Farmacologia de Los Opioides

E 36-371-A-10
Farmacologa de los opioides

D. Fletcher
Los opioides se emplean como analgsicos en el dolor agudo y crnico. Su accin est
mediada por una interaccin con cuatro receptores especficos. La biologa molecular, la
fisiologa de la nocicepcin y la gentica han permitido avanzar en la comprensin de la
interaccin opioides-sistema nervioso central y perifrico y precisar el impacto del
polimorfismo gentico. La farmacologa clsica permite clasificar los diferentes opioides
segn la naturaleza de su interaccin con los receptores. Las nuevas molculas opioides
son escasas; la futura disponibilidad del tapentadol representa la primera innovacin
desde hace mucho tiempo. Sin embargo, se han desarrollado nuevas vas de
administracin, como las vas transmucosa, transcutnea pasiva y por iontoforesis. La
accin comn a todos los opioides sobre el sistema nervioso central expone a los
pacientes a un efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio, una accin psicoafectiva y
una hiperalgesia. Los otros efectos secundarios incluyen nuseas y vmitos,
estreimiento, retencin urinaria, broncoconstriccin y depresin de la tos. Los
antagonistas de accin perifrica ofrecen una accin preventiva sobre los efectos
digestivos. El uso mucho ms amplio de los opioides a largo plazo expone a un aumento
de su empleo inadecuado. Los opioides constituyen una familia de analgsicos de
referencia empleados tanto en la anestesia como en el tratamiento del dolor agudo y
crnico.
2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Opioides; Anestesia: Dolor agudo; Dolor crnico; Farmacologa
Plan
Resea histrica
Estructura general de los opioides y clasificacin
Mecanismos y sitios de accin de los opioides

Familia de los receptores opioides
Receptor opioide
Receptores opioides j, d y ORL1
Otros efectores de los opioides endgenos
Receptores oligmeros
Endomorfinas
Polimorfismo gentico y accin de los opioides
2
2
3
3
4
4
4
4
Mecanismos de la analgesia opioide

Afinidad, eficacia, actividad intrnseca
Mecanismos de accin celular
Analgesia perifrica y sistema inmunitario
Desensibilizacin, internalizacin y secuestro
de los receptores opioides
Receptores morfnicos perifricos
Control de la analgesia opioide a nivel medular
y del tronco cerebral
7
7
7
7
Propiedades farmacodinmicas de los agonistas

opioides
Accin sobre el sistema nervioso central
Accin respiratoria
Anestesia-Reanimacin
8
8
8
8
8
10
Accin cardiovascular
Accin sobre el tubo digestivo
Accin sobre el ojo
Accin sobre el aparato urinario y las vas biliares
Accin sobre el feto
Opioides e inmunidad
11
11
11
11
11
11
Uso clnico
Resea general
Agonistas opioides empleados para la anestesia
Agonistas opioides empleados para la analgesia
Antiopioides
12
12
12
15
19
Conclusin
20
Resea histrica
Los efectos del opio probablemente se conocen desde
hace ms de 5.000 aos antes de Cristo, poca en la
cual los sumerios cultivaban la adormidera para extraer
de ella el opio con fines religiosos y medicinales. Habr
que esperar a 1817 para extraer el principio activo del
opio, que se llam morfina en referencia al dios del
sueo, Morfeo. Algunos aos ms tarde se aisl la
codena del opio. En la segunda mitad del siglo XIX, se
comenz a emplear la morfina durante intervenciones
quirrgicas durante la guerra entre Francia y Prusia y
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides
durante la guerra civil estadounidense. En 1901, el

japons Katawata inyect morfina en el espacio subaracnoideo. Durante la primera mitad del siglo XX, han
aparecido los diferentes opioides agonistas y agonistasantagonistas sintticos como la N-alil-norcodena, la
metadona o la N-alil-normorfina.
Cuadro I.
Clasificacin de los diferentes opioides.
Origen del opioide Propiedad
Actividad
Naturales
Agonistas puros
Alta
Morfina
Morfina
Morfina
Codena
Fentanilo
Fentanilo
Tebana
Hidromorfona
Hidromorfona
Semisintticos
Agonistas parciales
Intermedia
Herona
Buprenorfina
Buprenorfina
Estructura general
de los opioides y clasificacin
Noscapina
Opioide es el trmino empleado para definir cualquier sustancia endgena o sinttica que produce
efectos similares a la morfina y que se bloquea por un
antagonista. El trmino opiceos, ms antiguo, hace
referencia a las sustancias morfnicas sintticas que
poseen una estructura no peptdica.
El opio contiene numerosos alcaloides naturales como
la morfina, la codena, la tebana, la noscapina y la
papaverina. Esta ltima es un relajante de las fibras
musculares lisas, mientras que los otros poseen propiedades analgsicas de distinta importancia. La estructura
de la morfina se determin en 1902. Es un derivado
fenantreno que posee dos anillos planos y dos anillos
alifticos que le otorgan una estructura en T. Algunas
sustituciones sobre grupos hidroxilos o nitrogenados
permiten constituir nuevas molculas anlogas a la
morfina (Fig. 1).
Los opioides pueden clasificarse en funcin de su
estructura qumica. Desde hace aos, se han producido
y estudiado numerosos compuestos semisintticos
(originados por modificacin qumica de la morfina) y
sintticos. As, se pueden clasificar a los opioides en
sustancias naturales, semisintticas y sintticas (Cuadro I). Los opioides tambin pueden clasificarse en
funcin de su accin farmacolgica sobre los diferentes
receptores: agonistas puros, agonistas dbiles, agonistas
parciales y agonistas-antagonistas, y de su actividad ms
o menos potente (Cuadro I).
Derivados
de la tebana
N-CH3
Posicin 17
HO
Posicin 3
OH
Posicin 6
O
Morfina
Nombre del
opioide
3
Morfina
Herona
Hidromorfona
Codena
Oxicodona
Nalbufina
Buprenorfina
Naloxona
Naltrexona
Otras
Modificaciones
Radical y posicin
-OH
-OCOCH3
-OH
-OCH3
-OCH3
-OH
-OH
-OH
-OH
17
-OH
-CH3
-OCOCH3
-CH3
=O
-CH3
-CH3
-OH
-CH3
=O
-OH
-CH2
-OCH3
-CH2
=O
-CH2CH=CH2
=O
-CH2
Dihidromorfona
Sintticos
Agonistaantagonistas
Dbil
Benzomorfanos
Pentazocina
Codena
Fenilpiperidinas
(fentanilo y derivados, petidina,
meperidina)
Nalbufina
Dextropropoxifeno
Difenilpropilamina
(metadona)
Actividad mixta
Petidina
Tramadol
Tapentadol
Actividad mixta: un opioide con otro mecanismo de accin que explica
su accin analgsica.
Mecanismos y sitios
de accin de los opioides
Familia de los receptores opioides
La definicin de los receptores opioides fue farmacolgica hasta 1992, gracias al uso de ligandos de alta
afinidad. Ms tarde, cuatro equipos efectuaron, en el
ratn o en la rata, la clonacin de los receptores d [2],
j [3] y [4]. La farmacologa de los opioides est basada
ahora en los datos de las clonaciones y de las estructuras
moleculares obtenidas en relacin con estos receptores
opioides [5]. Los receptores opioides forman parte de la
familia de los receptores acoplados a una protena G.
Todos ellos poseen una parte C-terminal intracelular y
una N-terminal extracelular con siete dominios transmembrana (Fig. 2). La familia de los receptores opioides
incluye cuatro miembros: (tambin llamado mu, MOP,
MOR u OP3), d (tambin llamado delta, DOP, DOR u
OP1), j (tambin llamado kappa, KOP, KOR u OP2) y un
cuarto receptor, el receptor de tipo opioide 1 (ORL1)
(tambin llamado NOP, N/OFQ u OP1) (Cuadro II). Estos
receptores se activan mediante ligandos peptdicos
endgenos. Se puede obtener una informacin actualizada sobre la farmacologa de estos receptores en algunas pginas web (www.iuphar.org). Los cuatro receptores
estn ampliamente distribuidos en el sistema nervioso
(a)
(a) (b)
(a) (b)
(a) (b)
(a) (b)
Figura 1. Estructura de la morfina y de los opioides derivados

de la morfina (segn [1]). Los nmeros 3, 6 y 17 se refieren a la
posicin del radical en la molcula de morfina tal y como lo
indican. (a) Unin simple entre C7 y C8. (b) OH aadido en C14.
Nalbufina
Punto fundamental
La biologa molecular, la fisiologa de la

nocicepcin y la gentica han permitido
profundizar la comprensin de la interaccin
opioides-sistema nervioso central y perifrico y
precisar el impacto del polimorfismo gentico.
Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10
Receptor opioide
N-terminal
BEC2
BEC1
TM
1
TM
2
BIC1
TM
3
TM
4
BIC2
BEC3
TM
5
TM
6
TM
7
BIC3
C-terminal
Figura 2. Estructura del receptor opioide (segn [6]). BIC:

bucle intracelular; BEC: bucle extracelular; TM: hlice transmembrana; extremos C y N-terminales.
Cuadro II.
Diferentes clasificaciones de los receptores opioides.
Farmacologa
clsica
International Union Biologa

of Basic and Clinical
Pharmacology
(IUPHAR)
IUPHAR
revisada
OP1
DOR
DOP
OP2
KOR
KOP
OP3
MOR
MOP
ORL1
OP4
NOR
NOP
DOP: receptor opioide d, d para el canal deferente; DOR: receptor

opioide delta, receptor opioide d; KOP: receptor opioide j, k para
quetociclazocina; KOR: receptor opioide kappa, receptor opioide j;
MOP: receptor opioide , m para morfina; MOR: receptor opioide mu,
receptor opioide ; NOP: receptor opioide de la nociceptina; OP1:
receptor opioide d; OP2: receptor opioide j; OP3: receptor opioide ;
OP4: receptor opioide ORL1; ORL1: receptor de tipo opioide 1.
central y perifrico, as como en las clulas endocrinas

e inmunitarias, por lo que presentan acciones fisiolgicas muy variadas.
En el animal, el receptor est claramente identificado

como el receptor implicado en el efecto analgsico de los
opioides. En el ratn knock-out para el receptor tras
delecin del exn 2, el efecto analgsico de la morfina-6glucurnido (M6G) est totalmente suprimido [7]. No
obstante, los ratones knock-out con delecin del exn
1 presentan un fenotipo ligeramente diferente con
mantenimiento del efecto analgsico de la M6G y de la
herona [8]. Los estudios que han utilizado oligonucletidos antisentido han permitido observar la gran heterogeneidad de los receptores , resultado del splicing
alternativo del cido ribonucleico (ARN) transcrito [5].
Durante este splicing, algunas secuencias del ARN mensajero no se conservan. Se pueden producir diferentes
combinaciones de exones, lo que conduce a diferentes
protenas a partir de un mismo gen. De esta forma, se
han identificado 25 variantes o subtipos a partir del gen
del ratn, 8 a partir del de la rata y 11 a partir del gen
humano. Existe una conservacin interespecie limitada
con importantes diferencias entre humanos y roedores y
entre la rata y el ratn. Sigue existiendo polmica sobre
la importancia funcional de estos subtipos de receptores,
resultado del splicing alternativo, pero es posible que la
activacin combinada de diferentes variantes del receptor
explique las sutiles diferencias observadas entre los
opioides en cuanto a su eficacia y su tolerancia [5].
Receptores opioides j, d y ORL1

El receptor es el mediador principal de la accin de
los opioides, mientras que los receptores j y d slo
actan indirectamente sobre la nocicepcin, modulando la accin sobre el receptor , como por ejemplo
mediante la externalizacin del receptor d tras la
activacin del receptor [9]. Este trfico del receptor d
de las estructuras intracelulares hacia la membrana
neuronal y viceversa puede permitir pensar en un
nuevo enfoque del control del dolor [9]. En el caso de
los receptores ORL, su activacin inhibe el efecto
analgsico ligado a la activacin de los receptores
opioides, lo que hace considerar el sistema del receptor
ORL como un sistema antiopioide [10]. Esta interaccin
puede explicar la limitacin del efecto analgsico de la
buprenorfina a travs del receptor [11]. El Cuadro III
Cuadro III.
Accin de los receptores opioides sobre la analgesia.
Receptor Acciones agonistas
Accin antagonista/KO
Analgesia (Sis, ICV, IT) eficacia en la mayora de los tipos

de dolor inflamatorio
Hiperalgesia (KO)
Depresin respiratoria, estreimiento, compensacin, alteracin del sistema inmunitario, aumento de la locomocin(a)
Compensacin reducida ligada al alcohol, THC y nicotina

(KO)(a)
Aversin (antagonista Sis, ICV)(a)
Compensacin de la conducta de apego (KO)(a)

d
Analgesia, pero dbil o ausente salvo externalizacin inducida Hiperalgesia en los modelos de dolor inflamatorio crnico
(por morfina o inflamacin)
(KO)
Convulsiones, antidepresor/ansioltico, alteracin de la movi- Menos tolerancia a la analgesia morfnica (KO)
lidad intestinal(a)
Aumento de ansiedad, consumo de alcohol y depresin (KO)(a)
ORL1
Analgesia dbil y potencial desvo del efecto alucingeno

y catatnico
Antagonista que bloquea la analgesia ligada al estrs
Efecto aversivo, catatonia, alucinaciones, hipertermia(a)
Bloqueo de la inmovilidad ligada al estrs (KO)(a)
Bloquea la analgesia opioide y aquella ligada al estrs (ICV)
Hiperalgesia tras una estimulacin nociceptiva crnica (KO)
Analgsica (IT)
Respuestas adaptativas auditivas, memorizacin y aprendizaje

aumentados; efecto antidepresor (KO)(a)
Ansioltica; alteracin de la memoria y del aprendizaje (KO)(a)
Aumento de la sensibilidad a un dolor visceral qumico (KO)
Las informaciones son extradas de datos conseguidos en roedores. Informaciones complementarias en la pgina web de la International Union of Basic
and Clinical Pharmacology (www.iuphar.org/).
(a)
Efectos que pueden considerarse como efectos secundarios, pero que pueden interactuar con el proceso nociceptivo. Sis: administracin sistmica; IT:
administracin intratecal; ICV: administracin intracerebroventricular; KO: un fenotipo fiable de rata con un receptor inactivo; THC:
tetrahidrocannabinol.
Orfanina
Nocistatina
Proorfanina
110-127 nociceptina
130-146 orfanina
149-165 orfanina-2
Orfanina-2
MPRVRSLFQEQEEPEPGMEEAGEMEQKQLQ
FQFGGFTGARKSARKLANQ
FSEFMRQYLVLSMQSSQ
A-mesendorfina dinorfina A
Prodinorfina
Dinorfina B
Pptido F
Octapptido
Proencefalina
Heptapptido
Proopiomelanocortina
Leu-encefalina
g-MSH
b-MSH
a-MSH CLIP
g-LPH
Met-encefalina
ACTH
Figura 3. Precursores del sistema opioide endgeno (segn

pina; CLIP: corticotropina-lipotropina.
[18]).
muestra un resumen de la accin de los diferentes

receptores opioides sobre la analgesia.
Otros efectores de los opioides

endgenos
Parece ser que los opioides endgenos tienen efectores diferentes de los receptores opioides clsicos [12]. Los
receptores N-metil-D-aspartato (RNMDA) pueden modularse por la dinorfina. La met-encefalina ha sido calificada como factor de crecimiento opioide; acta sobre
los tejidos neuronales y no neuronales para regular el
desarrollo, la renovacin celular, la angiognesis, la
cicatrizacin y la accin antitumoral [13]. El receptor del
factor de crecimiento opioide, presente en las neuronas
y la gla, no tiene homologa alguna con los receptores
opioides clsicos. La importancia funcional de este
receptor para la analgesia opioide sigue sin estar definida con precisin.
Receptores oligmeros
Aparte de los receptores opioides clsicos, existen
homo o heterooligmeros de receptores, lo que puede
influir en las seales celulares inducidas por su activacin [14]. La frecuencia de los oligmeros de receptores
y su importancia funcional siguen siendo difciles de
precisar [15]. Se observan sin embargo interacciones entre
el receptor y otros receptores ligados a la protena G,
como el receptor CB1 o a2a. No se ha definido todava
la farmacologa precisa de estos oligorreceptores, pero
seguramente constituye una era nueva en la farmacologa de los receptores opioides. En este sentido, se puede
pensar en una definicin diferente del objetivo de
futuros opioides. Se puede as evocar el rastro de los
productos con una accin bivalente sobre los receptores
y d, lo que representa una pista farmacolgica interesante para obtener una analgesia sin algunos efectos
secundarios como la tolerancia, que obliga a aumentar
las dosis de opioides para mantener el efecto [16].
b-endorfina
b-LPH
ACTH: corticotropina; LPH: hormona lipotropina; MSH: melanotro-
Cuadro IV.
Afinidad de las endomorfinas por los diferentes receptores.
ORL1
b-endorfinas
+++
+++
+++
Leu-encefalina
+++
Met-encefalina
++
+++
Dinorfina
++
+++
Orfanina
FQ/nociceptina
+++
Afinidad/baja +; media ++; alta +++. Sin afinidad. ORL1: receptor de tipo
opioide 1.
clsicos , j y d [17]. Todas estas endomorfinas provienen de tres precursores proteicos, la proencefalina, la
prodinorfina y la proopiomelanocortina (POMC)
(Fig. 3). El ligando peptdico del ORL1 tiene un precursor diferente, la proorfanina FQ o pronociceptina. Estos
precursores estn compuestos de cadenas de aminocidos ms largas y se activan por hidrlisis. Estos diferentes pptidos tienen una selectividad particular para los
diferentes receptores opioides, que se resume en el
Cuadro IV. Cada precursor origina pptidos con una
afinidad para los tres receptores opioides clsicos [17].
Existe sin embargo una polmica sobre la cuestin de
saber si la morfina y las endomorfinas son ligandos de
los receptores opioides en los mamferos [19]. Para la
morfina endgena, datos recientes parecen sugerir la
existencia de un papel real, a pesar de la persistencia de
la duda sobre las posibilidades de almacenaje y la
regulacin de la actividad, a causa de las limitadas
posibilidades de la morfina para atravesar las membranas celulares [20]. Los papeles fisiolgicos descritos para
las endorfinas son muy numerosos en relacin al sistema nervioso, pero tambin en relacin a los sistemas
cardiovascular, digestivo y respiratorio [21].
Endomorfinas
Polimorfismo gentico y accin

de los opioides
Cerca de una treintena de pptidos opioides endgenos o endomorfinas activa los receptores opioides
Parece evidente que varios polimorfismos genticos

contribuyen a modular la nocicepcin y la respuesta
Cuadro V.
Principales impactos del polimorfismo gentico sobre la farmacocintica y farmacodinmica de los opioides en el ser humano.
Gen
Variante
Opioide
Farmacocintica
Farmacodinmica
Morfina
Concentracin mxima mayor

en el LCR para 3435TT [23]
Tendencia a necesidades de mayores dosis

de morfina para conseguir la analgesia con
3435CT y 3435TT [24]
Transportadores
P-gp
3435C<T2677G<T/A
Fentanilo
Ms efectos secundarios si 2677TT y

