BPF

MINISTRE DES AFFAIRES SOCIALES ET DE LA SANT
AGENCE NATIONALE
DE SCURIT DU MDICAMENT
ET DES PRODUITS DE SANT
Bonnes pratiques
de fabrication
Bulletin officiel
No2015/12bis
Fascicule spcial
MINISTRE DES AFFAIRES SOCIALES ET DE LA SANT
AGENCE NATIONALE
DE SCURIT DU MDICAMENT
ET DES PRODUITS DE SANT
Bonnes pratiques
de fabrication
Date de publication : fvrier 2016

Directrice de la publication : Valrie Delahaye-Guillocheau ; directrice de la direction des finances, des achats et des services
Rdactrice en chef : Catherine Baude
Ralisation :
Bureau de la politique documentaire
14, avenue Duquesne, 75350 Paris 07 SP, tl. : 01-40-56-45-44
Dcision du 29 dcembre 2015 relative aux bonnes pratiques de fabrication

Journal officiel de la Rpublique franaise du 29 janvier 2016, texte 34 sur 188.
(NOR : AFSM1600529S)
Le directeur gnral de l'Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant

(ANSM),
Vu larticle 47 de la directive 2001/82/CE et la directive 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du 6
novembre 2001, modifie par la directive 2011/62/UE, instituant un code communautaire relatif aux
mdicaments usage vtrinaire et un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain,
ensemble le guide des bonnes pratiques de fabrication publi par la Commission europenne ;
Vu la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 tablissant les principes et lignes
directrices de fabrication concernant les mdicaments usage humain et les mdicaments
exprimentaux usage humain ;
Vu le code de la sant publique, et notamment les articles L.5121-5, L.5124-1, L.5138-1, L.5138-3,
R.5124-1 et R.5138-1 et suivants ;
Vu lavis de lAgence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail
en date du 14 septembre 2015 ;
Considrant la publication par la Commission europenne de nouveaux chapitres au guide europen
des bonnes pratiques et notamment les chapitres 3, 5, 6 et 8 ;
Considrant les modifications successives apportes aux principes de bonnes pratiques de
fabrication depuis lintervention de la dcision du 4 dcembre 2013 ;
Considrant quafin damliorer la lisibilit de ces principes et de faciliter leur connaissance et leur
bonne application par les oprateurs, il y a lieu dintgrer dans un document unique lensemble de ces
modifications en reprenant la prsentation du guide europen de bonnes pratiques de fabrication (GMP)
tel que publi par la commission europenne,
Dcide :
er
Art. 1 . - Les principes des bonnes pratiques de fabrication sont dfinis en conformit avec les
dispositions annexes la prsente dcision.
Art. 2 - Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie I, tels quannexs la prsente
dcision, sont applicables aux tablissements pharmaceutiques mentionns larticle L.5124-1 du code
de la sant publique. Ils sappliquent galement aux oprations dapprovisionnement, de
conditionnement, dtiquetage et de stockage de mdicaments exprimentaux ralises par les
pharmaciens des lieux de recherches autoriss pour ces oprations au titre du troisime alina de
larticle L.1121-13 du mme code.
Art. 3. - Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie II, tels quannexs la prsente
dcision, sont applicables aux tablissements mentionns larticle L.5138-1 du code de la sant
publique, se livrant la fabrication des substances actives entrant dans la composition des
mdicaments, y compris lorsquil sagit de reconditionnement et de rtiquetage en vue de leur
distribution.
Art. 4. - La partie III, telle quannexe la prsente dcision, recueille un ensemble de guides destins
clarifier les attentes des autorits sanitaires en matire de fabrication de mdicaments. Ces modles
de documents ont un caractre informatif.
Art. 5. - La nouvelle annexe figurant aprs la partie III est applicable aux tablissements et activits
mentionnes aux articles 2 et 3 ;
Art. 6. - La dcision du 4 dcembre 2013 relative aux bonnes pratiques de fabrication est abroge.
Art. 7. - Le directeur de linspection est charg de lexcution de la prsente dcision, qui sera publie
au Journal officiel de la Rpublique franaise.
Fait, le 29 dcembre 2015
D. MARTIN
TABLE DES MATIERES

PARTIE I - BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS A USAGE
HUMAIN
3
CHAPITRE 1 : SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE
10
CHAPITRE 2 : PERSONNEL
16
CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL
21
CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION
25
CHAPITRE 5 : PRODUCTION
33
CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT
43
CHAPITRE 7 : ACTIVITES EXTERNALISEES
49
CHAPITRE 8 : RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS
51
CHAPITRE 9 : AUTO-INSPECTION
56
PARTIE II - BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES SUBSTANCES

ACTIVES UTILISEES COMME MATIERES PREMIERES DANS LES MEDICAMENTS
57
1.
INTRODUCTION
62
2.
MANAGEMENT DE LA QUALITE
65
3.
PERSONNEL
69
4.
BATIMENTS ET INSTALLATIONS
70
5.
EQUIPEMENTS DE FABRICATION
73
6.
DOCUMENTATION ET ENREGISTREMENTS
76
7.
GESTION DES MATIERES
81
8.
PRODUCTION ET CONTROLES EN COURS DE PROCEDE
83
9. CONDITIONNEMENT ET ETIQUETAGE DIDENTIFICATION DES SUBSTANCES

ACTIVES ET DES INTERMEDIAIRES
86
10. STOCKAGE ET DISTRIBUTION
88
11. CONTROLES EN LABORATOIRE
89
12. VALIDATION
93
13. MAITRISE DES MODIFICATIONS
97
14. REFUS ET REUTILISATION DES MATIERES
98
15. RECLAMATIONS ET RAPPELS
100
16. FABRICANTS SOUS CONTRAT (INCLUANT LES LABORATOIRES)
101
17. AGENTS, COURTIERS, NEGOCIANTS, DISTRIBUTEURS, RECONDITIONNEURS,

ET REETIQUETEURS
102
18. DISPOSITIONS SPECIFIQUES POUR LES SUBSTANCES ACTIVES FABRIQUEES
PAR CULTURE CELLULAIRE / FERMENTATION
104
19. SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES EN ESSAIS CLINIQUES
108
20. GLOSSAIRE
112
PARTIE III - DOCUMENTS RELATIFS AUX BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

118
Gestion du risque Qualit (ICH Q9)
120
Systme Qualit Pharmaceutique (ICH Q10)
141
Exigences internationales harmonises pour la certification dun lot
159
ANNEXES (Lignes directrices particulires)

LD.1. FABRICATION DES MDICAMENTS STRILES
163
170
ANNEXE 2 : FABRICATION DES SUBSTANCES ACTIVES ET DES MEDICAMENTS

BIOLOGIQUES A USAGE HUMAIN
185
LD.3. FABRICATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES
212
LD.4 et LD 5 (Sans objet)
218
ANNEXE 6 : FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX
219
ANNEXE 7 : FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE PLANTES
230
LD.8. CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLES DE

CONDITIONNEMENT
235
LD.9. LIQUIDES, CRMES ET POMMADES
237
LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A INHALER

PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE
238
ANNEXE 11 : SYSTMES INFORMATISS
240
LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES

MDICAMENTS
245
LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPRIMENTAUX
251
ANNEXE 14 : FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU PLASMA

HUMAINS
272
LD.15. QUALIFICATION ET VALIDATION
288
LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES LOTS

294
LD.17. LIBRATION PARAMTRIQUE
302
LD.18 (Sans objet)
304
LD.19. CHANTILLON DE RFRENCE ET CHANTILLON MODLE
305
________
PARTIE I
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES

MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN
Retour sommaire
SOMMAIRE DE LA PARTIE I
PRAMBULE
INTRODUCTION
10
PRINCIPE
10
SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE
10
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS
12
CONTROLE DE LA QUALITE
13
REVUE QUALITE DES PRODUITS
14
GESTION DU RISQUE QUALITE
15
16
PRINCIPE
16
GNRALITS
16
POSTES CLES
16
FORMATION
18
HYGIENE DU PERSONNEL
19
CONSULTANTS
20
21
PRINCIPE
21
LOCAUX
21
GNRALITS
21
ZONES DE PRODUCTION
21
ZONES DE STOCKAGE
22
ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT
23
ZONES ANNEXES
23
MATRIEL
23
25
PRINCIPE
25
DOCUMENTATION BPF NECESSAIRE (PAR TYPE):
25
CREATION ET CONTROLE DE LA DOCUMENTATION
26
BONNES PRATIQUES DOCUMENTAIRES
27
ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
27
SPECIFICATIONS
28
Spcifications pour les matires premires et les articles de conditionnement
28
Spcifications pour les produits intermdiaires et vrac
28
Spcifications pour les produits finis
28
FORMULES ET INSTRUCTIONS DE FABRICATION

4
29
Instructions de conditionnement
29
Dossier de fabrication de lot
30
Dossier de conditionnement du lot
30
PROCEDURES ET ENREGISTREMENTS
31
Rception
31
Echantillonnage
31
Contrle
32
Autres
32
33
PRINCIPE
33
GNRALITS
33
PREVENTION DES CONTAMINATIONS CROISEES PENDANT LA PRODUCTION. .34

Mesures techniques
35
Mesures organisationnelles
35
VALIDATION
36
MATIRES PREMIRES
36
Substances actives
37
Excipients
37
OPERATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMEDIAIRES ET VRAC
39
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT
39
OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT
40
PRODUITS FINIS
41
PRODUITS REFUSES, RECUPERES ET RETOURNES
41
43
PRINCIPE
43
GENERALITES
43
BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT
43
Documentation
44
chantillonnage
44
Contrle
45
Programme de suivi de la stabilit
46
49
PRINCIPE
49
GENERALITES
49
LE DONNEUR DORDRE
49
LE SOUS-TRAITANT
50
LE CONTRAT
50
5
51
PRINCIPE
51
PERSONNEL ET ORGANISATION
51
PROCEDURES DE TRAITEMENT ET DINVESTIGATION DES RECLAMATIONS

INCLUANT DE POTENTIELS DEFAUTS QUALITE
52
INVESTIGATIONS ET PRISE DE DECISION
52
RAPPELS DE PRODUIT ET AUTRES MESURES EVENTUELLES DE REDUCTION

DU RISQUE
53
56
PRINCIPE
56
__________
PRAMBULE
La directive 2003/94/CE de la Commission europenne du 8 octobre 2003 a tabli les
principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les mdicaments
usage humain dont la fabrication requiert l'autorisation vise l'article 40 de la directive
2001/83/CE modifie et pour les mdicaments exprimentaux usage humain dont la
fabrication requiert l'autorisation vise l'article 13 de la directive 2001/20/CE. La directive
2001/83/CE introduit galement les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de
fabrication pour les substances actives viss dans son article 46.
Les articles L.5121-5 et L.5138-3 du code de la sant publique prcisent que la fabrication
des mdicaments et des substances actives utilises comme matires premires dans les
mdicaments doit tre ralise en conformit avec des bonnes pratiques dont les principes
sont dfinis par dcision de l'Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de
sant (ANSM).
Dans ce cadre, l'ANSM a labor une nouvelle dition du guide des bonnes pratiques de
fabrication (BPF), qui se substitue celle introduite par la dcision du 4 dcembre 2013 du
directeur gnral de lAgence franaise de scurit du mdicament et des produits de sant,
publie au Journal officiel de la Rpublique franaise. Le nouveau guide fait lobjet dune
publication au Bulletin Officiel Spcial du Ministre des Affaires sociales et de la Sant sous
le n2015/12 bis qui annule et remplace le prcdent guide publi sous le n2014/1 bis.
Ce guide a t labor suivant le modle europen du guide de bonnes pratiques de
fabrication de mdicaments usage humain et vtrinaire tel qudit par la Commission
Europenne afin den respecter la numrotation des chapitres et des annexes.
Dans la mesure o le prsent document ne concerne que les bonnes pratiques de fabrication
de mdicaments usage humain, les dispositions spcifiques mentionnes aux annexes 4 et
5 relatives aux mdicaments vtrinaires du guide europen ne sont pas reprises dans le
prsent document.
Dans la suite de ces bonnes pratiques, le terme personne qualifie est utilis de manire
rpte et doit tre considr comme interchangeable selon les cas avec les termes
pharmacien responsable ou pharmacien dlgu ou pharmacien adjoint par
dlgation du pharmacien responsable, form et habilit la certification des lots.
Le pharmacien responsable, mentionn larticle L.5124-2 du code de la sant publique,
dirigeant de lentreprise, assume notamment les missions dcrites larticle R. 5124-36.
Le pharmacien responsable doit se faire assister par dautres pharmaciens conformment
la rglementation en vigueur afin quil puisse assumer pleinement ses responsabilits.
Dans cette dition des bonnes pratiques, le remplacement du terme ligne directrice par
annexe est initi. Par consquent, les deux termes coexisteront jusqu la mise jour
complte du guide.
__________
Retour sommaire
INTRODUCTION
Lindustrie pharmaceutique des Etats membres de lUnion Europenne (UE) se situe un
haut niveau de gestion de la qualit dans le dveloppement, la fabrication et le contrle des
mdicaments. Un systme dautorisation de mise sur le march garantit que tous les
mdicaments ont t valus par une autorit comptente et ce, afin de sassurer de leur
conformit aux exigences actuelles de scurit, de qualit et defficacit. Un systme
dautorisation de fabrication garantit par ailleurs que lensemble des mdicaments
autoriss sur le march europen ne sont fabriqus/ imports que par des fabricants
autoriss dont les activits font lobjet dinspections rgulires de la part des autorits
comptentes qui mettent en uvre les principes de gestion du risque qualit. Tous les
fabricants de mdicaments de lUE doivent tre titulaires dune autorisation de fabrication,
que les mdicaments soient destins au march europen ou lexportation.
La Commission a adopt deux directives tablissant les principes et lignes directrices des
Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) pour les mdicaments. La directive 2003/94/CE
sapplique aux mdicaments usage humain tandis que la directive 91/412/CEE sapplique
aux mdicaments usage vtrinaire. Les lignes directrices particulires conformes ces
principes sont publies dans le guide des BPF. Celui-ci est destin servir de rfrence
lors de lvaluation des demandes dautorisation de fabrication et lors de linspection des
fabricants de mdicaments.
Les principes des BPF et les lignes directrices particulires sappliquent toutes les
oprations requrant les autorisations prvues aux articles 40 de la directive 2001/83/CE et
13 de la directive 2001/20/CE, tels quamends. Ils sappliquent galement aux procds
de fabrication pharmaceutique, tels ceux, par exemple, mis en uvre dans les
tablissements de sant.
Le guide est scind en trois parties et complt par une srie dannexes. La Partie I
prsente les principes BPF applicables la fabrication des mdicaments tandis que la Partie
II sapplique aux substances actives utilises comme matires premires. La Partie III, quant
elle, regroupe des documents relatifs aux BPF qui clarifient certaines attentes
rglementaires.
Les chapitres de la Partie I sur les exigences fondamentales sont introduits par une
section Principe reprenant ceux dfinis dans la directive 2003/94/CE. Le chapitre 1
Systme qualit pharmaceutique traite du concept fondamental de gestion de la qualit
applicable la fabrication des mdicaments. Le principe nonc au dbut de chacun des
chapitres suivants souligne les objectifs en termes de gestion de la qualit de ces chapitres,
le texte dtaille ensuite les points importants qui doivent tre considrs par les fabricants
lors de la mise en uvre de ce principe.
Conformment aux articles rviss 47 et 51 correspondant respectivement aux directives
2001/83/CE et 2001/82/CE, la Commission adopte et publie des lignes directrices dtailles
sur les principes des BPF pour les substances actives utilises comme matires premires
des mdicaments. La Partie II a t tablie sur la base dune ligne directrice dveloppe
au niveau de lICH et publie en tant quICH Q7, applicable aux principes actifs
pharmaceutiques . Elle est applicable au secteur humain et au secteur vtrinaire.
Aux questions dordre gnral concernant les BPF abordes dans les parties I et II, ont
t ajoutes des annexes apportant des lments complmentaires dans certains domaines
dactivits plus spcifiques. Certains procds de fabrication sont concerns par plusieurs
annexes, qui sappliquent donc simultanment (par exemple, les annexes sur les
mdicaments striles et sur les produits radiopharmaceutiques et/ou les mdicaments
biologiques).
Retour sommaire
Un glossaire explicitant certains termes utiliss dans le guide se trouve en fin de Partie I.
La Partie III est destine prsenter un ensemble de documents relatifs aux BPF. Ceuxci ne sont pas des annexes aux principes d es BPF, tels qutablis dans la
directive 2003/94/CE. Lobjectif de la Partie III est de clarifier certaines attentes
rglementaires et doit tre considre comme une source dinformation. Les dtails relatifs
leur mise en application sont dcrits dans chacun des documents.
Le guide nest pas destin traiter les questions de scurit du personnel de fabrication.
Ces aspects peuvent revtir une importance capitale dans la fabrication de certains
mdicaments, tels que ceux hautement actifs, biologiques et radioactifs. Toutefois, ces
aspects sont rglements par dautres dispositions du droit communautaire ou national.
Tout au long du guide, il est postul que les exigences de lautorisation de mise sur le
march relatives la scurit, la qualit et lefficacit des mdicaments sont
systmatiquement prises en compte dans toutes les dispositions prises en matire de
production, de contrle et de libration pour commercialisation par le titulaire de
lautorisation de fabrication.
Depuis de nombreuses annes, la fabrication des mdicaments se droule conformment
aux lignes directrices des BPF et nest pas rgie par les normes CEN / ISO. Les normes
CEN / ISO ont t prises en compte, mais leur terminologie na pas t utilise dans cette
dition. Il est admis que dautres mthodes que celles dcrites dans ce guide sont en
mesure de rpondre aux principes de gestion de la qualit. Ce guide ne devrait, en aucune
faon, freiner le dveloppement de nouveaux concepts ou de nouvelles technologies, ds
lors quils sont valids et procurent un niveau de gestion de la qualit au moins quivalent
celui dfini dans ce guide.
Ce guide sera rvis rgulirement afin de prendre en compte les amliorations continues
des pratiques dans le domaine de la qualit.
__________
Retour sommaire

PRINCIPE
La personne qualifie de ltablissement de fabrication doit fabriquer les mdicaments
adapts lusage auquel ils sont destins, conformes aux exigences de lautorisation de mise
sur le march ou lautorisation de lessai clinique, selon le cas, et qui nexposent pas le
patient des risques dus une scurit, qualit ou efficacit insuffisante. Latteinte de cet
objectif de qualit engage la responsabilit de la direction et requiert la participation et
l'engagement du personnel des diffrents dpartements tous les niveaux de l'entreprise, de
ses fournisseurs et distributeurs. Pour atteindre plus srement cet objectif de qualit,
lentreprise doit possder un systme qualit pharmaceutique1 bien conu et correctement mis
en uvre intgrant les bonnes pratiques de fabrication et la gestion du risque qualit. Ce
systme doit bnficier dune documentation complte et son efficacit doit faire lobjet dune
surveillance. Chaque poste du systme qualit pharmaceutique doit tre dot en personnel
comptent en nombre suffisant et de locaux, matriels et installations adquats et suffisants.
Des responsabilits lgales supplmentaires incombent au titulaire de lautorisation de
fabrication et la (aux) Personne(s) qualifie(s).
Les concepts fondamentaux de la gestion de la qualit, des bonnes pratiques de fabrication
et de la gestion du risque qualit sont intriqus. Ils sont dcrits ci-dessous en vue dinsister sur
leurs relations rciproques et leur importance fondamentale dans la production et le contrle
des mdicaments.
SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE
1.1. La gestion de la qualit est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement
ou collectivement, influencer la qualit dun produit. Elle reprsente lensemble des
dispositions prises pour garantir que les mdicaments sont de la qualit requise pour
lusage auquel ils sont destins. La gestion de la qualit intgre donc les bonnes
pratiques de fabrication.
1.2. Les bonnes pratiques de fabrication sappliquent aux tapes du cycle de vie, depuis la
fabrication des mdicaments exprimentaux, le transfert de technologie, la fabrication
commerciale jusqu larrt du produit. Cependant, le systme qualit pharmaceutique
peut stendre ltape du dveloppement pharmaceutique, comme dcrit dans la ligne
directrice ICH Q10, qui, tout en tant optionnelle, devrait faciliter linnovation et
lamlioration continue et renforcer le lien entre le dveloppement pharmaceutique et les
activits de fabrication. La ligne directrice ICH Q10 est reproduite dans la Partie III du
prsent guide et peut tre utilise pour complter le contenu de ce chapitre.
1.3. La taille et la complexit des activits de lentreprise doivent tre prises en considration
lors du dveloppement dun nouveau systme qualit pharmaceutique ou lorsque
lexistant est modifi. La conception du systme doit intgrer les principes appropris de
gestion du risque, incluant notamment lutilisation des outils adapts. Alors que certains
aspects du systme peuvent concerner lensemble de lentreprise et dautres tre
spcifiques un tablissement, lefficacit du systme est normalement dmontre au
niveau de ltablissement.
Larticle 6 des directives 2003/94/CE et 91/412/CEE exige des fabricants quils tablissent et mettent en uvre
un systme d'assurance de la qualit pharmaceutique efficace. Le terme Systme Qualit Pharmaceutique est
utilis dans ce chapitre dans lintrt de la cohrence avec la terminologie ICH Q10. Aux fins du prsent chapitre,
ces termes peuvent tre considrs comme interchangeables.
10
Retour sommaire
1.4. Un systme qualit pharmaceutique appropri pour la fabrication de mdicament doit

garantir que :
(i)
La ralisation du produit est obtenue en concevant, planifiant, mettant en

uvre, maintenant et amliorant continuellement un systme qui permet la
mise disposition constante de produits de qualit approprie ;
(ii)
La connaissance du produit et du procd est gre pendant toutes les

tapes du cycle de vie ;
(iii)
Les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des

exigences des bonnes pratiques de fabrication ;
(iv)
Les oprations de production et de contrle sont clairement dcrites et les

bonnes pratiques de fabrication adoptes ;
(v)
Les responsabilits de la direction sont dfinies sans quivoque;
(vi)
Des dispositions sont prises pour que la fabrication, lapprovisionnement et

lutilisation de matires premires et des articles de conditionnement soient
corrects, pour la slection et le suivi des fournisseurs, et pour vrifier que
chaque livraison provient de la chane dapprovisionnement approuve ;
(vii)
Des processus sont en place pour assurer la gestion des activits

externalises ;
(viii)
Un tat de matrise est tabli et maintenu en dveloppant et en utilisant des

systmes efficaces de surveillance et de contrle de la performance des
procds et de la qualit du produit ;
(ix)
Les rsultats de la surveillance des produits et des procds sont pris en

considration pour la libration des lots, dans linvestigation des dviations,
et en vue de mettre en place des actions prventives pour viter de
potentielles dviations dans le futur ;
(x)
Tous les contrles ncessaires sur les produits intermdiaires ont bien t
raliss, de mme que tous les contrles en cours de fabrication et toutes
les validations ;
(xi)
Lamlioration continue est facilite par la mise en uvre damliorations de

la qualit adaptes avec le niveau actuel de connaissance du procd et du
produit ;
(xii)
Des dispositions sont en place pour lvaluation prospective des

changements planifis et leur approbation avant mise en uvre, en tenant
compte de la notification et de lapprobation rglementaires quand elles sont
ncessaires;
(xiii)
Aprs la mise en uvre de tout changement, une valuation est entreprise

pour confirmer que les objectifs de qualit ont t atteints et quil ny a pas
eu dimpact dltre fortuit sur la qualit du produit ;
(xiv) Un niveau appropri danalyse des causes principales doit tre appliqu
pendant linvestigation des dviations, des dfauts potentiels de produit et
autres problmes. Ceci peut tre dtermin en utilisant les principes de la
gestion du risque qualit. Dans les cas o la vritable cause principale (ou
les) du problme ne peut tre trouve, lattention doit tre porte sur
lidentification de la (les) cause(s) la (les) plus probable(s) en vue de la (les)
traiter. Lorsquune erreur humaine est suspecte ou identifie comme tant
la cause, cela doit tre justifi, aprs avoir pris le soin de sassurer que des
11
Retour sommaire
erreurs ou problmes lis au procd, aux procdures ou au systme nont

pas t ngligs, le cas chant. Des actions correctives et / ou actions
prventives (CAPA) appropries doivent tre identifies et dcides en
rponse aux investigations. Lefficacit de ces actions doit tre surveille et
value, conformment aux principes de gestion du risque qualit.
(xv)
Les mdicaments ne sont ni vendus ni distribus tant quune personne

qualifie na pas certifi que chaque lot de production a t produit et
contrl conformment aux exigences de lautorisation de mise sur le
march et de toute autre rglementation portant sur la production, le contrle
et la libration des mdicaments ;
(xvi) Des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir, dans la mesure du
possible, que les mdicaments sont stocks, distribus puis manipuls de
faon en prserver la qualit pendant toute leur priode de validit ;
(xvii) Il existe un processus pour lauto-inspection et/ou audit qualit qui value
rgulirement lefficacit et la mise en application du systme qualit
pharmaceutique.
1.5. La direction a la responsabilit finale de s'assurer quun systme qualit pharmaceutique
efficace est en place, dot des ressources ncessaires et que les rles, les
responsabilits et autorits sont dfinies, communiques et mises en uvre dans toute
lorganisation. Le leadership et la participation active de la direction au systme qualit
pharmaceutique sont essentiels. Ce leadership doit assurer le soutien et lengagement
du personnel tous les niveaux et sur tous les sites au sein de lorganisation pour le
systme qualit pharmaceutique.
1.6. Une revue priodique de la performance du systme qualit pharmaceutique impliquant
la direction doit tre ralise, afin didentifier les opportunits damlioration continue des
produits, des processus et du systme lui-mme.
1.7. Le systme qualit pharmaceutique doit tre dfini et document. Un manuel qualit ou
une documentation quivalente doit tre tabli et contenir la description du systme de
gestion de la qualit, y compris les responsabilits de lencadrement.
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS
1.8. Les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments constituent un des lments de la
gestion de la qualit qui garantit que les produits sont fabriqus et contrls de faon
cohrente, selon les normes de qualit adaptes leur usage et requises par
l'autorisation de mise sur le march, lautorisation dessai clinique ou les spcifications
du produit. Les bonnes pratiques de fabrication sappliquent la fois la production et
au contrle de la qualit. Les exigences fondamentales des bonnes pratiques de
fabrication sont les suivantes :
(i)
Tous les procds de fabrication sont clairement dfinis, systmatiquement

revus la lumire de l'exprience et montrent quils sont capables de produire
de faon rpte des mdicaments de la qualit requise et conformes leurs
spcifications ;
(ii)
Les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes

sont valides ;
(iii)
Tous les moyens ncessaires la mise en uvre des BPF sont fournis, y
compris :
un personnel qualifi et form de faon approprie ;
12
Retour sommaire
des locaux convenables et suffisamment spacieux ;

du matriel et des services adquats ;
des produits, rcipients et tiquettes corrects ;
des procdures et instructions approuves, conforme au systme qualit
pharmaceutique ;
un stockage et des moyens de transport appropris.
(iv)
Les instructions et les procdures sont rdiges dans un style appropri et

utilisent un vocabulaire clair et sans ambigut, particulirement adapt aux
installations ;
(v)
Les procdures sont mises en uvre correctement et les oprateurs sont

forms dans ce sens ;
(vi)
Des relevs sont tablis manuellement et/ou avec des appareils

d'enregistrement, pendant la fabrication ; ils prouvent que toutes les tapes
requises par les procdures ont effectivement t suivies et que,
qualitativement et quantitativement, le produit obtenu est conforme ses
spcifications ;
(vii) Toutes les dviations significatives sont enregistres de faon dtailles et

examines, dans le but den dterminer la cause et de mettre en uvre des
actions correctives et prventives appropries;
(viii) Des dossiers de fabrication et notamment de distribution sont tablis en vue
de retracer l'historique complet d'un lot ; ils sont rdigs de faon claire et
restent facilement accessibles ;
(ix)
La distribution des mdicaments comporte le minimum de risques pour leur

qualit et tient compte des bonnes pratiques de distribution ;
(x)
Un systme de rappel est organis pour le cas o il s'avrerait ncessaire de

rappeler un lot de produit ;
(xi)
Les rclamations concernant les produits sont examines, les causes des
dfauts de fabrication recherches et les mesures appropries prises, non
seulement en ce qui concerne les produits dfectueux mais galement en vue
de prvenir le renouvellement de ces dfauts.
1.9. Le contrle de la qualit fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne
lchantillonnage, les spcifications et le contrle, ainsi que les procdures
dorganisation, de documentation et de libration qui garantissent que les analyses
ncessaires et appropries sont rellement effectues et que les matires premires, les
articles de conditionnement et les produits ne sont pas librs pour lutilisation, pour la
vente ou lapprovisionnement, sans que leur qualit nait t juge satisfaisante. Les
exigences fondamentales du contrle de la qualit sont les suivantes :
(i)
Des installations adquates, du personnel form et des procdures

autorises sont disponibles pour lchantillonnage, le contrle et lanalyse des
matires premires, des articles de conditionnement, des produits
intermdiaires, vrac et finis, et le cas chant, pour la surveillance des
paramtres environnementaux en ce qui concerne les bonnes pratiques de
fabrication ;
(ii)
Des chantillons de matires premires, des articles de conditionnement, des

produits intermdiaires, vrac et finis sont prlevs selon des mthodes
approuves et par du personnel autoris ;
13
Retour sommaire
(iii)
Les mthodes de contrle sont valides ;
(iv)
Des relevs sont tablis manuellement et/ou par des appareils

denregistrement prouvant que les procdures requises pour
lchantillonnage, le contrle et lanalyse sont effectivement appliques.
Toutes les dviations sont enregistres de faon dtaille et examines;
(v)
Les produits finis contiennent des principes actifs pharmaceutiques

conformes la formule qualitative et quantitative de lautorisation de mise sur
le march ou lautorisation dessai clinique. Ils ont la puret requise, sont
contenus dans lemballage correct et sont correctement tiquets ;
(vi)
Des relevs sont tablis partir de lexamen des rsultats et des contrles
des matires premires, des articles de conditionnement, des produits
intermdiaires, vrac et finis, en vue dtre compars aux spcifications.
Lvaluation du produit comporte un examen et une revue des documents de
fabrication appropris ainsi quune valuation concernant les dviations par
rapport aux procdures dfinies ;
(vii) Aucun lot de produit nest libr pour la vente ou la distribution avant quune
personne qualifie nait certifi quil rpond aux exigences des autorisations
appropries, conformment lannexe 16 ;
(viii) Des chantillons de rfrence des matires premires et des produits sont
conservs en quantit suffisante, conformment lannexe 19, pour
permettre un contrle ultrieur si ncessaire. Les chantillons de produits finis
sont conservs dans leur conditionnement final.
REVUE QUALITE DES PRODUITS
1.10. Des revues qualit priodiques ou continues de tous les mdicaments autoriss, y
compris ceux seulement destins lexportation, doivent tre menes rgulirement afin
de vrifier la rptabilit des procds existants, la pertinence des spcifications en cours
pour les matires premires et les produits finis, afin de mettre en vidence toute
volution et didentifier les amliorations apporter au produit et aux procds. De telles
revues doivent normalement tre menes et documentes chaque anne et prendre en
compte les revues prcdentes. Elles comprennent notamment:
(i)
Une revue des matires premires et des articles de conditionnement utiliss

pour le produit, notamment ceux provenant de nouvelles sources
dapprovisionnement, et en particulier la revue de la traabilit de la chane
dapprovisionnement des substances actives ;
(ii) Une revue des contrles en cours de fabrication critiques et des rsultats des
contrles des produits finis ;
(iii) Une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ainsi
que les investigations correspondantes ;
(iv) Une revue de toutes les dviations significatives et des non-conformits, des
investigations correspondantes et l'efficacit des actions correctives et
prventives prises en consquence ;
(v) Une revue de tous les changements intervenus sur les procds ou sur les
mthodes d'analyse ;
(vi) Une revue des variations dautorisation de mise sur le march dposes,
octroyes ou refuses, y compris celles de dossiers pour des pays tiers
(exportation seulement) ;
(vii) Une revue des rsultats du programme de suivi de stabilit et de toute drive
de tendance ;
14
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(viii) Une revue de tous les retours, les rclamations et rappels lis des
problmes de qualit ainsi que les investigations correspondantes ;
(ix) Une revue de la pertinence de toute mesure corrective antrieure relative au
procd de fabrication du produit ou aux quipements ;
(x) Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de variations,
une revue des engagements pris aprs mise sur le march ;
(xi) Le statut de qualification des principaux quipements et des utilits,
par exemple les systmes de traitement de lair, de production et de
distribution de leau ou de gaz comprims, etc.
(xii) Une revue des contrats et/ou cahier des charges techniques tels que dcrits
au Chapitre 7 afin de s'assurer qu'ils sont jour.
1.11. Le fabricant, lexploitant, le titulaire de lautorisation de mise sur le march, quand ils sont
diffrents, doivent examiner les rsultats de cette revue et valuer la ncessit de mettre
en uvre des actions correctives et / ou prventives ou deffectuer toute revalidation,
dans le cadre du systme qualit pharmaceutique. Des procdures doivent dcrire la
gestion et le suivi de ces actions et lefficacit de la mise en application de cette
procdure doit tre vrifie lors des auto-inspections. Les revues de qualit peuvent tre
regroupes par type de produits, par exemple les formes sches, les formes liquides ou
les formes striles, etc. lorsque cela est scientifiquement justifi.
Lorsque le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas le fabricant et/ou
lexploitant, un contrat et/ou cahier des charges technique doit tre en place entre les
diffrentes parties, dfinissant leurs responsabilits respectives dans la ralisation des
revues qualit.
GESTION DU RISQUE QUALITE
1.12. La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise, de
communication et de revue des risques qualit du mdicament. Elle peut tre applique
de faon prospective ou rtrospective.
1.13. Le systme de gestion du risque qualit doit garantir que:
i)
l'valuation du risque qualit est base sur la connaissance scientifique,

l'exprience du procd et, au final, est troitement lie la protection du patient
ii)
le degr d'effort, de formalisation et de documentation du processus de gestion

du risque qualit est proportionn au niveau de risque considr.
Des exemples de processus et dapplication de la gestion du risque qualit sont prsents,

entre autres, dans la ligne directrice ICH Q9 reproduite dans la Partie III du prsent guide.
__________
15
Retour sommaire
PRINCIPE
La qualit de la fabrication des mdicaments repose sur lensemble du personnel. Pour
cette raison, le fabricant doit disposer d'un personnel qualifi et en nombre suffisant pour
mener bien toutes les tches qui lui incombent. Les responsabilits individuelles doivent
tre clairement comprises par les intresss et formalises. Tous les membres du
personnel doivent tre sensibiliss aux principes des bonnes pratiques de fabrication qui
les concernent ; il convient d'assurer leur formation initiale et continue et notamment dy
inclure les instructions d'hygine en rapport avec lactivit concerne.
GNRALITS
2.1
Le fabricant doit disposer d'un personnel en nombre suffisant, ayant les qualifications
ncessaires ainsi quune exprience pratique. La direction, laquelle participe le
pharmacien responsable, doit dfinir et fournir des ressources adquates et suffisantes
(moyens humains, financiers, matriels, installations et quipements) pour mettre en
uvre et maintenir jour le systme de gestion de la qualit et amliorer
continuellement son efficacit. L'tendue des responsabilits confies une seule
personne ne doit entraner aucun risque pour la qualit.
2.2
Le fabricant doit se doter d'un organigramme montrant clairement la position

hirarchique de la (des) personne(s) qualifie(s) vis--vis des responsables de la
production, du contrle de la qualit, et s'il y a lieu, de l'assurance de la qualit ou de
l'unit qualit vise par le point 2.5.
2.3
Les membres du personnel occupant des postes responsabilits doivent avoir leurs
tches spcifiques dtailles dans des fiches de fonction crites ; ils doivent tre investis
de l'autorit ncessaire pour exercer leurs responsabilits. Leurs missions peuvent tre
dlgues des remplaants dsigns possdant des qualifications adquates. Il ne
doit pas y avoir de lacune ou de chevauchement inexpliqu dans les responsabilits du
personnel concern par l'application des bonnes pratiques de fabrication.
2.4
La direction a la responsabilit finale dassurer quun systme qualit pharmaceutique

efficace est en place afin d'atteindre les objectifs qualit, et que les rles, responsabilits
et autorits sont dfinis, communiqus et mis en uvre dans toute l'organisation. La
direction doit tablir une politique qualit dcrivant les intentions globales et les
orientations de lentreprise en matire de qualit, et doit s'assurer de l'adquation et de
l'efficacit constante du systme qualit pharmaceutique et du respect des BPF en
participant des revues de direction.
POSTES CLES
2.5
La direction, laquelle participe le pharmacien responsable, doit nommer des postes

cls, incluant le responsable de la production et le responsable du contrle de la qualit.
Les postes cls doivent normalement tre occups par du personnel travaillant temps
plein. Les responsables des services production et contrle de la qualit doivent tre
indpendants l'un de l'autre. Au sein des grandes organisations, il peut s'avrer
ncessaire de dlguer certaines des fonctions cites aux points 2.7, 2.8 et 2.9. En
outre, selon la taille et la structure organisationnelle de lentreprise, un responsable de
l'assurance de la qualit ou responsable de l'unit qualit diffrent peut tre nomm.
Lorsque cette fonction existe, certaines des responsabilits dcrites aux points 2.7, 2.8
et 2.9 sont gnralement partages avec le responsable du contrle de la qualit et le
responsable de la production ; la direction doit, par consquent, veiller ce que les rles,
responsabilits et autorits soient dfinis.
16
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2.6
Les tches des personnes qualifies sont dcrites l'article 51 de la directive

2001/83/CE et peuvent tre rsumes de la faon suivante :
a) pour les mdicaments fabriqus dans un Etat membre de l'Union europenne, une
personne qualifie doit garantir que chaque lot de mdicament a t fabriqu et
contrl selon les lois en vigueur dans cet tat membre et conformment aux
exigences de l'autorisation de mise sur le march2;
b) dans le cas des mdicaments provenant de pays tiers, et ce, que le mdicament
ait t fabriqu ou non dans l'Union europenne, une personne qualifie doit
garantir que chaque lot fabriqu a fait l'objet, dans un tat membre, d'une analyse
qualitative complte et d'une analyse quantitative d'au moins tous les principes
actifs et de tous les autres essais ou vrifications ncessaires pour assurer la
qualit des mdicaments dans le respect des exigences de l'autorisation de mise
sur le march. La personne qualifie doit certifier, dans un registre ou document
quivalent, au moment o les oprations sont effectues et avant toute libration,
que chaque lot fabriqu satisfait aux dispositions de l'article 51.
Les personnes responsables de ces tches doivent satisfaire aux exigences de
qualification telles qutablies par l'article 49 alina 3 de cette directive. Elles doivent
tre en permanence, et de manire continue, disposition du titulaire de l'autorisation
de fabrication afin dexercer leurs responsabilits qui peuvent tre dlgues
uniquement une (d) autre(s) personne(s) qualifie(s).
Lannexe 16 donne des lments quant au rle de la personne qualifie.
2.7
2.8
Le responsable de la production assume gnralement les tches suivantes :

I.
s'assurer que les produits sont fabriqus et stocks en conformit avec les
instructions correspondantes, en vue d'obtenir la qualit requise ;
II.
approuver les instructions concernant les oprations de fabrication et vrifier leur

stricte excution ;
III.
sassurer que les dossiers de lot ont t valus et signs par une personne
autorise ;
IV.
sassurer de l'entretien de son service, de ses locaux et de ses quipements ainsi que
leur qualification ;
V.
sassurer que les validations ncessaires ont bien t effectues ;
VI.
sassurer que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son

service est assure et adapte aux besoins.
Le responsable du contrle de la qualit assume gnralement les tches suivantes :

I.
accepter ou refuser, selon ce qu'il juge appropri, les matires premires, les
articles de conditionnement, les produits intermdiaires, vrac et finis ;
II.
s'assurer que tous les contrles requis ont bien t effectus et que les dossiers
correspondants ont t valus ;
III.
approuver les spcifications, les instructions d'chantillonnage, les mthodes
2 Conformment l'article 51 paragraphe 1 de la directive 2001/83/CE, les lots de mdicaments qui ont fait
l'objet de ces contrles dans un tat membre seront exempts des contrles s'ils sont commercialiss dans un
autre tat membre, accompagns par les rapports de contrle signs par la personne qualifie (ou d'une autre
preuve d'autorisation de distribution tablie sur la base d'un systme quivalent comme mentionn au point 5.4 du
guide des BPDG).
3
Article 53 de la directive 2001/82/CE
17
Retour sommaire
d'analyse et les autres procdures de contrle de la qualit ;

IV.
agrer et contrler les sous-traitants analytiques ;
V.
sassurer de l'entretien de son service, de ses locaux et de ses quipements ainsi

que leur qualification ;
VI.
sassurer que les validations ncessaires ont bien t effectues ;
VII.
sassurer que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son

service est ralise et adapte aux besoins.
Les autres tches du contrle de la qualit sont rsumes au chapitre 6.

2.9
Les responsables de la production, du contrle de la qualit et, s'il y a lieu, de

l'assurance de la qualit ou le responsable de l'unit qualit se partagent, ou exercent
conjointement, certaines tches en rapport avec la qualit - incluant notamment la
conception, la mise en uvre efficace, le suivi et la maintenance du systme qualit
pharmaceutique. Cela peut comprendre, sous rserve des dispositions lgislatives
nationales :
I.
l'approbation des procdures crites et des autres documents, y compris les

modifications ;
II.
la surveillance et le contrle de l'environnement en fabrication ;
III.
l'hygine dans l'tablissement ;
IV.
la validation des procds ;
V.
la formation ;
VI.
l'agrment et le contrle des fournisseurs ;
VII.
l'agrment et le contrle des fabricants sous-traitants et des prestataires d'autres

activits externalises lies aux BPF ;
VIII.
le choix et la surveillance des conditions de stockage des matires et des produits ;
IX.
l'archivage des dossiers ;
X.
le contrle du respect des exigences des bonnes pratiques de fabrication ;
XI.
tout examen, enqute et prise d'chantillons en vue de surveiller les facteurs qui
peuvent influencer la qualit du produit ;
XII.
la participation des revues de direction sur la performance des procds, la qualit

des produits, le systme qualit pharmaceutique et l'engagement en faveur de
l'amlioration continue ;
XIII.
de s'assurer qu'une procdure efficace de communication est en place afin de

remonter les problmes de qualit en temps utile aux niveaux appropris de la
direction.
FORMATION
2.10 Le fabricant doit assurer la formation de tout le personnel appel pntrer dans les
zones de production et de stockage, ou dans les laboratoires de contrle (personnel
technique, d'entretien et de nettoyage inclus), de mme que de toute autre personne
dont les activits pourraient prsenter une influence sur la qualit des produits.
2.11 A ct de cette formation de base sur la thorie et la pratique du systme de gestion de
la qualit et des bonnes pratiques de fabrication, les membres du personnel
nouvellement recruts doivent recevoir une formation approprie aux tches qui leurs
sont attribues. Leur formation continue doit tre assure et son efficacit pratique
priodiquement value. Les programmes de formation doivent tre disponibles et
18
Retour sommaire
approuvs, selon le cas, soit par le responsable de la production, soit par le responsable
du contrle qualit. Les enregistrements de formation doivent tre conservs.
2.12 Il convient d'assurer une formation spciale aux personnes travaillant dans les zones o
les contaminations peuvent constituer un risque particulier, par exemple les zones
atmosphre contrle ou les zones o sont manipuls des produits hautement actifs,
toxiques, infectieux ou sensibilisants.
2.13 Les visiteurs ou le personnel non form ne doivent pas, de prfrence, pntrer dans
les zones de production et de contrle de la qualit. Si cela s'avre indispensable, une
information suffisante doit leur tre donne au pralable, en particulier au sujet de
l'hygine personnelle et des ventuelles exigences en matire de vtements protecteurs.
Ces personnes doivent tre troitement encadres.
2.14 Le systme qualit pharmaceutique, et toutes les mesures de nature en amliorer la
comprhension et la mise en uvre, doivent tre discuts en dtail au cours de sances
de formation.
HYGIENE DU PERSONNEL
2.15 Des programmes dtaills consacrs l'hygine doivent tre tablis et adapts aux
diffrents besoins de l'entreprise. Ils doivent comporter des procdures relatives la
sant, l'hygine et l'habillage du personnel. Ces procdures doivent tre comprises
et observes de faon trs stricte par toute personne appele pntrer dans les
zones de fabrication et de contrle. Les programmes d'hygine doivent tre promus
par la direction et discuts de faon approfondie au cours de sances de formation.
2.16 Tout membre du personnel doit subir une visite mdicale lors de lembauche. Il est de la
responsabilit du fabricant de prvoir des instructions qui garantissent que tout tat de
sant pouvant avoir de l'importance pour la qualit des produits lui soit signal. Aprs
cette premire visite mdicale, d'autres visites devront tre pratiques en fonction du
type de travail et de l'tat de sant du personnel.
2.17 Il convient de prendre les dispositions ncessaires en vue d'viter qu'une personne
souffrant d'une maladie infectieuse ou prsentant des plaies non recouvertes soit
employe la fabrication de mdicaments.
2.18 Toute personne pntrant dans une zone de fabrication doit porter des vtements
protecteurs appropris aux oprations qui s'y droulent.
2.19 Dans les zones de production et de stockage, il doit tre interdit de manger, de boire,
de mcher ou de fumer, ainsi que de garder de la nourriture, des boissons, du tabac
ou des mdicaments personnels. D'une faon gnrale, toute pratique non hyginique
doit tre prohibe dans les zones de fabrication et dans toute zone o les produits
pourraient en tre affects.
2.20 Le contact direct entre les mains de l'oprateur et les produits non protgs doit tre
vit, de mme qu'avec les lments du matriel qui entrent en contact avec les
produits.
2.21 Le personnel doit tre invit utiliser les lavabos mis sa disposition.
2.22 Les exigences particulires spcifiques la fabrication de certains groupes de
mdicaments, comme les mdicaments striles, sont dcrites dans les annexes.
19
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CONSULTANTS
2.23 Les consultants doivent possder la formation initiale, la formation complmentaire et
l'exprience ncessaires, ou en combinaison, pour donner les conseils pour lesquels
leurs services ont t retenus. Des enregistrements doivent tre conservs indiquant
le nom, l'adresse, les qualifications et le type de prestation ralis par ces consultants.
__________
20
Retour sommaire

PRINCIPE
Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus, construits, adapts et entretenus
de faon convenir au mieux aux oprations effectuer. Leur plan, leur agencement,
leur conception et leur utilisation doivent tendre minimiser les risques d'erreurs et
permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue d'viter les contaminations, dont
les contaminations croises, le dpt de poussires ou de salets et, de faon gnrale,
toute atteinte la qualit des produits.
LOCAUX
GNRALITS
3.1. Les locaux doivent tre situs dans un environnement qui, tenant compte des mesures
prises pour protger la fabrication, ne prsente quun risque minimal de contamination
des matires et produits.
3.2. Les locaux et les quipements doivent tre entretenus soigneusement ; les rparations
et l'entretien ne doivent prsenter aucun risque pour la qualit des produits. Les locaux
doivent tre nettoys et, le cas chant, dsinfects selon des procdures crites
dtailles.
3.3. L'clairage, la temprature, l'humidit et la ventilation doivent tre appropris afin de ne
pas affecter, directement ou indirectement, ni les mdicaments durant leur fabrication et
leur stockage, ni le bon fonctionnement du matriel.
3.4. Les locaux doivent tre conus et quips et entretenus en vue d'empcher au mieux
l'entre d'insectes et d'autres animaux.
3.5. Des mesures doivent tre prises en vue d'empcher l'entre de personnes non
autorises. Les zones de production, de stockage et de contrle de la qualit ne doivent
pas tre utilises comme lieu de passage par le personnel qui n'y travaille pas.
ZONES DE PRODUCTION
3.6. La contamination croise doit tre vite pour tous les produits par une conception et
une utilisation appropries des installations de fabrication. Les mesures pour prvenir la
contamination croise doivent tre proportionnes aux risques. Les principes de gestion
du risque qualit doivent tre utiliss pour valuer et contrler les risques.
En fonction du niveau de risque, il peut tre ncessaire de ddier les locaux et les
quipements pour les oprations de fabrication et/ou conditionnement en vue de
contrler le risque prsent par certains mdicaments.
Des installations ddies sont exiges pour la fabrication lorsqu'un mdicament
prsente un risque pour les motifs suivants :
i.
ii.
iii.
le risque ne peut pas tre matris de faon approprie par des mesures oprationnelles
et/ou techniques,
les donnes scientifiques provenant de l'valuation toxicologique ne permettent pas de
matriser le risque (par ex. potentiel allergisant de substances hautement sensibilisantes
tels que les bta lactames) ou
les valeurs limites des rsidus, provenant de l'valuation toxicologique, ne peuvent pas
tre dtermines de manire satisfaisante par une mthode analytique valide.
D'autres exigences peuvent tre trouves au Chapitre 5 et dans les Annexes 2, 3, 4, 5

& 6.
3.7. Les locaux doivent, de prfrence, tre disposs selon l'ordre logique des oprations de
fabrication effectues et selon les niveaux de propret requise.
21
Retour sommaire
3.8. L'agencement de l'espace rserv la fabrication et au stockage en cours de production

doit permettre de ranger de faon ordonne et logique le matriel et les produits afin que
les risques de confusion entre les diffrents mdicaments ou leurs constituants soient
minimum, d'viter la contamination croise et de diminuer le risque d'omission ou d'erreur
dans le droulement de toute tape de fabrication ou de contrle.
3.9. Lorsque des matires premires, des articles de conditionnement primaire, des produits
intermdiaires ou des produits vrac sont directement en contact avec l'air ambiant, les
surfaces intrieures (murs, plafonds et sols) doivent tre lisses, exemptes de fissures ou
de joints ouverts et ne doivent pas librer de particules ; elles doivent permettre un
nettoyage ais et efficace et, si ncessaire, la dsinfection.
3.10. Les canalisations, les appareils d'clairage, les conduites de ventilation et les autres
quipements devraient tre conus et situs de faon viter la cration de recoins
difficiles nettoyer. Dans la mesure du possible, ils devraient tre accessibles par
l'extrieur de la zone de fabrication pour en assurer l'entretien.
3.11. Les canalisations d'vacuation doivent tre de taille convenable et tre munies de
siphons anti-retour. Les canalisations ouvertes doivent tre vites dans la mesure du
possible, mais, lorsqu'elles se justifient, elles devraient tre peu profondes de faon
faciliter le nettoyage et la dsinfection.
3.12. Les zones de production doivent tre correctement ventiles par des installations de
traitement d'air (temprature, humidit et, le cas chant, filtration) adapts la fois aux
produits manipuls, aux oprations effectues et l'environnement.
3.13. La pese des matires premires doit normalement s'effectuer dans une salle de peses
distincte et conue cet effet.
3.14. Aux endroits o de la poussire est libre (par exemple lors de l'chantillonnage, de la
pese, du mlange, de la fabrication et du conditionnement de formes sches), il
convient de prendre des dispositions spcifiques pour viter les contaminations croises
et faciliter le nettoyage.
3.15. Les locaux de conditionnement des mdicaments doivent avoir t conus cette fin et
organiss de faon viter les risques de confusion ou de contamination.
3.16. Les zones de conditionnement doivent tre bien claires, particulirement lorsque des
contrles visuels sont effectus sur la ligne de conditionnement.
3.17. Les contrles en cours de fabrication peuvent se faire en zone de production s'ils
n'introduisent pas de risque pour les mdicaments.
ZONES DE STOCKAGE
3.18. Les zones de stockage doivent tre de taille suffisante pour permettre un stockage
ordonn des diffrentes catgories de produits : matires premires et articles de
conditionnement, produits intermdiaires, vrac et finis, produits en quarantaine, librs,
refuss, retourns ou rappels.
3.19. Les zones de stockage doivent tre conues et adaptes en vue d'assurer de bonnes
conditions de stockage. En particulier, elles doivent tre propres et sches et maintenues
dans des limites acceptables de temprature. Les conditions spciales de stockage
ventuellement requises (par exemple temprature, humidit) doivent tre respectes,
mesures et contrles.
3.20. Les zones de rception et de distribution doivent permettre la protection des produits
contre les intempries. Les zones de rception doivent tre conues et quipes de
faon permettre si ncessaire le nettoyage des produits, avant leur stockage.
22
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3.21. Lorsqu'une zone distincte est rserve la quarantaine, elle doit tre clairement
identifie et son accs doit tre rserv au personnel autoris. Tout autre systme
remplaant cette quarantaine physique doit procurer un mme niveau de scurit.
3.22. Normalement, le prlvement des chantillons des matires premires doit tre effectu
dans une zone spare. Si celui-ci est effectu dans la zone de stockage, il doit tre
ralis de faon viter toute contamination ou contamination croise.
3.23. Une zone distincte doit tre rserve au stockage des matires et produits refuss,
rappels ou retourns.
3.24. Les matires ou produits hautement actifs doivent tre stocks dans des locaux srs et
scuriss.
3.25. Les articles de conditionnement imprims sont des lments critiques pour la conformit
des mdicaments et une attention particulire doit tre porte leur stockage en lieu sr
et scuris.
ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT
3.26. Les laboratoires de contrle doivent normalement tre spars des zones de production.
Ceci est particulirement important pour les laboratoires de contrle des produits
biologiques, microbiologiques et des radio-isotopes, qui devraient galement tre
spars les uns des autres.
3.27. Les laboratoires de contrle doivent tre conus en vue de leur usage. Ils doivent tre
suffisamment spacieux pour permettre d'viter les confusions et les contaminations
croises. Une zone de stockage convenable doit tre prvue pour les chantillons et les
dossiers.
3.28. Des locaux distincts peuvent s'avrer ncessaires pour protger des appareils sensibles,
des vibrations, des interfrences lectriques ou de l'humidit par exemple.
3.29. Des exigences spciales s'imposent dans les laboratoires o l'on manipule des
substances particulires, tels que des chantillons de produits biologiques ou radioactifs.
ZONES ANNEXES
3.30. Les zones de repos et de restaurations doivent tre spares des autres zones.
3.31. Les vestiaires et les sanitaires doivent tre facilement accessibles et adapts au nombre
d'utilisateurs. Les toilettes ne doivent pas communiquer directement avec les zones de
production ou de stockage.
3.32. Les ateliers d'entretien doivent tre autant que possible isols des zones de production.
Lorsque des pices dtaches et des outils sont conservs dans une zone de production,
ils doivent tre rangs dans des locaux ou armoires rservs cet effet.
3.33. Les animaleries doivent tre bien spares des autres zones, avec un accs distinct
pour les animaux et une installation individuelle de traitement d'air.
MATRIEL
3.34. Le matriel de fabrication doit tre conu, install et entretenu en fonction de sa
destination.
3.35. Les oprations de rparation et d'entretien ne doivent prsenter aucun risque pour les
produits.
3.36. Le matriel de fabrication doit tre conu de faon permettre un nettoyage facile et
minutieux. Il doit tre nettoy selon des procdures crites dtailles et rang dans un
endroit propre et sec.
23
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3.37. Le matriel de lavage et de nettoyage doit tre choisi et utilis de faon ne pas tre
une source de contamination.
3.38. Le matriel doit tre install de faon viter tout risque d'erreur ou de contamination.
3.39. Le matriel de production ne doit prsenter aucun risque pour les produits. Les surfaces
en contact avec les produits ne doivent pas ragir avec ceux-ci, ni les absorber, ni librer
d'impurets, dans la mesure o la qualit pourrait en tre affecte.
3.40. Les balances et le matriel de mesure doivent tre de porte et de prcision appropries
aux oprations de production et de contrle.
3.41. Le matriel de mesure, de pese, d'enregistrement et de contrle doit tre talonn et
vrifi intervalles dfinis et par des mthodes appropries. Les comptes rendus de ces
contrles doivent tre conservs.
3.42. Les canalisations fixes doivent tre clairement tiquets pour indiquer leur contenu et, le
cas chant, le sens du courant.
3.43. Les canalisations d'eau distille ou dsionise et, lorsque cela s'avre ncessaire, les
autres conduites d'eau doivent tre dsinfectes conformment des procdures crites
; celles-ci doivent prciser les seuils d'action en matire de contamination microbienne
ainsi que les mesures prendre.
3.44. Le matriel dfectueux doit si possible, tre retir des zones de production et de contrle
ou au moins clairement tiquet en tant que tel.
__________#
24
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PRINCIPE
Une bonne documentation constitue un lment essentiel du systme dassurance de la
qualit et est primordiale pour assurer la conformit des oprations aux exigences BPF.
Les diffrents types de documents et supports doivent tous tre dfinis au sein du
systme de gestion de la qualit du fabricant. La documentation peut exister sous des
formes varies, incluant les supports papier, lectroniques ou photographiques.
Lobjectif principal du systme documentaire utilis doit tre dtablir, de contrler, de
surveiller et denregistrer toutes les activits qui influent directement ou indirectement
sur tous les aspects de la qualit des mdicaments. Le systme de gestion de la qualit
doit comporter des instructions suffisamment dtailles pour faciliter la comprhension
partage des exigences en complment dun enregistrement suffisant des diffrents
processus et lvaluation de toute observation afin de pouvoir dmontrer la mise en
uvre des diffrentes exigences au cours du temps.
Deux principaux types de documents sont utiliss pour grer et enregistrer la conformit
aux BPF : les instructions et les enregistrements / rapports. Lapplication de bonnes
pratiques documentaires approprie doit tre mise en uvre en fonction du type de
document.
Des contrles appropris doivent tre mis en uvre pour garantir la prcision, lintgrit,
la disponibilit et la lisibilit des documents. Les instructions ne doivent pas comporter
derreur, et doivent tre disponibles par crit. Le terme crit signifie que ces
documents doivent tre enregistrs ou prsents sur un support partir duquel les
donnes peuvent tre restitues sous une forme directement lisible.
DOCUMENTATION BPF NECESSAIRE (PAR TYPE):
Etat des lieux des tablissements pharmaceutiques (site master file)4: document
dcrivant les activits du fabricant et de lexploitant soumises aux BPF.
Instructions (consignes et exigences) :
Spcifications: dcrivent en dtail les exigences auxquelles doivent se conformer les
produits et composants utiliss ou obtenus au cours de la fabrication. Elles servent
de base lvaluation de la qualit.
Formules de fabrication, instructions de fabrication, de conditionnement et de
contrle: dtaillent lensemble des matires premires, quipements et systmes
informatiss (sil y a lieu) mettre en uvre (au cours de la fabrication) et prcisent
toutes les instructions de fabrication, de conditionnement, dchantillonnage et de
contrle. Les contrles en cours de fabrication et les technologies analytiques des
procds doivent tre galement dcrits, le cas chant, avec leurs critres
dacceptation.
Procdures: (galement connues sous le nom de procdures opratoires
standardises ou POS) donnent les indications ncessaires la ralisation de
certaines oprations.
Le SMF (Site Master File) mentionn au chapitre 4 du guide des bonnes pratiques de fabrication europennes
correspond l'tat annuel prvu l'article R. 5124-46 du code de la sant publique (CSP), dont le contenu est
dfini dans la dcision du Directeur gnral de l'ANSM du 19 janvier 2012.
25
Retour sommaire
Protocoles: donnent des instructions pour excuter et enregistrer certaines

oprations particulires.
Cahiers des charges: sont agrs entre le donneur dordre et le sous-traitant pour
les activits externalises.
Enregistrement / rapport :
Enregistrements: apportent la preuve des diffrentes actions entreprises pour
dmontrer la conformit aux instructions par exemple les oprations, les anomalies et
investigations et permettent de retracer lhistorique de chacun des lots fabriqus y
compris du point de vue de leur distribution. Ces documents incluent lensemble des
donnes brutes qui sont utilises pour crer dautres enregistrements. Pour les
enregistrements en version lectronique, les utilisateurs soumis aux exigences
rglementaires doivent dfinir les informations correspondant aux donnes brutes
a minima, lensemble des informations ayant trait des dcisions qualit doivent tre
considres comme des donnes brutes.
Certificats danalyse: fournissent un rsum de lensemble des rsultats des
contrles raliss sur les chantillons de produits ou de composants5 ainsi quune
valuation de leur conformit aux spcifications tablies.
Rapports: documentent la ralisation dexercices particuliers, de projets ou
dinvestigations, ainsi que leurs rsultats, conclusions et recommandations.
CREATION ET CONTROLE DE LA DOCUMENTATION
4.1. Tous les types de documents doivent tre dfinis et respects. Les exigences
sappliquent de la mme manire toutes les formes de supports documentaires mis en
uvre. Les systmes complexes doivent tre compris de tous, bien documents, valids
et des contrles appropris doivent tre mis en place. De nombreux documents
(instructions et/ou enregistrements) peuvent exister sous des formes hybrides, cest-dire avec certains lments sous forme lectronique et dautres sous forme papier. Les
interactions et les mesures de contrle doivent tre dfinies pour les documents matres,
les copies officielles, la manipulation des donnes et les enregistrements, que ce soit
pour des systmes hybrides ou homognes. Des contrles appropris pour les
documents lectroniques, tels que des modles, des formulaires, et les documents
matres, doivent tre mis en uvre. Des contrles appropris doivent aussi tre mis en
place pour garantir lintgrit des enregistrements pendant toute leur dure darchivage.
4.2. Les documents doivent tre soigneusement conus, prpars, revus et distribus. Ils
doivent tre en conformit avec les parties pertinentes des dossiers de spcifications
des produits, les dossiers dautorisation de fabrication et de mise sur le march (AMM),
selon le cas. La reproduction des documents de travail partir des documents matres
ne doit pas permettre lintroduction dune quelconque erreur au cours du processus de
reproduction.
4.3. Les documents contenant des instructions doivent tre approuvs, signs et dats par
les personnes appropries et autorises. Le contenu des documents ne doit pas tre
ambigu et doit tre identifiable de faon unique. La date de prise deffet doit tre dfinie.
De faon alternative, la certification dun lot peut se baser en tout ou partie sur lvaluation des donnes en
temps rel (rsums et rapports dvnements atypiques) pour des lots relevant de la technologie analytique des
procds, sur des paramtres ou mesures telles quapprouvs dans le dossier dAMM.
26
Retour sommaire
4.4. Les documents contenant des instructions doivent tre prsents de faon ordonne et
tre faciles vrifier. Le style et la langue des documents doivent correspondre lusage
prvu. Les procdures, les instructions de travail et les mthodes doivent tre crites
dans un style obligatoirement directif.
4.5. Les documents inclus dans le systme de gestion de la qualit doivent tre rgulirement
rviss et tenus jour.
4.6. Les documents ne doivent pas tre manuscrits ; toutefois, lorsquun document ncessite
linscription de donnes, lespace qui leur est rserv doit tre suffisant.
BONNES PRATIQUES DOCUMENTAIRES
4.7. Les saisies manuscrites doivent tre faites de manire claire, lisible et indlbile.
4.8. Les enregistrements doivent tre effectus ou finaliss au moment o chaque action est
ralise, de telle sorte que toutes les oprations significatives concernant la fabrication
des mdicaments puissent tre traces.
4.9. Toute correction apporte un document doit tre signe et date ; la correction devant
permettre la lecture de la mention originale. Le cas chant, le motif de la correction doit
tre not.
ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
4.10. Chaque enregistrement doit tre clairement dfini au regard de lopration de fabrication
laquelle il se rapporte et sa localisation. Des contrles scuriss doivent tre mis en
place et valids sil y a lieu afin de sassurer de lintgrit des enregistrements
pendant toute leur dure darchivage.
4.11. Des exigences spcifiques sappliquent aux dossiers de lots qui doivent tre conservs
au moins un an aprs la date de premption du lot correspondant, ou au moins cinq ans
aprs la certification du lot par la personne qualifie6 le dlai le plus long sappliquant.
Dans le cas des mdicaments exprimentaux, les dossiers de lot sont conservs au
moins cinq ans aprs l'achvement ou l'interruption formelle du dernier essai clinique au
cours duquel le lot a t utilis. Dautres exigences pour larchivage des documents
peuvent tre dcrites au sein des lgislations en ce qui concerne des types particuliers
de mdicament (par exemple, les mdicaments de thrapie innovante) et peuvent ainsi
requrir des dures darchivage plus longues pour certains documents.
4.12. Pour les documents autres que les dossiers de lot, leur dure darchivage dpendra de
lactivit laquelle ils sont relis. Les documents essentiels contenant des donnes
brutes (par exemple relatives la validation ou la stabilit des produits) venant en appui
des informations contenues dans lAMM doivent tre archivs tant que celle-ci reste en
vigueur. Il peut tre considr comme acceptable de retirer certains documents (tels, par
exemple, les donnes brutes de validation ou de stabilit) ds lors que les donnes
auxquelles ils se rapportent ont t remplaces par un ensemble complet de nouvelles
donnes. La justification de ce retrait doit tre documente et prendre en compte les
exigences relatives larchivage des dossiers de lot ; par exemple, dans le cas de
donnes de validation des procds de fabrication, les donnes brutes affrentes
6
Personne qualifie : lorsque les oprations ont lieu en France, pharmacien responsable ou pharmacien
dlgu viss larticle L. 5124-2 CSP ou pharmacien adjoint, par dlgation du pharmacien responsable, form
et habilit la certification des lots, exerant au sein dun tablissement pharmaceutique vis larticle L. 2124-1
CSP. Dans les autres Etats membres, la personne qualifie sentend au sens de larticle 48 de la
directive 2001/83/CE modifie.
27
Retour sommaire
doivent tre conserves au moins pendant une dure couvrant celle de lensemble des
lots librs sur la base de cette validation.
La section suivante donne quelques exemples de documents requis. Le systme de
gestion de la qualit doit dcrire tous les documents ncessaires pour garantir la qualit
du produit et de la scurit des patients.
SPECIFICATIONS
4.13. Des spcifications, dment approuves et dates, doivent tre tablies pour les matires
premires, les articles de conditionnement et les produits finis.
Spcifications pour les matires premires et les articles de conditionnement
4.14. Les spcifications pour les matires premires et les articles de conditionnement
primaires ou imprims doivent comporter (ou faire rfrence, en fonction des cas) :
a) leur description, y compris :
- le nom utilis dans ltablissement et le numro de code interne ;
- la rfrence, le cas chant, une monographie de la pharmacope ;
- le nom des fournisseurs agrs et, si possible, celui du fabricant original
des composants ;
- un spcimen des articles de conditionnement imprims ;
b) les instructions pour lchantillonnage et le contrle ;
c) les caractristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites dacceptation ;
d) les conditions et prcautions de stockage ;
e) la dure maximale de stockage avant recontrle.
Spcifications pour les produits intermdiaires et vrac
4.15. Des spcifications pour les produits intermdiaires et les produits vrac doivent tre
tablies pour les oprations critiques ou bien sils sont achets ou destins distribus.
Ces spcifications doivent tre comparables, selon le cas, celles des matires
premires ou des produits finis.
Spcifications pour les produits finis
4.16. Les spcifications pour les produits finis doivent comporter (ou faire rfrence):
a) le nom dsignant le produit et, le cas chant, son numro de code interne ;
b) la formule ;
c) une description de
conditionnement ;
la forme pharmaceutique et
des
particularits
du
d) des instructions dchantillonnage et de contrle ;

e) les caractristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites dacceptation ;
f)
les conditions de stockage et, le cas chant, toute prcaution particulire de

manipulation ;
g) la date de premption.
28
Retour sommaire
FORMULES ET INSTRUCTIONS DE FABRICATION

La formule de fabrication et des instructions de fabrication approuves et crites doivent
exister pour chaque produit et pour chaque taille de lot fabriquer.
4.17. La formule de fabrication doit comporter :
a) le nom du produit et la rfrence aux spcifications correspondantes ;
b) une description de la forme pharmaceutique, le dosage du produit et la taille du lot
;
c) une liste de toutes les matires premires entrant dans la fabrication avec les
quantits utilises pour chacune dentre elles ; il convient galement de mentionner
toute substance susceptible de disparatre au cours de la fabrication ;
d) le rendement final attendu, avec les limites dacceptation, et, le cas chant, des
rendements intermdiaires pertinents.
4.18. Les instructions de fabrication doivent comporter :
a) le lieu de fabrication et les principaux quipements utiliser ;
b) les mthodes ou la rfrence des mthodes utiliser pour la mise en service des
quipements critiques (par exemple, pour le nettoyage, lassemblage, ltalonnage,
la strilisation) ;
c) les vrifications mettre en uvre pour sassurer de llimination de tout produit,
document ou composant prcdent non requis au niveau des quipements et du
poste de travail et que ces derniers sont propres et adapts lusage ;
d) les instructions dtailles pour chaque tape de la fabrication (par exemple, la
vrification, les prtraitements, la squence daddition des produits, les paramtres
critiques tels les dures, tempratures, etc.) ;
e) les instructions pour tous contrles en cours de fabrication ainsi que les valeurs
limites ;
f)
lorsque cela savre ncessaire, les exigences concernant le stockage des produits
vrac, y compris les informations sur le rcipient, sur ltiquetage et sur toute
condition particulire de stockage ;
g) toute prcaution particulire observer.

4.19. Des instructions de conditionnement approuves doivent exister pour chaque produit,
chaque type et chaque taille de conditionnement. Elles doivent comporter ou faire
rfrence aux lments suivants :
a) le nom du produit, y compris le numro de lot du produit vrac et du produit fini ;
b) la description de sa forme pharmaceutique et, le cas chant, le dosage ;
c) la prsentation exprime en termes de nombre dunits, ou de poids ou de volume
du produit dans le rcipient final ;
d) une liste complte de tous les articles de conditionnement ncessaires, y compris
leurs quantits, formats et types, ainsi que le code ou numro de rfrence se
rapportant aux spcifications de chacun des articles de conditionnement ;
e) le cas chant, un exemple ou une reproduction des articles de conditionnement
imprims pertinents, et des modles indiquant o doivent tre apposs le numro
29
Retour sommaire
de lot et la date de premption du produit ;

f)
les vrifications mettre en uvre pour sassurer de llimination de tout produit,

document ou composant prcdent non requis au niveau des quipements et du
poste de travail (vide de ligne) et que ces derniers sont propres et adapts lusage
;
g) les prcautions particulires observer, y compris un examen minutieux et

pralable au dmarrage des oprations de la zone de conditionnement et du
matriel pour sassurer du vide de ligne ;
h) une description des oprations de conditionnement, y compris toute opration
complmentaire significative et le matriel utiliser ;
i)
les dtails des contrles en cours de fabrication avec les instructions

dchantillonnage et les limites dacceptation.
Dossier de fabrication de lot

4.20. Un dossier de fabrication de lot doit tre constitu pour chaque lot fabriqu. Il doit tre
bas sur les lments correspondants de la formule de fabrication et des instructions de
fabrication approuves. Il doit contenir les informations suivantes:
a) le nom et le numro de lot du produit ;
b) les dates et heures de dbut, de chaque tape intermdiaire importante et de la fin
de la production ;
c) les initiales de(s) loprateur(s) ralisant les tapes critiques de la fabrication et, le
cas chant, de toute personne ayant vrifie ces oprations ;
d) le numro de lot et/ou le numro danalyse, les quantits de chaque matire
premire rellement pese (y compris le numro de lot et la quantit de tout produit
rcupr ou retrait qui a t ajout) ;
e) toute opration de fabrication ou tout vnement dimportance et les principaux
quipements utiliss ;
f)
un relev des contrles en cours de fabrication, les initiales de(s) la personne(s) les
ayant raliss et les rsultats obtenus ;
g) le rendement obtenu diffrentes tapes intermdiaires cl de la fabrication;

h) des notes dtailles portant sur tout problme particulier, mme de dtail et une
autorisation signe pour chaque dviation la formule et aux instructions de
fabrication ;
i)
lapprobation par la personne responsable des oprations de fabrication.
Note : Lorsquun procd valid fait lobjet dune surveillance et dun contrle en continu, les
rapports automatiquement gnrs peuvent tre limits aux rsums de conformit et aux
rapports sur les vnements atypiques / rsultats hors spcifications (RHS).
Dossier de conditionnement du lot
4.21. Un dossier de conditionnement du lot doit tre constitu pour chaque lot ou partie de lot
conditionn. Il doit se baser sur les lments correspondants des instructions de
conditionnement. Il doit contenir les informations suivantes :
a) le nom et le numro de lot du produit ;
b) les dates et heures des oprations de conditionnement ;
30
Retour sommaire
c) lidentification (initiales) de(s) loprateur(s) ralisant les tapes critiques du

conditionnement et, le cas chant, le nom de toute personne ayant vrifie ces
oprations ;
d) les enregistrements des vrifications portant sur lidentit et la conformit aux
instructions de conditionnement, y compris les rsultats des contrles en cours de
conditionnement ;
e) les informations sur les oprations de conditionnement ralises, y compris les
rfrences aux quipements et aux lignes de conditionnement utilises;
f)
si possible, des chantillons des articles de conditionnement imprims, y compris

les modles des codes de lot, des dates de premption et de toute surimpression;
g) des notes dtailles portant sur tout problme particulier ou vnement inhabituel,
avec une autorisation signe pour chaque dviation aux instructions de
conditionnement ;
h) les quantits et le numro de rfrence ou marque didentification de tous les
articles de conditionnement imprims ainsi que des produits vrac fournis, utiliss,
dtruits ou retourns en stock et les quantits de produit obtenu, avec le bilan
comparatif. Lorsque des systmes de contrles lectroniques robustes sont en
place durant le conditionnement, il peut tre justifi de ne pas inclure cette
information ;
i)
lapprobation par la personne responsable des oprations de conditionnement.
PROCEDURES ET ENREGISTREMENTS
Rception
4.22. La rception de chaque matire premire (dont les produits vrac, intermdiaires et finis)
et des articles de conditionnement primaire, extrieur ou imprim doit faire lobjet dune
procdure et denregistrement crits rception pour chaque livraison.
4.23. Les enregistrements de rception doivent comporter :
a) le nom du produit inscrit sur le bon de livraison et les rcipients;
b) le nom donn dans ltablissement (si diffrent de a) et son code ;
c) la date de rception ;
d) le nom du fournisseur et le nom du fabricant ;
e) le numro de lot du fabricant ou le numro de rfrence ;
f)
la quantit totale et le nombre de rcipients reus ;
g) le numro de lot attribu aprs la rception ;

h) tout autre commentaire pertinent.
4.24. Ltiquetage interne, la quarantaine, le stockage des matires premires, des articles de
conditionnement et des autres produits doivent faire lobjet de procdures crites.
Echantillonnage
4.25. Des procdures crites dchantillonnage doivent tre tablies et comporter des
indications sur les mthodes et le matriel utiliser, sur les quantits prlever et sur
toutes prcautions ventuelles observer en vue dviter la contamination du produit ou
toute dtrioration de sa qualit.
31
Retour sommaire
Contrle
4.26. Des procdures crites doivent tre tablies pour le contrle des produits aux diffrentes
tapes de fabrication, dtaillant les mthodes et le matriel utiliser. Les contrles
raliss doivent tre enregistrs.
Autres
4.27. Des procdures crites pour lacceptation et le refus des matires premires, des articles
de conditionnement et des produits doivent tre tablies en particulier en ce qui
concerne la certification du produit fini par la personne qualifie. Tous les
enregistrements doivent tre mis la disposition de la personne qualifie. Un systme
doit tre mis en place pour indiquer les observations particulires et toute modification
de donnes critiques.
4.28. Des enregistrements doivent tre maintenus en ce qui concerne la distribution de chaque
lot de produit, et ce, afin den faciliter le rappel si ncessaire.
4.29. Des politiques, procdures, des protocoles et des rapports crits, ainsi que, le cas
chant, les enregistrements des actions dcides ou des conclusions doivent tre
tablis pour :
- les validations et qualifications des procds, des quipements et des systmes ;
- le montage des appareils et leur talonnage ;
- les transferts de technologie ;
- lentretien, le nettoyage et la dsinfection ;
- les questions de personnel, y compris les listes de signatures, la formation aux BPF
et aux questions techniques, lhabillement et lhygine et la vrification de lefficacit
de la formation ;
- la surveillance de lenvironnement ;
- la lutte contre les nuisibles ;
- les rclamations ;
- les rappels ;
- les retours ;
- la matrise des changements ;
- les investigations des dviations et des non conformits ;
- les audits qualit interne / conformit aux BPF ;
- le cas chant, les rsums de donnes (par exemple, la revue qualit produit) ;
- les audits des fournisseurs.
4.30. Des modes demploi clairs doivent tre disponibles pour les quipements de fabrication
et de contrle principaux.
4.31. Les quipements principaux ou critiques en fabrication comme en contrle de la qualit
et les locaux de production doivent tre accompagns dun cahier de route mentionnant,
par ordre chronologique, et selon les cas, lutilisation qui en est faite, les oprations
dtalonnage, dentretien, de nettoyage ou de rparation avec les dates et le nom des
personnes ayant effectu ces oprations.
4.32. Une liste des documents inclus dans le systme de gestion de la qualit doit tre
maintenue jour.
__________
32
Retour sommaire
PRINCIPE
Les oprations de production doivent suivre des procdures bien dfinies ; elles doivent
rpondre aux principes de bonnes pratiques de fabrication en vue d'obtenir des produits
de la qualit requise et correspondant leurs autorisations de fabrication et de mise sur
le march.
GNRALITS
5.1. La production doit tre mene et surveille par des personnes comptentes.
5.2. Toutes les manutentions de produits, l'occasion de la rception et de la quarantaine,
de l'chantillonnage, du stockage, de l'tiquetage, de la fourniture aux ateliers, des
oprations de production, du conditionnement et de la distribution doivent tre effectues
conformment des procdures et des instructions crites et, si ncessaire,
enregistres.
5.3. La conformit du bon de fourniture la commande doit tre contrle chaque livraison.
Les rcipients doivent tre nettoys si ncessaire et tiquets conformment aux
instructions.
5.4. Les rcipients endommags ou tout autre incident qui pourrait porter atteinte la qualit
d'un produit doivent tre dtects, nots et signals au contrle de la qualit.
5.5. Les produits rceptionns et les produits finis doivent tre mis en quarantaine,
physiquement ou administrativement, immdiatement aprs leur rception ou leur
fabrication et jusqu' leur libration en vue de leur usage ou de leur distribution.
5.6. Les produits intermdiaires et vrac achets en tant que tels doivent tre traits lors de
leur rception comme des matires premires.
5.7. Tous les produits doivent tre stocks dans les conditions appropries tablies par le
fabricant et de faon ordonne en vue de permettre une sparation des lots et une
rotation des stocks.
5.8. Dans les oprations de production o cela justifie, les rendements doivent tre contrls
et les bilans comparatifs effectus pour s'assurer qu'il n'y a pas d'cart suprieur aux
limites acceptables.
5.9. Des produits diffrents ne doivent pas faire l'objet d'oprations de fabrication
simultanes ou conscutives dans le mme local, moins qu'il n'y ait aucun risque de
mlange ou de contamination.
5.10. A chaque tape de la production, les produits doivent tre protgs des contaminations
microbiennes et autres.
5.11. Lorsque des substances ou des produits secs sont utiliss, des prcautions particulires
doivent tre prises en vue d'viter la production et la dissmination de poussires. Ceci
s'applique particulirement la manipulation de produits hautement actifs ou
sensibilisants.
5.12. A tout moment de la production, tous les produits, les rcipients contenant du vrac, le
matriel le plus important et , le cas chant, les locaux utiliss, doivent tre tiquets
ou identifis par tout autre moyen en indiquant le nom du produit fabriqu, son dosage,
si ncessaire et le numro de lot. S'il y a lieu, le stade de production doit galement tre
mentionn.
5.13. Les tiquettes apposes sur les rcipients, le matriel et les locaux doivent tre claires,
sans ambigut et sous la prsentation propre de l'tablissement. Outre les indications
33
Retour sommaire
portes sur les tiquettes, il est souvent utile d'utiliser des couleurs pour indiquer le statut
du produit (par exemple en quarantaine, accept, refus propre, ...).
5.14. La bonne excution des connexions entre les conduites et les autres appareils utiliss
pour transporter certains produits d'une zone l'autre doit tre contrle.
5.15. Tout cart par rapport aux instructions ou aux procdures doit tre vit dans la mesure
du possible. En cas d'cart, celui-ci doit ventuellement faire l'objet d'une drogation
crite par une personne comptente. Le dpartement du contrle de la qualit doit tre
impliqu si ncessaire.
5.16. L'accs aux zones de fabrication doit tre limit au personnel autoris.
PREVENTION DES CONTAMINATIONS CROISEES PENDANT LA PRODUCTION.
5.17. Normalement, la production de produits non mdicamenteux doit tre vite dans les
locaux et avec le matriel destin la production de mdicaments, toutefois, dans les
cas justifis, elle pourrait tre autorise sous rserve que des mesures contre la
contamination croise avec les mdicaments dtaills ci-aprs et au Chapitre 3 soient
appliques. La production et/ou le stockage de produits toxiques, tels que les pesticides
(sauf lorsqu'ils sont utiliss pour la fabrication de mdicaments) et les herbicides, ne doit
pas tre autorise dans les zones destines la fabrication et/ou au stockage de
mdicaments.
5.18. La contamination d'une matire premire ou d'un produit par une autre matire ou
produit doit tre vite. Ce risque de contamination croise accidentelle d la libration
incontrle de poussires, gaz, vapeurs, arosols, matriel ou organismes gntiques
issus de substances actives, ou dautres matires premires ou de produits en cours de
fabrication, ou encore de rsidus prsents sur les quipements ou les vtements des
oprateurs, doit tre valu. Limportance de ce risque varie en fonction de la nature du
contaminant et de celle du produit contamin. Les produits pour lesquels la
contamination croise revt probablement une importance majeure sont les
mdicaments injectables et les mdicaments administrs pendant une longue priode.
Toutefois, la contamination de tous les produits constitue un risque pour la scurit des
patients, en fonction de sa nature et son tendue.
5.19. La contamination croise doit tre vite en portant une attention toute particulire la
conception des locaux et des quipements, tels que dcrits au Chapitre 3. Ceci doit tre
appuy par la conception du procd et par la mise en uvre de mesures techniques
ou organisationnelles adquates, y compris des procds de nettoyage efficaces et
reproductibles permettant de contrler le risque de contamination croise.
5.20. Un processus de gestion du risque qualit, comprenant une valuation de l'activit et de
la toxicologie, doit tre utilis afin d'valuer et contrler les risques de contamination
croise des produits fabriqus. Des facteurs tels que la conception et lutilisation des
installations/quipements, le flux personnel et matriel, les contrles microbiologiques,
les caractristiques physico-chimiques de la substance active, les caractristiques des
procds, les procds de nettoyage et les capacits analytiques au regard des seuils
tablis lors de l'valuation des produits, doivent galement tre pris en compte. Les
rsultats du processus de gestion du risque qualit doivent constituer le point de dpart
permettant de dterminer dans quelle mesure les locaux et quipements doivent tre
ddis un produit ou une famille de produits donn(e). Cela peut entraner lutilisation
ddie de certaines pices dquipement en contact avec les produits, voire lutilisation
dinstallations de fabrication entirement ddies. Les activits de fabrication pourront
tre confines dans une zone de production autonome au sein d'une installation multiproduits dans des cas justifis.
34
Retour sommaire
5.21. Les rsultats du processus de gestion du risque qualit doivent servir de base pour
dfinir la porte des mesures techniques et organisationnelles devant tre mises en
place, afin de contrler les risques de contamination croise. Cela peut inclure, mais
sans s'y limiter, les mesures suivantes:
Mesures techniques
i.
Installation de fabrication ddie (locaux et quipements) ;
ii.
Zones de production confines quipes de leur propre matriel de fabrication et

de leur propre systme de traitement dair (CTA). Il peut galement s'avrer
ncessaire de sparer certaines utilits de celles utilises dans d'autres zones ;
iii.
Conception des procds de fabrication, des locaux et des quipements de nature

minimiser les risques de contamination croise au cours des phases de
fabrication, maintenance et nettoyage ;
iv.
Utilisation de systmes clos pour la fabrication et le transfert matriel/produit

entre quipements ;
v.
Recours des systmes de barrires physiques, notamment des isolateurs, en tant

que mesures de confinement ;
vi.
Elimination contrle des poussires proximit de la source de contamination,

par exemple via une extraction localise ;
vii.
Equipement ddi, pices en contact avec les produits ddies ou lments

difficiles nettoyer (par exemple, les filtres) ddis et outils de maintenance
ddis ;
viii.
Utilisation de technologies usage unique;
ix.
Utilisation d'quipements conus pour leur facilit de nettoyage ;
x.
Utilisation approprie de sas et de cascades de pression afin de confiner toute

contamination potentielle aroporte dans une zone donne ;
xi.
Minimisation du risque de contamination cause par recirculation ou entre d'air

non trait ou insuffisamment trait ;
xii.
Utilisation de systmes de nettoyage automatiques en place, dont l'efficacit a t

dmontre ;
xiii.
Pour les zones communes de lavage, sparation des zones de lavage, de schage
et de stockage des quipements.
Mesures organisationnelles
i.
Installation de fabrication ou zone de production confine ddie par campagne

