MECANISMUL

Na
SN SIMPATIC
DISFUNCIA
ENDOTELIAL

FIZIOPATOLOGIA
HIPERTENSIUNII ARTERIALE
curs 2

MECANISMUL
Na
SN SIMPATIC
DISFUNCIA
ENDOTELIAL

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

3. ROLUL FACTORILOR GENETICI

HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUI

HIPERTENSIUNEA ESENTIAL este considerat o boal cu determinism genetic deoarece:
-

70-88% din hipertensivi au un istoric familial de HTA

exista o concordan a valorilor tensionale la gemenii monozigoti (comparativ cu cei

heterozigoi)

Boala poligenic: afeciune care apare datorit efectelor combinate ale unui numr mare de
variaii genetice prezente simultan la indivizii bolnavi.
- Boala are o agregare familial, dar nu segreg mendelian
- Boala poate s apar i sporadic
- Fiecare tip de variaie genic este relativ frecvent n populaie, dar efectul unei
variaii genice este de intensitate sczut. Indivizii la risc cumuleaz un numr mare
de variaii genice nefavorabile fenotipului de boal (n acest caz, HTA). Se estimeaz
c efectul prezenei fiecrei variante genice nefavorabile este creterea cu 1mmHg a
TA sistolice i 0.5 mmHg a TA diastolice.
Heterogenitate genetic: existenta unei mari variabiliti genetice n populatie
fiecare caz care apare n populaie este determinat de o singura variant de
combinaii (sau de puine variante).

HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUI

POLIMORFISMELE
-

Polimorfism genic: variatie natural a unei gene. Secventele de ADN sau cromozomiale
NU au un efect advers unic asupra fenotipului individului respectiv. Apar cu frecventa
relativ mare in populaia general.

Polimorfismul implic una sau mai multe variante ale une secvente particulare de ADN.
Cel mai frecvent tip este variaia unei singure perechi de baze, SNP = single nucleotide
polymorphism. SNP-uri apar n mod normal n secvena de ADN, cu o frecven medie
de unul la fiecare 300 nucleotide aproape 10 milioane de SNP-uri n genomul uman.
Pentru a fi incluse n categoria de SNP, cele 2 sau mai multe versiuni diferite trebuie s
se regseasc, fiecare n parte, la cel putin 1% din populaie.

De cele mai multe ori, polimorfismele sunt situate n zonele intergenice pot folosi ca
markeri biologici ai:
- Riscului de mbolnvire,

- Susceptibilitii la aciunea factorilor de mediu sau

- Rspunsului la tratament

HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUI

POLIMORFISMELE

POLIMORFISM DETERMIN RISCUL

Frecvena n populatie a variantelor este >1%
Clasificare:
- SNP legate sau SNP-uri indicative cele mai frecvente,
situate n regiunile intergenice, nu afecteaz funcia de
sinteza a proteinelor. Pot afecta riscul de apariie a unei boli
sau metabolizarea medicamentelor.
- Determinante: SNPs afecteaza funcia proteinelor. Pot fi:
SNP codante: localizate n regiunea codant a genelor
modific tipul calitativ al proteinei produse
SNP Non-codante, localizate n regiunile de reglare,
modific din pdv cantitativ proteina produs

MUTATIA - DETERMIN BOAL

Nici o boal genetic clasic cunoscut nu are o frecven > 1%
Modificarea genetic este situat n regiunea codant sau n
regiunile reglatoare ale genelor.

http://learn.genetics.utah.edu/content/pharma/sn
ips/

HTA N BOLI MONOGENICE

-

HTA apare precoce (n adolescen sau chiar n copilrie)

Bolile se transmit mendelian. Sunt genele care aparin metabolismului Na+ i/sau hormonilor steroizi

Gene cu mutaii care amplific funcia proteinelor codificate (mutaii gain of function) pot fi:
Gene implicate n sinteza aldosteronului: aldosteron sintetaza
Gene care cresc aciunea aldosteronului la nivel renal: gena canalelor amiloride de Na+ (ENaC), a
receptorului mineralocorticoid
- Gena implicate n reglarea canalul tiazid sensibil (NNCT):
- WNK (with no lysine kinase) fosforileaz (i activeaz)
proteinele de membran necesare creterii transportului
prin canalele NNCT
- Gena kelch-like i a culinei: se leag de WNK4 i i
favorizeaz degradarea. Dac aceast legtur nu se
mai realizeaz pentru c proteineleWNK sunt
modificate sau pentur c proteinele kelch-like i a
culinei sunt disfuncionale, WNK4 va fi n exces i
activarea canalului NNCT va fi de asemenea excesiv
Gene cu mutaii care scad funcia proteinelor codificate (mutaii
loss of function):
- Gene care scad degradarea glucocorticoizilor n TCD: Gena
11-b-hidroxid dehidrogenazei
- Gena steroid 17-hidroxilazei: este blocat sinteza de
glucocorticoizi i crete sinteza de mineralocorticoizi
Georg B. Ehret and Mark J. Caulfield . Genes for blood
pressure: an opportunity to understand hypertension.
+
- Gena canalului rectificator intern al K
European Heart Journal, 2013