3435TT [25]
Tramadol
Tendencia al aumento de la Cmax

y ABC0-24 si 3435CT y 3435 TT [26]
Codena
Limitacin del metabolismo

de la codena en morfina
Respuesta analgsica insignificante,

sin efecto respiratorio ni pupilar
Tramadol

del tramadol en M1
Menos efecto opioidrgico, consumo analgsico incrementado
Oxicodona

en oximorfona
Codena
Mayor formacin de morfina
Metabolismo de las enzimas de fase 1

CYP2D6
Metabolizador lento
(homocigotos para
alelos nulo)
Metabolizador ultrarrpido
(alelo duplicado)
Efecto opioidrgico incrementado,

mayores efectos secundarios
Oxicodona
Analgesia y ES aumentados
79G>T
Morfina, M3G, M6G Menor tendencia ratio M6G/M

y M3G/M en el heterocigoto
Respuesta analgsica insignificante,

sin efecto respiratorio, pupilar
161C>T
Morfina, M3G, M6G Ratio M6G/M y nivel de morfina

ms bajo en T/T
Menor efecto opioidrgico, incremento

del consumo analgsico
Metabolismo de los enzimas de fase 2

UGT2B7
M6G y M3G plasmtico ms bajo

en C/C
COMT
472G>A
Morfina
Metabolizador ultrarrpido
(alelo duplicado)
Codena
Umbral del dolor ms bajo para genotipo

Met/Met. Consumo de morfina reducido
para genotipo Met/Met frente a Met/Val
y Val/Val
Incremento de la formacin
de morfina
Efecto opioidrgico incrementado,

aumento de los efectos secundarios
Oxicodona
Analgesia y ES incrementados
Morfina
Efecto mitico y analgsico reducido para

portadores de alelo G; aumento de la necesidad de morfina en 118G
M6G
Efecto mitico y analgsico experimental

reducido en 118G
Alfentanilo
Analgesia y efecto depresor respiratorio

que requieren niveles plasmtico 2-4 y 1012 veces mayores respectivamente
Morfina
Aumento de la eficacia analgsica en los

portadores de dos o ms variantes inactivas
M6G
Aumento de la eficacia analgsica en los

portadores de dos o ms variantes inactivas
Receptores
Receptor OPRM1 118A>G
Receptor
Mc1R
R151C; R160W;
D294H
COMT: catecol-O-metiltransferasa; CYP2D6: citocromo P2D6; ES: efectos secundarios; LCR: lquido cefalorraqudeo; M3G: morfina-3-glucurnido;
M6G: morfina-6-glucurnido; Mc1R: receptor 1 de la melanocortina; P-gp: transportadores P-glucoprotena; Cmax: concentracin plasmtica mxima;
AUC: rea bajo la curva.
antinociceptiva a los morfnicos. Este polimorfismo

puede existir en los transportadores, en el metabolismo y en los receptores diana de los opioides [22]
(Cuadro V).
Transportadores P-glucoprotena
Estos transportadores permiten un transporte activo
para la morfina, el fentanilo y el tramadol fuera de la
clula [22]. Algunas mutaciones estn asociadas a una

modificacin de los niveles de opioides en el lquido
cefalorraqudeo (LCR) y el plasma o a una incidencia
distinta de los efectos secundarios. La b-arrestina, que
permite la regulacin en caso de exposicin prolongada
a los opioides mediante desensibilizacin del receptor ,
puede presentar tambin variantes. De este modo, se ha
observado en los pacientes oncolgicos una asociacin
entre una variante del gen de la b-arrestina y una
tolerabilidad mediocre a la morfina que requiere rotaciones de opioides.
Citocromo
El citocromo (CYP) forma parte de una superfamilia
de enzimas hepticas de fase I, con seis subclases. El
CYP2D6 es particularmente interesante, ya que interviene en el metabolismo de un centenar de medicamentos; el gen codificador para esta enzima es muy
polimorfnico, con un nmero considerable de alelos
diferentes (www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm). Como
resultado, existe una actividad enzimtica que vara del
1 al 200%. De esta forma, cada individuo puede ser
clasificado como metabolizador rpido, ultrarrpido,
normal o lento. El CYP2D6 (espartena/debrisocinaoxigenasa) est ausente en el 7-10% de la poblacin
caucsica, lo que hace imposible la conversin de la
codena en morfina mediante O-dimetilacin. Resulta
pues evidente que sera til conocer el perfil gentico de
cualquier persona antes de prescribir codena [27]. El
efecto teraputico del tramadol tambin est modulado
por el metabolismo del CYP2D6, ya que una parte del
efecto analgsico depende del metabolismo activo del
tramadol formado mediante O-dimetilacin va
CYP2D6 [27, 28]. Todava no est del todo clara la
influencia del genotipo del CYP2D6 sobre el efecto de
otros opiceos como la oxicodona o la hidroxicodona,
pero tambin parece depender del perfil gentico del
CYP2D6 [27].
Gen de la catecol-O-metiltransferasa
El gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) codifica una enzima de fase II implicada en el metabolismo
de la dopamina y de la norepinefrina. La variante
Val158Met del gen COMT est asociada a una reduccin
de un factor 3-4 de la actividad enzimtica de la COMT. La
neurotransmisin mediada por el receptor se activa
generalmente en respuesta a un estmulo doloroso
prolongado. Se encuentra bajo la influencia de la
actividad de la COMT. Las personas homocigotas para
Met158 presentan una actividad enzimtica de la COMT
ms dbil, una de cuyas consecuencias es una reduccin
regional del contenido neuronal en encefalina, lo cual
podra originar una disminucin de la analgesia endgena con un incremento de la percepcin dolorosa [27].
Como este genotipo es frecuente (32%), este polimorfismo de nucletido simple (SNP) interviene en la
variabilidad interindividual de la percepcin dolorosa.
Adems, se ha demostrado un efecto farmacogentico
de este SNP en el marco del tratamiento de dolores
crnicos con morfina oral en pacientes oncolgicos. Los
pacientes portadores del alelo Met158 requeran menos
morfina que los pacientes homocigotos para Val158 [22,
27]. Este efecto aparentemente contradictorio y bidireccional del polimorfismo Val158Met, probablemente se
deba al hecho de que en presencia de una actividad
reducida de la COMT, como en el caso de los pacientes
homocigotos para Met158, se produce un aumento
compensatorio de la densidad de los MOR (upregulation), lo que explicara el aumento de eficacia de la
morfina en los pacientes con este genotipo [27]. Los
pacientes portadores del alelo variante Met158, a pesar
de que tienen un umbral de tolerabilidad al dolor ms
bajo, presentan una mejor respuesta a la morfina
cuando se inicia un tratamiento. A causa de la alta
prevalencia del alelo variante Met158 y del papel

fundamental de la actividad de la COMT en la percepcin del dolor, este polimorfismo es la clave de numerosos estudios genticos sobre las diferencias
interindividuales en la adaptacin y la respuesta al dolor
y a otros estmulos estresantes. Prueba de ello es un
estudio recientemente publicado que ha analizado los
efectos conjuntos del SNP Val158Met de la COMT y del
SNP A118G del gen codificador del MOR [29]. As
mismo, parece que la actividad de la COMT podra
tener un papel en el desarrollo de los dolores crnicos
en los pacientes de riesgo [30].
Receptor
Desde hace 25 aos [31], se ha evocado la nocin de
mltiples formas del receptor sobre bases farmacolgicas. El gen que codifica el receptor humano fue
clonado en 1993 [32]. Desde entonces, se han identificado muchos polimorfismos de este gen, entre los cuales
dos son relativamente prevalentes [33, 34]. El particular
inters que presenta el polimorfismo A118G se basa en
el hecho de que la variante G118 es, por un lado,
relativamente frecuente en la poblacin (del 2 al 40%
segn el grupo tnico) [35] y que, por otro lado, parece
aumentar de forma considerable la afinidad de la unin,
por lo menos in vitro, del receptor variante a la bendorfina [27, 34] . En cambio, en la actualidad slo
existen algunos estudios clnicos que examinen el efecto
del polimorfismo A118G sobre la percepcin dolorosa
(nocicepcin de base), la respuesta a los morfnicos o
incluso la incidencia de dolores crnicos de tipo neuroptico. Adems, algunos de estos estudios presentan
resultados contradictorios. Varias series pequeas que
estudian la toxicidad de la M6G, un metabolito activo
de la morfina, en funcin del genotipo de MOR, han
demostrado que los portadores de la variante G118 presentaban una respuesta clnica reducida [36], un efecto
analgsico menor con la morfina oral sin proteccin
contra la aparicin de una depresin respiratoria [37] o
una mayor proteccin contra el efecto txico de la
M6G [38]. Estos resultados en el ser humano contradicen
lo que se esperara si la afinidad de la unin al opiceo
aumentase realmente en presencia del alelo variante
G118, tal como lo sugieren los resultados de Bond et
al [34]. Un reciente estudio francs se ha centrado en el
efecto de varios genes candidatos sobre las necesidades
de morfina en el contexto postoperatorio agudo [39]. En
este estudio, realizado con 74 casos tras ciruga colorrectal, el polimorfismo A118G del MOR no pareca alterar
las dosis de morfina administradas. No obstante, el
nmero de pacientes portadores del alelo G118 fue
demasiado bajo como para poder extraer conclusiones
definitivas. Dos estudios que han valorado el consumo
postoperatorio de morfina mediante analgesia controlada por el paciente intravenosa (ACP i.v.) en el contexto ginecolgico y ortopdico, han concluido que los
pacientes homocigotos portadores del alelo variante
G118, requeran mayor dosis de morfina [40, 41]. En el
contexto de dolores crnicos, un estudio ha demostrado
menor prevalencia del alelo G118 en los pacientes
oncolgicos con dolor en comparacin con un grupo
control [42]. Por el contrario, no existi diferencia en el
consumo de morfina en los pacientes tratados de forma
crnica con morfina entre los portadores del alelo
G118 y los dems. Todava son necesarios numerosos
estudios para valorar toda la extensin de la influencia
del polimorfismo A118G del MOR sobre el efecto de los
opiceos, que adems valoren todas las formas de
administracin en todas las situaciones clnicas dolorosas. Un reciente metaanlisis sobre las consecuencias en
el ser humano del polimorfismo del receptor slo
presenta una significacin clnica limitada que no
intrnseca. El fentanilo y sus derivados presentan una

ocupacin fraccional de los receptores ms reducida que
la morfina, lo que explica que la morfina sea un agonista
puro de menor potencia de accin que el fentanilo y sus
derivados [47]. Adems, parece que la interaccin ligandoreceptor puede ser ms compleja que la simple reproduccin de una actividad intrnseca [46].
sugiere por ahora la posibilidad de una individualizacin de los enfoques teraputicos sobre bases genticas [43, 44].
Receptor 1 de la melanocortina
Estudios sobre el ratn knock-out han permitido
identificar un gen que parece afectar a la percepcin del
dolor. El gen del receptor 1 de la melanocortina (Mc1R)
determina el color de la piel y del pelo, es el responsable
del fenotipo de los pelirrojos (piel plida con eflides)
y parece inhibir el dolor exclusivamente en los ratones
hembras [45]. En un estudio en el ser humano, Mogil et
al determinaron que el polimorfismo del Mc1R aumentaba efectivamente la respuesta a la petidina (un agonista j) slo en las mujeres pelirrojas, lo cual indica que
este gen tiene un papel inesperado en la modulacin de
las vas j-especficas en la mujer [45].
Mecanismos de accin celular

Las consecuencias de la interaccin entre opioides y
receptores son complejas y se han tratado en revistas
especializadas [48]. Los receptores opioides se emparejan
con protenas G de tipo Gi/o, inhibiendo as la adenilato ciclasa y disminuyendo por tanto el contenido
intraceluar en AMP cclico. As permiten abrir los
canales de potasio, lo cual provoca una hiperpolarizacin celular a nivel postsinptico e inhibe la abertura de
los canales de calcio dependientes de voltaje reduciendo
la liberacin de neurotransmisores a nivel presinptico.
El conjunto de estos efectos conduce a una reduccin de
la excitabilidad neuronal (Fig. 4). Los receptores opioides pueden emparejarse con muchos sistemas de segundos mensajeros como las protenas activadas por
mitgenos (MAP) cinasas o la cascada de la fosfolipasa
C, provocando la formacin de inositol trifosfato y de
diacilglicerol. A pesar del reducido nmero de receptores
en comparacin con el nmero posible de agonistas, la
diversidad de la respuesta se basa sin duda en elementos
como el polimorfismo de los receptores, la duracin de
la accin, las interacciones con complejos de receptores,
las caractersticas de la activacin intracelular y el trfico
intracelular de estos receptores.
Mecanismos de la analgesia
opioide
Afinidad, eficacia, actividad intrnseca
Como toda sustancia que acta sobre un receptor, los
opioides se definen por una afinidad y una eficacia [46].
La afinidad de una sustancia para un receptor caracteriza
la facilidad con la que esta sustancia se fija en su lugar
de recepcin especfico. La afinidad de los opioides en
relacin con el receptor determina su semivida de
disociacin. Por ejemplo, el sufentanilo, que presenta
una afinidad 16 veces mayor que el fentanilo, tiene
igualmente una semivida de disociacin ms larga
(25 frente a 1,2 minutos). La eficacia representa la
propiedad que permite al ligando, una vez unido al
receptor, producir una respuesta. Esta eficacia seguramente vare en funcin de las condiciones de interaccin
y las consecuencias de esta interaccin ligando-receptor.
La actividad intrnseca que permite clasificar los ligandos
en agonistas puros, parciales, antagonistas neutros o
agonistas inversos hace referencia al efecto mximo
(Emax) de un ligando dado en un sistema dado. No todos
los agonistas puros desarrollan la misma actividad
Analgesia perifrica y sistema

inmunitario
Parece ser que los precursores de los opioides y de la
orfanina-FQ se expresan en clulas del sistema inmunitario. Los derivados de la POMC y de la proencefalina
se han estudiado ms a fondo. Se ha identificado una
expresin de POMC en los leucocitos de una amplia
variedad de especies [49]. Los ARN mensajeros (ARNm)
de la preproencefalina y las enzimas necesarias para la
transformacin postraduccin estn presentes en los
Receptor
opioide m
Gi/o
Morfina
Ca2+
Neurotransmisores
Morfina
K+
Receptor
opioide m
Adenilato
ciclasa
Gi/o
Na+
Membrana
celular
AMPc
Excitabilidad
elctrica
Regulacin de
numerosos procesos
celulares
PKA
Citoplasma
CREB
Expresin
del gen alterado
Ncleo
[1]).
Figura 4. Acciones de los opioides al nivel celular (segn

AMPc: cido monofosfrico cclico; PKA: protena cinasa dependiente del
AMPc; CREB: cAMP response element binding protein; Ca: calcio; Na: sodio; K: potasio.
Ganglio
Raqudeo
Crtex
Opioides
Tlamo
Asta dorsal de
la mdula espinal
Receptor
opioide
Opioide
exgeno
NRPG
PAG
Opioides
+
Sustancia P
o CGRP
Interleucina 1
L
Pptido
opioide endgeno
Hipotlamo
+
+
NRM
Receptor
interleucina 1
Fascculo
dorsolateral
5HT
LC
Neurona aferente
nociceptiva
Asta dorsal
Figura 5. Esquema de la analgesia morfnica perifrica (segn [1]). L: linfocito; M: macrfago; CGRP: pptido relacionado
con el gen de la calcitonina.
Noradrenalina
Encefalinas
linfocitos T y B, los macrfagos y los mastocitos de los

mamferos [50]. Estos pptidos opioides derivados del
sistema inmunitario parecen tener un papel importante
en el caso del dolor inflamatorio [49].
Desensibilizacin, internalizacin
y secuestro de los receptores opioides
Los mecanismos son complejos e implican a los
receptores (desensibilizacin, internalizacin), a mecanismos intracelulares y a la activacin de los sistemas
pronociceptivos [51]. La tolerancia aguda a los opioides
hace referencia a fenmenos de fosforilacin de los
receptores y j por la protena cinasa C, la protena
cinasa A y la cinasa receptora b-adrenrgica [51]. Como
otros receptores ligados a la protena G, los receptores
y d pueden sufrir endocitosis. En cambio, el receptor j
no sufre ninguna endocitosis. Esta endocitosis sigue vas
diferentes para los dos receptores y depende del tipo de
agonista. Esta externalizacin interviene tras la fosforilacin, lo que facilita la interaccin con las b-arrestinas.
Receptores morfnicos perifricos

