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Tecnolgico de Monterrey

Campus Guadalajara

Estudio de 2 aos para evaluar la


eficacia de Denosumab (SC) y
Teriparatida (oral) como tratamiento
combinado en mujeres mexicanas
entre 50 y 70 aos con osteoporosis
postmenopusica

Proyecto Final Farmacologa de los Desarrollos


Biofarmacuticos
Dra. Anglica Lizeth Snchez Lpez
14 de noviembre de 2016

Claudia del Toro Runzer |


A01222071
0

ndice
Antecedentes...................................................................................................... 2
Definicin......................................................................................................... 2
Epidemiologa.................................................................................................. 2
Etiologa........................................................................................................... 3
Manifestaciones clnicas y diagnstico............................................................3
Fisiopatologa................................................................................................... 4
Descripcin del frmaco.................................................................................. 6
Propiedades fisicoqumicas.............................................................................. 7
Farmacocintica............................................................................................... 8
Farmacodinmica............................................................................................. 9
Usos............................................................................................................... 10
Efectos adversos............................................................................................ 10
Justificacin....................................................................................................... 11
Planteamiento del problema............................................................................. 12
Objetivo............................................................................................................ 12
Hiptesis de trabajo.......................................................................................... 12
Material y mtodos........................................................................................... 12
Universo de trabajo........................................................................................ 13
Lugar donde se desarrollar el estudio..........................................................13
Tamao de muestra....................................................................................... 13
Criterios de seleccin..................................................................................... 13
Grupos de estudio.......................................................................................... 13
Definicin de variables................................................................................... 14
Descripcin general del estudio.....................................................................16
Anlisis y procesamiento de muestras...........................................................14
Aspectos ticos................................................................................................. 17
Cronograma de actividades.............................................................................. 19
Referencias....................................................................................................... 19

Estudio de 2 aos para evaluar la eficacia de


Denosumab (SC) y Teriparatida (oral) como
tratamiento combinado en mujeres mexicanas
entre
50
y
70
aos
con
osteoporosis
postmenopusica tipo 1
Antecedentes
Definicin
La osteoporosis es una enfermedad esqueltica sistmica que se caracteriza
por una disminucin de la masa sea y prdida de la microarquitectura del
tejido seo, lo que provoca un incremento en la fragilidad y susceptibilidad al
riesgo de fractura (1). Se observa con mayor frecuencia y severidad en mujeres
que en hombres, con una proporcin del 85% y 15% respectivamente. En 1994
un grupo de la Organizacin Mundial de la Salud la defini como un estado en
el cual, la densidad mineral sea (DMO) fuera 2.5 desviaciones estndar
menores a la media en jvenes (2).
Este trabajo se enfocar en la osteoporosis posmenopusica tipo I, la cual es
consecuencia del hipoestrogenismo, se presenta en mujeres de 45 a 75 aos y
se caracteriza por una prdida acelerada y desproporcionada de hueso
trabecular (3).
Su importancia clnica radica en las fracturas y consecuencias mdicas,
sociales y econmicas asociadas que ocasionan un gran impacto en la calidad
de vida e independencia funcional de los individuos involucrados (4). Las
fracturas pueden ser en cualquier hueso, pero las de cadera y espina dorsal
son de especial preocupacin, la primera porque la mayora de las veces
resulta en la hospitalizacin y ciruga mayor de la persona, lo que lleva a una
inmovilidad prolongada o permanente; por otro lado, las fracturas vertebrales
pueden significar prdida de altura, dolor de espalda severo y deformidad (5).
Adems se relacionan con la mortalidad de quienes la padecen ya que el 23.5 y
15.7% de los pacientes que sufren fractura de cadera y vrtebras,
respectivamente, mueren en un periodo de 5 aos despus de haber
experimentado la fractura (6).
Ms mujeres mueren por fracturas de cadera que por cncer de ovario, crvix y
tero combinados. Al grupo de mujeres con osteoporosis que adems presenta
o ha presentado una o ms fracturas, se les clasifica como osteoporosis severa.
En los casos de osteoporosis severa, un simple estornudo o un movimiento
repentino puede ser suficiente para romper un hueso (7).

Epidemiologa
La osteoporosis es la enfermedad metablica sea ms frecuente y constituye
un problema de salud pblica en el mundo. Se estima que alrededor de 200
2

millones de mujeres tienen osteoporosis y presentan una fractura cada 3


segundos (8). Una de cada 3 mujeres sobre los 50 aos, desarrolla esta
enfermedad (9). En el ao 2007, se estim que el costo anual de todas las
fracturas osteoporticas a nivel mundial es ms de 17 miles de millos de
dlares y se espera que aumente a 25 para el ao 2025 (10).
En Mxico, se ha descrito una prevalencia de osteoporosis del 17% en mujeres
mayores de 50 aos. Una de cada 12 mujeres de ms de 50 aos sufre fractura
de cadera. El nmero total de casos de fractura de cadera fue de
aproximadamente 21,000 en el ao 2005 y se espera que alcance 110,055
casos en el ao 2050, un aumento del 431% (11).

Etiologa
La osteoporosis puede clasificarse como primaria o secundaria. La mayora de
los casos de osteoporosis son primarias, en ellas podemos encontrar la
osteoporosis juvenil, la osteoporosis postmenopusica y la osteoporosis senil.
Se le llama osteoporosis secundaria cuando alguna deficiencia, enfermedad o
medicamento son los responsables de producir osteoporosis; las causas ms
comunes son la terapia crnica glucocorticoide, hiperparatiroidismo,
tirotoxicosis, malnutricin, malabsorcin, inmovilizacin crnica, artritis
reumatoide, alcoholismo y deficiencia de vitamina D (12). En ente trabajo se
abordar la osteoporosis postmenopusica.
Los factores de riesgo para la osteoporosis postmenopusica son: etnicidad
asitica o caucsica, factores genticos como historia familiar de osteoporosis,
complexin delgada y de baja estatura, amenorrea, menarquia tarda,
menopausia temprana, inactividad fsica o inmovilizacin, el uso de algunos
frmacos como anticonvulsionantes, esteroides sistmicos, heparina, agentes
quimioteraputicos, insulina, fumar, exceso de alcohol, malnutricin y
deficiencia de calcio (13).

