Sunteți pe pagina 1din 7

Mecanica fluidelor n cancer i n tratamentul acestuia

1. Introducere
Cancerul este un fenomen complex n care replicarea celular, unul dintre fundamentele
vieii, nu are loc n mod normal. Celulele canceroase implic mai mult de 11,000 muta ii genetice
care duc la formarea tumorilor.
n continuare, vom sublinia rolul mecanicii fluidelor, un factor esenial n creterea,
dezvoltarea, metastaza, dar i n tehnici terapeutice pentru cancer.
Metodele numerice, echipamentele i programele, constituie un arsenal puternic de analiz
imagistic i unelte pentru simulri care sunt foarte folositoare la investigarea proceselor de
transport n cancer.
Curgerea sngelui, un proces esenial al vieii, are un rol important n multe forme ale
cancerului. Acesta furnizeaz oxigen i nutrieni tumorii, n timp ce tiparele de curgere n vasele de
snge i cele limfatice determin rutele celulelor canceroase. Vasele de snge din vecintatea
tumorilor canceroase prezint structuri neregulate caracterizate prin stratificarea anormal a
celulelor endoteliale, spaii largi ntre celulele endoteliale ale vaselor de snge i neregulariti n
curgerea sngelui. Spaiile largi permit celulelor canceroase s intravazeze n sistemul circulator,
facilitnd astfel metastaza.

2. Creterea tumorilor

Activitatea metabolic intens n interiorul tumorii necesit oxigen i nutrieni care sunt
asigurai de difuzie prin esutul bine vascularizat. n stadiul avascular, volumul tumorilor nu
depete 1 mm3, acesta fiind condiionat de limita de difuzie a oxigenului aflat n vasele de snge
vecine. n acest stadiu, celulele din interiorul tumorii care sunt private de oxigen necrozeaz i
ncep formarea unui nucleu necrotic. Unul din rspunsurile canceroase la hipoxie este secia de
factori care stimuleaz angiogeneza n spaiul extracelular. Prin acest fenomen, tumoarea este
alimentat cu nutrieni i oxigen, mrindu-se astfel peste limitele impuse de difuzie. Mai mult dect
att, ofer celulelor canceroase o cale de rspndire n restul organismului. Aceste celule canceroase
pot fi blocate n capilare unde extravazeaz, gsesc condiii optime pentru a genera o nou tumoare
i duc la metastaz

3. Vasculatura tumorii

Vasele de snge sunt cile de transport pentru oxigen i nutrieni ctre tumoare i sunt
considerate un component esenial n dezvoltarea cancerului. Angiogeneza este unul din primele
semne ale cancerului, un indicator al dezvoltrii cancerului n faz primar, dar i o prim int de
tratare.

Angiogeneza prin divizare este


un proces de formare a unui nou vas de
snge prin despicarea vasului existent
n dou rmuri distincte. n prim faz,
ntre cei doi perei opui se stabilete o
zon de contact, urmnd ca prin
reorganizarea celular s se formeze
dou

capilare

demonstrat
mecanica

distincte.

fost

ca

fenomenele

din

fluidelor

joac

rol

un

Figura 1: n imagine se poate vedea vasculatura normal important n angiogeneza prin divizare.
nconjurnd tumoarea, n timp ce n interior sunt prezente n zona de contact dintre cei doi perei
vasele de snge nou formate.

vitezele sunt mari, iar foele de

forfecare sunt mici. Vitezele mari din


interiorul

vasului

presiunea
dezechilibru

de

intern,
de

fore

snge

reduc

crend

un

care

este

compensat de efortul de forfecare care


poate fi suportat de pereii vasului de
snge.
n final, ramificarea vaselor
duce la reducerea forelor din celulele
Figura 2: Etapele angiogenezei prin divizare.

endoteliale meninnd n acelai timp


debitul constant.