(affectation lie une sparation dans le temps), suivie d'un procd de nettoyage
dont l'efficacit est dmontre ;
ii.
Port de vtements de protection spcifiques au sein des zones de fabrication des

produits prsentant un risque lev de contamination croise ;
iii.
Pour les produits rputs risque plus lev, la vrification du nettoyage aprs
chaque campagne de produit doit tre considre comme un outil de dtection
permettant de justifier l'efficacit de l'approche de gestion du risque qualit ;
iv.
Selon le risque de contamination, vrification du nettoyage des surfaces sans

contact produit et contrle de l'air au sein de la zone de fabrication et/ou des zones
35
Retour sommaire
contigus, afin de dmontrer l'efficacit des mesures de contrle adoptes contre

la contamination aroporte ou la contamination par transfert mcanique ;
v.
Mesures spcifiques relatives la manipulation des dchets, de l'eau de rinage

contamine et des vtements souills ;
vi.
Enregistrement des dversements, des accidents ou des carts aux procdures ;
vii.
Conception des procds de nettoyage des locaux et des quipements, de sorte

que ces derniers ne reprsentent pas des risques de contamination croise ;
viii.
Tenue denregistrements dtaills des procds de nettoyage afin de s'assurer que

le nettoyage a bien t effectu conformment aux procdures approuves, et
utilisation d'tiquettes de statut du nettoyage sur les quipements et les zones de
fabrication ;
ix.
Utilisation de zones communes de lavage lors de chaque campagne ;
x.
Surveillance du comportement au travail, afin de s'assurer de l'efficacit des

formations et du respect des procdures applicables.
5.22. Les mesures prises pour prvenir la contamination croise ainsi que leur efficacit
doivent tre contrles priodiquement selon les procdures prvues.
VALIDATION
5.23. Les tudes de validation doivent conforter les bonnes pratiques de fabrication ; elles
doivent tre menes conformment des procdures dfinies. Les rsultats et les
conclusions doivent tre consigns.
5.24. Lors de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une nouvelle mthode de
prparation, il convient de dmontrer qu'elle satisfait la production de routine et que le
processus choisi, avec les produits et le matriel prvus, donne systmatiquement un
produit de la qualit requise.
5.25. Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y
compris au niveau du matriel ou des produits, lorsque cette modification peut affecter
la qualit du produit ou la reproductibilit du processus.
5.26. Les procds et les procdures doivent tre priodiquement soumis une nouvelle
validation critique en vue de confirmer leur aptitude conduire aux rsultats escompts.
MATIRES PREMIRES
5.27. La slection, la qualification, l'approbation et le maintien des fournisseurs de matires
premires, de mme que l'achat et l'acceptation de ces dernires, doivent tre
documents en tant que partie intgrante du systme de qualit pharmaceutique. Le
niveau de surveillance doit tre proportionnel aux risques poss par chacune des
matires , en fonction de leur origine, du procd de fabrication, de la complexit de la
chane d'approvisionnement et de l'utilisation finale de la matire dans le mdicament.
La preuve documente de chaque accord fournisseur/matire, doit tre conserve. Le
personnel prenant part ces activits doit connatre les fournisseurs, la chane
d'approvisionnement, ainsi que les risques associs existants. Dans la mesure du
possible, les matires premires doivent tre achetes directement auprs du fabricant
de la matire premire.
5.28. Les exigences du fabricant en termes de qualit des matires premires doivent tre
discutes et convenues avec les fournisseurs. Les aspects pertinents de la production,
des contrles, y compris la manipulation, l'tiquetage, les exigences de conditionnement
et de distribution, les rclamations, les procdures de rappel et de refus doivent tre
documents dans un cahier des charges ou une spcification formel(le).
36
Retour sommaire
5.29. Pour l'approbation et le suivi des fournisseurs de substances actives et d'excipients, les
exigences sont les suivantes :
Substances actives7
La traabilit de la chane d'approvisionnement doit tre tablie et les risques associs,
des matires premires de dpart des substances actives au produit fini, doivent tre
formellement valus et rgulirement contrls. Des mesures appropries doivent tre
mises en place afin de rduire les risques lis la qualit de la substance active.
Les enregistrements de la chane d'approvisionnement et de la traabilit de chaque
substance active (y compris les matires premires de dpart de la substance active)
doivent tre disponibles et conservs par le fabricant ou l'importateur du mdicament
implant dans l'EEE.
Des audits doivent tre conduits chez les fabricants et les distributeurs de substances
actives, afin de confirmer leur conformit aux exigences des bonnes pratiques de
fabrication et des bonnes pratiques de distribution. Ltablissement titulaire de
lautorisation de fabrication sera tenu de vrifier ladite conformit, soit par ses propres
moyens, soit en faisant appel une entit agissant pour son compte en vertu d'un
contrat. En ce qui concerne les mdicaments vtrinaires, les audits seront conduits sur
la base dune analyse de risques.
Les audits doivent avoir une dure et un champ dapplication appropris, permettant
d'assurer une valuation prcise et exhaustive des BPF ; les ventuels risques de
contamination croise par d'autres matires sur site doivent tre pris en compte. Le
rapport doit reflter toutes les faits et observations de l'audit et identifier prcisment
toute non-conformit. Toute(s) action(s) corrective(s) ou prventive(s) requise(s)
doit(vent) tre mise en uvre.
Des audits complmentaires peuvent tre conduits des intervalles dfinis selon le
processus de gestion du risque qualit afin d'assurer le maintien des normes et
l'utilisation continue de la chane d'approvisionnement approuve.
Excipients
Les excipients et fournisseurs d'excipients doivent faire l'objet de contrles appropris
sur la base des rsultats obtenus lors d'une valuation formalise des risques qualit,
mene conformment aux directives de la Commission europenne relatives
l'valuation des risques qualit, pour dterminer le niveau adquat des Bonnes
Pratiques de Fabrication pour les excipients de mdicaments usage humain .
5.30. A chaque livraison de matires premires, lintgrit des emballages ou des rcipients
doit tre contrle, ainsi que toute fermeture inviolable, le cas chant, et la
correspondance entre le bon de livraison, le bon de commande, les tiquettes du
fournisseur et les informations approuves du fabricant et du fournisseur conserves par
le fabricant du mdicament. Les vrifications de rception de chaque livraison doivent
tre documentes.
5.31. Lorsqu'une livraison de matires premires est constitue de diffrents lots, ceux-ci
doivent tre considrs sparment pour l'chantillonnage, l'analyse et l'acceptation.
Les exigences particulires s'appliquent l'importation de substances actives dont l'utilisation est destine la fabrication de
mdicaments usage humain, tel que prvu par l'article 46b de la Directive 2001/83/CE.
37
Retour sommaire
5.32. Les matires premires stockes doivent tre correctement tiquetes (voir section 13.).
Les tiquettes doivent porter au moins les informations suivantes :
i.
le nom utilis dans l'tablissement pour le produit et, le cas chant, le code interne
;
ii.
un numro de lot attribu lors de la rception ;
iii.
le statut du contenu (par exemple en quarantaine, en cours d'analyse, accept,

refus) ;
iv.
le cas chant, la date de premption ou une date aprs laquelle un nouveau

contrle s'impose.
En cas d'utilisation de systmes de stockage totalement informatiss, l'ensemble des
informations dtailles ci-dessus ne doit pas ncessairement apparatre en clair sur
l'tiquette.
5.33. Une procdure ou des dispositions appropries doivent donner toutes les garanties
concernant lidentit du contenu de chaque rcipient de matire premire. Les rcipients
dans lesquels des chantillons ont t pris doivent tre identifis (voir chapitre 6).
5.34. Seules peuvent tre utilises en fabrication les matires premires qui ont t libres
par le dpartement du Contrle Qualit et qui se trouvent en cours de validit.
5.35. Les fabricants de produits finis sont responsables des contrles des matires
premires8, tels que dfinis dans le dossier d'autorisation de mise sur le march. Ils
peuvent utiliser tout ou partie des rsultats de contrle du fabricant autoris de matires
premires mais doivent, au minimum, procder un test d'identification9 de chaque lot,
conformment l'Annexe 8.
5.36. Le rationnel ayant donn lieu la sous-traitance de ces contrles doit tre justifi et
document et les exigences suivantes doivent tre satisfaites :
i.
une attention particulire doit tre porte la matrise de la distribution (transport,

vente en gros, stockage et livraison) afin de conserver les caractristiques qualit
des matires premires et de s'assurer que les rsultats de contrles demeurent
applicables la matire livre ;
ii. le fabricant de mdicaments doit procder des audits, personnellement ou par le

biais de tiers, des intervalles appropris en fonction des risques sur le(s) site(s), et
effectuer des contrles (y compris l'chantillonnage) sur les matires premires afin
de s'assurer de leur conformit aux Bonnes Pratiques de Fabrication ainsi qu'aux
spcifications et aux mthodes de contrles dfinies dans le dossier d'autorisation
de mise sur le march ;
iii. le certificat d'analyse fourni par le fabricant/fournisseur de matires premires doit

tre sign par une personne dsigne qualifie et exprimente. La signature
garantit que chaque lot a t contrl conformment aux spcifications approuves
du produit, moins que cette garantie ne soit fournie sparment ;
iv. le fabricant de mdicaments doit bnficier d'une exprience approprie avec le

fabricant de matires premires (y compris une exprience via un fournisseur),
comprenant une valuation de lots prcdemment reus et un historique de
Une approche similaire doit tre adopte pour les matriaux de conditionnement, tel que le prvoit la section 5.45.
Le test d'identification des matires premires devra tre excut conformment aux mthodes et aux spcifications du dossier
d'autorisation de mise sur le march.
9
38
Retour sommaire
conformit avant de rduire les contrles en interne. Tout changement significatif

apport aux procds de fabrication ou de contrle doit tre tudi ;
v. le fabricant de mdicaments doit galement procder (ou faire procder via un

laboratoire sous-traitant approuv) une analyse complte, des intervalles
appropris en fonction des risques, et comparer les rsultats obtenus avec le
certificat d'analyse du fabricant ou fournisseur de matires, afin d'en vrifier la
fiabilit. Si le contrle soulve un quelconque cart, une investigation doit tre mene
et les mesures ncessaires doivent tre prises. L'acceptation des certificats
d'analyse du fabricant ou fournisseur de matires ne doit pas tre poursuivie tant
que ces mesures n'auront pas t mises en uvre.
5.37. Les matires premires ne peuvent tre dlivres que par des personnes dsignes
cet effet et selon une procdure crite, ceci en vue de garantir que les matires
premires prvues sont bien peses ou mesures avec prcision dans des rcipients
propres et correctement tiquets.
5.38. La nature de chaque substance dlivre, ainsi que son poids ou son volume, doivent
tre vrifis indpendamment et la vrification note.
5.39. Les produits dlivrs en vue de la fabrication d'un mme lot doivent tre rassembls et
tiquets comme tels de faon visible.
OPERATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMEDIAIRES ET VRAC
5.40. Avant de commencer toute opration de fabrication, il convient de s'assurer de la
propret de la zone de travail et du matriel ; toute matire premire, produit, rsidu de
fabrication antrieure ou document devenu inutile doivent tre limins.
5.41. Les produits intermdiaires et les produits en vrac doivent tre conservs dans des
conditions convenables.
5.42. Les processus essentiels doivent tre valids (voir section "Validation" dans ce chapitre).
5.43. Les contrles en cours de fabrication et les contrles de l'environnement qui s'imposent
doivent tre effectus et enregistrs.
5.44. Tout cart significatif par rapport au rendement attendu doit tre analys.
5.45. La slection, la qualification, l'approbation et le suivi des fournisseurs des articles de
conditionnement primaire ou imprims doivent recevoir la mme attention que celle
porte aux matires premires.
5.46. Les articles de conditionnement imprims doivent tre particulirement surveills. Ils
doivent tre stocks dans les zones convenablement protges en vue d'empcher tout
accs non autoris. Les tiquettes volantes et les autres articles de conditionnement
imprims en vrac doivent tre stocks et transports dans les botes individuelles et
fermes de faon viter toute substitution. Les articles de conditionnement ne peuvent
tre sortis du magasin que par du personnel autoris et conformment une procdure
agre et dtaille.
5.47. Chaque livraison ou chaque lot d'articles de conditionnement primaire ou imprims doit
recevoir un numro de rfrence particulier ou un autre moyen d'identification.
5.48. Les articles de conditionnement primaire ou imprims qui sont prims ou hors d'usage
doivent tre dtruits et leur destruction enregistre.
39
Retour sommaire
OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT
5.49. Lors de l'tablissement d'un programme de conditionnement, une attention particulire
doit tre porte la limitation des risques de contaminations croise, de mlange ou de
substitution. Des produits d'apparence semblable ne doivent pas tre conditionns
proximit les uns des autres sauf s'il existe entre eux une sparation physique.
5.50. Avant le dbut de toute opration de conditionnement, il convient de vrifier que la zone
de travail, les lignes de conditionnement, les machines imprimer et tout autre matriel
sont propres et dbarrasss de tout produit, lment ou document utilis prcdemment
et devenu inutile. Cette vrification de "vide de ligne" doit tre effectue suivant une
procdure approprie.
5.51. Le nom et le numro de lot de chaque produit conditionner doivent tre indiqus sur
chaque ligne ou poste de conditionnement.
5.52. La quantit, l'identit et la conformit aux instructions de conditionnement de tous les
produits et articles de conditionnement doivent tre contrles au moment de leur
fourniture l'atelier de conditionnement.
5.53. Les rcipients doivent tre propres ; avant le remplissage, il faut veiller l'absence ou
l'enlvement de tout contaminant tels que fragments de verre ou particules mtalliques.
5.54. Normalement, l'tiquetage doit tre effectu aussi rapidement que possible aprs le
remplissage et la fermeture. Si ce n'est pas le cas, des procdures appropries doivent
tre mises en oeuvre afin d'viter toute substitution ou erreur d'tiquetage.
5.55. Le droulement correct de toute opration d'impression du numro de code ou de la
date de premption par exemple, effectue sparment ou au cours du conditionnement,
doit tre vrifi et la vrification note. Il faut prter une attention particulire toute
impression manuelle, laquelle doit tre vrifie intervalles rguliers.
5.56. L'emploi d'tiquettes prdcoupes et les oprations de surimpression effectues hors
ligne ncessitent une attention particulire. En vue d'viter les substitutions, il est
prfrable d'utiliser des tiquettes en rouleaux plutt que des tiquettes prdcoupes.
5.57. Le fonctionnement correct de tout lecteur de code lectronique, compteur d'tiquettes
ou dispositif semblable doit tre contrl.
5.58. Les donnes imprimes ou marques sur les articles de conditionnement doivent tre
bien nettes et ne doivent ni s'effacer ni se dcolorer.
5.59. Les contrles du produit en ligne de conditionnement doivent permettre de vrifier au
moins les points suivants :
a) l'apparence gnrale du conditionnement ;
b) la prsence de tous les lments de conditionnement ;
c) l'utilisation des produits et des articles de conditionnement corrects ;
d) l'exactitude des surimpressions ;
e) le fonctionnement correct des contrles de ligne.
Les chantillons prlevs sur une ligne de conditionnement ne devraient pas tre remis
dans le lot.
5.60. Les produits qui ont subi un traitement inhabituel ne devraient tre rintroduits dans le
processus normal qu'aprs avoir reu une autorisation dlivre aprs un contrle
particulier et une enqute mene par du personnel mandat. Cette opration doit faire
l'objet d'un compte rendu.
40
Retour sommaire
5.61. Toute diffrence significative ou inhabituelle observe lors de l'tablissement du bilan

comparatif de la quantit de produit vrac, du nombre d'articles de conditionnement
imprims et du nombre d'units produites, doit tre analyse et une rponse
satisfaisante doit y avoir t apporte avant la libration du lot.
5.62. A la fin d'une opration de conditionnement, tout article non utilis et portant le numro
du lot doit tre dtruit et cette destruction enregistre. Une procdure doit tre prvue
pour le cas o des articles imprims sans numro de lot sont retourns au stock.
PRODUITS FINIS
5.63. Les produits finis doivent tre maintenus en quarantaine jusqu' la libration dfinitive
du lot dans les conditions tablies par le fabricant.
5.64. L'examen des produits finis et les documents ncessaires pour la libration du produit
destin la vente sont dcrits au chapitre 6 (Contrle de la Qualit).
5.65. Aprs libration, les produits finis constituants le stock courant doivent tre conservs
selon les conditions tablies par le fabricant.
PRODUITS REFUSES, RECUPERES ET RETOURNES
5.66. Les produits refuss doivent en porter clairement l'indication et tre stocks sparment,
dans une zone d'accs rserv. Ils doivent tre soit retourns au fournisseur soit, le cas
chant, subir un retraitement ou tre dtruits. Quelle que soit l'action entreprise, elle
doit tre approuve par une personne autorise et faire l'objet d'un compte rendu.
5.67. Le retraitement de produits refuss devrait tre exceptionnel. Il ne peut tre permis que
si la qualit du produit final n'en est pas affecte, si les spcifications sont bien
respectes et si l'opration est effectue conformment une procdure dfinie et
agre aprs valuation des risques encourus. Le retraitement doit faire l'objet d'un
compte rendu.
5.68. L'introduction de tout ou d'une partie de lots prcdents, conformes la qualit requise,
dans un lot un stade donn de la fabrication, doit tre pralablement autorise. Cette
rcupration doit tre effectue conformment une procdure tablie aprs valuation
des risques encourus, notamment une quelconque influence sur la priode de validit
du mdicament. La rcupration doit faire l'objet d'un compte rendu.
5.69. La ncessit de raliser des contrles supplmentaires sur tout produit fini qui a t
retrait, ou dans lequel un produit rcupr a t incorpor, doit tre prise en
considration par le dpartement du contrle de la qualit.
5.70. Sauf si leur qualit ne fait aucun doute, les produits ayant fait l'objet d'un retour du
march doivent tre dtruits s'ils ne sont pas rests sous le contrle du fabricant ; leur
remise en vente, leur rtiquetage ou leur incorporation un lot ultrieur ne peuvent tre
envisags qu'aprs un examen critique effectu par le dpartement du contrle de la
qualit selon une procdure crite.
Lors de cet examen, la nature du produit, les conditions de stockage requises, son tat
et l'historique de la situation, ainsi que le temps coul depuis sa livraison, doivent tre
pris en considration. Ces produits ne doivent pas tre jugs aptes une remise sur le
march ou une rutilisation s'il subsiste le moindre doute sur leur qualit ; un
retraitement chimique en vue de rcuprer le principe actif peut cependant s'avrer
acceptable. Toute action entreprise doit faire l'objet d'un compte rendu. Pnurie de
produit due des contraintes de fabrication
5.71. Le fabricant doit notifier au titulaire de lautorisation de mise sur le march toute(s)
contrainte(s) de fabrication pouvant aboutir une restriction anormale
dapprovisionnement. Cette notification doit tre effectue dans un dlai permettant au
41
Retour sommaire
titulaire de lautorisation de mise sur le march de reporter aisment la restriction

dapprovisionnement aux autorits comptentes, conformment ses obligations
lgales en vigueur10.
________
10
Articles 23a et 81 de la Directive 2001/83/CE
42
Retour sommaire

PRINCIPE
Le prsent chapitre doit tre lu conjointement toutes les sections pertinentes du guide
des BPF.
Le contrle de la qualit concerne lchantillonnage, ltablissement de spcifications et
lanalyse, ainsi que lorganisation, ltablissement des documents et des procdures de
libration qui garantissent que les essais ncessaires et appropris ont bien t
effectus, que les matires premires et articles de conditionnement ne sont pas librs
en vue de leur utilisation, ni les produits librs en vue de leur vente ou de leur
distribution, avant que leur qualit nait t juge satisfaisante. Le contrle de la qualit
ne se limite donc pas aux activits de laboratoire, mais doit participer toutes les
dcisions qui peuvent concerner la qualit du produit. Lindpendance du contrle de la
qualit par rapport la production est un lment fondamental de son bon
fonctionnement.
GENERALITES
6.1. Chaque titulaire dune autorisation de fabrication doit se doter dun dpartement de
contrle de la qualit. Ce dpartement doit tre indpendant des autres et plac sous
lautorit dune personne possdant des qualifications et une exprience appropries et
disposant dun ou plusieurs laboratoires de contrle. Des moyens suffisants doivent
tre disponibles afin de garantir la mise en uvre efficace et fiable de toutes les
dispositions prises par le contrle de la qualit.
6.2. Les principales tches attribues au responsable du contrle de la qualit sont rsumes
au chapitre 2. Le dpartement du contrle de la qualit a dans son ensemble dautres
attributions telles que ltablissement, la validation et la mise en uvre de toutes les
procdures du contrle de la qualit, la supervision du contrle des chantillons de
rfrence et/ou modles des matires premires, des articles de conditionnement et des
produits finis le cas chant, la vrification de ltiquetage des contenants des matires
premires, des articles de conditionnement et des produits finis, le contrle de la stabilit
des produits, une participation aux investigations effectues la suite de rclamations
concernant la qualit des produits, etc. Toutes ces oprations doivent suivre des
procdures crites et, le cas chant, doivent tre enregistres.
6.3. Lvaluation des produits finis doit prendre en compte lensemble des lments
pertinents, y compris les conditions de production, les rsultats des contrles en cours
de fabrication, lexamen des documents de fabrication (conditionnement compris), la
conformit aux spcifications du produit fini et lexamen du conditionnement final.
6.4. Le personnel du dpartement de contrle de la qualit doit avoir accs aux zones de
production pour prlever des chantillons et mener les investigations ncessaires.
BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT
6.5. Les locaux et quipements des laboratoires de contrle de la qualit doivent rpondre
aux critres gnraux et spcifiques correspondants dtaills au chapitre 3. Les
quipements des laboratoires ne doivent pas tre systmatiquement dplacs entre
zones haut risque afin d'viter toute contamination croise accidentelle. Notamment,
les laboratoires de microbiologie doivent tre amnags de sorte minimiser le risque
de contamination croise.
6.6. Le personnel, les locaux et le matriel des laboratoires doivent tre adapts aux tches
imposes par la nature et limportance des oprations de fabrication. Le recours des
laboratoires extrieurs, conformment aux principes dtaills au chapitre 7, Analyse en
sous-traitance, est acceptable pour des raisons particulires, mais ce recours doit tre
mentionn dans les dossiers du contrle de la qualit.
43
Retour sommaire
Documentation
6.7. La documentation du laboratoire de contrle de la qualit doit suivre les principes

noncs au chapitre 4. Une partie importante de la documentation a trait au contrle de
la qualit et les lments suivants doivent tre facilement disponibles pour ce
dpartement :
i.
les spcifications ;
ii.
les procdures dcrivant l'chantillonnage, l'analyse et les enregistrements (y

compris les documents de travail et/ou les cahiers de laboratoire), l'enregistrement
et la vrification ;
iii.
les procdures et les enregistrements concernant l'talonnage/la qualification des

instruments et la maintenance du matriel ;
iv.
une procdure d'investigation des rsultats hors spcifications et des rsultats hors
tendances ;
v.
les rapports de contrle et/ou les certificats d'analyse;
vi.
les donnes concernant la surveillance de l'environnement (air, eau et autres

utilits), lorsque cela s'impose;
vii.
les dossiers de validation des mthodes de contrle, le cas chant.
6.8. Tout document du contrle de la qualit concernant un lot doit tre conserv
conformment aux principes tablis au chapitre 4 sur larchivage de la documentation
relative au lot.
6.9. Il est conseill de conserver certaines donnes (par exemple : les rsultats danalyses,
les rendements, les donnes de surveillance de lenvironnement) de faon permettre
ltude de leur volution dans le temps. Tous les rsultats hors tendances ou rsultats
hors spcifications doivent tre traits et faire l'objet d'investigations.
6.10. Outre linformation faisant partie du dossier de lot, dautres donnes originales comme
les cahiers de laboratoire et/ou les enregistrements doivent tre conservs et pouvoir
tre retrouvs facilement.
chantillonnage
6.11. Le prlvement d'chantillons doit tre effectu selon des procdures crites et
approuves prcisant :
i.
la mthode d'chantillonnage ;
ii.
le matriel utiliser ;
iii.
la quantit d'chantillons prlever ;
iv.
les instructions pour toute sous-division de lchantillon ;
v.
le type et la nature du rcipient utiliser pour le prlvement ;
vi.
l'identification des contenants prlevs ;
vii.
toute prcaution particulire observer, spcialement lors de lchantillonnage de

produits striles ou dangereux ;
viii.
les conditions de stockage ;
ix.
les instructions de nettoyage et de stockage du matriel de prlvement.
6.12. Les chantillons doivent tre reprsentatifs du lot de matires premires, darticles de
conditionnement ou de produits dont ils sont issus. Dautres chantillons peuvent
galement tre prlevs, pour surveiller les tapes les plus critiques dun procd de
44
Retour sommaire
fabrication (par exemple : le dbut ou la fin dun procd de fabrication). Le plan

d'chantillonnage utilis doit tre justifi de manire approprie et bas sur une
approche de gestion du risque.
6.13. Les rcipients contenant les chantillons doivent porter une tiquette mentionnant le
contenu, le numro de lot, la date de prlvement et les contenants dans lesquels les
chantillons ont t prlevs. Ces rcipients doivent tre manipuls de sorte minimiser
le risque de contamination croise et de protger les chantillons de mauvaises
conditions de stockage.
6.14. Des informations complmentaires sur les chantillons de rfrence et les chantillons
modles sont donnes lannexe 19.
Contrle
6.15. Les mthodes d'analyse doivent tre valides. Un laboratoire ayant recours une
mthode d'analyse et n'ayant pas procd la validation initiale est tenu de vrifier le
caractre appropri de la mthode d'analyse. Toutes les oprations de contrle dcrites
dans lautorisation de mise sur le march ou le dossier technique doivent tre ralises
conformment aux mthodes approuves.
6.16. Les rsultats obtenus doivent tre enregistrs. Les rsultats des paramtres identifis
comme attributs qualit ou critiques doivent tre valus et vrifis en vue de s'assurer
de leur cohrence. Tout calcul doit tre soigneusement vrifi.
6.17. Les contrles effectus doivent tre enregistrs et les enregistrements comprendre au
moins les donnes suivantes :
i.
le nom de la matire premire ou du produit fini et, le cas chant, son dosage ;
ii.
le numro de lot et, le cas chant, le nom du fabricant et/ou du fournisseur ;
iii.
les rfrences aux spcifications correspondantes et aux procdures de contrle ;
iv.
les rsultats des analyses, y compris les observations et les calculs ainsi que les
rfrences tout certificat danalyse ;
v.
les dates des contrles ;
vi.
les initiales des oprateurs ;
vii.
les initiales des personnes qui ont vrifi les analyses et les calculs, le cas chant
;
viii.
une dcision claire dacceptation ou de refus (ou toute autre dcision sur le statut
du produit), la date et la signature du responsable dsign ;
ix.
la rfrence au matriel utilis.
6.18. Tous les contrles en cours de fabrication, y compris ceux qui sont effectus en zone de
production par du personnel de production, doivent tre raliss selon des mthodes
approuves par le contrle de la qualit et les rsultats doivent tre enregistrs.
6.19. Une attention particulire doit tre porte la qualit des ractifs, des solutions titres,
de la verrerie gradue, des substances de rfrence et des milieux de culture. Leur
prparation et leur contrle doivent se faire selon des procdures crites. Le niveau des
contrles doit tre proportionn leur utilisation et aux donnes de stabilit disponibles.
6.20. Les substances de rfrence doivent tre appropries l'usage auquel elles sont
destines. La qualification et la certification de ces substances de rfrence doivent tre
clairement mentionnes et documentes. En cas d'existence de substances de
rfrence officielles issues d'une source officiellement reconnue, celles-ci doivent tre
utilises de prfrence en tant que substances de rfrence primaires, sauf si cela se
45
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justifie pleinement (l'utilisation de substances secondaires est admise lorsque leur

traabilit par rapport aux substances primaires a t dmontre et documente). Ces
substances de rfrence officiellement rpertories doivent tre utilises pour l'objet
dfini dans la monographie correspondante, sauf autorisation contraire de la part de
l'autorit nationale comptente.
6.21. Les ractifs de laboratoire, les solutions titres, les substances de rfrence et les
milieux de culture doivent porter la date de leur prparation et la date de leur ouverture,
ainsi que la signature de la personne qui s'est charge de leur prparation. La date de
premption des ractifs et des milieux de culture doit tre indique sur ltiquette, de
mme que les conditions particulires de conservation. De plus, pour les solutions
volumtriques, la dernire date de titrage et le titre en cours doivent tre indiqus.
6.22. Si ncessaire, la date de rception de toute substance utilise pour les analyses (par
exemple : les ractifs, les solutions titres et les substances de rfrence) doit tre
indique sur le rcipient. Les instructions pour lutilisation et la conservation doivent tre
respectes. Dans certains cas, il peut savrer ncessaire deffectuer une identification
et/ou dautres contrles des ractifs lors de leur rception ou avant leur emploi.
6.23. Les milieux de culture doivent tre prpars conformment aux exigences du fabricant,
sauf justification scientifique contraire. La performance de tous les milieux de culture doit
faire l'objet d'une vrification avant leur emploi.
6.24. Les milieux microbiologiques et les souches utiliss doivent tre dcontamins selon
une procdure standard et limins de manire prvenir toute contamination croise
et rtention de rsidus. La dure de conservation des milieux microbiologiques doit tre
dfinie, documente et scientifiquement justifie.
6.25. Les animaux destins au contrle des composants, matires premires ou produits finis
doivent tre, le cas chant, placs en quarantaine avant leur utilisation. Ils doivent tre
gards et surveills, de manire sassurer quils conviennent bien lutilisation prvue.
Ils doivent tre identifis et faire lobjet dun enregistrement appropri retraant
lhistorique de leur utilisation.
Programme de suivi de la stabilit
6.26. Aprs leur mise sur le march, la stabilit des mdicaments doit tre surveille selon un
programme appropri continu permettant la dtection de tout problme de stabilit (par
exemple : tout changement du taux des impurets ou du profil de dissolution) relatif la
formulation du produit dans son conditionnement final.
6.27. Lobjet du programme de suivi de la stabilit est de surveiller le produit pendant toute sa
dure de validit et de dterminer sil est, et si on sattend ce quil reste, toujours
conforme aux spcifications dfinies dans les conditions de stockage indiques sur
ltiquetage.
6.28. Ces
dispositions sappliquent principalement aux mdicaments dans leur

conditionnement final, mais il peut tre envisag dinclure galement les produits vracs
dans ce programme. Par exemple, quand un produit vrac est stock pendant une longue
priode avant dtre conditionn et/ou expdi dun site de production vers un site de
conditionnement, limpact sur la stabilit du produit conditionn doit tre valu et tudi
dans les conditions ambiantes. De plus, le programme doit inclure les produits
intermdiaires qui sont stocks et utiliss pendant des priodes prolonges. Les tudes
de stabilit sur les produits reconstitus sont menes pendant la phase de
dveloppement et ne ncessitent pas un programme de suivi de la stabilit. Cependant,
si ncessaire, le suivi de la stabilit des produits reconstitus peut galement tre
ralis.
46
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6.29. Le programme de suivi de la stabilit doit tre tabli dans un protocole crit suivant les
principes noncs au chapitre 4 et les rsultats doivent faire lobjet dun rapport. Les
quipements utiliss pour mener ce programme (notamment les enceintes climatiques)
doivent tre qualifis et entretenus conformment aux principes du chapitre 3 et de
l'annexe 15.
6.30. Le protocole tablissant le programme de suivi de la stabilit doit sappliquer toute la

dure de validit du produit et doit inclure notamment les paramtres suivants :
i.
le nombre de lot(s) par dosage et les diffrentes tailles de lots, le cas chant ;
ii.
les mthodes appropries de contrles physico-chimiques, microbiologiques et

biologiques ;
iii.
les critres d'acceptation ;
iv.
les rfrences aux mthodes de contrle ;
v.
la description du/des systme(s) de fermeture des contenants ;
vi.
les intervalles de frquence des contrles (chances d'analyses) ;
vii.
la description des conditions de stockage (les conditions ICH/VICH normalises

pour les essais long terme, compatibles avec l'tiquetage du produit, doivent tre
utilises);
viii.
tout autre paramtre spcifique du mdicament.
6.31. Le protocole pour le programme de suivi de la stabilit peut tre diffrent de celui de
l'tude de stabilit initiale long terme dpos dans le dossier dautorisation de mise sur
le march condition que cela soit justifi et document dans le protocole (par exemple
la frquence des contrles ou lors de la mise jour des recommandations ICH/VICH),.
6.32. Le nombre de lots et la frquence des contrles doivent fournir suffisamment de donnes
pour permettre une analyse de tendance. Sauf exception dment justifie, au moins un
lot par an doit tre inclus dans le programme dtudes de stabilit, incluant chaque
produit fabriqu, chaque dosage et chaque type de conditionnement primaire si cela est
pertinent (sauf si aucun lot na t fabriqu durant cette anne). Pour les produits dont
le programme de suivi de la stabilit ncessite normalement lutilisation danimaux et
lorsquaucune mthode alternative valide nest disponible, la frquence des contrles
peut tenir compte dune approche de type bnfice-risque. Le principe dune approche
matricielle ou dencadrement des rsultats peut tre appliqu si cela est scientifiquement
justifi dans le protocole.
6.33. Dans certains cas, il est ncessaire dinclure des lots supplmentaires dans le
programme de suivi de la stabilit.
Par exemple, une tude de stabilit doit tre conduite aprs tout changement ou
dviation significatif du procd de fabrication ou de conditionnement. Tout retraitement
partiel ou total et toute opration de rcupration de produit doivent tre galement pris
en compte.
6.34. Les rsultats des tudes de stabilit doivent tre communiqus aux personnes occupant
des postes-cls, en particulier la ou aux personnes qualifies. Lorsque les tudes de
stabilit sont menes sur un site diffrent du site de fabrication du produit vrac ou du
produit fini, un contrat crit doit tre tabli entre les parties concernes. Les rsultats
des tudes de stabilit doivent tre disponibles sur le site de fabrication pour permettre
leur examen par lautorit comptente.
6.35. Les rsultats hors spcifications ou les tendances anormales significatives doivent faire
lobjet dune investigation. Tout rsultat hors spcification confirm ou toute drive
significative affectant les lots de produits librs sur le march doit tre communiqu
47
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lautorit comptente. Limpact ventuel sur les lots mis sur le march doit tre examin
selon les principes du chapitre 8 du prsent guide et en concertation avec les autorits
comptentes.
6.36. Une synthse de toutes les donnes du programme obtenues, incluant toute conclusion
provisoire, doit tre rdige et conserve. Cette synthse doit tre soumise une revue
priodique.
Transfert technique des mthodes d'analyse
6.37. Avant de transfrer une mthode de contrle, le site l'origine du transfert doit vrifier
que la ou les mthode(s) de contrle sont conformes celles dcrites dans l'autorisation
de mise sur le march ou le dossier technique correspondant. La validation initiale de la
ou des mthodes de contrle doit tre passe en revue afin de s'assurer de sa
conformit aux exigences ICH en vigueur. Une analyse des carts doit tre ralise et
documente afin d'identifier toute validation supplmentaire ventuellement requise
avant le lancement du processus de transfert technique.
6.38. Le transfert des mthodes d'analyse d'un laboratoire (le laboratoire l'origine du
transfert) un autre laboratoire (le laboratoire destinataire) doit tre dcrit dans un
protocole dtaill.
6.39. Le protocole de transfert doit inclure notamment les paramtres suivants :

i.
identification de l'analyse effectuer et la ou les mthode(s) de contrle transfrer

;
ii.
identification des besoins de formation supplmentaires ;
iii.
identification des substances de rfrence et des chantillons contrler ;
iv.
identification de toute condition particulire de transport et de stockage des lments

de contrle ;
v.
les critres d'acceptation, qui doivent tre bass sur l'tude de validation actuelle de
la mthodologie et conformment aux exigences ICH/VICH.
6.40. Les dviations au protocole doivent tre investigues avant la clture du processus de
transfert technique. Le rapport de transfert technique doit documenter le rsultat du
processus de manire comparative et identifier les zones ncessitant une nouvelle
validation de la mthode de contrle, le cas chant.
6.41. Si ncessaire, les exigences europennes spcifiques doivent tre prises en compte lors
du transfert de mthodes d'analyse particulires (par exemple la spectromtrie proche
infrarouge).
__________
48
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PRINCIPE
Toute activit couverte par le guide des BPF qui est externalise, doit tre dfinie de manire
approprie, convenue et contrle afin dviter tout malentendu susceptible de conduire un
travail ou un produit de qualit insuffisante. Un contrat crit doit tre tabli entre le donneur
dordre et le sous-traitant en vue de fixer clairement les obligations de chaque partie. Le
systme de gestion de la qualit du donneur dordre doit prciser clairement la manire dont
la personne qualifie certifiant chaque lot de produit pour sa libration, exerce sa pleine
responsabilit.
Note: Ce chapitre traite de la responsabilit des fabricants vis--vis des autorits
comptentes des Etats membres concernant les autorisations de mise sur le march et de
fabrication octroyes. Il ne modifie en rien les responsabilits respectives des donneurs
dordre et sous-traitant vis--vis des consommateurs ; ces responsabilits sont rgies par
dautres dispositions des rglementations communautaire et nationale.
GENERALITES
7.1
Un contrat crit doit couvrir les activits externalises, les produits ou oprations
auxquels elles sont lies, et les dispositions techniques prises leur sujet.
7.2
Toutes les dispositions prises en matire dactivits externalises, incluant toute

proposition de modifications techniques ou autres dispositions, doivent tre conformes
aux rglementations en vigueur et lautorisation de mise sur le march du produit
concern, sil y a lieu.
7.3
Lorsque le titulaire de lautorisation de mise sur le march et le fabricant sont diffrents,

des mesures appropries doivent tre en place, en tenant compte des principes dcrits
dans ce chapitre.
LE DONNEUR DORDRE
7.4
Le systme qualit pharmaceutique du donneur dordre doit inclure le contrle et la revue

de toute activit externalise. Le donneur dordre a la responsabilit finale de sassurer
que des processus sont en place pour assurer la matrise des activits externalises.
Ces processus doivent intgrer les principes de gestion du risque qualit et comprennent
notamment :
7.5
Avant dexternaliser des activits, le donneur dordre a la responsabilit dvaluer la

lgalit, laptitude et la comptence du sous-traitant mener bien les activits
externalises. Le donneur dordre a la responsabilit de sassurer, par le biais du contrat,
que les principes et annexes des BPF dcrites dans ce guide sont respects.
7.6
Le donneur dordre doit fournir au sous-traitant toute les informations et connaissances

ncessaires la ralisation correcte des oprations sous contrat, conformment aux
rglementations en vigueur et lautorisation de mise sur le march du produit concern.
Le donneur dordre doit sassurer que le sous-traitant est pleinement conscient de tous
les problmes associs au produit ou au travail demand qui pourraient constituer un
risque pour ses locaux, matriels, personnel ou dautres composants ou produits.
7.7
Le donneur dordre doit surveiller et valuer la performance du sous-traitant ainsi que

lidentification et la mise en uvre de toute amlioration ncessaire.
49
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7.8
Le donneur dordre a la responsabilit de la revue et de lvaluation des enregistrements

et rsultats lis aux activits externalises. Il doit aussi sassurer, soit par lui-mme, soit
sur la base de la confirmation donne par la personne qualifie du sous-traitant, que tous
les produits et composants qui lui sont livrs par le sous-traitant ont t traits
conformment aux BPF et lautorisation de mise sur le march.
LE SOUS-TRAITANT
7.9
Le sous-traitant doit tre en mesure deffectuer de manire satisfaisante le travail confi

par le donneur dordre ; il doit par exemple disposer des locaux, des quipements, des
connaissances et de lexprience appropris ainsi que dun personnel comptent.
7.10 Le sous-traitant doit garantir que tous les produits, composants et connaissances qui lui
ont t confis conviennent leur destination.
7.11 Le sous-traitant ne doit pas sous-traiter un tiers tout ou partie du travail qui lui a t
confi par contrat, sans lvaluation et lautorisation pralables de ces dispositions par le
donneur dordre. Les dispositions prises entre le sous-traitant et tout tiers doivent garantir
que les informations et connaissances, y compris celles provenant des valuations de
laptitude du tiers sont disponibles de la mme manire quentre les donneur dordre et
sous-traitant initiaux.
7.12 Le sous-traitant ne doit pas procder des modifications non autorises, en dehors des
termes du contrat, susceptibles daffecter dfavorablement la qualit des activits
externalises pour le donneur dordre.
7.13 Le sous-traitant doit comprendre que les activits externalises, y compris la soustraitance danalyses, peuvent tre amenes tre inspectes par les autorits
comptentes.
LE CONTRAT
7.14 Un contrat doit tre tabli entre le donneur dordre et le sous-traitant prcisant leurs
responsabilits respectives et les processus de communication concernant les activits
externalises. Les aspects techniques du contrat doivent tre tablis par des personnes
comptentes, possdant des connaissances appropries en matire de sous-traitance
dactivits et de bonnes pratiques de fabrication. Toutes les dispositions concernant les
activits externalises doivent tre conformes aux rglementations en vigueur et
lautorisation de mise sur le march du produit concern, et agres par les deux parties.
7.15 Le contrat doit prciser clairement qui ralise chaque tape de lactivit externalise, p.
ex., gestion des connaissances, transfert de technologie, chane dapprovisionnement,
sous-traitance, qualit et achat des composants, analyse et libration des composants,
production et contrle de la qualit (y compris les contrles en cours de fabrication,
lchantillonnage et lanalyse).
7.16 Tous les enregistrements lis aux activits externalises, par exemple ceux relatifs la
fabrication, lanalyse et la distribution ainsi que les chantillons de rfrence doivent tre
conservs par le donneur dordre ou mis la disposition de ce dernier. Tout
enregistrement concernant lvaluation de la qualit dun produit, en cas de rclamation
ou dun dfaut suspect, ou dans linvestigation dans le cas dune suspicion de produit
falsifi, doit tre accessible et dcrit dans les procdures correspondantes du donneur
dordre.
7.17 Le contrat doit permettre au donneur dordre dauditer les activits externalises
effectues par le sous-traitant ou ses sous-traitants mutuellement agrs.
_______
50
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PRINCIPE
Afin de protger la sant publique, un systme et des procdures adaptes doivent tre en
place pour enregistrer, valuer, investiguer et examiner les rclamations concernant un
mdicament suppos dfectueux et, le cas chant, retirer efficacement et rapidement les
mdicaments usage humain et les mdicaments exprimentaux du circuit de distribution.
Les principes de Gestion du Risque Qualit doivent tre appliqus lors de linvestigation et de
l'valuation des dfauts qualit ainsi que lors du processus de prise de dcision de rappels de
mdicaments, de mise en uvre dactions correctives et prventives et autres mesures de
rduction des risques. Des dispositions en lien avec ces principes sont nonces au Chapitre
1.
Lensemble des autorits comptentes concernes doit tre inform dans les meilleurs dlais
en cas de dfaut qualit confirm (dfaut de fabrication, dgradation du produit, dtection de
falsification, non-conformit avec l'autorisation de mise sur le march ou avec le dossier de
spcification du mdicament ou tout autre problme srieux de qualit) avec un mdicament
ou un mdicament exprimental, pouvant entraner le rappel du produit ou linstauration dune
restriction de sa distribution. Lorsque le produit distribu apparat comme tant non conforme
l'autorisation de mise sur le march, les autorits comptentes nont pas tre tenues
informes si le degr de non-conformit rpond aux conditions dfinies dans l'Annexe 16
concernant la gestion des dviations non planifies.
En cas d'activits externalises, un contrat doit dfinir le rle et les responsabilits du fabricant,
du titulaire de l'autorisation de mise sur le march et/ou du promoteur et de tout tiers impliqu
dans l'valuation, la prise de dcision, la diffusion de linformation et la mise en uvre des
mesures de rduction des risques concernant un produit dfectueux. Des dispositions relatives
aux contrats sont nonces au Chapitre 7. Ces contrats doivent aussi dfinir la procdure
suivre pour contacter les responsables de chacune des parties impliques dans la gestion des
dfauts qualit et les rappels.
PERSONNEL ET ORGANISATION
8.1. Des personnes convenablement formes et exprimentes doivent tre en charge de la
gestion des rclamations et des investigations sur les dfauts qualit et dcider des
mesures prendre pour grer tout risque(s) ventuel(s) li(s), y compris les dcisions de
rappels. Ces personnes doivent tre indpendantes des services commerciaux, moins
que cela ne soit justifi. Si la personne qualifie implique dans la certification du ou des
lot(s) concern(s) en vue de sa/leur libration pour commercialisation, ne fait pas partie
des personnes en charge de la gestion des rclamations, alors elle doit tre expressment
et rapidement tenue informe de toute investigation, de toute mesure de rduction des
risques et de toute dcision de rappel.
8.2. Le traitement, lvaluation, la revue des rclamations et des dfauts qualit, les
investigations menes, tout comme la mise en uvre des mesures de rduction du risque,
ncessitent la mise disposition de moyens suffisants et de personnel qualifi. De mme,
des ressources et des personnes formes en nombre suffisant doivent tre disponibles
afin de grer les changes avec les autorits comptentes.
8.3. Le recours des quipes pluridisciplinaires doit tre envisag, et inclure des personnes
formes la Gestion de la Qualit.
8.4. Dans le cas o le traitement des rclamations et des dfauts qualit est gr de faon
centralise au sein d'une entreprise, les rles et les responsabilits de chacune des
parties concernes doivent tre documents. Cependant, la gestion centralise ne doit
pas entraner de retards dans linvestigation et la gestion du dfaut.
51
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PROCEDURES DE TRAITEMENT ET DINVESTIGATION DES RECLAMATIONS

INCLUANT DE POTENTIELS DEFAUTS QUALITE
8.5. Des procdures crites doivent tre tablies dcrivant les actions entreprendre ds
rception dune rclamation. Toutes les rclamations doivent tre documentes et
values afin dtablir si elles portent sur un potentiel dfaut qualit ou un autre problme.
8.6. En cas de rclamation ou de suspicion de dfaut qualit, lventualit quelle soit due
une falsification doit tre examine attentivement.
8.7. Toutes les rclamations reues par une entreprise peuvent ne pas constituer de vritables
dfauts de qualit, aussi les rclamations qui ne portent pas sur des dfauts de qualit
potentiels, doivent tre documentes de faon approprie et tre communiques au
service ou personne concerne responsable(s) des investigations et de la gestion des
rclamations de cette nature telles que celles portant sur une suspicion dvnements
indsirables.
8.8. Des procdures doivent tre en place pour faciliter une demande dinvestigation sur la
qualit d'un lot de mdicament dans le cadre dune investigation lie une suspicion
dvnement indsirable.
8.9. Lorsqu'une enqute pour dfaut de qualit est ouverte, des procdures doivent tre en
place pour couvrir au minimum les points suivants:
i. la description du dfaut de qualit dclar.
ii. la dtermination de l'tendue du dfaut qualit. Le contrle ou lanalyse des

chantillons de rfrence et/ou modle doit tre pris en compte et, dans certains cas,
un examen des dossiers de fabrication et de distribution du lot (en particulier pour les
produits thermosensibles) ainsi que de lenregistrement de ltape de certification du
lot, doit tre effectu.
iii. La ncessit de demander le retour de lchantillon dfectueux au rclamant. Cet

chantillon, sil est disponible, doit faire lobjet dune valuation approprie.
iv. L'valuation du(e) risque(s) li(s) au dfaut de qualit, base sur la gravit et
l'tendue du dfaut de qualit.
v. Le processus de prise de dcision mettre en uvre relatif la ncessit ventuelle

de mise en place de mesures de rduction des risques dans le circuit de distribution,
comme les rappels de lots ou de produits ou autres mesures.
vi. L'valuation de l'incidence que toute dcision de rappel peut avoir sur la disponibilit
du mdicament pour les patients sur les marchs concerns et la ncessit de notifier
cette incidence aux autorits comptentes correspondantes.
vii. La communication interne et externe qui doit tre faite en lien avec un dfaut qualit
et les investigations menes.
viii. L'identification de la (des) principale(s) cause(s) potentielle(s) du dfaut qualit.

ix. La ncessit d'identifier et de mettre en uvre des actions correctives et des actions
prventives (CAPAs) appropries pour le problme donn et dvaluer lefficacit de
ces actions.
INVESTIGATIONS ET PRISE DE DECISION
8.10. Linformation rapporte en lien avec dventuels dfauts qualit doit tre enregistre en
incluant tous les dtails originaux communiqus. La validit et l'tendue de tout dfaut
qualit dclar doivent tre documentes et values conformment aux principes de
52
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Gestion du risque qualit afin de justifier les dcisions concernant le niveau d'enqute
et les mesures prises.
8.11. Lorsque lon dcouvre ou suspecte un dfaut qualit sur un lot, il convient d'examiner
dautres lots et, dans certains cas, dautres produits pour dterminer sils prsentent le
mme dfaut, en particulier ceux dans lesquels une partie du lot dfectueux ou des
composants dfectueux a pu tre incorpore.
8.12. Les investigations sur les dfauts qualit doivent inclure une revue des rapports de
dfaut qualit prcdents ou toute autre information pertinente, pour dterminer les
problmes particuliers ou rcurrents qui mritent une attention particulire et
dventuelles actions rglementaires.
8.13. Les dcisions prises pendant et aprs les enqutes concernant un dfaut qualit doivent
reflter le niveau de risque prsent par le dfaut aussi bien que la gravit de toute nonconformit avec les exigences du dossier dautorisation de mise sur le march/
spcifications du produit ou des bonnes pratiques de fabrication. De telles dcisions
doivent tre prises rapidement pour garantir la scurit du patient et doivent tre
proportionnes au niveau de risque considr.
8.14. Etant donn que les informations compltes sur la nature et l'tendue du dfaut qualit
peuvent ne pas tre disponibles aux premires tapes dune investigation, les processus
de prise de dcision doivent nanmoins garantir que les mesures appropries de
rduction des risques sont prises au moment appropri de linvestigation. Toutes les
dcisions et mesures prises suite un dfaut qualit doivent tre documentes.
8.15. Le fabricant doit dclarer ds que possible au titulaire de l'autorisation de mise sur le
march/au promoteur ainsi qu toutes les autorits comptentes concernes, tout
dfaut qualit pouvant tre lorigine dun rappel du produit ou dune restriction de sa
distribution.
ANALYSES DES CAUSES PRINCIPALES ET ACTIONS CORRECTIVES ET
PREVENTIVES
8.16. Une analyse de niveau appropri de la cause principale doit tre ralise pour
linvestigation des dfauts qualit. Dans les cas o la(es) vraie(s) cause(s) principale(s)
du dfaut qualit ne peut (peuvent) tre dtermine(s), il convient d'identifier la(les)
cause(s) la(les) plus probable(s) et d'y remdier.
8.17. Lorsquune erreur humaine est suspecte ou identifie comme tant la cause du dfaut
qualit, cela doit tre formellement justifi et une attention particulire doit permettre de
sassurer que des erreurs ou problmes li(e)s au procd, aux procdures et aux
systmes mis en place nont pas t oublis.
8.18. Des CAPA adaptes doivent tre identifies et mises en uvre suite un dfaut qualit.
L'efficacit de ces mesures doit tre suivie et value.
8.19. Les enregistrements des dfauts qualit doivent tre revus et des analyses de tendance
ralises rgulirement pour permettre lidentification de tout problme particulier ou
rcurrent ncessitant une attention particulire.
RAPPELS DE PRODUIT ET AUTRES MESURES EVENTUELLES DE REDUCTION DU
RISQUE
8.20. Des procdures crites concernant lorganisation des rappels et les mesures de
rduction de risques doivent tre tablies, rgulirement rvises et mises jour lorsque
ncessaire.
8.21. Aprs commercialisation dun produit, tout retrait du circuit de distribution de ce produit
suite un dfaut qualit doit tre considr et gr comme un rappel (cette disposition
53
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ne s'applique pas au retrait (ou retour) d'chantillons de produit du circuit de distribution

pour faciliter linvestigation lie un dfaut qualit).
8.22. Les rappels doivent pouvoir tre entrepris rapidement et tout moment. Dans certains
cas, les rappels peuvent tre raliss pour protger la sant publique avant d'avoir tabli
la(es) cause(s) principale(s) et l'tendue du dfaut qualit.
8.23. Les dossiers de distribution des lots/produits doivent tre mis rapidement la disposition
des personnes responsables des rappels et doivent contenir suffisamment
dinformations sur les grossistes et les clients approvisionns directement (adresse,
numro de tlphone et/ou tlcopie pendant et hors des heures de travail, lots et
quantits livrs) mme lorsquil sagit de produits exports et dchantillons gratuits de
mdicament.
8.24. Pour les mdicaments exprimentaux, tous les sites d'investigation doivent tre
identifis et les pays de destination indiqus. Lorsque les mdicaments exprimentaux
ont une autorisation de mise sur le march, le fabricant doit, en collaboration avec le
promoteur, informer le titulaire de l'autorisation de mise sur le march de tout dfaut
qualit qui pourrait tre li au mdicament autoris. Le promoteur doit mettre en place
une procdure permettant la leve rapide des produits mis en insu lorsquun rappel
immdiat est requis. Le promoteur doit veiller ce que la procdure ne rvle lidentit
du produit mis en insu quen cas de stricte ncessit.
8.25. Le niveau de rappel dans le circuit de distribution doit tre dfini en concertation avec
les autorits comptentes, en prenant en considration le risque potentiel pour la sant
publique et les consquences lies ce rappel. Les autorits comptentes doivent
galement tre informes lorsquaucun rappel n'est propos pour un lot dfectueux en
raison du dpassement de la date de premption (par exemple pour les produits dure
de conservation courte).
8.26. Lensemble des autorits comptentes concernes doit tre inform au pralable de
toute intention de rappel de produit. Pour des problmes trs srieux (par exemple ceux
pouvant avoir potentiellement un impact srieux sur la sant publique), des actions
rapides visant rduire les risques (par exemple un rappel de produit) sont susceptibles
dtre prises avant davoir inform les autorits comptentes. Dans la mesure du
possible, tout doit tre mis en uvre pour que ces actions soient prises en accord avec
les autorits comptentes concernes.
8.27. Lorsquune proposition de rappel concerne plusieurs pays, les consquences
spcifiques chaque pays doivent tre prises en considration. Dans ce cas, des
mesures de rduction des risques appropries doivent tre discutes avec les autorits
comptentes concernes. Selon son usage thrapeutique, le risque de rupture de stock
dun mdicament sans alternative autorise doit tre pris en compte lors de toute
dcision de mesure de rduction des risques telle quun rappel de lot. Toute dcision
de ne pas procder une mesure de rduction des risques qui aurait t par ailleurs
requise, doit tre prise en accord avec l'autorit comptente.
8.28. Les produits rappels doivent tre identifis et stocks sparment dans une zone
scurise dans lattente dune dcision sur leur sort. Le statut de tous les lots rappels
doit tre formellement tabli et document. La justification de toute dcision de
retraitement de produits rappels doit tre documente et discute avec l'autorit
comptente concerne. La dure de conservation restante des lots retraits destins
tre remis sur le march doit aussi tre prise en compte.
8.29. Le droulement du rappel doit tre enregistr jusqu sa clture et un rapport final doit
tre prpar comportant un bilan comparatif des quantits distribues et rcupres des
produits/lots concerns.
54
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8.30. Lefficacit des dispositions en place pour effectuer des rappels doit tre priodiquement
value pour confirmer quelles restent fiables et adaptes. Ces valuations doivent tre
ralises pendant et en-dehors des heures de bureau, et la ncessit de procder des
exercices de simulation doit tre envisage. Cette valuation doit tre documente et
justifie.
8.31. En plus des dcisions de rappels, d'autres mesures de rduction des risques lis aux
dfauts qualit peuvent tre envisages, comme la diffusion davertissements auprs
des professionnels de sant lis lutilisation d'un lot potentiellement dfectueux. Ces
situations doivent tre considres au cas par cas et discutes avec les autorits
comptentes concernes.
________
55
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PRINCIPE
L'auto-inspection fait partie du systme d'assurance de la qualit et doit tre ralise de
faon rpte en vue de contrler la mise en uvre et le respect des bonnes pratiques de
fabrication et de proposer les mesures correctives ncessaires. L'auto-inspection et toute
mesure corrective subsquente doivent faire l'objet de comptes rendus.
9.1. Les questions de personnel, les locaux, le matriel, les documents, la production, le
contrle de la qualit, la distribution des mdicaments, les dispositions prises pour traiter
les rclamations et les rappels et le systme d'auto-inspection doivent tre examins
intervalles rguliers, suivant un programme prtabli, de faon vrifier leur conformit
avec les principes d'assurance de la qualit.
9.2. Des auto-inspections doivent tre conduites, de faon indpendante et approfondie, par
des personnes comptentes de la firme et dsignes cet effet. Des audits indpendants
effectus par des experts externes peuvent galement s'avrer utiles.
9.3. Toutes les auto-inspections doivent faire l'objet d'un compte rendu. Les rapports doivent
contenir toutes les observations faites pendant les auto-inspections et, le cas chant, des
propositions de mesures correctives. Des comptes rendus concernant les mesures prises
ultrieurement doivent galement tre labors.
__________
56
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PARTIE II
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES

SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES COMME MATIERES
PREMIERES DANS LES MEDICAMENTS
57
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SOMMAIRE DE LA PARTIE II
1.
INTRODUCTION
62
1.1. Objectif
62
1.2. Champ d'application
62
2.
65
2.1. Principes
65
2.2. Gestion du risque qualit
65
2.3. Responsabilits de l'unit qualit
66
2.4. Responsabilits des activits de production
67
2.5. Audits internes (auto-inspections)
67
2.6. Revue de qualit produit
67
3.
PERSONNEL
69
3.1. Qualification du personnel
69
3.2. Hygine du personnel
69
3.3. Consultants
69
4.
70
4.1. Conception et construction
70
4.2. Utilits
71
4.3. Eau
71
4.4. Confinement
71
4.5. Eclairage
72
4.6. Eaux uses et rejets
72
4.7. Hygine et entretien
72
5.
73
5.1. Conception et construction
73
5.2. Maintenance et nettoyage des quipements
73
5.3. talonnage
74
5.4. Systmes informatiss
74
6.
76
6.1. Systme documentaire et spcifications
76
6.2. Enregistrement des nettoyages et de l'utilisation des quipements
76
6.3. Enregistrements sur les matires premires, les intermdiaires, les substances
actives, les articles de conditionnement et d'tiquetage
77
6.4. Instructions du dossier matre de production (dossiers matre de production et de
contrle)
77
6.5. Dossiers de production de lot (dossiers de production et de contrle de lots)
78
6.6. Enregistrements des contrles de laboratoire
79
6.7. Revue des dossiers de production de lot
79
58
7.
81
7.1. Matrise globale
81
7.2. Rception et quarantaine
81
7.3. Echantillonnage et contrle des matires entrant en production
81
7.4. Stockage
82
7.5. Rvaluation
82
8.
83
8.1. Oprations de production
83
8.2. Dures limites
83
8.3. chantillonnage et contrles en cours de procd
84
8.4. Mlange de lots dintermdiaires ou de substances actives
84
8.5. Matrise de la contamination
85
9.
CONDITIONNEMENT ET ETIQUETAGE DIDENTIFICATION DES SUBSTANCES
86
9.1. Gnralits
86
9.2. Articles de conditionnement
86
9.3. Emission et contrle des tiquettes
86
9.4. Oprations de conditionnement et dtiquetage
87
10.
STOCKAGE ET DISTRIBUTION
88
10.1.
Procdures dentreposage
88
10.2.
Procdures de distribution
88
11.
CONTROLES EN LABORATOIRE
89
11.1.
Gnralits sur les contrles
89
11.2.
Contrles des intermdiaires et des substances actives
90
11.3.
Validation des mthodes analytiques - voir chapitre 12
90
11.4.
Certificats danalyse
90
11.5.
Surveillance de la stabilit des substances actives
91
11.6.
Dates de premption et de recontrle
91
11.7.
Echantillothque
92
12.
VALIDATION
93
12.1.
Politique de validation
93
12.2.
Documentation de la validation
93
12.3.
Qualification
93
12.4.
Approches de la validation des procds
94
12.5.
Programme de validation des procds
94
12.6.
Revue priodique des systmes valids
95
12.7.
Validation des nettoyages
95
59
12.8.
Validation des mthodes analytiques
96
13.
MAITRISE DES MODIFICATIONS
97
14.
REFUS ET REUTILISATION DES MATIERES
98
14.1.
Refus
98
14.2.
Retraitement standard
98
14.3.
Retraitement spcifique
98
14.4.
Rcupration des matires et des solvants
98
14.5.
Retours
99
15.
RECLAMATIONS ET RAPPELS
100
16.
FABRICANTS SOUS CONTRAT (INCLUANT LES LABORATOIRES)
101
17. AGENTS,
COURTIERS,
NEGOCIANTS,
RECONDITIONNEURS, ET REETIQUETEURS
DISTRIBUTEURS,
102
17.1.
Domaine d'application
102
17.2.
Traabilit des substances actives et des intermdiaires distribus
102
17.3.
Management de la qualit
102
17.4. Reconditionnement, rtiquetage et dtention des substances actives et des

intermdiaires
102
17.5.
Stabilit
102
17.6.
Transmission de l'information
103
17.7.
Traitement des rclamations et des rappels
103
17.8.
Traitement des retours
103
18. DISPOSITIONS SPECIFIQUES POUR LES SUBSTANCES

FABRIQUEES PAR CULTURE CELLULAIRE / FERMENTATION
ACTIVES
104
18.1.
Gnralits
18.2.
Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements 105
18.3.
Culture cellulaire / Fermentation
105
18.4.
Rcolte, isolement et purification
106
18.5.
Etapes d'limination / dinactivation virale
106
19.
104
SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES EN ESSAIS CLINIQUES
108
19.1.
Gnralits
108
19.2.
Qualit
108
19.3.
Equipements et installations
108
19.4.
Contrle des matires premires
108
19.5.
Production
110
19.6.
Validation
110
19.7.
Modifications
110
19.8.
Contrle en laboratoire
110
19.9.
Documentation
110
60
20.
GLOSSAIRE
112
61
1.
INTRODUCTION
Ces bonnes pratiques sont issues de la partie II du guide europen des bonnes pratiques de
fabrication des mdicaments usage humain et vtrinaire, elle-mme issue du guide ICH
Q7a labor par la Confrence Internationale dHarmonisation (ICH).
1.1.
Objectif
Ces bonnes pratiques sont destines fournir un guide de Bonnes Pratiques de Fabrication
(BPF) pour la fabrication des substances actives sous un systme appropri de management
de la qualit. Elles sont galement destines fournir une aide pour sassurer que les
substances actives sont conformes aux exigences de qualit et de puret qu'elles prtendent
ou sont censes avoir.
Dans ces bonnes pratiques, la "fabrication" inclut toutes les oprations de rception des
matires, de production, de conditionnement, de reconditionnement, d'tiquetage, de
rtiquetage, de contrle de la qualit, de libration, de stockage et de distribution des
substances actives ainsi que les contrles associs. Le terme "doit" indique les
recommandations qui sont supposes tre suivies, moins de dmontrer qu'elles ne sont pas
applicables, qu'elles sont compltes par les lignes directrices particulires des BPF, ou
qu'elles sont remplaces par d'autres mesures apportant un niveau d'assurance qualit au
moins quivalent.
Ces bonnes pratiques ne couvrent ni les aspects relatifs la scurit du personnel engag en
fabrication, ni ceux relatifs la protection de l'environnement. Le respect de ces lgislations
relve de la responsabilit du fabricant.
Ces bonnes pratiques ne sont pas destines dfinir des exigences pour un enregistrement,
ni modifier celles de la Pharmacope. Elles n'affectent pas les prrogatives de l'autorit
comptente tablir des exigences spcifiques pour un enregistrement concernant les
substances actives, dans le cadre des autorisations de fabrication et de mise sur le march
de mdicaments. Tous les engagements pris dans les dossiers d'enregistrement doivent tre
respects.
1.2.
Champ d'application
Ces bonnes pratiques s'appliquent la fabrication des substances actives entrant dans la
composition des mdicaments usage humain et usage vtrinaire. Elles s'appliquent la
fabrication des substances actives striles seulement jusqu' l'tape prcdant la strilisation.
La strilisation et les procds aseptiques sur les substances actives striles ne sont pas
couverts. Ils doivent tre raliss conformment aux principes des bonnes pratiques tels que
dcrits dans la directive 2003/94/CE et dtailles dans la partie I du guide europen des
bonnes pratiques de fabrication des mdicaments usage humain et usage vtrinaire et
son annexe 1.
Dans le cas des ectoparasiticides vtrinaires, d'autres standards que ceux de ces bonnes
pratiques assurant que la matire est de qualit approprie, peuvent tre utiliss.
Ces bonnes pratiques excluent le sang total et le plasma car la directive 2002/98/CE et les
exigences techniques explicitant cette directive fixent les exigences dtailles pour la collecte
et le contrle du sang. Cependant, elles incluent les substances actives qui sont produites en
utilisant le sang ou le plasma comme matires premires. Enfin, ces bonnes pratiques ne
s'appliquent pas aux mdicaments en vrac. Elles sappliquent toutes les autres matires
premires actives soumises toutes les drogations dcrites dans les annexes du guide des
BPF, en particulier les annexes 2 et 7 dans lesquelles peuvent figurer des indications
supplmentaires pour certains types de substances actives.
Le chapitre 17 de ces bonnes pratiques fournit un guide aux oprateurs qui, notamment,
distribuent ou stockent des substances actives ou des intermdiaires. Ce guide est dvelopp
dans les lignes directrices concernant les principes de bonnes pratiques de distribution des
62
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substances actives des mdicaments usage humain introduits larticle 47 de la directive

2001/83/CE du Parlement europen et du Conseil.
Le chapitre 19 de ces bonnes pratiques fournit un guide qui s'applique seulement la
fabrication des substances actives utilises pour la production de mdicaments pour essais
cliniques, en notant cependant que son application dans ce cas, bien que recommande, n'est
pas exige.
Une matire premire de dpart d'une substance active est une matire premire, un
intermdiaire ou une substance active qui est utilise pour la production d'une substance
active et qui est incorpore comme fragment structural significatif de cette substance active.
Une matire premire de dpart d'une substance active peut tre un produit du commerce,
une matire achete chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial,
ou produite en interne. Normalement, les matires premires de dpart d'une substance active
ont une structure et des proprits chimiques dfinies.
Le fabricant doit prciser l'issue d'une tude documente le point partir duquel la production
de la substance active dbute. Pour les procds de synthse, il est dfini comme le point
partir duquel les matires premires de dpart de la substance active sont introduites dans le
procd. Pour les autres procds (par exemple, pour la fermentation, l'extraction, la
purification, etc..), cette tude doit tre conduite au cas par cas. Le tableau 1 ci-aprs fournit
un guide pour dterminer le point partir duquel une matire premire de dpart est
normalement introduite dans le procd.
A partir de ce point, les BPF appropries telles que dfinies dans ces bonnes pratiques doivent
tre appliques aux tapes de fabrication de l'intermdiaire et / ou de la substance active. Ceci
inclut la validation des tapes critiques du procd dfinies comme ayant un impact sur la
qualit de la substance active. Cependant, le fait qu'un fabricant choisisse de valider une tape
du procd ne dfinit pas ncessairement cette tape comme tant critique.
Les bonnes pratiques doivent en principe tre appliques aux tapes indiques en gras dans
le tableau 1. Cela n'implique pas ncessairement que toutes les tapes indiques soient mises
en uvre. La rigueur d'application des BPF pour la fabrication d'une substance active doit
s'accrotre en principe au cours du procd des premires tapes aux dernires tapes, la
purification et le conditionnement. Les traitements physiques des substances actives tels que
la granulation, l'enrobage ou l'ajustement de la granulomtrie (par exemple, le broyage, la
micronisation) doivent tre raliss en suivant au moins les standards de ces bonnes
pratiques. Ces bonnes pratiques ne s'appliquent pas aux tapes prcdant la premire
introduction des matires dfinies comme matires premires de dpart de la substance
active.
Dans la suite de ces bonnes pratiques, le terme "substance active" est utilis de manire
rpte et doit tre considr comme interchangeable avec le terme "principe actif
pharmaceutique". Le glossaire du chapitre 20 ne doit tre appliqu que dans le contexte des
bonnes pratiques relatives la fabrication des substances actives.
63
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Tableau 1: Application de ces bonnes pratiques la fabrication des substances actives

Type de
fabrication
Fabrication
chimique
Les substances
actives issues
de sources
animales
Les substances
actives extraites
de sources
vgtales
Extraits de
plantes utiliss
comme
substance
active
Les substances
actives
composs de
plantes broyes
ou pulvrises
Biotechnologie:
fermentation /
culture cellulaire
Fermentation
classique pour
la production
d'une substance
active
Application de ces bonnes pratiques aux tapes (indiques en gras) utilises dans ce type
de fabrication
Production de
Isolement et
Traitements
Production de Introduction
de la matire (des)
purification
physiques et
la matire
premire de
l'intermdiaire(s)
conditionnement
premire de
dpart de la
dpart de la
substance
substance
active dans
active
le procd
Introduction de
Isolement et
Traitements
Collecte
Dcoupe,
la matire
purification
physiques et
d'organes, de
mlange
premire de
conditionnement
liquides ou de et/ou
dpart de la
tissus
traitement
substance active
prliminaire
dans le procd
Introduction de
Isolement et
Traitements
Collecte des
Dcoupe et
la matire
purification
physiques et
vgtaux
extraction(s)
premire de
conditionnement
initiales
dpart de la
substance active
dans le procd
Extraction
Traitements
Collecte des
Dcoupe et
supplmentaire
physiques et
plantes
extraction(s)
conditionnement
initiales
Traitements
physiques et
conditionnement
Collecte des
plantes et / ou
culture et
rcolte
Dcoupe /
broyage
Constitution
d'une banque
de cellules
souches et
d'une banque
de cellules de
travail
Constitution
d'une banque
de cellules
Entretien de
la banque de
cellules de
travail
Culture cellulaire
et/ou
fermentation
Isolement et
purification
Traitements
physiques et
conditionnement
Entretien de
la banque de
cellules
Introduction des
cellules pour la
fermentation
Isolement et
purification
Traitements
physiques et
conditionnement
Exigences croissantes des BPF -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- >
64
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2.
2.1.
Principes
2.10
La qualit doit tre de la responsabilit de toutes les personnes impliques dans la

fabrication.
2.11
Chaque fabricant doit tablir, documenter et mettre en uvre un systme efficace de

gestion de la qualit qui implique la participation active de la direction et du personnel
de fabrication concern.
2.12
Le systme de gestion de la qualit doit couvrir la structure organisationnelle, les

procdures, les procds et les ressources, ainsi que les activits ncessaires pour
garantir la conformit de la substance active aux spcifications attendues de qualit et
de puret. Toutes les activits relatives la qualit doivent tre dfinies et
documentes.
2.13
Il doit exister une unit (ou des units) qualit indpendante de la production
responsable la fois de l'assurance de la qualit et du contrle de la qualit. Cela peut
tre sous la forme d'units d'assurance de la qualit et de contrle de la qualit
spares, ou d'une seule personne ou d'un groupe de personnes, en fonction de la
taille et de la structure de l'organisation.
2.14
Les personnes autorises librer les intermdiaires et les substances actives doivent
tre spcifies.
2.15
Toutes les activits relatives la qualit doivent tre enregistres au moment o elles
sont ralises.
2.16
Tout cart aux procdures tablies doit tre document et expliqu. Les carts critiques
doivent faire l'objet d'une enqute qui doit tre documente de mme que ses
conclusions.
2.17
Aucune matire ne doit tre libre ou utilise avant son valuation complte et
satisfaisante par l'unit qualit, moins que des systmes appropris ne soient en
place pour autoriser une telle utilisation (par exemple, libration sous quarantaine telle
que dcrite au point 10.20, ou utilisation de matires premires ou d'intermdiaires
dans l'attente de leur complte valuation).
2.18
Des procdures doivent exister afin de notifier en temps utile aux responsables du
management, les inspections rglementaires, les manquements graves au respect des
BPF, les dfauts du produit et les actions s'y rattachant (par exemple, les rclamations
relatives la qualit, les rappels, les mesures rglementaires, etc.).
2.19
Afin datteindre lobjectif qualit de manire fiable, il doit y avoir un systme qualit
exhaustif et correctement mis en uvre incorporant les bonnes pratiques de
fabrication, de contrle de la qualit et de gestion du risque qualit.
2.2.
Gestion du risque qualit
2.20
La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise,

de communication et de revue des risques qualit de la substance active. Elle peut tre
applique de faon prospective ou rtrospective.
2.21
Le systme de gestion du risque qualit doit garantir que :

- lvaluation du risque qualit est base sur la connaissance scientifique, lexprience
du procd et, au final, est lie la protection du patient par la communication avec
lutilisateur de la substance active ;
65
Retour sommaire
- le degr deffort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du

risque qualit est proportionn au niveau de risque considr.
Des exemples de processus et dapplication de la gestion du risque qualit sont
prsents, entre autres, dans la partie III du guide des bonnes pratiques de fabrication.
2.3.
Responsabilits de l'unit qualit
2.30
L'unit qualit doit tre implique dans tous les sujets en rapport avec la qualit.
2.31
L'unit qualit doit revoir et approuver tous les documents appropris en rapport avec
la qualit.
2.32
Les principales responsabilits de l'unit qualit indpendante ne doivent pas tre

dlgues. Ces responsabilits doivent tre dfinies par crit et doivent inclure,
notamment :
1.
La libration ou le refus de toutes les substances actives. La libration ou le refus

de tous les intermdiaires pour une utilisation hors du contrle du fabricant ;
2.
La mise en place d'un systme de libration ou de refus des matires premires,

des intermdiaires, des articles de conditionnement et d'tiquetage ;
3.
La revue des dossiers de production de lot et des enregistrements du laboratoire de

contrle pour les tapes critiques du procd, avant la libration des lots pour
distribution ;
4.
La vrification que les carts critiques font l'objet d'une enqute et sont solutionns
;
5.
L'approbation de toutes les spcifications et des instructions de production dans le

dossier matre ;
6.
L'approbation de toutes les procdures qui ont un impact sur la qualit des
intermdiaires ou des substances actives ;
7.
La vrification que les audits internes (auto-inspections) sont bien raliss ;
8.
L'approbation des contrats de fabrication en sous-traitance des intermdiaires et

des substances actives ;
9.
L'approbation des modifications qui ont un impact potentiel sur la qualit des
intermdiaires ou des substances actives ;
10. La revue et l'approbation des protocoles et des rapports de validation ;

11. La vrification que les rclamations en rapport avec la qualit font l'objet d'une
enqute et sont solutionnes ;
12. La vrification que des systmes efficaces sont utiliss pour la maintenance et
l'talonnage des quipements critiques ;
13. La vrification que les matires sont contrles de manire approprie et que les
rsultats sont enregistrs ;
14. La vrification que des donnes de stabilit permettent de justifier les dates de
recontrle ou de premption et les conditions particulires de stockage des
substances actives et / ou des intermdiaires si ncessaire ;
15. La ralisation de revues de qualit par produit (telles que dfinies au point 2.5).
66
Retour sommaire
2.4.
Responsabilits des activits de production

Les responsabilits pour les activits de production doivent tre dfinies par crit et
doivent inclure, notamment :
1.
La prparation, la revue, l'approbation et la distribution des instructions pour la

production des intermdiaires ou des substances actives conformment des
procdures crites ;
2.
La production des substances actives et le cas chant, des intermdiaires

conformment des instructions pralablement approuves ;
3.
La revue de tous les dossiers de production de lot et la vrification qu'ils sont

complets et signs ;
4.
La vrification que tous les carts sont enregistrs et valus, que les carts
critiques font l'objet d'une enqute dont les conclusions sont enregistres ;
5.
La vrification que les locaux sont propres et le cas chant, dsinfects ;
6.
La vrification que les talonnages ncessaires sont raliss et les enregistrements

correspondants conservs ;
7.
La vrification que les locaux et les quipements sont entretenus et les

enregistrements correspondants conservs ;
8.
La vrification que les protocoles et les rapports de validation sont revus et approuvs
;
9.
L'valuation des propositions de modification relatives aux produits, aux procds

et aux quipements ;
10. La vrification que les locaux et les quipements nouveaux, et le cas chant
modifis, sont qualifis.
2.5.
Audits internes (auto-inspections)
2.50
Afin de vrifier la conformit des substances actives aux principes de BPF, des audits
internes rguliers doivent tre raliss conformment un planning approuv.
2.51
Les rsultats des audits et les actions correctives doivent tre documents et ports
lattention des responsables du management de la socit. Les actions correctives
approuves doivent tre menes terme de faon opportune et efficace.
2.6.
Revue de qualit produit
2.60
Des revues de qualit des substances actives doivent tre conduites rgulirement
avec l'objectif de vrifier la rgularit du procd. De telles revues doivent normalement
tre conduites et documentes une fois par an et inclure au minimum :
une revue des contrles en cours de procd critiques et une revue des rsultats des
contrles critiques sur les substances actives ;
une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ;
une revue de tous les carts et non-conformits critiques avec les enqutes s'y
rapportant ;
une revue de toutes les modifications mises en uvre pour les procds et les
mthodes analytiques ;
une revue des rsultats des tudes de stabilit ;

67
Retour sommaire
2.61
une revue de tous les retours, de toutes les rclamations et de tous les rappels relatifs
des problmes de qualit ;
une revue de l'efficacit des actions correctives.