Manifestaciones clnicas y diagnstico


No hay sntomas en las etapas iniciales de la osteoporosis. Muchas veces, se
sabe de la enfermedad hasta que la persona padece de una fractura. Las
fracturas de los huesos de la columna pueden causar dolor en casi cualquier
lugar de la columna vertebral. Esto se denomina aplastamiento vertebral. A
menudo ocurren sin una lesin. El dolor se produce de repente o lentamente.
Puede haber una prdida de estatura (hasta 6 pulgadas) con el tiempo. Se
puede desarrollar una postura encorvada o una afeccin conocida como joroba
de viuda (14).
El estndar de oro para establecer el diagnstico de osteoporosis es la
medicin de la densidad mineral sea (DMO) por radioabsorciometra de doble
energa (DEXA, por sus siglas en ingls), la cual es una radiografa de baja
radiacin que mide la densidad de minerales en huesos. Por lo general mide la
densidad de los huesos de la columna vertebral y la cadera. Actualmente se
realiza una nueva radiografa de baja radiacin de la columna vertebral
llamada evaluacin de fractura vertebral (VFA, por sus siglas en ingls) junto
3

con una DEXA para identificar de mejor manera las fracturas que no presentan
ningn sntoma (15).
En el 2013, la Fundacin Nacional (americana) de Osteoporosis (NOF)
recomend en guas hacer el test a todas las mujeres mayores de 65 aos,
tambin se indica a individuos con anormalidades vertebrales, a personas que
reciben terapia glucocorticoide a largo plazo y a pacientes con
hiperparatiroidismo primario. El test se puede realizar una vez cada dos aos,
aunque tambin puede hacerse de manera ms frecuente si el fsico o mdico
lo considera necesario (16).
El escaneo central de DEXA implica una baja exposicin a radiacin, es fcil de
realizar, incluso a pacientes que tienen problemas de movilidad y no requiere
que el paciente se desvista. Hay equipos porttiles que pueden realizar
escaneos en partes perifricas como antebrazo, dedos o talones, un
inconveniente de los equipos porttiles es que pueden generar falsos negativos
y no se pueden usar para dar seguimiento a cambios de DMO, por lo que una
evaluacin con DEXA central es requerida para un diagnstico definitivo. La
DMO se reporta como un valor-T o valor-Z. El valor-T es la diferencia entre la
DMO del individuo y la DMO esperada de un joven sano, del mismo sexo, y se
expresa como el nmero de desviaciones estndar debajo del promedio. El
valor-Z compara la DMO del individuo con la DMO de las personas de la misma
edad y sexo. Un valor-T de -2.5 o menor es consistente con la condicin (ver
Tabla 1) (12).
Categora
Normal
Baja
masa
(osteopenia)
Osteoporosis

Valor-T
-1 o mayor
sea Entre -1 y -2.5
-2.5 o menor

Tabla 1. Clasificacin diagnstica de osteoporosis segn la WHO (12).

Otros estudios que se deben realizar a las mujeres postmenopusicas con


diagnstico de osteoporosis son: test de funcin tiroidea, recuento sanguneo
completo, panel metablico completo, nivel de 25-hidroxivitamina (OH) D,
electroforesis de protena de orina para descartar mieloma mltiple y estudio
de 24 horas de excrecin de calcio, sodio y creatina. Se pueden realizar
exmenes adicionales en pacientes seleccionados, dependiendo del cuadro
clnico y los resultados del tratamiento inicial (16).
Los marcadores bioqumicos de reemplazamiento seo (que indican tasas de
resorcin y formacin de hueso) en suero y orina no se usan para diagnosticar,
pero pueden ser usados para supervisar la respuesta a un tratamiento. El
marcador de resorcin ms usado en los Estados Unidos es el N-telopptido
reticulado de colgeno tipo 1 tanto en suero como en orina (12).

Fisiopatologa
Durante la edad adulta ocurre un proceso de remodelacin sea en la cual los
huesos estn sometidos constantemente a un mecanismo altamente
coordinado en el que se establece una secuencia constante entre la resorcin
de las superficies seas y la posterior aposicin que rellena las cavidades
producidas por la resorcin. La resorcin dura aproximadamente 15 das, y es
seguida del proceso de aposicin de aproximadamente 2 a 4 meses (17).
En este proceso intervienen dos tipos de clulas, los osteoclastos (OC) que son
los encargados de la resorcin o eliminacin de la matriz sea, y los
osteoblastos (OB), cuya funcin es la sntesis de la matriz sea no mineralizada
denominada osteoide, constituido en un 90% por fibras de colgena tipo I. La
actividad de los OC y los OB por lo general es balanceada y se regula por
factores fsicos y hormonales. La osteoporosis se caracteriza por un desbalance
entre esta actividad, en la cual la tasa de resorcin de hueso supera la tasa de
aposicin, lo que produce prdida de hueso y fragilidad del esqueleto (17).
El ciclo de reemplazamiento o remodelacin sea comienza con la activacin
de OB en reposo en la superficie del hueso y en las clulas estromales de
mdula. A esto le sigue una cascada de sealizacin que se originan en los OB
activados, y pasan a los OC y sus precursores. Estas seales intercelulares
reclutan
y
diferencian
clulas
multinucleadas
de
clulas
madre
hematopoyticas. Tras la resorcin inducida por OC, algunos componentes de
la matriz como TGF-, IGF-I, colgeno y osteocalcina junto con otros
componentes proticos y minerales se liberan al microambiente. Los factores
de crecimiento liberados por la resorcin contribuyen al reclutamiento de
nuevos osteoblastos en la superficie del hueso lo que provoca el proceso de
sntesis de colgeno y biomineralizacin. Por lo general la resorcin toma de 10
a 13 das mientras que la formacin es ms lenta y puede hasta 3 meses. Bajo
circunstancias ideales, al final del ciclo la cantidad de hueso reabsorbido es
igual a la cantidad de hueso reformado, una representacin de este proceso se
puede apreciar en la Figura 1 (18).