3.1 Structura i curgerea n vasculatura tumoral

Vasculatura din interiorul tumorilor difer drastic de cea observat n esuturile normale din
punct de vedere al morfologiei i structurii. Vasculatura tumoral prezint o densitate ridicat a
vaselor, a ramificaiilor i a terminaiilor vasculare. Prezena spaiilor intercelulare mari ofer o
tranziie sporit a macromoleculelor ntre lumen i spaiul extracelular, printre care se numr i
celulele canceroase.
n tumori, vasele ncurcate duc la o cretere a rezistenei la curgere. Curgerea sngelui prin
aceste reele este foarte instabil i predispus la blocare sau chiar la schimbarea direciei. n
contrast cu vasculatura normal, viteza curgerii nu depinde de diametrul vasului. Scurgerea plasmei
duce la o cretere a presiunii interstiiale cauznd strangularea vasului i hipoxia acut, stimulnd
astfel eliberarea continu a factorilor angiogenici.
Curgerea sngelui prin capilare este mai mult dect o sum de curgeri prin conducte nguste.
Prezena celulelor afecteaz rezistena la curgere care variaz n funcie de mai muli factori, printre
care diametrul vasului i viteza de curgere.
Distribuia vitezelor i a fluxului celulelor roii n capilare depinde de arhitectura reelei, de
rezistena la curgere n fiecare segment i de distribuia celulelor roii n bifurcaii divergente.
Curgerea sngelui printr-un vas de snge nu este proporional cu diametrul acestuia, astfel
nct o estimare bazat pe diametrul mediu poate fi incorect. Profilul hematocritului din interiorul
fiecrui vas de snge variaz de-a lungul direciei axiale cu fluxul n curs de dezvoltare, n timp ce
distribuia celulelor roii ntre ramurile fiice este, n general, o funcie a structurii reelei. Similar,
libertatea solutului ntr-un segment vascular sau strat este invers proporional cu produsul
permeabilitate - aria suprafeei i debitul plasmei. Prin urmare, analiza curgerii sngelui impune
luarea n considerare a distribuiei acestor variabile.
Tendina celulelor roii de a urma calea de curgere mai mare la fiecare bifurcaie rezult din
strnsa corelaie dintre hematocrit i viteza de curgere. Ca urmare, timpul de tranziie prin reeaua
microvascular calculat din valorile medii ale vitezei de curgere i lungimea vaselor de snge poate
s supraestimeze n mod semnificativ valoarea medie real, determinat de o analiz a reelei.
n vasculatura tumoral, compoziia plasmei sanguine poate fi modificat prin prezena unei
creteri a fibrinogenului i globulinei, ceea ce duce la o viscozitate ridicat. Viscozitatea mare n
vasele tumorale poate fi de asemenea atribuit permeabilitii vaselor, care nu permite existena
stratului subire lipsit de celule lng peretele vasului de snge, ceea ce duce la o curgere
dezorganizat a sngelui. Discrepana viscozitii ntre curgeri normale i patologice ale sngelui

poate avea impact asupra rutelor luate de snge, acestea prefernd n cazuri patologice canalele mari
de comunicare.
Nivelurile ridicate de presiune interstiial n interiorul tumorilor sunt o consecin a
permeabilitii vaselor de snge n interiorul i n jurul tumorii i au fost de ani de zile un factor de
limitare a livrrii agenilor terapeutici. Creterea presiunii stimuleaz proliferarea i regleaz
secreia factorilor angiogenici. Alturi de vasele de snge, tumorile de multe ori i creeaz propriul
sistem limfatic, care conduce lichid excesiv din esutul interstiial.
Mai

important,

condiiile

modificate de curgere din interiorul


tumorii

schimb

gradienii

difuziei

citokinelor i factorilor de cretere. Pentru


celulele tumorale ce secret chemokine,
curgerea stabilete un gradient mic dar
detectabil de-a lungul celulei, suficient
pentru a declana un rspuns chemotactic,
ghidnd migrarea celulelor din regiunile
cu presiune mare din interiorul tumorii
Figura 3: Proprietile mecanice din tumoare: solicitarea
radial exercitat de creterea tumorii (sgetile gri) i
presiunea interstiial crescut (sgeile albastre).

spre vasele limfatice.

4. Metastaza
Metastaza, procesul prin care celulele tumorale migreaz din locaia lor iniial i formeaz
colonii ndeprtate, este cauza celor mai multe decese legate de cancer.
Metastaza este un proces complex ce se desfoar pe mai multe etape, n care celulele
cancerigene se desprind de tumoarea primar, invadeaz esutul din jur iar apoi i gsesc cele mai
apropiate vase de snge i limfatice. Celulele pot apoi s ptrund n vasele de snge, s intre n
sistemul circulator al organismului i s fie blocate n alte zone ale circulaie. Acestea pot extravaz a
mai departe n esut unde prolifereaz, susindu-i creterea prin inducerea dezvoltrii de noi vase
de snge, ceea ce duce la formarea unei tumori secundare.
Dup ce ptrund n sistemul circulator, traseul urmat de celulele tumorale circulatorii
depinde de interaciile fizico-chimice cu constituenii sngelui i pereii vasului de snge. Celulele
tumorale sunt de obicei mai mari dect celulele roii i albe din snge. n plus, celulele tumorale
circulatorii sunt cunoscute pentru coagularea mpreun cu trombocitele. Agregatele celulare
rezultate sunt printre cele mai mari structuri care circul n interiorul sistemului vascular uman,
acestea perturbnd curgerea n vas. Mai mult dect att, induce fore mari asupra celulelor

