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ESTRES CRONICO, DISTRES, ESTRES AGUDO Y TEPT

I PARTE

PABLO BERETTA

INTRODUCCION

Habiendo descrito la Dra. Lopez Mato las características del estrés y la resiliencia en la primera parte de
este curso, creo oportuno recordar algunos aspectos necesarios para comprender luego otros más
específicos en relación con la Psiconeuroinmunoendocrinología (PNIE) del estrés.

CONCEPTOS HISTORICOS sobre fisiología del estres

Sabemos, desde Cannon, que la respuesta fisiológica al estrés da lugar a una serie de ajustes a corto
(estrés agudo) o a largo plazo (estrés crónico) que permite al organismo alcanzar niveles de adaptación.
Cuando no se logra esta homeostasis, se desarrolla una adaptación patológica (distrés).
Una de las primeras descripciones que intentaron explicar lo que hoy entendemos por estrés pertenecen a
Eulemburg, quien en 1878 describe el concepto de psicotrauma. Él pensaba que el “choque psíquico” que
se manifestaba con expresiones de terror, ira o tristeza, provocaba una verdadera “conmoción de
moléculas” del cerebro similar a los traumatismos mecánicos.
Erichsen, en 1882 es el primer en describir la participación del sistema nervioso simpático en la
sintomatología producida por un trauma.
Al poco tiempo, en 1889, Pierre Janet reparó en la semiología cognitiva. Pensaba que algunos eventos
podían no encajar en los esquemas cognitivos preexistentes, al hacer que el recuerdo de estos episodios
fuera alejado del campo de la conciencia. Postulaba que después, los fragmentos de los eventos no
integrados podrían aparecer como automatismos. A este fenómeno lo llamó déagrégation (disociación).
Cien años más tarde, Van der Kolk, de acuerdo con los pensamientos de Pierre Janet, hizo hincapié en el
modelo de dos tipos de memoria, la declarativa y la no declarativa.
En este modelo, la memoria no declarativa es, desde el punto de vista filogenético, la primera, y parece
estar mediada por el tálamo, la amígdala y otras estructuras subcorticales. La información se transmite
desde los órganos sensoriales al tálamo y luego se agregan diferentes niveles de significado emocional en
la amígdala. Juntas, la información y su afecto asociado se almacenan a nivel subcortical. Este

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procesamiento de la información ocurre hasta que el desarrollo del hipocampo permite formas más
cognitivas y verbales de almacenamiento de la memoria. Con este desarrollo, la memoria declarativa
comienza a ser la forma dominante de almacenamiento de la memoria. Al principio, la información es
procesada de modo similar a la de la memoria no declarativa, pero una vez que se procesa la información
en la amígdala, es enviada al hipocampo donde se agrega el significado verbal y simbólico, en el contexto
de las experiencias pasadas. Así, se envía esta representación a la corteza donde, por último, se genera
una respuesta. Esta transmisión adicional permite una forma más avanzada del procesamiento de la
información y determina respuestas más apropiadas a la situación. Es resumen, la memoria declarativa es
superior, cortical, mas nueva y permanente.
Según Van der Kolk, frente al estrés, es posible que la función del hipocampo esté perjudicada, falle la
memoria declarativa y se habilite la memoria no declarativa. Esto daría como resultado la aparición de
“memorias con carga emocional” que no son moduladas en forma cognitiva y producen la respuesta
amnésica característica en algunos casos de estrés agudo. En cambio, en las respuestas hipermnésicas la
función del hipocampo no cesa y la memoria declarativa se almacena en forma indeleble.
Por otro lado, las distintas concentraciones de noradrenalina (NA) y adrenalina (A) afectan a la memoria.
Con concentraciones moderadas de estos neurotransmisores la memoria sigue siendo efectiva, pero se
altera si las concentraciones se incrementan. Los pacientes con estrés tienen niveles elevados de NA y A
como también de su metabolito, el MOPEG. Este hecho parece relacionarse con la hipercolesterolemia, el
aumento de LDL sobre el HDL y la hipertrigliceridemia hallados en estos pacientes.
Sin embargo, recién en 1929 Walter Cannon fue el primero en establecer el vínculo directo entre la
actividad emocional y la función del sistema nervioso simpático al escribir la “Teoría emergente de la
emoción”.
Finalmente llegamos a Hans Selye en 1936 quien define el término estrés. Describe una primera etapa de
respuesta al estresor –respuesta rápida- con liberación de catecolaminas (NA y A), una segunda etapa o
respuesta lenta mediada por la liberación de corticoides, y una tercera etapa de agotamiento y muerte. A
la respuesta adaptativa al estresante (eutrés) le sigue la reinstauración del equilibrio homeostático normal.
Si la respuesta es mal adaptada puede resultar en un nuevo estado de equilibrio que, pese a ser estable, se
desvía significativamente de los valores estándares neurobiológicos. A este equilibrio nuevo y anormal,
Mc Ewen lo denominó allostasis, un concepto que permite explicar los cambios producidos en el eje
hipotálamo-hipófiso-glandular, como ocurre con el sistema suprarrenal en la mayoría de los casos de
estrés agudo (TEPT) y estrés crónico (depresión).
En 1997, Gray describe distintos tipos de peligro –potencial, lejano y cercano- y los relacionó con el tipo
de comportamiento y sustrato nervioso que les corresponde. De esta manera, por ejemplo frente a un
peligro potencial, la respuesta será de evaluación del riesgo y de inhibición conductual. El sustrato

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neurológico de esta conducta es el septum, el hipocampo y la amígdala. Frente a una peligro cercano, la
respuesta será de lucha / huída, que involucra a la sustancia periacueductal como sustrato neurológico.
Mas adelante intentaremos explicar la teoría fisiopatológica de Gray.

MODELO DE ESTRES Y AFRONTAMIENTO

La percepción individual de los eventos vitales puede alterar la magnitud real de lo percibido. Este
particular e individual tipo de percepción depende, en parte, de la experiencia previa del sujeto con ese
evento (mediados por los mecanismos biológicos de memoria que explicamos ad supra), del apoyo social
con el que cuenta (red social resiliente) y sus ventajas biográficas, como ingresos y educación
(individualidad resiliente).
Tras experimentar los eventos vitales, algunos mecanismos defensivos como la represión, la negación y el
desplazamiento, se ponen en marcha para intentar neutralizar esa percepción. Por ejemplo, algunos
pacientes con infarto de miocardio hospitalizados en una unidad coronaria que utilizaron la negación
hasta llegar a convencerse que no sufrieron el infarto, sufrieron menos arritmias y lograron mejores tasas
de supervivencia que los que fueron más conscientes de su enfermedad.
Las percepciones no neutralizadas (por algún sistema defensivo conciente o no) impactan en el terreno
psicofisiológico produciendo síntomas (depresión, migrañas, contracturas dolorosas, etc.) y signos
(hipercolesterolemia, hipertensión, etc….
Estas manifestaciones físicas pueden reducirse (afrontarse) mediante técnicas de relajación muscular,
ejercicio físico, medicaciones, etc...

Existen cuatro categorías de afrontamiento:


 Hábitos de preservación de la salud: medicamentos, dieta, relajación muscular y ejercicio físico.
 Apoyo social: no sólo de las relaciones sociales directas sino de grupos de autoayuda.
 Tipos de respuestas al estrés: el estilo positivo para enfrentar al estrés (resolución de problemas,
uso de apoyo social y búsqueda de perspectivas esperanzadoras) se diferencian del negativo
(evitación, autorreproches e ilusiones).
 Satisfacciones vitales: el optimismo, el trabajo, la familia, la naturaleza, el arte, el humor y la
espiritualidad pueden tener efectos positivos para afrontar el estrés.
Los síntomas y signos persistentes no absorbidos por las actividades de afrontamiento pueden inducir al
sujeto a adoptar diversas conductas ante la enfermedad derivadas de su reconocimiento y preocupación
por los síntomas, confianza en la medicina y voluntad de adaptarse a las expectativas del papel de

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enfermo. Así, el paciente se centrará en los síntomas persistentes en presencia del médico quien luego
formulará un diagnóstico.

ESTRES Y CARGA ALOSTATICA

En enero de 1998, la revista médica New England Journal of Medicine publicó el artículo "Protective and
Damaging Effects of Estrés Mediators", donde Bruce McEwen, describe los mecanismos de adaptación
que procuran la homeostasis, denominándolos allostasis. La carga alostática es en definitiva, el desgaste
de los sistemas neuroendócrinos que se produce, tanto por una actividad extrema o demasiado baja, en
respuesta a las tensiones y a la necesidad de adaptación. Y ese precio, como enfatiza el autor, no es el
mismo para todos. Así como no todas las personas reaccionan igual ante una situación estresante,
tampoco todas las tensiones provocan la misma carga alostática. Se describen cuatro tipos de carga
alostática:
- El primer tipo es la que está provocada por el estrés frecuente, aquél que causa una respuesta
física inmediata.
- El segundo tipo es la respuesta normal al estrés aunque mantenida y constante. El resultado es una
exposición prolongada a las hormonas del estrés (catecolaminas, adrenalina y noradrenalina y
glucocorticoides).
- El tercer tipo es cuando la respuesta física al estrés se prolonga en el tiempo.
- El cuarto tipo es cuando se produce una respuesta física inadecuada al estrés.
Desde la perspectiva clínica de Mc Ewen nuestros mecanismos de adaptación son básicamente los
mismos que hace millones de años. Las tensiones y amenazas de la vida moderna generan cambios que,
aún cuando puedan permitir una razonable eficacia frente a las situaciones estresantes, pueden generar
una deuda, un precio que más tarde o más temprano se pagará con salud. Es decir que cada situación que
pone en juego la homeostasis tiene la probabilidad de dejar una carga residual llamada alostática que
significa un peligro que acecha para nuestra salud. Parafraseando a Mc Ewen: en las necesidades de
adaptarnos, producimos un desgaste en nuestros sistemas neuroendocrinos que denomino carga alostática.

ESTRES Y EVENTOS ENDOGENOS

Los sistemas neuroanatómicos involucrados en la respuesta a una situación aversiva o probable


desencadenante de estrés, se ocupan primero de medir las características del estresor y deciden la
respuesta de afrontamiento de acuerdo con la activación de circuitos pre o neoformados que incluyen

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fundamentalmente el procesamiento neurobiológico a la situación de amenaza presentando varios niveles.
Como resume la Dra. Lopez Mato:

 la recepción de miedo, amenaza o no familiaridad es cortical


 el filtro cuanticualitativo es talámico
 el procesamiento instintivo conductual es amigdalino
 el procesamiento instintivo mnésico es hipocampal
 el procesamiento defensivo autovivencial y cultural es orbitofrontal y cingular

La suma algebraica de todos los anteriores produce una reacción que activa distintos procesadores de
respuesta que:
 en el núcleo para-braquial activan la respiración disneica
 en los núcleos trigémino-faciales producen la expresión facial de miedo
 en los núcleos estriados desencadenan la respuesta de activación motora
 en el hipotálamo lateral y sistema simpático desencadena hipertensión, taquicardia, sudoración,
pilo erección, midriasis
 en el sistema parasimpático provoca diarrea, bradicardia, úlceras, micción imperiosa.

Cada uno de estos circuitos fue suficientemente desarrollado en la primera parte de este curso en las
ultimas dos entregas.
Si estos circuitos actúan y se relacionan normalmente se modula la respuesta al estrés, logrando la
adaptación y la posibilidad de decidir cambios adaptativos.
Sin duda, siempre siguiendo a Lopez Mato, esta habilidad homeostática y contrarregulatoria se ha perdido
en el diestrés o en el burn out en el que podrían ocurrir las siguientes alteraciones:
• Falla de filtro talámico de inputs por agotamiento
• Falla de circuito hipocampo-amigdalino por falta de evocación de respuesta placentera a estímulos
similares
• Fallas cingulares por la ansiedad
• Fallas de circuito valorativo paralímbico
Estas fallas no son patognomónicas ni unicausales. Pueden superponerse, desencadenarse una en otra o
unirse para ayudar a la perpetuación de la alteración.
El mediador psiconeuroinmunoendócrino más implicado es el eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-
adrenal, considerado el verdadero sistema de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta
emocional. Ante la situación aversiva se activa:

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- el sistema córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal (C-L-H-H-A) con hipersecreción de CRH
cuando la respuesta es depresiva, produciendo ansiedad, disminución del apetito por disminución de
formación de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico, agresividad, disminución del sueño y deseo
sexual, e inmunosupresión.
- el sistema C-L-H-H-A con hipersecreción de la hormona antidiurética (ADH) o vasopresina cuando la
respuesta es de hostilidad o agresión. Este último tipo de respuesta predomina en el género masculino
donde los núcleos productores de vasopresina son de mayor funcionalidad desde intrautero.
La vasopresina o ADH además de sus funciones sobre el equilibrio hidroelectrolítico, potencia los efectos
del CRH sobre la secreción de ACTH. Fisiológicamente el cortisol inhibe la liberación de la vasopresina,
mecanismo de regulación que se conserva en el estrés agudo pero que se pierde en el estrés crónico.
Consignemos que el péptido vasopresina es hoy considerado una hormona de afrontamiento de la misma
jerarquía que la CRH. Recordemos que de ambas depende la secreción del CRH y se potencian
claramente. También explican el afrontamiento diferencial depresógeno (CRH) o agresivo (ADH) al
estrés.

SUSTRATO NEUROLOGICO. Teoría de Grey

El concepto central de la teoría de Grey supone la presencia de un Sistema de Inhibición Conductual.


Las señales de castigo, de falta de recompensa y los estímulos nuevos (inputs) llegan al Sistema de
Inhibición Conductual (SIC), que compara estos estímulos con los esperados, resultando diferentes
outputs como la inhibición o estimulación de la conducta, o el aumento de la atención.
Si el estímulo actual se corresponde con el esperado, el control de la conducta pasa a otros sistemas
cerebrales, pero si hay una discordancia entre el estímulo y el esperado (mismatch), o el estímulo es
aversivo, el SIC toma el control directo sobre la conducta. Así desencadena la inhibición inmediata de
cualquier programa motor que esté por ejecutarse, sólo como una interrupción del funcionamiento de
sistemas de jerarquía superior involucrados en el planeamiento y ejecución general de programas motores.
El programa motor que estaba en curso en el momento del mismatch debe ser revisado. En futuras
ocasiones este programa se ejecutará con restricciones (lentamente, interrumpido por conductas
exploratorias, etc...) y controlando y revisando, confrontando lo anticipado con la situación actual.
El autor agrega que el SIC sería el sustrato de acción de los ansiolíticos.
Esta teoría de la ansiedad explica la mayoría de los síntomas del trastorno obsesivo compulsivo,
especialmente aquellos que involucran la excesiva inspección de peligros potenciales del entorno.
En cuanto a los síntomas fóbicos, se los atribuye a la inhibición de los programas motores, como ya
descripto.

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La región prefrontal y cingulada del neocórtex parecen desempeñar un papel muy importante en la
ansiedad.
La destrucción de cada una de estas áreas se ha usado exitosamente en su tratamiento.
Recordemos que las aferencias y eferencias del sistema límbico como las noradrenérgicas (aferentes del
locus coeruleus) y las serotoninérgicas (desde el núcleo del rafe hacia parte del sistema septo-
hipocámpico) se activan en situaciones de estrés. Esto fue desarrollado en la primera parte de este curso.
La teoría de Gray se complementa con el concepto de “inhibición de la acción”, maravillosamente
desarrollado por Laborit, que fue explicado en la primera entrega anterior sobre estrés, de la primera parte
de este curso. Sus circuitos de activación conductual, mediados por NA y DA y acarreados por el
fascículo prosencefálico medial, como el gran efector del sistema límbico, y el de inhibición, mediado por
5HT y Ach, desde la sustancia gris periaqueductal, se imbrican perfectamente con los modelos de Grey y
les añaden una explicación etológica.

¿CONTINUUM ANSIEDAD Y DEPRESION?

Es probable que exista una relación de continuidad entre la ansiedad y la depresión, siendo esta última un
estado patológico que surge como consecuencia final de la incapacidad de adaptación del organismo
luego de utilizar todos los recursos disponibles y como forma de aislamiento último de la demanda
existente o de posibilidad de mayor demanda. Esto puede considerarse si tomamos los términos de
ansiedad y depresión desde una concepto biológico-funcional.
Siguiendo este razonamiento, inicialmente una persona sin ansiedad, que no se halla expuesta a
requerimientos de adaptación, mantiene el tono basal de neurotransmisores dentro de determinados
límites y propios de cada individuo.
Frente a cierta demanda, el individuo con capacidad de adaptación presenta ansiedad leve. Se detecta
cierto hiperarousal, se incrementan los rasgos de personalidad, y aparecen síntomas neurovegetativos de
predominio simpático. Corresponde a la fase de alarma descripta por Hans Selye, sobre la cual hablamos
ad supra. Comienza a disminuir la serotonina (5HT) y a incrementarse la NA y la dopamina (DA).
Con mayor demanda (sea ésta en cantidad y / o calidad) se comienza a superar la capacidad reguladora.
La alerta es mayor, se suma irritabilidad, insomnio, hipocondriasis, y aparecen los trastorno de ansiedad
propiamente dichos. Se agrega el componente parasimpático. Correspondería al distrés.
Para entonces, la 5HT sigue disminuyendo y la NA y la DA terminan llegando a los niveles más altos.
De mantenerse la condición de demanda o incrementarse, persiste la desadaptación.

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En este momento, la ruptura homeostática es más clara, los síntomas son más intensos, aparece la
tendencia al aislamiento de estímulos, y episodios depresivos leves. Se mantiene la respuesta de
resistencia, pero comienza el agotamiento. La 5HT sigue disminuyendo y comienza la caída de NA y DA.
Puede llegarse a la fase de agotamiento. La depresión es franca, el repliegue es mayor y existe riesgo de
autólisis. La 5HT sigue disminuyendo, la NA cae rápidamente y la DA lo hace más lentamente.
Finalmente, se instaura la depresión inhibida. Los hábitos higiénico-dietéticos no se sostienen. Los
neurotransmisores encuentran sus niveles más bajos. “De la ansiedad a la depresión en algunos sobre-
estímulos” sería el título de esta película que seguramente muchos protagonizamos.

ESTRES, VULNERABILIDAD, RESILIENCIA Y ACRITUD

Ante las situaciones que generen estrés la mayoría respondemos siendo vulnerables al mismo.
Como aprendimos en las primeras entregas de la primera parte de este curso, lo opuesto es ser resiliente,
es decir enfrentar una situación y aprovecharla para adquirir más programas de afrontamiento.
La tercera forma de responder, como sabemos es ser ácrito. Esto es oponer resistencia, cada vez mayor
pero sin capacidad de aprendizaje o afrontamiento posterior.
Es interesante observar cómo en este orden de cosas, todos los conceptos que utilizamos vienen de la
física de los materiales. Como grafica López Mato: un metal, sometido a presión puede estresarse,
cuando el impacto deforma parte de sus características. Si en cambio, absorbe o resiste el impacto y
retoma su forma original decimos que es resiliente. El tercer modo de respuesta es la acritud que sería
cuando el material absorbe, el impacto volviéndose cada vez más duro y menos adaptable a cambios. Con
un implacable parangón hablamos de que una persona, sometida a una situación traumática se estresa
(más correcto sería, tal vez, decir se distresa) o sale resiliente. Deberíamos incorporar la acritud como una
respuesta de desadaptación del ser humano. Esta se vería en las caracteropatías donde la forma de
reaccionar ante un cambio en el medio se manifiesta de modo igual, repetido, inflexible y perseverante.
Consignamos en las entregas anteriores que ya en la vida orgánica hay resiliencia desde los niveles más
simples a los más complejos. Es decir que puede ser innata o adquirida. La célula puede desarrollarla
gracias a un equilibrado balance de factores de crecimiento y de muerte neuronal. El ser humano nace con
ella o la desarrolla de acuerdo a sus experiencias tempranas y a la adaptación al sistema familiar, social y
cultural que lo circunda.
Dijimos que la resiliencia celular son los mecanismos que posee la célula, como sistema vivo, para
propender a su crecimiento y maduración y para evitar su muerte. Es básica para los procesos de
neuroplasticidad. Para ello es necesaria una permanente interrelación entre estímulos excitatorios e

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inhibitorios, que luego de su procesamiento resultan en neurogénesis o aumento de espinas dendríticas y
sprouting axonales por un lado o muerte celular y podas sinápticas por el otro.
Ya explicamos que el sistema nervioso es sumamente activo, necesitando para su crecimiento y
maduración un balance adecuado de ambos procesos. Conocemos los mecanismos celulares de
transmisión de mensajes físicos o químicos con su secuencia de primeros, segundos y terceros mensajeros
que llevan a la desrrepresión génica para la formación de proteínas receptoriales y no receptoriales.
Conocemos también los mecanismos de neurotoxicidad mediados por aminoácidos excitatorios y
mensajeros retrógrados tipo óxido nítrico o ácido araquidónico que llevan a la muerte por apoptosis o
necrosis. La correcta suma algebraica resultante de estos efectos, dependientes de mecanismos neuronales
y gliales, es lo que permite adquirir respuestas adaptativas plásticas. Cada célula está en continuo cambio
para adaptarse a las situaciones favorables o amenazantes, tratando de lograr una homeostasis que nunca
será lograda, ya que la misma generará nuevos cambios. La homeostasis total sólo se alcanza con la
muerte. Los protectores específicos que dan sobrevida al generar resiliencia son, entre otros, los factores
de crecimiento neural (FCN) que han sido descriptos en todas las obras anteriores. Los FCN intentan la
permanente reparación neuronal mediante la formación de sinaptogénesis, neurogénesis y evitación de la
neurotoxicidad.
Pero lo más categórico a destacar es, como hicimos en otras entregas, que la formación de FCN es
inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o terapéuticos sino por factores psicosociales como
ambiente enriquecido, ejercicio, situaciones de estrés leve y no amenazante, etc… Es decir que lo social
actúa siempre sobre mecanismos biológicos de vulnerabilidad preexistente (genéticos y adquiridos en la
temprana infancia), produciendo nuevos intercambios que se traducirán en nuevas vulnerabilidades y
resiliencias. Esto quedó mejor explicado en el desarrollo de algunas experiencias con modelos animales
realizados por el grupo de Meaney (citadas en la entrega anterior y tomadas de Zieher) donde demuestran
que las ratas madres que espontáneamente cuidan mejor a sus crías resultan en descendencia con:
aumento de la densidad neuronal y volumen celular del hipocampo, aumento del RNAm para BDNF en
hipocampo, aumento de las subunidades del receptor NMDA, que perdura en el adulto para el binding de
glutamato, aumento de la liberación de acetilcolina en el hipocampo, mejor performance en memoria y
aprendizaje y aumento de la sinaptogénesis hipocampal, con aumento de sinaptofisinas y de proteínas de
adhesión N CAM.
Las crías de ratas madres con bajo cuidado que son separadas y cuidadas por madres con alto potencial de
cuidados, al ser adultas no se diferencian de las nacidas y criadas por madres "buenas'' o cuidadoras. Las
hijas de ratas cuidadoras mantienen sus características "resilientes", aun cuando se las separara y se las
entrega al cuidado de las ratas no cuidadoras o "malas".

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Está demostrada, entonces, la importancia de la predisposición genética que hace que estas ratas sigan
siendo resilientes, aun cambiadas a un ambiente adverso o poco estimulante. Pero también queda
demostrado lo opuesto: el ambiente puede influir sobre la genética y transformar ratas "genéticamente
débiles" en ratas que por medio de crianza "buena" adquieren características de resiliencia.
En conclusión, como expresamos en las entregas anteriores, el ambiente enriquecido también aumenta la
potencia sináptica y la neuroplasticidad. Recalcamos allí, que tenemos entonces dos situaciones opuestas
que generan cambios estructurales y funcionales en el cerebro. Por un lado el estrés crónico y los traumas
generados por el ambiente pudiendo aumentar la vulnerabilidad del SNC a la acción de distintas noxas
con atrofia neuronal y disminución de las conexiones interneuronales, que en nuestra especialidad se
traducirá en patología psiquiátrica. Por el otro lado, las mismas experiencias en animales con adecuados
rasgos genéticos o ambientes enriquecidos desde temprano pueden generar aumento de la resiliencia,
evidenciado en la fortaleza para una correcta y adaptada inserción en un medio desfavorable. Veamos
entonces cómo estos modelos nos permiten entender la resiliencia o vulnerabilidad en nuestra especie.
En humanos la situación es más compleja. Entendemos por resiliencia personal, a aquellos mecanismos
que le permiten a un individuo aprovechar las crisis para su crecimiento. En este camino la resiliencia
sería lo contrario a distrés. La resiliencia es una vulnerabilidad positiva, es una capacidad innata o
adquirida para evitar que las situaciones amenazantes deterioren nuestro funcionamiento biopsicosocial.
El individuo resiliente sale fortalecido de toda crisis, porque refuerza sus mecanismos homeostáticos para
afrontar nuevas situaciones aversivas. Consignemos de esta forma y como premisa básica, que nuestro
modo de reaccionar ante las situaciones adversas a las cuales nos vamos a enfrentar depende tanto de lo
heredado como de lo aprendido. O sea, depende de una buena ecuación entre “nature and nurture”
Si la primera suma de genética más eventos tempranos es positiva, en lugar de vulnerabilidad
obtendremos resiliencia. Es decir, un niño puede nacer y / o hacerse resiliente durante su vida temprana.
Esto le permitirá enfrentar y afrontar situaciones amenazantes sin destruirse. Confrontar y salir fortalecido
sería la forma de reacción resiliente.
Hace algunos años López Mato graficó las características básicas de un niño resiliente, traduciendo en
aforismos con la letra "a" las descriptas por Braverman en un artículo publicado en 1999 como:
Autonomía Autorregulación, Análisis resolutivo de problemas, Ambiente familiar cálido pero
demandante, Altas expectativas parentales, Afecto del grupo de pares, Amparo social, Amplio repertorio
de oportunidades ante las crisis vitales (autonomy, self regulation, problem solving skills, family
characteristics of warm but demanding relationship with parents, high parental expectations, affectionate
bonds with others, social support, availability of opportunities at major life transition points).

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Visto de un modo más simple: con un ambiente familiar y social rico en afecto y en expectativas, que
facilite un amplio repertorio de oportunidades en las crisis vitales, se logra un individuo autónomo y
autoregulado con estrategias analíticas para resolver problemas. Este individuo será resiliente a las crisis.
Hoy hay consensos internacionales sobre las guías para formar niños resilientes. Otra vez, Lopez Mato
convirtió en aforismos (esta vez con la letra "i" estas características): interacción social, imaginación
creativa, introspección, independencia, iniciativa, imagen personal de autoestima, ideas morales, ingenio
humorístico.
Estas sugerencias de cómo lograr niños resilientes, que serán adultos resilientes, nos llevan a entender, en
el plano familiar, lo preconizado durante tantas generaciones sobre la necesidad de criar hijos con amor
pero con expectativas y límites.

ESTRES Y NEURODESARROLLO

El rol del estrés sobre los procesos del neurodesarrollo ha sido en los últimos años un tema con gran
número de investigaciones, las cuales muestran cada vez con mayor contundencia el papel determinante
del estrés sobre estos procesos, tanto en la vida prenatal como en la vida post natal. López Mato ha escrito
sobre este tema en la primera parte del curso, por lo cual reproduciré algunos conceptos importantes, que
se entrelazan con lo escrito ad supra sobre los modelos de adaptación y resiliencia, logrados en animales
con distintas situaciones de crianza.
Sabemos que las experiencias traumáticas infantiles reales o fantaseadas para la escuela psicodinámica, o
abusos o neglecs en los tres primeros años de vida (que son las época de mielinización activa del SNC y
de maduración de todas las vías PNIE) dejan trazas o huellas de alteración de por vida. Hoy sabemos,
también que muchas regiones del cerebro continúan con neurogénesis en la vida postnatal dado que se
encuentran en estados premitóticos. De igual forma también continúa posterior al nacimiento ciertos
procesos de gliogénesis cerebral. Para esto es fundamental la acción de los factores de crecimiento
neuronales y gliales. Se desprende de lo antes mencionado que factores estresantes influyen en el
modelado (troquelado en el sentido de Lorenz) de las estructuras y las funciones del SNC. Debemos
entonces pensar cómo interactúan biológicamente aquellas experiencias vitales, fundamentalmente
tempranas, vividas como factores estresantes ya sean de carácter real y objetivables (afecciones
sistémicas, mal nutrición, catástrofes, etc.) o vivenciales menos objetivables (traumas psicológicos,
conflictos fantaseados, etc). Sin importar el tipo, mientras estas experiencias sean evaluadas por el
individuo como estresantes, mostrarán una interacción con otros factores (genéticos, biológicos,
ambientales, psicológicos, socio-culturales). Según las características de dicha interacción se

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determinarán en primera instancia trazas y modelos de respuestas biológicas, dando como resultado
diferentes patrones de afrontamiento.
Son ya clásicos los trabajos de pacientes con abuso o maltrato infantil (agresión o abandono) que
muestran mayor vulnerabilidad a la depresión, los trastornos de ansiedad y menor capacidad de respuesta
a factores estresantes en la edad adulta. Esto muestra claramente la influencia de las experiencias
tempranas sobre las respuestas conductuales futuras, tanto normales como patológicas.
No repetiremos acá las investigaciones de Caspi (reproducidas luego por investigadores de varias partes
del mundo con poblaciones aún más heterogéneas) sobre la variante alélica del SERT como predisponente
a desencadenar episodios depresivos tras experimentar situaciones estresantes. Otros autores van mas allá,
o más acá, a las situaciones no patológicas y concluyen que las personas que nacen con algún alelo corto
de SERT tienen más predisposición a responder con miedo ante el alerta.

ESTRES Y ALTERACIONES PNIE

Como escribió Lopez Mato desde hace una década, las manifestaciones PNIE que se encuentran en el
estrés agudo son compatibles con las del trastorno de estrés post traumático (TEPT) y las que se
encuentran en el estrés crónico con las del trastorno depresivo. Remitimos a los capítulos de la
bibliografía sugerida o a la primera parte de este curso para ampliar sobre el particular. Para no ser
repetitivos, creo más fácil consignar las alteraciones PNIE que encontramos en el estrés, tanto agudo
como crónico, en el siguiente cuadro:

Tipo de ESTRES Similitudes con Cortisol TSD Test CRH/ACTH

Crónico Trastorno Depresivo No supresor

Agudo TEPT Hiper supresor

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Tipo de ESTRES Test CRH /Cortisol CRH en LCR Volúmen Atrofia
Hipocampo Hipocampo

Crónico Normal sí

Agudo Normal sí

Tipo de ESTRES rCRH linfocitarios PRL Test TRH/TSH DHEA Inmunidad

Crónico Normal o Normal o Chata Normal TH 1

Agudo Hiper respuesta TH 2

La descripción de las alteraciones de cada eje pueden consultarse en la primera parte del curso, pero
quiero subrayar algunas disfunciones interesantes en los diferentes tipos de estrés.
Un punto importante a dilucidar es si hay semejanza biológica entre el estrés agudo y el trastorno por
pánico.
Al respecto, en el segundo, los niveles de cortisol suelen ser normales, el test de supresión con
dexametasona (TSD) resulta en valores supresores normales, la respuesta de la ACTH a la administración
de CRH es normal o baja, los niveles de cortisol tras la administración de CRH suelen ser normales y no
se encuentran niveles elevados de CRH en líquido céfalo raquídeo. Es decir que no son modelos exactos.
A nuestro entender la explicación es que los mecanismos compensatorios difieren entre sí.
Recordemos que los esteroides adrenales interactúan con el sistema serotoninérgico facilitando la
formación de serotonina, regulando los receptores serotoninérgicos mediante la supresión de la expresión
de 5-HT1A en el gyrus dentado y la inducción de 5-HT2 en la corteza cerebral. Sin embargo, no tendría
acción sobre el transportador de 5-HT. Probablemente, esta relación entre serotonina y esteroides
adrenales esta alterada en los trastornos por pánico y en estrés agudo en forma diferente.

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La prolactina (PRL) es de respuesta errática en el estrés. En el estrés agudo aumenta siempre. En el
crónico puede continuar aumentando o haberse habituado, según lo demuestran experiencias en buzos o
profesionales expuestos a hablar en público. En el estrés postraumático se detiene, pudiendo estar o no su
valor basal alterado, pero no responde a nuevo estrés. En el estrés temprano se pueden condicionar
hiperprolactinemias que persisten de por vida. Recordemos que además de sus funciones sobre la
conducta sexual y maternal, la PRL tiene efectos anaeróbicos, de crecimiento neuronal y modulación
inmunológica. Estos son los más importantes por su afección a largo plazo en el estrés.
Se considera que la dihidroepiandrosterona (DHEA) previene de los efectos de los corticoides en el estrés,
lo cual llevó a diversos investigadores a estudiarla en el estrés y en los desórdenes afectivos. Se han
descripto valores disminuidos en el estrés agudo y variables en el estrés crónico y en la depresión, que
pueden consultarse en otros trabajos nuestros citados en la bibliografía pero que en general reportan
ruptura del ritmo circadiano de secreción (opuesto al del cortisol) tanto en la depresión como en el estrés
crónico, con pocas modificaciones en el estrés agudo.
La hormona de crecimiento puede estar alterada en su secreción en forma secundaria al aumento de CRH
que aumenta la somatostina y por ende inhibe al eje. Obviamente esto sólo sucede en el estrés crónico.
Los ejes gonadales se ven sumamente perturbados desde la regulación central de la LHRH que está
condicionada a perder su pulsatilidad. El clásico ejemplo es la amenorrea por estrés.

ESTRES E INMUNIDAD

Los cambios en las enfermedades inmunitarias a predominio celular (Th1) se homologan al estrés
crónico. En cambio, las enfermedades Th2 (inmunidad humoral) se homologan al estrés agudo
Esto se basa, según Lechin, en que en un primer momento de adaptación al estrés (coping) la relación
noradrenalina / adrenalina está aumentada, y luego con la desadaptación al estrés (uncoping) disminuye.
Queremos ir de lo simple a lo complejo para entender las alteraciones inmunes que producen los
diferentes tipos de estrés, algunas de ellas ya esbozadas por Lopez Mato, en la entrega pertinente en la
primera parte del curso.
Cualquier situación estresante produce en animales y en humanos:
 Disminución significativa en la producción de anticuerpos
 Aumento del número total de linfocitos y neutrófilos (CD2, CD3, CD8)
 Disminución en la activación T por IL-2
 Supresión de la proliferación linfocitaria con disminución de linfocitos tipo helper (CD4)
 Supresión de la fagocitosis por neutrófilos
 Supresión de la citotoxicidad NK (células natural killer, linfocitos de primera línea de defensa)

14
 Aumento de la población de células B
 Aumento de la actividad macrofágica
 Estímulo de la producción de IL-1, IL-6 (citoquinas inmunosupresoras centrales)
Esto en parte se debe a que la prolactina, aumentada en el estrés agudo, modula la acción y síntesis de
otras linfoquinas (sinergismo con IL-1, IL-6, IL-4, IFN gamma, IL-2 R), facilita la producción de
anticuerpos (Ig-E), posee acción timogénica y linfoproliferativa, favorece la mitosis de astrocitos, e inhibe
a los esteroides sexuales.
Los linfocitos tienen receptores para prolactina (rPRL) y segregan sustancias PRL-like.
Las alteraciones inmunológicas observadas en los trastornos de ansiedad dependen del tipo clínico y del
tiempo de evolución. La presencia de síntomas de depresión coincidentes o comórbidos dificultan la
interpretación de resultados, ya que la mayoría de los pacientes no presentan trastornos de ansiedad puros.
Reproduzcamos las investigaciones más destacadas, ya referidas por nuestro equipo en publicaciones
anteriores. Koh demuestra en pacientes ansiosos (sin especificar clase) comparados con controles, igual
porcentaje de células NK pero con menor respuesta a la proliferación linfocitaria gatillada por
fitohemoaglutinina (PHA). Observa, además, que tienen menor producción de IL-2 y disminución de la
respuesta inmune célular.
Rapaport en una pequeña población de pacientes con fobia social, advierte igual concentración plasmática
de IL-2 y sIL-2 R que en el grupo control, infiriendo que ésta sería una de las pocas patologías
psiquiátricas sin alteración inmunológica. El mismo equipo, en otro estudio de población femenina con
ataques de pánico muestran el mismo nivel plasmático de IL-1α, IL-1β y sIL-2R que en pacientes sanos,
evidenciando ligero aumento de la IL-2 pero sin significación.
Brambilla, en cambio, publica en pacientes mujeres con diagnóstico de trastorno de pánico un aumento de
las concentraciones plasmáticas de IL-1β, antes y después de un mes de tratamiento con alprazolam. No
aclara si las pacientes presentaban síntomas depresivos.
Weizman, en este mismo tipo de pacientes observa IL-2 e IL-6 normales pero alteración de IL-3.
Recordemos que esta citoquina es la eritropoyetina renal.
En trastorno por estrés post traumático severo, según Spivak, se muestra IL-1β aumentada con cortisol
disminuido, postulando una desensibilización de la respuesta adrenal en el trastorno, que anularía la
respuesta estimulante cortisol/IL-1.
Existen escasos trabajos sobre la influencia de los tratamientos ansiolíticos sobre el sistema inmune.
Nevidomona manifiesta que la aromoterapia normaliza el radio CD4/CD8 y la IL-1 en ansiosos
neuróticos. De aquí surge una interesante pregunta: ¿estamos medicando patología o estamos medicando
temperamento?

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El trastorno obsesivo compulsivo constituye un desafío para las investigaciones inmunológicas ya que la
presencia de sintomatología ansiosa o depresiva modifica los parámetros.
Bambrilla muestra en algunos pacientes con TOC sin tratamiento una disminución plasmática de IL-1β y
TNF en comparación con los controles. No se evidenció relación ni con el sexo ni con haber recibido
tratamiento farmacológico o no. Esto lleva a pensar que la alteración es propia de la enfermedad y no
sería efecto medicamentoso residual.
Monteleone muestra dosajes de IL-1 e IL-6 normales pero que al asociarse a síntomas depresivos pasan a
tener el mismo patrón inmunológico que la depresión endógena, con aumento de IL-1 e IL-6 que
normalizan con Clorimipramina en 8 semanas.
Por otra parte, los antidepresivos tricíclicos, agentes serotoninérgicos como los ISRS y los antidepresivos
duales normalizan el aumento de IL-1β y sILR y disminución de NK.
La imipramina, venlafaxina, triptofano y fluoxetina aumentan la IL-10 disminuyendo la relación INF/IL-
10 (recordemos que esta IL sería como el "delete" de nuestra PC, ya que anula la función de la IL
segregada inmediatamente antes). La venlafaxina normaliza la hiperactivación macrofágica y la liberación
de citoquinas proinflamatorias. Esta molécula se ha vuelto promisoria para el tratamiento
Ahora sí, habiendo repasado las publicaciones (inconcluyentes en su mayoría) sobre las alteraciones
inmunes en los principales trastornos de ansiedad, es pertinente hacer mención a los trabajos del Dr. Fuad
Lechin.
Este maestro, con importantísima casuística, verifica la correlación neuroinmunológica al conceptualizar
a las enfermedades como Th1 o Th2 para su abordaje etiopatogénico y terapéutico. Se detiene en un
prolijo estudio neuroquímico para la elección de psicofármacos como principales herramientas
terapéuticas en la patología sistémica, en busca de restablecer el equilibrio Th1/Th2.
El sustento de su teoría es que los pacientes con enfermedades de tipo Th1, así como los depresivos
endógenos mejoran al intentar disminuir la actividad NA central e incrementar la actividad 5HT central.
Por otra parte, las patologías Th2 presentan una alteración neuroquímica caracterizada por un índice
NA/A bajo, sumado a aumento en la 5HT plasmática libre. Este último perfil se verifica en los pacientes
con estrés crónico con mala adaptación biológica. En la siguiente tabla se muestran según las condiciones
fisiopatológicas la prevalencia de algunas de las enfermedades estudiadas.

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Th 1 - inmunidad celular excesiva Th 2 - inmunidad humoral excesiva

• Tiroiditis de Hashimoto • Tolerancia a Trasplantes


• Oftalmopatía de Graves • Lupus Eritematoso Sistémico
• Síndrome de Sjogren • Miastenia Gravis
• Diabetes Mellitus tipo I • Síndrome Eosinofílico Idiopático
• Esclerosis Múltiple • Dermatitis Atópica
• Enfermedad de Crohn • Púrpura Trombocitopénica
• Artritis Reumatoidea • Anemia Hemolítica
• Colangiohepatitis • Progresión de HIV a SIDA
• Colangitis esclerosante Primaria • Asma Bronquial
• Abortos a Repetición • Ulcera Gastroduodenal
• Anemia Aplásica • Cáncer Gástrico

Los estudios clínicos del Dr. Lechin, verificaron que la secreción excesiva de adrenalina por las glándulas
adrenales como el incremento de los niveles de 5HT libre provoca la inhibición de la inmunidad Th1
(nivel tisular) y la predominancia de la inmunidad humoral o Th 2. Con el objetivo de complementar lo
mencionado se ha probado que la GHRH, la GH, la PRL y los andrógenos favorecen la inmunidad Th1.
La somatostatina, el CRH, la ACTH, el cortisol, y los estrógenos favorecen la inmunidad Th2.
En la entrega sobre inmunología de la primera parte, ampliamos la relación entre estrés e inmunidad,
mostrando cómo independientemente a que el factor estresante fuera físico, traumático o psíquico la
alteración final era la misma. Remitimos a la misma para ampliar el tema.

En la próxima entrega realizaremos la diferenciación clínica y biológica entre los distintos trastornos por
estrés y los trastornos de ansiedad. Para el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) hemos "guardado" un
apartado especial.

La BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA será detallada al final de la segunda parte.

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ESTRES AGUDO, DISTRES, ESTRES CRONICO Y TEPT
II PARTE

PABLO BERETTA
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

En esta segunda parte desarrollaremos el tema del burn out y los principales trastornos de ansiedad
como distintas maneras de configurarse el estrés.

NEUROBIOLOGIA DEL BURN OUT

El síndrome de burn out o "síndrome del quemado" es una entidad de reciente descripción cuyas mejores
definiciones pertenecen a Freunderber y a Malasch a quien le debemos el nombre de burn out. Esta
misma autora diseñó los primeros cuestionarios para diagnosticarlo.
Este síndrome puede llamarse, según denominaciones de otras escuelas, "síndrome del desgaste" o "estrés
profesional", habiendo sido identificado en poblaciones profesionales muy selectivas como son:
profesionales de la salud, docentes, y cuidadores.
Pensemos ya desde aquí, que la mayoría de los médicos somos al mismo tiempo docentes y, muchos,
cuidadores (lo cual nos convierte en la población de mayor riesgo).
Los españoles han traducido burn out por "achicharramiento", nombre poco feliz porque parece referirse
más a incapacidad que a desgaste.
El nombre literario que ha sido prestado de la literatura a la ciencia sobre este síndrome es el "síndrome
de Tomás". Esto alude a uno de los personajes centrales de la novela de Milan Kundera, "La insoportable
levedad del ser". Tomás, es un prestigioso neurocirujano de un país socialista, que por motivos políticos y
personales debe abandonar su alto puesto en un importante hospital y termina como médico general en un
pueblecito donde sólo atiende casos fáciles y deriva por especialidades a los complejos, trabajando en
tiempos ilimitados, por un sueldo con el cual no alcanza a cubrir sus mínimas necesidades vitales ("me
convertí en un dador de aspirinas o de órdenes de interconsultas", dice en algún momento, mostrando la
insatisfacción que experimenta por su nuevo trabajo). Es más, termina decidiendo ser empleado de una
empresa limpiadora de ventanas donde obtiene más gratificaciones que en su puesto de médico mediocre.

1
Estas son las principales diferencias clínico-psiquiátricas entre estrés y burn out.

ESTRES BURN OUT

Sobreimplicación en los problemas Falta de implicación

Hiperactividad emocional Embotamiento emocional

El daño fisiológico es el sustrato primario El daño emocional es el sustrato primario

Agotamiento afecta a motivación y a energía


Agotamiento o falta de energía física
psíquica

La depresión puede entenderse como reacción a La depresión en burn out es como una pérdida de
preservar las energías físicas ideales de referencia-tristeza

Puede tener efectos positivos en exposiciones


Sólo tiene efectos negativos
moderadas (eutrés)

Ahora continuaremos explicando la clínica específica del síndrome que nos ocupa.

ASPECTOS CLINICOS

Se han descripto tres grupos definidos de síntomas para el síndrome de burn out, síndrome de desgaste
profesional, síndrome de achicharramiento o síndrome de Tomás. Estos son clásicamente:
 Cansancio psicofísico, con pérdida progresiva de energía, desgaste, agotamiento y fatiga.
 Despersonalización hacia los pacientes, lo que implica un cambio negativo de actitudes y
respuestas hacia el trato y la paciencia hacia los mismos. Los pacientes dejan de ser seres
humanos que necesitan ser consolados para convertirse en números o "casos".
 Falta de realización personal que se revela en incapacidad de soportar la presión, y se manifiesta
por baja autoestima y tendencia a la auto-evaluación negativa.

2
A ese cotejo clásico de síntomas se han agregado algunos más que detallaremos ahora, no por orden de
jerarquía, sino por orden de aparición en la literatura internacional:
 Agotamiento emocional con disminución de sentimientos, interés y preocupación por los
pacientes
 Incapacidad para darse o entregarse; conductas evitativas y actitud distante hacia los pacientes y
colegas
 Utilización del sarcasmo ante situaciones de riesgo
 Dificultades para el procesamiento de información y en la toma de decisiones
 Irritabilidad
 Sentimientos de frustración, incompetencia y aburrimiento
 Toma de riesgos innecesarios y tendencia a los accidentes
 Incumplimiento del horario laboral
 Uso de alcohol o drogas
 Conflictos interpersonales
 Proyección de culpas hacia los pacientes
 Sentimiento hacia el trabajo como poco gratificante y reconocido
 Falta de discriminación entre lo privado y lo profesional
 Falta de imaginación a la hora de resolver situaciones e implementar estrategias para el cambio.
Gillespie diferenció dos tipos de burn out que surgen precisamente por la ambigüedad en la
conceptualización del síndrome:
Burn out activo: - Se caracteriza por el mantenimiento de una conducta asertiva
- Se relaciona con los factores organizaciones o elementos externos a la profesión
Burn out pasivo: - Predominan los sentimientos de retirada y apatía
- Tiene que ver con factores internos psicosociales
Posteriormente otros autores, como Maslasch y Jackson, entienden que está configurado como un
“síndrome tridimensional” caracterizado por agotamiento emocional, despersonalización y reducida
realización personal.
El agotamiento emocional y físico se caracteriza por una ausencia o falta de energía, entusiasmo y un
sentimiento de escasez de recursos. A estos sentimientos pueden sumarse los de frustración y tensión en
los trabajadores que se dan cuenta que ya no tienen condiciones de gastar más energía. La
despersonalización o deshumanización se caracteriza por tratar a los clientes, compañeros y la
organización como objetos. Los trabajadores pueden demostrar insensibilidad emocional, un estado
psíquico en que prevalece el cinismo o la disimulación afectiva, la crítica exacerbada de todo su ambiente
y de todos los demás. La disminución de la realización personal en el trabajo que se caracteriza como una

3
tendencia del trabajador a autoevaluarse de forma negativa. Las personas se sienten infelices consigo
mismas, insatisfechas con su desarrollo profesional, experimentan una declinación en el sentimiento de
competencia y de éxito en su trabajo y en su capacidad de interactuar con las personas.
Edelwich y Brodsky proponen en 1980 cuatro fases por las cuales pasa todo individuo con burn out:
 Etapa de idealismo y entusiasmo: El individuo posee un alto nivel de energía para el trabajo,
expectativas poco realistas sobre él y aún no sabe lo que puede alcanzar con éste. La persona se
involucra demasiado y existe una sobrecarga de trabajo voluntario. Al comienzo de su carrera
existen bastante motivaciones intrínsecas. Hay una hipervalorización de su capacidad profesional
que le lleva a no reconocer los límites internos y externos, algo que puede repercutir en sus tareas
profesionales. El incumplimiento de expectativas le provoca, en esta etapa, un sentimiento de
desilusión que hace que el trabajador pase a la siguiente etapa.
 Etapa de estancamiento. Supone una disminución de las actividades desarrolladas cuando el
individuo constata la irrealidad de sus expectativas, ocurriendo la pérdida del idealismo y del
entusiasmo. El individuo empieza a reconocer que su vida necesita algunos cambios, que
incluyen necesariamente el ámbito profesional.
 Etapa de apatía. Es la fase central del síndrome burn out. La frustración de las expectativas lleva
al individuo a la paralización de sus actividades, desarrollando apatía y falta de interés. Empiezan
a surgir los problemas emocionales, conductuales y físicos. Una de las respuestas comunes en
esta fase es la tentativa de retirada de la situación frustrante. Se evita el contacto con los
compañeros, hay faltas al trabajo y en muchas ocasiones se da el abandono de éste y en los casos
más extremos de profesión. Estos comportamientos empiezan a volverse constantes abriendo el
camino para la última etapa de burn out, la del distanciamiento.
 Etapa de distanciamiento. La persona está crónicamente frustrada en su trabajo, ocasionando
sentimientos de vacío total que pueden manifestarse en la forma de distanciamiento emocional y
de desvalorización profesional. Hay una inversión del tiempo dedicado al trabajo con relación a la
primera etapa. En el lugar del entusiasmo e idealismo profesional la persona pasa a evitar desafíos
y clientes de forma bastante frecuente y trata sobre todo de no arriesgar la seguridad del puesto de
trabajo, pues cree que a pesar de inadecuado, posee compensaciones (el sueldo, por ejemplo) que
justifican la pérdida de satisfacción.

Otros expertos van más allá e introducen otro nuevo término denominado "tedium" para diferenciar dos
estados psicológicos de presión diferentes. El burn out es el resultado de la repetición de la presión
emocional mientras que tedium sería consecuencia de una presión crónica a nivel físico, emocional y
mental.

4
El tedium, por tanto, es más amplio que el burn out. En concreto, Pines y Kafry habían planteado que el
tedium "se caracteriza por sentimientos de depresión, vaciamiento emocional y físico y una actitud
negativa hacia la vida, el ambiente y hacia sí mismo, y ocurriría como resultado de un evento vital
traumático súbito y abrupto, o como resultado de un proceso diario, lento y gradual.

GRADOS DE COMPROMISO

Como en toda manifestación patológica de conducta se han descrito diferentes grados que son una
escalera de gravedad, en la cual una vez adquirido una gravedad mayor es difícil retornar a niveles
inferiores a menos que se adquieran técnicas de afrontamiento adecuadas. Así el síndrome de Tomás
puede ser:
 Leve: comienzan a presentar síntomas físicos vagos e inespecíficos. El afectado se vuelve poco
operativo.
 Moderado: aparece insomnio, déficit atencional y en la concentración, e importante tendencia a la
automedicación.
 Grave: se desarrolla aversión por la tarea, cinismo hacia la profesión y los pacientes, lo cual lleva
a mayor ausentismo y, frecuentemente, a abuso de alcohol y fármacos.
 Extrema: caracterizado por crisis existenciales severas que llevan a aislamiento, depresión crónica
o enfermedades psicosomáticas.
Dos descripciones pioneras del síndrome, ejemplifican estos grados. Para Sardi: "La mayoría de los
profesionales afectados, al ser incapaces de dar respuestas eficaces, se abandonan al ejercicio de una
práctica cotidiana, rutinaria, de mínimos incentivos, intentando encontrar a manera de compensación
estímulos vitales, fuera de la profesión". Para Malasch: "El médico se siente emocionalmente exhausto,
despersonalizado, frustrado y fracasado. Se le suman síntomas físicos como cefaleas, dolores
osteoarticulares, dolores digestivos y cardiovasculares y perturbaciones en la esfera sexual".

ETIOPATOGENIA

Enumeraremos las causas más descriptas como origen del síndrome. Obviamente el orden no esta
jerarquizado, dependiendo de cada profesional en particular la importancia o magnitud de cada causa, sin
descartar que en la mayoría de los casos el síndrome se da por la suma de varias de ellas. Las graficamos
en causas que comiencen con la palabra "falta", para que como regla nemotécnica sean fáciles de
recordar. Las mismas son:
 Falta del valor social de la profesión

5
 Falta de descanso
 Falta de recursos
 Falta de tiempo
 Falta de retribuciones
 Falta de estímulos al crecimiento
 Falta de expectativas
El resultado de la suma de todas estas "efes" es que el profesional, parafraseando al Dr. Gonzalo Illa, se
siente filtrado y fundido.

NEUROBIOLOGIA

Ya describimos detalladamente en las entregas sobre estrés de la primera parte y en la inmediata anterior
de ésta, cuáles son los mecanismos cerebrales y psiconeuroinmunoendócrinos que lo desencadenan y que
lo perpetúan (aconsejamos al lector releerlos ya que nos basaremos en esto, ya explicado).
Retomemos aquí la definición de estrés de Bohus, quien nos advertía que la respuesta a un estresor (es
decir, la falta de reconocimiento personal, profesional, económico, etc.) depende de la magnitud y
duración del estresor, de la posibilidad de predecir o controlar la situación (conocer las variables de la real
situación sociocultural en la que nos desarrollamos profesionalmente), las estrategias de afrontamiento
(las vivencias anteriores y nuestras experiencias tempranas) y de los sistemas biológicos de respuesta
(resiliencia y flexibilidad adaptativas de todo el sistema PNIE, principalmente el adrenal y el
autonómico).
Recordemos, también que, para las escuelas cognitivistas modernas hay cuatro tipos de respuestas
primarias al estrés o a cualquier situación aversiva: faint, freeze, flight y fight.
Desde este punto de vista, el síndrome de desgaste, que nos ocupa, se corresponde con alguna forma de
respuesta que se interpone o se intercala con otra. Por ejemplo:
el cansancio o la falta de energía con faint,
el cinismo, la inseguridad y la baja capacidad de tomar decisiones con la expectación ansiosa del freeze,
el ausentismo y el incumplimiento de tareas con el flight y el abuso de alcohol o las conductas de
enfrentamiento agresivo con el fight.
Dijimos en esas entregas que el procesamiento neurobiológico a la situación de amenaza presenta varios
niveles: - cortical, en la recepción de miedo, amenaza o no familiaridad,
- talámico, en el filtro cuanticualitativo,
- amigdalino, en el procesamiento instintivo conductual,
- hipocampal, en el procesamiento instintivo mnésico,

6
- orbitofrontal y singular, en el procesamiento defensivo autovivencial y cultural.
Allí mismo decíamos que la suma algebraica de todos los anteriores produce una reacción que activa
distintos procesadores de respuesta que:
- activan la respiración disneica en el núcleo parabraquial,
- producen la expresión facial de miedo en los núcleos trigémino-faciales,
- desencadenan la respuesta de activación motora en los núcleos estriados, dan síntomas neurovegetativos
en el hipotálamo lateral y en los sistemas simpático y parasimpático.
Ya aclaramos que si estos circuitos actúan y se relacionan normalmente se modula la respuesta al estrés,
logrando la adaptación y la posibilidad de decidir cambios adaptativos.
Pero, sin duda esta habilidad homeostática y contraregulatoria se han perdido en el síndrome que nos
ocupa. Postulamos, entonces, que en el síndrome de burn out podrían ocurrir las siguientes alteraciones:
 Falla del filtro talámico de inputs por agotamiento.
 Falla del circuito hipocampo-amigdalino por falta de evocación de respuesta placentera a
estímulos similares.
 Falla orbitaria por vivencias contra la ley gregaria.
 Fallas cingulares por la ansiedad.
 Fallas de circuito valorativo paralímbico.
Estas fallas no son patognomónicas ni unicausales. Pueden superponerse, desencadenarse una en otra o
unirse para ayudar a la perpetuación de la alteración.
Desde el abordaje PNIE si el síndrome de Tomás generó desadaptación al estrés con resultante en cuadros
de estrés crónico o depresión, dará la misma hiperactivación de los ejes adrenal y prolactínico e
hipoactividad de los ejes tiroideo, gonadal, somatotrófico e inmunitario. Si produjo cuadros ansiosos se
caracterizarán por las disfunciones de hipoactivación adrenal e inmunitaria de estos cuadros. Si
desencadena patología psicosomática o abuso de drogas las manifestaciones PNIE son más complejas y
dependen de cada caso en particular. Cada una de estas posibilidades y sus correlatos neurobiológicos
subyacentes pueden leerse en las entregas pertinentes que se sucederán.
Sea cual sea la resultante, siempre se manifiestan alteraciones PNIE que pueden cronificarse y dejar trazas
biológicas alteradas de por vida, cuando llegan a desequilibrar la homeostasis de receptores
suprahipotalámicos a esteroides y péptidos. Recordemos que el daño hipocampal, como vía final común
de la ansiedad o la depresión o el estrés crónico, refuerza y empeora la capacidad de adaptación.
El nudo gorgiano de la biología del síndrome es la falla en mecanismos homeostáticos imprescindibles
para la adaptación y la supervivencia.

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CONCLUSIONES:

El burn out es el resultado de la pérdida de asertividad por fallas de mecanismos adaptativos.


Se desarrolla importante carga alostática que impide nuevos cambios y nuevos equilibrios.
Se sobrecarga el sistema homeostático. La mejor prevención es ser resiliente (recordemos que ante una
situación aversiva uno puede ser vulnerable o resiliente).
Si recordamos someramente las características de la personalidad resiliente, descriptas en el capítulo ad
hoc, podemos especificar cada una de ellas para este caso en particular. Pondré entre paréntesis la
situación particular en lo profesional de cada una:
Autonomía (capacidad para tomar decisiones, asumir responsabilidad y riesgo por sí solo sin sentirse
coartado en su asertividad).
Autorregulación (capacidad para no ser impulsivo y medir riesgos).
Análisis resolutivo de problemas (capacidad para tomar decisiones habiendo evaluado varias variables).
Ambiente familiar cálido pero demandante (jefes continentes pero que tracen objetivos e incentiven el
logro de ellos).
Afecto del grupo de pares (ambiente de trabajo colaborador, empático y no competitivo).
Amparo social (leyes que protejan el correcto desempeño laboral).
Altas expectativas parentales (jefes que vean en sus colaboradores "discípulos" y no solo "empleados").
Amplio repertorio de oportunidades ante cambios vitales (bagaje personal cognitivo y simbólico que
permita adaptarse a cambios y reestructuraciones, indispensables para que los sistemas no se transformen
en "cercos de goma").
Así, la mejor prevención y el mejor tratamiento para el síndrome son la adquisición de conductas
resilientes logradas en ambientes que sustenten amor, reconocimiento y amparo. Es decir ambientes
laborales que desarrollen vínculos gratificantes personales y laborales y permitan la asertividad.
El ejercicio físico y las técnicas de relajación son imperativos.
En casos graves es útil el uso de antidepresivos como reguladores homeostáticas y reguladores
neurogénicos.
Se contraindican estimulantes, antifatigantes, ansiolíticos, drogas y alcohol.
Isabel Pérez Jáuregui en su libro "Cuando el estrés laboral se llama burn out" escribe maravillosamente lo
siguiente: "La existencia del hombre se caracteriza por la búsqueda de sentido, por hallar valores a ser
descubiertos y desplegados en nuestra vida personal y profesional. Es una búsqueda con aciertos y
equivocaciones, con certezas y dudas. El movimiento existencial hacia la autorrealización y trascendencia
en el mundo y con los otros es el sentido... En el trayecto de ese devenir profesional se va trazando una
línea que puede sufrir una serie de vicisitudes y riesgos que hace deteriorar o perder la vocación...

8
Cualquiera de nosotros puede sufrir estrés laboral (como Tomás), y resulta imprescindible dar una
respuesta personal y social acerca de cómo encararlo..."
Como corolario final, recordemos que en "La insoportable levedad del Ser " Tomás, su protagonista, se
debate entre los contrarios de Parménides: levedad y pesadez. Este filósofo presocrático creía que todo lo
animado y lo inanimado se debatía entre pares de contrarios al estilo de belleza-fealdad, bondad-maldad y
en cada caso, sólo un antagónico era el deseable. En el caso de pesadez-levedad, el filósofo nunca pudo
decidirse en cual era el ventajoso. Kundera como autor y Tomás como criatura imaginaria que expresa en
parte su pensamiento, juegan permanentemente con este par antagónico. De ahí su título y su mensaje.
La insoportable responsabilidad del Ser médico "sólo será soportable y gratificante cuando encontremos
el justo equilibrio entre otros dos pseudocontrarios: placer y deber.

LA ANSIEDAD y SUS TRASTORNOS

Como vimos anteriormente el estrés se puede manifestar con ansiedad.


Dice Miguel Márquez, en uno de nuestros libros, que la ansiedad, como toda emoción, se expresa y se
experimenta. Pero que su importancia adaptativa depende básicamente de su capacidad de informar,
anticipadamente, acerca de características de los eventos por venir. Considera que ello permite la mejor
organización de todo el aparato psíquico ante dichas situaciones, la aproximación a situaciones de peligro
con las previsiones del caso, el examen de señales ambiguas en situaciones cambiantes o de incertidumbre
y la selección de las estrategias de afrontamiento entre las ya ejecutadas por el sujeto, las definidas por su
cultura aprendidas de ella u otras, novedosas o aún inéditas. Recalca que existe la ansiedad normal que
describe una serie de comportamientos, reacciones fisiológicas, experiencias y expresiones emocionales y
orientaciones comportamentales que presenta el hombre ante lo que puede definirse como una situación
de conflicto, es decir, cuando se enfrenta a la necesidad de tomar decisiones bajo riesgo y /o de desarrollar
acciones en los que hay un muy alto grado de competencia entre alternativas que son similares, a veces
casi idénticas, y potencialmente correctas. Resume que la ansiedad se presenta cuando el hombre se
enfrenta a lo incierto, cuando las señales no permiten predicciones exactas, cuando la situación puede
escaparse del control. En fin, cuando un comportamiento conduce al acierto y otro, casi indiferenciable
del anterior, lleva al error. Y nos recuerda que eso nos ocurre a todos los hombres, todos los días, a cada
momento.
Todos sentimos ansiedad. De hecho es imprescindible y nos ayuda a vivir, pero puede ocurrir que la
ansiedad sea tan intensa que haga imposible realizar tareas habituales o tener un desempeño normal.
La ansiedad, entonces, es normal.

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Los trastornos de ansiedad, en cambio, son un grupo de enfermedades que se manifiestan con diversos
síntomas somáticos: taquicardia, palpitaciones, temblores, excesiva sudoración, sensación de falta de aire
o ahogos, opresión en el pecho, entumecimientos, contracturas musculares, problemas digestivos, miedos
diversos, alerta e inquietud, entre otros. De acuerdo a la manera en que se presentan estos síntomas
conforman los distintos trastornos de ansiedad: trastorno de pánico, fobia específica y fobia social,
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno por estrés post traumático.
El 15 % de la población general sufre un trastorno de ansiedad en el curso de su vida, lo cual representaría
aproximadamente cuatro millones y medio de personas en la Argentina. Lamentablemente solo uno de
cada cinco pacientes recibe tratamiento adecuado.

TRASTORNO DE PANICO (TP)

Clínica
El trastorno “de” o “por” pánico se caracteriza por la aparición repentina de síntomas de ansiedad, que
duran generalmente varios minutos (crisis de ansiedad).
Entre los antecedentes históricos, resaltemos que Jacob Méndes en 1860 durante la guerra civil
Americana, utilizó el término "corazón irritable" para referirse a un cuadro caracterizado por dolor en el
pecho, palpitaciones y otros signos cardíacos en ausencia de lesiones cardíacas.
Freud, años más tarde, hizo referencia a la "neurosis de ansiedad" caracterizada por irritabilidad,
expectación ansiosa, vértigo, parestesias, espasmos cardíacos, sudoración y dificultades respiratorias, e
incluso hizo relación de este síndrome con la agorafobia.
En las clasificaciones categoriales sólo viene a reconocerse el trastorno de pánico como una entidad
independiente desde 1980 con la publicación del DSM-III.
Para Miguel Márquez el ataque de pánico puede considerarse una respuesta emocional, autonómica
cognitiva y comportamental de miedo ante la descarga de distintas alarmas interoceptivas que señalan que
algo anda mal en el organismo. Refiere que no puede entenderse como un componente específico del
trastorno ansioso de pánico, en muchas oportunidades es un síntoma (o un complejo sintomático) en el
que se agota el problema. En otras se presenta en el marco de distintos trastornos mentales, ansiosos
(trastorno de pánico, fobias, ansiedad generalizada) o no (depresión mayor, trastornos bipolares,
trastornos de la conducta alimentaria). Puede considerarse como la vía final y común de muchos caminos
fisiopatológicos como por ejemplo alteraciones de la percepción visuoespacial, auditiva, olfativa o
viscerosensorial, de sistemas metabólicos, del equilibrio ácido-base o de mecanismos emocionales que se
apoyan en la memoria de situaciones desagradables, todas ellas capaces de generar el ataque de pánico
“espontáneo”.

10
Todos conocemos que los síntomas más frecuentes son: miedo intenso (a morirse, a perder el control o a
volverse loco), taquicardia, palpitaciones, sensaciones de falta de aire y ahogo, mareos y sudoración
excesiva. En las crisis suelen estar asociadas a ansiedad anticipatoria (miedo a una próxima crisis) y a
agorafobia.
Recordemos que la agorafobia es el miedo a estar en lugares o situaciones de las cuales puede ser difícil
escapar o recibir ayuda; debido a esto, el paciente evita estar solo o en espacios cerrados o abiertos o
viajar sólo y asume un comportamiento evitativo que domina su vida.
Recordemos, también, que puede presentarse sola o acompañando un trastorno de pánico. La severidad de
los ataques de pánico, el número de ataques y una alta ansiedad anticipatoria ha sido asociada con el
desarrollo fóbico. La presencia de agorafobia ha llevado a varios autores a proponer dos subtipos de
trastorno de pánico, uno con agorafobia y otro sin ella. Los pacientes con trastorno de pánico y agorafobia
presentan ataques de pánico más severos, tienen una edad de inicio más temprana, una mayor duración de
la enfermedad, mayor discapacidad y mayor comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos del eje I y II.
Además, sólo los pacientes con ataques de pánico y agorafobia son sensibles a la infusión con
bicarbonato, que describiremos (lo que hablaría de un severo compromiso en la alarma de sofocación).
Cuando se presenta en forma aislada suele aparecer entre los 15 a 30 años, manejando el paciente una
ansiedad flotante entre los episodios; el curso del trastorno es fluctuante (si dura más de 1 año). Algunos
pacientes inician los síntomas antes de los 10 años (6-13%) pero generalmente hay un pico entre los 35 y
40 años. La prevalencia a lo largo de la vida, según un estudio hecho en USA es de 1.6% para el trastorno
de pánico no complicado, 12.6% para el trastorno de pánico con agorafobia y 2.8% para trastorno de
pánico con fobia social concomitante. El trastorno puro es de igual presentación en hombres y mujeres y
se diagnostica dos veces más que cuando se presenta con agorafobia; en este caso, la proporción es mayor
en las mujeres (3:1).
Se puede presentar un trastorno depresivo concomitante en un 40-80% de los pacientes. La depresión
suele anteceder al trastorno de pánico en casi un tercio de los individuos. La comorbilidad con otros
trastornos de ansiedad es también común, especialmente si hay agorafobia asociada: la misma agorafobia
se encuentra en el 6% a 60% de los pacientes; la fobia social ha sido reportada en 15-30% de los
individuos, el trastorno obsesivo compulsivo en 8-10%, la fobia simple en 10-20% y el trastorno de
ansiedad generalizado en un 25% (APA, 1994). Algunos trastornos somáticos se asocian frecuentemente
con el trastorno de pánico: la experiencia clínica y recientes reportes (NIMH-EAC) sugieren que hay una
alta prevalencia de síntomas gastrointestinales (síndrome de colon irritable) e hipocondriasis; 15-38% de
los pacientes presentan prolapso de válvula mitral (vs. 5-5.3% de la población general).
La agorafobia tiene un componente hereditario importante, ya que los parientes de un individuo que la
padece, tiene dos veces más riesgo de presentarla comparado con la población general. En gemelos

11
monocigóticos las tasas de concordancia son del 31% vs. 10% en dicigóticos. Aunque se ha sugerido una
posible relación con el locus de la alfa-haptoglobulina en el cromosoma 16q22, esto no ha podido ser
replicado.
El diagnóstico diferencial debe hacerse con la ansiedad debida a una afección médica general o al
consumo de sustancias, trastorno de estrés post traumático, fobia social o simple, trastorno obsesivo
compulsivo, ansiedad de separación, trastorno delirante y ansiedad generalizada.
Finalmente, los pacientes con trastorno de pánico tienen más altas tasas de morbilidad que la población
general presentando marcada discapacidad laboral, disfunción social, salud deficiente, mayores
atenciones por urgencias, abuso de alcohol e intentos suicidas con un riesgo cercano al 20%.

