Mutaii dinamice

Constau n creteri ale numrului de

repetri
trinucleotidice situate n
interiorul sau n proximitatea unor gene
structurale cu ocazia fiecrei diviziuni
celulare.
Expansiune instabil:

CAG
CTG
CGG
GAA

n tandem

Mutaii dinamice - Instabilitatea

Poate fi:
Meiotic (intergeneraional).
Mitotic genereaz mozaicism somatic.

Se manifest clinic cand se depete un anumit numr critic de

repetri - prag critic.

Sub pragul critic se genereaz :
premutaia,
polimorfisme ADN benigne.

Mutaii dinamice
ANTICIPAIA:

Apariia unei simptomatologii

mai severe,

la
descendeni

Precipitarea debutului.

Intensitatea de manifestare a bolii la descendeni :

Este proporional cu dimensiunile secvenei amplificate,

Depinde de sexul printelui prin care se face transmiterea

(efect parental)-cele mai severe forme se transmit de preferinta de
unul dintre parinti

Patern-ptr coreea Huntington;

matern- sdr X fragil

Mutaii dinamice
Sunt consecina unor evenimente multiple i determin

diferene notabile ntre celule sau indivizi.

Se pot asocia cu pierderea funciei sau catig de funcie.
Mecanism de producere: glisarea replicativ prin imperecherea
decalata a unor secvente repetate.

Responsabil de:
Polimorfismul secvenelor repetitive: mini sau microsateliii VNTR
Expansiunea trinucleotidic din mutaiile dinamice
Deleii sau inserii n unele gene decalarea cadrului de lectur n
APC, FC

Mutaii dinamice
Exemple de boli:
Sindromul X fragil,
Distrofia miotonic,
Boala Huntigton.

Sindromul X fragil
Cea mai frecvent cauz de RM ereditar
Prevalen de
1:4000 brbai i
1:7000 femei

Citogenetic: situs fragil la nivelul Xq27.3 numit FRAXA (medii

cu antifolai)

Mutaii n sindromul X fragil

Gena FMR1 expansiuni instabile ale CGG n poriunea 5UTR -

promotor.
Repetiia CGG este polimorfic n populaie.
normali ntre 6-54 de repetiii
Premutaia: fenotip normal dar instabilitate:

Apar ntre 60-200 de repetri, nemetilate

1 din 500 de femei este purttoare de premutaie.
Trecerea de la premutaie la mutaie are loc numai n meioza matern!

(eveniment limitat la ovogeneza!)

Mutaia complet:
Peste >200 de expansiuni,
Inactivarea transcrierii genei FMR1.
Absena proteinei FMRP.
FMRP:
abundent la nivelul neuronilor,
rol critic n procesele de nvare i memorizare.

Simptomatologia sindromului X fragil

La brbai semnele clinice nu sunt specifice sau constante.
Pot aprea:
Retard mental variabil (QI 75-20).

Achiziia tardiv a limbajului,

Tulburri de comportament (hiperactivitate sau autism),
Semne neurologice: epilepsie.
Macrorhidie.
Displazie generalizat a esutului conjunctiv.
Facies caracteristic:
Macrocefalie,
Frunte proeminent,
Prognatism, fata alungita
Urechi lungi, dismorfice.

Sindromul X fragil
Diagnostic de certitudine:
Evidenierea mutaiei prin tehnica Southern Blot, PCR

nr. de repetri,
starea metilat sau nu.
Sfatul genetic
necesit un diagnostic molecular,
este dificil datorit prezenei unor manifestri clinice
uoare i la purttorii de premutaie.
Diagnosticul prenatal este posibil.