Les rsultats de cette revue doivent tre valus et la ncessit de mettre en uvre
des actions correctives ou des revalidations doit tre estime. Les raisons de la mise
en uvre de telles actions correctives doivent tre documentes. Les actions
correctives approuves doivent tre menes terme de manire opportune et efficace.
68
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3.
PERSONNEL
3.1.
Qualification du personnel
3.10
La fabrication des intermdiaires et des substances actives doit tre ralise et

supervise par du personnel qualifi en nombre suffisant, ayant une formation initiale,
une formation complmentaire et / ou une exprience appropries.
3.11
Les responsabilits de toutes les personnes engages dans la fabrication des

intermdiaires et des substances actives doivent tre spcifies par crit.
3.12
Des formations doivent tre rgulirement dispenses par des personnes qualifies et
doivent au minimum couvrir les oprations spcifiques que ralisent les employs et
les BPF. Les enregistrements de ces formations doivent tre conservs. Les formations
doivent tre priodiquement values.
3.2.
Hygine du personnel
3.20
Le personnel doit avoir de bonnes pratiques en matire d'hygine et de sant.
3.21
Le personnel doit porter des vtements propres adapts l'activit de fabrication dans
laquelle il est impliqu et changer ces vtements autant que de besoin. Des
quipements de protection supplmentaires pour la tte, le visage, les mains et les
bras, doivent tre ports si ncessaire, afin de protger les substances actives et les
intermdiaires de toute contamination.
3.22
Le personnel doit viter tout contact direct avec les intermdiaires et les substances
actives.
3.23
Fumer, manger, boire, mcher ainsi que stocker de la nourriture doit tre limit
certaines zones spcifies et spares des locaux de fabrication.
3.24
Le personnel souffrant d'une maladie infectieuse ou prsentant une ou des lsions

ouvertes sur la surface expose du corps ne doit pas tre engag dans des activits
de fabrication pouvant compromettre la qualit des substances actives. Toute
personne prsentant manifestement un moment donn (soit l'issue d'un examen
mdical ou d'un constat de sa hirarchie) une maladie, une ou des lsions ouvertes
doit tre exclue des activits de fabrication dans lesquelles son tat de sant pourrait
nuire la qualit des substances actives, jusqu' ce que son tat de sant redevienne
normal ou que le personnel mdical qualifi dtermine que sa rintgration est sans
danger pour la scurit ou la qualit de la substance active.
3.3.
Consultants
3.30
Les consultants des organismes de conseil pour la fabrication et le contrle des

intermdiaires et des substances actives doivent avoir acquis, par leur formation
initiale, par leur formation complmentaire et par leur exprience, une qualification
suffisante pour formuler des avis sur les sujets pour lesquels ils ont t retenus.
3.31
Le nom, l'adresse, les qualifications et la nature des prestations ralises par ces
consultants doivent tre enregistrs.
69
Retour sommaire
4.
4.1.
Conception et construction
4.10
Les btiments et les installations utiliss pour la fabrication des substances actives et
des intermdiaires doivent tre localiss, conus et construits de manire faciliter leur
nettoyage, leur maintenance et les oprations associes aux types et aux stades de
fabrication. Les installations doivent aussi tre conues pour rduire au minimum les
risques de contamination. Lorsque des spcifications microbiologiques ont t tablies
pour un intermdiaire ou une substance active, les installations doivent aussi tre
conues pour limiter l'exposition des contaminants microbiologiques indsirables, si
ncessaire.
4.11
Les btiments et les installations doivent avoir une surface adapte pour permettre une
implantation rationnelle des quipements et des matires, afin d'viter les confusions
et toute contamination.
4.12
Lorsque lquipement lui-mme (par exemple les systmes clos ou confins) apporte
de par sa conception une protection suffisante pour le produit, celui-ci peut tre
implant l'extrieur.
4.13
Le flux des matires et le flux du personnel dans les locaux et les installations doivent
tre conus de manire viter les confusions ou la contamination.
4.14
Il doit exister des zones identifies ou un autre systme matris pour raliser les
activits suivantes :
- la rception, lidentification, lchantillonnage et la quarantaine des matires entrantes
en attendant leur libration ou leur refus ;
- la quarantaine avant la libration ou le refus des intermdiaires et des substances
actives ;
- l'chantillonnage des intermdiaires et des substances actives ;
- le stockage des matires refuses en attente de dcision (par exemple, retour,
retraitement ou destruction) ;
- le stockage des matires libres ;
- les oprations de production ;
- les oprations de conditionnement et dtiquetage ;
- les oprations de contrle en laboratoire.
4.15
Des installations sanitaires propres et adaptes doivent tre mises disposition du

personnel. Ces installations sanitaires doivent tre quipes avec de l'eau froide et
chaude si ncessaire, du savon ou des dtergents, des sche-mains air ou des
essuie-mains usage unique. Les installations sanitaires doivent tre spares des
zones de fabrication tout en restant facilement accessibles. Des vestiaires et des
douches doivent tre mis disposition, le cas chant.
4.16
Les laboratoires et les oprations associes doivent tre normalement spars des
zones de production. Certains laboratoires, en particulier ceux utiliss pour les
contrles en cours de procd, peuvent tre situs dans les aires de production, dans
la mesure o les oprations de production n'ont pas d'impact sur la prcision des
mesures ralises au laboratoire, et dans la mesure o les oprations de contrle en
laboratoire n'ont pas d'impact sur le procd de production de l'intermdiaire ou de la
substance active.
70
Retour sommaire
4.2.
Utilits
4.20
Toutes les utilits qui peuvent avoir un impact sur la qualit des produits (par exemple,
la vapeur, les gaz, l'air comprim, le chauffage, la ventilation et la climatisation) doivent
tre qualifies et surveilles de manire approprie, et des actions doivent tre prises
lorsque les limites spcifies sont dpasses. Les plans de ces systmes d'utilits
doivent tre disponibles.
4.21
Une ventilation approprie, une filtration de l'air et un systme d'extraction doivent tre
mis en place, si ncessaire. Ces systmes doivent tre conus et construits de manire
minimiser les risques de contamination et de contamination croise, et doivent inclure
des quipements de contrle de la pression de l'air, de la contamination
microbiologique (si ncessaire), de la contamination particulaire, de l'humidit et de la
temprature selon le stade de fabrication. Une attention particulire doit tre accorde
aux zones o les substances actives sont exposes l'environnement.
4.22
Lorsque de lair recycl alimente les zones de production, des mesures appropries
doivent tre prises pour matriser les risques de contamination et de contamination
croise.
4.23
La tuyauterie fixe doit tre identifie de manire approprie. Cela peut tre ralis en
identifiant chaque ligne de tuyauterie, par de la documentation, par un systme de
contrle informatis, ou par tout autre moyen quivalent. La tuyauterie doit tre
implante de manire viter tout risque de contamination des intermdiaires ou des
substances actives.
4.24
Les canalisations deffluents doivent tre de taille adapte et munies d'un siphon ou
d'un dispositif anti-retour, le cas chant.
4.3.
Eau
4.30
Il doit tre dmontr que leau utilise pour la fabrication des substances actives est
adapte son utilisation prvue.
4.31
En l'absence d'autres justifications, l'eau utilise dans le procd de fabrication doit au

minimum tre conforme aux recommandations de l'OMS pour la qualit de l'eau
potable.
4.32
Lorsque l'eau potable ne suffit pas assurer la qualit des substances actives et si des
spcifications plus strictes pour la qualit physico-chimique et / ou microbiologique sont
demandes, des spcifications appropries de leau utilise doivent tre tablies, pour
la qualit physico-chimique, pour le dnombrement des germes totaux, pour le
dnombrement des germes indsirables et / ou pour la concentration en endotoxines.
4.33
Lorsque l'eau utilise dans le procd de fabrication est traite par le fabricant pour
obtenir une qualit spcifie, le procd de traitement doit tre valid et surveill avec
des seuils d'action appropris.
4.34
Lorsque le fabricant d'une substance active non strile prtend ou revendique qu'elle
peut tre utilise dans un procd ultrieur pour la fabrication d'un mdicament (produit
de sant) strile, l'eau utilise pour les tapes finales d'isolement et de purification doit
tre contrle et suivie, pour le dnombrement des germes totaux, des germes
indsirables, et pour sa concentration en endotoxines.
4.4.
Confinement
4.40
Des locaux de production ddis, qui peuvent inclure des installations, des systmes
de traitement dair et / ou des quipements de production, doivent tre utiliss pour la
71
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production de substances hautement sensibilisantes telles que les pnicillines ou les

cphalosporines.
4.41
Des locaux de production ddis doivent tre galement utiliss lorsque des
substances de nature infectieuse, haute activit pharmacologique ou toxique sont
mises en uvre (par exemple, certains strodes ou agents anticancreux
cytotoxiques) moins que des procdures valides d'inactivation et / ou de nettoyage
ne soient tablies et suivies.
4.42
Des mesures appropries doivent tre tablies et mises en uvre pour viter la
contamination croise par le personnel, les matires, etc... lors de leurs dplacements
d'un local ddi un autre.
4.43
Aucune activit de production (y compris les oprations de pese, de broyage, de

conditionnement) de matires non pharmaceutiques hautement toxiques telles que les
herbicides et les pesticides ne doit tre ralise dans les locaux, et / ou avec les
quipements utiliss pour la production des substances actives. Le stockage et la
manutention de ces matires non pharmaceutiques hautement toxiques doivent tre
spars de ceux des substances actives.
4.5.
Eclairage
4.50
Toutes les zones de fabrication doivent tre quipes dun clairage appropri afin de
faciliter le nettoyage, l'entretien et le bon droulement des oprations.
4.6.
Eaux uses et rejets
4.60
Les eaux uses, les rejets et autres dchets (par exemple, les sous-produits de
fabrication, solides, liquides, ou gazeux), lintrieur et en provenance des btiments,
ou dans leur environnement immdiat, doivent tre vacus de manire approprie en
toute hygine et scurit. Les rservoirs et / ou les tuyauteries utiliss pour les rejets
doivent tre clairement identifis.
4.7.
Hygine et entretien
4.70
Les btiments utiliss pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives
doivent tre convenablement entretenus, rpars et maintenus propres.
4.71
Des procdures crites doivent tre tablies, attribuant la responsabilit de l'hygine

et dcrivant les plannings de nettoyage, les mthodes, les quipements et les produits
utiliss pour le nettoyage des btiments et des installations.
4.72
Si ncessaire, des procdures crites doivent galement tre tablies pour l'utilisation
des rodenticides, des insecticides, des fongicides, des produits de fumigation, des
produits nettoyants et dcontaminants adapts la prvention de la contamination des
quipements, des matires premires, des articles de conditionnement et d'tiquetage,
des intermdiaires et des substances actives.
72
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5.
5.1.
Conception et construction
5.10
Les quipements utiliss pour la fabrication des intermdiaires et des substances

actives doivent tre conus, dimensionns et implants de faon approprie leur
utilisation, leur nettoyage, leur dcontamination (si ncessaire) et leur entretien.
5.11
Les quipements doivent tre conus de telle manire que les surfaces en contact avec
les matires premires, les intermdiaires ou les substances actives, nen altrent pas
la qualit au-del des spcifications officielles ou tablies selon d'autres critres.
5.12
Les quipements de production doivent tre utiliss seulement l'intrieur des limites
opratoires de leur qualification.
5.13
Les quipements principaux (par exemple, les racteurs, les rservoirs de stockage)
et les tuyauteries fixes utiliss pour la production d'un intermdiaire ou d'une substance
active doivent tre identifis de manire approprie.
5.14
Aucune substance utilise pour la mise en uvre dun quipement, telle que lubrifiant
ou fluide caloporteur, ne doit entrer en contact avec les intermdiaires ou les
substances actives si elle peut altrer leur qualit au-del des spcifications officielles
ou tablies selon d'autres critres. Tout cart ce principe doit tre valu, afin de
s'assurer qu'il ne porte pas prjudice l'utilisation d'une matire. Chaque fois que cela
est possible, des lubrifiants ou des huiles de qualit alimentaire doivent tre utiliss.
5.15
Des quipements ferms ou confins doivent tre utiliss chaque fois que cela est
ncessaire. Lorsquun quipement ouvert est utilis, ou quun quipement est ouvert,
des prcautions appropries doivent tre prises pour rduire au minimum le risque de
contamination.
5.16
Pour les quipements et les installations critiques, des plans doivent tre disponibles
et maintenus jour (par exemple, plan de l'instrumentation et des utilits).
5.2.
Maintenance et nettoyage des quipements
5.20
Des procdures (incluant l'attribution des responsabilits) et un planning doivent tre

tablis pour la maintenance prventive des quipements.
5.21
Des procdures crites doivent tre tablies pour le nettoyage des quipements et leur
remise disposition pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives.
Les procdures de nettoyage doivent tre suffisamment dtailles pour permettre aux
oprateurs de nettoyer chaque quipement de manire efficace et reproductible. Ces
procdures doivent inclure :
l'attribution des responsabilits pour le nettoyage des quipements ;
le planning de nettoyage avec, si ncessaire, le planning de dcontamination ;
une description complte des mthodes et des matires utilises, y compris la

dilution des agents de nettoyage utiliss pour nettoyer les quipements ;
le cas chant, les instructions de dmontage et de remontage de chaque pice de

lquipement pour garantir un nettoyage convenable ;
les instructions pour l'limination ou l'oblitration de l'identification du lot prcdent

;
les instructions pour la protection des quipements propres contre la contamination

avant leur utilisation ;
73
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l'inspection de la propret des quipements immdiatement avant leur utilisation, si

cela est ralisable ;
la dtermination du temps maximal qui peut s'couler entre la fin du procd et le

nettoyage des quipements, le cas chant.
5.22
Les quipements et les ustensiles doivent tre nettoys, stocks, et si ncessaire,

dcontamins ou striliss afin de prvenir la contamination ou le report d'une matire
qui pourrait altrer la qualit de l'intermdiaire ou de la substance active au-del des
spcifications officielles ou tablies selon d'autres critres.
5.23
Lorsque l'quipement est affect une production continue ou une campagne de

production de lots successifs du mme intermdiaire ou de la mme substance active,
l'quipement doit tre nettoy intervalles appropris pour prvenir l'accumulation et
le report de contaminants (par exemple, des produits de dgradation ou un niveau
indsirable de micro-organismes).
5.24
Les quipements non ddis doivent tre nettoys entre la production de deux produits
diffrents afin de prvenir la contamination croise.
5.25
Les critres d'acceptation relatifs aux rsidus ainsi que le choix des procdures et des
agents de nettoyage doivent tre dfinis et justifis.
5.26
Les quipements doivent tre identifis quant leur contenu et leur statut de propret
par des moyens appropris.
5.3.
talonnage
5.30
Les appareils de contrle, de pese, de mesure, de surveillance et de test, qui sont

critiques pour assurer la qualit des intermdiaires et des substances actives, doivent
tre talonns conformment des procdures crites et un planning tabli.
5.31
Les talonnages des appareils doivent tre raliss en utilisant des standards de
rfrence raccords des standards certifis, s'ils existent.
5.32
Les enregistrements de ces talonnages doivent tre conservs.
5.33
Le statut dtalonnage des quipements critiques doit tre connu et vrifiable.
5.34
Les instruments non conformes leurs critres d'talonnage ne doivent pas tre
utiliss.
5.35
Les carts constats aux critres dtalonnage approuvs sur des instruments critiques
doivent faire lobjet dune enqute, afin de dterminer s'ils ont pu avoir un impact sur la
qualit des intermdiaires ou des substances actives fabriqus en utilisant ces
instruments depuis leur dernier talonnage conforme.
5.4.
Systmes informatiss
5.40
Les systmes informatiss concerns par les BPF doivent tre valids. L'importance
et l'tendue de la validation dpendent de la diversit, de la complexit et de la criticit
de l'application informatique.
5.41
Une qualification dinstallation et une qualification oprationnelle appropries doivent

apporter la preuve que les matriels et les logiciels sont adapts la ralisation des
travaux qui leurs sont demands.
5.42
Les logiciels du march qui ont t qualifis ne demandent pas le mme niveau de
vrification. Lorsquun systme existant na pas t valid lors de son installation, une
validation rtrospective peut tre ralise si la documentation approprie est
disponible.
74
Retour sommaire
5.43
Les systmes informatiss doivent avoir des moyens de contrle suffisants afin de
prvenir tout accs ou toute modification de donnes sans autorisation. Des contrles
doivent exister pour viter l'omission de donnes (par exemple, coupure du systme et
donnes non saisies). Toute modification effectue sur les donnes doit tre
enregistre et spcifier l'enregistrement prcdent, lauteur de la modification, et le
moment o celle-ci a t effectue.
5.44
Des procdures crites doivent tre disponibles pour lexploitation et la maintenance

des systmes informatiss.
5.45
En cas de saisies manuelles de donnes critiques, un contrle supplmentaire doit tre

ralis afin de vrifier l'exactitude de la saisie. Cela peut tre ralis par un second
oprateur ou par le systme lui-mme.
5.46
Les incidents en rapport avec les systmes informatiss qui pourraient affecter la
qualit des intermdiaires ou des substances actives, ou la fiabilit des
enregistrements ou des rsultats des contrles, doivent tre enregistrs et faire lobjet
dune enqute.
5.47
Les modifications dun systme informatis doivent tre ralises selon une procdure
de modification et doivent tre formellement autorises, documentes et testes. Des
enregistrements de toutes les modifications doivent tre conservs, y compris les
modifications et les mises jour ralises sur les matriels et sur les logiciels ainsi que
sur tout autre lment critique du systme. Ces enregistrements doivent dmontrer que
le systme est maintenu sous un statut valid.
5.48
Lorsque des pannes ou des dfaillances du systme peuvent entraner une perte
dfinitive des enregistrements, un systme de sauvegarde doit tre en place. Un
moyen dassurer la protection des donnes doit tre en place pour tous les systmes
informatiss.
5.49
Les donnes peuvent tre enregistres par un second dispositif en plus du systme
informatis.
75
Retour sommaire
6.
6.1.
Systme documentaire et spcifications
6.10
Tous les documents relatifs la fabrication des intermdiaires ou des substances

actives doivent tre prpars, vrifis, approuvs et distribus selon des procdures
crites. De tels documents peuvent tre sous forme papier ou lectronique.
6.11
Lmission, la rvision, le remplacement et le retrait de tous les documents doivent tre

matriss avec la conservation de l'historique des rvisions.
6.12
Une procdure doit tre tablie pour la conservation de tous les documents appropris
(par exemple, l'historique des rapports de dveloppement, les rapports
d'industrialisation, les rapports de transfert de technologie, les rapports de validation,
l'enregistrement des formations, les dossiers de fabrication, de contrle et de
distribution). La dure de conservation de ces documents doit tre spcifie.
6.13
Tous les enregistrements relatifs la production, aux contrles et la distribution

doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption des lots concerns.
Pour les substances actives avec des dates de recontrle, les enregistrements doivent
tre conservs pendant au moins 3 ans aprs la distribution complte du lot.
6.14
Lorsque des donnes sont enregistres sur la documentation, elles doivent ltre de
manire indlbile dans des zones prvues cet effet, immdiatement aprs avoir
ralis les activits correspondantes, avec lidentification de la personne qui les a
saisies. Les corrections apportes aux donnes doivent tre dates et signes et
laisser lisibles les donnes d'origine.
6.15
Pendant leur dure de conservation, les originaux ou les copies des enregistrements
doivent tre facilement disponibles dans l'tablissement o les activits dcrites dans
ces enregistrements ont t ralises. Les enregistrements qui peuvent tre
rapidement retrouvs depuis une autre localisation, par un systme lectronique ou
par d'autres moyens, sont acceptables.
6.16
Les spcifications, les instructions, les procdures et les enregistrements peuvent tre
conservs sous forme, soit doriginaux ou de copies conformes, tels que photocopies,
microfilms, microfiches, ou par tout autre moyen fidle de reproduction des documents
dorigine. Lorsque des techniques de rduction telles que les microfilms ou
l'enregistrement lectronique sont utilises, des quipements de restitution appropris
et des moyens de ralisation de copies sur support papier doivent tre facilement
accessibles.
6.17
Des spcifications doivent tre tablies et documentes pour les matires premires,
les intermdiaires si ncessaire, les substances actives, les articles de
conditionnement et d'tiquetage. De plus, des spcifications peuvent tre ncessaires
pour certaines autres matires, telles que les adjuvants de procds, les garnitures /
joints d'tanchit, ou d'autres matires utilises lors de la production des
intermdiaires ou des substances actives qui pourraient avoir un impact critique sur
leur qualit. Des critres d'acceptation doivent tre tablis et documents pour les
contrles en cours de procd.
6.18
Lorsque des signatures lectroniques sont utilises sur des documents, elles doivent
tre certifies et scurises.
6.2.
Enregistrement des nettoyages et de l'utilisation des quipements
6.20
Les enregistrements de l'utilisation, du nettoyage, de la dcontamination et / ou de la

strilisation et de l'entretien des principaux quipements, doivent mentionner la date,
76
Retour sommaire
l'heure (si ncessaire), le produit et le numro de chaque lot fabriqu dans ces
quipements, ainsi que la personne ayant ralis le nettoyage ou l'entretien.
6.21
Lorsque des quipements sont ddis la fabrication d'un intermdiaire ou d'une

substance active, alors les enregistrements individuels de l'utilisation des quipements
ne sont pas ncessaires si la traabilit de lenchanement des lots dintermdiaire ou
de la substance active est assure. En cas d'utilisation d'quipements ddis, les
enregistrements de leur nettoyage, de leur entretien et de leur utilisation, peuvent tre
intgrs aux dossiers de lots ou conservs sparment.
6.3.
Enregistrements sur les matires premires, les intermdiaires, les substances

actives, les articles de conditionnement et d'tiquetage
6.30
Des enregistrements doivent tre conservs comprenant :
le nom du fabricant, l'identit et la quantit de chaque livraison pour chaque lot de

matire premire, d'intermdiaire ou d'article de conditionnement et d'tiquetage
pour les substances actives, le nom du fournisseur, le ou les numros de contrle
du fournisseur, s'ils sont connus, ou tout autre numro d'identification, le numro
attribu la rception, et la date de rception ;
les rsultats de tous les contrles et de toutes les vrifications effectues, avec leurs
conclusions ;
les enregistrements traant l'utilisation des matires ;
la documentation de la vrification de la conformit des spcifications tablies pour

les articles de conditionnement et d'tiquetage des substances actives ;
la dcision dfinitive concernant les articles refuss : matires premires,

intermdiaires, articles de conditionnement et d'tiquetage des substances actives.
6.31
Des spcimens approuvs d'tiquettes doivent tre conservs afin de les comparer
aux tiquettes mises.
6.4.
Instructions du dossier matre de production (dossiers matre de production et

de contrle)
6.40
Afin d'assurer l'uniformit d'un lot l'autre, des instructions pour chaque intermdiaire
et substance active doivent tre prpares sur un document matre, dates et signes
par une personne et vrifies, dates et signes de manire indpendante par une
personne de l'unit qualit.
6.41
Le dossier matre de production doit comprendre :
le nom de l'intermdiaire ou de la substance active fabriqu() avec un code de

rfrence identifiant le document, si cela est applicable ;
une liste complte des matires premires et des intermdiaires dsigns par des
noms ou des codes suffisamment spcifiques pour identifier toute caractristique
particulire de leur qualit ;
un tat prcis des quantits ou des proportions de chaque matire premire ou
intermdiaire utiliser, en prcisant les units de mesure ; lorsque la quantit n'est
pas fixe, son calcul pour chaque taille de lot ou pour chaque partie de la production
doit tre inclus ; toute variation par rapport ces quantits doit tre mentionne
lorsque cela est justifi ;
le lieu de production et les principaux quipements utiliss ;
les instructions dtailles de production, avec :
les squences suivre,
77
Retour sommaire
les fourchettes des paramtres du procd respecter,

les instructions d'chantillonnage et de contrle en cours de procd, avec leurs
critres d'acceptation si ncessaire,
les dures limites pour la ralisation de chaque tape du procd et / ou pour le
procd complet, si ncessaire, et
les fourchettes de rendement attendu aux tapes appropries du procd ou
des temps donns du procd ;
si ncessaire, les indications particulires suivre et les prcautions prendre, ou

leurs rfrences documentaires ;
les instructions de stockage de l'intermdiaire ou de la substance active pour

assurer laptitude leur utilisation, en incluant les articles de conditionnement et
d'tiquetage, les conditions particulires de stockage, avec si ncessaire des dures
limites.
6.5.
Dossiers de production de lot (dossiers de production et de contrle de lots)
6.50
Des dossiers de production de lot doivent tre prpars pour chaque intermdiaire et
substance active, et inclure une information complte relative la production et au
contrle de chaque lot. Le dossier de production de lot doit tre vrifi avant son
mission, afin de s'assurer quil sagit de la version correcte et dune reproduction fidle
et lisible des instructions appropries du dossier matre de production. Lorsque le
dossier de production de lot est prpar partir d'un document diffrent du dossier
matre, ce document doit inclure une rfrence au dossier matre de production en
cours.
6.51
Ces enregistrements doivent tre numrots avec un numro de lot ou d'identification

unique, dats et signs lors de leur mission. Pour les productions en continu, le code
du produit avec les dates et les horaires de production, peut servir comme identifiant
unique jusqu' lattribution dun numro de lot final.
6.52
L'enregistrement de la ralisation complte de chaque tape significative dans les

dossiers de lot (dossiers de production et de contrle de lot) doit inclure :
les dates, et le cas chant, les horaires ;
l'identit des principaux quipements utiliss (par exemple, les racteurs, les
scheurs, les broyeurs, etc.) ;
l'identification spcifique de chaque lot, comprenant les poids, les mesures et les
numros de lot des matires premires, des intermdiaires, ou de toute matire
retraite utilise lors de la fabrication ;
les valeurs relles enregistres pour les paramtres critiques du procd ;
tout chantillonnage effectu ;
les signatures des personnes qui ralisent et supervisent directement ou vrifient

chaque tape critique du procd ;
les rsultats des contrles en cours de procd et des contrles de laboratoire ;
les rendements rels obtenus aux tapes ou aux moments appropris ;
la description des articles de conditionnement et d'tiquetage des intermdiaires et

des substances actives ;
une tiquette reprsentative de la substance active ou de l'intermdiaire sil est

commercialis ;
78
Retour sommaire
tout cart constat, son valuation, l'enqute mene (lorsque cela est appropri) ou
la rfrence cette enqute si elle est conserve sparment ;
les rsultats des contrles de libration.
6.53
Des procdures crites doivent tre tablies et suivies pour la conduite des enqutes
sur les carts critiques ou les non-conformits aux spcifications d'un lot
d'intermdiaire ou de substance active. L'enqute doit s'tendre aux autres lots qui
pourraient tre concerns par la non-conformit ou lcart en question.
6.6.
Enregistrements des contrles de laboratoire
6.60
Les enregistrements des contrles de laboratoire doivent contenir toutes les donnes
issues de tous les contrles raliss pour s'assurer de la conformit aux spcifications
et aux normes, y compris les examens et les dosages, comme suit :
6.61
une description des chantillons rceptionns pour les contrles, y compris le nom
de la matire ou son origine, le numro de lot ou un autre code distinctif, la date de
prlvement de l'chantillon, et si ncessaire la quantit et la date laquelle
l'chantillon a t rceptionn pour le contrle ;
l'nonc ou la rfrence de chaque mthode de contrle utilise ;
un relev du poids ou de la mesure de l'chantillon utilis pour chaque contrle tel

que dcrit dans la mthode ; les donnes ou la rfrence de la prparation et du
contrle des standards de rfrence, des ractifs et des solutions de rfrence ;
un enregistrement complet de toutes les donnes brutes gnres lors de chaque

contrle, en plus des graphiques, des tableaux de rsultats et des spectres obtenus
partir des appareils de laboratoires, correctement identifis pour indiquer la
matire et le lot spcifiquement contrls ;
un enregistrement de tous les calculs raliss au cours du contrle, o sont

notamment indiqus, les units de mesure, les facteurs de conversion et les facteurs
d'quivalence ;
un tat de tous les rsultats des contrles et de leur comparaison aux critres
d'acceptation tablis ;
la signature de la personne qui a effectu chaque contrle avec la date de ralisation

;
la date et la signature d'une seconde personne attestant que les enregistrements

originaux sont complets et ont t revus pour leur exactitude et leur conformit aux
normes tablies.
Des enregistrements complets doivent galement tre conservs pour :
toute modification apporte une mthode analytique tablie ;
l'talonnage priodique des instruments de laboratoire, des appareils, des sondes

et des appareils d'enregistrement ;
tous les essais de stabilit effectus sur les substances actives ;
toutes les investigations ralises sur les non-conformits aux spcifications.
6.7.
Revue des dossiers de production de lot
6.70
Des procdures crites doivent tre tablies et suivies pour la revue et lapprobation
des dossiers de production et de contrles en laboratoire des lots, y compris pour le
79
Retour sommaire
conditionnement et ltiquetage, afin de dterminer la conformit de l'intermdiaire ou

de la substance active aux spcifications tablies avant la libration ou la distribution
du lot.
6.71
Pour les tapes critiques du procd, les dossiers de production et de contrle en

laboratoire des lots doivent tre revus et approuvs par lunit qualit, avant la
libration ou la distribution de chaque lot de substance active. Pour les tapes non
critiques du procd, les dossiers de production et de contrle des lots en laboratoire
peuvent tre revus par le personnel qualifi de production, ou par dautres units
suivant des procdures approuves par lunit qualit.
6.72
Tout rapport relatif un cart, une enqute, ou une non-conformit aux spcifications
doit tre revu comme partie intgrante du dossier de lot, avant que le lot ne soit libr.
6.73
Lunit qualit peut dlguer lunit de production la responsabilit et lautorit pour

librer les intermdiaires, excepts pour ceux qui sont expdis hors du contrle du
fabricant.
80
Retour sommaire
7.
7.1.
Matrise globale
7.10
Il doit exister des procdures crites dcrivant la rception, lidentification, la mise en

quarantaine, le stockage, la manutention, lchantillonnage, les contrles, lapprobation
ou le refus des matires.
7.11
Les fabricants dintermdiaires et / ou de substances actives doivent disposer dun

systme dvaluation des fournisseurs de matires critiques.
7.12
Les matires doivent tre achetes selon des spcifications approuves, chez un
fournisseur ou des fournisseurs approuvs par lunit qualit.
7.13
Lorsque le fournisseur dune matire critique nest pas le fabricant de cette matire, le
nom et ladresse de ce fabricant doivent tre connus du fabricant dintermdiaire et /
ou de substance active.
7.14
Le changement de la source dapprovisionnement dune matire premire critique doit

tre trait selon le chapitre 13, Matrise des modifications.
7.2.
Rception et quarantaine
7.20
Lors de la rception et avant acceptation, chaque contenant ou ensemble de

contenants de matires doit tre examin visuellement afin de vrifier la conformit de
ltiquetage (y compris la correspondance entre le nom utilis par le fournisseur et celui
utilis de manire interne, sil est diffrent), lintgrit des scells, didentifier les
contenants endommags et les ventuelles altrations ou contaminations du produit.
Les matires doivent tre maintenues sous quarantaine jusqu ce quelles aient t
chantillonnes, examines ou contrles si ncessaire, et libres pour utilisation.
7.21
Avant de mlanger les matires rceptionnes avec les stocks existants (par exemple,
les solvants ou les matires stockes en silos), elles doivent tre correctement
identifies, contrles si ncessaire, et libres. Des procdures doivent tre
disponibles pour viter toute erreur de dchargement des matires rceptionnes dans
les stocks existants.
7.22
Lorsque des livraisons en vrac sont effectues dans des citernes non ddies,
labsence de contamination croise provenant des citernes doit tre garantie. Cette
assurance peut tre donne par lun ou plusieurs des moyens suivants :
un certificat de lavage ;
le contrle des impurets l'tat de traces ;
un audit du fournisseur.
7.23
Les rservoirs de stockage et leurs collecteurs associs, leurs lignes de remplissage

et de soutirage, doivent tre identifis de manire approprie.
7.24
Un code distinctif, un numro de lot ou un numro de rception doivent tre attribus

pour identifier chaque contenant, ou ensemble de contenants de matire. Ce numro
doit tre utilis lors de la mise disposition de chaque lot. Un systme doit tre en
place pour identifier le statut de chaque lot.
7.3.
Echantillonnage et contrle des matires entrant en production
7.30
Au moins un test d'identification doit tre effectu sur chaque lot de matire,
l'exception des matires dcrites au point 7.32. Un certificat d'analyse du fournisseur
peut tre utilis en remplacement des autres contrles effectuer, ds lors que le
fabricant dispose d'un systme d'valuation des fournisseurs.
81
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7.31
L'approbation dun fournisseur doit inclure une valuation qui apporte la preuve (par
exemple, par un historique de la qualit fournie) que le fabricant peut fournir
rgulirement des matires conformes aux spcifications. Des analyses compltes
doivent tre ralises sur au moins trois lots avant de rduire les contrles internes.
Toutefois, minima, une analyse complte doit tre ralise intervalles appropris
et compare aux certificats danalyse. La fiabilit des certificats d'analyse doit tre
vrifie intervalles rguliers.
7.32
Les adjuvants de procd, les matires dangereuses ou hautement toxiques, les autres
matires spciales ou les matires transfres une autre unit sous le contrle de la
socit, nont pas besoin dtre contrles si un certificat danalyse du fabricant est
obtenu et dmontre que la matire premire est conforme aux spcifications tablies.
Lexamen visuel des contenants, des tiquettes et lenregistrement des numros de lot
doivent permettre dtablir lidentit de ces matires. L'absence de contrles internes
de ces matires doit tre justifie et documente.
7.33
Les chantillons doivent tre reprsentatifs du lot de matire partir duquel ils sont
prlevs. Des mthodes d'chantillonnage doivent spcifier le nombre de contenants
chantillonner, quelle partie du contenant doit tre chantillonne ainsi que la
quantit de matire prlever dans chaque contenant. Le nombre de contenants
chantillonner et la taille de l'chantillon doivent tre bass sur un plan
d'chantillonnage prenant en considration la criticit de la matire, sa variabilit,
l'historique qualit du fournisseur et la quantit ncessaire l'analyse.
7.34
Lchantillonnage doit tre ralis en des lieux dfinis et selon des procdures tudies
pour prvenir la contamination tant de la matire chantillonne que celle des autres
matires.
7.35
Les contenants partir desquels les chantillons sont prlevs doivent tre
soigneusement ouverts puis referms. Ils doivent tre marqus afin dindiquer quun
chantillon a t prlev.
7.4.
Stockage
7.40
Les matires doivent tre manipules et stockes de manire viter leur dgradation,
leur contamination et la contamination croise.
7.41
Les matires conditionnes dans des fts en fibre, en sacs ou en cartons, doivent tre
stockes hors sol et, le cas chant, de manire suffisamment espace pour permettre
le nettoyage et l'inspection.
7.42
Les matires doivent tre stockes dans des conditions et pour une dure qui
n'affectent pas dfavorablement leur qualit et doivent normalement tre gres de
telle sorte que le stock le plus ancien soit utilis en premier.
7.43
Certaines matires peuvent tre stockes lextrieur dans des contenants adapts,
ds lors que les tiquettes d'identification restent lisibles et que les contenants sont
nettoys de faon approprie avant leur ouverture et leur utilisation.
7.44
Les matires refuses doivent tre identifies et gres avec un systme de

quarantaine conu pour viter toute utilisation non autorise en fabrication.
7.5.
Rvaluation
7.50
Les matires doivent tre rvalues si ncessaire pour dterminer si elles sont encore
propres tre utilises (par exemple, aprs un stockage prolong ou aprs une
exposition la chaleur ou lhumidit).
82
Retour sommaire
8.
8.1.
Oprations de production
8.10
Les matires premires utilises pour la production des intermdiaires et des

substances actives doivent tre peses ou mesures dans des conditions appropries
qui n'affectent pas leur aptitude tre utilises. Les balances et les appareils de
mesure doivent tre d'une prcision adapte leur utilisation prvue.
8.11
Lorsquune matire est fractionne pour une utilisation ultrieure dans des oprations
de production, le contenant qui reoit la matire doit tre adapt et identifi de telle
sorte que les informations suivantes soient disponibles :
le nom de la matire et / ou le code de l'article ;
le numro de rception ou de contrle ;
le poids ou la mesure de la matire dans le nouveau contenant ;
la date de rvaluation ou de recontrle si ncessaire.
8.12
Les oprations critiques de pese, de mesure, ou de fractionnement doivent tre

attestes ou soumises un contrle quivalent. Avant leur utilisation, le personnel de
production doit vrifier que les matires sont celles spcifies dans le dossier de lot
pour l'intermdiaire ou la substance active prvu(e).
8.13
Toutes les autres activits critiques doivent tre attestes ou soumises un contrle
quivalent.
8.14
Les rendements obtenus doivent tre compars aux rendements attendus des tapes
dfinies du procd de production. Les rendements attendus doivent tre tablis avec
des limites appropries, sur la base de donnes antrieures provenant du laboratoire,
de la phase pilote ou de la production. Les carts de rendement associs aux tapes
critiques du procd doivent faire l'objet denqutes, afin de dterminer leur impact ou
leur impact potentiel sur la qualit finale des lots concerns.
8.15
Tout cart doit tre document et expliqu. Tout cart critique doit faire l'objet d'une
enqute.
8.16
Le statut d'utilisation des principaux quipements doit tre indiqu, soit directement sur
chacun d'entre eux, soit par une documentation approprie, par des systmes de
contrle informatiss, ou par d'autres moyens.
8.17
Les matires retraiter de faon standard ou spcifique doivent tre gres de manire
viter toute utilisation non autorise.
8.2.
Dures limites
8.20
Lorsque des dures limites sont fixes dans les instructions du dossier matre de
production comme indiqu au point 6.41, ces dures limites doivent tre respectes
pour assurer la qualit des intermdiaires et des substances actives. Les carts doivent
tre documents et valus. Les dures limites peuvent tre inadaptes lorsque le
procd vise atteindre une valeur cible (par exemple, lors d'un ajustement de pH, lors
d'une hydrognation ou lors d'un schage avec une spcification prdtermine) car
la fin des ractions ou des tapes de procd est dtermine par des chantillonnages
et des contrles en cours de procd.
8.21
Les intermdiaires conservs pour tre utiliss dans des procds ultrieurs doivent
tre stocks dans des conditions appropries qui maintiennent leur aptitude
l'utilisation.
83
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8.3.
chantillonnage et contrles en cours de procd
8.30
Des procdures crites doivent tre tablies pour suivre lavancement et contrler la
performance des tapes du procd lorigine de la variabilit des caractristiques de
qualit des intermdiaires et des substances actives. Les contrles en cours de
procd et leurs critres dacceptation doivent tre dfinis sur la base des informations
collectes pendant la phase de dveloppement ou des donnes historiques.
8.31
Les critres dacceptation, le type et ltendue des contrles, peuvent dpendre de la

nature de lintermdiaire ou de la substance active fabriqu, de la raction ou de ltape
du procd ralis, et du degr avec lequel le procd introduit une variabilit dans la
qualit du produit. Des contrles en cours de procd moins stricts peuvent savrer
suffisants lors des premires tapes, alors que des contrles plus stricts peuvent
savrer ncessaires pour les tapes ultrieures du procd (par exemple, pour les
tapes disolement et de purification).
8.32
Les contrles en cours de procd critiques (et les suivis de procd critiques), incluant
les points et les mthodes de contrle, doivent tre tablis par crit et approuvs par
lunit qualit.
8.33
Les contrles en cours de procd peuvent tre effectus par le personnel qualifi du
dpartement production, et le procd peut tre ajust sans lapprobation pralable de
lunit qualit, lorsque les ajustements sont effectus lintrieur de limites prtablies
approuves par lunit, ou les units qualit. Tous les contrles et les rsultats doivent
tre compltement documents comme une partie intgrante du dossier de lot.
8.34
Des procdures crites doivent dcrire les mthodes dchantillonnage pour les
matires, les intermdiaires et les substances actives en cours de procd. Les plans
et les procdures dchantillonnage doivent tre bass sur des pratiques
dchantillonnage scientifiquement fondes.
8.35
Lchantillonnage en cours de procd doit tre ralis selon des procdures conues
pour prvenir la contamination de la matire prleve et des autres intermdiaires ou
des substances actives. Des procdures doivent tre tablies pour assurer lintgrit
des chantillons aprs leur collecte.
8.36
Des enqutes sur les non-conformits aux spcifications ne sont normalement pas
requises pour les contrles en cours de procd qui sont raliss dans le but de
surveiller et / ou dajuster le procd.
8.4.
Mlange de lots dintermdiaires ou de substances actives
8.40
Dans le cadre de ce document, le mlange est dfini comme le procd combinant des
matires l'intrieur des mmes spcifications, pour produire un intermdiaire ou une
substance active homogne. Le mlange en cours de procd de fractions dun mme
lot (par exemple, la rcupration de plusieurs charges dessoreuse partir dun seul
lot de cristallisation) ou la combinaison des fractions de plusieurs lots pour un
traitement ultrieur, est considr comme faisant partie du procd de production et
nest pas considr comme un mlange.
8.41
Des lots non conformes aux spcifications ne doivent pas tre mlangs avec dautres
lots dans le but de rpondre aux spcifications. Chaque lot incorpor dans le mlange
doit avoir t fabriqu suivant un procd tabli, avoir t contrl individuellement et
trouv conforme aux spcifications appropries, avant dtre mlang.
8.42
Les oprations acceptables de mlange incluent notamment :
le mlange de petits lots pour augmenter la taille de lot ;

84
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le mlange de queues de lots du mme intermdiaire ou de la mme substance

active (par exemple, des quantits relativement faibles de matire isole) pour
constituer un lot unique.
8.43
Les procds de mlange doivent tre correctement matriss et documents, et le lot

issu du mlange doit tre contrl pour sa conformit aux spcifications tablies si
ncessaire.
8.44
Le dossier de lot du procd de mlange doit permettre dtablir la traabilit amont

vers les lots individuels qui constituent le mlange.
8.45
Lorsque les caractristiques physiques de la substance active sont critiques (par

exemple, une substance active destine tre utilise dans des formes orales solides
ou dans des suspensions), les oprations de mlange doivent tre valides pour
dmontrer lhomognit des lots mlangs. La validation doit inclure le contrle des
caractristiques critiques de la substance active (par exemple, sa rpartition
granulomtrique, sa densit apparente et sa densit aprs tassement) qui peuvent tre
affectes par le procd de mlange.
8.46
Lorsque lopration de mlange peut affecter dfavorablement la stabilit du produit,

des essais de stabilit sur les lots finaux mlangs doivent tre raliss.
8.47
La date de premption ou de recontrle dun lot aprs mlange doit tre base sur la
date de fabrication du lot ou queue de lot le plus ancien prsent dans le mlange.
8.5.
Matrise de la contamination
8.50
Un report de matire rsiduelle sur les lots successifs dun mme intermdiaire ou
dune mme substance active peut seffectuer lorsquil existe un contrle appropri.
Les exemples incluent les rsidus adhrents la paroi dun microniseur, la couche
rsiduelle de cristaux humides restant dans le bol dune essoreuse aprs vidange et la
vidange incomplte des fluides ou des cristaux dune cuve de fabrication aprs transfert
de la matire vers ltape suivante du procd. De tels reports dun lot sur lautre ne
doivent pas engendrer daccumulation de produits de dgradation ou de contamination
microbiologique, qui pourraient altrer dfavorablement le profil dimpurets tabli de
la substance active.
8.51
Les oprations de production doivent tre ralises de manire prvenir la

contamination des intermdiaires ou des substances actives par d'autres matires.
8.52
Lorsque les substances actives sont manipules aprs leur purification, des
prcautions doivent tre prises pour viter leur contamination.
85
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9.
CONDITIONNEMENT ET ETIQUETAGE DIDENTIFICATION DES SUBSTANCES

9.1.
Gnralits
9.10
Il doit exister des procdures crites dcrivant la rception, lidentification, la mise en

quarantaine, lchantillonnage, lexamen et / ou le contrle, la libration et la
manipulation des articles de conditionnement et dtiquetage.
9.11
Les articles de conditionnement et dtiquetage doivent tre conformes des

spcifications tablies. Ceux non conformes leurs spcifications doivent tre refuss
afin dviter leur utilisation dans des oprations pour lesquelles ils ne conviennent pas.
9.12
Des enregistrements doivent tre conservs pour chaque livraison dtiquettes et

d'articles de conditionnement, indiquant la rception, lexamen ou le contrle, et sils
ont t accepts ou refuss.
9.2.
Articles de conditionnement
9.20
Les contenants doivent apporter une protection suffisante contre toute dtrioration ou
contamination de lintermdiaire ou de la substance active qui pourrait survenir lors du
transport et du stockage dans les conditions recommandes.
9.21
Les contenants doivent tre propres et, lorsque la nature de lintermdiaire ou de la

substance active le ncessite, dcontamins pour garantir quils conviennent leur
utilisation prvue. Ces contenants ne doivent pas ragir avec les intermdiaires et les
substances actives, les absorber ou les imprgner, de telle manire que la qualit de
l'intermdiaire ou de la substance active en soit altre au-del des limites spcifies.
9.22
Lorsque des contenants sont rutiliss, ils doivent tre nettoys selon des procdures
documentes, et toutes les tiquettes prcdentes doivent tre enleves ou rendues
illisibles.
9.3.
Emission et contrle des tiquettes
9.30
Laccs au stock des tiquettes doit tre limit au seul personnel autoris.
9.31
Des procdures doivent tre utilises pour rconcilier les quantits dtiquettes mises,
utilises et retournes, et pour valuer les carts trouvs entre le nombre de
contenants tiquets et le nombre dtiquettes mises. De tels carts doivent faire
lobjet denqutes, approuves par lunit qualit.
9.32
Toutes les tiquettes excdentaires portant des numros de lot, ou dautres indications
relatives au lot, doivent tre dtruites. Les tiquettes retournes doivent tre
conserves et stockes de manire viter tout mlange et permettre une
identification correcte.
9.33
Les tiquettes obsoltes et primes doivent tre dtruites.
9.34
Les dispositifs d'impression des tiquettes pour les oprations de conditionnement

doivent tre contrls afin de sassurer que toutes les ditions sont conformes
l'dition spcifie dans le dossier de production de lot.
9.35
Les tiquettes imprimes mises pour un lot doivent tre soigneusement examines
afin de vrifier leur identit et leur conformit aux spcifications du dossier matre de
production. Les rsultats de ces examens doivent tre documents.
9.36
Une tiquette imprime reprsentative de celles utilises doit tre incluse dans le
dossier de production de lot.
86
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9.4.
Oprations de conditionnement et dtiquetage
9.40
Il doit exister des procdures documentes conues pour assurer que des articles de
conditionnement et des tiquettes corrects sont utiliss.
9.41
Les oprations dtiquetage doivent tre tudies pour prvenir les confusions. Il doit
exister une sparation physique ou spatiale entre les oprations mettant en uvre
d'autres intermdiaires ou substances actives.
9.42
Les tiquettes utilises sur les contenants dintermdiaires ou de substances actives

doivent indiquer le nom ou le code didentification, le numro de lot du produit, ainsi
que les conditions de stockage lorsque cette information est critique pour assurer la
qualit de lintermdiaire ou de la substance active.
9.43
Lorsque lintermdiaire ou la substance active est destin tre transfr hors du

contrle du systme de gestion des matires du fabricant, le nom et ladresse du
fabricant, la quantit par contenant, les conditions spciales de transport, et toutes les
exigences rglementaires particulires doivent galement figurer sur ltiquette. Pour
les intermdiaires ou les substances actives avec une date de premption, la date de
premption doit tre indique sur ltiquette et sur le certificat danalyse. Pour les
intermdiaires et les substances actives avec une date de recontrle, la date de
recontrle doit tre indique sur ltiquette et / ou sur le certificat danalyse.
9.44
Les installations dans lesquelles sont ralises les oprations de conditionnement et

dtiquetage doivent tre inspectes immdiatement avant leur utilisation, afin de
sassurer que toutes les matires non ncessaires pour les oprations suivantes ont
t retires. Cette inspection doit tre enregistre dans les dossiers de production de
lot, sur le registre de linstallation, ou sur un autre systme de documentation.
9.45
Les intermdiaires ou les substances actives conditionns et tiquets doivent tre

examins afin de sassurer que les contenants et les emballages ont un tiquetage
correct. Cet examen doit faire partie de lopration de conditionnement. Les rsultats
de cet examen doivent tre enregistrs dans le dossier de production de lot ou de
contrle.
9.46
Les contenants dintermdiaires ou de substances actives qui sont transports hors du

contrle du fabricant doivent tre scells de telle manire que, si des dispositifs
d'inviolabilit taient rompus ou manquants, le destinataire soit alert que leurs
contenus peuvent avoir t altrs.
87
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10.
STOCKAGE ET DISTRIBUTION
10.1. Procdures dentreposage

10.10 Des locaux doivent tre disponibles pour le stockage de toutes les matires dans des
conditions appropries (par exemple, temprature et humidit matrise, si
ncessaire). Des enregistrements de ces conditions doivent tre conservs lorsqu'elles
sont critiques pour la conservation des caractristiques des matires.
10.11 A moins quun systme alternatif ne permette de prvenir lutilisation accidentelle ou
non autorise des matires en quarantaine, refuses, retournes ou rappeles, des
zones spares doivent tre affectes pour leur stockage temporaire jusqu ce quune
dcision soit prise quant leur future utilisation.
10.2. Procdures de distribution
10.20 Les substances actives et les intermdiaires doivent tre librs pour distribution des
tiers seulement aprs leur libration par l'unit qualit. Les substances actives et les
intermdiaires peuvent tre transfrs sous quarantaine vers une autre unit sous
contrle de la socit, lorsque cela est autoris par l'unit qualit et si des contrles et
une documentation appropris sont en place.
10.21 Les substances actives et les intermdiaires doivent tre transports dans des
conditions qui naltrent pas leur qualit.
10.22 Les conditions spciales de transport ou de stockage d'une substance active ou d'un
intermdiaire doivent tre indiques sur ltiquette.
10.23 Le fabricant doit sassurer que le contractant pour le transport des substances actives
ou des intermdiaires connat et respecte les conditions de transport et de stockage
appropries.
10.24 Un systme doit tre en place afin de pouvoir dterminer rapidement la localisation de
chaque lot d'intermdiaire et / ou de substance active distribu pour permettre son
rappel.
88
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11.
CONTROLES EN LABORATOIRE
11.1. Gnralits sur les contrles

11.10 L'unit qualit indpendante doit disposer d'installations de laboratoire suffisantes.
11.11 Il doit y avoir des procdures documentes dcrivant l'chantillonnage, le contrle,
l'acceptation ou le refus des matires, ainsi que l'enregistrement et le stockage des
donnes de laboratoire. Les enregistrements de laboratoire doivent tre tenus en
conformit avec le point 6.6.
11.12 Toutes les spcifications, tous les plans d'chantillonnage et toutes les procdures de
contrle doivent tre scientifiquement fonds et appropris pour assurer que les
matires premires, les intermdiaires, les substances actives, les articles de
conditionnement et d'tiquetage sont conformes des standards tablis de qualit et /
ou de puret. Les spcifications et les procdures de contrle doivent tre cohrentes
avec celles contenues dans les dossiers rglementaires d'enregistrement. Il peut
exister des spcifications supplmentaires celles contenues dans ces dossiers. Les
spcifications, les plans d'chantillonnage et les procdures de contrle, y compris leur
modification, doivent tre rdigs par lunit organisationnelle approprie, et tre revus
et approuvs par l'unit qualit.
11.13 Les spcifications appropries doivent tre tablies pour les substances actives
conformment aux standards accepts et tre cohrentes avec le procd de
fabrication. Les spcifications doivent inclure un contrle des impurets (par exemple,
les impurets organiques, les impurets inorganiques et les solvants rsiduels).
Lorsque la substance active a une spcification de puret microbiologique, des seuils
d'action appropris doivent tre tablis et suivis pour le dnombrement des germes
totaux et des germes indsirables. Lorsque la substance active a une spcification pour
les endotoxines, des seuils d'actions appropris doivent tre tablis et suivis.
11.14 Les contrles de laboratoire doivent tre suivis et documents au moment de leur
ralisation. Toute dviation aux procdures dcrites ci-dessus doit tre documente et
explique.
11.15 Tout rsultat obtenu non conforme aux spcifications doit faire l'objet d'une enqute et
tre document selon une procdure. Cette procdure doit requrir l'analyse des
donnes, l'valuation de lexistence d'un problme significatif, l'affectation des tches
pour les actions correctives et les conclusions. Tout rchantillonnage et / ou recontrle
aprs des rsultats non conformes aux spcifications doivent tre mens selon une
procdure documente.
11.16 Les ractifs et les solutions de rfrence doivent tre prpars et tiquets selon des
procdures crites. Des dates limites d'utilisation doivent s'appliquer si ncessaire aux
ractifs d'analyse et aux solutions de rfrence.
11.17 Des substances de rfrence primaires doivent tre obtenues si ncessaire pour la
fabrication des substances actives. L'origine de chaque substance de rfrence
primaire doit tre documente. Des enregistrements doivent tre tenus pour le
stockage et l'utilisation de chaque substance de rfrence primaire selon les
recommandations du fournisseur. Les substances de rfrence primaires obtenues
auprs d'une source officiellement reconnue sont normalement utilises sans contrle
si elles sont stockes dans des conditions conformes aux recommandations du
fournisseur.
11.18 Lorsqu'une substance de rfrence primaire n'est pas disponible auprs d'une source
officiellement reconnue, une substance talon primaire interne peut tre tablie. Des
contrles appropris doivent tre raliss afin d'tablir compltement l'identit et la
89
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puret de cette substance. Une documentation approprie de ces contrles doit tre
conserve.
11.19 Les substances de rfrence secondaires doivent tre convenablement prpares,
identifies, contrles, approuves et stockes. L'aptitude de chaque lot de substance
de rfrence secondaire utiliser doit tre dtermine avant sa premire utilisation,
par comparaison avec la substance de rfrence primaire. Chaque lot de substance
de rfrence secondaire doit tre priodiquement requalifi selon un protocole crit.
11.2. Contrles des intermdiaires et des substances actives
11.20 Des contrles de laboratoire appropris doivent tre raliss sur chaque lot
dintermdiaire et de substance active, pour dterminer leur conformit aux
spcifications.
11.21 Un profil dimpurets dcrivant les impurets identifies et non identifies prsentes
dans un lot typique issu dun procd de production donn et matris, doit
normalement tre tabli pour chaque substance active. Le profil dimpurets doit inclure
lidentit ou une donne analytique qualitative (par exemple, le temps de rtention), la
gamme de concentration de chaque impuret observe et la classe de chaque
impuret identifie (par exemple, impuret inorganique, impuret organique, solvant).
Le profil d'impurets dpend gnralement du procd de production et de l'origine de
la substance active. Les profils dimpurets ne sont gnralement pas ncessaires
pour les substances actives issues de vgtaux ou de tissus animaux. Les questions
relatives aux biotechnologies sont traites dans le guide ICH Q6B.
11.22 Le profil dimpurets doit tre compar, intervalles appropris, celui dcrit dans le
dossier rglementaire denregistrement, ou compar aux donnes historiques, afin de
dtecter tout changement sur la substance active rsultant de modifications des
matires premires, des paramtres de fonctionnement des quipements, ou du
procd de production.
11.23 Des contrles microbiologiques appropris doivent tre raliss sur chaque lot
dintermdiaire ou de substance active lorsquune qualit microbiologique est spcifie.
11.3. Validation des mthodes analytiques - voir chapitre 12
11.4. Certificats danalyse
11.40 Sur demande, des certificats danalyse authentiques doivent tre mis pour chaque lot
dintermdiaire ou de substance active.
11.41 Le certificat danalyse doit indiquer le nom de lintermdiaire ou de la substance active,
avec si ncessaire sa qualit, son numro de lot et sa date de libration. Pour les
intermdiaires ou les substances actives avec une date de premption, la date de
premption doit tre indique sur ltiquette et sur le certificat danalyse. Pour les
intermdiaires ou les substances actives avec une date de recontrle, la date de
recontrle doit tre indique sur ltiquette et / ou sur le certificat danalyse.
11.42 Le certificat danalyse doit mentionner chaque contrle ralis conformment aux
exigences rglementaires ou celles du client, avec les limites dacceptation et les
rsultats numriques obtenus (si les rsultats sont numriques).
11.43 Les certificats danalyse doivent tre dats et signs par le personnel autoris de lunit
qualit et doivent mentionner le nom, ladresse et le numro de tlphone du fabricant
dorigine. Lorsque les analyses ont t ralises par une entreprise qui reconditionne
ou qui retraite les intermdiaires ou les substances actives, le certificat danalyse doit
90
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mentionner le nom, ladresse et le numro de tlphone de cette entreprise et faire

rfrence au nom du fabricant dorigine.
11.44 Lorsque de nouveaux certificats danalyse sont mis par ou pour le compte
dentreprises qui reconditionnent / retraitent les substances actives, dagents ou de
courtiers, ces certificats doivent indiquer le nom, ladresse et le numro de tlphone
du laboratoire qui a ralis lanalyse. Ils doivent galement faire rfrence au nom et
ladresse du fabricant dorigine ainsi quau certificat dorigine du lot, dont une copie doit
tre jointe.
11.5. Surveillance de la stabilit des substances actives
11.50 Un programme document de contrle continu de la stabilit doit tre conu pour
surveiller les caractristiques de stabilit des substances actives, et les rsultats
doivent tre utiliss pour confirmer les conditions de stockage appropries, les dates
de premption ou de recontrle.
11.51 Les mthodes utilises pour les contrles de stabilit doivent tre valides et doivent
tre indicatrices de la stabilit.
11.52 Les chantillons utiliss pour les contrles de stabilit doivent tre stocks dans des
contenants qui simulent le contenant commercialis. Par exemple, si la substance
active est commercialise en sacs lintrieur de fts en fibres, les chantillons
peuvent tre conditionns dans des sacs de la mme matire et dans des fts de taille
rduite en matire similaire ou identique celle des fts commercialiss.
11.53 Normalement, les trois premiers lots de production commercialiss doivent tre inclus
dans le programme de surveillance de la stabilit pour confirmer les dates de
premption ou de recontrle. Cependant, lorsque des donnes issues dtudes
prcdentes montrent que la substance active est prsume stable pendant au moins
deux annes, moins de trois lots peuvent tre utiliss.
11.54 Par la suite, au moins un lot par an de la substance active fabrique ( moins qu'aucun
lot n'ait t produit dans l'anne) doit tre ajout au programme de surveillance de la
stabilit, et contrl au moins annuellement pour confirmer la stabilit.
11.55 Pour les substances actives faible dure de conservation, des contrles doivent tre
faits plus frquemment. Par exemple, pour celles d'origine biologique ou issues des
biotechnologies, et pour les autres substances actives dure de conservation
infrieure ou gale un an, les chantillons utiliss pour le contrle de stabilit doivent
tre prlevs et contrls mensuellement pendant les trois premiers mois, et ensuite
intervalle trimestriel. Lorsque les donnes existantes confirment que la stabilit de la
substance active n'est pas compromise, l'limination de contrles des intervalles
spcifiques peut tre envisage (par exemple, le contrle 9 mois).
11.56 Le cas chant, les conditions de stockage pour les contrles de stabilit doivent tre
cohrentes avec les guides ICH sur la stabilit.
11.6. Dates de premption et de recontrle
11.60 Lorsquun intermdiaire est destin tre transfr hors du contrle du systme de
gestion des matires du fabricant, et qu'une date de premption ou une date de
recontrle lui est attribue, les informations sur lesquelles est base la stabilit doivent
tre disponibles (par exemple, donnes publies, rsultats des contrles).
11.61 Une date de premption ou de recontrle pour une substance active doit tre fonde
sur lvaluation des donnes issues des tudes de stabilit. La pratique courante est
d'utiliser une date de recontrle et non pas une date de premption.
91
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11.62 Les premires dates de premption ou de recontrle des substances actives peuvent
tre bases sur des lots de taille pilote lorsque (1) les lots pilotes sont fabriqus avec
un procd et des procdures qui simulent le procd dfinitif qui sera utilis pour les
lots commerciaux et que (2) la qualit de la substance active est reprsentative de celle
qui sera obtenue chelle commerciale.
11.63 Un chantillon reprsentatif doit tre prlev avec l'objectif de raliser un recontrle.
11.7. Echantillothque
11.70 Le conditionnement et la conservation d'chantillons en chantillothque ont pour objet
une ventuelle future valuation de la qualit des lots de substances actives, et non de
futurs contrles de stabilit.
11.71 Des chantillons convenablement identifis de chaque lot de substance active doivent
tre conservs en chantillothque pendant un an aprs la date de premption du lot
fixe par le fabricant, ou pendant trois ans aprs la distribution complte du lot, en
choisissant celle des deux dures qui est la plus longue. Pour les substances actives
ayant une date de recontrle, des chantillons de rserve similaires doivent tre
conservs pendant trois ans aprs que le lot ait t compltement distribu par le
fabricant.
11.72 L'chantillon de rserve doit tre stock dans le mme type de conditionnement que
celui contenant la substance active, ou dans un conditionnement quivalent ou plus
protecteur que celui de la substance active commercialise. Des quantits suffisantes
doivent tre conserves pour raliser au moins deux analyses compltes selon la
Pharmacope ou, lorsqu'il n'existe pas de monographie la Pharmacope, deux
analyses selon les spcifications compltes.
92
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12.
VALIDATION
12.1. Politique de validation

12.10 La politique globale de la socit, son approche et ses intentions en matire de
validation doivent tre documentes. Ceci inclut la validation des procds de
production, des mthodes de nettoyage, des mthodes analytiques, des mthodes de
contrle en cours de procd et des systmes informatiss, ainsi que les personnes
responsables de la conception, de la revue, de l'approbation et de la documentation de
chaque tape de validation.
12.11 Les paramtres / caractristiques critiques doivent normalement tre identifis au
stade du dveloppement ou partir de donnes historiques, et les limites ncessaires
la reproductibilit des oprations doivent tre dfinies. Ceci doit inclure :
la dfinition des caractristiques critiques de la substance active ;
l'identification des paramtres du procd qui peuvent affecter les caractristiques

critiques de la substance active ;
la dtermination des limites de chaque paramtre critique utiliser en routine lors

de la fabrication et du contrle du procd.
12.12 La validation doit s'tendre aux oprations juges critiques pour la qualit et la puret
de la substance active.
12.2. Documentation de la validation
12.20 Un protocole de validation crit qui spcifie la faon dont la validation dun procd
particulier doit tre conduite, doit tre tabli. Le protocole doit tre revu et approuv par
l'unit qualit et les autres units dsignes.
12.21 Le protocole de validation doit spcifier les tapes critiques du procd et les critres
d'acceptation, de mme que le type de validation qui doit tre conduit (par exemple,
validation rtrospective, prospective, simultane) et le nombre de procds raliser.
12.22 Un rapport de validation qui renvoie au protocole de validation doit tre prpar,
rsumant les rsultats obtenus, commentant toutes les dviations observes et tirant
les conclusions appropries avec les modifications recommandes pour corriger les
insuffisances.
12.23 Tout cart au protocole de validation doit tre document avec une justification
approprie.
12.3. Qualification
12.30 Avant de dbuter les oprations de validation d'un procd, une qualification
approprie des quipements critiques et des systmes auxiliaires doit tre ralise. La
qualification est habituellement conduite en ralisant les oprations suivantes, de
manire individuelle ou combine :
la qualification de conception (QC) : preuve documente que la conception projete

des locaux, des quipements ou des systmes, est bien adapte lutilisation prvue
;
la qualification dinstallation (QI) : preuve documente que les quipements ou les

systmes, tels qu'installs ou modifis, sont conformes la conception initialement
approuve et / ou aux exigences des utilisateurs ;
93
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la qualification oprationnelle (QO) : preuve documente que les quipements ou

les systmes, tels qu'installs ou modifis, fonctionnent comme prvu l'intrieur
des limites opratoires prtablies ;
la qualification de performance (QP) : preuve documente que les quipements et

les systmes auxiliaires, une fois raccords ensemble peuvent fonctionner de
manire efficace et reproductible, sur la base de la mthode opratoire et des
spcifications approuves.
12.4. Approches de la validation des procds

12.40 La validation d'un procd (VP) est la preuve documente que le procd mis en
uvre l'intrieur des paramtres tablis peut fonctionner de manire efficace et
reproductible pour produire un intermdiaire ou une substance active conforme ses
spcifications et ses caractristiques de qualit prtablies.
12.41 Il existe trois approches pour la validation. La validation prospective est prfrable,
mais il y a des exceptions pour lesquelles les autres approches peuvent tre utilises.
Ces mthodes avec leur domaine d'application sont numres ci-aprs.
12.42 La validation prospective doit normalement tre ralise pour tous les procds des
substances actives, comme dcrit au point 12.12. La validation prospective conduite
sur le procd dune substance active doit tre acheve avant la distribution
commerciale du mdicament final fabriqu avec cette substance active.
12.43 La validation simultane peut tre conduite lorsque les donnes sur des lots successifs
ne sont pas disponibles, du fait qu'un nombre limit de lots de substance active a t
produit, que les lots de substance active sont produits rarement, ou que les lots de
substance active sont produits avec un procd valid qui a t modifi. Avant
l'achvement de la validation simultane, les lots peuvent tre librs et utiliss dans
le mdicament final pour la distribution commerciale, sur la base d'une surveillance et
d'un contrle minutieux des lots de substance active.
12.44 Par exception, la validation rtrospective peut tre faite pour des procds bien tablis
qui ont t utiliss sans modification significative de la qualit de la substance active
suite des modifications de matires premires, d'quipements, de systmes,
d'installations ou du procd de production. La validation rtrospective peut tre utilise
lorsque :
les caractristiques de qualit critiques de la substance active et les paramtres critiques

du procd ont t identifis ;
les contrles en cours de procd et les critres d'acceptation appropris ont t tablis ;
il n'y a pas eu de dfaut critique du procd, ou du produit, imputable des causes autres
que l'erreur humaine ou les pannes des quipements sans rapport avec leur aptitude
tre utiliss pour ce procd ;
des profils d'impurets ont t tablis pour la substance active existante
12.45 Les lots slectionns pour la validation rtrospective doivent tre reprsentatifs de tous
les lots fabriqus pendant la priode examine, en incluant tous les lots non conformes
aux spcifications, et tre en nombre suffisant pour dmontrer la rgularit du procd.
Les chantillons de lchantillothque peuvent tre tests pour obtenir des donnes
pour valider rtrospectivement le procd.
12.5. Programme de validation des procds
94
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12.50 Le nombre de productions raliser pour la validation doit dpendre de la complexit

ou de l'importance des modifications du procd prendre en compte. Pour la
validation prospective et la validation simultane, trois lots de production conscutifs
russis doivent tre pris comme une valeur guide, mais il peut exister des situations o
des ralisations supplmentaires sont justifies pour prouver la rgularit du procd
(par exemple, des procds complexes de substance active ou des procds de
substance active avec des temps d'achvement qui ont t prolongs). Pour la
validation rtrospective, en gnral, les donnes sur 10 30 lots conscutifs doivent
tre examines pour prouver la rgularit du procd, mais moins de lots peuvent tre
examins si cela est justifi.
12.51 Les paramtres critiques du procd doivent tre contrls et surveills pendant les
tudes de validation du procd. Les paramtres du procd sans rapport avec la
qualit, comme les variables contrles pour minimiser la consommation d'nergie ou
l'utilisation des quipements, n'ont pas besoin d'tre inclus dans la validation du
procd.
12.52 La validation des procds doit confirmer que le profil d'impurets de chacune des
substances actives est compris dans les limites spcifies. Le profil d'impurets doit
tre comparable ou meilleur que celui des donnes historiques et, le cas chant, que
le profil dtermin lors des tudes de dveloppement ou sur les lots utiliss pour les
tudes cls toxicologiques et cliniques.
12.6. Revue priodique des systmes valids
12.60 Les systmes et les procds doivent tre priodiquement valus afin de vrifier qu'ils
fonctionnent encore de manire valide. Lorsquaucune modification significative n'a t
faite sur le systme ou le procd, et qu'une revue de qualit confirme que le systme
ou le procd produit rgulirement une matire conforme ses spcifications, il n'y a
normalement pas besoin de revalider.
12.7. Validation des nettoyages
12.70 Les procdures de nettoyage doivent normalement tre valides. En gnral, la
validation des nettoyages doit tre oriente vers les situations ou vers les procds
dans lesquels la contamination ou l'accumulation de matires prsente le plus grand
risque pour la qualit de la substance active. Par exemple, aux premiers stades de la
production, il peut ne pas tre ncessaire de valider les procdures de nettoyage des
quipements lorsque les rsidus sont limins lors des tapes ultrieures de
purification.
12.71 La validation des procdures de nettoyage doit reflter les schmas d'utilisation rels
des quipements. Lorsque diverses substances actives ou intermdiaires sont
fabriqus dans les mmes quipements et que ces quipements sont nettoys par le
mme procd, un intermdiaire ou une substance active reprsentatif peut tre
slectionn pour la validation du nettoyage. Cette slection doit tre base sur la
solubilit et la difficult de nettoyage, ainsi que sur le calcul des limites de rsidus
bases sur l'activit, la toxicit et la stabilit.
12.72 Le protocole de validation d'un nettoyage doit dcrire les quipements nettoyer, les
procdures, les matires, les niveaux acceptables de nettoyage, les paramtres
surveiller et contrler et les mthodes analytiques. Le protocole doit galement
indiquer la nature des chantillons prlever, et comment ils sont collects et
tiquets.
12.73 L'chantillonnage doit inclure l'essuyage, le rinage ou des mthodes alternatives (par
exemple, l'extraction directe), si ncessaire, afin de dtecter la fois les rsidus
95
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solubles et les rsidus insolubles. Les mthodes d'chantillonnage utilises doivent

tre capables de mesurer quantitativement les niveaux de rsidus sur les surfaces des
quipements aprs leur nettoyage. L'chantillonnage par essuyage peut tre difficile
raliser lorsque les surfaces en contact avec le produit ne sont pas facilement
accessibles de par la conception des quipements et / ou des limites du procd (par
exemple, la surface interne des conduites et des tuyauteries de transfert, les cuves des
racteurs avec de petits orifices ou utilisant des matires toxiques, les petits matriels
intriqus tels que les microniseurs et les microfluidiseurs).
12.74 Des mthodes analytiques valides ayant la sensibilit ncessaire pour dtecter les
rsidus ou les contaminants doivent tre utilises. La limite de dtection de chaque
mthode analytique doit tre suffisamment basse pour dtecter le niveau acceptable
tabli pour chaque rsidu ou contaminant. Le niveau de rcupration ralisable avec
la mthode doit tre dtermin. Les limites de rsidus doivent tre raisonnables,
ralisables, vrifiables et bases sur le rsidu le plus nuisible la sant. Les limites
peuvent tre tablies sur la base de la connaissance de l'activit minimale,
pharmacologique, toxicologique ou physiologique de la substance active ou de son
composant le plus nuisible pour la sant.
12.75 Les tudes de nettoyage / dcontamination doivent aborder la contamination
microbiologique et en endotoxines pour les procds pour lesquels il est ncessaire de
rduire la charge microbiologique totale ou la teneur en endotoxines de la substance
active, ou pour d'autres procds concerns par une telle contamination (par exemple,
les substances actives non striles utilises pour la fabrication de mdicaments
striles).
12.76 Les procdures de nettoyage doivent tre surveilles intervalles appropris aprs
leur validation, pour s'assurer que de telles procdures sont efficaces lors de leur
utilisation en production de routine. La propret des quipements peut tre surveille
par des contrles analytiques et un examen visuel, lorsque cela est ralisable. Une
inspection visuelle peut permettre la dtection d'une forte contamination concentre
sur de petites surfaces, qui pourrait rester non dcele par un chantillonnage et / ou
une analyse.
12.8. Validation des mthodes analytiques
12.80 Les mthodes analytiques doivent tre valides moins que la mthode utilise ne soit
incluse dans la Pharmacope approprie ou dans un autre standard de rfrence
reconnu. La pertinence de toutes les mthodes d'analyse utilises doit nanmoins tre
vrifie dans les conditions relles dutilisation et tre documente.
12.81 Les mthodes doivent tre valides en prenant en compte les critres inclus dans les
guides ICH sur la validation des mthodes analytiques. Le degr de la validation
analytique ralise doit reflter le but de l'analyse et l'tape du procd de production
de la substance active.
12.82 La qualification approprie des appareils d'analyse doit tre prise en compte avant de
dbuter la validation des mthodes analytiques.
12.83 Les enregistrements complets de toute modification d'une mthode analytique valide
doivent tre conservs. De tels enregistrements doivent inclure la raison de la
modification et les donnes appropries pour vrifier que la modification donne des
rsultats aussi prcis et fiables que la mthode tablie.
96
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13.
MAITRISE DES MODIFICATIONS
13.10 Un systme de matrise des modifications formalis doit tre tabli pour valuer toutes
les modifications qui peuvent affecter la production et le contrle des intermdiaires ou
des substances actives.
13.11 Des procdures crites doivent permettre l'identification, la documentation, une revue
approprie et l'approbation des modifications ralises sur les matires premires, les
spcifications, les mthodes analytiques, les locaux, les systmes supports, les
quipements (y compris le matriel informatique), les tapes des procds, les articles
de conditionnement et d'tiquetage et les logiciels informatiques.
13.12 Toute proposition de modification en rapport avec les BPF doit tre rdige, revue et
approuve par les units organisationnelles concernes, et tre revue et approuve
par lunit qualit.
13.13 L'impact potentiel des modifications proposes sur la qualit de l'intermdiaire ou de la
substance active doit tre valu. Une procdure de classification peut aider
dterminer le niveau de contrle, de validation et de documentation requis pour justifier
les modifications d'un procd valid. Les modifications peuvent tre classes (par
exemple, comme mineures ou majeures) selon leur nature et leur tendue et les effets
qu'elles peuvent avoir sur le procd. Une valuation scientifique doit dterminer quels
contrles complmentaires et quelles tudes de validation sont ncessaires pour
justifier une modification dans un procd valid.
13.14 Lors de la mise en uvre de modifications approuves, des mesures doivent tre
prises pour s'assurer que tous les documents concerns par ces modifications ont t
rviss.
13.15 Aprs la mise en uvre d'une modification, une valuation des premiers lots produits
ou contrls aprs cette modification doit tre effectue.
13.16 La possibilit que des modifications critiques affectent les dates de recontrle ou de
premption tablies doit tre value. Si ncessaire, des chantillons de l'intermdiaire
ou de la substance active produit avec le procd modifi peuvent tre placs sous un
programme de stabilit acclr et / ou peuvent tre ajouts au programme de
surveillance de la stabilit.
13.17 Les fabricants des mdicaments existants doivent tre prvenus des modifications des
procdures tablies pour la production et le contrle du procd qui peuvent avoir un
impact sur la qualit de la substance active.
97
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14.
REFUS ET REUTILISATION DES MATIERES
14.1. Refus
14.10 Les intermdiaires et les substances actives non conformes aux spcifications tablies
doivent tre identifis comme tels et mis en quarantaine. Ces intermdiaires ou
substances actives peuvent tre retraits de manire standard ou spcifique comme
dcrit ci-dessous. La destination dfinitive des matires refuses doit tre enregistre.
14.2. Retraitement standard
14.20 Introduire en amont de leur procd un intermdiaire ou une substance active, mme
sil nest pas conforme aux standards ou aux spcifications, pour le retraiter en rptant
une tape de cristallisation ou d'autres tapes chimiques ou de traitement physique
appropries (par exemple, une distillation, une filtration, une chromatographie, un
broyage), qui sont parties intgrantes du procd de fabrication tabli, est
gnralement considr comme acceptable. Cependant, si un tel retraitement est
ralis pour la majorit des lots, il doit alors faire partie intgrante du procd de
fabrication standard.
14.21 La poursuite d'une tape du procd aprs un contrle en cours de procd montrant
que l'tape est incomplte est considre comme faisant partie du procd de
fabrication. Cela n'est pas considr comme un retraitement standard.
14.22 L'introduction d'une matire n'ayant pas ragi en amont dans le procd et la rptition
dune raction chimique est considre comme un retraitement standard, moins que
cela ne fasse partie du procd tabli. Un tel retraitement doit tre prcd d'une
valuation prcise, afin d'assurer que la qualit de l'intermdiaire ou de la substance
active n'en sera pas dfavorablement affecte, du fait d'une possible formation de
sous-produits ou de matires ayant trop ragi.
14.3. Retraitement spcifique
14.30 Avant de prendre la dcision de retraiter spcifiquement les lots non conformes aux
normes ou aux spcifications tablies, une enqute sur les causes de la non-conformit
doit tre ralise.
14.31 Les lots qui ont t retraits de manire spcifique doivent tre soumis une valuation
approprie, des contrles, des tests de stabilit si cela est justifi, accompagns
d'une documentation qui montre que les lots retraits de manire spcifique sont de
qualit quivalente ceux produits par le procd original. La validation simultane est
souvent une approche adapte aux procds de retraitement spcifique. Cela permet
d'avoir un protocole qui dfinit le procd de retraitement spcifique, la faon dont il
doit tre mis en uvre, et les rsultats attendus. S'il n'y a qu'un seul lot retraiter de
manire spcifique, un rapport doit alors tre rdig et le lot ne doit tre libr que s'il
a t jug acceptable.
14.32 Des procdures doivent prvoir de comparer le profil d'impurets de chaque lot retrait
de manire spcifique avec celui des lots fabriqus par le procd tabli. Lorsque les
mthodes analytiques de routine sont inappropries pour caractriser le lot retrait de
manire spcifique, des mthodes supplmentaires doivent tre utilises.
14.4. Rcupration des matires et des solvants
14.40 La rcupration (par exemple partir des jus mres ou des filtrats) de ractifs,
d'intermdiaires, ou de substance active, est considre comme acceptable, ds lors
que des procdures approuves existent pour la rcupration de ces matires et que
98
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les matires rcupres sont conformes des spcifications appropries leur

utilisation prvue.
14.41 Les solvants peuvent tre rcuprs et rutiliss dans les mmes procds ou dans
des procds diffrents dans la mesure o les procdures de rcupration sont
matrises et surveilles afin de s'assurer que les solvants sont conformes des
normes appropries avant leur rutilisation ou leur mlange avec d'autres matires
approuves.
14.42 Les solvants et les ractifs rcuprs peuvent tre mlangs aux solvants et aux
ractifs neufs si des contrles appropris ont montr qu'ils peuvent tre utiliss dans
tous les procds de fabrication dans lesquels ils peuvent intervenir.
14.43 L'utilisation de solvants rcuprs, des jus mres et des autres matires rcupres
doit tre documente de manire approprie.
14.5.
Retours
14.50 Les intermdiaires et les substances actives retourns doivent tre identifis comme
tels et mis en quarantaine.
14.51 Si les conditions dans lesquelles les intermdiaires ou les substances actives retourns
ont t stocks ou transports avant ou pendant leur retour, ou, si l'aspect des
contenants font douter de leur qualit, les intermdiaires ou substances actives
retourns doivent tre retraits de manire standard ou spcifique ou bien dtruits si
ncessaire.
14.52 Des enregistrements relatifs aux intermdiaires et aux substances actives retourns
doivent tre conservs. Pour chaque retour, la documentation doit inclure :
le nom et l'adresse du consignataire ;
les numros des lots d'intermdiaires ou de substances actives retourns avec la

quantit retourne ;
la raison du retour ;
l'utilisation ou la destruction des intermdiaires ou des substances actives

retourns.
99
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15.
RECLAMATIONS ET RAPPELS
15.10 Toutes les rclamations relatives la qualit, reues oralement ou par crit, doivent
tre enregistres et faire lobjet dune enqute selon une procdure crite.
15.11 Les enregistrements des rclamations doivent inclure :
le nom et l'adresse du plaignant ;
le nom (et, si ncessaire, le titre) et le numro de tlphone de la personne ayant

effectu la rclamation ;
la nature de la rclamation (avec le nom et le numro de lot de l'intermdiaire ou de

la substance active) ;
la date de rception de la rclamation ;
la mesure prise ds la rception de la rclamation (avec la date et l'identit de la

personne ayant pris la mesure) ;
toute mesure de suivi prise ;
la rponse faite l'auteur de la rclamation (avec la date d'envoi de la rponse) ;
la dcision dfinitive prise pour le lot d'intermdiaire ou de substance active.
15.12 Des enregistrements des rclamations doivent tre conservs afin d'valuer leurs
tendances, leurs frquences d'apparition par produit et leur gravit, avec l'objectif de
mettre en uvre des actions correctives supplmentaires et si ncessaire immdiates.
15.13 Il doit exister une procdure crite qui dfinit les circonstances dans lesquelles le rappel
d'un intermdiaire ou d'une substance active doit tre envisag.
15.14 La procdure de rappel doit dsigner qui doit tre impliqu dans l'valuation de
l'information, comment un rappel doit tre initi, qui doit tre inform du rappel, et
comment la matire rappele doit tre traite.
15.15 Dans lventualit d'une situation grave ou pouvant mettre la vie en danger, les
autorits locales et nationales et / ou les autorits internationales doivent tre
informes et leurs avis demands.
100
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16.
FABRICANTS SOUS CONTRAT (INCLUANT LES LABORATOIRES)
16.10 Tous les fabricants sous contrat (y compris les laboratoires) doivent tre en conformit
avec les BPF dfinies dans ces bonnes pratiques. Un soin particulier doit tre apport
la prvention de la contamination croise et au maintien de la traabilit.
16.11 Les fabricants sous contrat (incluant les laboratoires) doivent tre valus par le
donneur d'ordre afin de s'assurer de la conformit aux BPF des oprations spcifiques
qui sont ralises sur les sites des contractants.
16.12 Il doit exister un contrat crit et approuv, ou un agrment formel entre le donneur
d'ordre et le contractant, qui dfinit en dtail les responsabilits relatives au respect
des BPF, y compris les mesures de qualit, de chaque partie.
16.13 Le contrat doit permettre au donneur d'ordre de raliser un audit de conformit aux
BPF des installations du contractant.
16.14 Lorsque la sous-traitance est permise, le contractant ne doit transfrer une tierce
partie aucun des travaux qui lui ont t confis sous contrat, sans une valuation et
une approbation pralable de ces dispositions par le donneur d'ordre.
16.15 Les enregistrements des fabrications et des contrles de laboratoire doivent tre
conservs sur le site o les activits sont ralises et tre facilement disponibles.
16.16 Les modifications de procd, d'quipement, de mthodes de contrle, de
spcifications ou d'autres exigences contractuelles, ne doivent pas tre faites sans que
le donneur d'ordre en soit inform et approuve ces modifications.
101
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17.
AGENTS, COURTIERS, NEGOCIANTS, DISTRIBUTEURS, RECONDITIONNEURS,

