Sunteți pe pagina 1din 890

Prof, dr.

AURELIA NICOLETA CRKTTEA


Membru titular ai
Membru

{2002)
1
IU
M

!.

Nscut la 18 noiembrie 14MoTumu-Severirr 7


Liceul Gh. Lazr din Bucureti (bacalaureat 1959)
j.

Liceniat a Facultii de Farmacie din Universtetea deMdtcini


Farmacie, Bucureti (1864)
^-J

Doctor n tiine Farmaceutice (1974) / ' \


.
*
Farmacist specialist (1975) i farmacist prtrttw{1 983) ^ I

n nvmntul universitar, la Catedra de Farmacologie a Facultii


fe Farmacie, din Universitatea de Medicin i Farmacie, jCaroiDaVHa^, Bucureti, este cercettor 1968) i
promoveaz prin concurs toate gradele universitare: de ia asistent (1973), ia profedar 1994). Conductor
de doctorat (1995) Sef ai Catedrei de Farmacologie i Farmacie, Ciinio 1997) '
L
Activitate tiinifici: peste 250 lucrri tiinifice comunicate i publicate, dintre care 30, :p strintate; 10
brevete de invenie
,

premiul C. I. Parbon"al Academiei Romne{1994), pentru un gfupdeiyeriri tiinifice teoretice i '


xperimentale, privind Concepia informaional aplicat la Farmacologie"

Autor de manuale t tratate n domeniu:


armacologm general, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, ediia I (1998) iediia a Iha 20Q9);
Farmacologiei, Teste comentate, pentru licen ; rezidenial, Editura Medical, Bucureti, ediia I (2001) i
ediia a It-a (2007); Tratat de Farmacologie,.Editura Medical, Bucureti, 2005; farmacie Clinic,
EdiluraMedteflft Bucdreti, Voi. 1,2006
** " * :-!
vlenibru fondator i Preedinte ales (1998) ai Seciei de Farmacie Clinica a Societii de tiine
farmaceutic din Romnia
*.
Membru activ n 9 societi tiinifice, dintre care 3 europene i internaionale: European Coti
'leuropsychoptiarmacoiogy, Internat. Research Group on Very Low Dose Effects, European S
inicatPharmacy
Extras din:
ionaru) Specialitilor (Who's Who n tiina Romneasca). Ed. 1, voi. I. Edil Tehnica. BuyUtpi, 6, Who's
Who in the World, 2000 -7 2009 i Who's Who in Science and Engineering, 2001-20(9 io*s Who in Medicine
and Healthcare. 7-th Ed. 2009 *.10 (Marquis biograph publish.. USA); IO'S Who Medical in Romania, Pegasus
Press, 2006;. Enciclopedia personalitilor din Romani), I-III, 20052009 (HubnerWhos Who, Veriag Press,
Vieria).
ilfc
LML

)
. vfc .
Aurelia Nicoleta Cristea

}
!
I

Prof. Dr. AURELIA NICOLETA CRISTEA


Membr a Academiei de tiine Medicale
Catedra de Farmacologie i de Farmacie Clinic, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i
Farmacie Carol Da vila" Bucureti
FARMACOLOGIE
GENERALA
Ediia a Il-a revizuit i adugit

EDITURA DIDACTIC l PEDAGOGIC, R.A.


E.D.P. 2009. Toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervate Editurii Didactice i Pedagogice R.A.,
Bucureti. Orice preluare, parial sau integral, a textului sau a materialului grafic din aceast lucrare se
face numai cu acordul scris al editurii.
Aurelia Nicoleta Cristea
0 4. IUL MU
EDITURA DIDACTIC I PEDAGOGIC, R.A.
Str. Spiru Haret, nr. 12, sectorul 1, cod 010176, Bucureti
Tel.: 021.315.38.20
Tel./Fax: 021.312.28.85
e-mail: office@edituradp.ro
www.edituradp.ro
Librria
str. Gen. Berthelot nr. 28-30, sect. 1

G}[
C8?

Director general: Redactor ef: Redactor: Tehnoredactor: Desene:


Coperta:
Dn6 Kroly Andrs
Dan Dumitru
Rodica Mihilescu
Cati-Narcizia Lupu
Darie Joean, Aurica Georgescu
Elena Drgulelei Dumitru
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei CRISTEA, AURELIA NICOLETA
Farmacologie general / Aurelia Nicoleta Cristea. - Bucureti: Editura Didactic i Pedagogic, 2009
Bibliogr.
Index
ISBN 978-973-30-2495-8 681.01(075.8)
w
V.A. , * URECHIA
. GALA
Comenzile pentru aceast lucrare se primesc: > prin pot, pe adresa editurii
prin e-mail:
prin telefon/fax:
marketing@edituradp.ro comercial @ edituradp.ro comenzi @ edituradp.ro 021.315.73.98 021.313.34.70
I.A.

Numr plan: 5003/2009 Format: 16/70x100


Imprimat la Tipografia ALUTUS S.A., Miercurea-Ciuc
*1096879/*
AUTOR
al Ediiilor I (1998) i a Ii-a revizuit i completat (2009),
Prof. Dr. Aurelia Nicoleta Cristea
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti, Facultatea de Farmacie, Catedra de
Farmacologie i Farmacie Clinic - Cap. 1-10
AUTORI COLABORATORI

la Ediia a Ii-a (2009), pentru revizuirea i actualizarea capitolului 6 ef de lucrri Dr. Cornel Chiri
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti, Facultatea de Farmacie, Catedra de
Farmacologie i Farmacie Clinic
Transmisiile dopaminergic (6.9.4), serotoninergic (6.9.5),
GABA-ergic (6.9.7), glutamatergic(6.9.8)
Preparator univ. Dr. Magda Cuciureanu
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa, lai, Facultatea de Stomatologie, Catedra de
Farmacologie
Transmisia eicosanoidergic (6.9.10)
ef de lucrri Dr. Irina Jaba
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa, Iai, Facultatea de Medicin, Catedra de Farmacologie,
Toxicologie Clinic i Algeziologie
Transmisia opioidergic (6.9.9)
Preparator univ. drd. Emil tefnescu
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti, Facultatea de Farmacie, Catedra de
Farmacologie i Farmacie Clinic
Transmisia histaminergic (6.9.6)
Preparator univ. drd. Bruno tefan Velescu
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti, Facultatea de Farmacie, Catedra de
Farmacologie i Farmacie Clinic
Transmisia cannabinoidergic (6.9.11)
Asist. univ. drd. Cristina Elena Zbrcea
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti, Facultatea de Farmacie, Catedra de
Farmacologie i Farmacie Clinic
Transmisiile colinergic (6.9.2), adrenergic (6.9.3), purinergic (6.9.12)
CUPRINS
Prefa la ediia 1........................................................17
Prefa la ediia a Ii-a..................................................19
1. FARMACOLOGIE GENERAL. NOIUNI INTRODUCTIVE
21
1.1. Ramurile farmacologiei....................................21
1.1.1.
Ramurile principale.....................................21
1.1.2.
Alte ramuri n dezvoltare............................22
1.2. tiine de grani cu farmacologia...................23
13. Utilitatea practic a farmacologiei.......................23
1.4. Fazele evoluiei medicamentului n organism, de la administrare pn la

apariia efectului terapeutic......................................24


1.4.1.
Faza biofarmaceutic..................................24
1.4.2.
Faza farmacodnetic...................................24
1.4.3.
Faza farmacodinamic................................26
2. NOIUNI DE BIOFARMACIE GENERAL...................27
2.1. Biodisponibilitatea medicamentelor................27
2.1.1.
Aspecte generale........................................27
2.1.2.
Tipurile de biodisponibilitate i modalitile de determinare
29
2.2. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea...38
2.2.1.
Aspecte generale........................................38
2.2.2.
Factorii fizico-chimici ce influeneaz dizolvarea i biodisponibilitatea
2.2.3.
Factorii dependeni de organism, ce influeneaz absorbia i
biodisponibilitatea.....................................................44
2.2.4.
Modificri ale absorbiei i biodisponibilitii, per os
49
3. FARMACOCINETIC GENERAL..............................58
3.1. Transferul prin membranele biologice.............58
3.1.1.
Aspecte generale........................................58
3.1.2.
Tipuri de transfer prin membranele biologice 61
3.2. Absorbia medicamentelor n organism...........67
3.2.1.
Aspecte generale...................................... 67
3.2.2.
Absorbia pe ci naturale............................72
3.2.3.
Absorbia pe ci artificiale (injectabile)......89
33. Distribuirea medicamentelor n organism...........95
3.3.1.
Transportul medicamentelor n snge........96
3.3.2.
Difuzarea medicamentelor n esuturi......103
3.3.3.
Distribuirea propriu-zis a medicamentelor n esuturi 109
3.3.4.
Fixarea medicamentelor n esuturi..........114
3.4. Epurarea medicamentelor din organism........117
3.4.1.
Clearance................................................. 117
3.4.2.
Biotransformarea (metabolizarea) medicamentelor
119
3.4.3.
Eliminarea medicamentelor......................156
5
3.5. Variabilitatea profilului farmacocinetic...........168
3.5.1.
Farmacocinetica compuilor chirali. Stereoizomerian farmacocinetic
3.5.2.
Influena interaciunilor medicamentoase 170

40

168

3.5.3.
Influena unor variabile fiziologice............170
3.5.4.
Influena strii patologice.........................186
3.5.5.
Alimentaia................................................189
3.5.6.
Variabilitatea interindividual n farmacocinetic 190
3.5.7.
Profilul farmacocinetic i clasificarea farmacocinetic a medicamentelor
3.6. Analiza matematic farmacocinetic. Exprimarea cantitativ a proceselor
farmacocinetice.......................................................195
3.6.1.
Tipuri de procese cinetice, n cadrul fazelor biofarmaceutic i
farmacocinetic.......................................................195
3.6.2.
Analiza matematic farmacocinetic. Calculul parametrilor
farmacocinetici .......................................................200
4. FARMACODINAMIE GENERAL.............................214
4.1. Aciunea farmacodinamic.............................214
4.1.1.
Etapele fazei farmacodinamice.................214
4.1.2.
Parametrii definitorii ai aciunii farmacodinamice 214
4.1.3.
Tipurile de aciune farmacodinamic........224
4.2. Factorii care influeneaz aciunea farmacodinamic 226
4.2.1.
Factorii ce influeneaz aciunea farmacodinamic, dependeni
de medicament........................................................226
4.2.2.
Factorii dependeni de organism...............236
4.2.3.
Factorii dependeni de mediu i de alte condiii
251
4.2.4.
Bioritmurile (Elemente de cronofarmacologie)
253
4.2.5.
Asocierea medicamentelor. Interaciuni medicamentoase
259
43. Variabilitatea farmacologic inter- i intraindividual
273
4.3.1.
Mecanismele variabilitii farmacologice. .274
4.3.2.
Tipurile de variabilitate farmacologic......275
4.3.3.
Manifestrile clinice ale variabilitii farmacologice
276
4.4. Exprimarea cantitativ a aciunii farmacodinamice. Relaii doz-efect i
concentraie-efect...................................................276
4.4.1.
Parametrii cantitativi ai aciunii farmacodinamice 276
4.4.2.
Tipurile de relaii doz - efect...................277
4.4.3.
Efectul mediat de receptori (R).................279
4.4.4.
Variabilitatea relaiilor doz-efect, ntr-o populaie.
Curbele frecven-distribuie...................................286
5. FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL.....................291

192

5.1. Efecte secundare........................................... 293


5.2. Efecte toxice..................................................294
5.2.1.
La nivelul SNC...........................................294
5.2.2.
La nivelul aparatului cardiovascular....... 295
5.2.3.
La nivel sanguin........................................296
5.2.4.
La nivelul aparatului digestiv ...................296
5.2.5.
La nivelul ficatului.....................................296
5.2.6.
La nivelul rinichiului..................................297
5.2.7.
La nivelul aparatului respirator.................298
6
5.2.8.
La nivelul urechii.......................................298
5.2.9.
La nivelul ochiului.....................................298
5.2.10.
La nivelul muchilor i esutului conjunctiv299
5.2.11.
La nivelul pielii.........................................301
5.3.
Efecte adverse cancerigene...........................302
5.4.
Efecte adverse mutagene.............................. 303
5.5.Intolerana...........................................................303
5.5.1.
Intolerana congenital. Idiosincrazia.......303
5.5.2.
Intolerana dobndit................................310
5.6.
Efecte adverse imunosupresive.....................315
5.6.1.
Agranulocitoza..........................................316
5.6.2.
Deficiena imunitar latent.....................317
5.6.3.
Gravitatea efectelor adverse imunosupresive319
5.6.4.
Msurile de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive
319
5.7.
Tolerana........................................................320
5.7.1.
Tolerana nnscut...................................320
5.7.2.
Tolerana dobndit..................................320
A 5.8. Farmacodependena...................................... 322
5.8.1.
Farmacodependena psihic.....................322
5.8.2.
Farmacodependena fizic........................322
5.9. Toxicomania G^rug addiction).......................... 323
X 5.10. Reacii adverse la ntreruperea farmacoterapiei325
5.10.1. Tipurile de reacii adverse la ntreruperea brusc a farmacoterapiei
5.10.2.
Medicamente incriminate n RA, la ntreruperea farmacoterapiei
5.11.
Efecte adverse asupra procesului reproducerii
329

325
328

5.11.1.
Efecte adverse asupra gametogenezei....329
5.11.2.
Efecte adverse asupra blastogenezei......329
5.11.3.
Efecte adverse asupra embriogenezei.....330
5.11.4.
Efecte adverse asupra fetogenezei..........332
5.11.5.
Efecte adverse, n perioadele prenatal i obstetrical 333
5.12.
Efecte adverse asupra sugarului...................334
6. FARMACODINAMIE FUNDAMENTAL (CELULAR I MOLECULAR)
337
6.1.
Locul aciunii farmacodinamice......................337
6.1.1.
Locul de aciune asupra microorganismelor337
6.1.2.
Locul de aciune asupra macroorganismului337
6.2.
Mecanismele aciunii farmacodinamice.........338
\
6.2.1.Mecanismele aciunii farmacodinamice asupra microorganismelor 339
V
6.2.2.Mecanismele aciunii farmacodinamice asupra macroorganismului
6.3.
Aciunea farmacodinamic Ia nivel molecular, biochimic 342
X
6.3.1.......Aciunea asupra farmacoreceptorilor (R)
342
X
6.3.2.......................Aciunea asupra enzimelor (E)
345
6.3.3.
Aciunea asupra mediatorilor i mesagerilor celulari
347
6.3.4.
Aciunea asupra altor substraturi biochimice i metabolii
349
6.3.5.
Mecanismul de tip antimetabolit...............350
X 6.4. Aciunea n metabolismul radicalilor liberi ai oxigenului
351
6.4.1.
Funcia microbicid a radicalilor liberi ai oxigenului
351
6.4.2.
Patologia radicalilor liberi ai oxigenului.......
352
7
X
-V
*

6.4.3. Mecanismele fiziologice de protecie contra agresiunii radicalilor liberi


ai oxigenului.............................................................352
6.4.4.
Farmacologia metabolismului radicalilor liberi ai oxigenului
353
6.5. Aciunea farmacodinamic la nivel celular......353
6.5.1.
Aciunea la nivelul membranei celulare....353
6.5.2.
Aciunea la nivelul veziculelor i granulelor intracitoplasmatice
356
6.5.3.
Aciunea la nivelul organitelor celulare.......357
6.5.4.
Aciunea la nivel de nucleu.......................357

340

6.6. Aciunea farmacodinamic asupra canalelor ionice dependente de voltaj


6.6.1. Canalele de sodiu, dependente de voltaj.........359
6.6.2. Canalele de calciu, dependente de voltaj........360
6.6.3.
Canale de potasiu.....................................360
6.7. Farmacoreceptorii (R).....................................361
6.7.1.
Definiia farmacoreceptorilor....................361
6.7.2.
Structura biochimic a R...........................361
6.7.3.
Formarea complexului medicament - receptor (M-R).Tipuri de legturi
6.7.4.
Rezerva de receptori.................................363
6.7.5.
Factorii care influeneaz numrul i funcionalitatea R 363
6.7.6.
Situarea R ................................................365
6.7.7.
Tipuri de sisteme R. Structura general a sistemelor R 366
6.7.8.
Mecanismul intim al funcionrii R............367
6.7.9.
Clasificarea receptorilor (R)......................371
6.8. Aciunea farmacodinamic la nivel sinaptic...371
6.8.1.
Sinapsa electric...........................;............372
6.8.2.
Sinapsa chimic........................................372
6.8.3.
Mecanisme de aciune farmacodinamic asupra transmisiei
sinaptice chimice.....................................................379
6.9. Aciunea farmacodinamic la nivelul sistemelor de transmisie
(farmacologia transmisiilor).....................................380
6.9.1.
Clasificarea transmisiilor...........................380
6.9.2.
Transmisia colinergic...............................384
6.9.3.
Transmisia adrenergic.............................394
6.9.4.
Transmisia dopaminergic........................406
6.9.5.
Transmisia serotoninergic.......................410
6.9.6.
Transmisia histaminergic........................415
6.9.7.
Transmisia GABA-ergic............................419
6.9.8.
Transmisia glutamatergic........................424
6.9.9.
Transmisia opioidergic............................ 428
6.9.10.
Transmisia icosanoidergic......................437
6.9.11.
Transmisia canabinoidergic....................453
6.9.12.
Transmisia purinergic.............................462
7. FARMACOGRAFEE GENERAL.................................472
7.1. Noiuni generale de farmacografie.................. 472

357

362

7.1.1.
Medicamentul...........................................472
7.1.2.
Denumirea medicamentului......................472
7.1.3.
Formele farmaceutice...............................473
7.1.4.
Reeta (prescripia) medical....................473
8
7.1.5.
Reglementri privind prescrierea i eliberarea medicamentelor
473
7.1.6.
Stabilirea schemelor farmacografice .......474
7.2. Noiuni generale de posologie.......................476
7.2.1.
Doza..........................................................477
7.2.2.
Concentraia plasmatic i zona terapeutic477
7.2.3.
Metaboliii activi de importan clinic.....481
7.2.4.
Posologia standard...................................482
7.2.5.
Scheme posologice...................................482
73. Individualizarea posologiei................................ 483
7.3.1.
Adaptarea dozelor funcie de factorii fiziologici biometrici
484
7.3.2.
Individualizarea dozelor n insuficiena renal488
7.3.3.
Individualizarea dozelor n enzimopatii.....490
7.4. Supravegherea terapeutic i optimizarea posologiei 491
7.4.1.
Supravegherea pe criteriul clinic..............492
7.4.2.
Supravegherea pe criteriul biochimic.......492
7.4.3.
Supravegherea pe criteriul farmacocinetic (Monitorizarea farmacografiei) 492
7.5. Monitorizarea farmacografiei.........................492
7.5.1.
Metodele analitice.....................................494
7.5.2.
Eantionul recoltat.................................. 494
7.5.3.
Momentul prelevrii eantionului..............495
7.5.4.
Metodologia de monitorizare i optimizare a farmacografiei
495
7.5.5.
Metode de monitorizare a farmacografiei, pe baza dozei-test
496
8. FARMACOTERAPIE GENERAL..............................503
8.1. Noiuni generale de farmacoterapie..............503
8.1.1.
Locul farmacoterapiei n terapeutic........503
8.1.2.
Metode farmacoterapeutice alternative....504
8.1.3.
Tipuri de farmacoterapie...........................505
8.1.4.
Medicamente eseniale.............................506
8.1.5.
Clasificarea ATC a medicamentelor...........507
8.1.6.
Produse farmaceutice cu asocieri fixe de medicamente 507

8.1.7.
Selectivitatea clinic.................................509
8.1.8.
Tendine privind administrarea medicamentelor. Farmacomania i
farmacofobia............................................................511
8.1.9.
Medicamente OTC.....................................512
8.2. Principii pentru o farmacoterapie tiinific i raional
513
8.3. Aspecte privind ncetarea farmacoterapiei....516
8.4. Supravegherea terapeutic i optimizarea farmacoterapiei 518
8.4.1 Etapele optimizrii farmacoterapiei, prin mecanismul de feed-back al
supravegherii terapeutice........................................518
8.4.2.
Particularitile supravegherii terapeutice 519
8.4.3 Tipurile de supraveghere terapeutic.............521
9. FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERAL..................524
9.1. Noiuni introductive.......................................524
9.2. Statistica reaciilor adverse i morbiditii medicamentoase
525
93. Procesul farmacoepidemiologic........................ 525
9.3.1.
Etapele......................................................526
9.3.2.
Formele de manifestare.................;............529
9.3.3.
Factorii farmacoepidemiologici.................529
9
9 A Activitatea de farmacoepidemiologie................530
9.4.1.
Activitatea de profilaxie............................530
9.4.2.
Activitatea de combatere..........................533
9.5. Farmacovigilena (FV)....................................534
9.5.1.
Definiie i obiective.................................534
9.5.2.
Sistemul de FV..........................................534
9.5.3.
Sursele de informaie asupra RA...............535
10. FARMACOLOGIE INFORMAIONAL
SAU FARMACOINFORMATOLOGIE (FI).......................536
10.1. Sinteze de farmacologie informaional.......536
10.1.1.
Necesitatea apariiei farmacologiei informaionale (FI) 536
10.1.2.
Bazele cibernetice - informaionale ale farmacologiei informaionale
10.1.3.
Farmacodinamia informaional...............541
10.1.4.
Farmacotoxicologia informaional..........550
10.1.5.
Implicaii practice ale farmacologiei informaionale
552
10.2. Analize de farmacologie informaional.......553

537

10.2.1. Medicamentul ca semnal.........................553


10.2.2.
Cauzalitatea informaional a efectului medicamentului 556
10.2.3.
Farmacologia informaional a dozelor....560
10.2.4.
Izo-, homeo-, alo- i enantio-reglarea farmacologic a sistemului
biocibemetic uman. Noiuni de farmacocibemetic.566
10.2.5.
Natura informaional a reaciilor adverse569
Bibliografie specific pentru capitolul 10.................573
Index........................................................................577
Bibliografie selectiv............................................... 587
10
CONTENT
Foreword to 1* Edition...............................................17
Foreword to T* Edition.................................................19
1. GENERAL PHARMACOLOGY. INTRODUCTION...........21
1.1. Subdivisions of Pharmacology..........................21
1.1.1.
Main Subdivisions........................................21
1.1.2.
Other Developing Subdivisions....................22
1.2. Border Sciences...............................................23
1.3. The Practicai Usefulness of Pharmacology.......23
1.4. Phases of Drug Evolution in the Body, from Administration until Time of
Therapeutic Effect......................................................24
1.4.1.
Biopharmaceutic Phase...............................24
1.4.2.
Phannacokinetic Phase................................24
1.4.3.
Pharmacodynamic Phase............................26
2. INTRODUCTION IN GENERAL BIOPHARMACY..........27
1.1. Drug Bioavaiiability..........................................27
2.1.1.
General Aspects..........................................27
2.1.2. Types of Bioavaiiability and Ways of Determining
29
2.2. Factors Influencing Bioavaiiability....................38
2.2.1.
General Aspects..........................................38
2.2.2.
Physicochemical Factors Influencing Dissolution and Bioavaiiability 40
2.2.3.
Organism-Related Factors Influencing Absorption and Bioavaiiability 44
2.2.4.
Changes in per os Absorption and Bioavaiiability 49
3. GENERAL PHARMACOKINETICS..............................58
3.1. Drug Transport Across Biological Membranes (Biotransport) 58

3.1.1.
General Aspects..........................................58
3.1.2.
Types of Biotransport..................................61
32. Drug Absorption...................................................67
3.2.1.
General Aspects..........................................67
3.2.2.
Absorption in Enteral and Other Natural Routes
72
3.3.3.
Absorption in Parenteral Routes..................89
3.3. Drug Distribution..............................................95
3.3.1.
Drug Transport into the Blood Stream.........96
3.3.2.
Drug Diffusion into the Tissues.................103
3.3.3.
Drug Distribution into the Tissues.............109
3.3.4.
Drug Tissue Binding..................................114
3.4. Drug Elimination............................................117
3.4.1.
Clearance..................................................117
3.4.2.
Drug Biotransformation (Drug Metabolism) 119
3.4.3.
Drug Excretion..........................................156
11
3.5. The Variability of the Pharmacokinetic Profle. .168
3.5.1.
Pharmacokinetics of Chiral Compounds......168
3.5.2.
Influence of Drug Interactions.....................170
3.5.3.
Influence of Some Physiological Variables. .170
3.5.4.
Influence of Pathological State....................186
3.5.5.
Influence of Food.........................................189
3.5.6.
Interindividual Variability in Pharmacokinetics
190
3.5.7.
Pharmacokinetic Profile and Pharmacokinetic Drug Classification
192
3.6. Mathematical Analysis of Pharmacokinetic Data. Quantitative expression of
pharmacokinetic processes........................................195
3.6.1.
Types of Kinetic Processes in Biopharmaceutic and
Pharmacokinetic Phases............................................195
3.6.2.
Pharmacokinetics - Mathematical Analysis. Calculation
of Pharmacokinetic Parameters.................................200
4. GENERAL PHARMA CODYNAMICS...........................214
4.1. Pharmacodynamic action.................................214
4.1.1.
Stages of Pharmacodynamic Action............214
4.1.2.
Fundamental Parameters of Pharmacodynamic Action 214
4.1.3.
Types of Pharmacodynamic Action..............224

4.2. Factors Influencing Pharmacodynamic Action..226


4.2.1.
Drug-Related Factors...................................226
4.2.2.
Organism-Related Factors...........................236
4.2.3.
Environmental Factors and Others..............251
4.2.4.
Biorhythms (Elements of chronopharmacology)
253
4.2.5.
Associated Drug Administration. Drug Interactions259
4.3. Inter- and Intraindividual Pharmacological Variability 273
4.3.1.
Mechanisms of Pharmacological Variability 274
4.3.2.
Types of Pharmacological Variability...........275
4.3.3.
Clinical Manifestations of Pharmacological Variability
276
4.4. Quantitative Expression of Pharmacodynamic Action. Dose-Effect and
Concentration-Effect relationships.............................276
4.4.1.
Quantitative Parameters of the Pharmacodynamic Action
276
4.4.2.
Types of Dose-Effect Relationships..............277
4.4.3.
Receptor-Mediated Drug Effect...................279
4.4.4.
Variability of Dose-Effect Relationships in Populations. Frequencydistribution curves.....................................................286
5. GENERAL PHARMACOTOXICOLOGY........................291
5.1. Secondary Side Effects....................................293
5.2. Toxic Side Effects.............................................294
5.2.1.
Nervous system Toxic Side Effects..............294
5.2.2.
Cardio-vascular Toxic Side Effects...............295
5.2.3.
Blood Toxic Side Effects...............................296
5.2.4.
Gastrointestinal Toxic Side Effects..............296
5.2.5.
Hepatic Toxic Side Effects...........................296
5.2.6.
Renal Toxic Side Effects...............................297
5.2.7.
Respiratory Toxic Side Effects.....................298
5.2.8.
Ear Toxic Side Effects..................................298
12
5.2.9.
Eye Toxic Side Effects.........................
5.2.10.
Musculoskeletal and Connective Tissue Toxic Side Effects
299
5.2.11.
Skin Toxic Side Effects...............................301
5.3. Cardnogenic Side Effects...............................302
5.4. Mutagenic Side Effects..................................303
5.5. Drug Intolerance............................................303

5.5.1.
Inbom (congenital) Intolerance. Idiosyncrasy303
5.5.2.
Acquired Intolerance.................................310
5.6. Immunosuppressive Side Effects...................315
5.6.1.
Agranulocytosis...................................... 316
5.6.2.
Delayed Immune Deficiency. Acquired Immune Deficiency Syndrome
(AIDS)......................................................................317
5.6.3.
Severity of Immunosuppressive Side Effects319
5.6.4.
Prophylaxis of Immunosuppressive Side Effects
319
5.7. Drug Tolerance...............................................320
5.7.1.
Inbom (congenital) Tolerance...................320
5.7.2.
Acquired Tolerance...................................320
5.8. Pharmacodependence...................................322
5.8.1.
Psychic Pharmacodependence.................322
5.8.2.
Physiological Pharmacodependence.........322
5.9. Drug Addiction...............................................323
5.10. Side Effects after Discontinuation of Therapy...325
5.10.1.
Side Effects after Sudden Withdrawal of Pharmacotherapy
325
5.10.2. Drugs Inducing Side Effects after Discontinuation of Therapy
328
5.11. Side Effects on the Reproductive Process.......329
5.11.1.
Side Effects in Gametogenesis................329
5.11.2.
Side Effects in Blastogenesis ..................329
5.11.3.
Side Effects in Embryogenesis.................330
5.11.4.
Side Effects during Fetal Development....332
5.11.5.
Side Effects during the Prenatal and Obstetrical Period 333
5.12. Side Effects in Nursing Period.......................334
6. FUNDAMENTAL PHARMACODYNAMICS
(CELLULAR AND MOLECULAR)............................... 337
6.1. Sites of Pharmacodynamic Action..................337
6.1.1.
Sites of Drug Action In Microorganisms....337
6.1.2.
Sites of Drug Action In Macroorganisms.. .337
6.2 Mechanisms of Pharmacodynamic Action.........338
6.2.1.
Mechanisms of Drug Action on Microorganisms
339
6.2.2.
Mechanisms of Drug Action on Macroorganisms
340
63. Pharmacodynamic Action in Molecular and Biochemical Level 342
6.3.1.
Drug Effect on Receptors..........................342

6.3.2.
Drug Effect on Enzymes...........................345
6.3.3.
Drug Effect on Mediators and Cellular Messengers 347
6.3.4.
Drug Effects on Other Biochemical Substrates and Metabolites349
6.3.5.
Mechanism of Action Antimetabolite like....350
6.4. Effects on the Metabolism of Oxygen Free Radicals
351
6.4.1.
Microbicidal Function of Oxygen Free Radicals
351
6.4.2.
Oxygen Free Radicals Pathology...............352
1096879
13
6.4.3.
Physiological Mechanisms of Protection against Oxygen
Free Radicals............................................................352
6.4.4.
Pharmacology of Oxygen Free Radicals Metabolism
353
6.5. Pharmacodynamic Action in Cellular Level....353
6.5.1.
Effect on Cell Membranes.........................353
6.5.2.
Effect on Intracitoplasmatic Granules and Vesicles 356
6.5.3.
Effect on Intracellular Organelles..............357
6.5.4.
Effects on Cell Nucleus..............................357
6.6. Pharmacodynamic Effect on Voltage-Gated Ion Channels
357
6.6.1.
Voltage-Dependent Sodium Channels.......359
6.6.2.
Voltage-Dependent Calcium Channels............
360
6.6.3.
Potassium Channels..................................360
6.7. Pharmacoreceptors (R)..................................361
6.7.1.
Definition..................................................361
6.7.2.
Biochemical Structure...............................361
6.7.3.
The Drug-Receptor Complex. Types of Drug-Receptor Binding 362
6.7.4.
Receptor Reserve......................................363
6.7.5.
Factors Influencing the Receptors Number and Function 363
6.7.6.
Pharmacoreceptor Localization.................365
6.7.7.
Types of Receptor-Effector Systems. General Structure 366
6.7.8.
Intimate Mechanism of Action of the Receptor-Effector System367
6.7.9.
Receptor Classification..............................371
6.8. Pharmacodynamic Action at Synaptic Level. .371
6.8.1.
Electrical synapse.....................................372
6.8.2.
Chemical synapse.....................................372
6.8.3.
Mechanisms of pharmacodynamic action on Chemical synapses

379

6.9. Pharmacodynamic Action on Transmission Systems (Pharmacology of


Transmissions).........................................................380
6.9.1.
Classification of Transmissions..................380
6.9.2.
Cholinergic Transmission...........................384
6.9.3.
Adrenergic Transmission...........................394
6.9.4.
Dopaminergic Transmission......................406
6.9.5.
Serotoninergic Transmission.....................410
6.9.6.
Histaminergic Transmission......................415
6.9.7.
GABA-ergic Transmission........................ 419
6.9.8.
Glutamatergic Transmission......................424
6.9.9.
Opioidergic Transmission..........................428
6.9.10.
Eicosanoid System...................................437
6.9.11.
Cannabinoid Transmission.......................453
6.9.12.
Purinergic Transmission...........................462
7. GENERAL PHARMACOGRAPHY.............................472
7.1. General Aspects of Pharmacography.............472
7.1.1.
Pharmaceutical Drug................................472
7.1.2.
Name of Pharmaceutical Drug..................472
7.1.3.
Pharmaceutical Forms...............................473
7.1.4.
Medical Prescription..................................473
7.1.5.
Legal Considerations regarding Drug Prescription and Delivery
7.1.6.
Determination of Pharmacographic Schemes474
14
7.2. Genera] Notions of Posology..........................476
7.2.1.
Dose..........................................................477
7.2.2.
Plasma Concentration and Therapeutic Range
477
7.2.3.
Active Metabolites of Clinical Significance 481
7.2.4.
Standard Posology.....................................482
7.2.5.
Posologic Scheme.....................................482
73. Dosage Individualization....................................483
7.3.1.
Dosage Individualization based on Physiological
Biometrical Factors...................................................484
7.3.2.
Dosage Individualization in Renal Failure. .488
7.3.3.
Dosage Individualization in Enzymopathies490
7.4. Therapeutic Surveillance and Dosage Optimization 491

473

7.4.1.
Clinical Criterion........................................492
7.4.2.
Biochemical Criterion................................492
7.4.3.
Pharmacokinetics Criterion (Pharmacography Monitoring)
492
7.5. Pharmacography Monitoring..........................492
7.5.1.
Analytical Methods....................................494
7.5.2.
Samplings.................................................494
7.5.3.
Samplings Intervals...................................495
7.5.4.
Pharmacography Monitoring and Dosage Optimization Methods
495
7.5.5.
Pharmacography Monitoring Based on Test-Dose Method
496
8. GENERAL PHARMACOTHERAPY............................503
8.1. Genera] Aspects of Pharmacotherapy............503
8.1.1.
The Role of Pharmacotherapy in Therapeutics503
8.1.2.
Alternative Pharmacotherapeutic Methods504
8.1.3.
Types of Pharmacotherapy........................505
8.1.4.
Essential Drugs.........................................506
8.1.5.
Anatomical Therapeutical Chemical (ATC)
Classification System of Drugs.................................507
8.1.6.
Fixed Drug Combinations..........................507
8.1.7.
Clinical Selectivity.....................................509
8.1.8.
Trends in Drug Administration. Pharmacomania and Pharmacophobia
8.1.9.
OTC Drugs.................................................512
8.2. Principles of a Raional and Scientific Pharmacotherapy
513
83. Abrupt Drug Withdrawal Aspects.......................516
8.4. Therapeutic Surveillance and Pharmacotherapy Optimization
518
8.4.1.
Stages of Pharmacotherapy Optimization Based on the Feed-Back
Mechanism of Therapeutic Surveillance...................518
8.4.2.
Specific Features of Therapeutic Surveillance519
8.4.3.
Types of Therapeutic Surveillance....'.........521
9. GENERAL PHARMACOEPIDEMIOLOGY (DRUGS EPIDEMIOLOGY) 524
9.1. Introductive Aspects.......................................524
9.2. Side Effects and Drug Morbidity Statistics......525
93. Pharmacoepidemiological Process.................... 525
9.3.1.
Stages.......................................................526
9.3.2.
Types.........................................................529
9.3.3.
Pharmacoepidemiological factors.............529

511

15
530
530
.533
.534
534
.534
.535
.536
.536
.536
.537
.541
.550
.552
.553
.553
.556
.566
.566
.569
9.4.
Pharmacoepidemiology Activities...............
9.4.1.
Prophylactic Activity..............................
9.4.2.
Combating Activity................................
9.5.
Pharmacovigilance (FV)..............................
9.5.1.
Definition and Objectives......................
9.5.2.
Pharmacovigilance System...................
9.5.3.
Sources of Information on Side Effects (Undesired Effects)
10.
INFORMAIONAL PHARMACOLOGY..................
10.1.
Informaional Pharmacology Synthesis......
10.1.1.
The Necessity of the Development of Informaional Pharmacology.
10.1.2.
Cybemetic - Informaional Basis of Informaional Pharmacology....
10.1.3.
Informaional Pharmacodynamics........
10.1.4.
Informaional Pharmacotoxicology.......
10.1.5.
Practicai Involvements of Informaional Pharmacology

10.2.
Informaional Pharmacology Analysis........
10.2.1.
Drug as a Signal...................................
10.2.2.
Informaional Causality of the Drug Effect
10.2.3.
Informaional Pharmacology of Dosages
10.2.4.
Pharmacological Iso-, Homeo-, Allo- and Enantio-regulation of the
Human Biocybemetic System. Notions of Pharmacocybemetics
10.2.5.
Informaional Nature of Side Effects (Undesired Effects)
16
Prefa
la ediia I
Aceasta este prima carte de Farmacologie general, n care se trateaz n exclusivitate noiunile
specifice i legile generale ale proceselor i fenomenelor farmacologice.
Cartea se adreseaz:
-studenilor n Medicin i Farmacie, nceptori n tiina farmacologiei;
-absolvenilor ce prepar examenul de licen i concursul de rezideniat;
-rezidenilor n specialitile de Farmacie Clinic, Laborator farmaceutic i Farmacie general;
-rezidenilor n Medicin, ca material ajuttor pentru practica farmaco- terapeutic;
-farmacitilor i medicilor, ca material de reactualizare i perfecionare continu n domeniul
farmacologiei i farmacoterapiei.
Pentru avansai sunt utile exemplele practice prezentate n numeroasele tabele ale crii.
Aceast carte este n primul rnd un manual de nvmnt i numai n al doilea rnd un ghid practic
pentru profesioniti. De aceea cartea are o construcie didactic, schematic, uor de abordat att de ctre
nceptori, ct i de ctre profesioniti.
Tot din considerente didactice, se acord o anumit redundan unor noiuni de baz i unor fenomene
foarte importante, care sunt reluate la diferite capitole, fiind astfel puse n valoare n contextul respectiv.
Prezentarea fiecrei noiuni i fiecrui fenomen este nsoit de exemplele cele mai concludente din
farmacologia practic. Tabelele nu sunt exhaustive, ci conin acele exemple care trebuie strict cunoscute i
reinute, fiind alese dup criteriile semnificaiei i frecvenei de implicare n fenomenul discutat. De aceea,
de cele mai multe ori, aceste exemple nu sunt listate n ordine alfabetic, ci n ordinea importanei.
n aceast carte de Farmacologie general, sunt dezvoltate n capitole separate (cap. 3, 4, 5, 7, 8, 9)
cele 6 ramuri mari ale farmacologiei; trei fundamentale (farmacocinetica, farmacodinamia,
farmacotoxicologia) i trei aplicative corespunztoare (farmacografia, farmacoterapia,
farmacoepidemiologia).
ntruct la ora actual nu exist o carte romneasc de Farmacie Clinic practic, ramurile aplicative
(farmacoterapie i farmacografie) sunt dezvoltate de manier s poat constitui o baz de studiu de

Farmacie Clinic, util att pentru studeni, ct i pentru rezidenii n specialitate.


Cartea ncepe cu un capitol cu noiuni de Biofarmade (cap. 1), consacrat biodisponibilitii
medicamentelor, n completarea noiunilor de farmacocinetic.
17
Locul i mecanismele de aciune farmacodinamic, din cadrul ramurii de farmacodinamie, sunt
dezvoltate ntr-un capitol separat de Farmacodinamie fundamental (cap. 6), lund n consideraie imensa
cantitate de date acumulat i covritoarea lor importan pentru nelegerea fenomenelor farmacologice
i farmacoterapiei.
Strile fiziologice speciale (sarcin, nou-nscut, vrstnic), strile patologice, precum i aspectele de
cronofarmacologie i farmacogenetic sunt tratate la fiecare faz i etap farmacologic, ca factori care
pot influena efectul medicamentelor, considernd c la ora actual nu dispunem nc de suficiente date,
pentru a putea fi tratate n capitole separate.
Ultimul capitol (cap. 10) este consacrat Farmacologiei cibernetice - informaionale, care reprezint o
prioritate absolut ntr-o carte de farmacologie, n acest capitol se abordeaz aspectul informaional al
farmacoterapiei i se prezint medicamentul ca semnal ce interfereaz cu semnalele biologice i
acioneaz asupra unor mecanisme de reglare cibernetic. Sunt prezentate, ntr-o form didactic
sintetic, concluziile la care autoarea a ajuns n studiile teoretice i experimentale pe care le-a realizat n
anii 1985 - 1997, n scopul introducerii concepiei informaionale n farmacologie.
Colecia de lucrri teoretice i experimentale, comunicate i publicate n ar i n strintate de
autoare, privind concepia informaional aplicat la farmacologie, a fost apreciat de Academia Romn,
cu premiul C. 1. Parhon, pentru anul 1994.
Autoarea
18
Prefa
la ediia a Il-a
Ediia a 11-a apare n 2009, la 10 ani de la prima ediie (1998).
Continuarea vieii acestei cri de Farmacologie general, prin reeditarea ntr-o ediie nou, revizuit i
up-datat, se justific prin faptul c ediia I a crii a fost foarte bine apreciat, de ctre cititorii crora le-a
fost adresat (studeni, absolveni, liceniai, profesioniti n domeniu), pentru pregtirea lor n diferite
etape (anul III de facultate, examen de licen, concurs de rezideniat, examen de atestare n specialitate).
De la apariia ei, n ediia I, cartea se afl pe lista bibliografiei recomandate la nivel naional, pentru
examenul de licen n farmacie, concursul de rezideniat n farmacie i examenul de atestare n
specialitile de Laborator farmaceutic i Farmacie clinic.
Aceast ediie a 11-a este revizuit i completat cu noutile n domeniu. Sunt introduse cunotinele
noi, referitoare la:

sistemele enzimatice oxidazice dependente de citocromul P450 (enzimele familiei CYP), precum i
inductorii i inhibitorii medicamentoi i alimentari;
polimorfismul enzimatic determinat genetic;
intervenia determinismului genetic n manifestarea farmacologic a factorilor sex, vrst, etnie i ras;
variabilitatea inter- i intraindividual a rspunsului terapeutic, determinat de polimorfismul genetic
enzimatic i al receptorilor, factorii sex, vrst, etnie, ras, stare de graviditate i patologie asociat
(insuficienele hepatic i renal, precum i obezitate);
chiralitatea (stereoizomeria) ca factor de variabilitate farmacoterapeutic;
bioritmurile (cronofarmacologia); fenomenele placebo-nocebo nfarmacoterapie;
tipologia psihoneuroendocrin (adrenergic, opioid, serotoninergic, etc.), ca factor de variabilitate n
reactivitatea la medicamente;
alimentaia ca factor major de interaciuni biofarmaceutice i farmacologice cu medicamentele;
biomarkeri farmacogenomici de predicie clinic a incidenei reaciilor adverse (RA) n populaie;
transmisiile semnalizatoare ca loc de aciune farmacodinamic, revizuite i up-datate (colinergic,
adrenergic, dopaminergic, serotoninergic, histaminergic, GABA-ergic, opioidergic,
icosanoidergic), precum i nou introduse (glutamatergic, cannabinoidergic, purinergic).

19
Numeroasele exemple de medicamente date n carte sunt revizuite i completate cu medicamentele
modeme, frecvent indicate n terapeutic.
Actualizarea datelor privind transmisiile semnalizatoare (n cadrul cap. 6) a fost realizat de tinere cadre
didactice, din centrele universitare Bucureti i Iai, crora, personal le mulumesc i pe aceast cale,
pentru deschiderea colegial prompt spre colaborare i pentru performana atins. Identitatea acestora
este prezentat la pagina de autori i colaboratori.
Considerm c aceast reeditare este oportun, avnd n vedere valoarea intrinsec a crii (din punct
de vedere att al extinderii pe toate ramurile principale ale farmacologiei generale i al consistenei
datelor, ct i al sistematizrii didactice).
Prof. dr. Aurelia Nicoleta Cristea
20
1
FARMACOLOGIE GENERAL. NOIUNI INTRODUCTIVE
Farmacologia este tiina care studiaz interaciunile dintre medicamente i organism. Etimologic deriv
de la pharmakon (grec.) = medicament, logos (grec). = tiin.
Farmacologia general studiaz aspectele generale ale relaiilor dintre medicament i organism i legile
obiective pe baza crora se desfoar aceste relaii.
Definiii ale medicamentului

- Medicament (definiia O.M.S.) este o substan sau produs destinat sau utilizat pentru studierea sau
modificarea unui sistem fiziologic sau unei stri patologice, n interesul subiectului cruia i se
administreaz.
- Medicament este o substan sau preparat destinat sau utilizat pentru diagnosticarea, prevenirea,
ameliorarea sau vindecarea unei suferine.
1.1.
RAMURILE FARMACOLOGIEI
1.1.1.
RAMURILE PRINCIPALE
Farmacologia modern cuprinde ase ramuri principale, trei cu caracter predominant fundamental i trei
cu caracter predominant aplicativ. Fiecrei ramuri cu caracter fundamental i corespunde o ramur
aplicativ [11].
f
FARMACOLOGIA
Ramuri cu caracter
_____________fundamental_
Farmacocinetica Farmacodinamia Farmacotoxicologia (preluat dup Dobrescu D., 1981).
Ramuri cu caracter
aplicativ_________
Farmacografia
Farmacoterapia
Farmacoepidemiologia
Farmacodinamia i farmacotoxicologia studiaz aciunile medicamentului asupra organismului, iar
farmacocinetica studiaz aciunile organismului asupra medicamentului.
21
- Farmacocinetica - studiaz evoluia medicamentelor n organism.
- Farmacodinamia - studiaz efectele biologice ale medicamentului n organism (aciunile
farmacodinamice).
- Farmacotoxicologia - studiaz efectele adverse i intoxicaiile acute i cronice.
- Farmacografia - studiaz regulile de prescriere a medicamentelor, referitoare la formele
farmaceutice, cile, modul de administrare i posologie (prescrierea dozelor).
- Farmacoterapia - studiaz indicaiile terapeutice.
- Farmacoepidemiologia - studiaz contraindicaiile i precauiile, precum i bolile de etiologie
medicamentoas cu mare rspndire.
1.1.2.
ALTE RAMURI IN DEZVOLTARE
Din cele ase ramuri principale ale farmacologiei, s-au desprins i sunt n curs de dezvoltare alte noi

ramuri, aa cum sunt:


- Farmacodinamia fundamental biochimic;
- Farmacogenetica - Farmacogenomica, Farmacoproteomica;
- Farmacocibemetica;
- Farmacoinformatologia (Farmacologia informaional);
- Cronofarmacologia;
- Stereofarmacologia (Farmacologia stereoizomerilor sau Farmacologia compuilor chirali);
- Gerontofarmacologia.
Farmacodinamia fundamental biochimic - studiaz locul i mecanismele aciunii medicamentului, la
nivel celular i molecular biochimic. Este o ramur ce s-a dezvoltat rapid, pe baza exploziei de cunotine
de biologie celular i molecular.
Farmacogenetica - studiaz influenele variabilitii genetice (polimorfismului genetic) asupra efectului
medicamentului.
Farmacocibemetica - studiaz interaciunile medicamentelor cu mecanismele de reglare cibernetic ale
organismului.
Farmacoinformatologia - studiaz natura informaional a medicamentului i a proceselor
farmacologice.
Cronofarmacologia - studiaz influena bioritmurilor asupra efectului medicamentului.
Stereofarmacologia (Farmacologia stereoizomerilor sau Farmacologia compuilor chirali) - studiaz
particularitile farmacocinetice ale enantiomerilor existeni ntr-o mixtur racemic a unui medicament,
precum i consecinele biofarmaceutice i farmacoterapeutice derivate.
Gerontofarmacologia ~ studiaz particularitile farmacologice la indivizii vrstnici.
22
1.2.
TIINE DE GRANI CU FARMACOLOGIA
Biofarmacia
Biofarmacia este o tiin farmaceutic nou, de grani ntre farmacologie i tehnic farmaceutic, ce
studiaz influena formulrii medicamentelor, n cadrul formei farmaceutice, asupra eficienei terapeutice.
Are ca scop fundamentarea tiinific a preparrii de forme farmaceutice cu disponibilitate biologic
optim, n corelaie cu scopul terapeutic.
Biofarmacia opereaz cu doi parametri moderni ce caracterizeaz medicamentele, i anume:
- disponibilitate farmaceutic (ce reprezint cantitatea de substan activ eliberat din forma
farmaceutic),
- biodisponibilitate (cantitatea de substan activ eliberat i absorbit). Termenul de biofarmacie a
fost introdus de G. Levy n 1961 i deriv etimologic de la cuvintele greceti pharmacon = medicament i
bios = via.

Unul dintre fondatorii biofarmaciei modeme este J. G. Wagner [275].


1.3.
UTILITATEA PRACTIC A FARMACOLOGIEI
Farmacologia este o tiin studiat att n nvmntul medical, ct i n cel farmaceutic, ea fiind util
att n practica medical ct i n practica farmaceutic. Domeniile de utilitate practic Sunt urmtoarele:
- Practica medical terapeutic:
farmacoterapia;
farmacografia;
farmacoepidemiologia.
- Practica farmaceutic modern orientat ctre pacient (patient oriented):
farmacia clinic.
- Cercetarea pentru introducerea medicamentului n terapeutic:
farmacologia preclinic (pe animale de experien);
farmacologia clinic (la subieci umani).
Farmacia clinic
Este o specialitate modern a profesiei de farmacist cu orientare n mod deosebit spre pacient (patient
oriented).
Farmacia clinic utilizeaz optimal cunotine farmaceutice i biomedicale, n scopul optimizrii
eficacitii, securitii i economiei prescripiei medicale (definiie dat de Academia Naional de Farmacie
din Frana).
23
1.4.
FAZELE EVOLUIEI MEDICAMENTULUI N ORGANISM, DE LA ADMINISTRARE PN LA APARIIA
EFECTULUI TERAPEUTIC
Sunt:
- Faza biofarraaceutic, ce se desfoar la locul de administrare a medicamentului;
- Faza farmacocinetic, ce se desfoar n tot organismul;
Faza farmacodinamic, ce are loc la nivelul de aciune a medicamentului. Fiecare din aceste faze are
o serie de etape (fig. 1.1).
1.4.1.
FAZA BIOFARMACEUTIC Are dou etape:
- eliberarea din forma farmaceutic;
- dizolvarea n lichidele biologice de la locul de administrare.
Eliberarea
Pentru o form farmaceutic solid, const n dezintegrarea n granule i apoi dezagregarea n particule
fine (fig. 1.2).
Dizolvarea
Are loc de la nivelul particulelor, granulelor i chiar formei solide. Const n dispersarea substanei

active la nivel molecular, n lichidele biologice de la locul de administrare.


Aceast faz face obiectul primar al biofarmaciei.
1.4.2.
FAZA FARMACOCINETIC
Are trei etape mari:
- absorbia;
- distribuirea;
- epurarea.
Absorbia
Este etapa de trecere a substanei active dizolvate, de la locul de administrare n sngele circulaiei
generale.
Distribuirea
- Transportul - const n vehicularea substanei active cu ajutorul sngelui, n sistemul circulator;
transportul se poate face fie n form liber, fie n form legat de proteinele plasmatice.
- Difuziunea n esuturi - trecerea substanei active, din snge n esuturi, prin membrana capilar i
membrana celular.
- Distribuirea - repartizarea la nivelul esuturilor
- Stocarea - fixarea n unele esuturi.
24
F.F.

M
Fig. 1.1. Fazele i etapele evoluiei medicamentului n organism.
25

Dezintegrare
Dezagregare

Principiul activ n snge i esuturi


Fig. 1.2. Schema fazei biofarmaceutice, n cazul unui comprimat (preluat dup WagnerJ.G., 1975).
Epurarea
- Metabolizarea (biotransformarea) la locul de metabolizare - modificarea structurii chimice, cu apariia
metaboliilor, activi sau inactivi.
- Eliminarea - excreia din organism, la nivelul cilor de eliminare, ca atare sau sub form de
metabolii.
Aceste etape fac obiectul farmacocineticii.
Etapele se desfoar relativ simultan (paralel) i putem vorbi de un sistem unitar LADME:
L - eliberare; A - absorbie; D - distribuie; M - metabolizare; E - eliminare.
1.4.3.
FAZA FARMACODINAMIC
Are dou etape:
- fixarea moleculelor de substan activ pe substratul reactiv;
- declanarea aciunii farmacodinamice.
Declanarea modificrii biologice locale (aciunea primar) se manifest apoi la nivel de esut, organ,
organism (aciune farmacodinamic). Aceast faz face obiectul farmacodinamiei.
Fiecare medicament are 4 profile:
- farmaceutic;
- farmacocinetic;
- farmacodinamic;
- farmacotoxicologic.
26
2

NOIUNI DE BIOFARMACIE GENERAL


2.1.
BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR
2.1.1.
ASPECTE GENERALE
2.1.1.L Definiii ale biodisponibilitii
Wagner J. G. [275], fondatorul Biofarmaciei, a definit biodisponibilitatea (Bd) ca fiind un parametru
farmaceutic specific fiecrui medicament, parametru ce poate fi exprimat prin dou variabile:
- /fcantitteai de substan activ eliberat dintr-o form farmaceutic i absorbita n circulaia
sistemic i
- finteza/cu care substana activ este eliberat i absorbit.
Definiia O.M.S. (Organizaia Mondial a Sntii): biodisponibilitatea este cantitatea de substan
activ absorbabil (potenial).
Definiia F.D.A. (Food and Drug Administration): biodisponibilitatea este cantitatea de substan activ
eliberat, absorbit i care ajunge la locul de aciune, manifestndu-i efectul terapeutic.
Definiia A.P.A. (American Pharmaceutical Association): biodisponibilitatea este cantitatea de substan
activ absorbit i nemodificat.
n sintez, biodisponibilitatea (disponibilitatea biologic) exprim cantitatea de substan activ,
precum i viteza cu care aceasta este cedat de medicament, este absorbit n organism, ajunge la locul
de aciune i i manifest efectul biologic.
2.I.I.2.
Bioechivalena medicamentelor
2.L1.2.1. Postulatul bioechivalenei
Multe decenii, prescrierea medicamentelor i eliberarea lor s-au fcut conform postulatului echivalenei.
Postulatul echivalenei prevedea c doza indicat pe eticheta medicamentului este i doza absorbit de
organism.
Observaiile fcute de-a lungul ultimilor 30 de ani, observaii care s-au dovedit a fi semnificative
statistic, au semnalat apariia unor insuccese terapeutice din cauza subdozrilor sau unor accidente
datorate supradozrilor, ca urmare a utilizrii unui medicament, n aceeai posologie (doze i ritm de
administrare), diferind: fie indivizii
27
la care este administrat, fie formularea preparatului sau tehnologia de preparare, fie numai aijele. Aceste
observaii au infirmat postulatul echivalenei.
A fost introdus postulatulbioechivalenei: care stabilete c doza indicat pe etichet nu este egal cu
doza absorbit i care este fondat pe un nou parametru farmaceutic al formei farmaceutice, i anume
biodisponibilitatea.
Conform postulatului bioechivalenei, pot fi considerate bioechivalente numai preparatele cu aceeai
biodisponibilitate.

2.1.1.2.2.
Tipurile de echivalen
Sunt: chimic, farmaceutic, farmacologic, terapeutic, biologic (bioechivalen).
Echivalena chimic: echivalen ntre medicamente care conin aceeai substan activ, n aceeai
doz, dar n forme farmaceutice diferite.
Echivalena farmaceutic: echivalen ntre medicamente cu aceeai substan activ, aceeai doz,
acelai tip de form farmaceutic, dar cu substane auxiliare
echivalen ntre medicamente cu acelai efect farmacologic, chiar dac substana activ difer, cu
condiia ca ambele structuri s se metabolizeaze n organism la aceeai structur chimic activ (ex.
promedica- mentele sau prodrogurile).
Echivalena terapeutic: echivalen ntre medicamente cu aceeai eficacitate terapeutic la acelai
individ, n acelai dozaj, indiferent dac medicamentul prezint numai echivalen chimic, farmaceutic
sau farmacologic.
Echivalena biologic (bioechivalena): echivalen chimic i farmaceutic, plus biodisponibilitate
identic ntre cele dou preparate.
Bioechivalente sunt considerate dou preparate farmaceutice cu substane active echivalente chimic
care, administrate la acelai individ, n aceeai posologie, realizeaz concentraii plasmatice i tisulare
echivalente n timp.
Practic, dou produse farmaceutice cu substan medicamentoas identic sunt considerate
bioechivalente (deci nlocuibile la bolnav, fr risc), dac biodisponibilitatea lor este diferit nesemnificativ
(< 5%).
2.I.I.3.
Importana biodisponibilitii pentru farmacoterapie
2.1.1.3.1. Consecinele farmacoterapeutice ale modificrii biodisponibilitii n cursul unui tratament
sau unei bioinechivalene a preparatelor farmaceutice administrate
Consecinele sunt de ordin terapeutic: modificarea efectului n privina parametrilor acestuia (latena,
durata i intensitatea efectului).
Dar pot fi chiar i consecine toxicologice: efecte adverse, intoxicaii.
n administrarea unei singure doze, dac scade viteza de absorbie sunt afectate mai ales efectele
medicamentelor simptomatice (ex. analgezice, spasmolitice, hipnotice), medicamente cu debut rapid.
diferite sau/i tehnologie diferit Echivalena farmacologic.
28
Dac administrarea se face n doze repetate i prin modificarea biodisponibilitii scade cantitatea
absorbit i deci scade concentraia sanguin, la starea de echilibru, este afectat efectul terapeutic al
medicamentelor administrate cronic (ex. antihipertensive, antidiabetice etc.).
Prin scderea vitezei de absorbie, este posibil s apar i efecte adverse locale, medicamentele
rmnnd mai mult timp la locul de administrare (ex. antibiotice cu spectru larg de aciune, ca

tetraciclin).
Exemple de medicamente la care se nregistreaz diferene semnificative n biodisponibilitate, ntre
diferitele produse farmaceutice: digoxin, acid acetil - salicilic, tetraciclin, cloramfenicol.
Din punct de vedere clinic, variaiile de biodisponibilitate pot fi semnificative pentru substane
medicamentoase care au un indice terapeutic de siguran mic sau/i se absorb limitat (ex. digoxin,
fenitoina).
Consecine grave ale bioinechivalenei produselor farmaceutice n timpul unui tratament i chiar
epidemie de intoxicaii au fost semnalate (Australia i Suedia), la produse cu fenitoina, la care
biodisponibilitatea variaz i cu forma de cristalizare a substanei.
2.1.1.3.2.
Reguli privind substituirea medicamentelor
- Farmacistul poate s nlocuiasc un medicament cu altul, cu condiia ca medicamentele s aib
aceeai substan activ i s fie bioechivalente.
- Nu se recomand substituirea n anumite cazuri: substane active cu indici terapeutici mici,
medicamentele se adreseaz unor maladii cu mortalitate mare (ex. antianginoase, cardiotonice,
antidiabetice), substane cu particulariti deosebite de farmacocinetic, medicamente retard.
2.1.2.
TIPURILE DE BIODISPONIBILITATE I MODALITILE DE DETERMINARE
Determinarea biodisponibilitii se bazeaz pe criteriile:
- farmacocinetic;
- farmacoterapeutic.
Criteriul farmacocinetic: se evalueaz concentraia substanelor active n lichidele biologice ale
organismului (snge, urin, saliv, bil, l.c.r.), la diferite intervale de timp de la administrare.
Criteriul farmacoterapeutic: se determin efectul farmacodinamic, la diferii timpi de administrare.
Se traseaz pe grafic:
- curba variaiei concentraiei sanguine n funcie de timp (v. fig. 2.1);
- curba variaiei efectelor n funcie de timp.
Dac se fac ambele determinri, se nscrie pe grafic curba efectelor n funcie de concentraia sanguin.
29
Conc.'
C,
max

t.
max

Timp
Fig. 2.1. Curba variaiei concentraiilor plasmatice n timp, dup administrare extravascular (grafic
numeric); determinarea concentraiei maxime (0^) i a timpului concentraiei maxime (t^,).
Fig. 2.2. Curba variaiei concentraiilor plasmatice n timp, dup administrare extravascular (grafic
semilogaritmic); determinarea timpului de njumtim (TU2).
Pe aceste curbe se pot determina respectiv urmtorii parametri:
- aria suprafeei de sub curb (ASC), concentraia maxim (C^) i timpul necesar obinerii
concentraiei maxime (t^*), timpul de njumtire -Tl/2 (fig. 2.1 i fig. 2.2);
- timpul de debut al efectului (latena), efectul maxim, timpul efectului maxim, durata efectului;
- concentraia minimal eficace (Cmi sau CME), concentraia maximal eficace (C*), concentraia
medie eficace (C).
Determinarea ariei de sub curb (ASC) (a se vedea i la cap. 3, punctul 3.6.2.2). ASC reprezint
cantitatea total de substan medicamentoas din organism i se calculeaz ca sum a trapezelor trasate
sub curb, ntre doi timpi de dozare, succesivi (fig. 2.3).
logC' logC'O .

Timp
30
Conc.

Din punct de vedere al metodologiei de determinare, exist trei tipuri de biodisponibilitate:


- absolut;

- relativ;
- relativ optimal.

I
fc
'i.
f
s
i
I;
2.I.2.I.
Biodisponibilitatea absolut
Biodisponibilitatea absolut corespunde cantitii de substan activ care ajunge la locul de aciune, n
biofaz.
ntruct determinrile n biofaz sunt dificil de efectuat, biodisponibilitatea absolut se determin n
plasm, la nivelul circulaiei generale, arterial sau venoas.
n consecin, biodisponibilitatea absolut corespunde fraciunii de substan (- activ, din forma
farmaceutic de soluie apoas, care dup administrare ajunge n \ circulaia sanguin general.
Calea intraarterial este calea de referin absolut, cu biodisponibilitate maxim ntruct, substana
activ fiind introdus direct n sngele circulaiei generale arteriale, etapa absorbiei i primul pasaj
(intestinal, hepatic i pulmonar) sunt depite.
Dar calea intraarterial fiind o cale de administrare foarte rar utilizat n clinic, n mod obinuit, calea
intravenoas este luat drept referin.
Biodisponibilitatea absolut se determin cnd se cerceteaz biodisponibilitatea unei substane active
noi. Se compar biodisponibilitatea acestei substane, administrate n soluie apoas pe diferite ci, cu
biodisponibilitatea pe cale intravenoas sau intraarterial (considerate ci de referin). Testrile se
efectueaz pe acelai individ.
31
2.1.2.1.L Estimarea global a biodisponibilitii absolute
Biodisponibilitatea absolut global este calculat dup formula:
ASCpx).
ASCpjo.
F =--------------------------------- sau F = - ,
ASCi.v.
ASCixi.
unde: F= fracia de substan activ absorbit per os,
ASC = aria de sub curb; p.o. =per os; i.v. = intravenos; i.a. = intraarterial.
Dac nu se poate utiliza aceeai doz pe ambele ci i dac farmacocinetica substanei active este

linear, atunci formula se poate corecta cu dozele administrate, astfel:


ASCpjo. Di.v. , _
,
F =------------------------------ x----, unde D = doza.
ASCi.v. Dp.o.
Acest raport trebuie s fie ct mai aproape de 1. Se admit variaii ntre 0,75 i 1.
Exemple
Medicamente cu biodisponibilitate absolut foarte mare (90 - 100%) per os: litiu (antidepresiv),
diazepam (tranchilizant), fenobarbital i fenitoin (antiepilep- tice), clonidin (antihipertensiv),
sulfametoxazol (sulfamid antimicrobian), trimetoprim (chimioterapie antimicrobian), warfarin
(anticoagulant), digitoxin (cardiotonic) (tabelul 2.1).
Medicamente cu biodisponibilitate absolut redus (25 - 50%) administrate per os: nifedipin i
propranolol (antihipertensive), verapamil (antiaritmic), neostigmin(colinergic), oxacilin (antibiotic),
morfin (analgezic).
Tabelul 2.1
Medicamente cu biodisponibilitate absolut, per os, foarte mare (F > 90%)
Medicament
e
Clasa chimic
F(%)
(Exemple)
1
2
3
Amoxicilin
Penicilin
93
10
Cefalexin
Cefalosporin
90 9
Ciordi
Benzodiazepin
azepoxid
tranchilizant
100
Clorpropami
d
Sulfamid hipoglicemiant
>90
Clonidin
Imidazol antihipertensiv
100
Benzodiazepin
Diazepam
tranchilizant
100
Digitoxin
Glicozizi cardiotonici
>90
Indometacin Acid carboxilic heterociclic
98
(AINS)
32
Tabelul 2.1 (continuare)
1
2
3

Litiu
Metronidazo
l

Cation timoreglator

100

5 - nitroimidazol antiparazitar 99 8
1001
Feriobarbital Barbituric anticonvulsiv
1
Fenitoin
Hidantoin antiepileptic
98 7
Arid salicilic Salicilat antiinflamator
100
Sulfametoxa Sulfamid sistemic
zol
antimicrobian, semiretard
100
Sulfamid sistemic
antimicrobian, cu eliminare
96
Sulfizoxazol rapid
14
Teofilin
Metilxantin antiastmatic
96 8
93 +
Tolbutamid
Sulfamid hipoglicemiant
10
Diaminopirimidin
rimetoprim
100
antimicrobian
n - dipropil acetic acid
Arid valproic
100
antiepileptic
Warfarin
Cumarin anticoagulant
100
Msurile luate cnd biodisponibilitatea absolut este sub 75% (F < 0,75) sunt: -evitarea cii respective
i alegerea altor ci; de ex. nitroglicerina i izoprenalina (sublingual), strofantina (intravenos),
streptomicina (intramuscular);
-administrarea pe acea cale, dar cu o doz ridicat, suficient pentru atingerea concentraiei sanguine
eficiente terapeutic; de ex.: propranolol, nifedipin, oxacilin, neostigmin.
n cazurile n care F < 0,75 indic o biodisponibilitate deficitar pentru acea cale, se presupune fie o
absorbie incomplet pe calea respectiv, fie o metabolizare a substanelor active nainte de a ajunge n
circulaia general (efectul primului pasaj).
n aceste cazuri este necesar o estimare detaliat a biodisponibilitii absolute.
2.1.2.1.2.
Estimarea detaliat a biodisponibilitii absolute
Valoarea biodisponibilitii absolute este determinat de dou procese:
absorbia, exprimat prin coeficientul de absorbie (f),
primul pasaj, exprimat prin coeficientul de extracie (E).
Primul pasaj determin:
fraciune de substan activ extras la nivelul primului pasaj, de ctre un organ (intestin, ficat,

plmni), epurat prin metabolizare i sustras circulaiei generale, exprimat prin coeficientul de
extracie al organului (E);
fraciunea de substan activ ce scap epurrii, rmnnd nemetabolizat (F).
Considernd doza administrat unitar D = 1, atunci F' = 1 - E.
Rezult urmtoarea relaie ce exprim biodisponibilitatea absolut:
F = f F = f(l - E).
33
2.I.2.I.3. Efectul primului pasaj (E)
Primul pasaj reprezint procesul prin care substana activ sufer o epurare (meta- bolizare), ntre
momentul administrrii i timpul la care ajunge n circulaia general.
Efectul primului pasaj este reprezentat de pierderea de substan activ prin metabolizare la nivelul cii
de administrare i diminuarea concentraiei sanguine circulante i deci a efectului terapeutic.
Efectul primului pasaj se exprim prin coeficientul de extracie al organului care extrage substana
activ i o metabolizeaz (E).
Nivelele primului pasaj:
intestinal (I),
hepatic (H),
pulmonar (P).
Exemple de medicamente ce sufer un puternic efect al primului pasaj i nu pot fi administrate per os:
hormoni polipeptidici (insulina, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteron, progesteron), anestezice
locale (procaina, lidocaina).
2.1.2.1.3.1. Evaluarea primului pasaj, n studiu clinic, se efectueaz prin determinarea concentraiilor
sanguine i ariilor de sub curb (ASC), pentru diferite ci de administrare comparativ cu calea
intraarterial sau calea intravenoas, la acelai individ i cu aceeai doz.
Calea intraarterial (i.a.) reprezint calea de administrare de referin absolut pentru determinarea
efectului primului pasaj ntruct, pe aceast cale, substana activ este introdus direct n circulaia
general arterial i nu sufer nici un prim pasaj. Calea intraarterial ns este o cale de administrare
foarte rar utilizata n clinic.
Calea intravenoas (i.v.) impune primul pasaj pulmonar.
n experiment clinic se determin efectul global al primului pasaj, de exemplu pentru calea per os:
suma Ei + E, cnd calea de referin este calea i.v.;
suma E/+ EH + EP, cnd calea de referin este calea i.a.
Formula de calcul, pentru calea per os (p.o.): E = 1 - ^Cpx).
ASCi.v.
2.1.2.1.3.2. Evaluarea primului pasaj, n experiment animal. n experiment animal, se poate determina

detaliat efectul primului pasaj.


Coeficientul de extracie intestinal: Ej = 1 - - .
ASCv.p.
Coeficientul de extracie hepatic: EH=1 .
ASCi.v.
Coeficientul de extracie pulmonar: EP = 1 ASCixi.
unde cile de administrare sunt:
p.o. = per os, v.p. = ven port, i.v. = intravenos, i.a. = intraarterial.
34
2.L2.1.4. Coeficientul de absorbie (f)
Determinarea este posibil prin utilizarea moleculelor marcate i se efectueaz n general n experiment
animal. Se msoar n snge sau plasm radioactivitatea total, aceasta corespunznd, deci, att
moleculelor de medicament, ct i moleculelor de metabolii ai medicamentelor.
Formula de calcul:/=
P~'
ASCR i.v.
unde: ASCR* p.o. = aria de sub curba concentraiilor sanguine sau plasmatice, ale radioactivitii totale,
dup administrare per os;
. ASCR* i.v. (i.a.) = aria de sub curba concentraiilor sanguine sau plasmatice, ale radioactivitii totale,
dup injectare i.v. sau i.a.
Prin aceast metod se determin cu precizie coeficientul de absorbie (f) dac, n urma posibilului
efect al primului pasaj intestinal, metaboliii se absorb. In caz contrar, n valoarea lui/va fi inclus i efectul
primului pasaj intestinal (E,).
Medicamentele cu un coeficient de absorbie nesemnificativ, per os, nu pot fi administrate pe aceast
cale, pentru efecte sistemice. Ex.: strofantin (cardiotonic), antibiotice aminoglicozidice (tip streptomicin),
sulfamidele intestinale (ftalilsulfatiazol).
2.I.2.2.
Biodisponibilitatea relativ
Biodisponibilitatea relativ se exprim prin:
cantitatea de substan activ dintr-un medicament, care dup administrare ajunge n circulaia
general;
viteza cu care se realizeaz acest proces.
Se determin cnd cu substana respectiv nu se poate prepara o soluie apoas injectabil pentru
calea intravenoas i, n consecin, nu se poate determina biodisponibilitatea absolut a substanei
active.
Evalueaz comparativ dou ci de administrare diferite, dou forme farmaceutice diferite sau formulri

diferite, precum i un medicament nou comparativ cu medicamentul leader (primul introdus n terapie
sau cel mai eficace cunoscut). Se exprim procentual.
ASCT

Formula biodisponibilitii relative: Bi =


x 100,
ASCR
unde: ASCT = ASC a preparatului testat,
ASCR = ASC a preparatului de referin.
Dac dozele nu pot fi aceleai, se ajusteaz formula, cu dozele respective.
Valoarea ASC exprim ntreaga cantitate de substan absorbit, dar este independent de viteza
absorbiei, pe care nu o reflect. Din aceast cauz, pentru evaluarea biodisponibilitii relative, nu este
suficient s se compare ASC, pentru c este foarte posibil ca valorile celor dou ASC s fie egale, dar
nesuperpozabile, deoarece desfurarea lor n timp nu este aceeai (fig. 2.4).
35
Conc.'

Fig. 2.4. Curbele concentraie - timp, pentru trei produse farmaceutice (1, 2, 3), administrate per os n
aceeai doz; ASC sunt identice ca mrime, dar nesuperpozabile n timp, deoarece difer viteza de
absorbie; C, difer; biodisponibilitatea relativ difer.
n consecin, Bret se exprim nu numai prin ASC, ci i prin viteza de absorbie, respectiv prin
concentraia maxim, timpul pentru obinerea concentraiei maxime sau timpul de debut al efectului,
durata efectului, intensitatea efectului, concentraia minimal eficace i concentraia maximal eficace.
2.I.2.3.
Biodisponibilitatea relativ - optimal
Evalueaz comparativ biodisponibilitatea a dou forme farmaceutice, din care una este forma de
referin cu biodisponibilitatea maxim. Deci necesit determinarea biodisponibilitii pentru fiecare form
farmaceutic i cunoaterea formei farmaceutice cu biodisponibilitatea optim.
Teoretic, se consider c forma farmaceutic cu biodisponibilitatea maxim este soluia i, ca urmare,
forma de referin utilizat este n general soluia apoas (tabelul 2.2).
Tabelul 2.2
Biodisponibilitatea relativ optimal, a formelor farmaceutice,per os (ordine descresctoare)
Forme
Forme farmaceutice
farmaceutice lichide
solide

pudr
granule
comprimate, gelule,
soluie apoas
capsule moi forme cu
emulsie U/A Soluie
eliberare rapid forme cu
uleioas emulsie A/U
eliberare prelungit
suspensie apoas
forme cu eliberare
suspensie uleioas
controlat
Aceast ordine este relativ i poate s fie modificat, n funcie de substana medicamentoas i de
substanele auxiliare utilizate.
36
2.I.2.4.
Noiuni privind studiile de biodisponibilitate
2.1.2.4.1, Motivaii (scopuri) pentru studiile de biodisponibilitate Pot fi numeroase:
- formularea unei substane active noi;
- modificarea dozei de substan activ, n produsul farmaceutic;
- schimbarea cii de administrare;
- o nou form farmaceutic;
- modificarea posologiei (doza administrat i ritmul administrrii);
- modificarea formulrii medicamentului;
- studiul variabilitii aijelor de fabricaie;
- studiul influenei factorilor fiziologici (vrst, sex, alimentaie);
- studiul influenei factorilor patologici (afeciuni hepatice etc.);
- studiul influenei ritmurilor circadiene;
- studiul interaciunilor ntre dou sau mai multe substane active;
- evaluarea bioechivalenei a dou forme farmaceutice de acelai tip sau diferite;
- studiu farmacocinetic;
- studiu farmacogenetic.
Fiecare dintre aceste motivaii conduce la realizarea unui protocol de studiu special, adaptat scopului.
Se face n funcie de scopul urmrit i innd seama de reguli generale. Scopul se refer la tipul de
biodisponibilitate ce urmeaz a fi determinat.
Regulile generale privesc: metodele de dozare a substanelor active, alegerea subiecilor, condiiile
experimentale. Astfel:
- Metodele de dozare trebuie s fie foarte sensibile i specifice pentru substana respectiv;
- Subiecii s fie perfect sntoi i ct mai apropiai ca ras, sex, vrst, greutate, activitatea pe care
o desfoar;

- Posologia poate fi n doz unic sau n doze repetate;


- Pentru referin, n funcie de scop se aleg: cale i.v., soluia apoas, sau medicamentul leader;
- Frecvena i durata prelevrii probelor i dozrilor se stabilesc n funcie de timpul de njumtite a
substanelor active n snge (T1/2);
- Alimentaia indivizilor este n funcie de posologie (n doz unic, experimentul se face pe
nemncate; n doze repetate, alimentaia este dat la aceleai intervale i la fel ntru toi indivizii). Studiul
se face ncruciat i randomizat.
studiul ncruciat fiecare individ primete toate preparatele cercetate, succesiv, cu pauze ntre
preparate. Stabilirea timpului la care se face ncruciarea i ordinea n care se primesc preparatele se face
pe baz de tabele speciale (de randomizare), diferite, n funcie de numrul preparatelor farmaceutice i
T1/2.
2.I.2.4.2.
Stabilirea protocolului de determinare a biodisponibilitii
37
2.2. FACTORII CARE INFLUENEAZ BIODISPONIBILITATEA
2.2.1.
ASPECTE GENERALE
Factorii care influeneaz biodisponibilitatea sunt dependeni de:
medicament;
organism;
substane asociate.
2.2.I.I.
Factorii dependeni de medicament
Sunt factori farmaceutici i fizico-chimici, dependeni de:
forma farmaceutic;
substana activ.
2.2.1.1.1.
Forma farmaceutic
Factorii care influeneaz sunt:
tipul formei farmaceutice (drajeu, comprimat, capsul, soluie etc.);
forma ei geometric;
formularea;
tehnologia de fabricaie;
adjuvanii (tipul i proporia).
Aceti factori influeneaz viteza i timpul de eliberare a substanei active (fac obiectul studiilor de
Tehnologie farmaceutic i Biofarmacie).
Tabelul 2.3
Timpul de tranzit GI, al diferitelor forme farmaceutice, la adultul cu funcie GI normal (Ore, valori medii

DS)
(dup Ritschel W.A. i Keams G.L., 2004)
Forma
Stomac
Intestin
Colon
farmac
(timp de
subire (timp (timp de
eutic
tranzit)
de tranzit)
sosire)
Tablete 2,7 1,5
3,1 0,4
4,4 1,0
Capsule 0,8 1,2
3,2 0,8
3,9 1,9
Soluii
0,3 0,07
4,1 0,5
4,4 0,5
2.2.1.1.2.
Substana activ
Substana activ influeneaz prin:
mrimea particulelor;
structura chimic (sare, ester, complex etc.);
solubilitate - hidrosolubilitate sau liposolubilitate;
coeficient de partaj ulei-ap;
38
I
*
e,
fi
$
starea fizic (hidratat sau anhidr, cristalin sau amorf, polimorfism);
mrimea moleculei (G M);
doza de administrare;
particulariti farmacocinetice la locul de absorbie (biotransformare, coeficient de absorbie);
profil farmacocinetic de tip retard (% legare de proteinele plasmatice, % legare de proteinele
tisulare, % de reabsorbie n tubii renali, participarea la circuitul entero-hepatic).
Aceti factori influeneaz viteza i timpul de dizolvare precum i absorbia substanei active.
2.2.1.2.
Factorii dependeni de organism
Sunt:
factori generali;
factori particulari.
2.2.1.2.L Factorii generali
Sunt factorii ce influeneaz transferul prin membranele biologice; suprafaa, grosimea, lipidele, porii,
sistemele membranare de transport activ, polarizarea i mediul pe cele dou fee ale membranei.
2.2.I.2.2.
Factorii particulari

Sunt factori farmacocinetici, fiziologici i patologici;


calea de administrare i modul de administrare;
starea fiziologic;
starea patologic.
2.2.I.2.2.I. Calea de administrare influeneaz prin:
Tipul membranelor biologice strbtute i numrul lor, la nivelul cii de administrare;
Suprafaa i grosimea;
Vascularizaia lor i debitul circulator local;
Timpul de contact;
pH-ul la locul de absorbie;
Efectul primului pasaj;
Modul de administrare:
perfuzie sau bolus;
doz unic sau doze repetate.
2.2.I.2.2.2. Starea fiziologic poate fi:
obinuit sau particular (ciclu menstrual, stare de graviditate, vrste extreme);
bioritmurile.

39
2.2.1.2.23.
Starea patologic poate fi:
a cii respective;
sistemic;
anomalii genetice.
Aceti factori influeneaz absorbia.
2.2.13.
Asocierea cu diverse substane
Poate s influeneze absorbia i biodisponibilitatea asocierea cu:
medicamentele;
alimentele.
2.2.2.
FACTORII FIZICO-CHIMICI CE INFLUENEAZ DIZOLVAREA I BIODISPONIBILITATEA
2.2.2.I.
Dizolvarea
Dizolvarea este dispersia substanei pn la nivel molecular, ntr-un solvent, n organism dizolvarea se
produce n lichidul biologic de la locul de administrare.
Dizolvarea este o etap prealabil absorbiei i limitant pentru absorbie n cazul substanelor greu
solubile n ap (sub 0,3 g/100 ml) (fig. 2.5).
Factorii care influeneaz dizolvarea reies din formula Noyes-Withney. dC
Viteza de dizolvare: v = = Kdx S(Cs - Q, dt

unde: Kd = constanta vitezei de dizolvare,


S = suprafaa de schimb substan - solvent,
Cs = concentraia de saturaie,
C = concentraia la timpul t, n volumul total de solvent.
In vivo: C> 0 (n raport cu Cs), deci: v = = Kd x S x C5.
dt
Ecuaia Stockes-Einstein exprim constanta vitezei de dizolvare:
unde: D = coeficientul de difuziune al substanei dizolvate n solvent, funcie de:
viscozitatea solventului,
temperatur;
h = grosimea stratului adiacent substanei care se dizolv (a stratului de soluie saturat), dependent
de agitaie;
S = suprafaa de schimb ntre substan i solvent.
40
Fig. 2.5. Reprezentarea schematic a efectului de etap limitant (adaptat dup Leucua S.E., 1975).
Suprafaa este: S = ,
y
rxd
unde: G = greutatea substanei; r = raza particulei; d = densitatea.
comprimat
dezintegrare
^dezagregare
particule
^dizolvare
soluia de substan medicamentoas
1absorbie
Dizolvarea este etapa limitant pentru absorbie
Concentraia de saturaie (Cs) depinde de solubilitatea substanei respective.
Pentru aceeai substan activ, n aceeai doz, d i G sunt constante, iar Kd este constant (n aceleai
condiii fiziologice). Rezult c viteza de dizolvare (v) depinde de urmtoarele variabile biofarmaceutice:
- raza particulelor (r);
- solubilitatea substanei (Cs).
n condiii patologice, Kd va fi variabil n funcie de temperatur, secreii, motilitate etc.

2.22.2.
Mrimea particulelor (r)
Reducerea mrimii particulelor crete suprafaa de schimb i viteza de dizolvare.
Prin urmare, viteza de dizolvare crete cu gradul de dispersie i deci cu gradul de pulverizare.
Exemplu: Griseofulvina se dizolv i se absoarbe cu att mai bine cu ct este mai avansat pulverizat
(ultramicronizat), astfel c 250 mg ultramicronizate dau concentraii plasmatice mai mari dect 500 mg
micronizate.
Sunt ns i cazuri n care nu este indicat reducerea dimensiunii particulelor. Astfel este cazul
substanelor degradabile la pH-ul acidului gastric, ca de ex. eritromicina baz.
2.2.2.3.
Solubilitatea substanei (Cs)
Este n funcie de:
- Starea fizic;
- Starea chimic;
- Constanta de disociere (pKa).
41
2.2.2.3.1.
Starea fizic
Se refer la:
- stare amorf sau cristalin;
- polimorfismul;
- stare hidratat sau anhidr.
Formele amorfe sunt mai hidrosolubile n comparaie cu formele cristaline (ex. insulina amorfa).
Exist deosebiri de solubilitate ntre diverse forme de cristalizare (ex. aspirina), n cadrul
polimorfismului, formele metastabile sunt mai hidrosolubile dect forma stabil spre care tind (ex. derivaii
acidului barbituric). n cazul cloramfenicolului palmitat exist 3 forme polimorfe:
- forma amorfa cu dizolvare i hidroliz gastro-intestinal destul de rapid,
- forma cristalin A cu dizolvare i hidroliz practic nul i
- forma cristalin B ce d nivele serice de 10 ori mai mari.
n consecin, Farmacopeile limiteaz forma cristalin A la 10%.
Forma anhidr este mai hidrosolubil, comparativ cu forma hidratat (ex. ampicilina anhidr).
2.2.23.2.
Starea (structura) chimic
Se refer la:
- modificarea structurii chimice a substanei medicamentoase, cu formare de sruri sau esteri;
- modificarea valenei;
- structura chimic de tip retard.
2.2.23.2.1, Formarea de sruri. Substanele bazice sau acide pot fi transformate n srpri pentru a li se
mri hidrosolubilitatea.

Este-fc tijetod pentru hidrosolubilizarea alcaloizilor i anestezicelor locale.


Se floete n cazul acizilor slabi pentru a le crete solubilitatea n mediul acid gasc. Se formeaz
sarea acidului respectiv, care funcioneaz ca propriul ei tampon," ridicnd pH-ul gastric de la acid, la un
pH = 5 - 6, la care va aprea o cantitate mai mare de form ionizat i deci de form hidrosolubil.
Exemplu: n cazul acidului acetil-salicilic se utilizeaz acetil salicilat de Na (fig. 2.6).
Nu toate srurile cresc hidrosolubilitatea. Exemplu, la penicilina G, hidrosolubilitatea scade n ordinea:
sarea de Na > sarea de K > sarea de Ca > acidul > procain penicilina > benzatin penicilina (structur
retard).
42

J
\

- pentru a masca un gust ru al substanei active (ex. cloramfenicolul palmitat);


- pentru a mpiedica distrugerea substanei active n tubul digestiv (ex. eritromicina propionat, cu
biodisponibilitate crescut);
- pentru a realiza structuri retard, deoarece n general scad hidrosolubilitatea i viteza de dizolvare (ex.

esterii hormonilor steroizi sexuali i substanelor neuroleptice).


Sunt i cazuri n care efectul este invers, adic unii esteri favorizeaz hidrosolubilitatea (exemplu
hidrocortizon hemisuccinat, utilizat pentru soluiile injectabile i.v.).
2223.2.2). Valena. Modificarea valenei poate influena absorbia i biodis- ponibilitatea. Ex. Fe 2+ se
absoarbe prin transport activ, iar Fe3+ nu; absorbia Fe2+ este diferit i n funcie de felul anionului, ce
influeneaz gradul de ionizare.
2.2.23.3.
Gradul de disociere i corelaia dintre pKa, i pH
Gradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei i dizolvarea.
Gradul de disociere depinde de constanta de disociere (pKJ i pH-ul mediului de la locul de administrare.
Modificarea pH-ului influeneaz hidrosolubilitatea substanei, pentru c n funcie de pH se modific
gradul de ionizare i raportul ntre cantitatea de form ionizat, care este hidrosolubil, i cantitatea de
form neionizat, care este mai liposolubil n general.
Acizii slabi se afl sub form ionizat, n cantitate mai mare, ntr-un mediu bazic (de exemplu intestinal),
n care se vor dizolva mai rapid.
Bazele slabe sunt sub form ionizat n mediu acid (de exemplu gastric).
Solubilitatea total, n funcie de pKa i pH, este dat de formula:
Cs = [HA] + [A-] = [HA] (1 + 10pH~pKa) pentru acizi, i
Cs = [B] + [BH+] = [B] (1 + IO'*8-*) pentru baze.
43
Pentru a favoriza hidrosolubilitatea acizilor se poate aduga ca substan auxiliar n forma
farmaceutic o substan bazic, ce crete pH-ul i favorizeaz ioniza-rea (exemplu: aspirina tamponat).
Dar, nu numai hidrosolubilitatea i viteza de dizolvare sunt influenate de pH, ci i trecerea prin
membranele biologice i viteza de absorbie.
pH-ul influeneaz cele dou procese n sens invers. Adic, pH-ul care favorizeaz ionizarea (i deci
hidrosolubilitatea i dizolvarea n ap) va influena negativ trecerea prin membranele biologice (i deci
absorbia) pentru c, scznd cantitatea de form neionizat (mai liposolubil), va diminua trecerea
acestei forme prin membran, prin difuziune simpl (a se vedea cap. 3, punctul 3.1).
pH-urile extreme, acid i alcalin, favorizeaz disocierea i procesul de dizolvare, i defavorizeaz
difuziunea prin membran. De aceea trebuie gsit un pH optim ca s se asigure att o dizolvare ct i o
absorbie mai bun.
2.2.3.
FACTORII DEPENDENI DE ORGANISM,
CE INFLUENEAZ ABSORBIA I BIODISPONIBILITATEA
Sunt:
- Factori generali ce influeneaz transferul prin membranele biologice:
permeabilitatea membranei,

pH-ul mediului;
- Factori particulari:
calea de administrare,
starea fiziologic,
starea patologic;
- Substane asociate: medicamente, alimente, fumatul.
2.2.3.1.
Factori generali ce influeneaz transferul prin membranele biologice, absorbia i
biodisponibilitatea
2.2.3.1.1. Caracteristicile de permeabilitate a membranelor biologice, la nivelul diferitelor ci de absorbie
Din punct de vedere al permeabilitii, membranele se grupeaz n urmtoarele clase:
Membrane lipidice fr pori, uor permeabile i cu biodisponibilitate ridicat pentru medicamente
lipofile, neionizabile:
- mucoasa gastric;
mucoasa bucal;
- pielea.
Membrane lipidice cu pori, bine permeabile i cu biodisponibilitate mare pentru substane lipofile,
neionizate, i limitat pentru substane hidrofile cu GM mare relativ:
- mucoasa intestinului subire;
- mucoasa intestinului gros i rect;
44
mucoasa ocular;
mucoasa nazal;
mucoasa vezicii urinare.
Membrane lipidice cu pori mari, permeabile i biodisponibilitate ridicat pentru substane lipofile i
hidrofile cu GM mari:
alveolele pulmonare.
2.2.3.1.2.
pH-urile fazelor apoase n contact cu membranele absorbante
Procentul de substan nedisociat, absorbabil prin difuziune simpl, depinde de corelaia dintre
constanta de disociere (pKa) a substanei i pH-ul fazei apoase.
Faza apoas de la nivelul diferitelor membrane absorbante prezint pH-uri diferite, influennd diferit
absorbia i biodisponibilitatea acizilor slabi i bazelor slabe.
Tabelul 2.4
Valorile pH-ului mfazelor apoase, in contact cu mucoasele absorbante
(dup D. Dobrescu, 1981)
Mucoasele tubului pH-ul

digestiv
Coninut gastric
1,03-3,0
Coninut
duodenal
4,8 - 8,2
Coninut iejunal
7,5 - 8,0
Coninut colon
7,0-7,5
Coninut rect
5,5-7,5
Alte suprafee
mucoase
pH-ul
Cavitatea bucal
6,2-7,2
Coninut vaginal
3,5-4,2
Coninut uretral
5,0-7,0
Secreii
conjunctivale
7,3-8,0
Exist deci pH-uri diferite, la nivelul diferitelor ci de administrare, i anume:
pH-uri acide:
puternic - mucoasa gastric;
slab - mucoasele duodenal superioar, vaginal, uretral, bucal;
pH-uri alcaline:
mucoasa intestinului subire (duoden terminal, jejun);
ocular.
2.2.3.I.3.
Variaii ale factorilor generali
Factorii generali implicai n transferul prin membrane pot suferi modificri. Sursele ce pot produce
modificri ale factorilor implicai n trecerea prin membranele biologice sunt de natur fizio-patologic i
generate de asocieri (medicamente sau/i alimente).
Factorul principal care poate fi modificat este pH-ul.
45
22.3.1.3.1.
Variaii alepH-ului au loc:
- n condiii fiziologice, funcie de vrst; de exemplu la nou-nscut pH-ul gastric este neutru, ajungnd
la pH acid n jurul vrstei de 3 ani;
- n condiii fiziologice speciale; de exemplu la femeia gravid pH-ul gastric crete cu 40% fa de
normal;
- n stri patologice ca:
hipoclorhidrie pn la aclorhidrie, sau hipercloifaidrie;
infecii la diferite niveluri (bucal, vaginal);

- n funcie de bioritmuri; de exemplu n timpul nopii, n stare de somn, se instituie o acidoz.


22.3.122. Variaii ale altor factori se refer la:
- Sistemele membranare de transport depind de energia metabolic celular, care la rndul su
depinde de factori biologici, patologici, bioritmuri.
- Coninutul n proteine pe cele dou fee ale membranei poate fluctua:
n stri fiziologice particulare (hipoproteinemie n sarcin i vrste extreme);
n stri patologice (hipoproteinemie n insuficiena hepatic).
2.2.32. Factori particulari ce influeneaz biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea pe diferite ci de administrare este n funcie de specificul cii i de factorii
particulari ce acioneaz la nivelul cii.
2.2.3.2.1.
Tipul de membrane, din punct de vedere al permeabilitii
Din punct de vedere al permeabilitii i biodisponibilitii ridicate pentru aciune sistemic, se remarc:
- mucoasa intestinului subire, ca o membran lipidic cu pori i sisteme membranare de transport
specializat, cu suprafa foarte mare, avnd permeabilitate mare i deci biodisponibilitate mare pentru
diferite tipuri de substane medicamentoase - lipofile, hidrofile, polare, ioni etc.;
- epiteliul alveolar, ca o membran lipidic cu pori mari, cu suprafa foarte mare, avnd
permeabilitate i biodisponibilitate bun pentru substane lipofile i hidrofile cu GM mare.
2.2.3.2.2.
Numrul de membrane traversate n etapa absorbiei
Numrul i tipul de membrane traversate n procesul de absorbie influeneaz semnificativ
biodisponibilitatea cilor de absorbie.
Din punct de vedere al numrului i tipului de membrane biologice traversate n procesul absorbiei, se
difereniaz:
- cile naturale;
- cile artificiale.
46
Pe cile naturale, absorbia necesit transferul prin dou tipuri de membrane, i anume:
epiteliile mucoaselor sau epiderma;
endoteliul capilarelor din esutul subepitelial sau subepidermic.
Pe cile artificiale, injectabile, intratisulare, absorbia se reduce la traversarea unui singur tip de
membrane, i anume endoteliul capilar.
De aceea, biodisponibilitatea pe cile injectabile este n general mai mare comparativ cu cile naturale
(fac excepie cile sublingual i alveolar).
2.2.3.23.
Suprafaa membranei
Se remarc prin suprafa mare:
mucoasa intestinal (calea per os), 100 m2,

epiteliul alveolar (calea respiratorie), 200 m2.


2.2.3.2.4.
Grosimea membranei
Se evideniaz ca membrane subiri:
epiteliul alveolar;
mucoasa sublingual.
2.23.2.5.
Timpul de contact
Este mare la:
calea p.o., pentru absorbia la nivel intestinal (n condiii fiziologice);
calea i.m. i s.c., funcie de debitul circulator local i de forma farmaceutic.
2.2 J.2.5.1, Factori specifici ce influeneaz timpul de contact
2.23.2.5.1.1. Factorii care tind s scurteze timpul de contact sunt:
- La calea sublingual, secreia salivar (apar 2 pic-uri ale concentraiei plas- matice: unul pentru
absorbia sublingual, iar cellalt pentru cea per os);
- La calea intrarectal, reflexul de respingere (depinde i de locul unde se afl supozitorul);
La calea ocular, secreia lacrimal i canalul lacrimo-nazal;
La calea respiratorie, factorii sunt specifici locului absorbiei.
Factorii specifici ce reduc timpul de contact la nivelul cii respiratorii sunt:
n zona nazal, secreiile nazale;
La nivelul epiteliului bronhiolo-alveolar:
-secreiile bronice mucoase (care contribuie la eliminarea medicamentelor administrate ca aerosoli,
prin antrenarea n mucus i ndeprtarea din arborele respirator cu ajutorul cililor celulelor ciliate);
-umiditatea aerului (care reduce biodisponibilitatea substanelor higro- scopice, prin mrirea diametrului
particulelor de aerosoli i reinerea lor n cile respiratorii superioare);
47
-turbulena gazelor n timpul expiraiei (ce influeneaz n sensul eliminrii substanei active).
2.2.3.2.5.I.2. Factorii care prelungesc timpul de contact sunt, de exemplu, n cazul mucoasei gastrice,
administrarea n prezena alimentelor (pe mncate).
2.2.3.2.6.
Vascularizaia
Mucoasele foarte bine vascularizate sunt:
- mucoasa intestinal (reea de capilare sanguine i limfatice),
- mucoasa sublingual,
- mucoasa nazal (pemind uneori apariia de efecte adverse sistemice, n special la copil).
2.23.2.7. Clearancepresistemic.
Primul pasaj hepatic, intestinal sau pulmonar
Clearance-ul presistemic al unor medicamente administrate per os poate fi realizat de numeroi factori:

- eliberarea incomplet din forma farmaceutic;


- complexarea fizic, la complexi neabsorbabili (cu ionii bivaleni sau trivaleni din alimente i
medicamente antiacide sau antianemice);
- degradarea chimic neenzimatic (la pH-ul acid gastric) sau enzimatic (enzimele intestinale i
hepatice) - efect de prim pasaj intestinal i hepatic;
- biotransformarea microbian, provocat de flora microbian intestinal;
- tranzitul gastrointestinal accelerat.
Efectul primului pasaj se manifest prin biotransformarea substanei active naintea intrrii n circulaia
sistemic i prin reducerea n consecin a biodisponibilitii absolute a substanei respective pe acea cale
de administrare.
Efectul cantitativ final asupra biodisponibilitii medicamentelor administrate per os depinde n principal
de urmtorii factori:
- rata de biotransformare la nivel intestinal sau/i hepatic;
- coeficientul i rata de absorbie a medicamentului respectiv (n corelaie cu coeficientul de
lipofilie/hidrofilie sau specificitatea pentru sistemele de transport aliv).
Nu sufer efectul primului pasaj medicamentele administrate injectabil, pe cile intraarterial i
intracardiac.
Restul cilor de administrare prezint primul pasaj, i anume:
- primul pasaj pulmonar: cile intravenoas, sublingual, intrarectal inferioar, intraosoas,
intraseroas;
- primul pasaj hepatic i pulmonar: calea intrarectal superioar (n cazul n care supozitorul migreaz
n rectul superior);
- primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar: calea oral.
48
fW
i.
I
I
'h
|

m
2.2.4.
MODIFICRI ALE ABSORBIEI I BIODISPONIBILITII, PER OS
Sursele (factorii) de variaie a absorbiei i biodisponibilitii per os sunt:
Fiziologice:

vrste extreme;
nutriie;
bioritmuri;
strile fiziologice speciale (sarcina, lactaia);
Patologice:
ale cii - maladiile gastrointestinale (hipo- i hiperfuncii, secretorii i motorii, boala ulceroas);
ale altor organe:
tulburri cardio-vasculare (insuficiena cardiac, hTA sau HTA);
tulburri hepatice (hepatite, ciroze);
tulburri metabolice (ce influeneaz oxigenarea, energia tisular, activitatea sistemelor active);
genetice;
Asocierea cu alimente sau cu alte substane medicamentoase.
Aceste surse pot induce modificri asupra funciilor gastro-intestinale de care depind absorbia i
biodisponibilitatea per os.
Tabelul 2.5
Efectele factorilor ce influeneaz absorbia gastrointestinal i biodisponibilitatea per os
(dup Ritschel W.A. i Keam G.L., 2004, completat)
Funciil
Efectele asupra absorbiei
e GI
gastrointestinale
modific Factorii ce
ate
intervin
Golirea
Volumul

Volumul mare al
stomac alimentel alimentelor ingerate
ului
or
antreneaz iniial o accelerare,
ingerate
urmat de o ntrziere a golirii
stomacului

Lichidele sunt mai rapid


evacuate, comparativ cu
solidele
Tipul
alimentel
or
Grsimile scad viteza de golire
Viscozitat Creterea viscozitii reduce
ea
viteza de golire
Presiunea Creterea presiunii osmotice

osmotic

reduce viteza de golire

Medicame Alcalinizante ( bicarbonat de


ntele
sodium) - cresc viteza de
golire
Anticolinergice, analgezice,
narcotice, etanol, sruri
biliare, acidifiante - scad
viteza de golire
Modlitat Viscozitat
Alimentele solide
ea
ea
prelungesc durata tranzitului
intestin alimentel
Viscozitatea crescut
al i
or
prelungete timpul de tranzit,
Durata
dar reduce viteza de dizolvare
tranzitul
i difuziune
ui
Medicame Anticolinergicele scad
ntele
motilitatea i prelungesc
durata tranzitului
49
Tabelul 2.5 (continuare)
Debitul Alimentel Ingerarea alimentelor crete
sanguin e
fluxul sanguin n teritoriul
splanhn
splanhnic
ic
Munca
Munca fizic intens reduce
fizic
fluxul sanguin n teritoriul
splanhnic
Interac Alimentel Alimentele pot forma, cu unele
iuni
e
medicamente, complexe cu
directe
solubilitate sczut
cu
Activitate
medica a
Enzimele din tractul GI pot
mentel enzimatic degrada unele medicamente
e

(efect de prim pasaj intestinal)


Mucus
Mucusul tractului GI poate
adsorbi medicamentele,
formnd complexe cu

solubilitate redus
Bila

Bila crete tensiunea


superficial, accelernd rata
de dizolvare a unor
medicamente
*
Dar bila poate forma, cu
unele medicamente, complexe
neabsorbabile
2.2.4.1.
Modificri ale funciilor aparatului digestiv
2.2.4.I.I.
pH-ul gastrointestinal
2.2.4.1.1.1.
Sursele de variaie sunt:
- Vrsta; la nou-nscut pH = 6 - 8, apoi la 3 ani ajunge pH =1-2;
- Alimentele (cu excepia celor acide) ridic pH-ul la aproximativ 3;
- Disfuncii secretarii acide (hipo- i hiperaciditatea);
- Asocierea cu medicamente antiacide poate ridica i chiar inversa pH-ul acid gastric la pU alcalin, n
cazul carbonatului acid de sodiu.
2.2.4.1.1.2.
Modificrile de pH i absorbie. Cnd pH-ul crete:
- poate sdea absorbia gastric a medicamentelor acide;
- scade absorbia Fe+3 [se formeaz Fe(OH)3 i nu se mai reduce Fe3+, la Fe2+ absorbabil];
- are loc dizolvarea precoce la nivel gastric a preparatelor enterosolubile.
2.2.4.1.2.
Debitul sanguin
2.2.4.I.2.I.
Surse de variaie pot fi:
- Vrsta; n primele luni de via, TA este mai mare dect la adult, antrennd modificri ale debitului
sanguin, inclusiv la nivelul tubului digestiv;
- Stri patologice, ca insuficien cardiac, hTA, HTA, oc sau colaps, modific debitul sanguin local;
- Alimentele pot modifica debitul sanguin splanhnic, n funcie de cantitate i compoziie. Astfel:
ingestia prelungit i glucoza scad debitul splanhnic; proteinele cresc fluxul sanguin intestinal;
- Postura influeneaz debitul sanguin, astfel postura culcat l crete;
50
- Medicamentele:
cardiotonicele i propranololul cresc debitul sanguin,
vasodilatatoarele i vasoconstrictoarele influeneaz debitul n funcie de teritoriul pe care
acioneaz.
2.2.4.I.2.2. Modificrile debitului sanguin i absorbiei. Cnd debitul sanguin este redus, resorbia scade
prin:

- scderea gradientului de concentraie (cj - c2), ntre locul de administrare i snge;


- scderea transportului activ, prin scderea oxigenrii esutului.
2.2.4.I.3.
Viteza de golire a stomacului
Este limitant pentru absorbia intestinal.
2.2.4.1.3.1.
Sursele de variaie sunt:
- Fiziologice: vrsta, somnul, starea emoional, postura;
- Patologice: afeciuni digestive, hepatice, metabolice, durere;
- Asocieri: alimente, medicamente.
2.2.4.1.3.2.
Modificrile vitezei de golire a stomacului i absorbiei.
Scderea vitezei de golire a stomacului are efect limitant asupra absorbiei intestinale, diminund viteza
de absorbie intestinal.
Nou-nscutul are o vitez sczut de golire a stomacului fa de adult.
Ingestia de alimente (compoziia, viscozitatea, temperatura, cantitatea) influeneaz diferit; de exemplu
lipidele reduc viteza de golire a stomacului i cresc absorbia medicamentelor puin liposolubile, ca
griseofulvina.
Medicamentele:
- unele stimuleaz motilitatea, ca de exemplu metoclopramid;
altele o inhib, ca de exemplu antispasticele (mai ales neurotrope de tip atropin, propantelin).
Poziia culcat pe partea dreapt (mica curbur) reduce timpul de stagnare. Unele boli cresc viteza de
golire, ca de exemplu ulcerul duodenal, colecistita, gastroenterotomia.
Alte boli scad viteza de golire, ca de exemplu ulcerul gastric, diabetul zaharat, infarctul de miocard,
mixedemul.
2.2.4.I.4.
Motilitatea intestinal
2.2.4.1.4.1.
Surse de variaie sunt: vrsta, patologia, asocierile cu alimente i medicamente.
2.2.4.1.4.2.
Modificrile motilitii intestinale i absorbiei. La vrstnici motilitatea intestinal este
sczut i absorbia lent.
Insuficiena cardiac scade motilitatea, prin scderea debitului sanguin. Laxativele cresc motilitatea
intestinal, reducnd absorbia medicamentelor la nivelul duodenului.
51

2.2.4.L5. Efectul primului pasaj hepatic


Este corelat cu clearance-ul hepatic (OH)
ClH depinde de trei factori:
- O intrinsec hepatic (CI intrinsec);
- debitul sanguin hepatic;
- fracia de medicament liber n snge (nelegat de proteinele plasmatice).
OH este cu att mai mare cu ct aceti factori sunt mai mari.
Variaiile debitului sanguin hepatic influeneaz OH, n cazul substanelor cu O intrinsec hepatic ridicat.
Variaiile fraciunii libere de medicament influeneaz Oh, pentru substanele cu O intrinsec hepatic slab.
2.2.4.1.5.1.
Surse de variaie a OH sunt:
- Strile patologice, ce influeneaz adesea negativ cei trei factori de care depinde Oh;
- Interaciunile medicamentoase.
2.2.4.1.5.1.
L Strile patologice influeneaz cei trei factori n mod variabil i adesea n sens opus.
Ciroza i hepatita produc:
- scderea OH intrinsec;
- creterea fraciei libere (prin hipoproteinemie sau/i hiperbilirubinemie; bili- rubina intr n competiie
pentru legarea de proteine).
Insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, putnd reduce OH al medicamentelor cu OH intrinsec
ridicat (ex. propranolol, lidocain).
Hipertiroidia crete metabolismul i biotransformrile hepatice (hipotiroidia influeneaz invers).
Insuficiena renal scade fixarea pe proteinele plasmatice i poate crete OH, n cazul unui OH intrinsec
slab.
2.2.4.1.5.1.2. Interaciunile medicamentoase pot modifica OH
Inducia enzimaic crete, iar inhibiia enzimatic scade efectul primul pasaj i O h.
Asocierea cu medicamente inductoare sau inhibitoare enzimatice puternice modific OH i
biodisponibilitatea.
Exemple de inductori enzimatici: fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, rifampicina.
Exemple de inhibitori enzimatici: fenilbutazona, cimetidina, contraceptive orale, anticoagulante
cumarinice, cloramfenicol.
Modificarea debitului sanguin hepatic poate fi indus prin vasodilatatoare sau vasoconstrictoare.
Efectul factorilor ce influeneaz OH i efectul primului pasaj nu sunt importante dct n cazul
medicamentelor cu clearance intrinsec hepatic ridicat i prin urmare cti factor de biodisponibilitate
absolut redus (F < 0,75); de ex. beta- adrenolitice (propranolol, alprenolol, labetolol), lidocain,
verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilin, desipramin) morfin etc.
52

2.2.4.2.
Efectul factorilor bioritm, sarcin i patologie gastro-intestinal
2.2.4.2.
l.Bioritmuri
Au fost evideniate, la om i la animale, variaii funcionale circadiene. Astfel n cazul unei mese
standard:
- viteza de golire a stomacului crete cu 54% la ora 8, fa de ora 20;
- tranzitul intestinal este de 2 ori mai mare ziua fa de noapte;
- debitul sanguin intestinal crete de 2 ori n activitate;
- excreia biliar crete cu 25% n perioadele postprandiale;
- activitatea enzimatic sufer variaii circadiene, existnd un pic de activitate enzimatic n timpul
fazei de activitate a speciei i individului (ora 8 la om i ora 21 la obolan), n special n ceea ce privete
starea sistemelor oxidative.
Bioritmurile au efect asupra biodisponibilitii i prin influenarea att a transportului transmembranar
i procesului absorbiei, ct i a biotransformrilor i efectului primului pasaj.
2.2A.2.2. Sarcina
n sarcin, motilitatea gastrointestinal scade ca i viteza de golire a stomacului (cu 30 - 50%); secreia
acid gastric scade cu 40% (din primul trimestru) i crete secreia de mucus.
n consecin, n timpul sarcinii, modificrile de absorbie i biodisponibilitate sunt urmtoarele:
- viteza de absorbie intestinal i biodisponibilitatea medicamentelor absorbite intestinal sunt
sczute, prin diminuarea vitezei de golire a stomacului;
- absorbia gastric este favorizat prin creterea timpului de contact;
- absorbia acizilor i bazelor slabe este n funcie de corelaia pKa - pH, fiind n general mai redus
absorbia acizilor.
2.2.4.2.3.
Patologia gastro-intestinal
Bolile aparatului digestiv pot modifica procesele de eliberare, dizolvare i absorbie a substanelor
medicamentoase, cu repercusiuni asupra biodisponibilitii medicamentelor.
- Aclorhidria sau hiperclorhidria modific absorbia i biodisponibilitatea substanelor acide, prin
modificarea pH-ului gastric.
- Atrofia mucoasei intestinale (vilozitilor) duce la malabsorbie, diminund biodisponibilitatea
medicamentelor.
- Diverticuloza intestinului (neoformaii anatomice n form de sac ce se deschid ntr-un organ cavitar)
provoac malabsorbie; n plus, n diverticuli se cantoneaz germeni anaerobi.