Cauza mutaiilor genice

1. Mutaii spontane
2. Mutaii induse

Mutaii spontane
Sunt generate:

Prin erori accidentale n cursul replicrii (cel mai frecvent)

mperecheri greite

Frecvena erorilor de replicare este de aprox

50 000/genom/zi
reparare

Condiii fiziologice:

Hidroliza reziduurilor nucleotidice - formarea de situsuri abazice

(APURINICE)

Favorizate de temperaturi crescute sau acidifierea mediului celular

dezaminri spontane C, A, G, metil C (formarea U, hipoxantinei,

xantiinei, timina)

ar putea fi determinate de radioactivitatea natural (razele cosmice,

radioactivitatea terestr permanent si iradierea intern) si

reprezent circa 1,5% din totalul mutaiilor nregistrate la om

Mutaii spontane
Se produc cu o anumit frecven, denumit rat de mutaie:

= numr de cazuri sporadice (nefamiliale)/

2X numr total de nateri
Rata mutaiilor variaz n funcie de:
Mrimea genei (NF, DMD gene mari, cu rat de mutaie crescut).
Prezena unor puncte fierbini

n interiorul unor gene ( gena FGF mutaia ei determin

acondroplazia are o insul de tip CpG n interior).

Fiecare zigot are o probabilitatea de 1/10 de avea o mutaie nou

undeva n genom.

Mutaii induse
Produse prin aciunea unor ageni denumii mutageni:

Exogeni,
Endogeni.

Factori de mediu extern:

Radiaii UV (B i C), ionizante,
Virui,
Substane chimice genotoxice.
Din punctul de vedere al consecinelor, fumul de igar = cel mai important
agent mutagen exogen, (responsabil de producerea mai multor decese prin
cancer dect orice alt agent exogen cunoscut)
Agresiuni endogene produc rupturi monocatenare i modificri ale

bazelor ADN.
Speciile reactive de oxigen i azot: (20 000 leziuni/genom/ zi),
Molecule reactive mici,
Produii de peroxidare ai lipidelor ex acroleina, crotonaldehidametabolizai rapid cu formare de epoxizi ce pot genera alterri ale bazelor

DISOMIE UNIPARENTALA
Ambele copii ale unui cromozom - de la un singur printe.
Dou modaliti de apariie:
Embrion monosomic asupra cruia acioneaz presiunea
seleciei duplicarea selectiv a cromzomului unic.
Zigot iniial trisomic + pierderea unui cromozom prin:

Non disjuncie cromozomial,

Retardare anafazic.

DISOMIE UNIPARENTALA
n funcie de originea trisomiei i cromozomul pierdut

exist trei posibiliti:

Zigot disomic normal
Zigot cu DUP

izodisomie
heterodisomie

IZODISOMIE UNIPARENTALA
izodisomie- motenirea a dou copii ale aceluiai

omolog de la un parinte ca urmare a nondisjunciei n

meioza II

HETERODISOMIE UNIPARENTALA
heterodisomie- motenirea a doi omologi diferii de la

acelai parinte ca urmare a nondisjunciei n meioza I

Disomia uniparental
Consecine:
Izodisomia starea de homozigoie a unei gene recesive
ce exista sub form de heterozigot la unul din prini

FC (ambele copii de la mam),

Hemofilia A (X i Y de la tat).

Pot aprea efecte patologice dac cromozomul implicat n

UPD conine gene amprentate.

Amprentarea parental (genomica)

Situaie n care nu exist echivalen ntre expresia
unor alele, DEPENDENT DE ORIGINEA PARENTAL
represarea transcrierii uneia dintre cele dou copii n

meioza matern sau patern - AMPRENTARE

GENOMIC:
Este o inactivare (METILARE),
NU este o mutaie deoarece este reversibil.

Ereditatea de tip autozomal dominant

 Homozigot = Gene alele identice (normale N- NN

sau anormale A - AA),
Heterozigot = Gene alele diferite (NA)
Gena i caracterul care se manifest la heterozigoi

= DOMINANTE.
Gena i caracterul care se manifest numai n stare

homozigot = RECESIVE

Ereditatea AD
Notarea alelelor:

A alela dominant
(patologic)
a alela recesiv
(normal)

Genotip

Fenotip

AA homozigot
dominant

bolnav

Aa heterozigot
dominant

bolnav

aa homozigot
recesiv

sntos

Penetrana
Probabilitatea unei gene mutante de a se manifesta
fenotipic (indiferent de intensitate).
Penetran complet toi purttorii genei manifest

boala
Penetran incomplet sau redus
Non penetrana.

