Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI
Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar
numrul de decese prin cancer este de 6 milioane 12%/an. n multe ri numrul de
decese prin cancer poate ajunge la 25% din numrul total de decese. Se estimeaz c
pn n 2020, numrul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creterea
estimat global cu 50% a numrului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane n
2000 la 15 milioane n 2020 se datoreaz n principal mbtrnirii populaiei, dar i
tendinelor curente n ceea ce privete adoptarea unui mod de via nesntos, n
special fumatul i dieta.
Cel puin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la
carcinogeni, cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rmas cea mai important cauz
de deces prin cancer n secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacieni au
decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare).
Jumtate din fumtori decedeaz datorit fumatului, iar 1/4 decedeaz prematur, n
intervalul 35-69 de ani.
Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea i controlul
cancerului, sunt urmtoarele :
promovarea unor programe naionale i construirea unor parteneriate internaionale
pentru controlul cancerului;
detectarea precoce a cancerelor mamare i de col uterin;
reducerea consumului de tutun i promovarea unui mod de via sntos (dieta i
activitatea fizic).
Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factori de
rspndire, condiii, cauze) n populaia uman. Epidemiologia oncologic a furnizat
informaii importante cu privire la cauzele cancerelor n diferite populaii ale lumii,
avnd importana practic pentru profilaxia i tratamentul cancerului. Studiile
epidemiologice observaionale (non randomizate sau non experimentale) se
clasific n :
studii descriptive: evalueaz prevalena factorilor de risc n populaie;
studii analitice: msoar asocierea ntre boal i expunere.
Design-ul acestor studii este observaional , iar participanii sunt expui sau
non expui .
1.1.
EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIV
a) Incidena
Incidena reprezint numrul cazurilor noi de cancer ce survin ntr-o populaie,
exprimat ca numr de cazuri la 100.000 locuitori, anual (rata de inciden sau
morbiditatea prin cancer). Se numete nivel brut de inciden numrul real de cazuri
observat n fiecare an n populaie. Astfel, numrul absolut de cancere s-a dublat la
nivel mondial n perioada 1970-2000.
b) Mortalitatea
Rata de mortalitate este exprimat ca numr de decese la 100.000 locuitori, pe an.
Figura 1 i 2 arat numrul de cancere invazive si numrul de decese n USA n 1999.
Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecvent cauz de mortalitate prin cancer la
ambele sexe, n timp ce cancerul de prostat la barbai si mamar la femei sunt cele mai
frecvente localizri.
Figura 3. Ratele de deces ajustate cu vrsta la sexul masculin n USA ntre 1930-1995. American
Cancer Society, Surveillance Research, 1999. Data Sourc: Vital Statistics of the United States, 1998.
Figura 4. Ratele de deces prin cancer toate localizrile la ambele sexe ntre 1930-1996. Surs :
Vital Statistics of the United States, 1999.
c) Indicele de gravitate
Reprezint raportul dintre numrul de decese prin cancer i numrul de cazuri noi
de cancer ntr-o perioada de timp (1 an) x 100.
d) Prevalena
Reprezint numrul total de cazuri noi i preexistente de pacieni cu cancer la
100.000 de indivizi. n mod curent prevalena este utilizat pentru a descrie
rspndirea unei boli ntr-o comunitate. Prevalena crete odat cu incidena i cu
durata bolii i descrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare. Prevalena reflect
imperfect populaia diagnosticat cu cancer datorit faptului c nu distinge ntre
pacienii far semne de boal pentru perioade determinate de timp dup tratamentul
oncologic i cei care prezint semne active de boal.
e) Vrsta
O caracteristic fundamental a bolii neoplazice este creterea ratelor de inciden
i mortalitate odat cu vrsta (Figura 5). Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele
de inciden cresc constant de-a lungul vieii. 80% din cancerele invazive apar la ~
20% din populaia USA cu vrste 55 de ani i att incidena ct i mortalitatea ncep
s creasc dup ~ 10 ani, ceea ce concord cu timpul necesar acumulrii de ctre
celule a mutaiilor genetice care stau la baza naturii multistadiale a carcinogenezei
(sunt necesare decade pentru dezvoltarea cancerului dup expunerea la un agent
etiologic).
Figura 5. Ratele de incidena i mortalitate prin cancer (toate localizrile) n USA ntre 1992-1996.
Nu toate cancerele exemplific aceast caracteristic: cancerele testiculare
prezint un vrf de inciden ntre 20-34 ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt
mai frecvente ntre 3-4 ani.
Cancerele sunt mai puin frecvente la copii fa de aduli, dar ntre 1-14 ani,
neoplaziile sunt cauza unui numr mare de decese, ocupnd locul doi ntre cauzele de
mortalitate, dupa accidente.
n general, 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer (excluzndu-le pe
cele cutanate), naintea vrstei de 75 ani n rile dezvoltate.
f) Sexul
Ratele de inciden specifice vrstei sunt mai mari la sexul masculin comparativ cu
sexul feminin, diferene explicabile parial prin nivelul diferit al expunerii la
carcinogeni. Cancerul bronho-pulmonar reprezint cel mai frecvent cancer la sexul
masculin, iar cancerul mamar cel mai frecvent cancer la sexul feminin. Creterea cea
mai semnificativ la sexul feminin a fost nregistrat de ctre cancerul bronhopulmonar: cretere de 73% ntre 1975-1985, fenomen ce poate fi explicat aproape
complet prin adoptarea fumatului de ctre femei.
g) Riscul individual de cancer
Factorii personali care cresc riscul de cancer sunt : susceptibilitatea genetic, stilul
de via (fumatul) si cauzele competitive de deces.
h) Variaii n funcie de statusul socio-economic, grupuri etnice i rasiale
ntre 1990-1996, incidena i mortalitatea pentru toate localizrile neoplazice au
fost mai mari la Afro-Americani comparativ cu alte grupuri etnice i rasiale. O
excepie o constituie incidena cancerului mamar care a fost mai mare la Caucazieni.
EPIDEMIOLOGIA ANALITIC
a) Studiile de cohort
Studiile epidemiologice ale populaiilor sau cohortelor au contribuit nelegerea
modului n care fumatul, radiaiile i ali factori ocupaionali i de mediu pot crete
riscul de cancer i mai nou modul n care factorii nutriionali i genetici modific
riscul. Cele dou caracteristici ale studiilor de cohort sunt :
participanii sunt selectai datorit unor caracteristici comune care preced
boala studiat i apoi sunt urmrii pentru perioade de timp stabilite (spre
deosebire de studiile caz control) ;
participanii sunt distribuii non randomizat n funcie de statusul de
expunere (spre deosebire de studiile clinice randomizate).
b) Studiile caz control
Subiecii sunt selectai in funcie de : dac au fost (caz) sau nu au fost (control)
diagnosticai cu boala specific studiat. Subiecii sunt investigai in ceea ce privete
expunerile trecute/prezente, iar procentul de cazuri cu o expunere particular este
comparat cu cel al grupului de control pentru a determina dac exist o asociere ntre
expunere i boal. Acest tip de studii prezint eficacitate crescut n studierea unor
cancere rare (de exemplu tumori cerebrale).
Criteriile utilizate pentru stabilirea cauzalitii sunt :
asocierea este puternic (RR);
riscul crete sau scade n funcie de expunere ntr-un mod doz rspuns ;
expunerea (cauza) precede boala ;
din punct de vedere biologic este plauzibil ca expunerea s precead boala ;
asocierea expunere boal este specific ;
studiile multiple efectuate de investigatori diferii, pe populaii diferite, n studii cu
design-uri diferite, arat rezultate consistente i similare.
2. ETIOLOGIA CANCERULUI
Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni: ocupaionali,
diet, expuneri medicale.
2.1. FACTORII EXOGENI
Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n aanumitul stil de via determin ~80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia c
aceeai proporie de cancere ar putea fi prevenite.
10
11
Medicamentele
Medicaia citotoxic antineoplazic (citostaticele) se asociaz cu un risc crescut
de cancer. Dintre citostatice, agenii alkilani (ciclofosfamida, clorambucil, melfalan)
aciioneaz asupra DNA ntr-o manier similar cu cea a carcinogenilor chimici.
Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special n urma
tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat ca 3-12% din
copiii tratai pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 ani de la
momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fa de populaia
general. Expunerea la radioterapie i la citostatice de tipul agenilor alchilani se
asociaz cu un risc crescut de cancer.
O inciden crescut a limfoamelor maligne a fost observat la cei cu
transplante de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medicaie
imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina). Ciclofosfamida, utilizat ca
imunosupresor n bolile cu patogenie imun crete riscul de limfoproliferri maligne
(leucemii, limfoame).
Abuzul de analgezice coninnd fenacetina (determin necroza papilar renal)
se asociaz cu o inciden crescut a cancerelor renale.