Figura 1. Relacin entre la resorcin de matriz sea vieja y deposicin de minerales en


hueso nuevo. Los osteocitos, osteoblastos y osteoclastos los las principales clulas del
hueso en proceso de remodelacin. Los osteocitos y osteoblastos inician la
remodelacin sea y compienzan el proceso de resorcin sea al liberar RANKL, el cual
se une a RANK en los osteoclastos y en los precursores de osteoclastos, lo cual activa a
estas clulas. A su vez los osteoblastos producen OPG, lo que suprime la resorcin
sea. OPG se une a RANKL, y as lo que previene de interactuar con RANK. Adaptado
de John Wiley & Sons, from Denosumab: Mechanism of Action and Clinical Outcomes,
Sundeep Khosla, Jennifer J Westendorf, Merry Jo Oursler, 118, 2, 2008 (19).

La osteoporosis se ha definido como un proceso desacoplado en el cual la


resorcin excede la formacin, lo que provoca una prdida neta del hueso. El
reemplazamiento desacoplado ocurre durante la menopausia con la privacin
de estrgeno, o bien como respuesta a flujos hormonales endgenos
paratiroideos, estimulacin de citoquininas, aumentos en la hormona de
crecimiento, exceso de glucocorticoide, y cambios en calcio srico. Pero en su
mayora, la ausencia de estrgeno es una de las causas ms comunes y crticas
que provocan un incremento en las tasas de resorcin. A esta patologa se le
conoce como osteoporosis posmenopusica tipo I.
La prdida de hueso puede ocurrir gracias a 3 mecanismos, el primero es el
aumento en la cantidad de OC, el segundo es por una disminucin de la
apoptosis de OC y el tercero es por un incremento en la actividad de los OC. Un
efector involucrado directamente en los mecanismos mencionados es el
receptor activador del ligando NF-kb (RANKL) la cual es una protena de
superficie que se expresa en OB. El contacto entre estas clulas y las clulas
de linaje de OC permite que RANKL se una a su receptor fisiolgico RANK, as
inicia el contacto clula-clula, necesario para la diferenciacin y activacin de
osteoclastos, subsecuentemente ocurre la resorcin sea y adems disminuye
su tasa de apoptosis. Las clulas estromales-OB tambin secretan
osteoprotegrinas (OPG) que son receptores que neutralizan a RANKL. La
6

presencia de estrgeno aumenta OPG y reduce los niveles e RANK (20).


Adems estudios por Cenci et al. reportan que la produccin elevada de la
citosina TNF- (factor de necrosis tumoral) por las clulas T en mdula sea,
causa un aumento en la resorcin sea y prdida de hueso en ratones
ovariectomizados, a su vez demostraron que la prdida de hueso se puede
evitar al agregar estrgeno, una protena ligada a TNF- o un anticuerpo
inactivador especfico para TNF- (21).
Tambin se ha observado un efecto indirecto del estrgeno al ser subrregulador
de varias citoquininas pro-inflamatorias cuyo papel es de aumentar la resorcin
de hueso al incrementar la cantidad de preOCs en mdula sea, algunas de
estas molculas son IL-1, IL-6, factores macrfagos estimulantes de colonias
(M-CSF) y prostaglandina PGE2 (22).
En resumen, el estrgeno inhibe la resorcin de hueso al inhibir efectos
pequeos pero acumulativos en donde los sistemas principales son: TNF-,
OPG y RANKL/RANK (23).

Descripcin del frmaco


En este estudio se estudiar el efecto de dos frmacos, denosumab y
teriparatida.
Denosumab
El denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 anti RANKL que impide el
acoplamiento del RANKL con su receptor RANK en las clulas de estirpe
osteoclstica. Como consecuencia se reduce la formacin, la actividad y la
supervivencia de los osteoclastos, inhibiendo la resorcin sea. La accin del
denosumab en el remodelado seo es rpida, sostenida y reversible. La dosis
recomendada es de 60 mg por va subcutnea cada 6 meses. Fue aprobado por
la FDA en el 2010 con el nombre comercial de Prolia. Segn el ensayo clnico
FREEDOM (evaluacin de la reduccin de fractura en osteoporosis cada 6
meses) y sus extensiones, se ha demostrado que la reduccin del riesgo
relativo de nuevas fracturas vertebrales es del 68% (2,3 vs 7,2%, p < 0,0001),
del 20% (6,5 vs 8,0%) en las fracturas no vertebrales y del 40% (0,7 vs 1,2%)
en las de cadera. A los 36 meses la densidad mineral sea lumbar aument un
9,2%, y un 6,2% en la cadera total, en comparacin con el placebo. Es un
frmaco seguro, con un aumento de efectos cutneos no graves. La frecuencia
y la va de administracin suponen una posible accin en el cumplimiento del
tratamiento (24).
Teriparatida
A diferencia del resto de los medicamentos para tratar la osteoporosis, cuyo
mecanismo de accin es reducir la resorcin de hueso, la teriparatida es un
agente anablico que estimula la remodelacin sea al incrementar la
formacin de hueso. La teriparatida es el fragmento activo (1-34) de la
7

hormona paratiroidea humana endgena (parathormona) que se prepara


mediante recombinacin gentica, utilizando una cepa de E. coli modificado.
Como la hormona natural, la teriparatida es un agente formador de hueso que
se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopusicas.
Fue aprobada por la FDA en el ao 2002 con el nombre de Forteo. Se
administra diariamente con una inyeccin subcutnea (25).

