Manual de Soporte en Oncologia SEOM 1era Edicion

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2008. Sociedad Espaola de Oncologa Mdica (SEOM)

Conde de Aranda, 20. 5 dcha. - 28001 Madrid
Tel. 915 775 281 - Fax 914 361 259
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Esta publicacin no puede ser reproducida o transmitida, total o
parcialmente por cualquier medio, electrnico o mecnico, ni por
fotocopia, grabacin u otro sistema de reproduccin de informacin
sin el permiso por escrito de los titulares del Copyright.
ISBN: 978-84-612-7046-0
Depsito legal: M-48449-2008
Maquetacin e impresin: Dispublic, S.L.
Edita: Dispublic, S.L.
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AGRADECIMIENTOS
Nuestro agradecimiento a la Sociedad Espaola de Oncologa, Junta Directiva
y a su Presidente, Ramon Colomer, por darnos la oportunidad de editar este
Manual en el que han trabajado con gran responsabilidad y profesionalidad todos
sus autores.
Deseamos expresarles nuestro agradecimiento as como a todo el Comit
Editorial que forma parte de la Seccin SEOM de Cuidados Continuos y a
Amgen como patrocinador.
Ana M Casas Fernndez de Tejerina

Coordinadora del Manual
Septiembre 2008
Patrocinado por:
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Comit Editorial
Dr. FRANCISCO BARN DUARTE
Complejo Hospitalario Universitario. Santiago de Compostela
Dr. CARLOS CAMPS HERRERO
Hospital General Universitario. Valencia
Dr. JOAN CARULLA TORRENT
Hospital General Universitario Vall dHebrn. Barcelona
Dra. ANA M CASAS FERNNDEZ DE TEJERINA
Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla
Dr. JAIME FELI BATLLE
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Dr. RAMN DE LAS PEAS BATALLER
Consorcio Hospitalario Provincial. Castelln
Dr. NOFRE PONS SUREDA
Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca
Dr. CSAR A. RODRGUEZ SNCHEZ
Hospital Clnico Universitario. Salamanca
Dr. EUGENI SAIG GRAU
Corporaci Sanitria Parc Taul. Barcelona
Dr. VICENTE VALENTN MAGANTO
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Dr. JOS ANTONIO VIRIZUELA ECHABURU
Hospital Virgen Macarena. Sevilla
Manual de Soporte en Oncologa
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NDICE DE AUTORES
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ndice de Autores
ALBERT ABAD ESTVEZ

Servicio de Oncologa Mdica.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. (ICO).
Badalona.
153
MNICA ALAA GARCA

Servicio de Neurologa.
Hospital Universitario.
Salamanca.
195
ALBERTO J. ARIZCUN SNCHEZ-MORATE

Unidad de Oncologa Mdica.
Hospital Ro Carrin.
Palencia.
113
FERNANDO ARRANZ ARIJA

Hospital Ro Carrin.
Palencia.
113
DAVID BALAGUER MUOZ

Hospital General Universitario.
Valencia.
59
FRANCISCO JAVIER BARN DUARTE

Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.
A Corua.
97
TERESA BONFILL ABELLA

Hospital de Sabadell. Corporacin Sanitaria Parc Taul. Sabadell.
Barcelona.
171
CRISTINA CABALLERO DAZ

Valencia.
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CARLOS CAMPS HERRERO

Valencia.
59
JOAN CARULLA TORRENT

Coordinador de la Seccin de Cuidados Continuos de la SEOM.
Hospital General Mateu Orfila. Mahn.
Menorca.
27
ANA M CASAS FERNNDEZ DE TEJERINA

Hospital Universitario Virgen del Roco.
Sevilla.
219
JESS CORRAL JAIME

Sevilla.
219
ELSA DALMAU PRTULAS

Barcelona.
171
RAMN DE LAS PEAS BATALLER

Consorcio Hospital Provincial de Castelln.
Castelln.
CARLOTA DELGADO FERNNDEZ
Hospital Ro Carrin.
Palencia.
ANTONIA PILAR DAZ VERDE
Coordinador de Oncologa y Cuidados Continuos.
Hospital General Mateu Orfila. IB-Salut. Mahn.
Menorca.
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ndice de Autores
M JOS FLOR ONCALA

Sevilla.
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ALEJANDRA GIMENEZ ORTZ

Consorcio Hospital Provincial.
Castelln.
39
LUIS LEN MATEO

A Corua.
97
JOS LUIS MANZANO MOZO

Servicio Oncologa Mdica.
Badalona.
153
RAQUEL MARS FABREGAT

Hospital Universitario Son Dureta.
Palma de Mallorca.
139
TERESA MORN
Badalona.
153
LUIS MIGUEL NAVARRO MARTN

Salamanca.
195
JOSEFA M PREZ LIANES

Coordinador de Oncologa y Cuidados Continuos.
Hospital General Mateu Orfila. IB-Salut. Mahn.
Menorca.
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NOFRE PONS SUREDA

Palma de Mallorca.
139
JULI RIF FERRER

Palma de Mallorca.
139
CESAR A. RODRGUEZ SNCHEZ

Salamanca.
195
M CONCEPCIN ROLDN PUCHALT

Consorcio Hospital Provincial.
Castelln.
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ISABEL RUIZ MARTN

Hospital Ro Carrin.
Palencia.
113
EUGENI SAIG GRAU

Barcelona.
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FRANCIS VAZQUEZ RIVERA

A Corua.
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NDICE
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PRLOGO
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Ramon Colomer
INTRODUCCIN
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CAPTULO 1
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TRATAMIENTO DE SOPORTE EN ONCOLOGA:
CUIDADOS CONTINUOS
Joan Carulla Torrent, Antonia Pilar Daz Verde, Josefa M Prez Lianes
CAPTULO 2
39
EFECTOS SECUNDARIOS DE LA QUIMIOTERAPIA
CITXICA CONVENCIONAL
Ramn de las Peas Bataller, Alejandra Gimenez Ortiz, M Concepcin Roldn Puchalt
CAPTULO 3
59
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS NUEVOS AGENTES
BIOLGICOS DIANA-ESPECFICOS
Carlos Camps Herrero, David Balaguer Muoz, Cristina Caballero Daz
CAPTULO 4
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TRATAMIENTO DE LA ANEMIA INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA
Francis Vazquez Rivera, Luis Len Mateo, Francisco Javier Barn Duarte
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ndice
CAPTULO 5
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PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA
SECUNDARIA A QUIMIOTERAPIA
Isabel Ruiz Martn, Carlota Delgado Fernndez, Fernando Arranz Arija,
Alberto J. Arizcun Snchez-Morate
CAPTULO 6
139
TRATAMIENTO Y PREVENCIN DE LA EMESIS INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA
Nofre Pons Sureda, Raquel Mars Fabregat, Juli Rif Ferrer
CAPTULO 7
PREVENCIN Y TRATAMIENTO DE LA TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
POR QUIMIOTERAPIA (DIARREA, MUCOSITIS, ESTREIMIENTO)
153
Teresa Morn, Jos Luis Manzano Mozo, Albert Abad Estbez
CAPTULO 8
PREVENCIN Y TRATAMIENTO DE LA TOXICIDAD CARDIACA Y PULMONAR
INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA
171
Eugeni Saig Grau, Elsa Dalmau Prtulas, Teresa Bonfill Abella
CAPTULO 9
195
TOXICIDAD NEUROLGICA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA
Cesar A. Rodrguez Snchez, Luis Miguel Navarro Martn, Mnica Alaa Garca
CAPTULO 10
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TRATAMIENTO DE LAS METSTASIS SEAS EN ONCOLOGA
Ana M Casas Fernndez de Tejerina, M Jos Flor Oncala, Jess Corral Jaime
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PRLOGO
RAMON COLOMER
Presidente de la Sociedad Espaola de Oncologa Mdica (SEOM)
Director, Centro Oncolgico MD Anderson Espaa.
Madrid
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En nombre de la Sociedad Espaola de Oncologa Mdica (SEOM) me complace presentar el Manual

SEOM de Tratamiento de Soporte en Oncologa, una gua prctica que contribuir a mejorar la atencin
de los pacientes con cncer.
A travs de sus diez captulos, este libro da una respuesta rpida, clara y sencilla a las consultas puntuales que surgen durante la actividad clnica diaria en el tratamiento de soporte, tratando de unificar diversos aspectos teraputicos.
Este manual, que est editado en un formato cmodo y manejable, ser sin duda de gran ayuda porque
ha sido elaborado por un nutrido grupo de expertos con un carcter eminente prctico y con el fin ltimo
de beneficiar a nuestros pacientes.
Uno de los objetivos de la SEOM es garantizar la seguridad de los pacientes y los tratamientos ms actuales y eficaces. Tambin es nuestra responsabilidad que los profesionales que tratan el cncer tengan
una formacin ptima y puesta al da.
Felicito a todos los autores que han colaborado en la realizacin de este libro y a la coordinadora del proyecto, la Dra. Ana Casas, y os emplazo a que lo tengis como gua de consulta.
Ramon Colomer
Presidente SEOM
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INTRODUCCIN
Servicio de Oncologa Mdica

Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla
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Actualmente el cncer ha dejado de ser el smbolo fatdico de aos atrs. Ya no representa

una sentencia de muerte ni siquiera en sus fases avanzadas. De forma general, la situacin ha cambiado mucho en estos ltimos aos tanto en trminos de supervivencia como
de calidad de vida para los pacientes. El perfeccionamiento de los medios diagnsticos,
de los tratamientos y el diagnstico en fases tempranas de la enfermedad aumenta la eficacia de cualquier gesto teraputico en todos los tipos de tumores y con ello las posibilidades de curacin.
La curacin es la principal esperanza de los pacientes y el objetivo de nuestro quehacer
como onclogos. No obstante, en los ltimos tiempos somos cada vez ms conscientes
de la importancia de otras cuestiones que antao quedaron relegadas como son el control de los efectos secundarios de los tratamientos y todos los aspectos relacionados con
la calidad de vida.
Los efectos secundarios de los tratamientos han supuesto siempre una barrera teraputica. En muchos casos han comprometido su eficacia a corto y largo plazo cuando las toxicidades producidas por la quimioterapia son limitantes de dosis. Por otra parte, desde
un punto de vista psicolgico, la mera posibilidad de sufrir determinados efectos secundarios ha llegado a originar un verdadero temor entre los pacientes a recibir el tratamiento
oncolgico y llegan a considerar incluso, a veces hasta en los tiempos actuales, que no
merece la pena someterse a tratamientos que van a causar tales sufrimientos.
Afortunadamente, este panorama ha cambiado mucho. La Oncologa Mdica moderna
est propiciando un cambio de paradigma en el que, gracias a los avances de la Biologa
Molecular, los frmacos son cada vez ms especficos y menos txicos. Es un hecho
tambin que el avance en los tratamientos de soporte ha progresado de forma paralela.
Hoy en da, problemas insuperables hasta muy recientemente en muchos casos, como
los vmitos post-quimioterapia las toxicidades hematolgicas han dejado de representar un problema grave y pueden ser prevenidos merced a los avances en la Bioqumica y
en la Biologa Molecular y al mejor conocimiento de su manejo.
En este Manual de Soporte en Oncologa tratamos de recoger los aspectos ms importantes del control de los efectos secundarios de los tratamientos oncolgicos y de algunos de los sntomas que causan ms sufrimiento a los pacientes mediante las diferentes
estrategias preventivas y teraputicas disponibles en el momento actual.
En el Captulo 1, el Dr. Joan Carulla y colaboradores exponen la necesidad de integrar los
cuidados oncolgicos desde la perspectiva de los pacientes y de considerar de forma es-
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Introduccin
pecial la evaluacin de la calidad de vida. En las sucesivas etapas de la enfermedad. Este

Captulo aporta dimensiones relevantes de cara al futuro y diversas recomendaciones de
programas internacionales. Reitera la consideracin del tratamiento de soporte basado en
siempre en la evidencia cientfica y en la utilizacin de una metodologa rigurosa.
En el Captulo 2, el Dr. Ramn de las Peas y colaboradores desarrollan todos los factores relacionados con la prevalencia y cronologa de los Efectos Adversos de la Quimioterapia Convencional. Hacen una exposicin detallada de la valoracin y escalas de medida
de la toxicidad de los tratamientos y su valor pronstico. Finalmente, analizan pormenorizadamente cada una de las toxicidades comunes y especificas y las precauciones que
se deben tener en el manejo de la toxicidad de quimioterapia.
En el Captulo 3, el Dr. Carlos Camps y colaboradores realizan una exposicin exhaustiva
de las toxicidades relacionadas con los diferentes Agentes Biolgicos y de su correcto manejo: agentes anti-EGFR tanto anticuerpos monoclonales como los inhibidores de TK,
agentes antiangiognicos, agentes anti-HER-2, agentes anti-CD20, IMATINIB, agentes
inhibidores de M-TOR y agentes inhibidores del PROTEASOMA.
En el Captulo 4, el Dr. Francisco Barn y colaboradores analizan la importancia de la Anemia secundaria a quimioterapia en el paciente oncolgico, el diagnstico diferencial de las
diferentes situaciones y hacen un recorrido por las diferentes opciones teraputicas haciendo un especial nfasis en su tratamiento con Agentes Eritropoyticos y perspectivas
de futuro siguiendo las Guas y Recomendaciones de Organismos Expertos.
En el Captulo 5, la Dra. Isabel Ruiz y colaboradores desarrollan ampliamente todos los aspectos relacionadas con la profilaxis y el tratamiento de la Neutropenia Febril haciendo un
nfasis en especial en el manejo de los Factores Estimulantes de Colonias de Granulocitos siguiendo las Guas y Recomendaciones de Organismos Expertos.
En el Captulo 6, el Dr. Nofre Pons y colaboradores exponen el tema de las Nuseas y los
Vmitos asociados a quimioterapia, los factores de riesgo asociados al paciente y a los
tratamientos, la fisiopatogenia, clasificacin segn su cronologa y control. Finalizan el captulo con los distintos algoritmos de tratamiento segn el riesgo emetizante de los diferentes agentes y esquemas teraputicos.
En el Captulo 7, el Dr. Albert Abad y colaboradores desarrollan el tema de la Toxicidad Gastrointestinal asociada a Quimioterapia en sus tres principales manifestaciones: Diarrea,
Mucositis y Estreimiento. Analizan las causas y manifestaciones clnicas ms importantes y las medidas ms importantes para su prevencin y tratamiento con especial nfasis en los factores de crecimiento.
En el Captulo 8, el Dr. Saigi y colaboradores exponen todos los aspectos relacionados con
la Prevencin y el Tratamiento de la Toxicidad Cardiaca y Pulmonar inducida por Quimio-
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terapia. Se analizan los factores de riesgo y los diferentes patrones de toxicidad asociados a cada frmaco. De igual modo, hacen recomendaciones para su prevencin y tratamiento.
En el Captulo 9, el Dr. Csar Rodrguez y colaboradores desarrollan el tema de la toxicidad neurolgica tanto a nivel central como perifrico y exponen pormenorizadamente los diferentes grados de toxicidad causada por los diversos agentes
antineoplsicos. Asimismo explican los factores de riesgo para desarrollar neuropata
y escalas de evaluacin.
Finalmente, en el Captulo 10 exponemos los aspectos ms relevantes en la actualidad
del control de las metstasis seas desde el desarrollo y aplicaciones de los bifosfonatos
hasta las nuevas aportaciones de la Biologa Molecular merced al desarrollo de anticuerpos monoclonales para la prevencin y el tratamiento de la afectacin del sistema esqueltico ligada a las anomalas de metabolismo seo.
Es ya una mxima en Medicina considerar que cada enfermo es distinto y que por tanto
cada tratamiento debe ser individualizado. En Oncologa, esta individualizacin tiene una
doble vertiente. Por una parte, la Biologa Molecular est cambiando el modo de entender el cncer y abre nuevas esperanzas para su control. Los nuevos frmacos actan
frente a alteraciones moleculares especficas y empezamos a poder predecir la respuesta
de cada enfermo concreto a cada frmaco y adelantarnos a minimizar su toxicidad.
Por otra parte, la individualizacin tiene otra faceta en Oncologa. La atencin de los pacientes debe ser personalizada, adaptada a sus caractersticas, a "su medida". Esto significa que hay que considerar todos los aspectos ya que, adems de los puramente
biolgicos, intervienen en el desarrollo de la enfermedad factores psicolgicos, familiares,
sociales, econmicos y laborales que influyen mucho en la forma de afrontar la enfermedad y que constituyen la verdadera esencia de la atencin continuada oncolgica de
la cual una parte muy importante es el Tratamiento de Soporte. Confiamos que este manual sea una ayuda para continuar perfeccionndolo.

Coordinadora del Manual
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Captulo
TRATAMIENTO
DE SOPORTE EN
ONCOLOGA:
CUIDADOS CONTINUOS
JOAN CARULLA TORRENT(1) (3)

ANTONIA PILAR DAZ VERDE(1)
JOSEFA M PREZ LIANES(2)
(1)
Coordinacin de Oncologa y Cuidados Continuos

(2)Unidad de Psicooncologa
Hospital General Mateu Orfila. Menorca.
(3)Coordinador de la Seccin SEOM de Cuidados Continuos
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Tratamiento de Soporte en Oncologa: Cuidados Continuos
NDICE
1. INTRODUCCIN
2. PERSPECTIVAS DE LOS PACIENTES
3. HERRAMIENTAS DE EVOLUCIN MS UTILIZABLES
4. DIMENSIONES A INCLUIR EN EL FUTURO
5. RECOMENDACIONES NOVEDOSAS DE LOS EXPERTOS EN SOPORTE
6. EL PRESENTE EN EVALUACIN Y TRATAMIENTO DE SOPORTE, BASADOS EN LA
EVIDENCIA
7. RECOMENDACIONES METODOLGICAS DE FUTURO
8. CONCLUSIONES
9. BIBLIOGRAFA
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1. INTRODUCCIN
Qu significa y que importancia tienen los cuidados continuos para el
bienestar de los pacientes oncolgicos?
La Oncologa Mdica, como especialidad mdica, desarrollada con un ideario originario basado en la visin integral del paciente, ha demostrado a lo largo de su crecimiento, una sensibilidad especial, fundamentada en la complejidad del binomio paciente-enfermedad.
Esta complejidad se ha ido simplificando debido al desarrollo y adquisicin de buenas
prcticas, basadas siempre en la evidencia. Evidencia fundamentada en una metodologa
exquisita, el ensayo clnico, que a lo largo de su (corta) historia, ha permitido recopilar una
cantidad de conocimientos por unidad de tiempo insuperable por otras especialidades
de la Medicina.
Pero esta peculiaridad, no tendra la categora de excelencia, si la aplicacin inmediata
asistencial no se produjera casi automticamente. En primer lugar, porque una cantidad
ingente de pacientes se benefician precozmente de tratamientos novedosos, y en segundo lugar, porque la violacin de guas, protocolos, consensos por todos nosotros se hace conscientemente, formando parte del arte mgico que debe
acompaar a cualquier toma de decisiones delante de problemas concretos, de un paciente concreto.
Algunas veces, escasas afortunadamente, en situaciones que vemos irresolubles, con la
inmediatez acuciante de una consulta masificada, nos queda el recurso de echar mano
de Susanna Tamaro y su A donde el corazn te lleve, y curiosamente, si uno tiene
tiempo de rebobinar, resulta que la decisin tomada intuitivamente hace diana, con lo
cual, el estrs generado anteriormente, se disipa y nuestro rictus angustiado se va transformando en persona-mdico, de nuevo preparada para atender al siguiente paciente
o familia.
El tratamiento de soporte en Ciencias de la Salud y muy especialmente en Oncologa
tiene como beneficiario inmediato al paciente, a su entorno familiar ntimo y retroalimenta
beneficios objetivos y subjetivos al equipo tratante, repercutiendo esta suma de acciones
en un costo-efectividad altamente positivo en el sistema sanitario.
Pero lo ms importante es la percepcin de beneficio clnico por el propio paciente, de manera que, para poder hacer un balance final, necesitamos herramientas de evaluacin
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metodolgicamente fiables, sencillas de uso, aplicables en el entorno asistencial, y homologadas para poder comparar series de entornos similares.
El desarrollo de instrumentos de medida de la calidad de vida, de toxicidades, o de eficacia de tratamiento de intangibles, lleva una cronologa paralela al desarrollo de los frmacos o de las nuevas intervenciones oncolgicas.
La necesidad de medir la calidad de vida se inici con la utilizacin de los primeros frmacos citostticos: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de la vinca, etc.,
que dieron lugar a la aparicin de toxicidades tales como mucositis, neutropenia,neurotoxicidad. Sigui con los antiemticos de alta eficacia tras la introduccin de antraciclinas, Cis-platino y derivados, etc En la ltima dcada, el arsenal teraputico, se ha
ampliado exponencialmente, y tambin se han detectado nuevas toxicidades, agudas
o diferidas.
El espectro de los problemas derivados del tratamiento se ha ido sofisticando a medida
que los esquemas han sido ms agresivos y por tanto poli-txicos, quimio-radioterapia,
trasplantes, agentes anti-diana, etc.
En el momento actual, en que se consiguen respuestas impensables con un altsimo
porcentaje de largos supervivientes, las herramientas de medicin de la calidad de
vida precisan incluir dos observadores, la percepcin del equipo clnico y la del paciente.
2. PERSPECTIVAS DE LOS PACIENTES

Es posible contemplar una perspectiva del paciente para disear los
cuidados de soporte en cncer?
Los pacientes en tratamiento especfico activo o ya finalizado, prefieren el continuum asistencial de sus equipos a equipos alternativos o paliativos (1). Para ello,
desde el punto de vista del paciente pueden medirse las opiniones que generan una
buena asistencia, sensibilidad, atenciones en las mltiples visitas ambulatorias a lo
largo de su enfermedad, recomendndose que estas evaluaciones se hagan en diferido, post-consulta, en domicilio, para evitar sesgos producto de algunas coacciones(2).
La evaluacin de la calidad de vida en el entorno asistencial se va implantando, a medida
que los cuestionarios se hacen prcticos, menos extensos y comprensibles. Su gran valor
es que nos permiten avanzar pronsticos de respuesta y supervivencia a los tratamientos integrales en los pacientes que perciben ganancia rpida en los parmetros de su calidad de vida(3, 4).
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3. HERRAMIENTAS DE EVALUACIN MS UTILIZABLES

Una opcin genrica de cuestionario de calidad de vida, que actualmente se incluye incluso en ensayos clnicos, es el Euro-QoL-5D(5), que nos permite en todo momento del
proceso, evaluar la calidad de vida, mediante estados de salud, informatizables, y percibir la tendencia de la calidad de vida del paciente a lo largo de la enfermedad, tomando
decisiones rpidas si alguna de las cinco dimensiones se descompensa. A continuacin,
se pueden usar herramientas ms sofisticadas de evaluacin, si lo consideramos oportuno, del tipo QLQ-C30 de la EORTC, CARES-Short Form, FACT, FACIT, Mc Gill QoL, SF36 Health, etc.
Dentro de este marco aparentemente lgico, sencillo, instrumentalizado pero fiable, no
se debe caer en la solucin fcil, fiebre equivale a infeccin sino que deben contemplarse otros inputs que generan, el entorno prximo del paciente, la enfermera, el psiclogo, puesto que con la ayuda de todos evitaremos interpretaciones falsas de estados
de calidad de vida, por negacin de la enfermedad, por miedos a recadas, a cambios de
tratamiento que clnicamente deban acometerse(6).
4. DIMENSIONES A INCLUIR EN EL FUTURO

Con la perspectiva de Stevenson G. que proyecta los costos de los cuidados de una poblacin que envejece, de tal manera que en 2040, dichos costos se triplicarn(7), debemos igualmente reflexionar acerca de la poblacin que estamos tratando, envejecida, que se cura, que
contrae una segunda, tercera neoplasia, y que en su trayectoria vital contrae comorbilidades, aumentando la complejidad del paciente desde el punto de vista de proceso asistencial.
Ante este escenario, nada lejano, la evaluacin de problemas psico-sociales, econmicos,
y de salud, de manera integral se hace imprescindible, tanto desde el punto de vista de
abordar integralmente los cuidados, como desde la perspectiva que nos puede brindar la
evaluacin de pacientes geritricos para tomar decisiones teraputicas costo-eficicaces.
Estas evaluaciones integrativas(8), contemplan parmetros rutinarios tales como:
1. Edad.
2. ECOG.
3. Grados de dependencia fsica.
4. Niveles de independencia.
5. Presencia de cuadros depresivos crnicos.
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6. Deterioro cognitivo.
7. Capacidad de realizar las actividades de la vida diaria.
8. Co-morbilidades agudas o crnicas.
9. Uso de polifarmacia.
10. Sndromes geritricos especficos.
11. Cuidadores familiares capaces.
En estos momentos disponemos de herramientas de evaluacin de sntomas, unidimensionales, multidimensionales, tratamientos especficos de alta eficacia en soporte y
paliacin, cuestionarios de satisfaccin del paciente y familia, etc; Por ello la investigacin
debe seguir avanzando ya que ante los retos expuestos, no podemos solucionarlo todo
en un abrir y cerrar de ojos.
5. RECOMENDACIONES NOVEDOSAS DE LOS EXPERTOS EN SOPORTE

La investigacin institucional es la que aporta ms recursos para su desarrollo, siendo
rentable e incentivadora. Pero la investigacin institucional, incluso en economas fuertes es habitualmente inexistente o hace el papel de pariente pobre
Michael J. Fisch, director del Programa General Oncolgico, del M. D. Anderson Cancer
Center(9), reclama atencin hacia la investigacin en el manejo de sntomas, analizando
retos y oportunidades, no ha sido fcil de realizar pero hay razones para ilusionarse,
sugiriendo dianas investigacionales, suscritas por el National Cancer Institute, dentro del
Programa Oncolgico Clnico Comunitario (COOP), que entre otros incluyen:
1. Cuidados Paliativos y Rehabilitacin:
2. Acido alfa-lipoico para prevenir la neuropata.
3. Medicina Integrativa:
Acupuntura para tratar la xerostoma inducida por la radioterapia.
Relajacin-Visualizacin para mitigar el distrs relacionado con la quimioterapia o
radioterapia.
4. Soporte Oncolgico:
Celecoxib para prevenir el sndrome mano-pi.
Dronabinol con palonosetron/dexametasona para prevencin de las nuseas.
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Es urgente generar conocimiento del uso de las medicinas integrativas (mal llamadas
complementarias-alternativas), usadas de antiguo en nuestros casos y que en muchos pases, alcanzan rangos que van del 15 al 73%(10).
La literatura va enriquecindose de estudios bien diseados en que se testan estas estrategias de soporte, que pese a su efecto placebo inherente, no presentan apenas efectos secundarios ni interacciones imprevisibles (excepto algunos frmacos extrados de
plantas bien identificados). Son ejemplos de algunas intervenciones: los masajes o la
acupuntura en pacientes oncolgicos recin operados, o la prctica de yoga en pacientes
con cncer de mama(11, 12).
No obstante, debemos tener una visin eclctica sobre estas terapias, dado que en muchos casos, la duracin del efecto es corto, y pueden producir en el paciente desesperanza hacia su futuro, con aumento del sufrimiento existencial, precisamente porque
normalmente se usan en etapas de refractariedad a los tratamientos oncolgicos o para
el difcil control de sntomas de enfermedad avanzada.
6. EL PRESENTE EN EVALUACIN Y TRATAMIENTO DE SOPORTE BASADO EN LA

EVIDENCIA
El soporte durante el tratamiento con quimioterapia convencional debe efectuarse con la
intencin de prevenir las toxicidades agudas y subagudas.
Un ejemplo puede ser, la prevencin y manejo de la hipomagnesemia, tan asociada a la
terapia con Cis-platino, pero tambin observada con el uso prolongado de ciclosporina, y
con el aumento del uso de los inhibidores del EGFR. En el caso del Cetuximab, se encuentra hipomagnesemia grado 3/4 en el 1,8 a 5,8% de los pacientes includos en estudios pivotales relevantes como: NCIC CO.17, EPIC o CRYSTAL(13).
Trotti ha desarrollado una herramienta de evaluacin de toxicidades agudas y tardas desde
el anlisis retrospectivo de ensayos clnicos con quimio-radioterapia y con agentes biolgicos diana-especficos concomitante a radioterapia(14), denominada TAME: toxicidad
aguda (T), efectos tardos adversos (A), riesgo de mortalidad (M), para cada tipo de tratamiento, y generacin de un resultado final end (E). Este ndice global se ha experimentado sobre todo en tratamientos de cncer de cabeza y cuello y precisa mayor
seguimiento para poder precisar el dominio A, de efectos tardos, as como la aplicacin a terapias de otras localizaciones tumorales.
Existen otros estudios que demuestran gran beneficio en el soporte, como el uso de gabapentina a dosis bajas junto a un antidepresivo en el manejo de las sofocaciones no controladas, que si bien es un problema menor en toxicidad, repercute seriamente en la
calidad de vida de los pacientes durante largos perodos de tiempo(15).
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En nuestro medio, se han iniciado experiencias sobre la percepcin y autocrtica, de cmo los
profesionales tratamos determinadas situaciones complejas, por ejemplo el dolor oncolgico.
La SEOM ha auspiciado el proyecto ALGOS, que a su vez ha desarrollado las fases del
estudio DOME (dolor en oncologa mdica), que se ha dividido en tres fases:
1. Percepcin de los onclogos mdicos del manejo del dolor oncolgico, objetivndose la realidad y lo que debera ser una actuacin ideal(16).
2. Estudio multi-cntrico sobre el manejo del dolor oncolgico en condiciones asistenciales en servicios de Oncologa Mdica en Espaa.
3. Estudio multi-cntrico sobre percepcin del paciente de la calidad del tratamiento del
dolor oncolgico, practicado su onclogo y equipo.
Siguiendo la lnea investigacional del proyecto DOME, se ha finalizado el estudio con
metodologa de caso-control, obsevacional, retrospectivo de prediccin de depresin
menor y mayor inducida por dolor oncolgico descontrolado, utilizando la escala de ansiedad-depresin de Beck. (Estudio D-PRESS), del que ya disponemos de los resultados. El estudio, pendiente de publicacin actualmente, muestra unos resultados muy
positivos.
Un reto importante que se nos presenta es el control preventivo de la neurotoxicidad perifrica de muchos de los citostticos actuales, que ofrecen respuestas espectaculares
en enfermedad metastsica, mama, colo-rectal, pulmn etc., pero con un costo de toxicidad aguda y crnica demasiado elevado para el bienestar del paciente avanzado, o curado.
Existen multitud de cuestionarios validados de dolor neuroptico, pero no se adecuan
a la realidad oncolgica asistencial. Dunlap reclama una estandarizacin de estas medidas de evaluacin continua(17), dado que si se aplican cuestionarios globales de dolor
neuroptico, no reflejan la intensidad percibida ms que en dos localizaciones, manos,
pies, y al contacto con el fro(18), siendo percepciones de disconfort distintas de las de
las pacientes tratadas con taxanos (mama, ovario) o pulmn(19).
A lo largo de este manual de tratamiento de soporte, se analizarn en profundidad y se
darn soluciones a los problemas ms frecuentes que presentan los pacientes sometidos a tratamiento oncolgico. Sin duda las recomendaciones estarn basadas en la evidencia, debido al gran esfuerzo que se lleva haciendo en estos ltimos aos en
aumentar el arsenal para combatir los efectos secundarios del tratamiento oncolgico.
Este arsenal se ha contrastado en multitud de ensayos clnicos, se han hecho meta-anlisis y se han ido actualizando por consenso, guas de buena prctica. Pero seguirn
quedando asignaturas pendientes, que ya hemos empezado a estudiar: las visiones del
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onclogo de su quehacer diario, las percepciones a corto y largo plazo de los pacientes
y familia, etc.
7. RECOMENDACIONES METODOLGICAS DE FUTURO

Las metodologas para conseguir herramientas de evaluacin del proceso, desde perspectivas enfrentadas(el paciente habitualmente se sienta enfrente del onclogo, o psiclogo, o enfermera clnica), deben adecuarse al punto de mira del paciente,
contar con l, que es el que sufre, no vayamos a caer en la triste y cruel frase sacada
de una etapa histrica de la Humanidad: !...todo para el paciente, pero sin el paciente!
Del mundo de los metodlogos, psiclogos, economistas y un sinfn de profesionales, que
han arado sus campos de cultivo adecuadamente, podemos aplicar sus conocimientos en
el estudio de estas asignaturas.
Nos referimos al empleo de los grupos focales de pacientes, de profesionales sanitarios, de voluntarios para disear nuevas escalas de percepcin de situaciones concretas de enfermedad o de bienestar, como el desarrollado en nuestro pas: el Estudio PERFORM, primer
cuestionario espaol y mundial de percepcin de la astenia del paciente oncolgico, totalmente
generado por pacientes, que enfrentado al cuestionario estndar FACT-F, le supera en algn atributo del constructo. Este hito, creemos que va a motivar la investigacin en otros sntomas.
Existe otro amplio campo de investigacin, en el que desde las reas de gestin se est
mostrando inters y que creemos de importancia capital en el manejo de las enfermedades crnicas y complejas, como el cncer:
1. Los costos a largo plazo de la curacin del cncer (largos supervivientes).
2. Los costos colaterales sufridos en forma de dinero y en distrs por el paciente y
las familias, desplazamientos largos a centros de referencia para tratamiento, controles, pruebas diagnsticas, esperas eternas
3. La percepcin global subjetiva (con demasiados elementos objetivos) del proceso de
curarse, los cuidados recibidos, la amabilidad, la empata.
4. La integracin de los pacientes debidamente asesorados, en la toma de decisiones,
conjuntamente con los profesionales de la salud y los polticos-gestores.
Aunque suene a utpico, a futuro lejano, no hay otra salida que el consenso, para que el
sistema sea sostenible, y sobre todo para que podamos optimizar los recursos sin reducir estndares de calidad ofrecida y percibida.
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8. CONCLUSIONES
1. El soporte en Oncologa nace a la vez que las terapias iniciales para combatir el cncer, con el fin de proteger al paciente.
2. El paciente y su entorno psico-socio-econmico son las dianas incuestionables del
soporte integral.
3. El desarrollo de herramientas de evaluacin de las intervenciones en soporte, surge
de la misma necesidad de evaluacin y medida de la respuesta al tratamiento especfico, para con ambas, alcanzar el mximo beneficio clnico.
4. El soporte, al igual que la investigacin clnica de nuevos tratamientos, dispone de
metodologa para conseguir el mismo nivel de evidencia.
5. Las herramientas de evaluacin de las intervenciones deben ser fiables, sencillas,
aplicables tanto en investigacin clnica como en la prctica clnica habitual.
6. Las futuras herramientas de evaluacin en soporte se deben actualizar al unsono
con los avances en nuevos tratamientos oncolgicos.
7. La mentalidad abierta a curar y/o cuidar a nuestros pacientes, pasa por conocer
todas las estrategias que han demostrado evidencia cientfica.
8. En soporte no deben olvidarse, las intervenciones no farmacolgicas, que han demostrado eficiencia y altos niveles de evidencia.
9. Las intervenciones en soporte deben ser preventivas. Deben ser evaluadas antes,
durante y despus del tratamiento: (la misma mano que prescribe un opioide, debe
prescribir un laxante).
10. Las tendencias en investigacin de nuevas herramientas de evaluacin en soporte,
apuntan hacia la participacin de los pacientes (focus groups).
11. Los costos del proceso deben incluir siempre los efectos colaterales (psicolgicos,
sociolgicos, econmicos, etc).
12. El proceso no acaba con la curacin o el deceso del paciente. Durante el seguimiento del paciente libre de enfermedad, deben detectarse precozmente las recidivas y los efectos txicos diferidos del tratamiento curativo.
13. Los largos supervivientes son una poblacin de riesgo de segundas, terceras neoplasias, y presentan efectos colaterales que causan incapacidades de mayor o
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menor grado, estigmatizaciones, trastornos cognitivos, que les pueden acompaar

durante el transcurso de su vida, y por lo tanto debemos ayudarles a envejecer con
dignidad.
9. BIBLIOGRAFA
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Continuos. Editores: C. Camps, J. Carulla, A. Casas, M. Gonzlez-Barn, J. Sanz, V. Valentin ISBN: 84-609-2494-7.
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12.A. B. Moadel, Ch Shah, J.Wylie-Rosett et al.: Randomized controlled trial of Yoga

among multiethnic sample of breast cancer patients: effects on Quality of Life. J Clin
Oncol (2007); 25: 4387-95.
13.M.W. Saif: Management of hypomagnesemia in cancer patients receiving chemotherapy. J Support Oncol (2008); 6: 243-78.
14.S.M. Bentzen & A. Trotti: Evaluation of early and late toxicities in chemoradiation
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15.Ch. L. Loprinzi, J.W. Kugler, D.L. Barton et al: Phase III trial of gabapentin alone or in
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have inadequate control with an antidepressant alone: NCCTG N03C5: J Clin Oncol
(2007); 25: 308-12.
16.J. Carulla, C. Jara, J. Sanz et al(E. Daz-Rubio, on behalf of the ALGOS Group): Oncologists perceptions of cancer pain management in Spain: The real and the ideal European Journal of Pain (2007); 11(3): 352-9.
17.B. Dunlap & J.A. Paice: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a need for
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18.J. A. Kopec, S. R. Land, R.S. Cecchini et al: Validation of a self-reported neurotoxicity
scale in patients with operable colon cancer receiving oxaliplatin. J Support Oncol
(2006); 4: W1-W8.
19.M. A. Wampler, Ch. Miaskowski, K. Hamel et al: The modified total neuropathy score:
A clinically feasible and valid peripheral neuropathy in women with breast cancer J
Support Oncol (2006); 4: W9-W16.
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Captulo
EFECTOS SECUNDARIOS
DE LA QUIMIOTERAPIA
CITOTXICA
CONVENCIONAL
RAMON DE LAS PEAS BATALLER(1)

ALEJANDRA GIMENEZ ORTIZ(2)
M CONCEPCIN ROLDN PUCHALT(3)
(1)

Jefe de Seccin; (2)Mdico Adjunto; (3)Mdico Interno Residente
Consorcio Hospital Provincial. Castelln
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Efectos Secundarios de la Quimioterapia Citotxica Convencional
NDICE
1. INTRODUCCIN
2. INCIDENCIA Y FACTORES PRONSTICOS
3. CRONOLOGA Y VALORACIN DE LA TOXICIDAD
4. VALORACIN DE LA TOXICIDAD
5. TOXICIDADES INDUCIDAS POR LA QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL
5.1. Toxicidades comunes
5.1.1. Alopecia
5.1.2. Nuseas y vmitos
5.1.3. Estomatitis
5.1.4. Citopenias
5.2. Toxicidades especficas
5.2.1. Toxicidad cardaca
5.2.2. Toxicidad pulmonar
5.2.3. Toxicidad renal
5.2.4. Toxicidad neurolgica
5.2.5. Reacciones de hipersensibilidad
5.2.6. Toxicidad cutnea
5.2.7. Extravasacin de citostticos
5.2.8. Toxicidad tarda
6. PRECAUCIONES ESPECIALES EN EL MANEJO DE QUIMIOTERAPIA
7. CONCLUSIONES
8. BIBLIOGRAFA
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1. INTRODUCCIN
Prcticamente todos los frmacos eficaces tienen el potencial de producir efectos secundarios o toxicidad tanto en los niveles teraputicos como fuera de ellos. Los frmacos antineoplsicos son, en general, biolgicamente activos y de una eficacia demostrada
si se considera que estn llamados a ejercer la difcil tarea de erradicar las clulas cancerosas sin producir una toxicidad letal para el husped. Aunque este objetivo se alcanza
en un nmero progresivamente mayor de tipos de neoplasia, es una realidad que en muchos casos el tratamiento con quimioterapia falla en uno u otro sentido. En aquellos tipos
de cncer o en las situaciones en que, por la extensin de la enfermedad, la curacin no
es una posibilidad razonable, el tratamiento con quimioterapia puede ser planteado con
el intento de aliviar o prevenir el desarrollo de problemas sintomticos o prolongar una supervivencia til. En estas circunstancias la toxicidad esperada del tratamiento debe ser
ponderada an ms frente al resultado esperado, y ello debe ser discutido con el paciente
que puede aceptar un menor nivel de toxicidad si no se le puede anticipar una curacin.
La toxicidad de la quimioterapia viene complicada por el uso frecuente de combinaciones
de frmacos en lugar de la monoterapia, as como por el hecho de que muchos agentes
suman o potencian sus niveles de toxicidad; por otro lado, algunas toxicidades de la quimioterapia se producen dentro del rango teraputico y no por dosis excesiva, por lo que
se deben conocer, prevenir en lo posible y en muchos casos asumirlas como parte del tratamiento. Afortunadamente en los ltimos aos se han hecho importantes progresos en
el conocimiento, en la prevencin y en el manejo de la mayora de las toxicidades de la
quimioterapia.
2. INCIDENCIA Y FACTORES PRONSTICOS

Los efectos secundarios de los frmacos son responsables de un 6.5% de todos los ingresos hospitalarios y de al menos 100.000 muertes al ao en US. Hay pocos estudios
que analicen la incidencia de la toxicidad en pacientes con cncer que reciben quimioterapia, salvo los aportados en distintos tipos de cncer en particular, como el cncer de
mama, el cncer de pulmn y las neoplasias hematolgicas. En estos estudios, y con distintos matices, se aporta que los efectos secundarios severos ms frecuentes son los hematolgicos y digestivos.
La incidencia y severidad de la toxicidad por quimioterapia estn relacionadas con una
serie de factores que dependen del frmaco y del paciente (tabla 1). Los frmacos antitumorales tienen una actividad citotxica sobre las clulas neoplsicas y sobre tejidos
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sanos, lo que conlleva que, en relacin a la dosis, esquema teraputico, combinacin de

cistostticos, vas de administracin o interaccin con otros frmacos, la quimioterapia
pueda ser responsable de una constelacin de efectos txicos indeseables en el transcurso del tratamiento antineoplsico.
TABLA 1. Factores pronosticos de toxicidad a quimioterapia convencional
Factores dependientes
del tratamiento
Dosis
Combinacin
Esquema teraputico
Va de administracin
Interacciones farmacolgicas
Factores dependientes
del husped
Edad
Performance status
Estado nutricional
Reserva medular
Estado funcional heptico y renal
Factores genticos
Gracias a que el desarrollo clnico de los frmacos citostticos se realiza de forma perfectamente reglada por medio de los ensayos clnicos, se conoce bien el perfil txico de
la quimioterapia convencional, pudiendo estar afectado cualquier rgano o sistema con
una poblacin celular en crecimiento (tabla 2).
TABLA 2. Toxicidades de la quimioterapia convencional
Frmaco
Actinomicina D
Bleomicina
Bortezomib
Busulfn
Carboplatino
Capecitabina
Carmustina
Cisplatino
Ciclofosfamida
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Citopenia
Emesis
Alopecia
Otra tox
3
0
2
3
2
1
3
2
3
2
1
2
1
2
1
3
3
2
2
2
2
1
0
0
1
1
2
M, Cut
P, D, A
N
P
R
D, Cut
P, R
R, N
U
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TABLA 2. Toxicidades de la quimioterapia convencional (Continuacin)
Frmaco
Citopenia
Emesis
Alopecia
Otra tox
3
2
3
2
3
2
3
0
2
2
1
2
2
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
1
2
2
1
2
2
1
2
2
2
2
3
2
1
2
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
3
2
2
1
1
1
3
3
3
3
3
0
1
1
0
1
0
3
3
2
1
0
0
0
0
1
1
0
3
0
0
0
0
0
0
0
1
M, Bi, N
A
C
Cut, N, edema
C
C, Cut,
C
Trombosis
N, M
N
D, M
P
Cut
C
N, U
D
P, R
R
Bi
M, N
Hipocalcemia
P, R, TTP
C
N
N
M, Cut
R
R
R
H, R
R
Citarabina
Dacarbacina
Daunorrubicina
Docetaxel
Doxorrubicina
Doxorrubicina liposomal
Epirrubicina
Estramustina
Etopsido
Fludarabina
5-Fluorouracilo
Gemcitabina
Hydroxiurea
Idarrubicina
Ifosfamida
Irinotecan
Lomustina
Melfaln
Mercaptopurina
Methotrexate
Mitramicina
Mitomicina
Mitoxantrone
Oxaliplatino
Paclitaxel
Pemetrexed
Pentostatin
Procarbacina
Raltitrexed
Streptozocina
Suramina
Temozolomida
Tenipsido
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TABLA 2. Toxicidades de la quimioterapia convencional (Continuacin)
Frmaco
Talidomida
Tioguanina
Tiotepa
Topotecan
Trimetrexate
Uracil/Tegafur
Vinblastina
Vincristina
Vindesina
Vinorelbina IV
Vinorelbina O
Citopenia
Emesis
Alopecia
Otra tox
2
2
2
3
2
1
2
0
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
1
2
0
0
0
2
2
0
1
1
2
1
1
N, Cut
Bi
R
R
M, Cut
D, Cut
N
N
N
N
N
A= alergia; Bi= colestasis; C= cardaca; Cut= cutnea; D= diarrea; H= heptica;

M= mucositis; N= neurolgica; P= pulmonar; R= renal; TTP: prpura trombocticatrombocitopnica; U= cistitis.
En su expresin mxima, los lmites de los efectos biolgicos de la quimioterapia son

la curacin total del cncer con la erradicacin completa del tejido neoplsico y la
muerte txica del paciente como consecuencia de los efectos indeseables del tratamiento. Por ese motivo, es imprescindible el conocimiento del perfil txico de los
frmacos citostticos para ajustar al mximo el rango teraputico mayor eficacia con
menor toxicidad. Aunque hay datos contradictorios en algunos estudios, se considera que, en general, la toxicidad de la quimioterapia es mayor en pacientes de edad
avanzada, pudiendo complicar de forma severa el plan teraputico. El conocimiento
de los efectos de la edad en los parmetros de metabolismo, efectos farmacolgicos
y toxicidad de la quimioterapia ha ido aumentando en los ltimos aos conforme aumenta la incidencia de cncer en sujetos de edad avanzada. La comorbilidad es muy
frecuente en estos pacientes, y dado que este grupo de enfermos generalmente
queda excluido de los ensayos clnicos controlados, se sabe poco sobre la influencia
de tal comorbilidad en la toxicidad de la quimioterapia. El aspecto ms importante
que relaciona la mayor toxicidad de la quimioterapia en los pacientes de edad avanzada, es la existencia de unos cambios fisiolgicos de susceptibilidad a dicha toxicidad (tabla 3).
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TABLA 3. Cambios fisiolgicos y consecuencias de la quimioterapia en pacientes con edad

avanzada
Cambio fisiolgico
Consecuencia de la quimioterapia
Reduccin de la reparacin del DNA

Reduccin reserva medular y hematopoysis
Toxicidad prolongada
Lenta recuperacin de toxicidad hematolgica
y mucosas
Reduccin de capacidad de absorcin
Mayor riesgo de fallo orgnico
Cambios en secrecin gstrica

Reduccin en capacidad funcional de rganos
y sistemas
Reduccin de masa corporal
Reduccin de nefronas
Reduccin de masa heptica
Reduccin de proteinas plasmticas
Cambios en la distribucin tisular

Defectos de eliminacin
Defectos de metabolismo
Cambios en niveles plasmticos
Independientemente de la edad, la intensidad y severidad de la toxicidad por quimioterapia

est en relacin con otras caractersticas del paciente, entre las que destaca el estado nutricional, la reserva medular, el estado funcional global performance status y las variables genticas (polimorfismos) relacionadas con los mecanismos de accin o resistencia
a frmacos.
3. CRONOLOGA DE LA TOXICIDAD A QUIMIOTERAPIA