Penetrana
Noiune cantitativ
E influenat de:
Metoda de diagnostic,
Vrsta de debut,
Sexul persoanei

Cauza penetranei reduse- nu se cunoate :

Efectul antagonic al unor gene,
Factori de mediu.

Exemple de boli cu penetran incomplet:

Brahidactilia,
Cataracta,
Anoftalmia,
Microftalmia.

Expresivitate
Gradul (intensitatea sau severitatea) de manifestare clinic

a unei gene mutante i penetrante la bolnavii din aceiai

familie sau n familii diferite.
Noiune calitativ.
Expresivitatea variabil
Intereseaz:
Spectrul de manifestare a simptomelor i distribuia lor,
Vrsta de debut a semnelor,
Intensitatea exprimrii.

Cauza expresivitii variabile nu se cunoate de obicei:

Factori de mediu,
Interaciunea genei cu alte gene modificatoare,
Mutaii diferite n aceiai gen.
De ex: neurofibromatoza tip I

 disostoza mandibulofacial
frecven de 1:10 000-25 000 nn
transmitere AD,
penetran complet
dar cu expresivitate clinic variabil
mutaiei n gena TCOF1 localizat pe cromozomul

5q32-33

 subdezvoltarea oaselor feei

osul maxilar i
arcada zigomatic

micrognatism
modificarea etajului mijlociu al feei- pare infundat,

nasul- proieminent.
facies n cioc de pasre (comparaia cu facies cu
forma de pete fishface)

 bolt palatin ogival,

despicatur labio-velo-palatin
dificultile de masticaie, de reabilitare oral

ortodontico-protetic.
macrostomie
fante palpebrale antimongoloide
modificri ale irisului ca form, mrime, poziie
(centric sau excentric), coloboma.

 malformaii ale urechilor

>50% au apendici cutanai sau fistule preauriculare.

urechi deformate uneori mici (microie); alteori sunt mari ,

dispuse anterior,
la 30% din bolnavi conductul auditiv extern este stenotic sau
absent (surditatea de conducere, hipoacuzia).
nasul mare cu narine mici (cioc de pasre)
prelungirea liniei prului pn pe obraz.
inteligen normal !!!

 Diagnosticul este clinic (dismorfism caracteristic i surditate de

transmisie)
Rtg de profil - modificrile tipice ale mandibulei.

Sfat genetic
mutaie de novo (60% din cazuri),
unul dintre prini este afectat, RR este de 50%.
Diagnostic prenatal
Posibil daca se cunoaste in familie anomalia genic la nivelul
cromozomului 5q32-q33.1
Ecografia antenatal poate evidenia anomaliile faciale --- tardiv

Sindromul EEC (ectrodactilie, displazie

ectodermala, clefting)
Transmitere AD,
50% cazuri sporadice
cu expresivitate variabil i penetran ridicat

Sindromul EEC
(ectrodactilie, displazie ectodermala, clefting)
anomaliile minilor i piciorelor (80% din cazuri)
ectrodactilie (maini si picioare in cleste de crab)
displazie ectodermala:
par blond, rar, friabil,

piele fina, uscata, slab pigmentata,

unghii distrofice,
anomalii

dentare - anodontie, oligodontie, dinti

conici, displazie de smalt

Sindromul EEC - modificri fenotipice

dismorfism facial:
modificri oculare: anomalii ale canalului lacrimal, blefarofimoz,

sprncene i gene rare i depigmentate,

hipersensibilitatea ochiului la lumin (fotofobie), inflamaii ale sacului lacrimal

(dacriocistit);

modificri orale:

maxilar superior hipoplazic,

cheiloschisis i/sau palatoschisis,
anomalii dentare :
absena unor dini, dini mici i conici,
defecte de formare a smalului dentar i
carii multiple i cu evoluie rapid,
anomalii ale glandei salivare scderea cantitii de saliv => gura uscata
(xerostomie);

modificri auriculare: rar,

pavilioane malformate, jos inserate i hipoacuzie

Sindromul EEC
n general, pacienii cu EEC sunt ncadrai n dou grupe:
grupa A au manifestri prin afectarea a cel puin dou din
cele patru structuri ectodermale clasice (trichodisplazie,
anomalii dentare, displazia unghial, si hipo/anhidroz), cu
sau fr alte malformaii asociate,
grupa B au o afectare a unei structuri ectodermale clasice,
n combinaie cu un defect ntr-o alt structur ectodermal,
de exemplu, urechi, buze, i dermatoglife.

