Mdulo III

GENTICA APLICADA EN GINECOLOGA Y

OBSTETRICIA

INDICE

1.- INTRODUCCION.3
2- SNDROMES CROMOSMICOS RELACIONADOS A GINECOLOGA..4
3.- GENETICA DE LA FALLA OVARICA PRECOZ..5
4.- GENTICA DEL SNDROME DE OVARIOS POLIQUSTICOS....8

GENTICA APLICADA EN GINECOLOGA Y OBSTETRICIA

1. INTRODUCCIN
La medicina gentica es una especialidad en rpido desarrollo, que durante los ltimos
aos ha experimentado una revolucin conceptual y un incremento notable de la
capacidad diagnstica a nivel de cromosomas, genes y molculas. Los avances en
gentica influyen en casi todas las especialidades mdicas, pero es en ginecologa y
obstetricia donde esta relacin es ms estrecha y significativa. El ginecobstetra, durante
su prctica profesional, atiende pacientes y enfrenta situaciones que involucran trastornos
con un importante componente gentico, sobre los cuales es casi siempre el primer
profesional en ser consultado.

Entre estas afecciones se incluyen: Los trastornos del desarrollo sexual, manifiestos
muchas veces como amenorrea o infertilidad, relacionados con alteraciones gnicas o
cromosmicas. La infertilidad primaria o secundaria relacionada con defectos en la
ovognesis o espermatognesis, con fallas en la implantacin y con prdidas
gestacionales. Los posibles riesgos de defectos congnitos o genticos en la
descendencia de la pareja, casos que requerirn asesora gentica y psicolgica
preconcepional. Las tcnicas de fecundacin asistida, que pueden requerir evaluacin de
pareja, de posibles donantes de gametos o diagnstico pre implantacional. La deteccin
de defectos congnitos en la poca prenatal y perinatal inmediata, incluyendo
diagnsticos citogenticos y moleculares. El seguimiento del periodo perinatal,
especialmente ante la ocurrencia de eventos inesperados, que frecuentemente tienen un
componente gentico. La deteccin de cncer ginecolgico, cuyo manejo est cada vez
ms vinculado a las caractersticas genticas del tumor y en el cual puede haber un
componente familiar o un riesgo hereditario. Para el manejo de estos casos, el
ginecobstetra requiere integrar la gentica en su prctica cotidiana, conociendo las
posibilidades y limitaciones diagnsticas que esta disciplina puede ofrecerle en cada una
de las situaciones mencionadas.

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2. SNDROMES CROMOSMICOS RELACIONADOS A GINECOLOGA

El sndrome de Turner es un trastorno cromosmico que se caracteriza por: talla corta,

disgenesia gonadal con infantilismo sexual, pterigium colli, disminucin del ngulo cubital,
implantacin baja del cabello y monosoma parcial o total del cromosoma X. La
prevalencia al nacimiento es de 1/2000 a 1/5000 RN vivos mujeres. Cerca del 1% de
todas las concepciones presentan una monosoma X. De ellas la mayora terminan en
abortos espontneos, generalmente durante el primer trimestre del embarazo.

El diagnostico se sospecha sobre todo por la talla baja, linfedema de manos y pies, cuello
alado, lnea de implantacin del cabello baja en el cuello y cubito valgo. La presentacin
clnica varia con la edad. En la infancia, es caracterstico la presentacin de un soplo
cardiaco debido a la coartacin de aorta, estenosis artica valvular o vlvula artica
bicspide. Adems, desde el periodo de la infancia a la niez, es muy caracterstico la
talla baja, motivo por el que en toda nia con talla corta debe considerarse en el
diagnstico diferencial sobre todo si se acompaa de soplo cardiaco. Durante la
adolescencia son frecuentes un retraso de la pubertad o detencin de la pubertad, con
escaso desarrollo mamario y/o amenorrea primaria. Ante un retraso de la menarquia con
talla corta debemos considerar un Sdrome de Turner mientras no se demuestre lo
contrario. La presencia de vello axilar y pbico no debe considerarse como evidencia de
pubertad, pues se deben a la presencia de andrgenos de origen adrenal. No obstante
algunas pacientes tienen menarquia. En las mujeres adultas con talla corta, con
infertilidad o irregularidades en la menstruacin debe descartarse este sndrome. La
mayora de las pacientes no tienen retraso mental, aunque pueden existir trastornos de
aprendizaje, sobre todo en lo que se refiere a la percepcin espacial, coordinacin visualmotora y matemticas. Por ello el resultado del CI manipulativo es inferior al CI verbal.
Las caractersticas clnicas varan segn la edad y la anomala citogentica que presenta
la paciente. Los hallazgos clnicos caractersticos los presentan las pacientes con
monosoma X, y con isocromosoma del Xq; los pacientes con delecin del Xp presentan
sobre todo estatura corta y malformaciones congnitas y aquellas con delecin de Xq a
menudo solo presentan disgenesia gonadal.