Es bien conocido que la toxicidad a la quimioterapia convencional tiene un perfil cronolgico, que depende del frmaco citosttico (tabla 4).La toxicidad ms conocida y
reportada en los distintos estudios de eficacia y toxicidad es la que aparece en las
horas o das inmediatos a la infusin (toxicidad aguda), as como la que se produce
en las semanas posteriores a aquella (toxicidad precoz y retardada). Cuando se analizan, sin embargo, los efectos tardos de la quimioterapia, que pueden darse lugar la
cabo de meses y aos despus de haberse administrado, son menos los estudios que
las refieren, tal vez porque exigen que las neoplasias tratadas sean de buen pronstico y con una adecuada tasa de largos supervivientes que permita su anlisis epidemiolgico.
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TABLA 4. Cronologa de la toxicidad por quimioterapia convencional
Tiempo
Toxicidad
Horas-das
Emesis
Extravasacin/Irritacin
Reaccin Anafilctica
Cistitis Hemorrgica
Fallo Renal Agudo
Fiebre Farmacolgica
Flebitis
Das-semanas
Toxicidad Hematolgica
Alopecia
Mucositis
Trastornos Metablicos
Toxicidad Heptica Aguda
Colostasis
Toxicidad Renal
Semanas-meses
Neurolgica
Cardaca
Cutnea
Pulmonar
Ototoxicidad
Meses-aos
Infertilidad
Carcinognesis
Toxicidad Ocular
Toxicidad Heptica
4. VALORACIN DE LA TOXICIDAD
Dada la potencial severidad de la toxicidad inducida por quimioterapia, as como su importancia para la toma de decisiones y para el correcto cumplimiento de los tratamientos
previstos, es fundamental que el onclogo y el equipo de cuidados valore la aparicin de
los efectos secundarios de manera que estn perfectamente objetivados y reflejados en
el historial clnico. Forma parte de la rutina de los Servicios de Oncologa la utilizacin de
gradaciones de toxicidad por sntomas, aparatos y sistemas, mediante sistemas aceptados por la comunidad cientfica (tabla 5).
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TABLA 5. Criterios de toxicidad comn para estudios internacionales (CTC)

GRADO
TOXICIDAD
Sangre/mdula sea
Leucocitos
(109/l)
4,0
3,0-3,9
2,0-2,9
1,0-1,9
<1,0
Plaquetas
(109/l)
DLN
75,0-normal
50,0-74,9
25,0-49,9
<25,0
Hgb (g/l, g/dl)
DLN
>10,0-normal
8,0-10,0
6,5-7,9
<6,5
Granulocitos/
cayados (109/l)
2,0
1,5-1,9
1,0-1,4
0,5-0,9
<0,5
Linfocitos
(103/mm3)
2,0
1,5-1,9
1,0-1,4
0,5-0,9
<0,5
Hemorragia
(clnica)
no
leve, no precisa
transfusin
Infeccin
no
leve
moderada
intensa
riesgo de muerte
Nuseas
no
capaz de una
ingesta razonable
ingesta bastante
reducida, pero posible
sin ingesta
significativa
--
Vmitos
no
1 episodio en 24
horas
2-5 episodios en 24
horas
6-10 episodios en
24 horas
>10 episodios en 24
horas, o necesidad
de apoyo parenteral
Diarrea
no
aumento de 2-3
deposiciones por
da pretratamiento
aumento de 4-6 depoaumento de 7-9

aumento de 10
siciones por da, o de- deposiciones/da, o deposiciones/da, o
posiciones nocturincontinencia, o
diarrea sanguinolenta,
nas, o retortijones retortijones intensos o necesidad de apoyo
moderados
parenteral
Estomatitis
no
lceras indoloras,
eritema o dolor de
garganta leve
eritema doloroso,
edema o lceras,
pero capaz de comer
macroscpica,
macroscpica,
masiva, transfusin
transfusin de 1-2
transfusin de 3-4
de >4 unidades por
unidades por episodio unidades por episodio
episodio
Gastrointestinal
eritema doloroso,
edema o lceras,
incapaz de comer
requiere apoyo
parenteral o enteral
Hgado
Bilirrubina
DLN
--
<1,5 X N
1,5-3,0 X N
>3,0 X N
Transaminasas
(SGOT, SGPT)
DLN
2,5 X N
2,6-5,0 X N
5,1-20,0 X N
>20,0 X N
Fosfatasa
alcalina
5'nucleotidasa
DLN
2,5 X N
2,6-5,0 X N
5,1-20,0 X N
>20,0 X N
sin cambios
respecto a
situacin basal
--
--
precoma
coma heptico
Hgado
(clnica)
DLN: dentro de los lmites normales

N: lmite superior de normalidad
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TABLA 5. Criterios de toxicidad comn para estudios internacionales (CTC) (Continuacin)

GRADO
TOXICIDAD
<1,5 X N
1,5-3,0 X N
3,1-6,0 X N
>6,0 X N
Rin, vejiga
Creatinina
DLN
Proteinuria
sin
cambios
1+ <0,3 g% <3 g/l 2-3+ 0,3-1, 0-1,0 g% 4+ >1,0 g% >10 g/l Sndrome nefrtico
3-10 g/l
Hematuria
negativa
slo microscpica
macroscpica, sin
cogulos
macroscpica +
cogulos
precisa transfusin
Alopecia
sin prdidas
prdida leve de
cabello
prdida acusada o
total del cabello
--
--
Pulmonar
no o sin
cambios
asintomtico,
anomalas en
pruebas pulmonares
disnea con
esfuerzos
importantes
disnea con nivel

normal de actividad
disnea en reposo
Arritmias
cardacas
no
asintomtica,
transitoria, no
precisa tratamiento
recurrente o
persistente, no
precisa tratamiento
precisa tratamiento
precisa vigilancia o
presenta hipotensin,
o taquicardia
ventricular, o fibrilacin
Funcin
cardaca
no
asintomtica, fraccin asintomtica, fraccin ICC leve, responde

de eyeccin en reposo de eyeccin en reposo
al tratamiento
reducida en menos del reducida en ms del
20% del valor basal
20% del valor basal
Isquemia
cardaca
no
aplanamiento
inespecfico de la
onda T
asintomtica, cambios
de ST y onda T que
sugieren isquemia
angina sin indicios

de infarto
infarto agudo de
miocardio
Pericardio
no
derrame
asintomtico, no
precisa tratamiento
pericarditis (roce,
dolor torcico,
cambios ECG)
derrame
sintomtico precisa
drenaje
taponamiento
precisa drenaje
urgente
Corazn
ICC intensa o
refractaria
Tensin arterial
Hipertensin
no o sin
cambios
aumento temporal aumento recurrente o precisa tratamiento

asintomtico mayor persistente mayor de
de 20 mmHg (0) o a
20 mmHg (0) o a
>150/100 si
>150/100 si
previamente DLN no previamente DLN no
precisa tratamiento precisa tratamiento
crisis hipertensiva
Hipotensin
no o sin
cambios
cambios que no
precisa reposicin precisa tratamiento precisa tratamiento y
precisan tratamiento de lquidos u otro y hospitalizacin se
hospitalizacin
(incluida hipotensin tratamiento, pero no
resuelve en 48
durante >48 horas
ortosttica pasajera)
hospitalizacin
horas al suspender
despus de
el agente
suspendido el agente

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GRADO
TOXICIDAD
Neurosensorial
no o sin
cambios
parestesias leves,
prdida de reflejos
tendinosos
profundos
prdida sensorial
objetiva leve o
moderada
parestesias
moderadas
prdida sensorial
objetiva intensa o
parestesias que
interfieren en la
funcin
--
Neuromotora
no o sin
cambios
debilidad subjetiva
ausencia de
hallazgos objetivos
debilidad objetiva
leve sin alteracin
significativa de la
funcin
debilidad objetiva
con alteracin de la
funcin
parlisis
Neurocortical
no
somnolencia o
agitacin leves
somnolencia o
agitacin
moderadas
somnolencia
intensa, agitacin,
confusin,
desorientacin o
alucinaciones
coma, convulsiones,
psicosis txica
Neurocerebelosa
no
ataxia locomotriz
necrosis cerebelosa
ansiedad o
depresin intensas
ideas suicidas
Neurolgica
Estado de
nimo
incoordinacin leve, temblor intencional,

disdiadococinesia
dismetra, habla
balbuceante,
nistagmo
sin cambios
ansiedad o
depresin leves
ansiedad o
depresin
moderadas
Neurocefaleas
no
leve
Neuroestreimiento
no o sin
cambios
leve
moderada
intensa
leo > 96 horas
Neuroaudicin
no o sin
cambios
prdida auditiva
asintomtica slo
en la audiometra
tinnitus
prdida de audicin
que interfiere en la
funcin, pero
corregible con
ayuda auditiva
sordera imposible
de corregir
Neurovisin
no o sin
cambios
--
--
prdida de visin
subtotal sintomtica
ceguera
Piel
no o sin
cambios
moderada o intensa, inexorable e intensa

pero pasajera
erupcin maculosa erupcin maculosa

o papulosa irregular o papulosa irregular
o eritema
o eritema con
asintomtico
prurito u otros
sntomas asociados
--
erupcin papulosa, dermatitis exfoliativa

maculosa o
o dermatitis
vesiculosa
ulcerosa
sintomtica
generalizada

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GRADO
TOXICIDAD
Alergia
no
exantema pasajero,
fiebre farmacolgica
<38 C
Fiebre en
ausencia de
infeccin
no
37,1-38,0 C
38,1-40,0 C
> 40 C, durante
menos de 24 horas
> 40 C durante
ms de 24 horas o
fiebre acompaada
de hipotensin
Local
no
dolor
dolor y tumefaccin,
con inflamacin o
flebitis
ulceracin
indicada la ciruga
plstica
<5,0 %
5,0-9,9 %
10,0-19,9 %
20,00%
--
Hiperglucemia
(mmol/l)
<6,4
6,4-8,8
8,9-13,7
13,8-27,5
>27,5 o cetoacidosis
Hipoglucemia
(mmol/l)
>3,5
3,0-3,5
2,2-2,9
1,7-2,1
<1,7
Ganancia/
prdida de
peso
urticaria, fiebre
enfermedad del suero,
medicamentosa
broncoespasmo,
>38 C,
precisa medidas
broncoespasmo leve
parenterales
4
anafilaxia
Metablica
Amilasa
DLN
<1,5 X N
1,5-2,0 X N
2,1 - 5,0 X N
>5,1 X N
Hipercalcemia
(mmol/l)
2,15-2,59
2,6-2,89
2,9-3,09
3,1-3,3
>3,3
Hipocalcemia
(mmol/l)
2,15-2,59
1,9-2,14
1,7-1,89
1,5-1,69
<1,5
Hipomagnese
mia (mmol/l)
>1,4
1,4-1,2
1,1-0,9
0,8-0,6
0,5
Fibringeno
DLN
0,99-0,75 X N
0,74-0,50 X N
0,49-0,25 X N
0,24 X N
Tiempo de
protrombina
DLN
1,01-1,25 X N
1,26-1,50 X N
1,51-2,00 X N
>2,00 X N
Tiempo de
tromboplastina
parcial
DLN
1,01-1,66 X N
1,67-2,33 X N
2,34-3,00 X N
>3,00 X N
no o normal
leve
moderada
intensa
riesgo de muerte
Coagulacin
* Otros (no
reseados
antes)

* modificacin de la escala CTC
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TABLA 6. Modificaciones de dosis de la quimioterapia
Causa de modificacin de dosis

Disfuncin
renal
Disfuncin
heptica
Actinomicina D
Bleomicina
Frmaco
Bortezomib
Busulfn
Carboplatino
Capecitabina
Carmustina
Cisplatino
Ciclofosfamida
Citarabina
Dacarbacina
Daunorrubicina
Docetaxel
Doxorrubicina
Epirrubicina
Etopsido
Fludarabina
5-Fluorouracilo
+
+
Gemcitabina
Hydroxiurea
Idarrubicina
Ifosfamida
Irinotecan
Lomustina
Melfaln
Mercaptopurina
Methotrexate
Disfuncin
neurolgica
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Una vez graduada la toxicidad, su anotacin en la historia clnica es necesaria para poder
seguir tomando las decisiones futuras que pasan desde el cambio de esquema teraputico-suspensin de frmacos txicos, reduccin de dosis, retrasos en los ciclos, etchasta el uso de tratamientos que van a intentar reducir la toxicidad en tratamientos ulteriores.
5. TOXICIDADES INDUCIDAS POR LA QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL

5.1 Toxicidades comunes
Se incluyen en este grupo aquellos efectos secundarios que son producidos por la
mayor parte de los citostticos, en mayor o menor grado: la cada de pelo o alopecia,
las nuseas y vmitos inducidos por quimioterapia, la estomatitis y las citopenias, fundamentalmente la granulocitopenia.
5.1.1 Alopecia
Puede ocurrir con la mayora de citostticos. Se produce por el efecto del frmaco
sobre las poblaciones celulares de rpida proliferacin. Es prcticamente segura con
las antracilinas, los taxanos y el etopsido, siendo menos constante con el resto,
aunque el uso de combinaciones de citostticos potencia significativamente el
efecto secundario. Aunque el uso de casquetes fros puede ser eficaz, apenas se
usan. Se debe explicar que va a ocurrir y que es reversible cuando finalice el tratamiento de quimioterapia.
5.1.2 Nuseas y vmitos
Las nuseas y los vmitos emesis se han considerado de forma consistente como
uno de los efectos secundarios ms temidos por los pacientes que reciben quimioterapia. Un control inadecuado de la emesis empeora de forma significativa la
calidad de vida y aumenta el riesgo de mal cumplimiento de los tratamientos, por
lo que ha sido uno de los campos de investigacin principales en los ltimos aos,
con importantes avances teraputicos que incluyen los nuevos conocimientos en la
fisiopatologa de la emesis, el reconocimiento del valor de la combinacin de antiemticos, el tratamiento diferenciado para emesis aguda (<24 h despus de la quimioterapia) y emesis retardada (>24 h despus de la quimioterapia) y el desarrollo
de nuevos agentes antiemticos, en particular los antagonistas selectivos del receptor tipo 3 de la serotonina y, ms recientemente, los antagonistas del receptor
NK1. Al igual que en otros aspectos de los cuidados de soporte p.e. anemia, la disponibilidad de los nuevos agentes antiemticos con sus correspondientes mayores
costos comparados con los antiguos antiemticos ha hecho necesario desarrollar
guas clnicas que ayuden a su uso racional y coste-efectivo. Para ello, se han tenido
que revisar los factores pronsticos asociados a la emesis postquimioterapia, de
manera que sea posible predecir al mximo el riesgo emtico de los tratamientos
oncolgicos. Algunos de estos factores estn relacionados con el tratamiento, in-
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cluyendo los propios agentes citostticos, la dosis de los mismos, la va de administracin y el esquema utilizado. Como resultado de esta relacin entre tratamiento
de quimioterapia y emesis, se ha establecido una clasificacin, recientemente actualizada, de riesgo emetgeno en funcin de los citostticos administrados. Asi,
son considerados de alto riesgo emetgeno 100% de emesis aguda cisplatino, dacarbacina, carmustina, mecloretamina y ciclofosfamida a dosis altas.
5.1.3 Estomatitis
La irritacin o ulceracin de las mucosas, en particular de la oral es tambin la consecuencia de la accin de los citostticos sobre tejidos en proliferacin, por lo que
es un efecto secundario muy comn en los pacientes tratados con quimioterapia.
Los frmacos responsables ms frecuentes son el methotrexate, las antraciclinas
y las fluopirimidinas. El efecto se ve agravado por la mala higiene de la cavidad oral
y por el uso de la radioterapia previa o concurrente. Por el contrario, una adecuada
limpieza oral y una prevencin de los traumas que suponen los alimentos muy calientes o irritantes, as como de las infecciones locales pueden reducir mucho la incidencia de esta toxicidad.
5.1.4 Citopenias
La toxicidad sobre la mdula sea en forma de citopenias, sobre todo de granulocitopenia, es tambin la consecuencia de la accin de los citostticos sobre los tejidos proliferantes, en este caso del sistema hematopoytico. Es una toxicidad muy
frecuente, aunque solo en determinados casos es grave. Suele ser la toxicidad limitante de dosis y la responsable de los retrasos en los ciclos en la mayora de los
esquemas de quimioterapia. Son excepcionales los frmacos que respetan la mdula sea bleomicina y vincristina, por loque hay que considerar que la toxicidad
hematolgica es la norma cuando se utililiza quimioterapia. Aunque el perfil general es que la granulocitopenia ocurra entre los das 7 y 14 del ciclo, con algunos frmacos esta toxicidad puede retrasarse y ser ms prolongada, como es el caso de
las nitrosoureas, elbusulfn y la mitomicina. Algunos citostticos como mitomicina,
carboplatino y gemcitabina se caracterizan porque provocan ms trombocitopenia
que otros agentes. Los pilares fundamentales para el manejo de esta toxicidad son
el clculo correcto de las dosis, el ajuste de dosis y/o retraso del tratamiento en funcin de la toxicidad en ciclo previo, y el adecuado tratamiento de las complicaciones
infecciosas o hemorrgicas mediante el soporte transfusional y el uso de antibioterapia. El uso de los factores de crecimiento hematopoytico (G-CSF, eritropoyetinas) ha mejorado de forma significativa el riesgo de los pacientes al permitir un
mejor abordaje de la toxicidad hematolgica y sus complicaciones.
5.2 Toxicidades especficas
Constituyen un grupo de efectos secundarios sobre aparatos o sistemas que van ligados a determinados agentes citostticos y que en algunos casos revisten una especial gravedad.
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5.2.1 Cardiomiopata
Es una toxicidad ligada esencialmente a las antraciclinas doxorrubicina y daunorrubicina, y en menor grado a la epirrubicina y mitoxantrone Su riesgo y severidad
estn ligados a la dosis total acumulada del citosttico mayor de 450 mg/m2 en el
caso de doxorrubicina, si presentan enfermedad cardiaca previa y si se asocia radioterapia. Tambin aumenta el riesgo la edad avanzada y la combinacin con otros
frmacos con sinergismo de toxicidad como trastuzumab y los taxanos. Puede manifestarse cmo arritmias precoces, aunque la clnica ms relevante aparece a las
semanas o meses de haber finalizado la quimioterapia, en forma de insuficiencia
cardaca.
5.2.2 Toxicidad pulmonar
Se trata de una toxicidad de mecanismo desconocido en la mayora de los casos y
que parece aumentar en incidencia. El ejemplo ms caracterstico y el mejor tipificado es el asociado a la bleomicina. Otros frmacos con riesgo de toxicidad pulmonar son busulfn, gemcitabina, methotrexate, mitomicina, ciclofosfamida y
nitrosoureas. Son factores de riesgo la dosis total, la edad avanzada, el uso de radioterapia previa o concurrente, la oxigenoterapia y el uso de determinados frmacos como G-CSF.
5.2.3 Toxicidad renal
Aunque puede ocurrir con varios agentes citostticos se relaciona fundamentalmente con el cisplatino, en forma de una tubulopata que puede alterar la funcin glomerular. Otros agentes con alto potencial nefrotxico son ifosfamida, mitomicina,
streptozocina y methotrexate a altas dosis. Son factores de riesgo para la nefrotoxicidad por cisplatino el pico plasmtico elevado, el uso previo del frmaco, el uso
de frmacos nefrotxicos de forma simultnea al cisplatino y la funcin renal previamente alterada. El riesgo de toxicidad renal se ve diminuido de forma significativa mediante una adecuada hidratacin previa y posterior a la administracin del
frmaco, con el objetivo de mantener una adecuada diuresis.
5.2.4 Toxicidad neurolgica
La aparicin de neurotoxicidad es un fenmeno frecuente entre los pacientes tratados con quimioterapia, manifestndose como neuropata perifrica sensitivo-motora en un 10-20% de los pacientes. Puede haber neuropata txica con los
alcaloides de la vinca vincristina, vinblastina y vinorelbina, con los derivados del platino y con los taxanos. La clnica se inicia das despus del tratamiento, es acumulativa, con alteraciones sensitivas y dolor neuroptico, disestesias, prdida
sensibilidad profunda, posicional, dolorosa y trmica de distribucin en guante y calcetn. En la mayora de los casos es leve y parcialmente reversible. Son factores de
riesgo la dosis y la existencia de neuropata previa. Menos frecuentes son los casos
de neurotoxicidad de tipo central encefalopata causada por ifosfamida, methotrexate, 5-fluorouracilo, carmustina o cisplatino, entre otros.
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5.2.5 Reacciones alrgicas y de hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad resultan de la sensibilizacin inmunolgica frente
al frmaco al que se ha expuesto previamente el individuo o frente a una sustancia
con la que se relaciona qumicamente de forma cruzada. Suelen ocurrir durante las
primeras horas de la infusin, generalmente combinando manifestaciones drmicas
urticaria, angioedema, cardiovasculares hipo o hipertensin, respiratorias broncospasmo y otras como fiebre o dolor lumbar. Pueden ser causadas por la mayor
parte de frmacos citotxicos o sus disolventes. En frmacos con alta incidencia de
reacciones de hipersensibilidad paclitaxel, cetuximab o trastuzumab se recomienda la premedicacin con esteroides y antihistamnico de forma rutinaria, que reducen su incidencia y la reaparicin de los sntomas.
5.2.6 Dermatitis causada por efecto citotxico directo del frmaco
No son mediadas por mecanismo inmunolgico sino por toxicidad directa. Los frmacos que la producen con mayor frecuencia son los antimetabolitos. Son tpicas
la dermatitis con descamacin producida por el methotrexate, la dermatitis con fotosensibilidad e hiperpigmentacin seundaria al 5-fluorouracilo y la dermatitis palmoplantar de la capecitabina. El tratamiento es sintomtico y con ajuste de dosis del
citosttico, siendo el uso de esteroides muy controvertido salvo en la prevencin de
la toxicidad cutnea asociada a docetaxel.
5.2.7 Extravasacin de citostticos
Ocurre con poca frecuencia menos del 5% de las infusiones. La gravedad depender del agente extravasado y de su concentracin. Se diferencian tres tipos de
citostticos: los no vesicantes, que no causan reacciones agudas ni necrosis tisular; los irritantes, que causan inflamacin o flebitis a nivel local pero no necrosis; y
los vesicantes, que provocan necrosis tisular, con posible ulceracin, prdida de
sustancia y posibles lesiones neurolgicas o de movilidad. Entre los vesicantes destacan las antraciclinas, etopsido, 5-fluorouracilo, mitomicina, paclitaxel y los alcaloides de la vinca. Es mandataria la interrupcin inmediata de la infusin de
quimioterapia y el tratamiento especfico en funcin del frmaco extravasado.
5.2.8. Toxicidad tarda de la quimioterapia
Bajo este concepto se suelen incluir dos circunstancias que se pueden producir en
los pacientes que alcanzan largas remisiones de la enfermedad: la esterilidad por toxicidad gonadal y la aparicin de segundos tumores. Las alteraciones en la menstruacin y en la espermatognesis son muy frecuentes en el tratamiento citosttico
dependiendo su intensidad de la edad del paciente y del tipo de citosttico empleado. En pacientes varones se puede criopreservar esperma para mantener la capacidad reproductiva tras el tratamiento. En mujeres existen varias opciones:
criopreservacin de ovocitos, criopreservacin de corteza ovrica y tcnicas de reproduccin in vitro, en especial la fecundacin in vitro con inyeccin intracitoplasmtica, que obtiene tasas de fecundacin del 50-60%. Tras el tratamiento
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quimioterpico se ha observado un aumento de segundas neoplasias debido al

efecto mutagnico de estos frmacos sobre el DNA de las clulas sanas. Los agentes alquilantes, los inhibidores de topoisomerasa y las antraciclinas son los frmacos que con mayor frecuencia se asocian a segundos tumores, en especial
neoplasias hematolgicas. La incidencia de segundos tumores aumenta si al tratamiento quimioterpico se asoci radioterapia.
6. PRECAUCIONES ESPECIALES EN EL MANEJO DE LA TOXICIDAD A LA

QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia debe ser administrada en funcin del funcionamiento de los principales
rganos y sistemas, para poder controlar as su posible toxicidad (tabla 6). Dado que la mayora de los citostticos o sus metabolitos activos se excretan por la orina, en ellos se
debe ajustar la dosis en caso de que est reducido el aclaramiento renal; esto es fundamental en ciertos frmacos muy utilizados en la prctica oncolgica diaria: derivados del
platino, ciclofosfamida e ifosfamida, methotrexate y bleomicina. Los frmacos que dependen del metabolismo heptico incluyen sobre todo las antraciclinas, los inhibidores de
la topoisomerasa, taxanos y alcaloides de la vinca. En ellos debe ajustarse la dosis en relacin a los parmetros de funcin heptica, sobre todo las cifras de bilirrubina. Otras circunstancias que obligan al ajuste de dosis son la existencia de tercer espacio, que obliga
a reducir las dosis de methotrexate y sus derivados, as como la existencia de deterioro
neurolgico que obliga a ajustarlas dosis de frmacos tan importantes como los taxanos
y los alcaloides de la vinca.
7. CONCLUSIONES
Los frmacos antitumorales tienen una actividad citotxica sobre las clulas neoplsicas
y sobre tejidos sanos, por lo que, en funcin de variables como la dosis de los citostticos, la combinacin de los mismos, la secuencia temporal utilizada, las vas de administracin o la interaccin con otros frmacos, la quimioterapia pueda ser responsable de una
constelacin de efectos txicos indeseables en el transcurso del tratamiento antineoplsico. Es imprescindible conocer el perfil txico de la quimioterapia para ajustar al mximo
el ndice teraputico, consiguiendo una mayor eficacia con la mnima toxicidad. Tambin
es imprescindible conocer cules son los factores que influyen en que la toxicidad sea
mayor: edad, alteraciones orgnicas, estado nutricional, reserva medular, estado funcional global performance status y las variables genticas (polimorfismos) relacionadas
con los mecanismos de accin o resistencia a frmacos. El equipo de cuidados debe valorar de forma sistemtica aparicin de los efectos secundarios de manera que estn perfectamente objetivados y reflejados en el historial clnico, slo as se podrn seguir
tomando las decisiones futuras desde un posible cambio de esquema teraputico hasta
el uso de tratamientos que van a intentar reducir la toxicidad en tratamientos ulteriores.
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Captulo
EFECTOS SECUNDARIOS
DE LOS NUEVOS
AGENTES BIOLGICOS
DIANA-ESPECFICOS
CARLOS CAMPS HERRERO(1)

DAVID BALAGUER MUOZ(2)
CRISTINA CABALLERO DAZ(3)
(1)

Jefe de Servicio; (2)MIR; (3)Mdico Adjunto
Hospital General Universitario Valencia
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Efectos Secundarios de los Nuevos Agentes Biolgicos Diana-Especficos
NDICE
1. INTRODUCCIN
2. TOXICIDAD AGENTES ANTI-EGFR
2.1 Generalidades
2.1.1 Anticuerpos monoclonales
2.1.2 Inhibidores Tirosin-kinasa
2.2 Toxicidad cutnea
2.2.1 Tratamiento de la toxicidad cutnea
2.3 Toxicidad Gastrointestinal
2.4 Reacciones de Hipersensibilidad
2.5 Hipomagnesemia
2.6 Toxicidad pulmonar
3. TOXICIDAD DE AGENTES ANTIANGIOGNICOS
3.1 Generalidades
3.2 Hipertensin y eventos cardiovasculares
3.2.1 Hipertensin
3.2.2 Proteinuria
3.2.3 Tromboembolismo cardiovascular y cerebrovascular
3.3 Hemorragia
3.4 Perforacin intestinal
3.5 Mucositis y toxicidad cutnea
3.6 Astenia
3.7 Hipertransaminasemia
3.8 Complicaciones neurolgicaS
3.9 Sndrome mano-pie (EPP)
3.10 Mielosupresin
3.11 Cardiotoxicidad
3.12 Hipotiroidismo
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4. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-HER2

4.1 Transtuzumab
4.1.1 Cardiotoxicidad
4.1.2 Reacciones Infusionales
4.1.4Otros efectos adversos
4.2 Lapatinib
5. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-CD20. RITUXIMAB
5.1 Generalidades
5.2 Reaccin Infusional
5.3 Infecciones
5.4 Toxicidad hematolgica
5.5 Otras
6. OTRAS MOLCULAS
6.1 Imatinib mesylato
6.1.1 Toxicidad hematolgica
6.1.2 Toxicidad no hematolgica
6.2 Inhibidores m-TOR (Temsirolimus)
6.3 Inhibidores del Proteasoma (Bortezonib)
7. OTRAS MOLCULAS NO COMERCIALIZADAS
8. CONCLUSIONES
9. BIBLIOGRAFA
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1. INTRODUCCIN
El concepto agente biolgico diana-especfico o target, hace referencia a los frmacos
que actan directamente sobre protenas o mecanismos implicados en la proliferacin y
crecimiento de las clulas tumorales. Estas dianas moleculares frente a las que se dirigen los nuevos agentes incluyen una gran variedad de molculas, entre las que se encuentran: protenas del ciclo celular, moduladores de apoptosis, molculas de sealizacin
intracelular, receptores de crecimiento y molculas implicadas en la capacidad de invasin
y en la angiognesis. Todas ellas constituyen parte fundamental para el desarrollo de la
clula tumoral(1).
Cuando los nuevos agentes diana-especficos se comparan con la quimioterapia tradicional y se estudia su perfil de seguridad, se objetivan evidencias de menor toxicidad debido a que presentan una mayor selectividad por el tejido patolgico que por
el tejido sano, este hecho unido a los resultados positivos obtenidos en el tratamiento
de los distintos tumores, ha propiciado el amplio desarrollo de estos agentes, su inclusin en ensayos clnicos, y su uso, cada vez ms frecuente, en la prctica clnica
diaria(2).
Es importante destacar, adems, la posibilidad de utilizacin de estos frmacos en combinacin con quimioterapia convencional y/o radioterapia, con actividad sinrgica y un mnimo incremento de la toxicidad.
An as, a pesar de la alta selectividad de los nuevos agentes biolgicos diana-especficos por las clulas tumorales, su espectro de toxicidad, el rango de gravedad de sta y
los posibles efectos adversos derivados de un uso prolongado de los mismos an permanece en estudio, y el manejo de stos va a precisar, en ocasiones, un abordaje multidisciplinar, como veremos en el manejo de la toxicidad cutnea inducida por los agentes
anti-EGFR(2).
El objetivo de este captulo es realizar una descripcin de las diferentes toxicidades relacionadas con los nuevos agentes diana-especficos, documentadas en los diferentes ensayos clnicos as como en la prctica clnica habitual, y describir cuales son los
mecanismos patognicos ms frecuentemente implicados para, de este modo, poder
prevenirlas y tratarlas en la medida de lo posible, ya que, no hemos de olvidar que el manejo de estos efectos secundarios va a repercutir, no slo, en el grado de cumplimentacin del paciente, sino tambin en el mejor conocimiento de la droga y en la efectividad
del tratamiento.
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2. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-EGFR

2.1 Generalidades
En condiciones normales, los receptores de factores de crecimiento epidrmico regulan procesos celulares relacionados con la proliferacin, diferenciacin y la supervivencia celular, de manera que la existencia de mecanismos de sealizacin aberrante,
mediados a travs de factores de crecimiento epidrmico, van a jugar un papel muy
importante en la oncognesis y en la progresin de la enfermedad tumoral(2, 3).
Se han descrito 4 receptores de factores de crecimiento epidrmico: HER-1 (epidermal
growth factor receptor, EGFR o c-erb B1), HER-2 (c-erb B2), HER-3 (c-erb B3) y HER-4
(c-erb B4)(2). La activacin de HER-1, HER-2 y HER-4 posee actividad intrnseca tirosinkinasa, desencadenando mecanismos de transduccin que controlan la diferenciacin,
proliferacin y supervivencia celular. De los 4 receptores, los dos que presentan mayor
implicacin teraputica van a ser EGFR y HER-2. En este apartado vamos a desarrollar
la toxicidad ms relevante de los agentes anti-EGFR(3).
EGFR es una glicoprotena transmembrana codificada por el protooncogen c-erb B1,
que posee un gran nmero de ligandos endgenos como el factor de crecimiento epidrmico (EGF) y el factor de crecimiento transformante (TGF-); tras la unin del ligando, se produce la dimerizacin del receptor, y la activacin de la funcin cataltica
tirosin-kinasa que promueve una cascada de seales de transduccin intracelular contribuyendo a distintos procesos, como la progresin del ciclo celular, la inhibicin de la
apoptosis, la angiognesis y la capacidad de metastatizacin(3).
EGFR se expresa de forma habitual en las clulas de los distintos tejidos del organismo.
Las clulas normales presentan alrededor de 40.000-100.000 receptores, sin embargo,
en muchas clulas tumorales la expresin de EGFR se encuentra ampliamente aumentada, presentando algunos tumores un porcentaje de sobreexpresin de EGFR cercano
al 100%, pero este porcentaje no es homogneo entre los distintos tipos tumorales(4).
TABLA 1. Sobreexpresin de EGFR en tumores
Tipo Tumoral
Porcentaje de tumores que sobreexpresen EGFR
Colon
25-77 %
Cabeza y cuello
80-100 %
Pncreas
30-50 %
CNMP
40-80 %
Carcinoma renal
50-90 %
Ovario
35-70 %
Vejiga
31-48 %
EGFR, Receptor de factor de crecimiento epidmico; CNMP, Cncer no mincrociltico de pulmn
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Se ha demostrado que la sobreexpresin de EGFR se correlaciona con un peor pronstico de la enfermedad debido a una reduccin de supervivencia global y supervivencia libre de progresin, un aumento del riesgo de recurrencia y de la diseminacin
metastsica(2, 4).
Dado el papel del EGFR en contribuir al desarrollo tumoral y la presencia de sobreexpresin del mismo en numerosos tipos de carcinoma, es una diana clave para tratar tumores que expresen EGFR, bloqueando los mecanismos patognicos derivados de su
activacin; para ello, es importante conocer el estatus tumoral de EGFR previo al tratamiento con un inhibidor, con el objetivo de identificar los pacientes que ms se van
a beneficiar de este tipo de tratamiento.
Varios mecanismos de inhibicin de EGFR se han investigado, entre ellos los anticuerpos monoclonales, los inmunoconjugados, los oligonucletidos antisentido y los inhibidores tirosin-kinasa. De todos ellos, los que en la actualidad tienen mayor aplicacin
clnica son los anticuerpos monoclonales (mAbs) y los inhibidores tirosin-kinasa (TKIs). Su
mecanismo de accin es distinto; de modo que mientras los mAbs actan bloqueando
el dominio extracelular del receptor, los TKIs actan bloqueando a nivel intracitoplsmico
el locus del receptor ATP-dependiente y la cascada de sealizacin intracelular(3, 4).
Entre los frmacos ms importantes inhibidores de EGFR nos encontramos:

Cetuximab: Anticuerpo monoclonal IgG1 quimrico. Actualmente aprobado:
En el tratamiento de carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado en combinacin con Radioterapia (FDA y EMEA).
En el tratamiento de carcinoma escamoso de cabeza y cuello metastsico o recurrente refractario a tratamiento con platino (FDA).
Tratamiento del cncer colorrectal metastsico que exprese EGFR en combinacin con Irinotecan (FDA y EMEA), y probablemente tras ASCO 2008 en pacientes Kras negativos.
En monoterapia en pacientes con cncer colorrectal metasttico, con mala tolerancia al tratamiento quimioterpico basado en Irinotecan (FDA).
Panitumumab: Anticuerpo monoclonal IgG2 humanizado, aprobado en:
En cncer colorrectal metastsico en progresin de enfermedad tras haber recibido regmenes quimioterpicos basados en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan (FDA).
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2.1.2 Inhibidores Tirosin-kinasa

Existen 2 frmacos aprobados en la actualidad:
Erlotinib: Inhibidor tirosin-kinasa de EGFR aprobado en:
Monoterapia para tratamiento de CNMP localmente avanzado o metastsico tras
fallo a primera lnea de quimioterapia (FDA y EMEA).
Tratamiento de primera lnea de cncer de pncreas localmente avanzado, irresecable o metastsico, en combinacin con Gemcitabina. (FDA y EMEA).
Gefitinib: Aprobado nicamente en EE.UU. en tercera lnea de tratamiento de
CNMP en pacientes que ya estaban beneficindose del mismo, ya que datos posteriores del ensayo fase III fallaron en demostrar beneficios en supervivencia(5). Adems aprobacin en Japn y otros pases asiticos en el tratamiento del CNMP
inoperable o recurrente.
2.2 Toxicidad cutnea
Son los efectos adversos ms frecuentemente documentados con los IEGFR (tanto anticuerpos monoclonales como inhibidores tirosin-kinasa). Ocurre en un 50-100% de
los pacientes sometidos a tratamiento, sobre todo con Cetuximab y Panitumumab.
Aunque este espectro de toxicidad es variado, la forma ms comn de presentacin
es el mal llamado rash acneiforme o reaccin papulopustular, definida como una
erupcin dermatolgica confinada fundamentalmente a zonas ricas en glndulas sebceas como son: cara, cuello, zona retroauricular, espalda, parte superior de trax y
cuero cabelludo, pudiendo afectar a otras zonas pero siempre respetando las palmas
de las manos y las plantas de los pies(6). La erupcin es de caractersticas similares independientemente del mecanismo de accin del frmaco (tanto TKI como mAbs) y es
dosis dependiente, si bien es cierto que tiende a ser ms severa, ms frecuente y extensa con los anticuerpos monoclonales(7). El similar espectro de toxicidad cutnea observado en ambos grupos de frmacos sugiere que dicha toxicidad es ms bien un
efecto de clase.
La cronologa de esta toxicidad pasa por distintas fases:
1. Alteracin sensitiva con eritema y edema (semana 0-1) en las zonas afectas,
2. Erupcin papulopustular (semanas 1-3),
3. Fase de costra (semanas 3-5) y,
4. Zona de eritemato-telangiectasia.
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Normalmente el rash se resuelve en unas 4-6 semanas desde la aparicin, quedando

en la zona afecta una evidente sequedad cutnea(8).
Por lo que respecta a los mecanismos fisiopatolgicos que generan esta toxicidad, se
sabe que EGFR juega un papel crtico e importante en la epidermis, estimulando el
crecimiento de la misma, inhibiendo la diferenciacin celular, protegiendo frente al
dao inducido por la radiacin ultravioleta, y acelerando la cicatrizacin de las heridas.
EGFR se expresa en los queratinocitos de la epidermis, en las glndulas ecrinas y sebceas, y en el epitelio del folculo piloso. Por tanto, la inhibicin del EGFR por los distintos frmacos conlleva a cambios a estos niveles, alterando la proliferacin del
queratinocito, su diferenciacin y migracin, y en definitiva, su fisiologa. Estos hechos
podran explicar la xerosis y la reaccin papulopustular(8). An as, el conocimiento fisiopatolgico no es completo, y permanece en estudio.
Otras toxicidades cutneas(6) que pueden aparecer en relacin al uso de IEGFR incluyen: la xerosis, cambios ungueales y pilosos, telangiectasias y zonas de hiperpigmentacin.
1. Xerosis o sequedad cutnea: principalmente en pacientes de edad avanzada, que
han llevado tratamiento previo con citotxicos y que presentan historia de eczema atpico. Presenta una frecuencia de aparicin en torno al 10%.
2. Cambios ungueales: aparecen en el 10-15% de los pacientes, se trata de un
evento tardo (raramente aparece antes de las 8 semanas de tratamiento). Se
caracterizan porque las uas tienden a crecer ms lentamente, a tener mayor
fragilidad y mayor tendencia a romperse. Puede aparecer paroniquia, manifestndose como inflamacin y dolor del lecho ungueal (habitualmente del primer
dedo), semejando una ua encarnada.
3. Los cambios a nivel piloso se definen por tricomegalia, crecimiento ms lento del
pelo del cuero cabelludo que se vuelve ms fino y rizado, e hipertricosis en la
zona facial.
4. Telangiectasia e Hiperpigmentacin: como resultado final de la resolucin de la
erupcin acneiforme. Puede agravarse con la exposicin solar.
La toxicidad cutnea derivada del uso de IEGFR parece estar relacionada con la respuesta tumoral y la supervivencia del paciente. Por tanto, la aparicin del rash y su severidad podra ser un marcador predictivo de la eficacia de los IEGFR. Esta correlacin
ha sido ampliamente estudiada con Erlotinib tal como se vio en el ensayo fase III pivotal en pacientes con CNMP avanzado previamente tratados(9). Estudios similares se
han llevado a cabo con Cetuximab y Gefitinib. No obstante, estas correlaciones preci-
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san ser validadas con estudios prospectivos, no se puede asumir que la no aparicin
de rash con el tratamiento implique la inefectividad del mismo, aunque s nos obliga
en los pacientes en los que aparezca rash a realizar un buen tratamiento del mismo,
para mejorar la cumplimentacin y agotar la respuesta del tratamiento con IEGFR.
TABLA 2. Incidencia de toxicidades dermatolgicas en ensayos pivotales fase III de IEGFR
Cetuximab
CCR
Efectos
adversos
Rash
Dermatitis
acneiforme
CCyC
Panitunumab
Erlotinib
CCR
CNMP
Genfitinib
Cncer
de Pncreas
Ms
irinotecan
Monoterapia
88%
90%
87%
22%
75%
69%
57%
CNMP
Ms
Monoterapia Monoterapia
Ms
Monoterapia
radioterapia
gemcitabina
47%
Xerosis
10%
12%
11%
Prurito
10%
11%
16%
57%
13%
8%
Eritema
65%
Alteraciones
ungueales
12%
16%
29%
Alopecia
21%
4%
9%
14%
CCR, Cncer colorrectal; CCyC, Cncer de cabeza y cuello; CNMP, Cncer no microctico de pulmn; IEGFR,
inihibidor del receptor del factor de crecimiento epidrmico.
2.2.1 Tratamiento de la toxicidad cutnea

No se dispone en la actualidad de recomendaciones basadas en la evidencia para
el tratamiento de la toxicidad cutnea secundaria a IEGFR, por lo que se basa en la
opinin de expertos(10, 11).
Es preciso realizar, previo al tratamiento, una gradacin de su severidad(11):
Toxicidad leve: reaccin papulopustular localizada, mnimamente sintomtica, sin
signos de sobreinfeccin ni interferencia con las actividades de la vida diaria.
Toxicidad moderada: reaccin papulopustular generalizada, acompaada de leve
prurito o fragilidad, con mnimo impacto en las actividades de la vida diaria y sin
signos de sobreinfeccin.
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Toxicidad severa: reaccin papulopustular generalizada, acompaada por prurito

o fragilidad cutnea severa, con impacto significativo en las actividades de la vida
diaria, y que potencialmente est sobreinfectada o cabe la posibilidad de sobreinfeccin de la misma.
El objetivo principal del tratamiento de la toxicidad cutnea es aliviar el malestar fsico y emocional que sufren los pacientes. Si la toxicidad no se trata adecuadamente, la cumplimentacin del tratamiento puede verse comprometida, y en
definitiva, sus resultados.
Es imprescindible, antes de iniciar el tratamiento con IEGFR informar a los pacientes de los posibles efectos adversos, las medidas preventivas para minimizarlos y
tratar las manifestaciones cutneas cuando sea necesario.
El tratamiento debe de ser individualizado, con una valoracin adecuada del tipo y
extensin de las lesiones, precisando en los casos ms severos de la cooperacin
con los dermatlogos.
1. Medidas generales
Humedecer las zonas secas de la piel 2 veces al da con un emoliente sin alcohol.
Evitar la exposicin solar, con aplicacin de protector solar 1-2 horas previas
a la exposicin.
2. Medidas de intervencin segn la gravedad de toxicidad
Toxicidad leve: no requiere intervencin. Puede ser apropiado el uso de hidrocortisona tpica al 1 % o clindamicina en gel al 1 %. La dosis de IEGFR no
debera verse modificada.
Toxicidad moderada: El tratamiento consta de: hidrocortisona tpica al 1 % o
al 2,5 % o clindamicina en gel al 1 %, y la adicin de doxiciclina o minociclina
100 mg 2 veces al da. Igualmente, la dosis de IEGFR no debera verse modificada.
Toxicidad severa: el tratamiento recomendado es el mismo que para la toxicidad moderada pero adems en este caso s que se recomienda la reduccin
de dosis de IEGFR. Si la toxicidad no mejora en 2-4 semanas, ser necesario
la interrupcin del tratamiento.
Es importante recordar que este tratamiento debe mantenerse incluso cuando se
haya disminuido o interrumpido la toma con IGFR, debido a que las toxicidades pue-
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den ser de larga duracin. No se debe mantener el uso de corticoterapia ms all de

14 das consecutivos, si es preciso, se interrumpir unos das y se volver a iniciar.
Como conclusin, resaltar que la toxicidad cutnea es fcilmente manejable y slo
en casos severos va a precisar la interrupcin del tratamiento(11).
2.3 Toxicidad gastrointestinal
Es consecuencia del dao producido a nivel de la mucosa del intestino delgado y colon,
produciendo un exceso de fluidos secretados en la luz intestinal. Aunque no es totalmente conocido su mecanismo fisiopatolgico, parece claro que el EGF interviene en
el mantenimiento de la integridad de la mucosa y la maduracin del epitelio escamoso
del tracto gastrointestinal y su deficiencia se relaciona con la presencia de sintomatologa gastrointestinal.
De este modo, la diarrea es la principal toxicidad limitante de dosis de los TKI de EGFR,
y se potencia con la adicin de otros frmacos quimioterpicos, como es el caso de la
asociacin de cetuximab con irinotecan en CCR.
La toxicidad gastrointestinal ms importante se ha descrito con Gefitinib. Existen varios
estudios en los que se ha descrito esta toxicidad, as en el estudio de Capuzzo(12), llevado a cabo en pacientes con CPNM avanzado, se observ como en ancianos previamente tratados, la diarrea grado 1-2 apareca hasta en el 23,6 % de los casos, siendo la
segunda toxicidad ms frecuente (por detrs de la toxicidad cutnea). Resultados similares se recogen en el estudio de Xin-Lin Mu(13) para CPNM avanzado, donde la diarrea
fue la segunda toxicidad ms frecuente, afectando al 35 % de los pacientes, sin ningn
caso grado 4; o en el estudio de Veronese(14) donde 10 de los 13 pacientes tratados con
Gefitinib asociado a irinotecan y 5-FU presentaban un sndrome intestinal caracterizado
por dolor abdominal y diarrea que requiri reduccin de dosis, en todos ellos.
2.4 Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones infusionales de hipersensibilidad aparecen de forma frecuente en los
tratamientos con mAbs IEGFR, principalmente con el uso de Cetuximab.
Aproximadamente, el 20 % de los pacientes en tratamiento con Cetuximab van a experimentar una reaccin de hipersensibilidad de cualquier grado durante la infusin del
frmaco. Un 3 % presenta toxicidad grado 3-4, sobre todo, durante la primera dosis de
frmaco; por ello, es obligatoria la premedicacin con un antihistamnico H1 antes de
las administraciones.
El mecanismo fisiopatolgico se explica por el componente quimrico que presenta el
Cetuximab (contiene secuencias murinas y humanas combinadas mediante ingeniera
gentica); las reacciones de hipersensibilidad podran ser mediadas por anticuerpos
humanos anti-murinos. Este hecho explicara la baja incidencia de estas reacciones
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producidas por el Panitumumab (<1%), que es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado, y que no va a precisar premedicacin con antihistamnicos(2).
2.5 Hipomagnesemia
La aparicin de hipomagnesemia en suero, es un efecto secundario frecuente con
los mAbs IEGFR, aparece en el 22 % de los pacientes tratados con Cetuximab(15) y en
el 39 % de los pacientes tratados con Panitumumab (4 % present hipomagnesemia
grado 3-4 que precis suplementos orales o intravenosos). El mecanismo fisiopatolgico consiste en una alteracin en la reabsorcin del magnesio a nivel de la porcin
ascendente del asa de Henle., donde se reabsorbe el 70% del magnesio filtrado y
donde EGFR se expresa de forma importante. Cuando se bloquea el EGFR por los
mAbs IEGFR se interfiere en el transporte de Magnesio provocando una deplecin del
mismo.
Es importante pues, en los pacientes que estn en tratamiento con Cetuximab o Panitumumab, realizar una medicin rutinaria del magnesio srico, y sospechar la hipomagnesemia en aquellos pacientes que desarrollen debilidad muscular durante el
tratamiento.
2.6 Toxicidad pulmonar
Toxicidad descrita principalmente con los TKI de EGFR, tanto Gefitinib como Erlotinib.
Frecuentemente se trata de una enfermedad pulmonar intersticial cuya fisiopatologa
no est aclarada, parece ser que EGFR tiene un papel importante en el mantenimiento
y reparacin del tejido epitelial que regula la produccin de mucina en las vas areas.
Sobre la toxicidad pulmonar por Gefitinib, es importante resaltar dos grandes estudios multicntricos, randomizados, fase II, IDEAL 1 y IDEAL 2 en los que se demostr
actividad antitumoral significativa en monoterapia, en pacientes con CNMP avanzado
que previamente haban recibido tratamiento quimioterpico basado en platino. Con
tasas de respuesta del 18 y del 11% respectivamente, estos estudios mostraron mejora de los sntomas relacionados con la enfermedad y la calidad de vida, propiciando
la aprobacin del frmaco en Japn para el tratamiento de CNMP inoperable o recurrente. Aunque la toxicidad ms frecuente, tal como corresponde a un TKI de EGFR es
la diarrea y el rash acneiforme, lo cierto es que la toxicidad ms preocupante ha sido
la afectacin pulmonar. Ocurre tpicamente dentro de los primeros 90 das de tratamiento, con una incidencia en torno al 1-2 % en las series Japonesas y una mortalidad
en torno al 0.87% y una incidencia del 0,3 % en EE.UU. La toxicidad es descrita como
una neumona Intersticial de aparicin aguda, siendo fatal en un tercio de los casos y
cuya frecuencia aumenta en pacientes con antecedente de fibrosis pulmonar, historial
de tabaquismo y/o radioterapia torcica previa(15).
Por todo ello, la indicacin de Gefitinib debera ser cuidadosa, especialmente en pacientes con comorbilidades pulmonares y en aquellos con sintomatologa respiratoria
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o hallazgos radiolgicos de fibrosis durante los 2 primeros meses de inicio de tratamiento con Gefitinib(16).
Se han descrito episodios de pneumonitis con el uso de Erlotinib a dosis de 150 mg (la
dosis habitual), as, en el ensayo fase III de Herbst y colaboradores (TRIBUTE) para pacientes con CNMP E-IIIB o IV que no haban recibido tratamiento quimioterpico previo,
un 1 % de los casos que recibieron tratamiento con Erlotinib desarrollaron pneumonitis
severa y fallo respiratorio, producindose el fallecimiento en el 100% de los mismos(17).
El tratamiento de la pneumonitis inducida por drogas (tanto de Gefitinib como Erlotinib) consiste en la interrupcin del agente causal y corticoterapia sistmica. Es importante excluir la causa infecciosa de la pneumonitis antes de iniciar el tratamiento
corticoideo, por su efecto inmunosupresor. En casos graves, el paciente puede precisar del uso de ventilacin mecnica.
3. TOXICIDAD DE AGENTES ANTIANGIOGNICOS