Propiedades fisicoqumicas
Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 anti RANKL, qumicamente
consiste en 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras, cada cadena ligera est
formada por 215 aminocidos, mientras que las cadenas pesadas contienen
448 aminocidos con 4 disulfuros intramoleculares. La frmula qumica de esta
protena es C6404H9912N1724O2004S50 y tiene un peso de 144.7 kDa. Su estructura se
puede observar en la Figura 2. Su punto isoelctrico es de 8.3 a 8.5, y su
coeficiente de extincin terico es de 1.4 mL/(mg cm) a 280 nm. Se ha
determinado que tiene una vida de almacn de 36 meses a 30C. Se produce

en la lnea celular CHO (Hamster chino) mediante tecnologa del ADN


recombinante (26).
Figura 2. Estructura del anticuerpo monoclonal denosumab (26).

La teriparatida es el fragmento activo rhPTH (1-34) de la hormona paratiroidea


humana endgena (parathormona) es un pptido de cadena simple que
contiene 34 aminocidos y tiene una masa molecular de 4117.8 Da, su
estructura qumica se puede apreciar en la Figura 3. El pptido es muy flexible
y contiene regiones helicoidales transitorias. Su frmula qumica es
C181H291N55O51S2. Tiene un punto isoelctrico entre 8.2 y 8.4. Se produce en la
cepa no patognica K12 de E. coli transformada (27).

Figura 3. Estructura
teriparatida (27).

qumica del pptido

Farmacocintica
Denosumab- Prolia
Despus de la administracin subcutnea, Prolia mostr una farmacocintica
no lineal con una dosis sobre un amplio intervalo de dosis e incrementos
proporcionales para la dosis expuesta de 60 mg (o 1 mg/kg) y superiores.
Absorcin: Despus de una dosis subcutnea de 60 mg de denosumab, la
biodisponibilidad fue de 61% y las concentraciones mximas de denosumab en
el suero (Cmax) de 6 g/mL (rango de 1 a 17 g /mL) ocurrieron en 10 das
(rango de 2 a 28 das). Despus de que los niveles sricos de C max declinaran
con una vida media de 26 das (rango de 6 a 52 das) durante un perodo de 3
meses (rango de 1.5 a 4.5 meses). 53% por ciento de los pacientes no
presentaron cantidades medibles detectables de denosumab a los 6 meses
posteriores a la administracin.
Distribucin: No se observ una acumulacin o cambio en el tiempo, en la
farmacocintica de Prolia con dosis mltiples subcutneas de 60 mg una vez
cada seis meses.
Metabolismo: El denosumab est compuesto nicamente de aminocidos y
carbohidratos como la inmunoglobulina nativa. Con base en los datos no
clnicos, el metabolismo del denosumab est previsto para seguir las rutas de
eliminacin de la inmunoglobulina, teniendo como resultado la degradacin en
pptidos pequeos y aminocidos individuales.
Eliminacin: El denosumab est compuesto nicamente de aminocidos y
carbohidratos como la inmunoglobulina nativa y no est previsto que se
elimine a travs de los mecanismos metablicos hepticos (por ejemplo,
enzimas del citocromo p450 (CYP)). Con base en los datos no clnicos, su
eliminacin est prevista que siga las rutas de eliminacin de la
inmunoglobulina, teniendo como resultado la degradacin en pptidos
pequeos y aminocidos individuales. En un estudio de 17 mujeres
postmenopusicas con osteoporosis, se administr midazolam (2 mg oral) dos
9

semanas despus de una sola dosis de denosumab (60 mg SC), que


corresponde al tiempo de los efectos farmacodinmicos mximos de
denosumab. Denosumab no afect la farmacocintica de midazolam, que se
metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica que denosumab no
debe alterar la PK de los frmacos metabolizados por el CYP3A4 (28).
Teriparatida-Forsteo
Distribucin: El volumen de distribucin es de aproximadamente 1,7 l/kg. La
semivida de Forsteo es de aproximadamente 1 hora cuando se administra por
va subcutnea, lo que refleja el tiempo requerido para la absorcin desde el
lugar de inyeccin.
Biotransformacin: No se han realizado estudios de metabolismo o de
excrecin con Forsteo, pero se cree que el metabolismo perifrico de la
hormona paratiroidea se produce predominantemente en el hgado y rin.
Eliminacin: Forsteo se elimina mediante aclaramiento heptico y extraheptico (aproximadamente 62 l/h en mujeres y 94 l/h en hombres) (29).
No obstante en este ensayo se propone el uso de tabletas de 5 mg de teriparatida con 200 mg del
promotor de absorcin 5-CNAC para la administracin oral diaria en lugar de inyecciones diarias.
Un estudio de los parmetros farmacocinticos en esta presentacin por Hmmerle et. al,
reportaron una Cmax de 717 pg/mL y una AUC de 320 pg/mL (30).

Farmacodinmica
Denosumab- Prolia
Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une
con gran afinidad y especificidad al RANKL (ligando de receptor activador para
el factor nuclear kappa B) , impidiendo la activacin de RANK (molcula
receptora), en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los
osteoclastos. De esta forma se impide la interaccin del RANKL/RANK y se
inhibe la formacin, la funcin y la supervivencia de los OC, lo que a su vez
provoca la disminucin de la resorcin sea en el hueso trabecular y cortical,
ver Figura 4 (31).
Teriparatida-Forsteo
La hormona paratiroidea endgena de 84 aminocidos (PTH) es la reguladora
principal del metabolismo del calcio y del fsforo en el hueso y el rin. La
parathormona regula la concentracin de iones calcio en el lquido extracelular
mediante el control de la absorcin de calcio por el intestino, la excrecin de
calcio por los riones y la liberacin de calcio procedente de los huesos.
Adems, regula los niveles de iones fsforo en la sangre, de tal forma que hace
descender la concentracin de ellos en este medio al aumentar su excrecin
renal. En el caso de iones calcio, lo que hace es aumentar la resorcin de estos
iones procedentes del hueso, principalmente, para as aumentar los niveles de
calcio en sangre. Por tanto, tiene un efecto contrario a la calcitonina. La PTH se
une a un receptor asociado a protena G en la membrana plasmtica, y tras
una serie de pasos activa genes y enzimas que median la accin biolgica,
como por ejemplo, puede inducir la propia liberacin de calcio intracelular. La
10

teriparatida es el fragmento activo de la hormona paratiroidea humana


endgena y, por lo tanto tiene los mismos efectos fisiolgicos que sta (32).