endoteliale rezultnd astfel presiuni mari asupra pereilor vasculari. Msurtorile vitezelor de
curgere n vivo i n vitro a celulelor tumorale circulatorii sunt ntre 3 i 12 mm/s, cu 10% sub
viteza corespunztoare curgerii medii a sngelui. Interaciunea celulelor tumorale circulatorii cu
elementele constitutive induce tensiuni de forfecare, precum i de rotaie i de translaie. Eforturile
de forfecare n interiorul vasului de snge cresc de la 0,01 N/m2 pn la 4 N/m2, acestea putnd
deteriora celulele tumorale circulatorii.
n schimb, celulele tumorale circulatorii par a fi transportate de fluxul de snge de la locaia
principal de intravazare, prin vasul de snge, la locaii unde sunt prinse n capilare. Blocarea
celulelor canceroase n capilare depinde de factori, cum ar fi mrimea lor relativ, presiunea
arterial, eforturile de forfecare n capilar i de deformabilitatea celulelor. Cum vasele transport
sngele de la cele mai multe organe din organism prin inim i apoi la plmni pentru oxigenare,
capilarele pulmonare sunt printre primii candidai pentru blocarea celulelor tumorale circulatorii.
Plmnii i ficatul sunt eficieni la stoparea fluxului de celule canceroase. Capilarele lor sunt mici
(3-8 m n diametru) i sunt concepute pentru a permite trecerea pe rnd a celulelor roii, iar cum
multe celule canceroase sunt mult mai mari (20 m sau mai mult), acestea rmn blocate.
5. Tratamentul
De-a lungul timpului chimia a fost una din cele mai eficiente unelte n tratamentul
cancerului. Chemoterapia (tratamentul celulelor canceroase cu chimicale citotoxice) omoar
celulele canceroase, ns de cele mai multe ori acest tip de terapie omoar i celule perfect
sntoase. Producerea de medicamente care pot diferenia celulele canceroase de cele sntoase este
prioritar ns extrem de dificil datorit diferitelor mecanisme fizice prezente n celulele
canceroase. Tocmai din acest motiv, la ora actual, cercettorii privesc problema tratamentului
cancerului din punct de vedere fizic, respectiv transportul de mas i mecanica fluidelor. n ciuda
succesului cercetrilor de pn acum, medicamentele noi folosite au introdus o serie de probleme n
domeniul nano materialelor.
Conform celor prezentate mai sus, n stagii incipiente tumorile prezint lipsa vaselor proprii
de snge, lundu-i nutrimiente cum ar fi oxigenul i glucoz de la esuturile nvecinate. Celulele de
la periferia tumorii primesc mult mai multe nutrimente dect cele din nucleul acesteia aa c
majoritatea tumorilor cresc la exterior n timp ce nucleu acestora duce lips de aceste nutrimente.
Nucleul emite anumite proteine purttoare de semnal care ajung la esuturile nvecinate semnalnd
lipsa oxigenului i a glucozei. Proteinele difuzeaz pn la esuturile nvecinate unde este stimulat
creterea vaselor de snge care pot iriga i interiorul tumorii. Vasele de snge nou formate aduc
nutrieni la tumoare ns din cauza creterii lor rapide i nenaturale sunt neregulate, prezentnd
spaii mai mari n pereii lor dect cele naturale, sntoase. Acest spaiu difer n funcie de zona n
care se afl tumoarea n corp, stadiul n care se afl aceasta dar n general acestea variaz de la

cteva sute de nanometrii pn la civa microni n condiiile n care un vas de snge normal are 2-6
nanometrii. Nanoparticulele ntre 10 i 300 nm n diametru au dimensiunea potrivit pentru a trece
printre spaiile vaselor de snge ale tumorii deci teoretic nano medicamentele pot ataca doar celulele
canceroase neafectnd esutul sntos.
Nanoparticulele se acumuleaz ntr-adevr selectiv n esutul tumoral strict din cauza unui
fenomen fizic numit fenomenul de permeabilitate i retenie ridicat (enhanced permeability and
retention effect). Creterea presiunii n vasul de snge este controlat de angiotensin, care are rol
vasoconstrictor. Experimentele arat o cretere a debitului de snge n tumori de pn la ase ori
mai mare dect debitul normal n urma administrrii de angiotensin, demonstrnd astfel c
tumorile nu posed proprietile homeostatice ale organelor normale. Mai mult dect att,
administrarea de medicamente organelor sntoase este redus ntruct vasoconstricia duce la
micorarea spaiilor endoteliale, transferul transvasculat fiind limitat.