3.1 Generalidades
El VEGF es un factor predominantemente proangiognico, que se une a varios receptores endoteliales, principalmente VEGFR-1 y VEGFR-2, desencadenando una cascada
de sealizacin intracelular que permite y regula la proliferacin endotelial y la angiognesis.
El VEGF juega un papel fundamental en diversos procesos fisiolgicos como la cicatrizacin de las heridas y el mantenimiento de la integridad de la mucosa, por ello, su
inhibicin puede desembocar en distintos efectos adversos, poco frecuentes con otros
tratamientos(2).
Tres son las molculas que se dirigen especficamente frente a la va de sealizacin
del VEGF aprobadas actualmente por la FDA y EMEA para el tratamiento de distintos
tipos de tumores:
Bevacizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, que se une al
VEGF, evitando su unin al receptor endotelial VEGFR-1 y VEGFR-2. Aprobaciones:
En primera lnea de tratamiento para Adenocarcinoma Colorrectal metstsico.
En CNMP no epidermoide, en primera lnea asociado a quimioterapia
En primera lnea de Carcinoma renal de clulas claras avanzado asociado a IFN
En primera lnea de cncer de mama metasttico asociado a Paclitaxel.
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Sunitinib: es una pequea molcula que inhibe mltiples receptores tirosin-kinasa

(VEGFR, PDGFR, KIT o stem cell factor receptor, RET y FLT3). Aprobaciones:
Primera lnea de cncer renal avanzado de clulas claras.
Segunda lnea de GIST tras progresin o resistencia a Imatinib (FDA).
Sorafenib: es una pequea molcula que inhibe mltiples receptores tirosin-kinasa
(raf-kinasa, VEGFR, PDGFR, c-KIT y RET). Aprobaciones:
Cncer renal de clulas claras avanzado.
Tratamiento de primera lnea de Hepatocarcinoma.
La principal diferencia entre estos dos grandes grupos de frmacos es la disponibilidad
oral de los inhibidores TK frente a los VEGF, que slo pueden utilizarse por va intravenosa. La utilizacin cada vez ms extendida de estos tres agentes, nos ha llevado al
mejor conocimiento de su toxicidad, de manera que sabemos que sus efectos secundarios son bastante similares, si bien, la inhibicin de otras vas moleculares por
parte de Sunitinib y Sorafenib (aparte de la va del VEGFR) dificulta la interpretacin de
determinados efectos adversos.
Como consecuencia de la inhibicin de la va del VEGF, las toxicidades ms frecuentemente documentadas, comn a los 3 agentes y cuyo tratamiento es necesario conocer son: hipertensin, proteinuria, eventos tromboemblicos, complicaciones
hemorrgicas y perforacin gastrointestinal.
3.2 Hipertensin y eventos cardiovasculares
3.2.1 Hipertensin
Es un efecto de clase de todos los inhibidores de la angiognesis, tanto de los anticuerpos monoclonales como de los ITK. Es consecuencia del papel principal del VEGF
en regular el tono vasomotor y el mantenimiento de la tensin arterial. Fisiopatolgicamente se explica por la disminucin en la produccin y la liberacin de xido ntrico, que es un potente vasodilatador, por parte de las clulas endoteliales(18).
La hipertensin grado 3-4 (segn el criterio de toxicidad de la NCI-CTC), producida
por Bevazucimab, se estima, en un 8-18 %, siendo la incidencia de hipertensin
grado 4 secundaria a Bevacizumab menor al 1 %. Es importante conocer la definicin de hipertensin G3-4, de manera que consideramos hipertensin grado 3 como
la que requiere de ms de un frmaco antihipertensivo o tratamiento ms intensificado que el que llevaba el paciente previamente, para su adecuada regulacin. El
grado 4 define las situaciones amenazantes para la vida como la crisis hipertensiva.
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Por lo que respecta a la hipertensin secundaria al uso de Sorafenib, en un metaanlisis recientemente llevado a cabo por Wu, se objetiv una incidencia de hipertensin grado 3-4 del 5.7 %, con cifras del 23.4 % si consideramos la hipertensin
de cualquier grado(19).
TABLA 3. Riesgo de hipertensin arterial con inhibidores de angiognesis
Frmaco
Referencia
Incidencia HTA
Sorafenib
Wu et al. Lancet 2008
Sunitibit
Motzer et al. NEJM 2007
Bevazucimat
Zhu X et al. Am J Kidney 2007
23,4%
24%
25,4%
El tratamiento de la hipertensin secundaria al uso de agentes antiangiognicos, y

teniendo en cuenta el mecanismo fisiopatolgico de actuacin de los mismos, vasoconstriccin, consiste en drogas vasodilatadoras. Son de eleccin: los IECAs,
ARA-II o los antagonistas del Calcio.
En el caso de que con la utilizacin de dos frmacos antihipertensivos a dosis mximas no sea suficiente para la normalizacin de cifras, o que la hipertensin se
acompae de signos y sntomas de dao orgnico, el tratamiento con inhibidores de
angiognesis deber ser interrumpido.
3.2.2 Proteinuria
De forma extraordinaria, el uso de inhibidores de angiognesis puede desembocar
en un sndrome nefrtico o necesitar de hemodilisis, pero objetivar proteinuria asintomtica en los pacientes tratados con estas nuevas drogas no es infrecuente, sobre
todo asociado al uso de Bevacizumab. En el estudio pivotal de 1 lnea de tratamiento para cncer colorrectal metasttico con Bevacizumab en combinacin, llevado a cabo por Hambleton, se objetiv una incidencia de proteinuria grado 3
(definida como proteinuria mayor a 3.5 g/24 horas) del 0.8 %, sin presentar ningn
paciente proteinuria grado 4 (sndrome nefrtico)(20).
En la prctica, los pacientes que estn siendo tratados con Bevacizumab requieren monitorizacin mensual de su proteinuria en orina de 24 horas, de manera que ante un
aumento progresivo de la proteinuria es necesario la reduccin de la dosis de tratamiento y si la proteinuria en orina es mayor a 2 g/24 horas, la interrupcin del mismo.
3.2.3 Tromboembolismo cardiovascular y cerebrovascular

Existe una alta incidencia de accidentes isqumicos transitorios (AITs), accidentes
cerebrovasculares (ACVs), angina de pecho e infartos de miocardio en pacientes en
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tratamiento con inhibidores de la angiognesis, a menudo asociado a hipertensin

y dao microvascular largamente mantenido en el tiempo. La incidencia de eventos
tromboemblicos asociado al uso de Bevacizumab es del 4,4 % del total de los pacientes tratados.
Los factores de riesgo ms importantes son: la edad superior a 65 aos, presentar
una historia previa de este tipo de patologa y desde el punto de vista fisiopatolgico
parece ser que el dao endotelial es bsico.
Aunque hay datos suficientes para afirmar que el tratamiento anticoagulante combinado con Bevacizumab es seguro, ante la aparicin de cualquier evento tromboemblico atribuible a un inhibidor de angiognesis, la recomendacin es la
interrupcin inmediata del tratamiento(21).
3.3 Hemorragia
El VEGF tiene un papel fundamental en mantener la integridad de los tejidos y la reparacin de las heridas, de modo que su inhibicin puede interferir en estos procesos
fisiolgicos, facilitando un retraso en la cicatrizacin y favoreciendo complicaciones
hemorrgicas, permitiendo que la integridad tisular se vea amenazada (mucositis).
Debido al retraso producido por Bevacizumab en el proceso de cicatrizacin de las heridas, no debe usarse dentro de los siguientes 28 das de realizacin de ciruga
mayor(20). De hecho, en el estudio de Hurwitz para cncer colorrectal metastsico, las
complicaciones derivadas del retraso en la cicatrizacin de heridas supuso un 13 % de
los pacientes que haban recibido Bevazucimab frente al 3,4 % del grupo de pacientes
que no lo haban recibido, recomendndose a partir de este estudio, diferir intervenciones de ciruga mayor al menos a 6 semanas tras la administracin de la ltima
dosis(20).
El tratamiento con Bevacizumab aumenta el riesgo de hemorragia, habitualmente se
trata de episodios de hemorragia menor (grado 1) como epistaxis, que aparecen en un
tercio de los pacientes. Sin embargo, pueden aparecer casos de hemoptisis masiva,
as se corrobor en el estudio fase II para CNMP, en el que pacientes con histologa de
carcinoma epidermoide presentaron mayor riesgo de hemoptisis fatal(22), lo que llev
a excluir esta histologa del diseo del estudio pivotal para aprobacin de Bevacizumab combinado con QT en CNMP(23).
Por ello, Bevacizumab no debe administrarse nunca en pacientes con historia reciente
de hemoptisis de ms de media cucharada de sangre roja.
Otros eventos hemorrgicos menos frecuentes son: hemorragia gastrointestinal,
subaracnoidea e ictus hemorrgico. No podemos afirmar que la presencia de metstasis cerebrales aumente el riesgo de sangrado con el uso de antiangiognicos,
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ya que en todos los estudios los pacientes con metstasis cerebrales han sido excluidos.
Hallazgos similares a las manifestaciones hemorrgicas descritas con el uso de Bevacizumab, hallazgos similares se han documentado con el uso de inhibidores tirosin-kinasa de VEGFR, por lo que las recomendaciones de uso en pacientes con metstasis
cerebrales o en tratamiento anticoagulante son similares.
Evidentemente, en el manejo de estas hemorragias severas, una vez resuelto el proceso agudo, es obligatoria la interrupcin del tratamiento.
3.4 Perforacin
El uso de inhibidores de la angiognesis aumenta el riesgo de perforacin gastrointestinal (gstrica, intestino delgado o colon). Tpicamente se manifiesta como
un abdomen agudo, por ello la exploracin meticulosa y repetida del paciente con
dolor abdominal que est siendo tratado con inhibidores de angiognesis es obligatoria.
Aunque el mecanismo fisiopatolgico no se conoce, s se han identificado una serie de
factores de riesgo: el uso de AINEs, la enfermedad inflamatoria crnica, presentar lcera gstrica, haber tenido ciruga reciente, haber recibido radioterapia abdominal o
tener un cuadro oclusivo secundario al crecimiento tumoral(2).
Se han descrito casos de perforacin intestinal tanto con anticuerpos monoclonales
anti-VEGF (Bevacizumab) como con ITK del VEGFR (Sunitinib, Sorafenib), disponindose de datos de tasas de perforacin con el uso de Bevacizumab en torno al 2 % de
los pacientes tratados.
En cualquier caso, ante la aparicin de un evento de estas caractersticas, se ha de interrumpir el tratamiento.
3.5 Mucositis y toxicidad cutnea
El VEGF tiene un papel fundamental en el mantenimiento y la integridad de los tejidos,
as como en la reparacin de la mucosa daada. Por ello, su inhibicin puede llevar a
lesiones en la mucosa del tracto digestivo as como de la piel (manifestndose como
rash, o incluso un sndrome mano-pie).
Hay una llamativa diferencia de este tipo de toxicidad entre ITK de VEGFR (Sunitinib,
Sorafenib) y anticuerpos monoclonales anti-VEGF (Bevacizumab). Parece ser que la
alta tasa de mucositis con ITK se debe a la supresin del efecto local que el VEGF
ejerce sobre la mucosa del tracto digestivo. De este modo, la incidencia de diarrea con
Sunitinib en el estudio fase III llevado a cabo por Demetri en GIST fue del 29% (un 3
% era grado 3-4)(24), y del 58% para Sorafenib(25).
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El manejo de estos efectos adversos no difiere de los mtodos convencionales del

tratamiento de la mucositis y la diarrea.
3.6 Astenia
La administracin de inhibidores de la angiognesis (tanto ITK de VEGFR como anticuerpos monoclonales anti-VEGF) se asocia con astenia de intensidad leve a moderada, o incremento de su intensidad. Se considera uno de los efectos
secundarios ms frecuentes en los pacientes tratados con ITK con una frecuencia
de aparicin del 73% en los pacientes tratados con Sorafenib(25) y del 51% en los
tratados con Sunitinib(24, 26), aunque la incidencia de astenia G3-4 sea inferior al
10% en ambos casos. La anemia como causa de astenia secundaria al uso de
estos agentes no es frecuente, pero el hipotiroidismo como causa tratable de astenia s que debe ser investigado (ya que ocurre en ms del 50 % de pacientes tratados con Sunitinib). Por ello, en pacientes que presenten astenia y que adems
asocien cambios en la piel, cambios en la voz o estreimiento es obligatorio realizar un estudio tiroideo(26).
3.7 Hipertransaminasemia
Ambos agentes, tanto los ITK de VEGFR como los anticuerpos monoclonales antiVEGF, pueden producir elevacin de cifras de transaminasas, y a veces, hepatotoxicidad limitante de dosis.
Aunque el mecanismo fisiopatolgico no est totalmente estudiado, s que es conocida
la funcin del VEGF en la integridad estructural y funcional del hgado.
Ante cualquier grado 3 o 4 de hipertransaminasemia es obligatorio interrumpir el tratamiento, casi siempre son hipertransaminasemias reversibles, y en caso de proseguir el tratamiento se requerir reduccin de dosis del frmaco causante.
3.8 Complicaciones neurolgicas
El sndrome de leucoencefalopata posterior reversible (RPLS) con una incidencia de
< 0.1 % ha sido descrito con el uso de Bevacizumab. Se trata de un trastorno neurolgico que se manifiesta con cefalea, letargia, confusin, ceguera y otros trastornos
neurolgicos consecuencia de edematizacin de la sustancia blanca posterior. Frecuentemente se asocia a hipertensin moderada o severa pero no es preciso para el
diagnstico, el cual se har mediante tcnica de imagen con IRM.
Por ello, los inhibidores de VEGF deben ser usados con precaucin en pacientes con
hipertensin arterial mal controlada, administrndose tras un adecuado control de la
misma.
Ante la aparicin de RPLS, se debe interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la angiognesis, e iniciar el tratamiento antihipertensivo. Los sntomas suelen mejorar y re-
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solverse en unos das, aunque en algunos pacientes pueden quedar secuelas neurolgicas.
3.9 Sndrome mano-pie (EDPP)
La eritrodisestesia palmoplantar (EDPP) o sndrome mano-pie, se define como eritema
doloroso, a menudo precedido de parestesias en palmas de las manos y plantas de los
pies, que puede aparecer como efecto secundario con el uso de ITK de VEGFR (tanto
con Sunitinib(24) como con Sorafenib(25)), no asocindose con el uso de anticuerpos monoclonales anti-VEGF.
Aparece con una frecuencia aproximada del 19% de los pacientes tratados con Sorafenib y del 18% de los tratados con sunitinib, pero con una frecuencia inferior al 5%
de grado 3-4.
El tratamiento consiste en la aplicacin de compresas fras, tratamiento con corticosteroides, vitamina B6, vitamina E y Dimetil-sulfxido al 99% tpico.
3.10 Mielosupresin
La mielosupresin es uno de los efectos adversos que puede aparecer con el uso de
inhibidores de la angiognesis, principalmente por el uso de ITK de VEGFR (Sorafenib(25) y Sunitinib(24)). Estos agentes bloquean no solo la va de la angiognesis sino
otras muchas vas tirosinkinasa como la va de Kit, produciendo afectacin de la mielopoyesis, manifestndose habitualmente como neutropenia y trombocitopenia pero
muy raramente como anemia.
3.11 Cardiotoxicidad
Actualmente disponemos de datos de cardiotoxicidad secundaria al tratamiento con Sunitinib.
Los datos disponibles en la actualidad provienen de los dos principales estudios realizados con Sunitinib, tanto el estudio de Demetri(24) que dio la aprobacin de Sunitinib
para el tratamiento del GIST como el estudio de Motzer en cncer renal(26). En ambos
estudios se objetivaron reducciones de la FEVI (fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo) en el 10% de los pacientes tratados con sunitinib sin secuelas clnicas.
Recientemente se ha publicado el estudio de Chu, en el que de forma retrospectiva
se evalan los eventos cardiovasculares en pacientes con GIST tratados con Sunitinib. Un 11 % de los pacientes evaluados desarrollaron eventos cardacos adversos,
siendo el ms comn el fallo cardaco congestivo grado III-IV de la NYHA (presente
en un 8 %). Un 19 % present una disminucin de la FEVI de al menos un 15 %, y tras
realizar un estudio de mecanismos potenciales de cardiotoxicidad secundaria al uso de
Sunitinib en cardiomiocitos de ratn, se corrobor que causaba dao mitocondrial induciendo su apoptosis(27).
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Todos estos datos son muy recientes y precisan estudios prospectivos que puedan
definir claramente la relacin de Sunitinib y la cardiotoxicidad, las tasas de aparicin de
esta toxicidad, y especialmente evaluar su indicacin en pacientes con factores de
riesgo cardiovascular, o historia de enfermedad coronaria.
3.12 Hipotiroidismo
El hipotiroidismo, definido como cuadro clnico caracterizado por astenia, cambios trficos, estreimiento y letargia, as como alteraciones bioqumicas como la elevacin de
TSH, es un efecto adverso frecuente secundario al tratamiento con Sunitinib(28).
As en el estudio de Desai(29) en pacientes con GIST tratados con Sunitinib, los niveles
anormales de TSH se objetivaron en el 62 % de los pacientes, y el 36 % del total desarroll un hipotiroidismo primario y persistente. En este ltimo grupo de pacientes, un
40 % tuvieron supresin de las concentraciones de TSH previo al desarrollo de hipotiroidismo, sugiriendo tiroiditis en el mecanismo de produccin. En cuanto al mecanismo
fisiopatolgico, la evidencia de ligera tirotoxicosis que preceda a hipotiroidismo en algunos pacientes del estudio, sugiere que este ITK puede causar tiroiditis destructiva
por un mecanismo desconocido actualmente, y cuyo resultado final es el hipotiroidismo.
El riesgo de hipotiroidismo aumenta con la duracin del tratamiento con Sunitinib; de
forma que en este estudio de Desai, el 18 % de los pacientes que recibieron tratamiento durante 36 semanas desarrollaron la enfermedad, frente al 29 % de pacientes tratados durante un ao, o el 90 % de pacientes tratados durante ms de 96
semanas.
Por lo que respecta al manejo de esta toxicidad, dada la alta frecuencia de hipotiroidismo y los sntomas inespecficos acompaantes, los pacientes deberan ser monitorizados (TSH y T4) antes del comienzo del tratamiento con Sunitinib y cada 2 o 3
meses, teniendo en cuenta que bajos niveles de TSH en pacientes con leves sntomas
de tirotoxicosis puede preceder al establecimiento del hipotiroidismo.
Cuando la clnica del hipotiroidismo se ha establecido, ha de ser tratado; incluso debe
ser considerado su tratamiento en aquellos casos con hipotiroidismo subclnico. Debido
a que esta patologa es fcilmente tratable, no es indicacin para interrumpir el tratamiento con Sunitinib, siendo muy recomendable derivar al paciente a la consulta de Endocrinologa.
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TABLA 4. Efectos adversos de los inhibidores de la angiognesis
Efecto Adverso
Bevacizumab
Sorafenib
Sunitinib
Hipertensin arterial
si
si
si
Proteinuria
si
no
si
Efectos Trombticos
si
si
si
Hemorragia
si
si
si
Perforacin gastrointestinal
si
si
si
Astenia
si
si
si
Diarrea
no
si
si
Sndrome mano-pie
no
si
si
Hipotiroidismo
no
no
si
Toxicidad cardiaca
no
si
si
TABLA 5. Toxicidad de los inhibidores tirosin-kinasa multidiana

Frmacos
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Toxicidad G3-4 frecuente
Toxicidad poco frecuente
SORAFENIB
EPP (6%)
Rash (1%)
Astenia (5%)
Diarrea (2%
HTA (4%)
Anemia (3%)
Disnea
Dolor seo
Perforacin GI
Efectos Trombticos
Hemorragia
SUNITINIB
Diarrea (5%)
Astenia (7%)
Nauseas (3%)
Mucositis (1%)
HTA (8%)
EPP (5%)
Rash (1%)
Leucopenia (5%)
Anemia (3%)
Toxicidad cardiaca
Mialgias
Pigmentacin cutnea
Hipotiroidismo
Perforacin GI
Efectos trombticos
Hemorragia
AXITINIB
(AGO13736)
HTA (16%)
Astenia (14%)
EPP (14%)
Diarrea
Proteinuria
PAZOPANIB
(GW786034)
Hipertransaminasemia (14%)
Hiponatremia (8%)
HTA (8%)
Astenia (4%)
Diarrea (3%)
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4. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-HER2

Aproximadamente el 20-25 % de los cnceres de mama sobreexpresan el receptor del
factor de crecimiento epidrmico EGFR-2 o HER-2 (c-erb B2). Esta caracterstica molecular
se asocia con un peor pronstico y una supervivencia global menor.
En la actualidad se disponen de 2 frmacos dirigidos especficamente frente a esta diana
molecular, con distinta va molecular de actuacin y distinta indicacin en el tratamiento
oncolgico del cncer de mama: Trastuzumab y Lapatinib.
4.1 Trastuzumab
El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1, que se une selectivamente y con alta afinidad al dominio extracelular del EGFR-2 o HER-2.
Aprobaciones en el momento actual:
Tratamiento de las pacientes con cncer de mama metastsico que sobreexprese
HER-2 en combinacin con paclitaxel o docetaxel en pacientes que no hayan recibido tratamiento quimioterpico previo para enfermedad metastsica.
En monoterapia en pacientes que hayan recibido tratamiento quimioterpico previo para enfermedad metastsica.
En adyuvancia, para tratamiento de pacientes con cncer de mama que sobreexpresen HER-2 tras tratamiento quimioterpico y radioterpico estndard.
Los efectos secundarios ms frecuentes asociados al tratamiento con Transtuzumab
son:
4.1.1 Cardiotoxicidad
El ensayo clnico en el que se bas la aprobacin de Trastuzumab en el cncer de
mama metastsico que sobreexpresaba HER-2, se public en 2001, comparando
quimioterapia sola versus quimioterapia ms trastuzumab, demostrando un aumento significativo de la supervivencia libre de progresin y de la supervivencia
global; siendo la principal toxicidad observada la cardiotoxicidad(30). Como resultado de esta observacin, se cre un comit independiente de revisin y evaluacin cardaca (CREC) cuyo cometido fue revisar de forma retrospectiva la
cardiotoxicidad presentada en pacientes tratados con trastuzumab en 7 estudios
fase II y III. La tasa de disfuncin cardaca tras los resultados de la revisin del
CREC fue del 8 % para las pacientes tratadas con antraciclinas, cifra que aumentaba al 27 % cuando se asociaba Trastuzumab a esta combinacin; sin embargo, la tasa de disfuncin cardaca del tratamiento con Paclitaxel fue del 1 %,
llegando al 13 % al asociar Trastuzumab.
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En esta revisin se concluy que haba mayor riesgo de cardiotoxicidad a mayor

edad y al asociar Antraciclinas con Trastuzumab(31).
En cuanto al tratamiento adyuvante, en base a los resultados de la revisin realizada para el tratamiento con Trastuzumab en cncer de mama metastsico, la funcin cardaca fue monitorizada con ecocardiografas. Los resultados de los ensayos
clnicos con Trastuzumab adyuvante muestran que la combinacin de ste con Taxanos administrados de forma secuencial tras la administracin de quimioterapia
con regimen de antraciclinas, aumenta el riesgo absoluto de insuficiencia cardaca
congestiva sintomtica (grado III/IV de la NYHA) entre el 0.6 % en el ensayo HERA
y el 4.1 % en el ensayo NSABP B-31.
El mecanismo fisiopatolgico responsable de la cardiotoxicidad no se conoce completamente. En un estudio con ratones deficientes en ErbB-2, se observ que estos
desarrollaron cardiomiopata dilatada, dilatacin cameral, adelgazamiento de pared y
disminucin de la contractilidad cardaca, por ello se postula que ErbB-2 y su sealizacin es clave a nivel de los miocitos en la prevencin de la cardiomiopata dilatada(31). En contraste con la toxicidad cardaca de las Antraciclinas (que es irreversible,
dosis-dependiente y asocia cambios ultraestructurales), la cardiotoxicidad asociada a
Trastuzumab es reversible, idiosincrtica y no se asocia con dao estructural.
Por lo que respecta al tratamiento de la toxicidad, se ha establecido que ante la aparicin
de insuficiencia cardaca congestiva se ha de interrumpir definitivamente el tratamiento,
y temporalmente cuando se detecte un descenso de la fraccin de eyeccin del 15 %
(respecto a nivel basal previo a inicio del tratamiento) o por debajo del 50 %. Trastuzumab puede ser reiniciado a las 4-8 semanas si se comprueba que la FEVI retorna a lmites
normales y la disminucin absoluta respecto a su nivel basal es menor al 15 %.
Hay datos que sugieren que en pacientes con enfermedad metastsica con un descenso significativo de la FEVI, el tratamiento con betabloqueantes o IECAs puede
permitir la reintroduccin del tratamiento con Trastuzumab, asumiendo la paciente
y el mdico responsable el riesgo en funcin del beneficio(31).
Por todo lo expuesto, se debe en pacientes que inicien un tratamiento con Trastuzumab, realizar una correcta valoracin de la funcin cardaca previo al inicio del
mismo y un seguimiento posterior de la misma. Prestar especial atencin a los pacientes en tratamiento adyuvante libres de enfermedad, que hayan recibido regmenes con Antraciclinas y Trastuzumab, ya que la cardiotoxicidad puede aparecer a largo
plazo.
4.1.2 Reacciones infusionales

Durante la primera infusin de Trastuzumab, en el 40 % de las pacientes, aparece
una reaccin consistente en fiebre y escalofros. Se trata con Paracetamol, resol-
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vindose el cuadro en la gran mayora de casos, nicamente la interrupcin permanente de Trastuzumab es requerida en <1 % de pacientes.
Otros signos o sntomas que pueden aparecer durante la reaccin infusional son
nuseas, vmitos, dolor (habitualmente en la zona tumoral), rigidez, cefalea, disnea,
rash y astenia.
En aquellos pacientes que durante la infusin de Trastuzumab experimenten disnea
o hipotensin clnicamente significativa, se ha de interrumpir la infusin, y se han de
iniciar medidas mdicas que incluyan la administracin de difenhidramina, broncodilatadores, corticosteroides, oxgeno y epinefrina, si precisa. De forma que, la administracin de trastuzumab deber ser definitivamente interrumpida en los
pacientes en los que acontezca una reaccin infusional severa.
Durante el periodo post-comercializacin del frmaco, se han comunicado algunas
reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia.

La incidencia de pneumonitis inducida por trastuzumab se estima en un 0,4 a 0,6 %,
esta pneumonitis puede presentarse con una progresin rpida de infiltrados pulmonares y fallo respiratorio tras haber recibido la primera dosis de trastuzumab o
despus de 6 semanas de tratamiento. La mortalidad de esta complicacin se sita
en torno al 0,1 %(32).
Otra de las toxicidades pulmonares tambin registrada con el uso de trastuzumab
es la alveolitis neutroflica aguda y la neumona organizada tras el tratamiento con
trastuzumab(33).
La toxicidad respiratoria en el contexto de reaccin infusional tambin ha sido descrita aunque con una muy baja frecuencia, con sntomas que incluyen: hipotensin,
angioedema, broncoespasmo, disnea, fiebre, escalofros y urticaria; de forma severa, que pueda llevar a la muerte de la paciente.
4.1.4 Otras efectos adversos

Otras toxicidades menos comunes asociadas al uso de trastuzumab han sido la diarrea con una incidencia del 25% y la glomerulopata, en forma de sndrome nefrtico. sta ltima aparece de forma poco frecuente entre los 4 y los 18 meses tras
el inicio del tratamiento.
4.2 Lapatinib
Lapatinib es una pequea molcula inhibidor tirosin-kinasa (ITK) que presenta una
accin doble: inhibe el dominio tirosin-kinasa intracelular de EGFR/ErbB-1 y HER2/ErbB-2.
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Actualmente est aprobado su uso por la EMEA en combinacin con capecitabina, en

el tratamiento de pacientes con cncer de mama metastsico cuyo tumor sobreexprese HER-2 y que haya recibido previamente tratamiento que incluya regmenes con
antraciclinas, taxanos y trastuzumab, demostrando aumento de la SLP(34).
La principal toxicidad derivada del uso de Lapatinib, observada en los estudios fase I y
II y corroborada en el fase III es la gastrointestinal, y ms concretamente la diarrea.
En el estudio pivotal, la diarrea de cualquier grado ocurri en el 60 % de los pacientes
que reciban tratamiento combinado (lapatinib + capecitabina) frente al 39 % del brazo
que reciba capecitabina en monoterapia, la diferencia fue estadsticamente significativa; sin embargo, slo un 1 % experiment diarrea G4.
Tambin fue ms frecuente en el grupo de tratamiento con lapatinib la aparicin de
rash que ocurri en un 27 % de los pacientes, tratados con la combinacin frente a un
15 % en el brazo que reciba capecitabina en monoterapia.
La seguridad cardaca del frmaco, en base a que se trata de un agente anti-HER2,
tambin ha sido evaluada. Los datos se han recopilado de todos los estudios fase I-III,
en los cuales se ha objetivado que un 1,6 % de los pacientes tratados con lapatinib experimentaban una disminucin de la FEVI, con una disminucin sintomtica de la
misma en el 0,2 %.
En el estudio fase III que dio la aprobacin a lapatinib no hubieron eventos cardacos
sintomticos, y no se objetivaron diferencias estadsticamente significativas en la cada
de la FEVI entre los dos brazos de tratamiento, si bien exista el sesgo de que las pacientes participantes en el estudio tenan un buen perfil cardaco, ya que previamente haban recibido trastuzumab y mantenan una buena FEVI(34).
5. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-CD20. RITUXIMAB

5.1 Generalidades
El CD20 es una protena transmembrana hidrofbica, presente en los linfocitos B maduros. El antgeno es expresado en la mayora de LNH (linfomas no Hodgkin) de clulas B, pero no se encuentra en las stem cells, clulas pro-B, celulas plasmticas,
clulas T ni en otros tejidos normales. Es por ello que CD20 es una diana molecular idnea ya que no se expresa en las clulas stem cells y las clulas tumorales CD20 positivas pueden ser eliminadas sin causar excesiva toxicidad.
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico humano-murino, cuya diana molecular a la que se une es el antgeno CD20. Rituximab produce una rpida eliminacin
de la circulacin de las clulas B, de tal forma que los niveles de clulas B tardan una
media de 12 meses en volver a la normalidad tras finalizacin del tratamiento.
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Los mecanismos por los que rituximab induce la muerte celular son varios: la citotoxicidad dependiente de complemento, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
y la estimulacin de la va apopttica(35).
Rituximab est indicado en el tratamiento de:
LNH de clulas B de bajo grado o folicular CD20 positivo, en recada o refractario
al tratamiento.
LNH de clulas B folicular CD20 positivo, en primera lnea de tratamiento combinado con quimioterapia esquema CVP.
LNH de clulas B de bajo grado CD20 positivo, en pacientes con enfermedad
estable o que han conseguido una respuesta completa o parcial tras primera
lnea de tratamiento quimioterpico con CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona).
LNH de clulas grandes B difuso CD20 positivo, en primera lnea de tratamiento
en combinacin con tratamiento quimioterpico esquema CHOP (ciclofosfamida,
adriamicina, vincristina, prednisona), u otros regmenes basados en antraciclinas.
Los datos de seguridad para rituximab en funcin de los distintos ensayos clnicos realizados han permitido establecer que los efectos secundarios ms frecuentes son los
derivados de la infusin del frmaco.
En conjunto, la toxicidad del rituximab en combinacin con quimioterapia es bien
tolerada, y a excepcin de la reaccin infusional y la mayor toxicidad hematolgica, no aade mucha ms toxicidad relevante al rgimen de quimioterapia utilizado(35).
5.2 Reaccin infusional
La reaccin infusional asociada a Rituximab de intensidad leve-moderada, y que consiste en fiebre y escalofros, ocurre en la mayora de pacientes durante la perfusin
del frmaco; de hecho, se ha objetivado hasta en el 77 % de los mismos durante la
primera infusin, disminuyendo en subsiguientes infusiones, siendo del 14 % en la
octava.
Otros sntomas frecuentes que pueden ocurrir durante la infusin de Rituximab
son: nuseas, astenia, hipotensin, prurito, cefalea, broncoespasmo, rinitis, mialgias y urticaria. Generalmente, ocurren entre los 30 y los 120 minutos tras haber
iniciado la infusin, y se resuelven disminuyendo la velocidad de perfusin o interrumpiendo la misma, precisando en ocasiones de medidas de soporte farmacolgico.
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5.3 Infecciones
Rituximab induce deplecin de clulas B en el 70 a 80 % de los pacientes con LNH,
asocindose con una disminucin de inmunoglobulinas sricas en un mnimo nmero
de ellos. Es por eso, que el tratamiento con Rituximab, puede predisponer a infecciones.
En datos que disponemos del uso de Rituximab en el tratamiento de LNH folicular o
de bajo grado CD20 positivo en recada o refractario al tratamiento, la incidencia de
eventos infecciosos fue del 31 %. Procesos infecciosos graves (grado 3 o 4) incluyendo sepsis, se dieron en un 2 % de pacientes.
En datos disponibles de toxicidad con Rituximab en el tratamiento de LNH de bajo
grado CD20 positivo, tras tratamiento con esquema de quimioterapia CVP, en el que
se randomizaban a recibir Rituximab vs no tratamiento, la incidencia de infecciones
fue del 19 % vs 9 % respectivamente.
Especial atencin y cuidado se ha de tener en pacientes hepatitis B positivos, ya que
se han registrado casos de reactivacin de virus de hepatitis B, con hepatitis fulminante y fallo heptico, tras el tratamiento con Rituximab, siendo la mediana de
tiempo de diagnstico de hepatitis de 4 meses tras el inicio de Rituximab(36). Es por
ello que los pacientes portadores de VHB (virus hepatitis B) deberan ser seguidos
y monitorizados analticamente durante el tratamiento y varios meses despus de
finalizarlo. Ante aparicin de reactivacin de VHB, el tratamiento con Rituximab deber ser interrumpido inmediatamente e iniciarse la terapia antiviral correspondiente.
5.4 Toxicidad hematolgica
En datos que disponemos del uso de Rituximab en el tratamiento de LNH folicular o
de bajo grado CD20 positivo en recada o refractario al tratamiento, la citopenia grado
3 o 4 se objetiv en un 48 % de pacientes tratados, estas citopenias estaban distribudas de forma que apareci linfopenia en un 40 %, neutropenia en un 6 %, anemia
en un 3 % y trombocitopenia en un 2 % del total de los pacientes tratados. La duracin mediana de la linfopenia, que fue la toxicidad hematolgica ms frecuente, fue de
14 das, aunque puede prolongarse bastante en el tiempo.
En un estudio que comparaba Rituximab ms CVP frente a CVP sin Rituximab en el tratamiento de LNH folicular CD20 positivo no tratado previamente, la tasa de neutropenia fue mayor en el grupo de tratamiento combinado (8 vs 3 %).
5.5 Otras toxicidades
Con el uso de Rituximab, aunque de forma infrecuente, pueden aparecer acontecimientos cardiopulmonares severos que incluyen: hipoxia, infiltrados pulmonares, sndrome de distrs respiratorio agudo e incluso arritmias supraventriculares.
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6. OTRAS MOLCULAS
6.1 Imatinib Mesylato
Imatinib es un inhibidor selectivo de la seal de transduccin capaz de inhibir los receptores de tirosin-kinasa BCR-ABL, C-KIT y PDGF (factor de crecimiento derivado de
plaquetas).
En la actualidad sus indicaciones son:
Tratamiento de los GIST (Tumores del estroma gastrointestina) c-kit positivos.
Tratamiento de primera lnea de la LMC (Leucemia mieloide crnica).
De los datos de tolerabilidad obtenidos en el estudio fase III de pacientes con LMC y
de los distintos estudios fase II, podemos decir que los efectos secundarios ms frecuentes producidos por Imatinib son(37):
6.1.1 Toxicidad no hematolgica

El rash fue el efecto adverso reportado en todos los estudios analizados con frecuencia 20-66%, siendo unos de los efectos no hematolgicos ms frecuentes.
Adems del rash se han objetivado otras toxicidades cutneas asociadas al tratamiento con Imatinib, como son: la hiperpigmentacin o hipopigmentacin de la piel
y el cuero cabelludo, la siringometaplasia escamosa ecrina, la pitriasis rosada de Gilbert y el riesgo ms elevado de sufrir infeccin por herpes zoster.
La toxicidad gastrointestinal ms frecuentemente asociada al tratamiento con
Imatinib fueron: nauseas (43-55%), diarrea (25-32%); vmitos (17-41%), dispepsia (18%) y estreimiento (8.5%) de los pacientes. Dichas reacciones se deben
fundamentalmente al efecto irritativo local causado por la administracin oral de
la droga. Destacar la presencia de hepatotoxicidad en un 5% de los pacientes
presentes en los distintos estudios, relacionada principalmente con la elevacin
de los niveles de transaminasas y en menor grado con elevacin de bilirrubina.
En algunos casos se requiri la interrupcin temporal del tratamiento o la reduccin de dosis del mismo.
El edema superficial, generalmente periorbitario es el efecto secundario ms frecuentemente observado en los pacientes tratados con Imatinib. Aparece en 13-50%
de los mismos. Otros edemas menos frecuentemente observados son: derrame
pericrdico, edema pulmonar, ascitis, anasarca y edema cerebral.
Las algias son tambin efectos adversos frecuentemente asociados al tratamiento
con Imatinib, consistente en dolor abdominal (27%), artralgias (13-28%), mialgias
(21%) y dolores seos.
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6.1.2 Toxicidad hematolgica

La toxicidad hematolgica ms frecuentemente observado en los 1030 pacientes
con LMC incluidos en los 3 ensayos prospectivos fueron: neutropenia 37.6%, trombocitopenia 20.4% y anemia 9.3%. Altas dosis se asociaron con mayor mielosupresin y estos efectos secundarios fueron observados ms frecuentemente en
pacientes con crisis blstica.
6.2 Inhibidores de M-TOR (Temsirolimus)
Temsirolimus es un inhibidor de la kinasa rapamycina m-TOR de los mamferos, un
componente de las vas de seal intracelular que se encargan del crecimiento y proliferacin celular. Temsirolimus se une a la protena intracelular FKBP-12 formando un
complejo capaz de inhibir la seal m-TOR y por tanto, capaz de suprimir la produccin
de protenas que regulan la progresin del ciclo celular y la angiognesis.
Aprobado en el tratamiento de carcinoma de clulas renales avanzado, tanto en histologa de clulas claras como de clulas no claras.
Los efectos txicos ms frecuentemente observados(38) (> 30%) en el tratamiento con
Temsirolimus fueron: rash, astenia, mucositis, nauseas, edemas y anorexia. La alteraciones de laboratorio ms frecuentes (> 30%) fueron: anemia, hiperglucemia, hiperlipemia e hipercolesterolemia.
Reacciones de hipersensibilidad: manifestadas como anafilaxia, disnea, flushing y dolor
precordial, son el efecto secundario ms frecuentemente asociado con el frmaco. Es
necesario premeditar al paciente con antihistamnicos (difenhidramina) 30 minutos
antes de la infusin.
Hiperglucemia: El uso de Temsirolimus se asocia con un 89% de elevacin de la glucosa srica, segn los datos del ensayo fase III, de los cuales 26% presentaron hiperglucemias mantenidas. Importante valorar las cifras de glucemia del paciente antes
y durante el tratamiento y avisar al mismo de la probable necesidad de modificacin
de antidiabticos orales o insulina, si se trata de un diabtico conocido.
Hiperlipemia: El uso de Temsirolimus se asocia con aumento de las cifras de colesterol y triglicridos. En el ensayo fase III este aumento se objetiv en el 87% de los pacientes. Importante valorar las cifras de colesterol y triglicridos previo al comienzo
del tratamiento y cada 3-4 semanas, durante el mismo.
Toxicidad gastrointestinal en forma de mucositis o diarrea apareci en el 30-40% de los
pacientes pero menos del 3% presentaron grado 3-4.
La astenia apareci en el 50% de los pacientes tratados en el estudio fase III, de los
cuales el 11% presentaron grado 3-4.
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Otras toxicidades menos frecuentes: se objetivaron casos de enfermedad pulmonar intersticial y perforacin intestinal.
6.3 Inhibidores de Proteosoma (Bortezomib)
Bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad tipo quimotripsina del proteasoma 26S, un gran complejo proteico cuya funcin es degradar las protenas ubiquitinizadas.
La va ubiquitina-proteasoma es esencial en el mantenimiento de la homeostasis celular, ya que se encarga de mantener una concentracin adecuada de protenas intracelulares, induciendo proteolisis de las ubiquitinizadas. De forma que, la inhibicin del
proteasoma puede afectar a las mltiples seales intracelulares, alterando la homeostasis y llevando a la muerte celular.
Actualmente bortezomib est aprobado en:
El tratamiento de pacientes con Mieloma Mltiple que hayan recibido al menos
una lnea de tratamiento previa.
En pacientes con linfoma de clulas del manto que hayan recibido al menos una
lnea de tratamiento previa.
En cuanto a su perfil de seguridad y toxicidad, de los datos obtenidos del estudio fase
III del tratamiento de pacientes con mieloma mltiple que han recibido una o ms lneas previas, las principales toxicidades fueron: la astenia (61%), diarrea (57%), estreimiento (42%), neuropata perifrica (36 %), trombocitopenia (35%), pirexia (35%),
vmitos (35%) y anemia (26%). En todos los casos, salvo en el de la anemia, las diferencias en toxicidad respecto al brazo control (pacientes tratados con dexametasona)
fueron estadsticamente significativas.
Como toxicidad reseable con el uso de bortezomib, destacar la reactivacin de la infeccin por virus herpes zoster y herpes simple, documentada en un 13 % de los pacientes que recibieron este tratamiento.
Habitualmente bortezomib se administra a dosis de 1,3 mg/m2/kg, si bien su dosis
ha de ser reducida en funcin de la toxicidad, de forma que es importante conocer el manejo de reduccin de dosis en la neuropata perifrica, que est establecida segn la siguiente tabla y segn la graduacin de los criterios de toxicidad de
la NCI.
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TABLA 6. Modificacin de dosis ante neuropata perifrica secundaria a bortezomib
Signos y sntomas de neuropata perifrica
Modificacin de dosis
Grado 1 (debilidad, parestesias) sin dolor
No requiere
Grado 1 con dolor o grado 2 (interfiere con la

funcionalidad, no con las actividades de la vida
diaria)
Reducir bortezomib a 1mg/m2/kg
Grado 2 con dolor o grado 3 (interfiere con las

actividades de la vida diaria)
Interrumpir bortezomib hasta resolucin Cuando

se reanude, se har a dosis de 0,7mg/m2/kg, y
modificar esquema de tratamientoa 1 vez por
semana
Grado 4 (neuropata se sensitiva que incapacita

o neuropata motora que produce plejia)
Interrumpir bortezom
7. OTRAS MOLCULAS NO COMERCIALIZADAS

En la actualidad existen mltiples agentes diana-especficos en desarrollo. La siguiente
tabla resume algunos de los frmacos que tras estudios preclnicos se encuentran en la
actualidad en EC fase I y II.
TABLA 7. Frmacos no comercializados
Grupo
Frmaco
Tumores
Tipo EC
AC
monoclonales
contra dianas
HER
ABX-EGF
(Planitumumab)
colon, RCC, cabeza y

cuello
Fase I y II Toxicidad cutnea (31%)

Hipomagnesemia (3%)
EMD 72000
(Matuzumab)
ovario, colon, cervix,

cabeza y cuello
Fase I y II Toxicidad cutnea

Cefalea
Astenia
Diarrea
Pancreatitis
hR3
(Nimotuzumab)
cabeza y cuello
Fase I
Toxicidad cutnea (Rash)
Pertuzumab
mama, ovario,
prstata, NSCLC
Fase III
Diarrea (61%)
Nauseas (34%)
Astenia (34%)
Artromialgias (31%)
Anorexia (26%)
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TABLA 7. Frmacos no comercializados (Continuacin)
Grupo
Frmaco
Tumores
Tipo EC
Inhibidores TK
CI-1033
tumores slidos
Fase I y II Diarrea (47%)

Rash (55%)
Mucositis (32%)
Nauseas (32%)
Reacciones alrgicas (9%)
Trombocitopenia (8%)
EKB-569
colon
Fase II
Astenia
Diarrea
BMS 599626
tumores solidos
Fase I
Pendiente resultados
AEE-788
tumores solidos
Fase I
RAD-001 (Everolimus) RCC, NSCLC
Fase II
Estomatitis
Astenia
Hiperglucemia
AP 23573
(Deforolimus)
RCC
Fase II
Rash
Astenia
Nauseas
Trombocitopenia
Algias
PKC 412
NSCLC
Fase I
BIBF 1120
ovario y prstata
Fase II
Inhibidores TK
multidiana
Toxicidad
8. CONCLUSIONES
A pesar de la alta selectividad de los nuevos agentes biolgicos diana-especficos por las
clulas tumorales, su espectro de toxicidad, el rango de gravedad de sta y los posibles
efectos adversos derivados de un uso prolongado de los mismos an permanece en estudio, y el manejo de stos va a precisar, como hemos comentado a lo largo del captulo,
de un abordaje multidisciplinar. El objetivo fundamental de este captulo ha sido realizar
una descripcin de las diferentes toxicidades relacionadas con los nuevos agentes dianaespecficos, documentadas en los diferentes ensayos clnicos as como en la prctica clnica habitual, y describir cuales son los mecanismos patognicos ms frecuentemente
implicados para, de este modo, poder prevenirlas y tratarlas en la medida de lo posible,
ya que, no hemos de olvidar que el manejo de estos efectos secundarios va a repercutir,
no slo, en el grado de cumplimentacin del paciente, sino tambin en el mejor conocimiento de la droga y en la efectividad del tratamiento.
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9. BIBLIOGRAFA
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Captulo
TRATAMIENTO
DE LA ANEMIA
INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA
FRANCIS VAZQUEZ RIVERA

