Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr.T.

Popa Iaşi 2010

Student:Cristina Spînu
Seria C
Grupa 17
1.Introducere………………………………………………………………………………………..3
2.Clasificarea şi istoria evolutivă a receptorilor dopaminei…………………..4
3.Căile de biosinteză ale receptorilor Dopa…………………………………………..6
4.Dimerizarea receptorilor D1………………………………………………................7
5.Transducţia si formarea complexelor supramoleculare………………………8
6.Modularea căilor de semnalizare intracelulară de către receptorii D…8
7.Desenzibilizarea receptorilor cuplaţi cu protein G……………………………..9
8.Receptorii dopa şi rolul lor în boala Parkinson………………………………………………….14
9.Simptomatologie-cele 3 semne cardinale:……………………………………………………….15
-akinezie;
-rigiditate plastică;
-tremurătură de repaus.
-
10.Tratament medicamente antiparkinsoniene activatoare ale transmisiei dopaminergice sau
blocante ale transmisiei colinergice……………………………………………………………………………………………18

11.Tratamentul bolii Parkinson cu ajutorul celulei

stem……………………………………………………………………………………………………………………...19

12.Date bibliografice……………………………………………………………………………………24

2|Page
 1.Introducere
Dopamina este implicată în numeroase funcţii ale sistemului nervos, cum ar fi percepţia
senzorială (bulbul olfactiv şi retina), reglementarea unor hormoni hipofizari, în termoreglare,
memorie sau în anumite funcţii motorii . Această catecolamină este distribuită larg în sistemul
nervos central al vertebratelor. Contrar neurotransmiţătorilor cu acţiune rapidă (cum ar fi
glutamatul, acetilcolina sau glicina) care se leagă de receptorii canalelor ionice, dopamina nu este
implicată direct în transmisia sinaptică. Se pare că interacţiunea acestuia cu receptorii specifici,
permite să moduleze excitabilitatea, metabolismul, mobilitatea, sau diferenţierea celulelor. Deşi
dopamina este larg răspândită la metazoare, cele mai multe cunoştinţe despre modul său de
acţiune vine din studiul său la mamifere . Principalul motiv este că dopamina este implicată într-un
număr major de boli umane, în special tulburările psihice,dependenţa de droguri, boala Parkinson.
La nivel celular, acţiunea unui neurotransmiţător depinde de fixarea sa de receptorii
membranari specifici şi transmiterea acestui semnal pe căile de semnalizare intracelulară
(transducţie). În cazul dopaminei, aceşti receptori aparţin superfamiliei de receptori cuplaţi cu
proteina G şi sunt împărţite în două clase numite D1 şi D2. Receptorii din clasa D1 cuprind patru
sub-tipuri (D1A, D1B/D5, D1C şi D1D). În ciuda acestei diversităţi,nu ar fi real de a încerca să se
raporteze fiecare din funcţiile dopaminei într-un organism la un subtip particular. În rezultat,
acţiunea fiecărui subtip de receptori D1 variază de la un tip de celulă la alta şi efectul depinde de
interacţiunile între celulele ce aparţin aceleaşi reţele funcţionale. Izolarea prin clonarea diferitor
subtipuri de receptori D1 la multe specii de vertebrate a permis reconstituirea istoriei evolutive a
receptorilor.[1]

Principalele căi dopaminergice ale sistemului nervos central:

reprezentare schematică a căilor dopaminergice.

A. calea nigro-striată, B. calea mezocortico-limbică şi C.calea tubero-infundibulară

3|Page
 2.Clasificarea şi istoria evolutivă a receptorilor dopaminei.
Primele lucrări asupra receptorilor dopaminergici au fost legate de proprietăţile lor
farmacologice. Pe baza profilurilor de legătură agoniste si antagoniste,au fost identificate două
clase de receptori D1 şi D2.Astfel, D1 este definit ca fiind capabil să activeze adenilatciclaza si să
permită acumularea de AMPc în timp ce clasa D2 inhibă activitatea sa. În cazul în care această
diferenţă majoră funcţională are avantajul de a fi clar identificabilă şi măsurabilă în celulă,
determinarea profilelor farmacologice pot diferenţia direct receptorii aparţinând fiecărei clase. În
prezent, familia receptorilor dopaminei este compusă din şapte reprezentanţi, patru din clasa D1
(D1A, D1B/D5, D1C şi D1D) şi trei în clasa D2 (D2, D3 şi D4 ), fiecare cu proprietăţi specifice. [3]

