Hipnotice i sedative

Baze fiziopatologice

Conf. Dr. Cornel Chiri

Disciplina de Farmacologie i Farmacie clinic

Hipnotice i sedative - baze fiziopatologice

Somnul fiziologic
stare de repaus a organismului, care alterneaz periodic cu starea de veghe,
constituind bioritmul veghe - somn, nictemeral (circadian)
rol fiziologic:
- meninerea echilibrului psiho-fiziologic i sntii;
- procesul de cretere la copii;
- activitatea normal din starea de veghe.

Caracteristicile somnului
pierderea cunotinei, cu posibilitate de revenire sub aciunea unor stimuli de o anumit
intensitate (corelat cu profunzimea somnului) fie interni (comaruri, dureri), fie externi
(zgomote, ceas, etc.);
abolirea motilitii voluntare;
funciile fiziologice (respiraie, TA, activitate cardiac, termoreglare) la nivel bazal;
predominan a tonusului PS bradicardie;
modificare a echilibrului acido-bazic, cu acidoz;
metabolism bazal diminuat;

Ciclul somnului
Stadiul I
Stadiul V Somn REM
(Reechilibrator psihic)
ritmului cardiac,
frecvenei respiratorii,
micrilor oculare,
temperaturii i tensiunii
arteriale

Stare ntre
veghe i somn
5-15 min.

Stadiul II
ritmului cardiac i
a nivelului de
funcionare a SNC

dup ~ 90 min.
de la stadiul I

15 min.

temperaturii i a
tensiunii arteriale
Stadiul IV

Reparaii n
organism
Stadiul III Somn nonREM (stadiul Delta)
(Reparator celular)

Tipuri de somn fiziologic

somn REM (rapid eye movement) = somn rapid paradoxal caracteristici:
unde EEG rapide (similare celor din starea de veghe);
somn reechilibrator psihic - autocontrolul; reaciile impulsive; sensibilitatea
la stres;
somn cu vise;
cca 25% din totalul de somn;
predomin n a doua parte a nopii.
Deficitul de somn REM tulburri psihice, cu agitaie, iritabilitate.

somn nonREM caracteristici:

unde EEG lente;

somn reparator celular;
cca 75% din totalul de somn;
predomin n prima parte a nopii.

Hiposomnia
antreneaz indispoziie, oboseal, ineficacitate n activitate (randament
sczut i erori repetate)
poate s apar:
- rar i pentru scurt durat, la oameni sntoi, datorit unor
factori externi, temporari;
- frecvent, n boli psihiatrice (schizofrenie, stri depresive) i
medicale (nsoite de durere, etc).

Tipuri de hiposomnii
I. Dup momentul manifestrii:
- hiposomnie iniial, cu dificultate de adormire (n excitaii
emoionale sau anxietate);
- hiposomnie intermitent, cu somn discontinuu (n stri depresive);
- hiposomnie terminal, cu trezire precoce (la vrstnici);
- hiposomnie de noapte, cu inversarea ritmului normal veghe - somn,
zi - noapte.

Tipuri de hiposomnii - cont.

II. Dup etiologie:
- psihogen (n emoii mari prelungite sau anxietate nevrotic);
- psihotic (n psihoze);
- neurologic (n traumatisme sau tumori cerebrale);
- simptomatic (n boli nsoite de simptome ca durere, tuse, diaree,
poliurie);
- toxic (n exces de excitante SNC, ca amfetaminice, cafeina, teofilina, unele
antidepresive).
III. Dup durat:
- pasager, ocazional la oameni normali (de cauze externe, ca
zgomot, serviciu n schimburi);
- de durat scurt, de cteva sptmni (n suferine diverse,
tensiune psihic temporar);
- cronic, extins pe luni sau ani (n durere cronic, nevroz cronic,
stri depresive, toleran i dependen de hipnotice).

Principii de tratament ale hiposomniei

tratamentul cauzelor (anxietate, depresie, durere, etc);
msuri igieno - dietetice de via;
psihoterapie;
sedative;
hipnotice, numai n insuccesul celorlalte msuri terapeutice.

Hipnotice i sedative - definiii

Hipnoticele la doze terapeutice induc un somn hipnotic (somn
asemntor celui fiziologic) indicate n hiposomnii.
Sedativele antreneaz o stare de linite prin scderea excitabilitii

crescute a SNC indicate n stri de hiperexcitabilitate.

Farmacocinetic
Proprietatea fizico-chimic comun: lipofilia crescut - n consecin:
Traverseaz bariera hemato-encefalic rapid, cu efect destul de rapid i
apoi se redistribuie n es. adipos, cu posibil acumulare la acest nivel.
!!! n cazul dozelor mari i la administrare prelungit risc crescut de
apariie a reaciilor adverse (RA).

Traverseaz placenta posibile RA n embriogenez - cu malformaii

(BZD, barbiturice), n fetogenez cu ef. toxice asupra ftului.