Preparatele hormonale, n special compuii estrogenici sunt implicai n
etiologia cancerelor mamare, endometriale sau vaginale. Estrogenii au fost utilizai
extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale i pentru profilaxia
osteoporozei, existnd o asociere evident ntre utilizarea terapiei estrogenice
netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial. Rolul
terapiei de substituie hormonal n etiologia cancerului mamar este controversat, dar
studiile au semnalat creterea riscului dup o perioad de utilizare de aproximativ 5
ani. n ceea ce privete contraceptivele orale i riscul de cancer mamar, studiile au
artat o cretere modest a riscului, n special pentru femeile cu un istoric recent de
consum de anticoncepionale, pentru cele care au utilizat anticoncepionale naintea
primei sarcini i cele cu istoric familial de cancer mamar. Utilizarea dietilstilbestrolului
(DES) n timpul sarcinii este asociat cu creterea riscului de cancer mamar; DES se
asociaz i cu apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile ale cror mame au fost
tratate cu DES n timpul sarcinii n intenia de a preveni avortul. Medicaia
antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor estrogenici) utilizat n
tratamentul cancerelor mamare se asociaz cu un risc crescut de cancer endometrial.
Au fost semnalate cazuri de tumori hepatice la pacienii cu afeciuni
hematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi anabolizani.
Factorul ocupaional i produii industriali
Factorul ocupaional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin
cancer.
Expunerea ocupaional la fibre de azbest determin o cretere a incidenei
cancerelor pulmonare, mezotelioamelor i cancerelor digestive. Fumatul de igarete i
expunerea la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor.
Leucemiile apar cu frecven crescut la muncitorii expui la benzen.
12
Profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, ulei ars sunt asociate cu un
risc crescut pentru cancerele de piele, plmn, vezic urinar i tract gastro-intestinal.
Cancerele vezicii urinare au inciden crescut la muncitorii din industria
coloranilor. Cancerizarea se datoreaz unor amine aromatice care se elimin prin urina
i determin modificri ale ntregii mucoase vezicale.
Praful de rumegu este incriminat n cancerul nazofaringelui i al foselor nazale la
muncitorii din industria lemnului.
Pulberile metalice de nichel i crom pot determina apariia unor leziuni
degenerative ale mucoaselor cilor respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor
nazale, laringelui sau pulmonare.
Expunerea la erbicide duce la creterea incidenei limfoamelor NH i a unor
sarcoame de pri moi. Erbicidele sunt implicate deasemenea n creterea incidenei
cancerelor de colon, plmn, rinofaringe, prostat, ovar, hemopatii maligne (leucemii,
mielom multiplu).
2.1.2. AGENII FIZICI
Radiaiile ionizante
Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma
studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic la
radiaii, precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la
Hiroshima i Nagasaki. n primii ani dup descoperirea radiaiilor X (1895-1898) a
fost observat apariia epitelioamelor maligne ale pielii. n 1944 a fost recunoscut rolul
radiaiilor ionizante n creterea incidenei leucemiilor la radiologi.
Relaia de cauzalitate ntre radiaii i cancer este susinut de:
cancerele de piele survin la muncitorii care lucreaz cu radiaii X, acceleratoare;
cancerele bronho-pulmonare au inciden crescut la muncitorii din minele de
uraniu;
incidena crescut a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat n exces
explorrile radiologice, substane de contrast de tip Torotrast ce conin thoriu
care este un emitor de particule alfa;
incidena relativ crescut a leucemiilor la pacienii cu spondilita ankilopoetic
radiotratai pentru combaterea durerii;
cancerul tiroidian raportat la copiii iradiai pentru hipertrofie timic;
incidena crescut a cancerelor mamare la femeile care au efectuat radioterapie
pentru mastita postpartum, boala Hodgkin.
Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expui la radiaii ionizante depind de
doza de iradiere i vrsta n momentul expunerii. Astfel, la 25-30 ani dupa iradierea
total a trunchiului se observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, stomac,
glande salivare, tract gastrointestinal i a limfoamelor. Tumorile juvenile i leucemiile
asociate cu iradierea prenatal apar n primii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten
postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de
peste 20 ani pentru tumorile solide. Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide
este mai evident dup iradierea prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele
sugereaz c riscul descrete odat cu creterea vrstei n momentul iradierii.
13
Radiaiile ultraviolete
Radiaiile ultraviolete sunt incriminate n producerea cancerelor cutanate. Cele
mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt cancerele nemelanice (carcinoamele
bazo-celulare i spino-celulare) i melanomul malign. Cancerele cutanate nemelanice
apar predominant n regiunile expuse la lumina solar, iar frecvena carcinogenezei
cutanate este direct proporional cu doza agentului cauzativ. Melanomul malign arat
o dependen mai slab fa de expunerea total la soare i o distribuie la nivelul
corpului care nu se coreleaz strns cu ariile expuse.
Afeciunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor DNA
determinate de expunerea la radiaii ultraviolete se asociaz cu o frecven crescut a
cancerelor de piele; d.e. xeroderma pigmentosum (transmitere AR,
hiperfotosensibilitate prin defecte genetice n repararea DNA dup expunere la u.v.).
Factorii mai puin specifici care influeneaz susceptibilitatea la carcinomatoza
cutanat sunt rasa (rasa alba cu risc crescut, rasa neagr cu risc sczut datorit
pigmentului cutanat care protejeaz pielea de radiaiile u.v.), culoarea ochilor i a
prului (pr blond i ochi albatri asociate cu risc crescut).
Traumatismele i inflamaiile
De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator, atragnd atenia
asupra unei tumori, pna atunci nesesizate de bolnav. Mai importante sunt
microtraumatismele repetate care prin iritaia cronic pe care o produc genereaz
displazii ce se pot transforma n leziuni tumorale (d.e. n cavitatea bucal n cazul unor
proteze defectuoase).
n cazul injuriilor termice, riscul de apariie al transformrii maligne la nivelul
zonei cicatriciale depinde de suprafaa afectat i profunzimea arsurii. Majoritatea
leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase.
Corpii strini
Iritaia cronic produs de diverse substane sau corpi strini poate declana
dezvoltarea unui proces tumoral.
Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticl favorizeaz apariia cancerelor pulmonare,
mezoteliale sau intestinale. Faptul c procesul de carcinogenez este influenat de
lungimea i diametrul fibrelor pledeaz pentru natura mecanic, iritativ i nu pentru
un substrat chimic.
Sarcoamele se pot forma n jurul implanturilor folosite n chirurgia plastic,
cardiovascular, stomatologie, ortopedie.
2.1.3. AGENII BIOLOGICI
Dintre agenii biologici incriminai n carcinogeneza fac parte:
1). Parazii:
- Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat n mod cert cu apariia
cancerului vezicii urinare
14
-localizarea parazitului n vezica urinar determin apariia unor leziuni iritative locale,
urmate de reacii fibroase de corp strin cu metaplazii epiteliale i formare de polipi,
iar n final cu transformarea lor malign
2). Virusuri:
Virusurile umane cu proprieti oncogenice formeaz un grup heterogen, cu
caracteristici comune:
a). prezena n structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA);
b). producerea unor infecii permanente, chiar dac sunt n form latent clinic;
c). capacitatea de a imortaliza celulele gazd prin integrarea n genomul acestora.
Virusurile oncogenice se clasific n dou mari categorii:
I. Virusuri DNA sau oncodnavirusuri;
II. Virusuri RNA sau retrovirusuri oncogene.
Familie virus
Hepadnavirusuri
Herpes virusuri
Virusuri
DNA
Papilomavirusuri
Virusuri
RNA
Virusuri
limfotrope
umane
Tip
Hepatitic
B (HBV)
EbsteinBarr
(EBV)
Tumora
Hepatocarcinom
Herpetic
tip 8
(HHV 8)
Boala Hodgkin,
sarcom Kaposi, boala
Castelman (limfom
cavitar)
Carcinom anogenital
HPV 16,
18, 33, 39
Limfom Burkitt,
carcinom
nazofaringian
Cofactori
Aflatoxina,
alcoolul
Malarie,
imunodeficiene,
nitrosamine,
fenotip HLA
Infecia HIV
Fumatul
Dezordini genetice
Leucemia cu celule
proase
HTLV-III
HIV
16
17
18
19
C2
1. CARCINOGENEZA
Principalele caracteristici ale fenotipului malign sunt:
o proliferarea;
o comportamentul migrator anormal, respectiv invazia local i metastazarea;
o diversitatea genetic sau heterogenitatea.
Carcinogeneza este procesul stadial de achiziionare de ctre celula a unor
proprieti care permit fenotipul malign. Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul
unor interaciuni multiple ntre factori exogeni (chimici, fizici, virali) i endogeni
(genetici, hormonali, imunologici i metabolici).
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin la
animalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, fa
de animalele care nu sunt expuse la acest agent.
1.1. TEORIILE CARCINOGENEZEI
1.1.1. TEORII CLASICE
Teoria mutaiei genice
Teoria mutaiei genice atribuie originea cancerului unor anomalii structurale ale
genelor care regleaz creterea i diferenierea celular. Modificrile genetice pot fi
ereditare sau pot s apar n cursul vieii sub aciunea factorilor carcinogeni exogeni
sau endogeni. Argumentele n favoarea acestei teorii sunt:
asocierea frecvent a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale, d.e. sd.
