Infliximab

La regin variable de murino de infliximab se piensa que es el componente

antignico que induce la formacin de anticuerpos frente a infliximab. La
verdadera incidencia de la formacin de anticuerpos en pacientes con EII
tratados con infliximab se desconoce, debido a los diferentes esquemas de
administracin (episdicos versus tratamiento programado), as como los
factores tcnicos relacionados con la sincronizacin de la determinacin de
anticuerpos. La incidencia de la formacin de anticuerpos es muy alta en el
tratamiento episdico (36-61%) y una baja en los programas de
mantenimiento (5-18%). Un subanlisis del estudio ACCENT I mostr que, en
la semana 72, la proporcin de pacientes con anticuerpos contra infliximab
fue mayor en el grupo tratado con infliximab episdica que en los grupos de
pacientes en terapia de mantenimiento programado con 5 y 10 mg / kg (30
%, 10% y 7%, respectivamente), indicando que una dosis nica de
infliximab genera ms la inmunogenicidad de tratamiento programado. [20]

El adalimumab
Gran parte de la misma manera como infliximab, adalimumab puede inducir
la formacin de anticuerpos en algunos pacientes. Como la mayora de los
ensayos clnicos no informan de la presencia de anticuerpos contra el
adalimumab, esta tasa se inform con menos frecuencia que la de
infliximab. Karmiris et al. inform que el 9,2% de los pacientes celacos que
reciben anticuerpos adalimumab desarrollado contra adalimumab y estos
fueron asociados con niveles sricos pico ms bajas de la droga. [21] Otros
datos clnicamente relevantes de tres estudios de artritis reumatoide
muestran que aproximadamente el 5% de los pacientes desarroll
anticuerpos contra el adalimumab que posteriormente neutralizado el
adalimumab in vitro. [13]

El certolizumab
Aproximadamente el 12% de los pacientes con EC tratados con
certolizumab a desarrollar anticuerpos a la droga. [22] El impacto clnico de
estos anticuerpos se desconoce.

Los pacientes que no responden o pierden respuesta a un frmaco anti-TNF pueden ser tratados con xito con un frmaco anti-TNF- diferente. Es de
destacar que algunos estudios han demostrado que los anticuerpos
desarrollados contra uno de los agentes anti-TNF- son muy especficos y no
afectan a la biodisponibilidad de un frmaco anti-TNF- posterior. [23] Sin
embargo, los estudios en pacientes con reumatoide artritis han demostrado
que el riesgo de desarrollar anticuerpos contra uno anti-TNF- es mayor en
pacientes que han desarrollado anticuerpos a un frmaco anti-TNF-
anterior. [24] La evidencia sugiere que esto no se aplica a los pacientes con
EII. [21 ]

Momento de la medicin de las concentraciones de los frmacos

anti-TNF- y de anticuerpos contra las drogas anti-TNF-
La presencia de niveles sricos detectables de frmacos anti-TNF-
interfiere con la determinacin de los ttulos de anticuerpos utilizando los
mtodos actuales. [27] El frmaco se une a los anticuerpos para formar
complejos inmunes que no pueden ser detectados por ELISA. Cuando los
niveles de anticuerpos son detectables, podemos estar seguros de que el
resultado es positivo, independientemente de los niveles sricos del
frmaco anti-TNF-. Sin embargo, cuando los niveles de anticuerpos son
negativos, es necesario saber exactamente lo que los niveles de los
frmacos anti-TNF- son: si los niveles de suero anti-TNF- son
indetectables, el resultado es un verdadero negativo, pero si anti-TNF los
niveles sricos - son niveles detectables de anticuerpos y son negativos, el
resultado se considera concluyente, ya que podra ser un verdadero
resultado negativo o un falso resultado negativo si los anticuerpos se han
unido al frmaco anti-TNF-. Por lo tanto, con los mtodos de medicin de
corriente, debemos determinar los niveles de frmacos anti-TNF- cuando
los ttulos de anticuerpos se miden para permitir mayores interpretaciones.