ET REETIQUETEURS
17.1. Domaine d'application

17.10 Ce chapitre s'applique toute partie autre que le fabricant d'origine qui peut faire le
commerce et / ou devenir propritaire, reconditionner, rtiqueter, manipuler, distribuer
ou stocker une substance active ou un intermdiaire.
17.11 Tous les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs
doivent se conformer aux BPF dfinies dans ces bonnes pratiques.
17.2. Traabilit des substances actives et des intermdiaires distribus
17.20 Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs
doivent maintenir une traabilit complte des substances actives et des intermdiaires
qu'ils distribuent. Les documents qui doivent tre conservs et disponibles incluent :
l'identit du fabricant d'origine ;
l'adresse du fabricant d'origine ;
les ordres d'achat ;
les connaissements (la documentation de transport) ;
les documents de rception ;
le nom ou la dnomination de la substance active ou de l'intermdiaire ;
le numro de lot du fabricant ;
les documents de transport et de distribution ;
tous les certificats d'analyse authentiques, y compris ceux du fabricant d'origine ;
les dates de premption ou de recontrle.
17.3. Management de la qualit

doivent tablir, documenter et mettre en uvre un systme efficace de management
de la qualit, tel que prvu au chapitre 2.
17.4. Reconditionnement, rtiquetage et dtention des substances actives et des
intermdiaires
17.40 Le reconditionnement, le rtiquetage et la dtention des substances actives et des
intermdiaires doivent tre raliss conformment aux BPF, telles que stipules dans
ces bonnes pratiques, afin d'viter les confusions et la perte d'identit ou de puret des
substances actives ou des intermdiaires.
17.41 Le reconditionnement doit tre ralis dans des conditions environnementales
appropries afin d'viter la contamination et la contamination croise.
17.5. Stabilit
17.50 Des tudes de stabilit pour justifier les dates de premption ou de recontrle tablies
doivent tre ralises lorsque la substance active ou l'intermdiaire est reconditionn
dans un contenant de type diffrent de celui utilis par le fabricant de la substance
active ou de l'intermdiaire.
102
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17.6. Transmission de l'information

doivent transmettre au client toutes les informations relatives la qualit et la
rglementation qui leurs sont communiques par le fabricant de substance active ou
d'intermdiaire, et transmettre celles qui leurs sont communiques par le client au
fabricant de substance active ou d'intermdiaire.
17.61 L'agent, le courtier, le ngociant, le distributeur, le reconditionneur ou le rtiqueteur
qui fournit la substance active ou l'intermdiaire au client doit lui communiquer le nom
du fabricant de la substance active ou de l'intermdiaire d'origine et le (ou les)
numro(s) du (ou des) lot(s) fourni(s).
17.62 L'agent doit galement communiquer l'identit du fabricant d'origine de la substance
active ou de l'intermdiaire la demande des autorits rglementaires. Le fabricant
d'origine peut rpondre aux autorits rglementaires directement ou par l'intermdiaire
de ses agents autoriss, selon le lien juridique qui existe entre les agents autoriss et
le fabricant d'origine de la substance active ou de l'intermdiaire. (Dans ce contexte
"autoriss" signifie autoriss par le fabricant).
17.63 Les exigences du point 11.4, spcifiques aux certificats d'analyse, doivent tre
respectes.
17.7. Traitement des rclamations et des rappels
17.70 Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs ou rtiqueteurs
doivent conserver les enregistrements des rclamations et des rappels, tel quindiqu
dans le chapitre 15, pour toutes les rclamations et tous les rappels ports leur
connaissance.
17.71 Lorsque la situation le justifie, les agents, courtiers, ngociants, distributeurs,
reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent examiner la rclamation avec le fabricant
d'origine de la substance active ou de l'intermdiaire, afin de dterminer si une action
supplmentaire doit tre engage, soit auprs des autres clients qui ont reu cette
substance active ou cet intermdiaire, soit auprs des autorits rglementaires, soit
auprs des deux. Une enqute sur la cause de la rclamation ou du rappel doit tre
mene et documente par la partie approprie.
17.72 Lorsqu'une rclamation fait rfrence au fabricant d'origine de la substance active ou
de l'intermdiaire, l'enregistrement conserv par les agents, courtiers, ngociants,
distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doit inclure toute rponse reue du
fabricant dorigine de la substance active ou de l'intermdiaire (comprenant la date et
les renseignements communiqus).
17.8. Traitement des retours
17.80 Les retours doivent tre traits comme indiqu au point 14.52. Les agents, courtiers,
ngociants, distributeurs, reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent conserver la
documentation relative aux substances actives et aux intermdiaires retourns.
103
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18.
DISPOSITIONS SPECIFIQUES POUR LES SUBSTANCES ACTIVES

FABRIQUEES PAR CULTURE CELLULAIRE / FERMENTATION
18.1. Gnralits
18.10 Le chapitre 18 a pour but d'aborder les contrles spcifiques des substances actives
ou des intermdiaires fabriqus par culture cellulaire ou par fermentation, utilisant des
organismes naturels ou recombinants, et qui n'ont pas t pris en compte de manire
adapte dans les prcdents chapitres. Il n'a pas pour objectif d'tre un chapitre
autonome. En gnral, les principes des BPF des autres chapitres de ce document
s'appliquent. Il faut noter que les principes de la fermentation dans les procds
"classiques" pour la production de petites molcules et dans les procds utilisant les
organismes recombinants et non recombinants pour la production de protines et / ou
de polypeptides sont les mmes, bien que le niveau de contrle diffre. Lorsque cela
est pertinent, ce chapitre mentionnera ces diffrences. En gnral, le niveau de
contrle des procds biotechnologiques utiliss pour la production de protines et de
polypeptides est plus lev que celui des procds de fermentation classiques.
18.11 Le terme "procd biotechnologique" (biotech) se rapporte l'utilisation de cellules ou
d'organismes qui ont t gnrs ou modifis par la technique de l'ADN recombinant,
par la technique des hybridomes ou par une autre technologie, afin de produire des
substances actives. Les substances actives produites par des procds de
biotechnologie sont normalement composes de substances de haut poids
molculaire, telles que les protines et les polypeptides, pour lesquelles des
dispositions spcifiques sont donnes dans ce chapitre. Certaines substances actives
de bas poids molculaire, telles que les antibiotiques, les acides amins, les vitamines,
et les hydrates de carbone, peuvent galement tre produites par la technique de l'ADN
recombinant. Le niveau de contrle pour ces familles de substances actives est
similaire celui de la fermentation classique.
18.12 Le terme "fermentation classique" se rapporte aux procds utilisant des
microorganismes existants dans la nature et / ou modifis par des mthodes
conventionnelles (par exemple, l'irradiation ou la mutagnse chimique) afin de
produire des substances actives. Les substances actives produites par "fermentation
classique" sont normalement des produits de bas poids molculaire tels que les
antibiotiques, les acides amins, les vitamines et les hydrates de carbone.
18.13 La production des substances actives ou des intermdiaires par culture cellulaire ou
par fermentation met en uvre des procds biologiques tels que la culture de cellules
ou l'extraction et la purification de substances issues d'organismes vivants. Il faut noter
qu'il peut y avoir des tapes supplmentaires du procd telles que des modifications
physico-chimiques, qui font partie intgrante du procd de fabrication. Les matires
premires utilises (milieux de culture, composants du tampon) peuvent favoriser la
croissance potentielle de contaminants microbiologiques. Selon la source, la mthode
de prparation et l'utilisation prvue de la substance active ou de l'intermdiaire, le
contrle de la biocharge, de la contamination virale et / ou des endotoxines pendant la
fabrication et la surveillance du procd aux tapes appropries peuvent tre
ncessaires.
18.14 Des contrles appropris doivent tre tablis tous les stades de la fabrication pour
assurer la qualit de l'intermdiaire et / ou de la substance active. Bien que les
dispositions ne dbutent qu' l'tape de culture / fermentation des cellules, les tapes
prcdentes (par exemple, la cration d'une banque de cellules) doivent tre ralises
suivant des contrles appropris de procd. Ces dispositions couvrent la culture /
fermentation des cellules partir de lutilisation en fabrication dune ampoule extraite
de la banque de cellule.
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18.15 Des quipements et des contrles d'environnement appropris doivent tre utiliss
pour minimiser le risque de contamination. Les critres d'acceptation pour la qualit de
l'environnement et la frquence des contrles doivent dpendre de l'tape de
production et des conditions de production (systmes ouverts, ferms ou confins).
18.16 En gnral, les contrles du procd doivent prendre en compte :
la maintenance de la banque de cellules de travail (si ncessaire) ;

l'inoculation et le dveloppement corrects de la culture ;
la matrise des paramtres critiques de fonctionnement pendant la fermentation /
culture cellulaire ;
la surveillance du procd pendant la croissance cellulaire, la viabilit (pour la
plupart des procds de cultures cellulaires) et la productivit si ncessaire ;
les procdures de rcolte et de purification qui liminent les cellules, les dbris
cellulaires et les composants des milieux de culture, tout en protgeant
l'intermdiaire ou la substance active de la contamination (particulirement
lorsqu'elle est de nature microbiologique) et d'une perte de qualit ;
la surveillance de la biocharge et, si besoin est, du niveau d'endotoxines aux tapes
appropries de la production ;
les aspects de scurit virale tels que dcrits dans le guide Q5A de lICH : Qualit
des produits biotechnologiques - Evaluation de la scurit virale des produits
biotechnologiques issus de lignes cellulaires d'origine humaine ou animale.
18.17 Si ncessaire, l'limination des composants des milieux de culture, des protines des
cellules htes, des autres impurets inhrentes au procd, des impurets lies au
produit et des contaminants doit tre dmontre.
18.2. Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements
18.20 L'accs aux banques de cellules doit tre limit au personnel autoris.
18.21 Les banques de cellules doivent tre conserves dans des conditions de stockage
conues pour maintenir leur viabilit et prvenir leur contamination.
18.22 Les enregistrements de l'utilisation des ampoules extraites des banques de cellules et
des conditions de stockage doivent tre conservs.
18.23 Si ncessaire, les banques de cellules doivent tre priodiquement contrles afin de
vrifier leur aptitude tre utilises.
18.24 Pour une description plus complte des banques de cellules, il convient de se rfrer
au guide Q5D de lICH: Qualit des produits biotechnologiques Caractrisation des
substrats cellulaires utiliss pour la production des produits biotechnologiques /
biologiques.
18.3. Culture cellulaire / Fermentation
18.30 Lorsque l'addition aseptique de substrats cellulaires, de milieux de culture, de milieux
tampons et de gaz est requise, des systmes clos ou confins doivent tre utiliss si
possible. Si l'inoculation du rcipient initial ou les transferts ultrieurs ou additions
(milieux de culture, milieux tampons) sont raliss dans des rcipients ouverts, il doit y
avoir des contrles et des procdures en place pour minimiser le risque de
contamination.
18.31 Lorsque la qualit de la substance active peut tre affecte par la contamination
microbienne, les manipulations utilisant des rcipients ouverts doivent tre ralises
sous un poste de scurit microbiologique ou dans un environnement contrl
quivalent.
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18.32 Le personnel doit tre habill de manire approprie et prendre des prcautions
spciales en manipulant les cultures.
18.33 Les paramtres critiques de fonctionnement (par exemple, la temprature, le pH, la
vitesse d'agitation, l'addition des gaz, la pression) doivent tre surveills pour assurer
la rgularit du procd tabli. La croissance des cellules, la viabilit (pour la plupart
des procds de culture cellulaire), et si ncessaire, la productivit, doivent aussi tre
surveills. Les paramtres critiques peuvent varier d'un procd un autre, et pour la
fermentation classique, certains paramtres (la viabilit des cellules, par exemple)
peuvent ne pas tre surveills.
18.34 Les quipements utiliss pour la culture cellulaire doivent tre nettoys et striliss
aprs utilisation. Si ncessaire, les quipements utiliss pour la fermentation doivent
tre nettoys, et dcontamins ou striliss.
18.35 Les milieux de culture doivent tre striliss avant utilisation, le cas chant, afin de
protger la qualit de la substance active.
18.36 Il doit y avoir des procdures appropries en place pour dtecter la contamination et
dterminer les mesures prendre. Cela doit comprendre des procdures pour
dterminer l'impact de la contamination sur le produit et celles pour dcontaminer les
quipements et les rendre aptes tre utiliss pour la fabrication des lots ultrieurs.
Les organismes trangers observs pendant les procds de fermentation doivent tre
identifis si ncessaire, et les consquences de leur prsence sur la qualit du produit
doivent tre values, au besoin. Les rsultats de telles valuations doivent tre pris
en compte lors de la mise disposition du produit.
18.37 Les enregistrements des cas de contamination doivent tre conservs.
18.38 Les quipements non ddis (multi-produits) peuvent ncessiter des contrles
supplmentaires aprs leur nettoyage entre les campagnes de produits, si ncessaire,
afin de minimiser le risque de contamination croise.
18.4. Rcolte, isolement et purification
18.40 Les tapes de rcolte, soit pour liminer les cellules ou les composants cellulaires, soit
pour collecter les composants cellulaires aprs dislocation des cellules, doivent tre
ralises dans des quipements et des zones conus pour minimiser le risque de
contamination.
18.41 Les procdures de rcolte et de purification qui liminent ou inactivent l'organisme
producteur, les dbris cellulaires, les composants des milieux (tout en minimisant la
dgradation, la contamination et la perte de qualit), doivent tre adaptes afin de
s'assurer que l'intermdiaire ou la substance active est rcupr avec une qualit
constante.
18.42 Tous les quipements doivent tre convenablement nettoys et, si ncessaire,
dcontamins aprs utilisation. Des lots multiples peuvent tre produits
successivement sans nettoyage lorsque la qualit de l'intermdiaire ou de la substance
active n'est pas compromise.
18.43 Si des systmes ouverts sont utiliss, la purification doit tre ralise dans des
conditions environnementales aptes prserver la qualit du produit.
18.44 Des prcautions supplmentaires,
telles que l'utilisation de rsines
chromatographiques ddies ou des contrles supplmentaires, peuvent s'avrer
ncessaires lorsque les quipements sont utiliss pour des produits multiples.
18.5. Etapes d'limination / dinactivation virale
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18.50 Pour une information plus spcifique il convient de se rfrer au guide Q5A de lICH,
Qualit des produits biotechnologiques - Evaluation de la scurit virale des produits
biotechnologiques issus de lignes cellulaires d'origine humaine ou animale.
18.51 Les tapes d'limination et d'inactivation virale sont des tapes critiques pour certains
procds et doivent tre ralises dans les limites de leurs paramtres valids.
18.52 Des prcautions appropries doivent tre prises pour prvenir une contamination virale
potentielle depuis les tapes prcdant jusqu celles suivant les tapes d'limination
/ d'inactivation virale. C'est pourquoi, les procds en milieu ouvert doivent tre raliss
dans des zones qui sont spares des autres procds et qui ont des units de
traitement d'air spares.
18.53 Le mme quipement n'est normalement pas utilis pour diffrentes tapes de
purification. Cependant, si le mme quipement doit tre utilis, il doit tre nettoy et
dcontamin de manire approprie avant rutilisation. Des prcautions particulires
doivent tre prises afin de prvenir le report potentiel de virus (par exemple par
lquipement ou par l'environnement) provenant des tapes prcdentes.
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19.
SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES EN ESSAIS CLINIQUES
19.1. Gnralits
19.10 Les contrles dcrits dans les chapitres prcdents de ces bonnes pratiques ne sont
pas tous appropris pour la fabrication d'une nouvelle substance active utilise en
recherche lors de sa phase de dveloppement. Le chapitre 19 prvoit des dispositions
uniquement utilisables dans ces circonstances.
19.11 Les contrles utiliss dans la fabrication d'une substance active utilise en essais
cliniques doivent tre cohrents avec l'tape de dveloppement du mdicament
incorporant la substance active. Le procd et les procdures de contrle doivent tre
flexibles, de manire rpondre aux modifications au fur et mesure de lacquisition
de la connaissance du procd et que les essais cliniques du mdicament progressent,
depuis la phase d'essais non cliniques jusqu'aux phases d'essais cliniques. Ds que le
dveloppement du mdicament atteint l'tape o la substance active est produite pour
une utilisation dans les mdicaments pour essais cliniques, les fabricants doivent
assurer que les substances actives sont fabriques dans des installations adaptes,
avec des procdures appropries de production et de contrle assurant la qualit de la
substance active.
19.2. Qualit
19.20 Des concepts de BPF appropris doivent tre appliqus la production des substances
actives utilises en essais cliniques avec un mcanisme adapt d'approbation de
chaque lot.
19.21 Une unit (ou des units) qualit indpendante de la production doit tre mise en place
pour l'approbation ou le refus de chaque lot de la substance active utilise en essais
cliniques.
19.22 Certaines fonctions de contrle habituellement ralises par l'unit qualit peuvent tre
ralises par d'autres units organisationnelles.
19.23 Les mesures de la qualit doivent inclure un systme de contrle des matires
premires, des articles de conditionnement, des intermdiaires et des substances
actives.
19.24 Les problmes relatifs au procd et la qualit doivent tre valus.
19.25 L'tiquetage des substances actives prvues pour tre utilises en essais cliniques doit
tre contrl de manire approprie et doit identifier la matire comme tant destine
une utilisation pour essais cliniques.
19.3. Equipements et installations
19.30 Pendant toutes les phases du dveloppement clinique incluant l'utilisation
d'installations ou de laboratoires petite chelle pour fabriquer les lots des substances
actives pour essais cliniques, des procdures doivent tre en place pour s'assurer que
les quipements sont talonns, propres et aptes leur utilisation prvue.
19.31 Des procdures pour l'utilisation des installations doivent garantir que les matires sont
manipules de manire minimiser les risques de contamination et de contamination
croise.
19.4. Contrle des matires premires
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19.40 Les matires premires utilises dans la production des substances actives pour
essais cliniques doivent tre values par contrle, ou reues avec une analyse du
fournisseur et tre soumises un test d'identification. Lorsqu'une matire est
considre comme dangereuse, une analyse du fournisseur peut suffire.
19.41 Dans certains cas, l'aptitude d'une matire premire tre utilise peut tre dtermine
avant son utilisation sur la base de son acceptabilit dans des ractions petite chelle
(par exemple, par un test d'utilisation) plutt que par contrle analytique seul.
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19.5. Production
19.50 La production des substances actives utilises en essais cliniques doit tre
documente dans des cahiers de laboratoire, des dossiers de lot, ou par d'autres
moyens appropris. Ces documents doivent inclure l'information sur l'utilisation des
matires en production, sur les quipements, les procds, et les observations
scientifiques.
19.51 Les rendements attendus peuvent tre plus variables et moins bien dfinis que ceux
fixs pour les procds de lots commerciaux. Des enqutes la suite de variations de
rendement ne sont pas exiges.
19.6. Validation
19.60 La validation des procds pour la production des substances actives pour essais
cliniques est normalement inapproprie lorsqu'un seul lot est produit, ou lorsque les
modifications du procd pendant le dveloppement de la substance active rendent la
reproduction d'un lot difficile ou inexacte. La combinaison des contrles, de
l'talonnage et, si ncessaire, de la qualification des quipements, garantit la qualit
de la substance active pendant sa phase de dveloppement.
19.61 La validation des procds doit tre conduite en conformit avec le chapitre 12 lorsque
les lots sont produits pour un usage commercial, mme dans le cas dune production
de lots chelle pilote ou rduite.
19.7. Modifications
19.70 Des modifications sont attendues pendant le dveloppement au fur et mesure de
l'acquisition des connaissances et de l'augmentation d'chelle de la production. Toute
modification dans la production, les spcifications ou les procdures de contrle
doivent tre convenablement enregistres.
19.8. Contrle en laboratoire
19.80 Tant que les mthodes analytiques utilises pour valuer un lot de substance active
pour essais cliniques ne peuvent pas encore tre valides, elles doivent tre
scientifiquement fondes.
19.81 Un systme de mise en rserve d'chantillons de tous les lots doit tre en place. Ce
systme doit garantir qu'une quantit suffisante de chaque chantillon mis en rserve
est conserve pendant une dure approprie aprs l'approbation, l'arrt temporaire ou
dfinitif d'une demande.
19.82 Lattribution dune date de premption ou de recontrle telle que dfinie au point 11.6
s'applique aux substances actives existantes utilises en essais cliniques. Pour les
nouvelles substances actives le point 11.6 ne s'applique pas aux phases prliminaires
des essais cliniques.
19.9. Documentation
19.90 Un systme doit tre en place pour garantir que l'information acquise pendant le
dveloppement et la fabrication des substances actives pour essais cliniques est
documente et disponible.
19.91 Le dveloppement et la mise en uvre des mthodes analytiques utilises pour
appuyer la libration d'un lot de substance active pour essais cliniques doivent tre
documents de manire approprie.
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19.92 Un systme de conservation des enregistrements de production et de contrle et des

documents doit tre utilis. Ce systme doit garantir que les enregistrements et les
documents sont conservs pendant une dure approprie aprs l'approbation, l'arrt
temporaire ou dfinitif d'une demande.
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20.
GLOSSAIRE
Adjuvants de procd
Matires, lexception des solvants, utilises comme une aide la fabrication d'un
intermdiaire ou d'une substance active et qui ne participent pas elles-mmes une raction
chimique ou biologique (par exemple, adjuvant de filtration, charbon actif etc.).
Article de conditionnement
Tout matriel destin protger l'intermdiaire ou la substance active pendant le stockage ou
le transport.
Assurance qualit (AQ)
Lensemble de toutes les dispositions prises avec les objectifs de s'assurer que toutes les
substances actives sont de la qualit requise pour leur usage prvu, et que des systmes
qualit sont maintenus.
Biocharge
Niveau et nature des microorganismes (par exemple indsirables ou non) qui peuvent tre
prsents dans les matires premires de base, les matires premires de dpart de la
substance active, les intermdiaires et les substances actives. La contamination microbienne
ne doit pas tre considre comme une contamination moins que les niveaux dfinis ne
soient dpasss ou que des microorganismes indsirables naient t dtects.
Contamination
Introduction non intentionnelle dimpurets de nature chimique ou microbiologique, ou de
matire trangre, l'intrieur ou la surface d'une matire premire, d'un intermdiaire, ou
d'une substance active, pendant la production, l'chantillonnage, le conditionnement ou le
reconditionnement, le stockage ou le transport.
Contamination croise
Contamination d'une matire ou d'un produit par une autre matire ou par un autre produit.
Contrle de la qualit (CQ)
Vrification ou contrle de la conformit aux spcifications.
Contrle du procd
Voir contrle en cours de procd
Contrle en cours de procd (ou contrle du procd)
Vrifications ralises pendant la production afin de surveiller et, si ncessaire, d'ajuster le
procd et / ou de s'assurer que l'intermdiaire ou la substance active sera conforme ses
spcifications.
Critres d'acceptation
Limites numriques, fourchettes, ou autres mesures adaptes pour l'acceptation des rsultats
des contrles.
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Critique
Dcrit une tape de procd, une condition du procd, une exigence de contrle, ou tout
autre paramtre ou point pertinents qui doivent tre matriss l'intrieur de critres
prdtermins pour garantir que la substance active est conforme ses spcifications.
Date de premption
Date appose sur le contenant ou l'tiquette d'une substance active, spcifiant la dure
pendant laquelle la substance active est suppose rester l'intrieur des spcifications
tablies pour sa dure de vie si elle est stocke dans des conditions dfinies, et aprs laquelle
elle ne doit plus tre utilise.
Date de recontrle
Date laquelle une matire doit tre rexamine afin de s'assurer qu'elle est encore apte
tre utilise.
Ecart
Dviation par rapport une instruction approuve ou un standard tabli.
Etalonnage
Dmonstration qu'un instrument ou qu'un appareil particulier fournit des rsultats l'intrieur
de limites spcifies par comparaison avec ceux fournis par une rfrence ou un standard de
rfrence traable sur une gamme de mesures approprie.
Fabricant sous contrat
Fabricant ralisant certaines oprations de fabrication pour le compte du fabricant d'origine.
Fabrication
Toutes les oprations de rception des matires, de production, de conditionnement, de
reconditionnement, d'tiquetage, de rtiquetage, de contrle de la qualit, de libration, de
stockage et de distribution des substances actives ainsi que les contrles associs.
Impuret
Tout composant prsent dans l'intermdiaire ou la substance active et qui n'est pas lentit
dsire.
Intermdiaire
Matire produite pendant les tapes de production d'une substance active qui subira des
modifications molculaires supplmentaires ou des purifications avant de devenir une
substance active. Les intermdiaires peuvent ou non tre isols. (Note : ces bonnes pratiques
concernent uniquement les intermdiaires produits aprs le point dfini par la socit comme
tant celui partir duquel dbute la production de la substance active).
Jus mre
Liquide rsiduel qui subsiste aprs les procds de cristallisation ou d'isolement. Un jus mre
peut contenir des matires n'ayant pas ragi, des intermdiaires, une certaine concentration
en substance active et / ou en impurets. Il peut tre utilis dans un procd ultrieur.
113
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Lot
Quantit spcifie de matire produite par un procd ou une srie de procds, de telle sorte
qu'elle soit homogne l'intrieur de limites spcifies. En cas de production continue, un lot
peut correspondre une fraction dfinie de la production. La taille du lot peut tre dfinie soit
par une quantit fixe, soit par la quantit produite pendant un intervalle de temps fix.
Matire
Terme gnral utilis pour dsigner les matires premires (matires premires de dpart,
ractifs, solvants), les adjuvants de procd, les intermdiaires, les substances actives, les
articles de conditionnement et d'tiquetage.
Matire premire
Terme gnral utilis pour dsigner les matires premires de dpart, les ractifs et les
solvants destins tre utiliss dans la production des intermdiaires ou des substances
actives.
Matire premire de dpart de la substance active
Matire premire, intermdiaire, ou substance active utilis pour la production d'une substance
active et incorpor en tant que fragment structural significatif dans la structure de la substance
active. Une matire premire de dpart d'une substance active peut tre un produit du
commerce, une matire achete chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord
commercial, ou produite en interne. Les matires premires de dpart de la substance active
ont normalement des proprits chimiques et une structure dfinies.
Mdicament
Forme pharmaceutique dans son conditionnement dfinitif pour la mise sur le march.
Numro de lot
Combinaison unique de chiffres, de lettres et / ou de symboles qui identifie un lot et partir de
laquelle la traabilit de la production et de la distribution peut tre tablie.
Procdure
Description documente des oprations raliser, des prcautions prendre et des mesures
appliquer, directement ou indirectement lies la fabrication d'un intermdiaire ou d'une
substance active.
Production
Toutes les oprations mises en oeuvre dans la prparation d'une substance active, depuis la
rception des matires, en passant par le procd et jusqu'au conditionnement de la
substance active.
Profil d'impurets
Description des impurets identifies et non identifies prsentes dans la substance active.
Protocole de validation
Plan crit prcisant comment la validation doit tre conduite et dfinissant les critres
d'acceptation. Par exemple, le protocole pour un procd de fabrication identifie les
quipements du procd, les limites des paramtres critiques ou les limites opratoires
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critiques, les caractristiques du produit, l'chantillonnage, les donnes de contrle collecter,

le nombre de lots de validation, et les rsultats acceptables pour les contrles.
Qualification
Action de prouver et de documenter qu'un quipement ou ses systmes auxiliaires sont
installs convenablement, travaillent correctement et conduisent rellement aux rsultats
attendus. La qualification fait partie de la validation, mais les tapes de qualification elles
seules ne constituent pas une validation de procd.
Quarantaine
Statut des matires isoles physiquement ou par d'autres moyens efficaces en attendant une
dcision ultrieure dacceptation ou de rejet.
Rendement attendu
Quantit de matire ou pourcentage du rendement thorique escompt, tout stade appropri
de la production, bas sur les donnes prcdentes issues du laboratoire, du pilote ou de la
fabrication.
Rendement thorique
Quantit qui serait produite tout stade appropri de la production, base sur la quantit de
matire qui doit tre utilise, en l'absence de toute perte ou d'erreur dans la production relle.
Retraitement spcifique
Soumettre un intermdiaire ou une substance active qui n'est pas conforme aux standards ou
aux spcifications, une ou plusieurs tapes diffrentes de celles du procd de fabrication
tabli, afin d'obtenir un intermdiaire ou une substance active de qualit acceptable (par
exemple, recristallisation avec un solvant diffrent).
Retraitement standard
Introduire un intermdiaire ou une substance active en amont du procd, y compris sil nest
pas conforme aux standards ou aux spcifications, en rptant une tape de cristallisation ou
d'autres tapes chimiques ou de traitement physique appropries (par exemple, une
distillation, une filtration, une chromatographie, un broyage), qui sont parties intgrantes du
procd de fabrication tabli. La poursuite d'une tape du procd aprs un contrle en cours
de procd montrant que l'tape est inacheve est considre comme faisant partie du
procd de fabrication, et nest pas considre comme un retraitement standard.
Signature (sign)
Voir la dfinition de sign.
Sign (Signature)
Enregistrement de la personne qui a ralis une action ou une revue particulire. Cet
enregistrement peut tre des initiales, une signature complte crite la main, un sceau
personnel, ou une signature lectronique authentifie et scurise.
Solvant
Liquide organique ou inorganique utilis comme support pour la prparation de solutions ou
de suspensions dans la fabrication d'un intermdiaire ou d'une substance active.
115
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Substance active ou substance pharmaceutique

Toute substance ou mlange de substances destins tre utiliss pour la fabrication d'un
mdicament et qui, lorsqu'ils sont utiliss dans la production d'un mdicament, devient un
principe actif du mdicament. De telles substances sont destines fournir une activit
pharmacologique ou un autre effet direct pour le diagnostic, la gurison, le traitement,
lattnuation ou la prvention des maladies, ou produire un effet sur la structure et la fonction
du corps.
Spcification
Liste de contrles, de rfrences des mthodes analytiques et de critres d'acceptation
appropris, qui sont des limites numriques, des fourchettes, ou d'autres critres pour le
contrle dcrit. Elle tablit un ensemble de critres auxquels une matire doit se conformer
pour tre considre comme acceptable pour son utilisation prvue. "La conformit aux
spcifications" signifie que la matire, lorsqu'elle est contrle conformment aux mthodes
analytiques rpertories est conforme aux critres d'acceptation rpertoris.
Substance pharmaceutique
Voir substance active
Substance de rfrence primaire
Substance dont il a t dmontr par un ensemble de contrles analytiques approfondis qu'elle
est une matire authentique de haute puret. Cette substance peut tre : (1) obtenue partir
d'une source officiellement reconnue, ou (2) prpare par une synthse indpendante, ou (3)
obtenue partir dune matire existante de la production de haute puret, ou (4) prpare par
purification supplmentaire d'une matire existante de la production.
Substance de rfrence secondaire
Substance de qualit et de puret tablies, tel que dmontr par comparaison une substance
de rfrence primaire, utilise comme substance de rfrence pour les analyses de routine en
laboratoire.
Systme informatique
Ensemble de composants matriels et leurs logiciels associs, conus et assembls pour
raliser une fonction spcifique ou un groupe de fonctions.
Systme informatis
Un procd ou une opration intgre au moyen dun systme informatique.
Unit(s) qualit
Unit organisationnelle indpendante de la production qui exerce la fois les responsabilits
de l'assurance de la qualit et du contrle de la qualit. Cela peut tre sous la forme d'units
AQ et CQ spares, ou d'une seule personne ou d'un groupe de personnes, selon la taille et
la structure de l'organisation.
116
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Validation
Programme document qui apporte un haut degr d'assurance qu'un procd spcifique, une
mthode ou un systme, fournira de manire rgulire un rsultat conforme des critres
d'acceptation prdtermins.
________
117
Retour sommaire
PARTIE III
DOCUMENTS RELATIFS AUX BONNES PRATIQUES DE

FABRICATION
118
Retour sommaire
SOMMAIRE DE LA PARTIE III

GESTION DU RISQUE QUALITE (ICH Q9)
120
SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE (ICH Q10)
141
EXIGENCES INTERNATIONALES HARMONISEES POUR LA CERTIFICATION
DUN LOT
159
Le Site Master File mentionn au chapitre 4 du guide des bonnes pratiques de fabrication
europennes nest pas intgr dans la partie III car il correspond l'tat annuel prvu l'article
R.5124-46 du code de la sant publique (CSP), dont le contenu est dfini dans la dcision du
Directeur gnral de l'ANSM du 19 janvier 2012.
________
119
Retour sommaire
Gestion du risque Qualit (ICH Q9)

Prambule
Le document ICH Q9 sur la gestion du risque qualit a t adopt l'tape 4 lors de la
runion de comit directeur de lICH le 9 novembre 2005.
La gestion du risque qualit peut non seulement sappliquer lenvironnement de
production, mais galement au dveloppement pharmaceutique et llaboration de la partie
qualit des dossiers dautorisation de mise sur le march. La ligne directrice s'applique aussi
aux autorits rglementaires dans les domaines de lvaluation pharmaceutique de la partie
qualit des dossiers dautorisation de mise sur le march, des inspections BPF et du traitement
des suspicions de dfauts qualit. Nanmoins, par souci de cohrence, le texte a t inclus
dans le guide des bonnes pratiques de fabrication en tant que LD 20 en mars 2008. Depuis la
cration de la partie III du guide des bonnes pratiques de fabrication, il est admis que sa
publication dans la partie III est plus approprie.
Dans le cadre de la mise en uvre dICH Q9 par lUE, un amendement au chapitre 1 du
guide des bonnes pratiques de fabrication (gestion de la qualit) a t publi en fvrier 2008
et est entr en vigueur en juillet 2008. Cet amendement a intgr les principes de gestion du
risque qualit dans ce chapitre.
Le texte de ce document, anciennement LD 20, demeure optionnel et fournit des exemples
de processus et dapplications de la gestion du risque de qualit.
________
120
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SOMMAIRE
PREAMBULE
1. INTRODUCTION
2. CHAMPS DAPPLICATION
3. PRINCIPES DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE
4. PROCESSUS GENERAL DE GESTION DU RISQUE QUALITE
120
122
123
123
123
4.1. Responsabilits ....................................................................................................124

4.2. Mise en place dun processus de gestion du risque qualit ..............................125
4.3. Apprciation du risque .........................................................................................125
4.4. Matrise du risque .................................................................................................126
4.5. Communication relative au risque .......................................................................127
4.6. Revue du risque ....................................................................................................127
5. METHODOLOGIE DE GESTION DU RISQUE
127
6. INTEGRATION DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE AUX ACTIVITES DE
LINDUSTRIE ET DE LA REGLEMENTATION
128
7. DEFINITIONS
129
8. REFERENCES
130
ANNEXE I : METHODES ET OUTILS DE GESTION DU RISQUE
131
I.1
Mthodes de base de simplification de la gestion du risque ....................................132
I.2
Analyse des modes de dfaillance et de leurs effets (AMDE) .................................132
I.3
Analyse des modes de dfaillance, de leurs effets et de leur criticit (AMDEC) ......132
I.4
Arbre des dfaillances (FTA).................................................................................133
I.5
Analyse des risques et matrise des points critiques (HACCP) ................................133
I.6
Analyse de risques et d'oprabilit (HAZOP) ..........................................................134
I.7
Analyse prliminaire des risques (PHA) ..................................................................134
I.8
Classement et filtration des risques - Risk ranking and filtering ...........................134
I.9
Outils statistiques complmentaires ........................................................................135

ANNEXE II : EXEMPLES DAPPLICATION DE LA GESTION DU RISQUE
QUALITE
135
II.1 Intgration de la gestion du risque qualit dans les systmes qualit ......................136
II.2 Intgration de la gestion du risque qualit par les autorits comptentes ................137
II.3 Intgration de la gestion du risque qualit dans le dveloppement..........................137
II.4 La gestion du risque qualit pour les locaux, quipements et utilits.......................138
II.5 Intgration de la gestion du risque qualit pour lvaluation et lagrment des
fournisseurs et des sous-traitants ....................................................................................139
II.6 Intgration de la gestion du risque qualit dans la production .................................139
II.7 Intgration de la gestion du risque qualit dans les laboratoires de contrle et pour les
essais de stabilit ............................................................................................................140
II.8 Intgration de la gestion du risque qualit pour le conditionnement et ltiquetage .140
________
121
1. Introduction
Les principes de la gestion du risque sont utiliss efficacement dans de nombreux domaines
des affaires et de ladministration, tels que la finance, les assurances, la sant au travail, la
sant publique, la pharmacovigilance et par les autorits comptentes. Bien quil existe
quelques exemples de lutilisation de la gestion du risque qualit dans lindustrie
pharmaceutique, ils sont limits et ne sont pas reprsentatifs des possibilits offertes par la
gestion du risque qualit. En outre, limportance des systmes qualit est reconnue dans
lindustrie pharmaceutique et il devient manifeste que la gestion du risque qualit est une
composante importante dun systme qualit efficace.
Il est couramment admis que le risque se dfinit comme la combinaison de la probabilit
dapparition dun dommage et de sa gravit. Cependant, il est difficile de dvelopper pour
lapplication de la gestion du risque qualit, une approche commune aux diffrentes parties
prenantes dans la mesure o la perception du dommage potentiel, de sa probabilit
dapparition et de sa gravit peut tre diffrente.
En ce qui concerne les produits pharmaceutiques, bien que la diversit des parties prenantes
soit large, puisquelle comprend les patients, les professionnels de sant, ainsi que les
autorits politiques et lindustrie, la priorit est donne la gestion du risque qualit limite
la protection du patient.
La fabrication et lutilisation dun mdicament, y compris ses composants, entranent
ncessairement un certain degr de risque. Le risque qualit nest quun des lments du
risque global.
Il est important de comprendre que la qualit du produit doit tre maintenue pendant tout le
cycle de vie du produit, afin que les spcifications importantes pour la qualit du mdicament
restent conformes celles dtermines lors des tudes cliniques. Une approche efficace de
la gestion du risque qualit peut permettre de garantir un haut niveau de qualit du
mdicament pour le patient en donnant des moyens proactifs didentification et de matrise
des dommages potentiels pendant le dveloppement et la fabrication. Par ailleurs, les prises
de dcisions lies des problmes de qualit pourront tre amliores par lutilisation de
mthodes de gestion du risque qualit. Une gestion efficace du risque qualit peut permettre
une meilleure prise de dcision, donner aux autorits comptentes des garanties accrues
quant la capacit dune entreprise traiter les risques potentiels et peut influer sur ltendue
et le niveau de surveillance directe exerce par les autorits comptentes.
Lobjet du prsent document est de proposer une approche systmatique de la gestion du
risque qualit. Il sert de base ou de document ressource indpendamment des autres
documents qualit ICH tout en les tayant, et complte les pratiques, exigences, normes et
lignes directrices qualit en vigueur dans lindustrie pharmaceutique et dans le domaine
rglementaire.
Il fournit en particulier des indications sur les principes et sur certains outils de gestion du
risque qualit pouvant permettre une prise de dcision plus efficace et cohrente, la fois par
les autorits comptentes et par lindustrie, en ce qui concerne la qualit des substances
actives et des mdicaments tout au long de leur cycle de vie. Il ne vise pas susciter de
nouvelles attentes au del des exigences rglementaires actuelles.
Il nest pas toujours appropri ni toujours ncessaire demployer un processus formel de
gestion du risque ( laide doutils reconnus et/ou de procdures internes, par exemple,
procdures oprationnelles). Des procds de gestion des risques bass sur des outils
empiriques et/ou des procdures sont galement acceptables.
Un usage appropri de la gestion du risque qualit peut faciliter, sans pour autant occulter,
lobligation pour lindustrie de se conformer aux exigences de la rglementation et ne remplace
pas la communication entre lindustrie et les autorits comptentes.
122
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2. Champs dapplication
La prsente ligne directrice fournit les principes et des exemples doutils de gestion du risque
qualit pouvant sappliquer aux diffrents aspects de la qualit pharmaceutique. Ces aspects
incluent notamment les tapes de dveloppement, de fabrication, de distribution ainsi que
linspection et la soumission/rvision des procds tout au long du cycle de vie des substances
actives, des mdicaments, des produits biologiques et biotechnologiques (y compris
lutilisation des matires premires, solvants, excipients, articles de conditionnement et
tiquettes des mdicaments, produits biologiques et de biotechnologie).
3. Principes de la gestion du risque qualit

Les deux grands principes de la gestion du risque qualit sont :
- Lvaluation du risque qualit doit reposer sur la connaissance scientifique et, au final, est
troitement lie la protection des patients, et
- Le degr deffort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque
qualit doit tre proportionn au niveau de risque considr.
4. Processus gnral de gestion du risque qualit

La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise, de
communication et dexamen des risques qualit du mdicament tout au long du cycle de vie
du produit. Un modle de gestion du risque qualit est schmatis dans le diagramme (figure
1). Dautres modles peuvent tre utiliss. Laccent mis sur chaque tape du diagramme peut
varier dun cas un autre, mais un processus robuste prendra en compte lensemble des
tapes avec un niveau de dtail adapt au risque considr.
123
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Figure
Aperu
dun
procd
de
gestion
du
risque
qualit
classique
Les tapes de dcision ne figurent pas dans le diagramme prcdent parce quelles peuvent
intervenir tout moment du procd. Ces dcisions peuvent amener revenir ltape
prcdente et collecter des informations complmentaires, ajuster le modle utilis ou
mme clore le procd de gestion du risque.
Remarque : la mention inacceptable dans le diagramme ne fait pas seulement rfrence
des exigences, lgislatives ou rglementaires, mais aussi la ncessit de revenir sur
ltape dvaluation du risque.
4 .1 .
Responsabilits
Les activits de gestion du risque qualit sont habituellement, mais pas toujours, prises en
charge par des quipes pluridisciplinaires. Lorsque les quipes sont formes, elles devraient
faire appel des experts dans les domaines concerns (par exemple, service qualit,
dveloppement commercial, ingnierie, affaires rglementaires, oprations de production,
vente et marketing, services juridique, statistiques et clinique) ainsi quaux personnes
comptentes en matire de gestion du risque qualit.
Les personnes en charge de la dcision
assument la responsabilit de coordonner la gestion du risque qualit au travers des

diverses fonctions et services de leur organisation ;
veillent ce quun processus de gestion du risque qualit soit dfini, dploy et

examin et que les ressources ncessaires soient disponibles.
124
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4 .2 .
Mise en place dun processus de gestion du risque qualit
La gestion du risque qualit comporte des processus systmatiques conus pour

coordonner, faciliter et amliorer le processus dcisionnel fond sur les connaissances
scientifiques, en lien avec le risque. Les tapes possibles employes pour mettre en place et
planifier un processus de gestion du risque qualit peuvent comporter les lments suivants :
Dfinir le problme et/ou la question relative au risque, y compris les hypothses

pertinentes identifiant le potentiel de risque;
Runir les informations contextuelles et/ou les donnes sur le danger potentiel, le
dommage ou limpact potentiel sur la sant humaine et animale, utile lvaluation du risque;
Identifier un responsable et allouer les ressources ncessaires;
Prciser le calendrier, les modles de rapport et le niveau de prise de dcision adapt

au processus de gestion du risque potentiel.
4 .3 .
Apprciation du risque
Lapprciation du risque consiste en lidentification des dangers et lanalyse et lvaluation

des risques associs lexposition ces dangers (tels que dfinis ci-aprs). Lvaluation du
risque qualit commence par une description trs prcise du problme ou de la question lie
au risque. Lorsque le risque en question est bien dfini, un outil de gestion du risque potentiel
appropri (cf. exemples de la section 5) et les types dinformation ncessaires la rsolution
du problme li ce risque seront plus facilement identifiables. Pour aider dfinir
prcisment le(s) risque(s) des fins dvaluation, trois questions fondamentales sont souvent
utiles :
1.
Quest ce qui peut mal tourner ?
2.
Quelle est la probabilit que cela tourne mal ?
3.
Quelles sont les consquences (gravit) ?
Lidentification du risque est lusage systmatique dinformations pour identifier les

dangers affrents la question lie au risque ou la description du problme. Ces informations
peuvent inclure des donnes historiques, une analyse thorique, des opinions de personnes
bien informes et les proccupations des parties prenantes. Lidentification du risque potentiel
aborde la question Quest ce qui peut mal tourner ? , y compris lidentification des
consquences possibles. Ceci forme la base des tapes suivantes du processus de gestion
du risque qualit.
Lanalyse du risque est lestimation du risque associ aux dangers identifis. Cest le
processus qualitatif ou quantitatif qui consiste lier la probabilit de la survenue des
dommages et leur gravit. Avec certains outils de gestion du risque, la capacit dtecter les
dommages (dtectabilit) prend galement en compte lestimation du risque.
Lvaluation du risque compare le risque identifi et analys des critres de risque
donns. Les valuations de risque tiennent compte de l'importance des donnes recueillies
pour chacune des trois questions.
Dans une valuation efficace des risques, la fiabilit des donnes est importante car elle
dtermine la qualit des rsultats. La dtermination des hypothses et des sources
raisonnables dincertitude renforce la confiance dans ces rsultats et/ou aide identifier ses
limites. Lincertitude est due lassociation de connaissances non exhaustives relatives un
processus et sa variabilit prvisible ou non. Les sources habituelles dincertitude sont
notamment les lacunes dans la connaissance en sciences pharmaceutiques et dans la
125
Retour sommaire
connaissance des processus, les sources de dommage (par exemple, modes de dfaillance
des processus, sources de variabilit) et la probabilit de dtection des problmes.
Le rsultat dune valuation des risques est soit une estimation quantitative du risque, soit
une description qualitative d'une tendue du risque potentiel. Lorsque le risque est exprim
de faon quantitative, une cotation est employe. Autrement, le risque potentiel peut tre
exprim laide dadjectifs qualitatifs comme haut , moyen ou bas , qui sont dfinis
, le plus prcisment possible. Parfois, une notation du risque est employe pour dfinir
de faon dtaille les adjectifs de classement des risques.
Dans les valuations quantitatives du risque, une estimation du risque permet d'valuer la
probabilit de survenue dun dommage li un contexte susceptible de gnrer un risque.
Ainsi, lestimation quantitative du risque s'applique un dommage donn. D'autre part,
certains outils de gestion du risque font rfrence une estimation globale du risque en
combinant plusieurs niveaux de gravit et de probabilit d'apparition. Lors du processus de
notation du risque, les tapes intermdiaires peuvent galement aboutir une estimation
quantitative.
4 .4 .
Matrise du risque
La matrise du risque inclut la prise de dcision visant diminuer et/ou accepter des risques.
Lobjectif de la matrise du risque est de ramener le risque un niveau acceptable. Lampleur
des efforts mis en uvre pour la matrise du risque doit tre proportionnelle limportance du
risque. Les personnes en charge de la dcision peuvent utiliser des processus diffrents, y
compris une analyse cot-bnfice, pour apprhender le niveau optimal de matrise du risque.
La matrise du risque peut se focaliser sur les questions suivantes :
- Le risque dpasse-t-il un niveau acceptable ?
- Que peut-on faire pour diminuer ou liminer les risques ?
- Quel est le juste quilibre entre les avantages, les risques et les ressources ?
- La matrise des risques identifis gnre-t-elle de nouveaux risques ?
La rduction du risque sattache aux processus permettant de diminuer ou d'viter un
risque qualit lorsquil dpasse un seuil spcifi (acceptable) (cf. figure 1). La rduction du
risque peut comprendre des mesures prises pour diminuer la gravit et la probabilit des
dommages. Les processus qui amliorent la dtectabilit des dangers et des risques qualit
peuvent galement tre utiliss dans le cadre dune stratgie de matrise du risque. La mise
en uvre de mesures de rduction du risque peut introduire de nouveaux risques dans le
systme ou accrotre limportance dautres risques existants. En consquence, il peut tre
appropri de revoir lvaluation du risque pour identifier et valuer tout changement possible
en matire de risque aprs mise en uvre dun processus de rduction du risque
Lacceptation du risque est une dcision prise pour accepter un risque. Lacceptation du
risque peut tre une dcision formelle daccepter un risque rsiduel ou peut tre une dcision
passive dans laquelle les risques rsiduels ne sont pas prciss. Pour certains types de
dommages, mme les meilleures pratiques de gestion du risque qualit peuvent ne pas
liminer compltement le risque. Dans ces cas, il peut tre accept quune stratgie adapte
de gestion du risque qualit soit applique et que le risque qualit soit ramen un niveau
spcifi (acceptable). Ce niveau acceptable dpend de nombreux paramtres et doit tre
dcid au cas par cas.
126
Retour sommaire
4 .5 .
Communication relative au risque
La communication relative au risque est le partage dinformations sur le risque et la

gestion du risque entre les personnes en charge de la dcision et dautres intervenants. Les
parties peuvent communiquer toute tape du processus de gestion du risque (cf. figure 1 :
flches en pointill). Le rsultat du processus de gestion du risque qualit est communiqu et
document de faon approprie (cf. figure 1 : flches continues). La communication peut
comprendre les changes entre les parties prenantes ; par exemple, les autorits comptentes
et lindustrie, lindustrie et le patient, les changes au sein dune entreprise, dune industrie ou
de lautorit comptente, etc. Les informations fournies peuvent tre lies lexistence, la
nature, la forme, la probabilit, la gravit, lacceptabilit, la matrise, le traitement, la
dtectabilit ou d'autres aspects des risques qualit. Il nest pas ncessaire de communiquer
sur chacune ou sur toutes les acceptations dun risque. Entre lindustrie et les autorits
comptentes, la communication sur les dcisions de gestion du risque qualit peut tre
effectue par les voies existantes, prcises dans les rglements et les guides.
4 .6 .
Revue du risque
La gestion du risque fait partie intgrante du processus de gestion de la qualit. Un systme

de revue et de suivi des vnements est mis en uvre.
Les rsultats du processus de gestion du risque sont examins pour prendre en compte les
nouvelles connaissances et lexprience. Une fois le processus de gestion du risque qualit
initi, il continue tre utilis pour les vnements qui peuvent avoir un impact sur la dcision
initiale de gestion du risque qualit, que ces vnements soient planifis (par exemple,
rsultats de revue des produits, des inspections, des audits, de la matrise des changements)
ou non (par exemple, cause/ origine dtermine par les investigations menes sur les
anomalies, rappels). La frquence de tout examen repose sur le niveau de risque. Lexamen
des risques peut inclure une nouvelle valuation des dcisions dacceptation du risque (section
4.4).
5. Mthodologie de gestion du risque

La gestion du risque qualit sappuie sur une approche scientifique et pratique de la prise de
dcision. Elle utilise des mthodes documentes, exhaustives et reproductibles pour raliser
les tapes du processus de gestion du risque qualit sur la base des connaissances actuelles
portant sur l'valuation de la probabilit de survenue de la gravit et, parfois, de la dtectabilit
du risque.
Habituellement, les risques en matire de qualit sont valus et matriss par des moyens
divers et informels (procdures empiriques et/ou internes) reposant, par exemple, sur la
compilation dobservations, d'analyses de tendances et dautres informations. De telles
approches fournissent des informations utiles qui peuvent tayer des domaines comme le
traitement des rclamations, la gestion des dfauts de qualit, des drives et laffectation de
ressources.
En outre, lindustrie pharmaceutique et les autorits comptentes peuvent valuer et
matriser le risque laide doutils de gestion du risque reconnus et/ou de procdures internes
(par exemple, procdures oprationnelles). La liste non exhaustive ci dessous rcapitule
certains de ces outils (des informations supplmentaires figurent en annexe 1 et au
paragraphe 8) :
- Mthodes de base pour faciliter la gestion du risque (diagrammes,
vrification, etc.) ;
127
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formulaires de
- Analyse des modes de dfaillance et de leurs effets - AMDE (Failure Mode Effects Analysis
- FMEA) ;
- Analyse des modes de dfaillance, de leurs effets et de leur criticit - AMDEC (Failure
Mode, Effects and Criticality Analysis FMECA) ;
- Arbre des dfaillances (Fault Tree Analysis FTA) ;
- Analyse des risques et matrise des points critiques (Hazard Analysis and Critical Control
Points - HACCP) ;
- Analyse de risques et d'oprabilit (Hazard Operability Analysis - HAZOP) ;
- Analyse prliminaire des risques (Preliminary Hazard Analysis - PHA) ;
- Classement et filtration des risques ( risk ranking and filtering ) ;
- Outils statistiques complmentaires ( supporting statistical tools ).
Il peut tre appropri dadapter ces outils pour les utiliser dans certains domaines lis la
qualit des substances actives et des mdicaments. Les mthodes de gestion du risque
qualit et les outils statistiques peuvent tre combins (par exemple, valuation du risque par
probabilits). Une utilisation combine doutils facilite lapplication des principes de gestion du
risque qualit.
Le degr de rigueur et de formalisme de la gestion du risque qualit doit reflter l'tat des
connaissances et tre proportionn la complexit et/ou la criticit du problme rsoudre.
6. Intgration de la gestion du risque qualit aux activits de

lindustrie et de la rglementation
La gestion du risque qualit est un processus qui repose sur des dcisions scientifiques et
pratiques lorsquelle est intgre des systmes qualit (cf. Annexe II). Comme le souligne
lintroduction, une utilisation approprie de la gestion du risque qualit ne supprime pas
lobligation pour lindustrie de se conformer aux exigences de la rglementation. Pour autant,
une gestion efficace du risque qualit peut faciliter une meilleure prise de dcision plus taye,
peut fournir aux autorits comptentes des garanties suprieures quant la capacit dune
entreprise traiter les risques potentiels et peut influencer la pression de contrle des
autorits comptentes. En outre, la gestion du risque qualit peut faciliter un meilleur usage
des ressources par toutes les parties.
La formation du personnel de lindustrie comme des autorits comptentes aux processus
de gestion du risque qualit offre une meilleure connaissance des processus de prise de
dcision et amliore la confiance dans les rsultats de la gestion du risque qualit.
La gestion du risque qualit doit tre intgre au fonctionnement habituel de la structure et
documente de faon approprie. LAnnexe II donne des exemples de situations o la gestion
du risque qualit peut fournir des informations susceptibles d'tre utilises dans diverses
activits pharmaceutiques. Ces exemples sont fournis titre dillustration et ne doivent pas
tre considrs comme une liste exhaustive ou ferme.
Ces exemples nont pas pour objectif de susciter de nouvelles attentes au del des
exigences actuelles de la rglementation.
Exemples doprations pour lindustrie et les autorits comptentes (cf. Annexe II) :
- Gestion de la qualit.
Exemples pour les activits industrielles (cf. Annexe II) :
- Dveloppement
128
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- Locaux, quipements et infrastructures

- Gestion des quipements
- Production
- Laboratoire de contrle et essais de stabilit
- Conditionnement et tiquetage.
Exemples doprations pour les autorits comptentes (cf. Annexe II) :
- Activits dinspection et dvaluation.
Alors quen matire de rglementation les dcisions continuent dtre prises au niveau local,
une interprtation et une application communes des principes de la gestion du risque qualit
peuvent favoriser une confiance rciproque et une harmonisation des dcisions entre les
autorits comptentes base sur les mmes informations. Cette collaboration peut jouer un
rle important dans llaboration de principes et de lignes directrices permettant d'intgrer et
de promouvoir des pratiques de gestion du risque qualit.
7. Dfinitions
Acceptation du risque : dcision daccepter un risque (Guide ISO 73).
Analyse de risque : apprciation du risque associ aux dangers identifis.
Apprciation du risque : processus systmatique dorganisation des informations afin
dtayer les dcisions dans le cadre dune gestion du risque. Cela comprend lidentification
des dangers ainsi que lanalyse et lvaluation des risques associs.
Communication relative au risque : partage des informations relatives un risque et sa
gestion entre la personne en charge de la dcision et les autres parties prenantes.
Cycle de vie du produit : toutes les phases de la vie dun mdicament jusqu' l'arrt de sa
production, comprenant son dveloppement initial et sa commercialisation.
Danger : source potentielle dun dommage (ISO/IEC Guide 51).
Dtectabilit : capacit mettre en vidence ou identifier un danger.
Dommage : consquences dfavorables pour la sant li un problme qualit ou de non
disponibilit dun mdicament.
valuation du risque : comparaison dun risque estim avec des critres de risque donns
en utilisant une chelle quantitative ou qualitative pour dterminer limportance du risque.
Examen du risque : examen ou surveillance des donnes provenant du processus de
gestion du risque en tenant compte (le cas chant) des nouvelles connaissances
scientifiques et de lexprience lie ce risque.
Exigences : les besoins ou attentes explicites ou implicites des patients ou de ceux qui les
reprsentent (par exemple, professionnels de la sant, autorits comptentes et lgislateurs).
Dans ce document, le terme exigences ne recouvre pas seulement des exigences
administratives, lgales ou rglementaires, mais aussi des besoins et des attentes.
Gestion du risque : application systmatique de la politique, des procdures et des pratiques
de gestion de la qualit lors de lapprciation, de la matrise, de la communication et de
lexamen du risque.
129
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Gestion du risque qualit : processus systmatique pour lvaluation, la matrise, la

communication et lexamen des risques en matire de qualit dune substance active ou dun
mdicament tout au long de son cycle de vie.
Gravit : mesure des consquences possibles dun danger.
Identification du risque : utilisation systmatique dinformations permettant didentifier les
sources potentielles de dommages (dangers) se rapportant un risque ou un problme
donn.
Matrise du risque : actions mises en uvre pour appliquer les dcisions de gestion du risque
(Guide ISO 73).
Parties prenantes : personne, groupe ou organisation qui peut influer sur un risque, tre
concerne ou se sentir concern par un risque. Les personnes en charge de la dcision
peuvent, elles aussi, tre des parties prenantes. Dans le cadre de cette ligne directrice, les
principales parties prenantes sont les patients, les professionnels de sant, les autorits
comptentes et les industriels.
Personne(s) en charge de la dcision : personne(s) ayant la comptence et lautorit pour
prendre des dcisions appropries dans le domaine de la gestion du risque qualit.
Qualit : degr de conformit dun produit, dun systme ou dun procd aux exigences
demandes (se rfrer la dfinition de la qualit dune substance active et dun mdicament
de la ligne directrice ICHQ6A).
Rduction du risque : mesures prises pour diminuer la probabilit dapparition dun
dommage et la gravit de celui-ci.
Risque : combinaison de la probabilit dapparition dun dommage et de sa gravit (Guide
ISO/IEC 51).
Systme qualit : ensemble de tous les aspects dun systme qui met en uvre une politique
qualit et veille ce que les objectifs soient atteints.
Tendance : terme statistique se rfrant la variabilit dune ou de plusieurs donne(s).
8. Rfrences
ICH Q8 Dveloppement pharmaceutique.
ISO/IEC Guide 73:2002 Gestion du risque - Vocabulaire lignes directrices employer
dans les normes.
ISO/IEC Guide 51:1999 Aspects lis la scurit - lignes directrices inclure dans les
normes.
Process Mapping by the American Productivity & Quality Center, 2002, ISBN 1928593739.
IEC 61025 Analyse de l'arbre des dfaillances (Fault Tree Analysis FTA).
IEC 60812 Techniques danalyse de la fiabilit des systmes Procdures danalyse des
modes de dfaillance et de leurs effets (Analysis Techniques for system reliability
Procedures for failure mode and effects analysis - FMEA).
Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H.
Stamatis, ISBN 0873895983.
Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003
Dyadem Press, ISBN 0849319102.
130
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The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996,
ISBN 0527763209.
WHO Technical Report Series No 908, 2003, Annex 7 Application of Hazard Analysis and
Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals.
IEC 61882 - Analyse de risques et d'oprabilit ( Operability Analysis - HAZOP).
ISO 14971:2000 - Application de la gestion des risques aux dispositifs mdicaux.
ISO 7870:1993 Cartes de contrle.
ISO 7871:1997 - Cartes des sommes cumules.
ISO 7966:1993 - Cartes de contrle pour acceptation.
ISO 8258:1991 - Cartes de contrle de Shewhart.
What is Total Quality Control ?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Traduit par David J.
Liu), 1985, ISBN 0139524339.
________
131
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ANNEXE I : Mthodes et outils de gestion du risque

Lobjet de cette annexe est doffrir un aperu gnral de la gestion du risque et des
rfrences certains outils principaux qui peuvent tre employs par lindustrie et par les
autorits comptentes pour grer le risque qualit. Les rfrences sont donnes pour aider
amliorer les connaissances et fournir des informations dtailles, sur un outil particulier. Il ne
sagit pas dune liste exhaustive. Il est important de noter quaucun outil ou jeu doutils nest
applicable toutes les situations dans lesquelles une procdure de gestion du risque qualit
est employe.
I.1
Mthodes de base de simplification de la gestion du risque
Les techniques simples couramment utilises pour structurer la gestion du risque en

organisant les donnes et en facilitant la prise de dcision, sont, entre autres :
- Les diagrammes,
- Les formulaires de vrification,
- La cartographie de processus,
- Les schmas de cause effets (aussi appel diagramme Ishikawa ou diagramme en arte
de poisson).
I.2
Analyse des modes de dfaillance et de leurs effets (AMDE)
LAMDE (cf. IEC 60812) permet une valuation des modes de dfaillance potentielle des
procds et de leur effet probable sur les rsultats et/ou la performance du produit. Une fois
les modes de dfaillance tablis, la rduction du risque peut tre utilise pour liminer,
contenir, rduire ou matriser les dfaillances potentielles. LAMDE sappuie sur la
connaissance des produits et des processus. LAMDE dcompose lanalyse de processus
complexes en tapes matrisables. Il sagit dun outil puissant pour rsumer les grands modes
de dfaillance, leurs causes et leurs effets probables.
Cas possibles d'utilisation
LAMDE peut tre employe pour tablir les priorits en matire de risque et suivre lefficacit
des activits de matrise du risque.
LAMDE peut sappliquer aux locaux et quipements et peut tre utilise pour analyser une
opration de fabrication et son impact sur un produit ou processus. Elle identifie les
lments/oprations au sein du systme qui le rendent vulnrable. Les rsultats de lAMDE
peuvent servir de base une nouvelle analyse ou guider le dploiement des ressources.
I.3
Analyse des modes de dfaillance, de leurs effets et de leur criticit (AMDEC)
LAMDE peut tre tendue pour intgrer une enqute sur le degr de gravit des
consquences, leurs probabilits respectives de survenue et leur dtectabilit, devenant ainsi
une Analyse des Modes de Dfaillance, de leurs effets et de leur Criticit (AMDEC, cf. IEC
60812). Pour pouvoir effectuer une telle analyse, les spcifications du produit ou du processus
sont tablies.
LAMDEC peut identifier les domaines o des mesures prventives supplmentaires peuvent
tre appropries pour minimiser les risques.
132
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L'AMDEC est essentiellement utilise dans lindustrie pharmaceutique pour les dfaillances
et risques associs aux procds de fabrication. Toutefois, elle ne se limite pas cet usage.
Lissue dune AMDEC est une cotation de risque relatif donne chaque mode de
dfaillance, utilise pour les classer sur une base de risque relatif.
I.4
Arbre des dfaillances (FTA)
Larbre des dfaillances (cf. IEC 61025) est une approche qui prend pour hypothse la
dfaillance de la fonctionnalit dun produit ou dun processus. Cet outil value une par une
les dfaillances du systme (ou du sous-systme), mais peut associer plusieurs causes de
dfaillance en identifiant les cascades de causes. Les rsultats sont reprsents par des
pictogrammes sous la forme dun arbre des modes de dfaillance. chaque niveau de larbre,
les combinaisons de modes de dfaillance sont dcrites laide de suites logiques (ET, OU,
etc.). Larbre des dfaillances repose sur la connaissance des experts sur les processus pour
identifier les causes de dfaillances.
Larbre des dfaillances peut servir tablir le lien avec la cause principale de la dfaillance.
Larbre des dfaillances peut tre utilis pour enquter sur des rclamations ou des drives
afin de mettre en vidence la cause principale et pour veiller ce que les amliorations
prvues rsolvent compltement le problme et nen entranent pas dautres (cest dire
rsoudre un problme en causant un problme diffrent). LArbre des dfaillances est un outil
efficace pour valuer l'impact de facteurs multiples sur un problme donn. Les donnes
rsultant dune analyse de risque par arbre des dfaillances prsentent les modes de
dfaillance sous forme de graphique. Cette mthode est utile la fois lapprciation du risque
et au dveloppement de programmes de surveillance.
I.5
Analyse des risques et matrise des points critiques (HACCP)
LHACCP est un outil systmatique, proactif et prventif destin garantir la qualit, la

fiabilit et la scurit dun produit (cf. Srie de Rapports techniques de lOMS, N 908, 2003
Annexe 7). Il sagit dune approche structure qui applique des principes techniques et
scientifiques lanalyse, lvaluation, la prvention et la matrise du risque ou de(s)
consquence(s) de dangers dus la conception, au dveloppement, la production et
lutilisation de produits.
LHACCP se compose des sept tapes suivantes :
(1) mener une analyse des dangers et identifier les mesures prventives pour chaque
tape du processus;
(2)
dterminer les points de contrle critiques;
(3)
tablir les limites critiques;
(4)
crer un systme de surveillance des points de contrle critiques;
(5) laborer laction corrective entreprendre lorsque la surveillance montre que les points
de contrle critiques ne sont plus matriss;
(6)
tablir un systme de vrification de lefficacit du fonctionnement du systme HACCP;
(7)
mettre en place un systme d'enregistrement.
Cas possibles d'utilisations

Il est possible dutiliser lHACCP pour identifier et grer les risques associs aux dangers
dorigine physique, chimique et biologique (y compris la contamination microbiologique).
LHACCP est plus utile lorsque la connaissance des produits et des processus est
133
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suffisamment approfondie pour aider lidentification des points de contrle critiques. Les
donnes rsultant dune analyse HACCP donnent une information sur la gestion du risque qui
amliore la surveillance des points critiques, non seulement au cours du procd de
fabrication, mais aussi pendant les phases du cycle de vie.
I.6
Analyse de risques et d'oprabilit (HAZOP)
Le concept dune analyse HAZOP (cf. IEC 61882) part de lhypothse que les risques
proviennent de drives par rapport la conception ou la conduite des processus. Il sagit dune
technique de remue-mninges ou brainstorming visant identifier les dangers laide de
mots-cls . Ces mots-cls (par exemple, Non, Plus, Autre que, Partie de, etc.) sont
appliqus aux paramtres pertinents du processus (par exemple, contamination, temprature)
pour aider identifier les drives potentielles par rapport au droulement normal du processus
ou sa conception. Elle est souvent mene par une quipe dexperts en matire de conception
ou conduite du processus ou de conception du produit.
LHAZOP peut tre applique aux procds de fabrication, y compris la sous-traitance de
production et de dveloppement, ainsi quaux fournisseurs, aux quipements et aux locaux
utiliss pour les substances actives et les mdicaments. Elle a initialement t utilise dans
lindustrie pharmaceutique pour valuer les risques lis la scurit des procds. Comme
cest le cas avec lHACCP, les donnes rsultant dune analyse HAZOP donnent une liste des
oprations critiques pour la gestion du risque. Cela amliore la surveillance rgulire des
points critiques du procd de fabrication.
I.7
Analyse prliminaire des risques (PHA)
Lanalyse prliminaire des risques est un outil danalyse bas sur lexprience et la
connaissance dun risque ou dune non conformit, dune part pour identifier des dangers, des
situations de risque ou des vnements susceptibles de gnrer des dommages et dautre
part pour estimer leur probabilit dapparition pour une activit, un produit, des locaux ou un
systme donns.
Loutil se compose de :
1) lidentification de lventualit dapparition dun risque,
2) lvaluation qualitative des consquences possibles sur la sant publique,
3) un classement du danger en combinant la gravit et de la probabilit dapparition,
4) lidentification des mesures correctives possibles.
Lanalyse prliminaire des risques peut tre utile pour analyser des systmes existants ou
identifier des dangers dans les cas o le recours une mthode plus spcifique nest pas
possible. Elle peut tre utilise dune part dans le cadre de la conception de locaux, de
procds ou de produits, dautre part pour valuer les diffrents types de dangers lis un
type de produit, une classe de produits ou un produit particulier . Lanalyse prliminaire des
dangers est couramment utilise dans les premires tapes du dveloppement dun projet
lorsque peu dinformations ou de dtail ou de procdures opratoires sont disponibles ; ainsi,
elle est souvent utilise lors dtudes prliminaires et prcde dautres analyses. En rgle
gnrale, les dangers identifis dans lanalyse prliminaire des risques sont rvalus avec
dautres outils de gestion du risque comme ceux qui sont cits dans ce chapitre.
I.8
Classement et filtration des risques - Risk ranking and filtering
La mthode de risk ranking and filtering est un outil de classification et de comparaison

des risques entre eux. La classification des risques dans les systmes complexes ncessite
134
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lvaluation de multiples facteurs qualitatifs et quantitatifs, lis chaque risque. Loutil

dcompose le risque initial en plusieurs composantes qui permettent didentifier les facteurs
de risques. La combinaison de ces facteurs de risques permet une cotation qui sera utilise
pour classer les risques. La cotation du risque est ensuite pondre laide de diffrents filtres
qui permettent de positionner le risque par rapport un objectif donn.
La mthode de Risk ranking and filtering peut servir tablir les priorits en matire
dinspection /audit de sites de fabrication par les autorits comptentes ou les industriels. Les
mthodes de classement des risques sont particulirement utiles pour les situations dans
lesquelles lensemble des risques et leurs consquences sont difficilement grables avec un
seul outil danalyse. La classification des risques est utile pour valuer des risques qui ont t
apprcis de faon quantitative et qualitative au sein dune mme organisation.
I.9
Outils statistiques complmentaires
Les outils statistiques peuvent intervenir en tant quaide et support la gestion du risque
qualit. Ils peuvent permettre une estimation efficace des donnes, aider dterminer
limportance des donnes et fiabiliser la prise de dcision. Une liste des principaux outils
statistiques couramment utiliss dans lindustrie pharmaceutique figure ci-aprs :
i) Cartes de contrle, par exemple :
- Cartes de contrle pour acceptation (cf. ISO 7966) ;
- Cartes de contrle avec moyenne arithmtique et limites de surveillance
(cf. ISO 7873) ;
- Cartes des sommes cumules (cf.ISO 7871) ;
- Cartes de contrle de Shewhart (cf.ISO 8258) ;
- Moyenne mobile pondre.
ii) Plan dexpriences
iii) Histogrammes
iv) Diagrammes de Pareto
v) Analyse de capabilit des procds
________
135
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ANNEXE II : Exemples dapplication de la gestion du risque qualit

Lobjectif de la prsente annexe est didentifier lutilisation que lon peut faire des principes
et outils de la gestion de la qualit dans lindustrie et par les autorits comptentes. Cependant
le choix doutils spcifiques de gestion du risque dpend du cas considr et de son contexte.
Ces applications sont donnes titre dexemple pour illustrer les diffrentes utilisations
possibles de la gestion du risque qualit. Cette annexe na pas pour but de crer de nouvelles
exigences rglementaires.
II.1 Intgration de la gestion du risque qualit dans les systmes qualit
Documentation
Examiner les exigences rglementaires actuelles et la faon de les appliquer ;
Vrifier les rgles et procdures existantes et envisager leur rvision;
Formation et connaissances
Dterminer le besoin en termes de formation initiale et continue en se basant sur les
connaissances, lexprience et les habitudes de travail du personnel, ainsi que sur une
valuation priodique des formations prcdentes (par exemple, leur efficacit).
Mettre en vidence la formation, lexprience, les qualifications et les capacits du personnel
excuter une opration avec fiabilit et sans impact ngatif sur la qualit du produit.
Dfauts qualit
Donner les principes permettant didentifier, dvaluer et de communiquer sur limpact qualit
dun dfaut potentiel, dune rclamation, dune tendance, dun cart, dune enqute, dun
rsultat analytique hors spcifications etc
Amliorer la communication relative au risque et dterminer les mesures appropries
mettre en uvre pour traiter les signalements de dommages, conjointement avec les autorits
comptentes (par exemple, rappel).
Audit / Inspection
Dfinir la priodicit et le champ des audits, internes et externes, en prenant en compte des
facteurs tels que :
- Les exigences rglementaires existantes;
- Le statut de conformit globale et lhistorique de lentreprise ou du site;
- La robustesse de la gestion du risque qualit mene par lentreprise;
-La complexit du site;
- La complexit du procd de fabrication;
-La complexit du mdicament et son importance thrapeutique;
- Le nombre et limportance des dommages (par exemple,, rappel de lot);
- Les rsultats des audits/inspections prcdents;
- Les changements substantiels intervenus en matire de locaux, dquipements, de
procds, de personnel cls;
- Lexprience en matire de fabrication dun mdicament (par exemple, frquence,
volume, nombre de lots);
136
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- Les rsultats des contrles effectus par des laboratoires de contrle officiels.
Revue priodique
Slectionner, valuer et interprter les tendances issues des donnes collectes lors de la
revue qualit des produits.
Interprter les donnes obtenues (par exemple, pour tayer la ncessit dune revalidation
ou dun changement en matire dchantillonnage).
Gestion du changement / Matrise du changement
Grer les changements en tenant compte de lexprience et des informations disponibles
provenant du dveloppement pharmaceutique ou de la fabrication.
valuer limpact des changements sur la conformit du produit fini.
valuer limpact sur la qualit du mdicament des changements intervenus en matire de
locaux, dquipement, de matires, de procd de fabrication ou de transferts de technologie.
Dterminer les actions ncessaires la mise en uvre dun changement, par exemple,
contrles supplmentaires, (re)qualification, (re)validation ou communication avec les
autorits comptentes.
Amlioration continue
Mettre en uvre lamlioration continue des procds tout au long du cycle de vie du produit.
II.2 Intgration de la gestion du risque qualit par les autorits comptentes
Inspection et valuation
Aider allouer les ressources, par exemple dans le cadre de la priodicit et de la
planification des inspections, et du contenu des inspections et des valuations (cf. la section
Audit de lAnnexe II.1).
valuer limportance, par exemple, des dfauts de qualit, rappels de lot potentiels et
conclusions des inspections.
Dterminer lopportunit et le type de suivi administratif ou rglementaire dune inspection.
valuer les informations soumises par lindustrie, y compris les informations relatives au
dveloppement pharmaceutique.
valuer limpact des changements ou des modifications demands.
Identifier les risques qui doivent faire lobjet dun change entre les inspecteurs et les
valuateurs pour mieux comprendre comment ces risques peuvent tre ou sont matriss (par
exemple, libration paramtrique, concept PAT / Process Analytical Technology).
II.3 Intgration de la gestion du risque qualit dans le dveloppement
Concevoir un mdicament et son procd de fabrication pour obtenir de faon constante la
qualit attendue (voir ICH Q8).
Renforcer la connaissance dun mdicament au travers dun large ventail de spcifications
(par exemple, granulomtrie, teneur en eau, fluidit), et de paramtres du procd.
valuer les spcifications cls des matires premires, solvants, substances actives (Active
Pharmaceutical Ingredient ou API), excipients ou articles de conditionnement.
tablir les spcifications appropries, identifier les paramtres critiques des procds et
tablir les contrles en cours de fabrication (par exemple, en utilisant des informations
137
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provenant du dveloppement pharmaceutique en fonction de limportance clinique des

spcifications qualit et laptitude les contrler pendant la fabrication).
Diminuer la variabilit des spcifications qualit :
- rduire les dfauts des matires et du produit,
- rduire les dfauts de fabrication.
valuer le besoin dtudes complmentaires (par exemple, bioquivalence, stabilit) lors du
passage au stade industriel et pendant les transferts de technologie.
Utiliser le concept de design space (cf. ICH Q8).
II.4 La gestion du risque qualit pour les locaux, quipements et utilits
Conception des locaux et quipements
Dterminer la conception des locaux, en tenant compte par exemple :
- des flux de matires et de personnel,
- de la matrise de la contamination,
- des mesures de lutte contre les nuisibles,
- de la prvention des contaminations croises,
- des types dquipements : clos ou non,
- de lutilisation de zones datmosphre contrle ou disolateurs,
- des locaux ou quipements ddis ou isols.
Dterminer la qualit des matriaux pour les quipements et conteneurs en contact avec
les produits (par exemple, slection de la qualit dacier inoxydable, des joints dtanchit,
des lubrifiants).
Dterminer les utilits ncessaires (par exemple, vapeur, gaz, source dnergie, air
comprim, chauffage, centrales de traitement dair (CTA), eau).
Dterminer le niveau de maintenance prventive pour les quipements associs (par
exemple, stock de pices dtaches ncessaires).
Lhygine dans les locaux
Protger les produits des dangers environnementaux, y compris des dangers chimiques,
microbiologiques et physiques (par exemple, en dterminant un habillage appropri et des
rgles dhygine).
Protger lenvironnement
contaminations croises).
des dangers
lis au produit fabriqu (personnel, risque de
Qualification des locaux, du matriel, des utilits.

