FISIOLOGIA 20.10.2011 (vedi slides prof.

ssa Canu)
Continuiamo con i recettori del glutammato e con la trasmissione glutammatergica.Questa la
classificazione che vi ho fatto vedere (vedi slides prof. Canu). Vabb tanto per iniziare vi faccio una
comunicazione: una vostra collega mi ha chiesto per fonte elettronica in che cosa consistano le attivit
additive, sulle lezioni sulla plasticit sinaptica che eventualmente far qualora appunto qualcuno si
iscrivesse e si tratta di un ciclo di lezioni che vertono prevalentemente sui meccanismi molecolari e
fisiologici della plasticit sinaptica con particolare riguardo ai meccanismi della memoria, e le lezioni
vertono sia sugli aspetti dei geni e delle proteine coinvolte utilizzando dei sistemi modello molto
semplici come ad esempio lAplysia californica che quella che ha utilizzato Kandel per gli studi sulla
memoria passando poi a sistemi pi complessi che riguardano modelli transgenici e poi i primati
superiori per fare poi dei continui richiami allo studio della memoria nelluomo attraverso studi di
imaging e studi di lesione, queste erano anche le lezioni che facevo,una parte di queste lezioni veniva
fatta nel secondo semestre quando si parler, quando farete il sistema nervoso centrale, per le lezioni
di attivit editive consistono in questo, se qualcuno eventualmente fosse interessato a vedere come si
pu fare uno studio di memoria, un test di memoria negli animali da laboratorio che quelli che noi
normalmente utilizziamo, io posso organizzare, eventualmente a piccoli gruppi ma molto piccoli, una
visita allistituto dove io svolgo le mie ricerche, lEBRI, che lIstituto di Neurobiologia del CNR che
si trova in via del Fosso del fiorano num. 64 dove l c la facility proprio per studiare, per farvi vedere
almeno un test di memoria che viene applicato appunto agli animali, io devo chiedere il permesso,
lospitalit, al gruppo degli psicobiologi, per se qualcuno interessato glielo si pu far vedere. Adesso
poso iniziare? Ok, allora questa la classificazione dei recettori del Glutammato di tipo ionotropo e
metabotropo, divisi in ionotropi di tipo NMDA, N-metil-diaspartato e NON NMDA, come AMPA e
KAINATO, e questa la differenza sostanziale tra i due tipi di recettori, entrambi hanno bisogno del
glutammato per poter appunto funzionare, entrambi fanno entrare Sodio (Na+) e fanno uscire il
Potassio (K+) e depolarizzano la membrana, ma il recettore di tipo NMDA fa entrare anche Calcio
(Ca++) e ha bisogno di un valore particolare del potenziale di membrana per poter togliere questo
ostacolo che si trova allinterno del canale che rappresentato dal Magnesio (Mg++). Se guardate
attentamente questa figura unaltra cosa che vi colpisce appunto in particolare dei recettori NMDA
rispetto ai NON NMDA il fatto appunto che la porzione extracellulare del recettore pu essere
modulata da vari tipi,da diverse sostanze, in particolar modo il canale per essere completamente aperto
deve legare contemporaneamente al glutammato la Glicina oppure la D-Serina, che il neurone o la glia
sintetizzano a partire dalla L-Serina, e poi modulato anche dallo Zinco, modulato ad esempio dalle
poliammide, ed tra laltro il recettore NMDA il sito,il bersaglio della Feniclina, una sostanza
allucinogena che da, appunto, qualora assunta sintomi di tipo schizofrenico proprio per modulazione
del recettore di tipo NMDA. Il recettore appunto di tipo ionotropo, per esempio quello del KAINATO,
simile appunto al classico recettore canale per cui di questo non vi parlo, ma un aspetto molto
importante da tenere presente, da considerare, che le propriet fisiologiche del recettore del
KAINATO e dellAMPA ad esempio sono regolate durante lo sviluppo da fenomeni di splicing o da
fenomeni cosiddetti di editing: per esempio nel recettore AMPA lo splicing in una porzione di circa 38
amminoacidi che si trovano nella regione M4, fanno s che il recettore passi dalla forma FLIP alla
cosiddetta forma FLOP,e nella forma FLIP il canal tale per cui fa passare pi corrente rispetto alla
forma che non ha subito invece lo splicing, e anche durante lo sviluppo il recettore AMPA va incontro a
cosiddetti fenomeni di editing. Voi avete studiato in biologia che lediting quel processo di revisione
del trascritto,ok, editing vuol dire revisionare un trascritto, ed possibile che durante la revisione del
trascritto un amminoacido venga sostituito con un altro amminoacido, e lesempio pi comune appunto
per quanto riguarda il recettore AMPA la revisione Q/R, vedete Q/R, che cosa succede in questo tipo

di revisione che avviene durante il differenziamento? Durante lo sviluppo si ha la forma Q del recettore
di tipo AMPA e durante la vita adulta invece il recettore viene editato,viene revisionato, e dalla forma
Q mettiamo la R. Questa revisione qua toglie al recettore dellAMPA la possibilit di far entrare Calcio
(Ca++), Calcio che invece in grado di entrare nei recettori AMPA che si trovano durante lo sviluppo:
vedete queste sono le correnti del Calcio nel recettore non revisionato, quindi quello giovane diciamo
cos, mentre queste correnti di Calcio sono abolite nella forma cosiddetta revisionata, che quella
che poi troviamo nella vita adulta.
Fenomeni di editing si possono verificare sia durante lo sviluppo e questi sono fisiologici, o a seguito di
episodi ischemici per cui probabilmente le perturbazioni del trofismo nei neuroni portano a un alterato
editing, e si pensa tra laltro che unalterazione dellediting nei recettori di tipo del KAINATO possa
essere alla base della patogenesi della Sclerosi Laterale Amiotrofica, dove da tanto tempo si suppone
che le alterazioni nella trasmissione glutammatergica possano essere alla base della patogenesi di
questa malattia. Ok, anche il recettore del KAINATO va incontro a fenomeni di editing e cos via.
Allora, se io ho una sinapsi di tipo glutammatergica che cosa succede se il neurone pre-sinaptico
rilascia glutammato? Ok, il glutammato va ad agire sulla membrana post-sinaptica e qua lui incontrer
sia i recettori ionotropi di tipo NMDA che quelli di tipo NON NMDA, quindi i due tipi di recettori
contribuiscono in maniera diversa al potenziale post-sinaptico eccitatorio, nel senso che lNMDA
coinvolto nella risposta tardiva,nella fase tardiva del potenziale post-sinaptico eccitatorio, mentre gli
AMPA e del KAINATO sono coinvolti invece nella fase precoce,ok? A voi viene in mente il perch di
questo tipo di comportamento? Perch in un primo momento sono coinvolti gli AMPA e poi in un
secondo momento coinvolto lNMDA? Che cosa succede, che il glutammato va a legare dapprima il
recettore AMPA o KAINATO per cui entra Sodio (Na+), lentrata di Sodio nella membrana postsinaptica depolarizza la membrana, quando la depolarizzazione raggiunge il valore soglia per il
recettore NMDA questo si apre completamente. Quindi i canali di tipo AMPA sono canali cationici a
bassa conduttanza, sono permeabili sia al Sodio che al Potassio, mentre quelli di tipo NON NMDA
sono canali ad alta conduttanza e permeabili anche al Potassio. Noi possiamo vedere da un punto di
vista elettrofisiologico, quando andiamo a registrare un potenziale post-sinaptico, avete fatto in
elettrofisiologia come, almeno dal punto di vista teorico, si fa la registrazione di un potenziale: quindi
io prendo una sinapsi, stimolo il neurone pre-sinaptico, stimolare vuol dire che gli metto dentro della
corrente, e vado a registrare che cosa succede nel neurone post-sinaptico, quindi io registrer nel
neurone post-sinaptico un potenziale post-sinaptico eccitatorio. Per valutare il contributo dei due tipi di
recettore nel potenziale post-sinaptico eccitatorio basta mettere un farmaco, come un inibitore delluno
o dellaltro, e vedere lentit, il valore del potenziale post-sinaptico eccitatorio, questa la figura che
troverete appunto anche nel Conti ma anche nel Kandel,quando si utilizza questo inibitore qua, APV,
che va ad inibire specificatamente il recettore di tipo NMDA, io vedo appunto che questo intervallo
qua,vedete, dato soltanto dagli AMPA, mentre in questo caso qua,questo grigio qua dato dagli
AMPA e anche dagli NMDA. Ok, questa ve lho gi fatta vedere, questa la Feniciclina che occlude il
canale qua.
Quindi unalterata trasmissione glutammatergica alla base della patogenesi di diverse malattie del
sistema nervoso che vanno dalla demenza ucidistica alla Sindrome di Korshakov,degli alcolisti, lo
studierete quando farete clinica medica, una particolare patologia tipica appunto degli alcolisti
caratterizzata da confusioni,alterazioni dellemotivit e cos via, anche alla base della schizofrenia da
danno cerebrale intrauterino, e qualcuno ipotizza che possa essere alla base anche dellautismo
infantile, e molto importante che comunque unalterata trasmissione glutammatergica labbiamo nelle
crisi convulsive, nellepilessia, dove c uneccitazione diffusa o parziale di una determinata regione
del sistema nervoso, tenendo poi anche presente che circa il 90% dei neuroni sono glutammatergici
possiamo appunto anche supporre che unalterata trasmissione glutammatergica sia alla base appunto di
diverse patologie, per interessante soprattutto nella schizofrenia, qualcuno ha messo in evidenza il

