Sunteți pe pagina 1din 1503

TRATAT DE FARMACOLOGIE

EDIIA I
Sub redacia:
Prof. Dr. AURELIA NICOLETA CRISTEA
.... , .
Membr a Academiei de tiine Medicale Membr a Academiei Naionale de
Farmacie din Frana

BUCURETI, 2Q06
H1UL.2D1
Coperta de: ADRIAN CONSTANTINESCU
Agresiunea farmacologic (Efectul de obinuin i Efectul rebound)
Concepia: Prof. Dr. Aurelia Nicoleta Cristea Grafica: Farm. Darie Joean
' Toate; Septurile editoriale aparin n Exclusivitate Editorii 'Medicale?
Publicaia este marca nregistrat a -Editurii Medicale, fiind protejata integral
de legislaia interna i internaionala. Orice valorificare a coninutului n afara
limitelor acestor legi i a permisiunii editorilor este interzis i posibil de
pedeaps. Acest lucru este valabil pentru orice reproducere - integral sau
parial, indiferent de mijloace (multiplicri, traduceri, microfilmri,
transcrieri pe dischete etc.)".
ql
Redactor decqrte: Dr. DAN RADJ RIZESCU Tehnoredactor:
M1HAITEFNACHE *
:. Secretar de redacie^MARIA
ILENA NE^tM
,. ;
Formule chimice executate pe calculator: Asist univ. far. CORNEL CHIR1
11
'! 1 . i
A:1'
* i nvirfODescrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei Tratat de farmacologie / sub redacia prof. dr. Aurelia Nicoleta Cristea Bucureti: Editura Medical, 2006.
ISBN (10) 973-39-0590-9; ISBN (13) 978-973-39-0590-5
I.
Aurelia Nicoleta Cristea (coordonator)
615.01 (035)
/X

IX
Liicrarea executai la Imprimeria ^ARDEALUL Cluj B-dul 21 Decembrie nir.
146 Cluj-Napoca ftf4138?i|!': Fax: 41383 . -J CopanUaw..60089/2006 ..

AUTORI
Prof. dr. Aurelia Nicoleta Cristea ef lucrri dr. Simona Negre Asist. univ.
Cristina Daniela Marineci Asist. univ. Ioana Laura Turcule Asist. univ. Cornel
Chiri Conf. dr. asociat Alexandru Brezina
U.M.F. Carol Davila Bucureti, Facultatea de Farmacie, Catedra de
Farmacologie i
Farmacie clinic
Conf. dr. Florin Dan Popescu
U.M.F. Carol Davila Bucureti, Facultatea de Medicin, Catedra de
Imunologie i
Alergologie clinic
Prof. dr. Mircea Pavelescu Prof. dr. Anioara Hriscu
U.M.F. Gr. T. Popa Iai, Facultatea de Farmacie, Catedra de Farmacologie i
Farmacie clinic
Prof. dr. Maria Titica Dogaru ef lucrri dr. Camil E. Vri
U.M.F. Trgu-Mure, Facultatea de Farmacie, Catedra de Farmacologie
ef lucrri dr. Cristina Mogoan
U.M.F. Juliu Haieganu Cluj-Napoca, Facultatea de Farmacie, Catedra de
Farmacologie
Prof. dr. Florica Popescu
U.M.F. Craiova, Facultatea de Farmacie, Catedra de Farmacologie * * f \
Conf. dr; Cafmen Cristescu
U.M.F. Timioara, Facultatea de Farpiace? Catedra de Farmacologie i
Farmacie clinic
- Prof. dr.'Gheorghe arlung
Universitatea Ovidius Constana, Facultatea de Stomatologie i Farmacie,
Catedra de
Farmacologie
i
PREFA
. Aceast carte este p carte de nvtur n doneniul Farmacologiei i
Farmacoterapiei, conceput pentru diferite niveluri: nvmnt universitar
de formare, nvmnt postuniversitar de specializare, precum i
nvmnt postuniversitar de perfecionare continu, beneficiarii fiind
studenii, rezidenii, i respectiv profesionitii din doneniul
medicamentului--..
Avnd n vedere sfera larg de adresabilitate, conipuul este dezvoltat
aproximativ n aceeai msur n direcia bazelor farmacologice, ct i n cea
aplicativ a farmacQterapeuticii.

Ambele direcii sunt tratate n conformitate cu ultimele achiziii n


domeniu. Aspectele fundamentale (farmacocinetice, farmacodinamice i
farmacotoxicologice) cuprind date referitoare la izoformele enzimatice ce
bioransform medicamentele, precum i la mecanismele de aciune celulare
i moleculare, inclusiv genetice. Aspectele aplicative (farmacoterapeutice,
farmacografice i farmacoepidemiologice) sunt puse n concordan cu
ghidurile emise de specialiti, pe baza metpanalizei studiilor clinice la nivel
populaional, n faza, a IV-a, (postmarketing) de cercetare a medicamentelor,
realizndu-se astfel o farmacologie bazat pe dovezi (evidenced based
pharmacology).
Bazele farmacologice sunt precedate de un sumar de baze,fiziopatologice,
util pentru studeni.
Structurile chimice ale substanelor medicamentoase sunt prezentate n
figuri, grupate conforin clasificrilor chimice, fiind necesare nelegerii
relaiilor dintre structurile chimice i profilul farmacologic. Cartea nu este
ncrcat cu iconografie, ci cuprinde un numr mic de tabele i figuri, strict
necesare pentru completarea textului.
Bibliografia este prezentat ca bibliografie selectiv la sfritul fiecrei
seciuni i ca bibliografie general la sfritul crii.
Indexul alfabetic cuprinde exclusiv medicamente, cu denumirile chimice
internaionale (DCI) i denumirile comerciale nregistrate.
Avnd n vedere scopul didactic al crii, expunerea este bine
sistematizat i desfurat dup un plan strict: proprieti fizico-chimice,
clasificri, farmacocinetic, farmacodinamie, farmacotoxicologie,
farmacoterapeutic, farmacografie, farmacoepidemiologie, interaciuni, fiind
astfel uor abordabil att de ctre profesioniti, ct i de ctre studeni.
Acest stil didactic, sistematic i explicitat este foarte bine primit att de
cititorii care nva, ct i de cei care se pun la punct cu noutile
farmacologice.,
Intenia noastr este de a prezenta o farmacologie analitic-comparat,
fundamentat pe mecanisme, din care s rezulte logic efectele
farmacologice. Pe aceast farmacologie analitic-comparat, absolventul
urmeaz s consolideze firesc farmacoterapia practic. De asemenea,
aceast farmacologie comparat, va oferi bazele farmacologice necesare cu
ajutorul crora, n practica profesional, se va putea nelege i pune la locul
farmacoterapeutic cuvenit, fiecare medicament nou aprut n terapeutic.
tiina reprezint nu numai acumularea de date noi, ci i sistematizarea
acestora. n condiiile n care exist aproximativ 50.000 de medicamente,
aceast sistematizare devine din ce n ce mai greu de realizat. n scopul
ghidrii explorrii n aceast adevrat ,Jungl a medicamentelor", am
introdus numeroase clasificri ale medicamentelor (in funcie de diverse
6
Farmacologie
criterii ca: mecanismul de aciune, structura chimic, potena i durata
aciunii, criteriul terapeutic etc.) n acelai scop, cartea are o anex (Anexa
1), cuprinznd tabele cu medicamentele grupate pe criteriul transmisiilor

informaionale i n cadrul acestora, pe criteriul mecanismului intim de


aciune, farmaa>ter$peufic. Aceast anex va fi deosebit de util pentru
vizionarea comparativ, rapida, a btelor farmacodinamice, la nivel celular i
molecular.
Pentru a facilita corelaia dintre substanele medicamentoase (DCI) i
produsele frihaCeUie'hreglstiate n Romnia; am adugat o nex (Anexa
2), care cuprinde o list a subsineldr medWmentoase prezentate cu
denumirile comune internaionale (DCI) i a' ptMMeldr- fanhaceutibe cu
denumirile generice i denumirile'comerciale nregistrate, redactat pe
criterii farmcdinamiie i alfabetice:
'"
''
n condiiile exploziei informaionale zilnice, n domeniul tiinelor
biologice, tiinelor vteii, tiinelor nl'edica'le, un domeniu < extrem de trg
cum este bel al farmacologiei i farrhdcdlerpiei hti nidi poate fi l hibei de
profunzime i detaliu, apanajul unui singur specialist, a unui singur profesor.
De aceea am solicitat aportul colegilor din alte catedre de farmacologie din
ar. Pentru realizarea ediiilor urmtoare, ne propunem s extindem
colectivul de autori cu mai multe Cadre didactice tinere.
Am dorit o carte de nvtur de Farmacologie, unic la nivel naional. n
acest sens, adeitsta carte de Farmacologie, sub redacia subsemnatei,
reprezint opera unui colectiv de farmacdlogi - cadre didactice din aproape
toate Centrele Universitare din Romnia (Bucureti, Cluj, Iai, Tg. Mure,
Timioara, Cfaiova, Constana). Autonomia universitar Urmeaz s
completeze' aceast carte, prin prelegerile personalizate 'ale profesorilor i
prin bibliografia de specialitate romn sau strin, mai mult sau mai puin
diferit, recomandat, aducnd culoarea local de pds'iiine, druire i
aducere permanent l zi a aCestei'cri, Aduc i pe aceast cale, mulumiri,
colegilor care au agreat aceast idee i au contribuit la nfptuirea ei.
Dorini ca aceast carte s fie reactualizat periodic: De aceea, vom primi
cu mare interes, observaiile i sugestiile la aceast prim edipe.
Prof. Dr. Aurelia Nicoleta Cristea
.ti i
CUPRINS
I. SISTEMUL NERVOS CENTRAL (Prof. dr. A. N. Cristea)
1.
Baze flziopatologice ;i farmacodlnamlce
1.1.
Baze fizio-patologice....
1.2.
Baze farmacodinamice.
2.
Anestezice generale..........
2.1.
Baze farmacologice......
2.2.
Anestezice generale inhalatorii
2.3.
Anestezice eenerale i.v
3.2.
Hipnotice barbiturice.............
....... ....
3.3.
Hipnotice benzodiazepinice...
3.4.
Hipnotice modeme cu profil similar benzodiazepinelor
a- 3.5. Alte hipnotice i sedative.........
/Orrancliillzante................................
4.1.
Baze flziopatologice i farmacologice

4.2.
Tranchilizante benzodiazepinice
4.3.
Tranchilizante agoniti 5-HTix.
4.4.
Alte tranchilizante.................
5.
Neuroleptice.................. ...........
5.1.
Baze flziopatologice i farmacologice
5.2.
Neuroleptice fenotiazinice.....
5.3.
Neuroleptice tioxantene........
5.4.
Neuroleptice butirofenone.....
5.5.
Neuroleptice difenilbutilpiperidine
5.6.
Neuroleptice benzamide........
5.7.
Neuroleptice dibenzazepine. .
5.8.
Neuroleptice benzizoxazoli, antagoniti predominant 5-HT2
5.9.
Alkaloizi din Rauwolfia...........
6.
Antidepresive.............................
6.1.
Baze psihopatologice i farmacologice
6.2.
Inhibitorii recaptrii noradrenalinei(NA).i serptoninei (5-HT)
6.3.
Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) ^
6.4.
Antagoniti alfa-2 presinaptici
6.5.
Inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO)
6.6.
IMAO- selective...................
.
637. Litiu ....................................
' 7. Stimulante ale SNC..... . . ..... . . . ...
7.1.
Baze farmacologice. .... ........
7.2.
Stimulante corticale (Psihostimulante)
r 7.3. Anorexigene cu mecanism central
,
7.4. Stimulante bulbare............ . .
7.5. Stimulante medulare...................
8. Neurotonice........... .......................
8.1.
Baze farmacologice...............
8.2.
Medicamente neurotonice.....
" 9. Antlconvulslvante.........................
9.1.
Baze ijziopatologice i farmacologice
9.2.
Antiepileptice............ ...........
10. Mlorelaxante centrale...................
10.1.
Baze flziopatologice ;...........
,v.
10.2.
Baze farmacologice. . .. . .......
3.1. Baze flziopatologice i farmacologice.
21
21
21
21
23
23
28
34

36
36
41
46
48
49
50 50 54
65
66 67 67 75
78
79
80 81 81 83
83
84 84
101
104
104
105
106 107 107 109 113 116 117 117
117
118 121 121 127 132 132 132
8
Farmacologie
11..........................................................Antiparkinsonlene
11.1.............................................Baze fiziopatologice i farmacologice
.............................................
11.2.......................................................Levodopa i alte stimulante ale
sistemului dopminergic........................
11.3.
Trihexifenidil i alte anticolinergieiecftitrale
12. Medicapa tulburrilor degenerative ale SNC (altele In afara bolii
Parkinson)
(Asist untv. C. Chirl)............................
12.1. Boala Alzheimer.... . . ..... ..
...........
12.2................................Boala Huntirtgton (Cotea Huntington).:.
................................ . .----12.3...........................Scleroza lateral amiottofic
.......................... ......i.................
13. Faratacoterapia durerii. . . .
13.1. Bze anatomo-fiziopatologice
13.2.Baze farmacologice...:..
algezlce morflnomlmedee ......
14. b'Baze fiziopatologice i farmacologice
14.2. Agoniti totali (ji i k) fbite
14.3 . Agoniti totali (g i k) moderai i Slabi
14.4. Agoniti pariali... ....... . . .

14.5. Mecanism complex (opioid i monoaminergic spinal)..


Analgezice-a ndpiretice...........
...
15.1. Baze fiziopatologicei farmacologice
..I......
15.2. Derivai de acid sa|icilic
....
15.3. Derivai depirazolon... . .
15.4. Derivai de p-aminoftihol
16. Antimlgrenoase (Aslst unlv. C. D. MarinecI)
16.1. Baze fiziopatologicei farmacologice
16.2. Antimigrcnoase !n tratamentul crizei de migren
16.3. Antimigrcnoase n profilaxia migrenei severe .
@
138
138
141
146
. . . 147
. . ., 147
' i54
156
157
... 157
163
163
176
181
184
186
188
188
191
197
198 201 201 203 208
a SISTEMUL NERVOS SOMATIC (Prof. dr. A. N. Cristea)
1. Anestezice locale.................
1.1. Baze anatomo-fiziopatologice i farmacologice
1.2. Esteri.................... . . .......
1.3. Amide....................... ......
2. Curarizante.........................
2.1. Baze farmacologice. . . .....
2.2. Curarizante antidepolarizante
2:3. Curarizante depolarizante. .
217
217
217
224
227

230
230
234
237
b. SISTEMUL NERVOS VEGETATIV (Prof. dr. A. N. Cristea). 1 1. Baze
fiziopatologice i farmacodinamice
1.1. Baze farmacodinamice......
...
1.2. Baze fiziopatologice..........
....: ...
/zJSImpato mimetice ......... .........
i;
2.1. Baze farmacologice........ ...
2.2.
Simpatomirnetice vasoconstrictoare generale i locale
2.3.
Simpatomirnetice vasodiiatatoare periferice
2.4.
Simpatomirnetice tocolitice
2.5.
Simpatomirnetice stimulante cardiace....
1
2.6. Simpatomirnetice bronhodilatatoare
/3. Simpatolitice.
^ 3.1 .Baze farmacologice..
3.2. Alfa-adrenolitice...
3.3. Beta-adrenolitice ...
3.4. Neurosimpatolitice..
3.5. Simpatolitice agoniti presinaptici alfa-2 su/i 1-1.
/4>araSimpatmlmetiCe .....
;
4.1. Baze farmacologice .
4.2. Parasimpatomimetice cu aciune direct (acetilcolmomimetice)..
4.3. Parasimpatomimetice cu aciune indirect (antfcolinesterazice)...
239
239
239
240 244
.244
253
259
259
260 261 261 261 262 271 280 285 289 289 292 294
Cuprins
9
// S.jParaslmpatolitice.............................................. 301
' 5.1. Baze farmacologice...........................,...-.... 301
5.2. Antispastice digestive......... ...............
5.3. Hiposecretoare gastrice.........................
5.4. Antispastice urinare. . .........ui.;. . . . . . ...
5.5. Bronhodilatatoare. ..............................
5.6. Midriatice i cicloplegice....................... 6. Nicotinomimeticc............................. .........~..u
6.1. Baze farmacologice............... ....... ........
...
6.2; Analeptioerespiratorii................... . ......i..., m.

7. Gangliopleglce........... ......... ........... . . . . .

7.1. Baze farmacologice


i;
................................................................................. 303
................................................................................... 308
309 311
................................................................................. 312
................................................................................. 314
.................................................................................=./ 314
................................................................................. 315
................................................................................. 316
.....i.i.
316
12. Ganglioplegiceantihipertensive............ ..... . .. ...'..
PARATUL RESPIRATOR (Prof. tir. A. N. Cristea). .........
yAntiastmatlce.............................y:.-;............:.......
.....................-.r.C....................... 321
1.1.
Baze fiziopatologice i farmacologice..................
1.2. Brotlhodi latatoare adfCnomimeti ce............ ...........
.'.
1.3.
Bronhodilatatoare parasimpatolitice.:.................;i
1.4.
Bronhodilatatoare musculotfope..........:.
1.5.
Antileucotiiene............................... . ...........
1.6.
Inhibitoarele degranulrii mastocitelor........
i.,
1.7.
Corticosteroizi.....................................i.......
Antitusive............ ....................................... .. .. . ..............
2.1.
Baze fiziopatologice i farmacologice. ........
2.2.
Antitusive centrale opioide........... . . .. ... . . ..
2.3.
Antitusive centraleneopioide.......................
Expectorante.. . .-..................*. .*. .. . ...........
3.1.
Baze fiziopatologice i farmacologice.....
3.2.
Secietostimulante............... ....... ............ .....
3.3.
Bronhosecretpjitice.... . ........................... . .
Surfactapi pulmonari........................ . . ..... . ........ .
4.1.
Baze fiziopatologice...................... .............
4.2,
Baze farmacologice............ ..................... . . .
Analeplce respiratorii................................... ........

318
321
.'.
321

V. APARATUL CARDIOVASCULAR (Prof. dr. A.N. Cristea). yTTdedicala


insuficienei cardiace............
'
1.1, Baze fiziopatologice i farmacologice....................
1.2.
Glicozizi cardiotonici.(medicatnentenotiioppozitivei cronotrop
negative).
Alte stimulante cardiace (medicamente inotrop i cronotrop pozitive)
ftiarltmlce...... ............... . .......... .. ..........
2.1.
Baze fiziopatologiee i farmacologice
...ai
2.2.
Blocantele canalelor de Sodiu (Clasai).....
2.3. Betaadrenolitice (Clasa II) ................
...i:;.......

.................................... .
2.4.
Blocantele canalelor de potasiu (Clasa III)
...i
2.5.
Blocantele canalelor de calciu (Clasa IV)
2.6.
Alteantiaritmice.... ..................;....
/Antianginoase........................ . ................
3.1
rBaze fiziopatologice i farmacologice
3.2.
Nitrai organici i moisidomin. ....;.
3.3.
Beta-blocahte .................... .........
3.4.
Blocartte ale canalelor de calciu...
3.5.Ihhibitoarelerecaptriiadenozinei............!
3.6.
Alte antianginoase................ .. . . ..
\ntl hipertensive.. . .. .........;........................
4.1.
Daze fiziopatologice i farmacologice
4.2.
Simpatolitice................................
330
336
338
343
347
350
354
354
357
358
359
362
363
366
367
371
371
371
378
387
392
392
400
406
406
409
410
411
424
425

359
366 366

411 415 421 421 424


425 435

2?
;.....
.:...
..:...

10
Farmacologie
4.3.
Vasodilatatoaremusculotrope.................. . .439
4.4. Blocantele canalelor de calciu...... .................... 442
u
46. Inhibitoarele sistemului renin-angiotensin. M
......................................................................448
/4rk Diuretice.............. ........... .... ................-...........;,i....v...v..i.....i
...................................457
5.
VasMilatatoareantiischemice, cerebrale i periferice
..
460
5.1.
Baze fiziopatologice i farmacologice
i,,.............;.. 460
(5%. Vasodilatatoare cerebrale.............. .............. 461
...............................................................................i, 463
466
......................................................................... ........
.....................................................................................466
................................................................................. 468
............................................................................!.. . 470
470
/5)Vasodilatatoare periferice..............
6.................Va5oconstrictoare................... ....
6.1. Vasoconstrictoare generale (Antihipotensive)
...............
6.2. Vasoconstrictoare locale............ ....... .. .
.....................
7............................Medicala venelor l capilarelor.,
............................
7.1. Medicara venelor.... .......... ..........,...........
...
7.2. Medicaia capilarelor....................................... 471
Vii APARATUL RENAL (Prof. dr. A. N. Cristea).....
.m,, 477
1.
Diuretice. . ...... ........................................... . ....
477
I.L Baze fiziopatologice i farmacologice..........
.-.j.,,,
-v.vftr
477
...............................................
1.2 Tiazide i alte diuretice similare farmacologic. .. .
........................................................ 484
1.3 Diuretice de ans. ..........................J...................
489
4
1.4.
inhibitoarele anhidrazei carbonice....V.......... T.V"
^'
1.5.
Antialdosteronice-. . ........,......................... . 493
1.7.
Diuretice vegetale............................... ........ .
495
. .2. Antidiuretlce...........................................,. . ..... . ; 496
2.1.
Baze fiziopatologice .................U ,....... . ... 496
22. Bazefartnacodinamice....... . ..................... ..........
...............................496
APARATUL DIGESTIV (Pnf. dr.A N. Cristea)......... 499
I.Stimulatoare l substitueni ai secreiilor digestive
499
1.1.
Stimulatoare i substitueni ai secreiei gastrice
"
.................................................. 499

1.2.
Substitueni ai secreiei pancreatice.............'
1.3. Colereticeicolecistochinetice...... . .
-504
/^Autiulceroase........... ...........................a;. .............. ......................<u......v. 507
2.1.
Baze fiziopatologice i farmacologice.... ......
507
2.2.
Antiacide.......... ................................ .............. 513
2.3. dnhibitoare ale secreiei gastrice........................ 520

503

1-J' r.ey,
2.4. Protectoare ale mucoasei i stimulanteale regenerriK..ii)...i.
2.5. Apalogiai PGE2--- ...............
f 2.6, Farmacoterapia n ulcer cu,Helicobacterpylorii pozitiv ..........
3.
Vomitive, antlvomitlve ipropulslve gastrointestlnale (prokinetlce)
3.1. Baze fiziopatologice...i...n..........om .,..-.a, i>w.
.ii...............
3,?. Vomitive... ... ... ........... .............
3 S.^tiyoititiye (Antiemetics)
.....
j.j,.........
jfpn>(ciii^t|ce> ................... . .
3.5. Reglatoare ale moiliitii gastrointeinale
4.....................................Antidiarelce.i antiinilamatoare Intestinale
.....................................
4.1. B&fctiopetoiogic^. . . ........ ..................
_ 4.2,Antidiareicesimptomatic-patogenice....
........................................
p 4.3.ntidiareicedesubstituie..... .............
.
..
S. Laxative - purgative i antiflatuleute
tynpw
;w -y, 5.1. Laxative - purgative........ .... ....y....
5.2. Antiflatulente.....................................^.....vi
antispastice. ....... ............... .............._......;..... ... 570
6.1. Baze anatomo-fizidpatologicc i farmacologice
.J....
........................................... -...........570
6.2. Antispastice parasimpatdltice:....r.........';...^...
572
6.3. Antispastice musculotrope.. ................. ......ii
..................... 573
. Anorexigene i orexigene ...' ............
576
7.1. Anorexigene ...... ...................... .........
576
W
633
536
537
538
538
539

540 548
550
551 551 554 ^1 562 562 56S
7;2.!oteMgene..
577
Cuprins
11
VIII. SNGELE Sl SISTEMUL HEMATOPOET1C (Prof. dr. M. T. Dogaru, ef lucrri
CsE. Vri) 579
1. Medicaia antianemic........................................... 579
1.1. Baze fiziologice..............................<.................. 579
1.2.
Baze fiziopatologice. Anemiile....... .. ......,.... 580
1.3.
Farmacoterapia anemiilor datorate scderii produciei de eritrocite
580
1.4.
Farmacoterapia anemiilor datorate pierderii crescute de eritrocite
,.i.......................................................588
. 1.5.Farmacologiaaltortipurideanemie......................
589
/lOVIedicaia antihemoragic (Hemostatic)............
591
2.1.
Baze fiziologice............... . ........... .. . ..... ,i
,.n......
591
2.2.
Baze farmacodinamice............s...............;. 592
2.3.
Hemostaticele locale.. ............. . ..... ....____ 593
2.4. Hemostaticele sistemice.......... ........... ........
593
2.5.
Medicaia antifbrinolitic................... ..l
;..:..it:.......;....596
f 3. jviedicaia antitromboic........;.................v....i:. .:...l..
.-.
598
3.1.
Baze fiziopaplogicei farmacodinamice. . ...
598
'
3.2. Medicaia anticoagulant .................. .......
599
3.3.
Medicapa antiagregant plachetar. . ........
604
3.4.
Medicaia fibrinolitic........................_______
..;
...
612
/CL)INFLAMAIE, BOLI REUMATICE I BOLI ALERGICE (Prof. dr. M. Pavelescu, prof. dr. A.
'" Hriscu)....... .. ................................................... 617
/TT Medicamente antiinfiamatoare nesteroidiene (AINS) i antireumatice
specifice (Prof. dr. M.
' Pavelescu)........................................................ 617
1.1.
Baze fiziopatologice................................... 617
1.2.
Baze farmacologice...................................-.
618
1.3.
Antiinfiamatoare nesteroidiene (AINS)....____.'.
622
el .4. Antireumatice specifice. ...............................
635
2.
Medicaia antialergic. Antihistaminice Hi (Conf. dr. >4. Hriscu)
.................................................... .... 639
2.1 ..Baze fiziopatologice................................:... ...... 639

2.2.
Tratamentul tulburrilor alergice................. 647
2.3.
Histamina i antihistaminicele Hi. .............. .^
i
645
X. BOLI METABOLICE (Conf. dr. C. Cristescu)........... 661
1.
Medicaia dislipidemiilor............................... .. . 661
1.1. Baze fiziopatologice i farmacodinamice ............ 661
1.2.
Colestiramina............................................. 663
1.3.
Acidul nicotinic........... ........ .. . . .. .. . . ....... . .. 664
1.4.
Filtraii.........................................1,.......,,.
665
1.5. Inhibitoarele HMG-CoA reductazei (Statinele).....
661
1.6. Probucolul . ............mr,?iy,.......v.........r,v.... ....
672
2.
Medicaia ostpprozei .'7)SJ...........................
.'.r. 672
2.1.
Bare flzppatolpgicei clinice i farmacodinamice
672
2.2.
Bifofonaii............ ........... . .. ....... .. . .........
675
2.3.
Terapia hormonalde subsituie(estroprogestaivele)
........................................ ............ 678
2.4. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM)
f............................................................ .682
2.5.
Calcitonina,..,.,.,....,.,. .................... ........ ...
685
3.
Medicaia obezitii. . .... . .... . ........................ 687
3.1.
Baze fiziopatologice i farmacodinamice .....
687
3.2. Anorexigene dopaminergice...............................
689
3.3.
Anorexigene serotoninergice............. ......
689
3.4.
Anorexigene cu acpune periferic............... 690
4.
Medicaia hipernricemiilor i gutei....; .............. 690
4.1.
Baze fiziopatologice i farmacodinamice .. ... 690
4.2.
Medicamente active n criza de gut . ....... .
692
4.3. Uricoinhibitorii ............ ...................................... 695
'
4.4. Uricozurice t.. .- .............................. ...... 697
4.5.
Uricolitice.... ........ . .. . ......................,..,i,r. .. 700
Farmacologie
\r xl; DEZECHILIBRE HIDROELECTKOLIT1CE, ACIDOBAZICE I NUTRITIVE (Prof,
dr.Sh. arlung)...........................................*........ .
...............
1.
substltueni de volum plaanuiUc....... * ............
Ui Bazeflziopatologicei fanncodmamice.
l.. S0lUii COlOidle
...........................uuunu.it.i.vi,#
2.
Soluii de eiectrblll ..........................................
2.1.
Bzele fiziopatologice ale echilibrului hidroelectfolitic
2
J. Soluii utilizate pentru teechiiibrarea hidroelectrolitic...
IM.H+r.'........................... .
3.
Soluii altlluizaBte l aeidlliante. . .. . ........ .. ....o.
u3.1.
Betele flziopatologice ale echilibrului acido-bazic
..................................................
3.2.
SblUpi alclittizhte. .... . .....................

3.3.
4.
4.1.

Soluii aeidifinte,......;......................... ..... .


Sdiull HtiaBjaaiaeale..................................
tesle ilZiOptdtbgice ale metabolismului amoniacului i Ureei
...................................................... ...... ...
4.2.
Soluii Hipoatnortiemiante.... ...... .. . ....... ... . .
..................... .. . ..
5; SOlUll auWUvfe.;................................ . .. . . .. ..... ..
5.1.
Consideraii geamie........... ....... ................
5.2.
Bpe fiZibptdiogice.............. ..... . ..... .........
................
5.3.
Soluii puttiru autHia enterai i pammetal
Xii. SlStMJL feNtibCftN (eMmittdr. & Negre, Cont. dt. l. Nresdti).
l.
icorteateibMt^&Hfc m. M. itftqji,...,,..
......
1.1.
Baze fiziblbgteei biochimice........
i .2. Ct'oe'ocbrtiCbstemizi...........................
1.3.
MiHeiocdrticdsterbizi.................
1.4.
Corilcotfoaa (ACTH)...................
...
1.5.
HMcbftitdizi...............................
. HorwbUI tlboialetil l antitlroidlehe (eflucrri dr.St Negre)
.............................................................. ..
2.1.
HlHHiortl tirpidieM..........................
^ i.
..........
li.
Bze lzibptblbgiee.....................
3.2.
Bite lrmcddihmibe. .. ............... .
3.1
HbtWbHi......................................
3.4.
SulfewWd ntidiabetice........... ...:
3.5.
BigUhide htidbetiee...............

3.6.
IhHibtdH i lfgtucQZidzei.......
3.7.
gohiti selectivi pe receptorul auciear kgPP
3.5. faitabtbHildbrdueizei....................
3.1 lte rttidibetice........................... ......
JfbrmoUi sexuali i Utgonitl (eflucrri dr. 5. Negre)
4.1.
Hormoni estrogeni....................;...
4.2. ProgeStatlVe .........................;:,.........U.;:
4.3.
IhduetbtefebVuiiei . ..................
.....................
4.4.
Contraceptive hormonale (Anticoncepionale)
..;
..........i
S-^4.5. Hormoni ahdrogeni i tiabolizanp
rf\ r^.Medicaiamutnitilitmieefetieertldr.S.Negre)
v \ \ 5.1. Bze lizioptolbgiee..... . .........
..........................<
3.2.
Bzelrmebdirtmi'ce.. . .. . .....
.......
5.3.
dcitOCic.... . . . ...........................
5.4.
focbiitice..................................
XttL VtTAMiNE (ef/ieriMtr. C. Mdgdafi)..

[(<% VitatnlUe liposolubile


1.2.
VitamihaD....... . .
1.3.
Vitamina E... ....
1.4.
Vitamin k........
703
703
703
704 707 707 709 713
713
714 716 716 716
716
717
717
718 718
723 723 723 726 747
748
744 751 751 756
761 76 i
762 ' 762
764
768
770
771
772
&
' 772
779
785
789
743
747
748 798 802
805
806 806 810 813 815
Cuprins
2jk'itamlne hldrosolubile........................................... 817
2.2.
Vitamina B2................................................. 820
2.3.
Vitamina B,................................................... 822
2.4.
Vitamina B,..............................................
823
2.5.
Vitamina B6................................................... 824
2.6.
Vitamina B8................................................. 827
2.7.
Vitamina B12.............................................. 828
2.8.
Acidul folie................................................
831
2.9.
Vitamina C................................................
834
XIV. SISTEMUL IM UNITAR. IMUNOFARMACOLOGIE (Prof. Or. F. Popescu, Cont.
dr. F. D.
Popescu).................................................................... 839

1. Baze imunologlce fundamentale........................


839
2. Baze imunopatologice..................................I7.....
841
3.
Baze farmacologice ....................................
843
3.1.
Medicamente imunosupresoare...............
843
3.2.
Tolerogene................................................
863
3.3.
Imunostimulatoare/imunomodulatoare........ 864
XV. CHIMIOTERAPIA ANTINEOPLAZIC (Asist unlv. I.L Turcule, Conf. dr. Al.
Brezlna)...................................................................... 875
1. Baze flziopatologice i farmacologice.................... 875
1.1.
Baze flziopatologice...... . ...............................,
875
1.2.
Baze farmacologice............................. ........... 879
2.
Ageni alchllant . ............................................ 881
2.1.
Baze farmacologice...................................... 881
2.2.
Medicamente alchilante............................... 884
3.
Ali compui cu aciune probabil alchilanti....... 889
4.
Antimetabolii i analogi structurali..................
890
4.1.
Analogi structurali ai acidului folie............... 890
4.2.
Amagaftitf ai puinelor.......................................
892
4.3.
Antagoniti ai phimidinelor.......................... 896
5.
Ageni antlmitoticl...................................................
899
5.1.
Toxiceaie fusului de diviziune'....... ..............

900
5.2.
Inhibitori ai ADN-topoizomerazei.................. 902
6.
Antibiotice.......................................... ....;______ 905
7.
Enzlme_____________________..........._____.........
907
. 8. Alteantloeoplazlcc..........................__________
908
8.1.
Derivai deplatin ............................... .. . ..... 909
8.2. Derivai de mctilhidrazinj.................. . . .............
910
9.Anticnrpimonoclonali.....................................................
911
' , 10. Ageni fotosenslbilizani.................................. 912
,,, 11. Ageni hormonali............................................. .
912
ll.l.Steroizi.................................................................. 912
11.2.
Antagoniti ai receptorilor estrogeni...........
913
11.3. Antagoniti ai receptorilor androgeni...............
914
11.4.
Inhibitori ai bosintezei hormonilor..............
915
11.5.
Analogi de GnRH..................Li........ . . .. .....
916
XVI. CHIMIOTERAPIA ANTIVIRAL (Prof. dr. F. Popescu. Conf. dr. F. D. Popescu)
917
I. Baze vlrusologlce................................................... 917
1.1.
Virosuri .............J................................:.V.... . 917
1.2.
Clasificarea virusurilor.........................................
919
>. . Baze farmacologice.....................................-----A
_________________920
> 2,1. Clasificarea agenilor antivirali dup mecanismul de aciune
..................................................................... 920
2.2.
Clasificarea medicamentelorantiviraledupstructuTachimic
923
2.3. Clasificarea medicamentelor antiviraledupi tiptil de viiusuri sensibile

............................................................................ . ... 924


Farmacologie

3. Antivirusul-! herpetice ......


3.1 .Analogi nucleozidici antivirusuri herpetice
3.2. Analogi nucleotidici fosfonai antivirusuri herpetice ...
3.3. Antivirusuri herpetice - inhibitoare ale fuziunii virale
3.4. Analogi nucleozidici aciclici antivirus citomegalic
3.5. Compui pirofosfat organici
3:6. Oligonucleotide antisens
3.7,. Inhibitori ai proteinkinazei virale
4. Antivirusuri gripale............
4.1. inhibitori ai proteinei M2
4.2. Ijihibitqri ai neuamipi^tizei
5. Antivirus sinciial respirator
6. Antivirusuri hepatice B i C
7. Antiretrovirusuri-antiHIV....
7.1. Baze fiziopatologice.....
7.2. Analogi nucleozidici inhibitori ai RT
7.3. Compui non-nucleozidici inhibitori ai RT
7.4. Inhibitori ai proteazei virale
7.5. Inhibitori ai fuziunii virus-celul int
8. Altesntivirale7,..'t.'..........i!,y..l,-...;;1...........
924
925 929 931
931
932
933
934 934 934
... 935
... , . 936 .1 " , 938 943 ...
943
943
947
948 951
... 952
XVII.
TIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE (ef lucrri dr. S. Negre)..
Baze farmacologice.................................. . . .
1.1.......Definiie............................................. :
1.2.........Clasificare........................................
:.
1.3.........................................Specffiil antiniicrobian
.......................................... . . . . .
1.4.........................................Mod de aciune ..^
1..
1.5...............................................Rezistena ia antibiotice i chimioterapice

..................................................... . . .......
1.6......................................Farmacocinetic..
1.7...............................................Farmacotoxicologie
..............................................,,..
1.8...................................................Farmacoterapie
...................................................
1.9...............................................Asocierea AB i CT
..............................................
Peniciline . ........................................ ....... ....
2.1. Baze farmacologice.....
2.2. Peniciline naturale cristalizate injectabile
2.3..Peniciline injectabile cu efect retard
2.4. Peniciline orale............
2.5'.'Peniciline antistafilococioe
2.6. Peniciline cu spectru larg
2.7. Peniciline cu spectru larg, active pe Pseudomonas.
2.8. PeniclineactiVe pe Enterobacteriacee
. Cefalosporine..........:........
3.1. Baze farmacologice.....
3.2. Cefalosporine parenterale din geiierap 1
3.3. Cefalosporine parenterale din generaia a fl-a
3.4. Cefalosporine parenterale din generaia a 111-a
3.5. Cefalosporineparenteialedin generapa a IV-a
3.6. Cefalosporine orale.....
riWWw'
4. Carbapeneme
: 5. i* 6.
Monobactami..................
Macrolide........................
6.1. Baze farmacologice
6.2. Reprezentani. .........a::
Lincosaraide...... .......2;..:;:.:::.,
955
955
955
955
956
961
962
963
964
965
966
967 , 967
971 2 972 974 974 "'976 980
982

,,

983 983
987
988 991
993
994
996
997
998 998
1000
1004
Cuprins
15
8. Aminoglicozide............................................... ' *******
8.1.
Baze farmacologice.................................... *006
8.2.
Aminoglicozide din generaia 1 ..................
*0**
8.3.
Aminoglicozide din generaia II ................. . .

1015

1016
8.4.
Aminoglicozide din generaia III................. .
9. Glicopeptide............................................................
*0*7
10. AB cu spectru larg: tetraclcliue i amfenicoli.....
* 0 19
10.1. Tetracicline..............................:. ....... ..........
*0*9
10.2.
Amfenicoli........ . ........................ ............
1025
11. AB polipeptidice (polimlxlne i bacitradna).....
1027
11.1. Polimixine .............. ..... ................................ 1027
11.2. Bacitracina.........................................................
*029
12. Chinolouei fluorochinolbnc.......................... *030
12.1. Baze farmacologice. . .. ................... .......... .
1030
12.2. ChinolonCdin
... 1032
12.3. FIuorochinolone.. .............:. .............. ......1033
13. Sulfonamlde antimicrobiene. ........... .. . . .........
1035
13.1. Baze farmacologice.................:.:...';i..... 1035
13.2. Sulfamide utilizate sistemic. . .4...'.'..;..:-.....
............................... 1039
13.3. Sulfamide intestinale...... ....................i.. . ...... 1040
13.4. Sulfamide utilizate local...................................I..I..V.........
....................................... 1040
13.5. Trimetoprim.................................... . .
1041
14. Deriva(I de nitrofuran........................................ * 042
15. Chimioterapia antimicrobian actlv n tuberculoz, lepr i infecii cu
micohacterii atipice.................................................. 1045
15.1. ChirWdi'api activ n tuberculoz .! ........
...'
1045
15.2. Chimioterapice active n lepr........ ............ * 055
15.3.
Chimioterapice active n infecii produse de micobacterii atipice
................................................................. . 1057

30?nO:HIMl0TERAPIA ANTIMICOTIC (Conf. dr. Al. Brezlna)


1059
^llBaze microbiologice i fiziopatologice ......... . .
1059
1 l.l.Micozesuperficialev......... ..............;...... ....... 1059
1.2. ftiicoze profunde (sistemice) . ..... .......
1061
2. Baze farmacologice............. . .. ........ .......
^
.......................1061
2.1.
Clas^f6a|Pa antimiCoticelor...........
1061
1
1
1
2:2. Ahtifirotice .l'......!. ..'.. .'....'...'........M
:.
'
....................................1062
2.3.
Azoli (Imidazoli, triazoli)....................
1066
........................................................................^ 1073
2:5.'Alte structuri.........................................;
11
1075
CHIMIOTERAPIA'ANTIPARAZITARA (Conf. dr. Al. Brezlna)
.4.*....;
'.4.
J4.:.:..:......................................................(OW
1. Antiprotozoarice............................................ 1079
p T:l,;Atitimalarice.............. ..:
1079
' l :2i Chimioterapice active n tricomonaz, giardioz i amebiaz 1089
1.3. Chimioterapice active n tripanosomiaz, leishmanioz, pneumocistoz
................................................................................ 1096
2. Antihelmlntlce. .................................................: 1101
2.1.
Baze parazitologice...............................
1101
2.2VBazefarmacodinamiceifarmacoterapeutice. . 1101
XX. ANTISEPTICE, DEZINFECTANTE I PARAZITICIDE (Conf. dr. Al. Brezlna)
................................................................................ 1117
1. Baze farmacologice........................................ 1117
1.1.
Baze farmacodinamiee.............................. 1117
1.2.
Farmacoterapie......................................
1118
2. Antiseptice i dezinfectante....................................
1119
2.1.
Substane oxidante......................................
:
1119
2.2.
Halogeni (clor, iod) i substane care elibereaz halogeni 1120
' 2.3. Alcooli.......................................................
1122
16
Farmacologie
2.4. Fenol i derivai............ . ............ ............____..._ 1122
2.5.
Aldehide.................. ............... ........ ......... .
U25
2.7.
Detergeni.............................._____. .,............ 1126
2.8. Compui ai metalelor grele--------............... ... .
1128
2.9.
Colorani........-........................ ................. 1130
2.10. Biguanide.... .....................
tj....................... J31
2.11. Chinolme... ......................... .. ......---------- 1131
3. ParazStldde................. .................... .... .,.
1131
3.1.
Hidrocarburi clorurate. . .. .... . ............ 1131
3.2.
Esteri ai acidului fosforic i tiofosforic ....
1133
3.3. Piretrine .....................-....................................:..
1133
3.4.
Alte structuri .................. ............................
1133
XXI.MEDICAMENTE N SCOP DIAGNOSTIC (Praf. tir. Gh. arSIung) ....X

,/U Medii de contrast radiologie...............


1.1. Consideraii generale......................
....
12.
Medii de contrast pentru raze X. . .
13.
Medii de contrast pentru imagini de rezonani magnetic nucleari
1,4.
Medii de contrast pentru ultrasunete.... ......
.,1 Radiofarmaceutlce pentru diagnostic
2.1.
Consideraii generale.............. . ...
2.2.
Compui cu technetium Tc-99m...
XXII. ANTIDOTURI N INTOXICAIILE MEDICAMENTOASE (Pmf. dr.
Gh.arilung).......
1151 *
1. Baze toxicologice..................................----,,,,

1151
1.1.
Intoxicaia i supradozajul medicamentos. .,,.
1151
2. Principii generale de tratament...................... 1160
, 3. Antidoturi.......... . .. . ........... . .. .. ........
1162
3.1.
Clasificare. ......................................
...,,.,,.,.,,.,5,.,,,..,,..,. , 1162
3.2.
Antidoturi specifice.................................... 1163
3.3.
Antidoturi nespecifice.............. ......... ........ .
1183
ANEXA 1 - CLASPlCAREA MEDICAMENTELOR N FUNCIE DE MF.CA-NISMEI.E
LA *''
NIVELUL TRANSMISIILOR SINAPICE (Asist univ. C.D. Martriecl, Pmf. fe A. N.
Cristea) .................................................... ... .......... 1189
ANEXA 2 - PRODUSE MEDICAMENTOASE NREGISTRATE N ROMNIA (Asist
univ.p.D.
,j. Marinec) ...................................................... 1203
BIBLIOGRAFIE GENERAL . ............................................. y p.
...., *
1307
V 1
...
*
, ji ,,, (
INDEX (SUBSTANE I PRODUSE MEDICAMENTOASE)
.ic.
.3
Ui. '
1135
11.35
1135
1135
1141
1144
1145
1145
1146
....
*j.
3 Ui :*>:
1309
PRESCURTRI
5-HT
= 5-hidroxitriptamm (serotonin)

AAS
AB
AC
Ac
ACH
ACTH
ADH
ADN
ADP
ADR
Ag
AIT
AMP
AMP,
APC
ARN
ATP
AVC
BAV
Bd.
BNS
BPCO
caps.
caps.
elib.
preL
cca
CD
Celule
NK
CI
CIP
C1T
CMB
CMI
CoA
compr.
compr.
eff.
compr.
enter.
compr.

=
=
=
=
=
8
a
a
a
=
=
=
=
=
=
a
a
a
s
a

Acjdieetilsaliciligit
Antibiotic M.
Adenilat ciclaza
Anticorp '
Acetiicolinfi
Hormon adrenocorticotrop
Hormon antidiuretic hipofizar
Acid dezoxiribonucleic
Acid adenozindifosforic
Adrenalin
Antigen
Accident ischemic tranzitoriu
Acid adenozinmonofosforic
Acid adenozinmonofosforic ciclic ,
Celule prezentatoare de antigen >
Acid ribonucleic
Acid adenozintrifosforic
Accident vascular cerebral
Bloc atrioventricular
Biodisponibilitate
Boala nodului sinusal
Bronhopneumonie cronica
obstructiv
Capsule ; 1

a
=
a
s
. Capsule,cu eliberare prelungita
a Circa
Markeri de suprafaa ai celulelor
sistemului imun (Cluster of
a differentiation)
=
a
s
s
a
a
a
a
a

Celule ucigae (natural killer)


Co ntraindicaie
Clearance plasmatic
Clearance total
Concentraie minim bactericid
Concentraie minim inhibitorie
CoenzimaA ;i
Comprimate

= Comprimate efervescente
e
a

Comprimate enterosolubile
Comprimate filmate

film
compr.
gastrore
z.
compr.
mast.
compr.
ret.
COMT
Conc.
COX
Cp.
CT
CTL
CV

a
*

Comprimate masticabile
=
=
a
a
=
=
a
a

CYP
a
18
Farmacologie
D
=
Da
=
DA
=
DAB
S=
DAM
=
DCI
=
DHOD =
H
Dm
=
EDRF
=
EEG
EKG
PITIIllg
,,
emuls.
iqj.
EPA
Fdn.
Fdin.
Fepld,
Fgraf.
Fter.
Ftox.
g
G-6-PD
GABA

Comprimate gastrorezistente

*
sa
=
. si
=
l=,
=
=
s=
=
=
=
=

Comprimate retard
Catecolortometil-transferaza
Concentraie
Ciclooxigenaz
Concentraie plasmatic
Chimioterapie
Umfocite T citotoxice r,
Cardiovascular
Notarea izoformelor de citocrom
P450:,.
Durata
Doza de atac
Dopamin
Debit acid bazai . V-j j.' ? P":
Debit acid maxim
Denumire comuna internaionala
Dihidro-orotat dehidrogenaza
Doza de meninere (6r?,.<o ,'riFactor endotelial relaxant
(Endothelial defivfed relaxihgdctor)
Electroencefalograma
Electrocardiograma
Emulsie
Emulsie injectabila :ln
Edem pulmonar acut " ,! 1 1
Farmacocinetic ! 1
Fanrtacodinamie <Farmacoepidemiologie : >
Farmacografic
Farmacoterapie 1 1
Farmacotoxicologie A
Gram' ji-j, ;v.. L,-,: .
Glucozo-6-fosfatdcbidrogenaza
Acid y-aminobutiric

gazlnb
aL
GMP
gpI20
gp41
HA

Hb
FDL

Gazinhalator '
=
=
=
=
=

HIV
HLA

HTA
hTA

sa

HTAE

HVS

La
i.m.
Lr.
l.v.
IC
ICAM-1

=
=
sa
=
=
=

IECA

as

IFN
Ig

a
=

IL
IM

=
=

IMAO
IMPDH
ISRS
1
L
LAK
celule
LCR

=
=
=
=
=

Guanozin monofosfat *r
glicoproteina de nveli viral 120 M
glicoproteina de nveli viral 41
hemaglutinina b
Hemoglobina r,
Lipoproteine cu densitatenlta . -'Hr ,
,
Virusul imunodeficienei umane ',f
Reprezint harta de identitate
genetica" a individului, Ia flinta
umana (Htmtah leucocyte antigens)
Hipertensiune'arterial ! - " > .-J;. ~
* >J
Hipotensiune arterial ; . 1 ln - i
.<,
Hipertensiune arteriala eseniala iu,
mHipertrofie ventriculara stnga ' in*,
asii
Intraarterial u *
Intramuscular *. Intraiectal nou , , un.uiu;,-uji,,
Intravenos A om.u.
Insuficient cardiac - rju; -;T>
Molecula de adeziune intercelulara-1
(InterceUular adhesion molecule-1)
Inhibitor al enzimei de conversie a
ngiottnsinei -- - wn.t
Interferon * 'l
Imunoglobuline 1 - >.' 1 iu 1 '.tun-'? s> >
Interleukin < >-f
Infarct de miocard r.,-n-.tin )?.iu : = ?
s
Inhibitor de monoaminoxidaza
f ? i' x
Inozin monofosfat dehidrogenaza .
Inhibitori selectivi ai recaptrii
serotoninei
Litru i'JiK ; ?'-
Latenta do
Celule killer activate de limfokine ? i i
?'=
Lichid cefalorahidian i c ?

LDL

Lipoproteine cu deiisitte mic n ;M'

Prescurtri
LFA
LOT

=
=

LQT
Ly
LyB
LyTc

=
=
=
=

LyTh
=
LyTs
=
mAc
MAO
Mg
mcg
mg
MHC

=
=
=
=

=
MU*-1

Antigen
funcional pe
limfocite
Leziuni ale
organelor nt
Sindrom de QT
lung (prelungit)
Limfocite
Limfocite B
Limfocite T
citotoxice
Limfocite Thelper
r,, ,-,y:
Limfocite T
supresoare
Anticorp
monoclonal

MonoaminoxidazS
Micrograme
Micrograme
Miligram
Complex major
de
histocompatibilita
te
Proteina-1
inflamatorie a
macrofagelor

ml
N.B.
NA
NAm
NAV
ng
NMDA
NSA
p.o.

S
5 , Mililitru
= Not bibliografica
Noradrenalina
= Neuraminidaz
Nod atrioventricular
= nanograme
= N metil D
aspartat
= Nod sino-atrial
= Per os

PCA
PDE
PG
PLA2
PLC
Po.r.
Propr.
fz.chim.
PS
PSlit
PSmlm
pulb.
pulb.
eff.
pulb.
liof.
pulb.
sol. lij.
RA

RIVA
S
S.C.
si.
Sin.
SUt
Smim
SNC
SNV
sol.
sol, iqj.
soL oft.
soL
oral
sol.
perf.
solv.

=
=
=
=
=
=

Patient controled
analgesie
Fosfodiesteraza
Prostaglandina
Fbsfolipaza A2
Fosfolipaza C
Potena relativa

= Proprieti fizicochimice
= Parasimpatic
Parasimpatolitic
= Parasimpatomime
tic
Pulbere
Pulbere
efervescent
, Pulbere
= liofilizat
.
= , Pulbere pentru
.1 soluie injectabila
= Reacii adverse
'
Ritm
idioventricular
= accelerat
= lrtipatic
= Subcutan
s Sublingual
= Sinonim
= Simpatolitic
= Simpatomimetic
= Sistem nervos
central
Sistem nervos
= vegetativ
= Soluie
= Soluie injectabila
S
B Soluie oftalmic
= Soluie orala
= Soluie
perfuzabil
= Solvent

r
SOMH
Str.
chim.
20
sup
oz.
=
sus =
p.
Tl/2 =
TA
=
TCR =
TFN =
TGF

TX
u.i.
UD
UG
ung
.
VC
M
v
VEB
VH
B
VH
C
VHS
VIP

=
=
=
=
=

Supozitoare
Suspensie
Timp de njumtire
Tensiune arterial
Receptorii celulelor T
Factor de necroz
tisular
Factor de
transformare a
creterii
(Transformtng growth
factor)
Tromboxan
Uniti internaionale
Ulcer duodenal
Ulcer gastric
Unguent

=
=
=
=

Virus citomegalic
Volum de distribuie
Virus Epstein Ban
Virus hdpatitic B

=
=
=

VLV
L
VVZ =
WP-W
XM

Sistem oxidazic
microzomial
= hepatic

Structura chimica
Farmacologie

=
=

Virus hepatitic C
Virus herpes simplex
Polipeptid intestinal
vasoactiv
Lipoproteine cu
densitate foarte mic
Virus varicelo zosterian
Sindrom WolffParkinson-White
Xantin monofosfat

P
I.
FARMACOLOGIA SNC
Seciunea
i
1.
BAZE FIZIO-PATOLOGICE l FARMACODINAMICE
1.1.
BAZE FIZIO-PATOLOGICE
DOMENIILE COLINERGIC, ADRENERGIC, DOPAMINERGIC,
SEROTONINERGIC, GABA-ERGIC, GLUTAMATERGIC, OPIOIDERGIC
(A se vedea Ia grupele farmacodinamice i Ia nota bibliografic A.N. Cristea;
1998, cap 6).
1.2.
BAZE FARMACODINAMICE
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR CU ACIUNE LA NIVELUL SNC
a)
n funcie de sensul aciunii:
Inhibitoare SNC;
Stimulatoare SNC;
Modulatoare SNC.
b)
n funcie de specificitatea aciunii asupra unei anumite funcii
fiziologice a SNC:
nespecifice;
specifice.
c)
n funcie de sens, specificitate i aciunea farmacoterapeutic:
Nespecifice:
n sens inhibitor: anestezice generale; hipnotice i sedative;
n sens stimulator: excitante SNC (corticale, bulbare, medulare).
Excitantele SNC corticale, numite i psihostimulante, se ncadreaz (n
sens larg) n clasa psihoanaleptice, alturi de antidepresive.
Specifice:
- asupra proceselor psihice, tonusului neuro-psihic i strii timice
(=PSIHOTROPE): tranchilizante, neuroleptice, antidepresive;
asupra proceselor psihice i memoriei: medicaia bolii Alzheimer;
- asupra funciei motorii: miorelaxante centrale, anticonvulsivante,
antiparkinsoniene, medicaia n coreea Huntington, medicaia sclerozei
laterale amiotrofice;
- asupra proceselor durerii i sensibilitii dureroase: analgezice
morfinomimetice i analgezice- antipiretice;
asupra metabolismului neuronal, n sens reglator (neurotonice).
Clasificarea psihotropelor:
Funcie de sens:
psihoieptice (tranchilizante, neuroleptice);
psihoanaleptice (antidepresive);
psihodisleptice (psihotomimetice, ca de ex. LSD).
Psihodislepticele nu sunt medicamente (ele produc experimental psihoze).
22
Farmacologie
Funcie de extinderea noiunii, medicamentele psihotrope se clasific in:
Psihotrope propriu-zise (tranchilizante, neuroleptice, antidepresive);

Psihotrope n sens larg (psihotropele propriu-zise, hipnotice i sedative,


psihostimulante).
d) n funcie de sistemul transmisional sinaptic la nivelul cruia acioneaz:

DOMENIUL COLINERGIC:
Colinergicele centrale (I: boala Alzheimer);
Anticolinesterazice centrale (I: coreea Huntington, boala Alzheimer);
Anticolinergicele centrale (antiparkinsoniene, I; boala Parkinson);

DOMENIUL ADRENERGIC:
- Stimulatoare ale eliberrii ADR i inhibitoare ale recptrii dopaminei
(psihostimulante corticale i anorexigene, tip amfetamin);
Inhibitoare ale recptrii ADR (antidepresive timoleptice energizante,
1: depresie);
- IMAO i IMAO-A selective (antidepresive timeretice, clasice i selective
moderne, I: depresie);

DOMENIUL SEROTONINERGIC:
Inhibitoare ale recptrii 5-HT (antidepresive selective moderne, I;
depresie);
- Agoniti presinaptici 5-HT)A = stimulatoare ale recptrii 5-HT (anxiolitice,
I: sindrom anxios);
- Antagoniti 5-HT2A / antagoniti D2 n raportul ideal >10:1 (neuroleptice
modeme, I: schizofrenie cu simptome negative);
Agoniti i antagoniti 5-HT2C (anorexigene i respectiv orexigene,
nestupefiante);
Antagoniti 5-HT3, centrali i periferici (antivomitive potente
modeme);

DOMENIUL DOPAMINERGIC:
Dopaminergice (antiparkinsoniene, I: boala Parkinson);
IMAO-B selectivi (antiparkinsoniene selective modeme, I: boala
Parkinson);
- Antagoniti D2 / antagoniti 5-HT2 n raportul >1:1 (neuroleptice clasice, 1:
schizofrenie cu simptome pozitive "floride", boala Huntington).

DOMENIUL GABA-ERGIC:
Agoniti postsinaptici GABA-A
tranchilizante benzodiazepinice (I: nevroz);
- hipnotice: benzodiazepine, barbiturice, ciclopirolone i imidazopiridine (I:
insomnie);
anticonvulsivante: benzodiazepine i barbiturice (I: epilepsie);
anestezice generale: barbiturice i benzodiazepine;
Agoniti hetero-sinaptici GABA-B (miorelaxante, I: miotonie);
Inhibitori GABA-T (anticonvulsivante, tip valproat);

DOMENIUL GLUTAMAT-ERGIC:
Glutamat-ergice (neurotonice);
Antiglutamatergice (I: scleroza lateral amiotrofic).

DOMENIUL GLICIN-ERGIC:
Antagoniti ai receptorilor glicinei (excitante medulare, tip stricnin);

DOMENIUL PURINERGIC:

Antagoniti PI - Al (excitante corticale, tip cafein);

DOMENIUL OPIOID-ERGIC:
Agoniti g i / sau k (analgezice morfinomimetice).
Antagoniti g
(antidoturi, I: intoxicaia acut cu morfinomimetice).
Farmacologia SNC
23
2.
ANESTEZICE GENERALE
2.1.
BAZE FARMACOLOGICE
2.1.1.
Definiie
Anestezie - etimologie: grec. an = fr, aisthesis = senzaie.
Anestezicele generale sunt inhibitoare SNC nespecifice, care, la dozele
terapeutice, produc:
- deprimarea descendenta progresiv a segmentelor SNC, n ordinea
invers apariiei filogenetice (scoara emisferelor cerebrale, centrii
subcorticali, mduva spinrii),
- cu suprimarea progresiv a urmtoarelor funcii ale SNC (sensibilitate,
cunotin, motilitate voluntar i reflex), temporar i reversibil n
ordine invers.
La doze toxice i letale, deprimarea avanseaz la bulb, cu inhibarea
centrilor vitali bulbari (respirator i vasomotor) i moarte prin oprirea
respiraiei.
Proprietile unui anestezic general ideal sunt:
- maniabilitatea;
- sigurana utilizrii (referitor la proprietile fizico - chimice i la toxicitatea
metaboliilor);
- inducia anesteziei i trezirea din anestezie, rapide;
- durata anesteziei, n funcie de intervenia chirurgical;
- relaxarea muscular;
- absena interaciunilor nefaste, cu medicamentele asociate n tehnica
anesteziei;
- trezirea rapid i fr sechele;
- absena toxicitii pe termen lung.
Deoarece nu exist un anestezic general ideal, se asociaz adjuvani ai
anestezicelor, n cadrul tehnicilor de anestezie (punctul 2.1.4.).
2.1.2.
Clasificare
n funcie de calea de administrare, proprieti fizico-chimice i structur
chimic:
a) Anestezice generale administrate prin inhalaie:
Gazoase: protoxid de azot; ciclopropan (hidrocarbur ciclic);
Lichide volatile:
eteri (eter dietilic);
hidrocarburi halogenate (halotan)
eteri halogenai (enfluran, isofluran, desfluran, metoxifluran,
sevofluran);
b) Anestezice generale administrate i.v.:

Barbiturice: tiopental, tiobutabarbital, tiamilal, hexobarbital, metohexital


(utilizate ca sruri de sodiu);
Benzodiazepine (derivai 1,2-inelai - 1,4-benzodiazepine: midazolam);
Alte structuri: ketamina, propanidid, propofol, etomidat.
Structurile chimice sunt foarte diferite, dar toate au o proprietate fizic
comun: lipofilie nalt (coeficient de partiie lipide / ap, foarte mare).
Medicaie adjuvant anestezicelor generale:
- Medicaie preanestezic: anticolinergice (previn hipersecreia salivar i
bronic, anta- gonizeaz efectele nedorite cardiovasculare ale
anestezicelor), antiemetice (previn greaa i voma postchirurgical),
barbiturice (inducia rapid a anesteziei), benzodiazepine (profilaxia
anxietii), opioide (reduc sensibilitatea dureroas i poteneaz aciunea
analgezic a anestezicului general);
- Miorelaxante sau curarizante (relaxarea muchilor striai pe parcursul
actului chirurgical, n cazul n care anestezicul utilizat nu induce o
miorelaxare suficient).
24
Farmacologie
2.1.3.
Farmacodinamie
2.1.3.1.
Mecanism de aciune
Segmentele SNC importante pentru aciunea anestezic general sunt:
cortexul cerebral i sistemul reticulat ascendent activator. S-a demonstrat c
cele mai sensibile regiuni sunt: nucleii talamici de releu senzorial i regiunile
corticale de proiecie a acestora (Angel A., 1993). Anestezicele generale
acioneaz Ia nivelul membranei celulare, interacionnd cu lipidele i
proteinele membranare (teoriile anesteziei generale).
Mecanismul comun este mecanismul electrofiziologic: hiperpolarizare cu
inhibiie neuronal. n acest mecanism, lipofilia nalt a anestezicelor
generale joac un rol important.
Mecanismele, la nivel celular - molecular, pot fi:
- creterea influxului membranar de ion CI", prin favorizarea deschiderii
canalelor de clor, consecin a activrii transmisiei inhibitoare GABA, prin
stimularea unor situsuri specifice de pe complexul receptor activat de
GABA; ex. barbituricele, benzodiazepinele i alte anestezice generale i.v.
(ca etomidat i propofol), precum i anestezice inhalatorii (ca halotan i
isofluran);
- scderea permeabilitii canalelor de Na+/K+/Ca2+, consecin a inhibrii
transmisiei excitatoare glutamat-ergice, prin antagonism pe receptorii
NMDA activai de acidul glutamic; ex. ketamina.
- creterea influxului membranar de ion CI', prin favorizarea deschiderii
canalelor de clor, consecin a activrii transmisiei inhibitoare
glicinergice, prin stimularea receptorilor inhibitori ai glicinei; ex.
anestezicele inhalatorii (Mihic S. J.. i colab., 1997) i unele anestezice
generale intravenoase (Pistis M. i colab. 1997, Mascia M.P. i colab.
1996);
- deschiderea canalelor de K+; ex. anestezicele generale inhalatorii, care

activeaz canalele de K+ de tip 4TM/2P, subtipurile TASK-1 (halotan,


isofluran), TASK-2 (halotan, isofluran, enfluran, desfluran, cloroform),
TASK-3 (halotan), TREK-1 (cloroform, halotan, isofluran), TREK-2
(cloroform, halotan, isofluran) (Alexander S.P.H. i colab., 2001).
Canalele de K* tip 4TM/2P sitbtip TASK/.j sunt:
- constitutiv active; neinactivabile;
- insensibile la voltaj;
- inhibate de H+ extracelular.
Canalele de K* tip 4TM/2P subtip TREKI 2 sunt:
- activate prin H+ intracelular;
- activate prin acid arahidonic i ali acizi grai nesaturai extracelulari;
- inhibate de activatori ai PKA (Alexander S.P.H. i colab., 2001).
Teoria lipidic
Teoria lipidic evideniaz directa corelaie ntre potena anestezic i
solubilitatea n lipide a compuilor organici anestezici, foarte diveri ca
structur chimic (corelaia Overton - Meyer; cit. Rang H.P. i colab., 1999).
Solubilitatea n lipide este msurat n coeficientul de partiie lipide - ap
sau lipide - gaz, coeficient ce reflect repartiia n lipidele membranare, n
relaie direct proporional.
Teoria proteic
Teoria proteic subliniaz faptul c anestezicele generale pot interaciona
nu numai cu lipidele membranare ci i cu domeniile hidrofobe ale proteinele
membranare funcionale, de la nivelul canalelor ionice membranare
modulate de receptori (Franks N.P. i Lieb W. R., 1994).
S-a demonstrat inhibiia receptorilor excitatori pentru glutamat, acetilcolin,
serotonin, precum i stimularea receptorilor inhibitori pentru GABA i glicin
( Mihic S.J., Wick M.J. i colab., 1997).
Farmacologia SNC
25
2.1.3.2.
Fazele anesteziei generale (narcozei)
I.
Perioada de inducie
1.1.
Faza de analgezie
- inhibiia centrilor corticali de integrare ai durerii, din zona somestezic,
lobul parietal;
suprimarea perceperii durerii;
dureaz din momentul administrrii, pn la dispariia cunotinei.
1.2.
Faza de excitaie
- consecin a inhibiiei centrilor corticali i eliberarea de sub control a
centrilor motori subcorticali;
- se manifest cu: midriaz, micri automate i intense ale globilor oculari,
miotonie; tahicardie, HTA, respiraie neregulat (ritm i amplitudine);
- dureaz din momentul pierderii cunotinei, pn la instalarea respiraiei
regulate automate i abolirea reflexelor palpebrale;
- este o faz nedorit, neplcut pentru pacient i medic i n care se
produc majoritatea accidentelor i deceselor prin anestezie general.
II.
Perioada de anestezie generali propriu-zis

II.
1. Faza de somn superficial
deprimarea cuprinde centrii subcorticali i se extinde spre mduva
spinrii;
- dureaz de la abolirea reflexelor palpebrale, pn la ncetarea micrii
automate de rotire a globilor oculari.
11.2. Faza de somn profund
deprimarea cuprinde mduva spinrii,
- cu abolirea unor reflexe (comeean, cutanat) i diminuarea altora (reflexul
peritoneal);
globii oculari fici, midriaz uoar;
TA i puls relativ normale;
respiraia regulat, dar de amplitudine mai sczut;
miorelaxare de intensitate variabil, funcie de substan.
dureaz de la fixarea globilor oculari, pn la apariia pulsului
accelerat.
II. 3. Faza de alarm (pretoxic)
- diminuarea progresiv a respiraiei toracice, cu meninerea micrilor
respiratorii abdominale; reflexe absente; pulsul accelerat; midriaz;
miorelaxare intens.
III.
Perioada toxic
Are o singur faz (de supradozare):
- paralizie bulbar, cu inhibiia centrilor vitali bulbari (respirator i
vasomotor); cu oprirea respiraiei, hTA i colaps;
- toate reflexele abolite; puls imperceptibil; midriaz intens; pielea palid,
rece i umed;
relaxarea sfincterelor, cu golirea vezicii urinare i rectului;
automatismul inimii pstrat cteva minute dup oprirea respiraiei;
dup oprirea respiraiei, la 1 - 5 minute, survine moartea.
n cazul opririi respiraiei automate, trebuie intervenit de urgen cu
respiraie artificial. Fazele narcozei difer ca durat i vitez de succesiune,
funcie de urmtorii factori:
- anestezicul general (de exemplu, la eter, fazele sunt bine delimitate; la
protoxidul de azot, faza de excitaie este marcat de acces de rs);
calea de administrare;
pacient, cu excitabilitatea particular;
tehnica de anestezie (preanestezie, anestezie potenat).
26
Farmacologie
Revenirea din narcoz:
- se produce dup ntreruperea administrrii unei doze terapeutice;
- revenirea la starea funcional normal a segmentelor SNC (refluxul) se
produce n ordinea invers avansrii narcozei;
- viteza de revenire depinde de durata narcozei i de anestezic, astfel: dup
gaze, n cteva minute; dup lichide volatile, funcie de volatilitatea
acestora (ex. dup eterul etilic, n cca l/2h).
2.1.4.
Farmacoterapie

Indicaii:
- intervenii chirurgicale;
- endoscopie.
Metode i tehnici de anestezie:
>
Inducia anesteziei
Se face cu anestezice generale cu inducie rapid:
- i.v.: barbiturice, benzodiazepine (midazolam, diazepam), ketamina;
- inhalator: eter, protoxid de azot.
>
Preanestezie
Const n administrarea nainte de anestezicul general a unor
medicamente "preanestezice", n scopul:
- scderii excitabilitii SNC i SNV, cu diminuarea dozei de anestezic
general i riscului;
- scurtrii perioadei de inducie i fazei de excitaie (de ex. la eter i
protoxidul de azot);
- antagonizrii unor efecte nedorite ale anestezicelor generale
(hipersecreia bronic de iritaie, la eter; spasmul laringian, la
ciclopropan i barbiturice).
Medicamentele utilizate n preanestezie:
- deprimante SNC (hipnotice, tranchilizante);
- analgezice (morfinomimetice);
- antivomitive (fenotiazine);
- parasimpatolitice (atropin, scopolamina).
Parasimpatoliticele (atropin, scopolamina) atenueaz unele reacii
adverse provocate de intubaie i/sau anumite anestezice generale, cum
sunt: hipersecreia bronic i salivar (produs de intubaie, eter i
ketamin), spasmul laringian i bronic (declanat de tiopental i
ciclopropan), bradicardia i hipotensiunea intraoperatorie (favorizat de
halotan, propofol).
>
Anestezie potenat
Const n administrarea unui amestec de litice SNV ("cocktail litic"), n
scopul scderii metabolismului bazai i reducerii astfel a dozelor de anestezic
general, pn la doza care singur produce numai pierderea sensibilitii
dureroase i a cunotinei. Se asigur astfe o anestezie eficient i sigur.
Medicamentele utilizate n "cocktail litic":
-curarizante;
- neuroleptice fenotiazine (clorpromazina), etc.
Tehnicile de inducere, de preanestezie sau anestezie potenat permit
ulterior intubarea traheal, pentru administrarea anestezicelor generale pe
cale inlialatorie, n circuit inclus sau seminchis, n scopul meninerii
anesteziei generale.
>
Neuroleptanalgezie
Este o tehnic de anestezie pe cale i.v., care realizeaz o "anestezie
vigil", n care:
- starea de cunotin este pstrat,
- dar cu pierderea sensibilitii dureroase i reaciei la durere,

- i cu o stare de indiferen ("mineralizare").


Farmacologia SNC
27
Const n asocierea:
- analgezic morfinomimetic puternic (fentanil),
- cu un neuroleptic incisiv, cu structur de: butirofenone (droperidol);
tioxantene (clorprotixen); azafenotiazine (protipendil).
Indicaia neuroleptanalgeziei: n chirurgia modern, la toate vrstele.
Precauie: la copii mici, astmatici, cezarian (impus de deprimarea
respiratorie indus de analgezicul morfinomimetic).
2.1.5
Farmacotoxicologie i farmacoepidemiologie
RA sunt de tip efecte secundare, datorate:
- altor aciuni farmacodinamice ale anestezicelor generale;
- medicamentelor asociate n preanestezie sau anestezia potenat;
- farmacoterapiei anterioare anesteziei.
Sindromul anticolinergic central:
Apare n faza postanestezic (cu o frecven de maxim 1 %).
Poate fi indus de medicamente cu aciune anticolinergic:
- anestezice generale (protoxid de azot, ketamina);
- medicamente din preanestezie sau anestezia potenat (atropin,
neuroleptice fenotiazine i difenilbutilpiperidine, tranchilizante ca
hidroxizina i antihistaminice Hi).
Se manifest prin:
- efecte centrale (dezorientare, halucinaii, delir, incoordonare motorie,
deprimarea respiraiei, hipertermie);
- efecte periferice (tahiaritmii, scderea peristaltismului digestiv, retenie
de urin, midriaz).
Tratament: anticolinesterazice cu difuziune n SNC (fizostigmina, 2 mg i.v.
lent). Farmacoterapia ce trebuie ntrerupt nainte de anestezie:
Anumite grupe farmacodinamice i medicamente interacioneaz cu
anestezicele generale i pot provoca accidente. Ele trebuiesc cunoscute i
ntrerupte, la un anumit interval de timp, diferit, nainte de anestezie. Astfel:
a) la hipertensivi, reserpina se ntrerupe cu 2 - 3 sptmni nainte;
b) la diabetici, se ntrerupe antidiabeticul oral; dac este strict necesar, se
nlocuiete cu insulina;
c) anticoagulantele orale se nlocuiesc cu heparina (mai maniabil i care
are antidot de urgen: protamina);
d) n profilaxia cu AB nainte de actul chirurgical, trebuie avut n vedere
efectul blocant neuromuscular al unor AB (aminoglicozide, polimixina B,
colistina), ce poteneaz efectul curarizantelor; dac este obligatorie
asocierea, se reduc dozele de curarizant.
2.1.6.
Interaciuni
Sinergism:
- anestezicele generale cu deprimantele SNC (potenarea deprimrii SNC);
- anestezicele generale cu salureticele (potenarea deprimrii SNC, datorit
hiponatremiei);

anestezicele generale cu antihipertensivele (tendina la hTA; se


monitorizeaz TA);
antibiotice blocante neuromusculare (aminozide) poteneaz efectul
miorelaxant al curarizantelor i al unor anestezice generale (eter,
halotan);
unele anestezice generale (ciclopropan, halotan) cu S mim (ADR)
(creterea excitabilitii miocardului, cu fibrilaie ventricular fatal);
anestezice generale asociate cu AB profilactic i cu stresul chirurgical
(potenarea aciunii imunodepresive).

28
Farmacologie
2.2.
ANESTEZICE GENERALE INHALATORII
2.2.1.
Baze farmacologice
Propr. fiz.-chim.:
Starea fizic: gaze sau lichide volatile. Unele sunt explozibile (ciclopropan,
eterul etilic) i din acest considerent asociat i cu dezavantaje farmacologice,
nu se mai utilizeaz.
Solubilitatea ridicat n lipide este o caracteristic comun pentru toate
anestezicele inhalatorii, permind o difuziune ridicat prin bariera
hematoencefalic, cu o distribuire rapid n creier. La extreme se situeaz:
halotanul, cu lipofilia detaat cea mai nalt i respectiv protoxidul de azot,
cu cea mai mic. Aceast situare extrem, pe scara valorilor coeficienilor de
partaj lipide - ap (L/A) (tabelul I.I.), este n corelaie cu capacitatea i durata
de stocare n esutul adipos i explic diferenele n privina revenirii din
anestezie, justificnd starea psihic rezidual prelungit dup revenirea din
anestezie, pentru halotan.
2.2.1.1.
Farmacocinetic
Calea de administrare este cea inhalatorie. Absorbia i eliminarea au loc
la nivelul epiteliului alveolar, ce realizeaz o foarte mare suprafa schimb.
Distribuirea este bifazic: distribuire n creier ntr-o prim faz i redistribuire
n celelalte esuturi n a doua faz. Biotransformarea este o etap de
importan mic pentru epurarea anestezicelor inhalatorii i respectiv pentru
revenirea din anestezie, dar contribuie Ia toxicitatea anestezicelor generale,
prin metaboliii toxici formai (punctul 2.2.1.3.).
Biotransformarea conduce la dou tipuri de metabolii, toxici:
- Toxici hepatici: compui organici ce pot forma legturi covalente cu
proteine membranare hepatice (de ex.: prin biotransformarea oxidativ a
halotanului apar: trifluoroetanol, acid trifluoroacetic i radicalul liber
clorotrifluoretil format n condiii de hipoxie);
- Toxici renali: fluoruri toxice la nivelul tubilor renali, aprute prin
biotransformarea anestezicelor fluorurate cum sunt halotanul i
metoxifluranul.
Cinetica anestezicelor generale inhalatorii (vitezele de absorbie,
distribuire i eliminare) determin vitezele de inducie a anesteziei i de
revenire din anestezie i depinde de urmtorii factori:
- presiunea parial sau concentraia relativ n aerul inspirat;,

- proprietile anestezicului: solubilitatea n snge i solubilitatea n lipide;


- factori fiziologici: ventilaia pulmonar, fluxul sanguin pulmonar, debitul
sanguin Ia nivelul esuturilor.
Starea de echilibru se realizeaz cnd presiunea parial a anestezicului n
fiecare compartiment al organismului atinge presiunea parial a
anestezicului n amestecul inhalat.
Coeficientul de partiie snge - gaz este raportul ntre concentraia
anestezicului n snge i concentraia n amestecul gazos, la starea de
echilibru i depinde direct de solubilitatea anestezicului n snge. Acest
coeficient este determinant att pentru inducia anesteziei ct i pentru
revenirea din anestezie, ambele fiind cu att mai rapide cu ct coeficientul
de partiie snge - gaz este mai mic, respectiv solubilitatea n snge a
anestezicului este mai mic.
Solubilitatea sanguin crete n ordinea: protoxid de azot > izofluran >
enfluran > halotan. Pentru protoxidul de azot, cantitatea ce se dizolv n
snge fiind mic, presiunea parial n snge crete repede i atinge repede
(n circa 20 minute) valoarea de 90% din presiunea parial n amestecul de
gaze inhalat. Astfel se explic inducia i revenirea din anestezie mai rapide
pentru protoxidul de azot, comparativ cu halotanul care este mult mai solubil
n snge.
Coeficientul de partiie ulei - gaz exprim solubilitatea anestezicului n
lipide i influeneaz cinetica distribuiei n organism, inducia i revenirea
din anestezie.
Farmacologia SNC
29
Creierul are o perfuzie sanguin nalt iar, datorit lipofiliei ridicate,
permeabilitatea prin bariera hemato - encefalic este ridicat pentru
anestezicele generale. De aceea, concentraia anestezicului n creier atinge
rapid concentraia din sngele arterial.
esutul adipos este slab perfuzat i din acest motiv, cu toat lipofilia
nalt a anestezicelor, distribuirea n esutul adipos este trzie i nu permite
realizarea echilibrului cu sngele arterial, pe parcursul duratei obinuite a
anesteziei.
Osolubilitate ridicat n lipide, exprimat printr-un coeficient nalt de
partiie ulei - gaz, este corelat cu o revenire total ntrziat din anestezie.
Astfel, halotanul, care are o solubilitate ridicat n lipide, se acumuleaz
treptat n esusutul adipos i poate produce o stare de mahmureal, dup
utilizarea pentru o operaie de lung durat.
Corelaia coeficienilor de partiie snge - gaz i ulei - gaz cu inducia i
revenirea din anestezie este prezentat n tabelul 1.1.
TABELUL 1.1.
Proprietile fizice i farmacocinetice ale unor anestezice generale inhalatorii
(dup Goodman-Gilman's, 2001; Stroescu 2001; modificat)
Anestezicul Coeficient de
Presiun Conce MAC
general
partiie (la 3T
ea de
ntrai *
C)
vapori
a de
%

vapori
maxi
m
(%).
la2(fC
32
33
23

crei lipid (mmHg


(la 1
sn er/
e/
la 20"
alin)
ge/ sn sn C)
gaz ge
ge
Halotan
2,3 2,9 51
243
0,75
lzofluran
1.4 2,6 45
250
1.2
Enfluran
1.8 1,4 36
175
1.6
0,6
Sevofluran
5
1,7 48
160
21
2,0
0,4
Desfluran
5
1,3 27
664
87
6,0
Protoxid de
0.4
105*
azot
7
1.1 2,3 gaz
gaz
*
* MAC = concentraia alveolara minim
** O valoare a MAC % peste 100% indic necesitatea unor condiii hiperbare
pentru a atinge un MAC de 1
2.2.1.2. Farmacodinamie
Potena anestezicelor generale inhalatorii este msurat n uniti MAC.
MAC este concentraia alveolar minim de gaz, ce previne motilitatea ca
reacie la o incizie chirurgical standard, pentru 50 % dintre pacieni. MAC
este exprimat procentual (procentul de gaz dintr- un amestec).
Potena variaz invers proporional cu MAC. Astfel: anestezicele potente,
cum este halotanul, au MAC mic, comparativ cu un anestezic mai puin
potent, ca protoxidul de azot, care are MAC foarte mare (tabelul I.I.).
Ali parametri ce pot exprima potena anestezic sunt:
MAC awake (supresia rspunsului la comanda verbal) este concentraia
alveolar minim, Ia care se pierde capacitatea de a rspunde la
comanda verbal, la 50 % din pacieni.
CE 50 (supresia memoriei) este concentraia alveolar la care este
suprimat capacitatea de memorare, la 50 % din pacieni.
MAC > MAC awake > CE 50 (memorie)
Doza anestezic relativ este apreciat innd seama de produsul:
MAC x coeficientul de partiie snge - gaz
Potena (n raport invers cu MAC) este:
nalt, Ia metoxifluran, halotan;
medie, Ia eter, enfluran, isofluran;
30
Famtacologie
mic, Ia sevofluran, desfluran;
extrem de mic, la protoxidul de azot.
Inducia i revenirea din anestezie sunt:
rapide, la protoxid de azot, desfluran, sevofluran;
medii, la halotan, enfluran, isofluran;
lente, la eter.
2.2.1.3.
Farmacotoxicologie

RA raportate pentru anestezicele generale inhalatorii sunt de tip:


- efecte secundare: cardiovasculare i respiratorii;
- efecte toxice: toxicitate renal (provocat de fluor&rile rezultate din
biotransformare);
- efecte idiosincrazice: hepatotoxicitate (provocat de metabolii) i
hipertermie malign.
RA cardiovasculare, produse de anestezicele halogenate, constau n:
- deprimare cardiovascular, cu reducerea debitului cardiac i hipotensiune
arterial, consecin a unei aciuni directe deprimant miocardic i a
aciunii de tip anestezic general (marcat la halotan);
- disritmii cardiace (extrasistole ventriculare), prin sensibilizare la
adrenalin (fenomen obinuit la halotan).
In cazul unei hipersecreii crescute de adrenalin sau la asociere cu
simpatomimetice, exist riscul de precipitare a fibrilaiei ventriculare (risc
major la halotan).
Excepie face protoxidul de azot, la care apare o tendin spre
hipertensiune arterial, ca o consecin a stimulrii simpatice (de durat
scurt, circa 10 minute).
Deprimare respiratorie (deprimarea reflexelor respiratorii) pronunat, cu
creterea Pco2 arterial, provoac toate anestezicele inhalatorii halogenate.
Isofluranul antreneaz o stimulare iniial.
Toxicitatea hepatic este raportat la halotan (risc crescut) i enfluran
(risc redus). Incidena este rar (0,1 %o la halotan), dar apare la cteva zile
de la anestezie, sub forma unui sindrom grav ce se manifest cu febr,
grea, vom, icter, necroz hepatic i mortalitate (n 30 - 60% din cazuri).
Riscul este crescut la administrri repetate. Responsabili de hepatotoxicitate
sunt metaboliii rezultai din biotransformarea oxidativ a halotanului
(trifluoroetanol, acid trifluoroacetic, radicalul liber clorotrifluoretil format n
condiii de hipoxie). Etiologia pare a fi de natur idiosincrazic, deoarece s-a
pus n eviden o particularitate genetic a membranelor hepatocitare, care
le face sensibile la metaboliii halotanului, cu precdere n condiii de
hipoxie.
Hipertermia malign poate fi provocat de ctre anestezicele halogenate
(halotan, enfluran), la un grup foarte restrns de indivizi (de ex. n 0,05 %o
cazuri, la halotan), dar apare ca un sindrom grav ce se manifest prin
creterea dramatic a temperaturii, acidoz i rigiditate muscular, cu
evoluie posibil spre letalitate. Hipertermia malign poate fi provocat i de
blocantele neuromusculare. Curarizantul suxametoniu favorizeaz
fenomenul. Etiologia pare a fi de natur idiosincrazic, fiind transmis
ereditar i datorat unei mutaii n gena (cunoscut ca receptorul ryanodin),
care codific canalele de calciu ce controleaz eliberarea ionului calciu din
reticulul sarcoplasmic. Tratamentul se face cu miorelaxantul dantrolen (ce
blocheaz aceste canale de calciu), pe msur ce halotanul este retras.
Toxicitatea renal, la nivelul tubilor renali, este provocat de metaboliii
fluorur, rezultai prin biotransformarea anestezicelor fluorurate, ca halotan
i metoxifluran. Manifestarea clinic const n deficit de concentrare a urinei,

cu poliurie, deshidratare, hipematriemie, hipercrea- tininemie i creterea


ureei n snge. Apare la doze mari sau utilizare prelungit. Factorii favorizani sunt: insuficiena renal, vrsta naintat, asocierea cu medicamente
nefrotoxice (antibiotice aminoglicozide etc). Toxicitatea renal crescut a
restrns utilizarea metoxifluranului la interveniile obstetricale.
Farmacologia SNC
31
2.2.1.4.
Farmacoterapie, farmacografie
Anestezicele inhalatorii utilizate n prezent sunt: protoxid de azot, halotan,
isofluran, enfluran, desfluran, sevofluran. Nu se mai utilizeaz: ciclopropanul
(explozibil, potenai mare aritmogen prin sensibilizarea catecolaminergic a
miocardului), eterul (exploziv, foarte iritant, complicaii respiratorii i grea
postoperatorie) i metoxifluranul (toxicitate crescut renal).
Protoxidul de azot are potent mic i de aceea este utilizat n combinaie
cu alte anestezice de inhalatie.
De elecie:
- n pediatrie: halotanul (deoarece nu prezint hepatotoxicitate la copil i
are miros plcut);
- la astmatici: halotanul (deoarece relaxeaz muchii netezi bronici).
Avantaje terapeutice (comparaie):
- inducie rapid (protoxid de azot, desfluran, sevofluran);
- revenire rapid (protoxid de azot, desfluran, sevofluran);
- analgezie bun (protoxid de azot, eter);
- miorelaxare bun (eter, isofluran);
- absenta sensibilizrii cordului la adrenalin (izofluran, desfluran,
sevofluran);
Dezavantaje terapeutice (comparaie):
- anestezie incomplet (protoxidul de azot se utilizeaz n combinaie cu
alt anestezic);
- absenta miorelaxrii (protoxid de azot);
- sensibilizarea miocardului la catecolamine, aritmii (halotan);
- hipotensiune arterial, scderea fluxului sanguin hepatic i renal
(halotan);
- hepatotoxicitate la utilizare repetat (halotan);
- risc de nefrotoxicitate (metoxifluran, sevofluran);
- hipertermie malign (halotan, enfluran);
- potenial convulsivant, n perioadele de inducie i de revenire din
anestezie (enfluran);
- exacerbarea ischemiei miocardice, la pacienii cu boal coronarian
(isofluran);
- iritaia tractului respirator, cu grea i vom sau tuse i bronhospasm
(eter i respectiv desfluran).
Administrarea anestezicelor, n amestec cu oxigenul, se face inhalator, pe
masc deschis sau prin tehnici seminchise sau nchise.
N2 O

Protoxid de azot hidrocarburi halogenate F CI

II

Desflura
n

F-

F-

Enfluran

ci-

F-

Isofluran

F-

ci-

IXV

R5

1XV'

F-CCH
II
F Bf
Halotan eteri halogenai
R,CCH
^II
F R3
Denumir
ea
Rt
Ri

CH0

Metoxifl
H3C-0ciCIuran
Sevoflur FF3CFCHZ0
an

Fig. 1.1. Structurile chimice aie principalelor anestezice generale inhalatorii:


protoxid de azot, hidrocarburi
halogenate i eteri halogenai
32
Farmacologie
2.2.2.
Gaze
PROTOXID DE AZOT
Sin.: N2O, Gaz ilariant.
Fdin. i Fter.:
Analgezic mai potent dect anestezic general. *
Inducie scurt (2-4 min), dar cu o faz de excitaie bine marcat (prin
crize de rs i agitaie motorie). Revenire rapid (1 - 4 min.).
Indicat: n inducia anesteziei generale.
Ftox.: efect imunosupresiv (deprimare medular) i anemie, la utilizare
prelungit sau repetat.
2.2.3.
Eteri nehalogenai
ETERUL ETILIC
Fdin. i Fter.:
Perioada de inducie lung, (faz de excitaie lung), n lipsa preanesteziei
(15-20 min.).
Trezirea din narcoz, cca 30 min. (20 - 40 min).
Efect analgezic, miorelaxant central i curarizant antidepolarizant
(antagonizat de neostigmin).

Indicaie: ca anestezic general, la cardiaci i hepatici (nu are efecte


deprimante cardiace i toxice hepatice). Actualmente nu se mai utilizeaz
dect in lipsa altor anestezice.
Ftox i Fepid.:
Efect iritant pe mucoase i provoac hipersecreie n cile respiratorii,
grea i vom postoperatorie. Se combate prin atropin, n preanestezie.
CI: astmatici i boli pulmonare;
Risc de explozie.
2.2.4.
Derivai halogenai
HALOTAN
Fcin.:
Redistribuire masiv n esutul adipos, datorit lipofiliei nalte, dar lent,
corespunztoare perfuziei slabe a acestui esut. Consecine: stocarea n
esutul adipos, cu efecte reziduale prelungite dup revenirea din anestezie..
Biotransformare semnificativ (cca. 30%), la nivel hepatic, prin oxidare, cu
formare de bromur, clorur i metabolii organici hepatotoxici:
trifluoroetanol, acid trifluoroacetic i radicalul liber clorotrifluoretil format n
condiii de hipoxie.
Fdin. i Fter.:
Potena anestezic mare, comparativ cu eterul i cu celelalte anestezice
inhalatorii halogenate (conform valorilor MAC; tabelul I.I.).
Perioada de inducie scurt (3-5 min.). Trezirea din narcoz, relativ rapid
(5-10 min.), dar cu efecte reziduale prelungite (stare de" mahmureal").
Efect miorelaxant bim.
Relaxeaz muchii netezi bronici, fiind util la astmatici.
Farmacologia SNC
33
Utilizare curent. De elecfie n pediatrie, deoarece, nu prezint
hepatotoxicitate la copil i are miros plcut.
Ftox. i Fepid.
Deprim respiraia (reflexele respiratorii).
Deprim inima cu bradicardie, scderea debitului cardiac, hTA i
reducerea debitului sanguin hepatic i renal.
Crete excitabilitatea cardiac, cu tendin la aritmii. Exist riscul de
precipitare a fibrilaiei ventriculare, n cazul unei hipersecreii crescute de
adrenalin sau la asociere cu simpatomimetice.
Prezint risc crescut de hepatotoxicitate, la utilizare repetat (prin
metaboliii organici); cazuri rare (0,1 %o), dar cu evoluie grav i mortalitate
n 30-50 % din cazuri.
Hipertennie malign, cu rigiditate muscular, n cazuri rare (0,05 %), dar
cu evoluie dramatic spre letalitate. Tratament cu dantrolen.
ENFLURAN
Profil farmacologic similar halotanului. Are utilizare larg.
Avantaje:
- inducie i revenirp, mai rapide (acumulare mai redus n esutul
adipos);

- relaxare muscular mai bun;


- risc mai sczut de aritmii i sensibilizare la catecolamine mai redus;
- biotransformare mai redus, cu risc mai mic de hepatotoxicitate.
Dezavantaje:
- biotransformare (2%) la fluorur, excretat renal; CI: n insuficiena
renal;:
- risc slab de convulsii, deoarece provoac excitaie SNC, la o doz de dou
ori mai mare dect MAC i chiar la doze mai mici, dac hiperventilaia
reduce presiunea arterial a C02 ; Ci: antecedente convulsive.
ISOFLURAN
Profil farmacologic similar enfluranului. Are utilizare larg.
Avantaje:
- molecul extrem de stabil, cu metabolizare redus > toxicitate
hepatic i renal sczut;
- absente potenialul aritmogen i sensibilizarea miocardului la
catecolamine;
- absena potenialului epileptogen caracteristic enfluranului.
Dezavantaje:
- risc de precipitare a ischemiei miocardice, la pacieni cu boal
coronarian.
DESFLURAN
Profil farmacologic similar isofluranului. Util n chirurgia ambulatorie,
datorit induciei i revenirii rapide (comparabile cu protoxidul de azot).
Dezavantaj: iritarea tractului respirator, cu tuse i bronhospasm.
34
Farmacologie
2.3.
ANESTEZICE GENERALE I.V.
Anestezicele generale intravenoase sunt utilizate pentru inducerea rapid
a anesteziei, care este ulterior meninut cu un anestezic general inhalator.
Injectarea trebuie fcut lent.
Potena anestezic este msurat pentru anestezicele i.v., n concentraia
plasmatic a formei libere, care produce pierderea reaciei la incizia
chirurgical, pentru 50% dintre pacieni.
2.3.1.
Barbiturice
(sau S=

Denumi
rea

Rt

Ra

Rsb

Tiopent
al *

/CH3
__Q||
V
"CH2CH2CH3

-H

Hexobar
-<*3 -<*3
bital

-o

Metohe
xital

-ok
^C=C-CH2-CH3

-CH2=CHCH3

Fig. 1.2. Structurile chimice ale unor anestezice generale intravenoase:


barbiturice Nj-metilate (hexobarbital i metohexital) i tiobarbiturice
(tiopental)
TIOPENTAL
Str. chim.: derivat al acidului tiobarbituric; utilizat ca tiopental sodic.
Propr. fiz.-chim.: liposolubilitate mare, cu repercusiune semnificativ
asupra latenei i duratei de aciune.
Fcin.: distribuire bifazic (distribuire ultrarapid n SNC, urmat de
redistribuire ultrarapid n esutul adipos).
Fdin.:
Mecanism de aciune: agonist GABA-A, cu creterea conductanei ionului
CI' i hiperpolarizare neuronal.
Inducie i durat ultrascurte (1/2 min. i respectiv 4 -7 min.).
Farmacologia SNC
35
Ftox,: deprim respiraia; provoac laringospasm.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: inducia anesteziei; intervenii scurte. Are utilizare larg.
Pulberea se dizolv extemporaneu, 2,5% n ap distilat, ser fiziologic sau
soluie glucozat izoton. Dozele sunt variabile n funcie de: indicaie, sex i
vrst. Brbaii i tinerii necesit doze mai mari.
- Mecanism de aciune: agonist GABA-A.
- Efectele benzodiazepinelor. anxiolitic, miorelaxant, anticonvulsivant,
hipnoinductor, inductor al narcozei;
Anestezic general cu inducie scurt (aprox. 2 min) i durat relativ
scurt (cca. 45 min). Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- inducia anesteziei generate; preanestezie; procedee endoscopice;
- hipnotic.
Posologie:
- Inducia anesteziei dup 2 min., Ia doza de 0,3 mg/kg, i.v. lent.
- Pentru procedee endoscopice, doze de 1-2 mg, i.v. lent.
- In preanestezie, doze de 5-15 mg, i.m., cu cca 25 min. nainte.
- Ca hipnotic, 5-15 mg, oral.
2.3.2.
Benzodiazepine
MIDAZOLAM

Str. chim.: derivat 1,2-imidazol - 1,4-benzodiazepin. Fdin.:

N
CI

Propofot
Ketamina

Midazolam

O
Propanidid
Etomidat
Fig. 1.3. Anestezice generale intravenoase cu diverse structuri chimice: 1,2imidazol-l,4-benzodiazepine (midazolam) i alte structuri
36
. Farmacologie
2.3.3.
Alte structuri
KETAMINA
Str. chim.: asemntoare cu drogul fenciclidina; ketamina induce euforie
mai redus.
Fdin. i Fter.:
Mecanism de aciune: antagonist al receptorilor NMDA (N-metil-Daspartat), cu antagonizarea efectului acidului glutamic, neuromediatorul
aminoacid excitator cerebral ce stimuleaz receptorii NMDA (situsul
glutamic).
Induce anestezie disociativ, pacientul fiind contient, dar amnezic, imobil
i insensibil la durere.

Stimuleaz descrcrile simpatice centrale cu stimulare cardiac,


creterea debitului cardiac i HTA;
Inducie scurt (2-5 min.) i durat scurt (5-10 min.).
Indicaie: limitat, n intervenii de scurt durat; asociat cu diazepam,
induce o anestezie general satisfctoare pentru intervenii diverse.
Util la pacieni cu deprimare cardiovascular.
Ftox. i Fepid.:
- deprim respiraia;
- crete fluxul sanguin cerebral;
- produce halucinaii postoperator (comaruri), mai puin marcate la copil;
de aceea nu are utilizare larg, dar este utilizat n pediatrie pentru
intervenii minore.;
CI: HTA, accident vascular cerebral.
3.
HIPNOTICE l SEDATIVE
3.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE
3.1.1.
Baze fiziopatologice
3.1.1.1.
Somnul fiziologic
Somnul reprezint o stare de repaus a organismului, care alterneaz
periodic cu starea de veghe, constituind bioritmul veghe - somn, nictemeral
(circadian).
Se manifest prin unele modificri de ordin cantitativ ale funciilor psihice,
motorii i vegetative, comparativ cu starea de veghe.
Nivelele strii de vigilitate i de somn sunt n corelaie cu activitatea
sistemului reticulat ascendent activator (SAA), n special poriunea rostral
(mezencefal i punte).
Somnul este necesar la toate vrstele, pentru contribuia sa n:
- meninerea echilibrului psiho - fiziologic i sntii;
- procesul de cretere Ia copii;
- activitatea normal din starea de veghe.
Modificrile funciilor fiziologice n timpul somnului fiziologic:
- toate funciile fiziologice se afl la nivel bazai;
- starea de contien este suprimat; subcontientul nate vise;
- motilitatea voluntar este abolit;
- motilitatea reflex este diminuat; pragul reflexelor este crescut;
excitaiile externe nu pot fi recepionate sub o anumit intensitate;
Farmacologia SNC
37
muchii striai sunt uor relaxai;
scade tonusul centrului termoregulator, cu hipotermie uoar;
- scade excitabilitatea centrului respirator; bradipnee cu acumularea de C02
n snge i instalarea acidozei;
- creterea tonusului vegetativ PS (trofotrop), cu bradicardie i creterea
timpului de repaus cardiac (diastol);
metabolismul bazai este diminuat.
Revenirea la starea de vigilitate se face:
fie spontan, la comanda fiziologic;

- fie forat, la intervenia unor stimuli de intensitate relativ mare, interni


(comaruri, dureri interne) sau externi (zgomote, ceas detepttor).
Tipurile de somn:
Somnul este constituit din dou tipuri de somn, care n mod normal se
succed periodic, avnd un caracter ciclic:
somnul lent (NREM = non rapid eye movement));
somnul rapid, paradoxal (REM).
>
Somnul lent (NREM)
Reprezint un proces reparator celular i are urmtoarele caracteristici:
are unde EEG lente i ample;
- ocup cca 75 % (70 - 80 %) din timpul total de somn (adic aprox. 6h, din
totalul de 8 h, la adultul normal);
este divizat n 4 - 6 cicluri, de cte aprox. 90 minute;
- durata i profunzimea sunt mai mari, n prima jumtate a nopii, cnd
profunzimea somnului este de stadiile profunde IU i IV;
>
Somnul rapid paradoxal (REM)
Este un proces nervos reechilibrator psihic i are urmtoarele caracterisAci:
are unde EEG rapide (8 -12 / sec.) i de amplitudine mic;
ocup restul de cca 25 % (20 - 30 %), din totalul de somn;
apare n 3 - 5 episoade, de cte aprox. 10 - 30 min., intercalate ntre
ciclurile de somn lent;
predomin n a doua jumtate a nopii, cnd somnul este mai superficial
(stadiile I i II);
micri oculare rapide, frecvente; vise;
Este somnul reechilibrator i stabilizator psihic, contribuind la:
mrirea autocontrolului;
scderea reaciilor impulsive i agresivitii;
diminuarea sensibilitii la stres.
3.1.1.2. Hiposomniile
Tulburrile somnului pot fi n dou sensuri:
hipersomnie;
hiposomnie.
Insomnia adevrat este extrem de rar.
Hiposomnia poate antrena tulburri de insuficien recuperatorie:
indispoziie, oboseal, ineficacitate n activitate (randament sczut i erori
repetate).
Hiposomnia poate s apar:
rar i pentru scurt durat, Ia oameni sntoi, datorit unor factori
externi, temporari;
- frecvent, n boli psihiatrice (schizofrenie, stri depresive) i medicale
(nsoite de durere, etc).
38
Farmacologie
Clasificarea hiposomniilor:
a)
Funcie de momentul manifestrii:
hiposomnie iniial, cu dificultate de adormire (n excitaii emoionale

sau anxietate);
hiposomnie intermitent, cu somn discontinuu (n stri depresive);
hiposomnie terminal, cu trezire precoce (la vrstnici);
hiposomnii de noapte, cu inversarea ritmului normal veghe - somn, zi noapte.
b)
Funcie de etiologie:
psihogen (n emoii mari prelungite sau anxietate nevrotic);
psihotic (n psihoze);
neurologic (n traumatisme sau tumori cerebrale);
simptomatic (n boli nsoite de simptome ca durere, tuse, diaree,
poliurie);
toxic (n exces de excitante SNC, ca amfetaminice, cafeina).
c)
Funcie de durat:
- pasager, ocazional la oameni normali (de cauze externe, ca zgomot,
serviciu n schimburi);
- de durat scurt, de cteva sptmni (n suferine diverse, tensiune
psihic temporal);
- cronic, extins pe luni sau ani (n durere cronic, nevroz cronic, stri
depresive, toleran i dependen de hipnotice).
3.1.1.3.
Terapia hiposomniilor
Const n:
tratamentul cauzelor (anxietate, depresie, durere, etc);
msuri igieno - dietetice de via;
psihoterapie;
sedative;
hipnotice, numai n insuccesul celorlalte msuri terapeutice.
Indicaiile sedativelor:
- diminuarea sau nlturarea hiperexcitabilitii, n stare de veghe (n
nevroze, climacterium, distonii neuro - vegetative);
inducerea somnului (n insomniile psihogene).
3.1.2.
Definiie
i
Hipnoticele (somniferele) sunt deprimante neselective ale SNC, care, la
doze terapeutice hipnotice, foreaz sau favorizeaz instalarea unui somn
asemntor celui fiziologic, n somnul produs de hipnotice, ca i n somnul
fiziologic, se produce temporar:
pierderea cunotinei;
scderea funciilor fiziologice centrale i periferice, spre nivelul bazai.
Sedativele sunt deprimante neselective SNC, care, la dozele terapeutice
sedative, produc o stare de linite, prin diminuarea hiperexcitabilitii
senzitive i psihomotorii.
Efectele hipnotic, sedativ i tranchilizant nu se manifest tranant, ci se
intric, la diferitele medicamente i funcie de doze.
Fiecare medicament are unul dintre aceste efecte predominant, de multe
ori, raportat la anumite doze. Astfel:
hipnoticele, la doze mici, au efect sedativ;

sedativele au i efect anxiolitic;


tranchilizantele au efect hipnoinductor, n nevroze.
De aceea, n farmacologia modern, hipnoticele, sedativele i
tranchilizantele sunt adesea tratate mpreun, n acelai capitol.
Famuicologia SNC
39
3.1.3.
Clasificare
a) n funcie de criteriile farmacodinamic i farmacoterapeutic, hipnoticele
se mpart n dou mari grupe:
hipnocoercitive (care foreaz somnul);
hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizeaz somnul);
Hipnocoercitivele:
- sunt deprimante SNC neselective, care inhib difuz diferitele segmente
ale SNC (scoara cerebral, formaia reticulat, talamus, hipotalamus,
etc);
- efectele deprimante sunt de intensitate gradat, doz - dependente:
sedare - somn hipnotic - somn narcotic - com - moarte (fig. 1.4);
Efect

Sedare Somn Coma Letalitate

-------------------------------------------------------
D terapeutice
D toxice D letale Doze (D)
Fig. 1.4. Efectele deprimante SNC gradate, dozS-dependente, ale
hipnocoerdtlvelor (grafic sendlogaritmic)
- au efecte deprimante asupra respiraiei, aparatului cardiovascular i
temperaturii, de asemenea doz - dependente;
foreaz somnul i la indivizii normali care nu sufer de insomnie;
- intrarea n somnul hipnotic forat de hipnocoercitive este precedat de
somnolen, iar trezirea se face cu dificultate i este urmat de
somnolen rezidual;
modific EEG nocturn;
reduc durata somnului paradoxal REM i o cresc pe cea a somnului
lent NREM;
- produc o "datorie de somn paradoxal", la administrare repetat, cu
consecine negative asupra echilibrului psihic;
produc obinuin, cu tendin la mrirea dozelor;

40
Farmacologie
- produc dependen fizic, cu sindrom de abstinen, manifestat prin
simptome de excitaie SNC, pn la convulsii;
- la oprirea brusc a tratamentului, se declaneaz efectul "rebound" cu
vise neplcute,
- provoac inducie enzimatic ncruciat, consecina fiind instalarea
obinuinei i obinuinei ncruciate;
- supradozarea poate fi folosit n scop de sinucidere.
Intensitatea cea mai mare a tuturor acestor efecte nedorite se remarc la
hipnocoercitivele barbiturice.
Hipnoinductoarele:
- deprimarea SNC nu este gradat doz - dependent; nu produc somn
narcotic nici la doze mari;
- acioneaz selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din
complexul receptor GABA-ergic)\
- efectul hipnogen este mai evident n hiposomnii;
- intrarea i ieirea din somn sunt nsoite de somnolen incipient i
respectiv rezidual de intensitate redus;
- trezirea din somn este uoar;
- nu reduc durata de somn REM, cu vise, i nu produc rebound cu vise
neplcute;
- efectele asupra SNV, circulaiei i respiraiei sunt reduse sau absente;
- inducia enzimatic este redus sau absent;
- dezvolt slab sau nu dezvolt obinuin i farmacodependen;
- supradozarea nu poate fi utilizat n scop suicid.
b)
n funcie de structura chimic, hipnocoercitivele se mpart n:
- barbiturice hipnotice (fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital,
pentobarbital, seco- barbital) (punctul 3.2);
- ureide aciclice (bromizoval, carbromal);
- piperidindione (glutetimida, metilprilona);
- aldehide (cloralhidrat, paraldehida); alcooli (triclofos);
- alkinoli (etclorvinol, metilpentinol);
- chinazolone (metaqualona).
c)
n ftincie de structura chimic, hipnoinductoarele sunt:
benzodiazepine: 7-nitro-l,4-benzodiazepine (nhrazepam, flunitrazepam) i
alte grupe (flurazepam, triazolam, midazolam, cinolazepam);
- imidazopiridine (zolpidem);
- ciclopirolone (zopiclon).
d)
n funcie de mecanismul de aciune:
- nespecifice, cu aciune pe ntreaga membran neuronal, producnd
hiperpolarizare (probabil prin influenarea unor canale ionice
membranare); sunt hipnocoercitive;
- specifice, agoniti ai unor situsuri de pe complexul receptor GABA-A
postsinaptic, crescnd frecvena sau durata deschiderii canalelor de clor;
sunt hipnoinductoare (benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirolone i

barbituricele la dozele sedative).


e)
Sedativele sunt:
! - barbiturice hipnotice, la doze mici sedative;
J - bromuri (bromura de calciu i.v.);
' - sedative vegetale (Valeriana, Passiflota, Crataegus).
Farmacologia SNC
41
3.2.
HIPNOTICE BARBITURICE
3.2.1.
Relaii structur-aciune
Barbituricele sunt:
- Derivai ai acidului barbituric (2,4,6 tricetohexahidropirimidina):
substituii la C5 (barbiturice hipnotice);
N-alchilai (barbiturice narcotice);
Derivai ai acidului tiobarbituric (barbiturice narcotice).
Forme:
- cationic;
- enolic, cu caracter slab acid.
Cu hidroxizii alcalini, formeaz sruri solubile.
Liposolubilitatea este foarte ridicat la barbituricele narcotice, care
difuzeaz rapid prin bariera hemato - encefalic, au distribuire bifazic, cu
latena i durata de aciune narcotic ultrascurte.
Barbituricele hipnotice au doi substitueni la CS:
- identici, la compuii simetrici; ex. barbital;
- diferii, la compuii asimetrici (majoritatea);
Aciunea hipnotic este crescut n intensitate, de:
- substituenii asimetrici;
- grupri hipnofore (substitueni ramificai; dubl i tripl legtur;
halogeni).
Durata aciunii hipnotice este sczut prin biotransformarea nalt, la
compuii cu:
- substitueni ramificai, duble i triple legturi.
3.2.2.
Farmacocinetic
Absorbie bun, pe toate cile; absorbie prin mucoasa gastric, pentru
acidul nedisociat; Transport n snge, n forma legat de albuminele
plasmatice, prin legturi ionice; procente diferite, ntre 0 - 65 %.
Difuziune bun n esuturi, prin bariera hemato - encefalic i placent.
Metabolizare:
- hidroxilare alifatic sau aromatic, la radicalii de la C5 (SOMH dependente
de citocromul P 450);
- glucuronoconjugarea metaboliilor hidroxilai (enzimele microzomale
hepatice);
- hidroliza inelului barbituric.
Inducie enzimatic, consecina constnd n toleran proprie i
ncruciat cu diminuarea eficacitii.
Eliminare renal, ca metabolii i form netransformat.
Forma netransformat este filtrat glomerular i se reabsoarbe tubular pasiv.