Structura şi funcţiile comparate ale receptorilor dopaminei . Secvenţele de

aminoacizi prezentate sunt cele ale receptorilor D1A D2 umane. Grupurile glicozilate (CHO) şi
palmitoylate care ancorează receptorul la membrană (linii frînte) sunt reprezentate sub forma
diferitor proteine G implicate. Principalele caracteristici de cuplaj şi organizare genică a fiecărei
clase de receptori sunt deopotrivă identice.
Criteriul major de clasificare al receptorilor a fost,şi rămâne a fi cel farmacologic.A găsi
moleculele care fac diferenţa între cele două mari clase D1 şi D2 este simplu.Dopamina posedă o
4|Page
afinitate micromolară pentru receptorii D1 şi nanomolară pentru D2.Fără a trece în revistă modul
exhaustiv al tuturor moleculelor capabile de a modula activitatea receptorilor,rămâne dificil de a
găsi compoziţiile discriminând receptorii fiecărei clase.Pentru clasa D1,spre exemplu,receptorul
D1B a fost caracterizat prin marea sa afinitate pentru dopamină,ligandul său natural.
Discriminarea sub-tipurilor este din punct de vedere farmacologic mult prea dificilă.Dintre toate
moleculele testate pănă în preyent,singurul compus din familia benzazepinelor din generaţia a
doua este capabil să discrimineze receptorul D1C.Această moleculă,NNC 01-0012 poate diferenţia
funcţional membrii familiei D1.Măsurând inhibiţia legăturii 3H-SCH-23390 cu acest
compus,receptorul D1C are o afinitate de 20 până la 30 de ori mai mare decât faţă de receptorii
D1A,D1B sau D1D. Din punct de vedere funcţional această moleculă inhibă complet acumularea
AMPc de către dopamină pentru receptorul D1C,atunci el nu inhibă decât 60% pentru D1A şi 50%
pentru D1B.
Cea mai mare parte a cunoştinţelor de natură moleculară a receptorilor pentru dopamină
provine plecănd de la AND complementar sau genomic.Membrii familiei cuplaţi cu proteine G sunt
caracterizaţi prin prezenţa a şapte helixuri hidrofobe traversând membrana plasmatică.Familia de
proteina se adaptează legăturii cu cel mai mare număr de molecule din cursul evoluţiei
:fotoni,ioni,aminoacizi,nucleotide,proteine.Ea numără mai mult de o mie de membri(1% din
genomul uman).Conservarea importantă a secvenţelor acestori receptori,în mod special pentru
regiunile transmembranare,stă la originea strategiilor de clonare găsite pentru a le izola.Utilizarea
tehnicii PCR cu amorse degenerate au permis să se izoleze un număr mare de specii de receptori ai
dopaminei.Aceste metode posedă deopotrivă şi diferenţe de organizare genică deoarece dacă
receptorii D1 nu au introni,receptorii D2 îi posedă.[11]

Mutaţiile artificiale introduse în

secvenţele receptorilor D1.Pe
această figură sunt prezente
toate mutaţiile obţinute pentru
receptorii D1 precum şi
caracteristica sau proprietatea
ce le afectează.

5|Page
 3.Căile de biosinteză ale receptorilor dopaminei.
Inserţia receptorilor în membrana reticulului endoplasmatic(RE) intervine în acelaşi timp cu
procesul de transducţie.Receptorii cu şapte domenii transmembranare nu posedă secvenţe
recunoscute de protein SRP-Signal Recognition Poteins,proteine necesare pentru a putea traversa
membrana RE.Se presupune ca helixurile segmentelor transmembranare conţin secvenţe de
ancorare si de oprire pentru inserţia corectă în membrana RE.Experienţele realizate cu peptide
sintetice conţinând diferite combinaţii de segmente transmembranare arata că inserţia
segmentelor ce aparţin receptorilor de feromoni in reticul,se efectuează două câte
două.Deopotrivă,în timpul sintezei receptorului şi a translocării sale în interiorul membrane RE are
loc un fenomen de glicozilare.Această glicozilare se realizează adăugând oligozaharide pe o
asparagină extracelulară(Asn-X-Ser sau Thr).Această etapă este implicată în controlul calităţii de
replicare a proteinelor.Receptorii incorect replicaţi sau rău glicozilaţi sunt recunosuţi de un
“control de calitate” şi sunt dirijaţi în mod retrograd spre compartimentele de
degradare.Localizarea în membrană a mai multor receptori ca cei de calciu sau transportori de
epinefrină este dependentă de N-glicozilare.[7]

Schema descrie principalele etape de transport intracelular ale receptorilor cu şapte

segmente transmembranare.După copierea de ARNm receptorul se inseră în membrana
RE.Receptorii corect inseraţi sunt exportaţi în vezicule de către COP II spre compexul Golgi şi astfel
ieşind de aici pot urma trei posibile căi de export.[2]

6|Page
 4.Dimerizarea receptorilor D1.
Până recent,era cert că receptorii cuplaţi cu proteine G posedă o strucutură care le permite să
realizeze ansamblul procedurilor de transducţie a semnalului.Acum însă se pare că dimerizarea receptorilor
este necesară în unele cazuri pentru a oferi funcţionalitatea receptoriloR prezenţi în membrană.Pentru
receptori cu activitate tirozin-kinazică,cu un singut domeniu transemembranar ,dimerizarea este un proces
necesar pentru transducţia semnalului.Din contra,procesele de oligomerizare ale receptorilor cu şapte
domenii transmembranare sunt mult mai puţin clare .

Diferite funcţii ale dimerizării.Această schemă reflect ă diverse consecinţe ale dimerizării
receptorilor.

A.Dimerizarea este necesară pentru expresia funcţională a receptorilor.Receptorul R1 nu este

capabil de a fi localizat singur în membrană, însă, în mod unic faţă de coexpresia cu receptorul R2.
B.Fixarea ligandului permite dimerizarea receptorilor necesari pentru transducţia semnalului.
C.Transducţia semnalului este posibilă pentru fiecare receptor sub forma sa monomerică,însă
dimerizarea permite de a modifica eficacitatea transducţiei sau cuplarea cu alte căi de semnalizare.