Psiconeuroinmunoendocrinología
Ante todo, consignemos que los pacientes con sospecha de trastorno de pánico deben ser evaluados
exhaustivamente con varios exámenes de laboratorio que permiten descartar una afección médica general.
A saber: hematocrito y hemoglobina, electrolitos, urea, creatinina, calcio sérico, ECG de 24 horas
(Holter), ecocardiografía, EEG (en caso de alucinaciones olfatorias, desorientación o pérdida de
conciencia), TAC o RNM (en sospecha esclerosis múltiple o lesiones intracerebrales que ocupan espacio),
porfobilinógeno, 5-HIAA y MOPEG en orina de 24 horas (para descartar síndrome carcinoide o
feocromocitoma), y pruebas tiroideas.
La taquicardia presente en los pacientes con trastorno de pánico se ha considerado como un artefacto de la
situación experimental y atribuible a la ansiedad anticipatoria. En apoyo a esta teoría, estarían los
hallazgos de recuperación de diversas medidas cardiovasculares (derivadas espectrales de la variabilidad
de la frecuencia cardíaca, respuesta de la presión arterial a la posición supina y normalización de niveles
de noradrenalina plasmática) tras la mejoría clínica con Imipramina o terapia cognitiva que sugerirían
cambios en la modulación barorrefleja. La administración de CO2 al 35% en forma frecuente conduce a
la habituación y desaparición de los ataques de pánico. Las medicaciones efectivas en el trastorno de
pánico disminuyen la sensibilidad al CO2.
Desde el punto de vista fisiopatológico, se han documentado gran cantidad de hipótesis, algunas de ellas
con hallazgos contradictorios. La hipótesis del lactato se sustenta en la observación clínica que los
pacientes con ansiedad crónica tiene una tolerancia disminuida al ejercicio lo que lleva a pensar en una
anormalidad en el metabolismo del lactato. La administración intravenosa de lactato de Na+ conduce a la
presentación de ataques de pánico en 50% a 70% de los individuos con trastorno de pánico vs.10% de los
sujetos controles. Adicionalmente se ha descubierto que el grupo de pacientes que reaccionan al lactato
tienen una mejor respuesta al tratamiento que los que no lo hacen. Posteriormente, Grosz & Farmer
indicaron que el ión lactato no se relacionaba directamente con las crisis, debiéndose éstas a la conversión

12
del mismo en bicarbonato de sodio, lo que producía una alcalosis. Pero, en estudios recientes se ha
encontrado que el lactato de Na+ produce efectos panicosos más por su capacidad de inducir
vasodilatación cerebral actuando como señal para la alarma de sofocación al igual que el CO2 y no por su
metabolismo a bicarbonato, el cual administrado periféricamente no es suficiente para inducir una
hipercapnia cerebral.
Por otro lado, las crisis pueden ser precipitados por inhalación de CO2 al 5% y 7.5% en el 50% a 80% de
los pacientes (debido a la activación de barorreceptores y quimioreceptores periféricos que envían la señal
de una seria disfunción autónoma a nivel medular (núcleo del tracto solitario), de la protuberancia (locus
coeruleus) y del sistema límbico (sensación de miedo). Una elevación en la pCO2 sugiere que la
sofocación es inminente, de allí la hipersensibilidad de estos pacientes a las concentraciones elevadas de
dióxido de carbono. Lo anterior no confirma que el lactato o el CO2 sea siempre panicogénico, pues el
ejercicio que lleva a una hiperlactatemia no tiene la capacidad de inducir un ataque de pánico, ya que
provee información que neutraliza el monitoreo de la sofocación.
La relación con el eje gonadal está también referida a los cambios de gases en sangre. Hay una variante,
presente en algunas mujeres durante el período premenstrual, en que la disminución de progesterona lleva
a una elevación en los niveles de CO2 tres días antes de la menstruación. Por la estrecha relación entre
esteroides sexuales y ansiedad, las mujeres en embarazo se encuentran protegidas contra los ataques de
pánico, los cuales se exacerban en el período postparto en las que no lactan.
Un objeto de controversia es la alteración presente en la polisomnografía de estos pacientes. Aunque la
mayoría no presentan alteraciones significativas en el patrón de sueño, existe una variante de presentación
en la que los ataques de pánico se presentan cuando el sujeto se encuentra en la transición de las etapas 2
y 3, posiblemente por elevación de los niveles de CO2.
En la evaluación con PET y SPECT se aprecia un incremento asimétrico del flujo sanguíneo cerebral a
nivel del área parahipocámpica derecha y prefrontal inferior en pacientes que no presentaban crisis alguna
durante el examen. La RNM revela mayor número de anormalidades a nivel del lóbulo temporal en
pacientes con trastorno de pánico comparados con controles sanos. En este sentido, existen varios
informes de casos en los que se sugiere una disfunción del lóbulo temporal derecho o parietal derecho
asociada a crisis parciales complejas que se manifiestan a través de crisis de ansiedad (no propiamente
crisis de pánico).
Las anormalidades de EEG en pacientes con ataques de pánico atípicos involucran a ambos lóbulos
temporales.
En refencia a las alteraciones neuroquímicas, abundan los estudios, en relación con posibles alteraciones
en la neurotrasmisión.
La hiperreactividad de los pacientes a los efectos de la yohimbina (antagonista α 2) y los efectos

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negativos sobre el sistema cardiovascular a la clonidina (agonista α 2) señalados en algunos estudios,
indican que estos pacientes pueden tener una desregulación de los receptores α 2. La yohimbina, la
marihuana, la cafeína, las anfetaminas y la L-dopa, pueden estimular directamente la actividad
noradrenérgica llevando a una crisis de pánico. Otros neurotransmisores que han sido implicados en la
etiología del trastorno de pánico son la 5HT (que disminuye la respiración estimulada por el CO2), la
colecistokinina (con niveles disminuidos en LCR en respuesta a la sensibilización del receptor de CCK en
el SNC), los opiáceos (que disminuyen la sensibilidad a la sofocación) y la adenosina (de allí los efectos
ansiogénicos de la cafeína y metilxantinas, quienes ejercen un efecto antagonista en el receptor de la
adenosina). Se ha documentado también la alteración en la sensibilidad de los receptores
benzodiacepínicos, en especial a nivel del locus coeruleus derecho. Sin embargo se considera que lo que
desencadenan estos compuestos es miedo y no pánico, por excesiva activación del eje córtico-límbico-
hipotálamo-hipófiso-adrenal. (C-L-H-H-A). Tal es así, que los antidepresivos con acción antipánico no
bloquean los ataques desencadenados por yohimbina o cafeína, caso en el cual el diazepam es más
efectivo. La activación del eje C-L-H-H-A con la subsecuente elevación de cortisol y anormal TSD, está
en relación con la agorafobia y no con el ataque de pánico en sí.
La 5-HT, tiene un papel destacado en los mecanismos que median las crisis de pánico, posiblemente por
disminuir la respiración estimulada por CO2 y porque se ha demostrado un incremento en la recaptación
de serotonina tras la administración de lactato o la inhalación de CO2. Por otro lado, existen varios
estudios que demuestran la eficacia de varios ISRS en este trastorno.
Existe una interesante hipótesis integrativa formulada por Klein, sustentada por la revisión de varios
artículos que permiten afirmar que el trastorno de pánico es debido a señales erróneas sobre falta de aire
que alteran el monitoreo de la sofocación por el cerebro (sistema de alarma de sofocación) y conllevan a
una sensación de disnea e hiperventilación consecuente. Una hipótesis como la disminución en el umbral
de la alarma de sofocación explicaría también el efecto panicogénico de la hipoxia en ausencia de
hipercapnia, e iría más allá de la acción de quimioreceptores que detectan la elevación del CO2. La
hiperventilación crónica, los suspiros y bostezos que llevan a una profunda inspiración, disminuyen
abruptamente los niveles de CO2, lejos del umbral de la alarma de sofocación. Los antidepresivos como
la Imipramina pueden normalizar el umbral de la alarma de sofocación, por ello son utilizados en el asma
y los síndromes de hiperventilación.
Excede el objetivo de estas entregas detallar los tratamientos farmacológicos, que pueden consultarse en
bibliografía especializada. Sólo queremos recordar que los pacientes con trastorno de pánico suelen ser
menos tolerantes a los efectos secundarios de los medicamentos, los cuales se interpretan como señales de
alarma; por ello se recomienda iniciar con dosis bajas, esperando entre 3 y 6 semanas para apreciar un
efecto antipánico y antifóbico. Los síntomas de evitación fóbica suelen mejorar un tiempo después que los

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otros síntomas del trastorno de pánico. Los medicamentos que han sido considerados como primera
opción para el manejo del trastorno son los antidepresivos, con resultados variables. En general, el
tratamiento farmacológico del trastorno de pánico permite la disminución del número de ataques a lo
largo de la vida. Así, 61% de los pacientes en un estudio a 4 años presentaron ocasionales ataques de
pánico con la medicación.

TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA (TAG)

Clínica
En esta entidad, los síntomas de ansiedad se presentan en forma generalizada, destacándose la
preocupación desmedida por varias situaciones vitales (salud, trabajo, finanzas, etc...).
Los síntomas somáticos más frecuentes son: contracturas musculares, problemas digestivos, alteraciones
del sueño, ansiedad persistente, pensamientos catastróficos y dificultad para concentrarse y controlar las
preocupaciones.
Para Miguel Márquez, la ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad por antonomasia. Refiere que
su síntoma fundamental, la preocupación, es predominantemente cognitivo y los síntomas secundarios
mencionados entre los criterios de los manuales diagnósticos –inquietud, irritabilidad, aumento de la
vigilancia y registro, tensión motora, alteraciones del sueño e hiperactividad autonómica- no son sino
consecuencia del hiperalerta y activación que genera la preocupación. Esta es de difícil control y se
refiere a múltiples temas, los más frecuentes la salud propia y de los familiares, la situación económica o
los problemas laborales. Cree que en general, su objetivo es la prevención de efectos desagradables
anticipados, la falsa sensación de que, si se preocupa lo suficiente por las situaciones que alguna vez
podrían producirse, estaría en mejores condiciones de afrontarlas en caso de que efectivamente se
produjeran. Concluye que si la ansiedad es la emoción que acompaña a la necesidad de tomar decisiones
bajo riesgo, la ansiedad generalizada aumenta la posibilidad de tener que tomar decisiones y sobrevalorar
el riesgo.
Deseamos hacer nuevamente hincapié en el hecho de que algunas entidades médicas pueden presentarse
con síntomas de ansiedad. Destacaremos las principales, colocando entre paréntesis las principales
características que nos orientan en el diagnóstico diferencial: síndrome carcinoide (HTA. y aumento de
5-HIAA y catecolaminas en orina), hipertiroidismo (T3 y T4 elevados, exoftalmos en casos severos),
hiperparatiroidismo (aumento de Ca++ sérico y hormona paratiroidea y disminución de fosfato), prolapso
de válvula mitral (ecocardiografía alterada), arritmias (ECG específico), insuficiencia coronaria o infarto
agudo del miocardio (dolor pectoral tipo punzada y cambios patológicos en el EKG), porfiria aguda
(porfobilinógeno en orina), epilepsia del lóbulo temporal (EEG con paroxismos), feocromocitoma (ácido

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vanillilmandélico aumentado en orina), hipoglucemia (glucosa en sangre menor a 50 mg / dl), vértigo
(pruebas vestibulares positivas), supresión de sustancias psicoactivas o intoxicación con anfetaminas o
antidepresivos o marcado consumo de nicotina, cafeína y cocaína, (antecedentes clínicos y sindrome de
abstinencia detectado), enfermedad de Cushing (cortisol plasmático elevado y TSD positivo), migraña
(fotosensibilidad, intolerancia a ruido), síndrome de hiperventilación (paliación de síntomas ante la
normalización indicada), síndrome confusional (enturbiamiento de conciencia), tetania (agotamiento
muscular tras estímulo), tumores cerebrales (a nivel del lóbulo temporal derecho y tercer ventrículo), TEC
y ECV (antecedentes y estudio neuroimagenológico), y otras menos frecuentes como, encefalitis,
esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson e
hipoxia.
Es importante destacar que el TAG presenta una comorbilidad significativa con la depresión (25% a
35%).
Es de observación clínica diaria que un tercio de pacientes con ansiedad presentan depresión y un quinto
de los pacientes con depresión presentan ansiedad (ansiedad y depresión mixtas según CIE-10). Esto ha
llevado a algunos autores a proponer que se consideren a ambos trastornos como diferentes
manifestaciones de una diátesis subyacente (dos expresiones fenotípicas de un mismo genotipo),
apoyados en análisis genéticos multivariados de mujeres que sufren de depresión y trastorno de ansiedad
generalizada y que sugieren una vulnerabilidad genética para ambos trastornos. En la entrega anterior
hemos dedicado un apartado a la posibilidad del continuum ansiedad-depresión.
El trastorno de ansiedad generalizada puede ocurrir en al menos un 2% a 3% de la población general.
Según el estudio ECA, la tasa prevalencia a un año es de 2.5% a 8%, siendo más común en mujeres (3:2)
y jóvenes. El National Comorbidity Study revela tasas de prevalencia a lo largo de la vida de 5.1%.
Parece existir algún componente genético modesto, aunque otros estudios no han encontrado evidencia.
Sin embargo, cerca de un 20% de los parientes de primer grado de un paciente con trastorno de ansiedad
generalizada sufren del mismo trastorno (vs. 5% de la población general), pero sin mayor riesgo para
trastorno de pánico. Ya dijimos ad supra que un individuo con un trastorno de ansiedad tiene un riesgo
incrementado de tener otro trastorno de ansiedad o depresión.

Psiconeuroinmnoendocrinología.
Las alteraciones neurofuncionales se asemejan a las observadas en otros trastornos de ansiedad, si bien
parecen ser mas especificas de este trastorno las disfunciones en las regiones parietales posteriores, que
procesan la información proveniente de las áreas primarias visuales y auditivas y la envían a las cortezas
frontales, relacionando el mundo externo con las funciones superiores cognitivas y emocionales.
Las teorías más relevantes recalcan que se despierta una reacción autonómica (aumento del tono

16
simpático) y del eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal con liberación de catecolaminas
incrementada.
Esta descripta la elevación los niveles de 5HT y DA y la disminución del GABA, de la corteza temporal,
lóbulo occipital, locus coeruleus y corteza prefrontal. Así mismo se detecta hiposensibilidad de receptores
α 2 presinápticos plaquetarios (y posiblemente postsinápticos).
Las extensas conexiones entre el sistema reticular y el vermis cerebeloso apuntan a la posibilidad de que
también estén implicados en la regulación autonómica de la tensión y ansiedad.
Los estudios con PET muestran incremento del flujo sanguíneo cerebral y del metabolismo cuando el
paciente presenta síntomas leves a moderados de ansiedad, pero se produce vasoconstricción ante
síntomas severos.
Recordemos que la ansiedad produce hiperventilación, reducción del CO2 y disminución del flujo
sanguíneo cerebral.
En la polisomnografía se registra un aumento en la latencia del sueño con aumento de las etapas I y II,
disminución del sueño lento, disminución del REM y del tiempo total de sueño.
Respecto a las pinceladas farmacológicas recordemos que el tratamiento es casi de por vida, por la alta
posibilidad de recurrencia. Conocemos ansiolíticos con mayor acción sobre el componente somático tipo
diazepam y otros con mayor acción sobre el componente cognitivo tipo clonazepam o buspirona. El
alprazolam parece comportarse como mixto. Con todas estas moléculas la dosificación es individual y en
dosis crecientes.
Todos sabemos que los ISRS, los antidepresivos duales y algunos tricíclicos son mejor en eficacia que las
BZD.

FOBIAS

Clínica
Las fobias se definen como miedos a situaciones u objetos determinados, reconocidos por la persona
como excesivos e irracionales, que generan síntomas de ansiedad y llevan a adoptar conductas evitativas.
Para Miguel Márquez, citando lo escrito en uno de nuestros libros, las fobias específicas se entienden
como una consecuencia de la configuración de condicionamientos aberrantes a partir de ciertos objetos y
situaciones más o menos específicas. Considera que son reacciones emocionales-autonómicas que en
general, pero no exclusivamente, son de miedo (las fobias a los animales pequeños generan reacciones
originalmente de asco). La ansiedad sólo aparece en las etapas previas -ansiedad anticipatoria- o
posteriores -ansiedad remanente- a la reacción fóbica. Por lo tanto, concluye que las fobias no son
trastornos en los que la ansiedad es el síntoma exclusivo o excluyente.

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Clásicamente se dividen en tres grupos:
-Específica: se caracteriza por el rechazo a situaciones determinadas (volar, encierro, viajar), objetos
(jeringas, cuchillos) o animales (perros, arañas).
-Social: se refiere al temor a ser juzgado o criticado por otros o a hacer el ridículo. Muchas veces incluye
dificultades para comer o escribir en público, rendir exámenes orales, hablar con personas de autoridad,
relacionarse con el sexo opuesto, etc...
-Agorafobia: es el miedo a desplazarse solo o a estar en una situación en la que no podría ser capaz de
recibir ayuda rápidamente. Como consecuencia de esto la persona va restringiendo sus actividades hasta,
a veces, no poder abandonar su casa sin compañía. Esto puede modificar drásticamente las posibilidades
de trabajo o estudio del paciente.
Se presentan desde la infancia o en la adultez, aunque la edad de inicio varía de acuerdo al tipo de fobia.
Por consensos de investigación epidemiológica se estiman las siguientes: 7 años para la fobia animal, 9
años para la fobia a contenidos hemáticos, 12 años para la fobia dental, 20 años para la claustrofobia y la
agorafobia.
Consignemos que la edad de inicio puede darle al cuadro fóbico, características especiales. En esta línea,
en niños se manifiesta como llanto, rabietas, inmovilidad o apego. Los chicos, a menudo no reconocen
que el temor es irrazonable y expresan poco malestar por tener una fobia simple.
Son más comunes en mujeres que en hombres (especialmente los tipos animal y medioambiental) (2:1);
aunque una proporción inversa se encontró para la fobia a las alturas según el estudio ECA.
El componente familiar se encuentra en el 73% de los pacientes con fobia social vs. 29% de los sujetos
controles, con tendencia a la presentación de la misma fobia de los padres. El riesgo es pues del 31% para
los parientes de primer grado vs. 11% para los controles.
Las tasas de prevalencia muestran que es el trastorno más frecuente con tasas a 6 meses del 4.5% a 11.8%
y >6% en 1 mes. Es interesante el estudio de Ost que muestra que la fobia a los contenidos hemáticos
tiene una prevalencia de 3% a 4.5% con una proporción similar para hombres y mujeres y marcados
antecedentes familiares, siendo la única fobia que se acompaña de hipotensión más que de elevación de la
presión arterial (por activación parasimpática y no simpática).
Dentro de las fobias, la antes llamada fobia social es el TAS o trastorno por ansiedad social.
Para Miguel Márquez, el trastorno por ansiedad social genera síntomas cualitativamente diferentes a los
otros cuadros ansiosos. Si bien las reacciones de miedo, los comportamientos evitativos y la ansiedad
anticipatoria lo acercan a las fobias (recuérdese su denominación de fobia social en ediciones anteriores
del DSM), las características de los objetos y eventos fobígenos, es decir el contacto con otras personas
sobre todo en situaciones de desempeño y rendimiento en el marco social, lo hacen especial.

18
Psiconeuroinmunoendocrinología
Los mecanismos neurobiológicos de la reacción fóbica de miedo relacionan básicamente con la amígdala
ventromedial y sus conexiones límbicas y generan, además de las respuestas emocionales, síntomas
autonómicos en general simpáticos (o parasimpáticas como en la fobia a la sangre que describimos). Los
mecanismos de la ansiedad anticipatoria necesitan de conexiones corticales, a través del sistema
septohipocámpico o, directamente, mediante gruesas conexiones entre la amígdala y la corteza prefrontal
orbitaria.
En este particular se confunden los estudios de las fobias con los otros trastornos de ansiedad por la alta
comorbilidad entre ellos.
También son llamativos los estudios en personalidades evitativas o dependientes, que desarrollaremos en
las entregas sobre trastornos de personalidad. Valga de ejemplo que las personas tímidas desde la infancia
activan más su amígdala (visto en neuroimágenes) ante situaciones no aversivas (caras de gente conocida)
que la gente extrovertida. Por el contrario, las personas extrovertidas activan menos su amígdala ante
caras de gente feliz (aún no conocidas) que la gente tímida.
En referencia a las alteraciones neuroquímicas, las fobias son las entidades en las cuales se demostraron el
mayor compromiso serotoninérgico. Esto se ve avalado por la disminución de 5HIA en LCR, de
serotonina plaquetaria, del binding a imipramina tritiada y de la alteración en todas las pruebas de
estímulo neuroendócrino donde se utilizan agonistas serotoninérgicos (m-cpp, fenfluramina,
clorimipramina, triptofano, etc) como factores estimuladores. Los receptores más involucrados serían el
5HT1 A, el 5HT2 y el 5HT4.
Entre el apéndice terapéutico recordemos que las terapias de exposición y cognitiva tiene igual o mayor
eficacia que el tratamiento farmacológico y que ambos indicados de manera conjunta, se potencian
mucho. El tratamiento con realidad virtual promete ser una alternativa en el manejo de las fobias
específicas.

TRASTORNO POR ESTRES POST TRAUMATICO (TEPT)

Clínica
En el trastorno por estrés postraumático (PTSD o TEPT), los síntomas de ansiedad aparecen luego de
haber vivenciado un evento traumático severo e inusual (guerra, abuso sexual, secuestro, accidente,
asalto, inundación, etc...) que pone en peligro la propia vida o la de un congénere.
Los síntomas más frecuentes son: recuerdos y /o sueños vívidos relacionados con el evento traumático,
cambios del humor, estados de alerta (hipervigilancia), irritabilidad, insomnio y conductas tendientes a
evitar estímulos asociados al evento.

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La anterior reacción al estrés puede resolverse en los próximos tres meses (la mitad de los casos),
mientras en otros tiende a cronificarse e incluso a tornarse severa (trastorno de ansiedad atípico). La
mayoría de los síntomas se resuelven al cabo de 2 años.
Horowitz propuso un modelo para el TEPT considerando a los síntomas del trastorno como una
continuación de los fenómenos traumáticos agudos normales y la falla para la restitución de este proceso.
Por otra parte, la severidad y cronicidad de los síntomas estarían en relación con la magnitud del trauma
Sin embargo, la heterogeneidad de las respuestas agudas al trauma implica que ciertas respuestas puedan
ser adaptativas, mientras otras sean maladaptativas. Las alteraciones se dan en el plano emocional,
psicomotriz, cognitivo o en varios de ellos.
Es más frecuente en mujeres (2:1) de cualquier edad, aumentando su incidencia en aquellas con
separación de sus padres a temprana edad, con trastornos de ansiedad o depresión previos o con trastorno
de personalidad antisocial familiar.
La prevalencia es del 1% a 14% en la comunidad y de 3% a 58% en poblaciones de alto riesgo. La
prevalencia a lo largo de la vida es de 1% a 9% en la población general.
Este trastorno puede incrementar el riesgo en el 50% a 90% de los individuos de presentar un trastorno de
pánico, agorafobia, TOC, fobia social, fobia simple, trastorno depresivo mayor, trastorno de somatización
y trastornos relacionados con el uso de sustancias, que no existían antes del evento traumático.
En niños pueden darse juegos repetitivos en los cuales los temas o aspectos del trauma son expresados,
pesadillas acerca del evento o síntomas físicos como dolores abdominales o cefaleas. Una historia de
abuso físico en la infancia incrementó el riesgo de desarrollar un TEPT en la adultez en veteranos de la
guerra de Vietnam.
Entre las causas se ha sugerido la implicancia de
- factores cognitivos como sentimientos de culpa o vergüenza o índices de procesamiento de información
anormales (con alteraciones para discriminar entre lo relevante y lo irrelevante, entre lo seguro y lo
inseguro),
- factores neurovegetativos como aumento del tono simpático y disminución del serotoninérgico que
serán explicados luego.

Psiconeuroinmunoendocrinología
Sabemos que los neurotransmisores y los neuropéptidos liberados durante el estrés afectan el aprendizaje
y la memoria en forma bimodal. Es clásico el experimento que muestra que la administración de
norepinefrina en la amígdala después de una tarea de aprendizaje influye en la capacidad retentiva en
forma de una "U" invertida: la retención es incrementada con moderadas dosis (0.2 mg) y alterada con
altas dosis (0.5 mg).

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La sensibilización o incremento en la magnitud de respuesta a estímulos condicionados, depende de
sistemas noradrenérgicos por la liberación de NA al nivel de la corteza prefrontal medial y sistemas de
tipo DA por medio de receptores D1, y de una alteración en la regulación de la sustancia P o los
receptores GABA, NMDA u opiáceos sobre las neuronas dopaminérgicas.
Recordemos que la DA y la Ach incrementan la formación de la memoria, al igual que los antagonistas
opiáceos como la naloxona, mientras los agonistas opiáceos trastornan la retención. Los antagonistas
GABA como la bicuculina alteran la retención de la memoria tras ser administrados al nivel de la
amígdala; los agonistas GABA tienen el efecto opuesto (todo esto puede ser visto en la entrega sobre
neurotrasmisión de la primera parte de este curso).
El estrés crónico sostiene la activación de las neuronas involucradas en este proceso (inducción de genes
de respuesta temprana) siempre y cuando se exponga el animal a un estímulo neutro previamente
asociado al estrés. De lo contrario, se producirá una disminución en la respuesta del c-fos por la
disminución en la producción de AMPc y en el número de receptores α 1 y β adrenérgicos (down-
regulation).
El incremento en la respuesta noradrenérgica ante estímulos estresantes repetidos ha sido asociado con
- la hiposensibilidad de autoreceptores α 2 adrenérgicos
- la disminución en la densidad de receptores β postsinápticos
- la disminución en la densidad de receptores α 2 adrenérgicos plaquetarios
- la elevación en la excreción de noradrenalina en orina de 24 horas
- la disminución de la función serotoninérgica central (la serotonina previene la percepción de estímulos
neutrales como traumáticos)
- alteraciones del eje C-L-H-H-A con hipercortisolemia aguda por desensibilización de receptores
hipotalámicos (ausencia de respuesta a retroalimentación) e hipocortisolemia crónica, con exagerada
supresión al TSD
- anormalidades del sistema opioide (que tendría relación con los componentes disociativos y con la
reexposición compulsiva a los eventos traumáticos).
El TEPT puede comprometer el funcionamiento de la amígdala, locus coeruleus, tálamo, núcleo
accumbens, striatum e hipocampo (regiones CA2 y CA3). Como sabemos el estrés agudo conduce a la
activación de las neuronas del locus coeruleus por activación del CRH e hipercortisolemia inicial (que se
adapta o no, generando las distintas manifestaciones clínicas descriptas en la entrega anterior). En TEPT,
como modelo particular de estrés maladaptado, los estudios con RMN de cerebro muestran una
disminución del 12% en el volumen total del hipocampo, mientras otros sólo observan la disminución
(8%) en el hipocampo derecho. Este fenómeno explicaría las alteraciones en la memoria explícita de estos
pacientes. Se hipotetiza que tal disminución puede deberse al daño sufrido por el ante el hipercortisolismo

21
marcado que se produce durante el evento estresante.
Consignemos nuevamente que el estrés, el dolor y la ansiedad conducen a la liberación de ADH o VP y
ACTH, que de llegar a ser muy intensas (como en el trastorno que nos ocupa) pueden conducir a una
liberación excesiva de cortisol y al daño de las neuronas piramidales hipocámpicas, debido a la inusual
concentración de receptores para glucocorticoides que posee esta estructura y a la expresión reducida de
factores de crecimiento neuronal en dicha región que en otras circunstancias se comportarían como
protectores del daño neuronal.
En las viñetas terapeúticas consignemos que los ISRS disminuyen la perplejidad, el hiperalerta y algunos
síntomas somáticos pero no siempre modifican el componente cognitivo. Este hecho hace necesario
utilizar varios recursos farmaceúticos ( trazodone, bupropión, propranolol, clonidina, tioridazina,
buspirona, ciproheptadina, naltrexona, carbamazepina, litio, ácido valproico, alprazolam o clonazepam)
que pueden tener resultados promisorios depende del caso y terapias cognitivo-conductuales diseñadas en
forma individual. Aún así, con todo este arsenal, sólo cerca de un 30% de los pacientes se recupera
completamente, 40% continúan con síntomas leves, 20% con síntomas moderados y 10% permanecen sin
cambio o empeoran.

TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO (TOC)

Dedicaremos una entrega entera a este trastorno ya que consideramos que, sólo a veces, configura un
trastorno de ansiedad puro.
Recordemos que las obsesiones son pensamientos o ideas repetitivas que se intentan ignorar o suprimir y
causan síntomas de ansiedad. En cambio, las compulsiones son comportamientos repetitivos que la
persona se ve obligada a realizar para disminuir la ansiedad provocada por las obsesiones.
Las obsesiones y compulsiones más comunes son las de contaminación, que lleva al lavado extenso y
repetido; la de duda, que conduce a la verificación repetitiva; los pensamientos e ideas agresivas
reiteradas, en las cuales se teme lastimar a alguien y los rezos, cuentas o repetición de palabras en
silencio, etc...
Los pensamientos y los comportamientos repetitivos son reconocidos como excesivos y de difícil
evitación.

22
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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Neurociencia II .2001.11

24
DESORDENES AFECTIVOS
Parte I

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

En estas dos entregas describiremos a la depresión como enfermedad sistémica.


En esta primera parte detallaremos los mecanismos neurobiológicos dependientes del cerebro y en la
segunda los sistémicos, incluyendo los neuroendocrinos entre ellos. Al final de la segunda entrega
intentaremos la diferenciación neurobiológica de los desordenes afectivos, diferenciados según DSM IV.
Antes de describir la patofisiología de las depresiones, quiero realizar una breve reseña histórica, que
explica la iluminación o el oscurantismo que ha gobernado la búsqueda de marcadores biológicos de los
trastornos depresivos durante siglos.
Hace aproximadamente cien años, se decía que la depresión era una enfermedad psíquica menor, que no
era causa de muerte salvo los casos extremos de suicidio, que no generaba discapacidad, que cada
episodio se restituía ad integrum, y que raramente evolucionaba a la cronicidad. Se decía también que era
rara la recurrencia, que era una reacción vivencial, que era psicológica, de explicación psicodinámica, que
la influencia de los factores del entorno era la máxima, que no dejaba lugar para vulnerabilidad genética y
que se trataba con psicoterapias llamadas “profundas”.
Como ocurre siempre en la historia, el péndulo, cincuenta años después, se dirigió hacia el extremo
opuesto, y entonces se dijo, también erróneamente, que la depresión era una enfermedad puramente
cerebral. Creíamos que era un disbalance cuali-cuantitativo de neurotransmisores o péptidos, que era
puramente genética, y creíamos, al contrario que antes, que no había lugar para la influencia de factores
psicológicos o del entorno. Se dijo entonces que el tratamiento no era psicoterápico sino sólo biológico,
que la depresión tenía síntomas psiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas y se dijo que la
sintomatología psicológica era sólo la consecuencia del mal funcionamiento cerebral.
Contrariamente a cuando Fray Luis de León retomó su cátedra en Salamanca y dijo: “decíamos ayer…”,
ahora no podemos decir lo mismo. Tratamos hoy que el péndulo vuelva a un justo lugar de equilibrio,
porque en el intervalo de supuestos y contradicciones, comenzamos a descubrir y a describir
complementariedades.
¿Cuál es mi pensamiento actual? Creo que todos los cuadros depresivos, son enfermedades biológicas y
sistémicas, pero con indudable gatillo y repercusión psicosocial. Aceptamos que sus bases
fisiopatológicas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia y
de la cronicidad. Y sabemos que se caracteriza por trastornos de la alimentación, del sueño, por dolores,

1
por síntomas neurodistónicos, mucho más allá del cerebro, es decir que involucramos ahora en la
depresión, (y eso es lo que voy a mostrar, en este apartado) los aparatos endócrino, digestivo,
cardiovascular, inmunitario, gonadal, renal, hemodinámico, respiratorio, somatosensorial, osteoarticular,
y obviamente el sistema nervioso central y autónomo. Es decir que la depresión afecta al cuerpo en su
totalidad.
Por eso creo que hoy la depresión no puede ser vista como una enfermedad sólo cerebral, sino que es una
enfermedad multisistémica. Sin embargo, es más o menos biológica y más o menos sistémica, según el
tipo de desorden depresivo, como aclararé al final de la segunda entrega.
Desde el mismo punto de vista, prefiero definirla como la patología de la pérdida de los mecanismos
adaptativos u homeostáticos normales.
Es una enfermedad que comienza o termina en la neurona y la glia, comprometiéndola severamente, pero
no se limita sólo a ella, ni a los complejos circuitos cerebrales. Sabemos que llega a ser neurotóxica y
neurodegenerativa en su progreso, pero es incapacitante desde el inicio, debido a la minusvalía que
produce en el cuerpo en su totalidad.
Obviamente exceden a este apartado las consideraciones psicodinámicas y socioculturales de las
depresiones y nos focalizaremos en las alteraciones fisiopatológicas.
Para comprenderlo mejor vamos a dividirla en:
- a) alteraciones neurofisiológicas,
- b) alteraciones neuroquímicas,
- c) alteraciones neuroendócrinas,
- d) alteraciones sistémicas.

A- ALTERACIONES NEUROFISIOLOGICAS

Excede la incumbencia de este apartado realizar una extensa revisión de las alteraciones
neuroimagenológicas de los desórdenes afectivos, por lo cual incluimos bibliografía de consulta hacia el
final.( incluida aquella publicadas en nuestras obras)
Pero consignemos someramente que, en líneas generales, las depresiones presentan en imágenes por
SPECT menor flujo cerebral frontal superior izquierdo y derecho y menor flujo de la corteza cingular,
estando esta última más o menos involucrada según la cantidad de ansiedad que exista en forma
comórbida.
La depresión psicótica, como manifestación más grave, agrega a lo anterior, menor flujo en la corteza
parietal izquierda y en el cerebelo. También se observa aumento del flujo en la corteza frontal inferior,

2
mayor cuanto más componente de inhibición melancólica e hiperflujo en los ganglios basales,
correspondiente con el compromiso motor.
Las depresiones resistentes y crónicas presentan atrofia del lóbulo frontal y atrofia del estriado. Se
observa la tan mentada atrofia hipocampal, sobre todo izquierda. A la misma nos referimos
exhaustivamente en la entrega sobre eje adrenal en la primera parte de este curso de PNIE on line, ya que
presenta relación con la alteración de la sensibilización de receptores esteroideos centrales.
La depresión bipolar, que como veremos luego, tiene mayor compromiso neuroendócrino, presenta mayor
tamaño hipofisario, por mayor compromiso del eje adrenal.

B- ALTERACIONES NEUROQUIMICAS

Las alteraciones neuronales, particularmente las neuroquímicas son las más conocidas por todos, desde
hace tiempo.
Con fines didácticos repasaremos las mismas basadas en el conocido grafico de Dumman y Manji que
solemos describir de izquierda a derecha . Luego estudiaremos su vinculación con las otras alteraciones
sistémicas.

ESTRES
↓ 5HT DEPRESION
↓ NA
↑ Cortisol
↑ Glutamato
BDNF
NMDA
Antidepresivos
trkB
trkB

P P Litio ↑ Ca2+
GR
ROS ↓ Capacidad
BD

Akt GSK-3 Energética


trk
N

B
F

trk
P

BAD
P

Bcl-x
Ras GTP
ROS
Ca2+ Raf
Bcl-2
Citocromo C MEK
Bcl-2 CREB
ERK
Litio RSK-2
Litio FALLA DE LA SEÑAL
VPA NEUROPLASTICA

FACTORES GENÉTICOS REPETICION DE EPISODIOS PROGRESIÓN DE INSUFICIENCIA


Y DE DESARROLLO DEPRESIVOS LAS ENFERMEDADES CEREBRO VASCULAR

3
Todas estas alteraciones han sido descriptas en el apartado anterior sobre stress por lo cual resumiremos
solo los títulos.

I. Alteraciones monoaminérgicas
Si comenzamos por el lado derecho del cuadro, recordaremos que la depresión implica una disfunción
aminérgica. que involucra fenómenos sinápticos, postsinápticos y transinápticos. Revisemos someramente
primero las bases fisiopatológicas de los principales NT, detallados en la entrega correspondiente de la
parte 1 del curso.
Para ello, con Boullosa desde hace años, nos pareció siempre muy practico, la ejemplificación de cada
molécula de neurotrasmisor en el modelo de un semáforo.
La luz verde sería la noradrenalina (NA), la luz amarilla la dopamina (DA) y la luz roja la serotonina (5-
HT). Describamos sus características:
Noradrenalina:
Seria la luz verde del semáforo. Es el neurotransmisor de la motivación directa, relacionado con lo que
está inmediatamente presente. El sistema se activa cuando el individuo encuentra algo interesante o para
permitirle la huída cuando encuentra algo que teme. Un exceso de NA puede entonces traducirse en una
hiperreactividad frente a las circunstancias, con gran actividad física (incluyendo la sexual) llegando a
veces a irritabilidad. El déficit noradrenérgico, en cambio, trae aparejado una indiferencia aún frente a
situaciones agradables (hiporreacción). En el primer caso es evidente el riesgo de manía; en el segundo, la
tendencia es hacia la melancolía.
Dopamina:
Sería la luz amarilla. Esta relacionado con la habilidad de dirigir un plan de acción, lo que tiene que ver
con lo que no está presente en ese momento, pero se desea conseguir. Puede ir desde un movimiento
físico hasta un deseo mental. Conformaría un sistema de jerarquización, vinculado a la creatividad. La
habilidad de continuar con un plan de acción y no tomar ventaja de oportunidades más atractivas tiene su
base en las conexiones límbico-frontal mediado por la DA. El sistema límbico le brinda información
motivacional al lóbulo frontal, que, a su vez, controla el proceso atencional. Con niveles normales de DA
un individuo puede concentrarse en un plan de acción dejando de lado todos los demás factores de
perturbación o distracción. Un exceso significativo presentaría a un paciente totalmente enfrascado en un
único objetivo o situación, persistiendo en una secuencia de acciones o pensamientos o en una particular
perspectiva o conducta; son generalmente perseverantes, inflexibles y hasta delirantes. Con un déficit de
DA lo atractivo deja inmediatamente de serlo; la necesidad interna continúa y no puede ser satisfecha.,
constituyendo individuos dispersos e inhibidos. En niños su alteración correlaciona con déficit atencional
(imposibilidad de jerarquizar un estímulo sobre los demás).

4
Serotonina:
Sería la luz roja. Sería la indudable señal de Stop. Tiene la función de detener la actividad. Es responsable
de la habilidad de ir a dormir, lo que implica que la actividad terminó. Es también la responsable de dar
saciedad en la ingesta alimentaria o de sustancias aditivas. Básicamente niveles funcionales de 5-HT nos
ayuda a que no necesitemos cosas. Niveles elevados de este neurotransmisor nos pueden presentar a un
individuo que no tiene necesidades para hacer cosas, un ser pasivo y letárgico. Sus niveles disminuidos,
en cambio, pueden derivar en un sujeto insatisfecho, con insomnio, obesidad e irritabilidad, un buscador
de sensaciones, propenso a situaciones riesgosas.
Acetilcolina (Ach):
Sería el muñequito, que nos indica cuándo cruzar la calle. Interviene en diversas funciones cerebrales
como la regulación del tono motor, la coordinación, el sueño y las ensoñaciones, la analgesia, la
cognición y la memoria, la regulación neuroendócrina y de la timia. Si bien en acción excitatoria en varias
áreas del cerebro; su exceso puede resultar en una inhibición de la conducta con efectos depresivos. Su
déficit puede correlacionarse con alteraciones en las funciones afectivas y cognitivas.
El rol que juegan estos cuatro neurotransmisores primordiales (por ser los primeros descriptos y no
necesariamente los principales, ya que las vías de AA excitatorios e inhibitorios, descriptos en el apartado
pertinente de la primera parte del curso, cobran mucha mayor incumbencia) sirve de base para entender el
espectro de la psicopatología afectiva pero es indispensable resaltar que probablemente ningún
neurotransmisor actúa o ejerce su función en forma aislada. La eutimia solo se logra cuando su
funcionamiento es interaccional, armónico y equilibrado.
Detallaremos, con fines prácticos, el modo en que pueden estudiarse las alteraciones de cada vía, que
forma parte clásica de los exámenes complementarios que pueden solicitarse dentro del marco de la
psiquiatría biológica.
La vía catecolaminérgica puede estudiarse a través de la excreción urinaria del ácido 3-metoxi, 4- hidroxi
fenil etil glicol (MOPEG), del ácido homovanílico (AHV), del ácido vainillín mandélico (AVM), de la
noradrenalina (NA), de la adrenalina (A) y de la dopamina (DA). El MOPEG es uno de los marcadores
más estudiados, considerándose su fracción urinaria libre como buen indicador del metabolismo
noradrenérgico central, ya que representa por lo menos el 50% del mismo. Sus valores normales (técnica
de Bigelow) oscilan entre 1.4 y 3.3 mg/24 hs. Desde los trabajos pioneros de Schildkraut se lo considera
de utilidad para clasificar los estados depresivos e incluso orientar el tratamiento antidepresivo. Se
encuentra una excreción urinaria elevada en manías e hipomanías y disminuida en los estados depresivos,
mayor en bipolares que unipolares. También puede haber valores disminuidos en esquizoafectivos tipo
depresivo. La alteración del MOPEG parece corresponderse con la inhibición o aceleración psicomotora y

5
no con el componente cognitivo de la depresión. Su alteración orienta al uso terapéutico de moléculas
noradrenérgicas
El AVM, es considerado marcador de estado de actividad noradrenérgica periférica, por lo cual, solo se
solicita en el caso de necesitar diagnóstico diferencial con un feocromocitoma.
El AHV es el principal indicador de la actividad dopaminérgica central. Su excreción urinaria normal se
ubica entre 2.6 y 7.8mg/24 hs (método por HPLC). Se observa su disminución en depresión y su aumento
en manía. La disminución de la excreción urinaria de AHV está descripta en depresiones inhibidas
(recordemos la hipodopaminergia del Parkinson) y el aumento de la misma en depresiones delirantes o
psicóticas (recordemos la hiperdopaminergia de las psicosis), existiendo una fuerte correlación entre el
subtipo de depresión retardada y los niveles bajos de excreción urinaria de AHV. La misma correlación
existe entre la depresión agitada y/o psicótica y los niveles altos de excreción urinaria de este ácido. Se
comporta siempre como marcador de estado. Su alteración en menos orienta al uso de antidepresivos
dopaminérgicos o de adición de agonistas y su excreción aumentada al uso de antipsicóticos.
La noradrenalina es uno de los metabolitos principales de la vía. Su excreción urinaria normal se halla
entre 20 y 45mcg/24 hs (método de Mattock). Si bien su utilidad es discutida, su aumento se observa en
depresiones por stress y su disminución en depresiones inhibidas. Su alteración sugiere el uso de beta
bloqueantes, minerales y vitaminas estimuladoras que regularicen su producción.
La medición de la adrenalina en orina (método por HPLC) es un buen complemento que indica cómo está
la vía metabólica que permite el paso del neurotransmisor noradrenalina a la hormona adrenalina, a través
de un proceso de metilación. Se trata de un marcador de estado. El receptor beta adrenérgico parece ser
clave en la fisiopatología de la depresión, ya que algunos tratamientos antidepresivos producen su down-
regulation en corteza e hipocampo. Sin embargo, el tratamiento selectivo con antagonistas de este
receptor no es efectivo e incluso podría conducir a cuadros depresivos.
La dopamina puede ser dosada en orina (método de HPLC) y adquiere mayor importancia en la depresión
que acompaña al Parkinson o a aquellos con patología de movimientos anormales. Se comporta como
marcador de estado.
La feniletilamina (FEA) es una alfa metil anfetamina, un estimulante natural. Proviene de la
decarboxilación de la fenilalanina, catabolizada luego por la MAO-B a ácido fenilacético (AFA). Su
excreción urinaria normal se halla entre 130 y 450mcg/24 hs (método de Spatz) o entre 7.0 y 40.0
(método por HPLC) y la de AFA entre 200 y 800 mcg/24 hs (método por HPLC). Es un neuromodulador
de la vía catecolaminérgica. Encontramos disminución de la excreción urinaria de FEA en todos los
cuadros depresivos endógenos, sean primarios o secundarios. Esta disminución orienta al uso de
fenilalanina (AA precursor) como coadyuvante del tratamiento antidepresivo o a la elección de moléculas
derivadas de la misma como la venlafaxina. Generalmente la disminución correlaciona con disminución

6
de la excreción urinaria de AFA. Solo en pocos casos pueden encontrarse valores bajos de FEA y
elevados de AFA, lo que orienta terapéuticamente a la elección de IMAO, ya que es índice de una
sobreactividad de la enzima (que se desembaraza rápidamente de la FEA a AFA). La excreción urinaria
de FEA está también disminuida en fobias, trastorno esquizoafectivo, TOC, síndrome de Gilles de la
Tourette, poliadicción y alcoholismo. El aumento de la misma puede hallarse en manía y esquizofrenia
paranoide. La feniletilamina es entonces un signo de endogenicidad en varias patologías psiquiátricas
pero se comporta como marcador de estado definido solamente en la depresión endógena. Considero a la
FEA como la “eritrosedimentación del diencéfalo".
La vía indolaminérgica puede estudiarse en orina a través del ácido 5-hidroxi indol acético (A5HIA) o de
la propia serotonina (5-HT). Es importante dejar consignado aquí que toda medición indolaminérgica
periférica es muy poco representativa de la actividad central, ya que más del 95% de la serotonina del
organismo pertenece al tracto gastro-intestinal. Por otra parte, la 5-HT plaquetaria sólo pondría de
manifiesto actividad serotoninérgica a nivel de receptor 5-HT2, ignorando lo relacionado con los otros
seis tipos de receptores serotoninérgicos.
El A5HIA es el catabolito indolaminérgico final. Puede detectarse en orina con valores normales entre 1.5
y 9.0mcg/24 hs (método fluorométrico). Una prueba más confiable (pero menos práctica y más cruenta)
es dosarlo en LCR luego de administrar probenecid. Se comporta siempre como marcador de estado y su
disminución se asocia a estados depresivos ansiosos y trastornos fóbicos y obseso-compulsivos. Son
pacientes que, por hipoactividad serotoninérgica, tienen tendencia a presentar conductas impulsivo-
agresivas con alto riesgo de intentos suicidas. Esta alteración bioquímica orienta al uso de antidepresivos
inhibidores inespecíficos o selectivos de la recaptación de serotonina.
La serotonina puede detectarse en sangre con valores normales que oscilan entre 0.15 y 0.30 mcg/ml
(método por HPLC) o en orina con valores normales que oscilan entre 10 y 30 mcg/24 hs (método
fluorométrico), siendo útil su estudio comparativo.
Avalan la teoría serotoninérgica de la depresión: la disminución del triptofano plasmático, los valores
bajos de ácido A5HIA en LCR , la disminución de 5-HT y de A5HIA en tejido cerebral post-mortem , la
eficacia clínica antidepresiva con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, el aumento
del binding de 5-HT2 plaquetario, la disminución del binding de imipramina tritiada serica y del binding
del 5-HT2 en tejido cerebral post-mortem de pacientes depresivos no medicados y de suicidas y
parasuicidas . También la confirman la disminución del transportador de serotonina (SERT) en tejido
cerebral y en plaquetas, la aparición de síntomas depresivos en sujetos con depleción dietaria de
triptofano y anulación de la respuesta normal a distintas pruebas neuroendócrinas (triptofano y/o
fenfluramina/prolactina; triptofano y/o fenfluramina/hormona de crecimiento)

7
Los receptores serotoninérgicos principalmente involucrados clásicamente en los estados depresivos son
el 5-HT1A y el 5-HT2. La expresión de este último se encuentra aumentada en la mayoría de las áreas
límbicas de los pacientes depresivos. Las adaptaciones más frecuentes a los antidepresivos administrados
en forma crónica son la regulación a la baja de los receptores postsinápticos 5-HT2A y la
desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A. Esto último permite la potenciación de la transmisión
postsináptica serotoninérgica. Es muy reciente el estudio de la vinculación de 5HT1B como target del
tratamiento antidepresivo ya que ratones con técnicas knock out, caen en reales depresiones inhibidas sin
reflejos de supervivencia. En la bibliografía citamos un trabajo sobre la probable involucración de los
distintos receptores en los diferentes trastornos de ansiedad.
Otro tema importante lo constituye el estudio del transportador de serotonina o SERT, que se encarga de
la recaptación presináptica por mecanismos sodio-dependientes. Del SERT depende, en definitiva, la
magnitud y duración de la respuesta serotoninérgica y constituye el sitio de acción de los antidepresivos
que actúan sobre este neurotransmisor. La secuencia del transportador plaquetario es idéntica a la del
central, por lo cual se la utiliza en estudios clínicos. La predisposición genética de esta enfermedad podría
deberse a cambios configuracionales en alguno de los alelos del gen de este transportador. Como vimos
anteriormente, en la depresión fue descripta la disminución de la capacidad de binding de este
transportador. En las entregas sobre stress del curso pasado y de éste, consignamos que las variantes
alélicas con alelos cortos (x/x o x/l) que se encuentran transculturalmente en casi dos terceras partes de la
población mundial, predisponen a realizar episodios depresivos ante situaciones de stress.
Con respecto a la acetilcolina (Ach), no se efectúa su medición directa. A partir de las observaciones de
Janowsky surge la teoría de un predominio colinérgico relativo en los cuadros depresivos, mientras que
un predominio adrenérgico estaría relacionado con episodios maníacos. Observaciones indirectas avalan
lo antedicho: numerosos fármacos antiadrenérgicos como beta-bloqueantes, alfa-metil dopa y reserpina
con propiedades colinérgicas centreales y periféricas inducen síntomas de la vertiente depresiva. A su vez
la fisostigmina (inhibidor de la actividad colinesterásica central) provoca una breve pero aguda reducción
de los síntomas maníacos mientras que la neostigmina (inhibidor de la colinesterasa periférica), no
produce modificaciones. La fisostigmina también es capaz de provocar síntomas depresivos en sujetos
bipolares que se encuentran eutímicos con tratamiento con litio. También puede inducirse humor
depresivo con precursores colinérgicos como lecitina y colina. Los estudios de la arquitectura del sueño
pueden ser tomados en parte como indicación de actividad de esta vía.
El GABA es el mayor inhibidor del SNC, por lo que una disminución de este sistema puede jugar un rol
en la depresión a través de la regulación de la respuesta de receptores catecolaminérgicos. Varios estudios
publicados informan sobre una disminución de las concentraciones de GABA en LCR y plasma de
pacientes depresivos. Por otra parte, en estudios efectuados en pacientes depresivos sometidos a

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cingulotomía se demostró que las concentraciones de GABA en tejido cerebral correlacionaban
inversamente con la gravedad de la depresión.
Otros exámenes complementarios incluyen los estudios enzimáticos; entre ellos se destacan la MAO
plaquetaria y la COMT eritrocitaria. La primera puede encontrarse disminuida en pacientes depresivos
unipolares y resulta útil para determinar si el IMAO administrado es efectivo, ya que debe inhibir más del
80% de la actividad MAO. La MAO plaquetaria suele estar aumentada en pacientes con marcada
actividad motora y disminuida en los que presentan retardo de la misma. Por otra parte, el hallazgo de
actividad COMT eritrocitaria disminuida predice buen resultado al tratamiento antidepresivo, debido a
que permite mayor efecto terapéutico, ya que el proceso de degradación de catecolaminas es menor. Los
sujetos que presentan un cuadro de depresión agitada con alta actividad COMT responderán mejor al
tratamiento con amitriptilina y clorimipramina mientras que si la depresión es inhibida y con actividad
COMT baja responderán mejor a imipramina y desipramina. La medición de la actividad COMT
eritrocitaria resulta útil entonces como valor pronóstico. El tolcapone, inhibidor COMT potencia el
tratamiento antidepresivo. En el apartado de esquizofrenia detallaremos las variantes alélicas del gen de la
COMT.
Otro estudio enzimático con validez clínica es la medición de la actividad de la dopamina beta
hidroxilasa, enzima que induciría a una hiperactividad dopaminérgica con hipoactividad noradrenérgica,
por falla en el pasaje de un neurotrasmisor a otro. Hay estudios que muestran su disminución en pacientes
depresivos con sintomatología psicótica, que están citados en nuestras obras anteriores.

En el apartado sobre stress, dividimos con fines didácticos las alteraciones neuromoleculares en
mecanismos de acción sinápticos y pos sináptico, aún conociendo que siempre se imbrican. Para no ser
repetitivos, los recalcaremos pero desde otro punto de vista. Evaluaremos las acciones de los
antidepresivos sobre las alteraciones citadas

I. a MECANISMOS DE ACCION SINAPTICOS

Como todos conocemos las primeras explicaciones de las acciones biológicas de los antidepresivos
(ATD) se basaban en las teorías que actuarían en cada paso, con el objeto de obtener mayor
disponibilidad de aminérgicas . En un segundo momento se pensó en actuar directamente sobre los
mecanismos receptoriales, que en la presinápsis o en la postsinápsis también facilitan la acción del
neurotransmisor.
Así, hay fármacos que actúan:

9
 Aumentando la síntesis del NT: entre ellos podemos mencionar al triptofano como
precursor de la vía serotoninérgica y a la feniletilamina y a la tirosina como precursores de la vía
catecolaminérgica.
 Estimulando las cadenas bioquímicas de síntesis, como las vitaminas B6 y C y algunos
minerales como el zinc, el calcio y el manganeso que activan enzimas imprescindibles de la cadena
metabólica.
 Aumentando la liberación de NT de la vesícula presináptica: la fenfluramina vacía las
vesículas serotoninérgicas y la anfetamina las de noradrenalina y dopamina.
 Bloqueando la recaptura por la bombas específicas o inespecíficas,: efecto que comparten
tanto los inhibidores selectivos como los SSRI y los NARI y los duales o triales como NASSA y
otros.
 Inhibiendo la degradación por la MAO, impidiendo la catabolización intracelular
posterior a la recaptura: como los tradicionales IMAO
 Inhibiendo la acción de la COMT en la destrucción del NT: como el tolcapone.
 Normalizando la sensibilidad de los receptores postsinápticos: este mecanismo es logrado
por todos los ATD que aumenten el contenido sináptico de un NT y como consecuencia regulen hacia
abajo la sensibilidad del receptor postsináptico, o por otros de acción directa como la mirtazapina, la
mianserina o la hormona tiroidea.
 Inhibiendo la acción del receptor presináptico que como auto receptor regula el stop de
liberación del NT: como actúan mianserina, algunos tricíclicos y SSRI sobre 5HT1A.
 Pero es también, por todos conocidos que esta primera acción es lejos de ser la más
importante y no explica el tiempo de latencia de la acción antidepresiva.
Los conocimientos de las actividades postsinápticas, que suceden luego de la activación del receptor, lo
que llamamos "cascada de efectos postsinápticos" revolucionaron, como ya sabemos, todos los conceptos
tomados como ciertos hasta el momento. La información y la búsqueda de nuevos mecanismos
fisiopatológicos en las depresiones y por ende en la acción de las moléculas antidepresivas, se fue
corriendo de la neurona presináptica al espacio sináptico, de éste al receptor postsináptico, de aquí a la
cascada postsináptica, hasta llegar al núcleo celular y a la activación de diferentes tipos de genes
tempranos o tardíos. Recomendamos la relectura de los apartados sobre Stress y sobre Neurotrasmisión
de entregas anteriores para no ser reiterativos.

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I b MECANISMO DE ACCION SOBRE CREB

Ya hemos consignados en esos apartados, que el más conocidos de los factores transcripcionales es la
proteína CREB (proteína acoplada al AMP cíclico). Es por ello que ha sido uno de los mecanismos de
acción antidepresivos más estudiados en las últimas décadas
Recordemos que las proteínas kinasas activadas producen la fosforilación de este factor de transcripción.
El CREB actúa promoviendo la expresión de protooncogenes o genes de respuesta inmediata, los cuales a
su vez conforman factores de transcripción para otros genes estructurales. Esta fosforilación del CREB
parece representar el centro de la acción de los ADs, tanto noradrenérgicos como serotoninérgicos ya que
el CREB fosforilado se une al promotor CRE (cyclic adenosine monophosphate response element) para
regular la expresión génica.
Sabemos hoy que el tiempo necesario para que se produzca la inducción del CREB está
cronológicamente relacionado con el efecto terapéutico
Se demostró que el tratamiento crónico con ATD, tanto con TC como con SSRI o SNRI (duales), eleva el
CREB y su ARNm . Esto genera más FCN y más génesis de sus receptores específicos, lográndose un
sistema potenciador de respuesta.
Como ya dijimos este aumento de FCN y CREB (junto a la modulación de efectos neurotóxicos NMDA
dependientes) permite revertir, al menos en sus etapas iniciales, el daño hipocampal observado en la
depresión o en el stress crónico.
Surgen otros targets tertapéuticos sobre moléculas presinápticas, cuando estudios más nuevos muestran
como ATD serotoninérgicos y noradrenérgicos, en tratamiento crónico, aumentan la actividad de la CaM
quinasa II en vesículas presinápticas de corteza prefrontal humana, medidas por inmunoreactividad.
Los antidepresivos también tienen acción modulatoria sobre la proteína S100B, considerada marcador de
daño astrocitario y sobre sinaptofisinas, que son proteínas de atracamiento vesicular intra citoplasmáticas,
alteradas en los desórdenes afectivos y en otras varias patologías psiquiátricas.

II MECANISMOS DE ACCION SOBRE FACTORES DE CRECIMIENTO

Hacia la derecha en el gráfico de Duman que nos sirve de referencia, observaremos que el segundo efecto
deletéreo celular de la depresión es sobre la funcionalidad de los factores de crecimiento. Sabemos que el
proceso de activación amínico se hace en paralelo con la activación de mecanismos transcripcionales para
factores de crecimiento (FCN) que llegan a la misma fosforilación pero vía MAP quinasa. Es decir que,
sea por acople de NT-receptor o por acople FCN- TrK+p75 se conduce a la activación de factores

11
transcripcionales. Como efecto final de la interacción de los dos sistemas (FCN y NT) hay un cross-talk
permanente entre las diferentes kinasas de los dos sistemas.
Conocemos desde hace varios años, y lo hemos descripto en varios apartados, que el volumen del
hipocampo (determinado por RMN) se halla disminuido en los pacientes depresivos, postulándose que la
depresión puede resultar de la atrofia o muerte neuronal en la región CA3 del hipocampo, como
consecuencia de la disminución del BDNF.
Recordemos que algo similar sucede cuando se realiza tratamiento prolongado con corticoides,
responsable de los fenómenos de autoencendido (kindling), de incrementar la neurotoxicidad por aumento
de los aminoácidos excitatorios y de calcio y de provocar la muerte neuronal.
Es el momento de aclarar que la acción de los ADs (independientemente de su mecanismo de acción
sobre las monoaminas) tienden a normalizar el funcionamiento de los receptores de glucocorticoides
hipocampales y aumentar los niveles de BDNF.
Ya detallamos en la primera parte de este curso, que los FCN pertenecen a una enorme familia de
proteínas donde se incluyen factores inmunológicos y reguladores de crecimiento o necrosis tisular. Están
constituidos por el Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que actúa sobre el receptor
tirosinkinasa B (TrK B), las Neurotrofinas (NT-4/ NT-5), que actúan sobre el receptor TrK B y el Factor
neurotrófico de crecimiento (NGF), que actúa sobre el receptor TrK A y la Neurotrofina 3 (NT-3), que
actúa sobre el receptor TrK C.
Una vez que el FCN glial activa los receptores TrK y p75, se produce la autofosforilación del receptor.
Esto activa las kinasas que por un lado estimulan proteinkinasas C vía PIP2 y por el otro activan proteínas
de stress, vía MAP K que es una unión de proteinquinasas con el protooncogen RAS como factor
trasduccional. Estas proteínas de stress, de las cuales la más conocida es la SHC, actúan como sustancias
antirradicales libres y tienen como resultante la activación de la MEK. Esto, a su vez, resulta en la
activación de factores transcripcionales, subunidades ribosomales, sinaptogénesis, neurogénesis, etc.
Ya consignamos que presentan funciones "antimuerte" como ser: la supresión de la expresión de genes
suicidas, la inducción de expresión de genes para síntesis de proteínas supresoras de stress oxidativo
(proteínas antirradicales libres) tipo Hsp 70- GRP78, la inducción de genes para la formación de Bcl2
(proteína antiapoptótica del grupo de las ciclinas), la estabilización homeostática del calcio (para impedir
la producción excesiva de calmodulinas) y la inhibición de caspasas y funciones “pro vida” como ser: la
estimulación de la formación de receptores colinérgicos, la facilitación de la acción estrogénica, la
estimulación de la inducción de stem cells para neurogénesis y la estabilización de RNAm para tubulina
En resumen, los FCN intentan la permanente reparación neuronal mediante la formación de
sinaptogénesis, neurogénesis y evitación de la neurotoxicidad. En el stress crónico o en la depresión se
pierde el balance entre los factores regulatorios de sobrevida neuronal, por aumento de la neurotoxicidad

12
glutamatérgica, reducción de la capacidad energética celular y reducción de niveles de FCN. También se
pierde la capacidad funcional de receptores hipocampales a esteroides, anulándose el normal fenómeno de
shut off, determinando la hiperactivación del eje adrenal y del sistema simpático. Es decir se pierde la
resiliencia.
La formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o terapéuticos
(antidepresivos y antirrecurrenciales) sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido por
amor y amparo, ejercicio, situaciones de stress leve pero no amenazante, etc. Es decir que lo social actúa
siempre sobre mecanismos biológicos de vulnerabilidad preexistente (genéticos y adquiridos en la
temprana infancia), produciendo nuevos intercambios que se traducirán en nuevas vulnerabilidades y
resiliencias. Ampliamos estos conceptos en los apartados sobre stress.

III. MECANISMO PROTECTOR DE NEUROTOXICIDAD

Al continuar el grafico de daño celular de Duman veremos que el próximo villano en el efecto
depresógeno es el glutamato, es decir para ser más correctos el aumento de la neurotoxicidad por
glutamato.
El glutamato es el mayor neurotransmisor excitatorio en el SNC ejerciendo su acción sobre varios tipos
de receptores, siendo el mejor conocido el NMDA (N-metil-D-aspartato) Se localiza en corteza prefrontal
y en el hipocampo, presentando un sitio de unión a la glicina que es indispensable para su activación, pero
carente de acción propia.
La modulación de los receptores de los aminoácidos excitatorios jugaría un papel importante en los
cambios adaptativos de los receptores de NA, 5HT, GABA B, DA y muscarínicos por el tratamiento con
ADs
La administración de tricíclicos y de electroshock disminuía el binding de glicina y glutamato a los sitios
específicos de unión en el receptor NMDA .
Además el receptor NMDA necesita de una fina integración modulatoria que permita su activación.
Dentro de ellas el zinc es un modulador inhibitorio. Antidepresivos serotoninérgicos, noradrenérgicos y
duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc dependiente, disminuyendo la hiperactivación
glutamatérgica. Algunos duales muestran actividad antiglutamatérgica propia, lo cual le confiere además
efectos analgésicos.

13
ALTERACIONES GLIALES

Las alteraciones gliales están demostradas recientemente en las depresiones. Se han descripto marcadores
de daño astrocitario, alteraciones en la capacidad inmunitaria de la microglía, que son los macrófagos del
SNC, y disminución de la producción de mielina de los oligodendrocitos por disminución de la
pregnenolona cerebral.

ALTERACIONES NEUROENDOCRINAS Y SISTEMICAS

Serán objeto de la próxima entrega de este apartado al final del cual puede consultarse la bibliografía
complementaria sugerida.

14
DESORDENES AFECTIVOS
Parte II

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Revisadas en la entrega anterior las bases neurobiológicas de los desordenes afectivos, realizaremos aquí
una aproximación al estudio de sus alteraciones sistémicas
Recordemos que habíamos redefinido a las depresiones como enfermedades biológicas y sistémicas, con
indudable gatillo y repercusión psicosocial. Aceptabamos que sus bases fisiopatológicas producen los
síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia y de la cronicidad y
especificamos que se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, por dolores, por síntomas
neurodistónicos, y por disfunciones en los aparatos endócrino, digestivo, cardiovascular, inmunitario,
gonadal, renal, hemodinámico, respiratorio, somatosensorial, osteoarticular, además del SNC y SNA.
Dijimos que la depresión afecta al cuerpo en su totalidad, y que debe ser revista como una enfermedad
multisistémica. (más o menos biológica y más o menos sistémica, según el tipo de desorden depresivo,
como aclararé al final de esta entrega).
Para comprenderlo mejor las disfunciones las dividimos en:
- a) alteraciones neurofisiológicas,
- b) alteraciones neuroquímicas,
- c) alteraciones neuroendócrinas,
- d) alteraciones sistémicas.
Ya revisamos detalladamente las dos primeras en el apartado anterior, por lo cual nos dedicaremos a
ampliar las últimas.

ALTERACIONES PSICONEUROENDOCRINAS

El eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal

Las alteraciones de este eje adrenal, fundamentales en depresión, fueron descriptas en la literatura de los
últimos 30 años y las hemos detallado en la entrega sobre este eje en la primera parte de este curso.
Repasaremos solo las principales.
Recalquemos que un correcto equilibrio de esteroides es imprescindible para el crecimiento, la
diferenciación, la maduración y la sobrevida de neuronas y glia.

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Es clásica la hipercortisolemia presente en la mayoría de los cuadros depresivos, comprobándose la
presencia de una hipersecreción crónica de CRH como aparente causa de la misma. Recordemos que el
CRH es un péptido hipotalámico y suprahipotalámico con diferentes funciones entre las que se detallan:
suprimir el apetito, disminuyendo la secreción de ácido clorhídrico y el vaciamiento gástrico, aumentar el
tránsito colónico y la eliminación fecal, suprimir la reproducción y disminuir el apetito sexual, causar
síntomas depresivos en animales, producir aversión, regular en más o en menos la actividad locomotora,
según la situación, aumentar la agresión, disminuir el tiempo de sueño, actuar a nivel del SNA estimulando
el sistema simpático e inhibiendo el parasimpático , producir inmunodepresión per se.
El aumento de tamaño de la hipófisis anterior, la disminución del número de receptores de CRH en
corteza frontal de suicidas, el aumento del tamaño de las suprarrenales detectado por TAC son
consecuencia de la hiperfunción de la CRH. Ha sido bien documentado también su aumento en el LCR de
depresivos vírgenes de tratamiento y suicidas.
En resumen, la hipersecreción de CRH está suficientemente demostrada en los estados depresivos. Mucha
de la sintomatología clínica de la depresión puede ser explicada por una exacerbación patológica de las
funciones normales del CRH
El efecto CRH es antagonizado por factores llamados corticostatinas, de los cuales los principales son su
proteína transportadora y el factor natriurético atrial, que anula las funciones ansió génicas y depresógenas
ante situaciones de stress. Sin embargo, esta función se conoce desde hace poco tiempo. Se produce en el
atrium derecho e izquierdo del corazón y en la coclea , considerándoselo un diurético endógeno, un
hipotensor y un inhibidor de la secreción de renina-aldosterona .El FNA seria ansiolítico ya que su
liberación secundaria al aumento de frecuencia cardiaca en respuesta a situaciones ansiogénicas trataría de
inhibir la hiper respuesta del eje
Es decir que, en depresión, tenemos hipercortisolemia pero con CRH aumentada, lo cual solo se explica
por la desensibilización de receptores esteroideos suprahipotalamicos. Estos receptores, denominados tipo
I y tipo II, al activarse, son capaces de retroalimentar negativamente al eje adrenal al inhibir la secreción
de la CRH hipotalámica.
Esto coincide con la hipersecreción crónica de CRH. Como se sabe, este neuropéptido actúa sobre
receptores centrales (tipo 1) y periféricos (tipo 2). El primero se relaciona con síntomas cognitivos y de
ansiedad, siendo su principal ligando la CRH. El segundo es pro-inflamatorio, siendo su principal ligando
la urocortina, responsable de liberar mayor cantidad de ACTH que la propia CRH. Ambos tipos de
receptores tienen moderada capacidad para suprimir la secreción de CRH, por poseer esta última escasa
capacidad para regular sus propios receptores en cerebro.
Repitamos lo expresado en el apartado sobre adrenal que estos receptores son activados de distinto modo
en fisiología y en patología

2
Los receptores tipo I (antes llamado receptor a mineralocorticoides o McR) poseen alta afinidad por la
aldosterona y el cortisol, que en condiciones basales los ocupan en un 90%. Tienen acción neuro-
reguladora y bajo umbral de respuesta y de eficacia. Es el encargado de mantener el tono basal de hormona
adrenal y regular las modificaciones homeostáticas del cortisol ante las situaciones fisiológicas de cambios
circadianos. Estarían involucrados en respuestas de equilibrio ante estados de ansiedad, euforia o
somnolencia.
Los receptores tipo II (antes llamado receptor a glucocorticoides o GcR) poseen baja afinidad por el
cortisol (necesitan mayor concentración del mismo para ser activados) y alta afinidad por la dexametasona.
Tienen alto umbral de respuesta y alta eficacia. Su efecto puede ser neurotóxico. Su activación también
produce un shut off, pero sólo son activados por concentraciones máximas de cortisol, que se dan en
situaciones patológicas en excesos fisiológicos. Es decir, que serían los responsables de una inhibición
máxima del eje ante situaciones que excedan el balance homeostático (distares o situaciones de alarma).
Son activados también en estados de disforia, de alerta y en el sueño REM.
Dependiendo de la concentración de estos esteroides obtendremos diferentes tipos de respuestas Así:
 Niveles muy bajos (sin activación de receptores) no permiten afrontamiento, ni regulaciones
circadianas. Esto se observa clínicamente en la enfermedad de Addison, en la depresión atípica y en
síndrome de stress postraumático
 Niveles normales (activación de tipo I) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento. Esto es
lo que se observa en la fluctuación homeostática fisiológica
 Niveles altos (activación de tipo II): producen respuesta de confrontamiento al stress. Esto es lo que se
observa en la respuesta adaptativa a situaciones stressoras
 Niveles muy altos (sobreactivación de tipo II) producen respuestas rígidas, no plásticas y
desadaptativas, perdiéndose la capacidad receptorial de anular el eje. Esto es lo que se observa en el stress
crónico y en la depresión endógena.
Dijimos que en concentraciones fisiológicas, los esteroides estimulan la cognición, actuando sobre las
arborizaciones dendritales de las neuronas entorrinales. Pero ante el incremento de sus concentraciones
(como sucede en la depresión, la enfermedad de Cushing o el stress crónico), o ante el descenso de las
mismas (como sucede en la enfermedad de Addison y en el trastorno por stress post-traumático), actúan
deteriorándola por la alteración y detención del crecimiento y del trofismo neuronal.
En la depresión endógena, tema de nuestro apartado, está alterada la sensibilidad de estos receptores
(down-regulation secundaria a factores genéticos y/o a stress crónico), por lo cual a pesar de la
hipercortisolemia que acompaña a la misma, no se logra esta inhibición. Las moléculas antidepresivas
normalizan esta disfunción, regulando el ARNm para producción de nuevos receptores
normofuncionantes.

3
Los pacientes depresivos presentan no sólo hipercortisolemia sino también una alteración en el ritmo
circadiano de cortisol. Sabemos que el cortisol, se segrega en forma secundaria a picos de secreción de
CRH, con un pico máximo a la mañana temprano y un nadir hacia medianoche. Esto explica el nivel
diferente de alerta y de posibilidad de confrontar el stress en los diferentes horarios. En la depresión el
ritmo circadiano se pierde o, incluso se invierte con mayor secreción en la tarde respecto al matinal. Esto
explica el clásico polo matinal de exacerbación de sintomatología depresiva, ya descripto por Kraepelin.
La hiperactivación adrenal tiene otros correlatos en la alteración funcional observada en los desordenes
afectivos. Excede este escrito su descripción, pero consignemos que muchos trabajos muestran una
hiperfunción del tono secretor de vasopresina (hormona liberadora de ACTH que media conductas de
respuesta agresiva ante estímulos aversivos), disminución de secreción de ocitocina (considerada la
hormona responsable de las conductas de apego, de adherencia vincular e indispensable para permitir el
afrontamiento positivo de la situaciones aversivas) y disminución global o alteración circadiana del ritmo
de DHEA (metabolito intermedio en el catabolismo del cortisol, considerada la mayor sustancia
antiglucocorticoidea indispensable para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico
y sexual). Remitimos a la segunda parte de la entrega sobre el eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-
adrenal para la profundización de la fisiología y la patofisiología de estas sustancias.
Otro punto a considerar es la relación DHEA/cortisol, que es un indicador endocrino-inmunológico de las
citoquinas involucradas en el balance de las respuestas Th-1/Th-2, que detallamos en la entrega sobre
inmunología. En el stress crónico y en la depresión endógena, la hipercortisolemia genera un predominio
Th-2, algo similar a lo que sucede con la edad, debido a la disminución fisiológica de DHEA.
Hemos escrito mucha bibliografía sobre el particular (consignada al final de la entrega) por lo cual
consideramos innecesario extendernos, pero recalquemos que la activación adrenal de la depresión es
parte de la ruptura de los mecanismos homeostáticos que permiten la resiliencia celular.
El modo clásico de estudiar la disfunción del eje es la prueba de supresión con dexametasona o DST. El
escape o no supresión, puede hallarse en el 50% de la depresiones, siendo más frecuente cuanto más
joven, psicótico y agresivo sea el paciente, implicando un alto riesgo de suicidio. Con mayor precisión
diagnóstica el DST puede ser positivo en el 14% de pacientes depresivos en general, en el 48% de
depresivos mayores sin melancolía, en el 78% de depresivos mayores con melancolía y en el 95% de
depresivos psicóticos.
Otra prueba estudiada en la depresión es la curva de CRH/ACTH. Debido a la hipersecreción de CRH con
la consecuente down-regulation de receptores de CRH en adenohipófisis, y al feed-back inhibitorio del
cortisol, estos pacientes presentan una respuesta plana pero con respuesta normal de cortisol. Esta prueba
es efectiva para el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Cushing, en la cual (salvo raros casos de
Cushing de origen hipotalámico) la prueba arroja resultados normales.

4
El eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-tiroideo

La hiperactividad del eje adrenal puede llevar a la inhibición secundaria del eje tiroideo. Sin embargo, no
es la única causa de alteración tiroidea en depresión
En los estados depresivos, los niveles de T4 suelen encontrarse dentro de límites normales pero con
niveles subnormales de T3, secundario a una disminución de la conversión periférica de T4 a T3. La
disminución de T3 es más frecuente en la depresión psicótica, a menudo con aumento de T4, como
mecanismo compensatorio en el marco de un hipertiroidismo relativo.
La disminución de la variación circadiana de TSH se asocia generalmente con depresión primaria.
La prueba psiconeuroendócrina que estudia este eje es el test de TRH/TSH, que ha sido detallado en la
entrega correspondiente al eje tiroideo, en la primera parte de este curso.
Ante el exceso de glucocorticoides referido anteriormente como frecuente en los estados depresivos, es
esperable que la prueba de TRH/TSH muestre una respuesta plana. Esta reacción se debe, al menos en
parte, a la hipersecreción crónica de TRH. Existe correlación entre la curva plana y la cronicidad, la
ansiedad y la conducta suicida violenta. Durante muchos años se describió que entre el 25 y el 30% de los
pacientes depresivos unipolares presentaban la mencionada alteración de la curva, comportándose como
marcador de rasgo y expresando claramente una vulnerabilidad hacia la depresión.
Pero ya consignamos que no es infrecuente la observación de curvas con hiperrespuesta tras la
estimulación. Con respecto a esta curva (opuesta a la descripta como plana o blunted) es
hiperrespondiente en presencia de hormonas y TSH basales normales.
Así pone de manifiesto la probable existencia de un hipotiroidismo subclínico, frecuentemente asociado a
la presencia de anticuerpos antitiroideos. Recordemos que la causa más común de hipotiroidismo
subclínico es la tiroiditis autoinmune. Hay alta prevalencia de hipotiroidismo clínico en mujeres con
enfermedad afectiva cicladora rápida. Se observa que aproximadamente el 15% de los pacientes
depresivos bipolares cicladores rápidos presentan la mencionada alteración de la curva, comportándose
como marcador de estado que aporta información sobre el diagnóstico, pronóstico, evolución y
tratamiento del cuadro de base. Orienta, además, acerca de una conducta cautelosa en la terapéutica con
litio y hacia el uso de hormonoterapia sustitutiva.
La no-normalización del test de TRH/TSH predice una recaída temprana e indica la necesidad de
tratamiento de mantenimiento. Recordemos que si el valor del delta TSH (diferencia entre la TSH basal y
la TSH postestímulo TRH) es inferior a 1, existe un alto riesgo de conducta suicida.

