Genetic medical C4

Transmiterea informaiei ereditare

Informaia ereditar, necesar pentru sinteza diferitelor proteine
caracterelor fenotipice, se transmite din generaie n generaie, n dou etape.

i realizarea

-biosinteza unor noi molecule de ADN identice cu molecula initial- prin replicare
semiconservativ, care va conduce la dublarea cantitii de ADN;
- distribuia total, egal
celular.

i precis a materialului genetic dublat, prin diviziune

Aceste procese riguros controlate, se realizeaz

stabilitatea proceselor ereditare.

cu mare fidelitate, asigurnd

1. replicarea ADN
Descriind modelul structurii ADN, alctuit din 2 catene polinucleotidice, antiparalele
(cu polaritate invers), legate ntre ele (prin puni de hidrogen) n mod complementar (A-T,GC), Watson i Crick au intuit de la nceput c modelul propus de ei explic mecanismul de
copiere a informaiei genetice: fiecare caten serve te drept matri pentru formarea unei
catene noi.
Dubla spiral a ADN se separ n cele 2 catene componente (asemenea deschiderii
unui fermoar), formnd structur n form de Y numit furc de replicare.
Fiecare caten serve te apoi ca matri pentru aranjarea complementar
i
secvenial n direcia 5-3 a dezoxiribonucleotidelor activate, care vor fi polimerizate sub
aciunea aDN-polimerazei.
Astfe, o molecul bicatenar de ADN va forma dou molecule noi, identice ntre ele,
precum i cu molecula parental, fiecare formatn dintr-o caten veche i una nou, de
aceea procesul de sintez a fost denumit: replicare semiconservativ. n acest fel informaia a
fost transmis , n succesiunea generaiilor de molecule.
Replicarea ADN n celulele animale este un proces foarte complex, datorit:
- dimensiunii genomului
- fragmentrii n cromozomi
- asocierii cu proteinele histonice n nucleozomi
ADN

i spiralizrii, n fibre de cromatin.

De aceea procesul implic numeroase interaciuni protein-protein, i proteinei este precis reglat temporal i spatial, n concordan cu fazele ciclului celular.
-

Proteinele implicate n replicarea ADN

Replicarea ADN se face sub aciunea precis i rapid a unui complex
multiproteic numit sintesom, o veritabil ma inrie de replicare ce se mi c n
lungul ADN.

Genetic medical C4

1- ADN- polimeraza - la om au fost identificate 5 tipuri de ADN polimeraze (, ,

, , )
ADN polimeraza
nuclear;

i ADN polimeraza intervin n replicarea ADN

ADN polimeraza - intervine n replicarea ADN mitocondrial;

ADN polimeraza , intervin la repararea ADN.
ADN polimerazele folosesc catena matri i orientarea legturilor de hidrogen ale
purinelor si pirimidinelor pentru a stabili care dezoxiribonucleotid va fi adugat n catena
nou.
Toate ADN polimerazele sintetizeaz ADN numai n direcia 5-3
nceap sinteza unei catene , ci numai s o alungeasc.
ATP)

i nu stiu s

2- ADN helicazele desfac dublu-helixul de ADN (folosind energia furnizat de

i elibereaz monocatenele ce vor funciona ca matrie pentru replicare.

ADN- helicazele acioneaz n puncte specifice, precis localizate numite i origini ale
replicrii, i asigur naintarea furcii de replicare, prin ruperea legturilor de hidrogen.
3- ADN-topoizomerazele I

i II- despiralizeaz helixul.

Proteinele de replicare (RPA) numite i proteine SSB (single stand binding proteins)
menin separate cele dou catene desfcute de helicaze, prin fixare la monocatene i
mascarea perechilor de baze, care au tendina natural de a se reuni, prin refacerea punilor de
hidrogen.RPA mpiedic rempierecherea bazelor.
Particularitile replicrii ADN la eucariote
Originile replicrii i repliconii datorit dimensiunilor foarte mari ale genomului, ct
i asocierii ADN cu proteine (nucleozomi) i organizrii fibrelor de cromatin, ADN
trebuie s fie replicat integral n 8 ore, pentru a echilibra aceast situaie, replicarea ADN
debuteaz n mai multe puncte de origine, ce corespund unor mici unit i de replicare
numite repliconi.

