Sunteți pe pagina 1din 5

Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr.

2, Iunie 2008

57

Importana markerilor tumorali n oncologie


The importance of tumor markers in oncology
Adina Elena Stanciu*
Institutul Oncologic Prof.Dr.Al.Trestioreanu Bucureti

Rezumat
Deoarece este esenial ca boala neoplazic s fie detectat ntr-un stadiu incipient, cercettorii depun
eforturi n direcia descoperirii de markeri tumorali cu sensibiliti i specificiti mai mari pentru celulele tumorale cercetate. Din pcate, specialitii au realizat c o singur protein sau alt substan dozat din snge
nu poate reprezenta cel mai bun marker asociat bolii canceroase. n ultimii ani, cercettorii au descoperit i introdus n practica clinic noi tipuri de antigene asociate tumorilor.
Cuvinte cheie: marker tumoral, boal neoplazic, sensibilitate, specificitate

Abstract
Because it's important to detect cancer early, researchers are looking for new and better tumor markers. But as doctors have learned more about cancer, they've found that the level of a single protein or other substance in the blood may not be the best marker for the disease. In recent years, doctors have begun to detect new
tumor associated antigens.
Key words: tumor marker, neoplazic disease, sensitivity, specificity

Introducere
Mortalitatea prin cancer a crescut considerabil n ultimul secol. Dup afeciunile cardio-vasculare, boala neoplazic ocup al doilea
loc pe lista cauzelor de deces din lume. n anul
2004 s-a estimat c unul din patru ceteni ai
Europei s-a confruntat cu diagnosticul de cancer 6. Carcinoamele de sn i ovar la femei i de
plmn, colon i prostat la brbai, sunt cele
*

mai frecvente. n ultimii ani s-au obinut evidente succese n lupta cu cancerul att prin mbuntirea actului chirurgical efectuat precoce,
ct i prin progresele ncurajatoare privind chimioterapia, radioterapia i imunoterapia.
S-au fcut progrese mari n imagistica
medical. Metodele imagistice i endoscopice
invazive i neinvazive, permit diagnosticarea
bolii neoplazice n stadiu incipient, urmrirea
evoluiei acesteia i depistarea n timp util a re-

Adresa pentru coresponden: Adina Elena Stanciu, Institutul Oncologic Prof.Dr.Al.Trestioreanu Bucureti,
Laboratorul de Cancerogenez i Biologie Molecular, os. Fundeni nr. 252, sector 2, Bucureti
E-mail: adinaelenastanciu@yahoo.com

58

Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008

cidivelor.
La ora actual, una din metodele larg
acceptate n practica clinic pentru determinarea neoplasmelor este evidenierea produilor
asociai tumorilor (factori genetici, oncogene,
proteine etc.), care reprezint "markeri tumorali". Markerii tumorali sunt substane, care reflect sinteza, creterea i rspunsul la terapie al
tumorilor maligne, fiind produi fie de celulele
tumorale, fie de celulele gazd stimulate de tumor.
Identificarea i determinarea markerilor
tumorali reprezint o modalitate important de
a obine informaii despre tumorile maligne,
producnd un minim de disconfort pacientului,
la un pre relativ accesibil. De aceea, n ultimul
deceniu s-au detectat i introdus n practica medical noi markeri tumorali. Astzi, clinicienii
au la dispoziie cel puin un marker cu sensibilitate de peste 50% pentru majoritatea tumorilor
solide, putnd fi validate asocieri de markeri
specifici fiecrui tip de neoplasm.

Criterii de selecie a markerilor tumorali


Dei studiile efectuate asupra markerilor tumorali sunt extrem de numeroase, nici
unul dintre ei nu a dat deplin satisfacie, n
sensul c nici unul nu are valoare absolut, nici
unul nu este specific pentru o anumit form de
cancer i nu ntotdeauna prezena lor constituie
o indicaie precis asupra existenei unor neoplazii maligne sau chiar benigne, dup cum nici
absena lor nu nseamn, n mod automat, absena bolii. Din aceste motive, se justific continuarea studiilor realizate pn n prezent, att
pentru identificarea de noi markeri "mai specifici", dar i pentru dezvoltarea datelor referitoare la markerii deja cunoscui, urmrindu-se gradul lor de specificitate i selectivitate, semnificaia lor ca factori de diagnostic sau prognostic
i necesitatea lmuririi mecanismului lor biologic de aciune.
Markerul tumoral ideal trebuie s aib:
1. specificitate ct mai apropiat de 100%,

