SINDROME PULMON RION

Definicin
Es un cuadro de glomerulonefritis extracapilar asociado a hemorragia
pulmonar, producido por anticuerpos de la clase IgG, dirigidos contra la
membrana basal glomerular (anti-MBG).
La actividad de la enfermedad se correlaciona con el ttulo de anticuerpos que,
adems, tienen una toxicidad directa sobre las membranas basales (9).
El sndrome pulmn rin (SPR) se caracteriza por la combinacin de
hemorragia alveolar difusa (HAD) y glomerulonefritis (GN).
Las vasculitis primarias asociadas a ANCA y la enfermedad por Ac-AMBG son
las etiologas ms comunes.
Las enfermedades autoinmunes sistmicas, con mayor frecuencia el lupus
eritematoso sistmico (LES), las vasculitis ANCA negativos y las asociadas a
drogas son otras causas del SPR.
El SPR constituyen desrdenes de mal pronstico y un nmero significativo de
pacientes tienen un rpido deterioro clnico.
La mortalidad del SPR oscila segn su etiologa entre 25% y 70%.
El diagnstico precoz y el adecuado tratamiento mejoran la funcin renal y
disminuyen la mortalidad (10).
Clasificacin
Segn a mecanismos patognicos que intervienen:
1. En vasculitis sistmica ANCA positivo
a. Granulomatosis de Wegener (GW)
b. Poliangetis microscpica (PAM)
c. Sndrome de Shurg Strauss (SCHS)
d. Sndrome pulmon rion ANCA positivo (SPR)
2. Asociado con Ac-AMBG
a. Sndrome de Goodpasture
3. En enfermedad autoinmune sistmica
a. Lupus Eritematoso Sistmico
b. Esclerosis sistmica
c. Artritis reumatoidea
d. Enfermedad mixta del tejido conectivo
e. Polimiositis

4. En vasculitis sistmica ANCA negativo

a. Prpura de Henoch-Scholein
b. Crioglobulinemia mixta
c. Enfermedad de Behcet
5. En vasculitis ANCA positivos por drogas
a. Propiltiouracilo
b. D-Penicilamina
c. Hidralazina
d. Allopurinol
e. Sulfasalazina
f. Carbimazol
g. Fenitoina
6. Asociado con Ac-AMBG y ANCA positivos.
Epidemiologia
A. Vasculitis Sistmicas ANCA Positivos
Son la causa ms frecuente del SPR (60%-70% de los casos).
La GW es una vasculitis sistmica de arterias medianas y pequeas y
tambin de arteriolas, vnulas y capilares. La incidencia estimada de la
enfermedad oscila entre 4.9 y 10.5 por milln de personas por ao. La edad
media al tiempo del diagnstico es de 40 a 55 aos, aunque personas de
cualquier edad pueden estar afectadas. El compromiso pulmonar se produce
aproximadamente en el 90% de los casos, predominantemente en forma de
ndulos, y la HAD se observa en alrededor del 10%. La afectacin renal en
forma de GN necrotizante ocurre aproximadamente en el 80% de los
pacientes. Sntomas constitucionales y compromiso de vas areas
superiores se ven en ms del 90% de los casos. Son comunes las lesiones
oculares, dermatolgicas y tambin del sistema nervioso.
La PAM es una vasculitis sistmica de vasos medianos y pequeos. La
incidencia estimada de la enfermedad oscila entre 2.6 y 11.6 por milln de
personas por ao. La edad de comienzo es entre los 50 y 60 aos. En esta
enfermedad la GN necrotizante est presente en casi todos los casos. La
afectacin pulmonar ocurre en el 30% de los pacientes, siendo su forma de
presentacin ms frecuente la HAD. Sntomas constitucionales como fiebre

astenia y prdida de peso, cutneos y del sistema nerviosos perifrico son

frecuentes.
El SCHS se caracteriza por la trada: asma, hipereosinofilia y vasculitis
necrotizante de vasos pequeos y medianos. La incidencia estimada de la
enfermedad oscila entre 0.5 y 4.2 por milln de personas por ao. La edad
media de comienzo es de 48 aos. Si bien el compromiso pulmonar es muy
frecuente, la HAD se observa ocasionalmente. Alrededor del 25% de los
pacientes tiene compromiso renal glomerular.
El SPR idioptico con ANCA positivos, incluye pacientes con HAD y GN sin
otras manifestaciones de vasculitis sistmica.
B. Enfermedad por Ac-Ambg
La denominacin sndrome de Goodpasture (SGP) introducida por Stanton y
Tange en 1958 fue utilizada en casos de HAD, acompaada de insuficiencia
renal aguda oligrica con Ac-AMBG circulantes. El SGP es extremadamente
raro, un caso por 1 000 000 de personas por ao. Predomina en la segunda
a tercera dcada y en la quinta a sexta dcada de la vida, con ligera
predominancia en varones. La gran mayora de los enfermos que tienen
HAD por SGP son fumadores activos. En el 50% de los casos ocurren
simultneamente HAD y GN, en el 40% presentan GN sin HAD y en el 5%
HAD aislada. Alrededor del 20% de los casos de GN rpidamente progresiva
son por Ac AMBG.
C. Enfermedades Autoinmunes Sistmicas
La HAD es una manifestacin rara y grave del LES oscilando su frecuencia
entre 2% y 5.4%. En la mayora de los casos el diagnstico de LES es previo
a la aparicin de la hemorragia pulmonar. En los pacientes con HAD, la
manifestacin extrapulmonar ms frecuente es la nefritis lpica configurando
un SPR.
El SPR es una muy rara complicacin de la esclerosis sistmica. Aparece en
las formas difusas, tardamente y es de mal pronstico. Tambin se han
descripto casos de SRP en artritis reumatoidea, enfermedad mixta del tejido
conectivo y polimiositis
D. Vasculitis Sistmicas ANCA Negativos
La prpura de Schonlein-Henoch se manifiesta clnicamente por prpura
palpable esencialmente universal, artralgias o artritis y dolor abdominal. Es

una vasculitis de vasos pequeos exclusivamente. Puede presentarse a

cualquier edad aunque es principalmente una enfermedad de nios. El SPR
predomina en adultos y es de mal pronstico.
La crioglobulinemia mixta puede asociarse a vasculitis sistmica de vasos
pequeos y medianos. Presenta prpura, artritis, hepatitis y neuropata. El
SPR se observa raramente.
La enfermedad de Behcet, caracterizada por estomatitis aftosa recurrente,
lceras genitales y uvetis, es una vasculitis de vasos grandes, medianos y
pequeos, que puede presentar SPR
E. Vasculitis ANCA Positivos Asociadas A Drogas
Propiltiouracilo,

metimazol,

hidralazina,

allopurinol,

d-penicilamina,

sulfasalazina, fenitona, son drogas que se pueden asociar con vasculitis de

vasos pequeos ANCA positivos, con HAD secundaria a capilaritis y GN
proliferativa necrotizante configurando un SPR. El intervalo entre la
exposicin a la droga y la aparicin de los sntomas vara de horas hasta
aos. Estas vasculitis son muy poco frecuentes y no suelen ser tan graves
como las primarias.
F. Combinacin de Ac- Ambg Y ANCA Positivos
En pacientes con SGP, una proporcin significativa (entre el 10% y el 30%),
tienen conjuntamente ANCA positivos. El ANCA-P con especificidad
antimieloperoxidasa es el ms frecuente (75%). Las vasculitis ANCA
positivos pueden preceder, seguir o acompaar a la enfermedad por AcAMBGL (11).

Patognesis
A. Patognesis de las Vasculitis ANCA Positivos
Las Vasculitis asociadas a ANCA son desrdenes inmunomediados, donde
la injuria tisular es consecuencia de un evento inflamatorio inicial seguido de
una respuesta inmune altamente especfica.
La induccin de las vasculitis asociadas a ANCA es un proceso multifactorial
que resulta de la interaccin entre factores genticos y ambientales.

Existe una larga lista de polimorfismos genticos y un gran nmero de

agentes ambientales (slice, estafilococo aureus) que han sido asociados a
estas vasculitis.
Aproximadamente el 90% de los pacientes que desarrollan vasculitis ANCA
positivos presentan un cuadro gripal previo, sugiriendo que existe un
proceso infeccioso activador de neutrfilos y monocitos.
El proceso se iniciara con la liberacin de citoquinas proinflamatorias y
factor de necrosis tumoral a (TNFa). Estas sustancias producen un aumento
de las molculas de adhesin endotelial y activacin de neutrfilos con
traslocacin de los antgenos ANCA de los lisosomas hacia la superficie de
la clula. All interaccionan los anticuerpos ANCA a travs de su porcin Fc,
causando aumento del nmero de neutrfilos y mayor adherencia endotelial.
La activacin de los neutrfilos generada por los ANCA, tambin aumenta la
produccin

de

radicales

libres

derivados

del

oxgeno

provocando

desgranulacin neutroflica. Las enzimas proteolticas de los grnulos actan

sobre la pared de los vasos y producen finalmente vasculitis.
B. Patognesis de la enfermedad por Ac-Ambg
En esta enfermedad existen anticuerpos circulantes dirigidos contra un
antgeno de la membrana basal glomerular, originando una GN.
Los Ac-AMBG estn dirigidos contra el dominio NC1 de la cadena alfa-3 del
colgeno tipo IV. Esta molcula se expresa en mayor medida y con mayor
accesibilidad en la membrana basal del glomrulo renal y de los alvolos
pulmonares, pero tambin en los tbulos renales, plexos coroideos, capilares
retinianos y la membrana de Bruch.
Bajo condiciones normales, el endotelio alveolar (carente de fenestraciones)
es una barrera contra los Ac-AMBG. Existen factores que aumentan su
permeabilidad al ingreso de los anticuerpos; como: aumento de la presin
hidrosttica,

mayor

fraccin

inspirada

de

oxgeno,

exposicin

hidrocarburos, infecciones y el tabaquismo.