Durata de aciune depinde de urmtoarele procese farmacocinetice:


- Difuziunea n SNC i redistribuirea, funcie de mrimea coeficientului de
partaj lipide- apa; barbituricele narcotice (tiobarbiturice i N-derivaii) au
liposolubilitate nalt i ca urmare, latena i durata ultrascurte;
- Biotransformarea, funcie de radicalii grefai la C5; compuii cu radicali
ramificai i nesaturai (ex. amobarbital, pentobarbital, ciclobarbital) sunt
biotransfbrmai n procent ridicat i au durata aciunii hipnotice, medie i
scurt;
42
Farmacologie
- Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate n procent
mare (ex. barbital i fenobarbital); eliminarea complet dureaz: cteva zile
la fenobarbital i peste 10 zile la barbital, datorit reabsorbiei urinare; se
poate produce cumulare, n intoxicaii cu barbital sau fenobarbital, se
grbete eliminarea renal, diminund reabsorbia tubular, prin
alcalinizarea urinii.
3.2.3.
Farmacodlnamle
Mecanism de aciune:
- nespecific (la dozele hipnotice i la doze mari): deprimarea formaiei
reticulate ascendente activatoare (S AA); deschiderea canalelor de clor;
- specific (la dozele hipnotice i sedative): potenarea neurotransmisiei
inhibitoare mediat de GABA (prin: activarea unui situs specific de pe
complexul receptor GABA-A postsi- naptic efector, cu creterea timpului
de deschidere a canalelor de CI', hiperpolarizare i inhibiie neuronal;
precum i favorizarea eliberrii de GABA).
Aciuni n metabolismul neuronal (cu deosebire la nivel bulbari
hipotalamic):
- deprimarea respiraiei celulare, prin blocarea enzimelor flavoproteice din
lanul citocromilor;
- inhib oxidarea glucozei;
- blocheaz sinteza de ATP;
- scad consumul de oxigen i de glucoz, al creierului.
Aciuni farmacodinamice:
La dozele terapeutice:
- deprimare SNC, de intensitate gradat doz - dependent (sedare - somn
hipnotic), funcie de substan i de doze;
- aciune hipnocoercitiv;
- aciune anticonvulsivant, util n tratamentul epilepsiei, la barbiturice
cu un radical fenil n C5 (ex. fenobarbital).
La doze mari:
- deprimare SNC intens (com);
- deprimarea ganglionilor vegetativi, simpatici i parasimpatici;
- deprimarea peristaltismului tubului digestiv, relaxarea ureterelor,
vasodilataie (consecine ale efectelor deprimante la nivel SNC i
ganglionar);
- deprimarea centrului termoregulator, cu hipotermie;

scderea metabolismului bazai;


diminuarea formrii glicogenului n ficat, cu hiperglicemie tranzitorie;
abolirea reflexului ocular la lumin, n starea de com;
- deprimarea centrilor vitali bulbari, respirator i vasomotor, cu colaps i
oprirea respiraiei (com i moarte); scderea sensibilitii centrului
respirator la C02.
3.2.4.
Clasificarea barbituricelor
a) Funcie de utilitatea terapeutic, corelat cu intensitatea efectului
deprimant SNC:
- barbiturice narcotice, cu coeficient ridicat de liposolubilitate (N-derivaii i
tiobar- bituricele);
barbiturice hipnotice i sedative (derivaii acidului barbituric substituii
numai la CS).
b) Funcie de durata aciunii terapeutice, n corelaie cu profilul
farmacocinetic:
cu durat ultrascurt (10 - 20 min.) i laten ultrascurt (< 1 min.),
barbituricele narcotice (tiopental, hexobarbital, tiobutabarbital,
metohexital);
Farmacologia SNC
43
cu durat scurt, cca 3 h (2 - 4 h) i laten scurt, cca 15 min. (15 - 20
min.), barbituricele hipnotice biotransformate n procent ridicat
(ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital);
cu durat medie, cca 6 h (5 - 7 h) i laten medie, pn n 30 min. (20 30 min.), barbiturice hipnotice biotransformate n procent mediu
(amobarbital);
cu durat lung, cca 9 h (8 - 10 h) i laten lung, cca lh (1 h),
barbiturice hipnotice biotransformate puin i reabsorbite tubular n
proporie ridicat (fenobarbital, barbital).
Barbituricele cu durat lung nu se mai utilizeaz ca hipnotice, datorit
duratei lungi de somn provocat i somnolenei reziduale (posthipnotice).
Fenobarbitalul este utilizat ca: sedativ (la doze mici subhipnotice) i
antiepileptic (a se vedea cap.: Anticonvulsivante).

\
forma ceto
H0
-<
forma enol
Na OC.
%
barbiturat sodic
Denumi
rea
Rsa

R.5b

-CH2-CH2-CH^CH3

Amobar
bital

CH3

Barbital
Ciclobar
bital

-o

Fenobar
bital
Pentoba
rbital
Secobar CH2
bital
=CH2

CH

/CH3
__CH
^CHgCH2 CH3
/CH3
CH
-CH2_CH2-CH3

Fig. 1.5. Structurile chimice ale unor barbiturice hipnotice


44
Farmacologie
3.2.5. Farmacotoxicologie
3.2.5.1.
Reacii adverse
RA de tip:
- efecte secundare;
- sensibilizare (erupii cutanate);
- toleran dobndit (obinuin) pentru aciunea hipnotic, la
administrare regulat de peste o sptmn (10 -20 zile), cu tendina la
creterea dozelor i apariia efectelor secundare; toleran ncruciat cu
alte medicamente;
- dependena fizic, cu sindrom de abstinen, la ntreruperea brusc a
unui tratament ndelungat.
Mecanismele obinuinei:
- instalarea induciei enzimatice;
- desensibilizarea situsurilor receptoare ale barbituricelor (reglare "down").
Mecanismele sindromului de abstinen (de sevraj):
- sensibilizarea (hetero-reglare "up") unor receptori din transmisii
activatoare, modulate de transmisia inhibitoare GABA unde acioneaz
barbituricele (ex. receptorii glutamatergici).
Simptomatologia sindromului de abstinen (manifestat la 24 - 48 h):
- forma uoar i medie: stare de excitaie SNC (agitaie, tremor, insomnie,
febr, halucinaii, delir);
- forma grav: crize convulsivante de mare ru epileptic.
Profilaxia sindromului de abstinen: scderea treptat a dozelor.
3.2.5.2.
Intoxicaia acut
i
Supradozare voluntar, n scop de sinucidere.
Dozele toxice sunt de cca Sx dozele hipnotice. Dozele letale de cca 10 x
dozele hipnotice.

Simptomele sunt de inhibiie SNC, ganglionar i metabolic:


- delir, deprimarea respiraiei, hipotermie;
- mioza, hTA pn la colaps, anurie;
- cianoza tegumentelor;
- stare de oc, apoi com i moarte (prin oprirea respiraiei).
Tratamentul intoxicaiei acute:
- perfuzie cu NaHC03, pentru alcalinizarea urinii i reducerea reabsorbiei
tubulare (scade de la 80 % la 65 %);
- diureza osmotic, cu soluie de manitol 5 %, pentru diminuarea
reabsorbiei apei din urina primar;
- susinerea respiraiei i tensiunii arteriale cu analeptice respiratorii i
cardiovasculare sau chiar ventilaie respiratorie cu administrare de
oxigen.
3.2.6.
Farmacoterapie
Indicaii:
n insomnii de hiperexcitabilitate nervoas, pe termen scurt, barbiturice
hipnotice de durat scurt (n insomnia incipient) sau medie (n insomnia
intermitent);
Farmacologia SNC
45
ca sedative, barbiturice hipnotice, la doze mici (aprox. 1/5 din doza
hipnotic), asociate medicaiei fiziopatologice indicat n boala respectiv
(HTA, tireotoxicoza, etc.);
n epilepsie, forma de mare ru epileptic, fenobarbitalul;
n preanestezie, barbiturice cu durata medie.
n anestezia general, barbituricele narcotice, i.v. (tiopental,
metohexital).
3.2.7 Farmacoepldemiologie
CI:
- conductori auto;
- insuficiene grave hepatic i renal;
Pruden: la btrni (accidente n faza de somnolen incipient sau
terminal).
3.2.8. Interaciuni
i
Sinergism:
- cu alte deprimante SNC, inclusiv alcool;
- prin mecanism farmacocinetic, datorat inhibiiei enzimatice produse de
unele medicamente (ex. cloramfenicol, cimetidina, paracetamol, etc.),
avnd consecin apariia efectelor de supradozare a barbituricelor.
Antagonism:
- prin mecanism farmacocinetic, datorat altor medicamente sau chimicale
inductoare enzimatice (ex. rifampicina, insecticide clorurate, etc.) i
toleranei ncruciate, avnd consecin scderea efectului barbituricelor;
- prin mecanism farmacocinetic, datorat induciei enzimatice produs de
barbiturice i toleranei ncruciate, avnd consecin scderea efectelor

altor medicamente biotransformate de SOMH (ex. digitoxina, betaadrenolitice, teofilina, anticoagulante cumarinice, hormoni steroizi,
contraceptive orale, etc); Ateniei la administrarea de anticoagulante
cumarinice, dup un tratament cu barbiturice, eficacitatea poate fi redus
la dozele obinuite terapeutic; trebuie monitorizat atent posologia
anticoagulantelor.
3.2.9. Influenarea testelor de laborator
- crete PC02;
CICLOBARBITAL
Fdin., Fter. i. Fgraf.: barbituric hipnocoercitiv, cu laten i durat scurte
(15 minute i respectiv 3-5 ore), prin urmare indicat n insomnii incipiente
datorate hiperexcitabilitii nervoase.
Posologie p.o.: 100-200 mg, cu 15 minute nainte de culcare.
Precauii: administrare pe termen scurt (pentru prevenirea apariiei
obinuinei i dependenei fizice).
AMOBARBITAL
Fdin., Fter. i Fgraf.: barbituric hipnocoercitiv cu laten i durat medii
(30 minute i respectiv 5-7 ore); este indicat n insomnii intermitente.
Posologie p.o.: 100-200 mgcu 30 minute nainte de culcare.
Ftox. i Fepid.: produce somnolen dup trezire; pruden la vrstnici.
Precauii: administrare pe termen scurt, pentru prevenirea apariiei
obinuinei i dependenei fizice.
46
Farmacologie
FENOBARBITAL
Fdin., Fter. i Fgraf.:
Fenobarbitalul are urmtoarele acuni i indicaii:
Barbituric hipnocoercitiv cu laten i durat lung (cca 45 minute i
respectiv 8-12 ore); este indicat rar ca hipnotic, deoarece produce
somnolen dup trezire i sedare rezidual marcat;
Posologie p.o.:
- Barbituric hipnotic 100 mg, cu 45 minute nainte de culcare;
- Barbituric sedativ, la doze subhipnotice de 15 mg x 2-3 ori/zi, per os; este
indicat n hiperexcitabilitate, nevroze, sindrom psihovegetativ;
- Barbituric anticonvulsivant, indicat n epilepsie (a se vedea cap. 9)
- Ca inductor enzimatic stimuleaz activitatea glucuronil transferazei
hepatice, favoriznd metabolizarea bilirubinei, prin glucuronoconjugare.
Astfel poate fi util: n tratamentul pe termen lung al icterului congenital
cronic cu bilirubin neconjugat (n doz de 160-180 mg/zi), precum i n
tratamentul icterului neonatal (n doz de 10 mg/kg/zi, pn la
decolorare).
Ftox. i Fepid.:
Este puternic inductor enzimatic i poate genera interaciuni, la asocierea
cu numeroase ?n dicamente. CI: porfiria hepatic.
3.3.
HIPNOTICE BENZODIAZEPINE
Str. chim.: derivaii de 7-nitro-1,4-benzodiazepin (nitrazepam,

flunitrazepam).
Fcin.: Biotransformare n ficat, prin reducerea gruprii nitro la amine
aromatice, care sunt acetilate; meaboliii sunt inactivi.
Fdin. i Fter.: Sunt hipnotice modeme, preferate hipnoticelor clasice
hipnocoercitive. Avantaj! Nu modific structura somnului, nu reduc durata
somnului de tip REM.
Mecanism de aciune: potenarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice, cu
creterea frecvenei de deschidere a canalelor de CI".
NITRAZEPAM
Fcin.:
Absorbie digestiv bun, peste 50%, dar cu variabilitate interindividual
mare (53 - 94 %) > Atenie! doze individualizate.
-biotransfprmare practic complet n ficat; efectul primului pasaj ridicat;
clearance-ul hepatic dependent de fluxul sanguin hepatic;
- eliminare renal (netransformat 5 %) i biliar, cu circuit entero - hepatic;
- procent ridicat de legare de proteinele plasmatice (- 87 %);
- 77/2 relativ lung, peste 20 h (21 - 28 h).
Fdin., Fter. i. Fgraf.: hipnotic modern; induce somn de 6-8 ore, cu laten
de 30 - 60 minute, foarte apropiat de somnul fiziologic; anticonvulsivant.
Indicaii: insomnii, preanestezie, epilepsie.
Doze hipnotice, p.o. seara la culcare: adult, 5-10 mg; vrstnic, 2,5-5 mg;
copil ntre 0-15 ani, 0,5-5mg.
Ftox. i Fepid.: n administrri repetate induce o sedare posthipnoic.
Atenie! Pruden n administrarea ambulatorie, la indivizi cu profesii care
necesit vigilen crescut.
Farmacologia SNC
47
FLUNITRAZEPAM
Proprieti farmacologice: benzodiazepin cu profil asemntor
nitrazepamului, dar cu potenf mai mare.
Fter. i Fgraf.
Ca hipnotic, p.o., doze de 1-2 mg, seara la culcare; Ia vrstnici 0,5 mg; la
copii, rar;
n preanestezie (i.m.);
Inducerea anesteziei sau narcoanalgeziei, i.v. (n asociere cu un
analgezic opioid). n supradozare, se poate folosi antidotul pentru
benzodiazepine: flumazeniL
MIDAZOLAM
Fter. i Fgraf.
Ca hipnotic, p.o., doze de 7,5-15 mg;
n preanestezie sau inducia anesteziei, injectabil (i.m. sau respectiv i.v.)
(punctul I.2.).
7-nitro-l,4-benzodiazepine

ciclopirolone

imidazopiridine

Fig. 1.6. Structurile chimice ale unor hipnotice benzodiazepine (nitrazepam,


flunitrazepam), dciopirolone (zopiclon) i imidazopiridine (zolpidem)
48
Farmacologie
3.4.
HIPNOTICE MODERNE CU PROFIL SIMILAR BENZODIAZEPINELOR
Mecanim de aciune: similar benzodiazepinelor.
Sunt agoniti specifici ai complexului receptor GABA- OMEGA (BZDr
BZD2), legndu- se pe situsurile benzodiazepinelor (situsuri BZD) i facilitnd
transmisia sinaptic inhibitoare GABA- ergic..
Reprezentani:
ciclopirolone: zopiclon;
- imidazopiridine: zolpidem.
ZOPICLON
Fcin.:
Absorbie rapid per os; biotransformare hepatic, rezultnd doi
metabolii: un metabolit activ N- oxid i un metabolit inactiv N- metilat.
Tl/2 este relativ scurt (5 ore pentru zoplicon i 4,5 ore pentru metabolitul
activ N- oxid).
Fdin.:

Mecanism de aciune: se leag pe ambele situsuri ale benzodiazepinelor,


BZD/i BZD2.
Profil farmacodinamic asemntor benzodiazepinelor, cuprinznd toate
aciunile farmaco- dinamice ale benzodizepinelor: hipnotic, sedativ,
anxiolitic, miorelaxant i anticonvul- sivant. Ca i benzodiazepinele, este
hipnoinductor i nu afecteaz somnul paradoxal REM. Traseele EEG sunt
diferite de cele ale benzodiazepinelor.
Ftox. i Fepid.
RA minore. Rar, cu precdere la vrstnici, au fost nregistrate efecte
adverse psihice: iritabilitate, agresivitate, depresie, confuzie, amnezie,
comaruri, halucinaii.
Atenie! Provoac somnolen diurn, mai ales la vrstnici.
Induce obnuin i farmacodependen manifestat prin sindrom de
sevraj sau fenomen rebound cu stare de insomnie agravat, la ntreruperea
brusc a unui tratament ndelungat
Intoxicaia acut nu provoac o depresie respiratorie grav. Dac este
cazul, se poate recurge la antidotul benzodiazepinelor: flumazenil.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: n insomnii tranzitorii sau cronice.
Posologie p.o.,: 7,5 mg la culcare; pentru vrstnici i n insuficien
hepatic, 1/2 din doza adultului.
ZOLPIDEM
Fcin.: Bd de circa 70%; biotransformare hepatic, la metabolii inactivi;
timpul de njumtire este scurt (cca 2,2 ore), fiind uor crescut la vrstnici
i n insuficiena hepatic.
Fdin.:
Mecanism de aciune: zolpidem posed o afinitate preferenial pentru
subtipul receptor OMEGA-1 (BZD-1)', n consecin prezint selectiv aciunea
hipnotic- sedativ i nu mai manifest practic celelalte aciuni ale
benzodiazepinelor i anume: anxiolitic, miorelaxant, anticonvulsivant.
Ca i benzodiazepinele, este hipnoinductor i nu afecteaz somnul
paradoxal cu vise REM. Traseele EEG sunt diferite de cele ale
benzodiazepinelor.
Ftox. i Fepid.:
RA minore. Rar i Ia doze mari, poate provoca cu precdere la vrstnici:
confuzie, ameeli, tulburri de echilibru. Somnolena diurn este prezent.
Avantaj! Nu dezvolt obinuin i farmacodependen, n tratament
cronic, cu dozele terapeutice.
Farmacologia SNC
49
Indicele terapeutic este ridicat (nu s-a atins DL] la doze pn la 400 mg).
Dozele toxice de zolpidem deprim respiraia moderat, similar
benzodiazepinelor. n intoxicaia acut este util antidotul pentru
benzodiazepine, flumazenil.
Atenie! alcoolul i alte deprimante ale SNC cresc periculos deprimarea
respiratorie. Este contraindicat asocierea.

Fter. i Fgraf.:
Indicaii: n insomnii tranzitorii sau cronice.
Posologie p.o., 10 mg, la culcare; la vrstnici i n insuficienta hepatic,
1/2 din doza adultului.
3.5.
ALTE HIPNOTICE l SEDATIVE
BROMIZOVAL
Fdin.: ureid aciclic cu aciune sedativ i hipnotic redus, de latent i
durat scurte (cca 30 minute i respectiv 3- 5 ore);
Ftox.: la utilizare ndelungat pot s apar reacii adverse de sensibilizare,
datorate bromurii eliberate din bromizoval, manifestate prin erupii cutanate.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
hipnotic, per os 600 mg, cu 30 minute nainte de culcare;
- sedativ, per os 150- 300 mg x 3 /zi; la copii ntre 3 luni -15 ani, de la 75
mg pn la 300 mg x 1-3 /zi.
TRICLOFOS
Sin.: tricloretanol fosfat.
Tricloretanolul este metabolitul activ al cloralhidratului.
ureide aciclice
CH3-CH-CH-CO-NH-CO-NH2
CHJ Br
Bromizoval
aldehide
/OH
0,0-CHV 3 NOH
Cloralhidrat
alcooli
piperidindione
^OH
ci3cCH2o-p=o
X
OH
Triclofos

Ftg. 1.7. Hipnotice cu diverse structuri chimice


50
Farmacologie
CLORALHIDRAT
Str. chim.: hidrat de tricloracetaldehid.
Ftox.:
efect iritant pe mucoase;
sindromul de sevraj este sever.

Fgraf.:
administrare per os i intrarectal, n asociere cu mucilag de gum
arabic.
BROMURI
Fcin.:
eliminare lent (lg, pn la o lun de zile), cu posibil cumulare la
administrare repetat;
administrarea de NaCl (5 -10 g / zi) grbete eliminarea bromurilor.
Mecanism aciune:
nlocuiete ionul CI" din lichidul extracelular.
Ftox.:
efect iritant tisular;
impoten sexual (la tratament ndelungat);
RA de sensibilizare (erupii cutanate);
Fter. i Fgraf.:
Indicaie: ca sedative, la doze de 1 - 3 g / zi p.o, n prescripii magistrale
(avantaj: costul redus).
Administrare exclusiv i.v. i per os dup mese (efect iritant).
4.
TRANCHILIZANTE (ANXIOLITICE)
4.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE
4.1.1.
Baze fiziopatologice
4.1.1.1.
Anxietatea (lat. anxietas = nelinite)
Anxietatea este o stare afectiv patologic, caracterizat prin:
nelinite psiho - motorie,
team nedesluit, fr obiect real,
teama legat de o presupus posibilitate a unui pericol iminent sau
insucces iminent;
reacii vegetative multiple, nsoitoare.
Anxietatea se manifest:
rar i pentru scurt timp, la oamenii sntoi;
frecvent i de intensitate mare, n boli medicale i psihiatrice.
Anxietatea este un simptom inevitabil n multe boli medicale, precum i
postoperator i reprezint un simptom cardinal n multe tulburri psihiatrice.
Mecanismul producerii este complex, fiind declanat de factori de mediu
sau/i factori endogeni.
Clasificarea anxietii care nsoete bolile psihice:
anxietate nevrotic (integrare incontient), n nevroze;
anxietate psihotic (proces endogen), n psihoze (schizofrenie, boli
maniaco-depresive). Anxietatea este asociat n mod obinuit cu depresie,
fobii (agorafobia i altele) i multe
tulburri de personalitate.
Sindromul anxios
Simptomele sindromului anxios sunt complexe (Poldinger, 1983; cit.
Dobrescu D., 1989):
- psihopatologice (tensiune nervoas, teama nedefinit, atacuri de panic,
senzaie de neputin, sentiment torturant de opresiune);

Farmacologia SNC
51
- psihomotorii (expresia feei particular, agitaie psihomotorie pn la
raptus sau inhibiie psihomotorie pn la stupoare);
- neurovegetative (insomnie, anorexie, transpiraii profuze, paloarea feei,
hiposalivaie, tahicardie, HTA, hiperglicemie).
Raptus = stare de agitaie psiho-motorie, pn la impulsuri agresive,
contra propriei persoane (automutilare, sinucidere) sau celor din jur (crime
altruiste).
Stupoare = stare de inhibiie psiho-motorie, pn la ncremenire, cu
adinamie total (poziie nemicat,cu ochii deschii) i indiferen fa de ce
se ntmpl n jur (percepere limitat a situaiilor).
Sindromul psiho - neurovegetativ
Este descris (Delins si Fahrenberg, 1966) ca un complex de tulburri
psihice, nsoite de manifestri somatice i vegetative, asemntoare cu cele
din sindromul anxios:
- tulburri psihice (anxietate, iritabilitate, hiperexcitabi 1 itate, senzaie de
surmenaj, de oboseal, diminuarea capacitii de concentrare);
- tulburri vegetative asociate, care pot afecta unul sau mai multe aparate:
cardiovascular (tahicardie, palpitaii, etc); respirator (senzaie de presiune
toracic, hiperventilaie); digestiv (senzaie de "nod n gt", colon iritabil,
etc.); excretor (tulburri de miciune); alte tulburri asociate (migren,
dureri cu diferite localizri la nivelul aparatului locomotor).
4.1.1.2.
Baze neurochimice
n fiziopatogenia anxietii sunt incriminate hiperfuncia sistemului
adrenergic i dereglarea sistemului serotoninergic (Stein M. B. i Uhde T. W.,
1998).
Neuromediatorii implicai n anxietate:
- catecolaminele (NA, ADR);
- serotonina (5-HT);
Receptorii cu rol n fenomenul anxios:
- adrenergici pi;
- serotoninergici 5-HT IA.
Rol fiziologic antianxios - anxiolitic important deine transmisia principal
inhibitoare din SNC, GABA-ergic.
Transmisia GABA-ergic
Transmisie inhibitoare, larg rspndit n SNC.
Transmisia GABA-ergic conine n majoritate neuroni intercalri scuri.
Neuromediatori acidul y-aminobutiric (GAB A).
Enzime ce intervin direct n metabolismul neuromediatorului GABA:
-acid glutamic decarboxilaza (GAD) catalizeaz biosinteza din acid glutamic;
-GABA aminotransferaza (GABA-T) catalizeaz biodegradarea prin
dezaminare.
Tipurile de receptori i localizarea sinoptic:
GABA-A (autoreceptori postsinaptici, efectori GABA);
GABA-B1 (heteroreceptori postsinaptici la nivelul heterosinapselor

activatoare, modulatori ai PPSI);


GABA-B2 (auto- i heteroreceptori presinaptici la nivelul autosinapselor
GAB A-ergice sau heterosinapselor activatoare, modulatori ai eliberrii
neuromediatorului GABA sau respectiv a neuromediatorului activator).
Sistemele efectoare ale receptorilor GABA:
GABA-A: canale ionice de CI- (deschidere), cu hiperpolarizare
postsinaptic;
GAB A-B1: canale ionice de K*/Go (deschidere) i canale ionice de Ca 2+/Go
(nchidere);
GABA-B2: AC/Gi (inhibiie), rezultnd AMPc (scdere).
Receptorul GABA-A postsinaptic este un receptor tipic ionotropic,
constituit dintr-o protein penta- sau tetrameric, ale crei subuniti (a, p,
y) formeaz un por ionic central. Receptorul GABA-A are multiple subtipuri, n
funcie de localizare.
Situsurile de legare pe receptorul GABA-A:
-situsul GABA, pe lanul P;
52
Farmacologie
-situsul BZ (benzodiazepinelor) pe lanul a;
-situsuri adiacente i alosterice pentru barbiturice, ciclopirolone i
imidazopiridine.
Agoniti medicamentai selectivi ai receptorilor GABA:
- GABA-A: benzodiazepine (tranchilizante, hipnotice, miorelaxante,
anticonvulsivante, inductoare ale anesteziei), barbiturice (hipnotice,
anticonvulsivante, anestezice generale), ciclopirolone i imidazopiridine
(hipnotice).
- GABA-B: baclofen (miorelaxant).
Antagoniti medicamentai selectivi ai receptorilor GABA-A (situsul BZ):
flumazenil (antidot n intoxicaia cu benzodiazepine).
4.1.2.
Definiie
Tranchilizantele influeneaz predominant unele procese psihice i fac
parte din clasa mare a medicamentelor psihotrope, grupa psiholeptice.
4.1.3.
Farmacodinamie
Aciunile tranchilizantelor sunt:
- aciunea tranchilizant;
- alte aciuni;
Aciunea tranchilizant:
- diminuarea anxietii (aciune anxiolitic);
- reducerea strii de tensiune psihic;
- calmarea excitaiei psiho- motorii;
- temperarea reaciilor emoionale;
- echilibrarea comportamentului afectiv;
- absena influenrii vigilitii, facultilor intelectuale, funciilor senzoriale;
- poteneaz alte deprimante SNC, neselective sau selective (anestezice
generale, hipnotice, anticonvulsivante, analgezice).
Alte aciuni ale tranchilizantelor:

miorelaxant (ex. meprobamat, diazepam);


anticonvulsivant (ex. diazepam, clonazepam);
hipnoinductoare, n insomnii psihogene (nevrotice) (diazepam,
nitrazepam, flunitrazepam);
inductoare a anesteziei generale (ex. midazolam);
4.1.4.
Clasificarea tranchilizantelor
a) Funcie de mecanismul de aciune:
- Stimulant al transmisiei inhibitoare GABA, prin mecanism agonist pe
situsuri activatoare ale complexului receptor postsinaptic efector GABA-A
(benzodiazepine);
- Inhibitor al transmisiei serotoninergice, prin mecanism agonist pe
autoreceptorii serotoninergici 5-HT IA presinaptici (azaspirodecandione tip
buspirona);
- Simpatolitic central: beta-adrenolitic (propranolol); agonist presinaptic
alfa-2 (clonidina).
b) Funcie de structura chimic:
- propandioli dicarbamai (meprobamat, carizoprodol);
- difenilmetani (hidroxizina, benactizina, azaciclonol);
- dibenzooctadiene (benzoctamina);
- benzodiazepine (diazepam, medazepam, bromazepam, flurazepam,
clordiazepoxid, clorazepat, clobazam, triflubazam; oxazepam., lorazepam;
alprazolam, triazolam; oxazolam; tofizopam) (punctul 4.2.).
- azaspirodecandione (buspirona);
Farmacologia SNC
53
4.1.5.
Farmacotoxicolgie
RA: comune i particulare claselor chimice.
Comune:
- somnolen;
- tulburri de coordonare motorie, datorate aciunii miorelaxante (prin
diminuarea reflexelor polisinaptice), periculoase la vrstnici;
- obinuina i dependena fizic, cu sindrom de abstinen redus.
Tratamentul sindromului de abstinen: se reia administrarea i apoi se reduc
treptat dozele. Tratamentul intoxicaiei acute:
- spltur gastric, n primele 12 ore;
- diurez osmotic (manitol n perfuzie);
- vasoconstrictoare generale, n perfuzie;
- stimulante cardiace, n perfuzie;
- n com, ventilaie asistat.
4.1.6.
Farmacoterapie
4.1.6.1. Indicaii
ca anxiolitice, n sindromul anxios, sindromul psiho-neurovegetativ,
sindromul nevrotic, tulburri psihosomatice;
ca anxiolitice, asociate cu antidepresive, n depresia anxioas;
ca hipnoinductoare, n insomnii psihogene (nevrotice) (diazepam);
ca miorelaxante, n stri spastice ale muchilor striai (meprobamat,

diazepam);
ca anticonvulsivante, n starea de ru epileptic (diazepam, clonazepam,
i.v.);
ca inductoare ale anesteziei generale (midazolam);
adjuvante, n boli somatice (HTA, etc.).
4.1.6.2.
Farmacoterapia anxietii
- n tulburri anxioase generalizate, cele mai utilizate i de elecie sunt
benzodiazepinele.
- n anxietatea sever asociat cu atacuri de panic, sunt eficace
benzodiazepinele cu jjoten nalt (alprazolam, lorazepam).
- In caz de insuficien hepatic, precum i la vrstnici, sunt indicate
benzodiazepinele din grupul 2, de tip oxazepam (oxazepam, lorazepam),
care, fiind structuri deja 3-hidroxilate, nu necesit o prim etap de
biotransformare hepatic de ctre sistemele oxidazice microzomale i
sunt biotransformate hepatic direct prin glucuronoconjugare.
- Azaspironele (tip buspirona) sunt eficace n anxietate generalizat de
intensitate slab sau moderat, avnd avantajul de a nu induce toleran
i sindrom de sevraj.
- Pentru reducerea simptomelor neurovegetative asociate sindromului
anxios, pot fi utile simpatolitice din grupele: beta-adrenolitice (tip
propranolol) i agoniti alfa-2 presinaptici (tip clonidin). Simpatoliticele
nu sunt ns clinic active ca anxiolitice n anxietate generalizat i atacuri
de panic.
4.1.7.
Farmacoepidemiologie
CI:
- conductori auto;
- miastenia gravis (tranchilizantele cu aciune miorelaxant marcant, ca
meprobamat i diazepam).
54
Farmacologie
4.2.
TRANCHILIZANTE BENZODIAZEPINE
Str. chim.: nucleu benzenic condensat cu un nucleu diazepinic (heterociclu
cu 7 atomi, dintre care 2 de azot, n poziiile: 1,4; 1,5; 2,3).

Denumir
ea
R,
Rz
1,4 benzodiazepine
Bromaze H
=0

R,

R7

Rz'

~H

Br

-H

pam
Clorazep H
=0
CI
at
COO"
Clordiaze
-H
CI
poxuf
NHCHg
Diazepa
-CH3
=0
H
-CI
m
Medazep -CH3
H
H
CI
am
3 - hidroxi -1,4 - benzodiazepine
Lorazepa -H
=0
-OH
CI
m
Oxazepa H
=0
-OH
-ci
m
1,2 - triazol -1,4 - benzodiazepine
Alprazola inel triazolic
H
-CI
mb
Triazola
inel triazolic
H
CI
b
m
1,2 - imidazoi -1,4 - benzodiazepine
Midazola inel imidazolic H
-ci
mc
4,5 - oxazol -1,4 - benzodiazepine
Oxazola
H
=0
-H
CI
ma
Dubl legtur N'^C2; N oxid N4 O

H
-H
H
H
CI
H
H
CI
F
H

Fig. 1.8. Structurile chimice ale unor benzodiazepine tranchilizante, derivai


de 1,4-benzodiazepini
Farmacologia SNC
55
4.2.1
Clasificarea benzodiazepinelor
a) Clasificarea chimic:
A)
1,4-benzodiazepine:
- Grupul 1: tip diazepam (diazepam, medazepam, clordiazepoxid,
clorazepat, bromazepam, flurazepam); cu Tl/2 lung;
- Grupul 2: derivai de 3-hidroxi-l,4-benzodiazepine, tip oxazepam
(oxazepam, lorazepam); cu Tl/2 scurt i intermediar;
- Grupul 4: derivai 1,2-triazol - 1,4-benzodiazepine, tip alprazolam
(alprazolam, triazolam, estazolam); cu Tl/2 scurt i intermediat;
- Grupul 5: derivai 4,5-oxazol - 1,4-benzodiazepine, tip oxazolam

(oxazolam, ketazolam).
B)
1,5-benzodiazepine:
Grupul 7: tip clobazam (clobazam, triflubazam); Tl/2 lung;
C)
2,3-benzodiazepine
Grupul 8: tip tofisopam (tofisopam); Tl/2 scurt.
Precizare: Grupul 3, cu derivai de 7-nitro- 1,4-benzodiazepin, tip
nitrazepam, reprezint grupul de benzodiazepine hipnotice (a se vedea la
cap.: Hipnotice).
Grupul 6, cu derivai 1,2-imidazol- 1,4-benzodiazepine, tip midazolam,
reprezint benzodiazepine hipnotice i inductoare ale anesteziei (a se vedea
la cap.: Anestezice generale).
b) Clasificarea farmacocinetic, funcie de semiviaa eliminrii (incluznd
medicamentul i metaboliii activi):
- lung (30 - 90 ore): grupul 1 n majoritate (diazepam, medazepam,
clordiazepoxid, flurazepam, clorazepat) i grupul 7 (clobazam);
- medie-intermediar (10 - 30 ore): grupul 2 (lorazepam), grupul 3
(nitrazepam, flunitrazepam) i grupul 4 (alprazolam, estazolam);
scurt (sub 10 ore): grupul 2 (oxazepam), grupul 4 (triazolam) i
grupul 8 (tofisopam).
ultrascurt (sub 5 ore): grupul 6 (midazolam).
Durata aciunii este corelat cu semiviaa eliminrii (inclusiv a metaboliilor
activi).

?CH3
H3C

Clobazam
Tofisopam
Fig. 1.9. Structurile chimice ale unor benzodiazepine tranchilizante, denVi
de: l^'benzodiazepinS (clobazam) i 2,3-benzodiazepin (tofisopam)
56
Farmacologie
4.2.2. Farmacocinetic
4.2.2.1.
Profilul farmacocinetic al benzodiazepinelor
Toate benzodiazepinele n form neionizat au un coeficient nalt de
partiie L/A; gradul de lipoflie variaz n corelaie cu polaritatea i
electronegativitatea diferiilor radicali.
Absorbia per os este bun, cu viteze diferite, funcie de gradul de

lipoflie; i.m. rata absorbiei mai mic dect per os;


Difuziunea prin bariera hemato-encefalic, prin placent i n laptele
matern este bun; mai rapid pentru benzodiazepinele mai lipofile (ex
diazepam);
Difuziunea rapid prin bariera hemato-encefalic n SNC este urmat de
redistribuire n esutul adipos; viteza distribuirii bifazice este corelat direct
cu gradul de lipoflie; viteza de redistribuire influeneaz invers durata
efectelor la nivelul SNC, mai mult dect viteza biotransformrii;
Legare de proteinele plasmatice este n procent mare (70-90%), corelat cu
gradul de lipoflie (de ex. 90% la diazepam);
Biotransformarea la nivelul sistemelor microzomale hepatice se
desfoar ta 1-2 faze, funcie de subgrupul chimic, i anume:
a) o singur faz, de glucuronoconjugare la glucuronoconjugai inactivi
(grupul 2, cuprinznd 3-hidroxi-l,4-benzodiazepine, tip oxazepam);
b) dou faze:
Faza 1, de hidroxilare:
fie n poziia 3 a nucleului benzodiazepinic, rezultnd 3-hidroxiderivai
activi (grupul 1, cu 1,4-benzodiazepine, tip diazepam, i grupul 7, cu 1,5benzo- diazepine, tip clobazam),
fie la gruparea metil de pe ciclul fuzionat cu nucleul diazepinic, rezultnd
alfa- hidroxiderivai activi (grupurile 4 i 6, cuprinznd derivaii 1,2triazolici tip alprazolam i respectiv 1,2-imidazolici, tip midazolam);
- Faza a ll-a, de glucuronoconjugare a derivailor hidroxilai, la
glucuronoconjugai inactivi (toate grupurile cu benzodiazepine hidroxilate
n faza I-a).
Unele benzodiazepine din grupul 1 i grupul 7 se deosebesc de celelalte
prin prezena unui radical alchil n poziia 1 sau 2 a nucleului
benzodiazepinic, radical ce poate suferi o reacie de dezalchilare. n
consecin, aceste benzodiazepine sunt biotransformate la faza l-a, n dou
etape i anume:
prima etap de N-dezalchilare la derivai N-dezalchilai activi (de exemplu
norda- zepam), la grupul 1;
a 2-a etap de 3-hidroxilare lent a metabolitului N-dezalchilat, la derivai
3-hidroxilai activi (de exemplu oxazepam de la nordazepam).
Reaciile hepatice de hidroxilare sunt catalizate de SOMH dependente de
familia citocromului P450 i anume de CYP3A4 i CYP2C19. CYP3A4
reprezint izoforma care biotransform aprox. 50% dintre medicamente. n
consecin, benzodiazepinele prezint interaciuni la asocierea cu numeroase
medicamente.
Medicamentele sau alimentele care sunt inhibitori enzimatici ai acestor
tipuri de citocrom P450 pot diminua biotransformarea benzodiazepinelor,
rezultnd efecte de supradozare. De exemplu, inhibitorii de CYP3A4
(eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nefazodon,
ca i sucul de grapefruit).
Farmacologia SNC
57

Atenie! Contraceptivele orale i cimetidina inhib att 3-hidroxilarea ct


i N-dezalchilarea benzodiazepinelor.
Benzodiazepinele nu influeneaz semnificativ clinic biosinteza i
activitatea enzimelor microzomale hepatice i, n consecin, tratamentul
cronic cu benzodiazepine nu modific n timp viteza de biotransformare a
benzodiazepinelor sau a altor medicamente biotransformate de acelai
sistem enzimatic.
Eliminarea glucuronoconjugailor se face pe cile biliar i renal.
Eliminarea biliar este urmat de circuitul enterohepatic al metaboliilor
activi hidroxilai, cu prelungirea semivieii de eliminare.
Farmacocinetica benzodiazepinelor cu lipoflie nalt (cum estr
diazepamul) se ncadreaz n modelele bi-compatimental i tricompartimental. Primul compartiment n care distribuirea este rapid, este
reprezentat de creier i celelalte organe cu perfiizie sanguin nalt. Cel de-al
doilea compartiment, n care redistribuirea se face mai lent, n corelaie
direct cu gradul de liposolubi 1 itate, este reprezentat de esutul lipidic i
muchi.
Timpul de njumStire plasmatic (Tl/2) al metaboliilor activi Ndezalchilai este lung (peste 40-50 ore). n unele cazuri, Tl/2 al metabolitului
activ N-dezalchilat este mult mai lung, comparativ cu cel al benzodiazepinei
administrate, avnd impact propriu asupra duratei de aciune a
benzodiazepinei respective (ex. flurazepam). n cazul flurazepamului, Tl/2
este scurt (2-3 ore), n timp ce Tl/2 al metabolitului activ N-dezalchilflurazepam este lung (peste 50 ore).
Tl/2 al metaboliilor activi hidroxilai poate fi intermediar n cazul
derivailor 3-hidroxilai (Tl/2 = 6 - 12 ore) i foarte scurt n cazul derivailor
alfa-hidroxilai (Tl/2 = 1 or).
Grupul 1 (tip diazepam):
- Absorbie per os nalt (corelat direct cu lipofilia nalt) (ex. diazepam);
variabilitate mare interindividual, privind viteza absorbiei.
- Biotransformare n procente mari, pe dou ci oxidative:
- dealkilare oxidativ; metabolit activ comun: nordazepam (Ndesmetildiazepam), cu durata mai lung;
- 3-hidroxilare, urmat de glucuronoconjugare; metabolit activ comun:
oxazepam (3-hidroxidiazepam);
- Semiviaa eliminrii lung; unii metabolii activi au semiviaa eliminrii
mai mare ca a benzodiazepinelor administrate;
- Acumulare, cu realizarea strii de echilibru ("steady state"), dup aprox.
o sptmn.
Medazepamul este biotransformat la diazepam.
Clorazepatul, avnd un radical carboxil (-COO ) n poziia 2 a nucleului
diazepinic, sufer efectul primului pasaj gastro-intestinal, fiind rapid
decarboxilat n stomac, la nordazepam, metabolit activ care se absoarbe
complet.
Grupul 2 (tip oxazepam):
- biotransformat: direct prin glucuronocojugare, n procent ridicat (80 %), la

metabolii inactivi;
- semiviaa eliminrii scurt, fa de grupul 1;
Grupul 7 (tip clobazam):
- asemnri cu grupul 1;
- semiviaa eliminrii lung;
metabolitul principal activ, N-desmetilclobazam, se acumuleaz, n
concentraii de cca 8 x conc. de clobazam.

58
Farmacologie
4.2.3. Farmacodinamie
Mecanism de aciune:
a)
- Potenarea neurotransmisiei inhibitoare mediat de GABA, prin
activarea unui situs de
pe subunitatea alfa a complexului receptor postsinaptic GABA-A, cu creterea
frecvenei de deschidere a canalelor de CI', cu hiperpolarizare i inhibiie
neuronal;
b)
- Inhibarea recaptrii adenozinei (neuromediator al neurotransmisiei
modulatoare purinergice) n neuroni.
Situsurile benzodiazepinelor, pe complexul receptor GABA-A, sunt de dou
tipuri:
tipul 2, implicat n aciunea anxiolitic, miorelaxant;
tipul 1, implicat n sedare, amnezie, anticonvulsie.
Localizarea situsului de legare al benzodiazepinelor: pe subunitatea alfa a
complexului glicoproteic receptor GABA-A.
Localizarea situsului receptor al neuromediatorului GABA: pe subunitatea
beta.
Aciuni farmacodinamice (tabelul I.2.):
anxiolitic (selectiv la: clordiazepoxid, medazepam);
sedativ - hipnoinductoare (intens la: diazepam);
miorelaxant: diminu reflexele polisinaptice (intens la diazepam);
anticonvulsivant (intens la diazepam, clonzepam);
TABELUL 1.2.
Profilul farmacoterapeutic al unor benzodiazepine (dupi Ansseau M., Med.
Hyg., 1986,44,2090, dL Stroescu V, 2001; modificat)
i
fect*
se
da
Indic
Benzod tranc
mior antie
tiv,
aii
Doza
iazepin hiliza
elax
pilep
hip
tera uzual
a
nt
ant
tic
no
peuti (mg/o
tic
ce
dat)
(T)
m
(M)
<AE)
Alprazo 3
T
0,25lam
2
1
2
0,5
Bromaz 5
3
3
3
T
1.5-3

epam
Clobaz 3
3
T
am
1
1
10-20
Clonaz
4
5
AE
1-2
epam
2
2
Cloraze 3
3
T
5-10
pat
2
2
Diazep 5
3
5
4
T.M.
5-10
am
AE
Flunitra 3
5
3
H
1-2
zepam
2
Loraze 4
3
T
2
2
1-2
pam
Medaze
T
pam
2
1
1
1
10
Nitraze 3
4
3
H
2,5-5
pam
2
Oxazep 4
3
T
2
2
10-20
am
* Intensitatea efectelor prezentata in grade de la 1 (efect foarte slab) Ia 5
(efect foarte puternic) rezulta- dintr-un studiu clinic de tip ncruciat.
4.2.4.
Farmacotoxicologie i farmacoepidemiologie
Avantaj: IT mare.
RA proprii benzodiazepinelor administrate n primul trimestru de sarcin:
efecte teratogene (fisuri labio-palatine).
RA comune tranchilizantelor: somnolen, ataxie, obinuin,
farmacodependen cu sindrom de sevraj.
Farmacologia SNC
59
Sonmolena este cea mai frecvent reacie secundar a
benzodiazepinelor, necesitnd precauii n tratamentul ambulatoriu cu
benzodiazepine Este redus la medazepam i clobazam.
Atoxia (datorat aciunii miorelaxante) apare la doze mari, mpiedicnd
coordonarea motorie fin i contraindic benzodiazepinele la oferi. Este
redus la medazepam, alprazolam i tofisopam.
Afectarea funciei cognitive, cu scderea memoriei de lung durat, poate
s se instaleze dup tratamente de lung durat, cu benzodiazepine.
Obinuina se instaleaz dup administrarea cronic, cu tendin la
mrirea dozei. Se dezvolt rapid la triazolam (benzodiazepina cu cea mai
rapid epurare), antrennd insomnie terminal, iar n cursul zilei, anxietate,
confuzie, amnezie.
Farmacodependena este dezvoltat la administrarea de doze mari, timp
ndelungat, ntreruperea brusc declaneaz sindromul de sevraj manifestat
prin: insomnie, anxietate, agitaie, stare confuzional. Sindromul de sevraj
apare numai dup cteva zile de la ntreruperea administrrii, n cazul
benzodiazepinelor cu timpi de njumtire lungi (grupul 1 i 7), dar se

declaneaz brusc i este sever, n cazul benzodiazepinelor cu timpi de


njumtire scuri (triazolam, alprazolam, tofisopam, oxazepam).
Indicele terapeutic (raportul DL/DE) al benzodiazepinelor este mare (IT ~
1000), comparativ cu barbituricele, fenotiazinele neuroleptice i morfina,
care au indici terapeutici mici (IT<100). n consecin, rar, o supradozare a
benzodiazepinelor are sfrit letal. Precauie la asocierea cu alcool sau alt
deprimant SNC.
Antidot n intoxicaie:
Flumazenil (Anexate )
- str. chim.: imidazolbenzodiazepin;
- mecanism: antagonist competitiv al benzodiazepinelor, pentru situsul
benzodiazepinic
- Anexate sol. inj. 0,1 mg / ml, i.v. bolus sau diluat n perfuzie..
Atenie! Flumazenil poate precipita:
- sindromul de sevraj la dependeni;
- convulsii n cazul unui tratament anticonvulsivant.
FLUMAZENIL
Str. chim.: 1,2-imidazol- 1,4-benzodiazepin.
Mecanism de aciune: antagonist competitiv al benzodiazepinelor, pentru
situsul benzodiazepinic situat pe complexul receptor GABA.
Fcin.:
'Epurare prin biotransformare hepatic la metabolii inactivi.
77/2 foarte scurt (Tl/2 cca. 30-60 min.). Durata efectului, foarte scurt
(30-60 minute).
Fdin., Fter. i Fgraf.:
Indicaie: antidot n intoxicaia acut cu benzodiazepine (doza total: 3-5
mg, n 5-10 minute) i pentru antagonizarea sedrii benzodiazepinice din
anestezia general (doza total: 1 mg, n 1-3 minute). Calea de administrare
este intravenoas.
n intoxicaia acut se administreaz: 0,2 mg n 30 secunde, apoi 0,3 mg
i se continu, n funcie de situaie, cu cte 0,5 mg la un minut, pn la 3
mg sau dac este nevoie pn la 5 mg. Atenie! dac apare o
simptomatologie de excitaie SNC, se contracareaz cu midazolam sau
diazepam, intravenos lent.
Ftox. i Fepid.:
Atenie! Administrat la indivizi cu dependen la benzodiazepine hipnotice
sau tranchilizante (n afara situaiei de intoxicaie acut) flumazenil
declaneaz un sindrom de sevraj, cu simptomatologie de stimulare SNC
pn la convulsii.
60
Farmacologie
4.2.5. Farmacoterapie
Indicaiile funcie de spectrul farmacodinamic i profilul farmacocinetic:
n sindromul anxios, diazepine din grupul 1, tip diazepam, care sunt
anxiolitice intense i cu eliminare lent (clordiazepoxid, medazepam,
etc.);

n hiposomnii psihogene, nevrotice, diazepine din grupul 3, tip


nitrazepam, care sunt sedativ - hipnogene intense, cu durata de aciune
intermediar;
n convulsii i epilepsie, unele benzodiazepine din grupul 3 (clonazepam,
nitrazepam) i din grupul 1 (diazepam);
n stri spastice ale muchilor striai, benzodiazepine miorelaxante (ca
diazepam);
inducia anesteziei generale i preanestezie (midazolam, diazepam);
tratamentul alcoolismului, n curele de dezintoxicare (diazepam i.v. sau
per os, n doze repetate).
4.2.6.
Interaciuni
Sinergism:
- Atenie! Efectele benzodiazepinelor sunt potenate de inhibitoarele
enzimatice (ex. cimetidina, paracetamol, disulfiram), cu efecte de
supradozare relativ; excepie grupul 2, tip oxazepam, care nu este
biotransformat prin oxidare.
Antagonism:
- Atenie! Asocierea benzodiazepinelor ntre ele trebuie evitat! Se produce
competiie pentru situsurile de legare ale benzodiazepinelor, cu
antagonizarea reciproc a efectelor. Creterea dozelor, ca urmare a
necunoaterii acestui fenomen, provoac intoxicaii, cu efecte paradoxale
(dezorientare, agitaie).
4.2.7.
Medicamente tranchilizante benzodiazepine
4.2.7.1.
Benzodiazepine tip diazepam
Str. chim.: 1- 4 benzodiazepine.
Reprezentani: diazepam, clordiazepoxid, medazepam, bromazepam,
clorazepat, flurazepam.
Profil farmacocinetic: Tl/2 lung (15-60 ore); biotransformare Ia metabolii
activi (nordazepam, oxazepam), dintre care unii cu Tl/2 mai lung
(nordazepam, Tl/2 = 30-90)), dect cel al substanei active. Durat de
aciune lung.
DIAZEPAM
Fcin.:
- Lipofilie nalt, cu o absorbie per os rapid i practic complet; atenie!
viteza absorbiei crescut la asociere cu alcool. Concentraia plasmatic
maxim se atinge Ia cca 1 or (0,5-1,5 ore) de la administrare; steady
state la 7 zile;
- Zona concentraiilor plasmatice eficace pentru efectul tranchilizant se
situeaz ntre 300- 400 ng/ ml, iar cea pentru efectul anticonvulsivant are
pragul la 600 ng/ ml; zona concentraiilor toxice atinge 900-1000 ng/ ml;
- Legarea de proteinele plasmatice este foarte nalt (98,7 %);
Farmacologia SNC
61
- Distribuirea rapid n creier, prin bariera hemato- encefalic, este urmat
de redistribuirea n esutul adipos. Atenie! la obezi, posologia se
stabilete n funcie de greutatea real, numai in tratament de scurt

durat; n tratament de lung durat este posibil cumularea n esutul


adipos, cu efecte de supradozare;
Biodisponibilitatea diazepamului este sczut, per os, datorit
biotransformrii masive la primul pasaj hepatic. Totui dozele utilizate per
os nu trebuie s fie crescute corespunztor efectului primului pasaj asupra
substanei active, deoarece metaboliii formai sunt activi;
B io transformarea pe cile SOMH, la doi metabolii activi i anume:
dealkilare oxidai v la nordazepam (N- desmetildiazepam), cu Tl/2 mai
lung (30-90 ore) dect cel al diazepamului (15-60 ore) i 3- hidroxilare Ia
oxazepam (3- hidroxidiazepam). Oxazepamul activ este
glucuronoconjugat Ia un metabolit final inactiv;
Timpul de njumtire al diazepamului este crescut (de 2-5 ori) n cazurile
n care bio- transformarea hepatic este diminuat: nou- nscui,
vrstnici, insuficien hepatic, consum de alcool; timpul de njumtire
este mai scurt la fumtori;
Eliminarea pe cale renal, n form de metabolit glucuronoconjugat. O
parte se elimin pe cale biliar i particip Ia circuitul entero- hepatic,
consecina fiind apariia celui de al doilea pic al concentraiei plasmatice a
diazepamului, la 6-12 ore de la administrare;
Variabilitatea farmacocinetic interindividual este mare i n consecin,
dozele trebuie individualizate foarte atent.
Fdin., Fter. i Fgraf.:
Aciunea anxiolitic intens este util n terapia sindromului anxios,
sindromului psiho-neurovegetativ, anxietii din nevroze i psihoze,
anxietii nsoite de insomnie. Dozele per os sunt: 10-30 mg/ zi, n 2-3
prize, dintre care o priz seara la culcare; 5-10 mg/zi, la vrstnici.
Aciunea miorelaxant intens poate ft utilizat pentru combaterea
contracturilor i strilor spastice musculare, n doze per os de 10-30
mg/zi.
Aciunea anticonvulsivant este indicat n stri convulsive de diferite
cauze (tetanos etc) i n starea de ru epileptic. Dozele i.m sau i.v. lent, n
status epilepticus, sunt: 0,150-0,250 mg/kg, repetat la 30-60 minute; n
tetanos, doze mari de peste 200 mg zi.
Efectul sedativ - hipnoinductor este indicat n hiposomnia din nevroze sau
psihoze. Doza per os, seara la culcare este: 5-20 mg.
n preanestezie este util pe cale i.v., n doz de 0,5 mg/ kg
Ftox. i Fepid.:
RA secundare:
sonuiolen cu inciden de 5% la adult i 10% la vrstnic > CI
ambulator, la conductorii auto;
- incoordonare motorie > CI major n miastenia gravis;
deprimare respiratorie marcat. Ia injectarea rapid pe cale i.v. > CI n
insuficiena respiratorie acut.
CI la mame ce alpteaz. Atenie! interzis consumul de alcool.
Farmacodependen fizic cu sindrom de abstinen redus.
RA teratogene: fisuri labio-palatine > CI la gravide, n primul trimestru..

Intoxicaia acut este rar, deoarece doza letal este mare i anume de
peste 700 mg. Simptomatologia este de com vigil. Tratamentul este
simptomatic. Antidotul flumazenil (antagonist al benzodiazepinelor, pe
situsurile benzodiazpinelor) este injectat 0,1 mg/ ml, i.v. n bolus sau diluat n
perfuzie.
62
Farmacologie

desmetildiazepam
(nordazepam)
= metabolit activ
v

glucuronid
Fig. 1.10. Cile de biotransformare i metabolitii activi ai diazepamuiui (dup
Mutschler E. i Derendorf H., 1995; modificat)
Farmacologia SNC
63
CLORDIAZEPOXID
Profil farmacologic asemntor diazepamuiui, cu urmtoarele deosebiri:
- Absorbia per os mai lent;
- Biotransformare la nordazepam (metabolit activ), prin intermediul
demoxepamului (meta- bolit activ);
- Tl/2 este de 5-15 ore pentru substana activ, iar pentru metaboliii activi
este lung de 30- 90 ore.
- RA au frecven mai sczut, somnolena avnd frecvena cea mai mare
(3,9% la adult); Ia vrstnic, somnolena i miastenia sunt mai frecvente,
comparativ cu adultul.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii ca:
- anxiolitic, per os, doze de 20-60 mg/ zi, repartizate n 2-4 prize; se poate
crete pn Ia 100 mg/zi; la vrstnic, doze mai sczute (5-10 mg/zi); la
copii (> 6 ani), doze de 5-10 mg/zi, crescute pn la 20-30 mg/zi, n
anxietatea sever; pe cale injectabil, i.m sau i.v., 50-100 mg/1, maxim
600 mg zi;
- n preanestezie, se administreaz cu o sear nainte, 50-100 mg per os i
cu o or nainte de anestezie, 100 mg i.m.
MEDAZEPAM
Profil farmacologic asemntor diazepamuiui, cu urmtoarele deosebiri:
- Biotransformare la diazepam;
- Tl/2 este lung, att pentru medazepam (25-55ore), ct i pentru
metaboliii activi (30-90 ore);
- Anxiolitic de intensitate mai sczut (gradul 2, n tabelul 1.2)), comparativ
cu diazepamul (gradul 5);
- Efectele hipnotic- sedativ, miorelaxant i anticonvulsivant sunt foarte
slabe (gradul 1, n tabelul I.2.);
- RA au frecven mai redus; somnolena de intensitate redus
(tranchilizant de zi), este mai frecvent la vrstnici.
Fter. i Fgraf.: indicaie ca anxiolitic, per os, 10 mg de 2-3 ori/zi.
BROMAZEPAM
Profilul farmacologic asemntor diazepamuiui, potena fiind mai mare.

Tl/2 este mai mic, respectiv 10-20 ore pentru substana activ i 20 ore
pentru metabolitul activ.
Fter. i Fgraf.:
Indicaie ca anxiolitic, sedativ- hipnotic i miorelaxant. Dozele anxiolitice
sunt de 1,5-3 mg de 3 ori/zi. Dozele sedativ- hipnotice i miorelaxante sunt
mai mari: 6-12 mg de 3 ori/zi.
CLORAZEPAT
Profilul farmacologic asemntor diazepamuiui, cu urmtoarea deosebire:
este o structur chimic inactiv, ca atare; biotransformarea are Ioc n
mediul acid gastric, prin decarboxilare la nordazepam activ, care se absoarbe
rapid.
Tl/2 gastric al clorazepatului inactiv Ia nordazepam activ este de 2 ore, iar
Tl/2 al metabolitului activ nordazepam este de 30- 65 ore.
Fter. i Fgraf.: clorazepat dipotasic
64
Farmacologie
Indicaie ca anxiolitic i anticonvulsivant.
Posologie:
Dozele anxiolitice la adult sunt de 10-30 mg/zi, administrate n cteva
prize, per os i de " 20-50 mg/zi, i.m i i.v. Dup 7 zile (cnd se atinge starea
de echilibru), este suficient o
doz unic de ntreinere, de 10 mg/zi. La copii (peste 21/2 ani), numai n
cazuri excepionale, 0,5 mg/kg/zi.
Atenie! durata tratamentului, max. 4-12 sptmni.
Ca anticonvulsivant, n tetanos, doze foarte mari, cu respiraie asistat.
4.2.7.2.
Benzodiazepine tip oxazepam
Str. chim.; 3- hidroxi-1,4- benzodiazepine.
Reprezentani: oxazepam, lorazepam.
Profil farmacocinetic: biotransformare direct, la metabolii glucuronizi
inactivi; Tl/2 scurt; durat de aciune scurt.
OXAZEPAM
Fcin.: biotransformare direct la metabolit glucuronoconjugat, inactiv;
viteza de biotransformare nu scade la vrstnici i n insuficien renal.
Tl/2 i durata de aciune sunt scurte (Tl/2 = 4-10 ore).
Ftox. i Fepid.: RA cea mai comun este somnolena.
Fdin., Fter. i Fgraf.:
Indicaii ca anxiolitic i sedativ- hipnotic. Dozele eficace sunt: 30-120 mg/zi,
n 3- 4 prize.
LORAZEPAM
Profil farmacologic: similar oxazepamului, dar cu avantajul unei potene
mai nalte. Tl/2 al substanei active este de 10-20 ore.
Doza habitual est de 30-120 mg/zi, administrat n 3-4 prize.
4.2.7.3.
Benzodiazepine tip alprazolam
Structur chimic: 1,2- triazol-1,4- benzodiazepine.
Reprezentani: alprazolam, triazolam.
Profil farmacocintic: biotransformare la un metabolit activ alfa-hidroxilat.

Tl/2 i durata de aciune scurte pn la medii.


ALPRAZOLAM
Fcin.: absorbie per os, rapid i complet; biotransformare hepatic, prin
hidroxilare, la alfa- hidroxialprazolam, parial activ.
Tl/2 de 10-15 ore, att pentru substana activ ct i pentru metabolitul
parial activ.
Fdin.:
Este anxiolitic, cu laten i durat de aciune relativ scurte.
Nu are efect sedativ-hipnotic.
Avantaj! Are efect antidepresiv, echivalent aminelor triciclice, dar cu
rspuns clinic mai rapid.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: depresia anxioas, atacul de panic.
Farmacologia SNC
65
Potena este mare. Dozele anxiolitice sunt de 0,25-0,50 mg de 3 ori/zi. Pot
fi crescute treptat pn la 3-4 mg/ zi. n atacul de panic i n depresie, se
poate atinge doza de 10 mg/zi. Ftox. i Fepid.:
Atenie! sindrom de sevraj sever, la ntreruperea brusc a unui tratament
prelungit, datorit duratei scurte de aciune.
4.2.7.4.
Benzodiazepine tip tofisopam
Structur chimic: 2,3- benzodiazepine.
Reprezentani: tofisopam.
Profil farmacocintic: biotransformare la metabolii inactivi. Tl/2 i durata
de aciune scurte.
TOFISOPAM
Fcin.: absorbie per os, rapid i complet; biotransformare hepatic, la
metabolii inactivi; Tl/2 este de cca 8 ore.
Fdin., Fter. i Fgraf.:
Este anxiolitic, cu laten i durat, scurte..
Nu are efect hipnotic, miorelaxant, anticonvulsivant. De elecie n
anxietate la miastenici i miopatici.
Indicat ca anxiolitic, per os, n doze de 50 mg de 3 ori/zi.
Ftox.: induce uneori somnolen.
4.3.
TRANCHILIZANTE AGONITI 5- HTIA
Str. chim.: azaspirodecandione.
Reprezentani: buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona,.
Mecanism de aciune, indirect: agonist al receptorilor 5- HTIA pre-sinaptici,
cu diminuarea eliberrii i favorizarea recaptrii serotoninei.
Profil farmacodinamic: selectiv anxiolitic (imprimat de mecanismul de
aciune); absente aciunile adiacente cunoscute la benzodiazepine i anume:
sedativ- hipnotic, miorelaxant i anticonvulsivant.
Efectul se instaleaz lent, dup un tratament de peste o sptmn
(datorit mecanismului indirect de aciune).
BUSPIRONA
Str. chim.: azaspirodecandion.

Mecanism de aciune indirect: agonist 5- HT)A presinaptic.


Fcin.:
- Bd per os, mic, datorit biotransformrii la nivelul primului pasaj hepatic;
un metabolit este activ;
- eliminare renal i digestiv.
Fdin., Fter. i Fgraf.:
Anxiolitic util n anxietatea cronic, datorit instalrii lente a efectului
(zile- sptmni). Este ineficace n atacurile de panic.
Tratamentul per os se ncepe cu doze mici, de 5 mg de 1-3 ori/zi, care
sunt crescute treptat, la 2-3 zile, pn la dozele uzuale de 20-30 mg/ zi,
administrate n 2- 3 prize. Dom maxim este de 60 mg/zi.
66
Farmacologie
Ftox. i Fepid.:
Sedarea este slab; potenarea deprimrii SNC la asociere cu alcool este
mai pu(in grav, comparativ cu benzodiazepinele.
RA relativ frecvente sunt; ameeli, cefalee, stare de excitaie, grea.
azaspirodecandione

propandioli dicarbamai
O
/\
N-(CH2)4-N^___ N
Buspirona

& //
H2NcoCH2- C-CH2-O-C-NH2
CH3

Meprobamat
difenilmetani

Fig. 1.11. Tranchilizante cu diverse structuri chimice


4.4.
ALTE TRANCHILIZANTE

HIDROXIZIN
Fdin., Fter. i Fgraf.:
Aciuni farmacodinamice proprii:
- antispastic (musculotrop i anticolinergic), util n manifestrile
psihosomatice cu localizare digestiv;
antihistaminic H-l i antiserotoninic, cu efect antiemetic.
Posologie: p.o., la adult, 25 mg de 1-3 ori / zi i la copil sub 8 ani, 12,5 - 25
mg /zi, n 1-3 prize.
Farmacologia SNC
67
MEPROBAMAT
Fdin. i Ftox.:
Atenie!
- efect miorelaxant intens > efect secundar: miastenie; CI: miastenia
gravis;
- potenarea deprimrii SNC pn la com, produs de alcool n cantitate
mare; CI: asocierea;
- CI: copii sub 3 ani;
- Supradozarea poate provoca hTA sever, deprimare respiratorie i
moarte.
Fter. i Fgraf.:
Posologie: p.o.: la adult, 400-1200 mg/zi; la copii de 3-15 ani, 100 - 400 mg
/zi.
5.
NEUROLEPTICE (ANTIPSIHOTICE)
5.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE SI FARMACOLOGICE
5.1.1.
Baze fiziopatologice
5.1.1.1. Psihoze
Psihozele (schizofrenia, paranoia, mania) sunt tulburri de ordin calitativ
ale proceselor psihice. Bolnavul nu este contient de boala sa.
Clasificarea psihozelor:
- schizofrenii (forme: dezorganizat, catatonic, paranoid, nedifereniat,
rezidual);
- tulburri paranoide (iluzionale: simptomele predominante sunt iluziile de
persecuie);
- tulburri schizofreniforme (similare cu schizofrenia simptomatologie, dar
de durat mai scurt);
- tulburri schizoafective;
- psihozele vrstelor naintate (pe fond de anomalii cerebrale instalate la
vrste de peste 60 de ani);
- psihoze atipice;
- tulburri psihotice reactive, de scurt durat (durata mai puin de o
sptmn; consecin a stresului psihologic).
n etiologia psihozelor, respectiv a schizofreniei, sunt implicate:
- hiperactivitatea transmisiei dopaminergice, n special din sistemul frontal
mezocortical i mezolimbic, mediat de creterea densitii receptorilor D 2
i asociat cu simptomele pozitive ale schizofreniei (excitaie

psihomotorie, tulburri de gndire, halucinaii, delir);


- hiperactivitatea transmisiei serotoninergice, n sistemul motor
mezolimbic, mediat de receptorii 5-HT2A i asociat cu simptomele
negative ale schizofreniei (apatie, izolare, lentoare n vorbire).
n etiologia psihozelor paranoice are implicaie: hiperactivitatea
dopaminergic.
5.1.1.2.
Baze neurochimice
n fiziopatogenia psihozelor sunt incriminate hiperfunciile: dopaminergic i
serotoninergic.
Transmisia dopaminergic:
Neuromediatorul chimic: dopamina (DA);
68
Farmacologie
Familiile receptorilor dopaminergici se difereniaz funcie de sistemul
efector:
- familia Di cuplat la AC, pozitiv prin proteina Gs (receptori post-sinaptici:
Di, D5);
- familia D2 cuplat la AC, negativ prin proteina Gi (receptori post i presinaptici: D2, D3 i D4).
Familia Di stimuleaz adenilatciclaza (AC), crete concentraia
intracelular de AMPc, Ca2+.
Familia D2 inhib adenilatciclaza (AC), scade concentraia intracelular de
AMPc, diminu curenii de Ca2+ dependeni de voltaj i amplific curenii de
K+.
Afinitatea i respectiv potena dopaminei sunt mai mari pentru receptorii
D2 (conc. nanomolare), dect pentru Df (conc. micromolare).
Distribuia receptorilor dopaminergici Dr Ds, n creier:
Dj: neocortex, striatum; D5: hippocampus, hipotalamus; D2: striatum,
SNpc (substana nigra pars compacta), glanda pituitar; D3: nucleul
accumbens, tuberculul olfactiv, hipotalamus; D4: cortexul frontal, medulla,
creierul mijlociu.
Agoniti medicamentoi selectivi pentru D2 sunt:
- apomorfma (emetic);
- dopamina, bromocriptina (antiparkinsoniene).
Antagonitii medicamentoi selectivi pentru D2 sunt:
- sulpirid (neuroleptic);
- metoclopramid (antiemetic i propulsiv gastric).
Unii agoniti nemedicamentoi produc halucinaii: ex. LSD (dietilamida
acidului lisergic) (agonist D2);
Transmisia serotoninergic:
- Neuromediatorul chimic: serotonina (5-hidroxitriptamina = 5-HT);
- Receptorii: 5-HTI_7.
Receptorii 5-HT^ sunt implicai n tulburrile psihomotorii.
5.1.2.
Clasificare
a) n funcie de structura chimic:
- fenotiazine (clorpromazina, trifluopromazina, levomepromazina,

clorproetazina; tiorida- zina, pipotiazina, periciazina, perimetazina;


proclorperazina, flufenazina, trifluoperazina, tioproperazina, perfenazina)
(punctul'5.2);
- azafenotiazine (protipendil);
- tioxantene (clorprotixen, clopentixol, flupentixol, zuclopentixol, tiotixen);
- butirofenone (haloperidol, benzperidol, trifluoperidol, droperidol);
- difenilbutilpiperidine (pimozid, fluspirilen, penfluridol);
- benzamide (sulpirid, tiaprid, amisulprid);
- dibenzazepine: dibenzodiazepine, dibenzoxazepine, dibenzotiazepina
(clozapina; olan- zapina, loxapina; clotiapina);
- benzizoxazoli (risperidon);
- indoli: oxipertina, molindona;
- alcaloizi din Rauwolfa: reserpina;
Structuri depot (depozit, cu aciune prelungit) sunt esteri ai
neurolepticelor cu oxidril alcoolic n lanul lateral:
- flufenazin decanoat (3-4 sptmni); flufenazin oenantat (2 sptmni);
- pipotiazin palmitat (4 sptmni); pipotiazin undecilenat (2 sptmni);
Farmacologia SNC
69
- flupentixol decanoat (3-4 sptmni);
- haloperidol decanoat (4 sptmni).
b)n funcie de mecanismul de aciune:
- depletirea depozitelor de catecolamine (DA, NA, ADR): reserpina;
- antagoniti predominant dopaminergici D2: neurolepticele clasice, tip:
sulpirid (antagonist selectiv, DJ; haloperidol; pimozid; flupentixol;
clorpromazina;
- antagoniti predominant serotoninergici 5-HT 2A (raport anti 5-HT 2 / D 2
> 10): neurolepticele modeme (atipice); ex. riperidona (antagonist 5-HT
2 / D 2, n raportul antipsihotic optim 25:1) clozapina (antagonist 5-HT2,
D(, D2, D4).
c) n funcie de profilul farmacodinamic i utilitatea farmacoterapeutic:
Neuroleptice sedative: fenotiazinele aminoalchilice (ex. levomepromazina,
clorpromazina) i piperidilalchilice (tioridazina), precum i tioxantenele
aminoalchilice (clorpro- tixen):
au efect sedativ i anxiolitic intens; produc somnolen;
au aciune antipsihotic (antihalucinant i antimaniacal) mai slab;
sunt indicate n stri de agitaie psihomotorie acut.
Neuroleptice "incisive", dezinhibitorii: benzamide (ex. sulpirid);
butirofenone (ex. haloperidol); difenilbutilpiperidine (pimozid); fenotiazine
piperazinilalchilice (flufenazi- na); tioxantene piperazinilalchilice (tiotixen):
au efect sedativ slab;
- au efect antipsihotic intens, asupra siptomelor pozitive "floride" ale
schizofreniei (halucinaii, delir) i n sindromul maniacal;
- au efect i asupra simptomelor negative ale schizofreniei (apatie,
akinezie, indiferena afectiv, autism);
- se ncadreaz n grupa neurolepticelor polivalente farmacoterapeutic (au

efect att asupra simptomelor pozitive, ct i asupra celor negative).


5.1.3.
Definiie

Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alturi de tranchilzante


(sunt denumite i tranchilizante majore). Efectul neuroleptic se manifest
prin trei tipuri de aciuni:
aciuni psiho-fiziologice (= aciune tranchilizant major);
aciuni clinice, antipsihotice;
aciuni neurologice.
Aceste trei tipuri de aciuni difer ca intensitate, funcie de structura
chimic i mecanismul de aciune. Aciunile neurologice sunt practic absente
la antipsihoticele moderne, cu mecanism antagonist predominant 5-HT2.
5.1.4.
Farmacocinetic
Profil farmacocinetic general:
- per os, absorbie variabil, cu o variabilitate mare a concentraiilor
plasmatice;
- se leag de proteinele plasmatice;
- biotransformare la nivelul SOMH;
- volum de distribuie mare;
- difuziune uoar n creier;
- relaia dintre concentraia plasmatic i efectul clinic prezint
variabilitate nalt.
70
Farmacologie
5.1.5.
Farmacodinamie
Aciunile neurolepticeior sunt:
- aciunea neuroleptic;
- alte aciuni, proprii diferitelor structuri.
5.1.5.1.
Aciunea neuroleptic
Este caracterizat prin trei tipuri de aciuni:
a) Aciuni psiho-fiziologice (utile n terapeutic):
- scad tonusul bazai al SNC;
- nu modific facultile intelectuale, dar ncetinesc cursul gndirii;
- au efect tranchilizant major (scad tensiunea nervoas, calmeaz
hiperexcitabilitatea; suprim anxietatea; produc neutralitate afectiv i
emoional);
- au efect hipnogen (hipnoinductor) i produc somnolen la dozele mari,
dar uor reversibil; efectul hipnogen este intens la neuolepticele
sedative; efectul hipnogen este de intensitate invers proporional cu
efectul antipsihotic;
- au efecte de echilibrare psiho-motorie (scad iniiativa motorie, agitaia i
agresivitatea);
- aciune antiamfetaminic (antagonizeaz efectul stimulator central al
amfetaminei); eficacitatea neuroleptic antipsihotic pare a fi corelat cu
aciunea antiamfetaminic.
Amfetamina favorizeaz eliberarea dopaminei n creier i poate induce la

om un sindrom comportamental similar unui episod acut de schizofrenie.


b) Aciuni clinice antipsihotice (utile n terapeutic):
- aciune antipsihotic, n psihoze acute i cronice;
- aciunea antipsihotic a diferitelor grupe de neuroleptice este n general
selectiv asupra unor anumite "simptome psihice-int.
c) Aciuni neurologice (nedorite n terapeutic):
- sindrom neurologic extrapiramidal, cu- manifestare clinic de tip sindrom
Parkinson; iar experimental la animale de experien, cu stare cataleptic.
- akatizie; diskinezie.
Mecanismul aciunilor neurologice extrapiramidale: antagonism D2 extins,
n ganglionii bazali, substana nigro-striatal.
5.1.5.2.
Mecanismele aciunii neuroleptice
Sunt:
- depletirea catecolaminelor (dopamin, noradrenalin, adrenalin); ex.
reserpina;
- antagonism predominant dopaminergic, pe receptorii D2 i Di, ntr-un
raport supraunitar sau cel puin unitar; aciunea antipsihotic este
corelat cu blocajul D2, la nivelul cilor dopaminergice mezocorticale i
mezolimbice, n cazul neurolepticeior clasice (tipice) (tabelul 1.3);
- antagonism predominant serotoninergic, pe receptorii 5-HT2; ex.
Risperidon, clozapina; aciunea antipsihotic este corelat cu blocajul 5HT2, n cazul neurolepticeior noi (atipice) (tabelul 1.3).
Corelaia mecanism - "simptome int":
- Antagonitiipredominant D2 acioneaz predominant pe
simptomelepozitive "floride" ale schizofreniei (halucinaii, delir); ex.
sulpirid (antagonist selectiv D2), butirofenone, fenotiazine
piperazinilalchilice (neuroleptice antiproductive);
Farmacologia SNC
71
- Antagonista predominant 5-HTu acioneaz predominant pe simptomele
negative ale schizofreniei (apatie, izolare, greutate n vorbire); ex.
risperidon (5-HT 2 / D 2 = 25:1) (neuroleptice antideficitare).
Majoritatea neurolepticeior att tipice (antagoniti predominant D2), ct i
atipice (anta- goniti predominant 5-HT2A) au afinitate i pentru ali receptori
din cadrul familiei de receptori dopaminergici D2 i anume pentru receptorii
D4 (tabelul 1.3).
Ordinea descresctoare a afinitii i potenei majoritii neurolepticeior
tipice i atipice, pentru receptorii dopaminergici, este urmtoarea: D2 > D4
> Dl. Excepie fac dibenzazepinele, care schimb ordinea, i anume:
olanzapina i loxapina (D4 > D2 > Dl), iar clozapina (D4 > Dl >D2).
TABELUL 1.3.
Afinitatea i potena* antagonista a neurolepticeior tipice i atipice, Ia nivelul
receptorilor implicai n
efectul neuroleptic
(datele dup Roth i colab., 1995, Seeger i colab., 1995, Schotte i
colab.,1996, Richelson E., 1999,2000; cit. Baldessarini RJ. i Tarazi F.I.,

2001; modificat).
Neurole D D4 Dl
ptice
2
TIPICE
Clorpro
mazina
Tioridaz
ina
Flufena
zina
Haloper
idol
Pimozid

Sulpirid
ATIPICE
Clozapi
na

1
9.
0
2.
3
0
0.
8
0
4.
0
0
2.
5
0
7.
4
0

5HT2
A

Raportul
polen
D2/ D2/
D1
D4

elor**
D2/SHT2A

12. 56. 1.4


30 0
0

2.94 0.6
4

0.07

41.
0

9.56 5.2
1

17.82

19.
0

18.7
5
11.
62
11.2 2.5
5
7

23.75

5.20

12.
0
22
9.3 15
0

10. 45. 36.


3
0
0
30. 0

13.
0

>1
52. 00
0
0

>10 135. 7.0


00
13
2

9.0

12.
0
135.1
3

1 9.6 38
0.0
8 0
1.6
5
0
0
0.21
0.008
Risperid 3.
75
227. 5.0 0.04
on
3 16. 0
0.1
2
3
0 6
6
* Potena este exprimata n valorile Ki (nM) determinate prin competiia
cu radioliganzii, pentru legarea de receptori. O valoare Ki mic exprima o
potena mare.
** Raportul supraunitar evideniaz o afinitate i potena ridicata pentru
receptorul D2 luat ca referina. Un raport subunitar evideniaz o afinitate i
potena ridicata pentru receptorul luat pentru comparaie.
5.1.5.3.
Alte aciuni ale neurolepticeior
Sunt aciuni proprii diferitelor structuri (antiemetic, sedativ, vegetative,
endocrine, etc.). Astfel:
a) - Aciune antiemetic, prin blocarea receptorilor D2, din zona bulbar
chemoreceptoare
declanatoare (ZCD), au toate neurolepticele clasice tipice (cu excepia
tioridazinei); ex. proclorperazina.
b) - Aciune sedativ; exemple: reserpina (depletirea catecolaminelor),

levomepromazina
clorpromazina, tioridazina, clorprotixen, clozapina (blocarea receptorilor alfa1 din substana reticulat activatoare bulbar);
c) - Aciune asupra pragului convulsivant, n sens anticonvulsivant sau
invers convulsivant;
d) - Aciune alfa-1 adrenolitic central (bulb, hipotalamus) i periferic
(arteriole perife
rice), cu hTA postural i hipotermie; ex. clorpromazina, tioridazina,
haloperidol, clozapina, olanzapina, risperidon;
e) - Aciune antimuscarinic, cu hiposalivaie, constipaie, dificulti n
miciune, tulburri
de vedere; aciunea antimuscarinic diminu efectul nedorit extrapiramidal
(datorat unei dominane funcionale colinergice, consecutive blocajului
dopaminergic produs de neuroleptice); ex. tioridazina, clorpromazina,
olanzapina, clozapina;
72
Farmacologie
f)- Aciune antihistaminic HI; ex. prometazina, clorpromazina, clozapina,
olanzapina;
g) - Aciune de cretere a eliberrii prolactinei prin blocarea receptorilor
D2 din hipofiz, cu
hiperprolactinemie;
h) - Aciune hipotermizant, prin alterarea mecanismelor termoreglatoare,
n hipotalamus.
5.1.6.
Farmacotoxicologie
R.A sunt de tip:
- obinuin i dependen fizic;
- efecte secundare.
Obinuina apare numai pentru efectul sedativ - hipnogen.
Dependena fizic se manifest prin sindrom de abstinen (caracterizat
prin insomnie i diskinezii de tip coreiform), numai dup ntreruperea unui
tratament lung, cu doze mari de neuroleptice puternice.
RA de tip efecte secundare sunt de dou categorii:
- efecte neurologice, de tip extrapiramidal (comune tuturor neurolepticelor
clasice, predominant antagoniti dopaminergici); sunt numite "efecte
penibile" (Predescu, 1976), deoarece apariia lor este relativ obligatorie
pentru atingerea eficacitii terapeutice antipsihotice, cu aceste
neuroleptice clasice;
- efecte psihice, vegetative, endocrine i alte efecte secundare (specifice
fiecrei grupe chimice).
5.1.6.1.
Efectele neurologice
Sunt caracteristice neurolepticelor clasice, antagoniti predominant
dopaminergici.
Mecanismul apariiei const n: dominana funcional la nivel nigro-striat,
a neuronilor colinergici, deoarece acetia nu mai sunt modulai de cei
dopaminergici care sunt blocai intens de neurolepticele clasice.

a) Sindromul parkinsonian
Const n: hipertonie, hipokinezie i hiperkinezie (tremor).
Apare dup administrare prelungit, mai ales a neurolepticelor clasice
dezinhibitoare; ex. butirofenone, fenotiazine piperazinilalchilice
(tioproperazina, flufenazina), reserpin.
Este corelat cu aciunea antipsihotic a acestor neuroleptice clasice. In
acest sens s-a emis noiunea de "prag neuroleptic": "doza prag" a eficacitii
antipsihotice coincide cu doza la care apar primele tulburri motorii fine
(deformarea scrisului).
Intensitatea sindromului parkinsonian depinde de selectivitatea pentru
receptorii dopa- minergici; crete cu creterea intensitii aciunii
antipsihotice i cu scderea aciunii sedative, fiind:
- frecvent i intens, la neurolepticele clasice dezinhibitoare (ex: fenotiazine
piperazinilalchilice i butirofenone);
- mai slab i mai puin frecvent, la neurolepticele clasice sedative (ex.
fenotiazine amino- alchilice i piperidilalchilice);
- practic absent, la neurolepticele modeme (atipice) antagoniti
predominant sau pronunat 5-HT2 (benzizoxazoli ca risperidon i
dibenzazepine ca olanzapina i clozapina).
b) Akatizia (gr. a + kathizein = a sta jos)
Apare n primele sptmni.
Este o form de tulburare extrapiramidal, manifestat prin hiperkinezie:
- bolnavul are o nelinite subiectiv, cu nevoie de micare i nu poate sta
linitit, n poziie aezat sau culcat;
- silit la aceste poziii, prezint micri ale picioarelor, constante i
necontrolabile contient.
Farmacologia SNC
73
c) Diskinezii (Dislepsii)
Apar n primele zile de administrare.
Se manifest sub form de :
- contracturi musculare regionale (mai frecvente la fenotiazine halogenate
sau piperazinil- alchilice)
- micri involuntare ale gurii, limbii, gtului; crize oculogire; rigiditatea
muchilor trunchiului i extremitilor (la butirofenone).
Diskinezii tardive pot s apar dup ani de tratament i sunt ireversibile;
Ia fel i "sindromul de iepure" (tremor perioral), care este o manifestare
tardiv de sindrom parkinsonian.
d) Sindromul neuroleptic malign
Se manifest la supradozare, prin:
- rigiditate muscular, catatonie, stare cataleptic;
- hipertermie, transpiraie cu deshidratare;
- mortalitate ridicat ( > 10%).
Impune: oprirea neurolepticului; tratament cu miorelaxante (dantrolen,
etc) i agoniti dopaminergici (bromocriptin,etc)
Farmacoterapia R.A. neurologice ale neurolepticelor (dup Baldessarini R.. J.,

Tarazi F. J., 2001)


a) Antiparkinsoniene anticolinergice, n caz de:
sindrom parkinsonian (rigiditate, hipokinezie, tremor), cu risc maxim la
5-30 zile;
distonii acute (spasme ale muchilor limbii, feei, gtului, spatelui), cu
risc maxim la
1-5 zile;
tremor peri-oral (sindromul botului de iepure), cu risc maxim dup
luni-ani.
b) Antiparkinsoniene anticolinergice sau benzodiazepine, beta-adrenolitice n
caz de:
acatizie (nelinite motorie), cu risc maxim la 5-60 zile.
c) Prevenie (!), deoarece farmacoterapia este nesatisfctoare, n caz de:
- diskinezie tardiv (diskinezie oro-facial, choreo-athetoz generalizat),
cu risc maxim dup luni-ani.
Atenie! Se agraveaz la oprirea tratamentului.
Farmacoterapia sindromului neuroleptic malign
Este un sindrom de supradozare (catatonie, stupoare, febr, TA instabil,
mioglobinemie), cu risc maxim la sptmni i posibil letal.
Atenie! Poate persista un numr de zile dup oprirea tratamentului.
Terapie:
- oprirea imediat a neurolepticului;
- dantrolen (ca miorelaxant);
- bromocriptin (agonist dopaminergic D2 ce reechilibreaz hipofuncia
dopaminergic instalat prin supradozarea blocajului receptorilor
dopaminergici).
5.1.6.2. Efecte psihice
- stare de excitaie trectoare spontan, n primele dou sptmni ("faz
turbulent" sau "reacie paradoxal);
- stri delirante, asociate cu tulburri vegetative, ce dispar Ia ntreruperea
administrrii; mai frecvente la vrstnici, dup administrare injectabil, n
special a neurolepticelor sedative (clorprotixen, tioridazin,
clorpromazin);
- sindrom depresiv, cu tendin la sinucidere, la tratament cu reserpin i
neuroleptice incisive.
74
Farmacologie
5.1.6.3.
Efecte vegetative
- simpatolitice: de tip alfa-1 adrenolitic (fenotiazine aminoalchilice i
piperidilalchilice; butirofenone, dibenzodiazepine, benzizoxazoli) sau
neurosimpatolitic (reserpina); manifestate prin somnolen, bradicardie,
hTA;
- antimuscarinice vagolitice (fenotiazine aminoalchilice i piperidilalchilice,
dibenzodiazepine); manifestate prin tahicardie, hiposalivaie, constipaie.
5.1.6.4.
Efecte endocrine
Tulburri ale funciilor sexuale (consecin a hiperprolactinemiei):

feminine: creterea secreiei de prolactin, cu modificarea ciclului


menstrual, amenoree, galactoree, frigiditate;
- masculine: ginecomastie, scderea libidoului.
5.1.6.5.
Alte efecte adverse
- reacii alergice manifestate prin fotoalergii sau agranulocitoz, produse de
ctre fenotiazine;
- efecte toxice hepatice, la fenotiazine (n special clorpromazin);
- reacii locale (infiltrat, tromboz, embolism), la administrare injectabil,
mai ales a levo- mepromazinei (se prefer calea per os).
Tabelul 1.4
Profilul farmacoterapeutic i farmacotoxicologic al neurolepticelor tipice
(dup Goodman-Gilnians, 2001; Stroescu V., 2001; modificat)
Reacii adverse
Efect
antipsihotic * *
Tub
a Efec urr Efec
i
nt t
Crupa
te
anti
ant
Neurol
mot
ichimic
sed
veg
iepticul a ativ orii

etat
halu ma
ut psih extr ivocina nia
is omo alitic
tor
cal
pira
ti tor
e
mid
c
ale
Clorpro
mazin 2
i
i
3
I
3
Levom
5
I
4
eprom
azin
1
2
0
Tiorida
3
3
Fenoti
zin
1
1
0
1
azine
Pipotia
4
4
zin
1
2
1
1
Trifluop 3
4
4
I
erazin
2 1
Flufena 4
4
4
zin
2 1
1
Butirof Halope 5
5
3
4
enone ridol
1
1
Difenil Pimozi 4
3
3
3
butild
1
1
piperi
dine
Benza Sulpiri
3
5
mide
d
0
1
2
1

* Intensitatea efectului este prezentata in grade de la 0 (efect nul) la 5 (efect


foarte puternic).
5.1.7.
Farmacoterapie i farmacografie
Indicaii:
ca neuroleptice, n psihoze (schizofrenie, paranoia, manie, stri maniacodepresive);
ca tranchilizante, la doze mici, n practica nepsihiatric, pentru indicaiile
tranchilizantelor;
Farmacologia SNC
75
asociate cu antidepresive, n strile maniaco-depresive;
ca antivomitive, n greuri i vome intense (fenotiazine
piperazinilalchilice);
n anesteziologie: tehnica de anestezie potenat (fenotiazinele sedative);
neurolept- analgezia (droperidol).
Clasificarea farmacoterapeutic a neurolepticelor:
- Sedative;
- Incisive, dezinhibitorii.
Criterii de alegere a neurolepticelor n psihoze:
- Neuroiepticele sedative, n stri psihotice sau nepsihotice, manifestate
acut cu excitaie psihomotorie, tensiune emoional i anxietate;
preferabil, o singur doz seara;
- Neuroiepticele incisive, dezinhibitorii, de elecie n tratamentul
simptomelor pozitive ale schizofreniei (tulburri de gndire, halucinaii,
ideaie delirant) i n sindromul maniacal. Face excepie sulpirid, care nu
este eficace ca antimaniacal, n schimb este foarte eficace ca antiautistic;
- Neuroiepticele modeme, antagoniste 5-HT 2, de elecie n tratamentul
simptomelor negative ale schizofreniei (apatie, apragmatism, autism).
- Neuroiepticele dept i retard,n psihozele cronice.
Avantajele neurolepticelor depot (esteri) i retard (forme farmaceutice):
- asigurarea continuitii tratamentului, n ambulatoriu ;
- doza global este redus i sunt diminuate RA.
Terapia de ntreinere:
Se instituie la pacienii care au prezentat episoade acute de schizofrenie i
anume:
dup un episod, terapie de ntreinere timp de un an;
- dup dou sau mai multe episoade, terapie de ntreinere timp de minim
5 ani sau cu durat nelimitat.
Posologia neurolepticelor este n corelaie cu potena.
Corelaia ntre potena clinic relativ (Por) i posologia uzual p.o.
(mg/zi), lund ca referin clorpromazin cu potena = 1 i posologia ntre
100-800 mg/zi:
Poten mic (1-5), cu posologie ntre limitele de 50 - 800 mg/zi
(clorpromazin, tioridazina, clorprotixen, clozapina);
Poten medie (5-10), cu posologie ntre limitele de 30 -150 mg/zi
(molindona, loxapina);

' Poten mare (10-50), cu posologie ntre limitele de 5 - 20 mg/zi


(trifluoperazina, flufenazina, tiotixen, haloperidol, olanzapina).
Poten foarte mare (100), cu posologie ntre limitele de 2 -10 mg/zi
(pimozid, risperidon)
5.1.8.
Farmacoepidemiologie
CI: Parkinsonism, epilepsie.
5.2.
NEUROLEPTICE FENOTIAZINICE
5.2.1.
Relaii structur chimic- profil farmacologic
Neuroiepticele fenotiazinice prezint:
- nucleul de fenotiazin (dibenzo-1,4-tiazin);
- radicali n poziiile 2 i 10;
76
Farmacologie

R2

CI
n01

Denumire
a
Ri
Derivai aminoaichiiici
Clorproma -(CH2)3-N(CH3)2
zina
Trifluprom -(CH2)3-N(CH3)2
azina
CH2-CHCH2
Levomepr
N(CH3)2
omazina

-OCH3

CH3

Derivai piperidilalchilici
Tioridazin
a

(CH2)2^ \
M-f
CH /
3

-SCH3

Periciazin
a

~(CH2)3OH

CN

Derivai piperazinilalchilici
Proclorper
(CH2)3__^NCH3
azina

ci

Trifluperaz
ina

(CH2)3__^NCH3

CF3

Tioproper
azina

(CH2)3N NCH- \
_____________/

S02
N(CH3)2

Flufenazin
a

(CH2)3/
OH

Perfenazin
a

(CH2)31/
OH

CH2 CH2

CH2 CH2

-CF3
CI

Fig. I.X2. Structurile chimice ale unor neuroleptice fenotiazine


Farmacologia SNC
77
Radicalii din poziia 10:
- au catena dreapt (ex. clorpromazina) sau ramificat (ex.
Ievomepromazina);
- au obligatoriu un atom de azot, la distan de trei atomi de carbon, fa de
azotul din 10 (distana de doi atomi de carbon este caracteristic pentru
fenotiazinele antihistaminice);
- azotul poate fi terminal teriar sau poate face parte dintr-un heterociclu
(piperidinic, piperazinic).
Radicalii din poziia 2:
- sunt farmacofori", influennd intensitatea aciunii;
- pot fi CI, Br, CF3, metoxi;
- radicalul trifluormetil (CF3) induce intensitatea cea mai mare de aciune
neuroleptic antipsihotic, dar i de efecte nedorite extrapiramidale.
Clasificarea fenotiazinelor neuroleptice, funcie de radicalii din poziia 10:
- aminoalchilice, cu lan alifatic neramificat (ex. clorpromazina,
clorproetazina, triflupro- mazina) i cu lan alifatic ramificat (ex.
Ievomepromazina);
- piperidilalchilice (ex. tioridazina, pipotiazina, periciazina, perimetazin);
- piperazinilalchilice (ex. proclorperazina, flufenazina, trifluoperazina,
perfenazina, tiopro- perazina).
5.2.2.
Farmacodinamie
Tipuri de aciuni farmacodinamice:
- aciune neuroleptic, cu component sedativ (derivaii aminoalchilici i
piperidilalchilici) sau dezinhibitoare (derivaii piperazinilalchilici);
- aciune antiemetic (prin deprimarea zonei receptoare din bulb);
- aciune hipotermizant (prin deprimarea centrului termoregulator);
- efecte nedorite neurologice (derivaii piperazinilalchilici);
- aciuni vegetative simpatolitice i parasimpatolitice;
- alte aciuni proprii: anticonvulsivant, analgezic, anestezic local,
antifibrilant, antihistami- nic.
Intensitatea acestor aciuni difer, funcie de subgrupa chimic.
5.2.3.
Farmacoterapie
Indicaii funcie de profilul farmacologic al fiecrei subgrupe chimice.
A. Fenotiazine aminoalchilice (tip: clorproniazin i Ievomepromazina)
Profil farmacologic:
- efect sedativ, hipnogen i deprimant psihomotor pronunat (mai intens la
levomepromazin);

- efect antipsihotic moderat;


- efecte vegetative evidente alfa-1 adrenolitice i antimuscarinice (mai
intense la levomepromazin);
- sindrom extrapiramidal slab, numai la administrare prelungit.
Indicaii:
- stri de excitaie i agitaie psihomotorie acut, psihotic sau nu;
- preanestezie i anestezie potenat.
78
Farmacologie
B.
Fenotiazine piperidilalchilice (tip: tioridazin i pipotiazin)
Profil farmacologic:
efect sedativ, hipnoinductor moderat (tioridazina) i slab (pipotiazina);
efect antipsihotic modest; efect antiautistic intens, la pipotiazin;
efect anticolinergic puternic (tioridazina) i slab (pipotiazina);
sindrom extrapiramidal redus.
Indicaii:
agitaie;
depresie anxioas; ca adjuvante ale antidepresivelor;
autism (pipotiazina).
C.
Fenotiazine piperazinilalchilice (tip: proclorperazin i flufenazin)
Profil farmacologic:
efect sedativ relativ slab;
efect intens antipsihotic (antihalucinator i antimaniacal);
efect antiemetic;
- efecte nedorite extrapiramidale intense, mai ales de tip diskinezie
(contracii spastice ale muchilor ochilor, limbii, gtului), la doze
incipiente mari;
efecte vegetative reduse.
Indicaii:
schizofrenie; manie;
greuri, vom (proclorperazina).
5.2.4.
Interaciuni
Sinergism:
fenotiazinele sedative cu alcool i alte deprimante SNC;
- fenotiazinele parasimpatolitice, cu alte anticolinergice (antidepresive
triciclice, antihista- minice fenotiazinice, antiparkinsoniene
anticolinergice);
Antagonism:
- fenotiazinele neuroleptice cu antiparkinsoniene dopaminergice (levodopa
i agonitii dopaminergici).
5.2.5.
Influenarea testelor de laborator
In urin:
- pot scdea estrogenii (inhibarea ovulaiei), gonadotrofinele.
5.3. NEUROLEPTICE TIOXANTENE
Reprezentani: clorprotixen, clopentixol, flupentixol, zuclopentixol, tiotixen.
Forme dept i.m.: clopentixol decanoat i flupentixol decanoat Str. chim.:

Tioxantenul are structura asemntoare cu fenotiazina, dar n loc de azot


n poziia 10 se afl un carbon.
Lanul lateral este legat la carbonul 10, printr-o dubl legtur.
Farmacologia SNC
79

R.
-N(CH3)2

R2

CI

r/ ViCH2

CH2 OH

r/ ViCH2

CH2OH

CI
00
11.
0
1

Denumir
ea
Clorproti
xen
Clopenti
xol
Flupenti
xol

/\
S02
___/NCHg
N(CH3)2
Zuclopentixol - izomerul cis (Z) al clopentixolului
Flg. 1.13. Structurile chimice ale unor neuroleptice tioxanteue
Profil farmacologic:
efecte asemntoare cu fenotiazinele;
efectul antipsihotic, mai intens ca la fenotiazine;
efecte adverse vegetative, mai slabe;
- sindrom extrapiramidal de intensitate corelat cu tipul lanului lateral de
la CIO (similar fenotiazinelor); intens la tiotixen.
Tioxantenele se clasific n:
sedative (derivai aminoalchilici cum este clorprotixen i unii derivai
piperazinilal- chilici cum este clopentixol);
dezinhibitoare incisive" (unii derivai piperazinilalchilici cum este
tiotixenul).
5.4.
NEUROLEPTICE BUTIROFENONE
Reprezentani: haloperidol, benzperidol, trifluoperidol, droperidol.
Profil farmacologic:
efecte asemntoare cu fenotiazinele piperazinice;
- aciune newoleptic dezinhibitorie incisiv, polivalent; efect antipsihotic
antihalucina- tor i antimaniacal foarte intens, iar antiautistic moderat;
tulburri extrapiramidale foarte intense;
efecte vegetative simpatolitice foarte slabe;
efect sedativ slab;
reactivarea crizelor epileptice.
Indicaii: psihoze (schizofrenie, manie) cu agresivitate i stri halucinatorii;
Tiotixen

delir acut.
80
Farmacologie
DROPERIDOL
Laten i durat scurte (2 -3 minute i respectiv 30 minute, la
administrare i.v.);
Indicaii: urgene psihiatrice; neuroleptanalgezie.
butirofenone
F-

y co (CH2)3R

Denumir
ea

Haloperi
dol
Droperid
ol
Trifluperi
dol

-os-a
H
vNv^
N \-N-------

-Oq
\
CF3

difenilbutilpiperidine

Pimozid
Fig. 1.14. Structurile chimice ale unor neuroleptice butirofenone i
difenilbutilpiperidine
5.5.
NEUROLEPTICE DIFENILBUTILPIPERIDINE
Reprezentani: pimozid, fluspirilen, penfluridol.
Profil farmacologic:
- neuroleptice apropiate chimic i farmacologic de butirofenone;
- antipsihotice polivalente foarte potente i de durat lung; efect
antilmlucinator intens, iar antimaniacal i antiautistic moderat;
Farmacologia SNC
81
- efectele vegetative anticolinergice foarte slabe.
- tulburri extrapiramidale moderate;

- efect sedativ foarte slab.


5.6.
NEUROLEPTICE BENZAMIDE
Reprezentani: sulpirid, tiaprid, amisulprid benzamide
R
2\/WOCH3
O2S
CONHCH2R3
Denumir
ea
Ri
R2
Ra
Amisulp
rid

-C

NH2

-0
1
C H
2 5

Sulpirid

NH2

N
1
C H
2 5

Tiaprid

-CH3

2H5

CH,NCf
C H
2 5

Fig. 1.15. Structurile chimice ale unor neuroleptice benzamide


Profil farmacologic:
- antagonist selectiv D2 i D4 (cu predominan D2);
- neuroleptic dezinhibitor incisiv foarte puternic, cu efect antipsilwtic
antihalucinator moderat, fr efect antimaniacal, dar cu efect antiautistic
foarte intens;
- antidepresiv.
Avantaj: sindrom extrapiramidal moderat; efecte vegetativolitice i sedative
foarte slabe.
5.7.
NEUROLEPTICE DIBENZAZEPINE
Reprezentani:
- dibenzodiazepine: clozapin,
- benzodiazepine: olanzapin;
- dibenzoxazepine: loxapin;
- dibenzotiazepine: clotiapin.
82
Farmacologie
Profil farmacologic:
- neuroleptice atipice (blocani neselectivi ai receptorilor dopaminergici Dj,
D2 i D4, fiind blocani i ai receptorilor serotoninergici 5-HT2A, precum i
ai celor muscarinici, adrenergici alfa-2 i beta precum i histaminergici Ht);
clozapin are afinitate nalt pentru receptorii 5-HT2A i D4; la olanzapin
blocajul este predominant 5-HT2A;
- efecte antipsihotice, adrenolitice i anticolinergice;
- avantaj: risc minim de tulburri motorii neurologice;

- RA specifice grupei chimice sunt relativ frecvente i unele grave; de ex.:


supresia mduvei hematoformatoare i agranulocitoz reversibil, dar
posibil fatal, provocat de clozapin, cu o frecven de 1-2% (impune
monitorizarea leucogramei); de aceea, clozapin este antipsihotic de
rezerv pentru cazuri refractare;
- antipsihotice polivalente (active att pe simptomele positive floride ct i
pe cele negative), cu eficacitate antipsihotic mai ales pe simptomele
negative ale schizofreniei.
dibenzodiazepine
dibenzotiazepine

Clozapina
Clotiapina
dibenzoxazepine
benzodiazepine

Loxapina
Olanzapina
benzizoxazoli

Risperidona
Fig. 1.16. Neuroleptice atipice cu diverse structuri chimice
Farmacologia SNC
83
5.8.
NEUROLEPTICE BENZIZOXAZOLI.
ANTAGONITI PREDOMINANT 5-HT2
Tip: risperidon (cap de serie)
Profil farmacologic:
- ncadrare la neurolepticele atipice, deoarece afinitatea pentru receptorii
dopaminergici D( este nul, pentru D2 este mai redus i este mai ridicat
pentru receptorii serotoninergici 5-HT2;
- mecanism antagonist, predominant pe receptorii serotoninergici 5-HT2;
- eficacitate predominant asupra simptomelor negative (deficitare) al

psihozelor (pierderea iniiativei, indiferen afectiv, apatie, limbaj srac,


vorbire lent, izolare, ncetinirea activitii psihomotorii cu akinezie).
RISPERIDON
Fcin.:
- absorbie bun, per os;
- metabolitul hidroxilat (9- hidroxirisperidon) este activ;
- Tl/2 total (risperidon i 9- hidroxirisperidon) este peste mediu (Tl/2 aprox.
19,5 h).
Fdin.:
- neuroleptic atipic (cu afinitate mai redus pentru receptorii D2,
comparativ cu receptorii
S-HT );
- antagonist predominant 5-HT2 (raportul blocajului 5- HT2/D - 25:1);
- neuroleptic polivalent, avnd eficacitate asupra simptomelor pozitive i
negative ale schizofreniei, cu predominan pe simptomele negative
(manifestri autistice);
- efect sedativ, slab;
- atenie! poten foarte mare (n manifestri psihotice acute, poten mai
mare de cca 50- 100 ori, fa de clorpromazin i de 1- 5 ori, fa de
haloperidol) (punctual 5.1.7.).
Ftox. i Fepid.:
Avantajul, fa de neurolepticele tipice antagoniti predominant
dopaminergici, este absena practic a tulburrilor motorii extrapiramidale
(relativ rar, diskinezie tardiv sau sindrom malign la supradozare).
RA secundare, specifice, sunt: efecte de stimulare SNC (insomnie,
agitaie), disfuncii la nivelul centrului hipotalamic al saietii (cretere
ponderal), tulburri de natur vascular (cefalee, rinit) i tulburri de
vedere.
CI: deprimarea SNC indus prin consumul de etanol sau medicamente
deprimante SNC. Fter. i Fgraf.:
Risperidon este antipsihotic de prim linie.
Indicaia este n manifestrile psihotice acute, tratament pe termen scurt.
Posologia, n administrare per os, ncepe cu doze mici de 1 mg de 2 ori1 zi
i se continu cu 4- 8 mg/ zi, n 1- 2 prize.
5.9.
ALKALOIZI DIN RAUWOLFIA
Reprezentani: reserpina
Mecanism de aciune: depleia depozitelor de catecolamine (NA, ADR,
DA).
Fdin. i Fter.:
- neurosimpatolitic antihipertensiv, indicat n HTA;
- neuroleptic, indicat n psihoze.
Ftox.:
RA secundare
- de tip neurosimpatolitic;
- la dozele neuroleptice: depresie cu tendin la sinucidere.
(A se vedea i Seciunea I: Neurosimpatolitice).

84
Farmacologie
6. ANTIDEPRESIVE (Psihoanaleptice)
6.1.
BAZE PSIHOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE
6.1.1.
Baze psihopatologice
6.1.1.1.
Depresia
Clasificri ale depresiilor:
Criterii: simptomatic; etiologic; nosologic.
Clasificarea simptomatic este util pentru farmacoterapie.
a) Clasificarea simptomatic, funcie de simptomele cardinale, n special
manifestrile psi- homotorii:
depresia inhibat (corespunztoare asteniei psihomotorii);
depresia agitat (corespunztore agitaiei psihomotorii).
b) Clasificarea etiologic (Katzung, 2001):
- depresia secundar sau reactiv (ca reacie la stres, suprri, boli);
reprezint aprox.60 % din cazurile de depresie;
- depresia endogen (datorat unor tulburri biochimice genetice, cu
incapacitate de a face fa la stresul obinuit); cca 25 % cazuri;
- depresia asociat cu tulburri afective bipolare, de tip maniaco- depresiv
(= boala maniaco-depresiv); cca 15 % cazuri.
c) Clasificarea nosologic, funcie de originea simptomelor, n sfera
psihogen sau soma- togen (Kielholz, cit.Poldinger, 1983, cit. Dobrescu,
1989):
depresii psihogene:
depresii reacionate;
depresii de epuizare;
depresii nevrotice;
depresii endogene:
depresii ciclice;
depresii periodice;
depresii tardive;
depresii schizofrenice;
depresii somatogene:
depresii simptomatice (consecina unor boli i suferine somatice);
depresii organice (senil, aterosclerotic, etc.).
d) Clasificarea clinic a tulburrilor depresive:
- episodul depresiv major (sau tulburarea unipolar endogen, melancolia)
include anhe- donia (pierderea interesului i a plcerii);
- distimia (tulburare depresiv cronic), cu simptome mai uoare, dar de
durat prelungit (civa ani), comparativ cu episodul depresiv major.
> Sindromul depresiv Se caracterizeaz prin:
- simptome cardinale;
- simptome asociate.
Simptome cardinale: scderea tonusului neuro-psihic, cu
- stare depresiv (tristee, melancolie, deprimare, srcie afectiv), nsoit
uneori de anxietate, iritabilitate;

inhibiia proceselor gndirii (gndire greoaie, lips de imaginaie,


scderea concentrrii i memoriei);
- idei obsesive (pesimiste, de suicid);
Farmacologia SNC
85
- tulburri cantitative psihomotorii, fie astenie (oboseal, micare lent,
adinamie; vorbire monoton), fie agitaie (neastmpr, cu atitudine
plngrea i subiecte hipocondrice).
Simptome asociate:
- psihice (descurajare, insatisfacie, nihilism, sentiment de vinovie), n
special la vrstnici i n depresiile endogene;
tulburri de somn (hiposomnie intermitent i terminal);
tulburri somatice;
dureri (cefalee, nevralgii, mialgii, dureri de tip reumatic, parestezii);
cardiace (palpitaii, dureri anginoase);
respiratorii (dispnee, senzaie de constricie toracic);
digestive (hiporexie, greuri, etc.);
uro-genitale (dereglri menstruale, diminuarea libidoului, etc.).
>
Depresia mascat
Se manifest prin acuze de tulburri somatice.
>
Depresia tardiv
Apare dup vrsta de 65 ani i are diferite manifestri:
melancolie tardiv sau de involuie;
depresie psihogen;
depresie simptomatic;
depresii iatrogene.
>
Depresia atipic
Se manifest prin: labilitate afectiv, respingerea unei atitudini sensibile,
tulburri ale apetitului.
6.1.1.2.
Baze neurochimice
Teoria monoaminic a depresiei (Schildkraut, 1965) subliniaz faptul c n
depresie sunt incriminate hipofunciile: adrenergic i serotoninergic.
Neuromediatorii deficitari n depresii:
catecolaminele (NA, ADR);
serotonina (5-HT).
Enzima MAO-A (monoaminoxidaza-subtipul A) este enzima mitocondrial
implicat specific n degradarea NA i 5-HT.
DA i tiramina sunt degradate nespecific de ctre MAO (att de subtipul A,
ct i de subtipul B).
Receptorii implicai n antidepresie:
beta-1;
-5-HT IA.
6.1.2.
Definiia antidepresivelor
Antidepresivele sunt denumite i timoanaleptice. Ele influeneaz pozitv
starea timic (tonusul afectiv, dispoziia), ameliornd depresia.
Antidepresivele fac parte din grupa psihoanaleptice.

Psihoanalepticele (= stimulatoare ale tonusului psihic)


n sens restrns, cuprind: - exclusiv antidepresivele;
n sens larg, cuprind grupele: antidepresive; psihostimulante (excitante
SNC); neurotonice.
6.1.3.
Clasificarea antidepresivelor
6.1.3.1.
Clasificarea antidepresivelor, funcie de criteriul
farmacoterapeutic
Timoleptice, cu efect de redresare a strii timice (dispoziiei). Se clasific
n: timoleptice clasice, tipice i timoleptice noi, atipice.
86
Farmacologie
Timeretice, cu efect psihostimulant, dezinhibitor, energizant. Se clasific n:
timeretice clasice, IMAO neselective i ireversibile, i timeretice noi, IMAOA selective i reversibile.
Amine triciclice
dibenzazepine

Denumir
ea
Clomipr
amina
Desipra
mina
Imipram
ina
Trimipra
mina

Ri
-(CH2)3-N(CH3)2
(ch2)3nhCH3
-(CH2)3-N(CH3)2
CH2CH-CH2
N(CH3)2

RJ
CI
H
H
H

CH3

dibenzocicloheptadiene

Denumirea
Amitriptilina
Nortriptilina

R
=CHCH2CH2
N(CH3)2
=CH-CH2CH2NHCH3

dibenzocicloheptatriene

CH2(CH2)2_NH-CHg
Protriptilina
dibenzoxepine -O

CH-iCH2)2-N(CH3)2
Doxepina
Fig. 1.17. Structurile chimice ale unor timoleptice tipice, amine triciclice
Farmacologia SNC
87
6.1.3.2.
Clasificarea timolepticelor, funcie de structura chimic:
Sunt amine triciclice, tetraciclice, biciclice i alte structuri.
Grupele chimice i substanele timoleptice curent utilizate n
farmacoterapeutic, sunt urmtoarele:
Aminele triciclice
- dibenzazepine (imipramina, clomipramina, trimipramina, desipramina,
dibenzepina, amoxapina (= metabolitul activ al neurolepticului atipic
loxapina);
dibenzocicloheptadiene i heptatriene (amitriptilina, protriptilina,
nortriptilina);
dibenzoxepine (doxepina);
Amine tetraciclice
dibenzobiciclooctadiene (maprotilina);
pirazinoazepine (mianserina).
Amine biciclice: derivai diferii (trazodon, viloxazina);
Alte structuri (tianeptin, milnacipran, bupropiona, venlafaxin,
amfebutamona, nafazodon).
Amine tetraciclice
dibenzobiciclooctadiene

CH2 CH2CH2 NHCH3

Maprotilina
H3C^

H3C^

Fig. 1.18. Structurile chimice ale unor timoleptice, amine tetraciclice: tipice
(maprotilina) i atipice (mianserina
i mirtazapina)
6.1.3.3. Clasificarea timereticelor, funcie de selectivitatea aciunii i
structura chimic
Timereticele clasice 1MAO neselective i ireversibile:
hidrazine (ex. fenelzina, nialamida);
ciclopropilamine (ex.tranilcipromina);
88
Farmacologie
IMAO clasice neselective nu mai justific utilizarea. Timereticele noi,
selective IMAO-A:
- benzamide (moclobemid).
6.1.3.4.
Clasificarea timolepticelor clasice, tipice, triciclice i tetraciclice,
funcie de criteriul terapeutic (componenta psihomotorie) (dup Kielholtz
i Poldinger, 1983; Mutschler E. i Derendorf H., 1995; completat):
Timoleptice cu efect psihomotor activator, efect energizant, tip
dezipramin (dezipra- mina, nortriptilina, protriptilina, oxaprotilina);
Timoleptice cu efect psihomotor stabilizator, tip imipramin (imipramin,
clomipra- mina, maprotilina);
Timoleptice cu component psihomotorie sedativ i anxiolitic, de
diminuarea a agitaie, tip amitriptilin (amitriptilina, doxepina,
trimipramina).
6.1.3.5.
Clasificarea antidepresivelor, funcie de mecanismul de aciune:
- Inhibitoare ale recaptrii din fanta sinaptic, a catecolaminelor (NA, ADR)
i / sau serotoninei (5-HT);
- Blocante ale receptorilor alfa-2 presinaptici, din auto- i hetero-sinapsele
angrenajului sinaptic adreno-serotoninergic;
- Inhibitoare ale MAO, clasice neselective (IMAO) sau modeme selective
MAO-A (IMAOA);
- Alte mecanisme: de exemplu antagoniti 5-HT2 (mianserina).