Down (trisomia 21), sd.Klinefelter (XXY) cu leucemii; sd. caracterizate prin
instabilitate cromozomial de tip Fanconi sau Bloom asociate cu hemopatii
maligne;
prezena cancerelor ereditare: la membrii familiilor afectate tumorile tind s apar
mai precoce fa de restul populaiei i adesea survin bilateral; aceste caracteristici
ale cancerelor ereditare au fost interpretate ca fiind rezultatul unui proces
mutaional care se desfoara n dou etape fiecare tumor este rezultatul a dou
mutaii, una motenit i a doua dobndit n cursul vieii;
prezena anomaliilor cromozomiale constante n celulele neoplazice din anumite
tipuri de tumori, cu intensitate i frecven proporional cu stadiul evolutiv al
bolii;
corelaia dintre mutagenitate i carcinogenitate: cu ct un agent este mai mutagen,
cu att este mai mare probabilitatea s fie i carcinogen (d.e. radiaiile ionizante,
agenii alchilani).
Modificrile mutaionale se reflect n anomalii cantitative sau calitative ale
cariotipului care caracterizeaz marea majoritate a celulelor tumorale. Anomaliile
cantitative, respectiv variaiile n numrul de cromozomi sunt frecvente dar fr
20
21
22
23
consecin asupra cancerogenezei. Repararea DNA este un proces foarte eficient care
de multe ori poate reface structura lezat, n special inaintea replicrii. Dac celula este
ns forat s se divid nainte ca repararea ei s fie complet, erorile sunt frecvente i
riscul mutaiilor ridicat. Cnd capacitatea de reparare este depait celula moare.
Rezultatul final al acestor procese este apariia unei celule cu material genetic
alterat, numit celul iniiat, care poate sau nu deveni manifest sub forma unei
tumori, n funcie de condiiile ulterioare de cretere.
PROMOIA
Promoia cuprinde totalitatea condiiilor care favorizeaz sau foreaz
proliferarea celulei iniiate. Este procesul prin care celula iniiat dobndete
capacitatea de diviziune selectiv i de expansiune clonal prin dereglarea creterii i
diferenierii. Cu alte cuvinte promoia este procesul n care este stimulat formarea
tumorii n esuturile care au fost expuse n prealabil la un agent iniiator. Prin
expansiune clonal (creterea sintezei DNA i a replicrii), celulele iniiate formeaz o
leziune premalign: tumora benign (adenom), focare hiperplazice/displazice.
Promoia implic o serie de modificri celulare i tisulare care au loc n timpul
perioadei de laten i care sfresc prin naterea unei celule autonome.
Promoia prezint dou caracteristici:
o reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniiate;
o i alterarea reversibil a expresiei genice, prin corectarea factorilor de risc
endogeni/exogeni.
n general promotorii tumorali sunt non-mutagenici i non-carcinogenici i se
caracterizeaz prin capacitatea de a reduce perioada de laten pentru apariia
neoplaziilor dup expunerea celular la agenii iniiatori.
Mecanismele celulare presupuse a aciona n promoie sunt:
mecanisme genetice (indirect, prin stimularea formrii de radicali liberi de
oxigen): apariia de leziuni cromozomiale;
mecanisme epigenetice:
o tulburri ale diferenierii celulare;
o alterarea proceselor normale de cretere;
o defecte n moartea celular programal.
n general, un iniiator sau un promotor, aplicai izolat sau n ordine invers
(promotor urmat de iniiator), nu induc cancerul. n cazul n care aciunea ulterioar a
promotorului nu mai este necesar pentru apariia cancerului, agentul respectiv este
considerat carcinogen complet (d.e. tutunul).
Hormonii, n special estrogenii, exercit aciuni promotoare i nu de iniiere.
CONVERSIA MALIGN
Reprezint transformarea unei celule preneoplazice ntr-o celul care exprim
fenotipul malign. Procesul necesit achiziionarea de noi modificri genetice. Doza
total a agentului promotor este mai puin important dect frecvena administrrilor,
iar dac administrarea promotorului este discontinuat nainte de apariia conversiei
maligne, leziunile premaligne/benigne pot regresa. Contribuia promoiei tumorale la
24
25
26
27
-multe din proto-oncogene sunt membre ale cascadei trasduciei semnalului i constau
n principal n dou mari grupe:
o protein-kinaze non-receptor care se clasific n:
tirozin-kinaze citoplasmatice: d.e. abl;
serin/treonin-kinaze citoplasmatice: d.e. mos.
o proteine GTP (guanozin-trifosfat): d.e. ras.
-mutaiile care afecteaz transductorii de semnal determin dereglarea activitii cu
proliferare celular necontrolat
4. Proto-oncogene care codific factori de transcripie:
-factorii de transcripie sunt proteine nucleare care regleaz expresia genelor int
-reglarea transcripional este mediat de cuplarea proteinei la secvene specifice DNA
-mecanismul de aciune al factorilor de transcripie include i legarea de alte proteine,
cu formarea de complexe heterodimerice cu parteneri specifici
-factorii de transcripie sunt legai i de cascada de transducie a semnalului,
convertind semnalele extracelulare modularea expresiei genice
-proto-oncogenele care funcioneaz ca i factori de transcripie sunt activate frecvent
prin translocaii cromozomiale (neoplazii hematologice i tumori solide): d.e. c-myc
5. Proto-oncogene care codific reglatori de moarte celular programat:
-esuturile normale se caracterizeaz printr-un echilibru ntre proliferarea celular i
moartea celular
-moartea celular programat, este o component important a embriogenezei normale
i a creterii normale
-un tip distinct de moarte celular programat, denumit apoptoza a fost descris
pentru esuturile mature, iar acest proces se caracterizeaz prin contracia de volum a
celulei, condensarea nucleului, scindarea n fragmente a DNA genomic de ctre
endonucleaze
-apoptoza poate fi indus n celulele mature prin stimuli externi: steroizii, expunerea la
radiaii
-studiile celulelor tumorale au artat ca inhibiia apoptozei i proliferarea celular
necontrolat contribuie la apariia neoplaziei i la rezistena la terapia anti-neoplazic
-singura proto-oncogen care este implicat n reglarea apoptozei este bcl-2, iar
studiile au artat c activarea bcl-2 inhib apoptoza (gena anti-apoptotic)
-mecanismul de aciune al proteinei bcl-2 nu este pe deplin elucidat, dar studiile indic
o aciune antioxidant cu inhibarea peroxidrii lipidelor membranelor celulare
-funcia normal a bcl-2 necesit interaciunea cu alte proteine, ca d.e. bax, care se
presupune c este deasemnea implicat n reglarea morii celulare programate
2.2. GENELE SUPRESOARE TUMORALE
Genele supresoare tumorale (GST) inhib proliferarea celular, controleaz
progresia n ciclul celular, procesele de difereniere i apoptoza.
GST controleaz progresia n ciclul celular prin blocarea celulelor cu leziuni DNA
a.. procesele de reparare s aib loc nainte ca alterrile DNA s fie replicate i
28
transferate ctre celulele fiice. n situaiile n care repararea DNA nu este eficient este
activat apoptoza, mpiedicnd perpetuarea leziunilor DNA la generaiile urmtoare.
Versiunile mutante din celulele maligne i pierd activitatea. Fiind gene recesive
este necesar mutaia ambelor alele pentru modificarea fenotipului celular. Natura
recesiv a mutaiilor GST permite c statusul heterozigot s fie motenit pe linie
germinal deoarece o singur alel defect nu interfer cu dezvoltarea fetusului. Cnd
este motenit o alel mutant a GST, fiecare celul poart acest defect i individul
afectat prezint un risc crescut pentru cancer (predispoziie ereditar) fa de un
individ normal. Dac apare o mutaie i n cea de a doua alel a GST, aceasta are loc
ntr-o singur celul somatic i celula se transform malign. Pierderea celei de a doua
alele a genei supresoare tumorale realizeaz aa numit pierdere a heterozigozitii
(LOH). La individul normal sunt necesare doua mutaii separate ntr-o singur celul
pentru inactivarea ambelor alele ale GST i apariia unei celule neoplazice.
2.2.1. GENA p53
Mutaiile GST care codific protein p53 sunt cele mai frecvente mutaii
ntlnite n cancerele umane, fiind prezente n peste 50% din acestea. Majoritatea
acestor mutaii sunt sporadice, aparnd la nivelul celulelor somatice. Transmiterea
germinal a genei p53 mutante apare n sd. Li-Fraumeni, n care membrii familiilor
afectate dezvolt cancere cu o frecven crescut.
Gena p53 este localizat pe braul scurt al Cr.17. Funcia principal a p53 este
monitorizarea anomaliilor DNA n cursul ciclului celular. Anomaliile DNA sunt
corectate de sistemele de reparare DNA care sunt prezente n toate celulele. Rolul p53
este de a sesiza alterrile DNA i de a bloca celula n faza G1 a ciclului celular, astfel
nct procesele de reparare s aib loc nainte ca alterrile DNA s fie replicate i
transmise celulelor fiice. n situaia n care repararea DNA nu este eficient este
activat apoptoza.
Celulele cu mutaii ale p53 nu pot bloca ciclul celular ca rspuns la alterrile DNA.