En este sentido, se deben hacer determinaciones cuando se espera que el

nivel de frmaco a ser ms bajo (nivel valle), es decir, justo antes de la
siguiente administracin. Como se requiere esta determinacin para
interpretar ttulos de anticuerpos, nivel valle se ha usado en la mayora de
los estudios y ha demostrado ser un predictor de la respuesta al
tratamiento. [20, 21]

Significado clnico de anticuerpos contra frmacos anti-TNF-

La estimacin de la importancia clnica de inmunogenicidad y los niveles
sricos de frmacos anti-TNF- es difcil, debido a las muchas formas

diferentes de presentacin e interpretacin de resultados. Los datos pueden

ser reportados en trminos de presencia de anticuerpos concentracin
(positivo, negativo o indeterminado), (alta o baja), el umbral (por encima o
por debajo de un punto de corte arbitrario como 8 mg / ml), el efecto clnico
(tambin heterognea definido ) y la seguridad (reacciones a la infusin). En
la mayora de los casos, el umbral para los niveles de frmaco es la
concentracin ms baja que el mtodo de ensayo puede detectar. En el caso
de infliximab, el umbral ms comn es 1,4 g / ml, que es el lmite de
deteccin ms bajo del kit fabricado por Prometheus Laboratories (San
Diego, CA, EE.UU.). Un ttulo de anticuerpos se considera positiva si est por
encima del lmite de deteccin y negativo si est por debajo de los niveles
lmite de deteccin y el suero se infliximab niveles de anticuerpos
indetectables (por debajo de 1,69 g / ml con niveles sricos de infliximab
por debajo de 1,4 g / ml, en el caso de el kit de Prometheus Laboratories).
Cuando los niveles sricos de infliximab son ms de 1,4 mg / ml, los
resultados se consideran concluyentes, debido a que el infliximab
circulacin interfiere con los anticuerpos contra la droga y, por tanto, con la
medicin.

Tablas 1, 2 y 3 resumen los estudios que evalan el impacto de anticuerpos

contra las drogas anti-TNF- en la eficacia y la seguridad. La mayora de los
ensayos con infliximab se administra en regmenes episdicos a los
pacientes con EII informe de que la presencia de anticuerpo se asocia con la
prdida de la respuesta secundaria. [29-31] Sin embargo, esto no ha sido
confirmado por estudios con regmenes programadas, [20], probablemente
porque cuando infliximab se administra en su rgimen programado, frmaco
circulante puede interferir con el ensayo de anticuerpos. Sin embargo, es un
mensaje importante tener en cuenta que los anticuerpos no siempre estn
asociados con Bsquedas bibliogrficas se realizaron en PubMed desde los
primeros registros de febrero 2012 utilizando las palabras clave siguientes
(todos los campos): (anticuerpo o anticuerpos o inmunogenicidad o "niveles
sricos ') y (anti-TNF o TNF-alfa o TNF- O infliximab O adalimumab o
certolizumab). Tambin se examinaron las referencias de los artculos
seleccionados para el estudio en busca de artculos que cumplieron los
criterios de inclusin. Resmenes pertinentes y otros materiales de las
reuniones fueron investigados. Los estudios sobre el uso de frmacos antiTNF- en otras enfermedades se incluyeron si se inform de la informacin
pertinente.

Papel de TNF- en las enfermedades inflamatorias crnicas

TNF- es una citoquina que juega un papel importante en varias
enfermedades inflamatorias crnicas, incluyendo la artritis reumatoide,
espondilitis anquilosante, psoriasis, y la EII. Un modelo animal basado en la

liberacin de TNF- desregulada revel artritis inflamatoria crnica y Crohncomo la EII. [5]

TNF- se genera como un tipo transmembrana II precursor polipptido de 26

kDa (tmTNF) que se expresa en los macrfagos activados, linfocitos T,
clulas asesinas naturales, y, en menor medida, las clulas no inmunes,
tales como clulas endoteliales, clulas de msculo liso, queratinocitos, y
las neuronas. [6-8] La escisin de tmTNF- por TNF- conversin de
comunicados de enzima soluble de TNF- (sTNF-). [9] TNF- ejerce sus
efectos tanto como una protena transmembrana (tmTNF-) y como una
citocina homotrimeric soluble (sTNF-).

TNF- se une a los receptores de TNFR1 y TNFR2, que pueden ser

expresadas tanto como receptores transmembrana y receptores solubles.
Receptores de TNF- divergen en su expresin celular y, aunque comparten
homologa estructural en sus dominios de unin a TNF-extracelulares,
inducen diferentes vas de sealizacin citoplsmica. [10] Estos receptores
se expresan en la superficie celular en respuesta a diversos estmulos. En
reposo, que se desprenden de la superficie celular o internalizados en la
clula (convirtindose as en inactivada).

sTNF- se une preferentemente TNFR1, que activa vas de sealizacin

intracelulares que median la apoptosis. Por el contrario, tmTNF- tiene una
mayor afinidad por TNFR2, que se produce en cantidades mayores que
TNFR1 y puede servir para capturar TNF- para su posterior procesamiento
por TNFR1. TNFR2 activa NF- y protege contra la induccin de caspasa 8
mediada por la apoptosis [11]. TNFR2 o receptores estructuralmente
similares son promovidos por micobacterias para promover su
supervivencia, lo que sugiere que TNFR2 juega un importante rol en vivo en
el mantenimiento de la vida celular y la prevencin de la apoptosis de
clulas inflamatorias activadas. [12] Los frmacos anti-TNF- actan
controlando la inflamacin en la EII y en otros trastornos inflamatorios
crnicos en los que el TNF- desempea un papel importante a travs de
diferentes mecanismos.