I. Inhibitoarele recaptrii NA i/sau 5-HT:


- Inhibitoare neselective, ale recaptrii NA i 5-HT: nortriptilin, imipramin,
amitriptilin, doxepin;
- Inhibitoare selective ale recaptrii NA: dezipramin, maprotilin,
oxaprotilin, reboxetin;
- Inhibitoare modeme selective ale recaptrii 5-HT (ISRS): citalopram,
fluoxetin, fluvo- xamin, paroxetin, sertralin.
- Inhibitoare neselective slabe ale recaptrii NA sau/i 5-HT (atipice) cu sau
fr inhibiia recaptrii DA.
Mecanismul de aciune: inhibarea selectiv sau neselectiv a recaptrii
NA i/sau 5-HT. Gradul de neselectivitate se extinde i prin blocarea
receptorilor colinergici muscarinici, alfa-1 adrenergici i histaminergici H1.
Mecanismul de inhibare a recaptrii NA i/sau 5-HT, neuromediatori
deficitari n strile depresive, conduce la creterea concentraiei acestora n
fanta sinaptic. Acest mecanism primar este urmat probabil de o modificare
a densitii receptorilor pentru neuromediatorii respectivi din creier, n timp
de cteva sptmni de administrare a antidepresivului, interval de timp ce
corespunde latenei lungi de instalare a efectului.
II. Blocante modeme ale receptorilor alfa-2 presinaptici: mirtazapin.
Acioneaz complex, la nivelul angrenajelor sinaptice adreno-serotoninergice
(fig. 1.19).
- stimularea sinapselor adrenergice, prin blocarea autoreceptorilor
presinaptici alfa-2 i favorizarea eliberrii NA n fanta sinaptic;
- stimularea sinapselor serotoninergice, prin blocarea auto- i heteroreceptorilor presinaptici alfa-2 i favorizarea eliberrii 5-HT din citoplasm
n fanta sinaptic i respectiv din depozitele presinaptice;
Farmacologia SNC
89
NA acumulat activeaz receptorii beta-1; 5-HT acumulat activeaz
receptorii 5-HT|A; AVANTAJ:
- nu are efecte secundare de stimulare prin serotonina acumulat, a
receptorilor 5-HT2 (agitaie psihomotorie) i nici a receptorilor 5-HT3
(grea, vom), deoarece blocheaz i aceti receptori.
III. IMAO:
- IMAO clasice, neselective i ireversibile: fenelzina, nialamida,
tranilcipromina;
- IMAO-A moderne, selective i reversibile: moclobemid.
MAO-A este subtipul de monoaminoxidaz ce metabolizeaz specific NA i 5HT.

Mirtazapin Noradrenalin (NA) Serotonin (5-HT)


Fig. 1.19. Locurile de aciune ale antidepresivuiui mirtazapin Ia nivelul
receptorilor presinaptici alfa adrenergici, din autosinapsa adrenergic i
heterosinapsa adreno-serotoninergicS (dupS Organon Intern.)
90
Farmacologie
Mecanismul de tip IMAO inhib reacia de degradare catalizat de MAO i
permite creterea concentraiei neuromediatorilor (NA, 5-HT i DA) in
citoplasm neuronal presinaptic, favoriznd acumularea acestora in
depozitele presinaptice i difuziunea excesului in fanta sinaptic, cu
stimulare sinaptic.
MAO este inhibat n totalitate dup un tratament de mai multe zile, dar
efectul antidepresiv nu se instaleaz dect dup cteva sptmni.
n cazul IMAO neselective i ireversibile, refacerea cantitii de enzim
corespunztoare celei inhibate ireversibil dureaz mai multe sptmni dup
oprirea tratamentului.
6.1.3.6.
Clasificarea antidepresivelor timoleptice tipice i atipice, funcie
de profilul farmacotoxicologic, n corelaie cu mecanismele de aciune:
-clasice, tipice;
-noi, atipice.
A. Tipice - timolepticele clasice, amine triciclice caracterizate prin
urmtorul profil farmacotoxicologic:

- RA cardiovasculare evidente (hTA ortostatic, tahicardie, aritmii i bloc AV)


- RA anticolinergice mai mult sau mai puin manifeste (uscciunea gurii,
constipaie, reten- ie urinar, glaucom).
Timolepticele tipice corespund din punct de vedere al mecanismului cu:
al) inhibitoarele selective ale recaptrii NA (tip desipramin);
a2) inhibitoarele neselective ale recaptrii NA i 5-HT (tip imipramin).
B. Atipice - timoleptice modeme, difereniate de timolepticele tipice prin:
- profil farmacotoxicologic cardiovascular i anticolinergic practic nul;
- particulariti farmacologice proprii fiecrui medicament.
Timolepticele atipice corespund din punct de vedere al mecanismului cu: bl)
inhibitoare selective ale recaptrii 5-HT, puternice (ISRS tipfluoxetina)\
b2) inhibitoare neselective ale recaptrii NA sau/i 5-HT, fr sau cu
inhibarea recaptrii DA: b2.l) inhibitoare slabe sau moderate ale recaptrii
NA (viloxazin); b2.2) inhibitoare slabe ale recaptrii 5-HT (ca trazodon,
tianeptin, nefazodon); b2.3) inhibitoare neselective ale recaptrii NA i 5-HT,
dar fr efect blocant pe receptorii vegetativi muscarinici i alfa-l
(milnacipran); b2.4) inhibitoare ale recaptri 5-HT i mai slabe ale recaptrii
DA (venlafaxin); b2.5) inhibitoare ale recaptrii DA i mai slabe ale recaptrii
NA (amfebutamona); b3) antagoniti (blocani) neselectivi ai receptorilor 5HT2, alfa-2 i HI (mianserina).
6.1.4. Relaii structur chimic-mecanism de aciune i clasificare
Majoritatea antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor
transportoare specifice pentru reabsorbia noradrenalinei (NA-T) sunt
antidepresive tipice, cu structur de amine triciclice secundare (dezipramina,
protriptilina, nortriptilina, amoxapina) i amine tetraciclice (oxaprotilina i
maprotilina).
Majoritatea antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor
transportoare specifice pentru reabsorbia serotoninei (5-HT-T) sunt
antidepresive atipice, amine biciclice i alte structuri.
n grupa antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare
specifice pentru reabsorbia noradrenalinei (NA-T) se remarc urmtoarele
relaii:
- selectivitatea cea mai nalt pentru NA-T (n raport cu 5-HT-T) o prezint
oxaprotilina i maprotilina (antidepresive tipice, amine tetraciclice
secundare), i
Farmacologia SNC
91
viloxazina (antidepresiv atipic), iar selectivitatea cea mai mic o au doxepina
(antidepresiv tipic, amin triciclic teriar) i amoxapina (antidepresiv tipic
i antipsihotic, amin triciclic secundar);
- afinitatea i potena inhibitoare cea mai mare pentru NA-T se manifest Ia
dezi- pramin, urmat de protriptilin (antidepresive tipice, amine
triciclice secundare), iar cea mai mic la doxepin (antidepresiv tipic,
amin triciclic teriar) i mirtazapina (antidepresiv atipic).
n grupa antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare

specifice
pentru reabsorbia serotoninei (5-HT-T) se observ urmtoarele relaii:
- grupa de inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei (1SRS) are
selectivitatea cea mai nalt pentru 5-HT-T; cel mai selectiv este
citalopram, urmnd n ordinea descresctoare a selectivitii: sertralina,
fluvoxamina, paroxetina, fluoxetina;
- grupa ISRS are i cea mai mare afinitate i poten inhibitoare a recaptrii
5-HT, cel mai potent fiind paroxetin, urmat n ordinea descresctoare a
potenei de sertralina, fluoxetina, citalopram, fluvoxamina;
- selectivitate i poten relativ nalte pentru 5-HT-T mai au: venlafaxina
(antidepresiv atipic) i clomipramina (antidepresiv tipic, amin triciclic
teriar);
- selectivitatea cea mai redus o are bupropiona, urmat de milnacipran
(antidepresive atipice), precum i amitriptilin (antidepresiv tipic);
- potena inhibitoare 5-HT-T cea mai mic s-a nregistrat la bupropion,
urmat de trazodon.
TABELUL 1.5.
Potenta inhibitoare a recaptrii NA i 5-HT, pentru antidepresivele selective
sau predominant inhibitoare ale
NA-T
Antidepresiv Potena
Gradul de
e
inhibitoare(*)
selectivitate
i potena
inhibitoare
relativ
NA-T
5-HT-T
(nM)
(nM)
NA-T/5-HT-T
Selective
NA (**)
Tipice
Dezipramin 0,83
17,5
a
21,1
Protriptilin 1,40
19,6
14,0
Nortriptilina 4,35
18,5
4,25
Oxaprotilina 5,00
4000
800
Reboxetin
7,14
58,80
8,24
Maprotilina
11,10
5900
532
Amoxapina
16,10
58,5
3,63
Doxepina
29,40
66,70
2.27
Atipice
Mianserin
71,40
4000
56,00
Viloxazin
156,00
17000
109
Mirtazapin
4760
100000
21,00
(*) Datele reprezint afinitatea ;i potenta inhibitoare exprimate prin
constantele inhibitoare (Ki) in nM, determinate in cercetri de competiie

pentru proteinele transportoare (T) specifice ale neuromediatorilor:


noradrenalina (NA) i serotonina (5-HT), utiliznd radiotransportori i
membrane celulare de la linii de celule cu gene umane.
(**) Antidepresivele sunt listate n ordinea descresctoare a afinitii i
potenei inhibitoare pentru transportorii NA (NA-T).
[datele dup Frazer A., 1997, Owens M. J. i colab., 1997, Leonard B. E. i
Richelson E.,2000; cit. Baldessarini R. ]., 2001; modificat]
92
Fanmcologie
I
TABELUL L6.
Potena inhibitoare a recaptrii 5-HT i NA. pentru antidepresivele selective
sau predominant inhibitoare
ale 5-HT-T
Gradul de
selectivitate
Potenfa
i potenfa
Antidepresiv inhibitoarei*)
inhibitoare
e
relativ
NA-T
5-HT-T
(nM)
(nM)
5-HT-T/NA-T
Selective 5HT (***)
Tipice
Amitriptilina 34,50
4,33
7,97
Imipramina
37,00
1,41
26,2
Clomiprami 37,00
132
na
0,28
Atipice
Bupropiona 52600
9100
5,78
Trazodon
8300
160
51.90
Milnacipran 83,30
9,10
9,15
Venlafaxina 1060
9,10
116
Fluvoxamin 1300
586
2,22
a
Citalopram
4000
1,16
3448
Fluoxetina
244
0,81
301
Sertralina
417
0,293
1423
Paroxetina
40
0,125
320
(*) Datele reprezint afinitatea i potena inhibitoare exprimate prin
constantele inhibitoare (Ki) n nM, determinate n cercetri de competiie
pentru proteinele transportoare (T) specifice ale neuromediatorilor: noradrenalina (NA) i serotonina (5-HT), utiliznd radiotransportori i membrane
celulare de la linii de celule cu gene umane.
(***)Antidepresivele sunt listate n ordinea cresctoare a afinitii i

potenei inhibitoare pentru transportorii5-HT (5-HT-T).


[datele dup Frazer A., 1997, Owens M. J. i colab., 1997, Leonard B. E. i
Richelson E.,2000; cit. Baldessarini R. J., 2001; modificat]
6.1.5.
Farmacoterapie
Principii de tratament;
- Formele uoare de depresie nu se trateaz medicamentos, ci cu
psihoterapie;
- Antidepresivele au ca indicaie principal depresia endogen moderat i
sever (periodic, ciclic, tardiv, melancolic, de involuie);
- In depresia agitat, timereticele sau timolepticele activatoare agraveaz
starea i sunt contraindicate;
- Hiposomnia asociat este agravat de timolepticele activatoare; ele se
asociaz cu un neuroleptic hipnoinductor (clorpromazina), un tranchilizant
hipnoinductor (diazepam) sau cu un hipnotic;
- In depresia anxioas, antidepresivele se pot asocia cu anxiolitice
benzodiazepinice;
- In depresia sever, de elecie sunt antidepresivele tricicice, administrate
ntr-o singur doz, seara;
- IMO sunt mai slab active ca aminele triciclice i sunt indicate numai
cnd: aminele triciclice nu sunt eficace sau induc RA; trecerea la IMAO se
poate face numai dup un interval de minim 10 zile, de la ntreruperea
aminelor triciclice i 6 sptmni la 1SRS;
- In depresiile psihoreactive, de elecie sunt neurolepticele i
tranchilizantele; n special neurolepticele care au i efecte antidepresive
(clorprotixen, tioridazina, levomepromazina);
- La vrstnici, aminele triciclice produc frecvent RA de tip anticolinergic (CI:
n glaucom, aritmii cardiace, hipertrofie de prostat); dozele la vrstnici
sunt iniial 1/3 din doza adultului i sunt crescute treptat pn la 1/2;
IMAO sunt prescrise rar la vrstnici;
- In strile depresive postpartum, se administreaz antidepresive triciclice;
atenie! trec n laptele matern;
Farmacologia SNC
93
- In depresia endogen schizofrenic, de elecie sunt neurolepticele;
timereticele sau timolepticele activatoare pot agrava simptomele psihice
acute.
ISRS sunt indicate n depresia major, cu eficacitate similar aminelor
triciclice. Eficacitatea antidepresivelor se pstreaz n tratament de lung
durat.
6.1.6.
Farmacotoxicologie
Aspecte generale:
- pentru asigurarea unei incidene reduse a RA, dozele terapeutice nu
trebuie s depeasc 300 mg / zi, cu excepia doxepinei la care se poate
atinge 450 mg / zi;
- exist o variabilitate mare a dozelor terapeutice i a incidenei RA, funcie
de factori ca: vrst, tratament ambulatoriu sau spital, patologie asociat

i substan; ex. la cardiaci se nregistreaz mai frecvent aritmii, urmate


de deces subit, la doze terapeutice de amine triciclice;
- unele RA apar mai frecvent la administrare injectabil;
- tratamentul supradozrilor se face cu medicaie fizio-patogenic i
simptomatic.
6.1.7.
Interaciuni
Sinergism:
- Antidepresivele poteneaz efectele amfetaminei;
- Antidepresivele poteneaz efectele analgezicelor opioide; atenie! IMAO
asociate cu petidina provoac encefalopatie sever, HTA i hTA, pn la
com;
- Antidepresivele poteneaz puternic efectul hipertensiv al catecolaminelor
i S-mim;
- Asocierea antidepresivelor triciclice cu IMAO provoac efecte secundare
puternice, de tip atropinic (HTA, excitaie SNC, cu tremor, delir, febr,
convulsii, com); nceperea unui tratament cu amine triciclice se face
numai dup 2 sptmni de la ntreruperea IMAO i 10 zile n sens invers;
- Asocierea ISRS cu IMAO prezint risc de sindrom serotoninergic cu
potenial letal; trecerea de la ISRS la IMAO necesit o pauz de 6
sptmni;
- Antidepresivele triciclice cu efect anticolinergic (amitriptilina, doxepina)
poteneaz efectele anticolinergice ale: antiparkinsonienelor,
neurolepticelor (fenotiazinice i difenilbu- tilpiperidine), altor
anticolinergice;
- IMAO neselective, la indivizi ce consum alimente bogate n tiramin
(brnzeturi fermentate, pete afumat, bere, ficat de pui, vin rou, etc)
provoac crize hipertensive ("cheese effect")-, tiramina induce eliberarea
de cantiti mari de catecolamine din depozitele axonale, cu tahicardie,
HTA, aritmii, AVC.
IMAO-A modeme, selective i reversibile (tip moclobemid), nu au acest
efect nedorit, deoarece MAO-B rmne liber s metabolizeze excesul de
tiramin;
IMAO poteneaz efectele multor medicamente, att deprimante SNC, ct
i analeptice SNC.
Antagonism:
- Barbituricele diminu efectul antidepresivelor;
- Antidepresivele diminu efectele antiepilepticelor, prin scderea pragului
convulsivant; trebuie crescut doza de anticonvulsivant;
- Antidepresivele scad efectul antihipertensivelor S-litice (clonidin,
guanetidin); se pot utiliza diuretice.
6.2.
INHIBITORII RECAPTRII NORADRENALINEI (NA)
l SEROTONINEI (5-HT)
6.2.1.
Antidepresive tipice, amine triciclice i tetraciclice
Clasificare i mecanism: a se vedea la clasificarea antidepresivelor, punctul
6.1.3.
94

Farmacologie
6.2.1.1.
Farmacocinetic
Caracterul lipofil al aminelor triciclice imprim: absorbie p.o. bun,
difuziune uoar n SNC, distribuire larg n esuturi i Tl/2 lung.
Biotransformarea la nivelul SOMH: N-demetilare sau/i 2-hidroxilare,
urmate de glucuronoconjugare. Metaboliii monodemetilai sunt activi, de ex.
desipramina (desmetili- mipramina), nortriptilina (desmetilamitriptilina) (Fig.
1.20).

CH2 CHz CH2-N(CH3)2 CH2-CH2CH2NHCH3


2-hidroxi-imlpramina
2-hidroxi-desmetilimipramina (2-hidroxi-desipramina)
v
v

CH2 CH2CH2N(CH3)2

metabolit glucuro no conjugat

metabolit glucuronoconjugat
Fig. 1.20. Cile biotransformrii aminelor triciclice: exemplificare imipramina
(dup! Rang H.P. i colab., 1999; modificat)
Farmacologia SNC
95

Biodisponibilitatea p.o. este redus i variabil, datorit efectului primului


pasaj hepatic nalt i variabil. n consecin, optimizarea dozei se face n
funcie de rspunsul clinic, i n cazuri speciale pe baza concentraiei
plasmatice.
6.2.1.2. Farmacodinamie
Aciunile farmacodinamice ale timolepticelor clasice tipice, amine triciclice
i tetraciclice:
- potenarea efectelor NA i 5-HT, la nivel SNC i n periferie;
- potenarea efectelor simpatomimeticelor (cu crize hipertensive, etc.);
- stimulare cardiac, cu tahicardie sinusal (efect antimuscarinic);
- potenarea efectelor stimulatoare ale amfetaminei, asupra SNC; excepie
mianserina, care antagonizeaz;
- antagonizarea efectelor reserpinei; experimental antagonizeaz ptoza i
hipotermia induse de reserpin; (reserpina este neuroleptic i
neurosimpatolitic, prin mecanism de inhibare a recaptrii NA i DA n
veziculele presinaptice, facilitnd golirea depozitelor veziculare);
- efect anticataleptic; experimental antagonizeaz catalepsia indus prin
neuroleptice;
- efect anticolinergic central i periferic, mai intens la cele cu component
sedativ (ami- triptilin, doxepin); experimental antagonizeaz tremorul
indus de nicotin, arecolin, tremorin i oxotremorin, precum i efectele
periferice ale ACH (prin blocarea receptorilor colinergici);
- hTA ortostatic, cu tahicardie reflex (intens la amitriptilin, doxepin),
sever la vrstnici (prin blocarea receptorilor alfa-1- adrenergici);
- efect sedativ central, la doze mari, la unele dintre ele (amitriptilin,
doxepin), cu potenarea inhibitoarelor SNC i antagonizarea excitantelor
centrale.
Intre efectul sedativ i efectul antidepresiv exist raport invers.
Parametrii cantitativi ai aciunii antidepresive: latena lung (1-5
sptmni); durata minim a tratamentului, pentru verificarea eficienei,
este de minim 4 sptmni.
6.2.1.3.
Farmacotoxicologie i farmacoepidemiologie
Obinuina se instaleaz rapid pentru efectele anticolinergice i alfa-ladrenolitice, dar nu i pentru efectul antidepresiv.
RA cu frecven ridicat ( aprox. 10% la adult i 30% la vrstnic):
dificulti de concentrare, tulburri de memorie, stare de confuzie, delir.
Acestea sunt probabil efectele secundare ale aciunii anticolinergice centrale
i sunt marcate la aminele triciclice teriare (ca amitriptilin i doxepin).
RA relativ frecvente, ale timolepticelor clasice tipice amine triciclice i
tetraciclice:
- anxietate (prin creterea concentraiei de NA i 5-HT);
- psihoz delirant, manie, la doze mari de antidepresive activatoare de tip
dezipramin (crete concentraia de NA);
- agravarea comportamentului maniacal la maniaco-depresivi;
- convulsii tonico-clonice;
- insomnie sau somnolen;

96
Farmacologie
- stimulare cardiac intens, cu posibil efect letal la supradozare;
- deprimare cardiac de tip chinidinic (deprimarea forei de contracie, bloc
cardiac), la doze mari;
- efecte secundare de tip anticolinergic (la cele cu component sedativ);
CI: glaucom, hipertrofie de prostat, retenie urinar, uscciunea gurii;
antidot: eserin.
Efectul sedativ, efectele secundare cardiovasculare (tahicardie, aritmii,
bloc AV, hTA orto- static) i anticolinergice sunt mai intense la aminele
triciclice teriare (imipramina, clomipra- mina, trimipramina, amitriptilina,
doxepina), comparativ cu cele secundare (desipramina, nor- triptilina,
protriptilina, maprotilina, amoxapina).
RA rare:
deprimare medular, cu agranulocitoz;
- dependen fizic, cu sindrom de abstinen; n general este indicat
ntreruperea treptat a tratamentului.
Efectele secundare periferice i toxicitatea cardiovascular, caracteristice
antidepresi- velor tipice amine tri- i tetraciclice, se datoreaz urmtoarelor
mecanisme periferice, cu care se coreleaz dup cum urmeaz:
a) efecte secundare vegetativolitice antimuscarinice (tahicardie, palpitaii,
aritmii) i adrenolitice alfa-1 (hTA ortostatic);
b) efect deprimant cardiac similar antiaritmicelor din clasa I-a, tip chinidinic,
datorat blocrii canalelor ionice de Na+ (deprimarea forei de contracie i
bloc cardiac) la doze mari.
IT este mic. La supradozare se pot produce intoxicaii acute periculoase.
Pentru aminele tipice, DL este de aprox. 2 g.
Tratamentul intoxicaiei acute:
- anticonvulsivante (diazepam i.v);
- antiaritmice (propranolol, fenitoin);
- reechilibrare electrolitic i acidobazic (clorur de sodiu i carbonat acid
de sodiu).
CI:

glaucom cu unghi nchis, retenie urinar;


sarcin (datorit posibilei influene negative asupra dezvoltrii psihice a
ftului).
6.2.1.4.
Farmacoterapie i farmacografie
Indicaie n depresie major sever.
Atenie! IT mic (de exemplu: imipramina are DL ~ 5-6 DM/24 h).
Posologie p.o.:
- Doze de atac (Da) (timp de 2-3 sptmni, pn la normalizarea timic):
se ncepe cu doze mici (10-75 mg/zi, n ambulator i 100 mg/zi n spital),
care sunt crescute treptat (cu cte 25 mg/sptmn) pn la doza
eficace (uzual 150 mg/zi), administrarea fcndu-se n 2-3 prize. Atenie!
ultima doz - la distan de ora de culcare (pentru a evita insomnia).
- Doze de ntreinere (timp de 6-12 luni, sau timp mai ndelungat, n caz de

recderi): D=l/4 - 1/3 Da.


Farmacologia SNC
97
i
t
I
a-g
SI
cS
-5
s5
a
62 a
S&
I
+1
98
Farmacologie
6.2.2.
Antidepresive atipice
Reprezentani: un grup chimic heterogen de amine atipice (mianserina,
trazodon, tianeptin, venlafaxin, bupropiona, milnacipran, viloxazin,
amfebutamona, amoxepina, mirtazapin).
Clasificare: punctul 6.1.3. Antidepresivele atipice constituie a 2-a generaie de antidepresive
timoleptice.
Mecanism de aciune
Nu au un mecanism comun specific de aciune. Majoritatea pot fi
ncadrate ntr-o clas larg de inhibitoare slabe i neselective ale recaptrii
neuromediatorilor monoaminergici, i anume NA i/sau 5-HT, fr sau i cu
DA. Unele sunt antagoniti 5-HT2, de ex. mianserina (antagonist neselectiv
5-HT2, alfa-2 i HI).
Clasificarea funcie de mecanismele de aciune (punctul 6.1.3.6.)
Profil farmacologic
Latena rspunsului terapeutic este lung, similar timolepticelor tipice
amine triciclice i 1MAO. Excepie, venlafaxin, la care efectul se instaleaz
mai rapid.
Durata de aciune este relativ scurt.
RA sunt mai puine, toxicitatea acut este mai redus, iar IT este mai
mare, comparativ cu aminele triciclice tipice.
Profilul farmacotoxicologic se detaeaz de cel al aminelor triciclice tipice
prin urmtoarele:
- efect sedativ slab;
- efecte anticolinergice slabe sau absente;
- efect hipotensiv slab sau absent;
- efecte cardiace absente.

Ateniei Risc ridicat de convulsii tonico-clonice este semnalat la unele


antidepresive atipice cum sunt: bupropiona (la doze mai mari de 230 mg/zi),
amoxapina, mianserina.
MIANSERINA
StrucL chim.: amin tetraciclic.
Mecanism de aciune:
- inhib relativ slab recaptarea NA;
- este antagonist 5-HT2, alfa-2 i HI.
Fdin. i Fter.:
- antidepresiv cu component psihomotorie sedativ;
- durat de aciune: medie (Tl/2 aprox. 12 h);
- indicaie: toate tipurile de depresii.
Particularitate fdin.: experimental se deosebete de aminele triciclice, prin
aceea c inhib efectele stimulatoare ale amfetaminei, spre deosebire de
aminele triciclice care poteneaz amfetamina.
RA: sedare, convulsii, agranulocitoz cu mecanism alergic.
Avantaje:
- nu are RA cardiovasculare i anticolinergice (deosebire de aminele
triciclice tipice);
- indicele de siguran la supradozare este ridicat.
Farmacologia SNC
99

H
II
u
p.
I
S*
3So5
oO
5$ * &o ^
a *o S
$1
S
%
1<
a
|
uf ?
H
X
100
Farmacologie

TRAZODON
Struct chim.: amin biciclic.
Mecanism de aciune:
- inhib recaptarea 5-HT;
- este antagonist 5-HT2 i alfa- 2.
Fdin. i Fter:
- antidepresiv cu component psihomotorie intens sedativ i slab
anxiolitic;
- durata de aciune este relativ scurt (Tl/2= 6-12 h);
- indicaii: depresii fr sau cu anxietate.
RA:
- sedare, confuzie; hTA, aritmii; grea; anorexie.
Avantaje:
- nu are RA anticolinergice;
- indicele de siguran la supradozare este ridicat.

CI

O
\
,N-(CH2)3-N
Trazodona
Fig. UI. Structura chimica a trazodonei, timoleptic atipic, amin biciclic
NEFAZODON
Profil farmacologic similar cu trazodon.

Bupropiona
Milnacipran

Tianeptina
Venlafaxina
Fig. 1.22. Antidepresive atipice cu diverse structuri chimice
Farmacologia SNC

101
6.3. INHIBITORI SELECTIVI Al RECAPTRII SEROTONINEI (ISRS)
Reprezentani: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralin.
Clasificare: punctul 6.1.3.4.

O CHCH2CH2

NH CH3

Fluoxetina

C-(CH2)4-OCH3

NO(CH2)2NH2
Fluvoxamina

Fig. 1.23. Structurile chimice ale unor antidepresive inhibitoare selective ale
recaptSrii serotoninei (ISRS)
102
Farmacologie
Farmacocinetic:
Ateniei Variabilitate mare interindividual a vitezei de eliminare.
Farmacodinamie:
Inhib selectiv i potent recaptarea serotoninei (5-HT).
Nu inhib recaptarea catecolaminelor. Nu au afinitate pentru receptorii:
colinergici muscarinici, adrenergici alfa-1, histaminergici, i n consecin nu
au efecte secundare anticolinergice, alfa-1 adrenolitice i antihistaminice.
Farmacotoxicologie:

Avantaj: Cardiotoxicitatea (tahicardie i aritmii) mai redus fa de


aminele triciclice tipice, datorit absenei efectelor de de tip catecolaminic.
RA specifice ale ISRS sunt de tip efecte secundare serotoninergice:
- anxietate (5-HTIA);
- grea (5-HT3);
- anorexie (5-HT2C);
- dureri de cap (tulburri vasculare);
- disfimcii sexuale (pierderea libidoului, inhibarea ejaculrii i orgasmului).
Interaciuni:
Asocierea ISRS cu IMAO sau cu alte medicamente serotoninergice poate
declana sindromul serotoninergic.
Sindromul serotoninergic este determinat de un exces de serotonin n
SNC i este o stare toxic manifestat prin tulburri mentale, vegetative i
neuromusculare.
Medicamentele implicate n sindromul serotoninergic sever sunt
prezentate n tabelul 1-9. Simptomatologia sindromului serotoninergic este
cuprins n tabelul I-10.
Formele moderate sunt remise n 1-3 zile. Formele severe se pot complica
cu rabdomiolize, coagulare intravascular diseminat i/sau sindrom de
deficit respirator.
Tratamentul sindromului serotoninic poate include la nevoie i un
antagonist serotoninic ca ciproheptadina.
Tratamentul sindromului serotoninergic se face n spital i const n:
- oprirea medicaiei serotoninergice;
- hidratare i.v.;
- tehnici de rcire (ap rece, ghea);
- benzodiazepine miorelaxante;
- antagonist serotoninergic (ciproheptadina); farmacografia
ciproheptadinei: p.o., iniial 4-8 mg, repetat la 2 ore; dac se observ
efectul antidot, se poate repeta pn la o doz maxim de 32 mg/24 h.
Farmacoterapie:
Eficacitatea maxim a ISRS introduse n terapeutic nu difer semnificativ.
Tabelul 1.9
Medicamente implicate n sindromul serotoninergic sever (dupS Hali M. i
Buckiey N., Austral. Prese rib., 26,3,2003, p. 62-63)
Mecanismul
Medicamentele
serotoninergic
Inhibiia selectiva a
ISRS (tip fluoxetina)
recaptrii S-HT
Inhibiia
biotransformarii S-HT
IMAO (nialamid, moclobemid) si NA
Antidepresive triciclice
(imipramina, doxepina.
Inhibiia neselectiva a
amitriptilina)
recaptrii S-HT i NA

Antidepresive atipice
(trazodona, nefazodona,
tianeptin, milnacipram,
venlafaxin)
Petidina
Tramadol

Inhibiia neselectiva a
recaptrii 5-HT i NA
sau DA
Agonist opioid i
agonist serotoninic
Agonist opioid ;i
inhibiia neselectiva a
recaptrii 5-HT i NA

Anorexigene centrale
(feniluramina,
Stimularea eliberrii
dexfenfluramina)
5-HT
L-triptofan
Precursor al 5-HT
Farmacologia SNC
103
FLUOXETINA
Prop. fiz.-chim.: fluoxetina exist sub forma unui amestec de enantiomeri
R i S (S este mai activ farmacoterapeutic comparativ cu R).
Fcin.:
- biotransformare de ctre S.O.M.H., prin demetilare la norfluoxetin,
metabolit activ,
- eliminare lent, Tl/2 foarte lung, cu mare variabilitate interindividual (110 zile pentru fluoxetin i 3-30 zile pentru norfluoxetin).
Concentraia plasmatic de echilibru fiumacocinetic (Css) se atinge dup
mai multe sptmni de administrare p.o.
Ateniei Fluoxetina se comport ca un inhibitor enzimatic puternic pentru
S.O.M.H. dependent de citocromul P450, i induce inhibiie ncruciat, cu
efecte de supradozare, n cazul medicamentelor biotransformate de acelai
sistem enzimatic (de ex., beta-adrenolitice, antidepresive triciclice,
neuroleptice).
Ftox. i Fepid.:
Avantaje:
- nu prezint efectele secundare cunoscute la aminele triciclice i
tetraciclice tipice, i anume: hTA (aciune alfa-1 adrenolitic), efecte
anticolinergice sau cardiotoxicitate;
- nu are efect sedativ;
- indicele terapeutic este nalt.
RA specifice ISRS, frecvent ntlnite, sunt efecte secundare
serotoninergice:
- stimulare SNC, cu anxietate, insomnie sau somnolen (5-HT1A);
- grea, vom (5-HT3) i diaree;
- anorexie cu pierdere n greutate (5-HT2C);
- disfuncii sexuale (pierderea libidoului, absena orgasmului, ntrzierea
ejaculrii);
- cefalee vascular, ameeli, tremor;
- supradozarea poate provoca convulsii;

erupii cutanate (impun ncetarea tratamentului, deoarece este posibil


evoluia sensibilizrii spre reacii imunoalergice sistemice ca vasculit,
etc.).
Pruden:
- epilepsie (risc de convulsii);
- diabet (posibil modificare a toleranei la glucoz);
- insuficien renal i hepatic (se recomand reducerea dozelor).
Atenie! Supravegherea tendinei la suicid este necesar.
Fdin., Fler., Fgraf.:
Aciunea antidepresiv este de tip ISRS.
Indicaii:
- depresie major (cu eficacitate similar aminelor triciclice);
- afeciuni obsesiv-compulsive;
- stare de panic;
- bulimie nervoas.
Posologie p.o.: dozele uzuale sunt de 20-60 mg.
Interaciuni:
Asocierea cu IMAO sau alte medicamente serotoninergice poate declana
sindromul serotoninergic, cu simptomatologie grav (tabelele 1-9. i 1-10.).
Tabelul 1.10
Simptomatologia sindromului serotoninergic (dup Hali M. i Buckiey N.,
Austral. Prescrib., 26,3,2003, p. 62-63)
Sfera
tulburr
ilor
Simptome
Cogniti Agitaie, hiperactivitate,
va
nelinite, confuzie, hipomanie
Tahicardie, HTA, midriaz,
Vegetat tremor, hipertermie,
iva
transpiraie
Neuiom Hiperreflectivitate, clonus
uscular (spontan, ocular), hipertonie,
a
ataxie, tremor
104
Farmacologie
6.4.
ANTAGONITI ALFA-2 PRESINAPTICI
MIRTAZAPIN
Mecanism: punctual 6.1.3.5.II. (fig. 1.19.)
Fter. i Fgraf.:
Indicafie: depresie
Posologie p.o.: 15-45 mg / zi, n priz unic, seara.
Avamtaj:
RA de tip serotoninergic (5-HT) , prezente la inhibitorii selectivi ai
recaptrii 5-HT, sunt reduse, deoarece mirtazapin blocheaz i:
- receptorii postsinaptici 5-HT 2 (responsabili de agitaia psihomotorie);
- receptorii postsinaptici 5-HT 3 (responsabili de grea i vom).

5-HT acumulat n fant va aciona predominant pe receptorii responsabili


de antidepresie 5-HT IA.
6.5.
INHIBITORII DE MONOAMINOXIDAZ (IMAO)
Clasificare i mecanism: a se vedea la clasificarea antidepresivelor, punctul
6.1.3. FarmacocineticS:
- Absorbia p.o. este bun.
- Epurarea se face prin biotransformare i eliminare urinar rapid. '
- Durata efectului antidepresiv dup oprirea tratamentului nu este corelat
cu Tl/2, ci cu timpul necesar biosintezei enzimei MAO n cantitatea
corespunztoare celei inhibate ireversibil.
Farmacodinamie:
Mecanismul de aciune confer laten lung (1-4 sptmni) i durat
lung dup ntreruperea administrrii (cca 2-4 sptmni).
Aciunile farmacodinamice specifice ale timereticelor clasice IMAO:
- creterea concentraiei catecolaminelor libere n SNC i periferie;
- creterea concentraiei de NA i ADR, n esutul adipos, are consecin
creterea acizilor grai liberi n snge;
- vasodilataie, cu hTA (paradoxal).
- potenarea efectelor S-mim (cu crize hipertensive);
- potenarea efectelor tiraminei (cu crize hipertensive);
- efect psihostimulant slab (tranilcipromina, fenelzina).
Farmaco toxicologie
RA frecvente ale IMAO clasice neselective i ireversibile:
- stimulare SNC, insomnie, agitaie, convulsii la supradozare;
- hTA ortostatic;
- pierderea n greutate;
- cheese effect (efectul brnzei) manifestat cu crize de HTA grave, la
asociere cu alimente bogate n tiramin.
RA rare: manie; neperceperea culorilor rou-verde.
Influenarea testelor de laborator: n plasm, crete NA, ADR, 5-HT.
Farmacoterapie:
Indicaie ca antidepresive de rezerv, n depresiile rezistente la aminele
triciclice.
Ateniei C.I.:
- alimente bogate n tiramin (induc cheese effect, cu crize grave de
HTA);
- asocierea cu petidin (induce encefalopatie).
Farmacologia SNC
105
hidrazine
R.|NHNHR2
Denu
mirea
R.
Fenelzi CH2 CH2
H
na
CgHg

iQ
o
0
1

Niala
mida

CH2CH2coNH-CH2<^

benzamide
OQN-^-NH-C/]
CI
Moclobemida
Fig. 124. Structurile chimice ale timereticelor selective IMAO-A
(moclobemida) i IMAO neselective (fenelzina, nlalamida)
6.6.
IMAO-A SELECTIVE
MOCLOBEMID
Profil farmacologic
Avantaje:
- RA de tip IMAO, centrale i vegetative, sunt rare i de intensitate redus.
Reacii nedorite frecvente sunt uscciunea gurii, greaa;
- RA datorate^ potenrilor la asocierea cu antidepresivele amine triciclice
sunt de mic importan. n consecin, trecerea de la un tratament la
cellalt (de la IMAO-A la amine triciclice i invers) se poate face fr
pauz;
- Potenarea la asocierea cu alimentele bogate n tiramin (cheese effect)
este de intensitate mic.
- Ateniei Moclobemid poteneaz efectele analgezicelor opioide i
ibuprofenului (dozele de analgezic trebuie reduse).
- Inhibitoarele enzimatice pot provoca efecte de supradozare a
moclobemidului (doza de moclobemid trebuie redus).
RA "cheese effect este redus, datorit:
- selectivitii pentru MAO-A > MAO-B rmne liber pentru
metabolizarea tiraminei;
- reversibilitii, ce permite competiia ntre IMAO-A i excesul de tiramin,
pentru MAO- A; excesul de tiramin va putea astfel s fie degradat i de
MAO-A.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: depresii atipice
Laten lung: 2-4 sptmni. Durat scurt, compartiv cu IMAO neselective
i ireversibile.
Posologie: doza medie uzual p.o. este de 300 mg/zi, n 3 prize, cu o mare
variabilitate interindividual (150-600 mg/zi).
106
Farmacologie
6.7.
LITIU
SSruri: carbonat, sulfat, acetat, citrat, glutamat, aspartat, oronat.
Fcin:
- absorbie bun p.o.;
- eliminare renal a ionului Li+, prin filtrare glomerular i reabsorbie
tubular masiv (80%).

Atenie! Eliminarea litiului este redus n cazul unei hiponatremii, cu


exacerbarea toxicitii.
Farmacocinetica litiului prezint o mare variabilitate interindividual.
Fdin.:
- aciune normotimic;
- nu are efect sedativ.
Mecanism ipotetic: modificarea concentraiei intracelulare a mesagerului
secund IP3 (inozitoltrifosfat) scurtcircuitnd transformarea IP n PIP2 i
probabil, intervenia n multe transmisii sinaptice din creier.
Ftox.:
IT este mic i RA pot s apar chiar la zona terapeutic (0,5 -1,5 mEq / 1),
dar mai frecvent la o litemie peste zona terapeutic (1,8-2 mEq /1).
RA:
- tulburri de iritaie digestiv (grea, vom, diaree);
- sete, poliurie;
- tulburri ale hipokaliemiei (astenie fizic);
- tulburri nervoase (n concentrare i gndire; confuzie; convulsii, com);
- rar, gu (scade concentraia iodului n tiroid).
RA sunt potenate de: diuretice saluretice; diet hiposodat.
Fepid.:
CI:
- insuficien cardiac, renal (agravare a insuficienei);
- sarcin i alptare (la ft: letargie).
Fter.:
Indicaii:
- sindrom maniaco-depresiv (profilactic) i depresia bipolar uoar.
- mania acut, cnd neurqlepticele sunt contraindicate;
- depresii refractare la imipramin.
Farmacoterapia cu Li se optimizeaz prin monitorizarea:
- concentraiei plasmatice a Li;
- electroliilor;
-RA;
- funciei renale (dozarea creatininei serice)..
Fgraf.:
Administrare p.o., sub monitorizarea litemiei, periodic: sptmnal, n
prima lun; bilunar, n lunile 2 -3; lunar, n lunile 4 -6.
Interaciuni:
Sinergism:
- Toxicitatea Li este potenat de: diuretice saluretice datorit
hiponatremiei (furosemid, acid etacrinic, tiazide, spironolacton);
- Asocierea Li cu haloperidol poate produce tulburri nervoase grave
( encefalopatie, confuzie, sindrom extrapiramidal, letargie).
Antagonism: Efectele Li sunt diminuate de: Na+, antiacide cu sodiu
(NaHCOj, etc)
Farmacologia SNC
107

7. STIMULANTE ALE SNC (EXCITANTE SNC)


Bazele fiziopatologice i mecanismele celulare i moleculare implicate
sunt diferite, n funcie de segmentul SNC asupra cruia medicamentul
acioneaz predominant i funcie de grupa chimic. De aceea vor fi
prezentate separat la fiecare subgrup.
7.1
BAZE FARMACOLOGICE
7.1.1.
Definiie
i
Excitantele SNC, la dozele terapeutice, cresc activitatea unor anumite
segmente i centrii ai SNC.
Aciunea stimulant este nespecific, neselectiv, fiind gradat dozdependent:
- Ia dozele terapeutice stimularea este predominant asupra unor anumite
segmente, centrii i funcii ale SNC;
- la doze mai mari, excitarea se extinde i Ia segmentele supra- sau
subiacente, putnd prinde ntregul SNC.
La doze supramaximale, toxice i letale, prin excitare supramaximal,
aciunea stimulant se poate transforma n aciune inhibitoare (prin
epuizare), cu com i moarte.
7.1.2.
Clasificare
Funcie de segmentul SNC stimulat i tipul de aciune, la dozele
terapeutice:
a) Stimulante corticale, psihomotorii (Psihostimulante) (punctul 7.2):
- Derivai purinici (cafeina);
- Amfetamine:
- stimulante psihomotorii (aminele de trezire: amfetamina, dexamfetamina,
metamfeta- mina, metilfenidat)
- anorexigene (amfepramona, fentermina, fenmetrazina, fendimetrazina,
sibutramina./en- fluramina, dexfenfluramina, mefenorex);
b) Stimulante bulbare, analeptice respiratorii:
- cu mecanism reflex, Ia nivelul chemoreceptorilor nicotinici din glomusul
carotidian (lobelina, pimeclon);
- cu mecanism direct la nivelul centrului respirator bulbar (pentetrazol,
bemegrid);
- cu mecanism mixt, reflex i direct (nicetamida, doxapram);
c)Stimulante medulare (stricnina).
108
Farmacologie
Stimulante corticale (psihostimulante)
derivai purinici

beta-feniletilamine

Amfetamina
Stimulante bulbare
O^/N\^0
H3C
C

2H5
Bemegrid
/C2H5

Stimulante medulare

Fig. 1.25. Structurile chimice ale unor stimulante corticale, bulbare i


medulare
7.1.3.
Farmacodinamie
Mecanismul general al aciunii excitantelor SNC:
- stimularea proceselor neuronale, pe seama rezervelor funcionale ale
neuronilor, ducnd la diminuarea acestor rezerve, posibil pn la
epuizarea lor;
- nu stimuleaz refacerea rezervelor funcionale ale neuronilor.
Farmacologia SNC
109
a) STIMULANTELE CORTICALE PSIHOMOTORII (PSIHOSTIMULANTE) (Nooanaleptice):
stimuleaz predominant centrii corticali, la dozele terapeutice;
cresc tonusul funcional cortical;

favorizeaz starea de vigilitate;


cresc activitatea mintal;
cresc rezistena la efort intelectual i fizic;
diminu senzaia de oboseal;
amelioreaz activitatea mintal i funciile senzoriale, diminuate de
oboseal.
b)
STIMULANTELE BULBARE (ANALEPTICE RESPIRATORII):
- stimuleaz predominant centrii vitali bulbari, la dozele terapeutice, n
ordine descresctoare: centrul respirator, centrul vasomotor, centrul
vagal;
- efectul stimulator este mai evident asupra centrilor cu tonusul deprimat i
este redus cnd tonusul este normal;
- efectul stimulator bulbar se traduce n periferie, prin: stimularea
respiraiei i mai puin prin vasoconstricie cu redresarea hTA.
c)
STIMULANTELE MEDULARE:
stimuleaz predominant centrii medulari, la dozele terapeutice;
produc hiperreflectivitate medular;
- efectul stimulator medular se traduce n periferie, prin: ridicarea tonusului
funcional al muchilor striai, mai ales n caz de deprimare i astenie
neuro-muscular;
dozele mari, supramaximale, pot provoca stimulare pn la convulsii de
tip tetanic.
7.1.4.
Farmacotoxicologie
La doze superioare celor terapeutice, excitaia iradiaz:
la centrii bulbari i mduva spinrii, n cazul stimulantelor corticale;
la segmentele supraiacente i subiacente, n cazul analepticelor bulbare;
la centrii bulbari i superiori, n cazul stimulantelor medulare.
La doze toxice, pot s apar convulsii:
clonice, n cazul excitantelor bulbare;
tetanice, n cazul excitantelor medulare.
7.1.5.
Farmacoterapie
Indicaia stimulantelor SNC:
- n cazuri de inhibiie acut a SNC, provocat de diveri factori, cu condiia
pstrrii rezervelor funcionale ale neuronilor.
7.2.
STIMULANTE CORTICALE (PSIHOSTIMULANTE)
Reprezentani: cafeina i amfetamine (amfetamina, dexamfetamina,
metilfenidat).
CAFEINA
Sin.: Cofeina
Str. chimic: Alcaloid purinic (1,3,7-trimetilxantin), din boabele de cafea
(specia Coffea arabica) i frunzele de ceai (Thea sinensis).
110
Farmacologie
FARMACOCINETICA:
- Absorbie p.o. bun;
- Difuziune i distribuie prin bariera hemato-encefalic n creier, prin

bariera placentar la ft i prin bariera snge-lapte, n laptele matern.


MECANISM DE ACIUNE:
Mecanism de aciune, (a nivel celular i molecular:
- antagonist al adenozinei (neuromediator purinergic), prin blocarea
receptorilor purinergici PI;
- creterea concentraiei de AMPc, prin inhibarea fosfodiesterazei; acest
mecanism st la baza efectelor periferice cardio-vasculare, la doze mari.
Adenozina este un neuromediator modulator, cu urmtoarele funcii:
sedativ, anxiolitic, anticonvulsivant, analgezic;
deprimant cardiac (inotrop, cronotrop, dromotrop negativ);
vasoconstrictor; excepie coronarodilataia;
- bronhoconstrictor (prin favorizarea eliberrii de histamin, n esutul
pulmonar i n mastocite);
antidiuretic (prin diminuarea filtrrii glomerulare, consecutiv
vasoconstriciei renale);
modularea secreiei gastrice i pancreatice.
Receptorii PI moduleaz activitatea adenilatciclazei i activitatea canalelor
ionice de K+ i Ca2*.
FARMACODINAMIE:
Aciuni farmacodinamice:
a) SNC
Este stimulant psihomotor moderat.
Stimuleaz, funcie de doz, n ordine:
- Scoara cerebral (intensific activitatea psihic; faciliteaz efortul
intelectual; stimuleaz activitatea motorie; reaciile la stimuli sunt mai
rapide; scade oboseala; trezete din narcoz);
- Bulbul
centrul respirator ( respiraia devine accelerat i ampl);
centrul vasomotor (cu tendin la creterea TA, evident la hipotensivi);
centrul vagal (cu tendin la bradicardie);
- Mduva spinrii, numai la doze mari (hiperexcitabilitate reflex).
b) Aparat cardio-vascular
Efectele finale sunt variabile,n funcie de tonusul funcional cardiovascular individual i rezult din cele dou tipuri de efecte cardio-vasculare
ale cafeinei:
- centrale (stimularea centrului vasomotor i centrului vagal);
- periferice (stimulare cardiac i vasodilataie).
La doze terapeutice:
- asupra inimii, predomin efectul periferic, cu stimularea tuturor, funciilor
i creterea debitului cardiac;
- asupra diametrului vascular rezultanta este nul, dar se nregistreaz
coronaroconstricie;
- crete rezistena vascular cerebral, cu scderea fluxului sanguin
cerebral i diminuarea presiunii LCR, efctul fiind util n cefalee;
- TA crete la hipotensivi, prin stimularea centrului vasomotor.
c) Aparat respirator

crete amplitudinea i frecvena micrilor respiratorii (prin stimularea


centrului respirator bulbar);
Farmacologia SNC
111
bronhodilataie;
crete capacitatea vital.
Prin acelai mecanism antagonist adenozinic, teofilina (dimetilxantina)
este bronhodilata- tor util n terapeutic ca antiastmatic, avnd n vedere c
efectul excitant SNC este mai sczut.
d)
Aparat digestiv
stimuleaz secreia gastric (HC1 i pepsin);
aciune ulcerigen, la doze mari.
e)
Aparat renal- aciune diuretic.
f)
Muchii striai
stimulare, cu creterea capacitii de efort fizic (prin efect central);
stimulare, pn la rigiditate, la doze mari (efect periferic musculotrop).
g)
Efecte metabolice
crete metabolismul bazai (cu 10-25 %);
crete temperatura corpului (cu 1 - 1,5C)
FARMACOTOXICOLOGIE;
Dozele mari (300 - 600 mg) provoac RA de tip efecte secundare,
datorate stimulrii SNC i antagonizrii adenozinei:
anxietate, agitaie, tremurturi ale extremitilor, insomnie;
tahicardie, extrasistole, palpitaii;
dureri anginoase;
hiperaciditate gastric, potenial ulcerigen;
diurez crescut.
DL aprox. 100 mg/kg
FARMACOTERAPIE
Indicaii:
ca stimulator psihomotor, n supradozri i intoxicaii cu inhibitoare SNC
i alcool;
ca analeptic vasomotor, n hTA cronic (sub form de cafea);
ca vasotonic, n migren (n asociere cu ergotamina).
FARMACOGRAFIE.
Pentru soluiile injectabile, cafeina se utilizeaz sub form de sruri:
cafein natriubenzoic i cafein citric, ambele avnd un coninut n cafein
baz de 50%.
Posologie s.c.: 0,25 g x 2-3/zi la adult; 0,20 - 0,50 g/zi la copii de 3-15 ani,
0,10 - 0,20 g/ zi la 3 luni-3 ani i 0,05- 0,10 g/zi sub 3 luni.
n intoxicaia acut cu alcool, s.c. 0,10-0,50 g odat, repetat, pn la
maxim 1,5 g/24 ore. Buturile stimulante care conin cafein, consumate
moderat, ndeprteaz senzaia de oboseal. Abuzul provoac efecte
secundare i poate induce o dependen slab cu sindrom de sevraj uor. De
aceea este util s se cunoasc coninutul n cafein al acestora (tabelul
1.11.).

TABELUL 1.11.
Coninutul tn cafein al unor buturi stimulante (datele dup Stroescu V.,
2001)
Butura stimulant
Cafein (mg)
cafea (1 ceac)*
50-60
ceai (1 ceac)
20-40
cacao (1 ceac)
3-5
ciocolat (30 g)
6-20
Coca - cola (100 ml)
8-15
* O ceac de cafea, preparat din aprox. 1 linguri = 5 g boabe de cafea
mcinate (boabele de Coffea arabica au un coninut In cafein In medie de
1%). DL aprox. 10 g cafea (cca. 200 ceti de cafea).
112
Farmacologie
Buturile stimulante sunt C.I. n cazuri de: insomnie, cardiopatie
ischemic, aritmii, ulcer gastro-duodenal.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
CI:
hiperexcitabilitate nervoas, insomnie; epileptici; <
aritmii cardiace, cardiopatie ischemic;
ulcer gastro-duodenal.
INTERACIUNI
- antagonizeaz efectul benzodiazepinelor deoarece benzodiazepinele au i
mecanism de inhibare a recaptrii adenozinei n neuroni, crescnd tonusul
purinergic;
scade absorbia fierului; se administreaz la interval de minim 2 ore.
AMFETAMINA
Str. chimic: Derivat de beta-feniletilamin (form racemic).
Structur asemntoare aminelor simpatomimetice, de unde i efectele
de tip simpatomi- metic.
FARMACOCINETICA:
Absorbie bun pe toate cile;
Difuziune bun prin bariera hemato-encefalic;
Viteza eliminrii renale depinde de pH-ul urinii, fiind mai mare n urina
acid. FARMACODINAMIE:
Mecanismul la nivel celular i molecular:
- favorizeaz eliberarea NA i ADR, n sinapsele adrenergice din SNC (cu
efecte neurosimpatomimetice);
- inhib recaptarea dopaminei, n sinapsele dopaminergice centrale i
stimuleaz receptorii dopaminergici (cu efecte dopaminergice).
Aciunile farmacodinamice:
a)
SNC
stimulare psihomotorie intens; agresivitate;
crete activitatea psihic (iniiativa, sigurana, capacitatea de lucru);
randamentul nu este mbuntit (volumul activitii crete, dar cresc i
erorile);

crete performanele motorii;


scade senzaia de oboseal;
induce euforie (probabil prin creterea nivelului dopaminei n sinapsele
sistemului limbic), intrnd n grupa substanelor stupefiante;
- antagonizeaz inhibiia produs de deprimantele SNC (de unde i
denumirea de "amin de trezire);
- stimuleaz centrul respirator, mai intens n caz de deprimare (indicaie n
intoxicaii cu deprimante SNC: narcotice, barbiturice);
- aciune slab anticonvulsivant; poteneaz anticonvulsivantele; se poate
asocia cu feno- barbital cruia i antagoriizeaz efectul sedativ;
aciune slab analgezic; poteneaz analgezicele;
- aciune anorexigen, cu scderea greutii corporale (prin aciune de tip
dopaminergic, la nivelul centrului saietii din hipotalanus); apare
tolerana la aprox. o lun.
b)
Aciuni simpatoniimetice
- la nivel cardio-vascular (tahicardie, vasoconstricie, HTA).
c)
Efecte metabolice- crete metabolismul bazai (cu 10 -15 %);
Farmacologia SNC
113
FARMACOTOXICOLOGIE
RA secundare, prin stimulare exagerat a SNC:
- anxietate, agitaie, insomnie, agresivitate;
- la tratament prelungit, apar fenomenele de epuizare centrale (depresie) i
cardiovasculare;
Dependen psihic intens > Stupefiant (VENENA).
Toleran mic. Dependen fizic i sindrom de abstinen de intensitate
foarte mic (astenie, somnolen, depresie,etc.). Tolerana se instaleaz
rapid la efectul psihostimulant. FARMACOTERAPIE Indicaii, n cazuri
excepionale:
- ca stimulant psihomotor (la doze mari), n narcolepsie i intoxicaii cu
deprimante SNC (barbiturice,etc);
- adjuvant, n epilepsie;
- enurezis nocturn refractar la alte tratamente (prin mecanism complex
central de reducere a profunzimii somnului i vegetativ simpatomimetic).
- sindromul hiperkinetic al copiilor (sindrom de deficit de atenie) prin
mecanism paradoxal, necunoscut nc , este diminuat agitaia motorie i
crete capacitatea de atenie (de elecie este metilfenidat).
FARMACOEPIDEMIOLOGIE Atenie! STUPEFIANT!
CI:
- la sportivi (contraindicat dopajul)',
- hiposomnie, psihoze;
- HTA, cardiopatie ischemic, aritmii.
DEXAMFETAMINA Propr. fiz.-chim.: amfetamin dextrogir.
Profil farmacologic similar amfetaminei (forma racemic), cu urmtoarele
deosebiri:
- stimulant psihomotor de 2-4 ori mai intens;

- efecte simpatomimetice mai slabe.


METILFENIDAT
Profil farmacologic similar amfetaminei, cu urmtoarele avantaje:
- stimulant psihomotor mai slab;
- efecte simpatomimetice reduse;
- latena scurt i durata efectului relativ scurt (Tl/2 = 1-2 ore).
Fter. i Fgraf.:
Indicaii, similare amfetaminei: narcolepsie i sindromul hiperkinetic al
copiilor.
Posologie: 10 mg x 1-2/ zi. Doza maxim admis: 60 mg/ zi.
Dicionar: Narcolepsie (gr. narco = narcoz; lepsis = fixare) = crize
repetate de nevoie imperioas i irezistibil de somn.
7.3.
ANOREXIGENE CU MECANISM CENTRAL
DEFINIIE
Anorexigenele sunt medicamente ce reduc pofta de mncare, prin
mecanism central i utilizate n obezitate sub diet restrictiv, hipocaloric,
permit scderea progresiv a greutii.
114
Farmacologie
CLASIFICARE (n funcie de mecanismul de aciune)
Al. Grupul amfepramonei: amfepramona, fenmetrazina, sibutramina etc;
A2. Grupul fenfluraminei: fenfluramina, dexfenfluramina.
FARMACODINAMIE
Tipuri de aciuni farmacodinamice:
Anorexigen (de tip dopaminergic sau serotoninergic, prin eliberare de
DA sau 5-HT);
Tip amfetaminic, aciune psihostimulant cortical; absent la
dexfenfluramin;
Tip simpatomimetic (mecanism: eliberare de NA):
stimulatoare cardio-vascular (HTA, etc);
- creterea presiunii intraoculare, etc. absent la dexfenfluramin;
Sedativ, exclusiv la grupul fenfluraminei (la nceputul tratamentului).
MECANISM DE ACIUNE ANOREXIGENA
Central, la nivelul centrilor foamei (alimentaiei) sau saietii din
hipotalamus, prin efecte de tip dopaminergic sau serotoninergic, datorit
stimulrii eliberrii de dopamin sau serotonin.
Grupul amfepramonei: stimuleaz eliberarea de dopamin la nivel
hipotalamic i deprim astfel centrul foamei, scznd senzaia de foame;
Grupul fenfluraminei: stimuleaz eliberarea de serotonin la nivel
hipotalamic i stimuleaz astfel centrul saietii, crescnd senzaia de
saietate.
Dopamina eliberat activeaz receptorii D2.
Serotonin eliberat activeaz receptorii 5-HT 2C.
FARMACOTOXICOLOGIE
- Tolerana apare dup 11/2-2 luni de tratament; consecin: creterea
consumului de alimente i revenirea la greutatea iniial;

Potenial de farmacodependen psihic, cu risc de abuz:


mai slab dect amfetamina (majoritatea);
absent (dexfenfluramina);
Efecte secundare stimulante psihomotorii, de tip amfetaminic:
moderate (amfepramona);
slabe (fenfluramina);
absente (dexfenfluramina);
Efecte secundare de tip simpatomimetic (n special HTA):
slabe (amfepramona);
absente (fenfluramina, dexfenfluramina);
Efect secundar sedativ, cu tendin Ia depresie (exclusiv grupul
fenfluraminei). FARMACOTERAPIE
Indicaii: obezitate parapubertar, de menopauz, constituional,
psihogen, medicamentoas (ex. corticosteroizi).
Eficacitatea aciunii anorexigene: slbire rapid (cu o rat medie de 0.5
kg/zi).
Cure de tratament de 3 - 6 sptmni, urmate de pauze (pentru evitarea
dezvoltrii toleranei i farmacodependenei).
FARMACOEPIDEMIOLOGIE CI specifice grupei:
tendin la farmacodependen, labilitate psihic;
sarcin, alptare, copii sub 12 ani.
INTERACIUNI
CI specifice grupei: asociere cu IMAO (> potenare, cu HTA sau efecte
serotoninice).
Farmacologia SNC
115
AMFEPRAMONA
Fdin.:
Profil farmacologic similar cu amfetamina, cu deosebiri cantitative:
efect anorexigen puternic (scade apetitul);
efecte corticale, stimulante psihomotorii, moderate;
efecte cardio-vasculare stimulatoare, de tip simpatomimetic, slabe.
Mecanismul anorexigen:dopaminergic (prin stimularea eliberrii de
dopamin), cu inhibarea centrului foamei (ca i amfetamina).
Ftox. i Fepid.:
Potenialul de farmacodependen i riscul de abuz este mai slab,
comparativ cu amfetamina.
CI: glaucom, HTA, cardiopatie ischemic, aritmii cardiace, hipertiroidie.
Fter. i Fgraf.:
Indicaie ca anorexigen, adjuvant al dietei alimentare restrictive, n
tratamentul obezitii, la indivizii adinamici.
Posologie: 25 - 50 mg x 2 /zi, dimineaa i cu 1/2 h nainte de prnz (exclus
seara la culcare).
Tratament n cure de 3 -6 sptmni,ntrerupte prin pauze (pentru
evitarea instalrii toleranei i farmacodependenei).
SIBUTRAMINA

Profil farmacologic similar cu amfepramona. T1/2 cca. 1 or.


Fter. i Fgraf.:
Indicaie: obezitate cu indice de mas corporal MC > 30 kg / m2'
Posologie: iniial 10 mg/zi, ntr-o priz, dimineaa; se poate crete la 15
mg/zi.
FENFLURAMINA
Fdin.:
efect anorexigen marcat (grbete senzaia de saietate);
efecte corticale, stimulante psihomotorii, slabe (iniial sedare);
absent efectul hipertensiv, de tip simpatomimetic (la dozele
terapeutice).
Mecanismul anorexigen: serotoninergic (prin stimularea eliberrii de
serotonin), cu
stimularea centrului saietii.
Ftox. i Fepid.:
Potenial de farmacodependen i risc de abuz, slab.
CI: glaucom, depresie, psihoze.
Interaciuni: potenare la asociere cu deprimantele SNC.
Fter. i Fgraf.:
Indicaie n obezitate moderat, tratament de scurt durat (max. 3 luni).
Posologie p.o.: iniial 20 mg x 3/zi; se poate crete sptmnal, pn la 120
mg /zi.
DEXFENFLURAMINA
Este forma dextrogir a fenfluraminei (care reprezint forma racemic).
Avantaje:
absent efectul de tip simpatomimetic, hipertensiv (la dozele
terapeutice);
absente efectele de tip amfetaminic, psihostimulante;
nu dezvolt farmacodependen.
Ateniei Fenfluramina i dexfenfluramina au fost retrase din terapeutic n
unele ri, datorit semnalrii unor cazuri grave de HTA, hipertensiune
pulmonar i valvulopatii.
116
Farmacologie
Stimulante dopaminergice

Amfepramona
CH-

/CH3
^ ^CH2CNH2
CHFente rmina
Stimulante serotoninergice
CH,
I3
CH2 CH NHCH2 CH3
\
CH-

Sibutramina

Fenfluramina
Fig. 1.26. Structurile chimice ale unor anorexigene cu mecanism central
7.4.
STIMULANTE BULBARE
Reprezentani: bemegrid, doxapram Fter.:
Indicaii:
- insuficien respiratorie acut;
- asfixie la noul-nscut;
- deprimarea respiratorie din intoxicaiile cu deprimante SNC;
- n anesteziologie, pentru trezirea din somnul narcotic.
Utilizare limitat.
DOXAPRAM
Mecanism: mixt.
Fter. i Fgraf.:
Indice terapeutic superior, comparativ cu alte analeptice.
Indicaii i posologie:
- dup anestezia general, pentru grbirea trezirii i stimularea respiraiei
deprimate, 60 mg i.v.;
- n bronhopneumopatie cronic obstructiv (BCO), pentru combaterea
insuficienei respiratorii acute, 5-7 mg/ kg i zi, n perfuzie i.v. 100 mg /
or;
- n bronite cronice obstructive cu insuficien respiratorie cronic, 300 mg

x 1-2/zi, p.o
Farmacologia SNC
117
7.5.
STIMULANTE MEDULARE
STRICNINA
Str. chim.: alcaloid din seminele speciei Strychnos nux voinica.
Fcin.:
- absorbie bun, oral i s.c.
- difuziune bun prin bariera hemato-encefalic.
Mecanism de aciune la nivel celular i molecular:
- n coamele medulare anterioare, blocarea transmiterii influxului inhibitor
de la celula Renshaw la motoneuroni;
- celula inhibitoare Renshaw este blocat, prin mecanism antagonist fa de
neuromedia- torul inhibitor medular glicina, prin blocaj selectiv al
receptorilor glicinergici.
Stricnina este un antagonist selectiv i potent al receptorilor glicinergici,
avnd o afinitate i potent nalt (5-15 nM).
Transmisia gUcinergic
Este o transmisie inhibitoare, cu localizare n mduva spinrii i trunchiul
cerebral. Neuromediator: glicina.
Receptorul glicinei are ca sistem efector un canal de clor, care este o
glicoprotein pentameric, constituit din subuniti alfa i beta, ce formeaz
un canal intrinsec pentru ionul CI'. Subunitatea alia conine situsuri pentru
glicin i ali agoniti fiziologici (beta-alanin, taurin) i farmacologici
(anestezice generale inhalatorii i intravenoase), precum i pentru
antagoniti (stricnina). Subunitatea beta are rol determinant n conductana
canalului de clor. Fdin.:
- hiperreflectivitate medular, cu creterea tonusului muchilor striai;
- la doze mari, convulsii tetanice, com i moarte.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- ca stimulant medular, n astenie motorie, pareze, paralizii, incontinen
urinar, injectabil s.c.; Sulfat de stricnin fiole de 1 ml, 1 i 2 %c, s.c., cte 14 mg/zi;
- ca substan amar, stimulant a secreiei gastrice i poftei de mncare,
per os; t-ra de Nux vomica (lg = 57 picturi); DM/1 = lg.
Ftox. i Fepid.:
Ateniei Dozele toxice (inj.): cteva miligrame; DL (inj.) > 50 mg.
C.I.: tetanie, spasmofilie.
Tratamentul intoxicaiei: diazepam i.v. 10 mg, repetat; izolarea de sursele
de stimuli excitani.
8.
NEUROTONICE (Psihotonice, Nootrope)
8.1.
BAZE FARMACOLOGICE
8.1.1.
Definiie
Sunt medicamente activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral
i proceselor biochimice neuronale, mai ales cnd acestea sunt afectate n

suferine cerebrale acute sau cronice, poduse prin hipoxie, involuie,


traumatisme.
118
Farmacologie
Reprezentani:
acid glutamic, meclofenoxat, meclosulfonat, piracetam, pramiracetam,
piritinol, Iecitine, hidrolizat de creier, extract de Ginkgo biloba.
8.1.2.
Farmacodinamie
Aciuni farmacodinamice:
influeneaz favorabil procesele biochimice cerebrale;
- efectul este evident n cazurile n care metabolismul neuronal este afectat
(suprasolicitare, surmenaj, tulburri circulatorii cerebrale, anoxie,
intoxicaii, traumatisme cerebrale);
amelioreaz randamentul activitii intelectuale;
- toate neurotonicele sunt active n suferinele cronice (de involuie),
eficacitatea fiind diferit funcie de caz i de substan;
- efectul este mai spectaculos n suferine acute (com toxic i traumatic,
accidente vasculare cerebrale, hemoragie cerebral), n cazul unora dintre
neurotonice (meclofenoxat, piracetam).
8.1.3.
Farmacoterapie
Indicaii:

Suferine neuronale, de orice cauz, la orice vrst:


tulburri metabolice, cerebrale;
tulburri funcionale cerehrale dup accidente cerebrale;
tulburri cerebrale acute (hemoragie cerebral, com traumatic sau
toxic);
suferine psihice cronice (post-traumatice, de involuie);

Astenie, surmenaj psihic, convalescen;

Tulburri de concentrare i memorie;

Dezvoltare psihomotorie deficitar Ia copii.


8.2.
MEDICAMENTE NEUROTONICE
Medicamentele neurotonice au structuri foarte diferite.
ACIDUL GLUTAMIC
Este un aminoacid. Sistemul acid glutamic - glutamin este implicat n
fixarea amoniacului toxic pentru neuron.
MECLOFENOXAT
Rezult din condensarea acidului p-clorfenoxiacetic (cu efecte auxinice) i
dimetilami- noetanol (precursor al acetilcolinei).
PIRACETAM
Este derivat ciclizat al neuromediatorului GABA.
PIRITINOL
Are structur chimic apropiat de piridoxin (vitamina B6) i de
penicilamin.
LECITINE
Sunt fosfolipide din vegetale i din ou.
HIDROLIZAT DE CREIER Conine aminoacizi liberi i peptide.

HEMOPREPARAT DEPROTEINIZAT
Este un preparat deproteinizat din snge de viel, coninnd peptide cu
GM mic i derivai de acizi nucleici.
Farmacologia SNC
119
CI
f/ %
/CH3
O-CH2-C-O-(CH2)2-N N O
Meclofenoxat

N CH2 jj NH- (CH2)2 N


/CH3
,/C%H3
\H<CH3
CH3

Pramiracelam
Fig. L27. Stnicturile chimice ale unor neurotonice
MECLOFENOXAT
Fdin.:
neurotonic, psihostimulant slab;
vasodilatator cerebral, predominant n substana cenuie.
Mecanisme; ameliorarea metabolismului glucidic neuronal i mrirea
rezistenei neuronilor la hipoxie.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii n suferinele cerebrale acute i cronice.
Posologie;
- n cazuri cronice, p.o., la adult 0,2-2g/zi, n 2 prize, dimineaa i la prnz,
timp de 4-8 sptmni; la copii 0,2 - 0,6g/zi;
n suferine acute, i.v. lent sau perfuzie, l-3g/zi.

Atenie! ultima doz se ia nainte de ora 16, pentru a nu induce insomnie.


120
Farmacologie
MECLOSULFONAT
Profil farmacologic similar cu meclofenoxatul. Potena mai mare (de cca 10
ori). Posologie p.o.: 100 mg x 2-3/zi.
PIRACETAM
Fcin.: Eliminare aproape n totalitate, prin urin. Ateiifie! Tl/2 este crescut
mult, n insuficiena renal.
Fdin.: neurotonic; eficacitate spectaculoas n suferinele acute.
Mecanismele de aciune:
- creterea activitii sistemelor adrenergic i colinergic;
- favorizarea arderii glucozei, reducerea consumului de oxigen al
neuronilor, favorizarea formrii de compui macroergici celulari, ca ATP;
- inhib neuropeptidazele cerebrale i favorizeaz creterea nivelului de
peptide implicate n memoria pe termen lung.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii n suferine cerebrale acute (com toxic, com traumatic,
hemoragie cerebral, delirium tremens) i cronice (posttraumatice i de
involuie).
Posologie:
- n cazuri cronice, p.o., la adult, iniial doze mari, 2-4 g/ zi n 3 prize, timp
de cteva zile, apoi doze de ntreinere de 0,8-1,2 g/zi n 3 prize, timp de
4-6 sptmni; la copii 30 - 50 mg/kg /zi, fr a se depi doza maxim
admis de 400 mg de 3 ori / zi;
- n cazuri acute, i.v. lent sau perfuzie, 3 g/ zi, putnd crete pn la 12 g/
zi; i.m. Ig x3/ zi;.
PRAMIRACETAM
Fcin.: Eliminare majoritar nemodificat prin urin. Clearance-ul renal (CIR)
scade direct proporional cu C1R al creatininei. Tl/2 este mediu (4-6 h), dar
crete n insuficien renal. Fdin.: neurotonic (nootrop) i antidepresiv
moderat.
Ftox. i Fepid.:
RA: uoare i tranzitorii (agitaie psihomotorie, insomnie, ameeli, confuzie).
CI: insuficien renal sever, sarcin, alptare.
Precauii: conductori auto (ameeli posibile).
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: n tulburri de memorie i de concentrare la vrstnici i n
demen senil. Posologie p.o.: 6oo mg,x 2/ z, dimineaa i seara. Efectul
clinic se nregistreaz dup 1-2 luni.
PIRITINOL
Fdin.:
- neurotonic, cu laten lung (efectul se instaleaz n cca 2 sptmni de
tratament);
- efect antidepresiv;
- efect antireumatismal, specific n poliartrita reumatoid, cu ncetinirea

evoluiei; efectul se instaleaz lent.


Fter. i Fgraf.:
ca neurotonic,p.o., 100-200 mg x 3/ zi, la adult i 50-300 mg/zi la copii,
timp de 6-8 sptmni; i.v. n perfuzie, 2oo -400 mg/zi, crescnd pnla 1
g/zi;

n poliartrita reumatoid, p.o., 600 mg/zi, n tratament de lung durat


Ftox. i Fepid.:
Administrat ca neurotonic, pe durat scurt, nu creiaz probleme
farmacotoxicologice.
Farmacologia SNC
121
Administrat ca antireumatic.n tratamentul de lung durat al poliartritei
reumatoide, provoac RA frecvente i uneori severe, ca: excitaie cortical cu
agitaie i insomnie (mai frecvent la copii), erupie alergic cutanat
buloas, tulburri sanguine (leucopenie, trombocitopenie), tulburri
musculare (miastenie, polimiozit), proteinurie.
C.I.: insuficien renal, nefropatie cu proteinurie i hematurie;
insuficien hepatic, tulburri hematologice, miastenia gravis, dermatoze
severe.
EXTRACT DE GINKGO BILOBA
Fdin.:
- protector al metabolismului cerebral (neurotonic);
- vasoreglator, antiedematos;
- psihostimulator;
Fter.:
- surmenaj psihic; tulburri de memorie i de atenie;
- sindrom vertiginos; tulburri circulatorii retiniene;
- insuficien circulatorie cerebral; arteriopatii.
9.
ANTICONVULSIVANTE (ANTIEPILEPTICE)
9.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE
9.1.1.
Baze fiziopatologice
9.1.1.1.
Convulsiile
Sunt contracii violente i repetate ale muchilor striai, localizate sau
generalizate, provocate de descrcri anormale i necontrolate ale unui
numr mare de impulsuri, din neuronii cerebrali.
Atacul (accesul) convulsiv reprezint un simptom reacionai al creierului,
supus la excitaii de o anumit intensitate, ce depete pragul convulsivant.
Factorii implicai sunt:
- factorul endogen: reactivitatea convulsivant corelat cu pragul
convulsivant;
- factorul exogen: ageni excitani externi (electrici, chimici, intoxicaii,
anoxie, febr, inflamaii meningeale sau encefalice, tumori intracraniene,
traumatisme craniocerebrale).
Tipuri de convulsii, funcie de coordonarea ntre muchii agoniti i
antagoniti:
- convulsii clonice (contracii musculare brute, scurte, ritmice, cu

pstrarea coordonrii ntre contracia agonitilor i relaxarea


antagonitilor);
- convulsii tonice sau tetanice (contracii generalizate violente, att a
agonitilor ct i a antagonitilor, lipsind coordonarea ntre agoniti i
antagoniti).
9.1.1.2.
Epilepsia
Este un sindrom caracterizat prin episoade repetate:
- de descrcri de impulsuri anormale, brute, hiperffecvente, sincrone ale
unor grupuri de neuroni corticali sau subcorticali cu modificarea EEG;
- cu tulburarea strii de cunotin, n majoritatea formelor;
- nsoite sau nu de accese (atacuri) convulsive;
- uneori cu hiperactivitate vegetativ;
- episoade ce apar i dispar brusc i sunt de durat variabil.
122
Farmacologie
a) Formele de epilepsie, funcie de etiologie:
epilepsie primar, idiopatic (boala epileptic);
epilepsie secundar, simptomatic (de factori exogeni: traumatisme,
tumori, etc).
b) Formele de epilepsie, funcie de extinderea descrcrilor neuronale, EEG
i manifestarea clinic:

Pariale (locale, focale), care pot fi:


simple (epilepsie Jacksonian motorie sau senzorial, fr pierderea
cunotinei);
complexe (psihomotorii, cu accese de comportament confuzional i
EEG bizar);
parial generalizate, secundar;

Generalizate, care pot fi:


tonico-clonice (crize majore = marele ru epileptic sau grand mal);
absene (crize minore = micul ru epileptic sau petit mal);
tonice (opistotonus, pierderea cunotinei i manifestri autonomice);
atonice (pierderea tonusului postural, cu aplecarea capului);
clonice (contracii clonice ritmice, pierderea cunotinei i manifestri
autonomice);
mioclonice (contracii clonice izolate, cu scurte modificri pe EEG);
Starea de ru epileptic (status epilepticul) = atacuri subintrante de mare
ru (> 30 minute); prezint mortalitate de pn la 15% i reprezint o
urgen medical
Marele ru:
- spasm tonic maximal al musculaturii scheletice a ntregului corp, urmat
de cdere;
- convulsii clonice generalizate;
- pierderea cunotinei.
Micul ru:
- pierdere de cunotin brusc i de scurt durat,
- cu sau fr activitate motorie

i cu modificarea EEG.
Fiziopatologia epilepsiei este puin cunoscut; la nivel microscopic, s-a pus
n eviden pierderea de sinapse inhibitoare GABA-ergice.
9.1.2.
Definiie
Antiepilepticele sau anticonvulsivantele:
- experimental, suprim sau diminu intensitatea convulsiilor produse prin
electrooc sau prin excitante SNC (pentetrazol, stricnin);
- clinic, suprim sau diminu convulsiile din diferite stri patologice
(traumatisme, tumori, edem cerebral, tetanos, etc.) i reduc numrul i
intensitatea atacurilor convulsive din boala epileptic.
dibenzazepine
hidantoine
barbiturice

Fig. 1.28. Structurile chimice ale unor antiepileptice active in marele ru


epileptic
Farmacologia SNC
123
9.1.3.
Clasificare
a) Funcie de structura chimic:
Barbiturice (fenobarbital, metilfenobarbital);
Hidantoine (fenitoina, mefenitoina, etotoina)
Pirimidindione = dezoxibarbiturice (primidona);
Oxazolidindione (trimetadiona, parametadiona);
Succinimide (etosuximida, mesuximida, fensuximida, morsuximida);
Aciluree (fenacemida, feneturida);
Dibenzazepine = iminostilbeni, (carbamazepina, oxcarbazepina);
Benzodiazepine (diazepam, clonazepam)
Alte structuri:

- acidul valproic = acidul n-dipropilacetic;


- lamotrigin = derivat de feniltriazin;
- vigabatrin = acid 4-amino-5-hexenoic, gama-vinilGABA;
- tiagabin = derivat de acid nipecotic;
- gabapentin = derivat de GABA;
- topiramat = sulfamat monozaharid;
- zonisamid = derivat sulfonamidic;
- levetiracetam = derivat pirolidinacetamidic;
- sulfamide inhibitoare ale anhidrazei carbonice (acetazolamida, sultiam).
oxazolidindione
succinimide

Trimetadiona
Etosuximida
Fensuximida
Fig. 1.29. Structurile chimice tic unor antiepileptice active n micul ru
epileptic
b) Funcie de criteriile farmacodinamic i farmacoterapeutic, sunt
antiepileptice cu
eficacitate predominant n:
Marele ru i celelalte forme (cu excepia micului ru), iar experimental n
convulsiile prin electrooc: barbiturice (fenobarbital), hidantoine
(fenitoin), pirimidindione (primidon), dibenzazepine (carbamazepin),
acid valproic, lamotrigin, topiramat;
Micul ru, iar experimental n convulsiile prin excitante SNC:
oxazolidindione (trimetadiona); succinimide (etosuximida); acetazolamida;
acidul valproic; lamotrigin;
Starea de ru epileptic, iar experimental n convulsiile prin electrooc i
prin excitante SNC: benzodiazepine i.v. (diazepam, clonazepam);
fenitoin;
Crize mioclonice: acid valproic, clonazepam, lamotrigin, topiramat;
Spectru larg : fenacemida;
Epilepsia parial, focal: toate antiepilepticele clasice eficace n marele
ru epileptic, iar n cazuri refractare, antiepilepticele noi (sultiam,
lamotrigin, vigabatrina, gabapentin, tiagabin, topiramat, zonisamid,
levetiracetam).
124
Farmacologie
benzodiazepine

Fig. 1.30. Structurile chimice ale unor antiepiieptice active n starea de riu
epileptic
9.1.4.
Farmacocinetic
Epurarea antiepilepticelor clasice are loc majoritar (75-99%) prin
biotransformare hepatic i numai n mic proporie (1-25%) prin eliminare
renal. Au epurare hepatic aproape total (> 99%), de ex.: primidona,
carbamazepina, clonazepam, diazepam. Excepie de la aceast regul face
fenitoina, Ia care procentul de epurare hepatic are o mare variabilitate (5085%), n funcie de cinetica particular doz - dependent, la care este
supus (cinetic Michaelis-Menten), respectiv nonliniar (la doze de saturaie
a sistemului enzimatic) sau liniar (la doze mai reduse).
Unele dintre antiepilepticele noi sunt epurate n form netransformat,
majoritar prin excreie renal; de ex.: analogii acidului gama-aminobutiric
(gabapentin, vigabatrin).
Este de remarcat timpul de njumtire foarte lung al fenobarbitalului (T
1/2 cca. 99 ore), datorat reabsorbiei tubulare din urina acid.
Unele dintre antiepiieptice sunt biotransformate mai nti n metabolii
activi; de ex.: primidona (la feniletilmalonamid = PEMA mai puin activ i
fenobarbital mai activ), trimetadiona (la dimetadion mai activ),
carbamazepina (la epoxid). Timpul de njumtire al unora dintre metaboliii
activi este mult mai mare, comparativ cu cel al antiepilepticului activ
administrat, prelungind durata de aciune. Astfel, Tl/2 (ore) este de: 8 la
primidon, 24-48 Ia PEMA i 99 la fenobarbital; 8 la trimetadion i 10 zile la
dimetadion.
Biotransformrile antiepilepticelor au loc la nivelul sistemelor
microzomale hepatice, prin oxidri, implicnd sistemul citocromului P450 i
fiind urmate de glucuronoconjugare. Antiepilepticele se comport ca

inductori enzimatici sau inhibitori enzimatici. La asociere ntre ele sau cu alte
medicamente pot induce interaciuni semnificative clinic, prin inducie sau
inhibiie ncruciat.
Biotransformarea majoritii antiepilepticelor este realizat de SOMH
dependent de citocro- mul P450 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina,
primidona, tiagabin, valproat, zonisamid).
Valproatul i zonisamid sunt biotransformate att de citocromul P450, ct
i de UGT (uridin glucuronil-transferaza).
Lamotrigin i oxcarbazepina sunt biotransformate de UGT.
Izoformele de citocrom P450 care metabolizeaz medicamente
antiepiieptice sunt identice (CYP2C9; CYP2C19) pentru fenobarbital,
fenitoin, primidon i valproat. Astfel se explic interaciunile de competiie
pentru aceste izoforme enzimatice, ntre aceste principale antiepiieptice, cu
efect de inhibare reciproc a biotransformrii, cu creterea concentraiilor
Farmacologia SNC
125
plasmatice i efecte de supradozare. De aceea este necesar o atent
monitorizare a posologiei, la trecerea de la unul dintre aceste antiepiieptice,
la altul.
Tiagabin i zonisamid sunt biotransformate de o alt izoform (CYP3A4).
Carbamazepina este biotransformat de multe izoforme de citocrom P450
(1A2; 2C8; 2C9; 3A4), dintre care numai dou se rentlnesc la alte
antiepiieptice cunoscute (2C9 i 3A4).
Dar implicarea n biotransformare a unui numr mare de izoforme CYP,
antreneaz interaciuni cu numeroase medicamente din alte clase
farmacodinamice (a se vedea la pct. 9.1.8.).
Antiepilepticele provoac inducie sau inhibiie enzimatic, att asupra
SOMH dependente de citocromul P450, ct i asupra sintetazelor de tip UGT,
fiind:
- inductori CYP (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidona);
- inhibitori CYP (fenobarbital, fenitoina, primidona, valproat,
oxcarbazepina, topiramat);
- inductori UGT (carbamazepina, lamotrigin, fenobarbital, fenitoina,
primidona, oxcarbazepina);
- inhibitori UGT (valproat).
Efectele induciei enzimatice (scderea concentraiei plasmatice i a
eficacitii) se manifest nu numai asupra antiepilepticului inductor, ci i
ncruciat, asupra altor antiepiieptice sau altor medicamente metabolizate
de aceleai sisteme enzimatice (pct. 9.1.8.).
Indicele de siguran terapeutic al antiepilepticelor este mic, zonele
concentraiilor plasmatice terapeutice i toxice fiind foarte strns apropiate.
De aceea, n grupa antiepilepticelor, monitorizarea terapeutic trebuie fcut
pe criteriul farmacocinetic (pe baza concentraiilor plasmatice). Acest tip de
monitorizare este posibil n grupa antiepilepticelor, deoarece corelaia dintre
concentraiile plasmatice i efectul terapeutic este n general bun. Unele
antiepiieptice fac excepie (de ex.: acid valproic, clonazepam).

9.1.5.
Farmacodinamie
Aciunea anticonvulsivant const n:
- stabilizarea membranei neuronale;
- ridicarea pragului de excitabilitate i a pragului convulsivant;
- diminuarea tendinei la descrcri repetate, a neuronilor modificai
patologic;
- diminuarea tendinei la iradiere a excitaiei n afara focarului
epileptogen.
Mecanismul la nivel molecular const n mpiedicarea depolarizrii sau
hiperpolarizarea
membranei neuronale, prin:
- blocarea canalelor de sodiu (carbamazepina, fenitoina, acid valproic,
lamotrigin, topiramat, zonisamid, lidocain);
- blocarea canalelor de calciu de tip T (trimetadiona, etosuximida,
zonisamid);
- deschiderea canalelor de clor, prin activarea complexului receptor
postsinaptic GABA- A (fenobarbital, clonazepam, topiramat);
- creterea nivelului de GABA n creier, prin inhibarea ireversibil a enzimei
GABA ami- notransferaza (GABA-T), ce degradeaz GABA (vigabatrin,
acidul valproic);
- favorizarea eliberrii GABA (gabapentin);
- inhibarea selectiv a recaptrii GABA (tiagabin);
- mpiedicarea eliberrii neuromediatorului excitator glutamatul
(lamotrigin);
- inhibarea anhidrazei carbonice cerebrale (acetazolamida, sultiam,
topiramat).
9.1.6.
Farmacotoxicologie
RA sunt specifice pentru fiecare grup chimic.
126
Farmacologie
9.1.7.
Farmacoterapie i farmacografie
Principii de tratament al epilepsiei:
- individualizarea antiepilepticului i dozelor; dozele de ntreinere variaz
larg, interindividual;
- la nevoie, se asociaz 2-3 antiepileptice;
- dozele mici incipiente sunt crescute gradat;
- intervalul dintre doze este n funcie de T1/2;
- optimizarea posologiei, prin monitorizarea concentraiei plasmatice (Cp) a
antiepilepti- cului, posibil datorit corelaiei bune ntre Cp i efectul
terapeutic (95 % din bolnavii echilibrai clinic au Cp apropiate, chiar dac
dozele administrate sunt diferite);
- monitorizarea efectelor adverse, pe parcursul tratamentului;
- ntreruperea tratamentului, numai prin reducerea treptat a dozelor;
ntreruperea brusc, declanaz crize convulsive grave;
- calea de administrare n status epilepticus este i.v., dar lent (doze mari,
administrate rapid, pot provoca deces); n stare grav, refractar la

antiepileptice, se recurge la anestezie general.


9.1.8.
Interaciuni
Asocierea medicamentelor antiepileptice cu alte medicamente sau ntre
ele poate genera interaciuni cu mecanism att farmacodinamic ct i
farmacocinetic.
Tabelul 1.12
Interaciuni farmacocinetice semnificative clinic tn grupa antiepiiepticelor
(dup Stroescu V, 2001; modificat)
Aniiep
ileptic
ul
Influen
modifi Aniiepileptic
area
Consec
cator
ul care
Modifica concen inele
al
sufer
rea
traiei
terape
cinetic modificri
famacoc plasma utice Si
ii
ale cineticii
inetic
tice
toxice
Acid
scade
crete
crete
valpro
metabol
eficacit
ic
izarea
atea,
Carbamazep (compet
toxicita
in
iie* i
tea
Fenitoin
inhibiie
Fenobarbital enzimat
Lamotrigin ic)
Carba Fenitoin
scade
crete
crete
mazep
metabol
toxicita
in
izarea
tea
(compet
iie* i
inhibiie
enzimat
ic)
crete
scade
scade
metabol
eficacit
Acid
izarea
atea
valproic
(induci
Clonazepam e
Etosuximid enzimat
Lamotrigin ic)
Fcnitoi Acid
crete
scade
scade
n
valproic
metabol
eficacit
Carbamazep izarea
atea
in
[induci
Clonazepam e
Etosuximid enzimat
Lamotrigin ic)

Primidon

crete
metabol
izarea
crete
[induci crete
eficacit
e
(metab atea,
enzimat oliti
toxicita
ic)
activi)
tea
Fenobarbital scade
crete
crete
metabol
eficacit
izarea
atea,
[compet
toxicita
iie*)
tea
Fenob Fenitoin
crete
scade
arbita
metabol
/
izarea
scade
Primid
(induci
eficacit
on
e
atea,
enzimat
toxicita
ic)
tea
sotde
crete
crete
metabol
eficacit
izarea
atea,
[compet
toxicita
iie*)
tea
Acid
crete
scade
scade
valproic
metabol
eficacit
Carbamazep izarea
atea,
in
[induci
oxicitat
Lamotrigin e
ea
enzimat
ic)
* competiia pentru citocromul P450 izoformele CYP2C9 i CYP2C19
Farmacologia SNC
127
Interaciunile farmacocinetice, semnificative clinic, se datoreaz frecvent
capacitii de inductor sau inhibitor enzimatic a unor antiepileptice
(fenobarbital, fenitoin, primidon, carbamazepin, acid valproic,
etilfenacemid).
La asocierea antiepilepticelor ntre ele, acelai antiepileptic poate provoca
inducie sau inhibiie ncruciat, n funcie de antiepilepticul cu care este
asociat (tabelul 1.12.).
La asocierea cu alte medicamente, unele dintre antiepileptice
(fenobarbital, fenitoin, primidon, carbamazepin) se comport ca inductori
enzimatici, antrennd, prin inducie enzimatic ncruciat, creterea
biotransformrii i implicit scderea concentraiei plasmatice i eficacitii
medicamentelor asociate (de ex. anticoagulante cumarinice, digitoxin,

lidocain, gluco- corticoizi, asociaii contraceptive estroprogestative).


Atenie trebuie acordat de asemenea la asocierea antiepilepticelor cu
alte medicamente care au comportament de inhibitori enzimatici (de ex.
cloramfenicol, eritromicin, izoniazid, cimetidin, paracetamol) i care pot
diminua biotransformarea antiepilepticului, cu creterea concentraiei
plasmatice i toxicitii acestuia. In cazul fenitoinei, prudena trebuie s fie
maxim, innd cont de potenialul farmacotoxicologic ridicat al acesteea.
Medicamente ce inhib biotransformarea fenitoinei, avnd efecte de
supradozare sunt: anticoagulante cumarinice, cloramfenicol, disulfiram,
izoniazida.
Medicamente ce inhib biotransformarea carbamazepinei, cu efecte de
supradozare sunt: cimetidin, diltiazem, eritromicin, izoniazida, propoxifen.
Medicamente ce suport efectele induciei enzimatice ncruciate
provocat de antiepileptice sunt: carbamazepina, fenotoina, fenobarbital,
primidon, anticoagulante cumarinice, lido- caina, digitoxin, giucocoricoizi,
tiroxina, tocoferol, contraceptive orale estroprogestative.
9.2.
ANTIEPILEPTICE
FENOBARBITAL
Fcin. i Fdin.:
Steady state la 15 zile, cu variaii interindividuale mari.
Atenie! La doze mari, este un puternic inductor enzimatic (al SOMH) ;
induce toleran dobndit ncruciat cu alte medicamente posibil
associate, cu eficacitate redus la dozele obinuite; ex. asocierea cu
anticoagulante orale cumarinice, contraceptive orale,digitoxin, lidocain,
fenitoin, carbamazepin, acid valproic, lamotrigin, giucocoricoizi, etc.
Interaciunile la asocierea cu alte antiepileptice (a se vedea tabelul 1.12.).
Ftox.:
RA n tratament cronic, cu doze mari antiepileptice:
- sedare, ataxie;
- anemie megaloblastic (tratament cu acid folie);
- osteomalacie (tratament cu vitamina D).
La ntreruperea brusc a tratamentului cronic: sindrom de sevraj, cu
convulsii clonico- tonice (consecin a sensibilizrii receptorilor glutamatergici); Atenie! tratamentul cronic nu se ntrerupe brusc.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- marele ru epileptic; de elecie la copii mici (la care fenitoin provoac
frecvent RA);
- starea de ru epileptic.
128
Farmacologie
Posologie:
- n marele ru epileptic: p.o., 100 (50-200) mg de 1-2 oriJ zi la adult i 24 mg/ kg/ zi la copii, i.m., 200 mg la adult i 4-8 mg/ kg la copil;
- n starea de ru epileptic, i'.v. lent,: 150-400 mg la adult i 6 mg/ kg la
copil.

(A se vedea i la: Hipnotice barbiturice).


FENITOINA
Fcin.:
Atenie! Fenitoina este biotransformat de ctre sistemul oxidazic
microzomal hepatic (SOMH) dependent de citocromul P450 i anume pe
calea hidroxilrii. Aceast cale enzimatic are capacitate limitat de
metabolizare i poate fi saturat relativ uor. n consecin, la doze
terapeutice mici i medii, fenitoina nu satureaz sistemul enzimatic i viteza
de biotransformare urmeaz o cinetic de ordinul 1, dependent gradat
liniar, de concentraie. La doze terapeutice mari de fenitoin, ce depesc
capacitatea de epurare a sistemului, viteza de biotransformare urmeaz o
cinetic de tip Midutelis - Menten. n acest tip de cinetic combinat, n
prima etap, de saturaie, viteza de biotransformare urmeaz o cinetic de
ordinul zero, non liniar, independent de concentraie i se menine
constant egal cu viteza maxim a sistemului. n aceast etap, creteri mici
ale dozelor antreneaz creteri mari ale concentraiilor plasmatice, fcnd
greu maniabil posologia (fig. 1.31).

Fig. 1.31. Cinetica de tip Micbaelis-Menten (combinai: liniari, dozi


dependeni i neliniari, de saturaie), a antiepilepticului fenitoin (dupi Mycek
J. Mary i colab., Lippincott s; modificat)
Aceast particularitate farmacocinetic a fenitoinei face ca timpul de
njumtire s aib o mare dispersie (T 1/2 cca. 6-24 ore, funcie de doz).
Starea de echilibru (steady state) se atinge la 1-6 zile de tratament.
Corelaia ntre concentraiile plasmatice i eficacitate, respectiv toxicitate,
este bun. De aceea este recomandat optimizarea posologiei, prin feedback, pe baza nivelurilor plasmatice ale fenitoinei, determinate la pacient.
Interaciunile la asocierea cu alte antiepileptice, datorate fenomenelor de
inducie i inhibiie enzimatic, sunt prezentate n tabelul 1.12.
Ftox.: potenialfarmacotoxicologic ridicat.
Farmacologia SNC
129
Efecte toxice:
tulburri nervoase (nervozitate, confuzie, halucinaii; ataxie; dizartrie);
tulburri de vedere, cataract, nistagmus, diplopie;
- anemie megaloblastic, prin lips de acid folie (datorit interferenei cu

metabolismul vitaminei B12); se continu fenitoina, sub tratament cu acid


folie;
hiperplazia gingiilor;
distensie abdominal, pn la ileus paralitic letal;
gastralgii, hematemez;
icter;
hiperglicemie i glicozurie, prin inhibiia secreiei de insulin;
sindrom lupoid;
efecte toxice cutanate (dermatit exfoliativ; ra morbiliform);
hirsutism;
Efecte teratogene manifestate prin sindromul hidantoinic fetal (fisuri
palatine, anomalii cardiace, cretere retardat, deficit mental).
n sarcin se administreaz, dac este strict necesar pentru controlul
episoadelor convulsive, dar n dozele minime posibile.
Atenie! i.v., doze mari, rapid, pot declana:
hTA, deprimare respiratorie;
fibrilaie ventricular (n caz de tahicardie ventricular);
oprirea inimii.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
epilepsie: marele ru epileptic, epilepsia psihomotorie;
aritmii cardiace.
Monitorizarea fannacografiei pe criteriul farmacocinetic, la pacienii cu
riscuri.
Posologie: p.o.,n 1-2 prize zilnice, 200 - 400 mg/ zi, la adult i 50 - 200
mg/ zi (5-15 mg/ kg), la copil de 5 - 15 ani.
CARBAMAZEPINA
Fcin.:
Interaciunile la asocierea cu alte antiepileptice, datorate induciei sau
inhibiiei enzimatice, sunt prezentate n tabelul 1.12.
Ftox.:
hepatotoxicitate grav, ce impune monitorizarea frecvent a funciei
hepatice;
depresie respiratorie i com, la administrare cronic;
efecte teratogene (spina bifida i malformaii cardiace).
CI: sarcin.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:

epilepsie: marele ru epileptic,epilepsia psihomotorie;

nevralgie de trigemen;

diabet insipid hipofizar.


Posologie: p.o.,
- n epilepsie, n 2-3 prize zilnice, o,8-1,2 g/ zi, la adult i o,1-1 g/ copil de 115 ani;
- n nevralgia de trigemen, iniial 100 mg x 2/zi; se crete cu 100 mg zi)
pn la 1,6 g; doze de ntreinere de 400-800 mg/zi, n 2-4 prize.

zi (10-25 mg/ kg) la la 12 ore (= 200 mg/


130
Farmacologie
CH3 (CH2)2 CH COOH
CH2=CHCHCH2CH2C00H
C3H7(n)
NH2
Acid valproic
Vigabatrina
H2NCH2C<-CH2COOH
Gabapentin
CI

Tiagabin

Vigabatrina
Fig. 1.32. Antiepileptice cu diverse structuri chimice
Farmacologia SNC.
131
ACID VALPROIC
Fcin.:
Nu exist o corelaie bun ntre concentraiile plasmatice i efectele

terapeutice, respectiv toxice. Atenie! Supravegherea pe criteriul clinic este


obligatorie.
Ftox. i Fepid.:
- hepatotoxicitate cu afectare hepatic rar, dar grav; se impune
monitorizarea funciei hepatice;
- efecte teratogene (spina bifida, malformaii la nivelul degetelor, cardiovasculare i orofa- ringiene).
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: marele ru epileptic, micul ru epileptic, crizele mioclonice.
Este utilizat ca sare (valproat de sodiu) sau ca amid (valpromida)
biotransformat hepatic repede i complet, la acid valproic.
Posologie: p.o., n 2-3 prize zilnice, la mese, 1000 (500-3000) mg la aduli
i 30-40 mg/ kg la copil', 30 mg/ kg la sugar.
CLONAZEPAM
Str. chim.: benzodiazepin (derivat de 7-nitro-l,4-benzodiazepin).
Fcin.:
Nu exist o corelaie bun ntre concentraiile plasmatice i eficacitate,
respectiv toxicitate. Ftox.:
Efectul secundar major const n deprimarea SNC (sedare, somnolen,
hipotonie, ataxie). Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- micul ru epileptic, crizele mioclonice;
- status epilepticus, i.v. lent.
Posologie:
- p.o., n 1-2 prize zilnice, 3-8 mg/ zi la aduli i 2-6 mg /zi (0,1 mg/kg) la
copil; 1-3 mg/zi (0,025 mg/kg) la sugari;
- i.v. lent, n status epilepticus, 1 mg la adult i 0,5 mg la copil.
FENACEMIDA
Ftox.: Atenie! antiepilepticul cel mai toxic;
La administrare prelungit: tulburri psihice (paranoia, delir, agresivitate).
Fter.: antiepilepticul cu spectrul larg ( marele i micul ru epileptic,
epilepsia psihomotorie); utilizat numai de rezerv.
Dicionar:
Ataxie (gr. a + taxis = ordine) = dificultatea coordonrii micrilor active.
Disartrie (gr. dis + arthron = articulaie) = articulare defectoas a
cuvintelor.
Nistagmus (gr. nystagmos = oscilaie) = micri involuntare ritmice ale
globilor oculari, sub form de oscilaii (orizontale, verticale sau giratorii).
Hirsutism (lat. hirsutus = pros) = creterea prului (musti, etc) la
femei.
Spina bifida (lat. spina = proeminen ascuit a unui os) = malformaie
congenital a canalului vertebral, mai frecvent lombo-sacral, caracterizat
prin .lipsa de sudur a arcurilor vertebrale.
132
Farmacologie
10.
MIORELAXANTE CENTRALE

10.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE
Contractar i strile spastice ale muchilor scheletici sunt nsoite de:
- durere;
- tulburri ale articulaiilor corespunztoare.
Cauzele contracturilor muchilor striai:
- traumatisme ale aparatului locomotor (fracturi, luxaii, entorse, elongaii);
- afeciuni reumatismale (artrite, miozite, tenosinovite);
- tulburri neurologice piramidale i extrapiramidale;
- boli convulsivante infecioase (tetanos) i toxice (stricnin).
Mecanismele fiziologice implicate:
- reflexele spinale monosinaptice (de ntindere) i polisinaptice
(nociceptive);
-hiperexcitabilitatea neuronilor motori spinali alfa, ai cror axoni inerveaz
fibrele musculare striate;
- hiperexcitabilitatea neuronilor intercalri;
- deprimarea celulelor Renshaw, ce inhib neuronii alfa.
Neurotransmitorii spinali implicai:
- aminoacizii excitatori (glutamat, aspartat) i receptorii respectivi ce
activeaz neuronii motori alfa;
- substana P, ce activeaz neuronii intercalri;
- aminoacidul inhibitor (glicina) i receptorii glicinergici din celulele
Renshaw, ce inhib neuronii motori alfa;
- GABA, ce asigur inhibiia presinaptic i postsinaptic, acionnd
receptorii GABA-B2 din heterosinapsele inhibitoare presinaptice i
receptorii GABA-B1 din heterosinapsele inhibitoare postsinaptice.
10.2.
BAZE FARMACOLOGICE
10.2.1.
Definiie
Miorelaxantele centrale diminu hipertonia, contractar i spasmul
muchilor striai, acionnd la nivelul SNC.
Experimental diminu sau inhib:
- convulsiile electrice (faza tonic);
- convulsiile stricninice, tetanice.
Mecanismele de aciune:
- blocarea neuronilor de asociaie din centrii subcorticali, trunchiul cerebral,
mduva spinrii;
- diminuarea sau abolirea reflexelor spinale mono- i polisinaptice (ex.
baclofen, clorzo- xazona);
- facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice (ex. benzodiazepinele);
- de tip agonist pe receptorii GABAb, n heterosinapele inhibitoare GABAB glutamatergice (ex. baclofen);
- deprimarea neuro-receptorilor din fusul muscular; mecanism periferic de
decuplare a procesului excitaie - contracie, prin favorizarea reinerii
calciului n reticulul endoplas- matic (ex. dantrolen).
Farmacologia SNC
133
10.2.2.
Farmacodinamie

Aciuni farmacodinamice:
miorelaxant;
sedativ (slab, egal sau mai mare, ca cea miorelaxant);
efect analgezic indirect, prin combaterea contracturii.
10.2.3.
Clasificare
Funcie de structura chimic:
benzodiazepine (diazepam, tetrazepam, clordiazepoxid);
carbamai (meprobamat, fenprobamat, metcarbamol, carisoprodol);
eteri ai glicerolului (guaifenesina, mefenesina);
benzoxazoli (clorzoxazona);
alte structuri (baclofen, dantrolen, tolperison, tizanidin, clormezanona,
idrociclamida).
RA:
comune;
propii, funcie de structura chimic.
RA comune:
somnolena (CI la oferi);
capacitatea funcional motorie diminuat, consecin a miorelaxrii
(hipotonie, ataxie);
la doze mari, paralizie flasc, cu moarte, prin paralizia muchilor
respiratori.
CI: miastenie, hipotonie, miastenia gravis.
Miorelaxantele reprezint o medicaie simptomatic - patogenic, mai
activ n formele acute spastice dureroase, dect n cele cronice.
n inflamaii nsoite de durere i contractur, sunt indicate n asociere cu
analgezice- antiinflamatoare (acid acetilsalicilic).
Indicaii:
stri spastice dureroase ale muchilor striai, indiferent de etiologie;
ca miorelaxante n chirurgie, ortopedie (reducerea fracturilor).
10.2.4.
Farmacotoxicologie
10.2.5.
Farmacoterapie
Ci

Diazepam
Tetrazepam
Fig. 1.33. Structurile dumice ale unor miorelaxante centrale benzodiazepine
(diazepam, tetrazepam)
134
Farmacologie

DIAZEPAM
Str. chim.: 1,4- benzodiazepin.
Mecanism:
Poteneaz transmisia sinaptic inhibitoare GABA- ergic.
Inhib reflexele spinale mono- ;i polisinaptice.
Fdin.:
Aciuni tranchilizant-anxiolitic, sedativ-hipnogen, miorelaxant, anticonvulsivant (a se vedea la: Tranchilizante).
Fter. i Fgraf.:
Indicaii ca miorelaxant:
hipertonie muscular consecutiv strilor de tensiune psihic;
stri spastice de origine neurologic (leziuni spinale, hemiplegie etc);
stri spastice reactive, de natur reumatismal.
Posologie ca miorelaxant: p.o, o doz iniial de 2 mg x 2/zi, crescut
treptat cu cte 2 mg la cteva zile, pn la 10 mg x3/zi..
TETRAZEPAM
Str. chim.: benzodiazepin.
Mecanism: similar diazepamului.
Fcin.:
p.o., absorbie rapid i biodisponibilitate bun;
biotransformare la nivel hepatic;
eliminare majoritar renal (aprox. 70%) i prin scaun (aprox. 30%).
Fdin.:
Aciunea cea mai potent este cea miorelaxant;
Alte aciuni de tip benzodiazepinic (la doze mari): anxiolitic i sedativhipnoinductoare. Ftox. i Fepid.:
R.A.:
hipotonie muscular;
somnolen, senzaie de beie (precauie la conductorii auto);
la vrstnici, paradoxal, iritabilitate, agitaie, agresivitate.
C.I.:
miastenie; insuficien respiratorie; asociere cu alcool;
insuficien hepatic i renal sever.
Precauii:
conductori auto;
sarcin, primul trimestru (risc teratogen, comun benzodiazepinelor);
alptare.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: '
contracturi dureroase de diverse cauze (traumatisme, lorabalgii,
dorsalgii, cervicalgii);
asociat kinetoterapiei.
Posologie p.o.: o doz iniial de 50 mg, seara la culcare; doze cresctoare
cu cte 25 mg/ zi, pn la 100 mg/ zi, ntr-o priz seara sau trei prize inegale
(25 + 25 + 50 seara).
CLORZOXAZONA

Str. chim.: benzoxazol.


Mecanism: inhib predominant reflexele spinale polisinaptice.
Fcin.:
absorbie p.o. bun;
- epurare rapid prin biotransformare hepatic i eliminare urinar sub
form de glucuro- nocbnjugat.
Farmacologia SNC
135
J^)~0
CH2COOH
Clorzoxazona
Baclofen

^ VcH^'"2

^Y'CH3
CH, CH CH, OH
2
I2
OH
Mefenezina
f

H-

'! \
r
CCHCH, N
II l 2 V
O CHg
Tolperison
Fig. 134. Structurile chimice ale unor miorclaxante centrale cu diverse
structuri
Fdin.: miorelaxant slab.
Ftox. i Fepid.:
RA:

-somnolen{, stare de ebrietate (pruden la conductorii auto);


-grea, vom, pirozis;
-alergie cutanat cu erupii i prurit.
CI: alergie; insuficiene hepatic i renal.
Precauie: sarcin.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
Stri spastice ale muchilor striai, de etiologie divers:
-spasme posttraumatice (fracturi, luxaii, rupturi musculare etc);
-spasme reactive reumatice (artrite, artroz, lumbago, torticolis etc);
-sechele traumatice, neurologice, reumatice.
Posologie p.o.-. 250-500 mg x 3-4/zi, la adult; 250 x 3-4/zi, la copii de 6-10
ani.
136
Farmacologie
BACLOFEN
Str. chim.: derivat de la GABA.
Mecanisme:
Mecanismul miorelaxant:
Inhib reflexele mono- i polisinaptice.
Este agonist al receptorilor GABAb, n sinapsele axo-axonale heteropresinaptice i acioneaz astfel prin inhibarea eliberrii neuromediatorilor
activatori (acid glutamic, acid aspartic) din presinaps n fanta sinaptic de
la nivelul neuronilor motori alfa din coamele medulare anterioare i
neuronilor intercalri.
Mecanismul analgezic: inhibarea eliberrii substanei P algice, la nivel
spinal, prin acelai mecanism agonist hetero-presinaptic. GABAb.
Fcin.:
- Absorbie p.o.
rapid i complet, n administrare unic;
lent i incomplet, la doze repetate, timp ndelungat;
- Difuziunea i distribuirea n SNC sunt limitate;
- Difuzeaz prin placent.
- Biotransformare hepatic prin dezaminare;
- Epurare majoritar prin excreie urinar.
Fdin.:
Aciuni: miorelaxant i analgezic.
Ftox. i Fepid.:
R.A.:
- sedare cu somnolen, diminuat n timp;
- insomnie, agitaie, halucinaii, convulsii;
- grea, vom, diaree;
- hTA, cefalee;
- erupii cutanate.
Doze mari, la bolnavi cu leziuni cerebrale, pot induce deprimare SNC
accentuat, cu somnolen, ataxie, deprimare respiratorie i circulatorie.