LUIS LEN MATEO
FRANCISCO JAVIER BARN DUARTE
Servicio de Oncologa Medica.
A Corua
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Tratamiento de la Anemia Inducida por Quimioterapia
NDICE:
1. INTRODUCCIN. DIAGNSTICO
1.1 Definicin y fidiopatologa
1.2 Diagnstico
1.2.1 Anmesis y exploracin fsica
1.2.2 Laboratorio
1.2.3 Escalas de toxicidad de Anmia
2.TRATAMIENTO DE LA ANEMIA
2.1 Soporte transfusional
2.2 Administracin de hierro
2.2.1 Hierro oral
2.2.2 Hierro intravenoso
2.3 Agentes eritropoyticos. Clasificacin y esquemas de administracin
2.4 Agentes eritropoyticos: Toxicidades y perspectivas de futuro
3. CONCLUSIONES
4. BIBLIOGRAFA
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I. INTRODUCCIN. DIAGNSTICO
1.1 Definicin y fidiopatologa
La anemia es un sndrome provocado por una disminucin de la concentracin de hemoglobina (Hb) o de hemates circulantes en sangre. El diagnstico de anemia se establece habitualmente con niveles de Hb < 13 gr/dL en hombres o < 12 gr/dL en
mujeres. La anemia secundaria al cncer o a la quimioterapia es una alteracin frecuente, presente en hasta el 60% de los pacientes oncolgicos y que compromete de
modo importante su calidad de vida(1).
La etiologa de la anemia es habitualmente multifactorial y se relaciona con los efectos txicos secundarios a quimioterapia y/o radioterapia (tabla 1), infiltracin medular,
disminucin de la vida media de los hemates y hemolisis, hiperesplenismo, prdidas
gastrointestinales y dficit de vitamina B12, hierro o eritropoyetina(2). De todos modos
la forma ms frecuente de anemia en oncologa es la denominada anemia de enfermedad crnica, caracterizada por hiposideremia, ferritinemia alta, transferrina normal
o alta y capacidad de fijacin del hierro baja.
La anemia asociada a cncer y otros procesos crnicos se caracteriza por una produccin bloqueada de la eritropoyetina ante la hipoxia y un promedio reducido de vida de
los eritrocitos. Ello es debido a la presencia de citokinas proinflamatorias como el Factor de Necrosis Tumoral, el Interfern Gammma, y las Interleukinas 1 y 6 (IL-1, la IL
6) que actan sobre el sensor de la hipoxia.
Estos mediadores tambin producen una inhibicin de los precursores eritroides o Unidades formadoras de Colonias Eritroides (CFU-E) de la mdula sea. Esta accin es conocida como efecto proapopttico frente al efecto antiapopttico de la Eritropoyetina(3).
TABLA 1. Anemia en pacientes con quimioterapia
Esquema
Tumor
Grado 1/2 (%)
Grado 3/4 (%)
CAF
Mama
55
11
Topotecan
Ovario
67
32
CHOP
LNH
49
17-79
Carboplatino/Paclitaxel
Pulmn
10-59
3-34
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1.2 Diagnstico
El diagnstico se basa en la historia clnica y determinaciones de laboratorio.
1.2.1 Anmesis y exploracin fsica

Los sntomas ms frecuentes son la astenia, anorexia y disnea (Tabla 2). En la exploracin fsica son signos habituales la palidez de piel y mucosas, la taquicardia y
la presencia de un soplo sistlico funcional. Debe descartarse prdidas por tracto
gastrointestinal, con especial atencin a la presencia de hematemesis, melenas o
rectorragia, valorando la realizacin de un tacto rectal. Resulta fundamental conocer
los frmacos que recibe el paciente, as como la existencia de otras alteraciones
que puedan contribuir a la anemia (hipotiroidismo, hemlisis, etc).
TABLA 2. Sintomas de la anemia
Astenia, anorexia
Palpitaciones
Disnea
Trastornos visuales
Cefalea
Mareos, vrtigo
Sncopes
Alteraciones del sueo
Alteraciones de conducta
1.2.2 Laboratorio
Hemograma
Los valores de Hb permiten diagnosticar la existencia de anemia y medir su gravedad. El volumen corpuscular medio (VCM) permite distinguir 3 grandes grupos de
anemia: microctica, normoctica y macroctica (tabla 3). La amplitud de distribucin
eritrocitaria (ADE) nos informa sobre la heterogeneidad en la distribucin de las poblaciones eritrocitarias.
El recuento en sangre perifrica de reticulocitos es til para conocer la respuesta medular a la anemia. Los rangos de la normalidad para la produccin de reticulocitos oscilan entre 0,5-2% o 25.000-75.000/mm3. Segn el recuento de reticulocitos la
anemia se clasificar en regenerativa o no regenerativa.
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TABLA 3. Clasificacin morfolgica de la anemia

Anemia microctica hipocrmica (VCM < 81 HCM < 26)
Dficit de hierrro
Sideroblstica
Anemia normoctica normocrmica (VCM 81-99 HCM 26-31)
Por enfermedad crnica
Posthemorrgica aguda
Anemia macroctica normocrmica (VCM > 100 HCM 26-31)
Megalobstica por dficit de cido flico o vitamina B12
Anemia aplsica
Secundaria a frmacos
Estudio del hierro

Las dos causas ms frecuentes de anemia en pacientes oncolgicos son la anemia
ferropnica y la relacionada con enfermedad crnica. En el diagnstico diferencial de
ambas y posterior tratamiento resulta fundamental el estudio de la cintica del hierro(4). Por ello es necesario el estudio de la sideremia, la capacidad total de fijacin de
hierro (CTFH), el ndice de saturacin de transferrina (IST) y la ferritinemia (tabla 4).
El ndice de saturacin de transferan se puede calcular a partir del valor de hierro
srico y transferrina srica con la siguiente frmula:
IST(%) = (Fe srico (ug/ml) x 100)/(Trf srica (mg/dl) x 1,27.
La anemia ferropnica se caracteriza por una sideremia y ferritinemia bajas, una saturacin de transferrina inferior al 15% y una CTFH elevada. La anemia de proceso
crnico tambin presenta hiposideremia, pero la ferritinemia es normal o elevada,
y la saturacin de transferrina y la CTFH normales o bajas.
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TABLA 4. Diagnstico diferencial de anemia segn estudio del hierro
Parmetros
VCM (fl)
Sideremia
(microg/dl)
Ferritina
(microg/dl)
CTFH
(microg/dl)
Saturacin
Transferrina
Valores normales
81-100
50-175
15-300
250-460
15-60
< 81
< 30
< 12
< 15
Enfermedad crnica
< 81/81-100
< 30
Normal
< 250-460
Normal
Ferropenia + crnica
< 81
< 30
15-300
< 250-460
< 15
A. Ferropnica
Sobrecarga Fe
1.2.3 Escalas de toxicidad de anemia

Las clasificaciones ms utilizadas para valorar la intensidad de la anemia son la del
National Cancer Institute (NCI) y las de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)(5).
El NCI establece como valores normales de Hb 14-18 g/dL para hombres y 12-16
g/dL para mujeres. La escala del NCI es la ms utilizada en oncologa, aunque como
se aprecia en la tabla 5, ambas clasificaciones son similares y solo difieren en la definicin de anemia grados 0-2.
TABLA 5. Escalas de toxicidad de anemia
Grado
Nivel Gravedad
NCI
OMS
Ninguno
DLN
< 11
Leve
10-DLN
9,5-10
Moderado
8-octu
8-9,4
Severo
6,5-7,9
6,5-7,9
Amenaza vital
< 6,5
< 6,5
DLN: Dentro de lmites normales; NCI: Nacional Cancer Institute;

OMS: Organizacin Mundial de la Salud
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2. TRATAMIENTO DE LA ANEMIA
Tras el diagnstico de anemia es necesario establecer la gravedad de la misma, en funcin del grado y de la afectacin clnica. Dado que la consecuencia final de la anemia es
la disminucin de la capacidad transportadora de oxgeno a las clulas, el tratamiento intenta revertir este dficit de oxgeno mediante una o varias de las siguientes opciones:
Correccin de las etiologas subyacentes.
Transfusin de concentrados de hemates.
Factores eritropoyticos.
Ferroterapia.
FIGURA 1. Algoritmo inicial del manejo de la anemia
Hb<11g/dL
Hemograma
Frotis
Anemia
secundaria a QT
Anemia por
otras causas
Anemia secundaria a cncer
Tiempo instauracin
Gravedad
Clnica: sntomas Cardaca/pulmones
Comorbilidad
Sangrado
Hemolisis
Ferropenia
Dficit nutricional
RT
TRATAMIENTO
QT: Quimioterapia; RT: Radioterapia
2.1 Soporte transfusional

Indicaciones de transfusin de Concentrados de Hemates.
Los Concentrados de Hemates slo deben utilizarse cuando sea necesario mejorar la
capacidad transportadora de Oxgeno y no para aumentar el volumen sanguneo, la
presin osmtica o como sustitutivo de tratamiento con Vitamina B 12 o Hierro. La
gua de consenso del Instituto de la Salud de EE.UU. y del Colegio Americano de Mdicos de 1992 establece que la indicacin de la transfusin de Concentrado de He-
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mates debe basarse en una adecuada valoracin clnica del paciente anmico considerando la rapidez de instauracin de la anemia y la tolerancia individual de cada paciente al grado de anemia.
Los pacientes con patologa cardaca o respiratoria pueden requerir niveles de hemoglobina ms altos que otros pacientes con cncer sin estas patologas asociadas(6).
De modo general los consensos internacionales recomiendan no trasfundir con cifras
de Hb > 10 gr./ dL. Como resumen las indicaciones de Transfusin de Concentrados
de Hemates en el paciente oncolgico seran:
Anemia crnica severa: Hb<8 g/dL (CTC-NCI).
Anemia crnica moderada + sntomas: Hb 8-10 g/dL (CTC-NCI).
Anemizacin aguda amenazante para la vida (prdidas de 30% de volumen sanguneo conducen a shock hipovolmico).
Considerar el estado clnico global del paciente:
- Edad.
- Comorbilidad (especialmente cardiopatas isqumicas).
- Sntomas. Rapidez de instauracin.
- Mecanismos compensatorios.
Efectos secundarios de las Transfusiones.
En las tablas 6 y 7 se recogen los efectos secundarios relacionados con las transfusiones de concentrados de hemates.
TABLA 6. Riesgo de infecciones(7)
Infeccin
Riesgo por n de Unidades
Contaminacin por infeccin bacteriana
1 en 500.000
VHB
1 en 164.992
VHC
1 en 463.8660.025
VIH
1 en 541.078
Variante de la Enfermedad de Creutfeld-Jacob
Riesgo terico
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TABLA 7. Riesgos no infecciosos (8)
(porcentaje del total del ao 2006

para 1.500 incidentes registrados)
Complicacin
Reacciones febriles
35%
Reacciones alrgicas
30%
Reaccin hemoltica retardada
3,50%
Edema pulmonar cardiognico
1.9%
Edema pulmonar no cardiognico
2,10%
Aloinmunizaciones
1,50%
Infeccin bacteriana
1%
Reaccin febril tras autotransfusin
0,10%
2.2 Administracin de hierro
2.2.1 Hierro oral

En la tabla 8 se recogen distintos preparados de hierro oral.
TABLA 8. Suplementos orales de hierro
Suplemento
mg/cap-tab
Fe elem/cap-tab
Fumarato ferroso
300 mg/cap
100 mg
Sulfato ferroso
300 mg/tab
66 mg
Gluconato ferroso
300 mg/tab
34 mg
Se recomienda tomarlo en ayunas, ya que alimentos como la leche, el caf o el t

pueden disminuir su absorcin. A su vez el hierro puede disminuir la absorcin de
tetraciclinas, quinolonas, bifosfonatos, hormonas tiroideas, o levodopa, por lo que
se debe distanciar 2 h la administracin de estos medicamentos.
Los principales efectos secundarios de los suplementos orales de hierro son la intolerancia digestiva (dolor abdominal, nauseas, estreimiento, diarrea) y las reacciones alrgicas.
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2.2.2 Hierro intravenoso

Los estudios actuales recomiendan en el paciente oncolgico la administracin parenteral de Hierro. Disponemos de hierro dextrano, hierro sucrosa y gluconato frrico. El Hierro Dextrano est contraindicado por reacciones alrgicas graves y se
recomienda el Hiero sucrosa.
Indicaciones:
- Deficiencia de hierro en la que se precisa un restablecimiento rpido del depsito.
- Anemia en relacin a fallo renal.
- Deficiencia funcional de Fe durante Tratamiento con EPO.
Efectos secundarios: hipersensibilidad y anafilaxia, sabor metlico, cefalea,
mareo, HTA, prurito, fiebre, dolores musculares, nuseas.
Contraindicaciones: hipersensibilidad a otros preparados Fe IV, asma o alergia
atpicas, infeccin aguda o crnica, hepatitis/cirrosis o elevacin transaminasas
> valor Normal.
Administracin de Hierro i.v Hierro sucrosa (Venofer)
Administrarlo hasta alcanzar niveles de ferritina > 100 y/o saturacin de ferritina
> 20%. Despus aadir Eritropoyetina si indicacin segn nivel de Hb.
Clculo de la dosis mxima para evitar la hemosiderosis:
- Peso (kg) x (15 Hb/100 ml) x 2.4 + 500.
2.3 Agentes eritropoyticos. Clasificacion y esquemas de administracin
Definicin de agentes eritropoyticos y recomendaciones generales.
Los Agentes Eritropoyticos son protenas recombinantes de la Eritropoyetina endgena con afinidad por los receptores de la Eritropoyetina de la Unidades formadoras de
colonias de Eritrocitos. Se denominan Agonistas de los Receptores de la Eritropoyetina o Agentes Eritropoyticos (AE).
Actualmente se dispone de tres tipos de AE cuyas caractersticas se resumen en la
tabla 9.
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TABLA 9. Clasificacin de los agentes eritroproyticos
Nombre Comercial
Molcula
Homologa en la
secuencia con la EPO
humana / peso
molecular
Ao de introduccin
EPREX
Epoetin alfa
100% / 31 KDa
1994
NEORECORMON
Epoetin beta
100% / 31 KDa
1995
ARANESP
Darbepoetin alfa
97% / 37 KDa
2002
Antes del inicio del tratamiento con AE es esencial excluir otras causas de anemia.
Debe realizarse una historia clnica que incluya la exposicin a drogas o sangrado, examen fsico cuidadoso, frotis de sangre perifrica, descartar deficiencia de hierro, cido
flico o vitamina B12, e insuficiencia renal. El test de Coombs est indicado en pacientes con leucemia linfoctica crnica, linfoma no Hodgkin o historia de enfermedad
autoinmune. Los niveles endgenos de eritropoyetina pueden predecir respuesta en
pacientes con mielodisplasia.
El objetivo del tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia (AIQ) con AE es
mantener niveles de hemoglobina en valores prximos a la normalidad, reducir la necesidad de transfusiones de concentrados de hemates, evitar el sndrome anmico y
el deterioro de la calidad de vida que ello conlleva.
La efectividad y seguridad de eritropoyetina (alfa o beta) y darbopoetina administradas
a las dosis recomendadas son equivalentes en el tratamiento de la AIQ(9).
La recomendacin de utilizacin de AE en pacientes oncolgicos con diagnstico de
AIQ, segn guas consenso(10) es anemia severa, con niveles de hemoglobina < 10 gr/dl.
Las circunstancias clnicas y la comorbilidad del paciente, justifican el inicio precoz de
tratamiento con estos agentes en anemia moderada (nivel de hemoglobina inferior a 12
gr/dl pero superior a 10 gr/dl). En este grupo de pacientes se incluyen ancianos con funcin cardiopulmonar limitada, cardiopatia isqumica o disminucin de la capacidad para
realizar actividades de la vida diaria. En estas circunstancias el mdico debera ser muy
cuidadoso en la valoracin de los riesgos/beneficios que la instauracin de este tratamiento conlleva e interrumpir precozmente la administracin de AE en pacientes que
no alcanzan el beneficio esperado en el perodo de tiempo apropiado.
La deficiencia funcional de hierro es una de las causas de mala respuesta a tratamiento
con AE. Se recomienda monitorizacin de ferritina, sideremia, capacidad total de fija-
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cin de hierro y saturacin de transferrina y, en caso de deplecin de estos niveles,

debe instaurarse suplementos con hierro.
Como se ha sealado previamente distintos estudios han demostrado que la efectividad del tratamiento con hierro endovenoso es significativamente mayor que los suplementos con hierro oral siendo la ferroterapia intravenosa una va de mejora de la
terapia con agentes eritropoyticos(11, 12).
Recientes publicaciones demuestran que el suplemento de hierro en pacientes con
AIQ, sin deficiencias de hierro, reduce significativamente el fracaso del tratamiento
con darbopoetina sin toxicidad adicional(13). Ensayos randomizados permitirn conocer
los tiempos adecuados de monitorizacin, la formulacin ptima, dosis y periodicidad
de administracin de hierro.
El tratamiento con AE se interrumpir cuando no es efectivo, es decir, cuando no disminuyen los requerimientos de transfusin o el incremento de los niveles de hemoglobina es menor de 1-2 gr/dl tras 6-8 semanas de tratamiento.
Se recomienda realizar una reduccin de dosis de los AE cuando en la monitorizacin
de los niveles de hemoglobina el incremento del nivel de hemoglobina es superior a 1
g/dl en 2 semanas o cuando la hemoglobina excede 11 gr/dl.
En la tabla 10 se resumen las dosis iniciales de los AE, sus incrementos de dosis y duracin del tratamiento as como la reduccin de dosis y criterios de suspensin del tratamiento.
TABLA 10. Dosis iniciales y modificaciones de dosis de Agentes Eritropoyticos recomendadas
Dosis y
Eritropoyetina alfa
modificaciones
Eritropoyetina Darbopoetina
Beta
Dosis inicial
150 U/kg sc 3 40.000 U

veces/semana sc/semana
150 UI/kg
sc/semana
Incremento
de dosis
300 U/kg sc
tres
veces/semana
si no incremento
de niveles de
hemoglobina
tras 8 semanas
o disminucin
de la necesidad
de transfusin
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60.000 U
300 UI/kg sc
sc/semana si 3 veces
no incremento /semana
en niveles de
hemoglo-bina
>1g/dl tras 4
sema-nas de
trata-miento,
en ausencia de
transfusin
2.25 mcg/kg
sc/semana
500 mcg
sc/3semanas
4.5 mcg/kg si
incremento de
nivel de Hg > 1
gr/dl tras 6
semanas de
tratamiento
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TABLA 10. Dosis iniciales y modificaciones de dosis de Agentes Eritropoyticos recomendadas

(Continuacin)
Dosis y
Eritropoyetina alfa
modificaciones
Eritropoyetina Darbopoetina
Beta
Reduccin
de dosis
Disminucin del 25% de la dosis

cuando la Hgb alcanza un nivel
adecuado para evitar
transfusiones o incrementa >
1g/dl en dos semanas
Disminucin del 40% de la dosis

cuando la Hgb alcan-za un nivel
adecuado para evitar
transfusiones o in-crementa >
1g/dl en dos s.
Suspensin
Si Hgb>12gr/dl, se suspender
la administracin hasta que
descienda la Hb hasta valores en
que puedan ser necesaria la
transfusin. Iniciar la
administracin con una
disminucin del 25 % de la ltima
dosis
Si Hgb>12gr/dl, se suspender
la adminis-tracin hasta que
descie-nda la Hb hasta valores
en que puedan ser necesaria la
transfusin. Iniciar la
administracin con dismi-nucin
del 40 % de la ltima dosis
El tratamiento con AE en pacientes con anemia y cncer que no reciben tratamiento

con quimioterapia o radioterapia no est indicado. Esta recomendacin se basa en
los resultados de un ensayo randomizado fase III, doble ciego, con darbopoetina en
pacientes con anemia y cncer que no reciben quimioterapia ni radioterapia cuyo objetivo primario era determinar si los pacientes que reciben darbopoetina, disminuyen
las necesidades de transfusin. Se concluye que no hay diferencias en los requerimientos de transfusiones y que la supervivencia en el brazo de darbopoetina es significativamente menor que en brazo control(14).
En pacientes con mieloma, leucemia linfoctica crnica o linfoma no Hodgkin, se aconseja iniciar tratamiento con quimioterapia y/o corticoides y evaluar la respuesta hematolgica alcanzada con la respuesta tumoral, previo a plantear el tratamiento con AE,
que debera seguir las recomendaciones anteriormente sealadas. Son necesarias precauciones especiales ante tratamientos o enfermedades con alto riesgo de trombosis.
2.4 Agentes eritropoyticos: Toxicidades y perspectivas de futuro
La utilizacin de AE en el tratamiento de anemia inducida por quimioterapia conlleva
una serie de riesgos, entre ellos la disminucin de supervivencia en pacientes con cncer, el incremento de eventos tromboemblicos, hipertensin arterial y aplasia de clulas rojas.
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Desde el ao 2003 se han publicado seis estudios que comunican una disminucin de
la supervivencia en pacientes oncolgicos que reciben AE para la correccin de anemia, cuando el nivel de hemoglobina a alcanzar es superior a 12 gr/dl. Los riesgos de
disminucin de la supervivencia y progresin tumoral no han sido descartados cuando
los niveles de hemoglobina alcanzados son inferiores a 12 gr/dl. Ensayos clnicos prospectivos diseados para medir la supervivencia del paciente oncolgico, proporcionarn datos que guen el correcto uso de agentes eritropoyticos.
En el momento actual se recomienda no administrar AE a pacientes fuera del perodo
de tratamiento del cncer, es decir, tras el inicio de quimio o radioterapia hasta 6 semanas despus de finalizar este tratamiento y no exceder el nivel de hemoglobina de
12 gr/dl.
Los pacientes que reciben AE presentan un incremento del riesgo de eventos tromboemblicos, relacionados con el potencial trombognico de la eritropoyetina, que incluyen trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, infarto gudo de
miocardio, accidentes cerebrovasculares(15).
No se han definido factores de riesgo especficos para el desarrollo de eventos trombticos. Por tanto, previo al inicio de tratamiento con AE deben valorarse factores predisponentes al desarrollo de trombosis como perodos prolongados de inmovilizacin
o actividad limitada, historia de trombosis o ciruga reciente o diagnstico de mieloma
mltiple tratados con lenalidomida o talidomida y doxorrubicina o corticoides(16).
La tensin arterial debe ser monitorizada regularmente en pacientes que reciben tratamiento con AE ya que se ha relacionado con un mayor riesgo de hipertensin arterial. Inicialmente se asumi que los AE actuaban exclusivamente estimulando los
progenitores de clulas eritroides. Experimentos diseados para el estudio de los efectos secundarios vasculares, han revelado que las clulas endoteliales tienen un gran
nmero de receptores de eritropoyetina y que la exposicin a ESA incrementa su proliferacin y migracin en vivo. Asimismo se ha demostrado la presencia de estos receptores in vitro en lneas celulares de cncer de mama, melanoma, cncer de
endometrio, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y en presencia de concentraciones farmacolgicas de ESA se produce la activacin de una serie de cascadas intracelulares relacionadas con la supervivencia celular en lneas celulares de cncer de
pulmn(17).
La aplasia pura de clulas rojas (PRCA) es otro de los efectos adversos que pueden
desarrollar pacientes que reciben tratamiento con ESA. La PRCA se interpreta como
anemia asociada con anticuerpos neutralizantes de eritropoyetina. Ante cualquier paciente que presente de forma sbita prdida de respuesta a AE, acompaada por severa anemia y bajo recuento de reticulocitos, deben evaluarse las posibles causas,
incluida la presencia de anticuerpos neutralizantes de eritropoyetina. Si se sospecha la
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presencia de anemia asociada a anticuerpos antieritropoyetina, se debe interrumpir el

tratamiento con AE y realizar un anlisis de suero para detectar estos anticuerpos. El
desarrollo de estos anticuerpos determina la interrupcin de tratamiento con AE de
forma definitiva(18).
3. CONCLUSIONES
La anemia en el paciente con cncer es un evento clnico importante en prevalencia y repercusin para el paciente.
En el mejor conocimiento de la fisiopatologa de la anemia del paciente con cncer asienta
las mejoras en la investigacin clnica y tratamiento.
Disponemos hoy en da de conocimientos suficientes para optimizar el tratamiento de la
anemia de pacientes con cncer y quimioterapia mediante el uso de Agentes eritropoyticos y ferroterpia.
4. BIBLIOGRAFA
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Captulo
PROFILAXIS Y TRATAMIENTO
DE LA NEUTROPENIA
SECUNDARIA A
QUIMIOTERAPIA
ISABEL RUIZ MARTN(1)

CARLOTA DELGADO FERNNDEZ(2)
FERNANDO ARRANZ ARIJA(3)
ALBERTO J. ARIZCUN SNCHEZ-MORATE(4)
(1) (2) (3)

Facultativo Especialista de rea; (4)Jefe de Seccin
Hospital Ro Carrin. Palencia
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Profilaxis y Tratamiento de la Neutropenia Secundaria a Quimioterapia
NDICE
1. INTRODUCCIN
2. PROFILAXIS DE LA NEUTROPENIA
2.1 Factores estimulantes de colonias hematopoyticas
2.2.1 Profilaxis primaria
2.2.2 Profilaxis secundaria
2.2 Profilaxis antibacteriana
2.3 Profilaxis antifngica
2.4 Profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii
2.5 Profilaxis antiviral
2.6 Vacunas
2.7 Ambientes protegidos
3. TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA. NEUTROPENIA FEBRIL
3.1 Evaluacin diagnstica inicial
3.2 Tratamiento antibitico emprico
3.2.1 Monoterapia
3.2.2 Tratamiento combinado sin glicopptido
3.2.3 Tratamiento combinado asociando glicopptido
3.3 Tratamiento antifngico emprico
3.4 Evaluacin y tratamiento especfico segn el foco infeccioso
3.5 Seguimiento y duracin de la terapia
3.5.1 Paciente con fiebre tras 3-5 das de tratamiento
3.5.2 Paciente afebril tras 3-5 das de tratamiento
3.6.1 Tratamiento de la neutropenia afebril
3.6.2 Tratamiento de la neutropenia febril
4. CONCLUSIONES
5. BIBLIOGRAFA
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1. INTRODUCCIN
A pesar de los avances experimentados en la prevencin, diagnstico y tratamiento del
cncer, las infecciones continan siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad
en los pacientes oncolgicos. Se han descrito mltiples factores que pueden favorecer
su aparicin, incluyendo algunos relacionados con el propio tumor (histologa, localizacin
o estadio), las caractersticas del husped (edad, performance status o comorbilidad, por
ejemplo) o la terapia administrada (maniobras invasivas, quimioterapia, radioterapia o corticoides, entre otras).
En pacientes oncolgicos que reciben tratamiento con quimioterapia la neutropenia por
s misma, su intensidad, duracin y velocidad de instauracin, constituyen los factores de
riesgo ms importantes para el desarrollo de infecciones, de forma que con recuentos de
neutrfilos inferiores a 100/mm3 existe un alto riesgo de infecciones severas. La gravedad de estas infecciones hace necesario en muchos casos el ingreso hospitalario y la utilizacin de antibiticos de amplio espectro por va intravenosa, con las consiguientes
repercusiones sobre la calidad de vida y el gasto hospitalario.
Por otra parte, la neutropenia secundaria a la quimioterapia a menudo provoca reducciones de dosis y retrasos en el tratamiento, lo que puede comprometer en ocasiones la eficacia teraputica.
Entre las posibles complicaciones que pueden presentar los pacientes neutropnicos,
destaca la neutropenia febril. Se denomina neutropenia febril a la presencia de fiebre,
definida como la determinacin aislada de una temperatura oral mayor o igual a 38,3C
o mayor o igual a 38C en dos determinaciones separadas al menos por una hora de diferencia, en presencia de una cifra de neutrfilos inferior a 500/mm3 o inferior a
1.000/mm3 si se espera que descienda por debajo de 500/mm3 en las 48 horas siguientes.
Dada la severidad del cuadro, la ausencia de identificacin en la mayora de los casos del
patgeno causante y la posibilidad de una rpida progresin a shock sptico y muerte, en
los aos 70 comenz a recomendarse la administracin de un tratamiento antibitico emprico en la neutropenia febril para cubrir los grmenes ms habituales, en aquel momento las bacterias gram negativas (principalmente Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae). Debido a su sinergismo frente a gram negativos, la combinacin utilizada con ms frecuencia era un betalactmico ms un aminoglucsido, con lo que se obtuvo un descenso significativo de la mortalidad.
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Durante los aos 80 se produjo un incremento en la incidencia de infecciones causadas

por bacterias gram positivas, como Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus
y enterococos. Este cambio estuvo condicionado posiblemente por diferentes factores,
como el uso de catteres endovenosos permanentes, el empleo de esquemas de quimioterapia ms agresivos, con mucositis y aplasias secundarias ms severas, o la utilizacin de profilaxis antibitica con frmacos activos frente a gram negativos pero no
frente a gram positivos, como las quinolonas. Todo ello motiv la introduccin de glicopptidos en el rgimen de tratamiento emprico.
Durante los aos 90 la aparicin de agentes de amplio espectro, como las cefalosporinas
con actividad antipseudomona, posibilit la administracin de tratamiento antibitico con
un solo frmaco. Adems, durante esta dcada se demostr que los glicopptidos no
eran generalmente necesarios en la terapia inicial, sino que su uso deba reservarse para
situaciones con alto riesgo de infeccin por gram positivos.
En los ltimos aos se han desarrollado nuevos antibiticos activos frente a gram positivos, incluyendo Staphylococcus aureus meticilin-resistentes y enterococos resistentes a
vancomicina. Entre ellos se encuentran linezolid, daptomicina y tigeciclina (una nueva tetraciclina semisinttica con actividad frente a bacterias resistentes a otras tetraciclinas),
y otros an no comercializados, como dalbavancina (un glicopptido semisinttico) o ceftobiprole (una cefalosporina de amplio espectro).
Por otra parte, la aparicin de infecciones por hongos se ha visto favorecida por diversos
factores, como el uso de corticoides, las neutropenias prolongadas o los trasplantes alognicos, lo que ha conducido a la aceptacin del tratamiento antifngico emprico en pacientes neutropnicos con fiebre persistente.
Las infecciones por virus son poco frecuentes, relacionndose en la mayora de los casos
con situaciones de inmunosupresin celular en pacientes con neoplasias hematolgicas.
Las repercusiones de la neutropenia secundaria a quimioterapia y la relevancia de las posibles complicaciones infecciosas asociadas justifica el inters que despiertan actualmente
las medidas de prevencin y tratamiento de la neutropenia en el paciente oncolgico.
2. PROFILAXIS DE LA NEUTROPENIA
Se han ensayado diferentes estrategias con el fin de evitar la neutropenia y sus complicaciones infecciosas asociadas, entre ellas el empleo de factores estimulantes de colonias hematopoyticas o la administracin profilctica de antibiticos, antifngicos o
antivirales. En la actualidad, las principales Guas de nuestro entorno, recomiendan el uso
de factores estimulantes de colonias de forma ms generalizada. Las dems opciones son
vlidas en determinadas situaciones especiales, como se describe a continuacin.
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La administracin profilctica de factores estimulantes de colonias o CSF (colony-stimulating factors), granulocticas (G-CSF) o granulocticas macrofgicas (GM-CSF) reduce la incidencia, duracin y severidad de la neutropenia y previene las infecciones
asociadas(1). Tanto los G-CSF, filgrastim (Neupogen) y lenograstim (Granocyte), como
su derivado pegilado introducido ms recientemente, pegfilgrastim (Neulasta), con
ms larga duracin de accin, han sido aprobados para disminuir la duracin y la incidencia de la neutropenia febril en pacientes tratados con quimioterapia. Las recomendaciones actuales acerca del uso de CSF como profilaxis son las siguientes(1, 2, 3)
(figura 1):
2.1.1 Profilaxis primaria

La profilaxis primaria con CSF consiste en su administracin desde el primer ciclo
de quimioterapia, antes de que haya ocurrido ningn episodio de neutropenia. En
este contexto, antes de plantear el uso de CSF es necesario realizar una valoracin
del riesgo de aparicin de neutropenia febril. Para ello deben tenerse en cuenta no
slo la mielotoxicidad del esquema de quimioterapia utilizado, sino tambin otros
factores, como la edad superior a 65 aos, comorbilidad, estado general, estadio
tumoral avanzado, tratamientos administrados previamente, presencia de citopenias secundarias a infiltracin medular, administracin de quimiorradioterapia concomitante y por supuesto, la intencin del tratamiento (curacin o adyuvancia,
prolongacin de la supervivencia o paliacin de sntomas)(1, 4).
Se recomienda el uso profilctico de CSF en pacientes que vayan a recibir tratamiento con quimioterapia mielosupresora y presenten un riesgo estimado de neutropenia febril igual o mayor del 20%. No obstante, debe valorarse en cada caso la
disponibilidad de otros esquemas de quimioterapia alternativos que ofrezcan una
eficacia similar y que no requieran soporte CSF.
En el grupo de pacientes con un riesgo intermedio, definido como un riesgo de neutropenia febril entre 10 y 20%, se aconseja llevar a cabo una valoracin individualizada, considerando cuidadosamente la intencin del tratamiento administrado. Si
el objetivo es alcanzar la curacin o prolongacin de la supervivencia, podra considerarse la utilizacin de CSF para mantener la intensidad de dosis, evitando retrasos
o reducciones de dosis.
No se recomienda el uso rutinario de profilaxis con CSF en pacientes con un riesgo
menor de 10%, salvo circunstancias especficas que impliquen graves consecuencias en caso de neutropenia febril.
2.1.2 Profilaxis secundaria

La profilaxis secundaria con CSF consiste en su administracin en los ciclos sucesivos tras haber presentado un episodio de neutropenia febril o un episodio de neu-
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tropenia cuya duracin haya motivado un retraso o reduccin de dosis de la quimioterapia.

La aparicin de una complicacin neutropnica en un ciclo de quimioterapia previo
se considera un factor de alto riesgo para los ciclos sucesivos, lo que justifica la valoracin de CSF profilcticos como una alternativa a una reduccin de dosis o a un
retraso del tratamiento, especialmente en casos en los que una disminucin en la
intensidad de dosis pueda comprometer la supervivencia global o libre de enfermedad, como ocurre en tratamientos adyuvantes o tumores quimiocurables.
FIGURA 1. Profilaxis primaria y secundaria con G-CSF
Evaluacin inicial del riesgo de neutropenia febril

- Caractersticas del paciente
- Tipo de tumor y estadio
- Esquema de quimioterapia utilizado
- Intencin del Tratamiento
Profilaxis 1con
G-CSF
Bajo (>10%)
Medio (20%-10%)
Alto (>20%)
Tratamiento
curativo/
adyuvante
Tratamiento
paliativo
Considerar
profilaxis 1
con G-CSF
No indicada
profilaxis 1
No indicada
profilaxis 1
TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA
Neutropenia
grado 3-4
No neutropenia
Continuar
quimioterapia
Tratamiento
curativo/
adyuvante
Cosiderar profilaxis 2
con G-CSF
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Tratamiento
paliativo
Valorar retraso o
reduccin de dosis
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2.2 Profilaxis antibacteriana

Las quinolonas son los agentes empleados con ms frecuencia como profilaxis antibacteriana en los pacientes con neutropenia secundaria a quimioterapia. Su administracin durante el periodo afebril de la neutropenia ha demostrado reducir las
infecciones por gram negativos, y esta reduccin podra asociarse a una disminucin
de la mortalidad, de los episodios febriles y de las infecciones documentadas (principalmente en pacientes con neoplasias hematolgicas)(5); sin embargo, la profilaxis antibitica podra contribuir al aumento de infecciones por patgenos resistentes, por lo
que su utilidad es controvertida.
Actualmente debe valorarse la administracin de profilaxis con quinolonas (preferiblemente con levofloxacino) en aquellos pacientes en los que se prevea una neutropenia
prolongada (recuento de neutrfilos inferior a 1.000/mm3 durante ms de 7 das)(6). Por
el contrario, en los pacientes neutropnicos con bajo riesgo de complicaciones infecciosas no se recomienda la profilaxis antibacteriana. En este grupo, donde se incluyen
la mayora de los pacientes con tumores slidos en los que la duracin esperada de la
neutropenia es inferior a 7 das, el principal beneficio de la profilaxis antibacteriana consiste en una reduccin de los episodios febriles, ms que en la reduccin en la incidencia de infecciones documentadas(7).
2.3 Profilaxis antifngica
Debe emplearse nicamente en aquellos pacientes con alto riesgo de infeccin fngica
(pacientes neutropnicos sometidos a trasplante alognico, enfermedad injerto contra
husped, leucemias agudas, sndromes mielodisplsicos, etc.). Adems, debe considerarse la profilaxis secundaria en aquellos pacientes que han presentado previamente
una candidiasis diseminada o una infeccin invasiva por hongos filamentosos. Los
agentes utilizados con ms frecuencia son fluconazol, itraconazol y posaconazol. Debe
tenerse en cuenta que estos dos ltimos azoles son potentes inhibidores del citocromo P450 3A4 y pueden interferir en el aclaramiento de otros frmacos, como los
alcaloides de la vinca, por lo que debe evitarse su administracin concomitante.
En la mayora de pacientes con tumores slidos que reciben tratamiento con quimioterapia estndar no se recomienda la administracin de antifngicos profilcticos.
2.4 Profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii
La administracin de tratamiento profilctico con Trimetoprim/Sulfametoxazol
(TMP/SMX) est indicada en pacientes con leucemia linfoctica aguda, en los que reciben tratamiento con alemtuzumab o en aquellos sometidos a un trasplante alognico. Debe considerarse su empleo en otras situaciones, como en caso de tratamientos
prolongados con corticoides, quimiorradioterapia concomitante con temozolomida, tratamiento con anlogos de purinas o trasplante autlogo de clulas hematopoyticas de
sangre perifrica(8). En caso de intolerancia a TMP/SMX, otras alternativas son dapsona, pentamidina inhalada y atovacuona.
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2.5 Profilaxis antiviral

El herpes virus simple (HVS) es un frecuente patgeno en pacientes que desarrollan
neutropenia y mucositis. La infeccin por HVS ocurre generalmente por reactivacin
del virus latente, por lo que puede ser til su determinacin sexolgica previa al tratamiento. Su profilaxis se aconseja en los casos en que exista alto riesgo de reactivacin
del virus, como por ejemplo, pacientes con leucemias agudas en tratamiento con quimioterapia o aquellos sometidos a trasplante alognico. Tambin debe considerarse la
profilaxis antiviral frente a HVS y herpes zoster en pacientes con neoplasias hematolgicas que presenten neutropenias prolongadas o en los que reciben tratamiento con
anlogos de purinas, alemtuzumab o altas dosis de corticoides. Adems, en pacientes
que ya han presentado una reactivacin del HVS, es recomendable realizar profilaxis
antiviral en los episodios posteriores de neutropenia secundaria a quimioterapia. Los
agentes utilizados con ms frecuencia son aciclovir, valaciclovir y famciclovir (tabla 1).
TABLA 1. Pautas posolgicas de los antivirales ms utilizados en profilaxis (HVS: virus herpes
simple; H. zoster: virus herpes zoster)
Aciclovir (Virherpes, Zovirax):
Profilaxis: HVS: 200 mg v.o. cada 6 horas 400 mg v.o. cada 12 horas
Tratamiento:
HVS: 5 mg/kg i.v. cada 8 horas

H. zoster: 800 mg v.o. cada 4 horas 5 mg/kg i.v. cada 8 horas
H. zoster en inmunodeprimidos o encefalitis por HVS: 10 mg/kg
i.v. cada 8 horas
Valaciclovir (Valherpes, Valtrex):

Profilaxis:
Tratamiento:
HVS o H.zoster: 500 mg v.o. cada 12 horas

HVS: 500 mg v.o. cada 24 horas
H. zoster: 1 g v.o. cada 8 horas
Famciclovir (Famvir):
Tratamiento:
H. zoster: 250 mg v.o. cada 8 horas o 750 mg v.o. cada da
2.6 Vacunas
Las vacunas de virus vivos atenuados pueden ser causa de enfermedad en los pacientes
inmunocomprometidos, por lo que debe evitarse su administracin a pacientes en tratamiento con quimioterapia o radioterapia, al menos hasta 3 meses despus de su finalizacin. Por el contrario, las protenas purificadas y las vacunas de virus inactivos generalmente
pueden ser administradas sin problemas. No obstante, es recomendable evitar la administracin en el mismo da de la vacuna y la quimioterapia, siendo preferible efectuar la vacunacin al menos 2 semanas antes del tratamiento citotxico o inmunosupresor.
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El virus influenza es responsable de un importante porcentaje de episodios de neutropenia febril en pocas de brotes comunitarios. Por este motivo, se recomienda la
vacunacin anual con virus influenza inactivado en aquellos pacientes inmunodeprimidos, as como a sus familiares, personal mdico y otros individuos que mantengan un
estrecho contacto con ellos.
2.7 Ambientes protegidos
El empleo de filros de partculas areas de alta eficacia (high-efficiency particulate air
-HEPA-) se recomienda actualmente en las habitaciones de pacientes con trasplante
alognico o de aquellos pacientes no trasplantados que presenten una neutropenia
prolongada. Su ventaja radica principalmente en la prevencin de infecciones fngicas. Otras medidas, como el flujo laminar, no han demostrado un claro beneficio, por
lo que no se recomienda su uso en la prctica clnica habitual.
3. TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA. NEUTROPENIA FEBRIL

Dada la frecuencia de infecciones subyacentes sin foco aparente en los pacientes con
neutropenia febril y la posibilidad de una rpida progresin a sepsis grave, es importante
realizar una cuidadosa evaluacin inicial del enfermo e iniciar lo antes posible un tratamiento antibitico emprico.
3.1 Evaluacin diagnstica inicial
En la evaluacin inicial del paciente con neutropenia febril se deben intentar determinar los posibles focos infecciosos y microorganimos causantes de la infeccin. Es importante tener en cuenta que el paciente neutropnico posee una respuesta
inflamatoria deficitaria, por lo que los sntomas y signos habituales de la infeccin pueden estar atenuados e incluso ausentes.
Por otra parte, no siempre la fiebre en un paciente neutropnico es equivalente a una infeccin, sino que existen otras causas relativamente frecuentes de fiebre, como por ejemplo algunos frmacos, reacciones transfusionales, episodios de tromboflebitis o el propio
tumor.
Una correcta valoracin inicial del paciente con neutropenia febril debe contener(9) (figura 2):
a) Anamnesis detallada, que incluir los antecedentes del paciente, historia de infecciones previas, medicacin habitual y tiempo transcurrido desde la administracin
del ltimo ciclo de quimioterapia.
b) Exploracin fsica, prestando especial atencin al estado general, nivel de conciencia y constantes vitales (tensin arterial, frecuencia cardiaca, diuresis, saturacin arterial de oxgeno), ya que pueden ser indicadores precoces de la gravedad del cuadro.
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Deben examinarse minuciosamente aquellas localizaciones que constituyan posibles

focos infecciosos, especialmente mucosa oral, faringe, senos paranasales, pulmn,
lesiones cutneas, perin o puntos de acceso de catteres vasculares.
c) Analtica, con hemograma, urea, creatinina, iones, bilirrubina y transaminasas, incluyendo tambin gasometra arterial con equilibrio cido-base en caso de sospecha
de sepsis. La realizacin de sistemtico y sedimento de orina se valorar en funcin
de los sntomas.
d) Radiografa de trax, si existen sntomas o signos respiratorios, aunque podra
considerarse su realizacin como parte de la evaluacin inicial en aquellos pacientes que vayan a requerir hospitalizacin o presenten alto riesgo de complicaciones
infecciosas (por ejemplo, neoplasias hematolgicas o administracin de corticoides). No obstante, debe recordarse que en casos de neutropenia severa los signos
radiolgicos de infeccin respiratoria pueden estar ausentes.
e) Cultivos, obtenidos inmediatamente despus de completar la anamnesis y exploracin fsica. Deben extraerse al menos dos hemocultivos a travs de una vena perifrica y/o un catter central y realizarse adems cultivos de cualquier foco accesible
potencialmente infectado (orofaringe, orina, heces, esputo, etc.).
FIGURA 2. Evaluacin diagnstica inicial del paciente con neutropenia febril
Fiebre (temperatura 38.3C) + Neutropenia (<500 neutrfilos/mm3)

Anamnesis
Sntomas
Comorbilidad
Medicacin habitual
Infecciones previas
Tiempo desde QT
Exploracin Fsica
Constantes vitales
Examinar posibles focos infecciosos
(orofaringe,pulmn, piel, perin, accesos
de catteres vasculares, etc.)
Cultivos
Hemocultivos (x 2)
Cultivos de reas sospechosas (heces, piel, orofaringe, orina, esputo, etc.)
Pruebas de laboratorio
Radiografa de trax
Analtica completa +/- equilibrio cido-base Si existen sntomas respiratorios
Sistemtico/sedimento de orina, si existen sntomas
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Como parte de la evaluacin inicial los pacientes deben ser clasificados en grupos de
alto o bajo riesgo, con objeto de predecir la probabilidad de complicaciones graves, incluyendo la mortalidad, durante el episodio febril y definir el tratamiento emprico inicial.
Los criterios que definen al subgrupo de pacientes de alto riesgo son los siguientes (4, 10):
Recuento de neutrfilos inferior a 100/mm3, con una duracin esperada de ms de
7 das.
Comorbilidad (diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, insuficiencia renal, hepatopata crnica, etc.).
Inestabilidad clnica (hipotensin, taquipnea, taquicardia, oliguria, disminucin del
nivel de conciencia o disfuncin de un rgano).
Neumona u otra infeccin grave.
Neoplasia no controlada (leucemia que no se halla en remisin completa o tumor
slido que progresa tras ms de 2 ciclos de quimioterapia).
Paciente hospitalizado en el momento de aparicin de la fiebre.
La Asociacin Multinacional para el Tratamiento de Soporte en Cncer(11) ha propuesto
un sistema de puntuacin para estratificar el riesgo (tabla 2):
TABLA 2. Sistema de puntuacin para estratificacin del riesgo de la Asociacin Multinacional
para el Tratamiento de soporte en Cncer(11) (MASCC)
Caractersticas
Puntuacin
a
Extensin de la enfermedad
Asintomtico o con sntomas leves
Sntomas moderados
Ausencia de hipotensin
Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crnica
Tumor slido y ausencia de infeccin fngica
Ausencia de deshidratacin
Paciente ambulatorio al inicio de la fiebre
Edad menor de 60 aosb
Una puntuacin >21 identifica a los pacientes con bajo riesgo de complicaciones y muerte.
a. Elegir un solo item.
b. No aplicable en pacientes 16 aos. En nios, un recuento de monocitos >100/mm3, ausencia de
comorbilidad y radiografa de trax normal, indican un bajo riesgo de infecciones bacterianas importantes.
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3.2 Tratamiento antibitico emprico (figura 3)

En los pacientes neutropnicos el tratamiento antibitico emprico debe iniciarse ante
los primeros signos de infeccin, incluso en ausencia de fiebre, ya que su retraso se
asocia a un aumento de la mortalidad(10, 12).
En la eleccin del rgimen antibitico inicial deben tenerse en cuenta diferentes aspectos como el grupo de riesgo del paciente, el potencial foco infeccioso, los microorganismos asociados con ms frecuencia, la situacin clnica del paciente, alergias o
uso reciente de antibiticos (incluyendo profilaxis).
Los pacientes con neutropenia febril incluidos en el grupo de alto riesgo deben ser
hospitalizados y recibir tratamiento con antibiticos intravenosos, existiendo tres estrategias apropiadas:
Monoterapia
Actualmente, el empleo de un agente nico en monoterapia constituye una alternativa razonable al tratamiento combinado (generalmente un betalactmico con
un aminoglucsido), proporcionando una eficacia similar con una menor tasa de
efectos secundarios, principalmente de nefrotoxicidad(13). En monoterapia puede
emplearse una cefalosporina de 3 o 4 generacin con actividad antipseudomona,
como ceftazidima o cefepima, un carbepenem, como imipenem o meropenem, o
piperacilina/tazobactam (tabla 3). Todos ellos han demostrado ser vlidos cuando
se emplean como agentes nicos, aunque la ceftazidima presenta el inconveniente de su escasa actividad frente a gram positivos y gram negativos productores de -lactamasas de espectro extendido(14). Recientemente un meta-anlisis(15)
ha comparado varios betalactmicos en monoterapia mostrando un aumento de
la mortalidad asociado al uso de cefepima; sin embargo, no existen suficientes
datos en la actualidad para desaconsejar su administracin en el tratamiento emprico de pacientes con neutropenia febril.
TABLA 3. Pautas posolgicas de los antibiticos ms utilizados en pacientes con
neutropenia febril
Penicilinas con actividad anti-pseudomona
Piperacilina/Tazobactam (Tazocel) 4 g/500 mg i.v. cada 6 horas
Cefalosporinas de amplio espectro
Ceftazidima (Fortam, Kefamin) 2 g i.v. cada 8 horas
Cefepima (Maxipime) 2 g i.v. cada 8 horas
Carbapenem
Imipenem (Tienam) 0,5-1 g i.v. cada 6 horas
Meropenem (Meronem) 1 g i.v. cada 8 horas
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TABLA 3. Pautas posolgicas de los antibiticos ms utilizados en pacientes con

neutropenia febril
Aminoglucsidos
Amikacina (Biclin) 15-20 mg/kg i.v. cada da
Gentamicina (Gevramycin) o Tobramicina (Tobi) 4,5-5 mg/kg i.v. cada da
Quinolonas
Ciprofloxacino (Baycip) 500-750 mg v.o. 400 mg i.v. cada 12 horas Levofloxacino (Tavanic)
500-750 mg v.o. o i.v. cada 24 horas
Glicopptidos
Vancomicina 1 g i.v. cada 12 horas
Teicoplanina (Targocid) 6 mg/kg i.v. o i.m. cada 12 horas por 3 dosis
luego 3-6 mg/kg cada da
Otros agentes frente a gram positivos
Linezolid (Zyvoxid) 600 mg v.o. o i.v. cada 12 horas
Daptomicina (Cubicin) 4-6 mg/kg i.v. cada 24 horas
Quinupristina/Dalfopristina (Synercid) 7,5 mg/kg i.v. (va central) cada 8 horas
Tratamiento combinado sin glicopptido

Los esquemas utilizados con ms frecuencia incluyen un betalactmico con actividad antipseudomona (penicilina con actividad anti-pseudomona o cefalosporina
de amplio espectro) ms un aminoglucsido (tabla 3). Entre las ventajas del tratamiento combinado se encuentran su accin sinrgica frente a algunos bacilos
gram negativos y la menor induccin de resistencias a antibiticos. Sus principales inconvenientes son su escasa actividad frente a algunos patgenos gram positivos y la toxicidad asociada al tratamiento con aminoglucsidos, principalmente
ototoxicidad y nefrotoxicidad, aunque la incidencia de esta ltima ha disminuido
con la administracin de una dosis nica diaria(16). Otra opcin vlida consistira en
la combinacin de ciprofloxacino con una penicilina antipseudomona. Actualmente,
dada la disponibilidad de agentes altamente eficaces en monoterapia, la terapia
combinada se reserva generalmente para aquellos pacientes clnicamente inestables o con alto riesgo de infeccin por Pseudomonas (por ejemplo, infecciones
previas por Pseudomonas o presencia de ectima gangrenoso).
Tratamiento combinado asociando glicopptido
El empleo indiscriminado de vancomicina entre los pacientes hospitalizados se ha
asociado a un incremento de microorganimos resistentes, por lo que actualmente
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se recomienda su inclusin en el esquema inicial nicamente en aquellos pacientes con alto riesgo de infeccin severa por gram positivos(17) (tabla 4).
TABLA 4. Indicaciones de tratamiento emprico con vancomicina
Sospecha de infeccin severa relacionada con catter.
Hemocultivos positivos para bacterias gram positivas, antes de la identificacin final de la
bacteria y antibiograma.
Colonizacin por S.pneumoniae resistente a penicilina y a cefalosporinas o S.aureus
meticiln-resistente.
Hipotensin o shock sptico sin patgeno identificado.
Infeccin de partes blandas.
Alto riesgo de bacteriemia por estreptococos del grupo viridans: mucositis severa (aunque
en estos casos podra omitirse su uso si se emplean betalactmicos de amplio espectro con
actividad frente a la flora oral) y profilaxis con quinolonas o TMP-SMX.
El tratamiento emprico con vancomicina debe ser suspendido tras 2-3 das si no se
han identificado patgenos gram positivos resistentes y el paciente permanece clnicamente estable. La teicoplanina puede considerarse como alternativa a la vancomicina en pacientes con indicacin de tratamiento emprico con glicopptidos.
En infecciones causadas por organismos gram positivos resistentes a vancomicina
se recomienda la utilizacin de linezolid (vigilando la posible aparicin de toxicidad
hematolgica, principalmente trombocitopenia), daptomicina (no indicada en casos
de neumona, ya que es inhibida por el surfactante pulmonar) o quinupristina/dalfopristina. A pesar de la eficacia de estos nuevos frmacos frente a gram positivos, actualmente no se recomienda su inclusin habitual en el tratamiento
emprico del paciente con neutropenia febril.
En pacientes alrgicos a betalactmicos generalmente se emplea la combinacin de
aztreonam y vancomicina.
Por otra parte, los pacientes incluidos en el grupo de bajo riesgo pueden ser evaluados inicialmente en el hospital y recibir luego tratamiento ambulatorio con antibiticos
orales, siempre que se disponga de una adecuada infraestructura y medios (entorno
favorable, cuidador en el domicilio, telfono y fcil acceso al centro mdico) para mantener un control estricto de la evolucin clnica. Un esquema apropiado para estos pacientes es la combinacin de ciprofloxacino con amoxicilina/clavulnico(4, 10) (tabla 5),
sustituyendo esta ltima por clindamicina en caso de alergia a penicilina. En caso de
empeoramiento clnico, persistencia de la fiebre, cultivos positivos o imposibilidad de
cumplir con el rgimen antibitico pautado debe considerarse el ingreso hospitalario.
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TABLA 5. Tratamiento antibitico por va oral en pacientes de bajo riesgo

Tratamiento antibitico ambulatorio en pacientes de bajo riesgo
Amoxicilina/Clavulnico (Augmentine, Clavumox) 875 mg v.o. cada 8 horas +
Ciprofloxacino (Baycip) 500 mg v.o. cada 12 horas
Tratamiento en pacientes con alergia a penicilina
Clindamicina (Dalacin) 150-450 mg v.o. cada 6-8 horas +
Ciprofloxacino (Baycip) 500 mg v.o. cada 12 horas
FIGURA 3. Tratamiento emprico del paciente con neutropenia febril
PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL

Evaluacin inicial
hospitalaria
Bajo riesgo
Alto riesgo
Tratamiento VA ORAL
Amoxicilina/Clavulnico
+ Ciprofloxacino
Tratamiento INTRAVENOSO
HOSPITALARIO
Si alergia a penicilina:
Clindamicina
+ Ciprofloxacino
Entorno social favorable?