La enfermedad se desencadena mediante la asociacin de estos factores,
con susceptibilidad gentica del husped (alelos HLA DR15 o HLA DR4),
presentes en ms del 80% de los casos

(12).

La unin antgeno-anticuerpo activa la cascada del complemento y estimula

el reclutamiento de clulas inflamatorias y la actividad de enzimas
proteolticas. Por otra parte, modelos experimentales y estudios clnicos han
establecido la importancia del papel de los linfocitos T en el desarrollo de la

enfermedad por Ac-AMBG. La patogenicidad de estos anticuerpos fue

demostrada en modelos animales de transferencia pasiva y mediante
inmunizacin con NC1 alfa3 IV, produciendo glomerulonefritis

(13).

C. Enfermedades Autoinmunes Sistmicas

El LES es un prototipo de enfermedad autoinmune inflamatoria caracterizada
por la produccin de anticuerpos contra componentes del ncleo celular. En
el caso de la hemorragia alveolar por LES, el evento patognico primario es
el depsito de inmunocomplejos en la membrana basal de capilares,
alvolos y vasos sanguneos.
El mecanismo de la GN se basa principalmente en la unin de anticuerpos
anti-DNA a porciones de la membrana basal glomerular. Esta unin
antgeno-anticuerpo inicia una respuesta inflamatoria local con activacin del
complemento, favoreciendo el depsito de inmunocomplejos.
El SPR que se desarrolla en pacientes con esclerodermia puede ser
categorizado fisiopatolgicamente como vasculitis de pequeo vaso ANCA-P
positivo o negativo y SGP-smil inducido por D-penicilamina. En estos casos
los mecanismos patognicos son similares a los de las vasculitis primarias y
de la enfermedad por Ac-AMBG respectivamente.
En la artritis reumatoidea, enfermedad mixta del tejido conectivo y
polimiositis, se demuestran inmunocom-plejos asociados a HAD y GN

(14).

D. Patognesis de las Vasculitis ANCA Negativos

En la prpura de Schonlein-Henoch existen desencadenantes como factores
ambientales, infecciones, drogas y neoplasias. Su patognesis est mediada
por el depsito de inmunocomplejos caracterizados por la presencia de IgA
polimrica (IgA1).
La crioglobulinemia mixta resulta generalmente de estados de inflamacin
crnica asociados a infeccin por virus de la hepatitis C en la mayora de los
pacientes. Estos generan un estmulo de clones de clulas B aumentando la
produccin de crioglobulinas. La sobreproduccin de estas molculas
ocasiona la formacin de inmunocomplejos que sobrepasan la capacidad del
sistema retculoendotelial.
En la patognesis de la enfermedad de Behcet existe una predisposicin
gentica (HLA-B51) asociada a un desencadenante ambiental o infeccioso.

El mecanismo de la lesin es el depsito de inmunocomplejos (IgG, C3 y C4)

con capilaritis pulmonar y GN

(15)

E. Patognesis de las Vasculitis ANCA Positivos asociadas a drogas

Las drogas son una de las causas potencialmente reversibles de vasculitis
ANCA positivos.
Las ms frecuentemente implicadas en la patognesis del sndrome son el
propiltiouracilo y la hidralazina. Los ANCA son detectados en el 20% de los
pacientes que reciben propiltiouracilo, pero slo una minora de ellos
desarrollan manifestaciones de vasculitis sistmica. Si bien algunos autores
han propuesto la posibilidad de que exista reactividad cruzada entre epitopes
de peroxidasa tiroidea y MPO, esto no ha podido ser demostrado en
estudios posteriores. Se ha sugerido tambin que algunas drogas podran
inducir apoptosis de neutrfilos que produciran traslocacin de antgenos
ANCA a la superficie celular (16).
F. Patognesis de las Vasculitis ANCA positivos y Ac-Ambg
En los pacientes con ambos anticuerpos positivos (Ac-AMBG y ANCA) los
hallazgos clnicos e histolgicos sugieren que los ANCA produciran un
insulto inicial en la membrana basal renal y alveolar, induciendo la formacin
de Ac-AMBG.
Anatoma Patolgica
A) Histologa de las Lesiones Pulmonares en el Sndrome Pulmn Rin
La HAD tiene tres tipos histolgicos diferentes, segn la naturaleza de la
injuria vascular: Capilaritis pulmonar, Hemorragia alveolar blanda y Dao
alveolar difuso (17).
1. Capilaritis: Los hallazgos histolgicos clsicos de la capilaritis pulmonar
fueron descritos por Mark y Ramrez e incluyen:
a) Eritrocitos y/o hemosiderina intersticial
b) Necrosis fibrinoide de las paredes capilares
c) Trombos de fibrina en capilares septales
d) Neutrfilos y polvo nuclear en el intersticio y en espacios alveolares
adyacentes
e) Cogulos de fibrina en septos.
Por microscopa ptica, en la capilaritis pulmonar la lesin predominante es
la vasculitis de vasos pequeos con compromiso de capilares, arteriolas y
vnulas del intersticio alveolar; existe infiltracin de los septos alveolares

por neutrfilos con necrosis fibrinoide de las paredes vasculares

acompaada de isquemia. Pueden hallarse tambin eosinfilos y/o
monocitos. La infiltracin intensa de las paredes capilares produce una
capilaritis necrotizante, permitiendo a los hemates atravesar la membrana
basal incompetente y ocupar el intersticio y el espacio alveolar.
Muchos neutrfilos tienen leucocitoclastia o fragmentacin, se acumulan
dentro del parnquima pulmonar y el espacio intersticial se ensancha. En
casos agudos los eritrocitos llenan los alvolos, mientras que en los ms
crnicos existen depsitos de hemosiderina dentro de los macrfagos y en
el intersticio. La capilaritis es un hallazgo histolgico frecuente en la HAD,
es una forma de injuria pulmonar y no corresponde a una entidad
especfica. La capilaritis y la venulitis con arteriolitis pueden presentarse
juntas o no.
2. La hemorragia alveolar blanda se caracteriza por la presencia de sangre
en los espacios alveolares sin inflamacin ni destruccin de los capilares,
vnulas y arteriolas del intersticio pulmonar.
3. El dao alveolar difuso tiene como caracterstica edema de los septos
alveolares con mnima inflamacin, congestin capilar septal alveolar,
microtrombosis de vasos pequeos y formacin de membranas hialinas en
los espacios alveolares.
En las HAD por vasculitis asociadas a ANCA, la capilaritis pulmonar es muy
frecuente. No todas las biopsias demuestran este patrn histolgico,
probablemente por presentarse en parches o ser realizadas luego del
tratamiento inmunosupresor. La biopsia pulmonar con capilaritis y ANCA
positivos no siempre diferencia claramente las distintas vasculitis primarias.
En la GW se puede observar necrosis parenquimatosa que toma la forma
de microabscesos y ocasionalmente inflamacin granulomatosa con clulas
gigantes multinucleadas, que la diferencia de la PAM.
En el SCHS los infiltrados inflamatorios pueden ser eosinoflicos con
granulomas necrotizantes extravasculares.
En todas, con la IFI raramente se observan depsitos inmunolgicos en
capilares, vnulas y arteriolas (vasculitis pauciinmune)

(18).

B) Histologa de las Lesiones Renales en el Sndrome Pulmn Rion

Las lesiones histolgicas renales de las vasculitis sistmicas ANCA

positivos se caracterizan por GN focal o difusa, con reas de necrosis
fibrinoide segmentaria. La proliferacin extracapilar con formacin de
semilunas acompaa a la afectacin glomerular casi constantemente. Otros
hallazgos comunes son los infiltrados intersticiales de clulas inflamatorias
mixtas, usualmente linfocitos, monocitos y plasmocitos. Los cambios
tubulares consisten en vacuolizacin y atrofia. Las vasculitis de vasos
renales medianos y pequeos se observan en pocos casos. El diagnstico
diferencial histolgico renal de las distintas vasculitis primarias, al igual que
en el pulmn, no siempre es posible

(19).

En la PAM las lesiones glomerulares suelen tener el mismo estadio

evolutivo y los granulomas estn ausentes. La presencia de estos ltimos,
escasamente encontrados, es un hallazgo histolgico de la GW. En algunos
pacientes con SCHS se observan granulomas e infiltrados eosinoflicos
Las GN asociadas a vasculitis primarias son siempre por definicin
pauciinmunes. El porcentaje de glomrulos normales observados en la
histologa renal y las lesiones tubulointersticiales agudas y crnicas
predicen el pronstico de la funcin renal. En los pacientes con GN
asociadas a ANCA-PR3, las biopsias renales se realizan ms precozmente
y predominan lesiones focales y activas. En aquellos con ANCA-MPO la
histologa se suele obtener ms tardamente y las lesiones predominantes
son esclerticas, crnicas y difusas.
En el SGP la hemorragia pulmonar blanda es el tipo histolgico encontrado
con mayor frecuencia. La capilaritis, habitualmente focal, se observa en
menos casos. El depsito lineal de IgG en la membrana basal alveolar se
demuestra independientemente del hallazgo histolgico

(20).