BOLI MONOGENICE CU INFLUENTA ASUPRA NEFRONULUI DISTAL

ASOCIATE CU HTA
(A) Mutaie a receptorului mineralocorticoid (MCR) din segmentul nefronic distal: receptorul
mutant poate fi activat i de ali steroizi (progesteron).
HTA este manifest n special n sarcin (progesteronul crete de aprox 100 de ori).
retenie de Na+ i expansiune volemic cu nivel de ALDO i renin sczut
(B) Deficitul de 11-hidroxisteroid dehidrogenaza-2 (11-HSD-2) motenit sau dobndit (prin
ingestia de licorice = lemn dulce) nivel crescut
de cortisol n tubii renali distali stimulare MCR
i HTA.
In vitro, glucocorticoizii au o aciune mai potent
dect ALDO asupra MCR. Efectul nu se manifest
n celula tubular distal, pentru c glucocorticoizii
sunt degradai de 11-HSD-2.
Dac exist un deficit al acestei enzime sau o
inhibiie a 11-HSD-2, nivelul fiziologic de
glucocorticoizi este suficient pentru a activa MCR
n exces, independent de natremie i volemie.
Nivelul ALDO i renin = normal

AME, apparent mineralocorticoid excess; CCT, cortical collecting tubule; DCT,

distal convoluted tubule; ENaC, amiloride-sensitive sodium channel; MCR,
mineralocorticoid receptor; NCCT, NaCl co-transporter; PT, proximal tubule;
ROMK, renal outer medullary potassium channel; WNK, serinethreonine kinase.

www.nature.com/clinicalpractice/neph

BOLI MONOGENICE CU INFLUENTA ASUPRA NEFRONULUI DISTAL

ASOCIATE CU HTA
(C) Sdr. Liddle.
Mutaii ale genelor ce codific subunitile - sau ale canalelor amilorid sensibile (ENaC) care previn legarea
ENaC de Nedd4 (proces obligatoriu pentru iniierea mecanismului de degradare a ENaC).
expresia constitutiv a ENaC n polul apical al tubilor distali renali activitate excesiv prin
canalele ENaC retenie excesiv de Na+ sensibilitate crescut la sare
hipopotasemie
alcaloz metabolic
Nivel sczut de ALDO i renin.
(D) Sdr. Gordon (pseudohipoaldosteronismul tip II)
Mutaii ale with no kinazelor (WNK) determin:
- (Da) cretere a activitii canalului Na-Cl (NCCT) n
DCT
reabsorbia Na+ i Cl- n DCT
expansiune volemic i HTA inhibiie
a ALDO
acidoz hipercloremic
- (Db) n poriunea distal a tubilor renali (unde
acioneaz ALDO) se reduce absorbia de Na+ la acest
nivel nu mai apare diferena de voltaj care permite
eliminarea de K+ inhib transportul prin canalele de
potasiu (ROMK) din tubii distali
hiperK
- Manifestrile bolii apar n prezena unui filtrat
glomerular normal

AME, apparent mineralocorticoid excess; CCT, cortical collecting tubule;

DCT, distal convoluted tubule; ENaC, amiloride-sensitive sodium channel;
MCR, mineralocorticoid receptor; NCCT, NaCl co-transporter; PT, proximal
tubule; ROMK, renal outer medullary potassium channel; WNK, serine
threonine kinase.

www.nature.com/clinicalpractice/neph

MECANISMUL
Na
SN SIMPATIC
DISFUNCIA
ENDOTELIAL

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

4. ALTERAREA FUNCIONALITII PERETELUI ARTERIAL

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

-

Alterarea funcionalitii peretelui arterial este consecina modificrilor:

- Coninutului n colagen a arterelor mari
Rigiditatea vaselor mari creterea TAS
- Inflamatorii i structurale a pereilor vaselor periferice
Exacerbarea rspunsului vasoconstrictor:
Modificarea canalelor de calciu
Efectul ATII
Efectul proteinei C
Efectul stresului de forfecare

Reducerea rspunsului vasodilatator:

Scderea oxidului nitric
Scderea activitii factorul de
hiperpolarizare dependent de endoteliu

creterea rezistenei
periferice

creterea TAD

UNDA PULSULUI ARTERIAL

Sistola genereaz o und care se propag anterograd (cu o
vitez de 10 m/s, de 10 ori mai mare dect viteza fluxului de
snge). Aceast und este reflectat la nivelul arterelor medii i
mici, genernd o und retrograd.
In mod normal presiunea arterial variaz ntre 120 mmHg si 80 mmHg, amplitudinea pulsului
fiind de 40 mmHg. Unda reflectat ajunge n aort dup nchiderea valvelor aortice (nu
influeneaz TAS) dar contribuie la creterea nivelului TAD, fiind un mecanism important de
meninere a presiunii arteriale coronariene n diastol.
Amplitudinea pulsului este influenat de:
-

VOLUMUL SISTOLIC CARDIAC:

- Creterea volumului de sange crete pres sy crete distensia arteriala n sy si deci reculul n dy cu
scderea pres dy amplitudine > a pulsului

COMPLIANA (distensibilitatea) PERETELUI ARTERIAL:

scderea complianei propagare rapid (crete de la 5 m/s pn la cca 20 m/s) ntoarcere
precoce a undei retrograde unda retrograd ajunge la aort n timpul ejeciei ventriculului stng
adug un surplus de presiune n sy crete TAS cu scderea TAD (dispare efectul undei retrograde
asupra TAD) scade perfuzia coronarian

CARACTERUL EJECTIEI SANGELUI n sistol

Compliana sau capacitana vaselor sanguine reflect distensibilitatea vaselor.

C = V/P
C = Compliana (mL/mm Hg) V = Volum (mL) P = Presiunea (mm Hg)
Compliana normal a aortei este mai mic dect a
arterelor mai mici.
Venele sunt mai sensibile la stimularea simpatic dect
arterele.
Modificrile de complian venoas determin o
redistribuire a sngelui ntre vene i artere (sngele se
deplaseaz dinspre sectorul de volume de presiune joas
spre cele cu presiune mai mare) n condiii de
venoconstricie volumul de snge din teritoriul venos scade
i crete volumul de snge din teritoriul arterial crete
presiunea arterial.
Dac compliana venoas crete volumul de snge din
teritoriul venos crete scade volumul de snge din
teritoriul arterial presiunea arterial scade.

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

RIGIDITATEA ARTERELOR MARI
In sistol, peretele aortei se dilat elasticitatea i permite s nmagazineze o parte din
volumul - btie i s atenueze concomitent amplitudinea i viteza undei de puls.
Impedan mecanic a unei structuri reprezint viteza cu care acea structur se deformeaz la
aplicarea unei fore.

Scderea impedanei mecanice (comparativ cu cea a arterelor elastice) apare la nivelul:

-

arterelor musculare mai puin deformabile

dect arterele mari (elastice)

-

punctelor de ramificare

ariilor de turbulen

ariilor de modificare a diametrului

Scderea impedanei mecanice n aceste zone

creterea vitezei undei de puls

reflectarea mai precoce (nainte de

iniierea dy) a undei retrograde creterea TAS

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

RIGIDITATEA ARTERELOR MARI

Modificarea morfologiei pulsaiilor presionale:

-

I.Ao.: cretere volumul btaie (crete TAS) i refluarea

sngelui n VS n ultima parte a sy i n dy, (scade TAD)
presiunea pulsului crete.
Sten. Ao.: scade volumul expulzat n sy scade TAS
amplitudinea pulsatiilor scade

Ateroscleroz:
- stresul indus de expansiunea sistolic
destructurarea fibrelor de elastin, nlocuire cu fibre de colagen
- glicarea ncruciat nonenzimatic a colagenului cu apariie de AGEs (advanced
glycation end products) n diabet sau n boala renal cronic
- depunerea de Ca+2 la nivelul plcilor de aterom
- reorganizarea matricei celulare a peretelui arterial

Aceste procese patologice cresc rigiditatea aortei crete presiunea pulsului

Cruickshank JK Why central aortic pressure is the missing link? European Society of
Hipertension, Milano, 2007

Unda de puls msurat (n albastru nchis pentru subiecii sntoi i n albastru deschis
pentru pacieni) se compune din nsumarea undei emergente (portocaliu) cu cea
reflectat (verde punctat). Unda reflectat normal este tardiv (1), n diastol. Unda
reflectat precoce (2) crete TAS.

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

RIGIDITATEA ARTERELOR MARI MODIFICRI LEGATE DE VRST

Curba presiune volum

Se deplaseaza progresiv spre volume mai mari reflectnd scderea complianei aortei
secundar procesului de ateroscleroz:
- In timpul ejeciei ventriculare, o cretere normal a volumului intra-aortic (V) determin o
presiune a pulsului (P) n aort mai mare dect la tineri.
-

Altfel spus, pe msur ce se nainteaz n vrst i

compliana aortei scade, pentru a menine acelai
volum circulant, este nevoie de o presiune mai mare.