7|Page
 5.Transducţia şi formarea complexelor supramoleculare.

Transducţia semnalului şi endocitoza receptorilor cuplaţi cu proteine G.

Pe această schemă sunt reprezentate cele două cunoscute de endocitoză .Prima cale
exprimă intervenirea veziculelor acoperite cu clatrină .Atunci câ nd ligandul se fixează pe
receptor,protein-kinazele(PKA şi GRK)sunt internalizate în membrana plasmatică .Ele
fosforilează receptorul şi uşurează legă tura cu proteinele arestine care acţionează ca adaptor
între receptor şi clatrină .Endocitoza receptorilor se realizează faţă de endozomii primari,apoi
mai tâ rziu faţă de calea de degradare sau prin reciclare.A doua cale de endocitoză se
caracterizează prin prezenţa caveolinelor.Aceste proteine pot asigura contactul dintre
receptor si că ile sale de activare formâ nd macro-complexe numite”transducizome”.Atunci
câ nd ligandul se fixează la receptor în interiorul sau în afara caveolinei celula poate asigura
transducţia semnalului pentru că toate proteinele necesare sunt adunate in caveole.[11]

6.Modularea căilor de semnalizare intracelulară de către

receptorii D1.
Faptul că diferenţele de afinitate pentru agonistul natural, dopamina, este modest pentru
subtipurile diferite ale receptorului D1, chiar dacă sunt importante, sugerează că alţi
parametri funcţionali au justificat pă strarea acestor sub-tipuri după duplicarea genei. Aceşti
parametri afectează în mod evident natura că ii intracelulare de semnalizare, sau eficienţa
activă rii lor. Primă analiză moleculară a că ilor de transducţie a receptorilor dopaminergici a
fost efectuată pe ţesutul de creier. Acest tip de material nu este adaptat pentru o analiză
detaliată a sub-tipurilor. Odată cu dezvoltarea procesului de clonare a genelor de receptori,a
fost posibilă expresia unui subtip special în celulele heterologe. Marea diversitate de
ră spunsuri celulare observate sugerează că transducţia semnalului depinde de tipurile de
celule studiate. Astfel, localiză rile diferite ale efectorilor în celulă permit receptorilor sa
ră spundă diferit la acelaşi mecanism. În plus faţă de acest aranjament spaţial, ră spunsul
celulei, de asemenea, depinde şi de creşterea treptată a timpului de acţiune a diverşilor “actori
8|Page
“implicaţi în viaţa celulei faţă de procesul de diferenţiere. Această posibilitate reflectă
variabilitatea largă de ră spunsuri celulare observate după stimularea receptorilor de
dopamină D1 în sistemele omoloage sau heteroloage.[4]

Dopamina şi canalele ionice.

Numeroasele articole publicate sugerează ca receptorii D1 sunt capabili sa moduleze
activitatea canalelor de potasiu dependente de voltaj.Receptorii D1 sunt astfel capabili să
permita iesirea potasiului din celulă .Cantită ţile de AMPc nu par să modifice aceste fluxuri de
potasiu,ceea ce sugerează că este vorba de un mecanism indirect care nu trece prin activarea
adenilat-ciclazei.Mecanismele mai complexe acţionâ nd prin intermediarul protein (PKA)
intervin prin modularea canalelor potasice la fel fă ră implicarea directă a receptorilor D1.[9]
În pregă tirea veziculelor membranare agoniştii D1 inhibă activitatea pompei
Na/K.ATP/aza Na/K pare a fi reglata de receptorii D1 chiar dacă unii subliniază efectul
sinergic al lui D1 şi D2 faţă de această reglare.

Desensibilizarea receptorilor cuplaţi cu proteine G.

Câ nd ligandul se leagă de receptor,el activează proteinele G heterodimerice.PKA şi protein

kinazele receptorilor cuplate cu protein G(GRK) fosforilează receptorul.În acest moment
receptorul este funcţional decuplat de proteina G iar afinitatea sa scade pentru porteinele
arestine. Fixarea arestinelor pe receptor împiedică noua activare ale altor proteine G.În
9|Page
endozomi,fosfatazele ajută recilcarea receptorului pentru a autoriza reîntoarcerea în
interiorul membrane,însă el poate fi îndreptat de asemeni şi spre lizozomi.Putem vorbi despre
desensibilizarea de termen scurt pentru a desemna mecanismele care intervin rapid pentru a
atenua activitatea receptorului.Pot fi distinse două fenomene-----desensibilizare :[7]

-homologă ;
-heterologă .
Toate aceste observaţii arată că este dificil de a gă si pentru fiecare tip de
receptori ai dopaminei caracteristicile care le identifică cu precizie în organismul
uman.Variaţiile importante care depind de metodele de studiu nu permit sa
indetifică m caracteristicile generale pentru fiecare sub-tip de receptori D1.

7.Receptorii dopa şi rolul lor în evoluţia bolii.