Estructura de los anticuerpos monoclonales anti-TNF-

Tecnologa de anticuerpo monoclonal recombinante se utiliz para
desarrollar la primera generacin de agentes biolgicos anti-inflamatorios
dirigidos a neutralizar el TNF-, y, en 1998, la Food and Drug Administration
(FDA) aprob el uso de infliximab para el tratamiento de la EC. [ 13]

Infliximab (Remicade; Janssen Biotech Inc., Great Valley Parkway Malvern,

PA, EE.UU.) es un anticuerpo monoclonal recombinante de la subclase IgG1
kappa compuesta de 25% y 75% murino secuencias humanas. Ha regin un
Fab murino variable "unidos por enlaces bisulfuro a la IgG1 humana:
regin constante [14] Los resultados de los ensayos clnicos en pacientes
con artritis reumatoide, artritis psorisica y espondilitis anquilosante han
revelado la presencia de anticuerpos contra la contra. molcula -TNF-, lo
que podra bloquear la droga y por lo tanto disminuir su eficacia clnica.
Estos resultados fueron confirmados en ensayos con pacientes con EC y
condujeron a la creacin de una molcula anti-TNF- plenamente humana
que impidi la inmunogenicidad y la formacin de anticuerpos que podran
interferir con la eficacia y seguridad clnica de la droga. Sin embargo, como
todas las protenas exgenas tienen el potencial de inducir
inmunogenicidad, la nocin de que las protenas completamente humanos
podran ser no inmunognica es infundada. [15]

El adalimumab (Humira; Abbott Laboratories SP, Abbott Park, Chicago, IL,

EE.UU.) es tambin un anticuerpo monoclonal recombinante, aunque es
totalmente humanizado, con regiones variables humanas y derivadas de
una IgG humana: regin constante .

Certolizumab pegol (Cimzia; Samera GmbH, Kundl, Austria) contiene el

fragmento Fab 'de un anticuerpo monoclonal humanizado anti-TNF-. Para
aumentar su vida media en plasma y prevenir la interferencia, el fragmento
Fab 'fue unido a un resto de polietilenglicol que consta de dos ramas 20-kDa
en un residuo de cistena libre lejos del sitio de unin a antgeno. [16]

Adems de sus efectos inhibidores directos de TNF-, infliximab y

adalimumab tienen un citotxico directo y la accin apopttica [17] Estos
efectos no se han reportado para pegol, que carecen de la regin constante
de IgG1 humana:.. Fc [13] Infliximab , adalimumab y certolizumab han
sido aprobados para CD (certolizumab en los EE.UU., pero no en Europa).
Infliximab es el nico anti-TNF- aprobado para el tratamiento de la CU.

Los frmacos anti-TNF- se unen especficamente a sTNF- y tmTNF-, lo

que les impide la unin a sus receptores, TNFR1 y TNFR2. [16] El infliximab
y adalimumab, se mostr a inducir la apoptosis mediante sealizacin
inversa en monocitos de sangre perifrica, la leucemia clulas, y las clulas
T de la lmina propia, mientras que certolizumab no [18] Cada uno de los
antagonistas se conoce. para reducir los niveles de TNF-, mientras que

infliximab y adalimumab tambin disminuir los reactantes de fase suero de

IL-6 y agudas, como la protena C-reactiva .

La inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales anti-TNF-

La inmunogenicidad es el potencial de un antgeno para inducir una
respuesta inmune despus de ser reconocido por los receptores de linfocitos
T y B. Los anticuerpos frente a anti-TNF- pueden ser liberados en pacientes
genticamente susceptibles en respuesta a los componentes de IgG1
humana. [19] Como se ha descrito anteriormente, la presencia de
anticuerpos contra las drogas puede impedir la respuesta clnica al afectar
la biodisponibilidad, farmacocintica, y la farmacodinmica de la droga. [19]
En algunos casos, la eficacia clnica de anti-TNF- puede no ser afectada por
la presencia de anticuerpos contra la droga, probablemente porque tienen
una baja afinidad con la droga o dejan de interactuar con l. Algunos
estudios han reportado que el tratamiento concomitante con frmacos
inmunosupresores, como azatioprina o metotrexato, puede disminuir la
formacin de anticuerpos y aumentar los niveles de los frmacos anti-TNF-,
aunque el mecanismo exacto no se entiende claramente. [13]