Modificarea complianei aortei modific PAM?

Scderea complianei ejecia debitului btaie din VS o presiune mai mare
dect n arterele normale (C = V/P ceea ce este echivalent cu P = V/C). De
aceea, e msur ce scade compliana aortei cresc TAS, presiunea pulsului i PAM.

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

RIGIDITATEA ARTERELOR MARI MODIFICRI LEGATE DE VRST
Curba raza - tensiune de perete
Tensiunea de perete este dependent de presiunea din vas i de raza vasului. n procesul de
ateroscleroz scderea razei se nsoete de scderea elasticitii i cele dou procese
fiziopatologice se poteneaz reciproc avnd un efect negativ asupra tensiunii intraparietale.
Fibroza difuz a pereilor vasculari si creterea cantitii de
colagen face ca, la acelai grad de ntindere, s se recruteze un
numr mai mare de fibre de colagen
curba tensiune raza este deplasat mai sus
(mai abrupt) dect cea dintr-o aort cu perei
supli
Creterea gradului de ntreptrundere a fibrelor de colagen cu
celelalte structuri ale peretelui vascular
creteri modeste ale razei tensiune
crescut n pereii vasculari cu fibre rigide de
colagen.

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

DISFUNCIA ENDOTELIAL

Modificrile inflamatoriii i structurale ale peretilor vaselor periferice exacerbarea

rspunsului vasoconstrictor creterea rezistenei periferice creterea TAD
Reactivitatea fibrei musculare netede din peretele arterial este dependent de factori
modulatori:
-

Direci:
- Factori care induc depolarizarea si contracia, prin intermediul canalelor voltaj
sensibile
- Factori ce actioneaz prin alterarea cii oxidului nitric
- Factorul de hiperpolarizare dependent de endoteliu

Indireci:
- stresului parietal (fora de forfecare) exercitat asupra celulei endoteliale

CONTRACTIA FIBRELOR MUSCULARE NETEDE VASCULARE

Etapele procesului de contracie a fibrei

netede vasculare :
- Ptrunderea Ca n celula si/sau
- Ieirea Ca din reticulul sarcoplasmatic
- Legarea Ca de calmodulina
- Activarea miozin kinazei lanului usor
(MLCK) cu fosforilarea capatului lanului
usor al miozinei (consum de ATP)
- Cuplarea miozinei de actina (cross bridge)

Etapele procesului de relaxare a fibrei netede

vasculare:
- Scderea concentraiei de Ca intracelular
- Creterea AMPc cu inhibarea MLCK
- Activarea fosfatazei ce defosforileaz
lanul uor (MLCP) de ctre:
- GMPc sau
- Activarea Rho kinazei
- Decuplarea miozinei de actin

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

DISFUNCIA ENDOTELIAL
MODIFICAREA CANALELOR DE CALCIU

In fibra muscular neted arterial, curenii L-type Ca2+ (LTCC) sunt produi de canale
formate din uniti Cav1.2 a1 (formatoare de pori) i din subuniti accessorii i 2-1.
Subunitile accesorii regleaz expresia dependent de voltaj i asigura transportul
subunitii formatoare de por spre membrana celular.
Deschiderea unui singur cluster de canale Cav1.2 a1 produce creterea local
intracelular a Ca2+ numit scnteie de Ca2+ (Ca2+ sparklets).

In HTA, activitatea canalelor Cav1.2 a1 (i, implicit, a scnteilor de Ca2+) n miocitele

vasculare este crescut prin:
- Exprimarea n exces a subunitii formatoare de pori
-

Activitatea excesiv a subunitii accesorii 2-1

crete traficul canalelor Cav1.2 a1 din interiorul
celulei spre sarcolema fibrelor musculare netede.

Creterea activitii proteinkinazei dependent de

AMPc (PKC) contribuie la meninerea deschis a
canalelor o perioad mai lung de timp.

Efectul global: creterea tonusului vascular periferic i a RPT

creterea TAD

J Mol Cell Cardiol. 2009 October ; 47(4): 436444.

ALTERAREA FUNCTIONALITII PERETELUI ARTERIAL

DISFUNCIA ENDOTELIAL
OXIDUL NITRIC

NO este format n celulele endoteliale, din O2 i L-arginina sub aciunea eNOS (NO sintetaza
endotelial), o monooxigenaz care incorporeaz un atom de O din molecula de O2 n Larginina i reduce cellalt atom la o molecul de H2O;
Reacia necesit un electron donat de tetrahidrobiopterina (BH4).
In deficitul de BH4, transferul electronului din domeniul reductor al NOS la hem nu se
mai cupleaza de L-arginina i, n loc de NO, se produce superoxid.
eNOS e sintetizat constitutiv, sub form
inactiv, fiind legat de membrana celular.
Aciune:
NO difuzeaz n celulele musculare vasculare
stimuleaz guanil ciclaza solubil crete
GMPc relaxare muscular.