fatto che molti geni che regolano il metabolismo della D-Serina che co-agonista del recettore NMDA
del glutammato,ok, che mutazione di geni che regolano la sintesi di D-Serina sono presenti,sono state
appunto riscontrate nei pazienti affetti da schizofrenia; nei pazienti affetti da schizofrenia i livelli di DSerina che il co-agonista del recettore NMDA sarebbero ridotti, vuoi perch ne viene degradata di pi
perch lenzima che la degrada che si chiama D-amminoacido-ossidasi ridotto a causa di mutazioni
geniche, vuoi perch ne viene sintetizzata di meno perch funziona male lenzima che converte la LSerina in D-Serina che si chiama Racemasi, perch nella schizofrenia si sta cercando appunto di dare,
oltre ai neuroletici classici che si danno da tempo, somministrare anche D-Serina. Ma unalterata
trasmissione glutammatergica, aumentata ad esempio, noi la possiamo avere anche con lintroduzione
nella dieta di diverse tossine alimentari, per esempio:
_ l Acido domoico, una tossina che viene prodotta da alcune conchiglie di mare e, se ingerita in
grandi quantit, si lega ai recettori del KAINATO e determina citotossicit con gravi deficit della
memoria perch il KAINATO molto presente appunto a livello ippocampale il recettore del
KAINATO, ma se il danno notevole pu portare anche alla morte
_ un altro tipo di tossina si trova ad esempio nella Cycas Circinalis, i semi di questa pianta che molto
diffusa nelle isole, o meglio se i semi di questa pianta sono introdotti, i semi di questa pianta vengono
mangiati dagli abitanti dellisola di Guam, ok, questi semi qua contengono un amminoacido, che
questo,ok, che in presenza di Bicarbonato in grado di attivare il recettore NMDA e il recettore AMPA.
Nellisola di Juan, e questo lo vedrete in seguito nei vostri studi, molto diffusa la Sclerosi Laterale
Amiotrofica, probabilmente questo stato messo in relazione col fatto che questi abitanti di questisola
assumono grandi quantit di questo seme qua, mangiano molti di questi semi, e quindi c questa
iperstimolazione dei neuroni glutammatergici
_ unaltra sostanza presente nei legumi della cicerchia di cui fanno molto uso gli abitanti, anche qui si
mangia un pochino vero?
Allora quando un agente viene introdotto dallesterno la tossicit legata:
alla potenza della sostanza
alla quantit che introduci
al periodo
chiaro che in questi casi qua le assunzioni a lungo termine portano a qualcosa. Le cicerchie
contengono questa sostanza qua (che non riesco a pronunciare) che causa quello che si chiama
latirismo, cio una sintomatologia caratterizzata da paralisi agli arti inferiori.
In ogni caso lNMDA e il KAINATO sono delle potenti neurotossine e poi vedremo come pu una
stimolazione eccessiva del recettore per il glutammato danneggiare il neurone, infatti se viene
somministrato per via orale negli animali maturi causa degenerazione acuta nelle zone non protette da
barriera ematoencefalica, soprattutto nucleo arcuato,ipotalamo e cos via.
_ lacido kainico poi, in grado di ledere in maniera selettiva i neuroni piramidali dellarea CA3
dellippocampo dove i recettori del KAINATO sono molto rappresentati.
Quando io posso avere, quand che si pu avere una lesione a causa di uneccessiva stimolazione del
recettore del glutammato? Le posso avere nelle condizioni cosiddette di ischemia, unischemia
protratta,acuta per esempio, di entit notevole al cervello pu provocare un danno dovuto ad un
iperstimolazione dei recettori per il glutammato. Perch un ischemia mi pu portare a questo? Se
arriva poco sangue al cervello che cosa succede? Che non c produzione di energia, i recettori per il
glutammato che rimuovono il glutammato dallo spazio sinaptico, ok, che lo riportano nel neurone,
richiedono energia per funzionare, la mancanza di energia non fa funzionare i trasportatori del
glutammato e il glutammato continua a lavorare sui recettori.
Tra questi recettori i pi cattivi, diciamo cos, sono quelli NMDA perch quelli NMDA fanno entrare
anche Calcio (Ca++) allinterno della cellula e quando il Calcio entra allinterno della cellula, vedete in
questo caso qua, attiva un insieme di enzimi Calcio-dipendenti. Molti di questi enzimi Calcio-