La histologa renal en pacientes con SGP, en la mayora de los casos

demuestra GN necrotizante con proliferacin extracapilar. Los glomrulos
tienen disrupcin de la membrana basal glomerular, extravasacin de fibrina
y semilunas celulares. El grado de recuperacin de la funcin renal va a
estar en relacin con el porcentaje de glomrulos con semilunas y con los
niveles de creatinina plasmtica.
En una serie de 80 casos con biopsia renal por IFI se demostr que el
hallazgo definitivo de GN en enfermedad por Ac-AMBG es el depsito lineal

de IgG en la membrana basal glomerular, aunque ocurren frecuentemente

depsitos de otras molculas. Estas, en orden de frecuencia son:
complemento C3, C1q, combinacin de IgM y C3 e IgA.
La nefropata diabtica y la GN fibrilar son dos desrdenes en los cuales
pueden observarse depsitos lineales de IgG en los glomrulos. En
pacientes con LES y HAD son: hemorragia pulmonar blanda, capilaritis
semejante a las de las vasculitis sistmicas y dao alveolar difuso

(21).

La hemorragia alveolar blanda es la ms frecuentemente hallada. En estos

casos se observan lesiones vasculares no inflamatorias (vasculopata
lpica), similares a las encontradas en la microangiopata renal y del
sistema nervioso central. Las HAD con capilaritis pulmonar o dao alveolar
difuso son menos frecuentes.
La nefritis asociada a HAD es clase III o IV. El depsito de inmunocomplejos
IgG, IgM, IgA, C4, C1q y C3 de tipo granular en las paredes vasculares
alveolares, en los capilares glomerulares y en los vasos renales es
frecuente, pero no siempre presente.
En la esclerosis sistmica el SPR puede presentarse como vasculitis de
vasos pequeos con capilaritis pulmonar y GN necrotizante de tipo
pauciinmune o SGP-smil con hemorragia alveolar blanda y GN. Existe una
forma de compromiso pulmonar y renal por microangiopata trombtica que
no configura un SPR. En la artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido
conectivo y polimiositis con SPR se describe capilaritis pulmonar y GN con
depsitos granulares de inmunocomplejos.
En las vasculitis ANCA negativos con SRP, la prpura de Schonlein-Henoch
tiene lesiones pulmonares de vasculitis de vasos pequeos y capilaritis
asociadas a GN, ambas con depsitos de inmunocomplejos granulares
conteniendo IgA. La histologa renal vara desde GN mesangial proliferativa
focal a GN con proliferacin extracapilar

(22).

C) Inmunofluorescencia
Estudios con IFI en biopsias de pulmn y rin en pacientes con sndrome
de

Behcet

con

capilaritis

pulmonar

GN

revelan

depsitos

de

inmunocomplejos granulares en paredes de vnulas y capilares de IgG, C3,

C4 y fibringeno.

En la crioglobulinemia mixta con HAD se observa inflamacin vascular de

vasos pequeos pulmonares asociados con crioglobulinas en suero.
La GN membrano-proliferativa tipo I es el patrn histolgico ms
frecuentemente observado.
La IFI demuestra depsitos granulares de crioglobulinas, inmunoglobulinas
y complemento en las paredes vasculares.
La HAD producida por drogas como propiltiouracilo, difenilhidantona, cido
transretinoico, hidralazina y carbamizol histolgicamente se caracteriza por
vasculitis de vasos pequeos con capilaritis pulmonar, indistinguible de los
cambios histolgicos de las vasculitis primarias sistmicas ANCA positivos.
En los casos con SRP se asocian con GN focal y segmentaria necrotizante
(23).

Cuadro Clnico
Los sntomas ms frecuentes son disnea, tos y fiebre de bajo grado. La
hemoptisis es la manifestacin clnica ms comn en la HAD, presentndose
en el 65% al 70% de los casos. La presencia de infiltrados pulmonares
bilaterales y difusos con anemia aguda (hallazgo constante) sugiere
fuertemente HAD
Cuando el cuadro clnico se presenta con fiebre e infiltrados, sin enfermedad
previa y sin hemoptisis, se plantea el diagnstico diferencial con neumona
aguda de la comunidad.
La manifestacin clnica renal del SRP puede expresarse como hematuria
glomerular asintomtica con funcin renal normal, sndrome nefrtico o GN
rpidamente evolutiva con insuficiencia renal aguda grave. El sndrome
nefrtico-nefrtico es poco frecuente, siendo un factor de riesgo de HAD en
LES(24).
Examen Fsico
El examen fsico cardiopulmonar es variable dependiendo de si el paciente est
estable o tiene insuficiencia respiratoria.
En la

auscultacin pulmonar frecuentemente

se

escuchan estertores

crepitantes bilaterales.
La presencia de artritis, sinovitis, inflamacin ocular, sinusitis, prpura,
neuropata perifrica, son sntomas y signos que se observan en el SRP y
orientan su etiologa.

Las alteraciones en el volumen urinario (oliguria, anuria), edema e hipertensin

arterial sugieren enfermedad renal. (25)
Diagnstico
Se basa en la identificacin de hallazgos clnicos, radiolgicos, de laboratorio e
histolgicos. Este ltimo, si bien es el mtodo diagnstico de certeza, en
ocasiones, sobre todo en pacientes graves, es de difcil realizacin.
Los sntomas pueden depender de la enfermedad propiamente dicha, de las
complicaciones infecciosas secundarias a la inmunosupresin o funcionales por
lesiones de rganos.
La presentacin clnica pulmonar es generalmente aguda o subaguda. Existen
casos poco frecuentes de curso crnico con ms de un ao de evolucin.
El 50% de las HAD se presentan con insuficiencia respiratoria requiriendo
ventilacin mecnica. En series de casos, la duracin media desde el inicio de
los sntomas hasta el diagnstico fue de 2.9 meses.

(26).

Estudios De Imgenes
En la radiografa de trax; el hallazgo ms frecuente es la ocupacin alveolar
bilateral difusa, con broncograma areo, afectando predominantemente ambas
bases

pulmonares,

respetando

vrtices

ngulos

costofrnicos.

Ocasionalmente los infiltrados son unilaterales y en pocos pacientes es normal.

La tomografa computarizada de trax muestra reas de consolidacin alveolar
y zonas en vidrio esmerilado. Estas opacidades suelen aparecer agudamente y
cambian de lugar, extensin y densidad en escaso tiempo. Disminuyen
rpidamente y desaparecen sin consecuencias.
La HAD debe diferenciarse, con la TC de trax, de otras causas de opacidades
alveolares

como

edema

cardiognico,

no

cardiognico

afecciones

inflamatorias o infecciosas.
La resolucin radiolgica cuando cesa la hemorragia, ocurre en 3-4 das.
En pacientes con episodios recurrentes de HAD la TC de trax puede tener un
modelo reticular con engrosamiento septal.(27)
Laboratorio
La presencia de eritrosedimentacin y protena C reactiva (PCR) elevadas son
indicadores de inflamacin activa, con muy alta sensibilidad.
Pueden ser tiles en el seguimiento clnico-teraputico.

En la patogenia de la anemia interviene la hemorragia alveolar aguda, un

componente inflamatorio, ferropenia en casos crnicos y la insuficiencia renal
cuando est presente.
Los leucocitos y plaquetas se encuentran habitualmente elevados en las
vasculitis y descendidos en LES.
El estudio de gases en sangre objetiva si el paciente tiene o no insuficiencia
respiratoria, su gravedad y determina la terapia correspondiente.
La funcin renal se investigar rpidamente; el examen microscpico de la
orina, realizado por un experto, es de fundamental importancia para el
diagnstico de glomerulonefritis (glbulos rojos dismrficos, acantocitos,
cilindros hemticos, y proteinuria).
La proteinuria en orina de 24 horas determina su grado y es til para el
seguimiento clnico-terapetico.
El diagnstico diferencial inicial del SRP con neumona y/o sepsis es difcil. Los
cultivos de esputo, del lavado broncoalveolar, orina y hemocultivos se solicitan
rutinariamente y el tratamiento antibitico se inicia mientras se esperan los
resultados microbiolgicos.(28)
Estudios Funcionales:
La difusin de monxido de carbono es alta en casos agudos de hemorragia
pulmonar.
Un aumento mayor al 30% del basal o 130% del predicho es fuertemente
sugestivo de HAD y es til para monitorizar su evolucin. Este estudio
habitualmente es de muy difcil realizacin debido a la inestabilidad y estado de
los enfermos.
Broncoscopia
El

lavado broncoalveolar es considerado el mtodo de eleccin para el

diagnstico de HAD. Si las alcuotas seriadas del lquido del lavado muestran
un retorno con mayor hemorragia al final, el diagnstico es inequvoco.
Adems, sirve para descartar lesin de la va area e infeccin pulmonar.
Cuando la hemorragia es reciente el lavado contiene abundantes macrfagos
cargados con hemosiderina. La ausencia de estos ltimos con clnica pulmonar
activa excluye la HAD (29).
Investigacin De La Etiologa:
En los pacientes con SPR los ANCA siempre sern determinados inicialmente.

En los pacientes con SPR con o sin otras manifestaciones sistmicas y cANCA positivos con anticuerpos anti PR3, la sensibilidad para el diagnstico de
GW es del 75 al 90%. Alrededor del 15 al 25% de los pacientes con PAM o
SCHS tienen ANCA anti PR3 positivos. Los ANCA-P no tienen alta sensibilidad
ni especificidad para vasculitis primarias.

