Sunteți pe pagina 1din 95

CAPITOLUL I

1. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI
Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar
numrul de decese prin cancer este de 6 milioane 12%/an. n multe ri numrul de
decese prin cancer poate ajunge la 25% din numrul total de decese. Se estimeaz c
pn n 2020, numrul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creterea
estimat global cu 50% a numrului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane n
2000 la 15 milioane n 2020 se datoreaz n principal mbtrnirii populaiei, dar i
tendinelor curente n ceea ce privete adoptarea unui mod de via nesntos, n
special fumatul i dieta.
Cel puin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la
carcinogeni, cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rmas cea mai important cauz
de deces prin cancer n secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacieni au
decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare).
Jumtate din fumtori decedeaz datorit fumatului, iar 1/4 decedeaz prematur, n
intervalul 35-69 de ani.
Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea i controlul
cancerului, sunt urmtoarele :
promovarea unor programe naionale i construirea unor parteneriate internaionale
pentru controlul cancerului;
detectarea precoce a cancerelor mamare i de col uterin;
reducerea consumului de tutun i promovarea unui mod de via sntos (dieta i
activitatea fizic).
Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factori de
rspndire, condiii, cauze) n populaia uman. Epidemiologia oncologic a furnizat
informaii importante cu privire la cauzele cancerelor n diferite populaii ale lumii,
avnd importana practic pentru profilaxia i tratamentul cancerului. Studiile
epidemiologice observaionale (non randomizate sau non experimentale) se
clasific n :
studii descriptive: evalueaz prevalena factorilor de risc n populaie;
studii analitice: msoar asocierea ntre boal i expunere.
Design-ul acestor studii este observaional , iar participanii sunt expui sau
non expui .
1.1.

EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIV

Studiile descriptive identific caracteristicile personale, localizarea geografic i


perioadele de timp asociate cu un risc crescut sau sczut de cancer. Multe din studiile
descriptive emit ipoteze despre factorii care cauzeaz/previn cancerul, ipoteze care
sunt testate ulterior n studiile epidemiologice clinice si analitice. Studiile descriptive
msoar frecvena bolii n populaie si prevalena expunerii.
Epidemiologia descriptiv utilizeaz urmtorii indicatori : rate de inciden sau
morbiditatea prin cancer, rata mortalitii, prevalena, indicele de gravitate.

a) Incidena
Incidena reprezint numrul cazurilor noi de cancer ce survin ntr-o populaie,
exprimat ca numr de cazuri la 100.000 locuitori, anual (rata de inciden sau
morbiditatea prin cancer). Se numete nivel brut de inciden numrul real de cazuri
observat n fiecare an n populaie. Astfel, numrul absolut de cancere s-a dublat la
nivel mondial n perioada 1970-2000.
b) Mortalitatea
Rata de mortalitate este exprimat ca numr de decese la 100.000 locuitori, pe an.
Figura 1 i 2 arat numrul de cancere invazive si numrul de decese n USA n 1999.
Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecvent cauz de mortalitate prin cancer la
ambele sexe, n timp ce cancerul de prostat la barbai si mamar la femei sunt cele mai
frecvente localizri.

Figura 1. Numrul estimat de cazuri noi de cancer n USA n 1999.


Patru localizri bronho-pulmonar, sn, prostat i colo-rectal constituie 50%
din incidena i mortalitatea prin cancer la ambele sexe, la vrste de 40 de ani. Pna
la vrsta de 19 ani cele mai fatale 4 tipuri de cancere la ambele sexe sunt : leucemia,
tumorile SNC, tumorile osteo-articulare i tumorile sistemului endocrin.

Figura 2. Numrul estimat de decese prin cancer n USA n 1999.


Odat cu descreterea mortalitii prin bolile infecioase (de exemplu tuberculoz),
principalele cauze de deces n rile Europei de Vest sunt reprezentate de bolile
cardiovasculare i de cancer. Creterea constant a numrului de decese prin cancere n
numeroase ri este dependent de o serie de factori demografici (creterea populaiei
vrstnice) i diagnostici (existena facilitilor diagnostice i a procedurilor de
tratament ale cancerului nainte de deces). n rile dezvoltate, mortalitatea prin cancer
este mai mare la sexul masculin comparativ cu sexul feminin. Ratele de mortalitate
mai mari la sexul masculin se datoreaz diferenelor n localizarea anatomic a
neoplaziilor la cele dou sexe : la brbai exist o inciden mai mare a cancerelor cu
curabilitate sczut (plmn, ficat, esofag, stomac, vezic urinar), n timp ce la femei
cancerele cele mai frecvente (gland mamar, endometru, colon) au prognostic mai
bun.
Cancerele invazive sunt diagnosticate la 1 din 2 brbai i 1 din 3 femei
americane. Costul anual al cancerului n USA este de 107 bilioane $, din care 37 de
bilioane reprezint costurile medicale directe, 11 bilioane se cheltuie prin pierderea
productivitii i 59 de bilioane reprezint costurile indirecte de mortalitate.
Ratele de inciden i mortalitate prin cancer s-au modificat substanial n USA:
cea mai mare cretere s-a nregistrat n ratele de mortalitate prin cancer bronhopulmonar la sexul masculin din 1930 pna in 1991 (Figura 3). Aceast cretere a fost
urmat de o scdere a ratelor de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul
masculin ntre 1992-1996. Ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar nu au
crescut marcat la sexul feminin dect dup 1960, la 30 de ani dup cresterea
inregistrat la sexul masculin, datorit adoptrii tardive a fumatului de ctre femei.
Alte dou modificri in ratele de mortalitate prin cancer din 1930 au implicat scderea
ratelor de mortalitate prin cancer gastric la ambele sexe i scderea ratelor de
mortalitate prin cancer de endometru si col uterin la femei. Scderea ratelor de
mortalitate prin cancer gastric este atribuit n principal introducerii refrigerrii, ceea
ce a redus utilizarea alimentelor srate i afumate i a fcut disponibile fructele i
legumele proaspete i ameliorrii condiiilor de via, ceea ce a dus la scderea

incidenei infeciei cronice cu Helicobacter in copilarie. Scderea ratelor de mortalitate


prin cancer de col uterin este atribuit doar parial detectrii precoce prin test PAP,
deoarece scderea ratelor de mortalitate prin corp i col uterin a nceput nainte de
introducerea n 1945 a testului PAP i nainte de utilizarea acestuia ca test de screening
ncepnd cu 1970. Ca urmare este nc neclar contribuia altor factori (nutriie, igien
personal, factori reproductivi.
La sexul masculin, creterea incidenei diagnosticului de cancer de prostat
ntre 1989-1992 reflect introducerea PSA n screening-ul cancerului de prostata n
1980.

Figura 3. Ratele de deces ajustate cu vrsta la sexul masculin n USA ntre 1930-1995. American
Cancer Society, Surveillance Research, 1999. Data Sourc: Vital Statistics of the United States, 1998.

Tendinele temporale in ratele de mortalitate prin cancer pentru toate localizrile


difer substanial la femei fa de brbai (Figura 4). n timp ce ratele de mortalitate
pentru sexul masculin au crescut ntre 1930-1991, din 1960 ratele de mortalitate nu sau modificat pentru sexul feminin datorit faptului c scderea ratelor de mortalitate
prin cancer gastric, endometru, colo-rectal a depit creterea mortalitii prin cancer
bronho-pulmonar la sexul feminin comparativ cu cel masculin.

Figura 4. Ratele de deces prin cancer toate localizrile la ambele sexe ntre 1930-1996. Surs :
Vital Statistics of the United States, 1999.

c) Indicele de gravitate
Reprezint raportul dintre numrul de decese prin cancer i numrul de cazuri noi
de cancer ntr-o perioada de timp (1 an) x 100.
d) Prevalena
Reprezint numrul total de cazuri noi i preexistente de pacieni cu cancer la
100.000 de indivizi. n mod curent prevalena este utilizat pentru a descrie
rspndirea unei boli ntr-o comunitate. Prevalena crete odat cu incidena i cu
durata bolii i descrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare. Prevalena reflect
imperfect populaia diagnosticat cu cancer datorit faptului c nu distinge ntre
pacienii far semne de boal pentru perioade determinate de timp dup tratamentul
oncologic i cei care prezint semne active de boal.
e) Vrsta
O caracteristic fundamental a bolii neoplazice este creterea ratelor de inciden
i mortalitate odat cu vrsta (Figura 5). Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele
de inciden cresc constant de-a lungul vieii. 80% din cancerele invazive apar la ~
20% din populaia USA cu vrste 55 de ani i att incidena ct i mortalitatea ncep
s creasc dup ~ 10 ani, ceea ce concord cu timpul necesar acumulrii de ctre
celule a mutaiilor genetice care stau la baza naturii multistadiale a carcinogenezei
(sunt necesare decade pentru dezvoltarea cancerului dup expunerea la un agent
etiologic).

Figura 5. Ratele de incidena i mortalitate prin cancer (toate localizrile) n USA ntre 1992-1996.
Nu toate cancerele exemplific aceast caracteristic: cancerele testiculare
prezint un vrf de inciden ntre 20-34 ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt
mai frecvente ntre 3-4 ani.
Cancerele sunt mai puin frecvente la copii fa de aduli, dar ntre 1-14 ani,
neoplaziile sunt cauza unui numr mare de decese, ocupnd locul doi ntre cauzele de
mortalitate, dupa accidente.
n general, 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer (excluzndu-le pe
cele cutanate), naintea vrstei de 75 ani n rile dezvoltate.
f) Sexul
Ratele de inciden specifice vrstei sunt mai mari la sexul masculin comparativ cu
sexul feminin, diferene explicabile parial prin nivelul diferit al expunerii la
carcinogeni. Cancerul bronho-pulmonar reprezint cel mai frecvent cancer la sexul
masculin, iar cancerul mamar cel mai frecvent cancer la sexul feminin. Creterea cea
mai semnificativ la sexul feminin a fost nregistrat de ctre cancerul bronhopulmonar: cretere de 73% ntre 1975-1985, fenomen ce poate fi explicat aproape
complet prin adoptarea fumatului de ctre femei.
g) Riscul individual de cancer
Factorii personali care cresc riscul de cancer sunt : susceptibilitatea genetic, stilul
de via (fumatul) si cauzele competitive de deces.
h) Variaii n funcie de statusul socio-economic, grupuri etnice i rasiale
ntre 1990-1996, incidena i mortalitatea pentru toate localizrile neoplazice au
fost mai mari la Afro-Americani comparativ cu alte grupuri etnice i rasiale. O
excepie o constituie incidena cancerului mamar care a fost mai mare la Caucazieni.

Statusul socio-economic sczut limiteaz educaia, reduce accesul la tehnicile de


screening i se asociaz frecvent cu expunerea la tutun i alcool, nutriia deficitar,
inactivitatea fizic, obezitate i ali factori de risc. Diagnosticul de cancer se pune n
stadii mai tardive la persoanele cu status socio-economic sczut ceea ce se asociaz cu
o supravieuire mai mic.
In ceea ce privete diferenele etnice, Hispanicii prezint o inciden i o
mortalitate crescut pentru cancerele de vezic biliar, Japonezii Americani prezint o
inciden crescut a cancerului gastric i hepatic, Chinezii Americani o inciden
crescut a cancerului nazo-faringian, gastric si hepatic. Multe din diferenele etnice
reflect diferene n ceea ce privete fumatul, dieta, expunerea la infecii (HBV, HCV,
papiloma virus tip 16), tratamente medicale.
Diferenele rasiale n ceea ce privete supravieuirea la 5 ani (mai sczut la AfroAmericani comparativ cu Caucazienii) reflect accesul mai sczut la serviciile
medicale, nutriie deficitar, ali factori neidentificai.
i) Variaiile geografice
Incidena geografic a diferitelor localizri poate varia cu un factor de 200 sau 300,
diferenele fiind evidente nu numai intercontinental sau internaional ci i pe teritoriul
unei singure ri. Pentru unele localizri diferenele sunt relativ mici, cum este cazul
cancerului de sn sau a celui de colon, pentru care factorul de variaie nu depete 7,
respectiv 10. Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat
de o enorm variaie a incidenei n ntreaga lume (factor de variaie 300).
1.2.

EPIDEMIOLOGIA ANALITIC

Studiile analitice msoar asocierea dintre o expunere particular i boal, utiliznd


informaii colectate de la indivizii studiai. Termenul de expui include factori
comportamentali (fumat, diet), poluani (azbest), caracteristici personale (obezitate,
tendin la arsuri solare), msurtori antropometrice (indexul de mas corporal), tare
genetice si ali factori biologici care influeneaz neoplazia.
Design-ul cel mai frecvent pentru studiile analitice include studiile de cohort si
studiile caz control. Asocierea ntre expunerea individual i boal este exprimat
prin riscul relativ (RR) n studiile de cohort sau OR (odds ratio) n studiile caz
control.
De exemplu : un studiu de cohort msoar asocierea ntre infecia HPV (papiloma
virus) i cancerul de col uterin prin determinarea incidenei cancerului de col uterin la
un grup de paciente care prezint sau nu prezint infecie cronic HPV. Creterea
incidenei cancerului de col uterin asociat cu infecia HPV poate fi exprimat ca si
RR sau incidena cancerului de col uterin la femeile infectate HPV mprit la
incidena cancerului de col uterin la femeile neinfectate HPV. Asocierea poate fi
deasemenea evaluat n studii caz control prin compararea incidenei infeciei HPV
la pacientele cu cancer de col uterin cu incidena infeciei HPV la pacientele fr
cancer de col uterin (lot control).

a) Studiile de cohort
Studiile epidemiologice ale populaiilor sau cohortelor au contribuit nelegerea
modului n care fumatul, radiaiile i ali factori ocupaionali i de mediu pot crete
riscul de cancer i mai nou modul n care factorii nutriionali i genetici modific
riscul. Cele dou caracteristici ale studiilor de cohort sunt :
participanii sunt selectai datorit unor caracteristici comune care preced
boala studiat i apoi sunt urmrii pentru perioade de timp stabilite (spre
deosebire de studiile caz control) ;
participanii sunt distribuii non randomizat n funcie de statusul de
expunere (spre deosebire de studiile clinice randomizate).
b) Studiile caz control
Subiecii sunt selectai in funcie de : dac au fost (caz) sau nu au fost (control)
diagnosticai cu boala specific studiat. Subiecii sunt investigai in ceea ce privete
expunerile trecute/prezente, iar procentul de cazuri cu o expunere particular este
comparat cu cel al grupului de control pentru a determina dac exist o asociere ntre
expunere i boal. Acest tip de studii prezint eficacitate crescut n studierea unor
cancere rare (de exemplu tumori cerebrale).
Criteriile utilizate pentru stabilirea cauzalitii sunt :
asocierea este puternic (RR);
riscul crete sau scade n funcie de expunere ntr-un mod doz rspuns ;
expunerea (cauza) precede boala ;
din punct de vedere biologic este plauzibil ca expunerea s precead boala ;
asocierea expunere boal este specific ;
studiile multiple efectuate de investigatori diferii, pe populaii diferite, n studii cu
design-uri diferite, arat rezultate consistente i similare.

2. ETIOLOGIA CANCERULUI
Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni: ocupaionali,
diet, expuneri medicale.
2.1. FACTORII EXOGENI
Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n aanumitul stil de via determin ~80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia c
aceeai proporie de cancere ar putea fi prevenite.

2.1.1. AGENII CHIMICI


Tutunul
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer
fumatului i n principal fumatului de igarete. Principalele cancere produse de fumat
aparin epiteliilor expuse, pe primul loc situndu-se cancerul bronho-pulmonar i
cancerele cilor aero-digestive superioare (cavitate bucal, faringe, laringe, esofag).
Riscul relativ (RR) de cancer pentru fumtori comparativ cu nefumtorii este ntre
20 i 30. n rile cu o prevalen crescut a fumatului, aproximativ 90% din cancerele
pulmonare ale ambelor sexe sunt atribuite fumatului. Pentru cancerele vezicii urinare
i de pelvis renal RR este de 5-6, ceea ce semnific c peste 50% din cazuri se
datoreaz fumatului. RR pentru cancerele cavitii bucale, faringe, laringe i esofag
(carcinoame scuamoase) este peste 6 i de aproximativ 3-4 pentru carcinoamele de
pancreas. Aceste valori ale RR sunt mai mari dect cele estimate anterior. Alte
neoplazii asociate cu un RR de 2-3 sunt cancerele gastrice, carcinoamele renale,
cavitate nazal i sinusuri, esofag (adenocarcinom) i leucemie mieloid cronic.
Fumatul pasiv crete riscul de cancer pulmonar cu 20%.
Studiile epidemiologice subliniaz beneficiul enorm al renunrii la fumat, cu
reducerea mortalitii prin cancer. Beneficiul renunrii la fumat este mai mare dac
apare la vrste mai mici. Efectul maxim este obinut prin renunarea la fumat nainte de
vrsta de 35 de ani, dar o reducere semnificativ cu peste 60% a riscului este
deasemenea obinut prin renunarea la fumat chiar dup vrsta de 50 de ani.
Sistarea fumatului determin o descretere semnificativ a riscului i mortalitii
prin cancer pulmonar n comparaie cu cei care continu s fumeze, dar o scdere
semnificativ a riscului apare dup o perioad de 5 ani. Riscul de cancer pulmonar la
fotii fumtori rmne mai mare dect al nefumtorilor pentru o perioad de
aproximativ 25 de ani.
Fumul de igar conine compui care acioneaz ca iniiatori tumorali, promotori
sau cocarcinogeni. Iniiatorii tumorali sunt mutageni i se leag covalent de DNA-ul
celular, efectele sunt ireversibile i pot necesita o singur expunere. Promotorii
stimuleaz proliferarea excesiv a celulelor iniiate, produc efecte reversibile i pot
duce la apariia cancerului dup o expunere prelungit. Cocarcinogenii cresc efectele
carcinogenilor, nu sunt eseniali pentru carcinogenez i prezint efect carcinogenic
minim sau nul. Rezultatele studiilor necropsice arat c mucoasa bronic sufer la
fumtori modificri care preced dezvoltarea carcinoamelor pulmonare, existnd o
relaie doz-efect ntre fumat i aceste modificri.
ntre consumul de igarete i riscul de cancer pulmonar exist o relaie doz-efect:
riscul de cancer se coreleaz cu numrul de igri fumate zilnic, durata n timp i
coninutul n nicotina.
Mortalitatea prin cancer pulmonar n relaie direct cu fumatul este crescut n
prezena urbanizrii i a expunerii concomitente la radiaii (minerii fumtori din
minele de uraniu) sau a expunerii profesionale la azbest;
Ratele de inciden ale cancerului pulmonar au nceput s descreasc lent numai n
rile care au adoptat o politic ferm antifumat (USA), datorit reducerii consumului

de tutun. Creterea spectaculoas a incidenei cancerului pulmonar la sexul feminin


este n relaie direct cu adoptarea obiceiului fumatului.
Alcoolul
Intervine n circa 3% din cancerele umane, aciunea lui fiind mai evident n
asociere cu fumatul, fr a se putea afirma cu certitudine ca este un factor de risc
independent.
Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate, ca i n cazul
fumatului, la nivelul epiteliilor expuse, respectiv cavitate bucal, faringe, esofag.
Aciunea direct, local a alcoolului se datoreaz proprietilor de solvent i
toxicitii asupra sistemelor enzimatice din epitelii. n afara aciunii directe, alcoolul
intervine indirect prin inducerea de leziuni hepatice care permit activarea enzimatic a
diferiilor carcinogeni, precum i prin tulburri secundare de nutriie, disproteinemii,
igien local, etc.
Consumul de alcool este incriminat i n patogenia cancerului mamar.
Dieta
Rolul alimentaiei n etiologia cancerului se bazeaz pe frecvena extrem de
ridicat a localizarilor digestive, care pot constitui pn la 2/3 din totalitatea
neoplaziilor i pe corelarea diferitelor localizri cu anumite obiceiuri sau tradiii
alimentare. Rolul alimentaiei n carcinogeneza se extinde i la alte localizri n afara
celor strict digestive, cum sunt cele mamare, endometru i prostat.
Carcinogenii alimentari au fost identificai n diverse produse vegetale, ca d.e.
ceai, cafea (flavonoizi), dar cu rol minor n carcinogenez uman. Cei mai importani
carcinogeni alimentari se formeaz n procesul de preparare al hranei, n special prin
prjire: temperaturile ridicate determin piroliza lipidelor, aminoacizilor i proteinelor
cu formarea de hidrocarburi policiclice cu activitate cancerigen ridicat.
Conservarea improprie favorizeaz contaminarea cu micotoxine (d.e.
aflatoxina), care n general sunt puternic cancerigene pentru ficat, iar unii aditivi ca
zaharina, coloranii sintetici sau condimentele folosite la prepararea sau conservarea
alimentelor au dovedit activitatea cancerigen asupra vezicii urinare i pancreasului.
Nitriii i nitraii, prezeni n concentraii ridicate n unele alimente i uneori n
apa potabil, pot fi transformai n nitrosamine ducnd la creterea incidenei
cancerului gastric. Alimentele srate, uscate sau afumate sunt bogate n nitrii i nitrai
i consumul lor este semnificativ corelat cu riscul cancerelor esofagiene i gastrice.
Sarea favorizeaz producerea acestor cancere prin lezarea mucoasei, creterea pH-ului
i stimularea florei bacteriene care prin reducerea nitratului crete cantitatea de nitrii
n stomac. n acest proces, vitamina C are un rol protector, prin blocarea transformrii
nitriilor n nitrosamine.
Asocierea consumului crescut de lipide i proteine cu frecven ridicat a
cancerelor colo-rectale, prostat, endometru i gland mamar este explicat prin mai
multe mecanisme. Consumul crescut de lipide duce la creterea concentraiei
intestinale a srurilor biliare necesare pentru metabolismul grsimilor i care sub
aciunea florei microbiene sunt transformate n acizi biliari (deoxicolic i litocolic).

10

Creterea concentraiei intestinale a acizilor biliari produce o iritaie local cu


stimularea proliferrii celulelor epiteliale, care evolueaz spre displazii ale mucoasei.
Efectul principal al alimentaiei bogate n grsimi este stimularea biosintezei endogene
a colesterolului, principalul precursor al hormonilor steroizi, ceea ce duce la creterea
secreiei de estrogeni cu rol n etiologia cancerelor mamare i de endometru.
Obezitatea acioneaz printr-un mecanism similar, n esutul adipos avnd loc
aromatizarea androstendionului n estron care apoi este transformat n estradiol.
Unele substane carcinogene acioneaz prin generarea de radicali oxigenai
care determin peroxidarea acizilor grai nesaturai cu modificri importante ale
structurilor celulare, n special ale membranelor. Peroxidarea lipidelor duce la
eliberarea de radicali hidroxil care se combin cu acizii nucleici, modificnd materialul
genetic i favoriznd iniierea sau evoluia neoplaziei.
Coninutul crescut de proteine favorizeaz proliferarea epiteliului intestinal prin
intermediul amoniacului care se formeaz sub aciunea ureazei din flora microbian
local. Amoniacul intensific rata de proliferare i scurteaz durat de via a celulelor
epiteliale, fiind un factor favorizant al carcinogenezei.
Alimentaia poate interveni i prin mecanisme indirecte n cazurile de
malnutriie proteic sau de carena n unele oligoelemente cum sunt zincul i seleniul,
deficitul imun celular faciliteaz creterea tumoral.
Stilul de via vestic este caracterizat de o diet cu coninut caloric ridicat,
bogat n grsimi, hidrocarbonate rafinate i proteine animale, combinate cu lipsa
activitii fizice, ceea ce duce la un dezechilibru energetic asociat cu o multitudine de
afeciuni: cardiovasculare, obezitate, diabet, hipertensiune arterial i cancer.
Malignitile tipice societilor vestice sunt cancerele: mamar, colon/rect, endometru,
vezic biliar, rinichi, adenocarcinom esofagian, prostat. Ca urmare nu exist zon cu
inciden crescut a cancerului mamar care s nu prezinte i o inciden crescut a
cancerului de colon. Obezitatea prezint actual o rspndire epidemic i constituie un
factor predictiv independent al riscului crescut de cancer, n special de endometru,
vezic biliar i renal.
Date recente ale EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and
Nutrition) sugereaz c un consum zilnic de 500g de fructe i legume poate scade
incidena cancerelor colorectale cu pn la 25%. Beneficiile unei diete bogate n fibre
sunt extinse i la alte afeciuni, cu factori de risc comuni, cum sunt bolile
cardiovasculare i diabetul. Fibrele vegetale prezint un efect absorbant asupra
substanelor carcinogene i prin stimularea peristaltismului scurteaz contactul
substanelor carcinogene cu suprafaa mucoasei intestinale.
Substanele antioxidante de tipul beta-carotenului neutralizeaz radicalii
oxigenai i blocheaz astfel unul din principalele mecanisme ale carcinogenezei.
Vitaminele joac un rol protector prin diferite mecanisme: aciune antioxidant
(vitamina A, acidul retinoic, beta-carotenul), blocarea transformrii nitriilor n
nitrosamine (vitaminele C si E), activarea metabolismelor detoxifiante (vitaminele din
grupul B) sau prin favorizarea diferenierii tisulare normale cu rol antiproliferativ
direct (vitamina D).

11

Medicamentele
Medicaia citotoxic antineoplazic (citostaticele) se asociaz cu un risc crescut
de cancer. Dintre citostatice, agenii alkilani (ciclofosfamida, clorambucil, melfalan)
aciioneaz asupra DNA ntr-o manier similar cu cea a carcinogenilor chimici.
Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special n urma
tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat ca 3-12% din
copiii tratai pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 ani de la
momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fa de populaia
general. Expunerea la radioterapie i la citostatice de tipul agenilor alchilani se
asociaz cu un risc crescut de cancer.
O inciden crescut a limfoamelor maligne a fost observat la cei cu
transplante de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medicaie
imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina). Ciclofosfamida, utilizat ca
imunosupresor n bolile cu patogenie imun crete riscul de limfoproliferri maligne
(leucemii, limfoame).
Abuzul de analgezice coninnd fenacetina (determin necroza papilar renal)
se asociaz cu o inciden crescut a cancerelor renale.
Preparatele hormonale, n special compuii estrogenici sunt implicai n
etiologia cancerelor mamare, endometriale sau vaginale. Estrogenii au fost utilizai
extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale i pentru profilaxia
osteoporozei, existnd o asociere evident ntre utilizarea terapiei estrogenice
netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial. Rolul
terapiei de substituie hormonal n etiologia cancerului mamar este controversat, dar
studiile au semnalat creterea riscului dup o perioad de utilizare de aproximativ 5
ani. n ceea ce privete contraceptivele orale i riscul de cancer mamar, studiile au
artat o cretere modest a riscului, n special pentru femeile cu un istoric recent de
consum de anticoncepionale, pentru cele care au utilizat anticoncepionale naintea
primei sarcini i cele cu istoric familial de cancer mamar. Utilizarea dietilstilbestrolului
(DES) n timpul sarcinii este asociat cu creterea riscului de cancer mamar; DES se
asociaz i cu apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile ale cror mame au fost
tratate cu DES n timpul sarcinii n intenia de a preveni avortul. Medicaia
antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor estrogenici) utilizat n
tratamentul cancerelor mamare se asociaz cu un risc crescut de cancer endometrial.
Au fost semnalate cazuri de tumori hepatice la pacienii cu afeciuni
hematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi anabolizani.
Factorul ocupaional i produii industriali
Factorul ocupaional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin
cancer.
Expunerea ocupaional la fibre de azbest determin o cretere a incidenei
cancerelor pulmonare, mezotelioamelor i cancerelor digestive. Fumatul de igarete i
expunerea la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor.
Leucemiile apar cu frecven crescut la muncitorii expui la benzen.