Aceste celule continu s evolueze de-a lungul ciclului celular, replicnd alterrile
DNA i transferndu-le celulelor fiic. n ceea ce privete tratamentul, unele celule cu
mutaii ale p53 sunt mai puin sensibile la radio- i chimioterapie.
2.3. GENELE MUTATOR
-sunt responsabile de meninerea integritii genomului i a fidelitii transferului
informaional
-pierderea funciei ambelor alele face celula susceptibil la mutaii care pot afecta
inclusiv protooncogenele i genele supresoare tumorale
Pentru ca o celul normal s se transforme ntr-o celul malign sunt necesare n
medie 6 mutaii/celul; genele mutator au rol important n meninerea integritii
informaiei genetice i stabilitii genomului intervenind n repararea defectelor DNA.
Anomaliile genelor cu rol n repararea defectelor DNA determin o rat crescut a
mutaiilor la nivelul altor gene, inclusiv protooncogene i GST. Repararea defectiv a
DNA accelereaz carcinogeneza, prin acumularea mai rapid a mutaiilor necesare
pentru transformarea malign a celulei.
29
30
C3
1. MODIFICRI MORFOLOGICE
CELULELOR TUMORALE
FUNCIONALE
ALE
Fibroblati transformai
1. pierderea inhibiiei de contact;
31
32
Manifestare clinic
a -creterea
progresiv
33
infinit
2. Migrare anormal
3. Variabilitate genetic
volumului tumoral pn la
exitusul gazdei;
-invazie local;
-metastaze la distan;
-progresie i heterogenitate
tumoral;
-rezisten
la
chimioterapie;
este lipsit de legturi vasculare cu gazda i nutriia celulelor se face numai prin
difuziune, constituind etapa avascular a neoplaziei. Focarele tumorale din faza
avascular sunt neinvazive si corespund carcinomului in situ. Din cauza limitarilor
impuse de condiiile de nutriie, focarele tumorale nu pot depai 1-2 mm. n diametru,
creterea lor ulterioar fcnd absolut obligatorie stabilirea unei legturi vasculare cu
organismul gazd prin apariia neovascularizaiei tumorale (angiogeneza). Stabilirea
legturilor vasculare cu gazda marcheaz trecerea in faza vascular a neoplaziei. Din
acest moment, creterea tumoral se accelereaz, esutul neoplazic trecnd de la
dependen la o relativa independen prin asigurarea aportului de substane nutritive
i factori de cretere.
Pe masur ce volumul tumoral crete, numrul celulelor care prolifereaz scade
i durata ciclului celular se prelungete. Diminuarea activitii proliferative este
rezultatul reducerii aportului nutritiv, care progresiv devine insuficient ca urmare a
dezechilibrului care se creeaz intre masa tumorala si reeaua ei vascular. Pe msur
ce distana faa de capilare crete, numrul celulelor in diviziune scade, pentru ca la o
distan de ~ 100 m practic s nu mai existe celule capabile de diviziune, n timp ce
zonele de necroz devin din ce n ce mai frecvente. Modificrile micromediului
tumoral explic marea heterogenitate tumoral, manifestat prin diferenele n
agresivitatea biologic, observate la pacienii cu acelai tip histologic, ca i prin
variabilitatea rspunsului la iradiere sau chimioterapie.
n studiile de cinetic celular, se consider ca sistemele celulare sunt integrate
n dou compartimente:
compartimentul proliferativ : in ciclul celular;
compartimentul neproliferativ : in stadiul Go.
Creterea tumoral se masoar prin timpul de dublare (TD), respectiv numrul
de zile n care tumora i dubleaz volumul:
exist o larg variaie n ceea ce privete rata de cretere tumoral chiar n
cadrul tumorilor de acelai tip histologic i cu aceeai origine;
exist o tendin ca tumorile care rspund la chimioterapie (limfoame, tumori
germinale) s creasc mai repede dect tumorile neresponsive (cancer
pulmonar);
metastazele au un TD mai scurt dect al tumorii primare;
Creterea n dimensiuni a unei tumori este determinat de proporia celulelor
proliferative, respectiv coeficientul de cretere (GF growth fraction), durata ciclului
celular (Tc time cycle) i pierderea celular (q cell loss):
TD=(GF x TC) q
Sunt descrise dou tipuri de curbe ale creterii tumorale curba exponenial si
curba gompertzian:
curbele exponeniale sunt caracteristice leucemiilor i limfoamelor n care
ritmul de cretere este constant n unitatea de timp indiferent de numrul total al
celulelor; proporia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeai
indiferent de volumul tumoral;
35
Figura 1. Curbe de crestere tumorala. In cinetica logaritmica rata de crestere ramane constanta, in
timp ce in cinetica Gompertziana curba prezinta o prima portiune de crestere logaritmica urmata de
aplatizarea curbei datorita faptului ca rata de crestere tumorala scade pe masura ce tumora creste in
dimensiuni.
Pentru a forma o colonie metastatic, o celul sau un grup de celule maligne trebuie
s prseasc tumora primar, s invadeze esuturile i s fie capabil sa
supravieuiasc. Doar un procent mic (<0,01%) din celulele circulante iniiaz colonii
metastatice, de aceea metastazarea este un proces nalt selectiv, care favorizeaz
supravieuirea unei subpopulaii celulare din tumora primar.
Distribuia metastazelor depinde de tipul histologic al tumorii i sediul anatomic al
tumorii primare. Cel mai frecvent organ int este reprezentat de primul pat capilar
ntlnit de celulele tumorale. Multe din sediile de metastazare nu pot fi deduse numai
pe baza considerentelor anatomice si constituie exemple de tropism de organ (celulele
tumorale disemineaz n multe organe, dar cresc preferenial n anumite organe
datorit prezenei anumitor factori de cretere si hormoni locali).
n general, metastazele reproduc caracterele morfologice i funcionale ale tumorii
primare, dar fr s fie obligatorie o identitate perfect ntre ele.
Etapele metastazrii:
o proliferare tumoral necontrolat;
o invazia matricei extracelulare si angiogeneza;
o invazia vaselor limfatice si sangvine;
o transportul celulelor tumorale n curentul circulator;
o oprirea celulelor n lumenul capilar;
o extravazare n parenchim;
o cretere si dezvoltare sub forma de tumori secundare;
Celulele tumorale metastazeaz n principal prin invazia vaselor sangvine i
limfatice, dar pot disemina i prin extensie direct n caviti, pe calea seroaselor
(pleura, pericard, peritoneu) sau pe calea LCR.
Dup depairea MB, celulele tumorale migreaz la distan de leziunea primar,
principalele ci de metastazare fiind sistemele limfatic si sangvin. Distincia ntre calea
limfatic si cea sangvin este arbitrar datorit numeroaselor anastomoze; s-a
demonstrat c celulele tumorale ce invadeaz limfaticele intr i n circulaia sangvin
i invers.
Metastazarea limfatic:
Metastazarea n ggl. limfatici urmeaz dispoziia anatomic a staiilor ganglionare,
n sensul drenrii limfei. Considerai iniial ca o barier mecanic i imun eficient n
calea diseminarii tumorale, s-a evideniat posibilitatea colonizarii maligne a ggl. cu
apariia metastazelor ggl. i cu trecerea ulterioar a celulelor tumorale din ggl. n
circulaia sangvin. Celulele tumorale pot determina la nivelul ggl. trei tipuri de
influene: colonizare tumoral, stimulare reactiv sau nici un efect. Stimularea reactiv
include:
1.histiocitoza sinusal (hiperplazia histiocitar) prognostic favorabil;
2.predominena limfocitar paracortical prognostic favorabil;
3. hiperplazia centrilor germinativi prognostic favorabil;
4. depleie limfocitar prognostic rezervat.
Intensitatea interesrii ggl. regionali, apreciat prin numarul de ggl. invadai sau
prin mrimea suprafeei ganglionare inlocuit de esutul tumoral (parial, total, invazie
extracapsular clinic corespunde fixrii ggl.), este corelat cu volumul tumoral total
38
4.
INSTABILITATEA
GENETIC.
HETEROGENITATEA TUMORAL
PROGRESIA
SI
39
5. MARKERII
TUMORAL
BIOLOGICI
CORELAI
CU
AGRESIVITATEA
40
41
C4
MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MALIGNE I A LEZIUNILOR
PRENEOPLAZICE
Criteriile histologice de malignitate constituie principalele elemente de
prognostic i decizie pe care se bazeaz conduita terapeutic oncologic.
Rolul morfopatologului const n:
o precizarea tipului histologic;
o identificarea modificrilor induse de chimio- sau radioterapie;
o aprecierea calitaii actului chirurgical prin verificarea marginilor de rezecie,
a numrului de ganglioni extirpai.