- Steatoreea determin malabsorbie pentru substanele lipofile (exemple: vitamine liposolubile ca A,


D, E, K; digitoxin), datorit eliminrii de grsimi n cantiti mari, prin materiile fecale.
- Diareea scade absorbia i biodisponibilitatea medicamentelor, prin accelerarea tranzitului i
scderea timpului de contact.
- Maladia celiac (infantilismul intestinal), ce apare la copii sub 6 ani i se manifest prin diaree cronic
recidivant, scaune grsoase, polihipovitaminoz secundar, poate induce malabsorbie.
- Maladia Crohn (enterit regional), ce evolueaz n puseuri, cu dureri abdominale, scaune diareice,
febr i creterea V.S.H., poate provoca de asemenea malabsorbie.
- Maladiile celiac i Crohn induc modificri de absorbie i biodisponibilitate n sensuri diferite, n
funcie de medicament:
cresc absorbia, de exemplu pentru propranolol, cotrimoxazol, clindamicin;
scad absorbia, de exemplu pentru acetaminofen;
nu modific absorbia, de exemplu pentru rifampicin;
- absorbia eritromicinei este crescut n boala celiac i neschimbat n boala Crohn;
absorbia cefalexinei crete n boala celiac i scade n boala Crohn;
- absorbia pentru lincomicin i alfa-metildopa nu este influenat n boala celiac, dar scade n boala
Crohn.
- Chirurgia gastrointestinal altereaz absorbia i biodisponibilitatea, influenndu-le foarte variabil.
2.2.4.3.
Efectul interaciunilor medicament-medicament
La asocierea unor medicamente pot surveni interaciuni medicamentoase cu mecanisme
biofarmaceutice sau farmacocinetice, interaciuni ce pot influena absorbia i biodisponibilitatea unuia
dintre medicamentele asociate sau a ambelor.
Interaciunile medicamentoase pot fi: directe sau indirecte.
2.2.4.3.I.
Interaciuni directe
- Antiacidele, crescnd pH-ul gastric, favorizeaz dizolvarea medicamentelor acide i grbesc
dizolvarea preparatelor enterosolubile. Antiacidele pot forma, cu alte medicamente, compleci mai puin
solubili (ex. cu penicilamina) sau mai solubili (exemplu cu anticoagulantele cumarinice de tip dicumarol).
- Adsorbantele (crbune, caolin, pectine, rini ca de exemplu colestiramina) pot adsorbi i fora
eliminarea digestiv, reducnd absorbia unor substane active.
- Ionii bivaleni Ca2+, Mg2+ formeaz compleci neabsorbabili cu unele medicamente (exemplu cu
tetraciclin).
- Antihistaminicele H2 (cimetidina, famotidina) cresc pH-ul gastric i pot modifica absorbia i
biodisponibilitatea altor medicamente.
- Aminoacizii (din alimente) pot intra n competiie cu medicamentele cu structur de aminoacid,
pentru sistemele de transport activ (exemplu levodopa i alfa-metildopa).

54
.
2.2A.3.2. Interaciuni indirecte
l.'
Interaciunile indirecte apar la asocierea cu medicamente ce acioneaz asupra unor funcii ale
aparatului digestiv sau ale aparatului cardio-vascular, modificnd astfel: viteza de golire a stomacului,
clearance-ul hepatic, fluxul sanguin hepatic.
- Diminueaz viteza de absorbie intestinal a medicamentelor, acele medicamente care reduc viteza
de golire a stomacului, ca de exemplu antispasticele (mai ales cele cu mecanism parasimpatolitic, tip
atropin) i morfinomimeticele.
- Invers, grbesc absorbia intestinal, medicamentele ce cresc viteza de golire a stomacului, ca de
exemplu metoclopramidul.
Astfel, acetaminofenul (paracetamol) se absoarbe mai ncet la administrare asociat cu propantelin, i
mai rapid, la administrare asociat cu metoclopramid.
!
- n cazul n care dizolvarea substanelor active este etap limitant pentru
absorbie, efectele sunt contrarii. Este cazul unor forme mai puin solubile de digoxin. Astfel
biodisponibilitatea digoxinei este crescut la coadministrarea oral de digoxin i propantelin (antispastic
parasimpatolitic). Propantelina scade viteza de golire a stomacului i crete biodisponibilitatea tabletelor
de digoxin, prin acordarea timpului necesar pentru dizolvare.
- Pot influena biodisponibilitatea medicamentelor i acele medicamente ce
modific clearance-ului hepatic
prin influenarea fie a fluxului sanguin
hepatic, fie a activitii enzimatice.
Astfel, medicamentele ce reduc fluxul sanguin hepatic (exemplu deprimantele cardiace, ca propranolol
i lidocain) produc scderea clearance-ului hepatic (ClH) pentru medicamente cu coeficient de extracie
hepatic mare (ca de exemplu lidocain, propranolol, nifedipin, morfin), mrindu-le biodisponibilitatea i
putnd provoca efecte de supradozare relativ.
Aceleai efecte le pot avea i medicamentele inhibitoare enzimatice (exemplu cloramfenicol,
cimetidin), prin scderea clearancelui hepatic, n timp ce, medicamentele inductoare enzimatice (ex.
fenobarbital, rifampicin, griseofulvin) produc creterea clearance-ului hepatic (Cl H) al medicamentelor cu
coeficient de extracie hepatic mic (ca de exemplu warfarin), cu efecte de subdozare relativ.
2.2.4.4.
Efectul interaciunilor medicament-alimente
n general, prezena alimentelor n tubul digestiv influeneaz negativ bsorbia i biodisponibilitatea
per os a medicamentelor, prin reducerea contactului direct cu mucoasele absorbante i prin interaciunile
biofarmaceutice sau farmacocinetice, posibile.
De aceea, n general este indicat administrarea medicamentelor pe hemncate, adic n intervalele de
timp dintre mese, ncepnd de la 2 ore dup mas pn la 1 or nainte de urmtoarea mas.

Excepie fac:
- medicamentele iritante pentru mucoase care trebuie administrate dup o mas frugal; exemple:
sruri de fier, de potasiu i de calciu; teofilina i derivaii;
55
- medicamentele care au indicaii speciale farmacografice privind momentul optim de administrare
raportat la timpul meselor; de exemplu: aainte de mas cu 30 minute anorexigenele; n timpul mesei,
substituenii secreiei gastrice; dup mas la 30 - 60 minute, antiacidele.
Interaciunile medicament-alimente pot fi: directe i indirecte.
2.2.4.4.1.
Interaciuni directe medicament-alimente
Interaciunile directe medicament-alimente pot avea urmtoarele mecanisme:
- mecanisme fizico-chimice (adsorbie, chelare) cu eliminarea digestiv a medicamentelor;
- modificri de pH la nivel gastric sau intestinal, cu influenarea absorbiei medicamentelor acide i
bazice;
- competiie pentru sistemele de transfer transmembranar specializat, cu ntrzierea absorbiei la
nivelul intestinului subire.
Exemple
- Ionul calciu din lactate formeaz chelai neabsorbabili cu tetraciclin;
- Buturile (vin, ap mineral, sucuri, coca-cola) au pH acid sub 4 i scad pH-ul secreiilor digestive,
influennd absorbia medicamentelor acide i bazice;
- Alimentele bogate n fibre vegetale ntrzie absorbia unor medicamente ca de ex. digoxina.
2.2.4.4.2.
Interaciuni indirecte medicament-alimente
Interaciunile indirecte medicament-alimente pot avea urmtoarele mecanisme:
- modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digestiv, cu influenarea absorbiei;
- modificarea activitii sistemelor enzimatice (inducie sau inhibiie enzimatic) cu influenarea
efectului primului pasaj intestinal sau/i hepatic;
- modificarea activitii P-glicoproteinei transportoare din enterocite, cu modificarea concentraiei
plasmatice de medicament.
Exemple
- Grapefruit (Citrus paradii) - suc - provoac inhibiia izoformei enzimatice CYP3A4 din intestin,
reducnd astfel efectul primului pasaj intestinal, cu creterea biodisponibilitii i posibile efecte de
supradozare a multor medicamente (exemple: amine triciclice antidepresive ca amitriptilina, blocante ale
canalelor de calciu antihipertensive ca felodipina i nifedipina, benzodiazepine anxiolitice tip diazepam,
fenotiazine neuroleptice cum este clorpromazina, macrolide ca eritomicina i claritromicina, statine
hipocolesterolemiante ca atorvastatina etc).
- Sucul de grapefruit inhib i P-glicoproteina din enterocite, crescnd astfel concentraia plasmatic a

unor medicamente, cu posibile efecte de supradozare a acestora (de ex. ciclosporina).


56
- Suntoarea (Hypericum perforatum) - ceai - provoac inducia enzimatic a izoformei CYP3A4,
grbind astfel biotransformarea multor medicamente, cu reducerea eficacitii acestora (exemple: vezi mai
sus, la grapefruit).
- Suntoarea este inductor i al P-glicoproteinei din enterocite, scznd astfel concentraia plasmatic
a unor medicamente, cu reducerea eficacitii acestora (de ex. digoxina).
- Buturile alcoolice provoac inducie enzimatic i grbesc biotransformarea unor medicamente (ex.
hipoglicemiante cumarinice), reducndu-le eficacitatea.
- Pesticidele rmase n cantiti mici, netoxice, pe alimentele vegetale, pot provoca de asemenea
inducia enzimelor microzomale.
- Lichidele bogate n proteine cresc viteza circulaiei splanhnice, iar lichidele bogate n glucoz o scad,
afectnd absorbia pasiv a medicamentelor.
- Lichidele calde i alimentele bogate n proteine ntrzie evacuarea stomacului afectnd, diferit,
diferitele medicamente.
2.2.4.S. Consecinele variaiilor de absorbie i biodisponibilitate
Sursele fizio-patologice de variaie a absorbiei medicamentelor, menionate, produc modificri ale
parametrilor definitorii ai biodisponibilitii:
- cantitatea de medicament ce atinge circulaia general sau/i
- viteza cu care o atinge.
Modificrile de biodisponibilitate pot induce variaii din punct de vedere terapeutic, echivalente cu o
modificare de doz i anume n:
- intensitatea efectului farmacologic;
- timpul de debut al efectului;
- timpul efectului maxim;
- durata efectului;
- intensitatea i frecvena efectelor secundare.
57
3
FARMACOCINETIC GENERAL
Evoluia substanelor medicamentoase n organism i parcurgerea etapelor far- macocinetice implic
trei mari tipuri de procese biologice:
- transferul prin membranele biologice (mucoas, endoteliu capilar, mambran celular), n cadrul
etapelor de absorbie, difuziune i eliminare;
- legarea de proteinele plasmatice i tisulare n etapele de transport i distribuire;

biotransformarea structurii chimice n etapa de biotransformare (metabolizare). Procesul de trecere


prin membranele biologice, fiind implicat n trei etape farmacocinetice (absorbie, difuziune i eliminare), face obiectul unui prim subcapitol, n cadrul capitolului de
farmacocinetic.
Procesul de legare de proteine este dezvoltat la etapele de transport i fixare n esuturi, iar procesul de
biotransformare la etapa respectiv.
3.1.
TRANSFERUL PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE
3.1.1.
ASPECTE GENERALE
3.1.1.1,
Membranele biologice
Sunt structuri biologice foarte subiri (aproximativ 100 ), tip mozaic, constituite din complexe
lipoproteice, ntrerupte prin pori (cu diametrul aproximativ 10 ). Reprezint o matrice pentru canalele
apoase ionice (pori), enzime membranare i receptori membranari. Posed sisteme membranare
specializate i active de transport. Sunt polarizate n stare de repaus, avnd concentrate pe faa extern
sarcini (+), iar pe faa intern sarcini (-). Constituie bariere semipermeabile care separ materia vie n
compartimente pe de o parte, iar pe de alt parte asigur i controleaz selectiv schimburile ntre diverse
compartimente. Controleaz fluxul de informaii ntre celul i mediul nconjurtor. Sufer modificri
funcionale adaptative (modificarea permeabilitii i polarizrii) ce permit trecerea de la starea de repaus
la starea de activitate sau de inhibiie.
Tipuri de membrane biologice:
- membrana celular - care separ compartimentul intracelular de compartimentul intercelular
(interstiial);
- membranele organitelor intracelulare;
58
- endoteliile capilarelor - care separ compartimentul intravascular de compartimentul interstiial;
- epiteliile mucoaselor - care despart mediul intern al organismului de mediul extern intracavitar;
- epidermul pielii - care desparte mediul intern al organismului de mediul extern.
3.1.1.2. Factorii ce intervin la transferul prin membranele biologice
Factori ce depind de substana medicamentoas.
Factori ce depind de membran.
Factori ce depind de mediul de pe cele dou fee ale membranelor.
3.1.1.2.1.
Factorii ce depind de substana medicamentoas
Simt:
structura chimic;
greutatea molecular (masa molecular);
constanta de disociere (pKa) i gradul de disociere;

liposolubilitatea formei nedisociate (coeficientul de repartiie n lipide - ap);


doza i concentraia.
3.1.1.2.2.
Factorii ce depind de membran
Sunt:
tipul membranei (tabelul 3.1);
lipidele;
porii;
sistemele membranare active de transport;
polarizarea;
starea fiziologic sau patologic a membranei.
Tabelul 3.1
Caracteristicile de permeabilitate ale unor membrane biologice (A = transport activ) (dup V. Stroescu,
1989, 1999)
Caracteristicile de
Membranele biologice
permeabilitate
1
2
1. Membran lipidic, uor - pielea
permeabil pentru
- mucoasa bucal
medicamente lipofile i
- mucoasa gastric
neionizabile
- bariera snge/lichid
cerebrospinal (+A)
- bariera snge/creier
(+A)
- epiteliul tubular renal
(+A)
59
Tabelul 3.1 (continuare)

1
2. Membran lipidic, cu
pori, bine permeabil
pentru medicamente
lipofile i neionizate, i
limitat permeabil pentru
medicamente hidrofile i cu
molecul relativ mare
3. Membran lipidic, cu
pori mari, permeabil
pentru medicamente
lipofile, hidrofile i cele cu
molecula mare

2
- mucoasa intestinului
subire (+A)
- mucoasa colonului i
rectului
- mucoasa ocular
- mucoasa nazal
- mucoasa vezicii
urinare
- bariera snge/lapte
- alveole pulmonare
- capilarele din piele i
muchi
- placenta (+A)
- bariera snge/ficat i
ficat/bil (+A)
- bariera lichid
cerebrospinal/snge
(+A)
- bariera creier/snge
(+A)
- glomerulii renali

4. Membran poroas
permeabil pentru medicamente cu masa molecular
mare pn la 50 000
3.L1.2.3. Factorii ce depind de mediul de pe cele dou fee ale membranelor
Sunt:
proteinele din mediul respectiv:
cavitare;
plasmatice;
tisulare;
pH-ul mediului (tabelul 3.2);
alte substane, cu care substana respectiv poate interaciona;
vascularizaia i debitul circulator local.

Tabelul 3.2
pH-uri n diverse faze apoase ale organismului adult
(dup Cristea A.N., 1998 i Ritschel W.A., 2004)
pH
pH
(me (limite
Faza apoas dia) extreme)
Observaii
Bila
6,9
5,6-8,0
Bila n ficat:
7,7 Bila n
vezica biliar:
6,8
Snge
arterial
7,40 7,35-7,45
Snge venos 7,37 7,32-7,42
Plasm
7,40
Lichid
cerebrospina
l
7,35 7,32-7,37
Lapte
matern
6,8
6,6-7,01
Suc gastric
Copil: 0,9-7,7
2,0
Brbat: 1,92
(7,7 la
Femeie: 2,59
natere)
Secreie
pancreatic
8,2
7,5 - 8,8
Saliv
6,5
5,8-7,1
Copil: 6,4 - 8,2
60
Tabelul 3.2 (continuare)
Secreie
sudoral
5,4
4,0-6,8
Urin
6,2
4,8-7,5
Copil: 5,1-7,2
Fecale
7,0
5,5-8,4
Copil: 4,6-5,2
Cavitatea
6,9
6,5-7,2
bucal
Stomac
1,5
1,0-3,5 (1,03,0)*

Duoden

6,9

Jejun
Ileon
Colon

6,9
7,4
7,95

6,5-7,6 (4,88,2)*
6,3-7,3 (7,08,0)*
6,9-7,9
7,9-8,0 (7,07,5)*
7,5-7,8 (6,57,5)*
5,0-7,0
3,5 -4,2
7,3-8,0

Rect
7,7
Uretr
6,0
Vagin
3,9
Secreii
7,7
conjunctive
* Surse diferite
3.1.1.3.
Reguli generale de transfer prin membrane
Raportat la factorii enumerai, exist reguli generale ale trecerii prin membranele biologice:
- Trec mai uor substanele cu greutate molecular mai mic, mai liposolubile i nedisociate.
- Trec foarte uor moleculele cu un coeficient de partiie lipide/ap foarte mare; de exemplu tiopentalul
(coeficient = 102, n cloroform/ap).
- Nu trec substanele legate de proteine, datorit masei moleculare mari. Substanele cu afinitate mare
pentru proteine, ce se leag n procent mare de proteine, trec lent, prin membrane, pe msur ce se
elibereaz din forma legat n forma liber.
Aceste substane realizeaz o distribuire inegal a lor pe cele dou fee ale membranei, fiind mai
concentrate pe faa unde se afl n form legat.
- Masa molecular reprezint un factor important pentru transferul prin membranele biologice. Trec
mai uor substanele cu masa molecular mai mic.
- Difuziunea moleculelor depinde de agitaia molecular, funcie de micarea brownian care este cu
att mai mare cu ct masa molecular este mai mare.
3.1.2. TIPURI DE TRANSFER PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE
Exist urmtoarele tipuri (figura 3.1):
- Transferul pasiv: - filtrare;
- difuziune simpl;
-Transferul specializat: - transport activ;
difuziune de schimb;
difuziune uurat.

61
Membrana celular
Mediul
extracelular

OG
ooo
oo

Mediul
intracelular
(citoplasm)
* Filtrare

-O
-o Difuziune
-O

Fig. 3.1. Reprezentarea schematic a tipurilor de transfer prin membranele biologice.


n transferul pasiv: membrana este pasiv i trecerea se face Iar consum de energie.
n transferul specializat: membrana este activ, intervenind cu sisteme speciale active de transport
(purttori sau crui).
3.I.2.I.
Transferul pasiv
3.1.2.1.L Filtrarea
Se efectueaz la nivelul porilor membranei, pentru substanele medicamentoase hidrosolubile, n sensul

gradientului de concentraie sau electrochimie i diferenei de presiune hidrostatic i osmotic, pn la


anularea diferenei.
3.1.2J.2. Difuziunea simpl
Are loc la nivelul complexului lipoproteic membranar, pentru substanele medicamentoase liposolubile,
nedisociate, n sensul gradientului de concentraie pn la egalizarea concentraiei. Este n funcie de
gradul de ionizare i deci de interrelaia dintre pKa i pH.
62
3.12.12.1.
Dependena difuziunii simple de gradientui de concentraie este exprimat prin legea I a
lui Fick, n care viteza de difuziune este exprimat de ecuaia:
V=-^=tf(Ci-C2),
dt
unde: K = constanta de difuziune;
Q i C2 = concentraiile pe cele dou fee ale membranei;
Cj - C2 = gradientui de concentraie.
In vivo: C2 0 (pentru c organismul este un sistem deschis), deci
dC
~~ =KxCi.
i
dt
Dar: K = D x deci = x A x dC, r dt r
unde: D = coeficientul de difuziune al substanei, dependent de
masa molecular,
coeficientul de partiie lipide - ap;
A - suprafaa membranei;
r = grosimea membranei; dC = gradientui de concentraie.
Pentru aceeai membran biologic i aceeai molecul activ, K este constant, iar viteza difuziunii
simple depinde numai de gradientui de concentraie.
Pentru substane diferite, K difer, iar viteza difuziunii simple depinde invers proporional de masa
molecular i direct proporional de coeficientul de partiie lipide - ap.
Dup legea I a lui Fick, viteza de difuzie se poate exprima detaliat, astfel [34]: V = dC/dt = Kperm. x (Ci C2),
unde: Kperm. = constanta de permeabilitate.
^ DXK. .
; ^
Dar: Kperm. =- - x A,
r
unde: D = coeficientul de difuzie al substanei n interiorul membranei;

Ks = coeficientul de partaj ntre membran i faza apoas situat pe cele dou pri ale membranei.
3.1.2.1J.2. Dependena difuziunii simple de gradul de ionizare i de inter- relaia pH-pK. Difuziunea
simpl scade cu creterea gradului de ionizare.
Numai forma neionizat poate s realizeze concentraii egale pe cele dou fee ale membranei, pentru
c este liposolubil i difuzabil.
Cnd pe cele dou fee ale membranei exist o diferen de pH i cu ct diferena este mai mare, pe
cele dou fee ale membranei se realizeaz o distribuie inegal a substanei, substana fiind mai
concentrat pe faa unde pH-ul favorizeaz disocierea i unde se concentraz forma disociat (fig. 3.2).
63
3.12.1.2.2.1. Calculul cantitii de substan neionizat i ionizat. Se utilizeaz formulele deduse din
ecuaia Henderson-Hasselbach ce exprim conceptul de pKa:
pentru un acid: Ig = pKa - pH sau = 10PK~PH
A
A

S
B
pentru o baz: Ig----------------= pH - pK sau
= IOPH-PK
BH+
BH+
Pentru un acid, se afl o cantitate mai mare de form nedisociat, cu ct pK, > pH i pKa - pH > 0.
Pentru o baz, cantitatea mai mare de form nedisociat este cnd pH > pKa i pH - pKa > 0.
Suc gastric
Membrana Plasma sanguin
pH = 1,4
mucoas
pH = 7,4
gastric
rlA 1.1 J ^
Acid slab IA
14
pKa> 4 ||
T
ir + A" [0,001]7
A- + ir [ooo]
Total HA+
^Total HA +
A"[l,001]r
AT1001]
Fig. 3.2. Influena pH-ului asupra difuziunii simple a acizilor slabi, prin mucoasa gastric.
Cantitile de form nedisociat i form disociat vor fi egale, cnd pH =pKa i pH - pKa = 0, cci lg 1 =
0.
Corelaia ntre valoarea diferenei (pKapH) i procentul de ionizare calculat conform formulelor de mai
sus este indicat n tabele (tabelul 3.3).
Tabelul 3.3
Procentul ionizrii, funcie de diferena pKa - pH
(dup S. E. Leucua 1975 i D. Dobrescu 1981)

pKa-pH

% ionizat
acid slabi
99,99
99,01
90,91
75,97

-4
-2
-1
-0,5
64
Tabelul 3.3 (continuare)

baze slabe
0,01
0,99
9,09
24,03

% ionizat
acizi slabi
baze slabe
0
50,00
50,00
0,5
24,03
75,97
1
9,09
90,91
2
0,99
99,01
4
99,99
0,01
Valori ale constantei de disociere (pKa), pentru unele medicamente acide i bazice, sunt date n tabelul
3.4.
Tabelul 3.4
Constantele de disociere ale unor medicamente adde i bazice
(dupD. Dobrescu, 1981; V. Stroescu, 1988; Katzung, 1987)
pKa-pH

Medicamente adde pKa


Sulfafurazol
1,55
Sulfametoxazol
1,76; 5,72*
Acid folie
2,50
Ampicilin
2,66
Benzilpenicilin
2,76
Acid acetil-salicilic
3,49
Furosemid
3,65
Acid ascorbic
4,17
Fenilbutazon
4,50
Clorpropamid
5,0
Fenobarbital
7,41
Medicamente
pKa
bazice
Atropin
5,93; 9,65*
Papaverin
5,90; 8,07*
Reserpin
6,60
Kanamicin
7,20
Lidocain
7,90
Morfin
7,87; 9,85*
Tetraciclin
8,30
Clonidin
8,30
Noradrenalin
8,60
Procain
8,85
Clorpromazin
9,30
Propranolol
9,40
Efedrin
9,50
Amfetamin
9,80
Guanetidin
8,30; 11,40*
Derivai cuatemari
>12
de amoniu
Substan cu dou grupri ionizabile
65
Raportul concentraiilor totale, la echilibru, n cele dou compartimente de pe cele dou fee ale unei

membrane, funcie de pKn i pH, este:


*
MI u Ci
1+10'*>-^
pentru un acid slab: - - - C2 \+lQPH2~pKa '
u X , u- C1
l + 10p/fa-Pi
pentru o baz slaba: L =
C2 l + lQPKa-pH2
3.I.2.2.
Transferul specializat
3.1.2.2.1.
Transportul activ
Se realizeaz cu ajutorul sistemelor membranare de transport (crui) i cu consum de energie. Deci
este dependent de procesele metabolice celulare furnizoare de energie i este inhibat de toxicii acestor
procese (ex. cianuri). Viteza este maxim atunci cnd se satureaz sistemele de transport i transportul
este limitat n unitatea de timp. Transportul activ se face contra gradientului de concentraie (de la
concentraii mici la concentraii mari).
Prezint o nalt specificitate steric. Permite competiia ntre dou substane care sunt transportate de
acelai cru.
Prin transport activ trec substanele polare, disociate i ionii.
Exemple
- Cu transportorii aminoacizilor sunt transportate medicamente cu structur de aminoacizi, ca: acid
glutamic, alfa metil-DOPA, 1-DOPA, 5-fluoro - uracil etc.
- Cu sisteme membranare de transport cu specificitate redus trec substane medicamentoase acide
sau bazice, n procesul de eliminare urinar i de excreie biliar (de exemplu penicilina n secreia
tubular renal activ).
- Ionii Na+ i K+ sunt transportai activ (contra gradientului lor de concentrare n starea de repaus,
respectiv Na+ n afara, iar K+ nuntrul celulei), prin activitatea unui sistem membranar activ, cunoscut sub
denumirea de pompa Na7K* i care este reprezentat de ATP-aza Na+/K+ membranar, ce funcioneaz
cu consum de energie furnizat de ATP.
- Ionii Ca2* sunt transportai activ n afara celulei (contra gradientului lor de concentraie) prin funcia
pompei de Ca2+, reprezentat de ATP-aza calcic membranar.
Unul dintre mecanismele de transport activ al aminoacizilor (cu excepia pralinei), prin membranele
biologice, l reprezint ciclul y-glutamil, transportorul fiind gruparea glutamil [143].
Moleculele citoplasmatice donoare de grupare glutamil sunt y-glutamilpeptide.
Una dintre y-glutamilpeptidele citoplasmatice donoare de grupare glutamil este i glutationul (= yglutamilcisteinilglicina).
n transportul propriu-zis transmembranar al moleculei de aminoacid intervin dou enzime:

y-glutamil transferaza, enzim membranar dependent de ionul Na+;


-y-glutamil ciclotransferaza, enzim citosolic.
66
Reaciile sunt urmtoarele:
7-glutamtftransferaza
a) Aminoacid + y-glutanulcisteinilglicin
^ y-glutamilaminoacid + cisteinilglicina;
*
y-glutamildclotransferaza
b) y-glutamilaminoacid------- aminoacid + 5-oxoprolin,
Resinteza glutationului necesit energie celular, consumnd trei molecule de ATP i, astfel, transportul
transmembranar al altor molecule de aminoacid poate continua.
l
3.I.2.2.2. Difuziunea de schimb
i Este caracterizat prin faptul c transportorul ia substana de pe o fa, o transfer pe cealalt fa, de
pe care ia alt substan i o transport n sens invers.
!~
3.I.2.2.3. Difuziunea uurat (facilitat)
Se face cu crui, dar n sensul gradientului de concentraie i deci nu consum energie celular.
Exemplu: glucoza.
Pinocitoza este un transport transmembranar aparte, ce necesit consum de energie. Const n
nglobarea i nconjurarea de ctre membran a picturii ce conine substana i formarea unei vezicule ce
se desprinde din membran, deplasndu-se n citoplasm. Are implicaie foarte redus n transportul
transmembranar al medicamentelor.
3.2.
ABSORBIA MEDICAMENTELOR N ORGANISM
Absorbia este prima etap farmacocinetic, n care substanele medicamentoase diiinistrate n forme
farmaceutice, pe ci naturale sau artificiale, trec de la locul lor de administrare, n snge, strbtnd una
sau dou membrane biologice.
3.2.1.
ASPECTE GENERALE
3.2.I.I.
Forme farmaceutice i substane administrate
3.2.1.1.1.
Formele farmaceutice
Sunt specifice:
- cii de administrare i
- scopului terapeutic.
(A se vedea la punctele 3.2.2 i 3.2.3).
67
sas
3.2.1.1.2.
Substanele medicamentoase administrate

Sunt:
substane active biologic,
- prodroguri (substane inactive biologic, care sunt metabolizate la substane active medicamentoase,
dup administrare) (tabelul 3.5).
Tabelul 3.5
Exemple de prodroguri
Substane active Prodroguri
Penicilina G
Procainpenicilina i
Eritromicina
benzatinpenicilina Eritromicina
Cloramfenicol
propionat i lactobionat
Neuroleptice
Cloramfenicol palmitat
Hidrocortizon
Flupentixol decanoat i
Hormoni sexuali
flufenazin decanoat
Acidul ricinoleic
Hidrocortizon acetat i
hemisuccinat Estradiol
undecilenat i testosteron
fenilpropionat Ulei de ricin
3.2.I.2.
Efecte la nivelul cii de administrare
Efectele medicamentelor, la nivelul cii de administrare pot fi:
absente;
prezente:
utile,
nocive.
Majoritatea medicamentelor nu au efecte semnificative la nivelul cii de administrare.
Unele medicamente sunt utilizate pentru efectul local produs la nivelul cii de administrare (tabelul
3.6).
Tabelul 3.6
Exemple de medicamente utilizate pentru efect la nivelul cii de administrare
Calea Medicamente
Efect local
Oral Antibiotice i
Antimicrobian,
chimioterapice
antimicotic i
antihelmintic
Substituenii
De substituie
secreiilor
digestive

Respi
ratori
e

Antiacide
Antidiareice
Purgative
Uleiuri volatile
Antibiotice
Chimioterapice
Vasoconstrictoare
Mucolitice
Bronhodilatatoare

Antiacid
Antidiareic
Purgativ
Antimicrobian i
antimicotic
Decongestiv
Expectorant
Antiastmatic

68
Tabelul 3.6 (continuare)
Cutan Antibiotice
Antimicrobian i
at
Chimioterapice
antimicotic
Antiinflamatoare
Antiinfl amator
Exist ci de administrare care sunt abordate exclusiv pentru efecte locale la nivelul cii. Exemple: cile
ocular, vaginal, uretral, intraseroase, intraarticulare, intraventricular.
Unele medicamente pot produce efecte nedorite la nivelul cii de administrare (tabelul 3.7).
Tabelul 3.7
Exemple de efecte nedorite la nivelul cii
Calea
Medicamente
Efect local
Antibiotice cu
Dismicrobism
spectru larg
intestinal
Candidoze
Antiosteoporotice
Eroziuni i
Oral
aminobifosfonai
ulceraii
esofagiene
Antispastice
parasimpatolitice
Constipaie
Antibiotice cu
Dismicrobism
Bucal,
spectru larg i
Candidoze
vaginal
corticosteroizi
Asocierile de medicamente pot genera interaciuni farmacocinetice cu repercusiuni asupra absorbiei:
- negative;
- pozitive.
n foarte multe cazuri, interaciunile medicamentoase n etapa absorbiei au repercusiuni negative.

Unele asocieri au efecte pozitive i sunt urmrite pentru efectul benefic asupra vitezei de absorbie a
unor medicamente.
Exemple
- asocierea srurilor de fier cu vitamina C favorizeaz absorbia fierului per os\
- asocierea infuziilor subcutanate cu hialuronidaz favorizeaz difuzia interstiial i absorbia.
3.2.I.3.
Factori ce influeneaz absorbia
Sunt:
;: - factori generali;
- factori particulari.
3.2.L3.1. Factori generali
- Factori ce influeneaz dizolvarea (a se vedea 2.2.2)
- Factori ce influeneaz trecerea prin membrane (a se vedea 3.1)
69
3.2.13.2. Factori particulari (specifici cii de administrare)
- Tipul de membran biologic (tabelul 3.1, la punctul 3.1).
- Condiiile locale: suprafaa i grosimea membranei, vascularizaia, timpul de contact, coninut,/?//
(tabelul 3.2, la punctul 3.1).
- Efectul primului pasaj (tabelul 3.8).
- Stare fiziologic sau patologic a cii i cea general.
Tabelul 3.8
Corelaia cilor de administrare cu efectul primului pasaj
Efectul primului pasaj
Cile de administrare
Pulmonar
Toate cile; excepie:
intraarterial
Pulmonar i hepatic
Oral i rectal
superioar
Pulmonar, hepatic i
Oral
intestinal
3.2.I.4. Cinetica procesului de absorbie
Poate fi:
- cinetic liniar, de ordinul unu;
- cinetic neliniar, de ordinul zero;
- cinetic combinat Michaelis-Menten.
3.2.1.4.1.
Cinetica de ordinul unu
Conform unei cinetici de ordinul unu, se absorb substanele nedisociate, lipo- solubile i hidrosolubile.

Viteza depinde de gradientul de concentraie sau de gradientul electrochimie din mediul de la locul de
absorbie i de diferena pKa - pH.
3.2.I.4.2.
Cinetica Michaelis-Menten
Se aplic la ioni i substane polare i disociate.
Viteza este funcie att de concentraie ct i de capacitatea sistemului transportor membranar.
La dozele terapeutice, majoritatea acestor substane medicamentoase nu ating concentraia de
saturaie a sistemului transportor de absorbie i n consecin absorbia lor se reduce tot la o cinetic de
ordinul unu.
Viteza de absorbie, pentru majoritatea situaiilor, este formulat n consecin printr-o relaie ce
exprim o cinetic de ordinul unu, dependent de gradientul de concentraie.
K
a_
2,303 ty-t2 unde: Ka = constanta de absorbie
v - a - togQ-togCz
Ci i C2 = concentraia plasmatic la timpii t, i t2.
70
3.2.I.4.3. Cinetica de ordinul zero
Se desfoar cu viteza constant n unitatea de timp i este independent de doz. Are loc numai n
urmtoarele situaii:
forme farmaceutice modeme cu cedare controlat, constant (tip OROS i TTS);
anestezia general, cu debit constant de gaze;
perfuzia i.v., cu debit constant de soluie.
Viteza de perfuzie urmeaz riguros o cinetic de odinul zero, fiind exprimat prin ecuaia:
K0 = CMx CI total,
unde: C = concentraia plasmatic la echilibru, n stare staionar (steady state);
CI total = clearance-ul total din organism.
3.2.1.5. Alegerea cii de administrare
Este n funcie de multiple considerente legate de bolnav i medicament, i anume:
starea bolnavului (contient, com, vrsturi);
locul aciunii urmrite;
viteza instalrii efectului;
biodisponibilitatea medicamentului pe diferite ci (coeficientul de absorbie, precum i efectul
primului pasaj intestinal, hepatic sau/i pulmonar).
Contraindicaie major: calea injectabil extravascular (intramuscular) este exclus pentru
tratamentul cu anticoagulante, deoarece pot s apar accidente hemoragice la locul administrrii.
,V
.# '
3.2.I.6.
Ci de administrare

|;

3.2.1.6.L Ci naturale
La nivelul mucoaselor:
calea oral (per os) sau enteral (medicamentul este nghiit i se absoarbe . prin mucoasa
gastric i/sau intestinal);
,, - calea sublingual (medicamentul este meninut n cavitatea bucal, sublingual, iar absorbia are loc la
nivelul mucoasei sublinguale);
calea intrarectal (medicamentul este introdus n rectul inferior i se absoarbe prin mucoasa
rectal);
calea respiratorie (medicamentul se administreaz inhalator, iar absorbia are loc prin mucoasele
nazal sau broniolar i alveolar);
calea ocular (medicamentul se administreaz la nivelul ochiului, n sacul conjunctival, iar
absorbia are loc prin conjunctiv sau/i comee);
calea intravaginal (medicamentul se introduce n vagin i se absoarbe prin mucoasa vaginal);
calea uretral (medicamentul se introduce n uretr i se absoarbe prin mu- coasa uretrei).
La nivelul pielii:
calea cutanat (aplicare pe i absorbie prin piele).

3.2.I.6.2.
Ci artificiale - injectabile - parenterale (gr. para enteron = n afara intestinului)
La nivelul sistemului cardio-vascular:
cile intravasculare:
intravenoas,
intraarterial,
intracardiac.
La nivel tisular:
cile extravasculare:
- subcutanat, intramuscular;
calea intraosoas (n mduva oaselor spongioase, scurte sau late).
La nivelul seroaselor:
cile intraseroase:
intraperitoneal,
intrapleural,
intrapericardic;
intraarticular;
intrarahidian sau subarahnoidin (n LCR);
intraventricular (n ventriculii cerebrali).
Cile de administrare pot fi utilizate pentru aciune:
general i local;
general;
local.
Cile de administrare utilizate exclusiv pentru aciune general sunt: sublin- gual, intravenoas,
intracardiac, subcutanat, intramuscular, intraosoas.
Cile de utilizare exclusiv local sunt: ocular, intravaginal, intrauretral, intraarticular, intrapleural,
intrapericardic, intraventricular.
3.2.2.
ABSORBIA PE CI NATURALE
3.2.2.I.
Absorbia pe cale oral (per os)
Calea oral este numit i calea enteral (gr. enteron = intestin).
3.2.2.1.1.
Utilizarea cii orale
Pentru aciune general (sistemic), la nivelul diferitelor esuturi, organe i sisteme.
Pentru aciune local (topic), la nivelul tubului digestiv. Exemple: antiacide, purgative,
antidiareice, antihelmintice, antimicrobiene intestinale.
72
3.2.2.I.2. Particularitile cii orale

Modul de administrare: nghiire.


Mucoasele la nivelul crora se face absorbia sunt mucoasele gastric sau/i intestinal.
Membranele biologice strbtute sunt n numr de dou: epiteliul mucoasei i endoteliul reelei capilare
din mucoas.
,,
3.2.2.I.2.I. Mucoasa gastric are epiteliu unistratificat, cilindric; glande
secretoare numeroase; suprafa relativ mare (aprox. Im 2); vascularizaie bogat; pH = 1-3; sucul gastric
conine HC1 i enzime proteolitice; timpul de contact este h funcie de motilitatea gastric i coninutul
alimentar.
3.2.2.I.2.2. Mucoasa intestinului subire este adaptat pentru absorbie, reprezentnd locul principal de
absorbie al cii orale; are epiteliu unistratificat cilindric i suprafaa foarte mare (aprox. 100 m 2) realizat
de prezena valvulelor conivente cu viloziti (20 - 40/mm2) i microvili; vascularizaia foarte bogat
(sanguin i limfatic); pH-ul variaz ntre 4,8 i 8,2, n funcie de segment (tabelul 3.2; la punctul 3.1);
sucul intestinal conine NaHCC>3 iar enzimele epiteliului intestinal n perie sunt enzime proteolitice,
lipolitice, amilolitice; secreiile pancreatic i biliar (secreie a hepatocitului) se vars n lumenul
intestinal; timpul de contact este n funcie de peristaltismul intestinal.
322.123. Mucoasa intestinului gros este mai puin adaptat pentru absorbie; afe epiteliul unistratificat,
cilindric; este mai groas i prezint pliuri; pH = 7,0 - 7,5.
Caracteristic pentru mucoasa gastro-intestinal este faptul c vascularizaia venoas dreneaz sngele
spre vena port ce intr n ficat, apoi prin venele supra- hepatice spre vena cav inferioar, inim (atriul i
ventriculul drept), mica circulaie pulmonar, inim (atriul i ventriculul stng) i numai n final, prin crja
aortic, spre marea circulaie arterial.
Deci substanele absorbite per os, dup ce trec direct prin filtrul enzimatic intestinal, trec direct i prin
filtrul enzimatic hepatic i pulmonar, suferind astfel piotransformri n funcie de structura chimic, nainte
de a intra n circulaia general i de a ajunge la locul aciunii (efectul primului pasaj intestinal, efectul
primului pasaj hepatic sau/i pulmonar). Acest efect reprezint un mare dezavantaj al cii orale.
I < ,*
3.2.2.1.3. Factorii specifici ce influeneaz absorbia
i biodisponibilitatea pe cale oral
Sunt:
.
- factori fiziologici specifici;
factori corelai cu strile fiziologice particulare (sarcin, nou-nscut, vrstnic);
?!
- stri patologice:
ale cii (aclorhidrie, spasm piloric, tranzit intestinal accelerat);
generale (febr, debit sanguin local diminuat prin insuficien cardiac);
asocieri (medicament - medicament, medicament - aliment).
73

3.2.2.13.1. Factorii fiziologici sunt urmtorii:


3.2.2. L3.1.1. Factori locali:
pH-urile extreme (acid gastric i bazic intestinal), mult diferite de pH-ul sanguin, favorizeaz gradul
de disociere i defavorizeaz absorbia;
Motilitatea gastric i intestinal influeneaz timpul de contact cu mucoasele absorbante;
Timpul de golire a stomacului (influenat i de absena sau prezena diferitelor alimente sau
medicamente) este factor limitant pentru absorbia intestinal;
Sistemele enzimatice (amilolitice, proteolitice i Apolitice) din secreiile salivar, gastric,
pancreatic i de la nivelul marginii n perie intestinal pot degrada unele structuri chimice;
Bacteriile intestinale pot provoca degradarea unor medicamente;
Circulaia venoas de la nivelul mucoaselor stomacului i intestinului dreneaz direct n sistemul
venos port, ce intr direct n ficat (esut specializat pentru metabolizare); enzimele hepatice reduc
cantitatea de substan medicamentoas activ, a priori atingerii circulaiei sanguine sistemice arteriale i
esutului int pentru locul de aciune.
Absorbia prin sistemul limfatic nu contribuie substanial la absorbia total a moleculelor de
medicament, deoarece debitul limfei este lent; excepie fac moleculele mari i cele intens liposolubile (ex.
griseofulvina).
3.2.2.1.3.1.2. Efectul primului pasaj. Primul pasaj intestinal se soldeaz cu biotransformarea unor
medicamente, sub aciunea enzimelor peretelui intestinal.
Primul pasaj hepatic provoac biotransformrile medicamentelor, sub aciunea sistemelor enzimatice
hepatice.
Primul pasaj pulmonar const n biotransformarea unor medicamente, sub aciunea enzimelor din
esutul pulmonar.
Efectul primului pasaj poate fi:
nedorit, atunci cnd biotransformarea este n sensul inactivrii unei structuri active terapeutic; n
acest caz, calea oral nu este indicat;
util, atunci cnd structura chimic administrat este inactiv i poate fi bio- transformat la o
structur activ, la primul pasaj intestinal sau/i hepatic; n acest caz, calea oral este indicat; exemplu
clorazepatul inactiv este biotransformat n metabolitul activ desmetildiazepam (tranchilizant).
% 3.23.13.2. Stri fiziologice particulare, ce influeneaz absorbia oral, sunt:
Starea de graviditate este nsoit de hiposecreie de suc gastric (reducere cu 40%) i
hipomotilitate a tubului digestiv (pn la 50%), cu prelungirea timpului de golire a stomacului; rezult
modificri ale absorbiei la nivel gastric i intestinal.
Nou-nscutul are un pH gastric neutru la natere (pH = 6-8), care scade progresiv pn la 2 - 3
ani, cnd se ating valorile de la adult (pH = 1 - 3); n consecin absorbia unor medicamente acide este

diminuaii la nivel gastric; de asemenea la nou- nscut absorbia fierului este redus foarte mult,,
deoarece numai Fe2+ se absoarbe, iar Fe^ se feduce la Fe2+ numai n prezen de HC1 din sucul gastric.
74
- Vrstnicul prezint o reducere a secreiei gastrice acide, o ntrziere a golirii stomacului i tranzitului
intestinal i o reducere a sistemelor de transport activ cu reducerea procesului de absorbie.
3.2.2.1.3.3.
Stri patologice, care influeneaz absorbia oral, sunt:
3.2.2.1.3.3.1. Stri patologice ale cii orale.
Aclorhidria influeneaz negativ absorbia unor medicamente acide.
Spasmul sfincterului piloric ntrzie evacuarea coninutului gastric, cu ntrzierea absorbiei intestinale a
medicamentelor, dar influeneaz pozitiv absorbia gastric a medicamentelor acide.
Tranzitul intestinal accelerat (n diaree, enterocolite) reduce absorbia intestinal, prin micorarea
timpului de contact cu mucoasa intestinal; influeneaz negativ n special absorbia medicamentelor
efectuat n partea superioar a intestinului, la nivel duodenal (ca de ex. riboflavina).
3.2.2.1.3.3.2. Stri patologice sistemice, ce influeneaz absorbia per os.
Febra reduce aciditatea gastric (cu 1/3) i reduce motilitatea gastric, cu
ntrzierea evacurii coninutului gastric, avnd consecine negative asupra absorbiei medicamentelor
acide i bazice, la nivel gastric i intestinal.
Anumite boli, precum insuficiena cardiac, pot diminua debitul sanguin local, cu diminuarea absorbiei.
3.2.2.1.3.4.
Asocierea medicamentelor cu alte substane medicamentoase sau cu alimente poate
influena absorbia.
- Medicamentele care modific pH-ul gastric modific i absorbia gastric i intestinal a
medicamentelor acide i bazice. Exemplu: antiacidele alcalinizante (pa NaHC0 3) ridic pH-ul gastric,
artificial, i cresc absorbia gastric a substanelor bazice; pot influena favorabil i absorbia gastric a
substanelor acide, prin creterea hidrosolubilitii lor.
- Medicamentele ce influeneaz motilitatea gastric pot modifica timpul de evacuare a coninutului
stomacal i deci viteza absorbiei intestinale.
Exemple: antispastice, parasimpatolitice, analgezice, morfinomimetice - ce ntrzie absorbia; antiacide, parasimpatomimetice, anticolinesterazice, cafeina - ce mresc absorbia.
; - Ionii bi- i bivaleni pot forma chelai cu substanele medicamentoase active, reducnd solubilitatea
acestora i absorbia. Exemple: tetraciclinele, fluorochino- lonele i antiosteoporoticele bifosfonai
formeaz chelai greu absorbabili cu ioni metalici bi- i bivaleni (Ca 2+, Mg2+, Fe2+, Fe3+, Al3+) i de aceea
este contraindicat asocierea lor cu antiacide, sruri antianemice cu fier i cu lactate.
- Substanele cu proprieti adsorbante pot adsorbi o parte din substana activ, diminund astfel doza
absorbabil. Exemplu: caolin (antiacid, adsorbant), colestiramin (hipocolesterolemiant).
- Substanele mucilaginoase reduc absorbia substanelor medicamentoase active, prin reducerea

contactului cu mucoasa.
- Buturile acide (sucurile din fructe cu pU = 2,2 - 4,5; sifonul i coca-cola cu pH = 2,4 - 2,7; vinul cu
pH = 2,3 - 3,8) influeneaz absorbia substanelor bazice i stabilitatea unor substane medicamentoase
instabile la pH acid (exemple:
75

ampicilina, oxacilina, penicilina V, eritromicina baz). Aceste medicamente se administreaz, n general, la


aproximativ 2 - 3 ore dup mas, cnd pH-ul gastric acid este mai redus.
- Alimentele:
-influeneaz negativ absorbia medicamentelor, pentru c reprezint o barier fizic spre suprafaa de
absorbie;
-ntrzie absorbia intestinal, prin ntrzierea golirii stomacului, n funcie de cantitatea alimentelor,
viscozitatea, compoziia i temperatura lor;
-influeneaz absorbia i datorit inducerii unei hipersecreii biliare (de exemplu: alimentele bogate n
lipide), putnd crete absorbia pentru substanele puin hidrosolubile, prin mrirea solubilitii lor sub
aciunea acizilor biliari din secreia biliar;
-cresc absorbia n cazul medicamentelor puin solubile; ex. griseofulvina; -scad absorbia pentru
medicamentele degradate n stomac; ex. peniciline.
n general (dac nu exist indicaii speciale), este indicat administrarea medicamentelor pe
nemncate (adic ntre mese).
Prezena alimentelor ese util n cazul substanelor medicamentoase iritante ale mucoaselor, care se
administreaz, n general, dup mese sau asociate cu lapte. Exemplu: srurile de Fe antianemice, KC1,
derivai de teofilin, cafeina, antiinflamatoarele (ca fenilbutazona, indometacina, acid acetilsalicilic).
3.2.2.1.4.
Substane medicamentoase absorbite per os
3.2.2.1.4.1.
Substanele medicamentoase absorbite prin mucoasa gastric.
Mucoasa gastric, fiind o membran lipidic, este permeabil pentru substanele nedisociate i lipofile,
care se absorb prin difuziune simpl.
n conformitate cu teoria pH-partiiei se vor absorbi bine substanele acide: acizi organici slabi, cu pKa
mai mare dect 2,5 - 3 i n funcie de coeficientul de partiie lipide - ap al formei nedisociate. Exemple:
sulfamide, peniciline, acid folie, acid acetilsalicilic, acid ascorbic, barbiturice (cu pKa respectiv: 1,5 - 2,75;
2,50 - 3,00; 2,50; 3,49; 4,17; 7,41 - 7,94) (v. tabelul 3.4).
3.2.2.1.4.2.
Substane medicamentoase absorbite prin mucoasa intestinului subire. Intestinul subire
este locul principal al absorbiei per os.
Mucoasa intestinului subire (duoden, jejun i ileon), fiind o membran lipidic, cu pori i avnd sisteme
membranare de transport activ, este permeabil pentru:
- substane nedisociate lipofile, n funcie de coeficientul de liposolubilitate, prin difuziune simpl;
- substanele hidrosolubile, prin filtrare;
- ioni, substane polare i substane disociate cu structuri analoage compuilor alimentari absoibabili
(ca aminoacizi, monozaharide, hexoze), prin transport activ;
- macromolecule, n cantiti foate mici, prin pinocitoz (invaginarea mucoasei cu preluarea
macromoleculei i interiorizarea ei ntr-o vezicul, ce se deplaseaz spre interiorul mucoasei).

76
n conformitate cu teoria pH-partiiei, se absorb mai bine substanele bazice: - baze organice slabe cu
pKa mai mic dect 8. Exemple: alcaloizi (papaverin, atropin, reserpin, morfin, efedrina cu pKa
respectiv 5,9 i 8,07*; 5,93 i 9,65*; 6,60; 7,87 i 9,85*; 9,50), tetraciclin (pKa = 8,30) (v. tabelul 3.4).
Dar se absorb i acizi slabi, n partea superioar a duodenului, unde pH-ul este variabil ntre 4,8 - 7 i
uneori chiar mai bine dect prin mucoasa gastric, datorit condiiilor speciale favorabile absorbiei la
acest nivel. Exemplu: acidul acetil- saltcilic (aspirina) care se absoarbe bine n mediu bazic, datorit
creterii bidrosolubilitfi, prin disociere.
Absorbia ionilor scade cu creterea valenei. Se absorb mai bine cei monovaleni. Exemplu: Mg 2* se
absoarbe mai greu prin mucoasa intestinal, iar MgSC>4 se concentreaz n intestin (avnd astfel efect
purgativ, prin mecanism osmotic); Fe2+ se absoarbe, iar Fe3* nu se absoarbe (doar redus la Fez+, n
prezena HC1 din sucul gastric).
Substanele organice hidrosolubile, dar polare, disociate, sunt greu absorbabile. Exemple: streptomicina
(antibiotic aminoglicozid) nu se administreaz pe cale oral pentru efect sistemic, deoarece nu se
absoarbe; guanetidina (antihipertensiv neurosimpatolitic) se absoarbe incomplet i variabil n funcie de
individ (3 - 30%); neostigmina (anticolinesterazic) trebuie administrat oral n doze de cca 15 ori mai mari
dect pe cale injectabil; derivaii cuatemari de amoniu (ganglioplcgice, curarizante i parasimptolitice) se
absorb greu i incomplet; ei se aborb numai dac formeaz compleci cu fosfolipidele.
Substanele organice, a cror form nedisociat nu este liposolubil, nu se absorb. Exemple:
sulfaguanidina i ftalilsulfatiazol (sulfamide antimicrobiene intestinale).
Unele substane insolubile n ap se pot absorbi la acest nivel, datorit emulsi- :; onrii i solubilizrii cu
ajutorul acizilor biliari i srurilor biliare, din secreia biliar, ce au proprieti tensioactive.
Prodrogurile (promedicamente) sunt derivai chimici ai substanelor medicamentoase active; ei sunt
inactivi farmacologic i devin activi numai dup ce sufer ri organism o biotransformare enzimatic, la
substana activ.
- ' ' Se folosesc prodrogurile pentru obinerea unor medicamente cu proprieti farmaceutice i
farmacocinetice superioare, optimizate din punct de vedere al biodis- ponibilitii, funcie de scopul
terapeutic. Astfel:
- pentru realizarea de medicamente retard (cu efect de lung durat); exemple: hormonii steriozi i
neurolepticele sub form de esteri;
n cazul substanelor instabile i degradabile n sucurile digestive; exemplu: eritromicina
propionat;
n cazul substanelor cu gust sau miros dezagreabil; exemplu: cloramfenicol palmitat.
, Extractele ftoteraputice prezint o absorbie uneori superioar, comparativ cu principiul activ vegetal
izolat (pur), obinndu-se efecte farmacologice superioare pentru extracte. Se presupune c este vorba de

o aciune complex a substanelor din extract, prin care se obine o cretere a solubilizrii substanelor
active sau/i un sinergism de potenare a aciunii principiului activ.
Substane cu dou grupri ionizabile.
77
Un exemplu l reprezint cafeina extras din ceai sau cafea. Astfel n produsul vegetal ceai exist o
cantitate mai mare de cafeina dect n produsul cafea. Totui, la aceeai cantitate de produs vegetal, n
soluiile apoase extractive, situaia se inverseaz, i anume n ceai este o cantitate mai mic de cafeina
dect n cafea. Cauza: n ceai se afl cafeina sub form de tanat, iar n cafea sub form de clorogenat care
este mai solubil dect tanatul de cafein.
312.1.43. Substane medicamentoase absorbite prin mucoasa intestinului gros. Mucoasa intestinului
gros (colon, sigmoid i rect), fiind o mucoas lipidic cu pori, absoarbe ap i substane hidro- sau
liposolubile, prin transfer pasiv.
Se absorb la acest nivel substanele neabsorbite la nivelul intestinului subire.
3.2.2.I.5.
Forme farmaceutice specifice cii orale
Forme farmaceutice cu cedare:
rapid, accelerat,
prelungit (forme retard);
Forme farmaceutice modeme:
sistemele cu eliberare controlat (programat), cum este minipompa osmotic pentru calea
oral, denumit OROS; sistemul OROS este un comprimat nvelit cu un film semipermeabil care are un
orificiu riguros calibrat; prin film intr apa sau alte lichide biologice, dizolvarea avnd loc n interiorul
comprimatului i apoi cedarea substanelor active dizolvate se face programat, prin orificiul calibrat;
exemplu: minipompe osmotice cu beta-blocante adrenergice ca oxprenolol, cu durat de aciune mai mare
de 24 ore;
formele cu transportori la int: lipozomi, anticorpi monoclonali pentru anumite celule (anticorpi
antiidiotip).
Biodisponibilitatea formelor farmaceutice scade n ordinea: soluii - emulsii - suspensii - capsule comprimate - drajeuri - comprimate retard (v. tabelul 2.2). Variabilitatea formulrii poate face totui
aceast ordine destul de relativ, modificnd-o.
Semnificaia clinic a diferenelor de biodisponibilitate ntre diferitele produse este evident pentru
substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic. Exemple: digoxina (cardiotonic), chinidina
(antiaritmic).
3.2.2.I.6.
Avantajele i dezavantajele cii orale
Avantaje:
Reprezint calea natural, fiziologic de aport, cu o autoadministrare comod a medicamentelor;

Poate fi util mai ales pentru administrri repetate i tratament de ntreinere precum i pentru
medicamente cu efect retard;
Poate fi locul activrii unor substane medicamentoase. Ex. uleiul de ricin inactiv este transformat
prin intermediul lipazei pancreatice n acid ricinoleic, activ pe chemoreceptorii intestinali, avnd astfel
aciune purgativ;
78
*
- Substanele iritante ale mucoasei gastrice se pot administra pe stomacul
plin (dup mas), asociate cu mucilagii sau n forme farmaceutice enterosolubile;
;
- Substanele cu gust sau miros neplcut se pot ncorpora n forme
farmaceutice orale, care le mascheaz sau pot fi transformate n esteri; exemplu: cloramfenicol palmitat.
Dezavantaje:
Latena (debutul aciunii) este relativ mare i deci nu reprezint o cale peptru urgenele
medicale;
,,, - Biodisponibilitatea este mai mic dect pe ci parenterale, pentru c absorbia depinde de foarte
muli factori i poate fi uneori incomplet i variabil; de aceea, uneori dozele administrate per os sunt cu
mult mai mari n comparaie cu calea injectabil; de exemplu: neostigmina se afl n produsul Miostin
comprimate 15 big i n fiole 0,5 mg/ml;
Biodisponibilitatea este n mod particular influenat negativ de efectele prunului pasaj
intestinal (biotransformarea de ctre enzimele peretelui intestinal i bacteriile intestinale) i hepatic
(biotransformarea de ctre sistemele enzimatice hepatice);
|
- Viteza absorbiei intestinale este influenat i limitat de timpul de golire
' a stomacului, acest timp reprezentnd un factor limitant al absorbiei intestinale;
,
- Absorbia este dependent de funcionalitatea tractului gastro-intestinal;

- Este inutilizabil la bolnavii incontieni (n com), cu stare de vom, n


crize convulsive i la sugari;
Calea oral nu este utilizabil pentru:
- substanele medicamentoase ce nu se absorb digestiv (exemplu: strepto- micina);
^
- substanele medicamentoase inactive n mediu acid (exemplu: penicilina G);
substanele inactivate de enzimele proteolitice (medicamente cu
J
:
structur polipeptidic, ca de exemplu: heparina, insulina, ACTH);
substanele medicamentoase inactivate n ficat mai mult de 50 - 75%,
l.
prin efectul primului pasaj hepatic (exemplu: hormonii steroizi).
3.2.2.2.
Absorbia pe cale sublingual
Dup locul de administrare distingem:
- calea sublingual propriu-zis;

j
I
|

- calea bucal.

3.2.2.2.I. Calea sublingual propriu-zis


Locul administrrii: sub- sau per-lingual. j
Locul absorbiei: mucoasa sublingual.
3.2.2.2.I.I. Utilizarea ci! sublinguale propriu-zise este indicat pentru aci- ; uneg general
(sistemic), exclusiv; exemple: nitroglicerina (antianginos),
izoprenalina (antiastmatic), hormonii steroizi sexuali.
79
i

3.2.2.2.1.2. Particularitile cii. Mucoasa sublingual este o mucoas subire, cu epiteliu


pluristratificat pavimentos, bine vascularizat; suprafaa este foarte mic (0,02 m2), iar timpul de contact
scurt, datorit secreiei salivare permanente; pH-ul n cavitatea bucal este 6,5 -7,2.
Factor specific al cii sublinguale: secreia salivar permanent, ce face ca timpul de contact s fie
foarte scurt i o parte din doza de substan activ s fie nghiit cu saliva, absorbindu-se prin mucoasa
gastric sau/i intestinal.
Caracteristic: vascularizaia venoas dreneaz sngele n sistemul venos cefalic i apoi n vena cav
superioar, ocolind filtrul hepatic i efectul primului pasaj hepatic.
3.2.2.2.1.3. Substanele absorbite prin mucoasa sublingual. Mucoasa sublingual, fiind o mucoas
lipidic, absoarbe bine substanele cu liposolubilitate mare i active la doze mici.
3.2.2.2.1.4. Forme farmaceutice specifice cii sublinguale sunt:
soluii, administrate n picturi;
comprimate sublinguale de talie foarte mic, cu dizolvare i cedare rapid (pn la 3 min);
granule (pentru medicaia homeopat).
Form farmaceutic modern: tip oralet; de ex. OTFC (oralet cu fentanilcitrat).
3.2.2.2.1.5. Avantajele cii sublinguale sunt:
absorbia este rapid i latena scurt; reprezint o cale de urgen n crize (angin pectoral,
astm bronic);
ocolete degradarea sub influena sucurilor digestive; deci este util pentru medicamentele
degradabile n tubul digestiv (exemplu: izoprenalina);
ocolete bariera hepatic, deci poate fi o cale util pentru medicamentele biotransformate n
procent mare n ficat (exemplu: hormoni steroizi).
3.2.2.22. Calea bucal
Locul administrrii: medicamentele sunt aezate ntre gingie i buze sau gingie i peretele interior al
obrazului. Locul absorbiei:
mucoasa sublingual;
mucoasele gastric i intestinal.
Utilizarea cii bucale:
pentru aciune general;
pentru aciune local.
Forme farmaceutice specifice cii bucale:
comprimate bucale cu dizolvare lent (pn la 4 ore), pentru aciunea general (exemplu:
hormoni steroizi sexuali);
tablete de talie mare, uoare, cu dizolvare lent (pn la 1 or), utilizate pentru aciunea
general (exemplu: vitamine) sau cu aciune local (exemplu: antiseptice).

80
3.2.2.23. Particularitate farmacocinetic,
pentru cile sublingual i bucal
Nivelele plasmatice reveleaz dou picuri, corespunztoare cu dou etape de absorbie succesive: una
sublingual i a doua gastrointestinal, pentru cantitile de substan ingerate odat cu saliva.
3.2.2.3.
Absorbia pe cale rectal
3.2.23.1.
Utilizarea cii
Pentru aciune general: la copii, bolnavi incontieni sau cu vrsturi i pentru medicamentele
degradabile sub aciunea secreiilor digestive i n ficat sau medicamente iritante, la bolnavi cu intoleran
gastric; exemple: antipiretice, analgezice, antispastice, antiinflamatoare, antivomitive.
Pentru aciune local; exemple: purgative, antihemoroidale, antiseptice.
3.2.23.2.
Particularitile cii
Modul de administrare: introducere la nivelul rectului.
Mucoasa rectal este o mucoas cu epiteliu unistratificat cilindric i suprafa mic (200 cm 2); pH = 5,5
- 7,5.
Caracteristici:
venele hemoroidale inferioar i mijlocie dreneaz sngele direct n vena cav inferioar i
ocolesc bariera hepatic;
vena hemoroidal superioar dreneaz sngele n sistemul port hepatic, expunnd substanele
medicamentoase, absorbite la nivelul rectului superior, la un posibil prim pasaj hepatic.
3.2.233. Factori specifici ce influeneaz absorbia rectal
Localizarea supozitorului n rectul inferior i mijlociu scurtcircuiteaz efectul primului pasaj
hepatic;
Reflexul de respingere scurteaz durata reteniei supozitorului n rect;
pH-ul local poate fi modificat de substanele administrate (capacitatea tampon a fluidului rectal
este nensemnat).
3.2.23.4.
Substanele medicamentoase absorbite rectal
Mucoasa rectal, fiind o membran lipidic cu pori, este permeabil pentru substane liposolubile sau
hidrosolubile.
.' Dozele trebuie s fie cu 25 - 30% mai mari dect cele per os.
81
3.2.2.3.S. Forme farmaceutice specifice cii rectale
Microclisme (cu volum pn la 100 ml);
Supozitoare, din care substana activ este eliberat prin dizolvare sau topire, maxim n 10
minute, pentru o absorbie bun.

3.2.2.3.6.
Avantajele i dezavantajele cii rectale
Avantaje:
ocolirea primului pasaj hepatic i intestinal;
abordabil la copii, bolnavi cu vrsturi, incontieni n com.
Dezavantaje:
absorbia incomplet i inegal;
apariia eventual a reflexului de respingere, care micoreaz perioada de retenie n rect, deci
timpul de contact.
De aceea este necesar ca substana activ i substanele auxiliare s nu fie iritante, pentru a avea o
bun toleran local.
32.2.3.7. Particularitate farmacocinetic a cii intrarectale
n funcie de localizarea supozitoarelor n rect, pe curb apar un singur pic, dac absorbia s-a produs n
rectul inferior i mijlociu, sau dou picuri, dac supozitorul a migrat mai sus n rect i absorbia s-a produs
i prin venele hemoroidale superioare care dreneaz sngele n vena port (de exemplu: supozitoarele cu
butir de cacao). Localizarea este deci funcie de excipieni.
3.2.2.4.
Absorbia pe cale respiratorie
Dup nivelul absorbiei, distingem:
calea nazal;
calea respiratorie propriu-zis (pulmonar).
3.22.4.1.
Calea nazal
3.2.2.4.I.I. Utilizarea cii nazale este indicat pentru:
aciune local n rinite, inflamaii, infecii locale; exemple: antiseptice i chimioterapice
antimicrobiene (mentol, gomenol, camfora, eucaliptol, uleiuri volatile, sulfacetamida), decongestive de tip
vasoconstrictor (efedrina, nafazolina);
aciune general; exemple: pulbere de hipofiz posterioar (conine ADH), cu efect antidiuretic;
butorfanol cu efect analgezic.
Atenie la copii, la care, n urma unui tratament local, intensiv, pot aprea efectele generale, sistemice
(datorit mucoasei care este mai subire i mai
82
permeabil); de exemplu: decongestivele de tip vasoconstrictor, din grapa simpatomimeticelor (ca
nafazolina i efedrina) pot produce efecte sistemice stimulatoare cardio-vasculare i la nivel SNC.
3.2.2.4.1.2.
Particularitile cii se refer la:
* Locul absorbiei: mucoasa rinofaringian.
Mucoasa rinofaringian are epiteliu pluristratificat, pavimentos, suprafa tnic (80 cm 2); este bine
vascularizat; se realizeaz o absorbie bun.

Factor specific - secreia nazal, ce poate antrena i elimina substana medicamentoas.


3.2.2.4.1.3.
Substanele medicamentoase absorbite. Mucoasa nazal, fiind o membran lipidic cu
pori, este permeabil pentru substane: liposolubile i hidro- olubile.
3.2.2.4.1.4.
Forme farmaceutice specifice cii nazale sunt:
- Soluii apoase (izo- i hipertone) i uleioase, administrate sub form de instilaii, badijonaj, splaturi,
spray-uri i inhalaii (n cazul substanelor volatile);
- Pulberi, administrate prin prizare (ex. pulberea de retrohipofiz);
- Form modern cu absorbie sistemic; de ex. cu butorfanol (analgezic morfinomimetic).
3.2.2.4.2.
Calea pulmonar
3.2.2.4.2.1.
Utilizarea cii pulmonare este indicat pentru aciune:
- general;
- local.
Aciune general:
- anestezice generale gazoase sau volatile (protoxid de azot, eter, cloroform, halotan etc.);
- vaccinuri.
Aciune local:
- bronhodilatatoare (beta-adrenomimetice, aminofilin), administrate n astm bronic;
- expectorante, din grupa mucoliticelor;
- antiseptice i antibiotice, administrate n bronite, inflamaii, infecii locale.
3.2.2.4.2.2.
Particularitile cii
Locul absorbiei:
- mucoasa broniolar;
-epiteliul alveolar.
Mucoasa broniolar are epiteliu unistratificat, cubic; este adaptat pentru protecie i secreie de
mucus protector (secretat de glandele bronice).
Epiteliul alveolar este un epiteliu unistratificat, cubic, cu celule de dimensiuni mici, 3-4 microni,
suprafa foarte mare (100 m2) i reea capilar foarte bogat; este adaptat pentru schimburile gazoase.
Reprezint o membran lipidic cu pori mari, adaptat pentru absorbie foarte uoar i rapid a
substanelor lipofile i hidrofile.
83
3J.2.423. Substane medicamentoase absorbite sunt:
Substane liposolubile i hidrosolubile - prin mucoasa breniolar;
Substane gazoase i volatile - prin epiteliul alveolar.
3.2.2.4.2.4. Forme farmaceutice specifice cii pulmonare:
Gaze i lichide volatile, administrate cu ajutorul unei aparaturi speciale, n anesteziologie;

Soluii apoase sau pulberi inhalate sub form de aerosoli, administrate cu aparate speciale
(nebulizatoare sau inhalatoare).
Inhalatoarele sunt:
dozatoare presurizate;
dozatoare cu pulbere uscat.
Aerosolii reprezint o dispersie fin de particule lichide sau solide n aer sau n alt gaz inert. Condiia
biofarmaceutic obligatorie pentru aerosoli o reprezint alegerea diametrului optim pentru particulele de
aerosoli, n funcie de nivelul aparatului respirator intit pentru absorbie. Diametrul optim este n general
de 2 - 5 pm.
3.2.2.4.23.
Etapele fazei biofarmaceutice, n cazul aerosolilor, de la ieirea din aparatul generator,
pn la absorbie, sunt:
inhalaia i tranzitul prin arborele bronic;
captarea i fixarea pe epiteliul bronhoalveolar, cu reinerea pe epiteliu.
Paralel se pot desfura procesele n sens invers:
respingere;
epurare (clearance).
Epurarea se face prin captarea aerosolilor n mucus i transportul cu ajutorul micrilor cililor celulelor
epiteliului broniolar, ce au rol fiziologic de eliminare a excesului de mucus.
Astfel se poate epura 30 - 40% din cantitatea total de aerosoli, n primele 24 ore.
3.2.2.4.2.6. Factorii specifici ce influeneaz absorbia pe cale pulmonar
sunt urmtorii:
3.2.2.4.2.6J. Factori dependeni de medicament, cum ar fi:
Presiunea parial n amestecul de gaze alveolar i gradul de difuzabilitate i de volatilitate (n
cazul gazelor i lichidelor volatile);
Mrimea, densitatea i diametrul aerodinamic al particulelor de aerosoli;
Densitatea gazului vector al aerosolilor;
Solubilitatea substanelor active.
3.2.2A.2.6.2. Factori dependeni de organism (de cale):
Anatomici: dihotomiile succesive ale arborelui bronic (calibrul, numrul, unghiurile de racord);
Fiziologici:
- respiraia (ritm, viteza curentului i volumul curentului gazos respirator, tes caPacitatea vital);
umiditatea aerului pulmonar (normal 44 g ap/m3); secreia bronic (cantitatea i viscozitatea);
Patologici:
obstrucii bronice;
inflamaii;

hipersecreie bronic;
Efectul primului pasaj pulmonar.
Diametrul particulelor de aerosoli:
particule cu diametrul mai mare de 10 pm rmn n cile respiratorii superioare;

- particule cu diametrul mai mic de 0,5 - 1 pm se absorb la nivel alveolar,


dar pot fi rapid eliminate n expiraie (ca fumul de igar);
particule cu diametrul egal cu 1 - 8 pm strbat arborele bronic pn la nivelul bronhiilor
pulmonare i respiratorii, fiind reinute; diametrul optim, pentru aciune local la nivel broniolar profund,
este considerat de 3 microni.
Respiraia: un ritm respirator lent este favorabil absorbiei, deoarece reduce turbulena fluxului gazos,
facilitnd penetraia aerosolilor i mrind timpul de tranzit i de retenie al aerosolilor.
Oprirea voluntar a respiraiei este favorabil.
Umiditatea: influeneaz mai ales particulele de substane higroscopice, ce pot fi mrite considerabil i
astfel se pot depune prematur n cile respiratorii superioare.
3.2.2.4.2.7.Avantajele cii respiratorii. Raportat la utilizarea pentru aciune local, avantajele sunt
urmtoarele:
doza necesar mult mai mic, fa de administrarea pe cale general;
evitarea efectelor generale, sistemice, ale medicamentelor.
3.2.2.4.2.8. Particularitate farmacocinetic, pentru aerosoli. 80% din cantitatea de aerosoli ajunge n
stomac, n urma deglutiiei, fiind absorbit la acest nivel, fapt ce poate determina apariia efectelor
sistemice. Nivelele serice prezint dou picuri.
3.2.2.5.
Absorbia pe cale ocular
3.2.2.5.I.
Utilizarea cii
Exclusiv pentru aciune local; exemple: n glaucom (miotice), n conjunctivite (antimicrobiene), n
leziuni oculare (anestezice locale).
3.2.2.5.2.
Particularitile cii oculare
Nivelul absorbiei:
conjunctiv (cale conjunctival),
(iy, - comee (cale transcomeean).
; ( lj i Secreia lacrimal are:
-pH = 7,4;
; - presiune osmotic = 0,9%.
Sfii
85
3.2.2.53. Factori specifici, ce influeneaz absorbia ocular

Dependeni de medicament;
Dependeni de organism.
3.2.2.53.1.
Factorii dependeni de medicament sunt:
Tonidtatea soluiei:
soluiile izotone sunt preferabile;
- soluiile hipertone sunt acceptate pentru c sunt relativ bine tolerate, dei nu modific permeabilitatea
comeean favorabil;
- soluiile hipotone favorizeaz permeabilitatea, dar nu sunt bine tolerate, putnd produce ulceraii
corneene, datorit fenomenului de osmoz.
pH-ul: pH-ul preferabil este 7,4 - 8. S-a constatat c nu sunt iritante soluiile cu pH = 7,4 - 9,6.
Trebuie gsit un pH care s satisfac tolerana local, stabilitatea formei farmaceutice i eficacitatea.
3.2.233.2.
Factorii dependeni de organism (de cale):
Fiziologici:
- prezena proteinelor lacrimale; unele medicamente pot avea afinitate pentru aceste proteine, ceea ce
duce la scderea eficacitii; n acest caz s-a propus adaosul de substane tensioactive care sunt
inhibitori competitivi ai legturii de proteine;
- secreia i scurgerea lacrimal, ce scurteaz timpul de contact cu medicamentul;
Patologici:
leziunile epiteliale;
inflamaiile.
3.2.2.S.4.
Substanele medicamentoase absorbite
Mucoasa ocular fiind o membran lipidic cu pori, se absorb substane hidro- i liposolubile.
3.2.2.5.5.
Forme farmaceutice specifice cii oculare
Soluii apoase (colire, oculoguttae), izotone cu secreia lacrimal la concentraie 0,9% (utiliznd
diferite substane ca: NaCl, H3BO3, borax), cu pH = 7,4-9,6 (pH optim = 7,4 - 8), sterile.
Atenie! Soluiile hipotone pot produce ulceraii corneene (prin fenomenul de osmoz).
Modul de administrare: pipetare n sacul conjunctival.
Timpul de contact scurt se poate prelungi puin, prin mpiedicarea scurgerii soluiei prin canalul lacrimonazal, presnd uor canalul, cteva minute dup aplicarea soluiei.
Unguente oftalmice, cu T topire = 33C (temperatura suprafeei ochiului).
86

, Ele prelungesc timpul de contact pn la 24 ore.


- Forme farmaceutice modeme:
sistemele terapeutice oftalmice (OTS), cu eliberare programat, prelungit; de exemplu: sistemul
Ocusert cu pilocarpin (miotic administrat n glaucom). Sistemul adeziv Ocusert este un rezervor, ntre
dou membrane ce controleaz difuzia substanelor active, pe timp de mai multe zile.
-implantele terapeutice solubile (ITS); de exemplu: Lacrisert (conine lacrimi artificiale i substituie
lacrimile n deficitul lacrimal, din boala ochiului sec).
- lentile simple hidrofile.
3.2.2.6.
Alte ci cu absorbie la nivelul mucoaselor
Sunt cile:
- - intravaginal;
- intrauretral.
Sunt utilizate exclusiv pentru aciune local; exemple: antibiotice, antimico- tice, antiinflamatoare.
3.2.2.7.
Absorbia pe cale cutanat (percutan)
3.2.2.7.I.
Utilizarea ciipercutanate
Pentru aciune:
- local, n afeciuni dermatologice; exemple: medicamente antipruriginoase, antiinflamatoare,
antimicrobiene, antifungice, keratoplastice i keratolitice;
- reflex, cu efecte generale benefice;
- general, n formele modeme TTS, cu eliberare programat i prelungit.
3.2.2.7.2.
Particularitile cii percutanate
Locul absorbiei:
- n principal la nivelul epiteliului unistratificat de la nivelul foliculilor piloi glandelor sebacee (calea
transfolicular);
- absorbie redus se poate produce i la nivelul epidermei, care este un epiteliu pluristratificat,
pavimentos, keratinizat i n mod fiziologic reprezint o barier pentru absorbie (calea transepidermic).
Straturile epidemiei:
. - film lipidic, foarte uor penetrabil;
- strat comos, cu keratin, o barier practic impermeabil, ce regleaz schimburile cutanate;
- stratul Malpighi, cu permeabilitate selectiv.
Efectul de rezervor al stratului comos epidermic este frecvent. Const n acumulare de substane
medicamentoase n stratul comos, dup o singur aplicaie i eliberare dup mai mult timp. Exemplu:
hidrocortizonul (ca antiinflamator, antialergic).
87

Efectul de retenie n stratul adipos subcutanat apare n cazul substanelor liposolubile. Exemplu:
hormoni sexuali feminini (estradiol).
3.2.2J.3. Factori specifici ce influeneaz absorbia percutanat
Dependeni de medicament;
Dependeni de organism.
3.2.2.73.1.
Factori dependeni de medicament sunt:
Coeficientul de partaj lipide-ap:
- cel mai bine sunt absorbite substanele la care este preponderent caracterul lipofil;
- extremele sunt foarte puin absorbite.
Coeficientul de partaj ntre stratul coraos al epidermei i vehiculul formei farmaceutice:
- coeficientul optim este 1 (repartiie egal ntre cele dou compartimente);
- coeficientul mai mic dect 1 presupune o afinitate forte pentru vehicul i cedare slab a substanei
active;
- coeficientul mai mare dect 1 determin o difuzie favorabil dar, peste o limit, substana are afinitate
pentru stratul comos de manier c se fixeaz ireversibil.
3.2.2.733. Factorii dependeni de organism sunt:
Fiziologici:
- grosimea stratului comos i locul absorbiei la nivelul diferitelor segmente ale organismului;
debitul sanguin cutanat (vasodilataia crete absorbia);
- hidratarea pielii ce poate fi mrit prin aplicarea unui pansament ocluziv (favorizeaz absorbia);
- vrsta ce influeneaz grosimea pielii (astfel, la copil permeabilitatea este crescut).
Patologici:
integritatea pielii (leziunile epidermice mresc absorbia);
inflamaii i arsuri ale pielii.
Factorii favorizani ai absorbiei percutanate sunt:
Masajul local ce produce:
vasodilataie local;
- comprimarea foliculului pilos i expulzia sebumului, facilitnd ptrunderea n folicul a substanei
medicamentoase;
Pansament ocluziv (aplicat deasupra preparatului), ce menine hidratarea pielii;
Leziunile epidermice ce fac posibile efectele sistemice prin absorbie percutan; se cunoate
cazul apariiei unor leziuni hepatice dup tratamentul cu tanin pe tegumente arse pe suprafee mari.
88
3.2.2.7.4. Substanele absorbitepercutan
Pielea, fiind o membran biologic lipidic, este permeabil pentru:

gaze (H2S, HCN etc.);


substane volatile (solveni organici, salicilarul de metil - revulsiv etc.):
substane organice liposolubile cu greutate molecular mic.
3.2.2.7.5.
Forme farmaceutice
Soluii apoase i uleioase;
Emulsii;
Unguente, creme, geluri;
Emplastre, cataplasme.
Mod de administrare: badijonri, comprese, frecii, ungeri, bi.
Form special de administrare este galvanoionoterapia sau iontoforeza, n care absorbia este
favorizat de curentul electric, soluia cu ionul activ fiind plasat la electrodul cu acelai semn.
Forme farmaceutice modeme sunt dispozitivele terapeutice transdermice (TTS).
TTS este un rezervor foarte mic, cu substan activ, adeziv, putnd fi aplicat pe piele, la nivelul
braului, precordial, dup ureche etc. Substana activ este cedat controlat printr-o membran
semipermeabil.
TTS sunt folosite pentru aciunea general i conin substane active cu coeficient de partaj lipide-ap
favorabil. Exemple: TTS cu nitroglicerin (antianginos), terbutalin (antiastmatic), scopolamin
(antiemetic), estradiol (hormon sexual feminin), fentanil (analgezic morfinomimetic forte).
Condiii obligatorii pentru excipienii i solvenii utilizai n formele farmaceutice percutane:
s nu fie iritani (pentru a nu produce leziuni de contact la administrarea prelungit);
s nu fie toxici.
Un exemplu de solvent cu toxicitate general la aplicarea pe piele, datorit unei absorbii foarte mari,
este dimetilsulfoxidul (DMSO), ce nu trebuie utilizat n formele farmaceutice.
3.2.3.
ABSORBIA PE CI ARTIFICIALE (INJECTABILE)
Cile artificiale, injectabile, numite i parenterale (gr. para enteron = n afara intestinului) sunt: i Intravasculare:
intravenos (i.v.);
intraarterial (i.a.);
intracardiac.
Extravasculare:
intramuscular (i.m.);
subcutan (s.c);
intraosos;
intraseroase - intraperitoneal, intrapleural, intrapericardic;
intraarticular;

intrarahidian (subarahnoidian);
intraventricular.
Condiii obligatorii, generale, pentru formele farmaceutice injectabile:
sterile i apirogene;
izotone sau slab hipertone;
pH egal aproximativ cu 7,4.
3.2.3.I.
Cile intravasculare
Condiii obligatorii, pentru formele farmaceutice intravasculare: excluse substanele hemolitice i care
precipit proteinele plasmatice.
3.23.1.1.
Calea intravenoas (Lv.)
Administrarea se face prin injectare, direct n sngele circulaiei sistemice venoase.
333.1.1.1. Utilizarea cii i.v. este indicat exclusiv pentru aciune general:
n cazuri de urgen (nlocuitori de snge n hemoragii acute, antidot n otrviri, cardiotonice n
edem pulmonar acut etc.);
pentru efect rapid (anestezice generale);
pentru volume mari, pn la 500 ml (n perfuzii, pe timp de ore).
333.1.13.
Particulariti farmacocinetice ale cii i.v.:
Timpul de absorbie = 0.
Timpul de transport = 25 - 45 s (timp determinat experimental cu NaCl marcat, ce se
administreaz la nivelul antebraului, n vena cubital; se urmrete timpul pn ce ajunge la nivelul
piciorului).
Important! Viteza de administrare este un factor ce determin alura curbelor concentraiilor sanguine.
Astfel, o injecie rapid (bolus") poate produce pe curb un pic instantaneu i consecutiv apariia
rapid a efectului. Exemplu: la administrarea i.v. de Ca2+ sub form de clorur, sau gluconat, chiar n
timpul administrrii, subiectul indic o senzaie de cldur la nivelul capului i sub limb.
Atenie! Se recomand ca injectarea s se fac n minim 1 minut, timp necesar unui circuit complet al
sngelui, deoarece la o injectare prea rapid pot fi declanate efecte brutale, la nivelul chemo- i
baroreceptorilor din glomusul i sinusul carotidian i reflexe vegetative periculoase.
Efectul primului pasaj pulmonar este posibil, n funcie de structura chimic.
90
3.2.3.1.1.3. Substanele administrate i.v. sunt exclusiv hidrosolubile. Se pot administra:
,
- substane iritante pentru esuturi (de exemplu: aminoflin, digoxin, sruri
de Ca2+);
,
- soluii iritante, datorit pH-ului care nu este egal cu 7,4 (pH-ul sngelui i
al lichidului interstiial) sau/i unei presiuni osmotice mai mari de 0,9% ntruct sngele conine sisteme

tampon i prin circulaie permite diluarea rapid.


Nu se administreaz:
substane ce produc hemoliz;
substane ce precipit proteinele plasmatice.
3.2.3.1.1.4,
Formele farmaceutice sunt:
Soluii apoase;
Foarte rar emulsii ulei-ap, cu particule extrem de fine (exemplu: perfuzii cti lipide).
Formele farmaceutice trebuie s fie sterile i apirogene.
3.2J.1.1.5. Avantajele i dezavantajele cii i.v. sunt:
Avantaje:
Latena efectului fiind scurt (timpul de absorbie = 0), calea i.v. este calea deurgen utilizat
curent;
Pot fi administrate volume mari de soluii (sub form de perfuzii).
Dezavantaje - sunt posibile accidente ca:
frisonul i reaciile febrile (datorate prezenei pirogenilor bacterieni n soluiile injectabile incorect
preparate i sterilizate);
declanarea unei insuficiene cardiace prin creterea presiunii arteriale (la administrarea unor
volume excesive de soluie).
3.2.3.I.2.
Calea intraarterial (La.)
Utilizare: rar.
1
' Exemple
n tratamentul unor tulburri circulatorii periferice grave (vasodilatatoare n arterite, insulin n
gangrena diabetic);
n vederea diagnosticului radiologie (substane radioopace de diagnostic);
n tumori canceroase (se administreaz regional substane citotoxice), n situaii de excepie.
Substane administrate: exclusiv hidrosolubile.
Forme farmaceutice: exclusiv soluii apoase, sterile i apirogene.
Dezavantaje - injectarea i.a. poate genera accidente mai multe i mai grave dect injectarea i.v., i
anume:
poate declana reflexe puternice i spasm arterial;
poate provoca apariia de hematom la locul injeciei i tromboz.
Avantaje:
Timpul de transport cel mai scurt ctre esutul int;
91
Administrarea, direct n sngele arterial, realizeaz cea mai scurt laten (timpul de la

administrare pn la atingerea esutului int pentru aciune), i efectul cel mai rapid posibil din punct de
vedere farmacocinetic, fiind astfel deosebit de util n urgene medicale deosebite (avantaj fa de calea
i.v.);
Din punct de vedere al biodisponibilitii, calea i.a. este o cale de referin absolut, deoarece
exclude orice fel de efect de prim pasaj, inclusiv efectul primului pasaj pulmonar (avantaj fa de calea
i.v.)*
3.2.3.I.3.
Calea intracardiac
Este o cale de excepie, utilizat de exemplu n stop cardiac.
3.2.3.2.
Cile extravasculare
Cile extravasculare sunt:
Ci intratisulare:
intramuscular (i.m.);
subcutanat (s.c);
intraosos;
Alte ci (cile intraseroase).
Condiii obligatorii: excluse substanele iritante tisulare.
3.2.3.2.I.
Calea intramuscular (i.m.)
Administrarea se face prin injectare, direct n esutul muscular.
3.2.3.2.1.1. Utilizarea cii i.m. este indicat pentru:
aciune general;
forme cu efect retard; exemplu: procain- i benzatin-penicilina.
3.23.2.1.2. Particularitile cii i.m. Absorbia are loc la nivelul endoteliilor capilare din esutul muscular,
ce reprezint o membran lipidic cu pori mari. Comparativ cu calea s.c., calea i.m. prezint:
spaii intercelulare mai mari;
reeaua de capilare sanguine i limfatice mai bogat;
inervaia senzitiv mai redus.
n consecina, absorbia este mai rapid i mai puin dureroas, comparativ cu calea sx.
3333.13.
Factorii specifici, ce influeneaz absorbia i.m. sunt:
dependeni de medicament;
dependeni de organism.
3.2.3.2.1.3.1. Factorii dependeni de medicament sunt:
Greutatea molecular: se pot absorbi i substane cu greutate molecular mai mare dect 3000,
prin absorbie pe cale limfatic.
92
- Substane greu difuzabile, n suspensie microcristalin, se absorb prin pinocitoz.

- Volumul favorabil este mai mic dect 5 ml, pentru ca absorbia s fie mrit, prin reducerea
compresiei mecanice a capilarelor.
3.2.3.2.I.3.2. Factorii dependeni de organism sunt:
- Fluxul sanguin crescut favorizeaz absorbia. Astfel, absorbia:
din bra este mai mare dect n fes;
n micare este mai mare dect n repaus;
este crescut dup masaj;
este crescut n asociere cu ageni vasodilatatori sau rubefiani;
la brbat este mai crescut dect la femeie.
- Viscozitatea mediului micoreaz absorbia. Astfel, asocierea cu hialuroni- daz crete absorbia cu
40%, prin hidroliza mucopolizaharidelor din substana fundamental a esutului.
- pH-ul mediului influeneaz solubilitatea substanelor i absorbia. Stri patologice ce diminueaz
fluxul sanguin (ca de exemplu: insuficiena cardiac i hipotensiunea arterial) pot ntrzia absorbia i.m.
3.2.3.2.I.4. Substanele absorbite i.m. sunt lipo- i hidrosolubile.
Nu sunt admise substane iritante pentru esuturi.
3.23.2.1.5.
Formele farmaceutice sunt:
- Soluii i suspensii apoase, uleioase sau n ali solveni miscibili sau nemiscibili cu mediul interstiial.
Soluiile trebuie s fie izotone sau uor hipertone i cu pH-ul aproximativ 7,4. Volumul administrat = 2 20 ml.
- Forme de depozit (dept) cu efect retard. Exemplu: suspensia de benzatin- penicilin (Moldamin)
elibereaz lent, prin hidroliz, penicilina G.
3.2.3.2.2.
Calea subcutanat (s.c.)
Administrarea se face prin injectare la nivelul dermului.
3.23.2.2.1. Utilizarea cii s.c. este indicat pentru:
- aciune general;
- forme farmaceutice cu efect retard.
333333. Particulariti:
- Absoarbie mai lent dect i.m. (vascularizaie redus);
- Cale dureros (inervaie senzitiv bogat).
333333. Factorii specifici, ce influeneaz absorbia s.c., sunt aceiai ca la calea i.m.
f Grbirea absorbiei: prin asociere cu hialuronidaz (enzim ce produce depoli- merizarea acidului
hialuronic, mucopolizaharid din substana fiindamental a esutului conjunctiv), mai ales n cazul
infuziilor s.c. (crete viteza de absorbie cu pn la 40%).
93

ntrzierea absorbiei: prin asociere cu vasoconstrictoare sau macromolecule ca polivinilpirolidona


(P.V.P.)
3.23.2.2.4.
Substanele administrate s.c. sunt substane lipo- i hidrosolubile. Nu se administreaz
substane iritante pentru esuturi.
3.2.3.2.23.
Forme farmaceutice specifice cii s.c. sunt:
- Soluii apoase, izotone cu pH = 7,4; n volume de 0,5 - 2 ml. Sunt posibile i volume mari (500 - 1000
ml), n administrarea sub form de infuzii, pe timp de 1 or;
- Suspensii foarte fine de substane greu solubile care se dizolv lent (exemplu: preparatele de
insulina, ca protamin-Zn-insulina);
- mplnte subcutanate, de form plat sau sferic; implantul plat are absorbie mai mare dect cel
sferic. Implantele biodegradabile sunt ideale, deoarece necesit o singur intervenie chirurgical la
implantare. Se administreaz n mplnte substane greu solubile; exemple: hormoni sexuali, cu aciune pe
timp de 1 lun; anticoncepionale, cu aciune timp de 1 an.
- Forme farmaceutice modeme sunt micropompele osmotice, rencrcabile. Exemplu: micropompa cu
insulin, cedarea insulinei fiind controlat i reglat prin nsui nivelul glicemiei.
- Dispozitiv cu pompe computerizate pentru autoadministram pe cale s.c. (bolus sau infuzie), a
analgezicelor morfinomimetice, dup metoda analgeziei controlate de ctre pacient (PCA), posologia fiind
prescris de ctre medicul curant [180].
3.2.3.2.3.
Calea intraosoas
Administrarea: n mduva oaselor spongioase scurte sau late (stern, os iliac). Absorbia: rapid. Este
echivalent cu calea i.v.
Utilizare: numai pentru aciune general, mai ales n pediatrie, n situaii speciale.
Se administreaz: soluii fiziologice, plasm, snge.
3.2.3.2.4.
Cile intraseroase
Sunt:
- intraperitoneal (n peritoneu);
- intrapleural (n pleur);
- intrapericardic (n pericard);
- intraarticular (n capsula articulaiei).
Seroasele sunt membrane ce cptuesc cavitile nchise ale organismului i nvelesc organele
(organele abdominale, plmn, inim). Ele sunt formate din dou foie (parietal i visceral), ntre care
exist un spaiu capilar ce conine plasm transsudat.
Articulaiile sunt cptuite n interior cu o seroas.
94
Absorbia: este foarte bun n peritoneu i mai redus n pleur, pericard i la nivelul articulaiilor.

i< Utilizare: pentru tratament local; de exemplu: antibiotice, enzime proteolitice.


Intraperitoneal (i.p.) se pot administra i substane citotoxice i radioizotopi, n cazul tumorilor
abdominale.
Intraarticular se injecteaz medicamente exclusiv pentru aciune local; de exemplu: antiinflamatoare
(corticosteroizi), sub form de soluii sau suspensii.
Dezavantajele cilor intraseroase;
- durerea provocat de injecie (se face anticipat o anestezie local);
- riscul mare de infecii i formare de aderene.
3.2.3.2.5.
Calea intrarahidian (subarahnoidian)
Administrarea se face printre vertebrele L2 - L5, intratecal, subarahnoidian (ntre pia mater i
arahnoid), n lichidul cefalo-rahidian (LCR).
Spaiul subarahnoidian n care circul (LCR) este delimitat de arahnoid i pia mater (dou membrane
protectoare ale structurilor nervoase centrale: creier i mduva spinrii).
Utilizarea cii: pentru aciune local, n scopuri bine definite.
Exemple
- antibiotice, n infecii ale sistemului nervos central (SNC);
- substane de contrast, pentru diagnostic;
- citotoxice (metotrexat), n caz de leucemie ce a cuprins sistemul nervos central;
- anestezice locale (procain) utilizate curent n anestezia spinal (rahianes- tezie).
3.2.3.2.6.
Calea intraventricular
Este o cale de excepie. Administrarea se face direct n ventriculii cerebrali.
Utilizare: pentru aciune local.
Exemple
- n tumorile cerebrale (citotoxice);
- n encefalite virotice acute (antivirotice).
3.3. DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR N ORGANISM
Distribuia este etapa farmacocinetic ce urmeaz dup absorbie i se desfoar la nivelul esuturilor.
Are 4 subetape:
- transportul n snge;
- difuziunea n esuturi;
- distribuirea propriu-zis;
- fixarea n esuturi.
95
3.3.1. TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR IN SNGE
Const n vehicularea medicamentelor n snge, de la nivelul capilarelor cii de absorbie, pn la

nivelul capilarelor esutului de aciune i altor esuturi.


3,3.1.1.
Aspecte generale
3.3.1.1.1,
Formele n care medicamentele pot fi transportate n snge
Substanele medicamentoase pot fi transportate:
- n plasm:
forma liber, dizolvat n plasm;
forma legat de proteinele plasmatice (de depozit);
- n elementele figurate.
Puine medicamente realizeaz concentraii semnificative n elementele figurate. Exemple:
- antimalaricele se distribuie intens n hematii (mai mult n hematiile impaludale);
- ciclosporina A se distribuie n elementele figurate (hematii i leucocite) i n plasm; raportul ntre
concentraia sanguin total i concentraia plasmatic este de 2-4;
- petidina se distribuie n plasm i n eritrocite (mai intens la tineri).
3.3.1.1.2.
Factorii ce influeneaz legarea de proteinele plasmatice
Sunt:
- Dependeni de medicament:
structura chimic;
caracterul acid sau bazic;
pKa;
- Dependeni de organism:
specia;
strile fiziologice speciale: nou-nscut, sarcin, vrstnic; f- 4':': - stri patologice
(hiperproteinemia i hipoproteinemia);
" - poziia vertical sau orizontal;
- Asocierea medicamentelor.
x
Fhe6>rul particular ce influeneaz legarea de proteinele plasmatice este prote- inemia, variabil
funcie de:
- Starea fiziologic:
la nou-nscut, la vrstnic i la gravide este sczut albuminemia i scade capacitatea de legare;
poziia vertical sau orizontal a organismului; pe vertical fora gravitaiei i presiunea
hidrostatic determin extravazarea apei i scderea volemiei, cu creterea concentraiei albuminelor
sanguine i creterea capacitii de legare;
96
- Starea patologic (tabelele 3.9 i 3.10):
hipoalbuminemia i proteinele anormale reduc legarea;

afeciunile hepatice cronice sunt nsoite de hipoalbuminemie.


Tabelul 3.9
Boli ce influeneaz concentraia albuminelor plasmatice
Produc
Produc hipoalbuminemie
hiperalbuminemie
Arsuri
Afeciuni ginecologice
Boli hepatice Boli
Mialgii Schizofrenie
inflamatorii Frcturi Infecii Tumori benigne
acute Infarct de miocard
Intervenii chirurgicale
Malnutriie Neoplasm
Sintrom nefrotic i
afeciuni renale
Tabelul 3.10
Boli ce influeneaz concentraia AAG* plasmatic
Scad AAG
Cresc AAG
Sindrom nefrotic
Arsuri
Afeciuni
inflamatorii Durere
cronic Infarct de
miocard Intervenii
chirurgicale
Neoplasm
Traumatisme
* AAG = alfa l-acid glicoproteina.
3.3.L1.3. Consecinele legrii de proteinele plasmatice pentru farmacoterapeutic
- Legarea de proteinele plasmatice mrete hidrosolubilitatea medicamentelor liposolubile (aspect
pozitiv).
- Dar, prin legarea de proteine, medicamentele pot cpta i capacitate anti- genic, provocnd
apariia anticorpilor specifici i putnd determina reacii alergice la repetarea administrrii lor (aspect
negativ).
- Pentru medicamentele legate n procent mare de proteinele plasmatice etapa de( transport reprezint
o etap limitant", pentru etapele de distribuie i eliminare.
i - Substanele medicamentoase legate n procent mare au eliminare lent, laten mare i durat mare de
aciune. Ele au un profil farmacocinetic retard. Ex. digjtoxina (forma legat = 95%) se elimin n totalitate

n 1 - 3 sptmni, n timp ce strofantina n 1 - 3 zile.


97

- Relaiile ntre doz, concentraia plasmatic, procent de legare i eficacitate au utilitate terapeutic
pentru stabilirea dozei eficace, ritmului de administrare i pentru reducerea incidenei efectelor adverse.
De exemplu fenilbutazona: o doz mai mare de 600 mg/zi nu crete concentraia plasmatic i
eficacitatea, pentru c o doz mai mare de 600 mg/zi depete capacitatea de legare a proteinelor
plasmatice, iar cantitatea n exces va fi n form liber n snge ntr-un procent mai mare, va difuza rapid
n esuturi, se va metaboliza i se va elimina mult mai rapid.
- n cazul medicamentelor legate n procent mare, forma legat de proteinele plasmatice constituie un
depozit, o form de stocare a medicamentelor respective n organism. Astfel la medicamentele cu procent
de legare de peste 95%, stocarea n plasm este de peste 59% (raportat la cantitatea total din organism)
(tabelul 3.11).
- La asocierea unor medicamente, pot interveni interaciuni de deplasare de pe proteinele plasmatice,
cu repercusiuni farmacotoxicologice.
Tabelul 3.11
Stocarea medicamentelor n plasm
(dup Avery's, 1987)
Procentul de
legare de
Stocarea n plasm (%
proteinele
din cantitatea total
plasmatice
n organism)
6,7
0
50
12
70
19
90
42
95
59
98
78
99
88
100
100
^.3.1.2. Procesul legrii de proteinele plasmatice
i
1
3.3.L2.1. Capacitatea de legare a proteinelor
Proteinele plasmatice de care se leag medicamentele sunt:
- albuminele;
- alfa l-acid glicoproteina (AAG).
Concentraia normal a albuminelor plasmatice este de 35 - 55 g/1 (0,6 mmol). Concentraia plasmatic

normal a AAG este mult mai mic i anume 2-4 mg/1 (0,01-0,02 mmol).
Proteinele cu capacitate mai mare de' legare sunt albuminele. Ele reprezint 1/2 din cantitatea de
proteine plasmatice.
98
3.3.I.2.2.
Substanele medicamentoase care se leag 1
i tipurile de legturi
- - Substane organice cu caracter acid slab, care la pH-ul plasmei disociaz n proporie mai mare, se
leag de albumine, pe sediile cationice, prin legturi ionice
(- NI3) Aceste locuri de legare pe albumine sunt n numr redus (1 - 6) i apare competiia ntre diferite
substane medicamentoase acide, pentru locurile de legare.
Exemple de medicamente acide legate de albumine: antiinflamatoare tip fenil- butazon i indometacin;
salicilai; sulfamide antidiabetice, antimicrobiene i diu- jrptice; anticoagulante cumarinice (warfarin);
peniciline; diuretice (acid etacrinic).
Exist dou poziii principale pe care se fixeaz selectiv medicamentele acide ionizate (tabelul 3.12).
'Tabelul 3.12
Situsurile de legare pe albuminele plasmatice, pentru medicamentele acide
(dupAverys, 1987)
SITUSULI (situsul
warfarinei i
SITUSUL II (situsul
bilirubinei)
diazepamului)
AINS pirazolone
AINS acizi carboxilici
fenilbutazona
acid flufenamic
oxifenbutazona
ibuprofen
ketoprofen
AINS heterociclici
AINS heterociclici
indometacina
indometacina
Tranchilizante
Antiepileptice acid
benzodiazepine
valproic
clordiazepoxid
fenitoina
diazepam
Cumarine
Diuretice acid
anticoagulante
etacrinic
acenocumarol
dicumarol
etilbiscumacet
at warfarina

Diuretice acid
nalidixic
clorotiazide
furosemid
Salicilai
Sulfonamide
antidiabetice
clorpropamid
glibenclamid
tolbutamid
Sulfonamide
antimicrobiene
99

Peniciline
cloxacilin
Salicilai
Sulfonamide
antidiabetice
glibenclamid
tolbutamid

De exemplu: pe poziia 1 se fixeaz fenilbutazona (antiinflamator) i warfarina (anticoagulant), iar pe


poziia II se fixeaz ibuprofenul (antiinflamator) i diazepamul (tranchilizant).
- Substanele bazice slabe sunt n proporie mic n form disociat, la pH-ul plasmei. Alfa l-acid
glicoproteina (AAG) are o poziie de legare pentru substanele bazice.
Exemple de medicamente bazice legate de AAG: beta-adrenolitice (propra- nolol); chinidin;
dipiridamol; lidocain; antidepresive triciclice (amitriptilin, imi- pramin); neuroleptice fenotiazinice
(clorpromazin); eritromicin.
- Substanele complet nedisociate se leag de proteine prin puni de hidrogen. Ex. digitoxina. Aceste
locuri de legare sunt mai numeroase (aprox. 30/protein) i competiia ntre diferite medicamente pentru
aceste locuri de legare este redus.
3.3J.2.3. Procentul de legare de proteinele plasmatice
Este diferit, n funcie de structura chimic.
Procent foarte mare de legare l au de exemplu: fenilbutazona 98%, sulfadime- toxin 99,8%, digitoxina
95%, fenitoina 95% etc.
Exist diferene mari n procentul de legare, chiar n aceeai grup chimic, numai prin schimbarea unor
radicali chimici.
Exemple
- n grupa cardiotonicelor: digitoxina 95%, digoxina 25% iar strofantina 0%;
- n grupa sulfamidelor antimicrobiene: sulfametoxazol 60 - 70% (sulfamid semiretard), iar
sulfafurazol 16% (sulfamid cu eliminare rapid).
Procentul variaz funcie de concentraia medicamentului n snge. Procentul scade cu creterea
concentraiei medicamentelor n snge, datorit diminurii numrului de locuri de legare disponibile. Astfel
de ex. n cazul sulfadimetoxinei, procentul de legare scade de la 99,8% la 92,3%, cnd concentraia n
plasm crete de cea 6 ori.
3.3.1.2.4. Cinetica procesului de legare pe proteinele plasmatice
Legturile sunt: ionice, puni de hidrogen i van der Waals (legturi cu energie mic).
n consecin, legarea de proteine este reversibil i nespecific. Echilibrul ntre forma liber i cea
legat este dinamic. Conform legii meselor:
M + P *==?MP,
k2
unde: M= molecula de medicament; P = molecula de protein.
Constanta de afinitate pentru proteine: ka= .
^2
Echilibrul se deplaseaz n sensul desfacerii complexului, pe msur ce forma liber iese din snge, prin

difuziune. T1/2 al complexului MP ~ 20 ms.