Replicarea ADN are loc n faza S a ciclului celular

Celulele umane realizeaz procesul de replicare ntr-o perioad particular a ciclului de
via , faza S.
Toate celulele ce se divid trec prin acest ciclu celular alctuit din 4 faze: G1-S-G2
(interfaza) i M (faza mitotic). S la mamifere dureaz 8 h, timp foarte scurt avnd n vedere
dimensiunile genomului.
Unit ile de replicare (20-80 repliconi) nu sunt activate concomitent, ci asincron i
ntr-o anumit ordine. Regiunile din genom care sunt reprezentate de cromatin mai pu in
condensat se vor replica mai rapid. Deoarece replicarea este asincron exist riscul teoretic
ca anumite regiuni s fie replicate repetat. Acest lucru nu exist deoarece o serie de factori
2

Genetic medical C4

inhibitori se fizeaz pe cromatina replicat i nu permit replicarea ei repetat, pn cnd

celula nu trece prin mitoz. Ace ti factori pot fi ndeprta i prin diviziune i celulele
rezultate pot ncepe un nou ciclu cu faza S , n care se produce o nou replicare.

Transmiterea informa iei genetice de la o celul la celulele-fiice

n celulele somatice materialul genetic dublat n interfaz se distribuie n mod egal
total celulelor fiice prin procesul de diviziune mitotic.

Rezult dou celule noi, identice din punct de vedere genetic, att ntre ele, ct i cu
celula mama. Procesele prin care o celul i replic materialul genetic, l divide egal i l
transfer celulelor fiice, se desf oar ntr-o ordine progresiv, precis reglat, formeaz
ciclul celular. Controlul ciclului celular, decide dac o celul i va continua progresia prin
ciclu va suferi diferen iere sau va trece printr-o stare de repaus proliferativ
Ciclul celular reprezint succesiunea de evenimente biochimice i morfologice care se
produc n via a unei celule , din momentul formrii i pn la sfr itul diviziunii sale.
Ciclul celular are 2 mari perioade:
1- interfaza- reprezint perioada dintre 2 diviziuni succesive, n care se desf oar
toate activit ile specifice unei celule.
Evenimentul cel mai important este sinteza de ADN (replicarea ) prin care se dubleaz
cantitatea de material genetic. Ea se produce n faza S. Datorit acestui proces Interfaza este
mpr it n 3 etape succesive : faza presintetic (faza G1), faza de sintez (faza S) i faza
postsintetic i premiotic (faza G2).
Diviziunea celular sau faza M (mitotic) este alctuit dintro serie de procese
secventiale prin care materialul genetic se distribuie egal i total (segregare cromatidiana)
formnd 2 nuclei distinc i, iar celula se imparte n dou celule fiice (citokineza).
Prin replicarea ADN
i diviziune se asigur transmiterea fidel a informa iei
genetice n succesiunea genera iilor celulare.
Durata ciclului celular poate varia mult ntre diferitele esuturi, datorit variabilit ii
fazei G1, celelalte fiind relativ constante ca durat. Pentru o durat medie de 24 h, duratele
fazelor sunt G1=10h, S=9 h, G2 = 4 ore, M =1 h.
Erori de distribu ie a materialului genetic n mitoz
Principalele erori de distribu ie a materialului genetic n mitoz sunt: Nedisjunc ia
cromatidian, ntrzierea anafazic , clivarea transversal a centromerului care declan eaz
anomalii cromozomiale n esuturile somatice.
1) nedisjunc ia cromatidian- apare atunci cnd cele dou cromatide ale unui
cromozom nu se separ n timpul anafazei mitozei, ci rmn unite i migreaz n una din
cele dou celule fiice.
Consecin a acestor erori este apari ia unor celule anormale: una cu un
cromozom n plus (2n+1) = trisomic (47 cromozomi) , alta cu cromozomul respectiv lips
(2n-1) = monosomic (45 cromozomi).
3