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Cuando realizamos el estudio cromosmico convencional en cultivo de sangre perifrica,

cerca de un 50 % de los casos muestran una monosoma X (45,X). Otros cariotipos que
se encuentran son mosaicismos con otras lneas celulares, tales como 46,XX 46,XY
47,XXY. Las anomalas estructurales del cromosoma X son tambin frecuentes tales
como isocromosoma de brazos largos del cromosoma X, deleciones, anillos o
translocaciones. En los casos de mosaicismo, es muy importante investigar la presencia
de una lnea celular que tenga el cromosoma Y. Una vez que hemos realizado el
diagnstico de S de Turner, debemos realizar estudios moleculares para descartar que la
paciente tenga material cromosmico del Y. Cuando un cromosoma Y est presente en
mosaicismo en las pacientes, existe un riesgo incrementado de 15-25 % para desarrollar
un gonadoblastoma y disgerminoma en la glndula disgensica, por lo que se recomienda
gonadectoma profilctica.

El tratamiento de las pacientes con Sndrome de Turner requiere la valoracin y

seguimiento peridico a diferentes edades.

3. GENTICA DE LA FALLA OVRICA PRECOZ

La falla ovrica precoz es una patologa comn que conduce a infertilidad. Produce
amenorrea antes de los 40 aos de edad y ocurre en casi 1% de las mujeres en general.
Estas tienen un periodo de por lo menos 6 meses de amenorrea la que se asocia con
altos niveles de FSH en plasma. Genticamente, la falla ovrica est relacionada con
anomalas en el cromosoma X, aunque tambin se han asociado mutaciones en genes
autosmicos (FSHR, LHR, GDF9, INHA, GALT, FOXL2 y otros en los casos sindrmicos y
no sindrmicos de la Falla Ovrica Precoz (FOP).
Esta enfermedad constituye una falla en la gnada femenina antes de los 40 aos. No
siempre es un evento permanente pues se ha reportado remisin espontnea. La FOP es
una enfermedad con una presentacin clnica compleja, y desde el punto de vista
gentico es altamente heterognea. Recientemente se ha ampliado el conocimiento de su

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etiologa, pero la causa en la mayora de los casos clnicos aun no se ha identificado. La