12

Profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, ulei ars sunt asociate cu un
risc crescut pentru cancerele de piele, plmn, vezic urinar i tract gastro-intestinal.
Cancerele vezicii urinare au inciden crescut la muncitorii din industria
coloranilor. Cancerizarea se datoreaz unor amine aromatice care se elimin prin urina
i determin modificri ale ntregii mucoase vezicale.
Praful de rumegu este incriminat n cancerul nazofaringelui i al foselor nazale la
muncitorii din industria lemnului.
Pulberile metalice de nichel i crom pot determina apariia unor leziuni
degenerative ale mucoaselor cilor respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor
nazale, laringelui sau pulmonare.
Expunerea la erbicide duce la creterea incidenei limfoamelor NH i a unor
sarcoame de pri moi. Erbicidele sunt implicate deasemenea n creterea incidenei
cancerelor de colon, plmn, rinofaringe, prostat, ovar, hemopatii maligne (leucemii,
mielom multiplu).
2.1.2. AGENII FIZICI
Radiaiile ionizante
Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma
studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic la
radiaii, precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la
Hiroshima i Nagasaki. n primii ani dup descoperirea radiaiilor X (1895-1898) a
fost observat apariia epitelioamelor maligne ale pielii. n 1944 a fost recunoscut rolul
radiaiilor ionizante n creterea incidenei leucemiilor la radiologi.
Relaia de cauzalitate ntre radiaii i cancer este susinut de:
cancerele de piele survin la muncitorii care lucreaz cu radiaii X, acceleratoare;
cancerele bronho-pulmonare au inciden crescut la muncitorii din minele de
uraniu;
incidena crescut a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat n exces
explorrile radiologice, substane de contrast de tip Torotrast ce conin thoriu
care este un emitor de particule alfa;
incidena relativ crescut a leucemiilor la pacienii cu spondilita ankilopoetic
radiotratai pentru combaterea durerii;
cancerul tiroidian raportat la copiii iradiai pentru hipertrofie timic;
incidena crescut a cancerelor mamare la femeile care au efectuat radioterapie
pentru mastita postpartum, boala Hodgkin.
Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expui la radiaii ionizante depind de
doza de iradiere i vrsta n momentul expunerii. Astfel, la 25-30 ani dupa iradierea
total a trunchiului se observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, stomac,
glande salivare, tract gastrointestinal i a limfoamelor. Tumorile juvenile i leucemiile
asociate cu iradierea prenatal apar n primii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten
postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de
peste 20 ani pentru tumorile solide. Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide
este mai evident dup iradierea prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele
sugereaz c riscul descrete odat cu creterea vrstei n momentul iradierii.
13

Radiaiile ultraviolete
Radiaiile ultraviolete sunt incriminate n producerea cancerelor cutanate. Cele
mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt cancerele nemelanice (carcinoamele
bazo-celulare i spino-celulare) i melanomul malign. Cancerele cutanate nemelanice
apar predominant n regiunile expuse la lumina solar, iar frecvena carcinogenezei
cutanate este direct proporional cu doza agentului cauzativ. Melanomul malign arat
o dependen mai slab fa de expunerea total la soare i o distribuie la nivelul
corpului care nu se coreleaz strns cu ariile expuse.
Afeciunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor DNA
determinate de expunerea la radiaii ultraviolete se asociaz cu o frecven crescut a
cancerelor de piele; d.e. xeroderma pigmentosum (transmitere AR,
hiperfotosensibilitate prin defecte genetice n repararea DNA dup expunere la u.v.).
Factorii mai puin specifici care influeneaz susceptibilitatea la carcinomatoza
cutanat sunt rasa (rasa alba cu risc crescut, rasa neagr cu risc sczut datorit
pigmentului cutanat care protejeaz pielea de radiaiile u.v.), culoarea ochilor i a
prului (pr blond i ochi albatri asociate cu risc crescut).
Traumatismele i inflamaiile
De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator, atragnd atenia
asupra unei tumori, pna atunci nesesizate de bolnav. Mai importante sunt
microtraumatismele repetate care prin iritaia cronic pe care o produc genereaz
displazii ce se pot transforma n leziuni tumorale (d.e. n cavitatea bucal n cazul unor
proteze defectuoase).
n cazul injuriilor termice, riscul de apariie al transformrii maligne la nivelul
zonei cicatriciale depinde de suprafaa afectat i profunzimea arsurii. Majoritatea
leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase.
Corpii strini
Iritaia cronic produs de diverse substane sau corpi strini poate declana
dezvoltarea unui proces tumoral.
Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticl favorizeaz apariia cancerelor pulmonare,
mezoteliale sau intestinale. Faptul c procesul de carcinogenez este influenat de
lungimea i diametrul fibrelor pledeaz pentru natura mecanic, iritativ i nu pentru
un substrat chimic.
Sarcoamele se pot forma n jurul implanturilor folosite n chirurgia plastic,
cardiovascular, stomatologie, ortopedie.
2.1.3. AGENII BIOLOGICI
Dintre agenii biologici incriminai n carcinogeneza fac parte:
1). Parazii:
- Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat n mod cert cu apariia
cancerului vezicii urinare

14

-localizarea parazitului n vezica urinar determin apariia unor leziuni iritative locale,
urmate de reacii fibroase de corp strin cu metaplazii epiteliale i formare de polipi,
iar n final cu transformarea lor malign
2). Virusuri:
Virusurile umane cu proprieti oncogenice formeaz un grup heterogen, cu
caracteristici comune:
a). prezena n structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA);
b). producerea unor infecii permanente, chiar dac sunt n form latent clinic;
c). capacitatea de a imortaliza celulele gazd prin integrarea n genomul acestora.
Virusurile oncogenice se clasific n dou mari categorii:
I. Virusuri DNA sau oncodnavirusuri;
II. Virusuri RNA sau retrovirusuri oncogene.
Familie virus
Hepadnavirusuri
Herpes virusuri

Virusuri
DNA

Papilomavirusuri

Virusuri
RNA

Virusuri
limfotrope
umane

Tip
Hepatitic
B (HBV)
EbsteinBarr
(EBV)

Tumora
Hepatocarcinom

Herpetic
tip 8
(HHV 8)

Boala Hodgkin,
sarcom Kaposi, boala
Castelman (limfom
cavitar)
Carcinom anogenital

HPV 16,
18, 33, 39

Limfom Burkitt,
carcinom
nazofaringian

Cofactori
Aflatoxina,
alcoolul
Malarie,
imunodeficiene,
nitrosamine,
fenotip HLA
Infecia HIV

Fumatul
Dezordini genetice

HPV 5, 8, Carcinom cutanat


17
HTLV-I
Leucemii/limfoame
cu celule T ale
adultului
HTLV-II

Leucemia cu celule
proase

HTLV-III

HIV

a). Virusul Ebstein-Barr (EBV) este asociat cu dezvoltarea a 4 tipuri de neoplazii:


limfomul Burkitt;
carcinomul nazofaringian;
limfoamele cu celule B la pacienii cu imunodeficiene congenitale sau dobndite
(infecie HIV, transplant);
15

unele cazuri de limfoame Hodgkin.


n ntreaga lume peste 90% din populaie poate fi infectat cu EBV naintea vrstei
adulte. n unele ri endemice, ratele de inciden se apropie de 100%. n rile n curs
de dezvoltare, infecia cu EBV apare la vrsta copilriei, n timp ce n rile dezvoltate,
infecia cu EBV apare la adolesceni sau la adulii tineri. n rile n curs de dezvoltare,
infecia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei, inducnd proliferarea
limfocitelor B i o stare de imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign
i progresia tumoral. Exist i o alterare cromozomial constant care implic genele
imunoglobulinelor localizate pe Cr.14 ce sunt translocate la nivelul Cr.8.
b).Virusul hepatitic B (HBV):
Datele epidemiologice susin legtura ntre infecia cu HBV i carcinomul
hepatocelular. n ariile geografice unde infecia cu HBV este endemic, incidena
hepatocarcinomului este mult mai mare fa de rile unde infecia cu HBV este mai
puin frecvent. Carcinomul hepatocelular survine obinuit dup decade de la infecia
cronic cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.
c). Papiloma-virusurile umane (HPV):
Au rol n producerea de tumori benigne i maligne localizate n regiunile
anogenitale. n general infeciile cu HPV induc o proliferare a epiteliilor mucoase i
cutanate, cu potenial limitat de cretere i adesea cu regresiune spontan. Infecia este
favorizat de microleziunile epiteliului sau de anumite particulariti anatomice cum
este zona de jonciune scuamo-cilindric de la nivelul colului uterin, unde se
cantoneaz n aproximativ 90% din cazuri. Persistena genomului viral crete rata de
proliferare i prelungete durata de via a keratinocitelor i duce la apariia de
hiperplazii i displazii.
d). Retrovirusurile:
Singurele retrovirusuri cunoscute, cu aciune cert carcinogen la om sunt:
HTLV I care induce apariia leucemiilor acute/limfoamelor cu celule T ale
adultului. Virusul se trasmite pe linie vertical i orizontal prin alptare, transfuzii
de snge i contact sexual. Leucemia acut cu celule T survine dup o perioad de
laten de 10-40 ani de la infecia primar. Numai 25-30% din indivizii infectai
vor dezvolta o leucemie acut;
HTLV II infecteaz la om limfocitele T si B i este implicat n etiologia
leucemiilor cu celule proase;
HTLV III (HIV) are tropism pentru limfocitele Th. Pacienii cu AIDS au risc
crescut pentru sarcom Kaposi i LMNH. Aceste neoplazii survin n principal ca
urmare a efectelor imunosupresive ale bolii i nu ca urmare a aciunii directe a
virusului, dar au fost observate i efecte directe de transformare celular.
3). Bacterii:
Dintre infeciile bacteriene trebuie amintit asocierea ntre Helicobacter pylori
i cancerul gastric.

16

2.2. FACTORII ENDOGENI


2.2.1. FACTORII ENDOCRINI
Studiile epidemiologice au artat asocierea anumitor tumori cu unele aspecte
endocrine, din aceast categorie fcnd parte:
o cancerele mamare, de endometru i ovar la sexul feminin;
o de prostat i testicul la sexul masculin;
o cancerele tiroidiene i osoase pentru ambele sexe.
Debutul precoce al menarhei (<12 ani) i instalarea tardiv a menopauzei (>55
ani) sunt factori de risc pentru cancerul mamar, iar studiile au sugerat un exces de
estrogeni i prolactina i un deficit progesteronic. Vrsta la prima sarcin la termen i
durata alptrii sunt factori care intervin protector prin diminuarea nivelului
estrogenilor i prolactinei. Efectul protector al sarcinilor precoce i al alptrii se
explic i prin maturarea maxim a celulelor glandei mamare care devine astfel mai
puin susceptibil la stimulrile estrogenice.
Cancerul de endometru este frecvent la nulipare i n prezena triadei clasice a
obezitii, diabetului i hipertensiunii, recunoscnd ca factor principal etiologic
stimularea excesiv i ndelungat de ctre estrogeni.
Excesul estrogenic matern este incriminat ca factor de risc n apariia cancerelor
testiculare: bieii nscui de mame expuse la estrogeni la nceputul sarcinii
(tratamente sau n mod natural disgravidia primelor luni care este determinat de un
exces de estrogeni liberi) prezint un risc de 2-5 ori mai mare de a dezvolt o tumor
testicular comparativ cu ceilali copii.
Cancerul de prostat este deasemenea condiionat endocrin, rolul carcinogen
revenind testosteronului. La pacienii cu ciroz hepatic, la care exist un exces
estrogenic ce compenseaz nivelul de testosteron, cancerul de prostat este practic
inexistent.
Tumorile osoase, caracterizate prin apariia lor n perioada pubertii sugereaz
intervenia hormonului somatotrop.
Cancerele tiroidiene apar frecvent ca urmare a unui hipotiroidism de lung
durat care determin o secreie prelungit de TSH.
2.2.2. FACTORII IMUNOLOGICI
Deficienele imunologice congenitale/dobndite favorizeaz apariia cancerului.
Agamaglobulinemia, sd. Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectazia i sd. Chediak-Higashi
se asociaz cu un risc crescut de limfoame maligne. Infecia HIV se asociaz cu
sarcomul Kaposi, limfoame maligne, iar tratamentele imunosupresoare cresc riscul de
apariie al neoplaziilor.
2.2.3. PREDISPOZIIA GENETIC
Cancerele ereditare reprezint un procent mic de 1-2% din totalitatea cancerelor.
Anumite tumori prezint o penetrabilitate familial nalt. Aproximativ 40% din
retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) i 20-40% din tumorile Wilms (tumori

17

renale embrionare) i neuroblastoame prezint o transmitere AD. Un alt exemplu de


boal ereditar cu transmitere mendelian dominant este polipoza adenomatoas
familial (PAF) cu o rat de penetran de 80% ntre membrii familiei. Cancerele de
colon pot surveni la aproape toi pacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezint o
predispoziie crescut i pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere, ca d.e.
osteosarcoame.
Retinoblastomul a fost unul dintre cele mai bine studiate cancere ereditare. Pentru
acest tip de cancer a fost identificat o deleie constant pe braul lung al
cromozomului 13, care determin pierderea unei alele normale a genei RB1 n celule
care posed deja o mutaie a celeilalte alele a genei RB1. Gena RB este o gen
supresoare tumoral, proteina codificat de aceasta intervenind n controlul normal al
ciclului celular. Absena acestei gene contribuie la fenomenul de transformare malign.
Probabilitatea ca un individ purttor al genei mutante RB s dezvolte o tumor este de
95%.
Susceptibilitatea ereditar pentru cancer se manifest prin:
apariia neoplaziei la vrste tinere;
tumori primare multiple i bilaterale;
istoric familial de cancer: dou sau mai multe rude de gradul I diagnosticate cu
cancer la o vrst tnr (<50 ani);
anomalii asociate, fenotipice i de dezvoltare.
Existena afeciunilor genetice predispozante trebuie presupus n cazul:
tipurilor rare tumorale (d.e.retinoblastom), deoarece un procent semnificativ din
aceste tumori se datoreaz factorilor genetici;
cancerelor specifice unuia din sexe i care apar la celalalt sex (d.e. cancerul mamar
la brbai).
Majoritatea sindroamelor ereditare sunt recunoscute datorit prezenei unui
marker fenotipic caracteristic (d.e. polipii multipli intestinali sunt caracteristici pentru
polipoza familial ereditar). Istoricul familial pozitiv poate s fie primul indiciu
pentru un sindrom ereditar, dar n foarte multe cazuri lipsete fie din cauz c pacientul
prezint o mutaie nou, fie gena nu s-a exprimat la prini (penetran incomplet).
Efectele fenotipice multiple produse de o singur gene mutant poart denumirea de
pleiotropism. Frecvent, purttorii aceluiai defect genetic prezint manifestri diferite,
fenomen denumit expresivitate variabil.
Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial i ca urmare exist posibilitatea
ca celulele indivizilor cu predispoziie genetic s nu sufere suficiente mutaii somatice
pentru a deveni neoplazice. n acest caz purttorul defectului genetic poate s nu
dezvolte boala i este denumit purttor non-penetrant. Teoretic, toate sindroamele
predispozante prezint penetran dependent de vrsta, deoarece posibilitatea
acumulrii de mutaii somatice suficiente pt. apariia cancerului crete odat cu vrsta.
Se pp. c purtatorii non-penetrani dezvolt neoplazia dac triesc suficient de mult.

18

Clasificarea sindroamelor de predispoziie genetic pentru cancer n funcie de


intensitatea agregrii familiale:
Polipoza adenomatoas familial.
Neoplazia endocrin multipla tip I si II.
Sd. von Hippel-Lindau.
Sd.ereditare de cancer
Sd. carcinoamelor cu celule nevoide bazale.
Retinoblastom.
Neurofibromatoza tip I si II.
Cancer de sn.
Cancer ovarian.
Agregare familial
Cancer colorectal fr polipoz colonic
asociat (sd.Lynch).
Polimorfism metabolic care determin un
Predispoziie genetic fr agregare familial
rspuns diferit la carcinogeni endogeni i
evident
exogeni.

19

C2
1. CARCINOGENEZA
Principalele caracteristici ale fenotipului malign sunt:
o proliferarea;
o comportamentul migrator anormal, respectiv invazia local i metastazarea;
o diversitatea genetic sau heterogenitatea.
Carcinogeneza este procesul stadial de achiziionare de ctre celula a unor
proprieti care permit fenotipul malign. Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul
unor interaciuni multiple ntre factori exogeni (chimici, fizici, virali) i endogeni
(genetici, hormonali, imunologici i metabolici).
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin la
animalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, fa
de animalele care nu sunt expuse la acest agent.
1.1. TEORIILE CARCINOGENEZEI
1.1.1. TEORII CLASICE
Teoria mutaiei genice
Teoria mutaiei genice atribuie originea cancerului unor anomalii structurale ale
genelor care regleaz creterea i diferenierea celular. Modificrile genetice pot fi
ereditare sau pot s apar n cursul vieii sub aciunea factorilor carcinogeni exogeni
sau endogeni. Argumentele n favoarea acestei teorii sunt:
asocierea frecvent a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale, d.e. sd.
Down (trisomia 21), sd.Klinefelter (XXY) cu leucemii; sd. caracterizate prin
instabilitate cromozomial de tip Fanconi sau Bloom asociate cu hemopatii
maligne;
prezena cancerelor ereditare: la membrii familiilor afectate tumorile tind s apar
mai precoce fa de restul populaiei i adesea survin bilateral; aceste caracteristici
ale cancerelor ereditare au fost interpretate ca fiind rezultatul unui proces
mutaional care se desfoara n dou etape fiecare tumor este rezultatul a dou
mutaii, una motenit i a doua dobndit n cursul vieii;
prezena anomaliilor cromozomiale constante n celulele neoplazice din anumite
tipuri de tumori, cu intensitate i frecven proporional cu stadiul evolutiv al
bolii;
corelaia dintre mutagenitate i carcinogenitate: cu ct un agent este mai mutagen,
cu att este mai mare probabilitatea s fie i carcinogen (d.e. radiaiile ionizante,
agenii alchilani).
Modificrile mutaionale se reflect n anomalii cantitative sau calitative ale
cariotipului care caracterizeaz marea majoritate a celulelor tumorale. Anomaliile
cantitative, respectiv variaiile n numrul de cromozomi sunt frecvente dar fr

20

specificitate i foarte multe tumori sunt hipodiploide, hiperdiploide sau tetraploide,


malignitatea fiind expresia direct a aneuploidiei tumorale.
Modificrile citogenetice au devenit o metod obligatorie de investigaie pentru
multe tipuri de tumori, deoarece permit diferenierea unor subgrupe prognostice i
terapeutice n cadrul tumorilor cu aspect histologic identic.
Teoria diferenierii aberante (epigenetic)
Consider originea cancerului ca fiind secundar unor tulburri funcionale ale
mecanismelor de reglare genetic, fr modificri de structura, de unde i denumirea
de teorie epigenetic. Primul eveniment n carcinogeneza este o modificare care
intereseaz parial sau n totalitate expresia unei gene. Aceast prim modificare
declaneaz alte alterri ale expresiei genice, fenotipul malign fiind rezultatul
numeroaselor leziuni produse prin mecanisme diferite. n cursul progresiei tumorale,
modificrile iniiale se accentueaz i se agraveaz prin activri, mutaii sau pierderi
ale diferitelor gene care intervin n controlul proliferrii sau diferenierii celulare.
Experimentele efectuate pe animale au demonstrat ca genele responsabile de
difereniere sau reglare celular normal sunt intacte, cel puin n unele celule
tumorale. Multe experimene cu celule tumorale de diverse origini, introduse n mediu
fetal au demonstrat posibilitatea relurii procesului de difereniere de ctre celulele
tumorale, cu pierderea fenotipului malign, ca rezultat al unui contact celul-celul sau
prin intermediul unor mediatori existeni n mediul extracelular. Existena
numeroaselor observaii de diferenieri spontane ale unor tumori spre forme benigne,
cum este evoluia neuroblastomului spre neurinom sau a carcinoamelor testiculare
embrionare spre teratom, sunt alte argumente n favoarea teoriei epigenetice.
Teoria viral
Atribuie declanarea carcinogenezei unor virusuri oncogene, care dup integrarea
n genomul gazd determin fie expresia genelor proprii, fie activarea anormal a
protooncogenelor celulare.
Teoria seleciei clonale
Cancerizarea este considerat ca rezultat al seleciei unei populaii celulare
autonome i cu malignitate crescut care cu timpul devine preponderent.
1.1.2. TEORIA MULTISTADIAL ACTUAL A CARCINOGENEZEI
Concepia actual consider carcinogeneza ca un proces multistadial care
ncepe odat cu intervenia unui anumit agent carcinogen i cuprinde totalitatea
transformrilor de la apariia primelor celule neoplazice pn la moartea gazdei.
Procesul transformrii maligne parcurge mai multe etape, ce pot fi demonstrate prin
istoria natural a unor neoplazii (d.e. col uterin), unde se pot evidenia stadiile
premaligne sub forma unor leziuni histologice specifice, fiecare dominat de factori
multipli, unii genetici i alii epigenetici. Frecvent exist o perioad de laten de peste

21

20 ani, ntre momentul iniierii i apariia tumorii detectabile. Proliferarea celular se


poate declana n aceast perioad, dar poate fi limitat de aprarea organismului sau
de absena suportului vascular nutritiv (carcinomul in situ).
Carcinogeneza poate fi divizat conceptual n 4 etape: iniiere, promoie,
conversie malign i progresie.
INIIEREA
Iniierea este procesul rapid ireversibil prin care se produce alterarea materialului
genetic al unei celule, rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon malign.
Data fiind abundent agenilor iniiatori din mediul extern (alimentari, chimici, fizici)
sau intern (hormoni, particulariti metabolice), apariia uneia sau mai multor celule
iniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile cu rat crescut de proliferare,
fiind necesar cel puin o mitoz pentru fixarea unei leziuni. Pentru ca mutaiile s se
acumuleze este necesar apariia lor n celule cu potenial proliferativ.
Iniierea sau modificarea materialului genetic se produce prin mai multe
mecanisme genotoxice:
I. Aciunea direct a virusurilor, radiaiilor sau substanelor chimice:
1. Virusurile
Aciunea virusurilor DNA se desfoar n 3 etape:
a). integrarea stabil a DNA viral n genomul celulei gazd, care este transformat, iar
celula dobndete proprieti noi, cum sunt independent relativ fa de factorii de
cretere, motilitate crescut, modificri antigenice ale membranelor celulare;
b). imortalizarea celular celulele se pot divide practic nelimitat;
c). apariia fenotipului malign.
Retrovirusurile sunt caracterizate de activarea reverstranscriptazei, enzim
implicat n transcrierea genomului monocatenar viral RNA ntr-o copie DNA,
denumit provirus, care apoi se integreaz n genomul celulei gazd i se replic odat
cu acesta. Retrovirusurile se clasific n 2 categorii n funcie de intervalul de timp de
la infecie pn la apariia tumorii:
o retrovirusuri acut transformante: determin apariia rapid a tumorii, la
cteva zile de la infecie; in vitro, determin transformarea neoplazic a
celulelor infectate cu apariia fenotipului malign;
o retrovirusuri slab oncogenice: transformarea neoplazic este rar i apare
dup o perioad lung de timp (luni); in vitro, nu determin transformarea
neoplazic a celulelor infectate.
Retrovirusurile induc carcinogeneza prin 3 mecanisme:
o transducia retroviral a materialului genetic al gazdei const n captura
protooncogenelor gazdei n genomul viral, prin recombinarea virusului cu
DNA-ul gazdei. Procesul determin apariia oncogenelor retrovirale (v-onc)
care sunt versiuni alterate ale protooncogenelor gazdei. Oncogenele virale sunt
responsabile de transformarea neoplazic a celulelor i formarea rapid a
tumorii, aciuni caracteristice virusurilor acut transformante;

22

o mutageneza inserional const n integrarea provirusului DNA n genomul


gazd n apropierea unei protooncogene celulare, care este astfel activat (conc). Acest mecanism este caracteristic retrovirusurilor slab oncogenice.
Perioada lung de laten ntre infecie i apariia tumorii este explicat de
probabilitatea sczut a inserrii provirusului n apropierea unei protooncogene
celulare;
o activarea la distan a protooncogenelor celulare de ctre proteinele virale
(d.e. HTLV I).
2. Radiaiile ionizante i ultraviolete:
-produc leziuni specifice ale DNA care atunci cnd nu sunt letale pot iniia procesul de
carcinogenez
-aceste leziuni constau n rupturi i translocaii cromozomiale, mutaii punctiforme sau
erori de reparare
3. Substanele chimice:
-pentru a fi cancerigene este necesar activarea n prealabil a substanelor chimice
-activarea se produce n mod normal n cursul metabolizrii, cnd rezult reactani
electronofili care se combin cu macromoleculele nucleofile (glutation, apa) pentru
detoxifiere i eliminare, dar i cu DNA celular prin formarea unor legturi covalente
-modificrile pot deveni ireversibile cnd mecanismele genetice normale de reparare
ale DNA (excizia leziunilor DNA naintea replicrii, recombinarea materialului lezat,
reparrile postreplicare) nu-i ndeplinesc funcia
-orice specie reactiv, indiferent de modul de apariie, inclusiv radicalii activi de
oxigen produi de macrofage n cursul proceselor inflamatorii, poate interaciona cu
DNA i genera leziuni variate cum sunt intercalrile, rupturile duble sau simple ale
helixului, situsuri apurinice i apirimidinice, cu expresie corespunztoare la nivelul
materialului genetic: aberaii cromozomiale, mutaii punctiforme, sinteze
neprogramate de DNA
II. Operarea defectuoas a polimerazei DNA n timpul sintezei:
-duce la transcrierea eronat a DNA originar
III. Anomalii DNA aprute n cursul sintezei postreplicative:
-datorit unor erori n activitatea polimerazelor reparatorii ale DNA
-deficienele n activitatea acestor polimeraze pot amplifica n continuare anomaliile
DNA, constituind unul din mecanismele prin care celulele tumorale progreseaz spre
forme mai puin difereniate n cursul creterii i dezvoltrii lor
Mutagenitatea i potenialul carcinogen al unui tip particular de modificare
DNA sunt influenate de potentialul letal (suprimarea sintezei DNA) al anomaliei
DNA. Cu ct o leziune este mai citotoxic cu att este mai puin mutagen i ca
urmare mutagenitatea este invers proporional cu citotoxicitatea, iar citotoxicitatea
este modulat de procesul de reparare DNA. Lezarea DNA poate rmne fr efect,
poate fi reparat sau poate s conduc la moartea celulei. Datorit faptului ca multe din
poriunile genomului sunt inactive, multe leziuni nu devin manifeste, deci sunt fr