5
La buena respuesta a antidepresivos o antirrecurrenciales correlacionan con disminución de la T4 dentro
del rango normal, produciéndose un cambio significativo en la relación T4-T3 después de la recuperación
clínica de la depresión.
La T3 acelera la respuesta a los antidepresivos, sobre todo en mujeres, pudiendo convertir en
respondedores a pacientes no respondedores. La T4 sería de elección en el tratamiento de pacientes
bipolares, careciendo de posibilidad de viraje o switch.. Se sugiere que altas dosis de T4, suficientes para
inducir un estado de hipertiroidismo químico, pueden disminuir la frecuencia y la severidad de los ciclos,
particularmente en los cicladores rápidos.

El eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-prolactínico

Por ser la prolactina muy lábil al stress su dosaje basal no posee un valor diagnóstico de endogenicidad
en la depresión. No obstante se ha descripto su aumento en depresiones por stress o endorreactivas, como
describiremos en el apartado sobre las diferencias neurobiológicas de los desórdenes afectivos hacia el
final de esta entrega.
Como se mencionó anteriormente, existe un estrecho vínculo entre las posibles alteraciones de este eje y
las anormalidades descriptas en el eje tiroideo en los cuadros depresivos.
Algunas pruebas funcionales pueden mostrar alteraciones significativas. La medición de PRL luego de la
estimulación con 5-hidroxi triptofano puede ser plana, incluso en niños prepuberales con depresión,
revelando un déficit serotoninérgico. Otros trabajos refieren curva plana D-L fenfluramina/PRL y
respuesta normal TRH/PRL. Se trataría de marcadores de estado.

El eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-somatotrófico

La hormona de crecimiento (GH), como dijimos en el apartado pertinente tiene un ritmo de secreción
dependiente del ritmo sueño-vigilia. Por ello, su alteración en las depresiones se encuentra en íntima
relación con los trastornos del sueño frecuentes en el paciente depresivo
Así, en los pacientes adultos es común encontrar valores basales normales, resultado de un incremento
diurno y una disminución nocturna.
En el niño y en el adolescente, en cambio, es más frecuente su modificación basal, sobre todo en el pico
de secreción nocturna. Estos hallazgos coinciden con las alteraciones del sueño, generalmente insomnio
tardío con disminución de las fases III y IV en los adultos e hipersomnia con aumento de todas las fases
de sueño lento en adolescentes.

6
La somatostatina o paninhibina es el factor inhibidor de la secreción de la GH y también de la mayoría de
las hormonas hipofisarias, algunas dentro del estado fisiológico (TSH) y otras en situaciones patológicas
(ACTH, PRL, FSH y LH).
La disminución de la funcionalidad del eje somatotrófico y de los factores de crecimiento neuronal está
ampliamente destacada en la literatura. Se ha descripto una disminución de somatostatina en LCR de
pacientes depresivos, lo que se comporta como marcador de estado. Reportes más recientes informan una
relación proporcional entre la disminución de somatostatina y la gravedad de la depresión.
El estudio funcional del eje se efectúa a través de la prueba de hipoglucemia provocada ya que la
hipoglucemia y el ayuno son los principales inductores de la secreción de GH. En pacientes depresivos
unipolares pueden detectarse curvas planas en el 50% de los casos, lo que se comporta como un marcador
de rasgo según la mayoría de los autores.
Otras pruebas relacionadas con el eje somatotrófico utilizan agonistas de distintos neurotransmisores, que
al actuar sobre el receptor postsináptico permiten evaluar el grado de sensibilidad del mismo. Si la
respuesta está aumentada corresponde a una hipersensibilidad del receptor y si está disminuida a una
hiposensibilidad. Así, pueden encontrarse en los sujetos depresivos curvas planas de GH por estimulación
con clonidina, desipramina, anfetamina, apomorfina, L-dopa, bromoergocriptina, triptofano y
cloirimipramina. La respuesta plana a la apomorfina podría ser un interesante marcador de riesgo suicida.
Todas estas pruebas se comportan como marcador de estado que orientan a la terapéutica antidepresiva de
acción selectiva sobre la vía comprometida.
Las alteraciones de este eje en la depresión, también se ponen de manifiesto por la falta de respuesta de la
GH a la estimulación con dexametasona. Si el eje está indemne, los corticoides exógenos, al inhibir a la
CRH producen una disminución de somatostatina con el consecuente aumento de la GH. Esta prueba da
plana, es decir sin respuesta en la depresión endógena.
Se han descripto respuestas planas GHRH/GH en niños y adolescentes depresivos y en eutímicos con
importantes antecedentes familiares.

El eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-gonadal

Repasemos lo consignado en la entrega sobre eje gonadal de la primera parte de este curso.
Los estrógenos son responsables de disminuir los niveles MAO y mejorar por lo tanto el estado de ánimo
por incremento de la actividad neurotransmisora. También son capaces de desplazar al triptofano de su
sitio de unión a la albúmina, favoreciendo así su biodisponibilidad para la síntesis de serotonina. A su
vez, provocan una down-regulation de los receptores 5-HT2, efecto similar al de los ISRS. Por otra parte,
al aumentar la actividad acetilcolina transferasa, regulan la síntesis de acetilcolina, comportándose como

7
protectores cognitivos. Su acción sobre receptores NMDA y sobre factores de crecimiento le confieren
una importante función sobre la estructuración neuronal, la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica.
La progesterona tiene en cambio acción estimulante sobre la MAO, favoreciendo la degradación de
aminas biógenas. Potencia al receptor GABA-A, lo que le confiere propiedades ansiolíticas. Se comporta
además como un antagonista de los glucocorticoides.
El estudio funcional del eje gonadal, a través de la prueba de LHRH/LH-FSH no resulta útil en la
depresión, adquiriendo particular relevancia para el estudio de los trastornos de la alimentación, para lo
cual se deriva al lector al capítulo correspondiente. Lo mismo es aplicable con respecto al tema referente a
la salud mental de la mujer.

El eje córtico-límbico-hipotálamo-inmune

Desde el punto de vista clínico, resulta indiscutible que el paciente depresivo es también un
inmunodeprimido.
Como vimos en la primera parte de esta entrega las interleuquinas (IL) y demás citoquinas influyen en los
mecanismos de neurotransmisión dopaminérgicos, noradrenérgicos y serotoninérgicos.
Existen niveles elevados de IL-6 en suero de depresivos mayores, que correlacionan con la
hipercortisolemia, debido probablemente al efecto estimulador de esta citoquina sobre el eje adrenal.
Además, en pacientes depresivos podemos destacar (correlacionable también con la hiperactividad del
eje adrenal), aumento de subpoblación linfocitaria T y B, y aumento global de las IL-1 e IL-6 y de los
receptores solubles de IL-2 e IL-6. Asimismo hay menor actividad de la enzima di-peptidil dipeptidasa,
que es la responsable de la inactivación de la IL-1 y la IL-2.
Por otra parte, la sumatoria de acontecimientos stressantes se asocia con una disminución de linfocitos
natural killers (NK). Resulta interesante el hallazgo de disminución de NK no sólo en pacientes
depresivos mayores sino también, y de manera más importante, en distimias. Al respecto, el tratamiento
con SSRI logra su normalización en 8 semanas en el primer caso y recién en 6 meses en el segundo.
A modo de síntesis podemos concluir que los marcadores inmunológicos en depresión mayor revelan
disminución de IL-1, IL-6, FNT y CD16/56, proponiéndose para un futuro cercano la búsqueda de
diferencias inmunes en los distintos subtipos de depresión.

Eje circadiano

La depresion puede ser considerada una ritmopatia, como ya consignabamos en nuestras obras citadas en
la bibliografía, donde se puede ampliar este concepto.

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Las alteraciones más descriptas se relacionan con las detectadas en la polisomnografia de un paciente
depresivo.
En la depresión del adulto, que suele cursar con insomnio, puede detectarse una disminución de la
latencia REM a menos de noventa minutos, lo que se comporta como marcador de rasgo y expresa el
avance de fase de este cuadro. Asimismo se ha descripto mayor densidad REM en la primera mitad de la
noche, reducción de las etapas 3-4 de sueño no REM con disminución de la secreción de GH. La no-
normalización de los parámetros polisomnográficos con el tratamiento antidepresivo adecuado implica
riesgo de conducta suicida.
La melancolía delirante presenta un patrón totalmente distinto ya que el insomnio suele acompañarse de
disminución del REM total con períodos REM más cortos y latencia REM normal.
En el adolescente, la depresión suele cursar con hipersomnia, disminución de la latencia REM (marcador
de rasgo), aumento de episodios REM y, debido al incremento de las etapas 3-4 de sueño lento, aumento
de la secreción de GH.
Se encuentra disminuida la secreción de melatonina nocturna, por disfunción pineal, que además influye
en la sensibilidad del receptor adrenérgico pineal.
La ritmopatia también se corresponde con la perdida o el adelanto de fase de la secreción de la mayoría de
las secreciones hormonales.

Quede como corolario la importancia de la integración de todos los circuitos


psiconeuroinmunoendócrinos que objetivamos en el siguiente grafico.

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Así podemos deducir que el aumento de CRH, clásico en depresiones, estimulará la secreción de B
endorfinas con la consecuente hipofunción de todo el eje gonadal. Esto explica la disfunción sexual y
reproductiva de nuestros pacientes.
Por otro mecanismo, secundario al aumento de Somatostatina o Paninhibina se reduce la función del eje
de secreción de hormona de crecimiento. Esto explica el hecho de que los niños deprivados de afecto,
abandonados, stressados, no crezcan. Recordemos también que esta vía tiene intima interrelación con la
secreción de factores de crecimiento de otros tejidos, incluyendo el SNC. Por esta misma
hiperestimulación de somatostatina se disminuye la funcionalidad tiroidea, esto explica fallas madurativas
y de regulación metabólica. La misma hipersecreción de cortisol produce inmunosupresión. Esto explica
la observación clásica de la mayor predisposición de los depresivos a cualquier enfermedad. Muchos
trabajos avalan la disfunción de NK y el aumento de IL inmunosupresoras en la depresión.

ALTERACIONES SISTEMICAS

Las alteraciones sistémicas son centrales en esta neo-conceptualización de la depresión como enfermedad
sistémica.

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En el stress crónico y en la depresión, la hiperactividad del eje adrenal y el aumento del tono simpático
produce una reactividad alterada a los stressores que va a conllevar alteraciones mucho más allá de las
psiquiátricas, como son:
- disfunción del sistema autónomo
- disminución de la resistencia insulínica
- disfunción ovárica
- obesidad central
- hipertensión arterial
- aumento de factores inflamatorios
- álgias diversas
- alteración de la activación plaquetaria
- disfunción del endotelio
- disminución de la densidad ósea
- disfunción inmune.
Los pacientes deprimidos presentan mayor incidencia de jaquecas y migrañas, dolores musculares,
estomacales y angor.
También estos pacientes ingieren más alimentos ricos en grasas e hidratos de carbono. Al estar afectada la
transmisión dopaminérgica buscan alimentos que produzcan sensación placentera inmediata.
Por otra parte, la hipercortisolemia y la respuesta plana de las hormonas de crecimiento y sexuales
favorecen la obesidad.
La insulino-resistencia desencadenan muchas veces complicaciones diabéticas.
La hipercortisolemia y la falta de DHEA disminuyen la mineralización ósea.
También se encuentran alteraciones plaquetarias con aumento de la beta-tromboglobulina y factor 4
plaquetario, y aumento de receptores de glicoproteínas.
Existe aumento de la respuesta plaquetaria a serotonina, de la proteína C reactiva y de otros factores
inmunológicos. Sin embargo, como vimos disminuye la inmunidad, por aumento plasmático de
interleukina 1 β y del factor de necrosis tumoral (FNT) y de la línea de linfocitos primarios de defensa,
los natural killers (NK).
Resumiendo, en la depresión como enfermedad sistémica encontramos: hiperactividad adrenal,
hipofunción tiroidea, hipofunción somatotrófica, hipofunción gonadal, disfunción autónoma, insulino-
resistencia, obesidad central, hipertensión, inflamación, activación plaquetaria, disfunción ovárica,
disminución de la densidad ósea, disfunción inmune y respuesta aumentada al dolor.

11
La relación: alteración metabólica/depresión es bidireccional. Así, la disminución del colesterol
predispone al suicidio, la hipoglucemia predispone a las conductas impulsivas, la hipercalcemia
predispone a la depresión psicótica o ansiosa y la falta de magnesio predispone a la depresión inhibida.
Por ello, hoy se ubica a la depresión como el mayor riesgo para un evento cardiovascular, mayor aún que
cualquiera de los tradicionales conocidos como hipertensión, tabaquismo, diabetes, hipercolesterolemia,
etc. porque la depresión, como dijimos, es la suma de todos ellos.
Quede como corolario del concepto de la depresión como enfermedad sistémica, que la depresión
endógena es una enfermedad crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismo y no sólo al
cerebro. Todos los sistemas se deprimen en su funcionalidad. Se pierden las respuestas adaptativas hacia
el medio interno y externo. Aumenta la percepción y la interocepción (por eso hay cenestopatías, por eso
además de dolores existe mayor percepción del dolor). Se originan disbalances de varios órganos, no
exclusivamente en el cerebro. Lo que hace el cerebro es recibir biológicamente y expresar
psicológicamente esta disfunción global.
La depresión es, entonces, indudablemente, una enfermedad sistémica.

ORDENANDO LOS DESORDENES AFECTIVOS

Quedaron aclaradas las principales alteraciones PNIE de los desordenes afectivos. Pero es importante
consignar que no todos los cuadros son ni clínica ni biológicamente iguales.
Tratare de "ordenarlos" basada en varias charlas que he dado sobre el particular
La premisa esencial a plantearnos es si es válido el concepto de depresión mayor del DSM. Coincidimos
con Gordon Parker, quien dice que: “La depresión mayor no es una entidad diagnóstica. Es, en realidad,
una pseudoentidad sin definición etiológica y consecuentemente inespecífica, que puede llevar a
tratamientos también erróneos e inespecíficos”.
Creemos firmemente que no podemos seguir agrupando juntos a los trastornos afectivos, sin entender que
pueden compartir algunos rasgos clínicos pero tienen desordenes biológicos diferentes. Esto lleva a
abordajes diferentes tanto en el tipo de terapéutica elegida, como en la dosis farmacológicas, en el tiempo
de respuesta y en el tiempo de remisión.
Conocer las diferencias es imprescindible para llevar a cabo la meta terapéutica de lograr respuesta,
llegar a la remisión y en los casos posibles, evitar recurrencias. Esta meta está siempre orientada a
recuperar los niveles de funcionamiento psicosociales premórbidos del paciente; que el mismo grafica
con la frase “Volví a ser yo”
Finalmente consideramos que el DSM IV es absolutamente insuficiente en este particular y como prueba
de ello detallamos a continuación el espectro de las depresiones crónicas según Akiskal. Las mismas

12
incluyen: temperamento depresivo, distimia, síntomas residuales depresivos, depresión psicótica residual,
episodio crónico de depresión mayor, depresión recurrente breve, ciclador rápido predominantemente
depresivo, trastorno desadaptativo depresivo, enfermedad comórbida con ánimo depresivo y
enfermedades física con ánimo depresivo.
Sin embargo, debido a la amplia difusión de los criterios diagnósticos del DSM IV y con la seguridad de
que sólo un buen estudio semiológico y biológico puede acercarnos a un correcto diagnóstico y a orientar
la elección de un correcto tratamiento, es que trataremos de delinear las principales diferencias de las
entidades incluidas en el mismo dentro del ítem de depresión mayor.
Éstas son:
- Depresión melancólica
- Depresión psicótica
- Depresión bipolar
- Depresión reactiva
- Depresión atípica
- Distimia
- Depresión estacional

Realizaremos, en forma de cuadro sinóptico las descripciones de las características clínicas y


neurobiológicas de cada uno de estos desórdenes afectivos.

I. DEPRESION MELANCOLICA
Clínica
• Pérdida de interés o placer en las actividades
o
• Falta de reactividad al entorno
• con al menos 3 de:
o Animo depresivo
o Empeoramiento matinal
o Despertar temprano
o Marcado retardo psicomotor o agitación
o Anorexia significativa y disminución de peso
o Inapropiado o excesivo sentimiento de culpa

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Biología
• Alteración de monoaminas y catabolitos, generalmente con disminución de ellos
• Disminución de FCN
• DST positivo
• Aumento de cortisol vespertino
• Cortisol aumentado y CRH aumentado
• Alteraciones de otros ejes PINE
• Disminución respuesta inmune
• Disminución de la latencia REM y otras alteraciones polisomnográficas

II. DEPRESION PSICOTICA

Clínica
• Presencia de delirio y alucinaciones
• Ideación delirante congruente con el estado de ánimo: culpa, desesperanza, ruina, incurabilidad o
muerte.
• Ideación delirante no congruente con el estado de ánimo: delirio persecutorio, inserción de
pensamiento, broadcasting , delirio de control.
• Mayor alteración psicomotora.
• Mayor riesgo de suicidio.
• Mayor recurrencia y estabilidad diagnóstica.

Biología
• Hiperactividad de eje CLHH adrenal, mayor que en melancólica
• Mayor ácido homovanílico plasmático.
• Mayor actividad de la dopamina-beta -hidroxilasa
• Mayor disminución latencia REM

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III. DEPRESION BIPOLAR.

Clínica
• Mayor número de episodios
• Mayor labilidad del humor interepisódica
• Fenómeno de anticipación (aparición clínica y genética más temprana)
• Diferente prevalencia y genética que unipolar
• Mayor probabilidad de fenómenos psicóticos
• Mayor retardo psicomotor
• Mejor respuesta a antirrecurrenciales que ATD

Biología

• Menor recaptación de 5-HT plaquetaria

• Hiperrespuesta TRH-TSH en los de ciclación rápida

• Menor NA plasmática

• Menor MOPEG urinario

• Presencia de compuestos indólicos de metilación anormal

# Hay dos entregas específicas sobre bipolares

IV DEPRESION REACTIVA

Clínica
• Sintomatología depresiva de distinta severidad y duración
• Claro gatillo en un hecho o vivencia situacional o externa
• Puede cristalizarse en una depresión endógena o endoreactiva

Biología

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• Menor disfunción de MOPEG urinario

• Menor 5-HIAA en LCR

• Menor cortisol plasmático matinal

• Menor respuesta alterada TRH-TSH

• Latencia REM normal

• Alteración prolactínica por stress

• Igual alteración respuesta inmune

V. DEPRESION ATIPICA

Clínica
• Reactividad del humor y
• Dos o más de:
o Aumento de apetito y peso
o Hipersomia
o Sensación de pesadez en miembros
o Hiperreactividad e hipersensibilidad en las relaciones personales

Consignemos también que los síntomas ansiosos son frecuentes pero inespecíficos y que la evolución es
persistente y crónica.
Recalquemos, a riesgo de ser repetitivos que no es sólo una forma menor de depresión mayor.

Biología
• Alta concordancia en monocigotas
• DST hipersupresor
• Cortisol bajo con CRH bajo con hipoactivación del eje.
• Alteraciones PINE menos frecuentes
• Latencia REM normal

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VI. DISTIMIA

Clínica

• Animo depresivo crónico (dos años) sin remisión significativa.

• Con al menos dos de:


o apetito disminuido o excesivo
o insomnio o hipersomnia
o baja energía o fatiga
o baja autoestima
o concentración disminuida o dificultad para tomar decisiones
o sentimientos de desesperanza

• Deterioro significativo de relaciones personales y sociales

Recordemos que es una depresión subsindromática, frecuentemente subdiagnosticada y subtratada.


No hay, aún, consenso sobre si es una caracteropatía, una forma menor de depresión mayor o un cuadro
prodrómico o residual
Biología
• Menor alteración de cortisol y del eje.
• Alteración de curvas tiroideas
• Latencia REM acortada
• Disminución serotonina
• Alteración variable MOPEG
• Alteración FEA y AFA

VII. DEPRESION ESTACIONAL

Clínica

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• Sintomatología depresiva con claro gatillo estacional
• Disforia o labilidad del humor
• Hipersomnia
• Fatiga
• Aumento de apetito y de peso
• Apetencia exagerada por hidratos de carbono

Para recordarla podemos homologar sus síntomas con las conductas de hibernación en animales.

Biología

• Aumento de melatonina

• Disminución del umbral para secreción de melatonina

• Aumento de cortisol

• Aumento de MOPEG urinario

• Disminución de serotonina plasmática.

CONCLUSIONES MEMOTECNICAS

Como consigne en uno de mis libros, creo que vistas desde esta perspectiva podríamos graficar la
gravedad clínica de los desordenes afectivos y sus alteraciones biológicas como una escalera de
peldaños tradicionales de madera.
El rellano, la parte más predominante de la misma es la depresión melancólica con el paciente agotado,
sin energía descansando en él, indeciso, mirando hacia atrás con culpa e incapaz de continuar su viaje
hacia un proyecto.
El escalón más alto sería la depresión psicótica y el más bajo la distimia, por presentar en exceso o en
menor cuantía los síntomas anteriores.
La depresión atípica es, también el primer escalón pero de una escalera de material con escalones más
pesados, más altos y con más carga. El paciente busca energía extra para poder comenzar a transitarla.
La depresión reactiva es el piso, donde se construyó la escalera y se puede comenzar a treparla o no de
acuerdo al tiempo de evolución y adaptación.
La depresión estacional también sería el primer escalón pero de una escalera de mármol, con alguien
acostado acurrucado por el frío.

18
La depresión bipolar es otra escalera, totalmente distinta a la descripta. Es una escalera mecánica que
sube y baja paralela a la anterior
Tengamos, entonces, presente que no todas las escaleras son iguales, que no todos los descensos son
parecidos ni todas las cimas son equivalentes. Cada cuadro depresivo tiene una biología y una clínica
diferente. Y, más importante aún, cada paciente depresivo tiene una singularidad bio-psico-social sobre la
cual se desarrolla su enfermedad.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

• Abdala E.N. Las Depresiones. Una Perspectiva Psicobiológica. Ed. Salerno. Buenos Aires,
Argentina. 2000.
• Barden N. Modulation of glucocorticoid receptor gene expression by antidepressants drugs.
Pharmacopsychiatry 1996.29 (1)
• Berman RM, Belanoff JK, Charney DS, Schatzberg AF. Principles of the pharmacotherapy.
In: Charney DS.; Nestler EJ; Bunney BJ.: Neurobiology of Mental Illness. Ed. Oxford University
Press. New York, USA. 1999.
• Boullosa O: Desordenes afectivos En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología I. Ed.
Polemos. Buenos Aires, Argentina. 2002
• Charney DS, Berman RM, Miller HL. Treatment of depression. In: Schatzberg AF, Nemeroff
ChB: Textbook of Psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, USA. 1998.
• Duman RS. The Neurochemistry of Mood Disorders: Preclinical Studies. In: Charney DS;
Nestler E; Bunney BJ: Neurobiology of Mental Illness. Ed. Oxford University Press. New York,
USA. 1999.
• Garlow SJ, Musselman D, Nemeroff ChB. The Neuchemistry of mood disorders: Clinical
Studies. In: Charney DS, Nestler EJ, Bunney BJ: Neurobiology of Mental Illness. Ed. Oxford
University Press. New York, USA. 1999.
• Georgotas A, Cancro R. Depression and Mania. Elsevier. New York, USA. 1988.
• Holsboer F. Clinical Neuroendocrinology. In: Charney DS. et al. Neurobiology of Mental
Illness. Ed. Oxford University Press. New York, USA. 1999.
• Jufe G. Psicofarmacología práctica. Ed Polemos.. Buenos Aires, Argentina. 2001

19
• Lopez Mato A, Boullosa O. Disfunción serotoninérgica en los trastornos de ansiedad. ¿Tiene
correlato clínico la selectividad receptorial? Anxia 2002 .6.
• Lopez Mato A, Boullosa O. Desórdenes afectivos. Causas, correlaciones, consecuencias y
correcciones En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología II. Ed. Polemos.. Buenos
Aires, Argentina. 2004
• Musselman D, DeBattista C et al. Biology of Mood Disorders. In: Schatzberg A, Nemeroff C.
Textbook of Psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, USA.1998.
• Nestler EJ, Hyman SE. Mechanisms of Neural Plasticity. In Charney DS et al. Neurobiology of
Mental Illness. Oxford University Press. New York, USA. 1999.
• Post R, Weiss S. Neurobiological models of recurrence in mood disorder. In: Charney DS. et al.
Neurobiology of Mental Illness. Oxford University Press. New York, USA. 1999.
• Vazquez G. Es la depresión una enfermedad neurodegenerativa? . En Fernández-Labriola R. y
Kalina E. Psiquiatría Biológica Argentina 2001. Cangrejal Editores, Buenos Aires, Argentina.
2001.
• Zaratiegui R. 2002. Hacia nuevas dianas moleculares en el tratamiento de los trastornos del
ánimo. Primer Congreso Argentino Virtual de Neuropsicofarmacología. CANP 2003
• Zieher LM. Psiconeurofarmacología Clínica y sus bases Neurocientíficas. Gráfica Siltor.
Buenos Aires, Argentina, 2003.

20
TRASTORNOS BIPOLARES
Parte I

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO


PABLO BERETTA

En esta primera parte describiremos las características clínicas y epidemiológicas de este trastorno que
por su vasta semiología psiquiátrica así lo amerita. Seguidamente describiremos sus alteraciones
neurobiológicas que subyacen al trastorno en general y sus correlatos clínicos en particular.
En la segunda parte abordaremos los episodios mixtos y los de ciclación rápida, para terminar
describiendo los lineamientos generales del tratamiento justificando el uso de diversas moléculas, desde el
punto de vista de su acción neurobiológica. Finalmente agregamos un anexo sobre la irritabilidad como
síntoma y como parte de cada una de los síndromes afectivos, con algunas pinceladas sobre la abigarrada
pintura de los temperamentos.

INTRODUCCION

Los trastornos bipolares son enfermedades de alta incidencia, causantes de enormes costos psíquicos y
económicos. La proyección del fuerte incremento que tendrá el número de personas afectadas en nuestra
región ha llevado a la Organización Panamericana de la Salud a considerarlos, desde el año 2000, una real
epidemia (resolución CDROR19, 26/9/1997).
Su fuerte impacto sobre la función ocupacional y social ha llevado a la Organización Mundial de la Salud
a calificarlos como la sexta enfermedad más discapacitante.
Sin embargo, es evidente que durante años se ha subestimado la incidencia y el impacto sanitario
generado por estos trastornos. En la actualidad, si bien disponemos de varios psicofármacos para
potencialmente aliviar los síntomas, las dificultades para diagnosticar correctamente a los pacientes le
restan efectividad al tratamiento.
Por esto, intentaremos revisar sus aspectos más importantes destacando con particular interés los
episodios mixtos y los de rápida ciclación por su complejidad diagnóstica y terapéutica.

EVOLUCION HISTORICA DEL CONCEPTO DE BIPOLAR

Como todos sabemos fue Areteo de Capadocia, quien, en el año 150 AD describió síntomas de manía y
melancolía en el mismo paciente. Aunque recién en 1854, Falret y Baillarger describen la locura circular

1
y la locura a doble forma y en 1867, Griessinger encuentra que la manía y la melancolía forman parte de
una misma enfermedad. Es Kahlbaum quien en 1882 incluye la ciclotimia en el grupo de enfermedades
circulares.
El conocido concepto de locura maníaco depresiva fue concebido por Kraepelin en 1913; y es Kleist, en
1953 que divide los subtipos bipolares y unipolares. Este concepto de polaridad, tan mentado actualmente
es remarcado desde Leonhard en 1957.
En 1960 Angst y Perris advierten las diferencias de curso clínico y genética entre monopolares y bipolares
(fenómeno que parece opacarse en las nociones espectrales tan en boga). Con el advenimiento de nuevos
tratamientos, Schou describe el mismo año el switch process (o viraje) con el uso de antidepresivos.
Recién en 1971 Dunner distingue la manía de la hipomanía, acercándose al concepto de bipolar II; y
Mendels en 1978 comienza a esbozar la idea más abarcativa del concepto distinguiendo las depresiones
bipolar like o bipolares símiles. Ese mismos año, Pope y Lipinsky lo consideran psicosis no
esquizofrénicas, con criterios diagnósticos algo confusos, hoy en discusión.
La revolución de la dimensión espectral de la bipolaridad comienza en 1980 con H. Akiskal. ("espectro
bipolar", que ha pasado por varias revisiones y que su creador llama ahora "espectro multipolar").
La última revisión que hace Akiskal sobre el Espectro bipolar incluye:
Bipolar 1/2 “Esquizobipolar” = esquizoafectivo (DSM IV)
Bipolar I Manía y episodios depresivos francos
Bipolar I 1/2 Hipomanías duraderas (no destructivas) y episodios depresivos
Bipolar II Hipomanía y depresión
Bipolar II 1/2 Depresión con temperamento ciclotímico
Bipolar III Depresiones con hipomanía inducida por fármacos
Bipolar III 1/2 Abuso de sustancias (con fin de inducir hipomanía)
Bipolar IV Depresión tardía en temperamento hipertímico
En otras categorías pueden incluirse (según la revisión del espectro) las enfermedades bipolares de la
senectud y las "psicosis cicloides" (originalmente descriptas por Kleist y Leonhard).
Finalmente el DSM IV ordena su nosografía y nosología en bipolares tipos I y tipo II, incluyendo entre
las categorías diagnósticas a la ciclotimia y describiendo las características del ciclado rápido. Precisa
códigos y especificaciones para los distintos episodios como leve /moderado/ grave, con o sin síntomas
psicóticos, en remisión parcial o total, sintomatología mixta, con síntomas catatónicos, de inicio post
parto, con patrón estacional, etc...
Nos parece interesante la discusión que se ha suscitado sobre el cambio de "nombre" de la entidad. La
psicosis maniaco depresiva a pasado a conocerse como enfermedad bipolar ¿es esto una ventaja?. Para

2
algunos autores como Jamison no lo es, ya que tiende a pensar en la misma como menos grave, como una
presentación compleja pero obscura y difícil de abordar. Para otros, entre los que nos incluimos, el
término es exacto ya que califica la entidad por sus polos sintomáticos, donde los fenómenos piscóticos
son solo una adjetivación (que puede estar presente o no) y la ciclación es lo prioritario.

CLINICA DE LOS EPISODIOS

Sabemos que el trastorno bipolar consiste básicamente en una enfermedad crónica que cursa con
episodios maníacos (o hipomaníacos) y depresivos en forma alternada. No intentamos reemplazar un
manual de semiología o psicopatología , sino sólo esbozar unas pocas cuestiones clínicas.
Los estudios y la experiencia clínica muestra que el trastorno bipolar, más frecuentemente comienza con
un episodio depresivo. El mismo tiene diferente evolución y merece diferente tratamiento que el del
trastorno depresivo mayor, por lo que deberán agotarse las instancias semiológicas y neurobiológicas
para diferenciarlos.
Cuando debuta la enfermedad con un episodio maníaco, se diagnostica como trastorno bipolar debido a
que para el DSM no existiría la forma maníaca pura, aunque la misma está suficientemente descripta en la
semiología leonhardiana.

Recordemos que en la manía el paciente presenta hipertimia placentera (ánimo elevado), expansivo o
irritable, autoestima exagerada o grandiosidad, disminución de la necesidad de dormir, taquilalia,
verborrea, taquipsiquia y fugas de ideas, disprosexia y alteraciones de la conducta como comprar en
forma exagerada, desinhibición sexual, etc...
Sabemos que la hipomanía es considerada como una forma de intensidad menor, que no requiere
hospitalización y que no alcanza a provocar el deterioro social o laboral importante. Así, la gravedad y la
jerarquización del episodio de ánimo elevado es lo que diferencia el subtipo I (con manía) del II (con
hipomanía).
La duración de los síntomas para el diagnóstico de hipomanía es para el DSM IV de al menos cuatro
días, pero estudios recientes encabezados por Angst ponen el punto de corte en 2 días. Otros autores
consideran entre los "soft criteria" variaciones de un día o menos.
Las innumerables formas clínicas del trastorno y de sus dos (¿o varios? ) polos pueden ser consultados en
la bibliografía sugerida pero queremos resaltar algunas formas especiales que, por su "confusa"
presentación, pueden llevar a mayores errores diagnósticos.
Una de ellas es la "manía confusional" que es considerada una de las variaciones más atípicas, pues junto
a los síntomas afectivos y motores, aparecen desorientación temporoespacial y alucinaciones visuales

3
vívidas no secundarias a factores tóxicos o metabólicos. El tono afectivo es muy oscilante, pudiendo
variar desde la euforia hasta la disforia intensa. La actividad psicomotora se hace muy bizarra: los sujetos
se arrastran, husmean, hacen intentos impulsivos de suicidio, se quitan la ropa y pierden completamente la
asociación ideativa.
La otra es la "manía psicótica", cuadro de frecuente aparición y de obligatoriedad diagnóstica, máxime si
tenemos en cuenta que cualquier primer episodio psicótico suele corresponder en su mayoría (55%) a un
trastorno bipolar I y que, un 50% de los episodios maníacos están acompañados de una idea delirante
(grandeza o persecución), un 15% de una alucinación y un 20% de un trastorno formal del pensamiento.
Recordemos que la manía psicótica con delirios incongruentes con el estado de ánimo (cuya primera
frontera diagnóstica es la esquizofrenia) tiene mal pronóstico, pobre respuesta al litio y uso recomendado
de clozapina u otros antipsicóticos atípicos.
Otro punto a resaltar es la posibilidad de cuadros maníacos secundarios o sintomáticos. El asunto debería
ser claro, al notar que se trata de pacientes, sin historia de trastorno afectivo, que presentan un primer
episodio maníaco a los 40 años de edad o más. Se debe descartar la presencia de un factor orgánico o el
consumo de sustancias psicoactivas o medicamentos. Del mismo modo, cuando los síntomas maníacos se
presentan en un prepúber, es más factible encontrar una alteración neurológica. Podemos describir
pacientes con manía secundaria a esteroides, estimulantes del SNC (anfetaminas, metilfenidato, cocaína,
levodopa, IMAO), toxinas, causas metabólicas (post hemodiálisis y post operatorio), infecciones (post
influenza, fiebre Q, neurosífilis y post encefalitis), neoplasias (meningioma parasagital, espongioblastoma
polar y craneofaringioma) y epilepsias. También pueden manifestarse como manía otras enfermedades
sistémicas como hipertiroidismo, Cushing, LES, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, sarcoidosis
cerebral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, traumatismos craneoencefálicos, ACV, crisis
parciales complejas, tumores diencefálicos, migraña, déficit de oligoelementos (vitamina B12, ácido
fólico, niacina, tiamina), anoxia, hemodiálisis, hidrocefalia de presión normal, enfermedad cerebelosa
familiar, enfermedad de Lyme, y SIDA. Entre las enfermedades neurológicas, las lesiones del lado
derecho y de la línea media están más frecuentemente relacionadas con manía secundaria.

En los episodios depresivos, recordemos que el paciente presenta hipertimia displacentera, anhedonia o
pérdida de sentir placer por aquellas cosas que antes del episodio le interesaban, desgano o hipobulia,
disminución o aumento de peso, insomnio o hipersomnia, agitación o enlentecimiento psicomotor, fatiga
sentimientos de inutilidad, desesperanza, ruina o culpa y pensamientos recurrentes de muerte.
La presencia de síntomas somáticos lo diferencia de la personalidad depresiva.

4
Hay que tener presente que en la evolución del cuadro existe un neto predominio de los síntomas
depresivos. En realidad, la relación descripta entre los síntomas maníacos y depresivos es de 1:3 para las
formas tipo I y de 1:4 para las formas tipo II.
Con fines pedagógicos, y siguiendo a G. Vázquez, podríamos graficar los episodios maníaco y depresivo
como dos polos opuestos geográficos y la eutimia como la línea del Ecuador.
La normalidad (eutimia) no es una línea sino toda una franja que incluye a todas las variaciones normales
del ánimo (del mismo modo que la línea del Ecuador no es una línea angosta sino toda una franja). La
pregunta que debiéramos hacernos es si los pacientes se mantienen alguna vez en el Ecuador.
Recordemos que Solomon describe que las recurrencias están acompañadas de síntomas significativos
entre los episodios. Estos pueden ser residuales del último episodio o síntomas prodrómicos del próximo
o constituir síntomas de comorbilidad con otro trastorno del eje I o eje II, o ser simplemente efectos
colaterales de las medicaciones utilizadas. El modelo conceptual que surge de los estudios sobre los
síntomas subclínicos del trastorno bipolar sugiere que la mayoría de los pacientes están sintomáticos todo
el tiempo, y los episodios afectivos mayores serían solamente el pico más pronunciado de dicha
sintomatología.
Dedicaremos algunas líneas a la diferenciación entre ellos.
Los síntomas residuales maníacos alcanzan al 70% de los pacientes, mientras que los síntomas residuales
depresivos al 60%, según Keitner.
Dentro de los síntomas prodrómicos depresivos más frecuentes encontramos el ánimo deprimido, la
pérdida de energía y la dificultad en la concentración, y dentro de los síntomas prodrómicos
hipo/maníacos más frecuentes observamos el incremento de la actividad, el ánimo elevado y la falta de
sueño.
Por último, dentro de estas pequeñas consideraciones clínicas resaltamos la más precisa dificultad
diagnóstica. Sigue siendo un desafío el diagnóstico diferencial entre depresiones unipolares y bipolares en
pacientes que han presentado episodios depresivos pero que al momento no han presentado episodios
maníacos o hipomaníacos. Angst encuentra que las fases son más cortas en los bipolares con casi igual
prevalencia en ambos sexos y que, en cambio, en monopolares, la frecuencia es menor, con mayor
herencia monopolar, y mayor incidencia femenina.
Debemos recordar que nos orienta hacia la depresión bipolar la edad de comienzo precoz, los cambios de
humor estacionales, la duración menor del episodio (generalmente 3 a 6 meses), la hipersomnia y/o
inhibición psicomotora, la anhedonia severa, el mayor número de intentos de suicidio, la presencia de
elementos catatónicos / psicóticos, la historia familiar de bipolaridad, la aparición de manía o hipomanía a
consecuencia del tratamiento farmacológico, la historia de recurrencia de episodios depresivos breves, y
el inicio en el postparto.

5
Ghaemi en 2002 propone criterios para el diagnóstico de depresión bipolar (o enfermedad recurrente
como él dice) que exceden el objetivo de este apartado pero pueden consultarse en la bibliografía
sugerida.
Algunos autores como Kraepelin, Angst y Akiskal consideran que la enfermedad bipolar es una sola
entidad o un continuum que va desde la personalidad depresiva, la depresión unipolar a la enfermedad
bipolar psicótica como su máxima expresión. Por lo contrario, autores como Perris, Winokur y Leonhard
piensan que se trataría de enfermedades diferentes. Joffe, en una postura intermedia, piensa que las
formas depresivas (unipolares y bipolares) pertenecen a una misma entidad, pero que la manía se trataría
de otra entidad diferente.
El concepto de espectro, que como sabemos revolucionó la concepción de la enfermedad bipolar tiene
ventajas y desventajas.
Entre las ventajas del espectro bipolar están el reconocimiento de la importancia del temperamento (el
temperamento irritable lleva a episodios mixtos, el temperamento distímico lleva a episodios depresivos,
el temperamento ciclotímico e hipertímico llevan a trastorno bipolar), de los síntomas tempranos para la
prevención, de los síntomas maníacos subumbrales y el hecho de diferenciar la ciclotimia del trastorno
borderline o de la personalidad antisocial.
Entre las desventajas del espectro incluimos a la excesiva expansión del diagnóstico de bipolaridad, la
disminución del real significado del trastorno afectivo, la delimitación de bordes indefinidos entre los
síntomas y el síndrome, y la facilitación de medicar situaciones no patológicas.
Nos basemos en los angostos criterios del DSM o en los ampliados criterios de los espectros, los
diagnósticos errados de inicio de la enfermedad bipolar, son por todos conocidos y han merecido muchas
páginas en consensos de expertos y en la bibliografía especializada.
La NDMDA (National Depressive and Manic Depressive Association) comunica que los diagnósticos
iniciales para estos trastornos son depresión 60%, ansiedad 26%, esquizofrenia 18%, trastorno de la
personalidad 17% y abuso de alcohol 14%. Esto quiere decir que, lamentablemente el 35% de los
pacientes sintomáticos estuvieron diez o más años antes de ser diagnosticados correctamente, de los
cuales el 26% tuvo tres o más evaluaciones. Por esto es recomendable preguntar activamente por síntomas
de hipomanía y manía al paciente y a sus familiares, e investigar antecedentes familiares de bipolaridad.
En cuanto al pronóstico, se consideran predictores de mal pronóstico cuando el primer episodio o el
último fue mixto, el mayor número de episodios previos, cuando el ciclado es rápido, en presencia de
estacionalidad o de comorbilidad con otras enfermedades de eje I o con abuso de sustancias tóxicas.
También afectan la evolución la presencia de enfermedades orgánicas, los síntomas psicóticos, los
antecedentes familiares positivos, el mayor número de acontecimientos vitales negativos (estresantes), los
trastornos de personalidad, el escaso apoyo social y la disfunción laboral.

6
El curso de ciclado rápido, y el episodio mixto actual o en los últimos doce meses, son los predictores de
recurrencia más importantes. Por ello les dedicamos algunas consideraciones en la próxima entrega, de la
segunda parte de trastornos bipolares.
La tasa de suicidios es de 10 al 15%. Los intentos de suicidio se encuentran más precozmente que en
unipolares. Además sufren mayor riesgo de muerte por carcinomas y causas cardiovasculares,
contribuyendo a que la tasa de mortalidad sea dos a tres veces superior a la población general.
En cuanto a la evolución, luego de dos años de un primer episodio maníaco, casi el 100% se recupera del
síndrome pero el 60% sufrirá un nuevo episodio, y alrededor del 40% seguirá sintomático y con
alteraciones funcionales.
El tiempo que le lleva al paciente lograr la remisión una vez iniciado el tratamiento es menor en el
episodio maníaco y mayor para los episodios mixtos.

EPIDEMIOLOGIA

Conocemos dos grandes encuestas basadas en la comunidad llevadas a cabo en los Estados Unidos.
Uno es el Epidemiologic Catchment Area Study (ECA Study), en 1981, llevado a cabo por el NIMH
(National Institute of Mental Health) administrando la Diagnostic Interview Schedule (DIS) en 18.000
sujetos mayores de 18 años (incluyendo minorías demográficas y ancianos).
El otro es el National Comorbidity Survey (NCS Study) de 1990-2, usando otra escala diagnóstica
(Michigan University-CIDI) en 8.000 sujetos de entre 15 y 54 años.
Ambos se focalizaron dentro de los trastornos del ánimo, detectando mas episodios depresivos mayores,
con menor atención a los bipolares no "clásicos".
Según el NIHM-ECA, la prevalencia a un año, el 1.2% cumplía criterio para trastorno bipolar y la Point
Prevalence (prevalencia en un momento dado) es de 0.6% y la tasa de incidencia o recurrencia es del
0.5%.
Según DSM-IV, la prevalencia sería, para trastorno bipolar tipo I del 0.4 - 1.6%, para el tipo II: < 1% y
para los cicladores rápidos (bipolar tipo I o II) del 5 - 15% de los trastornos bipolares.
En cuanto a los trastornos bipolares y el suicidio Tondo menciona una tasa de 0.4% por año en el hombre
y la mujer, siendo 20 veces mayor con respecto a la población general. Según ellos, los actos suicidas
aparecen a veces temprano en el curso de la enfermedad y en asociación con las fases depresivas severas
y las disfórica-agitadas, especialmente después de repetir depresiones severas. Para Post el 34% de los
pacientes encuestados tienen historia de intentos de suicidio.
En la mayor parte de los estudios epidemiológicos, los pacientes graves suelen tener mayor historia
familiar de abuso de drogas, mayor historia personal de tempranos estresores traumáticos y actuales,

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mayor número de hospitalizaciones por depresión, un curso de manía severa, mayor comorbilidad del eje
I, II y III.
Hay varios estudios de comorbilidad con trastornos de ansiedad pero no parecen corroborar con la
severidad del trastorno bipolar, pero sí con peor respuesta al tratamiento.
Es de observación clínica frecuente la alta prevalencia de abuso y/o dependencia al alcohol y drogas en
los bipolares, con más riesgo en mujeres pero mayor severidad en hombres. Siempre decimos que este
fenómeno podría ser un intento del organismo para automedicarse en ambas fases aprovechando los
efectos sedativos y desinhibitorios del alcohol (sabemos que no son genuinamente antidepresivos).
Hoy se considera que la prevalencia, a lo largo de la vida, para el trastorno bipolar I es de 0.8 a 1.6% y
para el trastorno bipolar II es de 0.5 a 5.5%. La prevalencia del tipo II aumenta al 5% si consideramos en
el diagnóstico los "soft criteria” del estudio de cohorte de Zürich. Entre sus criterios está el de disminuir
la duración del episodio hipomaníaco a menos de dos días.
La edad promedio de inicio de la enfermedad es de 21 años, si bien las formas de ciclado rápido
comienzan más temprano. No debemos olvidar la existencia de una forma infantil.
Sabemos que esta enfermedad se presenta a edades mas tempranas que en la época Kraepeliniana y esto
parece obedecer no solo al mejor diagnóstico, al viraje y anticipación por drogas o estrés mayor en
nuestra cultura, sino que se postula un verdadero fenómeno de anticipación genética (en que en cada
generación se tendería a la aparición más temprana como sucede en muchas enfermedades
neurodegenerativas).
El trastorno bipolar tipo I es igual de frecuente en hombres que en mujeres pero el bipolar II es mayor en
mujeres.
Existe evidencia confiable que asigna al componente genético un rol central en esta patología. Dicha
evidencia proviene de estudios familiares, de adopción y en gemelos mono y dicigóticos. Se ha
demostrado que los familiares de primer grado de pacientes bipolares tendrían una probabilidad de un 8%
de desarrollar la enfermedad y que la concordancia en gemelos monocigotos versus dicigotos sería de un
61% vs. un 23% respectivamente.

MODELOS NEUROBIOLOGICOS

Se postulan tres modelos neurobiológicos:


1) Modelo de Sensibilización Conductual por estrés y por cocaína (Post, 1995)
2) Modelo de kindling o encendido (Goddard, 1969)
3) Modelo de Sensibilización Conductual Extrema (Antelman y Gershon, 2000)
4) Modelo de la sincronía neuronal e integración a gran escala (Varela).

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1) Modelo de Sensibilización Conductual por estrés y por cocaína
Este modelo está basado en el concepto de la sensibilización biológica. Esto significa que la
administración repetida de un estimulante psicomotor como la cocaína o un estresor genera una respuesta
conductual mayor a lo largo del tiempo. Se basa en que la comorbilidad del trastorno afectivo y el
trastorno por adicción a cocaína es muy frecuente, y que el consumo de cocaína genera episodios
hipomaníacos y maníacos.
Para este modelo existiría una sensibilización cruzada entre la cocaína y el estrés al verificarse que un
individuo se muestra progresivamente más reactivo. El estrés o la sensibilización al estrés en los
trastornos afectivos sería inicialmente disparado por estrés psicosocial, pero más tarde se torna
independiente de éste, es decir se hace en forma espontánea.

2) Modelo de kindling o encendido


Este modelo proviene de la epiletología y sostiene que los estímulos repetitivos generan una respuesta
cuyo umbral va disminuyendo con dicha repetición. De este modo, aumenta la duración de los episodios
y se hacen independientes de los mismos.
Se puede hacer un paralelismo de estas características con la evolución del trastorno bipolar.
Aclararemos un poco mas detalladamente el modelo, ya que es muy citado en la bibliografía y no siempre
comprendido.
El kindling, consiste en un modelo animal experimental empleado para estudiar los mecanismos de
aprendizaje y memoria y que ha servido para explicar la recurrencia de los trastornos del ánimo. La
aplicación repetida de estímulos eléctricos subumbrales en la amígdala de la rata, que inicialmente no
produce respuesta conductual alguna, con posterioridad produce convulsiones y a la larga predispone a la
aparición de convulsiones espontáneas. Este fenómeno supone algún tipo de memoria y de sensibilización
de las estructuras anatómicas involucradas. Aplicado a la evolución de los trastornos del ánimo, permitiría
entender por qué los primeros episodios afectivos suelen producirse por un desencadenante y aparecer
como "depresiones reactivas", mientras que los episodios ulteriores se hacen autónomos, tienden a
repetirse, los períodos intercríticos son cada vez más breves y la enfermedad puede evolucionar hasta un
estado de ciclos rápidos sin volver a la eutimia. El modelo del kindling, a pesar de sus semejanzas con la
evolución del trastorno bipolar, difiere de éste en aspectos fisiológicos, bioquímicos y farmacológicos; no
obstante representa un modelo útil para entender los mecanismos relacionados con la recurrencia. Pero
por otro lado, el desarrollo de tolerancia farmacodinámica (antidepresivos, estabilizadores del ánimo)
expresa la progresión de la enfermedad.

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En conclusión, homologando ambos modelos, un episodio estresante desencadena una crisis,
sucediéndose las posteriores crisis en forma espontánea. Así se facilita la comprensión de los mecanismos
involucrados en la refractariedad y la ciclicidad del trastorno bipolar.
También en niveles experimentales, se ha visto cómo la carbamazepina, el ácido valproico y la TEC
(terapia electroconvulsiva) inhiben el kindling (los disparos repetitivos) en neuronas cultivadas. Sin
embargo, no puede explicarse por este mecanismo la acción del litio, por lo cual el modelo, si bien
interesante y útil, no es suficiente.
Una mención aparte merece el quenching (apagado o extinción): utilizando pequeñas corrientes directas
puede prevenirse o revertirse algunas manifestaciones de la evolución y progresión de las convulsiones
por kindling. Podría implicar una potencial aplicación terapéutica de la Estimulación Magnética
Trasncraneana (EMT).

3) Modelo de Sensibilización Conductual Extrema


Dijimos que el kindling sólo explicaría la recidiva, pero no alcanza para explicar la oscilación de las
conductas entre los dos estados opuestos, ni la respuesta al litio ya que no explica sus mecanismos de
acción.
Para este nuevo modelo, los sistemas biológicos tendrían la propiedad de fluctuación de una
hiporrespuesta a una hiperrespuesta ante un estímulo repetido. Se produce un switch de los mismos entre
un estado de inhibición y otro de excitación.

4) Modelo de la sincronía neuronal e integración a gran escala


El neurobiólogo F. Varela ha propuesto un modo de suceder más comprensivo de los fenómenos
afectivos.
El fundamento central de esta teoría describe el funcionamiento de los fenómenos mentales como no
direccionales, en lo que se ha llamado “propiedades emergentes”. Así, todo momento afectivo emergería
a partir de la acción simultánea de redes neuronales sincronizadas en una escala de milisegundos.
De acuerdo a este modelo teórico, solamente la acción sincrónica de una serie de estructuras
neuroanatomofuncionales determinará la emergencia de un momento afectivo. Por consiguiente,
alteraciones en cualquier segmento de un circuito afectivo sincrónico, determinarán un cuadro clínico con
características psicopatológicas similares.

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PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA

Como nos explica Hernán Silva, los análisis sobre la fisiopatología del trastorno bipolar deben contemplar
por lo menos cuatro niveles diferentes de análisis: molecular, celular, sistémico y conductual, los que
ejercen complejas influencias e interacciones entre sí. Cuenta que en el nivel genético y molecular se
espera lograr identificar secuencias genéticas específicas y factores asociados que confieren
vulnerabilidad o, lo que es igualmente importante, que ejercen una función protectora en el trastorno
bipolar. Postula que se podrá estudiar el efecto de los productos genéticos en los diferentes niveles de la
fisiología. Cree que en la medida en que intervienen múltiples vías de señales a nivel del sistema límbico
y de otras regiones vinculadas a este sistema cerebral, asociados a la sintomatología afectiva recurrente,
se activan al mismo tiempo una serie de sistemas biológicos compensatorios destinados a restaurar la
homeostasis normal. Tanto las anormalidades moleculares y celulares, como los mecanismos
compensatorios, se desarrollan a lo largo del tiempo y varían en relación con la etapa evolutiva de la
enfermedad. Cree que esta variabilidad dificulta notablemente el estudio de la fisiopatología de la
enfermedad.

Neuroanatomía
La idea que el trastorno bipolar debiera estar relacionado con alteraciones de la estructura cerebral viene
de las observaciones de que ciertas lesiones cerebrales producidas por tumores, ACV o traumatismos de
cráneo producían comportamientos de tipo maníacos.
El pobre Phineas Gage, ilustre por su lesión traumática frontal, ha inundado la bibliografía sobre la
comprensión de los fenómenos de "frontalización" de la personalidad. No repetiremos su historia para que
finalmente descanse en la paz que su cuadro clínico inducido no le permitió.
Las lesiones que pueden producir manía se localizan en los lóbulos frontal y temporal, en el tálamo y en
la cabeza del caudado.
Podríamos abreviar diciendo que las lesiones del lóbulo frontal producen depresión mientras que las
lesiones fronto-temporales producen manía. Pero obviamente, el simplismo no caracteriza a las
neurociencias.
Respecto a las neuroimágenes, en pacientes deprimidos unipolares y bipolares se observa disminución de
volúmenes de los lóbulos prefrontales, pero se observa mayor compromiso de ganglios basales y tálamo
en pacientes bipolares. En imágenes funcionales (SPECT, PET) se encuentra menor función frontal en
bipolares que en unipolares, menor actividad hipocámpica, y mayor hiperactividad de la amígdala y el

11
cerebelo (estos cambios son dependientes del estado del paciente ya que se revierten con la mejoría
clínica).
En los pacientes bipolares existe aumento de señal hipofisaria y adrenal respecto a los pacientes
unipolares.
Hay además, disminución selectiva de la glía en las regiones prefrontales, cingulado anterior y amígdala.
Está descripta, en las neuroimágenes con detección de funcionalidad bioquímica, la disminución neuronal
de N-metil aspartato en corteza frontal, la disminución de la proteína fibrilar ácida en corteza prefrontal,
la disminución de la reelina y la de la glutamato decarboxilasa.

Neuroquímica
Clásicamente se dice que los trastornos bipolares se deben a un desequilibrio adrenérgico-colinérgico con
disfunción del hemisferio no dominante y elevación de los niveles de noradrenalina a nivel sináptico.
Los niveles de MOPEG en orina suelen encontrarse elevados durante un episodio maníaco, en especial
cuando son desencadenados por una situación estresante. Se ha demostrado también el aumento de
MOPEG en LCR de los pacientes maníacos. Pero cuando el episodio del trastorno bipolar I es depresivo,
tales niveles son más bajos incluso que los hallados en pacientes con depresión unipolar.
La mitad de los estudios hablan de un aumento de AHV (ácido homavanílico) en LCR en la manía, sin
hallar los otros una diferencia significativa.
El 5-HIAA (ácido 5-hidroxi-indolacético) en LCR no presenta alteraciones, como sí se observan en la
depresión unipolar.
Son interesantes las alteraciones iónicas en estos trastornos. La disminución intraneuronal de sodio (Na)
se postula como otro mecanismo implicado en la aparición de los episodios maníacos, ya que conduce a
un estado inestable de hiperexcitabilidad neurofisiológica. Además, la concentración de Ca++ intracelular
libre se encuentra elevada en plaquetas y linfocitos de pacientes maníacos y deprimidos bipolares, lo que
no es evidenciable en pacientes unipolares, controles o bipolares eutímicos.
Si bien, respecto a las mediciones de GABA en LCR, no se han encontrado diferencias significativas al
comparar los pacientes maníacos con los controles, se cree que hay una intensidad subumbral de
respuesta. Esto explicaría la tendencia a la recurrencia y al desencadenamiento espontáneo de fases.
Fuad Lechin encuentra en los episodios maníacos niveles muy bajos de triptofano plasmático (TRF) lo
que indica una pobre actividad serotoninérgica cerebral. También observa predominio de la actividad
dopaminérgica (DA) y noradrenérgica (NA). Demuestra que si bien los valores noradrenérgicos se
encuentran levemente aumentados, frente a estímulos como el aumento de ejercicio, administración de
glucosa oral o de buspirona, se incrementan significativamente. Contrariamente, la adrenalina (A) no se
eleva con los estímulos.

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El aumento de la DA se comprueba clínicamente por la hiperactividad intelectual, afectiva, de
mecanismos de recompensa, de actividad sexual, etc...
A esto se agrega (según el mismo autor) un disbalance dopaminérgico / serotoninérgico (>DA/<5HT) que
se relaciona con el insomnio.
Lechin, también encuentra mayor actividad del ácido glutámico y déficit del sistema gabaérgico
(GABA). Según su teoría, el aumento de los inputs del ácido glutámico estimula la actividad de núcleos
dopaminérgicos y noradrenérgicos (locus coeruleus) desencadenando la hiperactividad maníaca. La
disminución de los inputs gabaérgicos provocan la disminución de la actividad serotoninérgica del núcleo
dorsal del rafe, con la consecuente hipoactividad serotoninérgica.
El mismo autor hace referencia a los efectos del litio y la carbamazepina como agentes liberadores de
serotonina que van disminuyendo por agotamiento de los reservorios y por el down regulation de
receptores serotoninérgicos post sinápticos.
Al pasar de la manía a la depresión se observa ausencia de la actividad dopaminérgica mesolímbica con
recuperación de la actividad serotoninérgica a predominio del núcleo medial del rafe sobre el dorsal. La
actividad serotoninérgica del núcleo dorsal del rafe depende de inputs exitatorios noradrenérgicos (alfa 1)
que nacen del locus coeruleus.
En los eritrocitos de pacientes con trastorno bipolar se halló un nivel de colina inferior al normal, lo que
indujo a los investigadores a pensar que en la fisiopatología del trastorno bipolar es importante el
desequilibrio de la actividad colinérgica y catecolaminérgica. Las propiedades antimaníacas de los
agonistas colinérgicos y la modulación de la sintomatología maníaca por la fisostigmina, inhibidor de la
colinesterasa, aportan evidencias que involucran al sistema colinérgico en el trastorno bipolar.

Mecanismos intracelulares (¿el centro o la punta del ovillo?)


Penetrando, literal y metafóricamente al interior de la célula parece que en estos intrincados mecanismos
de segundos mensajeros se pueden hallar importantes claves para entender las alteraciones de ambas fases
de la enfermedad y de sus recurrencia.
Recordaremos algunos conceptos citofisiológicos normales ya explicados en la entrega sobre
neurotrasmisión en la primera parte de este curso, para luego intentar acercarnos a comprender sus
alteraciones.
Como describen muy bien en su monografía los autores Barel, Cetyaro y Stieven (citados en la
bibliografía sugerida), en la vía de los fosfoinosítidos, están involucrados los receptores de membranas
tanto metabotrópicos como ionotrópicos. El fosfatidil inositol (PI), un fosfolípido de la membrana

13
plasmática, al fosforilarse se convierte en fosfatidil inositol fosfato (PIP), el fosfatidil inositol bifosfato
(PIP2) y fosfatidil inositol trifosfato (PIP3).
El sistema de receptores de membrana acoplados a la proteína G, activará al conjunto de enzimas
ubicadas en la membrana plasmática, llamadas fosfolipasas C (FLC), ésta a su vez, catalizará al PIP2,
dando origen a: diacilglicerol (DAG) e IP3 segundos mensajeros intracelulares. El IP3 actúa sobre los
canales de calcio ubicados en la membrana del retículo endoplásmico, al activarlos los abre permitiendo
que el calcio pase al citoplasma. En éste, cuatro moléculas de calcio se unen a una molécula de
calmodulina (CAM). Esta proteína activa una quinasa calcio-calmodulinadependiente (CAMKII), ésta
activa muchas proteínas reguladoras de la expresión génica
produciendo una serie de respuestas en cadenas. El DAG se encuentra ligado a los ácidos grasos de la
membrana y es fundamental para el anclaje de la PKC a la membrana. Activa a una enzima quinasa C,
que según los tipos celulares iniciará una serie de fosforilaciones sobre otras proteínas que suelen ser
quinasas. También puede fosforilar a canales iónicos y abrirlos. Los productos finales producidos por
estos pueden ingresar al núcleo y comportarse con factores de trascripción específicos.
Por otro lado la activación de la FLC puede cesar por la acción de fosfatasas que actúan sobre el PIP2 y lo
transforman en PI. La acción del IP3 bajo la acción de la encima inositol polifosfato 1 fosfatasa (IP1Pasa)
dará como producto el IP2 y por acción de la inositol 1-fosfatasa (IMPasa) dará origen al inositol
monofosfato.
Todos estos son llamados segundos mensajeros.
Se cree actualmente que el litio ejercería su acción involucrando a los segundos mensajeros DAG e IP3
originados por la FLC afectando el ciclo. (Estos y otros mecanismos neuroendocrinos serán detallados en
el apartado sobre la acción neurobiológica de las terapéuticas usuales).
Se halla también afectada la vía del inositol, lo que haría iniciar una cascada de eventos post sinápticos a
largo plazo, con cambios en la cascada de señalización de la PKC, que recordaremos es una familia de
mensajeros de regulación neuronal a corto y largo plazo, que puede ser clasificada según sus cofactores,
como dependientes o independientes de calcio.
Dentro de las PKC se constata la alteración del sustrato miristoilado rico en alanina de la proteína quinasa
C (MARCKS), involucrado en la plasticidad sináptica y la persistencia de su disminución luego del
tratamiento crónico por litio.
La PKC también intervendría en la regulación de la familia de los factores de trascripción AP1 (está
demostrado que el litio aumenta la unión de AP1 al ADN).
Otra vía de señalización involucrada es la mediada por la familia de proteínas Wnt y glucógeno
sintasa quinasa-3 beta (GSK-3ß). Al parecer en el adulto el estado normal de la GSK-3ß es el inactivo,
ésta inhibición sería llevada a cabo por diversas vías de señalización que provocarían su fosforilación. En

14
la vía Wnt actúan los ligando extracelulares los cuales se unen a un receptor llamado Frizzled ubicada en
la membrana plasmática. La GSK-3ß está relacionada con las beta-cateninas. Cuando la GSK-3ß está
fosforilada, inhibida, las beta-cateninas se estabilizan en el citoplasma pudiendo traslocarse al núcleo y así
regular la presión génica. La GSK-3ß también interviene en la fosforilación de las proteínas TAU y
proteínas asociadas a
microtúbulos (MAP1B) el estado basal de la GSK-3 ß impide la fosforilación de TAU y de MAP1B.
También se vincula a la GSK-3ß con los factores de transcripción JUN y CREB. La GSK-3ß en forma
inactiva aumenta la unión de JUN al ADN, aumentando la actividad de AP1 y la actividad de CREB
disminuye. Si la Gsk3 beta esta activada disminuye la actividad de AP1 y aumenta la actividad de
CREB1.
La GSK-3ß fosforila a JUN inhibiendo su unión al ADN. El litio inhibe a la GSK-3ß, por lo tanto
inhibe su inhibición y aumenta la unión de JUN al ADN promoviendo la actividad de AP1.
Estas modificaciones en la regulación de la expresión génica podrían vincularse con la acción del
litio restaurando el nivel basal de la GSK-3ß.
Para avalar lo antedicho, estudios de Manji y Lenox demestran que algunos pacientes con trastorno
bipolar tienen anomalías en el sistema de señalización del fosfoinositol/proteincinasa C (PKC). Otro
estudio observa concentraciones significativamente mayores de 4,5-bisfosfato (PIP2) en las membranas
plaquetarias de pacientes en la fase maníaca del trastorno bipolar; y que el nivel de PIP2 aumentaba al
pasar del estado eutímico al maníaco. Además, se demostró que la actividad de la PKC plaquetaria era
alta en los pacientes durante un episodio maníaco.
Diversos estudios independientes mostraron un aumento en la concentración de la subunidad estimuladora
(Gs) de la proteína Gs en el cerebro de pacientes con trastorno bipolar, específicamente en la corteza
frontal, temporal y occipital. Otros estudios indican que también existe un aumento en la
presencia/actividad de las proteínas G en los leucocitos de pacientes maníacos no tratados, y en los
leucocitos mononucleares de pacientes con trastorno bipolar, pero no en los de pacientes con trastorno
unipolar. Actualmente, no existen evidencias indicadoras de que la mayor concentración de Gs sea
producida por mutaciones genéticas; se indicó que podría ser causada por una alteración en cualquiera de
las rutas bioquímicas que conduzca a la transcripción y traducción del gen Gs.

Neuroendocrinología
Tanto en las depresiones bipolares como unipolares, se observa la no supresión del cortisol en el test de
supresión con dexametasona (TSD). Sabemos que la base fisiopatológica de este fenómeno se debería a
una sensibilidad disminuida de receptores a glucocorticoides en hipocampo. La alteración es mayor en las

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bipolares, correlacionada con la aparición de síntomas psicóticos. Remitimos a las entregas sobre eje
adrenal y sobre desordenes afectivos para ampliar sobre el particular.
En las pruebas de estimulación de TRH/TSH, recordemos que en el 25% de las depresiones unipolares se
ven curvas de respuestas chatas o blunted por el down regulation de receptores TRH en hipófisis. En
bipolares puede observarse en un 30% de depresiones bipolares, curvas de hiperrespuestas (semejantes a
las del hipotiroidismo subclínico) que parecen patognomónicas de las formas mixtas o de rápida
ciclación. Este fenómeno conlleva a precauciones terapéuticas particulares ya que desaconsejan el uso de
litio o muestra la necesidad de adicción de hormonas tiroideas y del monitoreo frecuente de litemias, tema
sobre el que escribiremos en la segunda parte de las entregas sobre este trastorno.
En el estudio de la secreción de hormona de crecimiento está publicado la respuesta blunted a la prueba
apomorfina/PRL, probablemente por hiposensibilidad de receptores D2 en hipófisis. Recordemos que en
las depresiones unipolares la respuesta de PRL, GH, cortisol y ACTH es normal tras la administración de
apomorfina.
La respuesta al test clonidina/GH qu evalúa funcionalidad adrenérgica es anormal en ambos tipos de
depresión por hiposensibilidad de receptores alfa 2 adrenales.
Un apasionante capítulo en la patología psiquiátrica es la cronobiología. Al respecto, tanto en depresiones
bipolares y unipolares se observan alteraciones (desincronizaciones) del ritmo del cortisol, con niveles
medios elevados, más espisodios de secreción y disminución de la amplitud de su ritmo. Pero en las
depresiones bipolares hay mayor retraso del pico de cortisol.
Más aún, en las depresiones bipolares se mantiene el ritmo circadiano de la TSH, mientras que en las
formas unipolares está desincronizado con disminución de valores y del pico nocturno de secreción.
El ritmo de la hormona de crecimiento (GH) también puede estar desincronizado en ambas formas de
depresión (aumento de secreción diurna) pero en las bipolares se pierde el pico de secreción nocturno.

En la próxima entrega abordaremos los cuadros mixtos y los de ciclación rápida.


Realizaremos algunas aproximaciones terapeúticas con hincapié en los mecanismos de acción
psiconeuroinmunoendócrinos de las moléculas más utilizadas.
En un anexo de lectura optativa pero recomendable describiremos la teoría de los temperamentos y un
apéndice sobre la "irritabilidad" como síntoma.
La bibliografía complementaria sugerida podrá consultarse al final de esa entrega.

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TRASTORNO BIPOLAR
II PARTE

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO


PABLO BERETTA

Como habíamos adelantado, en esta parte describiremos los episodios mixtos y los ciclados rápidos, y
seguidamente algunos lineamientos terapéuticos particulares. Intentamos abordar el tema de la
importancia de los temperamentos en la configuración de estas patologías y agregamos al final un anexo
sobre la irritabilidad, debido a que puede prestarse a confusiones en el diagnóstico diferencial de este
trastorno.

EPISODIOS MIXTOS

Antes de describir la clínica de los episodios mixtos queremos parafrasear a Jamison, quien dice que “el
término “bipolar” es obscuro y minimiza la enfermedad que se supone que representa... ya que deja de
lado la importancia de los episodios mixtos, cuadros frecuentes y clínicamente muy relevantes...”
Desde hace bastante tiempo y distintos autores, nos preguntamos cómo se explica, desde un modelo en el
que la manía y la depresión son estados que se alejan de la normalidad en direcciones opuestas, la
posibilidad de la coexistencia. Dicho de otro modo, ¿cómo se hace para estar en dos lugares a la vez? Esta
pregunta sólo tiene respuesta si se entiende al trastorno bipolar como un continuum de menor a mayor
gravedad entre la depresión y la manía, y no como dos condiciones antagónicas que alternan.
Akiskal adhiere a esta postura diciendo que el episodio mixto se trata de un estado afectivo intermedio
entre la manía del trastorno bipolar y la depresión unipolar.

Se reconocen actualmente dos cuadros característicos:


1- Hipomanía disfórica: en el que se encuentra la hipomanía con al menos dos síntomas depresivos
coexistentes.
2- Depresión agitada (mixta): constituido por la depresión con dos de tres síntomas hipomaníacos:
agitación motora, agitación psíquica o aceleración del pensamiento.

Ya Kraepelin había clasificado los cuadros mixtos en seis grupos basándose en "los tres grandes dominios
de la vida psíquica": pensamiento, ánimo y volición (actividad) en:
- manía depresiva o ansiosa

1
- manía inhibida, manía con pensamiento empobrecido
- estupor maníaco
- depresión agitada
- depresión con fuga de ideas
La forma más común es la manía depresiva, también llamada manía disfórica con inhibición (depresión)
en la esfera del ánimo, exitación en las del pensamiento y actividad, que hemos ya mencionado.
Algunos revisores modernos consideran que la mayoría de los casos vistos por Kraepelin fueron etapas de
transición (entre una fase y otra) en el curso de un trastorno bipolar típico.
Para Akiskal, el hecho de encontrar entre los unipolares algunos síntomas de hipomanía, como
distractibilidad, ideas aceleradas, agitación, y actividades riesgosas, los convierte en mixtos. Revisaremos
este concepto al escribir sobre los temperamentos.
Hoy se considera que el 40% de los cuadros afectivos son mixtos y que tienen mal pronóstico, tienden a
evolucionar en forma crónica, y tienen una elevada probabilidad de suicidio. Tengamos en cuenta que el
comportamiento suicida se encuentra en 1.3% de las manías y más del 50% en las formas mixtas.
Entre los diagnósticos diferenciales de los cuadros mixtos debemos mencionar al trastorno límite de la
personalidad o borderline (donde los cambios de ánimo están relacionados con vivencias de abandono y
no presentan alteraciones marcadas del apetito y del sueño) y a la esquizofrenia (valorando la historia
personal y familiar, los delirios de influencia, el aplanamiento afectivo en lugar de la disforia).
En los estudios complementarios de laboratorio de los cuadros mixtos se encuentra una combinación de lo
hallado en episodios maníaco y depresivo por separado. Por ejemplo, la alteración del eje hipotálamo-
hipófiso-adrenal (TSD positiva) como en la depresión y MOPEG alto en orina, como en los pacientes
maníacos.
Si volviéramos a la pregunta inicial de cómo se puede estar en dos lugares a la vez, contestaríamos que en
realidad siempre se está más cerca de un polo que del otro.
Más adelante daremos algunas viñetas terapéuticas pero recordemos ahora que los antidepresivos en vez
de lograr la desaparición de la depresión, causan en estos pacientes un cuadro de ansiedad, irritabilidad e
insomnio que ha sido entendido como la generación de manía dentro de la depresión (viraje o switch).
Pero lo que es más grave, propenden a tener menos estabilidad tímica intercrisis.

CICLADORES RAPIDOS

Inicialmente descriptos por Dunner (1974) como aquellos casos con elevada frecuencia de cambios
patológicos del estado de ánimo (criterio clínico) y con resistencia al tratamiento con litio (criterio
terapéutico).