etiologa ms comn incluye anomalas cromosmicas, premutaciones de X frgil y casos
de autoinmunidad.
En el sndrome de Turner, una de las caractersticas clnicas es la falla ovrica. Las
pacientes afectadas mantienen un nmero normal de ovocitos hasta el tercer mes de
gestacin, luego la apoptosis se acelera originando un agotamiento de ovocitos para la
primera dcada de vida. Como consecuencia, slo 10% de las mujeres con sndrome de
Turner alcanza la menarquia.
La presentacin gentica puede ser variable. Aproximadamente el 50% de las pacientes
tiene un cariotipo 45,X; el isocromosoma del brazo largo de X, con cariotipo 46,X,i(Xq)
est presente en un 5 10% de los casos y el resto son mosaicos 45,X/46,XX o portan
otras variantes, como deleciones, X en anillo, etc. En caso de mosaicismo, las afectadas
tienen ms probabilidades de menstruar (40%) y pueden hacerlo durante varios aos,
antes de desarrollar una FOP completa. Por esta razn, se sugiere que algunos casos no
explicados de FOP, ocurren por un mosaicismo indetectable para el cromosoma X.
El mecanismo que lleva a la disfuncin ovrica en estas pacientes sigue siendo
desconocido. Existen varias teoras que intentan explicar este hecho: Apareamiento
anmalo del cromosoma X durante la meiosis, que podra causar apoptosis en el punto de
control de la meiosis; presencia de un gen del cromosoma X que causa la reduccin de
ovocitos, como se ha sugerido por deleciones pequeas del cromosoma X que causan
sndrome de Turner.
Los genes candidatos para FOP incluyen genes en Xp, que escapan la inactivacin de X,
estos genes incluyen: ZFX, un factor de trascripcin tipo dedos de zinc de funcin
desconocida, USP9X, un gen que codifica

una enzima que desubiquitina protenas

conjugadas, evitando la degradacin de ciertas protenas, La mutacin de prdida de

sentido BMP15 tiene un efecto dominante negativo sobre la proliferacin celular.

Alternativamente, un apareamiento anormal durante la meiosis puede resultar en

apoptosis de ovocitos durante el punto de control, la alteracin en el centro de metilacin
del cromosoma X, o prdida de la regulacin gnica la cual puede ser dependiente de la

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posicin de un gen en relacin a otros genes. Las anormalidades del cromosoma X estn
comnmente asociadas con FOP familiar.

En el caso del sndrome del X-frgil, las mujeres que portan la premutacin tienen FOP en
13 26% de los casos y la edad de la menopausia disminuye en proporcin al nmero de
repeticiones. Casi todas las mujeres con premutacin que experimentan FOP, heredaron
la premutacin de su padre y no de su madre, indicando una influencia epigentica en su
determinacin. Adems, las mujeres afectadas tienen niveles elevados de FSH y niveles
bajos de inhibina B, aun con ciclos menstruales regulares. Esto sugiere un envejecimiento
ovrico temprano y compromiso ovrico. Por ese motivo, se recomienda hacer la prueba
para la premutacin de X frgil en todas las mujeres con FOP. La prueba debera ser
considerada en las mujeres con problemas de fertilidad o reproductivos, asociados con
niveles elevados de FSH, especialmente si ellas tienen: historia familiar de falla ovrica
prematura, historia familiar de sndrome X frgil o tienen parientes hombres o mujeres con
retardo mental no diagnosticado.
La Ataxia telangiectasia se presenta clnicamente con inestabilidad, degeneracin motora
progresiva, vasos sanguneos dilatados, y fallas en las clulas germinales. Las
mutaciones en el gen ATM son responsables de estas alteraciones, que codifican una
protena kinasa que juega un rol importante en la respuesta celular al dao genmico. Los
modelos sugieren que ATM regula la progresin normal de la meiosis.
El Sndrome de Bloom (BLM) se caracteriza por deficiencia en el crecimiento,
predisposicin a la malignizacin, inestabilidad cromosmica y FOP. Resulta de
mutaciones en el gen de la protena 3 semejante a RecQ, en el cromosoma 15, una DNA
helicasa que participa en la respuesta al dao genmico.
Los defectos en el receptor de gonadotropinas y las enzimas estereidognicas causan
falla del crecimiento normal del folculo y/o estereidognesis.

Son importantes las

mutaciones en el receptor de FSH, que resultan en una amenorrea primaria, ovarios

pequeos y valores elevados de FSH, bajos niveles de estradiol, altos niveles de LH y
quistes ovricos.