Pe baza celor de mai sus, receptorii D2, D3 si D4 sunt numiti de obicei receptori de tip D2 (D2
like), pe cand receptorii D1 si D5 sunt numiţi receptori de tip D1 (D1 like). Aparitia unor substante
blocante selective, inclusiv a sulpiridei care blocheaza selectiv receptorii de tip D2, a aratat ca
receptorii de tip D2 si nu receptorii de tip D1 sunt implicaţi în efectul antipsihotic. Din păcate însa,
tot receptorii de tip D2 sunt implicaţi si in reacţiile adverse ale acestor medicamente, astfel încât
progresul adus de sulpirida pare sa fie mai degraba unul de cunoastere a fenomenului decat unul
de utilitate practică medicală propriu-zisă. Faptul că receptorii D3, D4 si D5 se găsesc la nivelul
creierului limbic si in cortex, dar nu în sistemul striat sau hipotalamus, a oferit noi sperante privind
posibilitatea obţinerii unor medicamente antipsihotice lipsite de reacţiile adverse caracteristice.
Speranta este aparent susţinută de unele antipsihotice, cum ar fi clozapina, care este mai bine
suportata si care prezinta o oarecare selectivitate pentru receptorii D4. [9]

Neurolepticele blochează receptorii dopaminergici. Intensitatea efectului este direct

proportional cu intensitatea blocării receptorilor.
In SNC există zone bogate in receptori dopaminergici, asupra carora neurolepticele actioneaza:
1. Sistemul limbic - efectul antipsihotic se datoreaza blocarii receptorilor de la acest nivel.
2. Sistemul nigrostriat - este responsabil de sindromul extrapiramidal.
3. Hipotalamusul - este responsabil de sindromul vegetativo-litic şi endocrin
4. Nucleul motor al vagului - determina creşterea apetitului
5. Fibrele intertalamice - nu se cunosc efectele produse.

In cazul sistemului nigrostriat, exista o situatie mai speciala: la acest nivel, dopamina se afla in
echilibru cu acetilcolina  blocarea receptorilor dopaminergici determina creşterea ponderii
relative a acetilcolinei, determinand efecte extrapiramidale (boala Parkinson). Aceste efecte pot fi,

10 | P a g e
deci, contracarate prin blocarea receptorilor colinergici. Deci, in tratamentului bolii Parkinson, se
fac asocieri cu blocante colinergice centrale: Trihexifenidilul (Romparkin).[8]

Neuronii pigmentaţi din locus niger îşi trimit prelungirile în striat realizând calea nigrostriată
- dopamina produsă în neuronii substanţei negre este astfel eliberată la nivelul sinapselor cu
neuronii colinergici din striat asupra cărora ea exercită un rol inhibitor. Scăderea cantităţii de
dopamină prin degenerarea neuronilor substanţei negre duce la eliberea unei cantităţi scăzute de
dopamină la nivelul receptorilor dopaminenergici din striat. Calea dopaminergică nigrostriată se
proiectează pe neuronii colinergici din striat. Denervarea dopaminergică a striatului antrenează
deci o hiperactivitate a neuronilor colinergici. Concomitent cu
scăderea dopaminei striatale se va produce o perturbare a balanţei dopamină-acetilcolină in
favoarea unei cantităţi crescute de acetilcolină. Leziunile substanţei negre prin reacţie în lanţ, se
răsfrâng asupra funcţiei palidumului şi au ca rezultat un efect inhibitor asupra iniţierii
mişcării(akinezie) şi efect activator al tonusului (hipertonie). Slăbirea controlului dopaminergic are
drept consecinţă o creştere a activităţii inhibitorii gabaergice exercitată de neuronii palidumului
intern asupra nucleilor ventrolaterali anteriori ai talamusului. Astfel, akinezia poate fi considerată
ca o consecinţă a inhibiţiei tonice exercitate pe nucleul ventral anterior şi prin intermediul său
asupra ariei motorii suplimentare.[8]

11 | P a g e
 Ce este boala Parkinson?

Descrisă de James Parkinson în 1817 sub denumirea de“paralizie agitantă”, boala Parkinson
se caracterizează prin tulburări ale tonusului muscular manifestate sub formă de rigiditate,
tremurături şi dificultate în a iniţia mişcările voluntare, care sunt rezultatul unor leziuni
degenerative ale neuronilor dopaminergici din substanta neagra a trunchiului cerebral .

12 | P a g e
 ETIOLOGIE
Este o boală cu incidenţă crescută, apreciată intre 1/400-1/1000 de indivizi,
debutul este în jurul vârstei de 55 de ani si predomină la sexul masculin.
Cauza afecţiunii - degenerarea neuronilor dopaminergici din substanţa neagră - este încă
necunoscută, dar efectele acestei degenerări se traduc clinic printr-o triada caracteristică:
akinezie – o dificultate în iniţierea mişcării active, rigiditate – este rezultatul hipertoniei plastice
şi mişcări involuntare manifestate sub formă de tremor.