2
Actualmente el DSM IV especifica que los cicladores rápidos deben haber presentado al menos cuatro
episodios de alteración del estado de ánimo en los doce meses previos y que cumplan los criterios para
episodio depresivo mayor, maníaco, mixto, o hipomaníaco.
Su forma clínica más habitual cursa con depresiones y manías más graves y con mayor riesgo suicida. El
inicio más frecuente es con un episodio depresivo y de aparición más temprana.
Según los actuales estudios epidemiológicos, el 15% a 20% de los pacientes bipolares son cicladores
rápidos, principalmente mujeres (70%-90%). Algunos autores, siguiendo a Angst, han descripto episodios
que duran días (ciclaje ultrarápido) u horas (ultra-ultrarápido). Es de observación clínica, que algunos son
cicladores "tan" rápidos que ni siquiera presentan períodos de eutimia.
La prevalencia es similar en el trastorno bipolar tipo I y en el trastorno bipolar tipo II y no pareciera
existir un patrón familiar es su presentación.
Algunas condiciones médicas favorecen su aparición como el hipotiroidismo, la menopausia, las
epilepsias del lóbulo temporal, y el retraso mental. También lo precipitan el consumo de sustancias
tóxicas y el tratamiento con antidepresivos (tal como lo esbozamos mas arriba).
La comorbilidad más frecuente es con trastornos de ansiedad, abuso de sustancias, trastorno límite de la
personalidad e hipotiroidismo.
Las alteraciones psiconeuroendócrinas son similares a las que corresponderían a la presentación de
ambas fases a la vez. Sin embargo es llamativo que en el test de TRH/TSH se encuentra hiperrespuesta en
46.15% de los pacientes bipolares con ciclados rápidos, comparada a la característica respuesta normal o
hiporespuesta de las depresiones unipolares. En este caso la hormonoterapia tiroidea sustitutiva se hace
imprescindible y varía notoriamente el pronóstico.
Algunos autores plantean a la levo-tiroxina como medicación coadyuvante útil para todos los trastornos
bipolares graves o resistentes, independiente de la presencia o no de alteraciones tiroideas subclínicas o
detectadas por pruebas de laboratorio. No se recomienda el uso de tri-yodo-tironina ya que tiene
posibilidad de desencadenar viraje a manía, que no se observa con la levo-tiroxina, ya que el organismo la
deamina a demanda. Este fenómeno se trató en la entrega pertinente sobre el eje tiroideo.

APROXIMACIONES TERAPEUTICAS

No es el objeto de esta entrega describir el abordaje terapeútico de los desordenes bipolares, para lo que
recomendamos revisar la bibliografía complementaria. Solamente y a modo de guía, consignaremos
algunas aproximaciones.
Sabemos hasta el hartazgo que el tratamiento de elección para el trastorno bipolar es con estabilizadores
del ánimo. Generalmente, a modo de rápida elección, decimos que la lamotrigina es muy útil para

3
aquellos casos que se manifiestan con más recurrencias depresivas y más resistentes, que el litio es el
mayor profiláctico y el preferible para los casos de mayor euforia y el único realmente profiláctico de
recurrencias, que el ácido valproico es preferible para los bipolares con características "inestables” y los
sintomáticos o con patología comorbida, que la carbamazepina se considera útil cuando aparece agitación
disfórica e irritable y que el agregado de gabapentina resulta muy útil en casos de comorbilidad ansiosa.
Ya hemos señalado que es muy discutido el uso de antidepresivos, que de ser necesario deben limitarse en
tiempo, forma y grupo químico (a los de menor viraje como los ISRS, el bupropión o la venlafaxina). No
sólo pueden provocar un viraje sino que los últimos estudios muestran que los antidepresivos acortan los
períodos intercrisis, generando menores períodos de eutimia.
Conocemos que los antipsicóticos atípicos en dosis moderadas son utilizados para los casos más
resistentes, inestables e incapacitantes. Dentro de ellos la olanzapina se perfila para recurrencia de manía,
sin producir eventos depresivos, la quetiapina para recurrencia de depresión sin provocar manía y la
clozapina, para refractariedad y aprobado (como el litio) para la prevención del suicidio. En casos de
agitación extrema seguimos utilizando neurolépticos, que luego de estudios como el CATIE (que puede
consultarse en www.aapb.org.ar) han retomado su lugar tradicional, mas allá de la mala prensa inicial.
Señalemos desde una postura básica que, antes de inciar el tratamiento de cualquier episodio es necesario
realizar una serie de pasos clínicos que son indispensables para una correcta elección del mismo:
establecer o certificar el diagnóstico de trastorno bipolar y determinar de qué tipo se trata, establecer el
tipo de cuadro que se está por tratar (maníaco, hipomaníaco, depresivo o mixto), establecer la gravedad
del cuadro actual (leve moderado o grave), la presencia o no de síntomas psicóticos, y el riesgo suicida,
obtener datos necesarios para incluir el presente cuadro dentro de un marco evolutivo, analizar el nivel de
cumplimiento terapéutico (el 30% de los pacientes no cumplen satisfactoriamente las indicaciones) y
evaluar comorbilidades.
La elección de droga, el tiempo y las dosis del tratamiento no serán especificados dado que dependen de
la evolución clínica del paciente como respuesta al tratamiento elegido. Sin embargo recordemos que son
los cuadros psiquiátricos donde más se recomienda la politerapia.

Describiremos algunos de los principales antirrecurrenciales y estabilizadores del humor, con el sólo
objeto de dar algunas pinceladas sobre su mecanismo de acción que permita la mejor comprensión de
algunas de las bases neurofisiológicas y neuroendócrinas del trastorno bipolar.

LITIO
Se desconoce su función fisiológica en el organismo, aunque se lo halla en concentración de 10 a 40
microgramos/litro. Por ello su mecanismo de acción solo se infiere de la normalización de algunas

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disfunciones presentes solamente en los pacientes bipolares.
Los cambios provocados por la administración crónica de litio van más allá de los cambios mediados por
la unión de un agonista a un receptor, e involucran niveles de proteína G acopladas a la adenilciclasa
(AC) (Gs y Gi) o a la fosfolipasa C (FLC) (Gp), que describimos antes.
El litio (en altas concentraciones) compite con el ión Mg++ de los complejos de proteina G activados,
impidiendo la activación de la proteína Gs y por lo tanto la de la adenilciclasa. Por otro lado, el litio ejerce
un efecto opuesto en la proteína Gi (inhibitoria ligada a la vía del AMPc), incrementándola. Este aumento
en la concentración de la proteína Gi conduce a la reasociación de las subunidades de la proteína Gs,
inactivándola. Es decir que por dos vías, inhibiendo la activadora o aumentando la supresora, el litio
administrado crónicamente a niveles terapéuticos, disminuye la actividad de la vía del AMPc. Este
mecanismo podría, incluso, explicar algunos efectos adversos del litio como el hipotiroidismo eutiroideo
y la diabetes insípida nefrogénica, pues la TSH la vasopresina actúan por la vía de la AC.
Ya dijimos ad supra que la vía del inositol está sumamente comprometida en la neurofisología de los
pacientes bipolares. La acción del litio sobre la misma difiere en forma aguda o en forma crónica.
Cuando se administra en agudo, inicialmente se produce una inhibición no competitiva de la enzima
inositol monofosfatasa en un 50%, y se interfiere con el reciclaje del inositol y conduciendo a la
disminución del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato y de sus metabolitos, el inositol trifosfato (IP3) y el
diacilglicerol (DAG). Sin embargo, varios estudios han mostrado que diversos tipos de células difieren en
la regulación de los niveles de inositol, por lo que la acción crónica del litio debe ir más allá de la simple
depleción del inositol (que revisaremos luego).
La exposición aguda al litio facilita, también, un número de respuestas mediadas por la PKC como la
liberación de catecolaminas y serotonina, mientras que la exposición crónica resulta en una
downregulation de las isoformas "a" y "e" de PKC. Es decir, que la activación de la PKC facilita la
liberación de neurotransmisores, la administración crónica de litio conducirá a una disminución de la
transmisión sináptica (es decir el aumento en agudo y la disminución en crónico).
Manji muestra que la función de varias proteínas G puede ser modificada en forma indirecta por el litio a
través de la fosforilación inducida por la PKC. La administración crónica lleva a la disminución de los
RNAm de varias proteínas G, posiblemente a través de cambios transcripcionales mediados por la
fosforilación de factores de transcripción a cargo de la PKC. Considera que la acción del litio sobre las
proteínas G puede servir para explicar su efecto profiláctico a largo plazo.
Por otra parte, la acción crónica del litio sobre la PKC (además de disminuir la liberación de
neurotransmisores) regula también la activación de factores de transcripción preexistentes (CREB) y de
genes de respuesta temprana (c-fos) que modulan la expresión genética de proteínas críticas en la

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regulación de la función sináptica como la MARCKS (myrostoylated alanine-rich C-kinase substrate)
que, como vimos antes, ha sido implicada en los procesos de neuroplasticidad.
El litio administrado en forma crónica reduce en forma marcada la concentración de MARCKS en
hipocampo y por lo tanto regula la señalización aberrante en el cerebro de pacientes bipolares.
En síntesis, la acción del litio permite la regulación de las vías de transducción de señales en regiones
críticas del cerebro. Tanto el efecto antimaníaco (alcanzado en días o semanas) como el antidepresivo (en
semanas) pueden mantenerse indefinidamente sin desarrollar tolerancia e incluso un tiempo después de
suspendida la terapia, ya que el litio se acumula en la célula siendo su remoción menos eficiente que la
del Na+.
Nuevos estudios plantean la posibilidad de que el litio inhiba a la Gsk3 beta (cuyo compromiso en el
trastorno bipolar hemos descripto en la entrega anterior) y disminuya la fosforilación de TAU y de
MAP1B.
Además, en relación a componentes PNIE, la administración crónica también conduce a cambios en genes
de expresión de péptidos neuromoduladores (prodinorfina, preprotaquinina y neuropéptido Y) y de
receptores de hormonas (glucocorticoide tipo II).
Induce secreción de ACTH en hipófisis e inhibe la secreción de aldosterona inducida por angiotensina II.
Por último y como otro mecanismo mas tendiente a la “resincronización” del paciente bipolar, el litio
además induce alteraciones de los ritmos circadianos a los dos o tres días de administración lentificando
el ciclo sueño-vigilia en sujetos sanos, por lo que se cree que la acción sobre estos ritmos podría ser, en
parte, responsable de su eficacia clínica.
El litio disminuye los niveles de testoterona, efecto que se ha relacionado con su acción antiagresiva.
Actúa, como sabemos disminuyendo el nivel de las hormonas tiroideas.
Puede producir una hiperplasia parenquimatosa pineal con aumento de los niveles de melatonina.

ANTIRRECURRENCIALES
Los antirrecurrenciales formaron parte de una incógnita al descubrirse su utilidad en el trastorno bipolar.
La pregunta básica era que si la terapia electro convulsivante (TEC) produce convulsiones y tiene efecto
estabilizador y terapéutico en ambas fases del trastorno, cómo se explica que sustancias, surgidas del
tratamiento antiepiléptico fueran útiles para la misma enfermedad.
El primer antirrecurrencial, aprobado por el uso (medicina basada en experiencia) fue la carbamazepina.
La efectividad de su acción anticonvulsivante más importante es su acción sobre el efecto kindling de
actividad propagada de la amígdala (que describimos ad-supra)
Su mecanismo de acción involucra el bloqueo de los canales de sodio y la reducción de la liberación de
glutamato que producirían la estabilización de la membrana neuronal (responsable de su acción

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antiepiléptica). Otras explicaciones del posible mecanismo anticonvulsivante es el aumento del GABA, la
disminución de la somatostatina, las acciones antagonistas sobre la vasopresina y la capacidad de inhibir,
al igual que la terapia electroconvulsivante, las descargas epilépticas provocadas por estimulación
eléctrica en el sistema límbico de animales en estudios de laboratorio. In vitro e in vivo se vió que la
carbamazepina inhibe la inducción del c-fos por la forskolina, que también está aumentada en la manía.
Además reduce el turn-over de noradrenalina y dopamina lo que explica su efecto antidepresivo leve.
Pero ninguno ni aún adicionados parece ser suficiente ya que los mecanismos de tipo GABA-agonista no
serían responsables de los efectos anticonvulsivantes ni de los antidepresivos.
El valproato ejerce una variedad de efectos metabólicos en diferentes aspectos de la transmisión
gabaérgica y aumenta significativamente los niveles de GABA en cerebro y LCR. Además bloquea la
entrada de sodio, facilita la salida de potasio e inhibe los canales de calcio en las células, mecanismos que
pueden estar relacionados con su efecto terapéutico en las ausencias epilépticas. La acción sobre estos
cationes está involucrada en la acción estabilizadora del ánimo.
La lamotrigina bloquea los canales de sodio de tipo 2 y disminuye la liberación de aminoácidos
neuroexcitatorios. Esto produce un bloqueo de la descarga repetitiva neuronal sostenida. Es un inhibidor
débil de la dihidrofolato rectasa, por lo que existe la posibilidad de que interfiriera en el metabolismo del
folato durante la terapia; sin embargo, los estudios clínicos indicaron que no indujo cambios en la
concentración de hemoglobina, en el volumen corpuscular medio y en la concentración de folato de los
glóbulos rojos o el suero en 1 a 5 años de tratamiento.
Además bloquea la recaptación de serotonina y tiene efectos serotoninérgicos. Este último efecto es
particularmente interesante, ya que puede estar relacionado con su utilidad como antidepresivo en
pacientes bipolares refractarios al tratamiento.
El topiramato inhibe receptores AMPA de glutamato, bloquea canales de sodio y posee propiedades
gabaérgicas.
El tiagabide es un bloqueador relativamente selectivo de la recaptación de GABA.
Se describen, en estudios recientes, efectos antiapoptóticos con el uso de ácido valproico, demostrados
con el incremento de la proteína bcl-2 (antiapoptótica) sin modificar los niveles promedios de la proteína
bax (apoptótica). También se observa un incremento significativo en la longitud de las neuritas
relacionado con incremento de concentraciones de ácido valproico. Estos fenómenos le conferirían
propiedades neuroprotectoras (ya demostradas para litio y algunos antipsicóticos atípicos por otros
mecanismos).
Todos conocemos el uso de algunas benzodiacepinas de alta potencia en la enfermedad bipolar. Si bien su
mecanismo de acción es conocido, es llamativo que la dependencia ocurre en sólo un 0.3% de los
pacientes maníacos comparado con el 12% de los pacientes con trastornos de ansiedad.

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El nuevo recurso terapéutico de antagonistas de canales de calcio se basa en la detección del aumento de
los valores del calcio en plaquetas y linfocitos en pacientes bipolares, maníacos y depresivos,
suponiéndose que el aumento del calcio en pacientes maníacos no tratados, se debería a un disbalance del
calcio intracelular o a alteraciones en las proteínas que se unen a la proteína G. Se cree entonces, que los
antagonistas de canales de calcio reestablecen la homeóstasis cálcica potencialmente alterada en pacientes
bipolares. Su mecanismo anticonvulsivante podría deberse a su propiedad de prolongar la polarización
celular.

ANEXOS

I- SOBRE LOS TEMPERAMENTOS

Es importante realizar un pequeño anexo sobre la cuestión de los temperamentos, ya que muchas teorías
sobre los trastornos bipolares se basan en la "patologización" de los temperamentos normales.
Para Miller la psicosis maníaco-depresiva es la forma más grave y hospitalaria de la ciclotimia
ambulatoria.
Pero el concepto de características premórbidas diferentes en la personalidad de los pacientes con
trastorno bipolar viene de mucho antes. Hipócrates lo describe en su teoría de los humores.
Kraepelin siglos más tarde, considera a los llamados temperamentos depresivo, maníaco, irascible y
ciclotímico, como formas atenuadas o como una predisposición a la psicosis maniaco-depresiva.
Kretschmer utilizó el término “temperamento cicloide” para definir el tipo de personalidad psicótica que
más tarde se manifestaba en forma depresiva maníaca, hipomaníaca, irritable y ciclotímica. Observó que
no todas las personalidades cicloides evolucionaban hacia una psicosis maníaco depresiva, e introdujo los
conceptos de vulnerabilidad y continuum entre el temperamento cicloide situado en un extremo y la
enfermedad maníaco depresiva situado en el otro, y clasificó entre ellos al trastorno cicloide. Decía que la
patología era una exacerbación de las formas temperamentales normales.
Kalbaum, con el mismo pensamiento desde la otra vertiente, creía que el temperamento ciclotímico era
una forma benigna de enfermedad bipolar e incluía fases depresivas (distímicas), hipomaníacas
(hipertímicas) y mixtas (ciclotímicas).
Para Leonhard, los temperamentos afectivos son frecuentes en las familias de los enfermos como una
especie de atenuación de la manía, de la melancolía y del estado mixto maníaco-depresivo.

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La autorizada palabra de H. Akiskal indica que el temperamento se corresponde con el tono afectivo
basal, los humores, el nivel de actividad individual y con la intensidad, reactividad y variabilidad de la
respuesta.
Dice que la personalidad y sus desórdenes representan fenotipos distales y refieren a las operaciones
interpersonales y su patología, y cuya comorbilidad complica el estudio de los trastornos afectivos.
Es decir que, también Akiskal, ve a los temperamentos como formas frustras de los trastornos afectivos.
Divide los temperamentos según sus características fenomenológicas y conductuales en:

1- DEPRESIVOS O DISTIMICOS
 Baja energía
 Negativistas y tristes
 Rumiadores
 Indolentes
 Introvertidos
 Pasivos
 Autocríticos, escépticos e hipercríticos
 Sacrificados, dedicados
 Base del temperamento irritable

2- IRRITABLES
 Tristeza dominada por períodos de irritabilidad
 Actividades normalmente placenteras se tornan insoportables
 Tensión interna e inquietud disfórica
 Insatisfechos, quejosos y disposición amarga
 Hipercríticos hacia otros
 Malhumor, mordacidad
 Entrometidos e inoportunos

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3-CICLOTIMICOS
 Hipersomnia/ disminución de necesidad de sueño
 Introversión/ sociabilidad desinhibida
 Taciturno/ conversador
 Tristeza inexplicable/ jocosidad animada
 Letargia/ eutonía
 Embotamiento/ agudeza sensoperceptiva
 Lerdo/ ingenioso
 Autoestima vacilante
 Rumiaciones pesimistas/ optimista y despreocupación

Mas aún, considera a los borderline como parte de los ciclotímicos. Recalca que arrastran dificultades de
convivencia desde la juventud, con romances frustrados, promiscuidad episódica, extravagancia
económica, desempeño escolar o laboral inconstante, mudanzas geográficas, poli abuso de sustancias,
unión a cultos escatológicos y cree que esta inestabilidad es secundaria a los cambios bifásicos de ánimo,
que no llegan a desarrollar enfermedad bipolar manifiesta. Por ello considera que los trastornos de
personalidad borderline son el lado oscuro de la ciclotimia, ya que tienen cambios explosivos y abruptos
de horas o días, sin permanecer nunca eutímicos, pueden tener patrón circadiano o estacional, pueden ser
reactivos a influencias triviales del entorno y su connotación afectiva exagerada es una avalancha de
descargas desproporcionadas a las reacciones proporcionales al estímulo.

4- HIPERTIMICO
 Expresivo y jocoso
 Seguro, confiado y jactansioso
 Infatigable, energético
 Versátil, lleno de planes y actividades desprevenidas
 Cálidos y extrovertidos
 Comunicativos hasta la impertinencia
 Buscadores de Estímulo
 Facilidad para el éxito y el peligro
 Base de la ciclotimia
 Alegre y exuberante

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Akiskal dice que el hipertímico es el jefe u ostenta la máxima jerarquía en el grupo social ya que la
territorialidad y el liderazgo son evolutivamente las bases de la hipertimia. Bromea con que los irritables
defienden el territorio que es de los hipertímicos. Nos gusta agregar que en ese territorio es donde trabajan
los distímicos y sobreviven los ciclotímicos.
Recalca que todos los temperamentos son rasgos adaptativos valiosos, y que están presentes porque son (o
fueron) necesarios para la evolución de las culturas en un momento dado.
Se convierten en patológicos si se hacen desadaptativos, y aun así hay rangos de pase. Por ej. el paso de
la HIPERTIMIA a la

HIPOMANIA se caracteriza por presentar:


 Jovialidad y jocosidad
 Sociabilidad y búsqueda de compañía
 Aumento del deseo y actividad sexual
 Locuacidad y elocuencia
 Confianza y optimismo
 Desinhibición y despreocupación
 Disminución de la necesidad de dormir
 Eutonía y vitalidad
 Exceso de proyectos

Para estudiar en forma concluyente la influencia del temperamento sobre la forma de enfermedad bipolar
se llevaron a cabo varios estudios multinacionales. Entre ellos queremos mencionar al EPINAM,
supervisado por Del' Osso, Perugi, Akiskal, y Mc Elroy en USA e Europa.
En el protocolo los pacientes fueron evaluados por HAMD-17 (sacando los 3 ítems sobre sueño y el ítem
de agitación), los estados mixtos fueron diagnosticados basados en los criterios de Mc Elroy y una vez
presentado el episodio maníaco fueron divididos según rasgos temperamentales hipertímicos, distímicos o
ciclotímicos basados en criterios de Akiskal.
Observaron que el episodio mixto según criterios DSM IV sólo ocurrió en el 6.7%, el episodio mixto
según los nuevos criterios ocurrió en más del 15-16% de los casos y confirmó que el cuadro mixto es
generalmente la forma de comienzo y no un estado residual o un desarrollo maligno de la enfermedad.

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Sus conclusiones arrojaron más coincidencia entre temperamento y enfermedad que las de estudios
anteriores, validando la alta incidencia entre temperamento hipertímico y manía clásica, la alta incidencia
entre temperamento depresivo o ciclotimico y formas mixtas.
Es decir que la manía mixta apareció cuando la manía como enfermedad de estado se asentaba sobre un
temperamento distímico o ciclotímico. En cambio, cuando la manía de estado era congruente con el rasgo
hipertímico los cuadros eran puros con euforia sin rasgos mixtos.
Visto de otro modo, parece ser que el temperamento depresivo de base impide el desarrollo de la manía
pura. Y concluyen que como esto es más frecuente en mujeres, la manía disfórica es más frecuente en
mujeres. A pesar de estos estudios, concluyentes para muchos, algunos pensadores no concuerdan sobre
el hecho que rasgos temperamentales normales yazcan bajo las enfermedades mentales ni que sean formas
diluidas de enfermedades.
En resumen, para muchos los temperamentos afectivos representan la expresión fenotípica más frecuente
del genotipo alterado en los desordenes bipolares y estos son una aberración y existe simplemente porque
los genes se conformaron en modelos oligogénicos útiles por fines evolucionarios.
En la entrega sobre trastornos de personalidad daremos la connotación neurobiológica al viejo aforismo
de con el temperamento se nace, el carácter se hace y la personalidad se conquista, entendiendo que el
temperamento es biológico (afectivo-instintivo), el carácter es interrelacional (volitivo-cognitivo) y la
personalidad y la enfermedad son siempre bio-psico-sociales.
Allí detallaremos las bases biológicas de algunos temperamnetos normales y sus trastornos.

II- SOBRE LA IRRITABILIDAD

Describimos ad supra el temperamento irritable. Ahora nos referiremos a la irritabilidad como síntoma.
La irritabilidad puede estar presente en los episodios maníacos, depresivos y mixtos.
Si existe en el episodio maníaco parece fácil diferenciarlo por la hipertimia (placentera o displacentera),
recordando que la irritabilidad forma parte de las emociones básicas.
Pero cuando existe irritabilidad en el episodio depresivo y en el mixto, diferenciarlos no siempre es tan
sencillo y habrá que tener ciertos recaudos sobretodo por las implicancias terapéuticas.
Esta necesidad de diagnosticar el cuadro de base (mono o bipolar) se hace imperioso ya que los
antidepresivos disminuyen la irritabilidad de las depresiones mayores, pero la incrementa en los bipolares
mixtos. En este último caso se deben agregar estabilizadores del ánimo y/o antipsicóticos atípicos.
Históricamente la irritabilidad y ataques de rabia han sido tradicionalmente vistos como indicadores de
bipolaridad, pero los nuevos datos de Jain y de Ludlow indican que es improbable que estén relacionados
con la misma y que la frecuencia de aparición es mayor en depresiones unipolares o trastornos de

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ansiedad comorbida. Sabemos, además que la irritabilidad es uno de los síntomas cardinales del trastorno
de personalidad borderline.
Perlis encuentra irritabilidad en el 62% de las depresiones bipolares y en el 26% de las depresiones
unipolares, por lo que concluye nuevamente que la irritabilidad podría ser un predictor de bipolaridad.
También, Benazzi, al encontrar irritabilidad presente en 60% de pacientes bipolares y en sólo 38% de
depresiones unipolares, dice que se puede hablar de la naturaleza bipolar de la irritabilidad.
El mismo autor analiza los predictores de bipolaridad en tres grupos: depresiones unipolares sin ataques
de rabia, depresiones unipolares con ataques de rabia, y depresiones bipolares tipo II, concluyendo que las
depresiones unipolares con ataque de rabia podrían estar en un lugar intermedio entre las depresiones
unipolares y bipolares tipo II.
El padre del espectro bipolar, Akiskal, en un estudio de hace dos años, sostiene que entre las depresiones
unipolares, la irritabilidad se asocia con rasgos bipolares como la edad de comienzo temprana, depresión
atípica, estado depresivo mixto, e historia familiar bipolar.
A pesar de la evidencia aportada por los trabajos anteriores, algunos autores deducen que si el 40% de los
episodios depresivos se acompañan de irritabilidad, y teniendo en cuenta la mayor prevalencia de la
depresión unipolar que la depresión bipolar, la mayoría de los episodios depresivos con irritabilidad tiene
que ser entonces, unipolares. Ya lo decía S. Freud: "a veces un episodio depresivo mayor -aún con
irritabilidad- es sólo un episodio depresivo mayor."
Pero, sostenemos nosotros que el 60% de los episodios mixtos presentan irritabilidad, por lo tanto en una
depresión irritable se presenta la duda: ¿se tratará de un episodio mixto?
La única posibilidad diagnóstica continúa siendo poder apreciar a tiempo los predictores que consignamos
al inicio de la entrega anterior: signos de hipomanía (agitación, gastos, hiperactividad, hipersexualidad,
conductas de riesgo, taquipsíquia) e indagar sobre los antecedentes familiares y de respuesta a
antidepresivos en episodios anteriores. De ser así, el tratamiento lo haremos con estabilizadores del ánimo
y antipsicóticos atípicos.

COROLARIO

Terminamos con las mismas consideraciones del inicio. El mundo bipolar es fascinante, amplio y difícil
de abordar. Ningún tratamiento será eficaz si el diagnóstico no es correcto.
El mundo bipolar se nos abre y se nos cierra en dimensiones y categorías.
Se multiplican espectros y surgen nuevos abordajes que sin embargo no logran mejorar certeramente la
calidad diagnóstica.

13
Las controversias sobre el estudio biológico de la polaridad son espejo de las controversias de
presentación de esta enfermedad de, sin duda, más de dos polos.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA:

 Akiskal H, Mallya G. The bipolar spectrum: new concepts in classification and diagnosis.
Amendan Psychiatric Press, 1983.
 Angst J. The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect Disord
1998. 50
 Barel V, Cestaro O, Stieven P. Trastorno bipolar. Monografía presentada en Curso Superior de
Médico Especialista en Psiquiatría Unidad J.T. Borda. Cátedra de Terapéutica I, Julio 2004.
www.drwebsa/borda
 Berns G, Nemeroff C. The neurobiology of bipolar disorder. Am J of Medical Genetics, 2003.
 Charney D, Nestler E, Bunney. Neurobiology of Mental Illness. N Y, Oxford, 1999
 Cummings JL. Secondary mania with focal cerebrovascular lesions. Am J Psychiatry 1984. 141
 Lechin F, van der Dijs B, Lechin M. Neurocircuitry and Neuroautonomic Disordes. Karger,
2002
 Manji H, Duman R. Signaling: cellular insights into the pathophysiology of bipolar disorder.
Biol Psychiatry 2000. 48
 Manji H, Potter W. Signal transduction pathways: molecular targets for lithium`s actions. Arch
Gen Psychiatry 1995. 52
 McDonald W, Nemeroff C. Hyperintense lesions on magnetic resonance images in bipolar
disorder. Biol Psychiatry 1999. 45
 Norris S, Krishnan K. Structural changes in the brain of patients with bipolar affective disorder
by MRI: a review of the literature. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1997. 21
 Reppert S, Weaver D. Coordination of circadian timing in mammals. Nature 2002. 418
 Young L, Warsh J, Kish S, Shannak K:.Reduced brain 5-HT and elevated NE turnover and
metabolites in bipolar disorder. Biol Psychiatry 1994.35.

14
TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO

PABLO BERETTA

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

“En casos excepcionales el demonio


asedia el alma desde fuera con tentaciones peculiares (obsesión)
o incluso llega a introducirse accidentalmente en el cuerpo (posesión)”.

“El manual distingue entre “posesión” y “obsesión”.


Posesión es cuando el demonio invade físicamente un cuerpo humano.
Obsesión es cuando una mente está llena de pensamientos malvados.”

Manual de exorcismo del Vaticano

INTRODUCCION

El estudio del trastorno obsesivo compulsivo (TOC) tiene un atractivo especial debido a que si bien es
clasificada dentro de los trastornos de ansiedad (DSM IV), se diferencia en varios aspectos de sus pares,
comparte signos y síntomas con trastornos psicóticos, su tratamiento sigue siendo un desafío, y nos siguen
asombrando los relatos escuchados en el consultorio.
Se diferencia de los demás trastornos de ansiedad por tener comienzo precoz, distinta evolución, peor
pronóstico, requerir tratamientos más complejos y cruentos, frecuente carga familiar, y compromiso
neurobiológico más complejo.
A continuación revisaremos datos epidemiológicos, de diagnóstico, neurobiológicos y de estudios
complementarios, la relación con las psicosis y con la inmunidad de esta “epidemia oculta”.

DATOS EPIDEMIOLOGICOS

El trastorno obsesivo compulsivo tiene una prevalencia de vida de 2 a 3% y una prevalencia anual de
0.6%. Dentro de los trastornos psiquiátricos se encuentra cuarto en frecuencia, seguido de las fobias, del
abuso de sustancias y de las depresiones.

1
La prevalencia en niños es mayor en varones, en adultos es similar, aunque algunos autores reportan una
leve tendencia a favor de las mujeres.
La edad de comienzo más frecuente es 20 años, la mitad de los casos se manifiesta antes de los 25 años y
el 85 % antes de los 35 años.
Frecuentemente se asocia a otros trastornos como afectivos, otros trastornos de ansiedad, abuso de
sustancias, tricotilomanía y enfermedad de Gilles de la Tourette.
Aún con lo discapacitante de la sintomatología y con el aumento de la difusión de la enfermedad por los
medios audiovisuales, sigue siendo tradicional que los pacientes suelan tardar entre 6 y 10 años en
realizar la primera consulta, por la vergüenza que le despiertan sus "ridículos" comportamientos o por
considerarlos parte de su forma de ser.

CLINICA

La enmarañada complejidad clínica de este trastorno supone la presencia de síntomas y signos


abigarrados y cambiantes que van desde algunos cercanos a los pensamientos y conductas normales hasta
otros rayanos con los fenómenos psicóticos.
Es por eso que creemos que para abordar el tema es más pedagógico realizar una descripción somera de la
evolución del concepto histórico.
Así, a lo largo de los años el trastorno obsesivo compulsivo recibió distintas denominaciones según
diferentes autores, cada uno de los cuales hizo hincapié en parte del cortejo sintomático para denominarlo:
Manía sin Delirio Pinel
Monomanía Instintiva Esquirol
Pseudomonomanía Delasiauve
Locura Lúcida Trelat
Locura de la duda Falret
Locura de la duda con delirio de contacto Legrand du Saulle
Enfermedad ruminativa Griesinger
Paranoia Abortiva Westphal
Paranoia Rudimentaria Morselli
Neurosis Janet, Freud, Schneider, Lewis, Pollit
Trastorno de Ansiedad (TOC) DSM IV

Varios de estos autores fueron describiendo características y agregando otras para ir configurando el
complejo semiológico de este trastorno.

2
Así, Pierre Janet en 1905 habla de obsesiones, compulsiones y de dudas. Griesinger agrega que deben ser
forzadas, Kleist iterativas, Westphal egodistónicas y Luys procedentes de sí mismo.
Jaspers, en su “Psicopatología General”, se refiere a las obsesiones como “...aquellas ideas en las que el
individuo está obligado siempre a pensar, mientras que está enteramente convencido de lo infundado de la
angustia, de lo absurdo del impulso, de la imposibilidad de la idea…”. Así mismo, se refiere a la obsesión
de validez cuando “…el individuo cree en un contenido significativo y sin embargo sabe que el contenido
es falso. Existe una competencia entre convicción y saber lo contrario”. Y explica que “…en el juicio de
la duda normal no es sentida la inexactitud ni la falsedad, …el asunto queda indeciso en ese acto
unitario…”.
Hay publicadas importantes diferencias de género.
En las mujeres predominan síntomas relacionados con la limpieza y agresiones, hay mayor comorbilidad
con trastorno por pánico y depresión y mayores rasgos de personalidad borderline y dependiente.
Biológicamente se corresponde con menor actividad de la enzima MAO A, como veremos luego.
En el género masculino predominan los síntomas sobre simetría y de acumulación, y rasgos de
personalidad obsesivo y esquizotípico. También son frecuentes los rituales de tocar. Se asocia más con
síntomas hipomaníacos, abuso de sustancias e impulsividad.
La mayor comorbilidad del trastorno obsesivo compulsivo es con depresión mayor (55%), fobia social
(23%),
fobia simple (21%) y ansiedad generalizada (20%), tricotilomanía, Tourette, y trastorno dismórfico
corporal (50%), y psicosis (14%).

Obsesiones
Desde la psicopatología es imprescindible diferenciar la idea delirante de la idea sobrevalorada.
Las ideas sobrevaloradas tienen un desarrollo comprensible por estar ligado a la historia del sujeto.
Pueden ser sanas o patológicas por lo que están presentes en la melancolía, la hipocondría, la celotipia, la
dismorfofobia y las disorexias. Y en el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) cuando se pierde el insight.
Las ideas obsesivas, en cambio, no tienen comprensibilidad, son vistas como no normales por el mismo
sufriente y no se modifican con su historia.
Wernicke nos enseña que “…no son consideradas como intrusos ajenos a la conciencia: por el contrario,
los enfermos ven en ellas la expresión de su ser más íntimo y al luchar por ellas emprenden una lucha por
la propia personalidad…”.
La definición actual se basa en el DSM IV, donde se describen como “imágenes, pensamientos, impulsos
recurrentes y persistentes; experimentados como inapropiados; generadores de ansiedad y reconocidos
por quien los padece como propios”.

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Sabemos que entre obsesiones más frecuentes se encuentran las obsesiones de contaminación, dudas
patológicas, obsesiones somáticas, y necesidad de simetría.

Compulsiones
En la otra vertiente del síndrome, las compulsiones son descriptas clásicamente desde la teoría del
impulso. Para Jaspers éste es “…una tendencia de descarga sin objetivo…”, provisto de “…de un
desasosiego y de una tensión torturante…”. Las compulsiones serían impulsos patológicos.
La definición actual basada en el DSM IV las describe como “toda actividad mental o motora, de carácter
repetitivo, que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesión o con arreglo a ciertas
normas, destinada a contrarrestar la ansiedad provocada por las obsesiones o a la prevención de algún
evento negativo (no conectados en forma realista).”
Pueden clasificarse en:
a) mentales: contar, rezar, recitar, repetir palabras de significado opuesto en silencio.
b) motoras: simples y complejas (rituales).
Leonhard menciona los rituales de acción y omisión.
Entre las compulsiones más frecuentes se encuentran: verificar, lavar, contar, preguntar, confesar,
acumular, y simetría.

Acopio o acumulación
La compulsión de acumular llamada “acumulación” o “acopio” se presenta con más frecuencia en el
género masculino con edad de comienzo temprano y con importante carga genética. Se asocia
generalmente a ideas de incompletud, acompañado frecuentemente de tics. Presenta gran comorbilidad
con ansiedad y depresión y conlleva importante disfunción social por las conductas de acopio en sí
(diarios viejos, latas de pintura, trofeos, alimentos, etc...) y por las maniobras para ocultarlo.
Frecuentemente asienta en una personalidad obsesiva de base.
Los pacientes suelen responder sólo parcialmente a los tratamientos farmacológicos, lo cual parece
deberse a que presenta mayor compromiso neurobiológico, sobre todo en ganglios basales límbicos
(hiperflujo).

Tics
Un tic es un movimiento, un gesto, o repetición motora, repentino, involuntario e iterativo. Los tics
pueden ser vistas como un particular tipo de compulsiones.
Los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo presentan tics y por el otro lado, el 23% de las personas
que sufren tics presentan trastorno obsesivo compulsivo clínico y el 46% subclínico.

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Los tics tienen un inicio más precoz que el trastorno obsesivo, aunque la carga familiar es compartida.
Los tics pueden compartir síntomas con el trastorno obsesivo compulsivo como la preocupación por la
apariencia, tocar, parpadear, mirada fija, conteos, simetría y orden.
Recordemos que el síndrome de Gilles de la Tourette, es un trastorno por tic de comienzo precoz, y que se
caracteriza clinicamente por pensamientos y conductas de contenido agresivo, sexual y escatológico. Las
conductas son involuntarias, intrusivas y repetitivas. Su curso es irregular, con exacerbaciones muchas
veces producidas por ansiedad y con momentos de atenuación de síntomas.
Se le asocia a los trastornos pediátricos neuropsiquiátricos autoinmunes asociados con infecciones
estreptocócicas (PANDAS). Como describiremos luego, en estas enfermedades de inicio temprano, se
encuentra disfunción neuroanatómica en ganglios basales y estructuras relacionadas, como el tracto
córtico-estriado-tálamo-cortical y los lóbulos frontales.

PERSONALIDAD OBSESIVA

Debemos ante todo discriminar lo patológico, el TOC como enfermedad, de la personalidad obsesiva
como forma de “ser”. Es decir que los rasgos obsesivos de la personalidad normal debe diferenciarse del
trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad que ubicamos en el eje II del DSM IV.
La personalidad obsesiva normal se caracteriza por cierta rigidez, obstinación, sentido del debe ser y del
deber, impertinencia, avaricia y escrupulosidad.
Sabemos que cuando los rasgos de personalidad se acentúan, rigidifican y traen dificultades de relación al
individuo, hablamos de trastorno de personalidad obsesiva compulsiva.
En el trastorno de personalidad encontramos hiperdetallismo, perfeccionismo, obstinación y rigidez,
terquedad, escrupulosidad, dedicación exclusiva al trabajo, avaricia, imposibilidad para delegar, exigencia
de sometimiento y acumulación.
La personalidad normal es un modo de percibir, pensar y relacionarse. En el trastorno obsesivo
compulsivo de la personalidad el medio es tomado como un fin lo que interfiere en la vida de relación.
Resumiendo, el trastorno obsesivo compulsivo es una forma de ansiedad que desorganiza la vida del
individuo.

ESPECTRO DEL TOC

La noción de espectro fue introducida por Hollander en 1996, basado en la estimación del riesgo.
Según este autor estos trastornos se pueden considerar un continuum con sobreestimación del daño en el
extremo compulsivo (TOC, trastorno dismórfico corporal, anorexia nerviosa, hipocondría,

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despersonalización) y subestimación del daño en el extremo impulsivo (trastornos del control de
impulsos, episodios bulímicos, trastornos de personalidad de cluster B -antisocial, límite e histriónico-)
con estrategias de comportamiento
de evitación del riesgo en el primer extremo y de búsqueda del riesgo en el otro extremo.
Desde el punto de vista sintomático, la impulsividad y la compulsividad tienen en común la incapacidad
de inhibir o retrasar comportamientos repetitivos. Sin embargo, la diferencia entre ambas radica en los
centros impulsores de la acción: en la compulsividad se trata de disminuir el malestar asociado a los
rituales, y en la impulsividad se trata de obtener placer. Aún así, se han descrito casos de sujetos
que presentan características compulsivas e impulsivas. Por otra parte, estos mismos autores se basan en
la hipótesis de que esta dimensión se encuentra delimitada en un marco biológico de hiperfrontalidad y
sensibilidad serotoninérgica aumentadas asociadas a los trastornos de carácter compulsivo e
hipofrontalidad y niveles serotonérgicos presinápticos elevados asociados al grupo de trastornos de
control de impulsos (de este tema nos ocuparemos en el próximo apartado).
Dentro del trastorno de espectro obsesivo compulsivo, también se encuentran un conjunto de
enfermedades neurológicas determinadas, ya que es significativamente estrecha la relación clínica que
vincula los TOC con patologías orgánico-cerebrales subcorticales (Sme. de Guilles de la Tourette, corea
de Sydenham, encefalitis de Von Economo, epilepsia temporal, necrosis bipalidal, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, etc...) cuya lesión se sitúa en los ganglios de la base. En estos
casos los fenómenos clínicos son muy similares a los auténticamente obsesivos, y aunque en el caso de las
patologías neurológicas se produzcan impulsiones y en el TOC primario surjan compulsiones de intensa
actividad cognitiva y resistencia al fenómeno, es de relevancia que la vinculación clínica más estrecha del
TOC sea con patologías que afectan los mismos circuitos fronto-basales que se encuentran implicados en
la patología obsesiva primaria. (de la cual también hablaremos más adelante)
En resumen en este espectro además de las impulsiones y las compulsiones, se incluyen la hipocondriasis,
el trastorno dismórfico corporal, los trastornos de la conducta alimentaria, la despersonalización, el
síndrome de Gilles de la Tourette, la tricotilomanía, el juego patológico, las compulsiones sexuales, y la
automutilación.
La asociación con anorexia nerviosa, que para estos autores formaría parte del espectro, es estimada en el
28%. Los pensamientos obsesivos más comunes en la anorexia nerviosa son: temor a no actuar con
corrección, la simetría, el orden y el miedo a que suceda algo terrible, vinculados a la comida
(preocupación por la imagen corporal, dieta y ejercicios excesivos). La dismorfia corporal frecuente en
estas pacientes también forma parte del espectro.
A nuestro criterio es Yaryura Tobías quien mejor discrimina los alcances del espectro. En el “Teorema
del trastorno obsesivo compulsivo” propone que la sintomatología se instalaría paulatinamente a partir de

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dos ejes, de tiempo y espacio. En los niños comenzaría, en algunos casos, como algo más motriz,
partiendo desde los ganglios de la base hacia el lóbulo frontal, estableciéndose con el tiempo, el circuito
corteza orbito-frontal-ganglios de la base (ver figura, tomada de Perez Rivera).

Ganglios basales

Acopiar
Acicalarse
Tricotilomanía
Onicogagia
Rituales
Progresión Agresión
Temporal Miedo
Dispercepciones
Simetría
Orden
Obsesiones
Hipertrofia moral
Dudas
Verificación

Lóbulos frontales

TOC Y PSICOSIS

Este tema merece un apartado especial ya que los síntomas psicóticos pueden ser partes del cuadro, ser
comórbidos, ser secundarios a tratamiento o intercalarse. Siguiendo a Toro Martínez intentaremos aclarar
algunos aspectos. El autor realiza una nosografía de la interfase psicosis-trastorno obsesivo compulsivo y
sus características, dividiéndolas en:
- Esquizofrenia con síntomas obsesivos compulsivos (Esquizofrenia Obsesiva):
Cursa con morbilidad más temprana, como proceso con defectuación precoz y deterioro cognitivo y
socio-laboral. Se observa mayor número de solteros, mayor tasa de desocupación, generalmente sin
familia propia. Presentan mayor tiempo de internación y mayor tasa de reinternación y asociados a peor
pronóstico. Al estudio muestran trastornos de funciones ejecutivas y visuales, y aumento de ventrículos
cerebrales.
Dentro de la clasificación de Leonhard incluiríamos en este tipo a la esquizofrenia hebefrénica excéntrica
y a la esquizofrenia catatónica manierística.
Algunos autores diferencian dentro de la esquizofrenia obsesiva a:
- Esquizofrenia obsesiva con síntomas obsesivos compulsivos no relacionados con la esquizofrenia.

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- Esquizofrenia obsesiva con síntomas obsesivos compulsivos relacionados con la esquizofrenia.
- Esquizofrenia obsesiva con criterios TOC pero los contenidos sólo guardan relación con alucinaciones
y delirios (delirios obsesionales).
Sin embargo, aclara Toro Martínez que nos seguimos cuestionando si se trata de algún subtipo o forma
severa de la esquizofrenia, o si sólo se trata de comorbilidades.
- Esquizofrenia con síntomas obsesivos compulsivos inducidos por fármacos. Es más frecuente en
hombres y con preexistencia de síntomas obsesivos compulsivos, siendo más comunes las
compulsiones que las obsesiones. Los síntomas obsesivos compulsivos pueden ser inducidos por
antipsicóticos como la clozapina, donde suelen aparecer tempranamente (hasta 3 meses) pero pueden
ser tardíos. Con risperidona y olanzapina suele ocurrir durante las primeras tres semanas. Recalca Toro
Martínez que este fenómeno ocurre independiente del tipo de esquizofrenia, duración de enfermedad u
otra dimensión de psicopatología.
- Trastorno obsesivo compulsivo con reacción psicótica breve, que es desencadenado por eventos
precipitantes y de desarrollo comprensible.
- Trastorno obsesivo compulsivo con síntomas psicóticos crónicos no esquizofrénicos donde se destaca
la pérdida de insight, la ideación sobrevalorada, el pensamiento mágico, la elevada ansiedad social, la
esquizotipia y la resistencia patológica.
El TOC sin insight (DSM-IV y DSM-IV-tr), se refiere al TOC con síntomas psicóticos. Puede verse en
formas reactivas de transición, en algunos episodios depresivos, en los trastornos psicóticos breves
(reacción paranoide) y en los trastornos esquizotípicos de la personalidad.
Evidentemente, según el mismo autor, hablamos de complejos sintomáticos compartidos. Así podemos
observar pacientes TOC con alteraciones perceptuales y formales del pensamiento y pacientes
esquizofrénicos con obsesionalidad. Es muy probable que exista una fluctuación entre categorías a través
de dimensiones sintomáticas. Se trataría de un grupo de pacientes ubicados en una pars intermedia de un
continuo dimensional transnosográfico segun Yaryura-Tobías, lo que avalaría la idea del espectro TOC.

Una forma interesante de tipificar al trastorno obsesivo compulsivo, es el propuesto por Lochner, quien se
basa en características clínicas y neurobiológicas:
TOC serotoninérgico vs. TOC dopaminérgico.
TOC de patología del caudado vs. patología del putamen.
TOC evitador de daño vs. buscador de sensaciones (del espectro TOC).
Utilizamos esta introducción para iniciar el subtema de la neurobiología subyacente a las diversas formas
del TOC.

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PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA

NEUROANATOMIA y NEUROFISIOLOGÍA

A modo de base neurofisiológica, recordamos algunas funciones de los sustratos anatómicos implicados
en este trastorno:
- Corteza prefrontal
Es una corteza principalmente inhibitoria que permite el control, planificación, organización y
verificación de actos. La porción dorsolateral se relaciona con la planificación, memoria y aprendizaje.
La sección ventral, orbitaria, es la que nos ubica en un contexto social (sede del Yo social como vimos en
las primeras entregas de la primera parte del curso). La región medial tiene que ver con los movimientos.
En las patologías de esta corteza, como es de preverse, encontramos estereotipias, desinhibición,
perseveraciones, rigidez y desorganización.
- Cíngulo anterior
Permite el reconocimiento y la posibilidad de atribuir significados emocionales, vinculada a los trastornos
del comportamiento ansioso.
- Cuerpo estriado límbico (caudado, putamen y núcleo accumbens)
Filtran información recibida y calibran la de salida y están involucradas en las respuestas estereotipadas.
El cuerpo estriado es parte integrante de los ganglios de la base.
Describiremos estas formaciones y sus proyecciones más en detalle (ya que estamos incluyendo
información que no presentamos en otras entregas), en un apéndice de lectura optativa al final del
apartado.

De la interacción de estas estructuras surgen distintos modelos sobre la etiopatofisiología del TOC:
- Modelo de Rapoport y Wise
Postula que la parte anterior del cíngulo, la corteza órbito-frontal y las áreas corticales de asociación
estimulan al caudado (detección de estímulos) y al resto del estriado (detección de motivación interna),
inhibiendo al globo pálido que es inhibidor del tálamo. En consecuencia, se activa el tálamo, favoreciendo
acciones o conductas fijas primitivas.
- Modelo de Insel
La corteza fronto-orbital y la circunvolución del Cíngulo (glutamato) estimulan al caudado y al núcleo
accumbens favoreciendo la inhibición (gabaérgica) del Caudado sobre el Globo Pálido produciendo la
estimulación del tálamo (circuito reverberante hiperactivo que permite que las preocupaciones
procedentes de la corteza orbitaria se tornen rígidas).

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Los estudios por imágenes comprueban algunos hallazgos anatómicos. Los hallazgos más contundentes
demuestran:
- hiperactividad metabólica de la corteza fronto-orbital,
- hiperactividad metabólica de la cabeza del núcleo caudado,
- hiperactividad metabólica en el cíngulo anterior.
Esta hiperactividad se revierte con el uso ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) y
parecería ser un indicador de pronóstico debido a que se postula que los pacientes que no muestran esta
hiperactividad no tendrían una respuesta tan favorable.
En imágenes por PET, se describen elevación de la tasa metabólica cerebral de la glucosa en núcleo
caudado y del Gyrus orbitario izquierdo.
En los EEG se encuentran similitudes con la epilepsia temporal, pero no se encuentra un patrón
característico. Sí es bastante característico el aumento de ondas lentas por esfuerzo mental.
Prichep, basado en algunos parámetros del EEG clasifica dos grupos de pacientes:
- Patrón 1: predominio de ondas theta (frontal y fronto-temporal) en sujetos refractarios al tratamiento
farmacológico
- Patrón 2: predominio de ondas alfa (frontal y fronto-temporal) en sujetos respondedores al tratamiento
farmacológico
La disminución de la latencia P300 se correlaciona con el mayor tiempo para tomar una decisión, y la
disminución en la latencia N200 con la decisión sensorial.
Por otra parte Shagass reporta un patrón anormal de las ondas de latencia media en respuesta a los
potenciales evocados somatosensoriales, que aparece específicamente en el TOC y no en otros trastornos
psiquiátricos, incluyendo la depresión.

NEUROQUIMICA

La implicancia de la serotonina en la génesis de las compulsiones, tendiente a la hiperfunción, se basa en


dos hallazgos importantes. Por un lado, en los pacientes compulsivos se encuentra aumentado el valor de
A5HIA (ácido-5-hidroxi-indolacético) en LCR y por otro lado el agonista serotoninérgico m-cpp (meta-
chlorophenylpiperazine) produce aumento de obsesiones, ansiedad y anorexia. En estos pacientes la
respuesta terapéutica a los agentes inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina suele ser tardía,
aunque selectiva.
En el caso de la impulsión, el compromiso es tendiente a la hipofunción ya que en los pacientes
impulsivos se encuentra disminuido el valor de A5HIA en LCR y el agonista serotoninérgico m-cpp
produce en pacientes con trastorno borderline de la personalidad y con bulimia nerviosa disminución de

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los síntomas impulsivos. Sin embargo, la respuesta terapéutica a los agentes inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina suele ser transitoria.
La disminución del binding de imipramina, marcador de falla serotoninérgica, es común en ambos
componentes del TOC.
En referencia a la dopamina, recordemos que los agonistas dopaminérgicos inducen estereotipias, por lo
cual se propone el compromiso de vías dopaminérgicas estriatales en compulsiones, rituales y tics. La
hiposensibilidad noradrenérgica central favorecería el predominio de la actividad dopaminérgica.
Algunos estudios demuestran que el hipertono de glutamato en la corteza frontal y en los ganglios
basales, sería responsable de la mayor severidad de síntomas.
Estudios realizados con piridostigmina, muestran una probable hipersensibilidad colinérgica, sobre todo
en TOC con sintomatología depresiva.
La medición en el aminograma urinario de 24 horas muestra alteraciones como la disminución de AHV
(ácido homovanílico), MOPEG, A5-HIA y 5 HT, pero es difícil determinar si son fiel reflejo del TOC o
de la presencia de ansiedad o depresión concomitante.

Un apartado especial merece los nuevos estudios con neuropéptidos.


La ocitocina, que describimos como la hormona del apego y del contacto social se encuentra aumentada
en los pacientes obsesivos compulsivos (recordemos que lo contrario sucede en la esquizofrenia) ¿Es este
hecho una posible explicación de la necesidad o no de vínculos sociales y de leyes de interrelación
aumentados en TOC y disminuidos en psicosis?
Los estudios realizados con vasopresina son contradictorios. Algunos autores como Swedo encuentran
una correlación negativa entre la severidad del trastorno obsesivo compulsivo en niños y los niveles de
vasopresina en LCR, como si se encontraran imposibilitados de la respuesta agresiva necesaria ante
estímulos aversivos.
Si bien el perfil tiroideo suele ser normal, la prueba TRH/TSH muestra generalmente respuesta plana.
También lo hace la respuesta de PRL tras aplicación de TRH (pero estas observaciones pueden ser
contaminantes de la depresión).
Sin embargo, hay elevados niveles de CRH, proporcionales a los síntomas obsesivos compulsivos,
independientemente de la depresión. Sin embargo, se normalizan con la administración de
clorimipramina, molécula con acción antiobsesiva, mas allá de su acción antidepresiva.
EL TSD es generalmente de no supresión.
En algunos pacientes hay aumento de somatostatina en LCR, que se vincula con las conductas
estereotipadas. La aplicabilidad clínica del conocimiento de las alteraciones psiconeuroinmunoendocrinas
permite determinar marcadores biológicos no específicos. Sin embargo, algunos de ellos diferencian TOC

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y depresión endógena, si bien sabemos que es común que ambas entidades se presenten en forma
comórbida.

Marcadores Depresión Mayor Trastorno Obsesivo Compulsivo


No supresión de dexametasona + +
Bloqueo clonidina / GH + +
Test TRH / TSH + +
Disminución latencia REM + +
Aumento densidad REM + -
Disminución ligadura + +
imipramina a plaquetas
Disminución captación + -
serotonina en plaquetas
Aumento de 5-HIA en LCR - + o dudoso
Disminución MOPEG en LCR dudoso -

Es habitual la presencia de sintomatología ansiosa en TOC pero es controversial si el TOC es sólo un


trastorno de ansiedad. Al respecto es útil tener en cuenta algunas respuestas de los pacientes obsesivos
compulsivos a las tradicionales pruebas diagnósticas de algunos trastornos de ansiedad típicos.
Así, los estudios de Gorman, Liebowitz y Fyer muestran que las infusiones de lactato son seguidas por
crisis de pánico en uno de cada siete pacientes con TOC, en comparación con 26 de 48 pacientes con
trastorno de pánico y agorafobia. Más aún, tres de los pacientes con TOC refirieron mejoría sintomática,
fenómeno nunca visto en los pacientes panicosos. Tampoco la administración de yohimbina o de cafeína,
estudiadas por Zohar despertó síntomas de ansiedad en pacientes con TOC.

NEUROINMUNOLOGIA

EL TOC constituye un desafío para las investigaciones inmunológicas ya que la habitual presencia de
sintomatología ansiosa o depresiva modifica los parámetros. Repasemos los principales estudios ya
expuestos en la entrega sobre inmunidad en la primera parte de este curso.
Bambrilla mostró en 27 pacientes sin tratamiento la disminución plasmática de IL-1β y TNF en
comparación con los controles. No se evidenció relación ni con el sexo ni con el haber recibido o no

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tratamiento farmacológico. Esto lleva a pensar que la alteración es propia de la enfermedad y no sería
efecto medicamentoso residual.
Monteleone muestra dosajes de IL-1 e IL-6 normales pero que al asociarse a síntomas depresivos pasan a
tener el mismo patrón inmunológico que la depresión endógena, con aumento de IL-1 e IL-6 que
normalizan con clorimipramina luego de ocho semanas de tratamiento.
Los autores Maes y Meltzer encuentran una relación directa de IL6 o sIL6ER y la severidad del cuadro
compulsivo.
Las investigaciones más novedosas vinculan, como dijimos antes, al TOC con los PANDAS (Pediatric
Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections). Los títulos elevados
de anticuerpos antineuronales presentan reacción cruzada con el tejido del SNC (ganglios basales)
gatillando síntomas obsesivos, compulsivos y neuropsiquiátricos (tics). Se inicia en la infancia posterior a
una infección estreptocóccica beta hemolítica del grupo A. La sintomatología suele ser episódica con
exacerbaciones y remisiones, y se presenta con mayor frecuencia en sujetos jóvenes de sexo masculino.

GENETICA

Dejamos este apartado para el final ya que se avanzó mucho al respecto en los últimos años. Si bien hace
50 años que se conoce que es una enfermedad familiar.
Los estudios realizados por Lenane, encuentran formas subclínicas del trastorno obsesivo compulsivo en
el 13% de los padres de pacientes y en el 4% en los hermanos. También Black encuentra rasgos obsesivos
sin constituir enfermedad en familiares directos de pacientes. En otro estudio, muy reciente, Pauls
encuentra el 8% del trastorno subclínico en familiares de los pacientes y el 2% en los controles.
La separación de los distintos tipos de síntomas en dimensiones permite estudiar el grado de asociación de
cada una en particular con los factores genéticos. De esta manera se pudo identificar que la dimensión
“simetría y orden” podría relacionarse con un determinado locus. Más aún, esta aproximación permitió
identificar familiares portadores del gen que muestran características atenuadas del síntoma, en la forma
de rasgos normales.
Otros aportes se ocupan de las conductas de acicalamiento de las que se postuló una alteración en el
trastorno obsesivo compulsivo. Ratas con el locus Hoxb mutante exhibieron conductas compulsivas de
acicalado, limpieza y automutilaciones. Este gen tendría una expresión elevada en los circuitos
involucrados en el trastorno, lo que abre nuevos interrogantes y líneas de investigación.
La incidencia elevada de fenómenos obsesivos en familiares de pacientes con enfermedad de Gilles de la
Tourette llevó a pensar que los tics motores podrían ser la manifestación de los genes de algunos casos de

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trastorno obsesivo compulsivo. Grados, postula que los trastornos por tics son una expresión alternativa
del fenotipo familiar del trastorno obsesivo compulsivo.

APROXIMACIONES TERAPEUTICAS

Como en las otras entregas, excede el objetivo de este curso abordar todos los tratamientos de las
patologías de las cuales nos ocupamos. Sólo esbozaremos algunos aspectos.
Todos sabemos que la primera aproximación farmacológica al tratamiento del TOC fue la administración
de clorimipramina, el cual ha probado ser el fármaco más efectivo en el manejo del TOC para la
atenuación de los pensamientos obsesivos y reducción de los rituales compulsivos, y cuya efectividad está
basada posiblemente en su acción 5-HT. Sabemos que tanto con esta molécula como con los ISRS se
requieren dosis mayores y tiempos mayores a las empleadas en los pacientes con depresión mayor.
Las dosis de antipsicóticos, en cambio suelen ser menores a las utilizadas en otras psicosis, aunque el
tiempo de respuesta también es largo. Es materia de controversia el hecho de que algunos antipsicóticos
como la trifluoperazina y la pimozida tienen mejor acción que otros. También es objeto de estudio porque
la clozapina induce compulsiones en algunos pacientes esquizofrénicos. La eventual mejor tolerabilidad
que los antipsicóticos convencionales y el menor riesgo de eventos adversos extrapiramidales o disfóricos
los ubican como el tratamiento de elección en la terapia de aumento en TOC refractario.
En los pacientes con TOC refractario se puede indicar las técnicas neuroquirúrgicas esteoreotáxicas
(aprobadas por la FDA) como la capsulotomía, la cingulotomía y la tractotomía subtalámica.
La psicoterapia, con distintos métodos conductuales y cognitivos es imprescindible.

APENDICE SOBRE CUERPO ESTRIADO LIMBICO

Como lo prometido ad supra, agregamos para la lectura optativa este apartado sobre el cuerpo estriado
límbico.
La estructura basal límbica recibe aferencias desde la corteza cerebral a través de las fibras
glutamatérgicas cortico-estriatales, que hacen sinapsis en la cabeza de las espinas dendríticas de las
neuronas gabaérgicas medianas espinosas de proyección (MSSN). Estas conforman el 90% de la
población celular del cuerpo estriado, y formalizan las eferencias del estriado al proyectar sobre otras
estructuras de ganglios basales que luego se dirigen al tálamo. El estriado tiene dos salidas o eferencias,
que se conocen como el camino directo a la sustancia nigra pars reticulada (SNr) - globo pálido interno
(GPi) (vinculados a D1) y el camino indirecto a dichos núcleos (vinculado a D2). Ambos relacionados a
aminoácidos excitatorios y aminoácidos inhibitorios tipo glutamato y GABA. En el camino directo, el

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receptor D1 activa la adenilatociclasa, promoviendo un mayor tono gabaérgico que finalmente promoverá
el movimiento, a través de un patrón fásico. En el camino indirecto el receptor D2 que inhibe a la
adenilatociclasa, inhibe a dicha vía. La vía indirecta tiene como función la de inhibir el movimiento a
través de un patrón tónico. Por lo tanto la dopamina ejerce una acción deshinibitoria en el estriado que
promueve el pasaje de señales desde el tálamo a la corteza cerebral.
La conformación interna del estriado está caracterizada por la prevalencia (90%) de neuronas medianas
espinosas gabaérgicas (MSSN) y neuronas gigantes colinérgicas espinosas intraestriatales (LCI), y 2% de
interneuronas gabaérgicas intraestriatales.
El 80% de las neuronas gabaérgicas de proyección (MSSN) conforma el compartimento matriosomal (M)
y un pequeño grupo de alrededor del 20% del total, constituye el compartimento estriosomal (S) que se
entrelaza con el anterior a través de pequeños clusters. Los cuerpos neuronales de las interneuronas
colinérgicas se encuentran en ambos compartimentos estriatales, pero sólo se arborizan para establecer
contacto sináptico en el compartimento M.
Durante el neurodesarrollo las neuronas estriosomales son las primeras en nacer. Son así precursoras del
estriado y con su presencia determinarán el sustrato neural gabaérgico del estriado con mayor conexión
dopaminérgica proveniente de las proyecciones más ventrales de la sustancia nigra pars compacta (SNc).
A su vez las eferencias gabaérgicas se dirigen a la SNc constituyendo un freno a la neurotransmisión
dopaminérgica (feed-back negativo estriado-nigral).
Se encuentran agrupadas en pequeños grupos distribuidos en el compartimento M, en todas las regiones
formando patches o clusters. Dichos clusters tiñen positivamente para la enzima decarboxilasa del ácido
glutámico (GAD), que es la enzima paso limitante para la síntesis de GABA. Contienen encefalina,
sustancia P y dinorfina como neuropéptidos cotransmisores. Sus dendritas respetan el límite estriosomal y
no parecen cruzar hacia las zonas matriosomales.
El output o salida más importante del estriosoma a nivel subcortical se dirige al GPe, dado que no
proyecta a la SNr ni al GPi.
Sus conexiones están ligadas al sistema límbico, estableciendo contactos sinápticos con la corteza
prefrontal medial (CPFm), corteza cingulada anterior (CCA) y corteza orbitofrontal (COF) a nivel
cortical. A su vez dichas estructuras corticales, tienen aferencias y eferencias con amígdala, hipocampo y
núcleo medio dorsal del tálamo (nmdT).
Estas conexiones generan una integración en el procesamiento de señales, que permite comprender que
ante cualquier variación neuromodulatoria que ocurra a nivel subcortical en los ganglios basales se puede
generar sintomatología motora, afectiva y cognitiva.
Con posterioridad a la aparición de los clusters estriosomales, nacen las neuronas matriosomales que
migran al estriado y rodean a las anteriores. La matriz recibe inputs de la mayor parte de la corteza

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cerebral, pero es mayoritaria la proyección que proviene desde la corteza motora, corteza sensorial, área
suplementaria motora y corteza asociativa. A nivel subcortical recibe proyecciones del núcleo
intralaminar del tálamo, parte dorsal de la sustancia nigra pars compacta (SNc) y área tegmental ventral
(ATV).
Las proyecciones de la matriz se dirigen a la SNr, al GPi y al GPe. Lo hacen a través de grupos
específicos de neuronas para cada uno de estos núcleos, dado que pocas neuronas envían fibras a los tres
núcleos simultáneamente.

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BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

 Alsobrook I et al: Segregation analysis of obsessive-compulsive disorder using symptom based


factor scores. Am J Med Gen, 1999. 88 (6)
 Arranz et al: Meta-analysis of studies on genetic variation in 5-HT2a receptors and clozapine
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 Baker et al: Emergence of obsessive-compulsive symptoms during treatment with clozapine. J
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 Baxter L: Neuroimaging studies of human anxiety disorders. Raven press, NY, 1995.
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18
ESQUIZOFRENIAS

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

INTRODUCCION

Este apartado es una revisión y actualización del escrito por mí en el libro


Psiconeuroinmunoendocrinología I (2002), completado en la parte genética por el Dr Gustavo Vazquez
en Psiconeuroinmunoendocrinología II (2004)
Ahí consignamos que el clásico concepto bleuleriano de defecto (que hace referencia a un
empobrecimiento a nivel de las esferas afectiva y volitiva con indemnidad de la esfera intelectual) como
típico de las esquizofrenias, en contraposición al de deterioro (donde se encuentran comprometidas las
tres esferas) ha dominado la fenomenología psiquiátrica durante muchos años. Sin embargo la
demostración de trastornos cognitivos específicos en estas psicosis avala, en la actualidad el genial
concepto kraepeliniano de Dementia Praecox.
Hoy ya no se puede dudar que las esquizofrenias son enfermedades del neurodesarrollo de origen
multifactorial. Muchos mecanismos pueden interactuar para producir las manifestaciones psicóticas,
incluyendo bases genéticas, enfermedades virales, disfunciones inmunológicas, complicaciones
obstétricas o determinantes ambientales que produzcan factores de stress temprano.
La teoría del deficiente neurodesarrollo en las esquizofrenias asevera que el paciente adquiere la
enfermedad por una lesión, que ataca a un cerebro inmaduro en proceso de desarrollo, impidiendo así su
crecimiento normal y produciendo un severo daño que se expresa en una etapa más tardía de la vida.
Los brotes posteriores producen fenómenos neurotóxicos que hacen de esta psicosis una enfermedad del
neurodesarrollo y neurodegenerativa.
Hoy se sabe que las esquizofrenias no son una sola enfermedad y que cada paciente y cada cuadro
nosológico se diferencia por la variabilidad de los distintos cortejos sintomáticos que presentan. Así,
consideramos importante diferenciar en estas formas de presentación varios cortejos sintomáticos
(positivo, negativo, afectivo, cognitivo) que si bien son interdependientes, aparecen en distintos
momentos de la enfermedad, en distintas formas clínicas, no responden del mismo modo al tratamiento
e impactan en mayor o menor medida en la disfunción psicosocial e interrelacional de la enfermedad.
Clásicamente se dice que la esquizofrenia evoluciona por brotes, que cada uno deja un menoscabo en la
capacidad funcional de la personalidad y que estos determinan, luego de algunos años, un estado de
defecto. Hoy, ha cambiado este concepto y se conoce que antes del primer brote se presentan estados

1
premórbidos y prodrómicos, en los cuales ya hay presencia ostensible de signo-sintomatología
patológica. Los síntomas negativos se hallan presentes desde el pródromo (que puede comenzar en la
niñez). Los síntomas cognitivos se detectan desde la misma etapa o desde la etapa premórbida (que
puede comenzar desde el nacimiento, o aún intra útero)
Se evidencia entonces, que cada estado puede corresponderse a mecanismos patofisiológicos diferentes.
Lieberman propone que la esquizofrenia se desarrolla en tres estadios. Un primer estadio donde la lesión
temprana altera el establecimiento de una matriz neuronal normal de la cual dependerá la
neuromaduración futura. Un segundo estadio que involucra la sensibilización neuroquímica, en
respuesta a los eventos ambientales (stress, abuso de drogas, conflictos vitales, etc.). Aclara que dicha
sensibilización determina una respuesta aumentada en tiempo y magnitud a los estímulos
neuroquímicos. La tercera etapa implica el desarrollo de una neurotoxicidad, que ocurre como resultado
de la progresiva sensibilización exagerada, siendo la base de los procesos involucrados en el deterioro y
en la fase residual de la enfermedad. Según este autor, la alteración neurobiológica del primer episodio
puede obedecer a neuroplasticidad alterada, a neurotoxicidad por acción de aminoácidos excitatorios
(AAE), a estrés oxidativo o a alteraciones en la apoptosis (fallarían los mecanismos de suicidio
programado y sobrevivirían neuronas inmaduras, sin función determinada). En los episodios
subsecuentes cobrarían más importancia como factores determinantes, solamente la neurotoxicidad por
AAE y el estrés oxidativo.
McGlashan aporta una teoría integradora biosociológica de la esquizofrenia. Revisa los
condicionamientos genéticos y perinatales de la misma, entendiéndola como una variable genotípica que
no se expresa fenotípicamente hasta la adolescencia. Cree que existe una falta en la poda sináptica
(pruning), que en un desarrollo cerebral normal debería estar concluida para esta edad. Considera que el
stress ambiental es necesario aunque no suficiente. Resalta que los años que transcurran de enfermedad
aumentan el deterioro, que sin embargo está presente aún antes que el inicio sintomático. Cuanto antes
se trate la enfermedad, hay mayor probabilidad de frenar el deterioro al que esta psicosis arriba.
Recordemos que novedosos trabajos en monos criados por madres no afectivas se observan conductas
cuasi-psicóticas recién en la pubertad con importante disminución del contacto social. Esto avalaría que
el daño biológico o ambiental puede ser temprano pero expresarse más tarde.
Un párrafo aparte merece el hecho a destacar sobre los frecuentes errores diagnósticos que se efectúan
respecto de esta enfermedad. El DSM IV ha englobado patologías bien distintas bajo los apartados
esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos y reacción psicótica breve, con criterios donde prima la
evolución transversal. Juntan así, en el mismo concepto enfermedades tan distintas como las verdaderas
esquizofrenias procesales, las psicosis marginales y las esquizofrenias sistemáticas. Realizar la
diferenciación clara entre estas entidades, brillantemente descriptas por la escuela alemana, no es un

2
prurito cultural, como opinan muchos, sino una imperiosa necesidad. Las otras formas tienen distinta
genética, pronóstico mucho más benigno y responden a antirrecurrenciales (o a antipsicóticos atípicos)
más que a neurolépticos. En las esquizofrenias sistemáticas el pronóstico y la aproximación terapéutica
son diferentes, como veremos en este capítulo.
El controvertido tema de las catatonías es, tal vez, el más interesante ya que se diagnostican como
esquizofrenia a reacciones catatónicas, de otras etiologías clínicas o iatrogénicas (síndrome neuroléptico
maligno por ej.). Al respecto sugerimos ampliar este concepto con toda la bibliografía sugerida,
publicada por Beckman, Monchablon, Cetkovich y Stagnaro.

ALTERACIONES PERINATALES

Varias observaciones han recalcado la importancia de las complicaciones prenatales, perinatales u


obstétricas como causales de la patología. Se han descripto mayor incidencia en niños nacidos de partos
laboriosos, de embarazos no cuidados o de bajo peso al nacer (15 % de esquizofrénicos con pesos
menores a 2500 grs. con una incidencia de menos que el 6% en población general). Ultimamente se ha
hecho hincapié en la edad avanzada de los padres.
Estas noxas perinatales no parecen ser la consecuencia de factores genéticos sino respuestas a
situaciones patológicas embrionarias, acaecidas en segundo trimestre que es una época crucial para la
maduración y diferenciación del SNC primitivo.
Es aventurado pero no absurdo postular fallas en la ocitocina fetal que sería responsable del
desencadenamiento del parto distósico en su origen y de la falta de "attachment" posterior.

NEUROIMAGENES BASALES Y FUNCIONALES

Las primeras anormalidades morfológicas en la esquizofrenia fueron descriptas por Johnstone y Crowe
con tomografía computada (TAC), acabando con el mito de enfermedades funcionales. La
neuroimagenología primero evidenció, en estudios morfoscópicos estáticos (TAC), distintos grados de
atrofia frontal, ensanchamiento de cisuras y agrandamiento del sistema ventricular. Al principio estos
hallazgos parecían observarse sólo en casos de esquizofrenia tipo Crow II, pero con las modernas
técnicas sabemos que ya no podemos ajustarnos a divisiones tan categóricas. La resonancia nuclear
magnética (RNM) permite vislumbrar además de la atrofia, la pérdida de la asimetría normal entre los
hemisferios. Esta se debe a que las alteraciones son mayores en el hemisferio izquierdo, causando una
mayor atrofia del mismo y el consecuente equilibrio en el tamaño entre ambos. Crow hipotetiza que la
esquizofrenia es el precio que paga la especie por el desarrollo del lenguaje.