S
NO
Tratamiento
AMBULATORIO
Tratamiento
HOSPITALARIO
Control diario e ingreso

si complicaciones
Monoterapia
Tratamiento combinado
Sin glicopptido Con glicopptido

Cefepime,
Ceftazidima,
Imipenem,
Meropenem o Aminoglucsido
Ver indicaciones
Piper/Tazobact.
+
en Tabla 4
Cefepime,
Ceftazidima o
Piper/Tazobact.
o
Ciprofloxacino
+
Piper/Tazobact
Si alergia a penicilina: Aztreonam + Vancomicina
Si existe foco infeccioso conocido, modificar
tratamiento segn localizacin (ver Tabla 6)
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3.3 Tratamiento antifngico emprico

Teniendo en cuenta el riesgo de infecciones fngicas que presentan los pacientes neutropnicos y la baja sensibilidad de la exploracin fsica y los cultivos en estos casos,
se recomienda valorar el tratamiento emprico con antifngicos en aquellos pacientes
que continan con fiebre tras 4-7 das de tratamiento antibitico emprico. Puede considerarse su introduccin ms temprana en casos de alto riesgo de infeccin fngica
(neutropenia prolongada, trasplante alognico, altas dosis de corticoides) o en pacientes clnicamente inestables que no hayan recibido previamente profilaxis con antifngicos.
En casos de alto riesgo de infeccin fngica (por ejemplo, neutropenia prologanda con
fiebre persistente o recurrente o pacientes en tratamiento con corticoides) es conveniente realizar un TAC torcico, en busca de lesiones sugerentes de aspergilosis o de
infeccin por otros hongos filamentosos. Se ha cuestionado recientemente la utilidad
de las pruebas de laboratorio, como la deteccin de galactomanano srico y beta-glucano, en el diagnstico precoz y seguimiento de pacientes con alto riesgo de infecciones fngicas, pero actualmente no se recomienda su uso rutinario en pacientes con
neutropenia febril.
Aunque la anfotericina B ha sido tradicionalmente el tratamiento antifngico emprico de eleccin, las nuevas formulaciones lipdicas han demostrado una eficacia similar con menos efectos secundarios (18) (menor nefrotoxicidad, principalmente)
(tabla 6).
El fluconazol constituye una posible alternativa en pacientes con neutropenia febril,
siempre que no lo hayan recibido como profilaxis y que no exista sospecha de infeccin por Aspergillus o por especies de Candida resistentes (C. krusei o C. glabrata). El
itraconazol, otro azol con amplia actividad antifngica, incluyendo Candida y Aspergillus spp, ha demostrado como tratamiento emprico una actividad similar a la anfotericina B convencional y menor toxicidad(19). No obstante, su efecto inotropo negativo
contraindica su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca. Aunque no ha sido aprobado como tratamiento emprico, el voriconazol podra ser una opcin aceptable en
pacientes con alto riesgo de infeccin fngica y es el tratamiento de eleccin de la aspergilosis invasiva.
Entre las equinocandinas, activas frente a especies de Candida y Aspergillus aunque
no frente a otros hongos oportunistas, destaca la caspofungina, recomendada actualmente como primera lnea de tratamiento en la candidiasis invasiva e indicada como
tratamiento emprico en pacientes con neutropenia febril(20).
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TABLA 6. Pautas posolgicas de los antifngicos ms utilizados en pacientes con neutropenia febril
Formulaciones de Anfotericina B
Anfotericina B (Fungizona) 0,5-1,5 mg/kg i.v. cada da
Anfotericina liposomal (Ambisome) 3 mg/kg i.v. cada da
Anfotericina complejo lipdico (Abelcet ) 5 mg/kg i.v. cada da
Azoles
Fluconazol (Diflucan, Loitin) 400 mg v.o. o i.v. cada da
Itraconazol (Canadiol, Sporanox) 200 mg i.v. cada 12 horas por 4 dosis,
seguido de 200 mg i.v. cada da o 400 mg v.o. cada da
Voriconazol (Vfend) 6 mg/kg i.v. cada 12 horas por 2 dosis,
seguido de 4 mg/kg i.v. cada 12 horas o 200 mg v.o. cada 12 horas
Equinocandinas
Caspofungina (Cancidas) 70 mg i.v. el da 1, seguido de 50 mg i.v. cada da
3.4 Evaluacin y tratamiento especfico segn el foco infeccioso

En caso de que exista un foco infeccioso conocido el tratamiento emprico inicial puede
modificarse (tabla 7), incluyendo en cualquier caso un esquema antibitico de amplio
espectro.
TABLA 7. Modificaciones de la estrategia inicial segn el foco infeccioso
Foco infeccioso
BOCA
Ulceras necrticas
Modificaciones en la actitud inicial

Cultivos y biopsia de zonas sospechosas de infeccin fngica
Asegurar cobertura para anaerobios
Valorar tratamiento para Herpes virus y hongos
Aftas
Antifngicos (fluconazol como tratamiento de eleccin; considerar nuevos

azoles o equinocandinas en casos refractarios)
Lesiones vesiculares
Tratamiento para Herpes virus simple
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TABLA 7. Modificaciones de la estrategia inicial segn el foco infeccioso (Continuacin)

Foco infeccioso
ESFAGO
Pirosis
Disfagia, odinofagia

Cultivos de lesiones sospechosas
Antifngicos (fluconazol como tratamiento de eleccin; considerar
nuevos azoles o equinocandinas en casos refractarios)
Aciclovir; considerar ganciclovir o foscarnet si existe alto riesgo de
esofagitis por CMV
Valorar endoscopia para obtener cultivos si no hay respuesta al tratamiento
SENOS PARANASALES
Sinusitis
Celulitis periorbitaria
Ulceracin nasal
TAC de senos paranasales/RM orbitaria

Cultivos/biopsias de zonas sospechosas de infeccin fngica
Asociar vancomicina si hay sospecha de celulitis periorbitaria
Asociar anfotericina B liposomal para cubrir posible aspergilosis y
mucormicosis en pacientes de alto riesgo y sospecha radiolgica
DOLOR ABDOMINAL
TAC/ecografa abdominal
Considerar tiflitis (colitis neutropnica) en el diagnstico diferencial
Metronidazol si se sospecha infeccin por C.difficile
DOLOR PERIRRECTAL

Considerar cobertura para enterococos
Cuidados locales
DIARREA
Coprocultivos (bacterias y/o parsitos)

Determinacin de toxina de C.difficile en heces
Si se sospecha infeccin por C.difficile, asociar metronidazol oral
ACCESOS VASCULARES Hemocultivos por cada luz del catter

Inflamacin punto de Incluir vancomicina al inicio o asociarla si no hay respuesta tras 48
entrada o salida
horas de tratamiento emprico
Infeccin del tunel
Retirar el catter y realizar cultivo
Asociar vancomicina
PULMN
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Hemocultivos y cultivos de esputo

Deteccin de Ag Legionella en orina
Valorar determinacin de galactomanano srico y glucano
Considerar lavado broncoalveolar, especialmente si no hay respuesta al
tratamiento inicial o si existe un infiltrado difuso
Valorar la realizacin de TAC torcico en pacientes de alto riesgo
Asociar azitromicina o fluroquinolona para cubrir bacterias atpicas
Valorar tratamiento antifngico y antiviral
Valorar TMP-SMX si se sospecha una posible infeccin por
Pneumocystis jirovecii
Considerar asociacin de G-CSF
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Tabla 7. Modificaciones de la estrategia inicial segn el foco infeccioso (Continuacin)

Foco infeccioso
CELULITIS
Valorar aspirado o biopsia para cultivo

Considerar la asociacin de vancomicin
SNTOMAS URINARIOS Urinocultivo

No es preciso un tratamiento adicional hasta la identificacin del
patgeno
SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL
TAC y/o RM; valorar si es posible puncin lumbar

Ante la sospecha de meningitis, el tratamiento emprico debe incluir un
betalactmico asociado a vancomicina y ampicilina
Ante la sospecha de encefalitis, asociar aciclovir a altas dosis
3.5 Seguimiento y duracin de la terapia (figura 4)

Debe realizarse una evaluacin diaria del paciente, incluyendo una cuidadosa exploracin fsica, en busca de sntomas y signos que orienten a un posible foco infeccioso,
y una revisin de los cultivos realizados, modificando el esquema de tratamiento inicial en funcin de los organismos aislados. Tras 3-5 das se reevaluar la eficacia y toxicidad del tratamiento pautado, teniendo en cuenta que el tiempo de defervescencia
de la fiebre vara entre 2 y 7 das con un tratamiento antibitico apropiado. La duracin
de la terapia antimicrobiana depender del foco infeccioso, organismos causantes, recuperacin de las cifras de neutrfilos y situacin clnica del paciente, pero generalmente se recomienda mantener el tratamiento antibitico al menos hasta que el
recuento de neutrfilos sea superior a 500/mm3.
3.5.1 Paciente con fiebre tras 3-5 das de tratamiento

En caso de que la fiebre persista tras 3-5 das de tratamiento sin que se haya localizado un foco infeccioso o patgeno causante debe valorarse la posibilidad de una
infeccin no bacteriana (fngica o vrica), infeccin por organismos resistentes al
tratamiento antibitico emprico, niveles de antibitico infrateraputicos, aparicin
de una segunda infeccin o fiebre secundaria a frmacos.
Debe replantearse el esquema de tratamiento en funcin de la situacin clnica del
paciente, teniendo en cuenta los hallazgos clnicos y microbiolgicos a la hora de realizar modificaciones teraputicas.
Si el paciente permanece estable puede mantenerse el tratamiento antimicrobiano
inicial, sobre todo si es previsible una recuperacin temprana de la neutropenia; por
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el contrario, si la situacin clnica del paciente empeora debe plantearse la modificacin de la terapia:
Valorar la asociacin de vancomicina en pacientes clnicamente inestables.
Tras tratamiento con ceftazidima, reemplazar por sta por un carbapenem ante
la posibilidad de infeccin por patgenos productores de -lactamasas de espectro extendido.
Tras tratamiento con un carbapenem, considerar la posibilidad de infeccion por
Stenotrophomonas maltophilia o Pseudomonas sp. resistente a carbapenem y
valorar la sustitucin de ste por un nuevo esquema que incluya piperacilina/tazobactam, un aminoglucsido y TMP/SMX.
Valorar la asociacin de un antifngico.
3.5.2 Paciente afebril tras 3-5 das de tratamiento

En caso de que no exista un foco infeccioso conocido, el tratamiento antibitico
pude ser suspendido una vez que el recuento de neutrfilos sea superior a
500/mm3. Por el contrario, si persiste la neutropenia se recomienda mantener el
mismo esquema de tratamiento hasta que se recuperen las cifras de neutrfilos
o bien valorar el cruce a una pauta oral (amoxicilina/clavulnico ms ciprofloxacino). En pacientes clnicamente estables que han cumplido entre 7 y 14 das de
terapia antimicrobiana podra considerarse su finalizacin, aunque persista la neutropenia.
Si existe un foco de infeccin documentado la duracin del tratamiento antibitico
debe individualizarse, aunque generalmente se recomienda mantener el tratamiento antibitico al menos hasta que el recuento de neutrfilos sea superior a
500/mm3.
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FIGURA 4 . Seguimiento del paciente con neutropenia febril
REEVALUACIN DEL PACIENTE TRAS 3-5 DAS

Respuesta favorable:
Descenso de la fiebre
Mejora o estabilizacin de los
sntomas y signos de infeccin
Estabilidad hemodinmica
Respuesta desfavorable:
Fiebre persistente o recurrente
No mejora de los sntomas y
signos de infeccin
Inestabilidad hemodinmica
Persistencia de hemocultivos
positivos
Mantener tratamiento
emprico inicial
Con foco
Sin foco
Continuar hasta
neutrfilos
500/mm3 y valorar
segn foco
Estable
Inestable
Mantener
tratamiento
Valorar cobertura de anaerobios,

gram negativos y gram positivos
resistentes
Considerar asociacin de G-CSF
Valorar asociacin de antifngicos
Neutrfilos
500/mm3
Neutrfilos
<500/mm3
Continuar tratamiento
Suspender
hasta neutrfilos
tratamiento
(si afebril 48 horas) 500/mm3 o cumplir
7-14 das de
tratamiento
Considerar cruce
a pauta oral
(amoxicilina/clav.
+ ciprofloxacino)
Si existe infeccin documentada,

modificar tratamiento segn
antibiograma
Valorar modificacin del esquema inicial:

Considerar indicaciones de vancomicina
Tras tratamiento con ceftazidima, reemplazar por
un carbapenem
Tras tratamiento con un carbapenem, considerar
nuevo esquema con piperacilina/tazobactam +
aminoglucsido + TMP/SMX
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Aunque durante muchos aos los CSF han sido utilizados de forma rutinaria en el tratamiento de la neutropenia secundaria a quimioterapia, con o sin fiebre, actualmente
se recomienda su administracin en situaciones seleccionadas, tal y como veremos a
continuacin(1, 2, 3).
Neutropenia afebril
No se ha demostrado beneficio clnico con la administracin de CSF en pacientes
neutropnicos que permanecen afebriles, por lo que actualmente no se recomienda su empleo rutinario en este contexto.
Neutropenia febril
No est justificado el uso rutinario de CSF en pacientes con neutropenia febril. Sin
embargo, deben ser considerados en aquellas circunstancias que asocien alto
riesgo de complicaciones infecciosas, como ocurre cuando se prev una neutropenia severa (recuento de neutrfilos inferior a 100/mm3) o de larga duracin (ms
de 10 das), pacientes mayores de 65 aos, neoplasia no controlada, neumona, hipotensin, disfuncin multiorgnica, infeccin fngica u hospitalizacin en el momento de aparicin de la fiebre. En estos casos, la administracin de CSF ha
demostrado acortar la duracin de la neutropenia y la estancia hospitalaria, sin que
esto provoque diferencias significativas en la mortalidad.
4. CONCLUSIONES
1. La neutropenia es una complicacin frecuente en pacientes que reciben tratamiento
con quimioterapia y constituye el factor de riesgo ms importante para el desarrollo de infecciones en estos pacientes, lo que provoca importantes repercusiones
sobre la calidad de vida, el gasto hospitalario y la eficacia teraputica.
2. La administracin profilctica de G-CSF reduce la incidencia, duracin y severidad de
la neutropenia y previene las infecciones asociadas.
3. La profilaxis primaria con G-CSF se recomienda en pacientes que vayan a recibir quimioterapia mielosupresora y presenten un riesgo estimado de neutropenia febril igual
o mayor del 20%, aunque debe valorarse en cada caso la disponibilidad de otros esquemas de quimioterapia con similar eficacia y que no requieran soporte con G-CSF.
4. La profilaxis secundaria con G-CSF se recomienda tras la aparicin de una complicacin neutropnica en un ciclo de quimioterapia previo, como una alternativa a una
reduccin de dosis o a un retraso del tratamiento, especialmente en casos de tratamientos adyuvantes o tumores quimiocurables.
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5. Debe valorarse la administracin de profilaxis antibitica con quinolonas en aquellos pacientes en los que se prevea una neutropenia prolongada (recuento de neutrfilos inferior a 1.000/mm3 durante ms de 7 das).
6. Ante la presencia de una neutropenia febril es importante realizar una cuidadosa
evaluacin inicial del paciente, teniendo en cuenta que los sntomas y signos habituales de infeccin pueden estar atenuados o incluso ausentes, e iniciar lo antes
posible un tratamiento antibitico emprico.
7. La clasificacin de los pacientes con neutropenia febril en grupos de alto o bajo
riesgo, permite predecir la probabilidad de complicaciones graves y definir el tratamiento emprico inicial. Los pacientes incluidos en el grupo de alto riesgo deben ser
hospitalizados y recibir tratamiento con antibiticos intravenosos, mientras que los
del grupo de bajo riesgo pueden realizar tratamiento ambulatorio con antibiticos
orales, siempre que se disponga de una adecuada infraestructura.
8. En la eleccin del rgimen antibitico inicial para la neutropenia febril deben tenerse
en cuenta diferentes aspectos, como el grupo de riesgo del paciente, el potencial
foco infeccioso, los microorganismos aislados con ms frecuencia, la situacin clnica del paciente o el uso reciente de antibiticos.
9. En el tratamiento antibitico emprico de la neutropenia febril, la monoterapia constituye una alternativa razonable al tratamiento combinado, proporcionando una eficacia similar con una menor tasa de efectos secundarios.
10. La terapia antibitica combinada suele incluir un betalactmico con actividad antipseudomona ms un aminoglucsido y se reserva generalmente para aquellos
pacientes clnicamente inestables o con alto riesgo de infeccin por Pseudomonas.
11. No es necesaria generalmente la inclusin de un glicopptido en el esquema antibitico emprico inicial, sino que se recomienda su uso nicamente en pacientes
con alto riesgo de presentar infecciones severas por gram positivos.
12. Se recomienda valorar el inicio de tratamiento emprico con antifngicos en caso de
fiebre persistente tras 4-7 das de tratamiento antibitico, aunque puede considerarse
su introduccin ms temprana en casos de alto riesgo de infeccin fngica o en pacientes clnicamente inestables que no hayan recibido previamente profilaxis antifngica.
13. La administracin de G-CSF en el tratamiento de pacientes con neutropenia febril
debe ser considerada en casos de alto riesgo de complicaciones infecciosas, como
ocurre cuando se prev una neutropenia severa y prologada, pacientes mayores de
65 aos, neoplasia no controlada, neumona, hipotensin, disfuncin multiorgnica,
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Captulo
TRATAMIENTO
Y PREVENCIN DE
LA EMESIS INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA
Y RADIOTERAPIA
NOFRE PONS SUREDA

RAQUEL MARS FABREGAT
JULI RIF FERRER
Servicio de Oncologa.
Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca
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Tratamiento y Prevencin de la Emesis Inducida por Quimioterapia y Radioterapia
NDICE
1. INTRODUCCIN
2. NAUSEAS Y VMITOS. UN SNTOMA QUE REQUIERE UN DIAGNSTICO
3. FISIOPATOGENIA DE LA NAUSEA Y DEL VOMITO
4. CLASIFICACIN
5. FACTORES DE RIESGO
6. TRATAMIENTO
6.1 Control de la emesis anticipatoria
6.2 Control de la emesis aguda
6.3 Control de la emesis tarda
6.4 Control de la emesis irruptiva y la refractaria
6.5 Algoritmos de tratamiento segn riesgo emetizante
6.6 La acupuntura en el tratamiento de la emesis
7. CONCLUSIONES
8. BIBLIOGRAFA
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1. INTRODUCCIN
Las nauseas y vmitos asociados a la quimioterapia en los pacientes oncolgicos, son sntomas que deben tratarse de manera intensiva. No slo porque afectan a la comodidad,
a la calidad de vida e incluso a la autoestima de los pacientes, sino tambin porque han
venido a formar parte de la leyenda del cncer como enfermedad maldita. Como afirmaba
un paciente influenciado negativamente por su nefasto entorno familiar y cultural: "el cncer es una enfermedad en la que se cae el pelo y vomitas como un loco para, al final, morirte". Los profesionales de la oncologa deben conocer que, afortunadamente, la realidad
es otra.
Aunque a cultura, el prejuicio y el mito siguen ah, actualmente disponemos de instrumentos teraputicos, farmacolgicos y no farmacolgicos de control de los vmitos relacionados con la quimioterapia en la inmensa mayora de los casos, y
estamos obligados a ofrecer un control de la emesis en la inmensa mayora de los
casos.
De utilizarlos correctamente depende una parte importante de la calidad de vida de nuestros pacientes sometidos a citostticos. Aconsejamos como complemento de este captulo la lectura detallada y utilizacin de las guas clnicas de consenso, tanto nacionales
como internacionales(1, 2).
2. NAUSEAS Y VMITOS: UN SNTOMA QUE REQUIERE UN DIAGNSTICO

No debemos olvidar que la emesis es siempre un sntoma, y por tanto, es obligada una
adecuada anamnesis y valoracin clnica. No es excepcional el atribuir a un cuadro de
emesis tarda lo que, en un paciente con tumor gastrointestinal, desemboca en una suboclusin u oclusin intestinal instaurada. Antes de considerar el tratamiento como responsable del cuadro clnico del paciente, debemos descartar una serie de causas. El
mismo ejercicio clnico debemos practicar en las emesis que definiremos como refractarias o irruptivas.
Causas centrales
- Metstasis cerebrales.
- Hipertensin intracraneal.
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- Metablicas: Hipercalcemia, uremia, hiponatremia.

- Toxicidad farmacolgica: opioides.
Causas perifricas
- Oclusin intestinal.
- Infiltracin tumoral del tubo digestivo.
- Perforacin intestinal.
- Gastroparesia inducida por quimioterapia.
- Sndrome vertiginoso.
3. FISIOPATOGENIA DE LA NAUSEA Y DEL VMITO

El nausea, y el vomito que conlleva, es el resultado de una va refleja de mltiples pasos.
Se desencadena por impulsos aferentes en lo que se ha venido en llamar clsicamente
centro del vmito, y que en realidad es una trama neuronal mal delimitada y situada en
la medula oblonga. Los impulsos provienen de los receptores de la zona diana mesenceflica (en contacto con el lquido cefalorraqudeo), faringe, tracto gastrointestinal y cortex cerebral.
Las vas aferentes de la zona van al centro de salivacin, produciendo la sialorrea asociada, los msculos abdominales, el centro respiratorio y los nervios craneales: se produce
un aumento de presin abdominal, movimientos antiperistlticos abdominales y salida
del contenido gstrico al exterior.
En el proceso participan mltiples neurotransmisores, el papel de los cuales no est completamente aclarado. En la figura 1 se muestran los receptores implicados.
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FIGURA 1. Mecanismo de accin del vmito
Muscarina (M1),
Dopamina (D2),
Serotonina (5-HT)
Neurokinina -1(NK1)
Histamina (H1)
Endorfinas
Endocannabinoides
Sustancia P.
Higher
CNS
centers
Chemoreceptor trigger zone

Medulla
oblongata
Vomiting center
Increased afferent input
to the chemoreceptor trigger
zone and vomiting center
Small
intestine
Chemotherapy
Serotonina
Cell damage
Activation of
vagus and
splanchnic nerves
Realase of
neuroactive
agents
Se postula que la fase aguda del vmito es mediada principalmente por la serotonina,
mientras que la fase tarda es el resultado de mecanismos exclusivamente centrales,
mediados por la sustancia P, que se combina al receptor de la neurokinina-1 (NK-1).
(figura 2).
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FIGURA 2. Evolucin en el tiempo de los mecanismos del vmito

98% pacientes
6-7 episodios/pac.2
Serotonina
89% pacientes
68% 3 episodios3
Sustancia P (Central)
Latencia PICO
1-3 h. 6-8 h.
Valle
12 h.
16 h.
2 PICO
24-72 h.
Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996; 52: 639-48 y Hesketh et al. Eur J Cancer
2003; 39: 1074-80.
Los antiemticos pueden bloquear diferentes vas neuronales, y ejercen sus efectos en
diferentes puntos en el curso de la emesis. Al no haberse identificado una va nica de
produccin de los vmitos, ningn agente es capaz de producir una completa proteccin
contra las distintas fases de la emesis.
4. CLASIFICACIN
Podemos considerar, en cuanto al tiempo en que se produce la emesis,
Emesis anticipatoria
Es la que se produce en las horas que preceden a la quimioterapia. Es una respuesta
aprendida (reflejo condicionado), a las experiencias de sesiones anteriores. Tiende a aumentar su incidencia con el nmero de tratamientos recibidos, y se produce en un 20%
de los casos ms all del cuarto ciclo de tratamiento.
El mejor mecanismo para mejorar la emesis anticipatoria es un correcto control de la
emesis aguda y tarda de los ciclos anteriores. Tambin es la que mejor responde a tcnicas de intervencin psicolgica: hipnosis, desensibilizacin sistemtica, biofeedback.
Considerar siempre la pertinencia de utilizacin de ansiolticos previos al proceso de
la quimioterapia, iniciando el tratamiento la noche anterior: alprazolam o lorazepan. No
existen evidencias de que disminuyan la intensidad o frecuencia de los vmitos, pero
s modulan la vivencia desagradable que los acompaa.
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Emesis aguda
Es la que se produce en las 24 horas posteriores a un tratamiento quimioterpico. Est
mediada principalmente por los receptores a la serotonina, a nivel central y perifrico
(tubo digestivo).
Emesis tarda
Por definicin, es la que se produce a partir de las 24 horas despus del inicio del tratamiento. Sin embargo, el mecanismo de produccin, a travs de los receptores de NK-1,
se inicia a partir de las 16 horas del tratamiento.
Existe una tendencia a minusvalorar la incidencia de este sntoma, ya que el paciente lo
suele sufrir en su domicilio, y no siempre lo refiere en la anamnesis de la siguiente consulta.
Emesis irruptiva
Es un episodio de vmito inesperado y sin nauseas en un paciente hasta el momento
tenia un buen control de sus sntomas.
Emesis refractaria
La que se produce en los sucesivos tratamientos cuando la profilaxis y/o el rescate ha fracasado en ciclos precedentes.
5. FACTORES DE RIESGO
a. Dependientes del paciente
Existen grupos de pacientes con un riesgo de presentar nauseas o vmitos que la
media. Se citan (tabla 1) como indicadores de riesgo: quimioterapia previa, gnero
(peor control del vmito en mujeres), historia de hiperemesis gravdica o cinetosis
del viajero. La ingesta alcohlica, actual o en el pasado, curiosamente, protege al paciente de los vmitos. Todos estos datos deben ser recogidos cuidadosamente en
la anamnesis dirigida en la entrevista mdica o la consulta de enfermera previa al
inicio de la quimioterapia.
TABLA 1. Factores que afectan la intensidad de la emesis
Tipo de quimioterapia
Gnero: ms en mujeres
Quimioterapia previa
Cinetosis del viajero
Hipermesis gravdica
Habituacin alcohlica: factor protector
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b. Dependientes del tratamiento

El factor ms importante que determina la frecuencia e intensidad de la emesis es
el tipo de frmacos usados y la dosis de los mismos. Se han llevado a cabo distintas clasificaciones de los quimioterpicos en cuanto a su capacidad emetgena.
La ms utilizada es la que public Grunberg en 2005(5), que ha sido adoptada por las
guas clnicas mas importantes, como la de la National Comprehensive Cancer Network (N.C.C.N) (6). Define las capacidades emetgenas de los frmacos en 4 grupos
(tabla 2).
TABLA 2. Niveles de riesgo emtogeno segn la N.C.C.N.(4)
Alto riesgo
Moderado riesgo
Bajo riesgo
Mnimo riesgo
Prcticamente todos
los pacientes:
ms del 90%
Del 30 al 90% de los

pacientes
Del 10 al 30% de los

pacientes
Menos del 10% de los

pacientes
La tabla 3 describe los ms utilizados en cada uno de los grupos. Debemos aconsejar
una terapia antiemtica ms intensiva en los medicamentos de cada grupo que se administran por va oral, ya que un mal control de los vmitos puede originar una disminucin de su efectividad.
TABLA 3. Potencial emetgeno de los quimioterpicos endovenosos
Alto riesgo
Intravenosos
Orales
Adriamicina / epiadriamicina-ciclofosfamida
Procarbazina
Cisplatino > 50 mg./m2

Dacarbacina
Ciclofosfamida > 1500 mg./m2
Moderado riesgo
Carboplatino
Ciclofosfamida
2
Cisplatino <50 mg./m
Etoposido
Ciclofosfamida
Temozolomida
Citarabina
Vinorelbina
Adriamicina
Imatinib
Epirrubicina
Irinotecan
Oxaliplatino
Methotrexate> 250 mg./m2
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TABLA 3. Potencial emetgeno de los quimioterpicos endovenosos (Continuacin)
Intravenosos
Bajo riesgo
Orales
Gemcitabina
Capecitabina
2
Citarabina <200 mg./m
Fludarabina
Docetaxel
Paclitaxel
Etopsido
5-fluorouracilo
Mitoxantrona
Pemetrexed
Methotexate
Vincristina, vinblastina, vinorelbina.
Mnimo riesgo
Cetuximab
Sorafenib
Bevacizumab
Sunitinib
Rituximab
Temsirolimus
Panitumumab
Lapatinib
Clorambucil
6. TRATAMIENTO
6.1 Control de la emesis anticipatoria
El mejor mecanismo para mejorar la emesis anticipatoria es un correcto control
de la emesis aguda y tarda de los ciclos anteriores. Tambin es la que mejor responde a tcnicas de intervencin psicolgica: hipnosis, desensibilizacin sistemtica, biofeedback. Aconsejamos la valoracin psico-oncolgica de todos
los pacientes candidatos a una quimioterapia, por si pueden beneficiarse de estos
procedimientos.
Considerar siempre la pertinencia de utilizacin de ansiolticos previos al proceso
de la quimioterapia: alprazolam, lorazepam. No existen evidencias de que disminuyan la intensidad o frecuencia de los vmitos, pero s modulan la vivencia desagradable que los acompaa.
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6.2 Control de la emesis aguda

Los frmacos bsicos en el tratamiento de las nauseas y vmitos agudos relacionados con la quimioterapia son los inhibidores de serotonina (tabla 4).
TABLA 4. Antagonistas de la Serotonina
Intravenoso
Oral
GRANISETRN (Kytril)
1 mg
2 mg
ONDANSETRN (Zofran)
8 mg
16 mg
TROPISETRN (Navoban)
5 mg
5 mg
DOLASETRN (Anzemet)
100 mg
100 mg
PALONOSETRON (Aloxi)
0,25 mg
Han representado un avance significativo y sin duda ayudan a romper el binomio quimioterapia = vmitos, tan arraigado culturalmente.
Ondansetrn, dolasetrn, granisetrn y palonosetrn tienen afinidades distintas
al receptor de la serotonina, (el palonosetrn tiene cien veces ms afinidad que
el resto). Los estudios comparando directamente estos frmacos no muestran
diferencias entre ellos, excepto que el granisetrn puede ser mas eficaz que el
tropisetrn en las primeras 24 horas(7).
El palonosetrn, con una vida media ms larga que sus congneres, es efectivo
tambin en la emesis tarda.
Los efectos secundarios son de escasa relevancia, y su perfil de seguridad
bueno. Pueden producir estreimiento, y ocasionalmente, diarrea y cefalea. Asociados a corticoides, generalmente dexametasona a dosis de 8 a 20 mg, Utilizada
siempre previa a la quimioterapia y como profilaxis, esta asociacin consigue
controlar ms del 70% de la emesis aguda.
La metoclopramida (antagonista de la dopamina), y las butirofenonas, de amplia
utilizacin en pocas anteriores, han cado a la tercera lnea de tratamiento por
su menor efectividad y sus mayores efectos secundarios.
6.3 Control de la emesis tarda
En la emesis tarda, y desde 2003 disponemos de un medicamento altamente
efectivo, el aprepitant, MK 869 que impide la unin de la sustancia P a los re-
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ceptores de neurokinina-1. Se administra por va oral. La dosis con mejores resultados es de 120 mg. el primer da, seguidos de 80 mg. los das 2 y 3 despus
del tratamiento(4, 8).
En algunos estudios se ha prolongado el tratamiento hasta el quinto da, sin mayores efectos secundarios.
Sus efectos secundarios son estreimiento, diarrea, hipo, astenia. Se metaboliza
por la va del citocromo P450, enzima 3A4 (CYP3A4). Es substrato, inductor y un
moderado inhibidor de la misma. Por ello, interfiere con los frmacos con los que
comparte la va metablica: taxanos, etopsido, imatinib, derivados de la vinca y
muchos otros. Se ha utilizado, sin embargo, combinado con estos tratamientos
sin reduccin de dosis.
El aprepitant aumenta el rea bajo curva de concentracin de la dexametasona.
Por ello se aconseja reduccin de la dosis de sta ltima cuando se usa en combinacin con el aprepitant (tabla 5).
TABLA 5. Dosis recomendadas de dexametasona
Alto riesgo
Emesis aguda
Emesis retardada
20 mg. IV dosis nica
8 mg./12 horas durante 3-4 das
12 MG. si se usa aprepitant
8 mg./24 horas si se usa aprepitant
Moderado riesgo 8 mg. dosis nica

Bajo riesgo
4 mg./12 horas 2-3 das
4-8 mg. dosis nica
La FDA americana aprob la utilizacin del derivado del aprepitant Fosaprepitant

dimeglumine, con actividad equivalente a dosis de 11 el da 1 de tratamiento en
los pacientes con emesis anticipada o aguda que no les permite ingesta oral. No
est comercializado en nuestro pas.
6.4 Control de la emesis irruptiva y la refractaria
La emesis irruptiva y la refractaria suponen una situacin difcil. Se debe insistir
en la administracin pautada de antiemticos para prevenir. An as, en casos de
refractariedad utilizaremos frmacos adicionales: metoclopramida, haloperidol,
corticosteroides, olanzapina.
Por otra parte, debemos asegurar una adecuada hidratacin, si es necesario por
va endovenosa, con correcta monitorizacin de los electrolitos sricos.
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La nabilona, un derivado de la cannabis indica, est aprobado por la FDA para las
nauseas y vmitos refractarios. En nuestro medio es relativamente frecuente la
utilizacin de marihuana, aceite de hashis etc., como tratamiento alternativo, a
pesar de tener menor eficacia que stos en el control de nauseas y vmitos por
quimioterapia. Muchos pacientes los obtienen por vas informales, y los utilizan
a dosis no controladas: fumados o en ingesta oral con excipientes grasos. Este
detalle tambin debe ser consignado en la anamnesis dirigida.
6.5 Algoritmos de tratamiento segn riesgo emetizante
La Tabla muestra el esquema teraputico aconsejado en relacin con el riesgo emetizante de los quimioterpicos utilizados. Se debe tener en cuenta el carcter orientativo
de las pautas y, en el caso e mal control de sntomas en el primer ciclo, considerar elevar el nivel de proteccin en sucesivos tratamientos.
Quimioterapia
de Alto riesgo
Aprepitant, oral 125 mg. da 1, 80 mg. dias 2 y 3

Dexametasona 12 mg. oral da 1, 8 mg. das 2 y 3
Ondansentron 8-12 mg. IV, o equivalentes
OPCIONAL: Lorazepam 1-2 mg. o Alprazolam 0,25-0,5 mg. cada 6-12 horas
Quimioterapia
de Moderado riesgo

Ondansetrn 8-16 mg. IV, o equivalentes
OPCIONAL: Lorazepam 1-2 mg. o Alprazolam 0,25-0,5 mg. cada 6-12 horas
Aprepitant, oral 125 mg. da 1, 80 mg. dias 2 y 3 (en pacientes seleccionados)
Quimioterapia
de Bajo riesgo
Quimioterapia de
Mnimo riesgo
No realizar profilaxis de rutina
o Metoclopramida 10 mg. oral o IV cada 4-6 horas
La emesis asociada a radioterapia

Si exceptuamos la causada por la irradiacin de cuerpo entero y la administrada en abdomen superior o en campos con superficie mayor de 400 cm2, la emesis por radioterapia es de menor importancia en incidencia y magnitud que la causada por
quimioterpicos(9).
Se aconseja tratar con anti-serotoninrgicos y dexametasona 2 mg/8 horas oral en los
vmitos causados por la radioterapia en abdomen superior.
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6.6 La acupuntura en el tratamiento de la emesis

Del mismo modo que la utilizacin informal de derivados del cannabis, la acupuntura
es un sistema de control de vmitos usado a menudo por los pacientes, con el conocimiento del profesional responsable o sin l.
Existen pocas evidencias cientficas de su utilidad: en un estudio fase II, se mostr
capaz de controlar los vmitos por quimioterapia en un 97%. En un estudio randomizado y controlado con "acupuntura placebo", mostr mayor efectividad en los cinco primeros das despus el tratamiento.
No existen comparaciones de la acupuntura con las pautas standard de tratamiento, ni
datos que sugieran que la adicin de la misma mejore los resultados de aquellas(10).
7. CONCLUSIONES
Las nauseas y vmitos constituyen un efecto secundario del tratamiento del cncer
con importante repercusin en la calidad de vida del paciente.
Disponemos en la actualidad de tratamientos antiemticos potentes que, en adecuada
combinacin consiguen controlar estos sntomas en la inmensa mayora de pacientes.
Es importante planificar la profilaxis de la emesis, valorando los factores de riesgo
emetgeno del paciente y del tratamiento que va a recibir.
Un adecuado tratamiento farmacolgico debe combinarse con elementos de confort, relajacin y soporte psicolgico.
8. BIBLIOGRAFA
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2. Aranda Aguilar E, Constenla Figueiras M, Corts-Funes H, Diaz-Rubio E, Gascon Vilaplana P, Guillen V and Martin-Algarra S. Clinical practice guidelines on antiemetics in
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3. Tavorath R, Hesketh P J. Drug treatment of chemotherapy-. induced delayed emesis
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4. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, et al Eur J Cancer. 2003 May; 39(8): 1074-80. The
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nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled

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Captulo
PREVENCIN Y TRATAMIENTO
DE LA TOXICIDAD
GASTROINTESTINAL
POR QUIMIOTERAPIA
(DIARREA, MUCOSITIS, ESTREIMIENTO)
TERESA MORN(1)
JOS LUIS MANZANO MOZO(2)
ALBERT ABAD ESTVEZ(3)
Servei Oncologia Mdica.
Mdica Adjunta; (2)Mdico Adjunto; (3)Jefe de Seccin.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. (ICO) Badalona
(1)
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Prevencin y Tratamiento de la Toxicidad Gastrointestinal por Quimioterapia
NDICE
1. DIARREA
2. MUCOSITIS
2.1 Manejo de complicaciones orales durante la quimioterapia
2.1.1 Agentes teraputicos
2.2 Papel de los factores de crecimiento hematopoytico
3. ESTREIMIENTO
4. CONCLUSIONES
5. BIBLIOGRAFA
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1. DIARREA
La diarrea en pacientes con enfermedad neoplsica puede presentarse secundariamente
a los tratamientos oncolgicos. La quimioterapia produce diarrea por irritacin directa de
la mucosa intestinal. La radioterapia tambin produce dao directo sobre la mucosa de intestino delgado o del colon, dando lugar a diarrea de tipo secretor y siendo el efecto secundario ms frecuente cuando se realiza radioterapia sobre la pelvis. Sin embargo,
durante el tratamiento con quimioterapia puede jugar un papel importante la presencia de
grmenes involucrados en la patognesis de diarrea de carcter infeccioso.
La tabla 1 refleja los grados de toxicidad para la diarrea segn la NCI.
TABLA 1. NCI common toxicity criteria para la diarrea
No diarrea
Aumento nmero de deposiciones sin exceder 4 episodios al da
Aumento nmero de deposiciones, 4-6 episodios al da, presentacin nocturna
>7 episodios al da, incontinencia, signos de deshidratacin, necesidad de hidratacin endovenosa
Signos de deshidratacin severa con repercusin hemodinmica
El riesgo de diarrea depende del tipo de citosttico empleado, as como las dosis, el
tiempo de infusin y la utilizacin de esquemas de poliquimioterapia. Los citostticos que
producen diarrea con mayor frecuencia son 5- flurouracilo, irinotecn, topotecn.
Debe considerarse la posibilidad de otros frmacos implicados en la presencia de diarrea, la
ingesta concomitante de suplementos ricos en fibra y la etiologa infecciosa. Debe considerarse la infeccin por Clostridium difficile u otras bacterias causantes de enterocolitis en pacientes tratados previamente con antibiticos. Entre estas bacterias se encuentran E. Coli,
Shigella, Salmonella y Campylobacter. La administracin de quimioterapia aumenta el riesgo
de desarrollar diarrea asociada a antibiticos por seleccin de la flora intestinal y fenmenos
de sobrecrecimiento bacteriano. Muchos pacientes bajo tratamiento antibitico pueden desarrollar diarrea autolimitada como efecto secundario propio del antibitico, como ocurre con
la administracin de ampicilina o inhibidores de las beta-lactamasas. Sin embargo, el uso de
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otro tipo de antibiticos tales como clindamicina y antibiticos de amplio espectro pueden
llegar a producir diarreas severas secundarias a infeccin por clostridium que podran desarrollar colitis psedomembranosa. En caso de infeccin por Clostridium difficile debera eliminarse el uso del antibitico implicado, iniciar tratamiento oral con vancomicina o
metronidazol y la administracin de Lacto-bacillus para reconstruccin de la flora intestinal.
El manejo de la diarrea aguda asociada al tratamiento de quimioterapia/ radioterapia incluye unas medidas dietticas y farmacolgicas. Es necesaria una dieta rica en alimentos
astringentes con ingesta fraccionada y una correcta reposicin hdrica. En caso de deshidratacin moderada- severa es necesaria la hidratacin endovenosa. Debe evitarse la ingesta de bebidas alcohlicas, cafena, comidas especiadas, ctricos, fibra y grasas. Entre
los frmacos a eliminar durante el cuadro diarreico estn los laxantes y la metoclopramida.
Si las medidas higienico-dietticas no son suficientes para el control de la diarrea ser necesario el inicio de tratamiento mdico especfico. Dentro de los agentes antidiarreicos
estn los derivados de opioides, loperamida y difenoxilato, y el octeotride.
En pacientes con riesgo de presentar diarrea deber tenerse especial consideracin con
un correcto cumplimento de las medidas higinico-dietticas. En caso de diarreas deber
iniciarse tratamiento con agentes opioides. Ante la resolucin del cuadro de diarrea deber valorarse la modificacin de la dosis y el esquema quimioterpico. Si a pesar de ello
se repiten las diarreas debera iniciarse el tratamiento con octetride.
La loperamida debe iniciarse en caso de diarrea a una dosis inicial de 4 mg, seguidos de
dosis de 2 mg tras cada deposicin diarreica o 2 mg cada 4 horas. Se podr interrumpir
su administracin tras 12 horas sin deposiciones.
En diarreas grado 1 2 persistentes tras 48 horas de tratamiento con loperamida deber
incrementarse la dosis de loperamida a 2 mg cada 2 horas. Si persiste diarrea grado 1
2 debern cursarse cultivos de las heces, someter al paciente a exploracin abdominal
para descartar otros procesos y valorar la necesidad de hidratacin endovenosa y de inicio de octeotride.
En diarreas grado 3 4 de inicio o progresin de las diarreas tras 48 horas de manejo adecuado deber considerarse el ingreso hospitalario para reposicin hidroelectroltica endovenosa, tratamiento antidiarreico con octeotride y valorar la necesidad de cobertura
antibitica, en especial si signos de deshidratacin, fiebre y sangre en heces(1-4).
2. MUCOSITIS
La mucositis engloba todas aquellas alteraciones que se producen sobre las diferentes
mucosas corporales por efecto de la lesin que condiciona el tratamiento. Todas las mu-
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cosas del cuerpo pueden verse afectadas durante el tratamiento oncologicopudindose

producir mucositis, esofagitis, enteritis, proctitis y afectacin de la mucosa genital. Sin embargo, las localizaciones ms frecuentes suelen ser la mucosa oral y labial, la superficie
lingual, el paladar blando y la orofaringe.
La mucositis oral se presenta como efecto secundario ya sea de la radioterapia como de
la quimioterapia de manera frecuente y la debemos considerar de gravedad pues origina
dolor, dificultad a la alimentacin y en los casos de ms alto grado puede poner en peligro la vida del paciente (deshidratacin, sobreinfeccin, etc.). Se trata de un problema no
resuelto a pesar de que se han utilizado y se utilizan numerosos frmacos para su tratamiento y profilaxis. La revisin ms extensa y reciente la obtenemos de la Biblioteca
Cochrane aunque la revisin data del 2002. Dejando aparte la importancia de los cuidados generales de la boca (especialmente frente a radioterapia) algunos medicamentos
mostraron mejora. Los que demostraron reduccin de la mucositis sobre una incidencia
esperada del 60% son la amifostina, pasta o pastilla antibitica, astillas de hielo y tambin
el GM-CSF con una reduccin de 3 veces de la incidencia de mucositis (IC 95%: 2-20).
En cualquier caso se trata de un problema no resuelto, no se utiliza profilaxis de manera
regular ni en los tratamientos a altas dosis con TMO y no tenemos un estndar.
La mucositis se produce en mayor o menor grado en aproximadamente un 40% de los
pacientes en curso de quimioterapia y puede condicionar situaciones de malnutricin,
sepsis e infeccin, siendo un problema potencialmente serio. En pacientes durante el
tratamiento activo la frecuencia de aparicin de problemas en la cavidad oral puede oscilar entre un 12%, en pacientes que reciben tratamiento de quimioterapia, y cerca de un
100% de pacientes tratados con radioterapia que incluye en sus campos a la zona de la
cavidad oral, especialmente cuando las dosis exceden los 5.000 cGy. Las diferentes complicaciones que pueden aparecer sobre la cavidad oral durante el tratamiento de quimioterapia y/o radioterapia quedan reflejadas en la tabla 2.
TABLA 2. Complicaciones orales durante el tratamiento
Complicaciones directas
Complicaciones indirectas Complicaciones de la quimioterapia
Mucositis
Atrofia del epitelio
Eritema/ inflamacin
Edema
Infecciones
Bacterianas
Vricas
Fngicas
Mucositis oral / mucositis
Disfuncin de las glndulas salivares