23

consecin asupra cancerogenezei. Repararea DNA este un proces foarte eficient care
de multe ori poate reface structura lezat, n special inaintea replicrii. Dac celula este
ns forat s se divid nainte ca repararea ei s fie complet, erorile sunt frecvente i
riscul mutaiilor ridicat. Cnd capacitatea de reparare este depait celula moare.
Rezultatul final al acestor procese este apariia unei celule cu material genetic
alterat, numit celul iniiat, care poate sau nu deveni manifest sub forma unei
tumori, n funcie de condiiile ulterioare de cretere.
PROMOIA
Promoia cuprinde totalitatea condiiilor care favorizeaz sau foreaz
proliferarea celulei iniiate. Este procesul prin care celula iniiat dobndete
capacitatea de diviziune selectiv i de expansiune clonal prin dereglarea creterii i
diferenierii. Cu alte cuvinte promoia este procesul n care este stimulat formarea
tumorii n esuturile care au fost expuse n prealabil la un agent iniiator. Prin
expansiune clonal (creterea sintezei DNA i a replicrii), celulele iniiate formeaz o
leziune premalign: tumora benign (adenom), focare hiperplazice/displazice.
Promoia implic o serie de modificri celulare i tisulare care au loc n timpul
perioadei de laten i care sfresc prin naterea unei celule autonome.
Promoia prezint dou caracteristici:
o reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniiate;
o i alterarea reversibil a expresiei genice, prin corectarea factorilor de risc
endogeni/exogeni.
n general promotorii tumorali sunt non-mutagenici i non-carcinogenici i se
caracterizeaz prin capacitatea de a reduce perioada de laten pentru apariia
neoplaziilor dup expunerea celular la agenii iniiatori.
Mecanismele celulare presupuse a aciona n promoie sunt:
mecanisme genetice (indirect, prin stimularea formrii de radicali liberi de
oxigen): apariia de leziuni cromozomiale;
mecanisme epigenetice:
o tulburri ale diferenierii celulare;
o alterarea proceselor normale de cretere;
o defecte n moartea celular programal.
n general, un iniiator sau un promotor, aplicai izolat sau n ordine invers
(promotor urmat de iniiator), nu induc cancerul. n cazul n care aciunea ulterioar a
promotorului nu mai este necesar pentru apariia cancerului, agentul respectiv este
considerat carcinogen complet (d.e. tutunul).
Hormonii, n special estrogenii, exercit aciuni promotoare i nu de iniiere.
CONVERSIA MALIGN
Reprezint transformarea unei celule preneoplazice ntr-o celul care exprim
fenotipul malign. Procesul necesit achiziionarea de noi modificri genetice. Doza
total a agentului promotor este mai puin important dect frecvena administrrilor,
iar dac administrarea promotorului este discontinuat nainte de apariia conversiei
maligne, leziunile premaligne/benigne pot regresa. Contribuia promoiei tumorale la
24

procesul de carcinogenez este reprezentat de expansiunea populaiei de celule


iniiate, celule care prezint risc de conversie malign. Conversia la malignitate a unei
fraciuni celulare este accelerat direct proporional de rata diviziunii celulare i de
numrul de celule n diviziune de la nivelul leziunilor premaligne/benigne. Conversia
malign poate fi accelerat de expunerea celulelor preneoplazice la ageni genotoxici i
este probabil mediat de activarea proto-oncogenelor i inactivarea genelor supresoare
tumorale.
PROGRESIA
Progresia tumoral semnific expresia fenotipului malign i tendina celulelor
neoplazice de a dobndi o dat cu trecerea timpului, progresiv, caracteristici agresive.
O caracteristic important a fenotipului malign o constituie instabilitatea genetic cu
apariia clonelor maligne heterogene i creterea necontrolat. n cursul acestui proces
apar noi modificri genetice incluznd activarea proto-oncogenelor i inactivarea
functional a genelor supresoare tumorale. Aceste caracteristici confer celulelor
tumorale un avantaj de cretere, ca i capacitatea de invazie local i n final de
metastazare la distan. Progresia se desfoar pn la moartea gazdei sau eradicarea
bolii.
2. GENELE IMPLICATE N CARCINOGENEZ
Exist trei categorii de gene ale cror mutaii au rol n carcinogenez:
2.1. ONCOGENELE
Oncogenele reprezint versiuni anormale, mutante ale genelor celulare normale
care se numesc protooncogene. Protooncogenele sunt secvene DNA care codific
proteine localizate n diferite compartimente celulare, ce intervin n reglarea
desfurrii ciclului celular i n procesele de cretere i difereniere celular. Sunt
active mai ales n cursul embriogenezei, iar dup natere rmn active n esuturile cu
proliferare intens. Versiunile mutante au activitate excesiv, iar aciunea principal
este de stimulare a proliferrii celulare. Sunt gene dominante, de aceea mutaia unei
singure alele este suficient pentru modificarea fenotipului celulei.
Mutaiile care activeaz protoncogenele sunt aproape invariabil evenimente
somatice, spre deosebire de cele ale genelor supresoare de tumori. Mutaiile motenite
sunt foarte probabil letale sau au efecte nelegate de cancer: d.e. mutaiile care
determin pierderea funciei oncogenei ret pot determina boala Hirshprung. Exist
totui 3 oncogene care sunt implicate n producerea unor cancere familiale, n care
mutaiile sunt motenite:
o oncogen ret implicat n producerea sindromului neoplaziilor endocrine
multiple (MEN) tip II;
o oncogena met implicat n producerea cancerului renal papilar ereditar;
o oncogena CDK4 implicat n producerea unor forme de melanom ereditar.
Activarea protooncogenelor se produce prin urmtoarele mecanisme:

25

1). Mutaiile genice:


-n general, mutaiile activeaz proto-oncogenele prin alterri structurale ale
proteinelor codificate
-modificrile intereseaz de obicei zone critice reglatorii ducnd la activarea continu
i necontrolat a proteinei mutante
-tipurile de mutaii sunt variate i includ: substituia bazelor, deleii i inserii
-n carcinogeneza uman cele mai frecvente mutaii sunt mutaiile punctiforme
(substituia bazelor):
o sunt modificri ale unei singure perechi de baze azotate din secvena
nucleotidic a unei gene i au ca rezultat sinteza unei proteine cu activitate
biologic modificat;
o apar frecvent n familia ras a proto-oncogenelor;
o 15-20% din tumorile umane conin o mutaie ras.
2). Rearanjrile cromozomiale:
-apar frecvent n malignitile hematologice i n unele tumori solide i constau n
special n translocaii i mai rar n inversii cromozomiale
-rearanjrile cromozomiale pot conduce la activarea protooncogenelor prin dou
mecanisme:
fuziunile genice formarea unor gene hibride (himerice) prin fuziunea unor
secvene de pe cromozomi diferii; juxtapoziia segmentelor celor dou gene
diferite duce la apariia unei gene de fuziune care codific o protein cu activitate
transformant; n general ambele gene implicate n fuziune contribuie la potenialul
transformant; exemplul tipic este cel al t(9;22) generatoare a Cr.Philadelphia din
LGC, n care gena c-abl situat pe Cr.9 fuzioneaz cu gena bcr situat pe Cr.22;
gena de fuziune bcr/abl creat pe Cr.22, codific o protein cu greutate molecular
de 210 kD, activitate tirozin-kinazic crescut i localizare celulara anormal.
activarea transcripional a proto-oncogenei deplasarea n totalitate, fr
alterri structurale a unei protoncogene ntr-o alt regiune a genomului (n general
lng gene de imunoglobuline sau de TCR) unde va stabili relaii funcionale cu
intensificatori sau promotori ai unei gene transcripional active; protooncogena va
deveni la rndul ei activ, determinnd sinteza unei cantiti excesive de proteine.
-d.e. n limfoproliferrile maligne cu celule B (leucemie limfoblastic, limfom
Burkitt), gena c-myc de pe Cr.8 este juxtapus genelor care codific Ig. de pe Cr.14, 2
i 22 ca urmare a t(8;14), t(2;8) i respectiv t(8;22); gena myc, care n mod normal este
represat n celulele B care i-au finalizat diferenierea ajunge sub controlul
intensifictorilor genelor pentru Ig.; acetia vor activa gena myc care la rndul ei va
stimula expresia altor gene implicate n proliferarea celular
3). Amplificarea genic:
-determin producerea a zeci sau sute de copii ale unei gene printr-o duplicaie iniial
urmat de fenomene succesive de crossing-over inegal
-consecinele amplificrii genice sunt supraproducia proteinei pe care o codific gena
amplificat i implicit cretere a numrului de molecule int pentru mutaiile cu rol
oncogen

26

-expresia citogenetic a amplificrii genice o constituie apariia cromozomilor


minusculi (DMs double-minute chromosome) sau a regiunilor cromozomiale colorate
omogen (HRs homogenous staining regions), care sunt regiuni mari de DNA
genomic amplificat ce conin sute de copii ale aceleai gene
-studiile au artat c 3 familii de proto-oncogene sunt amplificate ntr-un numr mare
de cancere umane: myc, erb-B i ras
n funcie de caracteristicile funcionale i biochimice ale proteinelor codificate de
variantele lor normale (proto-oncogenele), oncogenele se clasific n 5 grupe:
1. Oncogene care codific factori de cretere:
-factorii de cretere sunt polipeptide care funcioneaz c i semnale extracelulare
pentru a stimula celulele int, contribuind la malignizare prin activarea permanent i
exagerat a receptorilor membranari implicai n proliferarea sau diferenierea celular
-d.e. PDGF (platelet-derived growth factor) este eliberat de trombocite n timpul
procesului de coagulare i stimuleaz proliferarea fibroblatilor necesari pentru
repararea leziunilor
-alte exemple: EGF (epidermal growth factor), NGF (nerve-growth factor), FGF
(fibroblast growth factor)
2. Oncogene care codific receptori pentru factorii de cretere:
-receptorii factorilor de cretere sunt molecule care transmit informaia unidirecional
prin membrana celular i au rol important n reglarea diviziunii celulare normale
-receptorii factorilor de cretere, denumii colectiv receptori cu activitate tirozinkinazic (proteine membranare integrale), prezint o structur proteic particular
alcatuit din 3 domenii principale:
o domeniul extracelular de legare;
o domeniul transmembranar;
o domeniul intracelular catalitic cu activitate tirozin-kinazic.
-cuplarea unui factor de cretere cu domeniul extracelular de legare al receptorului
specific rezult n activarea domeniului catalitic intracelular, urmat de recrutarea i
fosforilarea unor proteine citoplasmatice specifice de ctre receptorul activat ceea ce
declaneaza o serie de evenimente biochimice care se finalizeaz cu diviziunea
celular
-din aceast subgrup fac parte proteinele genelor erbB (receptorii pentru factorul de
cretere epidermal - EGF), factorul de stimulare a coloniilor 1 (CSF-1), precum i
receptorii pentru PDGF i factorul de cretere insulinic
-mutaia sau expresia anormal a receptorilor factorilor de cretere poate duce la
transformarea malign: d.e. deleia domeniului extracelular de legare a erbB rezult n
activarea constitutiv a receptorului n absena cuplrii cu ligandul specific
3. Oncogene care codific transductori de semnal:
-semnalele mitogene sunt transmise de la receptorii factorilor de cretere la nucleu
printr-un sistem complex denumit cascad de transducie a semnalului
-transmiterea informaiei este asociat cu fosforilarea proteinelor i implic proteine
GTP i mesageri secunzi cum este sistemul adenilat-ciclazei

27

-multe din proto-oncogene sunt membre ale cascadei trasduciei semnalului i constau
n principal n dou mari grupe:
o protein-kinaze non-receptor care se clasific n:
tirozin-kinaze citoplasmatice: d.e. abl;
serin/treonin-kinaze citoplasmatice: d.e. mos.
o proteine GTP (guanozin-trifosfat): d.e. ras.
-mutaiile care afecteaz transductorii de semnal determin dereglarea activitii cu
proliferare celular necontrolat
4. Proto-oncogene care codific factori de transcripie:
-factorii de transcripie sunt proteine nucleare care regleaz expresia genelor int
-reglarea transcripional este mediat de cuplarea proteinei la secvene specifice DNA
-mecanismul de aciune al factorilor de transcripie include i legarea de alte proteine,
cu formarea de complexe heterodimerice cu parteneri specifici
-factorii de transcripie sunt legai i de cascada de transducie a semnalului,
convertind semnalele extracelulare modularea expresiei genice
-proto-oncogenele care funcioneaz ca i factori de transcripie sunt activate frecvent
prin translocaii cromozomiale (neoplazii hematologice i tumori solide): d.e. c-myc
5. Proto-oncogene care codific reglatori de moarte celular programat:
-esuturile normale se caracterizeaz printr-un echilibru ntre proliferarea celular i
moartea celular
-moartea celular programat, este o component important a embriogenezei normale
i a creterii normale
-un tip distinct de moarte celular programat, denumit apoptoza a fost descris
pentru esuturile mature, iar acest proces se caracterizeaz prin contracia de volum a
celulei, condensarea nucleului, scindarea n fragmente a DNA genomic de ctre
endonucleaze
-apoptoza poate fi indus n celulele mature prin stimuli externi: steroizii, expunerea la
radiaii
-studiile celulelor tumorale au artat ca inhibiia apoptozei i proliferarea celular
necontrolat contribuie la apariia neoplaziei i la rezistena la terapia anti-neoplazic
-singura proto-oncogen care este implicat n reglarea apoptozei este bcl-2, iar
studiile au artat c activarea bcl-2 inhib apoptoza (gena anti-apoptotic)
-mecanismul de aciune al proteinei bcl-2 nu este pe deplin elucidat, dar studiile indic
o aciune antioxidant cu inhibarea peroxidrii lipidelor membranelor celulare
-funcia normal a bcl-2 necesit interaciunea cu alte proteine, ca d.e. bax, care se
presupune c este deasemnea implicat n reglarea morii celulare programate
2.2. GENELE SUPRESOARE TUMORALE
Genele supresoare tumorale (GST) inhib proliferarea celular, controleaz
progresia n ciclul celular, procesele de difereniere i apoptoza.
GST controleaz progresia n ciclul celular prin blocarea celulelor cu leziuni DNA
a.. procesele de reparare s aib loc nainte ca alterrile DNA s fie replicate i

28

transferate ctre celulele fiice. n situaiile n care repararea DNA nu este eficient este
activat apoptoza, mpiedicnd perpetuarea leziunilor DNA la generaiile urmtoare.
Versiunile mutante din celulele maligne i pierd activitatea. Fiind gene recesive
este necesar mutaia ambelor alele pentru modificarea fenotipului celular. Natura
recesiv a mutaiilor GST permite c statusul heterozigot s fie motenit pe linie
germinal deoarece o singur alel defect nu interfer cu dezvoltarea fetusului. Cnd
este motenit o alel mutant a GST, fiecare celul poart acest defect i individul
afectat prezint un risc crescut pentru cancer (predispoziie ereditar) fa de un
individ normal. Dac apare o mutaie i n cea de a doua alel a GST, aceasta are loc
ntr-o singur celul somatic i celula se transform malign. Pierderea celei de a doua
alele a genei supresoare tumorale realizeaz aa numit pierdere a heterozigozitii
(LOH). La individul normal sunt necesare doua mutaii separate ntr-o singur celul
pentru inactivarea ambelor alele ale GST i apariia unei celule neoplazice.
2.2.1. GENA p53
Mutaiile GST care codific protein p53 sunt cele mai frecvente mutaii
ntlnite n cancerele umane, fiind prezente n peste 50% din acestea. Majoritatea
acestor mutaii sunt sporadice, aparnd la nivelul celulelor somatice. Transmiterea
germinal a genei p53 mutante apare n sd. Li-Fraumeni, n care membrii familiilor
afectate dezvolt cancere cu o frecven crescut.
Gena p53 este localizat pe braul scurt al Cr.17. Funcia principal a p53 este
monitorizarea anomaliilor DNA n cursul ciclului celular. Anomaliile DNA sunt
corectate de sistemele de reparare DNA care sunt prezente n toate celulele. Rolul p53
este de a sesiza alterrile DNA i de a bloca celula n faza G1 a ciclului celular, astfel
nct procesele de reparare s aib loc nainte ca alterrile DNA s fie replicate i
transmise celulelor fiice. n situaia n care repararea DNA nu este eficient este
activat apoptoza.
Celulele cu mutaii ale p53 nu pot bloca ciclul celular ca rspuns la alterrile DNA.
Aceste celule continu s evolueze de-a lungul ciclului celular, replicnd alterrile
DNA i transferndu-le celulelor fiic. n ceea ce privete tratamentul, unele celule cu
mutaii ale p53 sunt mai puin sensibile la radio- i chimioterapie.
2.3. GENELE MUTATOR
-sunt responsabile de meninerea integritii genomului i a fidelitii transferului
informaional
-pierderea funciei ambelor alele face celula susceptibil la mutaii care pot afecta
inclusiv protooncogenele i genele supresoare tumorale
Pentru ca o celul normal s se transforme ntr-o celul malign sunt necesare n
medie 6 mutaii/celul; genele mutator au rol important n meninerea integritii
informaiei genetice i stabilitii genomului intervenind n repararea defectelor DNA.
Anomaliile genelor cu rol n repararea defectelor DNA determin o rat crescut a
mutaiilor la nivelul altor gene, inclusiv protooncogene i GST. Repararea defectiv a
DNA accelereaz carcinogeneza, prin acumularea mai rapid a mutaiilor necesare
pentru transformarea malign a celulei.

29

Bolile determinate de mutaiile genelor responsabile de stabilitatea DNA sunt:


cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC):
-este o afeciune AD cu penetrant crescut n care, spre deosebire de polipoza
adenomatoas familial, nu exist o faz precedat de polipoza
-afeciunea este determinat de mutaii ale unor gene ce codific proteine ce fac parte
din sistemele de reparare a erorilor de mperechere a bazelor DNA n cursul replicrii
-aceste sisteme identific catena matri pe baza diferenelor de metilare fa de catena
nou sintetizat i opereaz corecii la nivelul acesteia din urm
-erorile de mperechere sunt mai nti excizate i ulterior nlocuite
-mutaiile acestor gene au ca rezultat creterea de 100-1.000 de ori a frecvenei
mutaiilor
-aceste mutaii pot interesa diverse gene, inclusiv protooncogene sau GST
-ca i n cazul GST, mutaiile acestor gene sunt recesive, fiind necesare dou
evenimente mutaionale pentru apariia fenotipului mutant; pacienii cu HNPCC sunt
heterozigoi, motenind o mutaie de la unul din prini; iniial celulele au sisteme
funcionale de reparare a erorilor, iar apariia cancerului este rezultatul unei noi mutaii
care intereseaz singura alel funcional prezent
ataxia-telangiectazia;
xeroderma pigmentosum;
sindromul Bloom;
anemia Fanconi.
n afara celor trei clase majore de gene implicate n patogenia cancerelor, un rol
important l au i genele care codific enzime implicate n metabolizarea
carcinogenilor. Este vorba de gene care prezint la nivel populaional multiple variante
alelice, dintre care unele sunt asociate cu o eliminare mai lent a substanelor
carcinogene din organism sau cu o transformare mai eficient a substanelor
procarcinogene n substane carcinogene.

30

C3
1. MODIFICRI MORFOLOGICE
CELULELOR TUMORALE

FUNCIONALE

ALE

Multe din caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule


epiteliale sau fibroblati tratate cu diveri carcinogeni.
Caracteristicile fibroblatilor normali comparativ cu fibroblatii transformai:
Fibroblati normali
1. cretere inhibat n contact cu alte celule
( cnd placa de cultur este acoperit n
ntregime de fibroblati, creterea lor
nceteaz);
2. cretere dependent de fixarea pe un
substrat;
3. cretere dependent de aport suficient de
factori de cretere i hormoni;
4. viabili n caz de suprimare a aportului
nutritiv;
5. durat de via limitat dup 30-50
generaii indiferent de condiiile asigurate;
6. nu produc fibrinoliza;
7. nu produc tumori;

Fibroblati transformai
1. pierderea inhibiiei de contact;

2. cretere n suspensii sau medii semisolide


(independent de ancorare);
3. necesiti reduse de factori de cretere i
hormoni;
4. mor dac creterea este inhibat prin
privaiuni nutritive;
5. durata de via practic nelimitat att timp
ct se asigur condiiile necesare;
6. produc fibrinoliza prin secreie de activator
plasminogen;
7. produc tumori la animalele de experien;

In vivo, celulele tumorale prezint o serie de modificri morfologice i


metabolice, care se reflect n produii pe care i secret sau n compoziia i structura
membranei celulare, pe baza crora pot fi identificate.
1.1. MODIFICRI MORFOLOGICE
Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase dar nici una nu este
constant, specific i suficient pentru diagnosticul de cancer. n general:
o aspectul celulelor este mai puin difereniat dect al celulelor esutului de
origine;
o au un nucleu voluminos i raport nucleo-citoplasmatic ridicat datorit
citoplasmei mai reduse;
o citoplasma este de obicei bazofil, expresie a unui coninut ridicat de RNA.
Microscopia electronic este util n precizarea tipului citologic. Modificrile
cromozomiale sunt frecvente, cu numeroase mitoze, cariotipul tumoral fiind instabil i
variabil.

31

1.2. MODIFICRI FUNCIONALE BIOCHIMICE


Anomaliile biochimice ale celulei tumorale sunt frecvente, dar de asemenea nu
sunt constante sau specifice i nici suficiente pentru diagnostic. Marea majoritate a
anomaliilor biochimice observate sunt corelate cu ritmul de cretere i nu sunt cauza
direct a fenotipului malign, reprezentnd o adaptare metabolic a celulei care trebuie
s fac fa unei proliferri excesive.
Printre primele anomalii identificate a fost fenomenul descris de Warburg,
respectiv acumularea acidului lactic n celulele tumorale n urma glicolizei anaerobe,
chiar cnd exist condiii pentru metabolismul aerob. Corelat cu acesta este fenomenul
Crabtree sau diminuarea degradrii oxidative a glucozei n favoarea celei glicolitice n
celulele tumorale dupa aport de glucoz, dar ambele sunt lipsite de specificitate fiind
caracteristici generale ale sistemelor biologice cu ritm rapid de cretere.
Anomaliile de sintez sunt numeroase i variaz de la un tip tumoral la altul.
Ele pot fi cantitative, cu producerea n exces sau din contr cu abolirea anumitor
enzime. Sinteza enzimatic este dereglat, enzimele tumorale fiind mai puin
responsive la mecanismele normale de control. Se constat deasemenea anomalii n
distribuia izoenzimelor (forme moleculare diferite ale unor proteine cu aceeai
specificitate enzimatic fiind codificate de mai multe gene) prin reactivarea unor gene
fetale cu represia concomitent a genelor normale adulte.
Celulele tumorale pot produce cantiti excesive de substane normale cum este
sinteza de imunoglobuline n mielomul multiplu, de serotonina n tumorile sistemului
APUD sau de catecolamine n neuroblastoame. Celululele tumorale pot secreta
substane de tip embrionar, a cror sinteza este n mod normal suprimat n esuturile
adulte din care deriv tumora respectiv. Alfa-fetoproteina, o alfa-globulin prezent
n mod normal n ficatul fetal i care dispare imediat dup natere este prezent n
tumorile embrionare i hepatoame dar i n afeciuni benigne hepatice care produc
citoliz sau proliferare celular. Antigenul carcinoembrionar, o glicoprotein care
caracterizeaz celulele esutului digestiv embrionar este prezent ntr-o mare varietate
de tumori digestive, mamare dar i n afeciuni inflamatorii sau tumori benigne ale
tubului digestiv.
Uneori, celule tumorale provenite din esuturi non-endocrine au capacitatea de a
sintetiza molecule polipeptidice cu aciune hormonal care induc o serie de manifestri
sistemice. Producia hormonal ectopic, se manifest sub forma diverselor sindroame
paraneoplazice sau detectabil numai prin msurtori, aparine cu predilecie tumorilor
derivate din celulele crestei neurale, care i menin aparatul enzimatic necesar sintezei
acestor polipeptide. n aceasta categorie intr tumorile sistemului APUD, al cror
nume deriv din proprietile lor biochimice de a produce i stoca amine dup captarea
i decarboxilarea acizilor aminai precursori. Producerea diverselor peptide hormonale
poate crea un avantaj de cretere celulelor tumorale, acionnd ca factori de cretere
prin intermediul unor receptori specifici.
1.3. MODIFICRI ALE SUPRAFEEI CELULARE
Proliferarea i diferenierea normal sunt procese mediate la nivelul suprafeei
celulare, care n neoplazii prezint numeroase modificari morfologice i funcionale.

32

Funciile glicoproteinelor membranare:


receptori pentru hormoni i factori de cretere;
rol n embriogenez i difereniere;
rol n interaciunile celulare, inclusiv adezivitate;
rol n recunoaterea celular;
determinani ai grupelor sangvine;
rol n integritatea citoscheletului;
protejare mpotriva proteolizei;
rol n procesul de homing al limfocitelor;
rol posibil n determinarea sediului metastazelor;
rol posibil n distrugerea celular de ctre celulele NK.
O serie de enzime de pe suprafa sunt modificate n tumori, cum sunt
colagenazele i alte proteaze, a cror eliberare degradeaz matricea tisular normal i
favorizeaz infiltraia tumoral. Celulele tumorale pot secreta o serin-proteaz care
activeaz plasminogenul seric transformndu-l n plasmin i care n continuare
hidrolizeaz fibrina.
Transportul transmembranar i permeabilitatea membranei celulare sunt
modificate, facilitnd ptrunderea glucozei i aminoacizilor necesari creterii celulare.
Modificrile procesului de cretere i expresia morfologic a celulei sunt
mediate tot prin suprafaa celular. Celulele tumorale pierd necesitatea de a se fixa pe
un substrat i creterea lor nu mai este inhibat de contactul cu alte celule; ele devin
mobile i migreaz la distan, avnd capacitatea de a se fixa n esuturi diferite de cele
de origine. n acest proces devin mai fluide, i pierd forma specific i tind s se
rotunjeasc, fenomene care corespund unei alterri ale citoscheletului.
Suprafaa celulei prezint multiple structuri antigenice, caracteristice speciei i
tipului de celul, care se modific n cursul proliferrii i diferenierii, fiind specifice
diferitelor etape de maturare. Expresia acestora este modificat la nivelul celulelor
tumorale i pot apare noi determinani antigenici, specifici tumorii respective sau
similari celor identificai n celulele embrionare.