3
Andreasen encuentra más incidencia de agenesia de cuerpo calloso y de hipertrofia de septum
pellucidum en esquizofrénicos con respecto a la población general, sugiriendo que en esta psicosis hay
anormalidades de la línea media En otros estudios con PET de la misma autora, replicados en otros
centros de investigación mundial se demuestran anormalidades talámicas y de la sustancia blanca
eferencial tálamo-prefrontal, lo cual le permite inferir un desarrollo deficiente de la línea media que
avalaría la teoría de la falla en el neurodesarrollo como factor etiopatogénico en la esquizofrenia.
El grupo de Sharma publica, el año pasado, disminución del volumen talámico en esquizofrénicos
adolescentes con inicio de psicosis en la infancia. Lo interesante es que encuentra en esos pacientes
presencia de reflejos neurológicos inmaduros, al compararlos con controles. Postula que el daño
temprano imposibilita la maduración de zonas corticales superiores, encargadas de inhibir esos reflejos
en niños normales. Hace décadas que se describen los "soft neurological signs" en estas psicosis.
En estudios neurofisiológicos, los hallazgos de atrofia frontal se correlacionan con lentificación del
trazado electroencefalográfico en el mapeo cerebral.
En estudios de potenciales evocados, el del potencial cognitivo P-300 permite observar aumento de la
latencia y reducción de la amplitud del potencial, correlacionando la severidad de la alteración con la
gravedad, la cronicidad y el deterioro de la psicosis. Esta alteración revela una disfunción frontal y
témporo-parietal izquierda. Presenta mucha especificidad ya que Kostandov no la encuentra alterada en
pacientes paranoides no esquizofrénicos, ni Strik en psicosis cicloides. Es importante considerar que el
aumento de la latencia de la onda P-300 podría comportarse como marcador de rasgo ya que varios
autores han demostrado la misma anomalía en hijos sanos de pacientes.
Las técnicas neurofisiológicas de imagen (PET, SPECT) revelan un claro hipoflujo frontal, que puede
extenderse a la zona temporal. En general podemos resumir los datos referidos en la literatura de la
siguiente manera
1- los síntomas negativos correlacionan con una menor actividad del lóbulo frontal y de su proyección
tálamo-cerebelosa y una menor actividad del cíngulo anterior.
2- los síntomas positivos correlacionan con una mayor actividad del gyrus para-hipocámpico, de la
amígdala y de las regiones subcorticales (talámica y estriatal) y una menor actividad hipocampal, del
cíngulo anterior y corteza parietal.
3- el retardo psicomotor correlaciona con aumento de la actividad de los ganglios basales, del tálamo
anterior y del cerebelo y con hipoactividad prefrontal y parietal izquierda.
Es interesante la teoría que postula que la atrofia frontal sería el mayor rasgo diferencial entre los
pacientes esquizotípicos y los esquizofénicos. Ambos coincidirían en la atrofia temporal pero la menor
alteración prefrontal en los primeros les permitiría el desarrollo de mecanismos compensatorios que
frenarían la evolución procesual. Este tema se ampliará en la entrega sobre trastornos de personalidad.

4
Los estudios de neurofisiología dinámica (que se realizan pre y postactivación de las funciones
cerebrales por la administración de pruebas neuropsicológicas de evaluación de la actividad frontal
(WCST, Wisconsin, Stroop u otras) avalan cuanti y cualitativamente la disminución de la actividad
prefrontal demostrada en estudios neurológicos, poniendo de manifiesto además el rasgo
neuropsicológico distintivo de la esquizofrenia que es el alto nivel de perseveración y repetición del
error (imposibilidad de "shifting")
La misma Andreasen, en estudios de activación con PET demuestra lo que ella denomina “dismetría
cognitiva”. Compara estudios de pacientes con sujetos controles normales a los que somete a pruebas de
evaluación de distintos tipos de memoria. Describe un amplio y complejo circuito de memoria (pre-
fronto-tálamo-cerebeloso), activado en normales y desactivado en pacientes. Interpreta este fenómeno
como una dismetría cognitiva, entendiendo por ello una disrupción en los circuitos neurales que median
la coordinación y la priorización de la información percibida y procesada por el cerebro. Esta falla
cognitiva implica una relación errada entre la realidad objetiva y la realidad percibida. Correspondería a
un intento equivocado por parte del cerebelo para corregir errores de percepción, pensamiento o
conducta. Para dejar definitivamente aclarado el concepto de dismetría cognitiva recordemos que
dismetría es el término aprobado neurológicamente para designar a la incapacidad cerebelosa de
chequear parámetros de movimiento, por la cual los mismos pierden su propositividad fina y su
equilibrio y precisión. La dismetría cognitiva sería dada por otro tipo de patofisiología cerebelosa.
Designamos así a la incapacidad cerebelosa de captar cognitivamente en forma correcta.
Otros autores encuentran otras anomalías cerebelosas como el aumento de la óxido-nítrico sintetasa en
el vermis cerebeloso y la ruptura del circuito prefronto-cerebeloso en la esquizofrenia y la hipoplasia del
vermis y pérdida de células de Purkinje en el autismo.
El cerebelo ya forma parte de las localizaciones anatómicas de patología psiquiátrica. Someramente
recordaremos sus funciones: a) control motor, sentido del equilibrio y postura; b) modulación de la
agresión; c) regulación autonómica y vasomotora; d) aprendizaje asociativo; e) capacidad visuoespacial;
f) procesamiento de eventos vinculados con la memoria implícita o procedural; g) procesamiento
lingüístico; h) funciones sensoriales y cognitivas; i) aprendizaje de habilidades. En resumen, el sistema
cerebeloso sería un sistema de regulación adaptativa en relación estrecha con el sistema límbico, la
corteza y el tronco. Del mismo modo que el cerebelo regula el ritmo, la frecuencia, la fuerza y la
precisión de los movimientos, regula también la velocidad, la propiedad, la capacidad y la consistencia
de los procesos mentales y cognitivos. Durante demasiados años recalcamos sus funciones motoras,
haciendo oídos sordos a las demás, no necesariamente menos importantes.

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ESTUDIOS NEUROHISTOLOGICOS

Los modernos estudios neurohistoquímicos avalan la temprana disrupción de la neurogénesis normal.


Beckmann demostró fallas migratorias en las células piramidales de la corteza entorrinal, particularmente
de la capa III, que corresponden a una alteración madurativa del segundo trimestre del embarazo. Estas
células inmaduras primordiales quedan en conjuntos desordenados en esta capa, por no haber seguido el
desarrollo evolutivo normal hacia neuronas maduras de la capa VI. El autor atribuye esta lesión a
infecciones virales en este período. Esa observación ha sido avalada por la mayor cantidad de nacimientos
de pacientes esquizofrénicos en primavera coincidiendo con épocas de mayor posibilidad de infección por
grupos de influenza o similar 3 o 5 meses antes
Lewis demuestra evidencias de disminución de espinas dendríticas y de sinaptofisinas (medidas por
inmunorreactividad) en la misma capa de células piramidales en la corteza dorso-frontolateral de
esquizofrénicos. En otro interesante trabajo en monos muestra cómo la maduración total de las
conexiones sinápticas de esta corteza (zona de proyección hacia el tálamo) termina de adquirirse durante
la adolescencia, vinculando este hallazgo con la edad de comienzo de la enfermedad
En trabajos recientes el mismo equipo muestra cómo la expresión del RNAm para el transportador de
GABA está disminuido en algunas neuronas de la corteza prefrontal. Esto es importante ya que hace
varios años que se demostraron alteraciones de las células en candelabro, que son neuronas inhibitorias
gabaérgicas con comunicación axo-axónica con las células piramidales en esta corteza. El novedoso
aporte es que el grupo gabaérgico alterado era mayoritariamente de la capa VI cortical, que es formada
por migraciones tangenciales que se realizan en el tercer trimestre o en los primeros meses postnatales.
Considerando que las capas I-V se forman por migración radial clásica en el segundo trimestre y la capa
VI posteriormente, estamos sumando la posibilidad de noxas tardías a las noxas tempranas del grupo de
Beckmann. Este tema es ampliado en interesantes trabajos de los Dres. Goldar y Benitez.

ESTUDIOS GENETICOS

Este apartado es aportado por el Prof. Gustavo Vazquez para una obra nuestra publicada hace dos años.
Hasta ahora se ha sostenido que la esquizofrenia se transmite de manera poligénica, es decir, que habría
una gran cantidad de genes involucrados en conformar una base cromosómica de riesgo para el desarrollo
de la enfermedad. Los loci que han sido asociados con mayor frecuencia en distintos estudios (y con más
cantidad de replicación) con la esquizofrenia son el 22q11-13, 6p, 13q, y 1q21-22. Es interesante destacar
que la mayoría de estos loci contienen genes que han sido vinculados con distintas funciones
neurobiológicas, es decir genes que regulan sistemas biológicos a nivel molecular, y de los cuales

6
algunos son descriptos en el presente capítulo. A pesar que algunos de estos loci están asociados a genes
únicos, todavía debemos esperar la aparición de más cantidad de trabajos independientes que avalen estos
descubrimientos preliminares. Intentaremos ahora salvar con cuatro ejemplos la brecha que existe entre la
alteración genética y molecular con la sintomatología clínica propia de la enfermedad.
Catecol-O-Metil-Transferasa (COMT)
Existen comprobadas variaciones alélicas en los genes cuyos productos proteicos podrían llegar a
contribuir en los procesos de funcionamiento cerebral que están alterados en la esquizofrenia (como los
explicados más adelante en el desempeño cognitivo). La demostrada alteración en la neurotransmisión
dopaminérgica de la corteza prefrontal (CPF) en la esquizofrenia juega un papel esencial en el bajo
desempeño cognitivo en las pruebas de memoria de trabajo de estos pacientes.
Varias líneas de trabajo diferentes confirman que las variaciones alélicas en la enzima COMT
(involucrada en la degradación metabólica de la dopamina, especialmente en la CPF) podría influir de
manera significativa en el desempeño neuropsicológico anormal de los esquizofrénicos. El locus para
esta enzima está situado en el cromosoma 22q11, uno de los hallazgos genéticos más replicados en
asociación con la esquizofrenia en la literatura internacional. Además, se ha reportado una mayor
asociación entre la sintomatología psicótica e incluso la esquizofrenia en pacientes que padecen del
síndrome velocardiofacial, una patología donde se ha detectado una alteración cromosómica localizada
sobre 22q11. Por otra parte, los estudios de “linkage” de los loci 22q12-13, vecinos al locus para la
COMT, han encontrado una asociación con la esquizofrenia.
Los polimorfismos en el gen de la COMT se traducen en profundas diferencias en la capacidad de esta
enzima de metabolizar la dopamina. Una transición simple de la base nitrogenada guanina a la base
adenosina produce el cambio del aminoácido valina (VAL) por metionina (MET) en la estructura
molecular enzimática de la COMT. La enzima que contiene el MET en su conformación tiene sólo el
25% de la actividad en comparación a la COMT que contiene la variante VAL, lo que genera una
marcada disminución del metabolismo catabólico dopaminérgico y, como consecuencia inmediata, un
incremento en los niveles de dopamina prefrontales. Weinberger sostiene que la presencia de una enzima
con alta actividad catabólica (como la variante VAL de la COMT) produciría una disminución de los
niveles de dopamina, la que a su vez contribuiría con una alteración en el rendimiento cognitivo de los
pacientes que sufren esquizofrenia. En principio, la COMT sólo juega un papel fundamental en el
metabolismo dopaminérgico prefrontal, ya que en los ratones de laboratorio que no expresan esta enzima
(ratones knock-out para COMT) los niveles prefrontales de dopamina son un 200% más altos que en
regiones subcorticales (por ejemplo, en el estriado). Además los individuos con esquizofrenia que son
homocigotos para el genotipo VAL cometen más errores perseverativos en el test de Wisconsin

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(Wisconsin Card Sort Task o WCST), que evalúa la memoria de trabajo y otras funciones ejecutivas, que
aquellos que son heterocigotas u homocigotas para el genotipo MET.
Estos trabajos de Weinberger y Egan confirman el postulado de Patricia Goldman-Rakic que había
demostrado en 1994 que la reducción de los niveles de dopamina prefrontal generaban una significativa
baja en el rendimiento en la memoria de trabajo.
Por otro lado, los estudios en familiares directos sanos de pacientes esquizofrénicos vs controles sanos
sin familiares enfermos han mostrado, como grupo, alteraciones menores aunque significativas en el
rendimiento cognitivo y de acuerdo a las variantes genotípicas de la COMT.
Receptor nicotínico Alfa-7
Los individuos esquizofrénicos parecen tener un déficit en la capacidad de monitorear la información
sensorial, de manera tal que sólo atienden al estímulo más relevante. Cuando dos tonos auditivos son
escuchados con una diferencia entre ellos de 500 milisegundos, la amplitud de la onda P50 (potencial
evocado auditivo) generada por el segundo tono disminuye normalmente a menos del 40% de la
producida por el tono inicial. En aproximadamente el 75% de los pacientes esquizofrénicos, y en casi la
mitad de los familiares sanos de esos pacientes, la respuesta al segundo tono no sólo no disminuye, sino
que en algunos casos se ve incrementada.
Esta deficiencia en el potencial evocado auditivo en la onda P50 se transmite de manera autosómica
dominante en familias con esquizofrenia. Freedman y colaboradores han demostrado que este rasgo está
ligado a un polimorfismo del cromosoma 15q14. La importancia de este locus en relación al mecanismo
patofisiológico de la alteración sensorial auditiva (y posiblemente a la patogenia de la esquizofrenia) es
que allí está ubicado el gen que codifica para la subunidad alfa 7 del receptor nicotínico para acetilcolina
(nAChR). Muchos trabajos de investigación en humanos y en animales sostienen que esta subunidad
receptorial colinérgica jugaría un papel fundamental en la performance sensorial auditiva. Existe una
disminución del binding de ligandos (por ejemplo, alfa bungarotoxina) específicos de la subunidad alfa 7
del receptor nicotínico en los hipocampos y en otras regiones cerebrales de pacientes con esquizofrenia.
Por otra parte, la nicotina mejora los déficits en la onda P50 tanto en los pacientes con esquizofrenia
como en sus familiares sanos. Estas observaciones son de particular interés clínico ya que el hábito de
fumar en grandes cantidades es mucho más frecuente en los individuos con esquizofrenia que en la
población general, sugiriendo que los pacientes esquizofrénicos utilizan el tabaco como si fuera una
automedicación. Es decir, que a través del estímulo de los receptores colinérgicos deficientes en
subunidad alfa 7, estos enfermos reducirían de manera transitoria el distrés subjetivo relacionado con las
alteraciones sensoriales.
RGS4
Los genes que contribuyen a la suceptibilidad para desarrollar un trastorno esquizofrénico deben cumplir con

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varias propiedades a saber: un producto proteico que juegue un rol definido en la patofisiología de la
enfermedad y en las vías intracelulares que son modificadas por las intervenciones terapéuticas, un ARNm
que muestre un nivel de expresión alterada cerebral y un locus cromosómico que esté implicado en los
estudios de “linkage” y de asociación. El gen que codifica para la RGS4, perteneciente a la familia de las
proteínas reguladoras de la proteína G, parece cumplir con todos los requisitos mencionados.
Esta proteína jugaría un papel relevante en la señalización a través de los receptores metabotrópicos
asociados a la proteína G (GPCRs) por medio de la regulación de la duración de la señalización intracelular
mediada a través de la proteína G.
Muchos de los sistemas de neurotransmisores que están implicados en la patofisiología de la esquizofrenia,
como el sistema GABAérgico, el glutamatérgico y el dopaminérgico utilizan estos receptores asociados a la
proteína G que son regulados por las proteínas RGS, e incluso muchos de estos receptores son el blanco
terapéutico de las drogas antipsicóticas.
Por otra parte, se ha detectado una disminución significativa de los niveles corticales de RGS4 en los
pacientes con esquizofrenia, mientras otras proteínas RGS y componentes de señalización acoplados a la
proteína G se presentan inalterados. Además, los niveles de transcripción de RGS4 no están alterados en
pacientes con depresión o en monos tratados de manera crónica con haloperidol e incluso en los pacientes
con alcoholismo los niveles están aumentados. Por estos hallazgos se puede sostener que los niveles de
ARNm de la proteína RGS4 disminuídos no serían una característica común para todos los trastornos
psiquiátricos ni tampoco son el resultado del tratamiento farmacológico. Por otra parte, el gen que
codifica para la proteína RGS4 está localizada en el cromosoma 1q21-22, un locus que está implicado
con la esquizofrenia. La hipótesis de que las variaciones en la RGS4 podrían contribuir a la base genética
de la enfermedad está sostenida por el descubrimiento de que de los más de 70 genes mapeados en el
locus 1q21-22, sólo la expresión de la RGS4 se muestra alterada en todos los sujetos con esquizofrenia.
Disbindina
Los análisis genéticos de un estudio irlandés en familias de esquizofrénicos, que incluyeron 270
pedrigees, revelaron que existe una asociación significativa entre la enfermedad y las variaciones en el
gen DTNBP1 (el gen para la proteína de unión distrobrevina 1, o disbindina) El gen para la disbindina
está localizado en el locus 6p24-21, un locus de suceptibilidad para la esquizofrenia ya reportado en
varios trabajos científicos anteriores.
La disbindina es una proteína que compone el llamado complejo distrofina que se localiza en los
engrosamientos postsinápticos. Este complejo proteico desempeña un papel transcendental en la
formación y en el mantenimiento de la sinapsis neuromuscular. La disbindina también modifica la
actividad sináptica en el cerebro y modula varios receptores como el subtipo GABA-A del hipocampo, la
corteza cerebral y el cerebelo. El rol potencial que jugaría esta proteína en la transmisión sináptica y su

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asociación con la esquizofrenia lo ponen dentro la lista de candidatos de locus suceptibles para la
enfermedad. El descubrimiento reciente de una disfunción sináptica específica en la esquizofrenia dirige
la atención hacia todos los genes que codifican para proteínas sinápticas.

ESTUDIOS NEUROPSICOLOGICOS

Los pacientes con esquizofrenia presentan ya desde su primer episodio psicótico un nivel neurocognitivo
por debajo de lo esperable para sujetos normales, lo cual sugiere el comienzo del deterioro antes de esta
primer crisis.
Las funciones cognitivas que se encuentran significativamente alteradas respecto a los controles normales
son: atención, memoria,concentración, funciones ejecutivas, habilidades lingüísticas, espaciales y
velocidad psicomotora. La dificultad de atención, tanto en su forma auditiva como visual, es característica
de las esquizofrenias aunque no explica en forma suficiente todas las dificultades en el procesamiento de
la información observadas en estas enfermedades.
Con pruebas neuropsicológicas específicas se detecta un:
a) máximo deterioro en el aprendizaje serial, las funciones ejecutivas, la vigilancia, la velocidad
motora y la fluencia verbal;
b) moderado deterioro en la atención, la evocación retardada, las habilidades visomotoras, la memoria
inmediata y la memoria de trabajo;
c) ligero deterioro en las habilidades perceptuales, la memoria de reconocimiento y la nominalidad;
d) mínimo deterioro en el reconocimiento nominal por lectura y en la memoria de largo plazo.
Los déficits cognitivos no son un epifenómeno resultante de la falta de cooperatividad o distracción,
sino que son síntomas primarios y permanentes y no mejoran con el tratamiento neuroléptico clásico.
Los pacientes se desempeñan mal en las pruebas, no debido a una falla atencional sino a la dificultad
para usar la memoria ejecutiva para resolver problemas. Su perseveración en el error muestra un defecto
en la habilidad para utilizar la información disponible.
Lo más característico de este déficit cognitivo es la dificultad en las tres modalidades atencionales;
fallan en la selección, la focalización y la concentración, mostrando vulnerabilidad frente al esfuerzo
continuo. Esta mala performance se hace más aparente cuando se incrementa la complejidad o el
número de operaciones cognitivas que deben completarse en un tiempo determinado
Los déficits mnésicos son también fundamentales. Este concepto era rebatido hasta hace no muchos
años, pero hoy sabemos que parecen estar relacionados con una falla en el uso espontáneo de claves
contextuales (ej.: categorías semánticas), la codificación (encoding) y la recuperación de la información.

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La memoria de trabajo que sustenta la doble actividad de retener información por un corto período de
tiempo a la vez que está siendo organizada es la más típicamente afectada.
Pero la principal falla de la esquizofrenia la encontramos en las funciones ejecutivas. Estos son los
procesos imprescindibles para la adaptación al medio, tales como, la preparación, iniciación y
modulación de la acción, mantenimiento de la alerta, resolución de problemas cuyas soluciones no son
obvias (razonamiento abstracto) y automonitoreo del comportamiento voluntario.

ALTERACIONES PSICONEUROENDOCRINOLOGICAS

I. Alteraciones de neurotrasmisores y péptidos


Desde hace muchos años, existen evidencias de la alteración del sistema dopaminérgico (DA) en la
esquizofrenia, hecho que surgió de la comprobación de que la mayoría de las drogas antipsicóticas son
bloqueantes de los receptores dopaminérgicos centrales y que algunos agonistas, como la anfetamina,
producen estados psicóticos paranoides.
Los estudios posteriores demostraron que la alteración no dependería de la presinapsis ya que no se halló
ácido homovanílico (HVA) aumentado en esquizofrénicos no tratados. Son contradictorias las
informaciones sobre niveles de HVA y DOPAC en el sistema mesolímbico, aunque sí hay pruebas
concluyentes de aumento de DA en núcleos accumbens de esquizofrénicos en estudios postmortem. Las
teorías al particular fueron tratadas en la entrega sobre neurotrasmisión en la primera parte del curso.
Ya que la prolactina se halla normal o ligeramente elevada tanto en esquizofrénicos agudos no medicados
y en crónicos, las nuevas teorías postulan una hiperactividad DA, pero como resultado de una
hipersensibilidad del receptor postsináptico. Para estudiar estos cambios se utilizan pruebas clínicas con
agonistas y antagonistas dopaminérgicos, que detallaremos más adelante.
Otra hipótesis postula que los síntomas funcionales se deben a exceso DA sumado a un déficit NA, que
estaría ligado a la carencia genética de la enzima dopamina B-hidroxilasa, patrón característico, sin
embargo, de la melancolía delirante. Como consecuencia de este déficit, que fuera demostrado en estudios
postmortem en cerebros de pacientes esquizofrénicos, habría acumulación de DA. La hidroxilación de
esta última produce 6-OH dopamina, sustancia que ejercería una acción lesiva sobre las neuronas
catecolamínicas. Esta misma alteración se postula para la depresión psicótica.
Otras teorías, relanzadas desde el advenimiento de los antipsicóticos de segunda generación, involucran a
receptores serotoninérgicos, contemplando una alteración cuantitativa a nivel del receptor y otra
cualitativa con la producción de compuestos metilados derivados de la 5-HT (hipermetilación o
hipodesmetilación). La teoría serotoninérgica se basa en los tres siguientes hechos: a) acción psicótica del
LSD, vinculada al receptor 5-HT6, 5-HT2C y 5-HT7; b) acción antipsicótica de los antipsicóticos no

11
neurolépticos (clozapina y compuestos relacionados), por antagonismo 5-HT2, 5-HT3, 5-HT6 y 5-HT7;
c) acción antipsicótica de los antagonistas 5-HT3 (zacopride y granisetron); d) importante efecto
alucinolítico de los antagonistas 5-HT2 .
La teoría de la transmetilación pierde y renueva vigencia a través de los años. Basados, por un lado, en las
psicosis experimentales por tóxicos como la psilocibina y la mescalina hace siglos y la ayahuasca en
épocas actuales, y por otro en su semejanza estructural con neurotransmisores como la DA y la NA se
postuló la posibilidad de la producción "endógena" de sustancias psicodislépticas. La adición de grupos
metilo a neurotransmisores les conferiría la capacidad de inducir síntomas psicóticos en individuos
predispuestos. De ahí que se postule en las psicosis endógenas una alteración en las reacciones de
transmetilación, muy extendidas en todo el organismo. En base a esta hipótesis fue posible aislar en orina
de pacientes varios compuestos entre los que se destacan la di-metoxi-feniletilamina, derivado metilado
de la dopamina, la bufotenina y la O-metilbufotenina, ambos productos de la metilación de la 5-HT, y la
NN-dimetiltriptamina, derivado metilado de la triptamina. Todos ellos han sido extensamente
investigados, encontrándose una correlación entre los niveles de excreción urinaria de estos compuestos y
la sintomatología psicótica, particularmente la de tipo disperceptual. Aconsejamos leer la bibliografía de
Ciprian Ollivier y Cetkovich Bakmas al respecto.
Las teorías más recientes, que no niegan sino que complementan las anteriores, se basan en una
disfunción glutamatérgica. Las primeras teorías sobre la hipoactividad glutamatérgica en esquizofrenia
surgen de la observación de los estados psicóticos inducidos por PCP o polvo de ángel o fenilciclidina,
que actúa por antagonismo NMDA. También la amantadina usada en el tratamiento de enfermedades
degenerativas y de movimientos anormales produce delirios y alucinaciones que, en principio, fueron
atribuidos a su agonismo DA y hoy se sabe que obedecen a mecanismos relacionados con los AAE
(aminoácidos excitatorios). La hipoactividad glutamatérgica produce aumento de la actividad DA y
disminución de la actividad gabaérgica. Hay estudios realizados en pacientes psicóticos que muestran una
anormalidad en la síntesis de la enzima glutámico-decarboxilasa a nivel del ARN mensajero.
Nuevas hipótesis postulan una disminución de la actividad de la colecistoquinina B, neuropéptido que co-
localiza con vesículas cerebrales de DA y que actúa como antagonista endógeno.
Más apasionante es el estudio de las alteraciones de la neurotensina en esquizofrenia. Esta sustancia tiene
normalmente función hipotermizante e hipotensora. Nemeroff halló que estaba disminuida en LCR de
pacientes y que los antipsicóticos normalizaban su nivel. Lo postula, entonces, como un neuroléptico
endógeno. Este tema esta en auge actual y se postula como uno de los principales mecanismos de acción
de las drogas antipsicóticas clásicas y de segunda y tercera generación.
Por último, la teoría de Kapur y Seeman publicada hace un par de años ha suscitado muchas
controversias. Los autores retoman la teoría DA de la esquizofrenia considerando la acción bloqueante D2

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como fundamental para el efecto antipsicótico. Explican que los antipsicóticos atípicos no carecen de este
antagonismo, sino que se unen al receptor con una rápida disociación. Postulan que la acción antipsicótica
dependería de la velocidad de disociación del receptor D2 y, en cierto modo, desacreditan la teoría sobre
la necesidad de antagonismo multirreceptorial para mejor efectividad terapéutica.

II. Alteración del eje adrenal


Ya desde el principios de siglo se han publicado casos de asociación entre esquizofrenia y enfermedad
suprarrenal aunque, revisando la literatura actual se podría inferir que la enfermedad endocrina gatillaría,
al menos en parte, la psiquiátrica debido al mecanismo inespecífico de respuesta al stress.
Los estudios publicados sobre la funcionalidad adrenal con medición de 17-hidroxicorticoesteroides (17-
OH) y 17 cetosteroides (17-KS) y conteo de eosinófilos en esquizofrenia son contradictorios dando hipo,
hiper o normofunción. Las técnicas más precisas también arrojaron variaciones, siendo llamativo sólo el
aumento de la fracción conjugada de 17-OH en esquizofrénicos catatónicos y su disminución en pacientes
paranoides; que normaliza con la mejoría clínica. En pacientes deteriorados se observan fluctuaciones
importantes, no coincidiendo en estos la mejoría sintomática con la bioquímica.
El cortisol plasmático es normal con respuesta variable a la insulina. Sólo está aumentado en pacientes
con excitación psicomotriz y es bajo en pacientes defectuados. La respuesta ACTH-cortisol es normal.
Hay casos publicados con valores matutinos muy bajos, así como respuesta reducida a la estimulación
insulina-cortisol en defectos esquizofrénicos. En algunos pacientes paranoides, se describen alteraciones
circadianas con mayor cortisolemia por la noche. Según Sachar y otros autores, en el paciente psicótico
agudo están aumentados los 17-KS, el cortisol y la adrenalina.
En conclusión, las alteraciones de la secreción adrenal no son ni significativas ni constantes, salvo en lo
referente a mostrar una discreta labilidad con desorganización circadiana en fase productiva o de defecto,
lo cual no parece deberse solo a stress, sino que reflejaría una alteración crononeuroendócrina.

III. Alteraciones del eje somatotrófico


La secreción basal de hormona de crecimiento (GH) es normal en esquizofrénicos agudos pero está
aumentada en la esquizofrenia crónica. (Recordemos que la DA y la 5HT son estimulantes de la secreción
de GHRH, como vimos en las entregas de la primera parte del curso). Hay una correlación positiva entre
el aumento detectado de GH y el tiempo necesario para la remisión de síntomas.
El ritmo circadiano de GH suele ser normal salvo en pacientes con alteraciones del sueño, en los cuales se
nota aplanamiento del pico nocturno de secreción.
Las pruebas más modernas se dirigen a evaluar la sensibilidad del receptor postsináptico. Posibilitan
evidenciar diferentes tipos de respuestas relacionadas con la afinidad y número de receptores. Esto se

13
hace mediante la evaluación de los efectos que produce la inyección de agonistas DA en las secreciones
hormonales. Tanto la bromoergocriptina como la L-dopa y la anfetamina estimulan la secreción de
factores de liberación hipotalámicos que tienen feed-back dopamino dependiente.
Se sugiere, como ya hemos consignado, que el estado de esquizofrenia aguda correlacionaría con una
hipersensibilidad de receptores DA, de acuerdo con un pico de GH posterior al estímulo
significativamente mayor que en los controles. De aquí la explicación de su buena respuesta a la
terapéutica con bloqueantes DA y el hecho de que la prueba se pueda utilizar para monitorear la respuesta
a la medicación. En resumen, los trabajos revisados muestran que los pacientes con una respuesta de GH
incrementada tras inyección de apomorfina presentan mayor desorganización de pensamiento y
alucinaciones, síntomas clínicos más productivos y mayor riesgo de recaída.
La esquizofrenia con más de cuatro años de evolución o con estado de déficit cognitivo manifiesto da
respuesta de GH reducida o nula sugiriendo una hiposensibilidad DA. Esto explica la buena respuesta a
drogas resocializantes que liberan DA.
La administración de GHRH produce respuestas similares en pacientes y controles, sugiriendo que la
disfunción no es consecuencia de falla hipofisaria, porque esta funciona bien al ser estimulada por el
factor hipotalámico. Es decir que las fallas somatotróficas de esta patología obedecen a inciertas
alteraciones suprahipotalámicas, sobre las cuales influyen el tratamiento institucionalizado, la cronicidad
y los eventos vitales que agraven su evolución.
La respuesta del eje somatotrófico a la hipoglucemia insulínica (medición de GH post infusión de 0,1u de
insulina por kilo de peso), es patológica en pacientes esquizofrénicos vírgenes de tratamiento y normal en
aquéllos tratados con haloperidol. También esto se repite con la prueba anfetamina/GH. En conclusión, la
normalización de las pruebas con el tratamiento con neurolépticos (NL), posiblemente por
normosensibilización de receptor, sugieren compromisos dopaminérgicos complejos en esta patología.

IV. Alteraciones del eje prolactínico


La prolactina es la hormona más dependiente de la dopamina para su tono inhibitorio.
La hiperdopaminergia clásicamente descripta en esquizofrenia, permitiría inferir un descenso sérico basal
de la misma, hecho nunca constatado en innumerables trabajos publicados y varias veces consignado en
estas entregas. Lo que sí varía es el patrón de secreción de la misma. Presenta más pulsos secretorios
durante las 24 horas, con mayor secreción nocturna. Esto puede objetivar anomalías serotoninérgicas más
que dopaminérgicas.
El descenso de prolactina (PRL) sérica luego de la inyección de apomorfina reflejaría la sensibilidad de
receptores dopamínicos hipofisarios. Existen, al respecto, estudios contradictorios. El efecto de la
inyección subcutánea de 0,75 mg de apomorfina sobre la secreción de GH y prolactina no difiere entre

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esquizofrénicos y controles. Con 0,50 mg, en cambio Rostrosen observó que la supresión de PRL es
menor en esquizofrénicos que en controles. Otras pruebas de estímulo como la de TRH/prolactina dan en
la esquizofrenia respuestas anómalas.

V. Alteraciones del eje tiroideo


Las T3, T4, y PBI dan resultados normales, salvo en algunos esquizofrénicos paranoides donde la TSH y
las pruebas de estimulación dan aumentadas e inespecíficas, stress-respondientes. Hay estudios no
replicados que muestran alteración de LATS (long acting thyroid stimulator) en paramoides y
correlacionan este hallazgo con mayor aparición de exoftalmos.

VI. Alteraciones del eje gonadal


El estudio de las hormonas gonadales surge al observarse las diferencias en las manifestaciones clínicas
de la enfermedad entre los géneros. Las mujeres tienen un comienzo más tardío de la enfermedad, mejor
funcionamiento premórbido, mejor respuesta al tratamiento, y menos daños estructurales. Parecen
presentar formas menos severas y de mejor pronóstico. Se ha podido apreciar que cuanto más temprana es
la aparición de la menarca, más tardía es la aparición de sintomatología productiva y mejor el pronóstico.
Destaquemos que los estrógenos reducen la concentración de DA a nivel del núcleo estriado. Este
fenómeno también explicaría la mayor incidencia de extrapiramidalismos en la población femenina. El
estradiol, es también neurotrófico (involucrado en el desarrollo de conos dendríticos) y neuroprotector
(participando en mecanismos antiapoptóticos y antineurotóxicos) Referimos a la entrega sobre eje
femenino de la primera parte del curso para ampliar el tema.
Algunos autores refieren mejor evolución en la patología, con la adición de estrógenos al tratamiento
antipsicótico, pero este hecho no ha sido suficientemente reportado aún.
La progesterona, por otra parte, también tiene sus efectos neuroprotectores y es además considerada un
ansiolítico endógeno por sus acciones centrales. Algunos de los nuevos antipsicóticos tienen acción
directa sobre allopregnenolona, precursor de progesterona, relacionando esta con la acción
neuroprotectora por la formación de mielina.

VII. Alteraciones en la paratiroides


Las glándulas paratiroideas están poco estudiadas en esta patología. Se sabe que las calcemias son
generalmente normales, habiéndose reportado niveles de calcio aumentado en esquizofrénicos agudos que
remiten con la mejoría. Hay casos reportados de catatonías pseudo-esquizofrénicas, que en sus análisis
endocrinológicos mostraron cuadros de hipoparatiroidismo.

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VIII. Alteraciones inmunológicas
Ya explicitamos que la teoría de la alteración del neurodesarrollo en la esquizofrenia tiene una etiología
multifactorial, siendo una de las principales causas postuladas la posibilidad de infecciones virósicas
tempranas. Un virus pre o perinatal podría alterar en forma insidiosa el desarrollo, y ser luego eliminado
por el sistema inmune de modo de no encontrar rasgos del mismo más tarde. La reacción inmune, y
fundamentalmente las citoquinas que se liberarían por su presencia, serían las responsables del daño
celular, dado que interactúan con moléculas de adhesión y factores de crecimiento neurales. El exceso de
glucocorticoides segregados en la respuesta, podría ser la causa de la falta de sinapsis inhibitorias de estos
pacientes. Otros autores, postulan la posibilidad de que los anticuerpos maternos atraviesan la placenta y
reaccionan en forma cruzada contra localizaciones cerebrales que presentan antígenos.
Sea o no un virus la causa de las alteraciones tempranas, la observación clínica de pacientes hace
sospechar la existencia de estados de inmunidad alterada. Llamativamente los pacientes no se abrigan y
no se engripan, comen desperdicios y no hacen diarreas ni infecciones, y sólo cuando mejoran de su
productividad psicótica presentan la misma susceptibilidad a enfermedades infecciosas que la población
general. Hay también descrito un incremento en la comorbilidad con enfermedades autoinmunes.
Pasemos revista a los principales descubrimientos sobre interleuquinas y esquizofrenia, sobre las cuales
nos explayamos en el apartado sobre el sistema inmune en la primera parte de este curso.
Hay varios estudios demostrando el aumento de IL-2 en LCR de pacientes con y sin tratamiento
neuroléptico, relacionado con otros parámetros de activación macrofágica. Esta IL está más elevada en
pacientes con baja amplitud P-300 en potenciales evocados. Otros, encuentran sin embargo, una
disminución de la IL-2 en cultivos celulares inducidos por mitógenos en esquizofrénicos no medicados en
primer brote, pero con aumento de producción de receptores para IL-2 e interferones.
Casi todos los estudios posteriores confirman una alteración cuantitativa de la IL-2 y otros agregan el
aumento de la IL-6. En la actualidad creemos que el aumento de la IL-1 y la IL-6 se correlaciona en buen
grado con la cronicidad o severidad de la enfermedad, comportándose como marcador de stress crónico.
Ya dijimos que Smith, a quien podemos considerar un genio o un parafrénico, considera a la
esquizofrenia como una enfermedad linfocitaria por la hiperproducción de la IL-2 y la IL-6. Estas
explicaciones nos parecen reduccionistas pero no quitan seriedad a los hallazgos descriptos. Coincidente
con esta línea, es notable la menor incidencia de apendicitis entre esta psicosis y la población general,
relación sobre la cual estamos trabajando en nuevas investigaciones.
La contrapartida confirmatoria al hallazgo del aumento de actividad IL-2 en esta psicosis, son los casos
publicados que refieren síndromes alucinatorio-delirantes transitorios en pacientes tratados por
carcinomas renales con IL -2 recombinante.

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IX. Alteración del ritmo circadiano
Estudios actuales se destinan a posibles alteraciones de la función pineal, ya que es sugerente la alteración
de la pigmentación difusa de los psicóticos crónicos, asociadas con opacidad de cristalino y córnea. Esta
pigmentación parece estar constituida por depósitos de melanina. Si bien, hoy en día, se atribuye a efectos
secundarios de la clorpromazina por depósito de catabolitos, se observa desde la era prefarmacológica.
Los estudios actuales sobre la vía metabólica indolamínica en esquizofrénicos y sanos han permitido a
Jones y Patch hallar un metabolito ácido de la melatonina en orina de esquizofrénicos y no en sanos.
También es sugerente que aunque la melatonina en LCR de esquizofrénicos es normal, aumenta con
tratamiento neuroléptico.
El ritmo de secreción también se altera sin correlación con el género, la edad de comienzo o la severidad
del cuadro. Esto fue publicado hace 10 años por nuestro equipo de trabajo y responde a las observaciones
del maestro Kraepelin sobre las alteraciones sueño-vigilia en esquizofrenia.

x. Alteraciones hidroelectrolíticas
Los trastornos de este equilibrio ocurren frecuentemente en pacientes psicóticos. Muchos esquizofrénicos
crónicos presentan una ingesta excesiva de líquidos (polidipsia idiopática). A ésta, se agrega la producida
por promacínicos, antirrecurrenciales, antiparkinsonianos y otros.
Dentro de los pacientes con polidipsia idiopática hay dos tipos: a) los pacientes que solamente ingieren
mucho líquido pero conservan la función renal para excretarlo, presentando poliuria secundaria pero sin
hiponatremias b) los que además presentan una hiponatremia funcional por falla renal.
Sabemos que al aumentar la osmolaridad plasmática el hipotálamo se estimula la sensación de la sed y la
secreción de vasopresina. Como resultado se da consumo de agua, retención de agua libre en los riñones y
restablecimiento de la osmolaridad normal. Ante el caso opuesto, se produce una disminución de
osmolaridad plasmática e inhibe estos mecanismos.
En individuos normales estos tres mecanismos: el consumo de agua, la secreción de vasopresina y la
acción renal de la vasopresina, interactúan y se equilibran. Sólo aparece patología cuando fallan dos
mecanismos al mismo tiempo. En el grupo a) de pacientes habría mecanismos compensatorios. En el
grupo b) dos mecanismos fallan y se rompe el equilibrio. Pero solo el 5 % de los pacientes
esquizofrénicos presentan por estas fallas intoxicación acuosa. Los síntomas que ésta produce, aumentan
psiquiátricamente la impulsividad y la agresividad y clínicamente presentan cefalea, ataxia, temblor,
náusea, e incontinencia urinaria, pudiendo llegar a la confusión. Si la natremia es menor a 120 meq/l el
diagnóstico se torna severo. No existe una terapéutica efectiva para esto a largo plazo. Sí se sabe que la

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reposición hidrosalina compensa solo en forma temporaria. Por eso, el mejor tratamiento es la prevención
para lo cual deben observarse las variaciones ponderales del paciente durante las 24 hs.
La estimulación con apomorfina produce aumento de secreción de vasopresina (VP) (ADH) en normales
y no en esquizofrenia. Es probable que el estado de hiperdopaminergia crónica de estos pacientes puede
resultar en una desensibilización de receptores que ocasionaría esta hiporespuesta.
Con la estimulación con otro agonista DA, como el metilfenidato, la respuesta varía en los dos tipos de
pacientes polidípsicos. Los normonatrémicos responden como normales sin variar su VP, mientras que los
hiponatrémicos reaccionan con aumento y rápida normalización de la hormona.
Recordemos que la VP tiene funciones extravolémicas muy importantes detalladas en el segundo apartado
sobre el eje adrenal en la primera parte de este curso.

CONCLUSIONES

Las esquizofrenias son un grupo de enfermedades heterogéneas de diferente etiología, de distintas


manifestaciones sintomáticas, de evolución dispar y de pronóstico complejo. Por ello no es sorprendente
que las alteraciones descriptas no sean patognomónicas ni constantes. Agreguemos que la cronicidad
puede adicionar otras variables.
Recordemos además que hoy consideramos a las esquizofrenias como enfermedades donde se dan varios
cortejos sintomáticos, que pueden manifestarse en mayor o menor medida en cada caso y evolucionar en
forma independiente, requiriendo psicoterapia y farmacoterapia especial para cada uno. Estos cortejos
(positivo, negativo, afectivo y cognitivo) han recibido distinta atención a través de la historia psiquiátrica.
Esto se debe, a mi entender, a que la semiología clásica fue enturbiada mucho tiempo por concepciones
farmaco-céntricas. Así, al aparecer los primeros neurolépticos, con su acción alucinolítica y antidelirante
se valorizó la importancia de la sintomatología positiva-productiva, y enseñabamos que esto era la
verdadera esquizofrenia. Con el advenimiento de promazínicos mixtos que actuaban en la resocialización
rescatamos a los síntomas negativos como la verdadera enfermedad ("las cenizas de la hoguera
anterior"). Con el advenimiento de la clozapina re-descubrimos lo fundamental de la sintomatología
afectiva de esta psicosis. Entendimos que la depresión es inherente a la enfermedad, y no solo secundaria
a la cronicidad o al tratamiento. Poco después, y sobre todo desde el uso amplio de los antipsicóticos
atípicos, nos asombramos de la mejoría cognitiva de los pacientes. Nos pareció revolucionario observar
como al mejorar cognoscitivamente, lográbamos adherencias terapéuticas y resocializaciones imprevistas
hasta el momento. Y así, fuimos re-descubriendo y re-valorizando las variaciones sintomáticas de la
esquizofrenia. Pero todo estaba dicho desde el siglo pasado. El aforismo de "si quieres novedades, vuelve
a los clásicos" cobra, en este caso, una importancia radical. Por deslumbrarnos con la respuesta

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farmacológica habíamos olvidado la clínica clásica, que nos legaron los maestros. Los trastornos
cognitivos, que nosotros recalcamos hace solo 10 años, fueron los primeros descriptos por Kraepelin a
principios de siglo cuando cosechó el genial concepto de demencia precoz. Los trastornos negativos y
afectivos fueron la base de las descripciones psicopatológicas de Schneider, padre del nombre de la
enfermedad, quien fue el primero en indicar que el suicidio era la evolución más temida de la psicosis.
Recién Schneider en 1940, al dividir los síntomas en los del primer y segundo orden hace hincapié en los
síntomas positivos. Y nosotros preferimos darle más relevancia a estos síntomas porque eran más
accesibles a los primeros antipsicóticos. La historia había transitado el camino inverso a la farmacología.
No la desoigamos nunca más.
Sólo un buen estudio semiológico transversal y una buena historia evolutiva longitudinal permitirán
realizar mejor nuestros diagnósticos, discriminar en forma más óptima las bases biológicas de cada forma
clínica e instaurar luego la mejor terapéutica para cada caso particular.

19
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

Copolov DL, Rubin RT. Endocrine Disturbances in Affective Disorders and Schizophrenia. Cap 7. .
Nemeroff ChB; Loosen ET. Handbook of Clinical Psychoneuroendocrinology. Ed. Wiley J & Sons. New
York, USA. 1987
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Goldar JC, Reyes, J. A. Esquizofrenia y valores preventivos. Neuropsiq. Arg 1977.
Kapur S, Seeman P. Does Fast Dissociation from the Dopamine D2 Receptor Explain the Action of
Atypical Antipsychotics? : A New Hypothesis. Am J Psychiatry, 2001 158.
Kinkead B, Nemeroff CB. Neurotensin, schizophrenia and antipsychotic drug action Int Rev Neurobiol.
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Knable MB; Weinberger DR. Neurobiology of Schizophrenia. Cap 28. In: Schatzberg AF; Nemeroff
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Lieberman J, Sheitman BB, et al. Neurochemical sensitization in the pathophysiology of schizophrenia
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Lopez-Mato A; Malagold S. Aspectos Neurocognoscitivos. En Tellez Vargas J, Lopez-Mato A.
Aspectos Neurocognitivos de la Esquizofrenia. Editorial Nuevo Milenio Eds. Bogota. 2001.
Lopez Mato A, Vazquez G. Esquizofrenias en: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinlogía II.
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Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch
Gen Psychiatry 1987 44.

20
TRASTORNOS DE PERSONALIDAD
Parte I

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO


...“es innegable el concepto de innato o congénito en la
personalidad, como también es cierto que en la estructura de la
misma han intervenido factores ambientales que afectan al
embrión o quizás incluso al niño”… Kurt Schneider

Este apartado es una ampliación y actualización de un artículo publicado el año pasado en la revista
Persona, dirigida por el IADEP, que escribí en colaboración con los Dres Gonzalo Illa, Gustavo Vázquez
y Paula Oyhamburu.
En esta entrega plantearemos los conceptos generales, las diferencias entre las definiciones categoriales y
dimensionales, las aproximaciones neurobiológicas en general, y las del Cluster A en particular. En la
próxima entrega detallaremos las características de los cluster B y cluster C.
Aclaremos que el objetivo del siguiente apartado es dilucidar los correlatos biológicos de los TP
descriptos hasta el presente, consignando desde ya que estas alteraciones no son específicas para ningún
trastorno en particular. No objetivan causas sino correlaciones que nos permitirán ampliar nuestra forma
de interpretar y abordar terapéuticamente a estos pacientes (generalmente impacientes).
Los TP son rasgos de carácter y patrones de conducta persistentes y desadaptativos y que determinan
dificultades en el funcionamiento interpersonal y ocupacional de quien los padece. Se configuran cuando
se instauran patrones persistentes y rígidos en las formas de percibir, relacionarse y pensar sobre sí mismo
y el entorno que se manifiestan en una amplia gama de contextos sociales y personales. Cabe destacar
como consecuencia el deterioro funcional y/o un malestar subjetivo significativo de la persona sufriente.
La conducta de estos pacientes se torna desadaptativa en la mayoría de las veces por una anómala
respuesta al estrés, generador de limitaciones en las esferas laboral, social y sobre todo, interrelacional.
Por lo general estas limitaciones son mayores que las atribuibles a los trastornos de tipo “neuróticos”. Su
particularidad conductual repetitiva y autoperjudicial, es por lo común irritante para los demás. El propio
sufrimiento emocional es percibido por ellos mismos como algo inevitable, en lugar de como un factor
que se debe aprender a evitar. Si se pretendiese ampliar esta diferencia diríamos que los síntomas del
paciente “neurótico” son autoplásticos, es decir, repercuten en su propio perjuicio y sufrimiento, y por
ello, son experimentados como egodistónicos (lo sufre él mismo y nadie lo nota). A diferencia de los
síntomas del paciente que padece un trastorno de personalidad, éstos son aloplásticos, significa que

1
repercuten en los demás y son plenamente aceptados por el ego del paciente (solamente lo sufre quien se
interrelaciona). Carrasco Pereda lo ejemplifica maravillosamente diciendo que el malestar del "neurótico"
es como una chinche en el zapato (solo lo nota él mismo), en cambio el malestar del "caracterópata" es
como el aliento a ajos (solo lo notan los demás)
Los manuales diagnósticos los clasifican en categorías, acorde a los síntomas, pero consignemos desde ya
que es difícil encontrar un TP que sea puro. Ambos los dividen en tres clusters , cuyas características
neurobiológicas abordaremos luego. Así:

DSM-IV CIE-10

CLUSTER A
PARANOIDE PARANOIDE
ESQUIZOIDE ESQUIZOIDE
ESQUIZOTIPICO NO EQUIVALENTE

CLUSTER B
BORDERLINE LIMITE
ANTISOCIAL DISOCIAL
NARCISISTA NARCISISTA ?
HISTRIONICO
HISTRIONICO
IMPULSIVO

CLUSTER C
EVITATIVO
DEPENDIENTE DEPENDIENTE
OBSESIVO-COMPULSIVO ANANCASTICO
ANSIOSO

2
NEUROBIOLOGIA

Para comprender las bases biológicas de la personalidad anormal debemos referirnos a las bases de los
temperamentos , que constituyen el cimiento de la personalidad. Recordemos el conocido aforismo: "con
el temperamento se nace, el carácter se hace, la personalidad se conquista".
Dentro de las teorías de mayor aceptación se encuentra la propuesta realizada por Cloninger, para quien el
temperamento conforma las respuestas asociativas automáticas a estímulos básicos emocionales que
determinan hábitos y habilidades.
Postula 4 dimensiones temperamentales en intima vinculación al compromiso de diferentes sistemas de
neurotransmisores.

o Buscador de sensaciones o novelty seeking (DA)


o Evitador de daño o harm avoidance (5-HT y GABA)
o Dependiente de recompensa o reward dependence (NA)
o Persistente (5HT y Glutamato)

Con el objeto de clarificar las determinaciones temperamentales nombradas ad-supra aclaremos las
principales tendencias y particularidades de cada una.

Buscador de sensaciones o novelty seeking (DA)

Son individuos con una tendencia heredable hacia la excitación en respuesta a estímulos novedosos. Esto
los conduce a realizar conductas exploratorias en busca de recompensa o de evitación de la monotonía, a
lo que presentan una significativa vulnerabilidad. Dentro de sus particularidades se encuentran
características de exploración, extravagancia e impulsividad. El neurotrasmisor implicado sería la
dopamina, suficientemente estudiada como responsable de las conductas de búsqueda de placer y riesgo.

Evitador de daño o harm avoidance (5-HT y GABA)

Es un grupo con una tendencia también heredada, a responder intensamente a indicadores de estímulos
aversivos, De esta forma van aprendiendo a inhibir la conducta con el objeto de evitar el castigo. Serán las
personas que evidenciarán como características el pesimismo, el miedo y la timidez. Los neurotrasmisores
implicados serían aquellos vinculados a las respuestas inhibitorias, evitativas o de extinción, como son la
serotonina y el GABA.

3
Dependiente de recompensa o reward dependence (NA)

Es un patrón donde la persona muestra una tendencia heredada a responder intensamente a signos de
recompensa. Particularmente a signos verbales de aprobación social o sentimental, de los cuales son muy
dependientes. Sus características son el sentimentalismo, la apertura y la necesidad de contacto social
continuo. El neurotrasmisor implicado es la noradrenalina, que está implicado en la adquisición de
sensaciones y excitación.

Persistente (5HT y Glutamato)

Serían aquellos individuos con perfiles característicos en lo referente a lo de empresarial, ambicioso,


determinado y perfeccionistas. Estarían involucrados la serotonina, como neurotrasmisor de excesivo
control de impulsos y el glutamato como responsable de la estimulación permanente y perseverante sin
"shifting".

En 1998, Cloninger plantea los siguientes correlatos entre los modelos temperamentales y las categorias
DSM, que se detallan más abajo:

 Cluster A: Disminución en la dependencia de recompensa


 Cluster B: Aumento en la búsqueda de novedades
 Cluster C: Aumento en la evitación de daño

De acuerdo a los criterios diagnósticos del DSM-IV los tres clusters o categorías a diferenciar presentan
alguna característica diferencial:

 Cluster A: extraños-excéntricos (paranoide, esquizoide y esquizotípico)


 Cluster B: dramáticos (antisocial, Borderline, histriónico y narcisista)
 Cluster C: ansiosos (evitativo, dependiente y obsesivo-compulsivo)

Sobre este temperamento influyen factores de predisposición genética como los del desarrollo, de género
y la reacción al stress influirán sobre el temperamento mostrando así modificaciones en los episodios
afectivos que se desenlacen sobre los mismos. Diferenciemos temperamento de carácter

4
Éste es una construcción más jerarquizada, que representa las intenciones voluntarias y las actitudes. Sus
características principales son:
 Ser dirigido (responsabilidad, propuestas, autoaceptación)
 Tener cooperatividad (empatía, compasión, servicial)
 Buscar trascendencia personal (espiritualidad, idealismo, iluminación).

Siever se opone a los modelos categoriales y propone un modelo dimensional interesante, que resulta más
claro y útil para correlacionar los correlatos biológicos de los TP (relacionados a los clusters DSM), ya
que numerosos signos y síntomas de estos criterios diagnósticos suelen superponerse. Así propone el
siguiente correlato:
 Para el Cluster A: un predominio en la desorganización cognitiva
 Para el Cluster B: significativa impulsividad (y/o agresión) así como también labilidad afectiva e
hiperreactividad al medio
 Para el Cluster C: una definida ansiedad (y/o inhibición) acompañada por labilidad afectiva y
distorsión cognitiva de la amenaza

En este último año el mismo autor prefirió hablar preferentemente de cuatro dimensiones de
vulnerabilidad psicobiológica, donde de alguna forma se reordenarían los trastornos según la dimensión
implicada:
 Impulsividad-Agresión, donde se produciría una patología de déficit o falta de freno
(histriónico, antisocial, narcisista, evitativo)
 Inestabilidad afectiva, donde se compromete fundamentalmente la defensa, las estrategias
adquiridas, conflicto inconsciente (borderline, histriónico)
 Desorganización cognitiva, representado por la vulnerabilidad (esquizoide, esquizotípico,
paranoide)
 Ansiedad, representado por la sintomatología de vertiente ansiosa (borderline, dependiente,
compulsivo, pasivo, agresivo)

A continuación definimos algunos términos para entender mejor el modelo dimensional.


Se entiende por organización cognitiva la habilidad de organizar la información relevante y utilizarla
apropiadamente para interactuar con el medio.
La impulsividad puede definirse como la tendencia a responder a estímulos ambientales con un modo
agresivo.

5
La labilidad emocional es provocada por los cambios intensos y rápidos del ánimo, generalmente en
respuesta a estresores ambientales.
La ansiedad se expresa con evidente temerosidad asociada a estimulación autonómica, inhibiendo las
conductas asertivas del individuo que la padece.
Hemos dicho que la búsqueda de correlatos biológicos es clave en la psiquiatría actual, ya que en la
mayoría de las entidades clínicas se evidencian datos cada vez más sólidos. Nadie discute que la conducta
tiene sus bases biopsicológicas, las que se verán afectadas en la patología.
Así por ejemplo, podemos comprobar que a nivel genético se han hallado múltiples alelos de
susceptibilidad con efecto reducido. Los mismos impactaran sobre el nivel celular afectando el desarrollo
de las células con anormalidades moleculares subyacentes a las mismas. Esto se ampliará biológicamente
en como será la formación de los tejidos y sistemas (SNC, entre otros), determinando un procesamiento
anormal de la información. De esta manera, mediante los aspectos conductuales se pondrá en evidencia
las interacciones funcionales complejas básicas y los síntomas emergentes que evaluaremos en la
estructura de la personalidad y sus trastornos.

CLUSTER A

Este cluster es tradicionalmente vinculado a los trastornos del espectro esquizofrénico (esquizotaxia,
esquizotípico, esquizofreniforme, esquizofrénico). Se ha visto que el impacto de los factores ambientales
no es igual para cada trastorno del espectro, si bien comparten sintomatología en común entre todos, lo
que nos permite hablar de un cierto continuo con el siguiente cortejo sintomático

POSITIVOS NEGATIVOS COGNITIVOS AFECTIVOS

Alucinaciones Afecto plano Aprendizaje Disforia

Delirios Anhedonia Memoria Depresión

Bizarrería Abolición Atención Agresividad

Alt. pensamiento Desapego social Función ejecutiva Ansiedad


Activación
Agitación Alogía Lenguaje
Psicomotriz

Estos pacientes suelen ser percibidos por el entorno como raros o extraños pero en cada trastorno se
destacan algunos:

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- Paranoide: desconfianza y suspicacia
- Esquizoide: desconexión de las relaciones sociales y expresión emocional
- Esquizotípico: malestar intenso en las relaciones personales, marcadas distorsiones cognitivas y/o
perceptivas y excentricidad del comportamiento
Es poco lo que se conoce sobre el TP paranoide y el TP esquizoide, pero comparten muchas
particularidades con el TP esquizotípico, En múltiples áreas de la investigación (fenomenología, genética,
biología, etc) se consensúa que el TP esquizotípico se relaciona directamente con la esquizofrenia, con
síntomas positivos y negativos similares en ambos. Pero se ha comprobado que dichos grupos
sintomáticos poseen un componente hereditario independiente
La desorganización cognitiva es la característica fundamental de todo el grupo, siendo los síntomas más
relevantes las alteraciones del pensamiento como la ideación autorreferencial, la sensación de
desrealización, la despersonalización, las distorsiones en la evaluación de la realidad y una ansiedad
subyacente.
Todos estos síntomas son considerados como síntomas “tipo psicóticos” y se vinculan principalmente con
las vías dopaminérgicas. Describiremos los principales hallazgos al respecto .

1- Alteración en la función del sistema dopaminérgico


Como vimos en varios apartados anteriores, se atribuye a la dopamina (DA), la posibilidad de mediar la
conversión de un estímulo externo (información sensorial fría y neutral) en una entidad atractiva o
aversiva. El sistema DA mesolímbico es el componente crítico en la atribución de la “sobresaliencia”
(salience) o “destacamiento”, es decir, el proceso por el cual los eventos y los pensamientos llegan a
captar nuestra atención, dirigen nuestro accionar e influyen sobre nuestra conducta en busca de un
objetivo determinado de acuerdo al castigo o a la recompensa asociados al mismo.
En los procesos psicóticos, la alteración dopaminérgica altera el proceso normal de atribución de la
sobresaliencia y produce una asignación aberrante de la relevancia de los objetos externos y las
representaciones internas. Esta disfunción correlaciona con:

1 A - Elevación del Acido Homovaníllico (AHV) en plasma y LCR.


En pacientes ezquizotípicos, el aumento en la actividad dopaminérgica se evidencia por la elevación del
AHV tanto en plasma como en LCR, comparado con controles sanos Este marcador correlaciona con los
síntomas psicóticos sosteniéndose que la hiperdopaminérgia se vincula directamente con tales síntomas
(tal como sucede en la esquizofrenia). Sin embargo, no ha sido comprobada esta correlación en los
síntomas de tipo negativos de estos pacientes, aunque se evidenció un decrecimiento en el AHV
plasmático en presencia de síntomas deficitarios en pacientes esquizofrénicos con rasgos esquizotípicos

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Otros estudios hipotetizan que los síntomas psicóticos que se ven en la esquizofrenia (y en algunos TP
tipo A) se vinculan con hiperdopaminergia principalmente subcortical, mientras que los síntomas
negativos serían la resultante de la hipodomaminergia frontal

1 B - Respuesta Dopaminérgica tras estimulación anfetamínica:


Algunos pacientes esquizotípicos evaluados por SPECT IBZM (medición de desplazamiento de
liberación de DA por concentración de C11metoxibenzamida-iodada) liberan significativamente más DA
que los sujetos controles, pero menor que los pacientes con esquizofrenia aguda

1 C- Función de la Dopamina estriatal:


El pool de DA estriatal en esquizotípicos es menor que en esquizofrénicos (la evaluación estriatal no
solamente podría utilizarse para evaluar la cantidad de DA disponible, sino que determinará el
funcionamiento del componente cortical de la misma). También se han demostrado alteraciones en los
movimientos sacádicos oculares en varios TP asociados al espectro.

2- Déficits Cognitivos (WCST)


La cognición en el espectro esquizofrénico muestra alteraciones principalmente "disejecutivas" como son
errores en la memoria de trabajo (Working Memory–WM.) Estos marcadores neuropsicológicos
presentan características estables, y pueden actuar como predictores de pronóstico y discapacidad ya que
poseen una carga genética. Actualmente puede tomarse a la WM como “Fenotipo Intermedio”, ya que
conforma un rasgo presente en las personas que tienen genes de susceptibilidad para la enfermedad. No
olvidemos que la acción del medio ambiente es fundamental como gatillo para el desarrollo posterior de
cada síndrome.

3- Polimorfismo genético de la COMT y Working Memory (MW):


Existe una vinculación entre el gen de la COMT y la WM. Las alteraciones de la WM dopamino-
dependientes se asocian con la presencia de un alelo para el aminoácido Val en pacientes con
ezquizofrenia Explicamos en el apartado sobre esquizofrenia que hay un polimorfismo genético en un
alelo de la enzima COMT, provocando diferente actividad catabólica sobre la DA.
Se vio que en los individuos con el genotipo Met/Met tienen menor actividad enzimática (mayor
disponibilidad de DA). En oposición, aquellos individuos que expresan la variante Val/Val (como los
esquizofrénicos) tienen peor rendimiento en las pruebas cognitivas (ej. WSCT). Algunos consideran que
las alteraciones de pacientes esquizotípicos en WM son iguales a las de esquizofrenia

8
En relación a la COMT, su diferente forma alélica protegería o no del brote psicótico;
siendo la COMT el principal medio de eliminación de la DA del espacio sináptico exclusivamente en la
corteza prefrontal. La variante alélica protectora daría mejor reserva estructural prefrontal y mayor
actividad
dopaminérgica subcortical,

4- Anormalidades Neuropsicofisiológicas
Estos hallazgos han sido evidenciados en forma significativa en los pacientes con predominio de síntomas
negativos, como el desinterés y el aislamiento social. Podrían ser la consecuencia de dificultades desde el
neurodesarrollo de los pacientes del espectro psicótico. En las pruebas evaluadas se destacan alteraciones
en:

4. A- Movimiento ocular y Percepción Visual


Los pacientes esquizotípicos con sintomatología negativa pueden presentar alteraciones en el movimiento
de los ojos, con disfunción en el seguimiento de la vista, nistagmus y disminución en la velocidad de
búsqueda, como las que se presentan en los pacientes esquizofrénicos (recientemente se conoce que en la
esquizofrenia existen alteraciones de la percepción visual, claramente definidas).
Pero en relación a los TP en los pacientes esquizotípicos se evidenciaron alteraciones en la decodificación
de la percepción visual (función jerárquica) pero no en la vía de entrada (función primaria)

4-B Test de Atención Sostenida o Continuous Performance Test.


En TP esquizotípicos, en pacientes esquizofrénicos y en voluntarios con rasgos esquizotípicos se han
evidenciado resultados anormales en el Continuous Performance Test..

4. C- Test de Procesamiento de la información:


En TP esquizotípicos con síntomas negativos y en pacientes esquizofrénicos se han mostrado fallas en el
desarrollo de pruebas específicas como el Backward Masking Test al evaluar tiempo de reacción visual
(vinculado factiblemente al daño atencional).

4. D- Alteración del EEG y Potenciales Evocados (Ondas P50 y P300)


Los pacientes esquizofrénicos y algunos TP esquizotípicos presentan un déficit en la capacidad de
monitorear la información sensorial, evidenciable a través de alteraciones registradas en los potenciales
evocados auditivos. Se ha detectado una alteración en la amplitud de la onda P50 en los pacientes

9
esquizofrénicos (y en sus familiares). Este hallazgo tiene también correlaciones a nivel genético (gen que
codifica para la subunidad alfa 7 del receptor nicotínico para Ach. en cromosoma 15q14)
Los estudios en cerebros de esquizofrénicos muestran una disminución del binding de sus ligandos
específicos (alfa bungarotoxina) en distintas regiones. Se observó además, que la nicotina mejora los
déficits en la onda P50 en los esquizofrénicos y sus familiares sanos.
La onda P300 es un potencial evocado cognitivo que esta reducido en su amplitud e incrementado en su
tiempo de latencia en pacientes esquizotípicos o esquizofrénicos con sintomatología negativa. En el TP se
noto más significativamente alterada el área temporal posterior izquierda, mostrando que no todas las
alteraciones se comparten con los pacientes esquizofrénicos.

4. E- Alteración Galvánica Cutánea


Este test mide la respuesta a estímulos ambientales por parte del SN autónomo y puede estar alterada en
esquizotípicos y en algunos esquizofrénicos con síntomas de anhedonia

5- Anormalidades Estructurales
Estas alteraciones han sido descriptas, hace muchos años en pacientes esquizofrénicos pero también
pueden vincularse con los cerebros de los pacientes esquizotípicos.

5. A- Reducción de Corteza Frontal y Temporal


Con RM se aprecia una disminución en el tamaño cortical frontal de pacientes con rasgos esquizotípicos
Existen evidencias sobre la reducción de corteza temporal en pacientes esquizotípicos, considerándose un
daño temprano.
Puede ser un dato útil en la clínica, ya que se diferenciaría de la esquizofrenia donde se suma la
disminución del volumen cortical frontal. O sea, que los pacientes esquizotípicos poseen un menor
volumen temporal, que sería amortiguado por el lóbulo frontal, haciéndolos más "normales" y menos
vulnerables a la esquizofrenia (que presentaría por mecanismos más graves alteración tanto de corteza
temporal como frontal , perdiendo así, la posibilidad de compensación.

5. B- Aumento o Disminución del tamaño de los Ventrículos cerebrales


Ya es clásica la alteración volumétrica de ventrículos cerebrales asociado a la atrofia cortical en
esquizofrenia.
En lo correspondiente a los TP esquizotípicos, los estudios han corroborado este incremento ventricular,
en algunos pacientes. Pero lo más llamativo es la disminución en el tamaño ventricular en hijos con TP
esquizotípicos de padres esquizofrénicos . Experiencias posteriores sugieren que niños con predisposición

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genética a esquizofrenia pero sin daño estructural podrían estar protegidos de la enfermedad. El
incremento ventricular pudo correlacionarse con reducción plasmática de AHV (hipodopaminergía) y con
las alteraciones neuropsicológicas

Dejamos para la próxima entrega las alteraciones neurobiológicas de los otros dos Clusters B y C.

11
TRASTORNOS DE PERSONALIDAD
Parte II

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

En la entrega anterior planteamos los conceptos generales, las diferencias entre las definiciones
categoriales y dimensionales, las aproximaciones neurobiológicas en general, y las del Cluster A en
particular.
En esta entrega detallaremos las características de los cluster B y cluster C.

CLUSTER B

Es el cluster conformado por los pacientes dramáticos (antisocial, borderline, histriónico y narcisista)
Recordemos que la significativa impulsividad / agresión los caracteriza acompañándose en la mayoría de
las oportunidades por labilidad afectividad e hiperreactividad al medio. Sin embargo los montos de
impulsividad los veremos en forma creciente si comenzamos por los histriónico y narcisista, antisocial y
culminamos en el borderline. Sus actos suelen ser escasamente elaborados y su ánimo rápidamente
cambiante. Son también frecuentes en este cluster, la irritabilidad, las conductas de abuso de sustancia, las
autodestructivas y de riesgo
En relación al pensamiento dimensional, el paciente borderline conformaría el trastorno paradigmático de
este cluster caracterizado por la impulsividad afectiva, a diferencia de otros trastornos definidos casi
exclusivamente en términos psicodinámicos como el narcisista Quizás por eso este último, junto al
trastorno histriónico, goza de muy pobres datos en estudios donde se impliquen factores biológicos.
Las conductas impulsivo-agresivas son de significativa importancia por su frecuencia La mayoría de los
estudios se focalizan fundamentalmente, en los pacientes borderline y antisociales, que son quienes más la
presentan. Ya desde hace unos cuantos años se plantea que la impulsividad es en cierto grado heredable
tanto en estos pacientes como en individuos sanos en quienes el medio ambiente no parece ser tan
determinante en los mecanismos normales productores de conductas impulsivas
Merece releer los mecanismos propuestos por Laborit para explicar los mecanismos biológicos y
psicobiológicos de las respuestas a la agresión, partiendo de la necesidad ancestral a responder a la
necesidad de consumo. Los mismos fueron detallados en el apartado sobre stress y citadas en la
bibliografía sugerida.
Las principales alteraciones descriptas en este cluster son:

1
1- Alteraciones Neuroanatómicas y Neurofuncionales:
En pacientes borderline se ha verificado una activación de la corteza orbitaria anterior lo cual repercute
en mecanismos de correlación prefronto-amigdalinos. La amígdala mostró .hiperactividad con tendencia a
la hiperexpresión de emoción negativa. Esto debe comprenderse en el contexto de que en experiencias
donde se somete a los pacientes a estímulos emocionales aversivos, (oír palabras de tinte negativo como
suicidio, soledad, muerte) pudo verse un incremento en el sobresalto de estos pacientes ante dicho
estímulo. Esto no sucede con las palabras neutrales. Concluyendo que la hiperactividad amigdalina estaría
involucrada en la mayor sensibilidad emocional a estímulos negativos como ser el miedo Esta
vulnerabilidad lleva a la distorsión de la realidad, que determina que puedan interpretar como
amenazantes estímulos neutrales. Además, se pudo verificar un incremento en la función metabólica de la
Corteza PreFrontal Latero Polar, que se explicaría como el intento de centros superiores de controlar las
emociones alteradas
En estudios neurohistológicos, se pudo apreciar que en pacientes Borderline, existe una disminución en la
materia gris del cíngulo, lo que se asociaría a las alteraciones existentes en el procesamiento cognitivo y
emocional de éstos.

2- Alteraciones Neurofisiológicas:
Alteraciones leves en el EEG se ven con frecuencia en los pacientes de tipo Borderline y en los
antisociales mostrando patrones de ondas lentas (tipo organicidad) y agudas (tipo descarga paroxística
epileptiforme) en los registros.
Su asociación con sintomatología o antecedentes de déficit atencional, crisis epileptoides, o trastorno de
los impulsos son importantes en la evaluación clínica del cluster B. Su verificación augura efecto
beneficioso sobre la utilización de fármacos con perfil anticonvulsivante. No siempre se han podido
replicar los datos expuestos anteriormente. Algunas líneas de investigación invitan a hipotetizar un
posible soporte etiopatogénico en las epilepsias límbicas para las conductas de descontrol.
Hay datos que muestran alteraciones de los potenciales evocados en los pacientes borderline pero no se
consideran de utilidad por la falta de especificidad en estos TP.

3- Alteraciones Psicofisiológicas periféricas :


Estudios realizados en pacientes antisociales han planteado niveles anormales en las respuestas
electrodérmicas en respuestas de anticipación a estímulos de carácter aversivos, los mismos se interpretan
con dificultades en el condicionamiento al miedo. La piel es menos conductora y se evidencian pocas
modificaciones neurovegetativas al cambio de estímulo. De ahí la poca utilidad de las "clásicas" pruebas

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de mentira-verdad, que toman como posibilidad de mentira a la respuesta galvánica excesiva, cuando en
estos pacientes, aún con falsedades aberrantes no se objetivan cambios en el patrón gráfico.

4- Anormalidades del Sistema Serotoninérgico :


Biológicamente se conoce a la serotonina (5-HT) como el sistema inhibitorio conductual, jugando un rol
primordial en el espectro impulsivo-agresivo. Al verse alterado, se evidencia una desinhibición del freno
cortical, fundamentalmente en áreas frontales y mediales del cerebro.
Estudios clínicos han mostrado índices de hiposerotoninergia en pacientes con antecedentes de
agresiones físicas, criminales violentos y en parejas que han asesinado a su partener sexual. El rol de la 5-
HT se pone de manifiesto al observar como algunos SSRI actúan sobre las cortezas orbitofrontales
otorgando un freno conductual. La disminución en LCR de ácido 5 hidroxi indol acético (Ac. 5-HIA)
estaría correlacionado con un mayor riesgo suicida. Específicamente la conducta suicida ha sido
correlacionada con disminución en LCR de 5-HIA tanto en pacientes depresivos, esquizofrénicos (no
depresivos) y con TP
Además, en estudios de cerebros postmortem se ha reportado no solo una reducida concentración de
metabolitos serotoninérgicos, sino una disminución en los sitios de binding de imipramina tritiada, que
mide la función de receptores 5-HT presinápticos.
Otros hallazgos involucran al receptor 5-HT2A postsináptico que muestra incremento del binding
(compensatoriamente a la disminución en la función presináptica) en la corteza frontal de pacientes con
suicidios consumados. Por otra parte, se comprobó un incremento en la densidad de estos receptores en la
corteza entorrinal de pacientes agresivos-impulsivos. Desde la biología molecular pudo verse que el
aumento de los receptores 5-HT 2A, se correlaciona con una disminución del C-fos (52).