dipendenti sono delle proteasi, una di queste ad esempio la Calpaina: la Calpaina un enzima che pu
essere attivata,ce ne sono vari tipi, da alte o basse concentrazioni di Calcio, per ha come bersagli
fondamentali tutte le proteine del citoscheletro, per cui questo enzima incomincia a tagliare, a digerire
le proteine della cellula, la quale non regola pi i suoi flussi tra interno ed esterno e la cellula appunto
scoppia, va incontro a necrosi.
Che cosa succede per? Che io ho stimolato con il glutammato, ho distrutto la cellula che ha ricevuto il
segnale da parte del glutammato e la distruzione dei neuroni libera il contenuto che si trova al loro
interno, e siccome la maggior parte dei neuroni glutammatergica io libero ulteriormente altro
glutammato allesterno dei neuroni danneggiando i neuroni vicini e quindi questo fenomeno prende il
nome di eccito-tossicit.
Quindi:
_eccessiva stimolazione dei recettori del glutammato,
_aumento delle concentrazioni intracellulari di Calcio
_attivazione di proteasi e di endonucleasi
_danneggiamento del mitocondrio, perch il mitocondrio quando c un sovraccarico di Calcio
funziona male e
quando ci avviene si producono molti radicali e i radicali vanno ad
attaccare, a perossidare, le proteine e i lipidi di membrana.
Si attiva ad esempio lOrnitina-decarbossilasi, che lenzima che poi mi far sintetizzare le
poliammine, e le poliammide sono delle sostanze che modulano in maniera positiva il recettore del
glutammato e quindi lo fanno funzionare di pi. Tutto questo porta alla morte del neurone, ecco qual
il meccanismo per cui uneccessiva stimolazione di questi recettori dannosa. Cio se da un lato quel
Calcio che entra in concentrazioni fisiologiche importante in tutti quei meccanismi che dipendono
dalla trasmissione glutammatergica, tra i quali ad esempio anche la memoria ippocampale ha bisogno
di questo Calcio perch il Calcio attiva molti fattori di trascrizione che dipendono, per essere
fosforilati, dal Calcio, per esempio il fattore di trascrizione 3 ha bisogno del Calcio, per quando ce ne
troppo la cellula degenera.
Questo il coinvolgimento dei recettori del glutammato in un tipo di memoria ippocampale:
lippocampo una delle strutture pi importanti per quanto riguarda la memoria cosiddetta spaziale.
Forse lavete gi fatto in anatomia come fatto un circuito ippocampale: neuroni che entrano attraverso
la via perforante, che nascono dalla corteccia entorinale, prendono contatto appunto, formano
connessioni eccitatorie con i granuli del giro dentato, gli assoni di questi granuli formano le fibre
muscoidi che si connettono con i neuroni piramidali dellarea CA3, da quali, attraverso le collaterali di
Schaffer, arrivano ai neuroni dellarea CA1, i neuroni piramidali da cui le informazioni vanno
allesterno. Tutte queste sinapsi che si trovano allinterno del giro dentato sono sinapsi regolate
dallNMDA e dai recettori del glutammato, e su queste sinapsi avvengono i meccanismi di
memorizzazione, che molto banalmente da un punto di vista elettrofisiologico, la memorizzazione di
uninformazione si basa sul mantenere attiva quella rete, ci significa che i potenziali post-sinaptici
eccitatori qua si mantengono nel tempo. Ed grazie appunto alla stimolazione di questi recettori che
mandano, la cui trasduzione del segnale allinterno della cellula far in modo di mantenere attiva quella
rete per molto tempo.
Per mantenere attiva una sinapsi io devo:
_ continuare a liberare il neurotrasmettitore
_ avere a livello della membrana post-sinaptica pi recettori per poter rispondere
Se questi erano i neurotrasmettitori eccitatori per eccellenza, gli inibitori per eccellenza sono:
_ GABA
_ GLICINA
_ ISTAMINA

GABA
Il GABA lacido--amminobutirrico. I neuroni che sintetizzano GABA, e solo i neuroni che
sintetizzano GABA, hanno lenzima per sintetizzare GABA che si chiama glutammato-decarbossilasi,
o gard, che come dice la parola stessa, un enzima che decarbossila il glutammato, quindi il precursore
del GABA il glutammato.
E naturalmente una sintesi che ancora una volta dipende dal ciclo di Krebs, perch la maggior parte
dei neurotrasmettitori di tipo I vengono sintetizzati nel citosol e il substrato e i precursori sono tutti
substrati del ciclo di Krebs.
Lacido--amminobutirrico una volta che ha funzionato, se non viene utilizzato, convertito in
Succinato per operazione di enzimi mitocondriali, che sono la GABA-amminotransferasi (GABA-T),
che forma succinil-semialdeide la quale per azione di una succinil-semialdeide-deidrogenasi viene
convertita in Succinato, il quale a sua volta rientra nel ciclo degli acidi tricarbossilici. Questo passaggio
qua,la conversione in Sucinato prende il nome di SHUNT del GABA, se non viene utilizzato rientra nel
ciclo di Krebs.
Viene rimosso dalle sinapsi una vota che ha funzionato attraverso dei trasportatori specifici che sono
presenti sia nei neuroni sia nella glia, per il momento si conoscono questi 4 tipi qua e sono
particolarmente interessanti dal punto di vista elettrofisiologico e farmacologico perch sono il
bersaglio per la produzione di farmaci utili per modulare la trasmissione gabaergica, e ora vedremo
quando necessario utilizzare una modulazione di questa trasmissione gabaergica. Sono dei
trasportatori che richiedono Sodio (Na+) e Cloro (Cl-) come co-trasportatori e la forza motrice ancora
una volta sono i gradienti di Sodio.
Dove si trova il GABA nel nostro sistema nervoso come neurotrasmettitore inibitorio? In genere si
trova nei circuiti locali, prodotto dagli interneuroni appunto in circuiti locali, piccoli circuiti appunto
del sistema nervoso, ma presente anche ed abbondante nelle cellule amacrine della retina. Vi
ricordate come fatta la retina? Le amacrine sono quelle cellule che prendono contatto a livello delle
sinapsi che si vengono a stabilire tra cellula bipolare e cellula gangliare e vedrete, quando farete la
vista, quanto importante la modulazione di questa sinapsi da parte della cellula amacrina nella retina,
perch aumenta il contrasto di luminosit e quindi dei margini di un oggetto. Queste cellule amacrine
sono cellule inibitrici, quindi vanno a modulare, ad inibire quella sinapsi l. Si trovano anche nelle
cellule granulari del bulbo olfattivo, se vi ricordate come fatto il bulbo olfattivo, queste cellule
granulari vanno a mediare la sinapsi che si viene a formare tra le fibre del nervo olfattivo (le fibre che
provengono dallepitelio olfattivo) con le cellule mitrali e le cellule a pennacchio che nel bulbo
olfattivo sono le cellule da cui poi linformazione uscir dal bulbo olfattivo per andare verso le vie
olfattive; questi granuli inibitori modulano questa sinapsi qua. Oppure si trova nelle cellule a canestro
del cervelletto e dellippocampo.
Il GABA poi molto importante perch nella genesi del cosiddetto ritmo delle onde dellattivit
elettrica, quando farete lattivit elettrica del cervello vedrete che ci sono particolari onde, e il GABA
importante nel generare queste onde .
E un neurotrasmettitore di tipo inibitorio, quindi inibisce che cosa? Inibisce tutti i tipi di neuroni che
hanno recettori per il glutammato che sono la maggior parte, quindi glutammatergici, serotoninergici,
adrenergici, e cos via. Fa questo aumentando in genere la conduttanza per il Cloro (Cl-), entra pi
Cloro allinterno del neurone che riceve il messaggio, per cui la cellula si iperpolarizza ed aumenta
anche la soglia di eccitabilit.
Lapertura dei canali per il Cloro, ad esempio, nei neuroni ipofisari provoca una depolarizzazione molto
pi lenta rispetto al normale e un ritardo nella propagazione del potenziale dazione, col conseguente