D.p.d.v. macroscopic, tumorile maligne prezint 3 tipuri principale de cretere:
o exofitic sau burjonant este asociat tumorilor bine vascularizate care se
dezvolt n caviti (laringe, col uterin) sau n organe lipsite de structur
dens (plmn); datorit vascularizaiei bogate rspund n general favorabil
la radioterapie sau citostatice;
o infiltrativ sau schiros se dezvolt n organe cu parenchim redus (pereii
organelor cavitare-stomac, intestin, esofag), n glanda mamar sau n organe
cu mas tisular dens i compact (esut muscular, conjunctiv
retroperitoneal); sunt forme agresive i microscopic se extind la distane
mari fa de tumora primar; rspunsul la iradiere sau chimioterapie este
modest, iar chirurgia de exerez este frecvent mutilant n ncercarea de a
ndeprta esutul tumoral n totalitate;
o exulcerat formele exulcerate sunt apanajul tumorilor voluminoase, apariia
lor fiind expresia unei vascularizaii deficitare; coexist frecvent cu tipurile
infiltrativ i vegetant.
Denumire
1. cutanat
2. pavimentos
-carcinom bazocelular
-carcinom pavimentos
difereniere spinocelular
3. tranziional
-carcinom tranziional
4. glandular sau cilindro- -adenocarcinom
cubic
Localizare
-piele
cu -piele, ci aero-digestive
superioare,
epiteliu bronic, canal anal,
rinofaringe
-ci urinare
-tub digestiv, glande salivare,
uter, ovar, gland mamar
Clasificare:
limfoame maligne Hodgkin i non-Hodgkin;
hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrm,
boala lanurilor grele;
leucemii limfocitare i nelimfocitare, acute i cronice.
tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil.
43
44
45
3. MARKERII TUMORALI
Markerii tumorali sunt substane care pot fi masurate cantitativ prin metode
biochimice sau imunohistochimice n lichide biologice, respectiv esuturi i a cror
apariie i acumulare este asociat cu prezena i dezvoltarea tumorilor maligne. MT se
clasific n doua categorii:
produi direci ai celulelor tumorale;
MT reactivi, sintetizai de organism ca rezultat al prezenei neoplaziei.
46
47
49
50
C5
SINDROAME PARANEOPLAZICE
Sindroamele paraneoplazice (SP) reprezinta un grup heterogen de semne i
simptome clinice asociate neoplaziilor fr legatur direct cu manifestarile locale ale
tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor.
Evoluia SP este paralel cu cea a neoplaziei, iar tratamentul neoplaziei determin
dispariia sindromului paraneoplazic. Ca urmare, SP pot fi utilizate ca markeri tumorali
n monitorizarea rspunsului la tratament i n detectarea recidivelor. Pot reprezenta
primul semn al bolii, iar identificarea lor este critic pentru diagnosticul precoce al
cancerului. n anumite cazuri boala nu este tratabil, dar simptomele i complicaiile
sindroamelor paraneoplazice trebuie tratate.
Etiologia i patogeneza sindromelor paraneoplazice:
Sindroamele paraneoplazice apar prin urmtoarele mecanisme:
1. Secreie de proteine active biologic sau polipeptide, precursori hormonali, factori de
cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP), imunoglobuline i
enzime (FAL) produse i eliberate de tumor.
2. Fenomene autoimune prin producie de anticorpi cu reactivitate incruciat sau
producie de complexe imune i supresie imun.
3. Producie de receptori ectopici sau blocajul hormonilor normali prin producie de
hormoni biologic inactivi.
4. Realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere
anatomice, permind reacii antigenice neadecvate.
5. Mecanisme necunoscute.
1. Sindroame paraneoplazice endocrine i metabolice
-corespund unui ansamblu de manifestri clinice i biologice legate de prezena unei
secreii hormonale ectopice de ctre un esut neoplazic derivat dintr-un esut fr
prezena normal a unei asemenea secreii
51
Secreie hormonal
ADH
ACTH
Peptide insulin-like
HCG
Prolactina
Neoplazii
SCLC
SCLC
Tumori mezenchimatoase
Cancere bronho-pulmonare
Cancere bronho-pulmonare
Carcinom renal
52
53
Neoplazii asociate/Comentarii
-evoluie rapid spre demen; CBP
-CBP
-CBP, limfoame
-CBP
-CBP, stomac, ovar
-scaderea forei musculare care intereseaza n
special centura pelvina i coapsele, uscciunea
gurii, tulburri de deglutiie, parestezii
periferice; CBP, stomac, ovar
-timoame, limfoame, sn
Neoplazii
asociate
-gastric
-limfoame,
cancere gastro-
Comentarii
-hiperpigmentare cutanat (gri murdar)
sub forma unor pete confluente n
placarde rugoase, ce apar progresiv i
simetric pe axile, pliuri de flexie, gt,
ombilic, an submamar
-debut rapid al unui numr mare de
veruci seboreice
54
Sindromul Sweet
intestinale
-hemopatii
maligne
-pancreas
Sindromul Basex
(acrokeratoza paraneoplazic)
-pulmon
(carcinom
epidermoid)
Neoplazii asociate/Comentarii
-limfoproliferri B; hemoliz, n principal cu sediu
splenic, determin o anemie periferic cronic cu
reticulocitoz i splenomegalie; spre deosebire de AHAI
idiopatice, cele paraneoplazice nu rspund dect rar la
corticosteroizi, iar tratamentul este reprezentat de cel al
neoplaziei
55
3. Anomalii ale
trombocitelor/hemostazei:
-Trombocitoz
-CID
56
C6
DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE, BILANUL PRETERAPEUTIC
I STADIALIZAREA CANCERULUI
DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE
-principalul deziderat este detectarea neoplaziei n stadiile precoce, n care vindecarea
este posibil
-n momentul diagnosticului 1/3 din pacieni prezint tumori localizate, 1/3 prezint
afectare ganglionar regional, iar o 1/3 prezint metastaze
Principii de diagnostic n cancer
1. Certitudinea diagnosticului de cancer:
-diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice i datele clinice, este
susinut de mijloacele de investigaie imagistice i biologice, dar este stabilit cu
certitudine numai de examenul histopatologic
-nu se va ncepe un tratament specific neoplaziei fr un diagnostic de certitudine
-excepii de la aceast regul o constituie localizrile dificil de abordat bioptic sau
stadiile avansate ce impun nceperea unui tratament
-n aceste cazuri se impune practicarea minim a unui examen citologic prin puncie
aspirativ cu ac subire
2. Precocitatea diagnosticului de cancer:
-diagnosticul precoce semnific stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer n
stadiile curabile ale acestuia
-majoritatea neoplaziilor prezint n cursul evoluiei o faz localizat, suficient de
lung pentru a permite un diagnostic i un tratament precoce, cu obinerea de rezultate
mai bune
-astfel, ansele de vindecare ntr-un cancer de col uterin tratat n stadiul I sunt de 8090%, n timp ce n stadiul IVA (extensie la vezic i rect), supravieuirea este de 1015% la 5 ani
-precocitatea diagnosticului este factorul principal ce condiioneaz rezultatele
terapeutice i ansele de vindecare
58
59
Angiografia
Echografia
CT
RMN
Scintigrafia
Utilizare n oncologie
Torace (leziuni pulmonare/mediastinale).
Abdomen (suspiciune de ileus/perforaie).
Oase (primul examen n caz de leziuni suspecte).
Sn (screening, diagnostic).
Diagnostic: angioame, angiosarcoame, neo-vascularizaie tumoral.
Preoperator: variabilitatea vascularizaiei anatomice, infiltrarea
neoplazic a vaselor mari.
Diagnostic diferenial ntre chisturi i tumori solide.
Ghidarea biopsiilor cu ac fin.
Stadializare bun pentru invazia mural i adenopatii n
endosonografie.
Diagnostic i stadializare.
Ghidarea biopsiilor cu ac fin.
Diagnostic i stadializare, n special localizari SNC, sistem musculoscheletic i pelvis.
Avantaje: imagini multiplanare.
Limitri: vizualizarea slaba a ganglionilor, nu prezinta avantaje fa
de CT la torace i mediastin.
Diagnostic, stadializare, monitorizare n tumorile i metastazele
osoase (Tc99) i cancerul tiroidian (I131).
3. Diagnosticul de laborator
60
BILANUL PRETERAPEUTIC
-dup stabilirea diagnosticului de malignitate este necesar efectuarea de investigaii
specifice fiecrei localizari tumorale pentru stabilirea extensiei reale a leziunilor,
aprecierea agresivitii bolii i a reactivitii pacientului
1. Determinarea extensiei reale a bolii
-natura investigaiilor depinde de extindere i istoria natural a localizrii respective
-investigarea corect presupune efectuarea unui minim de examinri obligatorii care pe
lng stabilirea extensiei locale a tumorii primare urmresc stabilirea prezenei sau
absenei determinrilor secundare
-minimum necesar de investigaii este stipulat n normele internaionale de clasificare
i standardizare pentru fiecare localizare
2. Diagnosticul de evolutivitate i aprecierea agresivitii bolii
-potenialul biologic evolutiv al unei tumori se manifest prin ritmul de cretere
tumoral
-stabilirea unui diagnostic de evolutivitate se poate formula pe baza urmtoarelor date:
o anamnestice: furnizeaz date asupra creterii n dimensiuni a unei tumori
palpabile;
o clinice: prezena semnelor inflamatorii nespecifice (edem, eritem);
o obiective: msuratori directe sau imagistice ale creterii tumorale la diferite
intervale;
o de laborator: valorile iniiale i evoluia lor pentru markerii biologici specifici.