5- Hiperactividad Noradrenérgica (NA):


Estudios que involucran los sistemas NA en la irritabilidad y la agresión, postulan una correlación con el
incremento de la actividad en el Locus Coeruleus y por el aumento de NA en plasma y LCR y por los
niveles mayores de MOPEG urinario. También se verifican alteraciones en las curvas de respuesta PNIE,
que se usan para evaluar la actividad NA

6- Alteración de opiodes endógenos (β endorfinas) :


Las investigaciones sugieren su compromiso con la impulsividad y la agresión. Esto se refleja
fundamentalmente en el componente autoagresivo o automutilativo. Se vincula a niveles plasmáticos
incrementados de β endorfinas, en los pacientes que necesitan provocarse dolor (lográndolo solo a
umbrales superiores a los controles)

3
Hay que diferenciar los pacientes con TP de las conductas paranormales vinculadas a fenómenos sociales
como se observan en el frecuente uso de piercings, tatuajes o cortaduras en nuestros adolescentes.

7- Anormalidades de la Triptofano Hidroxilasa:


Es una enzima controladora de la síntesis serotoninérgica (paso limitante). En pacientes con
impulsividad, existe una importante relación entre el genotipo de la misma y el 5-HIA, pero la enzima no
ha sido relacionable directamente con la impulsividad Sin embargo, sí se relaciona con rangos altos de
irritabilidad, sobre todo con la impulsividad-agresión de la población masculina .

8- Alteraciones de la Mono-Amino-Oxidasa A (MAO-A):


Esta enzima está también involucrada en el catabolismo serotoninérgico y es potencialmente importante
en su regulación. Ha sido evaluada en pacientes con retardo mental que mostraban conductas impulsivo-
agresivas, donde se identificó un completo déficit en la MAO-A. Por otra parte en estudios en ratones
provocando la deleción del gen que la codifica se presentó un aumento de las concentraciones de 5-HT
cerebral, junto al incremento de la agresión . Se estudia su relación con los TP

9- Alteraciones del Transportador de 5-HT (SERT) :


Los estudios han mostrado una disminución del SERT en el cerebro medio y fundamentalmente en la
corteza cingulada de pacientes agresivos, en forma estadísticamente significativa Cabe destacar que a
nivel del cíngulo se regula la respuesta límbica. Varios estudios muestran que las variantes alélicas de
brazos cortos o mixtos del SERT predisponen a la respuesta depresiva ante el stress.

10- Alteraciones psiconeuroinmunoendócrinas:


Se describe el incremento de prolactina plasmática (probablemente secundaria a la disminución del tono
serotoninérgico) correlacionando con conducta de mayor impulsividad.
La prueba de prolactina tras la administración de prolactina es marcador de disfunción 5 HT en pacientes
depresivos, como vimos en el apartado pertinente. Tanto en ellos como en los TP del cluster B, se
observan curvas de respuestas planas. Pero en los TP es específica solo si se correlaciona inversamente
con la exteriorización directa de la impulsividad o agresión. También puede estar plana en los TP
antisociales.
En estudios de familiares se refleja una carga genética de expresión variable Otros autores asocian las
curvas planas de prolactina con conductas automutilatorias, donde las anormalidades de serotonina no
estarían destinadas a intentos suicidas sino autoagresivos localizados. Es decir, que la respuesta alterada

4
de la curva fenfluramina-prolactina podría plantearse como un marcador de depresión, de agresión y de
autoflagelación y avala el compromiso serotoninérgico.
La Respuesta de la Hormona de Crecimiento a la Clonidina como marcador de acción NA ha arrojado una
correlación significativa con la irritabilidad, relacionada o no a la de agresión física en población con TP
Estos estudios avalan el uso de antagonistas adrenérgicos (propanolol) para el manejo clínico de la
agresión.
Hay evidencia sobre el rol de la testosterona, en asociación con el incremento de la conducta agresiva.
Pero recordemos que el inicio de la descarga del impulso agresivo es siempre serotoninérgico aunque el
mantenimiento de esa respuesta es androgénico.
La frecuente comorbilidad entre TP eje II y desordenes afectivos de eje I hacen positivas todas las
alteraciones neuroendócrinas típicas de la depresión (particularmente la sobreactivación adrenal) que
han sido detalladas en los apartados pertinentes sobre eje adrenal y sobre desordenes afectivos .
Es en los trastornos histriónicos donde más se observan patrones de hipoactividad adrenal comparables
con los que se presentan en la depresión atípica.

11- Alteraciones Neuropsicológicos:


Los TP de tipo borderline han mostrado una pobre performance en procesos como la discriminación
visual y la capacidad de filtro, además de dificultades en repetición de material complejo. Esto apunta
sensiblemente a las alteraciones del lóbulo temporal dominante
Además, en los pacientes antisociales y borderline, se pueden observar signos de compromiso del
hemisferio izquierdo, mostrando una correlación con el déficit neuropsicológico. Si los signos deficitarios
se corresponden con el lado derecho correlacionan generalmente con historial de agresión

CLUSTER C

Este cluster, como dijimos, se halla caracterizado por un exceso de ansiedad.


La etiopatogenia de este cluster ha sido pobremente investigada con pocos hallazgos sólidos, aunque se va
intensificando en los últimos años. Su overlapping con los trastornos por ansiedad del eje I del DSM,
hacen dificil decidir que población de pacientes se estudian.
Muchas veces los cuadros subsindromales o residuales de TOC, fobias o Trastorno de Ansiedad
Generalizado se confunden con TP de este Cluster. Comparten genética y rasgos adquiridos. Tal vez, lo
más diferenciable es la mayor o menor presencia de síntomas somáticos en el eje I que en el eje II.

5
La biología de la fobia social, abrió las puertas al estudio de algunos pacientes. Cabe destacar que esta
entidad es altamente comórbida con personalidades evitativas, así como el TOC también se encuentra
asociado a fobia social.

1- Alteraciones Genéticas:
En estudios familiares, la ansiedad se halla aumentada en relación con pacientes con TP dependiente y
PA, lo cual sugiere una transmisión familiar. El componente hereditario de la fobia social es también
evidente en estudios de gemelos y en estudios longitudinales de niños con rasgos de inhibición. Sin
embargo, es poca la evidencia de fobia social clara en pacientes evitativos.

2- Alteraciones del Sistema serotoninérgico:


En fobia social puede demostrarse hipersensibilidad de varios receptores serotoninérgicos (ya que el
aumento de fenfluramina induce el incremento de cortisol), pero estas respuestas son inconsistentes en TP
Aclaremos nuevamente que las disfunciones serotoninérgicas son más o menos acentuadas según la
presencia de sintomatología de eje 1 como trastorno de ansiedad manifiesto.

3- Alteraciones del Sistema Dopaminérgico :


Hay estudios que demuestran disminución en el metabolismo de dopamina en TP evitativos y
dependientes., aunque los estudios no son muy concluyentes

4- Alteraciones de la MAO:
Basados en que los IMAO pueden disminuir la ansiedad en la personalidad evitativa, algunos autores
postulan a esta enzima como factor patogénico co-causal de este trastorno de personalidad..

5- Alteraciones psiconeuroendócrinas:
Los eje tiroideo y adrenal pueden estar alterados en la fobia social , y en algunos casos de TP evitativos.
La respuesta al lactato, que es positiva en pacientes con PA del eje I , es inconsistente en TP cluster C
La presencia de sintomatología depresiva o impulsiva comorbida hará objetivables las disfunciones de los
ejes adrenal y somatotrófico descriptas oportunamente

6
CONCLUSIONES:

Hemos realizado una somera revisión de las principales alteraciones neurobiológicas descriptas en los
trastornos de personalidad. Obviamente, muchas de éstas no son causales sino que sólo representan
correlaciones químicas o electrofisiológicas de alteraciones menos objetivables o pueden ser el
epifenómeno de mecanismos adaptativos endógenos.
Conocerlos nos permite un abordaje más completo y sobre todo, aproximaciones terapéuticas más
adecuadas, que siempre deben estar abarcadas dentro de abordajes inter y transdisciplinarios.
Surgen, todavía algunas disquisiciones finales sobre el origen de estos trastornos (incluso sobre las bases
del desarrollo de los rasgos de personalidad normal). Se discute en foros científicos si serían más
influenciados por lo genético o lo adquirido, si predomina "nature" o "nurture". Nosotros, siguiendo a
Donald Hebb creemos que preguntarse que contribuye más al desarrollo de la personalidad: si la
naturaleza o la crianza, es como preguntarse qué contribuye a la forma de un rectángulo: si el ancho o la
altura.
Sabemos que siempre el fenotipo emerge de un proceso de desarrollo que, en todo momento, es producto
de la continua interacción genética y ambiental.
Las dimensiones caracteriales de autocoperatividad y trascendencia exceden en mucho en mucho las
explicaciones neurobiológicas. Si la neurobiología del temperamento está en pañales, la neurobiología
del carácter todavía no ha nacido.
Consignemos, a modo de corolario, que las bases biológicas explicarían rasgos temperamentales ,
mientras que las relaciones interpersonales y las evaluaciones cognitivo- simbólicas explicarían los
rasgos de carácter.

7
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9
ADICCIONES

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Es difícil abordar este tema sobre el cual comencé a investigar hace solo un par de años. No tengo
experiencia clínica certera en el tratamiento de adictos pero el estudio y la comprensión de los
mecanismos neurobiológicos que subyacen a la conducta adictógena es realmente apasionante.
Es poco lo publicado sobre los aspectos psiconeuroinmunoendócrinos en particular por lo cual mucho de
lo acá expuesto pertenece a asociaciones propias deducidas de bibliografía
generalmente dedicada a neurobiología o neuroquímica, con poca dedicación a los compromisos
sistémicos.

INTRODUCCION

Parafraseando a Guillermo Dorado quien escribió de este tema a una de nuestras obras, la aproximación
neurobiológica puede ser una manera de intentar responder algunos interrogantes claves, como: ¿por qué
algunas personas desarrollan una adicción más fácilmente que otras?; ¿cuándo se pasa de ser un
consumidor experimental, a uno ocasional, o a desarrollar una adicción? Cita a Hyman y Nestler en
untrabajo que considera clave, titulado “Iniciación y Adaptación”, donde cuestionan que el efecto de
inhibir la recaptación de serotonina que tiene la fluoxetina, sea finalmente el mecanismo de acción
subyacente a su acción antidepresiva. Al igual que muchos fármacos, debe pasar un determinado tiempo
para que aparezcan los efectos clínicos, lo que implica que deben darse determinadas modificaciones a
nivel celular para que un estímulo inicial que actúa sobre una proteína blanco determinada, pase a tener
no ya un efecto agudo y transitorio (inhibición de la recaptación del neurotransmisor) sino efectos
crónicos y duraderos (en este ejemplo respuesta clínica antidepresiva). En ello se basa para esbozar dos de
las características principales que subyacen a la adicción, como son la periodicidad y la cronicidad. En
efecto, es necesario una determinada periodicidad en el consumo a lo largo del tiempo para que aparezcan
modificaciones permanentes que modifiquen sustancialmente la condición previa, y se pase así a la
condición de adicto. Por supuesto que hay profundas variaciones individuales, que marcarán una mayor
vulnerabilidad o resiliencia para el desarrollo del cuadro. Son entonces estas tres características:
periodicidad, cronicidad y vulnerabilidad los factores que determinarán cuándo se pasa a ser adicto, con
todo lo que eso significa en términos de cambios permanentes; no es ya trascendente si se consume todos

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los días, día por medio o con una periodicidad determinada. Será cuestión de más o menos tiempo para
que se instale la enfermedad.
Creo que el abordaje que acá pretendo es todavía más abarcativo para comprender los fenómenos
neurobiológicos a largo plazo, ya que los impactos sobre el sistema endócrino e inmune son siempre
adaptaciones a largo plazo, secundarias al fenómeno agudo, pero solo parcialmente reversibles, a veces
permanentes y condicionantes de las nuevas respuestas a cada uno de los nuevos consumos.

PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA

He dicho muchas veces, en varias de mis obras y conferencias, que la PNIE es el sentido de las
sensaciones, los sentimientos y la sensatez. Aclaro que , las sensaciones se perciben con alguno de los
cinco sentidos conocidos, o por el sistema inmune que se conceptualiza como el sexto sentido procesados
en centros nerviosos primitivos como son las cortezas de mielinización temprana y el sistema límbico. Los
sentimientos se producen por la valorización y la jerarquización de las sensaciones y su vinculación
mediante centros nerviosos medios, como el sistema paralímbico que incorpora las cortezas asociativas.
La sensatez debiera ser la respuesta conductual al estimulo. Desde este marco conceptual, lo arcaico es la
sensación, evolutivamente superior es el sentimiento, y el modo más relevante de responder sería con una
conducta sensata.
Desde este punto de vista, involucrarse en una conducta adictiva es buscar en forma caótica y riesgosa
sensaciones, anulando sentimientos e impidiendo una conducta sensata..
Creo que la mente surge con el fin de poder integrar lo que siento y pienso, con el como actúo desde y
hacia el medio ambiente que me rodea, con el cual interacciono.
En la adicción se pierde el control de como se actúa, se tergirversa cómo se piensa y se altera
profundamente la relación con el medio con el cual el adicto se relaciona.
Veamos a modo de introducción como se pueden afectar en líneas generales, los centros tan mentados por
nosotros como los constituyentes principales del sistema psiconeuroinmunoendocrino.
En cada uno damos ejemplos pertinentes de la afectación de los subsistemas y los centros jerárquicos
segun la sustancia elegida.

I- SISTEMA PSICOLOGICO

Comenzaremos con los componentes de este suprasistema el límbico, el paralímbico y el pineal.

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1) Sistema Límbico:
Recordemos que es el circuito de lo vital, de lo propioceptivo, de lo instintivo, de lo primario y primitivo
y entre sus centros destacamos siempre :
• Hipocampo: responsable de las memorias propias y de las memorias genéticas o instintos de
las distintas especies. Se afecta tempranamente por el uso abusivo de la mayor parte de las drogas, sobre
todo el alcohol.
• Amígdala: responsable de la autopreservación y del procesamiento de las vivencias de
familiaridad , que le permiten responder de distintos modos ante situaciones de amenaza. Está alterada en
los adictos con necesidad extrema de búsqueda de sensaciones riesgosas.
• Septum: responsable de la preservación de la especie y del procesamiento de las respuestas a
situaciones de conflicto. Se halla alterado en la ansiedad y esto puede ser el origen del inicio de conducta
adictiva como intento reparatorio o automedicación.
• Comisura anterior responsable de la conexión de fibras blancas límbicas de ambos
hemisferios, del mismo modo que el cuerpo calloso a los hemisferios del teléncefalo . son características
las lesiones de la comisura en la enfermedad de Marchiafava-Bignami (emb) por alcoholismo crónico.
• Ganglios basales límbicos: recordemos que los conforman las partes rostrales de los ganglios
basales como el accumbens y el fundus striati, encargados de darle estabilidad a las conductas instintivas,
formando circuitos de mediación entre otras estructuras límbicas y circuitos superiores. El núcleo
accumbens cobra particular relevancia en la adicción ya que es el encargado de procesar las conductas
que generan refuerzos placenteros ante conductas que despierten o mantengan el placer. Es al día de hoy
la zona más estudiada como probable base fisiopatológica de la adicción, que describiremos en la parte de
neuroanatomía de la adicción.

2) Sistema Paralímbico:
Recordemos que es el encargado de jerarquizar, de posponer, de priorizar, de valorar, del dar importancia.
y está compuesto por:
• Cortezas basolateropolar y entorrinal: conectan lo sensorial con lo protopático y lo
emocional. Dan sentimiento a las sensaciones. En psicosis están dañadas desde el neurodesarrollo, pero
dentro del efecto deletereo de drogas psicodislépticas pueden dañarse por neurotoxicidad.
• Corteza orbitaria: sede del "yo social". Actúa como la corteza de la censura, evitando actos
pulsionales en aras de un bien común.. En sociopatas severos, muchos de ellos consumidores de drogas,
se observa una hipofunción de la misma detectada en neuroimágenes o estudios neurofisiológicos. Así, el
adicto con fallas previas o por consecuencia de la droga en este circuito pierde sociabilización, moralidad,
ética y altruismo.

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• Corteza prefrontal: Es la corteza del razonamiento y de la cognición, es decir esta involucrada
en el manejo intelectual y afectivo de la información., siendo la más humana de todas las zonas corticales
. Es una de las que más sufre ante el deterioro cerebral producido por la adicción, sobre todo a la cocaína.
El adicto se "desfrontaliza" equivale a decir que se deshumaniza (no se diferencia de nuestros primos
primates).
• Cortezas asociativas: vinculan e interpretan lo percibido por los centros sensoriales primarios,
ya que son zonas de mielinización más tardia que los rodean. Estas también se alteran en la adicción. En
ella se mantiene la función de percepción sensorial primaria, se continúa viendo el objeto pero se pierde
la valoración del mismo. De este modo algo familiar al interpretarse como fuera de contexto puede
sentirse como amenazante y generar reacciones de miedo o de agresividad, de huida o de lucha.
• Cerebelo, considerado hoy como un adaptador conductual, que regula el tono de respuesta fina
del equilibrio motor, sensorial y conductual. Están descriptas sus alteraciones en varias enfermedades
psiquiátricas. El abuso severo de inhalantes daña los centros cerebelosos que controlan los movimientos
motores, lo que resulta en pérdida de coordinación general. Los adictos
crónicos experimentan temblores y agitación incontrolable, por daño de la funcion cerebelosa conductual.
Los psicoestimulantes, tipo cocaina y extasis tambien producen hiperactivación cerebelosa.

3) Sistema Pineal:
Sabemos que es el responsable de la traducción de las señales lumínicas en químicas, permitiendo la
sincronización de los ritmos biológicos endógenos (ritmos circadianos),con los ritmos externos.
Repasemos que comienza en las células ganglionares retinales, se integra en el núcleo supraquiasmático
hipotalámico (marcapasos endógeno) y termina en la glándula pineal, que produce al menos veinte
sustancias diferentes que actúan como sincronizadores de distintos ritmos biológicos (melatonina,
arginina, vasopresina y factor inhibidor de la secreción de gonadotropinas, entre otras). Este circuito se
altera profundamente en las adicciones. El consumo de estimulantes altera el ritmo sueño vigilia en
sentido opuesto a lo que realizan las sustancias sedativas, hipnoinductoras o analgésicas. El ritmo pierde
endogenicidad al depender de estímulos externos caóticos y sin periodicidad. Este fenómeno influencia en
la secreción de hormonas, en su pulsatilidad y en el desacoplamiento de las mismas en el ciclo de sueño-
vigilia.
Teorías de la última década muestran también lo contrario. es decir que las alteraciones de ritmos
supraquiasmático-pineales pueden inducir adicciones. en modelos de ratones mutantes clock, que carecen
de genes circadianos y que son más activos y reactivos a la novedad, se demostró mayor avidez por el
consumo de cocaína y otras sustancias adicto genas.

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II- SISTEMA NEUROLOGICO

Sabemos que se expresa por el Sistema Nervioso Central y Periférico, fundamentalmente mediante
neurotransmisores y neurorreguladores.
Respecto a las vías neuroanatómicas de neurotrasmisores, son las vias dopaminérgicas las principales
(pero no exclusivas) involucradas.
Los sistemas Meso-córtico-límbico dopaminergicos (DA) se originan en el area tegmental ventral que
incluye proyecciones a varias áreas. El meso-cortical, por un lado, proyecta al cortex frontal y
orbitofrontal y a la corteza cingulada anterior, involucradas en la experiencia consciente del uso de
drogas, la avidez y la compulsión a su consumo. El meso-límbico, por otro, proyecta al nucleo accumbens
(en su parte periférica, ya que la central se vincula a conducta motivacional motora), la amígdala, el
hipocampo y el área prefrontal Ambos sistemas actúan en paralelo entre si y con otros circuitos
neuroquímicos
Así, proyecciones glutamatérgicas y gabaérgicas van desde el prefrontal a los núcleos accumbens y
tegmental ventral. Las interneuronas opiodes, por su parte modulan la inhibición gabaérgica e influyen en
los disparos noradrenérgicos del locus ceruleus.
El circuito dopaminérgico meso-cortico-limbico es el principal involucrado en el efecto de reforzamiento,
la memoria y la respuesta condicionada. Estos fenómenos están asociados al "craving" y a los cambios
motivacionales y conductuales que generan la abstinencia.
El nucleo accumbens es el principal objeto de estudio como centro del procesamiento y reforzamineto de
conductas placenteras, sean estas normales como la comida, el sexo o los vinculos sociales como
patológicas como la adicción.
Nora Wolkoff postula que aquellos con mayor vulnerabilidad a desarrollar una adicción son personas que
tienen una menor densidad de ciertos tipos de receptores dopaminérgicos en accumbens. Por ello tienen
menor capacidad de activar su circuito de reforzamiento por vías naturales y sólo con la exposición a una
sustancia diferente pueden alcanzar el nivel de afinidad del circuito de refozamiento. De este modo tienen
mayor riesgo de desarrollar una adicción
Quiere decir que para paliar el stress, no serían suficientes los activadores placenteros habituales y se cae
en la necesidad de otros estímulos, que veremos luego tampoco logran disminuir el stress sino que lo
aumentan perversamente. Este fenómeno se basa en las relaciones entre todo el circuito y los
glucocorticoides, que serán analizadas al dedicarnos al eje adrenal. Más adelante detallaremos, también,
algunos cambios PNIE de la abstinencia a determinadas sustancias.
La mayor parte de las drogas legales o ilegales actúan sobre receptores de sustancias, involucradas en la
trasmisión normal del impulso nerviosos. Ninguna droga podría dar ninguna alteración perceptual,

5
judicativa o conductual sino actuara sobre receptores cerebrales que obviamente funcionan normalmente
como relevos de circuitos normales. Si esa unión se efectúa con drogas agonistas o antagonistas (no
endógenas) se altera transitoria o permanentemente la función de receptores iónicos o metabolotrópicos.
Pongo como ejemplo la marihuana que entra en acción por activar receptores cannabinoides relacionados
al ácido araquidónico (CB1) con funciones en memoria o a la cocaina que en administración crónica
anula la actividad de un subtipo de receptores dopaminérgiccos, o a las benzodiacepinas que actúan sobre
los receptores GABA, contraactúando con una sustancia natural llamada BDI que es ansiogénica y
activadora conductual.
Luego de activar el receptor se suceden los mecanismos de segundos y terceros mensajeros y activación
de genes tempranos y tardíos, que implican los mecanismos de neuroplasticidad., tal cual detallamos en
varias entregas anteriores.
Como dice Dorado, existe suficiente evidencia para comprender que muchas situaciones fisiológicas
como la memoria y el aprendizaje dependen del establecimiento de estos mecanismos; de la misma forma,
el desarrollo de cualquier patología (especialmente cuando se trata de una condición crónica como la
adicción a una sustancia psicoactiva) implica la activación de transductores tardíos del código genético
que, una vez producida, no sabemos aún como desactivar. Resulta entonces comprensible la evolución
con alta incidencia de recaídas en nuestros pacientes, cuando no se logra (a partir de un tratamiento
eficaz) contrarrestar el anhelo crónico o craving de sustancias. Este perdurará durante toda la vida del
adicto en recuperación cuando se enfrente a determinadas situaciones vivenciales que puedan actuar como
gatillo de su anhelo de consumo. O sea que esta suerte de “memoria” no sabemos aún como borrarla y
marcará la vida del sujeto una vez desarrollada su adicción; los anhelos o craving son una condición
inherente al cuadro y no una señal negativa.
Realizaremos, ahora, una somera descripción de las principales alteraciones de la neurotrasmisión con las
sustancias de adicción más conocidas.

ALCOHOL
Se une a receptores GABA A y a opiodes.
La estimulación de receptores opioides está involucrada en las respuestas a los estímulos asociados al
etanol. Todas las vías opioideas participan en la mediación de la conducta de búsqueda de etanol y está
demostrado que los antagonistas opioides inhiben la autoadministración de etanol en animales. En
humanos la Naltrexona (antagonista opiode) es un coadyuvante efectivo en reducir la ansiedad por beber
y las recaídas en alcoholistas ya que parece reducir la capacidad de las condiciones ambientales que
gatillan o desencadenan el consumo.Al hablar de opiodes se aclaran otras acciones

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También el alcohol se une a receptores glutamatérgicos NMDA , con canales de calcio y sodio, lo que
explica el primer efecto excitatorio y posterior (por aumento de ingesta o cronicidad) neurotóxico.

OPIODES
Pueden disminuir el volumen y el calibre de las dendritas de las neuronas dopaminérgicas tegmentales.
La activación de receptores mu y delta produce un incremento de liberación de DA que termina teniendo
efecto euforizante.
En cambio, la activación de receptores kappa produce una disminución de la liberación de DA con efecto
disforizante

ESTIMULANTES
La cocaína y las anfetaminas actúan preferencialmente en sitios ricos en inervación dopaminérgica, donde
se lleva a cabo la mediación entre los estímulos contextuales y los efectos motivacionales predictivos del
consumo de esta sustancia.
El uso crónico aumenta el número de ramificaciones dendritales y de espinas en el núcleo accumbens y en
la corteza piramidal del prefrontal, donde por activación excesiva (y neurotóxica mediada por AAE y
factores de crecimiento) termina produciendo una depleción de los receptores glutamatérgicos AMPA.
La cocaina es un potente bloqueadora de la recaptación de dopamina, noradrenalina y serotonina. Las
anfetaminas causan, además, aumento de la liberación de neurotrasmisores de las vesículas de
almacenamiento y tienen acción IMAO intrínseca.
Por lo tanto, estas sustancias son las que mayor estimulo noradrenérgico, serotoninérgico, glutamatérgico
y adrenal producen, que es la causa de los síntomas neurovetativos y conductuales desencadenados (desde
la irritabilidad a la paranoia).
Estas sustancias actúan también sobre péptidos de más reciente hallazgo cono el CART. El transcriptor
regulado por anfetamina y cocaina (Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) son una
familia de algunos neuropéptidos involucrados en varios procesos fisiológicos, al ser moduladores del
sistema mesolímbico Se ubican en el area tegmental ventral, el pallidum, la amígdala, el hipotálamo
lateral y el núcleo accumbens. Es decir, está anatómicamente posicionado en los circuitos descriptos
como de recompensa y reforzamiento, con efecto psicoestimulante endógeno. Los hemos explicado en
detalle en la primera entrega sobre trastornos de alimentación. Respecto a su relación con adicciones, está
descrita su función antagónica de los efectos agudos de la cocaína. Se consideran, en este momento,
targets para futuros desarrollos terapéuticos
La Dopamina interactúa con el CART en el accumbens.

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Si bien los signos de abstinencia pueden no ser tan intensos (anhedonia, depresión y somnolencia) el
"craving" es muy intenso. En el se entrelazan factores biológicos, psicológicos y de imitación social.
El derivado más tóxico y popular es la 3,4-metilenedioximetamfetamina [MDMA] o "exstasis" que
produce euforia y aumento de la empatía. Algunos de sus derivados, muy accesibles en este momento,
tienen también efectos alucinógenos.
La intoxicación aguda con psicoestimulantes puede producir hemorragia cerebral, hipertermia, stroke,
pánico o psicosis, que deben ser abordadas sintomática y causalmente.
También puede observarse el sindrome serotoninégico con alteración mental tipo confusional, labilidad
autonómica y alteraciones neuromusculares

NICOTINA
Se une al receptor nicotinico colinérgico, con canal de sodio.
La adicción crónica de nicotina altera varios circuitos dopaminergicos. La respuesta de la GH (hormona
de crecimiento) a la inyeccion de agonistas dopaminérgicos es distinta en fumadores crónicos que en
ocasionales mostrando sensibilidad del receptor D2. Esto persiste días después de la abstinencia. Por
ello se comprende el buen resultado del uso de antidepresivos con acción de agonismo dopaminérgico
para evitar sintomas de abstinencia nicotinica, como adyuvante de planes de desintoxicación y
rehabilitación en tabaco-adictos. En las alteraciones endócrinas volveremos sobre este particular
La nicotina también actúa sobre receptores del SEC (sistema endocannabinoide) y la droga rimonabant
(antagonista de reciente lanzamiento al mercado) suma a su acción anorxígena y de corrección del
sindrome metabólico, una discreta acción evitadora de la abstinencia al cigarrillo.

BENZODIAZEPINAS
Se une a receptores GABA A, facilitando la entrada de cloro. No es discutido su uso medico como
ansiolíticos, como estabilizadores neurovegetativos y como neuromoduladores preventivos del stress.
Su uso en adictos está, generalmente vinculado a la necesidad de paliar los efectos de los
psicoestimulantes o potenciar los del alcohol, convirtiéndose en peligrosas por su facil accesibilidad.

ALUCINOGENOS
Los clásicos se unen a receptores serotoninérgicos (5HT2, 5HT3, 5HT6). Pero según la molécula pueden
tener acción sobre infinidad de otros receptores.
La acción psicotomimética de los anestésicos disociativos tipo ketamina o de la fenilciclidina , son
mediados por el antagonismo de los receptores gluatamatérgicos NMDA.

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La LSD y la mescalina son agonistas parciales en el 5-HT2A, mientras que la salvinorina A activa
receptores opiodes.
La Salvinorina-A es el principal psicotrópico presente en la salvia. Es un enteógeno natural, disociativo
alucinógeno, muy potente, siendo superado sólo por la LSD. Se une a receptores serotoninérgicos y a
otros no conocidos hasta el momento.

MARIHUANA
Se une a receptores canabinoides tipo I (CB1) acoplados a proteina G, que están distribuidos en los
ganglios basales y en varias regiones corticales. Sus ligandos endógenos, como la anadamida ("bliss" o
"bendición" en sanscrito,), el acido araquidonilglicerol, y otros (que detallaremos luego) tienen mayor
capacidad de disociación y meno tiempo de acción que los análogos sintéticos tipo marihuana o haschis.
Nos explayaremos mas sobre este sistema, ya que los conocimientos sobre el mismo son más recientes y
un digno ejemplo de la acción distorsionadora de sustancias de adicción sobre sistemas fisiológicos (cuya
función fue aclarada luego de muchos años de consumo del psicodisléptico)
Las aciletanolamidas (amidas de ácidos grasos, FAEs) son mediadores endógenos de naturaleza lipídica
que incluyen a la araquidoniletanolamida (anandamida, AEA), la palmitoiletanola-
mida (PEA), la oleilamida y la oleiletanolamida (OEA): Mientras los dos primeros son
cannabinomiméticos (ya que actúan en los mismos receptores que los compuestos activos del cannabi), la
OEA ha sido identificado recientemente como ligando endógeno del receptor para
proliferadores de peroxisomas, subtipo alfa (PPARalfa, que describimos en el metabolismo de los
adipocitos en la entrega de la primera parte de este curso) Es decir que ni la oleamida ni la
oleiletanolamida tienen actividad intrínseca en receptores CB1 o CB2, por lo que no son cannabino-
miméticos o endocannabinoides propiamente dichos
El grupo total de aciletanolamidas son lípidos sintetizados por la acción de una fosfolipasa D (PLD)
teniendo como precursor un fosfolípido de la membrana celular. Tras su liberación.actúan en forma
retrograda para luego ser degradadas intracelularmente por la enzima ácido graso amidohidrolasa
(FAAH), produciendo ácido graso y etanolamida. La anandamida es un ligando del receptor CB1
(localizado en SNC) y la palmitoiletanolamida es un ligando de un receptor similar al CB2 (localizado en
SNP). La OEA actúa, como dijimos sobre adipocitos, activando el receptor nuclear PPAR alfa , y sobre
el TRPV1, activado por vanilloides. Otro endocannabinoides importante, es el 2-araquidonilglicerol,
actúa en SNC y en el sistema inmunológico., superponiendo su acción a la de la AEA.
El SEC, como dijimos en la entrega sobre trastornos de la alimentación, forma parte de los mecanismos
que regulan la conducta alimentaria, a través de su interacción con el sistema de señalización

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hipotalámico (en relación a las leptinas) y de sistemas periféricos (en intestino, relacionados con vago).
En la primera acción aumenta la ingesta y en la segunda la disminuye.
Así pues, el SEC participa en la regulación de la conducta alimentaria y del peso corporal y en la
regulación del control endocrino, activando la secreción de ACTH y glucorticoides, e inhibiendo la
liberación de gonadotropinas, GH, prolactina y TSH; y con efectos aditivos sobre la microcirculación, la
hematopoyesis, la analgesia y la implantación y el desarrollo embrionarios. No repetiremos acá las
acciones duales sobre el nucleo paraventricular y el MCR4 hipotalámico, ni su acción sobre adipocitos
(que pueden leerse en la entrega mencionada)
En este apartado, debemos hacer referencia a los otros mecanismos de acción conductuales del SEC. Los
efectos centrales mediados por los agonistas del CB1 son similares a los de la marihuana e incluyen
disminución del movimiento, hipotermia, analgesia, e interferencias con los procesos mnésicos. En
humanos, los cannabinoides producen déficits en la memoria a corto plazo, errores en la percepción del
tiempo y el espacio y en otras funciones cognitivas superiores. Pueden además producir euforia o disforia,
dependiendo de la experiencia anterior del individuo y de la dosis administrada.
Algunos agonistas y antagonistas canabinoides (con acción CB1, CB2 CB3 ) están siendo investigados
para fines terapeúticos, no justificando por ello el uso de marihuana con objetivos curativos o preventivos.
La marihuana o cannabis sativa tiene 483 diversos componentes químicos identificados siendo el más
importante y específico los cannabinoides (66 conocidos), pero también compuestos nitrogenados (27
conocidos), aminoácidos (18), proteínas (3), glicoproteínas (6), enzimas (2), azúcares y compuestos
relacionados (34), hidrocarburos (50), alcoholes simples (7), aldehídos (13), cetonas (13), ácidos simples
(21), ácidos grasos (22), ésteres simples (12), lactonas (1), esteroides (11), terpenos (120), fenoles no-
cannabinoides (25), flavonoides (21), vitaminas (1), pigmentos (2) y elementos (9). La mayoría de estos
compuestos se encuentran también en otras plantas y animales y no son de importancia farmacológica con
respecto a los efectos ejercidos por las preparaciones de cannabis.

En resumen, todas las drogas activan circuitos dopaminérgicos límbicos y paralímbicos de placer o
refuerzo positivo (que normalmente son activados por el alimento, o el sexo y en escalas superiores por la
compañía). Esto hace muy difícil salir del circulo vicioso de la adicción al generar parte del craving o
búsqueda imperiosa de droga y también los síntomas de abstinencia. La falta de la droga genera
anhedonia, falta de placer y motivación y síntomas físicos que sólo pueden paliarse con lun nuevo
consumo.

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III- SISTEMA ENDOCRINOLOGICO

Como sabemos es el sistema de control expresado por los distintos ejes hipotálamo-hipófiso-periféricos.
Las alteraciones endocrinas directas de las drogas son enormes. Valga de ejemplo las alteraciones
metabólicas de los opiodes, la anfetamina y otros estimulantes y las disfunciones sexuales de varias
drogas; en forma directa de la cocaina por impedir la normal secreción de los péptidos hipofisarios que
estimulan la secreción de hormonas gonadales o en forma indirecta por el alcohol que por su
hepatotoxicidad impide la catabolización de estrógenos provocando un estado de feminización en el
hombre.
Otro ejemplo de estas desregulaciones, es la observación que el CRH, responsable de nuestra respuesta a
los ritmos circadianos y al stress o al alerta esté alterado en su ritmo secretorio en muchos pacientes
adictos. No siempre se restaura con la desintoxicación, lo cual habla de sustratos neurohormonales
alterados desde antes del inicio de la conducta adictiva.
Pasemos revista a algunos datos nuevos sobre la acción de algunas sustancias adictógenas en los clásicos
ejes endócrinos.

Eje adrenal
- La nicotina provoca alteraciones disímiles según el volumen y el tiempo total de consumo de tabaco.
Tanto el no fumador como el fumador crónico (por mecanismos adaptativos) mantienen la funcionalidad
del eje pero el consumo moderado produce hiperactividad adrenal potenciando fenómenos stressores (los
cuales se intenta paliar con el cigarrillo, logrando solamente un efecto potenciado con el abuso)
- Casi todas las otras drogas producen hiperactivación del eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-
adrenal con interacción con el sistema dopaminérgico con perpetuación de la relación entre stress y
adicción.
- Este tema merece un apartado separado ya que explica varios de los mecanismos por los cuales las
situaciones stressantes inducen al consumo, siendo tan solo un remedio paliativo, ya que generan un
circulo vicioso donde se termina produciendo mas stress con el consecuente mayor incidencia de
consumo. El círculo sería stress-consumo-stress-consumo....
Para ello, como dijimos, debemos analizar la relación entre dopamina y glucocorticoides
El sistema meso-cortico-límbico, que involucramos en la génesis patofisiológica de la adicción desde el
inicio de esta entrega, está implicado en la producción de los mecanismos cognoscitivos y anticipatorios
que inhiben los circuitos NA del stress, en la euforia y/o disforia observada durante ese período y en el
afrontamiento al mismo.

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Esta subdivisión meso-cortico-límbica del sistema DA posee, como vimos, conexiones recíprocas,
indirectas con los centros reguladores de la respuesta endócrina y autónoma del stress.
Recordemos que la corteza prefrontal está inervada, entre otros, por axones NA del locus coeruleus y por
proyecciones del núcleo paraventricular hipotalámico que utilizan CRH como neurotrasmisor.
Asi, el sistema meso-cortico-límbico se activa por la presencia de NA, CRH y glucocorticoides.
Por otro lado, la activación de D1 y D2 estimula al eje CHHPA y propicia la secreción de corticosterona,
lo que a su vez contribuye al incremento en la transmisión DA. Se establece un sistema de
retroalimentación positiva, especialmente cuando la región meso-cortico-límbica está sobre estimulada
por la acción de drogas psicoactivas.

Eje Tiroideo
- Los psicoestimulantes son profundos pertubadores de su función. La NA que liberan, estimula
producción de TRH, aumentando la TSH y hormonas tiroideas.
- La intoxicación cocaínica es similar al Sme. Hipertiroide
- La abstinencia a cocaína es similar al Sme. Hipotiroideo.
- La respuesta de la TSH a la TRH está bloqueada en adictos a cocaína, similar a lo que ocurre en
depresivos endógenos.

Eje Prolactínico
- Las sustancias con acción gabaérgico, como alcohol o benzodiacepinas, inhiben la síntesis de Prolactina
en la hipófisis, lo cual a su vez inhibe liberación de Dopamina en hipotálamo
- Las sustancias con acción estimulante, como anfetaminas y cocaina, en forma secundaria al aumento de
5HT aumentan la PRL en consumo moderado.
- Pero estos mismos estimulantes, con el abuso o la cronicidad, en forma secundaria al aumento de la
Dopamina, terminan disminuyendo la Prolactina.
- Son necesarias investigaciones sobre la influencia de las drogas de abuso sobre las formas de
macroprolactina, ya que al ser formas de poca actividad biológica pueden confundir los valores globales,
informados por laboratorio y su real implicancia clínica.

Eje Somatotrófico
- Los Psicoestimulantes. en uso agudo y, secundario al aumento de NA, 5HT y DA, aumentan la
liberación de GH.
- Pero en uso crónico la disminuyen por las alteraciones de sueño que impiden la aparición del pico de
pulso secretor (abolición de fase 3 y 4 de sueño lento)

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- Los Sedativos , tipo BDZ. por agonismo GABA dan liberacion de DA y de GH (hasta 50%) pero con
altas dosis también la inhiben.
- El Alcohol bloquea la habilidad de la somatomedina c o IGF-1 para inducir la liberacion de LH en
animales prepuberales., sumando otra causa a la posible alteración de la sexualidad provocada por etanol.

Eje Gonadal
- El alcohol provoca en mujeres ciclos irregulares, amenorrea, anovulación e infertilidad,
Esto se debe a que los efectos de alcohol durante el ciclo mentrual son complejos pudiendo ser
estimulantes o inhibitorios.
- El consumo agudo de alcohol eleva inicial y temporariamente los estrógenos (en ratas y humanos) pero
en el consumo crónico aumenta también la testosterona, lo cual puede aumentar el deseo sexual pero
disminuir la performance y la fertilidad. Puede por ello inducir agresividad.
En ratas la ingesta etílica retarda la pubertad, medida por la capacidad de apertura vaginal en estro, en
presencia del macho. La coadministracion de naltrexona se evita este fenomeno
- Se puede inducir menopausia temprana por probable aumento de la actividad opiodea.
- En la posmenopausia la exposición aguda a alcohol no produce cambios humorales significativos. Pero
sí produce aumento temporario de estradiol en mujeres con TRH.
- En mujeres y hombres obesos, el alcohol parece inhibir la conversion de estradiol a estrona por tejido
graso. En hombres la alteración hepática influye negativamente sobre la sexualidad.
- En referencia a la nicotina, fumar mas de 10 cigarrillos aumenta la b-endorfina con inhibición
temporaria del eje gonadal

IV- SISTEMA INMUNE

Sabemos que el sistema inmune posee como principal función, la discriminación entre lo propio y lo
ajeno. Destacamos varias veces que el sistema inmune y el sistema nervioso son los dos únicos sistemas
del organismo con capacidad de memoria y de aprendizaje por lo cual no deberían cometer dos veces el
mismo error. Ambos tiene capacidad de aprendizaje, maduración y muerte por apoptosis. El sistema
inmune puede ser visto como el sexto sentido por su capacidad de recibir, procesar y enviar información
al SNC.
Las alteraciones de las sustancias de adicción en este sistema son de reciente estudio pero muy llamativas.

13
La marihuana, por ejemplo, produce inmunosupresión celular y humoral, suprime la formación de
Anticuerpos, la función NK y la emigración leucocitaria. También actúa nocivamente en la formación de
Citoquinas y disminuye de blastogénesis ante mitógenos.
La metanfetamina, por su parte, estimula el sistema inmune y esto parece vincularse a la tolerancia ya que
reacciona con precursores proteicos y forma compuestos antigénicos que generan la producción de
anticuerpos que, al interaccionar con la droga hacen requerir cada vez mas dosis para poder tener droga
libre para el mismo efecto.
La aplicación de este nuevo enfoque nos permite entender la viabilidad de la investigación de vacunas
contra los receptores de cocaína del cerebro o el desarrollo de anticuerpos contra la receptores a
metadona para el tratamiento de adicción a opiáceos.

Quedan algunos temas que nos gustaría abordar para darle más claridad a las implicancias
neurobiológicas de las adicciones como la comprensión de los mecanismos del consumo, el
reforzamiento, el circuito vicioso stress-adicción-stress. las diferencias de género, las consecuencias del
consumo temprano y las manifestaciones biológicas de la abstinencia

MECANISMOS DEL CONSUMO Y LA ADICCION

Son varios los mecanismos propuestos, todos involucrando el compromiso dopaminérgico pero
pasaremos revista a los más nuevos.
Koob and Le Moal proponen que el organismo trata de contrarregular el efecto de una droga a través de
un circulo vicioso en el cual un "set point" hedónico (el punto en que se adquiere placer) cambia en forma
contínua en respuesta a la administración de la sustancia. Argumentan que la adicción seria la
consecuencia de una desregulación del mecanismo de recompensa y la consecuente allostasis (que es la
habilidad para adquirir estabilidad por medio de cambios como vimos en la entrega sobre stress y distress)
Robinson and Berridge enfatizan la disociacion entre el valor de incentivo de la droga ("querer") y su
efecto placentero o hedónico ("gustar") de modo que el cerebro crea un condicionamiento por
hipersensibilización que asocia a ambos en forma permanente, explicando el "craving" y la necesidad de
consumo aún sin presencia de abstinencia
Aunque se "guste" menos de ellas se las sigue "queriendo" consumir o necesitando .A esto se le añaden
dificultades en el planeamiento de decisiones y en la habilidad judicativa, secundarias al fallo prefrontal,
que perpetúan la falta de salida de la conducta adictiva.
Otro tema poco abordado aunque parezca obvio al leerlo, es la importancia de las características
farmacocinéticas de las sustancias. Es decir la influencia que tienen las propiedades fisiológicas y

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fisioquímicas de las drogas en el consumo. Así, la liposolubilidad de las mismas aumenta el pasaje por la
BHE, la hidrosolubilidad facilita aplicarla inyectable , la volatilidad favorece su inhalación y su efecto
más temprano y la resistencia a la temperatura favorece que se fume.
Siempre se prefieren las drogas de acción cerebral rápida ( flunitrazepam mas que triazolam, y crack
fumado a cocaína inhalada). La vida media corta predispone a más abstinencia (heroína que metadona).

FACTORES GENETICOS Y ADICCION

Algunos indicadores genéticos influyen tanto en la elección del consumo como en su perpetuación.
Analicemos algunos datos.
- Los portadores de un alelo de la enzima aldehido-dehidrogenasa (que lleva a una isoenzima con menor
actividad) tiene menos predisposición a abusar de alcohol, ya que los niveles aumentados de
acetalaldehido provoca mayores efectos aversivos.
- El polimorfismo Leu7Pro del Neuropeptido Y gene se asocia con mayor consumo de alcohol.
- El polimorfismo de forma nucleótida única del receptor µ opioid da mayor posibilidad de consumo de
heroína.
- La deficiencia 25 A en el gen del citocromo P-450 2D6 bloquea la conversión enzimático de codeína a
morfina, previniendo el abuso de cocaína
- Los defectos en los alelos *2 y *4 de la citocrome P-450 2A6, que alteran el metabolismo de la
nicotina, provocan que un individuo fume menos y sea menos dependiente.
- Un polimorfismo de un nucleotido 27 A en el gen de la hidroxilasa de Acidos Grasos, enzima
inactivadora del sistema endocanabinoide, se asocia al aumento del uso recreacional de drogas ilegales y
de alcohol
- El alelo menor de A1 del receptor TaqIA D2 dopaminergico se asocia a alcoholismo severo,
dependencia a estimulantes y opiaceos o poliabuso de sustancias
Los avances en el estudio del escaneo del genoma y las variantes alélicas anormales arrojara nueva luz
sobre la vulnerabilidad o la resistencia al consumo de sustancias con posibilidades adictivas.

GENERO Y ADICCIONES

Es nuevo el abordaje diferencial de las adicciones según género pero son varias las revisiones
bibliográficas referentes a diferencias sustanciales en los modos de consumo, abuso y dependencia entre
los géneros . Revisemos algunas:

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- La cocaína produce mayor vasoconstricción en hombres que en mujeres, sobre todo en fase folicular.
- Las bajas dosis de cocaína disminuyen la LH sólo en hombres, pero altas dosis la disminuyen la
secreción de LH en ambos. Esto es, obviamente, un impacto negativo sobre la capacidad de reproducción.
- Los efectos subjetivos de cocaína y anfetaminas aumentan en presencia de altos niveles de estrógenos
(E2 aumentan DA). Sin embargo, en el SPECT se observa que el genero femenino tiene tienen menos
defectos de perfusión cerebral .Se postula, entonces, que el Estradiol sería un protector del vasoespasmo
cerebral por cocaína
- Está demostrado que, en cambio, la PG parece tener poco efecto directo en las conductas inducidas por
la cocaína.
- De ahí, que el estado hormonal de una mujer en el momento de iniciarse en el consumo puede
influenciar los efectos comportamentales subjetivos inducidos por la droga. El estadio del ciclo menstrual
puede alterar la vulnerabilidad a desarrollar adicción.
Este descubrimiento es revolucionario ya que indica que el momento hormonal de inicio del consumo
determinaría la vulnerabilidad futura a generar adicción.
- En el caso de mujeres adictas que usan anticonceptivos hormonales las interacciones pueden afectar no
sólo el tratamiento anticonceptivo, sino también las respuestas comportamentales y subjetivas hacia la
cocaína. Por ello, necesitan ingerir mayores dosis para aumentar los efectos subjetivos por ser ésta
metabolizada de manera diferencial.
Quede como corolario la importancia de la relación entre e las hormonas gonadales y la cocaína que
puede proteger, hacer vulnerable o puede conducir a la sobredosis y a otras complicaciones clínicas.

EFECTOS PERINATALES Y ADICCION

- El Alcohol provoca graves daños en el producto de un embarazo por varios factores aditivos. Estos son
de tipo nutricional, secundarios a suceptibilidad genética (polimorfismos de alcohol deshidrogenasa y
aldehido deshidrogenasa) y metabólicos secundarios a la inhibición de síntesis del ácido retinóico, a la
alteración de acción del IGF , a la hipoxia, a la producción de radicales libres, a la inhibición de adhesión
celular mediado por gen L1 y a la liberación de L-glutamato
No es de rara observación el FAS o síndrome fetal alcohólico con retardo global de crecimiento
psicomotor en mujeres alcoholistas.

- La Cocaína, por su parte, presenta, varios mecanismos de intoxicación. Los mismos pueden ser
indirectos por la hipoxemia, causada por acción de catecolaminas aumentadas en la vasculatura

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placentaria o directos sobre el feto por la acción directa del aumento catecolaminérgico en la vasculatura
fetal o por acción directa de la cocaína en el cerebro fetal afectando su madurez.
Al respecto, si bien no se observan alteraciones fenotípicas en niños de madres que abusan de la cocaína,
estos niños pierden habilidades sociales, fenómeno demostrado en evaluaciones neurocognitivas en la
primera infancia.
También pueden generarse partos distócicos por vasoespasmo placentario.

CONCLUSIONES

Los Nuevos rumbos hacia donde se dirigen los estudios de las implicancias psiconeuroinmunoendócrinas
de la adicción abren nuevas perspectivas al diseño de nuevas estrategias terapéuticas.
Dijimos y aclaramos que el consumo siempre se relaciona con el eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-
adrenal y sus relaciones con los circuitos dopaminérgicos de recompensa.
Pero crece la evidencia que sugiere que el sistema no neuroendocrino del CRH en el núcleo central de la
amígdala desempeñaría un papel preponderante en la regulación de la conducta adictiva asociada al
estrés. Por ejemplo los niveles de CRH se encuentran sensiblemente elevados en el núcleo central de la
amígdala durante la abstinencia de cocaína y de etanol, y en tratamiento crónico con antagonistas
morfínicos y cannabinoides.
Los cambios de la reactividad al stress en la vulnerabilidad a la adicción se traducen en una mayor
susceptibilidad a recaer en una conducta adictiva inducida por otro stress más temprano, más primario o
emocionalmente más significativo.
Así, se conoce que las experiencias traumáticas tempranas, incluyendo las de embarazo., parto o primera
niñez influyen severamente en dejar vulnerabilidad a las adicciones de por vida, probablemente por
modificaciones primarias en los circuitos de recompensa ya consignados.
Como dijimos muchas veces, no respondemos todos del mismo modo al mismo stress. Sabemos que la
respuesta multimodal al stressor no depende de la calidad del mismo sino de la evaluación cognitiva
individual que cada uno hace sobre el, de acuerdo con el bagaje socio/genético/cultural que arrastra y va
gestando en forma permanente, ya que cada nueva vivencia o cada nuevo estímulo vuelve a modificarlo,
suscitando nuevas adaptaciones.
Repetimos, incansablemente que lo normal es la adaptación circadiana, metabólica, endócrina y
psicológica a cambios permanentes. La fluctuación y la adaptabilidad definen la salud. La pérdida de esta
capacidad es la enfermedad o la muerte. La adicción provoca el refugio en un estímulo externo para

17
responder siempre con conductas rígidas, inducidas desadaptativas y en casos graves llegar a no depender
en absoluto del medio externo para la subsistencia física o emocional.
Como conceptos finales a considerar, consigno que muchas adicciones se inician por curiosidad pero
otras (alcohol, heroína, sedantes) por necesidades biológicas, como intentos de automedicación, como
búsquedas del organismo para paliar síntomas de sufrimiento producidos por alteraciones endógenos.
Por ejemplo, el alcohol, a pesar de ser un depresor es consumido como antidepresivo y la nicotina como
un ansiolítico. Atacar médicamente las patologías de base permite aliviar la adicción. Normalizar los
circuitos PNIE involucrados en las mismas permite mas fácilmente salir de la adicción y hace al paciente
permeable a otros abordajes.

18
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

 Crabbe JC. Genetic contributions to addiction. Annu Rev Psychol 2002. 53 .


 Dees, WL, et al. Alcohol’s effects on female puberty: The role of insulin-like growth factor 1.
Alcohol Health & Research World. 1998. 22
 Dorado G Adicciones En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología I. Editorial
Polemos. Buenos Aires. Argentina. 2002
 Jaworski JN, Vicentic A, Kuhar MJ. CART peptides are modulators of mesolimbic dopamine
and psychostimulants. Life Sci. 2003. 73
 Kalivas PW. Neurocircuitry of addiction. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, eds.
Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of progress. Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia. USA. 2002
 Konipsky KL, Hyman SE. Molecular and cellular biology of addiction. In: Davis KL, Charney
D, Coyle JT, Nemeroff C, eds. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress.
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. USA. 2002
 Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis.
Neuropsychopharmacology 2001. 24
 Hall W, Solowij N. Adverse effects of cannabis. Lancet 1998
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pharmacological approaches. J Pharmacol Exp Ther 2002. 301
 Picciotto MR, Corrigall WA. Neuronal systems underlying behaviors related to nicotine
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 Robinson KC, Berridge EM, Addiction, Annu Rev Psychol 2003. 54
 Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. The role of corticotropin-releasing factor in drug
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 Spanagel R, Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status. Trends
Neurosci 1999. 22
 Spanagel R. Behavioral and molecular aspects of alcohol craving and relapse. In: Maldonado
R, ed. Molecular Bbiology of Drug Addiction. Humana Press NY. USA 2002

19
TRASTORNOS DE LA ALIMENTACION
Parte I

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Es difícil reescribir este apartado cuando hay más de una decena de publicaciones nuestras sobre el
particular. En cada una hemos ido incorporando los nuevos descubrimientos de los mecanismos centrales
y periféricos vinculados a la regulación de la ingesta y la saciedad (incluso asistiendo con sorpresa a la
predominancia de los segundos sobre los primeros). Pero no queremos convertir este tema en una
compleja descripción neurobiológica sin aplicabilidad clínica. Por ello, a pesar de poder ser consideradas
repetitivos, volveremos a consignar algunos hechos históricos, semiológicos y prácticos que hemos
descripto en varios libros y artículos desde el ipbi. Hemos, así mismo, agregado teorías psicodinámicas,
sistémicas y socioculturales sobre la génesis de los trastornos
Respecto de los antecedentes históricos hemos escrito hasta el hartazgo que, cuando Morton en 1694 y
Gull en 1874 describen respectivamente el primer caso de anorexia nerviosa y de bulimia, lejos estaban
de advertir que era el comienzo de la estandarización de una serie de patologías que actualmente se
engloban como "desórdenes de la alimentación".
Richard Morton, médico clínico, realizó la primera descripción de la anorexia con el llamativo nombre de
"consunción nervios". Sin embargo es Lasegue, médico psiquiatra, licenciado en letras y gran amigo de
Charcot, quien la llama “anorexia histérica” en 1870 (época de plena difusión europea del concepto de
neurosis, ampliamente difundido por Freud, siguiendo los primeros intentos terapéuticos de Breuer).
En 1888 Huchard cambia el término “histérica” por “nerviosa”, tomando de aquí en más su nombre
definitivo. Aunque en los tiempos que corren, otra vez se tiende a no diferenciar los distintos desórdenes
y surgen conceptos como el de "desórdenes mixtos", "bulimarexia" o "desórdenes alimenticios no
especificados".
Las posibles bases biológicas de los mismos comienzan a vislumbrarse a comienzos del siglo XX, luego
de que Simmonds describiera su síndrome caquectizante secundario a panhipopituitarismo y debido a la
semejanza sintomatológica entre éste y la anorexia nerviosa, se empieza a suponer cierta participación
química y neurofisiológica en la patofisiología de esta última enfermedad.
Así, Delay, el padre de la psicofarmacología, la llama “endocrinoneurosis juvenil”; Decourt le pone el
nombre de “caquexia psicoendócrina de la premadurez”; Krestchmer el de “distrofia pubertaria” y
Soltman la reconoce como “neurosis por falla de la nutrición central”.
Sin embargo, ya siglos antes encontramos en la literatura médica y literaria datos sobre estas patologías.

1
Como hemos citado muchas veces, ya en el diario de una compañera de celda de Santa Catalina de Siena
(1410-1461), se la describe como una de las primeras bulímicas registradas :
Dice: “ Con el objeto de evitar el escándalo, a veces tomaba un poco de ensalada y un poco de otras
verduras crudas, las masticaba, y luego se alejaba para escupirlas. Y si llegaba a tragar la menor
partícula, su estómago no la dejaba en paz hasta tanto no la hubiera vomitado. Pero he aquí que vomitar
le resultaba muy penoso ya que todo su rostro se hinchaba. En estos casos se apartaba y se hacía
cosquillas en la garganta con un tallo de hinojo o con una pluma de oca, hasta conseguir librarse de lo
que acaba de tragar. Es lo que ella llamaba hacer justicia...”
Han pasado más de quinientos años y hay síntomas que persisten exactos.
Hay muchos ejemplos en la historia de santas y místicas anorécticas (Colomba di Rietti, Benvenuta
Bojani y Santa Clara de Asís, entre cientos). Una posible explicación a este fenómeno se basa en que
psicopatológicamente la anorexia es conceptualizada como la negación a la forma redondeada femenina
con su explicación básica en la negación a la sexualidad y la procreación. Recordemos que en el medievo
y en el renacimiento el único modo socialmente aceptado de dejar de lado estas funciones era entrar a ser
sierva de la Iglesia. Por eso creeemos que es tan común el paralelismo entre desórden alimenticio y vida
religiosa.
En el otro lado del rol femenino, entre las que podían gozar de la opulencia y debían servir como ente
reproductor, además de como lucimiento personal de quien las portaba como marido, la emperatriz Isabel
de Austria, Sissi, está documentada como una anoréctica grave en la época del romanticismo.
Recordemos que acá, el modelo femenino coincidía con signos sexuales abundantes e indicadores de
femineidad y capacidad reproductiva. Ella, según relatan infinidad de biografías de la época, había hecho
instalar en su sala de baño un gimnasio, al cual dedicaba cinco o seis horas diarias antes de sus tres horas
habituales de equitación. Por períodos largos se negaba a alimentarse (aún cuando esto supusiera tener
que faltar a las comidas oficiales) y a ejercer sus deberes conyugales con su real esposo. En sus poemas
leemos estos versos: "Amado: no me des amor ni vino/ el primero me hace languidecer/ el segundo
vomitar/"……. "Podrás atreverte/ a no pensar jamás en obtenerme?/mi frío ardor es mortal/ y bailo sobre
cadáveres/.
La relación persistente entre negación a reproducir y a sexualizar y el abandono de los hábitos
alimenticios viene entonces desde hace siglos.

2
ETIOLOGIA

Como comenta Alejandra Vieitez en uno de nuestros libros, la conducta alimentaria es como toda
conducta humana un acto complejo en el que intervienen tanto factores biológicos como no biológicos,
psiclógicos y socioculturaes.
Dentro de los factores biológicos se incluyen las necesidades nutricionales, los mecanismos centrales y
periféricos de regulación de la ingesta que se reflejan en el hambre y la saciación y el sistema de
recompensa que se pone de manifiesto en el apetito. Los mecanismos homeostáticos se encuentran
localizados en el hipotálamo, mientras que los mecanismos gratificantes, lo hacen en el núcleo accumbens
(Se analizarán más adelante en detalle las imbrincadas relaciones de los diferentes reguladores,
neurotransmisores, neuropéptidos, hormonas, etc).
En lo que se refiere a los mecanismos psicológicos, en cuanto tanto a los rasgos de personalidad como a la
dinámica familiar son muy influyentes en la manera consecuente en que se establece familiarmente el
vínculo con la comida y con la imagen corporal.
Finalmente, factores socioculturales como la disponiblidad del alimento (conclusiones obtenidas de
observaciones en guerras, epidemias, etc), hábitos alimenticios determinados por la economía regional
(deducidos por comparaciones entre países ganaderos o dietas orientales) y los modelos vigentes de
belleza (secundario al mandato social favorecedor de redondeces en la edad media versus el modelo
andrógino de nuestra cultura actual) constituyen el tercer pilar determinante de la conducta alimentaria.
Cuando la conducta alimentaria se encuentra alterada bajo la forma de un trastorno de la alimentación, sea
anorexia nerviosa (AN), bulimia nerviosa (BN) u obesidad, su causa puede apoyarse en los tres
determinantes de manera equivalente o puede estar originada más en uno que en otro. Así pueden ser los
factores psicológicos (personalidad) más importantes que la predisposición genética, o los factores
socioculturales (ideal de belleza) más determinantes que cualquier otro. De los factores biológicos nos
ocuparemos a lo largo de todo el apartado, por lo que se hará un breve repaso de los factores psicológicos
y socioculturales que pueden estar afectados.
Como escribimos hace más de 20 años, con la Lic Szerman, el trastorno psicológico básico se puede
resumir en la incapacidad para asumir el rol adulto psicosexual, motivo por el cual la enfermedad
aparecería cuando no se pueden integrar las manifestaciones psicofísicas de la pubertad (en los primeros 7
años postpuberales). Desde las diferentes escuelas psicoterapéuticas se plantean mecanismos intervientes
en la génesis de esta inmadurez. En estudios retrospectivos, de casuística propia, describiamos que entre
los rasgos de personalidad más comunes en estas pacientes se destacan el histrionismo y la obsesividad,
determinada por el temor a ganar peso y perder el control. Frecuentemente, hallabamos asociación con

3
inestabilidad afectiva y baja autoestima, que conducen a la evitación y a la inseguridad social que llevan
a la introversión.
La mayor comorbilidad entre los trastornos de la alimentación y los trastornos de personalidad se dan
entre la AN purgativa y la BN con el trastorno borderline de la personalidad y entre la AN restrictiva y el
trastorno obsesivo- compulsivo con el cual comparten bases neurobiológicas claves).
Ya decíamos que la influencia que puede tener la familia sobre el desarrollo de la enfermedad es variable
y puede situarse a varios niveles.
En lo que se refiere al núcleo familiar “productor” de patología psicosomática se describen cuatro
patrones básicos: atrapamiento, sobreprotección, rigidez y ausencia de resolución de conflictos.
Las características familiares pueden resumirse de la siguiente manera: familia sobreprotectora y
aglutinada, con expectativas muy elevadas, gran necesidad de aprobación externa con baja capacidad de
monitoreo interno de la satisfacción de las necesidades. Las madres suelen ser exigentes y dominantes en
tanto que el padre es pasivo. La enfermedad aparece cuando ocurre un intento de individualizarse y las
pacientes se sienten dependientes y se desvalorizan, continuando una dependencia postpuberal hacia la
madre. Finalmente Palazzoli describe a la madre “agresivamente hiperprotectora” y Laxenaire a “la madre
anorexígena” y “ la madre posesiva alimenticia”.
Respecto al último integrante del trípode etiológico, la participación de los factores sociales y culturales
en la construcción de la patología alimentaria se evidencia en el gran aumento de la incidencia de estos
trastornos en los últimos años. Este gran salto se debe en gran medida a que en la década del ´60 se inicia
el culto a la delgadez, que luego progresa hacia la hiperdelgadez. Los medios de comunicación
audiovisuales promueven la “imágen” posicionándolo por sobre la personalidad (físico sobre psíquico).
Cada vez más, se asocia el modelo de belleza al éxito, encontrando, por el contrario, un detrimento de los
espacios creativos que favorezcan la construcción de la identidad. En la sociedad actual es notable la
contraposición entre el aumento de aparición del trastorno en formas subclínicas, aprobadas por el núcleo
social y la condena al mismo que originan la publicación en medios de difusión masiva de muertes de
modelos anorécticas. Consignemos que esta patología siempre tuvo 4 % de mortalidad pero, como en
otras disciplinas, solo adquieren notoriedad los casos famosos.
Por último, a manera de integración de los tres determinates mencionados podemos decir que los
objetivos perseguidos por las pacientes no varían, lo que se modifica es el entorno; este entorno
determinado por factores socioculturales les proporciona una etiqueta de santas, brujas, modelos o
enfermas.

4
MANIFESTACIONES CLINICAS

La presentación clínica de la AN es variable diferenciándose según el DSM IV dos tipos fundamentales,


el restrictivo y el purgativo, pero como todos sabemos, debe sospecharse el cuadro cuando aparecen
algunas de las siguientes conductas: rechazo voluntario del alimento, preparación de los alimentos por
cocción o plancha, ingesta de trozos pequeños, disminución de la ingesta de líquidos, aumento de
actividad física, uso de laxantes y diuréticos, vómitos, uso compulsivo de la balanza, irritabilidad,
insomnio y aislación social.
A los rasgos de personalidad más comunes en estas pacientes se les debe sumar la distorsión del esquema
corporal (luego analizaremos sus probables bases biológicas), que junto a la marcada preocupación
narcisista favorece aún más el aislamiento social. Síntomas como la falta de placer en los pasatiempos, el
desinterés sexual y la dificultad en la concentración y el apredizaje que acompañan habitualmente el
cuadro son responsabilidad de la sintomatología depresiva asociada y el correlato biológico común entre
ambas (aumento de CRH).
Se puede observar la pérdida de peso (del 15% al 60%), no constituyendo en todos los casos el signo más
llamativo, la disminución de tejido graso, la deshidratación con piel seca y descamada, el edema (por
diminución de la perfusión renal y la disminución de proteínas plasmáticas), el color amarillento de piel y
no de escleróticas (por el aumento de betacarotenos), el cabello fino y quebradizo, la presencia de lanugo
en extremidades, espalda y pecho, petequias y equimosis (por aumento de la permeabilidad capilar), las
afecciones dentales y la hipertrofia parotídea (en casos de provocación de vómito).
Las manifestaciones físicas se producen en los diferentes sistemas de la economía presentándose en el
aparato reproductivo el síntoma cardinal, la amenorrea. A nivel metabólico se detectan hipotermia y
menor tolerancia al frío, intolerancia a hidratos de carbono e hipometabolismo de los mismos; a nivel
gastrointestinal hay retardo del vaciamiento gástrico y constipación, a nivel cardiovascular se da
hipotensión (sistólica menor de 70mmHg), bradicardia sinusal o arritmias (con aumento del intervalo Q-T
y rieso de paro) y acrocianosis, y a nivel renal poliuria y nicturia.
A manera de resumen desde hace 25 años, siguiendo al Prof. Ricardo Rozados, utilizamos la regla
nemotécnica de la anorexia nerviosa (AN) como la enfermedad de las 4 A:

• Anorexia
• Adelgazamiento
• Amenorrea
• Alteración del esquema corporal

5
Respecto a la BN también se distinguen, en los manuales diagnósticos, dos subtipos: el purgativo y el no
purgativo, aunque ambos comparten la gran mayoría de las alteraciones conductuales entre las que se
pueden mencionar: el almacenamiento y ocultamiento de comida, la ingesta de comida para terceros, el
consumo abusivo de agua, café y bebidas light, los vómitos autoprovocados, el abuso de laxantes, enemas
o diuréticos, la irritabilidad y las mentiras, el ejercicio físico exagerado y sobre todo los cambios
anímicos, o en los parámetros de relación social y la sexualidad.
El atracón, síntoma característico de esta manera de trastorno alimentario, se caracteriza por ocurrir en
soledad, por estar precedido por una etapa de restricción alimentaria que es seguida de una comilona
compulsiva y voraz de cualquier tipo de alimento, asociada a la la pérdida de control y a sufrimiento, a
veces incluso con disociación de la personalidad. Como vemos, este ciclo repetitivo y perpetuante de
restricción alimentaria con aumento de tensión ansiosa, compulsión con alivio posterior y rápidamente
culpa por la pérdida de control, puede ser homologable a la secuencia sintomática del trastorno obsesivo-
compulsivo.
Los síntomas psicológicos característicos son el temor a engordar, el deseo impulsivo de perder peso, las
ideas obsesivas con la comida, la sensación persistente de hambre (por falta de saciación), la alteración
del esquema corporal, la baja autoestima, la sensación de inutilidad y vacío, los cambios anímicos rápidos
y frecuentes (muchas veces relacionados a la capacidad de mantener o interrumpir una dieta).
Clínicamente se puede observar la pérdida y el aumento oscilante de peso, la deshidratación con piel seca
y descamada, la caída del cabello, la hipertrofia parotidea marcada (por aumento de la secreción salival,
los vómitos reflejos o inducidos, el uso de chicles laxantes o para evitar la ingesta y la alcalosis
metabólica secundaria), petequias y equimosis (especialmente en la cara por el esfuerzo del vómito), la
erosión del esmalte dental (por la presencia de jugos ácidos en la boca a causa del vómito repetido) o
signos de abrasión en dedos y nudillos por la intrusión de la mano en el orificio bucal para la producción
de la catarsis.
Las manifestaciones físicas en el sitema reproductor están dadas por amenorrea alternando con ciclos
normales, a nivel cardiovascular puede presentar alteraciones electrocardiográficas y arritmias
secundarias a la hipocalemia y que pueden conducir al paro cardíaco; a nivel renal, alcalosis, litiasis e
insuficiencia renal y en el aparato gastrointestnal, desde las lesiones dentarias mencionadas, el
entumecimiento de glándulas salivales y parótidas, hasta esofagítis, dilatación gástrica y rotura en los
casos severos.
La hipocalemia es probablemente la consecuencia metabólica más severa de este cuadro. Su origen está,
por un lado, en la acalosis metabólica que ocurre por la pérdida de ácido clorhídrico secundaria al vómito
y que determina un aumento en la eliminación renal de potasio (K); y en menor medida por la pérdida de
K secudario a los vómitos y a la diarrea.

6
A modo de resumen defino, desde hace 20 años a la Bulimia Nerviosa como la enfermedad de las 4 C:

• Compulsiones
• Comilonas
• Control excesivo del peso corporal
• Catarsis autoinducidas

Hemos consignado en obras anteriores los autores que han hecho aportes a la psicopatología de esta
entidad.
Entre ellos rescatamos a Feighner, quien refiere que en caso de aparición posterior a los 25 años debe
descartarse esquizofrenia u otro trastorno psiquiátrico primario. Abundan en nuestra casuística y sobre
todo en las de los hospitales neuropsiquiátricos, ejemplos de psicosis francas mal diagnósticadas como
desórden de alimentación, al dar prioridad al enfoque sintomático y puntual por sobre la indagación
semiológica más completa. Es triste y peligroso que lo mismo ocurra actualmente en los centros
especializados en estos desórdenes, donde se sobrediagnostica y consecuentemente se mal- trata a
pacientes con depresiones graves, desórdenes bipolares o esquizofrenias.
Yaryura-Tobías detecta la frecuente aparición de rasgos obsesivo-compulsivos de personalidad y de
dismorfofobias (percepción equivocada de un sector corporal); mientras que López-Ibor hace hincapié en
la falta de asunción de un rol psicosexual adulto (veremos como este hecho descansa biológicamente en la
inmadurez psicosexual hipotalámica). Muchos son los autores que resaltan los rasgos histriónicos
subyacentes.
Si bien el enfoque clínico puede ser diferente, las alteraciones neurohormonales de ambas entidades son
similares. Por ello, siguiendo al Prof. Carlos Márquez desde 1985 englobamos a ambas patologías bajo el
nombre de síndrome de disorexia central.
Es síndrome ya que es un conjunto de signos y síntomas, sin que exista una sola causa subyacente.
Es disorexia ya que involucra una alteración cuanti-cualitativa de la ingesta y la saciedad.
Es central ya que se detectan fallas diencefálicas con las distintas pruebas neuroendócrinas.