Genetic medical C4

2) ntrziere anafazic- const n migrarea cu ntrziere a unui cromozom

monocromatidian, care n momentul formrii membranelor nucleare va rmne n afara
nucleilor celulelor fiice. El formeaz un micronucleu care va dispare la urmtoarea diviziune.
Rezult celule cu 2n-1/2 n, adic 45/46 cromozomi.
Prezenta micronucleilor (ce se formeaz din micronuclei care nu au migrat i care nu
au fost inclu i n nici unul dintre nucleii fii) indic tulburri ale desf urrii mitozei ce pot
fi produse de cauze externe.
De aceea testul micronucleilor este utilizat pentru studiul efectelor cromozomice
produse de radia iile ionizante sau al i factori mutageni.
3) clivarea transversal a centromerului produce izocromozomi a centromerului
(cromozomi cu brate egale) alctui i numai din bra e scurte (p) sau numai din brate lungi
(q). Ace tia sunt anormali, deoarece au duplicate genele de pe bra ul prezent i le lipsesc
genele de pe bra ul pierdut.
n patologia uman au fost descri i mai frecvent izocromozomi Xp sau Xq n
disgeneziile gonadale sau i (12p) n sindromul Pallister-Killian, cu anomalii congenitale
multiple i retard mental.
4) absenta citokinezei
Celulele somatice dup duplicarea ADN n interfaz au 2n cromozomi bicromatidieni
(4C). Dac are loc mitoza, dar nu se produce citokineza, rezult o celul tetraploid cu 4n
cromozomi monocromatidieni (4C). Acest proces denumit i endomitoz, se observ, n
mod fiziologic, n procesul de regenerare hepatic.
Consecin ele erorilor mitotice
Erorile de distribu ie a materialului genetic n mitoz determin
anomalii de numr i structur ale cromozomilor n celulele fiice.

apari ia unor

Ele vor avea consecin e asupra evolu iei celulelor, influen nd viabilitatea i
capacitatea de multiplicare. Dac celulele rezultate sunt viabile i se multiplic ulterior,
rezult o clon ( grup de celule ce au o particularitate comun i provin, prin mitoze
repetate, dintr-o celul ini ial modificat), iar n organism apar mozaicuri cromozomiale.
Apari ia unor clone celulare anormale la un organism, prin oricare dintre erorile
amintite, determin efecte diferite n raport cu momentul ontogenetic n care s-a produs
accidentul.
Perturbarea precoce i apari ia unui numr mare de celule anormale n primele stadii
de dezvoltare are consecin e negative majore (anomalii congenitale) asupra fenotipului
purttorilor de anomalii cromozomiale. Un alt factor ce influen eaz efectele fenotipice ale
clonelor anormale este distribu ia lor n diferite esuturi.

Genetic medical C4

Transmitera informa iei genetice de la prin i la descenden i

Transmiterea informa iei genetice n succesiunea genera iilor de organisme este un
proces complex care se desf oar n 2 etape: 1- formarea game ilor i 2- fecundarea.
Gametogeneza are loc n gonade, prin meioz un tip special de diviziune
reduc ional, care asigur transmiterea informa iei genetice la genara ia urmtoare i
ndepline te dou func ii majore.
1- reduce la jumtate (n) numrul de cromozomi i asigur astfel, dup fecundare,
men inerea constant a numrului de cromozomi ai speciei.
2- creaz diversitatea genetic ce apare la copiii nscu i din aceia i prin i, prin
fenomenele de recombinare genetic (profaza 1) i recombinare intercromozomic ( anafaza
1), meioza fiind principala surs de variabilitate genetic.
Meioza este un proces complex care se realizeaz prin 2 diviziuni succesive: meioza 1
(diviziunea meiotic primar, heterotipic, reduc ional) i meioza II (diviziunea meiotic
secundar, homotipic, ecua ional), neseparate de interfaz deci ADN se replic 1 singur
dat.
Meioza 1- sunt cteva caracteristici importante: cromozomii omologi (materni i
paterni) , se apropie, se dispun paralel de-a lungul cromatidelor, fenomen numit sinaps sau
conjugare cromozomic; se realizeaz astfel o aliniere gen la gen, sau mai exact o
mperechere ntre secven ele omoloage, rezultnd structuri numite bivalen i. Cromozomii
sunt uni i n anumite regiuni, la nivelul complexului sinaptonemal.
O excep ie la acest model de sinaps este prezent la sexul masculin, la care
cromozomii X i Y, nefiind omologi, fac sinaps cap la cap , printr-o mic regiune omoloag
= regiune pseudoautozomal, aflat la captul bra elor scurte i formeaz prin condensare
vezicula sexual.
Are loc fenomenul de ncruci are cromozomic (crossing-over) care const n
ruperea cromatidelor nesurori exact n acela i punct i schimbarea reciproc a unor
fragmente egale (recombinarea omoloag), se realizeaz astfel recombinarea genic
intracromozomial, ce reprezint o surs de variabilitate genetic.
Disjunc ia cromozomial- cnd cei 2 cromozomi bicromatidieni ai fiecrui
bivalent, se separ i se repartizeaz cte 1 la fiecare celul fiic. Spre deosebire de mitoz,
cromatidele surori nu se despart, ci rmn ata ate la nivelul centromerului.
Apoi are loc migrarea anafazic prin deplasarea cromozomilor bicromatidieni,
simultan i cu aceea i vitez, spre polii opu i ai celulei. n final se produce o reducere a
numrului de cromozomi de la 2n la n, i fiecare celul va avea numai un exemplar din
perechea de omologi
Profaza I este mult mai lunga (la plante poate dura de la cateva ore pana la cateva zile,
iar la unele animale poate sa se extinda pe durata catorva saptamani sau chiar pe durata
catorva ani), prin comparatie cu profaza mitozei si este deosebit de bogata in evenimente,
5