(30)

Los p-ANCA con anticuerpos dirigidos contra otros antgenos no MPO, se

observan en vasculitis asociadas a drogas, colagenopatas, infecciones,
enfermedades inflamatorias, enfermedades hepatobiliares y cncer. El ANCA
dirigido contra MPO es observado entre el 56 y el 87% de pacientes con PAM,
35 al 50% de pacientes con SCHS y entre el 5 y el 20% de pacientes con GW.
La distincin entre GW, PAM y SPR-ANCA positivos idioptico es difcil aun con
la histologa.
Debido a que el tratamiento es similar, el diagnstico de SPR por vasculitis
sistmica primaria ANCA positivos (tipo anti P3R o anti MPO) es suficiente para
iniciarlo. El SCHS es una entidad clnica ms frecuentemente reconocible que
las otras vasculitis sistmicas primarias debido a la presencia constante de
asma e hipereosinofilia en sangre y tejidos. Aproximadamente el 10% de
pacientes con GW o PAM no tienen ANCA positivos, por lo que su negatividad
no descarta completamente estas enfermedades.(31)
Los Ac-AMBG por mtodo de ELISA tambin se solicitan inicialmente de rutina
en el SPR. El SGP es la segunda etiologa en frecuencia y por la presencia de
casos con ambos anticuerpos positivos (Ac-AMBG y ANCA). Los Ac-AMBG
sricos tienen una sensibilidad entre el 64% y el 100% en el SGP dependiendo
de las series de casos descriptos.
Los pacientes con LES habitualmente tienen diagnstico previo de la
enfermedad y el compromiso pulmonar y renal simultneo obliga a considerar
el diagnstico de SPR. La HAD puede ser la primera manifestacin de la
enfermedad en alrededor del 10% de los casos. Cursan con anticuerpos
antinucleares positivos, anticuerpos anti-DNA en ttulos altos y fracciones C3 y
C4 disminuidas.(32)
El sndrome antifosfolpido es raramente causa de HAD por microtrombosis con
o sin capilaritis, y los anticuerpos deben determinarse para descartar su papel
patognico, sobre todo en pacientes con LES. El SPR ha sido descripto en el
contexto del sndrome antifosfolpido catastrfico. En ste, el compromiso renal

no es producido por GN sino por trombosis de vasos pequeos y grandes por

lo que no configura un verdadero SPR.
Las crioglobulinas tambin sern determinadas en los pacientes con SPR y en
caso de ser positivas debe investigarse el virus de la hepatitis C.
En los pacientes con esclerosis sistmica difusa con compromiso pulmonar y
renal,

el

verdadero

SPR

comienza

tardamente.

El

diagnstico

de

esclerodermia ya ha sido establecido y los signos clnicos suelen ser evidentes.

El diagnstico diferencial debe hacerse con la crisis renal esclerodrmica
asociada a patologa pulmonar. El SPR suele cursar con HAD, presin arterial
normal, sedimento urinario que muestra compromiso glomerular y recuento de
plaquetas normal. Los anticuerpos anti scl-70 son positivos en el 35% de los
casos y los ANCA del tipo P pueden ser positivos o negativos.
Si en el examen clnico se encuentran sntomas y/o signos de artritis
reumatoidea, enfermedad mixta del tejido conectivo o polimiositis deben
solicitarse los exmenes serolgicos correspondientes.
En los pacientes que ingieren drogas capaces de ocasionar SPR, los ANCA
son frecuentemente de tipo P y en ttulos altos. Con el mtodo de ELISA los
anticuerpos son anti MPO, aunque tambin pueden ser anti elastasa o anti
lactoferrina. Un pequeo nmero son anti PR3.
La biopsia pulmonar confirma el diagnstico y determina el tipo histolgico por
microscopa ptica. En segundo lugar, con microscopio de IFLI, determina su
mecanismo patognico. La biopsia por videotoracoscopia permite un estudio
morfolgico e inmunolgico completo aunque su realizacin es difcil por la
gravedad del cuadro clnico. Debido a que la broncoscopia con lavado
broncoalveolar es utilizada en todos los casos sospechosos de HAD, la biopsia
transbronquial con IFI, a pesar de su baja sensibilidad debera realizarse
conjuntamente .(33)
Exmenes de laboratorio para la investigacin Etiolgica del sndrome
pulmn-rin.
Anticuerpo anti citoplasma de neutrfilos por IFI y ELISA
Anticuerpo anti membrana basal glomerular por IFI y ELISA
Anticuerpo antinuclear

 Anticuerpo anti DNA

Complemento total
Fracciones C3, C4
Anticuerpos antifosfolpidos
Dosaje de crioglobulinas
Anticuerpo anti sclero 70
Anticuerpo anticentrmero
Anticuerpos anti Ro y anti La
Serologa para hepatitis virus C

En el SPR, la biopsia renal realizada por va percutnea, es la inicialmente

recomendada, por su es casa invasividad. El estudio por IFI determina la
patogenia de la lesin renal, que habitualmente coincide con la de la lesin
pulmonar
El diagnstico de certeza en el SPR es histolgico y debera intentarse siempre
ya que el tratamiento es a largo plazo y con medicacin potencialmente txica.
Alrededor del 25% de los pacientes tratados tienen efectos adversos graves.
Si la biopsia no puede ser obtenida inmediatamente, debe comenzarse con la
terapia y realizarla lo antes posible una vez que el paciente se estabilice
clnicamente.(34)
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es disminuir la mortalidad por HAD e intentar impedir
la prdida irreversible de la funcin renal.
Comprende una primera etapa de induccin con mayor inmunosupresin para
controlar la enfermedad activa, seguida por una segunda etapa con menor
inmunosupresin para mantener la remisin y minimizar los efectos adversos.
En los pacientes con SPR por vasculitis asociadas a ANCA el inicio del
tratamiento debe ser precoz frecuentemente an antes de la confirmacin
histolgica. Es importante diferenciar los pacientes que presentan una forma
grave de la enfermedad. Segn el EUVAS (European Vasculitis Study Group)
pertenecen a este grupo los que tienen creatinina superior a 5.7 mg/ dl,
hemorragia alveolar difusa y/o compromiso orgnico que amenaza la vida.
El tratamiento inicial consiste en administrar metilprednisolona endovenosa
1000 mg/da durante 3 a 5 das, continuar con meprednisona va oral 1

mg/kg/da durante el primer mes y luego disminucin progresiva de la dosis en

los tres a cuatro meses siguientes. Los corticoides deben asociarse con
inmuno-supresores, siendo la ciclofosfamida la droga de eleccin. La dosis
recomendada es de 0.5-1 gr/m 2sc, administrada mensualmente en pulsos
endovenosos o de 1-2 mg/kg/ da por va oral.
La utilizacin de ciclofosfamida est avalada por un estudio que analiz el
tratamiento y pronstico de 158 pacientes con formas generalizadas de GW. El
tratamiento consisti en prednisona por 6-9 meses asociada con ciclofosfamida
1 ao por va oral. Se concluy que el curso de la GW mejor
significativamente con este tratamiento a pesar de la morbilidad y recadas
frecuentes. La dosis de ciclofosfamida debe ajustarse en los pacientes con
insuficiencia renal severa. Cuando se administra por va IV se recomiendan 500
mg/m2sc y cuando se utiliza la va oral la dosis se reduce a la mitad. Los
pacientes que requieren hemodilisis deben recibir un suplemento de la mitad
de la dosis por va oral, posterior a la dilisis. Se debe mantener un recuento de
leucocitos superior a 4.000/mm 3 y continuar con profilaxis con trimetoprima
sulfametoxazol

para

Pneumocystis

jiroveccii

luego

de

suspender

la

ciclofosfamida hasta tener un recuento de linfocitos CD4 mayor a 250/mm.

Los pacientes con sndrome de Goodpasture e insuficiencia renal aguda severa
deben ser tratados en forma urgente con inmunosupresores y recambio
plasmtico con el objetivo de aumentar la posibilidad de recuperacin renal. En
estos casos, los que requieren dilisis, muy probablemente no la recuperen. Se
sugiere el siguiente esquema teraputico: plasmafresis 4 litros/da o das
alternos (40-60 ml/kg), durante 2-3 semanas.
Se realiza reposicin con soluciones de albmina al 5% a una velocidad de
infusin entre 80 y 90 cm3/min. Los que tienen hemorragia alveolar y/o biopsia
renal reciente deben recibir plasma fresco a una velocidad de infusin entre 4560 cm3/ min. Inmunosupresores metilprednisolona 15-30 mg/kg (mximo 1000
mg/dosis) por tres das, seguido de prednisona 1 mg/kg/da (mximo 60-80
mg/da) y ciclo-fosfamida 2mg/kg/da va oral. Con ajuste de dosis en mayores
de 60 aos y en insuficiencia renal.
La duracin ptima del tratamiento es desconocida, se sugiere que luego de
haber inducido la remisin se debe mantener la misma por seis a nueve meses
con bajas dosis de prednisona y azatioprina. La plasmafresis se suspende si