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Defectos en las protenas y enzimas involucradas en la estereidognesis causan falla en

la produccin de estradiol a pesar de la proliferacin del folculo y clulas de la granulosa
estimuladas por FSH.
Las mutaciones en la aromatasa tambin causan ausencia de secrecin de estradiol y
amenorrea primaria.
Los factores genticos que producen FOP son mltiples, actan a diverso nivel y el
debido conocimiento de ellos impactar en la mejor evaluacin de las pacientes. Las
mujeres jvenes que sufren de Falla Ovrica Precoz requieren un cuidado a varios
niveles, incluyendo suplemento hormonal y un monitoreo a largo plazo. Para ofrecer a
estas pacientes

una buena calidad de vida, lograr su fertilidad y descubrir nuevas

terapias para revertir esta condicin, se necesita entender la fisiologa de FOP. Por otra
parte, FOP se trata muchas veces de una condicin familiar e identificar posibles
portadoras antes de la presentacn clnica permitir un manejo preventivo, como por
ejemplo: congelar ovocitos.

4. GENTICA DEL SNDROME DE OVARIOS POLIQUSTICOS

El

Sndrome

produccin

del

ovrica

ovario
de

poliqustico
andrgenos.

se

caracteriza

Entre

las

por

un

aumento

manifestaciones

clnicas

de

la

ms

importantes que acompaan a esta enfermedad podemos encontrar: presencia de

pequeos quistes en los ovarios las alteraciones del ciclo menstrual (oligomenorrea, ciclos
anovulatorios), hiperandrogenismo, (hirsutismo, acn), obesidad o infertilidad. Tambin
est asociada con un aumento del riesgo a trastornos metablicos, tales como resistencia
a la insulina, hiperinsulinemia compensadora y diabetes mellitus, lo que indicara que
comparten factores genticos.
El sndrome de ovarios poliqusticos es el trastorno endocrino que ms afecta la esfera
reproductiva de la mujer en la edad frtil, sus causas se desconocen con exactitud, pero
la mayora de los expertos coinciden en plantear que es una entidad multifactorial, en la
que los factores genticos cada vez cobran mayor importancia. En los ltimos aos se
han identificado varios genes involucrados en los procesos patognicos de este sndrome,
y dentro de estos, los ms importantes son aquellos que codifican para enzimas de la

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esteroidognesis, para el receptor de insulina y otras hormonas relacionadas con la

accin de la insulina, as como las gonadotropinas y sus receptores.
Entre los genes que se postulan para esclarecer la etiologa gentica del sndrome, se
encuentran aquellos que codifican para enzimas que participan en la sntesis de
andrgenos, 2 de estos genes son los que codifican para la enzima 17 a hidroxilasa o
citocromo P45017 y para el citocromo P450, denominados respectivamente CYP17 y
CYP11a. Existen publicaciones que avalan la aumentada expresin de P45017 y P450
en las clulas de la teca de ovarios de mujeres con SOP.
Uno de los factores patognicos que en los ltimos aos se han invocado en el SOP, es la
insulinorresistencia, y en la actualidad se han identificados mltiples genes implicados en
esta.
La Calpaina-10 es una enzima relacionada con secrecin y accin de la insulina, y se ha
demostrado que est relacionada con estados de resistencia a la insulina y mayor
susceptibilidad al desarrollo de DM 2. Otros estudios reportan evidencias de la
contribucin gentica para la disminucin de los niveles de globulina transportadora de
hormonas sexuales (SHBG), frecuentemente vista en mujeres con SOP.
La etiopatogenia del SOP contina siendo un enigma, a pesar de lo mucho que se ha
avanzado en los ltimos aos en su estudio. Hoy se sabe que existe un factor hereditario,
y que en este se implican una serie de alteraciones genticas que pueden explicar
muchas de las manifestaciones que lo caracterizan, as como la variabilidad en su
expresin fenotpica; no obstante, los estudios an no son concluyentes, y en ocasiones
contradictorios, lo cual est dado por diferencias tnicas en las poblaciones estudiadas,
falta de uniformidad en los criterios diagnsticos y aspectos metodolgicos, pero nos
brindan un amplio horizonte por explorar que constituye una fuente de estudios futuros.
El hallazgo de los genes relacionados con esta enfermedad abre nuevas vas para el
desarrollo de un tratamiento gentico que permita la investigacin de frmacos
especficos para resolver esta patologa de la salud re productiva de la mujer.

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