Dterminer la porte et ltendue de la qualification des locaux, des btiments et des
quipements de production et/ou instruments de laboratoire (en incluant les mthodes
dtalonnage).
Nettoyage des quipements et contrle de l'environnement
Dterminer le niveau de nettoyage en fonction du contexte (par exemple, quipement ddi
ou non, production en continu ou par lot).
Dterminer des limites acceptables pour la validation de nettoyage.
138
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talonnage/maintenance prventive
Dterminer une frquence adapte pour les oprations dtalonnage et de maintenance
prventive.
Systmes informatiss et automates
Slectionner le modle de matriel et de logiciel informatique (par exemple, module,
structure, tolrance aux dfaillances).
Dterminer ltendue de la validation, par exemple :
- identification des paramtres de performance critique ;
- dtermination des besoins et du modle ;
- examen des codes sources ;
- tendue des tests et mthodologie;
- fiabilit des enregistrements et des signatures lectroniques.
II.5 Intgration de la gestion du risque qualit pour lvaluation et lagrment des
fournisseurs et des sous-traitants
Fournir une valuation dtaille des fournisseurs et des sous-traitants (par exemple, audits,
contrats qualit passs avec les fournisseurs).
Matires premires
Estimer les diffrents risques qualit possibles lis la variabilit des matires premires
(par exemple, limite de validit, voie de synthse).
Utilisation des matires
Dterminer la possibilit dutiliser des matires en quarantaine (par exemple, utilisation en
fabrication).
Dterminer lopportunit des retraitements ou de rutiliser des produits retourns.
Stockage, logistique et distribution
valuer les dispositions prises pour les conditions de transport et de stockage des
mdicaments (par exemple, temprature, humidit, type de conteneurs).
Dterminer les consquences possibles sur la qualit dun mdicament dune dficience des
conditions de stockage ou de transport (par exemple, gestion de la chane du froid)
conjointement avec dautres lignes directrices ICH.
Entretenir les infrastructures (par exemple, capacit garantir des conditions correctes
dexpdition, de stockage intermdiaire, de manipulation de produits dangereux et de
substances rglementes, de stockage sous douane).
Fournir des informations sur la disponibilit des produits (par exemple, classification des
risques de la chane dapprovisionnement).
II.6 Intgration de la gestion du risque qualit dans la production
Validation
Identifier le champ et ltendue des activits de vrification, de qualification et de validation
(par exemple, mthodes analytiques, procds de fabrication, procdures dutilisation et de
nettoyage des quipements).
139
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Dterminer les actions de suivi ncessaires (par exemple, chantillonnage, surveillance et

revalidation).
Diffrencier les tapes critiques et non critiques des procds pour faciliter la conception
dune tude de validation.
chantillonnage et contrles en cours de fabrication
valuer la frquence et ltendue des contrles en cours de fabrication (par exemple, pour
justifier un contrle allg).
valuer et justifier lutilisation de technologies PAT dans le cas dune libration paramtrique
et dune libration en temps rel.
Planification des productions.
Dterminer une planification approprie de la production (par exemple, production par
campagne ou non, et production sur des quipements ddis).
II.7 Intgration de la gestion du risque qualit dans les laboratoires de contrle et pour les
essais de stabilit
Rsultats analytiques hors spcifications
Dterminer lorigine dun rsultat analytique hors spcifications et les actions correctives
ncessaires.
Date de recontrle / date de premption
Evaluer les frquences de recontrle des matires premires, excipients et produits
intermdiaires en fonction de leurs conditions de stockage.
II.8 Intgration de la gestion du risque qualit pour le conditionnement et ltiquetage
Conception des conditionnements
Concevoir le conditionnement secondaire pour protger le produit dans son conditionnement
primaire (par exemple, pour garantir linviolabilit du produit, la lisibilit de ltiquette).
Systme de fermeture du rcipient
Dterminer les paramtres cls permettant de choisir un systme de fermeture du rcipient.
Contrle des tiquettes
Concevoir les procdures de contrle des tiquettes pour prvenir le risque de confusion
entre les tiquettes de diffrents produits ou entre les diffrentes versions dune mme
tiquette.
________
140
Retour sommaire
Systme Qualit Pharmaceutique (ICH Q10)
PREAMBULE
Le document ICH Q10 sur le systme qualit pharmaceutique a t adopt, dans sa version
dfinitive (tape 4), lors de la runion du comit directeur de lICH en juin 2008.
En vertu de larticle 6 de la Directive 2003/94/EC et de la Directive 91/412/EEC, les titulaires
dune autorisation de fabrication sont dj dans lobligation de btir et de mettre en uvre un
systme dassurance de la qualit pharmaceutique efficace, et ce, afin dassurer leur
conformit aux exigences des bonnes pratiques de fabrication (BPF). Des orientations sont
donnes au sein du premier chapitre du guide des BPF.
ICH Q10 dcrit un modle de systme qualit pharmaceutique qui peut tre appliqu
lensemble du cycle de vie dun produit. Il va donc au-del des exigences actuelles des BPF
qui, lexception de la fabrication des mdicaments exprimentaux usage humain, ne
sappliquent pas au stade de dveloppement dun produit. Au moment de la mise en uvre
europenne de lICH Q10, il a galement t reconnu ncessaire une mise jour des chapitres
1, 2 et 7 du guide des BPF, afin de les harmoniser dun point de vue terminologique et
conceptuel.
Le respect du contenu de la ligne directrice ICH Q10 se situant en dehors de la porte des
BPF est facultatif. Nanmoins, son application devrait faciliter linnovation, lamlioration
continue et renforcer le lien entre les activits de dveloppement pharmaceutique et de
fabrication.
_________
141
Retour sommaire
SOMMAIRE
1.
Systme qualit pharmaceutique
143
1.1.
Introduction
143
1.2.
Domaine dapplication
143
1.3.
Relations de lICH Q10 aux exigences BPF, aux standards ISO et lICH Q7 144
1.4.
Relations de lICH Q10 aux approches rglementaires
144
1.5.
Les objectifs de lICH Q10
144
1.6.
Les facilitateurs : la gestion des connaissances et des risques qualit
145
1.7.
Elments de conception et contenu
145
1.8.
Le manuel qualit
146
2.
Responsabilit de la direction
146
2.1.
Lengagement de la direction
146
2.2.
La politique qualit
147
2.3.
Planification de la qualit
147
2.4.
Gestion des ressources
147
2.5.
Communication interne
147
2.6.
Revue de direction
147
2.7.
Gestion des activits sous-traites et des composants achets
147
2.8.
La matrise du changement des droits de proprit dun produit
148
3.
Amlioration continue des performances du procd et de la qualit du
produit.
148
3.1.
Les objectifs de chacune des tapes du cycle de vie
148
3.2.
Les lments du systme qualit pharmaceutique
149
4.
Amlioration continue du systme qualit pharmaceutique
153
4.1.
Revue de la direction du systme qualit pharmaceutique
153
4.2. Surveillance des facteurs internes et externes impactant le systme qualit

pharmaceutique
153
4.3.
Rsultats de la revue de direction et de la surveillance
154
5.
Glossaire
154
ANNEXE 1
157
ANNEXE 2
158
142
Systme qualit pharmaceutique

1 .1 .
Introduction
Ce document tablit une nouvelle ligne directrice tripartite ICH qui dcrit un modle de systme
efficace de management de la qualit pour lindustrie pharmaceutique, dnomm systme
qualit pharmaceutique . Ce terme dsigne donc, au sein de ce document, le modle port
par lICH Q10.
LICH Q10 dcrit un modle global de systme qualit pharmaceutique efficace, bas sur les
concepts qualit de lorganisation internationale de normalisation (International
Standardisation Organisation, ISO), qui inclut les exigences rglementaires BPF. Cette ligne
directrice intervient galement en complment de lICH Q8 Dveloppement
pharmaceutique et de lICH Q9 Gestion du risque qualit . LICH Q10, en tant que modle,
peut tre mis en uvre tout au long des diffrentes tapes du cycle de vie dun produit. La
majeure partie du contenu de lICH Q10 applicable aux fabricants se retrouve galement au
sein des exigences des BPF. LICH Q10 na pas vocation crer de nouvelles exigences ou
contraintes, en plus de celles rglementairement opposables. En consquence, les
spcifications de lICH Q10 qui vont au-del des exigences BPF restent optionnelles.
LICH Q10 illustre le soutien de lindustrie et des autorits rglementaires un systme qualit
pharmaceutique efficace destin amliorer la qualit et la disponibilit des mdicaments
travers le monde et dans lintrt de la sant publique. Sa mise en place tout au long du
cycle de vie du produit doit faciliter linnovation, lamlioration continue et renforcer le lien
entre les activits de dveloppement pharmaceutique et de fabrication.
1 .2 .
Domaine dapplication
Cette directive sapplique lensemble des systmes intervenant au niveau du dveloppement

et de la production des substances actives et des mdicaments (dont les produits biologiques
et ceux issus des biotechnologies), et ce tout au long de leur cycle de vie.
Les lments de lICH Q10 doivent tre appliqus de manire approprie et proportionne
chacune des tapes constitutives du cycle de vie du produit, reconnaissant ainsi leurs
diffrences et objectifs propres (voir section 3).
En ce qui concerne cette directive, le cycle de vie dun produit (quil soit nouveau ou dj
existant) inclut les activits techniques suivantes :
Dveloppement pharmaceutique
dveloppement de la substance active ;
formulation (y compris le conditionnement et le systme de fermeture) ;
fabrication des mdicaments exprimentaux;
dveloppement du systme de dlivrance (si applicable) ;
dveloppement du procd de fabrication et de mise lchelle industrielle ;
dveloppement des mthodes analytiques.
Transfert de technologie
transfert des nouveaux produits, du dveloppement la fabrication ;
transfert des produits commercialiss dans lenceinte ou entre les sites de

production et/ ou dessai.
Fabrication commerciale
acquisition et contrles des composants ;

143
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fourniture des installations, des utilits et des quipements ;
production (y compris le conditionnement et ltiquetage) ;
contrle qualit et assurance qualit;
libration ;
stockage ;
distribution ( lexclusion des activits des distributeurs en gros).
Arrt du produit
1 .3 .
conservation de la documentation ;
conservation des chantillons ;
valuation continue des produits et retour dinformation.
Relations de lICH Q10 aux exigences BPF, aux standards ISO et lICH
Q7
Les exigences BPF dont celles applicables aux substances actives , la directive ICH Q7
ainsi que les normes ISO ddies au management des systmes qualit constituent le
fondement de lICH Q10. Afin de satisfaire aux objectifs dcrits ci-aprs, lICH Q10 stend audel des exigences BPF, en dcrivant des lments spcifiques du systme qualit et les
responsabilits de la direction. LICH Q10 constitue un modle harmonis et global dun
systme qualit pharmaceutique applicable tout au long du cycle de vie dun produit. Il est
destin tre utilis conjointement avec les exigences BPF.
Les BPF ne sadressent pas explicitement tous les stades du cycle de vie du produit (par
exemple, le dveloppement). Les lments du systme qualit et les responsabilits de la
direction dcrits au sein de cette ligne directrice visent encourager lutilisation des sciences
et de lapproche base sur les risques, chaque stade du cycle de vie du produit, favorisant
ainsi son amlioration continue.
1 .4 .
Relations de lICH Q10 aux approches rglementaires
Les approches rglementaires spcifiques un produit ou un site de fabrication doivent tre

proportionnes au niveau de comprhension du produit et du procd, aux rsultats de la
gestion des risques qualit et lefficacit du systme qualit pharmaceutique. Celle-ci peut
tre value, ds lors que le systme est oprationnel, par les autorits rglementaires, au
cours dune inspection du site de fabrication. Les opportunits potentielles damlioration des
approches scientifiques et danalyse des risques sont identifies en annexe 1. Les processus
rglementaires seront dtermins par rgion.
1 .5 .
Les objectifs de lICH Q10
La mise en uvre du modle de lICH Q10 doit permettre de concrtiser trois principaux
objectifs, visant tous complter ou renforcer les exigences BPF.
1.5.1. Assurer la ralisation du produit

Il sagit dtablir, dinstaller puis de maintenir un systme capable dassurer la mise
disposition de produits de qualit approprie pour satisfaire aux besoins des patients, des
professionnels de sant, des autorits rglementaires (y compris le respect des dossiers
dAMM) et des autres clients, externes ou internes.
1.5.2. Etablir et maintenir une phase de matrise

Lobjectif est de dvelopper et dutiliser des systmes efficaces de surveillance et de contrle
de la performance du procd et de la qualit des produits, offrant ainsi lassurance du
144
Retour sommaire
maintien de la pertinence et des capacits des processus. La gestion des risques qualit peut
tre utile la dfinition des systmes de contrle et de surveillance.
1.5.3. Faciliter lamlioration continue

Il convient didentifier et de mettre en uvre les amliorations appropris sur le procd et la
qualit du produit, de rduire les variabilits, de renforcer les innovations et le systme qualit
pharmaceutique. Et ce, afin daugmenter la capacit satisfaire constamment les besoins de
qualit. La gestion des risques qualit peut tre utile pour identifier et hirarchiser les secteurs
damlioration continue.
1 .6 .
Les facilitateurs : la gestion des connaissances et des risques qualit
Lutilisation de la gestion des connaissances et des risques qualit permettra lentreprise de

mettre en uvre lICH Q10 avec succs et de manire efficace. Ces facilitateurs favoriseront
la ralisation des objectifs, dcrits en section 1.5, en apportant les moyens ncessaire aux
dcisions bases sur les risques et les sciences et qui concernent la qualit des produits.
1.6.1. Gestion des connaissances

La connaissance du produit et du procd doit tre matrise depuis le dveloppement du
produit jusqu son arrt de commercialisation (celui-ci tant inclus). Par exemple, lapproche
scientifique des activits de recherche et dveloppement permettent de comprendre le produit
et le procd. La gestion des connaissances est une approche systmatique visant acqurir,
analyser, stocker et diffuser les informations relatives aux produits, aux procds de
fabrication et aux composants. Les sources de connaissances incluent sans tre limites au
savoir pralable (domaine public comme document en interne) : les tudes de
dveloppement pharmaceutique, les activits de transfert de technologies, les tudes de
validation des processus intervenant tout au long du cycle de vie du produit, les expriences
de fabrication, linnovation, lamlioration continue et les activits de gestion des changements.
1.6.2. Gestion des risques qualit

La gestion des risques qualit fait partie intgrante dun systme qualit pharmaceutique
efficace. Elle peut permettre une approche proactive pour identifier, valuer scientifiquement
et contrler des risques potentiels de qualit. Elle facilite lamlioration continue de la
performance du procd et de la qualit du produit, tout au long de leur cycle de vie. La ligne
directrice ICH Q9 renseigne sur les principes et les exemples doutils de gestion des risques
qualit qui peuvent tre appliqus diffrents aspects de la qualit pharmaceutique.
1 .7 .
Elments de conception et contenu
a)
La conception, lorganisation et la documentation du systme qualit pharmaceutique
doivent tre claires et convenablement structures et ce, afin de faciliter la comprhension
partage et une application cohrente.
b)
Les lments de lICH Q10 doivent tre appliqus de manire approprie et
proportionne chaque tape du cycle de vie de chacun des produits, reconnaissant ainsi
leurs diffrents objectifs et degrs de connaissance disponible.
c)
La taille et la complexit des activits de lentreprise doivent tre prises en
considration lors du dveloppement dun nouveau systme qualit pharmaceutique ou
lorsque lexistant est modifi. La conception du systme qualit pharmaceutique doit intgrer
des principes appropris de gestion des risques. Tandis que quelques aspects du systme
qualit pharmaceutique peuvent tre dploys lchelle de lentreprise et que dautres sont
spcifiques un site, lefficacit du systme est normalement dmontr au niveau du site.
d)
Le systme qualit pharmaceutique doit inclure, de manire approprie, les processus,
ressources et responsabilits ncessaires lassurance de la qualit des activits soustraites et des composants achets, tel que dcrit en section 2.7.
145
Retour sommaire
e)
Les responsabilits de la direction, telles quexplicites en section 2, doivent tre
identifies au sein du systme qualit pharmaceutique.
f)
Le systme qualit pharmaceutique doit inclure les lments suivants (cf. section 3) :
la performance du procd et la surveillance de la qualit du produit, les actions prventives
et correctrices, la gestion des changements et la revue de direction.
g)
Les indicateurs de performance, exposs en section 4, doivent tre identifis et utiliss
pour surveiller lefficacit des processus au sein du systme qualit pharmaceutique.
1 .8 .
Le manuel qualit
Un manuel qualit ou tout autre approche documentaire quivalente doit tre mis en place
et dcrire le systme qualit pharmaceutique. Cette description doit comprendre :
a)
La politique qualit (voir section 2) ;
b)
Le domaine dapplication du systme qualit pharmaceutique ;
c)
Lidentification des processus du systme qualit pharmaceutique, ainsi que leur
squencement, leurs liens et interdpendances. Des cartographies et des logigrammes des
processus peuvent tre des outils utiles pour faciliter leur reprsentation de faon visuelle.
d)
Les responsabilits de la direction au sein du systme qualit pharmaceutique (voir
section 2).
2. Responsabilit de la direction
Le leadership est essentiel la mise en place et au maintien de lengagement qualit de
lentreprise et de la performance du systme qualit pharmaceutique.
2 .1 .
Lengagement de la direction
a)
La direction a la responsabilit finale dassurer quun systme qualit pharmaceutique
est en place et est capable de satisfaire aux objectifs qualit. Les rles, responsabilits et
autorits sont dfinis, communiqus et mises en uvre dans toute lentreprise.
b)
La direction doit :
1) Participer la conception, au dploiement, la surveillance et la maintenance dun

systme qualit pharmaceutique efficace ;
2) Dmontrer un soutien fort et visible au systme qualit pharmaceutique et sassurer de
sa mise en uvre au sein de lensemble de lorganisation ;
3) Assurer un processus de communication efficace et opportun pour faire remonter les
problmes de qualit au niveau dencadrement appropri ;
4) Dfinir les fonctions, tant dun point de vue individuel que collectif, les responsabilits,
les autorits et les relations existantes entre toutes les units constitutives de lorganisation et
lies au systme qualit pharmaceutique.
Sassurer de la communication et de la comprhension de ces interactions tous les niveaux
de lorganisation. Une structure/ unit indpendante ddie la qualit est une exigence
rgionale et doit disposer de lautorit suffisante pour assumer ses responsabilits vis--vis du
systme qualit pharmaceutique.
5) Conduire des revues de direction sur la performance du procd et la qualit du produit
et du systme qualit pharmaceutique ;
6) Promouvoir lamlioration continue ;
7) Engager les ressources appropries.
146
Retour sommaire
2 .2 .
La politique qualit
a)
La direction doit dfinir une politique qualit dcrivant les orientations et les intentions
gnrales de lentreprise en faveur de la qualit ;
b)
La politique qualit doit inclure lobligation de se conformer aux exigences
rglementaires et doit faciliter lamlioration continue du systme qualit pharmaceutique.
c)
La politique qualit doit tre communique et comprise par le personnel, tous les
niveaux de lentreprise.
d)
La politique qualit doit tre rgulirement revue afin dassurer son efficacit en
continu.
2 .3 .
Planification de la qualit
a)
La direction doit assurer que les objectifs qualit, ncessaires la mise en uvre de
la politique qualit, sont dfinis et communiqus.
b)
Les objectifs qualit doivent tre supports tous les niveaux pertinents de lentreprise.
c)
Les objectifs qualit doivent tre aligns la stratgie de lentreprise et tre cohrents
avec sa politique qualit.
d)
La direction doit fournir les ressources et formations appropris pour atteindre les
objectifs qualit.
e)
Les indicateurs de performance mesurant les progrs raliss dans lachvement des
objectifs qualit doivent tre tablis, surveills, communiqus rgulirement et engags des
actions appropries, telles que dcrites dans la section 4.1 de ce document.
2 .4 .
Gestion des ressources
a)
La direction doit dterminer et donner les moyens suffisants et adquats (humain,
financier, matriel, et en termes dinstallations et dquipements) pour mettre en place et
maintenir le systme qualit pharmaceutique et pour amliorer continuellement son efficacit.
b)
La direction doit sassurer que les ressources sont convenablement utilises pour un
produit, processus ou site.
2 .5 .
Communication interne
a)
La direction doit sassurer que les processus de communication adquats sont tablis
et mis en uvre au sein de lorganisation.
b)
Les processus de communication doivent permettre des flux appropris dinformation
entre tous les niveaux de lentreprise.
c)
Les processus de communication doivent permettre une remonte approprie et
opportune des problmes sur la qualit des produits et sur le systme qualit pharmaceutique.
2 .6 .
Revue de direction
a)
La direction est responsable de la gouvernance du systme qualit pharmaceutique,
au travers des revues de direction, et ce, afin de sassurer de sa pertinence et de son efficacit
en continu.
b)
La direction doit valuer les conclusions des revues priodiques de la performance du
procd, de la qualit du produit et du systme qualit pharmaceutique, comme dcrit en
section 3 et 4.
2 .7 .
Gestion des activits sous-traites et des composants achets
Le systme qualit pharmaceutique (parmi lequel les responsabilits de la direction dcrites

au sein de cette section) sapplique au contrle et la revue de toutes les activits sous147
Retour sommaire
traites, ainsi qu la qualit des composants achets. Lentreprise pharmaceutique doit

sassurer, du fait de sa responsabilit finale, de la mise en place des processus ncessaires
au contrle des activits sous-traites et de la qualit des composants achets. Ces processus
doivent intgrer la question du risque qualit et :
a)
Evaluer, avant tout externalisation dune opration ou slection dun fournisseur,
laptitude et les comptences de lventuel contractant exercer lactivit ou fournir les
composants, au travers dune chane de dcision bien dfinie (par exemple, par des audits,
une qualification, une valuation du composant) ;
b)
Dfinir les responsabilits et les processus de communication pour les activits mises
en jeu entre les parties impliques. En ce qui concerne la sous-traitance, cela doit faire lobjet
dun accord crit entre le donneur dordre et le sous-traitant ;
c)
Surveiller et examiner la performance du contractant et la qualit des composants
achets au fournisseur. Identifier et mettre en uvre toute amlioration qui serait ncessaire ;
d)
Sassurer de lorigine de tous les composants et matires premires rceptionns afin
de sassurer quils proviennent dune chane dapprovisionnement agre.
2 .8 .
La matrise du changement des droits de proprit dun produit
Lors que les droits de proprit dun produit sont modifis (par exemple, par le biais
dacquisitions), la direction doit considrer la complexit de ce changement et sassurer que :
a)
Les responsabilits sont dfinies pour toutes les entreprises impliques ;
b)
Linformation ncessaire a bien t transfre.
3. Amlioration continue des performances du procd et de la

qualit du produit.
Cette partie dcrit les diffrents objectifs de chacune des tapes du cycle de vie, ainsi que les
quatre lments spcifiques au systme qualit pharmaceutique (qui compltent les
exigences des BPF pour atteindre les objectifs dICH Q10, comme dcrit au paragraphe 1.5).
Ceci ne remet pas en cause les exigences des BPF.
3 .1 .
Les objectifs de chacune des tapes du cycle de vie
Les objectifs de chacune des tapes du cycle de vie sont dcrits ci-dessous.
3.1.1. Dveloppement pharmaceutique

Lobjectif des activits de dveloppement pharmaceutique est de concevoir un produit et son
procd de fabrication, et ce afin de satisfaire, de manire consistante, un niveau de
performance attendu, de rpondre aux besoins des patients et des professionnels de sant et
aux exigences des autorits rglementaires et des clients en interne. Les approches de
dveloppement pharmaceutique sont dcrites au sein de lICH Q8. Les rsultats des tudes
de dveloppement exploratoire et clinique bien qutant en dehors du domaine dapplication
de cette ligne directrice sont des lments dentre au dveloppement pharmaceutique.
3.1.2. Transfert de technologies

Lobjectif des activits de transfert de technologies est de transfrer la connaissance sur le
produit et le procd entre le dveloppement et la fabrication, lintrieur ou entre sites de
fabrication pour la ralisation du produit. Cette connaissance est lorigine du procd de
fabrication, de la stratgie de contrle et de lapproche des processus de validation et
3.1.3. Fabrication commerciale

Les objectifs des activits de fabrication incluent la capacit fabriquer le produit, tablir
puis maintenir une phase de matrise et faciliter lamlioration continue. Le systme qualit
148
Retour sommaire
pharmaceutique doit permettre de sassurer que les exigences qualit du produit sont
rgulirement satisfaites, que la performance du procd est correctement atteinte, que
lensemble des systmes de contrle est appropri, que les opportunits damlioration sont
identifies et values et que le champ des connaissances est sans cesse largi.
3.1.4. Arrt du produit

Lobjectif dun arrt de commercialisation est de grer de manire efficace cette fin de vie. Une
approche prdfinie doit tre mise en uvre afin de matriser les diffrentes activits, telles
que la conservation des documents et des chantillons et le maintien de lvaluation du produit
(par exemple, par les rclamations ou les tudes de stabilit) et des retours dinformation,
conformment aux exigences rglementaires.
3 .2 .
Les lments du systme qualit pharmaceutique
Les lments dcrits ci-aprs peuvent aussi tre requis en partie par les BPF. Cependant, le
modle de lICH Q10 a pour objectif de renforcer ces diffrents lments, promouvant ainsi
une approche de la qualit du produit en fonction de son cycle de vie. Ces quatre lments
sont :
un systme de surveillance de la performance du procd et de la qualit du produit ;
un systme dactions prventives et correctrices ;
un systme de gestion des changements ;
une revue de direction sur la performance du procd et la qualit du produit.
Ces lments doivent tre appliqus de manire cohrente et proportionne au stade du cycle
de vie dans lequel se trouve chacun des produits, reconnaissant ainsi les diffrences et les
objectifs propres chaque stade.
Les entreprises sont encourages, tout au long du cycle de vie du produit, valuer les
opportunits dapproches innovantes pour lamlioration de la qualit des produits.
Chaque lment dcrit ci-aprs est accompagn dun tableau illustrant quelques exemples
dapplication possible selon le cycle de vie du produit.
3.2.1. Systme de surveillance de la performance du procd et de la qualit

du produit
Les entreprises pharmaceutiques doivent planifier et excuter un systme de surveillance de
la performance du procd et de la qualit du produit, et ce, afin de sassurer du maintien
dune phase de matrise. Un systme efficace de surveillance fournit lassurance de laptitude
continue des processus et contrles fabriquer un produit de qualit attendu et permet
didentifier les secteurs pouvant faire lobjet damlioration continue. Le systme de
surveillance de la performance du procd et la qualit du produit doit :
a)
Utiliser la gestion des risques qualit pour tablir une stratgie de contrle. Cela peut
inclure les paramtres et attributs lis la substance active, aux matires premires et
composants constitutifs du produit, aux installations et aux conditions opratoires des
quipements, aux contrles en cours de production, aux spcifications du produit fini et aux
mthodes et frquences de contrle et de surveillance. La stratgie de contrle doit favoriser
des flux dinformation amont et aval en temps utile, et les actions prventives et correctives
appropries ;
b)
Fournir les outils de mesure et danalyse des paramtres et attributs identifis au sein
de la stratgie de contrle (par exemple, la gestion des donnes et les outils statistiques) ;
c)
Analyser les paramtres et attributs identifis au sein de la stratgie de contrle pour
vrifier que les oprations sont continuellement dans une phase de matrise ;
149
Retour sommaire
d)
Identifier les sources de variation affectant la performance du procd et la qualit du
produit, afin didentifier les activits damlioration continue qui permettraient de les rduire
ou de les matriser ;
e)
Prendre en compte lensemble des retours faits sur la qualit des produits, quils
soient interne ou externe lentreprise (par exemple, les rclamations, les refus, les non
conformits, les rappels, les dviations et les carts daudit et dinspection) ;
f)
Fournir les connaissances ncessaires au renforcement de la comprhension du
procd, enrichir lespace de conception (si tabli) et permettre des approches innovantes
pour la validation du procd.
Tableau I: Application du systme de surveillance de la performance du procd et
de la qualit du produit tout au long du cycle de vie du produit
Dveloppement
pharmaceutique
Transfert
technologies
de Fabrication
commerciale
Les connaissances
gnres et les
surveillances
conduites lors du
dveloppement
pharmaceutique sur le
procd et le produit
peuvent tre utilises
pour tablir la
stratgie de contrle
de la production.
La surveillance
dploye lors de la
mise lchelle
industrielle des
capacits de
production peut
fournir une indication
prliminaire sur la
performance du
procd et permettre
une intgration
russie des activits
de production. Les
connaissances
acquises durant le
transfert de
technologie et les
activits de mise
lchelle industrielle
peuvent tre utiles
pour davantage
dvelopper la
stratgie de contrle.
Un systme bien
dfini de surveillance
de la performance du
procd et de la
qualit du produit doit
tre appliqu afin de
sassurer des
performances dans un
tat de matrise et
didentifier des
secteurs amliorer.
Arrt du produit
Une fois que les
activits de fabrication
cessent, une
surveillance, telle que
les tudes de stabilit,
doit se poursuivre
jusqu la fin des
tudes. Les actions
sur un produit toujours
prsent sur le march
doivent tre
maintenues pour se
conformer aux
rglementations
rgionales.
3.2.2. Systme dactions correctives et prventives (CAPA)

Lentreprise pharmaceutique doit bnficier dun systme dactions prventives et correctrices,
issues des investigations sur les rclamations, les refus, les non-conformits, les rappels, les
dviations, les carts daudit et dinspection et les tendances observes par le systme de
surveillance de la performance du procd et de la qualit du produit. Une approche structure
du processus dinvestigation doit tre adopte et avoir pour objectif de dterminer lorigine des
causes. Le niveau deffort fourni et la documentation de linvestigation doivent tre
proportionns au niveau du risque, conformment la ligne directrice ICH Q9. La
mthodologie CAPA doit permettre lamlioration du produit et du procd et amliorer leur
comprhension.
150
Retour sommaire
Tableau II: Application du systme dactions correctives et prventives tout au

long du cycle de vie du produit
Dveloppement
pharmaceutique
Transfert
technologies
de Fabrication
commerciale
La variabilit du
produit et du procd
est explore. La
mthodologie CAPA
est utile ds lors que
les actions
prventives et
correctrices sont
intgres au design
itratif et au
processus de
dveloppement.
Le systme CAPA
peut tre utilis
comme un systme
efficace de flux
dinformation en
amont/ aval et
damlioration
continue.
Le systme CAPA
doit tre appliqu et
lefficacit des actions
doit tre value.
Arrt du produit
Le systme CAPA
doit se poursuivre audel de larrt du
produit. Limpact sur
les produits encore
sur le march doit tre
pris en compte, ainsi
que les autres
produits
ventuellement
concerns.
3.2.3. Systme de gestion des changements

Linnovation, lamlioration continue, les rsultats obtenus par la surveillance de la
performance du procd et la qualit du produit et les CAPA sont les moteurs des
changements. Afin dvaluer, amliorer et mettre en place correctement ces changements,
une entreprise doit bnficier dun systme efficace de gestion des changements. Il y a
gnralement des diffrences dexigences dans les processus de gestion des changements,
avant la soumission rglementaire initiale mais aussi aprs, lorsque des modifications au
dossier rglementaire sont requises en application des exigences rgionales.
a)
Le systme de gestion des changements permet dasseoir une amlioration continue,
entreprise de manire efficace et opportune. Il doit fournir un haut niveau dassurance quant
labsence de consquences inattendues du fait des changements.
b)
Le systme de gestion des changements doit inclure les lments suivants, et ce de
manire approprie en fonction de ltape du cycle de vie du produit :
c)
La gestion du risque qualit doit tre utilise pour valuer les changements proposs.
Le niveau deffort fournir ainsi que les formalits de lvaluation doivent tre en rapport
avec le niveau du risque ;
d)
Les changements proposs doivent tre valus en fonction de lAMM, doivent
prendre en considration lespace de conception si dtermin ainsi que la
comprhension du procd et du produit. La ncessit ou non dun dpt de variations
dAMM ou dune demande dautorisation de modification technique auprs des autorits
comptentes doit tre value en application des exigences rgionales. A noter que, selon
lICH Q8 et dun point de vue des exigences rglementaires, des oprations menes au sein
dun espace de conception existant ne sont pas considres comme tant un changement.
Cependant, dun point de vue du systme qualit pharmaceutique, lensemble des
changements doit tre valu au sein du systme de gestion des changements de
lentreprise ;
Les changements proposs doivent tre valus par une quipe dexperts, regroupant les
expertises et connaissances de tous les secteurs pertinents (par exemple, le dveloppement
pharmaceutique, la production, lassurance qualit, les affaires mdicales et rglementaires),
151
Retour sommaire
afin de sassurer quils sont techniquement justifis. Les critres dvaluation prospective dun
changement propos doivent tre dfinis.
Une valuation du changement doit tre faite ds sa mise en uvre et ce, afin de sassurer
que les objectifs attendus sont atteints et quil nexiste pas dimpact dltre sur la qualit du
produit.
Tableau III: Application du systme de gestion des changements tout au long du
cycle de vie du produit
Dveloppement
pharmaceutique
Transfert
technologies
de Fabrication
commerciale
Les changements
sont une partie
inhrente au
dveloppement des
processus. Ils doivent
tre documents ; les
formalits du
processus de gestion
des changements
doivent tres
consistantes avec le
stade de
dveloppement
pharmaceutique.
Le systme de
gestion des
changements doit
fournir une gestion et
une documentation
des ajustements
raliss sur les
processus durant les
activits de transfert
de technologies.
Un systme tabli de
gestion des
changements doit tre
mis en place pour la
fabrication
commerciale. Une
supervision par le
dpartement qualit
doit fournir
lassurance de
lutilisation approprie
des approches
scientifiques et
bases sur les
risques.
Arrt du produit
Tout changement
effectu aprs larrt
de commercialisation
dun produit doit tre
fait au travers dun
systme appropri de
gestion des
changements.
3.2.4. Revue de la direction sur la performance du procd et la qualit du

produit
La revue de direction doit offrir lassurance que la performance du procd et la qualit du
produit sont prsentes et matrises tout au long du cycle de vie. Elle peut tre envisage,
selon la taille et la complexit de lentreprise, sous la forme dune srie de revues faites
diffrents niveaux de management ds lors quelle intgre des processus opportuns de
communication et de remonte des informations relatives des problmatiques qualit
appropries la direction.
a)
Le systme de revue de direction doit inclure :
1) Les rsultats des inspections rglementaires, des audits et de toutes autres

valuations, ainsi que les engagements pris auprs des autorits sanitaires ;
2) Les revues priodiques qualit qui intgrent :
i. des mesures de la satisfaction client au travers notamment des rclamations
et des rappels ;
ii. les conclusions sur la performance du procd et sur la surveillance de la
qualit du produit ;
iii. lefficacit des changements mis en uvre sur le procd et le produit, parmi
lesquels ceux issus des actions prventives et correctives.
3) Toutes actions de suivi relatives aux prcdentes revues de direction.
152
Retour sommaire
b)
Le systme de revue de direction doit identifier des actions appropris, telles que :
i. Des amliorations apporter sur les procds de fabrications et sur les
produits ;
ii. De la mise disposition, de la formation, de lallocation (ou rallocation) de
ressources ;
iii. Du captage et de la diffusion de connaissances.
Tableau IV: Application de la revue par la direction des performances du procd
et de la qualit du produit tout au long du cycle de vie du produit
Dveloppement
pharmaceutique
Transfert
technologies
Les aspects des

revues de direction
peuvent tre
envisags de manire
assurer ladquation
des produits et de la
conception des
processus.
Les aspects des

revues de direction
doivent tre
envisags de manire
sassurer que le
produit et le procd
dvelopps peuvent
tre mis en uvre
lchelle industrielle.
4.
de Fabrication
commerciale
Les revues de
direction doivent tre
un systme structur,
tel que dcrit
prcdemment, et
doivent supporter
lamlioration
continue.
Arrt du produit
Les revues de
direction doivent
inclure des
paramtres tels que la
stabilit du produit et
les rclamations sur la
qualit du produit.
Amlioration continue du systme qualit pharmaceutique
Ce chapitre dcrit les activits devant tre mises en uvre afin de grer et damliorer en
continue le systme qualit pharmaceutique.
4 .1 .
Revue de la direction du systme qualit pharmaceutique
a)
La direction doit disposer dun processus formalis pour revoir de manire priodique
le systme de qualit pharmaceutique. Cela doit inclure :
b)
Une mesure de la ralisation des objectifs du systme qualit pharmaceutique ;
Une valuation des indicateurs de performance pouvant tre utiliss pour surveiller lefficacit
des processus au sein du systme qualit pharmaceutique, ceux-ci tant par exemple :
1) les rclamations, dviations, CAPA et le processus de gestion des changements ;
2) les retours dinformation sur les activits sous-traites ;
3) les processus dauto-valuation parmi lesquels les analyses de risque, de tendances
et les audits ;
4) les valuations externes telles les inspections rglementaires et les audits clients.
4 .2 .
Surveillance des facteurs internes et externes impactant le systme qualit

pharmaceutique
Les facteurs devant tre surveills par la direction peuvent tre :

a)
De nouvelles rglementations, directives ou problmatiques qualit pouvant impacter
le systme qualit pharmaceutique ;
b)
Des innovations pouvant renforcer le systme qualit pharmaceutique ;
c)
Des changements denvironnement et dobjectifs commerciaux ;
d)
Des changements de droits de proprit des produits.

153
Retour sommaire
4 .3 .
Rsultats de la revue de direction et de la surveillance
Les rsultats de la revue de direction sur le systme qualit pharmaceutique et de la

surveillance des facteurs internes et externes peuvent inclure :
a)
Des amliorations du systme qualit pharmaceutique et des processus associs ;
b)
Une allocation ou une rallocation des ressources et/ou de la formation du
personnel ;
c)
Des rvisions de la politique qualit et des objectifs qualit ;
d)
La documentation et la communication opportune et efficace des rsultats de la revue
de direction et des actions mises en uvre, y compris la remonte approprie des
problmes la direction.
5.
Glossaire
Les dfinitions de lICH et de lISO sont utilises au sein de lICH Q10 ds lors quelles existent.
Dans le cas de lICH Q10, les termes exigence , exigences et ncessaire
correspondent aux dfinitions ISO et ne refltent pas ncessairement une exigence
rglementaire. La source des dfinitions est identifie entre parenthse chaque fin de
dfinition. En labsence de dfinition approprie existante au sein de lICH ou dISO, une
dfinition propre lICH Q10 a t dveloppe.
Capacit dun processus :
Capacit dun processus raliser un produit satisfaisant aux exigences relatives ce produit.
Le concept de capacit dun processus peut aussi tre dfini en termes statistiques. (ISO
9000 :2005)
Gestion des changements :
Une approche systmatique pour proposer, valuer, approuver, mettre en uvre et rviser les
changements. (ICH Q10)
Amlioration continue :
Activit rcurrente pour amliorer la capacit satisfaire aux exigences. (ISO 9000 :2005)
Stratgie de contrle :
Un panel de contrles prtablis, bas sur les connaissances acquises sur le produit et le
procd, qui garantit la performance du procd et la qualit du produit. Les contrles peuvent
inclure les paramtres et attributs lies :
la substance active, aux matires premires et aux composants du produit ;
aux installations et conditions de fonctionnement des quipements ;
aux contrles en cours de fabrication ;
aux spcifications du produit fini ;
ainsi quaux mthodes associes et la frquence de surveillance et de contrle. (ICH

Q10).
Action corrective :
Action visant liminer la cause dune non-conformit dtecte ou dune situation indsirable.
NOTE : une action corrective est entreprise pour viter la rcurrence alors quune action
prventive est entreprise pour viter loccurrence. (ISO 9000 :2005)
154
Retour sommaire
Espace de conception :
Combinaison multidimensionnelles de composants variables (exemple : qualit des matires
premires), de paramtres des procds, et de leurs interactions, qui a dmontr que la qualit
du produit est garantie. (ICH Q8)
Facilitateur :
Un outil ou un processus qui fournit les moyens datteindre un objectif. (ICH Q10)
Flux dinformations en amont/ aval :
Aval : Modification ou contrle dun processus ou dun systme par ses rsultats ou effets.
Amont : Modification ou contrle dun processus par anticipation de ses rsultats ou effets.
(Oxford Dictionary of English by Oxford University Press, 2003) Les flux dinformations en
amont et en aval peuvent tre appliqus techniquement aux stratgies de contrle des
processus ou conceptuellement en management de la qualit. (ICH Q10)
Innovation :
Introduction de nouvelles technologies ou mthodologies. (ICH Q10)
Gestion des connaissances :
Approche systmatique permettant dacqurir, analyser, stocker et diffuser des informations
relatives aux produits, aux procds de fabrications et aux composants. (ICH Q10)
Activits sous-traites :
Activits conduites par un accepteur dordre (contractant) en vertu dun accord crit avec un
donneur dordre. (ICH Q10)
Indicateurs de performance :
Valeurs mesurables utilises pour quantifier des objectifs qualit illustrant la performance
dune organisation, dun processus ou dun systme. Dans certaines rgions, le terme
mesures des performances peut aussi tre utilis. (ICH Q10)
Systme qualit pharmaceutique (SQP) :
Systme de management pour diriger et contrler une entreprise pharmaceutique en matire
de qualit. (ICH Q10 bas sur la dfinition de lISO 9000 :2005)
Action prventive :
Action visant liminer la cause dune potentielle non-conformit ou dune autre situation
potentielle indsirable. NOTE : une action prventive est entreprise pour empcher
loccurrence tandis quune action corrective est entreprise pour empcher la rcurrence. (ISO
9000 :2005)
Ralisation du produit :
Ralisation du produit avec les attributs qualit appropris pour satisfaire les besoins des
patients, des professionnels de sant, des autorits rglementaires (dont le respect de lAMM)
et les exigences des clients en interne. (ICH Q10)
Qualit :
Aptitude dun ensemble de caractristiques intrinsques un produit, un systme ou un
processus satisfaire des exigences. (ICH Q9)
Manuel qualit :
Document spcifiant le systme de management de la qualit dun organisme. (ISO
9000 :2005)
155
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Objectifs qualit :
Un moyen de traduire la politique qualit et les stratgies en des activits mesurables. (ICH
Q10)
Planification de la qualit :
Partie du management de la qualit axe sur la fixation des objectifs qualit et la spcification
des processus oprationnels et des ressources affrentes, ncessaires pour atteindre les
objectifs qualit. (ISO 9000 :2005)
Politique qualit :
Orientations et intentions gnrales dun organisme relatives la qualit telles quelles sont
officiellement formules par la direction. (ISO 9000 :2005)
Management des risques qualit :
Un processus systmatique pour lvaluation, le contrle, la communication et la rvision des
risques relatifs la qualit dun mdicament, tout au long de son cycle de vie. (ICH Q9)
Direction :
Personne ou groupe de personne qui oriente et contrle une entreprise ou un site au plus haut
niveau et qui est pourvu de lautorit et des responsabilits pour mobiliser les ressources au
sein de cette entreprise ou de ce site (ICH Q10 bas sur la dfinition de lISO 9000 :2005).
Phase matrise :
Phase pendant laquelle un panel de contrles assure systmatiquement (de faon
reproductible), la performance du procd et de la qualit du produit. (ICH Q10)
________
156
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ANNEXE 1
Opportunits potentielles pour amliorer
rglementairement sur les risques *
les
approches
scientifiques
et
bases
*Note : Cette annexe reflte les opportunits potentielles pour amliorer les approches
rglementaires. Les processus rglementaires applicables seront dtermins par rgion.
Scnario et opportunits potentielles
Scnario
Opportunits potentielles
1. Satisfaire aux exigences BPF Status quo

2. Dmontrer un systme
qualit
pharmaceutique
efficace, incluant une utilisation
efficace des principes de
management
des
risques
qualit (exemples : ICH Q9 et
ICH Q10).
3. Dmontrer la comprhension
du produit et du procd,
incluant une utilisation efficace
des principes de management
des risques qualit (exemples :
ICH Q8 et ICH Q9).
4. Dmontrer la comprhension
du produit et du procd et
lefficacit du systme qualit
pharmaceutique, incluant une
utilisation efficace des principes
de management des risques
qualit (exemples : ICH Q8,
ICH Q9 et ICHQ10).
Augmenter lutilisation des approches bases sur le

risque pour les inspections rglementaires.
Faciliter les valuations scientifiques de la qualit

pharmaceutique ;
permettre des approches innovantes pour la validation du
procd ;
mettre en place la libration paramtrique des lots.
Augmenter lutilisation des approches bases sur le
risque pour les inspections rglementaires.
Faciliter les valuations scientifiques de la qualit
pharmaceutique ;
optimiser les processus de changements post AMM
bass sur une approche scientifique et sur le risque, afin
de maximiser les bnfices fournis par linnovation et
lamlioration continue ;
permettre des approches innovantes pour la validation du
procd ;
tablir la libration paramtrique des lots.
157
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ANNEXE 2
Dveloppement
pharmaceutique
Transfert
technologique
Production
commerciale
Arrt du produit
Mdicaments exprimentaux
BPF
Responsabilits de la Direction
Systme de surveillance de la performance des processus et de la qualit
des produits
Elments
Systme dactions prventives et correctives (CAPA)
du SQP
Systme de matrise des changements
Revues de direction
Facilitateurs
Gestion des connaissances

Management des risques qualit
Ce schma illustre les principales caractristiques du modle de lICH Q10 Systme Qualit
Pharmaceutique (SQP). Le SQP couvre lensemble du cycle de vie dun produit, incluant le
dveloppement pharmaceutique, le transfert de technologie, la fabrication commerciale et
larrt du produit, conformment ce qui est illustr dans la partie suprieure du schma SQP.
De la mme manire, ce schma montre que certaines spcifications du SQP stendent audel des exigences BPF et que celles-ci sappliquent galement la fabrication des produits
exprimentaux.
La premire barre horizontale souligne limportance des responsabilits de la direction
(expliques dans le chapitre 2) au regard de toutes les tapes du cycle de vie du produit. La
barre horizontale suivante liste les lments du SQP qui constituent les piliers principaux du
modle. Ces lments doivent tre appliqus de manire adapte et proportionne chaque
tape du cycle de vie, en reconnaissant les opportunits didentifier les domaines
Enfin, les barres horizontales du bas reprsentent les facilitateurs du point de vue de la gestion
des connaissances et du risque qualit, qui sont galement valables pour toutes les tapes du
cycle de vie. Ces facilitateurs supportent les objectifs du SQP, i.e. atteindre la ralisation du
produit, tablir et maintenir une phase de matrise et faciliter lamlioration continue.
158
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Exigences internationales harmonises pour la

certification dun lot
Accords sur lvaluation de la conformit et lacceptation des produits industriels,
et autres accords applicables, relatifs aux BPF, avec lUnion Europenne,
intervenants dans le cadre des Accords de Reconnaissance Mutuelle (ARM).
Dans le cadre des ARM annexe sectorielle sur les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
un programme de certification des lots est requis pour les mdicaments couverts par
l'annexe pharmaceutique. La certification des lots est aussi exige dans le cadre des Accords
sur lvaluation de la conformit et lacceptation des produits industriels (ACAA) et autres
accords applicables, relatifs aux BPF, entre des pays tiers et lUnion Europenne (UE).
Les exigences internationales harmonises pour le contenu du certificat de lot sont
nonces au sein de ce document.
Chacun des lots transfrs entre pays signataires dun accord relatif aux BPF doit tre
accompagn dun certificat de lot dlivr par le fabricant du pays exportateur. Dans le cadre
des ARM, tous les tablissements de fabrication doivent tre situs dans le pays dlivrant le
certificat ou dans un autre pays signataire de lARM et bnficiant dune rciprocit des
accords actuellement en vigueur. Dans le cadre de lACAA de lUnion Europenne avec Isral
(une fois quil sera mis en uvre), tous les sites de contrle qualit devront tre situs en
Isral ou dans un des Etats membres de lUE.
Ce certificat doit tre dlivr aprs une analyse qualitative et quantitative complte de toutes
les substances actives et autres composants pertinents, afin de garantir que la qualit des
mdicaments est conforme aux spcifications de l'autorisation de mise en march du pays
importateur. Le certificat de lot attestera que le lot satisfait aux spcifications et qu'il a t
fabriqu en conformit avec l'autorisation de mise sur le march du pays importateur; en
dtaillant les spcifications du mdicament, les mthodes analytiques utilises et les rsultats
obtenus. Il doit comporter une dclaration selon laquelle les documents relatifs la fabrication,
au conditionnement ainsi quau contrle qualit du lot ont t examins et jugs conformes
aux BPF. Le certificat de lot doit tre sign par la personne responsable en charge de certifier
que le lot est apte tre libr en vue de sa vente ou de sa distribution/ exportation.
Limportateur / ltablissement pharmaceutique en charge de la libration du lot du
mdicament doit recevoir et conserver le certificat de lot tabli par le fabricant du pays
exportateur. Le certificat doit tre disponible, la demande des agents de lautorit
rglementaire du pays exportateur. Cette certification tablie pour chaque lot par le fabricant
est essentielle pour dispenser des oprations de recontrle qualit limportateur/
ltablissement en charge de la libration du lot (pour lUE, voir Directive 2001/83/CE Art. 51.2
and Directive 2001/82/EC Art. 55.2 ; pour la France, voir article R. 5124-52 du Code de la
Sant Publique et la ligne directrice 16 du guide des BPF).
Sil y a lieu, ce certificat de lot doit aussi tre mis en uvre pour les produits non finis, tels
que les produits intermdiaires, vrac ou partiellement conditionns.
Ce certificat peut aussi tre utilis pour les substances pharmaceutiques actives et les
mdicaments exprimentaux utiliss dans le cadre des autorisations dessais cliniques.
Les prsentes exigences harmonises ont t convenues bilatralement par lUnion
europenne avec les autorits rglementaires des pays suivants : lAustralie, le Canada, Isral,
le Japon, la Nouvelle Zlande et la Suisse.
159
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Contenu du certificat de lot pour les mdicaments
[PAPIER A EN-TETE DU FABRICANT EXPORTATEUR]
1. Nom du produit
2. Pays importateur
3. Numro dautorisation de mise sur le march ou numro dautorisation de lessai
clinique
4. Teneur/ Dosage
5. Forme galnique
6. Taille et type de conditionnement
7. Numro de lot
8. Date de fabrication
9. Date dexpiration
10. Nom, adresse et numro dautorisation de tous les tablissements de fabrication et de
contrle qualit
11. Certificats BPF de tous les tablissements lists litem 10 ou, si disponible, les
numros de rfrence EudraGMDP
12. Rsultats danalyse
13. Commentaires
14. Dclaration de certification
15. Nom et fonction/ titre de la personne autorisant la libration du lot
16. Signature de la personne autorisant la libration du lot
17. Date de signature
________
160
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Notes explicatives
1
Nom du produit
Nom de la spcialit pharmaceutique, marque dpose, nom commercial ou
dnomination commune internationale dans le pays importateur, selon le cas. Pour les
mdicaments exprimentaux (IMP), le numro de code tel que vis dans la
demande dessai clinique.
Pays importateur
Numro dautorisation de mise sur le march ou numro dautorisation de lessai

clinique
Numro dautorisation de mise sur le march du produit dans le pays importateur.
Pour les mdicaments exprimentaux, le numro dautorisation de lessai clinique ou
une rfrence cet essai sera fourni ds lors quil est disponible.
Teneur/ Dosage
Identit (nom) et quantit par unit posologique de toutes les substances actives/
composants. Les mdicaments exprimentaux incluent galement les placebos. Les
informations communiques pour les mdicaments exprimentaux devront ltre de
manire ne pas lever la mise en insu de lessai clinique.
Forme galnique ou forme pharmaceutique, par exemple : comprims, glules,

pommades.
Taille et type de conditionnement

Cest dire la capacit du contenant et sa forme, e.g. flacons, bouteilles, blisters, etc.
Numro de lot
Spcifique au lot du mdicament par une combinaison unique de chiffres, de lettres
ou de symboles. Ce numro servant lidentifier et partir duquel il est possible de
dterminer lhistorique de fabrication et de distribution.
Date de fabrication
Conformment aux exigences nationales (locales) du pays
importateur.
Date de premption
La date appose sur le conditionnement/ ltiquette dun mdicament, indiquant 1/ la
dure pendant laquelle le produit est conforme aux spcifications autorise
premption accepte par le pays importateur, selon des conditions de conservation
dfinies, et 2/ le moment partir duquel il ne doit plus tre utilis.
10
Nom, adresse et numro dautorisation des tablissements de fabrication et de

contrle qualit
Tous les tablissements intervenant dans la fabrication du mdicament les tapes
de conditionnement et dtiquetage incluses et le contrle qualit du lot doivent tre
mentionns avec leur nom, leur adresse et leur numro dautorisation. Le nom et
l'adresse doivent correspondre aux renseignements figurant sur l'autorisation de
fabrication.
11
Certificats BPF de tous les tablissements lists litem 10 ou, si disponibles, les
numros de rfrence EudraGMDP
Les numros de certificat et/ou numros de rfrence EudraGMDP doivent tre
indiqus sous cet item.
161
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12
Rsultats danalyses
Doivent inclure les spcifications autorises, tous les rsultats obtenus et les
rfrences aux les mthodes utilises (peut faire rfrence un certificat d'analyse
spar qui doit tre dat, sign et joint).
13
Commentaires/remarques
Toute autre information pouvant tre utile l'importateur et/ ou l'inspecteur vrifiant la
conformit du certificat de lot (telle, par exemple, les conditions particulires de stockage
ou de transport).
14
Dclaration de certification
L'attestation doit couvrir toutes les activits de fabrication (dont le conditionnement et
ltiquetage) et le contrle qualit. Le texte suivant devrait tre utilis : "Par la prsente,
j'atteste que les renseignements ci-dessus sont exacts et authentiques. Ce lot de
mdicament a t fabriqu, incluant son conditionnement et son contrle qualit, par
le(s) tablissement(s) mentionn(s) ci-dessus, en toute conformit avec les exigences
BPF de l'autorit rglementaire comptente, ainsi qu'avec les exigences/ spcifications
de l'autorisation de mise en march du pays importateur (ou le dossier du mdicament
exprimental). Les donnes visant la fabrication du lot, son conditionnement et ses
analyses ont t revues et trouves conformes aux BPF".
15
Nom et fonction/ titre de la personne autorisant la libration du lot

Incluant le nom et ladresse, si plusieurs tablissements sont mentionns
litem 10.
16
Signature de la personne autorisant la libration du lot
17
Date de signature
_________
162
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ANNEXES (LIGNES DIRECTRICES

PARTICULIERES)
163
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SOMMAIRE
170
PRINCIPE ....................................................................................................................170
GENERALITES ............................................................................................................170
Isotechnie .................................................................................................................174
Technologie de formage/remplissage/scellage .........................................................174
Produits striliss dans leur rcipient final ................................................................175
Prparation aseptique ..............................................................................................175
PERSONNEL ...............................................................................................................176
LOCAUX ......................................................................................................................177
MATERIEL ...................................................................................................................178
DESINFECTION ..........................................................................................................178
PRODUCTION .............................................................................................................179
STERILISATION ..........................................................................................................180
Strilisation par la chaleur ........................................................................................181
Strilisation par irradiation ........................................................................................182
Strilisation l'oxyde d'thylne ...............................................................................182
Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans leur rcipient final
....................................................................................................................................183
DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION .............................................................183
CONTROLE DE LA QUALITE......................................................................................184
185
CHAMP D'APPLICATION ............................................................................................185
PRINCIPE ....................................................................................................................189
PARTIE A. ORIENTATIONS GNRALES .................................................................190
Personnel .................................................................................................................190
Locaux et quipement ..............................................................................................191
Animaux ...................................................................................................................193
Documentation .........................................................................................................194
Production ................................................................................................................195
Matires premires et matires premires de dpart ................................................195
Systme de lot de semence et de banque cellulaire .................................................197
Principes de fonctionnement ....................................................................................198
Contrle de la qualit................................................................................................200
PARTIE B. LIGNES DIRECTRICES SPCIFIQUES RELATIVES AUX TYPES DE
PRODUITS SLECTIONNS .........................................................................................201
164
B1. PRODUITS D'ORIGINE ANIMALE .....................................................................201

B2. PRODUITS ALLERGNES ................................................................................202
B3. PRODUITS BASE D'IMMUNOSRUMS D'ORIGINE ANIMALE .....................203
B4. VACCINS ...........................................................................................................203
B5.PRODUITS RECOMBINANTS ............................................................................203
B6. PRODUITS BASE D'ANTICORPS MONOCLONAUX .....................................204
B7. PRODUITS ISSUS D'ANIMAUX TRANSGNIQUES .........................................204
B8. PRODUITS ISSUS DE PLANTES TRANSGNIQUES ......................................205
B9. PRODUITS DE THRAPIE GNIQUE ...............................................................205
B10. PRODUITS DE THRAPIE CELLULAIRE SOMATIQUE ET XNOGNIQUE ET
PRODUITS ISSUS DE LINGNIERIE TISSULAIRE ..................................................207
GLOSSAIRE DE LANNEXE 2 .....................................................................................208
212
PRINCIPE ....................................................................................................................212
INTRODUCTION .........................................................................................................212
ASSURANCE QUALITE ..............................................................................................213
PERSONNEL ...............................................................................................................214
LOCAUX ET MATERIEL ..............................................................................................214
DOCUMENTATION .....................................................................................................215
PRODUCTION .............................................................................................................216
CHANTILLONS DE REFERENCE ET DE RESERVE................................................217
DISTRIBUTION ...........................................................................................................217
GLOSSAIRE ................................................................................................................217
LD.4 ET LD 5 (SANS OBJET)
218
219
PRINCIPE ....................................................................................................................219
FABRICATION DES GAZ SUBSTANCES ACTIVES ...................................................219
FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX .....................................................................220
GLOSSAIRE ................................................................................................................227
230
PRINCIPE ....................................................................................................................230
LOCAUX ET MATERIEL ..............................................................................................232
Zones de stockage ...................................................................................................232
Zone de production ..................................................................................................232
DOCUMENTATION .....................................................................................................232
Spcifications pour les matires premires ..............................................................232
165
Instructions relatives au traitement ...........................................................................233

Echantillonnage ........................................................................................................234
CONDITIONNEMENT
235
PRINCIPE ....................................................................................................................235
PERSONNEL ...............................................................................................................235
MATIRES PREMIRES.............................................................................................235
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT ..........................................................................236
237
PRINCIPE ....................................................................................................................237
LOCAUX ET MATRIEL ..............................................................................................237
PRODUCTION .............................................................................................................237
LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A
INHALER PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE 238
PRINCIPE ....................................................................................................................238
GNRALITS............................................................................................................238
LOCAUX ET MATRIEL ..............................................................................................238
PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT .......................................................238
240
PRINCIPE ....................................................................................................................240
GENERALITES ............................................................................................................240
PHASE DU PROJET ...................................................................................................241
PHASE OPERATIONNELLE .......................................................................................241
LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION
DES MDICAMENTS
245
INTRODUCTION .........................................................................................................245
RESPONSABILITS....................................................................................................245
DOSIMTRIE ..............................................................................................................245
VALIDATION DU PROCD .......................................................................................246
ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION..................................................246
Gnralits ...............................................................................................................246
Irradiateurs gamma ..................................................................................................247
Irradiateurs par faisceau lectronique .......................................................................248
Nouvel essai de mise en service ..............................................................................248
LOCAUX ......................................................................................................................248
TRAITEMENT ..............................................................................................................249
Irradiateurs gamma ..................................................................................................249
166
Irradiateurs par faisceau lectronique .......................................................................249

DOCUMENTATION .....................................................................................................250
CONTRLE MICROBIOLOGIQUE ..............................................................................250
251
PRINCIPE ....................................................................................................................251
GESTION DE LA QUALIT .........................................................................................253
PERSONNEL ...............................................................................................................253
LOCAUX ET MATERIEL. .............................................................................................253
DOCUMENTATION .....................................................................................................253
Spcifications et instructions ....................................................................................253
Commande...............................................................................................................254
Dossier de spcification du mdicament...................................................................254
Formules de fabrication et instructions de fabrication ...............................................254
Instructions de conditionnement ...............................................................................255
Dossiers de production, de contrle de la qualit et de conditionnement de lot ........255
PRODUCTION .............................................................................................................255
Articles de conditionnement......................................................................................255
Oprations de fabrication .........................................................................................255
Principes applicables au mdicament utilis comme rfrence ................................256
Oprations de mise en insu ......................................................................................256
Code de randomisation ............................................................................................256
Conditionnement ......................................................................................................256
Etiquetage ................................................................................................................257
CONTRLE DE LA QUALIT......................................................................................259
LIBRATION DES LOTS .............................................................................................260
EXPDITION ...............................................................................................................262
RCLAMATIONS.........................................................................................................263
RAPPELS ET RETOURS ............................................................................................264
Rappels ....................................................................................................................264
Retours.....................................................................................................................264
DESTRUCTION ...........................................................................................................264
TABLEAU 1. RSUM DES MENTIONS DTIQUETAGE (points 26 30) ................265
TABLEAU 2 : LIBRATION DES LOTS DES PRODUITS ............................................266
GLOSSAIRE ................................................................................................................269
ANNEXE 14 : FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU
PLASMA HUMAINS
272
GLOSSAIRE ................................................................................................................272
167
1.
CHAMP DAPPLICATION ....................................................................................274
2.
PRINCIPES ..........................................................................................................274
3.
GESTION DE LA QUALITE..................................................................................276
4.
TRAABILITE ET MESURES POST-DON ..........................................................277
5.
LOCAUX ET EQUIPEMENTS ..............................................................................278
6.
FABRICATION .....................................................................................................279
7.
CONTROLE DE LA QUALITE ..............................................................................282
8.
LIBERATION DES PRODUITS INTERMEDIAIRES ET FINIS ..............................282
9.
CONSERVATION DECHANTILLONS DE MELANGE DE PLASMA ....................282
10.
ELIMINATION DES DECHETS.........................................................................282
ADDENDUM ................................................................................................................283
288
PRINCIPE ....................................................................................................................288
PLANIFICATION DE LA VALIDATION.........................................................................288
DOCUMENTATION .....................................................................................................288
QUALIFICATION .........................................................................................................288
Qualification de la conception ...................................................................................288
Qualification de linstallation .....................................................................................289
Qualification oprationnelle ......................................................................................289
Qualification des performances ................................................................................289
Qualification des installations, systmes et quipements (en service) ......................289
VALIDATION DES PROCDS ..................................................................................290
Gnralits ...............................................................................................................290
Validation prospective ..............................................................................................290
Validation simultane (ou concomitante) ..................................................................291
Validation rtrospective ............................................................................................291
Validation du nettoyage ............................................................................................291
Matrise des changements........................................................................................292
Revalidation .............................................................................................................292
GLOSSAIRE ................................................................................................................292
LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES
LOTS
294
1.
CHAMP DAPPLICATION ....................................................................................294
2.
PRINCIPE ............................................................................................................294
3.
INTRODUCTION..................................................................................................294
4.
GENERALITES ....................................................................................................295
5. CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DES PRODUITS FABRIQUS DANS LA

CE/EEE ..........................................................................................................................296
168
6. CONTRLE DE LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS EN

PROVENANCE DUN PAYS TIERS ...............................................................................298
7. CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS DUN PAYS
TIERS AVEC LEQUEL LA COMMUNAUT A CONCLU UN ACCORD DE
RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM) .......................................................................299
8.
OBLIGATIONS COURANTES DUNE PERSONNE QUALIFIEE ..........................300
GLOSSAIRE ................................................................................................................300
LD.17. LIBRATION PARAMTRIQUE
302
1.
PRINCIPE ............................................................................................................302
2.
LIBERATION PARAMTRIQUE...........................................................................302
3.
LIBERATION PARAMTRIQUE DES PRODUITS STRILES .............................302
GLOSSAIRE ................................................................................................................303
LD.18 (SANS OBJET)
304
305
1.
CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE ...................................................................305
2.
PRINCIPE ............................................................................................................305
3.
DURE DE CONSERVATION .............................................................................306
4. TAILLE DES CHANTILLONS DE RFRENCE ET DES CHANTILLONS

MODLES ......................................................................................................................306
5.
CONDITIONS DE CONSERVATION ...................................................................306
6.
CONTRATS DE SOUS-TRAITANCE ...................................................................307
7.
CHANTILLONS DE RFRENCE GNRALITS ........................................307
8.
CHANTILLONS MODLES GNRALITS ...................................................307
9. CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES DE

PRODUITS DIMPORTATION PARALLLE ET DE DISTRIBUTION PARALLLE .........308
10.
CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES EN CAS DE
FERMETURE DUN TABLISSEMENT FABRICANT .....................................................308
169

PRINCIPE
La fabrication des mdicaments striles impose des exigences particulires en vue de
rduire au minimum les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogne. La
qualit dpend dans une grande mesure du savoir-faire, de la formation et du comportement
du personnel impliqu. L'assurance de la qualit revt ici une importance particulire et ce
type de fabrication doit strictement suivre des mthodes de fabrication et des procdures
soigneusement mises au point et valides. La garantie de la strilit et des autres aspects de
la qualit des mdicaments ne repose pas uniquement sur les choix de traitement terminal ou
des tests raliss sur les produits finis.
Note :
Le prsent guide ne contient pas les mthodes dtailles permettant de dterminer la
propret microbiologique et particulaire de l'air, des surfaces, etc. Pour cela, il faut se rfrer
d'autres documents tels que les recueils de normes EN/ISO.
GENERALITES
1. La fabrication des mdicaments striles doit seffectuer dans des zones d'atmosphre
contrle; l'entre dans ces zones doit se faire par des sas rservs au personnel et/ou
au matriel et aux substances. Les zones d'atmosphre contrle doivent tre
maintenues un niveau de propret appropri et alimentes en air filtr sur des filtres
d'efficacit correspondant au niveau de propret requis.
2. Les diffrentes oprations de prparation des accessoires, de prparation du produit
et de remplissage doivent tre effectues dans des locaux spars au sein de la zone
d'atmosphre contrle. Les oprations de fabrication sont divises en deux catgories
: premirement, celles o la prparation est strilise dans son rcipient final et,
deuximement, celles qui sont menes de faon aseptique certaines ou toutes les
tapes de la fabrication.
3. Les zones d'atmosphre contrle destines la fabrication des produits striles sont
classes selon les qualits requises pour leur environnement. Chaque opration de
fabrication requiert un niveau appropri de propret de l'environnement en activit
de faon rduire au minimum le risque de contamination particulaire ou microbienne
des produits ou des substances manipuls.
Afin de satisfaire aux conditions requises " en activit ", ces zones doivent tre conues
de manire atteindre des niveaux dfinis de propret de l'air " au repos ". Ltat " au
repos ", est ltat o les locaux sont oprationnels avec le matriel de production en place,
sans que les oprateurs soient leur poste. Ltat "en activit", est ltat o les locaux et
les quipements fonctionnent selon le mode opratoire dfini et en prsence du nombre
prvu d'oprateurs.
Les tats en activit et au repos doivent tre dfinis pour chaque zone
datmosphre contrle.
Pour la fabrication de mdicaments striles, on distingue quatre classes de zones
atmosphre contrle:
Classe A : Les points o sont ralises des oprations haut risque, tels que le point de
remplissage, les bols de bouchons, les ampoules et flacons ouverts ; les points de
raccordements aseptiques. Les postes de travail sous flux d'air laminaire doivent normalement
garantir les conditions requises pour ce type d'oprations. Les systmes de flux d'air laminaire
doivent dlivrer de lair circulant une vitesse homogne de 0,36 0,54 m/s (valeur guide)
dans les systmes non clos. Le maintien de la laminarit du flux doit tre dmontr et valid.
170
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Un flux dair unidirectionnel et des vitesses infrieures peuvent tre utiliss dans les
isolateurs clos et dans les systmes clos type bote gants .
Classe B : Pour les oprations de prparation et de remplissage aseptiques, cette classe
constitue lenvironnement immdiat dune zone de travail de classe A.
Classes C et D : Zones atmosphre contrle destines aux tapes moins critiques de la
fabrication des mdicaments striles.
Classification des zones et des dispositifs datmosphre contrle
4. Les zones et les dispositifs datmosphre contrle doivent tre classs conformment
la norme EN/ISO 14644-1.
Leur classification doit tre clairement distincte de la surveillance de lenvironnement en
activit . La concentration maximale autorise pour les particules en suspension dans lair
est donne dans le tableau ci-dessous.
Au repos
Classe
En activit
Nombre maximal autoris de particules par m3 de taille gale ou

suprieure aux tailles prcises.
0.5 m (d)
5 m
0.5 m (d)
5 m
3520
20
3520
20
3520
29
352000
2900
352000
2900
3520000
29000
3520000
29000
Non dfini
Non dfini
5. Lors des essais de classification des zones d'atmosphre contrle de classe A, un

volume minimal d'chantillon de 1m3 doit tre prlev chaque point dchantillonnage. Pour
les zones de classe A, la classification particulaire correspond une classification ISO 4.8
base sur la limite fixe pour les particules 5.0 m. Pour les zones de classe B (au repos), la
classification particulaire correspond une classification ISO 5 pour les deux tailles de
particules considres. Pour les zones de classe C (au repos et en activit), la classification
particulaire correspond respectivement une classe ISO 7 et 8. Pour les zones de classe D
(au repos), la classification particulaire correspond une classe ISO 8.
Pour les essais de classification, la mthodologie EN/ISO 14644-1 dfinit le nombre minimal
de points dchantillonnage et le volume des chantillons en se basant sur la concentration
maximale admissible pour la plus grande taille de particules considre ainsi que la mthode
dinterprtation des rsultats obtenus
6. Compte-tenu du taux lev de particules suprieures ou gales 5.0 m susceptibles de
sdimenter dans les tubes de prlvements longs, des compteurs de particules portables
quips de tubes courts doivent tre utiliss pour la classification des zones et des dispositifs
d'atmosphre contrle. Des sondes isocintiques doivent tre utilises sous les flux d'air
unidirectionnels.
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7. La classification "en activit" peut tre dmontre pendant les oprations de routine, des
oprations simules ou pendant la validation du procd de fabrication l'aide d'un milieu de
culture puisqu'il est demand cette occasion de reproduire les situations les plus
dfavorables. La norme ISO 14644-2 fournit des informations sur les essais raliser pour
dmontrer le maintien de la conformit aux classes de propret dfinies.
Surveillance des zones et des dispositifs datmosphre contrle
8. Les zones et les dispositifs d'atmosphre contrle doivent tre surveills en activit
de faon systmatique et les emplacements de prlvements doivent tre dfinis sur la base
d'une analyse de risque documente et des rsultats obtenus pendant les essais de
classification des locaux et /ou des dispositifs d'atmosphre contrle.
9. Pour les zones de classe A, la surveillance particulaire doit tre conduite pendant toute la
dure des tapes critiques y compris pendant le montage des quipements sauf dans les cas
justifis o des contaminants gnrs par le procd sont susceptibles de dtriorer le
compteur de particules ou de prsenter un risque, d par exemple des organismes vivants
ou des risques radioactifs. Dans ces cas, la surveillance des oprations de montage des
quipements ne peut tre entreprise que pralablement lexposition au danger. Une
surveillance doit galement tre ralise pendant des simulations de procds de fabrication.
Les zones de classe A doivent tre surveilles selon une frquence et avec des volumes de
prlvements tels que toutes les interventions, vnements transitoires et toute dfaillance du
systme puissent tre dtects et les alarmes actives si les seuils dalerte sont dpasss. Il
est admis quil est difficile de dmontrer de faibles niveaux de particules 5.0 m au point de
remplissage du fait de la gnration de particules ou de gouttelettes partir du produit luimme.
10. Il est recommand dappliquer des principes similaires de surveillance pour les zones de
classe B, toutefois la frquence de lchantillonnage peut tre diminue. Le niveau de
surveillance particulaire doit tre dtermin en fonction de la conception de la zone,
notamment des dispositions mises en place pour sparer la zone de classe A de la zone de
classe B.
Les zones de classe B doivent tre surveilles avec une frquence et un volume de
prlvement adquats de telle faon que toute modification du niveau de contamination et
toute dfaillance du systme soient dtectes et que les alarmes soient actives si les seuils
dalerte sont dpasss.
11. Les systmes de surveillance des particules en suspension peuvent tre des compteurs
de particules indpendants, un rseau de points dchantillonnage en accs squentiel
raccord un compteur unique ou une combinaison des deux. Le systme retenu doit tre
adapt la taille de particule recherche. Lorsque les compteurs de particules sont loigns
des ttes dchantillonnage, les longueurs des tubulures et les diamtres de chacune des
tubulures des systmes dchantillonnage doivent tre pris en compte quant aux risques de
perte de particules dans la tubulure. Le choix du systme de surveillance doit prendre en
compte tous les risques prsents par les matires utilises en production, par exemple celles
qui entrent dans les productions dorganismes vivants ou de produits radiopharmaceutiques.
12. Les volumes dchantillons prlevs par des systmes automatiss pour la surveillance
des zones, sont fonction de leur vitesse dchantillonnage. Il nest pas ncessaire que le
volume dchantillonnage soit le mme que celui utilis pour la classification des zones et des
dispositifs datmosphre contrle.
13. Dans les zones de classe A et B, la surveillance de la concentration en particules 5.0
m revt une importance particulire car elle constitue un indicateur prcoce des dfaillances.
La dtection ponctuelle de particules 5.0 m peut tre attribue des faux comptages lis
au bruit de fond lectronique, aux interfrences lumineuses et autres artfacts. Toutefois, la
dtection rpte ou rgulire de faibles quantits de particules est le signe dune ventuelle
172
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contamination et ncessitent une enqute. De tels vnements peuvent indiquer prcocement

une dfaillance du systme de traitement dair, de lquipement de rpartition ou peuvent
galement rvler des pratiques non satisfaisantes lors des montages de lquipement ou lors
des oprations de routine.
14. Les limites particulaires indiques dans le tableau au repos doivent tre atteintes
aprs un bref temps dpuration de 15 20 minutes (valeur guide) en labsence du personnel
et aprs la fin des oprations de production.
15. La surveillance des classes C et D en activit doit tre ralise conformment aux
principes de gestion des risques qualit. Les exigences et les seuils dalerte et daction sont
fonction de la nature des oprations ralises, mais les temps dpuration recommands
doivent tre respects.
16. Dautres paramtres comme la temprature et lhumidit relative dpendent du produit
et de la nature des oprations ralises. Ces paramtres ne doivent pas interfrer avec les
standards dfinis de propret.
17. Le tableau ci-dessous fournit quelques exemples doprations qui doivent tre ralises
dans les diffrentes classes. (Voir aussi les paragraphes 28 35).
Classe
A
C
D
Classe
Oprations sur des produits striliss dans leur rcipient final (voir
paragraphes 28 -30)
Remplissage de produits, si l'opration prsente des risques inhabituels.
Prparation de solutions, si l'opration prsente des risques inhabituels.
Remplissage de produits.
Prparation de solutions et d'accessoires aux fins de remplissage.
Oprations sur des prparations aseptiques (voir paragraphe 31-35)
Prparation et remplissage aseptiques.
Prparation de solutions destines tre filtres.
Manipulation d'accessoires aprs nettoyage.
18. Les oprations aseptiques doivent tre frquemment surveilles par des mthodes telles
que lutilisation des botes de Ptri, des chantillons volumtriques d'air et des prlvements
de surfaces (couvillons et gloses de contact, par exemple). Les mthodes d'chantillonnage
utilises en activit ne doivent pas interfrer avec la protection des zones. Les rsultats de la
surveillance doivent tre pris en compte lors de la revue des dossiers de lots en vue de la
libration des produits finis. Les surfaces et le personnel doivent tre contrls aprs chaque
opration critique. Une surveillance microbiologique supplmentaire est galement ncessaire
en dehors des phases de production, par exemple aprs des oprations de validation, de
nettoyage ou de dsinfection.
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19. Recommandations pour la surveillance microbiologique des zones atmosphre

contrle durant la production.
Limites recommandes de contamination microbiologique (a)
Classe
Echantillon d'air
botes de Ptri
gloses
de
empreintes de
ufc/m3
(diam.:90
mm), contact (diam. :55 gant (5 doigts)
ufc/4heures (b)
mm), ufc/plaque
ufc/gant
<1
<1
<1
<1
10
100
50
25
200
100
50
Notes :
(a) Il s'agit de valeurs moyennes.
(b) Certaines botes de Ptri peuvent tre exposes pendant moins de quatre heures.
20. Des seuils d'alerte et daction appropris doivent tre dfinis pour les rsultats de la
surveillance particulaire et microbiologique. En cas de dpassement de ces limites, des
procdures oprationnelles doivent imposer des mesures correctives.
Isotechnie
21. Le recours l'isotechnie en vue de diminuer les interventions humaines dans les zones
de fabrication peut rduire sensiblement le risque de contamination microbiologique au contact
de l'environnement des produits fabriqus de faon aseptique. Les isolateurs et les dispositifs
de transfert peuvent tre de conceptions trs varies. La conception de l'isolateur et du local
dans lequel il se trouve doit permettre dobtenir la qualit dair requise dans chacune des
zones. Les isolateurs sont construits partir de matriaux divers plus ou moins sujets la
perforation et aux fuites. Les dispositifs de transfert peuvent tre quips d'une porte simple,
de doubles portes ou des systmes entirement hermtiques intgrant des techniques de
strilisation.
22. Toutes les oprations de transfert vers l'intrieur et vers l'extrieur de l'isolateur sont une
des plus importantes sources potentielles de contamination. D'une manire gnrale, les
manipulations haut risque se droulent l'intrieur de l'isolateur, bien qu'il soit admis que les
postes de travail de ces dispositifs ne soient pas toujours sous flux d'air laminaire.
23. La qualit de l'air requise dans le local dpend de la conception et de lutilisation de
l'isolateur. Celle-ci doit tre contrle et correspond au moins la classe D en cas de
fabrication aseptique.
24. Les isolateurs ne doivent tre installs qu'aprs une validation approprie. Cette
validation doit tenir compte de tous les facteurs critiques que comporte cette technologie, et
notamment la qualit de l'air l'intrieur et l'extrieur (local) de l'isolateur, la strilisation du
systme, le procd de transfert et l'intgrit de l'isolateur.
25. Une surveillance en routine doit tre effectue et comprendre des essais frquents de
fuite sur l'isolateur et sur le systme manchettes/ gants.
Technologie de formage/remplissage/scellage
26. Les units de formage/remplissage/scellage sont des machines spcifiquement conues
pour faonner des rcipients partir de granuls thermoplastiques, les remplir, puis les sceller,
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en
une
chane
continue
et
automatise
d'oprations.
Une
unit
de
formage/remplissage/scellage pour la production aseptique quipe d'une douche dair
efficace de classe A peut tre installe dans un local de classe C au moins, pour autant que
des vtements de protection de classe A/B soient utiliss. Au repos , le local se doit tre
conforme aux limites microbiologiques et particulaires et, en activit , aux limites
microbiologiques seulement. Le matriel de formage/remplissage/scellage utilis pour la
fabrication de produits destins tre striliss dans leur rcipient final doit tre install dans
des locaux de classe D au moins.
27. En raison de la spcificit de cette technologie, il convient notamment de prter une
attention particulire aux points suivants :
- conception et qualification du matriel;
- validation et reproductibilit des oprations de nettoyage et de strilisation en place ;
- classe du local dans lequel le matriel est install ;
- formation et tenue vestimentaire de l'oprateur ;
- interventions dans la zone critique de la machine, et notamment toute opration
d'assemblage aseptique pralable au remplissage.
Produits striliss dans leur rcipient final
28. La prparation des accessoires et de la plupart des produits doit tre effectue au moins
dans un local de classe D en vue d'obtenir de faibles niveaux de contamination
microbiologique et particulaire adapts aux oprations de filtration et de strilisation. La
prparation doit tre effectue dans un local de classe C s'il existe un risque important ou
inhabituel de contamination microbiologique du produit (qui serait d, par exemple, au fait que
celui-ci constitue un milieu favorable la croissance des micro-organismes, que sa strilisation
ne doit pas intervenir avant une longue priode ou qu'une partie seulement de sa fabrication
fait appel des rcipients en systme clos).
29. Le remplissage des produits destins tre striliss dans leur rcipient final doit tre
ralis dans un local de classe C au moins.
30. Lorsqu'il existe un risque inhabituel de contamination du produit au contact de
l'environnement, en raison par exemple, de la lenteur de l'opration de remplissage, de la
largeur d'ouverture des rcipients ou de la ncessit d'exposer les produits pendant plus de
quelques secondes avant de les sceller, le remplissage doit tre effectu un poste de travail
de classe A dans un local de classe C au moins. Pour les pommades, les crmes, les
suspensions et les mulsions, la prparation et le remplissage avant strilisation finale doivent
gnralement tre effectus dans un local de classe C.
Prparation aseptique
31. Aprs nettoyage, les accessoires doivent tre manipuls dans un local de classe D au
moins. La manipulation des matires premires et accessoires striles qui ne seront pas
soumis ultrieurement strilisation ou filtration strilisante doit tre ralise un poste de
travail de classe A dans un local de classe B.
32. La prparation de solutions qui doivent subir ultrieurement une filtration strilisante doit
tre effectue dans un local de classe C; si non, la prparation du matriel et des produits doit
se faire un poste de travail de classe A, dans un local de classe B.
33. La manipulation et le remplissage des produits fabriqus aseptiquement doivent tre
effectus un poste de travail de classe A dans un local de classe B.
34. Le transfert, avant bouchage, de rcipients partiellement clos, tels que ceux qui sont
utiliss pour la lyophilisation, doit s'effectuer soit un poste de travail de classe A dans un
local de classe B, soit dans des chariots de transfert scells dans un local de classe B.
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35. Pour les formes striles telles que les pommades, les crmes, les suspensions et les
mulsions, la prparation et le remplissage doivent se faire un poste de travail de classe A,
dans un local de classe B, si le produit est expos et s'il n'est pas filtr ultrieurement.
PERSONNEL
36. Le nombre de personnes prsentes dans les zones d'atmosphre contrle doit tre
rduit au minimum; ceci est particulirement important lors des fabrications aseptiques. Les
inspections et les contrles doivent seffectuer, dans la mesure du possible, de l'extrieur des
zones.
37. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et d'entretien) employes
dans ces zones doivent recevoir une formation continue portant sur les bonnes pratiques de
fabrication des mdicaments striles. Cette formation doit comporter des modules relatifs
l'hygine et aux lments de base en microbiologie. Quand du personnel extrieur qui na pas
bnfici dune telle formation est amen pntrer dans ces locaux (par exemple du
personnel de socits d'entretien ou de construction), il convient dassurer leur information et
leur supervision.
38. Lorsque du personnel a particip des oprations de fabrication faisant intervenir des
substances provenant de tissus animaux ou de cultures de micro-organismes diffrents de
ceux utiliss pour la fabrication en cours, il ne doit pas pntrer dans les zones consacres
la fabrication de produits striles, quaprs avoir suivi des procdures dentre prcises et
rigoureuses.
39. Une propret et une hygine personnelle de haut niveau sont essentielles. Il doit tre
demand aux membres du personnel participant la fabrication de mdicaments striles de
signaler toute affection qui pourrait entraner la dissmination de contaminants en nombre ou
de types anormaux. Des contrles mdicaux priodiques sont souhaitables en vue de
rechercher ces cas. Les actions entreprendre vis--vis des oprateurs qui pourraient
prsenter un risque microbiologique excessif doivent tre dcides par une personne
comptente, dsigne cet effet.
40. Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux doivent tre exclus des zones
datmosphre contrle.
41. Le changement et le lavage des vtements doivent tre effectus selon une procdure
crite destine minimiser la contamination des vtements ports dans les zones
datmosphre contrle ou lapport de contaminants dans ces zones.
42. Les vtements et leur qualit doivent tre adapts aux fabrications et aux classes des
zones de travail. Ils doivent tre ports de faon protger le produit des contaminations.
43. Les vtements requis pour chaque classe sont dcrits ci-dessous :
Classe D : les cheveux et, le cas chant, la barbe doivent tre couverts. Un vtement
protecteur normal et des chaussures ou des couvre-chaussures adapts doivent tre ports.
Des mesures appropries doivent tre prises en vue dviter toute contamination provenant
de lextrieur de la zone datmosphre contrle.
Classe C : les cheveux et, le cas chant, la barbe et la moustache doivent tre couverts.
Un vtement constitu dune veste et dun pantalon ou dune combinaison, serr aux poignets
et muni dun col montant, ainsi que des chaussures ou couvre-chaussures adapts doivent
tre ports. Le tissu ne doit, pratiquement pas librer ni fibres ni particules.
Classe A/B : une cagoule doit totalement enfermer les cheveux et, le cas chant, la barbe
et la moustache ; cette cagoule doit tre reprise dans le col de la veste ; un masque doit couvrir
le visage pour viter lmission de gouttelettes ; des gants de caoutchouc ou de plastique,
striliss et non poudrs, ainsi que des bottes strilises ou dsinfectes doivent tre ports.
Le bas du pantalon doit tre enserr dans les bottes, de mme que les manches dans les
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gants. Ce vtement protecteur ne doit pratiquement pas librer ni fibres ni particules et doit
retenir les particules mises par loprateur.
44. Les vtements personnels ne doivent pas tre introduits dans les vestiaires menant aux
locaux de classe B et C. Un vtement protecteur propre et strile (strilis ou dsinfect
efficacement) doit tre fourni chaque oprateur en zones de classe A/B, lors de chaque
sance de travail. Les gants doivent tre rgulirement dsinfects pendant les oprations;
les masques et les gants doivent tre changs au moins chaque sance de travail.
45. Les vtements des zones d'atmosphre contrle doivent tre nettoys et manipuls de
faon ce qu'ils ne se chargent pas de contaminants qui pourraient tre librs ultrieurement.
Ces oprations doivent seffectuer selon des procdures crites. Il est souhaitable de disposer
d'une installation de nettoyage rserve ces vtements. Certains traitements inadapts
peuvent endommager les fibres et accrotre le risque de librer des particules.
LOCAUX
46. Dans les zones d'atmosphre contrle, toutes les surfaces apparentes doivent tre
lisses, impermables et sans fissure afin de rduire la libration ou l'accumulation de particules
ou de micro-organismes et de permettre l'usage rpt de produits de nettoyage et, le cas
chant, de dsinfectants.
47. Pour diminuer l'accumulation de poussires et pour faciliter le nettoyage, il ne doit pas y
avoir de recoins difficiles nettoyer. Les saillies, les tagres, les placards et le matriel
doivent tre rduits au minimum. Les portes doivent tre d'un modle ne prsentant pas
d'anfractuosits difficiles nettoyer. Les portes coulissantes ne sont donc pas souhaitables
pour cette raison.
48. Les faux plafonds doivent tre scells pour viter les contaminations provenant de
l'espace suprieur.
49. Les canalisations et les gaines doivent tre installes de faon ne pas crer de recoins,
d'orifices non scells et de surfaces difficiles nettoyer.
50. Les viers et les canalisations d'vacuation doivent tre exclus des zones de classe A/B
utilises pour des fabrications aseptiques. Dans les autres zones, des systmes anti-retour
doivent tre installs entre les machines ou les viers et les canalisations. Les vacuations au
sol des zones d'atmosphre contrle de classe infrieure doivent tre quipes de siphons
ou de gardes d'eau pour viter tout reflux.
51. Les vestiaires doivent tre conus et utiliss comme des sas en vue de fractionner
physiquement les diffrentes phases de l'habillage et de diminuer ainsi la contamination
microbienne et particulaire des vtements protecteurs. Ces locaux doivent tre efficacement
ventils avec de l'air filtr. La dernire partie du vestiaire doit relever, au repos , de la mme
classe que la zone laquelle il mne. L'utilisation de vestiaires distincts pour l'entre et la
sortie de la zone d'atmosphre contrle est parfois prfrable. De manire gnrale, les lavemains ne doivent tre installs que dans la premire partie des vestiaires.
52. Les diffrentes portes d'un sas ne doivent pas tre ouvertes en mme temps. Un systme
de blocage altern ou une alerte visuelle et/ou sonore doit tre utilis en vue d'empcher
l'ouverture de plus d'une porte la fois.
53. Une alimentation en air filtr doit maintenir en toutes circonstances une pression positive
et une circulation dair par rapport aux zones voisines de classe infrieure et doit ventiler
efficacement la zone. Les carts de pression entre pices adjacentes relevant de classes
diffrentes doivent tre de 10 15 pascals (valeurs guides). Une attention particulire doit tre
apporte la protection de la zone de plus haut risque, c'est--dire l'environnement immdiat
auquel sont exposs les produits et les accessoires propres destins tre en contact avec
eux. Les diffrentes recommandations concernant l'alimentation en air et les diffrences de
pression peuvent au besoin tre modifies lorsqu'il s'agit de locaux contenant du matriel ou
177
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des produits pathognes, hautement toxiques, radioactifs ou contenant des virus ou bactries
vivants. Des moyens de dcontamination de la zone et le traitement de l'air extrait de la zone
peuvent s'avrer ncessaires dans certains cas.
54. Il doit tre dmontr que le schma araulique ne prsente pas de risque de
contamination. Il faut, par exemple, viter que la circulation de lair n'entrane les particules
provenant d'une personne, d'une opration ou d'une machine, vers une zone de plus haut
risque pour le produit.
55 L'alimentation en air doit tre munie d'un systme d'alarme dtectant toute dficience.
Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une diffrence de pression doivent
tre quipes d'un indicateur de diffrentiel de pression et ce diffrentiel de pression doit tre
rgulirement relev ou consign de toute autre manire.
MATERIEL
56. Les tapis roulants ne peuvent franchir les parois entre une zone de classe A ou B et une
zone de classe infrieure, sauf dans le cas o le tapis roulant lui-mme est continuellement
strilis (ex. : tunnel de strilisation).
57. Dans la mesure du possible, le matriel, les appareils et les installations techniques
doivent tre conus et installs afin de permettre que les interventions, l'entretien et les
rparations puissent tre effectus de l'extrieur de la zone d'atmosphre contrle. Si une
strilisation s'impose, celle-ci doit tre effectue, dans la mesure du possible, aprs la remise
en tat.
58. Lorsque l'entretien du matriel a t effectu au sein de la zone d'atmosphre contrle,
et s'il apparat que les conditions de propret requises et/ou de strilit n'ont pas pu tre
maintenues pendant les oprations d'entretien, cette zone doit tre nettoye, dsinfecte et
ventuellement strilise avant toute nouvelle fabrication.
59. Les installations de traitement et de distribution de l'eau doivent tre conues, construites
et entretenues en vue d'assurer de faon fiable une production d'eau de qualit approprie.
Elles ne doivent pas tre utilises au-del de leur capacit nominale. L'eau destine aux
prparations injectables doit tre produite, stocke et distribue de faon inhiber la
croissance de micro-organismes, par exemple par une circulation constante une temprature
suprieure 70C.
60. L'ensemble du matriel, tels que les strilisateurs, les systmes de conditionnement et
de filtration de l'air, les filtres vents et les filtres gaz, les systmes de traitement, de
production, de stockage et de distribution de l'eau, doit tre valid et entretenu de faon
planifie. Leur remise en service doit tre approuve.
DESINFECTION
61. La dsinfection des zones d'atmosphre contrle est particulirement importante. Elles
doivent tre minutieusement nettoyes, conformment un programme crit. Lorsque des
dsinfectants sont utiliss, il convient d'en employer plusieurs et de diffrents types. Une
surveillance microbiologique rgulire est ncessaire en vue de dtecter tout dveloppement
de souches rsistantes.
62. Les dsinfectants et les dtergents doivent tre contrls sur le plan de la contamination
microbienne ; leurs dilutions doivent tre conserves dans des rcipients nettoys au pralable
et ne peuvent tre stockes pour une dure dtermine moins quelles naient t strilises.
Les dsinfectants et dtergents utiliss dans des zones de classe A et B doivent tre striles.
63. La fumigation des zones d'atmosphre contrle peut s'avrer utile pour diminuer la
contamination microbienne dans les endroits inaccessibles.
178
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PRODUCTION
64. Des prcautions doivent tre prises aux diffrents stades de la production, y compris
avant la strilisation, pour diminuer les contaminations.
65. Des mdicaments d'origine microbienne ne devraient pas tre prpars ou faire l'objet
d'une rpartition dans les zones utilises pour la fabrication d'autres mdicaments ; cependant,
la rpartition de vaccins base de germes tus ou constitus d'extraits bactriens peut
s'effectuer, aprs inactivation, dans les mmes locaux que ceux utiliss pour la rpartition
d'autres mdicaments striles.
66. La validation des procds de fabrication aseptique doit comprendre la simulation du
procd laide dun milieu de culture (test de rpartition aseptique). Le choix du milieu de
culture doit dpendre dune part de la forme pharmaceutique du produit et dautre part de la
slectivit, de la limpidit, de la concentration et de laptitude la strilisation du milieu nutritif.
67. Le test de simulation du procd de fabrication doit se rapprocher le plus possible des
procds de fabrication aseptique habituels et en comprendre les tapes critiques. Il doit
galement prendre en compte les diverses interventions susceptibles davoir lieu pendant les
productions normales ainsi que les situations considres comme les cas les plus
dfavorables.
68. Les tests de simulation du procd doivent tre raliss pour la validation initiale avec
trois essais de simulation conscutifs conformes pour chacune des quipes et doivent tre
rpts intervalles rguliers et aprs toute modification significative du systme
dalimentation en air filtr, des quipements, du procd ou du nombre dquipes. Les tests
de simulation doivent normalement tre rpts deux fois par an, pour chaque quipe et
chaque procd.
69. Le nombre de contenants utiliss pour la ralisation des tests de simulation doit
permettre dvaluer correctement le procd. Pour les lots de petite taille, le nombre de
contenants remplis doivent tre au moins gal la taille dun lot de production. Lobjectif doit
tre de zro contenant une contamination micro biologique et les rgles suivantes doivent
sappliquer
- Quand le nombre dunits remplies est infrieur 5000 contenants, aucun contenant
contamin ne doit tre dtect.
- Quand le nombre dunits remplies est de 5000 10 000 units :
a- une unit contamine doit conduire une enqute incluant la possibilit de rpter le
test de simulation
b- deux units contamines entranent une revalidation aprs enqute.
- Quand le nombre dunits remplies est suprieur 10 000 units :
a- une unit contamine doit conduire une enqute
b- deux units contamines entranent une revalidation aprs enqute.
70. Quelle que soit la taille du lot, des contaminations microbiennes sporadiques peuvent
indiquer un faible niveau de contamination qui doit faire lobjet dune enqute.
Lenqute mene suite des non conformits avres doit intgrer lvaluation du risque de
non- strilit des lots fabriqus depuis le dernier test de simulation de rpartition aseptique
conforme.
71. Il convient de veiller ce que les validations n'entranent aucun risque pour les
fabrications.
72. Les installations de traitement d'eau, ainsi que l'eau en amont et en aval de celles-ci
doivent tre rgulirement contrles. Ce contrle doit porter sur la contamination chimique et
179
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biologique et, si ncessaire, les endotoxines. Les rsultats des contrles et de toutes les
mesures prises doivent tre consigns et conservs.
73. Les activits doivent tre limites au minimum dans les zones d'atmosphre contrle,
et particulirement lors de fabrications aseptiques. Les mouvements des oprateurs doivent
tre mesurs et mthodiques pour viter lmission de particules et d'organismes lors de
mouvements trop vifs. La temprature ambiante et l'humidit ne doivent pas tre trop leves
en raison du type de vtements ports dans ces zones.
74. La contamination microbienne des matires premires doit tre minimale. Les
spcifications doivent comporter des normes de propret microbiologique lorsque les contrles
en ont dmontr la ncessit.
75. Dans la mesure du possible, les rcipients et les produits susceptibles de librer des
fibres ne doivent pas tre introduits dans les zones d'atmosphre contrle.
76. Des mesures doivent tre prises, le cas chant, pour minimiser la contamination
particulaire des produits finis.
77. Aprs le dernier processus de nettoyage, les accessoires, les rcipients et le matriel
doivent tre manipuls de faon ne pas tre recontamins.
78. L'intervalle de temps entre le lavage, le schage et la strilisation des accessoires, des
rcipients et du matriel, ainsi qu'entre la strilisation et l'utilisation, doit tre le plus court
possible. Une dure limite doit tre fixe en fonction des conditions de stockage.
79. L'intervalle de temps entre le dbut de la prparation de la solution et sa strilisation ou
sa filtration sur un filtre antimicrobien doit tre le plus bref possible. Une dure limite est fixe
pour chaque produit, compte tenu de sa composition et des conditions de stockage.
80. La biocharge (contamination microbienne) doit tre contrle avant la strilisation. Une
valeur limite doit tre fixe pour la contamination microbienne immdiatement avant la
strilisation, limite qui est fonction de l'efficacit de la mthode utilise. La dtermination de la
biocharge doit tre ralise sur chaque lot quil soit produit aseptiquement ou strilis dans
son conditionnement final. Quand des paramtres de strilisation excdant les valeurs
strilisatrices recommandes surdestruction sont dfinis pour les strilisations finales, la
biocharge peut tre surveille une frquence pr-tablie et justifie. Pour les produits
autoriss en libration paramtrique, la dtermination de la biocharge doit tre ralise sur
chaque lot et est considre comme un contrle en cours de procd. Le niveau de
contamination en endotoxines doit tre contrl si ncessaire. Toutes les solutions et
notamment les prparations injectables de grands volumes, doivent tre filtres sur un filtre
anti-microbien, si possible immdiatement avant la rpartition.
81. Les accessoires, les rcipients, le matriel et tout autre article ncessaire en zone
d'atmosphre contrle lors de fabrications aseptiques doivent tre striliss et introduits dans
la zone par des strilisateurs double porte, scells dans le mur ou suivant une procdure
garantissant une non contamination. Les gaz non combustibles doivent passer au travers d'un
filtre antimicrobien.
82. L'efficacit de toute nouvelle procdure doit tre valide et la validation vrifie
intervalles dtermins sur la base de rsultats antrieurs ou lors de toute modification
significative du procd ou du matriel.
STERILISATION
83. Toutes les mthodes de strilisation doivent tre valides. Une attention particulire doit
tre porte aux mthodes de strilisation non dcrites dans l'dition en vigueur de la
Pharmacope europenne, ou lorsque la mthode est applique un produit autre quune
simple solution aqueuse ou huileuse. Lorsqu'elle est envisageable, la strilisation par la
chaleur est la mthode de choix. Dans tous les cas, le procd de strilisation doit tre
180
Retour sommaire
conforme lautorisation douverture de ltablissement et lautorisation de mise sur le