non rilascio del neurotrasmettitore da parte della cellula ipofisaria in questo caso. Nelle cellule
piramidali dellippocampo invece il GABA aumenta la conduttanza per il Potassio (K+), e cos via.
I recettori per il GABA possono trovarsi a livello, come la maggior parte dei neurotrasmettitori, sia
post-sinaptico che a livello pre-sinaptico. In genere la presenza di un recettore a livello pre-sinaptico
serve per modulare la liberazione dello stesso neurotrasmettitore.
Ma quanti tipi di recettori per il GABA noi abbiamo? Sono divisi in 3 classi, abbiamo ancora ionotropi
e metabotropi:
_alla prima classe appartengono il GABA A e il GABA C
_mentre alla seconda classe, i metabotropi, abbiamo il GABA B
La A e il C sono recettori ionotropi attraverso cui passa il Cloro, e qui ci sono agonisti e antagonisti e
cos via, mentre il GABA B un recettore intramembrana legato a una proteina G di tipo inibitrice.
I recettori ionotropi del GABA fanno parte della famiglia dei recettori della Nicotina e quindi sono
delle strutture pentameriche formate da 2 subunit , 2 subunit e da una subunit , e il sito di
legame per il ligando si trova allinterfaccia tra la subunit e . Il recettore del GABA, soprattutto il
recettore canale, caratterizzato dal fatto che la sua funzionalit modulabile da diverse sostanze
endogene, una di queste ad esempio la Carbolina, che una sostanza che si produce nel metabolismo
dellalcool, infatti nei pazienti che fanno uso di alcool i recettori del GABA sono modulati in maniera
negativa, ma molte sostanze sono anche endogene, prodotte dal nostro stesso organismo, come ad
esempio molti ormoni di natura steroidea, neurosteroidi oppure ormoni steroidei normali, e in pi il
recettore del GABA anche il sito dazione di molti farmaci, tra cui:
_ benzodiazepine, che legano una subunit
_i barbiturici
Le benzodiazepine e i barbiturici legano il GABA e ne aumentano lattivit. Aumentano lattivit
come? Per esempio o modulano leffetto del GABA sulla frequenza di apertura del canale, oppure
modulano la durata di apertura del canale; comunque le benzodiazepine e i barbiturici potenziano
unazione di tipo gabaergico. Gli steroidi invece possono aumentare o ridurre la frequenza del canale.
Quand ad esempio che vengono utilizzate le benzodiazepine, a parte come ansiolitici,ecc, le
benzodiazepine si utilizzano e una modulazione della trasmissione gabaergica il medico la vuole
utilizzare ad esempio nel caso di crisi convulsive acute, d subito del Valium per sedare leccitabilit
della corteccia,del cervello; cio io non do in questo caso qua degli inibitori del glutammato che non
avrebbe senso dal momento che il glutammato regola diverse funzioni nel sistema nervoso, quindi io
potenzio lazione inibitrice su quella eccitatrice, cio il controllo inibitorio su quello eccitatorio lo
ottengo controllando la trasmissione gabaergica.
Il recettore di tipo metabotropico quello che controlla invece, attraverso il legame con una proteina G
di tipo inibitorio i canali per il Potassio (K+) e quindi iperpolarizza la membrana. In alcune regioni del
sistema nervoso centrale si localizza il recettore GABA A, il GABA A prevalentemente postsinaptico, mentre il GABA B prevalentemente pre-sinaptico. Il GABA B per si differenzia anche per
il fatto che per essere attivato ha bisogno di dosi pi elevate di GABA, infatti a basse concentrazioni
attivato il GABA A, mentre ad altissime concentrazioni attivato anche il GABA B.
Il controllo del recettore GABA di estremo interesse per quanto riguarda la stimolazione di quei
neuroni deputati al controllo della motilit uterina, la motilit uterina controllata da un ormone che si
chiama Ossitocina, che viene prodotta dallipotalamo, trasportata nella neuroipofisi e poi rilasciata al
momento opportuno. Lossitocina regola quindi la contrattilit dellutero, quando importante regolare
la contrattilit dellutero? Non soltanto nel parto, io la devo regolare anche prima, prima la devo
regolare in modo tale che lutero non si contragga provocando il rilascio del prodotto del
concepimento. Qua molto importante la regolazione da parte degli steroidi prodotti durante la
gravidanza del recettore GABA A. Allora, a livello uterino, per quanto riguarda la contrattilit
dellutero, il GABA A inibisce la contrattilit dellutero, mentre il GABA B la attiva. Come? Allora il

Tetraidroprogesterone prodotto in gravidanza, nelle fasi iniziali della gravidanza, un modulatore

positivo del GABA A, potenzia lazione del GABA A ed impedisce la contrazione dellutero perch
impedisce la liberazione dellossitocina. Che cosa succede per? Al momento del parto, invece del
tetraidroprogesterone, viene prodotto un altro ormone che si chiama pregnelelone-solfato e glucocorticoidi.
Questi farmaci qua hanno unazione antagonista nei confronti del GABA A il quale non viene
utilizzato, per cui tutto il GABA si lega al GABA B, questo porta alla liberazione di ossitocina e quindi
alla contrazione dellutero.
Queste sono alcune patologie legate ad unalterata trasmissione gabaergica: lalcolismo, disturbi del
sonno, lansia e anche lepilessia. Qua rappresentata una sinapsi gabaergica e alcuni modi di
modulare questa trasmissione gabaergica, o attraverso le benzodiazepine che agiscono sul recettore,
oppure ultimamente vengono utilizzati anche questi farmaci qua che o bloccano il trasporto del GABA
allinterno della cellula gliale oppure dei farmaci che bloccano la trasformazione del GABA in
succinato, tipo la T-digabatrina, in tutti questi casi qua, o dando le benzodiazepine, o bloccando la
ricaptazione, o bloccando la conversione del GABA in succinato si potenzia lazione inibitrice del
GABA.

GLICINA
Altro neurotrasmettitore inibitorio la glicina, sintetizzata o a partire dalla L-Serina per azione di un
enzima che si chiama Serina-idrossi-metiltransferasi: viene preso questo gruppo metilico e trasportato
in un amminoacido, in un substrato accettore, oppure dal Gliosato, per la fonte pi abbondante di
glicina la serina.
La serina(?Glicina) agisce attraverso due tipi di recettori, in base alla sensibilit alla stricnina vengono
divisi in:
_ stricnino sensibili
_ stricnino insensibili
La stricnina un alcaloide presente nel seme di questa pianta qua. In questo caso qua gli stricnino
sensibili sono presenti dove?Sono abbondanti nel midollo spinale, nel bulbo e nel ponte, molti neuroni,
ad esempio delle corna anteriori del midollo spinale, sono degli interneuroni che utilizzano la glicina.
In questo caso qua, i recettori stricnino sensibili sono formati da proteine glicosilate che formano un
canale attraverso cui passa il Cloro (Cl-). Anomalie di questo canale, e ne esistono, determinano una
specie di paralisi spastica negli animali che hanno appunto queste anomalie di questo recettore. Quindi
il rilascio di glicina determina iperpolarizzazione del neurone.
Invece i recettori stricnino insensibili sarebbero i siti di legame della glicina sul recettore NMDA del
glutammato. Questi sono gli stricnino insensibili e in questo caso qua la glicina non avrebbe unazione
inibitoria ma prevalentemente eccitatoria che svolgerebbe appunto attraverso il recettore NMDA e in
questo caso la glicina coinvolta, dal punto di vista fisiologico, negli stessi processi in cui coinvolto
il recettore NMDA.