Hipnotice clasificare dup criteriul

fdin./fter. i structura chimic

O
N

N
O2N

I. Hipnoinductoare (hipnogene)

Nitrazepam

Nitrazepam
Grup 3
(7-nitro-1,4-bzd)

Flunitrazepam

1. Benzodiazepine
Alte grupuri

2. Ciclopirolone
3. Imidazopiridine
4. Pirazolopirimidine

Zopiclona
(Imovane)
Zolpidem
(Stilnox)
Zaleplona
(Sonata)

Midazolam
(Dormicum)
Cinolazepam
(Gerodorm)

Hipnotice clasificare dup criteriul

fdin./fter. i structura chimic
II. Hipnocoercitive
Sedative
Ciclobarbital

1. Barbiturice

2. Alte structuri

Amobarbital (n
asocierea
Distonocalm)
Glutetimida

- barbiturice hipnotice n
doze mici
- bromuri
- sedative vegetale
(Valeriana, Passiflora,
Crataegus)

Hipnoinductoare vs. hipnocoercitive

Hipnoinductoare = hipnogene: favorizeaz (!) instalarea somnului, fiind
active doar la indivizii cu hiposomnii
Hipnocoercitive: foreaz (!) apariia somnului, fiind active i la indivizii
fr hiposomnie.

Profilul farmacologic comparat al

hipnocoercitivelor i hipnoinductoarelor
Hipnocoercitive
Deprimare SNC relativ specific doz dependent!
-

Hipnoinductoare
Deprimare SNC specific, prin aciune
specific asupra receptorilor GABA-A, la orice doz.

La doze mici i medii: efect selectiv asupra receptorilor

GABA-A
La doze mari, deprimare nespecific SRAA, cu inhibarea
mai multor segmente SNC.

Relaie gradat doz-efect

deprimant SNC

Deprimarea SNC nu e gradat,

doz-dependent.

sedare, somn hipnotic, somn narcotic, com, moarte (pot

fi folosite n scop suicid!).

Ele nu produc com i efect letal, datorit aciunii selective.

Hipnocoercitive
Reduc durata somnului REM
(produc datorie de somn paradoxal) =>
dezechilibre psihice, agitaie,
hiperexcitabilitate, posibil efect rebound cu
apariia comarurilor.

Hipnoinductoare
Nu modific semnificativ
structura somnului.

Produc somnolen incipient i

Produc somnolen de intensitate mai

rezidual intens.

Produc obinuin cu tendin la

creterea dozei (sunt inductoare
enzimatice puternice).

Fenomenul de obinuin este mai

(sunt inductoare enzimatice mai
slabe). ! Absent la ZOLPIDEM.

Produc farmacodependen fizic

puternic, cu posibil sindrom de
abstinen la oprire brusc, manifestat
prin efecte stimulatoare glutamatergice.

Farmacodependen mai

Indicate doar pe termen scurt, datorit

raportului optim beneficiu-cost.

De elecie n hiposomnii.

! Absent la ZOLPIDEM.

Mecanismul de aciune - specific pt. hipnoinductoare i pt. barbiturice n doze

mici/medii - agoniti GABA-A.
Receptorii GABA-A sunt alctuii din 5 subuniti proteice, cel mai frecvent 2
(cu subunitile 1, 2... 6), 2 , 1 .
Benzodiazepinele i celelalte hipnoinductoare se leag de receptorii GABA-A care
conin subunitile 1, 2, 3, 5.

situs pt. GABA

Cl

situs pt. barbiturice

situs pt. bzd

14

Mecanisme de aciune
Benzodiazepinele acioneaz pe situsul specific frecvena de deschidere a
canalului de Cl- ; favorizeaz i fixarea mediatorului GABA pe situsul specific.
Activarea receptorului GABA-A influx de ioni clorur n interiorul celulei, cu
hiperpolarizare i deprimare neuronal

Barbituricele acioneaz pe situsul specific durata de deschidere a canalului

de Cl- influx masiv de ioni clorur n interiorul celulei, cu o hiperpolarizare intens
i o deprimare foarte sever.

Zopiclona are mecanism asemntor cu benzodiazepinele - se poate lega pe

receptorii cu toate izoformele i prezint toate aciunile benzodiazepinelor.

Zolpidemul se leag de situsul benzodiazepinelor de pe receptorii GABA-A care

cuprinde doar subunitatea 1 are n special proprieti hipnotice i mai
puin/absente celelalte ac. ale benzodiazepinelor.

Mecanismul de aciune al agonitilor receptorilor GABA-A

Componenta
postsinaptic

Componenta
presinaptic

GABA

GABA
1

R. GABA-A
2

Cl-

(hiperpolarizare PPSI)
+ + + + + + (repaus)
++++++
3
--------------

Mecanisme de aciune
n funcie de tipul de subunitate coninut, la stimularea receptorilor
GABA-A se obin urmtoarele efecte:
- dac prezint subunit. 1: efect hipnotic;
- 2 i 3: efect anxiolitic, tranchilizant;
- 5: efect de tip ataxie (incoordonare motorie datorat miorelaxrii
dificultate n micare), amnezie.

Precauii i contraindicaii
Precauii - din cauza somnolenei incipiente i reziduale:
oferi + alte activiti cu atenie sporit
vrstnici !!!