În etiopatogenia bolii se discută urmatoarele ipoteze:

*Rolul factorilor genetici - frecvenţa cazurilor familiali este raportată diferit: între 1,9% de
către Mundiger şi Riechert în 1963, 23,5% de către E.Alonso în 1987. Aceşti ultimi autori susţin că
boala Parkinson ar fi o maladie heterogenă a căror subtipuri(ca acela cu debut precoce)au o
componenţă de susceptibilitate genetică. S-au raportat de asemeni rare cazuri de forme
familiale,cu transmisie autozomal dominantă. O prevalenţă a antigenului HLA BW18 sau HLA B14 a
fost de asemeni gasită de unii cercetători.[1]

*Rolul factorilor de mediu în producerea bolii Parkinson au fost invocate ca urmare a

studiilor epidemiologice care au evidenţiat zone geografice cu incidenţă mai crescută a bolii,
precum şi ca urmare a descoperii unei substanţe neurotoxice MPTP(1-methyl 4-phenyl-1,2,3,6
tetrahydro pyridina) substanţă cu o toxicitate specific nigrală, capabilă să producă o distrucţie
selectivă a neuronilor dopaminergici ai locusului niger. Studiile epidemiologice oferă însă date
discordante - unii autori raportează frecvenţa crescută a bolii în mediu rural (şi consum de apă de
fânână), unii din contra, găsesc o incidenţă mai mare a bolii în regiunile industrializate. Nici o
substanţă toxică din mediu nu a fost identificată drept toxic nigral.
Depopularea neuronală a creierului uman cu vârsta este cunsocută, dar această pierdere
neuronală nu este uniformă pentru toate regiunile. Astfel, formatiunile pigmentare din trunchiul
cerebral şi locus ceruleus, suferă o depopularizare mai severă decât cortexul. O agresiune toxică
şi/sau eventual virală şi-ar găsi mai uşor expresia clinică pe această structură depopulată
„fiziologic”- eventual acestă vulnerabilitate ar putea avea şi un determinism genetic.[1]
.
*Intervenţia unor factori imunologici a fost discutată ca urmare a unor studii care au
raportat prezenţa unor anticorpi antineuronali .

*Teoria dezordinilor endogene - dacă intervenţia unor factori în etiopatogenia bolii

Parkinson nu este astazi unanim acceptată, studiile histochimice în schimb au evidenţiat stigmatele
unui stress oxidativ: depleţie în glutation redus, nivel crescut de fier cu
feritină scăzută, producerea exagerată de radicali liberi şi deficit al complexului 1 al lanţului
respirator mitochondrial. Procesul ar putea avea o predispoziţie genetică şi ar putea eventual
depinde de o deviaţie endogenă a metabolismului dopaminei - dezaminarea sa sub acţiunea
monoaminoxidazei(MAO) sau formarea de radicali liberi, responsabili de distrucţia neuronală din
substanţa neagră.[2]

13 | P a g e
 8.Simptomatologie.
Boala Parkinson se manifestă clinic prin trei semne cardinale: akinezie, rigiditate şi tremor
de repaus.
Debutul este insidios, în jurul vârstei de 50 ani, cel mai adesea prin apariţia unui tremor
static, distal, uni sau bilateral sau prin senzaţia de înţepenire – consecinţă a rigidităţii, cu
imobilitatea feţei, lentoare a vorbirii, crampe musculare sau o stare depresivă. Treptat se sumează
în tabloul clinic cele 3 semne esentiale.
Tremorul, prezent la peste 80% din bolnavi, este un tremor de repaus cu o frecvenţă de
4-6cicli/sec. Debutează de obicei la extremitatea distală a unui membru superior (imitând mişcarea
de numărare a banilor sau de rasucire a unei ţigări), se extinde apoi la întreg membru superior şi
inferior homolateral (unde ia aspect de pedalare), în evoluţie se bilateralileazează deşi, rareori
poate cuprinde de la inceput ambele mebre superioare. La extremitatea cefalică tremorul poate
interesa barbia, mandibula, limba, excepţional capul. Dispare în somn şi este declanşată sau
agravată de oboseală, emoţii sau executarea unei mişcări active în alt segment al corpului.Se poate
intâlni frecvent şi un tremor de atitudine - poziţia mâinii pentru jurământ sau a poziţiei indexului în
faţa nasului. [6]

14 | P a g e
 Akinezia se traduce printr-o întârziere în iniţierea mişcării, obiectivată printr-o alungire a
timpului de reacţie şi se însoţeste la bolnavul parkinsonian de bradikinezie care defineste
încetinirea execuţiei mişcarii, masurată prin alungirea duratei acesteia. Akinezia duce la o reducere
a tuturor formelor de mişcare: voluntare, spontane şi asociate. Mişcările automate sunt diminuate
sau absente şi bolnavul este condamnat la o mişcare voluntară perpetuă (cum a descris înca
Charcot), mişcare asupra căreia trebuie sa se concentreze pentru a o efecuta şi care se execută de
asemeni cu o lentoare caracteristică.
Bolnavul pare imobil, cu activitate gestuală săracă, cu dificultate în execuţia mişcărilor
alternative. Scrisul este lent si micrografic. Ridicarea din poziţia aşezat este dificilă, mersul
demareazăcu întârziere, este lent cu paşi mici, târsâiţi, fără a desprinde picioarele de pe sol,
mişcările de balans ale braţelor în mers sunt reduse sau lipsesc. Orice obstacol (un prag, o uşă) sau
distragere a atenţiei pot antrena aşa numitele akinezii paradoxale - oprirea bruscă in timpul
mersului - „îngheţare pe loc”, ”astazie blocantă”. Episodul akinetic se întrerupe brusc, după cateva
minute, timp în care bolnavul încearcă diverse manevre motorii pentru a debloca
akinezia. Alteori, sub influenţa unei emoţii puternice,se produce o suspendare temporară a
akineziei şi bolnavul începe să fugă, să urce scările, prezentând o „kinezie paradoxală” de câteva
secunde.[6]
Activitatea motorie a parkinsonianului este cu atât mai perturbată cu cât actul motor care
trebuie executat este mai complex: într-o succesiune de mişcări o a doua mişcare o încetineşte
considerabil pe prima pâna la blocare. Odihna, somnul, au un efect benefic asupra akineziei şi
totuşi, parkinsonienii sunt incapabili să rămână mult timp într-o poziţtie - fenomen numit akatisie.