Los anticuerpos contra frmacos anti-TNF- se han asociado con reacciones

agudas a la perfusin, que ocurren dentro de 1-2 horas de la administracin
e incluyen fiebre, nuseas, dificultad para respirar y dolor de cabeza. [15]
No se ha encontrado asociacin entre los anticuerpos contra el anti-TNF
medicamentos - y reacciones de hipersensibilidad tarda, que ocurren 3-12
das despus de la infusin y se caracterizan por mialgias, artralgias,
prurito, edema facial o perifrico, dolor de garganta y dolor de cabeza.

Infliximab
La regin variable de murino de infliximab se piensa que es el componente
antignico que induce la formacin de anticuerpos frente a infliximab. La
verdadera incidencia de la formacin de anticuerpos en pacientes con EII
tratados con infliximab se desconoce, debido a los diferentes esquemas de
administracin (episdicos versus tratamiento programado), as como los
factores tcnicos relacionados con la sincronizacin de la determinacin de
anticuerpos. La incidencia de la formacin de anticuerpos es muy alta en el
tratamiento episdico (36-61%) y una baja en los programas de
mantenimiento (5-18%). Un subanlisis del estudio ACCENT I mostr que, en
la semana 72, la proporcin de pacientes con anticuerpos contra infliximab
fue mayor en el grupo tratado con infliximab episdica que en los grupos de
pacientes en terapia de mantenimiento programado con 5 y 10 mg / kg (30
%, 10% y 7%, respectivamente), indicando que una dosis nica de
infliximab genera ms la inmunogenicidad de tratamiento programado. [20]

El adalimumab
Gran parte de la misma manera como infliximab, adalimumab puede inducir
la formacin de anticuerpos en algunos pacientes. Como la mayora de los
ensayos clnicos no informan de la presencia de anticuerpos contra el
adalimumab, esta tasa se inform con menos frecuencia que la de
infliximab. Karmiris et al. inform que el 9,2% de los pacientes celacos que
reciben anticuerpos adalimumab desarrollado contra adalimumab y estos
fueron asociados con niveles sricos pico ms bajas de la droga. [21] Otros
datos clnicamente relevantes de tres estudios de artritis reumatoide
muestran que aproximadamente el 5% de los pacientes desarroll
anticuerpos contra el adalimumab que posteriormente neutralizado el
adalimumab in vitro. [13]

El certolizumab
Aproximadamente el 12% de los pacientes con EC tratados con
certolizumab a desarrollar anticuerpos a la droga. [22] El impacto clnico de
estos anticuerpos se desconoce.

Los pacientes que no responden o pierden respuesta a un frmaco anti-TNF pueden ser tratados con xito con un frmaco anti-TNF- diferente. Es de
destacar que algunos estudios han demostrado que los anticuerpos
desarrollados contra uno de los agentes anti-TNF- son muy especficos y no
afectan a la biodisponibilidad de un frmaco anti-TNF- posterior. [23] Sin
embargo, los estudios en pacientes con reumatoide artritis han demostrado
que el riesgo de desarrollar anticuerpos contra uno anti-TNF- es mayor en
pacientes que han desarrollado anticuerpos a un frmaco anti-TNF-
anterior. [24] La evidencia sugiere que esto no se aplica a los pacientes con
EII. [21 ]

Significado clnico de anticuerpos contra frmacos anti-TNF-

La estimacin de la importancia clnica de inmunogenicidad y los niveles
sricos de frmacos anti-TNF- es difcil, debido a las muchas formas
diferentes de presentacin e interpretacin de resultados. Los datos pueden

ser reportados en trminos de presencia de anticuerpos concentracin

(positivo, negativo o indeterminado), (alta o baja), el umbral (por encima o
por debajo de un punto de corte arbitrario como 8 mg / ml), el efecto clnico
(tambin heterognea definido ) y la seguridad (reacciones a la infusin). En
la mayora de los casos, el umbral para los niveles de frmaco es la
concentracin ms baja que el mtodo de ensayo puede detectar. En el caso
de infliximab, el umbral ms comn es 1,4 g / ml, que es el lmite de
deteccin ms bajo del kit fabricado por Prometheus Laboratories (San
Diego, CA, EE.UU.). Un ttulo de anticuerpos se considera positiva si est por
encima del lmite de deteccin y negativo si est por debajo de los niveles
lmite de deteccin y el suero se infliximab niveles de anticuerpos
indetectables (por debajo de 1,69 g / ml con niveles sricos de infliximab
por debajo de 1,4 g / ml, en el caso de el kit de Prometheus Laboratories).
Cuando los niveles sricos de infliximab son ms de 1,4 mg / ml, los
resultados se consideran concluyentes, debido a que el infliximab
circulacin interfiere con los anticuerpos contra la droga y, por tanto, con la
medicin.