Los receptores opioides sintetizados en el ganglio de
la raz dorsal pueden activarse con opioides derivados
del sistema inmunitario. En cada inflamacin, la funcin perifrica de los receptores opioides aumenta por el
mayor transporte axonal hacia la periferia [49], por un
pH elevado [52] y por un desarrollo de aferencias primarias en los tejidos inflamatorios [53]. El acceso de los
ligandos opioides a los receptores opioides se ve por
tanto aumentado en caso de inflamacin de los tejidos,
lo que constituye, en este caso, un primer nivel de
modulacin del mensaje nociceptivo. Los receptores
opioides tambin estn presentes a nivel del ganglio
raqudeo, con posible migracin hacia las terminaciones
perifricas y centrales de las neuronas aferentes primarias (Fig. 5). Sobre las fibras aferentes primarias (A? y C)
de la rata, se observan un 20% de receptores , un 15%
de receptores d y un 10% de receptores j [54].
Control de la analgesia opioide a nivel

medular y del tronco cerebral
Los cuatro tipos de receptores opioides estn presentes en las neuronas de la mdula espinal. Se puede
hablar por tanto de una accin espinal de los opioides [55]. Los receptores se expresan en la capa 2 de
Rexed con neuronas que presentan dendritas orientadas
en direccin rostrocaudal y axones que se dirigen a las
capas I o III-IV [56, 57]. La mayora de estas interneuronas
que expresan el receptor no expresa el receptor cido
Opioides
Periferia
Figura 6. Esquema de los lugares de accin de los opioides a

nivel de las vas del dolor (segn [1]). +: efecto activador; -: efecto
inhibidor; : efecto bidireccional activador o inhibidor. LC: locus
coeruleus; NRM: ncleo del rafe magnus; NRPG: nucleus reticularis paragigantocellularis; PAG: sustancia gris periacueductal;
5HT: serotonina.
gamma-amino-butrico (GABA) y se considera excitadora [58]. La activacin del receptor ha de inhibir estas
clulas y bloquear as el paso de la informacin nociceptiva por la va polisinptica. El ORL1, presente en la
mdula, parece presentar interacciones complejas con su
ligando OFQ/N, que es proalgsico en dosis bajas [59] y
analgsico en dosis altas [60]. La liberacin de opioides
en la mdula espinal es la ltima etapa de una serie de
circuitos neuronales que modulan el mensaje nociceptivo. Los opioides intervienen a todos los niveles. El
sistema ms estudiado es la va descendente que une el
ncleo del rafe mayor (NRM), la sustancia gris periacueductal (SGPA) y el asta dorsal (Fig. 6) [61, 62]. Cuando se
estimula el NRM [63] o la SGPA [64] se obtiene una
analgesia mediada por los opioides. Se asocia una
regulacin adrenrgica y serotoninrgica sin que se
pueda claramente definir el papel de los dos tipos de
regulacin. La SGPA activa al NRM mediante dos neuronas liberando aminocidos neuroexcitadores. El NRM
posee clulas ON y OFF que, respectivamente, facilitan
e inhiben el mensaje nociceptivo al nivel medular [61,
62].
Propiedades
farmacodinmicas
de los agonistas opioides
Accin sobre el sistema nervioso
central
Analgesia
Los mecanismos celulares de esta accin analgsica ya
se han detallado. La analgesia producida por los opioides es intensa, constante y dependiente de la dosis.
Existe para los dolores por exceso de nocicepcin, pero
tambin para los dolores neuropticos. La accin es
independiente de la existencia de una inflamacin y se
traduce por un aumento del umbral nociceptivo independientemente del estmulo empleado. Los opioides se
clasifican en funcin de su efecto analgsico mximo en
toxicmano rehabilitado, el paciente tratado crnicamente por los morfnicos o en el postoperatorio [65, 75].
La aparicin de una HIO en el postoperatorio tras la
administracin de remifentanilo parece ser dependiente
de la dosis [76]. La HIO se traduce por un cuadro de
tolerancia a los opioides con necesidad de aumentar las
dosis para que resulte eficaz. Para diferenciarla de una
simple tolerancia a los opioides o de un aumento de la
causa del dolor, hay que apoyarse lo mejor posible en el
uso de pruebas nociceptivas cuantificadas para buscar
signos de alodinia (reduccin del umbral nociceptivo) o
de hiperalgesia (aumento de la respuesta dolorosa para
un estmulo doloroso) y sobre signos clnicos asociados,
como la aparicin de una alodinia clnica, una modificacin de la topografa o de las distintas caractersticas
del dolor [66] (Fig. 8). Los datos en el paciente que
demuestran una HIO con pruebas cuantificadas se
encuentran en el postoperatorio [75] y en el paciente con
dolor crnico tratado con opioides [77]. La prevencin
podra basarse en la rotacin de opioides [78], la reduccin de las dosis de morfnicos empleando el principio
de la asociacin con los analgsicos no morfnicos o con
los anestsicos locales empleados en las tcnicas locorregionales. Se recomiendan igualmente ciertos productos calificados de antihiperalgsicos asociados con
opioides para limitar el riesgo de HIO: los antagonistas
del RNMDA [75], los inhibidores de la ciclooxigenasa 2
(COX-2) [79], los agonistas a2 [65, 66] y el propofol [80].
agonistas puros, con un efecto importante, y en agonistas parciales, con un menor efecto mximo.
Punto fundamental
Exceptuando su accin analgsica, la accin

comn a todos los opioides sobre el sistema
nervioso central expone a los pacientes a un
efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio,
una accin psicoafectiva y una hiperalgesia. Los
dems efectos secundarios incluyen nuseas y
vmitos, estreimiento, retencin urinaria,
broncoconstriccin y depresin de la tos.
Hiperalgesia
A pesar de un escepticismo inicial, la hiperalgesia
inducida por los opioides (HIO) es un concepto confirmado tanto por la investigacin animal como por la
investigacin en el voluntario sano y en la clnica [6568]. Este importante concepto, aparecido al inicio de la
dcada de 2000 [67], conduce a la nueva nocin de que
los opioides pueden tener un efecto pronociceptivo
mediante una accin de sensibilizacin del sistema
nervioso. En el animal, las hiptesis fisiopatolgicas
son complejas y sugieren causas perifricas [69], medulares y supramedulares que implican principalmente a
los sistemas del RNMDA (Fig. 7), pero tambin a las
citocinas, la dinorfina y la serotonina [65]. La inflamacin medular con la activacin glial por los morfnicos
a travs de los receptores tipo Toll tambin parece
desempear una funcin [70]. Existen adems factores
genticos que explican una variabilidad de este fenmeno [71, 72]. Esta HIO parece existir para todos los opioides, incluso aunque el remifentanilo presente una
accin especfica de activacin del RNMDA, lo que,
asociado con su cintica de accin muy determinada,
aumenta an ms el fenmeno [73]. Se ha observado in
vivo en el animal que un retiro progresivo permita
limitar este fenmeno de hiperalgesia inducida por el
remifentanilo [74]. Esta observacin se ha obtenido en el
Acciones psicomotoras
Los opioides pueden ser el origen de dos comportamientos opuestos: un estado de sedacin, que es el
efecto secundario ms frecuente tras las nuseas y
vmitos, o un estado de agitacin psicomotora, ms
frecuente en algunos pacientes (ancianos, nios pequeos). Debe recordarse la posible relacin con una HIO.
La depresin del sistema nervioso central se efecta a
un nivel subcortical, en la formacin reticulada y en el
sistema lmbico.
Acciones psicoafectivas
Las reacciones psicoafectivas son de dos tipos: casi
siempre, en el paciente con dolor, los opioides provocan
euforia y sensacin de bienestar con depresin de las
emociones y de la agresividad. Ms raramente, los
opioides provocan una disforia con una sensacin
general de malestar, angustia y alucinaciones. Parece
Inflamacin
Morfnico
PKC
Glutamato
+
RNMDA
Introduccin de COx-2
R
Ca2+
+
Activacin
inhibicin
Nocicepcin
Hiperalgesia/alodinia
Analgesia
Resultado
Analgesia
Hiperalgesia
Figura 7. Mecanismos de la hiperalgesia opioide; papel del receptor N-metil-D-aspartato (RNMDA). COX-2: ciclooxigenasa 2;
R: receptor opioide ; PKC: protena cinasa C; Ca2+: calcio.
Tolerancia al dolor
Tolerancia al dolor
Dosis
Efectos neuroendocrinolgicos
Dosis
Figura 8. Diferencia entre tolerancia e hiperalgesia. Segn [65]. En este modelo experimental hipottico en el voluntario sano, se mide la tolerancia a un estmulo doloroso (fro
doloroso) en funcin de la dosis de morfnico administrada
(remifentanilo) en un paciente sin tratamiento opioide crnico o
tomndolos de forma crnica. La respuesta del primer grupo es
la lnea continua; la del segundo es la lnea de puntos.
A. Hiperalgesia morfnica. La respuesta inicial est desplazada
hacia abajo, lo que traduce una hiperalgesia antes del inicio del
tratamiento morfnico y despus se desplaza hacia abajo y a la
derecha, lo que traduce una reduccin de la eficacia y una
tolerancia a lo largo de toda la curva.
B. Tolerancia morfnica. La respuesta inicial es normal, lo que
traduce ausencia de hiperalgesia. A continuacin la curva
dosis-respuesta se desplaza a la derecha, lo que traduce una
tolerancia.
que los opioides pueden causar euforia y sensacin de

recompensa interactuando con la dopamina en zonas
especficas como el ncleo accumbens, parte del estriado
implicada en la motivacin y en el afecto.
No existe relacin demostrada en el ser humano entre
la administracin prolongada de opioides y la aparicin
de una depresin [81] o una alteracin de las funciones
cognitivas [81].
Tolerancia, dependencia fsica, adiccin,

uso inadecuado
La tolerancia o hbito designa la disminucin de un
efecto farmacolgico o la necesidad de aumentar la
dosis necesaria para obtener el mismo efecto farmacolgico. La dependencia es una bsqueda compulsiva del
producto como consecuencia de una primera administracin. Puede ser fsica y estar asociada a un sndrome
de abstinencia o sicolgica (adiccin o dependencia).
Estas diferentes manifestaciones son la consecuencia de
consumos repetidos de opioides y aparecen tras un cese
brusco de la administracin del opioide o de la administracin de un antagonista. Esta adiccin es rara en el
contexto del tratamiento crnico del dolor oncolgico [82]. El dolor crnico no oncolgico, para el cual la
prescripcin se ha extendido, representa sin duda
alguna una categora ms amplia de pacientes [83, 84]. De
esta forma, la migraa tratada con opioides puede ser
responsable de un aumento de las dosis de opioides
10
empleadas con empeoramiento de las sintomatologa [85]. La prescripcin en un paciente con antecedentes
de toxicomana (drogas o alcohol) obliga a emplear
dosis mayores de opioides, as como una combinacin
con sedantes [86]. Esta toxicomana a veces es difcil de
identificar [87].
El uso inapropiado de los opioides prescritos est en
aumento [88]. El uso puede ser inadecuado (modos de
administracin o indicacin impropios) o deliberadamente desviado. Parece que el 55% de los pacientes
tratados de forma inadecuada obtuvo los opioides
gracias a un amigo o a un miembro de la familia. La
principal causa parece ser el incremento de la disponibilidad de este tipo de prescripcin en particular para el
dolor crnico no oncolgico. Este uso inapropiado
puede provocar sobredosis mortales cuya cantidad
tambin est en aumento [89]. Los factores de riesgo son
el nomadismo mdico, el sexo masculino y el bajo nivel
de educacin [89].
A nivel del hipotlamo, los opioides inhiben la

liberacin de hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH), factor liberador de corticotropina (CRF), hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH),
corticotropina (ACTH) y hormona antidiurtica (ADH).
Existe sin embargo una posible tolerancia con la administracin crnica de opioides, por ejemplo, con la
desaparicin de las anomalas menstruales durante un
tratamiento morfnico de sustitucin, que se observa en
caso de administracin intermitente de herona.
Prurito
El prurito aparece con los opioides administrados por
cualquier va, pero su incidencia es mayor en caso de
administracin espinal. El mecanismo parece estar
mediado por las neuronas espinales y es reversible con
la naloxona.
Accin respiratoria
Depresin respiratoria
Los opioides disminuyen de forma dependiente de la
dosis la respuesta de los centros respiratorios bulbares a
los estmulos hipoxmicos e hipercpnicos [90] . Esta
accin de depresin respiratoria es indisociable del
efecto analgsico. El efecto sobre la respuesta al CO2 es
ms rpido y ms importante; el estmulo hipoxmico
persiste durante ms tiempo. El aporte de oxgeno
aumenta pues el riesgo de depresin respiratoria. La
depresin respiratoria es la causa principal de muerte en
las intoxicaciones por opioides. Se acompaa siempre de
una disminucin de la vigilancia acompaada de sedacin. Todos los opioides ejercen esta accin al mismo
nivel con dosis equianalgsicas. La repercusin sobre la
sensibilidad al CO2 es evidente con las ms pequeas
dosis analgsicas [90]. Este efecto aparece entre
5-10 minutos tras la administracin de morfina intravenosa y entre 30-90 minutos tras la administracin de
morfina subcutnea. El efecto depresor respiratorio
mximo es mayor cuanto mayor es la liposolubilidad
del opioide [90]. Se puede demostrar que, durante pruebas de estimulacin al CO2, las curvas que recogen el
volumen de ventilacin de CO2 espirado se desplazan
hacia la derecha, con un aplanamiento de sus pendientes. Los opioides tambin deprimen los centros bulbares
implicados en la regulacin de la frecuencia respiratoria
con bradipnea y respiracin peridica de Cheyne-Stokes
(fases de respiracin de amplitud creciente y decreciente
con intervalos de pausas) [90]. La bradipnea se asocia a
un aumento compensador del volumen corriente. La
frecuencia respiratoria y el volumen corriente no permiten valorar de forma fiable la importancia de la depresin respiratoria. Por va espinal, los opioides pueden
reducir el volumen corriente inhibiendo las motoneuronas de los msculos intercostales [90]. El efecto mximo
se traduce en una apnea. Se han descrito tambin picos
de desaturacin en los pacientes con ventilacin espontnea tratados con opioides, en los cuales se han producido apneas oclusivas [90] . Se empieza a conocer la
accin a nivel cortical [90].
Rigidez torcica
Se trata de una rigidez muscular inducida por una
accin central, principalmente visible con los opioides
que se emplean para la anestesia debido a su potencia,
la va y las dosis utilizadas.
Broncoconstriccin
La broncoconstriccin se debe a una accin directa de
los opioides sobre el msculo liso bronquial a causa de
la liberacin de histamina. Los opioides ms implicados
son la morfina y la petidina.
Depresin de la tos
Los opioides deprimen la tos desde las dosis ms
pequeas. Este efecto no es paralelo a la depresin
respiratoria y parece estar mediado por receptores
medulares menos sensibles a la naloxona que aquellos
implicados en la analgesia.
Accin cardiovascular
Accin sobre la frecuencia cardaca
Los opioides provocan una bradicardia sinusal por
estimulacin del nervio vago a nivel del suelo del tercer
ventrculo. Esta bradicardia se antagoniza con atropina.
Accin sobre los vasos

Los opioides liberadores de histamina provocan una
vasodilatacin arteriolar y venosa dependiente de la
dosis. El bloqueo de los receptores H1 y H2 antagoniza
este efecto hipotensor.
Todos lo opioides pueden, en caso de hipertona
simptica reducida por el efecto analgsico, provocar
una hipotensin. Este efecto es muy significativo en
caso de hipovolemia asociada.
Acciones sobre la contractilidad miocrdica

Cuando no hay enfermedad cardaca existente o
hipertona simptica, los opioides no actan sobre la
contractilidad miocrdica.
Accin sobre el tubo digestivo

Nuseas y vmitos
Las nuseas y vmitos son los efectos secundarios
ms frecuentes de los opioides, con una incidencia
media del 30% (20-60%), tanto en postoperatorio como
en el dolor crnico. La incidencia es similar independientemente de la va de administracin. Se ha establecido una relacin entre la dosis de opioide utilizada y la
incidencia de los efectos secundarios [91]. En cambio, los
opioides pueden variar en su capacidad de causar estas
nuseas y vmitos. Por tanto, es lgico proponer una
rotacin de los opioides en dosis equianalgsica cuando
el paciente se queja de estos efectos secundarios. Los
mecanismos de estas nuseas y vmitos son perifricos
y centrales. La accin central es una estimulacin del
rea postrema. Cualquier estimulo adicional de esta
zona, como las aferencias vestibulares en la deambulacin, aumenta el riesgo. Esto explica la mayor incidencia de las nuseas y vmitos durante el movimiento. La
accin perifrica es un retraso del vaciado gstrico por
atona de las fibras longitudinales gstricas y la hipertona del ploro.
Los productos utilizados para prevenir o tratar las

nuseas y vmitos son los neurolpticos (droperidol,
haloperidol), los setrones (ondansetrn) y los corticoides
(dexametasona) [92, 93].
Estreimiento
El efecto de los opioides sobre el trnsito digestivo
tiene un mecanismo perifrico. Se traduce por una
reduccin de las contracciones propulsoras del intestino
delgado y del colon. La prolongacin del trnsito
expone a una reabsorcin ms importante de agua que,
asociada a la reduccin de las secreciones biliar, pancretica e intestinal, aumenta la viscosidad del contenido intestinal. El tono del esfnter anal aumenta y la
sensacin de distensin rectal se reduce. Este estreimiento es el mayor efecto secundario de los opioides en
los dolores crnicos. Justifica el uso preventivo o
curativo de laxantes. La va transcutnea expone menos
al estreimiento que la va oral. Este leo es an mayor
en el postoperatorio, debido a las consecuencias inflamatorias de la ciruga [94]. El uso de antagonistas opioides de accin perifrica es un progreso capital en el
control de este estreimiento causado por los opioides.
Accin sobre el ojo

Los opioides ejercen una accin mitica por estimulacin del ncleo parasimptico del nervio motor ocular
comn. La miosis de los opioides se antagoniza con la
atropina, los gangliopljicos y la naloxona.
Accin sobre el aparato urinario

y las vas biliares
Los opioides aumentan el tono de las fibras circulares
del esfnter vesical y disminuyen la tonicidad y la
actividad de las fibras longitudinales por va medular.
Esto favorece la retencin de orina. La incidencia es
mayor con los opioides administrados por va espinal.
Un efecto perifrico similar se observa en las vas
biliares con, como consecuencia, una hiperpresin
importante de las vas excretoras biliares que aparece
15 minutos tras la inyeccin de 10 mg de morfina
subcutnea y que puede durar 2 horas.
Accin sobre el feto