Neurofibromatoza tip I
Prevalen 1:3000 nn,
Mutaii ale genei NF 1 localizat pe 17q, codific

neurofibromina.
Formele uoare
Leziuni cutanate (> 6, cu diametrul > 1,5 cm),
Tumori subcutanate,
Leziuni oculare - hamartoane iridiene pigmentare: nodulii Lisch.
Dinii apar vicios implantai, cu carii multiple,
frecvent cu tumefacii intraorale i displazie de ciment periradicular

Neurofibromatoza tip I
Afectarea cavitii bucale
n 66-72% din cazurile de NF1.
Neurofibroamele pot aprea la nivelul oricrui esut, moale sau dur, de la
nivelul cavitii bucale.
Neurofibroamele cu localizare oral
de obicei ca nite noduli asimptomatici, mucoasa supraiacent fiind
normal colorat.
localizate mai frecvent la nivel lingual
rar sau excepional la nivel gingival sau la nivelul palatului.
Neurofibroamele gingivale pot cauza
malpoziii dentare
pot afecta erupia dentar, dinii apar vicios implantai, cu carii multiple.

Neurofibromatoza tip I
dismorfism facial marcat datorit hipo/hiperplaziei

mandibulei, a maxilarului, a osului malar sau a articulaiei

temporomandibulare.
Neurofibromul plexiform facial
poate determina i asimetrie facial.

asociaz frecvent tumefacii intraorale i displazie de

ciment periradicular .

Neurofibromatoza tip I
Formele severe
Leziuni tumorale ale SNC:

Neurofibroame,
Meningioame.
Retard mental
Neoplasme extraneurale:
Leucemii,
Osteoame,
Scolioz i deformri osoase,

OSTEOGENEZA IMPERFECT (OI)

AD
tipurile I-VII
caracterizate prin:
fracturi spontane sau la traumatisme minore,
dentinogenez imperfect (DI) i
pierderea auzului la vrsta de adult
anomalie de producie a colagenului,

OSTEOGENEZA IMPERFECT OI
se cunosc 7 tipuri de OI,
clasificarea fiind util pentru a putea aprecia managementul
adecvat i prognosticul
afeciune monogenic cauzat de mutaii in genele

COL1A1 si COL1A2 (responsabile de sinteza

procolagenului tip I).

OSTEOGENEZA IMPERFECT
Trsturile clinice - foarte variabile,
letalitatea perinatal,
forme severe de deformri scheletale,
deficit de micare, statur foarte mic,
pn la forme aproape asimptomatice

Semne clinice OI
Fracturi
spontane sau
la traumatisme minore,
cu deformari ale oaselor

Statur mic
Surditate progresiv, post-pubertal
Laxitatea ligamentar i alte anomalii ale esutului

conjunctiv
Intelectul este n general normal.

OSTEOGENEZA IMPERFECT OI
Dismorfism craniofacial
macrocefalie,
Sugarii i copiii cu OI - facies de form
triunghiular, craniul este relativ
sclere albastre,
malformaii dentare (dentinogeneza imperfect.

Culoarea coroanei este transparent sidefie sau maronie,

prezint o transluciditate crescut, smal rugos, care se
fractureaz uor.