Neurotoxicidad
Disfunciones del sentido del gusto
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Dependiendo del momento de aparicin la mucositis se puede clasificar en dos grandes

grupos:
1. La mucositis por toxicidad directa, aquella que es debida a la disminucin de la renovacin de las clulas de la lnea basal epitelial de las mucosas y que ocurre durante
la segunda o tercera semana postinfusin del tratamiento de quimioterapia.
2. La mucositis por toxicidad indirecta, relacionada con el efecto citotxico sobre la
mdula sea y que ocurre de forma paralela al nadir de la quimioterapia (es decir,
aproximadamente entre el da +7 a + 14, dependiendo del citosttico. La recuperacin de la mucosa es paralela a la recuperacin de las cifras de leucocitos. Durante
los das que dura la neutropenia y de forma paralela la mucositis existe mayor riesgo
de infeccin de la mucosa por diferentes grmenes.
Otros efectos indirectos sobre la mucosa oral son la xerostoma y los transtornos de
la sensibilidad gustativa, por efecto del dao de las papilas gustativas, que se traduce en ageusia (prdida habitualmente transitoria del sentido del gusto), hipogeusia
(o disminucin, tambin transitoria, de la capacidad gustativa) y disgeusia (que condiciona sabores desagradables con la posibilidad de rechazo a determinados alimentos durante el tratamiento). La xerostoma se ve potenciada durante los tratamientos
con radioterapia, dado que interfiere con la produccin de saliva pudiendo incrementar la tasa de complicaciones orales ante la prdida del efecto protector de la saliva.
Especial atencin debe ponerse a este respecto en el tratamiento combinado de tumores del rea otorrinolaringolgica. Debe tenerse en cuenta que las complicaciones orales durante el tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia pueden llegar a
ser muy dolorosas y son difciles de resolver. Pueden ocasionar una severa alteracin en la calidad de vida de los pacientes sometidos a estos tratamientos. Condicionan aspectos tan elementales como son la ingesta, el mantenimiento de peso y
de energa para el desarrollo de una vida normal y puede alterar tambin el sueo.
Debe considerarse que determinadas alteraciones pueden mantenerse a largo plazo
o dar complicaciones futuras como podra ser la osteorradionecrosis, los trastornos
de salivacin y del gusto, y las anormalidades de los tejidos blandos adyacentes a la
zona irradiada, como el edema crnico cervical ocasionado tras irradiacin de tumores de cabeza y cuello.
Ante la dificultad de tratamiento de las complicaciones sobre la mucosa una vez establecidas juega un papel fundamental la profilaxis para minimizar estos efectos secundarios. Maniobras previas y durante el tratamiento pueden minimizar la incidencia y
severidad de determinadas complicaciones.
La posibilidad de desarrollar mucositis viene directamente ligado con el frmaco utilizado,
la dosis y el esquema de administracin. La tabla 3 refleja una seleccin de frmacos quimioterpicos que presentan un mayor potencial de afectacin de mucosa.
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TABLA 3. Agentes quimioterpicos especficos relacionados con la mucositis
Antimetabolitos
Metotrexate
5Fluorouracilo
Arabinsido de citosina
Antibiticos
Doxorrubicina
Actinomicina D
Mitoxantrone
Mitomicina
Bleomicina
Alcaloides
Vincristina
Vinblastina
Etopsido
Otros
Hidroxiurea
Agentes biolgicos
Interleukinas
La mucositis se inicia como sensacin de quemazn en la mucosa oral que progresivamente va tornndose eritematosa, dificultando la ingesta de slidos por va oral y en determinadas ocasiones, cuando el grado de la afectacin sobre la mucosa aumenta, puede
llegar a impedir tambin la ingesta de lquido. A partir de los 3-5 das de su inicio suele resolverse desapareciendo ntegramente las ulceraciones sobre la mucosa. La tabla 4 recoge la clasificacin de la mucositis segn el NCI.
TABLA 4. Clasificacin de la mucositis segn el NCI.
Grado 0
No aparicin de mucositis
Grado 1
lceras indoloras, eritema o dolor moderado
Grado 2
Eritema, edema o lceras dolorosas, pero permiten la ingesta va oral
Grado 3
Eritema, edema o lceras dolorosas que impiden la ingesta
Grado 4
Requiere soporte enteral o parenteral
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De una manera especfica para cada una de las partes de la cavidad oral que pueden verse
implicadas en la mucositis, la tabla 5 refleja los diferentes grados de afectacin en funcin del grado de la lesin.
TABLA 5. Toxicidades especificas en la cavidad oral
Labios
Intactos
Levemente enrojecidos Seca, rugosa con lneas Muy secos, inflamados,

inflamatorias
inflamados y con
lceras hemorrgicas
Lengua
Intactos
Papilas prominentes,
Papilas enrojecidas,
Lengua seca con reas sequedad lingual
enrojecidas
Muy seca, enrojecida y

con descamacin
Mucosa oral
Intactos
Sequedad con
posibilidad de pstulas
Roja, seca inflamada,

edematosa ulcerada
Edema severo y
aparicin de
ulceraciones
Dientes
Intactos
Afectacin leve de
piezas dentarias
Prdida de algunas
piezas dentarias con
reas de irritacin
Afectacin completa de
las piezas dentarias,
imposibilidad de
colocacin de prtesis
dentales
Saliva
Intactos
Aumento de la
salivacin
Disminuida
Viscosidad
Se han asociado determinados factores al riesgo de desarrollar mucositis durante el

tratamiento de quimioterapia. La edad del paciente. Habitualmente pacientes ms jvenes suelen experimentar toxicidades mucosas ms importantes. El estado previo de
la cavidad oral y sus cuidados durante el tratamiento. Parece que un estado precario de higiene bucal puede ser un factor predisponente para poder desarrollar afectacin
mucosa durante la quimioterapia. Es por eso que debe insistirse en una valoracin dental antes del inicio del tratamiento y mantener unos correctos hbitos de higiene durante
el mismo. El tipo de tumor. Lgicamente existen determinadas localizaciones en que
existe una mayor posibilidad de desarrollar afectacin mucosa durante el tratamiento
especialmente si recibe de forma concomitante tratamiento con radioterapia. De este
modo, tumores de cabeza y cuello (es decir de cavidad oral, cavum, lengua, cuerdas vocales, glndulas salivares...) en curso de tratamiento comibinado pueden experimentar
dao mucoso por afectacin directa del tratamiento, as como cambios en el sentido del
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gusto, y mayor viscosidad de la saliva. Pacientes en curso de tratamiento de quimiorradioterapia por tumores de pulmn o de esfago pueden experimentar esofagitis que
se traducen en disfagia y dolor retroesternal. Otras localizaciones tumorales en curso
de quimioterapia, por ejemplo tumores colorrectales, prstata, crvix, tero, pncreas...
pueden experimentar prdida de apetito, dierrea, meteorismo y dificultad para tolerar
productos lcteos. Parece que un factor predisponente a desarrollar mucositis sera el
haber presentado un episodio previo en algn cicloanterior. Generalmente una vez sufrido un primer episodio de alteracin de la mucosa se puede repetir en mayor o menor
grado en ciclos posteriores. En muchos casos, si la afectacin de las mucosas ha sido
severa deber valorarse la modificacin de las dosis de citostticos en ciclos posteriores. Especial importancia tiene el hecho de que el episodio de mucositis se produzca
de forma paralela a un episodio de neutropenia. Se ha comentado antes la existencia
de una mucositis indirecta, aquella que est relacionada con el efecto txico de los citostticos sobre la mdula sea y que se produce de forma paralela al nadir de la quimioterapia. Esta mucositis suele producirse en esos das de mayor riesgo de
neutropenia (das 7 a 14 postinfusin del citosttico dependiendo del tipo de frmaco).
Cuando se produce este tipo de mucositis debe considerarse el riesgo aadido que la
disrupcin de la mucosa daada produce en la funcin fisolgica de barrera frente a
posibles grmenes. De este modo, existe riesgo de que grmenes saprofitos puedan
atravesar la mucosa alterada y originar paso de grmenes a la sangre condicionando situaciones de septicemia, complicacin potencialmente severa. La mucositis como complicacin durante el tratamiento de quimioterapia est directamente relacionada con el
tipo de cistottico, la dosis empleada y la asociacin de cistostticos en esquemas
de poliquimioterapia, as como las velocidades de infusin de determinados agentes,
(tabla 3). Determinados frmacos asociados a la quimioterapia pueden potenciar el
efecto lesivo sobre las mucosas, tales como salicilatos, sulfonilureas, cloranfenicol, tetraciclinas y sulfonamidas(5).
2.1 Manejo de complicaciones orales durante la quimioterpia
El principal objetivo durante el tratamiento con quimioterapia en cuanto a los cuidados
de la cavidad oral consiste en la prevencin de la aparicin de estas alteraciones. Previamente al inicio de la quimioterapa debera realizarse una evaluacin del estado de
la cavidad oral con especial atencin a la lengua, paladar blando, labios, encas y mucosa vaginall. Previo al inicio del tratamiento todos los pacientes deberan someterse
a una evaluacin de las piezas dentarias en orden a disminuir posibles complicaciones
durante el tratamiento.
No debe olvidarse que toda disrupcin de la mucosa de la cavidad oral puede llegar a
ser un potencial foco de infeccin y dependiendo de la extensin de este dao sobre
la mucosa puede llegar a condicionar situaciones de desnutricin severa.
Durante el tiempo que dura el tratamiento debern efectuarse controles sistemticos
con documentacin del estado de la cavidad oral de forma peridica.
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2.1.1 Agentes teraputicos

Agentes limpiadores: dentro de este grupo se incluyen aquellas sustancias que
ayudan en el mantenimiento de una correcta higiene oral, como son soluciones salinas, perxido de hidrgeno (debe utilizarse diluido en agua o en suero y adems
tiene efecto germicida), suero bicarbonatado (que ayuda a neutralizar el cido de la
boca) y soluciones que contengan clorhexidina (debern utilizarse tambin diluidas
y tienen efecto antimicrobiano).
Agentes lubricantes: especialmente indicados en aquellas situaciones en que
existe un dficit en la produccin de saliva. Dentro de este grupo estaran los sustitutos de la saliva (similar a la saliva humana, su accin disminuye la sensacin de
sequedad) y lubricantes con base agua o aceite (que actan como emolientes). Los
lubricantes con base oleosa deben evitarse si existe extensa afectacin, sobre todo
de la lengua, ya que existe mayor riesgo de aspiracin a la va area).
Agentes analgsicos: para el tratamiento del dolor que la mucositis puede desencadenar debemos tener en cuenta dos grandes grupos de tratamiento: aquellos que ejercen su efecto a nivel local y aquellos que lo producen por va sistmica. Dentro del
primer grupo encontramos un conjunto de tratamientos que administrados de forma
local producen una pelcula de revestimiento sobre la mucosa daada disminuyendo el
disconfort. Encontraramos en este grupo preparados del tipo sucralfato, vitamina E y
preparados anticidos como el almagato y la crema de magnesio. Tambin eantn los
preparados de carcter gelatinoso con componentes anestsicos que producen importante efecto de alivio local transitorio, como la lidocana viscosa, aunque debe tenerse en cuenta que hay que evitarlo antes de la comida por el riesgo de aspiraciones
a la va area. Dentro de los agentes analgsicos que ejercen su efecto por va sistmica encontramos los antinflamatorios no esteroideos (que podrn utilizarse en funcin
del perfil de cada paciente teniendo en cuenta forma de preparacin y grado de mucositis que puede dificultar la deglucin de determinados tipos de presentacin, y posibilidad de alergias de los pacientes). Sin embargo, la mucositis puede llegar a ser un
proceso extremadamente doloroso que requiera de la utilizacin de opiceos menores
o mayores. En caso de requerirse opiceos mayores, debe prestarse especial atencin
a los opiceos de administracin transdrmica, extraordinariamente tiles en aquellos
pacientes con alteraciones severas de la deglucin.
En casos de mucositis grado 4 es necesario el tratamiento analgsico endovenoso
dado que la ingesta est imposibilitada(6).
2.2 Papel de los factores de crecimiento hematopoytico
Los factores de crecimiento tienen una amplia representacin en los estudios de tratamiento de la mucositis. La mayora de ellos en pacientes sometidos a radioterapia de cabeza y cuello o a transplante. Muy recientemente, en junio 2006, se ha publicado los
resultados de dos revisiones sistemticas desarrolladas por el Mucositis Study Group
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of the Multinational Association of Suportive Care in Cancer y la International Society

for Oral Oncology con factores de crecimiento y citoquinas utilizados profilacticamente.
La primera revisin incluye 29 artculos y concluye que no existe suficiente evidencia en
la literatura para recomendar su uso. Por el contrario Vikers et al en un trabajo publicado
en junio de este ao obtienen con la utilizacin de GM-SGF una reduccin de la aparicin de mucositis y de la necesidad de gastrostoma y una reduccin significativa de la
duracin de la radioterapia en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello en
tratamiento postoperatorio con radioterapia. Tambin el GM-SGF utilizado para tratar la
mucositis ya establecida puede reducirla significativamente respecto a otros tratamientos tpicos convencionales. La segunda revisin concluye recomendando la utilizacin
profilctica del recombinant human keratinocyte Growth Factor-1 (palifermin) en pacientes sometidos a altas dosis de quimioterapia e irradiacin total corporal(7-9).
Palifermin es hoy por hoy el frmaco con ms expectativas. Pertenece a la superfamilia de los FGF (factores de crecimiento de los fibroblastos). En 2004 se publicaron en
NEJM(10) los resultados de la profilaxis con palifermin de la mucositis en pacientes tratados de tumores hematolgicos con irradiacin corporal total y altas dosis de quimioterapia. Se compar a un placebo y se incluyeron 212 pacientes. La mucositis grado 3-4
se present en 63% en el brazo de palifermin frente a 98% en el placebo con alta significacin estadstica (p<0.001) con una reduccin tambin significativa de la duracin de
3 das a 9 y del consumo de analgesia con opiceos. Palifermin (Kepivance) fue aprobado
por la FDA en Marzo de 2005 con la indicacin en neoplasias hematolgicas tratadas con
altas dosis de quimioterapia, irradiacin y TMO(11). Su utilidad fue aceptada y confirmada
en diversas revisiones y este mismo ao se han publicado dos trabajos con palifermin
en la profilaxis de la mucositis en pacientes tratados con altas dosis de quimioterapia y
transplante con clulas madre. El primero incluye solo 5 pacientes de una sola institucin y se obtiene una reduccin en la intensidad de la mucositis esperada(12). El segundo,
publicado en JCO(13) incluye 212 pacientes y compara palifermin con placebo. Se analiza
un cuestionario de mucositis. Palifermin reduce la incidencia y la duracin de la mucositis grave y es constatada por clnicos y pacientes con alta significacin estadstica
(p<0.001). Otros factores de la familia de los FGF estn siendo estudiados.
Podemos concluir que el papel de los factores de crecimiento no ha encontrado su
situacin definitiva en el tratamiento de los tumores slidos en general siendo en
este momento palifermin el factor estimulante del crecimiento de los fibroblastos
el factor a utilizar y con buenos resultados en el tratamiento de la mucositis inducida
por los tratamientos a altas dosis con TMO en las neoplasias hematolgicas.
De este modo, queda claro que el tratamiento de la mucositis es sintomtico y podra quedar reflejado en los siguientes puntos:
1. Dietas blandas, sin especias ni componentes salados ni cidos. Evitar alimentos calientes.
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2. Correctas medidas de higiene oral. Enjuagues con agentes limpiadores diluidos

para evitar irritaciones por el alcohol que contienen.
3. Se ha postulado que la crioterapia (es decir, el masticar hielos unos minutos
antes de la infusin de la quimioterapia) puede disminuir el riesgo de mucositis. Parece que el frio local por mecanismos de vasoconstriccin disminuye la
cantidad de cistottico que llega a la mucosa oral y por tanto disminuye la toxicidad directa.
4. Ante mucositis instauradas debe asegurarse una adecuada ingesta pudiendo
ser necesaria la administracin de agentes anestsicos locales. Si est comprometida la ingesta por el dolor que produce la mucositis deber ajustarse la
analgesia en funcin del grado de dolor.
5. En mucositis prolongadas debe considerarse la posibilidad de la infeccin de
la mucosa, que requerir un tratamiento especfico. Si existe muguet en la cavidad oral deber realizarse tratamiento antimictico oral con Nystatina. Ante
una sospecha de infeccin herptica deber realizase tratamiento antivrico
(aciclovir, tanto si la sospecha es de infeccin por Virus Herpes Simple 1 o 2 o
por Virus Varicela Zoster). Las infecciones bacterianas de la mucosa suelen
estar causadas en la mayor parte de los casos por bacilos gram negativos
(Pseudomona, Serratia, Enterobacter, E. Coli y Proteus). Sin embargo, un 10%
de las infecciones suelen ser de etiologa estreptoccica y estafiloccica. El
tratamiento antibacteriano depender de la sospecha etiolgica y de la confirmacin tras cursar frotis de las lesiones mucosas. Dependiendo del tipo de ulceraciones que se produce en la mucosa, la sospecha diagnstica debe llevar
al inicio de antibioterapia emprica. En caso de sospechar infeccin por Bacilos
gram negativos puede ser necesario en inicio de cefalosporinas de tercera generacin junto con aminoglucsidos. En caso de sospechar infeccin por coco
gram positivo puede ser necesario el inicio de glucopptidos. El tratamiento especfico debe realizarse en funcin del resultado de los cultivos de las lceras.
En determinados casos, cuando se forman lceras de importante tamao
puede ser necesario el desbridamiento quirrgico de las mismas.
6. Palifermin en los tratamientos a altas dosis con TMO en las neoplasias hematolgicas.
3. ESTREIMIENTO
Aunque no se le reconoce como una toxicidad importante, supone el sndrome de disfuncin intestinal ms frecuente en los pacientes con cncer y bajo terapia con cistostticos y puede llegar a ser grave. Habitualmente se presta poco atencin y suele estar
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infratratado. Es ms frecuente en mujeres (en una proporcin 3:1) y afecta a un 40% de

pacientes con enfermedad avanzada, aumentando esta incidencia al 90% de pacientes
bajo tratamiento analgsico con opiceos. Podra definirse como la disminucin de la defecacin a menos de dos deposiciones a la semana con alteracin en la dureza de las
heces junto con la posibilidad de tenesmo rectal. Las manifestaciones clnicas del estreimiento pueden ser: alteracin del ritmo de defecacin y calidad de las heces, dolor abdominal, sensacin de plenitud abdominal, anorexia, nuseas y/o vmitos, alteraciones
urinarias y pseudodiarrea. Un cuadro de estreimiento no tratado de forma adecuada
puede dar lugar a las siguientes complicaciones: inadecuada absorcin de medicacin va
oral, impactaciones fecales, complicaciones a nivel anal como pueden ser fisuras, hemorroides y sangrados, emesis con deshidratacin secundaria, obstruccin intestinal y
perforacin intestinal, (tablas 6 y 7).
TABLA 6. Manifestaciones clnicas del estreimiento
TABLA 7. Complicaciones del estreimiento
Disminucin de la cantidad de heces
Inadecuada absorcin de medicacin oral
Alteracin de la calidad de las heces (mayor dureza)
Emesis con deshidratacin secundaria
Dolor abdominal
Dolor anal, hemorroides, fisuras
Nauseas y/ o vmitos
Impactacin fecal
Anorexia
Obstruccin y perforacin intestinal
Pseudodiarrea
Distensin abdominal
Alteraciones urinarias
Existen mltiples factores implicados en el estreimiento como son las trasgresiones

dietticas durante el tratamiento, determinados frmacos adyuvantes como pueden
ser los opiceos, y la disminucin de ejercicio fsico. Diversos citostticos pueden
estar implicados en la produccin de estreimiento. Suelen ser frmacos neurotxicos
como los alcaloides de la vinca, etopsido y el cisplatino. Presentan mayor riesgo de
desarrollar estreimiento pacientes ancianos y cuando se alcanzan dosis acumulativas
de estos frmacos. El mecanismo por el que se produce el estreimiento suele ser por
disfuncin del sistema nervioso autnomo y por asociacin a neuropata perifrica sensitivomotora. En la situacin ms severa, el estreimiento puede llegar a producir leo
paraltico. Tambin la disminucin de movimiento intestinal si existe enfermedad intraabdominal, trastornos hidroelectrolticos como la hipercalcemia o la hipopotasemia,
la deshidratacin y las alteraciones neurolgicas centrales pueden contribuir en el estreimiento.
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TABLA 8. Factores etiolgicos del estreimiento
Trastornos estructurales
Obstruccin intestinal
Tumores plvicos
Fibrosis postradioterapia
Trastornos anales (fisuras, hemorroides y abscesos perianales)
Frmacos
Opiceos
Agentes con actividad anticolinrgica (antidepresivos, antiespasmdicos, antipsicticos, anticidos
con aluminio, antiemticos...)
Diurticos
Anticomiciales
Hierro
Antihipertensivos
Cistotticos (alcaloides de la vinca, etopsido, derivados de platino...)
Trastornos hidroelectrolticos
Deshidratacin (fiebre, dficit de ingesta hdrica, emesis, tratamiento diurtico...)
Hipercalcemia/Hipopotasemia
Diabetes mellitus
Uremia
Hipotiroidismo
Trastornos neurolgicos
Tumores cerebrales
Compresin medular
Compresiones del plexo sacro
Trastornos del sistema nervioso autnomo
Para un correcto manejo del estreimiento debe tenerse en cuenta el grado y la sintomatologa. En el estreimiento crnico es ms fcil la profilaxis que la resolucin del cuadro ya instaurado. Son necesarias unas correctas medidas higinico-dietticas: eliminar
o reducir los factores que contribuyen a su aparicin, una ingesta hdrica abundantes, dietas ricas en fibra y frutas, ejercicio fsico si es posible. Si no es suficiente debern em-
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plearse medidas laxantes y propulsores del trnsito intestinal. Dentro de estas medidas
teraputicas encontramos los siguientes: los agentes formadores del bolo intestinal, los
agentes osmticos, los agentes catrticos, los agentes lubricantes y los agentes procinticos. Otros tratamientos especficos seran medidas locales de enemas y supositorios. El objetivo del tratamiento mdico del estreimiento sera doble facilitando, por una
parte la consistencia blanda de las heces, y por otra estimulando la peristalsis.
Entre los agentes formadores del bolo intestinal se encuentra la metilcelulosa que se
utiliza como suplemento diettico. Reduce la absorcin intestinal de agua y favorece la
formacin de heces de consistencia ms blanda, precisando para su ingesta elevada cantidad de agua e inicindose su efecto a los 2-4 das de iniciarse la ingesta. Los agentes
catrticos como las sales de magnesio o sodio promueven el movimiento de agua a la
luz intestinal y resultan en heces semilquidas por disminuir el tiempo de trnsito intestinal. Suelen iniciar su efecto a las 3 horas de la ingesta. Deben evitarse en pacientes con
cardiopata o trastorno renal de base. Dentro de este grupo de laxantes se encuentran
tambin la lactulosa y el sorbitol. Actan promoviendo el movimiento de agua al interior
de la luz intestinal y disminuyendo su absorcin en el intestino delgado. Producen degradacin de bacterias en la luz del colon que, por disminucin del pH, pueden activar la
peristalsis intestinal. Suelen ser efectivos a las 24- 48 horas, pero un 20% de los pacientes presentan flatulencia. Los agentes catrticos actan a nivel del colon reduciendo la absorcin de agua y electrolitos. Son rpidamente efectivos pero pueden dar como
complicacin ms importante el denominado colon catrtico. Los agentes lubricantes
suelen ser ms efectivos en el tratamiento de estreimiento agudo transitorio o de la impactacin fecal. Su uso crnico puede producir irritacin de la regin perianal y alterar la
absorcin de vitaminas liposolubles.
Cuando las medidas laxantes no son suficientes puede ser necesario el uso de frmacos
que estimulan la actividad colinrgica a nivel intestinal e inhiben la actividad dopaminrgica central, tales como la metoclopramida y la domperidona. En el estreimiento secundario a opiceos el empleo de dosis bajas de naloxona y metilnaltrexona puede ayudar
a revertirlo. En caso de estreimiento pertinaz puede ser necesario el cambio de tratamiento opiceo realizando una rotacin en la va de administracin(14-16).
4. CONCLUSIONES
La toxicidad gastrointestinal por quimioterapia es una de las complicaciones ms frecuentes del tratamiento que adems de muy sintomtica en los casos de alto grado puede
llegar a comprometer la vida del paciente. Destacamos la diarrea que debe hacernos considerar los factores de riesgo que pueda presentar el paciente, asociacin con otros tratamientos etc. La teraputica incluir medidas dietticas y farmacolgicas y debe ser
enrgica sobretodo en aquellos casos que se prev una toxicidad de lato grado como en
los tratamientos que contienen irinotecan por ejemplo. Tambin la mucositis puede re-
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vestir gravedad y debe ser prevenida. Si consideramos todas las neoplasias, la mucositis se presenta en un 40% de los pacientes siendo ms frecuente en los tumores hematolgicos y en pacientes tratados con radioterapia. No tenemos tratamiento especfico
por lo que deberemos extremar las medidas preventivas considerando los frmacos a
administrar y los factores de riesgo como edad, estado basal de la cavidad oral y el tipo
de tumor. El estreimiento o constipacin es una complicacin que no debemos olvidar
ya que origina sintomas importantes al paciente y en los casos ms extremos tambin
puede revestir gravedad. En esta complicacin tambin las medidas preventivas dietticas y el ejercicio fsico son fundamentales. En resumen se trata de un grupo de efectos
secundarios a la quimioterapia a tener muy en cuenta ya que: 1) generan sintomatologa
muy importante; 2) pueden comprometer la vida del paciente y 3) una vez establecidos
son de difcil tratamiento.
5. BIBLIOGRAFA
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Captulo
PREVENCIN
Y TRATAMIENTO DE
LA TOXICIDAD CARDACA
Y PULMONAR INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA
EUGENI SAIG GRAU

ELSA DALMAU PRTULAS
TERESA BONFILL ABELLA
Hospital de Sabadell. Corporacin Sanitaria Parc Tauli.
Instituto Universitario
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Prevencin y Tratamiento de la Toxicidad Cardaca y Pulmonar Inducida por Quimioterapia
NDICE
1. TOXICIDAD CARDACA
1.1 Introduccin
1.2 Factores de riesgo de toxicidad cardaca
1.3 Frmacos cardiotxicos. Prevencin y tratamiento
1.3.1 Antraciclinas
1.3.2 Agentes alquilantes: Ciclofosfamida e Ifosfamida
1.3.3 Antimetabolitos: 5Fluoracilo, Capecitabina, Gemcitabina
1.3.4 Antimicrotbulos: Taxanos, Alcaloides de la vinca
1.3.5 Anticuerpos monoclonales: Inhibidores Her-2 (trastuzumab) e Inhibidores
angiogensis (Bevacizumab, sunitinib)
2. TOXICIDAD PULMONAR
2.1 Introduccin
2.2 Factores de riesgo de toxicidad pulmonar
2.3 Frmacos con toxicidad pulmonar
2.3.1 Bleomicina
2.3.2 Mitomicina
2.3.3 Derivados del platino: Oxaliplatino
2.3.4 Agentes alquilantes: Ciclofosfamida e ifosfamida
2.3.5 Antimetabolitos: Gemcitabina y metotrexate
2.3.6 Antimicrotbulos: Taxanos
2.3.7 Agentes inhibidores de la topoisomerasa: Irinotecan, Topotecan, Etopsido
2.3.8 Inhibidores de tirosin-quinasa: Gefitinib, Imatinib y Erlotinib
2.3.9 Anticuerpos monoclonales: Bevacizumab, Trastuzumab
2.4 Prevencin y tratamiento de frmacos con toxicidad pulmonar
3. CONCLUSIONES
4. BIBLIOGRAFA
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En los ltimos aos la gran evolucin de los tratamientos oncolgicos ha permitido disminuir
la morbilidad y mortalidad de los diferentes tipos de cncer y aumentar as la supervivencia.
Este beneficio en la supervivencia nos obliga a ser cada vez ms cuidadosos con la toxicidad ocasionada por los agentes quimioterpicos porqu influir de forma importante en
la calidad de vida del paciente.
El objetivo de este captulo es revisar la toxicidad cardaca y pulmonar ocasionada por la
quimioterapia y los nuevos tratamientos biolgicos, y aportar una serie de pautas en
cuanto a la prevencin y al manejo de estas entidades.
1. TOXICIDAD CARDACA
1.1 Introduccin
Son varios los agentes antineoplsicos y biolgicos que se han relacionado con una toxicidad o dao cardaco(1) (tabla 1).
TABLA 1. Agentes antineoplsicos con toxicidad cardaca y su incidencia
Frmaco
Toxicidad cardiaca
Incidencia
Antraciclinas
Disfuncin VI. ICC
18 - 56%
Ciclofosfamida
Pericarditis hemorrgica, miocarditis / ICC
25% / 17%
5-FU y capecitabina
Vasoespasmo coronario, hipotensin, angina de pecho
1,6 - 68%
Taxol
Bradicardia sinusal, bloqueo AV, taquicardia ventricular, hipotensin
Alcaloides de la vinca Vasoespasmo coronario

Bevacizumab
Hipertensin
Trastuzumab
Disfuncin VI. ICC
Rituximab
Hipotensin, hipertensin, arritmia cardaca
Cetuximab
Hipotensin
Etoposido
Hipotensin, Isquemia miocrdica
0,5%
25%
?
7 28%
25%
?
1-2 %
ICC: Insuficiencia cardaca congestiva. VI: ventrculo izquierdo
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El espectro clnico de la disfuncin cardaca no solo depende del agente antineoplsico en

particular sino tambin de la dosis, el esquema y la susceptibilidad individual del paciente.
El tipo de afectacin puede ser muy variable, desde un dao directo miocrdico y la posible aparicin del infarto de miocardio hasta los defectos de conduccin con arritmias
o cambios electrocardiogrficos inespecficos, la miocarditis o pericarditis, la hipertensin o la cardiomiopatia con insuficiencia cardaca congestiva secundaria.
La miocardiopata y su evolucin a insuficiencia cardiaca congestiva es la manifestacin
ms frecuentemente observada. Se divide en dos tipos, descritos recientemente(2):
TABLA 2. Tipos de miocardiopatias
TIPO I
(Dao miocrdico)
TIPO II
(Disfuncin miocrdica)
Frmaco de referencia
Antraciclinas
Trastuzumab
Dosis
Dependiente
Independiente
Mecanismo
Formacin de radicales libres,

estrs oxidativo dao celular
Inhibicin via ErbB2
Dao
Irreversible
Reversible
Anatomia patolgica
(biopsia miocrdica)
Dao ultraestructural:
Vacuolas, necrosis
No se visualizan anormalidades
Test no invasivo
Ecocardiograma o ventriculografa: Ecocardiograma o ventriculografa:

descenso fraccin eyeccin VE
descenso fraccin eyeccin VE
Tipo I: es el mejor estudiado y asociado comnmente a antraciclinas.

Suele ser irreversible en la mayora de los casos y es dependiente de dosis. El mecanismo de produccin es a travs de la formacin de radicales libres y al estrs oxidativo que provoca cambios en la ultraestructura celular y la posterior muerte del
miocito. La biopsia sera el mtodo ms sensible y especifico para el diagnstico,
pero al tratarse de un procedimiento tan invasivo queda relegado su uso. Las pruebas no invasivas ms comnmente usadas son la ventriculografa cardaca o la ecocardiografa que objetivan un descenso de la fraccin de eyeccin del ventrculo
izquierdo.
Tipo II: se ha descrito recientemente con la aparicin de los anticuerpos monoclonales cmo trastuzumab. No se considera dependiente de dosis y suele ser reversi-
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ble, se expresa en un rango amplio de severidad y no se asocia a dao ultraestructural a nivel celular. El mecanismo de produccin podra ser a travs de la inhibicin
de la via del ErbB2, que se relacionara con el crecimiento, reparacin y supervivencia de los miocitos. Tambin se objetiva un descenso de la fraccin de eyeccin del
ventrculo izquierdo por mtodos no invasivos cmo la ventriculografa cardiaca o la
ecocardiografa.
Estas dos entidades pueden coexistir en un mismo paciente y el riesgo de disfuncin
cardiaca se ver aumentado si damos frmacos de estos dos tipos a la vez.
1.2 Factores de riesgo de toxicidad cardaca
Existen varios factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a presentar
toxicidad cardaca(3).
TABLA 3. Factores de riesgo para presentar cardiotoxicidad
Factores de riesgo
Dosis acumuladas
Dosis administrada por tratamiento
Existencia de enfermedad cardaca previa
Hipertensin
Irradiacin mediastnica
Edad
Sexo femenino
Combinacin de agentes cardiotxicos
1.3 Prevencin y tratamiento. Frmacos cardiotxicos

La potencial cardiotoxicidad tendra que ser reconocida antes de iniciar el tratamiento
quimioterpico. La realizacin de una ecocardiografa o ventriculografa cardaca previa
y al finalizar el tratamiento detecta alteraciones en la contractilidad y funcin cardaca.
Es importante reconocer los factores de riesgo cardiovascular e incidir sobre ellos en
cada paciente.
Estn en estudio otros parmetros cardacos que podran ser ms sensibles en la deteccin precoz de la toxicidad cardaca, cmo la disfuncin diastlica medida por ecocardiografa-doppler o la realizacin de pruebas de esfuerzo o pruebas de estrs
farmacolgico con dipiridamol. Tambin se estn estudiando marcadores sricos cmo
las troponinas o el pptido natriurtico o endotelina-1 para ayudar en la deteccin precoz del dao miocrdico(1) aunque no hay conclusiones claras.
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La deteccin precoz nos permitir poner en marcha estrategias precoces para disminuir la tasa de efectos adversos cardiotxicos.
1.3.1 Antraciclinas
Son los agentes quimioterpicos ms estudiados en cuanto a su cardiotoxicidad.
Entre ellos los ms conocidos son Doxorubicina y Epirrubicina.
Se utilizan tanto en el tratamiento de neoplasias slidas cmo hematolgicas.
Aunque el espectro de toxicidades producidas por las antraciclinas es muy amplio,
el ms frecuentemente observado es la miocardiopatia que lleva a un descenso de
la fraccin de eyeccin ventricular y a la insuficiencia cardaca congestiva.
El efecto de las antraciclinas es acumulativo y depende de:
Factores relacionados con el paciente:
- edad
- cardiopata previa
- radioterapia
- hipertensin
Factores relacionados con la administracin del frmaco:
- dosis administrada por sesin
- dosis acumulada
- esquema de administracin
- combinacin de frmacos y secuencia
- uso de formas liposomales
- uso de quelantes
Existe una relacin muy estrecha entre la dosis acumulada y la incidencia de insuficiencia cardaca, siendo para cada tipo de antraciclina una dosis distinta.
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TABLA 4. Dosis mxima recomendada para cada antraciclina

Dosis total acumulada (mg/m2)
Dosis por ciclo (mg/m2)
Daunorrubicina
550
20-120
Doxorrubicina
450-550
40-75
Epirrubicina
900
75-90
Idarrubicina
120
8-12
Mitoxantrone
160
10-12
Existen tres formas de presentacin de cardiotoxicidad:

1. Cardiotoxicidad aguda
- Ocurre durante o horas despus de su administracin.
- No es dependiente de dosis.
- Se manifiesta en forma de taquiarritmias supraventriculares o cambios ECG
que incluyen disminucin del voltaje del complejo QRS, anomalas inespecficas del segmento ST-onda T y extrasstoles auriculares y ventriculares. Son,
por lo general, transitorios y ocurren hasta en un 40% de los pacientes. No se
relacionan con el desarrollo de miocardiopata posterior.
2. Cardiotoxicidad crnica
- Aparece despus de la administracin de la ltima dosis y hasta 30 meses
ms tarde (pico a los 3 meses de su ltima administracin).
- Es dependiente de dosis e irreversible.
- Se manifiesta en forma de miocardiopata degenerativa que puede culminar
en fallo cardaco congestivo. Las manifestaciones clnicas son indistinguibles
de otras formas de insuficiencia cardaca.
3. Cardiotoxicidad tarda
- Aparece entre 6 y 20 aos despus del tratamiento.
- Se manifiesta en forma de arritmias graves, incluyendo taquicardia y fibrilacin
ventricular y bloqueos de segundo y tercer grados.
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- La incidencia se incrementa al superar la dosis total acumulada recomendada

y la irradiacin mediastnica.
Prevencin
Una vez establecido el dao cardaco por cardiomiopata, en la mayora de los casos
es irreversible y a veces progresivo.
Es importante reconocer el paciente de alto riesgo de toxicidad cardaca para hacer
un buen seguimiento y aplicar estrategias de prevencin (tabla 5). An as, a pesar
de la aplicacin de estas medidas, la posibilidad de desarrollar toxicidad cardaca
sigue existiendo.
TABLA 5. Estrategias para disminuir el riesgo de toxicidad cardaca
Estrategias de prevencin
No sobrepasar la dosis mxima acumulada
Infusiones administradas lentamente y de varias horas de duracin
Uso de anlogos de la doxurrubicina menos cardiotxicos (Idarrubicina, Epirrubicina)
Administracin de agentes cardioprotectores: Dexrazoxane (Cardioxane, Zinercard)*
Valorar uso de antraciclinas liposomales
Evitar la administracin conjunta de antraciclinas, ciclofosfamida y trastuzumab
* Ver indicaciones de Dexrazoxane en el texto adjunto
La dosis acumulada de antraciclinas es el factor que ms predispone a desarrollar

toxicidad cardiaca. En un anlisis retrospectivo, Von Hoff demostraba un incremento
del riesgo con el incremento de la dosis total, siendo del 7% a partir de 550mg/m2
de doxorubicina. En estudios posteriores, se ha demostrado que una dosis de
350mg/m2 ya es capaz de producir casi un 5% de ICC, siendo necesario revisar las
dosis aceptadas para evitar este tipo de toxicidad cardaca(4).
En estudios anteriores, anlogos de segunda generacin, cmo Idarrubicina y Epirrubicina, parecan tener menos cardiotoxicidad. No obstante, cuando se utilizan a
dosis equivalentes para obtener el mismo efecto teraputico, no hay diferencias en
cuanto a la cardiotoxicidad(5).
Dexrazoxane, agente quelante intracelular, se une al hierro intracelular y previene la
formacin de complejos hierro-doxurubicina disminuyendo la produccin de radicales libres. Previene de la toxicidad cardaca aguda, pero no est demostrada su uti-
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lidad en la prevencin de toxicidad tarda. Adems, aumenta el poder mielosupresor de la antraciclina. Dexrazoxane no est indicado ni en neoadyuvancia ni en adyuvancia por la posibilidad de reduccin del poder anticancergeno de las
antraciclinas. Estara aceptado en la prctica clnica en mujeres con cncer de mama
metasttico que han recibido dosis acumuladas de antraciclinas superiores a
>300mg/m2 y en que se plantea un nuevo tratamiento con antraciclinas o en pacientes mayores >65 aos con enfermedad cardaca de base. La ratio de dosis recomendada entre dexrazoxane y doxorubicina es 10:1(3, 6, 7).
Las antraciclinas liposomales (Myocet y Caelyx) se utilizan en el tratamiento del
carcinoma de ovario, sarcoma de Kaposi y en cncer de mama metastsico(3). En estudios preclnicos se muestra que prolongan el tiempo de vida media plasmtica y
alteran la distribucin tisular, reduciendo la cardiotoxicidad en tres estudios clnicos
en pacientes con cncer de mama metasttico(4).
No hay una prueba o test ideal para monitorizar los pacientes con alto riesgo de toxicidad por antraciclinas. En la prctica clnica se utiliza la evaluacin clnica y exploracin de signos sugestivos de insuficiencia cardiaca y la ecocardiografa o
ventriculografa cardiaca para evaluar la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo.
Schwartz et al proponen las siguientes pautas de actuacin(8):

TABLA 6. Actuacin en pacientes con tratamiento con antraciclinas en funcin de la FEVI
segn Schwartz
FEVI 30%
No tratamiento con antraciclinas
FEVI 30-50%
Se podra hacer tratamiento con antraciclinas, pero con una estrecha

monitorizacin cardaca
FEVI >50%
Volver a evaluar la FEVI a los 200-300mg/m2 y posteriormente a los 450mg/m2

de dosis mxima acumulada
* Si descenso de la FEVI del 10% o paso de FEVI de >50% a < 50% o de 30-50% a <30%
se debe parar el tratamiento
Tratamiento
Si a pesar de las estrategias empleadas aparece toxicidad cardaca en forma de
insuficiencia cardaca, se debe parar la administracin del frmaco, tratar los factores de riesgo cardiovasculares y administrar tratamiento apropiado para la disfuncin ventricular o insuficiencia cardiaca.
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Los frmacos ms comnmente utilizados seran los IECAS (inhibidores de la enzima

conversiva de la angiotensina: enalapril, captopril), beta-bloqueantes (carvedilol, bisoprolol), digoxina, espironolactona y diurticos (furosemida, torasemida)(1).
Algunos pacientes son refractarios al tratamiento convencional de la insuficiencia
cardiaca ocasionada por antraciclinas. Betabloqueantes como metoprolol han sido
utilizados con xito(3).
En algunos casos de miocardiopatia por antraciclinas en pacientes jvenes, el transplante cardaco ha sido usado con xito.
1.3.2 Agentes alquilantes

Ciclofosfamida
Agentes quimioterpicos utilizados en combinacin para tratar neoplasias slidas,
leucemia, linfoma y mieloma mltiple. A dosis bajas no se asocia a cardiotoxicidad,
pero a dosis elevadas (120-170 mg/kg en 1-7 das) utilizadas en la citorreducin e inmunosupresin previa al trasplante medular pueden ocasionar varios efectos secundarios cardacos. As pues, la dosis total aplicada en un ciclo tiene ms papel en
la cardiotoxicidad que la dosis total acumulada, manifestndose de forma aguda y
no acumulativa. Se han descrito descensos en la amplitud del QRS, anormalidades
en el segmento ST, taquiarritmias, bloqueos completos, pericarditis y miocarditis,
vasculitis coronarias y fallida cardaca congestiva. Otra complicacin es la pancarditis hemorrgica, la patognesis de la cual se relaciona con dao capilar y suele aparecer a la semana de haber administrado el tratamiento.
Ifosfamida
La ifosfamida, que precisa cuatro veces ms dosis que la ciclofosfamida para obtener el mismo efecto antitumoral, provoca arritmias supraventriculares y cambios de
la onda ST-T. Estos eventos, cuando se manifiestan clnicamente, suelen ser reversibles con el tratamiento especfico. Existe controversia en el posible aumento de
la toxicidad cardaca cuando se combina con antraciclinas.
Prevencin y Tratamiento
No hay unas pautas establecidas para la prevencin o el tratamiento de la toxicidad cardaca por agentes alquilantes. Los antecedentes de exposisin a antraciclinas, radioterapia e insuficiencia cardiaca, as como una FEVI previa menor del
50% se correlacionan con la toxicidad clnica.
Se recomienda una estrecha monitorizacin de los signos y sntomas para detectar el inicio de insuficiencia cardiaca. Si aparece sospecha de cardiomiopatia
hay que suspender el tratamiento y hacer un estudio completo cardiolgico. El tratamiento es el de la propia insuficiencia cardaca. Se continuar el tratamiento
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con el agente alquilante si la FEVI vuelve a ser 50%. La pancarditis hemorrgica

suele tener una evolucin favorable con tratamiento con AINES y corticoides(10).
1.3.3 Antimetabolitos
Fluoracilo
Primidina fluorada de amplio uso en oncologa. La toxicidad cardiolgica es independiente de dosis y aparece en las primeras 72 horas posteriores a la administracin del frmaco. Se manifiesta clnicamente por dolor precordial con o sin cambios
ECG simulando angina o infarto cardaco, los enzimas cardacos no suelen alterarse,
mediado por un mecanismo vascular (vasoespasmo coronario).
Tambin se han descrito algunos casos de arritmia cardaca (fibrilacin auricular y
ventricular), miocardiopata txica aguda no isqumica de evolucin fatal y episodios de pericarditis aguda, ms frecuente en la infusin continua.
Capecitabina
Fluoropirimidina oral utilizada en cncer de mama y colon. Aunque no est clara la
causa de cardiotoxicidad de la capecitabina como en la infusin por 5FU se han descrito casos de infarto de miocardio y/o isquemia o angina, arritmias, fallo cardaco,
muerte sbita, cambios electrocardiogrficos y cardiomiopata. Los antecedentes
de cardiopata o nefropata podran ser factores de riesgo asociados.
Gemcitabina
Anlogo fluorado de la desoxicitidina. Antimetabolito usado ampliamente en el tratamiento de tumores slidos. Se han reportado casos de arritmias cardacas y descenso
en la FEVI y algn caso de fibrilacin auricular especialmente en pacientes ancianos.
Se recomienda un seguimiento estrecho de los pacientes con antecedentes de
cardiopata isqumica, tratamiento con infusin continua o radioterapia concurrente, ya que tienen un mayor riesgo de padecer toxicidad cardaca.
La utilizacin de forma profilctica de los antagonistas del calcio y nitratos no esta
bien esclarecida.
Cuando ocurre un evento cardaco durante el tratamiento, en forma de angina o
infarto, debe pararse la administracin del frmaco e iniciar tratamiento antianginoso segn el protocolo clnico habitual. En la mayora de los casos el cuadro clnico se autolimita y los enzimas cardacos no se ven alterados. El paciente deber
ser seguido por un cardilogo para valorar la realizacin de pruebas de deteccin
de isquemia (en la mayora de los casos no presentan alteraciones dado que el
mecanismo de produccin es debido a vasoespasmo coronario).
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No se recomienda seguir con el tratamiento con 5-FU ni capecitabina despus del

evento cardaco, ya que la gravedad del cuadro clnico puede aumentar con exposiciones repetidas(3).
1.3.4 Antimicrotbulos
Taxanos
Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) han demostrado su importante actividad en tumores slidos como el cncer de mama, ovario o el cncer no microctico de pulmn.
Se han descrito arritmias cardiacas con Paclitaxel incluyendo bradicardia asintomtica reversible. La aparicin de bradicardia sintomtica o bloqueo completo tiene una
incidencia del 0.1% en algunos estudios. En raras ocasiones y asociado a cardiopata de base o trastornos electrolticos, pueden aparecer taquicardias ventriculares, isquemia o infarto de miocardio(11).La combinacin con antraciclinas se ha asociado a
un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva del 20%(9).
Se han reportado anomalas en la conduccin, angina e hiper/hipotensin arterial en
el tratamiento con docetaxel en monoterapia pero no hay una evidencia clara de una
relacin directa entre el frmaco y la toxicidad cardiaca.
La cardiotoxicidad en la combinacin no se ve incrementada si doxorubicina se administra primero o su dosis no supera los 360 mg/m2.
Alcaloides de la vinca
Vincristina, vinblastina y vinorelbina se han visto implicados en casos de hipertensin, isquemia e infarto de miocardio y otras complicaciones vasooclusivas, probablemente asociados a sus propiedades vasoconstrictivas.
En la literatura no hay factores de riesgo especficos que predispongan a toxicidad cardaca por estos agentes, no obstante los pacientes con patologa cardaca
de base deben hacer un seguimiento ms estrecho.
La bradicardia sinusal asintomtica no requiere ninguna intervencin. En el resto
de eventos cardacos, el tratamiento ser el propio del evento.