Rigiditatea musuculară îmbracă aspectul de hipertonie plastică care interesează toate grupele
musculare,agoniste şi antagoniste,predominând la rădăcina memebrelor şi pe muşchii statici.Ea se
datorează unei contracţii simultane a antagonismului întins care tinde să fixeze noua
poziţie.Hipertonia modifică atitudinea generală a bolnavului care,în evoluţie ia un aspect
„sudat”,capul şi trunchiul sunt înclinate înainte,membrele superioare în uşsoară flexie şi
adducţie,genunchii uşsor flectaţi.Mâinile pot fi fixate în extensie uşoară din articulaţia pumnului,cu
tendiţă la flexie metacarpo-falangiană şi hiperensiune interfalangiană,cu adducţia policelui.La
picior se poate ajunge la o grifă a degetelor şi hipertensiune a degetului mare care pot perturba
staţiunea verticală şi mersul.
Această atitudine „sudată” se pastrează şi în decubit,ortostatism sau mers.În decubit dă naştere
aşa numitului semn al”pernei psihice”-capul bolnavului nu cade decât lent şi după o perioadă de
timp după ce i se ia perna.Staţiunea verticală a bolnavilor este instabilă,o uşoară împingere este
suficientă pentru a-i dezechilibra,declanşând retropulsia.Mersul este adesea lent,cu corpul
anteflectat,”în bloc”cu paşi mici,uneori accelerându-se până la fugă,fără a se putea opri decât
atunci când se loveşte de un obstacol.[3]
La triada clasică se asociază curent:
-Tulburări psihice şi cognitive;
-Tulburări intelectuale;
-Tulburări senzitive;
-Tulurări trofice sub formă de artroze;
-Tulburări de reflexe;
-Perturbare a oculomotricităţi;
-Tulburări de sensibilitate.

15 | P a g e
 9.Tratam
ent.
Cunoaş terea substratului
morfopatologic şi
modificărilor histochimice
subsecvente face posibil un
tratament corespunzător al bolii
Parkinson.Degenerarea
căii dopaminergice

nigrostriate(consecutivă leziunilor neuronilor din locus niger)induce o scădere a concentraţiei de

dopamină în striat,scădere care are drept efect o hiperaactivitate a neuronilor colinergici.
Simptomatologia bolii Parkinson are la bază deci perturbarea acestei balanţe
dopamină/acetilcolină şi ea poate fi influenţată de două categorii de medicamente:activatoare
ale transmisiei dopaminergice-prin L-DOPA sau agonişti dopaminergici,sau blocante ale
transmisiei colinergice-prin anticolinergice.Cauza degenerării neuronilor din substanţa neagră
nefiind însă cunoscută,asupra evoluţiei acestei degenerări nu se poate interveni şi deci nu se poate
vorbi de vindecarea bolii.[5]

16 | P a g e
 Tip de medicament    Efect
    
Anticolinergice Blochează receptorii colinergici şi ameliorează
 
(Antimuscarinice)  rigiditatea şi tremorul.
    
Inhibitorii de COMT
Blochează enzima responsabilă de schimbarea
(Catecol-O-metil  
levodopei.
transferaza)
    
Agoniştii receptorilor Stimuleaza producerea de neurotransmiţători
 
dopaminergici   dopaminici sau acţionează similar cu aceştia.
    
Se transforma în dopamină, în interiorul celulelor
Precursori Dopaminergici
  nervoase, şi înlocuiesc neurotransmiţătorul care
(L-dopa)
lipseşte.
    
Inhibitorii MAO-B 
Ajută la prevenirea scindării
(inhibitorii monoamin-  
neurotransmiţătorilor dopaminici.
oxidazei)
Alte  medicamente    Efect
De obicei se administreaza in asociere cu un
Inhibitorii decarboxilazei precursor dopaminic pentru a creşte cantitatea
 
periferice   de substanţă medicamentoasă activă care
ajunge la creier.

Un tratament care câştigă teren în popularitate este de stimulare profunda a

creierului, un tratament chirurgical care implică implantarea unui dispozitiv
medical, care trimite impulsuri electrice la anumite părţi ale creierului.