100
Forma liber este considerat activ din punct de vedere farmacocinetic i far- macodinamic, deoarece
numai ea difuzeaz n esuturi.
Forma legat este considerat inactiv pentru c nu poate s difuzeze. Este form de rezerv care
menine concentraia plasmatic a formei libere i influeneaz latena i durata aciunii medicamentului.
Poate reprezenta chiar o form de stocare a medicamentului n organism, dac afinitatea medicamentelor
pentru proteinele plasmatice este mare. Astfel, un medicament, care se afl n form legat peste 95%, se
afl stocat n snge mai mult de 50%.
3.3.I.3. Asocierea medicamentelor. Interaciunile de deplasare
Asocierea medicamentelor influeneaz legarea de proteinele plasmatice, determinnd interaciuni de
deplasare a medicamentelor de pe proteinele plasmatice, ntruct legarea este un fenomen nespecific i
poate s apar competiia, mai ales n cazul n care legarea se face prin legturi ionice, numrul locurilor
de legare cationice fiind limitat (1 - 6/albumin).
La asocierea a dou medicamente cu afinitate diferit pentru proteinele plasmatice, cel cu afinitate mai
mic va fi deplasat ntr-un anumit procent.
Interaciunile de deplasare nu sunt provocate de substanele slab ionizate sau nedisociabile la pH-ul
sanguin, care se leag de proteine prin puni de hidrogen, chiar dac se leag n procent mare (ca de
exemplu digitoxina).
Interaciunile de deplasare, semnificative din punct de vedere terapeutic, au iitjportan cnd cele
dou medicamente se leag n procent mare de proteine (peste 90%) pe sediile cationice care sunt n
numr redus (1 - 6/1 albumin), iar medicamentul deplasat (cu afinitate mai mic) este activ la doze mici
(este puternic activ). Medicamentul cu afinitate mai mic va avea o laten mai scurt i un efect cu O
intensitate mai mare, funcie de doz i de procentul deplasat, putnd s apar chiar reacii adverse de
supradozare relativ.
; Exemple de asocieri cu interaciuni de deplasare semnificative terapeutic:
antiinflamatoare (fenilbutazon) i anticoagulante cumarinice > accidente hemoragice; n acest
caz se reduc dozele de anticoagulant;
fenilbutazon i antidiabetice de sintez exacerbarea efectelor pn la com hipoglicemic; n
acest caz se evit asocierea;
;,;
- fenilbutazon i fenitoin > reacii adverse; se evit asocierea.
Medicamentele cu afinitate mare pentru proteinele plasmatice pot intra n competiie pentru proteinele
plasmatice i cu moleculele endogene.
Astfel, fenilbutazon poate deplasa de pe proteinele plasmatice chiar bilirubina; creterea bilirubinemiei

poate avea efecte neurotoxice la nou-nscut (icter nuclear).


3.3.1.4.
Concentraia plasmatic a medicamentului
Concentraia plasmatic reprezint un parametru farmacocinetic deosebit de important i util pentru
farmacografia medicamentului.
101

1
33.1.4.1.
Avantajele concentraieiplasmatice
Fa de doza de medicament, pentru farmacografie i famacoterapie, sunt:
- doza este supus aciunilor factorilor biofarmaceutici;
- concentraiile plasmatice sunt mult mai direct i mai bine corelate cu concentraia medicamentului la
locul de aciune (n biofaz);
- efectele farmacologice (eficiena terapeutic i riscul farmacotoxicologic) pot fi estimate mai bine pe
baza concentraiilor plasmatice dect n funcie de dozele administrate.
3.3.1.4.2.
Utilitatea concentraiei plasmatice
Supravegherea efectelor farmacoterapiei instituite, la bolnavii cu riscuri (insuficien renal sau
hepatic etc.) i pentru medicamentele greu maniabile (cu indice terapeutic de siguran mic, cu mari
variaii de biodisponibilitate sau cu larg variabilitate biologic a parametrilor farmacocinetici), se
ghideaz dup concentraiile plasmatice eficace, pe baza crora se individualizeaz i se optimizeaz
posologia.
3.3.1.4.3.
Tipurile de concentraii plasmatice
Concentraiile plasmatice sunt:
- concentraia plasmatic eficient terapeutic;
- concentraie plasmatic toxic.
Concentraia plasmatic eficient terapeutic fluctueaz ntre:
- concentraia plasmatic eficient minim (Cnin);
- concentraia plasmatic eficient maxim fCm,,).
Concentraia plasmatic staionar, n platou (steady state) este concentraia plasmatic atins n
starea de echilibru, la administrarea de doze repetate, la intervale regulate de timp.
n steady state cantitatea de medicament epurat n unitatea de timp este egal cu cantitatea
absorbit.
Valoarea concentraiei plasmatice medii (C), la starea de echilibru ntre cantitatea ce intr n snge
prin procesul de absorbie i cantitatea ce iese din snge . prin procesele de distribuie i epurare, poate fi
calculat dup ecuaia:
C = 1,44 x
FxPxTl/2
Vtfxx
unde: D = doza administrat
F=factorul de biodisponibilitate absolut pe calea respectiv 71/2 = timpul de njumtire plasmatic (n
faza de eliminare) Vd = volumul de distribuie x = intervalul de timp dintre dou doze.
102

1
'i Concentraia eficient maxim (CjranM) i concentraia eficient minim (Cpmin) sunt date de ecuaiile:
,
_ DxFab _
Pm =
VdxFep
C^min = Cpmax * 7"r
- unde: F^ = fraciunea absorbit;
Fep = fraciunea epurat;
Frez - fraciunea rezidual (fraciunea rmas n organism, la sfritul intervalului dintre doze).
3.3.I.4.4.
Zona terapeutic
Este zona concentraiilor plasmatice eficiente terapeutic, ntre C^n i CW* Aceast zon terapeutic
este determinat i cunoscut pentru medicamente greu maniabile (glicozizi cardiotonici, antibiotice
aminozide, antiepileptice, sruri de litiu) (a se vedea la cap. 7).
33.1.5.
Clearance plasmatic (Clp)
Este definit ca volumul de plasm (ml sau 1), din care medicamentul a fost epurat n unitatea de timp
(minut sau or) i este exprimat n ml/minut sau 1/or. Clearance-ul plasmatic (C/p) poate fi calculat cu
urmtoarele ecuaii:
unde: D = doza n mg/or;
C = concentraia plasmatic n mg/1.
Utilitatea farmacografic a Clp: permite determinarea dozei de meninere a coneentraiei n stare de
echilibru (steady state): t,. Dm = C x Clp,
unde: Dm = doza de meninere n mg/min;
CJJ = conc. plasmatic staionar n starea de echilibru (steady state), n mg/ml;
Clp = clearance plasmatic n ml/min.
J' c.
. 3.3.2. DIFUZIUNEA MEDICAMENTELOR N ESUTURI
Este etapa de trecere a medicamentelor din compartimentul intravascular n esuturi, i anume:
. - n compartimentul interstiial, prin membrana capilar;
* - n compartimentul intracelular, prin membrana celular.
103

M
Concentraiile substanelor din cele trei compartimente hidrice sunt n echilibru dinamic.
Macromoleculele proteice nu difuzeaz diritr-un compartiment n altul.
Factorii ce influeneaz difuziunea
Dependeni de medicament:
structura chimic;
-GM;
-pKa;
lipo- i hidrosolubilitatea;
concentraia plasmatic i interstiial.
Dependeni de organism:
presiunea hidrostatic;
masa esutului;
pH-ul din compartimente;
perfuzia cu snge a esuturilor;
numrul i diametrul capilarelor deschise;
permeabilitatea capilar;
activitatea metabolic a esutului i gradul de oxigenare;
tipul de membran biologic (endoteliu capilar i situaiile particulare: bariera hematoencefalic, placenta, bariera snge - lapte; membran celular).
3.3.2.1.
Difuziunea prin membrana capilar
3.3.2.1.1.
Particularitile membranei capilare
Structura peretelui capilar: endoteliu capilar unistratificat pavimentos, membran bazal i periteliu
(esut conjunctiv lax cu fibre de reticulin i de colagen); celulele endoteliale sunt legate prin substan
fundamental, care formeaz pori" mari, cu diametrul de cca 60 - 80 , prin care pot s treac (filtrare)
substane cu greutate molecular mare (pn la aprox. 60 OO0).
Endoteliul capilar reprezint o membran lipidic, cu pori mari i are o suprafa foarte mare (raportat
la tot organismul).
Este adaptat pentru schimburi de substane gazoase (02,C02), de substane nutritive (glucoz, acizi
grai, vitamine etc.) i plastice (aminoacizi, acizi grai, calciu etc.).
3.3.2.I.2.
Substanele ce difuzeaz prin membrana capilar
Difuziunea prin endoteliul capilar se face prin toate tipurile de transfer prin membranele biologice:
filtrare, difuziune simpl, transfer specializat. Este posibil i filtrarea moleculelor cu greutate molecular
mare (pn la 60 000).
104

"
3.3.2.I.3. Factorii specifici ce influeneaz difuziunea
Ia nivelul peretelui capilar
t Sunt:
presiunea hidrostatic a sngelui;
perfuzia cu snge a esutului;
numrul i diametrul capilarelor deschise;
permeabilitatea capilar;
masa esutului;
activitatea metabolic a esutului i gradul de oxigenare;
pH-ul din compartimente.
1
* Astfel:
'' - n ficat i rinichi, permeabilitatea capilar este foarte mare, iar n creier este mai ihic;
1
'
, i
r ' - Perfuzia cu snge a esuturilor este diferit: de ex. plmnii, rinichii, ficatul, inima, creierul au circulaie
foarte bogat i flux sanguin ridicat; de aceea primesc majoritatea cantitii de medicament n primele
minute ale administrrii i.v.;
n miocard, numrul capilarelor deschise este dublu fa de esutul muscular striat;
n muchiul striat n activitate, numrul capilarelor deschise pe mm2 este de 10 ori mai mare
comparativ cu muchiul striat n repaus;
La ft, fluxul sanguin cerebral este mai mare i n consecin concentraia Medicamentelor n SNC
este mai ridicat fa de adult.
332.2.
Aspectele particulare ale difuziunii prin membrana capilar
Sunt:
difuziunea prin bariera hemato-encefalic;
difuziunea prin placent;
, , - difuziunea prin bariera snge/lapte.
tnii
33.2.2.1.
Difuziunea prin bariera hemato-encefalic
; Bariera hemato-encefalic reprezint o barier pentru difuziunea:

- snge-creier;
,
snge-lichid cefalorahidian (LCR).
Difuziunea n sens invers, din creier n snge (creier/snge i LCR/snge), nu reprezint o barier, fiind
mult mai uoar, ntruct membranele creier/snge i LCR/snge au caracteristic de membrane lipidice
cu pori mari i cu sisteme mem- br^flare specializate de transport.
>u 332.2.1.1. Particularitile barierei hemato-encefalice. Bariera hematoence- falic (snge-creier) este

reprezentat de:
, . i- endoteliul capilarelor cerebrale;
esutul glial (nevroglia).
105

Celulele gliale (astrocitele) nconjoar neuronii i se interpun ntre neuroni i capilarele cerebrale,
reprezentnd un esut de protecie i de nutriie. Toate schimburile capilare-neuroni se fac prin traversarea
esutului glial.
Capilarele cerebrale au un endoteliu cu celule endoteliale mai strns unite dect n cazul capilarelor din
celelalte esuturi.
Bariera snge - LCR este reprezentat de plexul coroid (endoteliul capilar i un epiteliu). Din LCR,
medicamentele difuzeaz pasiv n esutul cerebral.
3J.2J.1.2. Substanele ce difuzeaz prin bariera hemato-encefalic.
Bariera hemato-encefalic reprezint o membran lipidic cu sisteme membranare de transport activ.
n consecin, difuzeaz uor n creier substanele liposolubile, cu att mai rapid cu ct coeficientul de
partaj lipide-ap este mai mare. De exemplu trec mult mai rapid barbituricele narcotice (tiobarbituricele i
N-derivaii acidului barbituric), fa de barbituricele hipnotice; difuzeaz uor narcoticele administrate fie
pe cale respiratorie, fie i.v.
Trec foarte greu substanele disociate, derivaii cuatemari de amoniu (exemplu reactivatorii de
colinesteraz, utilizai ca antidot n intoxicaia cu derivai organofosforici), precum i aminele (exemplu
dopamina, neuromediator n SNC, deficitar i necesar n boala Paridnson).
Trec medicamentele polare, n msura n care sunt similare structural cu substanele fiziologice. De
exemplu, cu sistemul de transport al aminoacizilor, poate s treac L-DOPA (dioxifenilalanina) administrat
n boala Paridnson, ca precursor al dopaminei, ce nu difuzeaz prin bariera hemato-encefalic.
3.3.2.2.I.3. Factorii specifici sunt;
Bariera hemato-encefalic nu este dezvoltat la nou-nscut n primele zile i difuziunea este
crescut, comparativ cu adultul i chiar cu copilul.
Inflamai a meningelui poate grbi difuziunea.
33.2.2.2.
Difuziunea prin placent
3.3.2.2.2.I. Particularitile placentei. Placenta are rolul de nutriie pentru fit. Placenta este o membran
lipidic cu pori mari i cu suprafa de schimb mare (12-15 m2 n luna a noua).
Ea reprezint o membran de schimb sinciio-capilar, interpus ntre cele dou teritorii sanguine,
matern i fetal. Aceast membran este format din:
endoteliul capilarelor vilozitare;
o band subire de esut conjunctiv;

lamele citoplasmatice anucleare, ale sinciiotrofoblastului.


Placenta prezint dou poriuni: matern i fetal.
Caracteristic: placenta are sisteme speciale de transport de la mam la fit i nu are n sens invers.
Ftul nu are mecanisme active de transport, dar nu posed nici sisteme enzi- matice. Aceast corelaie
fiziologic particulara a fitului este avantajoas, deoarece nu pot s apar la fit, prin metabolizare
enzimatic, din medicamente nedisociate liposolubile, medicamente polare, de care fitul nu se poate
debarasa.
106
3.3.2.2.2.2.Substanele ce difuzeaz prin placent.
De la mam la ft difuzeaz:
substane liposolubile (exemplu: tiopental, hormoni estrogeni, vitamine liposolubile);
substane hidrosolubile (ex.: glucuronizii hormonilor estrogeni, vitamine hidrosolubile);
acizi slabi cu pKa > 4,3 i baze slabe cu pK <8,5, nedisociate;
ioni i medicamente polare cu grupri chimice ce permit trecerea lor cu sistemele transportoare
specializate, fiziologice, pentru ionii anorganici, glucoz, aminoacizi etc.;
imunoglobuline, prin pinocitoz.
De la ft la mam:
difuzeaz substanele nedisociate, liposolubile i hidrosolubile;
nu pot trece substanele polare, disociate, de provenien matern sau aprute la ft n urma unei
degradri neenzimatice; acestea se concentraz la ft, putnd deter mina efecte adverse.
Un exemplu istoric regretabil l constituie talidomida, care a fost introdus n farmacoterapie acum
aproximativ 40 de ani, ca tranchilizant. Fiind liposolubil, a difuzat de la femeia gravid la ft, unde a
hidrolizat neenzimatic, la un metabolit polar care, nemaiputnd difuza napoi la mam, s- putut concentra
la ft (de 20 de ori mai mult dect la mam, n timp de 24 ore) i astfel a putut produce efectele adverse
teratogene, cu malformaii ale membrelor superioare la ft.
3.32123. Factorii specifici ce influeneaz sunt:
'- suprafaa placentei, n cretere pe msura evoluiei sarcinii (12 - 15 m2 n
luna a 9-a);
fluxul sanguin placentar, ce poate fi modificat; astfel, contraciile uterine din timpul travaliului,
medicamentele ocitocice i vasoconstrictoarele reduc fluxul sanguin, iar vasodilatatoarele cresc fluxul
sanguin.
Numeroase medicamente pot difuza prin placent, putnd provoca efecte adverse la ft.
Aceste medicamente au regim restrictiv sau sunt contraindicate la femeia grvid.
Exemple: antibiotice (cloramfenicol, fluorochinolone, tetraciclin), hormoni sexuali, anabolizante,
antitiroidiene, antidiabetice orale, anticoagulante cumarinice, antiepileptice, citostatice, retinoizi

antiacneici, antihipertensive, antagoniti AT-1 i inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (IEC).
.
3.3.2.23. Difuziunea prin bariera snge-lapte
Are loc la nivelul glandelor mamare, n procesul lactaiei (procesul fiziologic prin care se realizeaz i se
ntreine secreia lactat).
Bariera snge/lapte, fiind o membran lipidic cu pori, este bine permeabil pentru multe medicamente
lipofile neionizate i limitat permeabil pentru medicamente hidrofile, disociate i cu molecul relativ
mare.
107

Laptele este izoton cu plasma, dar mai acid dect plasma.


De aceea n laptele matern se pot concentra medicamente bazice.
Difuziunea medicamentelor n laptele matern poate avea consecine farmaco- toxicologice la sugar.
Medicamente numeroase pot difuza n laptele matern, putnd s aib efecte nedorite asupra sugarului.
Exemple
alcool;
alcaloizi (cafein, nicotin, codein, morfin, atropin, papaverin);
bromuri sedative i hipnotice (barbiturice);
purgative (antrachinone, fenolftalein);
antibiotice i chimioterapice (tetraciclin, penicilin, cloramfenicol, sulfamide);
antiepileptice (fenitoin, fenobarbital).
33.23. Difuziunea prin membrana celular
3.3.2.3.I.
Particularitile membranei celulare
Membrana celular este un mozaic, alctuit dintr-un strat bimolecular fos- folipidic perpendicular pe
suprafaa membranei, cu prile polare spre extremiti i din dou straturi glicoproteice aezate la
extremitile stratului lipidic i care formeaz fie porii (de dimensiuni mici = 8 ), fie transportorii
(cruii) membranei. Grosimea membranei celulare este de cca 100 A. Membrana celular este
polarizat electric.
pH-ul intracelular este mai acid dect pH-ul interstiial i cel sanguin.
3.3.2.3.2.
Substanele ce difuzeaz prin membrana celular
Fiind o membran lipidic, cu pori mici i sisteme specializate de transport, difuziunea prin membrana
celular se face prin toate tipurile de transfer.
33.2.3.2.1. Filtrarea prin pori se face pentru medicamentele hidrosolubile cu greutatea molecular mai
mic de 100.
333333. Difuziunea simpl prin stratul lipidic se face pentru medicamente liposolubile cu greutatea
molecular mai mic de 350.
Bazele slabe ating concentraii intracelulare mai mari dect acizii slabi, deoarece disociaz la pH-ul
intracelular.
Substanele foarte liposolubile nu se pot cdncentra intracelular i durata lor de aciune este foarte
scurt, pentru c ele se rentorc tot att de repede n spaiul inter- celular i apoi n snge. De ex.
narcoticele barbiturice administrate i.v. (ca tiopentalul) ati durata ultrascurt.
108
33.2.3.2.3.
Transportul activ, cu sisteme active de transport, se face pentru medicamentele polare;
de exemplu: alfa-metil DOPA (antihipertensiv), cu transportorii aminoacizilor; 5-fluorouracil (citostatic), cu
transportorii uracilului.

' 3.3.2.3.3. Factorii ce influeneaz difuziunea prin membrana celular


Acetia sunt:
- concentraiile plasmatic, interstiial i intracelular; '
- pH-ul intracelular mai acid dect pH-ul interstiial i cel sanguin;
),. _ pH-ul din cele trei compartimente hidrice, pH ce poate fi modificat de nu
meroi factori; de exemplu n timpul somnului se instaleaz acidoz (datorit acumulrii C02), care
favorizeaz difuziunea intracelular a medicamentelor acide cu .prelungirea duratei lor de aciune.
3.3.3.
DISTRIBUIREA PROPRIU-ZIS A MEDICAMENTELOR N ESUTURI
. Distribuirea medicamentelor cuprinde dou aspecte:
- distribuirea n compartimentele hidrice;
- distribuirea n esuturi.
3.3.3.I.
Distribuirea n compartimentele hidrice
Exist 3 compartimente (spaii) hidrice ale organismului, separate prin membrane biologice:
- compartimentul intravascular (5 1 snge, 3 1 plasm);
- compartimentul intercelular (10- 12 1);
- compartimentul intracelular (20-35 1) (tabelul 3.13).
Apa n compartimentele hidrice ale organismului
Tabelul 3.13
APA (% din
Compartim Volumul
Volumul
masa
entul
1/kg
1/70 kg
organismului
de 70 kg)
Intravascula
r
.snge
0,07
5
7
plasm
0,04
3
4,5
Extra
vascular
0,14interstiial
0,17
10-12
14-17
intracelular 0,3020-35
30-50
0,50
.APA
35-52
50-74 (media
TOTAL
(media =
= 62%)
44 1/70 kg)

109
Concentraiile substanelor din cele trei compartimente sunt n echilibru dinamic.
Macromoleculele proteice nu difuzeaz dintr-un compartiment ntr-altul.
Strile fiziologice speciale, care modific volumele compartimentelor hidrice i influeneaz difuziunea,
sunt:
- La femeia gravid cresc hidre mia i apa extracelular; apare un compartiment hidric n plus i
anume compartimentul fetal, care reprezint aproximativ 10% din Vd al mamei, la sfritul gestaiei;
- La nou-nscut i prematur sunt crescute apa total, hidremia i apa extracelular;
- La btrni, diminueaz apa total, volumul plasmatic i mai ales apa extracelular (cu 40%) i crete
cantitatea de esut adipos (cu 30%);
- Obezitatea scade cantitatea de ap total.
Medicamentele se pot distribui n unul, dou sau toate trei compartimentele hidrice.
Exemple
- Se distribuie exclusiv n spaiul intravascular medicamentele cu molecul mare, aa cum sunt
nlocuitorii de plasm (dextranii), heparina;
- Se distribuie n dou spaii hidrice, intravascular i interstiial: diureticele osmotice (manitol),
aminoglicozidele (ca streptomicina), peniciline, cefalospo- rine, Na +;
- Se distribuie n toate cele trei spaii hidrice: Li\ K+, alcool, alfa-metildopa, guanetidina, teofilina,
glicozidele cardiotonice.
Consecinele distribuirii n toate trei compartimentele hidrice sunt:
- farmacocinetice:
-micorarea vitezei de eliminare;
-creterea timpului de njumtire;
- farmacodinamice:
- creterea duratei de aciune.
3.3.3.2.
Distribuirea n esuturi i organe
3.3.3.2.1.
Tipurile de distribuire n esuturi
Sunt:
- uniform: n toate esuturile (exemplu: alcool, narcotice);
- selectiv: n anumite esuturi (exemplu iod n tiroid, Fe n esutul reticulohistiocitar, Ca i P n oase,
vitamina BJ2 n ficat, tetraciclin n oase i dini, metale n rinichi fixate selectiv pe metalo-tionein, As i
Hg n piele i pr);
- bifazic: distribuire rapid n SNC i apoi o redistribuire cu stocare n esutul adipos (exemplu
substanele foarte liposolubile ca narcoticele).
Consecinele distribuiei bifazice: narcoticele (ca de exemplu hexobarbital i tiopental) au latena i

durata ultrascurte (cc 10 minute), medicamentul rmnnd ns n organism dup ce efectul a ncetat;
este posibil ca, dup o prim doz la care apare efectul, acesta s fie meninut, administrnd ulterior doze
mai mici.
110
3.3.3.2.2.
Factorii ce influeneaz distribuirea
Sunt:
' - Dependeni de medicament: i)'
- structura chimic;
lipo- sau hidrosolubilitatea;
' > - doza i concentraia sanguin;
viteza de absorbie, metabolizare i eliminare;
- Dependeni de organism (esuturi):
r
- ' - fiziologici:
vascularizaia;
coninutul n lipide;
proteinele tisulare;
patologici:
obezitatea;
3 * - esuturi inflamate;
esturi cicatriciale;
n esuturile cicatriciale difuzeaz greu i se distribuie ntr-o concentraie mic antibioticele i
sulfamidele.
Mrimea distribuiei este exprimat prin volumul de distribuie aparent (Vd).
3.3.3.3.
Volumul de distribuie aparent (Vd)
3.3.3.3.I.
Exprimarea matematic
631
i Volumul de distribuie aparent (Vd) este definit ca spaiul (volumul) n care sutana este distribuit
uniform, ntr-o concentraie egal cu cea plasmatic (ca i cnd organismul ar fi un singur compartiment).
undei D = doza administrat;
C0 = concentraia sanguin, msurat imediat dup administrarea i.v., n injecie bolus (foarte rapid).
Dac doza este exprimat n mg i concentraia plasmatic n mg/1, atunci Vd este dat n 1.
Dac doza este exprimat n mg/kg corp i concentraia plasmatic n mg/1, atunci Vd este dat n 1/kg.
1
' Vd se determin la administrare pe cale i.v. vi(- Vd aparent nu corespunde ntotdeauna cu Vd real. Astfel:
* -j- n cazul n care medicamentul se leag n procent mare de proteinele plasjnatice, Vd aparent este mai mic dect Vd real (exemplu fenilbutazona care se leag 98% are Vd aparent =
8%).

111

- n cazul n care medicamentul se leag preferenial de proteinele tisulare, Vd aparent este mai mare
dect cel real (exemplu digoxina are Vd aparent = 500 1, valoare cu mult mai mare dect volumul apei
totale n organism).
- n cazul n care intervine o interaciune de deplasare de pe proteinele plas- matice la asocierea a
dou medicamente, Vd aparent crete, prin reducerea procentului de legare de proteinele plasmatice,
pentru medicamentul cu afinitate mai mic.
Cantitatea de medicament din organism Q, n timpul strii de echilibru (steady state), este:
Q = Vd(ss) x Css, de unde Vd(ss) = Q/Css.
n modelul matematic bicompartimentat, Vd este exprimat prin dou valori, i anume: Vd(ss) i Vd(P):
Vd(ss) = Vd determinat n starea de echilibru (steady state);
Vd(P) = Vd determinat n faza ultim, de eliminare, faza p.
Vd(P) este puternic dependent de rata de eliminare i crete cu aceasta.
Funcie de clearance-ul de eliminare (CI): Vd(P) = Cl/p.
n modelul matematic monocompartimentat, Vd(ss) = Vd(P), iar n funcie de
CI
clearance-ul de eliminare (CI): Vd= .
Ke
Timpul de njumtire (T 1/2) se poate calcula n funcie de Vd, astfel: ri/2= ln2 _ ln2xVd ^ ln2xVd(P)
Ke CI
CI
3.33.3.2.
Utilitatea Vd
- n funcie de mrimea volumului de distribuie se poate ti n cte spaii hidrice se distribuie un
medicament n organism. Exemple: numai n spaiul intravascular (Vd = 5%, ex. nlocuitorii de plasm); i
n spaiul intercelular (Vd = 20%, ex. manitol, Na4); i n spaiul intracelular (VW = 70%, ex. alcool, sruri
de litiu).
- Vd este util n calculele farmacografice. (A se vedea la cap.7.)
Exemple de Vd (1/70 kg): warfarina (8), aspirina (12), gentamicina (18), teofilina (35), chinidina (189), amitriptilina (581), clorochina (15 000) [Merck Manual of diagnosis and therapy,
1992].
33.3.3.3.
Factorii ce influeneaz Vd
Sunt factorii care modific volumul compartimentelor hidrice. (A se vedea punctul 3.3.3.I.)
- La gravide, datorit creterii cantitii totale de ap din corp, pentru medicamente hidrosolubile
crete Vd i timpul de njumtire (T1/2).
- La vrstnici, datorit scderii apei totale, concentraia plasmatic pentru substanele hidrosblubile
crete i Vd scade, n timp ce pentru substanele liposolubile concentraia plasmatic scade i Vd crete.
Astfel diazepamul (tranchilizant) liposolubil, la btrni, are Vd mai mare i se elimin mai lent, timpul de

njumtire
112
{T 1/2) fiind dublu la btrni fa de adult (T 1/2 = 52 ore i respectiv 22 ore). De aceea* la vrstnici,
dozele trebuie s fie mai. mici pentru medicamentele hidrosolubile, i relativ mai mari pentru
medicamentele liposolubile (comparativ cu adultul), n corelaie i cu clearance-ul hepatic i renal.
Factorii care influeneaz concentraia proteinelor plasmatice (tabelele 3.9 i 3.10) modific i Vd. Astfel
de ex. n stresul fiziologic, este crescut concentraia abidului alfa 1-glicoproteic i procentul de legare al
medicamentelor bazice (ex. chinidin, propranolol), iar Vd este sczut.
3.3.3.4.
Circuitul entero-hepatic i circuitul entero-gastric
Reprezint aspecte particulare ale distribuiei (fig. 3.3).
Circuitul
entero-gastric

Fig. 3.3. Circuitele entero-hepatice i entero-gastric.


3.3.3.4.L Circuitul entero-hepatic
: Circuitul entero-hepatic se desfoar pentru medicamentele administrate per
os sau pe alte ci i care, odat ajunse la ficat, se elimin la acest nivel, prin bila secretat de hepatocit,
putnd apoi s fie reabsorbite din intestin i, pe calea venei porte, s reajung n ficat i circuitul se repet.
Astfel se elimin prin bil i particip la circuitul entero-hepatic antibiotice ca rifampicina, eritromicina i
tetraciclin (a se vedea la punctul 3.4.3.3).
113

Bariera snge/ficat i ficat/bil reprezint o membran lipidic cu pori mari i cu sisteme membranare
active de transport nespecifice (pentru acizi, baze i glucuronizi).
Consecinele participrii la circuitul entero-hepatic sunt:
- farmacocinetice: ntrzierea eliminrii, mai ales dac medicamentul este i concentrat n vezica
biliar; creterea T1/2;
- farmacodinamice: creterea duratei de aciune i a intensitii de aciune;
- farmacotoxicologice: efecte adverse cnd eliminarea biliar este ntrziat (exemplu rifampicina
produce efecte toxice hepatice).
Cnd substanele sunt metabolizate n ficat n procent mare, urmrile farmacocinetice i
farmacoterapeutice sunt n funcie de tipul de metabolit care apare (activ sau inactiv).
3.33.4.2.
Circuitul entero-gastric
Circuitul enterogastric se desfoar pentru medicamentele bazice liposolu- bile, administrate per os
sau alte ci i care n snge se afl n cantitate mare n form nedisociat. Aceste medicamente bazice se
pot elimina prin mucoasa gastric, prin difuziune simpl i apoi se pot reabsorbi la nivel intestinal, circuitul
putndu-se repeta.
Astfel se elimin prin mucoasa gastric i particip la circuitul entero-gastric alcaloizii (morfina, atropin
etc.).
n intoxicaiile cu alcaloizi (de ex. morfina), se scurtcircuiteaz circuitul entero-gastric-intestinal, prin
aplicare de splturi gastrice, mpiedicnd astfel reab- sorbia.
3.3.4.
FIXAREA MEDICAMENTELOR N ESUTURI
Tipuri de fixare:
- reversibil;
- ireversibil (mult mai rar).
Consecinele fixrii sunt:
- farmacocinetice - eliminare lent;
- farmacodinamice - prelungirea duratei de aciune;
- farmacotoxicologice:
la administrarea repetat, prin cumulare, apar efecte adverse;
prelungirea duratei unei intoxicaii.
Locurile de stocare n esuturi reprezint n marea majoritate a cazurilor, nu rezervoare pentru o aciune
sistemic continu, ci locuri de pierdere sau de toxicitate tisular, favoriznd R.A. toxice tisulare.
Aspectele fixrii:
- stocarea n esutul adipos;
- legarea de proteinele tisulare i plasmatice;
- legarea pe substraturi receptoare.

114
33.4.1.
Stocarea n esutul adipos
S,
I
" Este posibil pentru substanele liposolubile, funcie de coeficientul de partiie lipide/ap.
, Pentru substanele foarte liposolubile, esutul gras funcioneaz ca un adevrat rezervor, n care se
pot acumula i elibera lent; ex. tiopental (narcotic barbituric, i.v.).
La administrarea percutanat, unele medicamente lipofile pot fi stocate n stratul adipos subcutanat.
blY
II
3.3.4.2. Legarea de proteinele tisulare i plasmatice
lu
3.3.4.2.I.
Legarea de proteinele tisulare
Este funcie de afinitatea pentru proteinele tisulare i poate fi diferit de legarea de proteinele
plasmatice.
Exemple
guanetidina (antihipertensiv neurosimpatolitic) este stocat n terminaiile, nervilor adrenergici, prin
sistemul de stocare al adrenalinei (neuromediator);
L , - aminoglicozidele (tip streptomicin) se fixeaz i depoziteaz n cortexul renal. Consecinele sunt de
ordin:
, - Farmacocinetic:
etapa de eliminare a aminozidelor are dou faze i doi timpi de n- , , jumtire, i anume:
*
- faza p, cu T1/2 scurt = 1,5 - 2,4 ore;
- faza de eliminare tardiv y, cuT 1/2 = 50- 120 ore;
semiviaa de eliminate a aminozidelor este lung;
Farmacotoxicologic:
faza y este responsabil de nefirotoxicitatea aminozidelor.
Medicamentele bazice sunt legate n celul, n special la nivelul nucleului, de
necleoproteine.
Exemple: antimalaricele.
Mepacrina (antimalaric) se localizeaz n ficat mai mult dect n plasm, realiznd concentraii foarte
ridicate i la administrare timp de dou sptmni, zilnic, atinge concentraii hepatice de 22 000 ori mai
mari dect cele plasmatice. Consecina farmacografic: pentru a obine concentraii plasmatice eficiente n
accesul de malarie acut, trebuie s se administreze doze de atac suficient de mari, continuate cu doze de
ntreinere.
Clorochina (antimalaric) se localizeaz n iris provocnd tulburri oculare la doze mari i are T1/2 de 200
h.

n piele i pr se distribuie selectiv i se fixeaz metalele toxice (As, Hg etc.). Eliminarea se produce n
timp ndelungat (ani). De aceea, aceste locuri de stocare a metalelor toxice pot fi utilizate pentru
cercetarea toxicologic a morii, ntruct permit investigarea mult timp dup deces.
#
115
pin
T!
i: 111
n acest sens se cunosc dou cazuri istorice, i anume:
- detectarea As n prul lui Napoleon dup 150 de ani, fapt ce a ridicat ntrebri privind cauza morii;
- detectarea Hg n prul lui Mozart, fapt ce a dat o explicaie comportamentului su maniac, din timpul
compunem ultimei sale mari compoziii, Recviemul [97].

33.4.2.2.

Legarea de proteinele plasmatice

Legarea n procent mare, pentru substanele medicamentoase cu afinitate mare, este considerat o
adevrat stocare a medicamentelor n compartimentul sanguin (peste 50% n snge, fa de cantitatea
total din organism, la medicamentele legate mai mult de 95%).
Consecine: efect terapeutic retard, prin mecanism farmacocinetic.
3.3.43. Legarea de substraturi receptoare (farmacoreceptori sau enzime)
Receptorii sunt complexe biochimice, aflate n interiorul celulei sau pe suprafaa membranei celulare, ce
pot fixa substane fiziologice sau medicamente, cu apariia unei aciuni biologice sau farmacodinamice.
Acumularea unui medicament ntr-un esut, la nivelul receptorilor, poate fi:
- urmat de efectul farmacologic;
- independent de efect, reprezentnd numai o simpl stocare (n cazul legrii pe receptorii de rezerv
sau pe locurile de pierdere).
M + R U MR - efect (nu obligatoriu).
Unele medicamente au afinitate mare pentru anumite sisteme enzimatice, putndu-se stoca la acest
nivel.
Exemple
- Clortalidona (diuretic tiazidic) are afinitate mare i se fixeaz pe anhidraza carbonic din eritrocite; n
consecin, timpul de njumtire al clortalidonei, n faza de eliminare |3, este foarte lung (T1/2 = 30-60
ore).
- Parasimpatomimeticele anticolinesterazice cu structur de derivai organo- fosforici se leag
ireversibil de acetilcolinesteraz, realiznd o adevrat stocare pe acest sistem enzimatic.
Legarea de substraturile receptoare (receptori i sisteme enzimatice) este n funcie de afinitate i de
tipurile de legtur i poate fi:
- reversibil (n general);
- ireversibil (rar).
Tipurile de legturi:
- legturi van der Waals (0,5 kcal/mol);
- ionice i de hidrogen (5 kcal/mol);
- covalente (20 - 100 kcal/mol).
116
?;nr Legtura covalent, avnd o energie ce depete 10 kcal/mol, este ireversibil tluCondiiile
fiziologice i nu poate fi desfcut dect prin intervenia altor molecule ce se pot lega de substrat.
De exemplu n intoxicaia cu derivai organofosforici, eliberarea moleculelor de acetilcolinesteraz se
realizeaz numai prin intervenia unui antidot reactivator" de colinesteraz.
isV
'
3.4. EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Epurarea este etapa farmacocinetic n care structura chimic medicamentoas este degradat i
eliminat din organism.
Epurarea medicamentelor din organism se poate face prin dou procese ce se deruleaz n cadrul a
dou subetape farmacocinetice:
- biotransformarea (metabolizarea) i eliminarea (excreia).
o Dac se discut epurarea medicamentului nu din ntreg organismul, ci numai din snge, atunci, la cele
dou subetape de mai sus, se mai poate aduga i:
- stocarea (fixarea) ntr-un esut.
Epurarea este exprimat cantitativ prin clearance.
3.4.1.
CLEARANCE
Este un parametru farmacocinetic ce exprim cantitativ procesul de epurare. Tipurile de clearance:
- clearance sistemic total;
- clearance plasmatic;
- clearance-ul unui organ:
hepatic;
renal;
bilar;
- clearance intrinsec.
3.4.I.I.
Clearance sistemic total (C1T)
Exprim toate procesele ce intervin n epurarea unui medicament din organism, fiind suma clearanceurilor pariale de biotransformare (C/) i eliminare (ClE):
ClT=ClH + ClB
Dar ClE = Clg + Clg, atunci ClE = Cin + Clg + Clg, tthde: Clg = clearance renal;
Clg = clearance nonrenal.
Clearance-ul nonrenal (Clg) poate fi funcie de medicament: biliar, respirator, cutanat etc.
117
Clearance-ul sistemic total (CZr) este egal cu cantitatea de volum de distribuie (Vtf)(l/kg) din care
substana medicamentoas a fost epurat, n unitatea de timp (or) i este exprimat n 1/or/kg. Conform
acestei definiii:
ClT = KexVd
unde: Ke = const. de epurare;
Vd = volumul aparent de distribuie.
Clearance-ul sistemic total reflect viteza epurrii, raportat la concentraia medicamentului n lichidele
biologice:

3.4.I.2.
Clearance plasmatic (Clp)
Clearance-ul plasmatic (Clp) este definit ca volumul de plasm (ml sau 1) din care medicamentul a fost
epurat, n unitatea de timp (minut sau or) i este exprimat n ml/min sau 1/or.
Poate fi calculat conform formulei:
unde: D = doza n mg/or sau mg/min;
Cp = concentraia plasmatic n mg/1 sau mg/ml.
(A se vedea i punctul 3.3.1.5.)
3.4.1J. Clearance al unui organ de epurare (Clorg.)
Indic eficiena cu care organul respectiv (ficat, rinichi etc.) epureaz plasma. Este calculat conform
formulei:
.
n Ci Cy
=
Clorg. Q *
~i
C
A
unde:
Q = fluxul sanguin la nivelul organului (1/min);
CA = concentraia medicamentului n arteriola aferent a organului (mg/1);
CV = concentraia medicamentului n venula eferent organului.
Viteza de extracie a organului este:
VE=Q(CA-Cv).
Coeficientul de extracie al organului este:
CA
118
-1' Clearance-ul organului (Clorg.) este dependent de:
- clearance-ul intrinsec (C/^) al organului de a epura un medicament din plasm;
- perfuzia cu snge a organului (Q).
Clorg. = Qx
ClitL
Q + Clii.
unde: Cl^, = clearance intrinsec al organului.
Cnd Clin,, este mult mai mare dect Q, atunci Clorg. depinde de valoarea lui Q. Exemple: betaadrenolitice, verapamil, antidepresive triciclice, morfmomimetice. Cnd CliM. este mult mai mic dect Q,
atunci Clorg. este independent de Q.
\
j
3.4.2. BIOTRANSFORMAREA (METABOUZAREA)

MEDICAMENTELOR
t Biotransformarea reprezint etapa farmacocinetic de transformare a structurii chimice a
medicamentului. Structurile chimice rezultate se numesc metabolii. Biotransformarea reprezint o reacie
de detoxifiere specific organismului. Biotransformarea constituie, mpreun cu eliminarea (excreia),
etapa de epurare a medicamentului din organism. j Biotransformarea contribuie la epurare prin dou
procese:
- producerea de metabolii inactivi,
- producerea de metabolii mai hidrosolubili, ce favorizeaz eliminarea din organism.
j...
;_
3.4.2.I. Aspecte generale
s
l: - 3.4.2.1.1. Rezultatul biotransformrilor. Tipuri de metabolii
Substanele medicamentoase pot fi:
- nemetabolizate, puine; exemplu: substanele anorganice hidrofile (ca srurile de Li) i substanele
gazoase i volatile (ca narcoticele);
, - metabolizate, parial sau total, majoritatea.
j Prin metabolizarea medicamentelor rezult 1 sau de obicei n metabolii, n cantiti dependente de
cantitatea medicamentului i activitatea sistemelor enzimatice implicate.
^
, Biotransformrile sunt n general n sensul apariiei de metabolii cu hidrosolubilitate mai mare dect
medicamentul respectiv, fapt ce crete viteza de eliminare pe cale renal prin urin i pe cale cutanat
prin transpiraie.
Metaboliii pot fi:
. - inactivi sau activi (tabelul 3.14);
4 -- netoxici sau toxici.
119

Tabelul 3.14
?!
Exemple de medicamente metabolizate la metabolii activi
Metabolii cu acelai tip
Medicamente active >
de aciune
Fenacetin
Paracetamol
Chloralhidrat
Tricloretanol
Diazepam
Nordazepam, Oxazepam
Fenilbutazon
Oxifenilbutazon
Codein
Morfin
Acid acetil salicilic
Acid salicilic
Primidon
Fenobarbital
Amitriptilin
Nortriptilin
Imipramin
Desipramin
Prednison
Prednisolon
Metabolii cu alt tip de
Medicamente active -*
aciune
Fenilbutazon
Fenil hidroxibutil
(antiinflamator)
fenazon
Adrenalin
(uricozuric, util n gut)
(simpatomimetic)
Adrenocrom
(hemostatic)
Medicamente inactive -*
Metabolii activi
Paration
Paraoxon
Azatioprin
Mercaptopurin
Fenoxibenzamin
Derivat de etilenimoniu
Ulei de ricin
Acid ricinoleic
Prodroguri (inactive) >
Medicamentul activ
Cloramfenicol palmitat
Cloramfenicol
Eritromicin propionat
Eritromicin
Procain penicilin
Penicilin G
Benzatin penicilin
Penicilin G
Cefuroxim axetil
Cefuroxim
HidrocbrtizOn
hemisuccinat
Hidrocortizon

L-DOPA
Dopamin
Bibtransformrile sunt n general n sensul apariiei de metabolii inactivi i netoxici. v
Substanele medicamentoase active i metaboliii activi pot avea:
aceeai aciune farmacodinamic (exemplu diazepam i oxazepam);
- diferite aciuni farmacodinamice; de exemplu: adrenalin (vasoconstrictor, bronhodilatator), i
adrenocrom (hemostatic) (fig. 3.4).
'
A
31
OH
"x/i
HO-^55^ HNCH3
Adrenalina
(simpalomimetic)
V'L

iH
N"
CH,
Adrenocrom
(hemostatic)
; Fig. 3.4. Exemplu de metabolit activ cu aciune farmacodinamic diferit de substana activ: adrenalina
= simpatomimetic; adrenocrom = hemostatic.
r
'Exemple de medicamente metabolizate la metabolii cu toxicitate mai mare:
Sulfamidele antimicrobiene cu eliminare renal rapid (ca sulfatiazolul),
sub form de metabolii acetilai, precipit n urina acid, producnd cristalurie i - irit^ie la nivel renal;
- Izoniazida (HIN) este biotransformat prin acetilare, la acetil hidrazin, metabolit hepatotoxic (fig. 3.5);
pCQNHNH2
IJIN (Hidrazida acidului izonicotic)
N-acetilare.
N ACONHNHCOCH,
N-acetil HIN

hidroliz
A
N^~^COOH +
CH,CONHNH,
Acid izonicotinic Acetilhidrazina
(metabolit hepatotoxic)
HEPATOTOXICITATE
'r
Fig. 3.5. Exemple de metabolit (N-acetil hidrazina)
- responsabil de toxicitatea hepatic a substanei medicamentoase (izoniazida).
Medicamente (ca paracetamol) sunt oxidate de S.O.M.H. la epoxizi, ce realizeaz legturi covalente
cu macromoleculele tisulare i produc efecte toxice hepatice, la doze mari.
Azatioprina (medicament imunosupresiv) este biotransformat pe mai multe ci enzimatice,
putnd genera un metabolit potenial hepatotoxic sau un metabolit potenial mielotoxic, funcie de
capacitatea de metabolizare a enzimelor
* TPMT i IMPDH i de cumularea fie de 6-MMP fie de 6-TGN (fig. 3.6).
121

3.4.2.1.2. Locul biotransformrilor


b:
i Poate fi:
locul administrrii (tub digestiv etc.);
* - snge;
ficat;
alte esuturi (plmni, rinichi, corticosuprarenale).
3A2.1.2.1. Biotransformri la locul administrrii. n tubul digestiv (n lumen sau la nivelul mucoasei
intestinale), datorit acidului cloihidric i enzimelor sau florei microbiene intestinale se pot produce
numeroase biotransformri i anume:
inactivri; ex.: medicamentele polipeptidice (ca insulina i ACTH), penicilina G, adrenalina,
izoprenalina, nitroglicerina;
lipaza
i* . - activri; ex:
uleiul de ricin acid ricinoleic;
(inactiv)
(purgativ)
t/ '
T'
s.'
Fe
neabsorbabil
HCl
Fe
absorbabil
Medicamentele inactivate total n tubul digestiv nu se administreaz pe cale oral.
3.4.2.I.2.2.
Biotransformri n snge. Unele medicamente pot fi biotransfor- mate fia snge.
> De exemplu procaina este inactivat n snge (fig. 3.7):
procainesteraza
procaina
-APAB + DEAE.
3.4.2.1.2.3.
Biotransformri n ficat Ficatul reprezint locul principal de me- tabolizare, el avnd ca
principal funcie aceea de detoxifiere (antitoxic).
La administrare pe cale oral, ficatul reprezint sediul principal al primului pasaj (primul pasaj hepatic).
(A se vedea punctele 3.4.2.I.3.; 3.4.2.1.4; 3.4.2.I.5.)
3.4.2.1.2.4.
Biotransformri n plmni. Plmnii pot reprezenta locul primului pasaj pulmonar, n

administrare pe cile extraarteriale. (A se vedea punctul 3.4.2.I.4.)


HjNVJ
(;
^,.
ooCH CH2Procaina
Procainesteraza
|(sanguin)
-NCCJEUi
HjNVJ
Acid p-aminobenzoic
OOH HOCH2CH2N(C2H5)2
Dietilaminoetanol
Fig. 3.7. Exemplu de medicament metabolizat n snge: hidroliza plasmatic a procainei.
123

3.4.2.I.3.
Coeficientul de extracie hepatic
Pentru medicamentele administrate per os i metabolizate n ficat, biodispo- nibilitatea absolut (F) per
os este funcie de coeficientul de extracie hepatic {Eh\ ce definete mrimea efectului primului pasaj
hepatic.
F = (l-E)xf,
unde:/= coeficientul de absorbie.
CVP - CVH
Iar:
E =
'VP
unde:
Cvp - concentraia medicamentului n vena port;
CVH = concentraia medicamentului n venele suprahepatice.
Msura farmacografic luat atunci cnd EH este mare (EH > 0,25):
- fie este crescut doza de medicament;
- fie se alege o alt cale de administrare.
Exemple de medicamente, ce sufer efectul primului pasaj hepatic i au E H > 0,25 i F < 0,75, nct nu
se pot administra per os, sunt hormonii steroizi sexuali.
Pentru toate medicamentele biotransformate la nivelul ficatului, indiferent de calea de administrare,
coeficientul de extracie hepatic (EH) poate fi exprimat funcie de clearance-ul hepatic (ClH), astfel:
ClH
E =
QH
unde: QH = fluxul sanguin hepatic.
3.4.2.I.4.
Efectul primului pasaj
Medicamentele administrate per os pot suferi efectul primului pasaj. Efectul primului pasaj const n
biotransformarea moleculelor de medicament activ, fortuit, nainte de atingerea circulaiei sistemice
arteriale.
Funcie de locul posibil al biotransformrii, primul pasaj poate fi:
- intestinal (enzimele marginii n perie);
- hepatic (enzimele hepatocitare);
- pulmonar (enzimele pulmonare).
Primul pasaj (intestinal i hepatic) reprezint unul dintre factorii importani ce pot contribui masiv la
clearance-ul presistemic al unor medicamente administrate per os, fiind responsabil de biodisponibilitatea
redus per os a acestor medicamente, n pofida coeficientului lor de absorbie nalt.

Dintre monooxidazele dependente de citocromii P450, isoforma enzimatic Cyp3A4 este cel mai bine
exprimat hi mucoasa intestinal i ficat. Ca urmare, efectul primului pasaj intestinal i hepatic asupra
concentraiei plasmatice a medicamentelor biotransformate majoritar sau exclusiv de ctre aceast
isoform de citocromi P450 este important. Exemplu: blocanii canalelor de calciu tip nifedipin.
Inhibitorii CYP3A4 medicamentai sau alimentari (de ex: sucul de grapefiruit) pot s diminueze mult
efectul de prim pasaj intestinal i hepatic al medicamentelor
124
biotransformate exclusiv de aceast isoform, mrindu-le astfel biodisponibilitatea i efectul. Exemple:
antihistaminice H-l modeme (ca astemizol, terfenadina), blocanii canalelor de calciu tip nifedipin
(felodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina), statine (atorvastatina,
cerivastatina, pravastatina, simvastatina).
3.4.2.1.4.1.
Consecinele negative ale efectului primului pasaj pot fi:
- Farmacocinetice: concentraie plasmatic a moleculelor active de medicament netransformat, redus
i ineficient terapeutic;
Biofarmaceutice: biodisponibilitate absolut redus a medicamentului respectiv, per os (F < 75%);
- Farmacografice:
contraindicat calea per os, pentru medicamentele cu efect mare al primului pasaj intestinal sau/i
hepatic, exprimat printr-un coeficient mare de extracie al organului (E > 75%);
sau indicate per os, doze cu mult mai mari dect cele eficace injectabile i.v., de exemplu
propranolol (ca antihipertensiv) per os, doz de 20 - 40 ori mai mare.
3.4.2.1.4.2.
Consecinele pozitive ale efectului primului pasaj se manifest ti cazul medicamentelor
administrate n form inactiv i biotransformate intestinal sau/i hepatic, la metabolii activi. n acest caz,
de activare metabolic", este indicat calea de administrare per os; exemplu: clorazepat (tranchilizant
benzodiazepinic), sulindac (antiinflamator) etc.
Efectul primului pasaj se exprim cantitativ prin coeficientul de extracie (E) i clearance-ul organului
(Clorg.) (intestin, ficat, plmn).
M'
' 3.4.2.L5. Clearance hepatic
' Pentru medicamentele administrate indiferent pe ce cale, dar metabolizate n ficat, epurarea hepatic
este exprimat prin clearance-ul hepatic (ClH):
CIH QH * EH = QH X A,
CA
unde: QH = fluxul sanguin hepatic;
EH = coeficientul de extracie hepatic;
CA = concentraia n artera hepatic;

Cv = concentraia n venele suprahepatice.


Cnd ClH este diminuat pot aprea efecte toxice hepatice i generale. Clearance-ul hepatic {CIH) depinde
de:
- fluxul sanguin hepatic (QH)',
i> clearance-ul intrinsec hepatic, pentru medicamentul respectiv (ClM). Clearance-ul hepatic (ClH)'
- nu depinde de fluxul sanguin arterial hepatic (QH), n cazul medicamentelor biotransformate puin n
ficat, deci cu clearance intrinsec mic (C/to);
- depinde de fluxul sanguin arterial hepatic (QH), n cazul medicamentelor biotransformate rapid n
ficat, deci cu clearance intrinsec mare (C4,,.).
125
Exemple de medicamente cu Clm. rapid i cu ClH dependent de fluxul sanguin arterial hepatic (QH):
- Antidepresive triciclice (amitriptilina, nortriptilina, desipramina, imipramina);
- Beta-adrenolitice (alprenolol, labetalol, propranolol);
- Izoniazida (tuberculostatic);
- Lidocaina (anestezic local, anticonvulsivant i.v.);
- Nifedipin (antihipertensiv);
- Morfinomimetice (morfina, petidina, pentazocin, propoxifen);
- Verapamil (antiaritmic).
Testarea funciei de epurare hepatic poate fi efectuat prin deteminarea clearance-ului antipirinei,
avnd n vedere urmtoarele particulariti farmaco- cinetice ale antipirinei:
- antipirina este biotransformat total n ficat (prin oxidare microzomal);
- antipirina nu circul legat de proteinele plasmatice;
- antipirina se distribuie n toate cele trei spaii hidrice (intravascular, intercelular i intracelular);
- variabilitatea Vd al antipirinei este mic.
3.4.2.2.
Procesul de biotransformare (metabolizare)
3.4.2.2.I.
Mecanismele biotransformrilor
Mecanismele biotransformrilor sunt cele fiziologice.
Organismul utilizeaz cile, sistemele enzimatice i reaciile biochimice fiziologice, n msura n care
gruprile chimice reactive ale medicamentelor sunt comune cu cele ale substanelor fiziologice.
Reaciile n majoritate sunt catalizate enzimatic. Prin urmare exist o capacitate limitat i o vitez
maxim de metabolizare n unitatea de timp, deoarece cinetica de reacie este de tip Michaelis-Menten. (A
se vedea punctul 3.4.2.2.2.)
K]
unde:
M+Ezz

>,ir
2
M= medicamentul;
E = enzima;
: ME >P + E
P = produsul de reacie (metabolitul);
Ki i K2 = constante ale vitezei de reacie.
Exist dou stadii n biotransformrile medicamentelor.
Stadiul I pregtete moleculele pentru stadiul II.
- Stadiul I: reacii de oxidare, reducere sau hidroliz; catalizat de oxidaze, reductaze sau esteraze;
- Stadiul II: conjugri cu acid glucuronic, sulfat, glutamin, glicin, glutation, metil activ sau acetat
activ (Acetil Co A); catalizat de sintetaze (transferaze).
Schematic:
Medicament
liposolubil
Stadiul
Oxidaze
Reductaze
Hidrolaze
Metabolii cu grupri hidrofile
Stadiul
5*. Metabolii
Sintetaze conjugai
hidrosolubili
126
Metaboliii rezultai n stadiul I de biotransformare pot fi farmacologic activi. Metaboliii rezultai din
stadiul n de biotransformare sunt n general inactivi i mai polari, fiind uor excretai n urin i bil. Astfel:
. aminoacid-conjugaii i sulfat-conjugaii sunt excretai de rinichi, n urin;
glucuronoconjugaii sunt excretai att de rinichi n urin, ct i de ficat n bil. Dup situarea n
celul, enzimele sunt:
- microzomale (situate n microzomi), n ficat, rinichi, corticosuprarenale;
- nemicrozomale, n ficat (situate n citoplasm) i n plasma sanguin.
3A.2.2.2. Cinetica procesului de biotransformare
Procesele de biotransformare catalizate enzimatic se desfoar teoretic dup
0 cinetic de saturaie Michaelis-Menten (funcie de concentraia substanei medicamentoase

netransformate i de capacitatea sistemului enzimatic implicat n biotransformare). (A se vedea punctul


3.6.1.)
n practica farmacoterapeutic, ns, se ating concentraiile de saturaie numai n cazul sistemelor
enzimatice cu capacitate limitat i n acest caz cinetica Michaelis-Menten se reduce la o cinetic de
ordinul zero, ce se desfoar cu vitez constant, independent de doza de medicament.
n aceast situaie de saturaie sunt puine substane medicamentoase.
Exemple
- teofilina, la concentraii din zona terapeutic, satureaz una din cile sale de metabolizare;
- fenitoina, la concentraii minime (Cn*,. =5 - 10 mg/1 pentru adult i Gmn <
1 mg/1 la copil) are o cinetic de saturaie.
Majoritatea sistemelor enzimatice i adapteaz activitatea la cantitatea de substrat fiziologic sau
farmacologic. n acest sens poate contribui i fenomenul de inducie enzimatic (stimulare enzimadc)
ce poate s fie declanat de multe medicamente inductoare (ca de exemplu fenobariutal, rifampicin,
griseofulvin etc.).
De aceea, majoritatea substanelor medicamentoase nu ating concentraiile de saturaie ale sistemelor
enzimatice i n consecin biotransformaiea lor se reduce la o. cinetic de ordinul 1 (dependent numai de
concentraia substanei).
Totui, cinetica Michaelis-Menten poate s ating nivelul de saturaie i n cazul sistemelor enzimatice
fr capacitate limitat, n urmtoarele situaii:
- n prezena substanelor medicamentoase inhibitoare enzimatice (ca de exemplu paracetamol,
cloramfenicol, cimetidin, omeprazol etc.);
(i
- n insuficien hepatic.
Consecinele sunt farmacotoxicologice, dac nu se respect precauiile farmacologice ce se impun n
fiecare caz.
3.4.2.2.3.
Sistemele enzimatice oxidazice CYP
' O importan deosebit o reprezint sistemele oxidazice microzomale hepatice (S.O.M.H.). Acestea
metabolizeaz numai medicamentele liposolubile, deoarece numai ele pot difuza prin bariera lipidic
reprezentat de membrana acestor organite intracelulare.
127

S.O.M.H. nu prezint specificitate de substrat i catalizeaz 7 tipuri de oxidri. Sum active numai n
prezena de NADeitoplasfflarie;
Utilizeaz oxigen molecular (02 i citocromul P450 redus, cataliznd ncorporarea oxigenului n molecule
i apariia peroxidului de hidrogen, dup secvenele urmtoare.
Mecanismul reaciilor oxidative microzomale:
MH + (NADPH + HT) + 02 -> MOH + NADP + H20.
Detaliat:
1) NADPH + H+ + Cp_4so > Cp_45oH2 + NADP+;
2) CP_450H2 + 02 -> complex cu oxigen activ;
3) Complex cu oxigen activ + M - M-OH + Cp-450 + H20 unde: M = medicament; CP_450 = citocrom P450.
Cele 7 tipuri de oxidri catalizate de S.O.M.H. sunt: hidroxilare (alifatic i aromatic); dezaminare
oxidativ; dealchilri (-O-; -N-); oxidri (-N-; -S-).
Oxigenazele microzomale dependente de citocromul P450 reprezint un sistem enzimatic dominant
pentru metabolizarea (biotransformarea) medicamentelor.
Citocromii P450 (hemtiolat P450) reprezint o superfamilie a proteinelor coninute de hem, care
catalizeaz metabolismul multor compui cu caracter lipofil:
- endogeni (vitamine liposolubile, acizi grai, steroizi, prostaglandine, tromboxani, leukotriene etc.);
- exogeni (medicamente).
Enzimele citocromilor CYP sun grupate n familii i subfamilii.
Nomenclatura enzimelor citocromilor P450 utilizeaz simbolul CYP pentru citocromul P4S0. Denumirea
enzimei adaug dup simbol, o cifr arabic ce desemneaz familia, urmat de o liter majuscul ce indic
subfamilia i de o cifr arabic ce denumete membrul (de ex. CYP3A4).
La om, dxist 12 familii de gene ale proteinelor legate funcional cu acest sistem de enzime.
Citocromii P450 identificai ca fiind importani pentru metabolizarea medicamentelor se regsesc
predominant n trei dintre aceste familii de gene, i anume: CYP1, CYP2 i CYP3.
n aceste familii, enzimele cele mai bine reprezentate sunt urmtoarele: 1A2, 2C(2C8, 2C9, 2C19), 2D6,
3A4 (respectiv cca 13,18, 25 i 28 % din total). Acestea sunt i cele care totalizeaz peste 50% din reaciile
de biotransformare ale majoritii medicamentelor.
Dintre acestea, izoenzimele implicate n biotransformarea oxidativ a majoritii medicamentelor sunt:
CYP3A4, CYP2D6 i membrii subfamiliei

CYP2C (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19).


,'j
CYP2E1 biotransform relativ puine structuri de medicamente (de ex. metil- xantine, paracetamol).
Este de semnalat c CYP2E1 are un rol important n * metabolizarea paracetamolului (acetaminofen) la
metabolitul electrofil reactiv NAPQI (N-acetil benzoquinon imina) care este toxic hepatic i renal.

128
! i Reprezentarea n ficatul uman a fiecrui membru al familiilor CYP variaz ntre sub 1% (1B1,2B6) i un
maxim de 28% (CYP3A4).
*i Procentul de participare a enzimelor CYP, n metabolizarea medicamentelor, variaz ntre un minim de
1% (CYP1B1) i un maxim de 34% (CYP3A4).
Extensia variabilitii fiecrei enzime CYP n populaie se situeaz ntre 20% (CYP3A4) i peste 1000%
(CYP2D6),), dup cum se observ n tabelul 3.15.
iff'j
Tabelul 3.15
I' '
Enzimele CYP, reprezentarea n Beatul uman i
.f Y '
procentul de participare n metabolizarea medicamentelor
5 ..
(dup Markey S.P., 2007, completat)
Enzim Reprezentarea Participarea la
e
n ficatul uman metabolismul
CYP
adult (%)
medicamentelor (%)
1A1
3
1A2
13
10
1B1
Subl
1
f
2A6
4
3
2B6
Sub 1
4
Famili
25
a 2C
18
2D6
2,5
19
2E1
7
4
3A4
28
34
Nu exist o corelaie de proporionalitate direct ntre gradul de implicare n biotransformarea
medicamentelor i cantitile aflate n ficatul uman pentru toate informele CYP. Face excepie CYP3A4 care
este izoforma cea mai bine reprezentat n ficatul uman i prezint cea mai extins implicare n
metabolismul medicamentelor. CYP2D6 este o izoform care are o contribuie major n metabolizarea
medicamentelor (fiind pe locul doi dup CYP3A4), dei este relativ slab reprezentat n ficatul uman adult.
1
.Sistemul monooxigenazelor CYP funcioneaz n:
ficat, tractul
gaStrointestinal, plmni, rinichi, piele.
Localizarea diferitelor enzime CYP, n organismul uman, este prezentat n tabeuI3.16.
Tabelul 3.16

Localizarea diferitelor enzime CYP n organismul uman


(datele dup Markey S.P., 2007)
esuturi i organe
Enzime CYP
Ficat
1A1,1A2, 1B1, 2A6, 2B6,
familia 2C, 2D6, 2E1,3A4
1 Al, 2B6, familia 2C,
ract gastrointestinal 2D6,3A4
Plmni
1 Al, 2A6,2B6, familia 2C,
2E, 2F, 4B1
Rinichi
1A1,1B1, 3A, 4A11
129
Rata de oxidare a diferitelor medicamente poate s difere considerabil interindividual, dar curbele
frecven-distribuie descrise n populaie se pstreaz n limitele distribuiei normale, fiind unimodale
pentru majoritatea medicamentelor. Pentru unele medicamente, distribuia este bimodal, datorit
polimorfismului oxidativ,
Medicamente-substrat pentru diferitele izoforme CYP
Exemple de medicamente-substrat pentru diferitele izoforme CYP sunt prezentate n tabelele
urmtoare.
Se observ c unele medicamente sunt metabolizate de mai multe enzime CYP (de ex.:diazepam,
paracetamol, warfarin etc.).
Acelai tip de oxidare poate fi catalizat de dou sau mai multe enzime.
CYP2D6 (debrisoquin/spartein hidroxilaz)
^
Numrul de medicamente evideniate ca fiind metabolizate de CYP2D6 se ridic la pestelOO. Aceste
medicamente sunt baze lipofile i includ: antidepresive, antiaritmice, beta-blocante, neuroleptice etc.
CYP2D6 metabolizeaz de asemenea : alcaloizi i alte fitotoxine bazice.
Exemple de medicamente-substrat pentru CYP2D6 sunt redate n tabelul 3.17.
Tabelul 3.17
Medicamente-substrat pentru CYP2D6. Exemple
(dup Cristea A.N., 2006 i Flockhart D.A., Berdlsson L., 2007)
Grupa farmacodinamici
Medicamente-substrat
ANALGEZICE OPIOIDE
codeina, hidrocodona,
oxicodona,
dextrometorfan,
dextropropoxifen,
tramadol

ANTIARITMICE
ANTIDEPRESIVE

ANTIPSIHOTICE
(Neuroleptice)
BETA-BLOCANTE (Betaadrenolitice)
DIVERSE MEDICAMENTE

encainida, flecainida,
perhexilina, propafenona,
sparteina
amitriptilina,
clomipramina,
desipramina, imipramina,
nortriptilina, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina,
mianserina, venlafaxin
haloperidol, tioridazina,
zuclopendxol, clozapina,
risperidon
carvedilol, metoprolol,
propranolol, tunolol
debrisoquin,
dihidroergotamina,
selegilina

'1
Substraturile CYP2D6 au structuri ce aparin la diferite clase chimice, dar au unele trsturi structurale
comune, i anume: posed specific un atom de azot care este ncrcat pozitiv la pH-ul fiziologic i este
localizat n poziia S sau 7A de pe gruparea lipofilic [228].
130
CYP2C19
Medicamentele metabolizate de CYP2C19 includ: anticonvulsivante, antidepresive, antiulceroase
inhibitoare ale pompei gastrice de protoni i sunt prezentate n tabelul 3.18.
Tabelul 3.18
Medicamente-substrat pentru CYP2C19. Exemple
(dup Cristea A.N., 2006)
Grupa farmacodinamic
Medicamente-substrat
ANTIDEPRESIVE
citalopram, clomipramin
ANTIEPILEPTICE
fenitoin, fenobarbital, S(Anticonvulsivante)
mefenitoin, primidon,
valproat
ANTIULCEROASE
inhibitori ai pompei de
protoni (esomeprazol,

lansoprazol, omeprazol,
pantoprazol)
BEA-BLOCANTE (Betaadrenolitice)
propranolol
TRANCHILIZANTE
diazepam
(Anxiolitice)
CYP2C9
Exemple de medicamente substrat pentru CYP2C9 sunt date n tabelul 3.19.
Tabelul 3.19
Medicamente-substrat pentru CYP2C9. Exemple
(dup Cristea A.N., 2006)
Grupa farmacodinamic Medicamente-substrat
antileucotriene
ANTIASTMATICE
(montelukast, zafirlukast)
ANTICOAGULANTE
warfarin, s-warfarin
ANTIEPILEPTICE
carbamazepin, fenitoin,
(Anticonvulsivante)
fenobarbital, primidon,
trimetadion, valproat
ANTIINFLAMATOARE diclofenac, ibuprofen,
AINS
naproxen
TRANCHILIZANTE
benzodiazepine grupul 1
(Anxiolitice)
(tip diazepam)
DIVERSE MEDICAMENTE fluvastatin, hexobarbital,
sulfafenazol, tolbutamid
Substraturile CYP2C9 au urmtoarele trsturi structurale comune: o grupare ncrcat negativ la pH-ul
fiziologic i o regiune hidrofob ntre gruparea anionic i sitiisul oxidabil [228].
t ; * CP3A4
Exemple de medicamente-substrat pentru CYP3A4 sunt dale in tabelul 3.20.

HI
Tabelul 3.20
Medicamente-substrat pentru CYP3A4. Exemple
4;
(dup Cristea A.N., 2006)
Grupa farmacodinamic
Medicamente-substrat
ANALGEZICE OPIOIDE
alfentanil, fentanil,
metadon, sufentanil,
tramadol
ANESTEZICE LOCALE
lidocaina
ANTIALERGICE astemizol, loratadina,
Antihistaminice H1
terfenadina
amiodarona, chinidina,
ANTIARITMICE
lidocaina
ANTIBIOTICE
Ciclosporine,
macrolide
(claritromicina,
eritromicina)
ANTIEPILEPTICE
(Anticonvulsivante)
carbamazepina, tiagabin
ANTIINFLAMATOARE
glucocorticoizi (cortizol
STEROIDIENE (AIS)
etc.)
ANTIMICOTICE
azoli (fluconazol,
itraconazol, ketoconazol,
miconazol
ANTIULCEROASE
antihistaminice H2
(cimetidin), inhibitori ai
pompei de protoni
(esomeprazol,
lansoprazol, omeprazol)
indinavir, ritonavir,
ANTTVIRALE
saquinavir
BLOC ANTE ALE
CANALELOR DE
diltiazem, felodipina,
CALCIU
nifedipina, verapamil
HIPOCOLESTEROLEMIANT statine (atorvastatina,

lovastatina,
simvastatina)
HORMONI SEXUALI I
hormoni sexuali
ANTAGONITI
(etinilestradiol,
progesteron,
testosteron), antagoniti
(tamoxifen)
TRANCHILIZANTE
benzodiazepine
(Anxiolitice)
(alprazolam, diazepam,
midazolam)
DIVERSE MEDICAMENTE
dapsona,
dihidroergotamina,
montelukast,
paracetamol, pimozid,
rifampicina,
spironolactona,
sulfametoxazol,
tacrolimus, teofilin,
tetrahidrocanabinol
Substraturile pentru CYP3A4 (tabelul 3.20) au diverse structuri chimice, ce variaz de la compui cu
greutatea molecular relativ mic (de ex.: dapsona, cu1 greutatea molecular 248), pn la compui cu
greutate molecular relativ marc (de ex.: ciclosporina A, cu greutatea 1208) [228].
CYP1A2
Exemple de medicamente-substrat pentru CYP1A2 sunt date n tabelul 3.21.
Tabelul 3.21
Medicamente-substrat pentru CYP1A2. Exemple (dup Cristea A.N., 2006)
Grupa
farmacodinamic

Medicamente-substrat
ANTEDEPRESIVE clomipramina, fluvoxamina
DIVERSE
cafeina, carbamazepina,
MEDICAMENTE
clozapina, omeprazol
paracetamol, tamoxifen,
teofilin, ticlopidina, warfarina
132

ppr?r,
r v
i !.T 1
3.4.23.
Factorii ce influeneaz biotransformarea medicamentelor
'
3.4.2.3.I. Structura chimic
a) Structuri chimice diferite (chiar cu nuclee diferite) pot fi metabolizate prin 1 aceeai reacie
biochimic, dac au un radical chimic comun.
[ . n cadrul acestei nespecificiti pentru substrat, este posibil competiia pentru
I an sistem enzimatic.
,
b) Structuri chimice cu diferene structurale minore (de exemplu acelai
f nucleu, dar cu radicali diferii) pot fi metabolizate prin reacii chimice diferite,
genernd metabolii diferii.
| j,,. Exemple
|
- n grupa aminelor simpatomimetice cu nucleu de P-fenil etilamin: adrenalina i
I efedrina au acelai nucleu de P-fenil etilamin. Dar adrenalina are doi hidroxili . fenolici. De aceea este
metabolizat de dou sisteme enzimatice i anume: M.A.O. f (dezminare oxidativ la etilamin); C.O.M.T.
(metilarea unui hidroxil fenolic n orto).
:
Efedrina, deoarece nu are hidroxili pe nucleul fenilic, este metabolizat numai
f de un singur sistem enzimatic
i
anume: M.A.O.Consecina este durata de aciune
, maiJung.
n grupa sulfonamidelor hipoglicemiante: Tolbutamida are o grupare metil, |
metabolizabil la
carboxil. Clorpropamida are n loc de metil un radical clor, nebio
[ transformabil. Consecina este profilul farmacocinetic net diferit, manifestat prin
i timpul de njumtire (T 1/2 = 6 ore i respectiv 32 ore) i deci prin durata de
[ aciune diferit (scurt i respectiv lung).
|
c) n general aceeai structur chimic poate fi metabolizat prin mai multe
i reacii chimice, genernd mai
muli metabolii,funcie
de
radicalii
chimici
[ biotransformabili (tabelul 3.22, fig. 3.8).
[
Tabelul 3.22
[
Exemple de medicamente biotransformate la mai muli metabolii
i
i
i1
I
'

i
i"
f
Substana
medicamentoas

Aminofenazona

Salicilai

Adrenalin
(Epinefrin)

Benzodiazepine tip
diazepam
133

Metaboliii
acid rubazonic
(rou coloreaz
urina)
aminoantipirin
antipiriluree
acid saliciluric acid
gentizic sulfoconjugai
glucuronoconjugai
3 -metoxi-epineftina
acid 3,4dihidroximandelic acid
3-metoxi-4-hidroximandelic (acid vanilmandelic)
N-desmetildiazepam
(nordazepam) 3 -hidroxidiazepam (oxazepam)
3 -glucuronoconjugat

H
s
o
o

3A.2.3.2. Specia
I: * . ;
Exist diferene de metabolizare, calitative i cantitative, ntre specii. n fiincie de specie, exist ci
diferite de metabolizare, deci metabolii diferii, n numr i n procente diferite.
' Exemple
> - lipsa la om a atropinesterazei, prezent la iepuri, pentru care plantele ce
conin atropin (Atropa belladonna etc.) nu sunt toxice;
- prezena la om a unei carboxiesteraze ce metabolizeaz melationul, enzdm absent la insecte,
pentru care melationul este substan toxic;
.y ; - S.O.M.H. sunt mai puin active la om, n comparaie cu animalele de laborator (n special comparativ
cu oarecele).
Consecinele farmacografice sunt:
" - diferenele mari ntre om i diferitele specii animale, privind dozele i ritmul administrrii;
- prudena la extrapolarea parametrilor farmacocinetici, de la animalele de laborator la om, i
necesitatea cercetrilor de farmacocinetic clinic.
3.4.2.3.3.
Vrsta
Procesul de biotransformare difer mult la vrstele extreme, comparativ cu adultul.
3.4.2.3.3.I.
Ftul i nou-nscutul. Activitatea enzimelor hepatice este redus la fat i nou-nscut i
mai ales la prematuri.
* Maturarea enzimelor la ft se face ctre termen i continu la nou-nscut n perioada neonatal.
Sistemul enzimatic citocrom P4S0 atinge activitatea de la adult dup puine luni. Enzimele fazei II se
dezvolt mai lent.
Activitatea redus a glucuronoconjugazelor, la nou-nscut, este responsabil de:
- hiperbilirubinemie, cu risc de encefalopatie;
tocicitatea crescut, la nou-nscut, a medicamentelor biotransformate puternic la adult prin
glucuronoconjugare; de exemplu cloramfenicolul (provoac la nou-nscut sindromul gri), opiacee.
Jl Fetusul i nou-nscutul sunt vulnerabili la efectele toxice ale medicamentelor, datorit urmtoarelor
particulariti fiziologice i farmacocinetice:
- sisteme enzimatice imature;
- mecanisme active de excreie, imature;
- bariera hemato-encefalic slab dezvoltat.
Consecine:
- farmacoterapeutice i farmacografice: adaptarea faimacoterapiei i farma- eografiei la nou-nscut (nu
n funcie de greutate);
- farmacotoxicologice: reacii adverse grave, la administrarea unor medicamente n perioada

neonatal.
3A.233.2. Vrstnicul. La vrstnic trebuie avut n vedere faptul c funcia de detoxifiere a ficatului i
clearance-ul hepatic sunt diminuate fa de tnr i adult.

Cauzele sunt:
- diminuarea metabolismului n hepatocit;
- diminuarea activitii S.O.M.H.;
- diminuarea volumului funcional hepatic (cu 25 - 35%);
- diminuarea fluxului sanguin hepatic (cu 40 - 45%);
- diminuarea mecanismelor induciei enzimatice.
Clearance-ul hepatic al antipirinei (luat ca substan de referin pentru testarea capacitii de
metabolizare hepatic a medicamentelor) este diminuat la vrstnici.
Diminuarea biotransformrilor la vrstnici este semnificativ n faza I i numai pentru biotransformrile
cu sediu n microzomii hepatici, datorit reducerii activitii S.O.M.H.
Exemple de medicamente cu clearance hepatic diminuat, la vrstnici:
- Hipnotice barbiturice;
- Tranchilizante benzodiazepine (ca diazepam, clordiazepoxid, flurazepam);
- Antidepresive triciclice (innpramina, nortriptilina);
- Analgezice-antipiretice (paracetamol);
- Antiinflamatoare (fenilbutazona);
- Antiaritmice (chinidina, propranolol);
- Antiastmatice (teofilina);
- Sulfamide antidiabetice (tolbutamid).
Consecine farmacografice la vrstnici: reducerea dozelor medicamentelor biotransformate de S.O.M.H.
Este de reinut faptul c nu a fot demonstrat diminuarea transformrii anticoagulantelor orale (ca
warfarina), cu vrsta i, n consecin, nu trebuie redus doza de anticoagulant, la vrstnic.
3.4.2.3.4.
Starea fiziologic particular
T n stare de gradivitate, este diminuat glucuronoconjugarea medicamentelor, att la nivel hepatic, ct
i n celelalte esuturi (renal, placent etc.), datorit cantitii crescute de hormoni sexuali metabolizai
prin glucuronoconjugare.
i
- Starea de stress modific procesele metabolice n general i inclusiv biotransformrile
medicamentelor.
3.4.2.3.S.
Starea patologic
- n hepatit cronic i ciroze este redus cu 40 - 50% cantitatea de citocrom P450 hepatic i prin
turnare i activitatea S.O.M.H.
- Obezitatea determin o inciden sporit a afeciunilor hepatice i n consecin i o deficien a
metabolizrilor la nivel hepatic.
- Insuficiena cardiac congestiv poate diminua fluxul sanguin hepatic i afecta capacitatea de
metabolizare a ficatului.

- Hepatita acut cu enzime serice crescute nu este nsoit de modificri ale metaboliztii
medicamentelor.
136
3.4.2.3.6.
Variabilitatea biologic interindividual
V <r
, Exist diferene interindividuale mari, n privina biotransforjnrilor. Variabilitatea biologic se
manifest puternic n activitatea sistemelor enzimatice i n consecin n biotransformarea
medicamentelor. Variabilitatea biologic este de dou tipuri:
- normal unimodal (tip Gauss),
; - anormal polimodal (enzimopatii).
!
3,433.6.1. Variabilitatea interindividual normal. Unele dintre diferenele
interindividuale n biotransformare se nscriu n curba unimodal n clopot a lui Gauss, curb ce descrie
variabilitatea normal biologic ntr-o populaie. Aceste diferene fac ca timpul de njumtire (7 1/2) s
varieze mult de la un individ la altul, pentru unele medicamente.
Exemple:
f
- anticoagulantele cumarinice: warfarina are 71/2 = 15 - 70 ore;
- fenitoina are 71/2 = 7 - 76 ore;
, - fenilbutazona are 71/2 = 36 - 96 ore.
3.4.23.6.2.
Variabilitatea interindividual anormal (enzimopatii). Unele dintre diferenele
interindividuale n biotransformri se datoreaz unor deficiene genetice enzimatice (enzimopatii),
responsabile de reaciile adverse de tip idiosincrazic. (A se vedea i cap. 5: farmacotoxicologie, punctul
5.5.1.) Enzimopatiile determinate genetic sunt de tip:
- insuficien sau supraproducie enzimatic congenital;
- polimorfism enzimatic;
s - formarea de izoenzime, cu alterarea activitii enzimatice.
Se cunosc enzimopatii pentru urmtoarele sisteme enzimatice: glucozo-6-fos- ftdehidrogenaza (G-6PD), glucuroniltransferaza, catalaza, methemoglobin-reduc- taza, ALA-sintetaza, pseudocolinesteraza,
acetilaz, oxidaze microzomale.
Aceste enzimopatii se manifest n prezena anumitor medicamente prin:
' - efecte adverse de tip idiosincrazic (efecte anormale calitativ, diferite de aciunile farmacodinamice
ale medicamentelor respective),
diferene cantitative anormal de mari, n viteza de metabolizare a unor medicamente.
Exemple de enzimopatii cu manifestare anormal din punct de vedere cantitativ:
Exist indivizi acetilatori rapizi sau acetilatori leni, datorit polimorfismului acetilazelor, pentru
medicamentele urmtoare: tuberculostaticul hidrzida acidului izonicotinic (HIN); hidralazin

(antihipertensiv); procainamid (ahtiaritmic); unele sulfonamide.


- Exist indivizi cu pseudocolinesteraz atipic i ca urmare cu deficit de biotransformare a
curarizantului suxametoniu, manifestat prin accidentele de supradozare (paralizia muchilor respiratori i
apnee prelungit), la dozele terapeutice.
137
- Exist indivizi oxidatori rapizi i leni, datorit polimorfismului oxidazelor microzomale dependente de
citocromul P450 (hidroxilaze i dealchilaze), pentru medicamente ca: beta-adrenolitice, anticoagulante
cumarinice i sulfonamide
cazul enzimopatiilor, variabilitatea biologic a biotransformrii nu se ncadreaz n curba de distribuie
normal gaussian a variabilitii biologice, ci este descris de curbe polimodale.
Consecinele farmacografice ale diferenelor interindividuale:
- n cazul medicamentelor cu variabilitate mare n procesul biotransformrii i n consecin n timpul de
njumtim (T 1/2), sunt necesare individualizarea strict a posologiei i supravegherea efectelor prin
monitorizarea concentraiilor plasmatice ale medicamentului (a se vedea capitolul 7: Farmacografie).
Variabilitatea biologic i farmacologic interindividual are la baz mutaiile n structura ADN-ului
uman ce codific proteine importante biologic i farmacologic, imprimnd un polimorfism genetic.
Formele alternative ale unei gene ce prezint polimorfism sunt denumite allele.
Farmacogenetica studiaz influena factorilor genetici asupra cineticii, rspunsului terapeutic i
toxicitii medicamentului, corelnd variaia allelic a genelor umane cu variabilitatea rspunsurilor
medicamentului la nivel de pacient. Termenul de farmacogenetic a fost introdus n anul 1959, de Friedrich
Vogel.
Polimorfismul farmacogenetic este consecina prezenei ntr-o populaie:
- a mai mult de o allel la acelai locus genic,
- i a mai mult dect un fenotip raportat la metabolizarea unui medicament.
Genele influeneaz att farmacocinetica (de ex. polimorfismul genelor ce
codific enzimele citocromului P450) i farmacodinamia (de ex. polimorfismul n intele medicamentului, fie
ele receptori sau enzime), ct i farmacotoxicologia (de ex. reaciile adverse de tip idiosincrazic,
determinate de enzimopatii).
Polimorfismul genetic se manifest clinic semnificativ, atunci cnd afecteaz medicamente care au un
indice terapeutic mic, putnd rezulta fie o cretere periculoas a toxicitii, fie o pierdere tot att de
periculoas a efectului terapeutic. De asemenea, interaciuni medicamentoase cu repercusiuni clinice pot
fi generate de multe, dar nu de toate formele de polimorfism genetic.
Instituirea unei farmacoterapii personalizate genetic se bazeaz pe identificarea genotipului i
fenotipului pacientului. n acest scop, sunt necesare teste faimacogenetice validate (specifice, sensibile i
reproductibile), care s poat fi implementate i utilizate n clinic, atunci cnd sunt solicitate de cazul

clinic. La aceast or, n lume exist puine astfel de teste faimacogenetice validate i ele nu sunt nc
aplicate curent n clinic.
n ultimii 25 de ani, au fost efectuate studii de farmacogenetic la diferite rase i grupuri etnice,
evideniindu-se consecinele farmacologice i clinice ale variabilitii genetice a unor enzime
metabolizatoare de medicamente (vezi punctul 3.53.4).
icemiante.
3.4.2.3.7.
Polimorfismul enzimatic
138
3.4.2.3.7.I. Polimorfismul oxidazelor microzomale dependente de citocromul P450
' Sistemul oxidazic microzomal hepatic dependent de citocromul P4S0 prezint variabilitate interindividual
semnificativ. La indivizii umani, au fost evideniate pn n prezent 36 gene i 5 pseudo-gene care
codific pentru enzimele citocromilor P450.
. Fenotipul individului (corelat cu izoformele citocromului P450 i cantitile, individuale exprimate) este
factor determinant pentru calea i viteza de epurare metabolic a unui medicament.
, Membrii familiilor CYP umane prezint minim 40% omologie n secvena aminoacizilor. Membrii familiei
CYP2 au peste 67% omologie.
Polimorfismul genetic are semnificaie nalt la urmtoarele enzime CYP: 1A2, 2A6, 2C, 2D6, 2E1, 3A4
(extensia variabilitii fiind respectiv de cca 40, 30 - 100, 25 - 100, peste 1000, 20 i 20 ori). Dintre
acestea, prezint polimorfism mai extins: CYP2C19 i CYP2D6. Cel mai extins polimorfism a fost identificat
la forma 2D6 (peste 1000 ori extensie a variabilitii).
Extensia variabilitii fiecrei enzime CYP n populaie se situeaz ntre un minim de 20% (CYP3A4) i un
maxim de peste 1000% (CYP2D6), ), dup cum se observ n tabelul 3.23.
Tabelul 3.23
Enzimele CYP i extensia variabilitii n populaie .
(datele dup Markey S.P., 2007)
Enzime
Extensia
Cyp
variabilitii (ori)
1A1
1A2
40
1B1
2A6
30-100
2B6
50
Familia
25-100
2C
2D6
Peste 1000

2E1
20
3A4
20
' Polimorfismul CYP2D6
' A fost descoperit n anul 1970 i este polimorfismul enzimatic cel mai mult cercetat. A fost studiat clinic,
investignd n populaie, rata de metabolizare a antihipertensivului debrisoquin, la metabolitul hidroxilat.
Fenotipul metabolizator slab a fost identificat n procente relativ mici, la diferite populaii. De exemplu:
procentul este de 1 - 2% la populaia asiatic i de 5 - 10% la caucazieni i la nord-americanii descendeni
din afrieani.
, Bazele moleculare ale absenei activitii CYP2D6 sunt cunoscute i indivizii metabolizatori leni pot fi n
prezent identificai, prin screening-ul ADN-ului genomic pentru 17 dintre cele mai comune allele, utiliznd
tehnologia curent de genotiping.
139
Metabolizatorii rapizi (cu gen CYP2D6*2 duplicat sau multiduplicat) sunt reprezentai diferit n
diferite populaii. De exemplu: procentul nregistrat este de 1% printre suedezii de tip caucazian, 3,6% n
Germania, 7 - 10% n Spania, 20% n Arabia Saudit. Frecvena maxim de metabolizatori rapizi a fost
nregistrat la negrii ethiopieni, fiind 29%.
Polimorfismul CYP2C19
Deficiena de CYP2C19 (cunoscut ca deficiena de mefenitoin hidroxilaz) este semnificativ la
populaia asiatic, fiind identificat la un procent de aproximativ 20% indivizi i exist nt-un procent sub
semnificaia statistic (3-5%) la populaia caucazian.
Deficiena de CYP2C19 este motenit ca o trstur autosomal recisiv i au fost identificate, pn n
prezent, patru allele deficiente (defective).
3.4.2.3.7.2.
Polimorfismul sintetazelor
Activitatea unor enzime ale fazei a Ii-a de metabolizare a medicamentelor la indivizii umani este
exprimat polimorfic.
Polimorfismul la N-Acetiltransferaza-2 (NAT-2)
Mutaiile enzimei N-acetiltransferaza-2 (NAT-2) sunt frecvente. Ele induc variabilitate farmacocinetic,
dar pn n prezent nu au fost evideniate consecine importante asupra efectului farmacodinamic.
Fenotipul acetilator lent este asociat cu motenirea a dou allele nefuncionale

NAT-2.
Proporia de indivizi acetilatori NAT-2 leni i rapizi ntr-o populaie variaz funcie de originea etnic i
geografic, pe o scar foarte extins. Astfel, procentul de acetilatori NAT-2 leni variaz de la numai 1 - 5%
la eskimoii canadieni, cca 7% la polinesieni i 15 - 22% la chinezi, la 42 - 55% la americanii de origine
caucazian i african i 49 - 57% la africani, crescnd pn la 33 - 70% la europeni; i americanii de
origine european i 55 - 75% la populaiile mediteraneene (israelian jews, etc), atingnd 82% la egipteni
[9].
Variabilitatea frecvenei de distribuie a fenotipului acetilator rapid, n grupurile populaionale cu diferite
origini etnice este sintetizat n continuare (sintez dup Averys, 1997):
> Grupurile etnice de origine asiatic au frecvena distribuiei = 40 - 100%; Gupurile etnice de origine
african au frecvena distribuiei = 20 - 59%;' ^W^urile etnice de origine european au frecvena
distribuiei = 30 - 67%;8j -p,Grupuile etnice de origine mediteranean au frecvena distribuiei 18-45%.
4
\PoUmdffismul la Tiopurn S-metil transferam (TPMT)
j
Poihfi6rfismul a fost evideniat la mai multe metil transferaze, ntre care: Tbpurin S-metiltransferaza
(TPMT) i catecol O-metil transferaza (COMT). :

140
TPMT este o enzim citosolic; ea catalizeaz S-metilarea medicamentelor tiopurinice imunosupresive,
utiliznd S-adenosilmetionina ca donor de metil activ. Exist n multe esuturi: ficat, rinichi, celule
sanguine.
Polimorfismul, cu distribuie trimodal, a fost identificat la caucazieni, la care frecvena formei
deficiente a enzimei este foarte redus (0,3%) [90].
. . Indivizii cu deficien posed dou allele nefuncionale TPMT i tratai cu medicamente imunosupresive
(azatioprina, 6-meicaptopurina, 6-tioguanina) sunt supui riscului crescut de supresie sever a mduvei
hematoformatoare. Este necesar ajustarea dozelor de imunosupresiv de 8 - 15 ori, pentru a reduce riscul
mielotoxicitii [90].
f
3.4.2.3.8. Bioritmurile
Exist un bioritm circadian (zi-noapte) de metabolizare a medicamentelor, corelat cu bioritmul secreiei
de hormoni corticosteroizi, din glandele suprarenale. Viteza maxim de activitate enzimatic este
dimineaa n jurul orei 8. Consecine sunt:
- farmacoterapeutice: intensitatea i durata efectului sunt diferite ntr-un nictemer (24 ore);
- n cercetarea farmacologic experimental: se nregistreaz diferene ntre DEJO i DL50 determinate
la timpi diferii dintr-un nictemer.
;
3.4.2.3.9. Alimentaia
jS
Diferitele diete i hipovitaminozele pot influena activitatea anumitor sisteme enzimatice i
biotransformrile.
Postul diminua biotransformrile, ca o consecin a modificrii structurii reticulului endoplasmatic.
t
,
3.4.2.3.10. Asocierea medicamentelor
Poate influena metabolizaiea medicamentelor, prin fenomenele de inducie enzimatic sau inhibiie
enzimatic.
3.4.2.3.11. Induc fia enzimatic
~ Se manifes prin stimularea sintezei de enzime, ca o consecin a creterii cantitii de substrat,
reprezentat de medicament.
Fenomenul numit inducie enzimatic este o expresie a legii de adaptare a sistemelor enzimatice la
cantitatea de substrat.
Inducia enzimatic apare n aproximativ 1-3 zile, are intensitate maxim la cteva rzile pn la o
sptmn i durat variabil dup ncetarea administrrii medicamentului (cteva zile pn la cteva

luni).
Tabelul 3.25
Intensitatea i durata induciei enzixnatice sunt n funcie de:
medicament (tabelul 3.24);
doz i timp de administrare;
individ, ras, specie.
Tabelul 3.24
Medicamentele puternic inductoare enzimatice
(dup E. Mutschler i H. Derendorf, 1995)
Medicament
ul
Gradul puterii
inductor
inductoare
Rifampicina
++++(=4)
Griseofulvina ++++(=4)
Barbiturice
++++(=4)
Fenitoina
+++ (=3)
Fenilbutazon
a
+++ (=3)
Tolbutamid
+++ (=3)
Dozele mari i durata lung de administrare favorizeaz inducia enzimatic. De exemplu barbituricele
produc inducie enzimatic asupra citocromului P450, ce dispare n 1 - 4 luni de la ntreruperea
tratamentului, dup un tratament de lung durat.
Fenobarbitalul este un inductor enzimatic foarte activ asupra mai multor sisteme enzimatice:
enzime microzomale (oxidaze i glucuroniltransferaz);
enzimtenemidrozomale (aldehid dehidrogenaza, ALA-sintetaza). Numeroa^M^cpCamente, din
diferite grupe farmacodinamice (majoritatea cu
aciune la niveli'SMl^), produc inducie enzimatic.
Exemple de fnecticamente inductori enzimatici:
Antibiotice (rifampicina, griseofulvina);
Hipnotice |i sedative (barbiturice, glutetimida, cloralhidrat);
Antiepileptfel (fenobarbital, fenitoina, carbamazepin);
- Tranchilizante i neuroleptice (meprobamat; imele benzodiazepine ca diazepam i clordiazepoxid;
clorpromazina);
Antiinflamatoare (fenilbutazona);
Antidiaben^ (tolbutamid).

Inducia enzimatic produs de un medicament poate grbi metabolizarea:


medicamentului respectiv,
- altor medicamente metabolizate de acelai sistem enzimatic (= inducie enzimatic ncruciat)
(tabelul 3.25).
|
Inducia enzimatic ncruciat determinat
de medicamente inductori enzimatici puternici (de gradele 4 i 3)
Medicamentele expuse
Medicamentul inductor
induciei enzimatice
enzimatic
ncruciate (exemple)
Fenobarbital i alte
-Barbiturice
barbiturice (excepie:
-Anticoagulante
secobarbital)
cumarinice (dicumarol,
warfarina)
-Digitoxina
-Fenitoina
-Fenilbutazona
-Salicilai (acid
acetilsalicilic)
-Glucocorticoizi (cortizol)
-Griseofulvina
-Cloramfenicol
-Neuroleptice fenotiazinice
-Beta-adrenolitice
(propranolol)
-Estrogeni, testosteron
-Contraceptive orale
Rifampicina
-Anticoagulante
cumarinice
-Digitoxina -Chinidina
-Beta-adrenolitice
-Glucocorticoizi
(prednison)
-Estrogeni

-Sulfamide antidiabetice
-Contraceptive orale
Griseofulvina
-Anticoagulante
cumarinice
-Barbiturice
-Estrogeni
-Contraceptive orale
Fenitoina
-Digitoxina
-Chinidina
-Teofilina
-Glucocorticoizi (cortizol)
-Estrogeni
-Doxiciclina
Atenie! Asocierea contraceptivelor orale cu medicamente .inductori enzimatici (fenobarbital,
rifampicina, griseofulvina) diminueaz eficacitatea contraceptivelor i se impune ca msur utilizarea unei
alte metode de contracepie. Consecinele induciei enzimatice:
* r farmacoterapeutice: scderea efectului terapeutic n timp;
' - farmacotoxicologice:
apariia efectului advers numit toleran;
creterea incidenei efectelor adverse, prin tendina de cretere a dozei.

143

fj
:
Msura farxnacoterapeutic: nlocuirea medicamentului care a provocat instalarea induciei enzimatice.
'**
Utilizare terapeutic a induciei enzimatice:
,t
La nou-nscutul cu icter nuclear datorat insuficienei glucuroniltransferazei ce metabolizeaz bilirubina,
s-a ncercat administrarea de fenobarbital, care prin inducie enzimatic stimuleaz glucuroniltransferaza
i astfel metabolizarea bilirubinei.
3.4.2.3.12. Inhibiia enzimatic
Se poate datora:
intoxicaiilor;
unor medicamente.
Exemple de medicamente inhibitori enzimatici:
Antibiotice (cloramfenicol, eritromicin);
Analgezice-antipiretice (paracetamol, acid acetilsalicilic);
Antiinflamatoare nesteroidiene (fenilbutazona);
Antihistaminice-H2 (cimetidina);
Anticoagulante orale cumarinice (warfarina);
Antihipertensive (hidralazine, beta-adrenolitice);
Antidepresive triciclice (ca nortriptilina) i IMAO;
Contraceptive orale;
Chimioterapice (sulfamide antimicrobiene, metronidazol);
Diuretice (furosemid);
Disulfiram;
Hipocolesterolemiante (clofibrat);
Tuberculostatice (izoniazida).
Majoritatea agenilor stimulatori au iniial un scurt efect inhibitor, i invers,
agenii inhibitori au i efect stimulator.
Inhibiia enzimatic poate s apar dup mai multe zile de administrare (exemplu PAS).
|,
Durata inhibiiei, dup ntreruperea tratamentului, este n general mai mic! : (1-24 ore), comparativ cu
durata induciei enzimatice.
j
Consecinele inhibiiei enzimatice sunt:

- farmacoterapeutice: creterea efectului terapeutic; ,j'|


farmacotdxicologice: creterea incidenei i gravitii efectelor adverse. 3 Semnificaia inhibiiei
enzimatice este mare, cnd intereseaz o enzim cuf|

specificitate mic (deseori saturat la dozele terapeutice), ca de exemplu citocromul P450.


Inhibiia enzimatic poate fi ncruciat (tbelul 3.26).
%
144
Medicamente inhibitori enzimatiri, cu sferi larg de inhibiie enzimatic ncruciat
Tabelul 3.26
Medicamentul inhibitor
enzimatic
teilffiram
x$ *
! A'f.
(

Cloramfenicol
faohiazida
Aloptarinol
''A.*
Cimetidina

Anticoagulante
cumarinice
. ... f. ; | 1

Medicamentele expuse
inhibiiei enzimatice
ncruciate
- Etanol
- Anticoagulante
cumarinice (warfarina)
-Fenitoina
-Benzodiazepine
(diazepam, clordiazepoxid)
-Antipirina
- Anticoagulante
cumarinice (dicumarol)
- Sulfamide
hipoglicemiante
(tolbutamid)
- Fenitoina
- Uricozurice (probenecid)
-Antipirina
-Anticoagulante cumarinice
(warfarina)
-Fenitoina
-Teofilina -Lidocaina
-Benzodiazepine
(diazepam, clordiazepoxid)
-Sulfamide hipoglicemiante
-Fenitoina

Atenie! Sunt deosebit de periculoase asocierile anticoagulantelor cumarinice sau sulfamidelor


hipoglicemiante, cu medicamente inhibitori enzimatici, ntruct pot provoca accidente hemoragice sau
respectiv hipoglicemie pn la com hipo- glicemic.
Consecinele inhibiiei ncruciate:
farmacoterapeutice: evitarea acestor asocieri;
1
, - farmacografice: reducerea dozelor de anticoagulant cumarinic sau de sulfamid antidiabetic, cnd asocierea nu se poate evita (tabelul 3.27).
Tabelul 3.27
Asocieri contraindicate sau cu precauii posologice
Medicamentele Medicamentul
inhibitoare , i expus
Efectul inhibiiei
enzimatice
diminurii
ncruciate
Dsulfiram - Anticoagulante Accidente
Paracetamol
cumarinice
hemoragice
(warfarina,
Cloramfenicol
dicumarol)
-Izoniazida
-Cimetidina
- Sulfamide
Com
Cloramfenicol antidiabetice
hipoglicemic
Izoniazida
(clorpropamida,
-Antcqagulante tolbutamida)
cumarinice
(dicumarol,
warfarina)
145
Tabelul 3.27 (continuare)
Efecte adverse
- Disulfiram
- Fenitoina
nervoase
(dezorientare,
- Cloramfenicol
ataxie)
- Izoniazida
- Cimetidina
- Anticoagulante
f
cumarinice

\
n
I
m
.
Este de reinut faptul c: fenilbutazona se poate comporta fie ca inductor, fie ' ca inhibitor enzimatic.
;%
n consecin fenilbutazona poate determina inducie sau inhibiie enzimatic | ncruciat, funcie de
medicamentul asociat i sistemul enzimatic implicat n j metabolizarea acestuia (tabelul 3.28). ' j|
Tabelul 3.28
Inducia i inhibiia ncruciat, produse de fenflbutazonS
Medicament
Inducie
Inhibiie
inductorenzimatic
enzimatic
inbihitor
ncruciat
ncruciat
Fenilbutazon
-Aminopirina
-Anticoagulante
-Cortizol
cumarinice
-Digitoxina
-Fenitoina
-Sulfamide
antidiabetice
Atenie! Asocierea fenilbutazonei cu anticoagulante orale sau cu sulfamide hipoglicemiante (tolbutamid)
este deosebit de periculoas, ntruct determin cre- ' terea concentraiilor plasmatice ale formei libere
de anticoagulant sau de sulfamid hipoglicemiant, prin intermediul a dou interaciuni farmacocinetice ce
conlucreaz n acelai sens, i anume:
- inhibiia enzimatic ncruciat;
- deplasarea de pe proteinele plasmatice a sulfamidei hipoglicemiante sau anticoagulantului oral.
Consecin farmacoterapeutic i farmacografic: asocierea fenilbutazonei cu anticoagulante orale sau
cu sulfamide antidiabetice este contraindicat sau se face - cu precauia reducerii dozei de sulfamid
hipoglicemiant sau de anticoagulant cumarinic.
-!