Figura 4. Sitios de accin de los tratamientos de primera lnea para osteoporosis,


denosumab y teriparatida. La teriparatida, un fragmento recombinante de la hormona
paratiroidea, estimula la formacin del hueso al aumentar la actividad de los
osteoblastos y en menor medida al inhibir la agrupacin de osteoclastos. El mecanismo
del denosumab es antiresortivo ya que se une a la citosina RANKL y evita que se una a
su receptor RANK, as como OPG (ver Figura 1), denosumab previene la maduracin de
osteoclastos maduros (19).

Usos
El denosumab se usa en los siguientes casos (33):
Tratamiento de mujeres postmenopusicas con osteoporosis y con alto
riesgo de sufrir fracturas.
Tratamiento para aumentar la masa sea en hombres con alto riesgo de
sufrir fracturas que reciben terapia de privacin de andrgenos para tratar
un cncer de prstata no metastsico.
Tratamiento para aumentar la masa sea en mujeres con alto riesgo de
sufrir fracturas que reciben terapia adyuvante con inhibidores de la
aromatasa para tratar un cncer de mama.
La teriparatida se usa para (32):

Prevenir y tratar la osteoporosis (una enfermedad en la que los huesos


se vuelven delgados, frgiles y se fracturan fcilmente) en mujeres que
han tenido la menopausia ("cambio de vida", fin de los periodos

11

menstruales), que tienen un alto riesgo de fracturas (fracturas de


huesos).
Este medicamento tambin se usa para tratar la osteoporosis en
hombres y mujeres que estn tomando corticosteroides (un tipo de
medicamento que puede causar osteoporosis en algunos pacientes).

Efectos adversos.
Denosumab
En ensayos clnicos previos, denosumab fue generalmente bien tolerado. La
mayor preocupacin de seguridad con denosumab era sus riesgos potenciales
de infecciones y malignidad por la presencia ubicua de RANKL en muchos
tejidos, incluyendo el sistema inmune, no obstante en los ensayos de extensin
de FREEDOM no se observ que las infecciones y la malignidad aumentaran
con una administracin a largo plazo de denosumab. Se pudo observar que la
mayora de las personas no experimenta todos los efectos secundarios
mencionados del denosumab, adems, los efectos secundarios del denosumab
suelen ser predecibles en cuanto a su aparicin, duracin y gravedad y pueden
controlarse (34).
Los efectos secundarios comunes (incidencia mayor al 30%) son fatiga,
debilidad muscular, disminucin de los niveles de fsforo en la sangre y
nuseas. Los efectos secundarios menos frecuentes (entre 10% y 29%) son
diarrea, disnea, niveles bajos de calcio en la sangre (hipocalcemia), tos, dolor
en las articulaciones, cefalea, dolor en las extremidades, dolor de espalda,
eccema (un trastorno de la piel que puede incluir cualquier de los siguientes
sntomas: enrojecimiento, inflamacin de la piel, prurito y resequedad,
aparicin de costras, ampollas o hemorragias) y erupcin cutnea. Tambin se
han presentado celulitis e infecciones del odo medio en el 1% al 10% de los
pacientes, trastornos del sistema nervioso (citica) y oculares (cataratas) que
se presentaron en el 1-10% de los casos. Algunas complicaciones infrecuentes
pero graves de este tratamiento tiene que ver con casos de osteonecrosis
mandibular en pacientes con cncer que reciben regmenes de tratamiento con
agentes modificadores del hueso. Muchos de los casos informados se asociaron
con procedimientos dentales como la extraccin de un diente por lo que deben
evitarse los procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento (34).
Teriparatida
En los ensayos clnicos con teriparatida, un 82,8 % de los pacientes que
recibieron el frmaco activo y un 84,5 % de los pacientes que recibieron
placebo notificaron al menos un acontecimiento adverso. Las reacciones
adversas que se notificaron ms frecuentemente en pacientes tratados con
teriparatida fueron nuseas, dolor en miembros, cefalea y mareos. Adems, se
han comunicado las siguientes reacciones adversa (32):

Sobre el sistema cardiovascular: frecuentes: palpitaciones, hipotensin;


poco frecuentes: taquicardia.
Sobre la sangre y el sistema linftico: frecuentes: anemia.
Sobre el sistema nervioso central: frecuentes: mareo, cefalea, citica.
12

Trastornos del odo y del laberinto: frecuentes: Vrtigo.


Sobre el sistema respiratorio: frecuentes: disnea; poco frecuentes:
enfisema.
Sobre el aparato digestivo: frecuentes: nuseas, vmito, hernia de hiato,
reflujo gastroesofgico; poco frecuentes: hemorroides.
Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: incontinencia urinaria,
poliuria, urgencia miccional.
Sobre la piel y del tejido subcutneo: frecuentes: aumento de la
sudoracin.
Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes:
dolor en las extremidades; frecuentes: calambres musculares; poco
frecuentes: mialgia, artralgia.
Trastornos
del
metabolismo
y
de
la nutricin: frecuentes:
hipercolesterolemia; poco frecuentes: hipercalcemia superior a 2,76
mmol/L, hiperuricemia; raras: hipercalcemia superior a 3,25 mmol/L.
Trastornos generales : frecuentes: fatiga, dolor torcico, astenia,
acontecimientos leves y transitorios en el lugar de la inyeccin
incluyendo dolor, hinchazn, eritema, hematoma localizado, prurito y
ligero sangrado en el lugar de la inyeccin; poco frecuentes: eritema en
el lugar de inyeccin, reaccin en el lugar de inyeccin; aras: Posibles
acontecimientos alrgicos inmediatamente despus de la inyeccin:
disnea aguda, edema oro/facial, urticaria generalizada, dolor torcico,
edema (principalmente perifrico).