 Dentinogeneza imperfecta

DI tip I in OI sclere albastre, fragilitate osoas,

surditate,

DI tip II transmitere AD se poate asocia cu

surditate

DI tip III, transmitere AD

OI
Dentiia primar -mai mic dect normal,
dinii permaneni -n form de clopot i subiai la baz.
dinii se pierd adesea pn la vrsta de 30 ani.
Rtg dentar:
evideniaz mrime redus a rdcinilor i
obliterarea camerei pulpare pn la dispariia ei.

se pot asocia:
deformri ale scheletului (cifoz, scolioz, curbarea oaselor lungi),
hiperlaxitate articular cu luxaii i
valvulopatie

Bolile monogenice
Ereditatea de tip autozomal recesiva

Ereditatea de tip AR
Notarea
alelelor:

Genotip

Fenotip

a alela recesiv
(patologic)

aa homozigot
recesiv

bolnav

Aa heterozigot
recesiv

sntos

A alela
dominant
(normal)

AA homozigot
dominant

sntos

Consanguinitatea
Doi indivizi sunt consanguini dac au cel puin un strmo comun

pn la generaia a treia n ascenden.

Se ntlnete n izolate:

Comuniti nchise,
Provenite dintr-un numr mic de fondatori,
Cu concentraii nalte de afeciuni ereditare.
Factori determinani:
Geografici: lacul St. Jean Canada (tirozinemia),
Etnici: Africa de Sud (porfiria), evrei Ashkenazi (B. Tay Sachs)
Religioi: Amish (DM progresiv, fenilcetonuria),
Sociali,
Economici.

Consanguinitatea i heterozigoii n
ereditatea AR
Consanguinitatea crete riscul de ntlnire a heterozigoiilor,

Studiul i depistarea heterozigoiilor:

h=2X frecvena bolii

Bolile AR
Se manifest precoce,
Sunt boli prin deficit, determinate de mutaii de tip

pierderea funciei ,
Afecteaz toate tipurile de proteine i enzime,
De obicei penetran complet i variabilitate
clinic redus excepii: FC, hemocromatoza
Puine mutaii de novo.

Bolile AR - exemple
Alcaptonuria,
Fibroza chistic,
Galactozemia,
Albinismul,
Fenilcetonuria,
Hipotiroidismul congenital,
Mucopolizaharidoza tip I

Mucopolizaharidoze
Sunt boli rare de tezaurizare liozosomal cauzate de

mutaia genelor implicate n degradarea

mucopolizaharadelor (heparan sulfat, dermatan sulfat,
keratan sulfat).
Cu expepia tipului II, toate formele de MPZ se
transmit AR.

Mucopolizaharidoza tip I
Boal lizozomal rar, heterogen, multisistemic.
Deficitul de -L-iduronidaz cu depunere de GAG
Trei forme clinice:
forma sever cu afectare neurologic grav (boala Hurler,
prevalen 1:100 000),
forma intermediar (boala Hurler-Scheie),
forma mai puin sever, fr afectare SNC (boala Scheie,
prevalen 1:500 000).

Mucopolizaharidoza tip I
Simptomatologie:
boala obstructiv a cilor respiratorii,
hepatosplenomegalie,
hernii,
disostoz i contracturi articulare n flexie,
opacitatea corneei,
facies gargoilic,
retard mintal i al creterii, (variabil).

 Dismorfismul craniofacial:
trsturi grosolane, gargolitice,
craniu macrocefal, scafocefal,
frunte bombat,

hipertelorism, exoftalmie, cu opaciti corneene, pigmentare

retinian,
nas n a, cu rdcina aplatizat, vrful nasului lit, cu narinele
eversate i mari,
arcadele sprncenoase proeminente, sprncene groase,
buze mari, rsfrnte,
macroglosie,
dini mici, malformai, diasteme,
hipertrofia arcadelor dentare i a gingiilor,
urechi cu pavilioane deformate, jos implantate,
firul de pr gros, des.

Bolile monogenice
Transmiterea legat de sex

Transmiterea heterozomal recesiva

(HR) legat de X
Notarea alelelor:
Xa alela recesiv
(patologic)
XAalela
dominant (normal)

Genotip

Fenotip

XaXa homozigot
recesiv

femeie bolnav

XAXa heterozigot
recesiv

femeie sntoas
(purttoare de
mutaie carrier)
femeie sntoas

XAXA homozigot
dominant
XaY hemizigot
recesiv

brbat bolnav

XAY hemizigot
dominant

brbat sntos

Hemofilia A
Prevalen 1:5000 -1:7000 biei.
Def fact VIII
~ 80% din populatia hemofilica prezinta forma A, - maj

acestor cazuri sunt severe

Mutaii ale genei F8C situat pe Xq28:
Deleii, apariia de codoni stop prematuri,
Inserii elemente transpozabile

Inversii determinate de recombinare intracromozomial

neomoloag
Mutaii punctiforme.