3.4.2.3.13.
Inductori i inhibitori enzimatici nemedicamentoi
Activitatea enzimelor CYP poate fi influenat cantitativ (inducie sau' inhibiie) de o mare varietate de
factori, care pot fi subtraturi enzimatice: alimente, alcool, fumat, medicamente, xenobiotice din mediul
nconjurtor (tabelul 3.29). Tabelul 3.29

Substraturile enzimatice
i isoformcle CYP a cror activitate este influenat
(datele, dup Cristea A.N., 2006 i dup Atkinson AJ. i colab., 2007)
Factorii (substraturi
enzimatice)
Enzime CYP influenate
MEDICAMENTE
1A1, 1A2, 2A6, 2B6,
familia 2C, 2D4, 2D6,
2E1,3A3,3A4,5
ALIMENTE
1A1,1A2,1B1, 2A6, 2B6,
2C8, 2C9, 2C19, 2D6,3A4
ALCOOL
2E1
XENOBIOTICE (din
1A1,1A2,2A6,1B, 2E1, 3A4
mediu): dioxine,
hidrocarburi aromatice
policiclice, insecticide
organo-fosforice,
solveni organici
In afara medicamentelor, i alte substane cu care organismul vine n contac pot fi inductoare
enzimatice, putnd determina inducie enzimatic ncruciat asupra unor medicamente, grbindu-le
metabolizarea i reducndu-le efectujjterapeutic (tabelul 3.30).
. Insecticidele sunt inductori enzimatici puternici, de gradul 3-4.
^ *
Tabelul 3.30
A
- Inducia enzimatic ncruciat provocat de inductori nemedicamentoi
*/ '
(dup Cristea A.N., 1998 i 2006)
Medicamente expuse la
Inductori enzimatici
inducia enzimatic
nemedicamentoi
ncruciat (exemple)
Alimente
Antidepresive ca
* Suntoarea
amitriptilina i
(Hypericum
imipramina;
perforatum), prin hi
benzodiazepine tip
peri cin
diazepam; blocante ale
(naftodiantron)
canalelor de calciu (ca
felodipina i
nifedipina);

Broccoli (Broccoli
oleracea), Varza de
Bruxelles (Brassica
oleracea)
A16ool etilic (ingestie
cronic pe termen lung)
Ramul de tutun
(benzpiren)
Insecticide halogenate
-DDT
* HCH
(hexaclorciclohexan)
-Lindan - Aldrin

ciclosporina;
fenotiazine
neuroleptice cum este
clorpromazina;
indinavir, macrolide tip
eritromicin i
claritromicin;
paracetamol; statine
tip atorvastatin;
teofilina etc.
Antidepresive amine
triciclice; betaadrenolitice tip
propranolol;
paracetamol, teofilina;
warfarina
-Barbiturice
-Sulfamide
hipoglicemiante
-Antidepresive triciclice
-Beta-adrenolitice
-Teofilina
-Cortizol
-Fenilbutazona

Atenie! Alcoolul etilic poate avea efect inductor, dar i inhibitor enzimatiq , funcie de modul de
administrare (acut sau cronic) (tabelul 3.31).
Tabelul 3.31^
Inducia i inhibiia enzimatic ncruciat produs de alcool
[:
_______________________________________________
Medicamente cu |
Alcool n
Sensul aciunii biotransformare
administrare
afectat J
Acut
inhibiie
diazepam j
enzimatic
Cronic (pe
inducie
sulfamide
termen lung)
enzimatic
hipoglicemiante
> barbiturice '
Atenie! La diabetici este contraindicat consumul de alcool, deoarece:
cronic, scade eficacitatea sulfamidelor hipoglicemiante;
|
acut, poate produce com hipoglicemic.
Unele alimente conin compui inhibitori enzimatici. Astfel este sucul de ! grapefruit (Citrus paradii)
ce poate antrena inhibiie enzimatic ncruciat cil medicamentele biotransformate de CYP3A4 i CYP1A2.
Exemple: amine triciclice antidepresive ca amitriptilina i imipramina; benzodiazepine tip diazepam; betaadrenolitice tip propranolol; blocante ale canalelor de calciu tip nifedipin i felodipin; fenotiazine
neuroleptice cum este clorpromazina; macrolide tip eritro* micin i claritromicin; paracetamol; statine tip
atorvastatin; teofilin; warfarin.
3.4.2.3.14.
Inductori i inhibitori ai diferitelor izoformelor CYP J i ai altor sisteme enzimatice, cu
potenial relevan clinic
Exemple de inductori i inhibitori, cu potenial relevan clinic, identificai j pentru diferite izoforme
CYP i unele enzime ale fazei a A-a implicate major ti metabolizarea medicamentelor, sunt prezentate n
tabelul 3.32.
;
l
Tabelul 3.32
Inhibitori i inductori enzimatici (medicamente, alimente i ali), )
cu potenial relevan clinic, asupra metabolizrii unor medicamente
(dup Cristea AN, 2006 i dup Ritschel WA i Keam GL, 2004)
Enzi
Inhibitori
Inductori
ma
CYP1 cimetidina,
omeprazol j
m

A2

fluorochinolone
(enoxacin >
ciprofloxacin
>ofloxacin),
ritonavir

came fript sau


ars pe grtat
(charcoal broiled
meat)
fum de igar
vegetale crucifere:
broccoli (Broccoli
oleracea)
varza de Bruxelles
(Brassica ..
oleracea gemmifera)
suntoare
(Hypericum
perforatum)

148
. .=
CYP2
C9
CYP2
C19
CYP2
D6
CYP2
E1

cloramfenicol,
fluconazol,
sulfafenazol
fluoxetin,
fluvoxamina,
omeprazol,
tranilcipromina
chinidina, cimetidina,
haloperidol,
fluoxetin, paroxetina,
ritonavir

barbiturice,
carbamazepina,
fenitoina, rifampicina
barbiturice,
rifampicina

disulflram

etanol, isoniazida

neidentificai

i
:

CYP3
A4

UGT*

antidepresive ISRS
(fluoxetin,
fluvoxamina,
sertralina),
antimicotice azoli
(ketoconaol,
itraconazol),
antiretrovirale
(indinavir, ritonavir,
saquinavir),
antiulceroase anti-H2
(cimetidina,
ranitidina),
antiulceroase
inhibitori ai pompei
de protoni
(omeprazol,
esomeprazol,
lansoprazol) blocante
ale canalelor de calciu
(tip diltiazem i tip
verapamil),
antibiotice macrolide
(claritromicina,
eritromicina,
troleandomicina),
diverse (chinina, etinil
estradiol),
naringenina din
fructul i sucul de
grapefruit (Citrus
paradii)
neidentiflcai

barbiturice
(fenobarbital),
carbamazepina,
fenitoina,
fenilbutazona,
glucocorticoizi,
(dexametasona),
griseofulvina,
isoniazida,
rifampicina,
suntoare
(Hypericum
perforatum)

fenobarbital, fum de
igar, vegetale
crucifere

acid salicilic,
fenobarbital
naproxen
; *. Reprezint prezena multor isoforme, ce pot diferi n raport cu specificitatea pentru inhibitor sau
inductor.
1
i .Observaii , Cyp2D6
1
.. Referitor la polimorfismul Cyp2D6, pn n prezent nu au fost identificai inductori ai activitii
enzimatice, ci numai inhibitori enzimatici.
Inhibitorii activitii Cyp2D6 cunoscui sunt: antidepresive (fluoxetin, paroxetin), antipsihotice
(majoritatea), antiaritmice (chinidin).
' "* Interaciunile medicamentoase cu aceti inhibitori Cyp2D6 au relevan clinici i sunt mai frecvente
dect genotipul slab metabolizator, pe care fi mimeaz.
Atenie ! Se evit asocierea de antipsihotice (clozapin, haloperidol, pimozid, rispefidon, tioridazin) cu
antidepresive tipice amine triciclice teriare (amitriptilin, clomipramin, imipramin), deoarece intervine o
competiie pentru Cyp2D6, cu reducerea metabolizrii i risc crescut de RA i de toxicitate, pentru ambele
grupe (risc potenat de torsad a vrfurilor, manifestat clinic prin tahicardie ventricular polimorf, cu
interval QT prelungit).
149
ST*

E
..
; ,i t
?LL u
1
CYP2C19
Inductori i ihibitori enzimatici CYP2C19 sunt identificai n grupa antiepileptice: tl
fenobarbital, fenitoin, primidon (inductori);
J
- acid valproic, carbaraazepin (inhibitori).1 Interaciuni cu semnificaie clinic pot s apar la asocierea a
dou
medicamente antipileptice (a se vedea Cristea AN, 2006). ;;
&
ti:
3.4J..4. Aspecte particulare. Tipuri de reacii de biotransformare
a medicamentelor
1;
n biotransformarea medicamentelor se ntlnesc toate tipurile de reacii enzi- matice cunoscute n
metabolismul fiziologic i anume:
j,
- n stadiul I:
ii
oxidri (microzomi i citosol);
\
reduceri (citosol);
ihidrolize (citosol);
r
decarboxilri (citosol);
,
n stadiul n - conjugri:
r
glucuronoconjugri (microzomi);
sulfoconjugri (citosol);
glicinoconjugri (mitocondrii);
glutaminoconjugri (mitocondrii);
glutationconjugri (microzomi, citosol);
acetilri (citosol);
N-, O-, S-metilri (citosol).
Agenii activi de conjugare sunt prezentai n tabelul 3.33. f;
Ageni! de conjugare
Tabelul 3.33
Agent
ul
Forma activi
Transferaza (localizare)

Acid
glucur
onic
Sulfat

Acetil

Acidul uridin
difosfat-glucuronic
(UDP-GA)
Fosfoadenozilfosfosulfat (PAPS)
S-adenosilmetionina
Acetil-CoA

Sulf

Tiosulfat

Glicin

Acil-CoA glicin

Metil

Glucuroniltransferaza
(microzomi)
Sulfotransferaza
(citosol)
Metiltransferaza
(citosol)
N-acetiltransferaza
(citosol) 4
Tiosulfatsulftransferaza
Acil-CoA
glicintransferaza
(mitocondrii)'
G-SH-S-transferaza
(citosol, microzomi),
Glutamintransferaza

Glutati Glutation
on
Gluta
Glutamin
min
3>
Tipurile de reacii enzimatice la care este supus un medicament depind de gruprile funcionale
prezente n molecula sa (tabelul 3.34).
-a
150
i, >** M
Tabelul 3.34
- Corelafie intre gruprile funcionale i tipurile de reacii enzimatice n stadiul I
Gruparea funcional
Reacia
l nuclee aromatice i
radicali alifatici
-amine primare
-alcooli
- ldlshide
- nitfoderivai
-acizi

- hidroxilare
- dezaminare oxidativ
- oxidare la aldehide
- oxidare la acizi sau
reducere la alcooli
- reducere la amine
- decarboxilare

-eteri
-eseri

- O-dezalchilare
- hidroliz la alcool i
acid
-atnide
- hidroliz la acid
Moleculele medicamentoase nebiotransformate sau metabolici lor rezultai din stadiul I pot suferi
conjugri (tabelul 3.35).
Tabelul 3.35
Corelaie intre gruparea funcional i tipurile de conjugri, in stadiul II
Gruparea funcional
Tipul de conjugare
-Alcooli i fenoli
- glucurono
- sulfo
Acizi carboxilici
- glucurono
- glicino
-Amipe
- acetil
- metil
Amine aromatice
- sulfat
- Fenoli
- metil
. Exemple de medicamente biotransformate prin fiecare tip de reacie, n stadiul I, sunt date n tabelul
3.36.
Tabelul 3.36
Medicamente biotransformate n stadiul I
REAC1TA
MEDICAMENTE (exemple)
1
2
1) Oxidri microzomale
Hidroxilare - alifatic Barbiturice (cu R alifatic
aromatic
n C5)
Fenobarbital
Fenitoina
Acetanilida
Fenilbutazona
Dezaminare oxidativ
Beta-feniletilamine
(amfetamina,
norepinefrina) Histamina

Tabelul 3.36 (continuare);


1
Dealchilare oxidativ O dealchilare
N - dealchilare
S - dealchilare
S - oxidate
Desulfurare
N - oxidare
-amine primare
-amine secundare
- amine teriare

2
Fenacetina
Codeina
Aminofenazona
6-Metiltiopurina
Fenotiazine
Cimetidina
Tiobarbiturice
Paration

Anilin
Acetaminofen
Imipramina
Nicotin
Formare de epoxizi
Paracetamol
2) Oxidri nemicrozomale (n citoplasm)
Dihidrocenri Oxidate Etanol
alcooli
Cloralhidrat
-aldehide
Betafeniletilamin
-monoamine
(epinefrin)
3) Reduceri
Nitro-reduceri
aoramfenicol
Nitrazepam
Azo-reduceri
Prontosil
Carbonil - reduceri
Cloralhidrat
(aldehide, cetone)
Metadon
Naloxon
Cortizon
Dehalogenri
Halotan
Metoxifluran

4) Decarboxilri
5) Hldrollze
Esteri

Amide

Glicozizi
Epoxizi

Levo-DOPA
Alfa-metilldopa
Procaina
Succinilcolina Acid
acetilsalicilic
Cocaina
Atropin
Prodroguri
(cloramfenicol palmi
tat, eritromicin
proprionat)
Lidocaina
Procainamida
Izoniazida
Glicozizi cardiotonici
Carbamazepin

152
Exemple de funcii chimice biotransformate prin fiecare tip de conjugare, n stadiul n, sunt date
STtabelul 3.37.

Tabelul 3.37
Tipuri de funcii chimice biotransformate n stadiul II
Reacia de
conjugare
Tipul de funcie chimic
Glucuronoconju alcooli, fenoli, glicozizi
gare
cardiotonici, hidroxil amine,
sulfonamide, acizi carboxilici
Sulfat
alcooli, fenoli, steroizi, amine
conjugare
aromatice, sulfonamide
p-aminosulfonamide, hidrazine,
Acetilare
amine
Metilri -0-, -S-, fenoli, amine, catecolamine
-NGlicin
conjugare
acizi carboxilici
Glutation
hidroxilamine, nitroderivai,
conjugare
epoxizi (detoxifere)
Glutamin
acizi carboxilici, (acizi fenil acetici,
conjugare
acizi indol acetici etc.)
m
Exemple de structuri chimice medicamentoase, biotransformate prin reaciile biochimice din stadiul I,
sunt prezentate n figura 3.9.
Exemple de structuri chimice medicamentoase, biotransformate prin reaciile de conjugare din stadiul
n, sunt prezentate n figura 3.10.
a)
Hidro xilare aromatic Fenobarbital

NH

Hidroxifenil fenobarbital
bl Dezaminare oxidativ
Amfetamin

H2C C CHJ
o

Fenilacetona
153
c)
O-dealchilare Fe na ce tin
HNCOCH,
HNCOCH,
OC2H5
Fenacetina
OH
Paracetamol
d) S-oxidare Clorpromazina

Cloipromazina e) Desulfurare
Paration

Cloipromazin-sulfoxid

f) Nitroreducere Nitrazepam

al nitrazepamului
154
gl Carbnnil reducere Cloral hidrat
C13CCH(OH)2 Cloraihidrat
-> C13CCOOH
Acid tricloracetic
' t*
h) DecarboxUare
Levodopa

?
ii Hidroliz
' f Acid acetilsalicilic
COOH
^JL^OCOCH,
' *' Acid acetilsalicilic

COOH

Acid salicilic
Procaina
tuV
> ifx
.v
H2N-

00CH2CHjN(C2H,)2 Procaina
H,N^ ^COOH
HOCH2CH,NCCft),
Acid p-aminobenzoic
Dietilaminoetanol
Fig. 3.9. Exemple de medicamente biotransformate n etapa I.
155

a)
COOH
COOH
Fenol

b)

Glucuronoconjugare

Acetilare Sulfanilamida

SO3NH2

IJ + HjCCOSCoA Acetil CoA


NH2 Sulfanilamida

N ,-acetilsulfanilamida
Fig. 3.10. Exemple de medicamente biotransformate n etapa EL
3.4.3.
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
Este etapa farmacocinetic n care structurile active medicamentoase i me- taboliii acestora sunt
ndeprtate din organism. Reprezint, alturi de etapa de me- tabolizare, etapa de epurare a
medicamentului n organism.

3.4.3.1.
Aspecte generale
3.4.3.1.1.
Cile de eliminare
)' v
Sunt ejile fiziologice utilizate de organism pentru eliminarea substanelor nocive sau irfitile provenite
din procesele metabolice.
Medicamentele se pot elimina simultan pe mai multe ci, dar exist o cale de eliminare predominant,
electiv, pentru fiecare substan.
Cile fiziologice de eliminare sunt:
- renal, de elecie pentru substanele hidrosolubile absorbite;
digestiv, de elecie pentru substane neabsoibabile, administrate pe cale oral; <:
156
fV >1
,
- respiratone, de elecie pentru substanele gazoase i volatile;
W > - cutanat, pentru substanele volatile i lipofile;
. - prin secreii, corespunztor mecanismelor specifice de secreie: lacrimi;
saliv: secreie biliar; secreie lactat.
3.4.3.I.2.
Mecanismele de eliminare
, I '> Sunt cele fiziologice, specifice fiecrei ci (aceleai care intervin pentru excreia produselor de
metabolism).
Pot fi pasive i active (a se vedea la fiecare cale).
3.4.3J.3. Formele de eliminare
:;! Pot fi:
- substane medicamentoase netransformate;
*< - metabolii.
1
*?" Concentraiile sunt n funcie de: structura chimic, doz, ritm de administrare, mecanismele de
biotransformare implicate, specie, individ.
il
imk
mi
n,
;
3.4.3.1.4.
Efectele la locul de eliminare

Pot fi: absente, utile terapeutic sau nedorite (adverse). Ele pot fi produse de substanele
medicamentoase netransformate sau/i de metabolii. v f Exemple
Substane medicamentoase netransformate, active farmacodinamic la nivelul cii de eliminare i
utilizate n terapeutic pentru efectul la nivelul cii de eliminare:
,,j
- rinichi:
antibiotice i chimioterapice;
sulfamide antimicrobiene (tip sulfafurazol);
diureticele;
,
- tub digestiv:
,
- purgative (ulei de parafin, sulfat de magneziu);
- antihelmintice;
- sulfamidele intestinale (tip ftalilsulfatiazol);
- antibioticele eliminate prin bil (tetraciclin, rifampicina), n infeciile biliare;
- glande bronice: expectoram (benzoat de sodiu, ioduri, sruri de amoniu).
- Substane medicamentoase netransformate, cu efecte toxice la nivelul cii de eliminare (cnd dozele
administrate sunt mari; n cazul substanelor cu anumite structuri sau proprieti fizico-chimice care le
permit acumularea la nivelul cii de
eliminare; n insuficiena funcional a cii de eliminare): f f v - rinichi:
s'i ..
- uleiurile eterice i diureticele mercuriale sunt iritante;
- antibioticele aminoglicozide sunt nefrotoxice;
'
157

s
tub digestiv:
- antibioticele cu spectru larg (ca tetraciclin) produc dismicrobisin intestinal;
- antiacidele (ca sruri de Bi sau Al, carbonat de calciu) produc cons* tipaie;
glandele bronice: iodurile sunt congestive.
- Metabolii activi la nivelul cii de eliminare:
tub digestiv: acidul ricinoleic (hidrolizat din uleiul de ricin) este
metabolitul activ purgativ;
-
Metabolii cu efect toxic pentru calea de eliminare:
, ,,
- rinichi: sulfamidele acetilate, greu solubile la />H-ul acid al urinei, precipit i produc cristalurie, cu
iritaie.
3.4.3.1.5.
Viteza de eliminare
Viteza de eliminare, pentru majoritatea substanelor medicamentoase, este for- . mulat printr-o ecuaie
ce exprim o cinetic de ordinul unu, dependent de gradientul de concentraie la nivelul cii de eliminare:
Ke
= togCi-togCz *
2,303
tx-t2
V =
unde: Ke - constanta de eliminare;
Ci i C2 = concentraiile plasmatice, la timpii ti i t2.
Deoarece un medicament se poate elimina pe n ci de eliminare din care una este predominant
(calea renal, n majoritatea cazurilor), constanta de eliminare (Ke) este dat de suma constantelor de
eliminare pariale, i anume:
Ke KR x CICR + Kg,
unde: KR = constanta de eliminare renal;
K^R = constanta de eliminare nonrenal;
ClCR = clearance-ul renal al creatininei.
3.43.1.5.1.
Semiviaa de eliminare este un parametru farmacocinetic ce reflect timpul n care
jumtate din cantitatea excretat printr-o cale de eliminare este eliminat efectiv din organism.
Semiviaa eliminrii depinde de:
- substana medicamentoas;
- mecanismul de eliminare implicat;
- starea funciei cii de eliminare.
3.4.3.13.2.
Factorii de care depinde mrimea vitezei de eliminare sunt foarte numeroi:
- calea de administrare i de absorbie;
- concentraia sanguin;
- structura chimic, greutatea molecular, proprieti fizico-chimice;
- profilul farmacocinetic al medicamentului:

viteza de absorbie;
procentul de legare de proteinele plasmatice i tisulare;
:J
J
158
difuziunea i distribuirea n 1,2 sau 3 compartimente hidrice;
' - fixarea n esuturi;
biotransformarea (viteza, %, tipul de metabolii); calea de eliminare (mecanismul, viteza);
< momentul administrrii raportat la perioada de nictemer (perioada de 24 ore, n care evolueaz,
ciclic, ziua i noaptea);
. vrsta;
1. starea fiziologic i patologic.
Exemple
- O substan gazoas sau volatil (de ex. un anestezic general), administrat pe cale pulmonar, se
absoarbe rapid i se elimin rapid pe cale pulmonar. Dar o substan administrat per os, care se leag
de proteinele plasmatice n procent mare i difuzeaz n toate trei compartimentele hidrice, se va elimina
lent (de ex. di^toxina, n 2 - 3 sptmni).
" - Un aspect interesant l constituie variaia vitezei de eliminare a unui medicament n diferite perioade
ale unui nictemer. Astfel, acidoza fiziologic din timpul somnului influeneaz ionizarea i difuziunea n
esuturi. Ca urmare, exist un ciclu diurn diferit al ratei eliminrii substanelor medicamentoase acide sau
bazice. De ex.: medicamentele acide (sulfamide, peniciline, barbiturice) au vitez de eliminare mai sczut
n timpul somnului dect n stare de veghe, iar timpul de njumtim este de trei ori mai mare noaptea
dect ziua; cauza o reprezint acidoza ce determin micorarea ionizrii acizilor slabi, cu difuziune n
esuturi n proporie mai mare i cu reabsorbie tubular la nivelul rinichilor mai intens.
- Vrsta influeneaz viteza de eliminare. Viteza de eliminare este redus la nou-nscut, ca o
consecin a nedezvoltrii sistemelor enzhnaticp. (ex. pentru sulfamide) i la vrstnici n legtur cu
insuficiena cii de eliminare (ex. pentru penicilin).
. Insuficiena cii de eliminare poate s produc, datorit cumulrii, efecte adverse, locale i generale.
- De ex. n insuficien renal, sunt exacerbate efectele nefirotoxic i ototoxic ale
aminoglicQzidelor (ca streptomicina).
*
3.4.3.I.6.
Interaciunile
La asocierea medicamentelor sunt posibile interaciuni care pot influena viteza de eliminare.
. Interaciunile la nivelul cii de eliminare au urmtoarele mecanisme:
- n cazul n care medicamentele asociate se elimin prin mecanisme active, intervine competiia; de

ex., la eliminarea renal a penicilinei n prezena probenecidului intervine competiia, cu ntrzierea


eliminrii penicilinei, deoarece se elimin amndou prin secreia renal tubular activ.
- Modificarea pH-ului la locul de eliminare de ctre un medicament poate influena procesul de ionizare
pentru un alt medicament i eliminarea; de ex. o perfuzie cu carbonat acid de sodiu poate grbi eliminarea
unor medicamente acide (barbiturice, sulfamide), datorit alcalinizrii urinei, cu favorizarea disocierii i cu
reducerea reabsorbiei tubulare renale.

!:
159

3.4.3.1.7.
Cinetica procesului de eliminare
Poate s fie:
- cinetic liniar, de ordinul unu;
- cinetic combinat, Michaelis-Menten.
3.4.3.I.7.I. Cinetica de ordinul unu. Viteza de eliminare este n funcie de gradientul de concentraie, de
presiune osmotic sau electrochimie, constituit ntre snge i mediul de la locul de eliminare.
Substanele eliminate conform unei cinetici de ordinul unu: substane liposolu- bilei hidrosolubile,
nedisociate.
3.43.1.7.2. Cinetica Michaelis-Menten. Viteza de eliminare este n funcie de concentraie, dar i de
capacitatea sistemului transportor membranar de la nivelul cii. , .
Substanele eliminate conform unei cinetici Michaelis-Menten pot fi: ioni, substane polare i disociate,
cu grupri funcionale similare substanelor fiziologice, n msura n care pot fi semnificative pentru
sistemele membranare specializate de transport ale cilor de eliminare.
r
Practic, majoritatea acestor substane medicamentoase, la dozele terapeutice, nu ating concentraia
plasmatic de saturaie a sistemului transportor de eliminare i prin urmare eliminarea lor se reduce tot la
o cinetic de ordinul unu.
3.43.2.
Eliminarea pe cale renal
3.4.3.2.1.
Mecanismele de eliminare
Eliminarea renal are loc la nivelul rinichiului, i anume la nivelul nefronilor (cca 2 milioane).
Neffonul este unitatea morfofuncional a rinichiului i are urmtoarele componente: ;
- corpusculul Malpighi, format din glomemlul Malpighi (ghem de capilare) situat n capsula Bawmann,
avnd funcie de filtrare glomerular i formarea urinei primare;
- tubii renali (contort proximal, ansa Henle i contort distal), cu funcii de secreie i reabsorbie
tubular, i formarea urinei finale.
Glomerulul Malpighi constituie o membran biologic poroas foarte bine permeabil pentru
substanele hidrosolubile cu mas molecular mare.
pH-u\ urinei, fiziologic, este de 6,3 cu variaii ntre 4,5 - 7,5, n funcie de alimentaie sau medicamente.
,
Mecanismele eliminrii renale sunt:
- filtrarea glomerular, pasiv;
- secreia tubular, pasiv i activ;
t
- reabsorbia tubular, pasiv i activ.
:>
Filtrarea glomerular i secreia tubular se desfoar n sensul eliminrii
(trecerea medicamentelor din snge n urin).
160

Keabsorbia tubular se desfoar n sens invers (trecerea medicamentelor din urijiaprimar, prin
epiteliul tabular, ctre interstiiu i snge) i ntrzie eliminarea.
, Cel mai rapid mecanism de eliminare renal este secreia tabular.
Epiteliul tabular dispune de dou sisteme de transport activ i anume cu specificitate pentru:
4 - acizii organici; bazele organice.
fcompetiia pentru sistemele transportoare active este posibil, ntre:
- medicamentele asociate;
- medicamente i metaboliii endogeni eliminai prin secreie tabular activ.
. De ex. ntre medicamente uricozurice (medicamente ce favorizeaz eliminarea
acidului uric, crescut n gut) ce se secret tabular activ i metabolital fiziologic acidul uric ce se
reabsoarbe activ din urina primar.
3A.3.2.2. Formele i substanele eliminate
Formele de eliminare sunt: substane medicamentoase netransformate i metabolii.
Substanele eliminate sunt:
- Substanele hidrosolubile, ce se elimin prin filtrare glomerular;
- Substane liposolubile, ce se elimin prin secreie tabular pasiv;
J
* - Substanele cu structuri speciale, ce se elimin prin secreie tubular activ, ai ajutorul sistemelor
membranare active, nespecifice, specializate pentru: l-
- substanele acide;
- substanele bazice;
- Substanele nedisociate la pH-ul acid urinar se pot ieabsorbi tabular, din urina primar, n funcie de
coeficientul de partaj lipide-ap i au o eliminare lent; sunt n general acizii slabi.
, Exemple de medicamente secretate activ n tubii renali:
* - acizi: antiinflamatoare (salicilai, indometacina, ibuprofen, acid mefenamic
ete.); diuretice; peniciline; sulfonamide; uricozurice (probenecid, sulfinpirazona); metabolii glucurono- i
sulfo-conjugai;
- baze: antimalarice (chinina, clorochina); derivai de amoniu cuaternar (gan- glipplegice, curarizante).
$e reabsorb activ de ex.: glucoza, vitaminele B, vitamina C.
3.4.3.2.3.
Interaciuni la locul de eliminare
Apar fie datorit modificrii pH-ului urinei, fie la asocierea medicamentelor eliminate prin acelai
mecanism activ.
Substanele secretate activ mai ncet inhib secreia altor substane (ex. asocierea probenecidpenicilin).
Substanele secretate activ pot inhiba reabsorbia activ a unor substane. Aces este mecanismul de
aciune al substanelor uricozurice, ce se secret tabular activ, mpidicnd reabsorbia activ a acidului
uric din urina primar i favoriznd astfel eliminarea acestuia.

161
Interaciile la nivelul cii de eliminare pot fi: nedorite sau utile terapeutic.
Exemple de interaciuni utile terapeutic:
- aciunea uricozuric n gut;
- grbirea eliminrii unui medicament acid (supradozat sau n intoxicaii), . prin alcalinizarea urinei; ca
ex. perfuzia cu NaHC03 poate grbi eliminarea fenobarbitalului, prin modificarea pH-ului urinei, reducerea
cantitii forme: neionizate i diminuarea reabsorbiei tubulare.
3.43.2.4.
Factorii ce influeneaz viteza de eliminare renal
Viteza de eliminare renal poate varia de la minute, ore i zile, la luni de zile, n funcie de foarte muli
factori.
[ '
Se elimin repede substanele hidrosolubile administrate per os, pe nemncate, ncep s se elimine la
15 min, cu maxim de eliminare la o or.
Factorii ce influeneaz viteza de eliminare sunt numeroi.
3.43.2.4.1.
Diureza (volumul de urin eliminat n unitatea de timp) este un factor ce variaz n
funcie de fluxul sanguin renal, starea de hidratare a ' organismului, starea funcional a rinichilor, vrsta.
3.433.43.
/H-ul urinei influeneaz gradul de ionizare, deci procesul de
reabsorbie tubular.
.
La pH-ul fiziologic acid al urinei: substanele bazice disociaz i se reabsorb - puin, iar substanele
acide disociaz slab i se reabsorb bine.
Modificnd pH-ul acid al urinei, la pH bazic, se pot elimina rapid medica- * mentele acide n caz de
intoxicaii (ex. fenobarbital).
;
3.433.43.
Distribuirea n sectoarele hidrice influeneaz viteza de eliminare, ce este invers
proporional cu numrul sectoarelor hidrice n care se distribuie substana i cu Vd.
3.433.4.4.
Mecanismul de eliminare cel mai rapid este secreia tubular (are clearance-ul cel mai
nalt).
Mecanismul ce ntrzie foarte mult eliminarea renal este reabsorbia tubular, care se opune eliminrii.
Astfel, o substan care se distribuie n cele trei sectoare hidrice i se elimin nemetabolizat are timpul
de njumtire (T1/2) de:
- 24 zile, dac se elimin prin filtrare glomerular urmat de reabsorbie (alcoolul etilic are T1/2 mai
mic, pentru c se metabolizeaz);
- 4 ore dac intervine doar filtrarea glomerular;
- 1 or dac se elimin prin secreia tubular.
O substan ce se distribuie numai n dou sectoare hidrice i se elimin prin secreia tubular are T 1/2
de numai cca 15 min.
:
De ex. doxiciclina (tetraciclin retard) se administreaz o dat la 24 ore, . pentru c se reabsoarbe

tubular 76%, mecanism ce i imprim caracterul retard.


162
3.43.2.4.5.
Procentul de legare de proteinele plasmatice. Substanele medicamentoase legate n
proporie mare de proteinele plasmatice se elimin greu. De ex. o sulfaihid antimicrobian retard (ex.
sulfametin) se administrea2 o dat la 24 ore, deoarece este legat de proteinele plasmatice 96% i are
eliminare renal lent.
Biodisponibilitatea unui medicament este dependent de factori ce in de forma farmaceutic i de
structura chimic a substanelor medicamentoase, att n sensul modificrii ei sub form de prodrog, ct i
de structura chimic n sine, dar i de particularitile ei farmacocinetice. Acestea pot s influeneze
biodisponibilitatea unui medicament i s imprime efect retard.
Particularitile farmacocinetice care imprim un efect retard sunt:
, - legarea de proteinele plasmatice;
, ,7 fixarea n esuturi;
reabsorbia tubular.
3.433.4.6.
Vrsta. Etapa de eliminare (n principal eliminarea renal) este etapa cea mai influenat
de naintarea n vrst.
O parte din vrstnici prezint pe msura naintrii n vrst:
- diminuarea global a funciilor renale;
, - filtrarea glomerular mai redus (cu 50%, la peste 70 ani);
- clearance-ul creatininei sczut (de la cca 140 ml/min la 20 de ani, la sub 100 ml/min peste 75 ani).
. : Consecinele farmacografice sunt:
- necesitatea modificrii farmacografiei la vrstnic n sensul reducerii dozelor sau frecvenei
administrrii pentru medicamentele eliminate renal, nemetabolizate i cu indice terapeutic mic; de ex.
aminoglicozide, cardiotonice, litiul.
. 3.43.2.4.7. Strile patologice; pot influena negativ eliminarea renal urmtoarele stri patologice: t! t
7- insuficiena renal;
- insuficiena cardiac (prin reducerea fluxului sanguin renal);
- hiper- sau hipotensiunea arterial;
- starea de deshidratare (prin diminuarea diurezei).
Consecinele farmacotoxicologice ale insuficienei renale sunt:
1
*f
creterea toxicitii generale a medicamentelor eliminate predominant renal
(ex. digoxina);
exacerbarea toxicitii medicamentelor nefrotoxice (ex. aminoglicozidele). Consecinele
farmacografice ce se impun:
- ;reducerea dozelor sau ritmului administrrii medicamentelor cu eliminare masiv renal n form

nemetabolizat, innd seama de clearance-ul creatininei;


- evitarea medicamentelor nefrotoxice i medicamentelor ce provoac retenie hidro-salin
(antiinflamatoare steroidice i nesteroidice).
Viteza de eliminare renal este exprimat cantitativ prin clearance-ul renal (ClR).
3.4.3.2.S. Clearance-ul renal (CIR )

3.4.3.2.S.
Clearance-ul renal (CIR)
Este definit ca fiind volumul de plasm (ml) din care este eliminat p substan, de ctre rinichi, n
unitatea de timp (1 min) sau, cu alte cuvinte, volumul de plasm (ml) epurat de ctre rinichi n unitatea de
timp (1 min).
;
Este reflectat de urmtoarele formule:
ClR = ClpX Fex.,
unde: ClR = clearance renal;
Clp = clearance plasmatic;
>'
F ex. = fraciunea de medicament excretat renal nebiotransformat.
ClR=QxE=Qx
CA CV
unde: Q - fluxul sanguin renal;
ER = coeficientul de extracie renal;
CA = concentraia substanei n arteriol; Cv = concentraia substanei n venul. Coeficientul de
extracie renal (ER):
E = (-A~Cy
Pentru substanele cu ER mic, ClR este influenat de legarea de proteinele plas- matice, iar cnd ER este
mare, ClR este influenat de fluxul sanguin renal.
Valoarea ClR fiziologic:
i.
- pentru substanele eliminate prin filtrare glomerular ClR este 90 - 140 ml/min;
- pentru substanele eliminate prin filtrare glomerular i reabsorbie
1
tubular, ClR se reduce la 75 ml/min;
- iar pentru substanele secretate tabular activ, ClR = 600 - 700 ml/min (debitai sanguin la nivelul
tabilor renali).
n clinic, funcia renal se msoar folosind ca indice ClR al creatininei.
ClR al creatininei este mai mic la vrstnici i n insuficiena renal.
Clearance-ul creatininei este:
- valoarea normal (la adultul cu suprafaa corporal de 1,73 m2): 120 - 140 ml/min;
- valoaf&a critic de insuficien renal: 10 -20 ml/min.
Cunoscnd ClR creatinin se pot calcula constantele de eliminare (Kej la vrstnici i la anurici, utiliznd
nomograme sau formule de calcul; iar n funcie de .
constanta de eliminare (Ke) se recalculeaz timpul de njumtite biologic (T 1/2).
conform urmtoarelor ecuaii:
1

_ Clcm.r.) K

LlCR
164

ATe(i.r.) = constanta de eliminare n insuficien renal;


Ke = constanta de eliminare renal normal;
C/c*(i-r.) = clearance-ul creatininei n insuficiena renal a pacientului; CICR = clearance-ul creatininei ntr-o
funcie renal normal.
H/2 =
In 2 0,693 K,
K.
i Sub valoarea critic a ClR al creatininei de 10-20 ml/inin, viteza eliminrii scade semnificativ.
n aceste condiii, se iau msuri farmacografice pentru substanele medicamentoase cu potenial toxic
renal ridicat (ex. streptomicina, kanamicina, gentamicina) i anume: se mrete intervalul dintre doze (T)
sau se scade doza, pentru a nu aprea efecte adverse.
Se ine seama de intervalul relativ dintre prize, la normali (e):
'.
e=
71/2
unde: e = intervalul relativ dintre doze, la normali;
* T = intervalul dintre doze, la indivizii normali;
; :j . ,
71/2 = timp de njumtim al medicamentului la normali.
Fracia de substan secretat nemodificat (Fex.) este dat de rapoartele:
viteza de excreie renal/viteza de eliminare total;
,, - clearance renal/clearance total.
/; / r'ray:,

: " Mecanismele eliminrii pe cale digestiv sunt:


eliminarea rectal a substanelor neabsorbite la administrare oral;
- eliminare prin secreia salivar; eliminare prin mucoasa gastric; eliminare prin secreia biliar.
3.4.3.3. Eliminarea pe cale digestiv

<,
3.4.3.3.I.
Substane administrate oral i neabsorbite prin mucoasele tubului digestiv
^ '^Sunt:
O\J/' - substanele insolubile; ex.: crbune; ulei de parafin; antiacide adsorbante (ca srurile bazice de
bismut, caolin); sulfamide antimicrobiene intestinale (ca ftalilsulfatiazol i salazopirina);
l
; : - substane solubile administrate oral, dar neabsorbite; ex.: MgS04, aminogli- COZtde (tip
streptomicin).
fr \
--
165

7
3.4.3.3.2.
Substane eliminate prin secreia salivar
Ex.: ioduri, alcaloizi, teofilin, fenitoin etc,
*
Utilitatea eliminrii prin saliv
n supravegherea farmacoterapiei pe criteriul farmacocinetic (monitorizarea farmacoterapiei), n cazul
medicamentelor ce realizeaz n saliv concentraii asemntoare cu cele din plasm, se dozeaz
medicamente n saliv, n urmtoarele situaii:
- cnd recoltarea sngelui din ven este dificil (n special n pediatrie; de ex. pentru dozarea teofilinei);
- cnd este nevoie s se dozeze forma liber, nelegat de proteinele plas- matice (de ex. fenitoin).
3A.3.3.3. Substane eliminate prin mucoasa gastric
Substanele medicamentoase bazice nedisociate la />H-ul de 7,4 al plasmei se elimin prin mucoasa
gastric, prin difuziune simpl. Exemplu: reserpina se absoarbe bine per os, dar se elimin totui 60%
digestiv, n primele zile, ca urmare * a eliminrii prin mucoasa gastric.
Aspect particular: posibilitatea participrii la circuitul entero-gastric, cu prelungirea duratei de aciune
(a se vedea punctul 3.3.3.4).
Utilitatea terapeutic a eliminrii prin mucoasa gastric: n intoxicaiile cu al-; caloizi, care se
concentreaz, sub forma disociat, n sucul gastric acid i pot fi eliminai din stomac prin splaturi gastrice
(ex. n intoxicaia cu morfin).
3.43,3.4.
Substane eliminate prin bil
Eliminarea are loc la nivelul hepatocitului, prin mecanisme fiziologice active: pentru acizi, baze,
glucuronoconjugai i hidrai de carbon (GM mai mare dect 300). De ex.; antibiotice (penicilina,
eritromicina, rifampicina, tetraciclin); derivai iodai utilizai n radiologie; glicozizii cardiotonici;
metaboliii glucuronoconjugai ai medicamentelor acide.
Utilitate farmacoterapeutic:
(
- utilizarea antibioticelor eliminate prin bil, n infeciile biliare;
- colecistografa.
Aspecte particulare ale eliminrii medicamentelor, prin bil:
- concentrarea medicamentului n procesul de concentrare a bilei, n vezica biliar, n perioada dintre
mese;
posibilitatea participrii la circuitul enterohepatic (a se vedea punctul 3.3.3.4);' *
- ntrzierea eliminrii, n obstrucia biliar i concentrarea unor doze toxice, n ficat.
Consecine: realizarea unei concentraii mari de medicament i prelungirea timpului de njumtite.
Consecine farmacodinamice: prelungirea duratei de aciune i mrirea intensitii aciunii.
Consecine farmacotoxicologice: de ex. rifampicina, n obstruciile biliare, produce efecte toxice
hepatice.

Viteza de eliminare pe cale digestiv este influenat n mod particular de tranzitul intestinal i este
mrit la asocierea cu purgative.
166
3.43.4. Eliminarea pe cale respiratorie
Mecanisme i substane eliminate:
: - prin secreiile nazale; ex. ioduri;
- prin secreia glandelor bronice: substane volatile i sublimabile; ex. expectorantele administrate oral
(sruri de amoniu, benzoai, ioduri); f - prin epiteliul alveolar; ex. narcotice gazoase sau volatile.
, 2 , Forma de eliminare este netransformat de obicei.
Efecte la locul cii de eliminare respiratorie: r'"' - utile; ex. expectorantele care, prin alcalinizare,
fluidific secreia bronic;
- . - duntoare; ex. iodul produce congestii pulmonare; eterul produce iritaia
_ mucoaselor.
Viteza eliminrii este influenat n particular de gradul de volatilitate. n czui narcoticelor volatile,
gradul de volatilitate influeneaz durata ieirii din narcoz (eterul se elimin complet n 4 ore, cloroformul
n 24 ore).
1
3.4.3.5. Eliminarea pe cale cutanat
Mecanisme i substane eliminate:
- secreia glandelor sudoripare (mecanismul principal);
- eliminarea odat cu celulele cornoase ale pielii i cu fanerele.
~ Substanele ce se elimin: substane volatile, uree, ioduri, arsen, metale grele, grieofulvina etc.
Importana eliminrii cutanate:
1J
- Importana terapeutic: de ex. utilizarea griseofulvinei n micoze cutanate se datoreaz fixrii
griseofulvinei n celulele cornoase ale pielii, cu care se elimin n tirma descuamrii.
I - Importana toxicologic: de ex. prezena n piele, fanere, pr, a diferitelor toxice, n timpul i mult
timp dup intoxicarea cu acele toxice i chiar dup deces (ex, Hg, As n pr).
3.4.3.6.
Eliminarea prin secreia lactat
Este o cale nedorit de eliminare a medicamentelor.
Eliminarea multor medicamente are loc la nivelul glandelor mamare, n procesul lactaiei.
i- _ Laptele fiind mai acid dect plasma, se concentreaz n lapte mai ales medicamentele bazice.
Substane medicamentoase ce se elimin sunt numeroase, att liposolubile, ct i hidrosolubile.
Exemple: alcool, alcaloizi (cafeina, nicotin, codeina, papaverina, morfina, atropin), bromuri sedative,
hipnotice (barbiturice), purgative (antracenozide, fenolftaleina), antibiotice i chimioterapice (penicilina,
sulfamide, streptomicin, tetraciclin), antiepileptice (fenitoin, fenobarbital).
La doze mari pot s apar consecine farmacodinamice i farmacotoxicologice la sugar.

167
Dintre antibiotice, aminoglicozidele (streptomicina, gentaxnicina etc.) pot 6 administrate la mam, fr
efecte generale asupra sugarului deoarece, dei se elimin n lapte, nu se absorb, din tubul digestiv al
sugarului.
3.5.
V AMABILITATEA PROFILULUI FARMACOCINETIC
Particularitile farmacocinetice ale fiecrui medicament traseaz un adevrat profil farmacocinetic.
Acest profil farmacocinetic, caracteristic pentru fiecare medicament, este susceptibil de modificri,
induse de o serie de factori, nregistrnd o anumit variabilitate n anumite limite.
O sintez asupra variabilitii profilului farmacocinetic este prezentat % continuare.
3.5.1.
FARMACOCINETICA COMPUILOR CHIRAU.
STEREOIZOMERIA N FARMACOCINETIC
Medicamentele administrate ca mixturi racemice () pot s aib profile farma- cocinetice diferite,
pentru fiecare enantiomer.
Aceste deosebiri farmacocinetice se manifest numai n msura n care medicamentul interacioneaz
cu macromoleculele endogene pentru a forma diastereomeri cu proprieti fizico-chimice diferite.
Deosebirile se manifest exclusiv n procesele farmacocinetice care implic legare de substraturi
biologice aa cum sunt:
- absorbia i eliminarea prin transport activ;
- legarea de proteinele plasmatice;
- biotransformarea enzimatic.
Exemple sunt prezentate n continuare [186].
3.5.I.I.
Absorbia compuilor chirali
t
Formele levo (-) au absorbie mai mare i mai rapid dect formele dextro (+)* deoarece numai formele
(-) se absorb prin transport activ; ex.: (-)-DOPA, (-)-metotrexat.
3.5.I.2.
Transportul compuilor chirali
- Albuminele plasmatice leag preferenial forme R (ex. R-propranolol), af (cti-acid glicoproteina leag
preferabil forme S (ex. S-propranolol).
- Albuminele plasmatice leag mai puternic forme (-) dect forme (+); de ex. (-)-triptofan se leag pe
albumine de 100 ori mai mult dect forma (+). j
168
3.5.I.3. Biotransformarea compuilor chirali
3.5.1.3.1.
Complecii diastereomer enzim-medicament
La om, metabolismul stereoselectiv a fost demonstrat pentru unele dintre medicamentele frecvent
utilizate.

Exemple: fenobarbital (hidroxilare-R), ibuprofen (inversiune chiral-R), mefenitoina (demetilare-R i 4hidroxilare-S), mexiletina (glucuronoconjugare-R), oxazepam (glucuronoconjugare-S), propranolol (4hidroxilare-R).
. Discriminarea ntre enantiomeri poate fi fcut n reaciile enzimatice att din faza I ct i din a D-a.
Metabolismul stereoselectiv al medicamentelor poate s includ: medicamentul activ i/sau metabolitul
(ii).
Doi enantiomeri pot fi metabolizai n proporii diferite i cu viteze diferite. Fenomenul este posibil prin
legarea enantiomerilor la enzimele optic-active i formarea de compleci diastereomer enzimmedicament.
Semnificaia fenomenului difer pentru medicamente n funcie de clearance- ul lor. Astfel:
- n cazul medicamentelor enantiomeri cu rat mic de extracie hepatic (coeficient de extracie E,
mic), metabolismul stereoselectiv (diferena n cearnce-ul intrinsec hepatic) este reflectat n clearance-ul
hepatic (C1H) i n concentraia plasmatic, precum i prin diferene ale timpului de njumtire (71/2),
att la administrare per os ct i i.v. De ex.: 71/2 pentru R-(-)-hexobarbital este mai scurt dect 71/2
pentru S-(+)-hexobarbital.
- n cazul enantiomerilor cu rat mare de extracie hepatic (coeficient E de extracie, nalt),
biotransformarea stereoselectiv (diferena n clearance-ul intrinsic hepatic) nu se reflect semnificativ
ntr-o diferen de C1H i de concentraie plasmatic, deoarece n cazul de fa acestea depind de debitul
sanguin hepatic independent de chiralitate, ci are consecine asupra efectului primului pasaj i biodisponibilitii. De ex.: biodisponibilitatea S-(-)-verapamilului nalt biotransformat la primul pasaj este egal
cu 1/2 din biodisponibilitatea R-(+)-verapamilului.
. _ Warfarina prezint un exemplu foarte bun de metabolism stereoselectiv cu seninificaie clinic,
enantiomerii comportndu-se astfel [228]:
' - S-warfarina este mai rapid epurat, prin 7-hidroxilare de CYP2C9 i este de 3 - 10 ori mai potent ca
anticoagulant, comparativ cu R-warfarina;
\ " - R-warfarina este hidroxilat n dou poziii (10-hidroxilare i 4-hidro- xilre) de CYP3A4.
n consecin, factorii de variabilitate (genetici i de mediu) ce pot modifica activitatea, fie a CYP2C9, fie
a CYP3A4, pot s modifice cantitativ metabolizarea celor doi enantiomeri i astfel s aib impact
semnificativ farmacoterapeutic i farinacotoxicologic. Aceast variabilitate este cu att mai de temut cu
ct warfarina, ca anticoagulant, se adreseaz unei patologii cu risc crescut de letalitate.
Asocierea warfarinei racemice cu alte medicamente, biotransformate de una sau ambele izoforme CYP,
poate antrena interaciuni cu diferite efecte asupra vitezei de metabolizare a enantiomerilor warfarinei.
.9 f '
P
169

3.S.I.3.2. Inversarea chiral


i
Un efect special al metabolismului stereoselecdv este inversarea chiral. Este cazul unor medicamente
antiinflamatoare nesteroide (AINS), derivai de acid 2-aril propionic. Ex. R-ibuprofen mai puin potent este
convertit la S-ibuptofen mai potent.
3.5.2.
INFLUENA INTERACIUNILOR MEDICAMENTOASE
Asocierea medicamentelor se poate solda cu interaciuni medicamentoase ce ? pot avea mecanism
farmacocinetic.
Toate etapele farmacocinetice sunt susceptibile de a fi influenate i modificate.
Absoibia per os este influenat prin:
%
variaiapH-ului gastrointestinal;
modificarea golirii stomacului;
p
fenomenele de complexare i chelare.
- Distribuia variaz cu deosebire sub efectul interaciunilor de deplasare a medicamentelor de pe
proteinele plasmatice sau tisulare.
- Excreia urinar este esenial modificat prin:
- inhibarea secreiei tubulare active a unor medicamente, prin competiia pentru sistemul de transport
activ, cu alte substane;
modificarea pH-ului urinar.
- Metabolismul medicamentelor poate fi:
stimulat prin inducia enzimatic;
inhibat prin inhibiia enzimatic.
- Consecinele clinice ale acestor interaciuni sunt foarte variabile:
dispariia efectului terapeutic;
aciunea farmacologic diferit;
apariia efectelor secundare sau/i fenomenelor toxice.
3.5.3.
INFLUENA UNOR VARIABILE FIZIOLOGICE
Caracteristicile fiziologice proprii fiecrui individ sunt susceptibile de a modifica profilul farmacocinetic
al substanelor medicamentoase.
3.5.3.I.
Vrsta
3.5.3.1.1.
Nou-nscutul i copilul (Ontogenia)
Procesul dezvoltrii are o influen marcat asupra tuturor etapelor farmacocinetice (absorbie,
distribuie, metabolizare i excreie).
3.5 J.l.1.1. Absorbia
pii-ul gastric este aproape neutru la natere (pH 6 - 7) i scade n timpul orelor de natere pn la pH=l

- 3. Apoi, secreia gastric acid se reduce i pH-ul


170
crete, pstrndu-se ns n domeniul acid (pH cca 5), n zilele 10-30. Ulterior, jnH-ul scade treptat,
atingnd valorile adultului (pH=l - 3) la cca 3 luni. Consecina este biodisponibilitatea relativ sczut n
general la nou-nscut, pentru tnedicamentele acide (absorbabile la adult prin mucoasa gastric) i
crescut pentru medicamentele labile la aciditatea gastric (de ex.: penicilinele orale).
: Moilitatea gastro-intestinal este sczut n general, la nou-nscut. Golirea stomacului este ntrziat
i neregulat la nou-nscut i atinge valorile de la adult, la 6 r 8 luni. Motilitatea intestinal este
neregulat, fiind dependent de tipul de hran. Consecina este n general ntrzierea absorbiei
medicamentelor bazice (absorbabile prin mucoasa intestinal), cu ntrzierea i scderea pic-ului
concentraiilor plasmatice, dar fr modificarea fraciei de medicament absorbit.
La sugar i copil, timpul de golire a stomacului i motilitatea intestinal sunt crescute, att fa de nounscut, ct i fa de adult, consecina fiind creterea vitezei de absorbie a medicamentelor absorbite prin
mucoasa intestinal.
.' Secreia enzimelor pancreatice este sczut la nou-nscut, dar nu au fost nregistrate consecine
asupra absorbiei medicamentelor.
'Colonizarea intestinului, cu bacterii, este prezent din primele zile de via, dar spectrul se modific n
primii ani. Tipul i cantitatea florei microbiene depind de: vrst, tipul dietei alimentare i farmacoterapie.
Studiile au artat ns c flora bacterian intestinal, la nou-nscut i copilul sub 2 ani, are capacitate
redus de a inactiva medicamente (de ex.: digoxin), iar biodisponibilitatea per os este crescut.
Rezultanta acestor numeroase diferene asupra absorbiei este diferit funcie de medicament, astfel c
la nou-nscut, comparativ cu adultul, exist:
- medicamente cu absorbie per os, mai sczut la nou-nscut (de ex.: fenitoina, fenobarbital,
paracetamol);
- medicamente cu absorbie per os, mai ridicat la nou-nscut (de ex.: ampicilina, eritromicina,
digoxin, zidovudina).
3 J5 J.l.1.2. Distribuirea
Concentraia total de proteine serice este sczut la nou-nscut, fiind sczut mai mult concentraia
de alfa-1 acid glicoproteina. Nivelurile de la adult sunt atinse la cca 1 an.
Consecina este reducerea procentului i concentraiei de medicament legat de Ctre proteinele
plasmatice, mai mult pentru medicamentele bazice (legate de alfa-1 acid glicoproteina). Exemple de
procente de legare de proteinele plasmatice, determinate n cordonul ombilical i respectiv la adult:
fenitoina 74% i 86%; morfina 46% i 66%; paracetamol 37% i 48%; prometazina 70% i 83% [91].
Coninutul n ap i grsimi este nalt dependent de vrst. Comparativ cu Copilul i adultul, la nounscut:

- fraciile date de cantitatea total de ap/masa corporal i cantitatea de ap extracelular/masa


corporal sunt mai mari;
- proporia de grsime corporal este mai mare.
;r Apa extracelular (% din masa corporal) reprezint [91]:
r ^ - 60%, la prematur;
- 40%, la nou-nscutul la termen;
171
- 20%, la copilul mic, n vrst de trei ani;
- cca 16%, la adult.
Volumul de distribuie aparent (Vd) este n consecin mai mare la nou-nscut i copilul mic, fa de
adult (dup corecia cu masa corporal sau suprafaa corporal), n special pentru medicamentelele
hidrosolubile (de ex.: aminoglicozide).
Mrimea SNC (raportat la masa corporal) este disproporional mai mare la copilul mic, comparativ cu
adultul. Aceast diferen antreneaz diferene cuantificabile ale concentraiilor medicamentelor n lichidul
cerebrorahidian (LCR), dup administrare intratecal, i necesit personalizarea posologiei intratecale la
copilul mic i mare.
Exemplu
Recomandrile dozelor de metotrexat n pediatrie sunt specifice vrstei, corespunztor diferenelor n
mrimea relativ a SNC. Dac doza de metotrexat administrat intratecal este calculat raportat la
suprafaa corporal, copilul primete o doz mai mic n raport cu volumul lui SNC, comparativ cu adultul.
Cauza este reprezentat de neconcordana ntre evoluia rapid a volumului i masei relative a SNC
(raportat la masa corporal) i rata mai lent de cretere a suprafaei corporale la care se raporteaz
doza de metotrexat. Astfel, copilul mic, la vrsta de trei ani, prezint: volumul SNC egal cu 80% din
volumul SNC al adultului; suprafaa corporal (fa de care este calculat doza de metotrexat) este egal
cu un procent mai mic (30%) din suprafaa corporal a adultului [91].
gs.
3.53.1.1.3.
Metabolizarea
Ficatul este relativ mai mare la nou-nscut, comparativ cu adultul. Mrimea relativ a ficatului
(exprimat n procente din masa corporal total) are maxime la copilul mic i coincide cu clearance-ul
hepatic ridicat al medicamentelor biotransformate de enzimele cu exprimare substanial hepatic (de ex.:
teofilina).
In momentul naterii, capacitatea multor enzime metabolizatoare de medicamente este redus.
Fetusul i nou-nscutul pot fi ncadrai n fenotipul de metabolizatori slabi (poor) sau leni (slow),
rapotat la majoritatea enzimelor metabolizatoare de medicamente

La noul-nscut prematur se nregistraez cea mai sczut activitate enzimatic, pentru majoritatea
enzimelor, maturarea enzimatic fiind corelat cu organogeneza.
P^ttemul (tiparul, modelul, ablonul, designul) dezvoltrii activitii enzimelor metabolizatoare de
medicamente, pentru cele mai multe enzime, a fost evideniat ca fiind:
- limitat la nou-nscut;
- n cretere rapid n primul an de via, pn la nivelurile copilului mic i copilului mare (niveluri ce
pot depi pe cele ale adultului);
- n descretere la pubertate, pn la nivelurile adultului (atinse postpubertal).
In general, activitatea enzimelor metabolizatoare de medicamente este mai mare n perioada
prepubertal, comparativ cu perioada postpubertal. Valorile pattem-ului adult sunt atinse dup pubertate.
3#-:
m
m
i
172
ti Aceast evoluie a activitii enzimatice, n cazul unora dintre enzime (ca CYP1A2, CYP3A4), pare a fi n
corelaie cu dezvoltarea somatic rapid a copilului i dezvoltarea sexual, procese reglate de factorii
neuroendocrini (ca hormonul de cretere, hormonii sexuali) ce regleaz biosinteza proteinelor. p
Consecinele asupra parametrilor farmacocinetici ai metabolizrii sunt urmtoarele: vitezele de
metabolizare a medicamentelor precum i efectul primului pasaj sunt n general, reduse la nou-nscut,
crescute la sugar i copilul mic i aproape de valorile adultului dup pubertate.
?' Profilul i rata de dezvoltare a diferitelor sisteme enzimatice sunt variabile i pot fi influenate i de
factori nongenetici:
- contactul cu medicamentele, n stadiile pre- i postnatal, n corelaie cu capacitatea de inductibilitate
a unora dintre sistemele enzimatice;
- stri de boal (anemie, sindrom Down etc.).
<
' Evoluia reprezentrii i activitii diferitelor sisteme enzimatice, funcie de vrst, este detaliat n
continuare.
Enzimele din faza I (oxidaze, hidrolaze)
Oxidatele sunt n majoritate, slab dezvoltate la natere. Maturitatea se nregistreaz postnatal, la 4 - 6
luni. Activitatea maxim a oxidazelor se manifest la copilul mic (1-4 ani), depind valorile de la adult.
Alcool dehidiogenaza atinge nivelurile de la adult, dup S ani.
! Aceast evoluie ontogenetic a activitii oxidazice se reflect n variaia clearance-ului metabolic i
semiviaa biologic a medicamentelor-substrat.
, Exemple:

- clearance-ul prelungit al medicamentelor-substrat (ca diazepam, fenitoina, fenobarbital, ibuprofen,


indometacina, lidocaina), n primele dou luni de via;
- semiviaa ibuprofenului scade de la peste 30 ore, n prima zi de via, la nou-nscutul prematur, pn
la sub 2 ore la copil i adult.
n ficatul fetal au fost identificate: CYP1A1, CYP3A7, CYP3A3/4,, CYP2C8, CYP2E1, CYP2D6.
Aceste enzime existente la ft, nu numai n ficat ci i n alte esuturi fetale, funcioneaz nu numai n
sensul detoxifierii ftului de medicamentele active ajunse Ia el, ci pot biotransforma unele medicamente la
metabolii cu efecte teratogene. Exemplu: fenitoin-epoxid.
'; CYP3A7 este o enzim specific fetal, exprimat n placent i esutul fetal hepatic, chiar de la
nceputul dezvoltrii, fiind majoritar la ft i reprezentnd cca 1/3 din sistemul enzimatic al citocromului
P450. Pic-ul este atins postnatal, la 064 1 2 sptmni. Apoi nivelurile intr n declin, atingnd niveluri
sczute la atjult. Declinul CYP3A7 are loc paralel cu ascensiunea CYP3A4.
CYP1A1 i CYP2E1 sunt exprimate de timpuriu n dezvoltarea fetal, contribuind la detoxificarea ftului
de alcool i toxine exogene. Se matureaz postnatal dup 4-5 luni.
m CYP1A2 contribuie la detoxifierea de cafein. Atenie! Este contraindicat consumul de cafea de ctre
mamele care alpteaz, pn la vrsta de 6 luni a sugarului. Activitatea poate fi influenat de dieta
alimentar, inclusiv la sugar.
173
De ex.: la nou-nscutul alimentat la piept, semi-viaa de eliminare a cafeinei este mai lung, comparativ cu
nou-nscutul alimentat artificial. La adult prezint o larg variabilitate interindividual i o mare capacitate
de inductibilitate.
Teofilina este biotransformat la cafein prin N-metilare, la toate grupurile de vrst. Atenie!
Biotranformarea cafeinei rezultate din teofilina, prin CYP1A2, nu este posibil pn la vrsta de 5 luni,
devenind rapid la 6-12 luni.
Diferenele generate de vrst, n activitatea enzimelor metabolizatoare de ; medicamente, trebuie
luate n calcul la adaptarea posologiei (doze i intervale < ntre doze), n clinic.
Exemplu: Predicia concentraiei plasmatice n steady state (Css) pentru teofilin ca antiastmatic,
funcie de stadiul de dezvoltare, pornind de la o doz fix, tiind c teofilina este substrat al N-metil
transferazei, monooxidazei CYP1A2 i xantin-oxidazei, trebuie s aib n vedere datele urmtoare [228]:
- n primele dou sptmni de via, activitatea citocromilor P450 (inclusiv CYP1A2) i a xantinoxidazei este practic absent (epurarea teofilinei fcndu-se; prin eliminarea renal a formei
nebiotransformate i prin metilarea teofilinei la cafein, catalizat de N-metil transferaz);
- La 3 - 6 luni de via, activitatea CYP1A2 excedeaz nivelurile adultului, iar clearance-ul cafeinei
(rezultate din metilarea teofilinei) catalizat de CYP1A2 atinge valori maxime.
Enzimele din faza a II-a (sintetaze)

Unele sintetaze sunt slab dezvoltate la natere, iar maturarea se nregistreaz postnatal, astfel:
- n prima lun de via - sulfat conjugaza i glicin conjugam', \
- la cca 10 luni - NAT2;
- ntre o lun (pentru substratul endogen bilirubin) i peste 8-10 luni (pentru substraturi
medicamentoase) - UDP glucuroniltransferaza (UGT).
n consecin, medicamentele metabolizate prin glucuronoconjugare pot provoca efecte de supradozare
sau intoxicaie grav, la nou-nscut i sugar, la o posologie raportat la masa corporal. Exemple:
cloramfenicol, paracetamol, zidovudin.
Alte sintetaze sunt dezvoltate treptat n timpul vieii uterine, fiind active la nou-nscut:
glutationconjugaza, sulfalconjugaza i TPMT. Activitatea sulfatconjugazei declin treptat cu naintarea n
vrst.
,I
n consecin, unele dintre medicamentele biotransformate la adult prin; glucuronoconjugare ar putea fi
degradate nt-o oarecare msur, la nou-nscut, prin : sulfatconjugare.
Exemplu: n cazul paracetamolului (acetaminofen) metabolitul urinar primar; este sulfatconjugatul la
nou-nscut, glucuronidconjugatul la adult i ambii conjugai, la copilul mic. Raa de eliminare urinar a
metaboliilor glucuronidcon-; jugat/ sulfatconjugat crete cu vrsta [91].
i
3.5.3.1.L4. Eliminarea renal
Rinichiul este relativ mai mare la nou-nscut, comparativ cu adultul. Mrimea; relativ a rinichiului
(exprimat n procente din masa corporal total) are maxime; la copilul mic i coincide cu clearance-ul
renal ridicat al medicamentelor.
.<iv Funcia renal este limitat la natere, deoarece rinichii sunt fiziologic imaturi.
i Capacitatea de de eliminare renal evolueaz dup urmtorul algoritm:
Vf- este sczut la nou-nscut, maturarea fiind progresiv pe parcursul perioadei de gestaie i
postnatal;
. - este mult mai redus la prematuri (nscui nainte de 34 sptmni de
gestaie) i diferena, fa de nou-nscutul la termen, se pstreaz pe parcursul primei luni de via;
> - rata filtrrii glomerulare atinge valorile de la adult, dup cca 6-12 luni de
via; funciile tubulaie se matureaz la cca 12 luni;
- la copilul de peste un an, funcia renal este nalt, depind n general Valorile de la adult.
Clearance-ul renal al medicamentelor prezint n consecin variabilitate funcie de vrst:
-la nou-nscut i sugar, este ntrziat, necesitnd reducerea dozelor, corespunztor;
-dup 8-12 luni, atinge zona valorilor de la copilul mic, putnd depi nivelul de la adult (dup
raportarea la suprafaa corporal), necesitnd doze mai mari sau interval dintre doze mai scurt, fa de
adult (de ex.: antibioticele aminoglicozide se administreaz n doze de 1,5 - 2 ori mai mari, fa de adult).
Medicamentele epurate majoritar prin eliminare renal prezint n general un timp de njumtire

plasmatic prelungit la nou-nscut (n prima sptmn de via), datorit imaturitii mecanismelor de


excreie. Capacitatea de eliminare crete apoi rapid, astfel c dup prima lun de via ncep s se ating
n general valorile de la adult. Creterea continu, astfel c, la sugarul de peste 1 - 2 luni i copilul mic,
funcia renal depete n general valorile de la adult i se pot nregistra efecte de subdozare relativ
(tabelul 3.38).
Tabelul 3.38
v
Variaia timpului de njumtire plasmatic (ore - medie sau limite)
al unor medicamente, la nou-nscut, sugar i copil, comparativ cu adultul
i')
(dup Averys, 1997)
'Medicamen NouSugar
Copil
t
nscut
(>1
(1-15
Adult
(<7 zile) lun)
ani)
(tnr)
Medicamente epurate predominant prin
metabolizare he
patic
Carbamaze 8-28
14 (1 -7 16-36
pin
ani); 19
(7 - 15
ani)
Dazepam
22-46
10-12
15-21
24-48
38-120
(premat
ur)
Fenilbutazo 27
18-23
70
18
n
Fenitoin
30-60
2-7
2-20
20-30
Fenobarbita 70-500
20-70
20-80
60-180
l
175

rs
Tabelul 3.38 (continuare)
Indometacin 15
4-11
13-24
(premat
ur)
Lidocain
3
1-2
Mepivacain

9
2
Nortriptilin 56
18-28
Paracetamol
(acetaminof 2-5
2
en)
5*
4,5*
4*
Petidina
(meperidina
)
23
6
Salicilat
4,5-11'
2-4*
2-4'
Teofilina
20-35
5,6
1,4-8
3,5-8
14-58
(premat
ur)
Tolbutamida 10-40
4-10
Medicamente epurate predominant prin excreie
renal
Digoxina
26-170
11-37
19-50
30-60
90
(premat
ur)
Furosemid
2,4-29,4
0,5
(8,6 =
media /
la
termen)
8,4-44
(26,8 =

media /
prematu
r
* calculat funcie de eliminarea urinar i nu funcie de concentraia plasmatic.
3.5.3.1.2.
Vrstnicul
La vrstnici, apar o serie de modificri fiziologice, care antreneaz modificri farmacocinetice i indirect
modificri de rspuns farmacoterapeutic i farmacotoxicologic (tabelele urmtoare).
Modificri ale parametrilor fiziologici (exprimare n % fa de adultul tnr) la populaia vrstnic
(peste 70 ani) [53]:
- redus fluxul sanguin hepatic (SS - 60%); reduse funciile enzimatic^ hepatice (hi special
monooxidazele citocromului P450);
- reduse filtrarea glomerular (50%) i clearance-ul creatininei (70%); secreia tubular redus;
- sczut capacitatea respiratorie (40%);
- crescut esutul adipos (200% la brbai).
Consecinele farmacocinetice la vrstnic, comparativ cu adultul:
- valori ale absorbiei gastrointestinale, n general, similare cu cele de la adultul tnr;
- volumul compartimentului central, nemodificat sau mai sczut;
- variaii inegale ale fixrii pe proteinele plasmatice, funcie de caracterul acid sau bazic al
medicamentului;
176
variaii inegale ale volumului compartimentului periferic, funcie de

Deficientul de partiie Iipide-ap al medicamentului;


- ; - n general, o diminuare a biotransformrilor i a clearance-ului metabolic, a&zal;
,.' diminuare a excreiei renale i respiratorii. Vezi detalii n continuare.
Fixarea pe proteinele plasmatice:
, r' * - fixarea pe albumine (a medicamentelor acide), sczut;
- r ? .-- fixarea pe alfa-1 acid glicoprotein (a medicamentelor bazice), nemodifi- : cal sau crescut.
Volumul compartimentului periferic i ca urmare volumul de distribuire aparent (Vd): crete, pentru
substanele lipofile; scade, pentru substanele hidrofile.
Biotransformarea hepatic:
- faza I, sczut Q) sau nemodificat (<->), funcie de enzimele ce intervin,
4
respectiv CYP3A4I, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i Cyp2El| sau <->;
- faza a Ii-a, nemodificat, n general (acetilate, glucuronidare, sulfatare).
Exemple de medicamente cu clearance metabolic sczut, la nivelul diferitelor izoforme CYP, la populaia

vrstnic [3]:
- CYP3A4 - pierdere concludent n activitate (de ordinul 10 - 40%), cu efecte de supradozare relativ,
n cazul neajustrii dozelor (ex.: benzodiazepine ca alprazolam i midazolam; blocantele canalelor de
calciu de tip nifedipin, diltiazem i verapamil; lidocaina);
- CYP1A2 (ex.: teofilina, cafeina), CYP2C9 (ex.: warfarina) i CYP2C19 (ex.: fenitoina) - scdere
modest.
Clearance-ul renal:
i .Clearance-ul renal este sczut la populaia vrstnic, ca o consecin a declinului funciilor renale odat
cu naintarea n vrst, incluznd: fluxul sanguin renal, filtrarea glomerular, secreia tubular activ.
Ajustarea posologiei tuturor medicamentelor, n cazurile cu funcie renal redus, se face funcie de
clearance-ul creatininei, marker biochimic excretat prin filtrare glomerular. Se pare ns c secreia
tubular diminueaz mai rapid, comparativ cu filtrarea glomerular.
n consecin, scderea clearance-ului renal al medicamentelor excretate exclusiv prin filtrare
glomerular (ca de ex.: aminogligozide, digoxin, litiu) este ' parall cu scderea clearance-ului
creatininei. ns, n cazul medicamentelor excretate prin secreie tubular activ (ca de ex.: cimetidin,
procainamid), se observ c raportul clearance renal al medicamentului/clearance-ul creatininei scade cu
naintarea n vrst, artnd o reducere mai rapid a secreiei tubulare a . medicamentului, neparalel cu
reducerea filtrrii glomerulare a creatininei [3].
Calcularea posologiei funcie de clearance-ul creatininei este n concluzie, perfect pentru
medicamentele epurate total prin filtrare glomerular, iar pentru Medicamentele epurate prin secreie
tubular este orientativ n special pentru vrstnicii peste 75 de ani.
Timpul de njumtim (T 1/2) este crescut semnificativ fa de adult, pentru, multe medicamente
(tabelul 3.39).
Tabelul 3.39
Medicamente cu T1/2 modificat mult (> 50%), la vrstnici (> 70 ani), comparativ cu adultul (dup Cristea
A.N., 1998)
rA(h)
Medicamente
Vrstni
Adult
c
Aminozide Kanamicina
1,8
4,4
2,4
5,2
Gentamicina
Antidepresive 30
73
triciclice -

Desipramin
Barbiturice Amobarbital
24
85
Diuretice Spironolacton
a
35
80
- Clortalidon
65
369
Benzodiazepi
ne Diazepam
20
85
Litiu
15
30
3.5.3.2.
Sarcina
La femeia gravid, schimbrile produse n statusul hormonal (estrogen, progesteron, hormoni
placentari) influeneaz activitatea enzimatic hepatic i $ consecin clearence-ul medicamentelor.
Astfel, comparativ cu femeia nensrcinat:
estradiolul are niveluri de 100 de ori mai ridicate, iar progesteronul de 3 - 5 ori mai ridicate (fa de
nivelurile luteale).
t
Modificrile semnificative ale parametrilor fiziologici la gravide sunt urmtoarele [254]:
- scade secreia gastric acid i crete pH-ul gastric;
- crete timpul de golire a stomacului i timpul de tranzit intestinal (ca efect
al nivelului crescut de progesteron asupra muchiului neted);
e,
- crete apa total din organism, n special volumul plasmatic i ap
extracelular;
,
- crete debitul cardiac, ncepnd din prunul trimestru de sarcin, pe baza creterii debitului-btaie n
primul trimestru, la care se adug creterea frecvenei cardiace, n ultimul trimestru;
- crete fluxul sanguin regional: renal, uterin, cutanat, n glandele mamare;
- scade fluxul sanguin regional din muchii scheletici; i
- este neschimbat fluxul sanguin regional hepatic; '
- crete esutul adipos;
%
178
- scade semnificativ concentraia albuminelor plasmatice, n trimestrele doi i trei de sarcin (ca
urmare a scderii biosintezei acestora); concentraiile n alfa-1 acid glicoprotein i n proteine totale
rmn neschimbate semnificativ, n sarcin;
- se instaleaz alcaloza respiratorie compensatoare (ca urmare a reducerii presiunii pariale arteriale a

C()2); n consecin, pH-ul seric crete uor (pH = 7,44);


~ crete filtrarea glomerular i clearance-ul creatininei (consecin a creterii fluxului sanguin renal);
creterea ncepe din sptmna a 6-a, evolueaz progresiv pn n prima parte a trimestrului al treilea i
apoi merge n platou sau chiar scade uor pn la natere; reabsorbia tubular nu este modificat
semnificativ n sarcin;
.. - este modificat diferit activitatea unor enzime hepatice metabolizatoare de medicamente, astfel:
este crescut activitatea CYP3A4 (ex: metadona, metronidazol, midazolam, nifedipina) i UDPglucuroniltransferaza (ex.: betametazon i lamotrigin); este mai sczut activitatea N-Acetiltransferaza-2
(NAT-2) (ex.: cfeina); activitatea CYP2D6 este modificat n ambele sensuri, respectiv crescut (la
metabolizatoare rapide) i sczut Ga cele lente).
' Volumul plasmatic crete cu naintarea n sarcin, ncepnd din sptmna a 6-a, pn n a 34-a
sptmn (cu 1,21), reprezentnd o cretere de cca 40%, pentru o sarcin unipar.
Debitul cardiac crete ncepnd din primul trimestru de sarcin, fiind cu cca 30% mai ridicat din a 8-a
sptmn;
Fluxul plasmatic renal i rata filtrrii glomerulare cresc respectiv cu: 100% i 70%.
Fluxul sanguin uterin la termen reprezint cca 20 - 25% din debitul cardiac, iar fluxul sanguin renal cca
20%. Fluxul sanguin hepatic este nemodificat, dar reprezint un procent sczut din debitul cardiac care
este crescut n stare de graviditate.
Izoforma CYP3A4 (ce metabolizeaz majoritatea medicamentelor) prezint activitate crescut marcat,
n sarcin. Inducia activitii CYP3A4 este declanat, la gravid, de concentraiile crescute de hormoni
estrogeni i progesteronici, via receptorilor PXR (human orphan nuclear pregnane X receptor) i a
complexului heterodimer realizat cu receptorii RXR (9-cis- retinoic acid receptor); acest complex
heterodimer hPXR/RXR se leag de o regiune promotoare a genei CYP3A4, servind ca un reglator
transcripional.
Exemple de medicamente biotransformate exclusiv sau majoritar de CYP3A4, cu clearance metabolic
crescut la femeia gravid, nsoit de reducerea eficacitii scontate i necesitatea creterii corespunztoare
a dozelor: metadona (administrat la gravidele toxicomane la heroin, n trimestrul doi, pentru tratairientul
de substituie, necesit doze crescute pentru a avea eficien i a putea proteja de apariia simptomelor de
sevraj); metronidazolul (clearance-ul de prim pasaj intestinal este mai nalt n trimestrul doi i la nceputul
trimestrului trei de sarcin), midazolamul (la termen), nifedipina (n trimestrul trei de sarcin).
Glucuronoconjugarea este activat marcat n sarcin.
' Exemple de medicament biotransformat prin glucuronidare, cu clearance metabolic crescut la femeia
gravid, nsoit de reducerea eficacitii scontate: betametazon - clearance-ul metabolic hepatic este mai
nalt n stare de graviditate,
r

!'i,
JI

n special n sarcina bipar, consecina fiind scderea eficacitii n profilaxia incideei sindromului de
distres respiratorie la gemeni; lamotrigin (antiepileptic i normotimic) are un clearance hepatic crescut cu
50% n sarcin i necesit o cretere corespunztoare a dozelor.
Modificri semnificative ale parametrilor fiziologici peripartum i intrapartum (travaliu i natere)
sunt urmtoarele [254]:
- debit cardiac crescut;
- flux sanguin n masa muscular, redus;
- activitate gastrointestinal oprit;
- activitatea enzimelor hepatice metabolizatoare, crescut;
- contracii uterine, ce reduc fluxul sanguin placental i difuziunea substanelor medicamentoase spre
ft.
Exemplu: Clearance-ul morfinei este crescut marcat n timpul travaliului, ch scderea semivieii de
eliminare i necesitatea reducerii intervalului dintre doze pentru o analgezie eficace.

t
Modificri semnificative ale parametrilor fiziologici postpartum sunt
urmtoarele [254]:
3
- debit cardiac crescut (cca 3 luni dup natere);
- concentraia albuminelor plasmatice, sczut;
- filtrarea glomerular crescut;
*;
- activitatea enzimelor hepatice metabolizatoare, crescut n sarcin, revine la normal, fie rapid (n 24
ore de la natere), fie mai lent (n prima lun de la natere), f
Atenie! Variabilitatea interindividual, fiziologic i farmacologic, este extins postpartum. *
'
Aceste modificri fiziologice antreneaz modificri farmacocinetice de absorbie, distribuie i epurare.
|
Consecinele farmacocinetice:
- scade viteza de absorbie la nivel intestinal (ca urmare a ntrzierii golirii
stomacului);
^
- crete Vd att pentru medicamentele hidrofile, ct i pentru cele lipofile;
crete 71/2 n general pentru medicamentele lipofile; ;'
cresc fraciunea de medicament liber plasmatic i efectele unor;
medicamente cu caracter acid legate de albuminele plasmatice (ca de ex,; anticoagulante, antidiabetice
etc.);
'
- cresc viteza de eliminare renal i clearance-ul renal, cu un maxim &
trimestrul al doilea, pentru medicamentele epurate majoritar renal, prin filtrare glomerular (ca de ex.:
cefuroxim, gentamicin, tobramicin, digoxin).
'
Apa total corporal crete pe parcursul sarcinii cu cca 8 1 (cu variaii individuale considerabile).

Distribuirea creterii este:


- 40% n esuturile matemale (din care 50% n volumul plasmatic);
- 60% n placent, lichid amniotic, ft.
Creterea apei corporale mrete volumul de distribuie (Vd) al medicamen telor polare, hidrosolubile,
cu consecine posologice.
<
180
*' esutul adipos crete n timpul sarcinii cu cca 25%, mrind volumul de distribuie (Vd) al
medicamentelor lipofile, care se depoziteaz n grsimea corporal, astfel scznd concentraia plasmatic
i crescnd semiviaa biologic. Exemple de medicamente cu clearance de eliminare i clearance total
crescut (cu mi 50%), iar picul concentraiilor plasmatice, redus la femeia gravid: ampicilina (perps sau i.v.,
n trimestrul doi i trei), enoxaparina (s.c., n trimestrul doi i trei),
,, Modificrile intereseaz n principal aspectul referitor la distribuia medicamentelor prin difuziunea
fetoplacentar.
" Transferul medicamentelor prin placent [254]:
f, ^ transferul pasiv are loc prin difuziune simpl (pentru molecule cu masa sub ,; - 600 D) i prin
filtrare pentru molecule mai mici;
^endocitoza transfer molecule mari de imunoglobuline, de la mam la ft;
- transferul activ, de la ft spre circulaia matern, funcioneaz pentru substane hidrofobe i este
facilitat de P-gp (P - glicoproteina), codificat de gena MDR1 i aparinnd la superfamilia efluxtransportorilor dependeni de ATP; are rol de detoxifiere a ftului.
Exemple de medicamente-substrat pentru P-gp: vinblastin, vincristin; digoxin, etc.
Unele medicamente sunt inhibitori ai P-gp. De exemplu: unele antidepresive modeme ISRS sunt
inhibitoare potente (ca sertralin, paroxetin).
Transferul prin placent, de la mam la ft, se face uor pentru medicamentele cu greutate molecular
sub 500 D. Medicamentele cu greutatea molecular mai mare realizeaz concentraii mici n circulaia
fetal. Hparina (peste 5000 D) nu trece-deloc la fetus. Liposolubilitatea favorizeaz transferul.
..Diferena de pH matemal - fetal influeneaz transferul. pH-ul fetal este uor piai kzut fa de cel
matemal. m consecin, medicamentele baze organice slabe Se afl n cantitate mai mare n forma
nedisociat n sngele matern i pot difuza simplu prin placent, la ft, unde se pot concentra n forma
disociat.
" ~~
3.5.3.3. Sexul
ncrctura n esut adipos, la femei, poate explica unele sex-diferene famkeocinetice i clinice (dup
corecia pentru masa corporal), aa cum sunt [32]:
1 .7 volumul de distribuie (Vd) crescut pentru medicamentele lipofile, ca de
exemplu pentru: benzodiazepine lipofile (diazepam, nitrazepam);

,. debutul rapid i efectul prelungit al unor medicamente lipofile (n corelaie cu locul lor de aciune); de
exemplu pentru: vecuronium.
,i" Studiile de farmacogenetic, referitoare la variabilitatea genetic corelat cu factorul sex, sunt puine i
neconcludente.
i ' '"Studiile desfurate asupra enzimelor din sistemul enzimatic al citocromWiii )?450r responsabile
principale pentru metabolismul medicamentelor, n, fin I ^CXP1A2, CYP2C9, CYP2G19, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A4), precum T^Sta . sihteazelor din faza a Il-a (glucuronoconjugaza, sulfataza, NacetiltranSferzaf1^l evideniat o sex-variabilitate de ordin genetic semnificativ (dup excluderea i
fkdff de variabilitate inclui n studii, ca vrst, greutate, fumat, terapie hormonal)^
3.53.4.
Factorul etnic
Exist diferene importante n rspunsul la unele medicamente, la subieci de diferite rase i etnii.
Diferenele sunt de natur genetic. Factorii de mediu pot contribui, ca de ex. alimentaia specific.
Exemplu: Metabolismul etanolului difer la chinezi i caucazieni, chinezii realiznd o concentraie
plasmatic mai nalt de metabolit acetaldehid, care provoac n msur mai mare nroire i palpitaii
[216].
t
Cele mai importante aspecte privind polimorfismul enzimelor metabolizatoare de medicamente i
transportorilor de medicamente, cu relevan clinic n populaiile de diverse etnii, sunt prezentate n
continuare (tabelul 3.40).
Tabelul 3.4p
Polimorfismul unor enzime metabolizatoare de medicamente i a unor transportori de medicamente.
Consecine i frecven n populaii. T
(dup Ritschel W.A. i Keam G.L., 2004; adaptat dup Tribut i colab. 2002)
Polimorfismul i consecinele
Frecvena (%) n
funcionale
populaie '
Enzim
Varianta
Consecin
Cauc Asi Afri
sau
allelic
e
azien ati can
transport predomin funcional
i
ci
i
or
ant
e
CYP2A6
CYP2A6*2 Enzim
1-3
0
inactiv
CYP2A6d Enzim
15 1
el
absent
CYP2C9
CYP2C9*2 Afinitate
8-13
0
redus
CYP2C9*3 Afinitate
6-9
2-3

CYP2C19

CYP2D6

CYP3A5

UGT2B7

UGT1A6
TPMT

CYP2C19*
2
CYP2C19*
3
CYP2D6*
2xN
CYP2D6*
4
CYP2D6*
5
CYP2D6*
10
CYP2D6*
17
CYP2D6*
29
CYP3A5*3
A
CYP3A5*3
B
CYP3A5*3
C
UGT2B7*
1
UGT2B7*
2
UGT2B15
*1
UGT2B15
*2
UGT1A6*
2
TPMT*3A

redus
Enzim
inactiv
Enzim
inactiv
Activitate
crescut
Enzim
inactiv
Enzim
absent
Enzim
instabil
Afinitate
redus
Activitate
redus
Activitate
redus
Activitate
redus
Activitate
redus
Activitate
redus
Activitate
redus
Activitate
redus
Activitate
redus
Activitate
redus
Activitate
redus

13
0
1-5

2332
610

13 .
,

0-2

51

12-21
2-7
1-2
0

21 ,

0
70

6580

2750

95

27

V.

51

73

70

49

27

48
52
34
4

3-4
u

TPMT*3C

Activitate
5
52
redus
Prescurtri: CYP = citocrom P450 igV'i
UGT = glucuronosil transferaz
..*( i TPMT = tiopurinmetil transferaz
Observaii: Activitatea relativ pentru variantele allelice este comparat cu activitatea evi- deniat la
homozigoii de la genotipul nemodificat (wild-type genotype).
Frecvena indivizilor neobinuit de sensibili sau rezisteni la un medicament est? variabil funcie de
zona geografic i de etnie, atunci cnd variabilitatea biologic se datoreaz unei enzimopatii determinate
genetic.
Exemplu [216]
Isoniazida este epurat prin acetilare, de acetil-CoA i N-acetiltransferaza. fLa populaia alb, Nacetiltransferaza prezint un polimorfism echilibrat. Astfel c:
;1 t- 50% din populaie sunt acetilatori leni i, dup o doz de isoniazid, realizeaz concentraii
plasmatice de peste 20 micromoli/litru (media 30 micromoli/litru);
- 50% din populaie sunt acetilatori rapizi ce realizeaz concentraii plasmatice sub 20 micromoli/litru
(media 9 micromoli/litru).
Alte grupuri etnice cuprind procente diferite de acetilatori leni i rapizi.
1
,* ,
':y -'
3.5.3.5. Influena strii sistemelor enzimatice
i polimorfismului enzimatic
" * Starea i activitatea sistemelor enzimatice reprezint o surs important de variabilitate
farmacocinetic i/sau farmacodinamic.
Surse i factori de variabilitate interindividual n starea sistemelor enzimatice i n activitatea
enzimatic de biotransfomare a medicamentelor:
- genetici (genotip, fenotip, gen, ras/etnie);
- ai dezvoltrii (creterea somatic n copilrie i adolescen, senescena la vr'tnic);
" - de mediu (diet, boli, medicaie, expunerea la xeno-biotice), cadru natural, social, economic.
, Aceti factori numeroi intervin corelat, impactul lor fiind complex.
/ ' Variabilitatea enzimatic de natur genetic este n corelaie cu polimorfismul
enzimatic.
Activitatea enzimelor metabolizatoare prezint o variabilitate important corelat cu vrsta, ncepnd
cu absena virtual la natere, continund cu o activitate excedent la copilul mic comparativ cu adultul i
n final cu o descretere la vrstnic.
Factori non-genetici ce influeneaz starea sistemelor enzimatice
' . Activitatea enzimatic este modulat de numeroi factori non-genetici, ce reprezint un element

important de variabilitate att interindividual ct i intraindividual.


. Exemple
- Activitatea unor citocromi P450 este frecvent inhibat de ctre medicamente inhibitoare enzimatice,
cu consecina reducerii clearance-ului de biotransformare al Bnor medicamente asociate, prin mecanismul
de inhibiie ncruciat.
183
- Activitatea sistemului enzimatic oxidativ CYP3A4 din enterocite este
diminuat mult prin consumul alimentar al sucului de grapefruit, care conine naringenin, un bioflavonoid
cu proprieti de inhibitor enzimatic, consecina fiind scderea efectului de prim pasaj intestinal pentru
medicamentele oxidabile la acest nivel i creterea concentraiei sanguine a acestora cu posibile efecte de
supradozare.
,,
Bioritmurile introduc un factor special ce poate influena activitatea enzimatic i biotransformarea
medicamentelor.
,
Polimorfismul enzimatic
Consecinele clinice ale influenei polimorfismului farmacogenetic l enzimelor metabolizatoare de
medicamente asupra profilului farmacocinetic al medicamentelor:
-
- Toxicitatea dependent de concentraie, prin supradozare relativ datorat clearance-ului redus al
medicamentului, la indivizii metabolizatori slabi sau deficieni, este o consecin clinic major (de ex.:
accidentele hemoragice datorate efectului anticoagulant excesiv al warfarinei, la metabolizatorii - slabi
CYP2C9; neutropenia ireversibil indus de 6- mercaptopurin, la pacieni cu deficien/de TPMT);
- Reducerea efectului (debut i intensitate), datorat afectrii biotransfor- mrii prodrogurilpr inactive
la compuii terapeutic activi (de ex.: reducerea eficacitii codeinei, datorat afectrii conversiei codeinei
la morfin, la metabolizatorii slabi CYP2D6);
- Ineficiena terapeutic, prin subdozare relativ datorat clearance-ului ridicat al medicamentului, la
metabolizatorii rapizi (de ex.: indivizi cu multjple copii ale genei CYP2D6).
Studiile clinice efectuate asupra eficacitii tratamentelor cu antidepresive ah evideniat
metabolizarea ultrarapid a antidepresivelor (datorat duplicrii genei CYP2D6), ca mecanism genetic
responsabil pentru absena rspunsului terapeui la unii dintre pacienii depresivi. La unii dintre pacienii
depresivi au fost necesare megadoze de antidepresive, pentru obine rspunsul terapeutic; aceti
pacieni fost depistai ca metabolizatori ultrarapizi.

Relevana clinic a polimorfismului CYP2C19, identificat n populaia


asiatic, a fost studiat asupra ratei de vindecare a ulcerului duodenal Helicpbactfr pylori (HP) pozitiv, la
tratament timp de patru sptmni, cu omeprazol, n d oz de 20 mWa, asociat cu arnoxicilm. Rata de
vindecare nregistrat a fost cii mult mai mare la pacienii genetic metabolizatori leni (cu allcle mutante),
comparativ cu metabblizatoriirapizi (cuallele nemutahte = wilcl iype altele).Rezultatele stti&udty care au

pledat1!* acest sens; ata fost urmtoarele:


' ;
.
>
#
: ,J
i - rata'de' vindecare a ulcerului HP-pot&v a fost de 100% la metabolizatorii letii>-(tflbi)yti>de numai25% l metabblizatorii rapizi cu ambele allele aetivfeJnk
ariile de sub curbele concentraiilor plasmatice (ASC) au fost-dhS ~ 10 ori
n^ mari laimetabolizatori leni, comparaiiv cu tei rapizi. - . . '
ii, La aeetilatbrii leni a fost observat o execerbare a RA. De exemplu, perititi procainamid i
rifampicin^ S^a1 dembnstrat c procainamida, administratiii
acetilatori leni, induce sindrom de lupus eritematos mai repede, comparativ cu acetflatorii rapizi,
deoarece acetilatorii leni dezvolt titruri pozitive de anticorpi antinucleari (ANA).
Testarea pentru identificarea fenotipic sau genotipic a pacienilor tratai cu procainamid nu este ns
necesar, deoarece dup un an de tratament toi pacienii dezvolt titruri pozitive de ANA, iar 1/3 dintre ei
vor dezvolta RA de tip artralgii i/sau ra cutanat, indiferent de genotip.

Indivizii cu deficien de TPMT (posed dou allele nefuncionale TPMT),


tratai cu tiopurine imunosupresive (azatioprina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina), pentru prevenirea
rejeciei transplantelor (azatioprina i 6-mercaptopurina), precum ' i n leucemia limfoblastic acut (6mercaptopurina), sunt supui riscului crescut de supresie sever a mduvei hematoformatoare. Este
necesar ajustarea dozelor de imunosupresiv de 8 - 15 ori, pentru a reduce riscul mielotoxicitii.
<|V
,r*
3.5.3.6. Influena bioritmurilor.
Variabilitatea cronofarmacocinetic
jioritmurile fiziologice circadiene (variaii diurne) pot imprima variaii circadiene ale farmacocineticii
medicamentelor. Astfel:
Variaia circadian a proteinemiei imprim o variabilitate circadian a procentului de legare a
medicamentelor de proteinele plasmatice i a fraciei libere de medicament difuzabil n esuturi $i
disponibil -pentru clearance-ul hepatic i renal, precum i pentru efectul terapeutic;
Variaia circadian a fluxului sanguin hepatic poate s antreneze o variabilitate circadian a
clearance-ului hepatic al medicamentelor care au un coeficient de epurare hepatic (EH) nalt;
Bioritmul circadian al activiti unorenzime hepatice, ale fazei I i fazei a n-a^ de ^tneabplizare a
medicamentelor, atrage o variaie a concentraiilor plastnadce ale medicamentelor, cu o variapiitate
farmacoterapeutic.
Activitate enzimaic nalt este nregistrat [8]:
* n orele de trezire i veghe, pentru oxidazele citocromului P450 i pentru gltrt^M^j&lfi^igate; " '
*.
perioada dc odihn, n cazul sulfat- i glutation- conjugazelor.
Exemplu: cronofarrkocinetica1 paracetamolului (dbdiaMrwf&t) poate fi explitt pe baza bioritmurilor
Circadiene ale activitii' enzimelbr de Conjugare (sulfoconjugaze i glucuronidconjugaze) ce intervin n

metabolizrea acestui firmament [228],


: h.- i.v
' Concluzia este c necesarul de medicamente nu este acelai ziua i noaptea, a^.gp^eecpnsiderq
ac^lrnent^
....... ,,, . , ;J
, , ,,
* &
3.S.3.7. Ali faeton
:>. ;r.
' Pot interveni factori ca: poziia culcat sau n picioare, starea de veghe sau somn, stresul etc.
3.5.4.
INFLUENA STRII PATOLOGICE
TT[;!'

Trei stri patologice au influen major asupra comportamentului farmacocinetic al medicamentelor:


- insuficiena renal;
- insuficiena hepatic;
- obezitatea.
Alte stri patologice pot modifica de asemenea farmacocinetica medicamentelor: insuficiena cardiac,
hiper- sau hipotensiunea arterial, hiper- sau hipotiroidia, maladiile pulmonare etc. .
Strile patologice nsoite de hipoalbuminemie sever afecteaz legarea de proteinele plasma ti ce.
Acestea sunt:
- malnutriie proteic sever;
i
- afectare hepatic sever;
- sindrom nefrotic.
Reducerea procentului de legare este n general mai evident pentru medicamentele acide, care au
situsurile de legare pe albumine, spre deosebire de medicamentele bazice care se leag de alfa-1 acid
glicoprotein.
3.5.4.1.
Insuficiena renal
Modific parametrii fiarmacocinetici:
- distribuia, acionnd asupra fixrii proteice, esenial pentru acizii slabi;
- metabolismul, modificnd unele reacii enzimatice;
- excreia renal (oglindit de valoarea clearance-ului creatininei). ;
Influena insuficienei renale, asupra legrii medicamentelor de proteinele
plasmatice, este variabil, funcie de tipul de protein i medicament: '
- se reduce legarea de albumine, a medicamentelor acide; ,
- se modific diferit (scdere, cretere sau nemodificare) legarea medica;
mentelor bazice de alfa-1 acid glicoprotein (de ex: descretere la diazepam; cretere la morfin;
nemodificare la pindolol i verapamil).
&
Medicamentele epurate majoritar prin excreie renal prezint o scdere js clearance-ului renal la
pacienii din urmtoarele categorii:
%
- cate||;riile de vrst cu clearance renal diminuat (nou-nscut i vrstnic); u
- insuficien renal.
Consecinele clinice sunt: acumularea medicamentului i efecte de suprado- zare, la dozele terapeutice
obinuite.
n insuficiena renal n stadiul final, se noteaz n general o diminuare a clearance-ului renal i o
cretere a semi-vieii renale i a timpului de njumtim (71/2) (tabelul'3.41).
186
I.

Tabelul 3.41
j i Semiviaa de eliminare (h) foarte mult mrit n insuficiena renal terminal ;
medicamente epurate renal
^,
(dup Cristea A.N., 1998 i Averys, 1997)
Funcie renal
Medicamente
normal
Anurie*
Aminozide
Kanamicina
2,8
70
Gentamicina
2,5-2,7
35-42
Streptomicina
2,5
70

(anurie), n cazul unor

AB Glicopeptidice
5,8
230
Vapcomicina
Antimicotice
Fluconazol
25
125
Cardiotonice
Digoxina
30-40
85-100
Cefalosporine
Cefixim
3
12
Cefuroxim
1,6
14
Fluorochinolone
Ofloxacin
5,5
32,5
Peniciline
Amoxicilina
1
12,5
Benzilpenicilina
(Penicilina G)
0,5
5-20
Tetracicline
Tetraciclin
6-8,5
65-90
*Anuria (insuficien renal n stadiu terminal) se manifest cu un clearance al creatininei sub 2 ml/min
, Dup cum se observ i din tabelul anterior, n insuficiena renal de ultimul Stdiu, timpul de
njumtire este prelungit:
mult, n cazul medicamentelor epurate majoritar prin eliminare renal; exemple: aminozide,
fluconazol, ofloxacin, tetraciclin;
V1 - puin, bi cazul medicamentelor epurate majoritar prin metabolizaie; exemple: eritromicin, etambutol,
doxiciclin, zidovudin.