CI - asocierea cu alte deprimante SNC (med. sau alcool) Deprimare

marcat (! centrul respirator) - mai ales hipnocoercitivele

Hipnoinductoare reprezentani:
Benzodiazepine:
Nitrazepamul i flunitrazepamul se biotransform prin reducerea
grupei NO2, urmat de acetilare (! la acetilatorii rapizi/leni cu
posibilitatea apariiei reaciilor de subdozare/supradozare).
Nitrazepamul are t relativ lung, cu o durat a somnului indus
de 6-8 h. Se administreaz seara la culcare 5-10 mg la aduli; la
vrstnici se scad dozele la jumtate.
Flunitrazepamul are un potenial mai mare de abuz.
Midazolamul este indicat att n hiposomnii p.o. (7,5-15 mg seara
nainte de culcare), dar i ca inductor al anesteziei generale.

Hipnoinductoare reprezentani:
ZOPICLONA:
- are t relativ scurt (~5 h) i poate produce somnolen diurn (mai intens n
special la vrstnici), obinuin, farmacodependen fizic cu sindrom de
abstinen.
Fgraf: 7,5 mg seara la culcare;
3,75 mg la vrstnici i n IH.
ZOLPIDEM:
- Prezint ca RA mai important somnolena diurn, dar nu produce obinuin,
dependen fizic sau miorelaxare;
- Are IT mare (nu s-a atins DL1 nici la 400mg);
- t scurt (2h) folosit n hiposomnii incipiente;
Fgraf: 10 mg seara la culcare;
5 mg la vrstnici i n insuf. hepatic.

Hipnocoercitive - barbiturice
H

O
N

2
1

HO

+ Na O

forma ceto

R5a
2

Denumirea

R5b

R5a

Tiopental
(la C2: S=)

C 2H 5

Ciclobarbital

C 2H 5

Amobarbital

C2H5

Fenobarbital

C 2H 5

CH

CH2

forma enol

barbiturat sodic

Latena

R5b
CH3
CH2

CH2

CH2

CH

CH3

CH3
CH3

Durata

< 1 min.

10-20 min.

15 min.

3 ore

30 min.

6 ore

60 min.

9 ore

Hipnocoercitive - barbiturice
Aceast clasificare se face datorit diferenelor de farmacocinetic:
- Difuziunea n SNC i redistribuirea n es. adipos, n fc. de coeficientul de
partiie lipide/ap: barbituricele cu lipofilie mai (narcoticele) difuzeaz
extrem de rapid i se redistribuie rapid;
- Vit. de biotransformare e diferit n fc. de radicalii grefai la C5: cu ct
radicalii sunt mai ramificai i mai nesaturai, cu att biotransf. e mai rapid
si durata efectului mai mic;
- Reabsorbia tubular are loc n procent mare pt. barbituricele eliminate ca
atare n procent mare, nebiotransformate (ex. fenobarbitalul).

Barbiturice - farmacoterapie
Grupurile 2 i 3 se folosesc ca hipnotice.
Grupul 1 se folosete ca anestezic general.
Grupul 4 nu se mai folosete ca hipnotic din cauza somnolenei reziduale dat
de durata lung a efectului se folosete ca sedativ n doze mici, subhipnotice
(20 mg), ca anticonvulsivant i la nou-nscui pentru icterul nuclear.

Barbiturice
Interaciuni:
- Sunt inductori enzimatici puternici: pot efectul medicamentelor admin. n
asociere cu ele (inducie ncruciat): anticoagulante orale, teofilin,
contraceptive orale.
- Inhibitorii enzimatici pot biotransformarea barbituricelor, cu apariia
riscului de supradozare cu barbiturice.
Contraindicaii:
- Este contraindicat absolut asocierea cu alte deprimante SNC i cu alcool,
datorit potenrii efectului de deprimare a SNC-ului com, moarte.

Alte hipnotice - melatonina

Este un hormon natural, secretat i de glanda pineal. Secreia sa crete
odat cu lsarea ntunericului, e maxim ntre orele 2-4 i scade spre
diminea.
Activarea receptorilor melatoninergici MT1, MT2, MT3 are efect de
inducere a somnului i n controlul ritmului circadian.
Se utilizeaz n controlul insomniei primare la pacieni cu vrsta peste 55
ani (trat. pe termen scurt) i pentru tratarea tulburrilor de somn de
scurt durat datorate schimbrii fusului orar.

Agonitii melatoninergici:
RAMELTEON
TASIMELTEON

Agoniti MT1, MT2

Bibliografie
Cristea AN (sub redacia) - Tratat de Farmacologie, Ed. Medical,
Bucureti, 2005 - tiraj prelungit 2006-2015
Dobrescu D., Negre S. i colab. - Memomed 2016, Ed. Universitar,
Bucureti, 2016
Chiri C., Marineci C.D. - Agenda Medical 2016, Ed. Medical,
Bucureti, 2016
Katzung B.G., Trevor A.J. (Editors) - Basic & Clinical Pharmacology,
13th Ed., International Ed., McGraw-Hill Education, 2015