Supradozarea provoac: ataxie, dispnee, hTA intens, com. Tratamentul


const n: susinerea respiraiei i forarea eliminrii renale prin hidratare i
diuretice.
C.I.: epilepsie.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- miotonii;
- hipertonie i spasticitate spinal de origine traumatic, degenerativ,
infecioas sau neo- plazic;
- paralizii prin scleroz n plci;
- sughi rebel.
Eficacitatea este mai redus n spasticitate de origine cerebral.
O alt indicaie o constituie coreea Huntingon (a se vedea la: Medicaia
bolilor neurodegenerative).
Posologie: p.o. n timpul meselor, 5 mg x 2/ zi, crescnd progresiv, la cte
4 zile, cu cte 5 mg x 2/zi, pn la 10- 20 mg x 2-4/zi. n spital, sub
supraveghere, se poate ridica dozajul pn la 80-100 mg/zi.
Intratecal.se poate administra n stri spastice grave de origine
neurologic, cu durere intens.
Farmacologia SNC
137
BACLOFEN

Sinapsa excitatoare glutamatergic


GABA

Sinapsa excitatoare glutamatergic

Receptor B2 Receptor B, GABA


Baclofen
Fig. 135. Locul i mecanismul de aciune al miorelaxantului baclofen, agonist
al receptorilor GABAergid B2, la nivelul beterosinapsei GABA-glutamat ergicS
138
Farmacologie
11.
ANTIPARKINSONIENE
11.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE
11.1.1.
Baze fiziopatologice
Bazele anatomo fiziologice:
- funcia motorie involuntar a musculaturii striate scheletice este
controlat de sistemul nervos central extrapiramidal, cu cele trei nivele de
integrare: cortical, striat, mezen- cefalic;
- micrile involuntare normale sunt dependente de echilibrul fiziologic
dintre aglomerrile de neuroni dopaminergici i colinergici din sistemul
nigrostriat;
- dezechilibrul funcional al celor dou sisteme, dopaminergic i colinergic,
provoac tulburri motorii.
Bazele fiziopatologice i neurochimice:
Hiperfuncia dopaminergic n putamen, nsoit de o hipofuncie
colinergic, determin boala numit coreea cronic Huntington; tratament
cu neuroleptice i anticolines- terazice centrale;
Hipofuncia dopaminergic n sistemul nigrostriat, nsoit de o
hiperfuncie colinergic, determin boala Parkinson; tratament cu
dopaminergice i anticolinergice.
Boala Huntington i boala Parkinson sunt boli neurodegenerative ale SNC,
cu evoluie progresiv.
Hiperfuncia aminoacid-excitatoare este considerat ca fiind un mecanism
final neuro- patogenic, comun pentru tulburrile neurologice din cadrul
bolilor neurodegenerative (Lipton
S.A, Rosenberg P.A., 1994).
Stressul oxidativ are valoare de factor cauzal.
Sindromul Parkinson
Se manifest clinic prin trei tulburri motorii caracteristice:
- tremor al extremitilor;
- hipertonie, pn la rigiditate muscular;
- hipokinezie (consecina rigiditii).
Alte simptome asociate:
- tulburri de echilibru;
- dureri ale muchilor scheletici (consecina hipertoniei);
- simptome vegetative de tip colinergic (sialoree);
- simptome psihice.
Tipuri de parkinsQnism:

idiopatic (boala Parkinson sau paralizia agitant, descris n 1817, de


James Parkinson);
secundar (postericefalitic, aterosclerotic, toxic i medicamentos prin
neuroleptice anti-D 2). Boala Parkinson este cronic, progresiv, avnd
evoluie lent n decurs de ani.
Baze neurochimice:
Etiologia bolii Parkinson:
- distrugeri de neuroni dopaminergici n substana neagr, cu
degenerescena fasciculului nigrostriat i reducerea nivelelor de
dopamin, nsoit de hipoactivitate dopaminergic, n corpul striat
(nucleul caudat i putamen) i alte zone subcorticale motorii din sistemul
extrapiramidal, ce controleaz funcia musculaturii striate;
Farmacologia SNC
139
- consecina este tulburarea echilibrului dintre sistemele dopaminergic i
colinergic, cu instalarea unei hiperactiviti colinergice.
Hiperactivitatea colinergic este responsabil de:tremor i rigiditate.
Hipoactivitatea dopaminergic este responsabil de hipokinezie.
Transmisia dopaminergic:
Receptorii dopaminergici D2 :
- pre i post- sinaptici;
- inhib AC (Gi) i scad nivelul de AMPc;
Dopamina (DA) este biotransformat de monoaminoxidaz (MAO), ambele
subtipuri: A i B. MAO-B (monoaminoxidaza subtipul B):
- enzima major n metabolizarea dopaminei n sistemul nigrostriatal;
- prezint polimorfism i este marker genetic pentru boala Parkinson;
MAO-B metabolizeaz: dopamina, tiramina, feniletilamina, benzilamina.
MAO-A metabolizeaz: NA, 5-HT, dopamina, tiramina.
Inhibitori ai subtipului enzimatic MAO-B:
- specifici: selegilina;
- nespecifici: antidepresivele IMAO nespecifici (tranilcipromina, nialamida,
fenelzina, ipro- niazida).
11.1.2.
Definiie
Medicamentele antiparkinsoniene amelioreaz clinic simptomele
sindromului parkinsonian (tremor, rigiditate, hipokinezie).
Experimental, antagonizeaz efectele centrale colinergice induse de
nicotin, arecolin i tremorin (tremorul i hipertonia).
11.1.3.
Clasificare
Antiparkinsonienele sunt medicamente care acioneaz fiziopatogenic, n
sensul ameliorrii dezechilibrului dintre sistemele dopaminergic deficitar i
colinergic n exces, n nigrostriatum, ameliornd astfel simptomatologia
sindromului parkinsonian.
Clasificarea antiparkinsonienelor, funcie de mecanismul de aciune:
- Antiparkinsoniene anticolinergice (trihexifenidil, benzatropina,
orfenadrina, prociclidina, biperiden);
- Antiparkinsoniene care stimuleaz transmisia dopaminergic;

Antiparkinsoniene antiglutamatergice, antagoniti ai receptorilor NMDA


(receptori pentru N-metil-d-aspartic acid): amantadina, memantadina.
Clasificarea antiparkinsonienelor ce stimuleaz transmisia dopaminergic:
- Antipakinsoniene ce influeneaz pozitiv metabolismul dopaminei;
- Antiparkinsoniene agoniti dopaminergici D 2.
a) Antiparkinsoniene ce influeneaz pozitiv metabolismul dopaminei: al)
cresc biosinteza (levodopa)
Levodopa + inhibitori ai aromatic 1-aminoacid decarboxilazei (carbidopa,
benserazid); a2) stimuleaz eliberarea dopaminei (amantadina = amin
triciclic, derivat de adamantan);
140
Farmacologie
a3) inhib enzima MAO-B, ce metabolizeaz dopamina: IMAO-B selectivi i
ireversibili (selegilina = 1-deprenil);
a4) inhib selectiv i reversibil enzima COMT periferic, ce metabolizeaz
levodopa i dopamina (tolcapon, entacapon). b) Antiparkinsoniene agoniti
dopaminergici D 2:
bl) derivai semisintetici i sintetici ai alcaloizilor din ergot
(dihidroergocriptina, bromo- criptina, pergolid, lergotril, lisurid);
b2) derivai piperazinici (piribedil); derivai nonergolinici (pramipexol,
ropinirol)

CH2 CHNH2

COOH
3-metoxi-L-DOPA
HO
fi
CH2 CH2CHO

HO
CH2 CH2COOH
HO
3,4-dihidroxi-feniletilaldehida
HO
acid 3,4-dihidroxi-fenilpropionic
Fig. 1.36. Locurile i mecanismele de ac{iune ale antiparkinsonienelor
inhibitoare ale biotransformrii periferice
a levodopei i centrale a dopaminei:
inhibitoare ale DOPA-decarboxilazei (benserazid, carbidopa), inhibitoare ale
COMT (tolcapon, entacapon) i respectiv inhibitoare ale MAO-B (selegilina)
11.1.4.
Farmacoterapie
Tratamentul poate produce ameliorri la cca 60-80% din bolnavi, care pot
astfel s-i desfoare activitatea. Tratamentul trebuie continuat toat viaa.
Principii de tratament: a) n formele incipiente:
anticolinergice (trihexifenidil);
stimulatoare ale eliberrii dopaminei (amantadina);
Farmacologia SNC
141
Acestea sunt mai puin active ca levodopa, dar au mai puine efecte
adverse i sunt mai maniabile.
b) n forme avansate, cnd intensitatea simptomelor deranjaz activitatea
bolnavului:
- levodopa.
c) Parkinsonismul medicamentos (sindromul neurologic extrapiramidal indus
de neurolep- tice) se trateaz cu: anticolinergice (trihexifenidil); excluse
dopaminergicele.
d) Dozele sunt crescute treptat.
e) Asocierile de antiparkinsoniene sunt indicate, pentru creterea eficacitii
clinice (lrgirea spectrului de aciune asupra tuturor simptomelor i
creterea efectului).
f) ntreruperea administrrii se face treptat.
ntreruperea brusc produce RA, funcie de mecanismul de aciune:
- la anticolinergice, efect rebound colinergic (efect de reglare "up" a
receptorilor coli- nergici), cu o hiperfuncie colinergic, manifestat cu
simptome grave (halucinaii, transpiraii profuze, efecte vegetative
colinergice);
- la levodopa, efect de obinuin dopaminergic (efect de reglare "down" a
receptorilor dopaminergici), cu o deficien dopaminergic major,
manifestat printr-o akinezie majori
11.2.
LEVODOPA l ALTE STIMULANTE ALE SISTEMULUI DOPAMINERGIC
Farmacodinamie:
Antagonizeaz hipokinezia i rigiditatea.
Farmacoterapie:
Levodopa este cel mai eficace antiparkinsonian.

Selegilina, inhibnd selectiv MAO-B ce metabolizeaz dopamina, crete i


prelungete efectele levodopei, permind reducerea dozelor de levodopa;
ntrzie evoluia bolii.
Entacapon i tolcapon, inhibnd selectiv catecol-O-metiltransferaza
(COMT) ce metabolizeaz levodopa i dopamina n periferie, administrate
n asociere cu levodopa, cresc biodisponibilitatea acesteia (de ex. de cca.
2 ori, n cazul tolcaponului), cresc aria de sub curba concentraiilor
plasmatice (ASC) ale levodopei (de ex. cu.35%, n cazul entacaponului) i
prelungesc timpul de njumtire al levodopei (cu cca lh, n cazul
entacaponului). De aceea sunt administrai asociai cu levodopa i
inhibitori periferici ai dopadecarboxilazei. La asociere cu inhibitori ai COMT
(entacapon i tolcapon), dozele de levodopa sunt ajustate corespunztor.
Atenie! aceast asociere crete RA ale levodopei.
Amantadina i bromocriptina sunt adjuvante.
Amantadina:
- are i aciune antivirotic, fiind indicat n profilaxia i tratamentul
infeciei cu virus gripal A;
- este i antagonist al receptorilor NMD, avnd efect analgezic, util n
durerea chirurgical neuropat.
Farmacotoncologie:
Efecte psihotice (confuzie, halucinaii);
CI:
- psihoze; asociere cu neuroleptice (antagonism);
- tratamentul sindromului parkinsonian indus de neuroleptice, la psihotici.
142
Farmacologie
CH,
H0-. /r\ /CH9CHCOOH
i
NH,
jy
Levodopa
H0
\^NNr^CH2CCOOH
ii 1
.I
NHNHo
2
HO'*^
Carbidopa
H
HO'
NH.
,CH2 NH NH jjCH CH2 OH O
Benserazid

Amantadina
aCH2-H-CH3
HgCNCH2C=CH
Selegilina
HCK^/GH^-j-N
I NC O HO^ J
Entacapon
NO,

Fig. 137. Structurile dumice ale unor antiparidnsoniene ce influeneaz


pozitiv metabolismul dopaminei:
- precursor in biosintez (levodopa);

inhibitori ai DOPA-decarboxilazei (carbidopa, benserazid);

stimulator al eliberrii dopaminei (amantadina);


inhibitori ai enzimelor de degradare a dopaminei IMAO-B (selegilina) i
ICOMT (entacapon, tolcapon)
Farmacologia SNC
143
LEVODOPA
Fcin.:
- transport activ prin membranele biologice, cu transportorii aminoacizilor
aromatici.
- biotransformare hepatic, prin decarboxilare, la dopamin, favorizat de
piridoxin (cofactor al decarboxilazelor); dopamina este metabolizat de
MAO i COMT, la acid homo vanilie.
Fdin.:
- precursor al dopaminei i noradrenalinei;
- efecte dopaminergice centrale;
- efecte dopaminergice i simpatomimetice periferice;
- inhibarea secreiei hipofizare de prolactin (consecina stimulrii
dopaminergice, la nivel hipotalamic);
- creterea secreiei de hormon somatotrop (HST).
Ftox.:
- obinuin, cu diminuarea intensitii i duratei efectului, la tratament
ndelungat (dup cca doi ani);

efect "on-off" (fluctuaii mari ale strii bolnavului, pe parcursul unei zile),
care se intensific treptat, devenind excesiv i fcnd tratamentul
inoperant;
- micri anormale involuntare de tip coreiform, consecin a manifestrii
unei hiperfuncii dopaminergice n putamen (clipire, deschiderea gurii,
rotaii spontane ale trunchiului, membrelor i capului, cu nclinarea lui;
dispnee prin diskinezia muchilor respiratori) ; efect secundar ce apare
dup doi ani de tratament, se manifest la cca 1 - 4 ore de la administrare
i limiteaz creterea dozelor;
- stare paranoid, la tratament lung, cu doze mari;
- efecte secundare periferice, dopaminergice i simpatomimetice (cardio vasculare, digestive).
Fler. i Fgraf.:
- Se asociaz n produse tipizate cu inhibitoare ale dopa-decarboxilazei
(carbidopa, benserazid) care acioneaz numai n periferie, deoarece nu
difuzeaz prin bariera hemato-encefalic, protejnd levodopa de
degradarea la nivel periferic.
Madopar<K> = levodopa + benserazid; Sinemet<K> = levodopa + carbidopa.
- Se administreaz n asociere cu inhibitoare de COMT (tolcapon,
entacapon), care protejeaz levodopa i dopamina de degradare; dozele
de levodopa se reduc corespunztor.
Farmacografia prevede administrare per os, dup mas.
Posologie:
Dozele iniiale de 0,25g de 2- 3 ori/ zi sunt crescute cu 0,25-0,50g la 4-7
zile. Doza eficace medie este de 3-4g/zi, repartizat n 4-5 prize.
Atenie! Tratamentul nu se ntrerupe brusc, ci prin reducerea dozelor
gradat, pentru a preveni efectul rebound akinetic sever.
Fepid.: CI n afeciuni cardiovasculare grave.
Interacii:
Sinergism: cu simpatomimetice (risc de aritmii); cu IMAO (criz de HTA,
datorat creterii nivelului de catecolamine);
Antagonism: cu piridoxin (efectul levodopei diminuat, datorit stimulrii
biotransformrii n periferie).
144
Farmacologie
SELEGILINA
Sin.: Deprenyl (propargilamin).
Fcin.:
- legare de proteinele plasmatice 95% i fixare n hematii;
- biotransformare la amfetamin i metamfetamin (fr efecte de tip
amfetaminic, semnificative, la dozele terapeutice);
- T 1/2 lung (cca 24 ore).
Felin.:
Mecanism: selegilina este inhibitor selectiv al monoaminoxidazei tip B
(IMAO-B) i diminu metabolizarea dopaminei prin dezaminare oxidativ.
Ftox.: poteneaz unele efecte secundare date de levodopa (insomnie,

grea, hipotensiune ortostatic).


Fter. i Fgraf.:
Avantaje:
- tratamentul precoce cu selegilin ntrzie cu 6-9 luni nevoia tratamentului
cu levodopa;
- asocierea selegilinei la tratamentul cu levodopa, amelioreaz unele dintre
efectele nedorite al tratamentului cu levodopa i anume: obnuina i
fenomenul "on-ofT1 (a se vedea la levodopa); n cazul asocierii, dozele de
selegilin pot fi reduse la 1/2, iar dozele de levodop.a pot fi mai mici.
Farmacografia selegilinei prevede administrare per os, dimineaa i la
prnz. Doza iniial de 5 mg poate fi crescut pn la 10 mg.
A ten fie! a nu se depi dozele zilnice uzuale (uzual: 5mg x 2/zi), pentru a
preveni efectele de tip amfetaminic (agitaie psihomotorie, anxietate,
insomnie, halucinaii).
TOLCAPON
Fcin.:
- absorbie p.o., rapid; biodisponibilitate moderat (65%);
- epurare majoritar hepatic (biotransformare hepatic aproape complet);
- eliminarea metaboliilor majoritar urinar (60%) i prin bil i scaun (40%).
Ftox.: R.A. de tip dopaminergic (grea, diaree, anorexie, diskinezii, tulburri
ale somnului). Fter. i Fgraf.:
Indicaie n boala Parkinson, n asociere cu levodopa i inhibitori periferici
de dopa- decarboxilaz (benserazid sau carbidopa), cu reducerea
corespunztoare a dozei de levodopa. Posologie: p.o., iniial 100 mg x 3/ zi;
doza de ntreinere 100-200 mg x 3/ zi.
Interaciuni:
- cu medicamente avnd structur chimic de catecol, crora le poate
inhiba biotrans- formarea, provocnd astfel efecte de supradozare a
acestora (de ex. NA, ADR, DA, dobutamina, alfa-metildopa);
- cu medicamente antidepresive de tip IMAO (att neselective, ct i
selective IMAO-A), pe care le poate potena, prin extinderea inhibiiei
biotransformrii catecolaminelor endogene, provocnd efecte de
supradozare.
ENTACAPON
Profil farmacologic: similar cu cel.al tolcaponului.
Fgraf.:
Posologie: p.o., 200 mg x 8/zi (max. 2 g/zi), asociat la prizele de levodopa,
plus inhibitor de dopa-decarboxilaz (carbidopa sau benserazid).
Farmacologia SNC
145
derivai ai alcaloizilor din ergot
0

derivai nonergolinici

(n)H7C3NH.
//
N
NH2

Pramipexol

Ropinirol
Fig. 1.38. Structurile chimice ale unor antiparidnsoniene agonlti
dopaminergici D;
146
Farmacologie
11.3. TRIHEXIFENIDIL l ALTE ANTICOLINERGICE CENTRALE
Fannacodinamie:
- antagonizeaz intens hipertonia, moderat tremorul i slab hipokinezia;
- sialoreea este anulat;
F armacotoxicologie:
Tolerabilitate mai bun, fa de dopaminergice.
RA de tip efecte secundare anticolinergice periferice (uscciunea gurii,
constipaie, tulburri de miciune, cicloplegie cu tulburri de vedere).
Farmacoterapie:
Eficacitate inferioar grupei de stimulante ale sistemului dopaminergic.
Indicaii:
- forme incipiente de parkinsonism, mai ales cnd predomin hipertonia;
- n asociere cu levodopa, pentru reducerea dozelor, n cazul cnd nu este
suportat;

- sindromul extrapiramidal indus de neuroleptice.


Farmacografie (pentru trihexifcnidil):
n boala Parkinson, administrare per os, dup mas. La adult, doza iniial
de 1-2 mg de 3 ori/zi este crescut treptat, pn la 2 mg de 5 ori/ zi. La
copii de 3-10 ani, doz iniial de 1 mg/zi, crescndu-se la nevoie. Pentru
copii de 2-3 ani, doz de 1 mg/zi, divizat n 3 prize.
n sindromul extrapiramidal indus de medicaia neuroleptic sunt
necesare doze mai mari, pn la 14 mg/ zi.
- glaucom; adenom de prostat.
Interaciuni:
Sinergism privind efectul anticolinergic, la asociere cu alte medicmente
care au efecte secundare anticolinergice (ex. fenotiazine neuroleptice i
antihistaminice; antidepresive triciclice).
CI:
OH
OH

Trihexifenidil
Prociclidina
OH

Biperiden
Fig. 1.39. Structurile chimice ale unor antiparkmsoniene anticolinergice
Farmacologia SNC
147
12. MEDICATIA TULBURRILOR DEGENERATIVE ALE
SNC
Bolile neurodegenerative includ tulburri precum:
boala Parkinson
maladia Alzheimer
boala Huntington
scleroza lateral amiotrofic
Bolile neurodegenerative au ca fenomen comun, degenerescenta
neuronal n anumite teritorii din SNC.
Procesele implicate n moartea neuronal sunt:
- apoptoza (moartea celular programat);
- stresul oxidativ celular;
- tulburrile ischemice cerebrale (accidentele vasculare cerebrale);
- excitotoxicitatea, provocat de hiperfiincia glutamatergic; excesul de

acid glutamic este puternic toxic neuronal.


Deoarece implicaiile clinice deosebite ale bolii Parkinson au impus
tratarea detaliat a tuturor aspectelor acesteia ntr-un capitol separat (vezi
cap. 11), n acest capitol vor fi dezvoltate celelalte trei boli
neurodegenerative.
12.1.
BOALA ALZHEIMER
12.1.1.
Baze fiziopatologice
12.1.1.1.
Semne i simptome
Boala Alzheimer este o boal neurologic progresiv, care se
caracterizeaz printr-o distrugere ireversibil de neuroni, n special din cortex
i din hipocampus, cu pierderea treptat a memoriei (de scurt durat i apoi
de lung durat) i a abilitilor cognitive, aa cum sunt judecata, limbajul,
luarea deciziilor. Markeri: proteina tau i beta-amiloidul.
Boala afecteaz aproximativ 20 milioane de oameni din ntreaga lume,
incidena crescnd odat cu vrsta, de la 0,5% pe an la 65 de ani, pn la
aproape 8% pe an dup vrsta de 85 de ani (Mayeux and Sano, 1999).
Diagnosticul de boal Alzheimer se bazeaz pe examinarea neurologic i
pe excluderea altor cauze de demen; un diagnostic definitiv poate fi stabilit
numai dup autopsie, pe baza evidenierii semnelor patologice specifice.
Semnele patologice sunt urmtoarele:
- pierderile neuronale;
- existena plcilor extracelulare senile, constituite din fi-amiloid, depuse
intracortical sau pe prelungirile neuronale;
- formaiunile neurofibrilare intraneuronale, ce conin proteina tubular
tau.
Plcile senile (neuritice) sunt alctuite din agregate de fi-amiloid.
fi-amiloidul, un polipeptid de dimensiuni relativ mici, se formeaz dintr-o
protein membranar precursoare, sub aciunea unor proteaze, a-, p- i ysecretaze. y-secretaza pare s fie responsabil de generarea unui tip de fiamiloid format din 42 de aminoacizi (A p42), cu importan patogenic,
deoarece poate forma filamente insolubile, toxice, care se acumuleaz n
plcile senile izolate din creierul pacienilor afectai de boala Alzheimer.
148
Farmacologie
Formaiunile neurofibrilare conin o form hiperfosforilat a proteinei
tubulare tau. Abundena acestora este apreciat ca fiind direct proporional
cu severitatea tulburrilor cognitive.
Elementele caracteristice bolii Alzheimer sunt cu att mai numeroase, cu
ct maladia este mai avansat. n zonele afectate, n special hipocampusul i
regiunile adiacente din cortex, centrii vizuali i motori sunt practic abseni.
Aceasta corespunde caracteristicilor clinice ale bolii, respectiv cu afectarea
marcat a memoriei i a gndirii abstracte, dar cu meninerea neschimbat a
vederii i a motilitii voluntare.
Proteina p25 poate constitui un marker pentru boala Alzheimer, deoarece
s-a descoperit c ea se formeaz n creierul pacienilor atini de boala
Alzheimer, prin degradarea (de ctre o enzim nc nedescoperit) a

proteinei p35, esenial pentru formarea i funcia creierului. (Patrick G.N. i


colab., 2000).
Ipoteza inflamatorie n boala Alzheimer const n acumularea de esut
glial n jurul plcilor, cu un rspuns local mediat acut prin intermediul
citokinelor i prin activarea cascadei complementului. Acest rspuns
inflamator poate produce distrugerea neuronilor, cu exacerbarea proceselor
patologice caracteristice bolii.
12.1.1.2.
Baze neurochimice
Din punct de vedere neurochimic, au fost constatate urmtoarele:
- Degenerescenta neuronal colinergic din creierul bazai micoreaz
intens coninutul n acetilcolin i activitatea colin acetiltransferazei (cu
30-70%), enzima implicat n biosinteza acetilcolinei din colin i
acetilcoenzima A; densitatea receptorilor Ni din cortex este redus.
- Suprastimularea glutamat-ergic poate produce distrugeri neuronale,
fenomen numit i excitotoxicitate. Aceasta conduce la o ncrcare
neuronal n ioni de calciu, cu implicaii n bolile neurodegenerative.
Glutamatul acioneaz agonist asupra unor receptori postsi- naptici,
printre care i NMDA (N-metil-D-aspartat), receptor implicat n mod special
n procesele de memorie, n diversele forme de demen, printre care i
demena de tip Alzheimer.
12.1.2.
Baze farmacologice
Faimacoterapia n boala Alzheimer are urmtoarele obiective:
- creterea funciei colinergice centrale deficitare;
- reducerea excitotoxicitii glutamat-ergice;
- diminuarea procesului inflamator imun cerebral;
- ncetinirea evoluiei bolii;
- corectarea manifestrilor comportamentale.
Clasificarea medicamentelor n funcie de mecanismele de aciune, n
corelaie cu particularitile farmacologice:
12.1.2.1.
Substane care cresc funcia colinergic central
Clasificare n funcie de mecanism:
I.Precursori ai biosintezei de ACh
II. Agoniti colinergici
III. Inhibitori ai acetilcolinesterazei (Anticolinesterazice)
Sunt substane care corecteaz deficitul cerebral de acetilcolin, ntlnit
n toate fazele bolii Alzheimer. Eficacitate modest.
Farmacologia SNC
149
H3C-CH2N-C-N
CH3

CH3

/CH3
^CH3
Rivastigmina

Fig. 1.40. Structurile chimice ale medicamentelor anticolinesterazice


centrale, eficace n boala Alzheimer
I.
PRECURSORI AI BIOSINTEZEI DE ACh
Reprezentani: clorhidrat de colina, fosfatidil colin (lecitin), colina
glicerofosfat (colina alfoscerat).
Au o eficacitate foarte redus, deoarece nu cresc semnificativ activitatea
colinergic central. COLINA GLICEROFOSFAT
Sin.: colina alfoscerat
Fdin.: Favorizeaz refacerea fosfolipidelor din membranele neuronale.
Fter. i Fgraf.: Indicaii n maladia Alzheimer i n demene de natur
vascular. Posologie: p.o. 400 mg x 2-3/zi i i.m. 1000 mg/zi.
II.
AGONITICOLINERGICI Reprezentant: betanecol
150
Farmacologie
BETANECOL
Dezavantaje:
Are efecte adverse numeroase, care limiteaz folosirea dozei necesare
pentru ameliorarea proceselor cognitive.
Necesit implantarea chirurgical a unui rezervor conectat la spaiul
subarahnoidian, o metod mult prea invaziv pentru a putea fi folosit n
practic n mod curent.

HI. INHIBITORII ACETILCOLINESTERAZEI (ANTICOLENESTERAZICE)


Reprezentani: fizostigmina, tacrin, donepezil, metrifonat, rivastigmina,
galantamina
Inhib enzima acetilcolinesteraza, responsabil de metabolizarea ACh.
Cresc nivelul cerebral de ACh, cu creterea funciei colinergice.
Se folosesc pentru corectarea manifestrilor cognitive ale formelor uoare
i moderate ale maladiei Alzheimer.
FIZOSTIGMINA
Fdin.: Este un inhibitor neselectiv, reversibil, al acetilcolinesterazei i
butirilcolinesterazei (a se vedea la Seciunea III: Parasimpatomimetice
indirecte - Anticolinesterazice).
Fter.: Tratamentul bolii Alzheimer.
Dezavantaje:
Tl/2 scurt i efecte adverse colinergice sistemice la dozele terapeutice.
Fgraf.: 36 mg/zi, divizate n dou prize, sub form de preparate cu cedare
controlat.
RIVASTIGMINA
Fcin.:
Absorbia dup administrarea p.o. este rapid i complet, dar ntrziat
de alimente. Biodisponibilitate redus (~ 36%), datorit efectului ridicat al
primului pasaj intestinal.
Biotransformarea hepatic este intens i rapid, ceea ce conduce la un
timp de njumtite scurt (Tl/2 =1 or).
Eliminarea renal, sub form de metabolii.
Fdin.: Inhib relativ selectiv acetilcolinesteraza cerebral.
Ftox.: Produce efecte secundare colinergice muscarinice digestive (grea,
vom, diaree), anorexie. Poate induce i efecte secundare colinergice
centrale (insomnie, agitaie, confuzie, tremor).
Precauii n patologie agravat prin efecte colinergice (ulcer
gastroduodenal activ, astm bronic, boli obstructive digestive i urinare, bloc
sino-atrial i atrio-ventricular, convulsii).
Fgraf.: Posologia p.o., iniial 1,5 mg x 2/zi; se poate crete, funcie de
tolerabilitate i necesitate, cu cte 1,5 mg x 2/zi, la cte 2 sptmni. Doza
de ntreinere este de 3-6 mg x 2/zi.
TACRIN
Str. chim.: tetrahidroaminoacridina
Fcin.: Absorbia p.o. este limitat n prezena alimentelor. Bd este redus
(4-36%), datorit unui efect de prim pasaj foarte nalt. Are o metabolizare
rapid i aproape complet, de aceea Tl/2 este scurt (1-4 ore, funcie de
doz).
Fdin.: Este inhibitor neselectiv, reversibil al acetilcolinesterazei de la nivel
central i periferic. Ftox.: RA produse sunt numeroase, cu o frecven mai
mare fiind urmtoarele:
- hepatotoxicitate, creterea transaminazelor serice (aproximativ 50% din
pacieni);
- tulburri digestive de tip parasimpatomimetic (dureri abdominale,

grea, vom, diaree).


Se folosete cu mult pruden.
Farmacologia SNC
151
Fgraf.: Posologia p.o. pe nemncate, ncepe cu 10 mg x 4/zi; se poate
crete cu cte 40 mg/zi, la 1 1/2 luni, pn la doza maxim de 160 mg/zi, n
4 prize (40 mg x 4/zi).
DONEPEZIL
Fcin.: Legare de proteinele plasmatice, n procent ridicat (~ 95%)
Avantaj - Tl/2 lung, care permite administrarea o dat pe zi.
Fdin.: Inhib selectiv i reversibil acetilcolinesteraza, predominant de la
nivel cerebral > Avantaj - prezint efecte periferice minime, comparativ cu
fizostigmina i tacrin.
Ftox.: RA sunt mai reduse ca intensitate:
- efecte secundare colinergice muscarinice: grea, vom, diaree;
- efecte secundare colinergice nicotinice Ni: insomnie;
- efecte secundare colinergice nicotinice N2: crampe musculare.
Avantaj - nu are hepatotoxicitate.
Fgraf.: 5 mg/zi, ntr-o singur priz, o lun; apoi se poate crete treptat pn
la 10 mg/zi.
METRIFONAT
Sinonim: triclorfon
Este un medicament antihelmintic, fr activitate anticolinesterazic
proprie.
Fcin.: Strbate rapid bariera hemato-encefalic.
Se metabolizeaz prin hidroliz neenzimatic la diclorvos, inhibitor
pseudoireversibil al acetilcolinesterazei.
Are un Tl/2 mai lung, comparativ cu fizostigmina sau donepezii.
Ftox.: RA sunt de tip colinergic: muscarinic (diaree, crampe) i nicotinic
somatic (slbiciune muscular).
Fgraf.: 60-80 mg/zi.
GALANTAMINA
Fdin.: Inhib selectiv i reversibil acetilcolinesteraza cerebral; moduleaz
alosteric situsu- rile receptorilor nicotinici cerebrali Nj, cu potenarea
neurotransmisiei Colinergice nicotinice.
Ftox.: Asemntoare cu a celorlali inhibitori de acetilcolinesteraz.
Fgraf.: 16-24 mg/zi.
12.1.2.2.
Substane care reduc excitotoxicitatea glutamat-ergic
Sunt substane care corecteaz hiperfimcia glutamat-ergic responsabil
de fenomenul de excitotoxicitate, cu distrugeri neuronale n domeniul
colinergic.
MEMANTINA
Fdin.: Acioneaz ca inhibitor al neurotransmisiei excitatoare glutamatergice, prin mecanism antagonist necompetitiv al unor situsuri de pe
receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat). Avnd o afinitate redus pentru situsul
specific, memantina poate preveni neurotoxicitatea aminoacidului excitator,

frii a interfera cu implicaiile fiziologice ale glutamatului n memorie i n


nvare.
Ftox.: RA cu frecven ridicat (comparativ cu grupul placebo) sunt
agitaie, insomnie, durere de cap, oboseal, halucinaii, incontinen urinar,
diaree.
Fter.: boala Alzheimer, demena vascular, demena mixt, indiferent de
severitatea bolii.
Fgraf: 20-30 mg/zi.
152
Farmacologie
12.1.2.3.
Substane care reduc procesul inflamator cerebral
Antiinflamatoarele nesteroidiene influeneaz rspunsul inflamator prin
inhibarea COX-1 i COX-2 i prin activarea factorului de transcripie nuclear
a proliferatorului peroxizomului gama (PPAR y). n plus, oxidarea mediat de
ctre COX este implicat n activitatea neurotransmisiei glutamat-ergice. n
acest fel, AINS pot proteja neuronii n mod direct, prin reducerea rspunsului
celular la aciunea glutamatului.
Studiile ntreprinse nu au reuit nc s demonstreze un beneficiu cert al
utilizrii AINS pentru tratamentul bolii Alzheimer uoar sau moderat.
Reaciile adverse ale AINS, n special hemoragiile gastro-intestinale,
limiteaz folosirea unor doze ridicate, necesare pentru obinerea unor
rezultate pozitive.
12.1.2.4.
Substane care ncetinesc evoluia bolii
Reprezentani: selegilina, nimodipina, a-tocoferol, piracetam i analogi,
simvastatina i analogi, ginkgo biloba.
Majoritatea nu au dovedit eficacitate semnificativ.
SELEGILINA
Este un antiparkinsonian inhibitor selectiv al MAO-B i determin
creterea nivelului de catecolamine n creier. Are i proprieti antioxidante.
Rezultatele studiilor cu selegilin pentru boala Alzheimer s-au dovedit
nesatisfctoare, fr un beneficiu clinic demn de luat n considerare.
NIMODIPINA
Este un blocant al canalelor de calciu de la nivel central, cu scderea
influxului acestor ioni n celule. Ionii calciu au un rol important n reglarea
funciilor cerebrale. Influxul acestor ioni determin excitarea neuronilor.
Schimbrile provocate de vrst n homeostazia calciului au posibile
repercursiuni la nivelul funciilor corticale.
Eficacitatea nimodipinei n demenele de diverse cauze este
controversat. Se pare c aduce unele beneficii, care mpreun cu reaciile
adverse reduse, determin utilizarea nimodipinei pentru ntrzierea apariiei
manifestrilor bolii Alzheimer.
a-TOCOFEROL (VITAMINA E)
Este o vitamin cu rol antioxidant, cu ndeprtarea din organism a
radicalilor liberi.
Teoria implicrii radicalilor liberi n patogeneza bolii Alzheimer a dus Ia
folosirea a-tocoferolului pentru tratamentul acestei boli. Rezultatele au fost

satisfctoare.
PIRACETAM l ANALOGI
Reprezentani: piracetam, pramiracetam
Sunt medicamente neurotonice care pot crete capacitatea de memorie i
alte funcii intelectuale, prin mecanisme parial elucidate.
La doze mici i medii, produc o cretere a proceselor cognitive, probabil
prin creterea utilizrii glucozei i a oxigenului la nivel cerebral. Inhib
neuropeptidazele cerebrale, cu ridicarea nivelurilor de peptide ce intervin n
memoria de lung durat.
La doze mari, piracetamul are i efecte la nivel sanguin: activitate
antiagregant plachetar i efecte reologice, cu proprieti antitrombotice.
Microcirculaia central i periferic este, de
Farmacologia SNC
153
asemenea, crescut prin mrirea deformabilitii eritrocitelor i prin
reducerea aderenei eritrocitelor distruse fa de celulele endoteliale.
Folosirea piracetamului n tratamentul diverselor forme de demen
rmne controversat, ns efectele menionate fac util administrarea
pentru ameliorarea tulburrilor cognitive.
GINKGO BILOBA
Fdin.: Are proprieti antioxidante, neurotonice i antiinflamatoare (a se
vedea la Seciunile I: Neurotonice i V: Vasodilatatoare).
A fost folosit n diverse studii clinice, obinndu-se beneficii reduse asupra
funciilor cognitive.
Fter.: Poate fi indicat pentru corectarea tulburrilor de memorie i atenie
la subiectul vrstnic.
Fgraf.: p.o. 40 mg x 3/zi, la mese, timp de minimum 9 luni (timpul
efectului optim).
SIMVASTATINA l ANALOGI
Utilizarea hipocolesterolemiantelor modeme, inhibitoare ale HMG-CoA
reductazei, reprezint o prioritate pentru cercettorii maladiei Alzheimer.
Folosirea substanelor care reduc nivelul plasmatic de colesterol ar putea
reprezenta un pas foarte important n prevenirea apariiei bolii Alzheimer,
deoarece se pare c exist o legtur ntre aportul excesiv de colesterol i
formarea fl-amiloidului cerebral, factor important n patogeneza bolii.
12.1.2.5.
Substane care corecteaz manifestrile comportamentale ale
bolii Alzheimer
Boala Alzheimer este nsoit, de cele mai multe ori, de manifestri
comportamentale precum depresii, psihoze sau tulburri de somn. Acestea
trebuie corectate prin administrarea medicamentelor optime din punct de
vedere al raportului beneficiu-risc.
Depresia major se ntlnete la 5-8% dintre bolnavii cu demen
Alzheimer. Medicamentele antidepresive au eficacitate similar, alegerea
unuia sau altuia fcndu-se pe baza efectelor lor adverse, n corelaie cu
particularitile fizio-patologice ale bolnavului.
Antidepresivele triciclice, cu componenta psihomotorie sedativ, de tipul

amitriptilinei, prezint activitate anticolinergic, putnd cauza confuzie sau


hipotensiune ortostatic. Reprezint o CI.
Inhibitoarele selective ale recaptrii serotoninei, de tipul fluoxetinei, sunt
mai bine tolerate, ns pot induce insomnie, grea, anorexie sau tulburri
sexuale la 5% dintre pacieni.
Antidepresivul modem moclobemid, inhibitor selectiv al
monoaminoxidazei A, este eficient, cu un risc redus de reacii adverse
(grea, ameeal).
Delirul i manifestrile pslhotice se intensific cu evoluia bolii Alzheimer
i, odat aprute, rmn permanente la 20% dintre pacieni. Haloperidolul
este medicamentul de elecie n acest caz, producnd nlturarea sau
diminuarea simptomelor. Efectele adverse de tipul tulburrilor
extrapiramidale parkinsoniene i diskineziei tardive, limiteaz folosirea
dozelor mari de haloperidol.
Risperidona, neuroleptic modem, antagonist al receptorilor 5-HT2A/D2 ntrun raport 25/1, este la fel de eficient ca i haloperidolul sau tioridazina, cu
avantajul absenei efectelor adverse neurologice ale acestora. Dezavantajul
principal l reprezint preul de cost ridicat.
Tulburrile somnului apar pe msur ce boala avanseaz i sunt nsoite
de delir ce apare n timpul nopii i dispare n timpul zilei. Tratamentul este
variat, cu neuroleptice, tranchilizante sau sedative.
154
Farmacologie
12.2.
BOALA HUNTINGTON (COREA HUNTINGTON)
12.2.1.
Baze fiziopatologice
12.2.1.1.
Semne i simptome
Boala Huntington este o maladie neurodegenerativ caracterizat printr-o
instalare gradat a incoordonrii motorii i a declinului cognitiv.
Simptomele apar treptat i constau n:
- Tulburri motorii:
micri coreiforme (aproximativ 90% dintre pacieni) - definitorii pentru
corea Huntington-,

rigiditate muscular;

afectarea motilitii voluntare (akinezie, hipokinezie);

dizartrie, disfagie;

micri anormale ale globilor oculari;

convulsii;
- Tulburri cognitive:

demena;

micorarea coeficientului de inteligen;

scderea abilitii de a executa sarcini motorii;

putere de concentrare redus;


- Tulburri psihiatrice:
alterarea personalitii (iritabilitate, apatie, labilitate emoional,
manifestri impulsive, agresivitate);

tulburri ale dispoziiei (depresie, creterea riscului suicid);

manifestri psihotice (schizofrenie);


- Tulburri generale:

pierdere sever n greutate.


Cauza principal a bolii o reprezint distrugerea treptat a neuronilor din
ganglionii bazali, de la nivelul nucleilor caudat i putamen.
12.2.1.2.
Baze neurochimice
Din punct de vedere neurochimic, s-a constatat existena unei
hiperactiviti dopaminer- gice n fasciculele nigro-striate, fie datorit
creterii sensibilitii receptorilor dopaminergici postsinaptici, fie datorit
unui deficit de neuromediatori (GABA i ACh) care, n mod fiziologic, sunt
inhibitori ai transmisiei dopaminergice.
Concentraiile GABA i ale enzimei glutamat-decarboxilaza, implicat n
biosinteza acestuia, sunt foarte sczute la nivelul ganglionilor bazali.
De asemenea, este redus concentraia enzimei colin acetiltransferaz,
responsabil de biosinteza neuromediatorului ACh.
Din punct de vedere genetic, boala Huntington are transmisie genetic
autosomic dominant. Statisticile arat c vrsta medie a debutului este de
35-45 ani (cu o variaie de la 2 la 85 ani) (Standaert D.G., Young A.B., 2001).
Studiile genetice au identificat urmtoarea particularitate genetic a
indivizilor atini de boala Huntington: extinderea repetiiei unui trinucleotid
polimorfic (CAG), la nivelul unei regiuni din vecintatea telomerului
cromozomului 4. Gradul de repetiie la pacienii atini de boala Huntington
este ridicat (38-100), comparativ cu cel redus ntlnit la un individ normal (934) (Huntingtons Disease Collaborative Research Group, Cell, 1993).
Proteina codat de aceast gen mutant a fost denumit proteina
huntington.
Farmacologia SNC
155
12.2.2. Baze farmacologice
n prezent, nu se cunoate tratamentul care s opreasc evoluia bolii.
Farmacoterapia n boala Huntington are urmtoarele obiective fiziopatologice
primare:
reducerea hiperactivitii dopaminergice (cu neuroleptice);
creterea nivelurilor de ACh i funciei colinergice deficitare (cu
anticolinesterazice);
- stimulare GABAergic la nivelul heterosinapselor GABA-glutamatergice (cu
agoniti GABA-B, de tip baclofen).
Se practic tratamentul simptomatic, pentru a ameliora o parte dintre
tulburrile manifeste (tabelul 1.13.)
TABELUL 1.13.
Tratamentul simptomatic al bolii Huntington (dupi van Vugt JPP, Roos RAC CNS Drugs 1999, modificat)
Medicame
Simptom
nt
Observaii

Micfiri
coreiforme

Hipokinezie
-rigiditate

Crize
convulsive

Depresie

Neurolepti
ce

Tiaprid

Pimozid

Eficacitate buna, cu
puine reacii advetse
Eficacitate moderata,
cu puine reacii
adverse Eficacitate
moderat, cu reacii
adverse moderate
(sedare)
Haloperidol Eficace, dar cu reacii

adverse frecvente
Rezerpina (depresie)

Eficacitate moderata,
cu efecte adveise
Fenotiazine considerabile
(anticolinergice)
Antiparkins Efectele adverse
oniene
includ inducerea sau
dopaminer agravarea micrilor
gice
coreiforme i tulburri
comportamentale
(agresivitate,
manifestri psihotice)
Anticonvul
sivante

Clonazepa
m

Acid
valproic
Antidepresi
ve
Triciclice

Inhibitoarel
e selective
ale
recaptarii
5-HT
IMAO

Sunt preferate
substanele cu efecte
anticolinergice reduse
(ex: desipramina).
Efect advers
anorexigen, cu
accelerarea scderii In
greutate.
Reacii adverse
frecvente, cu
intensificarea
micrilor coreiforme
prin creterea nivelului
cerebral de dopamina.

Anxietate

Anxiolitice

Eficace In strile
depresive anxioase

Benzodiaz
epine
Timoleptic
e sedativeanxiolitice

Iritabilitate,
agresivitate

Amitriptilin
a
Tranchiliza
nte

Benzodiaz
epine
Neurolepti
ce Betaadrenolitic
e

Manifestri
psihotice

Mai ales cele sedative


n unele cazuri, s-a
constat agravarea
Propranolol paradoxala a
, pindolol
agresivitii
Preparatele depflt pot
fi utile la pacient care
Neurolepti nu coopereaz.
ce tipice
Utila pentru
Neurolepti tratamentul psihozelor
ce atipice
rezistente i pentru

pacienii cu
Clozapina
hipokinezie severa.

156
Farmacologie
12.3.
SCLEROZA LATERAL AMIOTROFIC
12.3.1.
Baze fiziopatologice
Scleroza lateral amiotrofic (SLA) este o boal neurodegenerativ
manifestat printr-o slbiciune i atrofie muscular rapid progresiv,
fasciculatii, stri spastice, dizartrie, disfagie i insuficient respiratorie. Boala
se ndreapt rapid spre exitus, n cel mult doi-trei ani de la debut, din cauza
insuficientei respiratorii i a pneumoniei.
Cauza se pare c este distrucia motoneuronilor spinali, bulbari i corticali
(motoneuronii piramidali ai stratului V din cortexul motor). Aceasta
antreneaz o denervare i o atrofie secundar a muchilor corespunztori.

Din punct de vedere neurochimic, teoria excitotoxicitii implic


glutamatul n moartea neuronal din SLA. Acidul glutamic este
neuromediatorul excitator principal din SNC.
Din punct de vedere genetic, n SLA familial a fost evideniat o mutaie
n gena enzimei Cu/Zn SOD (superoxid dismutaza). (Rosen D.R. i colab.,
1993).
12.3.2.
Baze farmacologice

Fig. 1.41. Structura chimic a medicamentului riluzol, activ n scleroza


lateral amiotrofic
Nu exist n prezent un tratament eficient pentru SLA. Spasticitatea
reprezint simptomul-int pentru terapia SLA, deoarece ea antreneaz
frecvent durerea i diminueaz mobilitatea deja redus prin slbiciunea
muscular.
In urma studiilor efectuate, au fost selectate o serie de substane care pot
aduce beneficii celor afectai de aceast boal, intervenind prin temperarea
funciei glutamatergice la nivelul:
- sinapsei glutamat-ergice (riluzol);
- heterosinapselor GABA-glutamatergice (baclofen);
- alte niveluri.
RILUZOL
Fcin.: Are o absorbie bun dup administrarea p.o. Se leag n procent
mare de proteinele plasmatice. Este biotransformat hepatic n procent mare.
Tl/2 este de aproximativ 12 ore.
Fdin.:
- Acioneaz presinaptic i postsinaptic la nivelul transmisiei glutamatergice centrale. Inhib eliberarea de glutamat, blocheaz receptorii NMDA
postsinaptici, cu inhibarea activitii canalelor ionice de sodiu voltajdependente.
- Deschide canalele de K+ de tip 4TM/2P, subtipurile TREK-2 i TRAAK
(Alexander
S.P.H. i colab., 2001)
Ftox.: Crete transaminazele serice, provoac neutropenie (se ntrerupe
administrarea).
Fepid.: C.I.: patologie hepatic, transaminaze crescute (mai mult de 3 ori
valorile normale), sarcin, alptare.
Fter.: ntrzie recurgerea la ventilaia mecanic i prelungete durata de
via. n cadrul unui studiu clinic mai larg (aproximativ 1000 de pacieni cu
SLA), s-a constatat c riluzolul a prelungit durata de supravieuire cu
aproximativ 60 de zile (Miller R.G. & col., 2003).
Fgraf.: 50 mg x 2/zi, la distan de mese.
Atenie! Tratament numai sub supraveghere specializat.
Farmacologia SNC

157
BACLOFEN
Fdin.: Este un agonist GABA-B n heterosinapsele GABA-glutamatergice (a
se vedea la cap. Miorelaxante, fig. I. 35.).
Fgraf.: Se administreaz intratecal, cu mare pruden pentru a evita
deprimarea SNC. Dozele iniiale 5-10 mg/zi, pot crete pn la 200 mg/zi.
TIZAN1DINA
Fdin.: Acioneaz agonist pe receptorii aradrenergici de la nivel central.
Scade spasmele musculare prin creterea inhibiiei presinaptice a
neuronilor motori (a se vedea la cap. Miorelaxante).
Fgraf.: n stri spastice de origine neurologic, iniial 2 mg x 3/zi, crescnd
sptmnal, cu cte 2-4 mg /zi, pn la doza optim de 12-24 mg/zi, n 3
prize. Doza maxim este de 36 mg/zi.
CLONAZEPAM
Poate fi eficient ca miorelaxant, ns este folosit cu pruden pentru c
poate contribui la creterea deprimrii respiratorii din scleroza lateral
amiotrofic.
Alte ncercrifarmacoterapeutice, dar care necesit studii suplimentare:
- administrarea subcutanat a factorului de cretere recombinam uman
insulin-like I; rhIGF-1 este bine tolerat de ctre pacieni, ns nu i s-a
descoperit nc o eficacitate cert;
- vaccinarea n scop terapeutic cu glatiramer acetat (Cop-1); acest vaccin
protejeaz neuronii motori mpotriva condiiilor degenerative acute i
cronice. Se pare c are loc mrirea rspunsului imun local, care combate
activitatea auto-distructiv a compuilor ce produc moartea neuronilor
motori.
13.
FARMACOTERAPIA DURERII
13.1.
BAZE ANATOMO-FIZIOPATOLOGICE
13.1.1.
Cile sensibilitii dureroase
p
13.1.1.1.
Cile aferente i ascendente
a) Receptorii (nociceptori): arborizaiile terminale ale fibrelor senzitive
(aferente), situate n toate esuturile i organele.
Sunt:
- mecanoceptori, pentru stimuli fizici (presiune);
- chemoceptori, pentru mediatorii chimici periferici ai durerii (histamina,
serotonina, bradi- chinina, PGE1, substana P).
b) Cile aferente i ascendente:
- cile aferente sunt fibre senzitive nociceptive, somatice (fibre slab
mielinizate A-delta i vegetative (fibre nemielinizate C), incluse n nervii
spinali i cranieni; nervii spinali intr n mduva spinrii prin rdcinile lor
posterioare; corpii neuronali ai
158
Farmacologie
protoneuronilor cilor sensitive se afl n ganglionii spinali, situai pe traseul
acestor rdcini posterioare;

cile ascendendente ale sensibilitii dureroase formeaz fasciculul spinotalamic antero-Iateral; deutoneuronii sunt situai n coamele posterioare
( cei somatici) i laterale (cei vegetativi); al treilea neuron se afl n
talamus;
c) Centrii de integrare i percepere a durerii:
- substana reticulat;
- centrii talamici ( percepere incontient, nelocalizat, nsoit de alert
general a organismului, cu hiperreflectivitate i reacii vegetative);
- sistemul limbic (coordoneaz componenta afectiv)
- centrii corticali se afl n zona somestezic, situat n lobii parietali
(percepere contient, localizat, cu nelegerea atitudinii de aprare,
nsoit de reacie afectiv particular).
ReleuI medular de procesare a informaiei dureroase
La nivelul coamelor medulare posterioare se realizeaz o modulare a
transmiterii ascendente a stimulilor dureroi.
Cornul posterior medular este mprit n 6 zone (lamine),
corespunztoare stratificrii neuronilor. Laminele I, 11 i V au rol important n
nocicepie. n lamina V converg fibrele aferente somatice i viscerale. Lamina
I primete exclusiv fibrele aferente nociceptive A-delta i C. Lamina I are
conexiuni cu neuronii din substana gelatinoas Rolando.
n cornul posterior medular se afl i neuroni intercalri (intemeuroni) cu
rol excitator nociceptor sau cu rol inhibitor.
La nivelul coamelor posterioare medulare se realizeaz modularea
transmiterii ascendente a stimulilor dureroi, prin intermediul
heterosinapselor presinaptice.
Cile aferente i ascendente ale sensibilitii dureroase conin relee
anatomo-fiziologice de procesare a informaiei nociceptive aferente, relee
interconectate ascendent.
Releul din cornul posterior al mduvei spinrii funcioneaz pe principiul
modulrii i inhibiiei presinaptice, realizate de neuromediatorii opioizi
eliberai de neuronii opioidergici din substana gelatinoas sau lamina II, la
nivel de heterosinape presinaptice realizate ntre neuroni opioidergici i
neuroni stimulatori (glutamatergici, P-ergici), inhibnd astfel eliberarea
neuromediatorilor excitatori (acid glutamic, substana P).
Lamina II a substanei cenuii din cornul posterior medular conine n cea
mai mare parte intemeuroni Golgi II, dintre care o parte (25%) sunt neuroni
modulatori i inhibitori (opioidergici, glicineigici i GABA-ergici), ce realizeaz
heterosinapse la nivelul presinapselor excitatoare (P-ergice i
glutamatergice).
La nivelul releelor medulare se realizeaz analgezia de tip spinal. Ea poate
fi declanat de stimuli nociceptivi periferici (pe cile aferente A-delta i C)
sau excitare central (de la nivelul scoarei parietale sau frontale, sistemului
limbic, nucleului periventricular al hipotalamusului, substanei cenuii
periapeductale i nucleilor rafeului din substana reticulat bulbar).
Informaia prelucrat la nivelul releului medular va fi transmis ascendent
pe cile spinotalamice laterale.

Teoria controlului de poart (gate control)


Teoria controlului de poart. (Wall i Melzack) atribuie intemeuronilor
medulari din substana gelatinoas Rolando funcia de poart de control a
durerii, prin modulare (n sens amplificator sau inhibitor), nainte de
transmisia prin fasciculul ascendent spinotalamic lateral.
Efectul controlului de poart asupra impulsurilor dureroase, aduse de
ctre fibrele aferente A-delta i C, la nivelul neuronilor nociceptivi specifici
din stratul 5 Rexed al cornului
Farmacologia SNC
159
posterior medular, este inhibitor, bazat pe mecanismul de inhibiie
presinaptic realizat de neuromediatorii opioizi la nivelul heterosinapselor
presinaptice. Efectul poate fi amplificat de impulsurile aduse prin fibrele
groase i redus de cele aduse prin fibrele subiri.
13.1.1.2.
Cile descendente de control al durerii
Cile descendente de control al durerii reprezint ci de inhibiie i
modulare a durerii, adevrate ci ale analgeziei fiziologice. Aceste ci
descendente de suprimare a durerii exercit control inhibitor asupra
neuronilor din coamele medulare posterioare. Originea lor se afl n scoara
cerebral sau/i la nivel subcortical, diencefalic i al trunchiului cerebral.
Ele moduleaz descrcrile neuronilor nociceptivi de pe traseul cilor
ascendente ale sensibilitii dureroase, prin bucle complexe
corticosubcorticospinale de retrocontrol. Bucla spino-bulbo-spinal are rol
major n controlul nocicepiei.
Cile descendente principale constituie:
- sistemul cortico-spinal (principala cale descendent) i cortico-bulbar;
- tractul hipotalamo-spinal.
Tractul cortico-spinal se conecteaz pe intemeuronii G opioidergici ai
laminelor 1 i V din substana cenuie a cornului posterior medular, activnd
astfel sistemul analgezic opioid medular. Este mediat adrenergic i
serotoninergic.
Tractul hipotalamo-spinal moduleaz direct releul medular de algieanalgezie, n sensul instalrii analgeziei medulare.
Substana cenuie periventricular a hipotalamusului comunic direct cu
substana periapeductal a mezencefalului, printr-un tract enkefalinergic.
Substana cenuie periapeduc- tal mezencefalic conecteaz stimulator
neuronii ex'citatori ai nucleului rafeului din bulb.
Cile descendente de control al durerii cuprind transmisii sinaptice
monoaminergice: noradrenergice i serotoninergice.
Cile descendente noradrenergice au ca neuromediator noradrenalina
(NA). Activarea lor induce analgezie spinal. Originea cilor se afl n
pericarionii din nucleii trunchiului cerebral, predominant din substana
reticulat (zona A5) i locus ceruleus (zona A6). Stimularea acestor zone
declaneaz eliberarea NA la captul cii descendente noradrenergice bulbospinal. Receptorii spinali alfa-2 presinaptici, stimulai de ctre excesul de
NA, intervin prin declanarea recaptrii NA din fantele sinaptice, inducnd

sedare, analgezie i hTA. Analgezia este mediat de subtipul receptor


presinaptic alfa-2A.
Clonidina, medicament agonist al receptorilor adrenergici presinaptici
alfa-2, introdus n terapeutic ca antihipertensiv simpatolitic, este
actualmente utilizat i ca analgezic, n injectare rahidian.
Cile descendente serotoninergice au ca neuromediator serotonina (5HT). Cile serotoninergice, cu origine n neuronii serotoninergici din nucleul
raphe magnus bulbar, se termin pe neuronii enkefalinergici ai laminelor II i
III din substana cenuie a cornului dorsal medular, activnd astfel sistemul
analgezic opioid medular.
13.1.2.
Biochimia durerii (Neurochimia durerii)
Mediatorii durerii sunt:
- Periferici, la nivelul nociceptorilor, mediatori algogeni: histamina (H),
serotonina (5-HT), bradikinina (BK), prostaglandina Ei (PGE]), neurokinine A i
B, substana P;
160
Farmacologie
- Centrali:
neurotransmitori excitatori, stimulani (algici)

ATP;

peptide: substana P, neurokinine (NK1), CGRP (calcitonin gene


related peptide);

aminoacizi (glutamat, aspartat);

oxid de azot.
neurotransmiftori inhibitori, modulatori (antalgici)

peptide opioide endogene (enkefaline, dinorfine, endorfne);

somatostatina;

aminoacizi (glicina, GABA);

monoamine (NA, 5-HT, DA).


Intemeuronii (neuronii intercalri) talamici au ca neuromediator GABA.
Substana P este eliberat exclusiv printr-o stimulare prelungit (secunde
-minute). Gluta- matul i aspartatul sunt eliberai att de ctre stimulii de
foarte scurt durat, ct i de cei persisteni.
(A se vedea neuromodulatorii specifici antalgici opioidergici, la cap.
Analgezice morfmo- mimetice; punctul 14.1.1.)
13.1.3.
Genetica durerii
A fost descoperit un mecanism genetic implicat n modularea durerii, prin
intermediul proteinei numit DREAM.
DREAM (Downstream Regulatory Element Antagonistic Modulator =
Modulator antagonist al elementului reglator situat n aval de gen) a fost
numit proteina-calciu sensibil ce induce deprimarea aparatului genetic
pregtit s citeasc codul ADN pentru neuromediatorul opioid dmorfin. n
consecin, DREAM este responsabil de scderea biosintezei de dinorfn,
eliberat n durere i stres (Penninger J.M., 2002).
Cercetrile au fost efectuate pe oareci knock-out (lipsii de gena
DREAM), care au prezentat o cretere a biosintezei de dinorfn la nivel

medular i corespunztor, o sensibilitate sczut la toate tipurile de durere


(acut, neuropat i inflamatorie), fr risc de dependena.
13.1.4.
Durerea
Definiie:
Durerea (lat. dolor) sau algia (grec. algeo) este o experien senzorial i
emoional dezagreabil, dat de o leziune tisular veritabila sau potenial
sau de o descriere cu termeni ce se refer la o asemenea leziune [definiie
acceptat n 1994, de Comitetul de Taxonomie al 1ASP - International Ass. for
the Study of Pain; cit. Sandu L., 1996],
Componentele durerii:
- perceperea durerii (fenomen neurologic);
- reacia la durere (fenomen psihic, vegetativ, somatic).
Pragurile durerii:
- pragul perceperii durerii = cea mai mic intensitate a unui stimul,
recunoscut ca durere;
- pragul reaciei la durere = intensitatea senzaiei dureroase, ce antreneaz
reacii psihice (anxietate, agitaie), vegetative (tulburri de puls, TA,
transpiraie), somatice (contracia unor muchi faciali, pleoape,etc).
Variabilitatea interindividual este:
- relativ redus, pentru pragul perceperii durerii;
- mare, pentru pragul reaciei la durere.
Farmacologia SNC
161
Factorii ce influeneaz pragurile durerii sunt numeroi (zgomot, presiune,
etc.).
Cauzele durerii:
traumatisme,
- presiune sau traciune excesiv, asupra nociceptorilor (n contracturi
musculare, vasocon- stricie, distensii ale viscerelor cavitare, tumori);
temperaturi extreme (sub -15 C; peste +50C);
- hipoxie i anoxie, cu acumulare de metabolii iritani (n stri de ischemie
prin vasocon- stricie prelungit, tromboz, embolie);
substane chimice iritante, exogene sau endogene (n inflamaii: pH
acid,etc.).
Tipuri de durere:
Funcie de locul leziunii dureroase i durerii primare:
somatic (la nivelul aparatului locomotor);
visceral (la nivelul unui organ intern);
central (leziuni medulare sau cerebrale);
psihic (cauze psihogene).
Funcie de evoluie:
- acut (- simptom n cadrul unei boli, ce dispare dup vindecarea bolii, nu
las sechele fizice sau psihice i rspunde la o terapie antalgic uzual);
- cronic (= boal n sine, ce persist 1-6 luni, n funcie de timpul de
vindecare a leziunii dureroase i este rezistent la terapia antalgic
obinuit)

(Fordyce E. E.,1984)
Durerea cronic poate continua dup vindecarea leziunii dureroase
primare, prin migrarea durerii din periferie, central, rmnnd astfel n
capul pacientului, acest fenomen cptnd denumirea de somatizarea
durerii Durerea cronic este nsoit de:
insomnie;
- reacii senzitivo-senzoriale i somato-vegetative exagerate, acestea
crend un cerc vicios de ntreinere a durerii cronicizate;
stare depresiv care poate fi mascat (n cca. 50% din cazuri);
pragurile durerii sczute;
niveluri sczute de neuromediatori antalgici (endorfine, NA, 5-HT, DA).
Importana durerii:
Durerea acut = sistem de alarm important pentru protecia
organismului (ndeprtarea agentului nociv; stabilirea diagnosticului);
Sunt nocive:
- durerea acut foarte intens, ce declanaz starea de oc (= reacie de
aprare, manifestat prin eliberarea masiv de opioizi endogeni);
- durerea acut prelungit, ce antreneaz tulburri funcionale (atrofii
musculare, tulburri articulare i nervoase);
durerea cronic, ce antreneaz diverse tulburri psihice (insomnie,
depresie, etc.)
13.2.
BAZE FARMACOLOGICE
13.2.1.
Farmacodinamie
Pentru combaterea durerii, pot fi utilizate medicamente ce acioneaz la
diferite niveluri ale cilor i perceperii durerii:
a)
mpiedicarea formrii influxului nervos, n terminaiile senzitive:
anestezice locale, miorelaxante, antispastice, vasodilatatoare sau
vasoconstrictoare, anti- anginoase, antiinflamatoare;
162
Farmacologie
b) mpiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibrele senzitive:
anestezice locale;
c)
mpiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare:
neselectiv: anestezice generale;
selectiv:
influenarea perceperii: analgezice-antipiretice;
influenarea perceperii i reaciei la durere: analgezice
morfinomimetice.
Pentru combaterea durerii mai pot fi utilizate i medicamente ce
acioneaz la nivelul cilor descendente inhibitoare ale durerii:
analgezice cu mecanism complex (mixt) opioid i monoaminergic (ex.
tramadol);
- antalgice nespecifice: antidepresive prin mecanism inhibitor al recaptrii
NA i/sau 5-HT, tipice (aminele triciclice)
Medicamentele antalgice nespecifice au fost denumite:
- coanalgezice (medicamente care asociate cu analgezicele determin o

potenare a anal- geziei);


- paraanalgezice (medicamente care, pe lng efectul farmacoterapeutic
de baz, au i un efect antalgic nespecific).
13.2.2
Farmacoterapie
Farmacoterapia durerii se stabilete n funcie de tipul de durere i pacient:
> Durerile acute: analgezice (n conformitate cu "scara analgezic") plus
adjuvani (an- tiinflamatoare, antispastice, tranchilizante), respectiv
durerile acute
slabe sau moderate: treapta l-a (analgezice neopioide + adjuvnt);
- persistente, crescnde: treapta a 2-a (opioide slabe tip codein +
neopioide + adju- vant);
foarte intense: treapta a 3-a (opioide forte + sau - adjuvant).
>
Durerile postoperatorii: profilaxie cu analgezice, funcie de intensitate:
opioide, inj., rectal, per os (24 -48 h);
neopioide, inj., rectal, per os (ct este nevoie).
>
Durerile n neoplasm: analgezice corespunztor cu scara analgezic,
respectiv
treapta I, analgezice neopioide (acid acetilsalicilic, paracetamol,
ibuprofen);
treapta a Il-a, opioide slabe sau medii (codein, dextropropoxifen,
tramadol);
treapta a IlI-a, opioide puternice (morfin, metadon, petidin,
buprenorfin).
n durerea neoplazic ce nu cedeaz la morfinomimetice este indicat
clonidina, n administrare epidural.
> Durerile cronice: medicaie fizio-patogenic, funcie de mecanismul
producerii (antiinflamatoare, antispastice, antianginoase).
>
Nevralgiile: analgezice sau medicaie fizio-patogenic;
Nevralgia de trigemen: carbamazepin.
>
Migrena:
Tratamentul crizei:
analgezice: aspirin + metoclopramid; paracetamol;
medicaie fiziopatogenic.
Profilaxia: medicaie fiziopatogenic.
(A se vedea: Medicaia migrenei, la capitolul 16).
Farmacologia SNC
163
Analgezia preemptiv reprezint tratamentul durerii acute postoperatorii,
anticipat preoperator, n scopul reducerii duratei durerii i intensitii durerii
postoperatorii i prevenirii durerii cronice.
Mecanismul: analgezia iniiat, naintea aplicrii stimulului nociceptiv
previne declanarea hiperexcitabilitii medulare i hiperalgiei induse de
sistemul glutamat/NMDA-NO, intervenind mai eficient, comparativ cu
analgezia iniiat postoperator, dup ce hiperalgezia s-a instalat.
14.
ANALGEZICE MORFINOMIMETICE (Analgezice opioide, opiacee,
euforizante)

14.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE
14.1.1.
Baze fiziopatologice
n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algie i
analgezie, sunt implicate dou mari categorii de sisteme:
- sistemul opioid endogen (antalgic), n corelaie cu sistemul substanei P
(algic) i pep- tidele antiopioide;
- sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic).
14.1.1.1.
Sistemul opioid endogen
Neurotransmisia opioid este o transmisie modulatoare i realizeaz
heterotransmisii presinaptice modulatoare cu transmisii activatoare (Pergic, adrenergic, dopaminergic, serotoninergic glutamatergic, etc.).
Funcii fiziologice:
- antinocicepie - analgezie, fizic i psihic; ridic pragul perceperii durerii
i pragul reaciei la durere;
- euforie (senzaie de bine);
- modularea eliberrii neuromediatorilor activatori (P-ergici, adrenergici,
serotoninergici, dopaminergici);
- comportamentul de stres (alturi de sistemul adrenergic i cel
corticosteroid);
- ingestie de alimente.
La nivel spinal, inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P algic,
prin mecanismul denumit "de poart ("gate control"). Mecanismul este
posibil datorit existenei hetero- sinapsei opioid - P ergice, situat la nivel
presinaptic P ergic.
n periferie, neuromediatorii opioizi sunt secretai de celulele imune i
inflamatorii i acioneaz la nivelul terminaiilor nervoase aferente,
modulnd nocicepia prin:
- inhibarea eliberrii locale de neuropeptide proinflamatorii excitatorii
(substana P);
- reducerea excitabilitii terminaiilor nervoase pentru durere.
a) Neuromodulatorii (neuromediatori cu funcii modulatoare), numii opioide
endogene, sunt neuropeptide active biologic aparinnd la patru tipuri:
- endorfine (a, p, y,.8) sunt polipeptide;
164
Farmacologie
dinorfine (A, B) sunt polipeptide;
enkefaline (met-encefalina i leu-encefalina) sunt pentapeptide;
endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide.
Structura enkefalinelor:
Met-enkefalina: Tyr- Gly- Gly- Phe- Met;
Leu-enkefalina: Tyr- Gly- Gly- Phe- Leu.
Neuropeptidele opioide endogene nu pot fi utilizate ca medicamente
analgezice, deoarece nu difuzeaz prin bariera hemato-encefalic.
Rezult prin scindri succesive (sub aciunea enzimelor de tip
aminopeptidaze i carboxi- peptidaze), de la precursori inactivi cu structur
proteic, respectiv:

proopiomelanocortina (POMC) din hipofiza anterioar (ce se scindeaz in:


p-endorfin + ACTH + MSHo,p,y),
prodinorfina i proenkefalina.
Biosinteza proteinelor precursoare are loc n ribozomi, la nivelul corpului
neuronal.
Stocarea neuropeptidelor active se face n vezicule presinaptice.
Recaptarea din fanta sinaptic nu a fost evideniat.
Metabolizarea are loc n fanta sinaptic, sub aciunea unor enzime
proteolitice.
In metabolizarea enkefalinelor, intervin:
- enkefalinaza (desface legtura 3-4, -Gly-Phe-); este inhibat de unele
medicamente anti- diareice (tiorfan, acetorfan);
aminopeptidaza (desface legtura 1-2, -Tyr-Gly-).
Localizarea:
neuronii cerebrali; hipofiz; mduva spinrii;
enkefalinele i n periferie (medulosuprarenal, inim, tub digestiv),
b) Receptorii opioizii
Tipuri: miu (i 1-3), kappa (kl-2), delta (51-2) (specifici pentru opioizi) i
sigma (a) (nespecifici). Prezint o nalt stereospecificitate.
Nomenclatur sinonim (greac, prescurtarea preferat i respectiv alte
denumiri):

miu opioid peptid = MOP = MOR, OP3, i;

kappa opioid peptid = KOP = KOR, OP2, k;

delta opioid peptid = DOP = DOR, OPi, 5Sunt sisteme receptor - efector, cuplate printr-o protein G.
Efectorul membranar este:
pentru i i 5: adenilatciclaza, cuplat negativ (Gi) i canalele de K+ (Go)
deschise;
pentru k: canalele de Ca2+ (Go) nchise.
Agonitii endogeni:
endorfme / p, 5;
enkefaline / 5, p;
dinorfine / k, p;
endomorfine / p.
Potena relativ pentru receptori, a agonitilor endogeni:

P-end > dyn A > met-enk = leu-enk / MOP;

dyn A P-end > leu-enk > met-enk / KOP;

p-end = leu-enk = met-enk > dynA / DOP.


Agoniti selectivi, farmacologici:
morfin, metadon, fentanil, sufentanil / p;
pentazocina / k.
Farmacologia SNC
165
TABELUL 1.14
Potenta i selectivitatea fa& de receptorii opioizi, a unor opioide endogene i
exogene i a unor antagoniti (dup Rang H. P. i colab., 1999, Goodman-

Gilmans,
2001; modificat)
Grupa

OPIOID
E
(PEPTID
E)
ENDOG
ENE

AGONI
TI
EXOGE
NI

Subtipul
receptor
F A K
+ +
Beta+ + +
endorfma
+ +
+
Dinorfina +
+
A
+
+
+
Dinorfma
+ + +
B
+
Leu- +
enkefalin H +
a
- +
Met+
+
enkefalin
+
+
a
+
Agonisii loiali
+ + +
Etorfina
+ + +
+ + +
+
+
Fentanil
+
+
Levorfano
+
+
l
+
+
+
Metadona +
+
Morfina
+ + +
+
Petidina
+
(Meperidi
+ +
+
na)
+
Sufentani
+ + +
l
+
Agonisii pariali
Buorcnorf +
ma
+
Substan
a

+
+
+
+
+
- +
+
+
+
+
- +
+
- -

Butorfano
i
Nalbufina
Nalorfina
Pentazoci
na
Naloxon

ANTAG
ONITI
EXOGE
Naitrexon -
NI
+ = agonist; - = antagonist; numrul de simboluri indic afinitatea i potena
(in cercetri experimentale pe animale de laborator)
Efectele activrii receptorilor Opioizi:
- i : analgezie supraspinal i spinal, creterea eliberrii prolactinei (p-1),
deprimarea cen
trului respirator (p-2), scderea motilitii gastrointestinale (p-2), alimentaie,
sedare, mioz, euforie, farmacodependen, imunodepresie (p-3),
hiperalgezie (p-I, p-2);
- k : analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare, diurez, disforie,
efecte psihotomimetice;
- 8 : analgezie supraspinal i spinal, comportament de nvare de
recompens, hipotensiune, midriaz, disforie, efecte psihotomimetice.
TABELUL 1.15
Efectele stimulrii receptorilor opioizi (dup Rang H. P. i colab., 1999,
Goodman-Gilman, 2001; modificat)
p
R t
e o pi
Efect
c r oi
e o d
M A K
+
Analgezie
+ + +
supraspinal
+
Analgezie spinal + +
+
+ +
Analgezie
+ - +
periferic
+
+
Deprimare
+ + -

respiratorie
Mioz
Reducerea
motilitfiii
gastrointestinale
Euforie

Disforie
Sedare
Dependent
fizic

+
+
+
+

+
+ +
+
+
+ +
+
- + +
+
+
+
+
+
+
+ - +
+

166
Farmacologie
14.1.1.2.
Neuropeptide endogene anti-opioide
Neuropeptidele anti-opioide sunt: dinorfina, nociceptin (N), colecistokinina
(CCK), vasopresina, ocitocina.
Ele sunt eliberate ca reacie la administrarea unui opioid exogen i
regleaz efectul analgezic al acestuia.
Nociceptin (N) sinonim orphanin (OFQ) este un peptid endogen cu efect
anti-opioid, pe calea receptorului N/OFQ (ORLO (Meunier i colab., 1995,
Reinscheid i colab., 1995).
Colecistokinina (CCK), pe calea receptorilor cerebrali CCK-B, intervine cu
rol modulator anti-opioid, n analgezia opioid, iar pe calea receptorilor
alimentari CCK-A, stimuleaz eliberarea de endomorfne.
Opioidele endogene i exogene stimuleaz eliberarea de CCK, pe calea
activrii receptorilor delta-2.
14.1.2.
Definiie
Analgezicele morfinomimetice sunt medicamente ce suprim durerea
(percepere i reacie), acionnd att la nivelul cilor nervoase ale
sensibilitii dureroase spino-talamice, ct i asupra centrilor superiori de
integrare a durerii situai n cortexul parietal zona somestezic.
14.1.3.
Clasificare
Morfinomimeticele au structuri chimice aparent diferite, dar ele pot s se
orienteze spaial pentru a forma "cicluri poteniale" de tip morfnic, specifice
steric pentru receptorii opioizi.
a) Clasificare, funcie de provenien:
(aezarea de la stnga la dreapta, n ordinea descresctoare a potenei
relative, raportat la morfin):
-NATURALE (alcaloizii din opiu): morfina(= M),codeina;

SEMISINTETICE (derivai ai alcaloizilor din opiu): oximorfona,


hidromorfona, (M), oxicodpna, hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina;
- SINTETICE: sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida,
levorfanol, meta- dona, dextromoramida, (M), dextropropoxifen, petidina,
tilidina, pentazocina, tramadol.
b) Clasificare, funcie de eficacitatea i potena analgezic, de tipul de
aciune agonist
antagonist i de receptori:
AGONITI TOTALI PUTERNICI (p i k): sufentanil, fentanil, piritramid, levorfanol, metadona, dextromoramida, hidromorfona, oximorfona, M;
AGONITI TOTALI MEDII I SLABI (p i k): hidrocodona, oxicodona, petidina,
tilidina, dextropropoxifen, dihidrocodeina, codeina;
AGONITI PARIALI (k) - ANTAGONITI (p): pentazocina, nalbufina, butorfanol,
nalorfma;
AGONITI PARIALI ip) ANTAGONITI (k): buprenorfma;
ANTAGONITI p i k (ANTIDOI): naloxon, naltrexon, nalmefen;
MECANISM COMPLEX (opioid i monoaminergic): tramadol
c) Clasificare, funcie de structura chimic:
MORFINANI: morfin, hidromorfon, oximorfon; codein, hidrocodon,
oxicodon; levorfanol; butorfanol, nalbufin; buprenorfin; nalmefen,
nalorfin, naloxon, naltrexon; FENILPIPERIDINE: sufentanil, fentanil,
alfentanil, remifentanil petidina; FENILHEPTILAMINE (difenilpropilamine):
piritramid, metadon, dextromoramid, dextropropoxifen;
BENZOMORFANI: pentazocin.
Farmacologia SNC
167

Denumir
ea

Rt

R2

R3

Agoniti totali miu i kappa


Morfina
OH
OH
-CH3
Hidromo
rfona
Oximorf
ona
Codeina

Alte
deose
biri
-

OH

=0

-CH3

(1)

-OH

=0

-CH3

UM2)

-OCHg

OH

-CH3

y
CM
X
0
1

Dihidroc -OCHg OH
-CH3
odeina
Hidrocod
-OCHg =0
-CH3
ona
Oxicodo
-OCHg =0
-CH3
na
Levorfan OH
H
-CH3
ol
Agoniti miu i antag
;oniti kappa
Bupreno
OH
-OCHg
rfina
Agoniti kappa i antagoniti miu
Butorfan
ol

OH

(i)
(1)
(1),
(2)
(1). 0)

(1),(4)
(1),
(2),
(3)
(1),
(2)

CM
X
0
II
X
0

Nalbufin
OH
OH
-CH2-0
a
Nalorfin
OH
OH
a
(1) Legatur simpla n loc de dubla C7-C8 (2) Grupare -OH la Cu (3) Fr
oxigen ntre C4 i Cj
(4) Punte endoetenicantre C6 i Cu; substituire la C7 cu l-hidroxi-l,2,2trimetilpropil.
Fig. 1.42. Agoniti totali i pariali ai receptorilor opioizi, cu nucleu morfinanic
168
Farmacologie
Denumi Ri
R2
R3
Alte
rea
deose
biri
Antagoniti totali miu i kappa (antidoturi)
CH2
(1).<2
Naloxon OH
=0
CH=CH2
)
Naltrex
CD,
OH
=0
on
(2)
Nalmef
OH
=CH2
-CH2-<|
(D,(2)
en
(1) Legaturi! simpla n loc de dubla C7-Cs (2) Grupare -OH Ia CH
Fig. 1.43. Antagoniti totali ai receptorilor opioizi miu i kappa, cu nucleu
morfinanic
14.1.4.
Farmacocinetic
Absorbia pe ci injectabile este nalt (s.c., i.m.) i foarte nalt spinal
(epidural, intratecal). Absorbia pe cile naturale (p.o., sublingual, transnazal
i transcutanat) este funcie i crete corelat cu gradul de lipofilie al
analgezicelor. De ex., morfina, fiind n categoria analgezicelor opioide cu
lipofilia cea mai mic, se absoabe p.o. lent i neregulat, astfel c raportul
y
CM
X
0
1

dozelor eficace p.o./s.c. este 60 mg/10 mg, potena relativ p.o./s.c. fiind
subunitar (Por p.o./s.c. aprox. 0.166, adic aprox. 20%). n consecin,
pentru morfin calea p.o. este rezervat preparatelor retard, adresate durerii
cronice.
Calea sublingual, datorit suprafeei foarte reduse de absorbie, impune
dou condiii: lipofilie nalt i poten nalt (doze active mici), condiii
realizate de ex. de: fentanil, metadon, buprenorfm.
Primul pasaj este relativ nalt pentru majoritatea analgezicelor
morfinomimetice. De aceea, dozele sunt mult mai ridicate n administrare
p.o., comparativ cu calea parenteral.
Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele analgezice
morfinomimetice (codein, oxicodon, metadon, levorfanol) i n consecin
potena relativ a cii p.o. fa de calea parenteral este mai ridicat (aprox.
60%).
Biodisponibilitatea per os este redus datorit efectului intens al primului
pasaj hepatic. Efectul mare al primului pasaj hepatic este dependent de
starea funciei enzimatice hepatice.
Ateniei C.I. la copii sub 2 ani, datorit sistemelor enzimatice microzomaie
hepatice (SOMH i glucuronoconjugaze) aflate n proces de maturare.
Biodisponibilitatea p.o. este mai mic i este marcat de o variabilitate
interindividual larg (15-60%), datorit efectului primului pasaj hepatic
ridicat (>70%), n cazul compuilor cu radicali hidroxili liberi (tip morfin),
deoarece aceti radicali pot fi biotransforniai rapid prin giucuronoconjugare
de ctre glucuronoconjugazele microzomaie hepatice.
Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicat (50-60%) i fr mari deviaii
interindividuale, datorit efectului primului pasaj hepatic mai sczut, n cazul
compuilor coninnd n poziia 3 radicalul metoxi sau etoxi (hidroxilul
eterificat), deoarece acetia nu pot fi glucuronoconjugai dect dup Odezalchilare (de ex.: codeina, hidrocodona, oxicodon, codetilina).
Biodisponibilitatea p.o. este mai mare dect 60 % n cazul compuilor
biotransformai lent (de ex. metadona, 70-95%).
Farmacologia SNC
169
Biodisponibilitatea pe cale sublingual este bun i fr fluctuaii mari
interindividuale (40-50%), comparativ cu p.o., datorit evitrii primului pasaj
hepatic; de ex., la buprenorfin, biodisponibilitatea este 50% pe cale
sublingual, fa de 15% p.o., de aceea buprenorfin este utilizat sublingual
frecvent.
Biodisponibilitatea pe cale intrarectal este mai ridicat (50-70%) fa de
calea p.o., de asemenea datorit evitrii posibile a primului pasaj hepatic.
Biodisponibilitatea pe cale transnazcdS, datorit vascularizaiei foarte
bogate, poate fi comparat cu cea pe cale parenteral, att din puncul de
vedere al nivelurilor plasmatice, ct i al vitezei de realizare (ex. butorfanol).
Biotransformarea hepatic este funcie de structur:
- Glucuronoconjugare rapid a hidroxililor liberi din poziiile 3 i 6 (morfin,
hidro- morfon, oximorfon), cu timp de njumtire scurt (Tl/2=2-3 h);

Glucuronoconjugare n etapa a 2-a, dup ce n prima etap are loc Odezalchilarea compuilor cu radicalul hidroxil din poziia 3 metoxilat sau
etoxilat (ex.: codein, hidro- codon, oxicodon, codetilin), timpul de
njumtire fiind relativ scurt (Tl/2=2-4 h);
- N-dezalchilare (ex.: petidina se biotransform la metabolitul su toxic
norpetidin, iar propoxifenul la metabolitul activ norpropoxifen).
Transportul n snge sub form legat de proteinele plasmatice, se face n
procente mici i medii (de ex.: 33% morfina, 60% petidina, 60-70%
pentazocina). Excepie face metadona, care se leag n procent mare (90%).
Difuziunea i distribuirea sunt n funcie de gradul de lipofilie:
- Compuii polari cu lipofilie mai sczut (tip morfin) difuzeaz mai greu
prin bariera hematoencefalic i realizeaz concentraii reduse n SNC ; n
schimb, administrai epidural n doze mici realizeaz o analgezie
profund, cu durat lung (12-24 ore);
- Compuii cu lipofilie ridicat (fentanil, metadon, codein etc.) difuzeaz
uor prin bariera hematoencefalic.
Difuziunea prin placent este semnificativ, cu RA la ft, nou-nscut i
sindrom de sevraj la nou-nscuii mamelor toxicomane.
Stocarea n esutul adipos este posibil, n cazul compuilor lipofili, la doze
mari (ex. fentanil).
Epurarea este majoritar hepatic. Coeficientul de epurare hepatic este
mare (E > 40 %). Clearance-ul hepatic nalt (CI H) este dependent de
mrimea debitului sanguin hepatic (Q).
Eliminarea metaboliilor glucuronoconjugai are loc urinar i biliar.
Tl/2 este mediu (2 -6 h), cu durat de aciune analgezic medie (2-7 h).
Variabilitate farmacocinetic mare, funcie de:
- activitatea enzimatic hepatic (E), variabil n diferite situaii
(insuficien hepatic, inducie sau inhibiie enzimatic, etc);
- debitul sanguin hepatic (Q), variabil n anumite stri patologice
(insuficien cardiac, hipo- sau hipertensiune arterial, etc).
Excepie: metadona.
Metadona are:
- biodisponibilitate > 60 % (70 - 95 %);
- Tl/2 lung (10 -40 h), cu durat lung (6 -48 h) i risc de acumulare,
datorit procentului ridicat de legare de ctre proteinele plasmatice (90%)
i tisulare;
- variabilitate funcie de nivelul proteinemiei.
170
Farmacologie
R
2R
3
\
N-RI
Denumi Ri
R>
Ra

rea

clIOXOI

Sufenta
nil

P
CM
z
0
1
CM
z
0

Fentanil

CH2OCH3

CH

CH

NC
CH,CH,
x\\ 2 3 6
5*ff
CH
2CHS 6

x
CH2 CH2 N N

C2H5
CH2OCH3
NN
CH,CH, C
-N-C-CH.Remifen
fi O C3
0CH, 2 2 || 3
CH,
tanil
0
0
6
Petidin
-jj-0-o
H
(Meperi CHj
C2 5
dina)
0
Flg. 1.44. Structurile chimice ale unor analgezice moiTmonumetice
fenilpiperidine
14.1.5.
Farmacodinamie
14.1.5.1. Mecanismul aciunii analgezice de tip morfinomimetic
Analgezicele morfinomimetice sunt agoniti ai receptorilor opioizi:
- totali (fi i k), cu eficacitate maximal (grupa de agoniti puternici, tip
morfin) i submaximal (grupa de agoniti medii i slabi, tip petidin i
codein);
- pariali, n general cu eficacitate submaximal (grupa de agoniti k antagoniti p,..tip pentazocin i grupa de agoniti p - antagoniti k, tip
buprenorfma).
Agonitii pariali se comport ca agoniti n absena morfinei i ca
antagoniti n asociere cu morfina. Ateniei Pot antagoniza aciunea
analgezic a morfinei i pot declana sindromul de abstinen la
morfinomani.
Medicamentele antidot, utilizate n intoxicaia acut cu opiacee, pentru
combaterea depresiei respiratorii, sunt antagoniti p. Antagonitii p pot fi:
- antagoniti totali p i k (naloxon, naltrexon), fr aciune analgezic;
- antagoniti p i agoniti k (nalorfina), cu aciune slab analgezic.
Capacitatea de legare a receptorilor, variaz funcie de:
- concentraia Na+;
- concentraia agonitilor.
Concentraia crescut de Na+ induce capacitate crescut de legare a
agonitilor i efect analgezic crescut;
Farmacologia SNC
171
Concentraia sczut de Na+ induce capacitate sczut de legare a
agonitilor i efect analgezic sczut;
Concentraia sczut de Na+ induce capacitate crescut de legare a
Alfenta
nil

antagonitilor i efectul antidotului crescut.


14.1.5.2.
Aciunile farmacodinamice ale analgezicelor morfinomimetice
Analgezicele morfinomimetice pot prezint urmtoarele categorii de
aciuni farmacodinamice, de intensitate variabil, funcie de substan.
Aciunea analgezic:
- mpiedicarea transmiterii impulsurilor nociceptive, pe cile spino-talamice
i talamo- corticale;
mpiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic i cortical;
- creterea pragurilor de percepere a durerii i de reacie la durere, cu
nlturarea reaciilor psihice, vegetative i somatice;
eficacitate n durerea somatic i visceral.
SNC
aciune analgezic;
- inhibiie, cu sedare i somnolen; poteneaz aciunea analgezic;
diminu capacitatea de concentrare, munca intelectual i fizic;
- deprimarea centrului respirator bulbar (scderea sensibilitii centrului la
C02), semnificativ pentru agonitii miu (p2);
deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util;
stimularea centrului vomei, din aria postrema.
Aparat respirator:
- deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator); la doze mici,
frecvena; la doze mari, frecvena i amplitudinea (agonitii miu-2);
bronhoconstricie prin eliberare de histamin;
aciune antitusiv (prin deprimarea centrului tusei);
Aparat digestiv:
greuri, vrsturi (prin stimularea centrului vomei);
creterea tonusului muchilor netezi ai tubului digestiv i scderea
peristaltismului;
scderea secreiilor digestive;
contracia sfincterelor (piloric, anal);
consecina este scderea tranzitului intestinal i constipaie;
efect antidiareic, util n terapia sindroamelor diareice;
contracia sfincterului Oddi, cu creterea tensiunii n arborele biliar.
Aparat excretor renal:
- creterea tonusului sfincterului, vezicii urinare, detrusorului i ureterelor,
cu tendin la retenie urinar.
Aparat genital:
- creterea tonusului uterului gravid, cu ntrzierea relaxrii i reducerea
frecvenei contraciilor.
Ochi:
- mioz, prin contracia muchilor circulari (mecanism colinergic i
opioidergic miu i kappa).
Aparat cardiovascular:
efecte reduse; tendin la hTA (agonitii delta, tip morfin).
172
Farmacologie

14.1.6.
Farmacotoxicologie
14.1.6.1.Toxicomanie (= toleran dobndit, dependen psihic i
fizic)
Potenial toxicoinanogen ridicat, la agonitii i).
Cile implicate n toxicomanie:
- cile opioid-ergice (receptorii miu-1);
- cile dopaminergice ale plcerii: opioizii.
Farmacodependena psihic este Consecina activrii cilor
dopaminergice mezolimbice.
Toleran dobndit (mecanism de reglare down), instalat pentru unele
dintre efecte (analgezie, deprimare respiratorie, emez, vagotonie), dar nu i
pentru altele (constipaie, mioz).
Farmacodependen psihic i fizic cu sindrom de abstinen este
dezvoltat de agonitii miu.
Dependen fizic limitat dezvolt agonitii kappa (tip pentazocin).
Sindromul de abstinen (sevraj)
Mecanismul: consecin a unei heteroreglri "up", cu sensibilizarea i
extemalizarea unui numr ridicat de receptori adrenergici i P-ergici, n
sinapsele activatoare modulate de heterosinapele opioid - adrenergice i
opioid - P-ergice unde acioneaz morfinomimeticul.
Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriaz, tahicardie, HTA,
transpiraie masiv, frisoane cu piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii
puternice, crampe abdominale).
Sindromul de sevraj poate s apar la nou-nscut i sugar, n cazul
mamelor toxicomane.
Tratamentul toxicomaniei (intoxicaie cronic): n spitale de psihiatrie, prin
reducerea treptat a dozei i nlocuirea cu morfmomimetice cu potenial
toxicomanogen mai redus (meta- don, petidin, propoxifen); apoi prin
reducerea treptat a substituentului. Mai pot fi utilizate analgezice agoniti
alfa-2 presinaptici (clonidina).
14.1.6.2.
Hiperalgezie i alodinie
Hiperalgezia i alodinia sunt induse pe durata tratamentului cu analgezice
morfmomimetice (mai intens cu morfmomimetice forte, ca fentanil) i se
manifest la ntreruperea tratamentului (n sindromul de sevraj), dar posibil
i n timpul tratamentului (de ex. perfUzie), prin scderea pragului nociceptiv
(hipersensibilitate).
14.1.6.3.
Mecanismele toleranei i hiperalgeziei
Tolerana, dependena fizic i hiperalgezia sunt strns, corelate din
punctul de vedere al mecanismelor implicate, n care intervin i alte
neurotransmisii ce interacioneaz cu transmisia opioidergic, n principal
transmisia glutamatergic, pe calea receptorilor NMDA i sistemul oxidului de
azot (NO), producia de NO fiind indus probabil prin activarea receptorilor
NMDA.
Sistemul glutamat/NMDA-NO este implicat att n tolerana la analgezia
opioid, ct i n durerea cronic.
Mecanismele neuronale incriminate n dezvoltarea toleranei analgezice i

hiperalgeziei induse de agonitii opioizi forte (fentanil, remifentanil, morfin)


se deruleaz astfel:
activarea receptorilor miu bulbari;
stimularea neuronilor ON din bulbul ventro-medial (RVM);
creterea la nivel spinal a concentraiei de dinorfm A (cu activitate pronociceptiv, nemediat de receptorii opioizi);
creterea concentraiei de neuromediator excitator glutamat, cu
activarea receptorului NMDA (deschiderea canalelor de Ca2+ i influxul de
Ca2+ n neuroni);
Farmacologia SNC
173
* activarea proteinkinazei C (PK C), izoforma PK Cy, care antreneaz:
- fosforilarea receptorilor opioizi i medulari i scderea reactivitii lor la
opioidele exogene (= tolerana);
- activarea nitric oxid sintetazei, izoforma 1 (nNOS[), predominant supraspinal, cu creterea concentraiei de NO, precum i cu generarea de
superoxid (n mitocondrii), formndu-se peroxinitrat (ONOO'), care
declaneaz cascada reaciilor neuronale apoptotice, cu apariia de
neuroni ntunecai n cornul medular dorsal.
Sistemul colecistokinin intervine de asemenea n dezvoltarea toleranei
la analgezicele morfmomimetice, pe calea receptorilor cerebrali CCK-B.
Metabolitul morfinei M6G (10% din morfina administrat) contribuie n
dezvoltarea toleranei la morfin i n hiperalgezia la morfin, deoarece este
analgezic i induce analgezie de cteva sute de ori mai intens, comparativ
cu morfina.
14.1.6.4.
Prevenirea toleranei
Metode farmacoterapeutice, pentru prevenirea dezvoltrii toleranei, pot
fi:
Utilizarea preferenial de:
- agoniti miu moderai i slabi (dextropropoxifen, tramadol) sau agoniti
pariali (bu- prenorfina);
- agoniti miu forte sau moderai, care sunt i antagoniti NMDA
(metadona, petidina, dextropropoxifen).
Asocierea cu:
antagoniti NMDA (ketamina, amantadina, dextrometorfan);
antagoniti CCK-B (proglumid);
blocani ai canalelor de Ca2+ (nifedipina, etc.).
14.1.6.5. Efecte secundare
- deprimarea respiraiei (deprimarea centrului respirator bulbar, prin
agoniti miu-2), mai intens pe cale inj.; la gravide, nainte de expulzie,
ntrzie apariia respiraiei la noul-nscut;
- greuri, vrsturi (stimularea centrului vomei);
- constipaie; retenie urinar, oligurie;
- hTA, bradicardie;
- efecte de psihostimulare, pn la delir i convulsii;
- imunodepresie (miu-3).

14.1.6.6.
Reacii alergice (prurit, urticarie)
Sunt consecina eliberrii de histamin (morfina i analogii structurali,
precum codeina, buprenorfina, butorfanol).
14.1.6.7.
Supradozarea i intoxicaia acut
Frecvent la toxicomani. Simptome:
- mioz accentuat (excepie petidina i n hipoxie accentuat);
- respiraie Cheyne - Stokes, pn la apnee; cianoz;
- hTA, pn la oc;
- retenie urinar;
- com;
- exitus, prin paralizia centrului respirator.
174
Farmacologie
Antidot
Antagonitii miu (nalorfin, naloxon, naltrexon) combat deprimarea
respiratorie.

14.1.7.
Farmacoterapie i farmacografie
Tabelai 1.16
Comparaie ntre morfin ;i alte analgezice morfinomimetice privind
posologia: dozele echianalgezice cu 10 mg morfin administrat im sau sc
(datele dup Lippincotts Nursing Drug Guide, 1996, Goodman&Gilmans,
2001, Stroescu V., 2001)
Du
T'
rat
Cale de
A
a
administr Doza (or (or
Analgezicul
are
(mg) e) e)
2Buprenorfin
im
0,4
5
4-6
sublingu
al
0,8
2,
53,
Butorfanol
im
2
5
3-4
Codein
im
752- 4-6
120(6 4

po

0*)
150200

Fentanil
Hidrocodon
(dihidrocodein
ona)

im
po

0,1
30
(510')

Hidromorfon

im, sc
po

1,5
7,5

Levorfanol
im, sc
po
Metadon

Morfin
Nalbufin

im
po
im, sc
po
im

Oxicodon

po

Oximorfon

im, sc
intrarect
al

Pentazocin

im, sc
po

Petidina
(Meperidin)

Propoxifen
Sufentanil

2
4
10
20
10
60
10
30(510)
1
5

34
4
23

1-2
4-8
3-4

12
16

6-8

15
40

6-8

1,
53

3-6

25

3-6

23

4-6

230-60 5
150180
753100
4

im, sc
po
(nerecom
andat)
300
130(6 6po
5)
12
im
0,02
1,
53,

3-4

4-6

2-4

4-6
2,5

5
Tramadol

im

100
(50*) 6
6
_E________ 100
doze pentru dureri moderate, care nu sunt strict echianalgezice cu 10 mg
de morfin sc.
Farmacologia SNC
175
Indicaii:
- durere acut foarte intens (postoperator, traumatisme, infarct
miocardic), inj.;
- durere cronic intens (neoplasm), per os, i.r. sau inj.;
- obstetric, i.v.;
- chirurgie, epidural.
Ci de administrare: p.o., s.l., i.r., i.m., s.c., i.v., spinal (epidural,
intratecal), transepider- mic, intranazal.
Calea spinal prezint riscuri mari i necesit costuri ridicate. De aceea,
ea are utilizare limitat la:
- durere neuropat sever (n asociere cu un anestezic local);
- durere canceroas intens, ce necesit doze mari.
Forme farmaceutice moderne:
- tip oralet pentru absorbie sublingual; de ex. cu fentanil citrat: OTFC;
- tip sistem transdeimic cu cedare controlat (coninnd adezivi sensibili la
presiune); de ex. cu fentanil;
- forme pentru calea intranazal, cu absorbie sistemic; de ex. cu
butorfanol;
- dispozitiv cu pompe computerizate pentru autoadministram pe cale s.c.
(bolus sau infuzie continu), dup metoda analgeziei controlate de ctre
pacient (PCA); posologia (doza, intervalul dintre doze i numrul maxim
de doze) este prescris de ctre medicul curant, pentru a preveni
supradozarea; dezavantajul: predispoziia la infecii la locul injectrii.
Reguli privind farmacografia cu analgezice morfinomimetice (dup Mungiu
O.C., 2002, adaptat, cu permisiune)
Dozele iniiale sunt doze eficace minime. Dozele iniiale sunt crescute, n
funcie de sensibilitatea i reacia la durere a pacientului, evideniate prin
semnele clinice ale persistenei durerii (facies suferind, agitaie,
tahicardie, tahipnee, insomnie).
Se ia n consideraie variabilitatea interindividual mare a reaciei la
durere. Se are n vedere tipul psihoneuroendocrin adrenergic A, care
manifest o reacie exagerat la durere, necesitnd doze eficace mai mari
comparativ cu DESo populaionale, precum i tipul opioid O, care se
situeaz la extrema opus. (Cristea A. N., 1993)
n administrare ndelungat se prefer calea i.m., evitndu-se calea s.c.,
deoarece injectate pe cale s.c., analgezicele morfinomimetice provoac
reacii locale (edem, necroz).
Se monitorizeaz funcia respiratorie. Scderea frecvenei respiratorii sub

12/minut, nsoit de reducerea amplitudinii pn la respiraie


superficial, sunt semne clinice de intoxicaie acut i impun sistarea
tratamentului.
Atenie sporit se acord pacienilor vrstnici (cu funcia hepatic redus)
i cu boli respiratorii cronice (astm bronic, BPOC).
Alcoolul este CI deoarece poteneaz deprimarea respiratorie.
Deprimarea respiratorie este foarte redus la: tramadol, codein i
oxicodon.
Durata supravegherii funciei respiratorii este de minimum 24h, deoarece
n unele situaii, deprimarea respiratorie poate s se instaleze tardiv.
Exemple:
morfina injectat spinal (intratecal, epidural);
- fentanil sau sufentanil, administrate n anesteziologie, pot induce
deprimare respiratorie dup terminarea efectului analgezic, necesitnd
ventilaie asistat;
- metadona, avnd Tl/2 lung, provoac o deprimare respiratorie intens i
de lung durat, necesitnd, n cazul intoxicaiei acute, administrare de
naloxon ca antidot;
Instalarea atelectaziei postoperator este favorizat de tratamentul cu
analgezice morfinomimetice (n special morfin, hidromorfon, levorfanol,
petidin), ca urmare a abolirii reflexului de tuse la dozele analgezice. n
scopul prevenirii atelectaziei,
176
Farmacologie
pacienii sunt atenionai s exerseze respiraii ample, s tueasc (dac
tuea nu este contraindicat) pentru eliminarea secreiilor acumulate, s
schimbe poziia periodic.
hTA ortostatic (cu ameeal i cefalee) i greaa apar mai ales n
ortostatism, apariia fiind favorizat de trecerea brusc din elino- n
ortostatism.
Se monitorizeaz periodic: diureza (opioizii produc retenie urinar) i
eventuala apariie a globului vezical (prin palparea abdomenului inferior).
Atenie major la administrare de morfin, hidromorfon, sufentanil,
levorfanol, tramadol.
Constipaia poate fi prevenit printr-o alimentaie bogat n fibre i
lichide.
Sunt CI activitile ce impun o atenie sporit (conducerea mainii,
avionului etc.), deoarece analgezicele morfinomimetice au efect sedativ.
La copii, farmacoterapia cu analgezice morfinomimetice trebuie instituit
cu pruden sporit. Este CI la copii sub 2 ani, datorit particularitilor
fiziologice ce permit realizarea de concentraii periculoase n SNC,
comparativ cu copiii peste 2 ani i cu adultul, i anume:
- sistemele enzimatice microzomale hepatice incomplet maturate; se
dezvolt mai nti oxidazele i apoi glucuronoconjugazele;
bariera hematoencefalic incomplet dezvoltat.
La nevoie, exclusiv n spital, se poate administra analgezic

morfinomimetic la copilul sub 2 ani, respectnd metoda pailor mici: doze


foarte mici, repetate sub supravegherea atent a eficacitii, siguranei i cu
monitorizarea strict a funciilor vitale.
14.1.8.
Interaciuni
i
Deprimarea respiratorie este potenat de curarizante i deprimante SNC.
14.2.
AGONITI TOTALI (y i k) FORTE
Tip: Morfin.
MORFINA
Fcin.:
Absorbia
- Absorbia p.o. este redus, lent i variabil, datorit structurii chimice
polare cu lipofilie sczut.
- Bd p.o. se afl la limita minim acceptabil (aprox. 25%), datorit
coeficientului de absorbie mic i efectului nalt al primului pasaj hepatic.
- Bd p.o. i respectiv concentraia plasmatic prezint o mare variabilitate
interindividual (16 - 364 ng / ml) (Newmann P. B., 1982), datorit
variabilitii activitii glucurono- conjugazelor hepatice, ce intervin rapid
n biotransformarea morfinei, la nivelul gruprilor hidroxil (poz. 3 i 6).
- Bd intrarectal este mai mare (50-70%), datorit absenei primului pasaj
hepatic la absorbia din rectul inferior i mijlociu.
- Asorbia i respectiv biodisponibilitatea, pe cile sublingual i cutanat
sunt reduse, ca o consecin a lipofiliei sczute a moleculei de morfin.
- Absorbia i biodisponibilitatea pe cale injectabil, s.c. i i.m., sunt bune.
Biotransformarea
- Este rapid, la nivej microzomal hepatic, prin glucuronoconjugare la
radicalii hidroxil liberi din poziiile 3 i 6, conducnd la metaboliii:
- 3-glucuronid-morfma (3GM), inactiv, metabolit principal;
Farmacologia SNC
177
- 6-glucuronid-morfina (6GM), mai activ, cu Tl/2 ceva mai mare i difuziune
mai lent prin bariera hematoencefalic;
La nou-nscut, sistemul enzimatic al glucuronoconjugazelor este
nedezvoltat i se instaleaz efecte de supradozare (inclusiv deprimare
respiratorie).
Difuziunea
- Difuziunea prin bariera hematoencefalic are loc ntr-un procent mai mic,
corelat cu gradul de lipofilie mai sczut, comparativ cu celelalte opiode.
- Difuzeaz rapid i suficient prin placent i nu este recomandat ca
analgezic n travaliu, deoarece poate realiza concentraia ce poate induce
deprimare respiratorie intens la nou- nscut
- Difuzeaz n laptele matern, putnd s provoace deprimare respiratorie
la sugar.
- Mofina poate induce farmacodependen cu sindrom de sevraj la nounscut i sugar la oprirea alptatului, n cazul mamelor toxicomane.
Eliminarea

Metabolici glucuronoconjugai se elimin prin urin preponderent i prin


bil. Morfina eliberat din glucuronoconjugai, n intestin, se reabsoarbe i
particip la circuitul enterohepatic.
- Morfina netransformat, ca alcaloid cu pK>7 la ambele grupri ionizabile
(7,87; 9,85), se poate elimina prin mucoasa gastric, concentrndu-se n
stomac la pH acid < 7 (2-4), cu posibilitatea unei reabsorbii intestinale i
repetrii circuitului enterogastric. Aceast eliminare gastric poate fi
utilizat n intoxicaia cu morfin, scurcircuitnd circuitul enterogastric,
prin splturi i aspiraii gastrice.
Timpul de njumtire este scurt (Tl/2 = 2-3 h), datorit
glucuronoconjugrii rapide la hidroxilii liberi din poziiile 3 i 6. Durata
corespunztoare este scurt spre medie (4-6 h). Fdin.:
Aciunea analgezic a morfinei aie eficacitate maxim. Latena: p.o., 30
min.; s.c., 10-15 min. durata: p.o., 5-7 h; s.c., 4-6 h.
Morfina este eliberatoare de histamin, cu efecte:
- bronhoconstricie grav la astmatici;
- hTA;
- reacii alergice cutanate (erupii cutanate, prurit).
Inhib colinesteraza, cu creterea tonusului vagal i efecte parasimpatice.
Scade metabolismul bazai (pn la 10 %) i consumul celular de oxigen.
Potena relativ a aciunilor centrale este n ordine descresctoare,
urmtoarea: deprimarea centrului tusei, deprimarea centrului respirator (la
doze sub 5 mg) aciunea analgezic (la doza medie de 10 mg s.c.).
Morfina are afinitate pentru receptorii miu -3 situai n numr mare pe
imunocite i pe calea acestor receptori, crescnd Ca2+ intracelular endotelial
activeaz nNOS, cu producie de NO, care inhib adeziunea macrofagelor la
endotelii i ca urmare diapedeza i migrarea la locul infeciei i inflamaiei,
suprimnd astfel rspunsul imun (efect imunosupresiv).
Ftox.:
Deprimarea centrului respirator este intens, ncetinirea tranzitului intestinal
este intens.
Dozele letale, la neobinuii: DL > 60 mg. s.c.; DL > 120 mg. per os.
La toxicomani DL variaz n limite largi, n funcie de gradul de obinuin:
250 mg. - 50 g. Tolerana se instaleaz la: analgezie, deprimare respiratorie,
emez, vagotonie; nu se instaleaz pentru: mioz, constipaie.
Precauie: trecerea din elino- n ortostatism trebuie fcut lent (pentru a
preveni hTA ortostatic, cu ameeli, cefalee i lipotimie).
Fter.:
Indicaii:
- dureri acute foarte mari (postoperator, fracturi, arsuri, infarct de miocard
acut, edem pulmonar acut); tratament scurt;
178
Farmacologie
- n colici rebele biliare i renoureterale, numai n asociere cu antispastic
PS-litic, de tip atropin (pentru antagonizarea hipertoniei);
dureri cronice mari (neoplasm);

mic chirurgie, n obstetric,etc.


preanestezie.
Fgraf.:
Cile de elecie pentru morfin sunt:
injectabil (s.c., i.m.), pentru durerea acut;
p.o., preparate retard, pentru durerea cronic.
Posologie (motfina sulfat):
Adult,
p.o., 10-30 mg, Ia 4 ore; forme retard la 8-12 ore;
i.r., 10-20 mg, la 4 ore
s.l., 5 mg, la 4 ore;
s.c., i.m., 5-20 mg, la 4 ore;
- i.v., diluat, lent (n 4-5 min.), 2,5-15 mg, la 4 ore; i.v. (sistem PCA), 0,5-3
mg, la 5-20 min.; perfuzie i.v., 1-10 mg/or;
epidural, 5-10 mg/zi.
Copii (>2 ani), 0,1-0,2 mg/kg, la 4 ore.
Doze maxime la adult (FR X): DM/1 = 20 mg; DM/24h = 60mg.
Dozele echiactive s.c. / per os sunt 10 mg / 60 mg.
Monitorizare: funcia respiratorie, nainte de administrare (CI
administrarea, la o frecven respiratorie < 12/min.) i dup administrare
(timpul depresiei respiratorii maxime este funcie de calea de administrare i
anume 7 min./i.v., 30 minVi.m., 90 minVs.c.).
Forme farmaceutice:
Morfin sulfat, fiole de 1 ml sol. 2 %.
Preparate oficinale: pulbere, extract, t-r i sirop de opiu; pulbere de opiu
compus (Dover). Fepid.:
CI:
copii sub 2 ani; sugari;
hipertensiune intracranian,; stri convulsive;
astm; abdomen acut (mascheaz evoluia prin analgezie i hipertonie);
hipertrofie de prostat (retenie de urin);
insuficien hepatic.
Incompatibiliti n soluie:
Soluia inj. nu se introduce n sol. perfuzabile.
Influenarea testelor de laborator:
scade metabolismul bazai; crete PCO2;
influeneaz testele hepatice (prin spasmul sfincterului Oddi).
HIDROMORFONA
Fdin.: Profil farmacologic similar morfinei; analgezic de aprox. 5 ori mai
potent, comparativ cu morfina. Latena 30 min.; Durat scurt (2-3 ore).
Fter. i Fgraf.:
Posologie la adult: p.o., 7t5mg/l; s.c., 1-4 mg/1.
FENTANIL
Fcin.:
- absorbie p.o. foarte bun (datorit lipofiliei nalte), cu o Bd mai mare
(aprox. 60%), comparativ cu morfina (aprox. 25%);
'

Farmacologia SNC
179
- difuziune rapid prin bariera hematoencefalic (datorit lipofiliei nalte) i
distribuire n creier, superioar morfinei, cu inducere rapid a strii
euforice;
timpul de njumtire scurt (Tl/2 = 1-2li).
Fdin. i Ftox.:
analgezic, agonist total cu eficacitate forte, mai potent ca morfina (de
80-100 ori);
deprimant respirator mai slab i de mai scurt durat.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
dureri cronice severe (sl, p.o.,transdermic);
preanestezie (i.m);
- neuroleptanalgezie (asociat cu droperidol, ca neuroleptic), n mici
intervenii chirurgicale, (i.v);
Forme moderne:
Preparate sublinguale de tip "oralet" (Stanley T. H., 1992) coninnd
fentanil citrat, denumite OTFC (oral transmucos fentanyl citrat) prezint
urmtoarele avantaje:
- biodisponibilitatea preparatelor OTFC este mai mare (52%), fa de
fentanil n forme orale. (32%);
latena scurt (5-15 min.), comparativ cu p.o. (30-60 min.);
- concentraii plasmatice superioare (de 2 ori mai mari), atinse mai rapid
(cu aprox. 86 min.);
profil farmacocinetic, comparabil cu injectarea i.m. sau i.v.;
eficien ridicat n preanestezie, cu RA minime;
Preparate transdermice de tip dispozitiv cu eliberare controlat (Roy,
1996; cit. Mungiu O.C., 2002).
Posologie la adult:
sl., cte 0,4 mg, pn la sedare;
- i.m., i.v. diluat, 0,05-0,1 mg (pre- sau postoperator, la 1-2 ore); i.v. (sistem
PCA), 0,02-0,1 mg, la 3-10 min.;
i.v., n neuroleptanalgezie, 0,005 mg/kg (asociat cu droperidol);
- transdermic, iniial lpatch a 0,025 mg/or, repetat la 3 ore; doza trebuie
readaptat periodic.
Monitorizare:
funcia respiratorie (risc nalt de deprimare respiratorie, posibil cu durat
mai lung fa
de cea a analgeziei (datorit potenei mai mari a aciunii deprimante a
centrului respirator);
funcia muchilor striai (deficit n micrile membrelor, gtului,
pleoapelor; hipertonie,
rigidizare).
Tratamentul de urgen al unei supradozri: oxigen, ventilaie artificial,
antidot de tip naloxon.