2. ESUTUL TUMORAL I FENOTIPUL MALIGN


Transformarea neoplazic a unei celule reprezint doar o prima etap din lunga
istorie natural a cancerului. Celula tumoral odat aparut determin prin diviziuni
succesive formarea unei clone celulare i n final constituirea esutului tumoral cu
exprimarea principalelor caracteristici ale fenotipului malign i manifestrile lui
clinice: proliferarea excesiv i infinit, migrarea anormala i instabilitatea genetic,
respectiv creterea tumoral, invazia i metastazarea precum i heterogenitatea
tumoral.
Caracteristicile fenotipului malign i manifestrile lui clinice:
Fenotip malign
Caracteristici
1. Proliferare excesiv i -creterea
continu

Manifestare clinic
a -creterea
progresiv

33

infinit
2. Migrare anormal

3. Variabilitate genetic

numrului de celule care


devin nemuritoare;
-capacitatea de a depi
barierele anatomice, cu fixare
i cretere n locuri diferite de
esutul de origine;
-cariotip anormal i instabil;

volumului tumoral pn la
exitusul gazdei;
-invazie local;
-metastaze la distan;
-progresie i heterogenitate
tumoral;
-rezisten
la
chimioterapie;

2.1. Proliferarea tumoral


n organismul normal exist 4 mari compartimente celulare n funcie de
capacitatea proliferativ:
compartimentul celulelor n repaus: cu celule n afara ciclului celular (Go),
ce pot fi recrutate n compartimentul proliferativ;
compartimentul celulelor mature: reprezentat de celule mai mult sau mai
puin difereniate, capabile s realizeze activiti metabolice diverse, dar
incapabile de expansiune clonal;
compartimentul proliferativ: format din celule su cu capacitate de
autoreplicare i proliferare i din celule proliferative care nu au capacitate de
autoreplicare; populaia celular prezint expansiune controlat, iar n acest
compartiment multiplicarea depete distrugerea celular (d.e. mduva
hematogen);
compartimentul de distrugere celular: reprezentat de celulele care mor sau
sunt eliberate prin exfoliere.
n toate esuturile organismului numrul de celule este meninut constant, adaptat
perioadei de cretere i necesitilor organismului. esuturile prezint o reea
microendocrin prin secreia de diverse polipeptide care regleaz proliferarea i
diferenierea normal, corespunztoare necesitilor fiziologice. Capacitatea de rspuns
a celulelor este decisiv pentru pstrarea acestui echilibru i absena receptorilor pentru
factorii de crestere le face inaccesibile actiunii lor.
De asemenea, contactul dintre celule impiedic proliferarea lor in condiii
normale, chiar dac sunt supuse unui aport crescut de factori de cretere. Odat
procesul de difereniere declanat, celulele progreseaz irevocabil spre stadiile finale
de maturare, fr a mai avea nevoie de influene exterioare. Totodat, celulele normale
prezint o pierdere treptat a capacitii lor proliferative, care va duce la sterilitate
reproductiv total. Aceast incapacitate de cretere sau senescen celular se
instaleaz dup un numr predeterminat de diviziuni, caracteristic diferitelor organe.
Spre deosebire de caracterul strict reglat al creterii celulare normale i de
durata de via finit, creterea tumoral este ntotdeauna excesiv, cu o producie
celular care depaete net pierderile celulare, iar celulele demonstreaz o capacitate
infinit de proliferare.
Prin diviziunile succesive ale celulei transformate, apare o proliferare clonal
care iniial este izolat de restul esutului in care a aprut. n aceasta prima faz, clona
34

este lipsit de legturi vasculare cu gazda i nutriia celulelor se face numai prin
difuziune, constituind etapa avascular a neoplaziei. Focarele tumorale din faza
avascular sunt neinvazive si corespund carcinomului in situ. Din cauza limitarilor
impuse de condiiile de nutriie, focarele tumorale nu pot depai 1-2 mm. n diametru,
creterea lor ulterioar fcnd absolut obligatorie stabilirea unei legturi vasculare cu
organismul gazd prin apariia neovascularizaiei tumorale (angiogeneza). Stabilirea
legturilor vasculare cu gazda marcheaz trecerea in faza vascular a neoplaziei. Din
acest moment, creterea tumoral se accelereaz, esutul neoplazic trecnd de la
dependen la o relativa independen prin asigurarea aportului de substane nutritive
i factori de cretere.
Pe masur ce volumul tumoral crete, numrul celulelor care prolifereaz scade
i durata ciclului celular se prelungete. Diminuarea activitii proliferative este
rezultatul reducerii aportului nutritiv, care progresiv devine insuficient ca urmare a
dezechilibrului care se creeaz intre masa tumorala si reeaua ei vascular. Pe msur
ce distana faa de capilare crete, numrul celulelor in diviziune scade, pentru ca la o
distan de ~ 100 m practic s nu mai existe celule capabile de diviziune, n timp ce
zonele de necroz devin din ce n ce mai frecvente. Modificrile micromediului
tumoral explic marea heterogenitate tumoral, manifestat prin diferenele n
agresivitatea biologic, observate la pacienii cu acelai tip histologic, ca i prin
variabilitatea rspunsului la iradiere sau chimioterapie.
n studiile de cinetic celular, se consider ca sistemele celulare sunt integrate
n dou compartimente:
compartimentul proliferativ : in ciclul celular;
compartimentul neproliferativ : in stadiul Go.
Creterea tumoral se masoar prin timpul de dublare (TD), respectiv numrul
de zile n care tumora i dubleaz volumul:
exist o larg variaie n ceea ce privete rata de cretere tumoral chiar n
cadrul tumorilor de acelai tip histologic i cu aceeai origine;
exist o tendin ca tumorile care rspund la chimioterapie (limfoame, tumori
germinale) s creasc mai repede dect tumorile neresponsive (cancer
pulmonar);
metastazele au un TD mai scurt dect al tumorii primare;
Creterea n dimensiuni a unei tumori este determinat de proporia celulelor
proliferative, respectiv coeficientul de cretere (GF growth fraction), durata ciclului
celular (Tc time cycle) i pierderea celular (q cell loss):
TD=(GF x TC) q
Sunt descrise dou tipuri de curbe ale creterii tumorale curba exponenial si
curba gompertzian:
curbele exponeniale sunt caracteristice leucemiilor i limfoamelor n care
ritmul de cretere este constant n unitatea de timp indiferent de numrul total al
celulelor; proporia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeai
indiferent de volumul tumoral;

35

curbele gompertziene sunt caracteristice tumorilor solide i prezinta o prim


poriune exponenial urmat de aplatizarea curbei ce corespunde scaderii
ritmului de cretere tumoral pe masura creterii volumului tumoral; reducerea
compartimentului proliferativ este determinat de deficitul substanelor nutritive
si a oxigenului ca urmare a unei irigaii deficitare n raport cu volumul tumoral;

Figura 1. Curbe de crestere tumorala. In cinetica logaritmica rata de crestere ramane constanta, in
timp ce in cinetica Gompertziana curba prezinta o prima portiune de crestere logaritmica urmata de
aplatizarea curbei datorita faptului ca rata de crestere tumorala scade pe masura ce tumora creste in
dimensiuni.

Studiile de cinetica tumoral au elucidat aspecte importante ale istoriei naturale a


cancerului cum sunt:
o perioada de evoluie ocult;
o relaia dintre momentul diagnosticului clinic si apariia metastazelor;
2.2. Perioada de evoluie ocult (preclinic)
Istoria natural a cancerului se desfaoar de la apariia primei celule maligne pn
cnd numrul lor atinge ~ 1012, numr care reprezinta limita letal a creterii, cnd
volumul tumoral devine incompatibil cu supravieuirea organismului gazda. Pragul de
detectabilitate clinic a unei tumori n condiiile actuale ale posibilitilor de diagnostic
este de ~ 109 celule, ceea ce corespunde unei mase de esut de 1g, 1cm 3 sau 1 cm
diametru. Tumora, plecnd de la o celul, ajunge la aceste dimensiuni dupa ~ 30 de
dublri, adic 2/3 din totalul de 45-47 cte sunt necesare pentru a atinge limita letal.
Ca urmare, perioada ocult din evoluia cancerului apare mult mai lung n raport cu
36

perioada de evoluie n care tumora poate fi detectata clinic (perioada clinic).


Perioada preclinic lung permite celulelor tumorale sa metastazeze naintea deteciei
clinice.
2.3. Relaia diagnostic clinic metastaz
Tumorile care disemineaz tardiv beneficiaz de un diagnostic precoce care
permite instituirea unor tratamente locale/loco-regionale cu eficacitate mare,
justificnd organizarea si finanarea aciunilor de depistare. Daca diseminarea are loc
precoce in cursul evoluiei bolii, chiar dac metastazele nu sunt decelabile clinic n
momentul diagnosticului tumorii primare, tratamentele locale nu sunt suficiente.
n cancerul mamar, datele arat c momentul iniierii metastazrii are loc cu circa
10 dublri naintea diagnosticului, cnd tumora are 106 celule si un volum de 1 mm3.
n general, tumorile cu cretere rapid au predilecie mai mare pentru metastazare.
Frecvena metastazelor se coreleaz cu:
o mrimea tumorii primare;
o gradul de malignitate histologic;
o numrul de ganglioni regionali invadai.
Marea variabilitate a potenialului de metastazare este o manifestare a
heterogenitaii tumorale.

3. INVAZIA LOCAL SI METASTAZAREA


3.1. Invazia local
Invazia este definit ca extinderea celulelor tumorale n afara limitelor
anatomice naturale ale esutului de origine si constituie prima etap a metastazrii.
Invazia local este rezultatul interaciunilor dintre celulele tumorale si matricea
extracelular.
Matricea extracelular este format din stroma interstiial i membrana bazal.
Membrana bazal prezinta o component colagenica i o component necolagenica.
Celulele maligne trebuie s prezinte echipament enzimatic impotriva ambelor
componente ale MB. Invazia tumoral n matricea extracelular prezint 3 etape:
a).ataarea celulei maligne la structurile MB ;
b).distrugerea proteolitica a MB prin secreia de enzime hidrolitice (metaloproteaze
sau colagenaze, proteaze serice ca d.e. activatorii plasminogenului);
c).migrarea celulelor maligne n strom.
3.2. Metastazarea
In momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacieni prezint metastaze
detectabile clinic, iar 30-40% metastaze oculte. Formarea coloniilor metastatice este
un proces continuu, care ncepe in momentele iniiale ale creterii tumorale i care se
accelereaz odat cu dezvoltarea tumorii. Metastazele prezint potenial de
metastazare, iar prezena unor metastaze detectabile clinic la nivelul unui organ este
frecvent insoit de micrometastaze generate de tumora primar sau de metastazele ei.
37

Pentru a forma o colonie metastatic, o celul sau un grup de celule maligne trebuie
s prseasc tumora primar, s invadeze esuturile i s fie capabil sa
supravieuiasc. Doar un procent mic (<0,01%) din celulele circulante iniiaz colonii
metastatice, de aceea metastazarea este un proces nalt selectiv, care favorizeaz
supravieuirea unei subpopulaii celulare din tumora primar.
Distribuia metastazelor depinde de tipul histologic al tumorii i sediul anatomic al
tumorii primare. Cel mai frecvent organ int este reprezentat de primul pat capilar
ntlnit de celulele tumorale. Multe din sediile de metastazare nu pot fi deduse numai
pe baza considerentelor anatomice si constituie exemple de tropism de organ (celulele
tumorale disemineaz n multe organe, dar cresc preferenial n anumite organe
datorit prezenei anumitor factori de cretere si hormoni locali).
n general, metastazele reproduc caracterele morfologice i funcionale ale tumorii
primare, dar fr s fie obligatorie o identitate perfect ntre ele.
Etapele metastazrii:
o proliferare tumoral necontrolat;
o invazia matricei extracelulare si angiogeneza;
o invazia vaselor limfatice si sangvine;
o transportul celulelor tumorale n curentul circulator;
o oprirea celulelor n lumenul capilar;
o extravazare n parenchim;
o cretere si dezvoltare sub forma de tumori secundare;
Celulele tumorale metastazeaz n principal prin invazia vaselor sangvine i
limfatice, dar pot disemina i prin extensie direct n caviti, pe calea seroaselor
(pleura, pericard, peritoneu) sau pe calea LCR.
Dup depairea MB, celulele tumorale migreaz la distan de leziunea primar,
principalele ci de metastazare fiind sistemele limfatic si sangvin. Distincia ntre calea
limfatic si cea sangvin este arbitrar datorit numeroaselor anastomoze; s-a
demonstrat c celulele tumorale ce invadeaz limfaticele intr i n circulaia sangvin
i invers.
Metastazarea limfatic:
Metastazarea n ggl. limfatici urmeaz dispoziia anatomic a staiilor ganglionare,
n sensul drenrii limfei. Considerai iniial ca o barier mecanic i imun eficient n
calea diseminarii tumorale, s-a evideniat posibilitatea colonizarii maligne a ggl. cu
apariia metastazelor ggl. i cu trecerea ulterioar a celulelor tumorale din ggl. n
circulaia sangvin. Celulele tumorale pot determina la nivelul ggl. trei tipuri de
influene: colonizare tumoral, stimulare reactiv sau nici un efect. Stimularea reactiv
include:
1.histiocitoza sinusal (hiperplazia histiocitar) prognostic favorabil;
2.predominena limfocitar paracortical prognostic favorabil;
3. hiperplazia centrilor germinativi prognostic favorabil;
4. depleie limfocitar prognostic rezervat.
Intensitatea interesrii ggl. regionali, apreciat prin numarul de ggl. invadai sau
prin mrimea suprafeei ganglionare inlocuit de esutul tumoral (parial, total, invazie
extracapsular clinic corespunde fixrii ggl.), este corelat cu volumul tumoral total
38

i exprim gradul de infestare cu celule neoplazice, avnd valoare prognostic ridicat


pentru apariia recidivelor locale sau metastazelor la distan, pentru toate localizarile
tumorale.
Metastazarea hematogen:
Apare prin invazia vaselor sangvine i/sau limfatice, cu detaarea si embolizarea
unor celule tumorale n vasele sangvine. 80% din celulele tumorale sunt distruse n
circulaia sangvin i limfatic. Restul celulelor tumorale circul agregate ntre ele sau
ataate de trombocite, eritrocite, limfocite. Depozitele de fibrin i agregarea
plachetar n jurul embolilor neoplazici faciliteaz oprirea acestora n patul capilar i i
protejeaz de aprarea imun. Celulele tumorale care sunt sechestrate n mica
circulaie pot supravieui 2-3 saptamni. Dup sechestrare celulele tumorale ader la
endoteliul vascular, distrug MB vascular i migreaz n parenchimul organului gazd.
Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite n primul filtru capilar ntlnit:
pulmonar pentru circulaia general sau ficat pentru circulaia port.
Formarea coloniilor metastatice este reprezentat de proliferarea tumoral la
nivelul sediilor secundare. n cursul procesului metastatic, interaciunea dintre celulele
metastatice i organismul gazd este continu, cu stimularea sau inhibarea proliferrii
celulelor tumorale. Celulele tumorale invadeaz stroma organului gazd i dezvolt o
reea vascular prin fenomenul de angiogenez, iar apoi reintr n circulaie
determinnd metastaze.
Recurena cancerului dup muli ani de la tratamentul curativ este frecvent.
Mecanismul prin care celulele tumorale ramn dormante i se exprim trziu nu este
clar, dar se presupune c persist n faza G0 a ciclului celular sau c celulele tumorale
continu s se multiplice, dar tumora este restricionat n dimensiuni datorit unui
echilibru ntre diviziune/apoptoz.
D.p.d.v. biologic, neoplasmele sunt heterogene, deoarece conin subpopulaii
celulare cu capacitate diferit de invazie si metastazare. Generarea de subpopulaii
celulare se datoreaz instabilitaii fenotipice, cu achiziionarea de noi mutaii somatice.
Modificarile genetice adiionale pot oferi i rezistena la tratament i acest proces poate
fi accelerat de aciunea mutagen a multor citostatice.

4.
INSTABILITATEA
GENETIC.
HETEROGENITATEA TUMORAL

PROGRESIA

SI

Celulele normale sunt omogene n sensul c exprim numai un anumit set de


gene, condiie necesar pentru diferenierea lor structural si funcional caracteristic
esutului din care fac parte. n cazul celulelor tumorale unele gene sunt exprimate
inadecvat sau sunt activate gene n mod obinuit nefuncionale. Principala
caracteristic a acestor modificari genomice este natura lor progresiv, multe neoplazii
care iniial sunt diploide devin aneuploide la sfaritul evoluiei lor (ca d.e. n
leucemiile cronice).
Tendina de cretere a aneuploidiei i de accentuare a modificrilor
cromozomiale este un fenomen care se observ n toate tumorile umane n cursul
istoriei lor naturale. Celulele tumorale prezint modificri structurale i funcionale

39

care evolueaz n timp, aceasta heterogenitate fiind evident pentru toate


caracteristicile tumorale:
o aspectul morfologic;
o cariotipul;
o cinetica celular;
o markerii membranari;
o activitatea biochimic;
o comportamentul metastatic;
o rspunsul la tratament.
Astfel, tumorile maligne constituie sisteme celulare cu diversitate mare si foarte
instabile, fiind att o consecina ct i un factor de control al progresiei tumorale.
Progresia tumorala este rezultatul instabilitaii genetice a celulelor tumorale i a
interaciunilor tumor-gazd. Celulele tumorale instabile genetic dau natere n mod
continuu la subpopulaii mutante, dintre care o mare parte vor fi distruse prin
mecanisme imunologice sau metabolice careniale. Celulele care supravieuiesc acestor
aciuni selective i vor manifesta capacitatea lor crescut de supravieuire printr-un
comportament care poate fi din ce n ce mai agresiv. Aplicarea chimio- sau
radioterapiei, stimulrile imunologice, exerezele chirurgicale, sunt alte mecanisme
posibile de limitare a posibilitailor de supravieuire a celulelor tumorale, crescnd rata
mutaiilor i favoriznd apariia de noi subclone celulare.

5. MARKERII
TUMORAL

BIOLOGICI

CORELAI

CU

AGRESIVITATEA

Caracterizarea precoce a potenialului biologic al tumorii permite adaptarea


agresivitii tratamentului la severitatea evoluiei cazului respectiv. Factorii biologici
corelai cu agresivitatea tumoral sunt:
ritmul de cretere si cinetica proliferrii celulare:
-ritmul de cretere tumoral se coreleaza cu:
o intervalul de timp ntre tratamentul tumorii primare i momentul apariiei
primei metastaze la distan;
o intervalul de timp intre diagnosticul primei metastaze i decesul
pacientului.
-ritmul de cretere i proliferarea celular sunt msurate prin marcarea celulelor cu
precursori radioactivi (timidina)
-indicele de marcare msurat este proporional cu numrul celulelor proliferative,
respectiv a celor care se gsesc n faza de sintez a AND
-un indice de marcare crescut se coreleaz cu o evoluie agresiv, manifestat prin
frecvena mare a recidivelor locale i a metastazelor la distan i cu o supravieuire
redus
coninutul celular n ADN:
-determinarea AND celular mparte celulele n 3 grupe:
o celule diploide n Go sau G1, cu un coninut de 2 ADNn;
o celule tetraploide n faza G2, premitotic, cu un coninut de 4 ADNn;

40

o celule n faza S, cu un coninut intermediar de AND sau aneuploide.


-determinarea AND tumoral prin citometrie de flux relev variaiile ploidiei i indic
proporia celulelor n diferite faze ale ciclului celular
-tumorile aneuploide sunt mai agresive dect cele diploide, frecvena recidivelor
locale, a metastazelor la distan i a rezistenei la tratament fiind mai ridicat
-aneuploidia se coreleaz i cu alte caracteristici prognostice nefavorabile:
o stadiu clinic avansat;
o invazie local;
o difereniere scazut;
o ritm rapid de cretere;
markeri biologici de difereniere celular:
o gradul de difereniere;
o receptorii hormonali sintetizai de celulele tumorale sunt o manifestare a
diferenierii biochimice; d.e. prezena RE si RP n cancerul mamar se
coreleaz cu diferenierea histologic i cu un raspuns favorabil la
tratamentele hormonale.
markeri prognostici asociai cu biologia celulelor tumorale:
o modificari n expresia sau funcia genelor celulare evideniate prin dozarea
proteinelor codificate de diverse categorii de gene implicate n
carcinogeneza (amplificarea c-erbB2 n cancerul mamar este asociat cu un
prognostic nefavorabil).

41

C4
MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MALIGNE I A LEZIUNILOR
PRENEOPLAZICE
Criteriile histologice de malignitate constituie principalele elemente de
prognostic i decizie pe care se bazeaz conduita terapeutic oncologic.
Rolul morfopatologului const n:
o precizarea tipului histologic;
o identificarea modificrilor induse de chimio- sau radioterapie;
o aprecierea calitaii actului chirurgical prin verificarea marginilor de rezecie,
a numrului de ganglioni extirpai.
D.p.d.v. macroscopic, tumorile maligne prezint 3 tipuri principale de cretere:
o exofitic sau burjonant este asociat tumorilor bine vascularizate care se
dezvolt n caviti (laringe, col uterin) sau n organe lipsite de structur
dens (plmn); datorit vascularizaiei bogate rspund n general favorabil
la radioterapie sau citostatice;
o infiltrativ sau schiros se dezvolt n organe cu parenchim redus (pereii
organelor cavitare-stomac, intestin, esofag), n glanda mamar sau n organe
cu mas tisular dens i compact (esut muscular, conjunctiv
retroperitoneal); sunt forme agresive i microscopic se extind la distane
mari fa de tumora primar; rspunsul la iradiere sau chimioterapie este
modest, iar chirurgia de exerez este frecvent mutilant n ncercarea de a
ndeprta esutul tumoral n totalitate;
o exulcerat formele exulcerate sunt apanajul tumorilor voluminoase, apariia
lor fiind expresia unei vascularizaii deficitare; coexist frecvent cu tipurile
infiltrativ i vegetant.

1. HISTOGENEZA I CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE


n funcie de esutul de origine (histogeneza), tumorile maligne se clasific n:
ectoderm si endoderm: tumorile epiteliale sau carcinoame;
neuroectoderm: tumorile sistemului nervos i ale sistemului APUD;
mezoderm: tumorile sistemului hematopoetic i sarcoamele osoase i de pri
moi.
1.1. TUMORI EPITELIALE
-numite i carcinoame sau epitelioame
-constituie ~ 80% din totalitatea neoplaziilor
42

Clasificarea tumorilor epiteliale:


Epiteliul de origine

Denumire

1. cutanat
2. pavimentos

-carcinom bazocelular
-carcinom pavimentos
difereniere spinocelular

3. tranziional
-carcinom tranziional
4. glandular sau cilindro- -adenocarcinom
cubic

Localizare
-piele
cu -piele, ci aero-digestive
superioare,
epiteliu bronic, canal anal,
rinofaringe
-ci urinare
-tub digestiv, glande salivare,
uter, ovar, gland mamar

1.2. TUMORI CONJUNCTIVE


-sarcoamele sau tumorile conjunctive deriv din esuturile mezenchimale sau de
susinere i constituie ~ 3-5% din totalitatea neoplaziilor
-se mpart n dou mari grupe:
o tumori osoase osteosarcom (os), condrosarcom (cartilaj);
o tumori de pri moi cu 4 subgrupe:
mezenchimale fibrosarcom, liposarcom;
musculare leiomiosarcom (m. neted), rabdomiosarcom (m.
striat);
vasculare angiosarcom (vase sangvine), limfangiosarcom (vase
limfatice);
sinoviale sarcom sinovial.
1.3. TUMORI ALE ESUTURILOR HEMATOPOETICE

Clasificare:
limfoame maligne Hodgkin i non-Hodgkin;
hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrm,
boala lanurilor grele;
leucemii limfocitare i nelimfocitare, acute i cronice.
tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil.

1.4. TUMORI ALE ESUTULUI NERVOS

Tumorile neuroectodermice se mpart n:


ale SNC (n special tumori ale nevrogliei glioame);
ale inveliurilor cerebro-spinale (ependimoame, tumori ale plexului coroid);
ale meningelor: meningioame;
ale celulelor tecilor nervoase neurinoame;
tumori derivate din creasta neural:

43

o tumori ale sistemului endocrin difuz (APUD) feocromocitom, carcinom

bronic cu celule mici, carcinoid;


o tumori ale sistemului melanogenetic (melanom);
1.5. TUMORI MIXTE
-sunt tumori ale aceluiai organ care provin din dou sau mai multe esuturi diferite, ca
d.e.:
tumor Phyllodes mamar cu component epitelial i conjunctiv
(sarcomatoas);
teratocarcinoamele cu origine n celulele germinale pluripotente (pentru
cancerele cu origine n celulele pluripotente se utilizeaz termenul de
disembrioplazii).

2. LEZIUNI PRECANCEROASE - PRECURSORI


Leziunile precursoare definesc modificrile histologice asociate cu un risc crescut
de cancer. Modificrile histologice decelabile naintea apariiei unui cancer invaziv
se clasific n dou grupe:
leziuni puin avansate, care au multe caracteristici comune cu procesele benigne i
care nu implic proliferarea unor clone cu fenotip malign; sunt reprezentate de
procese inflamatorii atrofice, hiperplazice i metaplazice, elementul comun i
caracteristic fiind participarea celulelor mature;
leziuni avansate, constituite din clone celulare cu morfologie i fenotip anormale,
exprimate prin neregulariti ale nucleului i pierderea polaritii, incluse n grupa
mare a displaziilor; displaziile prezint 2 grade: sczut sau ridicat; displaziile
severe sau cu grad ridicat sunt sinonime cu carcinomul in situ.
Cele mai studiate leziuni premaligne sunt ale colului uterin, endometrului, glandei
mamare, tubului digestiv, cilor aero-digestive superioare, pielii.
2.1. PRECANCERELE COLULUI UTERIN
Carcinomul scuamos are ca punct de plecare jonciunea scuamo-cilindric a
colului. Incidena maxim a displaziei este sub vrsta de 30 de ani, a carcinomului
intraepitelial n jur de 40 de ani, iar a carcinomului invaziv ntre 45-49 de ani, ceea ce
denot c durata ntregului proces este de 15-20 de ani. Diferenierea ntre o displazie
agravat i un carcinom in situ este arbitrar, a.. s-a decis includerea acestor forme
sub denumirea de neoplazie cervical intraepitelial sau CIN cu 3 grade:
CIN-1 (displazie uoar);
CIN-2 (displazie moderat);
CIN-3 (carcinom in situ sau displazie sever).
CIN se caracterizeaz prin imaturitate celular, dezorganizare celular, anomalii
nucleare i activitate mitotic crescut. Dac mitozele i celulele imature sunt prezente
doar n 1/3 inferioar a epiteliului, leziunea este clasificat CIN-1. Afectarea i a 1/3
medii este clasificat CIN-2, iar afectarea ntregului epiteliu CIN-3.

44

2.2. PRECANCERELE ENDOMETRIALE


Endometrul normal este supus aciunii estrogenilor, iar stimularea estrogenic
determin cretere celular i proliferare glandular, procese care sunt ciclic echilibrate
de efectele de maturare ale progesteronului. Proliferarea anormal i transformarea
neoplazic a endometrului sunt asociate cu expunerea cronic la estrogeni,
neechilibrat de progesteron. Leziunea premalign este reprezentat de hiperplazia
adenomatoas. Clasificarea hiperplaziei endometriale se face pe baza anomaliilor
arhitecturale i citologice n:
hiperplazie simpl cu/fr atipii;
hiperplazie complex cu/fr atipii.
23% din cazurile asociate cu atipii celulare progreseaz ctre cancer.
2.3. PRECANCERELE GLANDEI MAMARE
Leziunile premaligne se clasific n:
neproliferative nu se asociaz cu creterea riscului;
proliferative:
o fr atipii cu risc relativ de 1,5-2;
o cu atipii hiperplazia atipic ductal sau lobular, pna la carcinoamele
ductale i lobulare in situ (DCIS, LCIS), cu risc relativ de 4-5;
Leziunile proliferative tind s apar mai frecvent la pacientele cu istoric familial
pozitiv. Riscul absolut al apariiei cancerului mamar la pacientele cu istoric familial
pozitiv i hiperplazie atipic este de 20% la 15 ani, comparativ cu 8% la pacientele cu
hiperplazie atipic si istoric familial negativ.
2.4. PRECANCERELE TUBULUI DIGESTIV
Precursorul cancerului gastric este gastrita atrofic, pe fondul creia se dezvolta o
metaplazie intestinal (epiteliul gastric prezint morfologie i funcii ale epiteliului
intestinal) cu evoluie ctre displazie i apoi n 8-10% din cazuri ctre leziuni invazive.
La nivelul colonului, majoritatea cancerelor colorectale au ca punct de plecare
polipii colonici. Etapele carcinogenezei sunt:
1). mucoas normal ;
2). mucoas hiperproliferativ;
3). polipi cu dimensiuni mici cu potenial malign sczut;
4). polipi cu dimensiuni mari i leziuni displazice;
5). carcinom in situ;
6). carcinom invaziv.
2.5. PRECANCERELE CILOR AERO-DIGESTIVE SUPERIOARE I
ARBORELUI TRAHEO-BRONIC
Cile aero-digestive superioare:

45

Reacia epiteliilor la injurii este reprezentat de o proliferare celular sau


hiperplazie. Hiperplaziile, indiferent de cauz, se manifest prin ngroarea epiteliului
(acantoz) cu acumularea de keratina (hiperkeratoz). Clinic, modificarile hiperplazice
se manifest ca leucoplazii sau eritroplazii.
Leucoplaziile sunt proliferari benigne, cu excepia localizrilor pe planeul bucal,
faa ventral a limbii i palatul moale, pentru care frecvena transformarilor maligne
este mare.
Eritroplazia, denumit i Queyrat, reprezint modificri mucoase de culoare roie,
care corespund unei displazii agravate cu risc mare de transformare malign.
Localizarile cele mai frecvente sunt buzele, planeul bucal, faa ventral a limbii,
regiunea velo-palatin, hipofaringe.
Leziunile premaligne orale sunt markeri ai carcinogenezei in cimp (apariia
independent de focare premaligne/maligne multiple), deoarece pacienii cu cancere
ale capului i gtului dezvolt frecvent tumori metacrone/sincrone ale tractului aerodigestiv superior. Tumorile sincrone/metacrone sunt localizate la nivelul esofagului,
pulmonului, n general la nivelul zonelor expuse la aciunea tutunului. Riscul anual de
apariie al acestor tumori este de 4%. Datorit riscului crescut pacienii sunt inclui n
programe de screening, care includ laringoscopie, esofagoscopie, radiografii
pulmonare, citologie de sput i bronhoscopie.
Arborele traheo-bronic:
Aciunea prelungit a tutunului determin hiperplazia epiteliului bronic de
suprafa i ulterior metaplazie scuamoas, urmat de modificari displazice, carcinom
in situ i n final carcinom invaziv. Carcinomul scuamos pulmonar are ca punct de
plecare metaplazia scuamoas. Datorit capacitaii crescute de exfoliere a celulelor
maligne, tumora poate fi detectat n stadii precoce prin examinare citologic a sputei.
Creterea tumoral este lent i este nevoie de ~3-4 ani pentru ca un carcinom in situ
s devin o tumor clinic manifest.
2.6. PRECANCERELE PIELII
-keratoze produse de ageni fizici (radiaii), chimici;
-cheilitele cronice, de obicei actinice;
-boala Bowen (corespondentul tegumentar al eritroplaziei Queyrat plci eritematoase
cu descuamare furfuracee central, asemantoare leziunilor psoriazice, care histologic
corespund unei proliferari intense de celule atipice);
-nevul displazic congenital sau dobndit este precursor al melanomului malign.