Figur 4: Ilustrarea fenomenul de permeabilitate i retenie ridicat.

Din nefericire, nanoparticulele pot semna foarte tare pentru sistemul imun al organismului
cu virusuri, acesta declannd un rspuns imun distrugnd nano particulele nainte ca acestea s
ajung la tumoare.
Pe lng dimensiunile nano medicamentului trebuie luat n considerare i suprafaa cu care
acesta este acoperit. Suprafaa acestuia este foarte important deoarece raportul dintre suprafa i
volum este foarte mare. Cel mai uor este s ne gndim la nanoparticul c fiind alctuit din dou
componente: nucleul, care nu interacioneaz cu mediul n care este introdus, avnd efect doar
asupra celulei canceroase i stratul de suprafaa care interacioneaz cu mediul pn nanomaterialul
ajunge la celul int.
Eliberarea nanomedicamentelor este complicat de multiple bariere fizice care limiteaz
ptrunderea acestuia n tumoare. O barier fizic este prezena nveliului protective al tumorii
numit strom. O alt barier fizic n calea ptrunderii nanomedicamentului n tumoare este

presiunea mare a fluidului din nucleul tumorii. ntr-un esut sntos fluidul este ntr-un schimb
constant ntre vasele de snge i esuturile nconjurtoare fiind reabsorbit de ctre sistemul limfatic,
ntorcndu-se ntr-un final n sistemul vascular. Tumorile solide nu dispun de un sistem limfatic de
drenare eficient astfel c fluidul nu este drenat, rezultnd o presiune foarte mare. Aceast presiune
este mai mare n centrul tumorii dect la periferia acesteia. Din cauza acestei presiuni care previne
trecerea fluidului, principalul mecanism de transport n tumori este difuzia, care limiteaz aciunea
nanomedicamentelor.
Totui exist anumite soluii pentru aceste bariere. Una dintre aceste soluii ar fi folosirea
medicamentelor antiangiogenice pentru reducerea presiunii din interiorul tumorii, facilitnd astfel
ptrunderea medicamentelor. O alt soluie ar fi programarea nanoparticulelor n aa fel nct
acestea s elibereze medicamentul doar n prezena anumitor stimuli cum ar fi lumin, ultrasunete,
cldura, cmp magnetic sau cnd ntlnesc un anumit pH. O dat eliberat, medicamentul nu mai este
dependent de nanoparticul i poate difuza n interiorul celulei fcndu-i efectul.
Tehnologiile descris mai sus sunt deja puse n aplicare, fiind n curs de dezvoltare i
mbuntire. Dou nanoversiuni ale medicamentelor Abraxane i Doxil au fost deja aprobate de
FDA (Food and Drugs Administration) i sunt folosite pe scar relativ larg n tratamentul
cancerului. Abraxane este o reformulare a paclitaxel, un medicament chemoterapeutic extrem de
puternic i foarte puin solubil n ap. Abraxane folosete o nanoparticul produs din proteina din
snge, albumin, pentru a ncapsula i solubiliz paclitaxel-ul. Exemplul de mai sus este unul din
puinele nanomedicamente care se afl n curs de dezvoltare, multe dintre ele bazndu-se pe
principii total diferite fa de chemoterapie.
Desigur, producia de nanomedicamente se afl nc ntr-un stadiu foarte limitat. La or
actual nc nu se pot produce pe scar larg nanomedicamente, ci doar la nivel de miligrame pentru
testarea n vitro a conceptului de baz sau pentru tratamentul unui numr foarte restrns de pacieni.
Un alt impediment este costul foarte ridicat pentru producia de astfel de medicamente. Spre
exemplu cele dou medicamente prezentate sunt cu mult mai scumpe dect echivalentul lor
chemoterapeutic. n medie o doz de Abraxane sau de Doxil ajunge n jurul sumei de 5-6000 $.
Aceast diferena de pre este justificat prin faptul c nanomedicamentele, spre deosebire de
tratamentul clasic, nu produc leziuni esuturilor sntoase, astfel mbuntind confortul pacientului
n timpul tratamentului i reducnd rata de mortalitate n rndul pacienilor diagnosticai cu cancer.
n ciuda anumitor probleme legate de nanomedicamente, cercetarea avanseaz n direcia
acestui tratament datorit avantajelor pe care le ofer n lupta contra cancerului. Prin simpla
nelegere i aplicare a unor principii fizice de baz, cercettorii au reuit s mbunteasc
semnificativ viaa pacienilor.

S-ar putea să vă placă și