CI: copil sub 2 ani.


PIRITRAMIDA
Fdin.: Analgezic mai potent ca morfina. Latena mai scurt; Durata medie
(cca 6 ore).
Ftox:
Avantaje! toxicomanogen slab; deprimant respirator slab (mai evident la
inj. i.v.); grea i vom, cu frecven mai redus, fa de morfin; nu este
constipant.
Fter. i Fgraf.: Posologie la adult: i.m., 15 mg.
180
Farmacologie
difenilpropilamine

benzomorfani
H

H3C

Pentazocina
Fig. 1.46. Structurile chimice ale unor analgezice morfinomimetice:
difenilpropilamine (metadona, dextromoramida, piritramid, dextropropoxifen)
i benzomorfani (pentazocina)
Farmacologia SNC
181
METADONA
Fcin.:
- absorbie p.o. uoar (lipofilie mare); Bd bun (70-95%);
- biotransformare hepatic prin N-demetilare, la metabolii inactivi;
- legare de proteinele plasmatice n procent nalt (90%);
- legare de proteinele tisulare, cu posibil acumulare n esuturi la
administrare repetat i eliberare lent, cu mare variabilitate
interindividual;
- eliminare renal;
Timp de njumtire lung (77/2 =10-40 li), datorit procentului mare de
legare de proteinele plasmatice (90%) i tisulare. Durat relativ lung, cu
variabilitate mare (4-48 h) i cu tendin la cumulare;
Fdin.: analgezic cu eficacitate maxim i poten, relativ similare cu
morfina, dar durat mai mare.
Latena cca 45 min.; Durata relativ lung (6-8 ore), cu larg variabilitate.
Ftox.: Avantaj! euforizanti toxicomanogen mai slab, comparativ cu
morfina.
Atenie!
Sindromul de sevraj este mai temperat, dar cu debut mai lent,
manifestndu-se dup 36-72 de ore i cu durat mai lung extins la cca 2
sptmni (datorit Tl/2 lung, cu tendin la cumulare);
- n tratamentul intoxicaiei acute cu metadon, naloxonul trebuie repetat
la 8 ore, deoarece acesta are durat scurt (1-3 h), iar metadona are
durat lung (4-48 h), riscul de reapariie a deprimrii respiratorii fiind
mare.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- dureri intense;
- tratamentul toxicomaniei la morfin i derivaii si.
Posologie la adult:
- Ca analgezic, p.o., 5-20 mg, la 6-8 ore; s.c., i.m., 2,5-10 mg, la 4-6 ore; i.v.
(n sistem PCA), 0,5-3 mg, la 10-20 min.;
- Tratamentul adiciei la morfinomimetice, p.o., 15-40 mg/zi, crescnd la 20120 mg/zi, pe msura reducerii dozelor de drog.
Atenie! Administrare p.o., dup mas sau cu lapte (deoarece este iritant
gastric), iar n tratament injectabil de lung durat, se alege calea i.m.,

(calea s.c. provoac mai puternic iritaie i durere).


14.3.
AGONITI TOTALI (j i k) MODERAI l SLABI
PETIDINA (MEPERIDINA)
Fcin.:
- Absorbie p.o. bun, fa de morfin;
- Bd p.o. mai mare (aprox. 50%), comparativ cu morfina (aprox. 25%);
- Biotransformare hepatic prin:
N-demetilare, la norpetidin, metabolit toxic;
hidroliz la acizii meperidinic i normeperidinic;
- Eliminare urinar;
- Timp de njumtite scurt (Tl/2 = 2-4 h).
Atenie! metabolitul toxic (nor-petidin), are Tl/2 lung (15-20 h) cu posibil
cumulare la doze repetate de petidin i poate induce tulburri SNC (disforie,
iritabilitate, tremor, mioclonii, convulsii).
182
Farmacologie
Fdin.:
- Analgezic cu eficacitate i poteni mai reduse, comparativ cu morfina
(potena de cca 7- 10 ori mai mic). Latena 10-15 min.; Durata scurt (24 ore).
- Parasimpatolitic de tip atropin, cu midriaz (deosebire de celelalte
analgezice morfino- mimetice, care produc mioz);
- Efect excitant SNC, intens n insuficien renal (datorat metabolitului
toxic norpetidina.)
Aciunea de tip PSlitic, asociat aciunii analgezice de tip morfinomimetic,
poate reprezenta
un avantaj, deoarece contracareaz unele efecte secundare de tip
morfinomimetic i anume: spasmul sfincterului Oddi, creterea presiunii
intrabiliare, retenia urinar, datorate creterii tonusului muchilor netezi
cavitari i contracturii sfncterelor, inclusiv a sfincterului Oddi. Constipaia
poate s apar, dar numai la administrare cronic.
Ftox.: Avantaj! euforizant i toxicomanogen mai slab, comparativ cu morfina.
CI: asocierea cu 1MAO (asocierea poate provoca encefalopatie grav,
hipertermie i convulsii, cu sfrit letal).
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: dureri moderate, dureri postoperatorii; analgezie n obstetric;
preanestezie.
Posologie:
- Adult, p.o., s.c., i.m., 50-150 mg Ia 3-4 ore; i.v., 50-100 mg; i.v., (n sistem
PCA), 5-30 mg la 5-15 min.; perfuzie i.v., 15-35 mg/or;
- Copii, 1-2 mg/kg, la 3-4 ore.
Precauii privind modul de utilizare:
- n tratament injectabil de lung durat, se alege calea i.m., (calea s.c.
provoac iritaie i durere);
- p.o., formele lichide (sirop etc) se administreaz diluate ntr-un pahar cu
ap (nediluate pot provoca anestezia mucoasei bucale); parenteral, poate

s aboleasc reflexul comean (ca urmare a instalrii anesteziei corneei);


- i.v., n diluie i administrare lent (se instaleaz rapid, pe lng depresia
respiratorie, hTA i colaps).
DEXTROPROPOXIFEN
Fcin.:
- biotransformare pe mai multe ci; unii dintre metabolii sunt activi;
metabolitul norpro- poxifen, aprut prin N-demetilare, are Tl/2 mai lung
(24-30 h), fa de dextropropoxifen;
- eliminare urinar, sub form de metabolii;
- timp de njumtire relativ mediu (Tl/2 = 4-12 h)
Fdin.: analgezic morfinomimetic slab; nu este antitusiv.
Ftox.: Avantaj! toxicomanogen i deprimant respirator slab.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- dureri uoare sau moderate, asociat cu analgezice nonopioide (acid
acetilsalicilic, paracetamol);.
tratamentul toxicomaniei i sindromului de abstinen la
morfinomimetice Posologie, la adult: p.o., 50-100 mg x 2-3 ori/zi.
DIHIDROCODEINA
Fdin. i Ftox.:
- analgezic opioid slab i antitusiv moderat;
- euforizant i toxicomanogen slab.
Farmacologia SNC
183
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: dureri moderate; tuse.
Posologie:
- Ca analgezic, la adult, p.o., 30 mg la 4-6 ore, formele retard la 12 ore; s.c.,
i.m., maxim 50 mg; la copii, p.o., 1 mg/kg la 4-6 ore;
- Ca antitusiv,p.o., la adult, 10 mg la 4-6 ore; la copii (peste de 4 ani), 0,2
mg/kg la 4-6 ore.
TABELUL 1.17
Dozele echlanalgezice ale unor morflnomimetice slabe sau medii, comparativ
cu AAS 650 mg p.o.
(dupl Stroescu V, ZOO 1, modificat)
Doza
Influenarea
echianalgezic
Opioidu receptorilor
cu 650 mg AAS
l
specifici
(p.o.) (mg)
Codein
a
agonist
32-65
Dextro
propoxi
fen
agonist
65-130
Oxicod
on
agonist
2,5

Pentaz
ocin
agonist parial 30 .
Petidin agonist
50

CODEINA
Str. chim.: morfin metoxilat la gruparea hidroxil din poziia 3.
Fcin.:
- Absorbie p.o. bun (datorit lipofiliei crescute, fa de morfin);
- Biotransformare la nivel microzomal hepatic, n dou etape:
demetilarea gruprii metoxil din poziia 3, la morfin, metabolitul activ
al codeinei;
glucuronoconjugarea radicalului hidroxil din poziia 3, eliberat n prima
etap;
- Timp de njumtite scurt (77/2 = 2-4 h).
Fdin.: analgezic opiod slab (p.o., de cca 12 ori mai puin potent, fa de
morfin); antitusiv moderat (de cca 3 ori mai puin potent, comparativ cu
morfina).
Ftox.:
Avantaje!
- N intr n categoria analgezicelor opioide stupefiante, deoarece,
potenialul toxicomanogen este slab i riscul de abuz neglijabil (poate
dezvolta farmacodependen dup administrare prelungit de doze mari);
- Deprimare respiratorie redus, la doze mari (este inhibitor al centrului
respirator bulbar, de cca 3 ori mai slab ca morfina); efect constipant,
numai la doze mari.
Atenie! Poate induce convulsii la copil.
CI: patologie pulmonar (astm bronic, BPOC, insuficien respiratorie
grav), copil sub 5 ani, sarcin, antecedente de toxicomanie, activiti ce
necesit atenie crescut (ex. conducere main, avion)); consum de alcool
(se poteneaz efectele deprimante SNC)
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- dureri moderate sau moderate persistente i crescnde, n asociere cu
analgezice non- opioide;
- tuse uscat (neproductiv) iritativ.
Posologie:
- Ca analgezic,la adult, p.o., 15-60 mg la 4 ore; la copii, 0,5 mg/kg, la 4-6
ore;
- Ca antitusiv, la adult, p.o., s.c., i.m., 10-20 mg, la 4-6 ore (max. 120 mg/
zi); la copii, 0,2- 0,4 mg/kg, la 6-8 ore..
Precauie: trecerea din elino- n ortostatism trebuie fcut lent (pentru a
preveni hTA ortostatic, cu posibil lipotimie).
184
Farmacologie
14.4.
AGONITI PARIALI
14.4.1.
Agoniti g - Antagoniti k

BUPRENORFINA
Str. chim.: derivat de morfinan, apropiat structural de morfin.
Fdn.: Timp de njumtire relativ lung (Tl/2 = 6-12 h)
Fdin.:
Mecanism: agonist miu (parial)-antagonlst kappa.
Comportamentul agonist miu de tip parial, se manifest astfel:
- La pacient fr contact acut sau cronic cu morfina, se comport ca
agonist miu i are efect analgezic; atenie! Se comport ca agonist miu, la
doze mici i medii, iar ca antagonist miu, la doze mari (peste 1,2 mg);
- La pacient tratat acut cu morfin, se comport ca antagonist miu i
ntagonizeaz analgezia morfinic; atenie! nu se asociaz cu morfina;
- La pacieni morfinomani, poate declana sindromul de sevraj.
Particulariti, ca agonist miu:
- legarea pe receptorii miu este mai puternic, fa de morfin i durata de
aciune este mai mare;
- analgezic intens, cu poten mai mare, raportat la morfin (de cca 25 ori);
- latena i durata, mai mari, comparativ cu morfina.
Ftox.:
Avantaje:
- potenial euforizant i toxicomanogen ceva mai redus, fa de morfin;
- sindrom de sevraj, temperat;
- efectul deprimant respirator nu mai crete cu doza, la dozele mari,
evolund n platou (dup o doz limit de cca 0,1 mg/kg); explicaia
const n comportamentul ca antagonist miu, la dozele mari.
RA:
- tolerana i farmacodependena sunt de intensitate ceva mai redus,
comparativ cu morfina, dar se instaleaz relativ rapid; atenie! pentru
prevenirea unui sindrom de sevraj, tratamentul nu se ntrerupe brusc,
chiar dac nu a fost de lung durat;
- la morfinomani, poate declana sindromul de sevraj;
- deprimare respiratorie, frecvent (la mai mult 2/3 dintre pacieni) i de
durat mai mare, comparaiv cu morfina (la doza de 10 mg s.c.);
- sedare cu somnolen;
- grea, vom;
- reacii alergice cutanate (prurit, erupii).
Atenie! deprimarea respiratorie este antagonizat incomplet de ctre
naloxon (probabil datorit legturii cu receptorii miu, mai stabil n cazul
buprenorfinei).
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: durere moderat i sever.
Posologie la adult:
- inj. lent (i.m., i.v., epidural, intratecal), 0,3-0,6 mg la 6-8 ore (max. 0,6
mg/1); i.v. (sitem PCA) 0,03-0,2 mg la 10-20 minute;
- s.l., 0,2-0,4 mg la 6-8 ore.
Farmacologia SNC
185

14.4.2.
Agoniti k - Antagoniti n
PENTAZOCINA
Fcin.:
absorbie p.o. bun; Bdp.o., foarte redus (20%), datorit unui prim
pasaj hepatic nalt;
biotransformare hepatic, prin oxidarea gruprii metil terminal i
glucuronoconjugare;
difuziune prin bariera placentar mai redus, comparativ cu petidina
(avantaj);
timp de njumtim relativ scurt (Tl/2 = 2-5 h).
Mecanismul aciunii analgezice:
agonist kappa (analgezie spinal);
antagonist miu (agonist parial);
Fdin:
analgezic opioid slab (analgezie spinal de tip k);
nu produce euforie (antagonist p), provoac disforie (agonist k);
nu deprim centrul respirator.
Potena analgezic, de 2-3 ori mai slab fa de morfin. Latena: 30 min.
Durata medie (4-6 h). Ftox.:
Avantaje:
nu induce dependen psihic;
nu produce deprimare respiratorie.
Interaciuni: Atenie!
- A nu se asocia cu morfina, deoarece i antagonizeaz efectul analgezic cu
mecanism supraspinal de tip miu;
- Nu antagonizeaz deprimarea respiratorie morfinic, dei este antagonist
miu (posibil antagonism miu-2 slab);
- Poate induce sindromul de sevraj, la morfinomani, prin antagonizarea
inhibrii morfino- mimetice a eliberrii neuromediatorilor nociceptivi.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: dureri moderate i severe; dureri postoperatorii; analgezie la
natere (nu deprim centrul respirator)
Posologie, la adult:
p.o., 25-50 mg, la 4-6 ore; max. 600 mg.
- s.c., i.m., i.v. lent, 30 mg, la 4-6 ore (max.: s.c., i.m., 6o mg/1 iar Lv., 30
mg/1); i.v. (n sistem PCA) 5-30 mg, la 5-15 min.;
n travaliu, i.m., 20-30 mg; se poate repeta de 1-2 ori, la 2-3 ore.
Precauii privind modul de utilizare:
- la injectarea intratisular, se prefer calea i.m., cii s.c., datorit reaciilor
locale de iritaie, mai reduse (s.c., induraie, edem, atrofie cutanat).
administrarea i.v.,diluat i lent (rata de 5 mg/min.).
BUTORFANOL
Str. chim.: derivat de morfinan, apropiat structural de morfin.
Fdin.: agonist kappa - antagonist miu (agonist parial); analgezic intens,
cu poten mai mare ca cea a morfinei (de cca 5 ori).
Ftox.:

potenial toxicomanogen, relativ ridicat;


deprimant respirator, mai slab raportat la morfin, la dozele mari;
sedare, cu somnolen, frecvent i mai intens, comparativ cu morfina;
grea i vom;
reacii alergice cutanate (prurit, urticarie).
Nu declaneaz sindromul de sevraj, la morfinomani.
186
Farmacologie
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: durere moderat i intens.
Posologie, la adult: i.m., 1-4 mg la 3-4 ore i i.v., 0,5-2mg.
NALBUFINA
Str. chim.: derivat de morfinan, apropiat structural de morfin.
Fdin.: agonist kappa - antagonist miu; analgezic intens, cu poten relativ
similar morfinei. Latena scurt: 15 min. (s.c., i.m.) i 2-3 min (i.v); Durata
relativ medie: 3-6 ore.
Ftox.:'
Avantaje:
- risc de farmacodependen, slab',
- efectul deprimant respirator evolueaz n platou, la dozele mari;
- nu influeneaz TA, semnificativ;
- grea, vom, rar.
RA de tip morfinomimetic
- risc de farmacodependen, slab;
- poate declana sindromul de sevraj, la morfmomani;
- deprimare respiratorie;
- sedare, cu somnolen (frecvent)-,
- grea, vom, rar;
- reacii alergice cutanate (prurit, urticarie).
RA proprii: tulburri SNC i vizuale, cu tulburri de limbaj i distorsiunea
imaginii corporale. Fter. i Fgraf.:
Indicaii: durere moderat i intens.
Posologie, inj., lent:
- Adult, inj. (s.c., i.m., i.v.), 10-20 mg la 3-6 ore (max. 160 mg/zi); i.v. (n
sistem PCA), 1-5 mg la 5-15 minute;
- Copii (18 luni-15 ani), inj., lent, 0,2 mg/kg, la 4-6 ore
14.5.
MECANISM COMPLEX (Opioid i monoaminergic spinal)
Tip: Tramadol
H C
3 \ /CH3

3C0V*^NFig. 1.47. Structura chimica a tramadolului, analgezic cu mecanism complex:


opioidergic i monoaminergic spinal
TRAMADOL
Str. chim.: l-metoxifenil-2-dimetilaminometil-ciclo- hexanol.
Fcin.:
- absorbie p.o. foarte bun (90%), fapt ce permite o rat a dozelor
eficiente pe cile enteral/parenteral aproximativ unitar;
- biotransformare pe dou ci: dealkilare oxidativ i glucuronoconjugare;
- eliminare renal.
Biotransformarea oxidativ este catalizat de SOMH dependent de
citocromul P450:
- izoforma CYP2D6 (ca i codeina), la metabolit activ;
- izoforma CYP3A4 (interaciuni la asocierea cu inductoare ale activitii
izoformei CYP3A4)
Atenie! dozele se ajusteaz n insuficienele hepatic i renal, precum i
la vrstnici.
Farmacologia SNC
187
Mecanismul aciunii analgezice:
- agonist opioid, central (agonist total slab al receptorilor i, k, 8);
- mecanism monoaminegic spinal, la nivelul cilor descendente inhibitoare
ale durerii;
- inhib recaptarea serotoninei;
- inhib recaptarea noradrenalinei (NA), crete concentraia de NA n
fantele sinaptice, stimuleaz receptorii adrenergici presinaptici alfa-2 i
induce analgezie.
Ftox.:
Toleran dobndit: mai redus (comparativ cu analgezicele clasice cu
mecanism agonist opioid miu). Risc de abuz i de dependen: mic.
Farmacodependen cu sindrom de sevraj a fost raportat dup tratament de
lung durat. De aceea este CI ntreruperea brusc a tratamentului.
Efecte secundare de tip opioid:
- cu inciden similar agonitilor opioizi clasici: grea, vom (la doze
uzuale);
- cu inciden mai sczut: depresie respiratorie, sedare, constipaie (la
doze nalte);
Efecte secundare de tip adrenergic: tahicardie, HTA, transpiraie (la

administrare rapid i.v.). Alte efecte secundare: ameeli, confuzie, convulsii


(la doze uzuale), halucinaii.
Reacii alergice, prin creterea eliberrii de serotonin.
Fepid.: CI.: epilepsie Interaciuni:
- Asocierea cu inductoare enzimatice ale izoformei CYP3A4, scade efectul
analgezic al tramadolului (de ex. carbamazepina);
- Asocierea cu inhibitoare enzimatice ale izoformei CYP2D6, ntrzie
biotransformarea tramadolului la metabolitul activ;
- Asocierea cu antidepresive IMAO (risc crescut de potenare a toxicitii);
- Asocierea cu antidepresive inhibitoare ale recaptrii serotoninei
(potenare cu accidente vasculare cerebrale);
- Asocierea tramadolului cu medicamente ce cresc activitatea serotoninic
induce sindrom serotoninic sever (de ex.: IMAO neselectivi i selectivi
IMAO-A, antidepresive triciclice, antidepresive ISRS, petidin, sruri de
litiu)
Precauii: boli respiratorii cronice, sarcin.
Fdin.:
Afinitatea pentru receptorii opioizi miu este foart slab (de 10 ori mai
slab fa de codein i de 6000 ori fa de morfin).
Efectul analgezic este similar cu dextropropoxifen i codein. Laten
scurt. Durat medie (4-7 h).
Nu suprim sindromul de abstinen la morfmomani.
Dozele analgezice echiactive (Kaye K., Theaker N., 2001):
- n durere postoperatorie i posttraume, tramadol 100 mg i.m. sau i.v. este
echiactiv cu morfina 5-10 mg;
- n durere acut sau cronic necanceroas, tramadol 100 mg p.o. este
echiactiv cu asocierea paracetamol i codein (1000 mg/60 mg).
Fter. i Fgraf.:
Indicaie: dureri moderate, acute i cronice; durere ce nu rspunde la
analgezice nonopioide i pacieni crora A1NS le sunt contraindicate.
Ci: p.o., s.c., i.m., i.v., rectal. Posologie: 50 - 100 mg / o dat, repetat la
4-6 ore i la 12 ore, n insuficien renal avansat (CI creatinin < 30
ml/min.); max. 400 mg / zi la adult i max. 300 mg/zi, la vrstnic.
Monitorizare:
- frecven respiratorie i cardiac; hTA;
- constipaie spastic; retenie urinar;
- reacii alergice (posibil oc anafilactic).
188
Farmacologie
15. AN'GEZICE - ANTIPIRETICE (Analgezice neopioide, analgezice
nenarcotice)
15.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE
15.1.1.
Baze fiziopatologice
15.1.1.1.
Fiziopatologia durerii
(A se vedea punctul 13.1.1.)
15.1.1.2.
Fizipatologia termoreglrii

Homeostazia termic
Este rezultanta echilibrului dintre procesele:
- termogenez (producerea de cldur); 3000 cal. / 24 h, la adult;
- termoliz (pierderea de cldur); 3000 cal. / 24 h, la adult.
Reglarea temperaturii corpului are la baz un act reflex ce implic:
receptori termici cutanai (RufFini pentru cald i Krause pentru rece), ci
nervoase aferente, centrii termoregulatori, ci nervoase eferente,
mecanisme efectoare (metabolismul energetic tisular, mai ales din muchi i
ficat; transpiraia; tahipnee; reglarea diametrului vascular cutanat; radiaie,
convecie, conducie).
Centrii termoregulatori controleaz:
- termogenez (centrul parasimpatic, din hipotalamusul posterior);
- termoliz (centrul simpatic, din hipotalamusul anterior).
Tulburrile termoreglrii:
- hipotermia (prin rcire excesiv, intoxicaii);
- hipertermia (prin nclzire excesiv); forme: oc caloric, oc solar;
Febra reprezint:
- creterea temperaturii corpului, datorit funcionrii centrilor termoreglrii
la un nivel superior celui normal fiziologic, dar cu pstrarea echilibrului
dintre termogenez i termoliz;
- reacie nespecific de aprare a organismului fa de un agent nociv;
- pericol pentru desfurarea normal a proceselor biologice (aparat
cardiovascular, SNC) cnd este prea mare.
Tipuri de febr, funcie de cauz:
- infecioas; de resorbie; de dezhidratare; toxic (proteine, pirogeni,
substane chimice).
15.1.2.
Definiie
' ^ Analgezicele-antipiretice sunt medicamente ce diminu sau suprim
durerea i combat febra.
15.1.3.
Clasificare
a) Clasificare, funcie de structura chimic:
DERIVAI DE ACID SALICILIC: acid acetilsaliciiic, acetilsalicilat de lizin,
salicila- mida, diflunisal, benorilat (= esterul acidului acetilsaliciiic cu
paracetamol).
DERIVAI DE PIRAZOLON: fenazona, aminofenazona, noraminofenazona
(meta- mizol), propifenazona, salipirina;
Farmacologia SNC
189
DERIVAI DE p-AMINOFENOL: fenacetina, paracetamol (acetaminofen);
DERIVAI DE CHINOLINA: glafenina.
b)
Clasificare, funcie de eficacitatea relativii (ordine descresctoare):
analgezicii: metamizol, acid acetilsaliciiic, paracetamol;
antipiretic: aminofenazona, acid acetilsaliciiic, paracetamol;
antiinflamatoare: acid acetisalicilic, aminofenazona;
antispastic musculotrop: metamizol, propifenazona.
derivai de acid salicilic

Acid acetilsaliciiic
derivai de pirazolon

Aminofenazona
Propifenazona

Noraminofenazona (Metamizol)
derivai de p-aminofenol

Fenacetina
Paracetamol (Acetaminofen)
Fig. 1.48. Structurile chimice ale principalelor analgezice antipiretice
190
Farmacologie
15.1.4.
Farmacodinamie
Ac(iunile farmacodinamice principale, utile n terapeutic, de intensitate
variabil funcie de grupa chimic, semnalate la analgezicele -antipiretice,
sunt:
- analgezic;
- antipiretic;
- antiinflamatoare;
- antispastic.
Nu au aciune sedativ sau euforizant.
15.1.4.1.
Aciunea analgezic

Mecanism:
- central, la nivel talamic, ridicnd pragul perceperii durerii;
- periferic, analgezic i antiinflamator, de inhibare a biosintezei de
prostaglandine (PG) implicate n nocicepie i inflamaie; PG poteneaz
mediatorii algici periferici (bradikinin, serotonin)
Prostaglandinele (ca PGEi i PGE2) cresc sensibilitatea terminaiilor
nervoase senzitive (nociceptorilor), precum i eliberarea de substan P,
provocnd hiperalgie.
Eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare n durerile somatice
(nevralgii, artralgii, cefalee).
15.1.4.2.
Aciunea antipiretic
Antipoeticele reduc febra; nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura
normal). Mecanism: readuc la normal nivelul funcional ridicat al centrilor
termoregulatori; consecina: stimularea mecanismelor de termoliz
(transpiraie, vasodilataie periferic etc).
Mecanism molecular: inhibarea biosintezei de PGE2, cu efect pirogen la
nivel central hipotalamic.
15.1.4.3.
Aciunea antiinflamatoare
Mecanism: inhibarea biosintezei de prostaglandine inflamatorii (PG), prin
inhibarea ciclooxigenazei (COX).
COX este o enzim membranar care exist n dou izo-forme:
-COX-1 constitutiv;
- COX-2 constitutiv i inductibil.
a) COX-1 este izo-forma constitutiv, prezent n toate esuturile i care
intervine n biosinteza de prostaglandine cu roluri fiziologice benefice, de
protecie. Astfel sunt:
PGI2 (anti-trombogen, anti-aterosclerotic, citoprotectoare); PGE 2
(bronhodilata- toare, citoprotectoare gastric, natriuretic). Inhibarea de
COX-1 reprezint un mecanism generator de efecte secundare nedorite.
b) COX-2 este izo-form constitutiv numai n unele esuturi (plmni, rinichi,
mduva spinrii). COX-2 este ns i inductibil n toate esuturile, n
prezena unor stimuli externi proinflamatori (microorganisme, citokine i
leziuni tisulare). COX-2 inductibil este implicat n biosinteza de
prostaglandine cu rol inflamator i hiperalgie, att la
Farmacologia SNC
191
nivel periferic, ct i Ia nivel medular. Astfel sunt: PGFio i PGEi. Inhibarea de
COX-2 reprezint mecanismul aciunii antiinflamatoare a analgezicelor antipiretice i a altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
15.1.4.4.
Aciunea antispastic
^ Mecanism: musculotrop. (A se vedea la Secia VII: Antispastice).
15.1.5.
Farmacotoxicologie
y Nu produc euforie, toleran, farmacodependen, toxicomanie; deprimare
respiratorie.
, Sensibilizarea i reaciile alergice sunt ncruciate n grupele analgezicelorantipiretice i antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Efectele secundare sunt specifice fiecrei grupe chimice.


15.1.6.
Farmacoterapie
, De prim alegere: acidul acetilsalicilic i paracetamol.
Utilizare, n general sub form de asocieri:
- analgezice neopioide, din diferite grupe chimice, pentru sinergism de
adiie, dar cu reducerea dozelor i deci a RA specifice;
- analgezice neopioide + codein (potenarea analgeziei) + fenobarbital
(efect sedativ) + cafein (vasoconstrictor, util n cefalei vasculare).
Indicaii:
a)
Indicaii pentru aciunea analgezic (potenat de aciunea
antiinflamatoare):
nevralgii; artralgii; mialgii; cefalee; dismenoree;
afeciuni ortopedice (fracturi, luxaii, entorse);
dureri postoperatorii moderate;
b)
Indicaii bazate pe aciunile analgezic i antispastici:
colici (intestinale, biliare, renale); dismenoree;
c)
Indicaii pentru aciunile analgezic - antipiretici - antiinflamatoare:
infecii virale acute ale cilor respiratorii, cu febr;
infeciile microbiene, cu febr mare (asociate la tratamentul etiotrop
antimicrobian);
^ 15.2. DERIVAI DE ACID SALICILIC
Reprezentani: acid acetilsalicilic (AAS), acetilsalicilat de lizin, diflunisal,
benorilat.
ACID ACETILSALICILIC
Fcin.:
Absorbie p.o. relativ bun, majoritar la nivelul stomacului i duodenului
superior.
Un prim pasaj intestinal i hepatic redus, cu o biodisponibilitate peste medie
(cca. 68%) Biodisponibilitatea p.o. este n funcie de forma fizic i forma
farmaceutic:
- forme polimorfe: forma I (cristalizat din etanol) realizeaz Cp duble fa de
forma II (cristalizat din n-hexan);
192
Farmacologie
- comprimatele efervescente dau Cp dubl fa de comprimatele
obinuite.
Formele enterosolubile realizeaz: o absorbie ntrziat, Cp mai sczute
i Cp maxim la un timp de cca. 6 ore (fa de cca. 1 or n cazul formelor
obinuite gastrosolubile).
Alimentele ntrzie absorbia gastrointestinal.
Biotransformarea prin hidroliza funciei ester, la acid acetic i acid salicilic,
este catalizat de ctre esterazele intestinale, hepatice i sanguine. n timpul
primului pasaj intestinal i hepatic, AAS este hidrolizat puin. n snge este
repede hidrolizat. Tl/2 al AAS la salicilat este foarte scurt {Tl/2 cca. 15 min.).
Nivelurile plasmatice de salicilat sunt bine corelate cu efectele
farmacodinamice i efectele adverse de supradozare (tabelul 1.18).

TABELUL 1.18
Corelaia concentraiilor plasmatice de salicilat cu tipul de efecte
farmacodinamice i farmacotoxicologice ale AAS (datele dup Stroescu V,
2001)
Salicila Efecte
t
(mcg/
ml)
Tip
Clinice
analgezice
-60
farmac 100odina
antipiretice
300
mice
antiinflama
torii
>200
RA
RA minore
>300
toxice RA majore
>450
intoxic tulburri
aie
metabolice
grave
Salicilatul este n continuare biotransformat n ficat, pe trei ci:
- prioritar, prin glicinoconjugare, la acid saliciluric;
- glucuronoconjugare la fenolglucuronid i acilglucuronid;
- n mic msur, liidroxUare la acid gentizic (acid 2,5 dihidroxibenzoic),
metabolitul activ.
T Vi al salicilatului este relativ scurt {Tl/2 = 2-4 ore), la dozele de AAS mici
i medii.
Atenie! Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinul 2, de tip
MichaelisMenten, realizndu-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chiar la
dozele medii, analgezice-antipiretice, de AAS. Aceasta deoarece
glicinoconjugazele i fenolglucuronocon- jugazele au capacitate enzimatic
limitat. Capacitatea maxim de biotransformare corespunde unei
concentraii plasmatice de salicilat (Cp cca. 30 mcg/ml) inferioare celei
realizate de dozele analgezice-antipiretice de AAS (Cp cca. 60 mcg/ml).
Consecina const ntr-o corelaie nu direct, ci invers, intre dozele de AAS
i vitezele de biotransformare, respectiv clearance-urile salicilatului, cu un
salt anormal al timpului de njumtire al salicilatului (Tl/2 =15-30 ore) la
dozele mari antiinflamatoare (tabelul 1.19).
TABELUL 1.19
Corela(ia dozelor de AAS cu timpul de tnjumitStire (Tl/2) (datele dup
Stroescu V, 2001)
7
Tl/2 (h)
0,3-0,6
2-4
3-4
15-30
Farmacologia SNC
193
Din punct de vedere clinic, gravitatea rezult din faptul c, la dozele

terapeutice mari, o cretere relativ mic a dozelor de AAS poate antrena o


cretere neproportional masiv a concentraiilor plasmatice de salicilat, cu
riscul atingerii zonelor de Cp toxice de salicilat, fr o real supradozare
absolut. n consecin, la tratament cu doze mari de AAS, monitorizarea pe
criteriul farmacocinetic poate fi de utilitate real.
Transportul n snge al AAS se face n form liber i n form legat de
albumine, n proporii relativ egale (de cca. 50%).
Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice ntr-un procent
nalt (80-95%), la dozele terapeutice de AAS, inclusiv la dozele mari
antiinflamatoare.
Atenie/ La concentraiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul
de legare al salicilatului de ctre albuminele plasmatice se reduce mult (la
cca. 50%). n aceste condiii, forma liber de salicilat se ridic la cca.
jumtate din concentraia plasmatic de salicilat, depind cu mult
capacitatea de saturaie a sintetazelor i fiind disponibil pentru difuziune n
esuturi, cu efecte toxice grave.
Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus
semnificativ i n alte situaii: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum i
la asocierea cu alte medicamente care circul legate de albuminele
plasmatice n procent ridicat (alte AINS-uri etc.).
Difuziunea i distribuia au loc la nivelul tuturor esuturilor, dar inegal.
Difuziunea prin bariera hematoencefalic este semnificativ, dar lent.
Difuziunea prin placent este rapid, cu RA la ft.
Ateniei n intoxicaia acut, n perioada secund, de acidoz metabolic,
este favorizat difuziunea n esuturi, inclusiv n creier (datorit creterii la
pH acid, a proporiei de form neionizat), cu accentuarea fenomenelor
toxice, spre deosebire de perioada primar de alcaloz respiratorie, cnd
este favorizat eliminarea.
Eliminarea se face pe cale renal (filtrare glomerular i secreie tubular
activ), sub form de metabolii, predominant acid saliciluric (respectiv 70 %
acid saliciluric, 20 % glucuronizi i 3 % salicilat, pentru 1 g AAS i la pH=5).
Procentul de salicilat nebiotransformat i eliminat urinar crete cu doza de
AAS, datorit saturrii sistemelor enzimatice precum i cu pH-ul urinii
(tabelul 1.20).
TABELUL 1.20
Corelafia procentului de salicilat excretat urinar cu doza de AAS i pH-ul
urinar (datele dupl Stroescu V, 2001)
Sali
cilat
Doza de pH-ul
n
AAS
urina
urin
(s)
r

m
5
3
1
7
25
3
5
50

80

Fdin.:
i Aciuni farmacodinamice:
- analgezic moderat (mecanism central talamic i periferic de inhibare a
biosintezei de PGE], ce contribuie Ia durerea din inflamaie prin
sensibilizarea terminaiilor nervoase aferente, la aciunea algogen a
histaminei i bradikininei);
194
Farmacologie
- antipiretic moderat (mecanism hipotalamic);
- antiinflamator, antireumatic, puternic (mecanism de inhibare a biosintezei
de PG inflamatoare, prin acetilarea ireversibil a ciclooxigenazei
inductibile tip COX-2);
- antiagregant plachetar, la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare
a biosintezei plachetare de TXA2 proagregant, prin acetilarea ireversibil a
ciclooxigenazei constituti ve tip COX-1);
- uricozuric, prin inhibarea reabsorbiei tubulare active a acidului uric (la
doze de cca 2 g / zi); hipocolesterolemiant; hipoglicemiant;
Ftox.:
r a) Efecte secundare -i Aparat digestiv:
. - efect ulcerigen, prin hipersecreie gastric acid i scderea cantitii de
mucus protector (mecanism de inhibare a biosintezei de PGI2 i respectiv
PGE2 citoprotectoare, prin acetilarea ireversibil a COX-1), cu gastralgie i
reactivarea ulcerelor gastrice la ulcerai;
' - microhemoragii gastrice (la 1 - 3 g / zi);
Snge:
- hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici i hipoprotrombinizant
la doze mari), cu favorizarea microhemoragiilor i anemiei;
- hiperagregare plachetar, la dozele foarte mari antiinflamatoare
(inhibarea biosintezei de PGI2 antiagregante, prin acetilarea ireversibil a
COX-1 din endoteliul vascular), cu favorizarea accidentelor trombotice.
Aparat respirator:
- bronhoconstricie, cu agravarea astmului bronhie (mecanism de inhibare
a biosintezei de PGE2 bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibil a COX-1);
Aparat renal:
- reducerea filtrrii glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de
PGE2 vasodilata- toare, prin inhibarea ireversibil a COX-1) i retenie
hidrosalin;
i SNC i analizatori:
- euforie;
- tulburri de echilibru i auditive; acufene (zgomote n urechi);
b) Reacii alergice mai frecvente pe teren alergic:
erupii cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix),
purpur, porfirie;
edem angioneurotic i laringian; oc anafilactic.
Atenie! Sensibilizare ncruciat, n grupa A1NS.

c) Sindrom Reye (hepatit fulminant i edem cerebral) frecvent fatal, este


precipitat la copii sub 4 ani, tratai cu AAS ca antipiretic n infecii virale
(grip, varicel, hepatit).
Intoxicaia acut:
( - inial, alcaloz respiratorie (prin stimularea centrului respirator, cu
hiperventilaie);
- ulterior, acidoz metabolic (prin paralizia centrului respirator, cu
acumulare de C02);
; - convulsii, delir;
: - deces la copil (la 10 g AAS).
Fepid.:
Ci:
- ulcer gastro-duodenal; astm bronic;
- diatez hemoragic;
Farmacologia SNC
195
- sarcin (ntrzie travaliul; sngerare postpartum);
- alergie la salicilai;
- CI nainte de o intervenie chirurgical (cu min. o sptmn).
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee etc);
febr de etiologie divers (procese inflamatorii, infecii microbiene i
virale acute) ateniei excluse infeciile virale, la copii sub 4 ani;
- afeciuni reumatismale inflamatorii (RPA, poliartrit reumatoid);
- afeciuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de
miocard).
Timpul optim de administrare raportat la mese. Adminstrarea AAS n formele
obinuite
gastrosolubile se face:
- ntre mese, n administrare ocazional;
- dup mese, la administrri repetate sau dac apar efecte de iritaie
gastric (pirozis, epi- gastralgie).
Administrarea n forme enterosolubile se face ntre mese, netriturate i
nemestecate. Posologie, p.o.:
Ca analgezic i antipiretic, la adult, 0,5 g (0,350-0,650 g) de 4-6 ori/zi, iar
la copii, 65 mg/kg/zi, lracionat la 4-6 ore;
Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g (2,5-5,5g)/zi, n 3-5 prize, iar la copii, 100
mg (90- 130mg)/kg/zi, lracionat la 4-6 ore;
Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3 g odat/zi sau 0.3-0,5 g la 2-3
zile;
n profilaxia infarctului de miocard, 0,3 g (0,160-0,325 g)/zi;
n RPA (reumatism poliarticular acut), la copil, doza de atac de 0,1 g/kg/zi,
lracionat la 4-6 ore, timp de 20-30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de
10-20 zile i 1/2-1/3, timp de 30-40 zile.
Atenie! CI: ca antipiretic, la copii cu viroze febrile (grip, varicel),

deoarece poate induce sindromul Reye.


Atenie! CI automedicaia continu, mai mult de 10 zile la adult i mai mult
de 5 zile la copil. Monitorizarea RA:
- tinitus (zgomote n urechi);
- melen (scaun negru, moale, lucios);
- sngerri (gingivoragii, echimoze).
Interaciuni:
- buturile alcoolice poteneaz tendina la microhemoragii;
- AINS poteneaz efectele secundare consecutive inhibiiei COX-1
(gastrice, respiratorii, renale); asocierea AAS cu AINS este CI.
Influenarea testelor de laborator: pH, colesterol, acid uric, etc.
DIFLUNISAL
Struct. chim.: derivat fluorurat al acidului acetilsalicilic.
Profil farmacologic: asemntor AAS.
Fcin.:
- absorbie p.o. bun;
196
Farmacologie
- legare de proteinele plasmatice, n procent foarte nalt (99%), cu timpul
de njumttire plasmatic peste mediu (Tl/2 = 8-12 h) i durat de aciune
relativ lung, ce permite administrarea la intervale de 12 ore; atenie!
posibil acumulare;
- proces de epurare hepatic, cu cinetic de tip M ichaelis-Menten, de
saturaie; atenie! timpul de njumttire relativ lung (l/2 = 8 -12 h)
poate fi prelungit mult (pn la 20 de ore), la doze mari.
Fdin.:
- analgezic i antiinflamator mai potent ca AAS;
- antipiretic mai slab.
Avantaj! durata relativ lung de aciune.
Ftox.:
- tulburri gastrointestinale i hemoragii digestive, mai puin frecvente fa
de AAS;
- tinitus, rar, la doze mari;
- reacii alergice (erupii cutanate, astm).
Fepid.:
CI:
- ulcer gastroduodenal; astm bronic;
- diateze hemoragice;
- insuficien renal grav;
- hipersensibilitate la salicilai;
- sarcin, alptare.
Interaciuni : potenarea efectelor anticoagulantelor impune pruden la
asociere, cu reducerea dozei de anticoagulant oral cumarinic.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- durere de intensitate moderat;

afeciuni reumatismale inflamatorii (artrit reumatoid, osteoartrit), n


tratamente de durat. Posologie:
- Ca analgezic, doz de atac de 1 g i doze de ntreinere de 0,5 g la 12 ore
(max. 1,5 g/24 ore);
- Ca antiinflamator, 0,5 - 1 g/zi, n 1-2 prize.
ACETILSALICILAT DE LIZIN
Propr. fiz.-chim.: prodrog al AAS, cu hidrosolubilitate crescut, comparativ cu
AAS.
Fcin.:
- biotransformare prin hidroliz, la AAS activ i lizin; AAS urmeaz
biotransformarea la salicilat;
- timpul de njumtim mediu (Tl/2 = 3-9h);
- la doz echivalenta cu 1 g AAS, salicilemia este ridicat ( peste 200
mcg/ml) pe o durat medie de aprox. 6 ore, corespunznd efectelor
intense analgezice-antipiretice i antiinfla- matoare; se menine apoi la un
nivel (de 120 mcg/ml) corespunztor unor efecte intense analgeziceantipiretice i semnificative antiinflamatoare.
Profil Fdin. i Ftox. similar cu AAS.
Avantaj: este bine tolerat gastric i nu provoac hemoragii gastrice.
Fter. i Fgraf/. Indicaii: similare cu AAS.
Farmacologia SNC
197
Posologiep.o., ca analgezic-antipiretic:
- aduli, 0,5 - 1 g la 4-6 ore (max. 3 g/zi la adult i max. 2 g/zi la vrstnic);
- copii, 12-15 ani (40 - 50 kg), 0,5 g la 4 - 6 ore (max. 2 g/zi); 6-10 ani (20 30 kg), 0,25 g la 4 - 6 ore (max. 1 g/zi); 6 luni - 2 ani (8 - 12 kg), 0,1 g Ia 4
- 6 ore (max. 0,5 g/zi).
15.3.
DERIVAI DE PIRAZOLON
AMINOFENAZONA
Fcin.:
- absorbie p.o. rapid i complet; difuziune rapid n esuturi;
- biotransformare hepatic, majoritar prin N-demetilare (40%) i apoi Nacetilare;
- Tl/2 scurt (Tl/2= 3-5 ore)
Metabolitul acid rubazonic coloreaz urina n hrun-rocat, simulnd
hematurie.
Fdin.:
- analgezic i antipiretic mai intens dect acidul acetilsalicilic;
- antiinflamator moderat;
- antispastic moderat (cu mecanism miotrop).
Ftox.:
- alergii (erupii cutanate);
- tulburri sanguine (leucopenie, agranulocitoz; anemie hemolitic,
anemie aplastic);
- cancer gastric (prin biotransformare la nitrozamine cancerigene, n
stomac, prin reacie cu alimentele n prezena HC1) > retragerea din

consum n unele ri sau diminuarea prescrierii n alte ri ca Romnia.


Fepid.:
CI:
- alergie la pirazolone; leucopenie.
Precauii: utilizare limitat. A fost retras din uz, n multe ri.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- dureri de intensitate moderat, de toate tipurile;
- febr de etiologie divers;
- colici abdominale.
Posologie p.o. i i.r: 0,3-0,6 g de 2-4 ori / zi (max. 2 g/zi).
Asocierile fixe tipizate, cu alte analgezice - antipiretice, prezint avantajul
dozelor reduse:
0,1-0,2 g/1.
METAMIZOL (NORAM1NOFENAZONA)
Fdin. i Ftox.:
Profil farmacodinamic i farmacotoxicologic asemntor cu amnofenazona.
Deosebiri:
- analgezic i antispastic mai intens; utilizat p.o i i.m;
- antipiretic slab; antiinflamator nesemnificativ;
- nu este incriminat n inducerea cancerului gastric.
RA cele mai frecvente:
- agranulocitoz;
- noduli locali, la injectare i.m.
198
Farmacologie
Fter. i Fgraf:
Indicaii:
- dureri moderate i intense, de toate tipurile (nevralgii, mialgii, artralgii,
cefalee, disme- noree, colici renale i biliare) inclusiv postoperatorii;
- colici (biliare, renale), dismenoree.
Posologie
- p.o., la adult, 0,5 g de 2-3 ori /zi (max. 3 g/zi); la copii (3-15 ani), 0,1250,375 mg de 2-3 ori /zi;
- Ir., la adult, 1 g de 2-3 ori /zi; la copii (1-15 ani), 0,3 g de 1-3 ori /zi;
- i.m., la adult, 0,5-1 g de 1-3 ori /zi.
PROPIFENAZONA
Fdin. i Ftox.:
Profil farmacodinamic i farmacotoxicologic similar aminofenazonei.
Deosebiri:
- antiinflamator slab;
- avantaj! nu este incriminat n inducerea cancerului gastric.
RA semnalate: reacii alergice uoare, rar (erupii cutanate) i severe
foarte rar (sindrom Stevens - Johnson, oc anafilactic).
CI: porfirie.
Fter. i Fgraf.:

Indicaii similare aminofenazonei.


Posologie: p.o.,i.r, la adult, 100-300 mg de 3 ori/zi
15.4.
DERIVAI DE p-AMINOFENOL
PARACETAMOL (ACETAMINOFEN)
Este metabolitul activ al fenacetinei.
Fcin.:
Absorbie p.o. rapid i aproape complet; efect al primului pasaj hepatic
redus;
Bd. p.o. nalt (88%);
Biotransformare hepatic, pe trei ci:
- N-dezacetiiare;
- conjugare la gruparea fenolic (glucurono- i sulfoconjugare, n procente
de 60%, respectiv 35%). Atenie! la copiii pn n 2 ani,
glucuronoconjugarea este lent i incomplet;
- oxidare de ctre SOMH, la N-acetil-benzochinonimin, metabolit foarte
reactiv, responsabil de toxicitatea hepatic i renal; acest metabolit este
anihilat prin legarea de gruprile -SH ale glutationului; la doze mari de
paracetamol, capacitatea de detoxifiere a glutationului este depit i
metabolitul toxic se leag covalent de gruprile -SH ale proteinelor
hepatice, inducnd citoliz hepatic;.
Legare de proteinele plasmatice, semnificativ dar variabil (20 - 50%);
Difuziune i distribuire larg (inclusiv prin bariera hematoencefalic);
Timp de njumtire scurt (77/2 aprox. 2 ore);
Concentraia plasmatic, corespunztoare afectrii semnificarive a
ficatului, este: Cp>200 mcg/ml dup 4 ore de la ingestie i Cp>50 mcg/ml
dup 12 ore
Farmacologia SNC
199
NHCOCHg
Sulfat

Citocrom P-450 (oxidare)


V

Fig. 1.49. Schema clilor de biotransformare a paracetamolului (acetaminofen)


(dup Mycek J. Mary i colab., 1997, Rang IU1, i colab. ,1999; modificat)
Fdin.:
analgezic i antipiretic moderat;
nu este antiinflamator.
n doz unic, eficacitate analgezic comparabil cu AAS.
Ftox.:
RA posibile la doze mari:
- methemoglobinizant slab (efect puternic la indivizi cu enzimopatie de
NADH - methemoglobin - reductaz);
trombocitopenie, rar; purpur trombocitopenic;
toxicitate hepatic, la doze mari (citoliz hepatic, hepatit acut prin
leziuni necrotice);
200
Farmacologie
- toxicitate renal, la doze mari (nefrit interstiial, necroz tubular,
insuficien renal cronic)
- rabdomiolize (= destrucii ale muchilor striai);
erupii cutanate (eritem pigmentat fix, prurit); cosensibilizare cu
sulfonamide i procain. Intoxicaia acut (la doze duble fa de cele maxime
de 3 g / zi):
Semne i simptome: necroz acut hepatic, cu dureri n hipocondrul
drept; hepatomegalie; icter; GOT crescut; edem cerebral, encefalopatie.
Latena este de 1-2 zile pentru semnele clinice i cca 1 sptmn pentru
insuficiena hepatic. 20 % din cazuri duc la deces. Efect letal la 25 g/zi.
Antidot specific: acetilcisteina, administrat n primele 12 ore.
Tratamentul intoxicaiei acute, cu antidotul N-acetilcisteina, urmeaz
urmtoarea schem: iniial 150 mg/kg n 200 ml sol. glucozat izotonic, n
timp de 15 min; apoi 50 mg/kg n 50 ml, timp de 4 ore i 100 mg/kg n 1000
ml, timp de 16 ore.

Fepid.:
CI: insuficien hepatic i renal;
Precauii: durata tratamentului peste 5 zile, numai cu avizul medicului.
Atenie! A nu se lsa la ndemna copiilor, n special preparatele pentru
copii (suspensii interne, comprinmte masticabile).
Interaciuni:
- hepatotoxicele (alcool, izoniazid, rifampicin, fenotiazine etc.)
poteneaz toxicitatea hepatic a paracetamolului; CI asocierea;
- inductoarele enzimatice (barbiturice etc.) grbesc biotransformarea
paracetamolului la metabolitul hepatotoxic; asociere CI sau cu precauie.
Fter. i fgraf.:
Indicaii (ca analgezic-antipiretic, singur sau n asociaii cu alte
analgezice-antipiretice):
- algii uoare i moderate (nevralgii, mialgii, cefalee, dismenoree);
- febr de etiologie divers (infecii microbiene i virale);
- antipiretic de elecie Ia copii mici, n viroze (caz n care AAS este CI,
deoarece poate precipita sindromul Reye);
- dureri reumatice.
Posologie:
- p.o.,la aduli, 0,5-1 g de 2-4 ori /zi (max. 4 g /zi); la copii (3-15 ani), 0,1250,375 g de 2- 3 ori /zi;
- i.r., la aduli, lg de 2-3 ori /zi; la copii 7-15 ani, 0,375 g de 1-3 ori /zi, 3-7
ani, 0,25 g de
1-2 ori/zi; 1-3 ani, 0,125 g de 1-3 ori/zi; 6-12 luni, 0,06 g de 2-3 ori/zi); 0-6
luni, 0,04 g de 1-3 ori/zi;
- i.nt, la adult, 1 g de 1-2 ori /zi.
O posologie pediatric, corelat pe intervale mai mici de vrst, este
prezentat n tabelul 1.21,
Monitorizare: funcia hepatic, periodic, n tratament de lung durat.
TABELUL 1.21
Posologia acetandnofenului (paracetamol) la copii (datele dup Lippincott's
Nursing Drug Guide, 1996)
Dom
Dom
Vrsta
(mgVI*
Vrsta
(mg)/]*
0-3 luni
40
4-5 ani
240
4-] 1 luni
80
6-8 ani
320
1-2 ani
120
9-10 ani
400
2-3 ani
160
II ani
480
Nr. de doze/24h = 4 (max.5)
Farmacologia SNC
201
16. ANTIMIGRENOASE
16.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE
16.1.1.
Baze fizopatologice
Migrena este un tip particular de cafalee vascular pulsatil, frecvent
unilateral, repetitiv, a crei etiopatogenie este nc incomplet cunoscut.

Se estimeaz c un procent de 10-20% din populaie sufer de migren


(Perutka S. J. 1996). Au fost emise urmtoarele teorii:
Teoria vascular: Tulburri vasospastice nsoesc atacurile migrenoase.
Vasoconstric- ia cerebral survine n faza prodromal i este urmat de
vasodilataie plegic pulsatil n faza de cefalee (Wolff, 1940, 1987; cit.
Goodman&Gilman, 1996). Corespunztor, debitul sanguin este redus i
respectiv crescut (Lance, 1981; cit. Goodman&Gilman, 1996). n faza de
debut a migrenei (faza prodromal) se instaleaz vasoconstricia arterelor
intra- i extracraniene; are loc agregarea plachetar, cu eliberare de 5-HT,
care intensific vasoconstricia. Scderea fluxului sangvin produce hipoxie
i acidoz, cu creterea sensibilitii nociceptorilor. Faza de cefalee
propriu-zis este caracterizat de vaso- dilataia pulsatil a arterelor intrai extracraniene, n special a arterei carotide, pe fondul epuizrii excesului
de S-HT, conducnd la stimularea terminaiilor nervoase arteriale.
Teoria anomaliilor in transmisia serotoninergic: Nivelurile de 5-HT din
plasm i plachetele sangvine variaz n cursul unei crize de migren.
Nivelurile crescute de 5- HT din faza prodromal poteneaz
vasoconstricia prin activarea receptorilor 5-HT2B de la nivel vascular. Tot
5-HT este responsabil de fenomenele inflamatorii, cu creterea
permeabilitii vasculare i apariia infiltratelor perivasculare, precum i
de sensibilizarea nociceptorilor din vase. Scderea ulterioar a 5-HT, prin
epuizare, determin vasodilataia pulsatil, cu apariia durerii.
Teoria depresiei corticale autopropagate (Olsen, 1985; cit. Goodman
&Gilman, 1996) evidenieaz inhibarea activitii electrice corticale, ca
rspuns la stimuli nocivi.
Tipuri clinice de migren (dup clasificarea dat de IHS; Goodman&Gilman,
1996)
- migrena comun (fiar aur) - durere pulsatil, de obicei unilateral,
asociat cu grea, vom, foto- i fonofobie, poliurie, diaree;
- migrena clasic (cu aur) - criza dureroas este precedat de fenomene
neurologice pro- dromale, care poart denumirea de aur, obinuit
vizuale, cu senzaie de lumin scnteietoare (scotoame scintilante), dar
pot implica i tulburri senzoriale sau motorii, cu parestezii unilaterale;
- cefaleea de tip cluster (ciorchine) se manifest prin atacuri de scurt
durat de cefalee unilateral, extrem de sever, care apar grupat, uneori
chiar la aceeai or din zi, pe parcursul ctorva sptmni, pentru ca apoi
s reapar dup luni sau ani.
16.1.2.
Baze farmacologice
16.1.2.1. Definiie
Antimigrenoasele sunt substane medicamentoase folosite n tratamentul
acut al migrenei (calmarea crizei dureroase) sau n profilaxia crizelor.
16.1.2.2. Clasificare
n funcie de mecanismele de aciune i criteriul farmacoterapeutic,
antimigrenoasele se clasific astfel:
a) Antimigrenoase folosite n criza de migren:
- Agoniti pariali i antagoniti neselectivi ai receptorilor adrenergici alfa

(alfa-1 i alfa-2) i serotoninergici 5-HT1: alcaloizi peptidici din cornul


secarei i derivai dihidroge- nai (ergotamina, dihidroergotamina);
202
Farmacologie
- Agoniti serotoninergici selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HTJD i
5-HTIB: triptani (sumatiiptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan);
b) Antimigrenoase folosite profilactic:
antagoniti serotoninergici (metisergid, ciproheptadin, oxetoron);
antidepresive triciclice (amitriptilin, nortriptilin);
IMAO (fenelzin, izocarboxazid);
blocante ale canalelor de calciu (fenelzin, verapamil, diltiazem,
nifedipina, nimodipina);
p blocante adrenergice (propranolol, timolol, atenolol, metoprolol);
simpatolitice agoniti a2 presinaptici (clonidina).
16.1.2.3.
Farmacodinamie
Ipoteze privind mecanismul de aciune al antimigrenoaselor de criz:
n patogenia migrenei, se consider c evenimente declanatoare
necunoscute conduc la dilatarea anastomozelor arteriovenoase carotidiene
intracraniene. 4/5 din sngele transportat de carotid este untat prin aceste
anastomozri, ctre pielea capului i urechi, ndeprtnd sngele din patul
capilar, cu apariia ischemiei cerebrale i a hipoxiei. Antimigrenoasele nchid
aceast untare prin vasoconstricia anastomozelor i restabilesc fluxul
sangvin normal n teritoriul intracranian, acionnd n principal asupra
receptorilor presinaptici 5-HT1D sau/i 5-HT1B (Boer i colab.,,1991; cit.
Goodman&Gilman, 1996).
Receptorii 5-HTID i 5-HTIB funcioneaz ca receptori presinaptici,
autoreceptori, ce controleaz eliberarea n fant a 5-HT i a altor
neuromediatori proinflamatori. Stimularea lor conduce la scderea elibrrii n
fant a 5-HT. Sunt receptori situai la nivelul terminaiei axonale presinaptice,
a cror activare conduce la inhibarea AC, cu scderea AMPcAntimigrenoasele, agoniti ai acestor receptori 5-HT1D i 5-HTIB, pot inhiba
eliberarea 5-HT i a altor neuromediatori proinflamatori, n fantele sinaptice
i n teritoriul perivascular (Moskowitz 1992).
Cu ct selectivitatea pentru receptorii 5-HT1D este mai mare, cu att
crete specificitatea aciunii; astfel, triptanii, care sunt agoniti selectivi ai
receptorilor 5-HTID, sunt antimigrenoase eficace, cu mai puine reacii
adverse fa de alcaloizii din ergot (Tabelul 1.22)
TABELUL 1.22
Afinitatea dihidroergotaminei i sumatriptanului pentru receptorii
serotoninergici, adrenergici i dopaminergici i selectivitatea pentru
receptorii S-HTu> (datele dup Peroutka & J., 1996)
Receptori
Ki
nM)*
Dihidroertt Sumatiipt
otanuna
an
Serotoniner
gici

5-HTID
0,55
6,7
5-HT1A
0,83
120
5-HTIB
6,2
35
5-HT1E
8.8
920
5-HT2C
39
>10000
5-HT2A
78
>10000
5-HT3
>10000
>10000
Adrenergici
alfa-1
6,6
>10000
alfa-2
3,4
>10000
beta
960
>10000
Dopaminerg
ici
Dl
700
>10000
D2
98
>10000
Ali
receptori
muscarinici
>10000
>10000
benzodiazep
>10000
>10000
inici
* Ki (nM) = puterea de competiie cu radioliganzii pentru receptorii umani
donai
Farmacologia SNC
203
16.1.2.4. Farmacoterapie
Farmacoterapia migrenei se face n trepte,, n funcie de intensitatea i
frecvena crizelor.
> Migrena uoar (cefalee pulsatil ocazional, cel mult un atac pe lun, ce
dureaz 4-8 ore i nu mpiedic desfurerea activitii bolnavului):
- analgezice-antipiretice, singure sau n combinaii (acid acetilsalicilic,
paracetamol, ibuprofen, naproxen) barbiturice cu durat scurt sau
medie (butalbital) cofein vasoconstrictor simpatomimetic;
- antiemetice pentru combaterea strii de vom ce poate nsoi migrena
(metoclo- pramid, proclorperazina, prometazina, dimetinden).
> Migrena moderat (atacuri moderate sau severe, cel puin o dat pe lun,
cu durat 4-24 de ore, nsoite de grea i vom, care mpiedic
desfurarea normal a activitii subiectului):
- combinaii de analgezice-antipiretice opioide slabe (codeina);
- alcaloizi din secara comut i derivai (ergotamin, dihidroergotamin);
- triptani (sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan);
- antiemetice.
> Migrena sever (mai mult de 3 crize pe lun, ce dureaz mai mult de 12
ore, asociate cu grea i vom intense, i care incapaciteaz bolnavul) se face tratament acut i profilaxie a crizelor.
Tratamentul acut al crizelor severe se face, ca i n cazul crizelor

moderate, cu alcaloizi din secara comut i derivai hidrogenai (ergotamin,


dihidroergotamin), triptani, antiemetice. Eficacitatea este cu att mai mare
cu ct administrarea acestora se face mai precoce (n faza prodromal sau la
nceputul crizei dureroase).
Tratametul profilactic al crizelor severe se poate face cu unul din
medicamentele prezentate n cadrul clasificrii; pentru a i se putea aprecia
eficacitatea, administrarea trebuie s se fac 6-12 sptmni. Se continu
aproximativ 6 luni, cu procente bune de reuit.
Farmacoterapia trebuie strict individualizat. Analgezicele-antipiretice se
administreaz la debutul crizei dureroase i apoi la fiecare 3-4 ore, pn la
calmarea durerii. Dozele medii eficace n criza de migren sunt urmtoarele:
paracetamol 6S0 mg, AAS 630 mg, ibuprofen 400-800 mg.
De remarcat c exist factori favorizani sau declanatori ai migrenei, pe
care bolnavii trebuie s-i cunoasc i s-i evite: alcool (vin rou), alimente
(ciocolat, unele brnzeturi), tulburrile de somn, altitudinea nalt,
schimbrile de presiune atmosferic, schimbrile de fus orar, stres, etc.
16.2. ANTIMIGRENOASE N TRATAMENTUL CRIZEI DE MIGREN
n migren, vasoconstricia mediat adrenergic (prin mecanism agonist la
nivelul receptorilor at) i serotoninergic determin nchiderea anastomozelor
arteriovenose, scade amplitudinea pulsaiilor arterei carotide, scade fluxul
sangvin extracranian, restabilind astfel circulaia i ndeprtnd durerea.
Blocheaz extravazarea plasmei, scznd astfel fenomenele inflamatorii.
Aciunea antimigrenoas se pare c se datoreaz n special stimulrii
receptorilor 5-HTID i 5-HTIB.
Triptanii sunt agoniti selectivi al receptorilor 5-HTId.
204
Farmacologie
16.2.1.
Alcaloizi din cornul secarei
Reprezentani: ergotamina i dihidroergotamina.
Fdin.:
Alcaloizii peptidici din cornul secarei se comport ca agoniti pariali sau
ca antagoniti ai receptorilor adrenergici, serotoninergici i dopaminergici, n
funcie de substan, doz, esut. Din cauza acestei lipse de specificitate,
prezint o varietate de aciuni farmacodinamice.
Ergotamina (alcaloid peptidic natural) i dihidroergotamina (derivat de
semisintez dihidrogenat), utilizate n tratamentul migrenei, sunt agoniti
pariali i antagoniti adrenergici alfa (alfa-1 i alfa-2) i agoniti pariali i
antagoniti serotoninergici neselectivi 5-HTi (cu afinitatea cea mai mare pe
subtipul 5-HT)D).
Ergotamina se comport la nivelul vaselor sangvine mai ales ca agonist
parial adrenergic i serotoninergic, fiind eficace n crizele de migren.
Dihidroergotamina se comport att ca agonist parial ct i ca antagonist
adrenergic i serotoninergic. De aceea poate fi eficace att n crize ct i ui
profilaxia crizei.
Efectul secundar vomitiv se datoreaz mecanismului agonist
dopaminergic D2 (mai puternic la eigotamin i mai slab la

dihidroergotamin).

Fig. 1.50. Structura chimica a ergotaminei, alcaloid peptidic din ergot,


antimigrenos
ERGOTAMINA
Str. chim.: alcaloid natural din cornul secarei (ergot), n structura cruia
acidul lisergic este legat de o peptid triciclic.
Fcin.:
- Bd. p.o. foarte mic (mai puin de 1%), datorit metabolizrii intense la
primul pasaj intestinal i hepatic; prin asociere cu cafeina, i crete
disponibilitatea pentru absorbie;
- absorbie bun dup administrare intrarect'l i intramuscular, cu Bd.
medie (aprox. 50%);
- metabolizare hepatic, Cu excreie predominant biliar;
- Tl/2 scurt (cca. 2 ore).
Fdin.:
- vasoconstricie carotidian de durat (cca. 24 h), cu scderea distensiei
algice a arterelor intra- i extracraniene (efecte alfa-1 adrenergice i 5HT1);
Farmacologia SNC
205
- vasoconstricie arteriolar i venoas; la concentraii plasmatice mari
determin creterea presiunii arteriale (efecte alfa-1 adrenergice);
- ocitocic (efect alfa-1 adrenergic).
Ftox.:
- grea i vom (prin stimulare direct a centrului vomei), cu att mai
neplcute cu ct acestea sunt deja prezente n tabloul simptomatic al
migrenei;
- tulburri ischemice, datorit vasoconstriciei intense; dureri precordiale,
datorate vaso- spasmului coronarian;
- cefalee de rebound, la administrare repetat mai multe zile consecutiv;
- fenomene de ergotism la supradozare.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: n criza de migren; administrarea se face ct mai aproape de
debutul crizei sau n perioada prodromal, sub form de tartrat.

Posologie:
- p.o., iniial 1-2 mg, apoi 1 mg la fiecare 30 minute (max. 6 mg/zi i 10-12
mg/sptm- n); asocierea cu cafeina i crete biodisponibilitatea;
- i.r., supozitoare, iniial 1-2 mg, repetat la o or (max. 4 mg pe zi i 10
mg/sptmn);
- s.l., iniial 2 mg, repetat la 30 minute (max. 6 mg/zi i 10
mg/sptmn);
- i.m, 0,5 - 1,5 mg o dat (max. 3 mg/sptmn).
Asocierea cu cafeina (100 mg) permite reducerea dozei de ergotamin
prin cretera biodisponibilitii.
Fepid.:
CI:
- sarcin, perioada obstetrical;
- afeciuni vasculare obliterante i spastice;
- cardiopatie ischemic;
- HTA;
- boli hepatice i renale.
DIHIDROERGOTAMINA
Fdin.:
- vasoconstricia este pronunat n teritoriul venos.
Fter. i Fgraf.:
- se folosete mesilatul (metansulfonatul).
Posologie: i.m. sau i.v., 0,5-1 mg (max.2 mg/zi i 6 mg/sptmn); Se poate
folosi i profilactic, p.o., 1-2 mg de 3 ori pe zi.
16.2.2.
Triptani
Reprezentani: sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan.
Str. chim.: derivai de indolamin.
Fdin.:
Agoniti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT| (preponderent 5HTID i 5-HT1B), cu restabilirea fluxului sangvin intracranian normal i cu
diminuarea fenomenelor inflamatorii de care e responsabil 5-HT. Nu
interacioneaz cu ali receptori serotoninergici, dopaminer- gici, adrenergici,
colinergici sau GABA-ergici.
Fter.:
Triptanii reprezint medicaia major n crizele de migren rebele.
206
Farmacologie
Avantajul terapeutic este reprezentat de combaterea fenomenelor de
grea i vom, pe care derivaii din ergot Ie poteneaz.
Fgraf.:
Potena efectului antimigrenos difer n grupa triptanilor, crescnd n
ordinea: sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, naratriptan (potena relativ
fa de sumatriptan, notat cu potena 1, fiind mai mare de aprox. 3,10 i
respectiv 20 de ori).
Fepid.:
CI grupei:

cardiopatie ischemic i antecedente de 1AM, datorit potenialului de a


produce spasm coronarian pe fondul vasoconstriciei intense;
- HTA medie i sever;
Interaciuni:
- NU se asocieaz cu antimigrenoase din ergot, din cauza potenrii
vasoconstriciei i apariiei accidentelor ischemice;
- Sunt CI asocierile n cadrul grupei, din cauza potenrii efectului
vasoconstrictor;
- NU se asocieaz cu IMAO (care le inhib metabolizarea, cu creterea
concentraieie plasmatice) sau cu SSRI;
- Asocierea cu propranolol i alte beta blocante conduce la creterea
concentraiilor plasmatice de triptani, prin competiia pentru sistemele
enzimatice responsabile de metabolizare.
R
1
<
R2
Denumi
rea
R.
R*
H3CNH S02
Naratrip
(CH2)2
tan
-(3,_CH 3
N^\
-(CH2)2-NC"CH3
Rizatrip 1 N-CH CH3
2
tan
Sumatri
ptan

Zolmitri
ptan

H3CNHSO2 CH2

-(CH2)2-N^CH3

CH3

10 KFO

(CH2)2 N^"CH3
CH3

Fig. 1.51. Structurile chinnce ale unor antimigrenoa.e triptani


Farmacologia SNC
207
SUMATRIPTAN
Fcin.:
- Bd. crescut dup administrare s.c.;
- doze mai mari pentru administrarea p.o., deoarece Bd. este sczut (1422%) datorit unui efect nalt al primului pasaj hepatic i absorbiei
rapide, dar incomplete;
- metabolizare hepatic, catalizat de MAO-A;
- eliminare prin urin, majoritar sub form de metabolii;
-Tl/2 foarte mic (aprox. 2 h).

Ftox.:
- relativ bine suportat;
- risc de spasm coronarian;
- unele efecte neplcute trectoare: congestie, acufene, gust ru.
Fter.:
Indicaii: tratamentul acut al crizelor migrenoase cu i fr aur, al
cefaleei n ciorchine i al altor celfalei vasculare; nltur durerea, precum i
greaa, foto- i fonofobia.
Posologie:
- p.o., 25-50 mg, repetat la 2 ore (max. 100 mg/24 h);
- s.c., 6 mg (max. 12 mg/24 h).
Reguli privind farmacografia corect:
- se administreaz precoce, Ia primele semne ale crizei de migren;
- nu se repet doza n timpul aceleiai crize;
- se poate repeta doza numai dac prima doz a fost eficace* i atacul
acut se repet.
Fepid.:
CI:
- administrarea i.v., deoarece poate produce spasm coronarian;
- boli ischemice coronariene, cerebrale i periferice;
- HTA.
Monitorizare: oftalmologic a fundului de ochi (este posibil acumularea n
esuturile ncrcate n melanin i poate produce opacitate comeean, efecte
puse n eviden la animalele de laborator) (Stroescu V., 2001).
Interaciuni:
Nu se asocieaz cu antimigrenoase din ergot, din cauza potenrii
vasoconstriciei, cu posibile accidente ischemice coronariene.
Nu se asocieaz cu IMAO (care i inhib metabolizarea) sau cu SSR1
(deoarece se poteneaz efectele de tip serotoninergic).
NARATRIPTAN
Fcin.:
Triptanul cu cea mai bun Bd. dup administrare p.o. (60% - 70%)
Fdin.:
- afinitate mare pentru receptorii 5-HTi B- Fter. i Fgraf.:
Indicaii: tratamentul acut al atacurilor migrenoase, cu sau fr aur.
Posologie: p.o., 2,5 mg; dup 4 ore se poate repeta doza (max. 5 mg/24 ore).
Fepid.: prezint CI comune grupei.
208
Farmacologie
RIZATRIPTAN
Fcin.:
Bd. dup administrare p.o. (45%) mai bun dect sumatriptanul (1422%). Ftox.:
- sedare, vertij;
-dureri toracice i abdominale;
- palpitaii.

Fter. i Fgraf.:
Indicaii: tratamentul acut al crizelor de migren cu i fr aur.
Posologie: p.o., 10 mg; se poate repeta dup 2 ore (maxim 30 mg/24 ore).
Fepid.: prezint CI caracteristice triptanilor.
ZOLMITR1PTAN
Fcin.:
- Bd. dup administrare p.o. (40%), mai bun fa de sumatriptan (1422%);
metabolizare la un metabolit N-demetilat, activ, mai potent dect
zolmitriptanul. Fter. i Fgraf.:
Indicaii: tratamentul acut al crizelor de migren cu i fr aur.
Posologie: p.o., 2,5-5 mg; doza se poate repeta dup 2 ore (max. 10 mg/24
ore). Fepid.: CI comune triptanilor.
16.3.
ANTIMIGRENOASE N PROFILAXIA MIGRENEI SEVERE
16.3.1.
Antagoniti serotoninergici
Reprezentani: metisergida, ciproheptadina, oxetoron.
METISERGIDA
Str. chim.: compus de sintez, derivat amidic al acidului lisergic.
Fcin.:
- absorbie bun dup administrare oral;
- se metabolizeaz la metilergometrin, puternic ocitocic;
- Tl/2 cca. 10 ore.
Fdin.:
- agonisi parial serotoninergic, cu aciune intrinsec slab, ceea ce explic
comportamentul de agonist-antagonist, n funcie de doze: agonist la doze
mici i antagonist la doze mari precum i n prezena unor concentraii
crescute de serotonin;
- ca agonist are efect slab vasoconstrictor;
- ca antagonist serotoninergic blocheaz receptorii 5-HT2A i 5-HT2c i
protejeaz fa de vasoconstricia i efectele presoare produse de 5-HT.
Ftox.:
- RA frecvente: grea, vom, diaree;
- tulburri ischemice coronariene i periferice;
- la administrare ndelungat, fibroz retroperitoneal, endocardic,
pleuropulmonar.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: tratament de fond al migrenei i al altor ceflei vasculare severe,
refractare la alte tratamente.
Farmacologia SNC
209
Posologie: p.o., iniial, 1 mg seara; se crete treptat pn la 2 mg de 2-4
ori pe zi, la mese, apoi se scade treptat la doza de ntreinere. Curele au
maxim 6 luni, fiind ntrerupte de pauze de
1-2 luni.
Fepid.:
- similar cu ergotamina

CIPROHEPTADINA
Fdin.:
- antiserotoninic (antagonist 5-HT2C), antihistaminic (antagonist Hi),
anticolinergic; orexigen. Ftox.: somnolen; orexie, cu cretere n greutate.
CI: glaucom cu unghi nchis.
Fter. i Fgraf.:
Posologie: p.o., n profilaxia migrenei, 4 mg de 1-4 ori pe zi; de elecie la
copii.
OXETORON
Fdin.:
antiserotoninic, antihistaminic, antiemetic, analgezic, neuroleptic slab,
sedativ. Fter.:
Indicaii: migren i alte cefalei vasculare.
Posologie:
p.o., la culcare, iniial 120-180 mg/zi, apoi 60-90 mg/zi, mai multe luni.
Precauii: conductori auto, asociere cu alcool.
16.3.2.
Antidepresive triciclice
Reprezentani: amitriptilina, doxepina.
AMITRIPTILINA
Fdin.:
Mecanismul aciunii antimigrenoase este necunoscut, i independent de
aciunea antidepre- siv.
Ftox.: efecte secundare anticolinergice.
CI: glaucom cu unghi nchis; adenom de prostat.
Fter.:
Indicaii: n migrena nsoit de tensiune, 25 mg seara la culcare, crescnd
pn la 100-200 mg.
16.3.3.
IMAO
Fdin. Profilaxia migrenei este realizat prin meninerea unor niveluri
endogene crescute de 5-HT i NA, cu meninerea tonusului vascular cerebral.
16.3.4.
Blocante ale canalelor de calciu
Reprezentani: flunarizina, verapamil, nimodipina.
Utilizarea ior ca antimigrenoase n tratament de fond este - nsoit de RA
frecvente (constipaie, hTA ortostatic), aa c folosirea lor pentru aceast
indicaie este n scdere.
210
Farmacologie
FLUNARIZINA
Propr. fiz.-chim.: lipofilie nalt.
Fcin:
- absorbie p.o. rapid;
- legare de proteinele plasmatice n procent ridicat (aprox. 99%);
- difuziune uoar prin bariera hematoencefalic;
- biotransformare total hepatic;
- eliminare majoritar prin bil;
- Tl/2 este lung (cca. 18 zile).

Fdin.:
- antagonist serotoninic i dopaminic;
- antimigrenos, antivertij;
- aciunea s-ar datora protejrii fa de suprancrcarea calcic a
neuronilor, care apare n hipoxie.
Ftox.:
- sedare cu somnolen:
- tulburri gastointestinale, creterea greutii;
- tulburri extrapiramidale.
Fter. i Fgraf.:
Indicaie: tratamentul de fond al migrenei refractare la alte tratamente;
Posologie p.o.: iniial 10 mg pe zi, apoi 5 mg pe zi sau la 2 zile; tratament de
2-3 luni. Fepid.:
CI: boala Parkinson.
16.3.5.
p blocante
Reprezentani: propranolol, metoprolol.
Fdin.:
Nu se cunoate exact mecanismul prin care p blocantele acioneaz n
profilaxia migrenei. Se pare c o condiie ca P blocantele s fie i
antimigrenoase este s nu aib aciune simpatomimetic intrisec.
PROPRANOLOL
Fdin.:
Aciunea antimigrenoas s-ar datora antagonizrii vasodilataiei beta-2
adrenergice i aciunii antiagregante plachetare.
Fter. i Fgraf):
Posologie p.p.: 20 mg de 4 ori pe zi; doza poate crete pn la 240 mg pe
zi.
Monitorizare: TA, frecvena cardiac.
CI: insuficien cardiac decompensat, bloc A-V, astm bronic.
16.3.6.
Simpatolitice agoniti alfa-2 presnaptici
CLONIDINA
Fter. i Fgraf.:
Indicaie: migrena de cauze dietetice.
Posologie p.o., 0,025 mg de 2 ori pe zi, pn la 0,1 mg de 2 ori pe zi.
Ftox.:
Tratamentul nu se ntrerupe brusc, datorit posibilitii apariiei
hipertensiunii de rebound. Monitorizare: TA.
Farmacologia SNC
211
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1 ***. Agenda medical 2003, Edit. Medical, Bucureti, 2003
2 *** Parkinson's Disease Research Group 1993 - Comparisons of therapeutic
effects of levodopa, levodopa and selegiline and bromocriptine in patients
with early, mild Parkinson's disease: three year interim. report, Br. Med. J.,
1993, 307,469-472
3. ADRAC - Tramadol and Serotonin Syndrome, Aust. Adv. Drug React. Bull.

2001,20,14.
4. Alexander S.P.H., Mathie A., Peters J.A. - TiPS (Trends in Pharmacological
Sciences) Receptor Nomenclature Supplement, 12^ Ed., Elsevier, London,
2001, 13-14, 40-41, 44- 47, 50-57, 61-64, 77-78
5. Aminoff M.J. - Pharmacologic Management of Parkinsonism & Other
Movement Disorders, Chap. 28, n Katzung's Basic & Clinical
Pharmacology, 8,h Ed., 2001,473-474
6. Angel A. - Central neuronal pathways and the process of anaesthesia, Br. J.
Anaesth., 1993,71, 148-163
7. Antohe D. t., Varlam H. - Neuroanatomia durerii, n Tratat de Algeziologie
(Mungiu
O.C., sub redacia), Ed. Polirom, Iai, 2002,45-63
8. Areosa Sastre A., Sherriff F. - Memantine for dementia, Cochrane Review
Abstracts, 2003
9. Arrieta L., Birks J. - Nimodipine for primary degenerative, mixed and
vascular dementia, Cochrane Review Abstracts, 2003
10. Atack J.R., Broughton H.B., Pollack S.J. - Inositol monophosphatase - a
putative target for Li+ in the treatment of bipolar disorder, Trends
Neurosci., 1995,18,343-349
11. Baldessarini R.J. - Drugs and the treatment of psychiatric disorders:
Depression and Anxiety Disorders, Chap. 19, n Goodman-Gilman's
Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001,447-484
12. Baldessarini R.J., Frankenburg F.R. - Clozapine - a novei antipsychotic
agent, New Engl.
J.
Med., 1991, 324, 746-754
13. Baldessarini R.J., Tarazi F.I. - Drugs and the treatment of psychiatric
disorders: Psychosis and Mania, Chap. 20, n Goodman-Gilman's
Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001,485-520
14. Ballinger B.R. - New treatment for depression, Update, 1995,48, 234240
15. Benbadis S.R., Tatum W.O. - Advances in the treatment of epilepsy, Am.
Fam. Phys., 2001,64,91-98
16. Benedetti F. - The opposite effects of the opiate antagonist naloxon and
the cholecistokinin antagonist proglumide on placeboanalgesia, Pain,
1996,64,535-543
17. Birks J., Flicker L. - Selegiline for Alzheimer's disease, Cochrane Review
Abstracts, 2003
18. Bloom F.E. - Neurotransmission and the CNS, Chap. 12, n GoodmanGilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001,293-320
19. Brodie M.J. - Lamotrigine, Lancet, 1992, 339,1397
20. Brogden R.N., Goa K.L. - Flumazenil, Drugs, 1991,42,1061
21. Busatto G.F., Kerwin R.W. - Perspectives on the role of serotoninergic
mechanisms in the pharmacology of schizophrenia, J. Psychopharmacol.,
1997,11, 3-12
22. Cine D.B. -Treatment of Parkinson's disease, N. Engl. J. Med., 1993,
329,1021-1027

23. Calo G. et al - Phamacology of nociceptin and its receptor: a novei


therapeutic target, Br. J. Pharmacol., 2000,129,1261-1283.
24. Chamey D.S., Mihic S.J., Harris R.A. - Hypnotics and Sedatives, Chap.
17, n Goodman- Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth
ed., 2001, 399-428
25. Chouinard G., Jones B., Remington G., Bloom D., Addington D.,
MacEwan G.W., Labelle
A., Beauclair L., Amott W.A. - Canadian multicenter placebo-controlled study
of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic
schizophrenic patients, J. Clin. Psychopharmacology, 1993,13,25-40
212
Farmacologie
26. Coelho F., Birks J. - Physostigmine for Alzheimer's Disease, Cochrane
Review Abstracts, 2003
27. Coyle J.T., Puttfarken P. - Oxidative stress, glutamate and
neurodegenerative disorders, Science, 1993,262, 689-695
28. Cristea A. N .- Opioid and adrenergic types of behaviour to stress,
Europ. Neuropsycopharmacol., 1993,3,446-447
29. Cristea A. N., Negre S., Morteanu E., Ghinghin C. - Variability of
analgesic action of tramadol in behavioural adrenergic and opioid types,
Proceedings of the XV* Ed. Of. Balkan Med. Days, Iai, 28-30 April 1999;
Ed. Cantes, Iai, 1999, 220-223
30. Cummings J.L., Frank J.C., Cherry D. - Guidelines for managing
Alzheimer's disease, Am. Fam. Phys., 2002,11,2263-2272
31. Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R. et al. - Classification of opioid
receptors, Pharmacol. Rev., 1996,48,567-592
32. Dichter M.A., Brodie M.J. - New antiepileptic drugs, N. Engl. J. Med.,
1996, 334, 24, 1583
33. Dinc V. - Opioidele la rscruce? Analgezia, Durerea, 2003,2-3,2-10
34. Dinc V. - Opioidele la rscruce? Modularea imunitii, Durerea, 2003,4,
5-9
35. Doody R.S., Stevens J.C., Beck C., et al. - Practice parameter:
Management of dementia (an evidence-based review). Report of the
Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology,
Neurology, 2001,56,1154-1166
36. Eisendrath St.J., Lichtmacher J.E. - Patologia psihiatric, n Tiemey L.M.,
McPhee St.J., Papadakis M.A., Current Medical Diagnosis and Treatment,
Mc Graw Hill, Ed. internaional (Ed. n 1b. rom., 2001, Edit. t. Medicale,
Bucureti), 843-880
37. Elliott K., Hynansky A., Inturrisi C. E. - Dextrometorphan attenuates and
reverses analgesic tolerance to morphine, Pain, 1994,59,361-368
38. Evers A.S., Crowder C.M. - General Anesthetics, Chap. 14, n GoodmanGilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001, 337-366
39. Flicker L., Grimley E. - Piracetam for dementia or cognitive impairment,
Cochrane Review Abstracts, 2003
40. Fordyce E.E., Lansky D., Calsyn D.A., Shelton J.L., Stolor W.C., Rock D.L.,

Pain, 1984, 18,1,53-89; cit. Sandu L., Cum tratm durerea, Ed. Teora,
Bucureti, 1996
41. Franks N.P., Lieb W.R. - Molecular and cellular mechanisms of general
anaesthesia, Nature, 1994, 367,607-614
42. Ginrich J.A., Caron M.G. - Recent advances in the molecular biology of
dopamine receptors, Ann. Rev. Neuroscience, 1993, 16,299
43. Gram L.F. - Fluoxetine, N. Engl. J. Med., 1994,331,20,134
44. Gutstein H.B., Akil H. - Opioid Analgesics, Chap. 23, n GoodmanGilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001,569-620
45. Hali M., Buckley N. - Serotonin Syndrom, Australian Prescriber,
2003,26,3,62-63
46. Higgins J.P.T., Flicker L. - Lecithin for dementia and cognitive
impairment, Cochrane
Review Abstracts, 2003 *
47. Hin't Veld B.A., Ruitenberg A. et al. - Nonsteroidal Antiinflamatory
Drugs and the Risk of Alzheimer Disease, The N. Engl. J. Med.,
2003,345,1515-1521
48. Hobbs W.R., Rall T.W., Verdoom T.A. - Hypnotiques et sdatifs, Chap. 17,
n Goodman- Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth ed.,
1996 (ed. fran.), 367-402
49. Huntington's Disease Collaborative Research Group - A novei gene
containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on
Huntington's Disease chromosomes, Cell, 1993,72,971-983; cit. Goodman
& Gillman, 2001,523
50. Karch A.M. - Lippincott's Nursing Drug Guide, J.B. Lippincott Company,
Philadelphia, 1996,59
Farmacologia SNC
213
51. Katzung B. G , Julius D. J. - Histamine, Serotonin,& the Ergot Alkaloids,
n Katzung B.
G., Basic&Clinical Pharmacology, Ed. Lange Medical Books/ MgGrow-Hill,
2001, 81*1 Edition, 265-289
52. Katzung B.G. - Special Aspects of Geriatrie Pharmacology, Chap. 61, n
Katzung's Basic & Clinical Pharmacology, 81*1 Ed., 2001, 1040-1041
53. Kaye K. - Trouble with tramadol, Australian Prescriber, 27,2,26-27.
54. Kaye K., Theaker N. - Tramadol, a position statement of the NSW
Therapeutic Assesment Group, Sept. 2001, cit Kaye K. - Trouble with
tramadol, Australian Prescriber, 27,2,26-27
55. Laegreid L., Hagberg G., Lundberg A. - The effect of benzodiazepines
on the fetus and the newbom, Neuropediatrics, 1992,23,18-23
56. Leonard B. E. and Richelson E. - Synaptic effects of antidepressants, n
Schizophrenia and Mood Disorders: The New Drug Therapies in Clinical
Practice (Buckley P. F. and Waddington J. L., eds.), Butterworth Heinemann, Boston, 2000,67-84
57. Lipton S.A., Rosenberg P.A. - Excitatory aminoacids as a final common
pathway for neurologic disorders, N. Engl. J. Med., 1994,330,613-622

58. Malcangio M., Bowery N. - GABA and its receptors in the spinal cord,
Trends Pharmacol. Sci., 1996,17,457-462
59. Mandelkov E. - Alzheimer's disease: The tangled tale of tau, Nature,
2000,402,588-589
60. Marcus D. - Treatment of nonmalignant chronic pain, Am. Fam. Phys.,
2000,5,1331-1345
61. Marshall B.E., Longnecker D.E. - Anesthetiques g6n6raux, Chap. 14, n
Goodman- Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth ed.,
1996 (ed. ffan9.), 311-336
62. Mascia M.P. et al, Br. J. Pharmacol, 1996, 119, 1331-1336; cit. n
Alexander S.P.H., Mathie A., Peters J.A., TIPS Receptor Nomenclature
Supplement, 12tfl Ed., Elsevier, London, U.K., 2001
63. Mayeux R., Sano M. - Treatment of Alzheimer's Disease, The N. Engl. J.
Med., 1999, 341, 1670-1679
64. McNamara J.O. - Cellular and molecular basis of epilepsy, J. Neurosci.,
1994, 14, 3413- 3425
65. McNamara J.O. - Drugs Effective in the Therapy of the Epilepsies, Chap.
.21, n Goodman-Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth
ed., 2(30J,-521^48
66. Memantine Study Group - Memantine in moderate to severe
Alzheimers disease. N. Engl. J. Med., 2003,348, 1333-41
67. Mihic S.J., Ye Q, Wick M.J. et al. - Sites of volatile anaesthetic action on
GABA-A and glycine receptors, Nature, 1997, 389, 385-389
68. Miller R.G., Mitchell J.D. et al. - Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis
(ALS) / motor neuron disease (MND), Cochrane Review Abstracts, 2003
69. Missale C. - Dopamine receptors: from structure to function, Physiol.
Rev., 1998,78,189-225
70. Mitchell J.D., Wokke J.H.J.. Borasio G.D. - Recombinant human insulinlike growth factor I (rhIGF-I) for amyotrophic lateral sclerosis / motor
neuron disease, Cochrane Review Abstracts, 2003
71. Moskovitz M. A. - Neurogenic versus vascular mechanisms of
sumatriptan and ergot alkaloids in migraine, Trends Pharmacol. Sci.,
1992,13, 307-311;
72. Mungiu O.C. - Agoniti i antagoniti n procesul algezic, la nivel
periferic i spinal, Durerea acut i cronic, 1997, 2, 10-14
73. Mungiu O.C. - Analgezice, n Tratat de Algeziologie (Mungiu O.C., sub
redacia), Ed. Polirom, Iai, 2002,365-478
74. Mungiu O.C. - Repere fiziologice, n Tratat de Algeziologie (Mungiu O.C.,
sub redacia), Ed. Polirom, Iai, 2002, 64-95
75. Mutschler E., Derendorf H. - The Nervous System, n Drug Actions.
Basic Principles and Therapeutic Aspects, Medpharm Sci. Publ., Stuttgart,
1995, 116-214
214
Farmacologie
76. Mycek M.J., Harvey R.A., Champe P.C. - Seciunea II i III (SNV i SNC),
n Lippincott's Illustrated Reviews Pharmacology, 2nd ed., Lippincott

Williams-Wilkins, Baltimore, 1997 (ed. n lb. rom., 2000), 81-150


77. Newmann P.B. et al. - Pain. 1982, 13: 247-252; citT. Gutstein H. B., Akil
H., n Good- man-Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth
ed., 2001, chap. 23,589
78. Nussbaum R., Ellis C.E. - Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease,
The N. Engl. J. Med., 2003, 348,1356-1364
79. Olanow C.W. - MAO-B inhibitors in Parkinson's disease, Adv. in Neurol.,
1993,60,666-67
80. Olin J., Schneider L. - Galantamine for Alzheimer's Disease, Cochrane
Review Abstracts, 2003
81. Patrick G.N., Zuckerberg L. and al. - Conversion of p35 to p25
deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration, Nature,
2000,402, 615-622
82. Penninger J.M. - DREAM is a criticai transcriptional repressor for pain
modulation, Cell, 2002, 108, 31-43; cit. n Tratat de algeziologie (Mungiu
O.C., sub red.), Ed. Polirom, Iai, 2002,240
83. Peroutka S. J., McCarty B. G. - Sumatriptan (GR43175) interacts
selectively with 5-HT1B and 5-HTinbinding sites, Eur. J. Pharmacol., 1989,
163, 133-136;
84. Peroutka S.J. - Drugs effective in the therapy of migraine, n
Goodman&Gilmanns the Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed.
MgGrow-Hill 1996,9thEdition, 487-502
85. Perrault G., Morel E., Snger D.J., Zivkovic B. - Lack of tolerance and
physical dependence upon repeated treatment with the novei hypnotic
zolpidem, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263, 298-303
86. Perucca E. - The new generation of antiepileptic drugs: advantages and
disadvantages, Br. J. Clin. Pharmacol., 1996,42, 531-543
87. Pistis M. et al, Br. 1. Pharmacol., 1997, 122, 1707-1719; cit. n
Alexander S.P.H., Mathie
A., Peters J.A., TiPS Receptor Nomenclature Suppl., I21*1 Ed., Elsevier, London,
U.K., 2001
88. Plum F., Posner J. - Bolile neurologice n Cecil - Esenialul n medicin,
Ed. M.A.S.T. 1999, dup Cecil Essential of Medicine, 4* Ed., W. B. Saunders
Company, 1997, traducere Panea C., Cheroiu I., 818-823
89. Popa C. - Bolile degenerative ale sistemului nervos, Cap. 23, n
Neurologie, Ed. Naional, Bucureti, 1997,451-499
90. Price L.H., Heningher G.R. - Lithium in the treatment of mood disorders,
N. Engl. J. Med., 1994,331,9,591
91. Pud D., Eisenberg E., Spitzer A., Adler R. - The NMDA receptor
antagonist amantadine reduces surgical neuropathic pain in cancer
patients: A double-blind, randomised, placebo- controlled trial, Pain, 1998,
75, 349-354
92. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. - The CNS, Section 4, n Pharmacology,
Fourth Ed., Churchill Livingstone, London, 1999, 464-613
93. Reisberg B., Doody R., StOffler A. et al. - Memantine in Moderate-toSevere Alzheimer's Disease, The N. Engl. J. Med., 2003,348, 1333-1341

94. Reisine T., Bell G.I. - Molecular biology of opioid receptors, Trends
Neurosci., 1993, 16, 506
95. Reisine T., Pastemak G. - Analgdsiques opioides et leurs antagonistes,
Chap. 23, n Goodman-Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics,
Ninth ed., 1996 (ed. fran.), 529-562
96. Rosen D.R., Siddique T., Petterson D i colab. - Mutations in Cu/Zn
superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic
lateral sclerosis,.Nature, 1993, 362,59-62 i 1993, 364, 362
97. Rudolph E. et al. - GAB AA receptor subtypes; dissecting their
pharmacological function, Trends Pharmacol. Sci., 2001,22,188-194
Farmacologia SNC
215
98. Sandu L. - Cum tratm durerea, Ed. Teora, Bucureti, 1996,49-91,172187
99. Scott A. K, Sumatriptan clinical pharmacokinetics, Clin. Pharmacokinet.
27:337-44,1994
100. Scott H.D., Laake K. - Statins for the prevention of Alzheimer's disease,
Cochrane Review Abstracts, 2003
101. Seeman P., Guan H-C., Van Toi H.HM. - Dopamine D4 receptors elevated
in schizophrenia, Nature, 1993,365,441-445
102. Selkoe D.J. - Alzheimer's disease: genotypes, phenotype and
treatments, Science, 1997, 275,630-631
103. Selkoe D.J. - Physiological production of the P-amyloid protein and the
mechanism of Alzheimer's disease, Trends Neurosci., 1993,16,403-409
104. Sibley D.R., Monsma FJL. - Molecular biology of dopamine receptors,
Trends. Pharmacol. Sci., 1992, 13,61
105. Sieghart W. - GABA-A receptors: modulated by multiple drug-binding
sites, Trends Pharmacol. Sci., 1992,13,446-450
106. Silverstone T. - Appetite suppressants, Drugs, 1992,43, 820
107. Song F., Freemantle N., Sheldon T.A. et al. - Selective serotonin
reuptake inhibitors: meta-analysis of efficacy and acceptability, Br. Med. J.,
1993,306,683-687
108. Standaert D.G., Young A.B. - Treatment of CNS Degenerative Disorders,
Chap. 22, n Goodman-Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics,
Tenth ed., 2001,549-568
109. Stanley T. H., Ashbum M. A. - J. Pain Symptom Manage, 1992, 7,163171; cit. Mungiu
O.C., n Tratat de Algeziologie, 2002, Polirom, Iai, 386
110. Stein C., Yassouridis A. - Peripheral morphine analgesia, Pain,
1997,71,119-121
111. Stein F.H. - The control of pain in peripheral tissue by opioids, N. Engl. J.
Med., 1995, 332,25, 1685
112. Stein M.B., Uhde T.W. - Biology of anxiety disorders, in the American
Psychiatric Textbook of Psychopharmacology, 2^ ed. (Schatzberg A.F.,
Nemeroff C.B. eds), Am. Psych. Press, Washington D.C., 1998, 609-628
113. Stern M.B. - Contemporary approaches to the pharmacotherapeutic

management of Parkinson's disease, Neurology, 1997,49, suppl. 1, S 2-9


114. Stroescu V. - Bazele farmacologice ale practicii medicale, ed. a Vil-a,
Edit. Medical, Bucureti, 2001, 890-915,931-1121
115. Tabet N., Birks J. et al. - Vitamin E for Alzheimer's disease, Cochrane
Review Abstracts, 2003
116. Tabet N., Feldmand H. - Ibuprofen for Alzheimer's disease, Cochrane
Review Abstracts, 2003
117. Tabet N., Feldmand H. - Indomethacin for the treatment of Alzheimer's
disease patients, Cochrane Review Abstracts, 2003
118. Tansey M. J. B., Pilgrim A. J., Martin P. M. - Long-term experience with
sumatriptan in the treatment of migraine, Eur. Neurol., 1993,33, 310-315
119. Thomson A.H., Brodie M.J. - Pharmacokinetic optimisation of
anticonvulsivant therapy, Clin. Pharmacokinet., 1992,23,216
120. Traber J., Glaser T. - 5-HTjA receptor - related anxiolytics, Trends
Pharmacol. Sci., 1987, 8,432-437
121. Trujillo K.A. , Akil H. - Inhibition of morphine tolerance and dependence
by NMDA receptor antagonist MK-801, Science, 1991,251: 85-87
122. Upton N. - Mechanisms of action of new antiepileptic drugs: raional
design and serendipitous fmdings, Trends Pharmacol. Sci., 1994,456-463
123. Van Toi H.H., Bunzow J.R., Guan H.C., Sunahara R.K., Seeman P.K.,
Niznik H.B., Civelli O. - Cloning of the gene for a human dopamine D4
receptor with affmity for the antipsychotic clozapine, Nature, 1991, 350,
610-614
216
Farmacologie
124. van Vugt J.P.P., Roos R.A.C. - Huntington's disease. Options for
controlling symptoms, CNS Drugs, 1999,11(2), 105-23
125. Welch K. M. A. - Drug therapy of migraine, N. Engl. J. Med., 1993,
329,1476-1483;
126. Wilczak N., de Vos R.A., De Keyser J. - Free Insulin-like GrOwth Factor
(IGF)-I and IGF Binding Proteins 2,5 and 6 in Spinal Motor Neurons in
Amyotrophic Lateral Sclerosis, Lancet, 2003,361,1007-1011
127. Workman E.A., Short D.D. - Atypical antidepressants vs. imipramine in
the treatment of major depression: a meta-analysis, J. Clin. Psychiatry,
1993,54,5-12
128. Yocca F.D. - Neurochemistry and neurophysiology of buspirone and
gepirone: interactions at presynaptic and postsynaptic 5-HTIA receptors, J.
Clin. Psychophar- macology, 1990,10 Suppl. 3,6S-12S
II.
FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS
SOMATIC
_________________________Seciunea___________________
1.
ANESTEZICE LOCALE
1.1.
BAZE ANATOMO-FIZIOLOGICE l FARMACOLOGICE
1.1.1.
Baze anatomo-fiziologice
1.1.1.1.
Sistemul nervos periferic
Este constituit din:

nervi spinali, 31 perechi;


nervi cranieni, 12 perechi.
Nervii spinali: sunt nervi micti, fiind formai din fibre aferente (senzitive),
eferente (motorii i secretarii), att somatice, ct i vegetative.
Nervii cranieni: sunt nervi: senzitivi, motori i micti, avnd sau nu fibre
vegetative.
Fibrele senzitive sunt n general dendrite.
Fibrele motorii sunt axoni.
Fibra nervoas este constituit din: axoplasm i axolem.
Tecile fibrelor nervoase:
teaca de mielin, cu structur lipoidic i rezisten electric mare, are
rol izolator electric;
teaca lui Schwan, format din celule gliale, este secretoare de mielin;
teaca lui Henle este o teac conjunctiv.
Dup grosimea tecii de mielin, fibrele se mpart n:
fibre mielinice;
fibre amielinice Remark (cu o teac de mielin foarte subire).
Teaca de mielin este ntrerupt din loc n loc, la nivelul nodurilor Ranvier.
Structura unui nerv:
- fibrele mielinice sau amielinice, nconjurate de tecile Schwan i Henle,
sunt dispuse paralel n pachete, constituind fascicule de fibre;
- fasciculele sunt separate ntre ele prin esut conjunctiv, n care se afl
vasele de snge ale nervului;
nervul este nconjurat de esut conjunctiv.
Trunchiurile nervoase sunt nervi de diametru mare.
1.1.1.2.
Excitabilitatea i conductibilitatea nervoas
Excitabilitatea este proprietatea celulei vii, de a recepta semnale i de a
reaciona adecvat. Celula nervoas prezint excitabilitate superioar
celorlalte tipuri de celule (musculare, secretarii).
218
Farmacologie
Conductibilitatea nervoas este proprietatea de autopropagare a
excitabilitii i respectiv, a depolarizrii membranei celulare i a
potenialului de aciune (PA), prin cureni circulari Herman.
Curenii circulari Herman sunt reprezentai de mici cureni locali circulari,
creai de diferena de potenial membranar dintre regiunea excitat a
membranei i regiunea neexcitat imediat urmtoare.
Viteza de propagare a PA este n corelaie cu tipul de conductibilitate
nervoas, ce depinde de prezena sau absena tecii de mielin. Conducerea
PA este:
- continu n fibrele nervoase nemielinizate i se desfoar cu viteze mici
(0,5-15 m/s n cazul fibrelor vegetative nemielinizate);
- saltatorie (prin salturi de la un nod Ranvier la urmtorul), ta fibrele
nervoase mieliniza- te; conducerea saltatorie realizeaz viteze mari (peste
120 m/s, n cazul axonilor mielinizai).
Excitaia i conducerea (transmisia) sunt procese informaionale cu

substrat electrochimie reprezentat de micrile ionice transmembranare


(teoria ionic a transferului excitaiei).
Organizarea celular special ce st la baza i face posibil excitabilitatea
i conductibilitatea, const n urmtoarele:
echilibrul membranar instabil, specific strii de repaus celular, este
realizat de diferena de concentraie a ionilor pe feele intra- i
extracelular, diferen ce imprim polarizarea membranei n starea de
repaus celular (sarcini electrice + n afar i - n interior) i creaz o
diferen de potenial transmembranar, denumit potenial membranar
de repaus (PR); PR este negativ i variaz n limitele de la -60 la -75 mV;
concentrarea diferit a ionilor (Na+ i CI' extracelular, iar K+ intracelular)
este meninut pasiv prin forele electrostatice ce se opun efluxului de K*
(concentraia mare de Na* extracelular i concentraia nalt a anionilor
organici intracelulari), dar mai ales activ, cu consum de energie celular,
prin activitatea sistemelor de transport activ reprezentate de ATP-azele
Na+/K* (pompe ionice = pompe electrogenice), ce consum energia dat
de ATP pentru a transporta extracelular 3 Na+ i intracelular 2 K+; aceste
pompe se opun egalizrii concentraiilor ionice extra- i intracelulare
(adic morii celulare prin anularea excitabilitii), posibil prin micarea
pasiv a ionilor n sensul gradientelor electrochimice, la nivelul canalelor
ionice fr poart (canale de fug);
echilibrul ionic membranar instabil concretizat n polarizarea membranei
celulare n repaus, st la baza excitabilitii celulei vii, permind reacia
celular la un stimul (semnal), prin depolarizarea membranei (inversarea
sarcinilor electrice) i apariia potenialului de activitate (PA), care este
pozitiv, variind n limitele de la + 40 la + 50 mV (durata sutimi-zecimi de
ms);
depolarizarea membranei celulare este consecina schimbrii rapide a
distribuiei ionilor, datorit influxului masiv al cationului Na*, ca urmare a
deschiderii canalelor ionice de Na* sensibile la voltaj, cu modificarea
permeabilitii membranei celulare; canalele ionice de Ca2* dependente
de voltaj sunt deschise dup depolarizare, permind influxul de Ca2* i
declanarea proceselor de activare celular;
perioada refractar, instaurat dup depolarizare, cuprinde perioada
refractar absolut (de cca 2 ms, n care membrana este neexcitabil
pentru orice stimul) i perioada refractar relativ (n care excitabilitatea
este foarte sczut); perioada refractar corespunde cu perioada de
inactivare a canalelor ionice sodice, dup activarea lor de ctre PA;
repolctrizarea membranei, cu restaurarea rapid a PR, are loc ca urmare a
scderii rapide a permeabilitii membranei pentru Na* i creterii
permeabilitii pentru K*;
Farmacologia sistemului nervos somatic
219
echilibrul ionic membranar instabil de repaus este astfel restabilit, rednd
membranei proprietatea de a fi excitabil la un nou semnal.
Canalele ionice dependente de voltaj reprezint un element esenial n

structura membranei celulare, realiznd permeabilitatea membranar


diferit n strile de repaus, activitate i inhibiie celular, corespunztoare
cu polarizarea, depolarizarea i respectiv hiperpolarizarea membranar.
Canalele ionice activate de voltaj pot fi modulate de semnale
medicamentoase n sensul deschiderii sau nchiderii. Exemple: anestezicele
locale, ce nchid canalele de Na+ neuronale i blocheaz excitabilitatea i
conductibilitatea nervoas; antiaritmicele grupa I, ce nchid canalele de Na*
miocardice i blocheaz conductibilitatea n fasciculul His i excitabilitatea n
miocardul contracii. (A se vedea structura canalelor ionice dependente de
voltaj la N.B.: Cristea A. N., 1998, cap. 6).
1.1.2.
Definiie
Anestezicele locale sunt medicamentele care administrate local, n
anumite concentraii, n apropierea unor formaiuni nervoase, blocheaz
reversibil formarea sau conducerea influxului nervos n teritoriul afectat,
producnd pierderea sensibilitii dureroase, uneori i cu paralizie muscular
local.
Anestezicele locale nu produc pierderea cunotinei.
1.1.3.
Clasificare
Structura chimic cuprinde 3 pri:
- gupare hidrofil (aminic);
- grupare lipofil (radical aromatic);
- lan intermediar, anesteziofor.
Lanul intermediar anesteziofor este de dou tipuri:
- ester (procain, tetracain, oxibuprocaina, cloroprocain, proparacain,
benzocain, cocain);
- amid (lidocain, bupivacain, levobupivacain, mepivacain, prilocain,
articain, ropi- vacain, etidocain).
Clasificarea funcie de provenien i structura chimic:
a) Esteri:
Naturali (cocaina);
De sintez: derivai ai acidului p-aminobenzoic:
esteri bazici (procaina, tetracaina, oxibuprocaina, cloroprocaina,
proparacaina);
esteri alchilici (benzocaina = anestezina = etoform);
b) Amide de sintez:
- derivai ai acetanilidei (lidocaina, bupivacaina, levobupivacaina,
mepivacaina, prilo- caina, articaina, ropivacaina, etidocaina).
Proparacaina (= proximetacaina) este exclusiv anestezic local de
suprafa (n oftalmologie).
1.1.4.
Farmacocinetic
Anestezicele locale sunt baze organice insolubile n ap i solubile n
lipide.
Srurile (clorhidraii) sunt hidrosolubile, au pH neutru sau slab acid i sunt
utilizate pentru prepararea soluiilor cu anestezice.
220
Farmacologie

1.1.4.1.
Etapele locale parcurse
De la administrarea unei soluii cu anestezic local pn la atingerea
locului de aciune (fibra nervoas) i apariia efectului, sunt parcurse:
a) - difuziunea soluiei n esutul din jurul injeciei;
b) - hidroliza srii, n mediul tisular slab alcalin, cu apariia bazei
liposolubile; hidroliza nu
are loc n mediul acid existent ntr-un focar inflamator, unde efectul anestezic
local este redus;
c)- difuziunea anestezicului sub form de baz liposolubil, n nerv;
d) - stabilizarea membranei fibrei nervoase (hiperpolarizare), cu
mpiedicarea depolarizrii
i conducerii impulsului nervos.
n organism anestezicele locale se gsesc n dou forme, nedisociat i
disociat:
- forma nedisociat (aminic) este liposolubil i difuzeaz uor n
membrana fibrei nervoase, stabiliznd-o;
-forma disociat (cationic, cu amoniu cuaternar) este hidrofil i
interacioneaz preferenial cu canalele de Na+, fixndu-se pe situsuri
specifice aflate n partea intern a canalelor i membranei i nchizndu-le
n partea intern; canalele de sodiu intr astfel n stare inactiv i n
perioad refractar prelungit.
Anestezicele locale fiind baze cu pKa ~ 7,5-9, Ia pH-uI fiziologic slab
alcalin (7,4), forma disociat se va afla n cantitate mai mare (conform
ecuaiei Henderson - Hasselbach).
Proporia de form nedisociat lipofil este mai mare cu ct valoarea pKa
este mai mic, ordinea descresctoare fiind urmtoarea: procain (8,9),
cloroprocain (8,7), tetracain (8,5), bupivacain (8,1), prilocain (7,9),
lidocain (7,9), etidocain (7,7), mepivacain (7,6).
1.1.4.2.
Etapele farmacocinetice
Absorbia n circulaia general, cu dispariia efectului anestezic local, are
vitez mai mare, n urmtoarele situaii:
- soluii concentrate, n volum mare (risc toxic crescut);
- anestezicul local are efect vasodilatator (ex. procaina);
- aplicare pe mucoase congestionate;
- esut bogat vascularizat.
Absorbia dup rahianestezie este redus, dar este semnificativ dup
anestezia epidural.
Transportul n snge se face n form liber i legat, n proporii diferite;
procentul de legare de proteinele plasmatice crete cu gradul de lipoflie i
este n general mai mare pentru amide, comparativ cu esterii.
Difuziunea i distribuia se desfoar bifazic:
- distribuire n esuturile cu vascularizaie bogat (creier, miocard,
plmn, ficat, rinichi);
- redistribuire n esuturile adipos i muscular.
Difuzeaz bine prin placent.
Redistribuirea n esutul adipos este mai ampl n cazul anestezicelor

locale cu lipofilie nalt, contribuind la procesul de acumulare n organism a


anestezicului local, dup administrri repetate i la toxicitatea sistemic.
Biotransformarea este rapid (sanguin i hepatic) pentru esteri i lent
(hepatic) pentru amide. De aceea toxicitatea sistemic a amidelor este mai
ridicat.
n grupa esteilor, tetracaina face excepie, fiind biotransformat mult mai
lent i avnd astfel durat lung i toxicitate sistemic ridicat.
Viteza de biotransformare a amidelor crete, iar durata de aciune scade
n ordinea: bupivacain, mepivacain, lidocain, etidocain.
Esterii sunt hidrolizai de colinesteraza plasmatic i de esterazele
hepatice.
Farmacologia sistemului nervos somatic
221
Amidele sunt biotransformate hepatic prin N-dezalchilare, hidroliz i
conjugare. Epurarea hepatic a amidelor este redus n insuficiena hepatic.
n cazul amidelor, biotransformate hepatic, Tl/2 plasmatic crete mult n
insuficiena hepatic, ciroz, insuficien cardiac, infarct acut de miocard.
1.1.5.
Farmacodinamie
1.1.5.1.
Aciunea anestezic local
Mecanism de aciune: diminuarea permeabilitii membranei fibrei
nervoase, la ionii Na*, prin blocarea canalelor de Na*dependente de voltaj.
Situsurile de legare ale anestezicelor locale se afl la nivelul jumtii
intracelulare a porului transmembranar de Na+ (format de subunitatea
helicoidal alfa a lanului polipeptidic ce constituie canalul de Na+,
dependent de voltaj) i anume pe trei aminoacizi de pe segmentul S al
domeniului IV (IV S6), concret pe isoleucin (I), fenilalanin (F) i tyrosin (Y).
Reziduurile hidrofobice ale acestor aminoacizi interacioneaz direct cu
molecula anestezicului local. Lidocaina se leag de dou dintre aceste
posibile situsuri i anume de F i Y (Ragsdale i colab., 1994).
Potena relativ l durata de aciune anstezic local sunt n relaie
direct cu liposolubilitatea, crescnd cu gradul de lipofilie:
-lipofilie mic, durat scurt (20-60 minute) i poten mic: procaina,
cloroprocaina;
- lipofilie medie, durat medie (1-2 ore) i poten medie: cocaina,
mepivacaina, prilocaina, lidocaina;
-lipofilie mare, durat lung (> 3 ore), poten mare: bupivacaina,
ropivacaina, tetracaina.
Potenele relative sunt invers proporionale cu concentraiile anestezice
echiactive, fiind cu
att mai mari cu ct acestea sunt mai mici. Concentraiile echiactive n
anestezia de infiltraie, corespunztoare celor trei grupe, sunt respectiv: 12%, 0,5-1% i 0,25-0,5%.
Grupa cu poten mic este constituit din esteri. Grupele cu poten
medie i mare cuprind amide (cu excepia tetracainei, care este ester).
Concentraiile active ale unui anestezic local sunt diferite pentru diferitele
tipuri de anestezie local, crescnd n ordinea: anestezie de infiltraie,

anestezie de conducere troncula- r, anestezie epidural, rahianestezie.