el paciente mejora y/o si disminuye el ttulo de Ac-AMBG, habitualmente dos a

tres semanas.
En los casos en que persiste la HAD y/o aumentan los ttulos de anticuerpos se
recomienda continuar. Los Ac-AMBG deben ser medidos peridicamente, una
vez por semana durante la plasmafresis y luego cada dos semanas hasta
obtener dos resultados negativos. Si el ttulo persiste elevado se debe
continuar tambin con ciclofosfamida.
El SPR en el lupus eritematoso sistmico tiene elevada mortalidad y requiere
tratamiento inmunosupresor urgente con corticoides y ciclofosfamida en dosis
similares a las mencionadas anteriormente. El micofenolato mofetil 2000
mg/da y el rituximab 375 mg/m 2/semana durante cuatro semanas tienen menor
toxicidad y han mostrado ser efectivos en lograr la remisin pero con mayor
porcentaje de recadas.(35)
ENFERMEDADES REPRESENTATIVAS DEL SINDROME PULMON RION
Granulomatosis de Wegener(36)
1. Concepto
Es una vasculitis granulomatosa necrosante que afecta a vasos de mediano
y pequeo tamao de cualquier localizacin, cuya manifestacin ms
frecuente es la afeccin de las vas respiratorias superiores e inferiores y de
los glomrulos renales. Es caracterstica la afeccin otorrinolaringolgica.
Pueden hallarse afectados los nervios perifricos, el sistema nervioso
central, el sistema digestivo, la piel y las articulaciones.
2. Etiopatogenia
La etiologa es desconocida, pero se acepta que en su patogenia participa el
sistema inmune. Se ha relacionado el desarrollo de esta enfermedad con el
consumo de cocana y la exposicin a la slice. Es probable que un antgeno
extrao inhalado y/o propio localizado en las vas respiratorias constituya el
factor que desencadena una respuesta anmala del sistema inmune. Se
sintetizan anticuerpos contra el citoplasma de los neutrfilos con
especificidad frente a la proteinasa 3, y un patrn de tincin citoplasmtica
granular (c-ANCA). Estos anticuerpos se han implicado en modelos
experimentales y en observaciones clnicas con la patogenia de la
enfermedad e inducen una activacin inadecuada de los polimorfonucleares.

El desarrollo de estos anticuerpos se ha relacionado con la colonizacin por

Staphylococcus aureus.
3. Anatoma Patolgica
El patrn caracterstico de lesin tisular est constituido por la trada de
vasculitis, granulomas y necrosis, aunque existe heterogeneidad en su
intensidad en los distintos rganos afectados. Las lesiones histolgicas de
las vas respiratorias y el parnquima pulmonar se caracterizan por la
presencia de granulomas necrosantes confluentes, con clulas epitelioides y
clulas gigantes multinucleadas o de cuerpo extrao. Adems destaca la
vasculitis necrosante y

caractersticamente granulomatosa, que suele

afectar a pequeas arterias y venas, aunque tambin puede alterar a vasos

de mediano calibre. La capilaritis alveolar aparece en el 35% de los casos.
La afeccin renal caracterstica es una glomerulonefritis necrosante
segmentaria y focal que puede evolucionar hacia una forma proliferativa
extracapilar. Alrededor de algunos glomrulos puede producirse una
reaccin granulomatosa con rotura de la membrana basal de la cpsula de
Bowman. La vasculitis renal, no estrictamente glomerular, afecta al 3%-15%
de los pacientes y es de patrn necrosante del tipo poliarteritis o
granulomatosa. La inmunofluorescencia indirecta del tejido renal y del
pulmonar resulta caractersticamente negativa. Tambin se encuentran
lesiones inflamatorias en otros rganos, como vasculitis leucocitoclstica en
la piel o vasculitis de los vasa nervorum en la mononeuritis mltiple.
4. Cuadro Clnico
La granulomatosis con poliangitis (granulomatosis de Wegener) predomina
en pacientes de 40-50 aos y afecta de forma similar a ambos sexos.
Es una enfermedad ms frecuente en el norte de Europa y su prevalencia en
Espaa se ha estimado alrededor de 3-6 casos por milln de habitantes. Las
manifestaciones

clnicas

iniciales

suelen

corresponder

las

vas

respiratorias superiores y pueden presentarse de forma aislada o asociadas

a un cuadro general de astenia, anorexia y prdida de peso. Desde el inicio
o a lo largo de la evolucin de la enfermedad, se desarrollan lesiones en
otras localizaciones, entre las que destacan las renales, articulares,
cutneas, oculares y neurolgicas.

Las vas respiratorias superiores se afectan en ms del 90% de los

pacientes, con desarrollo de sinusitis, rinitis y otitis media. Se han descrito
ulceraciones nasales, perforaciones del tabique nasal y deformidad de la
nariz en silla de montar. Estas lesiones inflamatorias se pueden
sobreinfectar, en especial por Staphylococcus aureus.
Puede aparecer una estenosis traqueal subgltica en el 25% de los
pacientes.
La afeccin pulmonar es otra manifestacin frecuente, que se halla presente
en la mitad de los pacientes desde el inicio y aparece en la mayora a lo
largo de la evolucin (87%). Se detectan infiltrados pulmonares difusos en el
67% de los enfermos. En un 58% de los casos aparecen ndulos bien
delimitados, mltiples, bilaterales y de predominio en campos medios e
inferiores, que se cavitan en una tercera parte de los casos. En un 8% de los
pacientes se produce hemorragia pulmonar por capilaritis alveolar. Las
manifestaciones clnicas suelen ser tos, disnea, dolor torcico y hemoptisis
que puede llegar a ser masiva. Sin embargo, no es excepcional que estas
lesiones permanezcan asintomticas.
La afeccin renal no es precoz, pero ocurre en ms del 80% de los pacientes
durante los primeros 2 aos de evolucin. Se han descrito casos con
enfermedad limitada a los riones. Las manifestaciones iniciales incluyen
proteinuria y alteraciones en el sedimento urinario con hematuria y cilindros
hemticos. La evolucin es variable, desde insidiosa hasta fulminante, con
rpida progresin hacia la insuficiencia renal terminal.
El 70% de los pacientes presenta artralgias, que aparecen desde las fases
iniciales de la enfermedad. El desarrollo de artritis es menos frecuente y su
patrn suele ser poliarticular, simtrico, no deformante y con predominio en
las extremidades inferiores.
En el 60% de los casos existe compromiso ocular por efecto directo de las
vasculitis o por extensin de la inflamacin granulomatosa de los senos. Las
formas de presentacin incluyen escleritis con queratitis perifrica o sin ella,
uvetis, afeccin vascular retiniana y dacriocistitis.
La afeccin orbitaria es causa de proptosis y de compromiso del nervio
ptico.

En el 50% de los pacientes se afectan la piel y las mucosas. La

manifestacin ms frecuente es la prpura localizada en las extremidades
inferiores. Tambin pueden aparecer lesiones ulceradas, ppulas o ndulos
subcutneos. Ocasionalmente aparecen lceras y lesiones granulomatosas
gingivales (encas en frambuesa).
En el 15% de los pacientes se produce una mononeuritis mltiple o una
polineuritis simtrica. En el 8% existe afeccin del SNC, que es muy variable
e incluye lesin de pares craneales,

paquimeningitis, vasculitis y

compromiso hipofisario.
5. Exploraciones Complementarias
En el hemograma suele existir anemia normoctica y normocrmica,
leucocitosis neutroflica sin eosinofilia y trombocitosis con elevacin de la
VSG. En caso de afeccin renal se produce elevacin de la creatinina srica,
alteracin del sedimento urinario y proteinuria. Se puede observar
hipergammaglobulinemia y positividad del FR (50% de los casos) con
negatividad de los ANA. Los ANCA de patrn citoplasmtico (c-ANCA) con
especificidad frente a proteinasa 3 (PR3) son el marcador con mayor
sensibilidad y especificidad diagnstica en las formas generalizadas (en
torno al 90%); su positividad disminuye al 40%-50% en las formas
localizadas. Sus valores no se correlacionan claramente con la actividad de
la enfermedad.
6. Diagnstico
La sospecha diagnstica se fundamenta en la presencia de las
manifestaciones clnicas tpicas de la enfermedad en el tracto respiratorio/
otorrinolaringolgico y/o en el rin. El diagnstico es clnicopatolgico con
soporte serolgico. Para seleccionar la muestra bipsica ms idnea,
conviene tener en cuenta que el patrn histolgico tpico no siempre se
encuentra en cualquier tejido afectado. La biopsia abierta de pulmn es, con
mucho, la ms rentable (90% de positividades), mientras que la rentabilidad
diagnstica de la biopsia transbronquial o la de las vas respiratorias es muy
inferior.

Se deben descartar diversas enfermedades con manifestaciones clnicas y

lesiones patolgicas similares.