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MECANISMOS REGULADORES DE LA INGESTA

Para comprender las bases biológicas de estos desórdenes, debemos entender detenidamente los
mecanismos normales que regulan la necesidad de comer, que seguimos actualizando publicación tras
publicación a medida que salen a la luz nuevos descubrimientos.
Repetimos siempre que el comer es un proceso discontinuo con un ritmo biológico propio, regulado por
mediadores centrales (neurotransmisores, péptidos, neurohormonas y neuroesteroides) y periféricos
(péptidos y hormonas gastrointestinales). Las interacciones básicas entre ellos quedan ejemplificadas en
los siguientes gráficos que se van completando del primero al último y que describiremos a continuación:

GRAFICO I

SISTEMA DE SACIEDAD CENTRAL

Noradrenalina Serotonina
− + _
GABA
− CRH _

Alimentos de alto valor Alimentos de alto valor Alimento de alta


hidrocarbonado lipídico palatibilidad

Calcitonina + + +
Leptinas - Neuropéptido Y-YY Dinorfinas Dopamina
Prostaglandinas Galanina

GRAFICO II

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SISTEMA DE SACIEDAD PERIFERICA COMODULADORES HORMONALES

Inhibidores Estimulantes Hormonas tiroideas


CCK Insulina Corticosteroides
Glucagon Gastrina Hormonas sexuales
Somatostatina

GRAFICO III

A nuestro clásico gráfico sobre las sustancias que estimulan (anorexígenas) y que inhiben (orexígenas) al
MCR4, le agregamos la anandamida y la otelinteanolamida, moléculas cannabinoides. Son sustancias
recientemente estudiadas en cuanto a su vinculación con la ingesta. Escribimos un apartado sobre los
mismos al finalizar la entrega sobre adicciones. Solo consignenaremos aquí algunas pautas basicas sobre
la acción dual de estas sustancias.

Pero, como hacemos habitualmente, antes de decribir los mecanismos centrales y periféricos de
regulación dividiré todas las sustancias implicadas en un ying y un yan , de acuerdo a que las mismas se
comporten como orexígenas o anorexígenas (Lopez Mato, 2004)

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Ahora sí, describiremos de lo central a lo periférico, de lo simple a lo complejo las sustancias y los sitios
de acción involucrados. Sugerimos tener como referencia siempre, los gráficos anteriores con el objeto de
facilitar la comprensión de este delicado equilibrio que puede resultar complicado por su total
imbricamiento.

NEUROTRASMISORES CLASICOS

Como observamos en el gráfico I, dentro de los sistemas de regulación central, la noradrenalina es el


neurotransmisor que regula la ingesta en forma positiva.
En realidad, tanto en animales como en seres humanos la acción fundamental que realiza es aumentar la
necesidad de comer en cantidad y frecuencia, con acción predominante pero no exclusiva sobre los
hidratos de carbono.
El efecto anorexígeno de las anfetaminas, mazindol, fenilpropanolamina y otros estimulantes es por
inhibición competitiva de esta acción.
La serotonina (5HT), por el lado opuesto, es el neurotransmisor central que regula negativamente la
ingesta Si la noradrenalina es el ying, la serotonina es el yang.

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Esta acción de "stop", que clásicamente describimos para este NT en la entrega pertinente de la primera
parte de este curso, la efectúa mediante la estimulación directa de la CRH y por inhibición gabaérgica. La
acción anorexígena de la fenfluramina y de los ISRS se ejerce por esta estimulación.
Por otra parte, la galanina es inhibitoria sobre la ingesta de grasas, activando por otro mecanismo la
secreción de hormona de crecimiento.
Se interrelaciona, con función compartida, con los neuropéptidos Y e YY (NY y NYY) y con las
dinorfinas.
La dopamina (DA) regula la ingesta de alimentos de alta palatibilidad. Podríamos decir que mientras que
NA y 5-HT actúan sobre el hambre, la DA es responsable del apetito. Las alteraciones en este
neurotransmisor se encuentran más vinculadas al alcoholismo y a las adicciones.

NEUROPEPTIDOS Y

Los NY y NYY, conocidos en un inicio como Bulimin I y II por encontrarse aumentados en LCR de
pacientes con bulimia nerviosa, reciben la denominación “Y” de acuerdo a la presencia del aminoácido
tirosina, que compone su molécula tanto en la porción inicial como final de la misma.
Pertenecen a una familia de polipéptidos entre los que se encuentran el polipéptido pancreático (PP) y la
seminalplasmina.
El neuropéptido Y es el agente orexígeno más potente que se conoce, aumentando el apetito también a
expensas de los carbohidratos e inhibiendo a las leptinas.
Conjuntamente a la acción orexígena cental (nivel hipotalámico), produce una disminución del consumo
energético sistémico por disminución de la actividad adrenérgica. Por eso, siempre recalcamos,que es
cierto que al “gordo" todo le engorda más y lo gasta menos.
Es un ansiolítico endógeno y tiene acción anticonvulsivante.
Se expresa en muchas partes del organismo, aunque mayoritariamente en el SNC y en el tubo digestivo.
Su inyección en el núcleo accumbens provoca una conducta relacionada a la recompensa, e inyectado en
el hipotálamo perifornical se asocia a recompensa y a alimentación. Su administración crónica provoca
obesidad e inyectado en los islotes pancreáticos produce disminución de la secreción de insulina, es decir
que está comprobada su acción tanto central como periférica.
Han sido descriptos 6 subtipos de receptores para el neuropéptido Y, la mayoría con acciones conocidas, a
saber: el Y-1 origina vasoconstricción en presencia de NA y sus antagonistas suprimen el efecto
orexígeno del NP Y endógeno o exógeno; el Y-2 se caracteriza por actuar como anticonvulsivante
endógeno; del Y-3 se desconoce su rol; el Y-4 presenta afinidad también para los neuropéptidos YY y

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PP; el Y-5 es el que se localiza centralmente y se asocia al hambre, actuando por disminución del AMPc;
el Y-6 fue recientemente descubierto.
Diferentes trabajos muestran las oscilaciones de las concentraciones del neuropéptido Y, con relación a
diferentes situaciones biológicas o patológicas. Así, se verifica aumento de neuropéptido Y en stress,
pérdida de peso, feocromocitoma, hiperosmolaridad, enfermedad por pánico, estimulación β-3
adrenérgica, exceso de glucocorticoides, exceso de testosterona y uso de antiserotoninérgicos. Se verifica
disminución con la ingesta calórica, tras la administración de leptinas, insulina, IGF2, estrógenos y drogas
serotoninérgicas (ISRS, fenfluramina).
En resumen el neuropéptido Y, aumentado en la obesidad hace que se coma más y se gaste menos, pero
conserva la función sobre la sexualidad. Por ello siempre decimos que las gorditas solemos ser sexuadas y
lo graficamos con la abundante voluptuosidad de una figura de una pintura de Fernando Botero.

AGONISTAS OPIODES

Las dinorfinas, derivadas de la lipotropina, ejercen su acción orexígena fundamentalmente actuando sobre
la ingesta lipídica. Son antagonizadas por drogas utilizadas en alcoholismo como la naltrexona.
Los agonistas opioides (derivados de la POMC) favorecen la ingesta alimentaria y los antagonistas la
reducen. A su vez las endorfinas, en el núcleo accumbens, actúan sobre la preferencia de la comida y del
impacto hedónico del gusto. El receptor opioide más involucrado en la conducta alimentaria es el muR, en
tanto el kappaR y el deltaR juegan un rol mínimo. En LCR de pacientes con AN y BN con bajo peso se
encontró disminución de las concentraciones de β-endorfinas, que se normalizaron con la recuperación
ponderal. El rol de los opioides en la patofisiología de los trastornos alimentarios se explicaría a través del
modelo de la auto-adicción. Este modelo propone que la inanición exacerbada por el ejercicio excesivo
es, en sí mismos, una forma de adicción del cuerpo a los opioides endógenos. El tratamiento con
naltrexona, que se basa en esta teoría, mostró ser efectivo a los 16 meses, con mejoría en atracones y
purgas, disminución en los puntajes de inventarios de conducta alimentaria y en los patrones de
alimentación en BN y restauración de la ciclación en AN con amenorrea a los 6 meses de tratamiento.

LEPTINAS

Estas sustancias son las que más bibliografía han originado en los últimos diez años. Hemos realizado su
descripción en numerosas obras anteriores y en el apartado sobre tejido adiposo de las entregas de la
primera parte de este curso, pero la actualización que realizamos aquí es más reciente todavía .
Son sustancias provenientes de la periferia, en su mayor parte del adipocito, pero con acción central.

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Las leptinas o proteínas ob producen saciedad y colaboran específicamente en el mantenimiento del
equilibrio de la ingesta calórica. Se comportan como el sensor periférico del “adipostato”
Al ser producidas por el tejido adiposo, se las considera adipohormonas. Describimos más de una decena
de ellas en la primera parte, pero recalquemos que son de las más estudiadas. Son hormonas adipogénicas
con funciones múltiples, secretadas proporcionalmente con el volumen de la masa adiposa,
probablemente debido a la distensión del adiposito (serían hormonas con secreción física mecánica y no
química)
El valor normal sanguíneo de leptinas es de 12.0 + /- 6.9 ng/ml.
Se encuentra aumentada en todas las formas experimentales de obesidad, tanto en animales como en seres
humanos y está en relación directa con el body mass index (BMI) o índice de masa corporal (IMC). Es
decir que los obesos, con más cantidad total de adipocitos y mayor IMC, producen más leptinas que
pueden llevar, como veremos más adelante a estados de leptinoresistencia.
Luego de esta breve intoducción a la producción y función de las leptinas descriptas en obras anteriores,
las analizaremos con más profundidad ya que han sido objeto de varias publicaciones actualizadas.
Así, la leptina es un péptido glucosilado de 16 KD, constituido por 146 aminoácidos, con alto grado de
homología entre especies (84% entre la leptina humana y murina,), además de compartir algunas
similitudes estructurales con otras citoquinas.
El gen ob, que la codifica, posee 650 kilobases y presenta raras mutaciones en humanos. En animales
estas alteraciones producen el fenotipo típico ob/ob., en el cual se desarrolla un cuadro de hiperfagia,
obesidad mórbida e hipogonadismo hipotalámico, hiperinsulinemia o hiperglicemia, comparable pero no
homólogo a la obesidad humana.
El gen db/db , que codifica otro tipo de leptinas , puede también ser objeto de mutaciones (raras en
humanos) que desarrollan hiperfagia, obesidad mórbida e hipogonadismo hipotalámico pero sin
hiperinsulinemia acompañante. Este modelo animal es más parecido a la obesidad en seres humanos.
Estas mutaciones responsables del fenotipo db/db determinan la incapacidad para sintetizar ObRb (un
subtipo de receptor, entre las seis isoformas conocidas).
Como dijimos, la leptina es producida principalmente en los adipocitos, aunque también ha sido hallada
en otros órganos y tejidos, tales como hipotálamo, hipófisis, placenta, músculo esquelético, mucosa
gástrica y epitelio mamario.
Pero siempre, la regulación de la expresión de la proteína depende de manera importante de los depósitos
grasos del organismo. Así, los adipocitos de mayor tamaño producen más leptina, mientras que los
adipocitos epiploicos secretan menos que los subcutáneos. La cantidad de triglicéridos almacenados en el
adipocito es también proporcional a la cantidad de leptina producida por cada adipocito. Por esta razón,
los niveles circulantes de leptina son proporcionales a la cantidad de grasa corporal, es decir, como

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dijimos ad supra a mayor IMC, mayor proporción de leptinas, aunque las mismas no puedan ejercer su
función de saciedad y evitación de depósitos grasos innecesarios.
Por otra parte, la secreción de leptina también varía de acuerdo al ritmo circadiano. Es secretada en forma
de pulsos, con una frecuencia aproximada de un pulso cada 45 minutos. Su concentración aumenta
paulatinamente durante el día y alcanza un pico alrededor de la medianoche, para decrecer hasta el inicio
de un nuevo ciclo, que comenzaría con la aparición de la luz solar. Este patrón depende también de la
alimentación. Así, los niveles circulantes de leptina aumentan en las primeras horas después de la ingesta
y continúan su ascenso en caso de sobrealimentación. En situaciones de ayuno, hay un descenso en la
producción de leptina. Por otro lado, parece que los cambios en el patrón de secreción asociados a la
alimentación están más relacionados con la concentración plasmática de insulina que con el peso
corporal. Esto se debe a que la insulina estimula la expresión de la leptina en adipocitos aislados y por
tanto eleva su nivel circulante.
En situaciones patológicas, también se altera la producción de leptinas. Así, en los procesos infecciosos,
se estimula su síntesis, lo que puede conducir a anorexia y a pérdida del apetito en estados patológicos
como el cáncer y las infecciones. Las catecolaminas disminuyen la expresión de la leptina, efecto
mediado a través de la activación de receptores Beta-adrenérgicos. La exposición al frío, el ejercicio
exhaustivo y de larga duración (más de 45 minutos) son también condiciones que reducen la leptinemia,
hecho que puede interpretarse como una señal hormonal de gasto significativo de energía.
La producción de leptina placentaria es intensamente estimulada tanto por hipoxia como por la insulina y
el cortisol. La alimentación, la colecistocinina (CCK) y la gastrina, si bien disminuyen la síntesis de
leptina gástrica, aumentan la cantidad de leptina plasmática por medio de mecanismos hasta ahora
desconocidos.
La leptina circula unida con varias proteínas plasmáticas como la albúmina. La proporción de leptina
unida con proteínas es más baja en individuos obesos. El receptor ObRe circula unido con la leptina y
funciona como un regulador de la concentración de hormona libre.
La leptina atraviesa la barrera hematoencefálica mediante un mecanismo de transporte con receptores
para leptina cerebrales, o puede ser llevada hacia el SNC por el LCR con transporte del receptor ObRa,
expresado en el plexo coroideo.
Con una vida media de 25 minutos, la leptina es metabolizada por riñon y solo parcialmente por higado.
Obviamente, como consignamos siempre y detallamos en la primera parte de este curso, el papel más
estudiado de la leptina es el de reguladora del peso corporal en varios núcleos hipotalámicos, como el
arcuato, el paraventricular, los ventromediales y los dorsomediales, todos implicados en la regulación del
comportamiento alimentario y del balance energético.
El arcuato, como vemos en el Gráfico III es el principal sitio de acción de la leptina .

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Se observan dos poblaciones de neuronas blanco de la leptina. La primera forma parte de la vía
orexígenica (inductora del apetito), y está constituida por neuronas que liberan neuropéptido Y (NPY) y
por neuronas productoras de AGRP (del inglés AGouti-Related Protein). La segunda forma parte de la vía
anorexigénica (inductora de saciedad) y comprende neuronas secretoras de propiomelanocortina (POMC)
y de su subproducto aMSH, así como por neuronas que liberan CART ( Cocaine and Amphetamine-
Regulated Transcript). Estos péptidos que se incorporan en los gráficos III y IV serán analizados más
adelante
En los ratones ob/ob y db/db y probablemente, en la obesidad humana, coexisten niveles aumentados de
NPY/AGRP con niveles disminuídos de POMC/CARTY, situación que puede ser modificada en sentido
inverso, cuando se administra leptina a los ratones ob/ob.
Así, por estos mecanismos, la leptina inhibe la vía orexigénica y estimula la anorexigénica e interactúa
con las neuronas que producen endocanabinoides, hormona concentradora de la melatonina y orexinas,
como veremos luego. Las neuronas de las vías orexigénica y anorexigénica inervan varios centros del
hipotálamo y del tallo cerebral, complejamente imbricadas en la ingesta y la saciedad como
discriminamos en la lista de sustancias orexígenas y anorexígenas
Vayamos por fin, a intentar la comprensión entre la obesidad y la hiperleptinemia del aumento del IMC:
Aclaramos ya que en la obesidad, las leptinas están aumentadas en forma proporcional al volumen de
adipocitos. Esto puede parecer paradojal, ya que deberían evitar el aumento de peso. En realidad, se
producen estados de leptino-resistencia por anomalías transcripcionales que hacen que el alto nivel de
leptinas no sea funcional para equilibrar la ingesta. Esto ha sido detallado en el apartado anterior
relacionado al Eje Adiposo.
Es decir, que si bien los individuos obesos presentan un alto nivel de leptina por la cantidad de tejido
graso, desarrollan de forma simultánea una resistencia a la acción de la hormona (homologable a lo que
sucede con la insulina) , posiblemente a causa del funcionamiento inadecuado de las cascadas de
señalización intracelular asociadas con el receptor activado. Este hecho no permite que la hormona ejerza
su acción anorexigénica, aunque conserva la posibilidad de realizar con éxito algunas otras funciones.
El segundo papel importante de las leptinas, como ya vimos en el apartado del eje adiposo de las entregas
anteriores es su función sobre la sexualidad y la reproducción.
Respecto de este punto, se observa un aumento en el nivel de leptina un poco antes o, simultáneamente
con, el inicio de la pubertad; aunque comienza a ser más notorio la mayor producción de leptinas en
mujeres que en hombres. Esto puede ser secundario a que los depósitos de grasa tienden a ser mayores en
hembras que en machos.

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Consignemos que si no existiera una cantidad suficiente de tejido adiposo para producir una cierta
cantidad crítica de leptina, la pubertad no ocurriría. Este fenómeno es de observación frecuente en atletas
y en mujeres desnutridas con masa grasa muy escasa o ausente (IMC por debajo de la normalidad)
Parece que en varones, la leptina parece estar relacionada con la regulación del proceso eyaculatorio, con
asociación entre eyaculación precoz, disminución de peso e hipoleptinemia (como hemos referido en
algunos casos propios).
Otras funciones de esta polifacética adipohormona es la de actuar como mitógeno de células endoteliales,
musculares lisas, epiteliales normales e incluso de células neoplásicas y en los procesos de angiogénesis,
en todo tipo de tejidos normales o de rápido crecimiento.
La leptina es, además, un modulador de la respuesta inmune, estimulando la producción de citoquinas
proinflamatorias y puede actuar como factor estimulante de los linfocitos T helpers. Debido a sus
propiedades inmunoestimulantes, se ha planteado que la hipoleptinemia es la causa de la disfunción
inmune asociada con desnutrición y con estados inductores de caquexia.
Tiene acción estimuladora o protectora sobre hueso, y potencialmente nociva sobre corazón. Remitimos a
la bibliografía aconsejada para ampliar datos sobre el particular.
Concluyamos que la leptina tiene relación con múltiples procesos fisiológicos y patológicos, aunque el
más destacado sea la regulación negativa de la ingesta.
En resumen, disminuye la ingesta de calorías, aumenta el gasto energético, el metabolismo basal y la
actividad física, produce pérdida de peso y disminuye la masa adiposa, la glucemia y la insulinemia.
Como siempre bromeamos, a los flacos no les cuesta ser flacos y graficamos a las leptinas con un cuadro
de Modigliani, con sus figuras languidas y esculturalmente largas. En casos de malnutrición, como sucede
en las enfermedades objeto de este apartado, se produce una disminución de la masa adiposa con la
consecuente disminución de leptinas que, por acción sobre el hipotálamo, se traduce en un hipogonadismo
hipoadiposo (hipoleptinémico). En la AN los valores de leptinas disminuyen a 3.6 +/- 1.6 ng/ml, la
amenorrea asociada ocurre cuando los niveles descienden por debajo de 1.85 ng/ml. Este hipogonadismo
puede encontrarse en casos de amenorrea atlética, en la hiperdelgadez profesional, como consecuencia de
enfermedades sistémicas y en la anorexia nerviosa. El ayuno prolongado puede provocar un
hipogonadismo debido a la disminución de las concentraciones de leptinas.

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MSH y CART

Como vemos en el gráfico III, la MSH α (hormona melanocito estimulante, también subproducto de la
POMC) es agonista del receptor MC-4, provocando un efecto anorexígeno, acción contraria a la del
factor agouti, que bloquea la acción de la MSH α
El factor agouti es un factor anormal de 131 AA que produce el tejido adiposo, siendo responsable de la
producción de una cepa de ratones obesos, con franjas amarillas en su pelaje (feomelanina) y con
propensión a tumores y diabetes. Su nombre proviene de una mala comprensión inglesa de la palabra
"acuti" que es la clásica mulita en guaraní. Su presencia se observa solo en situaciones patológicas, en las
cuales se requiere un ahorro extra de energía.
El AGRP (agouti related protein) es, en cambio, producido en condiciones normales y su acción es
igualmente orexígena.
El agonismo sobre el receptor MC-4 sería responsable de la acción anorexígena de la MSH α y del efecto
orexígeno del AGRP y del factor agouti, no así de los efectos de la CRH y del CART sobre la conducta
alimentaria. Todo esto puede seguirse en los gráficos III y IV del inicio de este apartado.
El CART es un péptido de 116 AA en humanos (en ratas también una forma larga de 129 AA), aunque la
porción biológicamente activa es de 48 AA.
Se localiza en distintas áreas del SNC y SNP y está principalmente regulado por las leptinas, que inducen
la expresión del mismo.
Posee acción saciógena a nivel central y a nivel periférico, donde tiene efectos sobre la secreción exócrina
del páncreas, acción mediada por el vago.
Además está relacionado con el abuso de sustancias como veremos en el apartado particular. Sin
embargo, posee propiedades neurotróficas.
Respecto a otras fuciones es inhibidor de la función sexual y reproductiva. Reduce el intervalo interpulso
en la secreción de LH-RH
Se localiza en núcleos hipotalámicos (paraventricular, supraóptico, dorsolateral y área lateral) y en los
núcleos arcuato, periventricular y premamilar ventral. En dichas regiones colocaliza con otros péptidos
como dinorfinas, TRH, neurotensina, MCH, etc., dando cuenta de la imbricada relación entre todos los
sistemas de control del organismo.

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Volvemos a referir al Gráfico III. Si lo miramos, entenderemos que podemos aclarar, a modo de resumen
que a nivel hipotalámico se pueden resumir las acciones de la siguiente manera:
- en el núcleo arcuato el NP Y y el AGRP son anabólicos y la MSH, catabólica
- en el núcleo paraventricular la MSH activa al receptor MC-4, dando anorexia, y el AGRP lo inactiva,
provocando hiperorexia.
- sobre el hipotálamo lateral actúan las orexinas A y B ( que detallaremos luego) y sobre el ventromedial
la CRH.

CRH

La hormona liberadora de corticotrofina es, tal vez, la vedette central de este complejo mecanismos de
interacciones, ya que es sobre ella donde de forma estimulatoria o inhibitoria actuan las demas sustancias.
Como consignamos en las primeras entregas de la primera parte del curso, el o la CRH tiene acción
anorexígena y se encuentra aumentada en LCR de la AN.
Contribuye indudablemente con la producción de síntomas asociados a la enfermedad como la reducción
en la producción de ácido clorhídrico y del vaciado gástrico, el desarrollo del hipogonadismo
hipotalámico, la consecuente disminución de la actividad sexual, la probable sintomatología depresiva, la
irritabilidad, la hiperactividad, la alteración del ritmo circadiano de vigilia, etc.
Recordemos someramente que la CRH tiene dos tipos de receptores de los cuales el tipo I media el efecto
depresógeno y ansiogénico de la CRH, y el tipo II, de localización periférica y cuyo ligando más
específico es la urocortina, con acción anorexígena y proinflamatoria. Referimos al apartado sobre eje
adrenal de la primera parte para profundizar sobre el particular.
La urocortina tiene acción 5 veces más potente que la CRH tanto en la supresión del apetito como en la
liberación de ACTH.
Se ha demostrado aumento de CRH y de urocortina en LCR de pacientes anorécticas.

OREXINAS o HIPOCRETINAS

Son otra familia de neuropéptidos hipotalámicos. La orexina A y la orexina B derivan del mismo
precursor, que se escinde en dos, dentro y alrededor del área hipotalámica lateral. Son hiperorexígenos .
Tras ayunos de más de 48 hora en animales, el nivel hipotalámico del ARNm de pre-pro-orexina se
incrementa entre dos y cuatro veces.
Están también involucradas en la regulación de la vigilia y la motivación conductual. Es importante
consignar que el estado de vigilia está fuertemente influenciada por el estado nutricional del animal y el

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ritmo circardiano. Estudiamos en los aspectos evolutivos de la PNIE que los animales, al enfrentarse a un
balance energético negativo, como resultado de una disminución de la disponibilidad alimentaria,
responden conductualmente con fases de incremento de la vigilia y la alerta que faciliten la búsqueda de
la comida en la naturaleza. La ablación de las neuronas que expresan orexinas en el ratón, muestran una
respuesta fallida de incremento de vigila al ayuno, sugiriendo un papel relevante de la orexina en los
mecanismos de vigilia durante el ayuno, mecanismo homeostático importante que ayuda a la
supervivencia del animal en estas situaciones.
Experimentalmente la administración central de orexina incrementa la ingesta alimentaria, el tiempo de
vigilia, la actividad motora, la tasa metabólica, la frecuencia cardíaca y la presión arterial en casi todos los
mamíferos.
Estan relaciopnadas con la glucemia y la secrecion de insulina, leptina y Ghrelina. Se segregan también
en estómago e intestino.
También correlacionan positivamente con la NA y negativamente con la 5HT., al igual que las
monoaminas y acetilcolina.

ENDOCANNABINOIDES

El Sistema endocannabinoide (SEC) forma parte de los mecanismos que regulan la conducta alimentaria,
a través de su interacción con el sistema de señalización hipotalámico en relación a las leptinas y de
sistemas periféricos en intestino. En la primera acción aumenta la ingesta y en la segunda la disminuye
Así pues, el SEC participa en la regulación de la conducta alimentaria y del peso corporal
formando parte de una compleja serie de señales periféricas y centrales, orexígenas y
anorexígenas Aclaremos que no solo en alimentación presenta esta acción dual.
Por un lado, los efectos centrales mediados por SEC, agonistas del CB1 son similares a los de la
marihuana e incluyen en humanos, disminución del movimiento, hipotermia, analgesia, e interferencias
con los procesos mnésicos, errores en la percepción del tiempo y el espacio y hambre. Pueden además
producir euforia o disforia, dependiendo de la experiencia anterior del individuo y de la dosis
administrada. Otras funciones periféricas incluyen el control endócrino, activando la secreción de ACTH
y glucorticoides, e inhibiendo la liberación de gonadotropinas, GH, prolactina y TSH; la regulación de la
ingesta, directa on a través de CCK, CRH, NPY, oxitocina o de leptina, regulando la percepción
somatosensorial a nivel periférico Además tiene efectos aditivos sobre la microcirculación, la
hematopoyesis, la implantación y desarrollo embrionario.
La palmitiletanolamida, otro compuesto del SEC, es analgésica y presenta actividad anti-inflamatoria.

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Respecto al tema que nos convoca que es la ingesta-saciedad, el incremento de leptina disminuye los
niveles hipotalámicos de los endocannabinoides anandamida y 2-araquidonilglicerol, efecto similar al que
produce sobre neuropéptido Y y el agoutRPi. Recordemos que este sistema (al igual que el
tetrahidrocanabinol de la marihuana) aumenta el apetito, la ingesta y el aumento de peso. Pero por otro
lado, la oleiletanolamida (OEA) otro análogo natural (que no activa receptores CB1), es sintetizada en el
intestino delgado en respuesta a la ingesta y tiene efecto anorexígeno mediado por fibras vagales que
estimulan el núcleo paraventricular y el núcleo del tracto solitario. Así, el tejido adiposo es capaz de
generar OEA que aparece en sangre durante el ayuno, regulando en hígado el metabolismo de ácidos
grasos y la producción de cuerpos cetónico, por acción en los receptores para proliferadores de
peroxisomas (PPARα). Por estos mecanismos, la oleiletanolamida inhibe la ingesta y la incorporación de
glucosa y ácidos grasos por los adipocitos, activando el metabolismo lipídico en hígado, reduciendo los
triglicéridos y el colesterol plasmáticos. Por otros, además de activar el PPAR, inhibe al transportador de
anandamida, bloquea la ceramidasa y modifica la transducción de señal en receptores serotonérgicos.
En resumen los agonistas CB1 engordan y los no CB1 adelgazan.
Lo primero es actualmente avalado por estudios en ratones obesos por knock-out del receptor CB1, los
cuales presentan alteración de peso que puede reducirse con la administración de un antagonista
cannabinoide. Una serie de estudios experimentales y observacionales en humanos constatan los efectos
estimulantes del apetito del consumo de marihuana y dronabinol (útiles en SIDA, cáncer y otras
enfermedades caquectizantes, pero no en anorexia nerviosa) y el descenso de la ingesta alimentaria con la
abstinencia. En el momento actual disponemos del antagonista selectivo rimonabant, que produce pérdida
de peso, reducción de grasa abdominal, aumento de la sensibilidad a la insulina y mejoría del
metabolismo de los lípidos y la glucosa con normalización del síndrome metabólico. Su función
antitabaquica será abordada en la entrega sobre adicciones.

MECANISMOS HORMONALES PERIFERICOS

Todo el circuito estimulador e inhibidor hipotalámico (tanto central como dependiente de tejido graso)
mantiene el equilibrio con el sistema de regulación periférica, entre los que se destacan los moduladores
que describimos a continuación.

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COLECISTOQUININA

Es el principal regulador negativo la ingesta, siendo un factor saciógeno por excelencia.


Es de producción gastrointestinal y central.
La colecistoquinina humana es una hormona pancreática de 40 AA, cuya parte funcional la constituyen
los 8 AA finales (de los cuales los últimos 4 forman la gastrina)
Su secreción, estimulada sobre todo por ingesta de grasas, provoca sensación de plenitud en el sistema
gastrointestinal y sensación central hipotalámica de saciedad por acción directa o mediada por leptinas.
En la actualidad se están desarrollando nuevas drogas para el tratamiento de la obesidad, la anorexia y la
bulimia nerviosas. Son fármacos que reproducen la secuencia aminoacídica de estos péptidos. Así, por
ejemplo, se usan experimentalmente agonistas sintéticos de la CCK para los pacientes obesos.

INSULINA

La regulación orexígena positiva comprende fundamentalmente a la insulina y accesoriamente a la


bombesina y a la calcitonina, entre otras. Excede este apartado la descripción de sus acciones,
ampliamente descriptas en libros de metabolismo y nutrición.

GHRELINAS

Los estudios más recientes sobre la modulación periférica involucran a las Ghrelinas o análogos de la
hormona de crecimiento.
Estas moléculas son usadas en forma recombinante desde hace varios años, pero recién actualmente se
conocen péptidos endógenos con acción similar.
Son importantes secretagogos de la producción gástrica de hormona de crecimiento y tienen acción
orexígena importante actuando en forma similar al agouti related peptide sobre el receptor MCR4, como
observamos en el gráfico pertinente. Comparten el receptor con la motilina que tiene acción anorexígena.
La presencia de un medio estomacal ácido aumenta su liberación y la alcalinidad la disminuye. Este
efecto sea probablemente una de las bases de la acción saciógena y adelgazante de los antiácidos que se
utilizan en la actualidad para disminuir el aumento de peso inducido por drogas.
Así el sistema gastrointestinal pasa a ser un importate carrefour de interacción en los circuitos de ingesta-
saciedad. Es notorio como la investigación sobre el hambre y su comportamiento pasó, según las épocas
del estómago, el páncreas y el intestino al SNC y volvió años después al sistema gastrointestinal

21
Y como el resto de los puntos y las sustancias que detallamos en esta entrega, también las ghrelinas como
ying, tienen su contrapartida yang en el NY336 intestinal.

NPY 336

Este factor NY336 fue recientemente descubierto en líquido intestinal.


Tiene acción anorexígena muy potente. Por ello, se están desarrollando análogos recombinantes para el
tratamiento de la obesidad.

En la próxima entrega resumiremos el particular y haremos un abordaje clínico-diagnóstico.

22
TRASTORNOS DE LA ALIMENTACION
Parte II

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

En el apartado anterior realizamos una descripción histórica, clínica y etiopatogénica de los desórdenes de
la alimentación. Así mismo, detallamos los complejos mecanismos de ingesta-saciedad y su importancia
en el desarrollo y perpetuación de la normalidad y de sus trastornos.
Conceptualizando lo anterior, debemos entender que todos los factores descriptos deben ser pensados
como una suma algebraica que se traduce en períodos sucesivos de ingesta y ayuno, que determinan la
ingesta, la saciación y la saciedad.
Estos términos deben ser bien diferenciados para la correcta comprensión de los mecanismos regulatorios
de la ingesta y sus alteraciones.
La saciación es definida como la sensación de plenitud tras la ingesta.
La saciedad, en cambio, es la sensación de plenitud existente hasta el inicio de la próxima señal de
hambre, generalmente determinada entre otros por la hipoglucemia.
Podríamos entonces decir que la anorexia es una enfermedad por exceso de saciedad, a diferencia de la
bulimia es una enfermedad por falta de saciación.
Es decir que debemos entender que el complejo mecanismo de incorporación y eliminación de energía,
que tiene como combustible el alimento, va mucho más allá de los centros hipotalámicos superiores, ya
que involucra centros telencefálicos de condicionamientos socioculturales hacia la elección de ingesta,
componentes gastrointestinales con sutiles mecanismos neuroendocrinos y físicos, y al tejido graso como
secretor de parte de los más importantes reguladores del sistema como son las leptinas y el agouti
Resumamos lo aprendido hasta aquí en un último gráfico:

1
En esta entrega detallaremos en forma neurobiológica con aplicabilidad clínica las alteraciones PNIE de
los pacientes con desórdenes de la alimentación. Es decir, consignaremos las principales alteraciones de
cada eje con indicios clínicos y de laboratorio importantes para la detección y corrección de estas
patologías.
Al final incluimos un apartado de lectura optativa sobre nuevos péptidos pancreáticos en investigación
terapéutica en otros trastornos metabólicos

ALTERACIONES METABOLICAS BASICAS

Dentro de los análisis básicos de rutina podemos observar algunas alteraciones frecuentes, que detallamos
a continuación:
- en el hemograma, anemias carenciales, a veces leucopenia, en ese caso no sólo por la carencia
de aportes nutricionales sino por una hipoplasia reversible de la médula ósea.
- en el proteinograma, disminución de proteínas plasmáticas, ocurriendo hipoalbuminemia en
estados de desnutrición severos, siendo más precoz la disminución de transferrina , quien pos su
corta vida media refleja mejor el estado nutricional

2
en el lipidograma, hipercolesterolemia a pesar de la poca ingesta grasa, secundaria a los
trastornos tiroideos que detallaremos luego
- en el hepatograma, aumento de enzimas, especialmente de TGO.
- en el ionograma, hipopotasemia e hipercalcemia por desequilibrios metabólicos endógenos o
secundarios a las catarsis autoinducidas
- en el estudio del metabolismo ácido base, alcalosis metabólica en BN
- en el estudio de reservas vitamínicas, hipercarotinemia por falla del paso de β-carotenos a
vitamina A, (signo típico de las enfermedades carenciales) probablemente secundario a la
carencia del zinc y objetivado en el tinte amarillento de la piel y su falta de lubricación,
explicando así mismo la llamativa resistencia a las infecciones virales que tienen estas pacientes.
- en la prueba de tolerancia a la glucosa, curvas alteradas con patrones hipo o
hiperrespondientes que pueden deberse a hiperinsulinismo, aumento de somatostatina circulante,
ejercicio excesivo, hiperglucagonemia o incluso al abuso de tiazidas.
- en los marcadores óseos, significativa disminución de masa ósea en AN, con niveles urinarios
aumentados de beta-colágeno telopéptido (indicador de resorción de masa ósea antigua) respecto
de la isoforma alfa (masa ósea nueva), probablemente vinculado a estados de hipoestrogenismo

ALTERACIONES DE NEUROAMINAS

Los trabajos propios y de la literatura revisada sobre excreción urinaria de catabolitos catecolamínicos,
coinciden en demostrar una reducción significativa en la excreción urinaria de:

 MOPEG (3 metoxi-4 hidroxi-fenil-glicol)


 DOPEG (dihidroxi-fenil-etilen-glicol)
 AHV (ácido homovanílico)
 A5-HIA (ácido 5-hidroxindolacético)

Estos hallazgos son de gran interés en la práctica clínica, debido a la alta frecuencia de sintomatología
depresiva que muestran las pacientes, no explicándose en forma suficiente en la actualidad si la alteración
tímica objetivada es consecuencia del desorden alimenticio o, por el contrario, si éste es un equivalente
depresivo.

3
Es importante destacar que los catabolitos catecolamínicos se normalizan con la reingesta alimenticia, no
siempre así el indolamínico que puede persistir como marcador de rasgo. Esto último es compatible con
lo hallado en otros desórdenes de tipo obseso-compulsivos.
Los estudios en LCR avalan, aún más contundentemente, la disfunción serotoninérgica al estudiar el ácido
5-HIA con probenecid. Esta disfunción no parece ser secundaria a la mala nutrición ya que se halla
también presentes en bulímicas y en obesas con compulsiones hidrocarbonadas.
Hay dos aspectos fundamentales a tener en cuenta en el abordaje de los desórdenes de la alimentación.
Uno es decidir si la falla de la neurotransmisión es primaria o secundaria a la falla nutricional. El otro es
evaluar si la persistencia de la disminuida excreción urinaria de indolaminas excede a la falta de ingesta
de precursores. Debemos tener en cuenta que la corrección a valores normales de cualquier neuropéptido
alterado, solo con la adecuada reingesta alimenticia, puede llevar hasta 2 años más allá de la recuperación
ponderal.

ALTERACIONES NEUROFISIOLOGICAS

En los estudios electroencefalográficos (EEG) de pacientes con disorexias se demostró una disminución
del voltaje y modificaciones inespecíficas del trazado. En muy pocos casos se observa disritmia
paroxismal. Consignemos acá que muchas pacientes cumplen criterios para el cuadro de "tríada
glucodisrítmica conductual" descripto por Yaryura Tobías y conformado por una tríada sintomatológica
determinada por:
- hipoglucemia funcional
- impulsividad y/o irritabilidad
- alteraciones inespecíficas en el EEG.

Se han descripto casos de atrofia cerebral reversible en los estudios tomográficos, probablemente
relacionados con la hipoproteinemia que se acompaña de edema.
Con estudios más sofisticados de carácter metabólico como ser el PET, se verificó una disminución del
consumo metabólico de glucosa, demostrándose alteraciones fundamentalmente en áreas asociativas
visuales y alto metabolismo en núcleos basales. Nosotras creemos que, tal vez el bajo metabolismo de
áreas visuales esté relacionado con la distorsión sensoperceptual que presentan estas pacientes y el alto
gasto metabólico de los ganglios basales con la hiperquinesia o con el alto monto de sintomatología
obsesocompulsiva. Todas estas alteraciones son reproducibles en animales sometidos a ayunos y son
reversibles con la recuperación del peso.

4
Ya dijimos en la primera parte de esta entrega que algunos autores creen que la enfermedad se debería a
una lesión anatomo-histológica o funcional en el núcleo ventromedial del hipotálamo que provoca
saciedad inapropiada. La estimulación eléctrica experimental de este núcleo produce afagia. Se descree de
la posibilidad de lesión primaria pero puede presentarse lesión funcional ya que en monos la
glucocitopenia produce alteración funcional de este núcleo.

ALTERACIONES PSICONEUROENDOCRINAS

Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal
Como consignamos en otras entregas, este eje es el más estudiado en las patologías psiquiátricas, siendo
ya clásico el Test de Supresión con Dexametasona (DST), estandarizado por Carroll, como prueba de la
funcionalidad del mismo.
Si bien, como especificamos, la desnutrición es uno de los factores invalidantes de la veracidad de la
prueba antes mencionada, la presencia de un DST muy positivo, puede interpretarse en algunos casos,
sobre todo si hay historia familiar, como marcador de estado de endogenicidad.
El DST no supresor se debería, como hemos dicho, a una disrupción del circuito normal CRH-ACTH-
cortisol, secundaria al disbalance neuroamínico o a cambios inmunológicos inherentes a esta patología.
La prueba de estimulación CRH-ACTH permite a veces diferenciar las respuestas depresivas de las
disorécticas pero son más experimentales que prácticas.
No es frecuente la alteración del ritmo circadiano en la secreción de cortisol, que de hallarse presente
inclinaría a sospechar sintomatología depresiva concomitante.
Todas las alteraciones del eje adrenal se corrigen con la recuperación del peso.
Tienen también importancia en estas patologías los neuroesteroides, producidos centralmente a partir de
la pregnenolona cerebral. Están involucrados en acciones ansiolíticas y se ha demostrado su aumento en
AN.
Recordemos que la CRH, el gran regulador hipotalámico y extrahipotalámico de este eje, juega un rol
protagónico en el control inhibitorio de la ingesta, como ha sido detallado en entregas de ambas partes de
este curso.
La excreción urinaria de 17 OH corticoesteroides es normal salvo en algunos estudios de pacientes
internadas pero puede deberse al stress de la enfermedad crónica o de la internación más que al desorden
alimenticio en sí.
La aldosterona puede estar aumentada pero generalmente obedece a un hiperaldosteronismo secundario al
uso abusivo de diuréticos tiazídicos, al de algunos tipos de laxantes o a los vómitos autoprovocados o
reflejos.

5
Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-tiroideo
La función tiroidea también se encuentra alterada en los desórdenes de la alimentación y ha sido objeto
de abundantes citas clínicas que pueden consultarse en la bibliografía
Estas pacientes presentan síntomas atribuibles tanto a hipo como a hipertiroidismo. La aparente
contradicción es superada cuando las pruebas de laboratorio muestran valores de T3 y de T4 en el límite
normal inferior, hallándose alterada la conversión periférica de T4 como prohormona a T3 como hormona
activa. Se detecta la presencia de T3 revertida, que es una forma isomérica de T3, con poca actividad
biológica. Sería ésta una forma de defensa del organismo ante la inanición, con el objeto de impedir su
propio catabolismo. En endocrinología se conoce este cuadro como síndrome de T3 bajo, ya que se
obtienen dosajes de T3 disminuidos pero sin inhibición de TSH, como sería de esperar.
Pueden encontrarse curvas patológicas de respuesta de la TSH tras la inyección del factor liberador TRH,
compatibles con marcadores de rasgo o de estado de depresión, como consignamos en el apartado sobre
desórdenes afectivos.
La reingesta adecuada parece corregir estas anormalidades.

Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-prolactínico
Como ya consignamos, la prolactina es considerada una hormona de respuesta aguda a cualquier
situación de stress psicofísico, por lo cual no sorprende su alteración en estas patologías.
Por la sintomatología de las pacientes (desnutrición, amenorrea) un aumento significativo hace
imprescindible descartar patología hipofisaria más grave. Por otro lado, la hiperprolactinemia perpetúa las
alteraciones del eje gonadal.
En algunos casos muy específicos se utiliza bromocriptina para normalizar el eje.
La terapia hormonal sustitutiva, sobre indicada en la actualidad empeora estas alteraciones.

Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-somatotrófico
La función de la hormona de crecimiento (GH) también se altera, probablemente en forma secundaria a
la malnutrición que produce alteración de proteínas hepáticas.
Recordemos, como aprendimos en la primera parte del curso que el ayuno, la hipoglucemia y el ejercicio
físico excesivo estimulan la secreción de GH por disminuir el tono de somatostatina; por esto no
sorprende que los valores basales de GH estén aumentados en estas patologías.
Clínicamente no se traduce en acromegalia porque se acompaña de una disminución de somatomedinas o
IGFs, que son los mediadores de la acción periférica de la hormona. Además, las concentraciones de las
proteínas transportadoras de los factores de crecimiento similares a la insulina número 1 (IGFBP-1) y 2

6
(IGFBP-2) se encuentran significativamente elevadas y se correlacionan inversamente ambos parámetros
con las concentraciones de insulina. Referimos a la entrega pertinente para aclarar este particular.
Otros autores refieren una hiposecreción de la hormona por agotamiento de reservas

Las últimas investigaciones muestran que estas alteraciones en la secreción espontánea de la hormona de
crecimiento son moduladas por modificaciones en la amplitud de los picos secretorios y no por la
frecuencia de los mismos.
Luego de la recuperación de peso la secreción de GH tiende a normalizarse. Las concentraciones de IGF-
I solo se incrementan cuando la recuperación ponderal es superior al 10% Las proteínas transportadoras
persisten elevadas cuando se comparan con los controles. La más estudiada , la IGFBP-3, que es la más
disminuida en el momento del diagnóstico, no se modifica tras la recuperación de peso.

Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-gonadal
Las alteraciones de este eje son paradigmáticas de las disorexias y conllevan la explicación
fisiopatológica de la amenorrea, síntoma cardinal en muchas de estas pacientes.
Dicha amenorrea puede preceder, coincidir o postceder a la anorexia.
Recordemos someramente que la secreción ovárica de estrógenos y de progesterona (producidas en el
ovario junto a activinas, folistatinas, inhibinas e interleuquinas) está regulada por la secreción hipofisaria
de los factores de liberación FSH y LH, que son a su vez regulados por la secreción de LHRH
hipotalámica. Este complejo sistema de regulación gonadotrófica es estimulado por noradrenalina y
serotonina, siendo además influenciado por el stress y los estímulos provenientes de la visión, el olfato y
el gusto, mediados por neuropéptidos específicos altamente sensibles. Remitimos al capítulo de eje
gonadal para una detallada descripción de los mecanismos regulatorios de las secreciones gonadales.
Recordemos someramente que la LHRH cambia su ritmo secretorio en la menarca, pasando de una
secreción permanente nocturna en la mujer prepúber a una fásica diurna-nocturna en la adulta.
En los trastornos de la alimentación el patrón vuelve a adquirir características prepuberales. Esto se
evidencia en la prueba de funcionalismo LHRH-LH/FSH. En ella se observan curvas planas, es decir con
casi total falta de respuesta al factor estimulador; o reversas, en cuyo caso responde primero la FSH en
forma exagerada y posteriormente y en menor grado la LH. Este último tipo de respuesta es similar a las
de las premenárquicas. Ya aclaramos el particular en la sección de aplicabilidad clínica en el apartado de
eje gonadal.
Repetimos hasta el hartazgo que creemos que esta disfunción revela una verdadera regresión ontogénica a
un hipotálamo prepuberal. Esto sería el sustrato biológico del concepto psicodinámico de la falla de estas
pacientes en la asunción de un rol psicosexual adulto.

7
Como ya dijimos, la anormalidad de este eje puede preceder a la disminución de peso y su corrección ser
independiente de la normalización del mismo. Frish sostiene la necesidad de un peso mínimo en relación
con la altura para la menarca, con necesidad de un porcentaje mínimo de grasa del 22 % del peso corporal
total para cubrir las demandas energéticas que requiere la pubertad, siendo imposible, de otro modo,
gatillar los cambios de neurotransmisores y neurohormonas que la caracterizan. La pérdida de peso
explica en parte, pero no totalmente, la regresión en el patrón secretorio.
La presencia de receptores a LHRH en toda la parte mediobasal del cerebro, coincidentes con las zonas de
asociación del quiasma óptico y la cintillas olfatorias, explica la vinculación entre estos sistemas
sensoriales y la estimulación sexual, y también las alteraciones sensoperceptuales y sexuales de los
trastornos de la alimentación.
Recordemos que el eje gonadal esta neoconceptualizado como eje adiposo gonadal por la imbricada
relación entre las hormonas producidas por los adipocitos y la regulación hipotalámica de este eje.
Aunque muchas de estas relaciones fueron descriptas en la entrega anterior, recomendamos la relectura de
los capítulos sobre eje gonadal y eje adiposo, para una mejor comprensión del tema.

Eje córtico-límbico-hipotálamo-inmune
En el apartado sobre psicoinmunología hemos realizado algunas descripciones al particular.
Repitamos que Brambrilla , Nemeroff y Maes en distintos equipos de investigación han publicado un
aumento de IL1, IL6 y Factor de necrosis tumoral (TNF) en la AN.
Sabemos que aumentos similares de IL1 e IL6 han sido referidos en la depresión endógena pero el
aumento de TNF parece más característico, ya que estos factores tienen propiedades depresógenas y
anorexígenas.
Recordemos la llamativa defensa que tienen estas pacientes contra las infecciones virósicas, aunque ya
dijimos que esto puede, también, deberse al aumento de carotenoides, que las caracterizan.

Eje de paratohormona
La osteoporosis es una complicación relevante de la anorexia nerviosa, y aproximadamente en un 50% de
las mujeres jóvenes la densidad mineral ósea (DMO) se encuentra inferior a dos desviaciones estándar,
siendo el grado de osteopenia a veces tan grave que facilita la aparición de múltiples fracturas.
Consignemos primero la formación normal de la masa ósea. Así, la obtención de un depósito óptimo de
contenido mineral óseo del esqueleto durante la infancia, la adolescencia y la vida adulta, va a depender
de la interacción de factores nutricionales, hormonales y de los diferentes estilos de vida. La masa ósea de
un sujeto se incrementa con la edad, el peso y la talla. Se estima que durante los tres primeros años de

8
vida se adquiere aproximadamente el 35% del contenido mineral óseo. Desde los cuatro años al inicio de
la pubertad, un 20%, y durante la adolescencia, se adquiere aproximadamente el 45% del contenido
mineral óseo.
El grado de osteopenia dependerá de la edad de comienzo de la amenorrea y de su duración. Así, las
pacientes con amenorrea primaria tienen una osteopenia más grave que las que presentan una amenorrea
secundaria.
A esta pérdida de masa ósea contribuyen la deficiencia de estrógenos, el exceso de glucocorticoides, la
malnutrición y la baja ingestión de calcio.
Las concentraciones de paratohormona (PTH), osteocalcina y calcitonina se hallan generalmente dentro
de los límites de la normalidad.
Si la osteopenia es reversible o no, aún se ignora. Hemos dicho que la misma justifica el reemplazo
hormonal con estrógenos y progesterona. Sin embargo, tras un período de tratamiento mínimo de un año
puede continuar la osteopenia. La causa de porque la TRH no recupera siempre la osteopenia puede
deberse a que la dosis de estrógenos eficaz en el tratamiento de las mujeres menopausicas sea inadecuada
en la población joven o simplemente que la terapia con estrógenos no sea suficiente para corregir los
múltiples factores implicados en la deficiencia mineral ósea
Por el contrario, aquellas pacientes que recuperaron la ciclación espontáneamente (por reingesta o por
tratamiento antidepresivo) incrementan en casi un 20% su masa ósea.

RITMO CIRCADIANO

El estudio de la secreción de melatonina es un modo de estudiar el ritmo circadiano.


Además existe una asociación clara entre concentraciones de melatonina y la función gonadal en seres
humanos.
Se observan concentraciones nocturnas elevadas de melatonina en las mujeres con amenorrea
hipotalámica por anorexia nerviosa u otras etiologías. Las concentraciones nocturnas elevadas de 6-
sulfatoximelatonina persisten tras la recuperación de peso.

EVOLUCION Y PRONOSTICO

Como criterios de curación, aún se mantienen aquellos expuestos por Dally en 1961. Estos comprenden:
a- la normalización del peso
b- la regularidad del ciclo menstrual
c- el casamiento y/o el logro de embarazos

9
d- la ausencia de preocupaciones nutricionales o de peso
e- la ausencia de síntomas psiquiátricos.
De acuerdo con estudios estadísticos multicéntricos e internacionales del año 1990 (que se mantienen
muy similares en la actualidad) a los dos años de tratamiento, el 50% de las pacientes están curadas, el
20% están compensadas pero en bajo peso, el 20% persisten con conductas bulímicas, el 4% están obesas
y el 6% están muertas.
En un estudio de seguimiento a diez años, Eckert y Halmi con una muestra significativa de pacientes
observan que el 6,6 % murieron, el 85 % tuvieron su menarca o recuperaron la menstruación, el 73%
llegaron a su peso corporal normal, el 23 % estuvieron por debajo del 85 % del peso promedio, y el 23 %
se mantuvieron dentro de su peso durante el seguimiento. La recaída fue del 37 %, la mayoría ocurridas
dentro del primer año de alcanzado el peso normal. Es llamativo como a pesar del mejor diagnóstico y
tratamiento estas cifras se mantienen.
De cualquier modo, estas cifras nos alertan sobre la importancia de un diagnóstico adecuado y una
terapéutica bien llevada porque esta enfermedad librada a su curso natural o con tratamientos insuficientes
puede ser letal.
Recalquemos nuevamente que, a pesar del aumento de incidencia por fenómenos de imitación
sociocultural, los trastornos de la alimentación no son enfermedades de moda, sino serias entidades
patológicas que merecen conocimientos especializados para posibilitar su tratamiento en manos de un
equipo interdisciplinario.

CONCLUSIONES

Concluyamos, como tantas veces, que creemos que la disfunción básica de los desórdenes de la
alimentación comprende una alteración de la regulación de los mecanismos de ingesta y saciedad y una
desadaptación del circuito de retroalimentación del eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adiposo-
gonadal. Esta falla hipotalámica, suprahipotalámica y sistémica es objetivable y es sustrato primordial de
la sintomatología. Esto es indiscutible e irrefutable.
Lo que puede ser motivo de controversia es si ésta es:
a- primaria a desórdenes biológicos
b- secundaria a conflictiva psicológica
c- consecuencia del déficit nutricional
d- una forma de defensa del organismo ante la inanición.
Cada una de estas interpretaciones tiene argumentos a favor y en contra, ganándose cada una de ellas
defensores y contrincantes. No pretendemos tener la arrogancia de decidir nosotros el origen primario o

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secundario del trastorno, que de todos modos pierde su importancia en tanto y en cuanto los
condicionantes biológicos como psicológicos terminan imbricados. Lo psicológico produce finalmente y
siempre, un troquelado o imprinting biológico. Por ello, sin tomar postura por ninguno, digamos que los
condicionantes
biológicos, psicológicos y sociales están tan involucrados entre sí, que se realimentan en forma
permanente siendo la enfermedad la resultante final de esta interacción.
En los últimos años, a la luz de la importancia que han adquirido los mecanismos periféricos de control de
ingesta y saciedad y su alteración en las patologías alimentarias, se nos ocurrió re-conceptualizar a la
anorexia como una histeria que simula, disimula, percibe sin profundidad y expresa con teatralidad falsas
actuaciones de mecanismos primariamente gastrointestinales y adiposo-gonadales, que escapan a la
complementación, jerarquización y subordinación de los controles centrales superiores.
La histeria es una forma primitiva de reaccionar a una situación amenazante que implica
neurofisiológicamente mecanismos subcorticales y se expresa hacia el mundo circundante luego del
fallido intento de centros superiores para reordenar la inmensa tempestad de señales anárquicas recibidas.
Creemos que en la anorexia sucede lo mismo. Haciendo honor a lo que aprendimos de los maestros
clásicos, Lasegue no estuvo errado cuando en 1870 denominó a esta enfermedad anorexia histérica.
Dejemos asentado como corolario final que los trastornos de la alimentación juegan en contra de instintos
vitales, como son la supervivencia y la procreación. Esto las convierte en enfermedades de difícil
abordaje exclusivamente psicoterapéutico o nutricional. Como siempre, sólo el abordaje interdisciplinario
es efectivo.

APARTADO DE LECTURA OPTATIVA

NUEVOS PEPTIDOS PANCREATICOS:

Hemos decidido incluir aquí los hallazgos sobre nuevos péptidos pancreáticos que se describen en la
regulación del metabolismo de hidratos de carbono. Se conoce recientemente su vinculación a diabetes y
tangencialmente a obesidad. Si bien no hay datos certeros sobre su implicancia en trastornos de
alimentación, creemos que las investigaciones futuras pueden dirigirse con este rumbo.

AMILINA
Es una de las tres hormonas, junto a la insulina y el glucagon, críticas en la regulación de niveles
postprandiales de Glucemia. Los mecanismos de acción descritos aquí están basados en estudios con

11
animales, aunque ya se está empleando la amilina en personas con DM2. con el nombre comercial de
Symlin La amilina tiene un rol en la reducción de excursiones de glucosa sanguínea postprandial a través
de efectos sobre la secreción de glucagon, la absorción de nutrimientos y la relación entre el apetito y la
ingestión de
comida. Segregada en el páncreas juntamente con la insulina, envía una señal a varios receptores
hipotalámicos, el estómago y al páncreas.
Normalmente, después de comer, en el período absortivo, la glucosa entra rápidamente en la circulación
sanguínea , subiendo en lo inmediato los niveles de glucemia ; llegando a un pico postprandial para luego
lentamente disminuir hasta que finalmente las concentraciones llegan a niveles preprandiales o post-
absortivos.
Recordemos que la insulina, tal cual aprendimos en pregrado, se secreta en las células beta de los islotes
de Langerhans pancreáticos) como respuesta a la ingestión y presencia de comida. Aproximadamente 10-
15 minutos después de comer o cuando los niveles de Glucemia llegan a 100 mg/dl, las células beta
empiezan a secretar insulina, que ayuda a regresar a los niveles post-absortivos (70-100 mg/dl),
principalmente por estimular la captación de Glucosa en las células de músculo y grasa (en donde la G,
convertida en glucosa-6-fosfato, se utiliza para proveer al cuerpo de la energía o se almacena para un uso
futuro. El período post-absortivo es otro término para un período de ayunas (6-14 horas).
También recordemos que el glucagon también tiene un rol en la regulación de los niveles de Glucemia.
Se secreta en las células alfa del páncreas con efectos opuestos a los de la Insulina. De este modo toma
un rol en el mantenimiento de niveles óptimos de Glucemia ( 70-100 mg/dl) cuando una persona está en
ayunas y los nutrimientos (de la ingestión inmediata de comida) no están disponibles. En resumen,
sabemos que la insulina sirve para reducir Glucemia, mientras que el glucagon sirve para aumentarla. En
el período post-absortivo, el glucagon no se requiere para aumentar niveles circulantes, porque la comida
ingerida está presente y está siendo absorta, causando una elevación exógena de los niveles de Glucemia.
Así, normalmente, la secreción de glucagon está suprimida durante la secreción de Insulina..
La Amilina, que aca nos ocupa por su novedad, es una hormona "partner" de la Insulina, que también
ayuda en la regulación de la Glucemia postprandial. También se secreta en las células beta del páncreas,
con la Insulina, como respuesta a la ingestión de la comida; y en niveles proporcionales a la cantidad de la
comida ingerida. Su acción es en parte suprimiendo la secreción postprandial de glucagon (mediado por
señales vagales) Así facilita o eficienta la regulación insulínica de la Glucemia postprandial. Este efecto
de la amilina sobre la secreción de glucagon parece ser regulado o a los islotes de Langerhans
pancreáticos. Sin esta supresión durante y después de las comida, las concentraciones altas de glucagon
contribuirían a una hiperglucemia postprandial.

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Adicionalmente, la amilina modula o regula la velocidad con la cual la comida pasa por el estómago para
así optimizar la entrega de nutrimientos para su absorción en el duodeno. Este efecto de la amilina intenta
igualar la presencia de Glucosa en circulación con la capacidad de la Insulina para realizar la transición de
la Glucosa a la gluosa-6-fosfato y para entrar a las células insulinosensibles (en hígado, músculos y
tejido adiposo). Este efecto también está mediado principalmente a través del nervio vago. Sin la
provisión óptima de nutrimientos, éstos pasarían por el estómago demasiado rápidamente y llegarían en
exceso al duodeno, en donde se absorben. Así, sin la presencia de la amilina, la llegada de un exceso de
nutrimientos sería otro factor propiciando la hiperglucemia postprandial.
Nueva evidencia sugiere que la amilina toma un rol adicional en la reducción de la ingesta de comida y
que, además, tiene un efecto positivo en el control del peso corporal. Estos efectos probablemente están
mediados por el hipotalamo, independientes de los efectos de amilina sobre el estómago.
En resumen, después de comer, la Insulina causa un aumento en la captación de Glucosa por las células
insulinosensibles, así limitando el aumento de concentraciones postprandiales de GS. Aunque el
glucagon funciona al revés, empujando las concentraciones postprandiales sanguíneas a mayores niveles,
normalmente la secreción de glucagon está suprimida durante el tiempo en que la secreción de la I está
aumentada. La amilina funciona como una hormona insulina-socia ayudando a regular el aumento de
concentraciones postprandiales de Glucemia. La amilina sirve para suprimir la secreción postprandial del
glucagon y para optimizar la liberación de nutrimientos del estómago al duodeno.
En la diabetes mellitus (principalmente en la tipo II pero posiblemente en un grado menor en la tipo 1),
estas tres hormonas pancreáticas (insulina, glucagon y amilina) pueden tener un rol en la regulación
anormal de glucosa que caracteriza estas enfermedades. El estado diabético está caracterizado por daños
o disfunción de las células beta pancreáticas, resultando en una secreción insuficiente, ineficaz o
disfuncional de la insulina. y de amilina. En la diabetes mellitus tipo II se presenta un exceso de
glucagon, especialmente en el período inmediato post-absortivo. El resultado neto de la deficiencia de la
insulina y amilina y un exceso del glucagon es un aumento en las concentraciones postprandiales de
Glucemia.

INCRETINAS
Son hormonas intestinales o pancreáticas que incrementan la secreción de insulina.
Estas sustancias fueron denominadas de esta manera por estimular secreciones del páncreas endocrino a
diferencia de las excretinas que son secreciones que estimulan el páncreas exocrino
En general promueven la liberación de insulina preformada a nivel de las células beta, pero no
incrementan la tasa de biosíntesis. Por otra parte, no tienen efecto en términos de favorecer un aumento de
la masa betacelular pancreática.

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Nuestras células intestinales producen agentes insulinosecretores potentes
Dos subfamilias de péptidos son especialmente importantes; el péptido insulinotrópico glucosa-
dependiente (GIP), segregado especialmente por las células K del duodeno; y los péptidos glucagon-like,
originados en las células L, ubicadas en íleon, yeyuno y colon..Esta segunda subfamilia incluye a GLP-1
y a GLP-2.
Se sabe que los GLP se originan a partir del proglucagon. En realidad, el proceso postranslacional del
proglucagon a nivel de las células de Langerhans origina el glucagon, pero a nivel de las células L ileales,
da lugar a GLP-1, GLP-2 y glicentina.
El más estudiado, el GLP-1 presenta efecto insulinotrópico dependiente de la glucemia . queremos decir
que cuando la glucemia se reduce, su efecto secretagogo decrece, por lo que el riesgo de hipoglucemia se
minimiza.
El GLP-1 presenta receptores propios, e incrementa asimismo la expresión de genes vinculados con
mayor sensibilidad de la célula beta a la glucosa, notablemente, el gen de la hexoquinasa y el de GLUT-2.
Pero lo más interesante de las nuevas investigaciones fue observar que la GLP-1 aumenta la biosíntesis
de insulina. Esto podría ser de particular importancia en términos de diferenciar los efectos de GLP-1
respecto de los de los secretagogos convencionales. Dentro de los agentes exógenos que mimetizan los
efectos del péptido glucagonsímil-1 (“Glucagon-like Peptide 1” ó GLP-1) surge una alternativa de
tratamiento promisoria para la diabetes y probablemente para otros trastornos de la alimentación.
Esto es basado en que el GLP-1 presenta acciones supresoras del apetito, tanto en animales como en
humanos. Actúa en SNC en el área postrema y en el órgano subfornical; y en hipotálamo a nivel de
núcleo supraóptico, paraventricular y del núcleo arcuato. Además, retarda el vaciamiento gástrico por
efectos locales.
Es de reciente comercialización la exenatida que es un análogo extraído de saliva de un lagarto, ya que la
forma recombinante de GLP oral se destruye en tubo digestivo por dipeptilpeptidasa 4. Por otro lado pero
con las mismas bases se desarrollan nhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP-4) como la sitagliptina,
que se convierte en otro de esta nueva clase de medicamentos conocidos como potenciadores de
incretinas

14
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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16
PSICOPATOLOGIA DE LA MUJER
PARTE I

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO


"La gran cuestión que nunca ha podido ser contestada y que yo no he sido
capaz de responder, a pesar de mis treinta años de investigación en el
interior del alma femenina, es Was will das Weib?, ¿Qué quiere la
mujer?" Carta de Sigmund Freud a Marie Bonaparte

Ya en las entregas pertinentes de este curso detallamos las características fisiológicas y fisiopatológicas
de los ejes femenino y masculino. Ahora realizaremos en tres entregas las principales entidades
psicopatológicas de ambos géneros. Esta primera parte recalcaremos algunos puntos sobre la
diferenciación sexual y comenzaremos a describir las patologías femeninas. En la segunda terminaremos
de describir entidades psiconeuroendócrinas de la mujer y en la tercera abordaremos, de la experta mano
de la Dra Daniela Bordalejo, las principales entidades psiconeuroendócrinas del género masculino.

DIFERENCIACION SEXUAL

Repasaremos lo que tantas veces hemos escrito en trabajos y libros, generalmente en colaboración con la
Dra Alejandra Vieitez. Y hemos detallado en una entrega de la primera parte de este curso.
Las diferencias morfológicas y funcionales se inician con el establecimiento del género cromosómico,
durante la fertilización, seguido por la diferenciación gonadal y, finalmente, la manifestación durante la
pubertad del fenotipo masculino o femenino definitivo, resultante de la interacción entre el genoma y el
ambiente.
Un oocito fecundado por un par de cromosomas X determinan el sexo femenino. En la formación del
blastocisto uno de los dos cromosomas X es inactivado de manera global en todas las células somáticas,
por acción del gen XIST/Xist. Esta inactivación, posiblemente, permita igualar la cantidad de material
genético funcional presente en ambos géneros.
La combinación cromosómica del par sexual XX o XY dirige el desarrollo a ovarios o testículos
respectivamente. En humanos durante los dos primeros meses de gestación ambos géneros se desarrollan
idénticamente. En el varón el gen SRY, ubicado en la porción corta del cromosoma Y, es el responsable
de la diferenciación testicular mediante una proteína denominada Factor Determinante Testicular (TDF).
Posteriormente ocurre el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios influenciados por los

1
andrógenos. Por otra parte, en el género femenino la ausencia del TDF determina la formación de los
ovarios y la expresión ulterior de su fenotipo.
En el SNC las secreciones hormonales propias de cada sexo en etapas tempranas del desarrollo
embrionario son en gran parte la causa de las diferencias que lo afectan, pudiéndolas situar en tres niveles:
diferencias ultraestructurales celulares o sinápticas, diferencias en la organización sináptica o dendrítica, y
diferencias en el volumen de grupos definidos de células.
Consignaremos algunas de ellas:
- desde los dos años de edad hay diferencias en el tamaño relativo del cerebro
- la región preóptica del hipotálamo (SDNPOA) tiene el doble de células en hombres, con número
intermedio en homosexuales
- el volumen del componente posteromedial del núcleo del lecho de la estría terminalis (BNST-dspm), es
dos veces y media mayor en hombres que en mujeres, y también intermedio en transexuales
- el subnúcleo del núcleo supraquiasmático, (productor de vasopresina) es más esférico en hombres y más
largo en mujeres
Las principales diferencias cognoscitivas entre hombres y mujeres, al parecer, se manifiestan más en
patrones de actividad muy específicos, no demostrándose diferencias significativas en lo que a coeficiente
intelectual (CI) se refiere.
Está ya muy dicho que los hombres, en promedio, realizan mejor algunas tareas de tipo espacial como
pruebas que requieren imaginar la rotación de un objeto o manipularlo de otra manera. También superan a
las mujeres en pruebas de razonamiento matemático y en realizar recorridos siguiendo una ruta
determinada.
Las mujeres, en cambio, tienen mayor velocidad perceptual y mayor fluidez verbal, se desempeñan mejor
en tareas de cálculo matemáticos, recuerdan mejor los detalles de una ruta determinada y son más veloces
en la realización de algunos trabajos manuales de precisión. También sobrepasan a los hombres en la
percepción de detalles visuales finos, en la comprensión del significado de la expresión facial, en el
reconocimiento de caras y en la identificación de las implicaciones afectivas del tono de voz.
Estas diferencias, se encuentran en todas las culturas estudiadas y son el resultado de exposición a
andrógenos durante el desarrollo prenatal, pero también varían con las fluctuaciones estacionales y
diurnas de las hormonas sexuales. En la mujer misma se observan diferencias entre la fase folicular con
niveles elevados de estrógenos, asociándose con una facilitación de la eficiencia articulatoria y motriz
fina y la etapa premenstrual o menstrual, con niveles estrogénicos bajos, en la cual se observa una
facilitación de la habilidad espacial.

2
Copiamos de la entrega de diferencias de género de la parte I de estas entregas la diferenciación del
cerebro femenino y masculino resumida de los trabajos de Jorge Forero, eximio psiquiatra y amigo
colombiano.

Diferencias anatómicas del cerebro de la mujer (basado en Jorge Forero)

Como dijimos el cuerpo calloso de las mujeres es comparativamente más grande que el de los hombres y
es el canal de información que conecta las áreas corticales de los dos hemisferios.
La corteza cerebral es donde tienen asiento las funciones cognitivas superiores. El hemisferio cerebral
derecho es más sensible emocionalmente, y a través del rico pool de neuronas interhemisféricas
localizadas en el cuerpo calloso, le puede pasar información al hemisferio cerebral izquierdo que es más
analítico y donde reside el lenguaje. Parece ser que el cuerpo calloso permite que las emociones sean
incorporadas a los procesos de habla y de pensamiento. La comisura anterior resulta ser más voluminosa,
esto podría explicar porque las mujeres parecen ser más conscientes de sus propias emociones y de las de
los demás. La masa intermedia que conecta las dos mitades del tálamo, también es más voluminosa en la
mujer. Cuando se pide a mujeres que piensen en algo triste generan más actividad en el hemisferio
emocional que los hombres. La perdida de neuronas funcionalmente activas de los lóbulos frontales y
parietales en las mujeres, puede producir irritabilidad y otros cambios de personalidad. Las mujeres
tienden a perder más neuronas del hipocampo y de las áreas parietales que tienen que ver con la memoria
y habilidades visoespaciales, de manera que es posible que tengan más dificultad para recordar cosas y
para orientarse a medida que envejecen.

Diferencias funcionales en el cerebro femenino

Las mujeres superan a los hombres en algunas tareas de lenguaje, muestran un ritmo más rápido de
desarrollo del mismo, tienen menos riesgo de disfasia durante el desarrollo, superan a los hombres en
algunas pruebas de empatía, juicio social y cooperación, son mejores en pruebas que implican generación
de ideas y más hábiles encajando objetos. Las niñas tienen una mayor aptitud para los aprendizajes
verbales y de tipo lingüístico. El porcentaje de niñas con dificultad en el aprendizaje de la lecto-escritura
es menor y aprenden a leer con mayor facilidad. Las mujeres tienen mayor habilidad en tareas de
lenguaje comprensivo, expresivo y en creatividad verbal. Las tasas de maduración cerebral son más
rápidas en las mujeres, por ello poseen una mayor eficiencia en el lenguaje. Obtienen mejores resultados
en las pruebas de fluidez verbal, menor incidencia de dislexia y de retraso en la adquisición del lenguaje.

3
Cuando se trata de realizar tareas mentales, incluyendo situaciones de peligro, la mujer posee una
condición innata que le permite utilizar ambos hemisferios cerebrales simultáneamente configurando un
patrón de funcionamiento que hace que pueda involucrar en sus raciocinios una mayor área de
pensamiento, lo cual se puede interpretar como amplitud de visión de la vida. Esta ancestral habilidad,
venida desde tiempos en los cuales la humanidad pudo ser sedentaria, hizo que la mujer, teniendo en
cuenta su condición física, optara por ser básicamente agricultora y recolectora, trabajo que le valió
transgeneracionalmente la adquisición y desarrollo de una visión amplia para seleccionar y recoger los
frutos maduros con eficiencia. Las mujeres consideran mayor cantidad de variables de análisis a la hora
de comparar dos ideas para conocer y determinar sus relaciones. Tienen en cuenta un mayor número de
aspectos en la toma de decisiones. Sus procesos de pensamiento siguen en general el patrón de
funcionamiento circular lo cual le permite que "enganchen" dentro de sus reflexiones un sinnúmero de
variables que hacen que sus juicios sean cuidadosos, prolijos en detalles y garantizan una revisión
minuciosa de posibilidades. Esta capacidad es aprovechada para añadir en pleno ejercicio de sus
inferencias detalles contenidos en múltiples archivos de memoria de ambos hemisferios cerebrales para
nutrir su discurso de pormenores.
La mujer puede acceder a un sinnúmero de archivos que contienen información formateada por la
experiencia individual, los cuales están distribuidos por toda la corteza cerebral. Esta capacidad le facilita
leer con inusitada agilidad el contenido de las carpetas cerebrales contenidas en sus archivos y reclutar
una inmensa cantidad de información para la elaboración de las ideas y por ende para la emisión de sus
conceptos. La forma como concibe está sujeta por condicionantes biológicos y por la experiencia
acumulada. El entendimiento que le da a sus vivencias está necesariamente dado por el ejercicio de
contrastar la experiencia presente con la información guardada en los archivos previamente formateados y
su pensamiento expresado con palabras, es el producto de un complejo proceso en el cual intervino toda
su corteza cerebral. Sus opiniones y juicios involucran acciones neuronales que comprometen amplias
áreas de la corteza. Consulta un mayor número de archivos para tomar una decisión e involucra en ella,
todas sus funciones cognoscitivas superiores. Examinadas las circunstancias, la mujer pone en marcha
una infinita red de circuitos cerebrales que trasmiten la más diversa información, mediada por el exquisito
funcionamiento de la sinapsis neuronal, con su componente de neurotrasmisores, neuroreceptores y
mediadores bioquímicos para llegar a los archivos cerebrales contenidos en la corteza cerebral de ambos
hemisferios. Allí, consulta la información contenida en las carpetas para producir una respuesta, desde la
más simple hasta la más compleja. La agudeza de sus sentencias está precedida de este complejo
funcionamiento.