Genetic medical C4

avand subfaze in care se deruleaza procese esentiale pentru asigurarea variabilitatii

individuale
campul
de
actiune
al
selectiei
naturale.
Lungimea cromosomilor este de aproximativ 3 ori mai mare la animale si de aproximativ 6
ori la plante, in profaza meiotica (prin comparatie cu profaza mitotica).
Metafaza I incepe concomitent cu resorbtia membranei nucleare. In acelasi timp se
formeaza si fusul acromatic. Cromosomii (bivalenti) se dispun pe fibrele fusului, in zona
ecuatoriala (intr-un singur plan) dar in asa fel incat centromerul unui cromosom din
complexul bivalent este orientat spre un pol, iar al celuilalt cromosom spre polul opus,
acesta fiind momentul producerii asortarii independente a perechilor de cromosomi, dansul
cromosomilor sau recombinarea intercromosomiala. Este stadiul in care cromosomii se
coloreaza intens si pot fi analizati si descrisi mai ales din punct de vedere morfologic. Spre
sfarsitul metafazei I si inceputul anafazei I, cromosomii omologi incep sa se departeze unul
de altul, din zona centromerica spre varf si sa se departeze catre cei doi poli ai celulei.
Anafaza I se caracterizeaza prin aceea ca fiecare cromosom , bicromatidic, isi continua
deplasarea spre polul celular spre care s-a orientat inca din metafaza.
Telofaza I - cromosomii bicromatidici au ajuns la fiecare dintre cei 2 poli. In continuare,
ei sufera procese inverse celor din profaza, in final luand nastere doi nuclei. In fiecare din
cei 2 nuclei se gaseste jumatate din numarul de cromosomi ai celulei initiale. Apoi are loc
diviziunea citoplasmei, formarea membranei celulare si delimitarea celor 2 celule haploide
care au nuclei bicromatidici. Cele doua celule alcatuiesc diada. Dupa acest stadiu, cu care
ia sfarsit prima diviziune meiotica, urmeaza o scurta interchineza (interfaza) si apoi incepe a
doua diviziune meiotica. Sunt specii la care atat telofaza I cat si interchinaza lipsesc.
Profaza II incepe prin respilaralizarea cromosomilor, la speciile la care s-a derulat
telofaza I si interchineza (profaza II lipsind la speciile care nu au parcurs telofaza I si
interchineza).
Metafaza II se caracterizeaza prin aceea ca, in fiecare celula a diadei (in fiecare
meiocita) se formeaza fusul nuclear acromatic. Cromosomii bicromatidici (redusi ca numar
la jumatate) se ataseaza cu centromerul la fibrele fusului, in planul ecuatorial. Spre sfarsitul
metafazei II, cea mai scurta faza din intregul ciclu de diviziune, cromosomii incep sa se
cliveze longitudinal, prin distantarea cromatidelor si clivarea centromerului.
Anafaza II Cromatidele surori ale fiecarui cromosom se despart si se indreapta spre polii
celulari, catre polii fusului nuclear (spre fiecare dintre centrioli).
Telofaza II Cromosomii monocromatidici o data ajunsi la polii fusului de diviziune intra
intr-un sir de procese ce se deruleaza in sens invers celor din profaza - cromosomii se
alungesc, se subtiaza si se hidrateaza puternic. Se formeaza cele doua mase nucleare si se
delimiteaza prin membrane proprii. Are loc simultan, diviziunea citoplasmei si formarea
membranei celulare, incat, in final, dintr-o celula mama iau nastere doua celule fiice.
Dar tinand seama ca a mai avut loc o diviziune (prima diviziune meiotica) rezulta ca prin
meioza, dintr-o celula mama initiala s-a ajuns la 4 celule fiice. Foarte important este insa
faptul ca celula mama era diploida (2n cromosomi bicromatidici), iar celulele fiice rezultate
sunt haploide (au n cromosomi monocromatidici). Prin procese morfo-fiziologice (a caror
6