Adaptarea posologiei la insuficientul renal trebuie avut n vedete pentru medicamentele predominant
excretate pe cale urinar. Pentru a realiza aceste adaptri pot fi utilizate nomograme sau formule de calcul
(a se vedea la cap. 7).
La asocierea unor medicamente, interaciunile produse n etapa de eliminare renal pot ntrzia
eliminarea unuia dintre medicamentele asociate, mrind 71/2, cu posibil acumulare n organism i efecte
de supradozare relativ. Exemplu: inhibarea secreiei tubulare active a unor medicamente (penicilin,
metotrexat), de ctre altele (antiinflamatoare nesteroidiene), prin competiia pentru sistemele active de
transport tubular (tabelul 3.42).
187
Tabelul 3.42

Inhibarea secreiei active tubulare renale a unor medicamente, prin interaciuni medicamentoase,
(dup Rang H.P. i colab., 2003, restructurat)
Medicamente inhibitoare Medicamente ce sufer
ale secreiei active
tubulare renale
ntrzierea eliminrii
Acid acetilsalicilic
Indometacin
Fenilbutazon
Penicilin
Indometacin
Probenecid
Sulfinpirazon
Sulfonamide
Tiazide diuretice
Acid acetilsalicilic
Metotrexat
Antiinflamatoare
nesteroidiene
Indometacin
Furosemid
Amiodaron
Digoxin
Chinidin
Verapamil
3.5.4.2.
Insuficiena hepatic
Modific:
- fixarea proteic, datorit hipoproteinemiei;

metabolismul i clearance-ul hepatic (oglindit n clearance-ul antipirinei)'. Influena depinde de


caracteristicile farmacocinetice ale medicamentului. Timpul de njumtire este mult .mrit n cazul
medicamentelor epurate la
nivel hepatic.
o:
Modificrile posologice sunt mai greu de stabilit dect n cazul insuficienei renale.
. >>
>
n
Exemple de medicamente cu legare# de proteinele plasmatice diminuat, la pacienii cu afectare
hepatic: acid valprdic, diazepam, haproxen, tolbutamidj verapamil.
' .,i.
; ,i . o
; Exemple demedicamente cu coeficient de extracie hepatic (E)naltcndfuncia hepatic este normal,
dar cu clearante*ul hepatic redus la pacienii cu insuficien
3.5.4.3.0be5itatea
' ; Ji
rtietrttdtfarmaccnetici lpacientul obez; comprtivcu adultul normal [227]:' >(1 * !>.(u. -<];mtere
riisei corporale bazat 'pe creterea esiitului adipos are toi reilltEftl creterea volumului de distribuie

<Vd): pentru medicamentele lijdfilej du necesitatea creterii dozelor, raportate la greutatea'real a


pacientului bbez; " :: ;,)
188
- Creterea proteinelor acide reprezentate de alfa-1 acidglicoproteina (AAG) antreneaz creterea
fraciunii legate de AAG a medicamentelor bazice i descrete fraciunea liber, cu creterea latenei i
duratei efectelor i reducerea intensitii acestor medicamente;
A - Alterarea funciei hepatice (avansarea degenerrii celulelor parenchimatoase, infiltrrii grase a
ficatului i colestazei) determin reducerea clearance-ului hepatic al medicamentelor care au n mod
normal rat de extracie hepatic nalt (E nalt), n* general, scade activitatea enzimelor fazei I (oxidri) i
crete activitatea enrimelor fazei a Ii-a (glucuronidarea i sulfatarea);
-- Alterarea structurii i funciei renale (creterea mrimii rinichiului, cu
creterea filtrrii glomerulare i secreiei tubulare) antreneaz n general creterea pleaance-ului renal al
medicamentelor, att filtrate glomerular ct i secretate t tuhular activ.
, i, Exemple de medicamente cu parametrii farmacocinetici alterai n obezitate, rezultnd:
ST Semivia de eliminare crescut (la medicamentele lipofile): diazepam, fentanil, teofilina, tiopental;
< - Semivia de eliminare sczut (la medicamentele hidrofile): amikacin, digoxin, gentamicin,
paracetamol (acetaminofen), tobramicin, vancomicin.
f
3.5.5. ALIMENTAIA
~ Alimentaia are o influen foarte variabil, n particular fa de procesul absorbiei per os (vezi
3.2.2.1.3.4).
Influena alcoolului privete esenial biotransformarea unor medicamente, proces care este diminuat
dup o doz unic mare de alcool (prin inhibiie enzkhatic ncruciat), dar este stimulat la alcoolicii
cronici (prin inducie enzmatic ncruciat) (vezi 3.4.2.3.13).
Inducia sau inhibiia enzimatic, instalate ca urmare a ingestiei repetate a unora dintre alimente, pot
genera interaciuni farmacocinetice cu unele medicamente i repercusiuni farmacodinamice sau/i
farmacotoxicologice, semnificative clinic.
Inducia sau inhibiia transportorului glicoproteina-P (P-gp) al multor medicamente (MDR1 = multidrug
transporter P-glycoprotein) din enterocite, provocat de unele alimente, poate modifica biodisponibilitatea
unor medicamente, concentraia plasmatic i efectele acestora.
Exemple [55]
Suntoarea (Hypericum perforatum, St Johns wort), cunoscut ca antidepresiv n medicina tradiional,
conine compui ce pot interaciona cu medicamentele n procesul de metabolizare, ca o consecin a
proprietilor inductoare enzimatice. Astfel:
- hipericina (naftodiantron) este inductor al izoformei CYP3A4, putnd interaciona cu multe
medicamente metabolizate de aceast izoform,

; ' reducndu-le eficacitatea; exemple: blocantele canalelor de calciu ca


189
Tf
felodipina i nifedipina (efect redus antihipertensiv), ciclosporina (concentraie i efect reduse, la pacienii
cu transplant de inim); indinavir (efectul antiretroviral redus, n infecia cu HIV) etc.;
;:
- hipericina este inductor i al izoformei CYP1A2, putnd grbi biotransfor*
marea altor medicamente, cu ineficacitate terapeutic; exemple: teofilina (cu ineficien antiastmatic);
warfarina (cu ineficien anticoagulant i risc de accident trombotic) etc.;
(.
Suntoarea, prin cvercetin (flavonoid), este i inductor al transportorului glicoproteina-P (P-gp), astfel
interacionnd cu absorbia multor medicamente (de ex. cu digoxina), cu scderea concentraiei
plasmatice i efectului cardiotonic. ,
Sucul de grapefruit (administrat ase zile consecutiv, cte 200 ml), inhib (prin furanocumarinele
coninute) activitatea Cyp3A4 din enterocitele intestinului subire (cu 62%). Instalarea acestei inhibiii
enzimatice se poate manifesta prin diminuarea primului pasaj intestinal (Ei) al medicamentelor
administrate per os | metabolizate de Cyp3A4, avnd ca rezultat creterea biodisponibilitii i posibile
efecte de supradozare (exemple: amine triciclice antidepresive ca amitriptilina l imipramina;
benzodiazepine tip diazepam; blocante ale canalelor de calciu tip nifedipin i felodipin; fenotiazine
neuroleptice cum este clorpromazin; macrolide tip eritromicin i claritromicin; statine tip atorvastatin).
Revenirea la activitatea enzimatic normal se manifest dup minim 3 zile de la ncetarea administrrii
sucului de grapefruit, deoarece 71/2 de degradare a Cyp3A4 este de 8 ore. Interaciunea nu se manifest
la administrarea injectabil (de ex.: i.v.) a acestor medicamente, deoarece constituenii sucului de
grapefruit, care sunt inhibitori enzimatici Cyp3A4, nu sunt absorbii i n consecin nu afecteaz Cyp3A4
de la nivel hepatic.
Sucul de grapefruit are constitueni care inhib i alte structuri biologice, cum ' este transportorul Pglycoproteina (P-gp), modificnd absorbia multor medicamente (de ex.: ciclosporina), cu creterea
concentraiei plasmatice i incidenei efectelor adverse.
Alte alimente, ce interacioneaz cu enzimele dependente de citocromul P4S0 i n consecin cu
medicamentele biotransformate pe aceast cale, sunt: alimentele fripte, arse pe grtar sau afumate,
vegetale (broccoli, praz, ceap, varz, varz de Bruxelles, usturoi).
3.5.6.
VARIABILITATEAINTERINDIVIDUAL
N FARMACOCINETIC
%
Factorii ce induc modificri ale parametrilor farmacocinetici i profilului farmacocinetic al
medicamentelor la diferii indivizi sunt:
- starea patologic (insuficienele cilor de absorbie i eliminare, hipo- sau hiperactivitatea sistemelor

enzimatice de epurare, hipo- sau hiperproteinemia, tulburrile hemodinamice, obezitatea, edemele etc.);
- starea fiziologic particular (graviditatea, vrstele extreme);
?
bioritmurile;
190
- asocierile medicamentoase i alimentare; ! - alte substane (tutun, insecticide etc.);
u variabilitatea biologic interindividual ntr-o populaie.
' Tipurile de variabilitate biologic interindividual sunt:
- variabilitatea biologic normal de tip Gaussian;
- variabilitatea biologic anormal, determinat genetic de polimorfismul eaziinatic
3.5.6.I.
Variabilitatea biologic normal de tip Gauss
Este descris grafic prin curba frecven-distribuie, unimodal, n clopot (curba lui Gauss).
Este rezultanta manifestrii factorilor care in de organism i care difer ntr-o populaie, de la individ la
individ (activitate metabolic, funciile tisulare i ale organelor etc.).
Variabilitatea biologic normal se manifest printr-o distribuie ntre limitele a dou deviaii standard
plus sau minus (28) n jurul valorii medii a parametrului, pentru o frecven de 95% din indivizii
populaiei (a se vedea la cap. 4: punctul 4.4.4).
Procesele farmacocinetice n care se nregistreaz diferene interindividuale semnificative sunt
procesele active n care intervin substraturile organismului, aa cum sunt:
; - procesele enzimatice, n etapa de metabolizare (biotransformare);
- transportul activ prin membranele biologice, n etapele de absorbie i eliminare.
Procesele farmacocinetice pasive, ca transferul pasiv prin membranele biologice n absorbie, difuziune
i eliminare, nu variaz semnificativ ntr-o populaie.
3.5.6.2.
Variabilitatea biologic anormal
Este descris grafic, prin curbe frecven-distribuie, polimodale.
Este determinat genetic de polimorfismul enzimatic.
Variabilitatea interindividual datorat polimorfismului enzimatic determinat genetic depete
semnificativ distribuia normal de 25 n jurul valorii medii a ratei biotransformrii, descriind, astfel,
grafice polimodale.
Enzimele cu polimorfism genetic manifestat cantitativ n rata de metabolizare sunt urmtoarele:
- N-acetiltransferaza;
- pseudocolinesteraza;
_. - oxidazele microzomale hepatice.
Exemplificri de medicamente metabolizate de sistemele enzimatice polimorfe:
. . - Medicamente acetilate de N-acetiltransferaz:
izoniazida (HIN), antituberculos;

&. hidralazina, antihipertensiv;


procainamida, antiaritmic;
i ' - sulfonamide.
- Medicamente hidrolizate de pseudocolinesteraz:
.
- succinilcolina (suxametoniu), curarizant.
Distribuia bimodal a timpului de njumtim (71/2) ntr-o populaie demon: streaz o variabilitate
interindividual anormal determinat genetic prin polimorfism enzimatic. Ex. distribuia bimodal a
71/2 al Izoniazidei (HIN) ntr-p"' populaie cu tuberculoz.
Variabilitatea interindividual foarte mare a 71/2 a multor medicamente, bip. transformate de sistemele
enzimatice oxidative, se datoreaz probabil polimorfismului oxidazelor (tabelul 3.43).
Tabelul 3.43
Variabilitatea interindividual a T1/2 (de eliminare), la medicamente metabolizate de SOMH
(dup Averys, 1987)
,
Medicamente
Tl/2(h)
Antipirina
5-35
Carbamazepina
18-55
Clorpromazina
2-31
Diazepam
9-53
Dicumarol
7-74
Digitoxina
72-144
Fenilbutazona
28 -175
Fenitoina
10-42
Fenobarbital
48-144
Nortriptilina
15-90
Tolbutamid
3-25
Warfarina
15-70
3.5.7.
PROFILUL FARMACOCINETIC I CLASIFICAREA FARMACOC1NETIC A MEDICAMENTELOR
Profilul farmacocinetic al medicamentului este realizat de cinetica particular a medicamentului
respectiv, n organism.
v .
Fiecare medicament are o evoluie proprie n organism, n funcie de proprietile sale fizico-chimice, i
anume:
- structura chimic i configuraia steric;
- masa molecular;

- solubilitatea (lipo- sau hidiofilia) i coeficientul de partaj lipide/ap;


- caracterul acid sau bazic i constanta de disociere (pKa).
Clasificarea farmacocinetic a medicamentelor prezint o importan deosebit pentru completarea
clasificrii farmacodinamice.
Clasificarea medicamentelor pe baza profilului farmacocinetic este util*n dou scopuri:
u.
- extinderea sistematizrii medicamentelor n cadrul grupelor farmacoteta- peutice;
- stabilirea schemei farmacografice, corespunztor profilului farmacocinetic.
p*1
Criteriile farmacocinetice de clasificare sunt: timpul de njumtire (T1/2); coeficientul de extracie ().
c.1
3.5.7.I.
Clasificarea funcie de T1/2
Medicamentele se clasific n medicamente cu T 1/2:
, mic;
'f! V' mijlociu;
- lung;
-^foarte lung.
f 1/2 este ns un parametru farmacocinetic secundar, fiind rezultanta unor oiwese farmacocinetice
primare particulare ale medicamentului respectiv. De i.innir nu reprezint un criteriu suficient pentru o
clasificare farmacocinetic.
3.5.7.2.
Clasificarea funcie de E
Coeficientul de extracie (), al organului principal responsabil de epurarea medicamentului n
organism, reprezint parametrul farmacocinetic de baz pentru clasificarea farmacocinetic a
medicamentelor, deoarece exprim procesul primar principal ce se reflect n T1/2.
Clasificarea funcie de [ 138] se bazeaz pe trei elemente de clasificare:
natura lui ;
-valoarea lui ;
, mrimea epurrii raportat la fraciunea liber plasmatic.
3.5.72.1.
Clasificarea funcie de natura lui E
Medicamente cu epurare predominant:
renal;
hepatic;
n alte organe de epurare.
S
' .
3.5.7.2.2. Clasificarea funcie de valoarea lui E

Medicamente cu E:
-mic, E < 0,3;
-n intermediar, 0,3 < E < 0,7;
-mare, >0,7.
; . 3&7.2.2.1. Medicamente cu E mic (E< 0,3).
Implicaii farmacocinetice:
Clearance:
^ ^ - independent de debitul sanguin al organului epurator;
dependent strns de funcia organului epurator (rinichi, ficat);
193
Efectul primului pasaj hepatic este slab;
- Biodisponibilitatea absolut (F) este puin modificat n diferite circumstane.
Implicaii terapeutice:
- Efectul terapeutic al acestor medicamente este influenat sensibil de ctre toi factorii ce modific
activitatea enzimatic, aa cum sunt:
medicamente i alte substane inductoare sau inhibitoare enzimatice;
stri patologice (ca insuficienele hepatic i renal);
- Variaiile hemodinamice (de tensiune arterial i flux sanguin arteriolar) nu au influen semnificativ
asupra efectului terapeutic.
3.5.7.2J.2. Medicamente cu E mare (E > 0,7).
Implicaii farmacocinetice:
Clearance:
foarte sensibil la variaiile de debit sanguin;
puin sensibil la modificrile funciei organului de epurare (ficat, rinichi);
- Efectul primului pasaj hepatic este intens, cnd organul epurator principal este ficatul;
- Biodisponibilitatea absolut (F) este foarte variabil n diferite circumstane (cnd organul epurator
este ficatul).
Implicaii terapeutice:
- Efectul terapeutic al acestor medicamente este influenat sensibil de factorii ce produc variaii
hemodinamice, ca:
medicamente vasodilatatoare i vasoconstrictoare;
stri patologice ale aparatului cardio-vascular;
Variaiile n activitatea enzimatic nu influeneaz semnificativ.
3.S.7.3.
Clasificarea funcie de mrimea epurrii, raportat la fraciunea liber plasihatic

Medicamentele se clasific [34] n medicamente cu:


epurare restrns, E < FI;
epurare nerestrns, E> FI,
unde: E = coeficientul de extracie al organului principal de epurare;
FI = fraciunea de medicament liber n plasm.
3.5.7.3.1.
Medicamente cu epurare restrns (E < FI)
Implicaii farmacocinetice:
- Clearance-ul total ClT este dependent de procentul de form legat, n raport invers proporional;
- Clearance-ul fraciunii libere (FI) este independent de mrimea legrii de proteinele plasmatice;
T1/2 crete cu creterea fixrii proteice.
Implicaii terapeutice:
- Efectul terapeutic este puin sensibil la variaiile procentului de legare proteic sanguin, deoarece
este produs'de fracitinea liber de medicament.
T
3.5.7.3.2. Medicamente cu epurare nerestrns (E > FI)
Implicaii farmacocinetice:
- Clearance-ul fraciunii libere crete cu mrimea fraciunii legate;
- Clearance-ul total (ClT) este puin sensibil la factorii ce modific fixarea proteic plasmatic, factori
ca:
- medicamente asociate ce produc interaciuni de deplasare de pe proteine;
1
"
- stri patologice (hipoproteinemie, insuficiene hepatice);
- T1/2 descrete cu creterea fixrii proteice.
Implicaii terapeutice:
- Efectul terapeutic este sensibil la toi factorii ce modific procentul de fixare pe proteinele plasmatice.
Exemple
- Medicamente cu coeficient de extracie hepatic mic i epurare restrns: warfarina, diazepam,
izoniazida, fenilbutazona;
- Medicamente cu coeficient de extracie renal mic i epurare restrns: fu- rosemid, acetazolamida,
digoxina;
- Medicamente cu coeficient de extracie hepatic intermediar i epurare restrns sau nu: chinidina,
aspirina;
- Medicamente cu coeficient de extracie renal intermediar i epurare restrns sau nu: procainamida;
- Medicamente cu coeficient de extracie hepatic mare i epurare nerestrns: propranolol, lidocaina,
morfinomimetice (morfina, petidina, pentazocina);
- Medicamente cu coeficient de extracie renal mare i epurare nerestrns: peniciline.

3.6.
ANALIZA MATEMATIC FARMACOCINET1C. EXPRIMAREA CANTITATIV A PROCESELOR
FARMACOCINETICE
3.6.1.
TIPURI DE PROCESE CINETICE, N CADRUL FA TFT OR BIOFARMACEUTIC I FARMACOCINETIC
Fazele i etapele evoluiei medicamentelor n organism sunt o succesiune de procese cinetice, n care
procesul cu viteza cea mai mic determin viteza procesului global.
Faza biofarmaceutic i faza farmacocinetic opereaz cu cele trei tipuri de procese cinetice cunoscute:
.*- ordinul I (cinetic liniar);
- ordinul zero (cinetic neliniar);
- Michaelis-Menten (cinetic de saturaie sau combinat).
194
195

3.6.I.I.
Tipurile de procese cinetice
3.6.1.1.1.
Cinetica liniar, de ordinul I
*4
Toate procesele pasive la care particip substanele medicamentoase n or ganism, n etapele de
eliberare, dizolvare, absorbie, distribuie i excreie, sunt de ordinul I.
3.6.1.1.1.1.
Viteza procesului este dependent de concentraia
substanei i s modific n timp cu aceast concentraie. >Se exprim prin ecuaia:
.fy
dC ,
^
= -kxC, dt
unde:
k = constanta de vitez (s_I); semnul (-) nseamn c n timp scade concentraia substanei.
Conform legii descreterii proporionale, n fiecare unitate de timp va fi supus procesului aceeai
fraciune din cantitatea existent la timpul dat.
Aceast fraciune din cantitatea respectiv este constant i se numete constant de vitez a
procesului de absorbie, distribuie, eliminare.
3.6.1.1.1.2.
Reprezentarea grafic n grafic cartezian numeric este o curb concav, iar n grafic
semilogaritmic o linie dreapt (fig. 3.11, a i b) [146].
Viteza scade cu scderea concentraiei i tinde asimptotic ctre zero.

Panta = ~ k/2,303 = tg aJ2,303.


Conc.
Log conc.

3.6.I.I.2.
Cinetica neliniar, de ordinul zero
Se ntlnete rar, n evoluia medicamentului n organism.
3.6.I.I.2.I. Viteza procesului. Viteza cu care scade concentraia este inde
pendent de concentraie.
Concentraia scade cu o vitez constant, egal cu constanta de vitez de ordin zero (exprimat n
uniti de cantitate pe unitatea de timp) (fig. 3.12).

n unitatea de timp este supus procesului ntreaga cantitate de substan (i nu o fraciune).


196
1

wC
lis*i Viteza se exprim prin relaia: =- K0.
?'
3.6.1.1.2.2.
Reprezentarea grafic n grafic cartezian numeric este o dreapt, iar n grafic
semilogaritmic, o curb convex (fig. 3.13) [146].
Panta = - k = tg a
f|
V
Conc.
Log conc.

Fig. ^.12. Viteza de modificare a conFig. 3.13. Evoluia concentraiei n timp, n


cen$ei n timp, n cinetica de ordinul
cinetica de ordinul zero:
zero: vitez constant (panta zero). a - grafic numeric; b - grafic semilogaritmic.
3.6.I.I.3.
Cinetica Michaelis-Menten (de saturaie)
Teoretic este valabil pentru toate procesele de metabolizare catalizate enzi- matic i n cazul
transportului specializat prin membranele biologice, realizat cu sistejne transportoare.
. practic, ea se reduce la unul din celelalte dou tipuri de cinetic, ce reprezint de fapt cazurile
particulare ale cineticii combinate Michaelis-Menten:
n cinetica neliniar de ordinul zero - n cazurile de saturaie a sistemului activ (rar);
- cinetica liniar de ordinul I - n cazurile cnd concentraia medicamentului nu satureaz capacitatea

sistemului activ (adesea).


Sistemele enzimatice i sistemele transportoare au capacitate limitat, putnd atinge saturaia.
,3.6.1.13.1. Viteza procesului depinde de concentraie, dar i de capacitatea sistemului, putnd atinge o
vitez maxim (VW).
'Cnd concentraia substanei medicamentoase prezent n sistem depete capacitatea sistemului,
viteza cu care se schimb concentraia n timp este descris de ecuataMichaelis-Menten:
\\
dC VmxC
fW
dt Km+C'
tinde; Vm = viteza maxim a procesului;
-1 ^ - C = concentraia;
J
Km = constanta Michaelis (constant ce reprezint concentraia substanei medicamentoase, la cafe
procesul se desfoar cu o vitez egal cu 1/2 VW.)
3.6.1.13.2.
Cazuri extreme ale cineticii combinate Michaelis-Menten:
- Cnd C este mult mai mare dect Km se elimin Km de la numitor i avem formula de la cinetica de
ordin zero:
1
dC
= - Vm (viteza este maxim, de saturaie); dt
- Cnd C = Km formula se poate scrie:
dC
dt
= -1/2 V
- Cnd C este mult mai mic dect Km se elimin C de la numitor. Se noteaz: VJKm = K i apare formula de
la cinetica de ordinul I:
dC
dt
= -KxC
Cinetica de ordinul I apare dup ce concentraia a sczut mult sub capacitatea funcional a sistemului.
3.6.1.1.33. Reprezentarea grafic n grafic numeric cartezian este o cuij concav, aproape dreapt n
poriunea superioar, i n grafic semilogaritmic' o curb convex, dreapt n partea inferioar (fig. 3.14)
[146].
Conc.
Log conc.

Fig. 3.14. Evoluia concentraiei n timp, bi cinetica Michaelis-Menten: a - grafic numeric; i--* b - grafic
semilogaritmic.
Timp
3.6.I.2.

Aplicaia tipurilor de procese cinetice la evoluia medicamentelor n organism

3.6.1.2.1.
Cinetica liniar de ordinul 1
MJ
Toate procesele pasive farmacocinetice, n toate fazele i etapele farmacft- cinetice, se desfoar dup
o cinetic liniar de ordinul L Astfel, sunt:
- n faza biofarmaceutic:
eliberarea neprogramat;
dizolvarea.
^
Ecuaia Noyes-Withney exprim, viteza de dizolvare ntr-o cinetic liniar^ ,de
ordinul I: v = dC/dt =K xS(Cs-C).
, ^f 198
i, - n faza farmacocinetic difuziunea simpl i filtrarea prin membranele biologice, n etapele de:
absorbie;
,-fkh - difuziune;
v
- eliminare.
Ecuaia lui Fick exprim viteza de difuziune simpl ntr-o cinetic liniar, de ordinul I: v = dC/dt = K(C t C2).
i'.
3.6.1.2.2.
Cinetica nettniar, de ordinul zero
Cinetica neliniar de ordinul zero este rar n evoluia medicamentelor n organism.
: Ea apare n faza biofarmaceutic i n etapa de absorbie, n cazul administrrii

controlate i dirijate cu ritm constant, i anume:


. j perfuzia i.v. - cu debit de soluie constant;
a- eliberarea, dizolvarea i absorbia, din formele farmaceutice modeme, cu cedare controlat,
constant (ORQS, TTS, OCUSERT etc.); anestezia general - cu debit constant de gaze.
Cinetica de ordinul zero mai poate s apar n procesul de biotransformare a medicamentelor, catalizat
de sisteme enzimatice cu capacitate limitat; exemplu: teofiljna.
ii' ,
.
v r
3.6.I.2.3. Cinetica Michaelis-Menten (combinat)
i|'? P'
Se manifest numai n procesele farmacocinetice active din faza farmaco- pinetic, i anume:
77, Biotransformarea catalizat de sisteme enzimatice;
, q Transferul specializat prin membranele biologice, cu sisteme active de transport n etapele:
absorbie (mucoasa intestinal);
( - difuziune (bariera hemato-encefalic i placent n sensul mam -* fat);
) <r,J eliminare (biliar activ i renal, prin secreie i reabsorbia tubular X'l , activ).
petica Michaelis-Menten (combinat) atinge cinetica de saturaie, ce se desfpar cu V, i este
limitat n timp, reducndu-se de fapt la cinetica neli- nia de ordinul zero, foarte rar n cazul
medicamentelor administrate la doze terapeutice.
f. /Numai un numr mic de medicamente realizeaz, la doze terapeutice mari, concentraii care s
depeasc capacitatea sistemelor fiziologice de transport specializat i sistemelor enzimatice.
Exemple:
: / - n cazul absorbiei Fe2+, este posibil saturarea transferinei.
-; - n cazul biotransformrii, catalizat de sistemele enzimatice cu capacitate limitat, ca de exemplu
sisteme enzimatice ce metabolizeaz alcoolul (alcooldehi- drogenaza) i teofilina (hidroxilaza).
- n situaia unei inhibiii enzimatice ncruciate, produs de exemplu de un medicament care este
inhibitor enzimaic, poate fi atins cinetica de saturaie i pentru alte medicamente.
199

n cazul asociem a dou medicamente care simt eliminate prin acelai sistem de transport activ, caz n
care poate s se manifeste competiia pentnl sistemul de transport activ.
n situaia unei inhibiii enzimatice, produs de un medicament inhibitor enzi- matic, la un tratament
ndelungat cu doze mari, este posibil atingerea cineticii de saturaie, cu creterea timpului de
njumtite, apariia efectelor de supradozare i posibile repercusiuni farmacotoxicologice.
w
De asemenea, la asocierea a dou medicamente biotransformate de acelai sistem enzimatic, unul
dintre medicamente fiind inhibitor enzimatic, cinetica de saturaie poate fi extins i la medicamentul
asociat care nu este inhibitor enzimatic (inhibiie enzimatic ncruciat).
Atenie la asocierea cu medicamente inhibitoare enzimatice, ca de exemplu: cloramfenicol,
paracetamol, izoniazid, cimetidin, fenilbutazon, anticoagulante cumarinice. Asocierile cu aceste
medicamente inhibitoare enzimatice trebuie evitate sau fcute cu precauie.
Cinetica Michaelis-Menten poate fi influenat de competiia ntre doti medicamente, pentru sistemele
de transport activ. n acest caz se pot atinge uor cinetica de saturaie i viteza maxim a procesului. i.
Astfel:
%
- n etapa de eliminare renal i biliar poate aprea competiia pdntfu sistemul transportor nespecific,
cu ntrzierea excreiei tubulare sau secreiei biliare active a medicamentului i cu posibile repercusiuni
farmacotoxicologice. Atenie la asocierile de medicamente toxice hepatice, ce se secret biliar activ, aa
cum sunt rifampicina i izoniazida.
- Viteza de eliminare renal poate crete prin mpiedicarea reabsorbjiei
tubulare active a unei substane, datorit secreiei tubulare active a altei substane: De exemplu
mecanismul de aciune al medicamentelor uricozurice const de fapt n mpiedicarea reabsorbiei tubulare
active a acidului uric, deoarece uricozuricele se secret tubular activ. ,
Majoritatea sistemelor enzimatice i adapteaz activitatea funcie efe cantitatea de substrat
(medicament). Creterea cantitii de medicament determin creterea activitii enzimatice (inducie
enzimatic). Unele medicamente pot produc, la tratament ndelungat i prin creterea dozelor, o
activare a sistemelor enzimatice, semnificativ clinic, comportndu-se ca inductori enzimatici puterifiia.
Astfel sunt: fenobarbitalul, rifampicina, griseofulvina.
Inducia enzimatic i inducia enzimatic ncruciat fac ca, pdfcrtl majoritatea medicamentelor,
biotransformarea s nu ating cinetica de saturaie;i s se reduc la 6 cinetic liniar, de ordinul I.
j&Sfc'
3.6.2.
ANALIZA MATEMATIC FARMACOCINETIC. CALCULUL PARAMETRILOR FARMACOCINETICI
fitfe
Pentru analiza matematic a proceselor farmacocinetice, se utilizeaz dou^tipuri de metode:
- metoda mddelelor compartimentate (punctul 3.6.2.1);
- metoda ariei de sub curb (punctul 3.6.2.2).

200
3.6.2.I. Modele farmacocinetice compartimentate
Utilizeaz conceptul de compartiment.
j Compartimentul farmacocinetic este un sector virtual al organismului, n care Substana
medicamentoas se distribuie uniform.
Este caracterizat prin doi parametri:
, * ivolumul compartimentului - volumul de distribuie {Vd)\
, - concentraia substanei medicamentoase (C).
Cantitatea de substan medicamentoas (Q) din compartiment este:
,
Q = CxV,iaiVd=
r
Oganismul este un sistem multicompartimentat.
Totui, n farmacocinetic, se fac simplificri, considernd organismul alctuit dintr-un numr limitat de
compartimente.
Se utilizeaz modelul farmacocinetic deschis: monocompartimentat i bicom- partimentat.
'Utilizarea modelelor mono- i bicompartimentat s-a dovedit satisfctoare pentru stabilirea
farmacografiei, n practica medical clinic.
h modelul cinetic monocompartimentat se consider c organismul este un compartiment unic i
substanele medicamentoase se distribuie n Vd, omogen, simultan cu administrarea rapid i.v. (fig. 3.15
a).
n modelul bicompartimentat, se presupune c distribuia se face ntr-o anumit perioad de timp, din
compartimentul central (snge i organe foarte bogat vasculari- zatse), n compartimentul periferic sau
tisular (celelalte esuturi sau organe). Distribuia sefkce pn la stabilirea echilibrului de distribuie (fig.
3.15 b).

,Eig. 3.15. Reprezentarea schematic a cineticii n modelele compartimentate, la administrarea

intravascular:
a - model monocompartimentat; b - model bicompartimentat.
Modelele farmacocinetice mono- i bicompartimentate pot fi reprezentate prin ecuaii, crora le
corespund curbe de concentraie n funcie de timp (reprezentate n grafic numeric cartezian sau
semilogaritmic).
Evoluia m timp a concentraiei n lichidele biologice prin care este posibil J. accesul la organismul intact
(snge, urin, saliv, LCR) se descrie cu ajutorul unei ; ecuaii matematice.
Cu ct modelul compartimentat este mai complicat, ecuaia se complic i crete dificultatea rezolvrii
sale.
Modelele complicate sunt necesare doar n anumite situaii:
'
- pentru a evidenia o cinetic particular, n anumite esuturi;
- pentru substane medicamentoase cu indice terapeutic (TT) mic, ce necesit 1 scheme terapeutice
foarte riguroase; de exemplu: citostatice (indice terapeutic mai mic dect 10).
3.6.2.1.1.
Modelul monocompartimentat
Eliminarea este singurul proces ce determin scderea concentraiei, A compartimentul unic (v. fig.
3.15 a).
Procesul de eliminare din compartimentul unic se exprim matematic printr-Q; ecuaie corespunztoare
cineticii liniare de ordin I.
Ecuaia exprimat exponenial:
-Kext
-5 i
C=C0x e~
Ecuaia exprimat logaritmic:
log C = log Co - Ke x t x log e = log C0 K.
2,303
xr,
unde: C = concentraia la timpul f;
C0 = concentraia iniial (extrapolat la timpul zero);
Ke = constanta de eliminare; t = timpul.
Considernd situaia particular, n care C = 1/2 Co, ecuaia permite calculU lui K e n funcie de T 1/2
(timpul de njumtim).
Deci, dac C = 1/2 Co atunci:
^ In 2
0,693
Ke ------------------------------------ -- - Tl/2 T1/2

De unde: T1/2 = 0,693/AT*.


Reprezentarea grafic n grafic semilogaritmic este o dreapt (fig. 3.16 a). \
3.6.2.1.2.
Modelul bicompartimentat
~
Scderea concentraiei n compartimentul central se face prin dou procese:
- difuziune n compartimentul periferic;
- eliminare din compartimentul central (v. fig. 3.15 b).
log. conc
Conc.+
fig. 3.16. Cinetica n modele compartimentate, dup administrare intravascular: a - model monocompartimentat; b - model bicompartimentat.
' im.

ti/2 a tl/2p Timp


Difuziunea, din compartimentul central n compartimentul periferic, este considerat ca fiind relativ
rapid; este caracterizat prin constanta de epurare alfa (a) i T1/2 primar (al fazei alfa).
Eliminarea n compartimentul central este considerat ca fiind relativ lent; este caracterizat prin
constanta de epurare beta (p) i T1/2 secundar (al fazei beta). Concentraia scade biexponenial,
corespunztor fazei alfa i respectiv fazei
beta.
3.6.2.I.2.I.
Relaia ce exprim concentraia n compartimentul central se
poate scrie:

Cc =A i x + A% x e

unde: AI,A2 = constante proprii medicamentului respectiv;


, a, P = constante de epurare (clearance);
, a = constanta de epurare, corespunztoare procesului de difuziune (relativ T rapid);
P = constanta de epurare, corespunztoare procesului de eliminare (relativ lent);
^lfa t - timpul.
Constanta P este dat de ecuaia:
;
P = CllVd i 71/2 =
,
unde: CI = clearance;
" , Vd = volum de distribuie determinat n faza P;
\
71/2 = timpul de njumtire n faza p.
3.6.2.I.2.2.
Timpul de injumtire n modelul bicompartimentat.
Deoarece Concentraia plasmatic scade biexponenial, exist un T 1/2 primar (al fazei alfa) determinat de
viteza de difuziune i T 1/2 secundar (al fazei beta) determinat de viteza de eliminare. Prin T 1/2 plasmatic
se nelege acest T 1/2 secundar, exprimat prin formula:

71/2P=-y
ln2xV#
CI
203
Log Conc.

3.6.2.1.2.3. Reprezentarea grafic: vezi figurile 3.16 b i 3.17. n cazul medicamentelor ce se fixeaz i
se depoziteaz n organul de eliminare, n etapa de eliminare apare i o a treia faz, faza 7 de eliminare
tardiv din compartimentul profund.
Acestei faze 7 i corespunde un timp de njumtire lung.
Exemplu: aminoglicozidele (tip streptomicin) care se fixeaz n cortexul renal, n consecin, aminozidele
au doi timpi de njumtire n etapa de eliminare: T1/2 scurt (al fazei (P) = 1,5 - 2,5 ore;
T1/2 lung (al fazei 7) = 50 - 120 ore.
Faza 7 este responsabil pentru nefrotoxicitatea aminoglicozidelor. n cazul n care medicamentele se
administreaz oral, modelul compartimentai farmacocinetic se complic prin procesul de absorbie. Apare
un compartiment suplimentar, cuprinznd volumul din care se face absorbia (fig. 3.18 i 3.19).

Fig. 3.18. Curba n modelul monocompar- timentat, dup administrare extravascular.

Fig. 3.19. Curba n modelul Wcomparti- mentat dup administrare extravascular.


204
i, Cu ajutorul acestor modele compartimentate, graficelor i prin calcul matematic, se pot determina
parametrii farmacocinetici caracteristici profilului farmaco- cinetic al unei substane medicamentoase.
3.6.2.1.3.
Calculul parametrilor farmacocinetici n modelul monocompartimentat
Ecuaia modelului monocompartimentat: log C = log C0 - Ke x t x log e.
3.6.2.O.I. Calculul constantei de eliminare (Ke). Pornind de la ecuaia cinetic n modelul

monocompartimentat: log C = log C0 - Ke x t x log e La timpii fi i t2. log Ci = log C0 - Ke x fi x log e log C2 =
log C0 - Ke x t2 x log e
log C] - log C2 = -Kex log e(fi -12)
1 l0 c l0 c
Ke =
x g i- g 2
loge tx -t2
I
Dar:
log e = log 2,7 = 0,434
i
' = i = ^ =2 303 loge log
2,7 0,43
plin
K. = 2,303 X >SC.->*C2
urmare:
sau,
deoarec In C = *g=x logC, loge
e:
loge
prin
urmare: r InC] lnC2
h~{2
3.6.2.1.3.2. Calculul constantei de eliminare (Ke), funcie de timpul de njumtire (T1/2).
Cnd: C = 1/2C0, atunci:
log ~ = log C0-Kex 71/2 x log e;
log C0 - log 2 = log Co - Ke x 71/2 x log e; - log 2 = - Ke x 71/2 x log e\
Ke = ^^x-. loge H/2
205
Dar, conform formulei de transformare a logaritmilor n baz zece n logaritmi
naturali n baza e = 2,7
loglO*
deci
In B =
\nB
\oge
Prin urmare: Deci:
In 2 loge
= In 2.
= In 2 x
Dar In 2 = 0,693. Deci: Ke-

1
71/ 2 In 2
0,693
TU 2 H/2
3.6.2.L3.3. Calculul 71/2, funcie de Ke. Pornind de la ecuaiile:
K.=
In 2
TU 2
*n/2= ige=- 111 Cl Cl
h ~h
rezult:
?1 2
71/2 = -In 2*
lnCj -lnC2
Sau pornind de la ecuaia:
Ke = - 2,303 l0gCl~l0gC2
unde:
2,303 =
h ~h 1
loge
i tiind c: log B = In B x log e i ca urmare: In 2 x log e = log 2, rezult:
Deci:
71/2= - In 2 x log e
71/2 =-log 2
h ~h
logCj -logC2
h ~h
logC,-logC2
3.6.2.1.4. Ecuaiile parametrilor farmacocinetici, ntr-un model monocompartimentat
Parametrii farmacocinetici sunt:
- constanta vitezei de absorbie Ka\
- constanta vitezei de eliminare Ke\
- volumul aparent al distribuiei Vd;
ll v 8
*


ta
clearance-ul total (clearance sistemic);
clearance-ul plasmatic;
clearance-ul organului (clearance hepatic, biliar, renal);
timp de njumtire (T 1/2) biologic;
semiviaa eliminrii;
cantitatea de substan medicamentoas din organism Q;
procentul de substan medicamentoas legat de proteinele plasmatice;
concentraia plasmatic (eficient, toxic);
' - zona terapeutic a concentraiilor plasmatice.
3.6.2.I.4.I. Viteza de absorbie (Va). n difuziunea pasiv:
_ SxD(Ca-Cs)
(

t
unide1: S = suprafaa de absorbie;
D = coeficientul de difuziune;
Ca = concentraia la locul de absorbie;
5; J
C, = concentraia n snge;
E = grosimea membranei.
Formula este dedus din legea I a lui Fick: Va = Kax Ca,
SxD
unde:
Ka =
iar Ci mult mai mic dect C, deoarece compartimentul de absorbie este deschis spre compartimentul
central.
Viteza de absorbie, corespunztor pantei drepte de regresie liniar din graficul log concentraiei funcie
de timp, este:
, _ Ka _-(logCi-logC2)
'
2,303
fi-f2
iar constanta de absorbie:

Kg- 2,303 x logCl ~logc* - ln ci ~ c2


h~h
h~h
Ci i C2 se determin prin metoda rezidualelor.
3.6.2.I.4.2.
Viteza de eliminare (V*) se poate determina fcnd calculul pantei dreptei de regresie
liniar, din graficul respectiv.

Ve = Jj* = -.C^8 logC2) (panta dreptei de regresie liniar);


Ke = - 2,303 1gCi~l0gC'2 sau: Ke = InCi~lnC2> hh h~h
Pentru un medicament epurat att prin eliminare renal, ct i prin metaboliza- rea hepatic, constanta
de epurare este:
*
Ke = Ke renal + Ke hepatic = KeR + KeH.
207

3.6.2.I.4.3. Volumul aparent de distribuie (Vd) este un volum nereal (aparent) considerat a fi volumul total
de lichid din organism, n care se distribuie un medicament, n concentraie egal cu concentraia
plasmatic.
Este exprimat conform definiiei, prin raportul
,'y
unde:
D = doza administrat (mg);
C = conc. plasmatic (mg/1).
Vd real difer mult de Vd aparent calculat conform acestei ecuaii, n urmtoarele situaii:
- legarea medicamentului de proteinele plasmatice n procent mare (concentrare n plasm);
- fixare (depozitare) ntr-un esut (concentrare ntr-un esut periferic).
3.6.2.I.4.4. Timpul de njumtire biologic (plasmadc) = (T1/2) este timpul de reducere la jumtate a
concentraiei substanei medicamentoase n snge (dup ce s-a realizat echilibrul de distribuie n
organism).
El se determin corect numai n faza de eliminare 08
terminal, cnd concentraiile reprezentate la
diferite
valori ale lui t, n grafic semilogaritmic, se situeaz pe o K dreapt (fig. 3.20).
*8 =-2303
ii
in/2i
Cu ct Ke este mai mare, cu att T1/2 este mai mic(, Tl/2_ In 2 0,693 0,693x1^ .
i
Ke Ke CI
Timp
Fig. 3.20. Determinarea timpului de njumtire (71/2) n modelul monocompartimentat.
TII2 = 8,un/2= I-V1-2;
logC1-logC2
lnC]-lnC2
n modelul bicompartimentat, T 1/2 se determin n faza de eliminare din compartimentul central (faza
(3) i este: T1/2= In 2/p.
3.6.2.1.43. Clearance sau epurarea substanelor din organism (CI):
3.6.2.1.4.5.1. Clearance-ul total (ClT) este suma clearance-urilor pariale:

Clearance-ul otoi ^11 tnpioboiizufi- "i" C/e^pninore Exemplu. n epurarea prin metabolizarea hepatic i
eliminarea renal i biliar: CI = Clhepaic + Ciraci + Clhilinr Cin + Clg + Clfr Clearance-ul total (ClT)
este volumul de distribuie epurat n unitatea de timp (indiferent de cile de epurare).
Cir _ CI
T.
MV
ClT=Ke x Vd, de unde Vd =
K.
i Ke
0,693 T, J T/ CI ClT= x Vd, de unde Vd- i
TI 12
0,693
Tl>2_ 0,693 xV^ 0,693
Vd
xn/2
CI
K
208
w*
Putem exprima clearance-ul total (C7r) i n funcie de viteza de eliminare (V) j concentraia
plasmatic (Cp):
$;i '
ClT= , de unde Ve = ClTx Cp = Ke x Vd x Cp
C
p
Ke =
cP*vd
* igNf
3.6.2.1.4.5.2.Clearence-ul plasmatic (Clp) reprezint volumul de plasm din . Ut este epurat
medicamentul, n unitatea de timp.
CL-Qx ^
Ca -Cv
unde: g = fluxul sanguin; j CA = concentraia la nivel arterial;
Cv ^concentraia la nivel venos.
!' Viteza de extracie plasmatic:

*' VE=Q(CA-Cy).
cc
- -' Coeficientul de extracie: E = .
Ct
Raportat la doza de meninere (Dm): Clp =
D
unde: Dm = doza de meninere a concentraiei plasmatice staionare;
Css = concentraia plasmatic staionar n faza de echilibru (steady state).
3.6.2.I.4.5.3. Clearance-ul organului (ficat, rinichi sau alte organe) evideniaz eficiena cu care organul
respectiv epureaz plasm.
Este funcie de clearance-ul intrinsec al organului i perfuzia cu snge al organului:
Clors = Q x Clintr- .
Q+ciintr.
3,6.2.2.
Analiza farmacocinetic funcie de aria de sub curb (ASC)
*
Pentru utilizarea modelelor compartimentate este necesar un numr suficient de dae experimentale.
Cnd numrul de determinri este mic, utilizarea unui model compartimentat duce la erori.
n acest caz, se utilizeaz analiza farmacocinetic independent de un model compartimentat, bazat
pe aria de sub curba concentraiei funcie de timp (ASC).
209
Parametrii farmacocinetici independeni de model se calculeaz funcie de aria de sub curb (ASC), care
este un parametru farmacocinetic mai puin influenat de modul de lucru.
Cantitatea total de substan medicamentoas din organism este dat de integrala concentraiilor
sanguine de la timpul zero la infinit i se exprim prin aria de sub curb, total (ASC0):
ASC0 = ASC'0 + ASC,
unde: t = timpul ultimei prelevri de snge.
ntruct, n practic, numrul prelevrilor i concentraiilor sanguine determinate este limitat, ASCl0 se
calculeaz practic cu ajutorul regulii trapezelor (i este egal cu suma suprafeelor trapezelor trasate ntre
dou concentraii experimentale determinate la doi timpi succesivi) (fig. 3.21).
Conc.
Fig. 3.21. Determinarea ariei de sub curba concentraie-timp (ASC); ASC - suma ariilor trapezelor construite
sub curb.
T.

t(\
, iar ASC = , K
unde: C, = concentraia la ultima prelevare;
Ke = constanta vitezei de eliminare n modelul monocompartimentat.
Sau:
ASC
unde: C, = concentraia la ultima prel evare;
P = constanta vitezei de eliminare n modelul bicompartimentat, n faza de eliminare p.
Ecuaiile parametrilor farmacocinetici, funcie de aria de sub curb (ASC)
n funcie de aria de sub curb, se pot deduce diferii parametri farmacocinetici, pornind de la
urmtoarea formul.
Pentru administrarea intravenoas:
D
ASCly. =
Cir
210
pnde: ASC = aria de sub curb; D = doz;
ClT= clearance-ul total.
de unde:
Dar: * Deci
D ASCi v x CI, iar: CI
D
ASC,,

ClT = KexVd =
Vd =
D
ASCiv
D
, de unde ASC,.V. =
D
KexVd
ASCi v x K
i Ke =
D
n administrarea extravascular:
Cir ~
ASCivxVd
FxD ASC
unde: F = biodisponibilitatea absolut.
3.6.2.3. Cinetica de acumulare a substanelor medicamentoase pn Ia realizarea strii de echilibru
(stare staionar, stare de platou)
Medicamentele se administreaz n majoritatea cazurilor pe perioade de timp i nu n doz unic, o
singur dat.
n aceste situaii, prin acumularea substanelor medicamentoase n organism se poate atinge o stare de
echilibru, staionar, n platou (steady state), n care cantitatea de substan medicamentoas introdus
este egal cu cantitatea eliminat n unitatea de timp.
La starea de echilibru, concentraia plasmatic a substanei medicamentoase fluctueaz ntre o
concentraie maxim (CmaJi o concentraie minim (C^.), fa de concentraia medie din starea
staionar (CM).
3.6.2.3.I.
Cinetica n cazul perfuziei i.v.
n cazul perfuziei cu debit constant, nu exist fluctuaii ntre C^ i Cmin..
c =r = c
Concentraia plasmatic crete ntr-o perioad de timp egal cu 4 - 5 T 1/2, la sfritul creia se atinge
starea de echilibru. La acest moment, viteza perfuziei (K0) este egal cu viteza eliminrii (Ke):
K0 = Ke.
Viteza de perfuzare este constant i urmeaz o cinetic de ordinul zero:
K0 Css x CI = Css x Ke x Vd.
De unde:

Clr =
_ Ko
v r- 0,693 T7 l Ko = Css X J~ X Vd.
211
3.6.2.3.2.
Cinetica n condiiile dozelor unice i repetate

Parametrii strii de echilibru (stare staionar) sunt n acest caz:


- timpul necesar realizrii strii staionare (fss);
- fluctuaiile consecutive fiecrei doze;
- valoarea concentraiei n stare staionar (C).
n conformitate cu principiul strii staionare, constanta de vitez de realizare a platoului (K) este egal
cu constanta de epurare (Ke).
Starea staionar este atins dup un timp (fJS) egal cu minim 4 T1/2 (perioad care corespunde unei
epurri totale): tss = 4T 1/2. Concentraia staionar n platou poate fi dat de urmtoarea formul:
unde: Css = concentraia n stare staionar, n platou;
D = doza administrat;
F = factorul de biodisponibilitate absolut;
Vd = volumul de distribuie;
71/2 = timpul de njumtim plasmatic;
x = intervalul dintre prize.
.
C i reducerea fluctuaiilor ntre Cn. i sunt:
- direct proporionale cu D i T1/2;
- invers proporionale cu x i Vd.
Mrimea fluctuaiilor ntre C^. i Cmm. n platou este:
- direct proporional cu x;
- invers proporional cu T1/2.
i
Posibiliti farmacografice:
- micorarea intervalului ntre doze (x) la 1/2 crete nivelul concentraiei n platou Css i reduce
fluctuaiile dintre concentraia maxim (Cm,.) i minim (C^L);
- creterea dozei crete nivelul concentraiei n platou (Css), dar cresc i fluctuaiile ntre concentraiile
maxime i minime.
Pentru a realiza mai repede concentraia eficient n stare staionar, ,n anumite situaii de urgen,
este necesar s se instituie un tratament de atac, cu o doz de atac (de ncrcare), dup care se continu
cu doza de meninere (de ntreinere).
3.62,33.1.
Doza de atac (Da) este doza ce realizeaz rapid concentraia terapeutic, n stare
staionar:

D
D
Tl/2xD
CIXX KexVdxx 0,693x1^ xx
de unde:
Css = 1,44 x T1/2 x
DxF
Vdxx
3.6.2.3.3.
Cinetica n urgene
Da = Css x Vd.
4
212
;

3.6.2.33.2. Doza de meninere (Dm). Pentru meninerea n platou a nivelului


concentraiei terapeutice, trebuie s se administreze pe unitatea de timp o cantitate de medicament egal
cu cantitatea epurat. Aceast cantitate este doza de meninere (Dm):
ClTxx
'-'jj A
_
F
Rezult intervalul dintre doze (x):
T=
FXD
QH xClT
Avnd n vedere formula pentru Cs doza de atac se poate scrie: Da = 1,44x 71/2 x x Vd = 1,44 x 7*1/2 x
D
">xF
xxV.
* >' Relaia dintre Dm i Da este:
D =. D*xx'IM
1,44 XTU2
Indicele de acumulare (RAc) este dat de:
Q
1,44x71/ 2
RAC =
FxD
4
FARMACODINAMIE GENERAL

Farmacodinamia general este o ramur fundamental a farmacologiei generale, ce studiaz faza


farmacodinamic i rezultatul acestei faze: aciunea, farmacodinamic.
4.1.
ACIUNEA FARMACODINAMIC
Aciunea farmacodinamic este rezultatul contactului medicament-organism (substratul reactiv),
rezultat manifestat ca fenomen fizic, chimic, biochimic i fizio- logic, concretizat prin: modificarea unei
funcii fiziologice (n sens stimulator sau inhibitor) sau/i diminuarea sau nlturarea unei tulburri a unei
funcii fiziologice,
4.1.1.
ETAPELE FAZEI FARMACODINAMICE
Se desfoar la locul de aciune, i au ca rezultat apariia aciunii farmacO' dinamice.
Aceste etape sunt:
- legarea medicamentului (M) de substratul reactiv, respectiv de receptori (R), cu formarea
complexului MR (etap faimacocinetic, desfurat la locul de aciune);
- apariia unor modificri locale, declanate de prezena complexului MR la locul de aciune (aciunea
primar), modificri ce se traduc prin apariia efectului farmacodinamic (Ef) (etapa farmacodinamic
propriu-zis).
M + R ; MR Ef
Cele dou etape sunt posibile datorit urmtoarelor dou proprieti farmaco* dinamice:
- afinitatea pentru receptori;
5
- activitatea intrinsec a medicamentelor.
Raportat la aceste proprieti, medicamentele se clasific n: agoniti i antagoniti.
Medicamentele agoniste au afinitate i activitate intrinsec, avnd efect propriu asupra receptorilor, iar
cele antagoniste au numai afinitate, fr activitate intrinsec, producnd efecte de blocaj al receptorilor.
!
4.1.2. PARAMETRII DEFINITORII AI ACIUNE
FARMACODINAMICE
214
Sunt:
- sensul;
- selectivitatea;
II; - potena;
- eficacitatea maxim;
||| - latena;

- timpul efectului maxim;


1
durata (timpul denjumtire).
* isev

- '
4.I.2.I. Sensul aciunii farmacodinamice
j r Poate fi:
- stimulator (excitant),
, | - inhibitor (deprimant).
i *>
+;r.
4.1.2.1.1, Sensul stimulator
: ^Rezult prin stimularea unei funcii, dar i prin deprimarea unei funcii anta
goniste.
lExemple
1
' - Tahicardie i midriaz produc adrenalina (stimulator al SNV simpatic), dar
i atropin (blocant al SNV parasimpatic), deoarece SNV parasimpatic este antagonistul fiziologic al SNV
simpatic.
- ' - Efectul diuretic poate fi obinut prin ceaiuri diuretice (ce stimuleaz filtrarea glomerular a apei i a
ionului Na*) sau prin diuretice ca hidroclorotiazida, acetazblamida, furosemid (ce inhib reabsorbia
tubular activ a Na+).
4.1.2.1.2.
Sensul inhibitor
Jr f ,
'* :rV Apare prin inhibiia unei funcii sau prin stimularea excesiv a funciei respective pn la epuizarea
ei. Ex. deprimarea tonusului SNC, inclusiv a centrului respirator bulbar, apare prin deprimante SNC
(narcotice, hipnotice), dar i prin excitante SNC (cafeina, nicotin, stricnina, atropin), la doze mari
supramaximale. V, Obinerea deprimrii prin doze mari de excitante reprezint o expresie a legii AadtSchulz, care stabilete c excitanii slabi favorizeaz o aciune, excitanii medii stimuleaz, iar excitanii
puternici produc deprimarea funciei.
O alt expresie a legii clasice Amdt-Schulz este fenomenul de desensibilizare a receptorilor (reglare
down), urmat de diminuarea efectului agonistului farmacologic, ca urmare a administrrii ndelungate, n
doze mari.
* Unele medicamente pot produce stimularea unor funcii i inhibarea altor finicti. Ex. morfina deprim
centrul tusei i centrul respirator, dar stimuleaz centrul vomei.
-. Aciunea n sens stimulator sau inhibitor este mai evident pentru funciile mbdifcate de boal (hiposau hiperfuncii), dect pentru funciile normale.
Wrl
215
4.1.2.L3. Factorii determinani de care depinde sensul aciunii farmacodinamice
Sunt:
substana activ (att calitatea de structur chimic, ct i cantitatea);

substratul biologic reactiv (particularitile substratului, tipul, teritoriul, starea).


Sensul aciunii farmacodinamice este dependent att de tipul de structur chimic
(informaia structural), ct i de cantitatea de structur (doze, concentraii, cuante). Acest fenomen de
diversificare a informaiei este posibil datorit diversitii substraturilor reactive i sensibilitii lor
diferite, funcie de particularitile lor.
4.1.2.
L4. Efecte bisens
Aceeai funcie poate fi influenat n ambele sensuri (stimulator i inhibitor) de acelai medicament,
funcie de doz i teritoriu (efect bisens). Se poate vorbi deci de efecte bisens (stimulator i inhibitor)
induse de un medicament asupra aceleiai funcii fiziologice, n funcie de doz (a se vedea teoria
v
informaional 3 dozelor, la cap. 10: farmacologia informaional).
Exemple
Adrenalina, n doze mici, produce vasodilataie, prin stimularea receptorilor beta 2-adrenergici din
vasele sanguine, iar n doze medii i mari, produce vasoconstricie, prin stimularea receptorilor alfai
adrenergici din vase;
Noradrenalina i regleaz propria concentraie n fanta sinaptic adrenergic,
printr-un mecanism de feed-back pozitiv sau negativ, consecutiv stimulrii receptorilor presinaptici beta i
respectiv alfa2, n funcie de cantitatea ei n fant;
Acidul acetil-salicilic, n doze mici, este antiagregant plachetar, datorit inhibrii biosintezei TXA 2
proagregant plachetar, prin inhibarea activitii ciclooxigenazei din trombocite; n doze medii, efectul
antiagregant se anuleaz, iar n doze mari, efectul devine proagregant plachetar, ntruct este inhibat 'i
biosinteza PGI2 antiagregant plachetar, prin blocarea activitii ciclooxigenazei din endoteliul vascular.
f-'l4.1.2.2. Selectivitatea
'lS.
Este proprietatea unei substane medicamentoase de a influena un teritoriu ct nlai limitat din organism
i de a avea un numr ct mai limitat de aciuni farmacodinamice. 7, t
In farmacoterapeutica actual nu exist medicamente cu un singur efect i care acioneaz asupra unui
singur teritoriu. Majoritatea substanelor medicamentoase au un numr n de efecte, pe un teritoriu mai
mult sau mai puin larg.
^
Exemple
Acetazolamida inhib, la nivel molecular, exclusiv enzima anhidraza carbonic, dar are mai multe
efecte, deoarece acioneaz pe mai multe teritorii unde exist aceast enzim i anume: renal - efect
diuretic; gastric - efect antiulcefhs, prin inhibiia secreiei gastrice de HC1; SNC - efect inhibitor i
anticonvulsivanti
Blocantele canalelor de calciu au mai multe efecte, ntruct canalele de calciu exist n
membranele tuturor celulelor, iar ionul Ca2+ este mesagerul seciljd al informaiei la nivel celular. Astfel

blocantele canalelor de calciu sunt utilizate M


216
terapeutic drept antihipertensive, antiaritmice, antianginoase, dar exist perspectiva de a fi utilizate i
pentru alte efecte.
n general, ntr-o grup farmacodinamic, fiecare medicament acioneaz predominant asupra unui
anumit teritoriu. De ex. n grupa parasimpatomimeticelor, pdo- carpina i eserina acioneaz predominant
pe glandele secretoare salivare (efect hiper- secretor) i pe ochi (mioz), iar neostigmina i carbocolina
acioneaz predominant asupra tubului digestiv i vezicii urinare (crete tonusul musculaturii respective).
n farmacologia modern, au fost introduse serii noi de medicamente cu selectivitate pentru anumite
subtipuri de substraturi receptoare. Astfel sunt:
Antihistaminicele H2 antiulceroase (ranitidina, famotidina);
Beta2 - adrenomimeticele an ti astmatice (salbutamol, fenoterol);
Betai - adrenoliticele antihipertensive (atenolol, metoprolol); j , - Inhibitorii MAOA antidepresive
(moclobemid);
. - Inhibitorii MAOB antiparkinsoniene (selegilin);
Neuroleptice antipsihotice antagoniti 5-HT2/D2, ntr-un raport ideal de minim 10:1 (risperidon);
Antidepresive ISRS (inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei);
Antiemetice antagoniti - 5-HT3 (ondansetron).
Aciunea predominant i selectiv poate fi consecina:
realizrii unei concentraii mai mari n esutul sau organul respectiv, datorit unei afiniti
deosebite pentru componentele esutului respectiv sau unei permeabiliti crescute a membranelor
esutului respectiv;
existenei de subtipuri de receptori specifici, n anumite esuturi (ex. receptorii p2 adrenergici n
bronhiole, iar Pi n miocard).
- Pentru selectivitate, ca i pentru sensul aciunii farmacodinamice, un factor important l reprezint doza
de medicament n conformitate cu teoria informaional a dozelor (a se vedea cap. 10).
Exemplu: Acidul acetilsalicilic inhib selectiv ciclooxigenaza din diferite teritorii, funcie de doz. Astfel:
,
- la doze mici, inhib selectiv ciclooxigenaza din trombocite i biosinteza de
TXA2, avnd efect antiagregant plachetar,
iar la doze mari, inhib specific ciclooxigenaza din endoteliul vascular i biosinteza PGI 2 (efect
proagregant plachetar), precum i ciclooxigenaza din esutul inflamat i biosinteza prostaglandinelor
inflamatoare (efect antiinflamator).
Privit din punct de vedere clinic, selectivitatea este proprietatea unui medicament de a manifesta
efect benefic terapeutic, fr efecte secundare nedorite (a se veiea selectivitatea clinic la cap. 8:
farmacoterapie).

4.1.23. Potena
Potena este capacitatea unei substane de a avea activitate biologic.
Se exprim prin dozele eficace (DE). Cu ct DE sunt mai mici cu att potena este mai mare.
Pentru compararea potenei se determin raportul dozelor echiactive (doze ce produc efect egal).
Potena relativ se exprim prin raportul dozelor eficace 50% (DE):
DE50A
Fig. 4.1. Determinarea grafic a , potenei i eficacitii maxime, ,t pe curba sigmoid logaritm doz- efect:
potena = proiecia curbei >. pe abscis; eficacitatea maxim = proiecia curbei pe ordonat.
S*
Determinarea grafic a potenei se face utiliznd curba sigmoid, ce reprezint relaia doz-efect, n
grafic semilogaritmic (fig. 4.1). Potena este dat de proiecia curbei pe abscis.
4
PoA > POB fiindc DE50A < DESQB (fig. 4.2 a). Potena este dependent de:
,
- proprietile substanei, farmacocinetice i farmacodinamice (n special de
afinitatea pentru substrat, adic de nr. de receptori ocupai de substan, conform teoriei ocupaionale
Ariens);
*
- organism.
Aciunile farmacodinamice ale aceluiai medicament au potene diferite (apar la doze diferite).
Exemple: aciunile sedativ i anticonvulsivant ale fenobarbita- lului au poten mai mare dect aciunea
hipnotic; aciunea antiagregant plachetar a acidului acetilsalicilic are o poten mult mai ridicat dect
aciunea antiinfl amatoare.
S-au observat potene diferite la indivizi diferii, datorit:
.?
- polimorfismului enzimatic i biotransformrii lente sau rapide;
- reactivitii individuale.
Potena diferit a substanelor medicamentoase ce acioneaz pe acelai tip de receptori se poate
explica n cadrul teoriei ocupaionale, prin afinitile diferite pentru receptori. Astfel avem potene diferite,
dar cu aceeai eficacitate maxim; de ex. n grupa glucocorticosteroizilor antiinflamatorii.
,s.

4.I.2.4.

Eficacitatea maxim

Eficacitatea maxim (intensitatea) este capacitatea unei substane medicameQh toase de a avea
activitate biologic cu un anumit efect maxim posibil.
Se exprim prin efectul maxim (Ef max.).
Pentru compararea eficacitii maxime a substanelor medicamentoase sb determin raportul efectelor
maxime.
Determinarea grafic a eficacitii maxime se face utiliznd curba sigmoid . log. doz-efect (v. fig. 4.1).
, *Efectul maxim este dat de nlimea curbei proiectat pe ordonat.
Ef. max. A > Ef. max. B, fiindc A = agonist total, iar B = agonist parial (fig. 4.2, b).

218
Fig. 4.2. Curbele sigmoidale logaritm doz-efect pentru agoiiiti farmacologici ce acioneaz pe acelai tip
de receptori: a) cu potene diferite: PoX|> PoB, deoarece DESOCA) <
' < DEsotB); b) cu eficaciti mrime diferite: Ef. max. A > Ef. max. B, fiindc A = agonist total, B = agonist
parial.
Efect %
Efect %

a)
A
Ef. max. A B
Ef. max. B
log doz
b)
Eficacitatea maxim este dependent de:
- >v> - proprietile substanei, farmacocinetice i farmacodinamice (n special de
activitatea intrinsec, adic de numrul de receptori pe care substana i poate activa sau bloca, conform
teoriei activitii intrinseci a lui Ariens);
. % - organism.

Atingerea eficacitii maxime este limitat, la unele substane medicamentoase, de posibilitatea


apariiei efectelor adverse la doze mari.
Eficacitatea maxim diferit a substanelor medicamentoase ce acioneaz pe aceiai receptori se
explic, n afara teoriei ocupaionale, n cadrul teoriei activitii intrinseci, prin activitile intrinseci
diferite.
, Corespunztor acestei teorii, medicamentele se clasific n: r . - agoniti (totali, pariali);
/ > - antagoniti (totali, pariali).
.. Agonitii totali au activitate intrinsec maxim i provoac efect maximal.
Agonitii pariali au activitate intrinsec submaximal i efecte submaximale.
Antagonitii totali au activitatea intrinsec zero.
Exemplu: potene diferite, dar i eficaciti maxime diferite se nregistreaz n , grupa analgezicelor
morfinomimetice, care acioneaz pe receptorii i i k opioizi: morfina este agonist total i i k, pentazocina
este agonist parial k, naloxonul este antagonist total t i k.
Eficaciti maxime diferite pot s apar i la substanele medicamentoase ce acioneaz pe receptori i
locuri de aciune diferite i prin mecanisme diferite.
Exemple:
r !t
, '- analgezicele morfinomimetice (tip morfin) au eficacitate maxim mai mare dect analgezicele
antipiretice (aspirin);
-- diureticele de ans (ansa Henle), ca furosemidul, au eficacitate maxim mai
.- mare dect diureticele tiazidice (hidroclorotiazina) sau diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice
(acetazolamida), ntruct inhib cotransportul activ ' Na*/K+/Cr.
Din punct de vedere terapeutic, pentru obinerea aceluiai efect terapeutic dorit, diferenele de poten
dintre medicamente se rezolv prin folosirea de medicamente n doze diferite.
Diferenele de eficacitate maxim se rezolv numai prin utilizarea unei substane medicamentoase cu
efectul maxim dorit.
Exemplu: Diureticele tiazidice, clorotiazida i hidroclorotiazida, au dozefe echiactive/zi 1 g i respectiv
100 mg. Potena relativ este de 10 ori mai mare pentru hidroclorotiazid, dar eficacitatea lor maxim este
egal. n schimb, furosemida are doza echiactiv/zi egal cu 50 mg i potena relativ este de 20 de ori
mai mare comparativ cu clorotiazida, dar are i eficacitatea maxim mai mare dect celelalte dou
substane, fiind un diuretic de ans. Indapamid este un diuretic cu eficacitatea maxim similar tiazidelor,
dar cu poten relativ mult mai mare (de 200 de ori fa de clorotiazid, deoarece are doza echiactiv 5
mg/zi).
4.I.2.5.
Latena (Timpul de debut al efectului)
Latena este timpul scurs de la administrarea substanei medicamentoase pn la apariia efectului i
se exprim prin formula:

L = A + T + D + B,
^
unde: A = timpul de absorbie, T = timpul de transport; D = timpul de distribuie; B = timpul de apariie a
efectelor biologice (A, T, D = timpi farmacocinetici, iar B - timp farmacodinamic).
Factorii de care depinde latena sunt numeroi: calea de administrare, factori biofarmaceutici,
farmacocinetici, dar i factori farmacodinamici (mecanismul intim de aciune).
Astfel:
- n administrarea i.v., latena este mai mic: L = T + D + B, pentru c A = 0;
- Formele farmaceutice retard au latena mai mare dect formele cu eliberate rapid;
- Medicamentele legate de proteine plasmatice n procent mare au latena mai mare, pentru c T este
mai mare;
- Pentru substanele ce acioneaz prin metabolitul activ, latena este mai mare, pentru c apare i
timpul de metabolizare (M): L = A + T + D + M + B;
- Medicamentele cu mecanism indirect de aciune au latena mai mae, pentru c B este mai mare. De
ex. antidepresivele au latena de minimum dou sptmni deoarece acioneaz prin inhibarea recaptrii
neuromediatorilor (NA i/sau 5-HT), din fanta sinaptic;
- n aceeai grup farmacodinamic de medicamente, latena poate fi foarte diferit.
De ex. n grupa barbituricelor hipnotice se face o clasificare terapeutic dp laten i durat, i
anume: lung (fenobarbital); medie (ciclobarbital); ultrascurt (barbituricele narcotice ca tiopentalul i
hexobarbitalul).
^.
Cauza: profilul farmacocinetic diferit privind viteza de metabolizare, funcie de radicalii de la C5,
precum i viteza de difuziune n SNC, funcie de coeficientul de partaj L - A.
Cunoaterea latenei are importan pentru terapeutic. Astfel pentru urgene se aleg medicamente cu
perioad de laten foarte scurt i scurt.
,j,
De ex. digitoxina nu poate reprezenta un cardiotonic de urgen, n edemul pulmonar acut, deoarece
are laten lung, indiferent de calea de administrare, ca urmare a legrii de proteinele plasmatice ntr-un
procent de 95%.
'iv
* '.
4.I.2.6. Timpul efectului maxim (T ef. max.)
'*i
Este influenat de aceiai factori ca i latena. Cunoaterea este important cnd se administreaz
medicamente de urgen (cardiotonice, anticoagulante).
4.I.2.7.
Durata aciunii farmacodinamice.
Timpul de njumtire (T1/2)
. .Unul dintre parametrii cantitativi ai aciunii unui medicament, supus variabi- litii, este durata

efectului. Durata este intervalul de timp n care se menine efectul.


Factorii de care depinde durata de aciune sunt foarte numeroi:
, rr calea de administrare,
- factori biofarmaceutici, factori farmacocinetici,
factori farmacodinamici (afinitatea pentru substrat i tipul de legtur). Legtura covalent ntre
medicament i substratul reactiv determin o durat
lung 'de aciune i chiar o aciune ireversibil.
Exemple:
' - antiulceroasele inhibitoare ale secreiei gastrice, de tip omeprazol {Omeran), se fixeaz ireversibil
pe pompa de protoni;
antidepresivele IMAO neselective;
- antiparkinsonianul IMAO-B selegilina (Jumex); parasimpatomimeticele anticolinesterazice derivai
organo-fosforici se
fixeaz ireversibil pe acetilcolinesteraz.
Durata se exprim printr-un parametru farmacocinetic: timpul de njumtire n snge (T1/2) sau semiviaa de eliminare plasmatic.
Cunoaterea T1/2 este important:
' - n terapeutic pentru reglarea intervalului dintre prize, n sensul realizrii i meninerii efectului
terapeutic n stare staionar, precum i n sensul evitrii cumulrii i incidenei efectelor adverse i
toxicitii;
r n studiile cu administrare repetat, pentru stabilirea intervalului de timp dintre doze;
n studiile clinice ncruciate, pentru a calcula intervalul de timp dintre probele administrate unui
pacient.
Timpul de njumtire, fiind variabil n funcie de numeroi factori, variaz n limite mari, att n
grupele farmacodinamice, ct i ntre specii, precum i ntr-o populaie.
221
-w
Exemple de variabilitate marcat a T1/2:
- fcfite speciile animale exist diferene mari ntre T1/2 i nu se poate transpune T 1/2 de la animalele
de laborator direct la om. n consecin, la om se fac studii speciale de farmacocinetic clinic (ncepnd
cu doze mici subefcace la animal i crescnd dozele treptat). La un voluntar se studiaz o singur doz.
Sunt n general foarte mari diferene fa de oarece, care nu este folosit n studii de farmacocinetic
experimental.
- Vrsta este un factor deosebit de important, ce antreneaz o variabilitate considerabil (tabelul 4.1).
La nou-nscut i sugar: penicilina G are T 1/2 = (3 - 6) ' x T1/2 adult; cloramfenicolul are T1/2 = (5 - 20) x

T1/2 adult;
- ntr-o populaie relativ omogen: fenilbutazona (antiinflamator) prezint o va riabilitate mare a
timpului de njumtire, astfel T1/2 = 29 - 175 ore (~ 1 zi - 7 zile);
- n grupa farmacodinamic a glicozizilor cardiotonici: digitoxina are T 1/2
= 7 zile, iar digoxina are T 1/2 = 2 - 3 zile (cauze: diferena dintre procentele de legare de proteinele
plasmatice i cile diferite de epurare);
;
n grupa farmacodinamic a antidiabeticelor: clorpropamida are T 1/2 = ;
36 ore, iar tolbutamida T 1/2 = 6 ore;

- n grupa farmacodinamic a antihipertensivelor, blocante ale canalelor de calciu lente, cu structur


de dihidropiridine, nifedipina are durata de aciune de 6 - 8 ore (ritmul administrrii de 3 - 4 ori/zi), n timp
ce compuii de generaia a n-a (ca amlodipina, felodipina etc.) au durata de aciune lung de circa 24 ore
(administrare o dat/zi);
- La anurici: penicilina G are 7 1/2 = 5 x 71/2 normal; streptomicina are 30 x 71/2 normal; tetraciclin
are 10 x 71/2 normal.
De aceea, n funcie de gradul de insuficien renal (exprimat prin clearance-ul creatininei), este
necesar s se recalculeze Ke, 7 1/2, R i, n funcie de acestea,.s se stabileasc doza (D) i intervalul
dintre prize (x).
.t.
Timpul de njumtire este dat de ecuaia:
71/2 = 0,696 / Ke.
Constanta de eliminare (Ke) se gsete n nomograme, corespunztor clea rance-ului creatininei, de
insuficien renal. Se poate calcula conform cu ecuaiile:
Ke(i.r.)
Clcr(i.r.)
Clcr(n)
x Ke(n), iar TV2(i.r.) =
0,693 Ke(i.r.)
Factorul de cumulare: R = 1-2*
Intervalul relativ dintre prize: e =
T
71/2
unde: x = intervalul dintre prize, normal.
Cumularea maxim: D" = D x R,
V,
c
unde: D = doza pentru funcia renal normal.
%
Pentru antibioticele cu potenial toxic renal ridicat cum sunt aminozidele (streptomicina, kanamicina

etc.) este strict necesar recalcularea acestor constante, pentru a stabili doza, n insuficien renal.
222
f
Tabelul 4.1
Variabilitatea T1/2 a unor medicamente (ore - medie sau limite), corelat cu vrsta (dup Rang H.P. i
colab., 2003)
Nounscut
Medicament
Adult
Vrstnic
fia
termen)
Digoxina*
200
40
80
Gentamicina*
10
2
4
litiu*
120
24
48
Piazepam**
25-100
15-25
50-150
* Medicamente eliminate renal, majoritar nemetabolizate Medicamente eliminate renal, majoritar
metabolizate
l ,, Medicamentele retard (cu durat lung de aciune) au T1/2 mare.
: Calitatea retard se poate datora: i ' - formei farmaceutice;
t- structurii chimice modificate intenionat (sub form de esteri); ex: benzatinpenicilina, flupentixol
decanoat (Fluanxol dept);
- structurii chimice cu profil farmacocinetic retard; ex.: doxiciclina (76% reabsorbie tubular),
sulfametoxidiazina (96% legat de proteinele plasmatice).
Un factor major ce imprim variabilitate interindividual a T 1/2 i duratei efectului l constituie
activitatea enzimatic i polimorfismul genetic enzimatic. Variabilitatea T1/2, datorat variabilitii n
activitatea sistemelor oxidazice micro- zomale hepatice, este prezentat n tabelul 4.2.
-i
Tabelul 4.2
Variabilitatea interindividual ntr-o populaie a Tl/2,
r
la medicamente metabolizate de sistemele oxidazice CYP
~i
(dup Averys, 1987)
Medicamente
Tm
(Exemple)
(ore - limite)
Carbamazepin
18-55
Clorpromazin
2-31
Diazepam
9-53
Dicumarol
7-74

Digitoxin
Fenilbutazon
Fenitoin
Fenobarbital
Nortriptilin
Tolbutamid
Warfarin
223

72-144
28 -175
10-42
48- 144
15-90
3-25
15-70

4.1.3.
TIPURILE DE ACIUNE FARMACODINAMIC
Exist clasificri dup diferite criterii.
4.I.3.I.
Dup utilitatea terapeutic i intensitate
- Aciune farmacodinamic principal;
- Aciune farmacodinamic secundar.
Aciunea farmacodinamic principal este cea utilizat n terapeutic i n ma' :
joritatea cazurilor are poten mai mare, manifestndu-se la doze mai mici dect celelalte aciuni.
Aciunile secundare sunt nedorite pentru c genereaz efecte adverse ; secundare. De ex. la atropin,
uscciunea gurii i midriaza cu tulburarea ' acomodrii vederii pentru aproape.
Unele aciuni secundare pot fi utile terapeutic, caz n care ele devin aciuni principale. De ex. la
atropin, midriaza este utilizat n oftalmologie, pentni cercetarea fundului de ochi. '
Aciunile secundare au de obicei intensitate mai mic dect aciunea principal. Dar sunt cazuri cnd
intensitatea lor este mai mare. De ex. la atropin hiposecreia salivar este mai intens dect aciunea
antispastic.
^
4.I.3.2.
Dup modul de utilizare
- Aciune farmacodinamic general (sistemic), ce se manifest dup absorbie;
- Aciune local (topic), la locul administrrii.
'
Ex. de aciune local (topic): aciunea anestezic local (procaina, lidocaina);
aciunea antiacid (carbonatul acid de sodiu, carbonatul de calciu etc.).
4.1.33. Dup reversibilitate (durat)
- Aciune farmacodinamic reversibil (cu durat limitat);
- Aciune farmacodinamic ireversibil (cu durat nelimitat).
Majoritatea aciunilor farmacodinamice sunt reversibile.
Aciunile ireversibile sunt rare.
Exemple
- Aciunile anticolinesterazicelor derivai organofosforici; acestea sunt utilizate n glaucom, pentru
reducerea tensiunii intraoculare, cu avantajul unei durate lungi de aciune;
- Aciunea antidepresiv a IMAO neselctive;
- Aciunea antiparkinsonian de tip IMAO-B (selegilina).

4.I.3.4.
Dup mecanismul de aciune
- Aciunea farmacodinamic direct (pe receptori);
- Aciunea farmacodinamic indirect (asupra metabolismului substanelor
fiziologic active).
j
224
W;
Ex. de aciune farmacodinamic direct: adrenergicele (noradrenalin etc.) pe receptorii adrenergici;
colinergicele (acetilcolina etc.) pe receptorii colinergici.
Ex. de aciune farmacodinamic indirect: anticolinesterazicele (neostigmina . etCu) asupra enzimei
acetilcolinesteraza, enzim ce metabolizeaz neuromediatorul acetilcolina; neurosimpatoliticele (reserpina
etc.) asupra depozitelor neuromediato- rillui noradrenalin, epuizndu-le; antidepresivele inhib
transportorii activi pfesinaptici responsabili de recaptarea din fant a neuromediatorilor.
4.I.3.5.
Dup nivelul aciunii
La nivelul aparatelor i sistemelor; ex. aciunea central, periferic, cardiovascular, hormonal;
La nivel celular; ex. aciunea depolarizant sau hiperpolarizant celular;
La nivel molecular; ex. inhibiia enzimatic; aciunea de tip agonist (de activare a receptorilor)
etc.
4.I.3.6.
Dup selectivitate
Aciunea farmacodinamic selectiv (specific), asupra unui sistem fiziologic, organ, receptor sau
unui agent patogen (exemple la punctul 4.1.2.2);
Aciunea farmacodinamic neselectiv (nespecific).
J
4.I.3.7. Dup tipul de receptori
Ex. aciunea adrenergic, colinergic, dopaminergic, serotoninergic, histaminergic, glutamatergic,
GABA-ergic etc.
4.I.3.8.
Dup sensul aciunii
Stimulatoare i inhibitoare, sau

Mimetic i litic.
Ex. aciunile adrenomimetic i adrenolitic.
Medicamentele mimetice sunt agoniti ai receptorilor, iar medicamentele ,pitice sunt antagoniti ai
receptorilor.
4.I.3.9.
Dup criteriul farmacoterapeutic
, - Aciunea farmacodinamic etiotrop (cauzal);

- Aciunea farmacodinamic fziopatologic;


* Aciunea farmacodinamic simptomatic;
.! Aciunea farmacodinamic de substituie.
Aciunea farmacodinamic etiotrop (cauzal) combate cauza bolii. De ex. aciunile antimicrobian,
antimicotic, antihelmintic.
225
Acfiunea fannacodinamic fiziopatologic se adreseaz mecanismului fizio- patogenic al bolii. De ex.
aciunea cardiotonic n insuficiena cardiac, aciunea antiMpertensiv n HTA etc.
Aciunea simptomatic (patogenic) trateaz un simptom al bolii, de fapt tot pe cale fiziopatogenic. De
ex. aciunea analgezic trateaz durerea, aciunea antipiretic trateaz febra etc.
Aciunea de substituie este utilizat n deficitul unei substane endogene. De ex. vitamine, hormoni,
enzime, neuromediatori.
4.2.
FACTORII CARE INFLUENEAZ ACIUNEA FARMACODINAMIC
Factorii influeneaz faza farmacodinamic fie direct, fie ca o consecin a influenei asupra fazei
farmacocinetice.
Influena este cantitativ, dar poate fi i calitativ.
Sunt factori dependeni de:
medicament;
organism;
alte condiii;
,*
asocierea medicamentelor.
Toi aceti factori acioneaz simultan, dar cu pondere diferit n diverse condiii. Rezultanta se
manifest n efectul farmacologic i imprim variabilitatea farmacologic (pct. 4.3).
4.2.1.
FACTORII CE INFLUENEAZ ACIUNEA FARMACODINAMIC,
DEPENDENI DE MEDICAMENT
Sunt urmtorii:
factori flzico-chimici:
structura chimic;
coeficientul de partaj lipide - ap (L/A);

factori farmacocinetici (profilul farmacocinetic):


tip de distribuire;
rata absorbie/epurare;
factori farmacografici:
doza;
parametrii de securitate;
ritmul administrrii;
concentraia plasmatic;
factori farmacodinamici:
locul aciunii;

mecanismul aciunii.

226
4.2.1.1.
Factori fizico-chimici
'
4.2.1.1.1, Structura chimic. Relaii structur chimic-efect
Imprim profilul farmacocinetic, farmacodinamic i farmacotoxicologic, determinnd deci profilul
farmacologic al medicamentelor.
Structura chimic este factor determinant att pentru afinitatea la substratul receptor i poten, ct i
pentru activitatea intrinsec i eficacitatea maxim.
Toate aspectele chimice (referitoare la structura chimic) au influen:
- nucleul;
- gruprile funcionale (farmacofore): grupri accesorii i distribuitoare.
, Nucleul confer afinitatea selectiv pentru un anumit substrat, imprimnd tipul de aciune
farmacodinamic. De ex. nucleul de beta-feniletilamin este specific i semnificativ pentru receptorii
adrenergici i receptorii dopaminergici; acest nucleu se fl att n mediatorii chimici endogeni adrenergici
(noradrenalin, adrenalin) j jdopaminergici (dopamin), ct i n unele medicamente adrenergice.
Gruprile farmacofore accesorii influeneaz profilul farmacodinamic, modificnd afinitatea pentru
substrat i activitatea intrinsec.
. Exemple
- gruparea lactonic a heterozidelor cardiotonice este indispensabil aciunii cardiotonice;
- radicalul voluminos grefat la amina de pe nucleul beta-feniletilamin al adrenomimeticelor imprim
afinitatea pentru receptorii adrenergici de tip p2 i deci o aciune antiastmatic bronhodilatatoare
selectiv.
Gruprile farmacofore distribuitoare influeneaz profilul farmacocinetic, influennd distribuia n
organism, prin modificarea caracterului polar al moleculei , i a coeficientului de partaj L/A.
Exemple

- un radical metil substituit la azotul de pe nucleul barbituric formeaz derivaii barbiturici N-metilai
(ca hexobarbitalul), cu coeficient de partaj L/A ridicat i cu efect narcotic;
- - gruprile -OH fenolice sau/i alcoolice de pe nucleul beta-feniletilamin al adrenomimeticelor
determin scderea coeficientului de partaj L/A, cu scderea di- fijZjtnii prin bariera hemato-encefalic i
diminuarea efectului excitant SNC.
4.2.1.1.1.1.
Relaiile calitative structur chimic aciune farmacodinamic stabilesc structurile
chimice eseniale pentru o aciune farmacodinamic i . sunt utilizate pentru subclasificarea
medicamentelor dintr-o grup farmacodina- mic, dup structura chimic.
n general, medicamentele cu structuri chimice asemntoare (acelai nucleu) sau cu aceeai
configuraie steric (cicluri poteniale) prezint aceeai aciune farmacodinamic (v. fig. 4.3).
' " Particularitile n relaiile calitative structur chimic - aciune farmacodinamic se nscriu n
urmtoarele alternative:
- structuri chimice diferite au acelai tip de aciune farmacodinamic;
* - mici modificri, privind gruprile funcionale grefate pe nucleu, imprim mari schimbri n
aciunea farmacodinamic.
a) Structuri chimice diferite, cu acelai tip de aciune farmacodinamic
n general, structurile chimice asemntoare (cu acelai nucleu) au aceeai aciune farmacodinamic,
dar i structuri chimice foarte diferite pot avea aceeai aciune, dac posed o calitate comun i
anume:
- proprietate fizico-chimic comun;
- distribuie electronic comun;
- ciclu potenial comun;
- regleaz acelai parametru fiziologic, n acelai sens, acionnd ns mecanisme fiziologice de
reglare, diferite.
Exemple
- n grapa narcoticelor sunt structuri chimice cu nuclee foarte diferite, dar cam au aceeai proprietate
fizic, i anume coeficieni de partiie L/A foarte ridicai;
- n grupa antihipertensivelor se afl structuri chimice foarte diferite, dar care infleuneaz diferite
mecanisme fizio-patologice ale tensiunii arteriale; f
- Izosterii, avnd distribuie electronic asemntoare, au frecvent efectd farmacodinamice de acelai
tip (astfel sunt medicamentele ce conin benzen, furaiij tiofen, pirol);
Orientarea spaial poate crea cicluri poteniale, care pot explica aceeai aciune farmacodinamic, la
structuri chimice aparent diferite. Ex. grupa morfinomimeticelor (metadona, petidina, pentazocina)
prezint cicluri poteniale de tip morfin (fig. 4.3). 1

Fig. 4.3. Morfinomimetice cu cicluri poteniale de tip morfnan. b) Structuri chimice cu mici modificri
chimice i mari deosebiri farmacbModificri minime n structura chimic pot produce modificri n aciunea fr- macodinamic, uneori
foarte importante, din punct de vedere cantitativ (poteti|, efect maxim, durat), dar posibil i calitativ
(alt aciune farmacodinamic sau inversarea sensului aciunii).
Exemple
Modificrile structurale n grupa glucocorticosteroizilor influeneaz: potena i durata aciunii
terapeutice antiinflamatoare; intensitatea efectelor secundate nedorite asupra metabolismului electrolitic,
cu retenie hidrosalin; intensitatea mecanismului de feed-back negativ hipotalamo-hipofizar i gravitatea
insuficienei corticosuprarenale (tabelul 4.3).
.*
228

0,75

I O
T c
) s
(
N

0,75

Proprieti
echivalentDoze

Relaii structur chimic - aciune farmacologic, fn grupaglucocorticosteroizilor


__________________(dup V. Stroescu, 1988,1999)

-OH
-OH
-OH
-OH

-OH

' 1Cortizon J 1
onHidrocortiz
Prednison
nPrednisolo
isolonMetiipredn
onTriamcinol
zonDexameta
-OH

cs
1
i 1 <<<<<
| IH
11 o
o
c 11 I
l

aDenumire

farmacologice si terapeutice 1
antiinflamhidrosalin
Aciune Retenie
hipotalaInhibiieeAciun
SO
9 9 9 9 9
11

Os
ffi
o
9
9 9 9 9 9 9 9

SO
9 9 9 9
9

-OH

0
i
0

o
i
*
0,8
0,8
0,5

+
+
c
C
A c
A
H
H
i
N
s
4

+
+
++c A c A 4
s
s
4

o O

0
1
0
H
o

9 9
O

m
cs
cs

<

>
c0
C
O
a

8.
**3
.3
B
N
a
as
9

- n grupa chimic a barbituricelor: derivaii barbiturici au aciune hipnotic, iar derivaii tiobarbiturici
au aciune anestezic general;
- Nucleul de benzodiazepin imprim aciune tranchilizant; radicalul nitro pe nucleul de
benzodiazepin confer proprietate hipnotic, iar radicalul clr confer aciune anticonvulsivant;
- n grupa glicozizilor cardiotonici, simpla hidroxilare, n poziia 12, transform digitoxina cu durat
lung de aciune, n digoxin cu durat intermediar de aciune (fig. 4.4);
R = -H digitoxina |
R = -OH digoxin
(digitoxoza),
S
Fig. 4.4. Grupa glicozizilor cardiotonici. Radicalii farmacofori distribuitori din pozita. f 12 imprim profilele
farmacocinetice diferite ale digitoxinei i digoxinei.

- Izomerii structurali de poziie difer n privina aciunii farmacodiiiamice; de ex. la


aminobenzensulfonamide, exclusiv izomerii para au aciune antiimcrobian;
- Stereoizomerii enantiomeri optici levo sunt mai activi dect cei dextro i dect forma racemic; ex.:
1-hiosciamina este mai potent de 100 ori dect forma dextro i de 2 ori fa de forma racemic (denumit
atropin); n grupa P- adrenoliticelor, S-enantiomerii sunt de cca 100 ori mai poteni n comparaie cu Renantiomerii;
- Stereoizomerii diastereomeri geometrici prezint aciuni farmacodinamice diferite; ex.: esterii tropinei
(forma -cis, ca hiosciamina) au aciune parasimpatolitic, iar esterii pseudotropinei (forma -trans, precum
cocaina) au aciune anestezic local;
- Simpla nlocuire a radicalului metil, de la azotul din poziia 17, cu radical N-alil, transform agonitii
opioizi (morfon i oximorfon), n antagoniti opioizi (nalorfin i naloxon) (fig. 4.5).

Fig. 4.5. Grupa compuilor cu nucleu morfinan.


Radicalii farmacofori accesori de la azotul din poziia 17
>
imprim caracterul de agonist (morfina) sau antagonist al receptorilor opioizi (nalorfina).
3S1
230
4.2.1.1.1.2.
Relaiile cantitative structur chimic - aciune farmacodi- namic. Exist modele ce
coreleaz n ecuaii matematice intensitatea efectului fannacodinamic cu diferite proprieti chimice sau
fizice ale moleculelor.
Sunt cunoscute modelele urmtoare [248]:
; r Modelul Free-Wilson, bazat pe contribuia substituenilor pe nucleu (tipul
i poziia);
- Modelul Hansch, bazat pe coeficientul de partiie L/A;
- Modelul Wohl, bazat pe indicii cuantici;
-; - Modelul MTD Simon, bazat pe profilul energetic conformaional.
Aceste modele sunt utilizate n cercetarea farmacologic experimental pentru introducerea de structuri
chimice noi originale n terapeutic, deoarece permit scderea numrului de compui chimici sintetizai i
studiai farmacologic, n etapa de selecionare a compuilor optim activi.
: f i - 4.2.1.1.2. Coeficientul de partiie lipide - ap
, Coeficientul de partiie L/A este funcie de tipul, numrul i situarea pe nucleu a gruprilor chimice
hidrofobe, raportat la gruprile hidrofile (hidroxil, carbonil, carboxil etc.).
Coeficientul de partiie lipide - ap (L/A) influeneaz:
- direct, profilul farmacocinetic (tipul i volumul de distribuire);
. - indirect, profilul farmacodinamic.
Influena asupra aciunii farmadinamice este:
- cantitativ, n general (laten, durat, T1/2, T ef. max.);
; - calitativ, uneori (prezena sau absena unei aciuni farmadinamice sau
unui efect farmacotoxicologic).
" Influena calitativ a coeficientului L/A, asupra aciunii farmacologice Exemple

- Derivaii tiobarbiturici (tiopental) i derivaii barbiturici N-alchilai (hexobarbital) au un coeficient de


partiie L/A net superior barbituricelor substituite ntini la carbonul din poziia 5 (C5). Acest profil lipofil le
permite o distribuie rapidi total prin bariera hemato-encefalic i un efect deprimant SNC intens i
generalizat, de tip narcotic (anestezic general), dar de ultrascurt durat. n timp ce barbituricele
substituite doar la C5 (fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital) au numai un efect deprimant SNC de tip
hipnotic, de durat variabil, funcie de radicalul de la C5, respectiv ntre foarte lung i scurt.
- Dintre aminele simpatomimetice cu nucleu de beta-feniletilamin:
. . - au efecte nedorite secundare, stimulatoare centrale, cele ce nu posed grupri chimice
distribuitoare hidrofile (aa ca efedrina i amfetamina); ,1- - nu au acest efect stimulator SNC, sau
efectul este mai redus, aminele simpatomimetice ce posed grupri chimice distribuitoare hidroxil, 1 *
fenol i alcool (ca noradrenalina i respectiv adrenalina).
- Beta-adrenoliticele lipofile (tip propranolol) i hidrofile (tip atenolol)
prezint profiluri farmacocinetice diferite.
231
safc* *
4.2.I.2.
Factori farmacocinetici (profilul farmacocinetic)

4.2.I.2.I.
Tipul de distribuire n organism
Influeneaz latena, durata i efectul maxim al aciunii farmacodinamice. . Durata aciunii
farmacodinamice este crescut de urmtorii factori implicai n distribuire:
vr
- procentul mare de legare de proteinele plasmatice i tisulare;
- difuziunea n toate trei sectoarele hidrice;
- distribuirea selectiv ntr-un esut;
- fixarea greu reversibil de substrat.
Distribuirea selectiv ntr-un esut sau teritoriu poate determina profilul farmacodinamic.
Exemple
- Derivaii barbiturici (N-alchilai i tiobarbituricele) cu distribuire ultrarapid n SNC, de tip bifazic, au
aciune deprimant SNC, de tip narcotic;
- Griseofulvina se distribuie i se fixeaz n celulele cornoase ale pielii i de aceea este util n micoze
cutanate.
4.2.I.2.2.
Rata absorbie/epurare
Se exprim prin: raportul dintre viteza de absoibie (/) i viteza de metaboA
lizare (/*) plus viteza eliminrii (r2):
rM+rE
Acest raport influeneaz potena i durata aciunii farmacodinamice i poag avea consecine
farmacotoxicologice n ceea ce privete cumularea i apariia efectelor adverse.

O rat sczut de eliminare poate imprima un profil retard (durat lung de aciune) unei structuri
chimice medicamentoase.
Ex. Doxiciclina este o tetraciclin retard deoarece se reabsoarbe din tubjfi renali n procent mare (76%).
Corespunztor acestui profil retard chimic, ritmj raional al administrrii este o dat la 24 ore.
4.2.I.3.
Factori farmacografiri
4.2J.3.1. Doza
,CC ii '
Este cantitatea de medicament ce produce un anumit efect biologic,; Exprimarea n terapeutic: g, mg,
uniti biologice, raportate la masa corporalii global, pe kg corp sau m2 de suprafa corporal.
Exprimarea n farmacologia experimental:
- in vivo: g i mg/kg corp;
in vitro (pe organ izolat): mg/ml; g/1; conc. molare. i

232
i. < 4.2.1.3.1.1. Tipuri de doz:
,J > Dup durata efectului: i- doza/odat;
~ doza/24 ore;
t t)
- ,
- doza/o cur.
,, Dup intensitatea efectelor: s: doze eficace farmacodinamic;
f'
- doze toxice;
doze letale.
. f* Dozele eficace sunt:
7
- doza minim eficace (DE2S);
/
- doza medie eficace (DE);
doza maxim (DM).
Doze letale sunt:
doza letal minim (DL25);
doza letal medie (DL);
doza letal absolut (DLI00).
>
Dozele DE25 i DL25 produc efectul farmacodinamic i respectiv moartea, la 25% din indivizii din
colectivitate.
Dozele DE50 i DL50 produc efect i respectiv moarte, la 50% din indivizii din colectivitate.
DM este doza cea mai mare dintre dozele eficace, dar la care nu apar semne de ,,, intoxicaie.
, DL100 produce moartea la toi indivizii.
,, Zona maniabil terapeutic este intervalul dintre DE23 i DM.
DE50 exprim cantitativ potena aciunii farmacodinamice.
(r Stabilirea dozelor terapeutice (posologia) este tratat la cap. 7: farmacografia.

Clasificarea substanelor medicamentoase, funcie de poten (DE50):


cu poten mic, DE50 = 0,1 - 0,2 g/kg; 7-15 g/adult;
cu poten medie, DE50 = 2-5 mg/kg; 0,14 - 0,35 g/adult;
cu poten mare, DE5() < 0,2 mg/kg; 14-20 mg/adult.

Clasificarea substanelor medicamentoase, funcie de toxicitatea acut (DL50)


. (n administrarea per os, acut, la oarece):
toxicitate foarte mare, DL50 < 0,1 mg/kg;
,
- toxicitate mare, DL50=1 -50 mg/kg;
'
- toxicitate moderat, DL50 = 50 - 500 mg/kg;

i
- toxicitate mic, DL50 = 0,5-5 g/kg;
, - toxicitate foarte mic, DL50 > 5 g/kg.
4.2.13.12. Influena dozei asupra aciunii farmacologice. Funcie de doz, efecpl biologic variaz din
punct de vedere cantitativ i chiar calitativ.
" -j Din punct de vedere cantitativ, doza poate influena intensitatea i durata aciunii farmacodinamice.
, Relaiile cantitative doz-efect sunt prezentate la punctul 4.4.
'
_ Din punct de vedere calitativ, doza poate influena: afinitatea pentru un anumit
teritoriu sau subtip receptor, putnd determina tipul sau/i sensul aciunii farmacodinamice.
233

Relaiile calitative doz-efect pot fi fundamentate pe baza teoriei informaionale a dozelor [50].
Teoria informaional a dozelor relev faptul c informaia purtat de o structur chimic se diversific
i se multiplic i n raport de scala de doze. Diferite scale de doze pot reprezenta mesaje specifice pentru
diferite subtipuri receptoare sau pentru acelai substrat receptor situat n teritorii diferite i avnd
programe de - decodificare diferite. De ex.: acidul acetil-salicilic, n funcie de scala de dozaj, inhib
specific ciclooxigenaza din trombocite sau din endoteliul vascular, producnd efect antiagregant plachetar
la doze mici i efect proagregant plachetar la doze mari (a se vedea i cap. 10: farmacologia
informaional).
4J.13.13. Determinarea DE50 i DL50, prin metoda grafic. Se administreaz doze diferite, fiecare doz
la un lot de indivizi, i se urmrete, pentru fiecare doz, numrul de indivizi (frecvena, eventual n
procente) la care apare efectul scontat sau letalitatea. Se reprezint n grafic cartezian, semilogaritmic.
Indivizi

Fig. 4.6. Determinarea grafic a dozelor medii, eficace (DE50) i letal (DL50), pe curbele sigmoidale
logaritm doz-efect hipnotic i respectiv letal.
P
Relaia log. doz-frecven (%) are aspect de curb sigmoidal (fig. 4.6). Se determin pe grafic, pe
abscis, doza corespunztoare la o frecven de 50%.
Valorile DE50 i DL50 variaz funcie de specie i calea de administrare, pentru acelai medicament.
1

Comparaia ntre DE50 determinate per os i intravenos poate da informaii privind absorbia digestiv a
medicamentului respectiv. De ex. neostigmina are DE50 per os i i.v. n raportul minim 15:1, ntruct
absorbia digestiv este neregulat i incomplet.
4.2.1.3.2.
Parametri de securitate
4.2.13.2.1.
Indicele terapeutic (IT) este factorul relativ de securitate i se calculeaz: 1T =
DE50
Cnd IT > 10, atunci substanele medicamentoase pot fi utilizate n terapeutic, fr pericol, n dozele
eficace medii.

Cnd IT < 10, atunci substana medicamentoas, de obicei, nu se introduce n terapie; poate fi utilizat
doar cnd nu exist alte substane medicamentoase cu IT mai mare.
JPentru ca IT s fie semnificativ, trebuie s existe paralelism ntre curbele & pentru determinarea DE S0 i
DL50, ca expresie a faptului c ele reprezint modificarea aceleiai funcii (v. fig. 4.6).
t
ii, . ,
1 1.
irit- iK 1
>II
234
4.2.I.3.2.2. Factorul de securitate cert este exprimat prin raportul: -^1-.
y
M99
4J.13.23. Limita de securitate standard este exprimat prin relaia: t x 100, unde: DE99 = doza eficace
maxim.
DEgg
lU
4.2.13.2.4. /r n terapeutic se calculeaz fcnd raportul ntre doza maxim tolerat i doza minim
efectiv, ambele raportate la 50% din indivizi: T= ^^5..
y
50
4.2.I.3.3.
Ritmul administrrii
Influeneaz latena, timpul efectului maxim i durata efectului farmacodi- namic, deoarece
influeneaz:
- timpul necesar apariiei concentraiei sanguine terapeutice, n faza staionar (C);
- meninerea Css la valoarea medie, ntre C,^ i Cn^,.
h
' " Un ritm alert cu un interval prea mic ntre doze (X mic), raportat Ia timpul de njumtire (71/2), poate
determina acumularea n organism, cu efecte nedorite de shpradozare.
r' Stabilirea ritmului de administrare, la cap. 7: farmacografie.
if,*
4.2.I.3.4. Concentraiaplasmatic
f Tipurile de concentraie plasmatic, funcie de intensitatea efectului:
'T- ,' - concentraia plasmatic terapeutic;
' ' ' - concentraia plasmatic toxic;
- concentraia plasmatic letal.
Concentraiile terapeutice i toxice sunt indicate prin dou valori extreme, (Cm* i Crain), n jurul valorii
medii.
Concentraia sanguin terapeutic medie n starea de echilibru (Css) se atinge n general la 4 - 7 T1/2,
cnd se realizeaz 94 - 99% din Css.
Concentraiile eficace situate ntre Cm* i constituie aa-numita zon terapeutic, ce este asociat cu

o mare probabilitate de eficacitate terapeutic i cu O sab probabilitate de toxicitate, doz-dependente.


Zona terapeutic prezint variabilitatea corespunztoare variabilitii biologice ntr-o populaie (a se
vedea la cap. 3, punctul 3.3.1.4 i la cap. 7: farmacografie).
4.2.I.4.
Factorii farmacodinainici
Sunt:
- locul;
- mecanismele aciunii farmacodinamice.
& (A se vedea la cap. 6: Farmacodinamia fundamental, biochimic.)
f
235

Aceti factori sunt determinani pentru:


- tipul i subtipul aciunii farmacodinamice;
- efectul maxim i potena aciunii farmacodinamice.
4.2.1.4.1.
Locul aciunii farmacodinamice
Determin tipul de aciune farmacodinamic, raportat la:
- aparate i sisteme; ex. aciunea central sau periferic; simpatotrop sau para-simpatotrop;
hormonal; cardiovascular etc.;
- fineii fiziologice; ex. aciune hipnotic, hipotiroidian, vasoactiv, hipotm- siv, bronhodilatatoare,
diuretic, hiposecretoare gastric, hipoglicemiant etc.;
- nivelul celular; ex. aciune depolarizant sau hiperpolarizant etc.;
- nivel molecular; ex. aciune colinergic, adrenergic, IMAO etc.
4.2.I.4.2.
Mecanismul aciunii farmacodinamice
Determin tipul i subtipul aciunii farmacodinamice raportat la:
- substratul receptor; ex. aciune adrenotrop, colinergic sau anticolinergic* antidopaminergic,
antihistaminic etc.;
- metabolismul mediatorilor chimici endogeni; ex. aciune neurosimpatolitic,
antiacetUcolinesterazic, IMAO (inhibitoaie a monoaminoxidazei) etc. .
Eficacitatea maxim i potena sunt determinate de locul i mecanismul de aciune al medicamentului.
Exemple
- Morfinomimeticele au aciune analgezic i eficacitate superioar analgezicelor de tip antipiretic,
ntruct acioneaz i la nivelul centrilor corticali de integrare a durerii.
- Morfinomimeticele de tip morfin au eficacitate analgezic superioar morfi- nomimeticelor de tip
pentazocin, ntruct primele sunt agoniti totali ai receptorilor opioizi p i k, n timp ce ultimele sunt
agoniti pariali exclusiv ai receptorilor k.
- Antihipertensivele de tip ganglioplegic au eficacitate maxim superioar; celorlalte antihipertensive
care au locuri i mecanisme de aciune periferice, l^i nivelul sinapselor neuroefectoare.
4.2.2.
FACTORII DEPENDENI DE ORGANISM
Sunt urmtorii:
- calea de administrare;
- specia;
- rasa, etnia;
- sexul;
- tipul fiziologic:
tipul de sistem nervos;
tipul de metabolism;

tipul HLA;
starea fiziologic particular (graviditate, nou-nscut, copil, vrstnic);

236
TtlT?
$4'
* i,-starea patologic;
i , -starea sistemelor enzimatice;
,f
-starea substratului receptor.
Rezultanta factorilor ce depind de organism constituie reactivitatea individual, ce are rol determinant
asupra efectului medicamentului.
; c 4.2.2.I. Calea de administrare
* '*? Influeneaz aciunea farmacodinamic cantitativ: n privina latenei, duratei 'potenei, ca
urmare a diferenelor n procesele farmacocinetice, pe diferite ci. j)r poate influena aciunea
farmacodinamic i calitativ.
, ;; Exemple

- Sulfatul de magneziu per os este purgativ, iar injectabil este deprimant SNC;
' tr' - Procaina local este anestezic local, iar i.v este antispastic;
I r? - Lidocaina local este anestezic local, iar i.v. are aciune antiaritmic i anti- convulsivant.

4.2.2.2. Specia
Influeneaz profilul farmacocinetic n special biotransformrile i, n consecin, indirect i durata
aciunii farmacodinamice.
Poate influena i direct reactivitatea la medicamente, avnd consecine asupra potentei, eficacitii
maxime i chiar sensului aciunii farmacodinamice. De ex. morfina are aciune inhibitoare asupra SNC la
om, dar produce stimulare la oarece, cal, porc, pisic (nebunia morfinic).
1
,
4.2.2.3. Factorul etnic
Poate fi factor de variabilitate farmacocinetic (a se vedea la cap. 3, punctul 3..3.4).
Poate interveni n modificarea reactivitii farmacoterapeutice i direct prin mecanisme
farmacodinamice.
. Exemplu
Reactivitatea la efectele cardiovasculare ale beta-adrenoliticului propranolol difer la diferite rase,
descrescnd n urmtoarea ordine: chinezi, caucazieni, afro- earajbieni. Diferena are cauz
farmacodinamic (sensibilitatea diferit a receptorilor beta-adrenergici la antagoniti) i nu
farmacocinetic (chinezii tnetjolizeaz propranololul mai rapid, comparativ cu caucazienii) [216].
% 8,
4.2.2.4. Sexul
Sunt foarte puine studii concludente privind sex-diferenele n efectul faripacodinamic, totui exist

evidene privind realitatea fenomenului.


, Sexul influeneaz numai dup maturarea sexual. Existena hormonilor sexuali (aridrogeni i
estrogeni) pare a fi factorul dominant ce determin diferenele dintre sexe.
Sex-variabilitatea farmacodinamic poate fi mediat hormonal, manifes- tndu-se ca variabilitate
fenotipic.
237


Sex - variabilitate n imunologie
Evidena este indirect i se bazeaz pe incidena, mai mare la femei, a bolilor autoimune (artrita
reumatoid, lupusul eritematos sistemic, scleroza multipl). Aceast predispoziie morbid poate fi
explicat prin efectele imunologice inverse ale hormonilor sexuali, i anume: estrogenii stimuleaz
imunitatea (umoral i mediat celular), iar testosteronul are efect opus [32].,

Sex - variabilitate n efectele cardiovasculare


Riscul crescut (de minim dou ori) de a dezvolta aritmii ventriculare tip torsada vrfurilor la unele
medicamente (tabelul 4.4), este nregistrat la femei (chiar la o posologie raportat la masa corporal).
Aceste medicamente prelungesc' intervalul electrocardiografie QT. Factori favorizani sunt: hipokaliemia,
hipomag- neziemia, hipotiroidia, insuficiena cardiac congestiv, insuficiena renal.
Riscul mai mare de torsad a vrfurilor nregistrat la femei se poate explica prin intervalul QT bazai
(mediu) mai lung la femei. Lungimea intervalului QT prezint sex-variabilitate numai dup pubertate,
deoarece hormonii sexuali influeneaz activitatea canalelor de K+. Estrogenii induc un efect de downreglare asupra canalelor de potasiu, cu lungirea intervalului QT. Androgenii au efect invers, fiind
responsabili de scurtarea intervalului QT.
Tabelul 4.4
Medicamente ce induc risc crescut de torsada vrfurilor,
Ia femei, comparativ cu brbaii
>
(Mavlae Chen i colab.. 2007. adaptat dup www.torsades.org') i.
Grupa
farmacodinamic
Medicamente (exemple)
Antialergice
Astemizol (*), terfenadin
(Antihistaminice HI)
(*)
Antiaritmice
Amiodaron, chinidin,
disopiramid, ibutilid,
sotalol
Antiinfecioase
Clorochin, claritromicin,
eritromicin, pentamidin
Antipsihotice
Clorpromazin, droperidol,
(Neuroleptice)
haloperidol, pimozid,

tioridazin

*) scoase de pe pia
Efectul antiagregant plachetar mai redus i riscul mai ridicat de infarct miocardic (IM) sub profilaxie cu
acid acetilsalicilic (AAS) sunt nregistrate la femei. Aceast sex-diferen n efectul antiagregant plachetar
al AAS are o baz biochimic demonstrat de cercetri in vitro, ce au relevat rolul de mediator'l
testosteronului n inhibiia procesului de agregare plachetar realizat de AAS. Aceeai cantitate de AAS
adugat la snge de sex masculin i feminin, reduce agregarea plachetar mai intens n sngele
brbtesc [32].
Sex - variabilitate n efectele la nivel SNC
n general, femeile sunt mai sensibile la medicamente cu aciune asupra SNC. De ex.: la femei, morfina
produce o excitaie mai intens nainte de instalarea efectului inhibitor, iar efedrina produce mai frecvent
tremurturi ale extremitilor i nelinite.
238
iii
'll
4.2.2.5.
Tip fiziologic

4.2.2.5.L Tipul de sistem nervos


'
Tipul placebo reactiv
Factorii psihici (tonusul psihic, starea timic, emoia, autosugestia) pot constitui factori subiectivi ce pot
antrena apariia unui efect farmacodinamic subiectiv.
De aceea, n cercetarea efectelor farmacodinamice ale medicamentelor noi i stabilirea valorii lor
terapeutice, este obligatorie proba cu placebo.
Placebo este o substan fr efect farmacodinamic obiectiv. De ex. lactoza , per os sau ser fiziologic
parenteral.
r
Efect placebo este efectul atribuit unei substane placebo.
) f Placebo reactiv este persoana care raporteaz un efect placebo.
;
- Procentul efectelor placebo este diferit, n circumstane variate.
, v ' Nu s-a putut stabili o relaie ntre efectul placebo i gradul de inteligen sau sex.
'
_ n general, procentele mai mari de placebo reactivi sunt date de naivi i de
ncreztori i mai puin de sceptici.
' -- n opoziie cu fenomenul placebo care poate produce efecte recepionate ca pozitive de pacient,
se manifest fenomenul nocebo n care efectele sunt negative. Studii asupra mecanismelor fenomenului
placebo au evideniat existena ' obiectiv a acestui fenomen [103].
ntr-un studiu electroencefalografc cantitativ, randomizat, dublu orb, controlat . placebo, grupul tratat

cu placebo a prezentat modificri semnificative, constante i peristente n zona preffontal a creierului.