ISTAMINA
Listamina un altro neurotrasmettitore prevalentemente inibitorio, sintetizzato a partire dallistidina
per azione di un enzima peridossofosfato-dipendente. Se voi avete notato molti di questi enzimi che

servono per la sintesi dei neurotrasmettitori hanno bisogno di vitamina B6, carenze di vitamina B6 si
possono tradurre in deficit della sintesi di molti di questi neurotrasmettitori. Per azione di un istidinadecarbossilasi si forma istamina la quale viene degradata ad acido imidazolo acetico, attraverso prima
un metil-transferasi e poi una monoammino-ossidasi. Il sistema istaminergico localizzato nel sistema
nervoso in una particolare regione, listamina sia un mediatore dellinfiammmazione perch presente
nelle cellule coinvolte nellinfiammazione, ma nel sistema nervoso centrale non diffuso come gli altri
ma localizzato in una particolare regione del sistema nervoso che prevalentemente lipotalamo, e
quindi nel nucleo tubero-mammillare dellipotalamo postero-basale, nellipotalamo posteriore, e questi
neuroni qua che sono istaminergici proiettano poi a diverse regioni del sistema nervoso centrale.
In che cosa coinvolta? Visto che i neuroni che contengono istamina sono prevalentemente
ipotalamici, quando farete la fisiologia dellipotalamo, lipotalamo una struttura importantissima, a
parte che regola tutta la secrezione endocrina e quindi tutto il sistema endocrino e tutte le funzioni
legate al sistema endocrino, dalla riproduttiva al comportamento consumatorio, allequilibrio, a tutto,
ma lipotalamo una struttura molto importante per lo stato di allerta, nei processi come lo stato
dallerta e il rilascio di ormoni, il metabolismo energetico, lassunzione di cibo e lassunzione di acqua.
Per quanto riguarda lassunzione di cibo, esiste una particolare famiglia di topi, che sono
particolarmente obesi, che sono i topi Zucher e si visto che questi topi hanno bassi livelli di istamina
nellipotalamo e hanno, oltre a bassi livelli di istamina nellipotalamo, anche recettori per listamina: la
mancanza o la riduzione di recettori per listamina impedisce alla Leptina, un ormone importante per la
regolazione del comportamento consumatorio, di fungere da soppressore fisiologico dellassunzione di
cibo perch la Leptina non trovando i recettori per listamina di tipo I non pu svolgere questa funzione
qua.
I recettori che utilizza sono:
_ recettori di tipo H1
_recettori di tipo H2
Quelli H1 sono recettori metabotropi legati al fosfatidilinositolo e sono recettori che vengono legati
dallistamina durante le reazioni allergiche, quindi laumento del Calcio intracellulare provoca la
contrazione di muscoli, aumento della permeabilit vasale, glicogeno lisi cerebrale e cos via, mentre i
recettori H2 sono associati a proteine G di tipo stimolatorio e regolano la secrezione acida dello
stomaco, vedrete che la secrezione acida dello stomaco importante nella fase di digestione e
nellassunzione di cibo e nel mandare poi i feedback al sistema nervoso per il controllo della quantit di
cibo da introdurre, nel rilasciamento dei muscoli lisci e questo recettore H2 quando stimolato ha anche
degli effetti nel miocardio di tipo cronotropo e ionotropo positivo, aumenta cio la frequenza cardiaca e
la contrattilit del miocardio e ha anche un effetto depressivo sul sistema immunitario.
Poi ci sono i recettori H3 che sono legati a proteine G di tipo inibitorio e sono dei recettori che sono
importanti sia nel sistema nervoso centrale che periferico perch regolano la liberazione della stessa
istamina e quindi sono appunto prevalentemente presinaptici.
Allora dobbiamo parlare ora di una classe di neurotrasmettitori che fa parte della famiglia delle ammine
biogene, tra cui vi :
_DOPAMINA
_ADRENALINA
_NORADRENALINA

DOPAMINA
La dopamina un neurotrasmettitore importantissimo utilizzato da neuroni che sono localizzati
prevalentemente in tre vie principali e importanti che sono:
_ via nigro-striatale: come dice la parola stessa una via nervosa che connette la sostanza nera col
nucleo striato ed una via nervosa importante nel controllo della motilit e del tono muscolare perch
una via nervosa che inibisce le vie colinergiche pallido-talamiche-corticali (talamo-talamo-corteccia)
eccitatorie e i centri motori bulbari. Perch importante questa via nervosa? Perch una via nervosa
che degenera nel Morbo di Parkinson, il Morbo di Parkinson una degenerazione selettiva dei neuroni
della sostanza nera, tutta la rete nervosa degenera per cui si ha la perdita della memoria di come un
movimento deve essere eseguito in maniera fine e perfetta. Questa via nervosa qua degenera non solo
nel Morbo di Parkinson, ma anche nel Morbo di Parkinson idiopatico causato da una sostanza tossica
che si chiama MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina) conosciuta come MPTP e tutti la
conoscono perch una sostanza che si forma durante la purificazione degli oppiacei destinati al
mercato della droga. In passato e diverse volte ci sono stati diversi casi di Parkinson idiopatico dovuto
allassunzione di questi oppiacei in cui presente in grande quantit questa sostanza tossica.
_ la dopamina il mediatore anche di unaltra via nervosa importante scoperta negli anni 70, che
prende il nome di via meso-limbica o meso-corticale. La via meso-limbica ,come dice la parola stessa
una via che va dal mesencefalo al sistema limbico. Dire mesencefalo non ci permette di localizzare
precisamente questa via nervosa che in realt nasce dai nuclei dellarea tegmento-ventrale del
mesencefalo e inviano proiezioni a regioni del sistema limbico, allamigdala e al nucleo accumbens. Il
nucleo accumbens importante come struttura per la formazione degli effetti di rinforzo legati a certi
stimoli, compresi anche gli effetti di rinforzo legati allassunzione di sostanze dabuso, quindi alle
droghe stesse, mentre lamigdala una regione molto importante per il controllo delle emozioni.
La via meso-corticale invece nasce dagli stessi nuclei dellarea tegmento-ventrale e,come dice la parola
stessa, proietta alla corteccia frontale. La corteccia frontale unaltra regione del sistema nervoso
importante per il controllo delle emozioni e per il pensiero. Non so se voi avete presente quel caso
clinico famosissimo, il caso clinico di Phineas Gage, che era stato quel signore che nell800 stava
accendendo una miccia per far esplodere delle rocce, con il ferro di pigiatura che era lungo circa 3
metri, questo ferro saltato e gli entrato dalla parte del volto, per losso frontale, aveva leso parte della
corteccia frontale ed era uscito dallaltra parte. Questo caso clinico famosissimo e importantissimo e
viene sempre riportato come esempio per studiare le funzioni del lobo frontale: questo paziente infatti
non era morto, ma tra i disturbi che aveva sviluppato con il passare del tempo vi erano disturbi legati da
un lato alla sfera emotiva, quindi non controllava pi le emozioni, e poi non era in grado di pianificare i
lavori, quindi aveva un tipo di memoria a breve termine, memoria di lavoro, che era alterata. Quindi la
via meso-corticale molto importante in queste funzioni qua.
Queste due vie, la via meso-limbica e la via meso-corticale, sono importanti in funzioni come la
filtrazione degli stimoli sensoriali, trarre motivazione dai comportamenti, cio quel comportamento l
che significato ha?, trarre gratificazione dagli atti istintivi e modulare i livelli emozionali. Queste sono
vie nervose che utilizzano dopamina, ma anche peptidi oppioidi, infatti sono delle vie nervose che sono
alterate nella schizofrenia, nelle psicosi tossiche da psicostimolanti, da cocaina e cos via. In questa via
nervosa qua ad esempio rimane memoria delle esperienze positive, gratificanti, per cui per colui che fa
assunzione di droga lesperienza gratificante sono gli effetti legati allassunzione della droga, per cui
rimane traccia in questa via nervosa che utilizza dopamina e peptidi oppioidi.
_ unaltra via importante che utilizza dopamina la via del sistema tubero-infundibolare: questa una
via nervosa formata dai neuroni che dallipotalamo medio-basale proiettano verso leminenza mediana
e il lobo intermedio dellipofisi e liberano dopamina direttamente nei vasi portali, regolando quindi il