Genetic medical C4

complexitate creste concomitent cu pozitia mai avansata a speciei in arborele filogenetic),

celulele haploide se transforma in gameti.
n anafaza II are loc disjunc ia cromatidian, fiecare cromozom se separ n dou
cromatide, acestea se deplaseaz spre polii opu i ai celulelor.
Telofaza II din cele 2 celule fiice se formeaz preactic 4 seturi haploide de
cromozomi monocromatidieni. Prin reorganizarea nucleilor i separarea celulelor rezultate
apar patru celule haploide care, prin maturare, se transform n game i fecundabili. Game ii
rezulta i nu sunt identici, fiecare avnd o alt combina ie datorit fenomenului de crossingover i segregare independent a cromozomilor.

Particularit ile gametogenezei

Meioza prezint la cele dou sexe o serie de particularit i legate de cronologia,
desf urarea i finalitatea ei. La brbat se formeaz n final 4 spermatozoizi, n timp ce la
femeie, prin eliminarea globulilor polari rezult doar un ovul.

Brbat

Femeie

Debut

La pubertate

n via a embrionar

Desf urare

Continu

Discontinu

Numr
mitoze
formarea game ilor

n 30-500

Reglare

Autoreglabil

Numr game i/meioz

4 spermatii (cu X

20-30
Condi ionat
externi
i cu Y)

de

factori

1 ovul + 3 globule polare

(numai cu X)

Durata proces
Numr
adult
erori

Lent: 10-50 ani

64 zile

gameti/via a 100-200-milioane/ejaculare
De copiere = risc
genice

1 ovul/ciclu menstrual

de muta ii De distribu ie a materialului

genetic = risc de anomalii
cromozomiale

Meioza masculin produce fr oprire copii celulare identice. Dac apare o muta ie
genic, aceasta este copiat nentrerupt. Odat cu cre terea n vrst, brba ii snto i au
un risc crescut i recurent de a avea copii afec iuni monogenice autozomal dominante
deoarece o muta ie aprut este copiat nentrerupt.
7

Genetic medical C4

Ereditatea monogenic
Transmiterea caracterelor unei singure gene
Mendel a presupus c orice individ rezultat prin unirea celor 2 tipuri de game i
parentali prime te materialul genetic de la ambii prin i. De aceea, fiecare caracter este
determinat de o pereche de factori ereditari sau gene alele.
Organismele din genera iile parentale sunt pure din punct de vedere genetic, au
genele alele identice, sunt homozigote: A/A i a/a.
n anafaza meiozei I genele alele segreg i game ii (haploizi) con in un singur
factor ereditar sau gen : A sau a. Prin fecundarea acestora acestor gameti rezult un zigot
(diploid) care este A/a (heterozigot) ca urmare descenden ii din prima generatie F1- au
genele alele diferite, sunt heterozigo i (Aa).
n F2 se produce o separare, o disjunc ie a caracterelor parentale, n propor ie de 3
dominan i la 1 recesiv.

Caracterele monogenice sunt cele mai simple caractere genetice a cror prezen sau
absen depinde de alele, normale sau mutante, ale unui singur locus situat pe autozomi sau
pe cromozomul X.
Modul de transmitere ereditar a unui caracter monogenic n familie depinde de 2
factori.
-

Localizarea genei pe un autozom (caracter autozomal) sau pe cromozomii X sau

Y (caracter legat de X sau Y).

Fenotipul dominant sau recesiv determinat de gen.

Astfel, exist cinci modele de baz pentru transmiterea monogenic:
1) autozomal dominant (AD)
2) autozomal recesiv (AR)
3) recesiv legat de X (RLX)
4)dominant-legat de X (DLX)
5) legat de Y (LY)

Genetic medical C4

Genetic medical C4

10

Genetic medical C4

11

Genetic medical C4

12

Genetic medical C4

13

Genetic medical C4

14