3. MARKERII TUMORALI
Markerii tumorali sunt substane care pot fi masurate cantitativ prin metode
biochimice sau imunohistochimice n lichide biologice, respectiv esuturi i a cror
apariie i acumulare este asociat cu prezena i dezvoltarea tumorilor maligne. MT se
clasific n doua categorii:
produi direci ai celulelor tumorale;
MT reactivi, sintetizai de organism ca rezultat al prezenei neoplaziei.

46

3.1. MT produi de tumor


3.1.1. Antigene asociate tumorilor (TAAs)-constitueni ai membranei celulare:
a). Antigene oncofetale:
-sunt exprimate n cursul dezvoltrii fetale, n general nu sunt exprimate n esuturile
adulte i sunt reexprimate n diverse neoplazii, dar i n afectiuni benigne, inflamatorii
-Ex.: CEA, AFP
antigenul carcinoembrionar (CEA):
-este o glicoproteina sintetizat i secretat normal n viaa fetal, n primele dou
trimestre de sarcin, de catre sacul vitelin, intestinul, pancreasul i ficatul fetal
-o expresie redusa a CEA apare normal n mucoasa colonic adult i n lactaie, la
nivelul glandei mamare
-nu este un MT specific tisular sau tumoral, valori crescute aprnd n cancere colorectale, gastrice, hepatocelulare, pancreatice,ovar, sn, pulmon
-concentraii crescute apar i n afeciuni non-maligne: boala inflamatorie a colonului,
gastrit cronica, ulcer gastric, hepatit cronic, ciroz, pancreatit cronic, boli cronice
pulmonare, fumtori
alfa-fetoproteina (AFP):
-este o glicoprotein fetal, similar albuminei, sintetizat de ficat, tractul
gastrointestinal i sacul vitelin
-valori crescute apar n tumorile celulelor germinale ovariene i testiculare,carcinoame
hepatocelulare i mai rar n neoplasme pancreatice, gastrice i colonice
-valori crescute apar i n hepatita viral, ciroza biliar primitiv i n sarcinile multiple
b). Mucinele:
-sunt glicoproteine cu greutate molecular mare, exprimate de epiteliile normale i de
carcinoamele plmnului, snului, ovarului, tractului gastro-intestinal
-sunt moleculele int pentru anticorpii folosii n imunoterapia cancerului. Ex. : CA
15-3, 19-9, 125.
CA (cancer antigen) 15-3:
-este un MT de elecie utilizat pentru monitorizarea pacientelor cu carcinoame mamare
-este lipsit de sensibilitate la 1/3 din paciente
-aproximativ 9% din pacientele cu afeciuni mamare benigne prezint valori crescute
-valori crescute ale CA 15-3 apar i n cancerele ovariene, pulmonare, hepatice, dar i
n hepatita cronic, ciroz, sarcoidoz, tuberculoz, LES.
CA 125:
-este o glicoproteina exprimat pe suprafaa epiteliului celomic i este un marker al
seroaselor inflamate de orice etiologie
-concentraii crescute ale CA 125 apar la 80% din pacientele cu carcinoame de ovar i
la 26% din pacientele cu tumori ovariene benigne

47

-valorile crescute ale CA-125 mai apar n: carcinoame metastatice de sn,


carcinomatoza peritoneal, cancere endometriale, primul trimestru de sarcin,
menstruaie, endometrioz, fibrom uterin, salpingit acut, boli hepatice (ciroz) i
inflamaii ale peritoneului, pericardului, pleurei
CA 19-9:
-concentraia seric crete la pacienii cu carcinoame pancreatice (72-100%), dar i n
cancere hepatice, gastrice i n unele cancere colo-rectale
-pancreatitele i icterul se pot asocia cu creterea valorilor CA 19-9
c). Antigene specifice tisulare/de difereniere:
-sunt prezente pe suprafaa celulelor normale i sunt caracteristice unui anumit tip
histologic tisular, ntr-un anumit stadiu de difereniere
-tumorile exprim frecvent antigenele de difereniere ale esutului de origine
-sunt folosite ca markeri de diagnostic ai esutului de origine al tumorii
-Ex:
o citokeratina-carcinoame;
o vimentina-sarcoame;
o PSA-neoplasme de prostat;
o CD10 (CALLA), sIg. leucemii/limfoame cu celule B;
o CD4/CD8, TCR, R-ILK2 leucemii/limfoame cu celule T.
3.1.2. Produi de sintez celular:
a). Enzime:
-FAL este crescut n metastazele osoase sau hepatice, indiferent de originea tumorii
primare i n osteosarcom
-LDH indicator al volumului tumoral n limfoame i metastazele hepatice
-GGT este crescut n metastazele hepatice, iar aportul diagnostic crete n
combinaie cu LDH si FAL
-enolaza neuron-specifica (NSE) enzim utilizat n diagnosticul i monitorizarea
cancerului bronho-pulmonar cu celule mici
b). Hormoni:
-secreiile hormonale pot reprezenta o secreie normal dar n exces sau o producie
ectopic n organe non-endocrine
o -HCG este produs n mod normal de placent i crete n tumorile
trofoblastice i germinale testiculare;
o calcitonina si tiroglobulina markeri ai cancerului medular tiroidian, respectiv
al formelor tumorale bine difereniate;
o hormoni ectopici: ACTH, ADH, PTH, ai cror valori cresc n sindroame
paraneoplazice, asociate de obicei cancerelor bronho-pulmonare;
o glucagonul, insulina, somatostatina prezint valori crescute n tumorile
endocrine digestive.
c). Proteine codificate de oncogene:
48

-amplificarea oncogenei c-erbB2/HER-2 neu corespunde unei agresiviti crescute n


cancerul mamar
d). Imunoglobuline:
-producia crescut de Ig. apare mai ales n proliferrile maligne ale limfocitelor B:
mielom multiplu, limfoame i leucemie limfatic cronic

3.2. Produi reactivi


-n afara MT produi direct de celulele tumorale, organismul elibereaz ca raspuns la
prezena tumorii o serie de substane care reflect desfaurarea reaciilor de aprare, de
tipul mecanismelor inflamatorii nespecifice sau a mediatorilor imunologici specifici
-indicatorii biochimici nespecifici aparin grupului de proteine inflamatorii de faz
acut: alfa-globulinele (1 si 2), antitripsinele, haptoglobulinele, transferinele,
ceruloplasminele, proteina C reactiv, feritina
-creterea valorilor proteinelor de faz acut este legat de evolutivitatea i extensia
bolii
-aceste proteine nu sunt specifice pentru malignitate i prezint valori crescute n
numeroase condiii inflamatorii
-creterea proteinelor de faz acut este insoit de descreterea altor proteine
plasmatice, n special albumina
-reacia imun antitumoral este monitorizat prin determinarea unor citokine:
receptorii pentru ILK-2, factorul de necroz tumorala
APLICAII CLINICE ALE MT
-nici un MT nu are o specificitate i o sensibilitate absolut, care s faca posibil un
diagnostic de malignitate la un individ asimptomatic
-aplicaiile de elecie ale MT sunt n aprecierea prognosticului, monitorizarea
tratamentelor i urmarirea postterapeutic
-caracteristica MT este existena a 3 plaje de valori:
1.valori normale;
2.valori suspecte pun probleme de interpretare, n sensul ca patologia benign poate
induce creterea valorilor MT;
3.valori patologice se coreleaza cu certitudine cu afeciunile maligne.
1. Depistare
-lipsa de specificitate nu permite utilizarea MT n aciuni de depistare, n multe cazuri
valorile crescute fiind apanajul unor afeciuni benigne
-utilizarea lor este recomandat n cazurile cu risc crescut de cancer, fiind singura
posibilitate de a stabili diagnosticul ntr-o faza precoce:

49

o n sarcinile molare, dozarea HCG este obligatorie pentru diagnosticul de


coriocarcinom;
o supravegherea indivizilor cu polipoza familial include dozarea periodic a
CEA;
o dozarea calcitoninei la familiile cu cancer tiroidian medular;
o dozarea AFP la pacienii cirotici sau purtatori cronici ai HVB.
2. Diagnostic
-n anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau n prezena unor metastaze cu
punct de plecare neprecizat, prezena sau absena MT poate orienta diagnosticul
-d.e. dozarea PSA la un pacient cu metastaze osoase poate confirma un punct de
plecare prostatic
3. Aprecierea stadiului evolutiv
-acest rol al MT se bazeaz pe existena unei relaii liniare ntre volumul tumoral i
valorile MT: o cretere tumoral va fi asociat cu creterea progresiv a MT, iar ablaia
tumorii cu scderea acestora
-este eseniala determinarea nivelului plasmatic al MT naintea aplicrii oricrui act
terapeutic; aceasta este valoarea de referina la care se vor raporta toate celelalte
determinri efectuate n cursul monitorizrii rspunsului la tratament i al evoluiei
bolii
-exereza incomplet a tumorii duce la persistena unor valori ridicate ale MT
4. Aprecierea prognosticului
-valorile iniial crescute ale MT sunt corelate cu un prognostic rezervat, ele fiind
corespondentul unui volum tumoral important
-creterea CEA n tumorile de colon i rect este corelat semnificativ cu severitatea
prognosticului
5. Monitorizarea tratamentului i supravegherea postterapeutic
-dozarea secveniala a MT permite corelarea valorilor lor cu evoluia favorabil sau
nefavorabil a bolii
-un tratament eficace local sau sistemic trebuie s duc la normalizarea valorilor MT
-valorile staionare corespund unei rezistene la tratament care n acest caz trebuie
modificat
-creterea valorilor MT dup o scdere iniiala a nivelurilor serice denot fie recidiva
local, fie metastazare la distan i poate preceda cu citeva luni manifestarile clinice

50

C5
SINDROAME PARANEOPLAZICE
Sindroamele paraneoplazice (SP) reprezinta un grup heterogen de semne i
simptome clinice asociate neoplaziilor fr legatur direct cu manifestarile locale ale
tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor.
Evoluia SP este paralel cu cea a neoplaziei, iar tratamentul neoplaziei determin
dispariia sindromului paraneoplazic. Ca urmare, SP pot fi utilizate ca markeri tumorali
n monitorizarea rspunsului la tratament i n detectarea recidivelor. Pot reprezenta
primul semn al bolii, iar identificarea lor este critic pentru diagnosticul precoce al
cancerului. n anumite cazuri boala nu este tratabil, dar simptomele i complicaiile
sindroamelor paraneoplazice trebuie tratate.
Etiologia i patogeneza sindromelor paraneoplazice:
Sindroamele paraneoplazice apar prin urmtoarele mecanisme:
1. Secreie de proteine active biologic sau polipeptide, precursori hormonali, factori de
cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP), imunoglobuline i
enzime (FAL) produse i eliberate de tumor.
2. Fenomene autoimune prin producie de anticorpi cu reactivitate incruciat sau
producie de complexe imune i supresie imun.
3. Producie de receptori ectopici sau blocajul hormonilor normali prin producie de
hormoni biologic inactivi.
4. Realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere
anatomice, permind reacii antigenice neadecvate.
5. Mecanisme necunoscute.
1. Sindroame paraneoplazice endocrine i metabolice
-corespund unui ansamblu de manifestri clinice i biologice legate de prezena unei
secreii hormonale ectopice de ctre un esut neoplazic derivat dintr-un esut fr
prezena normal a unei asemenea secreii

51

-conform definiiei SP, trebuie excluse manifestarile datorate hipersecreiei hormonale


ale anumitor cancere ale glandelor endocrine (hipoglicemie n insulinoame)
Sindrom
Sindrom Scwartz-Bartner
Sindrom Cushing
Hipoglicemie
Ginecomastie
Galactoree

Secreie hormonal
ADH
ACTH
Peptide insulin-like
HCG
Prolactina

Neoplazii
SCLC
SCLC
Tumori mezenchimatoase
Cancere bronho-pulmonare
Cancere bronho-pulmonare
Carcinom renal

1.1. Sindromul de secreie ectopic de hormon adrenocorticotropic (ACTH) sau


sindromul Cushing paraneoplazic
-sindromul apare cu frecven egala la barbai i femei, la vrste de 40-60 ani, mai
tardiv ca n sindromul Cushing clasic
-substana secretat este un precursor al ACTH denumit pro-opiomelanocortina
(POMC), iar sd. Cushing clinic manifest apare numai n acele tumori care sunt
capabile s converteasc enzimatic POMC n ACTH activ biologic
-trei mari localizari maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de
hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronho-pulmonare (50%), n special cu celule
mici, cancerele timice (15%) i pancreatice (10-15%)
-evoluia hipercorticismului paraneoplazic este paralel cu neoplazia
-n forma sa tipic, diagnosticul de sd. Cushing paraneoplazic poate fi evocat n
prezena unui sindrom Cushing cu evoluie rapid HTA, anomalii SNC cu psihoz,
intoleran la glucoz, distribuia anormal a esutului adipos, sindrom de catabolism
proteic cu striuri cutanate, echimoze, atrofie muscular proximal i o alcaloz
metabolic hipokaliemic
-simptomele frecvente n sd. Cushing clasic i anume: obezitatea facio-troncular,
osteoporoza, vergeturile, sunt frecvent absente n sd. Cushing paraneoplazic
-n unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele biologice: alcaloz metabolic,
hipokaliemie, kaliurez crescut, diabet precoce i intens
-nivelul constant mrit de ACTH produce o hiperplazie suprarenal cu hipersecreie de
glucocorticoizi i mineralocorticoizi evideniat prin dozarea cortizolului plasmatic,
17-OH steroizi urinari, cortizolului urinar, 17-cetosteroizilor urinari
-diagnosticul diferenial se face cu adenomul hipofizar i afeciunile suprarenalei
-tratamentul const n tratamentul neoplaziei i a anomaliilor metabolice, care adesea
sunt cauzele dominante ale morbiditii; chimioterapia nu poate controla singur
secreia ectopic de ACTH i se asociaz cu medicamente ce controleaz excesul de
glucocorticoizi:
1. Metyrapon (250-600 mg./zi) cu aciune pe glanda suprarenal;
2. Ketoconazol (400-800mg./zi) are aciune rapid i toxicitate redus;
3. Aminoglutetimid (1.000-1.500mg./zi) cu aciune pe glanda suprarenal;
4. Octeotrid (100-300mg. s.c. la 8h) cu aciune pe receptorii somatostatinici tisulari;
5. Bromocriptina (20-30mg./zi) cu aciune pe receptorii dopaminergici.

52

1.2. Sindromul de secreie inadecvata de ADH (SIADH; Sd. Schwartz-Bartner)


-ADH sau arginin-vasopresina este secretat de hipotalamus i are rol n meninerea
osmolaritii plasmatice ( 286-294 mOsm/l)
-n 75% din cazuri SIADH paraneoplazic apare n cancerul pulmonar cu celule mici i
se datoreaz secreiei tumorale de ADH
-SIADH se traduce prin tabloul intoxicaiei cu ap, asociind tulburri digestive
(anorexie, greuri, vrsturi) i manifestri neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie
mental)
-crizele comiiale pot completa tabloul clinic cnd sodiul plasmatic scade<120mEq/l
-simptomele severe pot culmina cu coma, datorit edemului cerebral
-criteriile de diagnostic ale SIADH sunt:
1. hiponatremie de diluie (Na+ seric<135mEq/l);
2. sodiu urinar crescut (>20mEq/l);
3. osmolaritate urinar crescut (>100mOsm/l);
4. osmolaritate seric scazut(<275-280mOsm/l);
-diagnosticul diferenial include:
1. hiponatremia asociat cu depleia volemic i valori ale Na+ urinar<20mEq/l
(vrsturi, sechestrare de lichide, diaree, traspiraii excesive); Na+ urinar>20mEq/l cu
depleie volemica poate fi consecina folosirii diureticelor, pierderii renale de sare,
administrrii de corticoizi, diurezei osmotice, alcalozei metabolice i acidozei tubulare
renale.
2. hiponatremie asociat expansiunii volemice cu Na+ urinar<20mEq/l din insuficiena
renal acut sau cronic.
-tratamentul const n tratamentul tumorii primare, iar tratamentul simptomatic se
bazeaz pe restricia hidric (500 ml. /zi)
-n caz de eec se recurge la diuretice de ans (Furosemid)
1.3. Hipercalcemia paraneoplazic
-hipercalcemia este considerat paraneoplazic daca survine ntr-un cancer n absena
metastazelor osoase, cu semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup
tratamentul tumorii i reapar n cazul recidivei
-hipercalcemia paraneoplazic se datoreaz secreiei de hormon PTH-like, citokine i
prostaglandine care activeaz osteoclastele
-hipercalcemia paraneoplazic apare n cancerele epidermoide de plmn i sfera ORL,
cancere ovariene, renale
-tabloul clinic cuprinde manifestri:
o gastrointestinale (anorexie, grea, vrsturi, constipaie);
o neurologice (astenie, oboseal, depresie, letargie, com);
o renale (poliurie, insuficiena renal);
o cardiovasculare (hipovolemie, tulburri de ritm, stop cardiac);
o electrolitice (hipokaliemie, hipomagnezemie).
-tratamentul const n rehidratare i forarea diurezei cu furosemid pentru creterea
excreiei calciului

53

-tratamentul medicamentos const n administrarea de calcitonina sau bifosfonai


(clodronat, pamidronat)
2. Sindroame paraneoplazice neurologice
-apar prin stimularea de ctre tumor a produciei de anticorpi cu reactivitate
incruciat
-paralelismul evolutiv este relativ, SP neurologice nu regreseaz dect rar dup
tratamentul neoplaziei, datorit caracterelor definitive ale leziunilor neurologice
-este dificil excluderea altor cauze de manifestari neurologice: localizarile
metastatice, complicaiile iatrogene (chimio-radioterapie), complicaiile infecioase
(leucoencefalopatia multifocal progresiv), complicaiile metabolice i careniale,
diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroz.
-SP neurologice pot fi sistematizate n raport cu segmentul interesat: cerebrale, spinale,
ale nervilor periferici sau junciunilor neuro-musculare
Sindrom
1. Cerebral:
-degenerescena cerebral subacut
2. Spinal:
-scleroza lateral amiotrofic
-mielopatie subacut, neuropatie motorie
subacut
3. Nervi periferici:
-neuropatie senzitiv, neuropatie senzitivomotorie periferic
4. Musculatura i jonctiune
neuromuscular:
-polimiozite si dermatomiozite
-sindrom miastenic Eaton-Lambert
-miastenia gravis

Neoplazii asociate/Comentarii
-evoluie rapid spre demen; CBP
-CBP
-CBP, limfoame
-CBP
-CBP, stomac, ovar
-scaderea forei musculare care intereseaza n
special centura pelvina i coapsele, uscciunea
gurii, tulburri de deglutiie, parestezii
periferice; CBP, stomac, ovar
-timoame, limfoame, sn

3. Sindroame paraneoplazice dermatologice


-se datoreaz stimulrii de ctre tumor a produciei de anticorpi cu reactivitate
ncruciat i a produciei de citokine
Boala
Acanthosis nigricans

Neoplazii
asociate
-gastric

Keratoza seboreic eruptiv


(semnul Leser-Trelat)

-limfoame,
cancere gastro-

Comentarii
-hiperpigmentare cutanat (gri murdar)
sub forma unor pete confluente n
placarde rugoase, ce apar progresiv i
simetric pe axile, pliuri de flexie, gt,
ombilic, an submamar
-debut rapid al unui numr mare de
veruci seboreice

54

Sindromul Sweet

intestinale
-hemopatii
maligne

Eritemul necrotic migrator

-pancreas

Sindromul Basex
(acrokeratoza paraneoplazic)

-pulmon
(carcinom
epidermoid)

-papule roii, dureroase localizate pe


fa, membre, gt i asociate cu febr i
neutrofilie
-zone de eritem veziculos i eroziv pe
membre, asociat frecvent cu stomatit
-leziuni eritemato-scuamoase
(psoriaziforme), indolore,
nepruriginoase, ce apar pe extremitile
membrelor bilateral, rdcina nasului,
pavilionul urechilor, coate, unghii,
genunchi

4. Sindroame paraneoplazice osteoarticulare


4.1. Osteoartropatia hipertrofic pneumic (Pierre-Marie-Bamberger)
-se asociaz n 80% din cazuri cu un CBP, cel mai frecvent epidermoid
-n forma sa clinic complet HOA asociaz:
o sindromul articular;
o tulburri vasomotorii;
o periostoz radiologic.
-manifestrile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite
subacute i cronice care mimeaz o artrit reumatoid
-hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant dup o perioad de
evoluie; minile i picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide
-periostoza se evideniaz radiologic i prezena sa este indispensabil pentru
diagnostic: aspect radiografic de manon fin osos la nivelul corticalei, de care rmne
separat printr-un lizereu clar
-dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, dar hipocratismul
digital persist mult timp
5. Sindroame paraneoplazice hematologice
-se datoreaz produciei tumorale de anticorpi (d.e. anticorpi anti-trombocitari, cu
apariia trombocitopeniei), produciei de hormoni (d.e. eritropoetina), produciei de
citokine
-SP hematologice apar cel mai frecvent n cursul limfoproliferrilor maligne ale
limfocitelor B i mult mai rar (2%) n tumori solide
Sindrom
1. Anomalii ale liniei
eritrocitare:
-Anemie hemolitic autoimun
-Eritrocitoz

Neoplazii asociate/Comentarii
-limfoproliferri B; hemoliz, n principal cu sediu
splenic, determin o anemie periferic cronic cu
reticulocitoz i splenomegalie; spre deosebire de AHAI
idiopatice, cele paraneoplazice nu rspund dect rar la
corticosteroizi, iar tratamentul este reprezentat de cel al
neoplaziei

55

-cancer renal; tabloul clinico-biologic este constituit de o


poliglobulie tipic: creterea masei eritrocitare fr
splenomegalie, fr trombocitoz sau reacie leucocitar
(diagnostic diferenial cu policitemia vera)
2. Anomalii ale liniei
leucocitare:
-Eozinofilia

3. Anomalii ale
trombocitelor/hemostazei:
-Trombocitoz
-CID

-se asociaz tipic cu boala Hodgkin i mycosis fungoides


i mai rar cu alte limfoame i tumori solide
(adenocarcinoame); rar, numrul de eozinofile crete
foarte mult i apare sindromul Loeffler, caracterizat prin
infiltrate pulmonare nodulare, tuse i febra.
-leucemii, limfoame, carcinoame
-leucemie acut (n special promielocitar-LAM 3),
cancerul de prostat, pancreas, bronho-pulmonar; cel mai
frecvent apare un nivel crescut al fibrinogenului, fibrinei
i al produilor de degradare al acestora i trombocitoz,
ceea ce reprezint un CID cronic compensat cu fibrinoliz;
n leucemia acut promielocitar i adenocarcinoame
poate apare CID acut cu consum de trombocite, factori de
coagulare i sngerri; diagnosticul este sugerat de:
trombocitopenie, hipofibrinogenemie, modificarea testelor
de cogulare (timp de protrombin) i produi de degradare
ai fibrinei pozitivi; tratamentul const n administrarea de
plasm proaspat (factori de coagulare), trombocite i
heparin n CID acut; utilizarea doar a heparinei se face n
cazul complicaiilor trombembolice care pot apare n CID
cronic

6. Manifestri generale paraneoplazice


6.1. Sindromul anorexie-caexie
-caexia este un sindrom complex care const n anorexie, pierdere ponderal,
emaciere, astenie i multiple disfuncii ale diferitelor organe
-cauzele caexiei sunt multiple i includ anomalii metabolice induse de tumor
(secreia de citokine-TNF- caectina, IFN-gamma, ILK1, majoritatea fiind produse de
organism ca rspuns la prezena tumorii), la care se asociaz diveri factori locali
(hemoragii, tulburri de tranzit intestinal, malabsorbie) cu realizarea unei balane
proteice i energetice negative, avnd ca rezultat caexia
-anorexia este un fenomen care apare precoce n evolutia bolii, nainte de scderea n
greutate i se datoreaz producerii de ctre tumor a unor substane, cum sunt
serotonina i triptofanul, care acioneaz selectiv asupra SNC, n special asupra
hipotalamusului
-alterarea gustului i intolerana la proteine sunt produse de creterea ureei sangvine,
iar senzaia de saietate este atribuit gluconeogenezei
-instalarea caexiei tumorale este un proces care se desfasoar n urmtoarele etape:

56

tumora acioneaz ca o capcan de azot, celulele tumorale utiliznd aminoacizii


mai eficient dect gazda pentru gluconeogenez i sintez proteic;
gazda recicleaz lactatul pe care tumora l produce n cursul glicolizei anaerobe;
organismul pierde astfel 8 moli de ATP pentru un mol de glucoz, pierderea de
energie fiind foarte mare i putnd atinge 30-40% din aportul caloric zilnic;
organismul rspunde la solicitrile tumorii prin intensificarea degradrii
proteinelor care sunt utilizate pentru gluconeogenez n ficat; principalele surse
endogene de energie n cursul scderii n greutate sunt trigliceridele din esutul
adipos i respectiv proteinele musculaturii scheletice;
tumora poate interveni i direct n agravarea tulburrilor de nutriie,
mpiedicnd prin localizarea ei anatomic desfaurarea normal a proceselor de
digestie i absorbie, cum este cazul localizarilor faringiene, esofagiene,
gastrice, intestinale;
ultima etap corespunde caexiei tumorale constituite, caracterizat de o balana
energetic i proteic accentuat negativ, cu hipoalbuminemie, scdere
ponderal marcat, anemie, leucopenie, anergie; n aceasta etapa rezistena
organismului este redus la minimum i complicaiile posterapeutice i
infecioase sunt frecvente i grave putnd duce la decesul bolnavului.
-scaderea ponderala este un factor independent de prognostic
-orice scdere n greutate mai mare de 5% afecteaz negativ prognosticul,
supravieuirea pacienilor fiind semnificativ mai redus, independent de stadiul clinic
6.2. Febra
-30% din pacienii diagnosticai cu cancer prezint febr ntr-un anumit moment al
evoluiei bolii
-cauzele febrei la pacienii oncologici sunt: infeciile, tumora, medicamente,
administrare de snge, boli autoimune
-febra paraneoplazic este definit de creterea temperaturii, fr o cauz aparent, n
cursul unei neoplazii evolutive; este rebel la tratamentele antitermice si
antiinfecioase i dispare rapid dup prima cur a neoplaziei, reaparnd n cazul
recidivelor
-fiziopatologia presupune existena unor substane pirogene eliberate de celulele
tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele Kupffer n hepatoame sau
metastaze hepatice)
-febra apare cel mai frecvent n: boala Hodgkin, leucemii acute, sarcoame osoase,
tumori renale
6.3. Amiloidoza
-este determinat de acumularea n esuturi a amiloidului
-cauzele non-neoplazice sunt reprezentate de: TBC, sifilis, infecii cronice, colagenoze
-ca SP apare asociat cu macroglobulinemia Waldenstrom, boala Hodgkin, LMNH,
carcinoame renale, vezic i col uterin
-tabloul clinic este reprezentat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli
subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i tulburri neuro-vegetative
57

-diagnosticul se bazeaz pe punerea n evidena a depozitelor de amiloid (coloraie n


rou de Congo) n biopsiile de mucoas rectal i gingival
-tratamentul amelioreaz inconstant tabloul clinic, ncetinind probabil evoluia
leziunilor