Aceste modificri nu au fost constatate nici la grupul pacienilor care au rspuns la antidepresivele active
(fluoxetin, venlafaxin), nici la cei care nu au rspuns nici la antidepresive nici la placebo. Datele sugereaz
c tratamentul placebo eficace induce schimbri n funcia cerebral, care sunt distincte de cele asociate
cu medicaia antidepresiv. Studiul demonstreaz intervenia scoarei cerebrale care, n cazul placebo,
pare dominant [273].
. Studii n domeniul terapiei durerii prin efect placebo, efectuate fie cu antagonistul opioid naloxon
[150], fie utiliznd tehnica tomografiei prin emisie de poltron [274], au permis concluzia c n terapia
durerii, efectul placebo este medit de eliberarea de opioizi endogeni.
Evaluarea clinic a efectelor farmacodinamice i faimacoterapeutice ale medicamentelor noi introduse
n terapeutic prevede, din aceste considerente, n mod special pentru medicamentele psihotrope
(tranchilizante, antidepresive), urmtoarele:
depistarea i excluderea din lotul de cercetare a indivizilor semnificativ ' placebo reactivi;
-evaluarea comparativ cu o substan placebo;
* - repartizarea indivizilor pe loturi prin metoda randomizrii (aleator);
exeperiment orb:
-M1:
_ simplu orb (bolnavul nu tie ce tratament primete);
; n _ dublu orb (bolnavul i medicul curant nu cunosc repartizarea tratamentului).
239

Tipuri psihoneuroendocrine
Tipurile psihoneuroendocrine (termen introdus de Cristea A.N., 1993) reprezint o form de exprimare a
variabilitii biologice, bazat pe distonii fiziologice psihoneuroendocrine cu predominana unui anumit
sistem endogen semnalizator.
Fiecare tipologie prezint un profil fiziologic i o predispoziie patologic, determinate de efectele
biologice specifice ale sistemului semnalizator predominant i manifest o anumit reactivitate la
medicamentele care au mecanism de aciune la nivelul respectivului sistem.
Unele dintre aceste tipologii psihoneuroendocrine se pot manifesta i comportamental, dac sistemul
semnalizator predominant prezint efecte notabile i n sfera comportamentului. Aeste tipologii sunt
cunoscute ca tipologii comportamentale.
Tipurile comportamentale studiate pn n prezent sunt urmtoarele:
tipul adrenergic A (descris de Rosenman R.H., 1980, ca fiind tipul de
lupt expus la condiii de stres i ca urmare predispus la patologie cardiovascular) [231,232];
tipul opioidergic O" (descris de Cristea A.N., 1993, ca fiind un tip comportamental protejat la stres
i cu hiposensibilitate dureroas fizic i psihic; n status bazai) [46,47];
tipul serotoninergic (descris de Borg J., 1965, 2003, ca fiind tipul corelat cu personalitatea
spiritual de tip self-transcenden) [24].
Considerm c se mai pot ncadra, n tipuri comportamentale, urmtoarele tipuri psihoneuroendocrine
neconsiderate nc i care ar trebui luate n studiu: tiptil dopaminergic i tipul cannabinoidergic.
Frecvena, n populaia relativ sntoas, a indivizilor reprezentani pentru un anumit tip
psihoneuroendocrin, este probabil n limitele cunoscute pentru variabilitatea normal gaussian.
'y
Studii experimentale, efectuate pe tipurile opioid i adrenergic, au evideniat o ncadrare n limitele
variabilitii normale gaussiene (Cristea A.N. i colab., 2005).
Studiile clinice au asociat caracteristicile de personalitate ale tipului comportamental adrenergic A, cu
o inciden semnificativ crescut a morbiditii i mortalitii prin cardiopatie ischemic, infarct miocardic
i aritmii cardiace [70, 224]. Acest tip este un responder perfect la toate efectele cardiovasculare ale beta*
adrenoliticelor [134, 135, 136].
Tipul adrenergic,,A a mai fost caracterizat prin tonusul timic pozitiv n status bazai i prin sindrom
depresiv manifestat poststres prelungit cronic [57]. Studiile , clinice au evideniat comportamentul
ciclotimie, probabil n relaie cu evoluia nivelurilor de catecolamine, precum i predispoziia morbid spre
comportament asociat depresiei bipolare, mai frecvent dect la alte tipuri (65% la tipul A) [205].
Tipurile semnalate i studiate ca fiind implicate n variabilitatea sensibilitu i reciei la durere, precum
i n variabilitatea rspunsului la medicamentele analgezice, sunt: tipul opioid O i tipul adrenergic A.
240
Tipul opioid O a fost caracterizat prin hiposensibilitate dureroas n status bazai i sindrom hiperalgic

dup stres cronic, iar tipul adrenergic A prin hipersensibilitate dureroas n statusul bazai i analgezie
endogen n stresul acut intens [56, 57],
Rezultatele cercetrilor de farmacologie experimental efectuate asupra acestor tipologii au demonstrat
variabilitatea remarcabil a efectului analgezic al medicamentelor morfinomimetice i analgeziceantipiretice, prin variaii semnificative statistic ale DE50 [58, 59].
^
4.22.5.2. Tipul de metabolism
Poate influena aciunea unor medicamente:
*. - indirect, funcie de activitatea sistemelor enzimatice i repercusiunile
asupra profilului farmacocinetic al medicamentului;
direct, n corelaie cu echilibrul glandelor endocrine.
De ex. n hipertiroidism, crescnd nevoia de oxigen a organismului, apare o excitabilitate a sistemului
nervos i n consecin hipertiroidienii prezint o rezisten relativ la narcotice i n general la
deprimantele SNC.
^
4.22.5.3. Structura imuno-genetic
Structura imuno-genetic tisular HLA (human leucocyte antigen) confer att predispoziii morbide,
ct i predispoziii farmacotoxicologice.
Exemple
HLA B27 predispune la spondilit anchilozant (peste 90% din bolnavi au antigenul HLA B27),
precum i la agranulocitoz fatal sub tratamentul cu levdmisol (cunoscut ca imunostimulator la restul
populaiei).
!
- Gena variant HLA-B*5701 a fost asociat cu reaciile de hipersensibilizare la abacavir. Abacavir
(antiretroviral, inhibitor de guanozin revers-transcriptaz, activ n infecia cu HIV) a fost utilizat n ultimul
deceniu, de peste 1 milion de pacieni infectai cu HIV. Statisticile au nregistrat la 5 - 8% dintre pacienii
de ras alb, tratai cu abacavir, reacii grave de hipersensibilizare (nsoite de febr, ra, 'simptome
gastrointestinale sau/i cu alte localizri). Relaia dintre allelele HLA-B*5701 i reaciile de
hipersensibilizare este mai puin evident la populaia neagr (din cauze nc necunoscute). La populaia
asiatic, frecvena variantei HLA-B*5701 este foarte mic [156, 157,260].
T ' 4.2.2.6. Starea fiziologic particular
4 Strile fiziologice speciale (vrste extreme, starea de graviditate, perioada menstrual) pot influena
unele aciuni farmacodinamice:
direct, printr-o reactivitate particular la unele medicamente; indirect, ca urmare a modificrii profilului
farmacocinetic (a se vedea cap. 3: farmacocinetica).
241

-SJpj
4.2.2.6.1.
Starea de graviditate
n starea de graviditate, exist o rectivitate particular la unele medicamente.
De ex. medicamentele ocitocice au efecte slabe asupra uterului negravid, iar n stare de graviditate
efectul crete atingnd valori maxime la termen.
V
4.2.2.6.2.
Vrsta
Latena, durata i intensitatea aciunilor farmacodinamice, precum i frecvena i intensitatea reaciilor
adverse pot fi mult influenate, direct sau indirect, ca o . consecin a profilului farmacocinetic diferit, la
copil i vrstnic, fa de adultul, tnr (cap 3: farmacocinetic).
Vrsta este un factor important de variabilitate intraindividual, a strii i funciei sistemelor efectoare
i ca urmare a rspunsului terapeutic, precum i a riscului evenimentelor farmacotoxicologice. Este de
reinut faptul c modificrile de status i funcie apar n corelaie cu naintarea n vrst, chiar la individul
vrstnic sntos, n absena unei patologii geriatrice (boal Alzheimer, boal Parkinson etc,). Prezentm
datele recunoscute n literatura de specialitate, n acest sens.
>
Vrst - variabilitate la nivelul SNC [3]
Modificrile fiziopatologice geriatrice ce pot fi cauze ale reactivitii particulare i reaciilor adverse
frecvente:
- cortexul prefrontal pierde progresiv n volum;
- procesele mentale sunt ncetinite;
- activarea datelor memorate este afectat, tulburarea putnd fi exacerbat n
unele cazuri pn n domeniul patologicului, genernd boala Alzheimer;
,
'
- funcia sistemului dopaminergic (via receptorilor D2) este diminuat, antrennd tulburri motorii
chiar la vrstnicul sntos, iar n domeniul patologicului se poate instaura boala Parkinson;
scderea numrului i a capacitii de legare a unor tipuri de neuroni; v
- scderea capacitii de reglare homeostatic.
Sensibilitatea geriatric particular crescut, la medicamentele deprimante SNC,
Exemple
p<
- benzodiazepinele (diazepam, nitrazepam etc.) necesit doze reduse . (corespunztor clearance-ului
metabolic redus), la vrstnicul neatins de obezitate;
- antidepresivele tipice triciclice, ct i litiul trebuie administrate n doze reduse la vrstnici
(consecin a reducerii clearance-ului metabolic, n faza I i respectiv clearance-ului renal);
- analgezicele opiode (alfentanil, fentanil) necesit doze mult reduse, la vrstnici, comparativ cu
adultul, pentru inducerea anesteziei (consecin a reducerii clearance-ului metabolic).
Astfel, dozele de fentanil i alfentanil, necesare pentru a induce acelai grad de efect, trebuie reduse cu
50% la vrstnicii peste 89 ani, comparativ cu adulii tineri

[3].
242
Vrst - variabilitate la nivelul SNV [3]
Modificrile fiziopatologice geriatrice:
~ tonusul vagal este sczut; funcia cardiovagal diminuat (proba cu atropin este mai puin
evident);
>. - funcia adrenergic (att beta-1, ct i beta-2) este deprimat; stimularea
reflex simpatic este afectat; funciile simpatice cardiace sunt alterate;
' baroreflexele sunt atenuate (tulburare manifestat n special n caz de
hipertensiune arterial sau diabet zaharat);
- hipotensiunea ortostatic accentuat (evident postprandial) i exacerbat sub tratament cu diuretice;
- homeostazia termic este tulburat.
Sensibilitatea geriatric crescut, la medicamentele deprimante SNV:
- efectul antihipertensiv al simpatoliticelor (alfa-adrenoliotice de tip prazosin) este accentuat la
vrstnici;
- hipotensiunea ortostatic exacerbat la vrstnici, sub tratamentul cu medicamente antihipertensive
alfa-adrenolitice (tip prazosin) sau cu efecte secundare alfa-adrenolitice (antidepresive tipice triciclice i
neuroleptice tipice); consecinele nedorite sunt czturile frecvente i riscul crescut de fracturi.
Vrst - variabilitate la nivelul sistemului cardiovascular [3]
Modificrile fiziopatologice geriatrice:
- ritmul cardiac este diminuat;
- masa ventriculului stng i debitul-btaie sunt crescute;
- debitul cardiac (debit-minut) este nemodificat semnificativ;
- contracia ventriculului stng este prelungit i relaxarea diastolic ntrziat (prin diminuarea intrrii
ionilor de calciu n reticulul sarcoplasmic); ntrzierea relaxrii diastolice evolueaz progresiv cu naintarea
n vrst, putnd atinge la unii btrni nivel patologic, cu simptome de insuficien cardiac congestiv
(ICC); totui, cea 40% din vrstnicii cu ICC au funcie ventricular normal;
, - rezistena vascular crete cu vrsta (datorit creterii depunerilor de colagen i diminurii relaxrii
mediate prin receptorii beta-2, i endotelial);
- - rezultanta clinic const n: tensiune sistolic crescut dispropoiional fa detehsiunea diastolic;
' - scderea numrului i afinitii receptorilor beta-adrenergici.
Sensibilitatea geriatric crescut, la medicamentele antihipertensive:
( , - eficacitatea antihipertensivelor beta-blocante este mai redus (de ex. propranolol) la vrstnici,
datorit sensibilitii sczute, generate de scderea numrului i afinitii receptorilor beta-adrenergici; dar
eficacitatea beta- bloditelor n terapia postinfarct miocardic i n insuficiena cardiac congestiv s- a

doVedit similar la vrstnici i adulii tineri;


- alfa-adrenoliticele (tip terazosin), administrate ca antihipertensive sau pentru ameliorarea reteniei
urinare n hipertrofia benign de prostat, provoac un efect 'hipotensiv mai intens, fa de adult
(consecin a stimulrii reflexe beta- adrertdrgice sczute);
243
- efectul hipertensiv al blocantelor canalelor de calciu de tip nifedipin este , nemodificat (ca urmare a
vasodilataiei arteriale ce rmne nemodificat);
- efectul deprimant asupra conducerii atrio-ventriculare al blocantelor canalelor de calciu (de tip
verapamil i diltiazem) este mai mic la btrni dect la tineri;
- eficacitatea antihipertensivelor inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (IEC) este mai
redus la btrni (posibil datorit diminurii rolului "... sistemului nenin-angiotensin-aldosteron n
reglarea tensiunii arteriale la hipertensivii vrstnici); totui IEC se dovedete un tratament mult mai efce
n tratamentul insuficienei cardiace congesive la vrstnici, dect la tineri.
Vrst - variabilitate la nivelul aparatului excretor renal [3]
Rinichiul este un organ puternic afectat de naintarea n vrst.
Modificrile fiziopatologice geriatrice:
- greutatea rinichilor scade cu vrsta (scdere cu 1/3, ntre 40 i 90 ani); scderea ncepe la nivelul
cortexului renal, fiind nsoit de reducerea numrului i mrimii neffonilor;
- filtrarea glomerular scade (cu o rat medie de cca 0,75 mL/min/an); : ; variabilitatea fenomenului
este ns extrem de mare (de la vrstnici cu rat de scdere mult mai mare i vrstnici cu rat nul);
- fluxul plasmatic renal (exprimat n clearance de p-aminohipurat) scade cu vrsta (cu 50% la
nonagenari, comparativ cu tetragenarii), mai intens dect filtrarea glomerular (exprimat prin clearance
de inulin);
- secreia tubular scade cu vrsta; rata scderii secreiei tubulare este vrst- dependent i paralel
cu cea a filtrrii glomerulare, pentru unele medicamente, dar pentru altele rata scderii secreiei tubulare
depete rata scderii filtrrii glomerulare;
- reabsorbia tubular (msurat prin reabsorbia glucozei) scade cu vrst; declinul este paralel cu cel
al filtrrii glomerulare;
- rezultanta este afectarea capacitii rinichiului de concentrare sau diluare a urinei;
- secreia renal de renin este mult redus la vrstnici (consecin hiponatremiei i a nivelului
ridicat al hormonului atrial circulant natriuretic) i ca urmare activarea bazal a sistemului reninangiotensin-aldosteron este diminuat^
Modificrile morfo-fiziologice ale rinichilor, corelate cu naintarea n vrst, au repercusiuni nu numai
farmacocinetice (scderea clearance-ului renal al medicamentelor), ci, i farmacodinamice.
Sensibilitatea geriatric crescut, la medicamente cu efecte la nivelul rinichiului

- hiponatremia indus ca efect secundar al tratamentului cu diuretice tiazidp este mai ftecvejnt i
sever, la btrni (datorit capacitii reduse de diluare urinei); efectul este redus, la utilizarea n doze
mai mici, a tiazidelor, pentru efectul antihipertensiv;
- hiperkaliemia indus, ca efect secundar al tratamentului cu antihipertensive inhibitoare de enzimei
de conversie a angiotensinei (IEC) sau antagoniti al receptorilor AT-1 ai angiotensinei, este mai marcat la
vrstnici (datorit
hipoaldosteronismului-hiporeninemic cauzat de reducerea activitii sistemului renin-angiotensinaidosteron, vrst-dependent);
- efectele secundare (ca diminuarea filtrrii glomerulare i retenia sodic) induse de antiinflamatoarele
nesteroidiene (AINS) neselective dar i selective COX-2 (ca celecoxib) sunt mai accentuate la vrstnici
(consecin a creterii dependenei rinichiului vrstnic de vasodilataia prostaglandinic, dar i a reducerii
capacitii rinichiului de concentrare a sodiului n urin).
11
Vrst - risc crescut de farmacotoxicitate [3]
Studiile clinice i experiena clinic au evideniat frecvena crescut a unor , efecte adverse toxice
grave la vrstnici. Prezentm pe cele mai frecvent descrise.

Chemoterapia anticanceroas prezint risc de toxicitate hematopoietic, crescut la vrstnici,


comparativ cu tinerii (exemple: ciclofosfamida, cisplatin, doxorubicina, mitomicina C, vincristina).
Riscul este crescut la vrstnici, datorit urmtorilor factori favorizani: posologia neredus la vrstnic
din considerente de eficacitate; anemia obinuit la btrni este un factor de risc pentru mielotoxicitate, la
asocierea cu chemoterapia mielotoxic. La vrstnicul peste 70 de ani, riscul de mielosupresie (cu anemie i
ttpmbocitopenie) este ridicat i pe parcursul chemoterapiei anticanceroase este recomandat profilaxia cu
factor de cretere hematopoietic (hematopoietic growth factor). Aceast metod profilactic reduce
manifestrile clinice ale mielosupresiei: neutropenia febril, septicemia i mortalitatea.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) neselective prezint risc de ulcer gastric, crescut la


btrni.
Un factor favorizant este reducerea nivelului prostaglandinelor citoprotectoare i ale mucoasei gastrice
(PGE2), la vrstnici.
f-(
Medicamentele ce prelungesc intervalul electrocardiografie QT au efecte
j proaritmogene exacerbate cu naintarea n vrst.
|
Teofilina ca antiastmatic de fond prezint risc de cardiotoxicitate i
neurotoxicitate, crescut la btrni.
Un factor favorizant este reducerea clearance-ului total al teofilinei, la vrstnici.
Este recomandabil evitarea preparatelor cu teofilin, pentru tratamentul de fond, la pacienii btrni.
>
Neurolepticele tipice incisive (butirofenone, fenotiazine) provoac tulburri
extrapiramidale de tip diskinezii tardive, cu inciden crescut (de 3 - 5 ori) la vrstnic, probabil prin

creterea sensibilitii, consecutive scderii numrului de neuroni dopaminergici, din nigro-striatum.

Medicamentele cu efecte secundare anticolinergice centrale (antidepresive triciclice sedative,


neuroleptice fenotiazine sedative) provoac tulburri cognitive (confuzie, dezorientare, amnezii, agitaie),
mai frecvent la vrstnici, pe fondul sensibilitii crescute generate de scderea numrului de neuroni
colinergici centrali, n septo-hipocamp.
245
4.2.2.7.
Starea patologic
Unele medicamente acioneaz numai n cazul existenei unei stri patologice. . Exemple:
antipireticele scad febra, nu i temperatura normal;
antistmaticele au efect numai n cazul unei bronhoconstricii;
cardiotonicele au efect inotrop-pozitiv evident n insuficiena cardiac;
analepticele respiratorii stimuleaz numai centrii respiratori bulbari deprimai;
tranchilizantele au efect evident dac exist o stare de hiperexcitabilitate sau anxietate.
Strile patologice fac n general organismul mai sensibil la aciunea medicamentului.
Exemple
Hipercalcemia i hipopotasemia cresc efectul i toxicitatea cardiotonicelor; Anticoagulantele de sintez, ce acioneaz prin blocarea sintezei hepatice a protrombinei, sunt
mai active n insuficiena hepatic, deoarece capacitatea de sintez a proteinelor este diminuat;
Ciroticii au o sensibilitate particular la morfin, aceasta putnd induce coma, probabil ca o
consecin a diminurii biotransformrii i epurrii hepatice;
Bolnavii uremiei au o sensibilitate crescut pentru anumite medicamente^ . putnd s prezinte
manifestri toxice, la doze mici ce nu cresc concentraia plasmatic pn la pragul toxic.
Astfel, tiopentalul poate induce narcoza la uremiei, la doze de 2 ori mai mici dect , la normali, iar
colimicina poate produce la uremiei tulburri neuropsihice grave.
Strile patologice ce pot determina modificri n profilul farmacocinetic al medicamentelor (absorbie,
metabolizare, distribuire, eliminare) pot avesa repercusiuni indirecte, de ordin cantitativ asupra aciunilor
farmacodinamice ale' . medicamentelor. Astfel sunt strile patologice ale tubului digestiv (modificrile
tranzitului intestinal, spasmul piloric), insuficiena hepatic, insuficiena renal, insuficiena cardiac,
1
febra, edemele etc. (cap. 3: farmacocinetic).
4.2.2.8.
Starea sistemelor enzimatice
Starea sistemelor enzimatice reprezint un factor important al variabilitii far- macocinetice i/sau
farmacodinamice.
Modificrile n starea sistemelor enzimatice se pot grupa n dou mari categorii:
modificri cantitative;
modificri calitative.

4.2.2.8.I. Modificarea cantitativ n starea sistemelor enzimatice


Poate fi n cele dou sensuri:
stimularea activitii enzimatice (inducie enzimatic); '
inhibiia activitii enzimatice (inhibiia enzimatic).
(A se vedea cap. 3, punctul 3.4.2.3.10)
246
Consecinele farmacologice ale proceselor de inducie i inhibiie enzimatic sunt consecine
cantitative:
farmacocinetice (modificarea vitezei de biotransformare i T 1/2);
, t - farmacodinamice (modificarea intensitii i duratei efectului);
farmacotoxicologice (efecte adverse de supradozare);
farmacoterapice (ineficienta terapeutic).
Inducia enzimatic are consecine farmacodinamice i faimacoterapeutice manifestate prin diminuarea
aciunii farmacodinamice, cu ineficien la dozele respective.
Inhibiia enzimatic are consecine farmacodinamice i farmacotoxicologice manifestate prin aciune
farmacodinamic exacerbat i efecte adverse de supradozare relativ, la doze eficiente.
/
4.22.8.2. Modificarea calitativ in starea sistemelor enzimatice
' Se datoreaz unor boli ale sistemelor enzimatice, predeterminate genetic (enzimopatii).
Deviaia de la rspunsul normal farmacodinamic, manifestat la un grup din jiopulaie afectat de o
enzimopatie, se numete idiosincrazie.
, i Idiosincraziile sunt reacii adverse la medicamente i sunt definite ca hipersensibilitate (intoleran)
congenital de grup.
n cadrul idiosincraziilor, deviaiile de aciune farmacodinamic pot fi de ordin:
cantitativ (ineficien efectului sau efecte de supradozare);
-'
- calitativ (rspuns anormal calitativ).
(A se vedea la cap. 3, punctul 3.4. 2.3.6, 3.S.6.2 i cap. 5, punctul 5.5.1.)
4.2.2.9.
Starea receptorilor
Starea receptorilor (R) reprezint un factor determinant pentru aciunea farma- codinamic, att din
punct de vedere cantitativ, ct i calitativ. Numrul total al R depinde de rata de: sintez a R;
- degradare a R.
Aceast rat se schimb dinamic, cu starea funcional a organismului.
Numrul de R liberi, disponibili la suprafaa membranei pentru legare de ctre liganzii fiziologici i
farmacologici, este reglat prin dou procese la nivelul membranei i anume:
; * - extemalizarea R la suprafaa membranei (sensibilizarea R);
\
- intemalizarea R n membran (desensibilizarea R).

Aceste procese se manifest n funcie de cantitatea de agonist inciden la nivelul R: lips de agonist i
respectiv exces de agonist.
Capacitatea de legare a R raportat la agoniti sau antagoniti depinde de concentraia unor ioni. De
ex. Na+ influeneaz capacitatea de legare a R opioizi. Astfel:
creterea concentraiei Na+ crete afinitatea pentru agoniti;
scderea concentraiei Na+ crete afinitatea pentru antagoniti.
247

m
Dar starea R poate s suporte i modificri calitative, n boli ale R.
Sintetiznd, putem grupa modificrile n starea R, n dou categorii mari:
- modificri cantitative;
- modificri calitative.
Modificarea strii R din punct de vedere cantitativ poate fi n dou sensuri:
- reglarea n sus (up-regulation);
- reglarea n jos (down-regulation).
Modificarea strii R din punct de vedere calitativ este indus de:
- boli ale sistemelor de mediatori/receptori:
boli autoimune,
boli genetice;
- substane i medicamente:
mutagene,
{,
oncogene.
R aberani pot fi indui de unele substane chimice, ntre care i medicamente cu efecte mutagene i
oncogene.
Potenial, orice tip de agonist poate avea efect oncogenic [97].
'
Modificarea acestor multipli factori (starea fiziologic, concentraia agonitilor, concentraia anumitor
ioni), ce regleaz numrul i capacitatea de legare a R, poate ini fluena i modifica aciunea
farmacodinanric, precum i efectul terapeutic.
Polimorfismul receptorilor
Studiile privind efectele clinice ale mutaiilor i polimorfismului genetic al receptorilor sunt la nceput.
1
'
De exemplu, sunt n curs studiile asupra mutaiilor receptorilor adrenergicj beta-2 n astmul bronic i
mutaiile receptorului factorului de cretere epidermic (EGFR) n tumori.
f
5v-;

4.2.2.9.I.
Modificarea cantitativ a strii receptorilor
r
i:Modificarea cantitativ a strii receptorilor se bazeaz pe procesele fiziologice * de reglare a numrului
de R, n cele dou sensuri:
- reglare up (up-regulation);
- reglare down (down-regulation).
"
422.9.1.1. Reglarea up (up-regulation) este procesul de cretere":a numrului de R, n cazul scderii

stimulrii R, ca o consecin a urmtoarelor situaii:'


scderea concentraiei ligandului fiziologic;
_
- blocarea R cu antagoniti competitivi, farmacologici;
- denervarea.
.,v.. n aceste situaii, creterea numrului de R
liberi, disponibili pentru legare CU
ligandul fiziologic (sensibilizarea R), se produce prin urmtoarele procese:
- ncetinirea procesului de degradare a R i/sau
- extemalizarea R la suprafaa membranei.
s
248
_
4.2.2.9.I.2. Reglarea down (down-regulation) este procesul de scdere a
numrului de R, n cazul creterii stimulrii R, ca o consecin a urmtoarei situaii: concentraiei mari de
agoniti fiziologici sau farmacologici.
n aceast situaie scderea numrului de R liberi, disponibili pentru legare cu agonistul
(desensibilizarea R), se produce prin urmtoarele procese:
;? - accelerarea procesului de degradare a R i/sau
Vv - intemalizarea R ui membran (msur de protecie la agresiunea agonitilor).
J, ' 4.2.2.9.13. Hetero-reglarea up sau down a R. Densitatea unor R poate
- jfi influenat i modificat de hormoni cu efecte indirecte asupra sistemului respectiv receptor (tabelul
4.5).
M11
Tabelul 4.5
Exemple de hetero- reglare up" i down"
Sensul
modificrii nr.
Hormonii
R afectai
R
Estrogeni
R oxitocinici
t
Progesteron
R oxitocinici
l
Hormoni
R PI-adrenergici
t
tiroidieni
(din miocard)
t = crete; 1= scade.
Aceast heteroreglare este posibil datorit modificrii sensibilitii esuturilor respective la agonitii
fiziologici, sub aciunea hormonilor.
4.2.2.9.I.4. Consecinele farmacologice ale proceselor de reglare up i down sunt:
farmacodinamice;

farmacotoxicologice.
* Consecinele farmacodinamice, manifestate prin modificri n intensitatea i durata efectului, se
nregistreaz cnd procesele de reglare a numrului de R (up- i down- reglare) se desfoar n limite
normale fiziologice de reglaj.
Consecinele farmacotoxicologice se nregistreaz cnd procesele de reglare a numrului de R (up- i
down- reglare) sunt solicitate la extrem.
n acest caz, se manifest efectele adverse ale medicamentelor, de tip:
, - efect rebound i sindrom de abstinen (reacii de up- reglare);
- toleran (reacie down- reglare), , . (A se vedea cap. 5: farmacotoxicologie.)
Tolerana este un fenomen cu repercusiuni majore farmacodinamice i farmacoterapeutice i anume:
. - modificarea relaiei doz-efect famacodinamic;
V - diminuarea treptat a eficacitii medicamentului.
Multe medicamente de tip agonist produc toleran cronic (obinuin) atunci cnd sunt administrate
n doze eficace mari timp ndelungat. Altele pot induce toleran acut (tahifilaxie), atunci cnd sunt
administrate frecvent. De ex. antiastmaticele P-adrenomimetice sub form de aerosoli.
249
amts&tmis
4.2.2.9.2.
Modificarea calitativ a strii receptorilor (Elemente de farmacogenetic)
Funcionarea normal a R i efectele farmacologice la nivelul R pot fi modifi- cate calitativ, de boli ale
sistemelor de mediatori/receptori, i anume:
- boli autoimune;
- boli genetice [97].
4.2.2.9.2.1.
Boli autoimune ale receptorilor. Exemple de boli autoimune la nivelul R:
- miastenia gravis;
- diabetul zaharat, insulino-rezistent;
- boala Graves.
4.2.2.9.2.1.
L Miastenia gravis. Autoanticorpi direcionai ctre R colinergici din placa motorie
blocheaz legarea agonistului fizologic (acetilcolina) i dezvolt astenia muscular grav.
La indivizii afectai, medicamentele curarizante, n doze eficace normale, pot t fi fatale. r
4.2.2.9.2.1.2. Diabetul zaharat, insulino-rezistent. Autoanticorpii pentru R insulinici mpiedic legarea
insulinei de R.
La indivizii afectai insulina nu este eficace n tratamentul acut.
4.2.2.9.2.1.3. Boala Graves. Autoanticorpii formai contra R tirotropinei se comport ca agoniti,
stimulnd R.
Rezultatul este creterea producerii de hormoni tiroidieni. Este afectat efectul medicamentelor

antitiroidiene.
4.2.2.9.2.2.
Boli genetice ale receptorilor. Exemple de boli datorate
defectelor ereditare ale R:
- hipercolesterolemia ereditar;
- feminizarea ftului masculin;
- endocrinopatii generalizate, ereditare;
- hipertermia malign.
4.2.2.9.2.2.I.
Hipercolesterolemia ereditar este cauzat de
defectul ereditar al R pentru LDL (low density lipoprotein). ,,
Indivizii afectai sunt rezisteni la hipocolesterolemiante.
42.2.9.2.2.2. Feminizarea ftului masculin. Boala se datoreaz unui defectai
cromozomului X, se dezvolt prenatal i implic R pentru dihidrotestosteron. Rezultatul este feminizarea
nou-nscutului masculin.
/
Copilul afectat rmne rezistent la terapia cu medicamentele androgene. M
4.2 2.9.2.2.3. Endocrinopatii generalizate, ereditare. Afectarea unei verigi de cuplare comune n mai
multe sisteme receptor-efector, aa cum este proteina 6 stimulatoare (Gs), poate cauza endocrinopatii
generalizate.
250
Proteina Gs este veriga care activeaz adenilciclaza n toate celulele. A Deficiena heterozigot fa
proteina Gs cauzeaz multiple tulburri endocrine, x Boala este numit pseudohipoparatiioidism tip 1 a
[97].

11 Deficiena homozigot n proteina Gs este prezumtiv letal.


La indivizii cu sisteme receptor-efector aberante sau ectopice, datorit proteinei Gs, medicamentele ce
acioneaz la nivelul acestor sisteme pot produce rspunsuri modificate fa de normal.
*'J 4.2.2.9.2.2A. Hipertermia malign este o reacie idiosincrazic metabolic; este cauzat de o anomalie
a canalelor de Ca2+ din reticulul sarcoplasmic al celulei musculare striate (receptorul rianodin).
Este declanat de medicamente ca de ex.: suxametoniu (curarizant), mestezice generale inhalaorii,
antipsihotice.
; Clinic se manifest cu temperatur crescut necontrolat i rigiditate muscular. '' r * Frecvena n
populaie este de 1/20.000.
' 4.2.3. FACTORII DEPENDENI DE MEDIU I DE ALTE CONDIII
C;' Sunt urmtorii:
- alimentaia;
- factorii de mediu natural:
temperatura ambiant,

1 - lumina i zgomotul,
altitudinea i presiunea;
- viaa social;
- stresul;
- momentul administrrii raportat la:
timpul meselor,
bioritmuri (elemente de cronofarmacologie).
Factorul bioritmuri este tratat separat la punctul 4.2.4.
4.2.3.I. Alimentaia
Alimentaia poate influena aciunea farmacodinamic a medicamentelor, ca o consecin a
modificrilor pe care le poate produce n farmacocinetica acestora. Astfel:
. - Diferitele regimuri alimentare, deficitul alimentar, inaniia pot influena activitatea enzimelor
microzomale hepatice;
- Excesul anumitor alimente bazice (lapte, vegetale cu excepia cerealelor) sau acide (came, grsime,
finoase, cereale) influeneaz echilibrul acido-bazic al organismului.
- Unele componente ale alimentaiei pot interaciona cu unele medicamente, prin mecanisme
farmacodinamice.
251
- Tiramina (din banane, brnzeturi fermentate, ficat, pete, soia, cafea, ciocolat, bere, vin rou), la
asociere cu antidepresive IMAO ireversibile, clasice, poate provoca crize de hipertensiune arterial, efect
advers cunoscut ca efectul brnzei (,,cheese-efect);
- Vitamina K, n cantitate ridicat n unele alimente (ficat i legume cu frunze verzi ca spanac, varz),
la asociere cu anticoagulante cumarinice antagonizeaz efectul acestora, prin antagonism biologic de tip
antimetabolit, putnd facilita accidente de tip trombotic (infarct de miocard, accident ischemic cerebral).
4.2.3.2. Momentul optim al administrrii per os, raportat la mese
Exist un timp optim de administrare pentru fiecare medicament, care trebuie cunoscut i respectat
pentru obinerea unei eficiene terapeutice crescute i evitarea apariiei efectelor adverse. Acest moment
influeneaz absorbia i n consecin aciunea farmacodinamic sistemic, dar i aciunea local.
n general, dac nu exist alt recomandare, este preferabil ca medicamentele s fie administrate pe
stomacul gol (1 or nainte sau 3 ore dup mas), pentru a fa voriza absorbia i biodisponibilitatea i a
mpiedica eventualele interaciuni nedorite ntre medicamente i alimente.
Cteva grupe farmacodinamice de medicamente au indicaii precise pentru momentul administrrii, per
os, raportat la mese.
Exemple

Medicamentele administrate dimineaa, nainte de mas cu 30 minute:


- Purgative;
- Antihelmintice;
- Diuretice.
Medicamente administrate nainte de mese cu 30 minute:
- Anorexigene;
- Orexigene;
- Stimulatoarele secreiei gastrice;
- Hipoglicemiante.
Medicamente administrate n timpul sau imediat dup mese:
- Substituenii secreiei gastrice (acid clorhidric i pepsin);
- Iritante ale mucoaselor (antiinflamatoare, acid acetil-salicilic, sruri de fieri! sruri de potasiu,
digitalice, teofilin i aminofilin, reserpin, corticosteroizi). b
Medicamente administrate la 30 - 60 minute dup mas:
Antiacide;
- Hipocolesterfilemiante;
- Coleretice rcolecistokinetice.
252
4.2.3.3.
Factori de mediu natural i social
ir
4.2.3.3.1.
Temperatura ambiant
1
Influeneaz procesele farmacocinetice i indirect aciunea farmacodinamic. . Astfel: cnd
temperatura este ridicat, scad procesele metabolice i biotransformrile medicamentelor, crete
permeabilitatea tisular cu difuziunea tisular a medicamentelor, consecina fiind creterea duratei i
intensitii aciunii medicamentelor.
4.23.3.2.
Lumina
; Lumina puternic are efecte stimulatoare asupra SNC, accentund efectele medicamentelor excitante
SNC i diminund pe cele ale deprimantelor. n acelai Sens acioneaz i zgomotul.
4.2.3.33. Altitudinea
La altitudini mari, presiunea barometric este sczut, ceea ce determin diminuarea capacitii
organismului de a metaboliza medicamentele, cu consecine asupra aciunii farmacodinamice.
De asemenea, la altitudini mari, datorit hipoxiei, pragul durerii scade, scznd astfel i potena
analgezicelor.
n schimb suprapresiunea ridic pragul durerii, fenomen utilizat n anestezia hiperbar.

4.233.4.
Viaa social i stresul
Este cunoscut, att la animal, ct i la om, efectul de grup" (de aglomeraie) cte, prin exacerbarea
stresului, poteneaz efectul medicamentelor excitante i anxiogene i diminueaz efectul inhibitoarelor.
V. De asemenea, stresul i anxietatea pot determina:
- creterea secreiei de hormon antidiuretic cu consecine asupra echilibrului hidroelectrolitic i
farmacocineticii;
- , tV. - hiperventilaie pulomonar cu alcaloz gazoas i consecine farmacocinetice.
*^
4.2.4. BIORTTMURILE
(ELEMENTE DE CRONOFARMACOLOGIE)
.W'
Bioritmurile reprezint evoluia ritmic a funciilor biologice. Exist un ceas biologic i prin urmare o
cronobiologie, iar legat de aceasta o cronofarmacologie.
" Ritmurile biologice:
>}&}{'- sunt predeterminate genetic (ceasul biologic); lr, - sunt influenate i modulate de factorii
mediului (time-trigger).
253

Glanda pineal (epifiza) este considerat a fi orologiul biologic al creierului. Melatonina, hormonul
secretat de glanda pineal, exclusiv noaptea, genereaz ritmul veghe-somn.
Ritmurile biologice se manifest n organismul uman la fiecare nivel funcional, de la cel molecular la cel
al ntregului organism.
'
4.2.4.I.
Tipuri de bioritm
Dup frecven i durat, sunt bioritmuri:
cu frecven nalt i durat pn la 30 minute; ~ ?
- cu frecven medie i durat pn la trei zile; ex.: ritmurile circadiene
(24 ore);
*
cu frecven joas i durat pn la un an; de ex.:
,'
ritmuri circaseptidiene (sptmnale);
ritmuri mensuale (lunare);
ritmuri sezoniere;
ritmuri anuale.
y

Bioritmurile cu frecven nalt i durat pn la 30 minute sau ritmurile activitii: - enzimatice;


cardiace;
*
electrice a creierului;
' f
- respiratorii.
Bioritmurile circadiene (lat. circa diem) sau nictemerale (un nictemer = 24 ort)
sunt:
- tensiunea sanguin;
- fluxul sanguin organic;
- funciile pulmonare i renale;
- temperatura corpului;
- concentraiile de neuromediatori, hormoni, enzime, electrolii i glucoz.

Bioritmurile mensuale (lunare) sunt, de ex.;

- ciclul menstrual;
'
- ciclul performanelor: fizice, emoiotiale, intelectuale.
Omul este o specie diurn.
.
Performanele umane sunt n general maxime n intervalele: 9,00 - 11,00 i 15,00-17,00.
s |
Unul din secretele vieii centenarilor este respectarea integral a bioritmurilor,'
,
mai ales circadiene.
Efecte negative de alterare a bioritmurilor sunt observate la muncitorii n schimburi i sezonieri.
Bolile pot altera ritmurile biologice, cu consecine negative. Ex. depresia, artrite reumatoide, boli

miocardice congestive, SIDA.


:3jj
254
4.2A.2. Elemente de cronofziopatologie
\f '
- Tonusul parasimpatic predomin noaptea. i.;! Sistemul nervos vegetativ parasimpatic avnd efect
bronhoconstrictor, exist repercusiuni patologice: crizele de astm bronic au loc preferenial noaptea.
,
- Eliberarea de PGF2 este maxim la orele 4 a.m.
PGF2 avnd efect bronhoconstrictor i efect ocitocic, exist repercusiuni patologice:
- crizele de astm bronic sunt frecvente la 4 dimineaa; r - travaliul are loc de obicei la 4 dimineaa.
; - Unele evenimente patologice sunt distribuite preferenial n cursul unei zile
sdh peste an (tabelul 4.6).
,,
Tabelul 4.6
"l
4.2.4.3.
Cronofarmacocinetic i cronometabolism medicamentos

Bioritmurile circadiene (variaii diurne) fiziologice pot imprima variaii circadiene ale farmacocineticii
medicamentelor, i ' t Exemple
F
- variaia circadian a proteinemiei imprim o variabilitate circadian a
: procentului de legare a medicamentelor de proteinele plasmatice i a fraciei libere [ de medicament
difuzabil n esuturi i disponibil pentru efectul terapeutic;
[ -M, - variaia circadian a fluxului sanguin hepatic poate s antreneze o
variabilitate circadian a clearance-ului hepatic al medicamentelor care au coeficient de epurare
hepatic nalt.
j.jBioritm circadian a fost raportat i pentru activitatea unor enzime hepatice ale fazei i.fazei a Ii-a de
metabolizare a medicamentelor i xenobioticelor, la om.
.i Astfel, se tie c activitatea enzimatic nalt este nregistrat [32]:
4
vrr- n orele de trezire i veghe, pentru oxidazele citocromului P450 i pentru glucuronidconjugaze;
ir n perioada de odihn, pentru sulfat- i glutation-conjugaze.
' Exemplu: cronofarmacocinetica paracetamolului (acetaminofen) poate fi explicat pe baza
bioritmurilor circadiene ale activitii enzimelor de conjugare (glucuronidconjugaze i sulfoconjugaze) ce
intervin n metabolizarea acestui medicament [228].
Concluzia este c necesarul de medicamente nu este identic ziua i noaptea, aa cum se consider
actualmente.

Exemple de cronopatologie
Evenimente
Momentul cu
patologice
incidena maxim
Atacurile
astmatice
Atacurile
cardiace
4 a.m.
Depresia de iarn 8-12 a.m. iama
Ulcerul gastroprimvara i
duodenal
toamna
255
~
4.2.4.4.
Cronofarmacologia
Avnd n vedere importana bioritmurilor pentru biologie i farmacologie, a aprut o nou ramur a
farmacologiei: cronofarmacologia (farmacologia raportat la bioritmuri).
4.2.4.4.1.
Date de cronofarmacologie Ia animal
Animalele de experien utilizate frecvent, aa cum sunt roztoarele mici (oarece, obolan), sunt
animale nocturne, mai active noaptea. De aceea, la roztoare multe bioritmuri diurne sunt inversate fat
de om i animalele domestice.
n consecin, rezultatele cercetrilor de farmacologie efectuate pe roztoare, 1 ziua, au valoare limitat
la extrapolarea pe om.

n scopul sincronizrii bioritmurilor om-animal, studiile de farmacologie experimental sunt efectuate n


condiiile schimbrii alternanei lumin-ntuneric, utiliznd camere cu lumin artificial.
- Datele de toxicitate acut a medicamentelor, la roztoare, difer n funcie de timpul din nictemer n
care sunt efectuate studiile.
De ex. DL50 are valoare maxim la orele aproximativ 17 pentru nicotin, i la orele aproximativ 13
pentru fenobarbital.
- Diferene diurne ale DE50 i 1T au fost nregistrate la roztoare pentru urmtoarele medicamente:
medicamente active la nivel SNC, nicotin, anestezice locale, citostatice, antiinfecioase, metale grele,
esterii acidului fosforic.
- Efectul agonitilor i antagonitilor receptorilor opioizi nregistreaz diferene diurne.
Efectul analgezic al morfinei, la oarece, este mai intens n faza activ de noapte (fiind aproximativ
dublu la ora 3 a.m., fa de ora 3 p.m.). Antagonistul , opioid naloxon este mai potent n efectul su

hiperalgic noaptea.
^
4.2.4.4.2.
Date de cronofarmacologie la om
Melatonina
>
Melatonina este un hormon secretat exclusiv noaptea, de glanda pineal (epi- fiza). Glanda pineal este
considerat a fi orologiul biologic al creierului. Mela-, tonina este n consecin hormonul ce genereaz
ritmul circadian veghe-somn. t' Melatonina este secretat de glanda pineal zilnic i periodic, sub controlul
oscilatorului circadian aflat n nucleele suprachiasmatice ale hipotalamusului, , Acest hormon, ce este
secretat noaptea cu o durat invers proporional fotoperioadei, particip la transmiterea mesajului
circadian periodic ctre organism. ' Melatonina este un mesager endocrin temporal, un hormon ce este
caracterizat j- prin dou ritmuri de secreie: un ritm de 24 de ore cu maxim nocturn i un ritm , anual
dependent de variaiile periodice din fotoperioad.
: :.j1
Receptorii melatoninei (MT1, MT2) aparin familiei de receptori cu apte segmente transmembranare,
fiind cuplai prin proteinele G, cu sistemul adenilatciclazic (AC).
256
Wi
Receptorii pentru melatonin se afl n structuri numeroase, cerebrale i periferice. u fost caracterizai
n structurile periferice urmtoare: splin, rinichi, ficat, testicule, ovare, sistemul vascular, intestine,
muchii netezi i n unele celule ale sistemului imunitar.
Receptorii MTj sunt prezeni n nucleii suprachiasmatici, n zona pars 5 tuberalis din hipofiz, n nucleul
paraventricular al talamusului, cortex cerebelos, J hipocamp i cortex (parietal, occipital, temporal i
frontal).
.? Receptorii MT2 sunt exprimai n hippocamp i n retin.
I *'s n ultimul deceniu, s-au fcut numeroase studii pentru evidenierea rolului i
mecanismelor de aciune ale melatoninei.
Secreia de melatonina se reduce cu vrsta [15].
* Melatonina are un puternic efect antioxidant i analgezic, j * Singurul efect farmacologic al
melatoninei, utilizat pn n prezent, este de a ; combate efectele biologice negative ale decalajului orar.
I

Corticosteroizii
Fluctuaia nivelelor plasmatice de cortizol reprezint un exemplul clasic, pentru bioritmurile circadiene.
Astfel secreia de corticosteroizi este:
- maxim la orele 6-8 (70% la orele 0-10);
!
- minim la orele 20 - 24.
j
Deoarece corticosteroizii diminua intrarea potasiului n celule, excreia urinar
i a ionului K+ este maxim la 8,00 - 12,00.

Potasiul intervenind n activitatea tisular (nervi, muchi inclusiv miocard,


; glandele exocrine), activitatea acestora va evolua dup bioritmurile circadiene ale i secreiei de
corticosteroizi.
f
Consecinele asupra corticoterapiei: n insuficiena secreiei de corticosteroizi
(boala Addison), schema optim farmacografic este 2/3 sau 3/4 din doza zilnic dimineaa, iar restul dozei
la culcare.
Bioritmurile activitii enzimatice par a fi n legtur i cu excreia de corticosteroizi.
1
Viteza maxim este la ora 2 a.m., iar minim la ora 2 p.m.
I
Anestezice locale i analgezice
- Sinteza i eliberarea endorfinelor, sensibilitatea la durere i aciunea medicamentelor analgezice i
anestezice locale urmeaz un ritm circadian.
- Durerile de dini sunt mai severe, iar efectul analgezic al anestezicelor locale este mai intens la
nceputul dup amiezii (ora 14) comparativ cu dimineaa sau noaptea.
- Simptomele artritei reumatoide (durerea i inflamarea ncheieturii) urmeaz de asemenea ritmul
circadian, fiind mai grave dimineaa i ameliorndu-se spontan pe parcursul zilei.
. Efectele iritante ale acidului acetilsalicilic pe mucoasa gastric sunt mai puin severe seara dect
dimineaa. De aceea este posibil de a crete indexul terapeutic, prin optimizarea timpului de administrare
[186].
257

Antiastmatice
Crizele de astm sunt mai frecvente n timpul nopii, din urmtoarele motive: >
tonusul parasimpatic este crescut noaptea;
<
efectele bronhoconstrictoare ale histaminei i acetilcolinei sunt mai pro? nunate n timpul nopii,
datorit activitii simpatice sczute;
nivelele de cortisol endogen sunt la minim, noaptea;
eliberarea de prostaglandin PGF2 bronhoconstrictoare este maxim I3 ora 4 a.m.
Aceste corelaii sunt necesare s fie luate n consideraie pentru o terapie anti- astmatic optim.
Exemple:
Teofilina prezint de obicei picuri ale concentraiei plasmatice mai nalte i are o vitez de
absorbie mai rapid dimineaa. Totui, dac teofilina este necesar pentru a preveni un atac de astm
noaptea, atunci poate fi indicat ntr-o singur doz mai nalt, administrat seara.
Simpatomimeticele i anticolineigicele de asemenea par a necesita doze mai nalte noaptea.

Antihipertensive
Ritmul inimii i presiunea sanguin sistolic i diastolic, att la subieci sntoi ct i la pacieni

cu hipertensiune primar, scad n timpul nopii, fiind maxime la aproximativ orele 17 i respectiv 16 p.m.
Multe medicamente antihipertensive (ca de ex. blocantele P-adrenolitice) demonstreaz eficacitatea
mai ales n timpul zilei, fiindc tonusul simpatic este mai nalt n timpul zilei.
Diureticele, prin contrast, exercit efect mai intens noaptea.
Nifedipina, un blocant al canalelor de calciu, are nivele plasmatice mai nalte dimineaa, fa de
seara.

Antihistaminice-H2
Aceast clas de medicamente reprezint un bun exemplu pentru utilizarea terapiei medicamentoase
funcie de ritmurile cronobiologice. Astfel medicamentele antihistaminice H2 sunt acum date o dat pe zi,
seara i nu de mai multe ori peizi, independent de T1/2.
Explicaia const n faptul c secreia acid gastric, att la subieci sntoi ct i la pacienii cu ulcer,
este dependent de bioritmul circadian al tonusului parasimpatic, mai crescut noaptea.

Citostatice
Studiile clinice la paciente cu carcinom ovarian, desfurate pe baza studiilor de cronobiologie cu
citostatice la animal, au artat c este posibil s se obip rspunsuri terapeutice mai bune i efecte
adverse toxice mai sczute, utiliznd a schem posologic bazat pe ritmurile circadiene.
*
Exemple de medicamente ce trebuie administrate seara, nainte de culcri: hipnotice, antiastmatice
(teoflin), antihistaminice H2 (cimetidin, ranitidina, famotidin), acid acetilsalicilic, laxative etc.
Contraindicate seara, nainte de culcare: psihostimulente, antiparkinsoniene.'
4.2.5.
ASOCIEREA MEDICAMENTELOR. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE
Asocierile urmate de interaciuni pot avea loc:
' - in vitro (n sering i flacoanele de perfuzie);
* - in vivo (n organism).
4.2.5.I.
Asocieri in vitro
Asocierile medicamentelor in vitro pot provoca interaciuni cu modificri fizice i chimice, sesizabile
macro- sau microscopic (precipitri, modificarea dilbrii) sau nu (modificri de tip pH i reacii de oxidare
etc.) cu repercusiuni asupra structurii chimice.
Interaciile pot fi soldate cu: diminuarea aciunii farmacodinamice pn la zefo sau/i cu apariia de
compui toxici.
Aceste interaciuni in vitro reprezint .incompatibiliti". Asocierile incompatibile trebuie cunoscute
pentru a putea fi evitate n sering sau n flaconul de perfuzie.
Exemple de incompatibiliti [37]
- Unele medicamente n soluie injectabil i.v. nu se amestec cu nici un alt medicament; exemple:
ampicilina, cefazobna, ciclofosfamida, diazepam, diazoxid, digoxina, fenilefrina, fenitoina, fitomenadiona,
gentamicina, insulina, alfa-metil- dopa, metotrexat, manitol, nitroprusiat de sodiu.

- Heparina (cu caracter puternic acid, datorit gruprilor sulfat) nu se asociaz cu: amine glicozidice
(gentamicina), fenotiazine (clorpromazina, proclorperazina), morfinomimetice, insulina.
- Aminoglicozidele (gentamicina, kanamicina) nu se asociaz cu substane ce au funcie de acid
carboxilic (peniciline, cefalosporine), deoarece se formeaz amide inactive; de ex. kanamicina cu meticilina
sau gentamicina cu carbenicilina.
- Srurile acizilor organici slabi sunt incompatibile cu srurile aminelor, deoarece, printr-o dubl
descompunere, se produce precipitarea (tabelul 4.7).
Tabelul 4.7
Sruri de acizi organici i sruri de amine, incompatibile
Sruri de acizi
Sruri de amine
organici
Barbiturai de sodiu
Colimicin sulfat
Benzilpenicilina sodic Aminozid sulfat
Cefalosporin sodic
Polimixin sulfat
1
- Medicamentele foarte oxidabile pot fi alterate n contact cu aerul sau n prezena medicamentelor
oxidante (tabelul 4.8). Oxidarea poate fi catalizat de ibtlii metalelor grele care pot fi prezeni sub form de
urme n preparatele injectabile.
259
\

Tabelul 4.8
Exemple de medicamente foarte oxidabile
Grupa chimic
Fenoli (n mediu alcalin)

Medicamente (exemple)
adrenalin,
noradrenalin,
izoprenalin,
dobutamin, morfin,
salicila{i
Tioli
d-penicilamin, cistein
Derivai nesaturai
acid ascorbic,
fenotiazine, vitamine A,
D, E
Antibiotice
peniciline, tetracicline,
sulfamide, izoniazid
2+
2+
- Ionii Ca i Mg pot forma chelai inactivi cu unele medicamente ca d ex.: tetracicline, aminozide,
colimicin etc. Complexul tetraciclin-calciu este insolubil i precipit.
- Soluiile perfuzabile sunt incompatibile cu multe medicamente, datorit " pH-ului lor acid sau bazic
(tabelul 4.9).
Tabelul 4.9'
pH-urile soluiilor perfuzabile
Soluia perfuzabil
pH
Carbonat acid de sodiu 8
Clorur de sodiu
5-7
izotonic
Glucoza izotonic
3,5 - 6,5
Lactat de sodiu M/6
6,0-7,3
- Penicilinele (amoxicilina, ampicilina, benzilpenicilina, carbenicilina, metici- lina) sunt instabile n
soluiile perfuzabile de bicarbonat de sodiu, glucoza i lactt ' de sodiu (tabelul 4.10).
JTabelul 4.1&
Compuii de degradare ai penicilinelor n soluii perfuzabile
Soluia
Reacia
Compusul de
perfuzabil
degradare al

Carbonat acid
de sodiu
Lactat de sodiu

Hidroliz

Glucoza

Esterificare cu
gruprile -OH
din glucoza

Hidroliz

penicilinelor
Peniciloat
inactiv
Peniciloat
inactiv
Esteri peniciloici
inactivi

- Penicilinele sunt stabile n soluie de clorur de sodiu, timpi diferii (tabelul 4.11).
260
Tabelul 4.11
Timpul de conservare al penicilinelor in soluia de NaCI
Penidlina
Timpul (h)
Benzilpenicilina
4
Ampicilina
8
Carbenicilina
12
Meticilina
24
Amoxicilina
>24
?
- Aminozidele, vancomicina i tetraciclinele sunt instabile numai n soluia
perfuzabil de bicarbonat de sodiu.
Unele asocieri cu interacii chimice pot fi utilizate n terapeutic ca antidot n supradozri.
De ex. protamina este utilizat ca antidot n supradozarea heparinei, prin neutralizarea chimic.
v
4.2.5.2. Asocieri in vivo
Asocierile medicamentelor sunt utile pentru tratarea concomitent a mai multor boli sau simptome.
Numeroase asocieri pot determina interaciuni soldate cu:
diminuarea aciunii farmacodinamice sau apariia de efecte adverse (asocieri evitate);
creterea aciunii farmacodinamice sau diminuarea efectelor adverse (asocieri urmrite n
terapeutic).
4.2.5.2.I.
Efectele interaciunilor medicamentoase

' Pot fi: sinergice sau antagoniste.


'/. 4.2J5.2.1.1. Sinergismul apare cnd substanele medicamentoase acioneaz n Sculai sens.
Poate fi sinergism de adiie i potenare.
*" y-( f.
4.2.5.2.1.L1. Sinergism de adiie apare cnd substanele medicamentoase asociate acioneaz pe
acelai tip de receptori.
Efectul asocierii este mai mic sau egal cu suma efectelor substanelor medicamentoase luate separat:
EfA+B < EfA + EfB.
Exemplu: asocierea de analgezice-antipiretice (acid acetilsalicilic i paracetamol).
\ 4.2.5.2.I.I.2. Sinergismul de potenare apare cnd substanele medicamentoase asociate acioneaz pe
receptori diferii.
Efectul asocierii este mai mare dect suma efectelor separate (legea lui Burgi): EfA+B>EfA + EfB.
1
'
Exemplu: asocierea de analgezic-antipiretic cu analgezic morfinomimetic
(paracetamol i codein).
261
Sineigismul de potenare este uneori urmrit n terapeutic.
n multe cazuri, asocierile cu sinergism de potenare trebuie fcute cu precauii de reducere a dozelor
sau sunt chiar contraindicate.
Sinergism de potenare, urmrit n terapeutic (exemple):
- anestezic general i tranchilizant, n anestezia general potenat, cu reduce- rea dozelor de
anestezic general;
- analgezic (fentanil) i neuroleptic (droperidol), n neuroleptanalgezia utilizat ca tehnic de anestezie
n mica chirurgie;
- antihipertensiv i diuretic, asociere utilizat n tratamentul hipertensiunii arteriale.
Sinergism de potenare, nedorit i evitat (exemple):
- asocierea de deprimante SNC (ca meprobamat i alcool) declaneaz conja i moartea;
- hipoglicemiante i beta-adienolitice produc hipoglicemie i com hipoglicemic,,
4.2.5.2.I.2. Antagonismul apare cnd substanele medicamentoase acioneaz n sensuri opuse. '
Rezultatul asocierii este:
- diminuarea aciunii farmacodinamice (antagonismul parial):
EfA+B < EfA;
- anularea, mergnd chiar pn la inversarea aciunii (antagonism total):
EfA+B = 0 sau EfA+B = - EfA.
;:
Tipuri de antagonism, dup mecanism:
- chimic (prin neutralizare chimic);

- fiziologic, de efect (substane cu funcii fiziologice antagoniste, acionnd pe receptori de tip diferit);
- agonist-antagonist (pe receptori de acelai tip): competitiv i necompetitiv.
Antagonistul competitiv blocheaz sediile de legare pe receptori, specifici
pentru agonistul fiziologic i farmacologic.
Antagonistul necompetitiv se leag pe un alt sediu dect agonistul, perturbnd astfel fixarea
agonistului.
Antagonism chimic (exemple):
- mecanismul de aciune farmacodinamic al medicamentelor antiacide se bazeaz pe antagonismul
de neutralizare chimic a acidului clorhidric, n hiperaci- ditatea gastric;
- protamina (baz) este antagonist chimic al heparinei (acid), formnd un complex inactiv.
Antagonism agonist-antagonist competitiv (exemple):
- parasimpatomimetice (pilocarpina) i parasimpatolitice (atropin); i
- simpatomimetice (adrenalina) i simpatolitice (propranololul);
'
- histamina i antihistaminicele.
Antagonism fiziologic, de efect (exemplu):
- adrenalina i histamina (adrenalina este antagonistul fiziologic ;al
histaminei, avnd efecte n sens opus i acionnd respectiv pe receptorii adrenergici i histaminergici).
;
Antagonismul poate fi util n terapeutic, n unele cazuri cum este acela al tratamentului intoxicaiilor cu
antidoturi.
/ De multe ori, antagonismul creeaz situaii de incompatibilitate terapeutic i asocierea este
contraindicat.
Antagonism urmrit n terapeutic (exemple):
- Antidotismul, n intoxicaii:
naloxon, n intoxicaia cu morfin;
vitamina K n supradozarea anticoagulantelor cumarinice;
neostigmina n supradozarea curarizantelor antidepolarizante;
flumazenilul, n intoxicaia cu benzodiazepine; i, - protamina, n supradozarea heparinei;
): ~ Antagonism de tip antimetabolit (antagonism biologic):
anticoagulantele cumarinice sunt antimetaboliii vit. K;
T - sulfamidele antimicrobiene sunt antimetaboliii acidului PAB;
*
- citostaticele de tip antimetabolit;
4fl - Antagonizarea unor efecte adverse:
- atropin (parasimpatolitic) este utilizat n preanestezia general cu eter
etilic, pentru combaterea hipersecreiei bronice de iritaie; r - propranololul (beta-andrenolitic)

antagonizeaz tahicardia reflex i Secreia de renin provocate de antihipertensivele vasodilatatoare.


Antagonism nedorit i evitat (exemple):
/ - procaina nu se asociaz cu sulfamidele, deoarece procaina are n structura
sa acid PAB ce diminueaz efectul sulfamidelor antimicrobiene;
- diureticele tiazidice nu se asociaz cu antidiabetice, pentru c le micoreaz efectul hipoglicemiant i
de aceea sunt evitate la diabetici.
4.2.S.2.2.
Mecanismele interaciunilor medicamentoase
Pot fi de ordin: i - farmacocinetic; i, ' - fannacodinamic;
- farmacotoxicologic.
4.2.5.2.2.I. Mecanisme de interaciune farmacocinetic pot s apar n orice etap farmacocinetic
(tabelele 4,12,4.13 i 4.14).
Exemple de mecanisme farmacocinetice de interaciune:
- n etapa de transport pot s apar interaciuni de deplasare;
- n etapa de biotransformare, interaciuni datorate induciei sau inhibiiei enzimatice;
- n etapele de absorbie, distribuie i eliminare, interaciuni la nivelul mecanismelor membranare de
transport activ;
- n etapele de absorbie i eliminare, interaciuni prin modificarea pH-ului;
- n etapa de absorbie mai pot s apar interaciuni fizico-chimice (chelare,
adsorbie) sau modificarea motilitii gastro-intestinale.
* Unele din interaciunile cu mecanism farmacocinetic pot fi utilizate n terapeutic.
' Exemple
- Asocierea perfuziei de carbonat acid de sodiu, n intoxicaia cu medicamente acide (barbiturice,
salicilai), alcanizeaz urina, reduce reabsorbia tubular i grbete eliminarea.
263

- Aciunea medicamentelor uricozurice se bazeaz pe un antagonism cu mecanism farmacocinetic, i


anume interferena ntre secreia tabular activ a uricozuricelor i reabsorbia activ a acidului uric din
urina primar.
Tabelul 4.12
Interaciuni farmacocinetice medicament - medicament, cu semnificaie clinic.
Etapa de absorbie (modificarea absorbiei i biodisponibilitiii)
Efectul
clinic ai
Medicamen
Mecanism
-------------- --asocierii
tele ca
ul
Medicament
Terapie
efectul
farmacoci
ele cu care
ineficace
afectat
netic
interacionea
( Cp
z
redus)
1
2
3
4
-Antiacide
Absorbia
Efecte
Tetracicline,
(sruri de
p.o.
reciproc
2+
Fluoruri,
Ca ,
redus
reduse
Fluorochino
Mg2*,
(chelaiPrecauie:
lone
Al34),
neabso interval de
(ciprofloxac rbabili, minim 2 h
in
sau
etc.)
Antianemice
fluoruri
Bifosfonai
(sruri de
de Al3*
(alendro Fe2+, Fe3*)
neabso
nat etc.)
rbabile)
Antianemic -Acidul citric Absorbia Efecte
e (sruri (citrice)
p.o.
reciproc
de fier)
-Antiacide
redus reduse
(sruri
(sruri Precauie:
de- Ca2+)
de fier
interval de
neabso minim 2 h
rbabile
sau
absorb
ie

Bifosfonai
antioste
oporotici
(arid
alendron
ic etc.)
Atenie!
biodisponib
ilitate p.o.f.
mic (1
-2%), mult
redus n
prezena
alimentelor
i
buturilor
Anticoagula
nte
cumarinice,
Acid
acetilsalirilc
,
Antianemic
e (sruri de
fier)
Contracepti
ve orale
Diuretice
tiazide
Glicozizi
cardiotonici,

-Terapie
calcic
-Suplimente
vitamineminerale
-Antiacide
(sruri de
Ca2+, Al3")

Colestira
mina
(rin
hipocolest
erolemian
t,
fixatoare
de acizi
biliari)

compet
itiv)
Absorbia
p.o.
redus
sau
anulat
(bifosfo
nai
neabso
rbabili)
<

Efecte
reduse
(compromit
erea
efectului ?
antiosteopo
rotic)
Precauie:
interval !
de minim 2
h

Absorbia Efecte reduse


p.o.
3';
redus
(repercusiu
sau
ni grave, n
anulat
cazul
(adsorbie
anticoag
pe rin
ulantelor i
i
cardiotonic
eliminare
elor)
digestiv) Precauie:
tj
administrar
ea
distanat
de '
colestirami

Hormoni
tiroidieni,
Statine
(atorvastati
n etc.)

n ..
(lh nainte
sau 4 ore
dup)

264
Tabelul 4.13
Interaciuni farmacocinetice medicament - medicament, cu semnificaie clinic. -Etapele de transport n
snge i de eliminare (deplasarea de pe proteinele plasmatice sau reducerea eliminrii, cu creterea Cp)
Efectul
clinic al
asocierii
Medicamen Medicament Mecanism
Efecte de
tele cu
ele cu care
ul
supradozar
efectul
interacione farmacocin
e, Risc
afectat
az
etic
crescut de
RA (Cp
mrit)
1
2
3
4
Anticoagula - AINS
Deplasare
Accidente
nte
(fenilbutazo a
hemoracumarinice na etc.);
anticoagul gice (posibil
(acenocum legare de
antelor, de letale)
arol,
proteine
pe
Precauie:
warfarina)
peste 98%
proteinele- cnd este
Atenie!
-Acid
plasmatice obligatorie
legare
acetilsalicilic
asocierea,
important (doze mari
se reduce
de
antiinflacorespunz
proteinele
matoare);
tor
plasmatice legarea
posologia
(peste 90
solicitatului
anticoagula

%)

sub 95%
-Fibrai
(fenofibrat
etc.); legare
peste 95%
-

Sulfonamide
antibacterie
ne;
legare peste
95%, iar
cele retard
cca 98%
Sulfoniluree -AINS
antidiabetic (fenilbutazo
e
na etc.);
(tolbutamid legare de
a
proteine
glibenclami peste 98%
da etc.)
-Acid
Atenie!
acetilsalicilic
legare
(doze mari
puternic
antiinflamat
de
oare);
proteinele
legarea
plasmatice solicitatului

sub 95%
(cca 97%)
-Fibrai
(fenofibrat
etc.); legare
peste 95%
Sulfonamide

ntului (sub
monitorizar
ea timpului
de
protrombin
)

Deplasare
a
antidiabeti
celor, de
pe
proteinele
plasmatice

Hipoglicemi
e, com
hipoglicemi
c
Precauie:
cnd este
obligatorie
asocierea,
se reduce
corespunz
tor
posologia
antidiabetic
ului (sub
monitorizar
ea
glicemiei)

antibacterie
ne;
legare peste
95%, iar
cele retard
cca 98%

Aminoglico
zide
(mikacina,
gen'tamicin
a,
ktjiuumcina
,
tfe'ptomici
na)

- Diuretice
saluretice
(furosemid)

Secreia
tubular
activ a
aminoglico
zidelor,
redus

Risc crescut
de RA
(nefrotoxicit
ate i
ototoxicitat
e) Pecauie:
se evit
asocierea

Tabelul 4.14
Interaciuni farmacocinetice medicament - medicament, cu semnificaie clinici. Etapa de b io transformare
(inducie i inhibiie ncruciate, cu modificarea Cp)
Medicament
ele care
Medicam
Mecanism
interacione
Efectul clinic
entele cu
ul
az
al asocierii
efectul
farmacodn
I. Terapie
afectat
etic
Inductori
ineficace (Cp
enzimatici
redus)
J
2
3
4

Anticoag
ulante
cumaii
nice
(aceno
cumar
ol,
warfar
in
etc.)

Biotransfo
rmarea
Antiepileptic crescut
e
(inducie
(fenobarbital enzimatic
, fenitoin,
a
primidon,
izoformei
carbamazepi CYP2C9)
n);
-Rifampicin

Efect sczut
anticoagulant
(accidente
trombotice);
se crete
corespunzto
r posologia
anticoagulantului (sub
monitorizarea
timpului de
protrombin)
Antidiabe Biotransfo Efect sczut
tice
rmarea hipoglicemian
sulfonilur Antiepileptic crescut
t (posibil
ee
e
(inducie
coma
(glibencla (fenobarbital enzimatic diabetic);
mid,
, fenitoin,
)
se crete
tolbutami primidon,
corespunz
d)
carbamazepi
tor
n)
posologia
-Rifampicin
antidiabeticului
(sub
monitorizarea
glicemiei)
Contrace Biotransfo Ineficiena
ptive
rmarea contracepiei
orale
Antiepileptic crescut
Precauie: se
estro- e
(inducie
aplic o alt
proges (fenobarbital enzimatic msur de
tative , fenitoin,
)
contracepie
primidon,

Paraceta
mol

Anticoag
ulante
cumaiinic
e
(acenocu
marol,
warfarin
)

carbamazepi
n)
-Rifampicin
Biotransfo Exacerbarea
rmarea
toxicitii 1
Antiepile
crescut
hepatice
ptice

>
(fenobarb
(induci
ital etc.)
e
-Rifampicin
enzima
tic)

crete
conc.
metabo
litului
hepatot
oxic
II. Efecte
de
supradozare.
Inhibitori
Risc crescut
enzimatici
de RA
-Amiodaron
Biotransform Accidente
(antiaritm area
hemoragice
ic)
sczut
Asocieri CI!
-Anti- H2
(inhibiie
Indicate: anti(cimetienzimatic H2 de
dina,
)
generaia a '
rantidina)
2-a
(famotidina,
nizatidina,
Antimicotice
roxatidina)
azoli
sau

(fluconazol,
itraconazol,
ketoconazol)
266
Tabelul 4.14 (continuare)
1
2
3
Cloramfenic
ol
Fenilbutazon
a
-Inhibitorii
pompei
de
protoni
(omepraz
ol,
esomepra
zol,
lansopraz
ol)
-Macrolide
(eritromic
in, clari
tromicina
)
Paracetamol

pantoprazol
(= inhibitori
enzimatici
nesemnificati
vi clinic)
4

Anti
-Anti- H2
diabetice
(cimetidi
sulfonilur
n)
ee
(glibencl
amid,
Antimicot
tolbutami
ice azoli
d etc.)
(fluconaz
ol,
itraconazol,
ketocona
zol)
-

B
iotransfor
marea
sczut
(inhibiie
enzimatic
)

Hipoglicemie,
posibil com
hipoglicemic

Biotransfo
rmarea
sczut
(inhibii
e
enzima
tic)

Risc crescut
de RA
(fenitoin:
ataxie,
letargie,
nistagmus)
Precauie:
evitarea
asocierilor
n cazul unui
tratament
inevitabil
prelungit,
cu

Cloramfenic
ol
-

Antiepile
ptice
(barbituri
ce,
fenitoin,
carbama
zepin)

Fenilbutazon

Anticoag
ulante
orale
cumaiinic
e
(acenocu
marol,
warfarin
)
-Anti- H2
(cimetidin)
-

Antimicot
ice azoli
(fluconaz
ol,
itraconaz
ol,
ketocona
zol)
Cloramfenic
ol
Fenilbutazon

-Inhibitorii
pompei
de
protoni
(omepraz
ol,
esomepra
zol,
lansopraz
ol)
-Isoniazida
-Macrolide
(eritromic
in, clari
tromicin
)
-

anticoagul
ante,
monitoriza
rea Cp a
fenitoinei.

Paracetamol

-Anti-H2
Antihista
(cimetidi
minice
n,
H],
ranitidin
generaia
)
a < 2a(astemi
zol,
Antimicot
terfenadi
ice azoli
n);
(fluconaz
fiexcepi
ol,
e:
itraconaz
HIbratadi
ol,
na
ketocona
(biotrans
zol)
forma- T -Macrolide
t de
(eritromic
CYP3A4
in,
&CYP2D4
claritromi
)
cin)
,1

Biotransfo
rmarea
sczut
(inhibii
e
enzima
tic a
izoform
ei
CYP3A4
)

Efecte de
supradozar
ea
antihistami
nicului
(aritmii
cardiace,
risc
crescut de
torsada
vrfurilor)
Precauie:
evitarea
asocierii

267
Tabelul 4.14 (continuare).
1
2
3
Benzodia -And- H2
Biotransfo
zepine
(cimetidin
rmarea
grupul
, rni ti
sczut
1
din)
(inhibii
(diaze e
pam
enzima
etc.)
Antimicoti
tic a
ce azoli
izoform
(fluconaz
ei
ol,
CYP3A4
ketoconaz
)
ol,
itraconaz
ol)
Contraceptiv
e orale
-Inhibitorii
pompei
de
protoni
(omepraz
ol,
esomepra
zol,
lansopraz
ol)
-Macrolide
(eritromic
in,
claritromi

4
Efecte de
supradoza
re a
benzodiaz
epinei
(somnolen
,
miastenie
etc.)

cin)
Sta tine
Biotransfo Risc crescut
hipoco
rmarea de
lesteAntimicoti
sczut rabdomiolize
rolemi
ce azoli
(inhibii induse de
ante
(fluconaz
e
statine
(atorv
ol,
enzima Precauie:
astatin
ketoconaz
tic, a
evitarea
a,
ol,
izoform asocierii
lovast
itraconaz
ei
atina,
ol)
CYP3A4
simvas -Ciclosporina
)
tatina) A
-Macrolide
(eritromic
in,
claritromi
cin)
4.2.5.2.2.2.
Mecanisme de interaciune farmacodinamici se
desfoar d faza farmacodinamic.
i
Exemple cu semnificaie clinic, n tabelele 4.15 i 4.16.
|
Tabelul 4.1$
Interaciuni farmacodinamice medicament - medicament, cu semnificaie clinic | (Antagonism i sinergism
de potenare)
f

Medicam
entul cu
efectul
afectat
1
Antidiabe
tice
(tolbutam
ida
etc.)

Medicament
ele care
interacione
az
2
-Diuretice
tiazide
(hidroclor
otiazid)
Glucocorti
costeroizi

Mecanism
ul
farmacodi
namic
3
Antagonis
m de
efect
(hipogli
cemiant i
respecti
v
hipergli
cemian
t)

268
_s
Tabelul 4.15 (continuare)
* -A
3
1
2
Antiastm BetaAntagonis
atic
blocante
m
ja^reno
neselective
compet
mimetic
(tip
itiv pe
selectiv
propranolol)
recepto
beta-2
rii beta(salbuta
2
mol etc.)
adrener

Efectul clinic
al asocierii
I. Terapie
ineficace
4
Efect
hipoglicem
iant
sczut,
risc de
com
diabetic
CI: asocierea
cu tiazide
Precauie:
asocierea cu
glucocorticoiz
i, sub
adaptarea
posologiei'
antidiabeticul
ui

4
Eficacitate
redus
reciproc

gici
Baeterici
de
(penicilin
e)

Bacteriostati Antagonis
ce
m de
(tetracicline)
efect

Ahticoag
ulante
cumarini
ce
(Warfarin
etc.)

Acid
acetilsalicilic

Aritidiabe
tice
sulfonilur
ee

Betaadrenoliti
ce
neselecti
ve (tip
propranol
ol)

Efectul
bactericid
sczut
II. Efecte de
supradozare.
Risc crescut
deRA
Sinergism Accidente
de
hemoragic
potena
e,
re
sngerri
(efect
digestive
anticoa
frecvente
gulant
i efect
antiagr
egant
plachet
ar)
Sinergism Efecte de
de
supradozar
potena
e, risc de
re a
com
efectul
hipoglicem
ui
ic
hipoglic Precauie: de
emiant
evitat
asocierea
sau redus
corespunz
tor

Deprima
nte
SNC
(hipnotic
e,
tranchiliz
ante
etc.)

MedicamentSinergism de
e sub
potenare
form de a
sruri
deprimrii
bromuri:
SNC
-Anti
astmatice
PS- litice
(tip
ipratropiu
m)
-

posologia
an ti
diabeticulu
i
Efecte de
supradozare
(la asociere
prelungit)

Antispastice
PS- litdce
(butilscopola
- moniu etc.)
Tranchiliz Alte
Sinergism Sedare
ante i
deprimante
de
excesiv,
Neurolep SNC (alcool,
potena com
tice
hipnotice,
re a
'
antiepileptic
efece)
telor
deprim
ante
SNC
' Atenie! Este contraindicat asocierea a dou benzodiazepine (de ex. hipnotic i anxioljtic), deoarece
apare un sinergism de adiie (cu deplasare reciproc prin competiia pentru situsurile benzodiazepinelor de
pe complexul receptor GABA), nsoit de scderea efectelor, cu tendina pacientului la creterea dozelor,

efecte de supradozare i intoxicaie banzodiazepinic cu efecte paradoxale (agitaie, dezorientare).


269
Tabelul 4.16
Interaciuni farmacodinamice medicament - medicament, cu semnificaie clinic (consecutive modificrilor
n balana hidro - electrolitic)
Modificar
Medicame
Medicamentul
ea
Efectul
ntul cu
ce altereaz
hidroclinic al
efectul
balana hidroelectroliti asocierii
afectat
electrolitic
c
Antiaritmi -Corticosteroizi K+sczut Efect anti
ce
-Diuretice
(hipokalie
aritmie
(chinidin,
hipokaliemia mie)
sczut;
procainam
nte
risc de
id,
(tiazide i
tahiarit
lidocain,
inrudite tip
mii
fenitoin)
indapamid)
ventric
-Laxative
ulare
(cronic)
Antiaritmi - Diuretice
K+
Efectul
ce
hiperkaliemiant crescut
deprim
(chinidin, e
(hiperkali
ant
procainam (antialdosteroni emie)
cardiac,
id,
ce tip
crescut
lidocain,
spironolactona)
fenitoin)
Antiinflamatoar Retenie
e
hidroAntihipert
nesteroidice
salin,
ensive
(AINS)
volemi Efect
-Diuretice
e
antihiperte
crescu nsiv
t
sczut

-Corticosteroizi K+sczut Toxicitatea


-Diuretice
(hipokalie glicozizilor
hipokaliemia mie)
cardiotoni
nte
ci
(tiazide i
crescut;
nrudite tip
recomand
indapamid)
are:
-Laxative
corectare
(cronic)
cu KC1
+
Glicozizi
- Diuretice
K
Efectul
cardiotoni hiperkaliemiant crescut
cardiotoni
ci
e
(hiperkali c
(digitoxin (antialdosteroni emie)
sczut
,
ce tip
digoxin)
spironolactona)
425223. Mecanismul de interaciune farmacotoxicologic se manifest priit potenarea efectelor
adverse comune ale medicamentelor asociate (tabelul 4.17)
Tabelul 4.17
Interaciuni farmacotoxicologice medicament - medicament,
cu semnificaie clinic
!
Efectul
advers
Medicamente Medicament comun
Efectul
e
(potentat clinic al
asociate
)
asocierii
1
2
3
4
AnalgeziceSulfonamide Leucopen Leucopeni
antipiretic antibacterie ia
e
ene (comanife
antispastic trimoxazol
st
e
etc.)
clinic,
pirazolone
agranul
(noraminof
ocitoz;
enazona =
risc de
metamizol
efect
Glicozizi
cardiotoni
ci
(digitoxin
,
digoxin)

letal
CI:
asocier
ea

Tabelul 4.17 (continuare)


1
2
-Antiaritmice
-AJB i
(chinidina, chimioterapi
amiodaron ce:
a)
Macrolide
t
(azitromi
Antidepres
cina, clari
ive
tromicina
(amitriptili
,
na,
eritromici
clomiprami
na, roxi
na,
tromicina
imipramin
);
a,
Fluorochinol
, doxepina)
one
-Antipsihotice (moxifloxaci
(clozapina, n);
droperidol, Azoli
flufenazina (fluconazol,
,
ketoconazol)
haloperidol ;
,
Imidazoli
olanzapina
(metro
, pimozid,
nidazol)
risperidon, -Antialergice
tioridazina
anti- H1
)
generaia
-Antimalarice
a 2-a
(clorochina
(astemizo
)
l,

3
Torsada
vrfurilor
(=
prelungir
ea
intervalul
ui QT, cu
tahicardi
e
ventricul
ar
polimorf
)

4
Risc
crescut de
torsada
vrfurilor,
cu evoluie
spre
fibrilaie
ventricular

Precauie:
evitarea
prescrierii
unui
tratament
asociat

terfenadi
na)

Antihipertensi
ve IEC ,
(captopril,
enalapril
etc.)
-Antagoniti
AT-1 '
(candesartan
etc.)
Antiosteoporo
tice
antiresorbt
ive osoase
bifosfonai
(tip acid
alendronic)

Diuretice
antialdoster
onice
(spironolact
ona,
amilorid,
triamteren)
AINS
inhibitori
COX
neselectivi
(acid
acetilsalicilic
,
fenilbutazon
a etc.)

Hiperkali
emia

Risc de
letalitate
CI:
asocierea

Efectul
proulc
erativ
esofag
ian i
gastric

Crete
riscul de
ulceraii
esofagiene
i
gastroduo
denale
Precauie:
evitarea
asocierii

Antispastice
parasimpatoli
tice (atropin,
propantelina,
butilscopolam
ina etc.)

Efectele
secundar
Neurolept e
ice
anticoline
fenotiazin
rgice
e
sedative

Antidepre
sive
triciclice
sedative
(amitriptil
ina,
doxepina)
Antiparki
nsoniene
anticoline
rgice
(trihexife
nidil)
-Antialergice
fenotiazin
e
(prometa
zina)

Sindrom
anticolinergic
(blocaj
colinergic
central i
periferic
muscarinic
)
Precauie:
evitarea
asocierii

Tabelul 4.17 (continuare)


1
2
Antidepresive Antidepresive
ISRS
tipice
(citalopra
(amine
m,
triciclice) i
fluoxetin,
atipice,
fluvoxamin IMAO;
, paroxetin, -Analgezice
sertralin)
morfinom
imetice
(petidina,
tramadol)
-

3
Efectele
secundar
e
serotonin
ergice

Antimigre
noase
triptani
(sumatriptan
etc.)

Betaadrenolitic
e

Blocant
Efectul
calcic (tip
cronot
verapamil
rop i
sau
dromo
diltiazem)
trop
negati
v

4
Sindrom
serotoninergj
c
(agitai
e,
confuzi
e, HTA,
hiperte
rmie,
tremor,
ataxie
etc.)
CI:
asocier
ea;
Precau
ie:
interval
corespu
nztor
ntre
tratam
ente
Deprimare
cardiac

sever
(bradic
ardie,
bloc AV)

Izoniazida (anRifampicina
Efectul
ti
(antitubercul
toxic
tuberculos) os)
hepati
c
comun

Risc de
toxicitate
hepatic
manifest
(= risc
acceptat,
sub
monitoriza
re);
Precauie:
monitoriza
rea
periodic
a funciei
hepatice
Risc de
toxicitate
hepatic
manifest
CI:
asocierea
Risc crscut
de
rabdom
iolize
fatale
CI:
asocier
ea

Izoniazida
Paracetamol Efectul
sau/ i
(ca
toxic
rifampicina
analgezic
hepati
(antituberc
c
uloase)
antipireti
c)
Statine
Fibrai
Miopatii
hipocolest hipocolester (miozit,
eroolemi- ani
mialgie,
lemiante
(gemfibrozil rabdomio
(atorvastat etc.)
liz)
in,
lovastatin,
simvastati
n)
Exemple (de reinut):
Asocierea rifampicin cu isoniazid poteneaz efectul toxic hepatic; esteo asociere antituberculoas acceptat, cu precauia de monitorizare a funciei hepatice; CI - asocierea cu
paracetamol ca automedicaie prelungit sau repetat frecvent; j!
Asocierea de AINS inhibitori COX neselectivi (acid acetilsalicilic,,

fenilbutazona etc.) cu bifbsfonai antiosteoporotici (tip acid alendronic) crete, riscul de ulceraii
esofagiene i
gastroduodenale; precauie - evitarea asocierii; ;
- Asocierea hipocolesterolemiantelor din grupele statine (tip atorvastatin) i fibrai (tip gemfibrozil)
crete riscul de rabdomiolize fatale.
272
/
Sindromul anticolinergic se manifest cu efecte de blocaj colinergic central (confuzie, dezorientare,
tulburri de memorie, comportament pseudodemenial) i periferic muscarinic (atonie intestinal, retenie
urinar, dureri glaucomatoase) i efcte provocat de asocierea a dou sau mai multe medicamente cu efect
anticolinergic: principal (antispastice, antiparkinsoniene tip trihexifenidil) sau Secundar (antidepresive
amine triciclice sedative, antipsihotice fenotiazine sedative i clozapina, antialergice fenotiazine).
Sindromul serotoninergic, datorat unor acumulri de serotonin n sinapsele cerebrale, se manifest
prin simptomatologie cognitiv (agitaie psihomotorie, confuzie), vegetativ (diaree, hTA sau HTA,
hipertermie), somatic (tremor, hipertonie i rigiditate muscular) i este provocat de asocierea a dou sau
mai multe medicamente cu efect serotoninergic: principal (antidepresive IMAO, aldine triciclice sau ISRS;
antimigrenoase triptani) i secundar (petidina = analgezic morinomimetic, tramadol = analgezic cu
mecanism complex opioid, adrenergic i serotoninergic spinal).
Atenie! A se evita asocierea ntre ele, a medicamentelor incriminate n inducerea torsadei vrfurilor
(manifestat prin tahicardie ventricular polimorf, cu prelungirea intervalului QT), precum i asocierea
acestora cu inhibitori enzimatici ai aceleiai izoforme CYP (vezi tabelele 4.14. i 4.17).
4.3.
VARIABILITATEA FARMACOLOGIC INTER- I INTRAINDIVIDUAL
Un medicament administrat n aceeai posologie, n condiii similare, la indivizii aduli dintr-o populaie
omogen ca ras, sex i vrst, declaneaz efecte farmacologice diferite, respectiv:
- farmacocinetice (concentraie plasmatic, 71/2);
v - farmacodinamice (debutul, intensitatea i durata efectului farmacodinamic);
- farmacotoxicologe (incidena, tipul i gravitatea reaciilor adverse);
- farmacoterapeutice (eficacitate sau ineficient).
Acest fenomen reprezint variabilitatea farmacologic ntr-o populaie relativ omogen, ca expresie
fireasc a variabilitii biologice a rspunsului la oricare stimul.
r, Cauza variabilitii farmacologice ntr-o populaie este reprezentat de reactivitatea individual la un
medicament, diferit uneori considerabil ntre indivizii unei populaii.
Aceast reactivitate individual la un medicament variaz chiar la acelai indivizi, n condiii diferite, n
spaiu i la timpi diferii, n cursul tratamentului.
, r Variabilitatea farmacologic (farmacocinetic, farmacodinamic i farmaco- toxicologic) este, prin
urmare, de dou tipuri:
- interindividual (la nivel de populaie); r : - intraindividual (la nivel de individ).

273
4.3.1.
MECANISMELE VAMABILITII FARMACOLOGICE
Pot f grupate n dou mari categorii:
- mecanisme farmacocinetice (variaii n concentraiile medicamentului n plasm i la nivelul
substratului receptor);
- mecanisme farmacodinamice (variaii privind complexul medicament- substrat receptor).
4.3.I.I.
Mecanismele farmacocinetice ale variabilitii farmacologice
Variaiile n concentraiile medicamentului n plasm i la nivelul substratului receptor constituie
variabilitatea farmacocinetic, ce contribuie la variabilitatea far- macodinamic, farmacoterapeutic i
farmacotoxicologic.
Cauzele sunt reprezentate de diferenele inter- i intraindividuale, n rata proceselor fiziologice de:
- absorbie;
- distribuie (transport, difuziune, stocare);
- epurare (biotransformare, excreie).
Variabilitatea farmacocinetic cea mai extins i complex se manifest n procesul de biotransformare,
fiind cauzat de urmtoarele fenomene:
- inducia sau inhibiia enzimatic, indus de diferii factori inclusiv de . medicamentele inductoare sau
inhibitoare enzimatice (a se vedea la cap. 3, farmacocinetic, punctul 3.4.2);
- enzimopatii determinate genetic (cap. 3, punctul 3.4.2; cap. 4, punctul 4.2.2.8; cap. 5:
farmacotoxicologie, punctul 5.5).
4.3.1.2.
Mecanismele farmacodinamice ale variabilitii farmacologice
Variaiile privind complexul medicament-substrat receptor induc variabilitatea farmacodinamic i
farmacotoxicologic.
Cauzele sunt reprezentate de diferenele inter- i intraindividuale, n starea funcional a sistemului
receptor (R) - efector, privitor la:
- numrul i capacitatea de legare a R;
- starea verigilor intermediare din lanul sistemului receptor-efector;
- concentraia agonistului fiziologic (mediatorul chimic) i a anumitor ioni (Na + etc.) la nivelul R.
Variabilitatea biologic n starea funcional a sistemului receptor - efector este cauzat de urmtoarele
fenomene:
- desensibilizarea R (,,down-reglare) sau sensibilizarea R (,,up-reglare),
provocate de diferii factori, inclusiv medicamentele agoniste i respectiv antagoniste (cap. 4, punctul
(,i
4.2.2.9);
- boli ale R:
- boli autoimune;

274

- boli genetice;
aberaii induse de medicamentele mutagene i oncogene;
t - boli ale verigii de cuplaj R - efector, reprezentat de proteina Gs (cap. 4, punctul 4.2.2.9).
n conformitate cu aceste multiple mecanisme generatoare de reactivitate individual la efectul
medicamentului, variabilitatea farmacologic poate fi clasificat n tipuri.
4.3.2.
TIPURILE DE VARIABUJTATE FARMACOLOGIC
, r - - - Dup criteriul teritoriului populaional de extindere:
variabilitate interindividual;
. v_ - variabilitate intraindividual.
*
- Dup criteriul timpului apariiei:
;
- variabilitate congenital;
variabilitate dobndit.
Dup criteriul ncadrrii statistice:
variabilitate normal, unimodal (tip Gauss);
anormal, bi- sau multimodal.
4.3.2.I.
Variabilitatea congenital
Este determinat de:
tipul fiziologic (tip SNC, tip endocrin, tip metabolism, structura HLA etc.) (punctul 4.2.2.S);
bolile congenitale determinate genetic (enzimopatii, receptoropatii, patii ale proteinei Gs, boli
autoimune) (punctul 4.2.2.8,4.2.2.9 i cap. 5: punctul 5.5.1).
43.2.2.
Variabilitatea dobndit
- / Este consecina:
mecanismelor de reglare fiziologic a funciilor enzimatice (inducie sau iniijbiie enzimatic) i
receptorilor (sensibilizare sau desensibilizare) (cap. 3: pvinptul 3.4.2 i cap. 4: punctul 4.2.2.9);
.s - mecanismelor imunologice alergice (cap. 5: punctul 5.5.2).
.
4.33.3. Variabilitatea normal
j Depinde de:
tipul fiziologic (tip SNC, endocrin, metabolic, HLA etc.) (punctul 4.2.2.S);
":4 - capacitatea de reglare fiziologic a funciilor enzimatice (inducia i inhibiia enzimatic) i
receptorilor (reglare up i down) (cap. 3: punctul 3.4.2 i cap. 4: punctul 4.2.2.8,4.2.2.9).
275
4.3.2.4.
Variabilltatea anormal
Este consecina:

- bolilor genetice (receptoropatii i enzimopatii) (cap. 4: punctul 4.2.2,8,


4.2.2.9 i cap. 5: puncul 5.5.1);
'mecanismelor imunologice (alergice i autoimnne) (cap. 5: punctul 5.5.2)., ,
4.3.3.
MANIFESTRILE CLINICE ALE VARIABHJTH FARMACOLOGICE
Sunt de dou categorii:
- ineficiena farmacoterapiei, la doza medie eficient statistic;
- reacii farmacotoxicologice (reacii adverse):
- efecte de supradozare, la doza medie eficient statistic (efecte secundare, hiperfuncii);
efecte de rezisten la medicamente (tahifilaxie, obinuin);
efecte de hipersensibilitate la medicamente (idiosincrazie, boli alergice)
(cap. 5: farmacotoxicologie, punctul 5.5).
4.4.
EXPRIMAREA CANTITATIV A ACIUNII FARMACODINAMICE.
RELAII DOZ-EFECT I CONCENTRAIE-EFECT
4.4.1.
PARAMETRII CANTITATIVI AI ACIUNII FARMACODINAMICE
f
Sunt urmtorii:
- Durata, exprimat prin 71/2; 71/2 este determinat pe baza relaiei timp? concentraie plasmatic
(fig. 3.20, la cap. 3: farmacocinetic);
- Latena sau timpul de debut al efectului i timpul efectului maxim,
determinai pe baza relaiei timp-efect;
a
- Potena, exprimat prin DE i eficacitatea maxim, exprimat prin efect maxim, determinate pe
baza relaiei doz-efect, sigmoidal de tip gradat (fig. 4.1 i 4.6);
- Toxicitatea acut exprimat prin DL5o determinat pe baza relaiei do^- efect, sigmoidal de tip
cuantal (vezi fig. 4.6):
Relaia doz-efect farmacodinamic global, urmrit la indivizii sntoi sau bolnavi, este n realitate
foarte complex. Cnd efectul global nsumeaz mai multe efecte exercitate asupra unor organe i sisteme
diferite, reprezentarea poate fi polimodal, nglobnd curbele fiecrei componente (de ex. este cazul
relaiei doz- efect asupra tensiunii arteriale).
Relaia concentraie plasmatic-efect este simplificat n comparaie cu relaia , doz-efect, datorit
excluderii influenei biodisponibilitii ce intervine la administrarea pe alte ci dect calea i.v.
.. Relaia concentraie plasmatic-efect, stabilit in vitro pe un organ izolat, este mult mai simpl i poate
fi determinat cu precizie matematic.
Relaiile doz-efect descrise n farmacodinamie sunt relaii idealizate, simplificate; ele reprezint
aspecte particulare ale legilor generale privind relaiile dintre intensitatea unui stimul i rspunsul unui
sistem biologic.

v11
4.4.2. TIPURILE DE RELAII DOZ-EFECT
" Sunt urmtoarele (fig. 4.7):
- relaii gradate n care creterea progresiv a efectului se realizeaz prin mrirea progresiv a dozelor;
pot fi relaii: liniare i exponeniale;
- relaii cuantale, de tip tot sau nimic.
a)
y= ax+b
b)
y=a*
c) curba sigmoidal cuantal Trevan
Fig. 4.7. Tipuri de relaii doz-efect: a) relaie gradat liniar;
-i b) relaie gradat exponenial; c) relaie cuantal tot sau nimic Trevan.
4.4.2.1.
Relaii gradate
4.4.2.1.1.
Relaii liniare
ii-.*
Se desfoar conform relaiei generale: Y = ax + b.
, j , S,e reprezint ntr-un grafic cartezian numeric, printr-o dreapt (fig. 4.7).
Sunt valabile pentru medicamentele ce acioneaz asupra celulei ntregi (ex. alcoolul i narcoticele,
asupra neuronilor).
:,
4.42.1.2. Relaii exponeniale
(?Se desfoar conform ecuaiei exponeniale: Y = a*.
' Reprezentarea n grafic numeric, printr-o hiperbol cu convexitatea n sus (fig.4.8, a).
, Peste doza limit, orice cretere a dozei nu mai produce creterea efectului.
!!
Exprimarea n grafic semilogaritmic se face printr-o curb sigmoidal, care are o poriune de mijloc,
liniar (fig. 4.8, b).

Efect %
Efect %

Fig. 4.8. Curba doz-efect, gradat exponenial: a) grafic numeric: hiperbol; b) grafic semilogaritmic:
sigmoid.
Relaia exponenial este valabil pentru substanele medicamentoase ce > acioneaz pe receptori
specifici (majoritatea medicamentelor).
Curbele n grafic semilogaritmic, sigmoidale, permit determinarea potenei (DE50), precum i a
eficacitii maxime (v. fig. 4.1,4.2,4.8, b).
Potena este dat de proiecia curbei pe abscis i se exprim prin DEs0,
iar
DEso=
A i B au aceeai eficacitate maxim, dar potene diferite (A > B) (v.fig. 4.2, a).
Conform teoriei ocupaionale, Ariens, DE50 i CE50 sunt doza i respectiv concentraia, pentru care
moleculele de substan medicamentoas ocup 50% din receptori i apare 50% din efectul maxim posibil
(ef. max.).
Eficacitatea maxim este dat de nlimea curbei proiectat pe ordonat i este exprimat prin efectul
maxim.
A i B au eficacitate maxim diferit (A > B) (v. fig. 4.2, b).
Cnd dou sau mai multe substane medicamentoase acioneaz asupra aceluiai tip de receptor,
forma curbelor este aceei i curbele sunt paralele.
Conform teoriei ctivitii intrinseci, efectul este funcie de numrul de receptori activai sau blocai.
i$ 4.4.2.2.
Relaii cuantale de tip tot sau nimic
Se reprezint n grafic cartezian printr-o curb sigmoid Trevan (v. fig. 4.7).
Efectul este nul pn la o anumita doz prag, peste care o cretere foarte midi (cuantal) produce efect
maxim. Doze mai mari dect doza prag nu produc efecte mai mari dect cel maxim.
Efectul cuantal (spre deosebire de cel gradat) este caracterizat prin prezeiia sau absena sa (da sau
nu).
,,
278
4.4.3.
EFECTUL MEDIAT DE RECEPTORI (R)

4.4.3.I.
Liganzi i receptori. Proprietile liganzilor
Definiia receptorilor biochimici (R): Receptorii biochimici sunt complexe proteice membranaie sau
intracelulare, care produc efect biologic dup legarea de un ligand biochimic, specific.
Ligandul specific poate fi:
- ligand fiziologic, endogen (mediatorii chimici);
- ligand farmacologic, exogen (medicamente).
De aceea, n farmacologie, receptorii biochimici sunt cunoscui i sub denumirea de receptori
farmacologici. Funciile receptorilor sunt: v<" - detectarea semnalului ligand specific i formarea
complexului ligand- receptor,
-v -! - decodificarea semnalului i producerea aciunii primare locale, urmat de declanarea cascadei de
reacii celulare, pn la efectul farmacologic.
Tipurile de liganzi, n funcie de proprietile i sensul efectului lor la nivelul receptorilor, sunt
prezentate n tabelele 4.18 i 4.19.
Tabelul 4.18
Tabelul 4.19
Tipul i proprietile ligandului Tipul i efectul Iigandului
Tip de
ligand Proprietatea
- Afinitate
Agoni pentru R
st
- Activitate
intrinsec
- Afinitate
Antag pentru R
onist
Tip de
ligand
Agoni
st

Efectul
Activarea
R i declanarea
efectului

Domeni
ul
Fiziologi
c
Farmac
ologic

- Blocajul
Antag R i lipsa
Farmac
onist
activrii R ologic
4.4.3.2.
Teoria receptorilor
,
4.4.3.2.L
Teoria
ocupaional (Ariens)
t
Teoria consider c efectul agonistului este direct proporional cu numrul de receptori ocupai i un
agonist are aceeai afinitate pentru toi receptorii de acelai tip.
4.43.2.2.
Teoria activitii intrinseci (Ariens)
Teoria consider c efectul agonistului este direct proporional cu abilitatea lui de a produce un stimul
dup legarea de receptor i de a declana aciunea primar i efectul biologic.
Deci efectul agonistului este direct proporional cu numrul de receptori activai. Conform teoriei
ocupaionale i teoriei activitii intrinseci se deduce relaia: /A//*=/-(a[7?]/[*/]), unde: R = receptori
i A = medicamentul A;
EfA = efectul medicamentului A;
279

Efjau = efectul maxim posibil;


[AR] = concentraia R ocupai de medicamentul A;
[Rr] = concentraia total a R (ocupai + liberi);
/
= factorul de proporionalitate;
a = activitatea intrinsec.
Se nelege din aceast relaie c: Ef > 0, numai dac a > 0, adic dac medicamentul are i activitate
intrinsec, deci este agonist.
4.43.2.3. Teoria inducerii configuraiei potrivite (induced fit theory)
Aceast teorie a fost introdus prin similitudine cu reacia enzimatic din enzimologie.
Teoria consider c activitatea agonistului depinde de abilitatea lui de a produce o modificare
conformaional a receptorului, care declaneaz reacii celulare, secveniale i efectul, ca urmare a
formrii complexului cu receptorul, cnd agonistul i modific i propria conformaie molecular, pentru a
forma o structur, complementar receptorului.
Deci formarea compexului agonist-receptor este posibil numai dac ambel, structuri (att agonistul,
ct i receptorul) sufer o modificare conformaional mutual, pentru a forma structuri complementare
(induced fit =forma potrivit indus) [186].
4.43.3.
Interacia medicament (M) - receptor (R).
Mrimea efectului
4.43.3.1.
Interacia medicament (M) - receptor (R)
.{
Interacia ligand-receptor este exprimat conform legii maselor, prin relaia:
B+R^==fepR] *3
Ef+B + R,
K2
unde: B = ligandul fiziologic, endogen; Ef = efect; sau
M + R +Kl fr [MR] *3- ** Ef + M + R,
K2
unde: M = ligandul farmacologic, exogen; Ef = efect;
^-=roi^-=RddeciRd=-^-,
K
K
K
2
l
a
unde: Ka = constant afinitate pentru R;
,,,
Ka = constant de disociere a complexului MR.
i
Deosebirea de interacia substrat-enzim reiese din ecuaia: m
S + E-^T" - [SE]
- Si + E, 1
unde: S = substratul reaciei enzimatice;
,il|
Si = metabolitul.

280
Substratul se modific chimic n urma reaciei enzimatice, pe cnd ligandul nu se modific chimic n
urma legrii pe receptor.
*
4A.3.3.2. Mrimea efectului
Mrimea efectului funcie de concentraia medicamentului n biofaz, la nivelul receptorilor, este
calculat dup formule ce iau n consideraie teoria ocupaional, Ariens.
Relaia efect-concentraie de medicament liber poate fi dat de urmtoarea formul:
[M]
_C
Ef=
X Zs/max Sau Ef=
CE5 O + C
x Efm
Kd+[M]
unde: [M] = concentraia de medicament liber;
C = concentraia de medicament liber;
Kd = constanta de disociere a complexului MR, la echilibru;
CE5Q = concentraia pentru efect egal cu 50% din efectul maxim;
Efnm. = efectul maxim produs de medicament.
Constanta de disociere {Kd) este definit ca fiind concentraia de medicament ce produce 1/2 din Ef^
sau 50% din Ef^:
Kd CESQ
Fraciunea de receptori ocupai {FMR):
r. _
[M]

C
"MRsau FMR =
CE50+C
Kd+[M]
Conform teoriei ocupaionale, efectul este proporional cu numrul receptorilor ocupai.
Deci: - efect = 0, la C = 0 i receptori ocupai = 0;
efect = 1/2 ef. max., la C = CE, cnd 1/2 receptori sunt ocupai;
- efect = ef. max., la C = C limit, la care toi receptorii disponibili sunt ocupai;
orice concentraie mai mare nu poate mri efectul.
Concentraia de receptori ocupai {Cm) este proporional cu concentraia de
medicament {Cu), concentraia de receptori disponibili {CR) i cu Ka la echilibru:

CMR CM x CK x Ka i CMR~ C^ X CR X

A2

Deoarece efectul corespunde concentraiei complexului MR, se poate scrie:


Ef= {Cu x C x Ka) x Ejfmax.
Relaia ntre concentraia de medicament legat i concentraia de medicament liber este exprimat prin
ecuaia:
^1.
rijDi _ W
[MR] =
x [MR]max.,
unde:
Kd+[M]
[MR]
= concentraia de medicament legat;
[M]
= concentraia de medicament liber;
[MR]max. = concentraia maxim de medicament legat, la o concentraie de medicament liber [M] infinit
mai mare;
i
281
Kd
= constanta de disociere a complexului MR, la echilibru i arat v
concentrafia de medicament liber la care legarea este 1/2 din legarea maxim.
Deci: Kd = 1/2 [MR] max.
Constanta de disociere (Kd) caracterizeaz afinitatea medicamentului pentru receptori, ntr-o relaie
invers proporional.
Afinitatea este mare cnd Kd este mic.
Efectul maxim este atins cnd este legat o mic fraciune din receptori (cca 1 % din totalul
receptorilor). Restul receptorilor nelegai (cca 99%) formeaz aa- numiii receptori de rezerv.
'
Numrul receptorilor de rezerv variaz n funcie de tipul de sistem receptor-efector i crete cu ct
lanul reaciilor multiplicatoare declanate de ~ formarea complexului MR este mai lung.
4.4.3.4.
Agonitii
Agonist este medicamentul care activeaz receptorii specifici, pentru c are:
- afinitate;
4
activitate intrinsec.

Ks
M + R4T [MR]
Ef
K2
4.4.3.4.I.
Afinitate (pD2) i activitate intrinsec (a)
4.4.3.4.1.1.
Afinitatea agonistului (pD2). Afinitatea agonistului pentru receptorii specifici este
exprimat prin mrimea pD2 care este egal cu (-) logaritmul concentraiei molare de agonist A, care

produce 50% din efectul maxim:


pD2 = -log[A]50;
pD2 exprim potena agonistului.
4.4.3.4.1.2.
Activitatea intrinsec a agonistului (a). Activitatea intrinsec a
agonistului este exprimat prin activitatea intrinsec relativ (a). .
Activitatea intrinsec relativ (a) a unui agonist A este proporional cu raportul ntre efectul produs de
agonistul A (EfA) i efectul maxim posibil la nivelul acelor receptori (Ef. max.).
(XA ~ EfA / Effflax.
V
Activitatea intrinsec maxim este produs de un agonist total i este:
ctnax = EfA/Efnffl, = 1 (tabelul 4.20).
j(
Tabelul 4.20
Tipuri de agoniti, funcie de activitatea intrinsec (a)
Activitatea
Tipul de agonist
intrinsec
Total
a=l
Parial
0<a<l
282
Agonitii pariali au efect dual, avnd proprieti att de agonist, ct i de antagonist, funcie de
absena sau prezena agonistului total (tabelul 4.21); ex. agonitii pariali ai receptorilor opioizi
(pentazocina, nalorfina).
Tabelul 4.21
Condiiile de manifestare a proprietilor de agonist sau de antagonist, ale unui agonist parial
Proprietatea
Condiia
manifestat
Agonist parial
Agonist
(singur)
Agonist parial, n
Antagonist (=
conc. medii i mari
diminueaz
(+ agonist total)
activitatea
agonistului total)
4.43.4.2.
Curbele concentmie-efect, pentru agonitii totali i pariali
Sunt prezentate n figura 4.9.
Ef I > Ef m, deoarece alxxIH iEfI = Ef H, fiindc a I = a H.
Fig. 4.9. Curbele logaritm concentraie-efect, pentru doi agoniti totali (I, II) cu potene diferite (Poj > Pon)
i pentru un agonist parial (III) cu eficacitate submaximal (Ef.m < Ef.I).