Justificacin
Compston J report en el 2012 un ensayo en el que combinan 2 o ms agentes
que evitan resorcin sea, no obstante se observ efectos aditivos limitados en
su eficacia al restaurar masa sea (35). Otros autores como Black DM, et al.
Cosman F. et al y Finkelstein JS, et al. han estudiado los efectos combinados de
teriparatida con alendronatos y biofosfonatos y en ningn caso se observ que
la terapia combinada fuera superior a la monoterapia (36) (37) (38).
Ya se han efectuado dos estudios, uno por Joy N Tsai y una extensin del mismo
por Benjamin Z. Leder en los cuales se evaluado el efecto combinado de los
frmacos propuestos, no obstante en el presente trabajo se proponen 3
principales variaciones a los estudios mencionados (31) (39). En primer lugar
se evaluar una variable ms que es la evaluacin de cambios en la tasa de
fracturas. Adems se emplear teriparatida en forma oral, ya que actualmente
la va de administracin empleada es una inyeccin SC diaria, lo cual puede
resultar agobiante y estresante para los pacientes, previos estudios por el
grupo de K. Henriksen et al., y Sibylle P. Hmmerle et. al han generado datos
robustos que comprueban que las tabletas de teriparatida con el promotor de
absorcin 5-CNAC tienen un efecto comparable al tratamiento con inyecciones
SC (40) (30). La tercera modificacin sera el grupo de estudio ya que esta vez
se tratara de mujeres mexicanas.

13

Planteamiento del problema


La osteoporosis es la enfermedad mineral sea ms comn en poblacin mayor
de 50 aos, la cual se incrementa a partir de la menopausia de manera
proporcional a la edad con lo que aumenta la posibilidad de sufrir fracturas
repercutiendo en la calidad de vida, independencia funcional, costos de
atencin e incremento en la mortalidad de los pacientes. Desafortunadamente
la osteoporosis no se identifica ni se trata en la mayora de los individuos con
riesgo de fracturas, incluyendo los que ya han tenido alguna fractura (31).
A diferencia de los tratamientos para la gran mayora de las enfermedades
crnicas, la FDA ha aprobado tratamientos para osteoporosis limitadas al uso
de un solo medicamento a una dosis fija. A pesar de que las opciones
teraputicas para osteoporosis han incrementado, no hay ninguna terapia
aprobada que pueda restaurar la integridad sea en la mayora de los
pacientes con osteoporosis establecida (39).

Objetivo general
Determinar de la eficacia de Denosumab y Teriparatida como tratamiento
combinado para tratar osteoporosis postmenopusica en mujeres mexicanas
entre 50 y 70 aos.

Objetivos especficos

Medir los niveles de DMO en vrtebras, cadera, cuello femoral y radio.

Evaluar la incidencia de fracturas vertebrales y de cadera.

Evaluar los niveles de marcadores bioqumicos de reemplazamiento


seo.

Determinar los efectos adversos


administrados durante el estudio.

Realizar anlisis estadstico ANOVA para comprar distintos tratamientos


y distintos subgrupos identificables.

presentados

por

los

frmacos

Hiptesis de trabajo
El tratamiento combinado Denosumab (SC) y Teriparatida (oral) tiene un efecto
sumatorio para tratar osteoporosis en mujeres postmenopusicas mexicanas
entre 50 y 70 aos.

14

Material y mtodos
Universo de trabajo
Mujeres postmenopusicas entre 50 y 70 aos de edad (se estima que en
Jalisco 300,000 personas pueden tener osteoporosis sin saberlo).

Lugar donde se desarrollar el estudio


Clnica de Osteoporosis del Hospital Civil. Esta unidad tiene 14 aos
laborando, est certificada desde el ao 2005 por el International Society for
Clinical Densitometry, ISCD y por la Asociacin de Metabolismo seo y Mineral
A.C., AMMON. En 2015 realizaron 2 mil 900 densitometras de columna y
cadera y se brindaron ms de mil 500 consultas de osteoporosis. De la
poblacin de pacientes estudiada durante 2015, el 30% no present la
enfermedad, el 25% present osteopenia (la primera fase de la prdida de la
masa sea sin llegar a ser osteoporosis) y un 45% de los pacientes,
osteoporosis.

Tamao de muestra
Se estim un tamao de la muestra a partir de las 300,000 personas que
pueden tener osteoporosis en Jalisco, y dio n= 384 personas, con un nivel de
confianza del 95%.

Criterios de seleccin
Inclusin:

Mujeres mexicanas entre 50 y 70 aos (amenorrea de 1 ao).


Con valores-T de:
o 2.5 en espina dorsal, cadera o
cuello femoral.
o 2, con alguna fractura despus de los 50 en cadera o que no
pueden levantarse de la silla sin apoyo de sus manos o fumadoras
recurrentes.
o 1 con historia de susceptibilidad a fracturas.

Exclusin:

Evidencia de hiperparatiroidismo
Deficiencia de vitamina D
Enfermedades congnitas o adquiridas de hueso
Historia de terapias con radiacin ionizante, -Problemas significativos
cardiopulmonares, de hgado o renales.
Enfermedades psiquitricas.
Alcoholismo.
Si el paciente no firma el consentimiento informado

Eliminacin:

El paciente presenta algn efecto adverso serio.


15

El paciente decide retirarse por voluntad propia del ensayo por cualquier
motivo.

Grupos de estudio
Un total de 384 mujeres postmenopusicas entrarn al estudio, de las cuales
se distribuirn en 3 grupos:

Grupo A: 128 mujeres a las que se les administrarn slo Denosumab


(inyeccin SC, 60 mg cada 6 meses).
Grupo B: 128 mujeres a las que se les administrarn teriparatida oral
(dosis diaria de 5 mg.)
Grupo C: 128 mujeres a las que se les administrarn una terapia
combinada de teriparatida y denosumab como se menciona en los
grupos A y B.