march.
84. Avant d'adopter une mthode de strilisation, il faut dmontrer au moyen de mesures
physiques et le cas chant, d'indicateurs biologiques, qu'elle convient au produit et qu'elle
est capable de raliser les conditions ncessaires la strilisation pour tous les types de
charge traiter. La validit de la mthode doit tre contrle intervalles dtermins, au moins
annuellement, et aprs chaque modification importante apporte au matriel. Les rsultats
doivent tre consigns.
85. Pour qu'une strilisation soit efficace, la totalit des produits doit tre soumise au
traitement requis. La conception du procd doit garantir une bonne exposition au traitement.
86. Des schmas des chargements valids doivent tre tablis pour chaque mthode de
strilisation.
87. Les indicateurs biologiques ne doivent pas tre considrs comme un moyen
supplmentaire de contrler la strilisation. Ils doivent tre stocks et utiliss conformment
aux instructions du fabricant. Leur qualit doit tre vrifie laide de tmoins positifs. Si des
indicateurs biologiques sont utiliss, il convient de prendre toutes les prcautions en vue
d'viter qu'ils soient l'origine de contaminations microbiennes.
88. La distinction entre les produits dj striliss et ceux qui doivent l'tre doit tre vidente.
Chaque panier, chariot ou autre dispositif de transport de produits ou d'accessoires doit tre
tiquet de faon claire et porter le nom du produit, son numro de lot et l'indication de sa
strilisation ou non. Des indicateurs comme les bandelettes pour autoclave peuvent tre
utiliss le cas chant, pour indiquer si un lot (ou un sous-lot) a t ou non soumis un
processus de strilisation, mais elles ne garantissent pas la strilit du lot.
89. Les enregistrements de chaque cycle de strilisation doivent pouvoir tre consults. Ils
doivent tre approuvs dans le cadre de la procdure de libration des lots.
Strilisation par la chaleur
90. Chaque cycle de strilisation par la chaleur doit tre enregistr sur un diagramme
indiquant le temps et la temprature sur une chelle suffisamment grande ou par tout autre
dispositif suffisamment juste et prcis. La position des sondes permettant l'enregistrement
et/ou le contrle de la temprature doit tre dtermine au cours de la validation. La
temprature doit tre, sil y a lieu, contrle grce une seconde sonde de temprature
indpendante situe au mme endroit.
91. Des indicateurs chimiques ou biologiques peuvent aussi tre utiliss mais ne doivent pas
remplacer les contrles physiques.
92. Il faut prvoir un temps de chauffage suffisant pour que la totalit de la charge atteigne
la temprature requise avant de commencer mesurer le temps de strilisation. Ce temps doit
tre dtermin pour chaque type de charge striliser.
93. Aprs le plateau de strilisation d'un cycle, des prcautions doivent tre prises pour viter
la contamination de la charge strilise au cours du refroidissement. Tout fluide ou gaz de
refroidissement en contact avec le produit doit tre strile, sauf s'il peut tre dmontr que tout
flacon non tanche sera refus.
Chaleur humide
94. La temprature et la pression doivent tre toutes deux utilises pour contrler le procd.
Le systme de pilotage doit normalement tre indpendant du systme de surveillance et des
enregistrements. Les systmes de pilotage et de contrle automatiques sont valids pour
garantir le respect des exigences lies aux tapes critiques du procd. Les dfaillances du
systme ou du cycle de strilisation sont enregistres et contrles par l'oprateur. Les
rsultats des enregistreurs de temprature indpendants de lautoclave sont compars en
181
Retour sommaire
routine ceux enregistrs durant le cycle de strilisation. Pour des strilisateurs munis d'une
vacuation dans le bas de la chambre, il peut aussi s'avrer ncessaire d'enregistrer la
temprature cet endroit, tout au long du cycle de strilisation. La chambre doit subir
rgulirement des tests d'tanchit lorsque le cycle comprend une phase de dpression.
95. Les produits striliser, l'exception des rcipients scells, sont emballs dans un
matriau qui permet la sortie de l'air et la pntration de la vapeur, mais qui protge de la
recontamination aprs strilisation. Toute la charge doit tre en contact avec lagent strilisant,
la temprature et la dure requises.
96. La vapeur utilise pour la strilisation doit tre de qualit convenable et ne doit pas
contenir d'additifs en quantit telle qu'ils pourraient contaminer le produit ou le matriel.
Chaleur sche
97. Le procd doit comporter une circulation d'air dans la chambre et pouvoir maintenir une
surpression pour empcher lentre d'air non strile. Tout air entrant doit passer sur un filtre
haute efficacit (HEPA). Lorsque la mthode est aussi utilise pour la destruction des
pyrognes, la validation doit comporter l'utilisation d'endotoxines.
Strilisation par irradiation
98. La strilisation par irradiation s'utilise principalement pour la strilisation daccessoires
et de produits sensibles la chaleur. Compte tenu que de nombreux mdicaments et certains
articles de conditionnement sont sensibles aux radiations, cette mthode n'est acceptable que
si l'absence de dtrioration a t dmontre exprimentalement. Le rayonnement ultraviolet
ne constitue pas normalement une mthode acceptable de strilisation.
99. La dose d'irradiation doit tre mesure pendant le processus de strilisation. Dans ce
but, des dosimtres mesurant la dose rellement reue par le produit lui-mme,
indpendamment de la dose d'irradiation, doivent tre utiliss. Les dosimtres doivent tre
introduits dans la charge en nombre suffisant et suffisamment rapprochs, pour qu'il y ait
toujours un dosimtre dans l'irradiateur. Lorsque l'on utilise des dosimtres en plastique, ils
doivent tre employs dans les limites de validit de leur calibration. Les dosimtres sont lus
peu de temps aprs leur exposition aux radiations.
100. Des indicateurs biologiques peuvent tre utiliss comme un moyen de contrle
supplmentaire.
101. Les procdures de validation doivent dmontrer que les variations de densit des
conditionnements ont t prises en considration.
102. Des procdures doivent permettre d'viter les risques de confusion entre produits
irradis et non irradis. Chaque conditionnement doit porter un indicateur radio-sensible
montrant s'il a t ou non soumis au traitement radioactif.
103. La dose totale d'irradiation doit tre administre en un intervalle de temps prdtermin.
Strilisation l'oxyde d'thylne
104. Cette mthode ne doit tre employe que lorsquaucune autre mthode n'est utilisable.
Au cours de la validation, l'absence d'effets nuisibles sur le produit doit tre dmontre et il
doit tre prouv que les conditions et le temps prvu pour la dsorption permettent d'abaisser
le taux de gaz rsiduel et les produits de raction jusqu' des limites acceptables pour le type
de produit ou de matriel considr.
105. Le contact direct entre le gaz et les micro-organismes est essentiel. Des prcautions
doivent tre prises pour viter la prsence d'organismes susceptibles d'tre inclus dans
certaines substances telles que des cristaux ou des protines dshydrates. La quantit et la
nature des articles de conditionnement peuvent influencer la strilisation de faon significative.
182
Retour sommaire
106. Avant l'exposition au gaz, les produits doivent atteindre le degr d'humidit et la
temprature requis par la mthode. Le temps ncessaire lobtention de cet quilibre doit tenir
compte de l'exigence de diminuer le temps avant strilisation.
107. Chaque cycle de strilisation doit tre surveill au moyen d'indicateurs biologiques
appropris, utiliss en nombre convenable et rpartis travers la charge. L'information ainsi
obtenue doit faire partie du dossier de lot.
108. Les enregistrements de chaque cycle de strilisation doivent comporter la dure du
cycle, la pression, la temprature, l'humidit et la concentration en gaz dans la chambre ainsi
que la quantit totale de gaz utilise. La pression et la temprature doivent tre enregistres
sur un diagramme durant la totalit du cycle. Ces enregistrements doivent faire partie du
dossier de lot.
109. Aprs la strilisation, la charge doit tre stocke selon une mthode tablie et dans un
endroit ventil, pour favoriser l'limination du gaz rsiduel et des produits de raction jusqu'au
niveau requis. Ce procd doit tre valid.
Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans leur rcipient final
110. La filtration seule nest pas considre comme suffisante lorsqu'il est possible
d'effectuer une strilisation dans le rcipient final. Parmi les mthodes actuellement
disponibles, c'est la strilisation la chaleur humide qui doit tre prfre. Si le produit ne peut
pas tre strilis dans son rcipient final, les solutions ou les liquides peuvent tre filtrs sur
un filtre strile pores de diamtre nominal de 0,22 micron (ou moins) ou sur un filtre
possdant des proprits de rtention microbienne au moins quivalentes, puis, recueillis
dans un rcipient strilis. Ces filtres peuvent retenir les bactries et les moisissures, mais
pas tous les virus ni les mycoplasmes. Il convient d'envisager de complter la filtration par un
traitement ultrieur la chaleur.
111. Etant donn que la filtration comporte plus de risques que les autres mthodes de
strilisation, une seconde filtration sur filtre antimicrobien strile, immdiatement avant la
rpartition, peut tre recommande. La filtration strilisante finale doit tre effectue aussi prs
que possible du point de rpartition.
112. Les caractristiques des filtres doivent tre telles que le relargage de fibres soit
minimal.
113. L'intgrit des filtres striliss doit tre contrle avant usage et confirme
immdiatement aprs usage par une mthode approprie telle que les tests de point de bulle,
de diffusion ou de maintien en pression. La dure de filtration d'un volume connu de solution
et la diffrence de pression entre l'entre et la sortie du filtre doivent tre dtermines pendant
la validation et toute divergence significative durant le processus habituel de fabrication note
et examine. Les rsultats de ces contrles doivent faire partie du dossier de lot. L'intgrit
des filtres vents et des filtres gaz situs aux points critiques doit tre confirme aprs usage.
L'intgrit des autres filtres doit tre confirme intervalles de temps appropris.
114. Le mme filtre ne doit pas tre utilis pendant plus d'une journe de travail sans que
cette pratique n'ait t valide.
115. Le filtre ne doit pas altrer le produit, ni en absorbant ses constituants, ni en relargant
d'autres substances.
DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION
116. Les rcipients lyophiliss partiellement bouchs doivent tre maintenus sous classe A
jusqu ce que le bouchon soit entirement insr.
117. Les rcipients doivent tre ferms selon des mthodes convenablement valides. Les
rcipients ferms par fusion, par exemple les ampoules de verre et de plastique, doivent tre
soumis 100% des essais dmontrant leur intgrit. Pour les autres types de rcipients, le
183
Retour sommaire
test dintgrit doit tre ralis sur la base dun dchantillonnage, selon des procdures
appropries.
118. Pour les rcipients rpartis de faon aseptique, le systme de fermeture nest pas
complet tant que la capsule daluminium na pas t sertie sur le bouchon. Le sertissage de la
capsule doit intervenir le plus rapidement possible aprs linsertion du bouchon.
119. Comme lquipement utilis pour le sertissage des capsules peut gnrer dimportantes
quantits de particules non-viables, il doit tre situ dans un emplacement spar et quip
dun systme dextraction dair adquat.
120. Le sertissage des capsules peut tre considr comme partie intgrante du procd
aseptique utilisant des capsules strilises ou comme une opration ralise en dehors de la
zone strile. Dans ce dernier cas, les rcipients doivent tre protgs par un flux dair de classe
A de la sortie de la zone strile jusquau sertissage de la capsule.
121. Les flacons dont le bouchon est manquant ou mal plac doivent tre rejets avant le
sertissage de la capsule. Quand lintervention dun oprateur est ncessaire au niveau du
sertissage, des mesures appropries doivent tre utilises pour viter le contact direct avec
les rcipients et pour minimiser les risques de contamination microbienne.
122. La mise en place de dispositifs de protection ou des isolateurs peuvent permettre
dassurer les conditions requises de strilit et de limiter les interventions humaines directes
pendant les oprations de sertissage.
123. Pour les rcipients scells sous vide, le maintien du vide doit tre vrifi aprs un dlai
appropri et prdtermin.
124. Aprs la rpartition, les produits usage parentral doivent subir un contrle individuel
destin dtecter tout corps tranger ou autre dfaut. Lorsque ce contrle est effectu
visuellement, il doit tre fait dans des conditions appropries de lumire et darrire-plan
pralablement dtermines. Les oprateurs effectuant ce contrle subissent des examens
oculaires rguliers, avec leurs verres correcteurs s'ils en portent, et ont droit des pauses
rptes. Lorsque l'on utilise d'autres mthodes de contrle, le procd doit tre valid et le
bon fonctionnement de l'appareillage contrl rgulirement. Les rsultats des contrles
doivent tre enregistrs.
125. L'essai de strilit appliqu au produit fini doit tre considr comme le dernier d'une
srie de mesures permettant de garantir la strilit. L'essai doit tre valid pour le(s) produit(s)
concern(s).
126. Si une libration paramtrique a t autorise, il convient de prter une attention
particulire la validation et au contrle en continu de l'ensemble des tapes de fabrication.
127. Les chantillons prlevs pour l'essai de strilit doivent tre reprsentatifs de
l'ensemble du lot, et doivent comporter en particulier des chantillons provenant de certaines
parties du lot que l'on considre comme davantage risques, par exemple :
a- pour les produits qui ont t rpartis de faon aseptique, des chantillons doivent tre
prlevs parmi les rcipients rpartis au dbut et la fin de l'opration, ainsi qu'aprs chaque
intervention importante.
b- pour les produits qui ont t striliss par la chaleur dans leur rcipient final, il faut
envisager de prendre des chantillons provenant de la partie potentiellement la plus froide
de la charge.
_________
184
Retour sommaire

CHAMP D'APPLICATION
Les mthodes employes dans la fabrication des substances actives biologiques et des
mdicaments biologiques usage humain ("substances actives et mdicaments biologiques")
constituent un facteur dterminant dans l'laboration du contrle rglementaire applicable.
Les substances actives et les mdicaments biologiques peuvent ainsi tre dfinis en se
rfrant leur mthode de fabrication. Cette annexe fournit des orientations sur la gamme
complte des substances actives et mdicaments dfinis comme biologiques.
Cette annexe se compose de deux parties principales :
a) La partie A contient des recommandations complmentaires pour la fabrication des
substances actives et des mdicaments biologiques, depuis le contrle des lots de
semence et des banques de cellules jusquaux activits de finition et au contrle.
b) La partie B contient d'autres orientations pour une slection de types de substances
actives et de mdicaments biologiques.
Cette annexe, ainsi que plusieurs autres annexes du guide des BPF, fournissent des lignes
directrices qui compltent celles de la Partie I et de la Partie II du prsent guide. Le champ
d'application de cette annexe comporte deux aspects :
a) Etape de fabrication - pour les substances actives biologiques, jusqu'au point
prcdant immdiatement leur strilisation, la source de recommandation principale
est la Partie II.
Les orientations pour les tapes ultrieures de fabrication des produits biologiques
sont couvertes par la Partie I.
b) Type de produit - cette annexe fournit des lignes directrices sur la gamme complte
des mdicaments dfinis comme biologiques.
Ces deux aspects sont illustrs dans le Tableau 1 : il faut noter que ce tableau est donn
titre illustratif et quil n'est pas destin dcrire le champ d'application prcis. Il faut aussi
comprendre qu'en accord avec le tableau correspondant de la Partie II, le niveau des BPF va
en augmentant, des premires aux dernires tapes de fabrication des substances actives
biologiques, mais il faut toujours se conformer aux principes des BPF. L'inclusion de certaines
tapes initiales de la fabrication dans le champ d'application de cette annexe n'implique pas
que ces tapes seront systmatiquement soumises des inspections par les autorits.
Les antibiotiques ne sont pas dfinis comme des mdicaments biologiques, toutefois
lorsque la fabrication comporte certaines tapes biologiques, on peut utiliser les rfrences
de cette annexe. Les lignes directrices relatives aux mdicaments drivs du sang ou du
plasma humain fractionn sont couvertes par lannexe 14 et, pour les produits base de
plantes non transgniques, par lannexe 7.
Dans certains cas, une autre lgislation sapplique aux matires premires de dpart :
(a) Tissus et cellules utiliss pour des produits fabriqus industriellement (tels que les
mdicaments) : les dispositions des articles L. 1243-1 et suivants du code de la sant
publique et les textes rglementaires pris pour leur application transposant la
directive 2004/23/CE du Parlement europen et du Conseil du 31 mars 2004 relative
l'tablissement de normes de qualit et de scurit pour le don, l'obtention, le
contrle, la transformation, la conservation, le stockage et la distribution des tissus
185
Retour sommaire
et cellules d'origine humaine11 et la directive de la Commission 2006/17/CE du 8

fvrier 2006 portant application de la directive 2004/23/CE du Parlement europen
et du Conseil concernant certaines exigences techniques relatives au don,
l'obtention et au contrle de tissus et cellules d'origine humaine12. Il convient de tenir
compte de ces dispositions en ce quelles concernent le prlvement et la slection
des tissus et cellules. Ces tissus et cellules deviennent les substances actives
biologiques pour plusieurs types de mdicaments biologiques (par ex., lorsqu'ils sont
"transforms"13), tape partir de laquelle s'appliquent les BPF et les autres
exigences rglementaires relatives aux mdicaments.
(b) Lorsque du sang ou des composants sanguins sont utiliss comme matires
premires de dpart pour les mdicaments de thrapie innovantes (MTI), les
dispositions des articles L. 1221-1 et suivants du code de la sant publique et les
textes rglementaires pris pour leur application transposant la directive 2002/98/CE
du Parlement europen et du Conseil du 27 janvier 2003 relative l'tablissement
de normes de qualit et de scurit pour la collecte, le contrle, la transformation, le
stockage et la distribution du sang humain et des composants sanguins et modifiant
la directive 2001/83/CE14 et ses directives de la Commission, fournissent les
exigences techniques15 pour la slection des donneurs et la collecte et le contrle du
sang et des composants sanguins.
(c) La fabrication et le contrle des organismes gntiquement modifis doivent tre
conformes aux exigences nationales. Conformment aux articles L. 532-1 et suivants
du code de lenvironnement et les textes rglementaires pris pour leur application et
transposant la directive 2009/41/CE du Parlement europen et du Conseil du 6 mai
2009 relative l'utilisation confine de micro-organismes gntiquement modifis16,
un confinement appropri et dautres mesures de protection doivent tre instaurs et
maintenus dans les installations o l'on manipule des micro-organismes
gntiquement modifis. Un avis doit tre demand au Haut Conseil des
Biotechnologies en vue d'instaurer et de maintenir le niveau de scurit biologique
appropri. Il ne doit pas y avoir d'incompatibilits avec les exigences relatives aux
BPF.
11
JO L 102, 7.4.2004, p. 48
12
JO L 38, 9.2.2006, p. 40
13
Dtails dans l'article 3.2 et 3.3 de la directive de la Commission 2009/120/CE
14
JO L 33, 8.2.2003, p. 30
15Guide
16JO
des" Bonnes pratiques" en cours d'laboration
L 125, 21.5.2009, p. 75
186
Retour sommaire
Tableau 1 Guide illustratif des activits de fabrication entrant dans le champ d'application
de lannexe 2
Type et source de la
matire
Exemple
produit
1. Sources animales
ou vgtale : non
transgniques
Hparines,
insuline, enzymes,
protines, extraits
allergniques,
immunosrums,
MTI
Collecte de
plante,
d'organe, de
tissu ou de
liquide17
Dcoupe,
mlange et/ou
traitement
prliminaire
Isolement
purification
et
Formulation,
rpartition
2.
Virus
ou
bactries/fermentation/
Vaccins viraux ou
bactriens
;
enzymes, protines
Cration et
entretien
de
banque
de
cellules mre18
(Master
Cell
Bank, MCB),
banque
de
cellules
de
travail
(Working Cell
Bank, WCB),
lot de semence
primaire virale
(Master Viral
Seed, MVS),
lot de semence
de travail virale
(Working Viral
Seed, WVS)
Culture
cellulaire et/ou
fermentation
Inactivation
lorsqu'applicable,
isolement
et
purification
Formulation,
rpartition
Produits
recombinants,
anticorps
monoclonaux,
allergnes, vaccins,
thrapie
gnique
(vecteurs viraux et
non
viraux,
plasmides)
Cration et
entretien
de
banque
de
cellules mre
(MCB)
et
banque
de
cellules
de
travail (WCB),
lot de semence
primaire
(Master Seed
Lot, MSL), lot
de
semence
de
travail
(Working Seed
Lot, WSL)
Culture
cellulaire et/ou
fermentation
Isolement,
purification,
modification
Formulation,
rpartition
Protines
recombinantes, MTI
Banque
transgnique
primaire et de
travail
Dcoupe,
mlange et/ou
traitement
prliminaire
Isolement,
purification,
modification
cultures cellulaires
3. Biotechnologie
fermentation/cultures
cellulaires
4. Sources animales :
transgniques
17Voir
de
Application de ce guide aux tapes de fabrication indiques en gris
et
Formulation,
rpartition
la section B1 pour l'tendue de l'application des principes BPF
18 Voir la section sur le "Systme de lots de semences et de banques de cellules" pour l'tendue de l'application
des principes BPF
187
Retour sommaire
5. Sources vgtales :
transgniques
6. Sources humaines
7. Sources humaines
et/ou animales
Protines
recombinantes,
vaccins, allergnes
Banque
transgnique
primaire et de
travail
Culture,
rcolte19
Extraction initiale,
isolement,
purification,
modification
Formulation,
rpartition
Enzymes
drives de l'urine,
hormones
Collecte de
liquide20
Mlange
et/ou traitement
prliminaire
Isolement
purification
et
Formulation,
rpartition
Don,
obtention
contrle
tissu/des
cellules
initiales21
Fabrication
du vecteur22 et
purification des
cellules
et
transformation
Modification
gntique de cellules
ex vivo, cration de
banque de cellules
mre (MCB), banque
de cellules de travail
(WCB) ou de stock
de cellules
Formulation,
Cration de
banque
de
cellules
mre
(MCB),
,
banque
de
cellules
de
travail (WCB)
ou de stock de
cellules
Isolement culture,
purification
de
cellules,
combinaison
avec
des composants non
cellulaires
Formulation,
combinaison,
Transformati
on
initiale,
isolement
et
purification,
cration
de
banque
de
cellules
mre
(MCB), banque
de cellules de
travail (WCB),
de stock de
cellules
primaires
Isolement, culture,
purification
de
cellules,
combinaison
avec
des composants non
cellulaires
Formulation,
combinaison,
rpartition
Thrapie gnique
:
cellules
gntiquement
modifies
Thrapie
cellulaire somatique
Produits issus de
l'ingnierie tissulaire
Don,
obtention
contrle
tissu/des
cellules
initiales13
Don,
obtention
contrle
tissu/des
cellules
initiales23
et
du
et
du
et
du
rpartition
rpartition
Voir le glossaire pour lexplication des acronymes
Exigences BPF croissantes
19
La ligne directrice HMPC relative aux bonnes pratiques agricoles et de rcolte EMA/HMPC/246816/2005
peut s'appliquer pour la culture, la rcolte et la transformation initiale dans les champs ouverts
20
Application des principes des BPF, voir texte explicatif dans "Champ d'application"
21
Les tissus et cellules humains doivent tre conformes aux dispositions des articles L. 1243-1 et suivants du
code de la sant publique et des textes rglementaires pris pour leur application relative cette tape
22 Lorsque ceux-ci sont des vecteurs viraux, les principaux contrles sont les mmes que pour la fabrication des
virus (rang 2)
23
JO L 294n 25.10.2006, p. 32 :
188
Retour sommaire
PRINCIPE
La fabrication des substances actives et des mdicaments biologiques implique certaines
considrations spcifiques dictes par la nature de ces produits et par les procds utiliss.
Les mthodes selon lesquelles sont fabriqus, contrls et administrs les mdicaments
biologiques rendent ncessaires certaines prcautions particulires.
A la diffrence des mdicaments classiques, qui sont fabriqus au moyen de techniques
physiques et chimiques capables d'un haut degr de reproductibilit, la fabrication des
substances actives et des mdicaments biologiques implique des procds et matires
biologiques tels que la culture de cellules ou l'extraction partir d'organismes vivants. Ces
procds biologiques peuvent prsenter une variabilit inhrente, de sorte que la gamme et
la nature des sous-produits peuvent varier. Les principes de gestion du risque qualit (Quality
Risk Management, QRM) sont donc particulirement importants pour cette classe de
matires, et doivent tre appliqus afin de dvelopper une stratgie de contrle durant toutes
les tapes de la fabrication, de faon minimiser la variabilit et rduire le risque de
contamination et de contamination croise.
Les matires et les conditions utilises dans les procds de culture tant conues pour
permettre la croissance de cellules et de micro-organismes spcifiques, elles offrent aux
contaminants microbiens extrinsques l'opportunit de se dvelopper. De plus, de nombreux
produits ont une capacit limite rsister un large ventail de techniques de purification,
en particulier celles destines inactiver ou liminer les contaminants viraux adventices. La
conception des procds, des quipements, des installations, des appareils, les conditions de
prparation et d'ajout de tampons et de ractifs, l'chantillonnage et la formation des
oprateurs constituent des principes primordiaux pour minimiser de tels risques de
contamination.
Les spcifications relatives aux produits (telles que celles figurant dans les monographies
des pharmacopes, les autorisations de mise sur le march (AMM) et les autorisations
d'essais cliniques (AEC) dfinissent si les substances et les matires peuvent ou non contenir
et quelles tapes une charge microbienne donne ou si elles doivent tre striles. De mme,
le processus de fabrication doit tre conforme aux autres spcifications dictes dans lAMM
ou dans lautorisation dessai clinique (par ex., nombre de gnrations (doublements,
passages) entre le lot de semence ou la banque de cellules).
Pour les matires biologiques qui ne peuvent pas tre strilises (par ex., par filtration), le
procd doit s'effectuer dans des conditions aseptiques afin de minimiser l'introduction de
contaminants. Lorsqu'elles existent, les recommandations du Comit des mdicaments
usage humain de lAgence europenne des mdicaments concernant la validation des
mthodes de fabrication spcifiques telles que les mthodes d'limination ou d'inactivation
des virus doivent tre consultes. L'application d'une surveillance et de contrles
environnementaux appropris et, lorsque ceci est faisable, l'utilisation de systmes de
nettoyage et de strilisation in-situ coupls lutilisation de systmes ferms, peut rduire
significativement le risque de contamination accidentelle et de contamination croise.
Le contrle inclut habituellement des techniques d'analyse biologique dont la variabilit est
en gnral plus importante que celle des dterminations physico-chimiques. Il est donc crucial
d'utiliser un procd de fabrication robuste, et les contrles en cours de fabrication revtent
une importance particulire dans la fabrication des substances actives et des mdicaments
biologiques.
Les mdicaments biologiques contenant des tissus ou des cellules dorigine humaine,
comme certains MTI, doivent tre conformes aux dispositions des articles L. 1243-1 et
suivants du code de la sant publique et des textes rglementaires pris pour leur application
concernant le don et la slection biologique transposant la directive 2004/23/CE et la directive
de la Commission 2006/17/CE. En accord avec la directive de la Commission 2006/86/CE du
24 octobre 2006 portant application de la directive 2004/23/CE du Parlement europen et du
189
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Conseil concernant les exigences de traabilit, la notification de ractions et d'effets

indsirables graves, ainsi que certaines exigences de codification, de transformation, de
conservation, de stockage et de distribution des tissus et cellules d'origine humaine24, le
prlvement et le contrle doivent tre effectus conformment au systme de qualit
appropri pour lequel les normes et spcifications sont dfinies dans son annexe25.Par
ailleurs, les exigences relatives la traabilit mentionnes larticle R. 1211-19 du code de
la sant publique et dans larrt du 14 mai 2010 fixant le contenu des informations permettant
dutiliser des lments et produits du corps humain des fins thrapeutiques, ainsi que
certaines exigences de codification, de prparation, de conservation, de stockage et de
distribution des tissus et cellules d'origine humaine26, s'appliquent partir du donneur (tout
en maintenant la confidentialit du donneur) et durant les tapes applicables l'tablissement
ou aux organismes mentionns larticle L. 1243-2 du code de la sant publique, et continuent
de s'appliquer sous la lgislation rgissant les mdicaments dans l'tablissement o est utilis
le produit.
Les substances actives et les mdicaments biologiques doivent tre conformes la dernire
version de la Note explicative concernant la rduction du risque de transmission des
encphalopathies spongiformes animales (EST) par les mdicaments usage humain et
vtrinaire27.
PARTIE A. ORIENTATIONS GNRALES
Personnel
1. Le personnel (y compris le personnel charg du nettoyage, de la maintenance ou du
Contrle de la Qualit, CQ) travaillant dans des zones o sont fabriqus et contrls des
substances actives et des mdicaments biologiques, doit recevoir une formation initiale,
puis continue, spcifique aux produits fabriqus et leur tches, intgrant les mesures de
scurit propres protger le produit, le personnel et l'environnement.
2. L'tat de sant du personnel doit tre pris en considration pour la scurit du produit. Le
cas chant, le personnel travaillant la production, la maintenance, au contrle et aux
soins des animaux (ainsi qu' leurs inspections) doit tre vaccin avec les vaccins
appropris et subir des contrles mdicaux rguliers.
3. Tout changement de l'tat de sant du personnel susceptible d'influer ngativement sur la
qualit du produit, doit amener lexclure de la zone de production, et les enregistrements
appropris doivent tre conservs. La production du vaccin BCG et de tuberculines doit
tre limite au personnel faisant l'objet d'une surveillance particulire par des contrles
rguliers de leur statut immunologique ou de radiographies thoraciques. La surveillance
sanitaire du personnel doit tre proportionnelle au risque, et des conseils mdicaux doivent
tre prodigus au personnel manipulant des organismes dangereux.
4. Lorsqu'il s'avre ncessaire de minimiser le risque de contamination croise, il faut veiller
restreindre le mouvement de tout le personnel (y compris le personnel du CQ, de la
maintenance et du nettoyage) sur la base des principes QRM. En gnral, le personnel ne
doit pas passer des zones d'exposition des micro-organismes vivants, des organismes
gntiquement modifis, des toxines ou des animaux, vers des zones o sont
manipuls d'autres produits, des produits inactivs ou des organismes diffrents. Si ce
passage est invitable, les mesures de contrle de la contamination doivent reposer sur
les principes QRM.
24
JO L 294n 25.10.2006, p. 32 :
25
guide de Bonnes pratiques en cours dlaboration
26
JO L 294, 25.10.2006, p. 32
27EMA/410/01
190
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Locaux et quipement
5. En tant qulments de la stratgie de contrle, le degr de contrle environnemental de la
contamination particulaire et microbienne des locaux de production doit tre adapt la
substance active, au produit intermdiaire ou fini et l'tape de production, en gardant en
mmoire le niveau de contamination potentiel des matires premires et les risques pour
le produit. Le programme de surveillance environnementale doit tre complt par
l'inclusion de mthodes visant dtecter la prsence de micro-organismes spcifiques (
savoir, organismes htes, levures, moisissures, organismes anarobies etc.) lorsque le
processus QRM l'indique.
6. Les installations de fabrication et de stockage, les spcifications des procds et des
conditions environnementales doivent tre conues pour empcher la contamination
extrinsque des produits. La prvention de la contamination est plus approprie que sa
dtection et son limination, bien que la contamination soit vraisemblablement mise en
vidence durant des procds tels que la fermentation et la culture cellulaire. Lorsque les
procds ne sont pas en systme clos et que de ce fait, le produit est expos
l'environnement immdiat du local (par ex., durant l'ajout de complments, de milieux, de
tampons, de gaz, de manipulations pendant la fabrication de MTI), des mesures de
contrle, y compris des contrles techniques et environnementaux, doivent tre mis en
place sur la base des principes QRM. Ces principes QRM doivent prendre en compte les
principes et recommandations des sections appropries de lannexe 1 du prsent guide
des BPF, lors du choix des niveaux de classification environnementales et des contrles
associs.
7. Des zones de production ddies doivent tre utilises pour la manipulation des cellules
vivantes susceptibles de rsister dans l'environnement de fabrication. Une zone de
production ddie devra tre utilise pour la fabrication d'organismes pathognes (
savoir, niveau de scurit biologique 3 ou 4).
8. La fabrication dans une installation multi-produits peut tre acceptable lorsque les
considrations ou les mesures suivantes, ou quivalentes (appropries en fonction des
types de produit concerns), font partie intgrante d'une stratgie de contrle efficace
destine empcher toute contamination croise :
(a) La connaissance des caractristiques principales de tous les organismes et cellules
et de tous les agents adventices (par ex., pathognicit, dtectabilit, persistance,
sensibilit l'inactivation), dans la mme installation.
(b) Lorsque la production est caractrise par de multiples petits lots provenant de
diffrentes matires premires de dpart (par ex., produits base de cellules), les
facteurs tels que l'tat de sant des donneurs, le risque de perte totale du produit
provenant de ou destination de patients spcifiques, doivent tre pris en compte
lorsque des travaux simultans sont envisags pendant le dveloppement de la
stratgie de contrle.
(c) Les organismes vivants et les spores ne peuvent pas pntrer dans les zones ou
quipements non concerns en identifiant toutes les voies potentielles de
contamination croise, en utilisant des composants usage unique et en mettant en
place des solutions techniques telles que des systmes ferms.
(d) Les mesures de contrle visant liminer les organismes et les spores avant la
fabrication d'autres produits ; ces mesures de contrle doivent galement prendre en
compte le systme de traitement dair (CTA). Le nettoyage et la dcontamination
relatifs aux organismes et aux spores doivent tre valids.
(e) La surveillance environnementale spcifique aux micro-organismes utiliss, lorsque
les micro-organismes sont susceptibles de persister dans l'environnement de
fabrication et que des mthodes sont disponibles, est conduite dans des zones
191
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adjacentes lors de la fabrication et aprs achvement du nettoyage et de la

dcontamination. Il faut aussi surveiller les risques engendrs par l'utilisation de
certains quipements de surveillance (par ex., surveillance des particules en
suspension dans l'air) dans les zones de manipulation d'organismes vivants et/ou
sporulents.
(f) Les produits, quipements, quipements auxiliaires (par ex. pour l'talonnage et la
validation) et les consommables doivent tre entrs et/ou sortis de ces zones de
faon empcher la contamination d'autres zones, d'autres produits et d'autres
tapes de fabrication du produit (par ex., empcher la contamination de produits
inactivs ou danatoxines par des produits non inactivs).
(g) La fabrication par campagne.
9. Pour les oprations de finition (secondaires)28, la ncessit de disposer d'installations
spcifiques dpendra des considrations susmentionnes et de considrations
supplmentaires telles que les besoins spcifiques du mdicament biologique et des
caractristiques d'autres produits, y compris les produits non biologiques, dans la mme
installation. D'autres mesures de contrle pour les oprations de finition peuvent inclure la
ncessit d'ajout de squences spcifiques, des rgulations de vitesses de mlange, de
temps et de temprature, des limites d'exposition la lumire, et des mesures de
confinement et de nettoyage en cas de dissmination.
10. Les mesures et les procdures ncessaires au confinement (par ex., pour la scurit de
l'environnement et de l'oprateur) ne doivent pas tre incompatibles avec celles relatives
la qualit du produit.
11. Les centrales de traitement d'air doivent tre conues, construites et entretenues afin de
minimiser le risque de contamination croise entre les diffrentes zones de fabrication et
peuvent ncessiter d'tre ddies une zone. Sur la base des principes QRM, il convient
d'envisager l'utilisation de systmes en tout air neuf .
12. Des zones pression positive doivent tre utilises pour la fabrication des produits striles,
mais lutilisation de pression ngative, dans les zones spcifiques au point dexposition
aux agents pathognes, est acceptable pour des raisons de confinement. Lorsqu'on utilise
des zones de pression ngative ou des enceintes de scurit pour le traitement aseptique
des matires comportant un risque particulier (par ex., agents pathognes), celles-ci
doivent tre entoures par une zone propre de pression positive de classe approprie. Ces
cascades de pression doivent tre clairement dfinies et surveilles en permanence avec
des systmes d'alarme appropris.
13. L'quipement utilis pendant la manipulation des organismes et cellules vivants, y compris
ceux utiliss pour l'chantillonnage, doit tre conu pour empcher toute contamination
durant le procd.
14. Le confinement primaire29 doit tre conu et contrl priodiquement afin de garantir la
prvention de fuites d'agents biologiques dans l'environnement de travail immdiat.
15. Des systmes de "nettoyage en place", de "strilisation en place" doivent tre utiliss
lorsque cela est possible. Les vannes situes sur les cuves de fermentation doivent tre
entirement strilisables la vapeur.
16. Les filtres air doivent tre hydrophobes, et leur dure de vie prvue doit tre valide
l'aide de tests d'intgrit effectus des intervalles rguliers tablis partir des principes
QRM.
28
Formulation, remplissage et conditionnement
29
Voir glossaire principal des BFP relatif au "Confinement"
192
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17. Les systmes de drainage doivent tre conus de faon neutraliser et dcontaminer
efficacement les effluents afin de minimiser le risque de contamination croise. La
rglementation locale doit tre applique afin de minimiser le risque de contamination de
l'environnement extrieur en fonction du risque associ au danger biologique des dchets.
18. En raison de la variabilit des produits biologiques ou des procds de fabrication, les
matires premires appropries/critiques (telles que les milieux de culture et les tampons)
doivent tre mesures ou peses durant la production. Dans ces cas, de petites quantits
de ces matires premires peuvent tre stockes dans la zone de production pendant une
dure dtermine base sur des critres dfinis tels que la dure de fabrication du lot ou
de la campagne.
Animaux
19. Une large gamme despces animales est utilise dans la fabrication de nombreux
mdicaments biologiques. Elle peut tre divise en deux grands types :
(a) Groupes vivants, cheptels, levages ; exemples d'utilisation : vaccin
antipoliomylitique (singes), immuno srums pour les venins de serpent et vaccin
antittanique (chevaux, moutons et chvres), allergnes (chats), vaccin antirabique
(lapins, souris et hamsters), produits transgniques (chvres, bovins).
(b) Tissus et cellules d'origine animale prlevs post-mortem et provenant
d'tablissements tels que les abattoirs ; exemples d'utilisation : cellules xnogniques
provenant de tissus et de cellules d'origine animale, cellules nourricires destines
activer la croissance de certains MTI, sources provenant des abattoirs pour les
enzymes, les anticoagulants et les hormones (moutons et porcs).
On peut en outre utiliser les animaux pour le contrle de la qualit soit dans des tests
gnriques tels que les tests pyrognes, soit pour des tests dactivit spcifique, tels que le
vaccin contre la coqueluche (souris), leffet pyrogne (lapins), le vaccin BCG (cochons d'Inde).
20. Outre le respect de la rglementation rgissant les encphalopathies spongiformes
transmissibles (EST), des programmes de surveillance permanents des autres agents
adventices dangereux (maladies zoonotiques, maladies d'origine animale) doivent tre mis
en place et enregistrs. Des conseils auprs de spcialistes doivent tre obtenus afin
d'instaurer ces programmes. Les cas de maladies survenant chez les animaux
sources/donneurs doivent faire lobjet dinvestigations en fonction de leur pertinence,
notamment pour les animaux en contact les uns avec les autres, utiliss pour un usage
continu (pour la fabrication, comme sources de matires premires et de matires
premires de dpart, pour le contrle de la qualit et le contrle de scurit), les dcisions
doivent tre documentes. Une procdure rtrospective doit tre mise en place prcisant
le processus de prise de dcision afin de pouvoir dterminer si la substance active ou le
mdicament biologique dans lesquels ont t utilises ou incorpores les matires
premires ou matires premires de dpart issues de ces animaux est impact. Ce
processus de prise de dcision peut inclure un nouveau contrle des chantillons de
rserve provenant des collectes antrieures du mme animal donneur (lorsque ceci est
applicable) afin d'tablir quel est le dernier don ngatif. La priode de retrait des agents
thrapeutiques utiliss pour traiter les animaux sources/donneurs doit tre documente et
utilise pour dcider du retrait de ces animaux du programme pour des priodes dfinies.
21. Un soin particulier doit tre apport la prvention et la surveillance des infections chez
les animaux sources/donneurs. Les mesures doivent inclure les sources
d'approvisionnement, les installations, l'levage, la bioscurit, les procdures, les
programmes de tests, le contrle des litires et des aliments. Ceci revt une importance
particulire pour les animaux exempts de germes pathognes lorsque les exigences de la
193
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monographie de la Pharmacope Europenne doivent tre remplies. La surveillance de

lhbergement et de la sant doit tre dfinie pour les autres catgories d'animaux (par ex.,
troupeaux ou levages sains).
22. Pour les produits fabriqus partir d'animaux transgniques, la traabilit depuis la
cration de ces animaux partir des animaux sources doit tre maintenue.
23. Il faut se conformer aux dispositions en vigueur relatives la protection des animaux
utiliss des fins exprimentales ou dautres fins scientifiques en ce qui concerne les
exigences relatives aux locaux, aux soins et la quarantaine des animaux. L'hbergement
des animaux utiliss pour la production et le contrle de substances actives et de
mdicaments biologiques doit tre spar des zones de production et de contrle.
24. Les critres principaux pour les diffrentes espces animales doivent tre dfinis,
surveills et enregistrs. Ces critres peuvent inclure l'ge, le poids et l'tat de sant des
animaux.
25. Les animaux, les agents biologiques et les tests effectus doivent tre soumis un
systme d'identification afin de prvenir tout risque de confusion et de matriser tous les
risques identifis.
Documentation
26. Les matires premires et les matires premires de dpart peuvent ncessiter une
documentation supplmentaire sur la source, l'origine, la chane de distribution, la
mthode de fabrication et les contrles appliqus pour garantir un niveau de contrle
appropri incluant leur qualit microbiologique.
27. Certains types de produits peuvent ncessiter une dfinition spcifique des matriaux
constituant un lot, notamment les cellules somatiques dans le contexte des MTI. Pour les
usages autologues et les donneurs compatibles, le produit fabriqu doit tre considr
comme un lot.
28. Lorsqu'on utilise des donneurs de cellules ou de tissus d'origine humaine, la traabilit des
matires premires et matires premires de dpart est exige, y compris celle de toutes
les substances entrant en contact avec les cellules ou les tissus, jusqu' la confirmation
de la rception des produits au point dutilisation, tout en maintenant la protection des
renseignements personnels des individus et la confidentialit des informations relatives
la sant.30 Les archives de traabilit31 doivent tre conserves pendant 30 ans aprs la
date d'expiration du mdicament. Il faut particulirement veiller maintenir la traabilit
des mdicaments destins des cas spciaux d'utilisation tels que le don de cellules
compatibles. Les dispositions des articles L. 1221-1 et suivants du code de la sant
publique et les textes rglementaires pris pour leur application et notamment les
dispositions relatives la qualification des dons de sang s'appliquent aux composants
sanguins lorsqu'ils sont utiliss comme matires premires ou matires premires de
dpart dans le processus de fabrication des mdicaments. Pour les MTI, les exigences de
traabilit concernant les cellules humaines, y compris les cellules hmatopotiques,
doivent tre conformes larticle R. 1211-19 du code de la sant publique et larrt du
14 mai 2010 fixant le contenu des informations permettant dutiliser des lments et
produits du corps humain des fins thrapeutiques. Les dispositions ncessaires pour
obtenir la traabilit et la priode de conservation doivent tre intgres dans les accords
techniques passs entre les parties responsables.
30Article
15 du rglement (CE) n 1394/2007
31Pour
de plus amples informations sur la traabilit des MTI exprimentaux, voir ENTR/F/2/SF/dn D (2009)
35810"Directives dtailles relatives aux bonnes pratiques cliniques spcifiques aux mdicaments de thrapie
innovante"
194
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Production
29. Compte tenu de la variabilit inhrente de nombreuses substances actives et mdicaments
biologiques, les dmarches destines amliorer la robustesse du procd, et ainsi
rduire sa variabilit, et renforcer la reproductibilit aux diffrentes tapes du cycle de
vie du produit, telles que la conception du procd, doivent tre rvalues au cours des
revues qualit produit.
30. Les conditions de culture, les milieux et les ractifs tant conus pour activer la croissance
des cellules ou des micro-organismes, habituellement l'tat axnique, une attention
particulire doit tre accorde la stratgie de contrle pour s'assurer qu'il existe des
tapes robustes permettant de prvenir ou de minimiser la survenue non dsire de
charges microbiennes et de mtabolites ainsi que dendotoxines associs. Pour les MTI
base de cellules dont les lots de production sont souvent petits, le risque de contamination
entre les prparations cellulaires issues de diffrents donneurs prsentant un tat de sant
diffrent, doit tre contrl selon des procdures et des exigences dfinies.
Matires premires et matires premires de dpart
31. La source, l'origine et la conformit des matires premires de dpart et des matires
premires biologiques (par ex., cryoprotecteurs, cellules nourricires, ractifs, milieux de
culture, tampons, srums, enzymes, cytokines, facteurs de croissance) doivent tre
clairement dfinies. Lorsque les contrles ncessaires prennent du temps, il peut tre
permis dutiliser les matires premires de dpart avant que les rsultats des contrles
soient disponibles, mais le risque d'utiliser une matire premire potentiellement
dfectueuse et l'impact potentiel de celle-ci sur dautres lots doivent tre clairement compris
et valus selon les principes QRM. Dans ces cas, la libration du produit fini est
subordonne aux rsultats satisfaisants de ces contrles. L'identification de toutes les
matires premires de dpart doit tre conforme aux exigences appropries leur tape
de fabrication. Pour les mdicaments biologiques, on peut trouver des orientations
supplmentaires dans la Partie I et dans lannexe 8 et pour les substances actives
biologiques, dans la Partie II.
32. Le risque de contamination des matires premires et matires premires de dpart durant
leur passage sur la chane d'approvisionnement doit tre valu en accordant une attention
particulire lencphalite spongiforme transmissible (EST). Les matires entrant en
contact direct avec l'quipement de fabrication ou le produit (comme les milieux utiliss
dans les essais de rpartition aseptique et les lubrifiants susceptibles d'tre en contact
avec le produit) doivent aussi tre prises en compte.
33. Etant donn que les risques lis l'introduction de la contamination et les consquences
pour le produit fini sont les mmes quelle que soit l'tape de fabrication, une stratgie de
contrle, destine protger le produit et la prparation des solutions, des tampons et des
autres produits ajouts, doit tre tablie en se basant sur les principes et recommandations
contenus dans les sections appropries de lannexe I. Les contrles de la qualit des
matires premires, des matires premires de dpart et du procd de fabrication
aseptique, en particulier pour les produits base de cellules, pour lesquels la strilisation
finale n'est gnralement pas possible et la capacit d'limination microbienne est limite,
revtent une trs grande importance. Lorsqu'une AMM ou une AEC indique un type et un
niveau de charge microbienne admissibles, par exemple au stade de la substance active,
la stratgie de contrle doit prvoir les moyens par lesquels cette charge est maintenue
dans les limites spcifies.
34. Lorsque les matires premires et matires premires de dpart requirent une
strilisation, celle-ci doit s'effectuer si possible par la chaleur. On peut galement, si
ncessaire, utiliser d'autres mthodes appropries pour l'inactivation des matires
biologiques (par ex., irradiation et filtration).
195
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35. La rduction de la charge microbienne associe l'obtention de cellules et tissus vivants

peut ncessiter l'utilisation d'autres mesures telles que des antibiotiques lors des premires
tapes de fabrication. Il faut lviter, mais lorsque ceci s'avre ncessaire, leur utilisation
doit tre justifie et ils doivent tre limins lors du procd de fabrication l'tape spcifie
dans l'AMM ou l'AEC.
36. Pour les cellules et tissus humains utiliss en tant que matires premires de dpart pour
les mdicaments biologiques :
(a) Leur obtention, leur don et leur contrle dans l'UE sont rgis par la directive
2004/23/CE et ses directives d'application de la Commission. Les sites de collecte
situs dans lUE doivent dtenir les autorisations appropries de(s) l'autorit(s)
nationale(s) comptente(s) selon cette directive qui devront tre vrifies dans le
cadre de la gestion du fournisseur de matire premire de dpart.
(b) Lorsque ces cellules ou tissus humains sont imports de pays tiers, ils doivent
rpondre des niveaux de qualit et de scurit prvus par larticle L. 1245-5 et R.
1245-1 et suivants du code de la sant publique et transposant la directive
2004/23/CE. Les exigences relatives la traabilit sont prvues larticle R. 121119 du code de la sant publique et dans larrt du 14 mai 2010 fixant le contenu des
informations permettant dutiliser des lments et produits du corps humain des
fins thrapeutiques et celles relatives la notification deffets et d'incidents
indsirables graves aux articles R. 1211-29 et suivantes du code de la sant
publique.
(c) Il peut y avoir certains cas o le traitement des cellules et tissus, utiliss en tant que
matires premires de dpart pour des mdicaments biologiques, sera fait sur le site
de prparation des tissus, par ex. pour obtenir les premires lignes ou banques
cellulaires avant de crer une banque cellulaire mre (MCB). Ces tapes de
traitement doivent tre conformes aux dispositions des articles L. 1243-1 et suivants
du code de la sant publique et les textes rglementaires pris pour leur application
et transposant la directive 2004/23/CE, qui prvoient lobligation de disposer dune
personne responsable (PR).
(d) Les tissus et cellules sont librs par la PR dans l'tablissement ou organisme
mentionn larticle L.1243-2 du code de la sant publique avant d'tre envoys au
fabricant du mdicament, aprs quoi s'appliquent les contrles normaux relatifs aux
matires premires de dpart des mdicaments. Les rsultats des contrles de tous
les tissus/cellules fournis par l'tablissement ou organisme mentionn larticle
L.1243-2 du code de la sant publique doivent tre mis la disposition du fabricant
du mdicament. Ces informations doivent servir prendre les dcisions appropries
relatives la sparation et au stockage de ces matires. Dans les cas o la
fabrication doit commencer avant la rception des rsultats des contrles de
l'tablissement ou organisme mentionn larticle L.1243-2 du code de la sant
publique, les tissus et cellules peuvent tre envoys au fabricant du mdicament si
celui-ci a mis des contrles en place afin de prvenir une contamination croise avec
les tissus et cellules librs par la PR dans l'tablissement ou organisme mentionn
larticle L.1243-2 du code de la sant publique.
(e) Le transport des tissus et cellules d'origine humaine sur le site de fabrication doit tre
prcis par un contrat crit entre les parties responsables. Les sites de fabrication
doivent possder des preuves documentes du respect des conditions de stockage
et de transport spcifies.
196
Retour sommaire
(f) Les exigences de traabilit depuis les tablissements ou organismes mentionns

larticle L. 1243-2 du code de la sant publique vers le(s) destinataire(s)et vice versa,
incluant les matires en contact avec les cellules ou tissus doivent tre maintenues.
(g) Un contrat technique doit tre tabli entre les parties responsables (par ex. fabricants,
tablissement ou organisme mentionn larticle L.1243-2 du code de la sant
publique, promoteurs, exploitant, titulaire de lAMM) dfinissant les tches de chaque
partie, notamment de la PR et de la personne qualifie.
37. En ce qui concerne la thrapie gnique32 :
(a) Pour les produits composs de vecteurs viraux, les matires premires de dpart
sont les composants partir desquels on obtient le vecteur viral, savoir la semence
primaire virale ou les plasmides servant transfecter les cellules d'encapsidation et
la MCB de la ligne cellulaire d'encapsidation.
(b) Pour les produits composs de plasmides, de vecteurs non viraux et de microorganismes gntiquement modifis autres que des virus ou des vecteurs viraux, les
matires premires de dpart sont les composants utiliss pour gnrer la cellule
productrice, savoir, le plasmide, les bactries htes et la MCB de cellules
microbiennes recombinantes.
(c) Pour les cellules gntiquement modifies, les matires premires de dpart sont les
composants utiliss pour obtenir les cellules gntiquement modifies, savoir les
matires premires de dpart servant fabriquer le vecteur et les prparations de
cellules humaines ou animales.
(d) Les principes des BPF s'appliquent partir du systme de banque utilis pour
fabriquer le vecteur ou le plasmide servant au transfert de gnes.
38. Lorsqu'on utilise des cellules d'origine humaine ou animale en tant que cellules nourricires
dans le procd de fabrication, il faut mettre en place des contrles appropris pour la
provenance, les tests, le transport et le stockage, y compris un contrle de conformit la
directive 2004/23.
Systme de lot de semence et de banque cellulaire
39. Afin d'empcher une drive non voulue des proprits qui pourrait rsulter de sous-cultures
rptes ou de gnrations multiples, la production de substances et de mdicaments
biologiques obtenus par culture microbienne, culture cellulaire ou propagation dans des
embryons et des animaux, doit tre base sur un systme de lots de semence virale et/ou
de banques cellulaires initiales et secondaires. Ce systme peut ne pas tre applicable
tous les types de MTI.
40. Le nombre de gnrations (doublements, passages) entre le lot de semence ou la banque
de cellule, la substance active biologique et le produit fini doit tre conformes aux
spcifications de l'AMM ou de l'AEC.
41. En tant qutapes du cycle de vie du produit, la cration des lots de semence et des banques de
cellules, y compris des gnrations initiales ou secondaires, doivent tre ralises dans des
conditions appropries. Cela doit inclure un environnement contrl de faon approprie
afin de protger le lot de semence et la banque de cellules, ainsi que le personnel les
manipulant. Durant la cration du lot de semence et de la banque de cellules, aucune autre
matire vivante ou infectieuse (par ex., virus, lignes cellulaires ou souches cellulaires) ne
doit tre manipule simultanment dans la mme zone ou par les mmes personnes. Pour
32
Dtails dans la section 3.2 de la Partie IV de l'Annexe I la directive 2001/83/CE
197
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les tapes prcdant la cration de la banque de semence ou de cellules initiales, durant

lesquelles on peut appliquer uniquement les principes des BPF, la documentation prouvant
la traabilit, y compris les documents relatifs aux composants utiliss durant le
dveloppement et susceptibles d'avoir un impact potentiel sur la scurit du produit (par
ex., ractifs d'origine biologique), depuis l'approvisionnement initial et le dveloppement
gntique, doit tre fournie, si cela est applicable. Pour les vaccins, les exigences
applicables sont celles de la monographie 2005:153 "Vaccins usage humain" de la
Pharmacope Europenne.
42. Suite la cration de banques de cellules mres et de banques de cellules de travail, de
lots de semence virale primaires et de lots de semence de travail, des procdures de
quarantaine et de libration doivent tre suivies. Cette dmarche doit inclure la
caractrisation et le contrle appropri des contaminants. Il faut en outre dmontrer que
ces tests restent toujours appropris en se basant sur le maintien des caractristiques et
de la qualit des lots de produit successifs. Les preuves de la stabilit et de la capacit de
rcupration des semences et des banques doivent tre documentes et les
enregistrements doivent tre conservs de faon permettre l'valuation des tendances.
43. Les lots de semence et les banques cellulaires doivent tre stocks et utiliss de faon
minimiser les risques de contamination (par ex., stocks dans des conteneurs scells dans
la phase vapeur de l'azote liquide) et d'altration. Les mesures de contrle pour le stockage
des diffrentes semences et/ou cellules dans la mme zone ou le mme quipement
doivent empcher le mlange et prendre en considration la nature infectieuse des
matires afin de prvenir la contamination croise.
44. Les mdicaments base de cellules sont souvent produits partir d'un stock de cellules
obtenu partir d'un nombre limit de passages. Contrairement aux deux systmes
chelonns de banque de cellules mre et de banque de cellules de travail, le nombre de
sries de production partir d'un stock de cellules est limit par le nombre d'aliquotes
obtenus aprs expansion et ne couvre pas le cycle de vie entier du produit. Les
modifications du stock de cellules doivent tre couvertes par un protocole de validation.
45. Les conteneurs de stockage doivent tre scells, clairement tiquets et maintenus une
temprature approprie. Un inventaire du stock doit tre conserv. La temprature de
stockage doit tre enregistre en continu et lorsqu'on utilise de l'azote liquide, son niveau
doit tre surveill. Tout cart par rapport aux limites dfinies, ainsi que les actions
correctives et prventives prises doivent tre enregistres.
46. Il est souhaitable de fractionner les stocks et de conserver les stocks fractionns
diffrents emplacements de faon minimiser le risque de perte totale. Les contrles
effectus ces emplacements doivent fournir les garanties dcrites dans les paragraphes
prcdents.
47. Les conditions de stockage et de manipulation des stocks doivent tre gres selon les
mmes procdures et paramtres. Une fois qu'ils ont t retirs du systme de gestion
des lots de semence/de la banque cellulaire, les contenants ne doivent pas retourner dans
le stock.
Principes de fonctionnement
48. La gestion des modifications doit, sur une base priodique, prendre en compte les effets,
y compris les effets cumulatifs des modifications (par ex., modifications de procd) sur la
qualit, la scurit et l'efficacit du produit fini.
49. Les paramtres oprationnels critiques (procd) ou autres paramtres d'entre affectant
la qualit du produit doivent tre identifis, valids, documents et doivent tre suivis pour
tre maintenus dans les exigences.
198
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50. La stratgie de contrle pour l'entre des articles et des matires premires dans les zones
de production doit reposer sur les principes QRM. Pour les procds aseptiques, les
articles thermostables et les matires entrant dans une zone propre ou une zone
propre/confine doivent de prfrence entrer par un autoclave ou un four double porte. Les
articles et matires thermolabiles doivent entrer par un sas ventil muni de portes
ouverture alterne o ils seront soumis des procdures de nettoyage de surface
efficaces.
La strilisation des articles et matires dans un autre lieu est acceptable,
condition qu'ils comportent des emballages multiples, appropris au nombre d'tapes
d'entre dans la zone propre, et quils soient introduits par un sas ventil avec les
prcautions de nettoyage de surface appropries.
51. Les proprits de fertilit des milieux de culture doivent tre dmontres et doivent tre
appropries l'utilisation laquelle ceux-ci sont destins. Les milieux doivent, si possible,
tre striliss in situ. Des filtres de strilisation en ligne doivent tre utiliss quand cela est
possible pour l'ajout en routine dans les fermenteurs des gaz, de milieux, d'acides ou
d'alcalis, d'agents antimousses etc.
52. L'ajout de matires ou de cultures aux fermenteurs et autres cuves, ainsi que
l'chantillonnage doivent tre effectus dans des conditions soigneusement contrles afin
d'empcher toute contamination. Des prcautions doivent tre prises pour sassurer que
les cuves sont correctement raccordes lors de l'ajout ou de l'chantillonnage.
53. La surveillance continue de certains procds de production (par ex., fermentation) peut
tre ncessaire, et les donnes doivent faire partie du dossier de lot. Lorsqu'on utilise la
culture continue, il faut tre particulirement attentif aux exigences de contrle de la qualit
inhrentes ce type de mthode de production.
54. La centrifugation et le mlange des produits peuvent entraner la formation d'arosols, le
confinement de ces activits est donc ncessaire pour minimiser la contamination croise.
55. Les fuites accidentelles, notamment d'organismes vivants, doivent tre traites rapidement
et en toute scurit. Il faut disposer de mesures de dcontamination valides pour chaque
organisme ou groupe d'organismes associs. Lorsque diffrentes souches d'une mme
espce de bactrie ou que des virus trs similaires sont impliqus, le processus de
dcontamination peut tre valid avec une souche reprsentative, sauf s'il y a lieu de croire
qu'ils peuvent diffrer significativement dans leur rsistance l'agent (aux agents)
impliqu(s).
56. S'ils sont manifestement contamins par les fuites ou les arosols, ou si un organisme
potentiellement dangereux est impliqu, le matriel de production et de contrle, y compris
les documents papier, doivent tre dsinfects de faon adquate, ou les informations
doivent tre extraites par d'autres moyens.
57. Dans les cas o l'on procde l'inactivation ou l'limination du virus pendant la
fabrication, des mesures doivent tre prises pour viter le risque de re-contamination des
produits traits par les produits non traits.
58. Pour les produits qui sont inactivs par l'addition d'un ractif (par ex., les micro-organismes
durant la fabrication dun vaccin), le processus doit garantir l'inactivation complte de
l'organisme vivant. Outre le mlange minutieux de la culture et de l'agent inactivant, une
attention particulire doit tre apporte toutes les surfaces en contact avec le produit
exposes la culture vivante et, si exig, au transfert du produit dans une seconde cuve.
59. La chromatographie requiert l'utilisation de nombreux quipements. Les principes QRM
doivent tre appliqus pour concevoir la stratgie de contrle des matrices, des modules
et des quipements associs lorsqu'on les utilise durant la fabrication par campagne et
dans des environnements multi-produits. La rutilisation de la mme matrice aux
199
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diffrentes tapes du processus est dconseille. Les critres d'acceptation, les conditions
de fonctionnement, les mthodes de rgnration, la dure de vie et les mthodes de
dsinfection ou de strilisation des colonnes, doivent tre dfinis.
60. Lorsqu'on utilise un quipement et des matires irradis, lannexe 12 des prsentes BPF
doit tre consulte, pour des lignes directrices plus dtailles.
61. Il doit exister un systme garantissant l'intgrit et la fermeture des contenants aprs
remplissage lorsque les produits finaux ou les produits intermdiaires reprsentent un
risque particulier, ainsi que des procdures pour remdier aux fuites ou aux dversements.
Les oprations de remplissage et de conditionnement ncessitent l'existence de
procdures en place pour maintenir le produit dans les limites spcifies, par ex. de temps
et/ou de temprature.
62. Les activits de manipulation de flacons contenant des agents biologiques vivants doivent
s'effectuer de faon prvenir la contamination des autres produits ou la dissmination
des agents vivants dans l'environnement de travail ou l'environnement extrieur. La
viabilit de ces organismes et leur classification biologique doivent tre considres
comme faisant partie de la gestion de tels risques.
63. Un soin particulier doit tre accord la prparation, l'impression, au stockage et
lapplication des tiquettes, notamment tout texte particulier relatif aux produits
spcifiques au patient ou indiquant l'utilisation du gnie gntique pour la fabrication
produit, figurant sur les emballages primaire et extrieur. Dans le cas des MTI destins
un usage autologue, l'identifiant unique du patient et la mention "pour usage autologue
uniquement" devront figurer sur l'emballage extrieur ou, lorsqu'il n'y a pas d'emballage
extrieur, sur l'emballage primaire33.
64. La compatibilit des tiquettes avec les tempratures de stockage ultra-basses doit tre
vrifie lorsqu'on utilise de telles tempratures.
65. Lorsque les informations relatives la sant du donneur (humain ou animal) deviennent
disponibles aprs le prlvement de tissus/cellules et que ceci affecte la qualit du produit,
cet lment doit tre pris en compte dans les procdures de rappel.
Contrle de la qualit
66. Les contrles en cours de fabrication revtent une plus grande importance pour garantir la
reproductibilit de la qualit de la substance active et des mdicaments biologiques, que
pour les produits classiques. Des contrles en cours de fabrication aux tapes appropries
de la production doivent tre effectus afin de contrler les conditions qui sont importantes
pour la qualit du produit fini.
67. Lorsque des produits intermdiaires peuvent tre stocks pendant des priodes
prolonges (jours, semaines ou plus longtemps), il faut envisager dinclure des lots de
produits finis fabriqus partir de matires premires maintenues jusquau terme de leur
priode de validit dans le programme de suivi de la stabilit.
68. Certains types de cellules (par ex., cellules autologues utilises dans les MTI) peuvent tre
disponibles en quantits limites et lorsque ceci est autoris dans l'AMM, une stratgie
modifie de contrle et de rtention d'chantillons peut tre labore et documente.
69. Pour les MTI base de cellules, les contrles de strilit doivent tre effectus sur des
cultures cellulaires ou des banques cellulaires exemptes d'antibiotiques afin d'apporter les
preuves de l'absence de contamination bactrienne et fongique, et de pouvoir dtecter les
germes exigeants lorsque ncessaire.
33
Article 11 du rglement (CE) n 1349/2007
200
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70. Pour les mdicaments biologiques ayant une courte dure de conservation, ce qui, au sens
de lannexe, signifie une priode de 14 jours ou moins, et ncessitant une certification de
lot avant la fin de tous les tests de contrle de la qualit du produit final (par ex., tests de
strilit), une stratgie de contrle approprie doit tre mise en place. Ces contrles
doivent reposer sur une comprhension approfondie du produit et de la performance du
procd et prendre en compte les contrles et caractristiques des matires premires et
des matires premires de dpart. La description exacte et dtaille de toute la phase de
libration, y compris les responsabilits des diffrentes personnes impliques dans
l'valuation de la production et des donnes analytiques, est essentielle. Une valuation
continue de l'efficacit du systme d'assurance de la qualit doit tre mise en place,
incluant les enregistrements conservs de faon permettre une valuation des
tendances. Lorsque l'on ne dispose pas de contrles du produit final en raison de la courte
dure de vie de celui-ci, des mthodes alternatives doivent tre envisages afin d'obtenir
des donnes quivalentes qui permettront une certification initiale du lot (par ex., mthodes
microbiologiques rapides). La procdure de certification et de libration du lot peut
s'effectuer en deux phases ou plus :
(a) Evaluation, par une (des) personne(s) dsigne(s), des dossiers de fabrication du
lot, des rsultats de la surveillance environnementale (quand ils sont disponibles)
devant couvrir les conditions de production, de toutes les divergences par rapport
aux procdures normales et des rsultats analytiques disponibles en vue de la
certification initiale par la personne qualifie.
(b) Evaluation des contrles analytiques finaux et autres informations disponibles pour
la certification finale par la personne qualifie.
Une procdure doit dcrire les mesures prendre (y compris la liaison avec l'quipe
clinique) lorsque l'on obtient des rsultats de tests non conformes aux spcifications. Dans de
tels cas, une investigation complte doit tre mene et les actions correctives et prventives
pertinentes prises pour en viter la rptition doivent tre documentes.
PARTIE B. LIGNES DIRECTRICES SPCIFIQUES RELATIVES AUX TYPES DE
PRODUITS SLECTIONNS
B1. PRODUITS D'ORIGINE ANIMALE34
Cette partie du guide s'applique aux matires animales qui incluent des matires provenant
d'tablissements tels que les abattoirs. Les chanes d'approvisionnement pouvant tre
tendues et complexes, les contrles bass sur les principes QRM doivent tre appliqus,
voir galement les exigences des monographies de la Pharmacope Europenne incluant la
ncessit de contrles spcifiques des tapes dfinies. La documentation dmontrant la
traabilit de la chane d'approvisionnement35 et les rles clairement dfinis des intervenants
de la chane d'approvisionnement, incluant typiquement une carte suffisamment dtaille et
actualise des processus, doit tre tablie.
1. Des programmes de surveillance des maladies animales pouvant affecter la sant
humaine doivent tre mis en place. Les organismes doivent prendre en compte les
rapports provenant de sources fiables relatifs la prvalence nationale des maladies
lorsqu'ils tablissent leur valuation des risques et les facteurs d'attnuation. Ces
organismes sont notamment l'OIE (Office International des pizooties36). Ces donnes
34
Voir galement exigences de la monographie Ph. Eur., 0333
35
Voir Chapitre 5 d'EudraLex, Volume 4
36
http://www.oie.int/eng/en_index.htm
201
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2.
3.
4.
5.
6.
7.
doivent tre compltes par des informations relatives la surveillance de la sant et au(x)
programmes(s) de contrle aux niveaux national et local, ces programmes devant inclure
les sources (par ex., ferme ou lot de semence) desquelles proviennent les animaux et les
mesures de contrle mises en place lors du transport vers les abattoirs.
Lorsqu'on utilise des abattoirs pour se fournir en tissus d'origine animale, il doit tre prouv
qu'ils fonctionnent selon des normes quivalentes celles en vigueur dans l'UE. Il doit tre
tenu compte des rapports manant d'organismes tels que l'Office alimentaire et
vtrinaire37qui vrifient la conformit aux exigences relatives la qualit et la scurit
des aliments, la lgislation vtrinaire et phytosanitaire de l'UE et des pays tiers exportant
vers l'UE.
Les mesures de contrle portant sur les matires premires ou les matires premires de
dpart dans les tablissements tels que les abattoirs doivent inclure des lments
appropris d'un Systme de Gestion de la Qualit afin de garantir un niveau satisfaisant
de formation des oprateurs, de traabilit des matires, de contrle et de reproductibilit.
Ces mesures peuvent provenir de sources autres que les BPF de l'UE, mais il doit tre
dmontr qu'elles garantissent des niveaux de contrle quivalents.
Des mesures de contrle pour les matires premires et les matires premires de dpart
doivent tre mises en place, pour empcher des interventions susceptibles d'affecter la
qualit des matires ou du moins, pour fournir des preuves de telles activits tout au long
de la chane de fabrication et d'approvisionnement. Ces mesures incluent les mouvements
de matires entre les sites de collecte initiale, la (les) purification(s) partielle(s) et finale(s),
les sites de stockage, les plates-formes de distribution, les courtiers et les groupeurs. Les
dtails de ces dispositions doivent tre enregistrs dans le systme de traabilit et toute
infraction doit tre enregistre, faire lobjet dune enqute et les actions mises en uvre.
Des audits rguliers du fournisseur de matires premires ou de matire premire de
dpart doivent tre effectus pour vrifier la conformit aux contrles des matires aux
diffrentes tapes de la fabrication. Les problmes doivent tre analyss de faon aussi
approfondie que l'exige leur importance et leur documentation complte doit tre
disponible. Des systmes garantissant que des actions correctives et prventives efficaces
sont mises en uvre doivent galement tre mis en place.
Les cellules, tissus et organes destins la fabrication de mdicaments base de cellules
xnogniques doivent provenir uniquement d'animaux ayant t levs en captivit
(installation barrire) spcifiquement cette fin, et l'on ne doit en aucun cas utiliser des
cellules, tissus et organes provenant d'animaux sauvages ou d'abattoirs. De mme, des
tissus d'animaux fondateurs ne doivent pas tre utiliss. L'tat de sant des animaux doit
tre surveill et document.
Pour les produits de thrapie cellulaire xnogniques, les lignes directrices appropries
relatives l'obtention et au contrle des cellules animales doivent tre suivies. Il faut se
rfrer aux recommandations de l'EMA38 relatives aux mdicaments xnogniques base
de cellules.
B2. PRODUITS ALLERGNES
Les matires peuvent tre fabriques par extraction de sources naturelles ou par la
technologie de l'ADN recombinant.
1. Lorigine des matires premires doit tre dcrite suffisamment en dtail pour garantir la
reproductibilit de leur approvisionnement, en indiquant par exemple leurs noms commun
et scientifique, leur origine, leur nature, les seuils de contamination et la mthode de
collecte. Les matires drives d'animaux doivent provenir de sources saines. Des
37http://ec.europa.eu/food/fvo/index_en.htm
38EMA/CHMP/CPWP/83508/2009
202
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contrles de bioscurit appropris doivent tre mis en place pour les colonies (par ex.,
acariens, animaux) utiliss pour l'extraction des allergnes. Les produits allergnes doivent
tre stocks dans des conditions dfinies pour minimiser leur dtrioration.
2. Les tapes du procd de production, y compris le prtraitement, l'extraction, la filtration,
la dialyse, les tapes de concentration ou de cryodessiccation doivent tre dcrites en
dtail et valides.
3. Les procds de modification destins la fabrication d'extraits d'allergnes modifis (par
ex. allergodes, conjugus) doivent tre dcrits. Les produits intermdiaires dans le
processus de fabrication doivent tre identifis et contrls.
4. Les mlanges d'extraits d'allergnes doivent tre prpars partir d'extraits individuels
provenant dune seule source de matires premires. Chaque extrait individuel doit tre
considr comme une seule substance active.
B3. PRODUITS BASE D'IMMUNOSRUMS D'ORIGINE ANIMALE
1. Une importance particulire doit tre porte au contrle des antignes d'origine biologique
pour garantir leur qualit, leur reproductibilit et l'absence d'agents adventices. La
prparation des matires utilises pour immuniser les animaux sources (par ex., antignes,
molcules porteuses pour les haptnes, adjuvants, agents stabilisants) et le stockage de
ces matires immdiatement avant l'immunisation doivent tre conformes des
procdures documentes.
2. L'immunisation, les programmes de prlvement et de collecte de sang doivent tre
conformes ceux approuvs dans l'AMM ou l'AEC.
3. Les conditions de fabrication pour la prparation de sous-fragments d'anticorps (par ex.,
Fab ou F(ab')2) et toute autre modification doivent tre conformes aux paramtres valids
et approuvs. Lorsque ces enzymes sont constitus de plusieurs composants, leur
reproductibilit doit tre garantie.
B4. VACCINS
1. Lorsqu'on utilise des ufs, l'tat de sant de tous les levages sources utiliss dans la
production d'ufs (que ce soit des levages exempts de pathognes spcifis ou des
levages en bonne sant) doit tre garanti.
2. L'intgrit des conteneurs utiliss pour stocker les produits intermdiaires, ainsi que les
temps de stockage, doivent tre valids.
3. Les cuves contenant des produits inactivs ne doivent pas tre ouvertes ni chantillonnes
dans des zones contenant des agents biologiques vivants.
4. La squence d'ajout d'ingrdients actifs, d'adjuvants et d'excipients durant la formulation
d'un produit intermdiaire ou fini doit tre conforme aux spcifications.
5. Lorsque des organismes ncessitant un niveau de scurit biologique lev (par ex.,
souches de vaccin pandmiques) doivent tre utiliss durant la fabrication ou le contrle,
des mesures de confinement appropries doivent tre mises en place. L'autorisation de
ces mesures doit tre obtenue auprs de l'autorit (des autorits) nationale(s)
approprie(s), et les autorisations doivent tre disponibles pour vrification.
B5.PRODUITS RECOMBINANTS
1. Les conditions de procd pendant la croissance des cellules, lexpression et la purification
des protines doivent tre maintenues dans la plage de paramtres valids afin de garantir
un produit reproductible, avec une fourchette dfinie d'impurets que le procd est
capable de rduire des niveaux acceptables. Le type de cellule utilise dans la production
peut ncessiter la mise en uvre de mesures accrues pour garantir l'absence de virus.
203
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Pour la production impliquant une rcolte multiple, la priode de culture continue doit se
situer dans des limites spcifies.
2. Les processus de purification destins liminer les protines indsirables des cellules
htes, les acides nucliques, les hydrates de carbone, les virus et autres impurets doivent
se situer dans des limites valides dfinies.
B6. PRODUITS BASE D'ANTICORPS MONOCLONAUX
1. Les anticorps monoclonaux peuvent tre fabriqus partir d'hybridomes murins,
d'hybridomes humains ou par la technologie de l'ADN recombinant. Des contrles
appropris des diffrentes cellules sources (y compris les cellules nourricires si elles sont
utilises) et des matires utilises pour crer les hybridomes/lignes cellulaires doivent
tre mis en place, afin de garantir la scurit et la qualit du produit. Il faut vrifier que
ceux-ci se situent dans les limites approuves. Une attention particulire doit tre apporte
l'absence de virus. Il faut noter que les donnes provenant de produits gnrs par la
mme plateforme technologique de fabrication peuvent tre acceptes pour dmontrer la
conformit.
2. Les critres surveiller la fin d'un cycle de production et pour les fins de cycle de
production anticipes doivent tre vrifis et se situer dans les limites approuves.
3. Les conditions de fabrication de la prparation de sous-fragments d'anticorps (par ex., Fab,
F(ab')2, scFV) et toute autre modification (par ex., radio-marquage, conjugaison, couplage
chimique) doivent tre conformes aux paramtres valids.
B7. PRODUITS ISSUS D'ANIMAUX TRANSGNIQUES
La reproductibilit de la matire premire de dpart provenant d'une source transgnique
est probablement plus problmatique que dans les cas o la matire provient normalement
de sources biotechnologiques non transgniques. Par consquent, les exigences visant
dmontrer la reproductibilit de toutes les caractristiques du produit d'un lot l'autre sont
plus importantes.
1. Diverses espces peuvent tre utilises pour produire des mdicaments biologiques,
lesquels peuvent tre exprims dans les liquides corporels (par ex., le lait) afin d'tre
collects et purifis. Les animaux doivent tre clairement et individuellement identifis, et
des mesures alternatives doivent tre mises en place en cas de perte du marqueur
primaire.
2. Les dispositions relatives lhbergement et aux soins des animaux doivent tre dfinies
de faon minimiser l'exposition des animaux aux agents pathognes et zoonotiques. Des
mesures appropries doivent tre tablies pour protger l'environnement extrieur. Un
programme de surveillance sanitaire doit tre instaur et tous les rsultats doivent tre
documents, tous les incidents doivent tre analyss et leur impact sur le devenir de
l'animal et les lots prcdents de produit doit tre tabli. Des prcautions doivent tre
prises pour garantir que tous les produits thrapeutiques utiliss pour traiter les animaux
ne contaminent pas le produit.
3. La gnalogie des animaux dorigine jusquaux animaux servant la production doit tre
documente. Etant donn qu'une ligne transgnique sera drive d'un seul animal
gntique fondateur, les matires provenant des diffrentes lignes transgniques ne
doivent pas tre mlanges.
4. Les conditions dans lesquelles le produit est rcolt doivent tre conformes aux conditions
de l'AMM ou de l'AEC. Le programme de rcolte et les conditions dans lesquelles les
animaux peuvent tre retirs de la production doivent tre conformes aux procdures
approuves et aux limites d'acceptation.
204
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B8. PRODUITS ISSUS DE PLANTES TRANSGNIQUES