Hemofilia A
Simptomatologie:
Hemoragii la traumatisme minime,
Hematome n esuturile moi, muchi,
Hemoragii intrarticulare artroze,
n funcie de nivelul activitii factorului VIII exist:

Forme uoare (5% din val normale),

Moderate (1-5% din VN)
Severe (1% din VN)

Tratament - factor VIII recombinant + terapie genic

DISPLAZIA ECTODERMAL
ANHIDROTC
anomalie de dezvoltare a esuturilor ce provin din

structurile ectodermale (piele i anexele ei, dinii)

Sdr. Christ-Siemens-Tourain
Frecvena 1:100.000 nn de sex masc.
Transmitere HR
gena ED1
localizat Xq12-Xq13.1

Sinteza unei proteine ectodisplazina

DISPLAZIA ECTODERMAL ANHIDROTC

semne clinice
Foarte frecvente:
Pilozitate redus/absent/fin/blond
Dentiie anormal (erupie tardiv, hipodonie sau

anodonie, microdonie, dini conici, taurodonie(camera

pulpar mare), lipsa dezvoltrii normale a crestei alveolare
Piele anormal (fin, uscat, depigmentat)
Dismorfism facial (bose frontale, nas plat, buze groase)
Anhidroz/hipohidroz

DISPLAZIA ECTODERMAL ANHIDROTC

semne clinice
Alte semne:
Riduri i hiperpigmentare periorbital,
Aripi nazale hipoplazice

Micrognaie
Unghii concave
Eczeme

Atrofia mucoaselor respiratorii

modificri cranio-faciale
dismorfism facial:
fruntea proeminent,

arcade supraorbitale proeminente,

nas mic,
rdcina nazal nfundat, nas n a,

prognatism,
hipoplazie maxilar
buz inferioar rsfrnt, aceasta determinnd apariia

unui an orizontal la nivelul brbiei,

lipsa genelor i a sprncenelor, hipotrichoz
hiperpigmentare preiorbital
buze groase, uscate, fisurate

urechi mari

DISPLAZIA ECTODERMAL
ANHIDROTC
Diagnostic
Clinic
Sfat genetic
Important diagnosticul femeilor purttoare (n cazul
transmiterii HR)

Transmiterea heterozomal dominant

(HD) legat de X
Genotip

Fenotip

Notarea alelelor:

XAXA homozigot
dominant

femeie bolnav

XA alela dominant
(patologic)

XAXa heterozigot
dominant

femeie bolnav

XaXa homozigot
recesiv

femeie
sntoas

XAY hemizigot
dominant

brbat bolnav

XaY hemizigot
recesiv

brbat sntos

Xa alela recesiv
(normal)

Sindromul OFD
(oro-facio-digital)
13 tipuri de sindroame OFD difer prin manifestrile
clinice i modul de transmitere.
anomalii orale (ale dinilor, maxilarului, limbii),

anomalii faciale,
anomalii la nivelul degetelor (mini i picioare)
Sindromul OFD este o boal rar, care afecteaz

1:250.000 de nou-nscui.

Sindromul OFD
(oro-facio-digital) tip I

Frecventa 1/50.000 nn,

75% cazuri sporadice
Transmitere HD legata de X.
Boala se manifesta numai la femeile heterozigote,
letala la barbatii afectati si femeile homozigote
O femeie afectata (heterozigota) are risc de 50% de a
avea fete afectate
Gena CXORF5 (Xp22.2 p22.3)

Sindromul OFD
(oro-facio- digital) tip I
Anomalii digitale (poli-, brahi-, clinodactilie)
scurtarea asimetric a degetelor, clinodactilie,
sindactilie, polidactilie,degete flectate (la mini);
RM,
retard crestere

Sindromul OFD (oro-facio-digital) tip I

PSEUDOCLEFT AL BUZEI SUPER.