7. Pronstico Y Tratamiento
En ausencia de tratamiento adecuado el pronstico es ominoso, con una
supervivencia media de 5 meses tras el desarrollo de la afeccin renal y con
una mortalidad del 90% a los 2 aos.
En la actualidad, el tratamiento de eleccin es la asociacin de
glucocorticoides y ciclofosfamida.
Para

inducir

la

remisin

de

la

enfermedad

puede

administrarse

ciclofosfamida IV (0,6 g/m2) en pulsos mensuales o ciclofosfamida p.o. a

dosis de 1-2 mg/kg de peso y da. La dosis de ciclofosfamida se debe ajustar

a fin de mantener el recuento de leucocitos en sangre superior a 3 109/L o

la de granulocitos superior a 1,5 109/L. Inicialmente debe administrarse
prednisona (1 mg/kg de peso/ da) en dosis nica matutina diaria, que a
partir del primer mes se puede reducir progresivamente hasta alcanzar una
dosis igual o inferior a 5 mg/da a los 6 meses.
Es esencial el seguimiento de la actividad de la enfermedad por el control de
las manifestaciones clnicas, la VSG y los valores sricos de ANCA. Una vez
alcanzada la remisin de la enfermedad, puede sustituirse la ciclofosfamida
por azatioprina (1-2 mg/kg de peso y da). En pacientes sin afectacin renal
se ha planteado el empleo de 20-25 mg semanales de metotrexato de forma
alternativa a la ciclofosfamida para inducir la remisin de la enfermedad. La
administracin de terapia biolgica anti-CD20 (rituximab) puede ser til en
formas con mala respuesta al tratamiento habitual y en formas graves de la
enfermedad.
Dada la alta mortalidad que representa la infeccin por P. jiroveci se
aconseja hacer profilaxis con trimetropim 160 mg y sulfametoxazol 800 mg,
tres veces por semana en todos los pacientes que reciben glucocorticoides y
ciclofosfamida. Se ha sugerido que la administracin de cotrimoxazol puede
ser til para disminuir la tasa de recidivas.
Debe tenerse en cuenta que las infecciones bacterianas de las vas
respiratorias pueden provocar sintomatologa y aumentos de la VSG que en
ocasiones se interpretan de forma errnea como reactivaciones de la
enfermedad.
Sndrome de Churg-Strauss
1. Definicin
Es una enfermedad poco frecuente, asociada con ANCA, que afecta vasos
sanguneos de pequeo calibre de pulmones, nervios perifricos y piel, y menos
frecuentemente del corazn y tracto gastrointestinal. Clnicamente se manifiesta
con sndromes alrgicos como asma, rinitis y sinusitis y comparte ciertas
caractersticas clnicas y patolgicas con granulomatosis de Wegener (GW) y
poliarteritis nodosa (PAN).
2. Epidemiologa
El sndrome de Churg Strauss constituye el 2% de todas las vasculitis segn el
estudio que sirvi de base para la clasificacin de la American College of

Rheumatology. Es un proceso de naturaleza alrgica que afecta a hombres y

mujeres en relacin 5 - 1, generalmente en pacientes con historia de alergia y
atopa con una evolucin de ms o menos 30 aos hasta el desarrollo de las
manifestaciones sistmicas.
Entre diciembre de 2002 y 2005 se realiz un estudio multicntrico en ms de 60
clnicas localizadas en Francia, Blgica, Reino Unido y Latvia coordinado por un
grupo francs de estudio de la vasculitis, el cual cont con 112 pacientes
diagnosticados con el sndrome de Churg Strauss; los autoresdetectaron ANCAS en
un 38% de los pacientes.
3. Fisiopatologa
Los hallazgos en la anatoma patolgica muestran afectacin de arterias y venas de
pequeo y mediano calibre y arteriolas, con infiltrados de linfocitos, clulas
plasmticas

eosinfilos;

hay

presencia

de

granulomas

vasculares

extravasculares y necrosis fibrinoide que puede evolucionar a fibrosis.

Aunque los roles de los linfocitos T y sus mecanismos moleculares no han sido bien
estudiados en esta patologa, se ha postulado su accin a nivel de las reacciones
inflamatorias; el CD95 y el sistema ligando CD95 son el principal camino que lleva a
la muerte celular por apoptosis evitando desrdenes linfoproliferativos y
autoinmunitarios. La presencia de algunos de estos desrdenes es explicada por
distintos tipos de mutacin en el gen CD95, lo cual se ha relacionado con la
presencia de eosinofilia idioptica; recientemente se describi una alteracin en
este gen en el sndrome de Churg Strauss.
Se ha demostrado la deficiencia de la funcin del CD95 con parcial resistencia de
las clulas T a la apoptosis en los linfocitos de sangre perifrica ocasionada por una
alteracin en el receptor.(50)
4. Manifestaciones Clnicas
Se han descrito tres fases de evolucin de la enfermedad parcialmente
superpuestas. Una primera fase prodrmica caracterizada por manifestaciones
atpicas como asma, rinitis alrgica, sinusitis y plipos nasales. La segunda fase se
caracteriza por eosinofiliaperifrica, y pueden ocurrir infiltrados eosinoflicos en
pulmones y tracto gastrointestinal. Durante la tercera fase de la enfermedad ocurren
manifestaciones vasculticas. Los sntomas constitucionales a nivel pulmonar y
renal tienen las siguientes manifestaciones:
- Sistema respiratorio: Siendo el asma casi universal (>95%). Se presenta a edades
ms avanzadas, puede preceder a los sntomas sistmicos, y puede mejorar
paradjicamente cuando aparecen sntomas vasculticos. Hasta el 37% de los
pacientes pueden presentar tos y/o hemoptisis.

- Nivel renal: Varia en entre un 20 a 88%, la afectacin ms frecuente es una

glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria (20 a 47%). Otras formas de
afectacin son vasculitis, infiltrados tubulares eosinoflicos y granulomas
intresticiales. La insuficiencia renal es rara. Aunque excepcional, la alteracin de la
funcin renal tambin puede estar causada por compromiso de la va excretora,
con vasculitis a nivel ureteral o prosttico.(51)
5. Diagnstico
El diagnstico de SCS se basa en datos clnicos.
En presencia de asma, rinitis o sinusitis, asociada con eosinofilia perifrica y
sntomas de vasculitis debe sospecharse fuertemente; sin embargo, es necesaria la
histologa para confirmar el diagnstico.
Los hallazgos histolgicos ms comunes en el SCS

son la vasculitis

leucocitoclstica, la cual puede estar acompaada o no por un intenso infiltrado de

eosinfilos y el granuloma extravascular necrotizante, antes denominado granuloma
de Churg-Strauss. La biopsia de las lesiones cutneas puede mostrar, adems de
los hallazgos anteriores, un patrn histolgico indistinguible del observado en la
PAN cutnea. Ninguno de los hallazgos histolgicos anteriores es exclusivo del
SCS; la vasculitis leucocitoclstica se encuentra en las vasculitis alrgicas de
pequeos vasos y en la GW, mientras que el granuloma extravascular necrotizante
se puede encontrar en la GW, el lupus eritematoso sistmico, la artritis reumatoide y
diversos

procesos

linfoproliferativos.

Los

hallazgos

histolgicos

pueden

documentarse en la biopsia de pulmn, tracto gastrointestinal, corazn, piel, y rara

vez rin. De estas, la biopsia de piel es la que presenta una mayor facilidad de
realizacin. La biopsia de msculo y de nervio, especialmente en presencia de
neuropata, tambin puede aportar informacin valiosa. (52)
La evaluacin clnica inicial debe tratar de establecer el diagnstico con precisin,
evaluar el grado de compromiso sistmico, el dao de rganos y el nivel de
actividad para definir la terapia ptima y posteriormente evaluar la respuesta a esta.
Los ANCA se encuentran presentes en menos de la mitad de los pacientes
clasificados como SCS, as que su ausencia no descarta la enfermedad. Las
fluctuaciones en los ttulos de estos autoanticuerpos no se correlacionan
estrictamente con la actividad clnica de este grupo de vasculitis; sin embargo, se
recomienda prolongar las terapias en caso de persistir positivos, y vigilar
estrechamente a aquellos pacientes que vuelven a aumentar sus ttulos.
6. Exmenes de Laboratorio
Leucocitosis con neutrofilia.
Anemia normoctica, normocrmica
Aumento de IgE
Elevacin de la velocidad de eritrosedimentacin

Hipergamaglobulinemia
Factor reumatoideo levemente positivo.
7. Examen Anatomopatolgico
En el Sndrome Churg-Strauss solo el 40% de los pacientes es ANCA positivo con
especificidad para mieloperoxidasa. De manera interesante aquellos pacientes con
SCS ANCA positivo presentan vasculitis de pequeo vaso que se manifiesta por
mononeuritis mltiple, prpura y glomerulonefritis, mientras que aquellos con
Sndrome Churg-Strauss ANCA negativo predominantemente muestran infiltracin
tisular por eosinfilos, caractersticas estas que no comparte nuestra paciente. Esta
observacin sugiere que el Sndrome Churg-Strauss puede agrupar al menos dos
entidades clnicas distintas. (53)
8. Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial incluye al sndromehipereosinoflico, la neumona
eosinoflica crnica y otros tipos de vasculitis sistmicas. Otros desrdenes que
comparten algunas caractersticas con el Sndrome Churg-Strauss son granuloma
eosinoflico, sarcoidosis, vasculitis eosinoflica cutnea, procesos infecciosos
granulomatosos y reacciones alrgicas a medicamentos.
9. Tratamiento
La piedra angular del manejo son los glucocorticoides, los cuales inducen y
mantienen una respuesta adecuada en la mayora de los pacientes; sin embargo,
algunos requieren el uso de citotxicos con base en la presencia de ciertas
caractersticas clnicas y factores de mal pronstico.
Los objetivos de tratamiento son induccin de la remisin y luego mantenimiento de
la remisin. En general se inicia con esteroides a dosis de 1 mg/kg/da en
equivalentes de prednisolona por uno a dos meses o hasta controlar la actividad
vascultica cuando se inicia un descenso gradual. En situaciones graves o
amenazantes de rganos vitales o de la vida del paciente se usan bolos de
glucocorticoides intravenosos por uno a tres das. En caso de no controlar la
vasculitis y de necesitar dosis inaceptablemente altas para el control de la actividad
de la enfermedad, o en presencia de factores de mal pronstico identificados por el
grupo de Guillevin debe utilizarse ciclofosfamida.
10. Pronstico
Los pacientes admitidos en una UCI con sospecha de vasculitis pulmonar tienen
una mortalidad entre el 25% y el 50%, por lo cual se hace necesario realizar un
diagnstico oportuno y un tratamiento agresivo.