C6
DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE, BILANUL PRETERAPEUTIC
I STADIALIZAREA CANCERULUI
DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE
-principalul deziderat este detectarea neoplaziei n stadiile precoce, n care vindecarea
este posibil
-n momentul diagnosticului 1/3 din pacieni prezint tumori localizate, 1/3 prezint
afectare ganglionar regional, iar o 1/3 prezint metastaze
Principii de diagnostic n cancer
1. Certitudinea diagnosticului de cancer:
-diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice i datele clinice, este
susinut de mijloacele de investigaie imagistice i biologice, dar este stabilit cu
certitudine numai de examenul histopatologic
-nu se va ncepe un tratament specific neoplaziei fr un diagnostic de certitudine
-excepii de la aceast regul o constituie localizrile dificil de abordat bioptic sau
stadiile avansate ce impun nceperea unui tratament
-n aceste cazuri se impune practicarea minim a unui examen citologic prin puncie
aspirativ cu ac subire
2. Precocitatea diagnosticului de cancer:
-diagnosticul precoce semnific stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer n
stadiile curabile ale acestuia
-majoritatea neoplaziilor prezint n cursul evoluiei o faz localizat, suficient de
lung pentru a permite un diagnostic i un tratament precoce, cu obinerea de rezultate
mai bune
-astfel, ansele de vindecare ntr-un cancer de col uterin tratat n stadiul I sunt de 8090%, n timp ce n stadiul IVA (extensie la vezic i rect), supravieuirea este de 1015% la 5 ani
-precocitatea diagnosticului este factorul principal ce condiioneaz rezultatele
terapeutice i ansele de vindecare

58

3. Diagnosticul oncologic complet:


-include diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) i agresivitii tumorii
-sunt necesare precizarea tipului histopatologic i a altor factori histopatologici cu
valoare prgnostic precum: starea ganglionilor limfatici regionali i juxtaregionali,
invazia intravascular, gradul de invazie n profunzime (d.e. melanom malign, tub
digestiv, vezic urinar), gradul de difereniere tumoral (G) sau ali markeri tumorali
cu valoare prognostic i n supravegherea recidivelor tumorale

Etapele diagnosticului n oncologie


1. Diagnosticul clinic
A. Semne/simptome directe de malignitate:
-sunt cele mai sugestive, fiind expresia prezenei unei mase tumorale
-masa tumorala poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau
metastazelor i poate fi depistat ntmpltor sau n contextul altor afeciuni
(traumatisme minore, durere nespecific)
-adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe de malignitate la 60-70%
din pacieni, iar cauzele cele mai frecvente sunt: limfoamele, cancerele ORL, mamare,
bronho-pulmonare, melanoamele i cancerele digestive
-palparea tumorii este o circumstana relativ rar, cu excepia tumorilor n stadii
avansate sau situate n organe accesibile: sn, testicul, sarcoamele de pri moi ale
trunchiului i extremitilor, sistem osos, tegumente i mucoase
-un semn important este caracterul indolor al leziunilor neoplazice n stadiile iniiale,
care reprezint i una din cauzele principale a ntrzierii diagnosticului
-cele 7 simptome de alarma determinate de o tumora malign sunt:
1. modificri ale tranzitului intestinal obinuit, tulburri funcionale digestive sau
urinare;
2. modificarea aparent a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar);
3. o plag care nu se vindec, o tumefacie care nu dispare;
4. hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii;
5. un nodul palpabil;
6. tulburri permanente de deglutiie;
7. persistena disfoniei sau tusei iritative.
B. Semne/simptome indirecte de malignitate:
-sunt mai frecvente dect cele directe i au un caracter funcional, determinnd
pacientul s se prezinte la medic:
1. scurgeri anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul vaginului, rectului,
foselor nazale, cavitii bucale; scurgerile hemoragice sunt patognomonice (d.e.
metroragii n climax n cancerul de corp uterin);

59

2. semne de compresiune: neurologic (sindrom de hipertensiune intracranian i


semne de focar), mediastinale (sindrom de ven cav superioar cu edem n pelerin,
turgescena jugularelor, ectazii cutanate venoase);
3. tulburri de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale,
polakiurie, nicturie;
4. nevralgii, pareze, tulburri sfincteriene, dureri de tip sciatic;
5. sindroame paraneoplazice endocrine, hematologice, osteoarticulare, dermatologice;
6. semne sistemice nespecifice: febr prelungit, scdere ponderal, prurit, anorexie,
transpiraii profuze.
2. Diagnosticul imagistic
-nici un examen imagistic nu inlocuiete examenul histopatologic pentru stabilirea
diagnosticului de cancer
-tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjug cu imagistica pentru efectuarea de
prelevari bioptice ghidate din organele profunde, n vederea stabilirii diagnosticului
-odat confirmat diagnosticul de cancer, imagistica joaca un rol important n stabilirea
extensiei tumorale locale, regionale i metastatice, detectarea recderilor dup
tratamentul curativ i monitorizarea rspunsului la terapie
-alegerea mijloacelor imagistice difer n funcie de sediul de organ, tipul de tumor n
cauz, extensia sa clinic i altele
Metoda
Examinare cu raze X

Angiografia
Echografia

CT
RMN

Scintigrafia

Utilizare n oncologie
Torace (leziuni pulmonare/mediastinale).
Abdomen (suspiciune de ileus/perforaie).
Oase (primul examen n caz de leziuni suspecte).
Sn (screening, diagnostic).
Diagnostic: angioame, angiosarcoame, neo-vascularizaie tumoral.
Preoperator: variabilitatea vascularizaiei anatomice, infiltrarea
neoplazic a vaselor mari.
Diagnostic diferenial ntre chisturi i tumori solide.
Ghidarea biopsiilor cu ac fin.
Stadializare bun pentru invazia mural i adenopatii n
endosonografie.
Diagnostic i stadializare.
Ghidarea biopsiilor cu ac fin.
Diagnostic i stadializare, n special localizari SNC, sistem musculoscheletic i pelvis.
Avantaje: imagini multiplanare.
Limitri: vizualizarea slaba a ganglionilor, nu prezinta avantaje fa
de CT la torace i mediastin.
Diagnostic, stadializare, monitorizare n tumorile i metastazele
osoase (Tc99) i cancerul tiroidian (I131).

3. Diagnosticul de laborator

60

-examinri uzuale: hemo-leucograma, VSH, fibrinogen, etc.;


-examinri specifice: markerii tumorali;

BILANUL PRETERAPEUTIC
-dup stabilirea diagnosticului de malignitate este necesar efectuarea de investigaii
specifice fiecrei localizari tumorale pentru stabilirea extensiei reale a leziunilor,
aprecierea agresivitii bolii i a reactivitii pacientului
1. Determinarea extensiei reale a bolii
-natura investigaiilor depinde de extindere i istoria natural a localizrii respective
-investigarea corect presupune efectuarea unui minim de examinri obligatorii care pe
lng stabilirea extensiei locale a tumorii primare urmresc stabilirea prezenei sau
absenei determinrilor secundare
-minimum necesar de investigaii este stipulat n normele internaionale de clasificare
i standardizare pentru fiecare localizare
2. Diagnosticul de evolutivitate i aprecierea agresivitii bolii
-potenialul biologic evolutiv al unei tumori se manifest prin ritmul de cretere
tumoral
-stabilirea unui diagnostic de evolutivitate se poate formula pe baza urmtoarelor date:
o anamnestice: furnizeaz date asupra creterii n dimensiuni a unei tumori
palpabile;
o clinice: prezena semnelor inflamatorii nespecifice (edem, eritem);
o obiective: msuratori directe sau imagistice ale creterii tumorale la diferite
intervale;
o de laborator: valorile iniiale i evoluia lor pentru markerii biologici specifici.
3. Reactivitatea bolnavului
-efectele bolii asupra organismului, n afara semnelor specifice bolii, se manifest prin
scderea capacitii de efort, a curbei ponderale, iar evaluarea lor se face prin
aprecierea statusului de performana
-dup cum pacientul este capabil s se ngrijeasc singur, s efectueze o anumit
activitate zilnic, s lucreze i dup ct de intense sunt manifeste semnele bolii, se
acord un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4, pe scala Karnofsky, respectiv Zubrod
(WHO)/OMS/ECOG:
Indicele de performan apreciat dupa scala Zubrod:
0 activitate normal;
1 simptome uoare; activitate fizic restricionat (capabil s traiasc cu semne
tolerabile de boal);
2 st <50% din timp n pat;
61

3 st >50% din timp n pat;


4 incapabil de activitate fizic; 100% din timp n pat.
-determinarea reactivitii organismului prin statusul de performan este important n
stadiile local-avansate sau metastatice, pentru selecionarea pacienilor care
beneficiaz de tratamente agresive

PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE


-stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a neoplaziei
-printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului i indicaiilor terapeutice
n oncologie, cele ce privesc tumora (sediu, dimensiuni, rapoarte anatomice, prezena
adenopatiilor sau metastazelor) sunt n general exprimate sub forma unei categorii
stadiale (cod)
-aceasta permite includerea pacientului ntr-un grup cu indicaii terapeutice i
prognostice similare, faciliteaz schimbul de informaii prin stabilirea unui limbaj
propriu i contribuie la cercetarea i progresul terapeutic
-pentru a rspunde la aceste obiective, codul (categoria stadial) trebuie s fie
universal, iar metodele de investigare propuse trebuie s fie universal acceptabile,
accesibile i simplu de efectuat
-clasele definite prin acest cod trebuie s fie ct mai precise i s reflecte un prognostic
gradual
-stadializarea se face n general dup sistemul TNM care se bazeaz pe evaluarea a 3
componente:
T: extensia tumorii primare;
N: prezena sau absena extensiei la ganglionii limfatici regionali;
M: prezena sau absena metastazelor la distan.
-prin adugarea unei numerotri de la 1 la 4 la fiecare component, se indic extensia
bolii
1. Reguli generale ale clasificrii TNM
1. Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic. Cazurile care nu sunt confirmate
histopatologic se raporteaz separat.
2. Exist dou clasificri TNM pentru fiecare localizare anatomic i anume:
(a). Clasificarea clinic (pre-terapeutic) TNM sau cTNM, care se bazeaz pe un
minimum de investigaii efectuate naintea tratamentului: examen clinic, imagistic,
bronhoscopie, endoscopie, etc.
(b). Clasificarea patologic (post-chirurgical) pTNM, care se bazeaz pe examenul
histopatologic. Clasificarea pTNM nu nlocuiete clasificarea cTNM n cazurile
operate; clasificarea TNM preoperatorie rmne neschimbat i pTNM este
nregistrat separat. Evaluarea patologic a tumorii primare (pT) impune rezecia
tumorii primare sau o biopsie care s poata evalua cea mai mare categorie de pT.
Evaluarea patologica a adenopatiei regionale impune rezecia ganglionilor limfatici
regionali pentru a putea certifica absena metastazelor ganglionare regionale (pN0) sau

62

pentru a putea evalua cea mai mare categorie de pN. Evaluarea patologic a
metastazelor la distan (pM) impune examinri histopatologice.
3. Dup stabilirea categoriilor de T, N si M sau/i pT, pN si pM, acestea trebuie
grupate pe stadii. Odat stabilit clasificarea TNM i gruparea pe stadii, aceasta nu mai
poate fi schimbat. Stadiul clinic (cTNM) furnizeaz informaii privind selectarea
tratamentului optim, iar stadiul patologic (pTNM) ofer informaii prognostice.
4. Daca exist dubii n privina corectitudinii categoriilor de T, N sau M, va fi selectat
cea mai mic categorie (mai puin avansat).
5. n cazul tumorilor multiple, simultane, situate n acelai organ, va fi clasificat
tumora cu cea mai nalt categorie de T, iar numrul tumorilor va fi indicat n
paranteze, d.e. T2 (5). n cazul cancerelor simultane situate n organe pereche, fiecare
tumora trebuie clasificat independent.
2. Clasificarea clinic TNM
T: tumor primar:
Tx: tumora primara nu poate fi evaluat;
To: fr evidena de tumor primar;
Tis: carcinom in situ;
T1, T2, T3, T4: creterea n dimensiuni i/sau a extensiei locale a tumorii primare.
N: ganglionii limfatici regionali:
Nx: ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai;
No: fr adenopatie regional;
N1, N2, N3: extinderea afectrii ganglionilor limfatici regionali;
Extensia direct a tumorii primare la nivelul ganglionilor limfatici regionali este
clasificat n TNM n categoria N. Metastazele la nivelul ganglionilor limfatici, alii
dect cei regionali, sunt clasificate n TNM n categoria M.
M: metastazele la distan:
Mx: metastazele la distan nu pot fi evaluate;
Mo: fr metastaze la distan;
M1: metastaze la distan.
Carcinomul in situ este clasificat ca stadiu 0, iar cazurile cu metastaze la distan ca
stadii IV.
G: gradul de difereniere histopatologic (gradding-ul histologic):
Gx: gradul de difereniere nu poate fi evaluat;
G1: bine difereniat;
G2: moderat difereniat;
G3: slab difereniat;
G4: nedifereniat.

DEPISTAREA PRECOCE N CANCER

63

-depistarea cancerului se refer la procesul prin care un numr mare de indivizi dintr-o
populaie sunt supui unuia sau mai multor teste destinate s descopere cancerele
oculte
-depistarea reprezint descoperirea unei boli existente anatomo-patologic la un pacient
care nu prezint semnele clinice de boal
-termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce i implic
testarea populaiei asimptomatice n vederea descoperirii bolii n stadiul preclinic
-diagnosticul precoce semnific descoperirea ntr-un stadiu incipient a bolii existente
n faza simptomatic, simptomele alertnd pacientul care se prezint la medic
-obiectivul major al programelor de screening este reducerea mortalitii i morbiditii
-pentru a fi adecvate unui program de screening, neoplasmele trebuie s ndeplineasc
urmtoarele condiii:
o inciden crescut ;
o mortalitate i morbiditate crescute;
o prevalena crescut a formelor cu evoluie lung preclinic;
o evoluie preclinic detectabil, faza preclinic nemetastatic lung;
o detectarea preclinic a cancerului s permit ameliorarea rezultatelor;
o testul de screening s aib specificitate i sensibilitate nalt, cost sczut,
dezavantaje i disconfort minime.
Cancer
Mamar

Col uterin

Colo-rect

Prostata

Test de screening
1. Mamografie.
2. Examinarea clinic a snilor.
3. Autoexaminarea snilor.
n absena factorilor de risc, screeningul const n: autoexaminare
lunar la femeile peste 20 ani, examinare clinic la fiecare 3 ani la
femeile ntre 20-40 ani i anual dup 40 ani, mamografie la fiecare
1-2 ani ntre 40-49 ani i anual dup 50 ani.
n prezena factorilor de risc, screeningul const n: autoexaminare
lunar, examinare clinic la 6 luni i mamografie anual.
Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau).
Se recomand test cito-vaginal anual la toate femeile peste vrsta de
18 ani, active sexual. Dac 3 teste consecutive Pap au fost normale,
examinrile se pot face ulterior la intervale mai mari (2-3 ani).
1. Testul pentru hemoragii oculte n scaun.
2. Sigmoidoscopia.
3. Colonoscopia.
n absena factorilor de risc, screeningul const n: tueu rectal
anual de la vrsta de 40 ani, de la 50 ani se face anual i test pentru
hemoragii oculte n scaun i sigmoidoscopie la fiecare 3-5 ani.
1. Tueu rectal.
2. Antigenul specific prostatic (PSA).
3. Ultrasonografia rectal.
Depistarea precoce ncepe de la 50 ani.

64

FACTORII DE PROGNOSTIC
-un factor prognostic este definit ca aceea variabil clinic, biologic sau terapeutic
existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniial, care este asociat cu o
influena semnificativ statistic asupra supravieuirii generale sau a supravieurii fr
semne clinice de boal
Rolul factorilor de prognostic
1. stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor, de predicie a rspunsului la
tratament;
2. identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular, care s beneficieze
de o anumit terapie (individualizarea tratamentului);
3. diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamente oncologice minime la
pacienii cu prognostic favorabil;
Clasificarea factorilor prognostici
1. factori legai de boal (de tumor malign);
2. factori legai de pacient;
3. factori iatrogeni (legai de terapie i personalul medical) ;
4. factori legai de posibilitatea de urmrire dup tratament.
1. Factorii legai de neoplazie
1.1. Factorii histologici:
a). tipul histologic:
-reprezint unul din factorii prognostici cei mai importani pentru numeroase
neoplazii, independent de stadiul clinic i localizare;
b). gradul de difereniere histologic:
-este un factor de prognostic independent i un element de decizie terapeutic
-G1 este asociat cu un prognostic favorabil, iar G4 cu un prognostic nefavorabil
c). gradul de invazie:
-infiltrarea neoplazic n esuturile subiacente, invazia vascular influeneaz
semnificativ prognosticul
-invazia vaselor sangvine este un semn de mare probabilitate pentru diseminare
hematogen i implicit de prognostic nefavorabil
-invazia vaselor limfatice se asociaz cu un risc crescut de recidive locale i la distan.
1.2. Factorii clinici:
-extensia bolii este unul din cei mai importani factori de prognostic
-stabilirea extensiei bolii n cadrul bilanului preterapeutic se face utiliznd clasificarea
TNM
a). extensia loco-regional:
-dimensiunea tumorii (msurat n diametrul su maxim) are o valoare prognostic
semnificativ

65

-cu ct dimensiunile tumorii primare sunt mai mari, prognosticul este mai rezervat,
indiferent de localizare sau tipul histologic
-creterea volumului tumoral este corelat i cu alte elemente nefavorabile de
prognostic, cum sunt incidena crescut a invaziei ganglionare regionale, riscul crescut
de recidive locale sau metastaze la distan
-dimensiunile tumorii nu sunt un criteriu absolut pentru prognostic, deoarece multe
tumori de dimensiuni mici pot avea o evoluie extrem de agresiv
b). extensia ganglionar:
-invazia ganglionilor regionali are semnificaie prognostic nefavorabil, indiferent de
localizarea tumorii primare i corespunde unui risc crescut, att pentru recidive locoregionale, ct i pentru metastaze la distan
-severitatea prognosticului este corelat cu numrul de ganglioni invadai i localizarea
lor topografic mai mult sau mai puin distal de tumora primar
c). diseminarea la distan:
-descoperirea metastazelor n momentul bilanului preterapeutic (30% din cazuri)
reprezint un factor de prognostic nefavorabil, care anuleaz semnificaia altor factori
prognostici
-anumite cancere (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cancere testiculare) pot fi
vindecate i n stadii metastatice
-metastazele cu localizri diferite au semnificaie prognostic diferit (d.e. n cancerul
mamar, metastazele cutanate i osoase sunt hormonoresponsive i prezint un
prognostic mai bun faa de metastazele viscerale-pulmon, ficat, creier)
1.3. Factorii biologici:
-nivelurile crescute ale markerilor tumorali semnific caracterul agresiv al bolii
-principalii markeri tumorali cu valoare prognostic sunt:
a). imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu;
b). LDH, AFP si HCG n cancerele testiculare non-seminomatoase;
c). antigenul specific prostatic (PSA) n cancerele prostatei;
d). catepsina D n cancerele mamare;
e). dozarea receptorilor estrogenici i progesteronici la pacientele cu cancer mamar;
f). procentul de celule n faza S (numrul de celule care se divid activ);
g). anomalii ale proto-oncogenelor: amplificarea c-erb2 este un factor de prognostic
nefavorabil la pacientele cu cancer mamar.
1.4. Factorii terapeutici:
a). evoluia preterapeutic:
-neoplazia n stadiu localizat, fr prezena adenopatiilor ganglionare regionale, cu
evoluie de durat, sugereaz o evoluie ulterioar favorabil
-din contr, o tumor cu debut clinic recent, cu cretere rapid n dimensiuni, cu
prezena eventual a metastazelor are prognostic nefavorabil
b). tratamentul iniial:
-corectitudinea primei secvene terapeutice are o mare importan n stabilirea
evoluiei ulterioare a pacienilor
c). tratamentele anterioare:
-terapia unei recidive tumorale determin rezultate inferioare celor obinute dup
tratamentul iniial al tumorii primare
d). stadiul patologic:

66

-interesarea unor organe la distan sau extensia loco-regional a tumorilor solide,


verificat histopatologic (extensia dincolo de capsula ganglionar sau seroas, numrul
ganglionilor invadai i sediul acestora) este un factor de prognostic nefavorabil
e). simptomele i semnele asociate:
-d.e. febra, transpiraiile, pierderea ponderal n limfoame sunt semne de prognostic
nefavorabil
2. Factorii legai de pacient
2.1. Vrsta:
-n unele neoplazii vrsta apare ca un element de prognostic nefavorabil (d.e. femeile
cu cancere mamare, cu tumori>1cm. n diametru, cu receptori estrogenici negativi, cu
vrsta sub 35 ani, reprezint grupa de prognostic nefavorabil n cadrul grupei de
paciente fr invazia ggl. axilari)
-vrstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli cronice, care limiteaz
posibilitatea administrrii unui tratament agresiv
2.2. Starea general a pacientului:
-este unul dintre cele mai importante elemente prognostice, mai ales n cazul
neoplaziilor n faze local-avansate sau diseminate care necesit tratamente agresive
-starea general a pacientului (statusul de performan) este evaluat cu ajutorul
scalei Karnofsky sau Zubrod (WHO)/OMS/ECOG
2.3. Factorii psihologici i nivelul socio-cultural:
-condiioneaz acceptarea tratamentului i participarea pacientului la programul
terapeutic
3. Factorii iatrogeni
-dintre factorii iatrogeni se pot meniona: precocitatea diagnosticului, corectitudinea
tratamentului iniial i pluridisciplinar, dotarea tehnic i condiiile terapeutice.

67

C7
TRATAMENTUL CANCERULUI
Principii generale ale deciziei terapeutice n cancer
-orice decizie terapeutic n cancer este precedat de o etap de bilan global, care
urmrete s ntruneasc elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor
furnizate de examenele clinice, biologice i imagistice
-elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate n definirea factorilor
prognostici caracteristici fiecrui pacient:
o tumora malign (stadiul, tipul histopatologic, markerii de agresivitate);
o pacientul (sex, vrst, statusul biologic, boli asociate);
o actul medical (momentul diagnosticului, metodele terapeutice efectuate, gradul
de dotare i experiena oncologic a terapeuilor).
-cunoaterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice
difereniate, n funcie de grupa de risc
-ca regul general n oncologie, prima secven terapeutic prezint o valoare
prognostic important sub aspectul corectitudinii indicaiei i a calitii aplicrii
-orice eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvene terapeutice influeneaz
negativ rezultatul final
-pentru tumorile localizate, fr semne de diseminare la distan se impune aprecierea
markerilor de agresivitate (histopatologici i tumorali) cu valoare predictiv asupra
potenialului metastatic
-atunci cnd potenialul metastatic este sczut (tumori cu evoluie lent, bine
difereniate), tratamentele locale (chirurgia i radioterapia) sunt susceptibile de a
determina singure vindecarea
-un potenial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice (chimiohormono, imunoterapia)
-decizia terapeutic trebuie s ina cont i de efectele secundare asociate n funcie de
starea general i potenialul biologic al pacientului

PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL N ONCOLOGIE

68

Indicaiile tratamentului chirurgical n cancer


1. tratarea unor leziuni cu potenial nalt de transformare malign-rol profilactic;
2. stabilirea diagnosticului de certitudine al bolii i tipului histopatologic de
malignitate-rol diagnostic;
3. determinarea extensiei reale a bolii-rol n stadializare;
4. tratamentul tumorilor maligne:
a). cu intenie de radicalitate oncologic, n boala localizat sau cu extensie locoregional;
b). n scop citoreductiv n formele avansate;
c). n scop paleativ, pentru combaterea unor simptome grave ce pericliteaz viaa
pacienilor, viznd ameliorarea calitii vieii;
d). tratamentul recidivelor tumorale i rezecia metastazelor;
e). cu intenie de control (second look) sau de screening terapeutic;
f). n scop de reconstrucie a defectelor anatomice dup terapia curativ;
g). chirurgia urgenelor oncologice.
1. Rolul profilactic al chirurgiei
-este reprezentat de chirurgia de exerez n situaii cu risc crescut de transformare
malign:
Condiii predispozante
1. Criptorhidrie
2. Polipoz colonic
3. Colit ulcerativ
4. Cancer de sn familial
7. Cancer de ovar familial

Neoplazie asociat
Testicul
Colon
Colon
Sn
Ovar

Chirurgie profilactic
Orhiopexie
Colectomie
Colectomie
Mastectomie
Ooforectomie

2. Rolul diagnostic al chirurgiei


-const n obinerea de esut tumoral n vederea examenului histopatologic
-metodele de prelevare a esuturilor pentru examenul histopatologic includ:
a). Puncia biopsie cu ac subire:
-presupune introducerea unui ac subire la nivelul esutului suspect i aspirarea
materialului (celule i fragmente tisulare) pentru examenul histopatologic
-puncia aspirativ are valoare mare numai n prezena unui rezultat pozitiv i nu
exclude prezena malignitii n cazul unui rezultat negativ
b). Puncia biopsie cu ac gros:
-presupune obinerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu lumen
mai mare.
-cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficient pentru diagnosticul
majoritii tipurilor tumorale
-se utilizeaz n diagnosticul tumorilor snului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficat, os
i esut moale, vezic urinar, cavitate peritoneal
c). Biopsia incizional:

69

-presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul histopatologic.