El feto se expone a una depresin respiratoria en caso
de administracin a la madre.
Opioides e inmunidad
Las acciones de los opioides sobre el sistema inmunitario son complejas. Existe un posible impacto directo
de los opioides sobre las clulas inmunitarias e indirecto
mediante mecanismos neuronales [49]. Se ha observado
un efecto agudo por va de la activacin del sistema
simptico y una accin a ms largo tiempo por va del
eje hipotlamo-hipofisario. Las acciones sobre las clulas
de la inflamacin pasan por mecanismos diferentes por
va de los receptores opioides y d con inhibicin del
NF-jB y activacin de la MAP-cinasa. El efecto global de
los opioides parece ser una depresin de la inmunidad.
En modelos animales, se observa una mayor susceptibilidad a las infecciones y a la difusin tumoral. Por el
contrario, los opioides inhiben la accin inmunosupresora del dolor. Los efectos inmunitarios de los opioides
podran depender del contexto de prescripcin [95]. Hoy
da no se dispone de datos claros en el ser humano [95].
11
Uso clnico
Resea general
Los opioides representan una familia capital en el
tratamiento del dolor agudo y crnico y la anestesiareanimacin. Estn disponibles mltiples recomendaciones que definen las modalidades de utilizacin en el
dolor agudo postoperatorio [96], en traumatologa y en
urgencias (www.sfar.org/article/42/modalites-de-lasedation-et-ou-de-l-analgesie-en-situationextrahospitaliere-ce-1999), cuidados paliativos, dolor
crnico oncolgico [97-99], dolor crnico no oncolgico [6], anestesia-reanimacin, paciente anciano [100] y en
el nio. Los grandes ejes de estas recomendaciones
consisten en utilizar los opioides asociados con otros
analgsicos, en identificar el efecto analgsico para
permitir utilizar las dosis mnimas eficaces, la mejor va
adaptada al contexto de prescripcin y saber utilizar los
diferentes opioides disponibles.
Agonistas opioides empleados

para la anestesia
Generalidades
Estos productos se utilizan principalmente por va
intravenosa en anestesia o reanimacin y ms raramente por va espinal en dolor agudo postoperatorio o
en dolor crnico. El fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo tienen un efecto analgsico
similar al que se observa con la morfina. Sin embargo,
son ms potentes, con, por ejemplo, una potencia del
fentanilo y del sufentanilo de 100 a 1.000 veces mayor
respectivamente que la morfina. Los dems efectos
farmacodinmicos son as mismo similares a los descritos para los opioides. La ausencia de liberacin de
histamina no expone a un efecto vasodilatador con
estabilidad cardiovascular. Los efectos secundarios son
similares a los descritos en los opioides. La rigidez
torcica mediada por va central es la nica especfica
debido a su potencia y a las dosis utilizadas por va
intravenosa.
Farmacocintica de los opioides empleados

para la anestesia
Los plazos y duracin de accin de los opioides por
va intravenosa dependen de dos parmetros farmacocinticos: la semivida de equilibrio en el sitio de accin
(t1/2 Keo) y la semivida observada en el contexto clnico
o la semivida contextual que se origina por un estmulo
informatizado de la cintica donde intervienen otros
parmetros farmacocinticos y la duracin de la
perfusin.
Semivida en el sitio de accin
Se calcula la t1/2 Keo para varios opioides. Es igual a
5 minutos para el fentanilo y el sufentanilo, y de
1 minuto para el alfentanilo y el remifentanilo. Esta t1/2
Keo depende de las propiedades fisicoqumicas de las

molculas. La fraccin difusible es la fraccin libre (no
unida a las protenas plasmticas) y no ionizada.
Depende del grado de fijacin a las protenas plasmticas y del pKa. Todos los morfnicos son bases dbiles. El
pKa del alfentanilo es el ms bajo, por lo que su fraccin difusible es importante a pesar de una alta fijacin
proteica [101]. Sucede lo mismo con el remifentanilo [102]. El pKa del sufentanilo es ligeramente inferior al
del fentanilo, pero, como su fijacin proteica es ms
fuerte, su fraccin difusible es igual a la del fentanilo.
Las fracciones difusibles del fentanilo y del sufentanilo
varan significativamente con el pH plasmtico,
teniendo en cuenta sus valores de pKa. Por el contrario,
la fraccin difusible del alfentanilo no se modifica para
variaciones de pH entre 7,20 y 7,60.
La difusin de la base no unida a las protenas (fraccin difusible) depende de dos factores: la liposolubilidad y el volumen del compartimento central [103]. La
difusin de los morfnicos a ambos lados de la barrera
hematoenceflica es pasiva, responde al gradiente de
concentracin transmembrana y se efecta con ms
rapidez cuanto mayor es la liposolubilidad de la molcula. De esta forma, cuando el agente es muy liposoluble, la difusin transmembrana es importante y el
equilibrio de concentracin se alcanza rpidamente
entre el plasma y el sistema nervioso central (SNC). Por
el contrario, cuando el morfnico es poco liposoluble,
no se puede alcanzar el equilibrio. Los morfnicos
difieren por su liposolubilidad. El fentanilo y el sufentanilo son los ms liposolubles. La base del fentanilo es
ligeramente ms liposoluble que la del sufentanilo pero,
como el porcentaje de base para un pH de 7,40 es
mayor para el sufentanilo que para el fentanilo, la
liposolubilidad del sufentanilo en el organismo es
superior a la del fentanilo. El alfentanilo pertenece a los
morfnicos de liposolubilidad intermedia, entre la
morfina y el fentanilo.
El volumen del compartimento central (V1) tambin
es determinante para todo lo relacionado con la cantidad de molculas que difunden en el SNC, ya que esta
difusin depende de la concentracin. A mayor reduccin del V1, mayor concentracin inicial del medicamento en este compartimento. El alfentanilo tiene un
V1 particularmente pequeo, en comparacin con el
fentanilo y el sufentanilo, a pesar de que las concentraciones iniciales equivalentes para una misma dosis
inyectada son siete veces ms importantes para el
alfentanilo que para el fentanilo y el sufentanilo.
Debido al conjunto de razones ya citadas, el ndice de
difusin responde a la siguiente ecuacin: ndice de
difusin = fraccin difusible liposolubilidad/V1.
El Cuadro VI muestra los valores de ndice de difusin de diferentes morfnicos respecto a la petidina,
tomada como referencia (ndice de difusin = 1).
El fentanilo y sus dos derivados tienen mejores
ndices de difusin que la morfina y la petidina. En
consecuencia, para la morfina existe una importante
diferencia en la evolucin de las concentraciones entre
Cuadro VI.
Fraccin difusible e ndice de difusin.
Opioide
pKa (pH 7,4)
Base (%) (pH 7,4)
Fraccin libre (%)
V1 (l)
Coeficiente
octanol/agua (pH 7,4)
ndice de
difusin (pH 7,4)
Morfina
7,9
23
70
23
1,4
1,1
Petidina
8,6
30
88
39
Alfentanilo
6,5
89
11
128
100
Fentanilo
8,4
16
60
813
20,4
Sufentanilo
8,0
20
50
1 778
53,5
Remifentanilo 7,1
67
30
17,9
V1: volumen del compartimento central.
12
Cuadro VII.
Farmacocintica de los morfnicos empleados para la anestesia.
Semividas
Volmenes
de distribucin
Distribucin
Depuracin Metabolismo Coeficiente

plasmtica
de extraccin
(ml/kg/min)
heptica
Eliminacin
Nombre
genrico
t1/2a (min)
t1/2b (min)
t1/2d (h)
Inicial (l/kg) Total (l/kg)
Morfina
1,2
1,7
0,13
3,4
23
CYP2D6
0,7
Fentanilo
1,8
13,4
3,7
0,36
12,7
CYP2D6
0,7
Alfentanilo
1,3
9,4
1,5
0,12
7,6
CYP3A4
0,61
Sufentanilo
1,4
17,7
2,7
0,16
1,8
12,7
CYP3A4
0,8
Remifentanilo
0,9
6,3
0,59
0,12
0,34
40
Esterasas
tisulares
Los valores se refieren a las medias. t1/2a: semivida de distribucin rpida; t1/2b: semivida de distribucin lenta; t1/2d: semivida de eliminacin; CYPx:
subtipo de citocromo P450.
Semivida de eliminacin, volumen de distribucin

y depuracin plasmtica
Como para todos los medicamentos, la semivida de
eliminacin es proporcional al volumen de distribucin
(Vd) e inversamente proporcional a la depuracin total
(C1). El volumen de distribucin de los morfnicos est
constituido principalmente por la musculatura, a causa
de su vascularizacin [104]. Estas distribuciones y redistribuciones del morfnico en los msculos dependen as
mismo de su liposolubilidad (a mayor liposolubilidad
del morfnico, mayor Vd). No sorprende, por tanto,
constatar que el volumen total aparente de distribucin
en equilibrio (Vdss) del alfentanilo sea menor que el del
fentanilo y el sufentanilo (Cuadro VII). El gran Vdss del
fentanilo es la causa de su larga semivida de eliminacin, aunque su depuracin plasmtica sea elevada. El
factor que limita la eliminacin del fentanilo del
organismo no es el metabolismo heptico, sino el
volumen de distribucin.
Semivida contextual
La semivida contextual es un parmetro farmacocintico, resultado de una simulacin informatizada. Su
definicin consiste en el tiempo de descenso del 50% en
el compartimento central tras duraciones variables de
perfusin continua. Este dato refleja la acumulacin del
opioide en el organismo. La semivida contextual para
una perfusin de 4 horas es de 3,7 minutos en el caso
del remifentanilo, de 33,9 minutos para el sufentanilo,
de 58,5 minutos para el alfentanilo y de 262 minutos
para el fentanilo [105] (Fig. 9).
Farmacologa de la va peridural
La administracin de los opioides por va espinal
pretende actuar directamente sobre el sistema nervioso
(mdula y cerebro) y limitar la difusin sistmica, ya
que tiene una accin especfica. La farmacologa de los
opioides por va espinal es compleja. Los espacios
epidural e intratecal estn relacionados entre s y con el
100
Semivida aparente (min)
el SNC y el plasma, lo que no es el caso de una molcula muy difusible como el fentanilo, para la cual el
pico de concentracin en el LCR se alcanza muy rpidamente, en algunos minutos, y el descenso en el SNC
es paralelo al del plasma. Estos datos farmacocinticos
explican el corto tiempo de accin del fentanilo y su
breve duracin cuando la dosis inyectada no es muy
importante; el descenso en el SNC se efecta por redifusin del morfnico desde los lugares de accin hacia el
plasma y, a continuacin, hacia los msculos. Los
ndices de difusin del alfentanilo y del sufentanilo son
todava muy altos a pesar de que los picos de concentracin en el SNC deberan ser todava ms precoces que
en el caso del fentanilo. De hecho, los tiempos de
accin son ms cortos, sobre todo para el alfentanilo.
Fentanilo
75
Alfentanilo
50
Sufentanilo
25
Remifentanilo
0
0
100
200
300
400
500
600
Duracin de la perfusin (min)
Figura 9. Semivida contextual de los opioides empleados en

anestesia-reanimacin. Estimulacin del tiempo necesario para
una disminucin del 50% de la concentracin plasmtica (semivida aparente) tras duraciones variables de perfusin continua de
fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.
sistema nervioso central y el plasma. Parece que la

biodisponibilidad de los opioides por va espinal est
guiada principalmente por su hidrofobicidad; los productos ms hidrfobos (fentanilo, alfentanilo, sufentanilo) son los menos biodisponibles [106]. Otros estudios
han demostrado que la morfina era el producto con la
mayor biodisponibilidad local y, por tanto, con una
accin especfica a nivel espinal; que el fentanilo estaba
almacenado en la grasa peridural, el sufentanilo en la
grasa de la sustancia blanca, y el alfentanilo era rpidamente reabsorbido a nivel sistmico. Parece pues que la
accin analgsica del sufentanilo es menor por va
espinal que por va sistmica [107]. Por tanto, la recomendacin clnica es emplear de forma prioritaria la
morfina por va espinal si se busca un efecto especfico.
Fentanilo
Farmacocintica
El gran volumen de distribucin del fentanilo es el
responsable de su larga semivida de eliminacin, con un
riesgo de acumulacin en caso de administracin de
una dosis nica alta, de dosis repetidas o de una administracin prolongada. En estos casos, el fentanilo se
convierte en un morfnico de muy larga duracin de
accin. La segunda consecuencia del gran Vdss es la
recirculacin del fentanilo desde el territorio muscular
durante el recalentamiento en la fase del despertar a
causa de la reversibilidad de la vasoconstriccin intraoperatoria de este territorio. Estas recirculaciones originan
picos secundarios a lo largo de la fase de eliminacin y
pueden de esta forma contribuir a las depresiones
respiratorias secundarias descritas con el fentanilo
13
durante el perodo del despertar [108]. El fentanilo se

metaboliza en el hgado, bajo el efecto de la isoenzima
3A4 del citocromo P450, esencialmente en norfentanilo,
metabolito que parece ser inactivo desde el punto de
vista farmacolgico y que se excreta por va urinaria.
Menos del 7% de la dosis se excreta sin cambios en la
orina y slo alrededor del 1% se elimina igual por las
heces. El porcentaje de unin del fentanilo con las
protenas plasmticas es del 80-85%.
Farmacocinticas particulares
Va transdrmica. El uso de una difusin pasiva del
fentanilo a travs de la piel ha permitido desarrollar el
fentanilo transdrmico, que permite la utilizacin de
este morfnico para el dolor crnico. Por va transcutnea, el fentanilo se caracteriza por una velocidad de
absorcin lenta constante que confiere a su comportamiento farmacocintico una inercia relativa. Esta inercia
se debe a un almacenamiento cutneo del fentanilo,
principalmente en la capa crnea de la epidermis. Este
efecto de reservorio cutneo se traduce por el
aumento progresivo de las concentraciones plasmticas,
que alcanzan un estado de equilibrio aproximadamente
a las 24 horas y una semivida de eliminacin aparente
de alrededor de 20 horas, ms lenta que por va intravenosa. Probablemente debido a la dosis de carga
contenida en la capa adhesiva del sistema transdrmico,
se observa que alrededor del 80% del valor mximo de
las concentraciones plasmticas se alcanza a partir de la
12.a hora, las concentraciones aumentan despus progresivamente y se estabilizan entre la 24.a y la 48.a hora
y se mantienen hasta la 72.a hora. La cintica de esta
va transdrmica puede ser modificada por la zona de
aplicacin, la temperatura y la circulacin cutnea (si la
temperatura es elevada, se observa una vasodilatacin
que favorece la absorcin) y el estado de la piel (la
existencia de quemaduras aumenta la absorcin).
Va iontofortica. La va iontofortica, que no se
utiliza desde finales de 2008 consista en permitir una
ionizacin intermitente del fentanilo contenido en un
reservorio colocado sobre la piel, con la consiguiente
posibilidad de administracin transcutnea de bolos de
fentanilo. Este dispositivo se ha abandonado como
consecuencia de activaciones espontneas del dispositivo de administracin. La cintica del dispositivo
presentaba un pico a los 15 minutos (0,5-1,5 ng/ml) y
una semivida de absorcin de 15 minutos. El peso, la
edad, la raza y el sexo no influan. La absorcin aumentaba en 24 horas (dosis inicial igual al 40% de la dosis
final a las 24 horas). No haba metabolismo cutneo; el
92% del fentanilo liberado estaba presente en la circulacin sistmica. Exista una absorcin pasiva muy
limitada estimada en 2,3 g/h de fentanilo.
Va transmucosa. La liposolubilidad del fentanilo ha
permitido proponer dos formas de administracin
transmucosa, la primera a travs de la mucosa nasal y la
segunda a travs de la mucosa bucal.
Presentacin y uso clnico
El fentanilo se utiliza poco actualmente tanto en la
anestesia como en la reanimacin a causa del riesgo de
acumulacin. Por el contrario, su uso se desarrolla en
nuevas formas galnicas, como la va transdrmica
(parche de 12,5, 25, 50 y 100 g/h que se colocan cada
3 das); recientemente se han abandonado la va transmucosa y la va iontofortica.
Sufentanilo
Farmacocintica
Tras unos primeros estudios farmacocinticos, el
sufentanilo ha sido clasificado como intermedio entre el
fentanilo y el alfentanilo (Cuadro VII). Pareca que se
acumulaba menos que el fentanilo. Los estudios que
14
tratan sobre el fentanilo en perfusin continua demuestran que el volumen de distribucin del sufentanilo
haba sido subestimado y que, por el contrario, su Vdss
era incluso mayor que el del fentanilo. Esta distribucin
del sufentanilo ms importante que la del fentanilo
explica un decrecimiento plasmtico ms rpido y
profundo y, por tanto, una semivida de decrecimiento
de las concentraciones en el compartimento central
particularmente corta [105]. Las concentraciones plasmticas se vuelven rpidamente inferiores a los umbrales
plasmticos eficaces. De esta forma, la duracin de
accin es ms corta que la del fentanilo y, en caso de
perfusin continua, una acumulacin significativa del
sufentanilo en el organismo, susceptible de inducir una
prolongacin del efecto tras la interrupcin del tratamiento, debera aparecer para duraciones de perfusin
ms largas que con el fentanilo [105].
El sufentanilo es el opioide que se emplea ms a
menudo tanto en la anestesia como en la reanimacin (ampollas de 10 y 50 ml a razn de 5 g/ml).
Alfentanilo
Farmacocintica
Al contrario que el fentanilo, el alfentanilo presenta
un volumen de distribucin mucho ms pequeo [109]
(Cuadro VII). Para el alfentanilo, las consecuencias son
las siguientes:
semivida de eliminacin corta a pesar de que la
depuracin es menor que el del fentanilo;
ausencia de recirculacin;
acumulacin en los msculos mucho menor que en
el caso del fentanilo.
Por el contrario, la distribucin del alfentanilo es
rpida y la farmacocintica de este tipo de medicamento
es mucho ms susceptible de ser modificada por retrasos
en la eliminacin heptica que el fentanilo [110]. Estos
retrasos de eliminacin son responsables de acumulacin del alfentanilo en caso de administracin prolongada e inducen a una imprecisin en la prediccin de
las concentraciones plasmticas alcanzadas con una
perfusin continua [111]. Corresponden a disminuciones
de la depuracin plasmtica consecutivas a anomalas de
la actividad metablica de las enzimas que participan en
la degradacin del alfentanilo. El alfentanilo se metaboliza a nivel heptico mediante enzimas especficas del
citocromo P450 (Cuadro VII). Se estima que el 10% de
los pacientes sin afectacin heptica puede presentar
retrasos de metabolizacin del alfentanilo a causa de un
polimorfismo gentico en la sntesis de estas enzimas [112]. El metabolismo heptico del alfentanilo se
altera tambin en caso de insuficiencia hepatocelular, de
disminucin del gasto cardaco y de interacciones
farmacolgicas con la cimetidina y la eritromicina, lo
que obliga a emplear el alfentanilo con prudencia en un
paciente tratado con este antibitico.
El alfentanilo est disponible por va intravenosa
(ampollas de 2, 5, 10 y 20 ml a razn de 500 g/ml;
ampollas de 2 ml a razn de 500 g/ml). Su uso ptimo
est destinado a situaciones cortas en las que es posible
realizar su titulacin con escasos efectos prolongados en
el tiempo.
Remifentanilo
Farmacocintica
La potencia del remifentanilo es similar a la del
fentanilo y es entre 20-30 veces ms importante que la
del alfentanilo. El remifentanilo es nico, ya que se
metaboliza gracias a colinesterasas no especficas presentes en numerosos tejidos. El metabolito principal, el
Cuadro VIII.
Perfil de accin clnica de los opioides empleados para la analgesia.
Medicamento
Administracin
Inicio de accin Pico de accin