Alte anomalii orale

despicatura palatina, limba bifida, hamartoame linguale,

frenule aberante, anomalii dentare)

Milium faciale
Dismorfie faciala
bose frontale, asimetrie faciala,
hipertelorism, radacina nazala lata,

SindromulOFD
(oro-facio-digital) tipI
PSEUDOCLEFT AL BUZEI SUP.asociat cu

Alte anomalii orale

DP,
limba bifida
hamartoame linguale,
frenule aberante,
anomalii dentare (lipsa incisivilor centrali i laterali, canini ectopici,
malocluzii)

Milium faciale
Dismorfie faciala
bose frontale,
asimetrie faciala hipertelorism,
radacina nazala lata,

Anomalii digitale (poli, brahi, clinodactilie)

Sindromul OFD I
Facial
+

asimetria aripioarelor nazale,

maxilare puin dezvoltate,
chisturi sebacee pe pielea feii i urechi,
piele uscat, pr rar, aspru i uscat pe scalp.
Digital
scurtarea asimetric a degetelor,
clinodactilie, sindactilie,
polidactilie unilateral la picior.
Renal - rinichi polichistic
SNC
RM,
anomalii cerebrale, tremurturi, vorbire ntrziat.
Alte manifestri
retard al creterii, susceptibilitate la infecii respiratorii,
anomalii cardivasculare.

Sdr OFD I
Diagnostic
clinic
radiologic (Rtg scheletice, dentare, pulmonar)
CT - faciliteaz detectarea anomaliilor renale.
examen oftalmologic,
examen auditiv i
examen neurologic.
testul genetic molecular de identificare a mutaiilor genei OFD1.

Diagnosticul prenatal
ecografic - anomalii scheletice (oasele capului, feei, degete, coaste,

membre) sau SNC; severitatea acestor anomalii poate orienta

diagnosticul prenatal.
molecular

Rahitismul familial
hipofosfatemic rezistent la vit D
Defect parial al transportului fosfailor prin

membrana apical a celulelor tubilor renali.

Simptomatologie:
Nanism

Modificri osoase de tip rahitic:

Arcuirea membrelor inferioare debut la 12 luni
ntrzierea n erupie a dinilor
Hipoplazia smalului dentar
Carii dentare > frecvente

Tratament - doze crescute de fosfat de Na/K i

vitamina D.

 boal rar, incidena de 1:10000-1:50000

99% din cazuri sunt sporadice.
probabil mutaii n gena NIPBL 5p13.1.
sinteza unei proteine numit delagin.

rol esenial n dezvoltarea intrauterin (regleaz activit. altor gene

implicate n dezvoltarea membrelor, a feei sau a altor pri ale
organismului).

 G , H ; plns slab n perioada de sugar;

microcefalie; gt scurt;
dismorfism facial:
sinofris,
sprncene arcuite,
gene lungi,
inserie joas a prului att pe frunte ct i pe ceaf,
rdcina nazal teit, narine anteversate,
filtrum alungit,
comisuri bucale coborte, buze subiri,

 anomalii oculare:
miopie,
ptoz palpebral,
blefarofimoz,
nistagmus;
urechi jos inserate,
bolt palatin ogival,
erupie dentar ntrziat,
micrognatism
despictur palatin,

 MCC
micromelie; oligodactilie (absena deget), pliu
simian, clinodactilie,

sindactilie parial -degete 2-3 membre inferioare;

police bifid
hipogonadism; criptorhidie; hipospadias

 hipertonie, convulsii
RM mediu sau sever (IQ n medie 53).
tulburri de comportament
hiperactivitate,
componente autistice,
agresivitate, violen,
auto-mutilare,
micri repetitive, tulburri de somn

 Nu exist teste genetice pentru diagnostic.

Diagnosticul se stabilete exclusiv clinic
Radiografia osoas evideniaz n 100%

din cazuri ntrzierea n dezvoltarea

osoas

 Sfat genetic
riscul de recuren este 2-5%.
Diagnostic prenatal
monitorizarea ecografic atent a anomaliilor
structurale (scurtarea membrelor, hernia diafragmatic,
MCC sau profilul facial caracteristic)