4
Diferencias anatómicas del cerebro del hombre (siguiendo a Jorge Forero)

El hombre como dijimos posee el núcleo preóptico del hipotálamo 2,5 veces más grande, núcleo que es
responsable del comportamiento sexual masculino típico, el cual contiene células sensibles a los
andrógenos. El hombre es más propenso a perder neuronas de los lóbulos frontales y temporales en su
natural proceso de envejecimiento, estos lóbulos, están comprometidos con el pensamiento y los
sentimientos.

Diferencias funcionales del cerebro del hombre (siguiendo a Jorge Forero)

Los hombres resultan ser mejores en cuestiones de razonamiento matemático, especialmente en geometría
y lenguaje matemático, así mismo en pruebas que implican distinguir entre figura y fondo, tienen más
facilidad para hacer girar objetos mentalmente, son más eficaces en interpretación de mapas y en
percepción espacial. Enfocan con mayor facilidad una tarea, detectan mejor una forma concreta inmersa
dentro de un patrón complejo y tienen más aciertos en el tiro al blanco. Sus ancestros masculinos,
cazadores por excelencia, tuvieron que aprender a enfocar un punto en el espacio para acertar con la
lanza, la flecha o la piedra y poder matar al animal obviando el entorno. Permaneció generaciones
entrenándose para lograr desarrollar y mantener una visión tubular.
El pensamiento masculino tiende a ser unihemisférico y dependiendo la dominancia, sus procesos de
pensamiento estarán marcados por la función del hemisferio dominante. Teniendo en cuenta que el 93%
de los hombres son diestros, el hemisferio dominante es el izquierdo a través del cual maneja procesos
lógicos, realiza inferencias analíticas y las deducciones siguen el modelo de pensamiento lineal por
flujograma, ciñéndose así al clásico patrón de estímulo-respuesta.
La cantidad de archivos consultados, donde se encuentran las carpetas con la información formateada,
resulta ser inferior en cantidad y sus respuestas se atienen a la información acumulada en el hemisferio
dominante. En términos generales, involucra en sus procesos de pensamiento un menor número de vías
cerebrales por las cuales transmite la información recogida. Utiliza los archivos de memoria como
referentes para dar una respuesta frente a la experiencia presente. Si la experiencia actual tiene
características similares a la ya formateada, emite una respuesta que guarda similitudes con la obtenida
para las experiencias previas. El número limitado de archivos consultados, los cuales utiliza como
referentes, hace que el hombre sea especialmente predecible, la variedad de respuestas frente a eventos
de la misma naturaleza es menor.
Recordar detalles resulta ser para el cerebro masculino un ejercicio dispendioso, sus archivos de memoria,
no contienen los detalles menores de los sucesos previamente formateados, lo cual se refleja a la hora de

5
emitir sus ideas y ante esta limitación opta por respuestas más agresivas, dando claras señas del impacto
que tiene la influencia hormonal, especialmente a expensas de testosterona.
El hombre, en general, tiene discursos de contenidos más concretos, sus creaciones lingüísticas contienen
menos número de palabras y expresan sus ideas de manera más rápida. Busca discursos de resultados
prácticos. La particularidad de su pensamiento lógico y ordenado secuencialmente, hace que le cueste más
trabajo ampliar su perspectiva. La habilidad para consultar mayor número de archivos por toda la
corteza cerebral le está limitada. Fácilmente el hombre se ve atrapado en una sin salida ante la dificultad
para valerse de nuevos argumentos que se articulen eficientemente con sus disciplinados procesos de
pensamiento.
Hemos transcripto en forma textual lo consignado en la entrega de la primera parte de este curso pero
aconsejamos leer exhaustivamente las reflexiones de Forero al particular, que pueden buscarse entre la
bibliografía sugerida.

EL SIGNIFICADO PALEOHISTORICO DE LA DIFERENCIACION

Estas diferencias biológicas y conductuales que fueron detalladas en ambos sexos se observan desde los
seres humanos primitivos.
Allan y Barbara Pease las describen maravillosamente en su libro de alto contenido tanto científico como
humorístico. Según su teoría, hombres y mujeres son diferentes y lo único que tienen, en común, es
pertenecer a la misma especie. Viven en mundos diferentes, con diferentes valores que corresponden a
normas divergentes.
Refieren que "las mujeres critican a los hombres por ser insensibles y descuidados, por no escuchar, por
no ser afectuosos o compasivos, por no comunicarse, por no expresarles todo el amor que ellas necesitan,
por no comprometerse en las relaciones, por preferir el sexo a hacer el amor y por dejar la tapa del
inodoro levantada" y agregan que "los hombres critican a las mujeres por su forma de conducir, por no
entender las guías, por mirar los mapas al revés, por su falta de sentido de orientación, por hablar
demasiado sin ir al grano, por no tomar la iniciativa en el sexo y por dejar baja la tapa del inodoro".
Refutan que "los hombres se creen el sexo más sensato y las mujeres saben que lo son".
Postulan que estas diferencias conductuales entre ambos géneros son porque ambos han evolucionado de
manera diferente desde el inicio de su vida en común. Los hombres, al principio de la historia, eran
cazadores y las mujeres recolectaban frutos. Los hombres protegían a la familia mientras las mujeres
criaban a los niños. Sus cuerpos y sus mentes se fueron adaptando a esas funciones. Así, el hombre ganó
altura, fuerza, capacidad de enfrentar riesgos, aprendió a aventurarse en un mundo hostil arriesgando su
vida cazando para traer alimentos, tuvo que desarrollar buena orientación para detectar peligros para

6
defender a su familia de los animales y los enemigos. Las mujeres, por su parte, también tenían un papel
definido ya que aseguraban la especie portando bebés. Para ello la mujer tuvo que aprender a controlar los
peligros cerca de la cueva, a ser capaz de percibir peligros cercanos con buena orientación para el corto
espacio, a percibir mínimos cambios gestuales en la cría y a comunicarse con las otras mujeres para
compartir la comida o los cuidados. El hombre, en cambio, cazaba solo y no necesitaba comunicarse con
su mismo género salvo para competir. La supervivencia debió haber sido difícil pero los roles estaban
claros.
Desde entonces, las diferencias se acentúan y perduran en nuestros días por más esfuerzos que hagamos
en creernos con las mismas capacidades. La mujer tiene órganos sensoriales más organizados y agudos,
por el hecho de tener que escuchar, olfatear, mirar o lamer a su cría cercana (los autores refieren que lo
que llamamos "intuición femenina" es la fina apreciación de los detalles y cambios en la apariencia o en
la conducta de los demás). Detallemos algunas diferencias sensoriales: la mujer distingue más colores por
mayor presencia de fotorreceptores en los conos retinianos, también tiene más visión periférica por tener
más esclerótica que le otorga mayor movimiento ocular, lo que le permitiría observar más detalles en las
comunicaciones cercanas. Los hombres tienen más visión tubular, es decir aprecian mejor objetos a
distancia anulando la interferencia del campo periférico (esto era indispensable para focalizar
correctamente una presa lejana). La mujer escucha sonidos más agudos (llanto de bebé) y gracias a la
mayor conexión interhemisférica es más hábil para descifrar e integrar señales verbales y visuales. El
hombre, sin embargo tiene mayor capacidad espacial para orientar de dónde viene un ruido grave
(movimientos de una presa). Las mujeres son más sensibles al tacto ya que tienen piel más fina con más
sensores a dolor, temperatura y peso. El hombre (para poder aventurarse entre espinas y maleza)
desarrolló una piel cinco veces más gruesa en la espalda y desarrolló menos sensores distribuidos a lo
largo de ella. La ocitocina, exclusivamente femenina, hace a los sensores de pequeños estímulos (caricias)
diez veces más sensibles para contactar e interpretar mejor las necesidades de calor de la cría en brazos.
Las mujeres perciben mas fácilmente el gusto dulce (frutos que cosechaban, leche) que los salados o
agrios (carne animal). El olfato parece ser igual en ambos sexos salvo que se detecta una exacerbación
olfatoria, sobre todo para ferohormonas en la ovulación femenina.
El cerebro de cazadores y recolectoras se desarrolló de modo totalmente diferente. El cazador desarrolló
más sentido de orientación, más sentido de cálculo, más habilidad para la agresión y la defensa contra
grandes peligros, más capacidad de abstracción para pensar sin comunicarse, mayor capacidad
matemática para calcular distancias, mayor capacidad espacial para presentar en la mente formas y
movimientos. La recolectora, por su parte, desarrolló más capacidad para comunicar información y
emociones a su cría y a sus congéneres, mayor capacidad para el desarrollo de dos actividades en
simultáneo, menor poder de abstracción, menor capacidad de razonamiento matemático, mayor capacidad

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intuitiva y por consecuencia mayor capacidad para expresarse en arte y menor capacidad espacial.
Respecto a esto último bromea Barbara Pease: "es normal que las mujeres no tengan demasiadas
habilidades espaciales porque, aparte de hombres, nunca han cazado nada más". Todo esta historia
responde al hecho de que se fueran gestando organizaciones cerebrales diferentes, como vimos al
principio del capítulo. Hoy en día podemos considerar al deporte como el sustituto de la caza y a los tés
con amigas como sustitutos de la recolección de frutos.
En relación con el comportamiento sexual también se objetivaban diferencias. El hombre debía fecundar
rápido para continuar alerta y en defensa. La mujer debía ser convencida de tener conductas de
apareamiento, ya que no tiene estro como el resto de los primates que la induzca a buscar intercambio
sexual. Este punto es el que más ha cambiado en los últimos años. Hoy hombres y mujeres tenemos, en la
mayoría de nuestras organizaciones culturales y religiosas, los mismos derechos sexuales. Los padres han
aprendido a reconocerse como padres y ambos sexos interpretan al acto sexual como un intercambio de
ternura además de hormonas. Pero se suscita en este tema un nuevo problema para la especie humana
moderna. El hombre nace, vive y muere con un tenor hormonal parecido. La mujer, en cambio está
sometida a cambios hormonales vitales durante toda su vida reproductiva. Y a depleciones hormonales
importantes en su vida no reproductiva, que ha pasado a ser casi dos tercios de su expectativa de vida.
Estudios muy recientes con estudios de neuroimagen muestran asombrosas diferencias en las
percepciones visuales, auditivas, táctiles y olfatorias. Representan la objetivación de lo consignado en la
primera parte de esta entrega.

ENTIDADES PSICOPATOLOGICAS FEMENINAS

La prevalencia de los desórdenes depresivos y de ansiedad en la mujer supera ampliamente a la del


hombre, desde la adolescencia hasta el comienzo del climaterio.
Recientemente se ha comprobado que lo mismo sucede en el trastorno bipolar especialmente el II, que se
inicia antes, tendiendo a ciclos rápidos, estados mixtos y mayor número de fases depresivas (que sabemos
son los principales retos terapéuticos en bipolaridad).
Presenta, además, mayor comorbilidad con los trastornos de ansiedad y de la alimentación.
Igual predominio se comprueba en el heterogéneo grupo de trastornos somatomorfos o pacientes que se
inclinan a la somatización, verdaderas “doctor shoppers”
Como vimos, los trastornos de la conducta alimentaria se han transfigurado en una epidemia
Las adicciones crecen rápidamente en el universo femenino, que es de por sí más vulnerable y más
expuesto a peligros para sí y para su cría.

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Hay descripciones de entidades psicológicas nuevas como las etapas del duelo de la condición de
infertilidad como sucesión de pérdidas invisibles (paralización, desorganización, desesperación,
reorganización).
La mayor parte de estas patologías psiquiátricas ya han sido abordadas en otras entregas , por lo cual
ahora detallaremos las enfermedades vinculadas a las etapas fértil, reproductiva y no reproductiva del
género.

TRASTORNO DISFORICO DE LA FASE LUTEINICA

Ya consignamos en la entrega de eje gonadal en la primera parte de este curso que la mujer esta expuesta,
durante su etapa reproductiva, a una labilidad hormonal particular, que explica que hay variaciones
normales en la conducta, humor, peso, apetito, libido, temperatura corporal y ánimo tanto en la fase
folicular como en la luteínica del ciclo. Así, como siempre decimos puede comportarse como hada,
geisha o bruja según el día del ciclo menstrual. Cuando estos cambios se manifiestan de forma
exacerbada, son considerados como una forma patológica llamada Desorden Disfórico Premenstrual
(DDPM) o Desorden de la Fase Luteínica (DFL) o Premenstrual Disphoric Disorder (PMDD).
Los cambios existentes durante la fase luteínica, también llamada progestacional o de la menstruación,
han sido tema de controversias según los diferentes contextos socio-culturales e históricos. Sólo a modo
de ejemplo mencionemos que en la Biblia, la mujer menstruante es considerada un ser impuro que no
debe ser tocado por un hombre; y las palabras de un docente de ginecología que referían que la
menstruación es el llanto del útero no fecundado o el día femenino de algunos códigos laborales.
Las primeras descripciones de esta patología las realiza Hipócrates, pero el nombre de tensión
premenstrual aparece recién en 1930; y es reconocido por la psiquiatría, recién en el DSM en 1980. El
ICD todavía no lo contempla.
Es padecido por aproximadamente el 8 % de las mujeres, mientras que la tensión premenstrual, que es el
fenómeno normal, lo es por casi el 80%. Hay síntomas somáticos como mastalgia y edemas, ausencia de
desequilibrio emocional y ninguna discapacidad.
En el primero, se observa acentuación de los síntomas de mastodinia y edemas, con hiperorexia y
compulsión a hidratos de carbono. Se manifiesta irritabilidad, labilidad, síntomas depresivos o ansiosos,
con insomnio o hipersomnia, disminución del rendimiento intelectual y discapacidad temporaria
significativa. El 30% de los casos es moderado y el 5% es invalidante.
Varios de estos síntomas tienen necesariamente que encontrarse presentes en la mayoría de los ciclos
durante un año y deben producir mal desempeño de las tareas habituales cotidianas con incapacidad social
y laboral. Se inicia en la década de los 20 años, después de varios años de ciclación y permanece hasta la

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menopausia. Puede parecer una banalidad y muchos colegas pueden decir que se puede "soportar esto"
algunos pocos días al mes Pero la realidad es muy distinta. Digamos, a modo de ejemplo, que una mujer
que desarrolle el síndrome a los 20-25 años, puede pasar 1.500 a 3.000 días de sufrimiento y discapacidad
hasta que llegue a su menopausia.
Este cuadro debe diferenciarse clínicamente de la exacerbación sintomática premenstrual de otras
enfermedades psiquiátricas, que se nos presentan habitualmente en la consulta. Así puede haber
agravamiento catamenial en los desórdenes depresivos, los desórdenes por ansiedad, las psicosis, las crisis
epilépticas, la bulimia, los trastornos de personalidad, la migraña, el asma y las alergias.
La fisiopatología abarca complejos y varias causalidades: factores genéticos, disminución de la actividad
de la MAO por acción de la progesterona, aumento de la actividad NA, disminución del tono 5-HT por
acción de los esteroides sexuales, disminución de la actividad GABA-inhibitoria de la progesterona. Por
otro lado se postulan factores netamente hormonales como deficiencia de progesterona, alteración de la
relación estrógenos/progesterona, alteración de la secreción de testosterona, anomalías de secreción de
Prolactina, GH o adrenal, melatonina o prostaglandinas.
Como vemos, la variabilidad es enorme ya que ninguna explica por si sola la aparición del síndrome en
algunas mujeres y en otras no.
Las investigaciones que más interés han sucitado en los últimos tiempos están relacionadas con cambios
en los niveles de serotonina presentes a lo largo del ciclo menstrual en pacientes con DDPM. Desde hace
ya algunas décadas, se demostró la interrelación entre la serotonina y los cambios menstruales. Los
trabajos pioneros de Wirst en 1975, evidenciaron que los niveles libres de triptofano muestran cambios
durante el ciclo menstrual, correlacionables con las concentraciones plasmáticas de estrógenos. Otros
estudios también correlacionaron los niveles séricos de 5-HT con la fase lútea demostrando que son más
bajos en mujeres con DDPM, sin modificarse en mujeres normales. Ya en esta década se demostró la
disminución de la recaptación plaquetaria de serotonina y la menor concentración plaquetaria de
serotonina en pacientes con DDPM.
Estos hallazgos avalan en tratamiento de este desorden con IRSS. Hay varios ensayos terapéuticos
fundamentados respecto a ésto. El clásico estudio de 1995 de Steiner mostró la mejoría tanto de la
sintomatología psíquica como física, lo cual fue corroborado con casi todo el resto de los IRSS y algunos
duales en dosis completas o parciales y en forma permanente o intermitente. Por el efecto colateral
indeseable sobre la sexualidad de estas drogas, en casos leves se proponen terapias con medidas
higiénico-dietéticas como reducir la ingesta de carnes rojas, los alimentos con metilxantinas (café, té,
chocolate, bebidas colas) y los azúcares refinados, restricción de sal, alcohol y tabaco y ejercicio físico
adecuado; vitamina B6, A y E o espironolactona.
En casos graves se postula la anulación de la función ovárica por métodos químicos (agonistas GnRH en

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administración continua) o quirúrgicos.
Todos los tratamientos buscan restaurar el equilibrio de los niveles hormonales centrales. A este respecto
es importante la comprensión de que hasta los IRSS tienen acción hormonal central.
Ya Erikson, basándose en la rápida respuesta terapéutica (acción benéfica desde el primer ciclo, con
menor tiempo de latencia que para la acción antidepresiva) propuso una acción hipotalámica y cortical
específica con probable acción sobre 5-HT 1A y hormonal central. En realidad, estas moléculas
(principalmente fluoxetina) tienen acción específica sobre la producción de esteroides sedativos, tanto en
cerebro como en ovario. Aumentan la pregnenolona por actividad sobre la enzima de la 3
deshidrogenasa de los hidroxiesteroides (3 HSD) tipo II y III que incrementan progesterona (sin
interferir en la síntesis de testosterona como hace el tipo I).
A modo de corolario, recordemos que el estado de ánimo es cíclico en la mujer por la gran influencia de
los sistemas hormonales sobre los sistemas de neurotransmisión y neuropeptídicos diencefálicos y
corticales. El 75% de las mujeres en etapa reproductiva presentan variaciones de humor que no precisan
conductas terapéutica específica. Pero aquéllas cuyos síntomas les producen discapacidad en el
funcionamiento psicosocial, requieren diagnóstico y tratamiento temprano ya que esta patología puede
invalidarlas en forma intermitente durante un tercio de su vida.

PSICOPATOLOGIA DEL EMBARAZO

Muchas mujeres pueden iniciar una enfermedad en el transcurso de un embarazo o bien pueden
embarazarse en el contexto de una enfermedad preexistente. Estas situaciones requieren de un cuidado
especial, dado que se puede incurrir en iatrogenia tanto por medicar como por no hacerlo.
Como recalca Silvana Vicente en una de nuestras obras, como regla general se debe saber que casi todos
los medicamentos administrados durante el embarazo son para la madre, y el feto es receptor por
casualidad. Por lo tanto, es importante equilibrar el riesgo de los efectos medicamentosos para el feto con
los riesgos de la falta de tratamiento de la enfermedad de la madre para ambos. No hay una barrera
placentaria específica para el paso de medicamentos, de manera que el feto queda expuesto
inevitablemente y, si bien un agente puede ser beneficioso o al menos inocuo para la madre, puede ser
nocivo y aún mortal para el embrión o el feto. Los efectos teratógenos suelen depender de la dosis; los
agentes pueden actuar en forma sinérgica; y el momento de la administración después de la concepción
reviste importancia crítica para determinar los efectos para el feto. Los riesgos también pueden variar de
una persona a otra como resultado de variación genética en el metabolismo de los medicamentos o de
otros factores. El tratamiento medicamentoso debe administrarse sólo si es realmente necesario.

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Pero, siempre recalcamos que la iatrogenia puede ser también no medicar a una embarazada ya que se
pueden producir graves consecuencias por no paliar un trastorno psiquiátrico que puede ocasionar
anomalías en el normal desarrollo del embarazo, como parto prematuro, bajo peso al nacer y riesgo de
enfermedad puerperal.
Valga de ejemplo que se observó que hijos de madres que cursaron depresión durante el embarazo
presentan niveles elevados de NA, patrones de sueño diferentes en comparación con niños controles y
asimetrías en el EEG, que pueden persistir hasta, por lo menos, los tres años de edad. Respecto de los
rasgos conductuales particulares: son más difíciles de consolar, son más inquietos, presentan un menor
tono motor, menor fortaleza, mayor irritabilidad y una cierta dificultad para la localización auditiva de los
sonidos.
Consignemos que se debe considerar imprescindible medicar cuando se detecta riesgo de suicidio, si la
enfermedad lleva al abuso de alcohol, tabaco o drogas ilícitas, si por la disminución del apetito el aporte
nutricional se vuelve insuficiente, si hay falta de interés en los cuidados prenatales o si la evolución de la
enfermedad resiente el vínculo madre-hijo
Los factores a considerar ante la decisión de implementar una terapia psicofarmacológica varían según la
etapa gestacional. Tengamos en cuenta que:
• La circulación fetoplacentaria se establece entre los días 18 y 21 posteriores a la ovulación por lo que
recién a partir de ese momento se puede hablar de la acción del psicofármaco en el feto.
• La administración de un psicofármaco en las primeras dos semanas causa un efecto del todo o nada.
O bien el defecto se soluciona completamente por reemplazo celular, o el producto de la concepción
no resulta viable y no ocurre la nidación.
• Si la droga es administrada en el primer trimestre del embarazo ocurre lo que se denomina
teratogenia, ya que afecta el periodo de organogénesis. (SNC, días del 10-25; desarrollo de miembros,
días del 24 al 26; sistema cardiovascular, días 20-40). El riesgo de teratogenia en la población general
es del 3 al 4 %.
• La administración en el segundo o tercer trimestre determina alteraciones funcionales, bioquímicas o
histológicas que se traducen en alteraciones conductuales a largo plazo.
• Las particularidades farmacocinéticas del feto (barrera hematoencefálica más permeable, menor tasa
de metabolismo hepático, menor disponibilidad de proteínas transportadoras) lo exponen más al
efecto de las drogas.
• El recién nacido puede mostrar síntomas vinculados a eventos adversos, cuadros de discontinuación y
abstinencia por la administración hasta el momento del parto.
A menudo se desconocen los efectos gestacionales de un medicamento determinado y, en la mayoría de
los casos, éste lleva una advertencia que desaconseja su uso durante el embarazo, a menos que los

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beneficios potenciales sean superiores a los riesgos (por lo general, no definidos) o que esté
contraindicado. Esta situación se debe a que por razones de seguridad fetal las embarazadas son
sistemáticamente excluidas de los ensayos clínicos, al igual que cuando quedan embarazadas en el
transcurso del mismo.
Del otro lado del espejo las alteraciones psiquiátricas de la madre pueden repercutir en el recién nacido.
Así. la depresión produce daño biológico en el feto como ser huellas que afecten al recién nacido de por
vida. Ya consignamos en varios trabajos que:
- el aumento del stress oxidativo puede ocasionar retrasos o defectos de la maduración de las membranas.
- la hiperprolactinemia, por su parte, será responsable de la competencia metabólica con la función de la
hormona lactógeno placentaria (recordemos que pertenecen a la misma familia de hormonas) produciendo
exceso de requerimientos metabólicos del feto con posibilidad de envejecimiento placentario y parto
prematuro.
- los trastornos tiroideos pueden inducir retraso madurativo del SNC.
- la alteración del ritmo sueño-vigilia con el insomnio de la depresión conlleva a menor secreción de
hormona de crecimiento con la consecuente disminución de secreción de factores de crecimiento con
acción sobre todos los tejidos fetales.
- la hipercortisolemia será inductora de defectos inmunológicos tempranos, de virilización y de producir
un fenotipo vulnerable con poca capacidad de defensa ante el stress y las infecciones.

PSICOPATOLOGIA DEL PUERPERIO

El riesgo de enfermedad mental se incrementa 15 veces en dicho período, ya que los meses que siguen al
parto resultan de una especial vulnerabilidad para desarrollar patología psiquiátrica
La presencia de depresiones puerperales cubre un rango importante que va desde la disforia postparto
hasta las depresiones psicóticas puerperales, incluyendo la depresión puerperal y el más recientemente
incorporado trastorno por stress post traumático postparto.

Maternity Blues

La disforia postparto es el menos severo de los trastornos postparto y afecta a la mayoría de las mujeres,
presentando una prevalencia entre el 50-80%. Se inicia hacia el tercer día del puerperio, y se resuelve
completamente hacia el día doce. Los síntomas incluyen: llanto, humor depresivo, insomnio, fatiga,
ansiedad, cefalea, falta de concentración y en ocasiones, cuadros de confusión mental. Ha sido atribuida a
los grandes cambios hormonales posteriores al alumbramiento placentario, ya que con la eliminación de

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la placenta cae abruptamente la producción de varias hormonas, entre ellas estrógeno y progesterona –
aunque esta teoría por sí sola no lo explica, ya que si así fuera debiera manifestarse en el 100% de las
mujeres puérperas, o en todos los puerperios de una misma mujer. La madre generalmente se sobrepone a
este cuadro depresivo con reposo y contención emocional. Al ser considerado común, benigno y
transitorio, no ha merecido mucho estudio serio por parte de la investigación médica.
Si bien la evolución resulta favorable en la mayoría de los casos, con remisión espontánea y completa, un
20% de las mujeres afectadas pueden desarrollar cuadros de depresión postparto y en algunos casos hasta
psicosis postparto. La evolución, la intensidad y las características de los síntomas permiten precisar el
diagnóstico clínico.

Depresión posparto

La prevalencia es del 10 – 15% . Comienza insidiosamente después de la segunda o tercera semana del
parto (después de la etapa en que se estaría resolviendo solo un maternity blue), y su desarrollo es lento
por semanas o meses. Consignemos que cuanto más precoz, hay sintomatología más severa
La misma es compatible con el cuadro clínico del trastorno depresivo mayor que se de moderado a
severo. El pensamiento está invadido por ideas sobrevoladas referidas al bebé (culpa, sentimientos de
incapacidad para atenderlo, tendencia a presentar ideas obsesivas acerca de la salud) Las ideas de suicidio
no son raras y pueden alcanzar a conformar un plan suicida. El ánimo es melancólico con o sin
irritabilidad.
Se presentan grandes alteraciones del apetito y hasta aversión a la comida o a su olor; franca disminución
de la libido; ideación deliroide de culpa y perdida de control. Puede haber deterioro cognitivo temporario
que aumenta la sensación de inutilidad ante la dificultad de la toma de decisiones. Es frecuente la
retracción social, con distanciamiento de amistades, familia, esposo y hasta de su hijo.
La neurobiología detrás de este síndrome parece corresponderse con las drásticas variaciones en las
concentraciones hormonales. Los estrógenos aumentan progresivamente durante el embarazo, llegando a
valores de estrona (E1) y estradiol (E2) 100 veces los valores normales en la mujer no embarazada, y el
estriol (E3) aumenta 1000 veces. En promedio, los niveles de estrógenos y progesterona caen
respectivamente de 2100 ng/100 ml y 160 ng/100 ml en las dos semanas preparto a 14 ng/100 ml y 3
ng/100 ml en el 5º día postparto. Recordemos los efectos neuroprotectores de los esteroides sexuales que
pueden ser consultados en el apartado de las entregas de la primer parte.
La caída de la progesterona se inicia al tercer día post-parto desde su aumento en 10 veces en el
embarazo sintetizada por la unidad feto-placentaria. Una vez que la placenta es expulsada, la progesterona
cae bruscamente a niveles basales, o inferiores aún, a niveles compatibles con “falla gonadal”. Cuanto

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mayor es la caída de los niveles de progesterona (diferencia entre los niveles pre- y post-parto), mayor es
la probabilidad de depresión dentro de los primeros diez días post-parto.
Respecto a otras hormonas sexuales, la testosterona y la androstenediona también aumentan en embarazo
con valor máximo en el tercer trimestre. Hasta la semana 28 de gestación, pese al aumento de la
testosterona total, no se observa un aumento de la testosterona libre, gracias al aumento de la globulina
transportadora de hormonas sexuales. Después de la semana 28 sí se observa tanto un aumento de la
testosterona total como la testosterona libre. Lo contrario ocurre con la DHEA y DHEA-S, cuyas
concentraciones disminuyen durante el embarazo, pese al aumento de su producción materna. Este
descenso probablemente sea consecuencia de la utilización por parte de la placenta de la DHEA-S para
sintetizar estrógenos (ya que por carecer la placenta de actividad 16- y 17-hidroxilasa, no podría sintetizar
los estrógenos sin este precursor. Es prematuro suponer que son los cambios androgénicos los
responsables de la depresión posparto
También hay que destacar los cambios prolactínicos que son no sólo cuantitativo, sino también
cualitativos, ya que va variando predominantemente de prolactina-glicosilada en el primer trimestre, hacia
prolactina-no-glicosilada, biológicamente más activa hacia el tercer trimestre.
Durante el puerperio los niveles variarán según se amamante o no. Los niveles altos de prolactina parecen
tener efecto protector. La lactancia debe ser considerada como un estado hiperprolactinémico fisiológico
con lo cual se pueden extrapolar los distintos hallazgos en la esfera afectiva relacionados a estos estados.
En lo referente al eje adrenal, clásicamente alterado en las depresiones, es necesario revisar sus
oscilaciones en embarazo y parto ya que son mucho menos conocidas que las de las hormonas sexuales.
La ACTH también aumenta durante el embarazo de 10 pg/ml a 50 pg/ml y aún más durante el trabajo de
parto, llegando a valores de hasta 300 pg/ml. Se cree que el aumento en su concentración plasmática está
dado principalmente por la ACTH producida por la hipófisis materna, estimulada por el factor liberador
de corticotrofina (CRF) placentario (que también aumenta la liberación de β-endorfina). Los valores
normales de CRF en la mujer no embarazada son de 10-100 pg/ml y aumenta a 500-3000 pg/ml en el
tercer trimestre del embarazo – para caer abruptamente después del parto. Además, hacia el final del
embarazo, se observa una rápida disminución de la proteína ligadora de CRF (CRF-BP), aumentando así
el CRF libre. Este aumento de CRF y ACTH producen un aumento en el cortisol libre plasmático, como
en el cortisol libre en saliva y el cortisol libre urinario. Es interesante notar que el cortisol además ejerce
un feedback positivo sobre la secreción de CRF placentaria. El cortisol sérico se eleva durante el último
trimestre del embarazo; un aumento superior de estos niveles se ha relacionado con la presentación de la
disforia y los cuadros depresivos severos. Por lo cual, los niveles de cortisol sérico en el límite superior
han sido invocados como posibles factores etiológicos. No hay estudios concluyentes respecto de si la
concentración plasmática de esta hormona pueda ser considerada como predictor de enfermedad.

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Durante el episodio depresivo se presentan las mismas alteraciones psiconeuroinmunoendócrinas de
cualquier otra depresión endógena.
Pueden detectarse alteraciones tiroideas, con hipotiroidismos maternos y del recién nacido, asociados a
depresión. En el 10% de las pacientes con depresión postparto se han encontrado anticuerpos antitiroideos
en el postparto inmediato.
También cae abruptamente con el alumbramiento la feniletilamina de producción placentaria y se necesita
un tiempo para lograr la recomposición del pool. Recordemos que todos los animales (salvo la hembra
humana) comen su propia placenta evitando estas alteraciones.
Una nueva teoría vincula a la depresión post-parto con la depleción de ácidos grasos omega-3 (de cadena
larga como el Acido Eicosapentanoico (EPA) y Acido Docosahexanoico (DHA), con función en la
fluidez de las membranas celulares, ya que como el feto en desarrollo y el bebé recién nacido requieren
de altas cantidades de omega-3, pueden deplecionar el pool materno. Para más información sobre el
particular recomendamos la lectura de la publicación de la Dra. Silvana Valente sobre el particular.

Psicosis posparto

Es una severa enfermedad que ocurre actualmente en 1-2 mujeres por mil, en un período variable que
comprende el primer año postparto. Hay un pico para la iniciación de los síntomas clínicos entre la
segunda y tercera semana después del alumbramiento.
Se manifiesta por labilidad acusada del humor, desorganización del pensamiento, despersonalización,
confusión, desorientación, agitación, comportamiento bizarro, delirios, alucinaciones y trastornos del
sueño. Presenta mucha variabilidad sintomática aún durante el mismo día, lo que lleva a confusión
diagnostica. La psicosis puerperal tiene un riesgo muy alto de manifestación de conductas
autodestructivas, impulsivas y violentas, que ocasionan intentos de suicidio y filicidio. El 4% de las
pacientes cometen infanticidio.
Se ha calculado que el riesgo de recurrencia de una enfermedad afectiva para una mujer que presentó un
episodio psicótico es de hasta un 60%.
La neurobiología es similar a la de los cuadros depresivos bipolares tipo mixto que fueron descriptos en el
apartado correspondiente.
También se ha sugerido que los niveles estrogénicos disminuidos podría precipitar el cuadro psicótico al
hipersensibilizar los receptores dopaminérgicos. Esta hipótesis es apoyada por un aumento en la respuesta
de la hormona del crecimiento en la prueba de apomorfina que se ha encontrado en las mujeres con
trastorno bipolar o esquizofrenia que desarrollaron este tipo de psicosis.

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Algunas investigaciones han encontrado correlación entre esta psicosis y los niveles elevados de opioides
en líquido cefalorraquídeo.
Obviamente, ante la presentación de síntomas psicóticos en el postparto se debe descartar: etiología
orgánica (tirotoxicosis, hipotiroidismo, enfermedad de Sheehan, infección por VIH, intoxicación o
abstinencia a drogas, cuadros sépticos).

Trastorno por Stress Postraumático

Se relaciona con partos dificultosos o sus complicaciones. Puede superponerse a una depresión post-
parto, confundirse con la depresión post-parto, o evolucionar a una depresión post-parto.
Las secuelas son comparables a las del PTSD de cualquier etiología, con pesadillas, episodios de
flashback, conductas evitativas y distrés psicológico extremo. Hay evidencia que eventos traumáticos
previos predisponen a la mujer a desarrollar stress post-traumático post-parto.
La fisiopatología debiera coincidir con la del PTSD clásico.

Dejamos para la próxima entrega la descripciones de las alteraciones psiconeuroinmunoendócrinas del


climaterio y para la última las del género masculino.

17
PSICOPATOLOGIA DE LA MUJER
PARTE II

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Ya hemos abordado en la entrega anterior los aspectos referentes a la diferenciación sexual y las
principales alteraciones vinculadas a la vida reproductiva de la mujer. Ahora nos dedicaremos a las
alteraciones detectables en etapa no reproductiva, es decir durante el climaterio.

CLIMATERIO

Siempre aclaramos que preferimos “climaterio” a “menopausia” que es como incorrectamente se


denomina a esta etapa de la vida no reproductiva femenina. Menopausia proviene etimológicamente de la
cesación del mes por lo cual involucra sólo una fecha. Se define como la falta de ciclos menstruales por el
término de un año. Climaterio, en cambio, proviene de la palabra escalón; es decir, es el tránsito entre la
etapa fértil de la mujer y... el resto de su vida activa. Depende de cómo lo transitemos el provecho, o no,
que saquemos de ello. Sin embargo, en la inmensa bibliografía al respecto se continúa utilizando el
término menopausia.
La edad media de presentación se establece en 48,5 +/- 3,8 años, incidiendo el tabaquismo en su aparición
más temprana. Ni el uso de ATC ni el número de embarazos tienen influencia.
Las mujeres blancas tienen más edad que las negras cuando se presenta la menopausia, y en ambas razas,
el nivel social influye favorablemente sobre la edad menopáusica.
Sin embargo, hay que destacar que en todos los casos las diferencias son escasamente significativas y, a
todos los efectos, la edad de 50 años puede ser considerada como la edad de la menopausia, la misma que
Aecio de Amida describía hace más de 2400 años.
Debemos mencionar que se considera precoz una menopausia ocurrida antes de los 40 años y como tardía
cuando sucede después de los 55 años y que en este proceso intervienen diversos factores, entre ellos las
cirugías. Recordemos que el climaterio en sí es un fenómeno de privación hormonal ovárica, y la
menopausia (ausencia de sangrado menstrual) es una manifestación uterina de esa falta de secreción
hormonal. Por consecuencia, una mujer con tejido ovárico secretante (no-climatérica), histerectomizada
(sin útero), es una mujer "menopáusica" que no presenta síntomas climatéricos.
A diferencia de ello, una mujer anexohisterectomizada (sin útero ni ovarios) es una mujer que pasa en
forma brusca, tras esta cirugía, al "climaterio y a la menopausia" en forma simultánea. Con tratamiento

1
hormonal sólo puede mejorar sus síntomas climatéricos, pero no recuperar su sangrado. Por último una
mujer sin ambos ovarios (ooforectomia bilateral), por una cirugía, es climatérica y menopáusica, pero
como conserva el útero, con tratamiento hormonal sustitutivo puede recuperar su sangrado además de
mejorar sus síntomas climatéricos.
El significado psicológico de esta etapa depende de complejas influencias socioculturales. Obviamente,
la valoración de la ancianidad no es la misma en Oriente que en Occidente. En nuestra sociedad
occidental, existe una sobrevaloración de la juventud y la belleza del cuerpo, mientras que en las
sociedades orientales la sabiduría del anciano es respetada. Tampoco el nivel cultural y de educación
parece tener el mismo impacto en Oriente que en Occidente.
Aristóteles fue el primero en dejar constancia sobre el fenómeno de la menopausia (a pesar del escaso
número de mujeres afectadas por ese entonces) hace más de dos milenios en su Historia Animalium. La
edad de presentación de la menopausia no ha variado significativamente pero si los años vividos luego de
la misma, por lo que actualmente un tercio de la vida de la mujer ocurre bajo insuficiencia ovárica.
La detención del funcionamiento ovárico es un evento biológico programado. Alrededor de los 50 años, el
capital está agotado y la función reproductiva del ovario llega a su fin, acompañada de importantes
cambios en la función endocrina.
La perimenopausia comprende el tiempo de transición entre los ciclos menstruales normales y la
completa cesación de la menstruación. Los cambios hormonales que ocurren durante esta etapa son la
disminución de la función ovárica, el descenso estrogénico, demostrado por la disminución de la
concentración plasmática de estradiol por debajo de 40 pg/ml , la elevación de la hormona luteinizante
(LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH) , y modificaciones oscilantes en la pulsatilidad de
GnRH. La perimenopausia es normo o hipergonadotrófica; hipo, normo o hiperestrogénica.
La menopausia, segundo momento de este proceso, se diagnostica cuando se cumplen los doce meses
consecutivos de amenorrea. Los cambios hormonales que se evidencian en este período se corresponden
con una mayor afectación del eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-gonadal. Cesa completamente la
síntesis ovárica de estrógenos, hormonas que de ahora en más se originan casi en forma exclusiva en la
periferia desde la aromatización de la delta androstanediona por acción de la p450 aromatasa
monoxigenasa (complejo enzimático de la aromatasa citocromo P450 y una flavoproteína NADPH
citocromo P450 reductasa). La aromatización aparece, preferentemente, en el tejido graso y también en
piel, músculos, cerebro, riñón e hígado. Se ha comprobado una mayor actividad de la aromatasa en el
subcutáneo graso de muslos y nalgas, mayor cuanto más incremento de BMI y aumento de edad presenta
la menopáusica. Revisamos esto en la entrega sobre tejido adiposo en la primera parte de este curso.
También los andrógenos muestran significativos cambios ya que en la mujer premenopáusica, la
testosterona, con niveles plasmáticos de 300 pg/ml, se origina en un 25% en el ovario, un 25% en la

2
adrenal, y los restantes 50% a partir de la conversión periférica de la 4 delta androstenodiona (4DA). La
producción ovárica de androstenodiona disminuye alrededor de un 40% luego de la menopausia, mientras
que la producción adrenal no muestra cambios significativos hasta varios años de transcurrida ésta.
También hay disminución de GH y IGF1 y tendencia al aumento de TRH y TSH sin cambios en la T3 y
la T4 basales, aunque puede haber pérdida de su ritmicidad, fenómeno que se detalla en el capítulo de
envejecimiento. Los niveles de la prolactina no se modifican durante la perimenopausia y mantienen
además su carácter pulsátil, con significativos valores máximos durante la noche.
La sintomatología clínica, varía en intensidad según la edad de aparición y las características
socioculturales de cada mujer, entre otras variables. La misma se compone de:
 Alteraciones vasomotoras
 Atrofia urogenital
 Osteoporosis
 Pérdida de estatura
 Disminución del tono muscular
 Alteraciones metabólicas
 Cambios cutáneos y subcutáneos
 Aumento de riesgo cardiovascular
 Síntomas de origen neuropsiquiátrico como: depresión, ansiedad,
irritabilidad, falta de concentración, pérdida de memoria, hiperorexia o
anorexia, incremento del tabaquismo, trastornos del sueño y pérdida de
libido, entre otros.

Alteraciones vasomotoras

El síntoma cardinal, clásico y que más consultas origina son las alteraciones vasomotoras.
La tuforada o sofoco o bochorno ocurre entre el 60% y el 90%, con diferencias en cuanto a intensidad y
frecuencia. Su duración es cercana al año pero en el 20% pueden persistir por más de cinco años.
Generalmente ocurren por la noche y se asocian a sudoración profusa y frío, provocando una
fragmentación acentuada del sueño.
El origen de los mismos se relaciona con la depleción estrogénica, la disminución en la producción de
catecolestrógenos y la consecuente desregulación en la síntesis de noradrenalina. La liberación del
sistema noradrenérgico lleva a un aumento de la hormona liberadora de gonadotrofinas (LHRH), que
provocaría una alteración en el centro termorregulador hipotalámico y la disminución de la temperatura
de referencia. Los sofocos son una manera de ajustar por vía humoral y neurogénica la temperatura

3
corporal a la registrada a nivel central. Estos datos han sido avalados por la observación de un
incremento plasmático significativo de MOPEG previo y durante el sofoco. Es decir, que el aumento de
temperatura corporal que precede a los sofocos no estaría dado por vasoconstricción periférico ni por
aumento del metabolismo, sino por un mecanismo central noradrenérgico independiente.
Es interesante también que la administración continua de GnRH reproduce el sofoco (experiencias en
técnicas de fertilización) lo cual no sucede cuando la administración es pulsátil.
Se propone una nueva teoría sobre la génesis del sofoco, basada en la termorregulación. De acuerdo con
su hipótesis, la temperatura central del organismo es regulada entre dos umbrales de temperatura. Al
exceder el valor superior, se produciría la pérdida de calor y al descender del valor inferior se gatillarían
mecanismos de conservación de temperatura; entre ambas zonas existiría una zona termoneutral donde
pequeñas variaciones de temperatura no producirían respuestas termorregulatorias. En la mujer
posmenopáusica, una zona termoneutral anormalmente estrecha podría disparar sofocos y escalofríos más
fácilmente. Esto coincidiría con incrementos en la NA del SNC.
También se reportan niveles plasmáticos incrementados antes y durante los sofocos de CGRP (péptido
relacionado con el gen de calcitonina), neuropéptidoY y neuroquinina A.
Las alteraciones vasomotoras ceden con la administración de estrogenoterapia sistémica o en parches
(terapia de reemplazo hormonal o TRH), con tibolona, con fitoestrógenos o con medidas higiénico-
dietéticas que se describen al final del apartado.
Los síntomas vasomotores nocturnos generan un sueño fragmentado con múltiples despertares de breve
duración, más la característica somnolencia e irritabilidad diurna que genera dormir mal. Recordemos,
que independiente de la menopausia, las alteraciones del sueño aumentan con el progreso de los años y
pueden ser halladas en el 30-40% de las mujeres mayores de 65 años. Durante el climaterio es posible
observar un período de latencia REM mayor y una menor eficiencia del sueño en mujeres que padecen
síntomas vasomotores, situación que revierte con la administración de TRH.

Atrofia urogenital y síntomas sexuales

Cuando la concentración de estrógenos disminuye, se produce progresivamente una atrofia tisular a nivel
vaginal, vulvar, uretral y del trígono vesical, pero no todas las mujeres van a presentar síntomas. Cuando
lo hacen, hay síntomas vaginales (sequedad, prurito, dispareunia, sangrado postcoital), incontinencia
urinaria e infecciones urinarias del tracto inferior de repetición. Estas condiciones aumentan la posibilidad
de traumatismos, infecciones y dolor durante el coito, disminuyendo el placer sexual.
La menopausia se asocia a una menor presión de cierre máximo de la uretra y, en muchas ocasiones, el
meato uretral cambia su dirección dando un giro de 90 a 180 grados. Con la apertura de la uretra hacia el

4
introito, se predispone a su irritación y a infecciones del tracto urinario inferior. Por otro lado, la ausencia
de estrógenos en la uretra disminuye la proliferación del plexo vascular submucoso "tipo esponja", que es
un componente importante de la continencia urinaria.
Los estrógenos tanto por vía oral como intravaginal, solos o asociados a progestágenos, han demostrado
ser eficaces en el tratamiento de los síntomas urovaginales. La mayor eficacia del tratamiento por vía
vaginal y las bajas dosis de estrógenos administradas por esta vía, tanto en tabletas, cremas, óvulos o
anillos vaginales aconsejan su utilización frente a la terapia sistémica (demostrado por una revisión
Cochrane).
La Tibolona es eficaz en la mejoría de los síntomas vaginales, no existiendo diferencias significativas
cuando se compara con estrógenos No se encontraron ensayos clínicos que evalúen la eficacia de los
fitoestrógenos en los síntomas vaginales, la incontinencia urinaria o la ITU de repetición.
Un interesante estudio reciente cuestionó la relación entre multiparidad e incontinencia urinaria.
Estudiaron 149 monjas nulíparas en menopausia. Hallaron 29,7% de incontinencia de esfuerzo, 24,3% de
urgencia y 35,1% de incontinencia mixta. Fue estadísticamente significativa la relación entre la
incontinencia y el BMI, las infecciones urinarias, la hipertensión, la artritis, la depresión y las cirugías
ginecológicas. Al estratificar a las mujeres por décadas, el porcentaje de incontinencia urinaria aumentó,
pero no llegó a ser significativo. Llamativamente, la incontinencia de esfuerzo no presentó cifras
inferiores a las de la población multípara.
Recalquemos que la capacidad sexual no se pierde con la edad, sólo disminuye de intensidad en el mismo
modo que otras funciones vitales. El concepto de que la sexualidad acabará en la edad madura, definido
por los sexólogos como la "profecía del autoacabamiento" priva a muchas personas de la satisfacción que
brinda el ejercicio de la sexualidad a esa edad.
La realidad es que no hay un cese definitivo y brusco de la sexualidad en algún momento de la vida, si no
media un impedimento físico real, la actividad sexual continúa y solo se acaba a edad muy adulta o con la
muerte.

Osteoporosis

Durante la menopausia se acelera la pérdida ósea al 1-2 % anual que lleva a la osteopenia. La disminución
se hace más evidente en los primeros 5 años de menopausia, en los cuales puede llegar a una disminución
del 3 al 5% anual.
En su génesis intervienen muchos otros factores, incluyendo la dieta, el nivel de actividad, el tabaquismo
y otros factores ambientales que actuarían sobre factores genéticos de vulnerabilidad.

5
Recordemos someramente que hay dos tipos de osteoporosis con patogenia diferente. El tipo I se
relaciona con la deficiencia de estrógenos, ocurriendo entre los 50 y los 70 años de edad y pudiendo
llevar a fracturas y a aplastamientos de la columna. El tipo II, en cambio, ocurre a partir de los 70 años de
edad y se asocia a fracturas de cadera y de columna; pero con desencadenante metabólico como baja
Vitamina D y disminución de la absorción de Calcio con una leve disminución de hormona paratiroidea.
Repitamos que en la menopausia, el descenso del nivel de estradiol plasmático es la causa principal de la
pérdida de masa ósea. Se expresa fundamentalmente en los sectores de hueso trabecular (columna
vertebral, radio dista)l y en menor medida en el hueso cortical. Es el resultado de un aumento muy
marcado en la resorción, que no es compensado por la formación ósea.
La TRH tradicional sistémica, los SERMS (especialmente raloxifeno) y tibolona contrarrestan este
fenómeno y son un importante indicador de la necesidad de sustitución. Otros tratamientos (no
excluyentes) son alendronatos, bifosfonatos, calcio, vitamina D , calcitonina y paratohormonas con
diferentes vías de administración y accesibilidad económica.

Alteraciones cardiovasculares

En la posmenopausia se observa un aumento en la incidencia de enfermedades cardíacas. Recordemos


que la isquemia cardíaca es el resultado final de una serie de factores genéticos, constitucionales,
ambientales y de estilo de vida, que actúan en conjunto y en forma progresiva causando daño cardíaco.
Los factores de riesgo para precipitar el evento isquémico incluyen obesidad, perfil lipoproteico anormal,
hipertensión, diabetes e insulinorresistencia, tabaquismo, estilo de vida sedentario, aumento de la
viscosidad sanguínea, historia familiar de eventos cardíacos prematuros, edad y menopausia. Algunos de
estos riesgos tienen un impacto mayor en la prevalencia de la enfermedad y se consideran factores
independientes en la génesis de la ECV. Sin embargo, muchos de ellos están asociados y es difícil aislar
una causa única. En la posmenopausia se observa un aumento en la incidencia de enfermedades cardíacas,
ya que además de constituir per se un factor de riesgo, constituye un factor precipitante de varios de los
otros riesgos consignados.
La acción de la estrogenoterapia sobre el riesgo cardiovascular es uno de los temas que más se ha
contrapuesto en los últimos años. Estudios aleatorizados de cohorte internacional han aprobado o
denostado su uso. Los más importantes de ellos, el PEPI, el HERS, el WHI y otros se detallan más
adelante.

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Alteraciones metabólicas y subcutáneas

Las mujeres tienden a ganar peso en la mediana edad, como resultado de cambios en la composición
corporal (aumento de la masa grasa y disminución del contenido hídrico), del menor gasto energético y
del envejecimiento. Recordemos que la distribución de la grasa clásicamente ginoide y de bajo riesgo
cardiovascular cambia en la menopausia a la conformación androide, con predominio abdominal y mayor
riesgo cardíaco (cambio atribuido a la deficiencia estrogénica y al aumento relativo de andrógenos). La
obesidad también tendría una acción sobre el desarrollo y mantenimiento de probable hipertensión
arterial, agravante de ECV, a través del aumento de la biodisponibilidad de péptidos circulantes
natriuréticos, que estimularían la retención de sodio.
Se produce una alteración negativa en las lipoproteínas plasmáticas, con aumento del colesterol total y de
la fracción LDL total y oxidada, disminución de la HDL y mayor concentración de lipoproteínas con
triglicéridos con incremento de aterogenicidad
La secreción de insulina disminuye con la hipoestrogenemia de la menopausia pero se compensa con el
aumento de la vida de la insulina, lo que mantiene sin cambios tanto la glucemia como la insulinemia.
En los años de posmenopausia alejada se instala paulatinamente la resistencia a la insulina.

Alteraciones psiquiátricas

La sintomatología de la serie depresiva (ansiedad, tensión, irritabilidad, cambios de humor, disminución


de la energía y de la voluntad) es también característica del proceso climatérico, ocurriendo en distintos
grados en el 65% de la población menopáusica. Estos síntomas en la mayoría de las mujeres pueden llegar
a constituir estados depresivos leves a moderados, que requieren distintos abordajes terapéuticos, que se
detallan al final de este apartado.
Síntomas a nivel cognitivo, tales como la disminución en la concentración y las fallas en la memoria y
síntomas a nivel somático, tales como mareos, fatiga, cefalea, dolor articular y parestesias pueden también
aparecer durante esta etapa.
Los factores de riesgo que pueden funcionar como predictores de un trastorno depresivo mayor están
relacionados con la historia anímica de la mujer durante la etapa reproductiva, con la intensidad de la
sintomatología vinculada a la menopausia y con factores ambientales. La historia previa de depresión
aumenta entre 4 y 9 veces el riesgo de padecer depresión climatérica, tanto en la perimenopausia como en
la menopausia. La relación es mayor cuando la depresión estuvo asociada a cambios hormonales como
depresión premenstrual o postparto y la depresión asociada al uso de anticonceptivos orales.
La menopausia precoz es también considerada como un factor que incrementa el riesgo de patología

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depresiva. Así, Harlow efectuó un estudio en mujeres con menopausia natural clasificándolas según la
edad de menopausia en menores de 40 años, entre 40 y 46 años y tomando como grupo control a las
mayores de 47 años. Encontró una asociación de depresión tratada médicamente con menopausia
temprana más importante en las menores de 40 años y en mujeres que tenían antecedente de depresiones
que requirieron más de tres años de tratamiento
Hay diferentes hipótesis sobre el trastorno del ánimo en la menopausia:
- La hipótesis neurobiológica se basa en los cambios neuroendocrinos provocados por la depleción
estrogénica sostenida en el SNC. La importante acción antidepresiva de los estrógenos fue descripta en el
apartado del eje gonadal. Consecuentemente hay una disminución de la inhibición de la MAO,
disminuyen los niveles de triptofano libre, y de la trasmisión serotoninérgica en general.
- La hipótesis de la cascada sintomática se inicia también con la depleción estrogénica, pero vincula el
riesgo de depresión a la intensidad, frecuencia y duración de las tuforadas que comprometen el sueño. La
sintomatología climatérica, especialmente vasomotora, más florida se asocia a mayores despertares
nocturnos y al agravamiento de los síntomas depresivos.
- La hipótesis psicosocial plantea como relevantes a los factores psicoambientales como la nueva realidad
corporal y psicológica, la rigidez de los roles sociales, la exigencia de mantener los parámetros de
juventud, los cambios en la vivencia de la sexualidad y la supuesta pérdida de la identidad femenina y el
"síndrome del nido vacío".
La sintomatología física marcada también aumenta la posibilidad de un trastorno depresivo en 4,6 veces.
Avis, en un estudio en el que analiza los efectos de la menopausia sobre la depresión, encontró que la
perimenopausia prolongada se asociaba más a depresión que la menopausia misma, por el aumento de los
síntomas idiosincráticos. La hipótesis de cascada sintomática desarrollada por Campbell y Whiterhead en
la génesis de depresión mayor se apoya en este aumento del riesgo vinculado esencialmente a los sofocos
y el insomnio.
Las depresiones climatéricas pueden ir de leves a severas.
La depresión mayor asociada al climaterio constituyó una categoría diagnóstica dentro del DSM I y del
DSM II y se perdió a partir del DSM III. El diagnóstico actualmente se basa en la aparición de una
depresión mayor asociada a la menopausia. En esta entidad el tratamiento de elección es una sustancia
modificadora del tono aminérgico. La elección del antidepresivo depende como en otras depresiones de
los antecedentes terapéuticos de la paciente (si los tuviera), del perfil terapéutico buscado, de los efectos
adversos, etc.
Un aspecto particular que se debe tener en cuenta en este grupo de pacientes son las modificaciones
farmacocinéticas que se asocian al proceso climatérico y a la edad. Detallamos algunas diferencias: a) la
absorción y la biodisponibilidad aumenta del 23-40% b) hay mayor velocidad de vaciado gástrico; c)

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existen importantes cambios en el volumen de secreción gástrica y la estimulación ácida entre la cuarta y
quinta década; d) la distribución y la unión a proteínas se modifican; e) hay disminución de la albúmina
sérica asociada con la edad; f) hay disminución del volumen de distribución de drogas hidrosolubles.; g)
se presenta disminución del flujo hepático con atenuación de la actividad enzimática hepática
(conjugación, hidroxilación) h) se constata disminución de la excreción y eliminación renal.
Es importante tener en cuenta que este tipo de modificaciones puede aumentar la vida media y los niveles
sanguíneos de las drogas usadas más comúnmente y traducirse en un incremento del riesgo de toxicidad.
Se recomienda el uso inicial del 50% de la dosis media y el incremento paulatino posterior
Si la mujer recibe THR, los estrógenos conjugados no afectan al citocromo P450, pero la adición de
progestágenos (en altas dosis) interfiere en los sistemas enzimáticos in vitro. A, su vez la progesterona
aumenta un 15% la tasa de filtrado glomerular.
Así como es de elección el THR en los síntomas depresivos y vasomotores asociados al climaterio. Stahl
demostró la eficiencia de la administración de estrógenos como coadyuvantes del tratamiento
antidepresivo en las pacientes con trastorno depresivo
La utilización del tratamiento psicológico se fundamenta en la participación de los factores psicosociales
en el desarrollo de la sintomatología depresiva. Los tratamientos grupales con enfoques socioculturales
pueden ser de gran ayuda. Recordemos que el maestro Gregorio Marañon nos enseñaba que "el mejor
remedio para la menopausia es saber que es".
Del análisis de los múltiples factores que intervienen en el proceso climatérico y en la génesis de
patología depresiva se desprende la necesidad de efectuar un abordaje terapéutico integral para obtener
los mayores alcances terapéuticos.

TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO (TRH)

La terapia de reemplazo hormonal ha atravesado un largo camino de triunfos y fracasos, pasando por
épocas de indicación excesiva hasta épocas de cuestionamientos infructuosos. Recordemos que lo
correcto, como en el resto de la terapeútica, es basarse en la ecuación riesgo-beneficio, respetar el
principio hipócrático de "no dañar" sin dejar de lado que la negligencia es tan culpable de malos
tratamientos como la impericia. No ahondaremos en todas las variables de esta terapia sustitutiva pero
haremos una breve síntesis de los estudios controlados más importantes a favor y en contra.
El estudio PEPI .(Progestin and Estrogen Iniciative) incluyó a 875 mujeres estudiadas entre 1983 a 1986
con estrógenos solos o estrógenos combinados con diferentes regímenes de progestágenos. Resultó que
todas las pacientes disminuyeron sus lípidos, y aumentaron su HDL. También disminuyó el fibrinógeno,

9
observándose una menor incidencia de enfermedad cardiovascular. No se expidió sobre valoraciones de
incidencia de Cáncer de mama.
El HERS I es un estudio aleatorizado, realizado para determinar los efectos de estrógenos más
progesterona comparados con placebo en 2.763 pacientes ancianas posmenopáusicas con enfermedad
coronaria previa y útero intacto. Los hallazgos no mostraron efectos en la cardiopatía con un riesgo
aparente similar al encontrado en otros estudios observacionales. Luego de la publicación del HERS se
reanalizaron sus datos y detectó una elevación temprana del riesgo cardiovascular entre mujeres con
enfermedad previa. Se continuó la vigilancia de la afección en el estudio HERS II por 2,7 años
adicionales. De la muestra inicial, 1.156 y 1.165 mujeres en cada grupo se enrolaron en el HERS II, cifra
que representaba el 93% de las 2.485 mujeres supervivientes. El estado de salud se conoció en el 99,8 %
de las pacientes al final del HERS II y el promedio de duración de la vigilancia fue de 6,8 años. Se
presentaron 261 muertes en el grupo de terapia hormonal y 239 en el de placebo; el 61% por enfermedad
cardiovascular, el 19% por cáncer y el 20% por otras causas. Los análisis de este estudio permiten
concluir que el tratamiento con estrógenos más progesterona en mujeres adultas con enfermedad
coronaria incrementa las tasas de tromboembolismo venoso, por lo que la conclusión más importante es
que la THR no debe utilizarse para la prevención de enfermedad cardiovascular.
El estudio WHI es tal vez , el estudio que más hojas mereció de prensa no médica. Enroló 161.809
mujeres postmenopáusicas entre los 50 y 79 años (entre 1993 y 1998 ) pertenecientes a 40 centros clínicos
en los Estados Unidos. El principal objetivo era determinar los efectos del tratamiento con estrógenos
equinos naturales conjugados a la dosis de 0,625 mg más acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg frente a
placebo, sobre la enfermedad cardiovascular. El estudio se limitó a las 16.608 mujeres con útero intacto,
aleatorizadas en dos grupos, uno de 8.606 asignadas al grupo de hormonas y otro de 8.112 a placebo. El
análisis final de los datos estaba programado para el año 2005 después de un seguimiento promedio de 8,5
años pero en la última evaluación se observó un incremento del riesgo para cáncer mamario y enfermedad
cardiovascular, que sobrepasaba los beneficios evidenciados para fracturas y cáncer de colon luego de un
período de 5,2 años de seguimiento, razones que indujeron a detener la investigación tempranamente.
Otro brazo que estudia los efectos de los estrógenos sin progesterona frente a placebo continuó
desarrollándose hasta marzo 2004, en que también fue suspendido.
La evaluación de los resultados arrojó un incremento de cáncer de mama invasivo del 26% (38 versus 30
por 10.000 personas-año) en el grupo de estrógenos más progesterona. Las tasas de carcinoma colorrectal
se redujeron en un 37% (10 versus 16 por 10.000 personas año). La incidencia del carcinoma endometrial
y del carcinoma pulmonar no se vieron afectadas. Las mujeres que informaron uso de estrógenos y
progesterona en la postmenopausia tenían un riesgo mayor que las que nunca habían usado la terapia (114
versus 110; HR 1,06; 95% IC 0,81 - 1,38; para mujeres con menos de cinco años de uso previo 32 versus

10
15; HR 2, 13; 95% IC 1,15 - 3,94; para mujeres con cinco - diez años de uso previo 11 versus 2; HR,
4,61; 95% IC 1,01 - 21,02; y para mujeres con más de diez años de uso previo 9 versus 5; HR 1,81; 95%
IC 0,60 - 5,43). No se observaron interacciones entre estrógenos más progesterona y edad, raza, historia
familiar, paridad, edad del primer parto, índice de masa corporal, o el índice de Gail para cáncer invasivo.
No hubo diferencias entre los dos grupos aleatorizados en relación con el carcinoma in situ de mama.
Es decir, se notó aumento de incidencia de algunas patologías (incluidas parte de aquellas donde se quería
demostrar efecto preventivo benéfico). Aún así, los resultados del WHI deben ser interpretados
cautelosamente, ya que la tasa es de aumento de incidencia cada 10.000 mujeres. Dicho de otro modo,
expresan cuántas mujeres más tuvieron patología tomando la droga activa que aquellas con placebo
Así, cada 10.000 mujeres aumentó en 7 veces la aparición de enfermedad cardiovascular, 8 veces de
stroke, 18 veces la de tromboembolismo pulmonar y 8 veces la de Cáncer de mama. En cambio,
disminuyó 6 veces la incidencia de cáncer de colon y 5 veces la de fractura de cadera
Parece ser que la THR estimula el crecimiento de los tumores receptores de estrógeno positivo, asociados
con un mejor pronóstico y no los tumores receptores de estrógeno negativo. Algunos estudios han
indicado que la THR no actúa como un carcinógeno en sí, sino como promotora de carcinomas mamarios
ocultos preexistentes, modificando su historia biológica natural para que se manifiesten más pronto. Estos
hallazgos explicarían el mejor pronóstico en pacientes con cáncer mamario que reciben THR. Sin
embargo, un análisis más detallado del WHI publicado por Chlebowski muestra que en las pacientes que
recibieron estrógenos más progesterona los carcinomas mamarios fueron ligeramente de mayor tamaño
(1,7 frente a 1,5 cm) y presentaban estados más avanzados comparados con las que recibieron placebo; el
25,4% de las pacientes que tomaban hormonas tenían diseminación fuera de la mama o a los órganos
cercanos o a ganglios linfáticos comparado con 16% en quienes tomaban placebo.
Interrumpido el estudio con fórmula combinada se continuó con controles de estrógenos solos, para
evaluar algunas otras patologías. Entre éstos, encontramos el WHIM (WHI Memory Study) que intentó
mostrar sin éxito, mejoría cognitiva. Es de por sí llamativo que solo se incluyeron mujeres mayores de 65
años.
Aclaremos que nuestra postura, de medicina basada en la experiencia es que el agregado de estrógenos
tiene efectos benéficos sobre las funciones cognitivas pero si son administrados en la perimenopausia.
Retornando al WHI, en marzo de 2004 el NIH (Instituto Nacional de Salud de los EEUU) paró el brazo
del WHI que estudiaba el efecto de los estrógenos solos en cerca de 11.000 mujeres posmenopáusicas
sanas con antecedente de histerectomía y luego de un promedio de 6,8 años de seguimiento no
encontraron incremento del cáncer mamario en las usuarias de terapia con 0,625 mg de estrógenos
naturales conjugados frente al grupo control y sí observó un efecto protector con un THR de 0,77 (0,59 -
1,01) para las mujeres tratadas, con 7 casos menos por 10.000 personas por año. Aunque estos datos no

11
alcanzan a representar una diferencia estadísticamente significativa, la información es muy alentadora.
Este mismo estudio no encontró afectación del aparato cardiovascular con los estrógenos, pero sí se
documentó un incremento de los accidentes cerebro-vasculares con doce casos más por 10.000 personas-
año y una disminución del riesgo de fractura con seis casos menos por 10.000 personas por año.
Son varios estudios entre observacionales, de cohorte, prospectivos y aleatorizados, en los cuales se
evidencia que las progesteronas sintéticas conllevan un mayor riesgo para carcinoma mamario en las
usuarias de terapia combinada, riesgo que se incrementa con el tiempo prolongado de exposición.
Consignemos finalmente que los resultados del WHI que alarmaron a la grey científica y por sobre todo a
la población general fueron realizados con altas dosis de estrógenos conjugados y medrixiprogesterona.
Casi todos los compuestos de suplementación hormonal actuales tienen dosis muy inferiores a aquellas
del estudio. Incluso el laboratorio farmaceútico que financió el WHI, retiró de la vente esa cuestionada
formulación pero la relanzó tiempo después, con nuevo nombre a menor dosis.
El " Million Women Study" (MWS), investigación de cohorte realizado en Inglaterra, con 1.084.110
mujeres que representan la cuarta parte de las mujeres británicas entre 50 y 64 años, reportó resultados
similares a los del WHI con un incremento para usuarias de THR (TE /TEP) en la incidencia de cáncer
mamario: RR 1,66; y un aumento de la mortalidad por este cáncer: RR 1,22. El riesgo fue mayor para las
mujeres que usaron la terapia combinada con estrógenos más progesterona: 1,30, (1,21-1,45) en mujeres
que tomaron únicamente estrógenos y 2,00 (1,88-2,12) para usuarias de estrógenos más progesterona. El
seguimiento fue de 2,6 años para incidencia de cáncer y de 4,1 años para mortalidad y en general el riesgo
absoluto de cáncer mamario con solo estrógenos no se considera alto.
El MWS encontró muy pocas diferencias entre los diferentes tipos de estrógenos y de progestinas, las
dosis y las vías de administración y el tipo de régimen continuo o cíclico. Se critica a este estudio
observacional por incluir una amplia variedad de medicamentos y de esquemas al momento del ingreso
sin precisarse si se presentaron o no cambios en el período de seguimiento.
El estudio francés dirigido por Ligniéres, y publicado en Climateric, incluyó una cohorte de 3.175
mujeres posmenopáusicas con un seguimiento promedio de 8,9 años no mostró incremento del riesgo de
cáncer con el uso de la THR: RR 1,005 (95%). El aspecto más importante en esta investigación es que el
83% de las usuarias de THR combinada recibían principal o exclusivamente un gel de estradiol
transdérmico y el 58% tomaron progesterona micronizada, mientras que solo el 3% utilizaban acetato de
medroxiprogesterona. Estos resultados, reforzados por los menores efectos secundarios en el aparato
cardiovascular con la terapia transdérmica y la progesterona natural micronizada favorecen su utilización
en la menopausia, esquema con el cual también se han reportado menores efectos mitogénicos en biopsias
mamarias, según las investigaciones de Foidar publicadas en Fertil Steril en 1998. Agregamos que desde

12
el punto de vista psiquiátrico, la progesterona micronizada es la única fórmula, que no desencadena o
agrava sintomatología depresiva.
Actualmente se está llevando a cabo el LIBERATE. Es un estudio aleatorio controlado con placebo en al
menos 2600 mujeres con antecedentes de cáncer de mama y serias molestias climatéricas en tratamiento
con tibolona, esteroide sintético con función estrogénica, progestágena y androgénica pero tejido selectiva
(sin acción en mama o útero). Su propósito principal es demostrar que la droga no aumenta las
posibilidades de las mujeres de recurrencia de cáncer de mama. Se esperan los resultados para 2007

Tratamientos de TRH actuales. Sugerencias, pautas, riesgos y contraindicaciones.

La FDA aconseja en primer lugar adoptar medidas higiénico-dietéticas para mejorar los sofocos como
usar ropa fresca, tomar líquido, evitar el café y el alcohol y las comidas condimentadas y picantes y
consumir fitoestrógenos en la dieta.
Ha aprobado el uso para las tuforadas y los síntomas asociados (más allá de los psiquiátricos) de la
venlafaxina, la fluoxetina, la paroxetina, la mirtazapina y el Gabapentin Aconseja el uso de SERMS
(recordemos que no todos atraviesan la BHE y el tamoxifeno es depresógeno) y el uso de tibolona por
tiempo vigilado.
El consenso actual es la utilización de SERMS, STEARS o TRH por no más de tres años, cuando hay
presencia de sintomatología que lo justifique.
En psiquiatría consideramos que la sintomatología depresiva, con los graves riesgos implicados es
indicación suficiente donde los beneficios exceden por mucho los riesgos. Abogamos por el uso de
moléculas tejido-selectivas, con acción en SNC.
Recordemos que el tabaco o la toma de algunas drogas como la cimetidina anula el efecto beneficioso de
los estrógenos.
Son contraindicación absoluta los antecedentes personales de cáncer de mama o de endometrio, la
hemorragia uterina inexplicada, la enfermedad hepática activa, el síndrome de Dubin-Jhonson, el
melanoma maligno, los antecedentes de tromboflebitis profunda y/o enfermedad tromboembólica.
Son contraindicaciones relativas la HTA severa, los leiomionas uterinos, los antecedentes de
tromboflebitis superficial, la hepatopatía crónica, los trastornos convulsivos y el tabaquismo.

Las formulaciones farmaceúticas pueden consultarse en libros especializados. En alguna de nuestras obras
también enumeramos los más utilizados dentro de los diferentes grupos y las diferentes vías de
administración

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CONCLUSIONES

En el mundo entero se observa un aumento en el promedio de vida de la especie humana. La mujer supera
al hombre en este aumento del promedio de vida.
En los primeros años del siglo XXI se calcula que habrá más de 2,000 millones de personas mayores de
60 años. Dentro de ese universo las mujeres serán mayoría, todas "climatéricas" quienes requerirán una
atención especial por parte del sector salud, con el fin de asegurarles un bienestar psíquico y físico a lo
largo de esas tres décadas, o más, en que vivirán sin hormonas y con necesidades que seguramente no han
cambiado mucho, comparadas con las actividades de la pre-menopausia.
Este incremento en la expectativa de vida de la mujer ha aumentado los años en que se vive sin hormonas
con función reproductiva. Es decir que una mujer pasa sólo un tercio de su vida con estrógenos, dos
tercios con carencia de los mismos y sus efectos colaterales consecuentes. En esta etapa está a merced de
presentar las enfermedades sobre las cuales los estrógenos tienen acción benéfica o protectora. Por lo
tanto, pasa dos tercios de su vida con la misma causalidad de morbimortalidad que los hombres.
Las exigencias crecientes adquiridas con la evolución sociocultural, han llevado a pocas modificaciones
del rol masculino y a un sinfín de cambios en el rol femenino. La mujer debe desarrollar conductas y
acciones atribuidas al hemisferio izquierdo (raciocinio, competitividad, discriminación analítica,
espacialidad, etc.), antes considerado occidental o masculino, además de continuar desarrollando las del
hemisferio derecho (creación, estética, protección, maternaje, etc.) antes considerado oriental o femenino.
La pérdida de viejos roles y la adquisición cada vez más imperativa de otros nuevos, necesita de una
especial estabilidad emocional difícil de mantener.
Ser femenina, estar femenina y mostrarse femenina por un lado, y tener competitividad y desarrollar
competencia masculina por el otro, es el mandato de estos tiempos. Lograr el equilibrio entre las
demandas y las posibilidades dependen de factores psicodinámicos que sólo serán efectivos si asientan
sobre los psiquismos y redes neuroendocrinas indemnes, plásticas y en permanente maduración. Se trata
de lograr el equilibrio social, mantenido por el equilibrio personal, mantenido por el equilibrio hormonal.

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BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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