(min)
(h)
Duracin
de la accin (h)
Semivida de
eliminacin (h)
Notas
Morfina
v.o.
15
1-2
4-5
2-3
s.c.
15-30
1-1,5
4-5
Primera eleccin
para la analgesia
i.v.
5 min
0,25
4-5
Codena
v.o.
30-60
1-2
4-6
3-4
Eficacia y tolerancia variables
Hidromorfona
v.o.
30
1,5-2
2,5-3
Oxicodona
v.o.
15
0,5-1
3-6
3-4
Nalbufina
i.m.
30
3-6
3-4
i.v.
3 min
15-30
4-6
30
1,5
4-6
4,3
Dextropropoxifeno
v.o.
Tramadol
i.v.
v.o.
v.o.
Tapentadol
v.o.
Peticin de AC en
2009
AC: autorizacin de comercializacin; i.v.: intravenoso; s.c.: subcutneo; i.m.: intramuscular; v.o.: va oral; LP: liberacin sostenida.
remifentanilo cido, es ms de 1.000 veces menos

potente que el remifentanilo. La semivida terminal de
este metabolito es de 90-130 minutos. En la circulacin
extracorprea, la hipotermia disminuye un 20% la
depuracin del remifentanilo mediante inhibicin de las
esterasas tisulares. No se altera pues el metabolismo
heptico ni la funcin renal. Por el contrario, la dosis
debe reducirse en el anciano y adaptarse a la masa
magra en el obeso. El volumen de distribucin es
pequeo, cercano al del alfentanilo, con una elevada
depuracin total, ocho veces superior al del alfentanilo
(40 ml/kg/min). La semivida contextual es de 3 minutos
independientemente de la duracin de la perfusin.
El remifentanilo est disponible por va intravenosa
(ampolla de 2 mg). El remifentanilo es muy til para
intervenciones de corta duracin y puede permitir, en la
ciruga mayor, un despertar ms rpido. Sin embargo, el
remifentanilo, a causa de su cintica y de una accin
especfica sobre el RNMDA, origina un dolor postoperatorio intenso tras la ciruga mayor [75]. La hiperalgesia
inducida por el remifentanilo parece ser dependiente de
la dosis [76]. La prevencin del dolor postoperatorio se
basa en una disminucin de las dosis de remifentanilo [75], una anticipacin mediante analgsicos morfnicos
y no morfnicos [113] , la asociacin con tcnicas de
anestesia locorregional [114] y en la asociacin con
ketamina perioperatoria [75].
Agonistas opioides empleados

para la analgesia
Generalidades
El Cuadro VIII recoge los elementos sintticos sobre la
farmacocintica de los distintos opioides empleados en
la anestesia. En general, los opioides se absorben por va
oral con una biodisponibilidad reducida por el primer
paso heptico. Las vas transmucosa y transcutnea
estn reservadas para los opioides lipfilos.
Punto fundamental
Tras aos de esfuerzos para luchar contra la fobia

de los opioides y ampliar su prescripcin, ha
llegado la hora de reflexionar sobre los medios
para emplearlos de la mejor manera posible. Su
accin hiperalgsica es un nuevo dato que se
asocia a otro mejor conocido, la tolerancia. Estos
dos datos proponen un control razonado de los
opioides para el dolor crnico que priorice las
dosis mnimas eficaces y las asociaciones con otros
analgsicos.
Morfina
Farmacocintica general
Como la mayora de los dems opioides, es una base
dbil (el 79% est en forma ionizada a un pH de 7,4).
Difunde lentamente a travs de la barrera hematoenceflica. Tras la absorcin, la morfina se fija principalmente a la albmina (el 30-35%). La morfina se
metaboliza fundamentalmente en el hgado por el
citocromo CYP2D6 y, a continuacin, por glucuroconjugacin. La semivida de eliminacin en el adulto joven
es de 2 horas. Los metabolitos son la morfina-3glucurnido (M3G; el 50% de los metabolitos) y la M6G
(10% de los metabolitos). La M3G, la ms importante
en cantidad, no presenta accin analgsica, pero puede
ser responsable de toxicidad neurolgica con efectos
excitadores en el animal, efectos que no se han confirmado en el ser humano [115]. La M6G tiene una accin
analgsica dos veces ms importante que la de la morfina y una semivida de eliminacin mucho ms larga
(10 horas en el LCR). En el postoperatorio, la M3G
parece ejercer un ligero efecto antagonista que podra
ser clnicamente significativo despus de 1-2 das [116]. El
15
papel de la M6G en la analgesia resulta importante en

caso de administracin crnica de morfina. La M6G es
adems la base de un desarrollo especfico como analgsico intravenoso [117]. Existe una recirculacin enteroheptica que explica la presencia de morfina en las
heces y en la orina varios das despus de la ltima
toma. Los metabolitos son a continuacin eliminados
por va renal, principalmente en forma de M3G. La
insuficiencia renal aumenta pues de forma clara el
riesgo de acumulacin de los metabolitos de la morfina.
Modalidades de administracin particulares
Administracin perifrica. En caso de inflamacin,
los opioides pueden tener una accin analgsica perifrica [118]. Esta propiedad se emplea para justificar una
administracin intraarticular en el postoperatorio, con
la posibilidad de obtener una analgesia moderada de
24 horas con una dosis de 1 mg de morfina [119]. La
eficacia analgsica puede completarse con la combinacin con anestsicos locales.
Va oral. La absorcin por va oral es errtica. Existe
un efecto de primer paso heptico que explica la baja
biodisponibilidad, estimada en un 30% [120]. La relacin
dosis por va oral/intravenosa est pues estimada en un
sexto en el caso agudo, en la mitad y en un tercio en la
toma crnica, probablemente a causa de la acumulacin
de metabolitos activos. La biodisponibilidad oral de la
morfina es todava menor en el postoperatorio, sin duda
alguna a causa de las modificaciones del trnsito [121].
Va subcutnea e intramuscular. Estas dos vas
presentan cinticas similares. El pico de efecto se sita
a los 60 minutos tras la inyeccin y su eficacia es de
4-6 horas. En Francia se emplea la va subcutnea y en
Norteamrica, la va intramuscular. El uso de morfina
subcutnea representa pues ms de un tercio de las
prescripciones de morfina en el postoperatorio [122]. Se
contina prescribiendo de forma deficitaria (dosis
insuficiente e intervalo demasiado largo) y su prescripcin se respeta poco por parte del personal de
enfermera [122].
Va intravenosa. La va intravenosa se emplea en
dosis de ataque para tratar un dolor intenso en el
postoperatorio [123, 124] o en el marco de las urgencias [125] . Para la dosis de ataque, la cintica de la
morfina ha sido estudiada recientemente [126].
Vas peridural e intratecal. La morfina es hidrfila y,
tras administrarse en el espacio peridural, atraviesa la
duramadre, difunde poco hacia la circulacin o el
sistema nervioso central y permanece en el LCR con
posibilidad de difundirse rostralmente y originar depresin respiratoria retardada. Se recomienda utilizar la
analgesia morfnica peridural en asociacin con anestsicos locales para el control del dolor postoperatorio en
ciruga mayor del tronco [127].
Se puede emplear por va intratecal mediante administracin continua gracias a dispositivos implantables,
casi siempre en caso de dolor crnico oncolgico [128].
Su uso mediante inyeccin nica en el postoperatorio,
se realiza en dosis bajas (100-200 g). Esta tcnica es
eficaz, pero el riesgo respiratorio requiere una vigilancia
en cuidados intensivos, excepto si la dosis inyectada es
inferior o igual a 100 g en un paciente ASA I o II [96].
Existe una formulacin de morfina, no disponible en
Francia, de liberacin sostenida. Esta formulacin, que
contiene liposomas, presenta una accin analgsica de
48 horas de duracin tras un nico bolo peridural de
5-15 mg. Comparada con la morfina intravenosa y la
morfina peridural clsica, una dosis de 15 mg o ms de
morfina de liberacin sostenida origina:
una incidencia mayor de depresin respiratoria;
un incremento de la incidencia de prurito respecto a
la morfina peridural;
un incremento de la incidencia de vmitos respecto
al placebo.
16
Este hecho sugiere, como mnimo, la necesidad de un

tratamiento combinado que emplee anestsicos locales
por va peridural, o incluso una inadecuacin de este
tipo de tratamiento para el dolor agudo.
Factores de variacin de la farmacocintica.
Edad. La morfina intravenosa puede dosificarse en
dosis similares en el anciano [129, 130]. Por el contrario,
las dosis de morfina empleadas en el mantenimiento de
la analgesia pueden reducirse un 40% en esta
poblacin [130].
Insuficiencia renal y heptica. La alteracin de la
funcin renal es la responsable de una acumulacin de
metabolitos de la morfina que favorece las sobredosis.
La insuficiencia renal requiere pues una reduccin de las
dosis de morfina.
Presentacin y uso clnico. La morfina es el opioide de
referencia. En Francia, la morfina es el primer morfnico
empleado para el dolor postoperatorio en el adulto (62%
en las primeras 24 horas postoperatorias [122]). En la
actualidad en Francia, ms del 20% de los pacientes
emplea la analgesia controlada por el paciente [122].
Recientemente, la Socit Franaise dAnesthsie et de
Ranimation ha reactualizado las recomendaciones para
el uso de la morfina intravenosa [96].
Codena
Farmacocintica
La codena o 3-metil-morfina es un alcaloide del opio
que presenta una dbil afinidad para los receptores
opioides. Se trata de una prodroga, ya que alrededor del
10% de la codena se metaboliza en morfina, la cual
tiene una actividad analgsica. El polimorfismo gentico
que afecta al CYP2D6 inactiva la codena en el 15% de
los caucsicos. Tras el metabolismo, su eliminacin es
renal.
Farmacodinmica
La farmacodinmica se puede superponer a la de la
morfina. La codena es ms eficaz que la morfina por
va oral, dado que el efecto del primer paso por el
hgado es menor.
En Francia, la codena es el quinto morfnico que se
utiliza con ms frecuencia para el dolor postoperatorio
en el adulto (3,3% en las 24 horas postoperatorio [122]).
La codena existe en forma oral con liberacin inmediata asociada siempre al paracetamol (en comprimidos
de 30 mg codena y 500 mg de paracetamol o en comprimidos efervescentes de 30 mg de codena y 500 mg
de paracetamol) forma de liberacin sostenida (comprimidos de 60 mg) y la forma peditrica (nio con ms
de 1 ao, solucin a 1 mg/ml). Son necesarias entre tres
y cuatro tomas diarias.
Petidina
Farmacocintica
La petidina se metaboliza en el hgado originando un
metabolito activo tras dimetilacin, la normeperidina.
Este metabolito puede acumularse en caso de insuficiencia renal y provocar alucinaciones y convulsiones.
Presenta una semivida corta.
Farmacodinmica
La petidina presenta, adems de sus propiedades
analgsicas y anticolinrgicas, una actividad anestsica
local.
La petidina slo est disponible para administracin
parenteral (nicamente por va intramuscular, ampolla
de 100 mg, dosis mxima de 600 mg/d). En la actualidad, su uso es raro a causa de su limitada eficacia, su
Cuadro IX.
Proporcin de equianalgesia entre los morfnicos.
DCI
Ratio Equivalencia de la dosis

de morfina oral
En los pacientes con alteraciones de la deglucin, se

pueden abrir las cpsulas y mezclar los microgrnulos
en un lquido, ya que la biodisponibilidad de la hidromorfona no cambia.
Dextropropoxifeno
(D)
1/6
60 mg de D = 10 mg de morfina
Oxicodona [131, 132]
Codena (C)
1/6
60 mg de C = 10 mg de morfina
Farmacocintica
Tramadol (T)
1/5
50 mg de T = 10 mg de morfina
Petidina (P)
1/5
50 mg de P = 10 mg de morfina
El clorhidrato de oxicodona es un agonista opioide

puro de los receptores y j. El comprimido de oxicodona est fabricado mediante un procedimiento galnico original de liberacin bifsica. El 38% de la dosis
situado en la capa externa se absorbe con una semivida
de absorcin de 37 minutos. El 62% restante de la dosis
se absorbe, gracias a un sistema de matriz hidrfoba,
mucho ms lentamente, con una semivida de absorcin
de 6,2 horas. En total, la biodisponibilidad oral es de un
60% de media (entre un 60 y un 87% segn los estudios). La oxicodona es metabolizada por el hgado en
noroxicodona, principal metabolito sin actividad analgsica notable, y en oximorfona, molcula cuya actividad analgsica es diez veces ms fuerte que la de la
morfina y est comercializada en Estados Unidos. Sin
embargo, la implicacin clnica de este metabolito es
insignificante, ya que se produce en cantidades muy
pequeas. La oxicodona y sus metabolitos son eliminados fundamentalmente por el rin. El inicio de accin
de la forma de liberacin sostenida presenta un plazo de
7,99 2,96 horas. La semivida de eliminacin de la
oxicodona es de 2-8 horas para la forma de liberacin
sostenida. La insuficiencia heptica o renal requieren
una adaptacin de las dosis o alargar el tiempo entre
tomas, ya que las concentraciones plasmticas de
oxicodona aumentan alrededor de un 50%, lo que se
traduce clnicamente en una mayor sedacin.
Dihidrocodena (DC) 1/3
30 mg de DC = 10 mg de morfina
Morfina oral
Morfina i.v.
1 mg de morfina i.v. = 3 mg de
morfina oral
Morfina s.c. o i.m.
1 mg de morfina s.c. = 2 mg de
morfina oral
Nalbufina s.c.
5 mg de nalbufina s.c. = 10 mg
de morfina oral
Oxicodona oral
1 mg de oxicodona = 2 mg de
morfina oral
Hidromorfona oral
1 mg de hidromorfona = 8 mg de
morfina oral
Buprenorfina (B) s.l.
30
0,2 mg de B = 6 mg de morfina
oral
DCI: denominacin comn internacional; s.l.: sublingual; i.v.:

intravenoso; s.c.: subcutneo; i.m.: intramuscular.
corta semivida, que requiere una administracin cada