$
E

c
O'
4.43.5.
Antagonitii
i^n
ni
log doz
. ( Antagonist este medicamentul care previne sau diminueaz efectul agonistu- loi. Antagonistul are
exclusiv afinitate pentru receptori.
. . tipuri de antagoniti ce i manifest efectul la nivelul aceluiai tip de receptori ca i agonistul sunt:
antagoniti competitivi;
<.1-, - antagoniti necompetitivi;
- antagoniti competitiv-necompetitivi.
.
,
4 ; Antagonitii competitivi prezint urmtoarele caracteristici:
-- - au afinitate i sunt capabili s se lege de receptori, la nivelul situsurilor de legare ale agonitilor
specifici;
.nu au activitate intrinsec i nu sunt capabili s declaneze un efect la nivelul receptorilor, pe care doar i
blocheaz;
- - diminueaz potena agonitilor specifici, prin competiia pentru receptori.
283

Antagonitii necompetitivi se caracterizeaz prin urmtoarele:

se leag de receptori, pe un situs diferit de situsul de legare al agonistului specific i schimb


conformaia receptorului, mpiedicnd legarea agonistului (antagoniti alosterici);
nu au activitate intrinsec i blocheaz receptorii;
diminueaz pn la anulare efectul maxim al agonistului specific.

Antagonitii competitiv-necompetitivi prezint urmtoarea proprietate:


funcioneaz ca antagoniti competitivi sau ca antagoniti necompetitivi, n funcie de
concentraie (tabelul 4.22).

Tabelul 4.22
Condiiile de manifestare a unui antagonist de tip competitiv-necompetitiv
Concentraii
Proprietatea
manifestat

Mici
Mari

Antagonist competitiv
Antagonist
necompetitiv
4.4.3.S.I.
Afinitate (pAx ipD'2)
Potena antagonistului este determinat de afinitatea sa pentru receptorii specifici i este exprimat
prin parametri diferii, pentru antagonitii competitivi i necompetitivi (tabelul 4.23).
Tabel 4.23
Afinitatea antagonitilor
Medicamentul
Afinitate
Agonist
pD2
Antagonist
pAx
competitiv
Antagonist
pD'2
necompetitiv
4.4.3.5.I.I. Potena antagonistului competitiv este determinat de afinitate^ antagonistului pentru
receptorii specifici i este exprimat prin parametrul pAx.
pAx = (-) log. concentraiei molare a antagonistului competitiv, asociat, care necesit multiplicarea
concentraiei de agonist cu un factor x, pentru a declana acelai efect ca i n lipsa antagonistului.
Se determin conform ecuaiei:
pAx = -log[B]x + log(x -1),
|
unde: [B] = concentraia de antagonist care necesit multiplicarea concentraiei de agonist, cu un factor x;
.^
x = factorul de multiplicare a concentraiei de agonist, necesar la asocierea cu un antagonist competitiv,
pentru a declana acelai efect n lipsa antagonistului. g;
n mod obinuit se utilizeaz valorile pA2 i pAio.
|
284
pA2 = (-) log. concentraiei molare a antagonistului, care necesit dublarea k concentraiei de agonist,
pentru a produce acelai efect, ca n lipsa antagonistului.
I, Potena antagonistului este mai mare cu ct concentraia necesar pentru a re- 1 duce efectul
agonistului este mai mic i valoarea pAx este mai mare.
|
4.43.5.1.2. Potena antagonistului necompetitiv este determinat de afini^ tatea pentru receptori i este exprimat prin parametrul pD'2:
?
pD'2 = (-)log[B]50,
unde [B]50 = concentraia antagonistului necompetitiv asociat, care produce o reducere cu 50% a efectului
maxim al agonistului.

4.43.5.2. Curbele concentraie-efect, pentru asocierile agonist-antagonist


4.4.3.5.2.I. Asocierea agonist-antagonist competitiv. Caracteristica curbelor asocierii agonist-antagonist
competitiv (fig. 4.10):
Curbele sunt paralele i deplasate spre dreapta cu un factor x;
Factorul x de deplasare spre dreapta este cu att mai mare, cu ct afinitatea i potena
antagonistului competitiv (pAx) sunt mai mari;
Deplasarea competitiv a agonistului de pe receptorii specifici, produs la asocierea cu un
antagonist competitiv, este posibil prin creterea concentraiei antagonistului;
Efectul deplasrii competitive const n diminuarea potenei efectului agonistului, n relaie direct
proporional cu creterea concentraiei antagonistului competitiv.
Efect AB/Efect maxim
Fig. 4.10. Curbele logaritm concentraie- efect, la asocierea agonist (A)-antagonist competitiv (B): curba 0
= curba agonistului (nainte de asociere); curbele 1 i 2 = curbele asocierii agonistului cu concentraii
crescnde de antagonist competitiv; [A] = concentraia agonistului; [B] = concentraiile antagonistului
competitiv; EfAfl/Efnax = raportul efectul asocierii A + B / efectul maxim al agonistului A.
fVJiM

4.43.5.2.2. Asocierea agonist-antagonist necompetitiv. Caracteristica curbelor asocierii agonistantagonist necompetitiv (fig. 4.11):
Curbele au panta progresiv mai redus, n comparaie cu panta curbei agonistului;
Reducerea pantei este cu att mai mare, cu ct potena antagonistului necompetitiv (pD^) este
mai mare;
Reducerea nlimii curbelor (ef. max.) poate s fie 100%, ca urmare a abolirii efectului agonistului,
n cazul concentraiilor mari de antagonist necompetitiv.
,, ; - Efectul antagonistului necompetitiv nu poate fi contracarat prin Concentraii mari de agonist, ca n
cazul antagonitilor competitivi.
Legea aciunii maselor nu se aplic.
285

Efect AB/Efect maxim

Fig. 4.11. Curbele logaritm concentraie - efect la asocierea agonist (A) - antagonist necompetitiv (B):
curba 0 = curba agonistului A (nainte de asociere); curbele 1 i 2 = curbele asocierii agonistului A cu
concentraii crescnde de antagonist necompetitiv; [A] = concentraia agonistului A; [B] = concentraiile
antagonistului necompetitiv B; EfAB/EfroM= raportul efectul asocierii A + B/ efectul maxim al agonistului A.
4.4.4. VAMABILITATEA RELAIILOR DOZ-EFECT, NTR-O POPULAIE.
CURBELE FRECVEN-DISTRIBUIE
AL.;
:
v; ' -

M
Diferiii factori ce depind de medicament i organism pot coexista i la un mo- j f ment dat pot da o
rezultant ce reprezint reactivitatea individual la aciunea unui me- ; dicament, ca expresie a
variabilitii biologice ntr-o populaie (a se vedea punctul 4.3). fi !
Variabilitatea farmacologic, corespunztoare variabilitii biologice, se manifest din punct de vedere
statistic n dou moduri (raportat la rspunsul mediu al | j majoritii indivizilor), i anume:
- variabilitatea normal, unimodal (tip Gauss);
SJ
- variabilitatea anormal, polimodal.
,
4.4.4.I.
Variabilitatea farmacodinamic normal
Relaia normal ntre intensitatea rspunsului (efectului farmacodinamic) i numrul (%) indivizilor dintro colectivitate ce rspund cu acea intensitate, la aceeai doz dintr-un medicament, este reprezentat n
grafic cartezian prin curba frecven-distribuie cu alur de clopot (curba lui Gauss) (fig. 4.12, tabelul
4.24). } Variabilitatea biologic normal se manifest printr-o distribuie n limitele a dou deviaii
standard plus sau minus ( 2 A) n jurul valorii medii a parametrului, pentru o frecven de 95% din
indivizii populaiei.
Tabelul 4.24

Frecvena normal de distribuie a rspunsului farmacodinamic, ntr-o populaie, conform curbei n clopot a
lui Gauss
Distribuia (Efect
Frecvena (% indivizi)
mediu A)
67%
A = 1SD
95%
A = 2SD
5% din care
A > 2SD
2,5% (sensibili)
A > + 2SD
2,5% (rezisteni)
A > - 2SD
286

95,5% din cazuri ' Intensitatea efectelor


Fig. 4.12. Curba frecven-distribuie normal n clopot (curba lui Gauss): SD = deviaia standard (dispersia
iii jurul mediei) = msura variabilitii; M = media efectelor farmacodinamice nregistrate n populaie, la
aceeai doz de medicament.
Curba frecven-distribuie se poate construi i cu relaia ntre numr (%) de indivizi ntr-o colectivitate
ce reacioneaz cu un efect cuantal (de tip tot sau nimic), la doze diferite dintr-un medicament (fig.
4.13).
Curba distribuie-frecven n clopot se poate construi i n mod integrat: nregistrnd sumat, procentul
de indivizi ce rspund la doza respectiv i la toate dozele mai mici.
Se realizeaz astfel cunoscuta curb sigmoid-cuantal, care este mai uor de mnuit dect curba n
clopot i care nregistreaz distribuia cumulativ a frecvenei rspunsurilor individuale (fig. 4.13).

Doza(log)
log doz
Distribuia
a)
b)
Fig. 4.13. Curbe normale frecven-distribuie: a) curba n clopot i curba cumulativ sigmoidal cuantal;
b) curbele paralele cumulative sigmoidale cuantale logaritm doz-efect farmacodinamic i letal.
287
Valabilitatea farmacocinetic normal
Relaii cu frecven-distribuie normal pot fi descrise i n domeniul farmacocineticii, nregistrnd
frecvena de distribuire a concentraiilor plasmatice ntr-o populaie, creia i s-a administrat aceeai doz
dintr-un medicament, pe aceeai cale i n aceleai condiii.
Exemplu de relaie frecven-distribuie normal gaussian, farmacocinetic: frecvena distribuiei n
populaie a concentraiei plasmatice de salicilat, deteminat la trei ore dup administrarea per os a
salicilatului de sodiu (0,19 mmol/kg).
Procesele farmacocinetice n care se nregistreaz diferene interindividuale semnificative sunt
procesele active (n care intervin substraturile organismului), aa cum sunt:
procesele enzimatice, n etapa de metabolizare (biotransformare);
transportul activ prin membranele biologice, n etapele de absorbie i eliminare.
Procesele farmacocinetice pasive, ca transferul pasiv prin membranele biologice
n absorbie, difuziune i eliminare, nu variaz semnificativ ntr-o populaie.
4.4.4.2.
Variabilitatea farmacodinamic anormal
. 1 ' In variabilitatea farmacodinamic anormal, curba normal frecven-distribuie
cu alur de clopot are aspect bimodal (fig. 4.14), trimodal sau chiar multimodal.

a)
Frecvena(%)
B
AA
Fig. 4.14. Curbe frecven-distribuie anormale bimodale: vr
a)
Apneea produs de suxametonid
(curarizant):
t.
-la indivizi cu pseudocolinesej raz atipic slab activ (Aj);
-la indivizi normali enzimoge- netic (A2); ):
b) Efectul terapeutic al izoniazilei
Distribuia(tuberculostatic): ;i
dozei - la indivizi acetilatori leni (Bi); b)
- la indivizi acetilatori rapizi (Bj),
Variabilitatea farmacocinetic anormal este determinat genetic de polimorfismul enzimatic.
Variabilitatea farmacocinetic cea mai extins i complex se manifest.n procesul de biotransformare,
fiind cauzat de enzmopatii determinate genetic.
Variabilitatea interindividual datorat polimorfismului enzimatic determinat genetic depete
semnificativ distribuia normal de 2 A , n jurul valorii medii 3, ratei biotransformrii, descriind, astfel,
grafice polimodale.
?
Enzimele cu polimorfism genetic, manifestat cantitativ n rata de metabolizare a medicamentelor,
sunt urmtoarele:
oidazele microzomale hepatice dependente de citocromul P450 (CYP); ,
N- acetiltransferaza;
pseudocolinesteraza.
288
, Exemple de medicamente metabolizate de sistemele enzimatice polimorfe:
Medicamente oxidate de enzimele CYP sunt extrem de multe; ex:
anxiolitice benzodiazepine (tip diazepam);
r;
- antidepresive amine triciclice;

j
- antiepileptice (fenobarbital, fenitoin, carbamazepin);
antiulceroase (cimetidin, raniddin, omeprazol);
hipocolesterolemiante statine (atorvastadn etc.);
antimicodce azoli (ketoconazol, itraconazol);
A-hi - AB macrolide (eritromicin, claritromicin);
Medicamente acetilate de N- acedltransferaz:
;
- izoniazida (HIN), antituberculos;
hidralazina, andhipertensiv;
, '
- procainamida, antiaritmic.
sulfonamide.
Medicamente hidrolizate de pseudocolinesteraz:
succinilcolina (suxametoniu), curarizant.

Distribuia bimodal a timpului de njumtite (T 1/2) ntr-o populaie demonstreaz o


variabilitate interindividual anormal determinat genedc prin polimorfism enzimatic. Ex. distribuia
bimodal a T 1/2 al izoniazidei (HIN) ntr-o populaie cu tuberculoz.
Variabilitatea interindividual foarte mare a T 1/2 al multor medicamente, biotransformate de sistemele
enzimatice oxidative, se datoreaz probabil polimorfismului oxidazelor.
Curba bimodal se nregistreaz cnd un procent din populaie este neobinuit de sensibil la un
medicament (de ex. la aciunea curarizant a suxametoniului) sau cnd populaia se mparte n indivizi
extreme, neobinuit de sensibili i neobinuit de rezisteni (de ex. la aciunea tuberculostatic a
izoniazidei).

Exemple de relaie frecven-distribuie anormal, bimodal:


Apneea produs de suxametoniu (curarizant):
la doze subminimale, n cazul indivizilor cu pseudocolinesteraz

plasmatic atipic slab activ (frecvena 1/3000 indivizi);


la doze supramaximale, n cazul indivizilor normali enzimogenetic;
Efectul medicamentelor epurate prin N-acetilare, cum sunt: izoniazida (tuberculosttic),
hidralazina (antihipertensiv), procainamida (antiaritmic), sulfonamide antimicrobiene:
la indivizi acetilatori leni;
la indivizi acetilatori rapizi.
Efectul medicamentelor epurate de oxidazele dependente de citocromul P450 (CYP), cum sunt:
fenitoin (antiepileptic), debrisoquin (hipotensiv, utilizat ca indicator pentru un grup de medicamente
epurate de aceeai form de CYP):
la indivizi oxidatori leni;
la indivizi oxidatori rapizi.

Aceste exemple au cauze determinate de enzimopatii genetice, cu manifestare farmacocinetic


anormal (respectiv: deficitul de pseudocolinesteraz i polimorfismul
N-acetiltransferazei sau al oxidazelor CYP), tradus clinic prin reacii idiosincrazice. n consecin, curbele
frecven-distribuie sunt exprimate n raport cu concentraiile plasmatice ale medicamentului. v v.
Farmacotoxicologia medicamentului poate fi diferit nu numai cantitativ, dar chiar i calitativ, la
indivizii metabolizatori leni i rapizi.
Exemplu [216]
Isoniazida prezint dou forme distincte de reacii adverse, funcie de tipul acetilator. Astfel:
neuropatia periferic, provocat de nsi izoniazida, este comun pentru acetilatorii leni;
hepatotoxicitatea, provocat de metabolitul acetilhidrazin, este comun pentru acetilatorii rapizi.
Reactivitatea individual la aciunea farmacodinamic a medicamentului are evident implicaii clinice,
care pot fi uneori grave (n mod special, n cazul variabilitii anormale, cnd se pot declana reacii
idiosincrazice) i medicul practician trebuie s aleag medicamentul i doza funcie de rspunsul observat
la fiecare pacient n parte i de deviaia concentraiei plasmatice a pacientului fa de concentraia
plasmatic int.
* .>
Atenie! Un medicament nou aflat n studiu clinic poate declana tulburri grave, n cazul n care
pacientul prezint o boal genetic nedepistat nc (de ex, o enzimopatie), ce interfereaz cu
medicamentul studiat. Studiile viitoare mr trebui s prevad eliminarea prospectiv a indivizilor cu risc,
prin identificarea biomarkerilor farmacogenetici.
5
FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL
Farmacotoxicologia este ramura fundamental a farmacologiei, ce studiaz efectele (reaciile) adverse
produse de medicamente, precum i patologia medicamentoas (patologia iatrogen ).
. Reacii adverse (RA) - definiia OMS: sunt reaciile nedorite, duntoare, ce gpara dozele eficace
terapeutic.
'Factori favorizani:
- - numrul ridicat de medicamente asociate (polimedicaia), cu posibilitatea apariiei interaciilor
(previzibile sau nu);
doze eficace mari (peste DE5o);
^ - -* tratament prelungit;
strile fiziologice particulare (sarcina, vrsta naintat);
- strile patologice (insuficienele renal sau/i hepatic);
ali factori (malnutriia, alcool, tabac, insecticide i ali poluani din mediu).
Frecvena mai mare a RA se ntlnete la vrstnici, datorit unor factori multipli: r r - polipatologia i n
consecin polimedicaia;

^ compliana, frecvent deficitar;


particularitile farmacocinetice i farmacodinamice specifice organismului . vrstnic, adesea
ignorate de medic.
n vederea optimizrii eficienei farmacoterapiei i reducerii riscului de RA la ;' vrstnici, trebuie
dezvoltate cunotinele de gerontofarmacotoxicologie n cadrul gerontofarmacologiei (farmacologia vrstei
a treia).
RA se pot manifesta sub forma unor tulburri cu inciden i gravitate variabil, denumite boli
iatrogene (gr. iatros = medic; boli produse de medic prin medicamente), ce constituie o adevrat
patologie medicamentoas (patologie iatrogen).
Adesea este dificil de diagnosticat i difereniat etiologic un sindrom iatro- geu, de alte stri
patologice cu alte etiologii, inclusiv de boala tratat.
Cu toate acestea, depistarea precoce a etiologiei medicamentoase a unui sindrom ce survine
neateptat, raportat la evoluia previzibil a bolii tratate, este obligatorie.
Necesitatea survine n faptul c prima msur de urgen n tratamentul unei boli iatrogene const n
sistarea imediat a administrrii medicamentului incriminat.
li afara acestei msuri obligatorii, orice alt tratament poate rmne fr efect, iar boala iatrogen
poate evolua dramatic spre exitus.
RA sunt clasificate n tipuri, dup criteriul mecanismelor de producere.
Mecanismele cunoscute de producere a RA pot fi grupate n 5 categorii, i anume:
, - mecanism farmacodinamic secundar;
'** mecanism toxic;
I
291
;

mecanism idiosincrazic (pe fond de boli genetice);


_
mecanism imunologic - alergic;
^
mecanism de adaptare fiziologic n 2 sensuri:
down - reglare (desensibilizare);
up - reglare (sensibilizare).
Fiecare tip de RA este manifestarea unui numr n din aceste categorii de; macanisme: n =1 - 3
(tabelul 5.1).
Tabelul 5.1
Tipuri de RA i mecanismele de producere
i?
Mecanismele
Nr.
Tipurile de RA
producerii
1
Efect secundar
- farmacodinamic . J
2
Efect toxic
- toxic organic
3
Efect cancerigen
- toxic genetic
4
Efect mutagen
- toxic genetic
5
Intoleran
- congenital
- idiosincrazie
(idiosincrazie)
(boal genetic)
- dobndit f alergie")
- imuno-alereic
6
Efect imunosupresiv
- farmacodinamic
- tOXiC
- imuno-alergic
7
Toleran
Adaptare fiziologic
( - down-reg]are
(desensibilizarea:
R)
8
Dependen
- dependen de
-psihic
euforie
-fizic
- adaptare
fiziologic
compensatorie
9
Toxicomanie (=
- down - reglare +
toleran +
dependena de
dependen)
euforie + adaotare
fiziologic

compensatorie'.'
10
ii'-'
- up auto-reglare
(sensibilizarea; R
RA la ntreruperea
din auto-sinaps)
administrrii
- up hetero- Efect rebound
reglare (sensibiliza - Sindrom de abstinen rea R din sinapsa
-Insuficien funcional cuplat)
glandular
- feed-back negativ
Efecte asupra
- toxic i
11
reproducerii i asupra
farmacodinamic
ftului
secundar
Caracteristici comune ale efectelor secundare i toxice:
a) Intensitatea i frecvena cresc cu doza, fiind doz-dependente i favorizate de supradozare, n
general.
Supradozarea este de dou feluri: absolut i relativ.
Supradozarea absolut reprezint existena n organism a unei cantiti mai mari dect cantitatea
existent dup administrarea dozei eficace medii.
292
y Supradozarea absolut este datorat:
- unei posologii incorecte (cu doze mari sau interval mic);
- cumulrii medicamentului n organism.
'Supradozarea relativ este determinat de stri anormale ale organismului (hipopotasemie, hipercalcemie
etc.). De ex. creterea sensibilitii miocardului la cardiotonice, n caz de hipopotasemie (care poate fi de
ex. consecutiv administrrii de diuretice de tip saluretic), este urmat de apariia RA secundare, cardiace,
ale cardiotonicelor, la doze eficace medii.
! b) Ambele RA apar:
- fie la doze eficace, ca efecte adverse, fiind responsabile de o mare parte din patologia indus de
medicamente (patologia iatrogen);
,.j -; - fie la doze toxice, n intoxicaii, fiind responsabile de tabloul patologic al intoxicaiei respective.
; c) Sunt evideniate experimental pe animale de laborator, n determinrile de farmacotoxicologie, ele
fiind cauz a mortalitii.
Se determin experimental toxicitatea i letalitatea:

- acut (dup o administrare i observare timp de 72 ore, minim), exprimat prin DL50;
,r,' - subacut (dup administrare zilnic, 2-3 sptmni);
, . - cronic (dup administrare zilnic, 3-12 luni).
* Caracteristica reaciilor imuno-alergice este absena relaiei gradate doz- efeet.
Tipurile de reacii adverse (RA) sunt determinate de mecanisme diferite, dar manifestrile clinice nu
sunt caracteristice ntotdeauna.
Deoarece precizarea mecanismului i tipului de RA este dificil, n practica medical, descrierea
reaciilor adverse cuprinde i simptomele clinice, precum i aparatele, sistemele, organele i esuturile
afectate, adic descrierea bolilor iatro- gene n cadrul patologiei medicamentoase.
Este rolul farmacistului clinician de a depista precoce etiologia medicamentoas a RA i de a preciza
tipul de RA implicat.
5.1.
EFECTE SECUNDARE
Efectele secundare sunt consecina direct sau indirect a aciunilor farma- codinamice secundare ale
medicamentelor.
Exemple
1
- Uscciunea gurii i constipaia date de atropin (antispastic parasimpa- tolitic) sunt consecine ale
aciunilor secundare, respectiv hiposalivaie i scderea tonusului i peristaltismului normal intestinal;
Somnolen, dup trezirea din somn, produc hipnocoercitivele de lung durat (ca fenobarbitalul);
Sindroamele depresive induse de simpatolitice (reserpina, a-metildopa, Pi-adrenolitice) reprezint o
consecin a scderii tonusului simpatic strict necesar pentru antidepresie. Reserpina administrat timp
ndelungat poate induce conportament suicid;
- Sindromul neurologic extrapiramidal (asemntor sindromului clinic Parkinson) este produs de
neuroleptice clasice, prin blocajul predominant pe receptorii dopaminergici D2;
- Convulsii tonico-clonice, uneori pn la com, provocate de anestezicele locale administrate i.v., sunt
consecina aciunii farmacodinamice secundare excitant SNC;
- Sindromul astmatic, prin bronhoconstricie, poate fi declanat sau agrava de ctre:
- P-adrenoliticele neselective (tip propranolol), prin blocarea secundar a receptorilor p 2 din bronhii,
responsabili de bronhodilataie;
acidul acetilsalicilic, la doze antiinflamatoare, prin inhibarea secundar
a ciclooxigenazei ce catalizeaz biosinteza prostaciclinei PGI 2, responsabil de bronhodilataie; >' *
- Insuficiena cardiac poate fi indus sau agravat prin efectul secundar ino- trop-negativ, al
medicamentelor ca:
Pi-adrenolitice;
- antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (tip chinidin) i blocante ale canalelor de calciu (tip
verapamil);

- Aritmii ectopice pot fi provocate prin exacerbarea excitabilitii miocardului contracii de ctre
medicamentele ce au efect secundar batmotrop pozitiv, ca:
glicozizii cardiotonici;
simpatomimetice tip Pi-adrenergice;
- Ulcerul gastro-duodenal poate fi agravat de antiinflamatoarele AINS i AIS, ca o consecin a blocrii
biosintezei de PGE2, ce are funcie hiposecretoare gastric;
- Hipovitaminoza, n cursul tratamentului cu antibiotice cu spectru larg (ca tetraciclin), este
consecina inhibiiei florei microbiene saprofite intestinale; !
- Reacia Herxheimer, manifestat la nceputul tratamentului cu antibiotice n doze de atac, este
consecina absorbiei unei cantiti mari de toxine, eliberate de microorganismele omorte (mai ales de
spirochete, ca Treponema pallidum).
"iii
5.2.
EFECTE TOXICE
Simt tulburri funcionale sau morfologice, diferite de efectele farmacodinamice i care apar la o parte
din indivizii tratai n condiii similare. Pot fi uoare sau grave, uneori chiar fatale. Se pot manifesta la
nivelul tuturor esuturilor i organelor.
5.2.1.
LA NIVELUL SNC
:
Apar tulburri psihice i neurologice, favorizate de terenul neuropsihic predispus, i anume:
- efecte psihice; de ex. euforie, psihoze de tip maniacal, n hipercorlicisni provocat de supradozarea
glucocorticoizilor;
- manifestri psihotice i halucinaii, produse de antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, ibuprofen, sulindac);
,^
294
- disfuncii cognitive i simptomatologie depresiv, induse de antiinflamatoare nesteroidiene
(ibuprofen, naproxen);
- meningita aseptic (cefalee, febr, letargie), observat la femei tinere tratate cu antiinflamatoare
nesteroidiene (ibuprofen, sulindac, naproxen), consecina unui mecanism imunoalergic;
- stare confuzional produs de barbiturice, la btrni;
- tulburri de memorie, dezorientare i halucinaie produse de anticolinergice, la vrstnici, ca urmare a reducerii numrului de neuroni colinergici centrali.
La nivelul sistemului nervos periferic apar nevrite; de ex. polinevrita sehzitivo-motorie, la doze mari de
nitrofurantoin.
I
1
,
5.2.2. LA NIVELUL APARATULUI CARDIOVASCULAR
Pot s apar:

- *' - efecte funcionale;


- efecte morfologice (leziuni degenerative cardiace) provocate de anticanceroase pitotoxice ca de ex.
daunombicin (mbidomicin) i doxorubicin (adriamicin).
Efecte funcionale sunt prezentate n tabelul 5.2.
Tabelul 5.2
Efecte adverse toxice cardiovasculare
Efecte toxice
cardiovasculare
Medicamente (exemple)
Evenimente
- Antiinflamatoare inhibitori
ischemice
specifici COX-2 (coxibe:
trpmbotice
celecoxib, etoricoxib,
cardiovasculare
parecoxib, valdecoxib;
(IMA) i
rofecoxib- Vioxx retras n
cerebrovascular
2004)
e (sroke =
-Terapia hormonal estrogenic
AVC), fatale i
de substituie, ca
non- fatale
monoterapie (estrogen) sau
risc crescut
biterapie (estrogen plus
progesteron)
Adtmii ventriculare - Antialergice anti-Hl
de tip . torsada
generaia a 2-a, (astemizol,
vrfurilor
terfenadina; excepie:
(prelungirea
loratadirta, biotransformat
intervalului QT cu
de 2 izoforme, CYP3A4 i
tahicardie
CYP2D4)
'Ventricular
-Antiaritmice (amiodarona,
polimorf),
chinidina, disopiramida,
favorizate de
ibutilida, procainamida,
asocierea cu
sotalol)
inhibitori CYP3A4
-Antibiotice i chimioterapice
sau asocierea
(azoli antifungici ca
medicamentelor
fluconazol i ketoconazol,
incriminate, ntre
imidazoli ca metronidazol,
ele
fluorochinolone ca
(www.torsades.org
moxifloxacina, macro lide ca

5.2.3.

azitromicina, clari tromicina,


eritromicina, roxitromicina,
antimalarice caum este
clorochina)
- Antidepresive (amitriptilina,
clomipramina, imipramina,
doxepina)
-Antipsihotice (clozapina,
olanzapina, droperidol,
haloperidol, flufenazina,
tioridazina, pimozid,
risperidon)
LA NIVEL SANGUIN

X- Se nregistreaz:
- aplazie medular i anemie aplastic, ce pot s apar la sptmni dup oprirea tratamentului; ex.
cloramfenicol;
- leucopenie pn la agranulocitoz i trombopenie; ex. citostaticele, feno- tiazinele, pirazolone
(metazol), sulfonamide;
- hipercoagulabilitatea pn la tromboze; ex. contraceptivele orale;
- hemoliz cu anemie; ex. medicamentele oxidante;
s
- methemoglobinemie; ex. derivaii de anilin (fenacetin, paracetamol);
- anemie megaloblastic; ex. antiepilepticele (fenitoin);
- rezisten la efectul anticoagulant al warfarinei i sensibilitate hepatic crescut la vitamina K
(mecanism genetic).
5.2.4.
LA NIVELUL APARATULUI DIGESTIV
Apar:
- efecte funcionale (vrsturi, diaree, colici); ex. iritantele.
- morfologice (ulcere).
Exemple
- Disgeuzie (tulburri ale gustului: gust metalic i scderea discriminrii gustative) provoac
antihipertensivele inhibitoare ale enzimei de conversie a; angiotensinei (IEC), n primele trei luni;
- Eroziuni i ulceraii esofagiene, mai rar ulcer gastric i duodenal, prin iritaie esofagian i gastric
(cu disfagie, regurgitaie acid, dureri retrostemale) pot provoca antiosteoporoticele antiresorbtive
(aminobifosfonai: alendront, risedronat, pamidronat); precauii: administrare pe stomacul gol, cu peste
200 ml ap, pstrarea poziiei ortostatice saueznd, 30 minute; administrare o dat pe sptmna;
ntreruperea imediat a tratamentului la apariia primelor tulburri'.
fi-1.
5.2.5.
LA NIVELUL FICATULUI
Apar numeroase RA, unele foarte grave (tabelul 5.3) [37], ca: :;
- citoliza hepatic, produs de multe medicamente; ex. izoniazid, rifampicin,
paracetamol;
rj'
- sindrom asemntor hepatitei virotice,
ce poate aprea chiar dup
ntreruperea tratamentului, rar, dar cu mortalitate ridicat (20%); ; j
- icter care poate dura luni de zile;
f,
- granulomatoz;
cf
- steatoz;
j
- hepatit cronic activ i ciroz.;

- colestaz intrahepatic; ex. contraceptivele orale;


, j
- adenom; ex. contraceptivele orale;
-*1
- carcinom hepatocelular; ex. steroizi androgeni. j
Contraceptivele orale au un potenial toxic hepatic ridicat, putnd produci
tromboz suprahepatic, colestaz intrahepatic, adenom.
296
Tabelul 5.3
Efecte adverse toxice hepatice
, Efecte toxice
Medicamente (exemple)
hepatice
Colestaz
Contraceptive orale,
intrahepatic i icter
estrogeni, steroizi
colestatic
anabolizani, fenotiazine,
antidiabetice orale
Steatoz hepatic
Corticosteroizi, tetracicline
Granulomatoz
Hidralazina, chinidina
Hepatit cronic
Alfa-metildopa,
activ
clorpromazina, halotan
Citoliz hepatic
Izoniazida, rifampicina,
paracetamol, IMAO,
antimalarice, citostatice,
metro nidazol
Adenom i tromboz
Contraceptive orale
suprahepatic
Carcinom
Steroizi androgeni
hepatocelular
Sindrom de hepatit
IMAO, halotan
virotic (rar dar letal
20 %)
Hepatit subacut i
a-metil dopa, paracetamol,
acut (prin leziuni
fenacetin, antiinflamatoare
necrotice)
nesteroidiene (AINS),
izoniazida, rifampicina,
IMAO, sulfamide,
mercaptopurina

Ciroz (prin leziuni


Metotrexat (doze mari,
necrotice)
ndelungat)
5.2.6.
LA NIVELUL RINICHIULUI
Apar:
- nefropatii; de ex. aminoglicozidele nefrotoxice, fenacetin, peniciline;
~ cristaluria cu iritaia tubilor renali; ex. metabolici acetilai ai sulfamidelor aattmicrobiene, greu solubili
la pH-ul acid al tuinei (tabelul 5.4) [37].
Tabelul 5.4
Efecte adverse toxice renale
Efecte toxice renale
Medicamente (exemple)
Nefropatii
Fenacetin, acid acetilsalicilic
-interstiiale cronice Aminoglicozide, cefalosporine
-tubulointerstiiale
(cefalotina, cefalori- dina),
vancomicina, polimixina B,
fenilbutazona, derivai iodai
de conlrast, citotoxice
(cisplatin)
TubUltipatii cronice
Sruri de litiu, tetracicline
(sindrom toxic
perimate
tipFhconi, cu
poliurie i polidipsie)
Insuficien renal
Sruri de calciu, vitamina D
(nefrocalculoz)
(excesiv)
Cristalurie (cu
Sulfamidele cu eliminare
hematurie)
rapid (metabolii acetilai)
Caater de bazinet
Fenacetin n exces
(metabolitul 3hidroxifenetidin)
297
5.2.7.
LA NIVELUL APARATULUI RESPIRATOR
Se nregistreaz:
- tuse seac provocat de antihipertensive IEC (captopril, enalapril etc.), prin mecanism alergic;
- astmbronic;
- alveolit i fibroz pulmonar cu tuse, dispnee i prognostic sever; de ex. citotoxice (bleomicin,

ciclofosfamida, clorambucil, busulfan);


- limfoadenopatie hilar i mediastinal; ex. fenitoina, PAS.
5.2.8.
LA NIVELUL URECHE
Unele medicamente provoac RA ototoxice. Factorii ce cresc riscul sunt: i
- dozele mari i tratamentul ndelungat;
- asocierea de medicamente ototoxice;
- insuficiena renal.
Farmacoterapia cu medicamente ototoxice se face sub control audiometric periodic.
Ototoxicitatea se manifest ca:
- toxicitate cohlear (tulburarea auzului pn la surditate); .
- toxicitate vestibular (tulburarea echilibrului, vertij) (tabelul 5.5). , ?
Efecte adverse ototoxice
Tabelul 5.S
Ototoxicitatea
Medicamente (exemple)
Cohlear
Aminoglicozidele (mai ales
(tulburarea
kanamicina i amikacina),
auzului, tinitus,
vancomicina, diuretice (acid
surditate)
etacrinic, furosemid), salicilaii
(>6 g/zi)
Vestibular
Aminoglicozidele (mai ales
(tulburarea
streptomicina i < :r
echilibrului, vertij)
gentamicina)
Dintre aminoglicozide, neomicina are toxicitatea auditiv cea mai mare i frecvent ireversibil; de aceea
este exclus administrarea sistemic a neomicinei.
i
5.2.9. LA NIVELUL OCHIULUI
S-au nregistrat urmtoarele efecte adverse:
- Unele medicamente utilizate n doze mari, timp ndelungat, se depoziteaz i pigmenteaz irisul,
corneea i retina (depozite galben-brune), cu atrofia retinei, ireversibil, i tulburri de vedere (retinopatie
pigmentar); de ex. antimalaricele (clorochina i hidroxiclorochina) administrate n doze mari i timp foarte
ndelungat (cea 3 ani), n tratamentul poliartritei reumatoide i lupusului;
- Retinit pigmentar fr afectarea vederii pot produce neurolepticele fenotiazinice (tioridazina,
clorpromazina);
298
:1
- Cataract, nistagmus, diplopie provoac fenitoina;
1,
- Glaucom cu unghi deschis prin creterea presiunii intraoculare pot provoca

glucocorticosteroizii administrai sistemic sau aplicai topic la nivelul ochiului, pe fondul unei boli genetice.
Frecvena n populaia SUA este sub 5%.
5.2.10. LA NIVELUL MUCHILOR I ESUTULUI CONJUNCTIV
Un numr considerabil de medicamente este incriminat n tulburrile musculare i ale esutului
conjunctiv (tabelul 5.6) [37, 55], de tip:
'
- tremor;
v' - sindrom mi astenic;
miopatii i neuropatii nsoite sau nu de mialgii;
- - rabdomiolize (distrucii musculare);
hipertermia malign;
colagenoze (cu manifestare de lupus sau poliatrit reumatoid).
Tabelul 5.6
Miopatii i rabdomiolize medicamentoase
Tulburri
musculare
Medicamente (exemple)
1
2
MIOPATII Miopatii
fr mialgie
Corticoizi, f3-blocante
Miopatii cu
Fluoroquinolone, ciclosporine,
mialgie
acid nalidixic MtjhistaminicePolimiozite cu
H2(cimetidina, ranitidina),
mialgie
piridnol D-penicilamina
Miastenii
Aminoglicozide, polimixine, (3(anomalii de
blocante, piritinol
transmisie
neuromuscular)
NEUROPATII
Neuropatii fr
Antimalarice (clorochina,
mialgie
hidroxiclorochina)
Neuropatii cu
Hipokaliemiante,
mialgie
hipofosfatemiante

RABDOMIOLIZE
tv
V
rJ
U i
**
v- 1 >

Anestezice generale (halotan)


Analgezice (paracetamol,
salicilai)
Antibiotice (peniciline)
Antidepresive (IMAO, Litiu)
Antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) (ibuprofen)
Antiinfamatoare steroidiene
(AIS) (fluoroprednisolon)
P-blocante
Curarizante
Diuretice (furosemid)
Hormoni (vasopresina, insulina)
Simpatomimetice Neuroleptice
anti-Dj Opiacee
Statine hipocolesterolemiante
inhibitori de HMG-CoA reductaz,
la doze mari i asociere cu fibrai
(gemfibrozil); cerivastatinBaycoP, Lypobay retras n
2001 Precauii: monitorizarea
funciei musculare; sistarea
tratamentului la primele semne

Tabelul 5.6 (continuare)


1
2
Acid nalidixic, fluorochinolone
LEZIUNI ALE
(ciprofloxacina, ofloxacina,
CARTILAJELOR DE
noriloxacina etc.)
CRETERE ALE
CI sau prudent special la
OSULUI
copil pn la pubertate
SINDROM DE
Fenitoina, nitrofuranii
LUPUS
(furazolidona, nitrofurantoina),
ERITEMATOS
beta- adrenolidce (mecanism
imunologic, cu anticorpi
antinucleari)
COLAGENOZE de
Medicamente biotransformate
tip poliartrit
prin acetilare (dihidralazina,
cronic evolutiv
izoniazida, procainamida,
(P.C.E.) sau lupus
sulfamide etc.)
eritematos
diseminat (L.E.D.)
(favorizate de
deficiena genetic
de Nacetiltransferaz)
HIPERTERMIE
Anestezice generale (halotan),
MALIGN cu
curarizante depolarizante
rigiditate
(suxametoniu)
muscular i
evoluie sever
spre exitus (rar,
cu predispoziie
genetic)
Tremorul este un efect secundar, consecin a stimulrii fibrelor musculare lente (ex. p 2-adrenergice).
Sindromul miastenic de origine medicamentoas este n general manifestarea! unor efecte secundare,
ca de ex.: efectul secundar miorelaxant (meprobamat, diaze- pam) sau antidepolarizant (aminoglicozide).
Miopatiile sunt consecina:
unor efecte secundare metabolice; ca de ex. hipokaliemii (produse de diuretice) sau catabolism

proteic (produs de glucocorticoizi);


|
unor mecanisme imunologice (D-penicilamina); j;
alte mecanisme necunoscute, posibil toxice.
;!
Rabdomiolizele sunt provocate de:
J
efecte secundare; ca de ex. ischemie muscular sever, prin vasoconstriciej
(amfetaminice, simpatomimetice); deficit n aportul de oxigen (anestezice; morfinomimetice); deficit n
coenzima Q i n hem A (statinele hipocolesterolemiante cu mecanism inhibitor de HMG-CoA reductaz);
hipertonie muscular (neurolepticele anti-D2);
f
efect toxic direct (alcool, metale grele, amfetamine, morfinomimetice). ;
Rabdomiolizele sunt n general reversibile dup ntreruperea tratamentului. n
cazuri rare, pe fond de insuficien renal acut, evoluia poate fi fatal.
Factorii favorizani sunt: diabetul i alcoolismul.
:jf
Hipertermia malign cu rigiditate muscular este rar, dar are evoluie severi;! spre exitus, la indivizi cu
predispoziie genetic. Ex. anestezice generale (halotan), curarizante (suxametoniu). Frecvena n
populaie este de 1/20.000.
Sindroamele de tip colagenoz sunt provocate de medicamente metabolizate prin acetilare (izoniazid,
hidralazine, sulfamide), la indivizii acetilatori leni, datorit unei deficiene de N-acetiltransferaz,
determinat genetic.
300
a: 1
5.2.11. LA NIVELUL PIELE
jj Ji
Efectele adverse toxice, la nivelul pielii, sunt de la cele mai uoare (erupii cutanate), la cele mai grave,
uneori cu sfrit letal (ca necroliza epidermic toxic sau dermatita exfoliativ) (tabelul 5.7) [37], Sunt mai
frecvente la femei i vrstnici. \\ Este de remarcat faptul c medicamentele contraceptive orale provoac
un numr nsemnat de tipuri de efecte toxice cutanate (prurit, erupie acneiform, eritem nodos, porfirie,
alopecie, tulburri pigmentare de tip boala Addison).
Efecte adverse toxice cutanate
Tabelul 5.7
Po
zi
Efecte toxice
ia
Medicamente (exemple)
cutanate
iH
r.
1 2
3
'1 Prurit
Barbiturice, opiacee,

antidepresive, contraceptive
orale
2

Erupie
- acneiform
aseboreic

- buloas
seroas
- eczematoas
pruriginoas
- lichenoid

Eritem
- polimorf

-nodos
4

Purpur

Porfirie

Bromuri, ioduri, holotan,


contraceptive orale,
steroizi, antiepileptice,
antituberculoase, vitamina BI2
Bromuri, ioduri, barbiturice,
sulfamide, clonidina, piritinol
Antihistaminice, P-blocante,
cloramfenicol, aminozide,
penicilina, sulfamide,
sulfoniluree, diuretice tiazide,
aminofilina, chinidina, vit. BI2
Sruri de aur, fenilbutazona,
antimalarice, fenotia- zine. Badrenolitice, chinidina,
aciclovir. niritinol
Peniciline, sulfamide,
tetracicline, pirazolone,
salicilai, fenitoina, barbiturice,
diuretice tiazidice,
fenolftalein
Sulfamide, salicilai, bromuri,
ioduri, sruri de aur,
contraceptive orale
Sulfamide, chinidin,
pirazolone, barbiturice,
anticoagulante, sruri de aur,
acid acetilsalicilic,
indometacin, fenitoina,
izoniazida, tiazide, citotoxice
Sulfamide, sulfoniluree,
rifampicina, griseofulvina,

s
f
1/

Fotoreacii
- la
administrarea
sistemic
- de contact

Eritem
pigmentat fix

barbiturice, fenitoina, acid


acetilsalicilic, androgeni,
estrogeni, contraceptive orale
Fenotiazine, sulfamide,
tetracicline, griseofulvina,
barbiturice, acid nalidixic,
fluorochinolone, edulco- rante
(zaharin, ciclamat),
amiodaron, omeprazol
Tetracicline, sulfamide,
hexaclorofen
Barbiturice, codein, acid
acetilsalicilic, paracetamol,
pirazolone, sulfamide,
tetracicline

301
Tabelul 5.6 (continuare)
8
Tulburri
Antimalarice
pigmentare
Citostatice
- gri-bleu
Contraceptive orale,
(unghii,
corticotropina
mucoase)
Tetraciclin
- brun (unghii,
Minociclina
degete)
Metaciclina
- brun (tip boala Fenotiazine neuroleptice
Addison)
- albastra
(osteom
cutanat)
- albastra negru
(cicatrice, zona
expus)
- gri-negra
(dini)
- brun, violaceu

sau gri-bleu

Alopecii

Citostatice (ciclofosfamid),
antiroidiene, anticoagulante,
fenitoina, -blocante,
contraceptive orale, retinol
(supradozare), sruri de aur
1
Dermatit
Fenitoina, barbiturice,
0
exfoliativ
sulfamide, peniciline,
(frison, febr,
fenotiazine, antimalarice,
deces eventual) sruri de aur
1
Necroliz
Barbiturice, fenitoina,
1
epidermic
fenilbutazona, sulfamide,
toxic (letal)
penicilina, cloramfenicol,
ampicilina, rifampicina, blocante, piritinol
Flush facial dup alcool provoac clorpropamida (antidiabetic), prin
mecanism genetic, la 30% dintre caucazieni.
!

i.:
5.3.
EFECTE ADVERSE CANCERIGENE
l
Constau n iniierea i dezvoltarea de celule canceroase. RA cancerigene au uni foarte lung timp de
laten al fazei tumorale, adesea 20 - 30 de ani.
j
Substanele incriminate sunt:
jli
hidrocarburi policiclice (din gudronul de crbune, fum de igar);
aminele aromatice;
j
nitrozaminele (aprute de ex. prin transformarea aminofenazonei, n
.prezena HC1, n stomac);
|:
azocoloranii;
|

substane alchilante (ex. citostaticele alchilante);


\
aflatoxinele produse
de
mucegaiuri;I
hormonii estrogeni i antagonitii.

S-a constatat statistic implicarea aminofenazonei (amidopirina) n cancerul


gastric, datorit nitrozaminelor aprute n stomac, prin biotransformare aminofenazonei n prezena HC1.
OMS a indicat msuri de precauie, la utilizarea aminofenazonei n terapeutic.
302
,frJ Studiile postmarketing au evideniat riscul cancerigen introdus de terapia estrogenic de substituie,
precum i de terapia cu antagoniti estrogenici. Astfel: f, - terapia estrogenic de substituie crete riscul
de cancer de sn i de sndometru; precauie - indicaie strict pe baza raportului beneficiu/risc; mi antineoplazicele antagoniti ai receptorilor estrogeni (ca tamoxifen), indicate n cancer mamar estrogenodependent, cresc riscul de cancer de endometru.
$)
5.4.
EFECTE ADVERSE MUTAGENE
Constau n alterarea mesajului genetic.
Modificrile n genotip determin afectarea fenotipului.
Agenii incriminai sunt:
!
- fizici (radiaii);
- chimici (substane mutagene).
Exemple de medicamente mutagene:
J - citostatice alchilante;
- toxicele fusului de diviziune celular (colchicina, podofilotoxina);
*' - fungicide;
- epoxizi (inclusiv epoxizii rezultai ca metabolii n biotransformarea unor medicamente).
5.5.
INTOLERANA
* Este rspunsul anormal cantitativ i/sau calitativ la un medicament, deviat de la efectele
farmacodinamice ale medicamentului, ce apare numai la o parte din populaie. Este de dou tipuri:
' - congenital;
^ - dobndit.
5.5.1.
INTOLERANA CONGENITAL.
9
IDIOSIN CRAZIA
i Intolerana congenital poate fi:
- de specie;
Si * ~ de grup (idiosincrazie).
Idiosincrazia (intolerana congenital de grup) se manifest ca deviaie de la rspunsul farmacodinamic

normal al populaiei, la un medicament. Deviaia poate s fie:


4* 3r- cantitativ (efecte de supradozare sau ineficien);
, 4, calitativ (reacie anormal diferit de aciunea farmacodinamic).
Apare la scurt timp dup nceperea tratamentului sau chiar la prima doz.

Cauza: particulariti genetice nnscute. O gen poate fi absent sau cu anomalii, ceea ce face ca
enzima corespunztoare s fie absent sau anormal.
Aceste anomalii enzimatice determinate genetic se numesc enzimopatii i pot fi manifeste sau latente.
O enzimopatie latent poate deveni manifest, atunci cnd se administreaz un medicament
metabolizat de enzima respectiv, situaie n care se declaneaz efectele anormale, de idiosincrazie.
Este n dezvoltare o nou disciplin tiinific de grani, farmacogenetica, ce studiaz aspectele
particulare, determinate genetic.
Tipuri de idiosincrazie:
Exist dou mari categorii de manifestri idiosincrazice:
- manifestri farmacodinamice;
- manifestri farmacocinetice.
Idiosincraziile cu manifestri farmacodinamice au consecine farmacotoxico- logice:
- fie anormale calitativ (diferite de RA specifice medicamentului respectiv);
- fie anormale cantitativ (frecven i intensitatea exacerbat a RA specifice ale medicamentului
respectiv, la doze terapeutice mici).
Idiosincraziile cu manifestri farmacocinetice sunt responsabile de distribuia multimodal a vitezei de
biotransformare a unor medicamente ntr-o populaie i; funcie de tipul de metabolizare rapid sau
lent, pot avea urmtoarele consecine:
- farmacoterapeutice (ineficien terapeutic, la indivizii metabolizatori rapizi); ''
- farmacotoxicologice (efecte de supradozare, cu inciden i intensitate crescute ale RA specifice
medicamentului, la indivizii metabolizatori leni).
5.5.1.1Tipuri de idiosincrazie cu manifestri farmacodinamice
!
Enzimopatiile mai frecvent implicate sunt:
- deficiena de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz eritrocitar (G-6 PD); v
- hemoglobinopatii;
- deficiena de glucuroniltransferaz (UDP-glucuroniltransferaz);
- acatalazia;
- deficiena de methemoglobin-reductaz eritrocitar;
- inducia de 8-aminolevulinic acid-sintetaz (ALA-sintetaz).
5.5.1.1.1.
Deficiena de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz (G-6PD)
Polimorfismul G-6PD eritrocitar: se cunosc mai mult de 80 de variaii n structura enzimei, variaii ce
determin diminuarea activitii enzimatice.
Frecvena: 3% din populaia globului are minim una din aceste variaii. Eni- mopatia afecteaz rasa
neagr, populaia mediteranean i din Asia de sud-esL -Procentul este diferit n funcie de zona
geografic; ex. n cazul kurzilor, procent mare de 60%, iar la afro-caraibieni, procent de 5 - 10%. Frecvena

este mai mare la brbai, datorit localizrii genei pe cromozomul X.


304
Aria de rspndire este asemntoare malariei. Se pare c reprezint o mmaip de aprare fa de
agentul malariei, transmis ereditar, n regiunile n care malaria este endemic, pentru c hematozoarul
palustra se dezvolt mai greu n eritrocitele CU-deficit de G-6 PD.
Mecanismul idiosincrasiei
. >' Enzima menine concentraia normal de glutation redus (GSH) n eritrocite. B deficit G-6PD, este
sczut glutationul redus n eritrocite i este diminuat rezistena eritrocitelor fa de substanele oxidante,
care vor produce hemoliz.
Exemple de medicamente ce produc hemoliz, n deficien de G-6PD (favism):
,- Antimalaricele (chinin, clorochin, mepacrin, primachin);
- Sulfonamide antimicrobiene (sulfacetamid, sulfizoxazol, sulfametoxazol etc.);
- Sulfoniluree hipoglicemiante (tolbutamid);
- Sulfone (dapson);
- Nitroderivai (nitrofurantoin).
Hemoliz poate fi:
j - redus, fr manifestri clinice;
- semnificativ clinic (manifestat cu anemie sever, iar n cazurile grave i moarte).
Hemoliz semnificativ clinic este observat mai ales la mediteraneeni. Manifestrile clinice sunt:
- anemia acut hemolitic;
- anemie cronic;
- icter grav la nou-nscut.
Extinderea afectrii este la cca 100 milioane de indivizi.
Variantele deficienei de G-6PD: t
- Varianta A: este ntlnit la negri i este limitat la celulele anucleate (eritrocite i trombocite);
deficitul este de 10 - 15% din valorile normale.
Varianta B: este depistat la albii mediteraneeni, fiind extins la leucocite i la alte esuturi (ficat,
rinichi, suprarenale, mucoasa duodenal); deficitul este de 5% din valoarea normal.
n cazul variantei B, crizele hemolitice apar la doze mici de medicament i sunt mai severe. La nounscut i sugar pot aprea fenomene de encefalopatie i icter nuclear prin hiperbilirabinemie, datorat
hemolizei. n cazul gravidelor tratate cu medicamente oxidante nainte de travaliu, poate s apar o
hemoliz la nou- ascut dac acesta are deficit de G-6PD, n varianta B.
j-i-S 4
; ,
5.5.I.I.2. Hemoglobinopatii
Hemoglobina (Hb) A, normal, are 4 lanuri polipeptidice: 2 alfa i 2 beta.

Hb anormale:
- Hb Zurich are n lanurile beta o molecul de histidin nlocuit cu una de argblin;
- Hb H are 4 lanuri beta.
Unele medicamente, administrate la persoane cu hemoglobin anormal, Zurich' (ex. sulfonamide) sau
H (ex. medicamente oxidante), pot produce accidente hemolitice cu anemie, hiperbilirabinemie i icter.
305

5.5.1.1.3.
Deficiena de VDP-glucuroniltransferaz
UDP-glucuroniltransferaza (uridin-difosfat-glucuronat-glucuroniltransferaz) este o enzim ce
catalizeaz glucuronoconjugarea hepatic, att pentru substanele fiziologice (bilirubina), ct i pentru
multe medicamente (ca de ex. sulfamide, brbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretice, steroizi).
Administrarea acestor medicamente, la indivizi cu deficit de enzim, diminueaz metabolizarca bilirubinei
cu hiperbilirubinemie i apariia icterului, iar la copii, prin concentrarea bilirubinei n SNC, apare tabloul
clinic al icterului nuclear.
S-a ncercat tratamentul icterului nuclear prin administrarea de fenobarbital, ce stimuleaz sinteza i
activitatea enzimei prin fenomenul de inducie enzimatic.
5.5.1.1.4Acatalazia
Hematiile conin catalaz, enzim ce descompune peroxidul de hidrogen (H202).
Exist indivizi normali, hipocatalazici i acatalazici.
La acetia din urm, H202 n contact cu sngele nu produce efervescen i apa oxigenat nu are efect.
Enzimopatia este rar. Se ntlnete la populaia din Elveia i Japonia.
5.5.1.1.5.
Deficiena de NADH-methemoglobin-reductaz
Deficiena afecteaz reducerea methemoglobinei la hemoglobina, provocnd creterea nivelelor de
methemoglobin de 20 - 50 ori peste normal.
Frecvena enzimopatiei: indivizii purttori de enzim cu un deficit de 50% din activitatea normal
reprezint un procent de 1%.
> *
Medicamentele puternic oxidante au ca efect advers toxic producerea methemoglobinemiei.
Exemple de medicamente methemoglobinizante:
derivaii de anilin analgezici-antipiretici (fenacetin, paracetamol);
*'
nitrii i nitrai antianginoi;
,1
sulfonamide;
S
- nitroderivai, cloramfenicol;
antimalarice (chinin, clorochin, primachin). ,:
La indivizii cu deficien de NADH-methemoglobin-reductaz eritrocitar,
aceste medicamente methemoglobinizante produc methemoglobinemie sever, la doze terapeutice
uzuale.
Simptomele methemoglobinemiei: dispnee i cianoz.
5.5.1.1.6.
Inducia de SALA-sintetaz
Excesul de ALA-sintetaz (8-aminolevulinic-acid-sintetaz) hepatic poate fi determinat de o deficien
a genei responsabile de sinteza hemului, ce are funcie represoare n sinteza de ALA-sintetaz.
m
306

Frecvena n populaie: cca 1/100 000 europeni.


Aceast tulburare genetic este responsabil de porfiriile hepatice.
' Porfiria hepatic acut este o maladie cauzat de tulburarea metabolismului porfirinic, cu creterea
concentraiei porfirinelor n ficat, manifestat clinic prin atacuri recurente de disfuncii gastrointestinale
dureroase i tulburri neurologice.
Indivizii susceptibili sunt marcai de absena uneia dintre enzimele finale necesare biosintezei hemului
de la porfirine, fiind expui riscului acumulrii porfirinelor precursoare hemului, i declanrii atacului acut.
' Porfirinele sunt biosintetizate n ficat, pornind de la acidul delta-amino levulinic (ALA), a crui sintez este
catalizat de ALA-sintetaz. Inducia acestei enzime, de ctre inductorii medicamentai, crete producia
de ALA i implicit acumularea de porfirine, n ficatul indivizilor lipsii de enzim necesar continurii
biosintezei hemului, de la porfirine [217].
. > Medicamentele inductoare enzimatice ale oxidazelor citocromului P4S0 pot precipita la doze
terapeutice uzuale crize de porfirie, la pacienii n remisie sau cu enzimopatie latent.
Exemple de medicamente inductoare de criz de porfirie: n - - alcool etilic;
Y - hipnotice barbiturice i glutetimida;
- - sulfoniluree hipoglicemiante (clorpropamid, talbutamid);
^ - benzodiazepine (clordiazepoxid);
T - anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina);
- analgezice-antipiretice (amidopirin);
- antimicotice (griseofulvina);
- estrogeni, contraceptive orale.
Un atac poate fi produs dup o singur doz sau dup un numr de doze relativ mari, funcie de
pacient.
Tipurile de porfirie induse de medicament: - porfirie acut intermitent;
' - porfirie multicolor;
.[ - porfirie cutanat, tardiv.
Manifestrile clinice ale porfiriei indus de medicamente:
- tulburri digestive (colici, vom, constipaie sever);
' - nevrite periferice;
* - tulburri psihice severe;
^ - fotodermatoze cutanate.
.. 5.5.I.2. Tipuri de idiosincrazie cu manifestri farmacocinetice
Enzimopatiile mai des implicate sunt:
- deficien de pseudocolinesteraz;

* | - polimorfismul N-acetiltransferazei;
f - polimorfismul oxidazelor microzomale.
5.5.1.2.L Deficit n pseudocolinesteraz
Pseudocolinesteraza (butirilcolinesteraza) se gsete n plasm, fiind sintetizat n ficat i
metabolizeaz ntre alte medicamente i succinilcolina (suxametoniu). Enzima are patru alele genice, una
normal i trei anormale. Una din genele anormale determin sinteza pseudocolinesterazei cu afinitate
sczut pentru suxametoniu.
Frecvena este de 1/ 2 500 indivizi.
Frecvena enzimopatiei este mai mare n Irak i Iran.
La indivizii cu aceast enzimopatie, doze terapeutice de suxametoniu (medicament curarizant) devin
doze toxice i apare apneea prelungit, pn la 2 - 3 ore.
5.5.I.2.2.
Tulburri de acetilare
N-acetiltransferaza hepatic prezint un polimorfism ce se manifest printr-o variabilitate biologic
genetic, anormal cantitativ, n viteza de acetilare. >
Tipurile de acetilatori:
Indivizii se difereniaz n acetilatori: leni i rapizi.
Acetilatorii leni sunt homozigoi pentru o gen autosomal recisi v. Acetilatorii rapizi sunt fie
homozigoi pentru o gen autosomal dominant, fie heterozigoi.
Frecvena distribuiei:
Proporia de indivizi acetilatori rapizi/leni difer dup apartenena etnic. Procentul de acetilatori rapizi
variaz ntre 20 i 60% la rasa alb i neagr, Procentul de acetilatori rapizi este mai ridicat la rasa
galben, atingnd 90% la japonezi. Cel mai ridicat procent de acetilatori rapizi, 95 - 100%, s-a nregistrat la
eschimoii canadieni.
Exemple de medicamente polimorfic acetilate:
- izoniazida (tuberculostatic);
- hidralazina (antihipertensiv);
- procainamida (antiaritmic);
- fenelzina (antidepresiv);
- dapsona (chemoterapia leprei);
- salicilazo-sulfapiridina (sulfasalazina, chimioterapie antimicrobian).
- bimodal (ex. izoniazida);
- trimodal (ex. dapsona).
Curba frecvenei de distribuie a vitezei de acetilare polimodal poate fi: Timpul de njumtim
(T1/2) al izoniazidei este de 2 - 3 ori mai mare la acetilatorii leni, i anume:
- 140 - 200 minute, la acetilatorii leni;

- 15-80 minute, la acetilatorii rapizi.


Concentraiile plasmatice (Cp) ale izoniazidei sunt de aproximativ 10 ori mai mari la acetilatorii leni, i
anume:
- 3-13 tg/ml, la acetilatorii leni;
- 0-2 tg/ml, la acetilatorii rapizi.
308
' ' Eliminarea n form nemetabolizat este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii leni,
respectiv:
, ' - 30% din doz, la acetilatorii leni;
- 3% dintr-o doz, la acetilatorii rapizi, f-1 Consecinele farmacologice
*'' Dozele eficace medii terapeutic: v - sunt ineficace la acetilatorii rapizi;
- produc mai frecvent reaciile adverse ale medicamentelor respective, la acetilatorii lenii (tabelul 5.8).
Tabelul 5.8
Reacii adverse (RA) frecvente la acetilatorii leni
Medicamentul
RA
Izoiiazida
- sindrom de lupus sistemic
- neuropatii periferice
- hepatit (la asociere cu
rifampicina)
Hidralazina
- sindrom lupoid sistemic
Procainamida
- sindrom lupoid sistemic
Fenelzina
- RA hepatice i la nivel SNC
Dapsona
- RA hematologice
- RA ale sulfopiridinei (metabolitul
Sulfasalazina
care se acumuleaz
(Salicilazoneacetilat)
Sulfapiridin)
5.SJ.2.3. Tulburri de oxidare
Studiile asupra vitezei de oxidare a medicamentelor au evideniat o distribuie bimodal, la nivel de
populaie, pentru unele dintre medicamente.
Aceast distribuie bimodal indic prezena polimorfismului (diferite alele ale unei singure gene),
pentru unele dintre sistemele oxidazice microzomale dependente de citocromul P 450.
5.5.1.23.1.
Polimorfismul hidroxilazelor. O enzimopatie oxidazic a fost pus n eviden prima dat,
pentru andhipertensivul simpatolitic debrisoquin (neutilizat actualmente n terapeutic). Testul ce
determin eliminarea n urin a debrisoquinului i metaboliilor si a separat indivizii populaiei n dou

fenotipuri distincte, metabolizatori rapizi i metabolizatori leni, pe lng metabolizatorii intermediari.


Oxidaza microzomal implicat n biotransformarea debrisoquinului este 4-hidroxilaza.
Polimorfismul hidroxilazelor i variabilitatea bimodal a vitezei de hidroxilare a fost evideniat i pentru
alte medicamente.
Diferenierea indivizilor n fenotipuri, conform vitezei de hidroxilare a debri- soqujnului, nu este
superpozabil pentru toate aceste medicamente (tabelul 5.9).
Tabelul 5.9 }
Medicamente cu hidroxllare polimorf
Medicamente cu
Medicamente cu
polimorfism similar
polimorfism diferit de
debrisoquinului
debrisoquin
- beta-adrenolitice lipofile - diazepam
(alprenolol,
(benzodiazepin lipofil)
metoprolol, timolol)
- fenitoina
- antidepresive triciclice
(anticonvulsivant)
(amitriptilina,
- warfarina
desipramina,
(anticoagulant)
nortriptilina)
- tolbutamina
- perhexilina
(hipoglicemiant)
(antianginos)
- omeprazol (antiulceros)
- sparteina (ocitocic)
La oxidatorii leni, efectele adverse sunt concentraie-dependente.
Oxidatorii leni pot fi deficieni CYP2D6 sau CYP2C19 [9].
Oxidatorii leni CYP2D6 au o reprezentare de 1% printre asiatici i 7% printre caucazieni. Medicamentele
ce declaneaz reaciile idiosincrazice sunt: ^ antidepresivele triciclice i beta-blocantele.
Oxidatorii leni CYP2C19 au o reprezentare de 3% printre caucazieni i 15% printre asiatici.
Medicamentele ce declaneaz reacii idiosincrazice sunt: diazepam, omeprazol, mefenitoina.
5.5.I.2.3.2. Polimorfismul de-alchilazelor. S-a evideniat o deficien n reacia de de-etilare a
fenacetinei, la paracetamol, cu consecine farmacotoxico-; . logice (manifestare exagerat de intens a
methemoglobinemiei).
i
5.5.2.
INTOLERANA DOBNDIT
Apare n timpul vieii i este temporar sau permanent. Se mai numete hipersensibilitate sau
sensibilizare. Reprezint de fapt o alergie la medicamente, avnd mecanism imunologic. :< *

'J

5.5.2.I.
Mecanismul imunologic
Implic:
- contactul prealabil al medicamentului alergizant (alergent, antigen) cu orga nismul, cu formarea de
anticorpi (imunoglobuline) i/sau sensibilizarea limfocitelor,
- un contact ulterior al organismului sensibilizat cu medicamentul-alergen i
declanarea reaciei alergice.
xj
5.5.2.2.
Antigenii
ii
Sunt:
-j
- antigeni complei (macromoleculele proteice sau polizaharidice); i
antigeni incomplei (haptene).
t
Haptenele sunt structuri chimice organice simple (inclusiv medicamente), ce
pot deveni antigenice numai dup legarea de proteine, n organism, i n acest mod
pot determina formarea de anticorpi specifici, iar la un nou contact cu organismul pot reaciona cu
anticorpi specifici formai, declannd reacia alergic.
., Exemple de medicamente haptene, implicate frecvent n reaciile alergice: peniciline (pe primul loc,
ampicilina), cefalosporine, sulfamide, barbiturice, derivai de , pirazol (ca noraminofenazona), procaina
(atenie la produsele Procain, Gerovital(R), Aslavital(R)), acid acetilsalicilic, dextrani, derivai iodai (v.
tabelele 5.11 > 5.14).
, Hipersensibilitatea ncruciat (co-sensibilizare): haptenele pot provoca co- sensibilizare sau
hipersensibilizare ncruciat.
; Riscul de co-sensibilizare, provocat de o hapten, pentru un grup relativ mare de-medicamente
alergizante, este mare.
Astfel, derivaii de anilin (fenacetin, paracetamol) pot induce hipersensibilitate ncruciat pentru:
procain, sulfamide antibacteriene, sulfoniluree
Shipoglicemiante, loiuni capilare.
5.5.2.3.Factorii favorizani ai apariiei alergiei la medicamente
t Sunt:
; l - dependeni de medicament;
, - dependeni de organism.
. Factorii dependeni de medicament sunt:
- potenialul antigenic al medicamentului;
- frecvena contactului cu organismul.
- H Factorii dependeni de organism sunt:
ji - reactivitatea individual (mai mare la femei);
- atopia ereditar;

- calea de administrare (apariie mai frecvent la aplicare local, pe piele i


mucoase).
Atopia este particularitatea unor indivizi de a rspunde Ia contactul cu numeroase xenobiotice, printr-o
imunizare intens, prin anticorpi de tip IgE.
; Atopia este obinuit ereditar, determinat genetic, nelegat de sex, transmis ttmod mandelian
(autosomal) dominant.
Indivizii atopici au o predispoziie genetic la reacii alergice de tip I anafilactic i manifest diferite boli
alergice ca: urticarie, eczem constituional, astm bronic alergic, febra de fn.
- La indivizii cu teren atopic sunt contraindicate medicamente alergizante, iar atunci cnd sunt strict
necesare, administrarea se face cu mare precauie, evitndu-se calea cutanat i cile mucoase
(respiratorii, oculare).
1,1
t
5.5.2.4L Particularitile RA alergice
. Deosebiri de alte RA:
- lipsa relaiei gradate doz-efect, doze extrem de mici putnd produce ' reacii alergice foarte grave;
- organismul sensibilizat posed un titra ridicat de anticorpi (adeseori, IgE), ce pot fi pui n eviden
prin teste cutanate sau diverse reacii serologice.

S.5.2.5.
Tipurile de RA alergice
RA alergice sunt de patru tipuri, dup mecanismul imunologic implicat (tabelul 5.10).
Tabelul 5.10
Tipurile de RA alergice
Tipul de RA
Agentu
alergic
l
Mecanism
Reacii imediate
ipi
Ig E
- reacia antigen-IgE, la
anafilactic
reactiv
nivelul mastocitelor sau
bazofilelor, cu eliberare
de histamin i alte
substane tisular-active
IgG.IgM - reacia ntre IgG i celulele
Tipn
sanguine purttoare de
citotoxic
antigen, cu efect citotoxic
Tip in
IgG.IgM - complexele circulante
mediat prin
antigen-IgG, depuse n
complexe
vasele mici, mediaz
imune
inflamaia
Reacii ntrziate
Limfoci - limfocitele T sensibilizate
Tip IV
te T
elibereaz limfokine,
mediat
sensibil ce mediaz infiltrate
celular (tip
izate
monocelulare
tuberculin)
perivenulare .
Medicamentele alergizante produc difeirte tipuri de RA, cu diferite manifestri clinice alergice.
Medicamentele cu potenial mare alergizant pot declana mai multe tipuri de RA alergice (tabelele 5.11
5.14) [37].
Tabelul 5.11
Medicamente ce declaneaz RA alergice de tip I anafilactic
Manifestri clinice
oc anafilactic1, astm
bronic alergic, edem
glotic, edem Quincke,
conjunctivit i rinit

Medicamente alergizante
Peniciline (penicilina G inj.\
ampicilina etc.)
cefalosporine, dextrani,
substane iodate

alergice, erupii
cutanate (prurit,
urticarie)

radiografice de contrast,
anestezice locale i.v acid
acetilsalicilic, metamizol,
procain, r;:.
antihipcrtcnsive IEC

Tabelul 5!$
Medicamente ce declaneaz RA alergice de tip II dtotoxic ( '
Manifestri clinice
Anemie hemolitic
imun
Granulocitopenie
imun
Trombocitopenie
imun

Medicamente alergizante
Peniciline, sulfonamide,
rifampicina, PAS, izoniazida,
fenacetina, chinidina
Peniciline, sulfonamide,
fenilbutazona, metamizol,
izoniazida, sulfoniluree
hipoglicemiante, tiouracili '
Sulfonamide, rifampicina,
tiouracili, chinina, chinidina,
tiazide diuretice, izoniazida

312
Tabelul 5.13
Medicamente ce declaneaz RA alergice de tip III, mediate prin complexe imune
Manifestri clinice
Boala serului
Eozinoflie pulmonar

Vasculit
Nefrit interstiial
acut
Glomerulonefrit

Medicamente alergizante
Peniciline (forme retard),
sulfonamide, sulfo- niluree
hipoglicemiante, tiouracili
Sulfonamide, PAS,
nitroderivai
(nitrofurantion,
furazolidona)
Peniciline, sulfonamide,
tiouracili
Peniciline (doze mari, mai
ales meticilina)
Sruri de aur

cronic
Tabelul 5.14
Medicamente ce declaneaz RA alergice de tip IV, mediate celular
Manifestri clinice
Medicamente alergizante
Dermatite de contact
Aminozide topice
(neomicina, gentamicina)
Erupie maculoSulfonamide, barbiturice,
papular
fenolftaleina,
antihipertensive IEC
Eitem polimorf
Sulfamide, peniciline,
barbiturice, acid
acetilsalicilic, izoniazida
Unele medicamente pot induce reacii autoimune (tabelul 5.15).
Tabelul 5.15
Medicamente ce declaneaz RA autoimune
Manifestri clinice
Medicamente
Anemie hemolitic
a-metildopa
autoimun
Hepatite autoimune Sulfamide, PAS, izoniazida,
fenotiazine, a-metildopa
Miastenii
D-penicilamina
autoimune
Sindroame severe pot fi declanate de unele medicamente (prin mecanism akrgotoxic):
- Sindrom Lyell (sin. Epidermoliz toxic acut, Neuroliz ectodermic buloas; clinic: erupie acut
generalizat eritematobuloas, uneori cu caracter hemoragie): sulfonamide antimicrobiene retard;
, Sindrom Reye (encefalopatie infantil acut cu edem cerebral i steatoz hepatic masiv; clinic:
debut brutal dup un episod viral banal, cu vom, delir, com; crize convulsive, contracturi,
hepatomegalie, hemoragii): acid acetilsalicilic (la copii sub 4 ani, pe fond de infecii virale);
- Sndrom Stevens-Johnson (sin. Ectodermoz eroziv; afeciune n copilrie sau adolescen, cu
evoluie benign, vindecare n cteva sptmni i posibile
313
JW
recidive; clinic: leziuni polimorfe, tegumentare sau mucoase bucale, conjunctivale, genitale, simptome
pulmonare i stare general alterat): ampicilina, sulfonamide antimicrobiene retard.
,:
j
S.S.2.6.
ocul alergic medicamentos

Este cea mai grav form de RA alergic i cu frecven n continu cretere. * j ocul alergic
medicamentos poate aprea la intervale foarte diferite de la o - j'| administrare anterioar a
medicamentelor (zile sau ani).
;
Tipuri de oc alergic medicamentos:
- manifest;
- iminen de oc alergic medicamentos (pericol acut de intrare n oc alergic medicamentos).
ocul alergic medicamentos manifest prezint:
- debut, n minute sau secunde;
,
- simptomatologie de alarm i forme clinice cu diferite localizri; 1
- evoluie scurt;
; . ,
- un sfrit, care poate fi cu exitus (moarte) sau cu restabilire complet la o|.
terapie prompt i eficient.
;Iminena de oc alergic medicamentos poate avea evoluie ctre oc manifest i necesit tratament
urgent.
Date statistice privind ocul alergic medicamentos [77]:
- 84% din cazurile de oc alergic medicamentos se ntlnesc ntre 21 i 50 de ani;
- frecvena maxim este la 41 - 50 ani;
- 95% din cazuri sunt la administrare parenteral;
- n 62 % din cazuri, ocul alergic medicamentos reprezint prima reacie alergic manifestat la
individul respectiv.
ocul apare frecvent la persoanele cu polimedicaie i persoane cu nevroze tulburri endocrine.
S.5.2.7.
Metode de investigare a sensibilizrii la medicamente
Sunt:
- anamnez minuioas;
- teste cutanate;
- teste in vitro.
Anamnez este cea mai bun metod i este fr risc.
Teste in vitro
Sunt:
- testul de transformare limfoblastic;
- testul de hemaglutinare pasiv;
- testul de degranulare a leucocitelor bazofile.
sau
j

'li
314
5
Teste cutanate
" V Testele cutanate (intradermoreacia) au valoare de diagnostic limitat (nu ies pozitive n toate cazurile)
i prezint pericolul declanrii ocului alergic medica- mentos. De aceea, testele cutanate se fac n
prezena medicului i cu trus de urgen
,, pentru tratamantul ocului alergic medicamentos (adrenalin i antihistaminice Hi).
Ex. de teste cutanate pentru depistarea sensibilizrii la penicilin:
' - testul cutanat cu peniciloil-polilizin (PPL), considerat determinant major al reaciilor alergice;
testul cu mixtura determinantului minor (MDM), ce conine o asociere de peniciline.
.
5.5.2.8. Profilaxia RA alergice
Presupune:
vf, - utilizarea raional, cu mult discernmnt, a medicamentelor cu potenial
mare alergizant;
' f - - contraindicarea aplicrii locale, pe piele sau mucoase (conjunctival, ' ' nazal, vaginal), a
medicamentelor foarte alergizante;
* ; - excluse formele farmaceutice pentru uz local, cu sulfamide i peniciline.
&

S.S.2.9. Tratamentul RA alergice


1
,
Const n:
- - oprirea imediat a administrrii medicamentului incriminat;
* - farmacoterapie cu antihistaminice Hi, adrenalin sau glucocorticoizi, funcie de manifestarea
alergic.
, ocul anafilactic, reacie alergic de tip I imediat (declanat mai ales la administrare injectabil), este
rar, dar foarte grav.
Simptomele dramatice ale ocului anafilactic apar n cteva minute i constau n: s - bronhospasm i
edem laringian, cu dispnee acut pn la sufocare;
'
- hipotensiune pn la colaps.
Evoluia este rapid spre exitus, dac nu se intervine rapid. Tratamentul ddului anafilactic:
- adrenalin i.v. lent (0,1 - 0,5 mg n 10 ml, n 5 - 15 minute);
- hidrocortizon hemisuccinat 250 - 500 mg i.v. lent sau perfuzie (n insuccesul adrenalinei).
5.6.
EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE
Efectul advers imunosupresiv const n deprimarea sau suprimarea capacitii imuni tare de aprare.
Terapeutica utilizeaz unele medicamente pentru aciunea lor modulatoare asupra sistemului imunitar:
I-, - imunostimulatoare (hormoni timici, levamisol etc.); f - imunodepresive (corticosteroizi, citostatice).

n afar de acestea, i alte medicamente, utilizate curent n terapeutic pentru alte aciuni
farmacoterapice, au aciune imunosupresiv, manifestat ns ca efect nedorit, advers. Numrul acestor
medicamente este impresionant [51].
Chiar i levamisolul, care este cunoscut i utilizat ca imunostimulator, poate produce supresie imuni
tar fatal (agranulocitoz), pe terenul imunogenetic HLA-B27.
Toxicitatea hematologic a levamisolului, administrat pe termen lung, este apreciat ca fiind apropiat,
ca frecven i severitate, de cea produs de aminofenazon i antitiroidiene.
Mecanismele implicate n efectele adverse imunosupresive
Se ncadreaz n trei categorii:
- mecanism farmacodinamic secundar;
- mecanism toxic;
- mecanism imuno-alergic.
Mecanismul alergic este deosebit de periculos, prin particularitile lui:
- absena relaiei gradate doz de substan-efect alergic;
- sensibilizare ncruciat ntre multe medicamente cu potenial alergizant;
- timp de laten scurt.
Tipurile de efecte adverse imunosupresive [51]
Funcie de perioada de laten clinic, se disting dou tipuri de efecte adverse imunosupresive:
- agranulocitoza, cu manifestare clinic acut i evoluie dramatic imediat spre exitus;
- deficiena imunitar latent, cu evoluie mascat, tacit i manifestare clinic tardiv prin:
infecii deosebit de grave,
tumori maligne, dezvoltate pe fondul de imunodepresie. r
5.6.1.
AGRANULOCITOZA
Agranulocitoza poate fi declanat de numeroase medicamente, din diferite grupe farmacodinamice.
5.6.I.I. Exemple de medicamente incriminate n agranulocitoz u

Antidepresive tri- i tetraciclice;


Antitiroidiene;
Antimalaricele (chinina, clorochina etc.); Antihistaminicele Hi (fenotiazine) i H 2 (cimetidina); Antiaritmice
(propranolol, chinidin);

Antihipertensive (alfa-metil dopa, diazoxid, captopril).


|
5.6.I.2.
Viteza de instalare a agranulocitozei
. Este n funcie de mecanismul de producere implicat, fiind mare n cazul mecanismului imuno-alergic
(tabelul 5.16).
'
Tabelul 5.16
I
Viteza de instalare a agranulocitozei
Viteza instalrii
Mecanismul
Medicamente
agranulocitozei
agranulocitozei
(exemple)
3-12 sptmni
toxic
fenotiazine
710 zile
imunologic (la
noraminofenaz
prima expunere) ona
(metamizol)
6-10 ore
imunologic (la
noraminofenaz
subiect
ona
sensibilizat)
(metamizol)
5.6.I.3.
Tratamentul agranulocitozei
fi -Agranulocitoza se manifest clinic acut, dramatic, punnd viaa n pericol, prin oc toxiinfecios.
Tratamentul agranulocitozei, fcut corect i de urgen, reduce mortalitatea prin oc toxiinfecios de la
30 - 40%, la sub 10% i const n:
oprirea imediat a administrrii medicamentului;
' - spitalizare i izolare n camer steril;
]-_r- tratament de urgen cu asocieri de antibiotice bactericide, la doze maximale;
transfuzie de granulocite;
transplant medular (n aplazia ireversibil).
- Analgezice-antipiretice (derivai de pirazolon i anilin);
- Antiinflamatoare (pirazolidindione) i aritireumatice (sruri de Au);
- Sulfonamidele antimicrobiene, hipoglicemiante i diuretice;
- Antibiotice i chimioterapice (cloramfenicol, peniciline, cefalosporine, fluorochinolone etc.);
- Anestezice generale (inhalatorii i barbiturice i.v.);
,
- Anticonvulsivante (carbamazepina, fenitoina etc.);
- Neuroleptice fenotiazine, neuroleptice benzazepine (clozapina);
5.6.2.
DEFICIENA IMUNITAR LATENT
Factorii cauzali incriminai n sindroamele de imuno-deficien achiziionat (dobndit) sunt:
virotici(HIV);

, - toxici;
careniali;
medicamentoi (iatrogeni).
316
317
Factorul medicamentos este reprezentat de abuzul de medicamente cu potenial advers imunodepresiv
ridicat i poate interveni n urmtoarele moduri:
- inducerea unui sindrom de deficien imunitar;
- grbirea declanrii'sindromului (SEDA), la un individ HTV pozitiv;
- potenarea i agravarea unui sindrom manifest.
Deficienele imunitare dobndite, de natur medicamentoas, contribuie la ascensiunea patologiei
iatrogene, prin evoluia lor spre:
- infecii foarte grave;
- tumori maligne.
Medicamentele cu potenial advers imunosupresiv, prin alte mecanisme n afara agranulocitozei, sunt
numeroase i rspndite n multe grupe farmacodi- namice [51].
Mecanismele imunologice asupra crora se poate manifesta efectul advers imunosupresiv sunt diverse
(tabelul 5.17).
Tabelul 5.1%,
Medicamente incriminate n RA de imuno-deficieut latent fe
(dup Oitea A., 1986)
Mecanismul
Medicamente (exemple)
imunodepresiv
Aciune hipoplazic
medular
Cloramfenicol
- general
Sulfonamide, fenotiazine,
- pe seria alb
clozapina, antitiroidiene
Deprimarea imunitii
Alcool (cronic), anestezice
celulare (inhibarea
generale, neuroleptice
sintezei de ADN i
fenotiazinice i reserpina,
mitozei limfocitare)
tranchilizante benzo- tj
diazepinice, glicozizi
cardiotonici, antibiotice
(tetraciclin, rifampicina,
eritromicina), chimio- . c;

terapice (nitrofurantoin,
cotrimoxazol) i

Deprimarea imunitii
umorale (scderea
sintezei de anticorpi)

Inhibarea sintezei
proteice n limfocite

Nicotin (excesiv),
anestezice generale,
neuroleptice fenotiazinice,
antiepileptice (fenitoina), antibiotice(streptomicina)
hi
Antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS),
glucocorticoizi i citostatice
Nicotin, cloramfenicol

Reducerea capacitii
citotoxice a
macrofagelor i NK
(,natural killer)
Reducerea capacitii
Anestezice locale
fagocitare a
(lidocaina), neuroleptice
leucocitelor, prin
fenotiazine, sulfonamide
inhibarea sistemului
b
enzimatic microbicid
mieloperoxidaza),
productor de peroxid
de hidrogen
Aciune limfocitotoxic Antibiotice (cloramfenicol,
direct
tetracicline, streptomicina)
318
5.6.3.
GRAVITATEA EFECTELOR ADVERSE IMUNOSUPRESIVE
Rezid n particularitile celor dou tipuri de efecte adverse imunosupresive, i anume:
- iminena de moarte rapid prin oc toxiinfecios, n cazul agranulocitozei netratate corect i de
urgen (30 - 40% din cazuri);
; - evoluia mascat spre letalitate, printr-o patologie iatrogen deosebit de
grav (infecii i micoze foarte grave sau tumori maligne), instalat tardiv, pe fondul de depresie
imunitar, achiziionat prin tratamentul iraional abuziv, cu medicamente ce au profil advers

imunodepresiv.
5.6.4.
MSURILE DE PROFILAXIE A EFECTELOR ADVERSE IMUNOSUPRESIVE
Sunt [51]:
- Cunoaterea medicamentelor cu potenial farmacotoxicologic imunosupresiv i a mecanismelor
intime imunologice implicate;
- Limitarea reglementat a utilizrii medicamentelor cu potenial advers imunosupresiv ridicat;
- Folosirea neabuziv, raional, a tuturor medicamentelor incriminate n RA de imunodepresie;
- Antibioterapie tiinific i raional pentru reducerea riscului de:
scdere a capacitii de aprare imunitar,
ascensiune a rezistenei bacteriene,
i
- eec al antibioterapiei;
* - Reglementarea profilaxiei cu antibiotice n chirurgie, situaie n care se po
teneaz efectele imunodepresive ale:
stresului chirurgical i ocului hemoragie,
f - anestezicului general,
antibioterapiei profilactice,
t crete posibilitatea dezvoltrii complicaiilor post-operatorii;
, - Limitarea raional a terapiei cu antibiotice i chimioterapice n copilrie,
n cursul dezvoltrii sistemului imunitar;
- Contraindicarea antibioterapiei empirice (fr antibiogram) la diabetici;
- Excluderea terapiei empirice cu sulfonamide, ce reduc capacitatea de aprare imunitar fa de
Candida albicans, la pacienii cu risc";
- Monitorizarea imunitar a bolnavilor cu risc", tratai cu medicamente cu potenial ridicat
imunosupresiv;
- Asocierea n terapeutic a medicamentelor cu potenial ridicat imunosupresiv, cu medicamente
imunostimulante, la bolnavii cu risc"; de ex. n tratmentul colibacilozelor i pielonefritelor cronice,
asocierea antibioterapiei sau chiniioterapiei de lung durat, cu levamisol ca imunostimulent.

m
5.7.
TOLERANA
____x
Const ntr-o sensibilitate redus sau absent la unele aciuni ale unui medi- cament.
Tipuri de toleran:
nnscut (congenital);
|
- dobndit.
5.7.1.
TOLERANA NNSCUT Poate fi de specie sau de grup.
5.7.I.I.
Tolerana de specie
Ex:. iepurele are toleran nnscut la atropin, deoarece dispune de o atropinesteraz care
metabolizeaz rapid atropin.

5.7.I.2.
Tolerana de grup
Ex:. - indivizii hidroxilatori rapizi prezint rezisten la anticoagulante i necesit doze mai mari din
aceste medicamente;
- indivizii acetilatori rapizi prezint rezisten la medicamente metabolizate prin acetilare (ca izoniazida,
hidralazina i procainamida), beneficiind numai de doze foarte mari.
S
5.7.2.
TOLERANA DOBNDIT
Tipuri:
- acut (tahifilaxie);
- cronic (obinuin).
5.7.2.I.
Tolerana acut (tahifilaxia)

Const n diminuarea progresiv a intensitii efectului, prin administrri re-: petate la intervale scurte
de timp.
Caracteristici:
- se instaleaz repede;
- poate fi complet (merge pn la dispariia efectului);
este reversibil;
'~
- este de scurt durat dup ntreruperea tratamentului;
Se instaleaz n general pentru medicamente cu aciuni farmacodinamice pe muchii netezi broniolari
i vasculari. Ex.: antiastmatice adrenomimetice, efedrina, pulberea de hipofiz posterioar.
320
Mecanismul de instalare a tahifilaxiei:
epuizarea (saturarea): unor receptori sau unor factori intermediari n mecanismul de aciune;
mecanismul de desensibilizare (down-regulation).
5.1.22. Tolerana cronic (obinuina)
Const n:
diminuarea treptat a unor efecte ale medicamentelor, n urma administrrii repetate;
obinerea aceluiai efect, cu doze mrite.
Mitridatismul este o form de obinuin i reprezint capacitatea unui organism de a suporta, fr
simptome deosebite, doze toxice dintr-o substan, ca urmare a administrrii de cantiti crescnde
progresiv.
Exemple
Fumtorii prezint mitridatism la nicotin;
Bolnavii cu sindrom Parkinson au mitridatism la atropin (pot ajunge la doze de 15 mg/zi, adic de 5
ori mai mult dect doza normal de 3 mg/zi).
5.7.2.2.1.
Caracteristicile obinuinei
Se instaleaz lent i niciodat nu este complet;
Este un fenomen reversibil (dispare la ntrerupere, dup un interval de timp variabil);
Durata dup ntreruperea tratamentului este variabil;
Se instaleaz cu intensiti diferite pentru diferitele efecte ale unui medicament. Ex. morfina poate
determina toleran intens la aciunea analgezic, dar toleran mai redus la aciunea constipant.
S-a nregistrat instalarea obinuinei pentru medicamente cu aciuni farmacodinamice la nivel SNC i pe
muchii netezi vasculari. Ex. obinuin la hipnotice barbiturice, morfinomimetice, antidepresive triciclice
(doze mari), coronarodilatatoare (ex. nitroglicerin).
Din punct de vedere terapeutic, consecina obinuinei este reprezentat de necesitatea mririi dozei

pentru a obine acelai efect. Atitudinea corect const n nlocuirea medicamentului.


S.7.2.2.2.
Mecamismele de instalare a obinuinei
Sunt:
mecanism farmacocinetic;
mecanism farmacodinamic.
Mecanismele farmacocinetice:
diminuarea absorbiei;
* '"i - creterea vitezei de metabolizare, prin instalarea induciei enzimatice;
creterea eliminrii.
Mecanismul farmacodinamic:
- desensibilizarea celulelor sau receptorilor (,,down-reglare), manifestat prin intemalizarea
receptorilor n membran.
5.7.2.2.3.
Tolerana ncruciat
Apare ntre n medicamente, metabolizate de acelai sistem enzimatic, sau care acioneaz pe acelai
substrat reactiv.
Se instaleaz pentru un medicament i se repercuteaz asupra unui alt medicament
Ex. consumatorii cronici de alcool sunt mai puin sensibili la aciunea narcoticelor.
5.8.
FARMACODEPENDENA
Definiia O.M.S.: Farmacodependena este o stare psihic sau/i fizic, caracterizat prin modificri de
comportament i alte reacii, incluznd nevoia de a lua substana continuu sau periodic pentru a resimi
efecte psihice sau a evita suferinele privaiunii.
Factorii ce condiioneaz instalarea farmacodependenei:
- particularitile i antecedentele individului;
- mediul socio-cultural;
- substana incriminat (profilul farmacodinamic, farmacocinetic i farmaco- toxicologic al substanei);
- cantitile consumate i frecvena consumului;
- cile de administrare.
Tipurile de farmacodependen sunt:
- farmacodependena psihic;
- farmacodependena fizic.
5.8.1.
FARMACODEPENDENA PSIHIC
j
Farmacodependena psihic este o stare psihic ce const n modificri de comportament i o stare
mental particular, cu necesitatea psihic imperioas d? administrare continu sau periodic a
substanei, procurat prin orice mijloc, pentf a obine o senzaie de bine (euforie) sau pentru nlturarea
disconfortului psihic, n pofida faptului c indivizii respectivi tiu c le duneaz sntii, situaiei familiale

i sociale i c se expun la riscuri pentru procurare.


5.8.2.
FARMACODEPENDENA FIZIC
1
Farmacodependena fizic este o stare patologic cauzat de administrarea repetat a unei substane,
stare ce se evideniaz numai la ntreruperea administrrii sau la reducerea important a dozelor.
322
s. Evidenierea se face prin apariia sindromului de abstinen sau de retragere (withdrawal syndrom),
manifestat prin simptome caracteristice psihice, vegetative i somatice, opuse aciunilor
farmacodinamice ale substanei. De ex., n sindromul de abstinen la morfinomimetice apar simptome
de tip adrenergic.
Farmacodependena fizic reclam necesitatea continurii administrrii sub- 1 stanei, pentru a evita
tulburrile i simptomele neplcute i uneori grave ale
- sindromului de abstinen.
' , Mecanismul instalrii sindromului de abstinen const n sensibilizarea unui
sistem, a crui activitate este modulat de sistemul asupra cruia acioneaz drogul.
*. Exemple
> - In cazul marfinomimeticelor se instaleaz sensibilizarea receptorilor
adrenergici (up-regulation), sistemul adrenergic fiind modulat de ctre sistemul bpioid endogen, la
nivelul cruia acioneaz morfnomimeticele n sensul diminurii eliberrii de neuromediator adrenergic;
,
- n cazul barbituricelor (fenobarbital) se sensibilizeaz receptorii glutamatergici, deoarece eliberarea neuromediatorului specific acidul glutamic este inhibat de un tratament
ndelungat cu barbiturice, prin stimularea activitii transmisiei inhibitoare GABA-ergice.
5.9.
TOXICOMANIA (DRUG ADDICTION)
Este o stare de intoxicaie cronic, ce totalizeaz trei efecte adverse:
- , - farmacodependena psihic;
* - - farmacodependena fizic;
tolerana (obinuina).
, Tipuri de toxicomanii
Funcie de numrul drogurilor, exist:
.> *1 - monotoxicomanii
. J - politoxicomanii.
- Funcie de drog, sunt:
: . - toxicomanii minore (de ex. la bafbituricele hipnotice, tranchilizante, alcool);
'"r * - toxicomanii majore (de ex. la morfin, heroin, canabis, LSD).
-, Substane capabile s produc farmacodependena
Sunt:

V l - deprimante SNC (alcool, hipnotice ca barbituricele, sedative, tranchilizante Ca diazepam i


meprobamat);
morfinomimetice (tip morfin i heroin);
stimulente SNC (tip amfetamin, tip cocain i tip khat);
T halucinogene (tip indol ca dietilamida acidului lisergic - LSD - i tip mescalin);
. - cannabis (marijuana, hai, tetrahidrocanabinol);
solveni organici volatili (aceton, tetraclorur de carbon, toluen);
323

- kava (arecolina);
- fenciclidina (PCP).
Khat este numele dat produselor din Chata edulis, un arbust, ale crui frunze i suc sunt larg utilizate n
Etiopia, Somalia i Yemen, pentru aciune stimulant SNC. Principiile active, cathina i cathinona, au
aciune similar amfetaminei.
Cannabis este numele generic dat produselor obinute din Cannabis indica (cnepa indian). Cele mai
importante produse sunt: marijuana (frunzele i inflorescena), hai (rezina) i tetrahidrocannabinol (THC).
Kava este obinut din nuca de betel i este larg utilizat n Asia i bazinul Pacificului. Principiul activ
este arecolina.
Fenciclidina (PCP) este un compus de sintez, n vog ca drog, n SUA [100].
Diferitele stupefiante i psihotrope induc n grade diferite cele trei RA inculpate n toxicomanie:
dependena psihic, dependena fizic i toleran dobndit (tabelul 5.18).
Tabelul 5.18
Potenialul toxicomanogen al unor medicamente i droguri
(dup Mutschler E., Derendorf H., 1995)
Toleran
Dependen Dependen

(obinu
Substana
psihic
fizic
in)
Barbiturice/alco
++
++
+
ol
Morfin
+++
+++
++
Cocain
+++
+
Amfetamin
++
+
Mescalin/LSD
++
+
Cannabis
(marijuana,
++
+
hai)
Normele privind farmacodependena
Avnd n vedere consecinele negative ale toxicomaniei la nivel de individ i societate, au fost elaborate
norme, privind eliberarea, circulaia i supravegherea substanelor i produselor stupefiante: norme
internaionale i naionale.
O.N.U. a elaborat:
- Convenia unic asupra stupefiantelor (opiu, morfin i morfinomimetice, cannabis etc.);
- Convenia asupra substanelor psihotrope (halucinogene, amfetamina i derivaii ei, barbiturice etc.).

La nivel ONU funcioneaz:


Vj
- Comisia pentru stupefiante i
- Organul internaional de control al stupefiantelor (OICS).
La nivel european funcioneaz:
- Centrul European de Monitorizare pentru Medicamente i Adicia la Medicamente (EMCDDA), stabilit la
Lisabona, n 1994;
- Centrul European de Informare asupra Medicamentelor i Adiciel la Medicamente (REITOX).
324
5.10.
REACII ADVERSE LA NTRERUPEREA FARMACOTERAPIEI
La ntreruperea brusc a unui tratament medicamentos de lung durat, pot s fie declanate reacii
adverse (RA), unele cu manifestri clinice grave.
RA declanate la ntreruperea brusc a unei farmacoterapii prelungite reprezint consecina adaptrii
fiziologice compensatorii, la agresiunea medicamentului administrat [49,53].
5.10.1. TIPURILE DE REACII ADVERSE LA NTRERUPEREA BRUSC A FARMACOTERAPIEI
^ Dup mecanismul intim de adaptare fiziologic implicat, RA declanate la ntreruperea brusc a
farmacoterapiei prelungite sunt de trei tipuri (tabelul 5.19):
- efect de ricoeu (rebound effect);
- sindrom de retragere (withdrawal syndrom);
, - insuficien funcional.
Tabelul 5.19
Mecanismele RA, la ntreruperea brusc a farmacoterapiei
Medicamente
Tipul de RA
Mecanismul
(exemple)
RA de ricoeu
Sensibilizarea
antagonitii
(efect
receptorilor
receptorilor:
rbound)
ocupai (seif
H2, PI,
up-regulation) colinergici
Sindrom de
Sensibilizarea
agonitii
retragere
altor receptori
receptorilor:
(withdrawal
complementari
opioizi l, GABA
sindrom)
(hetero upregulation)
Insuficien
Feed-back
glucocorticoste
funcional
negativ
roizi
- i
5.10.1.1. Efect de ricoeu (efect rebound)

5.10.1.1.1.
Tipul de medicament declanator
Efectul rebound este declanat la ntreruperea unui tratament de lung durat, cu blocante ale
receptorilor (antagoniti farmacologici), v Exemple
- antihistaminice H2 (cimetidina, raniddina, famotidina, nizatidina, roxatidina);
, P-adrenolitice (tip propranolol);
'57 anticolinergice centrale antiparkinsoniene (atropin, trihexifenidil etc.).
-r
r
, (;
5.10.1.1.2. Manifestare clinic
Efectul rebound (de ricoeu, de revenire) se manifest clinic prin revenirea bolii tratate, exacerbat
dup ntreruperea brusc a tratamentului ndelungat.
325
Exemple
- La ntreruperea brusc a antiulceroaselor antihistaminice H2, agravarea ulcerului gastro-duodenal
poate merge pn la perforare;
- Oprirea brusc a antianginoaselor p, -adrenolitice poate declana crizele de angin pectoral.
5.10.1.1.3.
Mecanismul implicat
l
Medicamentul antagonist blocheaz receptorii i antagonizeaz stimularea acestora de ctre mediatorul
chimic specific (agonistul fiziologic), un timp prea ndelungat.
Compensator, sistemul receptor se adapteaz prin creterea numrului de receptori disponibili pentru
activare i extemalizarea lor la suprafaa membranei (sensibilizarea receptorilor blocai sau seif upregulation).
La ntreruperea brusc a terapiei cu un antagonist farmacologic, prelungit ' pn la sensibilizarea
compensatoare a receptorilor, agonistul fiziologic va -- reaciona asupra sistemului receptor sensibilizat,
declannd efecte exagerate.
5.10.1.2.
Sindrom de retragere (withdrawal sindrom) >
5.10.1.2.1.
Tipul de medicament declanator <
Sindromul de retragere (withdrawal" sindrom) este declanat la ntreruperea unui tratament de lung
durat, cu agoniti ai receptorilor (agoniti farmacologici) dintr-un sistem modulator sau inhibitor.
Exemple
- opiacee i morfinomimetice agoniti ai receptorilor opioizi i i/sau k (tip morfin);
- barbiturice i benzodiazepine agoniti ai unor situsuri amplificatoare de pe complexul receptor GABAergic.
5.10.1.2.2.
Manifestare clinic
(
Sindromul de retragere se manifest clinic prin simptome psihice i somatice, opuse sau
complementare aciunilor farmacodinamice ale medicamentului a crui administrare este oprit.

Simptomele sindromului de retragere reprezint o manifestare fiziopatologic a hiperfunciei unui


sistem activator, modulat de sistemul n care a activat medicamentul retras.
Sindromul de retragere difer ca simptomatologie, intensitate i durat, funcie de grupa
farmacodinamic i chimic (morfinomimetice, barbiturice, benzodiazepine, alcool) i de medicament
(morfii, metadon, petidin etc.).
/f
' Exemple
- Oprirea administrrii morfinei dup o terapie ndelungat poate declana du sindrom, similar ca
simptomatologie sindromului de abstinen la morfinomani, manifestat printr-o simptomatologie
zgomotoas de tip adrenergic;
.',
- ntreruperea unei terapii ndelungate cu fenobarbital ca hipnocoercitiv
poate declana o criz convulsiv.
i:
5.10.1.2.3. Mecanismul implicat
f, Medicamentul agonist (de ex. morfin sau fenobarbital) stimuleaz receptorii dlntr-un sistem modulator
sau inhibitor (sistemul opioid sau sistemul GABA) i deprim eliberarea mediatorului chimic la nivelul
hetero-sinapsei unui sistem activator cuplat (sistemul adrenergic sau respectiv glutamat-ergic).
Compensator sistemul activator se adapteaz prin creterea numrului de - receptori extemalizai
(sensibilizarea" receptorilor sau hetero up-regulation").
La ntreruperea brusc a agonistului farmacologic modulator, mediatorul fizio- logic al sistemului activator (noradrenalina, substana P sau glutamat) va fi eliberat normal i va aciona
brusc asupra receptorilor sensibilizai, declannd efecte exagerate.
5.10.1,3.
Insuficiena funcional
5.10.1.3.1.
Tipul de medicament declanator
Insuficienele funcionale ale unor glande endocrine periferice pot fi declanate la ntreruperea brusc a
unui tratament ndelungat cu hormonii naturali sau de sintez ai glandei respective, administrai ca
medicaie fiziopatologic, la doze farmacologice.
^Exemplu: glucocorticosteroizii, administrai n doze farmacologice, ca i^dicaie antiinflamatoare,
antiastmatic sau imunosupresiv.
5.10.1.3.2.
Manifestare clinic
s'\
Insuficienele funcionale, ce pot fi declanate la ntreruperea brusc a administrrii hormonilor
glandelor endocrine periferice, se manifest clinic prin simptomatologia cunoscut pentru hipofuncia
glandei respective.
. Exemplu
Glucorticosteroizii, administrai ca medicaie antiinflamatoare n doze farma- celpgjpe, pot declana o

simptomatologie de insuficien corticosuprarenalian.