Intensitatea (profunzimea) anesteziei locale este direct proporional cu
concentraia utilizat.
Volumul soluiei de o anumit concentraie este n raport direct cu
ntinderea teritoriului de anesteziat.
Durata anesteziei locale depinde de:
- anestezicul local (proprietile farmacodinamice i farmacocinetice);
- esut (vascularizaie, vasodilataie, flux sanguin).
Efectul vasodilatator al majoritii anestezicelor locale (datorat anesteziei
fibrelor vegetative simpatice efectoare de tip B i C) conlucreaz n sensul
reducerii duratei anesteziei locale, prin favorizarea absorbiei anestezicului n
circulaia sanguin. Acest efect vasodilatator poate fi amplificat la unele
anestezice locale, printr-o aciune proprie vasodilatatoare, cu mecanism
parasimpatolitic sau musculotrop (de ex. procaina).
Ordinea i intensitatea anestezierii fibrelor nervoase este funcie de
gradul de mielinizare i de diametru, fiind mai rapid i mai intens anesteziate
fibrele puin mielinizate i subiri.
Ordinea i intensitatea descresctoare a anestezierii este urmtoarea:
fibrele vegetative simpatice postganglionare (C), cu mielinizare nul i
funcie vasoconstrictoare;
fibrele senzitive din rdcinile spinale dorsale (C) cu mielinizare nul i
funcie n sensibilitatea dureroas;
222
Farhwcologie
fibrele vegetative simpatice preganglionare (B), cu mielinizare slab i
funcie vasoconstrictoare;
fibrele sensibilitilor dureroas, termic i tactil (AS), cu mielinizare
moderat;
fibrele proprioceptive (fusuri musculare) (Ay), cu mielinizare moderat i
funcie n tonusul muscular;
fibrele sensibilitii la presiune (AP), cu mielinizare moderat;
fibrele eferente motorii (muchi i articulaii) (Aa), cu mielinizare masiv i
funcie n contracia muscular.
n cadrul unui nerv, fibrele nervoase sunt anesteziate n ordinea de la
suprafa spre profunzime. Revenirea din anestezia local se face n ordinea
invers, deoarece vasul sanguin se afl n centrul nervului.
n cazul unui trunchi nervos mixt, fibrele motorii fiind situate n general la
suprafa iar cele senzitive spre centru, se instaleaz mai nti blocul motor
i apoi blocul senzitiv.
Anestezia fibrelor motorii, cu relaxarea i chiar paralizia muchilor striai
locali, la doze mari, este:
- util uneori n chirurgie;
- nedorit n general i chiar periculoas (ex. paralizia muchilor
respiratori).
Anestezia fibrelor vegetative simpatice poate produce:
- vasodilataie local, cu grbirea absorbiei i scurtarea efectului anestezic

local;
- vasodilataie general, cu hTA periculoas (n rahianestezie).
Mucoasele:
Anestezicele locale aplicate pe mucoase ptrund prin celulele epiteliale i
produc anestezia terminaiilor nervoase senzitive, de intensitate diferit
funcie de substan.
Pielea:
- intact nu este strbtut de anestezicele locale;
- lezat, inflamat, hiperemiat, poate fi traversat de anestezice locale,
care pot astfel anestezia exteroceptorii i terminaiile nervoase.
1.1.6.2. Alte aciuni
>
SNC:
- toate anestezicele locale au efect stimulant SNC, doz dependent
(hiperexcitabilitate psiho-motorie, pn la convulsii);
SNV:
- efect simpatomimetic (cocaina);
- efect parasimpatolitic, la doze mari (procaina);
Aparat cardiovasular:
- stimulare, cu tahicardie i HTA, prin mecanism simpatomimetic (cocaina);
- vasodilataie i hTA, prin mecanism musculotrop i parasimpatolitic
(procaina, i.v.);
- antiaritmic, prin mecanismul de blocare a canalelor de Na* (lidocaina,
i.v.);
Muchi netezi:
- relaxare cu efect spasmolitic, prin mecanism musculotrop (procaina).
1.1.6.
Farmacotoxicologie
Reacii alergice sunt produse de esteri (tip procain): erupii cutanate,
astm bronic, oc anafilactic.
Efecte secundare:
- stimulare SNC doz dependent (hiperexcitabilitate, tremurturi, pn la
convulsii), urmat de deprimare intens, cu moarte prin deprimarea
centrului respirator i colaps cardiovascular (stop cardiac sau fibrilaie
ventricular);
Farmacologia sistemului nervos somatic
223
hTA sau lipotimie, prin reflexe vegetative;
hTA i cefalee, dup rahianestezie (procaina).
Gravitatea efectelor secundare stimulatoare SNC este n raport direct cu:
calea i.v., voit sau accidental n cursul unei infiltraii;
concentraia soluiei;
viteza injectrii;
apropierea de SNC.
1.1.7.
Farmacoterapie
1.1.7.1.
Tipuri de anestezie local
Tipuri de anestezie local, funcie de locul i modul administrrii:

>
Anestezia de suprafa:
aplicare pe mucoase sau piele lezat, cu paralizia terminaiilor fibrelor
senzitive;
utilizat n ORL, oftalmologie, dermatologie, gastroenterologie;
>
Anestezia de infiltraie:
- injectarea n esuturi, strat cu strat, a soluiei de anestezic local, n soluie
diluat, n volum relativ mare, obinnd o anestezie locoregional a unor
nervi;
de elecie, lidocaina 1 %, max. 30 ml. (300 mg), la adult;
>
Anestezia de conducere (regional):
injectarea n jurul unui trunchi nervos;
de elecie: lidocaina i bupivacaina.
Tipuri de anestezie de conducere, funcie de locul injectrii:

Anestezia prin bloc nervos:


troncular (n jurul unui trunchi nervos);
plexal (n jurul unui plex nervos);
- paravertebral (n jurul nervilor rahidieni, de la ieirea din gurile de
conjugare, la locul de ramificare a nervilor).
Epidural sau peridural (n spaiul epidural, n jurul nervilor rahidieni, de
la ieirea din duramater, la gurile de conjugare, n regiunea lombar);
Spinal sau rahianestezie (n spaiul subarahnoidian, n LCR, printre
vertebrele 3 i 4 lombare).
Rahianestezia este o alternativ la anestezia general, n interveniile
chirurgicale pe abdomenul inferior i membrele inferioare.
n anestezia spinal se pot administra soluii hiperbare (cu glucoz) care
pot atinge un nivel medular superior locului injeciei, atunci cnd poziia
pacientului este nclinat invers.
1.1.7.2. Indicaii
Indicaiile anesteziei locale:
intervenii chirurgicale, fr pierderea cunotinei;
- tehnici de investigaie invazive (puncie venoas la copii, puncie
lombar, cateterizare i.v. sau i.a.);
manevre endoscopice;
farmacoterapia durerii (nevralgii, mialgii, artralgii, postoperator).
Alte indicaii (n administrare i.v.): antiaritmic (lidocaina); spasmolitic
(procaina).
224
Farmacologie

Denumirea
Benzocaina
(anestezina)

Ri
H

R>
-C2H5

Procaina

Tetracaina

-(CH2)3-CH3

/C2H5
-(CH2)2-<
C H
2 5
CH
/ 3
-(CH2)2-NC
CH3

Fig. II.l. Structurile chimice ale unor anestezice locale esteri, derivai ai
acidului para-aminobeuzoic
1.2.
ESTERI
PROCAINA
Prop. fiz-chim.: lipofilie mic; pKa = 8,9.
Fcin.:
- hidroliz rapid n snge (100 mg / cca. 15 min.), la acid p-aminobenzoic
(PAB) i dietilaminoetanol, catalizat de procainesteraza sintetizat in
ficat; durat scurt:
- pentru aciune general, nu are eficacitate administrat per os, datorit
unuifoarte mare efect al primului pasaj hepatic; excepie aciunea trofic
tisular.
Fdin.:
a)
- Aciune anestezic local (debut lent, durat scurt):
- de infiltraie i de conducere, foarte bun; latena 15-20 min., durata 2060 min. (funcie de conc. i cantitatea sol.); deoarece procaina este i
vasodilatatoare, durata anesteziei locale poate fi prelungit prin asociere
cu vasoconstrictoare (adrenalin);
- de suprafa, foarte slab (de 10 ori mai slab, fa de cocain);
b)
- Alte aciuni farmacodinamice (administrare i.v.):
- Relaxant a muchilor netezi (mecanism musculotrop):
vasodilataie, coronarodilataie; hTA;
antispatic, spasmolitic;
- Antifibrilant (prelungirea perioadei refractare a miocardului i ntrzierea
conducerii n fasciculul His);
- Parasimpatolitic; ganglioplegic;
- Miorelaxant; analgezic slab i de potenare a morfinei;
- Antiinflamatoare; antihistaminic;
- Scderea metabolismului;
- Trofic tisular; ntrzie procesul de mbtrnire;
- Neurotonic (nootrop).
Farmacologia sistemului nervos somatic
225
Ftox.:
- Ateniei Potenial mare alergizant, la aplicare local pe tegumente i
mucoase (a se evita aceste ci); alergicii la procain pot face oc
anafilactic (de ex. la o inj. pentru o extracie dentar);
- Efecte secundare de stimulare SNC: agitaie, tremor, tahipnee, convulsii;
la o stimulare supramaximal, urmeaz deprimarea SNC, cu deprimarea
centrilor bulbari respirator, vasotnotor i com;

- Efecte secundare cardiovasculare; hTA, cu tahicardie compensatoare.


Intensitatea efectelor secundare depinde de muli factori:
- calea de administrare (intrarahidian > i.v. > s.c.);
- rata administrrii i absorbiei;
- concentraia sol.;
. - sensibilitatea individual.
Fter.:
Indicaii:
- local, anestezie local de infiltraie (nevralgii, mialgii, artralgii) i de
conducere;
- per os, anestezie de suprafa, n gastralgii, spasm piloric;
- i.v., spasmolitic, antihipertensiv;
- i.v., vasodilatator periferic n boala Raynaud;
- n geriatrie, pentru profilaxia mbtrnirii (ca trofic tisular), n preparatele
Gerovitalm i Aslavital(R), pentru diferite ci: p.o., inj., topic.
Fgraf.:
Doze maxime (DM): DM/24 h este 1 g (infiltraie) i 0,600 g (bloc nervos) (cf.
FR X). Gerovital i Aslavital n administrare p.o. 200 mg i i.m. 100 mg pentru
o doz.
Atenie! la administrarea aceator tipuri de produse (Gerovital i Aslavital),
n preparate de uz extern, se testeaz pe o mic suprafa cutanat,
eventuala sensibilizare.
Conc., fiincie de tipul de anestezie:
- anestezia de infiltraie, sol. 1 %; stomatologie, sol. 2 %.
- anestezia de conducere troncular, sol. 1-2 %;
- epidural, sol. 2 %; rahianestezie, sol. 8 %.
Fepid.:
CI:
- alergie la procain;
- insuficien hepatic;
- hTA, oc;
- miastenie;
- hipertiroidie; epilepsie;
- rahianestezia, n cazuri de meningit, septicemie;
infiltraiile, n esut infectat (metabolitul procainei, acidul PAB, este factor
de cretere pentru microorganisme).
Interaciuni:
- Antagonism de efect, cu sulfamidele (prin acidul PAB);
- Anticolinesterazicele (ex. neostigmina) inhib esteraza i permit
acumularea procainei;
- Suxametoniu (curarizant depolarizant) diminu hidroliza procainei, prin
competiie pentru esteraz.
TETRACAINA
Fdin. i Ftox.:
- aciune anestezic local de suprafa, de infiltraie i conducere;
- debut lent i durat lung;

- poten i toxicitate mare.


226
Farmacologie
Fter. i Fgraf.:
Indicaii restrnse (datorit toxicitii ridicate):
anestezie local de suprafa (mucoase), n concentraie de 0,5%
(oftalmologie), 2%
(ORL);
- anestezie spinal (rahianestezie), n concentraie de 1% (cnd este
necesar un anestezic local de lung durat; dar se prefer bupivacaina).
OXIBUPROCAINA
Fter. i Fgraf.: anestezic local de suprafa, utilizat n oftalmologie;
instilaie 1-2 picturi din soluia oftalmic 0,4 %.
BENZOCA1NA
Sin. Anestezin, etoform. Esterul acidului PAB cu etanolul.
Fcin. i Fdin.: Insolubil n ap. Absorbie lent. Efect lung.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii ca anestezic local de suprafa, pe mucoase i tegumente lezate:
per os, poiuni, n gastralgii (100-300 mg/1);
rectal, soluii, supozitoare, n afeciuni ano-rectale (hemoroizi, etc.) (12%);
extern, creme, n plgi, arsuri, ulcere cutanate, prurit (5-10 %).
COCAINA
Alcaloid, din frunzele speciei Erythroxilon coca.
Str. chim.: Este ester al pseudotropinei (forma trans);
Fcin.:
biotransformare prin hidroliz, de ctre esterazele.plasmatice.
Fdin.:
Anestezic local de suprafa, foarte bun; vasoconstrictor local, prelungind
aciunea local, n concentraii de 4-10 %, debut 2-5 min; durat 30-45 min.
Alte aciuni:
euforizant > stupefiant, cu potenial toxicomanogen (ndeosebi
dependen psihic);
stimulant SNC, la doze mici; deprimant, la doze mari;
simpatomimetic prin inhibarea recaptrii NA (vasoconstricie, tahicardie,
HTA)
Ftox.:
- Atenie! Cocainomanie (administrare prin prizare), cu dependen psihic
mare, dar cu toleran i dependen fizic reduse;
- La toxicomani, gangren sau perforarea septului nazal (datorit
vasoconstriciei i tulburrilor trofice prelungite).
Intoxicaia acut:
stimulare SNC, pn la convulsii;
moarte, prin deprimare bulbar, cu colaps i stop respirator.
Intoxicaia cronic (similar amfetaminei):
Dependen psihic intens; toleran i dependen fizic reduse.

Cocainomania se instaleaz n trei stadii: tulburri fizice, neuro-psihice i


de comportament (depresie, delir de persecuie, atitudine antisocial).
Tratamentul intoxicaiei cronice:
oprirea brusc a cocainei (nu se instaleaz sindrom de abstinen
semnificativ);
medicaie simptomatic.
Farmacologia sistemului nervos somatic
227
Fter. i fgraf.:
- stupefiant, utilizat restrns, exclusiv extern, ca anestezic local de
suprafa, n ORL.
Doze maxime: 30 mg / o dat; 60 mg / 24 ore (cf. FR X).
PROPARACAINA
Fter. i Fgraf.: anestezic local de suprafa, utilizat n proceduri
oftalmologice (msurarea tonometric a presiunii intraoculare, examinri
gonioscopice, extragerea firelor de sutur i corpilor strini, prelevarea de
frotiu conjunctival i comeean); instilaie 1-2 picturi din soluia oftalmic 0,5
%, naintea procedurii.

Denumirea

Ri

Udocaina

-CH3

Bupivacaina

-CH3

R2

-CH,-N<c*H5 2 W*
C4H9(n)

O
CHI3
Mepivacaina

Prilocaina

-CH3

O
-CH-NH
C3H7(n)
CH3

Flg. U.2. Structurile chimice ale unor anestezice locale amide


1.3.
AMIDE
LIDOCAINA
Prop. fiz-chim.: lipofilie medie; pKa = 7,9.
Fcin.:
Biotransformare hepatic, de ctre SOMH, prin N-dezalchilare, urmat de

hidroliz; variabilitate corelat cu funcia hepatic i cu debitul sanguin


hepatic (modificat n insuficien
228
Farmacologie
cardiac, asociere cu deprimante ale pompei cardiace ca de ex. propranolol,
etc). Unii metabolii sunt activi farmacodinamic i farmacotoxicologic (ex.
xilidida).
Ateniei T Vi plasmatic este scurt (1 Vi-2 ore), dar poate crete mult n
insuficienele hepatic i cardiac i la asocierea cu deprimantele cardiace
(beta-adrenolitice).
Fdin.:
a)Aciune anestezic local (debut rapid, durat medie):
- de infiltraie i conducere (de 2-4 ori mai intens ca procaina); debut rapid
(3-10 min) i durat medie (1-2 ore);
de suprafa (mai slab dect cocaina).
b)Alte aciuni:
antifibrilant foarte activ (i.v.);
analgezic slab;
antiacetilcolinic, antiadrenergic.
Ftox.:
Reacii alergice rare i fr ncruciare cu procaina.
Efecte secundare:
- stimulante SNC (de 2 -3 ori mai frecvente, comparativ cu procaina);
- vasodilataie, hTA, colaps;
- hipertermie malign (de tip idiosincrazic).
Fter.:
Indicaii:
- anestezie local de toate tipurile (de suprafa, infiltraie, spinal, etc.);
- aritmii ventriculare (i.v.);
- tinnitus.
Fepid.:
CI:
- alergie la lidocain sau alte amide;
- insuficien hepatic sau renal;
- hTA; insuficien cardiac, bradicardie, bloc cardiac, oc hipovolemic;
- antecedente de hipertemie malign;
- antecedente convulsive i epileptice.
Fgraf.:
Concentraii, funcie de tipul de anestezie local:
- infiltraie, 0,5-1 %; n stomatologie, 2 %;
- anestezie de conducere troncular, 1 -2 %;
- epidural, 1-2 %; rahianestezie, 5 %;
- de suprafa, 2 -4 %.
Pentru uz cardiologie, fiole de 5 ml. sol 1 % (i.v., lent). n tinnitus, 1,5 mg/kg
din sol. 2 % (i.v.).
Pentru anestezia de suprafa, singur sau n asociere cu un alt anestezic

local de suprafa, n form de crem sau plasture impregnat cu emulsie, se


aplic pe suprafaa interesat, cu o or naintea interveniei.
Atenie! DM// este: 200 mg (infiltraie), 500 mg (infiltraie n asociere cu
adrenalin) (cf. FRX).
Concentraiile plasmatice (Cp) toxice sunt: Cp > 0,01 mg/ml (Cp > 10
pg/ml); n unele cazuri, limita minim scade la Cp > 0,006 mg/ml (Cp > 6
pg/ml).
Interaciuni:
Ateniei Toxicitatea lidocainei crete la asocierea cu cimetidin (inhibitor
enzimatic) i cu propranolol (deprimant cardiac).
Farmacologia sistemului nervos somatic
229
MEPIVACAINA
Felin, i Ftox.:
- aciune anestezic local de infiltraie i de conducere; nu este eficace ca
anestezic de suprafa;
- debut lent (10-30 min) i durat medie mai prelungit (1 1/2-3 ore)
comparativ cu lido- caina;
potena medie;
toxicitate relativ mare la nou-nscut; CI n obstetric i la copiii
sub I lun.
Toxicitatea crescut la nou-nscut este consecina constantei de disociere
mici (pKa=7,6),
care, n condiiile pH-ului mai sczut din sngele neonatal, permite realizarea
unei proporii semnificative de form neionizat, lipofil, deci mai uor
difuzabil n SNC i alte esuturi ale nou-nscutului. In cazul anestezicelor
locale care au pKa mai mare, proporia de form neionizat este mai mic n
sngele neonatal.
Fter. i Fgraf.:
infiltraie, 1%; bloc nervos periferic, 1-1,5 %;
epidural, 1,5-2 %; rahianestezie, 3 % (n soluie hiperbar);
anestezie de suprafa (n bronhoscopie).
Ateniei Bloc motor la concentraii de 2 %.
DM: 200 mg.
BUPIVACAINA
Fdin. i Ftox.:
aciune anestezic local de infiltraie, de conducere i de
suprafa;
'
- induce mai mult bloc senzitiv (anestezia fibrelor sensibilitilor)
dect bloc motor
(anestezia fibrelor motorii); n cadrul blocului senzitiv, anestezia fibrelor
sensibilitii dureroase este de foarte lung durat, oferind efect analgezic
postoperator prelungit; blocul motor este mai puin intens, comparativ cu
alte anestezice locale;
- debut lent (cca 15 min) i durat lung (4-8 ore); Ateniei
(
Asocierea cu ADR prelungete

periculos durata anesteziei (peste 24 ore);


poten i toxicitate mare;
j
- toxicitate cardiac mai mare fa de celelalte anestezice locale;
poate antrena colaps
J
cardiovascular;
toxicitatea neonatal mai redus.
Toxicitatea cardiac marcat se datoreaz efectului deprimant cardiac
intens, bazat pe i blocarea rapid n sistol i prelungit n diastol, a
canalelor de sodiu miocardice. Lidocaina,
i
la doza anestezic echiactiv, este mai puin cardiotoxic, deoarece
elibereaz canalele de
sodiu, n timpul diastolei.
Clinic, cardiotoxicitatea se manifest prin deprimare cardiac i aritmii
ventriculare severe |
(la administrarea i.v. de doze mari),
i
CI; injectare rapid; concentraii mari (0,75 %).
Fter. i Fgraf.:
infiltraie i bloc nervos periferic, 0,25-0,75 %;

- epidural, 0,5-0,75 %; rahianestezie, 0,5 % (n soluie hiperbar).


I
Avantaje:
|
- durata lung (util n interveniile chirurgicale laborioase i n
farmacoterapia durerii);
i
- blocul senzitiv prelungit, cu analgezie
postoperatorie;
|
- blocul motor (anestezia fibrelor motorii) este mai slab, comparativ
cu alte anestezice locale;
|
- posibilitatea utilizrii n obstetric,
j
Dezavantaje;
toxicitatea sistemic nalt (precauie:
utilizarea de
concentraii mici);
i
- cardiotoxicitatea.
i
230
Farmacologie
ROPIVACAINA
Str. chim.: aminoetil-amid cu centru chiral; este izomerul S; Senantiomerul are toxicitate mai sczut fa de izomerul R, deoarece
realizeaz concentraii plasmatice mai sczute.
Fdin. i Ftox.:
aciune anestezic local de infiltraie i conducere;
debut lent i durat lung, similare bupivacainei, pentru blocul
senzitiv;
debutul este mai lent, durata mai scurt i intensitatea mai
redus, pentru blocajul motor;
- efectul anestezic local este difereniat pentru fibrele senzitive i motorii,
n zona concentraiilor de 0,5-1 %;
potena puin mai sczut, comparativ cu bupivacaina;
- aciunea vasoconstrictoare proprie prelungete anestezia local,

eliminnd necesitatea asocierii cu ADR;


toxicitatea sistemic i cardiac (cardiotoxicitatea) sunt mai
reduse fa de bupivacain.
CI: hipersensibilitate; copii sub 12 ani.
Fter. i Fgraf.:
- epidural, doze unice de 250 mg i doze cumulate (bolus repetat sau
cateter) de 800 mg/24 ore;
anestezie n chirurgie, 0,75-1 %; cezarian, 0,75 %;
- farmacoterapia durerii acute, 12-20 mg/h din sol. 0,2 % (cateter
preoperator), reduce semnificativ dozele necesare de analgezice opioide;
durata maxim a cateterizrii: 24 ore
2.
CURARIZANTE
(Miorelaxante periferice, Blocante neuromusculare, Blocante mioneurale)
2.1.
BAZE FARMACOLOGICE
2.1.1.
Definiie
Sunt substane care produc relaxarea muchilor striai, pn la paralizie,
prin blocarea transmisiei impulsului nervos de la nervi la muchi, la nivelul
sinapselor neuroefectoare somatice (plci motorii).
Locul de aciune: periferic, la nivelul receptorilor colinergici nicotinici N2
(NM = nicotinici musculari scheletici).
(A se vedea N.B. Cristea A.N., 1998, cap. 6: Domeniul colinergic i la
Seciunea III: Baze neurofiziologice) ;
Mecanismul este direct i poate fi de dou feluri:
antagonist antidepolarizant;
agonist cu depolarizare prelungit.
2.1.2.
Clasificare
Funcie de mecanismul de aciune:
a) Curarizante antidepolarizante (mpiedic depolarizarea, avnd afinitate,
fr activitate intrinsec), numite i curarimimetice (tip tubocurarina) sau
pahicurare (cu mas mo
Farmacologia sistemului nervos somatic
231
lecular mare): d-tubocurarina, demetiltubocurarina, galamina,
pancuronium, vecuro- nium, alcuronium, pipecuronium, rocuronium,
rapacuronium, mivacurium, atracurium, doxacurium;
b) Curarizante depolarumte (cu depolarizare prelungita, avnd afinitate i
activitate intrinsec), numite i antirepolarizante, acetilcolinomimetice
sau leptocurare (cu molecule mici): decametoniu, suxametoniu (=
succinilcolina).
Funcie de structura chimic:
a)
Curarizante antidepolarizante
- alcaloizi naturali sau semisintetici (benzil-izochinoline ciclice): dtubocurarina, demetiltubocurarina, alcuronium;
- amoniu steroizi (derivai cuatemari de amoniu steroidici): pancuronium,
pipecuronium, rocuronium, rapacuronium, vecuronium;
benzil-izochinoline: atracurium, doxacurium, mivacurium;

b)
Curarizante depolarizante dicolin-esteri: succinilcolina
(suxametoniu).
2.1.3.
Relaii str. chim.-aciune
Derivaii de bis-amoniu cuaternar au distana optim ntre cele dou
grupri de amoniu cuaternar de 10 atomi de C (deca = zece
denumirea
curarizantului: decametoniu).
Str. chim. a decametoniului: (013)3 hT - (C/^j/o - N* (CH3)3
Distana n nm este:

1,0 nm ( 0,1), n cazul antidepolarizantelor cu molecule rigide


(ex. tubocurarina);

variabil n cazul depolarizantelor cu molecul flexibil (max 1,45


nm la decametoniu).
2.1.4.
Farmacocinetic
Profilul farmacocinetic al derivailor cuaternari de amoniu:
- Absorbie lent i ineficient per os; calea de administrare este exclusiv
injectabil i.v. (bolus sau perfuzie);
Difuziune i distribuire numai n 2 spaii hidrice (intravascular i
extracelular);
Nu difuzeaz prin bariera hematoencefalic i placent;
Eliminare renal n form nebiotransformat sau ca metabolii;
- Biotransformarea are loc pe ci diferite i cu viteze diferite, n funcie de
structura chimic i influeneaz direct durata de aciune.
Compuii cu legturi diesterice (suxametonium, mivacurium, atracurium)
sunt uor hidro- lizai de esterazele plasmatice i hepatice. n consecin,
epurarea lor nu depinde de funcia renal.
Astfel, suxametonium (succinilcolina) are durat de aciune ultrascurt,
deoarece este extrem de rapid hidrolizat de pseudocolinesteraza
(butirilcolinesteraza) plasmatic i hepatic. De asemenea, mivacurium este
rapid hidrolizat de butirilcolinesteraz. avnd ca urmare, durat scurt de
aciune. Atracurium este degradat pe dou ci: hidroliz catalizat de
esterazele plasmatice i hepatice la un metabolit mai puin activ i
degradare spontan neenzimatic, n consecin durata fiind medie.
n cazul indivizilor cu enzimopatie genetic (colinesteraz plasmatic
atipic sau deficien colinesterazic) se poate instala apnee prelungit, la
doze eficace medii, de suxametoniu sau mivacurium.
Compuii cu nucleu steroidic i grupri ester grefate pe nucleu sunt
hidrolizai mai lent, n ficat. Metaboliii pstreaz aproximativ jumtate din
activitatea curarizantului respectiv.
Civa compui sunt epurai exclusiv prin eliminare renal i posologia
trebuie ajustat n insuficiena renal (doxacurium, pancuronium).
232
Farmacologie
2.1.5.
Farmacodnamle
>
Deosebirile ntre cele dou9 tipuri de curarizante:
- Curarizantele antidepolarizante sunt antagoniti competitivi ai receptorilor
N2 i acioneaz ntr-o singur faz paralizant-, efectul este mai

prelungit, dect n cazul depolarizantelor;


- Curarizantele depolarizante sunt agoniti, dar au afinitate pentru
receptorii N2, mai mare ca Ach, iar biotransformarea este mai lent;
efectul paralizant urmeaz dup o faz iniial de stimulare cu faciculaii
musculare (corespunztoare depolarizrii). Potenialul membranar al plcii
motorii este modificat astfel: depolarizare la -55 mV, urmat de
repolarizare spre -80 mV.
Relaxarea produs de curarizante se intensific gradat, instalndu-se
succesiv: - hipotonia muscular; - atonia; - paralizia.
>
Clasificarea funcie de durata efectului clinic (min):
- durat lung (90-180): pancuronium, d-tubocurarina, pipecuronium,
doxacurium;
- durat intermediar (15-90): atracurium, rapacuronium, rocuronium,
vecuronium;
- durat scurt (10-20): mivacurium;
- durat ultrascurt (2-10): suxametoniu.
Durata aciunii este strns corelat cu viteza i calea de epurare (a se
vedea pct. 2.1.4.). Durat lung de aciune au compuii care sunt epurai pe
cale renal, exclusiv (pancuronium, doxacurium) sau majoritar (dtubocurarina). Durat scurt i ultrascurt au compuii care sunt epurai prin
hidroliz, de ctre esterazele plasmatice (mivacurium, suxametonium).
Debutul este rapid, variind de la compus la compus, n limitele a 1-6
minute.
>
Clasificare funcie de poten (exprimat n dozele iniiale uzuale
mg/kg, i.v.):
- poten mare (0,05-0,15 mg): doxacurium, mivacurium, pancuronium,
pipecuronium, vecuronium;
- poten intermediar (0,2-0,6 mg): alcuronium, atracurium,
demetiltubocurarina, rocuronium, d-tubocurarina;
- poten mic (0,5 - 2 mg): galamina, suxametonium.
> Ordinea instalrii paraliziei este n funcie de sensibilitatea diferitelor
grupe musculare i de doze:
- La doze terapeutice: globii oculari, ridictorul pleoapelor, urechile, faa,
limba, farin- gele, laringele, masticatorii, muchii cefei (testul cderii
capului, la iepure), falangelor, membrelor superioare i inferioare,
abdomenului;
La supradozare: muchii toracelui, cu muchii respiratori
(intercostali i diafragm). Efectele produse sunt gradate, corespunztor
paraliziei treptate a grupelor de muchi
menionate mi sus:
- diplopie, ptoza palpebral, dizartrie, greutate n deglutiie, cderea
mandibulei, paralizia membrelor;
paralizia muchilor respiratori (la doze letale).
2.1.6.
Farmacotoxicologle
Efecte curarizante de supradozare: paralizia muchilor respiratori, cu
blocarea respiraiei i efect letal, dac nu se intervine rapid cu respiraie

artificial.
AlteRA proprii:
- Efecte secundare ale aciunii histaminoliberatoare (intens la dtubocurarin; practic absent la antidepolarizantele de sintez; slab la
suxametoniu);
Farmacologia sistemului nervos somatic
233
- Ac(iune ganglioplegic cu hTA, prin extinderea blocajului asupra
receptorilor ganglionari coiinergici nicotinici Nj (semnificativ la dtubocurarin), la doze mari;
- Aciune parasimpatolitic vagolitic (antimuscarinic), prin extinderea
blocajului asupra receptorilor rauscarinici (semnificativ la galamin).
Aceste trei tipuri de reacii adverse sunt nesemnificative clinic, la unele
dintre curarizantele noi (rocuronium, pipecuronium, doxacurium).
Ateniei Curarizantele depolarizante (suxametonium) au efecte inverse n
domeniul vegetativ i anume: stimulare parasimpatic, iar la doze mari, i
stimulare ganglionar. Tratamentul supradozrii i intoxicaiei acute:
- respiraia artificial;
- antidot, exclusiv pentru curarizantele antidepolarizante: neostigmina (s.c.
0,5 -1 mg).
2.1.7.
Farmacoterapie
Indicaii ca miorelaxante n:
- intervenii chirurgicale mari, ce necesit o relaxare muscular bun (pe
abdomen, torace), ca adjuvante ale anesteziei generale;
- endoscopie;
- reducerea fracturilor,
- diagnosticul miasteniei (n miastenie, curarizarea se produce la doze mai
mici).
2.1.8.
Farmacografie
Calea: exclusiv i.v.;
Curarizarea pre-operatorie se face dup intubafie pentru respiraie
artificial, conform tehnicii injeciilor fracfionate, cu diminuarea dozei la
fiecare nou reinjectare (prevenirea efectului cumulativ).
Doza de diagnostic al miasteniei este foarte mic.
2.1.9.
Farmacoepfdemiologie
CI:
- miastenie, miastenia gravis.
2.1.10.
Interaciuni
Sinergism:
- Atenie! anticolinesterazicele poteneaz exclusiv curarizantele
depolarizante;
- anestezicele generale, srurile de Mg2+ (poteneaz miorelaxarea i
deprimarea respiratorie); n cazul eterului (care are aciune bun
miorelaxant), dozele se reduc la 1/2.
- antibioticele care blocheaz indirect depolarizarea probabil prin blocarea
canalelor de calciu din membrana presinaptic, cu inhibarea eliberrii de

Ach (aminoglicozide, polimixine, lincomicina, clindamicina, amfotericina B,


colistin);
- diureticele hipokaliemiante (se monitorizeaz kaliemia i se corecteaz);
Antagonism:
- Atenie! anticolinesterazicele antagonizeaz exclusiv curarizantele
antidepolarizante (mecanism antidot);
- clorura de potasiu, hiperkaliemia, antagonism exclusiv cu curarizantele
antidepolarizante.
234
Farmacologie
2.2.
CURARIZANTE ANTIDEPOLARIZANTE

>-(CH2)2-N(C2H5)3
O(CH2)2 N(C2Hg)2
0-(CH2)2-N(C2H5)3
Galamina
Fig. IIJ. Structurile chimice ale unor curarizante antidepolarizante:
tubocurarina i galamina
D-TUBOCURARINA
Alcaloid din curara extras din Chondondendron tomentosum.
Str. chim.: 2 grupri de amoniu cuaternar (n cte un nucleu izochinolinic),
distanate prin 10 atomi de carbon ;i 1 nm (= distana optim, pentru
aciunea curarizant).
Izomerul dextrogir este de aprox.10 ori mai activ.
Fdin.:
Efectul currizant (i.v. 10 mg): L = 1-5 min. (la 5 min, efect maxim); D =
30-60 (120) min. (20 min, efect maxim; paralizie 30-60 min; efect rezidual 1
or).
Alte aciuni farmacodinamice:
- aciune histaminoliberatoare pronunat, cu bronhospasm, hTA i posibile
reacii imuno- alergice;
aciune ganglioplegic intens cu hTA, la doze mari.
Ftox.:
Efecte secundare consecin a aciunii histamino-liberatoare:
bronhospasm i hipersecreii (bronic, gastric);
reacii alergice de tip histaminic (urticarie,etc).
Se acumuleaz, la doze multiple, n caz de insuficien renal.

Fepid.:
CI: astm bronic; teren alergic; miastenie.
Tratamentul intoxicaiei:
- respiraie artificial, sub presiune (pentru contracararea bronhospasmului
i aspiraiei secreiilor bronice);
Farmacologia sistemului nervos somatic
235
atropin i antihistaminice (antagonizarea efectelor histaminice);
antidot anticurarizant: neostigmina.
A fost nlocuit cu antidepolarizantele de sintez.
Fter. i Fgraf.:
Atenie! Pentru diagnosticul miasteniei, doze mici i.v.: 0,0075 - 0,015
mg/kg (7,5- 15pg/kg).
i

2
H
Denumi
rea
R,
3
Pancuro ^V"
nium
H-C\+/ \
3
>N N
H C/
3 \____/
/\
Rocuron
O N
ium
w
oVecuron
ium
Pipecur
onium

R2
H3COCO

Rs
H3C

Nf

H3COCO

HO

\___/ CH3
-JT\
H2C=HCH2C \_/

l
H3COC
O
H3C \/
Fig. 11.4. Structurile chimice ale unor curarizante antidepolarizante
PANCURONIUM
Fdin.:
Efect curarizant cu poten mai mare ca d-tubocurarina (de 5-7 ori).
Latena uor mai scurt i durata mai mare, cca 30-60 (120-180) min; (40-60
min efect maxim; paralizie i efect rezidual nc 1-2 h).
Aciune parasimpatolitic vagolitic asupra miocardului, cu tahicardie,
HTA i aciune histamino-liberatoare, slabe.
Ftox.: RA practic absente.
Fter. i Fgraf.:
Este curarimtitul clasic major de du rata lung (practic tar efecte

secundare).
Posologie: iniial 0,05-0,1 mg/kg. apoi 0.01-0.02 mg/kg.
236
Farmacologie

i
Fig. 115. Structurile chimice ale unor curarizante antidcpoiarizantc
benzUizochinoline
Farmacologia sistemului nervos somatic
237
2.3.
CURARIZANTE DEPOLARIZANTE
SUXAMETONIU
Sin.: succinilcolina (ester al colinei).
Fcin.:
- hidrolizat rapid de pseudocolinesteraza plasmatic la succinil-monocolin
slab activ i apoi de colinesteraza hepatic, la colin i acid succinic;

durata de aciune foarte scurt (5 min. i.v.);


- n deficiena enzimatic genetic (4 % din populaiej, doza medie
terapeutic provoac o apnee prelungit.
Fdin. i Ftox.:
Efect curarizant cu latena i durata ultrascurte (cca. 60 sec. i respectiv
4-8 min.). Se administreaz n perfuzie.
Efectul curarizant este bifazic: fasciculaii musculare, urmate rapid de
paralizie. Fasciculaiile pot provoca rupturi ale fibrelor musculare profunde,
cu dureri.
Alte efecte, la doza mari:
- potenial histamino-liberator;
- muscarinice (contracia muchilor netezi cavitari, hipersecreie
glandular);
- nicotinice (HTA, tahicardie), la doze mari.
CI: miotonie {ateniei), insuficien hepatic.
Fter. i Fgraf.: miorelaxare de foarte scurt durat, n tehnici de diagnostic
i terapie (bronhoscopie, gastroscopie, intubaie traheal, reducerea
fracturilor, electroterapie).
Pentru efect curarizant susinut, administrare n perfuzie.
Posologie: n perfuzie i.v. lent sol. 0,1 -0,2 % (preparat extemporaneu),
2,5 mg/min. Dozele: 10-30 mg relaxeaz muchii scheletici; 40-60 mg
relaxeaz muchii respiratori; 80- 100 mg paralizeaz muchii respiratori.
-1,45 nm(CH3)3N-(CH2)10-N(CH3)3
Decametoniu
(CH3)3NCH2 CH2 OCCH2CH2 COCH2CH2 N(CH3)3
O
O
Suxametoniu (succinilcolina)
Fig. U.6. Structurile chimice aie unor curarizante depolarizante
238
Farmacologie
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Catterall W., Mackie K. - Local anesthetics, chap. 15 in
Goodman&Gilmans, The Phar- macological Basis of Therapeutics, Tenth
Ed., Mc Graw-Hill, Internat. Ed., 2001, 367-384
2. Mutschler E., Derendorf H. - Local Anesthetics, in Drug Actions. Basic
Principles and Therapeutic Aspects, Medpharm Sc. Publ., Stuttgart,
1995,182-186
3. Mutschler E., Derendorf H. - Muscle Relaxants, in Drug Actions. Basic
Principles and Therapeutic Aspects, Medpharm Sc. Publ., Stuttgart,
1995,195-202
4. Mutschler E., Derendorf H. - The Nervous System. Basic anatomy and
physiology, in Drug Actions. Basic Principles and Therapeutic Aspects,
Medpharm Sc. Publ., Stuttgart, 1995,99-115
5. Ragsdale D. R., Mc Phee J. C., Scheuer T., Catterall W. A. - Molecular
determinants of state-dependent block of Na+ channels by local

anesthetics, Science, 1994,265,1724-1728


6. Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M. - Local anesthetics and other drugs that
affect ion channels, in Pharmacology, Fourth Ed., Churchill Livingstone,
London, 634-648
7. Stroescu V. - Anestezicele locale, n Bazele farmacologice ale practicii
medicale, Ed. a Vil-a, Edit. Med., Bucureti, 2001, 916-931
8. Stroescu V. - Curarizantele i alte deprimante periferice ale funciei
musculaturii striate, n Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. a
Vil-a, Edit. Med., Bucureti, 2001, 624- 634
9. Taylor P. - Agents acting at the neuromuscular jonction and autonomie
ganglia, chap. 9, in Goodman&Gilmans, The Pharmacological Basis of
Therapeutics, Tenth Ed., Mc Graw- Hill, Internat. Ed., 2001,193-213
III.
FARMACOLOGIA SNV
Seciunea
1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACODINAMICE
1.1.
BAZELE FARMACODINAMICE
1.1.1.
Clasificarea medicamentelor cu aciune ia nivelul SNV
a) n funcie de sensul aciunii:
MIMETICE - sens pozitiv, efecte de activare;
LITICE sau PLEGICE - sens negativ, efecte de blocaj.
b) n funcie de locul aciunii, raportat la tipurile de sinapse:
PARASIMPATOTROPE - la nivelul sinapselor neuroefectoare
parasimpatice;
SIMPATOTROPE - la nivelul sinapselor neuroefectoare simpatice;
GANGLIOTROPE - la nivelul sinapselor intemeuronale ganglionare
vegetative.
c)
n funcie de sensul i locul aciunii:
PARASIMPATOMIMETICE i PARASIMPATOLITICE;
SIMPATOMIMETICE i SIMPATOLITICE;
NICOTINOMIMETICE i GANGLIOPLEGICE.
d) n funcie de mecanismul aciunii:
Cu mecanism direct asupra receptorilor efectori postsinaptici:
tip agonist, activator,
tip antagonist, blocant;
Cu mecanism indirect, intervenind n metabolismul neuromediatorilor
chimici:
- n sens activator (favorizarea eliberrii i inhibarea recaptrii din fanta
sinaptic, inhibarea metabolizarii neuromediatorului),
- n sens inhibitor (inhibarea biosintezei, golirea depozitelor veziculare de
neurome- diator, inhibarea eliberrii i favorizarea recaptrii din fanta
sinaptic).
Efectele asupra proceselor de eliberare i de recaptaie din fanta sinaptic
pot fi mediate prin activarea sau blocarea receptorilor modulatori
presinaptici.
e)
n funcie de mecanism, Ioc i sens:
Cu mecanism direct:

ADRENOMIMETICE i ADRENOLITICE,
PARASIMPATOMIMETICE DIRECTE i PARASIMPATOLITICE, NICOTINOMIMETICE
i GANGLIOPLEGICE.
Cu mecanism indirect:
NEUROSIMPATOMIMETICE i NEUROSIMPATOLITICE, ANTICOLINESTERAZICE.
240
Farmacologie
1.1.2.
Interrelaiile ntre medicamentele cu aciune asupra SNV
Deoarece, cele dou componente ale SNV, parasimpaticul i simpaticul,
au funcii fiziologice antagonice, ntre grupele de medicamente cu aciune la
nivelul SNV exist interpelaii de sinergism sau de antagonism.
Sinergism:
- Parasimpatomimetice i simpatolitice;
- Simpatomimetice i parasimpatolitice.
Antagonism:
- Parasimpatomimetice i simpatomimetice;
- Parasimpatolitice i simpatolitice
- Parasimpatomimetice i parasimpatolitice;
- Simpatomimetice i simpatolitice.

1-4 Antagonism 5,6 Sinergism


Fig. in.l. Relaiile de sinergism i antagonism, Ia asocierea grupelor de
medicamente ce acioneaz la nivelul
SNV
1.2.
BAZE FIZIOPATOLOGICE
DOMENIILE ADRENERGIC I COLINERGIC
(A se vedea la grupele farmacodinamice i la N.B. Cristea A. N., 1998, cap.
6).
1.2.1.
Domeniul adrenergic
Neuromediatori, derivai de beta-feniletilamin: noradrenalina (NA) i
adrenalina (ADR). Biosinteza de la dopamin, conducnd succesiv la;
NA, prin beta-hidroxilare (catalizat de dopamin beta-hidroxilaza);
ADR, prin N-metilare (catalizat de feniletanolamin-N-metiltransferaza).
Farmacologia SNV
241
Biodegradare la metabolitul final acid vanilil-mandelic (VMA), trecnd prin
metabolii intermediari, sub aciunea a trei enzime: catecol-Ometiltransferaza (COMT), monoaminoxi- daza subtipul A (MAO-A) i aldehid-

dehidrogenaza.
1.2.1.1.
Receptorii adrenergici
Subtipurile de receptori adrenergici:
- receptori alfa (a): al (postsinaptici) i a2 (pre- i postsinaptici);
- receptori beta (P): pi i P3 (postsinaptici) i p2 (pre- i postsinaptici).
Distribuia selectiv n esuturi a receptorilor adrenergici postsinaptici i
corelaia cu efectele:
alfa-1: muchi netezi vasculari (vasoconstricie), muchi netezi genitourinari (contracie, efect ocitocic), muchi neted radiar al irisului
(contracie, cu midriaz activ), muchi netezi intestinali (relaxare),
miocard (creterea forei de contracie i excitabilitii, cu aritmii), ficat
(glicogenoliz, cu hiperglicemie);
alfa-2: pancreas endocrin (hiposecreie de insulin cu tendin la
hiperglicemie), trombocite (agregare plachetar);
beta-1: miocard (crete fora de contracie, ritmicitatea i viteza de
conducere AV), aparat juxtaglomerular renal (creterea secreiei de
renin);
beta-2: muchi netezi vasculari, bronici, gastrointestinali, genito-urinari
(vasodilataie, bronhodilataie, relaxare, efect tocolitic), ficat i muchi
striat (glicogenoliz cu hiperglicemie);
beta-3: esut adipos (lipoliz cu hiperlipidemie).
Efectele activrii receptorilor adrenergici presinaptici:
alfa-2A: reducerea eliberrii NA n fanta sinaptic, cu scderea tonusului
simpatic;

beta-2: creterea eliberrii NA n fanta sinaptic, cu ridicarea tonusului


simpatic. Sistemele efectoare ale receptorilor adrenergici:
alfa-1: PLC (fosfolipaza C)/Gq, PLD (fosfolipaza D)/Gq, PLA2 (fosfolipaza
A2)/Gq, Gi/Go, (stimulare);
alfa-2: (pre- i postsinaptici): AC (adenilatciclaza)/Gi (inhibare), canale de
K7Gi (deschidere), canale L de Ca2+/Go (nchidere);
beta-1: AC/Gs (stimulare), canale L de Ca2+/Gs (deschidere);
beta-2 i beta-3: AC/Gs (stimulare).
Agoniti medicamentoi selectivi ai receptorilor adrenergici postsinaptici: o
alfa-1: ADR > NA; fenileffina;
o beta-1: isoprenalina > ADR = NA; dobutamina;
o beta-2: isoprenalina > ADR > NA; terbutalina; o beta-3: isoprenalina = NA
>ADR.
Antagoniti medicamentoi selectivi ai receptorilor adrenergici postsinaptici:
o
alfa-1: prazosin;
o beta-1: metoprolol.
Agoniti i antagoniti medicamentoi ai receptorilor adrenergici presinaptici
alfa-2: o agoniti: ADR > NA; clonidina; o antagoniti: yohimbina.
242
Farmacologie
1.2.1.2.
Sinapse adrenergice
Tipurile de sinapse adrenergice, localizarea i corelaia cu tipurile de

receptori:
> Intemeuronale centrale (SNC): receptori alfa i beta;
> Neuroefectoare:
miocard: beta-1, alfa-1;
muchi netezi vasculari: alfa-1, beta-2;
- muchi netezi viscerali: bronici (beta-2); gastrointestinali i genito-urinari
(alfa-1, beta-2);
muchi neted radiar al irisului: alfa-1.
1.2.2.
Domeniul colinergic
Neuromediator: acetilcolina (ACh), esterul colinei cu acidul acetic.
Enzima ce catalizeaz biosinteza ACh: colin-acetil-transferaza.
Enzima ce catalizeaz biodegradarea ACh: acetil-colinesteraza.
1.2.2.1.
Receptorii colinergici
Subtipurile de receptori colinergici:
- receptori nicotinici: Nj (NSNC > NN) i N2 (NM);
- receptori muscarinici: M,, M2, M3, M4, Ms.
Nomenclatura i corelaia cu localizarea:
NSMC (nicotinici neuronali, centrali): SNC;
NN (nicotinici neuronali, ganglionari): ganglioni vegetativi i
medulosuprarenal;
NM (nicotinici somatici, musculari, scheletici): muchii striai;
Mi (muscarinici neuronali, centrali i ganglionari): SNC, ganglionii
vegetativi parasim- patici intramurali;
M2 (muscarinici centrali i miocardici): SNC, miocard (nod SA i AV, atriu,
ventricul);
M3 (muscarinici centrali i viscerali): SNC, glande secretarii exocrine,
muchi netezi. cavitari, endoteliu vascular;
M4: neelucidat;
M3 (muscarinici centrali): SNC.
Receptorii colinergici, ca i cei adrenergici, sunt sisteme receptor-efector.
Efectorul poate fi reprezentat de:
- canale membranare ionice de sodiu (Na4), n cazul receptorilor nicotinici
N;
- enzime membranare (fosfolipaza C = PLC i adenilatciclaza - AC),
modulate prin proteinele G i canale membranare ionice de potasiu (K4)
sau calciu (Ca24), n cazul receptorilor muscarinici M.
Activarea receptorului antreneaz stimularea sau inhibarea activitii
efectorului membra- nar, cu modificarea corespunztoare a concentraiei
mesagerilor secunzi i a nivelului citoplas- matic al ionilor, Sistemele receptor / efector i corelaia cu ionii intracitoplasmatici sau
mesagerii secunzi i efectele:
Farmacologia SNV
243
NSNC (presinaptici) / cuplai la canalele ionice de Na+ > Ca2+ (deschidere)
--> Na+ i Ca2+ citoplasmatic neuronal presinaptic (cretere) >
depolarizare presinaptic cu eliberare de ACh;

NN (postsinaptici) / cuplai la canalele ionice de Na+ > Ca2+ (deschidere)


~> Na+ i Ca2+ citoplasmatic postganglionar i medulosuprarenal
(cretere) --> depolarizare postsi- naptic cu activare ganglionar
vegetativ i secreie de ADR din medulosuprarenal;
NM (postsinaptici) / cuplai Ia canalele ionice de Na+ > Ca2+ (deschidere)
~> Na+ i Ca2+ citoplasmatic muscular (cretere) --> depolarizarea plcii
motorii i contracia muchilor striai scheletici;
Mi (postsinaptici) / cuplai la enzima membranar PLC prin intermediul
proteinei Gq/11 (stimulare) -> mesagerii secunzi citoplasmatici
ganglionari IP3, DAG, Ca2+ (cretere) > activare ganglionar vegetativ
parasimpatic cu transmiterea PA pe fibrele vegetative postganglionare i
stimularea esuturilor interne inervate;
M2 (postsinaptici) cuplai fie:
/ enzima membranar AC prin intermediul proteinei Gi/o (inhibare) -->
mesagerul secund citoplasmatic miocardic AMPC (scdere) > deprimare
cardiac;
/ canalele ionice de K+ prin intermediul proteinei Gi (deschidere) --> curent
de K+ (cretere) ~> deprimare cardiac;
M3 (postsinaptici) cuplai fie:
/ enzima membranar PLC prin intermediul proteinei Gq/11 (stimulare) -->
mesagerii secunzi citoplasmatici viscerali IP3, DAG, Ca2+ (cretere) ~>
secreia glandelor exocrine, contracia muchilor netezi ai organelor
cavitare;
/ endoteliul vascular eliberator de NO cu stimularea enzimei membranare GC
i creterea mesagerului secund GMPC --> vasodilataie;
M4 - cuplat cu un sistem efector similar receptorului M2;
Ms- cuplat cu un sistem efector similar receptorului Mi.
Agoniti selectivi ai receptorilor colinergici:
o receptorii nicotinici (NSNC , NN , NM ): nicotin (alcaloid toxic din Nicotiana
tabacum); o receptorii muscarinici (M|.5): muscarina (alcaloid toxic din
Amanita muscaria); Mt: oxotremorina.
Antagonici selectivi ai receptorilor colinergici:
o receptorii nicotinici NN (trimetafan) i NM (D-tubocurarina, a-bungarotoxina)
o receptorii muscarinici M14 (atropin) i Mi (pirenzepina).
1.2.2.2.
Sinapse colinergice
Tipurile de sinapse colinergice, localizarea i corelaia cu tipurile de receptori:
> Intemeuronale
- centrale (SNC): receptori nicotinici NSNC i muscarinici Mi_5;
- ganglionare (ganglionii vegetativi): receptorii nicotinici NN i muscarinici
M^
> Neuroefectoare
- somatice (placa motorie): receptori nicotinici NM;
- viscerale: receptori muscarinici M2 (miocard) i M3 (glande secretorii
exocrine i muchi netezi).
244
Farmacologie

SIMPATOTROPE - Mimetice, - Utice


PARASIMPATOTROPE - Mimetice - Litice
Fig. III.2. Schema locurilor de aciune ale medicamentelor la nivelul
domeniilor adrenergic i coiinergic
2.
SIMPATOMIMETICE
2.1.
BAZELE FARMACOLOGICE
2.1.1.
Definiie
Simpatomimeticele (Smim) reproduc toate sau unele dintre efectele
stimulrii fibrelor nervoase vegetative simpatice, postganglionare.
Locul aciunii: sinapsele neuroefectoare simpatice, de la nivelul
miocardului, muchilor netezi i glandelor exocrine (cu excepia glandelor
sudoripare), sinapse ce constituie domeniul adrenergic periferic.
Farmacologia SNV
245
Mecanismul de aciune poate fi:
- direct, pentru simpatomimeticele de tip adrenomimetic;
- indirect, pentru simpatomimeticele de tip neurosimpatomimetic.
2.1.2.
Clasificare
a) n funcie de mecanismul de aciune:
- Adrenomimetice (cu mecanism direct): tip noradrenalina, adrenalina,
fenilefrina, dobutamina, isoxsuprina, izoprenalina;
Neurosimpatomimetice (cu mecanism indirect): tip amfetamina sau tip
cocaina.

Adrenomimeticele se subclasific n funcie de selectivitatea pentru anumite


subtipuri de
receptori adrenergici.
Neurosimpatomimeticele se clasific n funcie de mecanismul intim de
aciune asupra metabolismului neuromediatorului chimic i anume:
- neurosimpatomimetice tip amfetamina (ptrund n terminaiile
adrenergice i deplaseaz NA, favoriznd eliberarea NA n fanta
sinaptic): amfetaminice i tiramina;
- neurosimpatomimetice tip cocaina (inhib recaptarea noradrenalinei din
fanta sinaptic, crescnd astfel concentraia neuromediatorului n fant):
cocaina i antidepresivele cu structur de amine triciclice.
Exist i simpatomimetice cu mecanism mixt (direct i indirect): tip efedrina,
dopamina.
b) n funcie de selectivitatea pentru receptori, adrenomimeticele se
subclasific n:
Alfa i beta - adrenomimetice (neselective): adrenalina, dopamina,
efedrina, etilefiina.
Alfa - adrenomimetice (neselective): noradrenalina, mefentermina,
metaraminol, midodrina (prodrog = dimetoxifenil-aminoetanol), derivaii
imidazolici (nafazolina, xilometazolina, oximetazolina, tetrizolina);
Beta - adrenomimetice (neselective): izoprenalina (sin. izoproterenol);
Alfa-1 - adrenomimetice (selective): fenilefrina, metoxamina;
Beta-1 - adrenomimetice (selective): la nivel cardiac (dobutamina,
prenalterol);
Beta-2 - adrenomimetice (selective): la nivel vascular periferic (bametan,
bufenina, isoxsuprina), la nivelul bronhiolelor (orciprenalina, terbutalina,
salbutamol, fenoterol, salmeterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol,
bitolterol, pirbuterol, procaterol), la nivel uterin (isoxsuprina, ritodrina).
c) n funcie de utilitatea farmacoterapeutic, adrenomimeticele se clasific
n:
> Vasoconstrictoare generale, indicate n hipotensiune arterial acut sau
cronic (noradrenalina, adrenalina, efedrina, fenilefrina, etilefrina,
metoxamina, metaraminol, mefentermina, midodrina);
> Vasoconstrictoare locale, indicate ca decongestionante ale mucoaselor
nazal sau ocular (adrenalina, efedrina, fenilefrina, nafazolina,
xilometazolina, oximetazolina, tetrizolina);
> Stimulante cardiace, indicate n ocul cardiogen i n blocul cardiac
(adrenalina, izoprenalina, dopamina, dobutamina, prenalterol);
> Vasodilatatoare periferice, indicate n insuficiena circulatorie periferic
hiperton (bametan, isoxsuprina, bufenina);
> -Tocolitice, indicate n travaliul prematur (isoxsuprina, hexoprenalina,
fenoterol,
terbutalina, ritodrina);
> Bronhodilatatoare, indicate n astmul bronic (adrenalina, efedrina,
izoprenalina, orciprenalina, terbutalina, salbutamol, fenoterol, salmeterol,
bambuterol, clenbuterol, formoterol, bitolterol, pirbuterol, procaterol).

Pseudoefedrina este vasoconstrictor general indicat ca decongestiv nazal,


cu administrare sistemic (p.o.).
5 6

Denumire
a

Ri

R2

R3

R4

R5

Alte
deosebiri pe
nucleul
benzenic

Adrenomimetice alfa i beta neselective


Adrenalin
OH

H
-CH3
a
OH
OH
Efedrina
H H

-CH3
-CH3
OH
Dopamin
OH
H H
H
a
OH
Adrenomimetice alfa neselective
Noradren
OH

H
H
alina
OH
OH
Adrenomimetice
eta neselective
Isoprenali
OH

H
-CH(CH3)2
na
OH
OH
(isoproter
enol)
Adrenomimetice alfa 1 selective
Fenilefrin H OH

H
-CH3
a
OH
Metoxami H H

-CH3
H
-OCH3
na
OH
n poz. 2 i 5
Metarami H OH

-CH3
H
nol
OH
Fig. III.3. Structurile chimice ale principalelor adrenomimetice, derivai de
beta-fenil-etU-aminS
Denumire R.
R2
R3
R4
R5
Alte
a
deosebiri pe
nucleul
benzenic
Adrenomimetice beta 1 selective
Dobutami
OH
H H
na
OH
-CH-(CH2)2-^ y~OH
CH3

beta 2 selective
OH

H
OH

CH2OH

OH
OH

-CH(CH3)2

-C(CH3)3

OH

OH

-C(CH3)3

OH

-(CH2)6-o-(CH2)4-^ y

OH
n poz. 5
-

OH
n poz. 5
OH
n poz. 5

OH

X
0
A
V
01 X
0
1
XX
00
1

Adrenomimetice
Orciprena H
lina
( metapro
terenol)
Salbutam
ol
OH
(albuterol
)
Terbutalin H
a
Fenoterol H

Salmeter
ol

OH

CH2OH

pe nucleul Alte deosebiri

Fig. III J. Structurile chimice ale principalelor adrenomimetice derivai de


beta-fenil-etil-amin (continuare)
246
Farmacologie
Farmacologia SNV
247
248
Farmacologie
c
o
X
1
'
^ '
0
|
1
(

1
V
0
1
<M
Z
0
1 m
zz
00
1

M
z
z
1
C
M
z
0
1
o
0
1

z
0
l
V
01
5
L
g
i

"
o
>
I
<
?
\

n
0 z
? 0
1
P z
I 0
Pi 1

z
0
1

z
1

z
0
1

z
0
1

Isoxsuprina

z
Pi 0
1

Bametan

z
1

Ritodrina

z
1

Midodrina

z
0
1
n
z
o
0
1

Z
1

Denumirea

ri z
Pi 1

z
1

n
z
0
1
z
0
1

Fig. IlIJ. Structurile chimice ale principalelor adrenomimetice, derivai de


beta-fenil-etil-aminS (continuare)
Farmacologia SNV
249
2.1.3.
Relaii structur-profil farmacologic
Simpatomimeticele au dou tipuri de nuclee:
- beta-feniletilamina (Fig. III.3);
- imidazolina (Fig. III.4).
2.1.3.1.
Nucleul de beta-feniletilamin
Se afl la marea majoritate a Smim i imprim afinitate i activitate
intrinsec la nivelul receptorilor adrenergici alfa i beta.
Ciclul aromatic benzenic este necesar pentru:
- efectele adrenergice periferice alfa i beta;
- efectele centrale stimulatoare.
Alte cicluri n poziia beta (nesaturate sau saturate):
- reduc efectele adrenergice, mai ales pe cele beta;
- imprim efect alfa-2 presinaptic, central, deci efect simpatolitic central,
putnd astfel inversa sensul efectului la nivel SNC, n efect deprimant
(grupul derivailor de imidazol);
Substituie:
- pe ciclul benzenic, n poziiile 3,4,5;
- la gruparea amin;
- pe lanul alifatic etil, n poziiile alfa, beta.
Substituia pe ciclul benzenic:
Hidroxilii fenolici, situai n poziiile 3 i 4 (derivai o-dihidroxibenzen =
catecoli):

sunt grupri distribuitoare, cu caracter hidrofil; compuii catecolici nu


difuzeaz sau difuzeaz puin prin bariera hemato-encefalic i nu au
efecte stimulatoare SNC semnificative (NA, DA); sunt metabolizai
specific, prin metilare catalizat de COMT; consecine: inactivare per os la
primul pasaj intestinal (COMT intestinal) i Tl/2 - 2-5 min n admin i.v. (NA,
ADR, DA).
- cresc efectele adrenergice alfa i beta;
Lipsa hidroxilului din poziia 4 reduce efectele beta (fenilefrina = ADR fr
-OH n 4, este alfa-adrenomimetic).
Situarea n alte poziii, n afar de orto, (de ex. n meta) mpiedec
aciunea COMT i crete Tl/2, compuii avnd durat medie de aciune
(terbutalina, orciprenalina)
Ali radicali grefai pe ciclul benzenic pot reduce efectele beta, lsnd
selectivitate alfa (metoxamina).
Radicalul grefat la amin:
- are caracter hidrofob, favoriznd difuziunea n SNC (ADR difuzeaz n
SNC; NA i DA nu difuzeaz);
- imprim selectivitate pentru receptorii beta; odat cu creterea mrimii
radicalului grefat la amin, crete selectivitatea pentru beta-2 (ADR are
efect beta-2, iar NA nu are).
Substituirea n poziia alfa:
- mpiedic aciunea MAO i crete durata de aciune de la minute, la ore
(efedrina, amfetamina);
- favorizeaz persistena n nerv i eliberarea NA (mecanism indirect:
efedrina, amfetamina).
Substituirea n poziia beta: hidroxilul n beta este grupare distribuitoare,
scade difuziunea i efectele stimulatoare SNC, dar crete efectele
adrenergice alfa i beta.
Feniletilaminele (fr hidroxili fenolici sau alcoolici) nu acioneaz direct
pe receptorii adrenergici, semnificativ, ci acioneaz prin mecanism indirect
de eliberare a NA n fanta sinaptic, difuzeaz bine prin bariera
hematoencefalic i au efecte puternice stimulatoare SNC (efedrina,
amfetaminicele).
250
Farmacologie
2.1.3.2.
Nucleul imidazolic
Substituit cu alte cicluri n afar de ciclul benzenic, se ntlnete la puine
Smim (nafazolina, xilometazolina, oximetazolina, tetrizolina); el se regsete
i la o subgrup de Slit (tip clonidina).
Acest nucleu substituit imprim derivailor selectivitate pentru receptorii:
- postsinaptici alfa (efect vasoconstrictor slab, local, decongestionant);
- presinaptici alfa-2 (efect simpatolitic central, cu efect deprimant SNC).
N- R
K\
N

Denumirea

R
CH2

Nafazolina

Oximetazolina

HO y v CH3
/hCHz-

Xilometazolina

(CH3>3C-\ f)

Tetrahidrozolina
(tetrizolina)

CH

2 N^CH3

00
Flg. 1U.4. Structurile chimice ale unor adrenomimetice, derivai de
imidazolini
2.1.4.
Farmacodinamie
2.1.4.1. Mecanism
Adrenomimeticele reproduc efectele stimulrii subtipurilor de receptori
adrenergici, asupra crora manifest activitate intrinsec.
Neurosimpatomimeticele produc efectele stimulrii fibrelor simpatice
postganglionare, avnd efecte att de tip alfa ct i beta, datorate
neuromediatorului acumulat n fanta sinaptic, n concentraii farmacologice.
Receptorii adrenergici sunt sisteme receptor-efector, cuplate la efectori
prin proteinele G inhibitoare (Gi) sau stimulatoare (Gs). Efectorii sunt enzime
membranare:
- fosfolipaza C (PLC);
- adenilatciclaza (AC).
Farmacologia SNV
251
Corespondena subtipurilor de receptori adrenergici cu principalele
sisteme efectoare enzimatice i mesagerii secunzi este urmtoarea:
- Alfa-1 postsinaptici: PLC/Gq (activare) > IP3, DAG, Ca2+ (cretere);
- AIfa-2 post- i presinaptici: AC / Gi (inhibiie) > AMPc (scdere);
- Beta-1,2,3 postsinaptici i presinaptici: AC / Gs (stimulare) > AMPc
(cretere).
(A se vedea la IU. 1.2.1.).
2.1.4.2.
Efectele de tip adrenergic
a)Efectele adrenergice, la nivelul diferitelor esuturi i organe:
Sunt n sens: stimulator sau inhibitor.
Efecte adrenergice stimulatoare sunt la urmtoarele niveluri: SNC, cardio vascular (miocard i muchi netezi vasculari), unii muchi netezi (sfinctere,
uter gravid, capsula splenic, radiar al irisului, pilomotori), aparatul renal
juxta - glomerular (secreie de renin), glandele exocrine salivare (secreie

enzimatic de amilaz), unele efecte metabolice (glicogenoliza nsoit de


hiperglicemie i hiperlactacidemie; lipoliza).
Efecte adrenergice inhibitoare sunt Ia nivelurile: muchi netezi cavitari
(bronici, gastro - intestinali, biliari, detrusorul vezicii urinare, miometrul
negravid), muchiul neted ciliar.
b)Efectele la nivelul receptorilor:
Efectele stimulatoare alfa - adrenergice sunt n general de tip alfa-l:
- constricia muchilor netezi arteriolari (din piele i mucoase, din viscerele
abdominale i renale, din muchii scheletici) i venoi;
- stimularea miocardului (creterea forei de contracie i excitabilitii, cu
aritmii);
- contracia muchilor netezi ai sfmcterelor (stomacului, intestinului, vezicii
urinare i trigo- nul vezicii urinare);
- contracia muchilor netezi ai ureterelor i uretrei;
- contracia uterului gravid (efect ocitocic);
- contracia capsulei splenice;
- contracia muchiului neted radiar al irisului, cu midriaz;
- contracia muchilor netezi pilomotori;
- stimularea organului sexual masculin, cu ejaculare;
- relaxarea muchilor netezi cavitari (stomac, intestin);
- glicogenoliza hepatic, cu hiperglicemie.
Efectele inhibitoare alfa - adrenergice sunt n general de tip alfa-2:
- relaxarea muchilor netezi cavitari (stomac, intestin);
- scderea secreiei de insulin, din celulele B ale pancreasului endocrin;
- agregare plachetar.
Efectele stimulatoare beta- adrenergice sunt de tip beta-1:
- stimularea SNC;
- stimularea miocardului contracii (ventriculi, atrii) i excito - conductor
(fascicolul His i reeaua Purkinje, nodul SA i nodul AV);
- stimularea aparatului juxta - glomerular renal, cu secreie de renin;
- stimularea glandelor exocrine salivare, cu secreie bogat n amilaz.
Efectele inhibitoare beta - adrenergice sunt de tip beta-2:
- dilataia muchilor netezi vasculari, arteriolari (coronare i din muchii
scheletici) i venoi;
- relaxarea muchilor netezi cavitari (bronici, gastro - intestinali, biliari, ai
detrusorului vezicii urinare);
- relaxarea miometrului gravid i negravid (efect tocolitic);
- relaxarea muchiului neted ciliar, cu acomodarea vederii la distan;
- glicogenoliza n ficat i muchii striai, cu hiperglicemie i
hiperlactacidemie.
Efecte beta-3:
- lipoliz n esutul adipos.
252
Farmacologie
2.1.4.3.
Efectele la nivelul aparatelor i sistemelor
SNC este stimulat (efecte beta ;i alfa).

Aparatul cardio vascular este stimulat:


Inima - sunt stimulate toate funciile miocardului contracii i excito conductor (efecte beta-1 i alfa-1): crete fora de contracie n special a
ventriculilor, crete frecvena (tahicardie), crete conductibilitatea mai
ales n fasciculul His i reeaua Purkinje, crete excitabilitatea;
- Arteriolele - vasoconstricie (efect alfa-1) sau vasodilataie (efect beta-

2);
- Tensiunea arterial: sistolic este crescut de beta-l-adrenomimetice;
diastolic este crescut de alfa-l-adrenomimetice (noradrenalina) i
sczut de alfa-1 i beta-2-adrenomime- tice (adrenalina, izoprenalina).
Aparat respirator:
- Bronhiole - bronhodilataie (efect beta-2);
- Glande bronhice - hiposecreie (efect alfa-1).
Aparat digestiv:
- Stomac i intestin - scderea tonusului i peristaltismului (efecte alfa-1 i
beta-2);
- Vezica biliar - relaxare (efect beta-2);
- Sfinctere - contracie (efect alfa-1).
- Glandele salivare: secreie vscoas, bogat n amilaz (efecte alfa-1 i
beta-1);
- Pancreas: scade secreia de insulin din celulele B (efect alfa-2).
Aparat excretor renal:
- Vezica urinar (detrusorul) - relaxare (efect beta-2);
- Trigonul, sfincterul vezicii i ureterele - contracie (efect alfa-1);
- Aparatul juxta - glomerular: eliberare de renin (efect beta-1).
Uter: relaxare (efect beta-2) i contracia uterului gravid (efect alfa-1).
Organ sexual masculin: ejaculare (efect alfa-1).
Ochi:
- Muchiul radiar al irisului - contracie, cu midriaza activ (efect alfa-1);
- Muchiul ciliar - relaxare, cu acomodarea vederii pentru distan (efect
beta-2).
Efecte metabolice:
- lipoliza n esutul adipos (beta-3), cu creterea acizilor grai n plasm;
- glicogenoliza hepatic (alfa-1 i beta-2), cu hiperglicemie;
- glicogenoliza n muchii striai (beta-2), cu hiperlactacidemie.
Snge:
- agregare plachetar (alfa-2).
2.1.5.
Farmacotoxfcologle
Efectele adverse ale simpatomimeticelor sunt efecte secundare, n
general uoare.
SNC: tensiune psihic, anxietate, tremor, agitaie motorie (efecte beta-1:
efedrina).
Aparat cardio - vascular: tahiaritmii, palpitaii (efecte beta-1 i alfa-1:
ADR, DA, isopre- nalina); hipertensiune arterial, lipotimie, paloarea
tegumentelor (vasoconstricie puternic la nivelul pielii) (efecte alfa-1: NA,
fenilefrina, metoxamina); cardiopatie ischemic (efecte beta- 1 cu tahicardie:

NA, ADR).
Aparat digestiv i urinar: tendin la constipaie i retenie urinar; spasm
piloric (n stress) (efecte alfa-1).
Efecte metabolice: hiperglicemie (ADR, NA), hipercolesterolemie (ADR,
NA, DA, izoprenalina), hiperlactacidemie (ADR, bronhodilatatoarele beta-2
selective).
Tahifilaxia (tolerana acut) se poate instala la administrarea topic
repetat frecvent a decongestivelor nazale (tip nafazolin) i a
bronhodilatatoarelor inhalatoare (tip ADR).
Farmacologia SNV
253
2.1.6.
Farmacoterapie
Indicaiile terapeutice ale simpatomimeticelor reies din clasificarea
farmacoterapeutic (punctul 2.1.2):
Alfa-1: hipotensiune arterial acut (NA) i cronic (efedrina),
hipotensiune ortostatic (efedrina, etilefrina), hipotensiune postchirurgical i post rahianestezie (fenilefrina, metoxamina), insuficien
circulatorie acut hipoton (NA);
Beta-1: stop cardiac, reanimare cardiac (ADR), oc cardiogen (dopamina,
dobutamina), decompensare cardiac chirurgical (dobutamina,
prenalterol), bloc cardiac (efedrina);
Alfa-1 si alfa-2 (alfa neselective): stri congestive ale mucoaselor nazal i
ocular (rinite i conjunctivite): grupul derivailor imidazolici (nafazolina,
xilometazolina, oximetazolina, tetrizolina);
Beta-2: insuficiena circulatorie periferic hiperton (arterite, boala
Raynaud: isoxsuprina) i cerebral (ateroscleroza: isoxsuprina);
Beta-2: travaliu prematur, contracii exagerate n travaliu (isoxsuprina);
Beta-2: astm bronic (ADR, efedrina, izoprenalina, terbutalina, salbutamol,
fenoterol, salmeterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol).
2.1.7.
Farmacoepidemiologie
Contraindicaiile simpatomimeticelor sunt puine:
- hipertensiune arterial (NA), aritmii (ADR, NA, DA, izoprenalina),
tahicardie (ADR, izoprenalina).
Precauii:
- insuficien cardiac (alfa i beta-1: NA, ADR);
- cardiopatie ischemic, ateroscleroz (alfa i beta-1: NA, ADR,
izoprenalina);
- hipertiroidie (beta-1 centrale: efedrina);
- diabet (alfa-1 i beta-2: ADR i bronhodilatatoarele beta-2 n administrare
sistemic).
2.1.8.
Interaciunile simpatomimeticelor
Simpatomimeticele pot da interaciuni n cazul asocierii cu urmtoarele
grupe farmacodinamice:
- Antidepresive triciclice i IMAO: crize hipertensive, chiar dup ntreruperea
administrrii acestora (S-mim se administreaz la cteva zile dup
aminele triciclice i la dou sptmni dup IMAO);

Anestezice generale (halogenate i ciclopropan) i cardiotonice digitalice:


aritmii;
- Derivaii xantici (cafeina, teofilina): stimulare intens cardiac i SNC;
- Simpatomimeticele diminu efectele: antihipertensivelor i
hipoglicemiantelor.
2.2. SIMPATOMIMETICE VASOCONSTRICTOARE GENERALE l
LOCALE
Clasificare, funcie de structura chimic:
- derivai de beta-feniletilamin: noradrenalina, adrenalina, efedrina,
pseudoefedrina, etilefrina, fenilefrina, metoxamina, metaraminol,
mefentermina, midodrina;
derivaii imidazolici: nafazolina, xilometazolina, oximetazolina,
tetrizolina. Farmacoterapie:
Indicaii ca antihipertensive i decongestionante nazale i oculare.
(A se vedea i Seciunea V: Vasoconstrictoare).
254
Farmacologie
NORADRENALINA (NA)
Este substana tip a grupei.
Sin.: NOREPINEFRINA, LEVARTERENOL.
Str. chim.: catecolamin, cu nucleu de beta-feniletanolamin, fr radical la
amin i deci:
- cu efecte alfa i beta-1;
- fr efecte beta-2.
Propr. fiz. chim.: uor oxidabil.
Fcin.:
Bd per os foarte redus, deoarece sufer efectul primului pasaj la nivel
gastro - intestinal i hepatic; nu se administreaz per os.
Biotransfomare catalizat de enzimele MAO i COMT, n principal la nivel
hepatic. Eliminare pe cale renal, peste 95% metabolizat; metabolitul
principal este acidul vanilmandelic. Nu difuzeaz prin bariera
hematoencefalic. Nu are efecte centrale, la administrare sistemic.
Tl/2 la admin. i.v. este ultrascurt (2-5 min). n consecin, administrarea
i.v. se face exclusiv n perfuzie.
Fdin.:
Adrenergic neseleciv, alfa i beta, cu efecte adrenergice de tip: alfa-l, alfa2, beta-1.
- Arterioloconstricie intens (efect alfa-l), cu scderea fluxului sanguin
hepatic i renal. Hipertensiune arterial sistolic i diastolic (efect beta-1
i alfa-l);
- Crete fora de contracie miocardic (efect beta-1); posibil bradicardia
reflex;
- Efecte metabolice: lipoliz (beta-3); glicogenoliz hepatic (alfa-l).
Ftox.:
RA sunt de tip efecte secundare, de scurt durat datorit inactivrii rapide.
n supradozare, pot s apar hipertensiune arterial, transpiraii.

Injectarea accidental paravenoas produce necroza tisular, evideniat


prin paloare i temperatura sczut a suprafeei afectate. Se trateaz de
urgen prin aplicare de cldur local i infiltraii locale cu 10 - 15 ml ser
fiziologic cu hialuronidaz, procain (anestezic i vasodilatator) sau
fentolamin (vasodilatator alfa-adrenolitic).
Ateniei Este CI injectarea hialuronidazei n apropierea unui focar
inflamator infecios, deoarece antreneaz diseminarea infeciei locale.
Fter.:
Actualmente, utilizare limitat.
Aciunea principal farmacoterapeutic a NA este aciunea vasoconstrictoare
general. Indicaiile pot fi n:
- insuficiena circulatorie acut de tip hipoton;
- patologie nsoit de hipotensiune arterial acut, cu valori sub 50 mm Hg
(hemoragii, diaree masiv, traumatisme, arsuri severe, infecii grave,
infarct de miocard, supradozarea deprimantelor SNC i antihipertensivelor
ganglioplegice, rahianestezie cu procain); n cazul hemoragiilor, NA se
asociaz cu farmacoterapie de restabilire a masei circulante;
- colaps grav de cauze metabolice (hiponatremie, hipoxie, acidoz,
reducerea secreiei de hormoni corticosteroizi ce au "efect permisiv"
favoriznd aciunea vasoconstrictoare a NA); n acest caz, NA se asociaz
cu metode terapeutice adecvate pentru nlturarea cauzelor respective).
Fgraf.:
Soluie injectabil i.v. 2%o si 4 %a (NA bitartrat).
Admin. i.v., n vene mari (v. antecubital sau v. femural), n perfuzie
diluat n soluie de glucoz 5% (1 f. 4 %o + 11), 2-10 pg/min (0,002-0,01
mg/min).
Ateniei Este exclus administrarea injectabil intratisular (s.c. sau i.m.)
deoarece provoac necroz, prin vasoconstricie brutal.
Farmacologia SNV
255
Perfuzia se reduce treptat, pentru a evita efectul advers de rebound cu
hipotensiune arterial intens (pe fondul unei reglri down indus pe
timpul unei perfuzii prelungite).
Fepid.:
CI:
- HTA, ateroscleroza, insuficiena circulatorie acut de tip hiperton,
cardiopatie ischemic;
- aritmii cardiace; risc crescut la hipertiroidieni i la asociere cu digitalice,
chinidin, anestezice generale (halogenate i ciclopropan).
Interaciuni:
Sinergism:
- cu potenarea efectului vasopresor: antidepresive triciclice i IMAO, iar
neurosimpa- tolitice (reserpina, guanetidina), exclusiv la nceputul
tratamentului cu acestea (1-2 sptmni);
- cu potenarea excitabilitii miocardice i fibrilaie ventricular: anestezice
generale (halogenate, ciclopropan), digitalice, chinidina.

Incompatibiliti n soluie:
Atenie! a nu se asocia n perfuzia cu NA, alte medicamente.
Soluia de NA este incompatibil cu: perfuzia de bicarbonat de sodiu,
soluiile de sruri de acizi i de baze, medicamente oxidante.
Influenarea testelor de laborator: cresc acizii grai liberi i colesterolul.
ADRENALINA (ADR)
Sin.: EPINEERINA, SUPRARENINA.
Str. chim.: structura NA, dar cu radical metil la amin (radicalul metil
imprim efecte beta- 2) i deci cu:
- efecte alfa;
- efecte stimulatoare beta-1, centrale i cardiace;
- efecte inhibitoare beta-2 periferice.
Propr. fiz. chim. i Fcin.: similare cu NA, dar cu difuziune n SNC, datorit
unei uoare lipofilii imprimate de radicalul metil grefat la amin (deci i cu
efecte stimulante centrale). Fdin.:
Adrenergic neselectiv, cu efecte adrenergice de tip: alfa-l, alfa-2, beta-1,
beta-2.
Aparat cardio-vascular:
- efecte pozitive pe toate funciile miocardului contracii (contractilitate,
excitabilitate) i excito-conductor (ritmicitate cu tahicardie,
conductibilitate) (efecte alfa-l i beta-1);
- vasoconstricie arteriolar i venoas (efect alfa-l), urmat de
vasodilataie la concentraiile mici (efect beta-2);
- hipertensiune arterial sistolic (efect beta-1) (diminuat, anulat sau
inversat la hipotensiune de ctre alfa-l adrenolitice); hipotensiune
diastolic (efect beta-2);
- scade fragilitatea capilar.
Aparat respirator:
- bronhodilataie (efect beta-2), hiposecreie bronic, scderea edemului
mucoasei (efecte alfa-l);
- creterea minut-volumului respirator (stimularea centrului respirator
bulbar);
- efect terapeutic n criza de astm bronic (efect beta-2).
Efecte metabolice:
- lipoliza (efect beta-3);
- glicogenoliza hepatic (alfa-l i beta-2) i n muchii scheletici (beta-2), cu
hiperglicemie i hiperlactacidemie.
256
Farmacologie
Ftox.:
RA sunt de tip efecte secundare, de scurt durat prin biotransformare
rapid:
- RA cardiovasculare similare NA (HTA, paloarea tegumentelor, lipotimie,
aritmii, palpitaii) i tahicardie;
- SNC - stimulare (difuziune prin bariera hemato-encefalic) cu anxietate,
tremor, tahipnee i lipotimie.

RA de tip toleran acut (taliifilaxie) apare la utilizarea repetat frecvent,


n astmul bronic.
RA de iritaie a cilor respiratorii, la administrare frecvent n aerosoli cu
agravare i cu stare de ru astmatic.
Fter.:
Indicaiile terapeutice se bazeaz pe aciunile farmacodinamice
principale: vasoconstrictoare local i general, stimulatoare cardiac,
bronhodilatatoare.
Ca vasoconstrictor general i antagonist fiziologic al histaminei:
manifestri alergice grave (oc anafilactic, boala serului, edem Quincke);
n ocul anafilactic ADR reprezint medicatie de elecie;
Ca vasoconstrictor local: asociat anestezicelor locale cu efect secundar
vasodilatator (procaina), pentru a le prelungi durata aciunii locale i a
reduce sngerarea n stomatologie;
Ca stimulant cardiac: n reanimare cardiac (stop cardiac la electrocutai,
neca(i);
Ca bronhodilatator (n lipsa adrenomimeticelor beta selective): n criza de
astm bronic.
Fgraf.:
Soluie injectabil 1 %o (ADR clorh); soluie magistral neinjectabil 1 %
(pentru aerosoli). Cile de administrare:
- s.c., i.m., ca vasoconstrictor general, doze de 0,2-0,5 mg o dat;
- i.v. lent i intracardiac (1/2 ml din fiola \%a, diluat cu 10 ml ser fiziologic),
n reanimare cardiac;
- s.c. (din fiola 1 %o) sau aerosoli (din soluia 1%), n astm bronic.
Fepid.:
CI n patologia cardio-vascular:
- CI similare cu NA (HTA, ateroscleroz, cardiopatie ischemic, aritmii,
insuficien cardiac);
- insuficiena circulatorie cerebral;
Precauii:
- similare cu NA (hipertiroidieni, asociere cu anestezice generale
halogenate);
- boala Parkinson (poteneaz tremorul) i asociere cu antiparkinsoniene;
- diabetici i asociere cu antidiabetice.
Interaciuni:
- similare cu NA (anestezice generale halogenate, digitalice);
- sinergiSm de potenare cu excitante SNC (cafeina);
- antagonizarea efectului antiparkinsonienelor.
Incompatibiliti n soluie: similare NA.
Influenarea testelor de laborator:
Cresc: glicemia, acidul lactic; acizii grai liberi, colesterolul;
Farmacologia SNV
257
EFEDRINA
Sin.: EFITONINA (racemicul).

Str. chim.: derivat de beta-feniletilamin (structura de ADR, fr hidroxilii


fenolici i cu un radical metil n poziia alfa).
Propr. fiz. chim.: alcaloid din specii de Efedra; izomerul levogir este mai
activ ca racemicul; lipofilie crescut.
Fcin.: Absorbie bun per os i difuziune bun n SNC (datorit lipofiliei);
Bd p.o. bun, fr efect de prim pasaj intestinal (absena hidroxililor fenolici
i biotransformrii de ctre COMT intestinal);
Biotransformare catalizat de MAO cu vitez redus (datorit radicalului
metil grefat n poziia alfa); durat medie de aciune, mult mai mare
comparativ cu catecolaminele (2-3 ore, p.o.).
Fdin.:
Efedrina este simpatomimetic cu mecanism mixt:
- adrenomimetic neselectiv alfa i beta, cu efecte adrenergice de tip alfa-1,
alfa-2, beta-1, beta-2;
- neurosimpatomimetic prin favorizarea eliberrii i acumulrii NA n fanta
sinaptic (gruparea metil grefat n poziia alfa).
Efecte similare ADR, cu urmtoarele deosebiri:
- durata mai mare (durat medie de aciune);
- stimulant SNC mai puternic.
Ftox.:
RA similare cu ADR. RA de excitaie SNC, mai puternice (anxietate,
agitaie, tremor, insomnie).
Fter.:
Aciunile farmacoterapeutice:
- similare cu ADR (vasoconstrictoare general i local, stimulant cardiac,
bronhodilata- toare);
- stimulant SNC;
- midriatic.
Indicaii:
Ca vasoconstrictor general: hipotensiune cronic i postural;
Ca vasoconstrictor local: ca decongestiv al mucoasei nazale, n rinite;
Ca stimulant cardiac: n blocul cardiac (sindrom Adams-Stokes);
Ca bronhodilatator: n tratamentul de fond al astmului bronic;
Ca midriatic: n oftalmologie;
Ca stimulant SNC: n supradozarea inhibitoarelor SNC, narcolepsie.
Fgraf.:
Cile de admin.: oral, s.c. sau i.m. pentru aciuni sistemice; intranazal sau
n sacul conjunctival, pentru aciunile locale.
Posologie p.o.: 15-60 mg la 2-3 ore.
Fepid.: CI i precauii comune cu ADR.
Interaciuni:
Asocierea cu medicamente ce alcalinizeaz urina (perfuzii cu
alcalinizante, diuretice inhibitoare ale anhidrazei carbonice ca
acetazolamida) crete reabsorbia tubular, diminu eliminarea urinar i
crete toxicitatea efedrinei.
258

Farmacologie
ETILEFRINA
Str. chim.: structura NA, cu etil Ia amin (efecte beta).
Fdin.: Adrenomimetic alfa si beta, cu o predominan beta. Durat de
aciune, medie.
Fter.:
Indicaii:
hipotensiune accentuat izovolemic (din intervenii chirurgicale, infarct
de miocard);
stri hipotensive uoare (din astenie, convalescen); hTA ortostatic.
Fgraf.:
Ci de admin.: per os, i.v. n perfuzie.
Posologie: p.o. 5 mg de 2-3 ori/zi; i.v. n perfuzie 10 mg diluat n 250 ml
soluie glucozat izoton.
FENILEFRINA
Str. chim.: structura de ADR, fr hidroxil n poziia 4 (nu este
biotransformat de COMT).
Fdin.: Adrenomimetic selectiv alfa-1. Durat medie de aciune.
Fter.: Indicaii ca vasoconstrictor general (n hipotensiunea din
rahianestezie) i local (decongestiv nasal i ocular; midriatic).
Fgraf.:
Ci de admin.: p.o., s.c., i.m., i.v. lent sau n perfuzie, topic.
Posologie: p.o. 60-150 mg/zi; s.c., i.m., 5 mg; i.v. lent 0,1-0,5 mg; n
oftalmologie, soluie oftalmic 2,5 %, 1-2 picturi de 4 ori/zi; decongestiv
nazal, soluie sau spray nazal.
NAFAZOL1NA
Str. chim.: derivat de etilimidazol.
Fdin.: Adrenomimetic alfa i beta, cu predominan alfa.
Ftox.:
- La administrarea local mai mult de o sptmn, apare autolimitarea
efectului prin instalarea tahifilaxiei.
Tratamentul abuziv poate antrena rebound hiperemic cu agravarea
simptomelor.
Prin absorbie la nivelul mucoasei nazale inflamate, pot s apar RA
sistemice.
Fter. i Fgraf.:
Indicat exclusiv local, ca vasoconstrictor, n rinite i conjunctivite.
Soluie oftalmic 0,01 %, 0,1 % (forte), instilaie n sacul conjunctival, 1
pictur de
2-3 ori/zi.
Soluie nazal 0,1-1%, 1 pictur de 2-3 ori/zi.
ATENIE! Pentru copii, se dilueaz cu ap distilat 1:1.
PSEUDOEFEDRINA
Str. chim.: stereoizomer al efedrinei, cu efecte simpatomimetice mai
slabe; ca urmare, poate fi utilizat ca vasoconstrictor decongestionant nazal,
n administrare sistemic (per os).

Fcin.: absorbie p.o bun; biotransformare redus; epurare renal


(majoritar nebiotransfor- mat); difuzeaz prin placent i hi laptele matern;
Tl/2 mediu.
Farmacologia SNV
259
Ateniei Eliminarea renal este redus n caz de alcalinizare a urinii.
Fdin.: Adrenomimetic alfa i beta. Profil farmacologic similar efedrinei, cu
deosebirea c intensitatea efectelor stimulante SNC i cardiovasculate este
mai redus.
Ftox.:
Avantajele administrrii sistemice, pentru efect decongestiv al
mucoaselor:
- efecte secundare adrenomimetice slabe, att centrale (agitaie, tremor,
insomnie), ct i cardiovasculare (tahicardie, HTA).
- absena RA manifestate la administrarea local excesiv (efectul rebound
congestiv i autolimitarea efectului prin tahifilaxie).
Dezavantaj', riscul efectelor secundare adrenomimetice stimulante centrale
i cardiovasculare. Fepid.: Precauie la pacienii cu risc.
CI: HTA, cardiopatie ischemic, tahicardie, tahiaritmii, hipertiroidie,
insomnie, glaucom, adenom de prostat, diabet; sarcin i alptare
(difuzeaz i produce efecte la ft i sugar); copii (sub 6 ani); sportivi
(atenie! Produs de dopaj!).
Fter.: Indicaie ca vasoconstrictor decongestionant cu administrare per os
n stri congesti- ve ale mucoasei nazale (rinite vasculare sau alergice, febra
fnului).
Fgraf.:
Posologie p.o.: aduli i copii peste 12 ani, 60 mg de 3-4 ori / zi; copii (6-12
ani), 30 mg de
3-4 ori/zi.
2.3.
SIMPATOMIMETICE VASODILATATOARE PERIFERICE
Reprezentani: isoxsuprina, bufenina i bametan.
Sunt beta-2 adrenergice selective.
Fter.: Indicaii n insuficiene circulatorii centrale i periferice (arterite ale
membrelor inferioare, boala Raynaud, flebite).
(A se vedea pct. 2.4. i Seciunea V: Vasodilatatoare periferice),
2.4.
SIMPATOMIMETICE TOCOLITICE
Reprezentani: isoxsuprina, hexoprenalina, fenoterol, terbutalina i
ritodrina.
Sunt beta-2 adrenergice selective.
(A se vedea i Seciunea XII: Medicaia uterin).
ISOXSUPRINA
Fdin.:
Beta-2 adrenergic selectiv i spasmolitic musculotrop.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
Ca vasodilatator arteriolar i capilar, periferic i central, n:

insuficiene circulatorii periferice de tip hiperton (arterite ale membrelor


inferioare, boala Raynaud, acrocianoza);
- insuficiena circulatorie cerebral i retinian (ateroscleroza cerebral,
ateroscleroza arterei centrale a retinei);
260
Farmacologie
Ca relaxant uterin (tocolitic), mai ales pe uterul gravid, n: iminena de
travaliu prematur i contracii uterine exagerate n travaliu.
Ci de admin.: oral, i.m., i.v. n timpul perfuziei i.v. se supravegheaz TA.
Posologie:
- Ca vasodilatator, p.o. 20 mg de 3-4 ori/zi, 2-3 luni; i.m. 10 mg de 2-3
ori/zi;
- Ca tocolitic n iminen de travaliu prematur i avort, i.v. n perfuzie, cte
1-1,5 ml/min, crescnd din 15 n 15 minute, pn la maxim 2,5 ml/min,
din soluia diluat 100 mg isoxsuprin la 500 ml soluie de glucoz 5%;
dup o or de la oprirea contraciilor, se trece la. injecii i.m. cte 10 mg
la 3 ore timp de 24 h i apoi p.o. 20 mg la 4-8 h timp de 24-48 Ig se
continu cu tratament p.o. 20-40 mg de 4 ori/zi, pn la termen.
Ftox.: RA stimulante cardiace i centrale i hipotensiune arterial (la doze
mari).
Fepid. - CI: hemoragie, post partum.
2.5.
SIMPATOMIMETICE STIMULANTE CARDIACE
Reprezentani: ADR, izoprenalina, dopamina, dobutamina, prenalterol.
Farmacoterapie: Indicaie n oc cardiogen, decompensam cardiac.
(A se vedea i Seciunea V: Stimulante cardiace).
DOPAMINA (DA)
Str. chim.: catecolamin (structura NA, fr hidroxil n poziia beta).
Fcin.: similar celorlalte catecolamine neuromediatori (NA, ADR).
Inactiv oral (biodegradat de COMT la nivel intestinal). Nu difuzeaz n
SNC. Tl/2 i.v. cca. 2 min.
Fdin.:
Dopamina este neuromediator central i periferic, al sistemului
dopaminergic. Farmacodinamic, receptorii activai i efectele sunt n funcie
de doz i anume:
la doze mici (sub 10 pg/kg/min), este dopaminergic, activnd receptorii Dl periferici din arterele renale, mezenterice, coronare, producnd
vasodilataie (stimularea adenilatciclazei membranare i creterea conc.
de AMPc) i n consecin creterea diurezei i natriurezei;
la doze medii (10 pg/kg/min), este beta-1 adrenergic, stimulnd toate
funciile miocardice; este i adrenergic indirect, favoriznd eliberarea NA;
efect tahicardizant mai slab ca izoprenalina;

la doze mari (peste 15 pg/kg/min), este alfa-1 adrenergic, producnd


vasoconstricie. Fter. i Fgraf.:
Indicaii: ocul cardiogen, ocul cu oligurie.
Posologie: perfuzie i.v., diluat 50 mg n 250 ml sol. glucozat 5% sau ser
fiziologic, n venele mari ale piciorului (administrarea paravenoas produce

ischemie i necroz prin efect intens alfa-1), 2-5 pg/kg/min, crescnd gradat
pn la 10-30 pg/kg/min (0,01-0,03 mg/kg/min), n funcie de caz.
Ftox. i Fepid.: similare NA i ADR.
Interaciuni: Antagonism cu neurolepticele (haloperidol, etc.).
DOBUTAMINA
Str. chim.: de catecolamin.
Fcin.: similar celorlalte catecolamine; este inactiv per os (ca i NA, ADR
i DA). Tl/2
i.v. cca 2 min. Nu difuzeaz n SNC.
Farmacologia SNV
261
Fdin.: Este predominant beta-1 adrenergic.
Mixtura racemic are doi enantiomeri:
(+) este beta-1 agonist i alfa-1 antagonist;
(-) este alfa-1 agonist.
Nu are efecte vasodilatatoare D-l dopaminergice, ca dopamina.
Fter. i Fgraf.: Indicaii n ocul cardiogen, infarct miocardic,
decompensare (insuficien) cardiac datorat bolilor organice miocardice
congestive, infarctului de miocard sau dup chirurgia cardiac.
Posologie: i.v. n perfuzie: 2,5-10 pg/kg/min (0,0025-0,01 mg/kg/min),
ncepnd cu o doz mic i crescnd progresiv.
PRENALTEROL
Fdin.: Este beta-1 adrenergic selectiv, cu efect inotrop pozitiv evident i
efect tahicardie redus.
,
Fter.: Indicaii similare dobutaminei.
2.6.
SIMPATOMIMETICE BRONHODILATATOARE
Clasificare:
- Neselective (alfa i beta): ADR, efedrina;
- Neselective (beta-1 i beta-2): isoproterenol (isoprenalina);
- Selective (beta-2): metaproterenol (orciprenalina), terbutalina, albuterol
(salbutamol), fe- noterol, salmeterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol.
Selectivitatea pentru receptorii beta-2 crete cu creterea mrimii
radicalului grefat la amin.
Fdin. i Ftox.:
Beta-2 adrenergicele selective au efect bronhodilatator, fr efectele
secundare de tip beta-1 (pe care le au beta adrenergicele neselective i
anume: efecte stimulante cardiace i centrale).
Fter. i Fgraf.: Indicaii n astmul bronic, criz i fond. Ci de administrare:
respirator (aerosoli), per os, s.c.
(A se vedea la Seciunea IV: Antiastmatice).
3.
SIMPATOLITICE
3.1.
BAZE FARMACOLOGICE
3.1.1.
Definiie
Simpatoliticele (Slit) diminu sau anuleaz unele sau toate efectele
stimulrii fibrelor simpatice postganglionare i activrii sinapselor
neuroefectoare simpatice i antagonizeaz unele efecte ale Smim.

Locul aciunii: sinapsele neuroefectoare simpatice, de la nivelul


miocardului, muchilor netezi, glandelor exocrine cu excepia glandelor
sudoripare (domeniul adrenergic periferic).
Unele (tip clonidin) au i efect simpatolitic central.
262
Farmacologie
3.1.2.
Clasificare
a) n funcie de mecanismul de aciune simpatoliticele se mpart n:
- ADRENOLITICE - cu mecanism direct asupra receptorilor, blocnd
receptorii adrener- gici (antagoniti);
- NEUROSIMPATOLITICE - cu mecanism indirect, influennd metabolismul
NA, n sens negativ;
- SIMPATOLITICE AGONITI PRESINAPTICI ALFA-2, tip clonidin - cu
mecanism presinaptic, agonist alfa-2, stimulnd recaptarea NA din fant.
b) Adrenoliticele se subdasific n funcie de selectivitatea pentru
receptori n:
ALFA-ADRENOLITICE (Blocante alfa-adrenergice);
BETA-ADRENOLITICE (Blocante beta-adrenergice).
c)ALFA-ADRENOLITICELE se mpart n funcie de structura chimic n:
Alcaloizii din cornul secarei, dihidrogenai (dihidroergotoxina) i
analogii (nicergolina);
Imidazoli (tolazolina, fentolamina);
Beta-haloalchilamine (fenoxibenzamina, dibenamina);
Chinazoline (prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin, alfuzosin).
Alte structuri (tamsulosin, urapidil, ketanserina).
d) BETA-ADRENOLITICELE se mpart n funcie de selectivitatea pe receptorii
beta-1 i puritatea efectului, n:
- Beta neselective, de tip propranolol (propranolol, alprenolol, oxprenolol,
pindolol, labetalol, carvedilol, timolol, tertalolol, nadolol, sotalol);
- Beta-1 selective, de tip atenolol (atenolol, acebutolol, metoprolol,
betaxolol, bisopro- Iol, celiprolol, esmolol, nebivolol);
Beta-neselective dar pure (timolol, sotalol);
Beta-1 selective i pure (atenolol);
Beta neselective i alfa-adrenolitice (labetalol, carvedilol);
Beta-adrenolitice cu aciune de tip chinidinic (propranolol, metoprolol,
nadolol);
Beta-adrenolitice cu aciune simpatomimetic (pindolol, esmolol);
- Beta-adrenolitice cu aciuni simpatomimetic i de tip chinidinic
(acebutolol, alprenolol, oxprenolol).
e) NEUROSIMPATOLITICELE se mpart dup mecanismul intim prin care
intervin n metabolismul NA, n:
Golirea (depletirea) depozitelor de NA (reserpina, guanetidina);
Blocarea eliberrii NA (bretilium);
Inhibarea sintezei NA (alfa-metildopa).
f) SIMPATOLITICE AGONITI PRESINAPTICI ALFA-2, de tip clonidin (clonidina, apraclonidina, brimonidina, tizanidina, guanfacin, guanabenz,

moxonidina, rilme- nidina). Este un grup aparte de simpatolitice constituit


din simpatoliticele cu mecanism de aciune agonist asupra receptorilor
modulatori presinaptici alfa-2, sau/i agonist al receptorilor centrali
imidazolici 1-1.
3.2.
ALFA-ADRENOLITICE
3.2.1.
Baze farmacocinetice i farmacodinamice
Farmacocinetic: Biodisponibilitate redus p.o. (20-75%), datorit
efectului primului pasaj intestinal (alcaloizii peptidici din ergot) sau hepatic
(chinazoline) sau absorbiei reduse (beta- haloalchilamine), sau att
absorbiei reduse ct i primului pasaj (fentolamina).
Farmacologia SNV
263
Fannacodinamie:
Efecte:
- de tip alfa adrenolitic ;
- alte aciuni, specifice grupei chimice.
Efecte alfa adrenolitice:
Diminu sau anuleaz efectele aminelor simpatomimetice de tip alfaadrenomimetic, iar la doze mai mari blocheaz i efectele excitrii nervilor
simpatici, manifestate la nivelul receptorilor alfa.
Inhib n special efectele stimulatoare de tip alfa-1 (vasoconstricia) i mai
slab efectele inhibitoare de tip alfa-2.
Inverseaz efectul hipertensor al ADR (alfa-1), la hipotensiune (efect beta2), ca urmare a anulrii efectelor de tip alfa-1.
Efectele cardio-vasculare:
- vasodilataie cu hipotensiune arterial;
- tahicardie reflex.
Alte efecte alfa-1 adrenolitice:
- diminuarea contraciei capsulei splenice, uterului gravid i sfincterelor;
- mioz pasiv.
- diminu reflexele presoare adrenergice.
3.2.2.
Alcaloizii cornului secarei i analogii
Str. eh.: nucleul de baz este ergolina.
Ergolina are asemnare steric cu neuromediatorii aminergici: NA, DA, 5HT. De aceea, derivaii de ergolin au afinitate pentru receptorii adrenergici,
dopaminergici i serotoninergici, de intensitate diferit, funcie de tipul de
derivat.
Clasificare: dup criteriile origine, structur i utilizarea
farmacoterapeutic.
a) Funcie de origine:
alcaloizi naturali: amidici (ergometrina); peptidici (ergotamina,
ergotoxina);
- de semisintez: amidici (metilergometrina, metisergida); peptidici
(dihidroergotamina, dihidroergotoxina, bromocriptina); derivai de lisergol
(nicergolina).
Derivaii peptidici au o selectivitate pentru receptorii adrenergici

postsinaptici. Derivaii amidici nu sunt selectivi, avnd afinitate i pentru


receptorii dopaminergici, serotoninergici i adrenergici presinaptici.
b) Funcie de utilizarea farmacoterapeutic:
Vasoconstrictoare prin mecanism: alfa-adrenomimetic predominant
(ergotamina, ergotoxina, dihidroergotamina); agonist serotoninergic
(ergotamina);
Vasodilatatoare prin mecanism alfa-adrenolitic predominant
(dihidroergotoxina, nicergolina); antagonist serotoninic 5HT2A/2C
(metisergida);
Ocitocice prin mecanism alfa-1 adrenergic predominant (ergometrina,
metilergometrina); metisergida prin metabolitul metilergometrina;
Aciuni neuro-endocrine: agoniti dopaminergici antiparkinsonieni
(bromocriptina); inhibitori ai secreiei de prolactin (bromocriptina,
cabergolina).
Farmacocinetic:
Derivaii peptidici de acid lisergic (ergotamina, ergotoxina i mai ales
derivaii dihidrogenai) au Bd per os limitat, datorit biotransformarii nalte
la primul pasaj; eliminare prin bil i fecale.
264
Farmacologie
3.2.2.1.
Alcaloizii naturali i derivai dihidrogenai vasoconstrictori
Reprezentani: ergotamina i dihidroergotamina
Mecanism de tip agonist-antagonist, variabil n funcie de compus i de doze:
- agonist adrenergic alfa-1 parial, cu activitate intrinsec mic
(submaximal); n consecin, la doze mari, comportament antagonist
adrenergic alfa-1;
- agonist serotoninergic parial, cu activitate intrinsec mare.
Farmacodinamie:
Aciunile farmcodinamice rezultante din cele dou mecanisme, la doze
uzuale terapeutice:
- vasoconstricie arterial i venoas, cu predominan n teritoriul venos;
- creterea rezistenei periferice cu tendin la HTA (pronunat la
administrarea injectabil);
- vasoconstricie carotidian cu scderea presiunii n arterele extra- i
intracraniene, util n criza de migren (cnd se produce distensia
vascular dureroas);
- untarea (oprirea) fluxului sanguin dinspre carotid ctre vena jugular,
prin nchiderea anastomozelor arteriovenoase, cu dirijarea sngelui spre
creier, mecanism util n criza de migren (cnd se produce deschiderea
anastomozelor arteriovenoase, cu instalarea hipoxiei cerebrale);
- aciune ocitocic.
Comportamentul asupra receptorilor alfa-1, la dozele terapeutice:
ergotamina, ca agonist mediu (alfa-1 adrenomimetic moderat);
- dihidroergotamina, ca agonist-antagonist slab (alfa-1 adrenomimetic slab
i alfa-1 adreno- litic slab);
- dihidroergotoxina se comport ca antagonist mediu (alfa-1 adrenolitic

moderat).
ERGOTAMINA
Fdin.: Agonist parial adrenergic alfa-1 i serotoninergic.
Efecte'.
- vasoconstricie arteriolar i venoas n special n teritoriul carotidian i
pe vasele cerebrale;
- ocitocic puternic pe uterul gravid;
- inhibiie miocardic direct i prin stimularea centrului vagal: bradicardie;
- efecte SNC: sedativ; deprim centrii vasomotor, respirator,
termoregulator; stimuleaz centrul vomei.
Ftox.: greuri, vrsturi (nu se administreaz pe nemncate).
Intoxicaia acut (Ergotismul acut) se trateaz n condiii de spitalizare, prin:
- vasodilatatoare (papaverina, nitroprusiat de sodiu);
- heparin, perfuzie.
Fter.:
Indicaii:
Ca vasoconstrictor n: migren, criz; asociat cu cafeina (vasoconstrictor)
ce crete absorbia ergotaminei i poteneaz efectul; cefalee post
rahianestezie;
Ca ocitocic, n: metroragii; post-partum (nchide sinusurile venoase
uterine, oprete hemoragia, favorizeaz refracia uterin);
Fepid.:
CI:
- HTA, cardiopatie ischemic, infarct de miocard, tulburri circulatorii
periferice hipertone;
- asocierea cu unele antibiotice care favorizeaz accidentele datorate
efectelor alfa-1 adren- ergice i anume: macrolide (eritromicina), cicline
(tetraciclin, doxiciclina).
Farmacologia SNV
265
Fgraf.:
n criza de migren, precoce, n perioada prodromal sau la nceputul
crizei.
Posologie: p.o. iniial 2 mg, apoi cte 1 mg la 30 min (max. 6 mg/zi i 12
mg pe sptmn); i.m. 0,5-1,5 mg o dat (max. 3 mg/sptmn). n
asociere cu cafeina (1 mg ergotamin + 100 mg cafein).
Interaciuni:
- Smim. (accentueaz HTA);
- Alcool, tutun (accentueaz cefaleea).
DIHIDROERGOTAMINA
Felin.: Agonist-antagonist alfa-1, n funcie de doz. Se poate comporta
ca: alfa-1 adrenomimetic slab i ca alfa-1 adrenolitic slab.
Efecte:
- alfa-1 adrenomimetic mai slab ca ergotamina (vasoconstricie mai slab;
nu este ocitocic); efectul vasoconstrictor este mai evident n teritoriul
venos (aciune venotonic) i slab n teritoriul arteriolar;

- alfa-1 adrenolitic slab n teritoriul arterial (arteriolodilataie slab);


- sedativ SNC; efect moderator pe centrul vasomotor bulbar.
Ftox: RA: grea, vom (stimuleaz centrul vomei).
Fter:
Indicaii n: migren (criz i tratament de fond); sindrom hipotensor
ortostatic i hTA cronic; de elecie n hipotonie venoas.
Fepid.: CI: HTA, tulburri vasculare hipertone grave.
Fgraf.: metasulfonat sau bitartrat.
Ci de admin. n crize de migren i urgene hipotensive: i.m., i.v.
Ci de admin. de fond: per os, n cure de 2 luni, cu pauz de 1 lun.
Posologie: n hTA, 3 mg de 3 ori/zi; profilactic, n migren 1-2 mg de 3
ori/zi; i.m. sau i.v. 0,5-1 mg (max. 2 mg/zi i 6 mg/sptmn).
3.2.2.2.
Derivai dihidrogenai vasodilatatori
DIH1DROERGOTOXINA
Sin.: Co-dergocrina.
Este amestec n pri egale de: dihidroergocomin, dihidroergocristin,
dihidroergocriptin.
Fcln.: Bdper os redus (cca 25%). Eliminare predominant prin bil i
scaun. Tl/2 lung (cca 13 ore).
Fdin.: alfa-adrenolitic (arteriolodilataie mai ales central; crete fluxul
sanguin cerebral i retinian; amelioreaz oxigenarea i metabolismul
cerebral; hipotensiune arterial redus sau nu influeneaz TA);
Ftox.: grea, vrsturi (> nu se administreaz pe nemncate).
Fter.:
- Insuficiena circulatorie cerebral (diminuarea ameelilor, zgomotelor din
urechi, asteniei, ameliorarea memoriei); accidente cerebrale ischemice
acute (perfuzie i.v.); retinopatii de etiologie vascular;
- HTA cu valori ridicate;
- Tulburri circulatorii periferice hipertone (arteriopatii, boala Raynaud).
266
Farmacologie
Fepid.: CI: hTA.
Fgraf.: metansulfonat. Se administreaz pe mncate. Dozele sunt crescute
treptat.
Ci de administrare: p.o., i.m., i.v., bolus, iar n urgene, perfuzie i.v.
diluat n sol. glucozat 5%.
Posologie: p.o. 0,25-1 mg de 3 ori/zi, 2-6 luni; i.m. 0,3-0,6 mg de 1-2 ori/zi;
i.v. inj. sau perfuzie, 0,6-1,5 mg.
3.2.2.3.
Analogi
NICERGOLINA
Str. chim.: acid lisergic hidrogenat i acid nicotinic. Cele dou componente
i poteneaz efectul vasodilatator (alfa-1 adrenolitic i musculotrop).
Fcin.: Absorbie bun per os; concentrare i metabolizare n ficat, prin
desfacerea legturii ester i glucuronoconjugare; excreie urinar.
Fdin.:
- vasodilatator prin dou mecanisme: alfa adrenolitic i musculotrop;

- nu influeneaz semnificativ TA; poteneaz efectul antihipertensivelor;


- antiagregant plachetar.
Ftox.: hTA ortostatic, somnolen.
Fter.: Indicaie n insuficiena circulatorie hiperton cerebral i periferic,
forme acute sau cronice.
Fepid.:
CI: hTA, hemoragii acute; asocierea cu alte adrenolitice alfa sau beta.
Fgraf.:
Posologie: p.o. (nainte de mas) iniial 10-20 mg de 3 ori/zi; doza de
ntreinere 5-30 mg de 3 ori/zi, cteva luni; injectabil i.m. 2-4 mg de 1-2
ori/zi; perfuzie i.v. 2-8 mg n 250 mg soluie glucozat 5% sau ser fiziologic.
3.2.3.
Etilimidazoli
TOLAZOLINA
Fcin.: Bdper os, mare (bine absorbit digestiv; biotransformat puin);
excreie renal. Fdin.:
Spectru larg de aciuni (neselectivitate):
alfa-1 adrenolitic postsinaptic (arteriolodilataie), la doze medii i mari:
simpatomimetic indirect, prin mecanism antagonist pe receptorii alfa-2
presinaptici (tahicardie), la doze mici;
parasimpatomimetic (bradicardie, stimularea tubului digestiv: motilitate
i secreii);
histaminergic (vasodilataie, hipersecreie gastric).
Rezultanta efectelor:
- arteriolodilataie general intens (efecte alfa-1 adrenolitic i
histaminergic HI);
- efecte cardiace nule (tahicardie neuro-simpatomimetic i bradicardie
PS-mimetic);
- efect proulcerigen pronunat (efecte PS-mimetic i HI histaminergic).
Ftox.:
Efecte secundare de tip parasimpatomimetic i histaminergic, la nivelul
tubului digestiv (hiperaciditate gastric, pirozis, dureri epigastrice,
accelerarea tranzitului).
Farmacologia SNV
267
Fter.:
- Tulburri circulatorii periferice spastice; insuficien circulatorie periferic,
ocluzie arterial acut;
- Feocromocitom, crize mari (n asociere cu propranolol).
Fepid.: CI: gastrit i ulcer gastroduodenal.
Fgraf.: Ci de administrare: p.o., s.c., i.m, i.v. n ocluzie arterial acut :
i.a.
Posologie: p.o. iniial 6-12,5 mg/zi, apoi 25 mg de 3-6 ori/zi; injectabil i.m.
sau i.v. 10-50 mg/zi.
FENTOLAMINA
Fcin.:
Bd per os redus (absorbie per os redus, cca 20%; biotransformare la

3)-f\

primul pasaj, n proporii ridicate).