3 horas, y de la toxicidad neurolgica del metabolito
normeperidina.
Hidromorfona
Farmacocintica
La hidromorfona es un derivado semisinttico (cetona
hidrogenada de la morfina) entre seis y ocho veces ms
potente que la morfina. Su biodisponibilidad oral vara
del 35 al 60% segn los estudios. Su accin se inicia a
partir de los 30 minutos. Se observa un 8% de unin a
protenas plasmticas y una semivida de eliminacin
plasmtica de alrededor de 2 horas. El metabolismo
heptico conduce a la formacin de la hidromorfona
3 glucurnido (H3G) y, en menor cantidad, de dihidroisomorfina y de dihidromorfina. La H3G, al contrario
que la M6G, no parece presentar actividad farmacolgica. La eliminacin de la hidromorfona (5,6%) y de sus
metabolitos (38%) se realiza por va urinaria. Todava se
desconoce gran parte de la accin de sus metabolitos,
por lo que se debe tener precaucin a la hora de prescribirla por primera vez en pacientes con disminucin
de la funcin renal y en ancianos.
Farmacodinmica
La oxicodona es un agonista semisinttico y j, con
propiedades similares a las de la morfina. La proporcin
de equianalgesia es de 2:1 entre la morfina oral y la
oxicodona oral (2 mg de morfina = 1 mg de oxicodona)
y de 4:1 entre oxicodona oral e hidromorfona (4 mg de
oxicodona = 1 mg de hidromorfona) (Cuadro IX). La
forma parenteral (no disponible en Francia) posee el
75% de la potencia de la morfina parenteral. Los efectos
secundarios son cualitativamente los mismos que los de
la morfina.
Los efectos son superponibles a los de la morfina. La

proporcin de equianalgesia es de 7,5:1 entre morfina
oral e hidromorfona oral (7,5 mg de morfina = 1 mg de
hidromorfona) (Cuadro IX). Los efectos secundarios de
la hidromorfona son similares a los de la morfina pero,
en el caso de rotacin de opioides, puede esperarse una
reduccin de los problemas de tolerancia. La hidromorfona est contraindicada en caso de insuficiencia hepatocelular grave, epilepsia no controlada e insuficiencia
respiratoria descompensada.
En Francia existe una forma oral de liberacin inmediata (cpsulas de 5, 10 y 20 mg) y una forma de
liberacin sostenida (comprimidos de 10, 20, 40 y
80 mg; 1 toma cada 12 horas). Est indicada en los
dolores crnicos de origen oncolgico, intensos o
rebeldes a los analgsicos de nivel inferior, en el adulto.
Al principio se emplean dosis de 10-20 mg por toma en
los pacientes que nunca han tomado opiceos. Cada
24 horas pueden adaptarse las dosis en funcin del
dolor. Es posible, incluso recomendado, asociar morfina
de liberacin inmediata con oxicodona de liberacin
sostenida en caso de picos dolorosos transitorios. En el
dolor agudo en el postoperatorio, se ha demostrado que
la asociacin de la oxicodona con la morfina puede
resultar til [133].
Tramadol
Farmacodinmica
Est indicada en el tratamiento de los dolores intensos de origen oncolgico en caso de resistencia o de
intolerabilidad a la morfina (a partir de los 7 aos de
edad). En la actualidad, en Francia, slo existe una
presentacin (cpsulas de 4, 8 16 y 24 mg). En otros
pases (Estados Unidos, Canad, pases europeos) existen
formas de liberacin inmediata, oral, bebible, parenteral
o en supositorios, muy empleadas en el postoperatorio.
Farmacocintica
Es un opioide sinttico, anlogo a la codena. Tras su
administracin oral, la biodisponibilidad es del 70-90%.
La semivida de eliminacin se sita entre 5-7 horas en
el voluntario sano. El metabolismo se realiza en un 90%
en el hgado, formando como metabolito el O-dimetiltramadol o compuesto M1, que es casi el triple de
17
potente que el tramadol con una semivida similar. El

tramadol y sus metabolitos son a continuacin completamente excretados por el rin.
Farmacodinmica
Presenta un doble mecanismo de accin con una
accin agonista parcial del receptor y una inhibicin
de la recaptacin de la noradrenalina y de la serotonina
sobre las vas descendentes, lo que permite una interaccin con los receptores a2-adrenrgicos.
En Francia, el tramadol es el segundo opioide
empleado tras la morfina para el dolor postoperatorio
en el adulto (15,2% en las primeras 24 horas postoperatorias [122]). El tramadol dispone de una amplia gama
de forma oral de liberacin inmediata (en comprimidos
de 50 y 100 mg o en comprimido efervescente de
50 mg) y liberacin sostenida, de formas parenterales de
accin inmediata (va intravenosa e intramuscular,
ampolla de 100 mg), de formas peditricas (nio mayor
de 3 aos; solucin bebible de 100 mg por ml). Se
puede pues emplear tanto para el dolor agudo como
crnico. La dosis recomendada es de 50-100 mg cada
4-6 horas sin sobrepasar los 400 mg/d. Existen igualmente formas orales que asocian tramadol con paracetamol (en comprimido de 37,5 mg de tramadol y
325 mg de paracetamol; dosis mxima de ocho comprimidos al da).
Tapentadol
Farmacocintica
La biodisponibilidad oral (paciente en ayunas) es de
media del 32%. En caso de alimentacin concomitante
(desayuno copioso), la concentracin plasmtica
mxima (Cmax) y el rea bajo la curva aumentan
respectivamente un 16 y un 25%, y el tiempo necesario
para alcanzar la Cmax (Tmax) pasa de 90 a 180 minutos. El volumen de distribucin es de 540 l con una
difusin rpida en el SNC. La fijacin a protenas es baja
(20%). La eliminacin se realiza por la orina tras glucuroconjugacin mediante una pequea accin del citocromo P450 y una semivida de eliminacin de
4,3 horas. Se observa un efecto menor de la edad
(>65 aos), el sexo, el peso y la raza sobre la farmacocintica del tapentadol, que est contraindicado en caso
de insuficiencia heptica grave. En caso de insuficiencia
renal, existe acumulacin (sin riesgo aparente) de los
metabolitos. Al contrario que con el tramadol, no se ha
detectado interaccin con el paracetamol.
Farmacodinmica
El tapentadol es similar al tramadol y se caracteriza
como ste por una doble accin que asocia una accin
sobre el receptor y un efecto de inhibicin de la
recaptacin de la noradrenalina. El tapentadol es un
enantimero puro que acta directamente sobre el
sistema nervioso central y sus metabolitos no poseen
una accin analgsica.
El tapentadol es un opioide que prximamente estar
disponible en Francia para el tratamiento del dolor
postoperatorio. Se ha demostrado la eficacia del tapentadol en el dolor postoperatorio de moderado a intenso
con una accin analgsica comparable a la de la oxicodona y la de la morfina oral. Los principales efectos
secundarios son los habituales de los morfnicos como
nuseas, vmitos, somnolencia y depresin respiratoria.
No se ha estudiado su inocuidad en la mujer embarazada o en perodo de lactancia. No existen estudios en
el nio.
18
Dextropropoxifeno
Farmacocintica
El dextropropoxifeno (DXP) es un opioide sinttico
con una estructura similar a la de la metadona. La
biodisponibilidad es del 30-70%. Su eficacia comienza a
los 30-60 minutos. La Tmax es de 2-2,5 horas. La
duracin de la accin es de 4-6 horas. La eliminacin es
sobre todo renal tras un metabolismo heptico por el
citocromo 2D6. Slo el 10% se elimina sin metabolizar.
La semivida de eliminacin es de 6-12 horas para el
propoxifeno y de 30-36 horas para el norpropoxifeno.
Farmacodinmica
El DXP interacta con los receptores , j y probablemente con los RNMDA. Su potencia analgsica es un
33-50% superior a la de la codena. En el postoperatorio,
la dosis de 65 mg requiere un nmero de pacientes que
tratar (NPT) de 7,7 [134]. La asociacin con 600 mg de
paracetamol reduce el NPT a 4,4, lo que lo sita a nivel
del tramadol 100 mg, pero es menos eficaz que la
asociacin codena 60 mg-paracetamol 600 mg o ibuprofeno 400 mg [134].
Los efectos secundarios menores son los vrtigos. Se
pueden observar los efectos secundarios habituales de
los morfnicos. De forma ms rara, se han detectado
hipoglucemias, en ocasiones graves. Existen riesgos de
toxicidad con el norpropoxifeno, que tiene una accin
de tipo anestsico local y que puede provocar problemas
cardacos (bradicardia, insuficiencia cardaca, alteraciones de la conduccin con alargamiento del intervalo
QT). En las sobredosis se observan tambin edemas
pulmonares y convulsiones [135].
En Francia, el DXP es el cuarto opioide empleado en
el dolor postoperatorio en el adulto (6,3% en las
24 horas postoperatorias [122]). El DXP se suele emplear
casi siempre asociado con paracetamol (65 mg de DXP,
400 mg de paracetamol). La Socit Franaise
dAnesthsie et de Ranimation ha insistido en desaconsejar el uso de DXP en 2008 [96]. La Agence
Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant
(AFSSAPS) previ en 2009 una retirada progresiva del
DXP en 1 ao. Esta retirada fue la consecuencia de una
decisin de la Agencia Europea de Medicamentos del
25 de junio de 2009 que examin los datos de eficacia
y de seguridad transmitidos por los laboratorios implicados as como los datos de intoxicaciones obtenidos en
los diferentes Estados miembros de la Unin Europea.
Esta decisin fue motivada por el importante nmero de
fallecimientos declarados en el contexto de intoxicaciones voluntarias o accidentales, una eficacia limitada y
un estrecho margen teraputico.
Fentanilo por va transmucosa

Tres productos que contienen fentanilo permiten una
administracin transmucosa. Para los tres, la indicacin
es el tratamiento de los episodios dolorosos en el paciente
oncolgico tratado previamente con un morfnico en
dosis de al menos 60 mg/d de morfina, 25 g/h de
fentanilo transcutneo o 30 mg/d de oxicodona. Estos
episodios de dolor afectan a dos tercios de los pacientes
oncolgicos durante el desarrollo de su enfermedad.
El fentanilo est disponible desde la dcada de 1990 y
se presenta en forma de comprimidos con aplicador bucal
de 200, 400, 600, 800, 1.200 y 1.600 g. El comprimido
debe colocarse en la boca, entre el carrillo y la enca; se
consume en 15 minutos, hay que frotarlo vigorosamente
contra el carrillo y no debe morderse. La farmacocintica
de la absorcin del fentanilo transmucoso incluye una
absorcin rpida inicial a partir de la mucosa bucal (25%
de la dosis), un inicio de accin a los 5-10 minutos y una
absorcin prolongada del fentanilo ingerido, a partir del
tracto gastrointestinal (un tercio de la dosis total) con

una biodisponibilidad total del 50%. La concentracin
plasmtica mxima se alcanza a los 20-40 minutos y la
duracin de accin es de 1-3,5 horas, aunque puede
aumentar con dosificaciones elevadas.
El fentanilo en spray intranasal posee la autorizacin
europea de comercializacin desde julio del 2009. Se
destina al tratamiento de los episodios dolorosos
paroxsticos. Se observa un alivio clnicamente notable
del dolor al cabo de 10 minutos en el 58% de los
episodios dolorosos tratados y una buena tolerabilidad
de todas las dosis de fentanilo en spray durante la fase
de seguimiento de 10 meses.
El fentanilo tambinse presenta en forma de comprimido (100-800 g de fentanilo) que debe colocarse en
posicin sublingual, con una dilucin rpida en
1 minuto y un Tmax variable de 15-47 minutos.
Para los tres productos es posible realizar una titulacin con la administracin repetida con el fin de
obtener un alivio del dolor. El intervalo de tiempo entre
dos dosis es al menos de 15 minutos. En el siguiente
episodio doloroso paroxstico, el paciente debe aumentar la posologa a la dosis inmediatamente superior.
Fentanilo por va transdrmica

Por difusin pasiva
Farmacocintica. El fentanilo se absorbe de forma
continua a travs de la piel en un perodo de 72 horas.
Tras la primera aplicacin, las concentraciones sricas de
fentanilo aumentan progresivamente y por lo general
alcanzan un techo al cabo de 12-24 horas, tras lo cual
permanecen relativamente estables durante el resto del
intervalo de 72 horas entre la aplicacin de dos parches
sucesivos. Las concentraciones sricas de fentanilo
alcanzadas dependen del tamao del dispositivo transdrmico. Cuando se interrumpe el tratamiento, las
concentraciones sricas de fentanilo disminuyen progresivamente y descienden alrededor de un 50% en el
espacio de 13-22 horas en el adulto. La continuacin de
la absorcin del fentanilo a partir de la piel explica la
lentitud de la reduccin de las concentraciones sricas.
Presentacin y uso clnico. Este fentaniloexiste en
parches que liberan 12, 25, 50 y 100 g/h. El uso est
reservado para el dolor crnico que requiere un tratamiento opioide con una dosis eficaz definida y estable.
Esta forma de opioide puede asociarse a complementos
de morfina oral de liberacin inmediata.
2-5 minutos tras la administracin intravenosa y a los

15-20 minutos por va intramuscular o subcutnea. La
duracin de la analgesia es de 4 horas. Los efectos
secundarios son los de los opioides. En caso de intoxicacin pueden aparecer signos neurolgicos con disforia
y signos sicodislpticos.
Presentacin y uso clnico. En Francia, la nalbufina
sigue siendo el tercer opioide empleado tras la morfina
para el dolor postoperatorio en el adulto (11,5% a las
24 horas postoperatorias [122]). La dosis habitual es de
10 mg cada 3-6 horas.
Buprenorfina
Farmacocintica. La buprenorfina es un opioide
sinttico derivado de la tebana, entre 25-50 veces ms
potente que la morfina. La biodisponibilidad es de
alrededor del 75%. Tras la administracin sublingual de
0,4 mg, el producto es detectado desde el minuto
30 con un pico plasmtico 1-2 horas despus y una
analgesia que persiste entre 6-8 horas. La unin proteica
es del 96%, no con la albmina, sino nicamente con
la a y la b-globulina. Es muy improbable cualquier
interaccin en los lugares de fijacin de las globulinas.
El metabolismo heptico origina la norbuprenorfina
(N-dialquil-buprenorfina). Dos tercios de los metabolitos
se excretan por las heces y slo un tercio por el rin.
Farmacodinmica. La farmacodinmica est caracterizada por una accin agonista sobre el receptor y
antagonista sobre el receptor j. La unin al receptor
morfnico se disocia muy lentamente. Por eso, la
depresin respiratoria de la buprenorfina se antagoniza
muy mal con la naloxona.
Presentacin y uso clnico. En Francia, en la actualidad, la buprenorfina se emplea sobre todo como
opioide de sustitucin en el toxicmano (comprimido
de 0,4, 2 y 8 mg). El comprimido sublingual de 0,2 mg
o la ampolla inyectable de 0,3 mg es la formulacin
para la analgesia. En la actualidad su empleo es raro
(1,2% de los pacientes en ciruga [122]), a pesar de que
algunas recomendaciones lo proponen como opioide de
primera eleccin, sobre todo en el anciano a causa de la
poca influencia de la insuficiencia renal [100].
Nalorfina
La nalorfina es un agonista-antagonista que puede
emplearse como antagonista de los opioides. En el
marco de este uso, es preferible la naloxona.
Por iontoforesis
Antagonistas
No est detallado este modo de administracin, que

ha sido desarrollado para un uso autocontrolado de
fentanilo en el perioperatorio. El dispositivo Ionsysse
retir del mercado a finales de 2008 a causa de funcionamientos intempestivos sin accidente en los pacientes.
Naloxona
Antiopioides
Agonistas-antagonistas
Nalbufina
Farmacocintica. Los picos de concentracin por va
intramuscular y subcutnea se obtienen en 30 minutos.
La depuracin plasmtica es alta, cercano al gasto
sanguneo heptico y, en consecuencia, presenta una
biodisponibilidad por va oral muy baja. El metabolismo
por va heptica se realiza mediante glucuroconjugacin
y despus eliminacin urinaria. La semivida de eliminacin es de 3-6 horas.
Farmacodinmica. La nalbufina presenta una estructura qumica similar a la oximorfona y a la naloxona. Es
un antagonista de los receptores y agonista de los
receptores j. El efecto analgsico es mximo con una
dosis de 0,3-0,5 mg/kg. El efecto analgsico aparece a los
Farmacocintica. La naloxona se absorbe por va

oral, pero se metaboliza completamente por el hgado
antes de alcanzar la circulacin general. La naloxona es
muy liposoluble y se metaboliza a nivel del hgado por
glucuroconjugacin. Tras una administracin intravenosa de 0,4 mg, la semivida de la fase inicial de distribucin es de 4 minutos y la de la fase de eliminacin
es de 64 minutos. Esta semivida de eliminacin es
inferior a la de los opioides, lo que expone a la reaparicin de una depresin respiratoria.
Farmacodinmica. La naloxona bloquea todos los
receptores opioides salvo el ORL1. No presenta ninguna
accin en ausencia de opioide. La accin antagonista es
mxima en 2 minutos por va intravenosa, pero su
efecto es corto: 45 minutos por va intravenosa, 2 horas
por va intramuscular de una dosis de 0,4 mg para
70 kg. Existe un riesgo de sndrome de retiro brutal de
los morfnicos con despertar brusco, agitacin, dolor,
taquipnea, taquicardia e hipertensin arterial. Este
efecto se acompaa de un aumento del gasto cardaco y
del consumo de oxgeno del miocardio. Debe evitarse la
naloxona en el paciente con insuficiencia coronaria, con
insuficiencia cardaca o hipertenso.
19
Presentacin y uso clnico. La naloxona requiere

que se administre por va intravenosa (ampolla de
0,4 mg). Es necesaria una dosis inicial para antagonizar
el opioide (0,05-0,3 mg) asociada a una administracin
de la misma dosis intramuscular o a una perfusin
continua (3,3 g/min).
Metilnaltrexona
Farmacocintica. La metilnaltrexona es el derivado
cuaternario N-metilado de la naltrexona. Es particularmente resistente a la desmetilacin en el ser humano, al
contrario que otros derivados metilados como la metilnaltrexona o la metilnalomorfina. Como cualquier
amonio cuaternario, la metilnaltrexona, muy poco
liposoluble, no se difunde a travs de la barrera
hematoenceflica [136].
Farmacodinmica. Los resultados positivos de los
estudios clnicos han permitido otorgar una autorizacin de uso para el estreimiento en el paciente tratado
de forma prolongada con morfnicos [136]. La aceleracin
media del trnsito es de 52 minutos respecto al placebo [137]. Tambin se est estudiando el uso de metilnaltrexona para la prevencin del leo postoperatorio.
Presentacin y uso clnico. La metilnaltrexona
(8-12 mg cada 2 das segn el peso) est disponible para
una administracin subcutnea. Este producto estar
tambin, en un futuro, disponible por va intravenosa y
oral.
Alvimopn
Farmacocintica. El alvimopn es un antagonista de
los receptores morfnicos con un peso molecular de
461 Da. Este peso molecular, asociado a su estructura
qumica y a su polaridad, permite evitar la absorcin
intestinal y la difusin en el sistema nervioso central. El
alvimopn presenta una fuerte afinidad por los receptores morfnicos , cinco veces superior a la de la
naloxona, y afinidades menores por los receptores j y d,
que se calcula en 10-100 veces menos que para los
receptores . La biodisponibilidad de la va oral es muy
baja, se ha estimado en un 0,03% [136]. Existe un metabolito ADL-08-0011 equipotente al alvimopn, pero del
cual se desconoce su papel en el efecto clnico [136].
Farmacodinmica. El antagonismo de los efectos
gastrointestinales de la morfina para el alvimopn,
exceptuada la analgesia, se ha confirmado en una serie
de estudios clnicos en voluntarios y en pacientes
(2.225 pacientes en cinco estudios) [136, 137]. El alvimopn es capaz de acortar la duracin del leo postoperatorio en pacientes intervenidos de colectoma
segmentaria o de histerectoma por va abdominal y
cuyo dolor postoperatorio era tratado mediante ACP i.v
de morfnicos [136]. El otro efecto positivo del alvimopn
es la disminucin de las nuseas y de los vmitos.
Presentacin y uso clnico. El alvimopn (cpsula de
12 mg; una cpsula antes de la intervencin y despus
en el postoperatorio dos cpsulas al da durante 7 das;
dosis mxima de 15 cpsulas) estar tambin disponible
para los pacientes tratados con morfnicos y en el
postoperatorio.
Conclusin
Los opioides constituyen la base del tratamiento del
dolor y su utilidad es innegable tanto en el dolor agudo
y en el dolor crnico como durante la anestesia. La
comprensin de la gentica permite identificar mejor
algunas diferencias en la eficacia de los opioides segn
las molculas y el entorno. Estas nociones de farmacogentica explican de diferente forma el uso de los
opioides disponibles y permiten esperar un uso ms
racional en un futuro.
El arsenal teraputico de los opioides se ha enriquecido en Francia mediante nuevos productos para el
20
dolor agudo y el dolor crnico, pero sigue siendo ms