10. Tratamentul bolii Parkinson cu ajutorul celulei stem

Celulele stem sunt extrase din măduva osoasă a pacientului, maduva osoasa fiind extrasa din
creasta iliacă. Mai târziu celulele stem vor transplantate în organism. Celulele sunt examinate in
laboratoare , de asemenea controlate  atât calitativ cât si cantitativ.
Aceste celule transplantate se pot transforma în diferite tipuri de celule şi sunt în măsură să
regenereze ţesutul deteriorat.
90%  din pacientii cu Parkinson care au fost trataţi cu celule stem au avut imbunätätiri. Cei mai
multi pacienti sunt trataţi prin puncţie lombarä; injectarea de celulele stem în lichidul
cefalorahidian, permite transportatrea lor în canalul spinal şi
creier.O nouä procedurä este implantarea chirurgicala direct
in creier.

17 | P a g e
 -Colecţia de măduvă osoasă

În prima zi, măduva osoasă este colectată din creasta iliacă, puncţia făcându-se sub anestezie
locală.

-Prelucrarea la laborator.
A doua zi, celulele stem din măduva osoasă sunt prelucrate
într-un laborator aprobat de Guvern. În laborator, atât
cantitatea, cât şi calitatea de celule stem sunt măsurate. Aceste
celule au potenţialul de a se transforma în multiple tipuri de
celule şi sunt capabile de regenerare sau repararea ţesutului
deteriorat.

- Implantarea celulelor stem

În a treia zi, celulele stem sunt implantate înapoi în organismul
pacientului prin puncţie lombară sau implantare chirurgicală, aceasta efectuandu-se sub anestezie
generală.

-Puncţia lombară

Se introduce un ac între L4 şi vertebre L5 de unde o cantitate

mică din lichidul cefalorahidian este aspirata. O parte din
lichidul cefalorahidian este amestecat cu celulele stem , dupa
care acesta este reinjectat în lichidul spinal al pacientului.
Procedura de puncţie lombară se face sub anestezie locala
pentru adulţi şi anestezia generală pentru copii. În condiţii
normale, procedurile efectuate sub anestezie locala nu sunt
dureroase.

- Implantaţia chirurgicalä

Înaintea intervenţiei chirurgicale, daunele fizice şi funcţionale vor fi evaluate de către un

computer tomografic (CT), imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) şi tomografie cu emisie de
18 | P a g e
pozitroni (PET). În momentul în care regiunile afectate ale creierului au fost identificate şi
cartografiate, neurochirurgul va implanta celule stem folosind un high-sistem de tehnologie de
navigare, care permite celulelor să fie introduse cu mare precizie.[10]

ANEXE

19 | P a g e
1) The effect of acetylcholine administration to sh-sy5y cells in the
presence of levodopa (L-dopa) using conventional and sustained drug
delivery - biomed 2010.
University of Mississippi Medical Center, MS.
The purpose of the study was to evaluate the effects of conventional and sustained
delivery of levodopa (L-dopa) alone or in combination with acetylcholine in SH-SY5Y
neuroblastoma cells. The loss of dopaminergic neurons resulting in an imbalance
between dopamine and acetylcholine is a hallmark feature of Parkinson disease. L-
dopa has been shown to potentiate D2 receptor-mediated effects and inhibits
acetylcholine release in Parkinson disease. According to the literature, conventionally
administered L-dopa is short-lived and oxidized to metabolites which are neurotoxic
and lead to a further decline in dopaminergic neurons. In addition, most in vitro
studies do not taken into account that acetylcholine is elevated in vivo. SH-SY5Y cells
were conventionally administered or in a sustained manner L-dopa, acetylcholine, or
a combination of acetycholine and L-dopa for periods of 24, 48 and 72 hours, and
evaluated for cell proliferation, cell viability, cellular damage, nitric oxide production,
cellular glutathione levels, and hydrogen peroxide production. Overall, sustained
delivery of L-dopa alone or in combination with acetylcholine showed decreases in
cell number which were 50% less than those seen by conventional administration of
the compounds within the first 48 hours of culture. However, regardless of
administration of L-dopa alone or in combination with acetylcholine there were
increases in cellular levels of MDA, nitric oxide, and hydrogen peroxide. Interestingly,
the increases seen in the sustained delivery of L-dopa were less than those seen with
conventional administration. In addition, the increased levels of the aforementioned
parameters were delayed by 24 hours compared with conventional administration of
these compounds. Appearances of the culture media following sustained delivery
show increased in oxidized L-dopa. It is more than likely that the decreases in cell
number and increased levels of nitric oxide, hydrogen peroxide, and MDA are a direct
result of the oxidized metabolites of L-dopa.

2) Executive dysfunction and motor symptoms in Parkinson's

disease.
Movement's Disorders Unit, Department of Neurology, Federal University of Piauí, Brazil.
The aim of this study is to analyze executive function and motor symptoms in
patients with idiopathic Parkinson's disease (PD). The sample consisted of 44 subjects
with PD between the ages of 45 to 75, who were examined consecutively. The
20 | P a g e
subjects were divided into two groups according to the duration of the disease. The
control group was composed of spouses, family and accompanying members.
Patients included were submitted to motor dysfunction evaluation using the UPDRS.
The executive functions modalities analyzed included: operational memory, inhibitory
control, planning, cognitive flexibility and inductive reasoning. Significant differences
between the experimental and control groups were found in all the executive
domains studied. Evidence of tremor, rigidity and bradykinesia correlation with
executive dysfunction were not observed. Patients with PD, even in the initial phase
of the disease, presented executive dysfunction. The cardinal motor signs of the
disease were not correlated with the cognitive dysfunction found.