-este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de pri moi i a sarcoamelor osoase
-poriunea extirpat poate s nu fie reprezentativ pentru esutul afectat, astfel nct un
rezultat negativ nu exclude prezena cancerului n masa tumoral restant
d). Biopsia excizional:
-presupune ndepartarea complet a formaiunii tumorale suspecte, astfel nct
marginile de rezecie s fie n esut sntos
-biopsia excizional este posibil cnd tumora are dimensiuni mici (2-3cm.) putnd fi
extirpat, astfel nct s nu interfere cu excizia larg impus de intervenia chirurgical
definitiv
-cnd este posibil, biopsia excizional este de preferat celei incizionale, deoarece
extirparea ntregii zone asigur esut suficient pentru examenul histopatologic
3. Rolul de stadializare (bilanul preterapeutic)
a). laparatomie exploratorie pentru stadializarea cancerelor ovariene, cu inventarierea
intraoperatorie a leziunilor i recoltarea biopsiilor din zonele predilecte pentru extensia
bolii (faa inferioar a diafragmului);
b). laparatomia exploratorie pentru biopsierea ggl. celiaci n stadializarea cancerelor
esofagiene i n stabilirea oportunitii esofagotomiei;
c). laparatomia exploratorie pentru stadializarea limfoamelor i marcarea zonelor care
trebuie iradiate prin plasarea de clipsuri radioopace.
4. Rolul terapeutic al chirurgiei
-chirurgia ramne mijlocul terapeutic cel mai important n vindecarea cancerelor;
aceast afirmaie este valabil nsa numai pentru tumorile limitate la organul de origine
-deoarece 70% din pacieni prezint la momentul diagnosticului micrometastaze i/sau
extensie loco-regional, ceea ce face ineficace actul chirurgical izolat, chirurgia trebuie
integrat ntr-o strategie multimodal cu asocierea de proceduri terapeutice adjuvante
-chirurgia poate fi precedat de radio-i/sau chimioterapie, secven ce poate ameliora
considerabil rezultatele pe termen lung
4.1. Chirurgia radical a tumorii primare
-are ca obiective:
1. identificarea pacienilor care pot fi tratai doar prin metode locale;
2. selectarea metodelor locale de tratament, pentru obinerea unui echilibru ntre
tratament i impactul morbiditii tratamentului asupra calitii vieii;
3. aplicarea unor tratamente adjuvante care s imbunataeasc controlul local i la
distan al bolii.
-metodele locale de tratament trebuie s fie grefate de o morbiditate minim, s nu
compromit ansele de vindecare i s ofere o calitate ridicat vieii bolnavului
-chirurgia tumorii primare se face sub forma exerezelor largi, cu extirparea n bloc a
tumorii primare i a ganglionilor regionali sau prin intervenii limitate care s pstreze
la maximum anatomia i funcia organului respectiv

70

-opiunea asupra extinderii interveniei chirurgicale (rezecie radical cu


limfadenectomie loco-regional, intervenii chirurgicale conservatorii/lrgite) se
bazeaz pe cunoaterea evoluiei naturale a bolii i a posibilitilor de tratament
adjuvant
-evidenierea histopatologic a unor factori de prognostic negativ, permite identificarea
bolnavilor la care este indicat tratamentul adjuvant: CT, RT.
4.2. Chirurgia citoreductiv
-urmrete reducerea volumului tumoral (debulking surgery) pentru a crete
eficacitatea chimio- i radioterapiei ulterioare
-nu are rol n eradicarea tumorii ci n obinerea status-ului de boala minim
chirurgical
-este indicat n tumorile pentru care exist metode eficiente de control a leziunilor
reziduale, ca d.e. cancerul ovarian
4.3. Chirurgia metastazelor
-ca principiu general, beneficiaz de acest tip de intervenie doar pacienii cu o singur
localizare anatomic metastatic i la care morbiditatea operatorie este mic
-rezecia M1 pulmonare la pacienii cu sarcoame poate vindeca 30% dintre pacieni, iar
rata de curabilitate crete dac se asociaz tratamente sistemice eficiente
-M1 hepatice i M1 pulmonare solitare din cancerele colonului reprezint indicaie
chirurgical
-n cazul M1 cerebrale trebuie luate n considerare i sechelele funcionale
postintervenie chirurgical pentru luarea unei decizii.
4.4. Chirurgia urgenelor oncologice
-implic tratamentul hemoragiilor, perforaiilor, drenajul abceselor, dezobstrucia sau
decomprimarea organelor vitale, ca d.e. insuficienele respiratorii n cancerul laringian
sau tiroidian, perforaiile n cancerele digestive sau chirurgia de decompresie n cazul
cancerelor care invadeaza SNC i care ajut la pstrarea funciilor cerebrale
4.5. Chirurgia paliativ
-are ca scop nlturarea durerii sau a anomaliilor funcionale i poate duce la creterea
calitii vieii, fr a influena supravieuirea
-d.e. : mastectomii de toalet n cancere de sn ulcerate, suprainfectate, derivaii
digestive n ocluzii neoplazice, cistectomia n tumorile vezicale infectate, hemoragice
-o intervenie paleativ este justificat pentru a elimina durerea, hemoragia, ocluzia
intestinal, infecia
4.6. Chirurgia reconstructiv i de recuperare

71

-const n reconstrucia defectelor anatomice pentru mbuntirea funciilor i pentru


efect cosmetic
-ex: reconstrucia snului dup mastectomie, nchiderea fistulelor vezico-vaginale,
reconstrucii cervico-faciale n chirurgia ORL, reconstrucii osoase
4.7. Interveniile chirurgicale de tip second look (de control)
-se refer la interveniile de control ce se practic n absena semnelor clinice,
biologice i imagistice de boal
-interveniile de tip second look trebuie deosebite de cazurile n care reintervenia
chirurgical se practic n prezena semnelor clinice sau imagistice de boal, sau cnd
dup prima intervenie chirurgical nu s-a reuit extirparea n totalitate a formaiunii
tumorale i pacientul a urmat tratamente complementare
-acest tip de intervenie a avut succes n cancerele ovariene, unde n absena semnelor
clinice de boal s-au descoperit leziuni peritoneale n 50% din cazuri

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI N CANCER


-radioterapia antitumoral folosete ca agent terapeutic radiaiile ionizante(RI)
-RI sunt radiaii obinute prin fluxul particulelor n micare, capabile s produc
ionizri n materia pe care o traverseaz
-radioterapia se aplic n peste 50% din totalitatea cancerelor, contribuind la
vindecarea a aproximativ 50% din pacienii cu cancer
Surse de radiaii terapeutice
-RI au o energie cuprins ntre zeci de kiloelectroni voli (keV) i civa megaelectroni
voli (MeV) i sunt produse prin 2 mecanisme principale:
a). dezintegrarea atomilor radioactivi naturali sau artificiali n electroni i fotoni.
b). accelerarea artificial a particulelor corpusculare: protoni, neutroni, ioni grei, fotoni
X i electroni.
-RI se clasific n:
radiaii electromagnetice:
a). fotoni sau raze X: produse artificial de aparate Roentgen, acceleratori
liniari, betatroane i ciclotroane;
b). radiaii gamma: emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Poloniu)
sau artificiale (izotopi radioactivi Cobalt 60 sau Cesiu 137);
radiaii corpusculare: electroni, protoni, neutroni, pi-mezoni, particule alfa sau
nuclee atomice (Heliu, Argon).
-principalele particule iradiante utilizate n radioterapie sunt:
a). radiaiile X de energie joas: din ce n ce mai puin utilizate;
b). radiaiile gamma emise de Co60, izotop artificial radioactiv cu o energie de
1,25MeV, n instalaii de tipul cobaltotroanelor.
c). radiaiile X de energie nalt: 5, 10, 18 si 25 MeV, produse de acceleratori de
electroni.
d). electroni produi n acceleratori de electroni.
72

e). particule grele: neutroni, protoni, produi n ciclotroane.


-mrimea fizic ce descrie interaciunea radiaiei cu materia este nivelul de energie
absorbit pe unitatea de mas
-aceasta este numit doza absorbit i este exprimat n joules/kilogram; 1
joule/kilogram=1 Gray
-n raport cu nivelul de energie, radiaiile electromagnetice utilizate n practic se
clasific n:
a). superficial (Roentgen) ntre 10-125 keV;
b). ortovoltaj ntre 125-400 keV;
c). supervoltaj/megavoltaj peste 400 keV;
Modaliti tehnice de radioterapie
1. Radioterapia extern (teleterapia):
-sursa de iradiere este plasat la distan de volumul tumoral
-doza n mediul iradiat depinde de puterea sursei, exprimat prin debitul fasciculului i
de energia acestuia, msurat n keV sau MeV care determin puterea de ptrundere n
profunzime
-debitul radiaiei scade invers proporional cu ptratul distanei fa de surs
-teleterapia utilizeaz:
(a). aparate de radioterapie superficial ce furnizeaza raze X de energie joas, utilizate
n special n tratamentul tumorilor cutanate;
(b). aparate de energie nalt: cobaltotron cu radiaii gama de energie nalt;
telecobaltoterapia permite iradierea majoritii tumorilor solide;
(c). acceleratoare liniare: produc radiaii X i electroni de energii nalte; radiaiile de
energie nalt prezint aceleai indicaii ca i cele de cobalt.
2. Brahiterapia (curieterapia):
-const n utilizarea unor surse radioactive plasate fie n esutul int (curieterapia
interstiial sau endocurieterapia), sau n contact cu corpul (curieterapia de contact) i
n cavitile existente (curieterapia intracavitar)
-sursele utilizate sunt Cesiu 137 si Iridium 192
-spre deosebire de radioterapia extern, curieterapia nu este fracionat i furnizeaz o
iradiere continu
-n funcie de indicaii se administreaz doze de 45-70 Gy n 4-7 zile
-brahiterapia se utilizeaz n tumori de dimensiuni mici: cutanate, sfera ORL, vezica
urinar, col uterin, cancer mamar dupa tratament conservator, tumori bronice sau
esofagiene pentru care curieterapia completeaz tratamentele uzuale
3. Radioterapia cu izotopi (metabolic):
-utilizarea radioizotopilor n radioterapie se bazeaz pe fixarea selectiv a acestora n
esutul tumoral
-dezintegrarea izotopilor este urmat de eliberarea de radiaii
-ex.: administrarea intravenoas de Stroniu 89 pentru tratamentul metastazelor osoase
din cancerele de prostat, Iod 131 oral pentru tratamentul anumitor carcinoame
tiroidiene
4. Tehnici noi de radioterapie:

73

-radioterapia stereotactic: volume tumorale mici pot fi tratate cu precizie de milimetri,


cu doze mari de radiaii i cu iradierea minim a esuturilor vecine
-radioterapia conformaional: utilizeaz fascicule multiple, colimate computerizat
adaptate la volume-int neregulate, care permit creterea dozelor fr creterea
semnificativ a complicaiilor tardive
Efectele biologice ale radiaiilor
-efectele biologice sunt cu att mai importante cu ct numrul de ionizri produse este
mai mare
-puterea de ionizare a radiaiilor electromagnetice (fotoni, gamma) este mai mic fa
de radiaiile corpusculare (neutroni, particule alfa)
-principala int a radiaiilor ionizante este DNA
-leziunile pot fi produse direct, prin degradarea DNA de ctre radiaii sau indirect, n
urma aciunii radicalilor liberi reactivi rezultai prin radioliza apei (radicali oxigen,
hidroxil)
-cele mai importante leziuni produse de radiaii sunt rupturile simple, care pot fi
reparate, denumite leziuni subletale i rupturile duble, care intereseaza ambele catene
DNA, denumite leziuni letale , care de obicei nu mai pot fi reparate i induc moartea
celular
-n general, moartea celular nu apare imediat, ci cu ocazia primei mitoze sau dup un
numr de diviziuni celulare, fenomen denumit moarte mitotica sau moarte intrziat
-celula ii continu existena aparent normal pna n momentul mitozei, n care
datorit rupturilor DNA apar dificulti n repartizarea egal a cromatinei ntre celulele
fiice, cu apariia cromozomilor anormali, ceea ce duce la moarte celular
-unele celulele pot muri naintea mitozei, secundar inducerii apoptozei de ctre radiaii
-rspunsul tumoral la radiaii este heterogen, n sensul c cele mai sensibile la efectele
radiaiilor sunt celulele aflate n fazele G2 i M, iar celulele aflate n faza S a ciclului
celular sunt rezistente
-exist o relaie de proporionalitate direct ntre radiocurabilitate i capacitatea de
reparare a leziunilor potenial letale
-celulele cu capacitate crescut de reparare a leziunilor letale, prezint rspuns sczut
apoptotic la aciunea radiaiilor, iar pierderea rspunsului apoptotic se coreleaz cu
progresia tumoral
-cel mai important factor care influeneaz efectele biologice ale radiaiilor este
oxigenul
-un mediu bine oxigenat accentueaz efectele iradierii, ceea ce explic radiorezistena
esuturilor hipoxice, prost vascularizate
-se presupune c oxigenul favorizeaz meninerea unui status nalt reactiv al radicalilor
liberi, cu producerea de leziuni letale DNA
Factorii ce influeneaza efectul biologic al radiaiilor ionizante
1. Factorul timp:
Orice iradiere se definete prin:

74

a). Doza total exprimat n Gray (Gy): cantitatea de energie absorbit de mediul
iradiant;
b). Etalarea, care reprezint durata total a radioterapiei, exprimat n zilele de la
debutul pn la sfritul radioterapiei. Etalarea joac un rol esenial n tolerana
imediat a radioterapiei: la doze egale, reaciile acute la radioterapie vor fi cu att mai
reduse cu ct etalarea este mai lung. Etalarea clasic a unui tratament radioterapic
const n administrarea unei doze totale de 40 Gy/4-5 sptamni (5 edine de cte 2
Gy/sptamna). Fracionarea n mai multe sedine permite o reparare parial a
leziunilor subletale produse de fiecare expunere. Aceasta antreneaz o protecie a
celulelor sntoase, ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorit
mecanismelor eficace de reparare.
2. Gradul de oxigenare al esuturilor:
Celulele n hipoxie sau anoxie sunt mai puin radiosensibile. Oxigenul prezent n
celule n momentul iradierii crete efectul acesteia, combinndu-se cu radicalii liberi i
formnd molecule hiperoxigenate. n tumori exist o oxigenare neomogen datorit
anarhiei vasculare. Oxigenarea unei celule este invers proporional cu distana ce o
separa de capilarul su nutritiv. Procentajul celulelor hipoxice n ansamblul tumoral
variaz ntre 1-50%, n funcie mai ales de volumul tumoral. Hipoxia constituie un
factor important de radiorezisten, iar etalarea dozei favorizeaz reoxigenarea
celulelor hipoxice prin migrarea acestora n zonele bine oxigenate.
3. Calitatea radiaiilor ionizante:
Puterea de ionizare este mai mic pentru radiaiile electromagnetice (fotoni, gamma) i
mai mare pentru cele corpusculare (neutroni, alfa).
4. Ciclul celular:
Radiosensibilitatea unei celule este maxim n faza G2 (premitotic), minim n faza S
(de replicare a DNA) i intermediar n faza G1 (postmitotic).
5. Debitul dozei:
Reprezint doza administrat pe unitatea de timp i este exprimat n cGy/min. n
radioterapia extern, debitul dozei este ridicat (75-120 cGy/min.). Iradierea cu debit
sczut (0,5-5 cGy/min.) este utilizat n curieterapie.
6. Temperatura:
O cretere a temperaturii inhib fenomenul de reparare a leziunilor subletale i crete
sensibilitatea celulelor anoxice. Asocierea hipertermiei localizate de 42-43C unei
radioterapii concomitente externe sau interstiiale este n curs de experimentare pentru
tumorile superficiale.
7. Radiosensibilitatea si radiocurabilitatea:
Radiosensibilitatea semnific sensibilitatea nativ a celulelor la radioterapie (d.e.
limfoame, cancerele colului uterin). Radiocurabilitatea presupune aplicarea unor doze
curative de radioterapie fr a determina leziuni importante ale esuturilor normale i
depinde de volumul tumoral (cu ct volumul este mai mare sunt necesare doze mai
mari), caracterul macroscopic al tumorii (tumorile vegetante sunt mai radiosensibile
fa de cele infiltrative), tipul histologic. Tumorile considerate clasic radiorezistente
sunt: sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanoamele, etc.
Efectele secundare ale radiaiilor

75

-deoarece efectul iradierii devine manifest n momentul diviziunii celulare, esuturile


cu activitate proliferativ intens sunt considerate radiosensibile, iar cele cu activitate
mitotic redus sau absent, radiorezistente
-esuturile cu activitate mitotic absent (nervos si muscular) sunt considerate ca fiind
rezistente la radiaii
-aceste esuturi prezint ns o stroma conjunctivo-vascular de susinere, n care
celulele stromale se divid i care determin rspunsul esutului respectiv la radiaii
-din acest motiv, reaciile acute sunt absente, dar apar sechele i complicaii tardive
prin lezarea reelei vasculare i a esutului conjunctiv de susinere
-leziunile endoteliului vascular i ale esutului conjunctiv duc la apariia fibrozei cu
dezvoltarea unei insuficiene circulatorii locale progresive; reducerea aportului nutritiv
are ca rezultat scderea capacitii funcionale i a numrului total de celule
parenchimatoase active
-numeroase esuturi necesit proliferare celular continu pentru meninerea funciilor
i demonstreaz un efect prompt la aciunea radiaiilor, d.e. tegumentele, mucoasa
gastrointestinal, M.O., esuturile de reproducere i majoritatea glandelor exocrine
-indexul mitotic fiind crescut, moartea celulelor parenchimatoase devine rapid
manifest
-efectele acute depind de balana dintre celulele care mor i cele care prolifereaz i de
obicei sunt tranzitorii, datorit nlocuirii rapide a celulelor distruse
-n esuturile cu rat scazut de proliferare, efectele radiaiilor apar tardiv i depind de
leziunile induse n celulele care proliferareaz i de rezerva funcional a esutului
respectiv
-i n acest caz reaciile acute sunt absente, dar sechelele i complicaiile tardive se
datoreaz leziunilor stromei conjunctivo-vasculare
-modificrile tisulare determinate de iradiere au un caracter progresiv, accentundu-se
pe msura trecerii timpului
-susceptibilitatea esuturilor iradiate pentru leziuni tardive se explic prin insuficiena
progresiv a microvascularizaiei asociat fenomenelor fiziologice de senescen.
-datorit acestui fapt, orice infecie sau traumatism poate declana o radionecroza
tardiv, chiar la muli ani de la iradiere
-multe din efectele radiaiilor asupra esuturilor tumorale i normale i n special
efectele la distan fa de zona iradiat, pot fi explicate prin eliberarea de citokine de
tipul TNF-alfa
-efectele secundare ale radiaiilor se clasific n acute (precoce) i tardive:
1. complicaiile acute:
-apar simultan cu radioterapia i privesc n special esuturile cu rat de diviziune
rapid: mucoasa orofaringian (mucit, eritem cutanat), mucoasa digestiv (diaree,
dureri abdominale, vom), tesut hematopoetic (anemie, neutropenie, pancitopenie),
fanere (alopecie)
-efectele sunt n ntregime reversibile la 2-3 sptmni de la oprirea radioterapiei
-medicaia simptomatic este adesea eficace
-toxicitatea general se manifest la nceputul radioterapiei prin astenie, cefalee,
anorexie, greuri
2. complicaiile tardive:

76

-survin la minim 4-6 luni pna la 12-18 luni de la terminarea radioterapiei, sunt mult
mai grave i depind de fracionarea dozei, volumul iradiat i organul iradiat
-se instaleaz ca urmare a reaciilor subacute, specifice fiecrui organ sau esut i care
culmineaz cu variate grade de necroz, fibroz, ulceraie, fistule, insuficiene de organ
(fibroze pulmonare, mielite radice, nefrite radice, aplazie medular, etc.)
-mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificri sunt alterrile induse n
stroma vasculo-conjunctiv, cu perturbri trofice, precum i depleia celulelor
parenchimatoase i nlocuirea lor cu esut conjunctiv
-tratamentele complicaiilor tardive postradice sunt puin eficace
-ex.: creier-necroz, cristalin-cataract, retin-retinopatie, glanda salivara-xerostomie,
inim-pericardit, ficat-hepatit, etc.
-o categorie particular de efecte sunt cele mutagene sau cancerigene i radioterapia
este implicat n geneza unor cancere secundare ce survin dup ani de la iradiere (d.e.
leucemii acute, limfoame)
Indicaiile generale ale radioterapiei
1. Radioterapia curativ
-urmarete vindecarea pacientului prin eradicarea definitiv a tumorii maligne
-poate fi: exclusiv, citoreductiv, complementar chirurgiei i preventiv
(profilactic)
-radioterapia citoreductiv poate converti la operabilitate tumori iniial fr indicaie
chirurgical: cancere de sn, col uterin, rect
-radioterapia profilactic are scopul de a impiedica o recidiva local sau apariia
metastazelor prin distrugerea focarelor microtumorale (d.e. radioterapia encefalului n
leucemiile acute limfoblastice i cancerele pulmonare microcelulare, radioterapia
postoperatorie dup exereza tumorii primitive i/sau disecie ganglionar pozitiv n
cancerele mamare)
2. Radioterapia paleativ:
-are ca scop ameliorarea ameliorarea unor simptome i imbuntirea calitii vieii i
poate fi:
(a). antalgic: n metastazele osoase;
(b). decompresiv:n metastaze cerebrale sau medulare;
(c). citoreductiv i de confort la pacienii vrstnici (blocuri ganglionare compresive);
(d). hemostatic: n hematuriile sau metroragiile dificil de controlat.
Locul radioterapiei n strategia terapeutic
1. Radioterapia i chirurgia
-rspunsul la radioterapie este favorabil n periferia tumorii i de obicei limitat n
centrul tumorii, unde exist un numr mare de celule aflate n condiii hipoxice

77

-n contrast, chirurgia este limitat de necesitatea de conservarea a esuturilor adiacente


normale, n care pot rmne relicvate tumorale microscopice
-innd cont de limitele celor dou metode este logic asocierea radio-chirurgical n
tratamentul local al tumorilor
-radioterapia poate fi efectuat pre- sau post-operator
a). radioterapia preoperatorie:
-are ca scop reducerea numrului de celule tumorale viabile i a extinderii anatomice
pre-operatorii a tumorii
-reduce riscul contaminrii plgii cu celule tumorale i reduce teoretic riscul
metastazrii n timpul manipulrii chirurgicale a tumorii prin sterilizarea celulelor
tumorale aflate n periferia planurilor de rezecie, celule tumorale care pot fi dislocate
n timpul interveniei chirurgicale i care, ulterior pot nsmna
-n cazul tumorilor de dimensiuni mari, inoperabile la debut, radioterapia reduce
volumul tumoral, convertindu-le la operabilitate
b).radioterapia postoperatorie:
-este indicat n cazul existentei bolii reziduale microscopice dup intervenia
chirurgical i n cazul unui risc crescut de recderi locale dup intervenia chirurgical
2. Radioterapia si chimioterapia
-combinarea celor dou metode n diferite secvene are scop scderea riscului de
recderi locale, eradicarea micrometastazelor i scderea riscului de diseminri
sistemice
3. Radioterapia i imunoterapia
-utilizeaz Ac. cu specificitate anti-tumoral cuplai cu nuclei radioactivi (particule
alfa)

78

C8
PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI N CANCER
n neoplazii exist dou mari categorii de tratamente:
loco-regionale chirurgia i radioterapia;
sistemice chimioterapia, hormonoterapia, tratamentele biologice cu
modificatori biologici ai rspunsului imun i terapia genic.
Scopul principal al tratamentelor cu ageni chimioterapici este prevenirea
multiplicrii, invadrii i metastazrii celulelor maligne. Majoritatea citostaticelor
actuale i exercit efectele asupra multiplicrii celulare i a creterii tumorale.
Deoarece multiplicarea celular este o caracteristic a celulelor normale i maligne,
citostaticele exercit efecte toxice asupra tuturor celulelor cu o rat rapid de
multiplicare precum mduva osoas, celule germinale sau celulele mucoaselor.
1. CINETICA CELULAR
CITOSTATICELOR

SPECIFICITATEA

DE

CICLU

-obiectivul principal al tratamentelor citostatice este de a reduce la zero populaia


tumoral
-citostaticele sunt mult mai eficace asupra tumorilor cu rat rapid de cretere, care
sunt mult mai responsive la chimioterapie (CHT)
-agenii chimioterapici pot fi clasificai n funcie de aciunea asupra celulelor n ciclul
celular, activitatea acestora fiind mai crescut n anumite faze ale ciclului
-majoritatea citostaticelor nu aparin exclusiv unei singure categorii
1.1. Citostatice fazo-specifice
-citostaticele active mpotriva celulelor ntr-o anumit faz a ciclului celular sunt
numite fazo-specifice
-aciunea lor este redus dup o singur administrare, distrugnd un numr limitat de
celule tumorale dup o expunere de scurt durat, deoarece afecteaz numai celulele n
fazele sensibile ale ciclului celular
-o doz crescut nu distruge mai multe celule
-cele mai cunoscute citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimetaboliilor i
cele cu aciune pe fusul de diviziune
79

-pentru a distruge mai multe celule este necesar o expunere prelungit sau doze
repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui numr mai mare de celule n fazele
sensibile ale ciclului celular
1.2. Citostatice cu aciune ciclo-dependent
-citostaticele ciclo-dependente, eficace n ciclul celular, dar care nu sunt dependente de
o anumit faz a ciclului celular se numesc ciclo-dependente fazo-nespecifice
-acest grup cuprinde majoritatea agenilor alkilani, antibioticele antitumorale i
citostatice diverse
-unele citostatice din aceast categorie nu sunt n ntregime fazo-nespecifice i prezint
activitate mai crescut ntr-o faz sau alta a ciclului celular
1.3. Citostatice ciclo-nespecifice
-citostaticele ciclo-nespecifice par s fie mai eficace cnd celulele maligne sunt n
ciclu sau n afara lui (Go)
-n acest caz, citostaticele din aceast grup au o aciune similar cu cea a radiaiilor
ionizante, ambele modaliti fiind eficace independent de prezena sau nu a celulelor n
ciclul de diviziune
-citostaticele care fac parte din aceasta categorie sunt Mecloretamina (nitrogen mustar)
i Nitrozureele
2. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR
-Citostaticele se clasific pe baza mecanismelor de aciune i originii lor biochimice
n:
2.1. Ageni alkilani
-sunt substane ce conin grupe alkil care sunt capabile s formeze legturi covalente
cu DNA celular
-agenii alkilani sunt chimioterapice specifice de ciclul celular, acionnd n toate
fazele acestuia
-agenii alkilani determin o toxicitate preponderent hematogen ce poate fi
combatut cu ajutorul factorilor de cretere hematopoetici (G-CSF, GM-CSF)
-determin sterilitate mai accentuat la sexul masculin i sunt potenial carcinogeni
Ex.: Ciclofosfamida, Clorambucil, Melfalan.
2.2. Ageni antimicrotubuli
-sunt un grup de citostatice cu aciune pe microtubulii fusului mitotic de diviziune,
determinnd o alterare a functionalitii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei
ce determin moartea celular
-se clasific n:
(a). Alcaloizi de Vinca, derivai din planta Vinca Rosea: Vincristina, Vinblastina;

80

(b). Taxanii: Paclitaxel, Docetaxel.