Fdin.:
- alfa-1 adrenolitic (vasodilataie), Ia doze medii i mari;
- simpatomimetic indirect, de tip antagonist pe receptorii presinaptici alfa-2
(tahicardie intens), la doze mici.
Ftox.: RA de intensitate mai mic i inciden mai redus, fa de
tolazolin.
Fter.:
Indicaii:
- HTA din feocromocitom (diagnostic i tratament patogenic).
Diagnosticul feocromocitomului: n criza de HTA, se admin. fentolamina
i.m. sau i.v.; dac TA scade cu peste 25%, se suspecteaz prezena
feocromocitomului.
- Tratamentul necrozei pielii n urma injectrii accidentale paravenoase a
NA .
Fepid.: CI: la coronarieni.
Fgraf.: i.v. n perfuzie 0,1-2 mg/min, 5-60 mg n 10-30 minute.
3.2.4.
Beta-haloalchilamine
Reprezentani: fenoxibenzamina, dibenamina. Se utilizeaz rar, ca medicaie
de rezerv. Fcin.:
Inactive, devin active n organism, prin ciclizare la derivai de etilenimoniu
activi.
Absorbie per os foarte redus (sub 30%).
Fdin.:
Fiind alfa-1 adrenolitice selective i ireversibile provoac vasodilataie, cu
hTA intens. Latena lung (1-2 ore), datorit timpului necesar pentru
activare.
Durat foarte lung (3-4 zile) i intensitate mare de aciune, datorit
modului de legare de receptorii adrenergici alfa (metaboliii activi, derivai de
etilenimoniu, alchileaz receptorii ireversibil).
Ftox.: hTA n special ortostatic, tahicardie reflex.
Fter.:
Indicaii: ca medicaie de rezerv (datorit mecanismului molecular brutal
de aciune).
- Tratamentul HTA din feocromocitom.
- Insuficiena circulatorie periferic acut de tip hiperton.
Fgraf.: oral sau perfuzie i.v.
Posologie: p.o. 10 mg fenoxibenzamin de 2 ori/z, crescnd pn la 20-40
mg de 2-3 ori/zi.
268
Farmacologie
3.2.5.
Chinazoline
Reprezentani: prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin, alfuzosin.
CH
3 11
S

CH3
O'

NH2

Denumirea
Alfluzosin

R
CH, 0
1 3 II a
N(CH2)3NH-C-r^ R
R
oo
1
j
1

Doxazosin

_oRT11

Terazosin

0=0
6
1

Prazosin

,- - -v 0
/ \ II
Trimazosin
-N N-C-0-CH2-C(CH3)2 '
OH
Fig. IHJ. Structurile chimice ale unor alfa-1 adrenoliticc, derivai de
chinazolin
Fcin.:
Bd per os < 75%, datorit efectului primului pasaj hepatic; excepie:
terazosin (90%);
- procent de fixare pe proteinele plasinatice, nalt (>90%); n consecin
latena este relativ lung (cteva ore);
- eliminare biliar i prin scaun, majoritar, cu posibil circuit entero-hepatic
i prelungirea duratei de aciune.
Fdin.:
Efecte:
alfa-1 adrenolitice selective i reversibile; efect vasodilatator i
hipotensor intens;
- blocarea receptorilor adrenergici alfa-l(subtipul alfa-1 A) localizai in
prostat, cu efecte benefice n hipertrofia benign de prostat.
Ftox.: RA: hTA postural pronunat la nceputul tratamentului (fenomenul
primei doze).
Fter.: Indicaie n HTA. (A se vedea i la Seciunea V: Antihipertensive).
Farmacologia SNV
269
PRAZOSIN
Fdn.:
- Bd per os cca 60 %, datorit biotransformrii intense la primul pasaj
hepatic;

- fixare pe proteinele plasmatice (al-acid glicoproteina) cca 95%;


- eliminare prin bil i fecale n majoritate (90%), i renal.
- Tl/2 relativ scurt (2-4 ore).
Fdin.:
- adrenolitic alfa-1 selectiv (produce arteriolodilataie, cu hTA, de durat
cca 8 ore; eficacitatea se manifest evident dup 1 -2 luni);
- retenie de sodiu i ap;
- efecte benefice pe metabolismul lipidic: reduce colesterolul plasmatic,
trigliceridele, LDL i VLDL; crete HDL;
- sedare.
Ftox.:
.
RA de tip efecte secundare:
- somnolen;
- hTA postural, colaps, tahicardie reflex;
- edeme;
- tulburri digestive (grea, constipaie, diaree, hiposalivaie);
Nu apare fenomenul rebound, datorit duratei lungi de aciune, dup
ntreruperea tratamentului (6-12 h).
Fter.:
HTA toate formele (uoar, medie, sever), ca medicament de prim
alegere la bolnavi cu urmtoarele patologii asociate: astm bronic,
insuficiena cardiac, aritmii cardiace, gut, hipercolesterolemie.
Monoterapie n etapa l-a i asociat (cu diuretice, beta-adrenolitice sau
simpatolitice centrale) n etapa a 2-a i a 3-a.
Fepid.:
CI:
- cardiopatia ischemic este agravat de tahicardia reflex (se evit
agravarea, prin asociere cu beta-adrenolitice);
- insuficiena hepatic.
Fgraf.: dou prize/zi.
Dup prima doz se st n clinostatism 30 min.
Dozele sunt crescute treptat, la fiecare priz, pentru a evita "fenomenul
primei doze" (hTA ortostatic, palpitaii).
(Posologia n HTA, la seciunea V, Antihipertensive).
Interaciuni:
Nu interacioneaz cu: antiaritmice, cardiotonice, antiastmatice.
DOXAZOSIN
Fcin.:
Bd p.o. cca 65%, datorit efectului primului pasaj hepatic; este
biotransformat 95%; legare de proteine plasmatice peste 95%; excreie
biliar i prin fecale.
Tl/2 cca 9 ore (i. v.). Dup doze repetate, Tl/2 crete la cca 20 ore.
Fdin.:
- vasoconstricie cu hTA i tahicardie reflex;
- efecte benefice pe metabolismul lipidic, ca i la prazosin.
- durat mai mare de aciune, fa de prazosin (pn la 36 ore).

Fgraf.: o priz/zi.
270
Farmacologie
TERAZOSIN
Fcin.: Bd p.o. cca 90 %; legare de proteinele plasmatice 94%; un metabolit
activ; Tl/2 cca 12 h. Fdin.:
Durata mare de aciune: 24 h.
Ftox.:
ATENIE! "fenomenul primei doze" foarte puternic: hTA pn la colaps, la
iniierea tratamentului.
Fgraf.: o priz/zi. Doza este crescut treptat, sptmnal.
3.2.6.
Alte structuri
H C
5 2
H2N02S
CHNH (CH2)2
I
CH,
CH3O'
Tamsulosin
Fig. III.6. Structura chimici a aifa-1 adrenoliticului tamsulosin
TAMSULOSIN
Str. chim.: benzensulfonamid.
Fcin.:
absorbie p.o. maxim (100%), redus n contact cu alimentele;
legare de proteinele plasmatice foarte nalt (99 1%);
- biotransformare hepatic, catalizat de SOMH dependente de citocromul
P4S0; posibile interaciuni la asocierea cu alte medicamente
biotransformate de acelai sistem;
eliminare urinar n procent mic (~ 13%);
Tl/2 mediu (7 3,5 h); crescut la vrstnici i n insuficiena renal.
Mecanism de aciune: Adrenolitic cu selectivitate alfa-IA i alfa-lD
(afinitate redus fa de alfa-lB) (Kenny i colab., 1996).
Prostata conine subtipurile de receptori adrenergici: alfa-lA i alfa-lD. n
muchii netezi vasculari predomin receptorii alfa-lB.
Mecanismul.const n blocajul receptorilor alfa-IA din prostat, cu
relaxarea muchilor netezi ai trigonului vezicii urinare, capsulei prostatei i
uretrei prostatice i diminuarea rezistenei opus la scurgerea urinei.
Fdin.:
relaxarea specific a muchilor netezi ai capsulei prostatei cilor urinare,
cu scderea rezistenei opus fluxului urinar (efect alfa-IA);
relaxarea slab a muchilor netezi vasculari, cu tendin slab spre hTA
ortostatic (efect alfa-lB).
Ftox.:
efecte secundare locale, la nivelul prostatei: afectarea ejaculrii;
- efecte secundare sistemice reduse (comparativ cu adrenoliticele
neselective alfa-1, de tip prazosin);

Totui, este posibil instalarea hTA ortostatic, cu sincop.


Msur terapeutic: poziie eznd sau culcat, pn la dispariia
simptomelor.
Farmacologia SNV
271
Fter.:
Indicaie n hiperplazia benign de prostat (HBP); crete rapid fluxul
urinar i amelioreaz simptomele; eficacitate maxim dup tratament de 4-6
sptmni.
Fgraf.:
Administrare p.o. 0,4 - 0,8 mg/zi, n priz unic, dup micul dejun.
Atenie! Dozele se reduc n insuficiena renal.
3.3.
BETA-ADRENOLITICE
3.3.1.
Baze farmacologice
Str. chim.: derivai de propranol amin; R-OCH2- CHOH- CH2- NH-R Senantiomerii sunt de 100 de ori mai poteni comparativ cu R-enantiomerii.
Propr. fiz.-chim.: Difer prin: coeficientul de partiie lipide/apa i n
corelaie, prin profilul farmacocinetic (coef. de absorbie per os, efectul
primului pasaj, procentul de fixare pe proteinele plasmatice, Tl/2,
variabilitatea individual a Tl/2, calea de eliminare) i durata de aciune,
precum i prin profilul farmacodinamic i farmacotoxicologic.
Beta-adrenoliticele difer prin caracterul hidrofil sau lipofil i coeficientul
de partiie octanol/ap, clasificndu-se n:
- hidrofile (coef. partiie <1): atenolol, nadolol, sotalol, betaxolol,
nebivolol;
- lipofile (coef. partiie >1): propranolol, oxprenolol, metoprolol, timolol,
pindolol, acebutolol.
3.3.1.1.
Farmacocinetic
a) Profilul farmacocinetic al beta-adrenoliticelor hidrofile (atenolol, nadolol,
sotalol, betaxolol, nebivolol):
- coeficient de absorbie digestiv mai redus (f< 60%) comparativ cu cele
lipofile;
- biotransformare hepatic i efect al primului pasaj hepatic
nesemnificative (aprox. 0%);
- biodisponibilitate per os redus (Bd < 60%), datorit coeficientului de
absorbie redus (<60%); excepie face sotalol (Bd = 90-100 %);
- absorbia per os este diminuat de alimente i alte medicamente
(interaciuni);
- excreia renal, n forma netransformat; n insuficien renal se
ajusteaz dozele;
- legare de proteinele plasmatice practic nul sau foarte mic;
- Tl/2 peste mediu (peste 6 h) i lung (10-20 h).
b) Profilul farmacocinetic al beta-adrenoliticelor lipofile:
- absorbie digestiv nalt (80 - 90%);
- biotransformare hepatic masiv, cu efect al primului pasaj ridicat; n
insuficiena hepatic : doze mai mici;

biodisponibilitate per os redus (Bd=10 - 75 %), datorit efectului


primului pasaj
ridicat;
- variabilitate interindividual mare n privina procentului de
biotransformare i concentraiei plasmatice, la unele dintre betaadrenolitice, ca de ex.: propranolol (x20), timolol (x7), metoprolol (x7);
- legare de proteinele plasmatice n procente mici, medii i mari; ex.
propranolol (87%);
- difuziune prin bariera hemato-encefalic bun, cu efecte secundare la
nivel SNC, n raport direct cu coef de partiie lipide/ap;
- epurarea predominant hepatic (propranolol, oxprenolol, alprenolol,
labetalol) sau mixt, hepatic i renal (acebutolol, pindolol, timolol);
- Tl/2 relativ scurt (2-5 h) este corelat direct cu biotransformarea hepatic.
272
Farmacologie
TABELUL m.l
Profilul farmacodnetic al unor beta-adrenolitice (datele dupi Stroescu V., 2001
i Goodman&Gilmans, 2001; modificat)
Legare
de
Solubilit Upofilie Bd(%)pe proteine
TI/2 (h)
ale /DCI (logKp)* ros
le
plasmat
ice (%)
HIDROH
LE
atenolol 0,23
-55
<5
6-8
nadolol
0,7
-35
20
12-18
sotalol
-95
0
11-13
LIPOFILE
acebutol 1,90
-40
25
2-4
ol
alprenol
-9
85
2-3
ol
esmolol 55
0,120,14
labetalol -20
50
4-6
metopro 2,15
-40
3-4
lol
10
oxprenol
-30
*
1-2
ol
pindolol 1,75
-75
50
3-4
propran 3,65
-25
85
2-5
olol
timolol
2,10
-50
60
3-5
* Kp = coeficient de partiie octanol/api

3.3.1.2. Clasificare
a)
D. p.d.v. farmacodinamlc, beta-adrenoliticele se mpart n:
- beta-adrenolitice pure: atenolol, betaxolol, esmolol, metoprolol, talinolol
(beta-1 selective); sotalol, timolol, tertatolol (beta neselective)',
- beta-adrenolitice i cu alte efecte asociate (alfa-1 adrenolitic,
simpatomimetic intrinsec, chinidinic).
b)
Funcie de selectivitatea pentru receptorii beta-1 adrenergici:
Beta-adrenolitice selective beta-1: acebutolol, atenolol, metoprolol,
betaxolol, biso- prolol, celiprolol, esmolol, nebivolol, talinolol;
Beta-adrenolitice neselective (beta-1 si beta-2): sotalol, alprenolol,
oxprenolol, nado- lol, propranolol, pindolol, timolol, tertatolol, carvedilol,
labetalol.
c)
Funcie de alte aciuni asociate:
Beta-adrenolitice pure: selective beta-1 (atenolol), neselective (timolol,
sotalol);
Alfa-adrenolitice: labetalol, carvedilol;
Simpatomimetice (agonitipariali): pindolol;
Tip chinidinic (anestezic local): propranolol, bisoprolol.
Simpatomimetice i de tip chinidinic: acebutolol, alprenolol, oxprenolol.
Atenolol = beta-1 adrenolitic, pur i hidrosolubil.
3.3.1.3.
Farmacodinamie
3.3.1.3.1.
Efecte beta-adrenolitice
Efecte beta-1 adrenolitice (beta-adrenoliticele neselective i selective beta1):
- centrale (sedare);
- influenarea negativ a celor cinci funcii ale miocardului: efect cronotrop
negativ (bradicardie), dromotrop negativ, inotrop negativ, batmotrop
negativ i tonotrop negativ (silueta cardiac este mrit); reducerea
debitului cardiac;
Farmacologia SNV
273
- reducerea tahicardiei induse prin exerciiu i stres;
- antagonizarea tahicardiei induse reflex de antihipertensivele
vasodilatatoare;
- reducerea travaliului cardiac i necesitii de oxigen a inimii, la efort;
- antagonizarea efectelor stimulante cardiace ale ADR; nu i pe cele ale
digitalicelor i calciului;
- antagonizarea aritmiilor produse de catecolamine, digitalice, anestezice
generale;
- inhibarea secreiei de renin din aparatul juxta-glomerular renal; hTA;
- diminu lipoliza i creterea concentraiei plasmatice a acizilor grai liberi,
n efort i stres.
Efecte beta-2 adrenolitice (beta-adrenoliticele neselective, beta-1 i
beta-2):
- bronhoconstricie i bronhospasm, la astmatici;
- vasoconstricie, cu tulburri ischemice periferice hipertone (circulaia la

nivel cerebral, coronarian i renal este redus puin);


- antagonizarea i inversarea vasodilataiei mediat de ADR prin receptorii
beta-2, cu instalarea vasoconstriciei;
- antagonizarea glicogenolizei n ficat i muchii striai i hiperglicemiei
mediate de ADR prin activarea receptorilor beta-2, cu tendin spre
hipoglicemie.
Selectivitatea beta-1 a adrenoliticelor este relativ i se manifest total la
doze mici. La doze anthipertensive mari, apar i efectele beta-2 adrenolitice,
dar de intensitate mai mic.
Beta-1 adrenoliticele selective sunt de elecie n cazurile de patologie
asociat de tip: astm bronic, insuficien circulatorie periferic hiperton,
boli vasculospastice, diabet.
Efecte beta-adrenolitice neselective:
- scderea tensiunii intraoculare, prin diminuarea formrii umorii apoase,
fr mioz (efect util n glaucom); efectul este consecina reducerii
concentraiei de AMPc (efect beta-adrenolitic neselectiv); AMPc este
necesar secreiei umorii apoase.
Alte efecte consecutive. Sunt efecte nedorite la nivel pulmonar,
consecin a efectelor beta- adrenolitice cardiovasculare, manifestate prin:
- creterea presiunii arteriale pulmonare i rezistenei pulmonare totale;
- hipertensiune venoas pulmonar, datorat deprimrii contractilitii
ventriculului stng, urmat de creterea presiunii n ventriculul stng;
- evoluie posibil spre edem pulmonar acut.
3.3.1.3.2.
Efecte asociate Efecte alfa-1 adrenolitice (tip
labetalol):
- vasodilataie i hTA; potenarea efectului terapeutic hipotensiv beta-1
adrenolitic; antagonizarea efectului vasoconstrictor periferic i coronarian
de tip beta-2 adrenolitic;
- hipoglicemie, prin antagonizarea glicogenolizei hepatice i efectului
hiperglicemiant al NA i ADR; potenarea efectului hipoglicemiant beta-2
adrenolitic;
Beta-adrenoliticele alfa-1 adrenolitice (de tip labetalol) nu produc
vasoconstricie periferic i coronarian, fiind preferabile in cazurile de
asociere a unei patologii de ischemie hiperton coronarian sau periferic.
Efecte simpatomimetice intrinsece (= agoniti pariali) (tip pindolol):
Se manifes funcie de tonusul simpatic al individului, fiind evidente
numai n cazul unui tonus simpatic sczut: efect cardiostimulator (tahicardie)
numai n cazul unui tonus simpatic sczut.
Beta-adrenoliticele simpatomimetice (de tip pindolol) practic nu
influeneaz frecvena cardiac n repaus, iar cnd tonusul simpatic este
crescut produc bradicardie.
Pot fi utile n cazul bolnavilor cu deficit de pomp cardiac i bradicardie.
Sunt neindicate la hipertiroidieni.
274
Farmacologie
Efecte de tip chinidinic (propranolol):

Mecanismul: stabilizarea membranei fibrei miocardice, prin nchiderea


canalelor ionice i reducerea permeabilitii la ionii de Na+, K+, Ca2+, cu
consecine negative n transmiterea potenialului de aciune.
Aciunea de tip chinidinic (deprimarea funciilor miocardului) poteneaz
efectul deprimant cardiac i antiaritmic de tip beta-1 adrenolitic. Este util n
indicaia beta-adrenoliticelor ca antiaritmice.
Aciunea de tip chinidinic este n general slab, la dozele utilizate pentru
efectele beta- adrenolitice.
3.3.1.3.3. Aciunile farmacoterapeutice
> Aciunea antihipertensi v:
- Nu apare dup o singur doz;
- Se manifest dup administrare per os repetat; HTA se reduce progresiv,
lent; efectul maxim este dup cca. o sptmn;
- TA normal este sczut foarte puin
Mecanismul aciunii antihipertensive este complex, periferic i central (de
tip antagonist beta-1 postsinaptic i beta-2 presinaptic):
- scderea debitului cardiac (efect antagonisfbeta-1 postsinaptic);
- scderea secreiei de renin (efect antagonist beta-i postsinaptic);
- efect simpatolitic central (efect antagonist beta-1 postsinaptic), cu
consecine negative asupra tonusului simpatic periferic;
- inhibarea eliberrii NA n fanta sinaptic (efect de blocare a receptorilor
beta-2 presinaptici).
> Aciunea antianginoas:
- este util n cardiopatia ischemic;
- se manifest n timpul exerciiului i activitii, prin reducerea necesarului
de oxigen a inimii la efort i ntrzierea apariiei durerii generat de
ischemie;
- nu se datoreaz unui aport crescut de oxigen.
Mecanismul (beta-1 adrenolitic): reducerea necesitii de oxigen a inimii la
efort, prin diminuarea muncii inimii n efort, consecin a diminurii activitii
miocardului (diminuarea frecvenei, diminuarea forei de contracie,
diminuarea TA sistolice).
> Aciunea antia ritmic:
- antagonizarea aritmiilor induse de tonusul crescut simpatic, catecolamine,
digitalice, anestezice generale;
- restabilesc ritmul sinusal n tahicardia ventricular.
Mecanismul: beta-1 adrenolitic i chinidinic (propranolol).
Mecanismul (beta-1 adrenolitic):
- diminuarea excitabilitii miocardului contracii, cu mpiedecarea apariiei
focarelor ectopice;
- diminuarea nevoii de oxigen a miocardului i consecutiv diminuarea
excitabilitii cauzate de hipoxie.
> Aciunea antiglaucom:
Mecanismul:
- scderea presiunii intraoculare, prin diminuarea formrii umorii apoase
(efect beta- adrenolitic de scdere a concentraiei de AMPc, mesager

secund implicat n secreia umorii apoase);


- fr mioz (efect alf-1 adrenolitic).
Efectele secundare sistemice sunt posibile, prin absorbie.
Sunt utile beta-adrenolitice neselective, pure, ca timolol.
CI ca antiglaucomatoase: beta-adrenoliticele cu aciune chinidinic anestezic local (tip propranolol), deoarece inhib reflexul cornean.
Farmacologia SNV
275
3.3.1.4.
Farmacotoxicologie
RA de tip:
- efecte secundare: centrale, cardio-vasculare, respiratorii, metabolice;
- reacii alergice: cutanate, sanguine;
- efect rebound (la ntreruperea brusc), cu exacerbarea crizelor anginoase
i aritmiilor.
Efecte secundare:
- fenomene depresive, dup tratament ndelungat (la beta-adrenoliticele
lipofile, ce pot difuza prin bariera hemato-encefalic);
- astenia, consecin a: reducerii fluxului sanguin periferic; mpiedicarea
creterii debitului cardiac n efort; aciune direct pe muchiul striat;
- bradicardie, bloc atrioventricular;
- decompensam cardiac, la bolnavi cardiaci cu o compensare la limit;
- hTA, cu tendin la colaps, cu deosebire la administrare i.v.;
- tulburri ischemice periferice, n special la bolnavii cu tendin la astfel de
tulburri (arterite, boala Raynaud);
- bronhoconstricie, cu scderea volumului respirator, la astmatici;
- favorizarea i agravarea crizelor hipoglicemice la diabetici (cu
mpiedicarea apariiei semnelor de criz hipoglicemic: tahicardie,
palpitaii, paloare, cu excepia transpiraiei); potenarea efectului
hipoglicemiantelor;
- accentuarea tranzitului digestiv (efect beta-2 adrenolitic), numai n caz de
colon iritabil;
Efecte imuno-alergice:
- cutanate: erupii, eczem tip psoriaziform (dispar la cteva sptmni
dup ntreruperea tratamentului), reacii anafilactice la alergici;
- sanguine: leucopenie, agranulocitoz, trombopenie;
- sindrom lupoid imunologic, cu anticorpi antinucleari.
Alte efecte:
Efecte nedorite n metabolismul lipidic (cu mecanism necunoscut):
- creterea conc. plasm. de trigliceride; scderea conc. plasm. de HDL;
- accelerarea procesului de aterogenez, cu diminuarea efectului terapeutic
antianginos i creterea riscului de accidente coronariene.
Aplicaia n sacul conjunctival poate produce: senzaie de arsuri, eritem, etc.
3.3.1.5.
Farmacoterapie
Indicaiile:
-HTA;
- angina pectoral;

aritmii cardiace;
alte indicaii: ca prim medicaie n glaucom cu unghi deschis (timolol,
betaxolol, carte- olol); anxietate de stres; hipertiroidism (ca medicaie
simptomatic, diminund anxietatea, tremorul, tahicardia, aritmiile).
(A se vedea i la Seciunea V: Antihipertensive, Antiaritmice, Antianginoase).
a) HTA
Beta-adrenoliticele sunt de prim alegere n:
- HTA stadiul I, cu debit cardiac crescut, renina i catecolaminele peste
valorile normale;
- HTA asociat cu: cardiopatie ischemic sau/i tahiaritmii cardiace;
- HTA ce nu rspunde la monoterapie, n asociere cu alte antihipertensive
(diuretice, alfa- adrenolitice).
276
Farmacologie
Beta-adrenoliticele nu se asociaz cu:
- simpatolitice tip clonidin (agonisi alfa-2 presinaptic) deoarece rezult
potenarea efectului de rebound, cu HTA paradoxal;
- blocantele canalelor de calciu, deoarece rezult potenarea efectului
cardiodeprimant, cu efecte secundare severe.
b) Cardiopatia ischemic
Angina pectoral toate formele: de efort, de decubit, intricat.
Reduc frecvena i intensitatea crizelor dureroase.
Sunt de preferat beta-1 blocantele selective.
Post infarct de miocard: admin. per os (exclus i.v.), dup faza acut, n
zilele 5-21, reduc mortalitatea;
c) Aritmii cardiace
- tahicardie (sinusal, paroxistic supraventricular); extrasistole atriale;
- fibrilaie i flutter atrial, refractare la digitalice, n asociere cu digitalicele;
- aritmiile de supradozare a digitalicelor i anestezicelor generale.
Sunt preferabile beta-adrenoliticele cu aciune de tip chinidinic (propranolol).
3.3.1.6.
Farmacoepidemiologie
CI:
- activitate ce necesit atenie mare, n cazul beta-adrenoliticelor lipofile tip
propranolol ce difuzeaz prin bariera hematoencefalic (oferi, etc.);
- bradicardie, bloc atrioventricular, insuficien cardiac decompensat
(administrare numai sub digitalizare corect), astm bronic, insuficien
respiratorie, boli respiratorii obstructive, hipertensiune arterial
pulmonar, tulburri ischemice hipertone periferice, ateroscleroz,
diabetici;
- miastenie.
Beta-1 adrenoliticele selective sunt de ales n cazurile de: astm bronic,
insuficiena respiratorie, tulburri ischemice periferice, boli vasospastice,
diabetici (cu scderea dozelor de hipoglicemiante).
ntreruperea tratamentului ndelungat cu beta-adrenolitice nu se face
brusc, pentru a nu se declana efectul de rebound (cauz de infarct, la
coronarieni).

3.3.1.7.
Intoxicaia acut
Simptome: bradicardie, oc cardiogen, colaps, deprimare respiratorie,
convulsii asfixice, com, deces prin asistolie.
Tratament:
- atropin i.v. 1-2 mg; izoprenalina 0,025 mg i.v. (combat efectele
deprimante CV);
- aminofilina i.v. (combate bronhospasmul);
- glucagon (combate efectul hipoglicemiant).
3.3.1.8.
Interaciunile beta-adrenoliticelor
Sinergism:
- anestezice generale, alcool (poteneaz hTA);
- blocantele canalelor de calciu (efecte cardiodeprimante severe); la nevoie
se alege nife- dipin i propranolol; asocierea cu verapamil reprezint o
contraindicaie major;
- hipoglicemiante (potenarea hipoglicemiei spre com hipoglicemic prin
efectele beta-2 adrenolitice);
- inhibitoare enzimatice (cimetidina), exclusiv n cazul beta-adrenoliticelor
lipofile, care sunt biotransformate hepatic.
Farmacologia SNV
277
Antagonism:
- antihipertensive tip clonidina (HTA paradoxal, la ntreruperea brusc a
tratamentului);
- antidepresive, 1MAO (antagonizeaz efectele beta-adrenoliticelor);
- antiastmatice (beta-adrenoliticele neselective antagonizeaz efectul
antiastmaticelor);
- inductoare enzimatice (fenobarbital, rifampicina), exclusiv n cazul betaadrenoliticelor lipofile, care sunt biotransformate hepatic.
R.jOCH2CHCH2NHR2

Fig. m.7. Structurile chimice ale unor beta adrenolitice neselective


278
Farmacologie
3.3.2.
Beta-adrenolitice neselective
PROPRANOLOL
Profil farmacologic: Beta-adrenolitic lipofll, neselectiv i chinidinic mediu.
Beta-adrenolitic de elecie n tahiaritmii.
Metabolitul 4-hidroxipropranolol este slab activ.
Tl/2 scurt, cca 4 ore (3-5 ore), dar durata efectului este mai lung.
Forma steric activ: (-)-enantiomerul (ca i n cazul altor beta-blocante).
Fter.:
Indicaii: HTA, angin pectoral, tahiaritmii.
Atenie! diferen mare ntre dozele per os si i.v.(datorit efectului
primului pasaj hepatic). Individualizarea dozelor strict (variabilitate
interindividual a concentraiilor plasmatice foarte mare: x20). Dozele sunt
crescute treptat.
n HTA. Atenie! nu de urgen i nu i.v.l (efectul antihipertensiv maxim se

instaleaz n timp de cca. o sptmn).


n HTA, se asociaz cu: hidralazina; hidralazina crete absorbia
propranololului, iar propranololul antagonizeaz tahicardia reflex produs
de hidralazin.
Fgraf.: A se vedea la Seciunea V: Antihipertensive, Antianginoase,
Antiaritmice.
TIMOLOL
Profil farmacologic; Beta-adrenolitic lipofl, neselectiv, dar pur.
Scade secreia umorii apoase i presiunea intraocular.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- glaucom cronic cu unghi deschis i glaucom secundar; sol. oftalmice
0,25% i 0,50%, o pic.x2/zi; durata efectului cca. 24 ore;
-HTA.
Ftox. i Fepid.:
Atenie! Poate induce efecte secundare sistemice, prin absorbie dup
administrare local. Precauii: astm, insuficien cardiac congestiv.
SOTALOL
Profil farmacologic: beta-adrenolitic hidrofil, neselectiv dar pur.
Blocant al canalelor ionice de K+. ntrzie repolarizarea ventricular.
Eficace pentru reducerea ritmului sinusal n tahiaritmii.
Hidrofil, cu biotransformare hepatic nesemnificativ i Tl/2 lung (10-15
h). Epurare prin eliminare renal.
Ateniei Posologia se reduce n insuficiena renal cu clearance-ul
creatininei sub 30 ml/min.
Ateniei Poate agrava:
- hipersensibilitatea la alergeni i reaciile alergice anafilactice;
- psoriazisul i chiar poate induce exantem psoriaziform. CI: psoriazis.
Fter.:
Indicat n HTA, angin pectoral, post-infarct miocardic, tahiaritmii
(tahicardie supraventri- cular n cadrul sindromului WPW, fibrilaie atrial
paroxistic, fibrilaie atrial cronic; profilaxia i tratamentul tahiaritmiilor
ventriculare severe).
Farmacologia SNV
279
R|OCHjCHCH2NHR2
OH
Denumirea | Ri 1
Adrenolitice beta-1 selective
0 _______/C0CH3
Acebuto
II
-CHCHjJj
lol
(nlHrCg-C-NH-r yAtenolol >-0

-CHfCHgJj

Betaxol
ol

> CHgOCHgCHg
^

Bisoprol
ol

(CH3)2CH-0(CH2)20CH2

Celiprol
ol

0 _______/C0CH3
H5 2
^ NCNHfi y
H C
5 2 \ /

-C(CH3)3

Esmolol

\\ jT\_
CH3O CCHJCHJ>

CHCHjJj

Metopro
CHgOCHgCHg^
lol
Talinolol

CH(CHJ)2
CH(CHg)2

CH(CHJ)2

( \- HNCHN\ V
-c(CHa)3
vv & \=/
Fig. III.8. Structurile chimice ale unor beta-1 adrenoiiticc selective
3.3.3.
Beta-adrenolitice selective beta-1
Farmacoterapie:
Avantaj! Absena efectelor secundare beta-2 litice.
Indicaie de elecie n HTA asociat cu: astm bronic, tulburri ischemice
periferice i diabet.
METOPROLOL
Profil farmacologic: Beta-1 adrenolitic lipofil selectiv i chinidinic slab. De
elecie n tahiaritmii.
280
Farmacologie
Epurare hepatic. Ateniei Posologia se reduce n insuficiena hepatic. Tl/2
scurt (3-4 h). Fter.:
Indicat n HTA, angin pectoral de efort (profilaxia crizelor), infarct
miocardic acut, tahiaritmii supraventriculare i ventriculare.
Ateniei Poate induce erupii psoriaziforme i manifestri clinice de sindrom
lupoid.
CI: psoriazis, lupus eritematos, antecedente de reacii anafilactice.
ATENOLOL
Profil farmacologic: Beta-I adrenolitic hidrofil, selectiv i pur.
Hidrofl cu Tl/2 peste mediu (5-9 h).
Administrare o priz/zi.
Epurare prin eliminare renal. Ateniei Posologia se reduce n insuficiena
renal.
Fter.:
Indicat n HTA, angin pectoral, tahiaritmii.
Ateniei Poate induce reacii cutanate psoriaziforme; poate agrava
psoriazisul.

CI: psoriazis.
BETAXOLOL
Profil farmacologic: Beta-adrenolitic hidrofil, selectiv, cu cardioselectivitate
mare.
Hidrofil cu Tl/2 lung (15-20 h).
Epurare prin eliminare renal. Ateniei Posologia se reduce n insuficiena
renal cu clearance-ul creatininei sub 20 ml/min.
F-ter,: Indicat n:
HTA, angin pectoral de efort (profilaxia crizelor);
Glaucom cronic cu unghi deschis.
Administrare p.o., o priz pe zi.
Ateniei Poate induce reacii alergice cutanate i erupii psoriaziforme;
poate agrava psoriazisul.
CI: psoriazis.
3.4.
NEUROSIMPATOLITICE
3.4.1.
Baze farmacologice
3.4.1.1.
Definiie
Sunt simpatolitice ce acioneaz prin mecanism indirect de aciune,
influennd n sens negativ metabolismul neuromediatorilor chimici (NA,
ADR).
Locul aciunii: la nivelul segmentului presinaptic.
3.4.1.2.
Clasificare
Funcie de mecanismul intim de aciune:
golirea (depletirea) depozitelor granulare de NA i ADR: reserpina,
guanetidina;
inhibarea eliberrii NA din depozitele granulare: bretilium;
inhibarea biosintezei NA i ADR: metildopa.
Farmacologia SNV
281
Mecanismele de golire (depletire) a depozitelor granulare:
- mpiedicarea recaptrii i concentrrii NA n vezicule, prin distrugerea
veziculelor (reserpina);
- mpiedicarea eliberrii NA n fant, urmat de favorizarea eliberrii din
vezicule, prin concentrarea n terminaiile simpatice i n vezicule,
utiliznd mecanismul de transport activ al NA (guanetidina).
NA acumulat n citoplasm neuronilor presinaptici este degradat enzimatic
de MAO.
3.4.1.3.
Farmacodinamie
Efectele neurosimpatolitice sunt efecte datorate diminurii activrii
receptorilor adrenergici postsinaptici, alfa i beta (efecte similare alfa si betaadrenoliticelor), ca o consecin a scderii concentraiei de neuromediatori n
fanta sinaptic.
Efectele de tip neurosimpatolitic:
- aparatul cardiovascular: bradicardie, vasodilatr.ie, hTA;
- aparatul respirator: bronhoconstricie;
- aparatul digestiv: creterea tonusului i peristaltismului; hipersecreie

glandular; relaxarea sfincterelor;


- ochi: mioz pasiv;
- efecte simpatolitice centrale, pentru: reserpin i metildopa.
Sunt efecte ale predominanei tonusului parasimpatic.
Efectele celor trei subgrupe de neurosimpatolitice difer cantitativ, funcie
de mecanismul intim neurosimpatolitic i de particularitile farmacocinetice.
3.4.1.4.
Farmacotoxicologie
RA de tip efecte secundare:
-bradicardie, hTA;
- bronhoconstricie, cu deficit respirator, ndeosebi la astmatici i n
patologie inflamatorie bronic (.bronite);
- colici abdominale, diaree; activarea ulcerelor gastro-duodenale;
- retenie hidrosalin, cu creterea volemiei i autolimitarea aciunii
antihipertensive, n primele zile de tratament (mai intens la reserpin i
guanetidin).
3.4.1.5.
Farmacoterapie
indicaia major a neurosimpatoliticelor: HTA. Latena i durata mare,
datorit mecanismului indirect de aciune.
(A se vedea i la Seciunea V: Antihipertensive).
3.4.1.6.
Farmacoepidemiologie
CI:
- bradicardie;
- astm bronic; ulcer gastro-duodenal, sindrom diareic.
3.4.1.7.
Interaciunile neurosimpatoliticelor
Sinergism:
- anestezicele generale i alcoolul (poteneaz hTA);
- adrenoliticele, mai ales beta-adrenoliticele (simpatoplegie accentuat).
282
Farmacologie
Antagonism:
antidepresivele triciclice (antagonizeaz efectul antihipertensiv al
neurosimpatoliticelor);
antiastmatice (neurosimpatoliticele antagonizeaz efectul antiastmatic);
antiulceroase (neurosimpatoliticele antagonizeaz efectul antiulceros).
3.4.2.
Medicamente neuroslmpatolitice
Farmacoterapie: indicaie n HTA.
(A se vedea i la Seciunea V: Antihipertensive).
RESERP1NA
Str. chim.: alcaloid din rdcina de Rauwolfia serpentina (fam. Apocynaceae).
Insolubil n ap.
Fcin:
absorbie digestiv bun; biotransformare hepatic redus;
- eliminare: prin fecale (ca urmare a eliminrii prin mucoasa gastric, 60%
n primele 4 zile) i renal (8% n 4 zile);
difuziune: prin placent i n secreia lactat;
-77/2 foarte mare (cca.10 -11 zile), datorit circuitului entero-gastric.

Fdin.:
Reserpina are dou tipuri de aciuni farmacodinamice principale, utile n
terapeutic:
aciune neurosimpatolitic, antihipertensiv, util n HTA;
aciune neuroleptic, antipsihotic, util n psihoze.
Alte efecte: efecte hormonale.
a) Efectele de tip neurosimpatolitic:
scderea catecolaminelor din terminaiile simpatice, periferice i
centrale;
creterea tonusului parasimpatic (pe fondul scderii tonusului
simpatic);
bradicardie, scderea minut-volumului cardiac;
vasodilataie, cu scderea rezistenei vasculare periferice;
scderea activitii reninei;
hTA (sistolic i diastolic);
bronhoconstricie;
stimularea motilitii i secreiilor digestive;
mioz pasiv.
b) Efecte neuroleptice (la doze de minim 10 ori mai mari ca cele
antihipertensive):
depletirea neuromediatorilor (NA, ADR, DA, 5-HT) n SNC;
diminuarea activitii psiho-motorii, a agresivitii;
aciune clinic antipsihotic;
aciune hipotermizant.
c)
Efecte hormonale:
- antitiroxinian (scade activitatea hormonilor tiroidieni); frenator slab al
tiroidei (aviditatea glandei pentru 1-131 rmne ridicat);diminu
metabolismul bazai;
hiperprolactinemie.
Aciunea antihipertensiv:
Mecanismul aciunii antihipertensive este complex: periferic
(neurosimpatolitic); central (simpatolitic central).
Mecanismul intim:
Reserpina distruge veziculele de depozit ale NA si ADR, blocnd astfel
recaptarea neuromediatorilor n vezicule i stocarea lor n depozitele
veziculare.
Farmacologia SNV
283
Parametri cantitativi ai aciunii antihipertensive:
laten lung; n administrare per os: L = 2-5 zile, T ef. max. = min. 2
sptmni;
i.v. L = 2-4 ore;
durat lung, dup ntreruperea tratamentului; per os: D = 1-2
sptmni.
Cauza pentru L i D lung: mecanismul indirect de aciune, precum i T1/2
foarte lung (cca 10 zile).

Aciunea antipsihotic: (a se vedea la Seciunea I: Neuroleptice).


Ftox.:
Efecte secundare:
a)
Centrale:
astenie, somnolen; stri depresive, cu tendin la sinucidere;
hipotermie i sindrom neurologic parkinsonian, la doze mari
antipsihotice;
b)
SNV:
bradicardie accentuat, hTA ortostatic;
sindrom diareic, hipersalivaie, redeschiderea ulcerelor gastroduodenale;
c)
Metabolice:
deprimare tiroidian; amenoree; galactoree;
retenie hidrosalin.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- HTA stadiul II; asocierea cu alte antihipertensive (saluretice, hidralazina) i
tranchilizante poteneaz efectul antihipertensiv;
psihoze (A se vedea la Seciunea I: Antipsihotice).
Posologie n HTA: p.o., la aduli 0,25-1 mg/zi ntr-o priz; la copii 3-15 ani
0,125-0,375 mg/zi.
Fepid.:
CI:
ulcer gastro-duodenal, sindrom diareic, astm bronic;
sindrom parkinsonian;
stri depresive;
Administrarea anestezicelor generale este admis numai la 12-15 zile
dup ntreruperea tratamentului cu reserpin.
Interaciuni:
Sinergism:
anestezice generale, beta-adrenolitice (potenarea hTA);
Antagonism:
antidepresivele triciclice (antagonizarea efectului antihipertensiv).
Influenarea testelor de laborator:
Catecolaminele i acidul vanilmandelic (metabolitul final al
catecolaminelor) cresc n urin n primele zile i scad dup administrare
cronic.
GUANETIDINA
Propr. fiz.-chim.: solubil n ap.
Fdn:
absorbie digestiv incomplet, cu mari variaii individuale (5-45%);
Bd per os redus (3-30 %), datorit absorbiei digestive reduse;
284
Farmacologie
- eliminare renal, lent; poate produce cumulare-,
- Tl/2 mare (9-10 zile).

Fdin.:
Mecanismul intim neurosimpatolitic: ptrunde in terminaiile simpatice,
prin mecanismul specific de transport al NA; se concentreaz n vezicule,
ocupnd locul NA i depletete astfel treptat neuromediatorul din vezicule;
iniial inhib eliberarea de NA n fanta sinaptic.
Aciunea antihipertensiv:
- n primele zile, crete volemia (retenie hidrosalin) i este necesar
mrirea dozelor; efectul de retenie hidrosalin nu crete n timp; poate fi
redus prin asociere de saluretice;
- L = 2-5 zile; T ef. max. = cteva sptmni; D = 7-10 zile, dup oprirea
tratamentului.
Cauza pentru L i D lung: mecanismul de aciune indirect i Tl/2 lung
(cca 10 zile).
Ftox.:
RA secundare, de tip neurosimpatolitic cardio-vasculare, respiratorii i
digestive similare reserpinei:
- hTA accentuat ortostatic; tratamentul se face cu NA i
adrenomimetice vasoconAtenie! Dozele trebuie s fie iniial mai mici i individualizate, deoarece
NA nu poate fi captat de terminaiile simpatice i stimuleaz puternic
receptorii postsinaptici;
- retenia hidrosalin;
- ntrzierea ejaculrii, impoten sexual.
Fter.:
Indicaie: ca antihipertensiv de rezerv (RA frecvente i grave), n HTA
forme medii i
Fepid.:
CI. consecin a RA de tip neurosimpatolitic cardiovasulare, respiratorii i
digestive, similare reserpinei;
Feocromocitomul este agravat prin mecanismul de aciune al
guanetidinei, n etapa de la nceputul tratamentului, cnd se produce
depletiia NA.
Interaciuni: similare reserpinei.
Infl. testelor de laborator: valori serice crescute de Na+ i CI'
Fgraf.:
Individualizarea strict a dozelor (datorit variabilitii n absorbie); doze
crescnde.
strictoare.
severe.
BRET1LIU
Mecanismul intim: la nceput favorizeaz eliberarea, apoi inhib eliberarea
NA. Fter.: Indicat n tahicardia ventricular refractar la alte medicamente.
METILDOPA

Metildopa
Fig. III.9. Structura chimici a medicamentului neurosimpatolitic metildopa
Farmacologia SNV
285
Propr. fiz.-chim.: hidrosolubil (repercusiune negativ asupra absorbiei per
os).
Fcin:
- absorbie digestiv redus (50%), exclusiv prin mecanismul de transfer
activ specific aminoacizilor;
- excreie urinar;
- Tl/2 = 3-12 h.
Fdin.:
Mecanismul intim: biotransformat la alfa-metildopamina i apoi la alfametilNA, fals mediator chimic (care la nivel SNC funcioneaz predominant ca
agonist alfa-2 presinaptic, inducnd efect simpatolitic central); reduce prin
acest mecanism depozitele de NA.
Efecte:
- efecte centrale simpatolitice i deprimante SNC;
- retenie hidrosalin.
Aciunea antihipertensiv: L scurt (2-4 h), T ef. max. = 2-3 zile, D = 1-2
zile, dup ntreruperea unui tratament prelungit.
Ftox.:
- efecte deprimante SNC (somnolen), n primele zile;
- RA de tip neurosimpatolitic, mai slabe i mai puin frecvente ca la
reserpin i guane- tidin;
- retenie hidrosalin, dup tratament lung;
- efecte toxice hepatice (hepatit, pozitivarea testelor de insuficien
hepatic).
Fter. i Fgraf.:
Indicaie: HTA forme medii i severe; asocierea cu diuretice saluretice este
indicat. Posologie: p.o., la aduli 250 mg de 2-4 ori/si; se poate crete
gradat, pn la 3 g/zL Fepid.:
CI: insuficien hepatic.
Influenarea testelor de laborator (numeroase interaciuni):
- n plasm, cresc enzimele hepatice (GOT,GPT, fosfotaza alcalin).
3.5.
SIMPATOLITICE AGONITI PRESINAPTICI ALFA-2 SAU/I 1-1
Reprezentani: clonidina, apraclonidina, guanfacin, guanabenz,
moxonidina, rilmenidina. Fdin.: aciune antihipertensiv; mecanism
simpatolitic central i periferic agonist alfa-2 presinaptic sau/i central
agonist pe receptorii imidazolici 1-1.
Mecanismul:
- stimularea receptorilor adrenergici presinaptici alfa-2, responsabili de

favorizarea recap- trii i inhibarea eliberrii NA n fenta sinaptic (nivel


central i periferic); mecanism predominant la clonidin, guanfacin,
guanabenz;
- activarea receptorilor pentru imidazoline 1-1 (nivel central: trunchiul
cerebral); mecanism predominant la moxonidin i rilmenidin.
Fter.:
- HTA forme uoare i moderate;
- n oftalmologie, pentru scderea presiunii intraoculare (n glaucom sau
postoperator: apraclonidina).
(A se vedea i la Seciunea V: Antihipertensive).
286
Farmacologie
SINAPSA ADRENERGIC
Feed-back (+)

Feed-back (-)
Membrana presinaptic
Membrana postsinaptic
Fig. 111.10. Schema locului i mecanismului de ac(iune al donidinei, la nivelul
sinapsei adrenergice: agonist al receptorilor presinaptici alfa-2, dedanator al
mecanismului cibernetic de feed-back(-), modulator al nivelului de NA tn
fanta sinapticS, cu efect simpatolitic (dup Cristea A.N., 1998)
CLONIDINA
Str. chim.: derivat imidazolic.
Forme chimice: baz, clorhidrat, tosilat (forma chimic retard).
Ffin.:
absorbie digestiv foarte bun (95-100%);
Bd peste 75% (78%); biotransformare hepatic;
excreie renal (netransformat) cca 50% (45 - 65 %) i biliar
(metaboliii);
Tl/2 mediu 12 h (6-24 ore).
Fdin.: Agonist adrenergic presinaptic alfa-2 (central i periferic) i agonist
imidazolic 1, (central);
sedare SNC (efect alfa-2 central);
bradicardie, cu scderea debitului cardiac;
vasodilataie, cu diminuarea minim a rezistenei vasculare;
hTA sistolic i diastolic;
retenie hidro-salin, prin diminuarea filtrrii glomerulare i retenie de
+
Na ;
aciune antihipertensiv cu eficacitate clinic moderat.
Aciunea antihipertensiv

Mecanism:
bradicardie i scderea forei de contracie, cu reducerea debitului
cardiac;
- deprimarea tonusului simpatic vasoconstrictor, cu relaxarea vaselor i
diminuarea minim a rezistenei vasculare;
scderea secreiei de renin.
Autolimitarea efectului antihipertensiv, consecin a reteniei hidrosaline,
poate fi antagonizat prin asociere de diuretice saluretice.
Parametrii cantitativi ai aciunii antihipertensive;
Baza i clorhidratul: T ef. max. = 1 - 2 h; durata efectului evident = 2 - 4
h;
Tosilatul: T ef. max. = 2 - 4 h; durata efectului evident 8 -10 h.
Eficacitatea maxim se instaleaz dup 2-3 sptmni.
Farmacologia SNV
287
Ftox.:
- efecte secundare;
- efecte rebound (la ntrerupere brusc).
Efecte secundare:
- centrale: somnolen;
- digestive: hiposalivaie cu uscciunea gurii, constipaie, greuri,
hiporexie;
- cardio-vasculare: bradicardie, hTA ortostatic;
- alte efecte: diminuarea potenei sexuale (libidou i ejaculare).
Efecte rebound (la 24 - 48 h de la ntreruperea brusc): agitaie, tremor,
transpiraie, tahicardie, HTA greu de controlat, cu posibil evoluie spre efect
letal.
Profilaxia HTA de rebound: reducerea treptat a dozelor.
Tratamentul HTA de rebound: antagoniti presinaptici alfa-2 din grupa
alfa-adrenoliticelor neselective derivai de imidazoli ( tolazolina,
fentolamina), n doze mici, care imprim selectivitate pentru receptorii
presinaptici.
Fter:
Indicaii:
- HTA esenial, forme uoare i moderate; HTA secundar; asocierea cu un
diuretic este benefic;
- Glaucom primar cronic; de elecie Ia hipertensivii cu glaucom asociat;
- Tratamentul sindromului de abstinen la morfin.
Fgraf.:
Potena mare! ATENIE LA DOZE! Dozele /i/ 24 h < 7 mg.
Doza iniial: 50 -75 pg = 0,050 - 0,075 mg x 2 / zi.
Dozele se mresc treptat, pn la 0,3 - 0,4 mg / zi.
Colir: 0,125% i 0,250%.
Fepid.:
CI:
- conductori auto; sindroame depresive;

insuficien renal (reduce filtrarea glomerular); se monitorizeaz ureea


i creatinina sanguin;
- asocierea cu: beta-adrenolitice (HTA paradoxal, la ntreruperea brusc a
tratamentului); guanetidina; hipnotice; alcool.
Interaciuni:
- Sinergism: alcool, anestezice generale; guanetidina;
- Antagonism: antidepresive triciclice; tolazolina (antagonist al receptorilor
presinaptici alfa-2); beta-adrenolitice (HTA paradoxal, la ntreruperea
brusc a tratamentului).
Influenarea testelor de laborator:
Sunt numeroase i importante interaciuni cu testele de laborator. Astfel:
- scad catecolaminele i renina;
- cresc enzimele hepatice, n plasm (GOT, GPT, fosfataz alcalin).
GUANFACIN
Str. chim.: derivat de fenilacetilguanidina.
Fcin.:
Avantaje, comparativ cu clonidina:
- absorbie per os: 100 %;
- T1/2 mai mare: cca 18 h (i.v.); cca 21 h (per or); administrare o priz/zi;
- nu diminu filtrarea glomerular; nu produce retenie hidro-salin.
Fdin.: agonist selectiv adrenergic alfa-2 presinaptic..
Fgraf.:
Posologie n HTA: p.o. doza de start 1 mg seara, crescnd treptat, pn la
maxim 2 mg/zi.
288
Farmacologie

Clonidina

Apraclonidina

Rilmenidina
Fig. III.11. Structurile chimice ale unor agoniti neselectivi adrenergici alfa-2
presinaptici ji imidazolici 1*1 (clonidina i apraclonidina), precum i ale unor
agoniti selectivi imidazolici 1-1 (moxonidina i rilmenidina)

MOXONIDINA
Str. chim.: derivat de imidazolin-pirimidin.
Mecanism: agonisi selectiv al receptorilor imidazolici 1-1, din centrul
simpatic al bulbului rahidian, cu diminuarea tonusului simpatic periferic;
agonist adrenergic presinaptic alfa-2 central i periferic slab.
Fcin.: Bd per os (= 88%), mai mare dect clonidina; biotransformare
hepatic mai redus (10-20%); eliminare majoritar renal; Tl/2 scurt (cca 2
ore).
Fdin.:
Efecte;
- diminuarea eliberrii NA;
diminuarea vasoconstriciei i rezistenei vasculare periferice;
bradicardie; diminuarea TA. Avantaj: Are efect deprimant SNC slab i n
consecin, somnolena este redus.
Ftox. i Fepid.:
- sedare uoar, uscciunea gurii (n special la nceputul tratamentului);
- rar, alte efecte secundare simpatolitice.
CI: insuficien cardiac avansat, bradicardie, bloc AV, insuficien renal
pronunat. Fter. i Fgraf.:
Indicaie n HTA forme uoare i moderate.
Posologie p.o.: iniial 0,2 mg dimineaa, crescnd treptat la 0,4-0,6 mg o
dat pe zi sau n 2 prize.
RILMENIDINA
Str. chim.: derivat de oxazolin Fcin.: Avantaje:
- Bd p.o. maxim (100 %), datorat coeficientului nalt de absorbie p.o. i
absenei primului pasaj hepatic;
- epurare renal, aproape total;
- Tl/2 mediu-lung (cca 8 h).
Farmacologia SNV
289
Fdin.: agonist selectiv al receptorilor imidazolici 1-1 din bulbul rahidian;
agonist adrenergic presinaptic alfa-2 central i periferic foarte slab.
Avantaje:
- efect deprimant SNC foarte slab,-practic fr manifestarea somnolenei;
- absena hTA ortostatice;
- durata efectului antihipertensiv al unei doze este lung (cca 24 ore).
Fepid.: CI: insuficiena renal avansat.
Fter. i Fgraf.: Indicaie n HTA, forme uoare i moderate.
Posologie p.o.: 1 mg /zi, n priz unic.
APRACLONIDINA
Fdin.: agonist adrenergic alfa-2 presinaptic.
Fter. i Fgraf.: Indicat n oftalmologie, pentru reducerea presiunii
intraoculare, cu utilizare de scurt durat: n glaucom (tratament adjuvant, n
asociere cu un alt antiglaucomatos eficient); pre- i postoperator n chirurgia
cu laser (profilaxia creterii presiunii umorii apoase).
Posologie: 1-2 picturi din soluia oflalmic 0,5 % de 3 ori pe zi (n

glaucom); cte 1 pictur din soluia oftalmic 1 % pre- i postoperator (cu 1


or nainte i imediat dup operaie).
4.
PARASIMPATOMIMETICE (COLINERGICE, COLINOMIMETICE)
4.1.
BAZE FARMACOLOGICE
4.1.1.
Definiie
Parasimpatomimeticele (PSmim) produc efecte asemntoare efectelor
stimulrii parasim- paticului i activrii sinapselor neuroefectoare colinergice
muscarinice.
Locul aciunii este reprezentat de sinapsele neuroefectoare colinergice
muscarinice de pe:
- fibrele parasimpatice, de la nivelul muchilor netezi, glandelor exocrine
i miocardului;
- fibrele simpatice, exclusiv de la nivelul glandelor exocrine sudoripare.
Efectele: colinergice muscarinice.
Unele dintre parasimpatomimetice mai au i efecte colinergice nicotinice
(somatice, ganglionare i centrale), acionnd i asupra sinapselor
colinergice nicotinice:
- neuroefectoare somatice;
- intemeuronale ganglionare i centrale.
Mecanisme de aciune:
- direct pe receptori, n sens agonist (Parasimpatomimetice directe
acetilcolinomimetice);
- indirect, prin blocarea acetilcolinesterazei (Parasimpatomimetice indirecte
anticolineste- razice).
4.1.2.
Clasificare
n funcie de mecanismul de aciune:
- ACETILCOLINOMIMETICE (cu mecanism direct);
ANTICOLINESTERAZICE (cu mecanism indirect, blocant al
acetilcolinesterazei). a) ACETILCOLINOMIMETICE, funcie de natur:
- naturale: acetilcolina (endogen); pilocarpina (Pylocarpus jaborandi);
TOXICE! neutilizate ca medicamente: muscarina (Amanita muscaria),
arecolina (Areca catechu)
sintetice: metacolina, betanecol, carbacol.
290
Farmacologie
b) ANT1COLINESTERAZICE, funcie de reversibilitatea aciunii:
- uor reversibile: edrofoniu;
- moderat reversibile (fizostigmina, neostigmina, piridostigmina, distigmina,
demecariul);
- ireversibile: derivaii organofosforici (fluostigmina, paraoxon, ecotiofat), cu
utilizare farmacoterapeutic exclusiv topic antiglaucomatoas, de
rezerv; utilizare extins ca insecticide n agricultur, provocnd
intoxicaii accidentale sau voite n scop de suicid i ca gaze de lupt
neutotoxice.
4.1.3.
Farmacodinamie

4.1.3.1.
Mecanism de aciune
- Acetilcolinomimeticele: sunt agoniti ai receptorilor colinergici
muscarinici; unele sunt agoniti i ai receptorilor colinergici nicotinici
somatici i centrali.
- Anticolinesterazicele: inhib, reversibil sau ireversibil, acetilcolinesteraza
(enzima ce hidro- lizeaz neuromediatorul acetilcolina); astfel acetilcolina
(ACh) acumulat i manifest efectele colinergice asupra receptorilor
colinergici muscarinici i nicotinici.
Subtipurile de receptori colinergici:
- receptori muscarinici: Ml, M2, M3, M4, M5;
- receptori nicotinici: NI, N2.
Receptorii colinergici sunt sisteme receptor-efector. Efectorul poate fi:
- canale membranare ionice de sodiu (Na+), n cazul receptorilor N;
- enzime membranare, modulate prin proteinele G, n cazul receptorilor M.
Corelaia dintre subtipul de receptori colinergici, sistemul efector i
mesagerii secunzi, este urmtoarea:
NI i N2 (SNC, ganglioni vegetativi i respectiv placa motorie): canale de
Na+ > K+ > Ca" (deschidere);
Ml i M5 (SNC, ganglionii vegetativi parasimpatici): PLC/Gq/n (stimulare)
> IP3, DAG, Ca" (cretere);
M3 (SNC, glande exocrine, muchi netezi): PLC/Gq/n (stimulare) > IP3,
DAG, Ca" (cretere); M3 (endoteliul vascular) > NO (vasodilataie);
M2, M4 (miocard, muchi netezi): AC / Gi (inhibare) > AMPc (scdere);
canale de K+/Gj (deschidere); canale L de Ca" (nchidere).
(A se vedea la pct. III 1.2.2).
4.1.3.2.
Efectele de tip colinergic
Sunt de dou tipuri: muscarinice i nicotinice.
Rezult din activarea direct sau indirecta, a receptorilor colinergici
muscarinici (M|.s) i respectiv nicotinici (N1.2)
Efecte muscarinice:
Efectele muscarinice, la nivelul diferitelor esuturi sunt stimulatoare sau
inhibitoare, n funcie de esut i subtipul de receptori.
a) Muchii netezi (M3):
- stimulare (contracie): muchii netezi cavitari (bronhii, tub digestiv, vezica
urinar), muchii circulari ai irisului (mioz), organul sexual extern
masculin (erecie);
- inhibiie (relaxare): sfinctere (sfmcterele tubului digestiv, sfincterul vezicii
urinare); arteriole (arteriolodilataie, mai intens n muchii scheletici);
b) Glande exocrine (inclusiv glandele sudoripare) (M3): stimulare
(hipersecreie);
c) Miocard (M2): deprimarea tuturor funciilor:
- miocardul excitoconductor, mai ales nodul sinusal: deprimare
(bradicardie);
- miocardul contracii, mai ales atrii: inhibiie;
Farmacologia SNV
291

d)SNC (M|, M5): stimulare;


e)Ganglionii vegetativi parasimpatici (Mi): stimulare.
Efecte nicotinice:
Efectele nicotinice sunt stimulatoare i se manifest n sinapsele
nicotinice de la nivel somatic i central.
a)Somatice (N2): stimularea muchilor striai scheletici (tonus, contracie);
b)Centrale (N|): stimulare SNC;
c) Ganglionare (N,): stimulare; inclusiv stimularea glandei
medulosuprarenale (creterea secreiei de ADR).
4.1.3.3.
Efecte ia nivelul aparatelor i sistemelor
SNC (Mi, Ni): stimulare.
Aparat cardiovascular: deprimare, de intensiti variabile, n funcie de
substan i calea de administrare; n administrare rapid i.v., pot s apar
accidente (sistole ectopice, fibrilaie), ca urmare a scurtrii perioadei
refractare, cu creterea excitabilitii;
- inima (M2): bradicardie, prin deprimarea nodului sinusal; diminuarea
conducerii, prin deprimarea nodului atrio-ventricular i fasciculului His;
- vase: arteriolodilataie, mai intens la nivelul membrelor i mai slab n
teritoriul splanhnic;
- tensiunea arterial scade.
Aparat respirator:
- bronhoconstricie; hipersecreia glandelor bronhice (M3);
- declanarea crizei de dispnee expiratorie, la astmatici.
Aparat digestiv:
- stimularea tonusului i peristaltismului stomacului i intestinului;
- stimularea contraciei cilor biliare i vezicii biliare;
- relaxarea sfmcterelor;
- hipersecreia glandelor tubului digestiv; hipersecreie gastric acid
(M3).
Aparat excretor renal:
- contracia vezicii urinare; destinderea sfincterului.
Ochi:
- mioz activ, prin contracia muchiului neted circular al irisului;
- scderea presiunii intraoculare, la aplicare local (M3).
Parasimpatomimeticele, n funcie de structura chimic, au o
predominan de aciune pe anumite teritorii, ceea ce duce la indicaii
terapeutice diferite.
4.1.4.
Farmacotoxicologie
RA sunt de tip efecte secundare muscarinice; la doze mari, se manifest i
efectele secundare nicotinice.
Efecte secundare muscarinice:
- dispnee i crize de astm bronic la astmatici;
- bradicardie, hTA, simptomatologie de edem pulmonar;
- hipersecreie lacrimal, rinoree;
- hipersalivaie, hipersecreie gastric cu arsuri epigastrice;
- greuri, vrsturi, colici abdominale;

- tranzit accelerat, cu scaune lichide, miciuni frecvente;


- transpiraie.
Efecte secundare nicotinice:
- stimularea musculaturii scheletice (fasciculaii, hipertonie, tremor);
- stimulare SNC.
292
Farmacologie
4.1.5.
Farmacoepidemiologie
CI:
- astm bronic; ulcer gastro-duodenal; diaree;
- bradicardie, bloc atrio-ventricular, hTA.
Tratamentul RA: parasimpatolitice (atropin).
4.1.6.
Influenarea testelor de laborator
n ser: cresc bilirubina, GOT i produc retenie de BSP (consecin a
spasmului sfincterului Oddi).
4.2.
PARASIMPATOMIMETICE CU ACIUNE DIRECT
(ACETILCOLINOMIMETICE)
Reprezentani: pilocarpina, acetilcolina, metacolina, betanecol, carbacol.
Clasificare, funcie de structura chimic:
- Esteri ai colinei: ACh, derivaii sintetici ai ACh
acetil esteri (ACh, metacolina);
carbamoil esteri (carbacol, betanecol);
- Alcaloizi: naturali (pilocarpina, arecolina) i analogi sintetici.
H3C-N-CH2CHOCR2
CH3 R1
Denumire
a
R.
R>
Acetilcolin -H
-CH3
a
Metacolin
CH3
-CH3
a
Carbacol
-H
-NH2
Betanecol -CH3
-NH2
Fig. III.12. Structurile chimice ale unor acetUcolmomimetice, esteri ai colinei:
acetici (acetilcolina, metacolina) i carbamid (carbacol, betanecol)
Farmacocinetic
Hidroliza esterilor colinei:
- neuromediatorul acetilcolina (ACh): hidroliz extrem de rapid catalizat
de acetilcolin- esteraz i nu se poate folosi ca medicament pentru uz
sistemic; ACh se utilizeaz exclusiv pentru uz local, n oftalmologie, n
scopul repoziionrii pupilei dilatate n faza preoperatorie, de extracie a
cristalinului, n operaia de cataract; soluia se prepar extemporaneu;
- metacolina: hidroliz mult mai lent (acetilcolinesteraz) datorit
prezenei gruprii -CH3 laRl;
- carbamoil esterii (carbacol, betanecol): hidrolizai greu n organism de

ctre colinesteraz (Tl/2 lung).


Farmacologia SNV
293
Farmacodinamie
Profilul farmacologic al esterilor colinei:
- efecte muscarinice (cu o anumit predominant teritorial, funcie de
structur); prezena gruprii -CH3 la R1 imprim specificitate muscarinic;
- efecte nicotinice (exclusiv: carbacol), datorate mecanismului indirect, cu
eliberare de ACh, indus de esterii carbamici.
Fig. III.13. Structura chimica a alcaloidului natural pilocarpina, medicament
acetilcoiinomimetic
Propr. fiz.-chim.: alcaloid din frunzele speciilor de Pilocarpus (P. jaborandi,
P. microphyllus), din America de Sud.
Fdin.:
Efecte muscarinice, cu predominana de aciune:
- la nivelul ochiului: mioza activ (prin contracia muchiului circular al
irisului), cu scderea presiunii intraoculare; contracia muchiului ciliar, cu
focalizarea vederii pentru aproape i scderea acuitii vederii la distan;
- la nivelul tuturor glandelor exocrine stimulare, cu hipersecreie; efect
puternic asupra glandelor salivare, cu hipersialie ( 150 ml /h, dup o doz
terapeutic) i sudorale.
Scderea presiunii intraoculare este consecina creterii drenrii umorii
apoase prin canalul Schlemm, favorizat de mioz (cu modificarea
configuraiei unghiului iridocomean) i de contracia muchiului ciliar (cu
lrgirea ochiurilor reelei trabeculare de la baza irisului).
Ftox.:
Indice terapeutic mic. Utilizarea sistemic exclusiv n scop antidot.
Efecte secundare digestive (arsuri epigastrice, colici, diaree) pot s apar
i dup administrarea local n sacul conjunctival.
Fter.:
Indicaii:
glaucom cronic cu unghi deschis;
glaucom acut congestiv cu unghi nchis (tratament de urgen, naintea
corectrii chirurgicale sau cu laser);
irite i irido-ciclite, alternnd cu midriatice, pentru prevenirea aderenelor
ntre iris i cristalin;
xerostomie (stare de uscciune a cavitii bucale, datorat unei
hiposecreii salivare avansate sau chiar absenei secreiei);

intoxicaia cu atropin (administrare i.v.); antagonizeaz numai efectele


periferice, n glaucom:
- mioza are L cca 15 min., max. la cca 30 min. i durata 4-6 h;
- comparativ cu ezerina, mioza este mai slab, dar i efectul iritant este
mai slab.
Fgraf.: n glaucom cronic, pilocarpin clorhidrat sau nitrat, colir sau gel
oftalmic 0,5-4%, 1-2 picturi x 2-4 instilaii/zi, n sacul conjunctival.
PILOCARPINA

Pilocarpina
294
Farmacologie
CARBACOL
Sin. Carbaminoilcolina.
Fdin.:
- Mecanism direct i indirect (eliberarea de ACh, din terminaiile colinergice
ganglionare i periferice), cu efecte muscarinice, dar i nicotinice;
Predominana aciunii pe: tub digestiv, aparat excretor renal i ochi;
Durat de aciune mai mare ca ACh.
Fter.:
Indicaii: local ca miotic n oftalmologie (tratamentul glaucomului rezistent
i n cursul interveniilor chirurgicale).
Ftox.: hipersecreie gastric puternic (aciunea secretorie gastric are
potena cea mai mare), cu epigastralgie.
Fgraf.: soluie intraocular 0,01%.
BETANEGOL
Fdin.:
durata de aciune mai mare ca ACh;
exclusiv efecte muscarinice, cu predominan digestiv i urinar;
nu are i efecte nicotinice (= avantaj fa de carbacol).
Fter.: Indicat n atonie intestinal i a vezicii urinare, precum i ca prokinetic
per os sau s.c. Fepid.: C.l. cile i.m. i i.v.
Fgraf.: p.o. 10-15 mg de 3-4 ori/zi; s.c. 2,5 mg, repetat la 30 minute, maxim 4
doze.
METACOLINA
Fcin.: durata de aciune mai mare ca ACh, datorit hidrolizei mai lente.
Fdin. si Fter.:
Predominana aciunii la nivelul aparatului cardio-vascular;
- Indicaii: tahicardie paroxistic; tulburri vasculare periferice hipertone
(arterite, boala Raynaud); diagnosticul hiperactivitii bronice.
Utilizare limitat.
4.3.
PARASIMPATOMIMETICE CU ACIUNE INDIRECT
(ANTICOLINESTERAZICE)
4.3.1.
Baze farmacologice
4.3.1.1. Clasificare
Funcie de reversibilitatea aciunii:
uor reversibile: edrofoniu;
- moderat reversibile: fisostigmina (eserina), neostigmina, piridostigmina,
distigmina, de- mecariul;
ireversibile: derivai organofosforici (fluostigmina, ecotiofat, paraoxon).
Farmacologia SNV

295
/CH3
(H3C)3NNV^rNr-0-C-N.
kJ
Neostigmina
CH,

C\N+<^\/0-C-N

/CH3
\
b CH3
Piridostigmina
CH,
<fH3
H C
3 ^^<^\^0-C-N-(CH2)6-N-C - CK^\+/CH3
0
kJ 0
U
Distigmina
Fig- m.14. Structurile chimice ale unor anflcolinesterazlce
4.3.1.2.
Mecanism
Colinesterazele, enzime ce degradeaz acetiicolina (ACh) la colin i acid
acetic, sunt de dou tipuri:
- acetilcolinesteraza (colinesteraza adevarat, de tip "e'\ specific pentru
ACh); se gsete n sinapsele colinergice i hematii; hidrolizeaz specific
ACh;
- butirilcolinesteraza (pseudocolinesteraza, de tip "s", nespecific pentru
ACh); se gsete n serul sanguin i alte esuturi n afara celor nervoase
(vase, inima, intestin); hidrolizeaz i ali esteri, pe lng acetilcolin; de
ex. succinilcolina (curarizant).
Anticolinesterazicele formeaz un complex cu acetilcolinesteraza,
inhibndu-i astfel activitatea de hidroliz a ACh; ca urmare se acumuleaz
ACh n doze farmacodinamice i apar efectele ACh, de tip muscarinic i
nicotinic.
Legtura este reversibil sau ireversibil, n funcie de afinitate. Astfel, de
ex.:
- afinitatea colinesteraz - ACh = 100 (= 1 x JO2);
- afinitatea colinesteraza - anticolinesterazice = n xlO6.
Centrii importani pentru aciunea enzimei sunt:
- centrul anionic (grupare carboxil), care formeaz o legtur ionic cu
gruparea amino sau amoniu cuaternar, din ACh sau din
anticolinesterazice;
- centrul esterazic (grupare donatoare de electroni), care formeaz o
legtur covalent cu atomul de carbon din gruparea carbonil a ACh sau
anticolinesterazicelor.
Degradarea ACh, dup fixarea pe enzim, se produce n dou etape:
- desfacerea colinei de restul acetil, care rmne legat de enzim;
- eliberarea acidului acetic, prin reacie cu apa i eliberarea enzimei.

Reversibilitatea legturii cu anticolinesterazicele depinde de locurile de


legare i de
afinitate:
- anticolinesterazicele uor reversibile, cu amoniu cuaternar (tip edrofoniu),
reacioneaz numai cu centrul anionic al enzimei, formnd numai o
legtur ionic, uor disociabil;
- anticolinesterazicele moderat reversibile, cu structur de esteri carbamici
(fizostigmina, neostigmina) se leag la ambii centri activi ai enzimei, ca i
ACh, dar afinitatea este mai mare i hidroliz se face mai lent, dect n
cazul ACh;
296
Farmacologie
- derivaii organcfoforici reacioneaz n general numai cu centrul
esterazic; realizeaz o form fosforilat a enzimei, care are o mare
stabilitate i nu hidrolizeaz spontan n condiiile fiziologice.
Desfacerea legturii ireversibile se poate face numai n prezen de
reactivatori de colinesteraz, care reprezint antidotul n intoxicaiile cu
derivaii organofosforicu
4.3.1.3.
Farmacodinamie
- Efecte muscarinice, la doze mici i mari;
- Efecte nicotinice, la doze mari;
- Potenarea acetilcolinomimeticelor i curarizantelor depolarizante
(suxametoniu);
- Antagonizarea curarizantelor antidepolarizante (tip d-tubocurarin).
4.3.1.4.
Farmacotoxicologie
RA de tip efecte secundare colinergice: cardio-vasculare, respiratorii,
digestive; somatice; centrale (efectele centrale sunt absente la derivaii
cuatemari de amoniu);
Intoxicaii acute frecvente i grave, deseori letale, se produc mai ales
accidental, cu derivaii organo-fosforici, utilizai ca insecticide, n agricultur.
4.3.1.5.
Farmacoterapie
Indicaii:
- pentru efectele muscarinice: n atonii intestinale sau ale vezicii urinare;
glaucom;
- pentru efectele nicotinice, la nivelul plcii motorii: n diagnosticul i
tratamentul miaste- niei gravis; antidot n intoxicaia cu curarizante
antidepolarizante (tip tubocurarin);
ATENIE! Nu se utilizeaz i n intoxicaia prin curarizante depolarizante
(tip suxametoniu), deoarece le poteneaz.
4.3.1.6.
Farmacoepidemiologie
C.I.: ulcer gastrointestinal; supradozarea curarizantelor depolarizante (tip
suxametoniu).
4.3.1.7.
Interaciuni
Sinergism:
- parasimpatomimeticele directe acetilcolinomimetice;
curarizantele depolarizante (decametoniu, succinilcolina); Antagonism:

- parasimpatolitice;
- curarizante antidepolarizante (tip tubocurarin).
4.3.2.
Anticolinesterazice reversibile
FISOSTIGMINA
Sin.: eserina.
Propr. fiz.-chim.: alcaloid cu structur de uretan, din Physostigma
venenosum, din Niger. La aer, lumin, cldur i n contact cu metale, se
coloreaz n rou.
Farmacologia SNV
297
Fdin.:
- efecte muscarinice, predominant la nivelul ochiului;
- efecte nicotinice stimulatoare somatice (contracia muchilor striai) i
centrale (tahipnee). n glaucom, mioza are latena cca 20 minute i durata
24-48 ore.
Ftox.:
RA de tip efecte secundare, la doze mari:
- efecte centrale stimulatoare: excitarea centrilor corticali motori, cu
creterea numrului de accese convulsive la epileptici, urmate de
deprimare;
- efecte somatice stimulatoare, urmate de paralizia muchilor striai;
- HTA, prin eliberare de ADR din medulosuprarenal (efect nicotinic N-l);
- iritaii locale, la administrare prelungit n sacul conjunctival.
Fter:
glaucom; keratit, ulcere ale corneei (alternnd cu atropin); administrare
local, n sacul conjunctival;
antidot n supradozarea medicamentelor anticolinergice (tip atropin,
antidepresive triciclice) i n sindromul anticolinergic central din
postanestezie; administrare i.v. lent.
Fgraf.: fisostigmin salicilic colir 0,25-1 %, 1 pic. x 4-6 / zi; tratament scurt.
NEOSTIGMINA
Sin.: neoeserina.
Fcin.:
- bromura de neostigmin are un atom de azot cuaternar i trece greu prin
membranele biologice;
- se absoarbe intestinal, puin i neregulat; doza per os este cu mult mai
mare, fa de doza injectabil (x 15-30);
- difuzeaz greu n esuturi i nu difuzeaz semnificativ prin bariera
hematoencefalic.
Fdin.:
- efecte muscarinice, predominant la nivelul tubului digestiv i vezicii
urinare;
- efecte nicotinice somatice i ganglionare, stimulatoare la doze mici i
inhibitoare paralizante la doze mari.
Efectele somatice:
- la doze mici, efecte stimulatoare, similare ACh, antagoniste curarizantelor

antidepolarizante (tip tubocurarin) i sinergice curarizantelor


depolarizante (tip decametoniu i suxametoniu);
- la doze mari, paralizie.
Fter.:
Indicaii:
stri de atonie intestinal (atonia postoperatorie, ileus paraliticus,
constipaia aton), ca prokinetic;
pregtirea pentru urografie (evacuarea gazelor);
retenie urinar (postoperatorie, postpartum);
tahicardia paroxistic supraventricular, refractar la alte tratamente;
glaucom (forme primare cu unghi nchis; acut congestiv cu unghi deschis,
ca tratament de urgen; cronic simplu);
miastenia gravis, diagnostic i tratament (diminuarea deficitului motor, la
nivelul membrelor, pleoapelor, laringelui);'
298
Farmacologie

antidot anticurarizant, pentru antagonizarea curarizantelor


antidepolarizante (tubocurarina, pancuronium).
Fepid.:
CI:
astm bronic; ileus mecanic; ulcer gastroduodenal;
miotonie; boala Parkinson.
Precauii:
bradicardie; hTA;
epilepsie.
Tratamentul RA de supradozare:
v
atropin inj., 0,25-1 mg, repetat la nevoie, la 2-4 h;
diazepam i.v. 5-10 mg.
Fgraf.:
Posologie pentru efectele rauscarinice, p.o. 15-30 mg la 4-6 ore; inj, (i.m.,
s.c., i.v. lent) 0,25-0,5 mg la 4-6 ore.
n miastenia gravis, s.c. 0,5-1 mg, repetat pn la 5-20 mg/zi. n
decurarizare, i.v. lent 0,5-2,5 mg (asociat cu atropin 0,5-1 mg).
PIR1DOSTIGMINA
Profil farmacologic: similar neostigminei; potena p.o. mult mai mic; efect
mai lent (2 ore) cu durata mai mare (3-6 ore).
Fter.:
stri de atonie intestinal;
miastenia gravis.
Fgraf.: p.o. 120-900 mg /zi n 3-4 prize.
DISTIGMINA
Profil farmacologic: similar neostigminei; efect mai lent cu durat mai
lung; efect maxim la 9 ore i durata de 24 ore (i.m.).
Fter.:
stri de atonie intestinal i vezical;

miastenia gravis.
Avantaj: durata lung de aciune (24 h).
Fgraf.: Posologie: i.m. 0,5 mg la 12 ore postoperator, repetat zilnic pn la
restabilirea funciei normale; p.o. 5 mg/zi; n miastenia gravis p.o. 20 mg/zi.
EDROFONIU
Fdin.:
- aciune predominant pe muchii.striai, cu mecanism complex: indirect
anticolinesterazic i direct propriu;
latena i durata de aciune scurt; durata i.v. = 10 min.
Fter.:
diagnosticul miasteniei gravis;
antidot anticurarizant, pentru curarizantele antidepolarizante (tip dtubocurarin);
tahicardie paroxistic supraventricular (criza terminal).
Farmacologia SNV
299
Testul miasteniei gravis, cu edrofoniu:
Administrarea i.v. rapid a 2 doze de edrofoniu la interval de 45 minute,
produce la
- miasteniei: o scurt cretere a forei musculare, fr fasciculaie lingual
(= diagnostic de miastenie);
- nemiastenici: o cretere a forei musculare, acompaniat de fasciculaie
lingual.
Miastenia gravis: este o boal neuromuscular, caracterizat prin astenie
i fatigabilitate
marcat a muchilor scheletici. Este o boal autoimun. Cauza: defect de
transmisie n placa motorie, datorit formrii de autoanticorpi contra
receptorilor colinergici N-2 din placa motorie i reaciei autoimune ce
provoac degradarea receptorilor.
Fgraf.: Posologie: i.v. 2 mg, apoi 8 mg (dac efectul nu s-a manifestat la
45 minute).
4.3.3.
Anticolinesterazice ireversibile (Derivai organofosforici)
Propr. fiz.-chim.: difer prin liposolubilitate i hidrosolubilitate.
Fdin.:
Complexul este ireversibil spontan. Acetilcolinesteraza din diferite esuturi
se reface n timp diferit (sptmni - luni): 10 - 20 zile, n ser; 50 zile, n
creier; 120 zile, n hematii.
Durata de aciune este lung.
Aciunea este reversibil, n prezena reactivatorilor de colinesteraz,
utilizai ca antidot, n supradozare i intoxicaii. Reactivatorii de colinesteraz
au structura de oxime i acizi hidro- xamici.
Cel mai frecvent utilizat este: obidoxima.
Efecte:
- muscarinice, antagonizate de atropin;
nicotinice (placa motorie; ganglioni vegetativi; SNC), antagonizate de
atropin i magneziu. Teritoriul de aciune este diferit, n funcie de lipo- sau

hidrosolubilitate.
Ftox.:
Efecte secundare: efecte stimulatoare, urmate de efecte deprimante i
efect letal.
Efecte secundare nicotinice centrale:
- anxietate, tremor, insomnie, convulsii, urmate de apatie, somnolen i
com; deprimarea centrului respirator, cu respiraie Cheyne - Stokes,
cianoz.
Efecte secundare nicotinice somatice:
- contracii fasciculare ale muchilor striai, urmate de paralizie.
Efecte secundare vegetative muscarinice:
- bradicardie, hipertensiune urmat de hipotensiune;
- bronhospasm, dispnee expiratorie;
- greuri, vrsturi, colici abdominale, scaune diareice involuntare;
- miciuni frecvente, involuntare;
- creterea secreiilor glandelor exocrine (sialoree, hipersecreie bronic,
transpiraii profiize);
- mioz i tulburarea vederii la distan.
Efecte secundare vegetative muscarinice pot s apar dup absorbie
chiar i la administrarea local la nivelul ochiului.
Hepatotoxicitate.
Intoxicaia acut prezint:
- perioada de debut, cu predominana simptomatologiei muscarinice;
- perioada de stare, cu simptomatologie muscarinic i nicotinic.
Diagnosticul intoxicaiei acute se bazeaz pe:
- simptomatologia toxidromului colinergic;
- determinarea activitii colinesterazelor sanguine.
300
Farmacologie
La doze mari, moartea se produce prin:
deprimarea centrului respirator;
paralizia muchilor respiratori;
stop cardiac, colaps.
Tratamentul intoxicaiei cu derivai organofosforici:
atropin i.v. 2,5-5 mg; repetat pn la semne atropinice;
- obidoxim (Toxogonin ) i.v. 4-8 mg / kg, repetat la fiecare or (l-a
administrare de obidoxim, dup l-a injecie de atropin).
Fter.: Indicaie: limitat, exclusiv local, n glaucom, de rezerv.
Influenarea testelor de laborator:
n ser: cresc valorile pentru bilirubin, GOT, GPT, fosfataza alcalin, timol
(hepatotoxici- tate).
Interaciuni:
Sinergism cu efecte de supradozare relativ a curarizantelor depolarizante
(suxametoniu), prin dou mecanisme:
farmacodinamic, de potenare a depolarizrii plcii motorii;
- farmacocinetic, de inhibare prelungit a pseudocolinesterazei

(butirilcolinesteraza), cu diminuarea biotransformrii suxametoniului.


ANTIGLAUCOMATOASE, DERIVAI ORGANOFOSFORICI
Fdin.: reducerea presiunii intraoculare, intens i de durat lung (1-2
sptmni).
Fter.: n glaucom cronic simplu, rezistent la celelalte antiglaucomatoase,
cu avantajul duratei lungi de aciune.
Ftox. i Fepid.:
- efecte secundare muscarinice, sistemice, dup absorbie (bradicardie,
bronhospasm, colici abdominale);
- cataract specific, cu opaciti n cristalin (frecvent n cazul
concentraiilor mari, administrate timp ndelungat).
CI: bradicardie, astm bronic, ulcer gastroduodenal, tulburri spastice
digestive. Interaciuni:
Sinergism cu efecte de supradozare relativ a suxametoniului, prin
mecanism farmacoci- netic (Ia tratament ndelungat).
Precauie: ntreruperea tratamentului cu un antigiaucomatos
organofosforic, nainte (cu 4 sptmni) de o administrare previzibil a
suxametoniului.
ECOTIOFAT
Sin.: echotiophat, phospholine.
Fter.: glaucom; colir 0,025-0,25 %.
Latena cca 20 min.; Durata = 1-2 sptmni.
FLUOSTIGMINA
Sin.: dyflos.
Fter.: glaucom; colir 0,025 %.
Latena efectului maxim cca 24 ore; Durata = I sptmn. Ateniei RA
persist cca 1 lun dup sistare (inclusiv mioza).
Farmacologia SNV
301
5.
PRSIMPATOLITICE (Colinoiitice, antiacetilcolinice,
antimuscarinice, vagolitice, anticolinergice periferice)
Sfera anticolinergicelor este mai larg dect cea a parasimpatoliticelor,
anticolinergicele cuprinznd:
- anticolinergice periferice (PS litice);
- anticolinergice centrale (antiparkinsoniene) (A se vedea la Seciunea I:
Antiparkinsoniene).
5.1.
BAZE FARMACOLOGICE
5.1.1.
Definiie
Parasimpatoliticele (PSlit) sunt substane care antagonizeaz efectele
muscarinice ale ACh i parasimpatomimeticelor, prin blocarea receptorilor
muscarinici din sinapsele neuroefectoare parasimpatice.
Locul aciunii: sinapsele colinergice muscarinice neuroefectoare, de la
nivelul glandelor exocrine, miocardului i muchilor netezi.
Mecanismul: direct, antagonist al receptorilor muscarinici.
5.1.2.
Clasificare
a) n funcie de origine:

Naturale: atropin, hiosciamina, scopolamina; (hiosciamina nu se


folosete ca medicament);
- De sintez: restul anticolinergicelor.
b) n funcie de structura chimic:
- Derivaii de amoniu cuaternar: homatropina (midriatic),
butilscopolamoniu, metante- lina, propantelina, oxifenoniu, otilonium
(antispastice), emepronium, (antispastic urinar), ipratropium, oxitropium,
tiotropium (antiastmatice bronhodilatatoare);
- Aminele teriare: tropicamida, ciclopentolat (midriatice), atropin,
scopolamina, oxi- fenciclimina, pirenzepina, telenzepina (antispastice i
hiposecretoare gastrice), oxibu- tinin, propiverin, tolterodin (antispastice
urinare).
c)n funcie de aciunea terapeutic:
Midriatice: atropin, homatropina, tropicamida, ciclopentolat;
Antispastice digestive: atropin, butilscopolamoniu, metantelina,
propantelina, oxifenoniu, oxifenciclimina, fenpipramida, otilonium;
Antispastice urinare: emepronium, oxibutinin, propiverin, tolterodin;
Hiposecretoare gastrice: pirenzepina, telenzepina;
Antiastmatice bronhodilatatoare: ipratropium, oxitropium, tiotropium;
PS-litice in preanestezie: atropin i scopolamina.
5.1.3.
Relaii str. chim.-propr. fiz. chim
Structura chimic i solubilitatea:
- Compuii cu amoniu cuaternar, ionizai puternic la pH-ul mediului intem al
organismului, au liposolubilitate extrem de redus;
- Aminele sunt relativ mai liposolubile comparativ cu derivaii de amoniu
cuaternar, gradul de lipofilie fiind dependent de structura chimic.
302
Farmacologie
5.1.4.
Farmacocinetic
Compuii cu amoniu cuaternar:
- absorbie limitat digestiv;
- per os, dozele sunt mult mai mari, comparativ cu cele parenterale;
- difuziunea prin bariera hemato-encefalic i membranele celulare tisulare
ese redus, avnd efecte centrale i oculare slabe;
Administrarea per os, favorizeaz sinergismul de potenare ntre cele
dou tipuri de efecte colinergice: parasimpatolitice M3 i ganglioplegice Ml
(la nivelul plexurilor vegetative intramurale), cu o eficacitate crescut asupra
tubului digestiv.
Aminele teriare au o absorbie p.o. mai bun i difuziune n esuturi i n
SNC corelat cu gradul de lipofilie al moleculei.
5.1.5.
Farmacodinamie
Efecte:
- antimuscarinice, prin blocarea receptorilor M2, M3, din miocard, muchi
netezi i glande exocrine;
- efecte ganglioplegice, la nivelul sinapselor ganglionare parasimpatice
previscerale i intramurale, prin blocarea receptorilor Mi (pirenzepina,

telenzepina).
Efecte antimuscarinice:
- miocardul stimulat, prin predominana tonusului simpatic (blocaj M2);
- muchii netezi viscerali, relaxai (bronhii, tub digestiv, vezica urinar,
muchiul circular al irisului) (blocaj M3);
- glandele exocrine, inhibate (hiposecreie) (blocaj Mi, M3).
Aciuni la nivelul aparatelor i sistemelor:
- Aparat digestiv: diminuarea tonusului i peristaltimului; ntrzierea golirii
stomacului; aciune antispastic (stomac, intestin, aparat biliar);
hiposecreia glandelor (salivare, gastrice);
- Aparat respirator: bronhodilataie; scderea secreiilor glandelor bronice;
- Aparat cardio-vascular: efecte reduse;
- Aparat excretor renal: aciune antispastic vezical i ureteral;
- Ochi: midriaz, creterea presiunii intraoculare; cicloplegie, cu tulburarea
vederii pentru aproape.
Aciunea asupra secreiei gastrice:
- Reduc volumul, secreia de acid clorhidric i de pepsin, dar i de
carbonat acid de sodiu i mucus (dezavantaj). Efectul este mai ales
asupra volumului.
- Parasimpatoliticele antagoniti selectivi ai receptorilor muscarinici Ml din
ganglionii PS intramurali digestivi (tip pirenzepin) au selectivitate de
aciune i eficien mai mare hiposecretoare gastric.
- Reducerea Secreiei gastrice de acid clorhidric, la doze medii:
secreia bazal scade cu 40 - 50 %;
secreia stimulat prin histamin scade cu 30 - 40 %;
secreia stimulat prin alimente scade cu IO - 60 %.
5.1.6.
Farmacotoxicologie
RA de tip efecte secundare:
- Aparat digestiv: hiposalivaie, cu uscciunea gurii i tulburri de
deglutiie; scderea tonusului i peristaltismului, cu constipaie;
- Aparat excretor: scderea tonusului vezicii urinare, cu rrirea miciunilor i
disurie;
- Ochi: midriaz cu creterea presiunii intraoculare, dureri ale globilor
oculari i fotofobie; cicloplegie accentuat, cu tulburri ale vederii pentru
aproape.
Farmacologia SNV
303
5.1.7.
Farmacoterapie
Indicaii:
n oftalmologie, cercetarea fundului de ochi (atropin, homatropina,
ciclopentolat, tropicamida);
ca antispastice, n colici ale aparatului digestiv (atropin,
butilscopolamoniu, propantelina, fenpipramida, otilonium) i excretor
renal (emepronium, oxibutinin, propiverin, tolterodin) i n explorri
digestive radiologice i endoscopii (propantelina);
ca bronhodilatatoare, n astm bronic (ipratropium, oxitropium,

tiotropium);
ca hiposecretoare gastrice (pirenzepina, telenzepina);
enurezis (propantelina); incontinen urinar (emepronium, oxibutinin,
propiverin, tolterodin).
5.1.8.
Farmacoepidemiologle
CI:
- n glaucom, retenie urinar, adenom de prostat, constipaie aton;
- la oferi i cu alcool, srurile bromuri: scopolamina, butilscopolamoniu,
metantelina, propantelina, oxifenoniu, otilonium, emepronium,
ipratropium, oxitropium, tiotropium);
5.1.9.
Interaciuni
Sinergism:
- cu anticolinergice (antiparkinsoniene, neuroleptice fenotiazinice,
antidepresive triciclice, antihistaminice fenotiazinice);
- cu amantadina: confuzie, halucinaii.
Antagonism:
- cu anticolinesterazice (neostigmina).
5.2.
ANTISPASTICE DIGESTIVE
Reprezentani: atropin, butilscopolamoniu, propantelina, metantelina,
oxifenoniu, oxifenciclimina, fenpipramida, otilonium.
(A se vedea i la Seciunea VII: Antispastice)
Amine teriare
/CH3 N J
OCCHCH,OH
II 2
O
Atropin
Fig. III.15. Structura chimici a unui anticolinergic antispastic digestiv, derivat
de amin teriar: atropin
304
Farmacologie
ATROPIN
Str. chim.: alcaloid (din frunzele i rdcina de Atropa belladona =
mtrguna i Datura stramonium = ciumfaia),/orma racemic (d- i 1hiosciamina, n pri egale); racemizarea se produce n timpul uscrii plantei
i extraciei. Potena atropin / 1-hiosciamina = 1/2.
Atropin este un ester al tropinei (forma cis). Cocaina, ester al
pseudotropinei (forma trans) are aciune neurosimpatomimetic i
anestezic local.
Sarea: Sulfat de atropin.
Fcin.:
- absorbie p.o. i difuziune, bune, inclusiv n SNC;
- difuzeaz prin placent n sngele fetal, precum i n laptele matern;
- hidroliz enzimatic, la ester;
- eliminare urinar i prin mucoasa gastric (1/3 nemetabolizat);
- 77/2 = 12 -38 h (datorit circuitului enterOgastric).

Fdin.:
Aparat digestiv:
- hiposecreie salivar (aciunea cu potena cea mai mare), cu uscciunea
gurii i greutate n deglutiie; hiposecreie bronic i sudoral;
- hiposecreie gastric slab (n faza psihic), ineficace n ulcerul
gastroduodenal;
- diminu tonusul i peristaltismul normal al tubului digestiv, cu tendin la
constipaie;
- reduce mai intens micrile peristaltice violente provocate de purgativele
drastice;
aciune antispastic la nivelul tubului digestiv (intens) i aparatului
biliar (mai slab). Apara excretor renal:
- relaxeaz musculatura bazinetului, vezicii urinare, ureterelor;
- aciune antispastic moderat.
Aparat respirator:
- hiposecreia glandelor cilor respiratorii (nas, faringe, bronhii), cu uscarea
mucoaselor; efect mai intens n hipersecreie;
- bronhodilataie mai intens n bronhoconstricia datorat unei hipertonii
PS sau produs de PS mimetice (mai slab n bronhoconstricia
imunoalergic sau produs de histamin);
- aciune slab n criza de astm bronic (mai slab ca a ADR);
- stimuleaz respiraia (amplitudine i frecven), prin stimularea centrului
respirator bul- bar; efect mai intens cnd centrul este uor sau moderat
deprimat (efect deprimant, cnd centrul este intens inhibat);
- reduce spasmul laringian provocat de tiopental i.v.
Aparat cardiovascular:
- Dozele terapeutice nu influeneaz vasele sanguine, n general;
- Efectele pot diferi la diferii indivizi, funcie de doza i tonusul vagal,
astfel:
- doze mici i tonus vagal normal induc bradicardie i hTA slab (stimularea
centrului vagal bulbar);
- tonus vagal crescut (vagotonici) imprim tahicardie i HTA slab (aciune
anticolinergic la nivel cardiac) (proba atropinei, Danielopolu);
Ochi:
Efecte puternice, la administrare local:
- midriaz pasiv (relaxarea muchiului circular al irisului);
- creterea presiunii intraoculare;
Farmacologia SNV
305
- cicloplegie (relaxarea muchiului ciliar), cu tulburarea vederii pentru
aproape, de durat mai mult de 1 sptmn.
Durata efectelor (pentru 1 pictur din soluia 1%) este de: 7-10 zile
midriaza (efect maxim dup 30 minute); 6-12 zile cicloplegia (efect maxim
dup cca 2 ore).
SNC:
aciune stimulatoare, la doze mari;

aciune stimulatoare slab asupra centrilor bulbari respirator i vagal, la


doze terapeutice;
- aciune anticolinergic central, util n: tratamentul bolii Parkinson i ca
antidot n intoxicaiile cu anticolinesterazice.
Ftox.:
RA de tip efecte secundare parasimpatolitice:
- uscciunea gurii i greutate n deglutiie;
- constipaie; retenie urinar;
tulburarea vederii pentru aproape i fotofobie (Ia utilizarea n
oftalmologie); Susceptibilitate mai mare la copii.
Efectele secundare pot s apar dup absorbie, chiar la administrare
topic n oftalmologie (cu precdere la supradozare).
Simptomatologia intoxicaiei:
- efecte periferice (midriaz, tulburarea vederii, disfagie, constipaie,
retenie urinar, tahicardie);
- efecte centrale (hipertermie, agitaie, delir, convulsii, com).
Tratamentul intoxicaiei:
- splaturi gastrice (eliminare prin mucoasa gastric);
- pilocarpina (10 mg s.c., repetat pn la apariia secreiei salivare);
- barbiturice, n faza de excitaie SNC.
Fter.:
Indicaii:
ca midriatic, n oftalmologie, n uveite anterioare (irite i iridociclite),
precum i pentru examenul fundului de ochi, n lipsa PS-liticelor de sintez
cu durata mai scurt (de cca o zi);
antispastic, n spasme i colici gastro-intestinale, biliare, renoureterale
(asociat cu analgezice);
hipersialie;
bronhodilatator i hiposecretor bronic, n astmul bronic; bronite cu
hipersecreie; nlocuit de compui de sintez;
stimulant cardiac n: bradicardie sinusal, bloc A-V (sindrom AdamsStockes), sincop (datorat reflexelor sinocarotidiene intense);
medicaie preoperatorie, n preanestezie, pentru inhibarea hipersecreiei
bronice produs de unele anestezice generale (eter, ketamina),
bradicardiei i hTA produse de stimularea vagal excesiv din timpul
operaiei;
anticolinergic central, n boala Parkinson, activ pe hipertonie i
hipersalivaie i mai slab pe tremor; nlocuit cu anticolinergice de
sintez;
. antidot n intoxicaia cu pilocarpin i anticolinesterazice.
Fepid.: CI: glaucom, ileus paralitic, retenie urinar.
306
Farmacologie
Fgraf.:
- sulfat de atropin, soluie injectabil de 1 %o i 0,25 %o (pentru copii);
- colir 1 %;

- preparate oficinale (pulbere titrat de frunze, extr., t-r., sirop);


- tipizate (antispastice n asociere).
Atenie! Substana puternic activ; injectabil (s.c., i.v.) maxim 1 mg/1
dat.
Coninutul n atropin al preparatelor oficinale: doza uzual minim
pentru o dat (0,25 - 0,3 mg) are corespondent n 100 mg pulbere titrat din
frunze de belladonna, 20 mg extract uscat, 1 g (57 picturi) tinctur.
Posologie:
- ca antispastic: p.o. 0,25 - 1 mg de 3-4 ori/zi; s.c. 0,25 - 1 mg de 1-2
ori/zi;
- n preanestezie: i.m. 0,02 mg/kg (maxim 0,5 mg), cu 30-60 minute nainte
de inducerea anesteziei;
- n cardiologie: i.v. 0,5 -1 mg;
- n oftalmologie: instilaii n sacul conjunctival, 1-2 picturi soluie 1%, de
1-2 ori/zi.
SCOPOLAMINA
Str. chim.: Alcaloid din Scopolia camiolica i Datura stramonium.
Sarea: Bromhidrat de scopolamin.
Fdin.:
- efectele parasimpatolitice ale atropinei; de intensitate mai mare (x2) i
durata mai scurt;
- efecte centrale.
Efectele la nivelul ochiului (midriaza i cicloplegia) se instaleaz mai rapid
i au durata mai scurt (3-7 zile), comparativ cu atropin.
Efectele centrale:
- inhibitor SNC, la doze mici;
- centrul respirator stimulat mai intens, comparativ cu atropin;
- efect anticolinergic central, util n Parkinsonul postencefalitic, mai intens
ca atropin pe tremor;
- scopolamina (0,25 - 0,50 mg) n asociere cu morfina (10 mg) sau cu
dihidromorfmona (2 mg) induce somn crepuscular, util n preanestezie.
Fter:
Indicaii:
n preanestezie, asociat cu un morfinomimetic puternic (morfina,
hidromorfon);
n Parkinson, mai potent ca atropin;
n ru de micare;
n oftalmologie.
Fgraf.:
- Bromhidrat de scopolamin, soluie injectabila de 0,25 %o;
- Hidromorfon-scopolamina, soluie injectabil (0,3 mg scopolamin + 2 mg
dihidro- morfmon, la 1 ml);
- Colir 0,5 %;
- TTS (transdermal therapeutic system) sau TDS (transdermal delivery
system), n ru de micare.
Posologie in rul de micare: profilactic 0,5 mg n TDS, eliberat n 3 zile;

curativ i.m. 0,2 mg o dat.


Farmacologia SNV
307
Derivai de amoniu cuaternar

Br
/----\
?6H5 n
/
\+
I <J5
(
N(CH,),CCf
22
\____/\
I ^NHJ
CH3

C6H5

Br
Clidiitiu bromur
Fenpiveriniu bromur (fenpipramid)
R

Metantelina bromur [R = -C2H5]


Propantelina bromur [R = -C3H7(iso)]
Fig. 111.16. Structurile chimice ale unor anticolinergice antispastice
digestive, deriva(i de amoniu cuaternar
BUTILSCOPOLAMONIU
Str. chim.: derivat cuaternar de amoniu, de semisintez de la
scopolamin; bromur.
Fcin.: absorbie p.o incomplet (dozele p.o. mult mai mari fa( de inj.); nu
difuzeaz n SNC (nu are efecte centrale).
Fdin. i Ftox.: profilul farmacodinamic i farmacotoxicologic similar
scopolaminei, fr efectele centrale; eficacitate mai bun la administrarea pe

cale injectabil.
308
Farmacologie
Fter. i Fgraf.:
Indicaie: ca antispastic gastrointestinal i uro-genital.
Posologie: p.o. 10-20 mg de 3-4 ori/zi; inj. (i.m. sau i.v.) 10-30 mg pe zi;
rectal 10-50 mg pe zi.
CI: glaucom, adenom de prostat.
PROPANTELINA
Str. chim.: derivat de amoniu cuaternar; bromur.
Profil farmacologic: (farmacocinetic, farmacodinamic i
farmacotoxicologic) specific PS- liticelor derivai de amoniu cuaternar;
teritoriu mai restrns de aciune comparativ cu atropin, avnd
predominan asupra tubului digestiv. Dozele echiactive oral/injectabil sunt
n raport de 10:1.
Fdin. i Ftox.: Este antagonist neselectiv al receptorilor colinergici: la doze
terapeutice blocheaz receptorii muscarinici; durata aciunii antimuscarinice
similar atropinei; la doze mari blocheaz i ganglionii vegetativi; la doze
toxice blocheaz i placa motorie.
Fter. i Fgraf.:
Indicaie: ca antispastic gastrointestinal. Posologie: p.o. 15-30 mg de 2-4
ori/zi.
CI: glaucom, adenom de prostat.
5.3.
HIPOSECRETOARE GASTRICE
Reprezentani: pirenzepina, telenzepina.
(A se vedea la Seciunea VII: Antiulceroase. Inhibitoare ale secreiei gastrice)
Derivai de piperazin
RN NCH,
W3
R:

Fig. m.17. Structurile chimice ale unor anticolinergice hiposecretoare gastrice


PIRENZEPIN
Str. chim.: amin teriar triciclic cu structura apropiat de imipramin
(antidepresiv). Fcin.:
- Liposolubilitate sczut; absorbie p.o. limitat; nu difiizeaz n SNC (nu are
efecte centrale);
Farmacologia SNV
309
- Eliminare lent (cca 4 zile) mai mult n form nebiotransformat, majoritar
prin bil i scaun, i redus prin urin;
Tl/2 este lung (cca 11 ore), consecin a circuitului enterohepatic;
administrare de 2 ori/zi. Fdin.:
- Selectivitate mare pentru receptorii M 1 din ganglionii parasimpatici
intramurali, din plexul mezenteric, mecanism ce-i imprim o selectivitate
hiposecretoare gastric. Efect mai mare pe secreia stimulat pe cale
vagal.
- Durata efectului: 6-12 ore.
Fter.:
Indicaii profilate pe efectele hiposecretoare gastrice (ulcer gastroduodenal, sindrom Zollin- ger-Ellison, sngerri gastrice de stres, profilaxia
leziunilor gastroduodenale induse de AINS). Fgraf.: 5 mg de 2 ori/zi, cu 30
minute nainte de mese, dimineaa i seara, 4-6 sptmni.
TELENZEPIN
Avantaj: Potena hiposecretoare gastric, mai mare ca pirenzepina, de 410 ori; dozele eficace fiind mai mici corespunztor.
5.4.
ANTISPASTICE URINARE
Reprezentani: emepronium, oxibutinin, propiverin, tolterodin.
Fdin. i Fter.: Antispasticele urinare sunt PS-litice cu aciune predominant
asupra aparatului excretor urinar.
Indicaii: vezic urinar hiperreactiv, vezic urinar spastic neurogen,
enurezis diurn. Ftox. i Fepid.: RA ale grupei sunt efecte secundare de tip PSlitic i conduc la urmtoarele CI: retenie urinar, disurie, adenom de
prostat, atonie intestinal, glaucom, miastenia gravis.
EMEPRONIUM
Fter. i Fgraf.: Indicaii: incontinen urinar, cu hipertonie vezical.
Posologie: p.o. 200-400 mg de 3 ori/zi.
Atenie! Emepronium provoac ulceraii esofagiene; se evit prin
urmtorul mod de administrare: cu un volum suficient de ap; n poziie

eznd sau n picioare, 10 -15 minute.


OXIBUTININ
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- senzaie imperioas de urinare Ia femei (nu i n incontinen de efort);
- enurezis prin imaturitate vezical (miciuni urinare diurne):
- vezic urinar spastic neurogen.
Posologie: p.o. 5 mg de 2-3 ori/zi.
CI: glaucom, adenom de prostat, disurie. atonie intestinal, miastenie
sever.
PROPIVERIN
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: senzaie de miciune imperioas, incontinen urinar, vezic
urinar neurogen. Posologie: p.o. 15 mg de 2-3 ori/zi.
310
Farmacologie
CI: glaucom, hipertrofia prostatei, retenie urinar, atonie intestinal,
miastenia gravis. Atenie] CI Ia conductorii auto i alte activiti ce necesit
atenie crescut (reduce viteza de
reacie).
Derivai de amoniu cuaternar
H C
5 6V
H C
5 6'
CH,
L
CHCH, CHNC0H. 2
|
,25
CH3 CH3

Emepronium bromuri
Br
Amine teriare
AN
NA /
OH
ccoCH2 C=CCH2C H
2 5
'C2H5
Oxibutinina

Fig. m.18. Structurile chimice ale unor anticoiinergice antispastice urinare


TOLTERODIN

Fcln: metabolit activ 5-hidroximetilat.