3. Reactivitatea bolnavului
-efectele bolii asupra organismului, n afara semnelor specifice bolii, se manifest prin
scderea capacitii de efort, a curbei ponderale, iar evaluarea lor se face prin
aprecierea statusului de performana
-dup cum pacientul este capabil s se ngrijeasc singur, s efectueze o anumit
activitate zilnic, s lucreze i dup ct de intense sunt manifeste semnele bolii, se
acord un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4, pe scala Karnofsky, respectiv Zubrod
(WHO)/OMS/ECOG:
Indicele de performan apreciat dupa scala Zubrod:
0 activitate normal;
1 simptome uoare; activitate fizic restricionat (capabil s traiasc cu semne
tolerabile de boal);
2 st <50% din timp n pat;
61
62
pentru a putea evalua cea mai mare categorie de pN. Evaluarea patologic a
metastazelor la distan (pM) impune examinri histopatologice.
3. Dup stabilirea categoriilor de T, N si M sau/i pT, pN si pM, acestea trebuie
grupate pe stadii. Odat stabilit clasificarea TNM i gruparea pe stadii, aceasta nu mai
poate fi schimbat. Stadiul clinic (cTNM) furnizeaz informaii privind selectarea
tratamentului optim, iar stadiul patologic (pTNM) ofer informaii prognostice.
4. Daca exist dubii n privina corectitudinii categoriilor de T, N sau M, va fi selectat
cea mai mic categorie (mai puin avansat).
5. n cazul tumorilor multiple, simultane, situate n acelai organ, va fi clasificat
tumora cu cea mai nalt categorie de T, iar numrul tumorilor va fi indicat n
paranteze, d.e. T2 (5). n cazul cancerelor simultane situate n organe pereche, fiecare
tumora trebuie clasificat independent.
2. Clasificarea clinic TNM
T: tumor primar:
Tx: tumora primara nu poate fi evaluat;
To: fr evidena de tumor primar;
Tis: carcinom in situ;
T1, T2, T3, T4: creterea n dimensiuni i/sau a extensiei locale a tumorii primare.
N: ganglionii limfatici regionali:
Nx: ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai;
No: fr adenopatie regional;
N1, N2, N3: extinderea afectrii ganglionilor limfatici regionali;
Extensia direct a tumorii primare la nivelul ganglionilor limfatici regionali este
clasificat n TNM n categoria N. Metastazele la nivelul ganglionilor limfatici, alii
dect cei regionali, sunt clasificate n TNM n categoria M.
M: metastazele la distan:
Mx: metastazele la distan nu pot fi evaluate;
Mo: fr metastaze la distan;
M1: metastaze la distan.
Carcinomul in situ este clasificat ca stadiu 0, iar cazurile cu metastaze la distan ca
stadii IV.
G: gradul de difereniere histopatologic (gradding-ul histologic):
Gx: gradul de difereniere nu poate fi evaluat;
G1: bine difereniat;
G2: moderat difereniat;
G3: slab difereniat;
G4: nedifereniat.
63
-depistarea cancerului se refer la procesul prin care un numr mare de indivizi dintr-o
populaie sunt supui unuia sau mai multor teste destinate s descopere cancerele
oculte
-depistarea reprezint descoperirea unei boli existente anatomo-patologic la un pacient
care nu prezint semnele clinice de boal
-termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce i implic
testarea populaiei asimptomatice n vederea descoperirii bolii n stadiul preclinic
-diagnosticul precoce semnific descoperirea ntr-un stadiu incipient a bolii existente
n faza simptomatic, simptomele alertnd pacientul care se prezint la medic
-obiectivul major al programelor de screening este reducerea mortalitii i morbiditii
-pentru a fi adecvate unui program de screening, neoplasmele trebuie s ndeplineasc
urmtoarele condiii:
o inciden crescut ;
o mortalitate i morbiditate crescute;
o prevalena crescut a formelor cu evoluie lung preclinic;
o evoluie preclinic detectabil, faza preclinic nemetastatic lung;
o detectarea preclinic a cancerului s permit ameliorarea rezultatelor;
o testul de screening s aib specificitate i sensibilitate nalt, cost sczut,
dezavantaje i disconfort minime.
Cancer
Mamar
Col uterin
Colo-rect
Prostata
Test de screening
1. Mamografie.
2. Examinarea clinic a snilor.
3. Autoexaminarea snilor.
n absena factorilor de risc, screeningul const n: autoexaminare
lunar la femeile peste 20 ani, examinare clinic la fiecare 3 ani la
femeile ntre 20-40 ani i anual dup 40 ani, mamografie la fiecare
1-2 ani ntre 40-49 ani i anual dup 50 ani.
n prezena factorilor de risc, screeningul const n: autoexaminare
lunar, examinare clinic la 6 luni i mamografie anual.
Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau).
Se recomand test cito-vaginal anual la toate femeile peste vrsta de
18 ani, active sexual. Dac 3 teste consecutive Pap au fost normale,
examinrile se pot face ulterior la intervale mai mari (2-3 ani).
1. Testul pentru hemoragii oculte n scaun.
2. Sigmoidoscopia.
3. Colonoscopia.
n absena factorilor de risc, screeningul const n: tueu rectal
anual de la vrsta de 40 ani, de la 50 ani se face anual i test pentru
hemoragii oculte n scaun i sigmoidoscopie la fiecare 3-5 ani.
1. Tueu rectal.
2. Antigenul specific prostatic (PSA).
3. Ultrasonografia rectal.
Depistarea precoce ncepe de la 50 ani.
64
FACTORII DE PROGNOSTIC
-un factor prognostic este definit ca aceea variabil clinic, biologic sau terapeutic
existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniial, care este asociat cu o
influena semnificativ statistic asupra supravieuirii generale sau a supravieurii fr
semne clinice de boal
Rolul factorilor de prognostic
1. stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor, de predicie a rspunsului la
tratament;
2. identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular, care s beneficieze
de o anumit terapie (individualizarea tratamentului);
3. diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamente oncologice minime la
pacienii cu prognostic favorabil;
Clasificarea factorilor prognostici
1. factori legai de boal (de tumor malign);
2. factori legai de pacient;
3. factori iatrogeni (legai de terapie i personalul medical) ;
4. factori legai de posibilitatea de urmrire dup tratament.
1. Factorii legai de neoplazie
1.1. Factorii histologici:
a). tipul histologic:
-reprezint unul din factorii prognostici cei mai importani pentru numeroase
neoplazii, independent de stadiul clinic i localizare;
b). gradul de difereniere histologic:
-este un factor de prognostic independent i un element de decizie terapeutic
-G1 este asociat cu un prognostic favorabil, iar G4 cu un prognostic nefavorabil
c). gradul de invazie:
-infiltrarea neoplazic n esuturile subiacente, invazia vascular influeneaz
semnificativ prognosticul
-invazia vaselor sangvine este un semn de mare probabilitate pentru diseminare
hematogen i implicit de prognostic nefavorabil
-invazia vaselor limfatice se asociaz cu un risc crescut de recidive locale i la distan.
1.2. Factorii clinici:
-extensia bolii este unul din cei mai importani factori de prognostic
-stabilirea extensiei bolii n cadrul bilanului preterapeutic se face utiliznd clasificarea
TNM
a). extensia loco-regional:
-dimensiunea tumorii (msurat n diametrul su maxim) are o valoare prognostic
semnificativ
65
-cu ct dimensiunile tumorii primare sunt mai mari, prognosticul este mai rezervat,
indiferent de localizare sau tipul histologic
-creterea volumului tumoral este corelat i cu alte elemente nefavorabile de
prognostic, cum sunt incidena crescut a invaziei ganglionare regionale, riscul crescut
de recidive locale sau metastaze la distan
-dimensiunile tumorii nu sunt un criteriu absolut pentru prognostic, deoarece multe
tumori de dimensiuni mici pot avea o evoluie extrem de agresiv
b). extensia ganglionar:
-invazia ganglionilor regionali are semnificaie prognostic nefavorabil, indiferent de
localizarea tumorii primare i corespunde unui risc crescut, att pentru recidive locoregionale, ct i pentru metastaze la distan
-severitatea prognosticului este corelat cu numrul de ganglioni invadai i localizarea
lor topografic mai mult sau mai puin distal de tumora primar
c). diseminarea la distan:
-descoperirea metastazelor n momentul bilanului preterapeutic (30% din cazuri)
reprezint un factor de prognostic nefavorabil, care anuleaz semnificaia altor factori
prognostici
-anumite cancere (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cancere testiculare) pot fi
vindecate i n stadii metastatice
-metastazele cu localizri diferite au semnificaie prognostic diferit (d.e. n cancerul
mamar, metastazele cutanate i osoase sunt hormonoresponsive i prezint un
prognostic mai bun faa de metastazele viscerale-pulmon, ficat, creier)
1.3. Factorii biologici:
-nivelurile crescute ale markerilor tumorali semnific caracterul agresiv al bolii
-principalii markeri tumorali cu valoare prognostic sunt:
a). imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu;
b). LDH, AFP si HCG n cancerele testiculare non-seminomatoase;
c). antigenul specific prostatic (PSA) n cancerele prostatei;
d). catepsina D n cancerele mamare;
e). dozarea receptorilor estrogenici i progesteronici la pacientele cu cancer mamar;
f). procentul de celule n faza S (numrul de celule care se divid activ);
g). anomalii ale proto-oncogenelor: amplificarea c-erb2 este un factor de prognostic
nefavorabil la pacientele cu cancer mamar.