La reproductibilit de la matire premire provenant d'une source transgnique est
probablement plus problmatique que dans les cas o la matire provient normalement de
sources biotechnologiques non transgniques. Par consquent, les exigences visant
dmontrer la reproductibilit de toutes les caractristiques du produit d'un lot l'autre sont
plus importantes.
1. Des mesures supplmentaires, outre celles indiques dans la Partie A, peuvent tre
ncessaires pour prvenir la contamination des banques transgniques initiales et
secondaires par des matires vgtales trangres et des agents adventices pertinents.
La stabilit du gne, durant un nombre dfini de gnrations, doit tre surveille.
2. Les plantes doivent tre clairement et individuellement identifies, et la prsence de
caractristiques vgtales-cls, incluant l'tat de sant, durant la rcolte doit tre vrifie
intervalles dfinis pendant la priode de culture, afin de garantir la reproductibilit du
rendement entre les rcoltes.
3. Si possible, les mesures de scurit pour la protection des rcoltes doivent tre dfinies
de faon minimiser l'exposition la contamination par les agents microbiologiques et
la contamination croise par des plantes non apparentes. Des mesures doivent tre
mises en place pour empcher des substances telles que les pesticides et les engrais de
contaminer le produit. Un programme de surveillance doit tre instaur et tous les rsultats
documents, tous les incidents doivent tre analyss et leur impact sur la poursuite de la
rcolte dans le programme de production doit tre tabli.
4. Les conditions dans lesquelles les plantes peuvent tre retires de la production doivent
tre dfinies. Des limites d'acceptation pour les matires doivent tre fixes (par ex.,
protines des cellules htes), limites susceptibles d'interfrer avec le procd de
purification. Il faut vrifier que les rsultats se situent dans les limites approuves.
5. Les conditions environnementales (temprature, pluie), susceptibles d'affecter les
proprits qualitatives et le rendement de la protine recombinante depuis le moment de
la plantation, puis de la culture la rcolte et au stockage provisoire des matires
rcoltes, doivent tre documentes. Les recommandations sur un systme appropri
dassurance de la qualit pour les bonnes pratiques dagriculture et de rcolte fournies
dans le document dorientation du Comit des mdicaments base de plantes (HMPC) :
Ligne directrice concernant les bonnes pratiques agricoles et les bonnes pratiques de
rcolte relatives aux matires premires dorigine vgtale doivent tre prises en compte.
B9. PRODUITS DE THRAPIE GNIQUE
Le point 2.1 de la Partie IV de l'annexe la directive 2001/83/CE contient une dfinition des
mdicaments de thrapie gnique (TG).
Il existe plusieurs types de mdicaments de TG (produits de TG contenant une (des)
squence(s) d'acide nuclique recombinant ou un (des) organisme(s) ou virus gntiquement
modifis, et mdicaments de TG contenant des cellules gntiquement modifies), et tous
sont couverts par les principes directeurs de la prsente section. Pour les mdicaments de
TG base de cellules, certains aspects des principes directeurs de la Section B10 de la Partie
B peuvent tre applicables.
1. Les cellules utilises dans la fabrication des produits de thrapie gnique tant obtenues
soit partir d'humains (cellules autologues ou allogniques) soit partir d'animaux
(cellules xnogniques), il existe un risque potentiel de contamination par des agents
adventices. Une attention particulire doit tre apporte la sparation des matriaux
autologues obtenus partir de donneurs infects. La robustesse du contrle et des essais
de ces matires de dpart, des cryoprotecteurs, des milieux de culture, des cellules et
vecteurs, doit tre base sur les principes QRM et tre conforme l'AMM ou l'AEC. Les
205
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lignes cellulaires cres et utilises pour la production de vecteurs viraux, ainsi que leur
contrle et les essais, doivent galement tre bases sur les principes QRM. Des lots de
semence de virus et des systmes de banques cellulaires doivent tre utiliss lorsque cela
est appropri.
2. Les facteurs tels que la nature du matriel gntique, le type de vecteur (viral ou non viral)
et le type de cellules influent sur la diversit des impurets potentielles, des agents
adventices et des contaminations croises et doivent tre pris en compte lors de
l'laboration d'une stratgie globale de rduction des risques. Cette stratgie doit tre
applique comme base de conception du procd, des installations et des quipements
de fabrication et de stockage, des procdures de nettoyage et de dcontamination, du
conditionnement, de ltiquetage et de la distribution.
3. La fabrication et le contrle des mdicaments de TG posent des problmes spcifiques
quant la scurit, la qualit du produit final, et des problmes de scurit pour le
receveur et le personnel. Une approche base sur le risque pour la scurit de l'oprateur,
de l'environnement et du patient, ainsi que des contrles bass sur le niveau de risque
biologique, doivent tre mis en uvre. La lgislation nationale en vigueur et, le cas
chant, les mesures de scurit internationales doivent tre appliques.
4. Les flux de personnel (y compris les quipes du CQ et de maintenance) et de matires, y
compris celles destines au stockage et au contrle (par ex., matires premires,
chantillons de produit en cours de fabrication et de produit final, et chantillons de contrle
environnemental), doivent tre contrls sur la base des principes QRM, si possible en
mettant en place des flux unidirectionnels. Cette dmarche doit prendre en compte les
mouvements entre les zones contenant les diffrents organismes gntiquement modifis
et les zones contenant les organismes non gntiquement modifis.
5. Toutes les mthodes particulires de nettoyage et de dcontamination requises pour les
divers organismes manipuls doivent tre prises en compte dans la conception des
installations et des quipements. Lorsque cela est possible, le programme de surveillance
environnementale doit tre mis en place en incluant des mthodes dtectant la prsence
des organismes spcifiques cultivs.
6. Lorsqu'on utilise des vecteurs de rplication limits, il faut mettre en place des mesures
empchant l'introduction de virus de type sauvage susceptibles d'entraner la formation de
vecteurs recombinants comptents pour la rplication.
7. Un plan de secours doit tre mis en place pour traiter la fuite accidentelle d'organismes
viables. Celui-ci doit comporter des mthodes et des procdures de confinement, de
protection des oprateurs, de nettoyage, de dcontamination et de retour l'utilisation des
installations en toute scurit. Une valuation de l'impact sur les produits prsents et sur
tous les autres produits dans la zone affecte doit aussi tre faite.
8. Les installations de fabrication des vecteurs viraux doivent tre spares des autres zones
par des mesures spcifiques. Il faut dmontrer que les mesures de sparation sont
efficaces. Des systmes ferms doivent tre utiliss quand cela est possible, et la collecte
des chantillons, les ajouts et les transferts doivent empcher la fuite de matriel viral.
9. La fabrication concomitante de diffrents vecteurs viraux de thrapie gnique dans la
mme zone n'est pas autorise. La production concomitante de vecteurs non viraux dans
la mme zone doit tre contrle sur la base des principes QRM. Il faut dmontrer que les
procdures de passage entre les campagnes sont efficaces.
10. Une description suffisamment dtaille de la production des vecteurs et des cellules
gntiquement modifies doit tre tablie pour garantir la traabilit des produits depuis la
matire premire (plasmides, gnes d'intrt et squences rgulatrices, banques
cellulaires et stock de vecteurs viraux et non viraux) jusquau produit fini.
11. Le transport des produits constitus d'OGM ou en contenant doit tre conforme la
lgislation en vigueur.
12. Les lments suivants doivent tre pris en compte lors du transfert des gnes ex vivo aux
cellules du receveur :
206
Retour sommaire
(a) Le transfert doit avoir lieu dans des installations ddies ces activits o sont mises
en place des mesures de confinement appropries.
(b) Des mesures (y compris celles dcrites dans le paragraphe 10, Partie A) visant
minimiser le risque de contamination croise et de mlange entre les cellules
provenant de diffrents patients, doivent tre prises et elles doivent inclure l'utilisation
de procdures de nettoyage valides. L'utilisation concomitante de diffrents
vecteurs viraux doit faire l'objet de contrles bass sur les principes QRM. On ne
peut pas utiliser certains vecteurs viraux (par ex., rtro- ou lentivirus) dans le procd
de fabrication des cellules gntiquement modifies avant que l'on ait dmontr
qu'elles sont exemptes de vecteurs contaminants comptents pour la rplication.
(c) Les exigences de traabilit doivent tre maintenues. Il doit exister une dfinition
claire du lot, de la source de cellules jusqu'au(x) conteneur(s) du produit final.
(d) Pour les produits utilisant des moyens non biologiques pour exprimer le gne, leurs
proprits physico-chimiques doivent tre documentes et contrles.
B10. PRODUITS DE THRAPIE CELLULAIRE SOMATIQUE ET XNOGNIQUE ET
PRODUITS ISSUS DE LINGNIERIE TISSULAIRE
Le Point 2.2. de la Partie IV de l'Annexe I de la directive 2001/83/CE contient la dfinition
des mdicaments de thrapie cellulaire somatique, et la dfinition d'un mdicament issu de
l'ingnierie tissulaire est donne dans l'article 2(1)(b) du rglement (CE) n 1394/2007 du
Parlement europen et du Conseil du 13 novembre 2007 relative aux mdicaments de
thrapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE et la rglementation (CE) n
726/200439. Pour les produits base de cellules gntiquement modifies non classs comme
produits de TG, certains aspects des principes directeurs de la Section B9 peuvent tre
applicables.
1. Lorsqu'elles sont disponibles, les sources autorises (par ex., mdicaments autoriss ou
dispositifs mdicaux marqus CE) de substances additionnelles (comme les produits
cellulaires, les biomolcules, les biomatriaux, les supports ou scaffold , les matrices)
doivent tre utilises dans la fabrication de ces produits.
2. Lorsque des dispositifs, y compris des dispositifs fabriqus sur mesure, sont incorpors en
tant que partie intgrante du produit :
(a) Il doit exister un accord crit entre le fabricant du mdicament et le fabricant du
dispositif mdical, et cet accord doit contenir des informations suffisantes sur le
dispositif mdical afin d'viter l'altration de ses proprits pendant la fabrication du
MTI. Il inclura l'exigence de contrle des modifications proposes pour le dispositif
mdical.
(b) L'accord technique doit galement exiger l'change d'informations sur les
anomalies de fabrication du dispositif mdical.
3. Les cellules somatiques tant obtenues soit partir d'humains (cellules autologues ou
allogniques) soit partir d'animaux (cellules xnogniques), il existe un risque potentiel
de contamination par des agents adventices. Il faut appliquer des mesures particulires
la sparation des matriaux autologues provenant de donneurs infects. La robustesse du
contrle et des tests de mesures mises en place pour ces matires de dpart doit tre
garantie.
39
JO L 324, 10.12.2004, p. 121
207
Retour sommaire
4. Les tapes de fabrication doivent tre conduites de faon aseptique lorsque l'on ne peut
pas striliser le produit fini l'aide de mthodes standard comme la filtration.
5. Une attention particulire doit tre apporte aux exigences spcifiques toutes les tapes
de cryoconservation, par exemple la vitesse de variation de temprature durant la
conglation et la dconglation. Le type de conteneur de stockage, le placement et le
procd de rcupration, doivent minimiser le risque de contamination croise, prserver
la qualit des produits et faciliter leur rcupration prcise. Des procdures crites doivent
tre tablies pour scuriser la manipulation et le stockage des produits avec des
marqueurs sriques positifs.
6. Des contrles de strilit doivent tre effectus sur des cultures cellulaires exemptes
d'antibiotiques ou sur des banques de cellules afin de fournir les preuves de l'absence de
contamination bactrienne et fongique et prvoir la dtection de germes exigeants.
7. Lorsque cela est appropri, un programme de suivi de la stabilit du produit doit tre mis
en place en utilisant des chantillons de rfrence et de rserve en quantit suffisante pour
permettre d'autres analyses.
________
GLOSSAIRE DE LANNEXE 2
Les dfinitions ne sont prcises que lorsque les termes sont utiliss dans lannexe 2 et
ncessitent une explication complmentaire. Outre ce glossaire, le glossaire applicable est le
glossaire des BPF, si rien d'autre n'est indiqu.
Adjuvant. Substance chimique ou biologique renforant la rponse immunitaire l'antigne.
Allergodes. Allergnes chimiquement modifis pour rduire l'activit des IgE.
Anticorps. Protines produites par les lymphocytes B qui se lient des antignes
spcifiques. Les anticorps peuvent tre diviss en 2 types principaux en fonction de
diffrences cls dans leur mthode de fabrication :
Anticorps monoclonaux (MAb). Population homogne d'anticorps obtenue partir d'un
seul clone de lymphocytes ou par technologie recombinante, et qui se lie un seul
pitope.
Anticorps polyclonaux. Drivs de plusieurs clones de lymphocytes, produits chez
l'humain et les animaux en rponse aux pitopes sur la plupart des molcules du "non
soi".
Antignes. Substances (par ex., toxines, protines trangres, bactries, cellules tissulaires)
capables d'induire des rponses immunitaires spcifiques.
Banque de cellules. Ensemble de rcipients appropris dont les contenus sont d'une
composition uniforme et qui sont stocks dans des conditions dfinies. Chaque contenant
reprsente un aliquote dun pool unique de cellules .
Banque de cellules mre (MCB). Aliquote d'un pool unique de cellules ayant gnralement
t prpar partir du clone de cellules slectionn dans des conditions dfinies, rparti en
plusieurs rcipients et stocks dans des conditions dfinies. On utilise la MCB pour driver
toutes les banques de cellules secondaires. Lot de semence primaire virale (MVS) comme
ci-dessus, mais concerne les virus ; banque primaire transgnique comme ci-dessus, mais
pour les plantes ou les animaux transgniques.
Banque de cellules de travail (WCB). Pool homogne, utilis pour la production de microorganismes ou de cellules rpartis uniformment dans un nombre de rcipients drivs d'une
208
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MCB et stocks de faon garantir la stabilit. Lot de semence de travail virale (WVS)
comme ci-dessus, mais concerne les virus ; banque transgnique de travail comme cidessus, mais pour les plantes ou les animaux transgniques.
Cellules nourricires. Cellules utilises en coculture pour prserver des cellules souches
pluripotentes. Pour la culture de cellules souches embryonnaires humaines, les couches
nourricires peuvent typiquement tre des fibroblastes embryonnaires de souris (MEFs) ou
des fibroblastes humains qui ont t traits pour les empcher de se diviser.
Cellules somatiques. Cellules, autres que les cellules reproductrices (ligne germinale) qui
constituent l'organisme d'un humain ou d'un animal. Ces cellules peuvent tre des cellules
somatiques vivantes autologues (provenant du patient), allognes (provenant d'un autre tre
humain) ou xnognes (provenant d'animaux), ayant t manipules ou altres ex vivo afin
d'tre administres des humains pour obtenir des effets thrapeutiques, diagnostiques ou
prventifs.
Charge microbienne. Niveau et type (c'est--dire admissible ou non admissible) de microorganismes prsents dans les matires premires, les milieux, les substances biologiques, les
produits intermdiaires ou les produits. Elle est considre comme une contamination lorsque
le niveau et/ou le type est suprieur aux spcifications.
Dissmination volontaire. Larticle L. 533-2 du code de lenvironnement dfinit la
dissmination volontaire comme toute introduction intentionnelle dans l'environnement d'un
organisme gntiquement modifi ou d'une combinaison d'organismes gntiquement
modifis pour laquelle aucune mesure de confinement particulire n'est prise pour en limiter
le contact avec les personnes et l'environnement et pour assurer ces derniers un niveau
lev de scurit.
Excipient. Larticle L. 5138-2 2 dfinit lexcipient comme tout composant dun mdicament
autre quune substance active et que les matriaux demballage.
Exempt de micro-organismes pathognes spcifis (SPF). Matires animales (par ex.,
poulets, embryons ou cultures cellulaires) utilises pour la production ou le contrle de la
qualit des mdicaments biologiques drivs de groupes (par ex., troupeaux ou cheptels)
d'animaux exempts de pathognes spcifis. Ces troupeaux ou cheptels sont dfinis comme
tant des animaux partageant un environnement commun et ayant leurs propres soigneurs
qui ne sont pas en contact avec des groupes non SPF.
Ex vivo. Technique qui consiste manipuler des tissus ou des cellules hors du corps vivant
et les rintgrer dans le corps vivant.
Fabrication par campagne. Fabrication d'une srie de lots du mme produit en squence
(sparation dans le temps), durant une priode de temps donne, suivie d'une stricte adhsion
aux mesures de contrle et de nettoyage acceptes avant le passage un autre produit. Les
produits ne sont pas fabriqus au mme moment, mais peuvent tre fabriqus sur le mme
quipement.
Gne. Squence d'ADN qui code pour une (ou plusieurs) protine(s).
Haptne. Molcule de faible poids molculaire, non antignique en elle-mme, moins
d'tre conjugue une molcule "porteuse".
Hybridome. Ligne de cellule immortalise secrtant les anticorps (monoclonaux) dsirs et
gnralement drive par fusion de lymphocytes B avec des cellules tumorales.
209
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In vivo. Procdures conduites sur des organismes vivants.

Installation multi-produits. Installation qui fabrique, soit simultanment soit en mode
campagne, une gamme de diffrents mdicaments et produits, et dans laquelle le(s) train(s)
d'quipements peut (peuvent) ou non tre ddi(s) des substances ou produits spcifiques.
Matires premires. Pour les substances actives biologiques, on entend par matire
premire, toute substance utilise pour la fabrication ou l'extraction de la ou des substances
actives mais dont cette substance active n'est pas directement drive, comme les ractifs,
les milieux de culture, le srum de veau ftale, les additifs, les tampons utiliss en
chromatographie.
Matires premires de dpart. On entend par matires premires de dpart toutes les
matires partir desquelles la substance active est fabrique ou extraite.
Pour les substances actives biologiques, on entend par matire premire de dpart toute
substance d'origine biologique telle que des micro-organismes, des organes et des tissus
d'origine vgtale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma)
d'origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques (substrats
cellulaires, qu'ils soient recombinants ou non, y compris des cellules souches).
Mdicament biologique. Larticle L. 5121-1 14 dfinit le mdicament biologique comme tout
mdicament dont la substance active est produite partir d'une source biologique ou en est
extraite et dont la caractrisation et la dtermination de la qualit ncessitent une combinaison
d'essais physiques, chimiques et biologiques, ainsi que la connaissance de son procd de
fabrication et de son contrle.
Mono-asepsie (axnique). Un organisme unique en culture qui n'est pas contamin par un
autre organisme.
Niveau de bioscurit (BSL). Conditions de confinement requises pour manipuler en scurit
les organismes prsentant des risques diffrents s'chelonnant entre BSL1 (risque le plus
faible, qui n'induira probablement pas de maladie humaine) et BSL4 (risque le plus lev, qui
induit une maladie grave et qui se propagera probablement : absence de prophylaxie et de
traitement efficace disponible).
Organisme gntiquement modifi (OGM).Larticle L. 531-1 du code de lenvironnement
dfinit lorganisme gntiquement modifi comme un organisme dont le matriel gntique a
t modifi autrement que par multiplication ou recombinaison naturelles
Personne responsable (PR).Personne dsigne selon l'Article L 1243-2-1 du code de la
sant publique.
Plasmide. Un plasmide est une partie d'ADN habituellement prsente dans une cellule
bactrienne sous forme d'entit circulaire spare du chromosome de la cellule ; il peut tre
modifi par des techniques de biologie molculaire, purifi hors de la cellule bactrienne et
utilis pour transfrer l'ADN dans une autre cellule.
Scaffold. Support, dispositif ou matrice pouvant fournir une structure pour faciliter la
migration, la liaison ou le transport des cellules et/ou des molcules bioactives.
Stock de cellules. Cellules primaires multiplies jusqu' obtention d'un nombre donn de
cellules sous forme daliquotes et utilises comme matire premire de dpart pour la
production d'un nombre limit de lots d'un mdicament base de cellules.
210
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Substance active. Larticle L. 5138-2 1 dfinit la substance active comme toute substance
ou tout mlange de substances destin tre utilis pour la fabrication d'un mdicament et
qui, lorsqu'utilis pour sa production, devient un composant actif de ce mdicament exerant
une action pharmacologique, immunologique ou mtabolique en vue de restaurer, corriger ou
modifier des fonctions physiologiques, ou d'tablir un diagnostic mdical.
Systme ferm. Lorsqu'un mdicament ou un produit n'est pas expos l'environnement
ambiant immdiat pendant sa fabrication.
Transfert de gne. Procd consistant transfrer un gne dans des cellules et impliquant
un systme d'expression contenu dans un systme de dlivrance connu comme un vecteur,
pouvant tre d'origine virale ou non virale. Aprs le transfert de gne, les cellules
gntiquement modifies sont galement appeles cellules transduites.
Transgnique. Dsigne un organisme contenant un gne tranger dans son patrimoine
gntique normal pour l'expression des matires pharmaceutiques biologiques.
Utilisation confine. Toute opration dans laquelle des micro-organismes sont
gntiquement modifis ou dans laquelle des MGM sont cultivs, stocks, transports,
dtruits, limins ou utiliss de toute autre manire et pour laquelle des mesures de
confinement spcifiques sont prises pour limiter le contact de ces micro-organismes avec
l'ensemble de la population et l'environnement ainsi que pour assurer ces derniers un niveau
lev de scurit;
Vecteur. Agent de transmission qui transmet des informations gntiques d'une cellule ou
d'un organisme un autre, par ex., plasmides, liposomes, virus.
Vecteur viral. Vecteur driv d'un virus et modifi au moyen de techniques de biologie
molculaire de faon retenir quelques gnes du virus parental, mais pas tous ; si les gnes
responsables de la capacit de rplication du virus sont supprims, le vecteur devient
incomptent pour la rplication.
Vrification rtrospective ( Look Back ). Procdure documente visant rechercher les
mdicaments ou les produits biologiques pouvant tre dfavorablement affects par
l'utilisation ou l'incorporation de matires animales ou humaines, soit lorsque ces matires ont
t trouves non conformes aux contrles de libration en raison de la prsence d'agent(s)
contaminant(s), soit lorsque des conditions de contamination ont pu affecter la source animale
ou humaine dorigine.
Zone. Ensemble spcifique de locaux dans un btiment, associ la fabrication d'un seul
produit ou de produits multiples et possdant un systme de traitement de l'air commun.
Zoonoses. Maladies animales pouvant tre transmises aux humains.
_________
211
Retour sommaire

PRINCIPE
La fabrication des mdicaments radiopharmaceutiques doit tre entreprise
conformment aux principes noncs dans les Parties I et II du Guide des bonnes
pratiques de fabrication des mdicaments (BPF). La prsente annexe aborde, tout
particulirement, certaines de ces pratiques, qui peuvent tre spcifiques aux
mdicaments radiopharmaceutiques.
Note i. : La prparation de mdicaments radiopharmaceutiques dans les services de
pharmacie des tablissements de sant, en liaison avec les services de mdecine
nuclaire, impliquant l'utilisation de gnrateurs, de trousses et de prcurseurs qui
bnficient dune autorisation de mise sur le march ou d'une autorisation dlivre par
lAfssaps, n'est pas concerne par la prsente ligne directrice, moins d'tre rgie par
la rglementation nationale.
Note ii. : Conformment aux prescriptions en vigueur en matire de protection contre
les radiations, il convient de veiller ce que toute exposition des fins mdicales
s'effectue sous la responsabilit d'un praticien. Une personne comptente en matire de
radioprotection du secteur mdical doit tre disponible lors de toute pratique de
mdecine nuclaire thrapeutique et diagnostique.
Note iii. : La prsente annexe s'applique galement
radiopharmaceutiques utiliss dans les recherches biomdicales.
aux
mdicaments
Note iv. : Le transport de mdicaments radiopharmaceutiques est rglement par

l'Agence internationale de l'nergie atomique (AIEA) et les exigences en vigueur en
matire de protection contre les radiations.
Note v. : Il est admis qu'il existe des mthodes acceptables, autres que celles dcrites
dans la prsente annexe, permettant de satisfaire les principes d'assurance qualit. Les
autres mthodes doivent faire l'objet d'une validation et fournir un niveau d'assurance
qualit au moins quivalent ceux viss dans la prsente annexe.
INTRODUCTION
1.
La fabrication et la manipulation de mdicaments radiopharmaceutiques comportent un

risque. Le niveau de risque dpend, en particulier, des types de radiation, de l'nergie
des radiations, et de la demi-vie des isotopes radioactifs. Il est indispensable de prter
une attention particulire la prvention de la contamination croise, la rtention des
radionuclides (contaminants radioactifs), et l'limination des dchets.
2.
En raison de la courte dure de vie des radionuclides qu'ils contiennent, certains

mdicaments radiopharmaceutiques peuvent tre librs avant l'achvement de tous les
tests de contrle de la qualit. En pareil cas, il est essentiel de dcrire de manire
dtaille et exacte l'intgralit de la procdure de libration, notamment les
responsabilits du personnel impliqu et l'valuation continue de l'efficacit du systme
d'assurance qualit.
3.
La prsente ligne directrice s'applique aux procdures de fabrication suivies par les
fabricants industriels, les centres et instituts nuclaires, ainsi que les centres de
tomographie par mission de positons (TEP) pour la production et le contrle de la qualit
des types de produits suivants :
- Mdicaments radiopharmaceutiques,
- Mdicaments radiopharmaceutiques metteurs de positons (TEP),
- Prcurseurs radioactifs destins la production de mdicaments
radiopharmaceutiques, et
- Gnrateurs de radionuclides.
212
Retour sommaire
Type de fabrication
Mdicaments
radiopharmaceutiques
Mdicaments
radiopharmaceutiques
TEP
Non inclus dans le BPF - Parties II et I y compris les annexes

primtre des BPF* correspondantes
Racteur/Cyclotron
Production
Synthse tapes de Traitement,

chimique purification formulation
et
distribution
Rpartition
aseptique
ou
strilisation
finale
Prcurseurs radioactifs
Gnrateurs de
Radionuclides
Racteur/Cyclotron
Traitement
Production
* La cible et le systme de transfert du cyclotron lenceinte de synthse peuvent tre

considrs comme la premire tape de la fabrication des substances actives.
4.
Le fabricant de la forme finale des mdicaments radiopharmaceutiques dcrit et justifie

les tapes de fabrication de la substance active et du mdicament final, ainsi que la partie
(I ou II) des BPF qui s'applique aux tapes de traitement/fabrication concernes.
5.
La prparation des mdicaments radiopharmaceutiques exige de se conformer aux

prescriptions en vigueur en matire de protection contre les radiations.
6.
Les mdicaments radiopharmaceutiques destins tre administrs par voie

parentrale satisfont aux exigences de strilit applicables aux mdicaments
parentraux et, lorsqu'il y a lieu, aux conditions de travail aseptiques fixes pour la
fabrication des mdicaments striles, exposes dans la ligne directrice 1 (LD.1) de la
partie 1 du prsent guide.
7.
Les spcifications et les procdures relatives aux essais de contrle de la qualit des
mdicaments radiopharmaceutiques les plus couramment utiliss sont prcises dans
la Pharmacope europenne ou dans l'autorisation de mise sur le march.
Essais cliniques
8.
Les mdicaments radiopharmaceutiques exprimentaux destins des recherches

biomdicales doivent tre, en outre, conformes aux principes noncs dans la ligne
directrice 13 (LD.13) de la partie I du prsent guide.
ASSURANCE QUALITE
9.
Il est plus particulirement important de s'assurer de la qualit des mdicaments

radiopharmaceutiques lors de leur fabrication en raison de leurs caractristiques propres,
des faibles volumes et, dans certains cas, de la ncessit d'administrer le produit avant
l'achvement de tous les contrles.
10.
l'instar de tous les produits pharmaceutiques, ces mdicaments doivent tre

correctement protgs contre les risques de contamination (croise ou non). Il faut
toutefois protger galement l'environnement et les oprateurs des radiations. Ceci
implique quil est trs important de disposer d'un systme d'assurance qualit efficace.
11.
Il est important que les donnes de contrle continu des locaux et des processus soient
rigoureusement enregistres et values et fassent partie intgrante du processus de
libration.
213
Retour sommaire
12.
Les principes de qualification et de validation sappliquent la fabrication des

mdicaments radiopharmaceutiques. Par ailleurs, le recours une dmarche de gestion
des risques doit servir dterminer l'tendue de qualification/validation, en privilgiant
une combinaison du Guide des bonnes pratiques de fabrication et des exigences en
vigueur en matire de protection contre les radiations.
PERSONNEL
13.
Toutes les oprations de fabrication sont excutes sous la responsabilit d'un

personnel justifiant d'une comptence supplmentaire en matire de radioprotection. Le
personnel participant la production, au contrle analytique, et la libration des
mdicaments radiopharmaceutiques reoit une formation approprie sur les aspects du
systme de gestion qualit qui sont spcifiques ce type de mdicaments. Il incombe
au pharmacien responsable d'assumer l'entire responsabilit de la libration des
produits.
14.
L'ensemble du personnel (y compris celui affect au nettoyage et la maintenance) qui

travaille dans les zones de fabrication de produits radioactifs doit galement avoir reu
une formation complmentaire spcifique adapte ces types de procdures et de
produits.
15.
Lorsque les installations de production sont partages avec des instituts de recherche,
le personnel de recherche doit avoir reu une formation approprie sur les BPF ; de plus,
l'assurance qualit doit valuer et approuver les activits de recherche afin de s'assurer
qu'elles ne prsentent aucun danger pour la fabrication de mdicaments
radiopharmaceutiques.
LOCAUX ET MATERIEL
Dispositions gnrales
16.
Les produits radioactifs doivent tre fabriqus dans des locaux contrls (sur le plan de
l'environnement et de la radioactivit). Toutes les tapes de fabrication doivent avoir lieu
dans des locaux indpendants ddis aux mdicaments radiopharmaceutiques.
17.
Il convient dtablir et de mettre en uvre des mesures destines prvenir les risques
de contamination croise par le personnel, les matriaux, les radionuclides, etc. Des
quipements ferms ou totalement isols sont utiliss lorsque cela est ncessaire.
Lorsque des quipements ouverts sont utiliss ou lorsque les quipements sont ouverts,
des dispositions sont prises pour minimiser le risque de contamination. Lvaluation des
risques doit dmontrer que le niveau de propret de lenvironnement propos convient
au type de produit en cours de fabrication.
18.
L'accs aux zones de fabrication se fait par un vestiaire rserv au personnel autoris.
19.
Les postes de travail et leur environnement sont soumis un contrle de la radioactivit,

de la qualit particulaire et microbiologique, conformment aux exigences tablies lors
de la qualification de performance.
20.
La maintenance prventive, les programmes dtalonnage et de qualification sont suivis

de manire s'assurer que l'ensemble des installations et du matriel utiliss lors de la
fabrication de mdicaments radiopharmaceutiques sont adapts et qualifis. Ces
activits sont menes par du personnel comptent et les enregistrements doivent tre
tenus jour.
21.
La contamination par des produits radioactifs est surveille soit directement en utilisant
des dtecteurs de radioactivit, soit indirectement par des frottis pratiqus sur les
surfaces, et des prcautions doivent tre prises.
214
Retour sommaire
22.
Le matriel est conu de sorte que les surfaces entrant en contact avec le produit ne
doivent pas ragir avec celui-ci, ni labsorber, ni librer dimpurets susceptibles daltrer
la qualit du mdicament radiopharmaceutique.
23.
Il convient d'viter toute recirculation de l'air provenant de la zone de manipulation de

produits radioactifs, sauf si cela est justifi. Les conduites d'vacuation d'air seront
conues pour minimiser le risque de contamination de l'environnement par des particules
et gaz radioactifs. Par ailleurs, il conviendra de prendre des mesures adaptes pour
protger les zones datmosphre contrle contre toute contamination microbienne ou
particulaire.
24.
Afin de contenir les particules radioactives, il peut tre ncessaire dabaisser la pression
de lair dans les zones o les produits sont exposs, par rapport aux zones
environnantes. Toutefois, il reste indispensable de protger le produit contre toute
contamination de lenvironnement. Cela est possible en utilisant par exemple des
systmes barrire ou des sas agissant comme des puits de pression.
Production strile
25.
Les mdicaments radiopharmaceutiques striles peuvent tre rpartis en deux

catgories : ceux qui sont fabriqus aseptiquement et ceux qui font l'objet d'une
strilisation terminale. Un niveau de propret de l'environnement adapt au type
d'opration raliser est maintenu dans les locaux. S'agissant de la fabrication de
produits striles, les exigences de propret sont conformes celles dcrites dans la LD.1
de la partie I du prsent guide dans la zone de travail o les produits ou les conteneurs
peuvent tre exposs l'environnement.
26.
Pour la fabrication de mdicaments radiopharmaceutiques, une valuation des risques

peut tre effectue afin de dterminer les diffrentiels de pression appropris, le sens de
l'coulement de l'air, et la qualit de l'air.
27.
En cas dutilisation de systmes ferms et automatiss pour la synthse chimique, la

purification et la rpartition aseptique en enceintes blindes (ou Hot cell), un
environnement de classe C est appropri. Une fois fermes, les enceintes blindes
doivent atteindre un haut niveau de propret de lair, par filtration de lair entrant. Les
activits aseptiques doivent tre ralises dans une zone de classe A.
28.
Avant le dbut du processus de fabrication, lassemblage du matriel et des

consommables striliss comme les cathters, les filtres, les flacons striles bouchs et
les flacons connects de faon tanche pour recevoir les fluides provenant de lenceinte
de synthse, doit tre ralis dans des conditions aseptiques.
DOCUMENTATION
29.
L'ensemble des documents relatifs la fabrication de mdicaments

radiopharmaceutiques sont rdigs, examins, approuvs et diffuss suivant des
procdures crites.
30.
Il convient d'tablir par crit les spcifications des matires premires, de l'tiquetage et
des matriaux d'emballage, des produits intermdiaires essentiels, et du mdicament
radiopharmaceutique fini. Il convient galement de prvoir des spcifications pour tout
autre lment important intervenant dans le processus de fabrication, comme les
auxiliaires de traitement, les joints et les kits de filtration strile, qui peuvent avoir une
incidence sur la qualit.
31.
Des critres dacceptation sont tablis pour les mdicaments radiopharmaceutiques,

incluant les critres de libration et les spcifications de stabilit (par exemple,
lidentification isotopique, lactivit volumique, la puret et lactivit spcifique).
32.
Les registres tenus pour l'utilisation du matriel important, pour le nettoyage, la

dsinfection ou la strilisation et l'entretien doivent faire figurer le nom et le numro de
215
Retour sommaire
lot du produit, la date, l'heure et la signature des personnes ayant effectu ces
oprations.
33.
Les registres sont conservs pendant une dure d'au moins trois ans, sauf si un dlai de
conservation autre est prvu dans la rglementation nationale.
PRODUCTION
34.
Il faut viter de fabriquer simultanment diffrents produits radioactifs un mme poste

(par exemple dans une mme enceinte blinde ou sous un mme flux dair laminaire)
afin de minimiser le risque de contamination croise radioactive ou de substitution.
35.
Une attention particulire doit tre apporte aux validations, notamment la validation
des systmes informatiss. La production des lots de validation doit tre effectue avant
lintroduction des nouvelles procdures de fabrication. La validation des systmes
informatiss doit tre effectue conformment aux principes noncs dans la ligne
directrice 11 (LD.11) de la partie I du prsent guide.
36.
Les paramtres critiques doivent normalement tre identifis avant ou pendant la

validation et les limites de reproductibilit du processus doivent tre tablies.
37.
Les tests dintgrit des filtres membranes sont effectus pour les produits remplis
aseptiquement en tenant compte des exigences de radioprotection et de maintien de la
strilit du filtre.
38.
En raison du risque dexposition aux radiations, il est admis que ltiquetage des
contenants primaires soit effectu avant la fabrication. Les flacons vides et pr-bouchs
peuvent tre pr-tiquets en napposant quune partie des informations, avant filtration
et remplissage. Cette procdure ne doit avoir aucune incidence sur la strilit ou ne doit
pas empcher le contrle visuel des flacons remplis.
39.
Certains mdicaments radiopharmaceutiques peuvent tre distribus et utiliss aprs

valuation du dossier de lot, mme si les contrles microbiologiques et chimiques ne
sont pas encore tous raliss. La libration des produits radiopharmaceutiques peut tre
effectue en deux tapes ou plus, avant et aprs la ralisation de tous les contrles
analytiques requis :
a) Evaluation par une personne dsigne des dossiers de lot qui doivent comprendre les
conditions de production et les donnes de contrles analytiques, avant expdition vers
les services hospitaliers.
b) Evaluation des donnes analytiques finales, en sassurant que tous les carts par
rapport aux procdures normales sont documents, justifis et approuvs, avant
certification crite par le Pharmacien Responsable et utilisation du produit. Quand les
rsultats des contrles ne sont pas disponibles avant lutilisation du produit, le Pharmacien
responsable doit certifier la conformit du lot de manire conditionnelle avant son utilisation
et doit galement le certifier aprs obtention de tous les rsultats des contrles.
40.
La plupart des mdicaments radiopharmaceutiques est destine tre utilise dans un

dlai court et la dure de validit au regard de la stabilit radioactive doit tre clairement
indique.
41.
Les mdicaments radiopharmaceutiques contenant des radionuclides dont la demi-vie

est longue doivent faire l'objet de tests visant dmontrer qu'ils satisfont tous les
critres dacceptation applicables avant d'tre librs et certifis par le pharmacien
responsable.
42.
Avant la ralisation des tests, il est possible de stocker des chantillons afin de permettre
une dcroissance suffisante de la radioactivit. Tous les tests, y compris le test de
strilit, doivent tre effectus ds que possible.
216
Retour sommaire
43.
Il convient d'tablir une procdure crite dtaillant l'valuation des donnes analytiques
et des donnes de production qui doivent tre examines avant l'expdition du lot.
44.
Les produits qui ne rpondent pas aux critres dacceptation doivent tre rejets. Si le
produit est retrait, il convient de suivre des procdures prtablies et le produit fini doit
tre conforme aux critres dacceptation avant libration. Les produits finis retourns ne
peuvent tre retraits et doivent tre stocks comme des dchets radioactifs.
45.
Une procdure doit aussi dcrire les mesures prendre par le Pharmacien responsable
si des rsultats de contrle non conformes (hors spcifications) sont obtenus aprs
expdition et avant lexpiration du produit. De tels incidents doivent faire lobjet
dinvestigations et dactions correctives appropries et suivies. Des mesures doivent tre
prises afin dviter la rptition des incidents. Cette activit doit faire lobjet de compterendus.
46.
Les informations sont transmises, si ncessaire, la personne responsable du service

hospitalier. Dans ce but, un systme de traabilit des mdicaments
radiopharmaceutiques doit tre mis en place.
47.
Un systme permettant de vrifier la qualit des matires premires doit tre mis en
place. Lagrment dun fournisseur doit comprendre une valuation qui garantisse que la
matire premire respecte rigoureusement ses spcifications de qualit. Les matires
premires, les articles de conditionnement et les auxiliaires de fabrication indispensables
sont achets auprs de fournisseurs approuvs.
CHANTILLONS DE REFERENCE ET DE RESERVE

48.
Des chantillons en nombre suffisant de mdicaments radiopharmaceutiques prlevs

sur chaque lot de produits finis sont conservs pendant au moins six mois aprs
l'expiration de la date de validit du mdicament fini, ou moins, si cela est justifi par une
analyse de risque.
49.
Des chantillons des matires premires, autres que les gaz, les solvants ou l'eau
utilise dans le processus de fabrication, doivent tre conservs pendant au moins deux
ans aprs la libration du produit. Cette dure peut tre courte si la priode de stabilit
du matriau indique dans les spcifications correspondantes est plus courte.
50.
D'autres conditions peuvent tre dfinies avec laccord de lautorit comptente, pour
l'chantillonnage et la conservation des matires premires et des produits fabriqus
individuellement ou en petites quantits, ou lorsque leur stockage peut ventuellement
poser des problmes particuliers.
DISTRIBUTION
51.
La distribution du produit fini dans des conditions contrles, avant obtention de tous les
rsultats des contrles, est acceptable pour les produits radiopharmaceutiques,
condition que le produit ne soit pas administr par le destinataire avant que des rsultats
de contrle satisfaisants naient t reus et valus par une personne dsigne.
________
GLOSSAIRE
- PREPARATION
Manipulation et marquage radioactif de trousses avec un radionuclide lu de
gnrateurs ou avec des prcurseurs radioactifs, dans un hpital. Les trousses,
gnrateurs et prcurseurs doivent avoir obtenu une autorisation de mise sur le march
ou dlivre par lAfssaps.
- FABRICATION
Production, contrle de la qualit, libration et livraison de mdicaments
217
Retour sommaire
radiopharmaceutiques fabriqus partir de la substance active et des matires

premires.
- ENCEINTES BLINDEES ( Hot-Cells )
Postes de travail blinds destins la fabrication et la manipulation de matires
radioactives. Les enceintes blindes ne sont pas obligatoirement conues comme des
isolateurs.
- PERSONNE QUALIFIEE
Comme indiqu dans les directives 2001/82/CE et 2001/83/CE. Les responsabilits de
la personne qualifie sont dtailles dans la ligne directrice 16 (LD.16) de la partie I du
prsent guide.
_________
LD.4 et LD 5 (Sans objet)
________
218
Retour sommaire

PRINCIPE
Les gaz qui rpondent la dfinition du mdicament donne par la directive 2001/83/CE (cidessous nomms gaz mdicinaux ) sont soumis aux dispositions de cette directive,
notamment celles qui concernent leur fabrication. A cet gard, cette annexe traite de la
fabrication des gaz substances actives et des gaz mdicinaux.
La limite entre la fabrication de la substance active et celle du mdicament doit tre
clairement tablie dans chaque dossier dAutorisation de Mise sur le March (AMM).
Normalement, les tapes de production et de purification du gaz appartiennent au domaine de
la fabrication de la substance active. Les gaz entrent dans le champ pharmaceutique partir
du premier stockage de gaz destin un usage pharmaceutique.
La fabrication des gaz substances actives doit tre effectue conformment aux exigences
de la partie II de ce guide, celles de la partie correspondante de cette annexe, et celles
des autres annexes dans la mesure o celles-ci lui sont applicables.
La fabrication des gaz mdicinaux doit tre effectue conformment aux exigences de la
partie I de ce guide, celles de la partie correspondante de cette annexe, et celles des
autres annexes dans la mesure o celles-ci lui sont applicables.
Dans les cas exceptionnels de procds en continu pour lesquels aucun stockage
intermdiaire de gaz nest possible entre la fabrication du gaz substance active et celle du gaz
mdicinal, lensemble du procd (depuis les matires premires de la substance active
jusquau mdicament produit fini) doit tre considr comme appartenant au domaine
pharmaceutique. Ceci doit alors tre clairement indiqu dans le dossier dAMM.
Lannexe ne couvre pas la fabrication et la manipulation des gaz mdicinaux dans les
tablissements de sant, sauf si les oprations effectues sont assimiles des oprations
de prparation ou de fabrication industrielles. Toutefois, certaines parties pertinentes de cette
annexe peuvent servir de rgles de base pour ces activits.
FABRICATION DES GAZ SUBSTANCES ACTIVES
Les gaz substances actives peuvent tre prpars par synthse chimique ou tre obtenus
partir de sources naturelles puis tre si ncessaire soumis des tapes de purification (comme
cest le cas, par exemple, dans les units de sparation de lair).
1.
Les procds relevant de ces deux voies dobtention de gaz substances actives doivent
se conformer la partie II des exigences gnrales. Toutefois :
(a) les exigences relatives aux matires premires de substances actives (partie II
chapitre 7) ne sappliquent pas la production de gaz substances actives par
sparation de lair (le fabricant doit nanmoins sassurer que la qualit de lair
ambiant convient au procd tabli et que ses volutions naffectent pas la qualit
du gaz substance active).
(b) les exigences relatives aux tudes de suivi de la stabilit (partie II point 11.5)
destines confirmer les conditions de conservation et les dates de premption /
ranalyse (partie II point 11.6) ne sappliquent pas si les tudes initiales de stabilit
ont t remplaces par des donnes bibliographiques (voir Note for Guidance
CPMP/QWP/1719/00) ; et
219
Retour sommaire
(c) les exigences relatives aux chantillons de rfrence et chantillons modles (partie
II point 11.7) ne sappliquent pas aux gaz substances actives, sauf indication
contraire.
2.
Lors de la production de gaz substances actives par un procd en continu (sparation

de lair par exemple), les critres de qualit doivent faire lobjet dune surveillance en
continu. Les rsultats de cette surveillance doivent tre conservs de manire
permettre le suivi de leur volution dans le temps.
3.
En outre :
(a) les transferts et livraisons de gaz substances actives en vrac doivent tre effectus
conformment aux exigences applicables aux gaz mdicinaux (points 19 21 de
cette annexe) ;
(b) le remplissage de gaz substances actives en bouteilles ou rservoirs cryogniques
mobiles doit tre effectu conformment aux exigences applicables aux gaz
mdicinaux (points 22 37 de cette annexe), en complment des exigences du
chapitre 9 de la partie II de ce guide.
FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX

La fabrication des gaz mdicinaux se droule gnralement en circuit ferm. La
contamination du produit par lenvironnement est donc minimale. Des risques de
contamination (ou de contamination croise par dautres gaz) existent cependant en raison,
notamment, de la rutilisation des rcipients.
4.
Les exigences applicables aux bouteilles sappliquent de la mme manire aux cadres
de bouteilles ( lexception du stockage et du transport sous abri).
Personnel
5.
Tous les membres du personnel impliqus dans la fabrication et la distribution des gaz
mdicinaux doivent recevoir une formation approprie aux BPF traitant spcifiquement
de ce type de produits. Ils doivent tre conscients des aspects critiques importants et
des dangers potentiels que prsentent ces produits pour les patients. Les conducteurs
de camions doivent tre inclus dans les programmes de formation.
6.
Le personnel des sous-traitants prestataires dont les interventions peuvent affecter la

qualit des gaz mdicinaux (comme le personnel en charge de la maintenance des
bouteilles ou robinets) doit tre form de faon approprie.
Locaux et matriel
Locaux
7.
Les bouteilles et rservoirs cryogniques mobiles doivent tre vrifis, prpars, remplis
et stocks dans des zones distinctes de celles occupes par des gaz non mdicinaux,
et il ne doit y avoir aucun change de bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles entre
ces zones. Des bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles de gaz non mdicinaux
peuvent cependant tre vrifis, prpars, remplis et stocks dans les mmes zones si
les gaz concerns rpondent aux mmes spcifications que les gaz mdicinaux et si les
oprations de fabrication sont effectues conformment aux BPF.
220
Retour sommaire
8.
Les locaux doivent tre suffisamment spacieux pour que les oprations de fabrication,
contrle et stockage se droulent sans risque de confusion. Les locaux doivent tre
organiss afin de :
(a) disposer de zones distinctes et dlimites pour les diffrents gaz ;
(b) sparer et identifier de faon claire les bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles
se trouvant diffrents stades du processus (exemples : en attente de
vrification , en attente de remplissage , quarantaine , certifi , refus ,
livraisons prpares ).
Les mthodes utilises pour matrialiser ces degrs de sparation dpendent de la
nature, de ltendue et de la complexit de lensemble des oprations. Des marquages
au sol, cloisons, barrires, panneaux, tiquettes ou tout autre moyen appropri peuvent
tre utiliss.
9.
Les bouteilles / rservoirs patients vides tris ou de retour de maintenance, ainsi que les
bouteilles / rservoirs patients remplis, doivent tre stocks sous abri, protgs des
intempries. Les bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles remplis doivent tre
stocks de manire pouvoir tre livrs dans un tat de propret compatible avec
lenvironnement dans lequel ils seront utiliss.
10.
Des conditions particulires de conservation doivent tre assures conformment

lAMM le requirent (par exemple : mlanges de gaz pour lesquels un dmlange
survient en cas de gel).
Matriel
11.
Les quipements doivent tre conus de manire avoir lassurance que le bon gaz est
introduit dans le bon rcipient. Il ne doit normalement pas y avoir de raccordement entre
canalisations transportant des gaz diffrents. Si de telles connexions sont ncessaires
(par exemple dans le cas dquipements de remplissage de mlanges de gaz), la
qualification doit apporter lassurance quil ny a pas de risque de contamination croise
entre les diffrents gaz.
En outre, les rampes de remplissage doivent tre munies de raccords spcifiques, qui
peuvent faire lobjet de normes nationales ou internationales. Lutilisation sur le mme
site de remplissage de raccords correspondant des normes diffrentes doit faire lobjet
dune attention particulire, de mme que lutilisation dadaptateurs ncessaires dans
certaines situations pour contourner les systmes de raccords spcifiques.
12.
Les rservoirs cryogniques fixes et les citernes mobiles doivent tre ddis un gaz et
une qualit dfinie de ce gaz. Cependant, les gaz mdicinaux peuvent tre stocks ou
transports dans les mmes rservoirs cryogniques fixes, rcipients de stockage
intermdiaire ou citernes mobiles que les mmes gaz destins dautres applications
condition que la qualit de ces derniers soit au moins gale celle des gaz mdicinaux
et que les BPF soient appliques. Dans de tels cas, une gestion des risques qualit doit
tre mise en place et documente.
13.
Une mme installation alimentant des rampes de remplissage de gaz mdicinal et de

gaz non mdicinal ne peut tre acceptable que sil existe une mthode valide prvenant
tout reflux de la ligne de gaz non mdicinal vers la ligne de gaz mdicinal.
221
Retour sommaire
14.
Les rampes de remplissage doivent tre ddies un gaz mdicinal donn ou un

mlange donn de gaz mdicinaux. Dans des cas exceptionnels, le remplissage sur des
rampes de gaz mdicinaux de gaz destins dautres usages mdicaux peut tre
acceptable condition que cela soit justifi et effectu sous contrle. Dans ce cas, la
qualit du gaz destin dautres usages mdicaux doit tre au moins gale celle du
gaz mdicinal et les BPF doivent tre appliques. Les remplissages doivent tre alors
effectus par campagnes.
15.
Les oprations de rparation et dentretien des quipements (y compris les oprations

de nettoyage et de purge) ne doivent pas affecter la qualit des gaz mdicinaux. Des
procdures doivent notamment dcrire les mesures prendre aprs toute intervention
de rparation ou dentretien ayant impliqu la rupture de lintgrit du systme. Plus
prcisment, il doit tre dmontr pralablement la remise en service de la ligne que
lquipement est exempt de toute contamination susceptible daffecter la qualit du
produit fini. Les enregistrements doivent tre conservs.
16.
Les mesures prendre lorsquune citerne mobile est remise en service pour le transport
de gaz mdicinaux (aprs transport de gaz non mdicinal dans les conditions
mentionnes au point 12, ou aprs une opration dentretien) doivent tre dcrites dans
une procdure. Des contrles analytiques doivent tre effectus.
Documentation
17.
Les donnes figurant dans les dossiers de lot doivent permettre dassurer la traabilit
des tapes importantes des oprations de remplissage de chaque bouteille ou rservoir
cryognique mobile. Selon les cas, il convient denregistrer les donnes suivantes :
(a) nom du produit ;
(b) numro de lot ;
(c) date et heure de lopration de remplissage ;
(d) identification de la (des) personne(s) en charge des tapes importantes (exemple :
vide de ligne, rception, prparation avant remplissage, remplissage, etc.) ;
(e) rfrence(s) du (des) lots des gaz utilis(s), tel(s) que mentionn(s) au point 22, et
statut de ces gaz ;
(f) quipement utilis (par exemple : rampe de remplissage) ;
(g) nombre de bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles avant remplissage, numros
individuels didentification et capacit en eau de ces rcipients ;
(h) oprations effectues pralablement au remplissage (voir point 30) ;
(i) paramtres clefs ncessaires pour garantir un remplissage correct dans des
conditions standards ;
(j) rsultats des contrles appropris permettant de sassurer que les bouteilles /
rservoirs cryogniques mobiles ont t remplis ;
(k) un exemplaire dtiquette de lot ;
(l) spcifications du produit fini et rsultats des essais du contrle de la qualit (avec le
statut mtrologique des quipements analytiques) ;
222
Retour sommaire
(m) nombre de bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles refuss, numros individuels

didentification de ces rcipients et motifs des refus ;
(n) description de tout incident ou vnement inhabituel, et autorisation signe pour
toute drogation aux instructions de remplissage ;
(o) dclaration de certification par la personne qualifie, date et signature.
18.
Les enregistrements relatifs chaque lot de gaz destin alimenter un rservoir fixe
dtablissement de sant doivent tre conservs. Ces enregistrements doivent, selon les
cas, inclure les lments suivants :
(a) nom du produit ;
(b) numro de lot ;
(c) identification du rservoir cryognique fixe (ou de la citerne mobile) contenant le lot
de gaz ltape de sa certification ;
(d) date et heure de lopration de remplissage ;
(e) identification de la (des) personne(s) en charge du remplissage de ce rservoir
cryognique fixe (ou citerne mobile) ;
(f) rfrence de la citerne mobile (ou du rservoir cryognique
dapprovisionnement, rfrence du gaz ainsi livr si applicable ;
fixe)
(g) tout dtail pertinent concernant lopration de remplissage ;

(h) spcifications du produit et rsultats des essais du contrle de la qualit (avec le
statut mtrologique des quipements analytiques) ;
(i) description de tout incident ou vnement inhabituel, et autorisation signe pour
toute drogation aux instructions de remplissage ;
(j) dclaration de certification par la personne qualifie, date et signature.
Production
Transferts et livraisons de gaz cryogniques et liqufis
19.
Depuis le premier rservoir de stockage, les transferts de gaz cryogniques ou liqufis,

ainsi que les contrles effectus avant ces transferts, doivent tre raliss selon des
procdures valides rdiges afin dviter toute possibilit de contamination. Les lignes
de transfert doivent tre quipes de clapets anti-retour ou de tout autre systme
alternatif appropri. Les flexibles de connexion, tuyaux de raccordement et raccords
doivent tre balays par le gaz concern avant utilisation.
20.
Les tuyaux de transfert utiliss pour le remplissage des rservoirs cryogniques fixes et
des citernes mobiles doivent tre munis de raccords spcifiques aux produits.
Lutilisation dadaptateurs permettant le raccordement de rservoirs cryogniques fixes
et de citernes mobiles non ddis au mme gaz doit tre contrle de faon adquate.
21.
Des livraisons de gaz peuvent tre ajoutes des rservoirs cryogniques fixes
contenant la mme qualit dfinie de gaz, condition que lanalyse dun chantillon
montre que la qualit du gaz livr est satisfaisante. Le prlvement peut tre fait sur le
gaz devant tre livr ou dans le rservoir cryognique fixe aprs livraison.
223
Retour sommaire
Note : des dispositions particulires concernant le remplissage de rservoirs fixes installs

chez les clients figurent au point 42.
Remplissage et tiquetage des bouteilles et rservoirs cryogniques mobiles
22.
Avant remplissage des bouteilles et rservoirs cryogniques mobiles, le (les) gaz doivent
tre dfinis en tant que lots, contrls selon leurs spcifications et accepts en vue du
remplissage.
23.
Dans le cas de procds en continu comme ceux mentionns dans Principe , des
contrles en cours suffisants doivent apporter lassurance que le gaz est conforme ses
spcifications.
24.
Les bouteilles, rservoirs cryogniques mobiles et robinets doivent tre conformes aux
spcifications techniques appropries et toute exigence de lAMM. Ils doivent tre
ddis un gaz mdicinal donn ou un mlange donn de gaz mdicinaux. Les
bouteilles doivent tre peintes de la couleur correspondant aux normes en vigueur. Elles
doivent de prfrence tre quipes de robinets pression rsiduelle positive avec
mcanismes anti-retour afin dassurer une protection adquate contre les
contaminations.
25.
Les bouteilles, rservoirs cryogniques mobiles et robinets doivent tre vrifis avant
leur premire utilisation en production, et doivent tre convenablement entretenus. La
maintenance des dispositifs portant un marquage CE doit rpondre aux instructions des
fabricants de ces dispositifs.
26.
Les vrifications et oprations dentretien ne doivent pas affecter la qualit ni avoir

dimpact sur la scurit du mdicament. Leau utilise pour lpreuve hydraulique des
bouteilles doit tre de qualit au moins quivalente celle de leau potable.
27.
Dans le cadre des vrifications et oprations de maintenance, les bouteilles doivent tre
soumises un examen visuel interne, avant montage du robinet, pour sassurer quelles
ne sont pas contamines par de leau ou dautres contaminants. Ceci doit tre effectu :
quand elles sont neuves avant premire mise en service pour un usage
pharmaceutique ;
aprs toute preuve hydraulique ou test quivalent si le robinet a t retir ;
chaque fois que le robinet est remplac.
Aprs montage, le robinet doit tre maintenu ferm pour viter lintroduction de contaminants
dans la bouteille. Tout doute sur ltat interne de la bouteille doit conduire retirer le robinet
et examiner lintrieur de la bouteille pour sassurer de labsence de contamination.
28.
Les oprations dentretien et de rparation des bouteilles, rservoirs cryogniques

mobiles et robinets sont de la responsabilit du fabricant du mdicament. Sil est fait
appel des sous-traitants prestataires, ceux-ci doivent avoir t approuvs et des
contrats comportant des cahiers des charges techniques doivent avoir t tablis. Ces
sous-traitants prestataires doivent tre audits pour sassurer quils respectent des
standards appropris.
29.
Un systme doit permettre dassurer la traabilit des bouteilles, rservoirs cryogniques

mobiles et robinets.
224
Retour sommaire
30.
Les vrifications avant remplissage doivent comporter :

(a) dans le cas des bouteilles, la vrification, selon une procdure dfinie, quil subsiste
une pression rsiduelle positive dans chacune dentre elles ;
si la bouteille est munie dun robinet pression rsiduelle mais sil ne semble pas
subsister de pression rsiduelle positive, le bon fonctionnement du robinet doit tre
contrl, et, sil savre quil est dficient, la bouteille doit tre envoye en
maintenance ;
si la bouteille nest pas munie dun robinet pression rsiduelle, et sil ne subsiste
pas de pression rsiduelle positive, la bouteille doit tre carte pour tre soumise
des mesures supplmentaires afin de sassurer quelle nest pas contamine par de
leau ou dautres contaminants ; celles-ci peuvent consister en un examen visuel
interne suivi par un nettoyage selon une mthode valide ;
(b) la vrification que toutes les tiquettes de lot prcdentes ont t retires ;
(c) la vrification que toute tiquette produit abime a t retire et remplace ;
(d) un examen visuel externe de chaque bouteille, rservoir cryognique mobile et
robinet afin de reprer dformations, brlures larc, dbris ou autres dommages,
ainsi que la prsence dhuile ou de graisse ; un nettoyage doit si ncessaire tre
effectu ;
(e) la vrification du raccord de sortie du robinet de chaque bouteille ou rservoir
cryognique mobile pour sassurer quil correspond bien au gaz concern ;
(f) la vrification de la prochaine date de contrle du robinet (cas de robinets devant
faire lobjet de contrles priodiques) ;
(g) la vrification que tout contrle des bouteilles et rservoirs cryogniques mobiles
requis par la rglementation nationale ou internationale (exemple : preuve
hydraulique des bouteilles) a bien t effectu et est toujours valide ; et
(h) la vrification que chaque bouteille est peinte de la couleur dcrite dans lAMM (codes
couleur des normes nationales / internationales en vigueur).
31.
Un lot doit tre dfini pour les oprations de remplissage.
32.
Les bouteilles retournes en vue dun nouveau remplissage doivent tre prpares avec
soin afin de minimiser les risques de contamination, en conformit avec les procdures
dfinies dans lAMM. Ces procdures, qui doivent comprendre des oprations de tirage
au vide et / ou de purge, doivent tre valides.
Note : Pour les gaz comprims, le niveau dimpuret thorique maximal doit tre de 500 ppm
v/v pour une pression de remplissage de 200 bar 15C (et valeurs quivalentes pour les
autres pressions de remplissage).
33.
Les rservoirs cryogniques mobiles retourns en vue dun nouveau remplissage doivent
tre prpars avec soin afin de minimiser les risques de contamination, en conformit
avec les procdures dfinies dans lAMM. En particulier, les rservoirs cryogniques
mobiles sans pression rsiduelle doivent tre prpars selon une mthode valide.
34.
Il importe de procder des vrifications appropries pour garantir que chaque bouteille
/ rservoir cryognique mobile a t correctement rempli.
225
Retour sommaire
35.
Chaque bouteille remplie doit faire lobjet de contrles de fuite par une mthode
approprie, pralablement la mise en place du systme de garantie dinviolabilit (voir
point 36). La mthode utilise ne doit pas induire de risque de contamination au niveau
du port de sortie du robinet, et le test doit tre effectu, le cas chant, aprs prlvement
pour contrle de la qualit.
36.
Aprs remplissage, les robinets des bouteilles doivent tre munis de protections contre
les contaminations. Les bouteilles et les rservoirs cryogniques mobiles doivent tre
munis de systmes de garantie dinviolabilit.
37.
Chaque bouteille ou rservoir cryognique mobile doit tre tiquet. Le numro de lot et
la date de premption peuvent figurer sur une tiquette distincte.
38.
Dans le cas de gaz mdicinaux produits par mlange de deux gaz ou plus (en ligne avant
remplissage ou directement dans les bouteilles), le procd de mlange doit tre valid
afin de garantir que les gaz sont correctement mlangs dans chaque bouteille et que le
mlange est homogne.
Contrle de la qualit
39.
Chaque lot de gaz mdicinal (bouteilles, rservoirs cryogniques mobiles, rservoirs

fixes dtablissement de sant) doit tre analys selon les exigences du dossier dAMM
et tre certifi.
40.
Sauf dispositions diffrentes requises par lAMM, le plan dchantillonnage et les

analyses effectuer doivent, dans le cas des bouteilles, se conformer aux exigences qui
suivent.
(a) Lorsque les bouteilles sont remplies par un gaz simple sur une rampe multibouteilles, le gaz dau moins une bouteille doit tre analys (identit et dosage), par
cycle de remplissage i.e. chaque fois que les bouteilles sont changes sur la rampe.
(b) Lorsque les bouteilles sont remplies par un gaz simple une une, le gaz dau moins
une bouteille par cycle de remplissage continu doit tre analys (identit et dosage).
A titre dexemple, un cycle de remplissage continu peut correspondre la production
dune quipe utilisant le mme matriel et le mme lot de gaz en vrac pendant une
priode donne.
(c) Dans le cas dun gaz mdicinal produit par mlange dans les bouteilles de deux gaz
ou plus sur la mme rampe, chaque composant doit tre analys (identit et dosage)
dans chacune des bouteilles. En ce qui concerne les excipients ventuels, le contrle
de lidentit peut tre ralis sur une bouteille par cycle de remplissage sur rampe
multi-bouteilles (ou par cycle de remplissage continu si les bouteilles sont remplies
une une). Le nombre de bouteilles analyses peut tre moindre si un systme de
remplissage automatis et valid est mis en uvre.
(d) Les gaz prmlangs doivent suivre les mmes principes que ceux qui sappliquent
aux gaz simples si le mlange de gaz est analys en ligne en continu avant
remplissage.
Les gaz prmlangs doivent suivre les mmes principes que ceux qui sappliquent aux
gaz mdicinaux produits par mlange des gaz dans les bouteilles si le mlange de gaz
nest pas analys en ligne en continu avant remplissage.
226
Retour sommaire
Le contrle de la teneur en eau doit tre effectu sauf justification.

Dautres procdures dchantillonnage et danalyse procurant un niveau dassurance
qualit au moins quivalent peuvent tre justifies.
41.
Sauf si des dispositions diffrentes sont requises par lAMM, les contrles produits finis
des rservoirs cryogniques mobiles doivent comporter lidentit et le dosage sur chacun
des rservoirs. Il ne peut tre ralis danalyses par lots que sil a t dmontr que les
paramtres critiques du gaz rsiduel de chaque rservoir ont t maintenus.
42.
Il nest pas ncessaire que les rservoirs cryogniques conservs par les clients
(rservoirs fixes dtablissements de sant ou rservoirs patients), qui sont reremplis sur
place partir de citernes mobiles ddies, soient chantillonns aprs remplissage si la
livraison est accompagne dun certificat danalyse du contenu de la citerne mobile.
Toutefois, il doit tre dmontr que les spcifications du gaz du rservoir sont
conserves tout au long des remplissages successifs.
43.
Sauf indication contraire, lchantillothque (chantillons de rfrence et chantillons

modles) nest pas requise.
44.
La mise en place de programmes de suivi des stabilits nest pas requise dans les cas
o les tudes de stabilit initiales ont t remplaces par des donnes bibliographiques
(voir la Note for Guidance CPMP/QWP/1719/00 ).
Transport des gaz conditionns

45.
Les bouteilles remplies et les rservoirs patients doivent tre protgs pendant leur
transport de telle manire, notamment, quils soient livrs aux clients dans un tat de
propret compatible avec lenvironnement dans lequel ils doivent tre utiliss.
________
GLOSSAIRE
Bouteille
Rcipient gnralement cylindrique, adapt aux gaz comprims, liqufis ou dissous, muni
dun dispositif de rgulation de la sortie spontane du gaz, pression atmosphrique et
temprature ambiante.
Cadre de bouteilles
Ensemble de bouteilles maintenues entre elles, relies par une tubulure multivoies, et qui
sont transportes et utilises en tant quunit.
Citerne mobile
Rcipient isol thermiquement, fix sur un vhicule pour le transport de gaz liqufi ou
cryognique.
Clapet anti-retour
Clapet permettant un flux de gaz unidirectionnel seulement.
Epreuve hydraulique
227
Retour sommaire
Contrle effectu conformment aux rglementations nationales ou internationales afin de

sassurer que les rcipients sous pression peuvent rsister des pressions allant jusqu
celle de calcul de lpaisseur minimale de leurs parois.
Gaz
Toute substance se trouvant entirement ltat gazeux 1,013 bar et +20C ou dont la
pression de vapeur excde 3 bars + 50C.
Gaz comprim
Gaz qui, lors quil est conditionn sous pression pour le transport, est entirement gazeux
toutes les tempratures au dessus de -50C.
Gaz cryognique
Gaz qui se liqufie 1,013 bar des tempratures infrieures -150C.
Gaz liqufi
Gaz qui, lorsquil est conditionn pour le transport, est partiellement liquide (ou solide) une
temprature au dessus de -50C.
Gaz mdicinal
Tout gaz ou mlange de gaz rpondant la dfinition du mdicament selon la directive
2001/83/CE.
Gaz substance active
Tout gaz destin tre une substance active pour un mdicament.
Impuret rsiduelle thorique maximale
Impuret gazeuse provenant dune ventuelle rtropollution et subsistant aprs le processus
de prtraitement avant remplissage. Le calcul de limpuret rsiduelle thorique maximale
ne sapplique quaux gaz comprims et suppose que les gaz se comportent comme des gaz
parfaits.
Mettre lair
Retirer le gaz rsiduel dun rcipient / systme en abaissant sa pression jusqu 1,013 bar,
en ouvrant le rcipient / systme latmosphre.
Purger
Retirer le gaz rsiduel dun rcipient / systme par pressurisation avec le gaz concern puis
mise lair 1,013 bar.
Rampe de remplissage
Equipement ou appareillage conu pour permettre de vider et remplir simultanment un ou
plusieurs rcipients.
228
Retour sommaire
Rcipient
Un rcipient est un rservoir cryognique (rservoir fixe, citerne mobile ou tout autre type de
rservoir cryognique mobile), une bouteille, un cadre de bouteilles ou tout autre
conditionnement en contact direct avec le gaz.
Rservoir cryognique fixe
Rcipient fixe isol thermiquement, conu pour le stockage de gaz liqufi ou cryognique.
Rservoir cryognique mobile
Rcipient mobile isol thermiquement conu pour maintenir son contenu ltat liquide. Ce
terme ninclut pas les citernes mobiles.
Rservoir patient
Rservoir cryognique mobile conu pour contenir de loxygne liquide et dispenser de
loxygne gazeux au domicile des patients.
Robinet
Dispositif permettant douvrir ou fermer des rcipients.
Robinet pression rsiduelle positive
Robinet de bouteille qui maintient dans la bouteille, aprs utilisation, une pression positive
suprieure la pression atmosphrique afin de prvenir toute contamination interne.
Sparation de lair
Sparation de lair atmosphrique en ses constituants gazeux par distillation fractionne
tempratures cryogniques.
Tirer au vide
Retirer le gaz rsiduel dun rcipient / systme en abaissant la pression une valeur
infrieure 1,013 bar par un systme de mise sous vide.
Note : Les dispositions relatives aux rservoirs cryogniques fixes situs dans des lieux
dpendant dtablissements de sant sappliquent galement ceux qui sont situs dans des
lieux dpendant de structures dispensatrices doxygne domicile.
________
229
Retour sommaire

PRINCIPE
Compte tenu de leur nature souvent complexe et variable, le contrle des matires
premires, le stockage et le traitement de ces produits revtent une importance particulire
dans la fabrication des mdicaments base de plantes.
La matire premire mise en uvre pour la fabrication dun mdicament base de plantes40
peut tre une plante mdicinale, une substance vgtale41 ou une prparation base de
plantes1. La substance vgtale doit tre de qualit approprie et des donnes justificatives
doivent tre fournies au fabricant du mdicament/ prparation base de plantes. Des
informations dtailles sur la production agricole peuvent tre ncessaires afin dassurer une
qualit reproductible de la substance vgtale. La slection des graines, la culture et les
conditions de rcolte sont des aspects importants de la qualit de la substance vgtale et
peuvent in fine avoir une influence sur la qualit du produit fini. Les recommandations sur un
systme appropri dassurance de la qualit pour les bonnes pratiques dagriculture et de
rcolte sont fournies dans le document dorientation du Comit des mdicaments base de
plantes (HMPC) : Ligne directrice concernant les bonnes pratiques agricoles et les bonnes
pratiques de rcolte relatives aux matires premires dorigine vgtale (appele par son
acronyme anglais GACP au sein de ce prsent document).
Cette annexe sapplique toutes les matires premires vgtales : plantes mdicinales,
substances vgtales, ou prparations base de plantes.
40
Dans toute lannexe et sauf prcision contraire, les termes mdicaments / prparations base de plantes
incluent les mdicaments traditionnels et les prparations base de plantes.
41
Les termes substance vgtale et prparation base de plantes , tels quils sont dfinis dans la Directive
2004/24/CE sont considrs comme respectivement quivalents aux termes drogue vgtale (monographie
1433) et prparation base de drogues vgtales (monographie 1434) de la Pharmacope Europenne
230
Retour sommaire
Tableau illustrant lapplication des Bonnes Pratiques la fabrication des

mdicaments base de plantes42.
GACP
Activit
43
Partie II
du Guide
BPF
Partie I du
Guide BPF
Culture, rcolte et cueillette des plantes,

algues, champignons et lichens ; collecte
dexsudats.
Coupe et schage des plantes, algues,
champignons, lichens et exsudats. *
Expression des plantes et distillation. **
Division, traitement des exsudats, extraction
des plantes, fractionnement, purification,
concentration ou fermentation des substances
vgtales.
Oprations ultrieures destines la mise en
forme galnique (dont le conditionnement en
tant que mdicament).
Note explicative.
La classification BPF du matriel vgtal dpend de lutilisation qui en est faite par le titulaire
de lautorisation de fabrication. Il peut ainsi tre class comme une substance active, un
produit intermdiaire ou un produit fini. Il est de la responsabilit du fabricant du mdicament
de sassurer que la classification BPF approprie est applique.
* Les fabricants doivent sassurer que ces oprations sont effectues conformment aux
enregistrements et autorisations de mise sur le march. Pour les tapes initiales ayant lieu en
extrieur, et selon ce qui est justifi par lenregistrement ou lautorisation de mise sur le
march, les GACP sont applicables. Les BPF sappliquent aux tapes ultrieures de coupe et
de schage.
** Dans le cas o il est ncessaire dun point de vue du maintien de la qualit du produit
dans les limites des spcifications approuves que les oprations dexpression des plantes
et de distillation fassent partie intgrante de la rcolte, il est acceptable quelles soient
effectues en extrieur, condition que la culture soit conforme aux GACP. Cette possibilit
doit cependant tre considre comme exceptionnelle, et donc justifie dans les dossiers
denregistrement et dautorisation de mise sur le march. En ce qui concerne les oprations
effectues en extrieur, il convient de sassurer dune documentation, dun contrle et dune
validation appropris, selon les principes des BPF. Les autorits rglementaires peuvent
effectuer des inspections BPF de ces activits afin den valuer la conformit.
42
Ce tableau dveloppe en dtail la section vgtale du Tableau I dans la partie II du guide BPF.
43
Tel que publi par lAgence europenne du mdicament EMA
231
Retour sommaire
LOCAUX ET MATERIEL
Zones de stockage
1. Les substances vgtales doivent tre stockes dans des zones spares. La zone de
stockage doit disposer dun quipement de protection contre lentre dinsectes ou dautres
animaux spcialement les rongeurs. Des mesures efficaces doivent tre prises pour
empcher :
- la prolifration de ces animaux et des micro-organismes introduits avec la substance
vgtale ;
- la fermentation ou la croissance des moisissures ;
- les contaminations croises.
Diffrentes zones fermes doivent tre utilises pour les substances vgtales en
quarantaine et pour celles qui sont dj acceptes.
2. La zone de stockage doit tre bien ventile et les contenants doivent tre disposs de
manire permettre lair de circuler librement.
3. Une attention particulire doit tre accorde la propret et lentretien des zones de
stockage, notamment lorsque de la poussire est gnre.
4. Le stockage des substances vgtales et des prparations base de plantes peut
ncessiter des conditions spciales dhumidit, de temprature ou de protection contre la
lumire ; ces conditions doivent tre assures et surveilles.
Zone de production
5. En vue de faciliter le nettoyage et dviter une contamination croise, des dispositions
particulires telles, par exemple, une extraction dair, des locaux ddis, etc. doivent
tre mises en uvre durant les oprations dchantillonnage, de pese, de mlange ou
dautres oprations sur les substances vgtales et les prparations base de plantes qui
seraient susceptibles de gnrer des poussires.
Matriel
6. Les quipements, les matriels filtrants, etc. utiliss au cours du procd de fabrication
doivent tre compatibles avec le solvant dextraction afin dempcher toute libration ou
absorption indsirable de substance susceptible davoir un impact sur le produit.
DOCUMENTATION
Spcifications pour les matires premires
7. Les fabricants de mdicaments base de plantes doivent sassurer quils nutilisent que
des matires premires dorigine vgtale fabriques conformment aux BPF et aux
dossiers dautorisation de mise sur le march ou aux enregistrements. Une documentation
complte sur les audits des fournisseurs de matires premires dorigine vgtale,
effectus par ou au nom du fabricant de mdicaments base de plantes, doit tre
disponible. Ces informations relatives la substance active sont en effet fondamentales
la qualit de la matire premire. Le fabricant doit sassurer que les fournisseurs de la
substance/ prparation base de plantes sont en conformit avec les GACP.
232
Retour sommaire
8. Pour rpondre aux exigences relatives aux spcifications dcrites dans le chapitre 4 du
guide des BPF, la documentation pour les substances vgtales / prparations base de
plantes doit comporter :
- le nom scientifique de la plante, selon le systme deux mots (genre, espce, sousespce/ varit et auteur, e.g. Linn), ainsi que dautres informations importantes si
ncessaire telles le nom du cultivar et le chmotype ;
- les donnes sur la source de la plante (pays ou rgion dorigine, et le cas chant,
culture, priode et procdures de rcolte/ cueillette, pesticides ventuels utiliss,
contamination radioactive possible, etc.) ;
- la partie(s) utilise (s) de la plante ;
- le systme de schage utilis le cas chant ;
- la description de la substance vgtale et de ses caractristiques macro et
microscopiques ;
- les tests didentification appropris portant, sil y a lieu, sur les composants ayant une
activit thrapeutique connue ou les traceurs. De plus, des tests discriminants
spcifiques sont requis pour les substances vgtales susceptibles dtre altres/
substitues. Un spcimen authentique de rfrence doit tre disponible des fins
didentification ;
- la teneur en eau des substances vgtales, dtermine conformment la
Pharmacope europenne ;
- le dosage des composants ayant une activit thrapeutique connue, ou, sil y a lieu,
des traceurs ainsi que les mthodes appropries pour la dtermination dune
ventuelle contamination par des pesticides et les limites admises (conformment aux
mthodes de la Pharmacope europenne, ou en leur absence, une mthode valide
approprie, sauf justification contraire) ;
- les contrles pour dtecter les ventuelles contaminations fongiques et/ ou
microbiennes, y compris les aflatoxines, et autres mycotoxines, les infestations
parasitaires et limites admises, selon ce qui est appropri;
- les essais pour rechercher les mtaux toxiques, ainsi que les contaminants et produits
de falsification ventuels, le cas chant ;
- les essais de recherche de matires trangres, le cas chant ;
- et tout autre essai supplmentaire exig par la monographie gnrale sur les
substances vgtales de la Pharmacope europenne, ou, le cas chant, la
monographie spcifique la substance vgtale.
Tout traitement destin rduire la contamination fongique et/ ou microbienne ou toute autre
infestation doit tre document. Les spcifications et procdures doivent tre disponibles et
inclure des donnes sur le traitement, les contrles et les limites de rsidus.
Instructions relatives au traitement
9. Les instructions relatives au traitement doivent, dune part dcrire les diffrentes oprations
effectues sur la substance vgtale comme, par exemple, le nettoyage, le schage, le
broyage et le tamisage et, dautre part indiquer le temps et les tempratures de la phase
de schage ainsi que les mthodes utilises pour le contrle de la taille des fragments et
des particules.
233
Retour sommaire
10. En particulier, des instructions et des enregistrements doivent permettre de sassurer que
chaque contenant de substances vgtales est soigneusement examin afin de dtecter
toute altration/ substitution ou prsence de matire trangre telle que des fragments
de mtaux ou de verre, des parties ou excrments danimaux, des pierres, du sable, etc.
de rouille et de signes de dcomposition.
11. Les instructions relatives au traitement doivent aussi dcrire le tamisage de scurit ou
tout autre mthode utilise pour liminer les matires trangres et les procdures
adquates mises en uvre pour le nettoyage/ la slection des plantes ou matires
vgtales brutes pralablement au stockage de la substance vgtale approuve ou la
fabrication.
12. En ce qui concerne la fabrication dune prparation base de plantes, les instructions
doivent comporter des indications relatives au solvant, la dure et la temprature
dextraction et une description de toutes les tapes de concentration et des mthodes
utilises.
Echantillonnage
13. Etant donn que les plantes mdicinales/ substances vgtales sont par nature
htrognes, leur chantillonnage doit tre ralis avec un soin particulier par du
personnel possdant lexpertise ncessaire. Chaque lot doit tre identifi par la
documentation qui sy rapporte.
14. Un chantillon de rfrence de la plante ou de la matire vgtale brute est ncessaire,
notamment dans les cas o la substance vgtale nest pas dcrite dans la Pharmacope
europenne ou bien dans une autre Pharmacope dun Etat membre. Les chantillons de
la plante ou de la matire vgtale brute non pulvrise sont requis dans le cas o des
poudres soient mises en uvres.
15. Les personnes responsables du contrle de la qualit doivent avoir une expertise et une
exprience spcifiques au regard des substances vgtales, des prparations base de
plantes et / ou des mdicaments base de plantes afin de pouvoir procder aux tests
didentification et de dceler les cas daltration, la prsence dune croissance fongique,
les infestations, labsence duniformit dune livraison de plantes ltat brut, etc.
16. Lidentit et la qualit des substances vgtales, des prparations base de plantes et
des mdicaments base de plantes doivent tre contrles en conformit avec les
orientations europennes actuelles pertinentes relatives la qualit et aux spcifications
des mdicaments base de plantes et des mdicaments traditionnels base de plantes,
et le cas chant, avec les monographies spcifiques de la Pharmacope europenne.
__________
234
Retour sommaire