limitado que en los pases anglosajones. Sigue estando
dominado por la morfina. Tras aos de esfuerzo para
luchar contra la fobia de los opioides y ampliar su
prescripcin, ha llegado la hora de reflexionar sobre los
medios para emplearlos de la mejor manera posible. La
accin hiperalgsica de los opioides es un nuevo elemento que se asocia a aquel ms conocido de la tolerancia. Estos dos elementos sugieren un control
razonable de los opioides para el dolor crnico, que
favorezca las dosis mnimas eficaces y las asociaciones
con otros analgsicos. El uso de todos los opioides
disponibles y la nocin de rotacin de los opioides son
reforzados por las nociones de tolerancia y de hiperalgesia. El incremento de la frecuencia de uso inadecuado
de los morfnicos prescritos en el dolor crnico debe
reforzar el control de los prescriptores y la calidad del
seguimiento de los pacientes tratados a largo plazo.
Puntos esenciales
Los opioides constituyen la base del

tratamiento del dolor y su utilidad es innegable
tanto en el dolor agudo y en el dolor crnico
como durante la anestesia.
La biologa molecular, la fisiologa de la
nocicepcin y la gentica han permitido mejorar
la compresin de la interaccin opioides-sistema
nervioso central y perifrico y precisar el impacto
del polimorfismo gentico.
La comprensin de la gentica permite
identificar mejor algunas diferencias en la eficacia
de los opioides segn las molculas y el entorno.
Estas nociones de farmacogentica explican de
diferente forma el uso de los opioides disponibles
y permiten esperar un uso ms racional en un
futuro.
Aparte de su accin analgsica, la accin
comn a todos los opioides sobre el sistema
nervioso central expone a los pacientes a un
efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio y
una accin psicoafectiva.
Los otros efectos secundarios incluyen las
nuseas y vmitos, el estreimiento, la retencin
urinaria, la broncoconstriccin y la depresin de la
tos.
La accin hiperalgsica de los opioides es un
nuevo elemento que se asocia a aquel ms
conocido de la tolerancia.
Un control razonable de los opioides para el
dolor crnico debe favorecer las dosis mnimas
eficaces y las asociaciones con otros analgsicos.
El uso de todos los opioides disponibles y la
nocin de rotacin de los opioides son reforzados
por las nociones de tolerancia y de hiperalgesia.
El incremento de la frecuencia de uso
inadecuado de los morfnicos prescritos en el
dolor crnico debe hacer que se refuerce el
control de los prescriptores y la calidad del
seguimiento de los pacientes tratados a largo
plazo.
Tras aos de esfuerzo para luchar contra la fobia
de los opioides y ampliar su prescripcin, ha
llegado la hora de reflexionar sobre los medios
para emplearlos de la mejor manera posible.
[9]
Glosario
CB1: receptor cannabinoide 1

DOP: receptor opioide d, d para canal deferente
DOR: receptor opioide delta, receptor opioide d
KOP: receptor opioide j, k para quetociclazocina
KOR: receptor opioide kappa, receptor opioide j
M3G: morfina-3-glucurnido
M6G: morfina-6-glucurnido
Mc1R: receptor 1 de la melanocortina
MOP: receptor opioide , m para morfina
MOR: receptor opioide mu, receptor opioide
N/OFQ: nociceptina u orfanina FQ ligando del
receptor ORL1
NNH: number needed to harm; describe los efectos
secundarios de un analgsico dando el nmero de
pacientes a los cuales debe administrarse el
producto para obtener una vez el efecto
secundario esperado. Cuanto ms cercano al
1 est el nmero, ms frecuente ser el efecto
secundario.
NPT: nmero de pacientes que hay que tratar (o
NNT, number needed to treat); describe la eficacia
de un analgsico precisando el nmero de
pacientes a los cuales se debe administrar el
producto para conseguir la eficacia esperada.
Cuanto ms cercano al 1 est el nmero, mayor
ser la eficacia del producto.
OP1: receptor opioide d
OP2: receptor opioide j
OP3: receptor opioide
OP4: receptor opioide ORL1
OR: receptor opioide
ORL1: receptor de tipo opioide 1
RNMDA: receptor N-metil-D-aspartato
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
Bibliografa
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
Chauvin M, Baulieu P. Pharmacologie des opiodes. In:

Beaulieu P, editor. Pharmacologie de la douleur. Montral:
Presses universitaires de Montral; 2005. p. 39.
Evans CJ, Keith Jr. DE, Morrison H, Magendzo K,
Edwards RH. Cloning of a delta opioid receptor by functional
expression. Science 1992;258:1952-5.
Yasuda K, Raynor K, Kong H, Breder CD, Takeda J,
Reisine T, et al. Cloning and functional comparison of kappa
and delta opioid receptors from mouse brain. Proc Natl Acad
Sci USA 1993;90:6736-40.
Chen Y, Mestek A, Liu J, Hurley JA, Yu L. Molecular cloning
and functional expression of a mu-opioid receptor from rat
brain. Mol Pharmacol 1993;44:8-12.
Pasternak GW. Multiple opiate receptors: deja vu all over
again. Neuropharmacology 2004;47(suppl1):312-23.
Trescot AM, Helm S, Hansen H, Benyamin R, Glaser SE,
Adlaka R, et al. Opioids in the management of chronic noncancer pain: an update of American Society of the
Interventional Pain Physicians (ASIPP) Guidelines. Pain
Physician 2008;11(suppl2):S5-S62.
Loh HH, Liu HC, Cavalli A, Yang W, Chen YF, Wei LN. mu
Opioid receptor knockout in mice: effects on ligand-induced
analgesia and morphine lethality. Brain Res Mol Brain Res
1998;54:321-6.
Schuller AG, King MA, Zhang J, Bolan E, Pan YX,
Morgan DJ, et al. Retention of heroin and morphine-6 betaglucuronide analgesia in a new line of mice lacking exon 1 of
MOR-1. Nat Neurosci 1999;2:151-6.
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
Cahill CM, Holdridge SV, Morinville A. Trafficking of deltaopioid receptors and other G-protein-coupled receptors:
implications for pain and analgesia. Trends Pharmacol Sci
2007;28:23-31.
Mogil JS, Grisel JE, Reinscheid RK, Civelli O, Belknap JK,
Grandy DK. Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide.
Neuroscience 1996;75:333-7.
Lutfy K, Eitan S, Bryant CD, Yang YC, Saliminejad N,
Walwyn W, et al. Buprenorphine-induced antinociception is
mediated by mu-opioid receptors and compromised by
concomitant activation of opioid receptor-like receptors.
J Neurosci 2003;23:10331-7.
Wollemann M, Benyhe S. Non-opioid actions of opioid
peptides. Life Sci 2004;75:257-70.
Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ. The biology of the
opioid growth factor receptor (OGFr). Brain Res Brain Res
Rev 2002;38:351-76.
Gomes I, Filipovska J, Jordan BA, Devi LA. Oligomerization
of opioid receptors. Methods 2002;27:358-65.
Kobilka B, Schertler GF. New G-protein-coupled receptor
crystal structures: insights and limitations. Trends Pharmacol
Sci 2008;29:79-83.
Dietis N, Guerrini R, Calo G, Salvadori S, Rowbotham DJ,
Lambert DG. Simultaneous targeting of multiple opioid
receptors: a strategy to improve side-effect profile. Br
J Anaesth 2009;103:38-49.
Weber E, Evans CJ, Barchas JD. Multiple endogenous ligands
for opioid receptors. Trends Neurosci 1983;6:333-6.
Gustein HB, Akil H. Opioid analgsics. In: Brunton L, editor.
Goodman and Gilmans, the Pharmacological Basis of
Therapeutics, 11th d. New York: McGraw-Hill; 2006.
Zadina JE, Hackler L, Ge LJ, KastinAJ.Apotent and selective
endogenous agonist for the mu-opiate receptor. Nature 1997;
386:499-502.
Stefano GB, Cadet P, Kream RM, Zhu W. The presence of
endogenous morphine signaling in animals. Neurochem Res
2008;33:1933-9.
Fichna J, Janecka A, Costentin J, Do Rego JC. The
endomorphin system and its evolving neurophysiological
role. Pharmacol Rev 2007;59:88-123.
Rollason V, Samer C, Piguet V, Dayer P, Desmeules J.
Pharmacogenetics of analgesics: toward the individualization
of prescription. Pharmacogenomics 2008;9:905-33.
Meineke I, Freudenthaler S, Hofmann U, Schaeffeler E,
Mikus G, Schwab M, et al. Pharmacokinetic modelling of
morphine, morphine-3-glucuronide and morphine-6glucuronide in plasma and cerebrospinal fluid of
neurosurgical patients after short-term infusion of morphine.
Br J Clin Pharmacol 2002;54:592-603.
Klepstad P, Dale O, Skorpen F, Borchgrevink PC, Kaasa S.
Genetic variability and clinical efficacy of morphine. Acta
Anaesthesiol Scand 2005;49:902-8.
Park HJ, Shinn HK, Ryu SH, Lee HS, Park CS, Kang JH.
Genetic polymorphisms in the ABCB1 gene and the effects of
fentanyl in Koreans. Clin Pharmacol Ther 2007;81:539-46.
Slanar O, Nobilis M, Kvetina J, Matouskova O, Idle JR,
Perlik F. Pharmacokinetics of tramadol is affected by MDR1
polymorphism C3435T. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:
419-21.
Landau R. Polymorphisme gntique et traitement opiode.
Presse Med 2008;37:1415-22.
Stamer UM, Lehnen K, Hothker F, Bayerer B, Wolf S,
Hoeft A, et al. Impact of CYP2D6 genotype on postoperative
tramadol analgesia. Pain 2003;105:231-8.
Reyes-Gibby CC, Shete S, Rakvag T, Bhat SV, Skorpen F,
Bruera E, et al. Exploring joint effects of genes and the clinical
efficacy of morphine for cancer pain: OPRM1 and COMT
gene. Pain 2007;130:25-30.
Diatchenko L, Slade GD, Nackley AG, Bhalang K,
Sigurdsson A, Belfer I, et al. Genetic basis for individual
variations in pain perception and the development of a chronic
pain condition. Hum Mol Genet 2005;14:135-43.
Wolozin BL, Pasternak GW. Classification of multiple
morphine and enkephalin binding sites in the central nervous
system. Proc Natl Acad Sci USA 1981;78:6181-5.
Wang JB, Imai Y, Eppler CM, Gregor P, Spivak CE, Uhl GR.
mu opiate receptor: cDNA cloning and expression. Proc Natl
Acad Sci USA 1993;90:10230-4.
21
[33] Befort K, Filliol D, Decaillot FM, Gaveriaux-Ruff C,

Hoehe MR, Kieffer BL. A single nucleotide polymorphic
mutation in the human mu-opioid receptor severely impairs
receptor signaling. J Biol Chem 2001;276:3130-7.
[34] Bond C, LaForge KS, Tian M, Melia D, Zhang S, Borg L, et al.
Single-nucleotide polymorphism in the human mu opioid
receptor gene alters beta-endorphin binding and activity:
possible implications for opiate addiction. Proc Natl Acad Sci
USA 1998;95:9608-13.
[35] Searle R, Hopkins PM. Pharmacogenomic variability and
anaesthesia. Br J Anaesth 2009;103:14-25.
[36] Lotsch J, Skarke C, Grosch S, Darimont J, Schmidt H,
Geisslinger G. The polymorphism A118G of the human
mu-opioid receptor gene decreases the pupil constrictory
effect of morphine-6-glucuronide but not that of morphine.
Pharmacogenetics 2002;12:3-9.
[37] Romberg RR, Olofsen E, Bijl H, Taschner PE, Teppema LJ,
Sarton EY, et al. Polymorphism of mu-opioid receptor gene
(OPRM1:c.118A>G) does not protect against opioid-induced
respiratory depression despite reduced analgesic response.
Anesthesiology 2005;102:522-30.
[38] Lotsch J, Zimmermann M, Darimont J, Marx C, Dudziak R,
Skarke C, et al. Does the A118G polymorphism at the
mu-opioid receptor gene protect against morphine-6glucuronide toxicity? Anesthesiology 2002;97:814-9.
[39] Coulbault L, Beaussier M, Verstuyft C, Weickmans H,
Dubert L, Tregouet D, et al. Environmental and genetic factors
associated with morphine response in the postoperative
period. Clin Pharmacol Ther 2006;79:316-24.
[40] Chou WY, Wang CH, Liu PH, Liu CC, Tseng CC, Jawan B.
Human opioid receptor A118G polymorphism affects
intravenous
patient-controlled
analgesia
morphine
consumption after total abdominal hysterectomy.
[41] Chou WY, Yang LC, Lu HF, Ko JY, Wang CH, Lin SH, et al.
Association of mu-opioid receptor gene polymorphism
(A118G) with variations in morphine consumption for analgesia after total knee arthroplasty. Acta Anaesthesiol Scand
2006;50:787-92.
[42] Janicki PK, Schuler G, Francis D, Bohr A, Gordin V,
Jarzembowski T, et al. A genetic association study of the
functional A118G polymorphism of the human mu-opioid
receptor gene in patients with acute and chronic pain. Anesth
Analg 2006;103:1011-7.
[43] Walter C, Lotsch J. Meta-analysis of the relevance of the
OPRM1 118A>G genetic variant for pain treatment. Pain
2009;146:270-5.
[44] Mogil JS. Are we getting anywhere in human pain genetics?
Pain 2009;146:231-2.
[45] Mogil JS, Wilson SG, Chesler EJ, Rankin AL, Nemmani KV,
Lariviere WR, et al. The melanocortin-1 receptor gene
mediates female-specific mechanisms of analgesia in mice
and humans. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:4867-72.
[46] Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE,
Kobilka B, Weinstein H, et al. Functional selectivity and
classical concepts of quantitative pharmacology. J Pharmacol
Exp Ther 2007;320:1-3.
[47] Adams JU, Paronis CA, Holtzman SG. Assessment of relative
intrinsic activity of mu-opioid analgesics in vivo by using
beta-funaltrexamine. J Pharmacol Exp Ther 1990;255:102732.
[48] Law PY, Erickson LJ, El-Kouhen R, Dicker L, Solberg J,
Wang W, et al. Receptor density and recycling affect the rate
of agonist-induced desensitization of mu-opioid receptor. Mol
Pharmacol 2000;58:388-98.
[49] Machelska H, Stein C. Immune mechanisms in pain control.
Anesth Analg 2002;95:1002-8.
[50] Vindrola O, Mayer AM, Citera G, Spitzer JA, Espinoza LR.
Prohormone convertases PC2 and PC3 in rat neutrophils and
macrophages. Parallel changes with proenkephalin-derived
peptides induced by LPS in vivo. Neuropeptides 1994;27:
235-44.
[51] Christie MJ. Cellular neuroadaptations to chronic opioids:
tolerance, withdrawal and addiction. Br J Pharmacol 2008;
154:384-96.
[52] Antonijevic I, Mousa SA, Schafer M, Stein C. Perineurial
defect and peripheral opioid analgesia in inflammation.
J Neurosci 1995;15(1Pt1):165-72.
22
[53] Woolf CJ, Ma QP, Allchorne A, Poole S. Peripheral cell types

contributing to the hyperalgesic action of nerve growth factor
in inflammation. J Neurosci 1996;16:2716-23.
[54] Ji RR, Zhang Q, Law PY, Low HH, Elde R, Hokfelt T.
Expression of mu-, delta-, and kappa-opioid receptor-like
immunoreactivities in rat dorsal root ganglia after
carrageenan-induced inflammation. J Neurosci 1995;15:
8156-66.
[55] Yaksh TL. Pharmacology and mechanisms of opioid
analgesic activity. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41(1Pt2):
94-111.
[56] Marvizon JC, Grady EF, Waszak-McGee J, Mayer EA.
Internalization of -opioid receptors in rat spinal cord slices.
Neuroreport 1999;10:2329-34.
[57] Song B, Lao L, Marvizon JC. NK1 receptor internalization
produced by capsaicin acting on the central terminals and
axons of primary afferents: effect of NMDA and GABA B
receptors. Soc Neurosci Abstracts 2003;29:174.10.
[58] Kemp T, Spike RC, Watt C, Todd AJ. The mu-opioid receptor
(MOR1) is mainly restricted to neurons that do not contain
GABAor glycine in the superficial dorsal horn of the rat spinal
cord. Neuroscience 1996;75:1231-8.
[59] Neal Jr. CR, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP,
Civelli O, Akil H, et al. Opioid receptor-like (ORL1) receptor
distribution in the rat central nervous system: comparison of
ORL1 receptor mRNAexpression with (125)I-[Tyr]-orphanin
FQ binding. J Comp Neurol 1999;412:563-605.
[60] Sakurada T, Katsuyama S, Sakurada S, Inoue M, Tan-No K,
Kisara K, et al. Nociceptin-induced scratching, biting and
licking in mice: involvement of spinal NK1 receptors. Br
J Pharmacol 1999;127:1712-8.
[61] Fields HL, Heinricher MM, Mason P. Neurotransmitters in
nociceptive modulatory circuits. Annu Rev Neurosci 1991;14:
219-45.
[62] Mason P. Central mechanisms of pain modulation. Curr Opin
Neurobiol 1999;9:436-41.
[63] Zorman G, Belcher G, Adams JE, Fields HL. Lumbar
intrathecal naloxone blocks analgesia produced by
microstimulation of the ventromedial medulla in the rat. Brain
Res 1982;236:77-84.
[64] Budai D, Fields HL. Endogenous opioid peptides acting at
mu-opioid receptors in the dorsal horn contribute to midbrain
modulation of spinal nociceptive neurons. J Neurophysiol
1998;79:677-87.
[65] Chu LF, Angst MS, Clark D. Opioid-induced hyperalgesia in
humans: molecular mechanisms and clinical considerations.
Clin J Pain 2008;24:479-96.
[66] Mitra S. Opioid-induced hyperalgesia: pathophysiology and
clinical implications. J Opioid Manag 2008;4:123-30.
[67] Simonnet G, Rivat C. Opioid-induced hyperalgesia: abnormal
or normal pain? Neuroreport 2003;14:1-7.
[68] Wilder-Smith OH, Arendt-Nielsen L. Postoperative
hyperalgesia: its clinical importance and relevance.
[69] Aley KO, Levine JD. Multiple receptors involved in
peripheral alpha 2, mu, andA1 antinociception, tolerance, and
withdrawal. J Neurosci 1997;17:735-44.
[70] Hutchinson MR, Bland ST, Johnson KW, Rice KC, Maier SF,
Watkins LR. Opioid-induced glial activation: mechanisms of
activation and implications for opioid analgesia, dependence,
and reward. Scientific World J 2007;7:98-111.
[71] Liang DY, Liao G, Lighthall GK, Peltz G, Clark DJ. Genetic
variants of the P-glycoprotein gene Abcb1b modulate opioidinduced hyperalgesia, tolerance and dependence.
Pharmacogenet Genomics 2006;16:825-35.
[72] Liang DY, Liao G, Wang J, Usuka J, Guo Y, Peltz G, et al. A
genetic analysis of opioid-induced hyperalgesia in mice.
[73] Hahnenkamp K, Nollet J, Van Aken HK, Buerkle H, Halene T,
Schauerte S, et al. Rmifentanil directly activates human
N-methyl-D-aspartate receptors expressed in Xenopus laevis
oocytes. Anesthesiology 2004;100:1531-7.
[74] Drdla R, Gassner M, Gingl E, Sandkuhler J. Induction of
synaptic long-term potentiation after opioid withdrawal.
Science 2009;325:207-10.
[75] Joly V, Richebe P, Guignard B, Fletcher D, Maurette P,