1.4. Factorii terapeutici:
a). evoluia preterapeutic:
-neoplazia n stadiu localizat, fr prezena adenopatiilor ganglionare regionale, cu
evoluie de durat, sugereaz o evoluie ulterioar favorabil
-din contr, o tumor cu debut clinic recent, cu cretere rapid n dimensiuni, cu
prezena eventual a metastazelor are prognostic nefavorabil
b). tratamentul iniial:
-corectitudinea primei secvene terapeutice are o mare importan n stabilirea
evoluiei ulterioare a pacienilor
c). tratamentele anterioare:
-terapia unei recidive tumorale determin rezultate inferioare celor obinute dup
tratamentul iniial al tumorii primare
d). stadiul patologic:
66
67
C7
TRATAMENTUL CANCERULUI
Principii generale ale deciziei terapeutice n cancer
-orice decizie terapeutic n cancer este precedat de o etap de bilan global, care
urmrete s ntruneasc elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor
furnizate de examenele clinice, biologice i imagistice
-elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate n definirea factorilor
prognostici caracteristici fiecrui pacient:
o tumora malign (stadiul, tipul histopatologic, markerii de agresivitate);
o pacientul (sex, vrst, statusul biologic, boli asociate);
o actul medical (momentul diagnosticului, metodele terapeutice efectuate, gradul
de dotare i experiena oncologic a terapeuilor).
-cunoaterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice
difereniate, n funcie de grupa de risc
-ca regul general n oncologie, prima secven terapeutic prezint o valoare
prognostic important sub aspectul corectitudinii indicaiei i a calitii aplicrii
-orice eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvene terapeutice influeneaz
negativ rezultatul final
-pentru tumorile localizate, fr semne de diseminare la distan se impune aprecierea
markerilor de agresivitate (histopatologici i tumorali) cu valoare predictiv asupra
potenialului metastatic
-atunci cnd potenialul metastatic este sczut (tumori cu evoluie lent, bine
difereniate), tratamentele locale (chirurgia i radioterapia) sunt susceptibile de a
determina singure vindecarea
-un potenial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice (chimiohormono, imunoterapia)
-decizia terapeutic trebuie s ina cont i de efectele secundare asociate n funcie de
starea general i potenialul biologic al pacientului
68
Neoplazie asociat
Testicul
Colon
Colon
Sn
Ovar
Chirurgie profilactic
Orhiopexie
Colectomie
Colectomie
Mastectomie
Ooforectomie
69
70
71
73
74
a). Doza total exprimat n Gray (Gy): cantitatea de energie absorbit de mediul
iradiant;
b). Etalarea, care reprezint durata total a radioterapiei, exprimat n zilele de la
debutul pn la sfritul radioterapiei. Etalarea joac un rol esenial n tolerana
imediat a radioterapiei: la doze egale, reaciile acute la radioterapie vor fi cu att mai
reduse cu ct etalarea este mai lung. Etalarea clasic a unui tratament radioterapic
const n administrarea unei doze totale de 40 Gy/4-5 sptamni (5 edine de cte 2
Gy/sptamna). Fracionarea n mai multe sedine permite o reparare parial a
leziunilor subletale produse de fiecare expunere. Aceasta antreneaz o protecie a
celulelor sntoase, ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorit
mecanismelor eficace de reparare.
2. Gradul de oxigenare al esuturilor:
Celulele n hipoxie sau anoxie sunt mai puin radiosensibile. Oxigenul prezent n
celule n momentul iradierii crete efectul acesteia, combinndu-se cu radicalii liberi i
formnd molecule hiperoxigenate. n tumori exist o oxigenare neomogen datorit
anarhiei vasculare. Oxigenarea unei celule este invers proporional cu distana ce o
separa de capilarul su nutritiv. Procentajul celulelor hipoxice n ansamblul tumoral
variaz ntre 1-50%, n funcie mai ales de volumul tumoral. Hipoxia constituie un
factor important de radiorezisten, iar etalarea dozei favorizeaz reoxigenarea
celulelor hipoxice prin migrarea acestora n zonele bine oxigenate.
3. Calitatea radiaiilor ionizante:
Puterea de ionizare este mai mic pentru radiaiile electromagnetice (fotoni, gamma) i
mai mare pentru cele corpusculare (neutroni, alfa).
4. Ciclul celular:
Radiosensibilitatea unei celule este maxim n faza G2 (premitotic), minim n faza S
(de replicare a DNA) i intermediar n faza G1 (postmitotic).
5. Debitul dozei:
Reprezint doza administrat pe unitatea de timp i este exprimat n cGy/min. n
radioterapia extern, debitul dozei este ridicat (75-120 cGy/min.). Iradierea cu debit
sczut (0,5-5 cGy/min.) este utilizat n curieterapie.
6. Temperatura:
O cretere a temperaturii inhib fenomenul de reparare a leziunilor subletale i crete
sensibilitatea celulelor anoxice. Asocierea hipertermiei localizate de 42-43C unei
radioterapii concomitente externe sau interstiiale este n curs de experimentare pentru
tumorile superficiale.
7. Radiosensibilitatea si radiocurabilitatea:
Radiosensibilitatea semnific sensibilitatea nativ a celulelor la radioterapie (d.e.
limfoame, cancerele colului uterin). Radiocurabilitatea presupune aplicarea unor doze
curative de radioterapie fr a determina leziuni importante ale esuturilor normale i
depinde de volumul tumoral (cu ct volumul este mai mare sunt necesare doze mai
mari), caracterul macroscopic al tumorii (tumorile vegetante sunt mai radiosensibile
fa de cele infiltrative), tipul histologic. Tumorile considerate clasic radiorezistente
sunt: sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanoamele, etc.
Efectele secundare ale radiaiilor
75
76
-survin la minim 4-6 luni pna la 12-18 luni de la terminarea radioterapiei, sunt mult
mai grave i depind de fracionarea dozei, volumul iradiat i organul iradiat
-se instaleaz ca urmare a reaciilor subacute, specifice fiecrui organ sau esut i care
culmineaz cu variate grade de necroz, fibroz, ulceraie, fistule, insuficiene de organ
(fibroze pulmonare, mielite radice, nefrite radice, aplazie medular, etc.)
-mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificri sunt alterrile induse n
stroma vasculo-conjunctiv, cu perturbri trofice, precum i depleia celulelor
parenchimatoase i nlocuirea lor cu esut conjunctiv
-tratamentele complicaiilor tardive postradice sunt puin eficace
-ex.: creier-necroz, cristalin-cataract, retin-retinopatie, glanda salivara-xerostomie,
inim-pericardit, ficat-hepatit, etc.
-o categorie particular de efecte sunt cele mutagene sau cancerigene i radioterapia
este implicat n geneza unor cancere secundare ce survin dup ani de la iradiere (d.e.
leucemii acute, limfoame)
Indicaiile generale ale radioterapiei
1. Radioterapia curativ
-urmarete vindecarea pacientului prin eradicarea definitiv a tumorii maligne
-poate fi: exclusiv, citoreductiv, complementar chirurgiei i preventiv
(profilactic)
-radioterapia citoreductiv poate converti la operabilitate tumori iniial fr indicaie
chirurgical: cancere de sn, col uterin, rect
-radioterapia profilactic are scopul de a impiedica o recidiva local sau apariia
metastazelor prin distrugerea focarelor microtumorale (d.e. radioterapia encefalului n
leucemiile acute limfoblastice i cancerele pulmonare microcelulare, radioterapia
postoperatorie dup exereza tumorii primitive i/sau disecie ganglionar pozitiv n
cancerele mamare)
2. Radioterapia paleativ:
-are ca scop ameliorarea ameliorarea unor simptome i imbuntirea calitii vieii i
poate fi:
(a). antalgic: n metastazele osoase;
(b). decompresiv:n metastaze cerebrale sau medulare;
(c). citoreductiv i de confort la pacienii vrstnici (blocuri ganglionare compresive);
(d). hemostatic: n hematuriile sau metroragiile dificil de controlat.
Locul radioterapiei n strategia terapeutic
1. Radioterapia i chirurgia
-rspunsul la radioterapie este favorabil n periferia tumorii i de obicei limitat n
centrul tumorii, unde exist un numr mare de celule aflate n condiii hipoxice
77
78
C8
PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI N CANCER
n neoplazii exist dou mari categorii de tratamente:
loco-regionale chirurgia i radioterapia;
sistemice chimioterapia, hormonoterapia, tratamentele biologice cu
modificatori biologici ai rspunsului imun i terapia genic.