sistema ipotalamo-ipofisario. Questa via nervosa deputata per esempio alla liberazione di Prolattina,
infatti la stimolazione dei recettori D2 della dopamina blocca la secrezione di Prolattina. E la Prolattina
nellarco della vita deve essere sintetizzata solo in particolari momenti, infatti gli agonisti di questi
recettori diminuiscono la produzione di Prolattina mentre gli antagonisti aumentano la produzione di
Prolattina e questi possono portare a tumori al seno nelle donne e a ginecomastia negli uomini, cio
aumento della ghiandola mammaria nelluomo, uno dei bersagli della prolattina proprio la ghiandola
mammaria.
La dopamina anche un mediatore periferico, non agisce soltanto a livello del sistema nervoso centrale
attraverso queste vie di cui vi ho parlato, perch un mediatore pre-sinaptico inibitorio nei gangli del
sistema nervoso autonomo e della trasmissione noradrenergica del sistema nervoso simpatico vascolare
e poi facilita la trasmissione inibitrice del simpatico gastro-intestinale. Viene sintetizzata a partire dalla
Tirosina per azione di un enzima: la prima unidrossilasi, la Tirosina-idrossilasi, che aggiunge questo
gruppo OH qua, un enzima limitante la reazione che finisce con la sintesi di dopamina mediante
lazione di una amminoacido-decarbossilasi, cio si rimuove questo gruppo qua (vedi slides) e si
produce dopamina. La DOPA-decarbossilasi non un enzima specifico per la dopamina perch in
grado di decarbossilare altri amminoacidi dotati di anello benzenico, un enzima molto rapido, la
DOPA-decarbossilasi, che tra laltro non va incontro a fenomeni di saturazione da substrato, e di questo
i medici tengono conto quando devono dare ai pazienti con Parkinson il precursore della dopamina che
la L-DOPA: i pazienti affetti da Parkinson non producono dopamina per cui gli viene somministrata
dallesterno, non direttamente la dopamina, che non ce la farebbe a passare a passare la barriera
ematoencefalica, ma sotto forma di L-DOPA, la L-DOPA passa la barriera ematoencefalica e quindi
gliene puoi dare anche tanto dato che la DOPA-decarbossilasi non saturata dal substrato.
Il catabolismo della dopamina, una volta che ha svolto la sua azione, la trasformazione in Acido
omovanillico.
La trasformazione in acido omovanillico pu avvenire attraverso due vie:
_ una che utilizza la monoammino-ossidasi, prima la monoammino-ossidasi e poi la catecol-Ometiltransferasi
_ oppure prima la catecol-O-metiltransferasi e poi la monoammino-ossidasi
E si riconosce una deflagrazione nel compartimento neuronale o extra-neuronale con partecipazione
ancora una volta della dopamina. Quando viene deaminata nel compartimento intracellulare dalla
monoammino-ossidasi, si forma prima il DOPA e il DOPA per azione della catecol-O-metiltransferasi
viene trasformato in acido omovanillico. Nel compartimento extracellulare invece, lazione della
catecol-O-metiltransferasi forma prima 3-metil-tirammina, la quale sottoposta allazione della
monoammino-ossidasi viene trasformata in acido omovanillico. Sono degli enzimi importanti questi
perch sono coinvolti poi nella degradazione delladrenalina e della noradrenalina, e lattivit di questi
enzimi e i cataboliti che essi producono durante la degradazione delle catecolammine, e sono dei
metaboliti che si vanno a cercare questi nei casi sia di monitoraggio della terapia farmacologica, sia
soprattutto quando di deve fare una diagnosi di ipertensione: una causa dellipertensione potrebbe
essere unaumentata produzione di catecolammine da parte della midollare del surrene, vedremo poi
che le catecolammine hanno come bersaglio anche le arteriole, e questi metaboliti si vanno a ricercare
nelle urine dei pazienti perch se sono aumentati vuol dire che c una maggiore produzione di questi
neurotrasmettitori. Lazione della dopamina avviene attraverso linterazione con 5 tipi di recettori: D1,
D2, D3, D4 e D5.
_Il D1 e il D5 sono associati a proteine G di tipo stimolatorio e quindi sono dei neurotrasmettitori
eccitatori
_Il D2, D3 e D4, che sono particolarmente abbondanti nella via meso-cortico-limbica, sono associati a
proteine G di tipo inibitorio