Fter. i Fgraf.:
Indicaii: simptomele vezicii urinare hiperreactive (senzaia imperioas de
miciune, polakiurie, incontinen).
Posologie: p.o. 2 mg de 2 ori/zi; n insuficien hepatic, doza se reduce la
jumtate (1 mg de 2 ori/zi).
Ftox.: RA de tip efecte secundare anticoiinergice, unele frecvente
(frecven peste 1%): uscciunea gurii, constipaie, piele uscat,
somnolen).
Farmacologia SNV
311
CI: glaucom, retenie urinar, atonie intestinal, miastenie, insuficien
hepatic.
Ateniei CI la conductorii auto i alte activiti ce necesit vigilen
crescut (scade viteza de reacie).
5.5.
BRONHODILATATOARE
Reprezentani: ipratropium, oxitropium, tiotropium.
(A se vedea i la Seciunea IV: Antiastmatice)
Derivai de amoniu cuaternar

Tiotropium bromum
Fig. III.19. Structurile chimice ale unor anticoiinergice antiastmatice
IPRATROPIUM
Str. chim.: derivat cuaternar de amoniu; bromur.
Fdn. (calea de administrare inhalatorie):
- absorbie redus la nivelul mucoasei traheobronice; efecte secundare
sistemice de tip PS- litic (atropinic), practic absente; nu difuzeaz n SNC;
V4 scurt (cca 2 ore).
Fdin.:

Bronhodilataia are latena de 15 min. i durata de 3-4 ore (efectul maxim la


cca 1-2 ore).
312
Farmacologie
Fdin.:
Potenta bronhodilatatoare este mai mare fa de atropin;
- Nu are efecte pe SNC; are efect inhibitor ganglionar intens.
Fter.: Indicat n astm bronic cu hiperfuncie vagal reflex.
Fgraf.:
Posologie: aerosoli, cte 1-2 pufuri (I puf = 20 ig = 0,02 mg) de 3-4 ori/zi;
maxim 12 pufuri (12 doze/zi).
Fepid:
Precauii: glaucom (se evit pulverizarea greit spre ochi), adenom de
prostat.
OXITROPIUM
Str. chim.: derivat cuaternar de amoniu; bromur.
Profil farmacologic: similar cu ipratropium.
Avantaj: durata efectului bronhodilatator mai mare (cca 9 ore); permite
administrarea de
2-3 ori/zi, cte 2 pufuri (1 puf = 0,1 mg).
TIOTROPIUM
Str. chim.: derivat cuaternar de amoniu; bromur.
Profil farmacologic: Similar cu ipratropium.
Avantaj: durata efectului bronhodilatator mai mare; permite administrarea
o dat pe zi (la aceeai or), 1 puf (1 puf = 18 pg = 0,018 mg).
5.6.
MIDRIATICE l CICLOPLEGICE
Reprezentani: atropin, homatropina, tropicamida, ciclopentolat.
Fdin.: Efectele PS-liticelor la nivelul muchilor netezi ai ochiului (midriaza
i cicloplegia) sunt semnificative dup administrare local; administrarea
sistemic de doze terapeutice induce efecte oculare slabe.
Potena PS-liticelor este mai mare pentru aciunea midriatic i mai mic
pentru cicloplegie (midriaza se manifest la doze mai mici; cicloplegia se
instaleaz la doze mai mari).
Efectele sistemice, dup absorbia PS-liticelor administrate local n sacul
conjunctival, sunt nesemnificative clinic, la dozele terapeutice.
Fter.: Midriaza i cicloplegia reprezint aciuni farmacodinamice principale
n oftalmologie, avnd urmtoarele indicaii:
Midriaza: examenul fiindului de ochi, operaia de cataract, tratamentul
uveitelor (irite, iridociclite, keratite); n uveite, tratamentul cu PS-litice se
face alternativ cu tratamentul cu PS-mimetice, n scopul prevenirii
aderenelor dintre iris i cristalin;
Cicloplegia: tratamentul iridociclitelor; n diagnosticul oftalmologie, pentru
msurarea viciilor de refracie.
Ftox. i Fepid.: PS-liticele administrate topic la nivelul ochiului provoac
urmtoarele efecte secundare:
- fotofobie i cefalee (datorit blocrii reflexului fotomotor, pe timpul unei

midriaze prelungite);
- tulburarea vederii pentru aproape (datorit focalizrii cristalinului pentru
distan, ca urmare a cicloplegiei);
- creterea presiunii intraoculare (datorit blocrii scurgerii umorii apoase
spre canalul Schlethm, prin nchiderea unghiului iridocomeean consecutiv
midriazei i prin micorarea orificiilor trabeculare, consecutiv relaxrii
muchiului ciliar).
Creterea presiunii intraoculare este periculoas la bolnavii cu glaucom i
este grav la cei cu glaucom cu unghi nchis, caz n care apare pericol de
orbire, datorit leziunilor optico- retiniene.
Farmacologia SNV
313
La concentraii mari sau instilaii frecvente, pot s apar efecte secundare
sistemice.
CI major: a administrrii topice la nivelul ochiului (dar i sistemice) a PSliticelor este boala glaucomatoas n general i glaucomul cu unghi nchis n
mod special.
Amine teriare

O
Homatropina
CH2OH
\
Io
o C2H5

Tropicamida
OH
a
CH-C-0-(CH2)2-N(CH3)2
o
Cyclopentolat
Fig. 111.20. Structurile chimice ale unor anticolinergice midriatice
HOMATROPINA
Str. chim.: derivat cuaternar de amoniu; bromhidrat.
Fdin.: durata efectelor (midriaz i cicloplegie) mai scurt comparativ cu
atropin, fiind de
3-7 zile (efecte maxime dup cca 45 minute).
Fgraf.: soluie oftalmic 1%.

CICLOPENTOLAT
Str. chim.: amin teriar.
Fdin.: durata efectelor este scurt, fiind de cca 24 ore (midriaza 24 ore,
cicloplegia 6-24 ore). Fter.: indicat n operaia de cataract i n scop
diagnostic (examenul fundului de ochi i diagnosticul viciilor de refracie),
avnd avantajul duratei scurte a efectelor.
Fgraf.: Soluie oftalmic 0,5% si 1 %.
TROPICAMIDA
Str. chim.: amin teriar.
Fdin.: durata efectelor foarte scurt, comparativ cu celelalte PS-litice
midriatice i anume de cca 6 ore (efecte maxime dup 30 min).
314
Farmacologie
Fter.:
Avantaj: durata foarte scurt; de elecie n scop diagnostic i n operaia de
cataract. Fgraf.: Soluie oftalmic 0,5 % i 1%.
6. NICOTINOMIMETICE (N-colinomimetice)
6.1.
BAZE FARMACOLOGICE
6.1.1.
Definiie
Nicotinomimeticele (Nmim) sunt substane care reproduc efectele
stimulrii receptorilor colinergici nicotinici (N-colinergici), acionnd ca
agoniti, la dozele terapeutice. La doze mari, produc efecte inhibitoare, de
depolarizare prelungit a receptorilor nicotinici.
Locul aciunii (funcie de substan i doze) poate fi extins la toate tipurile
de sinapse colinergice nicotinice:
- intemeuronale, ganglionare (Ni= NN = nicotinici neuronali periferici);
- intemeuronale centrale (Ni);
neuroefectoare somatice (N2).
La dozele terapeutice, efectul este predominant asupra ganglionilor
vegetativi simpatici (receptori Nj) i asupra glomusului carotidian (receptori
Ni).
6.1.2.
Clasificare
Funcie de origine:
- naturale: nicotin, lobelina, sparteina;
- de sintez: nicetamid, pimeclon, doxapram. (A se vedea i la Seciunea I,
Stimulante bul- bare).
Nicotin (alcaloid din specia Nicotiana tabacum), agonistul electiv al
receptorilor nicotinici, nu se folosete n terapeutic, deoarece are spectru
larg de aciune asupra tuturor tipurilor de receptori nicotinici Nl-2, de la nivel
central, ganglionar i placa motorie, avnd i potena foarte mare, nscriinduse n categoria substanelor toxice. ATENIE! Se absoarbe bine prin tractul
respirator, mucoasa bucal, piele; difuzeaz prin placent i n laptele
matern.
6.1.3.
Farmacodinamie
Efectele nicotinice ganglionare sunt efecte bisens, manifestndu-se bifazic,
n funcie de doze:

La doze mici i moderate (utilizate in terapeutic), efect agonist


stimulator al receptorilor Ni ganglionari, cu depolarizarea membranei
neuronului ganglionar i facilitarea transmiterii influxului nervos pe fibrele
postganglionare spre esuturile i organele efec- toare, cu apariia
efectelor asemntoare stimulrii fibrelor vegetative;
- La doze mari (de supradozare), efect inhibitor, paralizant ganglionar,
datorat prelungirii depolarizrii receptorilor, prin meninerea legturii
substan - receptor; consecina este mpiedicarea transmiterii unor noi
impulsuri nervoase de la neuronul central preganglio- nar, tradus n
periferie, cu scderea tonusului funcional i inhibiia organelor efectoare.
Farmacologia SNV
315
Efectele Nmim., stimulatoare sau inhibitoare, se pot manifesta la toate
nivelele, n funcie de doze, astfel:
a) La doze mici:
- efecte vegetative stimulatoare (efecte de tip vegetativ PS-ton,
antagonizate de atropin): bradicardie, hTA, bronhoconstricie, stimulare
intestinal, hipersecreia glandelor exocrine;
b) La doze moderate (utilizate n terapeutic):
- efecte vegetative stimulatoare (efecte de tip vegetativ S-ton): tahicardie,
HTA;
- efecte de stimulare a receptorilor nicotinici din glomusul carotidian, cu
declanarea stimulrii pe cale reflex (indirect) a centrului respirator
bulbar i n consecin cu stimularea respiraiei i polipnee;
efecte centrale stimulatoare: direct la nivelul centrilor bulbari
(respirator, vasomotor, vomei), hipotalamici (de integrare vegetativ),
motori;
- efecte de stimulare a muchilor scheletici.
c) La doze mari (supradozare):
- efecte de paralizie vegetativ: hTA, bronhoplegie, atonie i paralizie
intestinal (efecte de paralizie vegetativ S i PS);
- efecte centrale de stimulare supramaximal: tremor i convulsii tonicoclonice (anta- gonizate de nicotinolitice centrale, anticonvulsivante);
d) La doze foarte mari, efectul poate fi letal, prin:
- paralizia centrului respirator bulbar;
- paralizia muchilor scheletici respiratori (paralizia plcilor motorii).
6.1.4.
Farmacotoxicologie
Efecte secundare, la supradozare, n funcie de doze.
Tratamentul intoxicaiei acute:
- cu nicotinolitice centrale i anticonvulsivante, n faza de stimulare;
- susinerea respiraiei, mecanic, n faza de paralizie.
6.1.5.
Farmacoterapie
Indicaii:
- ca analeptice respiratorii, n stri de insuficien respiratorie acut.
6.2.
ANALEPTICE RESPIRATORII
Actualmente cu utilizare limitat.

LOBELINA
Alcaloid din Lobelia inflata.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- ca analeptic respirator (mecanism mixt: direct i reflex), n insuficiena
respiratorie acut din: asfixia nou - nscutului, supradozarea inhibitoarelor
centrale (barbiturice, morfino- mimetice);
316
Farmacologie
- testul timpului de circulaie bra( - glomus carotidian = 10-11 sec. la normali
(administrare n vena cubital).
PIMECLON
Fdin., Fter., Fgraf.:
Analeptic respirator, mai slab dar de durat mai mare fo de lobelin.
Aceleai indicaii.
SPARTEINA
(A se vedea i la Seciunea XII: Medicaia uterin)
Alcaloid din Sarotamnus scoparium.
Fdin.:
Efecte:
- nicotinomimetice;
- proprii, musculotrope: cardiace i uterine.
Aciunea cardiac:
- inotrop pozitiv;
- cronotrop, dromotrop i batmotrop negativ (efect antiaritmic).
Aciunea uterin: stimulatoare, ocitocic.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- ca antiaritmic: profilactic, n interveniile chirurgicale pe cord sau la
utilizarea anestezicelor generale ce pot genera aritmii (hidrocarburi
halogenate, ciclopropan); n tahicardia sinusal de etiologie vegetativ;
- ca ocitocic, n obstetric pentru stimularea travaliului la termen (crete
intensitatea i frecvena contraciilor uterine);
- ca analeptic respirator (mecanism mixt), mai puin.
Posologie: inj., (s.c., i.m.): 40-140 mg/ o dat; se poate repeta dup o or,
apoi o doz/zi. Ateniei DM/1 = 150 mg i DM/24h = 600 mg.
Ftox. i Fepid.:
- deprimarea miocardului excito-conductor (antagonizat de Ca2+);
- hipertonie uterin, travaliu prematur.
CI: Insuficien cardiac, bloc AV; sarcin.
7.
GANGLIOPLEGICE
7.1.
BAZE FARMACOLOGICE
7.1.1.
Definiie
Ganglioplegicele (Gplegice) sunt substane ce acioneaz ca antagoniti
selectivi ai receptorilor colinergici Nr (NN = nicotinici neuronali periferici), din
ganglionii vegetativi, povocnd

Farmacologia SNV
317
blocajul i paralizia temporar a ganglionilor vegetativi, cu ntreruperea
temporar a transmisiei impulsului nervos i scderea tonusului funcional al
organelor interne.
Sunt substane puternic active, utilizate limitat n terapeutic numai ca
rezerv.
7.1.2.
Clasificare
Funcie de structur:
derivai cuatemari de amoniu: hexametoniu, azametoniu, pentoliniu;
amine: mecamilamina, pempidina;
derivai de sulfoniu: trimetafan.
7.1.3.
Farmacocinetic
Profilul farmacocinetic al derivailor cuatemari de amoniu:
absorbie digestiv redus (sub 50 %);
doze per os mult mai mari ca injectabil (de 2 -10 ori).
7.1.4.
Farmacodinamie
Relaii str. chim.- aciune ganglioplegic: distana optim ntre cei doi
atomi de azot este de 6 atomi de carbon (hexametoniu), spre deosebire de
curarizante la care distana optim este de 10 atomi de carbon
(decametoniu). Structura chimic a hexametoniului: (CH3)3N+-(CH2)6-N+
(CH3)3.
La dozele terapeutice, acioneaz predominant la nivelul ganglionilor
vegetativi, fr aciuni centrale i somatice.
Efectele sunt de anulare a controlului nervos vegetativ, cu inhibiie la
nivelul tuturor organelor interne:
- vasodilataie arteriolar i venoas intens, i reducerea debitului cardiac,
cu hTA intens, de durat variabil, funcie de substan (efecte de
blocare a ganglionilor S);
- scderea tonusului i peristaltismului tubului digestiv, precum i secreiei
gastrice (efecte de blocare a ganglionilor PS);
- midriaza, paralizia acomodrii, scderea presiunii intraoculare (efecte de
blocare a ganglionilor PS).
7.1.5.
Farmacotoxicologie
Efecte secundare de supradozare:
- hTA izovolemic intens, pn la colaps (antagonizare cu
vasoconstrictoare generale sim- patomimetice, ca: NA, ADR, efedrina,
etilefrina);
- atonie intestinal, pn la ileus paralitic; atonie vezical, pn la retenie
urinar (antagonizare cu anticolinesterazice: neostigmina).
7.1.6.
Farmacoterapie
Sunt puiir utilizate i numai ca medicaie de rezerv, pentru cazuri
refractare.
Se utilizeaz n condiii de spitalizare sub monitorizare atent.
318
Farmacologie

Indicaii:
- HTA, forme maligne i urgene hipertensive;
- pentru hTA controlat n chirurgie;
- edem pulmonar acut cu HTA sistemic sau pulmonar (i.v. lent;
ameliorare n 2-10 min.);
- embolie pulmonar (combat spasmele vasculare i reflexele pulmonare);
- spasme digestive rebele; ileus mecanic;
- colic nefretic (se pot elimina calculii ureterali).
7.1.7.
Farmacoepidemiologie
CI: HTA complicat cu ateroscleroz cerebral sau coronarian.
Antidotul n supradozare, dup caz;
- S mim. vasoconstrictoare generale (NA, ADR);
- Anticolinesterazice (neostigmina).
7.2.
GANGLIOPLEGICE ANTIHIPERTENSIVE
Reprezentani: hexametoniu, azametoniu, trimetafan
TRIMETAFAN
Ganglioplegic predominant la nivelul ganglionilor simpatici.
Fdin.:
- aciune ganglioplegic simpatic intens, cu reducerea rezistenei
vasculare sistemice totale i hTA important, cu durat scurt (10-15
min);
- aciune vasodilatatoare musculotrop slab;
- aciune histamino-eliberatoare.
Fepid.:
CI: alergie, HTA cu ateroscleroz.
Precauie:
- la bolnavii cu risc (btrni, copii, anemici, debili, boli neurodegenerative,
diabet, boala Addison sau corticoterapie, insuficiene hepatic, renal,
cardiac sau respiratorie);
- n anestezie general i rahianestezie.
Interaciuni:
- asocierea cu alte antihipertensive induce o hTA periculoas i trebuie
fcut cu mare pruden; se evit simpatoliticele periferice (alfaadrenolitice, beta-adrenolitice, neuro- simpatolitice), deoarece blocajul
ganglionar simpatic face inoperante reflexele compensatorii simpatice.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: urgene hipertensive (de elecie n anevrism disecant de aort),
edem pulmonar acut cu HTA, n chirurgie pentru hTA controlat.
Administrare n perfuzie i.v., soluie 1 %o izoton glucozat (0,5-6
mg/min), sub monitorizarea TA.
Farmacologia SNV
319
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Alexander S. P. H., Mathie A., Peters J. A. - Receptor Nomenclatura in
Trends in Pharmacological Sciences (TIPS): Supplement2001, Elsevier, 613,15-19

2. Brown J. H., Taylor P. - Muscarinic receptor agonists and antagonists, chap.


7, in Goodman&Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics,
Tenth Ed., Mc Graw- Hill, International Ed., 2001,155-175
3. Cuparencu B., Timar M. - The Pharmacological Receptors, Second Ed.,
Gloria Publ. House, Cluj-Napoca, 1998,217-233
4. Hoffman B. B., Taylor P.- Neurotransmission: The Autonomie and Somatic
Motor Nervous Systems, Chap. 6, in Goodman&Gilmans, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed., Mc Graw-Hill,
International Ed., 2001,115-155
5. Hoffman B. B. - Catecholamines, Sympathomimetic drugs and Adrenergic
receptor antagonists, chap. 10, in Goodman&Gilman's, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed., Mc Graw-Hill,
International Ed., 2001,215-269
6. Kenny B.A., Miller A.M., Williamson I.J., OConnell J., Chalmers D.H., Naylor
A.M. - Evaluation of the pharmacological selectivity profite of alpha-1
adrenoreceptor antagonists at prostatic alpha-1 adrenoceptors: binding,
funcional and in vivo studies. Br. J. Pharmacol., 1996,118, 871-878.
7. Mutschler E., Derendorf H. - Function of the Autonomie Nervous System, in
Drug Actions. Basic Principles and Therapeutic Aspects, Medpharm Sci.
Publ., Stuttgart 1995, 112-116
8. Mutschler E., Derendorf H. - Drugs Affecting Ganglia, in Drug Actions. Basic
Principles and Therapeutic Aspects, Medpharm Sci. Publ., Stuttgart
1995,217
9. Mutschler E., Derendorf H. - Drugs Affecting the Sympathetic Nervous
System, in Drug Actions. Basic Principles and Therapeutic Aspects,
Medpharm Sci. Publ., Stuttgart 1995, 217-249
10. Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M. - Colinergic transmission, in
Pharmacology, Fourth Ed., Churchill Livingstone, London, 1999,110-139
11. Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M. - Noradrenergic transmission, in
Pharmacology, Fourth Ed., Churchill Livingstone, London, 139-164
12. Taylor P. - Anticolinesterase agents, chap. 8, in Goodman&Gilmans,
The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed., Mc Graw-Hill,
International Ed., 2001, 175-193
13. Tudosie M., Voicu V., Macovei R., Ionic M. - Anticolinesterazice (III).
Intoxicaia acut cu anticolinesterazice, manifestri clinice, diagnostic,
tratament, Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie clinic, 2003,4, 7-32.
1
i
s
:<
I:
I
IV. FARMACOLOGIA APARATULUI RESPIRATOR
Seciunea

1.
ANTIASTM ATICE

1.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE
1.1.1.
Baze fiziopatologice
1.1.1.1.
Astmul bronic. Elemente definitorii.
Este o boal inflamatorie a cilor respiratorii, cu caracter cronic, care se
manifest clinic, periodic, n crize de dispnee expiratorie, cu senzaie de
sufocare.
Componentele majore fiziopatogenice ale crizei de astm bronic:
- bronhospasm;
- hipersecreie bronic vscoas, aderent, obstructiv;
- inflamaie i edem al mucoasei.
Aceste trei componente concur Ia obstrucia paroxistic a cilor
respiratorii, ce declaneaz criza de astm. Manifestrile clinice ale obstruciei
cronice sau de criz sunt: tuea, wheezing (uiertur), bradipnee, torace
blocat n inspiraie.
Mecanismul patogenic primar n astmul bronic este reprezentat de:
hiperreactivitatea cilor respiratorii i musculaturii netede bronice, cu
reacie bronhospastic puternic, la stimuli obinuii (alergeni, infecioi,
iritani, fum, frig, efort etc.).
Frecvena bolii este semnificativ (5% din populaia globului).
1.1.1.2. Tipuri de astm bronic, din punct de vedere etiopatogenic
Sunt:
astm extrinsec, alergic (crize declanate de reacii alergice n majoritatea
cazurilor de tip I anafilactic imediat, cu eliberare de histamin i alte
autacoide);
astm intrinsec (de tip: infecios, iritativ, de efort, etc.);
astm mixt, intricat extrinsec i intrinsec (alergic i infecios, iritativ);
sindrom astmatic medicamentos (ex. la AINS, prin blocarea biosintezei de
PGE2 bronhodilatatoare).
Astmul extrinsec alergic poate fi:
atopic (cu antecedente alergice personale sau/i heredocolaterale), cu Ig
E crescute i reacii alergice de tip I anafilactic imediat cu eliberare de
histamin i ali mediatori (serotonin, leucotriene, prostaglandine) din
mastocite i bazofile;
neatopic cu Ig anormale, ce formeaz complexe Ag - Ac precipitante pe
membrana celulelor int bronice, cu eliberare de mediatori chimici
bronhoconstrictori; se caracterizeaz printr-un fond bronhospastic
permanent, pe care evolueaz crize astmatice paroxistice; este declanat
n majoritatea cazurilor de alergeni profesionali (astm alergic profesional)
i cedeaz la ieirea din mediul profesional (concedii, schimbarea locului
de munc).
322
Farmacologie
> Astmul extrinsec alergic atopic:
reprezint 40 % din cazuri;
mai frecvent la copii i tineri (sub 45 de ani);
Ig E crescute n snge; eozinofilie (peste 600/mm3);

antecedente de atopie (eczem, rinit alergic, etc.);


alergeni posibili: praf, polen, pr de animale, pene, microorganisme i
acarieni (Dermatophagoides pteronissinus, Aspergillus fumigatus);
rspuns bun la bronhodilatatoate i la hiposensibilizare specific;
\
- prognostic bun.
> Astmul intrinsec:
mai frecvent peste 40 de ani;
; - adesea de cauz infecioas, la care se adaug factori favorizani
(stres, efort, frig,
) etc); sput cu neutrofile i ageni bacterieni;
- tendin la agravare progresiv; evoluie spre emfizem pulmonar i cord
pulmonar cronic;
rspuns mai bun la corticosteroizi.
> Astmul intolerant la acid acetilsalicilic (sau alte AINS):
este o form de astm alergic neatopic;
- criza este declanat cu o laten de aprox. 30 minute dup administrarea
medicamentului;
- manifestri clinice alergice nsoitoare ale crizei de astm: rinoree, edem
labial, eritem la nivelul capului.
1.1.1.3.
Forme de astm bronic, n funcie de severitate
Clasificarea astmului bronic n funcie de severitate are utilitate pentru
terapia n trepte a astmului bronic (Ghidurile de diagnostic i tratament al
astmului, Bethesda, 1997).
Diagnosticul de severitate are n vedere simptomele i semnele clinice,
precum i funcia pulmonar investigat paraclinic. Funcia pulmonar
(explorat spirometric i gazometric) este evaluat pe baza urmtorilor
parametrii ventilatorii i gazometrici:
- PEF (peak expiratory flow) = DEV (debit expirator de vrf); normal >
4501/min;
- VEMS (volum expirator maxim pe secund).
1.1.1.3.1. Formele de astm cronic, n funcie de severitate (Ghidurile
Bethesda, 1997):
, astm intermitent;
astm persistent uor;
- astm persistent moderat;
astm persistent sever.
> Astmul intermitent:
crize scurte (cteva ore), < 2/sptmn;
crize nocturne < 2/Iun;
ntre crize: asimptomatic i VEMS normal;
VEMS sau PEF > 80% (din valoarea predictibil);
variabilitate circadian a PEF < 20% (normal < 10%).
> Astmul persistent uor:
crize > 2/sptmn (nu zilnice);
Farmacologia aparatului respirator
323

crizele pot afecta activitatea;


crize nocturne > 2/lun;
VEMS sau PEF > 80%;
variabilitate circadian a PEF este de 20 - 30% .
> Astmul persistent moderat:
-crize de durat (cteva zile) > 2/sptmn;
crizele afecteaz activitatea;
crize nocturne > 1/sptmn;
simptomatic (simptome zilnice);
-VEMS sau PEF 60-80%;
variabilitatea PEF >30%;
necesit zilnic beta-2 adrenergice, cu durat scurt.
> Astmul persistent sever:
crize inclusiv nocturne, frecvente;
activitate fizic limitat;
i - simptomatic (simptome permanente);
\ -VEMS sau PEF <60%;
' - variabilitatea PEF >30%.
1.1.1.3.2. Formele crizelor de astm bronic, n funcpe de severitate
(Ghidurile
Bethesda, 1997):
crize uoare;
crize moderate;
crize severe;
iminen de insuficien respiratorie.
Criza uoar:
dispnee, apnee la efort;
zgomote respiratorii: wheezing (uierat) moderat n expiraie
(njumtea terminal);
frecvena respiratorie crescut;
stare psihic: posibil agitaie;
-PEF>80%.
Criza moderat:
dispnee, apnee n timpul vorbirii;
zgomote respiratorii: raluri n expiraie;
1
- frecvena respiratorie crescut;
utilizarea muchilor accesorii (supraclaviculari i suprastemali) n
inspiraie;
stare mental: agitaie;
-PEF 50-80%.
Criza sever:
dispnee (bradipnee), apnee n repaus;
zgomote respiratorii: raluri n respiraie (inspiraie i expiraie);
utilizarea frecvent a muchilor accesorii (supraclaviculari i
suprastemali) n inspiraie;
vorbire sacadat (nivelul: cuvinte);

I - stare mental: agitaie;


-PEF <50%.
324
Farmacologie
> Iminena de insuficien respiratorie:
dispnee (bradipnee), apnee n repaus;
dispariia ralurilor, tcere respiratorie;
frecvena respiratorie >30/minut
utilizarea muchilor accesorii n inspiraie i micri toracoabdominale
paradoxale;
dificultate major n vorbire: mut;
stare mental: confuzie, obnubilare, com.
> Starea de ru astmatic (Status asthmaticus) este o criz sever de
dispnee, cu durat prelungit (minim 24 h), refractar la
bronhodilatatoare, cu cianoz i evoluie spre com hipercapnic (prin
exces de C02 n snge). Reprezint o urgen medical.
1.1.1.4. Mecanisme i mediatori implicai n fiziopatogenia astmului
bronic
Elementele structurale ale arborelui traheobronic implicate n astmul
bronic:
- muchii netezi bronici;
- glandele bronice;
- mucoasa bronic.
Reglarea funcional:
- control vegetativ;
- control umoral.
a) Controlul vegetativ:
PS bronhoconstricie i hipersecreia glandelor bronice (activarea
receptorilor / colinergici muscarinici M3, cu creterea concentraiei de Ca2+
intracitoplasmatic,
disponibil pentru mecanismul contracii muscular i hipersecretor); reflexul
vagal pornete de la terminaiile nervoase aferente din mucoasa
traheobronic;
S * bronhodilataie (P2), hiposecreie bronic (aO, creterea rezistenei
capilare (cti) i scderea permeabilitii capilare (activarea de ctre ADR
circulant a receptorilor adrenergici beta-2, aflai preponderent n
plmni; creterea concentraiei de AMPc i scderea Ca2+);
Meniuni: Muchii netezi bronici sunt lipsii de inervaie simpatic; n
plmni, proporia de receptori adrenergici beta-2 / beta-1 =71/29 (Engel
1982, cit. Dobrescu D. 1989); receptorii adrenergici pulmonari sunt activai
de ctre adrenalina circulant. La nou-nscui, sugari i copii mici, receptorii
beta-2 se afl n cantitate mai mic, astfel c efectele bronhodilatatoare ale
beta-2 adrenomimeticelor sunt mai reduse.
b)Controlul umoral, prin autacoide, eicosanoide i mediatori diveri:
histamina (eliberat din granulele mastocitelor pulmonare, n reaciile
imunoalergice de tip I, anafilactic) bronhoconstricie, hipersecreie de

mucus, creterea permeabilitii capilare i edem al mucoasei (H[);


TXA2 (tromboxanul A2) > bronhoconstricie intens (de 500 ori mai
intens dect histamina);
PGF2o (prostaglandina F2 alfa) > bronhoconstricie, vasoconstricie;
PGE2 (prostaglandina E2) bronhodilataie, vasodilataie, creterea
permeabilitii vasculare;
Farmacologia aparatului respirator
325
SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis = substana lent reactiv a
anafilaxiei; biosintetizat n leucocite) = LTC4 + LTD4 + LTEi
bronhoconstricie,, hipersecreie de mucus, creterea permeabilitii
capilare, reacii anafilactice;
ECF-A (factor chemotactic eozinofilic al anafilaxiei);
PAF (factor de agregare plachetar; derivat din fosfolipide prin aciunea
fosfolipazei A2, produs de macrofage i plachete); este mediator al
inflamaiei i astmului bronhoconstricie intens, vasodilataie
pulmonar, creterea permeabilitii vasculare;
substana P (eliberat din terminaiile senzitive vagale) >
bronhoconstricie i congestie local;
VIP (peptid intestinal vasoactiv) bronhodilataie.
Dezechilibrele semnalate n astmul bronic:
deficit de receptori beta-2 adrenergici;
deficit de eliberare a ADR, ca rspuns la hipoxie, n condiii de efort i n
criza astmatic;
predominena controlului PS;
dezechilibru al mesagerilor secunzi nucleotizi ciclici AMPc / GMPc, n
favoarea GMPc;
sensibilitatea bronhiilor la acetilcolin i histamin, crescut (de cca 10
ori);
dezechilibru ntre PGE2 (bronhodilatatoare) i PGF^
(bronhoconstrictoare).
1.1.2.
Baze farmacologice
1.1.2.1.
Definiie
Antiastmaticele sunt medicamente care reduc intensitatea i Secvena
crizelor de astm bronic.
1.1.2.2. Clasificare
Clasificare, funcie de mecanismele fiziopatogenice ameliorate:
a) BRONHODILATATOARE
1
- Adrenomimetice (adrenalina, efedrina, izoprenalina, izoetarina,
orciprenalina, terbutaJ lina, fenoterol, salbutamol, pirbuterol, reproterol, carbuterol, bambuterol,
salmeterol, clenbuterol, formoterol);
\
- Parasimpatolitice (atropin, ipratropium, oxitropium, tiotropium);
|
- Musculotrope (teofilina, aminofilina);
- Antileucotriene (montelukast, zafirlukast, pranlukast, zileuton).
b) INHIBITOARE ALE DEGRANULARIIMASTOCITELOR (acid cromoglicic,

nedocromil, ketotifen);
c)
ANTIINFLAMATOARE
- Corticosteroizi (beclometazon dipropionat, budesonidum, flunisolidum,
fluticason, mo- metason, triamcinolon, hidrocortizon hemisuccinat,
prednison, prednisolon, metilpred- nisolon).
- Antiinflamatoare nesteroidiene: fenspirid.
1.1.2.3. Farmacoterapie
^ Msuri nefarmacologice, obligatorii n astmul bronic cronic, constau n
ndeprtarea stimulilor declanatori:
specifici: alergeni (inclusiv medicamentele haptene);
326
Farmacologie
- nespecifici: fumat, praf, gaze, vapori, frig, efort, stres.
Farmacoterapia are ca scop reducerea crizelor de astm bronic i se
constituie ca:
- farmacoterapie de fond (ntre crize), cu rol profilactic, de control pe
termen lung al crizelor;
- farmacoterapia crizei, simptomatic, cu rol de ameliorare rapid a
simptomatologiei crizei i prevenire a complicaiilor.
Tratamentul de fond al astmului bronic cronic urmrete:
- profilaxia de durat;
- profilaxia imediat, atunci cnd se poate anticipa posibilitatea unei crize
(nainte de efort, stres, expunere la alergen etc.).
Tratamentul de fond (medicaia zilnic) vizeaz reducerea frecvenei i
intensitii crizelor, precum i a dozelor de bronhodilatator, n criz.
Schemele farmacoterapeutice n trepte ale astmului bronic se adreseaz
formelor clinice ale astmului bronic cronic i crizelor, clasificate dup
gravitate (conform Ghidurilor de diagnostic i tratament al astmului bronic,
Bethesda, Md.: Pub. No 97 - 4051 i 97 - 4053,1997).
1.1.2.3.1.
Farmacoterapia n trepte a astmului bronic cronic
Treapta 1": Astm bronic intermitent uor
Tratament de fond (zilnic): Nii este necesar.
Tratament simptomatic (la nevoie)
- bronhodilatator cu durat scurt: beta-2 adrenergic inhalator.
Treapta a 2: Astm bronic persistent uor
Tratament de fond (zilnic)
De elecie
- antiinflamator corticosteroid inhalator (doze mici: 0,2-0,5 mg);
- cromon inhibitoare a degranulrii;
,
- De alternativ
|
- teofilin retard sau antileucotriene
I Tratament simptomatic (la nevoie)
|
- bronhodilatator cu durat scurt: beta-2 adrenergic inhalator.
Treapta a 3a: Astm bronic persistent moderat
Tratament de fond (zilnic)
De elecie

antiinflamator corticosteroid inhalator (doze moderate: 0,8-1 mg);


De alternativ
antiinflamator corticosteroid inhalator (doze mici - moderate) +
bronhodilatator cu durat lung (beta-2 adrenomimetic inhalator sau
teofilin retard sau beta-2 adrenomimetic p.o.).
Tratament simptomatic (la nevoie)
bronhodilatator cu durat scurt: beta-2 adrenergic inhalator.
Treapta a 4a: Astm bronic persistent sever
Tratament de fond (zilnic)
De elecie
- antiinflamator corticosteroid inhalator (doze mari: 1,6-2 mg) +
bronhodilatator cu durat lung (beta-2 adrenergic inhalator sau teofilin
retard sau beta-2 adrenergic p.o.).
Farmacologia aparatului respirator
327
De alternativ
- antiinflamator corticosteroid p.o. (max. 60 mg/zi; la copii sub 5 ani: 0,25-2
mg/ kg/ zi).
Tratament simptomatic (la nevoie)
bronhodilatator cu durat scurt: beta-2 adrenergic inhalator.
1.1.2.3.2. Farmacoterapia crizei de astm bronic, in funcpe de gravitate
Obiectivele majore ale terapiei crizelor:
- corectarea hipoxiei, prin oxigenoterapie;
- ameliorarea obstruciei cilor aeriene, prin farmacoterapie
(bronhodilatatoare sau/i antiin- flamatoare).
Farmacoterapia crizei:
De elecie
- Bronhodilatatoare beta-2 adrenergice inhalatoare, cu durat scurt de
aciune (2 pufiiri, repetate la 15 minute i apoi la 4 ore, timp de 24 - 48
ore, pn la stabilizare);
- Antiinflamatoare corticosteroizi sistemici (i.v.) pn la ncetarea crizelor
hidrocortizon hemisuccinat i.v. (50 - 100 mg, maxim 500 mg), repetat
la 4 - 6 ore sau n perfuzie;
metilprednisolon succinat de sodiu 0,5 - 1 mg/kg la 6 ore.
Corticoterapia i.v. se asociaz din prima zi cu corticoterapie p.o.:
prednison, prednisolon sau metilprednisolon (40 - 60 mg/zi n 1-2 prize);
corticoterapia p.o. se menine dup ncetarea corticoterapiei i.v., n aceeai
doz timp de 3 zile i apoi este redus teptat.
De alternativ
Bronhodilatatoare anticolinergice: ipratropiu inhalator (2-4 doze la 4 6 ore)
- Bronhodilatatoare musculotrope: aminofilin p.o. (400 mg o dat) sau i.v.
lent (240 mg lent n aprox. 15 minute; maxim 1000 mg/zi).
Alegerea farmacoterapiei se face n funcie de severitatea crizei.
Farmacoterapia crizei uoare:
- beta-2 adrenergic inhalator cu durat scurt.

Farmacoterapia crizei moderate:


- beta-2 adrenergic inhalator cu durat scurt (doze mari)
- corticosteroizi sistemici (i.v.)
Farmacoterapia crizei severe i strii de ru astmatic:
- corticosteroizi sistemici (i.v.)
Atenie! Corticosteroizii inhalatori sunt inactivi n criza de astm bronic.
Tratamentul asociat farmacoterapiei antiastmatice, n criza sever i
starea de ru astmatic:
- oxigenoterapie intermitent (corectarea hipoxiei);
- carbonat acid de sodiu (4,2%) sau THAM (corectarea acidozei metabolice
datorate hiper- capniei);
- hidratare, cu glucoz 5% i ser fiziologic asociate n volume 2:1 (pentru
fluidificarea secreiei hipervscoase i uurarea eliminrii);
- antibiotice: ampicilina + gentamicin, co-trimoxazol, doxiciclin (pentru
tratamentul etiotrop al infeciei, n caz de sput purulent);
- intubare i ventilaie mecanic asistat.
328
Farmacologie
Oxigenoterapia se face pe sond endonazal, cu oxigen umidificat, 6
1/minut, intermitent, cu ntrerupere de 15 - 30 minute, pn la Sa02
(saturaia n oxigen a sngelui arterial) peste 90% i PaC>2 (presiunea
parial a oxigenului n sngele arterial) peste 80 mmHg.
Monitorizare: parametrii respiratori.
1.1.2.3.3.
Imunoterapla: Hlposensiblllzarea
Metode:
Hiposensibilizarea specific: cu produse ce conin alergenul specific
(evideniat prin teste cutanate i de provocare bronic); de ex. cu
extracte de polen, de Dermatophagoides pteronissinus, etc.
Hiposensibilizarea nespecific: cu histaglobin (histamin legat de yglobuline), ce stimuleaz producerea de globuline fixatoare de histamin).
Vaccinoterapie:
autovaccin (preparat din flora secreiei bronice);
- vaccin polimicrobian.
Hiposensibilizarea specific este condiional de identificarea alergenului
declanator specific. Indicaii:
- astm extrinsec atopic, cu alergenul declanator specific identificat, la
tineri nc neexpui corticoterapiei pe termen lung;
- astm extrinsec atopic, declanat de alergeni specifici i refractar la
farmacoterapia antiast- matic bronhodilatatoare sau antiinflamatoare.
CI: - astm cu pluriseisibilizare;
astm neatopic;
astm infecios;
astm persistent sever.
Atenie! lmunoterapia prezint riscul declanrii bronhoconstriciei la
astmatici. Precauie: administrrile se fac n cabinet medical dotat pentru
terapia de urgen, n cazul declanrii unei crize astmatice.

Farmacografie n hiposensibilizarea specific, s.c.:


- doze mici de alergen specific, crescute progresiv (lent, zilnic, n timp de 3
- 4 luni sau rapid, de mai multe ori pe zi, n timp de 3 - 4 zile), pn la o
doz-limit;
- doza-limit repetat anual, civa ani, pn la stabilizare.
1.1.2.4. Farmacografie
i Cile de administrare utilizate n astmul bronic:
- inhalatorie, n profilaxia i terapia crizei;
- sublingual, n profilaxia imediat i terapia crizei;
- per os, n profilaxia de durat;
- injectabil (s.c., i.v., i.m.) n terapia crizei;
1.1.2.4.1.
Calea Inhalatorie
Este o cale de administrare curent, att n profilaxia (de durat sau
imediat) ct i n terapia crizei.
Farmacologia aparatului respirator
329
Avantajele cii inhalatorii:
- dozele pe cale inhalatorie reprezint cca 10 - 20% din cele sistemice,
fiind mai bine tolerate;
- confer bronhoselectivitate, cu eficacitate pronunat;
efectele sistemice sunt reduse, comparativ cu celelalte ci (p.o.,
injectabil). Farmacocinetica aerosolilor:
- n procent sczut (cca 12%) ptrund n cile respiratorii profunde (n cazul
unui mod optim de administrare);
- n procent mare (cca 80%) sunt nghiii i continu fazele biofarmaceutic
i farmaco- cinetic specifice cii per os;
- concentraiile plasmatice de substan activ (realizate n urma absorbiei
att pe cale respiratorie ct i digestiv) sunt mici (de cca 10 - 15 ori mai
mici fa de calea per os); n consecin, efectele secundare sistemice
sunt reduse;
epurarea substanei active are loc prin biotransformare hepatic sau/i
eliminare renal. Formele de administrare inhalatorie sunt; aerosoli sau
pulbere.
Aerosolii au biodisponibilitate mai mare dect pulberea.
Pulberea are dezavantajul c poate provoca tuse, n unele cazuri.
Sistemele dozatoare asigur un dozaj exact la o administrare (un puf).
Sisteme dozatoare:
- flacoane presurizate dozatoare (sistem MDI - metered dose inhaler"), cu
dispozitiv cu valv sau cu dispozitiv de expansiune a aerosolilor
(spacer), pentru aerosoli micronizai (<I> optim = 2-8 pm);
- dispozitive cu pulbere fin eliberat din capsule;
- aparate de nebulizare (aerosolizare) umed, ultrasonice sau pneumatice,
ce conin substana activ n soluie sau suspensie, din care se prepar
extemporaneu aerosolii; actualmente sunt nlocuite de sistemul MDI cu
spacer.
Utilizarea flacoanelor presurizate dozatoare cu valv necesit

sincronizarea ntre inspiraia profund i emiterea unui puf.


Dispozitivele cu pulbere i cele cu nebulizare umed sunt recomandate la
pacienii care sunt inapi s execute corect modul de administrare a pufurilor
din dozatoarele presurizate (copii mici, vrstnici).
Modul de administrare corect a aerosolilor (pentru uurarea tranzitului
aerosolilor n cile respiratorii profunde: broniole terminale i respiratorii):
se expir complet; se inspir lent; la mijlocul inspiraiei se descarc un puf
de aerosoli i se continu inspiraia; la sfritul inspirului se oprete
respiraia 5-10 sec.; apoi se expir lent, pe nas.
1.1.2.4.2.
Cile sistemice
Calea per os este util n profilaxia de lung durat (tratament de fond) a
astmului bronic cronic. Este de elecie n cazurile n care calea inhalatorie
nu este abordabil (copii sub 2-3 ani; obstrucii masive).
Comprimatele retard sunt indicate pentru profilaxia crizelor nocturne.
Dezavantajele cii p.o.: efect mai slab, cu laten mai lung; efectul
maxim la cca l - 2 ore; efecte secundare mai frecvente.
Calea injectabil (s.c. sau i.v.) este util n crize severe. '
Dezavantajele cii injectabile: efecte secundare frecvente, unele severe.
330
Farmacologie
1.1.2.5.
Farmacoepidemiologie
Sunt contraindicate la astmatici, medicamente:
- cu potenial alergizant (peniciline, cefalosporine, sulfamide, pirazolone ca
metamizolul, acid acetilsalicilic);
ce poteneaz insuficiena respiratorie (morfinomimetice, barbiturice);
- ce favorizeaz bronhospasmul (beta-adrenolitice neselective ca
propranololul, parasimpa- tomimetice ca pilocarpina i neostigmina, AINS
inhibitoare COX neselective ca AAS).
Atenie! Mucoliticele (acetilcisteina) pot provoca bronhospasm i pot
obstrua cile respiratorii, la astmatici.
1.2.
BRONHODILATATOARE ADRENOMIMETICE
Structura chimic: derivai de beta-feniletilamine
1.2.1.
Clasificare
1.2.1.1
Clasificare, funcie de vechime i selectivitate:
Generaia I-a: Adrenomimetice alfa i beta (adrenalina, efedrina);
f - Generaia a 11-a: Adrenomimetice beta-1 i beta-2 (izoprenalina,
izoetarina, orcipre- nalina);
- Generaia a IlI-a: Adrenomimetice selective beta-2 (terbutalina, fenoterol,
salbutamol, bambuterol, clenbuterol, formoterol, carbuterol, pirbuterol,
reproterol, salmeterol).
\ Atenie! Selectivitatea se reduce la doze mari.
\ Generaia I-a poate produce ca RA de tip alfa-1, HTA; este depit;
; Generaia a Ii-a are RA de tip beta-1, stimulatoare cardiace i centrale;
utilizarea este j nejustificat;
Generaia a III-a are exclusiv RA de tip beta-2;; reprezint medicaie
modern a

astmului bronic.
1.2.1.2. Clasificare, funcie de gruprile de pe benzen, poziia lor i
lipofilie:
Derivai fenilici (fr -OH fenolici): efedrina;
Catecolamine (ortodifenoli); adrenalina, izoprenalina, izoetarina;
Rezorcinolamine (metadifenoli): orciprenalin, terbutalin, fenoterol,
reproterol;
Saligenine (-OH i -CH2-OH, n orto); salbutamol, carbuterol, pirbuterol,
salmeterol;
Derivai ortodiclorfenilici: clenbuterol.
Structuri lipofile: derivai fenilici i diclorfenilici.
Structuri hidrofile: catecolamine, rezorcinolamine i saligenine.
1.2.1.3. Clasificare, funcie de durata efectului aerosolilor, debutul i
indicaia terapeutic
a) Durat scurt (1 - 3 h), debut rapid (1-3 min.) i indicaie exclusiv n
terapia crizei: ADR (1-3 h), izoprenalina (1/2-2 h), izoetarina (1 - 3 h);
Farmacologia aparatului respirator
331
b) Durat medie (3-8 h), debut rapid (1-5 min.) i indicaie de elecie n
terapia crizei i n profilaxia imediat:
- durat sub medie (3-5 h): orciprenalina (3-4 h), salbutamol = albuterol (35 h);
- durat medie (3-6 h): terbutalina (4-6 h), clenbuterol (3-6 h), reproterol (36 h), pirbuterol (4 - 6 h);
- durat peste medie (4-8 h): fenoterol (5-8 h), bitolterol (6-8 h);
c) Durat lung (> 12 h), debut tardiv (10-20 min.) i indicaie exclusiv n
profilaxia de lung durat a crizei: salmeterol (cca 12 h), formoterol (cca
12 h), bambuterol (peste 12
h).
1.2.2.
Farmacocinetic
s.
^ Relaii farmacocinetic - farmacografie, n subgrupele chimice:
Catecolaminele (ortodifenoli) au biodisponibilitate insuficient p.o., fiind
inactive p.o. datorit profilului farmacocinetic caracteristic:
- coeficientul de absorbie (f) nesemnificativ (consecin a caracterului nalt
hidrofil i polar);
- efectul intens al primului pasaj intestinal (sulfatare) i hepatic
(biotransformare pe dou ci enzimatice: COMT i MAO).
Catecolaminele sunt administrate pe cale inhalatorie (ADR, izoetarina,
izoprenalina) i alte ci: s.l. (izoprenalina) i s.c. (ADR). Durata efectului este
scurt datorit biotransformrii rapide, catalizat de COMT
(catecolortometiltransferaz > metilarea unui hidroxil fenolic n poziia
orto) i anume: inhalator (1-3 h), sublingual (1-2 h) i s.c. (cca 1 h).
Izoetarina nu este biotransformat i de MAO, datorit gruprii etil grefat
n poziia alfa (lng amin) i care mpiedic intervenia enzimei.
Rezorcinolaminele (metadifenoli), comparativ cu catecolaminele

(ortodifenoli), au biodisponibilitate bun p.o., putnd fi administrate p.o.


Explicaia const n biotransformarea hepatic numai pe o cale enzimatic
(MAO). Biotransformarea pe calea COMT este inoperant datorit siturii
celor dou grupri hidroxil fenolice n poziia meta (3 i 5).
Durata efectului rezorcinolaminelor este n general medie (n administrare
inhalatorie: 3-8 h).
Saligeninele (-OH i -CHr-OH n orto), ca i rezorcinolaminele, nu pot fi
biotransformate de COMT. n consecin, pot fi administrate p.o., iar
durata efectului este n general medie.
Durata este lung la salmeterol (n aerosoli: 12 h), probabil datorit lipofiliei
ridicate (de
10.000
ori mai nalt fa de salbutamol), care face posibil persistena
n membrana celular n vecintatea receptorului membranar. Durata lung
de aciune a salmeterolului i confer un loc important n profilaxia de lung
durat a astmului bronic.
Feniletilaminele au ca reprezentant efedrina. Efedrina are o
biodisponibilitate nalt p.o., fiind administrat n mod obinuit pe aceast
cale (pentru profilaxia de lung durat a crizei), deoarece:
- coeficientul de absorbie (f) este mare (absena hidroxililor fenolici
confer o Iipofilie crescut);
- efectul primului pasaj hepatic este redus (efedrina, neavnd hidroxilii
fenolici, nu ofer substrat pentru COMT i prin gruparea metil grefat pe
catena lateral n poziia alfa fa de amin, mpiedic activitatea
enzimatic a MAO).
Biotransformarea redus face ca durata efectului s fie medie (p.o. 3 - 5
h, iar i.m. cca 2 h). Difuzeaz uor prin bariera hematoencefalic (fiind
lipofil) i are efect stimulant SNC, pronunat. De aceea nu este recomandat
n criza de astm.
332
Farmacologie
1.2.3
Mecanism de aciune
H' Const n:
- stimularea receptorilor beta-2, cu creterea concentraiei de AMPc n
bronhiole i bronhodilataie (adrenomimeticele din toate generaiile);
- stimularea receptorilor beta - 2, cu creterea concentraiei de AMPc n
mastocite i inhibarea eliberrii de histamin;
- stimularea receptorilor alfa-1, cu creterea concentraiei de Ca 2*
intracitoplasmatic i vasoconstricie, urmat de decongestionarea
mucoasei traheo-bronice (adrenomimeticele din generaia I-a).
1.2.4.
Farmacodinamie
A Aciuni farmacodinamice, utile n astmul bronic:
- bronhodilataie predominant pe bronhiile mici (beta-2);
- ameliorarea clearance-ului mucociliar;
- inhibarea degranulrii mastocitelor pulmonare (provocat de reacia
antigen - anticorp), cu mpiedicarea eliberrii de mediatori proinflamatori
(beta-2).

- hiposecreie bronic (alfa - 1);


- reducerea edemului mucoasei, prin vasoconstricie i creterea
rezistenei capilare (alfa -1).
Adrenomimeticele neselective alfa i beta (ADR) sunt mai eficace la sugar
i copilul mic,
deoarece:
- receptorii beta - 2 sunt slab reprezentai, comparativ cu adultul;
- obstrucia este provocat predominant prin hipersecreie i edem (mai
puin prin bronho- spasm).
1.2.5.
Farmacotoxicologie i Farmacoepidemiologie
RA:
- Tahifilaxie, cu scderea nr. de receptori beta-2 i a duratei efectului
(reglare "down); este anulat de tratamentul cu corticosteroizi;
- Efecte paradoxale (cu bronhoconstricie intens i stare de ru astmatic),
la abuz de aerosoli;.
- Efecte secundare de tip alfa-1 (vasoconstricie, HTA) i beta-1 (stimulare
cardiac cu tahicardie, palpitaii, criz de angin pectoral,
hiperexcitabilitate i stimulare central cu agitaie, tremor, insomnie), n
cazul adrenomimeticelor neselective (generaia I-a i a IIa).
- Efecte secundare de tip beta - 2:
- vasodilataie cu cefalee; la nivelul mucoasei bronice pot favoriza edemul
mucoasei, reducnd efectul antiastmatic; provoac hTA la supradozare;
- gllcogenoliz n muchii striai cu hiperglicemie i hiperlactacidemie;
antagonism cu hipoglicemiantele, n cazul adrenomimeticelor selective
(generaia a III - a).
Efectele secundare sistemice sunt mai frecvente dup administrare
sistemic (p.o. i inj.). Ele pot s apar i la administrarea abuziv local pe
cale inhalatorie (tahicardie, palpitaii, tremorul membrelor).
Farmacologia aparatului respirator
333
Supradozarea poate antrena efecte secundare sistemice mai intense:
tahicardie, modificri tensionale (HTA sau hTA); tremor, agitaie, transpiraie.
R.A. locale: posibile dezechilibre ventilaie - perfuzie cu scderea
oxigenrii sngelui arterial.
C.I.: criz sever de astm i stare de ru astmatic.
Precauii: cardiopatie ischemic, hipertiroidism (adrenomimeticele
neselective beta-2), diabet, sarcin (adrenomimeticele selective beta - 2).
1.2.6.
Farmacoterapie i Farmacografie
Indicaiile beta - adrenomimeticelor:
- n profilaxia imediat i terapia crizelor uoare i moderate de astm
bronic, de elecie sunt beta-2 adrenomimeticele cu durat scurt i
medie, administrate pe cale inhalatorie.
- n tratamentul de fond (profilaxia de lung durat) al astmului persistent
moderat i sever, un beta-2 adrenomimetic cu durat lung (salmeterol,
formoterol, bambuterol) pe cale inhalatorie, n asociere cu un

corticosteroid inhalator, poate reduce doza necesar de corticosteroid.


Beta-adrenomimeticele bronhodilatatoare, singure, sunt ineficace n
astmul sever, n care edemul mucoasei reprezint elementul principal de
obstrucie bronic.
Farmacografie pe ci sistemice:
Calea per os este de alternativ n tratamentul de fond, pentru cazurile n
care calea inhalatorie nu este abordabil (copii sub 2-3 ani, obstrucii
avansate).
Comprimatele retard sunt preferabile pentru profilaxia crizelor nocturne
frecvente.
Avantajul cii p.o. pentru beta-adrenomimetice: calea p.o. nu favorizeaz
instalarea tahifilaxiei.
Dezavantajele cii p.o. pentru beta-adrenomimetice:
- eficacitatea este mai mic fa de beta-adrenomimeticele cu durat lung
administrate inhalator;
- selectivitatea beta-2 este diminuat, la dozele mai mari administrate
p.o.
Catecolaminele (ADR, izoprenalina, izoetarina) nu sunt eficace per os,
datorit efectului
foarte nalt al primului pasaj intestinal i hepatic.
Calea injectabil (s.c. sau i.m.) este utilizat rar, n crize intense.
Farmacografia pe cale inhalatorie: aerosolii presurizai se administreaz 1
- 2 (maxim 4) pufuri o dat n criz, repetat la nevoie de 2 - 4 ori/zi; n criz
maxim 12 pufuri/zi, n 6 prize; n tratamentul de lung durat, maxim 3
pufuri/zi.
Dozele de pulbere sunt similare dozelor de aerosoli presurizai.
n nebulizarea umed, dozele sunt mai mari (de cca 25 - 30 ori) dect n
cazul aerosolilor presurizai. De ex.: dozele de salbutamol sunt de 0,10 mg/I
puf i 2,5 mg/1 doz n nebulizarea umed.
Dozele difer n funcie de compus i de calea de administrare (tabelul IV.
1).
Interaciuni:
- Beta-adrenoliticele neselective scad efectul antiastmatic al betaadrenomimeticelor (antagonism competitiv).
(A se revedea Bazele farmacologice la Seciunea III: Adrenomimetice).
TABEL nr. IV.l
Posologia antiastmaticelor beta N / Beta INHALATOR
r. adreno
AEROSOLI PULB
< mimetic
ERE
T e cu
t. durat
scurt i
medie
I ADR
1 puf

adrenomimetice
SUBUNG PER OS
UAL

inactivat

INJECTABIL

s.c., 0,2-0,3 mg

(Epinefri
na)
2

Clenbut
erol

Fenoter
ol

7
8

(0,16 mg)

1 puf (0,10,2 mg) x


2, repetat
la 5 min.,
apoi la 6-8
h; max. 8
pufuri/zi
Izoprena 1 puf (0,1
lina
mg)
repetat la
2-3 min.,
apoi la
6-8 h
Orcipren 1 puf
alina
(0,75 mg)
x 2,
repetat la
5 sau 30
min., apoi
la 6-8 h;
max. 12
pufuri/zi
Salbuta 1 puf (0,1mol
0,2 mg) x
(Albuter 2, la 4-6 h
ol)
Pirbuter
ol

1 puf (0,2
mg) x 2, la
4-6 h
Terbutali 1 puf
na
(0,25-0,5
mg) x 2 la
4-6 h;
max. 4

repetat la 20
min., max.2-3
doze
0,01-0,02
mg la 8-12
h; copii sub
12ani:
0,00080,0015
mg/kg/zi
2,5-5mg la 8
h

10 mg x
2,
repetat
la 3 h;
max.
6/zi

0,5 mg/10 ml,


i.v. perfuzie 0,53 pg
(micrograme)/mi
n.

inactivat

0,2
mg x
2, la
4-6 h

2-4-8 mg la
6-8 h

s.c., i.m, 5 mg la
4 h; i.v. lent 2,5
mg o dat i
perfuzie 5-20 pg
(microgrameVmi
n.
-

0,5
mg o
dat

2,5-5 mg la
6-8-12 h;
copii sub 12
ani, 0,075
mg/kg la 8 h

s.c., i.m., 2,5-5


mg repetat la 30
min., apoi Ia 6-8
h; i.v., 4-8 pg
(micrograme)/kg

pufuri/zi (6
mg/zi);
copii sub
12 ani,
max. 4
mg/zi

, lent n 5-10
min; 0,1-0,2 pg
(micrograme)/kg
/min., dublnduse debitul la
fiecare 10 min.;
copii peste 2 ani:
s.c., i.m., 5- 10
pg
(micrograme)/kg
, max. 3 mg

TABEL nr. IV.l (continuare)


Posologia antiastmaticelor beta
N
II.
INHALATOR
r. BetaAEROSOU PULB
c adreno
ERE
rt mimetic
. e cu
durat
lung
i Bambut
~
erol
2 Efedrina

Formote
rol

Salmete
rol

1 puf (4,59 pg) x 12/zi,


max.0,018
mg/1,
max.0,036
mg/zi
I puf
(0,025
mg) x 2, Ia
12 h; max.
0,1 mg/zi
n astm
moderat;
0,2 mg/zi
n astm
sever

Farmacatogie
aparatului respirator

adrenomimetice
SUBUNG PER OS
UAL

10-20 mg x
I-2/zi
50 mg la 812 h

INJECTABIL

_
s.c., i.m. (rar),
10-50 mg o dat;
copii sub 12 ani
p.o. sau s.c., 7,530 mg de 3 ori/zi
'

0,05
mg x
2 la
12 h

Farmacologia

336
Farmacologie
1.3.
BRONHODILATATOARE PARASIMPATOLITICE
Reprezentani: atropin, ipratropium, oxitropium, tiotropium.
Mecanism de aciune:
blocarea receptorilor muscarinici M3, cu scderea tonusului vagal.
Aciuni farmacodinamice:
bronhodilataie, de intensitate moderat, predominant asupra bronhiilor
mari;
- hiposecreie bronic, vscoas, ce poate produce blocarea bronhiilor,
mai ales la copii; excepie; PSIiticele modeme de tip ipratropium.
Indicaii: n astmul bronic cu component vagal reflex important.
(A se vedea Bazele farmacologice la; Seciunea III: Parasimpatolitice)
ATROPIN
Fdin., Fter. i Fgraf.:
bronhodilataie mai slab dect adrenomimeticele;
efect redus n criza de astm;
indicat rar (eficacitate modest i efecte secundare cu spectru larg,
frecvente);
posologie: i.v. 0,5 mg/o dat.
IPRATROPIUM
Str. chim.; compus cuaternar de amoniu, derivat de la atropin; bromur.
Fcin. (cale inhalatorie):
- Bd. sistemic, dup inhalaie, este foarte mic (cca 7%); Cp max. este
atins rapid (cteva minute);
Cp redus, justific absena efectelor secundare sistemice (la dozele
terapeutice);
- Nu difuzeaz prin bariera hematoencefalic (datorit structurii de derivat
cuaternar de amoniu, puternic ionizat la pH-ul sanguin i tisular);
- Epurare hepatic, renal i digestiv (cantitatea nghiit); cantitatea
eliminat renal reprezint un procent nesemnificativ din doza
administrat inhalator (aprox. 3%);
T1/2 este scurt (cca 2 h).
Fdin.:

n administrare inhalatorie:
- bronhodilataie moderat, cu debut dup 15 min., maxim la cca 90 min.,
durat relativ medie (3-4 h) i ameliorarea semnificativ a funciei
pulmonare: VEMS crescut cu peste 15%;
- nu crete vscozitatea secreiei bronice.

n administrare intranazal, inhib hipersecreia apoas a glandelor


locale.
Ftox. i Fepid.:
Efectele secundare anticolinergice antimuscarinice sistemice sunt
nesemnificative la dozele terapeutice uzuale.
,} R.A. (la doze mari): uscciunea gurii, tulburri de hipomotilitate
gastrointestinal, retenie Urinar, midriaz, tulburri de acomodare vizual,

tahicardie, palpitaii.
Precauii: glaucom cu unghi ngust, constipaie, retenie urinar, adenom de
prostat, alptare. Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- profilaxia i tratamentul bronhospasmului din bronhopneumopatia cronic
obstructiv (BPCO), n care este predominant componenta reflex vagal
de origine iritativ;
- preferenial n bronita cronic obstructiv, cu hipersecreie de mucus
(slab influenat de beta-2 adrenomimetice) i n emfizemul pulmonar;
Farmacologia aparatului respirator
337
- de alternativ n astmul bronic refractar la beta-2 adrenomimetice sau la
pacienii crora acestea le sunt contraindicate;
- n rinite, pentru reducerea rinoreei;
de elecie n bronhospasmul declanat de beta-adrenoliticele neselective
(tip propranolol). Variabilitatea rspunsului terapeutic la diferii pacieni
astmatici reflect probabil
variabilitatea interindividual a tonusului PS i a componentei reflexe PS.
Asocieri antiastmatice indicate: ipratropium + beta-2 adrenomimetic cu
durat scurt i medie de aciune (ex.: salbutamol sau fenoterol). Avantaje:
- efect bronhodilatator sinergie potenat i extins (pe bronhiile mari i
respectiv mici), util n special n crizele din astmul cronic sever;
- efectele secundare adrenergice i tahifilaxia adrenergic reduse (datorit
dozelor terapeutice mici asociate).
Posologie:
Inhalator
aerosoli presurizai, 1 puf (0,020 mg) x 2, repetat de 3 - 4 ori/zi; max.
12 pufiiri/zi;
soluie pentru nebulizare, 2 ml = 40 pic. (0,5 mg) de 3 - 4 ori/zi.
Nazal, aerosoli, 1 pulverizare (0,042 mg)/nar x 2, de 2 - 4 ori/zi.
TIOTROPIUM
Sin.: tiotropinum
Str. chim.: derivat de amoniu cuaternar; bromur; hidrosolubilitate redus.
Fcin. (cale inhalatorie):
- Bd. sistemic, dup inhalaie, este mai mare (19,5%), comparativ cu
ipratropiu (7%); Cp max. este atins rapid (cca 5 min.);
- Se leag de proteinele plasmatice n procent important (72%);
- Nu difuzeaz semnificativ prin bariera hematoencefalic (fiind derivat
cuaternar de amoniu);
- Epurare hepatic, renal i digestiv (cantitatea nghiit);
- Biotransformare la metabolii inactivi,
faza I-a , hidroliza neenzimatic a esterului Ia alcool (N-metiiscopin) i
acid (acid dietinilglicolic) i oxidare de SOMH dependent de citocromul
P450;
faza a Il-a, conjugare cu glutation.
- Eliminarea este n majoritate n form nebiotransformat, pe cale urinar

(14%) i restul prin fecale (cantitatea mare nghiit i neabsorbit


digestiv, datorit ionizrii masive, ca baz tare i hidrosolubilitii reduse);
- Cinetic de ordinul 1, linear; starea de echilibru este atins dup 1 - 3
sptmni (la inhalare cronic, o dat pe zi)
- T1/2 foarte lung (5-6 zile) imprim o durat lung de aciune i permite
administrarea o dat pe zi;
- Cp i T1/2 cresc la vrstnici i n insuficiena renal i necesit ajustarea
dozelor, funcie de clearance-ul creatininei.
Fdin.:
- afinitate i poten relativ similare pentru toate subtipurile de receptori
muscarinici Mi - M5; selectivitate mai mare pentru subtipul M3, cu o
disociere mai lent (comparativ cu subtipul M2);
- bronhodilataie de lung durat (peste 24 h) cu ameliorarea semnificativ
a funciei pulmonare; efectul bronhodilatator maxim se instaleaz n a
treia zi (dup administrare inhalatorie o dat pe zi, zilnic).
Ftox. i Fepid.:
Efecte secundare antimuscarinice sistemice (la doze mari): uscciunea
gurii, constipaie, retenie urinar, tahicardie.
338
Fannacologie
Precauii: glaucom cu unghi ngust, hipertrofie de prostat; alptare.
C.I.: copii sub 18 ani (lipsesc studiile).
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
- tratamentul de fond al bronhospasmului asociat bronhopneumopatiei
cronice obstructive (BPCO).
Posologie: capsule cu pulbere de inhalat, 1 doz (0,0225 mg bromur de
tiotropium monohidrat) o dat/zi (administrare cu dispozitivul Handi Haler).
1.4.
BRONHODILATATOARE MUSCULOTROPE
Tip: metilxantine (teofilina i aminofilina = teofilinetilendiamina).
Derivai de metilxantin

Aminofilina (teofilin etilendiamina)


Fig. IV.l. Strncturile chimice ale antiastraaticului hronhodilatator musculotrop
teofilina i derivatului su
aminofilina
Mecanism de aciune:
a) - musculotrop (la nivelul fibrei musculare): inhib fosfodiesteraza
(enzim ce catalizeaz
degradarea AMPc) i crete concentraia de AMPc (la doze mari de teofilin);
inhibiia este relativ neselectiv asupra subtipurilor enzimatice;
b) - antagonist al adenozinei (ADO), mediatorul sistemului purinergic,
blocnd receptorii
Pl-AI i crescnd concentraia de AMPc (Ia doze mici de teofilin).
Relaie structur chimic - mecanisme:
Potena pentru ambele mecanisme (a i b) diminu pentru metilxantinele
naturale, n ordinea: teofilin (1,3-dimetilxantin) > cafein (1,3,7trimetilxantin) > teobromin (3,7-dime- tilxantin).
t
Farmacologia aparatului respirator
339
Transmisia purnergic:
Activarea receptorilor Pl-Al de ctre adenozin inhib adenilatciclaza, cu
diminuarea concentraiei de AMPc.
Adenozin are aciune:
sedativ-hipnotic; anxiolitic, antipsihotic; anticonvulsivant;
vasodilatatoare cerebral, coronarodilatatoare; deprimant cardiac;
bronhoconstrictoare; modulatoare a secreiei gastrice;
antidiuretic;
- poteneaz eliberarea de mediatori ai inflamaiei i alergiei, din mastocite,
indus imuno- logic;
efect proinflamator (activarea receptorilor purinergici A-2B).
TEOFILINA l AMINOFILINA Str. chim. i propr. fiz.-chim.:
Teofilina (1,3-dimetilxantina) este un alcaloid xantinic, cu:
hidrosolubilitate mic (0,5 %);
absorbie intestinal incomplet.
Teofilina n form microcristalin anhidr are hidrosolubilitate crescut i
absoibie p.o. complet.
Aminofilina (teofilin-etilendiamina, cu 86 % teofilin) este un derivat
hidrosolubil (solubilitate n ap 20 %), ce asigur:
absorbie complet din intestin;
prepararea de sol. apoase inj.
Teofilina are efect iritant tisular. n consecin este contraindicat pe cale
respiratorie i injectabil extravascular (s.c., i.m.).
Fcin.:
- absorbie p.o. rapid i complet (pentru teofilina microcristalin i
aminofilin); alimentele reduc viteza de absorbie p.o. a teofilinei;
- concentraia plasmatic (Cp) maxim este atins n cca 2 ore (dup

absorbia p.o., pe nemncate);


- concentraia plasmatic n starea de echilibru (Css) este atins dup 30
minute, de la administrarea i.v.
legare de proteinele plasmatice n procent mediu (cca 60%);
difuziune prin bariera hematoencefalic, placent i n laptele matern;
- biotransformare hepatic n procent ridicat, catalizat de un sistem
enzimatic cu capacitate limitat;
eliminare renal, majoritar ca metabolii.
T1/2 mediu: cca 6 ore (3-9 h).
T1/2 la aduli: 8-9 h; TI/2 la copii mici: 3-4 h.
77/2 este crescut n urmtoarele situaii:
insuficien hepatic (30 - 60 h);
insuficien cardiac (cca 12 h);
vrstnici;
prematuri (cca 30 h - 15 zile).
77/2 este sczut la 1/2, la fumtori (cca 3 h), datorit induciei enzimatice.
Biotransformarea la nivelul SOMH dependent de cit. P450 are loc pe dou
ci:

N-demetilare dependent de CYP1A2;

8 - hidroxilare dependent de CYP3A3 i CYP2E1.


340
Farmacologie
Capacitatea acestui sistem enzimatic este limitat, permind saturarea la
doze relativ mari, cu limitarea epurrii hepatice i efecte de supradozare.
Asocierea teofilinei cu substane inductoare (fenobarbital, fenitoin,
rifampicin, fum de igar) sau inhibitoare (cimetidin, macrolide ca
eritromicina, clindamicin i chinolone ca ciprofloxacina) ale acelorai
izoforme de cit. P450 poate genera interaciuni cu efecte clinice, respectiv de
subdozare sau supradozare a teofilinei.
Izoforma enzimatic CYP 3A4 este implicat n metabolizarea aprox. a
50% din medicamentele cunoscute. De aceea, biotransformarea catalizat
de aceast izoform antreneaz numeroase interaciuni.
Epurarea hepatic prezint o pronunat variabilitate interindividual.
Epurarea este redus la nou-nscui i mai mult la prematuri.
Cinetica epurrii hepatice este de ordinul unu (linear), viteza de epurare
crescnd direct proporional cu doza, la dozele terapeutice medii. La doze
mai mari, datorit saturrii sistemului enzimatic, cinetica devine de ordinul
zero (nelinear), avnd vitez constant, independent de doz i, n acest
stadiu, o mic cretere a dozei antreneaz un salt disproporionat de mare al
Cp, posibil n zona Cp cu potenial ridicat farmacotoxicologic.
Consecina acestei cinetici de saturaie este marja redus de siguran
clinic a teofilinei.
Parametru farmacocinetici:
Zona de Cp terapeutice cu probabilitate maxim de eficacitate i
siguran este extrem de ngust: 10-15 mg/1. Indicele de securitate IT
este mic.

Volumul de distribuie este: Vd = 0,5 1/kg.


Clearance-ul plasmatic este: Clp = 0,045 l/min/70 kg.
Aceti parametri farmacocinetici sunt utili n cazul monitorizrii pe criteriul
farmacocinetic, pentru calculul dozelor de atac (Da) i de meninere (Dm).
Da = Vd x Css ; Dm = C1P x Css
Fdin.:
a) Efectul antiastmatic
Efectul antiastmatic al teofilinei este rezultatul a trei tipuri de aciuni
fiziopatogenice:
- aciune bronhodilatatoare;
- aciune antiinflamatoare;
- aciune imunomodulatoare a reaciilor induse de alergeni.
Aciunile antiinflamatoare i imunomodulatoare antialergic au o
importan deosebit n eficacitatea clinic antiastmatic a teofilinei (Page
C.P., 1999).
Teofilina, la doze mici per os (200 mg la 12 h), doze ce realizeaz
concentraii serice sub zona terapeutic (de 55,5-111,0 pmol/1) i anume
Cmax = 49,3 pmol/1 i Css = 36,6 pmol/1, concentraii neasociate cu RA
inacceptabile, are efect antiinflamator n astmul alergic atopic, demonstrat n
studiu dublu orb, cu control placebo, atenund rspunsul inflamator al
mucoasei bronice, dup inhalarea alergenului, la astmatici atopici (Sullivan
P. i colab., 1994).
Mecanismele aciunii bronhodilatatoare:
- antagonizarea aciunii bronhoconstrictoare provocat de adenozin la
astmatici;
- inhibarea fosfodiesterazelor de tip III i IV.
Mecanismele aciunilor antiinflamatoare i imunomodulatoare:
- antagonizarea aciunii adenozinei, de stimulare a sintezei i eliberrii
mediatorilor infla- maiei din mastocite i bazofile, precum i de favorizare
a reaciilor imunoalergice (antagonism potent pe receptorii purinergici A2B);
- inhibarea fosfodiesterazei de tip IV.
Efectul antiastmatic al teofilinei rezid din urmtoarele aciuni:
- aciune bronhodilatatoare moderat, crescut n alcaloz i sczut n
acidoz;
- stimularea clearance-ului mucociliar;
- ameliorarea funciei pulmonare, inclusiv funcia pulmonar nocturn
sczut la astmatici;
- creterea ventilaiei n hipoxie;
- inhibarea degranulrii bazofilelor i mastocitelor i eliberrii mediatorilor
bronhoconstric- tori i inflamatori, provocate de adenozin (efect
antipurinergic A-2B);
Farmacologia aparatului respirator
341
- inhibarea eliberrii leucotrienei LTB4 din macrofage;
- scderea numrului neutrofilelor i limfocitelor T activate, din mucoasa

bronic;
- inhibarea migraiei eozinofilelor activate de alergen, n astmul alergic;
- scderea presiunii arteriale pulmonare (PAP), aciune util n
hipertensiunea arterial pulmonar (HTAP) din cordul pulmonar cronic
(CPC);
- creterea performanei muchilor respiratori: creterea contractilitii
diaffagmului.
Efectul stimulant SNC al teofilinei poate interveni favorabil n astmul
bronic cu exacerbri
nocturne frecvente, prin:
- reducerea somnului profund, somn care este nsoit de creterea tonusului
PS ce favorizeaz crizele nocturne de bronhospasm;
- stimularea centrului respirator bulbar, cu creterea reactivitii acestuia la
dioxidul de carbon i mrirea minut volumului respirator.
b) Alte aciuni:
- stimulare SNC; stimularea centrului respirator bulbar;
- vasoconstricie cerebral;
- stimulare cardiac; tahicardie; creterea necesarului de oxigen
miocardic;
- stimularea secreiei gastrice;
- aciune diuretic;
- vasodilataie cu hTA, coronarodilataie, dilatarea arterelor pulmonare (la
doze mari, prin inhibarea fosfodiesterazei).
Ftox.:
IT mic. RA sunt frecvente la Cp > 20 mg/l i grave la Cp > 30 ing/l.
RA de tip efecte secundare:
- digestive, de iritaie i hipersecreie gastric (per os: greuri, vrsturi,
epigastralgii, anorexie);
- cardio-vasculare (tahiaritmii, hTA);
- centrale, de stimulare (hiperexcitabilitate, anxietate, insomnie).
La administrare i.v. rapid: hTA intens, aritmii, convulsii, deces subit.
Copiii au o sensibilitate crescut.
Fepid.:
CI: epilepsie-, infarct de miocard; tahiaritmii.
Precauii, cu reducerea dozelor, la:
- hipertiroidie;
- cardiomiopatie hipertrofic obstructiv;
- angor pectoris instabil;
- ulcer gastroduodenal;
- insuficien hepatic;
- peste 50 de ani (clearance-ul teofilinei sczut) i nou-nscui.
Fter.:
n pofida eficacitii certe susinut de complexitatea mecanismelor de
aciune, utilizarea n terapeutic a preparatelor de teofilin ca antiastmatice
este actualmente limitat, datorit maniabilitii posologice dificile,
determinat de indicele de siguran redus (zona posologic terapeutic

ngustat de cinetica de epurare nelinear la doze mari), precum i de


variabilitatea interindividual i intraindividual larg a timpului de
njumtire plasmatic, inclusiv variabilitate circadian.
Studii controlate modeme au demonstrat eficacitatea real a teofilinei,
comparativ cu alte antiastmatice, cu precdere n profilaxie.
Studiile clinice modeme, extinse, care au revelat eficacitatea net a
dozelor orale mici de teofilin n astmul bronic alergic atopic (Sullivan P. i
colab., 1994), repun n valoare acest
342
Farmacologie
antiastmatic vechi, cu un foarte convenabil raport beneficiu/cost,
reevalundu-i favorabil raportul beneficiu/risc.
Indicaii:
Astmul bronic, n tratament de fond (p.o.) i n criz (i.v.), ca medicaie
de alternativ, n urmtoarele situaii:
patologie asociat ce contraindic beta - adrenomimeticele;
beta - adrenomimeticele devenite ineficiente (tahifilaxie etc);
cazuri refractare la beta - adrenomimetice i corticosteroizi;
pacieni la care calea inhalatorie nu este abordabil;
- crize nocturne repetate (profilaxie cu preparate retard de teofilin,
administrate seara la culcare);
BPOC (bronit cronic i emfizem pulmonar), pentru profilaxia i terapia
bronhospasmului;
Bronita astmatiform.
Monitorizare pe criteriul farmacocinetic pe baza dozrii Cp (la pacieni cu
risc).
Fgraf.:
Ci i mod de administrare:
- per os, pe mncate;
- inj., eclusiv i.v.; excluse cile respiratorie i inj. intratisular (efect iritant
tisular);
- preparate p.o. retard, 1/zi, nainte de culcare (crizele de astm sunt
frecvente noaptea, cnd tonusul parasimpatic i conc. de PGF2a sunt
crescute);
- la fumtori, doze mai mari sau mai frecvente.
Concentraiile serice:
- terapeutice: mici 5-10 mg/1, medii 10-15 mg/1, mari 15-20 mg/1 (max. 20
mg/1);
- toxice: peste 25 mg/1.
Posologie:
Atenie! La copii, necesarul de teofilin este mai mare ca la adult i n
consecin, dozele sunt ceva mai mari la copii.
In profilaxia de lung durat a astmului bronic persistent uor i moderat
(n asociere cu un corticosteroid n doz mic - moderat), per os, la adult
300 - 600 mg, n prize la fiecare 8 h (preparatele obinuite) sau la 12 - 24
h (preparatele retard), din care o priz seara la culcare. Dozele p.o. sunt

crescute progresiv: iniial 100 mg o dat la 8 h, crescnd progresiv la cte


3 zile (pn la max. 600 mg/zi).
Per os, la copil, 10-20 mg/kg/zi, n 3 prize: iniial 10 mg/kg/zi, crescnd
progresiv la fiecare 3 zile.
n terapia crizei moderate sau severe i n starea de ru astmatic, la adult,
p.o. o doz mare (400 mg o dat) i respectiv i.v. lent sau n perfuzie
(240-480 mg lent n aprox. 15 min.; max. 1000 mg/zi).
Dozele de atac (Da) i de meninere (Dm), pe cale i.v. sunt:
La adult
Da = 5-7 mg teofilin/kg sau 6-8 mg aminofilin/kg, i.v. lent (n aprox. 15
min.) sau n perfuzie (n 30 min.), continund cu
Dm = 0,2-0,6 mg/kg/h (n perfuzie), i 0,7 mg/kg/h la fumtori;
La copil (peste 1 an),
Da = 6 mg/kg, continund cu
Dm = 0,85 mg/kg/h (la 1 - 9 ani) i 0,7 mg/kg/h (la peste 9 ani)
n insuficiena epurrii, la adult,
Da = 4-5mg/kg, continund cu Dm = 0,2 mg/kg/h.
Farmacologia aparatului respirator
343
Interaciuni:
Sinergism:
- cu alopurinol (inhib metabolizarea i diminu clearance-ul hepatic al
teofilinei);
- cu probenecid (diminu clearance-ul renal al teofilinei);
- cu simpatomimetice (aritmii grave).
CI: asocierea cu antiastmatice adrenomimetice beta - neselective (beta - I i
beta - 2). Incompatibiliti n soluie:
- Atenie la pH-ul soluiei asociate; sol inj. de teofilin are pH = 8,2 - 9,2 i
lapH <8 apar cristale de teofilin.
Influenarea testelor de laborator:
- n ser i urin, crete acidul uric, nesemnificativ clinic
Atenie! Poate favoriza formarea de calculi (urai) i poate induce crizele
de gut la persoanele cu risc.
1.5.
ANTILEUCOTRIENE
Clasificare, funcie de mecanism:
a) Antagoniti selectivi, cu afinitate nalt i competitivi ai receptorilor CysLT, (receptori pentru cisteinil-leucotriene): montelukast, zafirlukast,
pranlukast;
b) Inhibitori selectivi ai 5-lipoxigenazei (= inhibitori ai enzimei de biosintez
a LT din acidul arahidonic): zileuton.
Mecanism de aciune (fig. IV.2):
Efectele sunt rezultatul diminurii aciunilor SRS-A (= substana lent
reactiv a anafilaxiei), care conine trei cisteinil-leucotriene (LTC4, LTD4, LTE4),
fie prin inhibarea biosintezei, fie prin blocarea competitiv a receptorilor CysLT].
Afinitatea i potena celor trei cisteinil-leucotriene (Cys-LT) fa de

receptorul lor comun Cys - LTj sunt diferite: LTC4 i LTD4 sunt agoniti mai
poteni, comparativ cu LTE4.
Implicaiile fziopatologice ale Cys-LT n astmul bronic (rezultate din
activarea receptorilor Cys-LTi):
- bronhoconstricie;
- hipersecreie bronic de mucus;
- creterea permeabilitii capilare;
- creterea infiltratului eozinofilelor i bazofilelor n cile aeriene.
Aciunea bronhoconstrictoare a Cys-LT este intens: LTD4 este
bronhoconstrictor de aprox. 1000 ori mai potent fa de histamin (la scar
molar).
Antileucotrienele (att antagonitii selectivi ai receptorilor Cys-LT], ct i
inhibitorii selectivi ai 5-lipoxigenazei), reduc toate aceste efecte ale Cys-LT,
efecte care rezult din activarea de ctre Cys-LT, a receptorilor Cys-LT].
Alte efecte suplimentare au antileucotrienele inhibitoare ale 5lipoxigenazei, datorit mecanismului lor indirect de aciune, care are o sfer
mai larg de manifestare, comparativ cu mecanisnul direct i exclusiv asupra
receptorilor Cys-LT].
Explicaia are la baz dou aspecte:
- Cisteinil-leucotrienele (Cys-LT) au i alte aciuni, care nu rezult din
activarea receptorilor Cys-LT i (de ex.: vasoconstricie);
- 5-lipoxigenaza catalizeaz biosintez din acidul arahidonic, nu numai a
Cys -LT (LTC4, LTD4, LTE4), ci i a altor LT: LTB4 i cele derivate din LTA4.
LTB4 este un factor chemotactic potent, care antreneaz leucocitele n
mucoasa bronic i le activeaz.
344
Farmacologie
n consecin, efectele inhibitorilor enzimei 5-lipoxigenaza (zileuton) sunt:
- efectele deficitului de Cys-LT, la nivelul receptorilor Cys-LTi (efecte
comune cu antago- nitii acestor receptori);
efectele deficitului de Cys-LT, la nivelul altor substraturi receptoare;
- efectele deficitului de alte LT biosintetizate de 5-lipoxigenaz i anume:
LTB4 i altele derivate de la LTA4.
n concluzie, cel puin teoretic, inhibitorii de 5-lipoxigenaz (tip zileuton)
pot avea eficacitate mai ridicat, dar i RA mai extinse (comparativ cu
antagonitii receptorilor Cys-LTt).

5-Lipoxigenaza
INHIBITORI
(zileuton)
LEUCOTRIENE

activrii
- infiltrat eozinofilic
- proliferare epitelial i a
Vjnuchiului netedul
- remidelare
bronhospasm
hipersecreie mucus
-edem
- vascular (?)
activare leucocite
secrefie citokiue(J) -sintez lgE (J)
Fig. IV.2. Locurile i mecanismele de aciune ale antiastmaticelor
antileucotriene: inhibitori ai 5-Iipoxigenazel (zileuton) ;i antagoniti ai
receptorilor Cys LTt (monteiukast, pranlukast, zafirlukast)
Farmacologia aparatului respirator
345
Farmacocineticd:
- Absorbie p.o. rapid, cu biodisponibiiitate bun (60 - 90%), variabili de Ia
un compus Ia altul, funcie de mrimea efectului primului pasaj;
- Legare de proteinele plasmatice, n procente nalte (peste 90%);
- Biotransformare hepatic la nivelul SOMH dependente de citocromul
P450, diferite izo- forme. Numrul de izoforme ce intervin n
biotransformare este diferit i influeneaz mrimea efectului de prim
pasaj hepatic i biodisponibilitatea p.o. (a se vedea la fiecare compus).
- Eliminarea urinar n forma netransformat este nesemnificativ (mai
puin de 1%).
- Tl/2 este n funcie de viteza biotransformrii i poate fi: scurt (zileuton),

relativ mediu (montelukast) i lung (zafirlukast).


Farmacodinamie:
Efectele n astmul bronic sunt:
- imediate: antagonizarea bronhospasmului, scderea secreiei de mucus,
combaterea edemului;
- ndelungate: prevenirea infiltratului eozinofilic.
Farmacotoxicologie:
Avantaj! RA generale semnalate la antileucotriene, n urma studiilor
clinice extinse, sunt puine (similare cu placebo), deoarece producia de
leucotriene este predominant la locul inflamaiei.
Farmacoterapie: indicaie n tratamentul de fond, pe termen lung, al
astmului moderat persistent.
Relaii frecven - distribuie a efectului
Studiile clinice au evideniat heterogenitatea interindividual anormal a
rspunsului la terapia cu antileucotriene, populaia fiind mprit n pacieni
reactivi (grupul responder) i nonreactivi (grupul nonresponder). n cazul
grupului de pacieni reactivi, antileucotrienele sunt recunoscute ca terapie
de alternativ la dozele mici de corticosteroizi inhalatori, pentru astmul
cronic moderat (National, Heart, Lung and Blood Institute, SUA).
Farmacografie:
Ritmul administrrii este n corelaie cu Tl/2, astfel c numrul de
administrri zilnice este de: 1-2 ori/zi (montelukast i zafirlukast) i 4 ori/zi
(zileuton).
MONTELUKAST
Fcin.:
- absorbie p.o. rapid;
- Bd. relativ bun (60 - 70%), consecin a unui efect de prim pasaj
hepatic relativ ridicat;
- legare de proteinele plasmatice foarte nalt (mai mult de 99%);
- epurare hepatic important, prin biotransformare hepatic la nivelul
SOMH dependente de citocromul P450, extins la dou izoforme (CYP3A4
i CYP2C9);
- eliminare urinar nesemnificativ (mai puin de 0,5%);
- Tl/2 relativ mediu (cca. 5 h).
Interaciuni:
Avantaj! Nu interacioneaz farmacocinetic cu warfarina. Explicaia const
probabil n posibilitatea mai larg de biotransformare i anume prin
intervenia izoformei CYP3A4, pe
346
Farmacologie
lng izoforma comun cu warfarina CYP2C9, fapt ce exclude o interaciune
ncruciat strns la nivelul izoformei comune de biotransformare.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
tratament de fond n astmul cronic;
profilaxia bronhospasmului indus de efort;

astm sensibil la acid acetilsalicilic.


Se poate asocia cu bronhodilatatoare beta-2 adrenomimetice sau
corticosteroizi inhalatori. Posologie p.o., seara la culcare: adult i copii peste
15 ani, 10 mg; copii (6-14 ani), 1 compr. masticabil a 4 mg.

Fig. IVJ. Structurile chimice ale unor antiastmartlce antileucotriene: inhibitori


ai S-lipooxigenazei (zileuton) i antagoniti ai receptorilor Cys-LTl
(montelukast)
ZAFIRLUKAST
Fcin.:
absorbie p.o. rapid, dar redus n prezena alimentelor;
avantaj! Bd. foarte bun (90%);
legare de proteinele plasmatice foarte nalt (mai mult de 99%);
- biotransformare hepatic la nivelul SOMH dependent de cit. P450,
izoforma CYP2C9; metabolii slab activi;
eliminare urinar neglijabil;
Tl/2 lung (cca. 10 h) datorit biotransformrii exclusiv de CYP2C9.
Interaciuni:
Zafirlukast interacioneaz farmacocinetic cu warfarina i crete timpul de
protrombin. Interaciunea se datoreaz biotransformrii catalizat de
aceeai izoform CYP2C9.
Atenie! La asocierea warfarinei cu zafirlukast, se monitorizeaz atent timpul
de protrombin.
Farmacologia aparatului respirator
347
Fter.:
Indicaii:
- profilaxia bronhospasmului indus de antigen i de efort;
- astm sensibil la acid acetilsalicilic.
ZILEUTON
Proprieti fiz.-chim.: mixtur racemic; ambii enantiomeri, S-(-) zileuton
i R-(+) zileuton, sunt activi.
Fcin.:
- absorbie p.o. rapid;
- legare de proteinele plasmatice nalt (aprox. 93%);

biotransformare hepatic catalizat de dou sisteme enzimatice: SOMH


dependent de cit. P450 i UDP - glucuronosiltransferaza;
- eliminare urinar nesemnificativ (mai puin de 0,5 %);
- Tl/2 scurt (cca. 2,5 h).
Fdin.:
Zileuton are mecanism indirect de aciune, fiind inhibitor selectiv i potent
al 5- lipoxigenazei. Inhib biosinteza de Cys-LT (LTC4 + LTD4 + LTE4), dar i a
altor LT (LTB4 i cele derivate din LTA^.
Reduce sau inhib faza tardiv a infiamaiei.
Potena este sczut.
Ftox. i Fepid.:
Atenie! Zileuton manifest toxicitate hepatic, crescnd enzimele
hepatice, n primele dou luni de tratament (frecvena incidenei este 4 5%).
Precauie: monitorizarea enzimelor hepatice.
Interaciuni:
Zileuton reduce epurarea i crete concentraia plasmatic a unor
medicamente (teofilina, warfarina).
Fter. i Fgraf.:
Indicaie: n bronhospasm indus de antigen i de efort.
P.o., doze mari (poten redus), de 3 - 4 ori/zi (Tl/2 scurt).
Obs.: Hepatotoxicitatea i durata relativ scurt de aciune sunt
dezavantaje care diminu utilizarea.
1.6.
INHIBITOARELE DEGRANULRII MASTOCITELOR
Reprezentani: cromone (acid cromoglicic, cromoglicat sodic, nedocromil
sodic) i ketotifen.
Mecanism de aciune:
- stabilizarea membranei mastocitelor sensibilizate, cu mpiedicarea
eliberrii mediatorilor bronhoconstriciei, infiamaiei i anafilaxiei.
Farmacoterapie: tratamentul de fond al astmului bronic alergic.
348
Farmacologie

COO" Na+

C00" Na+

Fig. IV.4. Structurile chimice ale unor antiastmatice inhibitoare ale


degranulirii mastocitelor
ACID CROMOGLICIC l CROMOGLICAT DE SODIU
Fcin:
- absorbie digestiv slab;
- administrare exclusiv inlialator, ca pulbere sau aerosoli; se absoarbe cca
10%; cca 80 % este nghiit i eliminat prin scaun, n form
netransformat.
Farmacologia aparatului respirator
349
- eliminarea cantitii absorbite se face prin bil i urin, n form
nebiotransformat;
- T1/2 este scurt (1 V4h).
Fdin.:
- Aciune antialergic la nivelul mucoaselor cii de administrare;
- Inhib degranularea mastocitelor i eliberarea de histamin din mastocite,
precum i biosinteza de leucotriene de ctre membranele mastocitelor i
leucocitelor, reacii declanate de IgE. Mecanismul aciunii const n
blocarea canalelor de calciu cuplate cu receptorii pentru IgE, la nivelul
membranei mastocitare;
- Stabilizarea mastocitelor are specificitate pentru mastocitele cu localizare
bronhoalve- olar;
- Markerul activrii mastocitelor (factorul chimiotactic al neutrofilelor) este
absent n snge;
- Efecte antialergice i antiinflamatoare;
- Inhib unele aciuni produse de PAF (factorul de agregare plachetar):
acumularea eozi- nofilelor n plmni i bronhoconstricia.

Ftox.:
RA de iritaie sau de sensibilizare (frecven 0, l%o):
- rar, bronhospasm, tuse, consecutive iritaiei prin pulberea inhalat
(profilaxie cu bronho- dilatatoare adrenomimetice);
- la administrare repetat, agravarea astmului, reacii alergice (erupii
cutanate, edem Quincke, reacii anafilactice).
Fter.:
Indicaii:
n astmul bronic alergic uor i moderat,, ndeosebi la copii i tineri,
exclusiv n tratamentul de fond; latena instalrii efectului este de 10 -15
zile', durata tratamentului minim 1 - 2 luni, pentru aprecierea eficacitii;
n rinita i conjunctivita alergic.
Fgraf.:
Forme farmaceutice:
- capsule cu pulbere, ce se inhaleaz cu ajutorul unui dispozitiv turboinhalator; aerosoli presurizai; spray nazal;
- soluii nazale i oftalmice.
Posologie, similar la adult i copil:
Inhalator,
aerosoli presurizai 1-2 pufuri (1-2 mg) la 6 h;
pulbere, o capsul (20 mg) Ia 6 h;
Nazal, aerosoli nazali 1-2 pufuri (2-5 mg) la 6 h;
Ocular, sol. oftalmic 2%, 1 pictur (1 mg) la 6 h, n fiecare ochi.
Atenie! Vederea este tulburat dup sol. oftalmic, timp de cteva
minute, n care activitatea este CI.
NEDOCROMIL
Nedocromil sodic. Profil farmacologic: similar cu cromoglicatul sodic.
Fter, i Fgraf.:
Indicaie de prim alegere profilactic, la copii astmatici (avantaj: cazuri de
RA, rare). Posologie inhalator, la adult i copil: aerosoli, 2-4 mg la 6 h.
350
Farmacologie
KETOTIFEN
Fcin.:
absorbie digestiv aproape total; deci se administreaz per os;
Bd. p.o. redus la cca 50%, datorit efectului primului pasaj hepatic;
legare de proteinele plasmatice, medie (cca 75%);
eliminare urinar ca metabolii;
difuzeaz prin placent;
Tl/2 relativ lung (cca 20 h);
- la adult i copii peste 3 ani, Cp sunt echivalente; la sugar i la copil de 6
luni - 3 ani, Cp sunt duble fa de adult.
Fdin.:
Efect antiastmatic:
- inhib eliberarea histaminei din granulele mastocitelor pulmonare i
biosinteza leucotrie- nelor, procese declanate de reacia anafilactic;

inhib unele efecte ale PAF; bronhospasmul i acumularea de eozinofile


n plmni;
efecte antialergice i antiinflamatoare.
Alte aciuni:
antihistaminic Hj;
antagonist al calciului;
- previne i muleaz tahifilaxia la izoprenalin, efect de intensitate
asemntoare dexame- tazonului; efectul este antagonizat de
propranolol.
Ftox.:
RA frecvente, la nceputul tratamentului: somnolena (administrare o priz
seara), uscciunea gurii.
Fepid.:
CI: sarcin (primele trei luni); alptare; copii sub 6 luni.
Precauii: conductorii auto, etc.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
astm alergic, tratament de fond;
rinit i conjunctivit alergic; urticarie cronic (asociat cu terbutalina).
Eficacitate maxim, comparabil cu cea a cromoglicatului, la 2 - 3 luni de
tratament. Latena instalrii efectului este de 1 - 2 sptmni.
Posologie, p.o.:
la adult i copii peste 3 ani, 1 mg la 12 h, dimineaa i seara (max. 4
mg/zi);
copii 6 luni - 3 ani, 0,5 mg la 12 h, dimineaa i seara.
Interaciuni:
Poteneaz efectul deprimantelor SNC (alcool, sedative, hipnotice).
CI: consumul de alcool.
1.7.
CORTICOSTEROIZI
1.7.1. Clasificarea glucocorticosteroizilor utilizai ca antiastmatice
Local, inhalator, n aerosoli (beclometazon dipropionat, budesonidum,
flunisolidum, fluticason propionat, mometason, triamcinolon acetat);

Sistemic
per os (prednison, prednisolon, metilprednisolon);
i.m. (metilprednisolon acetat, triamcinolon acetat);
i.v. (hidrocortizon hemisuccinat, metilprednisolon succinat).
(A se vedea Bazele fiziologice i farmacologice la Seciunea XII:
Corticosteroizi).
Farmacologia aparatului respirator
351

Denumi
rea
Beclom
etazon
Fluticaz
on
propion
at

Rs

CI

Rin
-CH3

-CH3

Rl7
OH

RM
CH2OH

sCH2
F

OCOC2H5

o-^WO
Budeso
nid

Flunisol
id

CH2OH
,CH3
0r

CH2OH

Fig. IV Structurile chimice ale unor antiastmatice corticosteroizi


1.7.2.
Farmacocinetic
Cca. 80 % din aerosoli ajung prin deglutiie, n tubul digestiv, de unde se
absorb i suport un efect de prim pasaj hepatic, nalt.
Farmacocinetica (pe cale inhalatorie):
Concentraiile plasmatice realizate de corticosteroizii inhalatori, dup
absorbia pulmonar i intestinal, sunt mici, datorit urmtoarelor
particulariti:
- doza mai mic administrat inhalator, fa de doza per os;
- procentul ridicat din doza administrat inhalator (peste 80%), care scap
absorbiei pulmonare, fiind reinut n orofarinx sau nghiit; procentul
pierdut prin nghiire este mai redus n urmtoarele cazuri: inhalare de
pulbere sau utilizarea unui spacer pentru aerosoli;
- biodisponibilitatea sistemic a preparatului nghiit este mic, datorit
epurrii hepatice nalte.
n consecin, reaciile adverse sistemice ale corticosteroizilor inhalatori
sunt mult reduse (comparativ cu corticosteroizii sistemici).
n cazul fluticazonului, RA sistemice sunt practic neglijabile, deoarece:
absorbia intestinal este foarte redus, iar epurarea hepatic aproape

complet.
352
Farmacologie
1.7.3.
Farmacodinamia
Mecanismul aciunii antiastmatice este complex:
- aciune imunodepresiv (diminu sinteza de Ig E);
- aciune antiinfiamatoare;
- aciune antiexsudativ (diminu permeabilitatea membranelor);
- diminu sinteza histaminei i a lipidelor biologic active cu rol
proinflamator (prosta- glandine, leucotriene i PAF);
- diminu biosinteza citokinelor, imunomediatori proinflamatori (IL - 5) (prin
inhibiia transcripiei genelor pentru citokine);
- hiposecreie bronic, cu vscozitate redus;
- crete sinteza i numrul de receptori adrenergici, cu favorizarea efectelor
beta - 2 adrener- gice (aciune permisiv) i cu anularea rapid a
tahifilaxiei la izoprenalin (dup 6-8 h).
Mecanismul molecular al aciunii antiinfiamatoare: inhibarea biosintezei
eicosanoidelor proinflamatoare (prostaglandine i leucotriene), prin inhibarea
fosfolipazei A2, de ctre lipocor- tine, proteine a cror sintez este stimulat
de glucocorticosteroizi.
1.7.4.
Farmacotoxicologie
a) La administrare local, efecte secundare locale i sistemice:
- disfonie reversibil (frecven 30%) datorit miopatiei laringiene;
- atrofia mucoasei respiratorii (catabolism proteic);
- candidoze orale i orofaringiene (efect imunodepresiv); se reduce doza i
se trateaz cu amfotericin; prevenie: cltirea gurii dup inhalare;
- insuficien suprarenal acut, prin inhibarea activitii axului hipofizohipotalamo- suprarenal, la doze peste 1 mg / zi (20 inhalaii) la adult i
peste 0,5 mg/zi la copil;
b) La administrare sistemic cronic:
Efecte secundare mai frecvente:
- HTA, edeme i cretere n greutate, hipematremie i hipopotasemie
(retenie hidrosalin i eliminare de potasiu);
- fragilitate capilar;
- acnee;
Efecte secundare mai rare:
- ulcere hemoragice gastroduodenale;
- diabet medicamentos steroidic (gluconeogenez cu hiperglicemie);
- osteoporoz (reducerea tramei proteice) cu fineturi spontane;
- miopatie;
- ntrzierea creterii la copii;
- sindrom de tip Cushing;
- tulburri psihice (euforie, depresie, sindrom psihotic).
Insuficien suprarenal acut, cu durat de luni de zile, perioad n care
exist o mare susceptibilitate la stres, se manifest la ntreruperea unui
tratament sistemic prelungit.

c) La trecerea de la corticosteroizi sistemici la cei inhalatori, se poate


produce moarte prin insuficien suprarenal acut.
Corelaie ntre incidena RA la corticosteroizii inhalatori l doza/24 li (dup
Undem B.J., Lichtenstein L.M., 2001):
- resorbie osoas (osteoporoz): efecte reduse dar semnificative, posibil
chiar sub 0,5 mg/zi;
- stimularea metabolismelor glucidic i lipidic: efecte slabe, nesemnificative
clinic, pn la 1 mg/zi (beclometazon);
- insuficiena corticosuprarenal (supresia axului hipotalamo-hipfizocoticosuprarenalian): nici un risc pn la 1,5 mg/zi la adult i 0,4 mg/zi la
copil (beclometazon, budesonid);
Farmacologia aparatului respirator
353
- subierea pielii i purpur: efect doz-dependent n zona 0,4-2 mg/zi
(beclometazon);
- candidoze, la administarea inhalatorie (frecven 5%): frecven sczut
dup administrare cu spacer.
1.7.5.
Farmacoepidemiologie
CI:
- psihoze;
- inhalator, n status astmaticus (ineficace);
- tbc pulmonar, infecii bronice, antecedente de micoze pulmonare (efect
imunodepresiv, cu favorizarea infeciilor);
- imunosupresie;
- sarcin, primul trimestru (efecte teratogene: malformaii cranio-faciale, ale
membrelor i cardiovasculare).
Precauii:
- diet hiposodat, hipoglucidic, hipolipidic i suplimentat n proteine;
- cltirea gurii cu ap, imediat dup inhalare;
- monitorizare periodic: potasemia, glicemia, TA.
1.7.6.
Farmacoterapie i Farmacografie
Glucocorticosteroizii reprezint medicaia cu eficacitatea antiastmatic
maxim.
1.7.6.1. Indicaii
De elecie:
- n crize severe de astm bronic, refractare i status astmaticus
(corticosteroizi sistemici);
- n tratamentul de fond, n astm bronic cronic, moderat i sever
(corticosteroizi inhalator) i corticodependent (p.o.).
Tratamentul crizelor severe i strii de ru astmatic se face n etape:
hidrocortizon hemisuccinat (i.v. repetat sau perfuzie), zilnic, pn la
ncetarea crizelor;
apoi, prednison sau prednisolon (per os), 4 -5 zile;
apoi, se reduc dozele, progresiv, lent, n 1 - 2 sptmni.
Reducerea dozelor de corticosteroid sistemic se face lent.
Trecerea de la corticoterapia sistemic la cea inhalatorie se face n dou

trepte, sub control clinic i spirometric:


administrare asociat (sistemic + inhalator), 1 -2 sptmni;
reducere lent, la 1- 2 sptmni, a dozelor de corticosteroid sistemic.
Glucocorticosteroizii inhalatori sunt ineficieni n urmtoarele situaii:
criza de astm bronic;
astm bronic cronic sever, corticodependent.
Glucocorticosteroizii sistemici per os sunt de rezerv n urmtoarele
situaii:
astmul bronic cronic sever refractar la corticosteroizii inhalatori;
astm bronic cronic sever corticodependent.
Glucocorticosteroizii sistemici injectabili i.m., n preparate retard
(suspensii apoase) sunt indicai n urmtoarele situaii:
- de alternativ la corticoterapia per os, n tratament ocazional (cteva
sptmni; max. 3 luni);
de alternativ la corticoterapia per os, la corticodependeni.
Atenie! Riscul instalrii insuficienei corticosuprarenale acute este mare.
354
Farmacologie
Glucocorticosteroizii sistemici injectabili Lv. sunt de elecie n:
crizele severe de astm bronic;
starea de ru astmatic.
Efectul antiastmatic debuteaz dup 1 - 3 ore (funcia respiratorie ncepe
s se amelioreze) i este maxim dup 6-12 ore; reactivitatea la beta - 2
adrenomimetice se reinstaleaz dup 6-8 ore.
Atenie! Terapia i.v. cu corticosteroizi trebuie s fie de scurt durat (2-3
zile), pentru a nu provoca RA. Profilaxia ulceraiilor peptice gastroduodenale
se face cu antiacide sau inhibitori ai secreiei gastrice.
1.7.6.2.
Posologie
a) Inhalator
Beclometazon dipropionat
- la adult 1 puf (0,05; 0,1; 0,25 mg) de 2 - 4 ori/zi, funcie de gravitatea
astmului (max. 1,5 mg/zi, n 4 prize);
- la copii sub 12 ani, 0,05-0,1 mg de 3 ori/zi.
Posologia este similar pentru ceilali corticosteroizi inhalatori.
b)
Sistemic, per os Prednison
- iniial, doze mari, 30-40 mg/zi (la adult) i 1-3 mg/kg/zi (la copii), n priz
unic, dimineaa; dup ameliorarea simptomelor, dozele sunt reduse
progresiv (cu cte 5 mg la 5 zile pn la 15 mg/zi i apoi cu cte 2,5 mg la
10 zile), pn la doza eficient minim de 10 mg/zi;
- doza de ntreinere: doza minim eficace, 10 mg/zi, n priz unic,
dimineaa (cnd secreia fiziologic de corticosteroizi este maxim).
c) Sistemic, injectabil i.m.
Metilprednisoion acetat, suspensie injectabil i.m., cu aciune prelungit,
40-80 mg la 4 sptmni.
d)Sistemic, injectabil i.v.
Hidrocortizon hemisuccinat (hidrocortizon hemisuccinat sodic), soluie inj.

i.v. lent, 100-500 mg n decurs de 15 minute, repetat la 2 - 8 ore sau n


perfuzie 0,5 mg/kg/h.
In cazuri severe, cnd terapia i.v. nu poate fi intrerupt dup 24 h, se
asociaz (din l-a zi sau a 2-a zi) cu un corticosteroid sistemic p.o.
2.
ANTITUSIVE
2.1.
BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE
2.1.1.
Baze fiziopatologice
Tuea este reprezentat de secuse expiratorii rapide, explozive, avnd ca
rezultat expulzarea materiilor aflate n cile respiratorii (exsudat, puroi,
snge).
Tuea este un act reflex.
Arcul reflex implicat n tuse:
a)Receptori localizai la nivelul:
aparatului respirator (nas, faringe, laringe, trahee, bronhii, pulmoni,
pleur);
altor organe (inim, tub digestiv, ficat, splin, uter);
Importan major o au receptorii din "zonele tusigene, situate la
bifurcaia traheei i regiunea aritenoid;
Farmacologia aparatului respirator
355
b) Ci centripete, constituite din fibrele aferente senzitive ale nervilor
(trigemen, laringeu superior, glosofaringian, vag, cutanai);
c)
Centrul tusei situat n bulbul rahidian;
d) Ci centrifuge, constituite din fibrele eferente motorii ale nervilor
(laringeu inferior pentru glot; frenic pentru diafragm; intercostali pentru
muchii intercostali);
e) Efectorii, reprezentai de muchii striai respectivi, inervai de fibrele
eferente i care se contract, realiznd actul tusei.
Tipuri de tuse:
a)
Funcie de locul de formare a impulsurilor nervoase declanatoare:
tuse pulmonar;
tuse extrapulmonar.
b)
Funcie de prezena secreiilor, tuea poate fi:
- uscat neproductiv (fr secreii sau cu secreie redus, vscoas,
aderent), prezent n traheobronita acut, pleurit, tuberculoza
incipient;
- umed productiv (cu secreii care se acumuleaz i stimuleaz zonele
tusigene), ntlnit n traheobronita acut dup primele zile, bronita
cronic, supuraii pulmonare).
c)
Funcie de consecine:
- tuse duntoare (cnd este seac, de intensitate mare, dureroas,
favorizeaz hemoptizia, solicit aparatul cardiovascular).
tuse util (cnd este productiv).
2.1.2.
Definiie

Antitusivele sunt medicamente ce diminu sau suprim tuea, acionnd

la nivelul centrului bulbar al tusei sau asupra altor verigi ale arcului reflex al
tusei.
2.1.3.
Clasificare
N
-~- Farmacoterapia tusei cuprinde dou grupe de medicamente, ce
acioneaz la dou nivele ale arcului reflex al tusei:
inhibitoarele centrului tusei;
medicamente cu aciune periferic, pe celelalte verigi ale arcului reflex
al tusei.
a)
Inhibitoarele centrului tusei:
- opioide: naturale (codeina, morfina); semisintetice (codetilina = dionina);
sintetice (fol- codina, levopropoxifen, dextrometorfan);
- neopioide (noscapina, glaucina, clofedanol, butamirat, clobutinol,
pentoxiverina, oxela- dina, benzonatatul);
b)
Substane cu aciune periferic:
- mucilaginoase (au proprieti hidrofile, lubrefaz mucoasa faringian i
diminu sensibilitatea terminaiilor nervoase);
antiseptice i descongestionante nazale (au aciune etiotrop i
patogenic);
anestezice locale, clofedanol, benzonatatul (diminu iritaia
receptorilor);
- expectorantele (favorizeaz fluidificarea i eliminarea sputei, diminund
factorul irita- tiv local); (a se vedea punctul 3);
bronhospasmoliticele (diminu indirect iritaia receptorilor); ex.
prenoxdiazina.
altele: levodropropizina.
2.1.4.
Farmacoterapie
Primul tratament al tusei trebuie s fie cel cauzal;
Tuea uscat, neproductiv inutil, d