Sindrome de GoodPasture
1.

Definicin (37)

Desde 1919, con las investigaciones de Ernest Goodpasture se tiene

conocimiento del sndrome rin-pulmn,a raz de de un caso de hemorragia
pulmonar y glomerulonefritis durante una epidemia de gripe, aunque no fue
sino hasta 1958 que se acept el epnimo por Stanton y Tang que
informaron de una serie de hombres jvenes con hemorragia pulmonar y
glomerulonefritis, similar a la descripcin original de Goodpasture.
Dicho sndrome consta de una trada que consiste en hemorragia pulmonar,
glomerulonefritis proliferativa y anticuerpos antimembrana basal glomerular
(anti-GMB). Este sndrome sobresale de los dems de su tipo por ser el
nico en el cual se conoce con exactitud el blanco del ataque inmunolgico,
ya que el antgeno involucrado en el Goodpasture, uno de los autoantgenos
mejor definidos con relevancia patolgica entre todas las enfermedades
autoinmunes.
2.

Epidemiologa(37)
La enfermedad de Goodpasture tiene una frecuencia de 0,5 a 1 caso por
milln / ao, y es responsable de hasta un 20% de glomerulonefritis en la
biopsia renal.
El sndrome de Goodpasture es una enfermedad autoinmune rara, con una
incidencia de aproximadamente 0.1 casos por un milln. Los anticuerpos se
unen al dominio no colgeno de la cadena alfa-3 de la colgena tipo IV, que
es el mayor tipo de colgena en la membrana basal del glomrulo y del
pulmn. Se presenta ms en hombres jvenes entre 18 y 35 aos (60 a 80%
de los pacientes). En pacientes con mayor edad, la distribucin entre
gneros es la misma y tiende a ser limitada a los riones.
La hemorragia alveolar difusa se presenta ms en pacientes que fuman y
tambin en los que tienen exposicin a hidrocarbonos voltiles, este ltimo
tanto en el inicio como para las exacerbaciones.
Los sntomas ms comunes son: tos, disnea, hemoptisis y fatiga. Los
diagnsticos diferenciales de este sndrome son: lupus eritematoso
sistmico, granulomatosis de Wegener, sndrome de Henoch-Schnlein,
poliarteritis nodosa y crioglobulinemia. Estudios retrospectivos acerca de
hemorragia alveolar difusa muestran que el sndrome de Goodpasture es
una de las causas ms frecuentes de hemorragia pulmonar (13%), otras
causas son la granulomatosis de Wegener (32%), hemosiderosis pulmonar
idioptica (12%).5,6 En el 60-80% de los casos, la enfermedad pulmonar y

renal aparece simultneamente, en 5 y 10% slo el pulmn est afectado, y

en el resto, la enfermedad es nica del rin. Tienen una mortalidad del 80%
a 6 meses; la mitad muere por hemorragia alveolar difusa y el resto por
3.

insuficiencia renal.
Fisiopatologa(37)
La patogenia de la enfermedad de Goodpasture se considera un trastorno
por hipersensibilidad de etiologa desconocida, que se caracteriza por la
presencia en sangre de anticuerpos circulantes contra la membrana basal
alveolar y glomerular (MBG) con un depsito lineal de inmunoglobulinas,
principalmente IgG y complemento a lo largo de estas membranas.
Est ligada directamente con el desarrollo de autoinmunidad contra el
dominio 1 de la protena no colgeno carboxiterminal (NC1) de la cadena
alfa 3 del colgeno tipo IV. El gen que codifica el antgeno de Goodpasture o
gen COL4A3 se localiza en la regin q35-37 del cromosoma .
La enfermedad muestra una importante asociacin con HLA-DR2, que se ha
dividido en dos subtipos DRw15 y DRw16 cada uno de los cuales
comprende una serie de alelos. Otros estudios, con anlisis molecular de los
genes de HLA de clase II en esta enfermedad han demostrado la asociacin
con los alelos DRw15. Estos alelos estn en un gran desequilibrio de unin
con DQw6, por lo que se produce asociacin con todo este haplotipo.
Existen cinco cadenas para el colgeno tipo IV, sin embargo las cadenas 3,
4 y 5 se localizan, y slo estn presentes en membranas basales
especializadas, como la renal, la pulmonar, la ocular, la coclear y la del plexo
coroideo, pero se ha visto que es la cadena alfa 3 la que esta ntimamente
ligada con evidencia clnica de enfermedad. La unin de los autoanticuerpos
con los eptopes en la membrana basal pulmonar o glomerular inicia una
respuesta inflamatoria (mediada por el complemento y el receptor Fc),
atraccin de leucocitos, y eventualmente, lesin tisular que se expresa como
hemorragia pulmonar y glomerulonefritis proliferativa.
La mayora de los casos comienzan clnicamente con sntomas respiratorios,
sobre todo hemoptisis causada por los anticuerpos anti-MBG, que producen
un infiltrado en la pared alveolar de origen neutroflico con dao de la
microvasculatura del alveolo, principalmente capilares y vnulas. Tiempo
despus aparecen las manifestaciones de la glomerulonefritis. La forma de

presentacin pulmonar, como es la hemorragia alveolar difusa, se debe

distinguir de otras causas de acumulacin de glbulos rojos en el espacio
alveolar (ejemplo: trauma quirrgico al momento de la biopsia). Una
hemorragia alveolar verdadera usualmente contiene fibrina intraalveolar,
hemosiderina en las paredes alveolares y macrfagos alveolares altamente
cargados con hemosiderina.
La hemosiderina, un producto de la degradacin de hemoglobina, aparece al
menos 48 horas despus del sangrado y es una forma til para distinguir la
hemorragia alveolar difusa de un trauma quirrgico. Tambin se pueden
encontrar reas de

engrosamiento intersticial y stas se

asocian

ocasionalmente con neumona organizada o dao alveolar difuso.

Capilaritis es la condicin histopatolgica acompaante ms comn. Entre
las caractersticas tpicas de capilaritis se incluyen: trombos de fibrina que
ocluyen capilares en el septo alveolar, necrosis fibrinoide de la pared de los
capilares, acmulo intersticial de neutrfilos fragmentados y polvo nuclear
adyacente a los capilares alveolares.
En los estudios con tcnicas de inmunofluorescencia, se descubren
depsitos lineales de inmunoglobulinas a lo largo de las membranas basales
de las paredes septales, que son anlogos a los que se presentan en el
rin, siendo stos especialmente de IgG1 e IgG4.
Macroscpicamente, en los casos tpicos, los pulmones pesan ms de lo
normal y muestran zonas de consolidacin pardo-rojizas. Los signos tambin
incluyen taquipnea y cianosis en los casos graves, ambos por una
disminucin en la difusin de gases, por aumento en el grosor de la
membrana basal alveolar, lo que produce una reduccin en la PO2
(desequilibrio ventilacin-perfusin). La anemia por deficiencia de hierro que
se puede observar en esta patologa est dada por la hemorragia
intraalveolar crnica. El acontecimiento inicial que desencadena la aparicin
de anticuerpos anti-MBG todava se desconoce, sin embargo, se sugiere que
existen acumulaciones de casos en zonas geogrficas, lo que se interpreta
como signo de la existencia de factores ambientales que pueden iniciar o
revelar la enfermedad. El tabaco, las infecciones, los disolventes orgnicos y
los hidrocarburos pueden aumentar la lesin tisular y poner de manifiesto la
enfermedad.

4.

Caractersticas Clnicas(37)
Las manifestaciones clnicas del sndrome de Goodpasture pueden variar.
En algunos pacientes los sntomas respiratorios ocurren semanas o meses
antes de que las manifestaciones renales sean evidentes. El sntoma ms
comn es la hemoptisis que se acompaa de disnea continua o episdica,
fatiga y tos que generalmente es aguda pero en ocasiones es subaguda y
recurrente. Los signos principales de la hemorragia pulmonar se presentan
en el cuadro 1.
La hemoptisis puede ser mnima o masiva, aunque su ausencia no descarta
la hemorragia pulmonar. La hemoptisis moderada puede resolverse
espontneamente o pro gresar a una hemorragia masiva en un periodo corto
como una insuficiencia respiratoria fulminante. Una prdida importante de
sangre hacia los pulmones puede determinar una disminucin en la
hemoglobina circulante, por lo que el paciente puede llegar a presentar
anemia
La disnea es resultado de una alteracin en la ventilacin-perfusin
secundaria a un sobrellenado alveolar. La anemia tambin puede contribuir.
La exploracin fsica generalmente es normal, aunque a veces se pueden
escuchar ruidos subcrepitantes, un soplo sistlico que sugiere estenosis
mitral o evidencia de hipertensin pulmonar.
La gasometra muestra una disminucin de la PO2 y en la broncoscopia se
puede observar claramente el sangrado.
La radiografa de trax muestra infiltrados bilaterales difusos, de predominio
central en el pulmn, que son simtricos, aunque en algunas ocasiones es
asimtrico..
El derrame pleural es raro. La tomografa computada (TC) nos proporciona
imgenes con mayor definicin.

5.