* Msurile farmacografice pentru prevenirea apariiei insuficienei corticosupra- renaliene n
tratamentele lungi sunt:
V ~ administrarea cu pauze;
.
^ administrarea de adrenocorticotrop hormon (ACTH), n pauze,

327

5.10.1.3.3. Mecanismul implicat


Mecanismul implicat este mecanismul de feed-back hipotalamo-hipofizar, regulator al funciei glandelor
endocrine periferice.
Exemplu:
n cazul corticosuprarenalei, nivelul funcional al secreiei glandei este reglat n funcie de nsi
concentraia sanguin a hormonilor glucocorticosteroizi, ce acioneaz printr-un mecanism reglator de
feed-back (retrocontrol) pozitiv sau negativ, la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus i hipofiz i
influeneaz nivelul secretor al neurohormonului hipotalamic (CRF) i al hormonului trop hipofizar (ACTH),
care la rndul lor controleaz funcia secretoare a glucocorticosuprarenalei.
Ca urmare a administrrii unor doze farmacologice de glucocorticosteroizi, timp ndelungat, se
perpetueaz mecanismul de feed-back negativ cortico- hipotalamo-hipofizar, cu inhibiia activitii
stimulatoare hipotalamo-hipofizare a funciei corticosuprarenalei.
Sindromul de insuficien corticosuprarenal, declanat la ntreruperea brusc a glucocorticoizilor, se
datoreaz instalrii inhibiiei activitii glandei corticosu- prarenale, prin diminuarea secreiilor de CRF i
ACTH.
5.10.2.
MEDICAMENTE INCRIMINATE N RA,
LA NTRERUPEREA FARMACOTERAPIEI
Dup gravitatea efectelor clinice la ntreruperea brusc a tratamentului, medicamentele incriminate se
mpart n trei grupe [77]:
medicamente ce declaneaz tulburri la oprirea brusc;
medicamente ce pot provoca ocazional tulburri la oprire brusc;
medicamente presupuse a produce tulburri la oprire brusc.
5.10.2.1. Medicamente ce declaneaz tulburri, la oprire brusc j
Ex.: antiepileptice (barbiturice i benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (clonidina, ametildopa),, antiastmatice (P-adrcnomimetide), antianginoase (P-adrenolitice), antiulceroase
(antihistaminice H2), anticolinergice centrale, morfinomimetice, corticosteroizi.
Aceste medicamente nu se ntrerup brusc. Oprirea tratamentului se face prin reducerea treptat a
dozelor.
f
l
5.10.2.2.
Medicamente ce pot provoca ocazional tulburri, ,!'
la oprire brusc
-
Ex.: neuroleptice, tranchilizante (benzodiazepine, meprobamat), hipnotice (cloralhidrat, glutetimid),
sedative (Br-), simpatomimetice (local pe muccasa nazal, ca decongestive).
Oprirea tratamentului este bine s se fac, n cazul unor doze mari, 00 precauia reducerii treptate.
328

;-J 5.10.2.3. Medicamente presupuse a produce tulburri, f' la oprire brusc


, i Ex.: an ti coagulante orale, anorexigene (cu mecanism central).
5.11.
EFECTE ADVERSE ASUPRA PROCESULUI REPRODUCERII
>* Medicamentele care difuzeaz prin placent sunt foarte numeroase deoarece placenta, fiind o
membran lipidic cu pori i sisteme membranare de transport activ, permite difuziunea de la mam la ft
a substanelor liposolubile cu GMclOOO, precum i a celor hidrosolubile polare i disociate, din grupele:
aminoacizi;
vitamine;
, - hormoni i antagoniti hormonali;
antibiotice, chimioterapice;
narcotice, hipnotice;
tranchilizante, neuroleptice, antiepileptice;
analgezice de tip antipiretic i morfinomimetice;
I - citostatice;
etc.
Se consider c riscul farmacotoxicologic cel mai mare este la femeia gravid, raportat la efectele
adverse posibile asupra diferitelor stadii n procesul reproducerii i dezvoltrii ftului.
Incidena cea mai mare a efectelor adverse este n primele 3 luni, cnd predomin riscul de malformaii
(efecte teratogene).
. . Riscul de efect letal exist n blastogenez, dar i n embriogenez i fetogenez.
Riscul de suferine fetale este evident n perioada prenatal i n perioada de travaliu (perioada
obstetrical).
Medicamentele contraindicate la femeia gravid (v. tabelele 5.21, 5.22) sunt supuse unui regim
restrictiv, conform instruciunilor Ministerului Sntii.
Gai w za are loc n organele sexuale i const n formarea grneilor: ovulul la femeie (n ziua a 14-a a
ciclului menstrual) i spermatozoidul la brbat. Exist puine cunotine privind RA n acest stadiu. Sunt
posibile aberaiile cromozomiale.
, r 5.11.2. EFECTE ADVERSE ASUPRA BLASTOGENEZEI
v
* Eecundafia are loc n tromp. Const n penetraia spermatozoidului n ovul (la maximum 20 ore de la
ovulaie), cu formarea zigotului.
5.11.1.
329

EFECTE ADVERSE ASUPRA GAMETOGENEZEI

Blastogeneza are loc n uter, unde oul este nidat i se formeaz placenta. Const n multiplicarea
cariokinetic a oului, dezvoltarea blastulei, i n diferenierea a trei foie: ectoblast, endoblast i mezoblast
(n sptmnile 1 - 3).
Efectul letal, urmat de expulzarea blastocistului, este produs numai de substanele toxice.
5.11.3.
EFECTE ADVERSE ASUPRA EMBRIOGENEZEI
Embriogeneza reprezint diferenierea esuturilor, organelor i sistemelor din cele trei foie i
conectarea la sistemul cardio-vascular matern (n sptmnile 3-8).
Sunt posibile:
efectul letal cu expulzia embrionului;
efectul teratogen.
Efectele teratogene (efecte dismorfogene) sunt anomalii morfologice, vicii de form (malformaii), ale
unor esuturi sau organe, vicii care pot merge pn la monstruoziti incompatibile cu viaa.
Teratogeneza (tabelul 5.20) poate fi de natur:
l
genetic;
natural (datorat unor boli infecioase sau unor toxice ingerate);

medicamentoas (tabelul 5.21).


Tabelul 5.2<
Cauze/factori de teratogenez i frecvena cazurilor (% )
(dup Szika C.S. i colab., 2007)
Cauza/factorul de
Frecvena
teratogenez
cazurilor (%)
GENETIC
90
Cromozomal
5
Gen singular
(Single gene)
20
Poligenic/multifacto
rial
65
EXTRAGENETIC/DE
MEDIU
10
Iradiere
Sub 1
Boli matemale
1-2
Infecii
2-3
Medicamente i
alte chimicale
4-5
. Tabelul 5.2/ '

Medicamente proscrise la gravide, datorit potenialului teratogen

Grupe farmacodinamice
i medicamente
1
Antineoplazice
antimetabolii
(metotrexat,
fluorouracil)
330
Tabelul 5.21 (continuare)
1
Hormoni Androgeni i
progestative
Estrogeni
Dietilstilbestrol
Contraceptive orale
(estrogeni progestative)
Glucocorticoizi (doze

Efecte teratogene 2
- malformaii craniofaciale ____________________
-

2
- masculinizarea ftului
feminin (organele genitale
externe)
- feminizarea ftului
masculin
- adenocarcinom vaginal
(n adolescen),
malformaii uterine,

mari)

Medicamente cu
aciune pe SNC
Antiepileptice
- carbamazepina
-fenitoina -abid valproic
Antidepresive
-litiu
- amine triciclice
Tranchilizante
benzodiazepine

malformaii ale tractului


genito-urinar la brbai
- risc de
pseudohermafroditism
feminin
- malformaii cardiovasculare, cranio-faciale i
membre
- spina bifida, malformaii
cardiace i tubi renali
- malformaii cardiovasculare, degete, unghii
- malformaii craniofaciale, spina bifida,
cardio-vasculare i tubi
renali
- malformaii cardiace
- malformaii membre
- malformaii cranio-faciale

Anticoagulante
cumarinice
- malformaii SNC i
(acenocumarol,
cranio-faciale, mortalitate
warfarina)
fetali
Derivai vitamina A,
- malformaii cardiace,
retinoizi antiacneici
SNC (hidrocefalie), timus i
(izotretinoin, etretinat)
cranio-faciale
Factorii ce condiioneaz apariia malformaiilor:
- stadiul dezvoltrii embrionare;
' - constituia genetic a embrionului;
, condiiile fiziologice i patologice ale mamei;
. -r proprietile farmacologice ale substanei medicamentoase, n embriogenez exist o sensibilitate
embriotoxic i teratogen maxim, pentru c organele se afl n faza critic de difereniere.
Fiecare organ are o perioad critic de vulnerabilitate maxim.
Numai aparatul genital pstreaz sensibilitatea la factorii teratogeni i n feto- geneza precoce (lunile 2
- 3).

Nu se cunosc nc relaii ntre structura chimic a medicamentelor i efectele teratogene.


Statisticile OMS indic medicamentele implicate n > 1% din cazurile de malformaii raportate la OMS.
Ex. fenobarbitalul 6,4%, fenitoina 6,4%, primidona 3,7% (antiepileptice), diazepam 3,3%, ampicilina 1,4%.

5.11.4.
EFECTE ADVERSE ASUPRA FETOGENEZEI j
Fetogeneza const n diferenierea celular, maturizarea funcional i n cre- terea cantitativ a
esuturilor (din sptmna a 9-a pn la sfritul vieii intrauterine). Sunt posibile urmtoarele efecte
adverse:
;
efect letal;
malformaii minore (asupra aparatului genital, mai ales extern);
tulburri n histogeneza sistemului nervos, cu posibilitatea apariiei de ence-j
falopatii;
j
defecte fiziologice (tabelul 5.22).
j
\Tabelul 5.2.
Medicamente contraindicate la gravide, datorit potenialului fetotodc
Grupe
---- - V
farmacodinamice i
Riscul la Kt sau/i noumedicamente
nscut
1
^ l Jlf)'
Medicamente cu
- deprimare respiratorie,
aciune pe SNC
sindrom de abstinen la:
Opioide, morfin
nou-nscut
Barbiturice
- sedare, asfixie (n
Neuroleptice
hipotensiune la mam), sinfenotiazine
drom de abstinen la nouTranchilizante
nscut
benzodiazepine
- sedare, deprimare
Grupul I (tip
respiratorie, sindrom
diazepam)
extrapi- ramidal, retinopatie
Salicilai, acid
t
acetilsalicilic
- sedare, hipotermie
Anestezice locale
- sedare, letargic, detres
(lidocain)
respiratorie neonatal i
sindrom de sevraj n primele
zile
- hemoragii (doze mari)
- bradicardie, deprimare
respiratorie (n
hipotensiunea post

Antitiroidiene (ioduri,
carbimazol,
propiltiouracil)
Antidiabetice orale
(clorpropamida,
tolbutamida)
Anticoagulante
cumarinice (warfarina,
acenocumarol)
p-adrenolitice lipofile
(tip propranolol)
Antihipertensive
antagoniti AT-1
(candesartan,
eprosartan,
irbesartan,
losartan,
telmisartan,
valsartan)
Diuretice saluietice
(tiazide, furosemid)

anestezie rahidian),
convulsii |
- gu, hipotiroidism
- hipoglicemie
- hemoragii (la administrare
fii luna a 9-a)
- deprimare respiratorie,
bradicardie, hipoglicemie
- efect antiproliferatiVj cu
deficit n dezvoltarea
ftului (efectul
angiotensinei/ receptorii
AT-2 predominani la ft);
leziuni renale i
malformaii faciale i
craniene
- scderea debitului de
perfuzie placentar,
hiperuricemie fetal etc.

332
Tabelul 5.22 (continuare)
1
2

Glucocorticosteroizi
(doze mari n
tratament de lungi
durat)
Antibiotice i
chimioterapice
-Cloramfenicol
-Tetracicline
- Aminoglicozide
- Sulfonamide
(retard), inclusiv
cotrimoxazol
- Antimalarice
-Chinolone,
fluorochinolone

- risc de insuficien
corticosuprarenal acut,
la nou-nscut

- colaps, sindrom cenuiu


- dentiie anormal i
colorat galben (lunile 4-9)
- ototoxicitate (surditate
congenital, tulburri
vestibulare de echilibru)
- icter nuclear, anemie
hemolitic (n deficitul de
G-6-PD)
- trombocitopenie,
retinopatie
- artropatii (leziuni
degenerative)
5.11.5.
EFECTE ADVERSE,
N PERIOADELE PRENATAL I OBSTETRICAL
^ Sunt posibile:
- suferine ale fetusului, cu consecine grave imediate, dar i tardive;
.
- accidente obstetricale.
Medicamentele incriminate aparin urmtoarelor dou grupe (tabelul 5.23): t - stimulatoarele motilitii
uterine, ca de ex. ocitocicele;
, - inhibitoarele motilitii uterine, ca de ex. tocoliticele.
Tabelul 5.23
Medicamente ce pot produce accidente obstetricale
Stimulatoare ale motilitii uterine
Ocitocice
- ocitocina, sparteina,
ergometrina, prostaglandine
ocitocice
Antiulceroase
analogi ai PGE2
- misoprostol, enprostil
{S-adrenolitice
neselective
- tip propranolol

Parasimpatomimeti
ce
- pilocarpina, neostigmina
Purgative iritante
-antrachinone, aloe
' -n Inhibitoare ale motilitii uterine
Tocolitice
- izoxuprina
- izoprenalina, salbutamol,
p-adfenornimetice
terbutalina, fenoterol
Antiinflamatoare
- indometacina, fenilbutazona,
nesteroidiene
acid acetil salicilic
(blocante ale
biosintezei de
PGF2)
Analgezice opioide - morfina, hidromorfon
Deprimante SNC
- sulfat de magneziu inj.
Anestezice
- inhalatorii i i.v.
generale
Stimulatoarele motilitii uterine pot provoca:
avort;
natere prematur;
asfixie.
Inhibitoarele motilitii uterine pot cauza:
ntrzierea naterii;
prelungirea sau oprirea travaliului.
5.12.
EFECTE ADVERSE ASUPRA SUGARULUI
f,
1
::
Sugarul poate fi expus la RA provocate de medicamente luate de mam i excretate n lapte.
;
Bariera snge-lapte reprezint o membran lipidic cu pori i permite eliminarea n laptele matern a
multor medicamente nedisociate lipo- i hidrosolubile.
n general ns, pentru majoritatea medicamentelor, cantitatea eliminat prin lapte i ingerat de
sugar este extrem de mic (cea 1 % din concentraia realizat d mam).
Puine medicamente sunt excretate n cantiti relativ mari n lapte, de ex. unele antiepileptice.
Se pot concentra n laptele matern medicamente bazice (alcaloizi, amine ete.), ntruct pH-ul laptelui
este mai sczut (pH ~ 7), comparativ cu pH-ul bazic al sngelui (pH ~ 7,4).
Factorii ce favorizeaz creterea concentraiei medicamentelor la mam, deter-: minnd creterea unor

medicamente n laptele matern, sunt:


dozele mari, repetate timp ndelungat;
hipoproteinemia;
insuficiena cilor de epurare renal sau hepatic.
RA manifestate la sugar pot s fie declanate prin urmtoarele categorii de mecanisme:
mecanism farmacodinamic secundar;
mecanism toxic;
mecanism imuno-alergic;
mecanism idiosincrazic;
sindrom de abstinen.
Recomandrile generale privind oprirea temporar a alptatului, n timpul unui tratament
medicamentos indispensabil pantru mam, se refer la patru grupe'de medicamente:
n'
medicamente ce produc RA grave la sugar i sunt contraindicate n timpul
alptatului (tabelul 5.24);
n*;
medicamente ce suprim lactaia (tabelul 5.25);
medicamente cu risc de RA idiosincrazice, la sugarii cu deficien genetic de G-6-PD (tabelul
5.26);
medicamente cu risc redus de RA la sugar.
8
334
Tabelul 5.24
Medicamente contraindicate in timpul alptrii
Medicamente
Efecte adverse la sugar
Antibiotice i
- sindrom cenuiu, colaps,
chimioterapice
deprimare medular
Cloramfenicol
- colorarea galben a dinilor,
Tetracicline
dismicrobism intestinal cu
Metronidazol
tulburri digestive
Fluorocbinolone
- vom, tulburri neurologice,
deprimare medular
- afectarea cartilajelor osoase
de cretere
Antitiroidiene
- hipotiroidism, gu
(carbimazol,
metimazol)

Anticoagulante orale
(etilbiscumacetat,
fenindiona) Excepie: warfarina
Antiinflamatoare i
antireumatice
Acid acetilsalicilic
Indometacina (doze
mari)
Sruri de aur
Analgeziceantipiretice
derivai de anilin
(fenacetin,
paracetamol)
Alcaloizi din ergot
(ergotamina etc.)
Antidepresive
Litiu
Antihipertensive
neurosimpatolitice
(jteerpin)
Glucocorticosteroizi
Iod i ioduri;
amiodarona
Opiacee (morfin,
heroin) -Excepie:
codeina
Purgative
(antrachinone,
rezine)
Sedative (bromuri)

- sngerri spontane

- acidoz, hemoragii, tulburri


respiratorii, colaps, purpura
- convulsii
- hepatite, nefrite, purpur
- methemoglobinemie (n
deficit de methemoglobin
reductaz)
- ergotism, vom, diaree, puls
slab, tensiune arterial
instabil, somnolen
- sindrom litic (deprimare
SNC, cianoz)
- obstrucie nazal, dispnee
(creterea secreiilor
traheobronice)
- insuficien
coiticosuprarenal, ntrzierea
creterii
- fenomene de iodism,
hipotiroidism, gu
- deprimare respiratorie,
dependen cu sindrom de
abstinen
-diaree
- somnolen, purpur,

fenomene de bromism
Tabelul 5.25
Medicamente ce pot sa prima lactaia
Medicamente
Mecanisme
- Alcaloizi din ergot
- inhibarea secreiei de
(bromocriptina)'
prolactin
- Contraceptive orale
- efect estrogenic
(asocieri progestative- - efect estrogenic
estrogeni)
- hipohidremie
-Hormoni estrogeni
- hiposecreie
(estradiol, stilbestrol)*
glandular ?
-fiuretice (tiazine,
furosemid)
-Parasimpatolitice (tip
atropin)
Vitamina B6 (piridoxina)
'Medicamentele utilizate n terapeutic pentru supresia lactaiei

Tabelul 5.26
Medicamente oxidante ce trebuie administrate cu prudeni la sugari cu deficien de G-6-PD (glucozo-6
fosfat dehidrogenaz)
' ' ' ----------------- ' "1
Medicamente
Risc
Acid acetilsalidlic
hemoliz cu anemie
Cloramfenicol
hemolitic,
Co-trimoxazol
hiperbilirubinemie,
Chinolone (acid
cu icter nuclear i
nalidixic etc.)
encefalopatie
Chinidina
Chinina
*
Clorochina
Hidroxiclorochina
-J
Dapsona
Izoniazida
Nitrofurantoin
Procainamida
Probenecid
Sulfonamide
Dup o intervenie chirurgical, regula general este de ntrerupere a alpta tului, minim 24 ore,
ntruct:
anestezicele generale pot produce deprimare SNC;
curarizantele pot provoca astenie muscular i chiar apnee, la sugar. <
Tabelul 5.27
Medicamente cu concentraii n laptele matern prea miei (la dozele terapeutice),
pentru a provoca efecte adverse Ia sugar
j
(dup BeeleyL., 1993)
f,
Medicament
Medicament
Medicament T
ACTH
Enalapril
Mebeverin Z
Antidepresive
Etambutol
Metoclopramid
triciclice
~
Buprenorfin
Famotidin
Nifedipin ^
Captopril
Fenilbutazon
Nitrazepam

Carbamazepin
Clorochin
Codein
Dextropropoxife
n
Diclofenac

Fenitoin
Furosemid
Haloperidol

Heparin
Hidroxiclorochin

Digoxin
Ibuprofen
Diuretice tiazide Insulin
336
FARMACODINAMIE FUNDAMENTAL

Paracetamol
Piroxicam
Rifampidn
Terbutalin
Valproat de
sodiu Verapamil
Warfarin -j1
(CELULAR I MOLECULAR)

I t t Este un capitol al farmacodinamiei care s-a dezvoltat foarte mult, devenind o ' . nou ramur a
farmacologiei modeme.
! . ; Studiaz locul i mecanismele aciunilor farmacodinamice ale medicamentelor.
Reprezint suportul tiinific al farmacodinamiei generale i speciale.
I
Activitatea biologic a substanelor medicamentoase (aciunea farmacodinamic) presupune o interacie cu moleculele materiei vii, cu declanarea unor modificri locale la nivel
molecular (aciune primar), urmat de o cascad de reacii la nivel celular, tisular, organic, sistemic,
avnd ca rezultat final efectul farmacodinamic global al substanei medicamentoase, la scara organismului
ntreg.
6.1.
LOCUL ACIUNII FARMACODINAMICE
Locul de aciune al substanelor medicamentoase poate fi la nivelul:
- microorganismelor;
- macroorganismelor.

6.1.1.

LOCUL DE ACIUNE ASUPRA MICROORGANISMELOR

Poate fi la nivel:
molecular (proteine, acid folie, enzime etc.);
celular (membran etc.).
(A se vedea punctul 6.2.1.)
6.1.2.
LOCUL DE ACIUNE ASUPRA MACROORGAN1SMULUI
Privit din punct de vedere biochimic, citologic, histologic i anatomo-fizio- ic, poate fi studiat la mai
multe nivele, i anume:
Molecular:
farmacoreceptori;
enzime;
mediatori chimici i mesageri celulari;
alte substraturi biochimice (a se vedea punctul 6.3);

Celular:
membrana celular:
toat membrana;
farmacoreceptori membranari;
canale ionice transmembranare;
enzime membranare (pompe ionice);
vezicule presinaptice (depozite de neuromediatori chimici);
granule mastocitare (depozite de autacoide);
organite celulare: reticul endoplasmatic, ribozomi, lizozomi;
nucleu: farmacoreceptori, acizi nucleici;
citoplasm: farmacoreceptori citoplasmatici, enzime citoplasmatice;
Tisular:
esut nervos:
- neuroni (corp sau fibre nervoase), influennd excitabilitatea sau conductibilitatea nervoas;
- sinapse intemeurale i neuroefectoare, influennd transmiterea sinaptic;
esut glandular (endocrin i exocrin), influennd secreia glandular;
- esut muscular (miocardic, neted i striat), influennd tonusul i contractilitatea muscular etc.;
- Organic: inim, plmni, stomac, intestin, ficat, rinichi etc., influennd funcia organului;
Aparate i sisteme:
sistem nervos:
- sistem nervos central (SNC), influennd activitatea de integrare superioar;
- sistem nervos vegetativ (SNV), simpatic i parasimpatic, reglnd activitatea organelor interne;
- sistem nervos somatic, controlnd viaa de relaie, prin funcia aparatului locomotor
sistem endocrin;
- sistem imunitar, influennd imunitatea celular (limfocite T) i umoral (Ig);
aparatul cardio-vascular;
aparatul digestiv
aparatul excretor-renal:
aparatul reproductor;
Organismul ntreg.
6.2.
MECANISMELE ACIUNE FARMACODINAMICE
Pot fi:
nespecifice: fizice, biofizice, chimice;
specifice: biochimice.
338

Caracteristici ale mecanismului nespecific [186]:

- aciunea farmacodinamic este nespecific;


medicamentul nu se leag specific de un substrat receptor (receptor, en- ztaetc.);
| ,
- medicamentul nu acioneaz printr-o grupare structural specific a moleculei;
j ^ j - medicamentul acioneaz prin intermediul unor proprieti fizico-chimice;
J 1
- aciunea apare numai la doze relativ mari;
| ' * - - structuri chimice foarte diferite pot avea acelai mecanism i aceeai
aciune famacodinamic, dac au o proprietate fzico-chimic comun (coeficient de partiie lipide-ap
mare etc.).
{. ' t Exemple
~ Anestezicele generale de inhalaie au structuri chimice diferite dar, datorit lipofiliei mari,
interacioneaz cu componenta lipidic a membranei celulare, perturbnd permeabilitatea membranei,
provocnd hiperpolarizare i inhibiie neuronal.
Unele dezinfectante i antiseptice cu structuri chimice diferite interacio- neaz cu componenta
proteic a membranei celulare, precipit proteinele membranare, perturbnd schimburile celulare i
metabolismul celular microbian.

Caracteristici ale mecanismului specific [186]:


aciunea famacodinamic este specific;
medicamentul se leag specific de un substrat receptor (receptor, enzim, canal ionic, pomp
ionic etc.);
medicamentul acioneaz prin grupri structurale specifice (nucleu, grupri funcionale
farmacofore);
medicamentul acioneaz ca semnal, prin aportul de informaie (A se vedea la cap. 10);
aciunea famacodinamic apare la doze relativ mici;
n general, structurile chimice asemntoare imprim aceeai aciune frmacodinamic (nucleu
comun, izosteri, aceeai conformaie steric).
6.2.1. MECANISMELE ACIUNE FARMACODINAMICE ASUPRA ; MICROORGANISMELOR
6.2.I.I.
Mecanisme nespecifice
Precipitarea i denaturarea proteinelor, membranare sau/i citoplasmatice, provoac moartea
microorganismelor. Exemple: antiseptice (ca alcoolul i fenolii).
- Tensioactivitatea antreneaz afectarea membranei celulare i ndeprtarea fizic a
microorganismelor. Exemple: substanele detergente i spunurile cu efect antiseptic sau/i dezinfectant
(ex. clorura de benzalconiu, dequaliniu).
6.2.I.2.
Mecanisme specifice
< >' Sunt mecanisme biochimice i constau n inhibarea biosintezei unor compui celulari importani

pentru metabolismul celular al microorganismului, ca de exemplu proteine, acid folie (factor de cretere
microbian), ergosterol (component important al membranei lungilor) etc.
!^
339
t, JSfifc-

Alte mecanisme biochimice conduc la blocarea diviziunii celulare (mitozei) microbiene, de exemplu prin
inhibarea ADN-girazei (tabelul 6.1).
Tabelul 6.1
Mecanisme specifice de aciune farmacodinamic asupra microorganismelor
Medicamente
Mecanismul specific
(exemple)
Inhibarea sintezei
P-lactamine
peptogUcanului, constituent
al pereilor celulari bacterieni
(efect bactericid)
Inhibarea sintezei proteice n Macrolide ,
ribozomi (efect
Tetracicline
bacteriostatic)
Inhibarea sintezei acidului
Sulfonamide
folie = mecanism de tip
antimicrobiene
antimetabolit (efect
bacteriostatic)
Blocarea sintezei
Antifungice d
ergosterolului
Blocarea diviziunii celulare
Fluorochinolone
microbiene, prin inhibarea
ADN-eirazei
6.2.2.
MECANISMELE ACIUNII FARMACODINAMICE ASUPRA MACROORGANISMULUI
6.2.2.I.
Mecanisme nespecifice
Sunt mecanisme:
fizice i biofizice;
chimice.
6.2.2.L1. Mecanisme fizice i biofizice
6.2.2.1.1.1. Adsorbia. Prin adsorbie acioneaz substanele medicamentoase sub form de pulberi
foarte fine, insolubile, administrate per os ca de ex.: antiacide ce adsorb HC1 (sruri Bi), antidiaretice
adsorbante (sruri de Bi, caolin, diosmectita) i antiflatulente ce adsorb gazele (C activ).
6.2.2.1.1.2. Osmoza. Prin osmoz acioneaz unele substane medicamentoase
solubile, care trec greu sau nu trec prin membranele biologice, realiznd o concentraie ridicat ntr-un
compartiment ca de ex.: purgative saline (MgS04, macrogoli), diuretice osmotice (manitol), substitueni
coloidali de plasm (dextranii).
f;

6.2.2.1.1.3. Precipitarea proteinelor membranare i citoplasmatice. Prin precipitarea proteinelor


membranare acioneaz substanele medicamentoase astringente ca de ex.: antidiareice astringente
(derivai de acid tanic ca tanalbin).
6.2.2.1.1.4. Modificarea polarizrii de repaus a membranei celulare poale
fi n sensul de:
- depolarizare, cu apariia potenialului de aciune (PA) i activitate celular; ex.: nicotinomimetice, acid
glutamic;
y<
340
ia

- hiperpolarizare, cu inhibiie celular; ex.: blocantele canalelor de Na+ (anes


tezice locale i antiaritmice tip chinidin);
- depolarizare prelungit cu blocaj i inhibiie celular; ex: curarizantele depolarizante tip succinilcolin
(suxametoniu).
Acest tip de mecanism biofizic este consecina unor mecanisme biochimice la nivelul membranei
celulare.
6.2.2.1.1.5.
Modificarea permeabilitii membranei celulare sau a reticulului endoplasmatic poate fi
n sensul de:
- cretere a permeabilitii membranei celulare pentru Na+ i Caz+ (urmat de depolarizare) sau pentru
CI i K+ (urmat de hiperpolarizare);
- scderea permeabilitii membranei celulare pentru Na+ i Ca2+ (urmat de hiperpolarizare).
Este consecina unor mecanisme biochimice la nivelul membranei celulare, i anume influena asupra
canalelor ionice i a pompelor ionice (ATP-azele membranare) (a se vedea punctele 6.5 i 6.6).
6.2.2.L2. Mecanisme chimice
i
6J.2.1.2.1. Reacii de neutralizare. Exemplu: antiacidele (CaC03 etc.) neutralizeaz chimic, prin reacie
de dublu schimb, HC1 gastric.
6.2.2.I.2.2. Reacii de chelare. Exemple: i - anticoagulantele utilizate in vitro (acid citric) cheleaz
2+
Ca din snge;
*'" - EDTA de Ca2+ i Na+ cheleaz metale grele i este utilizat ca antidot n intoxicaii cu metale grele
(Pb2+).
6.2.2.I.2.3. Reacii tampon. Exemplu: substanele corectoare ale strilor de dezechilibru acido-bazic
din snge (acidoz, alcaloz), ca NaHC03, NHjCl, administrate n perfuzii.
6.2.2.2. Mecanisme specifice, biochimice
3
; Se desfoar asupra unor structuri moleculare i macromoleculare din componena reactivului

biologic, ce reprezint substratul biochimic al aciunii farmacodinamice.


Mecanismele biochimice se clasific n mecanisme: directe i indirecte.
Mecanismele directe se desfoar direct asupra: farmacoreceptorilor celulari.
Mecanismele indirecte se desfoar asupra altor substraturi biochimice:
- enzime membranare, citoplasmatice i nucleare;
- mediatori sinaptici (neuromediatori) i mediatori extrasinaptici, umorali (aatacoide);
' - mesageri celulari secunzi (AMP-ciclic, GMP-ciclic, IP3, DAG i Ca 2+);
, - mesageri genetici (acizi nucleici: ADN i ARN);
341
*?
- alte substraturi biochimice: compui macroergici (ATP, GTP, CP), vitamine, diferii metabolii
(aminoacizi, glucoz, acizi grai, acid folie, acid uric etc.), radicali liberi ai oxigenului.
Aciunea primar la nivel molecular biochimic este urmat de o cascad de reacii la nivel celular, cu
apariia efectelor celulare, tisulare, organice i sistemice.
63. ACIUNEA FARMACODINAMIC LA NIVEL MOLECULAR, BIOCHIMIC
Se desfoar la nivel de:
- farmacoreceptori;
- enzime;
- mediatori i mesageri celulari;
- alte substraturi biochimice i metabolii.
Mecanismul de tip antimetabolit este un mecanism aparte de aciune farmacodinamic, la nivel
molecular (a se vedea la punctul 6.3.5).
6.3.1.
ACIUNEA ASUPRA FARMACORECEPTORILOR (R)
(A se vedea i punctul 6.7.)
Definiia farmacoreceptorilor (R):
R sunt complexe de macromolecule, preformate, specifice. Specificitatea este n raport cu agonitii
endogeni fiziologici, specifici, pentru fiecare tip de R, numii mediatori chimici.
Interacia medicament (M) - farmacoreceptor (R) are loc cu formarea complexului MR i cu apariia
efectului biologic al medicamentului (aciunea farmacodinamic);L>.
M + R 4*1 MR *3 Efect + (M + R).
*2
Agonitii activeaz R, avnd att afinitate pentru R, ct i activitate intrinsec.
Agonitii sunt: fiziologici i farmacologici.
Antagonitii blocheaz R, producnd antagonizarea efectelor agonitilor fiziologici i farmacologici,
deoarece au afinitate pentru R, dar nu au i activitate intrinsec.

Antagonitii sunt exclusiv farmacologici.


n cazul agonitilor, complexul M-R declaneaz modificarea sistemului R (aciunea primar), iar n
celula efectoare, intrarea n funcie a unor mecanisme celulare amplificatoare (reacii enzimatice n lan,
fosfarilri, transformri de energie sau alte mecanisme multiplicatoare). Aa se explic consecinele
funcionale majore, ale aciunilor primare locale modeste (modificri conformaionale ale R, cu influenarea
canalelor ionice sau enzimelor membranare).
Antagonitii nu declaneaz aciunea primar i mecanismele celulare amplificatoare. Efectele
antagonitilor sunt consecina aciunii lor blocante la nivelul R.
342
Mecanismele celulare primare declanate de formarea complexului M-R pot fi:
- modularea unor canale ionice membranare;
- modularea unor enzime membranare.
6.3.I.I.
Modularea unor canale membranare apoase, ionice
Unele dintre canalele apoase ionice, membranare, sunt modulate de R mem- branari.
6.3.1.L1. Canalele de Na* si Ca2+
i Exemple
- Complexele formate de neuromediatorul acetilcolin sau de medicamentele colinomimetice, cu R
colinergici nicotinici (N), declaneaz deschiderea canalelor de Na + i Ca2+, cu creterea influxului de Na+ i
Ca2+, depolarizarea membranei post- sinapdce i activarea sinapselor din SNC, ganglionii vegetativi i
placa motorie.
- Complexele formate de nicotinoliticele centrale, ganglioplegice i curarizante, cu R nicotinici (N),
blocheaz deschiderea canalelor de Na+ i Ca2+, cu blocarea transmisiei sinaptice la nivel SNC, ganglionar
i respectiv placa-motorie.
6.3.1.1.2.
Canalele de Cl~ ide K*
Exemple: Complexele formate de neuromediatorul GABA i de medicamentele benzodiazepine i
barbiturice, cu R GABA-A, declaneaz activarea transmisiei sinaptice inhibitoare GABA-ergice, cu
deschiderea canalelor de CI" urmat de hiperpolarizare i inhibiie postsinaptic.
6.3.I.2.
Modularea activitii unor enzime membranare, cuplate Ia proteinele G
Enzimele membranare, a cror activitate este modulat de R, prin intermediul proteinelor G, sunt:
adenilatciclaza i fosfolipaza C. Aceste enzime membranare catalizeaz biosinteza unor mesageri
secunzi celulari.
\>
6.3.1.2.1. Adenilatciclaza (AC)
Adenilatciclaza (AC) este o enzim membranar ce catalizeaz biosinteza mesagerului secund AMPciclic
(AMPc). Activarea AC crete concentraia de AMPc. AMPc activeaz proteinkinaza A, implicat n cascada
de fosforilri celulare (fig 6.1, a).

Exemple
- Neuromediatorul adrenalina i medicamentele p2 adrenergice, acionnd pe R adrenergici de tip p2,
stimuleaz AC cu formarea de AMPc i cu apariia efectului relaxant al fibrei musculare netede; de ex.
bronhodilataie, vasodilataie.
- Pi-adrenolitiCele, blocnd R adrenergici pi, inhib AC i formarea AMPc n miocard, deprimnd astfel
funciile inimii.
343
Spaiul
Agonist
Agonist
extracelular

Protein kinaza A Ca2+ Ca-CM Protein


Protein kinaza C i; kinaza
' 1 ! Efect celular
Fig. 6.1. Reprezentarea schematic a mecanismelor de aciune a agonitilor endogeni ,, i farmacologici, la
nivelul sistemelor receptor-efector enzimadc membranar, cuplate prin proteinele G: a) sistemul receptoradenilat ciclaz; b) sistemul receptor-fosfolipaz C (dup Epelbaum J., 1995).
6.3.1.2.2.
Fosfolipaza C (PLC)
Fosfolipaza C (PLC) este enzima membranar ce catalizeaz biosinteza i crete concentraia
citoplasmatic a doi mesageri secunzi:
!l
- diacilglicerol (DAG);
- inozitol trifosfat (IP3) (fig. 6.1, b).
DAG este activator al proteinkihazei C, implicat n fosforilarea unor proteine intracelulaie.
IP3 este un mobilizator al calciului din rezervele reticulului endoplasmatic. Ca 2+ eliberat n citoplasm
activeaz proteinkinaza C i declaneaz cascada 'de fosforilri ale proteinelor intracelulare, cu
manifestarea activitii celulare.

Exemplu: aradrenolitice, blocnd R adrenergici oti, inhib fosfolipaza C i formarea mesagerilor secunzi
DAG i IP3, n muchii netezi vasculari, cu efect vasodilatator.
Agonitii fiziologici i medicamentele sunt mesagerii primi ai informaiei celulare, iar AMPc, DAG, IP3
i Ca2+ sunt mesagerii secunzi.
344
6.3.2.
ACIUNEA ASUPRA ENZ3MEL0R (E)
Enzimele au diferite localizri: membran, citoplasm, nucleu. Medicamentele (M) pot aciona asupra
unor sisteme enzimatice (E), cu apariia unor efecte biologice:
M + E:^==fc ME Efect + (M + E).
:
K2
Aciunea asupra enzimelor poate fi n sens: i|v - stimulator;
- inhibitor (cel mai frecvent).
Influennd activitatea enzimatic, medicamentele pot influena funciile fiziologice corespunztoare.
^
6.3.2.1. Inhibiia enzimelor
Tipurile de inhibiie enzimatic sunt:
- specific i nespecific;
- competitiv i necompetitiv;
- reversibil i ireversibil.
6.3.2.L1. Inhibiia specific
** Are loc asupra unui grup restrns sau unei singure enzime.
Ermpfe de inhibiie specific:
- Antihipertensivele inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (tip captopril i enalapril)
inhib formarea angiotensinei II vasoconstrictoare;
s, - Anticoagulantele (ca heparina) inhib enzimele ce intervin n coagulare i
biosinteza factorilor de coagulare a sngelui;
- Acetazolamida inhib enzima anhidraza carbonic i formarea protonului H\ rezultnd efect diuretic,
antiulceros etc., funcie de teritoriu;
: - Antidepresivele de tip IMAO-A sunt inhibitoare ale monoaminoxidazei de tip A (MAO-A) i inhib
degradarea noradrenalinei i serotoninei, neuromediatori necesari pentru antidepresie; de ex. moclobemid;
- Antiparidnsonienele tip 1MAO-B sunt inhibitoare ale monoaminoxidazei de tip B i inhib degradarea
dopaminei, deficitar n boala Paridnson; de ex. selegilina;
Antiinflamatoarele steroidiene (AIS) inhib fosfolipaza A2 i biosinteza icoanoizilor inflamatori;
- Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) inhib ciclo-oxigenaza i biosinteza prostaglandinelor
inflamatoare, neselectiv (ca acidul acetilsalicilic) sau selectiv (precum coxibele: celecoxib etc.);
Unele antispastice (ca papaverina) i unele antiastmatice (ca teofilina) inhib fosfodiesteraza i

degradarea AMPc, relaxnd astfel musculatura neted;


' Hipocolesterolemiantele inhibitori de HMG-CoA reductaz inhib hidroxi- toetilglutaril-coenzima A, cu
inhibarea biosintezei i reducerea concentraiei de colesterol, reprezentate de statine ca lovastatin (izolat
din Aspergillus terrens);
345
- Antineoplazicele analogi ai camptotecinei (din specia Camptotheca acuminato) sunt inhibitori ai ADNtopoizomerazei i blocheaz procesul de refacere a lanurilor de ADN dublucatenar; de ex.: topotecan i
irinotecan.
Inhibiia necompetitiv este inhibiia produs de medicamentele ce interacio- neaz cu gruprile
chimice eseniale pentru activitatea enzimatic (ca gruparea -SH).
Exemple: antisepticele i dezinfectantele ce conin metale grele sau cele de tip oxidant.
Este produs de medicamente ce se leag de enzim, pe acelai situs pe care se leag i substratul
enzimei (S). St la baza antagonismului biologic, conform urmtoarelor reacii:
E + Si;ES>E + P, unde: P = produsul reaciei (metabolitul);
E + M ^ EM-> Efect + (E + M).
Exemple: Medicamentele anticolinesterazice (ex. neostigmina), ca i acetilcolina (neuromediator i
substrat pentru acetilcolinesteraz), se leag pe centrii anionici i esterazici ai enzimei acetilcolinesteraz;
medicamentele anticolinesterazice au afinitate mai mare pentru enzim, formeaz un complex mai stabil
i inhib astfel competitiv biotransformarea acetilcolinei (fig. 6.2).
Se ntlnete rar n cazul substanelor medicamentoase. -f
Inhibiia este ireversibil, cnd medicamentul denatureaz structura proteici a enzimei sau cnd
complexul ME este stabil, prin legtur covalent.
Exemplu: Anticolinesterazicele cu structur de derivai organofosforici sunt toxice pentru
acetilcolinesteraz, deoarece formeaz un complex stabil, desfcut numai de reactivatorii de
acetilcolinesteraz care sunt utilizai ca antidot.
6.3.2.I.2.
Inhibiia necompetitiv
6.3.2.I.3.
Inhibiia competitiv
Centrul
anionic
Centrul
esterazic

Fig. 6.2. Formarea complexului ntre acedlcolin i enzim acetilcolinesteraz, ce degradeaz acetilcolina.
6.3.2.I.4.
Inhibiia ireversibil
346
.diUl
63.2.2.
Activarea enzimelor
> Exemple
- Hemostaticele coagulante activeaz factorii inactivi la proteaze active, facilitnd cascada coagulrii
sngelui;
- Fibrinoliticele (ca streptokinaza) activeaz plasminogenul la plasmina activ care iniiaz fibrinoliza;
; - Antianginoasele derivai nitrai i nitrii (ca nitroglicerina) stimuleaz
gtianilatciclaza plasmatic, cu creterea concentraiei de GMPc.
Derivaii nitrid acioneaz prin intermediul oxidului de azot (NO), pe care l genereaz prin:
- cedare din molecul;
- biotransformarea moleculei, catalizat enzimatic, la NO.
NO numit i EDRF (factor relaxant derivat de endoteliu) este un vasodilatator endogen ce acioneaz
prin activarea guanilatciclazei solubile, cu creterea GMPc.
GMPc este mesagerul secund care, n fibrele musculare netede, activeaz proteinkinaza G (dependent
de GMPc). Proteinkinaza G inhib fosforilarea a numeroase proteine din celula muscular neted, ntre care
i miozina, inducnd isaxarea muchilor netezi.
NO are diverse funcii fiziologice importante, fiind:
- mesager secund intracelular;
- mediator chimic intercelular;
- neuromediator;
- mediator umoral (hormon tisular paracrin).
6.3.3. ACIUNEA ASUPRA MEDIATORILOR I MESAGERILOR
CELULARI
' Mediatorii celulari primari sunt de dou tipuri:
- neuromediatori sinaptici (acetilcolina, noradrenalin, dopamin, serotonin, glutamat, GABA etc.);
- mediatori umorali (autacoide).
Neuromediatorii sunt eliberai n fanta sinaptic i acioneaz asupra R sinaptici.

Autacoidele sunt substane biologic active, transportate pe cale umoral la nivelul esuturilor int,
unde se afl R specifici. Autacoidele sunt: amine biogene (hlstamin, serotonin); kinine (angiotensin,
bradikinin); icosanoizi (prostaglandine, prostacicline, tromboxani, leucotriene etc.); endoteline; citokine
(interleukine i intetferoni); hormoni.
Mesagerii celulari secunzi sunt:
!
'" - mesageri celulari secunzi citoplasmatici (AMPc, GMPc, DAG, IP3, Ca2+);
' ' - mesageri genetici (ARN).
Medicamentele pot interveni n metabolismul acestor mediatori chimici i mesageri celulari.
Metabolismul acestor molecule biologic active const n: biosintez, stocare, eliberare, recaptare,
biotransformare.

Medicamentele pot aciona la nivelul mecanismelor de reglare a concentraiei calciului intracelular (fig.
6.3).
^
Ca

Fig. 63. Reprezentarea schematic


if
pentru mecanismele de reglare a concentraiei ionului Ca2+ intracelular (Jacquot C., 1989).
6.3.3.I.
Aciunea n metabolismul mediatorilor chimici
Exemple
- Antihipertensivele neurosimpatolitice (rezerpina, guanetidina, bretiliun) golesc depozitele de
neuromediatori adrenergici (noradrenalina i adrenalina), difl granulele sinaptice adrenergice;
- Antidepresivele inhib recaptarea adrenalinei i noradrenalinei (ex. desi- pramina, nortriptilina) i/sau
serotoninei (ex. fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina);
- Antidepresivele de tip IMAO-A inhib monoaminoxidaza subtipul.A, enzim ce metabolizeaz
noradrenalina i serotonina responsabile de antidepresie (ex. moclobemid);
348
PUlsT
Anticolinesterazicele inhib acetilcolinesteraza (enzim ce metabolizeaz neuromediatoral

acetilcolina) cu acumulare de neuromediator i efecte aoetilcolinoimmetice;


Antiparkinsonienele de tip 1MAO-B (ex. selegilina) inhib biotransfor- marea dopaminei de ctre
enzima MAO subtip B, cu acumulare de dopamin deficitar n boala Parkinson;
,, - Antiinflamatoarele steroidiene (AIS) inhib fosfolipaza A2 care intervine n tnosinteza mediatorilor de
tip icosanoizi;
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) inhib ciclooxigenaza ce intervine a biosinteza
prostaglandinelor (PG) i tromboxanilor (TX), avnd rol inflamator.
6.3.3.2.
Aciunea n metabolismul mesagerilor secunzi
' Exemple
* - Bronhodilatatoarele p2-adrenomimetice (ex. terbutalina, salbutamol, fenoterol) cresc biosinteza de
AMPc, prin stimularea adenilciclazei membranare,
cuplat cu receptorii p2 prin intermediul unei proteine G stimulatoare (Gs);
- Bronhodilatatoarele musculotrope (tip teofilin) inhib degradarea AMPc, prin inhibarea
fosfodiesterazei citoplasmatice;
- Inhibitoarele secreiei gastrice, din grupa antihistaminice H2 (ex. cimetidina, ranitidina, nizatidina,
famotidina, roxatidina), cresc concentraia de AMPc n celula secretorie gastric, prin stimularea
adenilciclazei membranare, cuplat cu receptorii H2 prin intermediul unei proteine Gs;
- Antihipertensivele aradrenolitice (tip prazosin) scad biosinteza de IP3 i
DAG, prin inhibarea fosfolipazei C (PLC) membranare, cuplat cu receptorii ai adrenergici prin intermediul
unei proteine G;
' - Coronarodilatatoarele derivai nitrici (ex. nitroglicerina), ca i oxidul nitros (NO) prin intermediul
cruia acioneaz, cresc concentraia de GMPc n celula muscular neted vascular, prin activarea
guanilciclazei;
Cardiotonicele cresc concentraia mesagerului secund Ca2+, n celulele miocardice, prin inhibarea
schimbului Na+/Ca2+, favoriznd astfel contracia.
6,3.4. ACIUNEA ASUPRA ALTOR SUBSTRATURI BIOCHIMICE
I MET ABOLII
Medicamentele mai pot aciona i asupra altor substraturi biochimice i me- tabolii, cum ar fi:
vitamine;
compui macroergici (ATP, GTP, CP);
metabolii (aminoacizi, glucoza, acizi grai, acid uric, radicali liberi ai oxigenului etc.).
Exemple
Uricozuricele folosite n gut (ex. probenecid) cresc excreia urinar a metbolitului acidul uric,
deoarece ele se elimin renal prin secreie tubular activ i mpiedic astfel reabsorbia tubular a
acidului uric;

349
Vitaminele E, C, P, i provitamina A (beta-caroten) protejeaz organismul
contra agresiunii radicalilor liberi ai oxigenului;
t
Antidiabeticele, sulfamide i biguanide, prin mecanismele extrapancreatice (diminuarea
glicogenolizei i gluconeogenezei etc.) au efect hipoglicemiant i respectiv antihiperglicemiant;
Hipocolesterolemiantul colestiramina, rin schimbtoare de ioni cu GM mare, fixeaz acizii biliari
din intestin sub forma unui complex insolubil, ce nu mai poate reintra n circuitul enteo-hepatic i se
elimin pe cale digestiv. Astfel, sunt reduse colesterolul total i LDL-colesterol.
T
6.3.5.
MECANISMUL DE TIP ANTIMETABOLIT
Antimetaboliii sunt substane medicamentoase cu structur analoag unor me- tabolii, putnd astfel
s-i nlocuiasc n procesele biochimice, cu blocarea funciilor respective.
,, v
Acioneaz prin antagonism biologic.
Exemple
Sulfamidele antimicrobiene au structur asemntoare cu acidul praaminobenzoic (APAB); APAB este factor de cretere pentru microorganisme, prin dou mecanisme, i
anume: este coenzim n sinteza proteinelor celulare i intr n construcia acidului folie ce intervine n
sinteza acizilor nucleici (fig. 6.4);
/.
Anticoagulantele orale cumarinice au structur asemntoare vitaminejK;. vitamina K
funcioneaz drept coenzim a unei enzime hepatice, care catalizeaz biosinteza protrombinei (factor de
coagulare);
Antihipertensivul neurosimpatolitic alfa-metildopa ia locul dioxifenilalaninei (DOPA), n biosinteza noradrenalinei, dnd natere la un fals neuromediator adrenergic;
y
Antineoplazicele antagoniti ai purinelor (ex. 6-mercaptopurina). - i
antagoniti ai pirimidinelor (ex. 5-fluorouracil) funcioneaz ca antimetabolii i inhib sinteza acizilor
nucleici;
,
Antineoplazicul metotrexat este analog structural al acidului folie i astfel poate inhiba
dihidrofolatreductaza, reducnd concentraia de tetrahidrofolat (FH4), ceea ce duce n final la scderea
biosintezei de acizi nucleici (ADN i ARN) i de proteine, n celulele canceroase.
H\.
H/
:N^\>
6,7 A

Acid p-aminobenzoic

2,4
p-Aminobenzensulfonamide
Fig. 6.4. Medicamente antimetabolii:p-aininobenzensulfonamidele.
I.
350
t
6.4. ACIUNEA N METABOLISMUL RADICALILOR LIBERI
AI OXIGENULUI
' -. Metabolismul oxigenului poate genera radicali liberi ai oxigenului, foarte reactivi, aa cum sunt:
*, - radicalii liberi hidroxilai (HO);
; . - oxigenul singlet (02).
Radicalii liberi sunt molecule ce posed un electron nepereche (electron celibatar)- De aceea, radicalii
liberi sunt foarte reactivi i tind s capteze un electron, provocnd astfel apariia de noi radicali.
' < 6.4.1. FUNCIA MICROBICID A RADICALILOR LIBERI
AI OXIGENULUI
, . Radicalii liberi ai oxigenului sunt foarte oxidani i toxici pentru bacterii.
Producerea radicalilor liberi ai oxigenului reprezint unul din. mecanismele microbicide ale unor celule
ale sistemului imunitar, aa cum sunt macrofagele i leucocitele polimorfonucleare (PMN).
, . Semnalul imunitar, provocat de apariia bacteriilor i de infecie, declaneaz activitatea sistemelor
enzimatice microbicide ale macrofagelor i PMN.
,,1 Sistemul enzimatic oxidant, NADPH-oxidaza, din membrana celular a
macrofagelor i PMN, reduce oxigenul la anion superoxid (02) care prin dismutaie produce ap oxigenat
(H2O2) i oxigen singlet ('02).
O alt enzim eliberat de PMN, mieloperoxidaza, transform apa oxigenat n hipoclorit (HCIO).
-Hipocloritul reacioneaz cu diferite amine din mediu i formeaz cloramine (R-NH-Cl), compui cu
putere antiseptic.
, Reacia hipocloritului cu apa oxigenat genereaz oxigen singlet CO2).
Toat aceast serie de compui formai de la apa oxigenat sunt foarte oxidani i toxici pentru bacterii.
Sistemul microbicid imunitar, bazat pe derivaii activi ai oxigenului, rezult din urmtoarele reacii:
.
1
superoxid-

, ^ NADPH oxidaza^
distnutaza ^ TT ^
&) U2 ----------:- -w U2------------w n2U2,
oxigen (macrofag)
ap
superoxid
oxigenat
2RNH
b) H202 + 2C1" peroxidaza 2HC10
2RNHCI2HzO.
ap
(PMN) hipoclorit
cloramine
? - oxigenat

6.4.2. PATOLOGIA RADICALILOR LIBERI AI OXIGENULUI


Un mecanism exagerat de producere a radicalilor liberi poate f responsabil de o anumit patologie, ca
de exemplu:
- tulburri inflamatorii;
pancreatita necrotico-hemoragic;
,
- plmnul de oc;
- sindroame de ischemie - reperfuzie, tranzitorii, cum sunt:
crize de angin pectoral,
( ,
infarct miocardic,
vasospasm cerebral,
degenerescena precoce a transplantelor de organe;
- forme de degenerescen tisular, inclusiv procesul de mbtrnire tisular.
6.4.3.
MECANISMELE FIZIOLOGICE DE PROTECIE CONTRA AGRESIUNE RADICALILOR LIBERI AI
OXIGENULUI
Toxicitatea oxigenului nu se manifest n afara strilor patologice i procesului mbtrnirii, datorit
funcionrii unor sisteme enzimatice anti-oxidante protectoare, care metabolizeaz aceti radicali liberi, i
anume:
- superoxiddismutaza;
- glutationperoxidaza;
- catalaza.
6.4.3.I.
Superoxiddismutaza (SOD)
SOD accelereaz dismutaia spontan a anionului superoxid la ap oxigenat. SOD se gsete n:
- mitocondrii (SOD dependent de Mn);
- citosol (SOD dependent de Cu i Zn).
6.43.2.
Glutation - peroxidaza (GSH - peroxidaza)
GSH-peroxidaza, n prezen de glutation redus, reduce peroxizii lipidici i peroxidul de hidrogen, la ap.
Glutationul redus este regenerat din glutationul oxidat de NADPH-reductaz.
GSH-peroxidaza se afl n citosol i este dependent de Se.
6.43.3.
Catalaza
Catalaza coninut n peroxizomi accelereaz transformarea spontan a apei oxigenate n oxigen i ap.
Triada SOD, GSH-peroxidaza i catalaza se afl n cantiti mai mari n esu* turile expuse, cum sunt:
epiteliul pulmonar i eritrocitul.
352
6.4.4. FARMACOLOGIA METABOLISMULUI
RADICALILOR LIBERI AI OXIGENULUI

Protecia organismului contra agresiunii radicalilor liberi ai oxigenului este asigurat nu numai de triada
enzimelor antioxidante, ci i de vitamine:
- vitamina E (tocoferol);
- vitamina C (acidul ascorbic);
- vitamina P (flavonoide);
- provitamina A (beta-caroten).
Acestea acioneaz neutraliznd stoechiometric un radical liber (capcane stoechiometrice), cu
excepia provitaminei A care poate inactiva mai multe molecule de oxigen singlet (capcan nestoecheometric)[174].
Vitamina E reacioneaz cu radicalii liberi ai oxigenului, formnd un radical tocoferil stabil i stopnd
astfel lanul reaciilor radicalilor liberi.
Vitamina C reacioneaz cu radicalul tocoferil, formnd radicalul ascorbil (A") foarte stabil i regenernd
astfel vitamina E. Astfel vitamina C joac un rol de antioxidant indirect.
Vitamina P este de asemenea antioxidant i regenerabil prin vitamina C, ca i vitamina E.
Provitamina A poate inactiva mai multe molecule de oxigen singlet, prin urmtorul mecanism biofizic:
energia oxigen singletului este utilizat pentru convertirea formei cis a beta-carotenului n forma trans i
invers.
6.5.
ACIUNEA FARMACODINAMIC LA NIVEL CELULAR
Poate avea loc la nivel de:
- membran celular;
- depozite de mediatori;
- organite celulare;
- nucleu.
6.5.1.
ACIUNEA LA NIVELUL MEMBRANEI CELULARE
Implic dou categorii de mecanisme membranare:
- mecanisme ionice transmembranare;
," - mecanisme enzimatice membranare.
fe..
6.5.1.1. Aciunea asupra mecanismelor ionice transmembranare
Const n:
- modificarea micrilor ionice transmembranare, datorit modulrii activitii canalelor ionice;
- modificarea gradientelor ionice, datorit modulrii sistemelor de transport activ membranar selectiv.
- Aciunea primar asupra mecanismelor ionice transmembranare antreneaz o succesiune de efecte
biofizice, biochimice la nivel celular, i anume:
- modificarea concentraiei intracelulare, a ionilor (Na+, K+, CP, Ca2+);

- modificarea strii de polarizare a membranei celulare (depolarizare sau hiperpolarizare), cu


consecine asupra activitii celulare (stimulare sau respectiv inhibiie);
- influenarea strii protein-kinazei C (activ sau inactiv), dependent de concentraia citoplasmatic
a ionului Ca2+, cu consecine asupra reaciilor de fosforilare a unor proteine citoplasmatice, responsabile de
activarea sau inhibiia celular.
6.5.1.1.1.
Modularea activitii canalelor ionice
Se poate face:
- prin intermediul unor receptori membranari;
- prin interaciunea cu situsuri specifice din canalele dependente de potenial (care permit accesul unui
ion n sensul gradientului de concentraie).
6.5.1.1.1.1.
Canale ionice activate de receptori membranari.
Exemple
- Canalele pentru Na+ pot fi deschise (crete influxul de Na+) prin activarea receptorilor colinergici
nicotinici (N) i receptorilor pentru acidul glutamic (NMDA); se instaleaz depolarizarea, potenialul de
aciune (PA) i se declaneaz activarea celulei.
- Canalele de CI" i K+ pot fi deschise (cresc influxul de Cl i efluxul de K+) prin activarea receptorilor
GABA-ergici; se instaleaz hiperpolarizarea i deprimarea (inhibiia) celular. Benzodiazepinele
hipnoinductoare, tranchilizante i anticonvulsivante activeaz complexul receptor GABA-ergic.
Benzodiazepinele mresc frecvena, iar barbituricele i alcoolul cresc durata deschiderii canalelor.
6.5.1.1.1.2.
Canale ionice activate de voltaj.
Exemple
- Canalele lente de Ca2+ (L) pot fi blocate de antihipertensivele blocante ale canalelor de Ca2+ (tip
nifedipin) i de antiaritmicele blocante ale canalelor de Ca2+ (ca diltiazem i verapamil). Antiaritmicele
blocante ale canalelor de Ca2+ reprezint grupa IV de antiaritmice (clasificarea Vaugham-Williams), care
blocheaz fibrele cu rspuns lent (nodul sinusal i atrio-ventricular).
- Canalele de K+ dependente de voltaj sunt blocate de antiaritmicele di grupa m (ex. amiodarona).
- Canalele de Na+, voltaj - dependente, pot fi nchise de anestezicele locale (care blocheaz astfel
conductibilitatea nervoas, pe fibrele nervoase) i de antiaritmice din grupa I (tip chinidin). Antiaritmicele
din grupa I blocheaz conductibilitatea n fasciculul His i n miocardul contracii.
6.5.1.1.2.
Modularea sistemelor membranare de transport selectiv
Exist dou posibiliti:
- modularea sistemelor de transport activ, dependente de hidroliza ATP-ulu (ATP-aze sau pompe
ionice membranare);
354
modularea sistemelor de tip cotransport, dependente de micarea unui ion n sensul gradientului

de concentraie; acest flux ionic ofer energia pentru cotransportul altor ioni, n sens invers gradientului de
concentraie sau pentru
' transportul de schimb.
6.5.I.I.2.I. ATP-aze membranare.
Exemple
Na+/K+ - ATP-aza este inhibat de glicozizii cardiotonici (fig. 6.5), care in- . hib astfel efluxul de Na +
i influxul de K+, crescnd concentraia Na+ intracelular,
cu depolarizare i activarea celulei miocardice.
HVK+ - ATP-aza din celulele parietale gastrice, glandulare, poate fi
inhibat de antiulceroasele inhibitoare ale pompei de protoni (ex. omeprazol, ' lansoprazol, pantoprazol),
ce inhib astfel formarea HC1 n sucul gastric.
Loc de fixare a glicozizilor cardiotonici

Fig. 6.5. Reprezentarea schematic a Na7K+ - ATP-azei (pompa de Na+/K+): locul de ; >'
aciune al
glicozizilor cardiotonici (dup Jacquot C., 1989).
s' 6.5.1.1.2.2. Cotransportul.
Exemple
Cotransportul Na+/K+/2Cr, specific pentru celulele epiteliului tubular renal, la nivelul ansei Henle,
este inhibat de diureticele de ans (tip furosemid); prin acest mecanism, diureticele de ans scad puternic
reabsorbia de Na+ i K+, fiind diuretice foarte potente i cu eficacitate maxim nalt.
f . - Cotransportul Na7Cl din epiteliul tubular contort distal este inhibat de diureticele tiazide (ca
hidroclorotiazida).
Transportul de schimb Na+/H+ i Na+/K+, la nivelul epiteliului tubului contort distal poate fi inhibat de
diuretice antialdosteronice (ca spironolactona i amilorid).
'V. : - Transportul de schimb membranar Na+/Ca2+ este inhibat n celula miocardic, de ctre glicozizii
cardiotonici, care cresc astfel concentraia Ca2+ citoplasmatic i fora de copracie.
355

II

6.5.I.2. Aciunea asupra mecanismelor enzimatice membranare


Enzimele membranare sunt de dou categorii:
- enzime modulate de receptori membranari: adenilatciclaza (AC) i fosfo- lipaza C (PLC);
- enzime modulate direct: fosfolipaza A2 (PL A2).
6.5.1.2.1. Enzimele membranare modulate de receptori membranari
Activarea anumitor receptori membranari moduleaz activitatea enzimelor membranare adenilatciclaza
(AC) i fosfolipaza C (PLC), prin intermediul proteinelor de tip G, dependente de energia compusului
macroergic GTP (tabelul
6.4,la punctul 6.7).
f
Receptorii membranari, care acioneaz enzimele membranare prin intermediul proteinelor G, constituie
aa-numitele sisteme receptor - efector, n care efectorul este enzima (v. fig. 6.1).
Aciunea primar asupra sistemelor membranare receptor - efector enzimatic antreneaz o cascad de
reacii biochimice la nivel celular, i anume:
- influenarea biosintezei i concentraiei mesagerilor secunzi (AMPc, respectiv DAG i EP3);
- influenarea strii (activ - inactiv) protein-kinazelor citoplasmatice (A i respectiv C), cu consecine
asupra reciilor de fosforilare a unor proteine citoplasmatice, responsabile de activarea sau inhibiia
celular (a se revedea punctul 6.3.1.2).
6.5.1.2.2.
Enzime membranare modulate direct (fr receptori)
Fosfolipaza A2 (PLA 2), enzim calcium-dependent, intervine n biosinteza acidului arahidonic, din
fosfolipidele membranare. Aceasta este prima etap n biosinteza icosanoizilor (prostaglandine,
tromboxani i leucotriene).
Icosanoizii sunt substane tisular active, mediatori ai transmisiei icosanoid-ergice.
Stimuli diveri (mecanici, chimici), ntre care i medicamentele, pot influena activitatea PLA2 i
biosinteza icosanoizilor.
Exemplu: Hormonii corticosteroizi inhib PLA2 i biosinteza icosanoizilor, avnd astfel efect
antiinflamator (a se vedea i punctul 6.9.10).
6.5.2.
ACIUNEA LA NIVELUL VEZICULELOR I GRANULELOR INTRACITOPLASMATICE
r
Acestea sunt:
- . depozite de neuromediatori chimici (n butonii de la nivelul arborizaiei terminale a axonului);
- depozite de autacoide (n mastocite).
Exemple
- Antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina, guanetidina, bretilium)
golesc depozitele granulare de neuromediatori (catecolamine), din sinapsele adrenergice, avnd astfel
aciune hipotensiv.
1
356

- Antiastmaticele inhibitoare ale degranulrii mastocitelor (ex. cromoglicatul de sodiu) inhib


eliberarea autacoidelor i sunt antiastmatice n astmul bronc alergic, n care sunt implicate n general
autacoidele i mai ales histamina.
6.5.3.
ACIUNEA LA NIVELUL ORGANTTELOR CELULARE
Lizozomii sunt bogai n enzime hidrolitice ce pot fi eliberate extracelular, n inflamaii.
Ex.: Antiinflamatoarele steroidice (AIS) acioneaz i prin stabilizarea membranelor lizozomilor,
protejnd celulele de agresiunea enzimelor lizozomale.
Plachetele sanguine (trombocitele) conin receptori plachetari pentru glicoproteine GP nb/HIa, implicai
n procesul de agregare plachetar prin legarea specific a fibrinogenului, n prezena ionilor de calciu.
Ex.: Blocanii receptorilor GP nb/nia au efect antiagregant plachetar. n aceast clas de antiagregante
plachetare intr anticorpii monoclonali ai receptorilor (abciximab) i blocanii nepeptidici (tirofiban).
6.5.4.
ACIUNEA LA NIVEL DE NUCLEU
Exemple
- Citostaticele alchilante (ex. busulfan, ciclofosfamid, clorambucil, lomustin, melfalan, thiotepa) conin
grupri alchil foarte reactive, capabile s formeze puni covalente, intra- i intercatenare, la nivelul ADN,
mpiedicnd mitoza.
- Hormonii steroizi i tiroidieni, dup ce acioneaz pe un receptor citoplas- matic, ptrund n nucleu,
se fixeaz pe un receptor la nivel de ADN i modific transcripia ARN.
- Antineoplazicele alcaloizi (ca vinblastina) i taxani (docetaxel i paclitaxel) sunt toxice ale fusului de
diviziune celular i antimitotice.
6.6.
ACIUNEA FARMACODINAMIC ASUPRA CANALELOR IONICE DEPENDENTE DE VOLTAJ
Canalele apoase ionice sunt situate n membranele celulare i constituite din proteine inserate n
membrana celular.
Sensul fluxului ionic prin canalele ionice membranare este imprimat de fora reprezentat de gradientul
de concentraie, ntre spaiul extracelular i cel intracelular.
Mrimea fluxului ionic depinde de:
- numrul canalelor deschise;
- durata i frecvena de deschidere;
- conductivitatea (permeabilitatea ionilor).
357
Clasificarea canalelor ionice dup mecanismul deschiderii:
canele ionice operate de receptori (= canalele ionice deschise prin formarea :
complexului mediator - receptor);
;
- canale ionice dependente de voltaj (= canale ionice deschise de apariia potenialului de aciune i

depolarizrii membranei).
Structura general a canalelor ionice dependente de voltaj [121]:
Un canal apos ionic membranar este constituit dintr-o glicoprotein complex transmembranar. , f
Proteina transmembranar conine cteva (3 - 5) subuniti polipeptidice, dintre care unitatea cea mai
voluminoas formeaz pereii porului apos ionic. Astfel sunt:
:
- subunitatea alfa (M ~ 230 KDa) la canalele de sodiu (fig. 6.6);
- subunitatea alfaj (M = 155 - 200 KDa) la canalele de calciu tip lent (L).
Subunitile alfa i alfa! sunt constituite din cte patru segmente omoloage (I-IV). *
Fiecare segment (I - IV) este format din cte 6 subsegmente (Si - S6), care
realizeaz o structur a-helicoidal, ce traverseaz membrana.
Segmentul S4 este senzorul de voltaj i funcioneaz ca poart de activare.
O deosebire a canalelor de Na* i Ca2*, fa de canalele de K+, const n faptul c:
- la canalele de Na* i Ca2*, cele patru segmente (I - IV) sunt cuplate prin ansele citoplasmatice ce
leag subsegmentele S6 i Si din segmente alturate;
- la canalele de K* cele patru segmente (I - IV) sunt separate.
Se consider c ansa citoplasmatic S6 - Si, dintre segmentele DI i IV, funcioneaz ca poart de
inactivare, fiind responsabil de starea de inactivitate a canalului i deci de perioada refractar.

Fig. 6.6. Model propus pentru subunitatea alfa a canalului de sodiu (dup Jacquot C., 1989).
aj

1
a
358

Fig. 6.7. Reprezentarea schematic a celor trei stri funcionale ale canalelor ionice,
. dependente de voltaj: a) canal nchis; b) canal deschis; c) canal inactivat.
Strile funcionale ale canalelor ionice dependente de voltaj sunt realizate prin modificrile
conformaionale ale canalului (fig. 6.7), i anume:
starea nchis (de repaus);
starea deschis (de activitate);
starea inactiv (refractar).
Clasificarea canalelor ionice, dup permeabilitatea selectiv pentru anumii ioni:
canale de sodiu;
, . canale de potasiu;
canale de sodiu i potasiu (la nivelul membranei sinaptice);
- canalele de calciu;
* - canalele de clor.
Specificitatea canalului pentru anumii ioni este imprimat printr-un mecanism de filtru, dependent de
geometria, dimensiunea i distribuia canalelor.
6.6.1.
CANALELE DE SODIU, DEPENDENTE DE VOLTAJ
Selectivitatea ionic, pentru ali ioni, comparativ cu Na+: Na=Li > K > Rb > Cs. Canalele ionice de Na+
prezint situsuri de fixare pentru dou grupe importante de medicamente:
anestezice locale (procain, lidocain);

antiaritmice din grupa I a clasificrii lui Vaughan-Williams.


Antiaritmicele din grupa I se subclasific n:
subgrupa I-A, tip chinidin i procainamid;
,* - subgrupa I-B, tip lidocain i fenitoin;
subgrupa I-C, tip encainid.
Grupa I de antiaritmice diminueaz influxul sodic rapid i reduce preferenial viteza de depolarizare
(faza zero a potenialului de aciune), pentru fibrele cu rspuns rapid (miocard contracii i fascicule His),
avnd efect dromotrop-negafiv.
!
359
i

6.6.2.
CANALELE DE CALCIU, DEPENDENTE DE VOLTAJ
Canalele calcice dependente de voltaj sunt de patru tipuri:
- canale L (long lasting) cu prag de activare nalt i rat de inactivare lent, localizate n
membranele neuronilor, miocitelor (cardiace i netede) i celulelor endocrine, sunt blocate de
dihidropiridine;
- canale T (transient) cu prag de activare jos i rata de inactivare rapid, 1 cu aceeai localizare ca
aceea a canalelor L, sunt insensibile la dihidropiridine;
- canale N (neuronal) cu prag de activare nalt i de inactivare intermediar, localizate exclusiv n
membranele neuronilor, sunt insensibile la dihidropiridine;
- canale P (Purkinje) cu prag de activare moderat i rata de inactivare rapid,
localizate exclusiv n membranele neuronilor, sunt insensibile la dihidropiridine.
*
Selectivitatea ionic a canalelor de calciu, pentru ali ioni, comparativ cu ionul Ca 2+:
- canalele L: Ba2+ > Ca2+;
- canalele T: Ba2+ = Ca2+;
- canalele N: Ba2* > Ca2+;
- canalele P: Ba2+> Ca2+.
Medicamentele, cunoscute ca blocante ale canalelor de calciu dependente de voltaj, acioneaz
exclusiv asupra canalelor lente de tip L.
Canalele de tip L prezint pe subunitatea alfai trei situsuri alosterice, ce fixeaz specific cele trei clase
chimice de medicamente blocante ale canalelor de calciu, i anume:
- 1,4-dihidropiridine (tip nifedipin), cu aciune antihipertensiv;
- difenilalkilamine (tip verapamil), cu aciune antiaritmic;
- benzotiazepine (tip diltiazem), cu aciune antianginoas.
Antiaritmicele blocante ale canalelor de calciu de tip L (ex. verapamil)
diminueaz preferenial influxul calcic i reduc amplitudinea i faza ascendent a potenialului de aciune,
pentru fibrele cu rspuns lent (nodul sinusal i atrio-: ventricular), avnd efect cronotrop- i dromotropnegativ.
6.6.3.
CANALE DE POTASIU
JS
Sunt cunoscute patru tipuri de canale potasice:

- canale potasice dependente de voltaj;


- canale potasice dependente de voltaj i de Ca2+ intracitosolic;
- canale potasice activate de receptori;
- canale potasice sensibile la ATP, AMPc i GMPc.
Canalele potasice dependente de voltaj sunt canale ce contribuie la repolarizarea membranar sau la
prelungirea potenialului de aciune i sunt blocate de aminopiridine.

Canalele potasice dependente de voltaj i de Get+ intracitosolic sunt canale ce contribuie la


repolarizarea membranar i la modularea activitii electrice spontane a celulelor miocardului excitator,
de tip pacemaker, i sunt blocate de chinin.
360
Canalele potasice activate de receptori sunt canale ce contribuie la ~ hiperpolarizarea membranar a
celulelor pacemaker din nodul sinusal cardiac, ca efect cronotrop negativ; sunt cuplate de exemplu la
receptorii colinergici tmscarinici (M2), activai de acetilcolin i de agonitii colinergici muscarinici; pot fi
blocate direct de aminopiridine.
. j Canalele potasice sensibile laATP sunt activate specific de diazoxid.
* ' Canalele sensibile la ATP, dezactivate de creterea concentraiei de ATP,
particip la reglarea potenialului membranar al celulelor P-Langerhans pancre- atice i la secreia de
insulina. Sulfamidele antidiabetice orale (tolbutamida, gliben- clamida) blocheaz canelele sensibile la ATP
i antreneaz o depolarizare membranar, cu creterea concentraiei ionilor Ca2+ citoplasmatici i
creterea secreiei de insulin.
, - ^ Blocarea canalelor de potasiu dependente de voltaj reprezint mecanismul de aciune al
antiaritmicelor din grupa m a clasificrii Vaughan-Wiliams (amiodarona, bretilium, sotalol). Acestea
prelungesc durata potenialului de aciune.
6.7.
FARMACORECEPTORII (R)
6.7.1.
DEFINIIA FARMACORECEPTORILOR
^ Farmacoreceptorii sunt receptori chimici (receptori pentru structuri chimice).
Receptorii chimici (R) sunt complexe de macromolecule, preformate, specifice. Specificitatea este n
raport de agonitii endogeni fiziologici, specifici pentru fiecare tip de receptor, numii mediatori chimici.
Receptorii chimici (R) au fost denumii n farmacologie farmacoreceptori, deoarece medicamentele se
comport ca agoniti sau antagoniti specifici, pentru diferite tipuri de R chimici.
6.7.2.
STRUCTURA BIOCHIMIC A R
Poate fi:
proteic, glicoproteic;
acizi nucleici (ADN).
j R sunt greu de izolat i identificat i nu este cunoscut, nc, structura bio- i chimic pentru toate
tipurile i subtipurile de R.
- R colinergici nicotinici de tip N2, situai n placa motorie (sinapsa neuroefec- toare de la nivelul muchiului
striat) i notai NM, sunt activai de acetilcolin (ACH) i au fost primii R izolai i studiai.
, RN2 au fost izolai din organul electric al petelui torpil, fiind recunoscui folosind un ligand specific i
puternic: alfa-bungarotoxina (izolat din veninul unor erpi- cobra).

361
RN2 este o protein asimetric, cu masa 250 000 daltoni, format din 5 subuniti i anume: a, a, p, y,
8. Este o protein nglobat n membrana celular muscular striat.
Subunitile au o suprafa extern, mai larg, concav, n care se fixeaz sp&. cific acetilcolina. n
seciune transversal subunitile formeaz la suprafaa mem? branei o rozet pentagonal, n jurul unui
canal apos ionic, cu o poriune mai larg (d = 25 - 30 ), jn partea exterioar a membraei (spre faa
sinaptic), canal ce se ngusteaz spre interior. Este un canal de Na+ i K+, deschis prin activarea RN2 d
ctre ACH, care se fixeaz numai pe subunitile alfa, producnd depolarizare i contracie muscular (fig.
6.8).
Formarea complexului ACH-RN2 antreneaz deschiderea canalelor Na+, cp creterea influxului de ion
Na+, depolarizare i contracia fibrei musculare striate.
Receptorii colinergici muscarinici M sunt polipeptide cu masa de 80 000 daltoni.
Receptorii adrenergici sunt glicoproteine cu mase diferite pentru subtipul alfa i beta: alfa are masa 80
000 daltoni, iar beta are masa 60 000 daltoni.
",

Fig. 6.8. Reprezentarea schematic


a receptorului colinergic nicotmic subtipul 2 (N2), situat n placa motorie (NM).
6.7.3.
FORMAREA COMPLEXULUI MEDICAMENT - RECEPTOR (M-R). TIPURI DE LEGTURI
M+R
M-R->Ef+(M + R)

Receptorii prezint dou sedii necesare pentru funcia lor:


un sediu de legare, pentru agonitii i antagonitii competitivi, care an afinitate specific pentru
respectivul tip de R;
un sediu efector, activat de agoniti, care posed activitate intrinsec.
Antagonitii competitivi au acelai sediu de legare pe receptori ca i agonitii. Antagonitii necompetitivi
au sediu de legare diferit.
*>
Sediul de legare este complementar chimic, electric sau spaial, cu molecula
agonistului fiziologic i farmacologic.
Tipurile de legturi, la formarea complexului M-R, pot fi: .
legturi ionice, ntrite prin puni de H i fore van der Waals (majoritatea);
legtur covalent (rar).
i.
Legtura covalent cu R nu apare cu agonitii fiziologici, ci, numai rar, cp
agoniti sau antagoniti farmacologici.
362
Legtura covalent face complexul stabil, iar aciunea farmacodinamic este ireversibil, de lung
durat i cu caracter toxic, adeseori.
Durata mare a aciunii la nivelul R se realizeaz i prin:
- afinitatea mare pentru receptori (fr a fi vorba de o legtur covalent);
- absena unei enzime specifice pentru degradarea medicamentului.
6.7.4.
REZERVA DE RECEPTORI
' ' Determinarea numrului de R, din organism, se poate face prin metoda legrii R cu liganzi radioactivi de
nalt afinitate. S-a demonstrat c exist un exces de receptori, ce include R de rezerv sau ,JR de
schimb. Demonstraia: rspunsuri celulare maxime pot fi msurate, de obicei, la concentraii
medicamentoase mult sub concentraia necesar pentru activarea tuturor R disponibili pentru legare.
Numrul de R de rezerv depinde de tipul de sistem R (raportat la structura general a R).
4
' Numrul de R de rezerv crete cu creterea numrului de verigi n lanul reaciilor din sistemul Refector.
Astfel:
- Numrul R de rezerv este mic, n cazul n care rspunsul celular este cuplat strns cu formarea
complexului ligand-R (de exemplul n cazul R membranari simpli);
- Numrul R de rezerv este mare, n cazul n care rspunsul celular urmeaz dup o lung cascad de
reacii, declanate de formarea complexului ligand-R (de exemplu R membranari cuplai, de tip sistem Refector).
6.7.5.
FACTORII CARE INFLUENEAZ NUMRUL I FUNCIONALITATEA R
Numrul de R din organism depinde de rata:

;, - sintezei;
. ' - degradrii.
;;i Metabolismul R cuprinde:
- biosintez continu n corpul celular;
- transport i stocare n membran;
- ncorporarea activ n membran (extemalizare);
- degradare dup utilizare.
j: K 1/2 al R este de ordinul zile - sptmni.
Numrul de R din organism se schimb dinamic, n raport cu starea funcional a organismului.
Factorii ce influeneaz numrul i funcionalitatea R pot fi grupai n dou categorii:
- concentraia agonitilor i ionilor;
- factorii patologici (boli ale R).
363
6.13.1.
Concentraia agonitilor i ionilor.__
__ j
Fenomenele de reglare up i down
j
Factorii, ce pot influena dinamic reglarea numrului i capacitii de legare a ; R, sunt urmtorii: J
- concentraia unor ioni;
!
- concentraia agonitilor fiziologici i farmacologici. j
Ionul Na+ influeneaz capacitatea de legare a R opioizi i dopaminergici; creterea ;
concentraiei Na+ crete afinitatea pentru agoniti, iar scderea, pentru antagoniti.
'

Agonitii fiziologici i farmacologici, funcie de concentraie, pot regla nu t numai capacitatea de legare,
dar i funcionalitatea i chiar numrul receptorilor f disponibili pentru legare..r
{
Astfel se explic fenomenele de reglare a funcionalitii R n cele doua j sensuri, i anume: j
- stimulare sau reglare up (up-regulation);
j
- inhibare sau reglare down (down-regulation). j
Fenomenul de down-reglare a R apare (ca o msur de aprare) n prezena I
unui exces de agonist, urmat de o stimulare supramaximal.
j
Fenomenul de tip up reglare a R apare n situaii de reducere a stimulrii R; ;
- prin absena agonistului;
I
- prin blocajul receptorilor,
de ctre un antagonist;
|
- n denervare.
j
Mecanismele fenomenului de down-reglare sunt:
j
- creterea degradrii R,
j
- desensibilizarea R.
j
Mecanismele fenomenului de up-reglare sunt:
I
0

- scderea degradrii R,
:
- sensibilizarea R.
j
Mecanismele desensibilizrii i sensibilizrii constau n intemalizarea R
(migrare n citoplasm a R) i respectiv extemalizarea R (creterea numrului de j R, disponibili la
suprafaa membranei).
j
Aceste fenomene au rsunet clinic, n efectele adverse de tip toleran, efect : rebound i sindromul
de abstinen (a se vedea i cap. 5: farmacotoxicologie, punctul 5.10). J
Tolerana const n diminuareaeficacitii terapeutice, dup tratament
abuziv cu medicamente de tip agonist, datorit desensibilizrii R. i
Efectul rebound const n agravarea bolii, la ntreruperea brusc a J
tratamentului de tip antagonist, datorit sensibilizrii receptorilor.
Sindromul de abstinen se manifest prin simptome opuse efectelor
medicamentului, aprute la ntreruperea brusc a acestuia, datorit sensibilizrii receptorilor dintr-o
transmisie sinaptic activatoare, modulat de transmisia n care acioneaz medicamentul.
*
Exemple de toleran:
I
- tolerana la opiacee, prin desensibilizarea R opioizi; , j
- tolerana la bronhodilatatoare P-adrenergice (tip izoprenalin), folosite abuziv n astm bronic, prin
apariia desensibilizrii R |32-adrenergici din musculatura neted a bronhiolelor respiratorii.
Exemple de fenomen rebound:
- agravarea anginei pectorale, dup ntreruperea unui tratament lung cu P-blocante adrenergice (tip
propranolol), prin sensibilizarea receptorilor Pi din miocard, la neuromediatorii fiziologici, catecolaminele;
- ; - creterea tensiunii arteriale, dup oprirea clonidinei, prin sensibilizarea R adrenergici postsinaptici la
deficitul de neuromediator n fanta sinaptic;
- agravarea ulcerului gastro-duodenal, pn la perforare, dup ntreruperea brusc a tratamentului cu
un antiulceros antihistaminic H2 (tip cimetidin).
Exemple de sindrom de abstinen:
- simptomatologia de tip adrenergic, aprut la ntreruperea morfinomime- ticelor la toxicomani,
datorit sensibilizrii R adrenergici;
- crizele convulsive declanate la ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat cu barbiturice, ca
urmare a sensibilizrii R glutamatergici.
Densitatea R poate fi modificat i de medicamente cu efecte indirecte asupra sistemului respectiv.
Exemple
- Estrogenii produc creterea numrului de R oxitocinici;
- Progesteronul produce scderea numrului de R oxitocinici;
- Hormonii tiroidieni produc creterea R Pi-adrenergici din miocard.

Aceste efecte apar datorit alterrii sensibilitii esuturilor respective la oxitocin sau noradrenalin.
6.7.5.2. Boli ale R
Strile de boal ale R modific funcionarea normal a receptorilor.
Exemple
- Boli autoimune ca:
mi as tenia gravis;
diabet mellitus insulino-rezistent;
boala Graves;
* - Boli datorate defectelor genetice ereditare ale R ca:
hipercolesterolemia ereditar;
feminizarea latului masculin;
endocrinopatii generalizate ereditar.
(Detalii, la cap. 4, punctul 4.2.2.92.)
6.7.6. SITUAREA R
R sunt situai:
- pe membranele celulare;
- n citoplasm;
- n nucleu.
Ex.: Hormonii steroizi i tiroidieni au receptori membranari, citoplasmatici i n nucleu.
Situarea pe membranele celulare este posibil:
- la nivelul unei sinapse (R sinaptic);
- n afara sinapselor (R extrasinaptici).
364
365
R sinaptici sunt R pentru neuromediatori.
j
R extrasinaptici sunt R pentru mediatori umorali (hormoni i autacoide). ;; j
R sinaptici sunt situai la nivelul sinapselor chimice.
\
Sinapsa chimic este locul de contiguitate ntre dou celule, ntre care se afl un spaiu numit fant
sinaptic. Transmiterea informaiei intercelular, la nivelul \ sinapselor, este mediat de neuromediatori
(mesageri) chimici.
Sinapsele pot fi:
- intemeurale (neuron-neuron);
- neuroefectoare (neuron-celul efectoare).
R sinaptici sunt situai:

- pe membrana postsinaptic (receptori postsinaptici-efectori);


- pe membrana presinaptic (receptori presinaptici-modulatori).
Receptorii presinaptici sunt:
- autoreceptori (stimulai de neuromediatorul specific sinapsei);
- heteroceptori (stimulai de alt neuromediator, cu rol de modulare sau inhibitor al eliberrii
neuromediatorului specific sinapsei).
Ex.: R <i2~adrenergici, care moduleaz concentraia noradrenalinei n fanta sinaptic adrenergic, prin
mecanismul de feed-back negativ, sunt auto-receptori presinaptici.
Agonistul endogen pentru aceti R o^-adrenergici este noradrenalina (cu conr centraie mare), iar un
agonist farmacologic este clonidina (hipotensiv).
Uneori, receptorul membranar simplu poate fi cuplat cu un efector membranar; atunci avem un sistem
receptor-efector. Efectorul poate fi: canal ionic sau sistem enzimatic membranar. Cuplarea cu un sistem
efector (canal ionic sau sistem enzimatic) se poate realiza prin intermediul unei proteine G-reglatoare
(dependent de GTP), stimulatoare (Gs) sau inhibitoare (Gi). Exemple: n tabelele 6.2,63,6.4.
Neuromediatorii chimici se afl n formaiunile presinaptice, constituite din butoni axonali, fiind
depozitai n vezicule presinaptice. Sunt eliberai n fanta sinaptic, n momentul apariiei potenialului de
aciune (PA), care antreneaz influxul de Ca2+ n butonul axonal. Ionul Ca2+ este responsabil de reducerea
forei electrostatice care menine veziculele n citoplasm i de deplasarea veziculelor spre membrana
presinaptic, cu eliberarea mediatorului n fant, prin fenomenul de exocitoz. Neuromediatorul difuzeaz
n fanta sinaptic i formeaz, cu R postsinaptici efectori, complexul M-R, ce declaneaz efectul.
6.7.7.
TIPURI DE SISTEME R.
STRUCTURA GENERAL A SISTEMELOR R
6.7.7.I.
R membranari
Tipuri de R membranari, dup structura general:
- R membranari simpli (unitate simpl);
v.
- R membranari cuplai (sistem R-efector):
R pentru canale ionice (R ionotropici);
R pentru proteina G(R metabotropici).
366
6.7.7.1.1. R membranari simpli
U Structura general a R membranari simpli: un component m<mhranar hidrofobic, cu un domeniu
final citosolic capabil de fosforilare.
Enumerarea R membranari simpli:
- R pentru insulin;
. - R hormonului de cretere;

.'; - R citokinelor;
- R pentru LDL (low-density lipoprotein).
6.7.7.1.2.
R membranari cuplai (sisteme R-efector)
6.7.7.1.2.L R pentru canale ionice. Structura general a R pentru canale ionice: 5 uniti (a, ji, a, 8, y).
Enumerarea R pentru canale ionice: R colinergici nicotinici; R GABA-ergici GABA-A; R glutamatergici
NMDA, i R purinergici P2X(tabelul 6.2).
*" 6.7.7.I.2.2. R pentru proteina G. Structura general a R pentru proteina G
este de tip serpentin, cu 7 domenii transmembranare, cu 3 domenii extracelulare i 3 domenii
intracelulare.
Proteina G este o protein legat de guaninnucleotid (GTP).
R pentru proteina G au ca efectori:
1
- canale ionice (tabelul 6.3);
. - sisteme enzimatice membranare (tabelul 6.4).
Exemple de R pentru proteina G: R muscarinici; R adrenergici; R dopaminer- gci; R serotoninergici; R
histaminergici; R purinergici Pi i P2Y, glutamatergici mGlu i opioidergici.
f

6.7.7.2. R intracelulari
Structura general a R intracelulari: situsul hormonal; situsul pentru ADN; domeniul imunogenetic.
Enumerarea R intracelulari:
:. - R pentru hormonii tiroidieni;
- R pentru steroizi:
hormoni (corticosteroizi, androgeni, estrogeni, progesteron),
vitamina D.
*
6.7.8. MECANISMUL INTIM AL FUNCIONRII R
6.7.8.I.
Receptorii membranari
6.7.8.1.1.
R membranari simpli (unitate simpl)
Formarea complexului agonist-R induce fosforilarea domeniului final citosolic. Complexul fosforilat este
transportat n citoplasm, prin intemalizarea membranei (endocitoz).
Mecanismul este utilizat pentru intrarea LDL, n celule.
6.7.8.1.2. R membranari cuplai (sistem R-efector) _______
6.7.8.I.2.I.
R pentru canale ionice. Formarea complexului ligand-R influeneaz frecvena i durata
de timp a deschiderii canalelor ionice dependente de receptori (tabelul 6.2).
Exemple: complexul format prin legarea acetilcolinei sau nicotinomimeticelor de subunitatea a a R
nicotinic declaneaz deschiderea canalului ionic de sodiu i influxul de Na+, cu depolarizare i apariia
potenialului de aciune.
Tabelul 6.2

Receptori membranari cuplai direct cu canale ionice


Canale ionice
active
TipR
Subtip R
(selectivitate)
GABA-ergici
GABAA
cr
NMDA (situs
Na+/K+/Ca" ^
glutamic)
AMPA (situs
Na+/K+/Ca2+ "
Glutamatergici
quisqualic)
Kainat (situs
Na7K+/Ca2+ ~
kainic)
neuronal Ni
Na+ > K+ >
(NSNC)
Ca"
ganglionar (C6) Na+>K+Ca" "
Nicotici
Ni (NN)
placa motorie
Na+ > K+
(CIO) N2(NM)
Ca2+
Purinergici
P2X
Na+/K+/Ca2+
6.7.8.I.2.2.
R pentru proteina G sunt R de tip sistem R-efector, cuplat prin intermediul proteinelor G
(= proteine dependente de GTP).
Proteinele G prezint o familie de proteine reglatoare, notate: Gs, Gi, Gk, Gn, Go, Gq, Gt.
Efectorul poate fi:
- canal ionic (tabelul 6.3);
<
- enzim membranar: AC, PLC (tabelul 6.4; fig. 6.1).
L
Tabelul 6.3
Receptori membranari cuplai cu canale ionice (prin intermediul proteinei G)
Canale
Sensul
ionice
influenrii
TipR
Subtip R
(cuplaj prin fluxului
proteina G) ionic ,
1
2
3
4
Adrenergici 2A
K*
cretere
2+
' Ca
scdere
-------cF------- scdere

GABA-ergici

GABA-B

r
Ca2+

cretere
scdere AJ

368
Tabelul 6.3 (continuare)
1
2
Muscarinici M2

3
4
+
K
cretere
+
K
cretere
+
S,
K
cretere
Opioidergici
2+
k
Ca
scdere
.. Proteina Gs este stimulatoare, iar proteina Gi este inhibitoare.
, <. Funcie de tipul de protein G (Gs sau Gi) cu care este cuplat R, este stimulat Sau este respectiv
inhibat enzima membranar efectoare (tabel 6.4).
!
t Reglarea legrii R activat, de proteina Gs sau Gi, este mediat de bucla a treia intracelular a R.
i
Funciile enzimelor membranare:
t i
;*
Adenilatciclaza ^22 crete AMPc.
*
(AC)
(adenozin
.
monofosfat ciclic)
Fosfolipaza C -fosfatidilinoziol-4,5-difosfat > crete DAG + ^
;
(PLC)
(PIP2)
(diacilglicerol +
+ inozitol-1,4,5
v
-trifosfat)
' Mesagerii secunzi formai activeaz o proteinkinaz specific, ce catalizeaz fosforilarea unor
proteine intracelulare responsabile de apariia activitii celulare.
Proteinkinaz
Mesagerul secund
specific
AMPc
proteinkinaza A
DAG
proteinkinaz C
2+
IP3 (crete Ca )
proteinkinaza CaCM
Tabelul 6.4
Receptori membranari cuplai cu enzime membranare (prin intermediul proteinei G)
TipR
Subtip R Enzima
Mesager Sensul
membra i
influen

1
Adrenergi
ci

2
Wl(A-D)
0<2(AD)
Pl-3

nar
3

secunzi
4

PLC
AC

IP3/DAG
AMPc

AC

AMPc

GC

GMPc

369
Tabelul 6.4 (continuare)
1
2
3
Angiotensi
nergici

Bombesin
ergici

Bradikinin
ergici
Cannabino
idergici
Colecistoki
ninergici
Dopamine
rgici
Endoteline

AT,

PLC
AC

EP3/DAG
AMPc
via acid
arahidon
ic

AT AT2

PLA2

BBI_3

PLC

BB2

PLA2

BI_2

PLC
AC

IPs/DAG
via acid
arahidon
ic
DVDAG
AMPc

CBM

AC

AMPc

CCK,_,

PLC

BVDAG

DKA-BI
D^A-O
ET(A-B)

AC
AC
PLC

AMPc
AMPc
DVDAG

rii
5
creter
e
scdere
creter
e
creter
e

5
creter
e
scdere
creter
e
creter
e
creter
e
scdere
scdere
scdere
creter
e
creter
e
scdere
creter

rgici

GABAergici
Glutamatergici (familia
proteinei
G)
Histaminer
gici

Melatonin
ergici
Muscarinic
i
Opioidergi
ci
Purinergici
(adenozini
ci)

e
creter
e

PLA2

via acid
arahidon
ic

AC
PLC

AMPc
BVDAG

AC

AMPc

H,

PLC

IPs/DAG

H2
H3

AC
AC

AMPc
AMPc

MT,,MT2
MT2

AC
PLC

AMPc
IPs/DAG

M M3,
MS

PLC

IPs/DAG

M2.M4

AC

AMPc

creter
e
creter
e
scdere
scdere
creter
e
creter
e
scdere
-

It. 6I

AC

AMPc

scdere

Pl (Al,
A2A, A3,
A3)
PI(A A3)
Pi(AaA.
AZB)

PLC
AC
AC

IPs/DAG
AMPc
AMPc

creter
e
scdere
creter
e

GABAB
mGlu Rj,
mGlu R5
mGlu RM
mGlu R

Purinergici
P2Y
PLC
(ATP)
370
Tabelul 6.4 (continuare)

IPs/DAG

scdere
creter
e
scdere

creter
e

1
2
3
4
5
Serotonine 5-HT,
AC
AMPc
scdere
rgici
(A,B, D,
E, F)
5-HT2
creter
PLC
nyDAG
(A-C)
e
5-HT4
AC
AMPc
creter
5-HT#
e
5-HT,
Somatosta SSt!_5
AC
AMPc
scdere
tinergici
Tahikininer NK,_3
PLC
EP3/DAG creter
gici
e
(Neurokini
nici)
Legend: AC = adenilatciclaza; AMPc = adenozin monofosfat ciclic;
PLC = fosfolipaza C; IP3 = inozitol-l,4,5-trifosfat;
PLA2 = fosfolipaza A2; DAG = diacilglicerol.
?
6.7.9. CLASIFICAREA RECEPTORILOR (R)
R se clasific n;
,,
- tipuri, dup agonistul endogen, fiziologic, specific (mediatorul chimic);
subtipuri, dup substanele exogene, agoniste i antagoniste, elective. Exemplu
R colinergici sunt activai de acetilcolin (agonistul endogen) i au subtipurile:
R nicotinici (N), stimulai electiv de nicotin, substan puternic activ din : specia Nicotiana
tabacum;
R muscarinici (M), stimulai electiv de muscarin, substan toxic din ciuperca Anumita
muscaria.
R nicotinici (N) prezint, la rndul lor, subtipurile;
Ni, blocai electiv de ganglioplegice;
. ,
- N2, blocai electiv de curarizante.
,. * * R muscarinici (M) prezint i ei subtipuri:
V" _ Mi blocai de parasimpatolitice (tip pirenzepin);

M2, blocai de parasimpatolitice (tip atropin).


Agonistul endogen fiziologic (mediatorul chimic) i tipul de receptori corespunztor dau denumirea
transmisiei n care mediatorul chimic transmite informaia receptorilor specifici.
r 'k
6.8.
ACIUNEA FARMACODINAMICA LA NTVEL SINAPTIC
Sinapsa este o formaiune special de legtur (conexiune) ntre dou celule, CU rol major funcional de
transmitere a impulsurilor nervoase intercelular i de comunicaie intercelular.
ym-371

La nivelul sistemului nervos central (SNC), fiecare neuron formeaz numeroase sinapse cu ali neuroni
(numrul mediu de sinapse pentru un neuron = IO3)
Se realizeaz astfel o reea de conexiuni sinaptice, ce asigur comunicarea i activitatea corelat i
integrat a sistemului nervos.
Funcie de natura substratului material ce mediaz transmiterea impulsului nervos i potenialului de
aciune transsinaptic, sinapsele se clasific n dou mari categorii, i anume:
sinapse electrice;
sinapse chimice.
6.8.1.
SINAPSA ELECTRIC
n sinapsa electric, transmisia sinaptic se realizeaz prin intermediul unor canale ionice, voltajdependente, intercelulare (conexoni"). Transmisia este rapid, fr ntrziere sinaptic.
Sinapsa electric, denumit i jonciune gap" (gap jonction), prezint urmtoarele componente [286]:
membranele celor dou celule;
spaiul joncional sinaptic (de numai aprox. 2-4 nm);
canale ionice voltaj-dependente intercelulare (conexoni), ce traverseaz spaiul joncional sinaptic,
permind trecerea ionilor de la o celul la alta.
Sinapsa electric este bidirecional, permind transmiterea impulsului nervos ; n ambele sensuri.
Rspndirea:
frecvent n esutul muscular neted i miocardic;
rar n esutul nervos central.
Nu se cunosc medicamente care s acioneze la nivelul sinapselor electrice.
6.8.2.
SINAPSA CHIMIC
n sinapsa chimic, transmisia sinaptic se realizeaz prin intermediul unei substane chimice specifice,
denumit neurotransmitor chimic sau neuromediator chimic.
Sinapsa chimic este unidirecional, permind transmiterea impulsului nervos numai n sensul de la
formaiunea presinaptic ce conine depozitul de neuromediator, la formaiunea postsinaptic ce conine
receptorii specifici.
Rspndirea: sinapsa chimic este majoritar n SNC.
n patologia neuro-psihic, un loc aparte l ocup bolile sinapselor, schizofrenia, depresia,
parkinsonismul, miastenia gravis, demena Alzheimer (deficit de receptori nicotinici).
Sinapsele chimice au implicaii farmacologice majore, reprezentnd locul de aciune pentru foarte
numeroase medicamente (aa-numitul clci farmacologicul lui Achile).
372
-

6.8.2.I. Componentele sinapsei chimice

*. Sunt (fig. 6.9):


componenta presinaptic;
fanta sinaptic;
componenta postsinaptic.
, 1 ", Un neuron din SNC realizeaz numeroase sinapse, n unele putnd fi component presinaptic, iar n
altele fiind component postsinaptic.
6.8.2.L1. Componenta presinaptic
I
....
{
- Este constituita majoritar din butom axonali, dar poate fi reprezentat i de
,i
dendrite sau corpi neuronali.
I
Conine vezicule sau depozite granulare (n care sunt concentrate moleculele
1
de neuromediatori), precum
i
mitocondrii, reticul endoplasmatic neted
i
1
microtubuli.
j
Situarea veziculelor:
I
- diseminat n citoplasm;
j
- ancorate de membrana presinaptic, n aa-numita zon activ, la nivelul
- : creia se realizeaz exocitoza (fig. 6.9).
PA
"
PPSEPA

Fig. 6.9. Reprezentarea schematic a sinapsei chimice.


Exist o corelaie ntre mrimea veziculelor i tipul de neuromediator (tabelul 6.5). Veziculele mari
(aprox. 200 nm) i dense (large dense-core vesicles) sunt depbzite de neuromediatori peptidergici.

373
Tabelul 6.5
Corelaia intre diametrul veziculelor i tipul de neuromediator
Diametrul
Tipul de
veziculelor
neuromediatori
40 nm
nepeptidergici
200 nm
peptidergici
Pe membrana presinaptic se afl localizai receptorii presinaptici, modulatori, ce intervin n
mecanismele sinaptice de feed-back pozitiv sau negativ, prin care sunt reglate eliberarea i recaptarea
neuromediatorului. De ex. n sinapsa adrener- gic, receptorii presimpatici Ofe i p2 sunt receptori
modulatori ai concentraiei de noradrenalin din fanta sinaptic.
6.8.2.1.1.1. Neuromediatorii chimici sunt clasificai funcie de structura chimic i de sensul efectului
asupra celulei postsinaptice.
Funcie de structura chimic, neuromediatorii sunt: amine, aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi
(tabelul 6.6, la punctul 6.9.1).
Funcie de sensul efectului asupra celulei postsinaptice, neuromediatorii sunt:
predominant excitatori (ex.: acidul glutamic, substana P);
predominant inhibitori (ex.: GABA, glicina);
excitatori sau inhibitori, funcie de tipul de celul postsinaptic (ex.: acetil- colina, adrenalina);
modulatori (ex.: encefalinele, adenozina).
Biosinteza neuromediatorilor are loc n neuroni, i anume:
n terminaiile axonale, n citoplasm, n cazul neuromediatorilor nepeptidici;
n corpul neuronal, n ribozomi, n cazul neuromediatorilor peptidici.
6.8.2.1.1.2. Proteinele funcionale din presinaps [286] sunt:
proteine citoplasmatice;
proteine veziculare;
proteine membranare.
6.8.2.1.1.2.1.Proteinele citoplasmatice se afl sub form de fibrile proteice:
n reea, n care se afl diseminate veziculele cu neuromediatori;
ancorate de membrana celular presinaptic, avnd funcie de substrat pentru deplasarea
veziculelor, spre membrana presinaptic.
6.8.2.1.1.2.2.Proteinele veziculelor presinaptice au rol n dinamica veziculelor i n exocitoz i sunt
urmtoarele:
sinapsina, protein din membrana veziculei sinaptice, ce face legtura veziculei, cu filamentele de
actin din citoplasm presinaptic, asigurnd deplasarea veziculei spre membrana presinaptic;

sinaptobrevina, protein cu molecul mic, cu rol n procesul de exociloz;


sinaptofizina, glicoprotein ce strbate membrana veziculei, participnd la
formarea canalelor ionice veziculare.
6.8.2.1.1,2.3. Proteinele membranei presinaptice, cu rol n transmiterea sinaptic, sunt:
sintaxina, protein cu rol n fuzionarea veziculelor sinaptice cu membrana presinaptic;
proteinele canalelor de Ca2+ din membrana presinaptic, cu rol n reglarea ' concentraiei ionului
2+
Ca responsabil de cuplarea procesului electric de
depolarizare, cu procesul de eliberare a neuromediatorului;
sistemul proteic transportor membranar, specializat n receptarea specific a neuromediatorului
din fanta sinaptic, n citoplasm presinaptic;
neurexinele, proteine ce formeaz receptori membranari ai celulelor
? nervoase, implicai n recunoaterea celular i molecular.
I'
|
6.8.2.1.1,3. Receptorii membranari presinaptici sunt receptori modulatori ai
concentraiei de neuromediatori n fanta sinaptic, ca urmare a reglrii eliberrii i recaptrii
neuromediatorului din fant.
Ei funcioneaz ca traductori cibernetici ai nivelului concentraiei de neurome- diator n fant,
declannd mecanismul cibernetic de feed-back (+) sau (-), cu stimularea eliberrii sau respectiv cu
stimularea recaptrii neuromediatorului din fant. Un ' exemplu l reprezint receptorii presinaptici
andrenergici Cfe i P2 (fig. 6.10).
Feed-back(+)

- yV.
presinaptic
postsinaptic
"
Fig.
6.10.
Reprezentarea
schematic
a mecanismului cibernetic de feed-back,
?
la nivelul receptorilor presinaptici modulatori adrenergici (Cristea A., 1996).
6.8.2.I.2.
Fanta sinaptic
Fanta sinaptic este numit i spaiul joncional. Are o lrgime de aproximativ 20-40 nm.
Conine lichid extracelular i elemente extracelulare nervoase (glicoproteine, proteoglicani, colagen).
... , Este delimitat de:

. f , - cele dou membrane, pre- i post-sinaptic;


' s - celule gliale.
375

6.8.2.L3. Componenta postsinaptic


Este constituit dintr-o poriune ngroat a membranei plasmatice din celula postsinaptic. Conine:
- receptorii post-sinaptici efectori, specifici tipului de neuromediator, responsabili de declanarea
efectului n celula postsinaptic;
- materialul dens (post synaptic density).
6.8.2.1.3.1.
Receptorii postsinaptici sunt responsabili de declanarea efectului n celula postsinaptic.
Sunt situai: pe membrana postsinaptic, intracitoplasmatic sau n nucleu. (A se vedea punctul 6.7.)
6.8.2.1.3.2.
Materialul dens postsinaptic este constituit din alte proteine membranare, n afara
receptorilor, i anume:
- proteinele membranare ce formeaz canalele ionice;
- proteinele G (dependente de GTP);
- enzimele membranare ce catalizeaz biosinteza mediatorilor secunzi;
- enzimele ce controleaz fosforilrile i defosforilrile.
6.8.2.2.
Transmisia (neuromediaia) n sinapsele chimice
Transmisia (mediaia) sinaptic neurochimic implic urmtoarele etape (fig. 6.9):
(1) Biosinteza neuromediatorului chimic, n neuronul presinaptic;
(2) Depozitarea neuromediatorului, n vezicule sau depozite granulam presinaptice;
(3) Eliberarea neuromediatorului n fanta sinaptic, proces ce necesit urmtoarele subetape:
a) depolarizarea segmentului presinaptic, la apariia potenialului de aciune (PA),
b) creterea concentraiei ionului Ca2+, n citosolul presinaptic, ca urmare a deschiderii canalelor de Ca 2+,
c) deplasarea veziculelor sinaptice, spre membrana presinaptic, fuziunea i exocitoza moleculelor de
neuromediator din vezicule, n fanta sinaptic, sub form de cuante;
(4) Interaciunea neuromediatorului cu receptorii specifici situai pe membrana postsinaptic, formarea
complexului medicament-receptor (M-R), cu modificarea configuraiei spaiale a receptorului i apariia
aciunii primare;
(5) Declanarea cascadei de reacii amplificatoare a aciunii primare, n celula postsinaptic (a se vedea
punctele 6.3.1; 6.7.8; 6.9);
(6) Inactivarea neuromediatorului, prin urmtoarele procese:
a)
recaptarea n segmentul presinaptic, prin intermediul sistemului de traris- '
port specific, situat la nivelul membranei presinaptice,
'' '
b) biotransformare, catalizat de sisteme enzimatice, aflate n fant sau/i n citosolul presinaptic,
c) difuziune n afara sinapsei, n spaiul interstiial;

15
(7) Repolarizarea membranei postsinaptice.
j
376
'
'

.t Transmisia sinaptic se produce i n stare de repaus, cnd cantiti mici de neuromediator (coninutul
unei vezicule, de cca 10 00