Sulle retine murali leffetto finale su un comportamento mediato da pi neuroni: prima ne viene
stimolato uno,poi un altro e cos via, leffetto finale dipende da una serie di fenomeni nel senso che, se
io eccito un neurone inibitorio, questo andr a produrre un neurotrasmettitore inibitorio, se il bersaglio
del neurotrasmettitore inibitorio un altro neurone inibitorio, linibizione di uninibizione mi d
uneccitazione, quindi un effetto finale, come quando ad esempio aumenta il tono muscolare e io ho
dimezzato una serie di amminoacidi inibitori quindi c una contrazione, potrebbe essere paradossale la
cosa, in realt dove va a finire il neurotrasmettitore.
Per esempio supponiamo che io abbia questo neurone qua che deve produrre glutammato per esempio o
dei peptidi oppioidi e per produrre peptidi oppioidi gli arriva uno stimolo di tipo positivo, un neurone
qua inibitorio invece mi deprime la produzione di questo, se per su questo neurone inibitorio agisce un
altro neurone eccitatorio io rimuovo linibizione di qua e questo viene prodotto.
Supponiamo invece che adesso io abbia il controllo della liberazione di questo neurotrasmettitore da
parte di neuroni entrambi inibitori, per a seconda di dove si trovano i recettori di questi
neurotrasmettitori inibitori mi possono in un caso bloccare la liberazione del neurotrasmettitore e
nellaltro favorire la liberazione del neurotrasmettitore inibitorio. Per esempio supponiamo che io ora
stia utilizzando il GABA, ora il GABA agisce su un altro neurone eccitatorio e lo inibisce per cui
questo non viene prodotto, se invece il neurone era inibitorio il GABA lo inibisce e questo viene
liberato. Se per il recettore del GABA si trova per esempio su recettori pre-sinaptici, lazione qua del
GABA su questo neurone non mi far liberare il neurotrasmettitore, quindi a seconda di dove si trova il
recettore o se intervengono altri interneuroni, leffetto pu essere o positivo o negativo.
Allora queste vie nervose qua possono essere modulate da varie sostanze: gli agonisti per esempio sono
la L-DOPO o la apomorfina che aumentano il rilascio del neurotrasmettitore e questi per esempio
vengono utilizzati nel Morbo di Parkinson. Un altro modo per aumentare la liberazione utilizzare
inibitori delle monoammino-ossidasi che non degradano il neurotrasmettitore.
Le Anfetamine possono aumentare a dosi medie la stimolazione dei recettori per la dopamina perch le
Anfetamine bloccano i trasportatori che recuperano la dopamina dallo spazio extra-sinaptico, mentre a
dosi maggiori le Anfetamine aumentano la concentrazione della dopamina che viene rilasciata perch
vanno ad attingere allinterno del neurone pre-sinaptico anche nei cosiddetti pool di riserva del
neurotrasmettitore, quindi le Anfetamine stimolano la neurotrasmissione di tipo dopaminergica.
La Cocaina invece, che non un farmaco, stimola la trasmissione dopaminergica perch inibisce in
maniera attiva il re-uptake della dopamina, infatti laccumulo della dopamina e lazione della dopamina
sui recettori responsabile delleffetto stimolante, euforico e possibilmente delleffetto
psicopatogenetico della droga, dellabuso di questa sostanza qua. Tenete presente in maniera
particolare, per quanto riguarda queste droghe, quella via importante che la via meso-cortico-limbica.
Le Fenotiazine invece, che sono dei neurolettici utilizzati nelle psicosi, sono degli antagonisti del
sistema dopaminergico che agiscono prevalentemente su tutti i tipi di recettori della dopamina, alcuni
con una maggiore selettivit, e vengono utilizzati infatti nelle psicosi perch vanno a modulare la
trasmissione dopaminergica proprio nella via meso-cortico-limbica che alterata.
Alcuni di questi non sono molto selettivi come antagonisti e quindi quando io uso una sostanza che non
selettiva al 100% nei confronti di quei particolari recettori che sono magari pi abbondanti in una
regione piuttosto che in unaltra, questo mi spiega perch se io vado a controllare la via meso-corticolimbica e quella sta bene per posso avere degli effetti collaterali dovuti al fatto che le altre vie nervose
regolate dalla dopamina sono alterate dal farmaco che io sto somministrando.
La reserpina invece un farmaco che riduce la trasmissione dopaminergica perch fa in modo che le
vescicole di dopamina siano vuote, si chiama deflettore di neurotrasmettitore perch va a bloccare il
trasportatore vescicolare della dopamina per cui le vescicole sono vuote e quando arriva limpulso non
liberano dopamina.

Il sistema adrenergico intimamente connesso con il sistema dopaminergico, perch il precursore

delladrenalina e della noradrenalina la dopamina stessa. Ladrenalina e la noradrenalina derivano
dalla dopamina.
Dove si localizza e dove presente il sistema adrenergico? C una componente periferica del sistema
adrenergico che presente in tutto il sistema nervoso autonomo e nel compartimento centrale.
Il compartimento periferico del sistema adrenergico regola tutta la trasmissione post-gangliare del
simpatico; il sistema autonomo formato da fibre pre-gangliari e da fibre post-gangliari, a sua volta si
divide in ortosimpatico e parasimpatico:
_ il parasimpatico utilizza Acetilcolina sia nel neurone pre-sinaptico che nel neurone post-sinaptico
_ il simpatico utilizza Acetilcolina nel pre-sinaptico e Catecolammina nel post-sinaptico
Quindi il sistema adrenergico:
_trasmissione post-gangliare del simpatico,
_regola la secrezione endocrina della midollare del surrene,
_ la secrezione paracrina del sistema neuroendocrino diffuso,
_ del tessuto cromoaffine del glomo carotideo,
_dei corpi par aortici e dei paragangli
Quindi regolando tutti questi sistemi, regola:
_lapparato cardio-circolatorio, che continuamente sotto linfluenza del sistema nervoso autonomo
_modula tutta la muscolatura tracheo-bronchiale, gastro-intestinale, uro-genitale, la muscolatura iridea
(delliride), il meccanismo di apertura e chiusura delliride importante per fare unimmagine perfetta a
livello della retina ed regolata dal sistema nervoso autonomo, la muscolatura del miometrio
_tutto il metabolismo glucidico e lipidico
_la funzione renale
_il sistema immunitario
Quindi senza di questo noi non potremmo vivere, quindi questi neurotrasmettitori sono molto
importanti.
Nel compartimento centrale il sistema adrenergico localizzato in fibre nervose che sono la via che dal
nucleo ceruleo (il maggior produttore di adrenalina e noradrenalina a livello cerebrale), la via ceruleocerebellare, la via tegmento-dorsale che nasce sempre da questo compartimento qua,dal nucleo ceruleo
e si porta in regioni del sistema nervoso implicate
_nella reazione di adattamento allo stress
_memorizzazione di emozioni
_tono dellumore
Mentre la via ventrale proietta a regioni del sistema nervoso importanti
_nel controllo dellassunzione di cibo
_nella secrezione vagale di insulina,modulata dal nervo vago
_le funzioni endocrine
La sintesi delladrenalina e della noradrenalina avviene a partire dal precursore che la dopamina, per
azione di una dopamina--idrossilasi: prima si forma la noradrenalina, da questa per azione di una
metiltransferasi ladrenalina, questo avviene prevalentemente nella midollare del surrene che la
regione che maggiormente produce questi neurotrasmettitori.
Le catecolammine, tra le quali abbiamo la noradrenalina e ladrenalina, allinterno del neurone,
esistono due tipi di accumulo delle catecolammine:
_allinterno dei granuli delle vescicole secretorie, e in genere qua le catecolammine sono legate ad ATP
e a cromogranina, la cromogranina, vedrete quando faremo i neurotrasmettitori di tipo III, una delle
sostanze che legano e modulano lazione dei neuropeptidi, per cui vengono rilasciate quando vengono
secrete le Catecolammine, viene rilasciato anche ATP che un mediatore della neurotrasmissione
chimica e anche cromogranina, che in alcuni casi anche nei neuro peptidi di tipo III