adic s nu fie detectabil n tumori benigne


sau n alte afeciuni organice nontumorale;
2. specificitate de organ foarte mare, aceasta
nsemnnd c trebuie s fie secretat de o
singur entitate tumoral;
3. sensibilitate ct mai apropiat de 100%,
adic s poat fi detectat la o cantitate foarte mic de celule tumorale.
Pn n momentul de fa nu a fost descris un marker tumoral cu o sensibilitate i specificitate mai mare de 95%. Acesta este motivul
pentru care la ora actual se lucreaz cu asocieri
de markeri: unul "de prim alegere", cel cu specificitatea cea mai mare pentru celula tumoral
cercetat, completat cu unul sau doi markeri,
"de a doua sau a treia alegere", care mbuntesc considerabil sensibilitatea primului 1,5.
Prin efortul conjugat al clinicienilor,
medicilor de laborator i productorilor de reactivi, s-au schiat ghiduri pentru recomandarea
testrii celor mai potrivii markeri tumorali, innd seama de organul afectat i de tipul histologic.
n mod curent, dozarea markerilor tumorali este important pentru: screening, stabilirea diagnosticului, valoare prognostic, monitorizarea tratamentului, valoare predictiv i indice de supraveghere.
Screening
Markerii tumorali pot fi utilizai ca
semnalizatori ai unei stri patologice, determinarea lor fcndu-se la un numr mare de persoane sntoase sau la persoane cu risc crescut,
n ncercarea de a detecta boala neoplazic ntrun stadiu precoce.
Includerea unor antigene virale n categoria antigenelor tumorale este de mare actualitate4.
Aici ar trebui s amintim Human Papilloma Virus (HPV), responsabil de cancerul de
col uterin. Tipurile HPV "high risk" codific
dou oncoproteine, E6 i E7. Funcia acestor
oncoproteine este de a stimula proliferarea celular prin interferarea cu funcia proteinelor re-

Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008

glatorii n celule, incluznd produii genelor supresor tumorale p53 i pRb. Cuplarea lui E6 cu
p53 sugereaz c ar contribui la producerea
cancerelor ano-genitale HPV pozitive, iar n
cancerele cervicale HPV negative, se crede c
mutaia p53 ar fi mecanismul posibil al oncogenezei. Se poate concluziona c inactivarea p53
mediat fie de E6, fie de mutaie, poate fi o treapt cheie n dezvoltarea carcinoamelor cervicale.
EBNA-1 este o protein detectabil n
limfomul Hodkin/Burkitt genom pozitiv. Virusul Epstein-Barr (EBV) este virusul cruia i s-a
stabilit pentru prima dat potenialul oncogenic
la om. Iniial a fost descoperit n limfomul Burkitt, pentru ca ulterior s i se stabileasc efectele oncogene i n carcinomul nazofaringian.
Antigenele de hepatit B i C sunt responsabile de apariia hepatomului, iar Anti-Human Lymphocyte Antigen (HTLA-1) de apariia leucemiei i a limfomului T.
Antigenele prezentate pot fi folosite cu
foarte bune rezultate n screening-ul neoplaziilor amintite.
Testele rapide joac, de asemenea, un
rol important n screeningul pacienilor cu afeciuni neoplazice. Aici ar trebui s amintim testul
rapid pentru determinarea concentraiei serice
de Prostate Specific Antigen (PSAtotal), util n
screeningul cancerului de prostat i testul rapid
pentru determinarea concentraiei urinare de
Bladder Tumor Antigen (BTA), util n screeningul cancerului de vezic urinar.
Aceast metodologie se nscrie n rndul altor teste, cum ar fi mamografia pentru
cancerul de sn sau colonoscopia pentru cancerul colorectal.
Stabilirea diagnosticului
Markerii tumorali pot ajuta, alturi de
alte investigaii clinice i paraclinice, la stabilirea diagnosticului anumitor tipuri de neoplazii.
Determinarea valorii procentuale de
PSAliber din PSAtotal (% PSA liber) sau a raportului
PSAliber/PSAtotal x 100, pentru valori ale PSAtotal

59

situate n intervalul 4-10 ng/ml, ajut la mbuntirea discriminrii dintre adenocarcinomul


de prostat (ADK prostat) i hiperplazia prostatic benign (BPH).
n cancerul pulmonar altul dect cel cu
celule mici (NSCLC), determinarea antigenului
CA 72-4 din fluidul pleural ajut la stabilirea
diagnosticului (sensibilitate 75-85%).
n anul 2006 cercettorii de la o clinic
din Cleveland au anunat descoperirea unui nou
marker tumoral: LPA (Lysophosphatidic Acid),
numit i factor de activare al cancerului ovarian, cu o sensibilitate de 92-95% n diagnosticarea acestei afeciuni n stadiile I i II.
Determinarea concentraiei urinare de
BTA sau de Nuclear Matrix Protein (NMP22)
prezint o sensibilitate de 80-85% n detecia
cancerelor vezicale superficiale.
Dozarea CA 15-3 are o sensibilitate
sczut (20-30%) n diagnosticul cancerului
mamar primar. Dei, asocierea sa cu antigenul
carcinoembrionar (CEA) sau utilizarea noilor
markeri pentru cancer mamar: CA 549, BCM,
MCA, CAM 26, CAM 29 i a markerului de activitate tumoral Tissue Polypeptide Specific
Antigen (TPS) cresc sensibilitatea la peste 30%,
aceasta rmne insuficient pentru detecia neoplasmului mamar primar2.
n anul 1999 specialitii au descoperit
existena proteinelor NMP66 n sngele bolnavelor de neoplasm mamar, proteine care nu
sunt, n general, prezente n sngele femeilor
care nu au aceast afeciune. ncepnd din anul
2005 acest marker tumoral este testat n 7 centre din Statele Unite i n 3 din Germania. Testarea se efectueaz pe un lot de femei, dintre
care jumtate au o biopsie i o mamografie care
induc suspiciunea de cancer mamar.
Valoare prognostic. Valoare predictiv
Markerii tumorali pot ajuta la elaborarea planului terapeutic adecvat persoanei si tipului de cancer studiat. Astfel, amplificarea genei HER-2/neu (c-erbB-2), mpreun cu deter-