Criterios Diagnsticos(38)(39)
La hemorragia pulmonar difusa es una emergencia. Para realizar la
evaluacin clnica se debe:
Establecer el diagnstico de hemorragia pulmonar difusa y
Identificar la causa subyacente, evaluando al mismo tiempo los
diagnsticos diferenciales: infecciones, bronquitis, bronquiectasias, cncer,

etc., adems de descartar patologas de va area superior, as como

gastrointestinales.
Cuando se presentan sin hemoptisis franca se debe descartar falla cardiaca
congestiva, neumona y presentaciones agudas de enfermedades difusas
del parnquima.Para el diagnstico clnico se necesita que estn presentes
las manifestaciones renales y pulmonares (sndrome de Goodpasture
verdadero: Glomerulonefritis proliferativa, hemorragia pulmonar difusa y la
presencia de anticuerpos antiMB).
El diagnstico se confirma con una biopsia pulmonar con la presencia de IgG
lineal en inmunofluorescencia directa a lo largo de la membrana basal y por
la deteccin de anticuerpos antiMB de las paredes septales, que se pueden
detectar mediante ELISA especfica en muestras de suero o, como se realiza
en algunos laboratorios de referencia, por radioinmunoensayo.
El principio de la tcnica es recubrir componentes de la membrana basal
purificados que han sido digeridos con colagenasa (o con pptidos
NC1_31V) en un soporte en fase slida como las placas de microtitulacin
de plstico. Se aplica el suero y los anticuerpos antimembrana basal se unen
a los componentes de la membrana basal. Dicha unin se detecta despus
con reactivos anti-IgG humanos marcados con un agente de marcaje.
La biopsia pulmonar se encuentra indicada cuando el diagnstico de
hemorragia pulmonar difusa, despus de realizar una evaluacin clnica,
pruebas serolgicas, y broncoscopia, est en duda. Se prefiere la biopsia
renal. Los anticuerpos circulantes se encuentran presentes en ms del 90%
de los pacientes, aunque los ttulos de anticuerpos no siempre correlacionan
bien con las manifestaciones o el curso pulmonar o renal.
La broncoscopia tiene dos propsitos: 1) Documentar la hemorragia alveolar
difusa. 2) Para descartar una infeccin.
6.

Tratamiento
Una de las principales afecciones en el sndrome de Goodpasture es la
hemorragia pulmonar, puede ser severa y ocasionar una gran deficiencia de
hierro y as desarrollar una anemia microctica hipocrmica severa. Una
prdida de 600 mL/dL de sangre aumenta la mortalidad de un 7 a un 85%;
por lo tanto, transfusiones de sangre son necesarias para mantener los
niveles de hemoglobina, reducir la hipoxia, y prevenir un colapso circulatorio.

Lo ms importante es mantener la estabilidad hemodinmica y una

adecuada oxigenacin con soporte de la va area. Al ocurrir una hemoptisis
aguda (prdida de sangre > 600 mL/d) la asfixia es la causa ms comn de
muerte, por lo que se debe de mantener permeable la va area.
La broncoscopia detecta el sitio de sangrado, y as, se puede aislar el
pulmn afectado del tejido pulmonar sano, esto mediante la intubacin del
pulmn contralateral o separando los pulmones con un tubo endotraqueal de
doble luz.
El manejo con ventilacin mecnica en la fase aguda es necesario para
mantener la funcin ptima de la va area. No siempre se puede detener el
sangrado, por lo que la plasmafresis se utiliza para disminuir el nivel de
anticuerpos circulantes de la membrana basal alveolar, junto con la
administracin de bolos de metilprednisolona.
La plasmafresis requiere un catter large-bore de doble luz y un
intercambio de fluido, ste puede ser monitoreado cuidadosamente para
prevenir su sobrecarga y/o la deplecin de protenas. Es necesario un
monitoreo hemodinmico para ayudar a determinar y prevenir que se
disminuyan los niveles de fluido circulante.(11)
La solucin isotnica de cloruro de sodio se administra si los signos o
sntomas de deplecin rpida de volumen ocurren durante la plasmafresis.
La cantidad de plasma intercambiado debe ser de 50 mL/kg para obtener un
mximo intercambio de 4 L/da.
El plasma se reemplaza con una solucin de 4-5% de albmina, y el plasma
fresco congelado se administra si al final del intercambio ocurre un sangrado
activo o si el paciente ha tenido una biopsia reciente. A los pacientes se les
realiza una plasmafresis diaria con un total de 14 das o hasta que los
anticuerpos de la membrana basal glomerular no pueden ser detectados
Una vez que se estabiliza la hemoptisis, la disfuncin renal puede progresar
y su tratamiento ser entonces la prxima meta. Inmunosupresin y
metilprednisolona:
Pacientes con glomerulonefritis rpidamente progresiva que progresa a
insuficiencia renal aguda pueden ser tratados con intercambio teraputico de
plasma y con inmunosupresores, con una efectividad del 80%.

Para la inmunosupresin se utiliza ciclofosfamida de 40 a 50 mg/kg o 60 a

250 mg/m2 administrada I.V. en dosis divididas de 2 a 5 das, despus, se
cambia a va oral en dosis de 2 a 4 mg/kg por da.

(40)

La ciclofosfamida se administra concomitantemente con plasmafresis para

prevenir un rebote en la supresin de inmunoglobulina. En algunas
ocasiones se utiliza metilprednisolona en bolo. Existe controversia acerca de
la efectividad de sta, porque la mayora de los mdicos estn de acuerdo
en utilizar el intercambio de plasma teraputico para tratar la hemorragia
pulmonar, a pesar de que no hay documentacin citada.
De acuerdo con Salama et al., la metilprednisolona en bolo es inefectiva y su
eficacia se afecta por complicaciones severas. Sin embargo, Couser ha
determinado que la hemorragia pulmonar responde a la terapia de
metilprednisolona en bolo. Courser, prefiere utilizar plasmafresis en
pacientes con compromiso renal. El bolo de metilprednisolona se administra
I.V. a una dosis de 30 mg/kg cada tercer da en un total de 3 dosis. Ninguna
de las 3 dosis deben exceder 3 gramos, y no se deben de administrar
diurticos 3 horas antes de cada dosis. Al terminar este tratamiento, los
pacientes pueden comenzar con una dosis oral del medicamento de 1 mg/kg
por da. La terapia con inmunosupresores se ajusta de acuerdo con el
nmero de clulas blancas y se contina por 12 a 18 meses despus de
recuperarse de un sndrome de Goodpasture.16 Para pacientes con
disfuncin renal severa y con un nivel plasmtico de creatinina > 530 mmol/L
(6 mg/dL), estn indicados hemodilisis a largo plazo, as como el trasplante
renal. La insuficiencia renal crnica es comn en pacientes con sndrome de
Goodpasture y stos pueden tener una reduccin moderada del grado de
filtracin glomerular al principio del tratamiento.
Cuidado mdico: El tratamiento para la enfermedad anti-MBG requiere un
acercamiento 2-pronge. ste consiste en remover anticuerpos patognicos y
prevenir la nueva produccin de anticuerpos. Hay reportes aislados que
describen el uso de rituximab, con anticuerpos monoclonales anti-CD20, en
enfermedades autoinmunes que se dirigen hacia los linfocitos B y a su
produccin de anticuerpos. Arzoo report que al utilizarlo en una mujer de 73
aos quien tuvo una enfermedad recurrente refractaria al tratamiento con
esteroides, plasmafresis y ciclofosfamida, la paciente tuvo una mejora

despus de la segunda sesin de 6 semanas de dosis de rituximab de 375

mg/m2 /dosis. Su mejora coincidi con la desaparicin de anticuerpos
circulantes anti-MBG.

(41)

Dieta: Restriccin de sodio, la ingesta debe ser menor a 2 g al da.

Restriccin de lquidos. La administracin de lquido depende de la funcin
renal de cada paciente y si ste est tomando o no ciclofosfamida. Pacientes
con adecuada funcin renal y una presin arterial estable no requieren
restriccin de lquidos, pero si estos pacientes estn tomando ciclofosfamida
se recomienda tomar lquidos deliberadamente para promover una mejor
funcin renal y reducir el riesgo de cistitis hemorrgica. Pacientes con
insuficiencia renal oligrica que no toman ciclofosfamida requieren
restriccin de lquidos.
Monitoreo de la respuesta teraputica: Pacientes monitoreados deben tener
ttulos regulares de anti-MBG, niveles de creatinina srica y radiografas de
trax para as poder determinar la duracin de su tratamiento.
Reacciones adversas del tratamiento: Lo importante es el incremento del
riesgo de tener una infeccin seria, ya que una infeccin puede acelerar el
proceso de la enfermedad. Con la terapia actual el riesgo de tener una
infeccin no es evitable, desarrollar un tratamiento ms seguro o ms
efectivo es el objetivo de cientficos.(42)
Se espera que el PRONSTICO de los pacientes mejore con diagnsticos
ms tempranos que conlleven a una rpida y agresiva terapia con menores
efectos txicos que los que ha probado tener la ciclofosfamida, as como
plasmafresis temprana. Se espera que dentro de poco tiempo exista
evidencia concluyente que evale el uso de bloqueadores del factor de
necrosis tumoral y la inmunoabsorcin.
7.

Conclusin
El sndrome de Goodpasture es una enfermedad poco frecuente. Tiene un
alto ndice de mortalidad a causa de las complicaciones respiratorias como
lo es la hemorragia alveolar difusa. En los tratamientos actuales la
inmunosupresin y la plasmafresis son la mejor opcin, aun con las
reacciones adversas que esto implica.(43)

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