2.3. Complexe de platin
-sunt substane chimice cu proprieti citotoxice, care conin n molecula lor un atom
de platin
-acioneaz prin legarea de DNA, inhibnd funciile acestuia
Ex. : Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin.
2.4. Antimetabolii
-componenii acestei clase sunt structural omologi cu metaboliii implicai n sinteza
DNA si RNA i exercit efect citostatic interfernd competitiv fie cu metaboliii
normali, precursorii DNA si RNA, fie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza
DNA i RNA
-antimetaboliii sunt mai activi n faza S a ciclului celular (fazo-specifici) i mai puin
activi n faza Go
-ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace n tumorile cu o rat nalt de cretere
-spre deosebire de agenii alchilani, antimetaboliii determin rar o mielosupresie
sever prelungit i nu cresc riscul de malignitate secundar
Ex. :
(a). antagoniti ai acidului folic: Methotrexat.
(b). analogi ai purinelor: Azathioprina, Fludarabin fosfat.
(c). analogi pirimidinici: 5-Fluorouracil, Gemcitabina.
2.5. Ageni care interacioneaz cu topoizomeraza
(a).Derivai din epipodofilotoxine: sunt extracte naturale din Podophyllum peltatum
(matragun), inhib topoizomeraza II, stabiliznd complexele DNA-topoizomeraza II;
acest complex blocheaz sinteza DNA i ciclul celular este oprit n faza G1. Ex. :
Etoposid.
(b).Analogi ai Camptothecinului: sunt substane chimice de semisintez derivai din
alcaloizii campthotecin, obinui din scoara arborelui ornamental Camptotheca
acuminata. Aciunea lor se manifest prin formarea de legturi covalente cu
topoizomeraza I, determinnd mpiedicarea formrii dublului helix i replicarea DNA,
ceea ce duce la moartea celulei. Ex. : Irinotecan, Topotecan.
(c).Antibiotice antineoplazice:
I.Antibiotice care interfer cu transcripia: Antraciclinele (Doxorubicina,
Epirubicina); sunt antibiotice citotoxice descoperite n speciile de fungi Streptomyces
percetus; acioneaz prin intercalarea DNA i inhibarea activitii topoizomerazei II;
toxicitatea major este reprezentat de efectele cardiotoxice acute i cronice
dependente de doz i mielosupresie.
II.Antibiotice radiomimetice: Bleomicina este un antibiotic radiomimetic sintetizat din
fungul Streptomyces verticullus; se intercaleaz n DNA, determinnd o oxidare
spontan cu formarea de radicali liberi de oxigen, ceea ce duce la apariia de rupturi
mono- i bicatenare n DNA. Principalul efect advers este reprezentat de toxicitatea
pulmonar care se manifest prin tuse, junghi toracic, febra, iar imagistic prin apariia

81

unor opaciti liniare sau nodulare care pot conflua; n cazuri grave poate apare fibroza
pulmonar progresiv pna la forma letal.
2.6. Ageni antitumorali diveri
(a).Retinoizii: acidul retinoic este unul din principalii compui endogeni care
controleaz proliferarea i diferenierea celular. Prin inducerea diferenierii determin
scderea capacitii de proliferare celular.
(b).Ageni anti-angiogenezici: inhib creterea tumoral, inhibnd angiogeneza prin
inhibarea proliferrii celulelor endoteliale.
(c).Inhibitori ai metaloproteinazelor matricei (MMP): MMP sunt enzime capabile
de a distruge matricea extracelular i membrana bazal; au rol important n
remodelarea esutului normal dar intervin i n invazia celulelor neoplazice n
esuturile adiacente prin dizolvarea matricei esutului sntos, precum i n
promovarea angiogenezei i progresiei.
(d).Anticorpi monoclonali: Herceptin (HER2/neu) utilizat la pacientele cu neoplasm
mamar care supraexprim HER2/neu; Rituximab este utilizat n tratamentul LMNH cu
celule B i este direcionat mpotriva antigenului CD20 de pe suprafaa celulelor B
maligne sau normale.
(e).Inhibitori de telomeraze: capetele cromozomilor sau telomerele se scurteaz cu
fiecare diziviune celular n toate celulele somatice i posibil n unele celule stem, dar
nu i n celulele germinale; acest fapt se datoreaz exprimrii de ctre celulele
germinale a telomerazei, enzim specializat n adiia de secvene nalt repetitive la
capetele cromozomilor; date recente sugereaz c imortalizarea celulelor somatice
implic reactivarea telomerazei; inhibitorii de telomeraza acioneaz selectiv asupra
celulelor int tumorale inducndu-le senescena sau apoptoza.
3. PRINCIPII GENERALE ALE ASOCIERII CHIMIOTERAPICELOR
-polichimioterapia trebuie s ndeplineasc 3 obiective importante ce nu pot fi obinute
prin monochimioterapie:
a). s determine un efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minim pentru gazd, pentru
fiecare citostatic din asociere;
b). s acopere un numr mai mare de linii celulare chimiorezistente dintr-o populaie
tumoral heterogen;
c). s previn/ntrzie apariia unor noi linii celulare rezistente la tratament;
-alegerea unei scheme de CHT este condus de urmtoarele principii:
a). fiecare citostatic utilizat n combinaie trebuie s aib singur eficien maxim
demonstrat asupra tipului respectiv de tumor; ntre doi ageni este preferat cel care
produce remisiune complet, fa de cel care produce remisiune parial;
b). daca pot fi utilizate mai multe citostatice ale aceleai clase, care prezint aceeai
eficien, selectarea unui singur agent trebuie fcut pe baza toxicitii, astfel nct
aceasta s nu se suprapun pe toxicitatea celorlalte citostatice utilizate n combinaie;
dei acest criteriu de selectare largete sfera reaciilor adverse, minimalizeaz riscul
reaciilor severe/letale, determinat de cumularea efectelor adverse la nivelul aceluiai
organ/sistem i permite ca intensitatea dozei utilizate s fie maxim;

82

c). citostaticele trebuie utilizate n doza maxim tolerat i n combinaia optim;


d). trebuie utilizate citostatice cu mecanisme diferite de aciune pentru a obine efecte
aditive asupra tumorii i pentru a preveni instalarea chimiorezistenei;
e). intervalele de administrare trebuie respectate; intervalul dintre cicluri trebuie s fie
ct mai scurt posibil, pentru a putea permite refacerea celulelor normale (d.e. mduva
hematogen), dar nu i a celor tumorale;
-n cazul administrrii la intervale prea scurte va apare o scdere a numrului de celule
tumorale, dar i a numrului de celule normale, care nu mai au posibilitatea s se
refac n timp util dup efectul citotoxic indus cu apariia de anemie, hemoragii,
tulburri funcionale
-administrarea la intervale mai mari dect cel optim, permite celulelor tumorale s
recupereze pierderea celular produs de chimioterapie, terapia fiind n aceast situaie
ineficient
-reducerea dozei i a intervalului dintre ciclurile de chimioterapie reprezint unele din
principalele motive ale ineficienei tratamentului la bolnavii oncologici
4. EVALUAREA RSPUNSULUI OBIECTIV LA CHIMIOTERAPIE
-evaluarea rezultatelor la tratamentul chimioterapic se face n termenii rspunsului la
tratament, timpului de meninere a remisiunii bolii(supravieuirea fr semne de boal)
i timpului total de supravieuire
-cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor dup CHT se face prin aprecierea
rspunsului tumorii la tratament (n general dup minimum 2 cicluri de CHT)
-aceste rspunsuri pot fi:
1. Remisiunea complet (RC): dispariia complet a tuturor semnelor clinice,
imagistice i biologice pentru un interval minim de 4 sptmni; nu echivaleaz cu
vindecarea, iar tratamentul trebuie continuat pentru eradicarea micrometastazelor.
2. Remisiunea parial (RU): descreterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de
50% i fr apariia de noi leziuni, pentru un interval minim de 4 sptmni.
3. Boal staionar (BS): reducerea cu mai puin de 50% a dimensiunilor tumorii,
creterea cu mai puin de 25% a leziunilor existente.
4. Boal evolutiv (BE): creterea cu peste 25% a leziunilor sau apariia de noi leziuni
neidentificate anterior.
5. EFECTELE TOXICE ALE MEDICAIEI CITOSTATICE
-toxicitatea citostatic poate fi acut i cronic
-manifestrile acute sunt cele care se observ imediat dup administrarea unui produs,
pn la cteva zile de la administrare i sunt n general reversibile
5.1. Toxicitatea hematologic
-este cea mai frecvent dintre toxiciti, este legat de utilizarea majoritii claselor de
citostatice i afecteaz toate liniile hematopoetice
-citostaticele au efect asupra populaiei celulelor stem aflate n diviziune: diviziunea
celular este rapid, cu dedublare n 15-24h

83

-efectul se manifest prin epuizarea populaiei proliferative de celule stem, cu scderea


numrului de celule sangvine circulante
-eritrocitele au o durat de via de 120 zile, trombocitele de 8-10 zile, iar
granulocitele de 4-5 zile
-primul efect care se observ n sngele periferic este scderea numrului de leucocite,
care apare ncepnd cu ziua a-3-a, n timp ce ntre zilele 14-18 se nregistreaz valorile
cele mai sczute, urmate de perioada de refacere care dureaz din ziua 21 pn n ziua
28
-astfel, ntre cicluri trebuie lsat un interval liber de 21-28 zile
-scderea trombocitelor poate apare ntre zilele 10-14 de la nceputul tratamentului
citostatic
-scderea numrului de eritrocite se observ dup 6-8 sptmni de la tratament
-prognosticul aplaziilor medulare severe dup CHT a fost ameliorat de utilizarea
antibioticelor cu spectru larg n neutropeniile febrile, a factorilor de cretere (G-CSF,
GM-CSF) pentru profilaxia neutropeniilor severe i a eritropoetinei pentru anemia
postchimioterapie
5.2. Toxicitatea digestiv
-se manifest prin: grea i vrsturi, diaree, constipaie, toxicitate mucoas
(xerostomie, esofagit, alterarea gustului)
-antiemeticele antiserotoninergice(anti-H3) de tip Ondasetron si Granisetron
controleaz emeza n peste 75% din cazuri
5.3. Toxicitatea cardiac
-toxicitatea cardiac este frecvent cronic i mai rar, acut
-cardiotoxicitatea este un efect secundar important care apare mai ales dup utilizarea
antraciclinelor i depinde de doza cumulativ, de ritmul de administrare (sptmnal
sau la interval de 3 sptmni), de doza administrat de fiecare dat i de prezena
antecedentelor cardiovasculare (se poate precipita apariia unei insuficiene cardiace
congestive)
-manifestrile cardiace determinate de antracicline sunt reprezentate de accese de
tahicardie pe fondul crora se suprapun extrasistole polimorfe, tulburri de ritm i
conducere, alungirea intervalului QT, instalarea sau agravarea unei insuficiene
cardiace, necroza cordajelor tendinoase i a miocardului, modificnd fracia de ejecie
a ventriculului stng (<40% fa de normal sau scdere cu mai mult de 15% fa de
nivelul preterapeutic)
-Dexrazoxanul este folosit ca agent protector pentru cardiotoxicitatea indus de
antracicline, dar trebuie urmrit a nu se depai doza cumulativ maxim de antracicline
-Ciclofosfamida i 5-fluorouracilul pot determina necroz cardiac acut (foarte rar)
cnd sunt utilizate n doze crescute
5.4. Toxicitatea dermatologic

84

-include: alopecie, necroz local, modificri n pigmentarea cutanat, foliculite,


reacii alergice, fotosensibilizare (eritem, edem, vezicule, descuamare)
5.5. Toxicitatea pulmonar
-efectele acute pulmonare sunt posibile dup MTX prin apariia unor pneumopatii
interstiiale acute alergice.
-cea mai frecvent toxicitate pulmonar poate surveni dupa Bleomicin i se
caracterizeaz histologic prin apariia de leziuni interstiiale cu exudate fibroase,
proliferare atipic de celule epiteliale alveolare i metaplazie epidermoid a bronhiilor
terminale, modificri care duc n final la fibroz interstiial extensiv
5.6. Toxicitatea renal
-n general majoritatea citostaticelor ce determin leziuni toxice renale provoac i
injurii la nivelul tubilor renali
-citostaticul cu risc de nefrotoxicitate este Cisplatinul(CDDP) care determin leziuni
att la nivelul tubilor proximali ct i distali
-metodele de reducere a toxicitii la CDDP includ o hidratare energic cu ser
fiziologic (2-3l n 8-12h)
-Ciclofosfamida i Ifosfamida sunt asociate cu apariia cistitei hemoragice la circa 10%
din pacieni dup terapia cu doze uzuale; medicaia uroprotectoare este Mesna
(Uromitexan)
5.7. Toxicitatea germinal
-unele citostatice determin alterarea funciilor de reproducere mai ales la brbai
-alchilanii sunt cel mai frecvent implicai n azospermie i amenoree secundar
-la femei amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea tratamentului
-Mecloretamina determin sterilitate la pacienii tratai pentru boala Hodgkin cu
protocolul MOPP
-recuperarea este variabil i depinde de vrsta la care fost instituit tratamentul
citostatic
-la femeia tnar reversibilitatea apare n peste 50% din cazuri
-la brbai sterilitatea poate atinge 100%
5.8. Toxicitatea hepatic
-const n creterea tranzitorie a enzimelor hepatice pn la necroz celular i ciroz
-dublarea valorilor serice ale LDH, FAL i transaminaze impune reducerea dozelor cu
50%
-nu exist tratament specific n cazul tulburrilor hepatice consecutive chimioterapiei;
se recomand reducerea dozei agentului citotoxic implicat n generarea acestora, n
funcie de gradul afectrii hepatice i de beneficiul terapeutic

85

-boala veno-ocluziv poate surveni dup doze nalte de CHT; patologic se


caracterizeaz prin obliterare netrombotic a venelor intrahepatice, iar tabloul clinic
include dureri abdominale n etajul superior, hepatomegalie, ascit, icter
5.9. Toxicitatea neurologic
-neurotoxicitatea este observat dup administrarea de MTX simultan cu radioterapia
i const n atrofie cortical cu dilataie ventricular i apariie tardiv de calcificri n
substana alb
-toxicitatea neurologic poate surveni dup administrarea alcaloizilor de Vinca i pot
apare manifestri de tipul polinevritei i sindroamelor pseudoocluzive
-administrarea intratecal de MTX poate determina apariia arahnoiditei
-administrarea de 5-FU n doze mari poate duce la apariia de sindrom cerebelos
6. ROLUL CHIMIOTERAPIEI N TRATAMENTUL MULTIMODAL
-dup locul pe care l ocup n secvena terapeutic, CHT poate fi:
6.1. Chimioterapia iniial (de inducie)
-este tratamentul principal al tumorilor chimiosensibile, indiferent de stadiu, n timp ce
celelalte modaliti terapeutice loco-regionale (chirurgia i radioterapia) au un rol
ocazional
-principalele indicatii ale CHT iniiale sunt:
(a). limfoamele maligne Hodgkin i non-Hodgkin;
(b). coriocarcinomul placentar;
(c). mielomul multiplu;
(d). cancerele testiculare non-seminomatoase;
(e). cancerele pulmonare cu celul mic;
(f). unele cancere ale copilului: neuroblastomul, rabdomiosarcomul, sarcomul Ewing.
6.2. Chimioterapia adjuvant
-presupune administrarea citostaticelor dup ce tumora primar a fost tratat radical
printr-o alt modalitate terapeutic (chirurgia i/sau radioterapia)
-deoarece rspunsul local a fost obinut printr-o alt modalitate terapeutic, scopul
principal al CHT adjuvante l reprezint supravieuirea fr boal i este indicat n
programul terapeutic al cancerelor cu risc crescut de metastazare
6.3. Chimioterapie primar ( neoadjuvant, preoperatorie)
-precede tratamentul loco-regional i este recomandat tumorilor local-avansate unde
tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorit volumului
tumoral crescut
-avantajele CHT primare sunt:
(a). reducerea riscului de diseminare la distan a tumorii;

86

(b). aciunea asupra micrometastazelor, presupuse ca deja existente la momentul


diagnosticului;
(c). permite o diminuare local a volumului tumoral i faciliteaz aplicarea
tratamentelor loco-regionale (reconvertirea chirurgical).
7. MECANISMELE CHIMIOREZISTENEI
1. Scderea acumulrii intracelulare a citostaticului prin:
(a). scderea influxului;
(b). creterea efluxului;
(c). alterarea mecanismelor intracelulare de transport.
2. Creterea inactivrii citostaticului sau a metaboliilor activi.
3. Scderea activrii citostaticului sau a metaboliilor activi.
4. Creterea reparrii leziunilor induse de citostatic la nivelul DNA, proteinelor,
membranei celulare.
5. Alterarea cantitativ sau calitativ a proteinelor int.
6. Alterarea expresiei genice:
(a). mutaii, amplificri, deleii DNA.
(b). alterarea transcripiei, translaiei.
7. Bariere farmacologice i anatomice (sancturii tumorale: LCR, pleura, pericard,
peritoneu).
8. Creterea relativ a sensibilitii esuturilor normale (toxicitate)
-n general, celulele rezistente i menin sensibilitatea la citostatice din clase diferite,
cu mecanisme alternative de citotoxicitate
-d.e., celulele rezistente la agenii alchilani sau antifolai, rmn rezistente la alte
clase, cum sunt antraciclinele
-excepia o constituie apariia rezistenei ncruciate, la clase multiple, aparent fr
similariti structurale/funcionale i la care pacienii nu au fost expui n cursul
tratamentului
-studiile arat ca n acest caz citostaticele folosesc ci metabolice comune, sisteme de
transport i proteine int similare.
7.1. Rezistena multidrog/pleiotropic mediat de MDR-1
-este o rezisten ncruciat, de novo sau dobndit
-se datoreaz activrii unui sistem de excreie membranar legat de proteina p-170
-celulele rezistente la citostatice prezint nivele crescute de p-170
-P-170 este codificat de o familie de gene numite mdr (Multidrug Resistance):
MDR1, MDR2/MDR3
-P-170 este normal exprimat de celulele mucoasei colonului i intestinului subire,
suprarenal, rinichi, ficat, creier i are rol n eliminarea toxinelor exogene sau
metaboliii endogeni din interiorul celulei
-n celulele maligne P-170 crete efluxul citostaticelor din celula tumoral

87

-expresia cea mai mare a P-170 apare n tumorile esuturilor care exprim n mod
normal aceast protein, iar lipsa de rspuns la tratament al aceastor tumori este o
form de rezisten intrinsec, de novo
-expresia genei MDR1 reprezint unul din cele mai importante mecanisme ale
rezistenei dobndite la citostatice
-citostaticele n relaie cu rezistena mediat de MDR1 includ: antraciclinele,
epipodofilotoxinele i agenii antimicrotubuli
-gena MDR poate fi activat i prin carcinogenez; progresia tumoral i instabilitatea
genetic conduce la instalarea fenotipului MDR, chiar n absena unui tratament
citostatic
-expresia crescut a P-170 apare n recidive tumorale i recderi i n general se
asociaz cu un prognostic prost i un rspuns deficitar la tratament
7.2. Mecanisme legate de topoizomeraza II
-topoizomeraza este o enzim esenial pentru replicarea, recombinarea i transcripia
DNA
-catalizeaz apariia tranzitorie de rupturi DNA i stimuleaz apoi refacerea lanurilor
DNA
-citostaticele specifice(antraciclinele, epipodofilotoxinele) stabilizeaz complexele
DNA-topoizomeraza, mpiedicnd refacerea lanurilor DNA cu apariia rupturilor
letale
-rezistena este indus de modificri calitative i cantitative(descreterea nivelelor) ale
enzimei
7.3. Rezistena la apoptoz
-citotoxicitatea se datoreaz n parte, capacitii de a induce apoptoza
-afectarea etapelor apoptozei poate oferi celulelor tumorale rezisten la tratamentul
citostatic
-inactivarea genei supresoare p53 care joac un rol major n inducerea apoptozei
prezint o mare importan
-studiile sugereaz c p53 deficient sau anormal se asociaz cu rezisten tumoral la
tratamentele citotoxice
-atunci cnd celulele tumorale lezate de citostatice nu sufera apoptoza i continu s se
divid, n ciuda defectelor genetice severe, va crete frecvena mutaiilor genice ce vor
conduce la progresie tumoral accelerat
-n momentul n care apoptoza este blocat nici un citostatic sau asociaii citostatice n
orice doz nu pot determina eradicarea complet a celulelor maligne

HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZIC
-reprezint tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de
hormoni sau prin blocarea aciunii lor la nivel celular
-terapia hormonal a cancerelor reprezint un mijloc important i eficace pentru acele
tumori ce provin din esuturi a cror cretere este controlat de hormoni

88

(hormonodependente) precum: cancerele mamare, prostatice, endometriale, tumori


neuroendocrine i tiroidiene
-celula normal dar i unele celule neoplazice exprim receptori hormonali
-cei mai cunoscui sunt receptorii care leag androgenii, glucocorticoizii, estrogenii i
progesteronul
-terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical (ablative, hormonoprivative) precum
castrarea (ovariectomie, orhiectomie) sau aditive
-chirurgia ca metod hormonosupresiv este eficace n cancerele mamare
(ovariectomie) i prostatice (orhiectomie)
-alte proceduri chirurgicale hormonosupresive precum hipofizectomia i
adrenalectomia sunt proceduri abandonate astzi i nlocuite cu tratamente
medicamentoase la fel de eficace
-rspunsurile la terapia hormonal determin diminuarea simptomelor (paleaie) i nu
tind s modifice sau s vindece boala
-aceste rspunsuri sunt limitate n timp i amelioreaz numai calitatea vieii
1. Hormonoterapia ablativ
-const n suprimarea sursei principale de secreie hormonal (ovar, testicul) prin
tratament chirurgical, medicamentos sau radioterapie
a). ovariectomia este utilizat n cancerul mamar, rezultatele cele mai bune
obinndu-se n cancerele avansate loco-regional i n cele cu metastaze osoase,
pleuro-pulmonare.
b). orhiectomia este utilizat n cancerul de prostat, n cazurile avansate locoregional sau cu metastaze.
2. Hormonoterapia aditiv
-utilizeaz hormonii sexuali i derivaii lor de sintez sau compui nesteroidieni cu
efect de antagonizare competitiv sau privativ
2.1. Hormonoterapia competitiv
-se realizeaz cu compui care au o afinitate crescut pentru receptorii hormonali i se
substituie hormonilor respectivi
-hormonoterapia competitiv determin inhibiia hormonilor tropi hipofizari
corespunztori
a). Progestativele:
-modul de aciune include o aciune direct asupra axului hipotalamo-hipofizar cu
inhibarea prohormonilor gonadotropi hipofizari i o aciune direct de inhibare a
proliferrii celulare
-progestativele, n particular Megestrol acetatul au demonstrat o activitate important
n tratamentul cancerelor mamare (linia a-II-a i a-III-a de tratament dup ce n
prealabil s-a administrat Tamoxifen sau Aminoglutetimid i nu mai apare un rspuns
favorabil), endometriale i unele rezultate n cancerele ovariene i prostatice

89

-progestativele determin o cretere a apetitului i ctig ponderal motiv pentru care


sunt utilizate i n terapia simptomatic
b). Estrogenii:
-au fost utilizai n tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile n
postmenopauz i n cancerele de prostat metastazate
-utilizarea lor este restrnsa datorit efectelor secundare cardiovasculare (flebite, AVC,
insuficiena cardiac)
c). Androgenii:
-au indicaii oncologice restrnse (cancer mamar, de endometru), reprezentnd o
medicaie de rezerv n cazul euarii altor scheme de tratament
-efectele secundare constau n virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, trombembolii
d). Antiestrogenii:
-inhib proliferarea celular prin blocarea creterii tumorale mediat de receptorii
estrogenici i blocarea creterii tumorale mediat prin factorii de cretere tumorali
(efect antiangiogenetic i apoptozic)
-medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul
-antiestrogenii cresc intervalul liber de boal i supravieuirea general cnd sunt
administrai ca tratament adjuvant la pacientele cu cancer mamar n postmenopauz,
cu RE+
-efectele secundare sunt reduse i constau n bufeuri, grea, vrsturi n primele dou
sptmni de la administrare, metroragii, trombocitopenie, edeme
-administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului a fost incriminat n apariia
adenocarcinoamelor endometriale
e). Antiandrogenii:
-se clasific n steroidieni i nesteroidieni
-sunt utilizai n tratamentul cancerului de prostat metastazat
-efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatic reversibil
2.2. Terapia hormonal privativ (inhibitiv)
a). Inhibitori ai suprarenalei i aromatazei:
-androgenii circulani secretai de suprarenal sunt convertii n estrogeni sub aciunea
aromatazei
-aromataza se gasete n suprarenale, esut adipos, ovare, muchi, gland mamar
-anti-aromatazele determin o suprarenalectomie chimic i n acelai timp blocarea
aromatizarii periferice a estrogenilor
-inhibitorii nesteroidieni de generaie I (Aminoglutetimid) sunt utilizai ca tratament
hormonal de linia a-II-a sau a-III-a n cancerele mamare metastazate, n special cu
metastaze osoase i trebuie administrai n asociere cu cortizon
-inhibitorii de generaie II (Formestan) i III (Anastrazol), induc un rspuns terapeutic
superior i nu necesit tratament suplimentar cu cortizon
b). Inhibitori ai funciei hipofizare i gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH):
-analogii hormonilor de eliberare ai gonadotrofinelor (GnRH) determin castrare
chimic

90

-expunerea continu la GnRH duce la diminuarea pna la dispariia secreiei de


gonadotrofine (fenomen de down regulation, prin proces de degradare accelerat a
receptorilor)
-dup administrarea continu, n primele dou sptmni de tratament are loc o
cretere a secreiei hipofizare de gonadotrofine cu stimularea produciei gonadice de
hormoni sexuali, urmat de scderea pna la dispariie a secreiei hipofizare cu
stoparea secreiei endocrine gonadice
-indicaiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostat avansate i cancerele mamare
avansate la femeile n premenopauz

TERAPIILE BIOLOGICE N CANCER


-cuprind tratamentele antitumorale ce utilizeaz aciunea mecanismelor naturale de
aprare a organismului mpotriva tumorii i/sau substane implicate n diferenierea,
proliferarea i activitatea celulelor imune
1. Citokinele
1.1. Interleukina 2 (IL-2)
-este o citokina produs de limfocitele T activate, care se cupleaz cu receptorul
specific pentru IL-2 de pe suprafaa limfocitelor T i menine i activeaz proliferarea
limfocitelor T
-crete activitatea limfocitelor T killer cu apariia subpopulaiei LAK (limfokine
activated killer cells), faciliteaz proliferarea i secreia imunoglobulinelor de ctre
limfocitele B i induce secreia altor citokine: IL-1, IL-6, alfa-TNF, gama-IFN
-cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obinute cu doze mari de IL-2, iar indicaiile
clinice sunt: carcinoamele renale metastatice, melanomul malign metastatic
-toxicitatea major a IL-2 se manifest prin febr, oligurie, emez, hipotensiune, efecte
cardio-vasculare
1.2. Interferonul (IFN) alfa
-IFN are efecte antiproliferative, imunomodulatorii (crete expresia antigenelor majore
de histocompatibilitate i a antigenelor tumorale asociate), inhib angiogeneza,
stimuleaz apoptoza
-IFN-alfa este indicat n tratamentul leucemiei cu celule proase, melanom malign,
carcinom renal
-efectele secundare sunt: febra, mialgiile (sindrom pseudogripal)
1.3. Eritropoetina (EPO)

91

-stimuleaz proliferarea, diferenierea i recrutarea precursorilor eritroizi


-indicaia sa principal este n anemiile postchimioterapie unde determin scderea
necesarului de transfuzii de mas eritrocitara
1.4. Factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite (G-CSF) i factorii de
stimulare ai coloniilor de granulocite i macrofage (GM-CSF)
-G-CSF este un factor cu activitate proliferativ pentru precursorii medulari ai liniei
neutrofile
-G-CSF sunt utilizai pentru a combate efectele neutropeniei secundare chimioterapiei
i diminurii riscului de infecii secundare
-GM-CSF stimuleaz funcia neutrofilelor i macrofagelor
-cea mai important utilizare a factorilor de cretere hematopoetici este n accelerarea
refacerii hematologice dup transplantul de mduva alogenic sau autolog sau dup
reinfuzia autolog de celule stem periferice
2. Terapia celular
2.1. Limfocite killer activate de limfokine (LAK)
-sunt limfocite din sngele periferic, colectate de la pacieni dup cteva zile de la
debutul terapiei cu IL-2, n perioada de limfocitoz
-dup incubare in vitro n prezenta IL-2, limfocitele care dezvolt un nivel nalt de
citotoxicitate nespecific sunt readministrate pacienilor n asociaie cu IL-2
2.2. Limfocitele infiltrative tumoral (TIL)
-sunt limfocite T recoltate direct din esutul tumoral dup incubarea celulelor tumorale
cu IL-2
-aceste limfocite manifest o rat crescut de activitate anti-tumoral, n special n
melanomul malign
3. Anticorpii monoclonali
-anticorpii care cupleaz antigenele celulare de suprafaa pot determina distrugerea
celulelor tumorale prin activarea complementului sau a citotoxicitii mediate de
anticorpi
-anticorpii pot fi utilizai ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu
toxicitate sistemic minim
-AcMo sunt produi prin tehnica hibridoamelor: fuziune ntre un limfocit stimulat
antigenic i o celul de mielom multiplu care fabric continuu imunoglobuline
3.1. Rituximab:
-este un anticorp anti-CD20 utilizat n tratamentul LMNH de joas malignitate
-induce depleia limfocitelor B,CD20+ la 70-80% din pacieni, cu descreterea
nivelului seric de imunoglobuline
3. Trastuzumab:

92

-este un anticorp monoclonal direcionat mpotriva domeniului extracelular a


receptorului Her 2/neu (receptorul EGF) i este activ fie singur, fie asociat cu
chimioterapia n cancerul mamar metastatic
-receptorul Her 2/neu este exprimat n 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de
stimulare a creterii tumorale i a potenialului metastatic
4. Vaccinurile tumorale
-iniial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant,
n sperana ca unele antigene asociate tumorii vor determina rspuns imun eficace
-pentru acele cancere ce sunt iniiate sau promovate de virusuri (HVB implicat n
etiologia hepatocarcinomului, HTLV-1 n leucemia cu celule T a adultului) este posibil
ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau ar putea preveni debutul bolii maligne
-o alt idee este construirea de virusuri recombinate ce exprim antigenele asociate
tumorale, astfel nct celulele infectate s exprime antigenul int n asociaie cu
antigenele MHC ale gazdei i proteinele virale imunogenice
-vaccinuri tumorale sunt n curs de testare n melanomul malign metastatic i cancerul
renal metastatic

TERAPIA GENICA N CANCER


-modalitile tehnice utilizate n terapia genic a cancerului sunt:
Activarea selectiv a pro-drogurilor prin inserarea n celulele tumorale a unor gene
sensibile la aceste medicamente, numite i gene suicidare;
Transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin
mecanisme antisens;
Metode de terapie imunogenic reprezentate de transferul unor gene pentru
citokine, vaccinare cu antigene tumorale sau utilizarea unor molecule
costimulatoare;
Anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor.

93

Bibliografie:
1. De Vita V.T., Hellmann S., Rosenberg S. (ed.) : Cancer principles and practice
of Oncology, 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997.
2. N. GHILEZAN - "Oncologie Generala", Editura Medicala - Bucuresti, 1992.
3. LUCIAN MIRON - Oncologie generala, Editura Egal - Bacau, 2000.
4. Harrison, Principiile Medicinei Interne, Editia a-14-a, Editia a-II-a in limba
romana, vol. I;
5. James f. Holland, Robert C. Bast Jr., Donald L. Morton, Emil Frei III, Donald
W. Kufe, Ralph R. Weichselbaum. Cancer medicine 4 th edition, 1997, Williams
& Wilkins.

94

95