Inhibidores HER2
Trastuzumab
Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el receptor del
factor de crecimiento epidrmico 2 (HER2) que se sobreexpresa en 15-20% de
mujeres con cncer de mama y en otra gran variedad de tumores.
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La toxicidad producida por trastuzumab no parece tener relacin con la dosis, es reversible y no se asocia a cambios ultraestructurales. Aunque el mecanismo de produccin no est bien definido se atribuye a la alteracin que trastuzumab produce
en los mecanismos de reparacin del miocardio y en la disfuncin y apoptosis mitocondrial(12). La disfuncin cardiaca observada se define como: cardiomiopata caracterizada por descenso en la FEVI; sntomas de ICC; signos asociados de ICC;
descenso del 5% de la FEVI a partir del 55% con signos o sntomas de ICC; o descenso del 10% a partir del 55% sin signos o sntomas de ICC(13).
En un anlisis multivariante, los factores de riesgo asociados al desarrollo de insuficiencia cardiaca descritos fueron el uso concomitante de antraciclinas, la exposicin previa a antraciclinas, edad>50 aos y una clase funcional >II inicial
segn los criterios de la NYHA.
Todos los pacientes candidatos para realizar este tratamiento deben ser sometidos a monitorizacin cardaca (por ecocardiografa o ventriculografa cardaca).
A continuacin les mostramos el algoritmo de actuacin de Trastuzumab en funcin de la FEVI segn estudio HERA (figura 1).
FIGURA 1. Algoritmo de continuacin o discontinuacin de Trastuzumab en funcin de
la FEVI segn ensayo clnico HERA
FEVI
FEVI </=50
FEVI <50
CONTINUAR TRASTUZUMAB
FEVI </=44
INTERRUMPIR
TRASTUZUMAB
Repetir FEVI en 3 semanas
FEVI</=44 o
FEVI 45-49 y
>/=10 puntos
respecto de
valor basal
FEVI 45-49 y
<10 puntos
respecto de
valor basal o
FEVI >49
ABANDONAR
REANUDAR
TRASTUZUMAB TRASTUZUMAB
FEVI 45-49
>/=10 puntos de FE respecto
de valor basal:
INTERRUMPIR TRASTUZUMAB
Repetir FEVI en 3 semanas
FEVI</=44 o
FEVI 45-49 y
>/=10 puntos
respecto de
valor basal
FEVI 45-49 y
<10 puntos
respecto de
valor basal o
FEVI >49
<10 puntos de FE
respecto de valor
basal
CONTINUAR
TRASTUZUMAB
ABANDONAR
REANUDAR
TRASTUZUMAB TRASTUZUMAB
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Datos recientes sugieren que aproximadamente el 80% de los pacientes presentan una mejora sintomtica con tratamiento mdico estndar para la ICC.
Inhibidores de la angiognesis
Bevacizumab
Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de crecimiento del
endotelio vascular. Se ha estudiado en varios tipos de tumores slidos como el
cncer de mama, colon, no microctico de pulmn o el cncer de clulas renales.
Complicaciones tromboemblicas arteriales tales como accidente vascular cerebral, accidente isqumico transitorio, angina o infarto de miocardio se han visto
asociadas al tratamiento con bevacizumab, sobretodo en pacientes > 65 aos y
en aquellos con antecedentes previos de alguna de estas complicaciones. La hipertensin es el efecto secundario ms frecuente asociado a los antiangiognicos, ya sean anticuerpos monoclonales o inhibidores de la TK. El bloqueo de los
receptores de las clulas endoteliales provoca una vasoconstriccin con el consiguiente aumento de la presin arterial y el dao y disfuncin de este endotelio
es el causante de los fenmenos tromboemblicos.
Sunitinib
Nuevo inhibidor de la tirosinquinasa con efecto antitumoral y antiangiognico.
Aprobado en el tratamiento del cncer de clulas renales, est en estudio para el
tratamiento de otros tumores slidos. La hipertensin arterial es la principal complicacin observada y se han descrito tambin descensos en la FEVI(14).
Los datos de seguridad clnica sugieren que es probable que la incidencia de hipertensin sea dependiente de dosis.
Se recomienda monitorizar la tensin arterial antes y durante el tratamiento. Habitualmente la hipertensin se controla satisfactoriamente utilizando el tratamiento estndar adecuado para la situacin individual de cada paciente.
El tratamiento con Bevacizumab debe interrumpirse de forma permanente si la
hipertensin es clnicamente significativa y no se controla con el tratamiento
antihipertensivo, o si el paciente desarrolla crisis o encefalopata hipertensiva.
2. TOXICIDAD PULMONAR
2.1 Introduccin
Los frmacos antineoplasicos pueden producir toxicidad pulmonar causando insuficiencia respiratoria. Con la aparicin constante de nuevos frmacos con diferentes mecanismos de accin o las nuevas indicaciones de los ya conocidos y el nmero
creciente de pacientes en tratamiento la incidencia de toxicidad pulmonar se ve incrementada progresivamente.
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Alrededor de una 10% de los pacientes con tratamientos antineoplsicos desarrollaran toxicidad pulmonar. Para el diagnostico ser necesario conocer la historia de exposicin a frmacos con potencial afectacin pulmonar teniendo en cuenta que en
pacientes que reciben mltiples agentes quimioterpicos ser difcil identificar el
agente causante(15).
Se puede considerar un diagnstico de exclusin y hay que distinguirlo de otras causas de
dao pulmonar en pacientes con cncer: a) infeccin, b) afectacin directa de la neoplasia,
c) hemorragia pulmonar, d) embolismo pulmonar y d) insuficiencia cardiaca congestiva.
La toxicidad puede ser aguda, cuando aparece en el curso del tratamiento, o tarda, a
partir de los dos meses de haber finalizado la quimioterapia.
Existen varias formas de clasificacin, basndose en criterios anatomopatolgicos o clnicos. Los sndromes clnicos descritos en la toxicidad pulmonar causada por la quimioterapia pueden ser confusos dados los diferentes criterios usados en la literatura(15).
TABLA 7. Patrones clnicos de toxicidad pulmonar
Presentacin
Descripcin
Frmaco
Broncospasmo
Obstruccin del flujo areo.
Gemcitabina, Paclitaxel, Trastuzumab
Reaccin de
hipersensibilidad
Broncospasmo + otro sntoma: angioedema,

Etoposido
rash, hipotensin, hipertensin, urticaria, vomitos
Reaccin infusional
Reaccin de hipersensibilidad durante la infusin Doxorrubicina, Trastuzumab,

del frmaco
Oxaliplatino
Neumonitis
Tos, disnea progresiva y fiebre. Infiltrados

intersticiales y alveolares
Gemcitabina, Docetaxel, Gefitinib,

irinotecan
Edema pulmonar no
cardiognico
Edema pulmonar no asociado a fallo cardaco o

aumento de la presin auricular izquierda
Citarabina, interleuquina y bleomicina
Capillary leak
sndrome
Edema pulmonar no cardiognico asociado a

edema generalizado con hipovolemia
Gemcitabina
Aguda
Sndrome de distress Infiltrados pulmonares bilaterales, sin evidencia Gemcitabina, erlotinib, paclitaxel,
respiratorio agudo
de aumento de la presin de la aurcula izquierda oxaliplatino, docetaxel, gefitinib
Neumonitis eosinfila Infiltrados pulmonares, hipoxemia i BAL con
eosinofilos
Derrame pleural
Fludarabina, oxaliplatino
Disnea, tos, dolor pleurtico asociados a derrame Gemcitabina, Fludarabina, Docetaxel,

pleural
Imatinib
Tarda
Fibrosis intersticial
Sustitucin progresiva de los alveolos por tejido

fibrtico
Oxaliplatino, gefitinib, gemcitabina
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La neumonitis es la manifestacin ms frecuentemente observada y suele presentarse al inicio con manifestaciones clnicas inespecficas (sndrome catarral, tos, fiebre, disnea), para evolucionar rpidamente a insuficiencia respiratoria. La radiografa
torcica muestra infiltrados pulmonares intersticiales y/o alveolares uni o bilaterales. En
el BAL aparece neutroflia, limfocitosis y raramente eosinoflia.
Existe una forma de presentacin de la neumonitis llamada recall, en pacientes que
previamente haban recibido tratamiento con radioterapia a nivel torcico. Una vez iniciado el tratamiento quimioterpico, el paciente presenta tos, disnea, hipoxemia y fiebre. La radiografa torcica muestra infiltrados pulmonares en el campo donde se hizo
la radioterapia y en casos severos progresa a infiltrados pulmonares bilaterales(15). Otras
manifestaciones en la neumonitis recall son la dermatitis, mucositis y miositis. Se
ha descrito en tratamientos con adriamicina, carmustina, etoposido, gefitinib, gemcitabina, paclitaxel y trastuzumab.
Es necesario hacer un correcto diagnostico diferencial (tabla 5) para poder diagnosticar esta entidad. No siempre es fcil hacer el diagnostico con la clnica y las pruebas
de imagen, en algunos casos nos tendremos que plantear la biopsia pulmonar.
TABLA 8. Principales entidades en el diagnostico diferencial
Entidades
Pruebas complementarias
Infeccin
Serologas, hemocultivos y cultivos esputo. FBS con BAL
Hemorragia alveolar
FBS con BAL (depsitos de hemosiderina en los macrfagos)
Edema pulmonar cardiognico Ecocardiograma

Progresin neoplsica a nivel
pulmonar (linfangitis)
Historia oncolgica, pruebas de imagen, FBS y BAL. Valorar biopsia
Sd. de distres respiratorio

(SDRA)
Clnica, exploracin fsica y pruebas de laboratorio para descartar

broncoaspiracin, sepsis, pancreatitis
2.2 Factores de riesgo de toxicidad pulmonar

Se ha descrito una mayor toxicidad pulmonar en los pacientes que reciben tratamientos con varios frmacos a la vez y que han realizado o estn realizando radioterapia. Antecedentes de otras enfermedades pulmonares o un ndice de Karnofsky bajo
aumentan tambin el riesgo de toxicidad(15).
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2.3 Frmacos con toxicidad pulmonar
2.3.1 Bleomicina
Ha sido usada en el tratamiento de numerosas enfermedades, entre ellas los tumores germinales, linfomas y tumores escamosos de cabeza y cuello. Existen dos formas de toxicidad pulmonar por bleomicina, aguda y tarda(16). La toxicidad tarda es la
ms frecuente (en un 10% de los pacientes que reciben el frmaco) y aparece en
forma de fibrosis pulmonar entre uno y seis meses despus de la administracin. Es
dependiente de dosis. Los factores de riesgo asociados son la edad avanzada, la administracin endovenosa y el uso concomitante con otros citotxicos. La radioterapia puede incrementar el dao pulmonar producido. La toxicidad aguda se presenta
como reaccin de hipersensibilidad y puede producir una neumonitis inflamatoria intersticial. No es dependiente de dosis y no se conocen factores de riesgo asociados.
2.3.2 Mitomicina
Se han descrito mltiples manifestaciones de toxicidad pulmonar asociados a mitomicina. El broncoespasmo suele aparecer a las pocas horas de la administracin
del frmaco en un 4-6% de pacientes y es autolimitado. La neumonitis intersticial
aguda se caracteriza por disnea sbita y nuevos infiltrados intersticiales focales o difusos en la radiografa y la forma crnica de neumonitis es muy infrecuente(16). La
fibrosis intersticial producida por mitomicina se asemeja a la producida por bleomicina. La administracin de corticosteroides durante 2 o 3 semanas produce una rpida mejora. La microangiopatia trombtica y el sndrome de distrs respiratorio
agudo se caracterizan por anemia microangioptica hemoltica, trombocitopenia, insuficiencia renal y dao agudo pulmonar. La administracin previa con 5-fluouracilo
o con hemoderivados puede incrementar la incidencia del sndrome con mortalidades elevadas.
2.3.3 Derivados del platino
Oxaliplatino
De los anlogos del platino de segunda generacin que se han estudiado hasta el
momento, oxaliplatino es el nico aprobado para uso clnico. Se utiliza junto a fluouracilo y leucovorin en el cncer colorectal.
La toxicidad ms frecuente es la reaccin infusional, que se asocia a disestesias y
espasmo larngeo. Cede con la administracin de corticosteroides endovenosos y
la interrupcin de la infusin.
Se han reportado casos de neumonitis intersticial con fibrosis a los 3-6 meses de la
administracin. Se presenta inicialmente de forma lenta, con tos y disnea progresiva
durante varios meses, pero puede acelerarse de forma brusca hasta acabar con insuficiencia respiratoria en pocos das.
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La neumona eosinfila es una complicacin poco frecuente.
2.3.4 Agentes alquilantes

Ciclofosfamida
Existen dos patrones distintos de toxicidad pulmonar. La neumonitis precoz aparece entre el primero y sexto mes de iniciar el tratamiento en forma de tos, disnea,
fiebre y astenia. La radiografa muestra un patrn intersticial o en vidrio deslustrado.
El cese del tratamiento y el uso de corticosteroides pueden revertir el cuadro. La
neumonitis tarda o fibrosis puede aparecer 6 aos despus del tratamiento en pacientes que han recibido el frmaco varios meses o aos.
La radioterapia concomitante, el uso de otros agentes citotxicos y altas concentraciones de oxgeno pueden empeorar esta toxicidad.
Ifosfamida
Agente alquilante usado en tumores slidos como los sarcomas, cncer de ovario
o pulmn. En combinacin con otros frmacos antineoplsicos se describen casos
de neumonitis intersticial grave.
2.3.5 Antimetabolitos
Gemcitabina
Anlogo fluorado de la desoxicitidina. Constituye el tratamiento de eleccin actualmente del cncer de pncreas, pero es activo tambin en el cncer de pulmn, de
vejiga, de mama, cncer de ovario y sarcomas.
La toxicidad pulmonar por gemcitabina tiene diferentes formas de presentacin. En
un 10% de los pacientes aparece disnea progresiva a las pocas horas de la infusin
que mejora con diurticos y corticosteroides. En un 0.6% aparece broncoespasmo.
Estas reacciones relacionadas con la infusin son moderadas y raramente resultan
en una discontinuacin del frmaco. La neumonitis se ha descrito en un 13.8% de
los pacientes en tratamiento con gemcitabina. Existen tres tipos de presentacin: a)
Capillary leak sndrome con edema pulmonar, b) dao alveolar difuso o c) hemorragia alveolar. Tambin se han reportado casos de fibrosis pulmonar con reduccin
de la capacidad de difusin. Enfermedades pulmonares previas, radioterapia torcica
y tratamiento concurrente con otros frmacos son posibles factores de riesgo.
Metotrexate
Antimetabolito usado en varias neoplasias y enfermedades inflamatorias crnicas.
La toxicidad pulmonar ms frecuente es la neumonitis por hipersensibilidad y suele
aparecer durante el primer ao despus de finalizar el tratamiento. Se presenta en
forma de tos, disnea, fiebre alta e hipoxemia. La radiografa muestra opacidades in-
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tersticiales que evolucionan a consolidaciones parcheadas junto con derrame pleural y adenopata hiliares y mediastnicas(17). La discontinuacin del tratamiento y el
uso de corticosteroides pueden revertir el cuadro. Otras manifestaciones observadas son bronquitis con hiperreactividad bronquial, edema pulmonar no cardiognico,
fibrosis pulmonar y BONO.
2.3.6 Antimicrotbulos
Taxanos
Utilizados mayoritariamente en el cncer de mama, ovario y pulmn. Paclitaxel y
Docetaxel se han asociado a neumonitis con frecuencias del 0,73 al 12% y del 7 al
26% respectivamente. Se presenta con tos, disnea con hipoxemia e infiltrados pulmonares que aparecen entre la primera semana y los tres meses de haber finalizado
el tratamiento. Los posibles factores de riesgo seran el uso de regimenes semanales o bisemanales o combinaciones con otros frmacos cmo gemcitabina.
Tambin se han descrito reacciones de hipersensibilidad con rash cutneo, eritema,
hipotensin, disnea y broncoespasmo. Para prevenir su frecuencia y gravedad se recomienda la administracin profilctica de corticoesteroides, antihistamnicos y antagonistas-H2 en el caso del paclitaxel, y premedicacin rutinaria con corticoides
durante 3 das empezando el da antes del tratamiento en el caso del Docetaxel.
2.3.7 Agentes inhibidores de la topoisomerasa

Irinotecan (CPT-11)
Usado mayoritariamente en el tratamiento del cncer colorectal. Se ha descrito disnea de aparicin brusca en un 20% de los pacientes, siendo en un 4% de los pacientes de intensidad grave. Existen casos de neumonitis dosis-dependiente, la
incidencia suele ser baja y se ve aumentada con combinaciones con otros frmacos
cmo paclitaxel o radioterapia.
Topotecan (VP-16)
Frmaco radiosensibilizante. La toxicidad pulmonar es mucho ms rara que en el
irinotecn. Esta puede ser en forma de neumonitis, dao alveolar difuso, neumona
organizada y fibrosis intersticial.
Etopsido
Inhibidor de la topoisomerasa II. Usado principalmente en el cncer microctico de
pulmn. La reaccin de hipersensibilidad es la toxicidad pulmonar ms frecuente y
se presenta con sntomas de anafilaxis, angioedema, presin torcica, broncoespasmo e hipotensin. La neumonitis aparece en raras ocasiones y se ve incrementada con el uso de otros agentes neumotxicos. Tambin se ha descrito un aumento
del riesgo de neumonitis rdica con etopsido.
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2.3.8 Inhibidores tirosin-quinasa, gefitinib, imatinib y erlotinib

Gefitinib (IRESSA)
Gefitinib inhibe la fosforilizacin intracelular de numerosas tirosinquinasas asociadas
a receptores transmembrana, incluyendo aquellos que se encuentran asociados al
factor de crecimiento epidrmico (EGFR). Aprobado en el CPNCP, ha demostrado actividad en el cncer de ovario, colon, cabeza y cuello y mama. Se han descrito casos
de enfermedad intersticial pulmonar, siendo la incidencia ms frecuente en poblacin japonesa. Un tercio de los casos fueron fatales. Se caracteriza por una aparicin
sbita de disnea, algunas veces asociada a tos o a fiebre leve, que se agrava en un
plazo corto y que requiere hospitalizacin. Factores de riesgo pueden ser la enfermedad previa pulmonar asociada al tabaco, quimioterapia, radioterapia, infeccin o
fibrosis pulmonar. Tambin puede producir dao alveolar difuso, hemorragia alveolar y fibrosis pulmonar.
Imatinib (GLEEVEC)
Inhibidor de la tirosinquinasa se usa en el tratamiento de la LMC y en tumores del
estroma gastrointestinal. Las complicaciones pulmonares son raras, y suelen estar
relacionadas con la retencin de fluidos, presentndose en forma de edema pulmonar o derrame pleural. La neumonitis asociada a imatinib es poco frecuente y
cursa con disnea, fiebre e hipoxemia, observando un patrn en vidrio deslustrado difuso o parcheado en el TC.
Erlotinib (TARCEVA)
Inhibe la fosforilacin intracelular de HER1/EGFR y se usa en el tratamiento del
CPNCP. La toxicidad pulmonar es inferior al 1% y aparece en forma de neumopata
intersticial en algunos casos mortal. En la literatura se ha descrito como: neumonitis, neumona intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, sndrome de
distrs respiratorio agudo e infiltracin pulmonar. En la mayora de los casos se asoci a otros factores contribuyentes, como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia previa, neumopata parenquimatosa preexistente, neumopata matastsica
o infecciones pulmonares. Se presenta de forma aguda con sntomas pulmonares
nuevos o progresivos, como disnea, tos y fiebre.
2.3.9 Anticuerpos monoclonales. Bevacizumab y Tratuzumab

Bevacizumab (AVASTIN)
Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de crecimiento del endotelio vascular. En cncer de pulmn no microctico, el tratamiento con bevacizumab se relaciona con un aumento en la incidencia de hemoptisis, hemorragia
pulmonar y hematemesis, que en algunos casos puede llegar a ser grave. Se ha relacionado con neoplasias centrales prximas a grandes vasos, con neoplasias cavi-
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tadas o necrosadas y con histologa de clulas escamosas. Tambin se ha descrito

un aumento del riesgo de embolia arterial.
Trastuzumab (HERCEPTIN)
Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el receptor del
factor de crecimiento epidrmico 2 (HER2). La toxicidad pulmonar es infrecuente.
Se han descrito algunos casos de disnea con broncoespasmo a las pocas horas de
la infusin en pacientes con patologa pulmonar de base o con ndice de karnofsky
bajo. Tambin se ha descrito algn caso de neumona organizada.
2.4 Prevencin y tratamiento toxicidad pulmonar
No hay una estrategia de prevencin til en la toxicidad pulmonar secundaria a la quimioterapia. Los tratamientos concurrentes con corticoides no son tiles para evitar estos
efectos. Hay que tener en cuenta los factores de riesgo individuales de cada paciente.
El tratamiento, cuando se hayan descartado otras causas, consiste en interrumpir la administracin del agente causante y administrar corticoides endovenosos. A pesar que
el tratamiento con corticosteroides es el tratamiento ampliamente utilizado, nunca ha
sido evaluado en ensayos clnicos. Se recomienda utilizar metilprednisolona (Urbason)
1-1.5 mg/Kg/da al menos los tres primeros das y luego ir bajando lentamente las dosis.
Frecuentemente los pacientes presentan una rpida mejora clnica una vez instaurado
el tratamiento. En algunos casos sern necesarios fluidos, drogas vasopresoras o ventilacin mecnica(15).
3. CONCLUSIONES
Los tratamientos oncolgicos son cada vez ms complejos y las cifras de largos supervivientes en los pases occidentales se han incrementado en los ltimos aos y se prev
que aumenten progresivamente con los avances diagnsticos y teraputicos. Las consecuencias del cncer y de los tratamientos administrados en supervivientes pueden ser
significativas.
En este captulo se ha expuesto la toxicidad cardaca y pulmonar que se puede presentar debido al tratamiento oncolgico. El tipo de afectacin cardiaca puede ser muy variable, desde un dao directo miocrdico (Cardiopata isqumica), defectos de conduccin
(arritmias), la miocarditis o pericarditis, la hipertensin o la cardiomiopata con insuficiencia cardiaca congestiva secundaria. La toxicidad pulmonar tambin tiene una forma diversa de presentacin, la neumonitis con infiltrados pulmonares es la forma de
presentacin ms frecuente.
El potencial cardiotoxico debera ser reconocido antes de iniciar el tratamiento quimioterpico para hacer un buen seguimiento y aplicar estrategias de prevencin, y as disminuir la posibilidad de desarrollar toxicidad.
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En cuanto a la toxicidad pulmonar las estrategias de prevencin son escasas, pero hay que
considerar los factores de riesgo individuales para identificar los pacientes de ms riesgo.
Cada vez las estrategias de prevencin y la identificacin de los pacientes de ms riesgo
sern ms importantes y permitirn desarrollar estrategias de deteccin y tratamiento
adecuados para que nuestros pacientes tengan una mejor calidad de vida.
4. BIBLIOGRAFA
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Captulo
TOXICIDAD
NEUROLGICA
INDUCIDA POR
QUIMIOTERAPIA
CESAR A. RODRGUEZ SNCHEZ(1)

LUIS MIGUEL NAVARRO MARTN(2)
MNICA ALA GARCA(3)
(1, 2)
Servicio de Oncologa Mdica; (3)Servicio de Neurologa.

Hospital Universitario de Salamanca
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Toxicidad Neurolgica Inducida por Quimioterapia
NDICE
1. INTRODUCCIN
2. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
3. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFRICO
4. TOXICIDAD NEUROLGICA DE DIVERSOS AGENTES ANTINEOPLSICOS
4.1 Agentes alquilantes
4.1.1 Sales de platino
4.1.2 Ifosfamida
4.1.3 Nitrosoureas
4.1.4 Temozolomida
4.2 Antimetabolitos
4.2.1 Metotrexate
4.2.2 Citarabina
4.2.3 5-Fluoruracilo
4.2.4 Capecitabina
4.3 Agentes antimicrotbulo
4.3.1 Txanos
4.3.2 Alcaloides de la Vinca
4.3.3 Epotilonas
4.4 Inmunoterapia
4.4.1 Interferones
4.4.2 Interleucina-2
4.5 Anticuerpos monoclonales
4.5.1 Rituximab
4.5.2 Trastuzumab
4.5.3 Frmacos antiangiognicos
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4.6 Otros frmacos

4.6.1 Talidomida
4.6.2 Bortezomib
4.6.3 Tamoxifeno
4.6.4Antiemticos
4.6.5 Coticosteroides
5. EVALUACIN DE LA NEUROPATA PERIFRICA
6. TRATAMIENTO Y PREVENCIN DE LA POLINEUROPATA PERIFRICA
6.1 Analgsicos
6.2 Antidepresivos
6.3 Anticonvulsivantes
6.4 Agentes neuroprotectores
7. CONCLUSIONES
8. BIBLIOGRAFA
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1. INTRODUCCIN
En el paciente con cncer, la presencia de sntomas neurolgicos es muy frecuente y sus
causas son muy diversas. De manera muy esquemtica, la etiologa de estos sntomas
puede resumirse en cuatro grandes apartados:
1. Sntomas relacionados con el propio tumor, como sucede con las metstasis cerebrales, carcinomatosis menngea, diversos sndromes paraneoplsicos o las crisis comiciales derivadas de la diseminacin al sistema nervioso.
2. Enfermedades neurolgicas no relacionadas con la presencia del tumor, similares a
las presentes en la poblacin general (ictus, infecciones o enfermedades desmielinizantes entre otras).
3. En relacin con una descompensacin endocrino-metablica como sucede con la hipercalcemia, hipoglucemia, hiponatremia, etc.
4. Finalmente, los sntomas neurolgicos pueden ser secundarios al tratamiento del
tumor con radioterapia, quimioterapia u otros agentes antineoplsicos; o bien causados por tratamientos sintomticos o de soporte como analgsicos, sedantes, antiemticos, etc.
Dentro de este ltimo grupo, la toxicidad neurolgica inducida por quimioterapia constituye un problema frecuente en la prctica oncolgica cotidiana. Es fundamental para el
correcto diagnstico de una posible causa iatrognica descartar las otras causas descritas con anterioridad, as como estar familiarizado con el tratamiento que recibe el paciente e investigar los posibles acontecimientos adversos y potenciales complicaciones
de los frmacos antineoplsicos los frmacos administrados en cada caso.
Los efectos secundarios neurolgicos pueden ser en ocasiones limitantes de dosis y por
tanto repercutir negativamente en la eficacia del tratamiento, as como alterar de manera
importante la calidad de vida de los pacientes.
Es necesario recordar que los sntomas neurolgicos pueden aparecer inmediatamente
despus de recibir un frmaco, pero en ocasiones pueden tener lugar tras haber suspendido este. Una vez instaurada la toxicidad inducida por quimioterapia, no se dispone
en el momento actual de un tratamiento claramente eficaz. Dependiendo del frmaco
empleado, de las dosis y de la va de administracin, la toxicidad neurolgica ser rever-
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sible de una manera total o parcial con la retirada del frmaco, pero en algunas ocasiones
esta toxicidad ser irreversible. Para evitar estas secuelas ser fundamental la deteccin
precoz de los sntomas y la pronta retirada del agente farmacolgico implicado.
2. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La barrera hematoenceflica constituye un elemento esencial en la proteccin del Sistema Nervioso Central frente a la agresin de mltiples frmacos. Si no fuera por ella, la
toxicidad del SNC sera el principal factor limitante de dosis para los tratamientos con quimioterapia. A pesar de esta barrera, podemos encontrar toxicidad, principalmente encefalopata, con las dosis convencionales de algunos citostticos. Globalmente, la
encefalopata es rara con las dosis habituales de la mayor parte de los frmacos, con la
excepcin de la encefalopata causada por Ifosfamida.
Se han comunicado casos de encefalopata con prcticamente todos los quimioterapicos
conocidos. Otros sndromes clnicos que pueden presentarse por toxicidad sobre el SNC
son: cefaleas, vasculopatas e ictus, sndromes cerebelosos, crisis comiciales, meningitis aspticas, neuropatas craneales y mielopatas. La incidencia de la toxicidad
sobre el SNC se ve incrementada cuando la accin de la barrera hematoencefalica se sobrepasa con altas dosis sistmicas, con la infusin del frmaco por va intracarotidea, o
cuando la barrera se evita con la administracin intratecal de quimioterapia.
Los frmacos quimoterapicos pueden, en algunos casos ser causas potenciales de ictus,
aunque su papel exacto en la patogenia no est aclarado. Casos de ictus relacionados con
cisplatino y la presentacin stroke-like de la encefalopata por metotrexate han motivado
esta asociacin.
Los corticoides y los antiepilpticos son frmacos usados habitualmente en neurooncologa. Estos frmacos pueden interferir el efecto de la quimioterapia a travs de la induccin enzimtica de P450. Adems, los antiepilpticos pueden provocar efectos
secundarios neurolgicos como trastornos de memoria y de atencin que incluso pueden
sugerir una progresin de la enfermedad. Los nuevos antiepilpticos como levetiracetam
no presentan induccin enzimtica y son mejor tolerados, por lo que su uso cada vez es
ms frecuente en pacientes oncolgicos.
En la tabla 1 se resumen las principales complicaciones sobre el SNC relacionadas con
el uso de frmacos en el paciente con cncer.
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TABLA 1. Complicaciones del SNC causadas por QT

Sndrome
Frmacos
Signos y sntomas
Encefalopata
BCNU
Confusin
Ciclofosfamida
Alucinaciones
Cisplatino
Afasia
Citarabina
Crisis
Ifosfamida
Deterioro cognitivo
Interfern
Metrotexate
5-Fluorouracilo
Cefalea
Etopsido
Tamoxifeno
Temozolomida
Trastuzumab
Ictus
BCNU
Focalidad neurolgica
Cisplatino
Sndrome stroke-like por metotrexate
Metotrexate
Toxicidad Cerebelosa
Citarabina
Dismetria, ataxia, disartria, nistagmo
5-Fluoruracilo
Parlisis de
BCNU
Oculomotores (III,IV,VI)
Pares Craneales
Cisplatino
Facial (VII)
Vincristina
Mielopatia
Meningitis asptica
Citarabina
Nivel sensitivo,
Metotrexate
Dolor lumbar,
Tiotepa
Incontinencia
Citarabina
Cefalea, rigidez de nuca, fiebre
Metotrexate
3. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFRICO

La quimioterapia es la causa mas frecuente de neuropata perifrica en el paciente oncolgico
y a su vez, la neuropata perifrica es la complicacin neurolgica ms frecuente por tratamientos antineoplsicos. Esta toxicidad es tan comn, entre otros motivos, por la ausencia en
el sistema nervioso perifrico de una barrera hematoenceflica, como sucede en el SNC.
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No se deben olvidar otros posibles factores (metablicos, infecciosos, paraneoplsicos,

etc...) que pueden tambin afectar a la funcin nerviosa. Ante un paciente con historia clnica sugerente de neuropata perifrica, debemos tener en cuenta las diversas etiologas
que se resumen en la tabla 2.
En muchos pacientes, la neuropata perifrica puede suponer una toxicidad limitante de
dosis. El tipo y grado de neuropata va a depender de los agentes quimioterpicos y de
los esquemas de tratamiento. Los pacientes con neuropatas previas, como los diabticos, tienen un alto riesgo de desarrollar esta complicacin.
En algunos pacientes, los signos y sntomas de neuropata perifrica van a progresar semanas e incluso meses tras la retirada del frmaco. Este empeoramiento fuera de tratamiento
quimioterpico, ha sido bien documentado con agentes como la vincristina y el cisplatino.
Los avances en la teraputica del cncer permiten mayores intervalos libres de enfermedad, lo que ha incrementado la importancia de la calidad de vida y de las secuelas tardas del tratamiento, teniendo la neuropata perifrica, cuando es irreversible, un
importante impacto negativo sobre estos aspectos.
TABLA 2. Neuropatas perifricas en el paciente oncolgico
I. Neuropatas perifricas paraneoplsicas
i. Neuronopata sensitivas subagudas. (Sndrome de Denny-Brown)
ii. Neuropata sensitivo-motora crnica
iii. Neuropata asociada a gammapata monoclonal
iv. Neuropata sensitivo-motora aguda. (Sndrome de Guillain- Barre)
v. Neuropata autonmica paraneoplsica
vi. Vasculitis paraneoplsica del nervio perifrico
II. Neuropatas por compresin infiltracin tumoral
i. Mononeuropatas
ii. Plexopatas
iii. Neurolinfomatosis
III. Neuropatas de causa nutricional
i. Tiamina-Vitamina B1
ii. Cobalamina-Vitamina B12
IV. Neuropatas inducidas por quimioterapia
V. Neuropatas producidas por radiacin
VI. Neuropatas del enfermo crtico
VII. Neuropatas infecciosas
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A continuacin, se resumen, de forma breve, los principales efectos secundarios neurolgicos relacionados con los principales agentes quimioterpicos.
4. TOXICIDAD NEUROLGICA DE DIVERSOS AGENTES ANTINEOPLSICOS
4.1 Agentes alquilantes
4.1.1 Sales de platino

La neuropata perifrica es una toxicidad frecuente con estos frmacos. Es mayor
con cisplatino y oxaliplatino que con carboplatino. La neuropata del cisplatino es primariamente sensitiva y relacionada generalmente con dosis acumuladas superiores a 400 mg/m2, aunque puede haber una gran variabilidad individual en este
sentido. Los sntomas consisten en parestesias, ataxia, perdida de sensibilidad vibratoria y alteracin en los reflejos tendinosos. La neuropata puede persistir a
pesar de la suspensin del frmaco. Aunque carboplatino rara vez es causa de neuropata perifrica, s hay descritas neuropatas sensitivas graves en pacientes tratados con altas dosis de este agente que previamente haban estado expuestos a
cisplatino.
La neuropata perifrica por oxaliplatino es un efecto adverso comn, pudiendo ser
aguda y crnica. La neuropata aguda ocurre en ms del 90% de los pacientes y
puede comenzar durante la infusin o en las horas siguientes tras su administracin. Es habitualmente autolimitada y puede exacerbarse de manera muy caracterstica por la exposicin al fro. Se presenta en forma de parestesias distales y
periorales y en ocasiones, en el 1-2% de pacientes, con la aparicin de disestesias
faringolaringeas reversibles.
TABLA 3. Principales frmacos que causan con ms frecuencia sntomas neurolgicos en oncologa
Frmacos
Grupo
farmacolgico
Efectos secundarios
ms frecuentes
Efectos secundarios
raros
Cisplatino
Alquilante
Neuropata perifrica
Encefalopata
Ototoxicidad
Neuritis ptica
Signo Lhermitte
Ceguera cortical
Neuropata autonmica
Leucoencefalopata
reversible posterior
Ictus
Carboplatino
Alquilante
Neuropata perifrica
Neuritis ptica
Oxaliplatino
Alquilante
Neuropata perifrica
Neuritis ptica
Encefalopata
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TABLA 3. Principales frmacos que causan con ms frecuencia sntomas neurolgicos en oncologa
(Continuacin)
Frmacos
Grupo
farmacolgico
Efectos secundarios
ms frecuentes
Efectos secundarios
raros
Ifosfamida
Alquilante
Crisis
Signos extrapiramidales
Coma
Aracniditis IT
Citarabina
Alquilante
Sndrome cerebeloso
Neuropata perifrica
Toxicidad corneal
Meningitis asptica IT
Metrotexate
Antimetabolito
Encefalopata IT
Mielopata transversa
Stroke like sndrome

Leucoencefalopata
5- Fluorouracilo
Antimetabolito
Paclitaxel
Antimicrotubulo
Docetaxel
Antimicrotubulo
Neuropata perifrica
Vincristina
Antimicrotubulo
Neuropata perifrica
Sndrome agudo cerebeloso

Neuropata perifrica
Mialgias
Escotoma
Crisis
Atrofia ptica
Ceguera cortical
Talidomida
Inmunomodulador Neurpatia perifrica
Cefalea
Somnolencia
Ixabepilona
Antimicrotbulo
Tamoxifeno
Hormonal
Neuropata Perifrica
Ictus
Tromboembolismo
Retinopata
Bortezomib
Inh proteosoma
Neuropata perifrica
Por su parte, la neuropata crnica es acumulativa y aparece en pacientes que han

recibido dosis totales superiores a 540 mg/m2. Aunque es una neuropata sensitiva,
su intensidad puede afectar a actividades de la vida diaria como el manejo fino de
objetos o la escritura. A diferencia de la neuropata del cisplatino, el pronstico de
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la neuropata por oxaliplatino es ms favorable, ya que es ms susceptible de resolverse con la retirada del frmaco.
Muchos frmacos (cido glutmico, vitamina E, amifostina, glutation) han sido usados como tratamiento preventivo de la neuropata inducida por sales de platino con
resultados contradictorios y series cortas de pacientes. La administracin de Vitamina E a dosis de 300-600 mg/da ha mostrado en al menos 2 estudios aleatorizados un efecto protector frente a la polineuropata perifrica inducida por cisplatino.
La ototoxicidad es un fenmeno tambin dosis dependiente y despus de la neuropata perifrica el segundo efecto secundario neurolgico ms frecuente causado
por cisplatino. La perdida auditiva est asociada a altas frecuencias (>4000Hz) y
suele acompaarse de tinitus. Hay algunos datos que relacionan la toma de vitamina E con una reduccin en la incidencia de la ototoxicidad, por lo que puede recomendarse su uso en determinados casos. Es interesante recordar el signo de
Lhermitte (sensacin de descarga elctrica con la flexin del cuello), que se ha descrito en algunos casos en relacin con tratamientos con sales de platino.
Complicaciones poco frecuentes son la encefalopata, sndrome de leucoencefalopata reversible posterior, vestibulopata, retinopata y neuritis ptica.
TABLA 4. Frmacos antineoplsicos que causan raras veces sntomas neurolgicos
Frmacos
Grupo farmacolgico
Efectos secundarios
Busulfan
Alquilante
Crisis comiciales a altas dosis
Clorambucil
Alquilante
Crisis comiciales, encefalopata, debilidad
Temozolomida
Alquilante
Cefalea
Ciclofosfamida
Alquilante
Encefalopata. Visin borrosa
Hidroxiurea
Antimetabolito
Cefalea, encefalopata, crisis comiciales
Capecitabina
Antimetabolito
Desorientacin (raro)
Gemcitabina
Antimetabolito
Somnolencia (raro), parestesias
Topotecan
Inhibidor topoisomerasa
Cefalea y parestesias
Irinotecan
Alteraciones visuales transitorias
Etopsido
Polineuropatia sensitiva-motora
Sunitinib
Inhibidor multikinasa
Leucoencefalopatia reversible posterior
Bevacizumab
Antiangiognico
Leucoencefalopata reversible posterior
Sorafenib
Inhibidor multikinasa
Leucoencefalopata reversible posterior
Trastuzumab
Anticuerpo monoclonal
Cefalea, insomnio, mareo, parestesias
Neuropata autonmica. Cefaleas
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4.1.2 Ifosfamida
A dosis convencionales es el frmaco ms neurotxico. Aproximadamente el 10%
de los pacientes expuestos presentan encefalopata con altas dosis de ifosfamida.
El cuadro clnico consiste en disfuncin cerebelosa, alucinaciones, parkinsonismo,
delirio y convulsiones. Los sntomas progresan en las primeras 24 horas y puede
evolucionar a coma, siendo muy raramente mortal. Los pacientes con insuficiencia
heptica y renal son los ms susceptibles. El tratamiento y la prevencin consisten
en administrar tiamina o azul de metileno, aunque la mayora de los pacientes mejoran espontneamente sin tratamiento, por lo que el uso de azul de metileno, descrito hace ms de 10 aos y basado nicamente en series de casos, podra no estar
justificado.
4.1.3 Nitrosoureas
La Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU) y Nimustina (ACNU) son agentes alquilantes que atraviesan barrera hematoenceflica y usados, especialmente en el tratamiento de tumores cerebrales. Estos frmacos presentan poca neurotoxicidad a
sus dosis habituales. Dosis altas de BCNU pueden ocasionar encefalomielopata y
crisis comiciales. La administracin intracarotdea de BCNU produce efectos neurotxicos y prdida visual hasta en un 50% de los pacientes. Los estudios de imagen, en pacientes tratados con BCNU intrarterial, muestran hallazgos similares a la
radionecrosis en el territorio prefundido por el BCNU. El uso de Gliadel (wafers de
BCNU) en el tratamiento del glioblastoma multiforme se asocia complicaciones
como infecciones, problemas de cicatrizacin y edema cerebral.
4.1.4 Temozolomida
La temozolomida, es un agente empleado especialmente en el tratamiento de tumores cerebrales y melanoma. Presenta poca toxicidad neurolgica y, aunque est
asociado a la aparicin de cefaleas, muchos sntomas neurolgicos que presentan
los pacientes con tumores del SNC estn relacionados con la enfermedad y no
deben ser atribuidos, en la mayor parte de los casos, al frmaco.
4.2 Antimetabolitos
4.2.1 Metotrexate
Su toxicidad vara en funcin de la va de administracin y las dosis empleadas. As,
La meningitis asptica es el efecto neurotxico ms comn asociado con la administracin intratecal, ocurriendo aproximadamente en el 10% de los pacientes. La
clnica consiste en cefalea, meningismo, rigidez de nuca y fiebre. La instauracin
de estos sntomas ocurre de manera brusca, de 2 a 4 horas despus de la administracin intratecal. El estudio de lquido cefalorraqudeo muestra pleocitosis y protenas elevadas. Los sntomas son autolimitados y generalmente se resuelven en 72
horas. La premedicacin con corticoides puede prevenir este sndrome. El tratamiento posterior con metotrexate no esta contraindicado.
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La mielopata transversa es una rara complicacin de la administracin intratecal de metotrexate. La clnica consiste en dolor lumbar seguido de parlisis progresiva ascendente, perdida sensitiva e incontinencia de esfnteres con ausencia
de lesiones compresivas. Estos sntomas aparecen entre 30 minutos y 48 horas
tras la administracin intratecal. No hay mejora con el uso de esteroides, a diferencia de otras mielopatas. La mayora de los pacientes mejoran, pero la extensin de la recuperacin es variable. Se piensa que esta mielopata es debida a una
reaccin idiosincrsica al frmaco, por lo que identificar previamente a los pacientes susceptibles no es posible. El tratamiento posterior con metotrexate esta
contraindicado.
La encefalopata subaguda es el efecto secundario ms frecuente con la administracin de altas dosis de metotrexate. Los sntomas consisten en dficits focales similares a los de la patologa isqumica vascular, sndrome stroke-like,
confusin y ocasionalmente crisis comiciales. El estudio de lquido cefalorraqudeo
(LCR) y la TAC cerebral son inespecficos. El electroencefalograma puede mostrar
enlentecimiento difuso inespecfico compatible con encefalopata. La patognesis
de este cuadro no est definida.
La toxicidad crnica por metotrexate consiste en una leucoencefalopata que ocurre meses despus de la administracin del frmaco. La clnica consiste en deterioro
cognitivo de moderado a severo, incluyendo las formas ms graves hemiparesia,
cuadriparesia, convulsiones y coma. Los hallazgos de neuroimagen muestran atrofia cerebral y afectacin de sustancia blanca. El curso clnico es variable, muchos pacientes permanecen estables, pero en otros, el cuadro puede ser progresivo y en
ocasiones mortal. No hay tratamientos efectivos.
La sobredosis accidental de metrotexate intratecal puede conducir a encefalopata,
mielopata aguda y muerte. Los pacientes con sobredosis se tratan con glucarpidasa, para metabolizar metotrexate, leucovorin intravenoso y corticoides.
4.2.2 Citarabina
Produce escasa neurotoxicidad a dosis convencionales. Las altas dosis ocasionan un
sndrome cerebeloso agudo en ms del 25% de pacientes. Los sntomas habituales son disartria, nistagmo y ataxia. La interrupcin del tratamiento conlleva una
mejora lenta, aunque solo en un 30% de los casos se alcanza una recuperacin
completa.
El uso intratecal de citarabina puede producir una encefalopata o una mielopata
similar a la producida por metotrexate. El uso de la presentacin de liberacin sostenida actualmente disponible, mantiene concentraciones del frmaco en LCR durante ms de 14 das, se asocia a una alta frecuencia de meningitis asptica, y
hace necesaria la administracin profilctica de corticoides.
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Otras complicaciones ms raramente descritas son la neuropata perifrica, la plexopata braquial, anosmia y toxicidad ocular.
No hay tratamientos efectivos para la toxicidad neurolgica inducida por citarabina,
aunque es importante destacar que en la mayora de los casos los sntomas se resuelven con la retirada del frmaco.
4.2.3 5-Fluoruracilo
A dosis convencionales ocasiona escasa neurotoxicidad. Con dosis altas puede presentarse un sndrome cerebeloso agudo similar al descrito con la administracin
de citarabina que, habitualmente, mejora con la suspensin del frmaco.
4.2.4 Capecitabina
Las complicaciones neurolgicas relacionadas con la administracin de capecitabina son raras. Menos de un 10% de los pacientes refieren cefalea, vrtigos, insomnio o parestesias. Ha sido descrito un cuadro de encefalopata subaguda que
cursa con confusin, perdida de memoria y cambios en sustancia blanca en los estudios de neuroimagen. Los sntomas normalmente desaparecen en pocos das con
la retirada del frmaco.
4.3 Agentes antimicrotbulo
4.3.1 Taxanos
La neuropata perifrica constituye el efecto neurolgico secundario ms frecuente
en este grupo teraputico. Se presenta neuropata perifrica grado 3 4 hasta en
un 10% de los pacientes tratados con yaxanos, especialmente con paclitaxel.
Paclitaxel produce una neuropata de predominio sensorial, que provoca fundamentalmente hormigueos y dolor en manos y pies con perdida de reflejos osteotendinosos. Tambin causa una neuropata motora con afectacin predominante de
msculos proximales. Dosis de 175 mg/m2 de paclitaxel producen una alta tasa de
neurotoxicidad en comparacin de dosis menores. Hay mayor incidencia de neuropata con los esquemas semanales respecto a los trisemanales. No hay diferencias
entre la administracin en una hora de paclitaxel comparada con la infusin de 3
horas. Se incrementa el riesgo de neurotoxicidad con dosis totales acumuladas mayores de 1.000 mg/m2, con la existencia de comorbilidades como la diabetes o con
la administracin concurrente de frmacos neurotxicos, como el cisplatino. El mecanismo fisiopatolgico de esta complicacin no esta completamente aclarado, pero
generalmente se observa mejora tras finalizar el tratamiento, aunque existen casos
de neuropata permanente e irreversible.
Otras neurotoxicidades potenciales de paclitaxel son neuropatas autonmicas, encefalopatas transitorias, toxicidad oftlmica -con escotomas transitorios- y mialgias,
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que comienzan de forma caracterstica entre uno y tres das tras el tratamiento y
duran una media de cinco das.
Docetaxel presenta menor incidencia de polineuropata (entre el 7% y 15% de los
pacientes tratados) y en relacin con las dosis acumuladas. La clnica es similar a la
que se presenta con paclitaxel y que ha sido descrita con anterioriad.
No hay tratamientos claramente eficaces para la polineuropata inducida por taxanos.
La administracin de amifostina no ha demostrado eficacia. Existen datos prometedores con la administracin de Vitamine E que sugieren un efecto protector y una
menor incidencia de polineuropata (ver ms adelante). Del mismo modo existen
estudios que muestran resultados favorables con el uso de glutamina, aunque se
trata de pacientes tratados con dosis muy elevadas de paclitaxel y los resultados no
son extrapolables a la prctica clnica habitual.
4.3.2 Alcaloides de la Vinca