Sessler DI, et al. Rmifentanil-induced postoperative
hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine.
[76] Angst MS, Chu LF, Tingle MS, Shafer SL, Clark JD,
Drover DR. No evidence for the development of acute
tolerance to analgesic, respiratory depressant and sedative
opioid effects in humans. Pain 2009;142:17-26.
[77] Chen L, Malarick C, Seefeld L, Wang S, Houghton M, Mao J.
Altered quantitative sensory testing outcome in subjects with
opioid therapy. Pain 2009;143:65-70.
[78] Smith MT. Differences between and combinations of opioids
re-visited. Curr Opin Anaesthesiol 2008;21:596-601.
[79] Troster A, Sittl R, Singler B, Schmelz M, Schuttler J,
Koppert W. Modulation of rmifentanil-induced analgesia
and postinfusion hyperalgesia by parecoxib in humans.
[80] Singler B, Troster A, Manering N, Schuttler J, Koppert W.
Modulation
of
rmifentanil-induced
postinfusion
hyperalgesia by propofol. Anesth Analg 2007;104:1397-403.
[81] Ciccone DS, Just N, Bandilla EB, Reimer E, Ilbeigi MS,
Wu W. Psychological correlates of opioid use in patients with
chronic nonmalignant pain: a preliminary test of the downhill
spiral hypothesis. J Pain Symptom Manage 2000;20:180-92.
[82] Portenoy RK, Lesage P. Management of cancer pain. Lancet
1999;353:1695-700.
[83] Chou R, Fanciullo GJ, Fine PG, Adler JA, Ballantyne JC,
Davies P, et al. Clinical guidelines for the use of chronic opioid
therapy in chronic noncancer pain. J Pain 2009;10:113-30.
[84] Colameco S, Coren JS, Ciervo CA. Continuous opioid
treatment for chronic noncancer pain: a time for moderation in
prescribing. Postgrad Med 2009;121:61-6.
[85] Bigal ME, Lipton RB. Excessive acute migraine medication
use and migraine progression. Neurology 2008;71:1821-8.
[86] Weisner CM, Campbell CI, Ray GT, Saunders K, Merrill JO,
Banta-Green C, et al. Trends in prescribed opioid therapy for
non-cancer pain for individuals with prior substance use
disorders. Pain 2009;145:287-93.
[87] Alford DP. Opioids for chronic pain in patients with substance
abuse: Too much, too little or just right? Pain 2009;145:267-8.
[88] Denisco RA, Chandler RK, Compton WM. Addressing the
intersecting problems of opioid misuse and chronic pain
treatment. Exp Clin Psychopharmacol 2008;16:417-28.
[89] Hall AJ, Logan JE, Toblin RL, Kaplan JA, Kraner JC,
Bixler D, et al. Patterns of abuse among unintentional
pharmaceutical overdose fatalities. JAMA 2008;300:2613-20.
[90] Pattinson KT. Opioids and the control of respiration. Br
J Anaesth 2008;100:747-58.
[91] Zhao SZ, Chung F, Hanna DB, Raymundo AL, Cheung RY,
Chen C. Dose-response relationship between opioid use and
adverse effects after ambulatory surgery. J Pain Symptom
Manage 2004;28:35-46.
[92] Tramer MR. A rational approach to the control of
postoperative nausea and vomiting: evidence from systematic
reviews. Part I. Efficacy and harm of antiemetic interventions,
and methodological issues. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45:
4-13.
[93] Tramer MR. A rational approach to the control of
postoperative nausea and vomiting: evidence from systematic
reviews. Part II. Recommendations for prevention and
treatment, and research agenda. Acta Anaesthesiol Scand
2001;45:14-9.
[94] Holte K, Kehlet H. Postoperative ileus: progress towards
effective management. Drugs 2002;62:2603-15.
[95] Vallejo R, de Leon-Casasola O, Benyamin R. Opioid therapy
and immunosuppression: a review. Am J Ther 2004;11:
354-65.
[96] Recommandations formalises dexpert pour la prise en
charge de la douleur postopratoire chez lenfant et ladulte.
Ann Fr Anesth Reanim 2008;27:1035-41.
[97] Davies AN, Dickman A, Reid C, Stevens AM, Zeppetella G.
The management of cancer-related breakthrough pain:
recommendations of a task group of the Science Committee of
the Association for Palliative Medicine of Great Britain and
Ireland. Eur J Pain 2009;13:331-8.
[98] Gordon DB, Dahl JL, Miaskowski C, McCarberg B, Todd KH,

Paice JA, et al. American pain society recommendations for
improving the quality of acute and cancer pain management:
American Pain Society Quality of Care Task Force. Arch
Intern Med 2005;165:1574-80.
[99] Krakowski I, Theobald S, Balp L, Bonnefoi MP, Chvetzoff G,
Collard O, et al. Standards, options and recommendations for
the use of medical analgesics for the treatment of pain arising
from excess nociception in adults with cancer (update 2002).
Bull Cancer 2002;89:1067-74.
[100] Pergolizzi J, Boger RH, Budd K, Dahan A, Erdine S, Hans G,
et al. Opioids and the management of chronic severe pain in
the elderly: consensus statement of an International Expert
Panel with focus on the six clinically most often used World
Health Organization Step III opioids (buprenorphine,
fentanyl,
hydromorphone,
methadone,
morphine,
oxycodone). Pain Pract 2008;8:287-313.
[101] Meuldermans WE, Hurkmans RM, Heykants JJ. Plasma
protein binding and distribution of fentanyl, sufentanil,
alfentanil and lofentanil in blood. Arch Int Pharmacodyn Ther
1982;257:4-19.
[102] Rosow CE. An overview of remifentanil. Anesth Analg 1999;
89(suppl4):S1-S3.
[103] Hug Jr. CC. Lipid solubility, pharmacokinetics, and the EEG:
are you better off today than you were four years ago?
[104] Hug Jr. CC, Murphy MR. Tissue redistribution of fentanyl and
termination of its effects in rats. Anesthesiology 1981;55:
369-75.
[105] Hughes MA, Glass PS, Jacobs JR. Context-sensitive halftime in multicompartment pharmacokinetic models for
intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology 1992;76:
334-41.
[106] Bernards CM, Shen DD, Sterling ES, Adkins JE, Risler L,
Phillips B, et al. Epidural, cerebrospinal fluid, and plasma
pharmacokinetics of epidural opioids (part 1): differences
among opioids. Anesthesiology 2003;99:455-65.
[107] Menigaux C, Guignard B, Fletcher D, Sessler DI, Levron JC,
Chauvin M. More epidural than intravenous sufentanil is
required to provide comparable postoperative pain relief.
Anesth Analg 2001;93:472-6.
[108] Stoeckel H, Hengstmann JH, Schuttler J. Pharmacokinetics of
fentanyl as a possible explanation for recurrence of
respiratory depression. Br J Anaesth 1979;51:741-5.
[109] Stanski DR, Hug Jr. CC. Alfentanil--a kinetically predictable
narcotic analgesic. Anesthesiology 1982;57:435-8.
[110] Stanski DR. The clinical pharmacology of alfentanil. Eur
J Anaesthesiol 1987;1:3-11 [suppl].
[111] Maitre PO, Vozeh S, Heykants J, Thomson DA, Stanski DR.
Population pharmacokinetics of alfentanil: the average doseplasma concentration relationship and interindividual
variability in patients. Anesthesiology 1987;66:3-12.
[112] Shafer SL, Varvel JR. Pharmacokinetics, pharmacodynamics,
and rational opioid selection. Anesthesiology 1991;74:53-63.
[113] Fletcher D, Pinaud M, Scherpereel P, Clyti N, Chauvin M. The
efficacy of intravenous 0.15 versus 0.25 mg/kg intraoperative
morphine for immediate postoperative analgesia after
rmifentanil-based anesthesia for major surgery. Anesth
Analg 2000;90:666-71.
[114] Casati A, Albertin A, Fanelli G, Deni F, Berti M, Danelli G,
et al.Acomparison of rmifentanil and sufentanil as adjuvants
during sevoflurane anesthesia with epidural analgesia for
upper abdominal surgery: effects on postoperative recovery
and respiratory function. Anesth Analg 2000;91:1269-73.
[115] Coller JK, Christrup LL, Somogyi AA. Role of active
metabolites in the use of opioids. Eur J Clin Pharmacol 2009;
65:121-39.
[116] Mazoit JX, Butscher K, Samii K. Morphine in postoperative
patients: pharmacokinetics and pharmacodynamics of
metabolites. Anesth Analg 2007;105:70-8.
[117] Joshi GP. Morphine-6-glucuronide, an active morphine
metabolite for the potential treatment of post-operative pain.
Curr Opin Investig Drugs 2008;9:786-99.
[118] Stein C, Hassan AH, Przewlocki R, Gramsch C, Peter K,
Herz A. Opioids from immunocytes interact with receptors on
sensory nerves to inhibit nociception in inflammation. Proc
Natl Acad Sci USA 1990;87:5935-9.
23
[119] Gupta A, Bodin L, Holmstrom B, Berggren L. A systematic

review of the peripheral analgesic effects of intraarticular
morphine. Anesth Analg 2001;93:761-70.
[120] Hasselstrom J, Sawe J. Morphine pharmacokinetics and
metabolism in humans. Enterohepatic cycling and relative
contribution of metabolites to active opioid concentrations.
Clin Pharmacokinet 1993;24:344-54.
[121] Manoir BD, Bourget P, Langlois M, Szekely B, Fischler M,
Chauvin M, et al. Evaluation of the pharmacokinetic profile
and analgesic efficacy of oral morphine after total hip
arthroplasty. Eur J Anaesthesiol 2006;23:748-54.
[122] Fletcher D, Fermanian C, Mardaye A, Aegerter P. A patientbased national survey on postoperative pain management in
France reveals significant achievements and persistent
challenges. Pain 2008;137:441-51.
[123] Aubrun F. Titration intraveineuse de morphine. Ann Fr Anesth
Reanim 2009;28:e33-e37.
[124] Aubrun F, Monsel S, Langeron O, Coriat P, Riou B.
Postoperative titration of intravenous morphine. Eur
J Anaesthesiol 2001;18:159-65.
[125] Lvovschi V, Aubrun F, Bonnet P, Bouchara A, Bendahou M,
Humbert B, et al. Intravenous morphine titration to treat
severe pain in the ED. Am J Emerg Med 2008;26:676-82.
[126] Abou Hammoud H, Simon N, Urien S, Riou B, Lechat P,
Aubrun F. Intravenous morphine titration in immediate
postoperative pain management: population kineticpharmacodynamic and logistic regression analysis. Pain
2009;144:139-46.
[127] Fletcher D, Jayr C. Indications de lanalgsie pridurale
postopratoire. Ann Fr Anesth Reanim 2009;28:e95-e124.
[128] Newsome S, Frawley BK, Argoff CE. Intrathecal analgesia
for refractory cancer pain. Curr Pain Headache Rep 2008;
12:249-56.
[129] Aubrun F.Administration de morphine en postopratoire chez

le sujet g. Ann Fr Anesth Reanim 2009;28:e39-e41.
[130] Aubrun F, Bunge D, Langeron O, Saillant G, Coriat P, Riou B.
Postoperative morphine consumption in the elderly patient.
[131] Meissner W, Leyendecker P, Mueller-Lissner S, Nadstawek J,
Hopp M, Ruckes C, et al. A randomised controlled trial with
prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent
and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain 2009;13:
56-64.
[132] Webster LR. Oxytrex: an oxycodone and ultra-low-dose
naltrexone formulation. Expert Opin Investig Drugs 2007;
16:1277-83.
[133] Blumenthal S, Min K, Marquardt M, Borgeat A. Postoperative intravenous morphine consumption, pain scores, and
side effects with perioperative oral controlled-release
oxycodone after lumbar discectomy. Anesth Analg 2007;105:
233-7.
[134] Collins SL, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Single dose
dextropropoxyphene, alone and with paracetamol
(acetaminophen), for postoperative pain. Cochrane Database
Syst Rev 2000(2):CD001440.
[135] Barkin RL, Barkin SJ, Barkin DS. Propoxyphene
(dextropropoxyphene): a critical review of a weak opioid
analgesic that should remain in antiquity. Am J Ther 2006;
13:534-42.
[136] Becker G, Blum HE. Novel opioid antagonists for opioidinduced bowel dysfunction and postoperative ileus. Lancet
2009;373:1198-206.
[137] McNicol ED, Boyce D, Schumann R, Carr DB. Mu-opioid
antagonists for opioid-induced bowel dysfunction. Cochrane
Database Syst Rev 2008(2):CD006332.
D. Fletcher, Professeur (dominique.fletcher@rpc.aphp.fr).

Service danesthsie, Hpital Raymond Poincar, 104, boulevard Raymond-Poincar, 92380 Garches, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Fletcher D. Pharmacologie des opiodes. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Anesthsie-Ranimation, 36-371-A-10, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos
24
Ilustraciones
complementarias
Vdeos /
Animaciones
Aspectos
legales
Informacin
al paciente
Informaciones
complementarias
Autoevaluacin
Caso
clnico

Farmacologia de Los Opioides

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacologia de Los Opioides

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

E 36-371-A-10

Farmacologa de los opioides

Palabras Clave: Opioides; Anestesia: Dolor agudo; Dolor crnico; Farmacologa

Estructura general de los opioides y clasificacin

Mecanismos y sitios de accin de los opioides

Mecanismos de la analgesia opioide

Propiedades farmacodinmicas de los agonistas

E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides

durante la guerra civil estadounidense. En 1901, el

Figura 1. Estructura de la morfina y de los opioides derivados

La biologa molecular, la fisiologa de la

Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10

Figura 2. Estructura del receptor opioide (segn [6]). BIC:

International Union Biologa

DOP: receptor opioide d, d para el canal deferente; DOR: receptor

central y perifrico, as como en las clulas endocrinas

En el animal, el receptor est claramente identificado

Receptores opioides j, d y ORL1

Analgesia (Sis, ICV, IT) eficacia en la mayora de los tipos

Compensacin reducida ligada al alcohol, THC y nicotina

Aversin (antagonista Sis, ICV)(a)

Compensacin de la conducta de apego (KO)(a)

Analgesia dbil y potencial desvo del efecto alucingeno

Antagonista que bloquea la analgesia ligada al estrs

Efecto aversivo, catatonia, alucinaciones, hipertermia(a)

Bloqueo de la inmovilidad ligada al estrs (KO)(a)

Bloquea la analgesia opioide y aquella ligada al estrs (ICV)

Hiperalgesia tras una estimulacin nociceptiva crnica (KO)

Respuestas adaptativas auditivas, memorizacin y aprendizaje

Ansioltica; alteracin de la memoria y del aprendizaje (KO)(a)

Aumento de la sensibilidad a un dolor visceral qumico (KO)

E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides

Figura 3. Precursores del sistema opioide endgeno (segn

muestra un resumen de la accin de los diferentes

Otros efectores de los opioides

ACTH: corticotropina; LPH: hormona lipotropina; MSH: melanotro-

Polimorfismo gentico y accin

Parece evidente que varios polimorfismos genticos

Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10

Concentracin mxima mayor

Tendencia a necesidades de mayores dosis

Ms efectos secundarios si 2677TT y

Tendencia al aumento de la Cmax

Limitacin del metabolismo

Respuesta analgsica insignificante,

Limitacin del metabolismo

Menos efecto opioidrgico, consumo analgsico incrementado

Limitacin del metabolismo

Mayor formacin de morfina

Metabolismo de las enzimas de fase 1

Efecto opioidrgico incrementado,

Morfina, M3G, M6G Menor tendencia ratio M6G/M

Respuesta analgsica insignificante,

Morfina, M3G, M6G Ratio M6G/M y nivel de morfina

Menor efecto opioidrgico, incremento

Metabolismo de los enzimas de fase 2

M6G y M3G plasmtico ms bajo

Umbral del dolor ms bajo para genotipo

Efecto opioidrgico incrementado,

Efecto mitico y analgsico reducido para

Efecto mitico y analgsico experimental

Analgesia y efecto depresor respiratorio

Aumento de la eficacia analgsica en los

Aumento de la eficacia analgsica en los