3) Oxidative Stress: Emerging Mitochondrial and Cellular Themes and

Variations in Neuronal Injury.
Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Clayton, Victoria,
Australia.
Oxidative stress plays a central role in neuronal injury and cell death in acute and
chronic pathological conditions. The cellular responses to oxidative stress embrace
changes in mitochondria and other organelles, notably endoplasmic reticulum, and
can lead to a number of cell death paradigms, which cover a spectrum from
apoptosis to necrosis and include autophagy. In Alzheimer's disease, and other
pathologies including Parkinson's disease, protein aggregation provides further
cellular stresses that can initiate or feed into the pathways to cell death engendered
by oxidative stress. Specific attention is paid here to mitochondrial dysfunction and
programmed cell death, and the diverse modes of cell death mediated by
mitochondria under oxidative stress. Novel insights into cellular responses to
neuronal oxidative stress from a range of different stressors can be gained by
detailed transcriptomics analyses. Such studies at the cellular level provide the key
for understanding the molecular and cellular pathways whereby neurons respond to
oxidative stress and undergo injury and death. These considerations underpin the
development of detailed knowledge in more complex integrated systems, up to the
intact human bearing the neuropathology, facilitating therapeutic advances.

4) On the role of P2X(7) receptors in dopamine nerve cell degeneration in a

rat model of Parkinson's disease: studies with the P2X(7) receptor
antagonist A-438079.

21 | P a g e
Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, 17177, Stockholm, Sweden ,
The role of the ATP-gated receptor, P2X(7), has been evaluated in the unilateral 6-
OHDA rat model of Parkinson's disease using the P2X(7) competitive antagonist A-
438079. Nigral P2X(7) immunoreactivity was mainly located in microglia but also in
astroglia. A-438079 partially but significantly prevented the 6-OHDA-induced
depletion of striatal DA stores. However, this was not associated with a reduction of
DA cell loss. Blockade of P2X(7) receptors may represent a novel protective strategy
for striatal DA terminals in Parkinson's disease and warrants further future
investigation

5) Yawning and locomotor behavior induced by dopamine

receptor agonists in mice and rats.
Psychobiology Section, National Institute on Drug Abuse, Intramural Research Program, National
Institutes of Health, Baltimore, Maryland 21224, USA.
Dopaminergic (DA) agonist-induced yawning in rats seems to be mediated by DA D3
receptors, and low doses of several DA agonists decrease locomotor activity, an
effect attributed to presynaptic D2 receptors. Effects of several DA agonists on
yawning and locomotor activity were examined in rats and mice. Yawning was
reliably produced in rats, and by the cholinergic agonist, physostigmine, in both the
species. However, DA agonists were ineffective in producing yawning in Swiss-
Webster or DA D2R and DA D3R knockout or wild-type mice. The drugs significantly
decreased locomotor activity in rats at one or two low doses, with activity returning
to control levels at higher doses. In mice, the drugs decreased locomotion across a
1000-10 000-fold range of doses, with activity at control levels (U-91356A) or above
control levels [(+/-)-7-hydroxy-2-dipropylaminotetralin HBr, quinpirole] at the highest
doses. Low doses of agonists decreased locomotion in all mice except the DA D2R
knockout mice, but were not antagonized by DA D2R or D3R antagonists (L-741 626,
BP 897, or PG01037). Yawning does not provide a selective in-vivo indicator of DA
D3R agonist activity in mice. Decreases in mouse locomotor activity by the DA
agonists seem to be mediated by D2 DA receptors.

DATE BIBLIOGRAFICE

1)Ştefanache Felicia-Neurologie clinică, Ed.U.M.F.Iaşi 1997.(pg.303-320).

22 | P a g e
2)Cuciureanu Iulian Dan-Boala Parkinson,Ed.Junimea 2000(pg.221-229).

3)Pendenfunda Liviu-Neurologie practică,Ed. Contact Internaţional

1998(pg.98-112).

4)Hufschmidt.A, C.H.Lucking-Neurologie integrală de la simptomatologie

la tratament,Ed.Polirom(pg.435-439).

5) The effect of acetylcholine administration to sh-sy5y cells in the presence

of levodopa (L-dopa) using conventional and sustained drug delivery -
biomed 2010.

6) Executive dysfunction and motor symptoms in Parkinson's disease.

7) Oxidative Stress: Emerging Mitochondrial and Cellular Themes and

Variations in Neuronal Injury.

8) On the role of P2X(7) receptors in dopamine nerve cell degeneration in a

rat model of Parkinson's disease: studies with the P2X(7) receptor
antagonist A-438079.
9)Yawning and locomotor behavior induced by dopamine receptor agonists
in mice and rats.

10) Stem cell treatment of Parkinson's disease.

11) Analyse comparée des récepteurs D1 dopaminergiques.

23 | P a g e