Scopul principal al tratamentelor cu ageni chimioterapici este prevenirea
multiplicrii, invadrii i metastazrii celulelor maligne. Majoritatea citostaticelor
actuale i exercit efectele asupra multiplicrii celulare i a creterii tumorale.
Deoarece multiplicarea celular este o caracteristic a celulelor normale i maligne,
citostaticele exercit efecte toxice asupra tuturor celulelor cu o rat rapid de
multiplicare precum mduva osoas, celule germinale sau celulele mucoaselor.
1. CINETICA CELULAR
CITOSTATICELOR
SPECIFICITATEA
DE
CICLU
-pentru a distruge mai multe celule este necesar o expunere prelungit sau doze
repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui numr mai mare de celule n fazele
sensibile ale ciclului celular
1.2. Citostatice cu aciune ciclo-dependent
-citostaticele ciclo-dependente, eficace n ciclul celular, dar care nu sunt dependente de
o anumit faz a ciclului celular se numesc ciclo-dependente fazo-nespecifice
-acest grup cuprinde majoritatea agenilor alkilani, antibioticele antitumorale i
citostatice diverse
-unele citostatice din aceast categorie nu sunt n ntregime fazo-nespecifice i prezint
activitate mai crescut ntr-o faz sau alta a ciclului celular
1.3. Citostatice ciclo-nespecifice
-citostaticele ciclo-nespecifice par s fie mai eficace cnd celulele maligne sunt n
ciclu sau n afara lui (Go)
-n acest caz, citostaticele din aceast grup au o aciune similar cu cea a radiaiilor
ionizante, ambele modaliti fiind eficace independent de prezena sau nu a celulelor n
ciclul de diviziune
-citostaticele care fac parte din aceasta categorie sunt Mecloretamina (nitrogen mustar)
i Nitrozureele
2. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR
-Citostaticele se clasific pe baza mecanismelor de aciune i originii lor biochimice
n:
2.1. Ageni alkilani
-sunt substane ce conin grupe alkil care sunt capabile s formeze legturi covalente
cu DNA celular
-agenii alkilani sunt chimioterapice specifice de ciclul celular, acionnd n toate
fazele acestuia
-agenii alkilani determin o toxicitate preponderent hematogen ce poate fi
combatut cu ajutorul factorilor de cretere hematopoetici (G-CSF, GM-CSF)
-determin sterilitate mai accentuat la sexul masculin i sunt potenial carcinogeni
Ex.: Ciclofosfamida, Clorambucil, Melfalan.
2.2. Ageni antimicrotubuli
-sunt un grup de citostatice cu aciune pe microtubulii fusului mitotic de diviziune,
determinnd o alterare a functionalitii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei
ce determin moartea celular
-se clasific n:
(a). Alcaloizi de Vinca, derivai din planta Vinca Rosea: Vincristina, Vinblastina;
80
81
unor opaciti liniare sau nodulare care pot conflua; n cazuri grave poate apare fibroza
pulmonar progresiv pna la forma letal.
2.6. Ageni antitumorali diveri
(a).Retinoizii: acidul retinoic este unul din principalii compui endogeni care
controleaz proliferarea i diferenierea celular. Prin inducerea diferenierii determin
scderea capacitii de proliferare celular.
(b).Ageni anti-angiogenezici: inhib creterea tumoral, inhibnd angiogeneza prin
inhibarea proliferrii celulelor endoteliale.
(c).Inhibitori ai metaloproteinazelor matricei (MMP): MMP sunt enzime capabile
de a distruge matricea extracelular i membrana bazal; au rol important n
remodelarea esutului normal dar intervin i n invazia celulelor neoplazice n
esuturile adiacente prin dizolvarea matricei esutului sntos, precum i n
promovarea angiogenezei i progresiei.
(d).Anticorpi monoclonali: Herceptin (HER2/neu) utilizat la pacientele cu neoplasm
mamar care supraexprim HER2/neu; Rituximab este utilizat n tratamentul LMNH cu
celule B i este direcionat mpotriva antigenului CD20 de pe suprafaa celulelor B
maligne sau normale.
(e).Inhibitori de telomeraze: capetele cromozomilor sau telomerele se scurteaz cu
fiecare diziviune celular n toate celulele somatice i posibil n unele celule stem, dar
nu i n celulele germinale; acest fapt se datoreaz exprimrii de ctre celulele
germinale a telomerazei, enzim specializat n adiia de secvene nalt repetitive la
capetele cromozomilor; date recente sugereaz c imortalizarea celulelor somatice
implic reactivarea telomerazei; inhibitorii de telomeraza acioneaz selectiv asupra
celulelor int tumorale inducndu-le senescena sau apoptoza.
3. PRINCIPII GENERALE ALE ASOCIERII CHIMIOTERAPICELOR
-polichimioterapia trebuie s ndeplineasc 3 obiective importante ce nu pot fi obinute
prin monochimioterapie:
a). s determine un efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minim pentru gazd, pentru
fiecare citostatic din asociere;
b). s acopere un numr mai mare de linii celulare chimiorezistente dintr-o populaie
tumoral heterogen;
c). s previn/ntrzie apariia unor noi linii celulare rezistente la tratament;
-alegerea unei scheme de CHT este condus de urmtoarele principii:
a). fiecare citostatic utilizat n combinaie trebuie s aib singur eficien maxim
demonstrat asupra tipului respectiv de tumor; ntre doi ageni este preferat cel care
produce remisiune complet, fa de cel care produce remisiune parial;
b). daca pot fi utilizate mai multe citostatice ale aceleai clase, care prezint aceeai
eficien, selectarea unui singur agent trebuie fcut pe baza toxicitii, astfel nct
aceasta s nu se suprapun pe toxicitatea celorlalte citostatice utilizate n combinaie;
dei acest criteriu de selectare largete sfera reaciilor adverse, minimalizeaz riscul
reaciilor severe/letale, determinat de cumularea efectelor adverse la nivelul aceluiai
organ/sistem i permite ca intensitatea dozei utilizate s fie maxim;
82
83
84
85
86
87
-expresia cea mai mare a P-170 apare n tumorile esuturilor care exprim n mod
normal aceast protein, iar lipsa de rspuns la tratament al aceastor tumori este o
form de rezisten intrinsec, de novo
-expresia genei MDR1 reprezint unul din cele mai importante mecanisme ale
rezistenei dobndite la citostatice
-citostaticele n relaie cu rezistena mediat de MDR1 includ: antraciclinele,
epipodofilotoxinele i agenii antimicrotubuli
-gena MDR poate fi activat i prin carcinogenez; progresia tumoral i instabilitatea
genetic conduce la instalarea fenotipului MDR, chiar n absena unui tratament
citostatic
-expresia crescut a P-170 apare n recidive tumorale i recderi i n general se
asociaz cu un prognostic prost i un rspuns deficitar la tratament
7.2. Mecanisme legate de topoizomeraza II
-topoizomeraza este o enzim esenial pentru replicarea, recombinarea i transcripia
DNA
-catalizeaz apariia tranzitorie de rupturi DNA i stimuleaz apoi refacerea lanurilor
DNA
-citostaticele specifice(antraciclinele, epipodofilotoxinele) stabilizeaz complexele
DNA-topoizomeraza, mpiedicnd refacerea lanurilor DNA cu apariia rupturilor
letale
-rezistena este indus de modificri calitative i cantitative(descreterea nivelelor) ale
enzimei
7.3. Rezistena la apoptoz
-citotoxicitatea se datoreaz n parte, capacitii de a induce apoptoza
-afectarea etapelor apoptozei poate oferi celulelor tumorale rezisten la tratamentul
citostatic
-inactivarea genei supresoare p53 care joac un rol major n inducerea apoptozei
prezint o mare importan
-studiile sugereaz c p53 deficient sau anormal se asociaz cu rezisten tumoral la
tratamentele citotoxice
-atunci cnd celulele tumorale lezate de citostatice nu sufera apoptoza i continu s se
divid, n ciuda defectelor genetice severe, va crete frecvena mutaiilor genice ce vor
conduce la progresie tumoral accelerat
-n momentul n care apoptoza este blocat nici un citostatic sau asociaii citostatice n
orice doz nu pot determina eradicarea complet a celulelor maligne
HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZIC
-reprezint tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de
hormoni sau prin blocarea aciunii lor la nivel celular
-terapia hormonal a cancerelor reprezint un mijloc important i eficace pentru acele
tumori ce provin din esuturi a cror cretere este controlat de hormoni
88
89
90
91
92
93
Bibliografie:
1. De Vita V.T., Hellmann S., Rosenberg S. (ed.) : Cancer principles and practice
of Oncology, 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997.
2. N. GHILEZAN - "Oncologie Generala", Editura Medicala - Bucuresti, 1992.
3. LUCIAN MIRON - Oncologie generala, Editura Egal - Bacau, 2000.
4. Harrison, Principiile Medicinei Interne, Editia a-14-a, Editia a-II-a in limba
romana, vol. I;
5. James f. Holland, Robert C. Bast Jr., Donald L. Morton, Emil Frei III, Donald
W. Kufe, Ralph R. Weichselbaum. Cancer medicine 4 th edition, 1997, Williams
& Wilkins.
94
95