Lerman A , and Zeiher A M Circulation. 2005;111:363-368

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

DISFUNCIA ENDOTELIAL
ALTERAREA CII OXIDULUI NITRIC
Acetilcolina, bradikinina, histamina, acidul arahidonic, complexul Ca-calmodulin precum i
stresul parietal transform eNOS sintetizat constitutiv n forma activ.
eNOS inductibil are o expresie crescut n prezena VEGF (vascular endothelial growth factor),
insulinei sau a bFGF (basic fibroblast growth factor).
eNOS scade prin consum excesiv n prezena hipoxiei, a
stresului oxidativ (producere de ROS) si a LDL oxidat, condiii
ntlnite n ATS sau prin modificarea stresului parietal.
Enzimele activate in hipoxie cresc producia de radicali liberi
de O2 (O2.) :
- Lanul de transportori de electroni mitocondriali,
- NAD(P)H oxidaza (activat i de ATII)
- xantin oxidaza (XO) hiperuricemie
- eNOS (datorita deficitului de BH4 - prin oxidarea ei la
BH2 - se genereaz O2.-)
Excesul de O2. inactiveaz NO prin formarea de peroxinitrit
(ONOO). ONOO :
- scade vasodilataia dependent de endoteliu (prin
blocarea cuplarii eNOS de substratul su fiziologic)
- mediaz peroxidarea lipidelor si inhib actiunea eNOS
asupra L-argininei.

H2B, dihidrobiopterina. H4B- tetra hidrobiopterin XD,

xantin-dehidrogenaza; SOD, superoxid dismutaza
Szocs, Gen. Physiol. Biophys. (2004), 23, 265295

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

DISFUNCIA ENDOTELIAL
ALTERAREA CII OXIDULUI NITRIC

Hiperuricemia
Acidul uric este produsul final de metabolism la purinelor (adenina i guanina). Spre deosebire de alte
mamifere, omul nu sintetizeaz uricaz, enzima care degradeaz acidul uric.

Surse de acid uric:

Endogene: degradarea purinelor
Aport exogen: o surs important este fructoz, are consum n metabolismul ei o cantitate mare de ATP
crete cantitatea de ADP care trebuie metabolizat
Purinele n exces cresc activitatea xantinoxidazei hipoxantina se transform n xantin
crete producia de ROS scade disponibilitatea de NO
Hiperuricemia

Hiperuricemia i disfuncia endotelial:

Uratul ptrunde n fibra muscular neted vascular prin
transportori de urat activeaz enzime oxidative i
crete factorul chemoatractant pentru monocite (MCP-1)
inflamaie de perete
Acidoza metabolic (lactic) din ischemie crete acidul
lactic n tubii renali crete reabsorbia de acid uric
La un nivel seric >7 mg/dl, acidul uric precipit sub form
de cristale de urat monosodic presiunea intravascular
crescut favorizeaz precipitarea cristalele se leag de
IgG sunt recunoscute de receptori plachetari
declaneaz coagularea
Rock, K. L. et al. (2012) Uric acid as a danger signal in gout and its
comorbidities Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2012.143

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

DISFUNCIA ENDOTELIAL
FACTORUL DE HIPERPOLARIZARE DEPENDENT DE ENDOTELIU

Fenomenul factorului de hiperpolarizare dependent din

endoteliu (EDHF) explic corelaia ntre concentraia
intracelular de Ca2+ {[Ca2+]i} si hiperpolarizarea membranei
celulelor endoteliale transmis fibrelor musculare netede din
pereii vasculari.
EDHF implic aciunea coordonat a mai multor factori:
- Canalele de K+, n special a celor dependente de
concentraia Ca2+ intracelular ( [Ca2+]i ) care
hiperpolarizeaz membrana dup creterea [Ca2+]i
-

Existena jonciunilor gap mio-endoteliale prin care

hiperpolarizarea celulei endoteliale este transmis
celulelor musculare vasculare

Acizii epoxi-eicosatrienoici (EETs) care acioneaz

ca mesageri secunzi, crescnd activitatea canalelor
ionice i facilitnd cuplarea jonciunilor gap
TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.23 No.8, 2002

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

DISFUNCIA ENDOTELIAL
ALTERAREA FACTORILOR DE RELAXARE
FACTORUL DE HIPERPOLARIZARE DEPENDENT DE ENDOTELIU

Hiperpolarizarea celulelor endoteliale ce urmeaz activrii KCa poate fi transmis de-a lungul
monostratului de celule endoteliale sau ctre celulele musculare netede prin jonctiunile gap.
n sistemul arterial, contribuia EDHF la vasodilataia mediat de endoteliu crete pe msur
ce diametrul vascular scade (contribuia la dilatarea aortei e minim).
In contrast, contribuia sistemului NO la vasodilataie scade pe msur ce scade diametrul
vascular.
In HTA i n ATS
modificarea de structur a
peretelui vascular
micoreaz transferul prin
jonciunile gap.
In HTA, fenomenul EDHF
(rspunsul hiperpolarizant
endotelial la agoniti ca
acetilcolin, bradikinin)
este redus.