Definicin de variables y anlisis y procesamiento de muestras


Variable 1. Marcadores bioqumicos sricos

Osteocalcina: es una protena no colgena que se encuentra en el


hueso y dentina, por sus dominios GLA, su sntesis es vitamina K
dependiente, se produce por los osteoblastos. Se usa como marcador
del proceso de formacin de hueso. Se ha observado que los niveles
altos de osteocalcina srica se correlacionan con un aumento en DMO
durante el tratamiento con frmacos anablicos formadores de hueso
como la teriparatida (41).
Despus de la obtencin de la muestra de sangre se pretende usar un
inmunoensayo electroquimioluminiscente para determinar los niveles de
osteocalcina. Esta es una tecnologa desarrollada por Roche y se basa en
el uso del complejo rutenio-tripropilamina, las micropartculas son
capturadas magnticamente en la superficie del electrodo, las
sustancias que no se unen se remueven, posteriormente se aplica voltaje
al electrodo para inducir una emisin chimioluminiscente que se mide
por un fotomultiplicador (41).

Propptido aminoterminal del colgeno tipo I (P1NP): es una


protena circulante liberada por los osteoblastos durante el proceso de
sntesis del colgeno tipo I, predominante en la matriz sea. La molcula
de colgeno se sintetiza en el interior de los osteoblastos en forma de su
precursor, el procolgeno tipo I, que cuando es liberado al exterior se
escinde en sus extremos amino (P1NP) y carboxiterminal (PCNP). La
cantidad de colgeno sintetizada es proporcional a las concentraciones
de P1NP y PCNP circulantes en plasma. Hay estudios que demuestran
que para el estudio de la osteoporosis, el P1NP tiene una mayor
sensibilidad que el PCNP16 (42).

16

El estudio del P1NP se puede realizar mediante un inmunoensayo de


electroquimioluminiscencia automatizado, en el analizador Modular
Analytics E170, de Roche Diagnostics (42).

Telopptido N del Colgeno seo I (CTX): representa los enlaces


cruzados piridolnicos del colgeno tipo I con extremo carboxiterminal;
las interacciones moleculares del CTX son del tipo al presente en el
colgeno tipo 1 de cualquier ubicacin (43).
La cuantificacin del CTX tambin se realiza mediante la lectura de una
reaccin antgeno anticuerpo por la tcnica inmunoenzimtica de ELISA.
El tratamiento con denosumab reduce rpidamente la tasa de
remodelado seo, alcanzando el nadir del marcador de resorcin sea de
los telopptidos carboxiterminales del CTX en suero (disminucin del
85%) en 3 das, con disminuciones mantenidas del CTX durante el
intervalo de administracin. Al final de cada intervalo de administracin,
la disminucin del CTX se atena parcialmente desde la disminucin
mxima de = 87% hasta aproximadamente = 45% (intervalo 45-80%), lo
que demuestra la reversibilidad de los efectos de este anticuerpo sobre
el remodelado seo cuando disminuyen los niveles sricos. En general,
los marcadores de remodelado seo alcanzan los niveles previos al
tratamiento en los 9 meses posteriores a la ltima dosis. Si se reinicia el
tratamiento, la disminucin del CTX es similar en el primer tratamiento.

Variable 2. Densidad Mineral sea


Se refiere a la cantidad de materia mineral, generalmente fsforo o calcio por
unidad de rea en los huesos, esta medicin no corresponde con la verdadera
densidad fsica del hueso, que sera la masa por unidad de volumen. Se calcula
mediante la densitometra sea, llevada a cabo en los departamentos de
radiologa o medicina nuclear de clnicas u hospitales. Se medir en la regin
lumbar de la espina dorsal y sobre la parte superior de la cadera. Existe una
asociacin estadstica entre una densidad sea baja y un alto riesgo de fractura
(44).
El examen de densidad sea, tambin llamada absorciometra de rayos X de
energa dual o DEXA, utiliza una dosis muy pequea de radiacin ionizante
para producir imgenes del interior del cuerpo para medir la prdida de hueso.
DEXA es simple, rpida, y no es invasiva. En este ensayo se usara DEXA
central, en la cual se permanece acostado sobre una mesa suave y el escner
pasa sobre su regin lumbar y la cadera (ver Figura 5). Por lo general, no es
necesario desvestirse.El equipo para hacerlo sera un densitmetro QDR 4500
de la marca HOLOGIC.

17

Figura 5. Equipo y muestra de un ensayo DEXA.

Variable 3. Tasa de generacin de fracturas


Radiografa de vrtebras cervicales: Es un examen imagenolgico para
examinar las vrtebras cervicales. Estas son los siete huesos de la columna
que se encuentran en el cuello. Este examen se realiza en el departamento de
radiologa. Tambin lo puede hacer un tcnico en rayos X en el consultorio del
proveedor de atencin mdica. El paciente se acostar sobre la mesa de rayos
X, se le solicitar cambiar de posiciones para que se puedan tomar ms
imgenes. Normalmente, se pueden necesitar dos o hasta siete imgenes
diferentes (45).