Tablas 1, 2 y 3 resumen los estudios que evalan el impacto de anticuerpos

contra las drogas anti-TNF- en la eficacia y la seguridad. La mayora de los
ensayos con infliximab se administra en regmenes episdicos a los
pacientes con EII informe de que la presencia de anticuerpo se asocia con la
prdida de la respuesta secundaria. [29-31] Sin embargo, esto no ha sido
confirmado por estudios con regmenes programadas, [20], probablemente
porque cuando infliximab se administra en su rgimen programado, frmaco
circulante puede interferir con el ensayo de anticuerpos. Sin embargo, es un
mensaje importante tener en cuenta que los anticuerpos no siempre estn
asociados con una prdida de respuesta.

Los niveles bajos de cilindro-drogas con anticuerpos detectables

Los anticuerpos pueden evitar que el medicamento entre en el torrente
sanguneo, mejorar la liquidacin a travs de la formacin de complejo
inmune con la precipitacin en los vasos y el aclaramiento en el bazo, evitar
que el medicamento entre en los sitios de inflamacin, o neutralizar la
capacidad del frmaco para inhibir TNF-. Todo resultado de una
insuficiente capacidad para bloquear el TNF- y controlar la actividad de la
enfermedad. [23] Afif et al. mostr que el cambio a otro frmaco anti-TNF-
fue ms eficaz que la escalada de dosis (92% vs. 17%, P <0,004). [46] Este
hallazgo sugiere que la escalada en los pacientes que tienen anticuerpos
contra un anti-TNF- es menos probabilidades de xito que cambiar a otro
frmaco anti-TNF- de drogas.

Los bajos niveles de valle de drogas sin anticuerpos

Los bajos niveles de valle de drogas pueden resultar de la cintica alterados

debido a la baja biodisponibilidad o disminucin de la vida media en la
sangre, por ejemplo, debido al elevado consumo en la enfermedad severa.
En tales casos, aumento de la dosis se ha asociado con una mayor
respuesta de cambiar a otro frmaco anti-TNF-. [46] En consecuencia, los
pacientes sera tericamente beneficiarse de la administracin de una
cantidad aumentada del frmaco anti-TNF- se utiliza actualmente. Esto
parece ser un enfoque ms racional que el cambio a otro frmaco anti-TNF.

Los niveles valle de alta drogas

Si el paciente tiene sntomas clnicos, exmenes radiolgicos y
endoscpicos pudieron confirmar que los sntomas estn relacionados con la
presencia de inflamacin. Si las concentraciones teraputicas de frmacos
anti-TNF- estn presentes y no hay enfermedad persistente, a
continuacin, el aumento de la dosis de la anti-TNF- o cambiar a otro
frmaco con el mismo mecanismo de accin (anti-TNF-) proporcionara
poco beneficio , y debe considerarse la posibilidad de cambiar a un
medicamento con un mecanismo de accin diferente. [46]

Los frmacos anti-TNF- se utilizan cada vez ms en el tratamiento de

pacientes con EII. Una proporcin significativa de pacientes pierden la
respuesta al tratamiento con el tiempo, y esto es un motivo de
preocupacin para los mdicos, ya que en la mayora de los casos, estos
agentes son un "ltimo recurso". Varias estrategias se pueden realizar en
los casos de prdida de la respuesta, por ejemplo, aumento de la dosis
(aumento de la dosis o la reduccin del intervalo), el cambio a otro frmaco
anti-TNF-, o cambiar a otro grupo de tratamiento. La decisin sobre cul es
la mejor opcin para el manejo de estos pacientes sigue siendo en gran
medida emprico. La evidencia de estudios sugiere que la medicin de antiTNF- niveles sricos artesa y ttulos de anticuerpos podra ser til en el
seguimiento frmaco teraputico en pacientes con EII. La mejor estrategia
de tratamiento es la prevencin basada en la evaluacin inicial de los
parmetros farmacocinticos y la inmunogenicidad. Las estrategias futuras
en pacientes difciles de tratar se basan en una combinacin de
inmunosupresores, el tratamiento previo con hidrocortisona cuando los
anticuerpos estn presentes, endoscpicos y exmenes radiolgicos cuando
los estudios necesarios y biolgicos y genticos.