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

DISFUNCIA ENDOTELIAL
ROLUL ANGIOTENSINEI II SI ENDOTELINEI 1

AT II moduleza eliberarea de citokine si de factori de

transcriptie pro-inflamatori cum sunt NF-kB, care regleaz
expresia moleculelor de adeziune (VCAM-1 and ICAM-1) si
determin:
inflamatia peretelui vascular,
depunerea de matrice extracelular si
hipertrofie si/sau hiperplazie a fibrei musculare
netede vasculare.
ATII stimuleaza NAD(P)H oxidaza, una din sursele majore de
ROS n celulele endoteliale, n fibrele musculare netede
vasculare i n fibroblasti reduce disponibilului de NO
altereaza relaxarea endotelial vascular si crete rspunsul
vascular contractil.
Endothelina 1, n prezenta AT II, elibereaz IL-6 (produs prin
activarea NF-kB) i activeaz NAD(P)H oxidaza n fibra
muscular neted vascular scade nivelul eNOS.
Savoia & Schiffrin: Current Opinion in
Nephrology and Hypertension 2006,
15:152158

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

DISFUNCIA ENDOTELIAL
MODIFICAREA INFLAMATORIE A PERETELUI VASCULAR
ROLUL PROTEINEI C REACTIVE (CRP)

CRP este un pentamer de 115-kDa exprimat aproape exclusiv de hepatocite n rspunsul

inflamator de faz acut.
- marker inflamator al riscului crescut de boal cardiovascular,
- evidentiata prin imunohistochimie in placile de ATS impreuna cu fractiuni ale complementului.
- este implicat in formarea celulelor spumoase.
- promoveaza chemotaxia monocitelor si faciliteaz preluarea LDL de macrofage.
In fibrele musculare netede vasculare, CRP:
-

creste numarul receptorilor AT1 si

formarea de ROS mediata de
acestia crete NFkB crete
IL6, ET1
activeaza protein kinazele (p38 si
c-jun N-terminal kinaza (JNK)
produce superoxid din NAD(P)H
oxidaza
inhib dilatarea arterial
indus de NO
Teixeira et al. J Vasc Bras. 2014 Abr.-Jun.; 13(2):108-115

In celulele endoteliale CRP :

-

faciliteaz eliberarea PAI-1 + aderare la plachetele circulante cu efect procoagulant

faciliteaz eliberarea endotelinei-1 cu efect vasoconstrictor

creste exprimarea moleculelor de adeziune cu efect proaterogen

reduce disponibilitatea NO efect vasoconstrictor

Steffen U. Eisenhardt et al. Circ Res. 2009;105:128-137

Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

MECANISMU
L Na
SN SIMPATIC
DISFUNCIA
ENDOTELIA
L

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

6. IMPLICAREA FACTORILOR DE MEDIU

FACTORII DE RISC HIPERTENSINOGENI

Principalii factorii de mediu implicati in patogenia HTA:
Factori socio-comportamentali:
1.

Aport alimentar inadecvat:

-

2.
3.

consum crescut de sare

consum de alcool in doze mari
Posibil rol al consumului sczut de
Ca, Mg, K
Sedentarismul
Stres-ul

Factori metabolici:
1. Obezitatea asociata sau nu cu
insulino-rezisten (hiperinsulinismul)
1. Intolerana la glucoza/diabetul zaharat
2. Dislipidemia (hipercolesterolemia)
MERCK- Editia XVII a- capitolul 201

FACTORI DE RISC COMPORTAMENTALI

1. Creterea aportului de sare:

Efecte asupra metabolismului Na+ la nivel renal: modific curba presiune-natriurez
de presiune
Efecte la nivelul reglrii vegetative centrale (cretere tonus simpatic)
Efect direct asupra peretelui vascular: upregleaz activitatea
profibrotic/proinflammatorie a TGF- la nivel vascular:
- stimuleaz hipertrofia fibrei musculare netede vasculare (VSMC) i depunerea
de material proteic n matricea extracelular (colagen),
- inhib matrix metaloproteinazele stabilizeaz matricea extra-celular
vascular la un nivel crescut i o structur patologic.
2.