La Vincristina presenta como toxicidad limitante de dosis la neuropata perifrica.
Clnicamente la vincristina causa una polineuropata dolorosa, crnica, de recuperacin tarda, siendo su manifestacin inicial ms caracterstica la abolicin del reflejo
aquleo. El tratamiento con dosis superiores a 5 mg provoca sntomas sensitivos en
la mayora de pacientes y sntomas motores con dosis acumuladas superiores a 3050 mg. Vincristina tambin puede ocasionar neuropatas de pares craneales, especialmente de los oculomotores, y neuropatas autonmicas con estreimiento,
impotencia e hipotensin ortosttica.
Otros efectos secundarios son SIADH, encefalopata, ceguera cortical, atetosis, parkinsonismo y crisis comiciales.
No hay tratamientos eficaces para la neuropata perifrica inducida por vincristina.
Tras la retirada del frmaco, la mejora es gradual pudindose resolver en meses,
pero en algunos pacientes puede persistir toxicidad residual de manera crnica.
Vinorelbina puede producir neurotoxicidad, aunque con una frecuencia mucho
menor que vincristina, describindose slo en el 10% de los pacientes tratados y
precisando para ello altas concentraciones plasmticas. Es sin embargo importante
tener en cuenta que con frecuencia se asocia a esquemas que contienen otros frmacos neurotxicos como cisplatino o taxanos, lo que puede condicionar un mayor
riesgo de polneuropata.
Vinflunina es un alcaloide de la vinca semisinttico de tercera generacin con actividad en diversos tumores como cncer de mama y cncer de vejiga. Como agente
nico y a dosis de 320 mg/m2 produce neuropata sensorial en aproximadamente un
12% de los pacientes, raramente grado 3-4.
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4.3.3 Epotilonas
Las epotilonas constituyen una nueva familia de citostticos con efecto antimicrotbulo. Ixabepilona es una epotilona con eficacia especialmente mostrada en el tratamiento de cncer de mama metastsico. Los efectos adversos de ixabepilona son
similares a los presentados con paclitaxel e incluyen neuropata perifrica hasta en
un 65% de los pacientes, alcanzando grado 3-4 (grave) hasta en un 15% de los pacientes. Se recomienda un descenso del 20% de la dosis en neuropatas grado 2
que duran ms de 7 das y en neuropatas grado 3. Neuropatas ms graves obligan
a la retirada del frmaco. Como con paclitaxel debemos tener especial cuidado en
pacientes predispuestos a sufrir polineuropata como diabticos o ancianos.
4.4 Inmunoterapia
4.4.1 Interferones
Los efectos neurotxicos ms frecuentes del tratamiento con diversos tipos de interfern son cefalea, letargia, encefalopata y convulsiones. Generalmente se relacionan con dosis altas. Interfern alfa-2b est relacionado con riesgo de patologa
neuropsiquitrica como psicosis, depresin y riesgo autoltico.
4.4.2 Interleucina-2
La toxicidad de interleucina-2 es dosis dependiente. Las complicaciones ms frecuentes son neuropsiquitricas y ocurren hasta en un 30-50% de los pacientes. Incluyen alteraciones cognitivas, alucinaciones y depresin. Tambin se han descrito
dficits focales neurolgicos, leucoencefalopata aguda y sndrome del tnel del carpo.
4.5 Anticuerpos monoclonales
4.5.1 Rituximab
Las complicaciones neurolgicas con este anticuerpo son infrecuentes, aunque
estn descritas cefaleas, mialgias, vrtigos y parestesias.
4.5.2 Trastuzumab
Menos del 15% de las pacientes tratadas con trastuzumab padecen cefaleas, vrtigos e insomnio. Las parestesias y la neuropata perifrica son an ms infrecuentes.
4.5.3 Frmacos antiangiognicos
Recientemente se han publicado casos que relacionan frmacos como bevacizumab, sorafenib y sunitinib con el sndrome de Leucoencefalopata Reversible
Posterior. Este sndrome se caracteriza por la clnica neurolgica (cuadro confusional con alteraciones visuales, crisis comiciales y cefalea), hallazgos caractersticos
en la neuroimagen y evolucin satisfactoria con la retirada precoz del frmaco desencadenante. Clsicamente este sndrome se relacionaba con frmacos como ciclosporina, tacrolimus, cisplatino e interfern.
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4.6 Otros frmacos
4.6.1 Talidomida
La neuropata perifrica es la principal complicacin en el uso actual de la talidomida.
Produce una neuropata crnica sensitiva, siendo las parestesias en miembros inferiores su principal manifestacin. Su toxicidad es dosis dependiente e irreversible por lo
que cuando aparezcan signos iniciales de neuropata debe considerarse suspender su
uso. Lenalidomida, un derivado de talidomida, parece ser mucho menos neurotoxica.
4.6.2 Bortezomib
Frmaco inhibidor del proteosoma, usado en el tratamiento del mieloma mltiple.
Esta asociado a neuropata sensitiva. En un estudio fase 2 de 202 pacientes, 31%
desarrollaron neuropata perifrica, siendo grado 3 en un 12% de los casos.
4.6.3 Tamoxifeno
Tamoxifeno provoca un incremento de episodios vasculares trombticos, aumentando el riesgo de ictus. A altas dosis puede ocasionar encefalopata y ataxia.
4.6.4 Antiemticos
Es importante destacar las reacciones distnicas secundarias a antiguos frmacos
antiemticos como metoclopramida. El tratamiento consiste en la retirada del frmaco y la administracin de anticolinrgicos en la fase aguda (Akineton 1 amp i.m).
Crisis oculgiras y distonas tambin han sido comunicadas con ondasetron.
4.6.5 Coticosteroides
La miopata ocurre en funcin de dosis diarias y acumuladas. Se pueden presentar
sntomas neuropsiquitricos como episodios de depresin y de mana, especialmente en pacientes susceptibles por tener antecedentes psiquitricos.
5. EVALUACIN DE LA NEUROPATA PERIFRICA

Es necesario recordar, por su importancia en la prctica clnica habitual, la necesidad de
un mantener un estrecho control del paciente en tratamiento quimioterpico con frmacos neurotxicos. La neuropata perifrica es el efecto secundario neurolgico ms frecuente y limitante de dosis. Se debe interrogar al paciente acerca de la aparicin o el
agravamiento de sntomas de neuropata, realizando una valoracin de la funcin motora,
sensitiva y autonmica antes y despus de cada tratamiento (tabla 5).
Hay que ser especialmente cuidadosos en enfermos con factores de riesgo de desarrollar neuropatas como ancianos, diabticos o pacientes malnutridos (tabla 6). As mismo
los pacientes deben estar informados acerca de las manifestaciones clnicas de la neuropata perifrica y las maneras de evitarlas (ej.: evitando la exposicin al fro), sus posibles consecuencias en las actividades de la vida diaria y posible irreversibilidad.
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TABLA 5. Escalas de valoracin de neuropata perifrica
Escala
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
NCI-CTC
versin 3
Motor
Asintomtico,
debilidad solo en
exploracin
Debilidad, no
Debilidad que
Incapacidad, ejemplo
interfiere en
interfiere en
parlisis
actividades vida diaria actividades vida diaria
NCI-CTC
versin 3
sensitivo
Asintomtico,
disminucin de
reflejos o parestesias
que no interfieren
con funcin
Alteracin sensorial o
parestesias que no
interfieren
actividades vida
diaria
Alteracin sensorial o Incapacidad

parestesias que
interfieren
actividades vida
diaria
WHO
Parestesias y/o
alteracin reflejos
Parestesias graves
y/o debilidad
moderada
Parestesias
Parlisis
intolerables y/o
perdida motora grave
ECOG
Reflejos disminuido
Parestesias leves
Estreimiento leve
Reflejos ausentes
Parestesias graves
Debilidad moderada
Perdida sensorial
incapacitante, dolor
neuropatico
disfuncin vesical
Disfuncin respiratoria
2 a debilidad,
Paralisis que precisa
de silla de ruedas
TABLA 6. Factores de riesgo para desarrollar neuropata
Alcoholismo
Diabetes
Enfermedades reumatolgicas
Enfermedades tiroideas
Enfermedad inflamatoria intestinal
Antecedente de exposicin a metales pesados
Neuropatas hereditarias como Charcot-Marie-Tooth
6. TRATAMIENTO Y PREVENCIN DE LA POLINEUROPATA PERIFRICA

Una vez desencadenada la neuropata, si sta es clnicamente relevante, el frmaco neurotxico debe ser, por norma general, suspendido, pues el mantenimiento del agente responsable har progresar la sintomatologa.
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El principal tratamiento es el sintomtico, en especial del dolor neuroptico asociado. Muchas recomendaciones sobre el uso de de frmacos para tratar esta complicacin, estn basadas en estudios para el tratamiento de la neuropata diabtica y neuralgia postherptica.
6.1 Analgsicos
El dolor neuroptico clsicamente se ha relacionado con una pobre respuesta a los frmacos no opioides. Durante mucho tiempo se ha considerado que el dolor neuroptico
era tambin resistente al tratamiento con opioides. Existen datos recientes que apoyan
que opioides como tramadol y oxicodona tienen efecto analgsico en pacientes con dolor
neuroptico. La asociacin de oxicodona y gabapentina es superior a gabapentina sola. Del
mismo modo, la asociacin de morfina y gabapentina es especialmente til. Recientemente la pregabalina, sola o en asociacin con opioides mayores como la oxicodona se
ha mostrado tambin eficaz en el tratamiento del dolor neuroptico (ver apartado 6.3).
6.2 Antidepresivos
Los antidepresivos han demostrado ser efectivos para proporcionar analgesia en el
dolor neuroptico. El frmaco ms utilizado es la amitriptilina. Entre los nuevos frmacos antidepresivos destacan los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
y noradrenalina como venlafaxina que pueden ser tan efectivos como amitriptilina con
una mejor tolerancia.
Amitriptilina. (comp 25 mg, comp 50 mg, comp 75 mg). En el tratamiento del dolor,
se inicia con una dosis de 10-25 mg/24 horas, que se aumenta hasta encontrar el efecto
deseado, por lo general sin sobrepasar los 75 mg/da. La sedacin es uno de los principales efectos secundarios que puede minimizarse con la administracin nocturna.
Tambin pueden aparecre los derivados de su efecto anticolinrgico (retencin urinaria, sequedad bucal...). Su efecto analgsico se manifiesta a los pocos das de su administracin.
Venlafaxina (comp 37,5 mg, comp 50 mg, comp 75 mg, retard caps 75 mg, retard
150 mg). La dosis inicial es de 37,5 mg/12 horas, que se aumenta a razn de 37,5 mg
cada 3 das hasta 75-225 mg en tomas divididas.
6.3 Anticonvulsivantes
Los frmacos antiepilpticos son una opcin importante en el tratamiento del dolor
neuroptico, considerndose actualment primera lnea de tratamiento.
Carbamacepina (comp 200 mg, comp 400mg). Dosis inicial 200 mg/ vo por la noche,
que se puede aumentar en las semanas siguientes a 200 mg/12 h, o a 200 mg/8h.
Uso limitado por su perfil de toxicidad.
Los nuevos frmacos anticonvulsivantes como gabapentina o pregabalina presentan
menor toxicidad con una eficacia similar o incluso superior.
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Gabapentina (caps 300 mg, caps 400 mg, comp recub 600 mg, comp recub 800 mg).
La dosis inicial es de 300 mg, 3 veces al da, que se incrementa 300 mg/da manteniendo las 3 tomas diarias; la dosis recomendada es de 1.800-3.600 mg/da. Su eliminacin es por va renal, por lo que precisa ajuste de dosis en la insuficiencia renal.
Posee una excelente tolerancia. Los efectos adversos ms comunes son somnolencia, vrtigo, ataxia y astenia. Otros posibles efectos son edema perifrico, aumento de
peso y molestias gastrointestinales.
Pregabalina (comp 75 mg, comp 150 mg). Tiene un perfil de actividad farmacolgica
muy similar al de gabapentina. Su farmacocintica es lineal. El 98% de la dosis se elimina por va renal. Sus dosis deben reducirse en insuficiencia renal. Las dosis varan
entre 150 mg y 600 mg al da, que se administran en 2 tomas, comenzando las dosis
progresivamente desde 75 mg/da segn la tolerancia.
6.4 Agentes neuroprotectores
Muchos frmacos han sido usados como tratamiento preventivo de la neuropata inducida por quimioterapia. Varios medicamentos que demostraron eficacia en estudios
en vitro o en modelos animales no lo hicieron en ensayos con pacientes (tabla 7).
Un efecto protector para las infusiones de calcio con magnesio fue observado en pacientes que recibieron oxaliplatino y gluconato calcico y sulfato de magnesio antes y
despus de la infusin de oxaliplatino. Se disearon 2 estudios fase III controlados con
placebo para pacientes en tratamiento con oxaliplatino (el ensayo CONCEPT para colon
metstasico y el ensayo N04C7 para tratamiento adyuvante) Un anlisis interino del ensayo CONCEPT encontr una tasa de respuesta menor en el brazo de los pacientes tratados con calcio y magnesio por lo que el ensayo fue suspendido, as como el
reclutamiento para el ensayo N04C7.
TABLA 7. Frmacos con resultados negativos en neuroproteccin en estudios con pacientes
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Frmacos
Probado en:
Acido glutmico
neuropata inducida por vincristina
Org-2766
neuropata inducida por vincristina y cisplatino
Amifostina
neuropata inducida por paclitaxel y cisplatino
Glutation
neuropata por cisplatino
Gluconato calcico + Sulfato Mg
neuropata por oxaliplatino ( ensayo CONCEPT)
Carbamacepina
neuropata por oxaliplatino
Xaliproden
neuropata por oxalplatino
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Se disponen de datos iniciales muy prometedores para algunos agentes, como amifostina, xaliproden, glutamina o vitamina E. En global, se requieren ensayos apropiados,
con el nmero suficiente de pacientes, para confirmar el efecto neuroprotector de la
intervencin y para descartar interferencias con el tratamiento antineoplsico.
Existen al menos tres estudios aleatorizados que muestran un efecto protector frente
al desarrollo de polineuropatia por paclitaxel y cisplatino con el uso de Vitamina E, a
dosis de entre 300 y 600 mg/da, por lo que en ausencia de otros agentes activos puede
considerarse una alternativa til en pacientes de riesgo (tabla 8). Del mismo modo, recientemente se ha mostrado un efecto protector con el uso de Glutamina en la prevencin de la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino, con dosis de 15 mg cada 12 horas
administrados en los 7 primeros das tras la administracin de la quimioterapia (tabla 8).
No hay que olvidar el tratamiento rehabilitador, imprescindible en los pacientes con sntomas motores, la ciruga en caso de neuropatas compresivas, y otros tratamientos
sintomticos, como ciertas medidas de soporte en caso de neuropatas autonmicas.
TABLA 8. Frmacos con resultados positivos en neuroproteccin en estudios con pacientes
Frmacos
Dosis
Tipo de toxicidad tratada
Vitamina E
Neurology. 2005
Support Care Cancer. 2006
J Clin Oncol. 2003
300-600 mg/da
Neuropata por Paclitaxel

Neuropata por Cisplatino
Glutamina
Oncologist. 2007
15 mg/12 h
Neuropata por Oxalipatino
7. CONCLUSIONES
La presencia de sntomas neurolgicos es muy frecuente en el paciente con cncer
siendo su etiologa muy diversa. De todas las posibles causas la toxicidad neurolgica inducida por agentes antineoplsicos, especialmente quimioterapia constituye
un problema de inters frecuente y magnitud creciente, debido a la incorporacin al
arsenal teraputico de algunos agentes como taxanos, oxaliplatino, epotilonas o nuevos alcaloides de la vinca que presentan neurotoxidad como uno de sus efectos adversos ms caractersticos. Los efectos secundarios neurolgicos pueden ser en
ocasiones limitantes de dosis y por tanto repercutir negativamente en la eficacia del
tratamiento, as como alterar de manera importante la calidad de vida de los pacientes.
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Es necesario recordar, por su importancia en la prctica clnica habitual, la necesidad de

un mantener un estrecho control del paciente en tratamiento quimioterpico con frmacos neurotxicos, siendo especialmente cuidadosos en enfermos con factores de riesgo
de desarrollar neuropatas como ancianos, diabticos o pacientes malnutridos. As mismo
los pacientes deben estar informados acerca de las manifestaciones clnicas de la neuropata perifrica y las maneras de evitarlas para anticiparse a las posibles consecuencias en las actividades de la vida diaria y a una potencial irreversibilidad.
En lo que se refiere al tratamiento farmacolgico de la toxicidad neurolgica inducida por
quimioterapia, el tratamiento con analgsicos, antidepresivos y anticonvulsivantes puede
ser de utilidad. El uso de agentes neuroprotectores es ms controvertido, aunque existen resultados prometedores en algunos casos con el uso de vitamina E y glutamina.
8. BIBLIOGRAFA
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Captulo
TRATAMIENTO
DE LAS METSTASIS
SEAS EN ONCOLOGA:
NUEVAS PERSPECTIVAS Y APORTACIONES
DESDE LA BIOLOGIA MOLECULAR

M JOS FLOR ONCALA
JESS CORRAL JAIME
Sevilla
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Tratamiento de las Metstasis seas en Oncologa
NDICE
1. INTRODUCCIN
1.1 Prevalencia e impacto de las metstasis seas
1.2 Biologa de las metstasis seas
2. TRATAMIENTO DE LAS METSTASIS SEAS
2.1 Objetivos del tratamiento
2.2 Parmetros de valoracin
2.3 Utilizacin de bifosfonatos en el tratamiento de las metstasis seas
2.4 Acontecimientos adversos secundarios al uso de bifosfonatos
3. NUEVAS APORTACIONES DESDE LA BIOLOGA MOLECULAR
3.1 Fundamentos de Inhibicin de la resorcin sea frente al ligando RANKL
3.2 Utilizacin de Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de las metstasis
seas. Experiencia clnica con Denosumab
3.3 Efectos secundarios potenciales
4. CONCLUSIONES
5. BIBLIOGRAFA
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1. INTRODUCCIN
1.1 Prevalencia e impacto de las metstasis seas
Una de las caractersticas ms agresivas y distintivas del cncer en general, es su capacidad para producir metstasis(1, 2). El esqueleto es la localizacin ms frecuente de
metstasis en muchos tumores slidos. La prevalencia de metstasis seas (MO) es
mayor en los tumores de mama y prstata (65-75%), tiroides (60%), pulmn (40%) y
vejiga urinaria (30-40%)(3).
Las metstasis seas afectan a muchos pacientes oncolgicos con enfermedad avanzada
y con frecuencia producen complicaciones esquelticas como dolor, fracturas patolgicas,
compresin medular hipercalcemia etc., que precisan en mltiples ocasiones tratamiento
con radioterapia y con ciruga(4-7) (figura 1). Generalmente, las metstasis seas acarrean
una morbilidad muy importante produciendo una disminucin de la movilidad y con ello de
la autonoma personal y de la funcin social, todo lo cual afecta la calidad de vida del paciente.
Adems, las metstasis seas influyen negativamente en los tiempos de supervivencia y
por tanto en el incremento de la mortalidad. Como consecuencia de todo lo anterior se produce un aumento de los costes sanitarios y se percibe la necesidad de instaurar tratamientos
que desde un abordaje multidisciplinar impidan de forma eficaz su aparicin y desarrollo.
FIGURA 1. Prevalencia de complicaciones esquelticas por metstasis seas en los pacientes
oncolgicos
60
50
40
30
20
10
0
Mama
Prstata
Fractura Patolgica
Lipton A, Theriault RL, et al Cancer 2000; 88: 1082-1090
Rosen SL et al. Cancer 2004; 100: 2613-2612
Mieloma
Radioterapia
Ciruga
CNMP y otros
Compresin Medular
Berenson JR, Lichtenstein A, et al. J Clin Oncol. 1998; 16: 593-602

Saad F, Gleason DM, Murray R et al. JNCI; 2002; 94: 1458-68
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1.2 Biologa de las metstasis seas

Actualmente disponemos de una gran cantidad de informacin acerca de los factores
locales y sistmicos que regulan la fisiologa de la remodelacin sea. El mayor conocimiento de todos estos mecanismos as como de los sistemas de seales que influyen a nivel molecular nos est permitiendo actuar cada vez ms y mejor frente a las
alteraciones del metabolismo seo, entre las que se encuentran las metstasis seas.
Recordando la fisiologa vemos como al inicio de la 3 dcada de la vida se alcanza la
masa sea mxima. La masa sea est formada por clulas y por matriz extracelular.
Para su mantenimiento, el tejido seo experimenta dos fases de remodelado continuo con objeto de abastecer las demandas orgnicas de calcio y fsforo y las tensiones mecnicas del esqueleto. Por una parte, se produce la resorcin sea, de unas 3
semanas de duracin, mediante los osteoclastos que son clulas de la lnea monocitomacrfago con capacidad para producir resorcin de la matriz. Por otra, se produce la
formacin remodelacin de hueso, de unos 3-4 meses de duracin, llevada a cabo
por los osteoblastos que se ocupan de organizar la matriz extracelular.
En ambas fases intervienen numerosos factores locales y sistmicos de naturaleza endocrina e inmunolgica, regulando el metabolismo del calcio y la direccin del recambio seo (tabla 1). Los factores locales modulan el efecto final y, a su vez, modifican la
concentracin de las hormonas y la respuesta biolgica a nivel de los osteoblastos y los
osteoclastos. De este modo se consigue un balance que se altera con la llegada de las
clulas tumorales, pudiendo producirse un aumento de la resorcin sobre la formacin
sea con las consiguientes lesiones osteolticas un aumento del nmero de ciclos de
remodelado seo y junto a las reas de resorcin habr otras con un incremento de la
formacin sea, en forma de metstasis osteoblsticas o mixtas.
TABLA 1. Factores hormonales que afectan al metabolismo seo
PTH
Hr. Paratiroidea
Se secreta por las glndulas paratiroides Mantiene la calcemia. Aumenta la

resorcin sea, la resorcin tubular de calcio y la absorcin intestinal de calcio.
Estimula la sntesis renal de Vit. D y aumenta la calcemia. Su secrecin aumenta
cuando desciende la calcemia
Vitamina D
Se sintetiza en la piel por la accin de la luz solar sobre el 7-dehidrocolesterol. Se

transforma en el rin por estmulo de la PTH en 1,25- Vit. D para tener actividad
biolgica. Produce un aumento de la absorcin intestinal de calcio, mantiene los
niveles normales de calcemia y contribuye a la mineralizacin del hueso
Calcitonina
Es secretada por las clulas C del tiroides. Disminuye la resorcin sea y la

reabsorcin tubular de calcio. Su secrecin se estimula por el aumento de la calcemia
Otras hormonas:
esteroides gonodales
y suprarrenales,
tiroxina, insulina y hr.
del crecimiento
Su secrecin no depende de la concentracin extracelular de calcio
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Las clulas de la estirpe osteoblstica estn implicadas en la funcin y diferenciacin

osteoclstica a travs del factor RANKL (Ligando Receptor del Activador del Factor
Nuclear Kappa-B), presente en su membrana. El factor RANKL es miembro de la familia
de ligandos del Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Su produccin es mayor en las clulas indiferenciadas del estroma y se reduce a medida que maduran los osteoblastos. Estimula la diferenciacin, la fusin y la supervivencia de las clulas precursoras
de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida til. De este modo,
aumenta la expansin de la masa osteoclstica y la resorcin sea(8).
Los efectos de RANKL se producen al activar, mediante su unin, un receptor especifico: el RANK. Se trata de una protena transmembrana expresada por los osteoclastos. La unin de RANK (Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B) con su
ligando (RANKL) activa una cascada de intracelular que conduce a la diferenciacin y
activacin de los osteoclastos.
Por otra parte, se ha identificado la Osteoprotegerina (OPG) que es una protena que
inhibe el desarrollo de los osteoclastos. Es tambin miembro de la familia de receptores del TNF y funciona como un factor soluble segregado por los osteblastos no anclados a la membrana. Acta como un receptor seuelo que se une al RANKL, lo
neutraliza y ocupa e impide su unin con el RANK. Inhibe la diferenciacin, la fusin y
la supervivencia de las clulas precursoras de osteoclastos, bloquea su activacin e induce a su apoptosis (figura 2).
FIGURA 2. Sistemas de seales: RANK, RANKL y Osteoprotogerina (OPG): Formacin, activacin
y supervivencia de los osteoclastos inhibidas por la OPG
RANKL
RANK
OPG
Factores de crecimiento
Hormonas
Citocinas
CFU-M
Osteoclasto antes
de la fusin
Osteoclasto
multinucleado
Osteoclasto inactivo
RANK, Receptor activador del factor nuclear Kappa B

CFU-M, Unidad Formadora de colonias-macrfagos
Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337-342
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Vemos por tanto que las clulas de estirpe osteoclstica para diferenciarse y madurar
deben tener contacto directo con los osteoblastos, mediante la unin de un receptor a
su ligando presentes en las respectivas membranas. Cuando hay suficiente OPG en el
medio, esta protena se unir al RANKL de los osteoblastos impidiendo su interaccin con
el RANK de los precursores osteoclsticos lo que frenara el proceso de resorcin sea.
El balance seo se altera con la llegada de las clulas tumorales. Puede producirse
un aumento de la resorcin sobre la formacin sea un aumento del nmero de ciclos de remodelado seo y junto a las reas de resorcin habr otras con un incremento de la formacin sea.
Las metstasis seas se clasifican como osteolticas, caracterizadas por la destruccin del tejido del hueso normal y osteoblsticas con formacin ectpica de hueso reticular. Esta distincin no es absoluta. Muchos pacientes presentan simultneamente
metstasis osteolticas y osteoblsticas y asimismo, de forma individual, las metstasis pueden contener simultneamente componentes osteolticos y osteoblsticos. En
ambos tipos de lesiones existe una alteracin del remodelado seo.
2. TRATAMIENTO DE LAS METASTSIS SEAS
2.1 Objetivos y beneficios del tratamiento
Las metstasis seas provocan una morbilidad significativa. Como complicaciones ms
importantes cabe destacar las siguientes: dolor seo intenso, fracturas espontneas,
compresin medular e hipercalcemia maligna. Las estrategias tradicionales paliativas
incluyen los tratamientos antineoplsicos sistmicos (quimioterapia terapia biolgica), radionclidos y radioterapia para el tratamiento del dolor localizado secundario a
metstasis seas o para estabilizar lesiones seas y evitar fracturas inminentes. De
igual modo, la ciruga ortopdica para tratar y para evitar fracturas compresin medular. Junto a todos estos tratamientos debe utilizarse el tratamiento de soporte ms
conveniente, principalmente para aliviar el dolor bien con AINEs con opiceos.
Adems de estas intervenciones paliativas en los ltimos aos se han introducido los
bifosfonatos, tanto para el tratamiento como para la prevencin de las complicaciones
seas secundarias a metstasis seas y, ms recientemente, los anticuerpos monoclonales como el Denosumab.
2.2 Parmetros de valoracin de los tratamientos
Los Bifosfonatos inhiben la resorcin sea mediada por los osteoclastos, de ah su empleo en el tratamiento de las metstasis seas y en la proteccin del esqueleto de la osteoporosis. Presentan grandes diferencias en su estructura, en su potencia y en sus
propiedades fsico-qumicas y biolgicas. Los nuevos bifosfonatos nitrogenados (BF-N)
como el ibandronato, pamidronato, risendronato y zolendronato son varias veces ms potentes que los bifosfonatos de la anterior generacin (etidronato, tiludronato y clodronato).
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Los efectos clnicos beneficiosos de los bifosfonatos se han evaluado siguiendo criterios de valoracin combinados que incluyen datos de todos los episodios clnicamente
relevantes, ya que tanto los efectos del tratamiento como la morbilidad de la enfermedad constan de mltiples aspectos, (tabla 2).
TABLA 2.
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

Prevencin de las complicaciones
esquelticas/episodios seos
Retraso del inicio de las
complicacionesesquelticas
Reduccin de la tasa de aparicin de
complicaciones
Reduccin del nmero de complicaciones
y/ retraso en el tiempo hasta la primera
y posteriores complicaciones con lo que
sereduce la morbilidad esqueltica global
VARIABLE DE VALORACIN
Porcentaje de pacientes con uno varios
episodios
Tiempo hasta el primer episodio
TME Tasa de Morbilidad Esqueltica
(episodios por ao) y TPME Tasa de Perodo
de morbilidad esqueltica (n de perodos
de 12 semanas en los que un paciente
experimenta nuevos episodios seos dividido
por el n de perodos del estudio)
Anlisis de episodios mltiples (expresado en
razn de riesgos)
El principal criterio clnico de valoracin combinado es el de Episodio seo que

incluye eventos tales como fracturas espontneas, radioterapia sea, compresin
medular, ciruga sea e hipercalcemia maligna. La FDA ha indicado como criterio
de valoracin a elegir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio. Es importante valorar tambin los episodios posteriores en forma de tasa de morbilidad esqueltica (TME) y tasas peridicas de morbilidad esqueltica (TPME) que evalan
el nmero de episodios que aparecen durante un perodo determinado (ej. episodios/ao). Como los episodios seos muestran una frecuencia y variacin considerable y adems no presentan una distribucin aleatoria sino que surgen
agrupados, es preciso efectuar anlisis de regresin. Estos anlisis permiten definir un modelo de todos los episodios y el tiempo transcurrido entre ellos teniendo
en cuenta las variaciones inter e intraindividuales de las tasas de episodios. La
mejor opcin es el anlisis de episodios mltiples de Andersen-Gill que calcula el
riesgo relativo (RR) e indica el grado en el que un tratamiento completo modifica
el riesgo de episodios seos con respecto a otro por lo que un RR menor a 1, indicara un riesgo favorable. Se han descrito tambin mtodos no paramtricos que
calculan la incidencia acumulada de complicaciones seas y tienen en cuenta los
datos censurados adecuadamente de forma que consideran las muertes retiradas del estudio por otros motivos.
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Entre los objetivos principales del tratamiento de las metstasis seas est el mantenimiento de la Calidad de Vida. La reduccin y el retraso de las complicaciones esquelticas y la morbilidad asociada a ellas y su repercusin en la calidad de vida son
esenciales. Para ello se insiste en la necesidad de su valoracin a travs de diferentes
instrumentos(10). Entre ellos se ha utilizado el Spitzer QoL que consiste nicamente en
5 items, actividad, vida diaria, estado de salud, necesidad de soporte y apariencia fsica(11). Otros estudios han utilizado el EORTC QLQ-C30 que consiste en 30 items subdivididos en 5 escalas funcionales: funcin fsica, funcional, cognitiva, emocional y
social. Sin embargo se considera que ninguna de las dos satisface plenamente los aspectos de la calidad de vida relacionados con las complicaciones de las metstasis
seas tales como movilidad, afectacin funcional y los efectos colaterales de la progresin sea (fracturas patolgicas, hipercalcemia y compresin medular). Existe una
necesidad urgente de desarrollar un instrumento especfico(12).
Como parmetros de laboratorio se han introducido recientemente los marcadores serolgicos del recambio seo. Son muy prometedores para intentar identificar los pacientes que responden y/ pueden beneficiarse del tratamiento. Entre ellos, los ms
utilizados son el telopptido urinario (N-terminal cross-linked type I collagene telopeptide -uNTx-) y el telopptido colgeno (C-terminal cross-linked type I collagen telopeptide -CTX-). La elevacin de los niveles de uNTX seria un signo predictivo de aparicin
de nuevos eventos seos y por el contrario su disminucin significara una reduccin
de eventos seos y mejora de los sntomas.
2.3 Utilizacin de los bifosfonatos en el tratamiento de las metstasis seas
Los bifosfonatos han demostrado ser, hasta el momento actual, una buena opcin teraputica para reducir, retrasar y prevenir las complicaciones esquelticas asociadas a
metstasis seas. Por ello, controlan y reducen el dolor, mantienen y restablecen la movilidad del cuerpo, la funcin social y la calidad de vida.
En la paliacin del dolor, los bifosfonatos proporcionan una opcin adicional a la radioterapia, cuya indicacin preferente es para el dolor localizado, ya que son tiles en el
dolor seo generalizado y en las recurrencias del dolor en reas previamente irradiadas.
Aproximadamente la mitad de los pacientes muestran una mejora significativa del
dolor y este efecto suele ser independiente de la naturaleza del tumor subyacente y
de la apariencia radiolgica de las metstasis.
Al final de los aos 90, como resultado de grandes ensayos clnicos randomizados, los
bifosfonatos se convirtieron en el estndar del tratamiento y de la prevencin de las
complicaciones relacionadas con las metstasis seas en los pacientes con cncer de
mama y mieloma mltiple(13). Posteriormente demostraron beneficios en los pacientes
con metstasis seas secundarias a otros tumores, incluido el cncer de prstata
(Saad)(14), cncer de pulmn (Rosen)(15) y otros tumores slidos. Este uso profilctico de
los bifosfonatos en el manejo de las metstasis seas ha tenido un impacto muy be-
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neficioso en la frecuencia y gravedad de la morbilidad esqueltica alcanzando un 3050% de reduccin de la aparicin de eventos seos de la que ha resultado un importante beneficio de la calidad de vida y de mejora de la funcin.
Por otra parte, en estadios iniciales del cncer no metastsico, los ensayos clnicos
han demostrado que los bifosfonatos previenen la prdida sea inducida por los tratamientos oncolgicos secundarios a la deprivacin hormonal (POITC)(16-18) especialmente
si el paciente tiene una densidad mineral baja o presenta factores de riesgo para el
desarrollo de fracturas ante mnimos traumas(19). En este contexto, el acido zoledrnico
administrado cada 6 meses, el ibandronato oral mensual y el risendronato semanal
han demostrado prevenir la perdida sea asociada al uso de inhibidores de la aromatasa en cncer de mama en mujeres postmenopusicas.
Existen tambin evidencias cientficas sobre la utilidad de los bifosfonatos para prevenir
la aparicin de metstasis seas(20-22). Inicialmente se realizaron estudios con Clodronato que no demostraron mejoras en la supervivencia(23). Posteriormente se iniciaron
varios ensayos con zolendronato en comparacin con clodronato o ibandronato entre
los que destaca en ensayo AZURE, el NSABP-B-34 y el S0307. Mas recientemente el
ensayo ABCSG-12, prospectivo y aleatorizado, compara el uso preventivo de zolendronato frente a no bifosfonatos adicionales junto a un rgimen de hormonoterapia
consistente en tamoxifeno + goserelina anastrozol + goserelina en pacientes premenopusicas que no haban recibido tratamiento con quimioterapia. Los resultados,
presentados en ASCO 2008 muestran una reduccin del 36% del riesgo de recurrencia tanto locoregional como a distancia, menor tasa de metstasis seas y no seas y
menor tasa de recurrencia en la mama contralateral(24).
2.4 Acontecimientos adversos secundarios al uso de bifosfonatos
Los acontecimientos adversos (AA) secundarios al uso de bifosfonatos son generalmente controlables. Los AA relacionados con el efecto resortivo de los BF consisten
en osteomalacia e hipocalcemia. La hipocalcemia puede prevenirse con el empleo de
calcio y vitamina D desde el inicio del tratamiento.
Los AA no relacionados con sus efectos resortivos incluyen las reacciones de fase
aguda, problemas gastrointestinales, reacciones locales en el lugar de puncin y menos
frecuentemente nefrotoxicidad y uveitis. Las reacciones de fase aguda son transitorias,
se caracterizan por la aparicin de fiebre y mialgias y se dan en un 15-30% de los pacientes generalmente tras la primera infusin de un bifosfonato nitrogenado. No son
un motivo para suspender su administracin y se tratan y previenen bien con analgsicos (paracetamol ibuprofeno). La nefrotoxicidad se caracteriza por una elevacin de
la concentracin srica de creatinina y una posible necrosis tubular aguda, las cuales
se han observado con mayor frecuencia con tiempos rpidos de infusin. Para su minimizacin deben seguirse las recomendaciones de los tiempos de administracin y los
pacientes deben tener una hidratacin adecuada, (tabla 3).
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TABLA 3. Ajuste de la dosis de zometa segn aclaramiento de creatinina
Aclaramiento inicial de creatinina ml/mn
Dosis recomendada de Ac. Zoledrnico
> 60 ml/mn
50-60 ml/mn
40-49 ml/mn
30-39 ml/mn
4,0 mgrs
3,5 mgrs
3,3 mgrs
3,0 mgrs
En los ltimos aos se ha descrito la osteonecrosis de mandbula (ONM), complicacin

infrecuente pero grave asociada principalmente al uso de bifosfonatos nitrogenados potentes sobre todo en el tratamiento del mieloma mltiple y del cncer de mama. La infeccin (osteomielitis) en los lugares de traumatismos dentales/mandibulares puede
contribuir a causar el trastorno. El riesgo de sufrir ONM depende del tiempo y de la
dosis. Otros posibles factores de riesgo son la Quimioterapia y los esteroides.
3. NUEVAS APORTACIONES DESDE LA BIOLOGA MOLECULAR

3.1 Fundamentos de inhibicin de la resorcin sea frente al ligando rankl
Como comentamos anteriormente, el hueso es el tejido diana de metstasis seas en
varios tipos de tumores. Esto es debido por una parte a la propia irrigacin sea y tambin a la gran variedad de tipos celulares y factores de crecimiento IGF-1, FGF, PDGF,
etc., que ejercen una gran atraccin para las clulas cancerosas y constituyen un medio
adecuado para el crecimiento celular. El tejido seo constituye el mayor reservorio de
TGF-B, un potente factor de crecimiento que regula multitud de procesos celulares(25).
La atraccin de las clulas neoplsicas por los huesos es debida a las propiedades de
las propias clulas y a factores del entorno. Esto se explica por la hiptesis del seed
and soil(26) (Stephen Pager, 1889) que compara la compatibilidad que debe existir entre
la semilla y la tierra frtil(27). Para que se produzcan las metstasis seas es necesario
que las clulas neoplsicas queden retenidas en los sinusoides de la mdula sea, migren y atraviesen la pared vascular y se adhieran a la matriz extracelular de la superficie sea del periostio para poder estimular a osteoblastos y osteoclastos.
El receptor del activador del factor nuclear kappa (RANK), su ligando (RANKL) y su receptor seuelo, la osteoprotegerina (OPG) juegan conjuntamente un papel fundamental
en la osteoclastognesis. Las alteraciones en el cociente RANKL/OPG son decisivas
en la patognesis de la prdida sea, desde la osteoporosis hasta las metstasis seas.
Este mecanismo ha favorecido el desarrollo de intervenciones teraputicas frente a
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las alteraciones del metabolismo seo y sita el bloqueo de RANKL en el eje de actuacin como una diana excepcional(28). Esto ha conducido al desarrollo de un nuevo
agente DENOSUMAB, anticuerpo monoclonal completamente humano, con una alta
afinidad y especificidad, que produce una inhibicin dosis-dependiente de la resorcin
sea, (figura 3).
FIGURA 3. Anticuerpo monoclonal completamente humano contra el ligando RANK (RANKL). IgG2
DENOSUMAB: Representacin espacial

Alta afinidad para el RANKL (Kd 3 x 10 -12 M)
No se une a TNF , TNF, TRAIL, o CD40L humanos
Inicialmente fuere denominado AMG162
3.2 Utilizacin de Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de las metstasis

seas. Experiencia clnica con Denosumab
Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado, una IgG2 no
citotxica con una extremada afinidad para el ligando RANKL (Kd 3 x 10 - 12 M). No se
une a TNF , TNF, TRAIL, o CD40L humanos. Inicialmente fuere denominado AMG162.
Actualmente est en investigacin en ensayos clnicos fase III.
Hasta ahora, la experiencia clnica con Denosumab se ha realizado a travs de 21
ensayos clnicos en pacientes con osteoporosis postmenopusica (OP), artritis reumatoide, mieloma mltiple, cncer de prstata, cncer de mama y otros tumores slidos. Los ensayos fase I en OP, mieloma mltiple y cncer de mama valoraron su
farmacocintica, farmacodinamia y monitorizaron los efectos adversos. Se demostr que el frmaco tiene un inicio de accin rpido (12 hrs) que se mantiene hasta
6 meses despus. Estos estudios no mostraron efectos adversos importantes,
(tabla 4).
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TABLA 4. Seleccin de ensayos clinicos con denosumab en metastasis seas y mieloma mltiple
Fase
N pacientes Objetivo Principal
Estudio del inhibidor biolgico de RANKL,

Denosumab, en pacientes con mieloma mltiple y
metstasis seas de cncer de mama
Fase I
54
Farmacocintica y
farmacodinamia
Estudio randomizado y controlado con Denosumab

en pacientes con cncer de mama con metstasis
seas previamente tratadas con bifosfonatos i.v.
Fase II
255
Telopptido urinario
Estudio randomizado con Denosubmab frente aa BF

i.v. en tumores slidos con metstasis seas con
evidencia de un nivel elevado de resorcin sea
Fase II
135
Telopptido urinario
Ensayo abierto multicntrico, fase II con

Denosumab en el tratamiento de mieloma
mltiple en recada
Fase II
100
Respuesta
completa/respuesta
parcial
Ensayo abierto multicntrico fase II de seguridad

y eficacia de Denosumab en paciente con tumor
de clulas gigantes seo recurrente irresecable
Fase II
25
Tasa de respuesta
radiolgica y tisular
Estudio multicntrico, randomizado doble ciego

con Denosumab comparado con ac. Zoledrnico
en el tratamiento de las metstasis seas de
cncer de prstata hormonorefractario
Fase III
1.700
Eventos esquelticos
relacionados
Estudio multicntrico, randomizado, doble ciego

con Denosumab comparado con ac zoledronico
en el tratamiento de pacientes con cncer de
mama y metstasis seas
Fase III
1.400
Eventos esquelticos
relacionados
Estudio doble ciego de Denosumab comparado

con cido zoledronico en el tratamiento de las
metstasis seas en pacientes con cncer
avanzado (excluyendo cncer de mama y de
prstata) mieloma mltiple
Fase III
1.700
Eventos esquelticos
relacionados
Estudio multicntrico fase III, randomizado, doble

ciego, controlado con placebo, con Denosumab
para valorar la supervivencia libre de metastasis
seas en pacientes con cncer de prstata
hormonorefractario
Fase III
1.400
Tiempo hasta el
primer evento de
metastasis seas
muerte por cualquier
causa
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Se han realizado ensayos fase II para determinar la dosis ideal y el rgimen teraputico idneo en osteoporosis con el objetivo puesto en la valoracin de la densidad mineral sea. En cncer de mama el objetivo de los ensayos fase II fue la disminucin de
la excrecin urinaria del marcador de resorcin sea N-telopptido (NTx). Hay otros
ensayos fase II en marcha con el objetivo primario de valorar su efecto sobre la estructura sea, en mieloma mltiple y en artritis reumatoide(29).
Actualmente hay 10 ensayos fase III en marcha en Osteoporosis Postmenopusica (OP)
en mujeres sanas (60 mgrs sc cada 6 meses) y en paciente con cncer (120 mgrs sc al
mes). En OP se han valorado sus efectos en la reduccin de fracturas y tambin han sido
comparados frente a los bifosfonatos y como profilaxis, en mueres postmenopusicas.
Asimismo, en pacientes con cncer de prstata y cncer de mama se ha analizado el efecto
del denosumab en la prdida de masa sea secundaria a los tratamientos de la deprivacin
andrognica secundaria al tratamiento hormonal y a los inhibidores de la aromatasa.
Una cuestin central en los pacientes con metstasis es si la inhibicin de la resorcin sea
va a influir en la progresin de la enfermedad en el sentido de prolongar la supervivencia
libre de progresin sea en pacientes con cncer de prstata hormonorefractarios que no
tienen metstasis seas de inicio. Asimismo, si va a ser capaz de reducir los eventos esquelticos (fracturas patolgicas, radioterapia, ciruga y compresin espinal) en pacientes
con metstasis seas en cncer de prstata, mama y otros tumores slidos.
3.3 Efectos secundarios potenciales
En base a la informacin derivada de la propia biologa de RANKL, los datos procedentes de los modelos preclnicos de la inhibicin de RANKL y la experiencia clnica
hasta el momento actual en el tratamiento con bifosfonatos, se han identificado tres
tipos de potenciales efectos adversos.
"Frozen Bone" hueso congelado. Se trata de un proceso donde la completa inhibicin de la resorcin sea conduce a la acumulacin de microfracturas y por
tanto a un aumento de la fragilidad sea. Hay cierto consenso en que la acumulacin de bifosfonatos en el hueso por un perodo prolongado podra llevar a una excesiva reduccin de la resorcin sea, lo que podra conducir a un hueso congelado
(froxen bone). Esta posicin est sustentada por datos provenientes de experiencias animales que mostraron la ocurrencia de microfracturas con altas dosis de
bifosfonatos(30) y es uno de los temores que se han tenido siempre en el tratamiento con bifosfonatos en mujeres postmenopusicas aunque nunca han llegado a materializarse.
Inmunosupresin. El sistema de seales RANK-RANKL fue identificado originalmente como una via co-estimulatoria durante la activacin de las clulas T. Posteriormente se ha visto que el papel de la co-estimulacin RANK-RANKL en la
activacin de las clulas T solo es evidente en ausencia de seales del ligando
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CD40-CD40. Tambin se ha visto que la inhibicin de RANKL con OPG no altera la

inmunidad celular ni humoral ni tampoco la susceptibilidad para infecciones bacterianas(31). No obstante , en los actuales ensayos fase III se est prestando una gran
atencin a la presencia de infecciones y a la aparicin de segundas neoplasias.
Osteonecrosis de mandbula. Este hallazgo ha surgido recientemente como efecto
adverso de los bifosfonatos(32), aunque por el momento no se conoce su etiologa
precisa. En la mayor parte de los casos se ha observado en pacientes neoplsicas
en tratamiento con bifosfonatos nitrogenados i.v. pero tambin en una pequea
proporcin de pacientes postmenopusicas con bifosfonatos orales. En el 60% de
los casos ha estado precedida de una extraccin dental procedimiento quirrgico
por lo que se podra deducir que en su etiologa se combinara el aumento de la resorcin sea con una infeccin. No obstante se requiere una mayor investigacin(33).
4. CONCLUSIONES
1. Las metstasis seas son una fuente importante de morbilidad para los pacientes
oncolgicos con enfermedad avanzada. Con frecuencia producen complicaciones
esquelticas importantes como dolor, fracturas patolgicas, compresin medular
hipercalcemia etc., que pueden precisar tratamiento con radioterapia con ciruga
y la consiguiente hospitalizacin.
2. Todo esto produce una alteracin manifiesta en la calidad de vida de los pacientes
y una privacin de sus funciones personales y sociales que hace necesaria una respuesta preventiva y teraputica eficaz desde un abordaje multidisciplinar.
3. Una consecuencia muy importante de todo lo anterior es el aumento de los costes
sanitarios tanto directos como indirectos.
4. De forma tradicional, para el tratamiento de las metstasis seas se han utilizado estrategias paliativas entre las que se incluyen la quimioterapia y la terapia biolgica, radionclidos, radioterapia y ciruga ortopdica junto a tratamiento analgsico de soporte.
5. En los ltimos aos hemos dispuesto de los bifosfonatos, tanto para el tratamiento
como para la prevencin de las complicaciones seas secundarias a metstasis seas.
6. La valoracin de los efectos de los bifosfonatos ha hecho necesaria la introduccin
de nuevos parmetros clnicos muy eficaces para la evaluacin de los eventos esquelticos secundarios a las metstasis seas. Principalmente miden el tiempo en
que el paciente permanece libre de eventos esquelticos relacionados y su tasa de
presentacin. De igual modo han aparecido marcadores sexolgicos de actividad
osteoblstica y principalmente osteoclstica de los nuevos tratamiento.
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7. El mejor conocimiento del metabolismo seo, los avances en biologa molecular y

una mejor caracterizacin de los sistemas de seales de la va RANK, RANKL y Osteoprotegerina, ha generado grandes expectativas respecto al potencial de un anatagonista biolgico, el anticuerpo monoclonal Denosumab, para el tratamiento de
los pacientes con procesos metablicos e inflamatorios seos entre los que se incluyen las metstasis seas.
8. La experiencia acumulada hasta el momento actual indica que Denosumab es un
agente biolgico que inhibe de forma efectiva la resorcin sea con mnimos efectos secundarios. Esto representa un avance muy importante en el tratamiento de las
metstasis seas, asi como, para la prevencin de los estados de osteopenio y osteoporosis secundarias a los tratamientos en oncologa.
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