Descripcin general del estudio

18

Diagrama 1. Esquema del plan general de trabajo en el estudio

Aspectos ticos
19

Segn el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin


artculo 14, en todo momento se respetar la dignidad y la proteccin de los
derechos y bienestar de los pacientes. A su vez, prevalecern los beneficios
esperados sobre los riesgos predecibles, es decir, si en algn momento se
llegaran a presentar efectos adversos que el paciente o el profesional de la
salud considere mayor al beneficio, los individuos podrn salir del estudio.
Cabe mencionar que este ensayo se basa en la experimentacin previa
realizada en animales, en laboratorios o en otros hechos cientficos, en el caso
de denosumab son numerosos los ensayos que se han realizado en animales,
por ejemplo el reportado por PJ Kostenuik et al. en el 2009 en modelos murinos
(46), JS Shao et al. tambin han reportado ensayos probando teriparatida en
modelos murinos (47). Es importante sealar que en todo momento, el ensayo
ser dirigido, efectuado y evaluado por profesionales de la salud.
Como lo manda el artculo 15, se usarn mtodos aleatorios de seleccin para
obtener una asignacin imparcial de los participantes. Y en todo momento se
proteger la privacidad del individuo sujeto de investigacin como lo dicta el
artculo 16.
Segn el artculo 17, la investigacin se considera con riesgo mayor que el
mnimo, en esta clasificacin se encuentran aqullas en que las probabilidades
de afectar al sujeto son significativas, en este caso por los estudios
radiolgicos que se efectuarn.
Vale la pena sealar algunos puntos sealados en la Declaracin de Helsinki
vigente. En primer lugar, el deber del mdico ser promover y velar por la
salud de los pacientes que participan en investigacin mdica. Los
conocimientos y la conciencia del mdico deben de subordinarse al
cumplimiento de ese deber. El mtodo que se seguir se describir claramente
en un protocolo de investigacin, este debe hacer referencia siempre a las
consideraciones ticas este protocolo se enviar para la consideracin,
comentario, consejo y aprobacin, a un comit de tica de investigacin antes
de comenzar el estudio. Este comit ser independiente del investigador, del
patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida, deber considerar
las leyes y reglamentos vigentes en el pas donde se realiza la investigacin,
as como las normas internacionales vigentes. El comit tiene el derecho de
controlar los ensayos en curso. El investigador tendr la obligacin de
proporcionar informacin del control al comit, en especial sobre todo incidente
adverso grave. No realizar ningn cambio en el protocolo sin la consideracin
y aprobacin del comit.
Todo individuo participante en el ensayo ser informada del derecho de
participar o no en la investigacin y de retirar su consentimiento en cualquier
momento, sin exponerse a represalias. Despus de asegurarse de que el
individuo ha comprendido la informacin, el mdico u otra persona calificada
apropiadamente pedir, preferiblemente por escrito, el consentimiento
informado y voluntario de la persona. Si el consentimiento no se puede otorgar

20

por escrito, el proceso para lograrlo debe ser documentado y atestiguado


formalmente.
Al final de la investigacin, todos los pacientes que participan en el estudio
tienen derecho a ser informados sobre sus resultados y compartir cualquier
beneficio, por ejemplo, acceso a intervenciones identificadas como
beneficiosas en el estudio o a otra atencin apropiada o beneficio.
Denosumab es distribuido por la empresa Amgen Mxico, S.A. de C.V. con el
nombre de Prolia, viene en una caja con jeringa prellenada y cuesta
$5,498.00. La teriparatida en su versin oral, no se distribuye comercialmente,
no obstante la versin inyectable tiene el nombre de Forteo, y viene en una
caja con pluma de 2.4 mL con 10 piezas y su precio es de $6,697. Debido a
que los costos de los medicamentos y de los anlisis son elevados se puede
contemplar el apoyo de un patrocinador. En este caso podra ser la misma
empresa Amgen Mxico o bien el gobierno al tratarse de una enferfedad en el
primer nivel de atencin. Para esto habra que registrarse en la seccin de
ensayos clnicos de la Cofepris, la cual cuenta con una unidad administrativa
denominada Comisin de Autorizacin Sanitaria (CAS), misma que se encarga
de: Expedir, prorrogar o revocar la autorizacin de proyectos para el empleo de
medicamentos,
materiales,
aparatos,
procedimientos
o
actividades
experimentales en seres humanos con fines de investigacin cientfica,
respecto de los cuales no se tenga evidencia cientfica suficiente para probar
su eficacia preventiva, teraputica o de rehabilitacin. La CAS a travs del rea
Tcnica de Evaluacin de Protocolos de Investigacin en Seres Humanos, se
encarga de registrar, evaluar y emitir el dictamen correspondiente respecto a
la informacin de la "solicitud de autorizacin de protocolos de investigacin en
seres humanos", sometida por los usuarios (industria farmacutica,
organizaciones de investigacin por contrato, terceros autorizados para
intercambiabilidad de medicamentos, instituciones de salud, investigadores
independientes, entre otros) a travs del Centro Integral de Servicios (CIS) de
la Cofepris (48).
Los beneficios del ensayo son que los pacientes recibirn un tratamiento que
ya se ha aprobado para la osteoporosis de manera gratuita por 2 aos, adems
de una revisin clnica cada 6 meses, los riesgos seran que existe la
posibilidad de que el paciente presente alguno de los efectos adversos
descritos anteriormente, no obstante, se considera que estos efectos
comparados con las implicaciones que una fractura (misma que se pretende
prevenir con los tratamientos) implica, son de menor relevancia, y si se llegara
a presentar algn efecto adverso, se garantiza que el individuo recibir un
tratamiento y seguimiento por parte de la investigacin, siempre recordando
que en cualquier momento el paciente se puede retirar de la investigacin si
as lo desea.
Como lo indica la Gua para el manejo de los residuos peligrosos biolgico
infecciosos (RPBI) en unidades de salud, con base en la NOM-087-ECOL-SSA12002, una vez que los residuos han sido identificados y separados de acuerdo
21

al tipo y estado fsico, estos debern ser envasados y depositados en distintos


contenedores, en el caso de las muestras de sangre lquidas, stas debern de
colocarse en un recipiente de plstico rojo hermtico con su etiquetado de
biohazard, los objetos punzocortantes por ejemplo los utilizados para extraer
sangre deben de ser colocados en recipientes rgidos de polipropileno color
rojo, tambin con la indicacin de biohazard y los materiales de curacin
empapados en sangre o lquidos corporales deben de depositarse en bolsas de
plstico color rojo.

Cronograma de actividades

Figura 6. Listado de actividades y tiempo que tomar realizar cada una de ellas para la
ejecucin del ensayo.

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