Consumul de alcool n cantitate mare:

La nivel central: stimuleaz secreia de CRH predominan simpatic + creterea
nivelului cortizolului
Interferarea semnalelor transmise de baroreceptori
Creterea intracelular a Ca2+ prin (1) upreglarea direct a canalelor de Ca2+ voltaj
sensibile; (2) inhibiia Ca2+-ATPazei meninerea intracelular a Ca2+.
Stimuleaz eliberarea endothelinei 1 i a ATII ntr-o relaie dependent de doz

HTA i OBEZITATEA
-

La obezi, natriureza de presiune este alterat retenie de Na+ apariia sensibilitii la

sare prin:
- Compresia rinichiului i a vaselor renale de grsimea visceral
Activare SRAA hiperaldosteronism
- Eliberarea, din esutul adipos a aldosteron releasing factors hiperaldosteronism
Activarea receptorului mineralocorticoid
Creterea insulinei
Activarea sistemului nervos simpatic
Efecte metabolice favorizarea ATS
creterea rezistenei periferice
Adipocitele secret adipokine angiogenice i
inflamatorii: angiopoietine, vascular endothelial
growth factor (VEGF) i catepsine modificri
endoteliale
Creterea leptinei activare receptorilor
propriomlelanocotinici (MC4R) hipotalamici i
pontini efecte anabolice + cretere tonus
simpatic. La pacienii cu mutaii de tip loss of
function a receptorului MC4R nu apare efectul
hipertensiv i creterea reteniei de Na+.

Kamal Rahmouni. Obesity-Associated

Hypertension: Recent Progress in Deciphering the
Pathogenesis. Hypertension. 2014

Summary of mechanisms by which obesity initiates development of hypertension and renal

injury.

John E. Hall et al. Circ Res. 2015;116:991-1006

Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

OBEZITATE - LEZIUNE RENAL - HTA

Contribuia obezitii la apariia leziunii renale este favorizat de HTA

-

Hiperfiltrarea glomerular
-

Modificare hemodinamic: obezitate modificri sistemice (ATII, tonus simpatic

crescut) dilatarea primar (relativ) a arteriolei aferente i constricia arteriolei
eferente crete fluxul plasmatic/nefron, presiunea hidrostatic glomerular
intracapilar i rata de filtrare crete reabsorbia proximal de Na+

Ipoteza tubulo-centric: dezactivarea feedback-ului tubuloglomerular prin creterea

reabsorbiei proximale tubulare de sare scderea aportul de sare la macula densa
activarea local a ATII vasodilataie arteriol aferent. Aceast ipotez este
susinut de scderea filtratului glomerular/nefron de ctre un inhibitor de anhidraz
carbonic.

Tonus simpatic renal crescut prin:

-

Nivel crescut de leptin

Nivel sczut de adiponectin

Stimularea chemoreceptorilor la obezii cu sindrom de apnee n somn

Nivel crescut de insulina stimuleaz retenia de Na+ n special n TCD

OBEZITATE - LEZIUNE RENAL - HTA

ATII, ALDO, sistem nervos simpatic, insulin, creterea presiunii oncotice postglomerulare, stimulare
mecanoreceptori de fluxul crescut din HTA dilatare arteriol aferent i constricie arteriol eferent crete
fluxul/nefron i presiunea hidrostatic intracapilar crete filtratul glomerular/nefron
crete reabsorbia proximal de Na+
ntindere perei capilare glomerulare glomerulomegalie + alterare podocite glomeruloscleroz
Ang II = angiotensina II; T1R, receptorul Ang II tip 1; TGF = factorul de trasformare a creterii (transforming
growth factor ); TGF-R = receptorul TGF-.
DAgati V.D. et al. Obesity-related glomerulopathy: clinical and pathologic characteristics and pathogenesis. NATURE REVIEWS | NEPHROLOGY:
2016:12:453-471

HTA BOALA MULTIFACTORIALA

-

Modificrile datorate factorilor de mediu influeneaz starea inflamatorie i procoagulant a sistemului circulator.

Ele devin manifeste mai rapid sau mai lent, evolueaz ntr-un ritm mai accelerat sau
mai ncetinit n funcie de constelaia de polimorfisme ale individului respectiv, de
starea functionala renala, de existena simultan a altor factori pro-inflamatori,
hormonali, precum i de activitatea integratoare a SNC.

Modificrile de tip inflamator i pro-coagulant, care reprezint mpreun cu

disfuncionalitatea metabolismului lipidic premiza fenomenului de ateroscleroza se
regsesc i n unele forme de HTA secundar (ex.: apneea n somn, hipotiroidie,
feocromocitom, etc).