60

Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008

Figura 1. Schema de determinare a markerilor tumorali dup intervenia chirurgical

minarea receptorilor de estrogen ajut la alegerea liniei de tratament, mai exact la selectarea
pacientelor cu cancer mamar care s beneficieze de terapia cu Herceptin (Trastuzumab).
Monitorizarea tratamentului. Indice
de supraveghere.
Chiar dac prin tratament, de cele mai
multe ori multimodal, se obine controlul local
i se amelioreaz supravieuirea, eecul terapeutic poate aprea la intervale variabile sub forma
recidivelor locale sau a metastazelor la distan.
Pentru depistarea precoce a acestora, supravegherea oncologic este obligatorie.
Strategia de urmrire post-operatorie a
pacienilor cu forme avansate de cancer, pentru
detectarea precoce a recidivelor locale i/sau

metastazelor la distan, este controversat. n


afara examenului clinic periodic i a tehnicilor
imagistice, dozarea markerilor tumorali furnizeaz informaii utile despre evoluia natural a
bolii, prognostic i poate, totodat, s ghideze
tratamentul, respectndu-se schema din Figura
1.
Aa cum se poate observa i din Figura
1, dozarea corect a markerilor tumorali n supravegherea post-chirurgical trebuie s parcurg mai multe etape:
1. Dozarea unui panel de doi sau chiar trei
markeri tumorali la aproximativ trei sptmni dup intervenia chirurgical. Dup
practicarea actului chirurgical, valoarea
markerilor tumorali trebuie s fie sub linia
bazal. O valoare peste cea bazal indic:

Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008

a. ablaie chirurgical necurativ;


b. prognostic nefavorabil;
c. necesitatea nceperii tratamentului
paleativ.
2. Retestarea la fiecare trei luni a respectivilor
markeri tumorali. Toi markerii tumorali
asigur posibilitatea urmririi evoluiei pacientului, confirmarea eficacitii tratamentului aplicat i depistarea precoce a recderilor cu mai mult de ase luni naintea examenelor clinice i imagistice. Aceasta permite de multe ori reintervenia chirurgical
precoce;
3. n momentul depistrii creterii valorice a
unuia sau a tuturor markerilor tumorali din
panelul respectiv se recomand s se efectueze dou sau trei retestri n interval scurt
(maxim o lun), dup care clinicianul adopt msura terapeutic cea mai potrivit 3;
4. Se recomand ca toate aceste determinri s
fie fcute n acelai laborator sau atunci
cnd este nevoie s se schimbe locul de testare, s fie fcute n paralel, n primul i al
doilea laborator (dou sau trei determinri),
pentru a se ajunge la o concordan ntre
rezultate.

Concluzii
1. Exist un numr mare de markeri tumorali,
dar pentru practica medical ei nu au
valoare absolut.
2. Determinarea prezenei n esutul tumoral
de diferite origini, a markerilor tumorali

61

ntr-o anumit concentraie, mai mare sau


mai mic, prezint o importan major
pentru:
a. alegerea liniei de tratament (n scopul identificrii pacienilor care s
beneficieze de radioterapie, chimioterapie sau hormonoterapie);
b. monitorizarea tratamentului (indic
recrudescena i instalarea rezistenei organismului la medicamentul
administrat);
c. mbuntirea metodologiilor de
tratament.

Bibliografie
1. Bates S.E. Clinical application of serum tumour markers, Ann.Int.Med., 2000, 115, 623-638
2. Blidaru A., Munteanu M. Valoarea dozrii CA
15-3 n supravegherea post-terapeutic a bolnavelor
cu neoplasm mamar, Revista Romn de Oncologie,
2001, 38(1), 57-61
3. De Long E.R., De Long D.M. Comparing the
areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach,
Biometrics, 2000, 44, 837-846
4. Hamdan M. Cancer Biomarkers Analytical
Techniques for Discovery, John Wiley & Sons Inc.,
2007
5. Klapdor R. Tumour markers in clinical oncology an overview, Sorin Biomedica S.P.A., Hamburg, 1994.
6. Littrup P.J., Goodman A.C. Cancer of the
prostate: epidemiology and etiology, Urology, 2004,
52, 455-461.