_nei granuli come pool di riserva o come pool mobile

Poi c un secondo pool di Catecolammine allinterno del neurone che non dentro le vescicole ma
libero nel citosol. Questo pool qui che si trova nel citosol rappresentato dalle Catecolammine che
vengono recuperate dal terminale pre-sinaptico. Sono importanti perch ci sono dei farmaci che
possono favorire la liberazione anche di questo pool qua quando ce n bisogno.
Il re-uptake pu avvenire:
_sia nelle cellule neuronali, quindi quello neuronale o uptake di tipo I che inibito ad esempio dalla
cocaina che nelle cellule neuronali, soprattutto quelle della periferia, quando agisce in periferia,
_nelle cellule muscolari cardiache
Questi neurotrasmettitori agiscono attraverso dei recettori che sono tutti a 7 domini trans membrana,
quindi legati tutti a proteine G, che sono grossolanamente in e tutti i tipi di recettori.
Pi in particolare gli vengono divisi in
_1
_2
e i sono divisi in
_1
_2
_3
Degli 1 ne esistono 4: 1a, 1b, 1c e 1d
e di 2: 2a, 2b e 2c
I recettori che vengono divisi in 1 e 2 in base alla sensibilit a due farmaci: la fenossibenzamina e
la clonidina, sono i primi post-sinaptici giunzionali.
I secondi che sono gli 2 possono essere pre-sinaptici, nella maggior parte, oppure post-sinaptici
extragiunzionali, ovvero stanno al di fuori della giunzione tra neurone e cellula bersaglio.
Gli 1, divisi in 1a, 1b e 1c agiscono attraverso la via fosfatidilinositolo-trifosfato e del
diaglicerolo, mentre come funziona l 1d non noto.
Questi sono gli effetti e gli organi bersaglio dei recettori 1: a) la muscolatura liscia dei vasi e b) la
muscolatura liscia di molti organi, dove determina contrazione; determina per nella muscolatura liscia
della parete dello stomaco e intestinale rilassamento, mentre determina contrazione negli sfinteri
intestinali e nel tratto uro-genitale, a livello cardiaco una stimolazione degli 1 determina contrazione
del miocardio e nellocchio la stimolazione degli 1 determina contrazione della muscolatura iridea che
si chiama anche miosi (restringimento = miosi, allargamento = midriasi). Nel fegato la stimolazione
degli 1 determina glicogenolisi e gluconeogenesi.
Gli 2 sono divisi in 2a, 2b e 2c, regolano le concentrazioni intracellulari di Ca++ e cAMP
abbassandole con conseguente aumento della conduttanza per il K+ e riduzione invece di quella per il
Ca++. Quindi hanno unazione di tipo prevalentemente inibitorio e infatti nei terminali nervosi
catecolamminergici riducono la liberazione della stessa noradrenalina, avevamo detto gi che erano
prevalentemente pre-sinaptici, e nei gangli intramurali dello stomaco riducono la liberazione di
acetilcolina, nella muscolatura liscia dei vasi, ovvero nelle arteriole, nelle coronarie e nel distretto
cutaneo determinano contrazione della muscolatura liscia dei vasi, rilassamento della muscolatura dello
stomaco e dellintestino e poi hanno anche come bersaglio il rene, molti dei recettori 2, una volta
stimolati determinano riduzione dellescrezione di Na+,di K+ e di Cl-.A livelo delle cellule del
pancreas lo stimolo adrenergico mediato dagli 2 determina riduzione della liberazione di insulina e
nelle piastrine aggregazione.
I 1 invece sono tutti di tipo stimolatorio attraverso un aumento della concentrazione di cAMP.

I 1 hanno come bersaglio prevalentemente tutto il sistema di conduzione del cuore (nodo seno-atriale,
nodo atrio-ventricolare, fascio di His e cellule del Purkinje), quindi nel cuore la stimolazione dei 1
aumenta: la frequenza di scarica al nodo seno-atriale, la contrazione del cuore, la velocit di
conduzione e lautomatismo del cuore, e cos via. Nel rene invece aumentano la liberazione di urinina.
I recettori 2 invece hanno maggiore Dna, ovvero hanno maggiore affinit per ladrenalina rispetto alla
noradrenalina, determinano vasodilatazione nelle arteriole del polmone, rene, sistema gastro-enterico,
muscolo scheletrico e dei vasi che irrorano il cuore e le coronarie.
Nel muscolo scheletrico favoriscono la glicogeno lisi, nel fegato glicogenolisi e gluconeogenesi.
I recettori 3 sono localizzati invece prevalentemente nel tessuto adiposo dove favoriscono la lipolisi.
Esendo coinvolti nella lipolisi, sono interessanti nella cura dellobesit, cio per sviluppare dei farmaci
con unazione selettiva contro questi recettori per la cura dellobesit.
Vedete come possono determinare la contrazione dei vasi questi recettori. Nella muscolatura liscia dei
vasi, lentrata di Ca++, il Ca++ nei muscoli lisci non serve per mascherare il sito di attacco dellactina
sulla miosina, ma serve per attivare la Calmodulina-chinasi, la quale a sua volta fosforila la catena
leggera della miosina, MLCK, myosin light chain kinase, la quale, attivata, fosforila la miosina la quale
pu interagire con lactina e quindi dare contrazione. Vi verr chiesto spesso agli esami la differenza
molecolare tra contrazione della muscolatura scheletrica e liscia. Nella muscolatura liscia vasale la
stimolazione di questi recettori determina la contrazione del vaso attraverso questo meccanismo qua, e
nel sistema cardio-vascolare contrarre un vaso e ridurre il lume di un vaso corrisponde ad un aumento
della resistenza al flusso sanguigno: se io diminuisco il lume di un vaso, aumento le resistenze al flusso
e quindi come effetto finale avremo un aumento della pressione arteriosa, ecco perch
uniperstimolazione adrenergica pu portare ad un aumento della pressione arteriosa.
Quando nella rima lezione vi avevo parlato della desensitizzazione di un recettore, ricordate che i
recettori di tipo G fosforilati nella porzione intracitoplasmatica richiamavano le arrestine, le quali
formavano un complesso per cui il recettore veniva endocitato. Un particolare recettore che va
incontro, qualora lantagonista continua ad essere legato sul recettore, proprio il recettore adrenergico. Per esempio quali sono le condizioni in cui noi ci possiamo trovare di fronte al fatto che il
recettore continuamente stimolato da un agonista, ad esempio, gli antagonisti del recettore 2,
siccome regolano la muscolatura dei bronchi, vengono utilizzate nelle crisi asmatiche: c una
contrazione della muscolatura e laria passa con pi difficolt e allora nei trattamenti dellasma io devo
dare dei farmaci che mi dilatino la muscolatura bronchiale. Pu succedere che nelle donne asmatiche
che utilizzano 2 per la cura dellasma, siccome lagonista continua a rimanere legato si pu avere una
desensitizzazione del recettore che pu portare, in una donna in gravidanza, gravi problemi a distanza
nel bambino, perch durante lo sviluppo la mancanza di una buona trasmissione adrenergica non fa
sviluppare bene le cellule.