Odata iniiate, fenomenele pro-inflamatorii i pro-coagulante vor determina

permanentizarea HTA prin remodelare vascular i remodelare cardiac.

CONSECINELE BOLII HIPERTENSIVE

EFECTE ASUPRA ORGANELOR INT

Odata iniiate, fenomenele pro-inflamatorii i pro-coagulante vor determina

permanentizarea HTA prin remodelare vascular i remodelare cardiac.

Hipertrofia i remodelarea cardiac insuficien cardiac

Remodelare vascular
Agravarea ATS leziuni ischemice
i/sau trombotice
Infarcte miocardice
Insuficien renal
Retinopatie
Accidente vasculare cerebrale
Hemoragii cerebrale

REMODELAREA CARDIAC

Structuri afectate

Mecanismul responsabil

Consecinte

Fibrele miocardice
Arterele coronare

Cresterea lucrului mecanic

Reducerea fluxului sanguin
coronarian
ATS accelerata

HVS Ischemie miocardica

Insuficienta cardiaca stnga
Ischemie miocardia cronica
Infarct miocardic
Moarte subita

EVOLUTIA DE LA HTA LA INSUFICIENTA CARDIACA

Evolutia bolii hipertensive catre insuficienta cardiaca se poate face pe mai multe cai, fiind
diferita n functie de prezenta sau nu a altor factori agravanti.
HVS concentrica este consecinta directa a creterii TA
IC dy poate s apare direct sau
Este secundara unui IMA
De obicei, evolutia de la HVS
concentric la IC dy se face dup un
IMA
5. Dar poate s apar i n absena
acestuia
6. Pacientii cu HVS concentric pot
prezenta dispnee n prezenta unei FE
normal (I.C.diastolic)
7. Pacienii cu dilataie miocardic
dezvolt IC cu FE sczut
1.
2.
3.
4.

Drazner M H Circulation. 2011;123:327-334

AHA/ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and

Interpretation of the Electrocardiogram
J Am Coll Cardiol. 2009;53(11):992-1002.
doi:10.1016/j.jacc.2008.12.015

HVS poate fi exprimata pe ECG prin alterarea amplitudinii, modificare fazei terminale, axei si a duratei QRS.
Criteriile de amplitudine sunt cel mai greu de standardizat; in tabelul alaturat se exemplifica
standardizarea
actual recomandat
de Societatea
Americana de
Cardiologie

REMODELAREA VASCULAR
Arterele mici i medii: CRETEREA GROSIMII MEDIEI.
Vasoconstricia iniiaz remodelarea arterelor mici pentru a normaliza stresul parietal.
Celulele musculare netede se rearanjeaz ntre ele n jurul unui diametru al lumenului
mai mic (remodelarea spre interior, eutrofic).
Raportul medie/lumen crete dar diametrul transversal total al vasului rmne
constant crete rezistena periferic crete TAD.
Arterele mari: HIPERTROFIE MUSCULAR crete grosimea mediei i raportul
medie/lumen crete diamentrul transvers al vaselor mari i se acumuleaz un exces de
matrice
extracelular (colagen, TGF-b)
crete rigiditatea arterelor
mari crete TAS

Brauwalds Heart disease, 9th edition Elsevier Saunders, 2012

RELATIA BILATERALA HTA-ATEROSCLEROZA

1. ATS favorizeaza aparitia/permananetizarea HTA
ATS creste rigiditatea peretelui vascular creste RTP contribuie la aparitia HTA.
2. HTA favorizeaza aparitia/dezvoltarea ATS
HTA modificri endoteliale i de flux scderea stresului parietal (< 5 dynes/cm2).
La acest nivel al stresului parietal scad functiile normale ale peretelui vascular: sinteza de oxid nitric sintetaza
(eNOS), vasodilatatia si repararea endoteliala.

In ATS, endoteliul care

mrgineste plcile
aterosclerotice prezint o
scdere a expresiei eNOS,
care se coreleaz cu
dezvoltarea acestor placi n
regiuni cu flux modificat, n
care vasorelaxarea este
deficitar.

Fluxul sanguin turbulent

produce:
- ROS n cantitate crescut
- NO n cantitate crescut

STATUS OXIDATIV
Activare AP-1, Nf-kB

EFECTE PRO-ATEROGENE
Creterea moelculelor de
adeziune i a fenomenelor
inflamatorii locale
Hsyue-Jen Hsieh, Ching-Ann Liu, Bin Huang, Anne HH Tseng and Danny Ling Wang, Hsieh et al.
Journal of Biomedical Science 2014, 21:3

MODIFICRI VASCULARE VIZIBILE LA EXAMENUL DE FUND DE OCHI

Saskena Color atlas of Local and Systemci Manifestations of Cardiovascular Disease, Balckwell Publishing 2008