CONDITIONNEMENT
PRINCIPE
Lchantillonnage est une opration importante au cours de laquelle on ne prlve quune
petite partie dun lot. On ne peut tirer de conclusions valables pour lensemble du lot
partir dessais effectus sur des chantillons non reprsentatifs. Un chantillonnage
correct constitue donc un lment essentiel dun systme dassurance de la qualit.
Note : lchantillonnage fait lobjet du chapitre 6 (points 11 14) du guide des bonnes
pratiques de fabrication des mdicaments. Cette ligne directrice donne des indications
supplmentaires sur lchantillonnage des matires premires et des articles de
conditionnement.
PERSONNEL
1.
Le personnel charg de lchantillonnage doit recevoir une formation initiale et continue

pour pouvoir procder un chantillonnage correct. Cette formation doit porter sur :
- les plans dchantillonnage,
- les procdures crites dchantillonnage,
- les techniques et le matriel de prlvement,
- les risques de contamination croise,
- les prcautions prendre en ce qui concerne les substances instables ou striles,
- limportance de lexamen de laspect extrieur des matriaux, des rcipients et des
tiquettes,
- limportance de lenregistrement de toute circonstance imprvue ou inhabituelle.
MATIRES PREMIRES
2.
Lidentit dun lot entier de matires premires ne peut normalement tre garantie que si
des chantillons individuels sont prlevs dans tous les rcipients contenant ce mme
lot et quun essai didentification est effectu sur chaque chantillon. Il est possible de ne
prlever quun certain nombre de rcipients lorsquune procdure valide a t tablie
afin de garantir que lidentit mentionne sur ltiquette de chaque rcipient renfermant
des matires premires nest jamais incorrecte.
3.
Cette validation doit notamment tenir compte des lments suivants :

- la nature et le statut du fabricant et du fournisseur et leur connaissance des bonnes
pratiques de fabrication de lindustrie pharmaceutique,
- le systme dassurance de la qualit du fabricant des matires premires,
- les conditions de production et de contrle des matires premires,
- la nature des matires premires et des mdicaments auxquels elles sont destines.
Dans ces conditions, il est possible quune procdure valide dispensant de lessai
didentification sur chaque rcipient puisse tre admise pour :
- des matires premires provenant dun fabricant ou dune usine ne produisant quun
seul produit,
- des matires premires provenant directement dun fabricant ou livres dans un
rcipient scell par le fabricant, condition que lexprience montre sa fiabilit et que
lacheteur (le fabricant du mdicament) ou un organisme officiellement agr procde
rgulirement des audits du systme dassurance de la qualit du fabricant.
235
Retour sommaire
Il est peu probable quune procdure puisse tre valide dune manire satisfaisante pour
:
- des matires premires fournies par un intermdiaire (par exemple un courtier) et dont
le fabricant est inconnu ou ne subit pas daudits,
- des matires premires destines des produits usage parentral.
4.
La qualit dun lot de matires premires peut tre value grce au prlvement et
lanalyse dun chantillon reprsentatif. Les chantillons utiliss pour les essais
didentification peuvent tre employs cet effet. Le nombre dchantillons prlevs pour
la prparation dun chantillon reprsentatif doit tre dfini statistiquement et mentionn
dans un plan dchantillonnage. Le nombre dchantillons individuels pouvant tre
mlangs pour former un chantillon moyen doit galement tre dfini en tenant compte
de la nature de la matire premire, du fournisseur et de lhomognit de lchantillon
moyen.
5.
Le plan dchantillonnage des articles de conditionnement doit notamment tenir compte

des lments suivants : la quantit reue, la qualit exige, la nature du matriel (par
exemple, articles de conditionnement primaire ou imprims), les mthodes de
production, ainsi que la connaissance du systme dassurance de la qualit du fabricant
de ces articles, fonde sur des audits. Le nombre dchantillons prlevs doit tre dfini
statistiquement et mentionn dans un plan dchantillonnage.
__________
236
Retour sommaire

PRINCIPE
Au cours de leur fabrication, les liquides, crmes et pommades peuvent savrer
particulirement vulnrables aux diverses contaminations, notamment celles dorigine
microbienne. Par consquent, des mesures particulires doivent tre prises pour viter
tout type de contamination.
LOCAUX ET MATRIEL
1.
Lutilisation de systmes ferms pour la fabrication et le transfert est recommande en

vue de protger le produit contre les contaminations. Les locaux de production dans
lesquels les produits ou les rcipients propres non ferms sont exposs lair doivent
normalement tre ventils avec efficacit laide dair filtr.
2.
Les rservoirs, les rcipients, les canalisations et les pompes doivent tre conus et
installs de sorte quils puissent tre facilement nettoys et, si ncessaire, dsinfects.
En particulier, le matriel doit tre conu de faon comprendre un minimum de bras
morts et demplacements o des rsidus saccumulent et contribuent la prolifration
microbienne.
3.
Lutilisation de matriel en verre doit tre vite partout o cela est possible. Lacier
inoxydable de qualit suprieure est souvent le matriau choisi pour les pices destines
entrer en contact avec les produits.
PRODUCTION
4.
La qualit chimique et microbiologique de leau utilise pour la production doit tre

prcise et contrle. Il faut viter, grce lentretien des systmes dalimentation en
eau, tout risque de prolifration microbienne. Aprs toute dsinfection chimique de ces
systmes, il convient de suivre une procdure de rinage valide afin de garantir
llimination de tout agent dsinfectant.
5.
La qualit des matires livres en vrac dans des citernes doit tre contrle avant leur
transfert vers des rservoirs de stockage en vrac.
6.
Lorsque des matires premires sont achemines par des conduites, il faut vrifier
quelles sont effectivement livres leur lieu de destination.
7.
Les matriaux susceptibles de librer des fibres ou dautres contaminants (comme le

carton ou les palettes en bois) ne doivent pas pntrer dans les zones o les produits ou
des rcipients propres sont exposs lair.
8.
Il faut veiller conserver lhomognit des mlanges, des suspensions etc..., au cours
du remplissage. Les procds de mlange et de remplissage doivent tre valids. Il faut
tre particulirement vigilant au dbut dun processus de remplissage, aprs chaque
interruption et la fin du processus afin de garantir le maintien de lhomognit.
9.
Lorsque le produit fini nest pas emball immdiatement, la priode maximale de

stockage et les conditions de stockage doivent tre spcifies et respectes.
__________
237
Retour sommaire
LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A

INHALER PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE
PRINCIPE
La fabrication de mdicaments pressuriss en arosol inhaler prsents dans des
rcipients munis dune valve doseuse requiert des dispositions particulires eu gard la
nature mme de cette forme pharmaceutique. Elle doit se drouler dans des conditions
garantissant un degr de contamination microbienne et particulaire faible. Lassurance de
la qualit des composants de la valve et, dans le ces des suspensions, lhomognit du
produit est galement importante.
GNRALITS
1.
Deux mthodes gnrales de fabrication et de remplissage sont actuellement utilises :

a. le systme deux tapes (remplissage sous pression). Le principe actif est en
suspension dans un propulseur point dbullition lev, la dose est introduite
dans le rcipient, la valve est sertie et le propulseur point dbullition moins
lev est inject par le tuyau de la valve afin dobtenir le produit fini. La
suspension du principe actif dans le propulseur est maintenue basse
temprature pour rduire la perte par vaporation ;
b. le systme une tape (remplissage froid). Le principe actif est mis en
suspension dans un mlange de propulseurs et maintenu soit sous haute
pression et basse temprature, soit sous haute pression ou basse
temprature. La suspension est introduite directement dans le rcipient en une
seule opration.
LOCAUX ET MATRIEL
2.
La fabrication et le remplissage doivent tre effectus, dans la mesure du possible, en

systme ferm.
3.
Lorsque les produits ou les accessoires propres sont exposs lair, la zone doit tre
alimente en air filtr et doit au minimum tre conforme aux exigences de la classe dair
D ; son accs doit se faire par des sas.
PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT

4.
Les valves doseuses pour prparations pressurises en arosol sont des articles dont la
fabrication est plus complexe que celle de la plupart des autres accessoires
pharmaceutiques. Les spcifications, lchantillonnage et les essais doivent tre adapts
cette situation. Laudit du systme dassurance de la qualit chez le fabricant de valves
revt une importance particulire.
5.
Tous les fluides (par exemple, les propulseurs liquides ou gazeux) doivent tre filtrs en
vue de retenir des particules dont la taille est suprieure 0,2 micron. Il est souhaitable
de procder, si possible, une nouvelle filtration immdiatement avant le remplissage.
6.
Les rcipients et les valves doivent tre nettoys selon une procdure valide conforme
la destination du produit pour garantir labsence de contaminants, quils soient dorigine
microbiologique ou quil sagisse dauxiliaires de fabrication (par exemple des lubrifiants).
Aprs le nettoyage, les valves doivent tre stockes dans des rcipients propres et
ferms et des prcautions doivent tre prises en vue de ne pas introduire de
contamination au cours dune manipulation ultrieure, par exemple lors du prlvement
dchantillons. Les rcipients arrivant au niveau de la chane de remplissage doivent soit
tre propres, soit tre nettoys juste avant le remplissage.
7.
Des prcautions doivent tre prises pour garantir lhomognit des suspensions au
point de remplissage pendant tout le processus.
238
Retour sommaire
8.
Dans le cas dune fabrication en deux tapes, il est indispensable de faire en sorte que
les deux remplissages soient de poids correct en vue dobtenir la composition dsire.
Dans ce but, le contrle systmatique du poids chaque tape est souvent souhaitable.
9.
Aprs le remplissage, des contrles doivent permettre de garantir labsence de fuite. Tout
contrle de fuite doit tre effectu de faon viter le dveloppement de contamination
microbienne ou la formation dhumidit rsiduelle.
________
239
Retour sommaire

PRINCIPE
Cette annexe sapplique toutes les formes de systmes informatiss utiliss dans le cadre
dactivits relevant des BPF. Un systme informatis comprend un ensemble de matriels et
de logiciels qui remplissent ensemble certaines fonctionnalits.
Lapplication doit tre valide et linfrastructure informatique doit tre qualifie.
Lorsquun systme informatis remplace une opration manuelle, il ne doit pas en rsulter
une baisse de la qualit du produit, de la matrise du processus ou de lassurance de la qualit.
Il ne doit pas non plus en dcouler une augmentation du risque gnral li au processus.
GENERALITES
1. Gestion du risque
La gestion du risque doit tre applique tout au long du cycle de vie du systme informatis,
en prenant en compte la scurit des patients, lintgrit des donnes et la qualit du produit.
Ainsi, les dcisions relatives ltendue de la validation et aux contrles dintgrit des
donnes doivent tre bases sur une valuation justifie et documente des risques lis au
systme informatis.
2. Personnel
Une coopration troite doit exister entre lensemble des personnels impliqus, tels que le
dtenteur du processus, le dtenteur du systme, les personnes qualifies et le service
informatique. Afin deffectuer les tches qui lui sont imparties, le personnel doit bnficier des
qualifications et niveaux daccs appropris et ses responsabilits doivent tre clairement
dfinies.
3. Fournisseurs et prestataires de services
3.1. Un contrat formel doit tre tabli ds lors que le fabricant fait appel un tiers, tel un
fournisseur ou un prestataire de services, qui interviendrait, par exemple, dans
lapprovisionnement, linstallation, la configuration, lintgration, la validation, la
maintenance (e.g. via un accs distance), la modification ou la conservation dun
systme informatis. Il en est de mme pour tous services affrents ou dans le cadre
dun traitement de donnes. Ce contrat doit dfinir clairement les responsabilits de la
tierce partie. Les services informatiques doivent tre considrs de manire similaire.
3.2. La comptence et la fiabilit dun fournisseur sont des facteurs essentiels prendre en
compte lors de la slection dun produit ou dun prestataire de service. La ncessit dun
audit doit tre base sur une valuation du risque.
3.3. La documentation accompagnant les produits standards du commerce doit tre
attentivement examine par les utilisateurs soumis la rglementation pharmaceutique,
afin de sassurer quils satisfont aux exigences attendues.
3.4. Les informations relatives au systme qualit et laudit des fournisseurs ou des
dveloppeurs de logiciels ainsi que les systmes installs doivent tre disponibles, la
demande des inspecteurs de lagence charge de lvaluation de la conformit aux BPF.
240
Retour sommaire
PHASE DU PROJET
4. Validation
4.1. La documentation et les rapports de validation doivent couvrir les tapes pertinentes du
cycle de vie. Les fabricants doivent tre capables de justifier leurs standards, leurs
protocoles, leurs critres dacceptation, leurs procdures et leurs enregistrements, sur
la base de leur valuation du risque.
4.2. La documentation de validation doit inclure, le cas chant, les enregistrements relatifs
la matrise des changements et les rapports de toutes les dviations observes durant
le processus de validation.
4.3. Un inventaire jour de tous les systmes concerns et leurs fonctionnalits BPF doit
tre disponible.
Pour les systmes critiques, une description jour du systme dtaillant les dispositions
physiques et logiques, les flux de donnes et les interfaces avec dautres systmes ou
processus, les pr-requis concernant les matriels et les logiciels, ainsi que les mesures
de scurit, doit tre disponible.
4.4. Les spcifications utilisateurs ( Users Requirements Specifications - URS) doivent
dcrire les fonctions requises du systme informatis et tre bases sur une valuation
documente du risque et de limpact BPF. Les exigences de lutilisateur doivent tre
traables tout au long du cycle de vie.
4.5. Lutilisateur soumis la rglementation pharmaceutique doit prendre toutes les mesures
raisonnables permettant de sassurer que le systme informatis a t dvelopp
conformment un systme appropri de gestion de la qualit. Le fournisseur doit tre
valu de manire adquate.
4.6. En ce qui concerne la validation de systmes informatiss sur mesure ou personnaliss,
un processus doit tre mis en place afin de garantir une valuation formelle et des retours
dinformation sur la qualit et les mesures de performance, et ce, pour toutes les tapes
du cycle de vie du systme.
4.7. Ladquation des mthodes et des scnarii de tests doit tre dmontre. Ainsi, les limites
des paramtres du systme (processus) et des donnes ainsi que le traitement des
erreurs, doivent tre particulirement pris en considration. Ladquation des outils
automatiss et des environnements de test doit faire lobjet dune valuation
documente.
4.8. Si des donnes sont transfres dans un autre format ou vers un autre systme, la
validation doit notamment garantir que la valeur et/ou la signification des donnes ne
sont pas altres durant le processus de migration.
PHASE OPERATIONNELLE
5. Donnes
Les systmes informatiss qui changent des donnes lectroniques avec dautres
systmes doivent disposer de contrles intgrs garantissant la scurit et lexactitude des
entres et des traitements des donnes et ce, afin de minimiser les risques.
241
Retour sommaire
6. Contrle dexactitude
Lorsque des donnes critiques sont introduites manuellement, il est ncessaire de prvoir
un contrle supplmentaire pour vrifier leur exactitude. Ce contrle peut tre effectu par un
deuxime oprateur ou par des moyens lectroniques valids. La criticit et les consquences
potentielles de donnes errones ou incorrectement saisies doivent tre couvertes par la
gestion du risque.
7. Stockage des donnes
7.1. Les donnes doivent tre protges dventuels dommages par des moyens physiques
et lectroniques. Laccessibilit, la lisibilit et lexactitude des donnes stockes doivent
tre vrifies. Laccs aux donnes doit tre garanti tout au long de la priode de
conservation.
7.2. Des sauvegardes rgulires des donnes pertinentes doivent tre ralises. Lintgrit
et lexactitude des donnes sauvegardes, ainsi que la capacit restaurer les donnes,
doivent tre vrifies pendant la validation et contrles priodiquement.
8. Sorties imprimes
8.1. Il doit tre possible dobtenir des copies imprimes et claires des donnes stockes
lectroniquement.
8.2. Concernant les donnes ncessaires la libration des lots, les impressions gnres
doivent pouvoir indiquer si lune ou plusieurs dentre elles ont t modifies depuis leur
saisie initiale.
9. Traabilit des modifications
Il doit tre envisag, sur la base dune analyse de risques, linclusion au sein du systme
informatis dun journal (dit audit trail ) permettant de conserver la trace de toute
modification ou suppression survenue sur les donnes ayant un impact BPF. Toute
modification ou suppression dune donne ayant un impact BPF doit tre justifie et
documente. L audit trail doit tre disponible, convertible dans un format comprhensible
et revu frquence rgulire.
10. Matrise des changements et de la configuration
Toute modification dun systme informatis, y compris relative sa configuration, doit tre
ralise de faon matrise et conformment une procdure dfinie.
11. Evaluation priodique
Les systmes informatiss doivent priodiquement faire lobjet dune valuation afin de
sassurer quils restent dans un tat valid et conforme aux BPF. Ces valuations doivent
inclure, le cas chant, le primtre de leurs fonctionnalits, les enregistrements des
dviations, les incidents, les problmes, lhistorique des mises jour et les rapports de
performance, de fiabilit, de scurit et de validation.
12. Scurit
12.1. Des moyens physiques et/ou logiques doivent tre mis en place afin de restreindre
laccs des systmes informatiss au seul personnel autoris. Des mthodes
adquates pour viter des accs non autoriss au systme informatis peuvent
242
Retour sommaire
consister en lutilisation de cls, de badges, de codes personnels associs des mots

de passe, de la biomtrie, daccs limits aux zones o sont situs les quipements
informatiques et les stockages des donnes.
12.2. Ltendue des contrles de scurit dpend de la criticit du systme informatis.
12.3. La cration, la modification et lannulation des autorisations daccs doivent tre
enregistres.
12.4. Les systmes de gestion des donnes et des documents doivent tre conus pour
enregistrer lidentit des utilisateurs impliqus dans la saisie, la modification, la
confirmation ou la suppression de donnes, y compris la date et lheure.
13. Gestion des incidents
Tous les incidents, non pas seulement ceux lis aux dfaillances du systme et aux erreurs
de donnes, doivent tre rapports et valus. Lorigine dun incident critique doit tre
identifie et constituer la base dactions correctives et prventives.
14. Signature lectronique
Les enregistrements lectroniques peuvent tre signs lectroniquement. Les signatures
lectroniques doivent :
a- avoir la mme valeur, au sein de lentreprise, quune signature manuscrite ;
b- tre dfinitivement lies aux documents auxquels elles se rapportent ;
c- comprendre lheure et la date de leur application.
15. Libration des lots
Lorsquun systme informatis est utilis pour enregistrer la certification et la libration de
lot, il doit tre conu de manire ce que seules les personnes qualifies puissent certifier la
libration des lots. De plus, la personne librant ou certifiant les lots doit tre clairement
identifie et enregistre. Cette opration doit tre ralise laide dune signature lectronique.
16. Continuit oprationnelle
Les dispositions ncessaires doivent tre prises afin dassurer le bon fonctionnement des
procds critiques abrits par des systmes informatiss ayant subi une panne (par exemple,
en utilisant un mode manuel ou un mode dgrad). Le temps ncessaire la mise en place
de ce mode dgrad doit tre bas sur une tude des risques et tre appropri au systme et
lactivit concerne. Ces modes dgrads doivent tre correctement documents et tests.
17. Archivage
Les donnes peuvent tre archives. Laccessibilit, la lisibilit et lintgrit de ces donnes
doivent tre vrifies. Si des modifications significatives du systme doivent tre faites (par
exemple, un changement dquipement informatique ou de logiciel), alors la capacit
rcuprer les donnes archives doit tre garantie et teste.
________
GLOSSAIRE
Application : Logiciel install sur une plateforme ou un quipement dfini(e) et fournissant
une fonction spcifique.
243
Retour sommaire
Systme informatis sur mesure ou personnalis : Systme informatis conu de manire

unique afin de convenir un processus spcifique.
Logiciel standard du commerce : Logiciel disponible dans le commerce et conu pour tre
utilis par un large spectre dutilisateurs.
Infrastructure informatique : Ensemble des quipements et logiciels, tels que des logiciels
rseau et des systmes dexploitation, permettant le bon fonctionnement de lapplication.
Cycle de vie : Toutes les phases de vie dun systme, de lexpression initiale des besoins
jusqu sa mise hors service, et incluant la conception, les spcifications, la programmation,
les tests, linstallation, lexploitation et la maintenance.
Dtenteur du processus : Personne responsable du processus oprationnel.
Dtenteur du systme : Personne responsable de la disponibilit et de la maintenance dun
systme informatis, ainsi que de la scurit des donnes conserves par le systme.
Tiers : Entits qui ne sont pas sous la responsabilit directe du dtenteur de lautorisation de
fabrication et/ou dimportation.
__________
244
Retour sommaire
LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION

DES MDICAMENTS
Note :
le titulaire ou le demandeur d'une autorisation de mise sur le march d'un
mdicament dont la fabrication comprend une opration d'irradiation doit se rfrer la
note explicative prpare par le Comit des spcialits pharmaceutiques sur l'utilisation
des rayonnements ionisants dans la fabrication des mdicaments.
INTRODUCTION
L'utilisation de rayonnements ionisants au cours de la fabrication peut avoir diverses fins,
notamment la rduction de la contamination microbienne, la strilisation des matires
premires, des articles de conditionnement ou des mdicaments et le traitement des
produits sanguins.
Il existe deux types de procds d'irradiation : l'irradiation gamma provenant d'une source
radioactive et l'irradiation par faisceau lectronique de haute nergie (rayons bta)
provenant d'un acclrateur.
Irradiation gamma ; deux modes de traitement distincts peuvent tre employs :
(i) traitement par lots : le produit est dispos des emplacements fixs autour de la source
de rayonnement et ne peut-tre charg ou dcharg tant que celle-ci est active ;
(ii) traitement en continu : un systme automatique achemine les produits dans la cellule
d'irradiation, puis les fait passer devant la source de rayonnement active selon une
trajectoire dfinie et une vitesse approprie avant de les entraner hors de la cellule.
Irradiation par faisceau lectronique ; un convoyeur fait passer le produit devant un
faisceau continu ou puls d'lectrons d'nergie leve (rayons bta) qui balaie le produit
sur son parcours dans un mouvement de va-et-vient.
RESPONSABILITS
1.
Le traitement par irradiation peut tre excut par le fabricant "pharmaceutique" ou en

sous traitance par l'exploitant d'une installation d'irradiation (sous-traitant) ; ils doivent
l'un comme l'autre tre titulaires d'une autorisation de fabrication approprie.
2.
Le fabricant "pharmaceutique" est responsable de la qualit du produit y compris de la

ralisation de l'objectif de l'irradiation. L'exploitant de l'installation d'irradiation travaillant
en sous-traitance doit garantir que le conteneur pour irradiation (c'est--dire le
conditionnement extrieur dans lequel les mdicaments sont groups pour l'irradiation)
reoit la dose requise par le fabricant "pharmaceutique".
3.
La dose requise et notamment la justification des limites doit tre mentionne dans
l'autorisation de mise sur le march du produit.
DOSIMTRIE
4.
La dosimtrie se dfinit comme la mesure de la dose absorbe l'aide de dosimtres.

La comprhension et l'utilisation correcte de cette technique sont essentielles pour la
validation, les essais de mise en service et le contrle de ce procd.
5.
L'talonnage de chaque lot de dosimtres de routine doit tre conforme une norme
nationale ou internationale. La priode de validit de l'talonnage doit tre indique,
justifie et respecte.
6.
Il convient normalement d'utiliser le mme instrument pour tablir la courbe d'talonnage

des dosimtres de routine et pour mesurer la modification de leur capacit d'absorption
aprs l'irradiation. Si un instrument diffrent est utilis, la capacit d'absorption absolue
doit tre tablie pour chaque appareil.
245
Retour sommaire
7.
Selon le type de dosimtre utilis, il faut tenir compte des ventuelles causes
d'inexactitudes, notamment la modification de la teneur en humidit, le temps coul
entre l'irradiation et la mesure et le taux d'irradiation.
8.
La longueur d'onde de l'instrument utilis pour mesurer la modification de la capacit

d'absorption des dosimtres et l'appareil servant mesurer leur paisseur doivent tre
soumis des contrles d'talonnage rguliers, des intervalles tablis selon des critres
de stabilit, d'objectif et d'usage.
VALIDATION DU PROCD
9.
La validation est l'tablissement de la preuve qu'un procd, dans ce cas la dlivrance

au produit de la dose absorbe souhaite, permet d'atteindre le rsultat escompt. Les
conditions de validation sont donnes avec plus de dtail dans la note explicative sur
"l'utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des mdicaments".
10.
La validation doit comporter la dtermination de la rpartition de la dose absorbe

l'intrieur du conteneur pour irradiation pour une configuration dfinie du mdicament
contenu.
11.
La description d'un procd d'irradiation doit au moins inclure les lments suivants :
a) la description de l'emballage du produit ;
b) la disposition du produit dans le conteneur pour irradiation. Lorsqu'un conteneur
pour irradiation contient diffrents produits, il convient de veiller tout
particulirement ce qu'un produit dense ne reoive pas une dose trop faible
ou qu'il ne masque pas d'autres produits. Lorsqu'il y a diffrents produits dans
le conteneur, leur disposition doit tre prcise et valide;
c) la disposition des conteneurs pour irradiation autour de la source (traitements
par lots) ou le circuit parcouru travers la cellule (mode continu) ;
d) les limites maximales et minimales de la dose absorbe par le produit (et la
dosimtrie de routine associe) ;
e) les limites maximales et minimales de la dose absorbe par le rcipient
d'irradiation et la dosimtrie de routine associe pour le suivi de cette dose
absorbe ;
f)
les autres paramtres intervenant dans le procd notamment le dbit de dose,

le temps maximal d'exposition, le nombre d'expositions etc...
Lorsque l'irradiation est effectue en sous-traitance, le contrat doit au moins inclure les
points e) et f) de la description du procd d'irradiation.
ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION
Gnralits
12.
L'essai de mise en service est l'opration qui consiste prouver, pices justificatives
l'appui, que l'installation d'irradiation fonctionne de manire infaillible dans les limites
prdtermines lorsqu'elle est exploite conformment la description du procd. Dans
le cadre de la prsente ligne directrice, les limites prdtermines sont les doses
maximales et minimales d'absorption prvues pour le conteneur pour irradiation. Les
paramtres de l'installation ne doivent pas pouvoir varier l'insu de l'exploitant au point
que la dose administre au rcipient dpasse les limites fixes.
13.
L'essai de mise en service doit porter sur les lments suivants :

a) conception ;
b) rpartition de la dose ;
246
Retour sommaire
c) documentation ;
d) exigence d'un nouvel essai de mise en service.
Irradiateurs gamma
Conception
14.
La dose absorbe par une partie donne du conteneur pour irradiation, quelle que soit
sa position spcifique dans lirradiateur, dpend essentiellement des facteurs suivants :
a) l'activit et la configuration de la source ;
b) la distance entre la source et le conteneur ;
c) la dure d'irradiation contrle grce au rglage de la minuterie ou la vitesse
du convoyeurs ;
d) la composition et la densit des matriaux, y compris d'autres produits, situs
entre la source et la partie donne du rcipient qui a reu la dose.
15.
La dose absorbe totale dpend en outre du passage des rcipients travers un

irradiateur en continu ou de leur arrangement dans un irradiateur par lots ainsi que du
nombre de cycles d'exposition.
16.
Dans le cas d'un irradiateur en continu comprenant une voie de passage dtermine ou
d'un irradiateur par lots dont l'arrangement des lots, l'intensit de la source et le type de
produit sont dfinis, le paramtre d'installation essentiel contrl par l'exploitant est soit
la vitesse du convoyeur soit le rglage de la minuterie.
Rpartition de la dose
17.
Pour dterminer la rpartition de la dose, des rcipients d'irradiation remplis de produits

fictifs ou d'un produit reprsentatif de densit homogne doivent tre introduits dans
l'irradiateur. Des dosimtres doivent tre placs dans au minimum trois conteneurs pour
irradiation chargs qui cheminent travers l'irradiateur et sont entours de conteneurs
semblables ou de produits fictifs. Si le produit n'est pas conditionn sous une forme
homogne, les dosimtres doivent tre placs dans un plus grand nombre de
conteneurs.
18.
La position des dosimtres dpend de la taille du rcipient d'irradiation. Par exemple,

pour les rcipients mesurant jusqu' 1m x 1m x 0,5m, il peut tre appropri de disposer
les dosimtres dans le rcipient et sur ses surfaces externes selon une grille en trois
dimensions et intervalles de 20 cm. Si les positions escomptes de dose minimale et
de dose maximale sont connues grce la dtermination antrieure des caractristiques
de l'irradiateur, il est possible de ne pas disposer de dosimtres certains endroits
exposs une dose moyenne, mais de les rpartir aux endroits exposs une dose
extrme de faon y constituer une grille intervalles de 10 cm.
19.
Les rsultats de cette procdure permettront de connatre les doses minimales et

maximales absorbes par le produit et par la surface du rcipient pour des paramtres
d'installation, une densit de produit et un schma de changement donns.
20.
Pour une rpartition parfaite de la dose, il convient d'utiliser des dosimtres de rfrence
en raison de leur plus grande prcision. Les dosimtres de routine sont autoriss mais il
est conseill de placer des dosimtres de rfrence proximit, aux endroits escompts
de dose maximale et de dose minimale ainsi que dans chaque conteneur pour irradiation,
aux points o s'effectue le contrle de routine. Les valeurs de doses observes
s'accompagnent d'une incertitude alatoire qui peut tre estime d'aprs les variations
des mesures obtenues.
21.
La dose observe minimale, mesure par des dosimtres de routine et indispensable

pour garantir que tous les conteneurs pour irradiation reoivent la dose minimale requise,
247
Retour sommaire
doit tre tablie en tenant compte de la variabilit alatoire des dosimtres de routine
utiliss.
22.
Les paramtres de l'irradiateur doivent rester constants et tre contrls et enregistrs

au cours du contrle de la rpartition de la dose. Les enregistrements et les rsultats de
la dosimtrie ainsi que tous les autres relevs effectus doivent tre conservs.
Irradiateurs par faisceau lectronique

Conception
23.
La dose absorbe par une partie donne d'un produit irradi dpend essentiellement des
facteurs suivants :
a) les caractristiques du faisceau, savoir : nergie des lectrons, courant
moyen de faisceau, tendue et uniformit du balayage ;
b) la vitesse du convoyeur ;
c) la composition et la densit du produit ;
d) la composition, la densit et l'paisseur des matriaux placs entre la fentre
de sortie et la partie donne du produit.
e) la distance qui spare la fentre de sortie du rcipient.
24.
Les principaux paramtres contrls par l'exploitant sont les caractristiques du faisceau
et la vitesse du convoyeur.
Contrle de la rpartition de la dose

25.
Pour le contrle de la rpartition de la dose, des dosimtres doivent tre placs parmi
des couches de feuilles absorbantes homognes constituant un produit fictif, ou parmi
des couches de produits reprsentatifs de densit uniforme, de sorte qu'au moins dix
mesures puissent tre effectues des points de porte maximale des lectrons. Il
importe galement de se rfrer aux paragraphes 18 21 de cette ligne directrice.
26.
Les paramtres de l'irradiateur doivent rester constants, tre contrls et enregistrs au

cours de la rpartition de la dose. Les enregistrements ainsi que les rsultats de la
dosimtrie et tous les autres relevs effectus doivent tre conservs.
Nouvel essai de mise en service

27.
Il doit tre procd un nouvel essai de mise en service lorsqu'une modification apporte
l'irradiateur risque d'avoir une incidence sur la rpartition de la dose reue par le
conteneur pour irradiation (par exemple le remplacement des barres de combustible).
L'ampleur du nouvel essai dpend de l'importance de la modification survenue dans
l'irradiateur ou de la charge effective. En cas de doute, il faut procder un nouvel essai
de mise en service.
LOCAUX
28.
Les locaux doivent tre conus et exploits de faon isoler les rcipients irradis de
ceux qui ne le sont pas afin d'viter une contamination croise. Lorsque les produits
manipuls sont renferms dans des conteneurs pour irradiation clos, les produits
pharmaceutiques ne doivent pas ncessairement tre isols des autres s'il n'y a aucun
risque que les premiers soient contamins par les seconds.
Toute ventuelle contamination des produits par des radio nuclides manant de la
source doit tre exclue.
248
Retour sommaire
TRAITEMENT
29.
Les rcipients d'irradiations doivent tre conditionns conformment au(x) schma(s) de

chargement indiqu(s) et tabli(s) lors de la validation.
30.
Pendant le droulement des oprations, la dose de rayonnements absorbe par les

rcipients doit tre contrle au moyen de procdures de dosimtrie valides. Le rapport
entre cette dose et la dose absorbe par le produit l'intrieur du conteneur doit avoir
t tabli au cours de la validation du procd et de l'essai de mise en service de
l'installation.
31.
Des dtecteurs de rayonnements doivent servir diffrencier les conteneurs irradis des
autres. Ils ne doivent pas constituer le seul moyen de diffrenciation utilis ni servir
indiquer le bon droulement des oprations.
32.
Des charges mixtes de rcipients ne peuvent tre traites dans la cellule d'irradiation
que lorsque des essais de mise en service ou d'autres lments ont montr que la dose
de rayonnements absorbe par chaque conteneur ne dpasse pas les limites indiques.
33.
Si la dose de rayonnements requise est administre par plus d'une exposition ou plus
d'un passage travers l'installation, l'accord de la personne qui exploite le mdicament
est ncessaire l'opration doit se drouler dans un laps de temps prdtermin. Les
interruptions imprvues de l'irradiation doivent tre notifies la personne qui exploite le
mdicament si celles-ci prolongent le processus d'irradiation au-del d'une priode
pralablement convenue.
34.
Les produits non irradis doivent tout moment tre isols des produits irradis.
L'utilisation de dtecteurs de rayonnements (31.) et la conception correcte des locaux
(28.) contribuent notamment cet objectif.
Irradiateurs gamma
35.
En ce qui concerne les modes de traitement en continu, des dosimtres doivent tre
placs de telle sorte qu'au moins deux d'entre eux soient exposs tout moment
l'irradiation.
36.
Dans les modes de traitement par lots, deux dosimtres doivent au moins tre exposs
des emplacements proches du point de dose minimale.
37.
Dans les modes de traitement en continu, il faut indiquer la position correcte de la source
et un dispositif de verrouillage doit tre plac entre la position de la source et le
mcanisme du convoyeur. La vitesse du convoyeur doit tre continuellement contrle
et enregistre.
38.
Dans les modes de traitement par lots, des dplacements de la source et les temps
d'exposition doivent tre contrls et enregistrs pour chaque lot.
39.
Pour une dose spcifique voulue, le rglage de la minuterie ou de la vitesse du convoyeur

doivent pouvoir s'adapter une dcroissance ou une croissance de la source. La
priode de validit de ce rglage ou de cette vitesse doit tre enregistre et respecte.
Irradiateurs par faisceau lectronique

40.
Un dosimtre doit tre plac sur chaque conteneur.
41.
Il convient d'tablir un relev du courant moyen de faisceau, de l'nergie des lectrons,

de la largeur du balayage et de la vitesse du convoyeur. Hormis cette dernire, lesdites
variables doivent tre contrles dans le cadre de limites prcises tablies au cours de
l'essai de mise en service car elles risquent de subir des modifications instantanes.
249
Retour sommaire
DOCUMENTATION
42.
Les quantits des produits reus, irradis et expdis doivent concorder entre elles et
correspondre aux documents qui les accompagnent. Toute erreur doit tre rapporte et
comprise.
43.
L'exploitant de l'installation d'irradiation doit certifier par crit la gamme des doses reues
par chaque rcipient d'irradiation faisant partie d'un lot ou d'une livraison.
44.
Des dossiers relatifs au traitement et au contrle de chaque lot d'irradiation doivent tre
vrifis et signs par un responsable dsign puis conservs. L'exploitant de l'installation
et la personne qui exploite le mdicament doivent convenir de la mthode et du lieu de
conservation de ces documents.
45.
La documentation relative la validation et aux essais de mise en service de l'installation

doit tre conserve pendant un an au-del de la date de premption et au moins cinq
ans aprs la libration du dernier produit trait par l'installation.
CONTRLE MICROBIOLOGIQUE
46.
Le contrle microbiologique doit tre assur sous la responsabilit du fabricant

"pharmaceutique". Il peut inclure un contrle de l'environnement dans lequel le produit
est fabriqu et un contrle du produit pralable l'irradiation comme indiqu dans
l'autorisation de mise sur le march.
_________
250
Retour sommaire

PRINCIPE
Les mdicaments exprimentaux sont fabriqus selon les bonnes pratiques de fabrication.
Il convient galement de tenir compte des autres recommandations publies par la
Commission europenne qui sappliquent selon le niveau de dveloppement du produit.
Les procdures mises en place sont flexibles, afin de permettre des modifications, dans la
mesure o les connaissances sur les procds sont susceptibles dvoluer ; ces
procdures sont galement adaptes au niveau de dveloppement du produit.
Les personnes qui se prtent des recherches biomdicales peuvent courir un risque
supplmentaire par rapport aux patients traits avec des mdicaments dj mis sur le
march. Lapplication des bonnes pratiques de fabrication la production des
mdicaments exprimentaux est donc destine garantir dune part que les personnes
qui se prtent la recherche ne sont pas mises en danger, et dautre part que les rsultats
de la recherche biomdicale ne sont pas affects par des conditions de fabrication non
satisfaisantes ayant un impact sur la scurit, la qualit ou lefficacit. De la mme faon,
ces bonnes pratiques de fabrication visent garantir lhomognit des divers lots dun
mme mdicament exprimental utilis dans le cadre dune recherche biomdicale ou
dans le cadre de plusieurs recherches biomdicales diffrentes ; ces bonnes pratiques de
fabrication sont galement utilises pour documenter et justifier de faon adquate toutes
modifications apportes au mdicament exprimental lors de son dveloppement.
La fabrication de mdicaments exprimentaux reprsente un niveau de complexit
supplmentaire par rapport celle des produits dj mis sur le march, en raison du
manque dhabitude existant en matire de production, de la diversit de conception des
recherches biomdicales, des modes de conditionnements correspondants et souvent de
la ncessit de recourir aux procdures de randomisation et de mise en insu, ainsi que du
risque accru de contamination croise et de mlange de produits. De plus, les
connaissances relatives lactivit et la toxicit du produit peuvent tre incompltes et la
validation de tous les procds peut prsenter des lacunes. Il est par ailleurs aussi possible
dutiliser des mdicaments dj commercialiss et ayant subi un reconditionnement ou
ayant t modifis de quelque faon que ce soit dans le cadre de ces recherches.
Face toutes ces difficults, une parfaite comprhension et une formation adapte
lapplication des bonnes pratiques de fabrication la production des mdicaments
exprimentaux est donc indispensable pour le personnel. Il convient galement de veiller
une troite collaboration avec le promoteur de la recherche qui est responsable de tous
les aspects de la recherche biomdicale, et notamment de la qualit des mdicaments
exprimentaux.
La complexit croissante des oprations de fabrication exige un systme de la qualit
extrmement efficace.
La prsente ligne directrice fournit galement des indications sur les commandes,
lexpdition et les retours de mdicaments exprimentaux, en complment de celles
mentionnes dans les bonnes pratiques cliniques prvues larticle L. 1121-3 du code de
la sant publique.
251
Retour sommaire
NOTES :
Mdicaments non exprimentaux44
Des produits rpondant la dfinition du mdicament, autres que le mdicament
exprimental peuvent tre fournis aux personnes qui se prtent une recherche
biomdicale. De tels produits peuvent tre fournis comme mdicaments associs ou
comme mdicaments de secours pour des raisons prventives, diagnostiques ou
thrapeutiques et/ou peuvent tre ncessaires afin de garantir une prise en charge
mdicale adapte de la personne qui se prte la recherche. Il est possible galement
que ces produits soient utiliss conformment au protocole afin dobtenir une rponse
physiologique. Ces produits ne rpondent pas la dfinition des mdicaments
exprimentaux et peuvent tre fournis par le promoteur ou sur le lieu de recherches. Le
promoteur veille ce que ces produits soient conformes la demande dautorisation
dessai clinique et quils prsentent une qualit approprie aux objectifs de la recherche,
en tenant compte de lorigine des produits, quils soient ou non soumis une autorisation
de mise sur le march et quils aient ou non fait lobjet dun reconditionnement. Le
pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un Etat membre de la
Communaut europenne (CE) ou dans un Etat partie laccord sur lEspace conomique
europen (EEE) peut tre sollicit pour veiller au respect de ces exigences.
Autorisation de fabrication et reconstitution
Lautorisation prvue larticle L. 5124-3 du code de la sant publique transposant
larticle 13.1 de la directive 2001/20/CE est exige tant pour la fabrication totale ou partielle
de mdicaments exprimentaux que pour les oprations de division, de conditionnement
ou de prsentation, conformment larticle 9.1 de la directive 2005/28/CE. Cette
autorisation nest toutefois pas requise pour la reconstitution pralable lutilisation lorsque
cette oprations est effectue dans des tablissements de sant ou des tablissements
mdico-sociaux, publics ou privs, par les pharmaciens ou par dautres personnes
lgalement autorises dans ces tablissements effectuer cette opration et si les
mdicaments exprimentaux sont destins tre utiliss exclusivement dans ces
institutions, conformment larticle 9.2 de la directive 2005/28/CE.
Dans le cadre de cette disposition, on entend par reconstitution une simple opration :
- de dissolution ou de dispersion du mdicament exprimental en vue de
ladministration du produit la personne qui se prte la recherche,
- ou, de dilution ou de mlange du ou des mdicament(s) exprimental(aux) avec
dautre(s) substance(s) utilises comme excipient dans le but de l (les) administrer.
La reconstitution nest pas le mlange de plusieurs composants, dont le principe actif,
dans le but de fabriquer le mdicament exprimental.
On ne peut parler de reconstitution que pour un produit qui est dj un mdicament
exprimental.
Lopration de reconstitution est effectue de manire la plus rapproche possible de
ladministration.
44
Pour plus dinformations, se reporter aux indications sur les mdicaments exprimentaux et autres
mdicaments utiliss au cours des essais cliniques publies par la Commission europenne.
252
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Cette opration doit tre dcrite dans le dossier de demande dautorisation de lessai
ou dans le dossier du mdicament exprimental et dans le protocole de la recherche, ou
tout document associ, disponible sur le lieu de recherches.
GESTION DE LA QUALIT
1. Le systme dassurance de la qualit conu, mis en place et contrl par le fabricant ou
limportateur est dcrit dans des procdures crites mises la disposition du promoteur et
tient compte des bonnes pratiques de fabrication applicables aux mdicaments
exprimentaux.
2. Les spcifications du mdicament et les instructions de fabrication sont susceptibles dtre
modifies lors du dveloppement du produit mais il convient de veiller un contrle et
une traabilit stricte de ces modifications.
PERSONNEL
3. Toutes les personnes impliques dans la fabrication de mdicaments exprimentaux sont
correctement formes aux exigences spcifiques propres ce type de produits.
Mme dans les cas o le personnel impliqu est en petit nombre, il doit y avoir, pour
chaque lot, des personnes distinctes responsables de la production et du contrle de la
qualit.
4. Le pharmacien responsable veille en particulier ce que des systmes soient mis en place
pour garantir le respect des exigences nonces dans la prsente ligne directrice et a par
consquent des connaissances approfondies du dveloppement pharmaceutique et des
procdures relatives aux essais cliniques. Des indications concernant la libration des
mdicaments exprimentaux par le pharmacien responsable en France ou par la personne
qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie
laccord sur lEEE sont prvues aux points 38 41.
LOCAUX ET MATERIEL.
5. La toxicit, lactivit et le potentiel sensibilisant des mdicaments exprimentaux ntant
pas toujours compltement connus, il convient de minimiser tous les risques de
contamination croise. La conception du matriel et des locaux, les mthodes danalyse
et de contrle et les limites dacceptation utiliser aprs nettoyage doivent reflter la nature
de ces risques. La production par campagne doit tre considre le cas chant. Il
convient galement de tenir compte de la solubilit du produit pour toute dcision relative
au choix du produit de nettoyage.
DOCUMENTATION
Spcifications et instructions
6. Les spcifications (relatives aux matires premires, aux articles de conditionnement
primaire, aux produits intermdiaires, aux produits vrac et aux produits finis), les formules
de fabrication, les instructions de production et de conditionnement doivent tre aussi
compltes que possible compte tenu du dernier tat des connaissances. Ces spcifications
doivent tre priodiquement rvalues au cours du dveloppement du produit et
actualises si ncessaire. Chaque nouvelle version doit tenir compte des donnes les plus
rcentes, de la technologie actuellement disponible, des exigences rglementaires et de
celles de la pharmacope, et doit faire rfrence la version prcdente afin de permettre
la traabilit de ce document. Toute modification doit tre apporte conformment une
procdure crite, qui doit prendre en compte toutes les consquences de cette modification
sur le plan de la qualit du produit notamment la stabilit et la bioquivalence.
7. Les raisons de ces modifications doivent tre enregistres et les consquences que
pourraient avoir de telles modifications sur la qualit des produits et sur tout essai clinique
en cours doivent tre tudies et documentes.
253
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Commande
8. La commande peut concerner la production et/ou le conditionnement dun certain nombre
dunits et/ou leur expdition et doit tre passe au fabricant par le promoteur ou par une
personne agissant pour son compte. Cette commande doit tre formule par crit (bien
quelle puisse tre transmise par des moyens lectroniques), et doit tre suffisamment
prcise pour viter toute ambigut. Elle doit tre autorise par le promoteur ou par une
personne dment mandate par lui et doit faire rfrence au dossier de spcification du
mdicament et au protocole de la recherche biomdicale correspondant le cas chant.
Dossier de spcification du mdicament
9. Le dossier de spcification du mdicament (voir glossaire) doit tre continuellement mis
jour, au fur et mesure de la poursuite du dveloppement du produit, et doit faire rfrence
aux versions antrieures afin de pouvoir retracer lvolution du document. Il doit
comprendre ou faire rfrence aux documents suivants :
-
les spcifications et mthodes analytiques pour les matires premires, les articles de
conditionnement, les produits intermdiaires, les produits vrac et les produits finis ;
les mthodes de fabrication ;
les contrles en cours et leurs mthodes ;
un exemplaire dtiquette approuve ;
les protocoles des recherches biomdicales concerns et les codes de randomisation,

le cas chant ;
les contrats de sous-traitance correspondants avec les donneurs dordre, le cas

chant ;
les donnes de stabilit ;
les conditions de stockage et dexpdition.
La liste numre ci-dessus nest ni limitative ni exhaustive. Son contenu pourra varier en
fonction du produit et de son niveau de dveloppement. Ces informations doivent
constituer une base permettant dvaluer si le lot de produit rpond aux conditions de
certification et de libration en France par le pharmacien responsable. Le pharmacien
responsable doit donc pouvoir disposer de ces informations. Lorsque diffrentes tapes
de fabrication sont menes sur diffrents sites sous la responsabilit de diffrents
pharmaciens responsables en France ou personnes qualifies dans un Etat membre de la
Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE, il est possible de
conserver des dossiers spars limits aux informations relatives aux activits ralises
sur chaque site.
Formules de fabrication et instructions de fabrication
10. Pour chaque opration de fabrication ou dapprovisionnement, il existe des instructions
crites ainsi que des enregistrements crits, clairs et adquats. Si une opration nest pas
destine tre rpte, il nest pas ncessaire dtablir une formule matre et des
instructions de fabrication. Les dossiers sont tout particulirement importants pour la
prparation de la version finale des documents utiliser dans le cadre de la fabrication de
routine une fois que lautorisation de mise sur le march est accorde.
11. Les informations figurant dans le dossier de spcification du mdicament doivent tre
utilises pour rdiger les instructions crites dtailles relatives la production, au
conditionnement, au contrle de la qualit et aux conditions de stockage et dexpdition.
254
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12. Les mdicaments exprimentaux sont en gnral conditionns individuellement pour
chaque personne qui se prte la recherche biomdicale. Le nombre dunits
conditionner doit tre spcifi avant le dbut des oprations de conditionnement ; il doit
tenir compte du nombre dunits ncessaires la ralisation des contrles de la qualit et
du nombre dchantillons conserver. Un bilan comparatif doit tre tabli pour sassurer
que les bonnes quantits de produits ont t utilises chaque tape des oprations.
Dossiers de production, de contrle de la qualit et de conditionnement de lot
13. Les dossiers de lot doivent tre suffisamment dtaills pour permettre de reconstituer avec
prcision lordre de droulement des oprations. Toutes les remarques pertinentes
permettant damliorer la connaissance du produit, de perfectionner les oprations de
fabrication et justifiant les procdures utilises ainsi que toutes modifications apportes,
doivent figurer dans ces dossiers.
14. Les dossiers de fabrication des lots doivent tre conservs au moins pendant cinq ans
aprs la fin ou larrt anticip du dernier essai clinique durant lequel le lot a t utilis.
PRODUCTION
Articles de conditionnement
15. Les spcifications et les oprations de contrle de la qualit doivent inclure des mesures
destines prvenir une leve non intentionnelle de linsu due des changements
daspects entre diffrents lots darticles de conditionnement.
Oprations de fabrication
16. Pendant la phase de dveloppement, il convient didentifier les paramtres critiques et les
contrles en cours de fabrication qui permettent de matriser les processus. Il est
gnralement possible de dduire de lexprience acquise avec des produits analogues
des paramtres transitoires de production et des contrles en cours de fabrication
provisoires. Le personnel au poste cl doit faire preuve dune grande vigilance pour
formuler les instructions ncessaires et les adapter en permanence lexprience acquise
lors de la production. Les paramtres identifis et contrls sont justifis en sappuyant sur
les connaissances disponibles au moment considr.
17. Le procd de fabrication est valid dans son intgralit dans la mesure o cela est
ncessaire, en prenant en compte le stade de la mise au point du produit. A minima, les
tapes critiques du procd sont valides. Toutes les tapes de la conception et de la mise
au point du procd de fabrication sont intgralement documentes. Les procds de
production des mdicaments exprimentaux ne sont pas toujours valids de faon aussi
tendue que dans la production de routine, les locaux et le matriel doivent nanmoins
tre qualifis. En ce qui concerne les produits striles, la validation des procds de
strilisation rpond aux mmes normes que pour les mdicaments dj pourvus dune
autorisation de mise sur le march. De mme et le cas chant, llimination, linactivation
des virus et dautres impurets dorigine biologique est dmontre afin de garantir la
scurit des produits issus des biotechnologies, en suivant les principes et techniques
scientifiques dfinis dans les instructions disponibles dans ce domaine.
18. La validation des procds de fabrication aseptique prsente des problmes particuliers
lorsque les lots sont de petite taille. Dans de tels cas, le nombre dunits remplies lors de
la validation peut correspondre au nombre maximum dunits remplies lors de la
production. Lorsque cela est possible et compatible avec lessai de simulation du procd,
un grand nombre dunits pourra tre rempli avec un milieu de culture, afin de conforter la
validit des rsultats obtenus. Le remplissage et la fermeture sont souvent des oprations
manuelles ou semi-automatises, trs dlicates qui risquent de compromettre les
255
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conditions dasepsie; la formation du personnel et la validation de la technique aseptique

de chaque oprateur doivent donc faire lobjet dune attention accrue.
Principes applicables au mdicament utilis comme rfrence
19. Si un mdicament doit subir des modifications, des donnes sont disponibles (par
exemple, stabilit, dissolution comparative, biodisponibilit) pour prouver que ces
modifications naltrent pas de manire significative les caractristiques initiales de qualit
du mdicament.
20. La date de premption indique sur le conditionnement dorigine du mdicament utilis
comme rfrence peut ne plus tre valable si le produit a t reconditionn dans un
conditionnement diffrent, noffrant pas une protection quivalente, ou ntant pas
compatible avec le mdicament. Il appartient au promoteur, ou une personne agissant
pour son compte, de dterminer, en fonction de la nature du produit, les caractristiques
du conditionnement, les conditions de stockage auxquelles le produit peut tre soumis et
la date limite dutilisation adquate. Cette date fait lobjet dune justification et nest pas
postrieure la date de premption indique sur le conditionnement dorigine. La date de
premption est compatible avec la dure de la recherche biomdicale.
Oprations de mise en insu
Un soin particulier est apport la manipulation des produits durant et aprs toute
opration de la mise en insu.
21. A loccasion de la mise en insu des produits, des systmes sont mis en place afin de
garantir que cette procdure est assure et maintenue, tout en permettant, si ncessaire,
leur identification et lidentification de leurs numros de lots avant lopration de mise en
insu. Il convient galement de prvoir un systme didentification rapide du produit en cas
durgence.
La libration des mdicaments mis en insu saccompagne notamment dune vrification en
bonne et due forme de la similitude daspect et de toute autre caractristique requise des
diffrents mdicaments compars.
Code de randomisation
22. Des procdures dcrivent les modes dobtention, de scurisation, de diffusion, dutilisation
et de conservation de tout code de randomisation utilis pour le conditionnement des
mdicaments exprimentaux ainsi que le systme de leve de linsu. Il convient de
conserver les enregistrements correspondants.
Conditionnement
23. Lors du conditionnement des mdicaments exprimentaux, il peut tre ncessaire
manipuler en mme temps diffrents produits sur la mme ligne de conditionnement.
risque de confusion, derreur ou de contamination croise est minimis par lutilisation
procdures appropries, dquipements adapts et par une formation approprie
personnel.
de
Le
de
du
24. Le conditionnement et ltiquetage des mdicaments exprimentaux sont probablement

plus complexes et sont susceptibles de donner lieu davantage derreurs (galement plus
difficiles dtecter) que pour des produits commercialiss, en particulier lorsque des
produits mis en insu de mme apparence sont utiliss. Les prcautions contre les erreurs
dtiquetage telles que le bilan comparatif des tiquettes, le vide de ligne et les contrles
en cours effectus par du personnel form cet effet sont renforces en consquence.
25. Le conditionnement permet la conservation du mdicament exprimental en bon tat
pendant le transport et le stockage aux points de destination intermdiaires. Toute
ouverture ou altration intempestive du conditionnement extrieur au cours du transport
devrait tre facilement dcelable.
256
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Etiquetage
Les points 26 30 exposs ci-dessous sont rsums dans le tableau 1.
26. Ltiquetage garantit la protection de la personne qui se prte la recherche et la traabilit
du produit, permet lidentification du produit et de la recherche, et facilite lusage adquat
du mdicament exprimental. Les informations suivantes figurent sur ltiquetage des
mdicaments exprimentaux, moins quil y ait un motif labsence de lune ou lautre
dentre elles, par exemple le recours un systme de randomisation lectronique
centralis :
a) Nom, adresse et numro de tlphone du promoteur, de lorganisme prestataire
de service ou de linvestigateur (cest dire le contact principal pour les
informations sur le produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu en cas
durgence) ;
b) Forme pharmaceutique, voie dadministration, nombre dunits de prise ainsi que
le nom ou lidentification du produit et son dosage dans le cas dune recherche
conduite en ouvert ;
c) Numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de
conditionnement ;
d) Code de rfrence de la recherche biomdicale, permettant didentifier la
recherche, le lieu de recherches, linvestigateur et le promoteur si ces informations
ne sont pas fournies par ailleurs ;
e) Numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro de
traitement et, le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de
linvestigateur ;
f)
Nom de linvestigateur, sil nest pas dj mentionn en application des a) et d) du

prsent point 26;
g) Mode demploi (il est possible de faire rfrence une notice ou un autre
document explicatif destin la personne qui se prte la recherche ou la
personne administrant le produit) ;
h) Mention Pour recherche biomdicale uniquement ou une mention similaire ;
i)
Conditions de stockage ;
j)
Priode dutilisation (date limite dutilisation, date de premption ou date de recontrle, suivant le cas) exprime en mois/anne et dune faon permettant dviter
toute ambigut ;
k) Mention Ne pas laisser la porte des enfants sauf dans le cas o le produit
est utilis dans des recherches au cours desquelles le produit nest pas emport
au domicile des personnes qui se prtent la recherche.
27. Il nest pas ncessaire de faire apparatre sur ltiquetage, ladresse et le numro de
tlphone du contact principal pour des informations relatives au produit, la recherche
biomdicale et la leve de linsu utiliser en cas durgence, dans le cas o la personne
qui se prte la recherche sest vue remettre un document fournissant ces informations et
a reu comme consigne de garder en permanence ce document en sa possession.
28. Les renseignements apparaissent dans la ou les langue(s) officielle(s) du pays dans lequel
le mdicament exprimental doit tre utilis. Les renseignements numrs au point 26
figurent sur le conditionnement primaire et sur le conditionnement extrieur du mdicament
exprimental (except pour les conditionnements primaires dans les cas dcrits aux points
29 et 30). Ces renseignements peuvent en outre tre rdigs dans dautres langues.
257
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29. Lorsque le produit est dispens la personne qui se prte la recherche ou dlivr la
personne administrant le mdicament, dans un conditionnement primaire et un
conditionnement extrieur destins rester associs, et que le conditionnement extrieur
mentionne les renseignements figurant au point 26, l tiquetage du conditionnement
primaire ou tout autre dispositif dadministration ferm qui contient le conditionnement
primaire du mdicament exprimental, comporte les informations suivantes :
a) Nom du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur ;
b) Forme pharmaceutique, voie dadministration (cette mention peut tre exclue pour
les formes pharmaceutiques solides par voie orale), nombre dunits de prise et
dans le cas dune recherche conduite en ouvert, le nom ou lidentification du produit
et son dosage ;
conditionnement ;
d) Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de
recherches, linvestigateur et le promoteur, si ces informations ne sont pas fournies
par ailleurs ;
traitement, et le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de
linvestigateur.
30. Si le conditionnement primaire se prsente sous la forme de blisters ou de conditionnement
de petite taille telles que des ampoules, sur lesquelles les lments mentionns dans le
point 26 ne peuvent pas figurer, le conditionnement extrieur comporte une tiquette avec
ces lments dinformation. Le conditionnement primaire doit nanmoins comporter les
lments suivants :
a) Nom du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur ;
b) Voie dadministration (cette mention peut tre exclue pour les formes
pharmaceutiques solides par voie orale) ainsi que le nom ou lidentification du
produit et son dosage dans le cas dune recherche conduite en ouvert ;
conditionnement ;
d) Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de
recherches, linvestigateur et le promoteur, si ces informations ne sont pas fournies
par ailleurs ;
traitement, et le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de
linvestigateur
31.
Des symboles ou pictogrammes visant expliciter certaines des informations

susmentionnes peuvent tre ajouts. Des informations supplmentaires, telles les
mises en garde ou le mode demploi peuvent y figurer.
32.
Pour les recherches biomdicales prsentant les caractristiques suivantes :

- la conception de la recherche ne requiert pas de fabrication ou de conditionnement
particulier ;
- la recherche est conduite avec des mdicaments bnficiant dans les Etats
membres concerns par la recherche biomdicale, dune autorisation de mise sur le
march, et fabriqus ou imports conformment aux dispositions rglementaires ;
- les personnes participant la recherche prsentent les mmes caractristiques
que celles qui sont vises par lindication mentionne dans lautorisation prcite ;
258
Retour sommaire
Les renseignements suivants sont ajouts au conditionnement dorigine mais noccultent

pas les mentions figurant dj sur le conditionnement initial :
Nom du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur ;
Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu

de recherches, linvestigateur et la personne qui se prte la recherche.
33. Sil savre ncessaire de modifier la priode dutilisation mentionne au point 26, une
tiquette supplmentaire est appose sur le mdicament exprimental. Cet tiquette
supplmentaire indique la nouvelle priode dutilisation et rappelle le numro de lot. Pour
des raisons de contrle de la qualit, cette tiquette peut occulter lancienne date, mais
pas le numro de lot initial. Cette opration est effectue dans un tablissement
pharmaceutique autoris pour cette activit, dans une pharmacie usage intrieur
autorise cet effet sous la responsabilit du pharmacien en assurant la grance ou par
le pharmacien dun lieu de recherches autoris cet effet en application de larticle L. 112113 du code de la sant publique. Lopration est effectue conformment aux principes
des bonnes pratiques mentionnes larticle L. 5121-5 du code de la sant publique, selon
des procdures spcifiques et le cas chant selon un cahier des charges. Cette opration
doit faire lobjet dun contrle de qualit. Cet tiquetage supplmentaire doit tre dcrit
dans la documentation relative la recherche et dans les dossiers de lots correspondants.
CONTRLE DE LA QUALIT
34. Les procds ntant pas ncessairement normaliss ni totalement valids, les contrles
sont dautant plus importants pour garantir la conformit de chaque lot aux spcifications
du produit
35. Le contrle de la qualit est effectu, conformment au dossier de spcification du
mdicament et conformment aux informations notifies dans le cadre de la demande
dautorisation de la recherche vise larticle 9 (2) de la Directive 2001/20/CE ou
mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique. Il convient de vrifier et
denregistrer lefficacit de la mise en insu.
36. Les chantillons sont conservs dans le double objectif de raliser des contrles
analytiques et de conserver un chantillon du produit fini. Deux catgories dchantillons
peuvent ainsi tre distingues :
Echantillon de rfrence : chantillon dun lot de matire premire, darticle de
conditionnement, de produit dans son conditionnement primaire ou de produit fini,
conserv pour tre analys si ncessaire. Quand leur stabilit le permet, des chantillons
de rfrence des tapes intermdiaires critiques (par exemple celles ncessitant un
contrle analytique et une libration) ou des produits intermdiaires qui ne sont pas rests
sous le contrle effectif du fabricant (par exemple au cours du transport), doivent
galement tre conservs.
Echantillon modle : chantillon dun lot de produit fini dans son conditionnement final
pour chaque campagne de conditionnement et chaque priode de la recherche. Il est
conserv pour identification si ncessaire, par exemple de la prsentation, du
conditionnement, de ltiquetage, de la notice, du numro de lot, de la date de premption.
Dans de nombreux cas, les chantillons de rfrence et les chantillons modles se
prsenteront de manire identique, cest dire sous forme dunits de produits finis dans
leur conditionnement final. Dans de telles circonstances, les chantillons de rfrence et
les chantillons modles peuvent tre considrs comme interchangeables.
Il est recommand de conserver des chantillons modles jusqu ce que le rapport
final de la recherche biomdicale ait t rdig pour permettre, le cas chant, la
confirmation de lidentit du produit dans le cadre dinvestigations portant sur des rsultats
dessai incohrents.
259
Retour sommaire
Les chantillons de rfrence et les chantillons modles du mdicament

exprimental, sont conservs pendant au moins deux annes aprs la fin ou larrt anticip
des recherches biomdicales dans lesquelles le lot a t utilis y compris pour les produits
mis en insu.
37. Les chantillons de rfrence et des chantillons modles sont conservs dans des locaux
dfinis dans un cahier des charges entre le promoteur et le(s) fabricant(s), et doivent tre
facilement accessibles pour les autorits comptentes.
Les chantillons de rfrence sont conservs dans lEEE ou dans un pays tiers dans
le cas o des accords appropris existent entre la Communaut europenne et le pays
exportateur afin dassurer que le fabricant du mdicament exprimental se conforme des
exigences de bonnes pratiques de fabrication au moins quivalentes celles de la
Communaut europenne. Dans des circonstances exceptionnelles, les chantillons de
rfrence du produit fini peuvent tre conservs par le fabricant dans un autre pays tiers.
Ce cas doit tre justifi et document dans un cahier des charges tabli entre le promoteur,
limportateur dans lEEE et le fabricant tabli dans le pays tiers.
Lchantillon de rfrence doit tre dune taille suffisante pour permettre de raliser au
moins deux analyses compltes en conformit avec le dossier du mdicament
exprimental soumis dans le cadre de la demande dautorisation de lessai clinique.
Dans le cas des chantillons modles, il est acceptable de conserver les informations
concernant le conditionnement final sous la forme denregistrements crits ou
lectroniques condition que de tels enregistrements comportent des informations
suffisantes. En cas denregistrement lectronique, le systme doit tre conforme aux
exigences de la ligne directrice 11 de la partie I du prsent guide.
LIBRATION DES LOTS
38. La libration des mdicaments exprimentaux en France na pas lieu tant que le
pharmacien responsable na pas certifi que les exigences requises par les dispositions
des articles R. 5124-57-1 R. 5124-57-6 du code de la sant publique transposant larticle
13.3 de la Directive 2001/20/CE sont respectes (voir point 39). Le pharmacien
responsable prend en compte les lments numrs dans le point 40 le cas chant.
39. Les obligations du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifie dans
un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE
relatives aux mdicaments exprimentaux dpendent des diffrents cas de figure qui
peuvent survenir et auxquels il est fait rfrence ci-dessous. Le Tableau 2 rsume les
lments prendre en compte dans les circonstances les plus frquentes :
(a) i) Les produits fabriqus au sein de lUnion europenne (UE) mais qui ne sont pas
soumis une autorisation de mise sur le march europen : les obligations sont
celles dfinies dans larticle R. 5124-57-3 du code de la sant publique.
(b) ii) Les produits provenant de lUE en conformit avec larticle 80(b) de la Directive
2001/83/CE et soumis une autorisation de mise sur le march de lUnion
europenne, quelle que soit leur origine de fabrication : les obligations sont les
mmes que celles du a)i). Cependant le champ de la certification peut se limiter
garantir que les produits sont conformes la demande dautorisation de conduire
une recherche biomdicale et toute autre procdure ultrieure visant la mise en
insu et aux modalits de conditionnement et dtiquetage spcifiques aux essais
cliniques. Le dossier de spcification du mdicament aura les mmes limitations
(voir point 9).
(c) Les produits directement imports dun pays tiers : les obligations sont celles
dfinies larticle R. 5124-57-4 du code de la sant publique. Dans le cas o les
mdicaments exprimentaux sont imports dun pays tiers et quils sont soumis
260
Retour sommaire
des accords conclus entre la Communaut Europenne et le pays concern, tels

quun accord de reconnaissance mutuelle (ARM), les normes quivalentes de
bonnes pratiques de fabrication sappliquent condition que de tels accords soient
adapts au produit en question. En labsence dun accord de reconnaissance
mutuelle, le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un
Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur
lEEE sassure que des normes quivalentes aux bonnes pratiques de fabrication
sont appliques, par une bonne connaissance du systme de la qualit employ
par le fabricant. La connaissance de ce systme sacquiert gnralement par le
biais dun audit des systmes de la qualit mis en place par le fabricant. Dans les
deux cas, le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un
Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur
lEEE pourra alors certifier les lots sur la base des documents fournis par le
fabricant dans le pays tiers (voir point 40).
(d) Pour les mdicaments utiliss comme rfrence imports, lorsquil nest pas
possible dobtenir une garantie approprie permettant de certifier que chaque lot a
t fabriqu conformment des normes quivalentes aux bonnes pratiques de
fabrication, les obligations du pharmacien responsable en France ou de la
personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans
un Etat partie laccord sur lEEE sont celles dfinies larticle R. 5124-57-4 du
code de la sant publique.
40. Lvaluation de chaque lot en vue de sa certification avant sa libration inclut le cas
chant les documents suivants :
- les dossiers de lots, y compris les bulletins de contrle, les bulletins de contrle en
cours et les comptes rendus de libration dmontrant la bonne conformit avec le
dossier de spcification du mdicament, la commande, le protocole et le code de
randomisation. Ces dossiers incluent tout cart ou modification prvu ainsi que tout
contrle ou tests additionnels raliss ; ils sont constitus, approuvs et signs par le
personnel autoris en vertu du systme de la qualit ;
-
la description des conditions de production ;
- les informations concernant la qualification des locaux, du matriel et la validation

des procds et des mthodes ;
-
les rsultats de lexamen des produits conditionns ;
- le cas chant, les rsultats des analyses ou des contrles effectus aprs
importation ;
-
les rapports de stabilit ;
- les informations concernant lorigine des produits et la vrification des conditions

de stockage et dexpdition ;
-
les rapports daudit relatifs au systme de la qualit adopt par le fabricant ;
- les documents certifiant que le fabricant est autoris fabriquer des mdicaments
exprimentaux ou des mdicaments utiliss comme rfrence destins lexportation
par les autorits comptentes du pays dexportation ;
- le cas chant, les exigences rglementaires relatives lautorisation de mise sur
le march, les normes des bonnes pratiques de fabrication applicables et toute autre
vrification officielle du respect des bonnes pratiques de fabrication ;
- tous les autres facteurs dont aura connaissance le pharmacien responsable en
France ou la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne
ou dans un Etat partie laccord sur lEEE et qui concernent la qualit du lot.
261
Retour sommaire
La pertinence des lments susmentionns varie selon le pays dorigine du produit, le

fabricant, la situation du mdicament en matire de commercialisation (avec ou sans
autorisation de mise sur le march, dans lUnion Europenne ou dans un pays tiers) et sa
phase de dveloppement.
Le promoteur veille ce que les lments pris en compte par le pharmacien responsable
lors de la certification du lot sont bien conformes aux informations notifies dans le cadre
de la demande dautorisation de la recherche vise larticle 9 (2) de la Directive
2001/20/CE ou mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique. (Voir
galement point 44).
41. Lorsque les mdicaments exprimentaux sont fabriqus et conditionns dans des sites
diffrents sous la surveillance de pharmaciens responsables en France ou de personnes
qualifies dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie
laccord sur lEEE qui sont diffrents, les recommandations numres dans la ligne
directrice 16 de la partie I du prsent guide transposant lannexe 16 du guide
communautaire des bonnes pratiques de fabrication relative la certification par la
personne qualifie et la libration des lots, sont applicables.
42. Lorsque le conditionnement ou ltiquetage sont effectus dans une pharmacie usage
intrieur autorise cet effet, sous la surveillance du pharmacien en assurant la grance,
ou par le pharmacien dun lieu de recherches autoris en application de larticle L.1121-13
du code de la sant publique, il nest pas ncessaire que le pharmacien responsable ou la
personne qualifie de ltablissement pharmaceutique qui a initialement libr le lot, certifie
lactivit en question. Nanmoins aprs consultation du pharmacien responsable ou de la
personne qualifie, le promoteur est tenu de veiller ce que les oprations soient
convenablement documentes et ralises conformment aux bonnes pratiques en
vigueur.
EXPDITION
43. Les mdicaments exprimentaux restent sous le contrle du promoteur tant que la
procdure de libration na pas t effectue. Cette procdure de libration comprend les
deux tapes suivantes :
- certification par le pharmacien responsable en France ou par la personne qualifie
dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord
sur lEEE,
- libration par le promoteur pour utilisation dans lessai clinique, dans le respect des
exigences nonces dans la demande dautorisation de la recherche vise larticle 9
(Commencement dun essai clinique) de la Directive 2001/20/CE et mentionne larticle
L. 1123-8 du code de la sant publique. Ces deux tapes sont consignes45 et la
documentation correspondante conserve dans les documents essentiels relatifs la
recherche biomdicale par le promoteur ou par une personne agissant pour son compte.
Le promoteur sassure que les informations dcrites dans la demande dautorisation
de lessai clinique et prises en compte par le pharmacien responsable en France ou par
une personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un
Etat partie laccord sur lEEE sont conformes ce qui a t rellement accept par les
autorits comptentes. Afin de respecter de faon optimale cette exigence, des
dispositions appropries sont tablies en laborant une procdure de gestion des
modifications du dossier de spcification du mdicament et en mettant en place une
convention entre le promoteur et le pharmacien responsable en France ou la personne
45
Un modle harmonis de certificat de lot est fourni en annexe 3 pour faciliter les changes entre les Etats
membres.
262
Retour sommaire
qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie

laccord sur lEEE.
44. Les mdicaments exprimentaux sont expdis conformment aux instructions donnes
dans la demande dexpdition par le promoteur ou par une personne agissant en son nom
45. Avant lenvoi des mdicaments exprimentaux vers le lieu de recherches, les dispositions
relatives la leve de linsu doivent tre disponibles auprs du personnel responsable
dsign par le promoteur.
46. Le fabricant ou limportateur tablit un inventaire dtaill des expditions quil a effectues,
identifiant notamment les destinataires de ces expditions.
47. Les transferts des mdicaments exprimentaux dun lieu de recherches un autre restent
exceptionnels. De tels transferts font lobjet de procdures opratoires standards. Il
convient dvaluer laptitude du mdicament tre transfr en examinant dune part,
lhistorique du produit depuis que le fabricant nen a plus le contrle laide, par exemple,
des comptes-rendus de monitorage des recherches biomdicales et des dossiers relatifs
aux conditions de stockage sur le lieu initial de la recherche et en demandant dautre part,
lavis du pharmacien responsable en France ou celui de la personne qualifie dans un Etat
membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEspace
conomique. Le mdicament est, si ncessaire, retourn au fabricant ou un autre
fabricant autoris pour un rtiquetage et, le cas chant, pour tre certifi par le
pharmacien responsable ou par la personne qualifie dans un Etat membre de la
Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEspace conomique. Les
donnes de ces oprations sont enregistres et conserves pour que soit garantie la
traabilit.
RCLAMATIONS
48. Les conclusions de toute enqute mene la suite dune rclamation pouvant tre lie
la qualit du produit doivent faire lobjet dune discussion entre le fabricant ou limportateur
et le promoteur (sils sont distincts). Aux vues de ces conclusions, le pharmacien
responsable ainsi que les personnes responsables de la recherche biomdicale concern
sont amenes valuer toute consquence sur la recherche, le dveloppement du
mdicament et sur les personnes qui se prtent la recherche.
Le fabricant, en collaboration avec le promoteur, met en uvre un systme
d'enregistrement et de traitement des rclamations ainsi qu'un systme efficace pour
rappeler rapidement et tout moment des mdicaments exprimentaux qui sont dj
distribus. Le fabricant enregistre et examine toute rclamation concernant un dfaut du
produit.
Il informe lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant de tout dfaut qui
pourrait tre l'origine d'un rappel de mdicament ou dun dfaut dapprovisionnement des
lieux de recherches susceptible daffecter la scurit des personnes ou la conduite de la
recherche. Tous les lieux de recherches doivent tre identifis ainsi que, dans la mesure
du possible, les pays de destination.
Dans le cas d'un mdicament exprimental pour lequel une autorisation de mise sur le
march a t dlivre, son fabricant, en collaboration avec le promoteur, informe le titulaire
de l'autorisation de mise sur le march de tout dfaut qui pourrait avoir trait ce
mdicament.
263
Retour sommaire
RAPPELS ET RETOURS
Rappels
Le promoteur met en place une procdure d'urgence de leve de linsu des mdicaments
exprimentaux lorsque cela est ncessaire pour un rappel rapide. Le promoteur veille ce
que la procdure ne rvle l'identit du produit mis en insu qu'en cas de stricte ncessit.
49. Des procdures visant rappeler les mdicaments exprimentaux et consigner ces
oprations sont fixes par le promoteur en collaboration avec le fabricant ou limportateur
sils sont distincts. Linvestigateur et le moniteur ont connaissance de leurs obligations
dans le cadre de cette procdure de rappel.
50. Le promoteur sassure que le fournisseur du mdicament utilis comme rfrence ou de
tout autre mdicament devant tre utilis dans la recherche biomdicale, dispose dun
systme lui permettant de rappeler tout produit fourni.
Retours
51. Les mdicaments exprimentaux non utiliss sont retourns dans des conditions dfinies
par le promoteur et spcifies dans des procdures crites.
52. Les mdicaments exprimentaux retourns sont clairement identifis et stocks dans une
zone rserve cet effet et place sous un contrle adquat. Des inventaires de ces
mdicaments sont tablis et conservs.
DESTRUCTION
53. Le promoteur est responsable de la destruction des mdicaments exprimentaux non
utiliss. La destruction des mdicaments exprimentaux ne peut tre ralise sans laccord
crit pralable du promoteur.
54. Les quantits expdies de mdicaments et les quantits utilises et retournes de
mdicaments sont enregistres, comptabilises et vrifies pour chaque lieu de recherche
et pour chaque priode de la recherche par le promoteur ou par une personne agissant
pour son compte. La destruction des mdicaments exprimentaux non utiliss est
effectue par lieu de recherches ou par priode de la recherche aprs que les carts
constats entre les quantits mentionnes ci-dessus ont t tudis et motivs de faon
satisfaisante, et quun bilan comparatif a t accept. Les oprations de destruction sont
enregistres afin de pouvoir tre comptabilises. Il appartient au promoteur de conserver
les dossiers affrents ces oprations.
55. Lors de la destruction des mdicaments exprimentaux, il est remis au promoteur un
certificat dat ou une attestation confirmant la ralisation de cette opration. Ces
documents identifient clairement ou permettent dassurer la traabilit des lots et/ou du
nombre de personnes incluses dans la recherche biomdicale concerns, ainsi que les
quantits effectivement dtruites.
264
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TABLEAU 1. RSUM DES MENTIONS DTIQUETAGE (points 26 30)

CAS GENERAL POUR LE
RENSEIGNEMENTS
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR ET POUR
a1 k
LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
(point 26)
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE LORSQUE
a2 b3 c d e
LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ET LE
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR RESTENT
ASSOCIES (point 29)5
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BLISTERS
a2 b3 4 c d e
OU CONDITIONNEMENT DE PETITE TAILLE

(point 30)5
a) nom, adresse et numro de tlphone du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de
linvestigateur (cest--dire le contact principal pour les informations sur le produit, la recherche
biomdicale et la leve de linsu en cas durgence) ;
b) forme pharmaceutique, voie dadministration, nombre dunits de prise, ainsi que le nom ou
lidentification du produit et son dosage dans le cas dune recherche conduite en ouvert ;
c) numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de conditionnement ;

d) code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de recherches,
linvestigateur et le promoteur si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs ;
e) numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro de traitement et, le cas
chant, le numro de visite de cette personne auprs de linvestigateur;
f)
nom de linvestigateur (sil nest pas dj mentionn en application des a) et d) ci-dessus mentionn) ;
g) Mode demploi (il est possible de faire rfrence une notice ou un autre document explicatif destin
la personne qui se prte la recherche ou la personne administrant le produit) ;
h) mention Pour recherche biomdicale uniquement ou une mention similaire ;

i)
conditions de stockage ;
j)
priode dutilisation (date limite dutilisation, date de premption ou date de re-contrle suivant le cas)
exprime en mois/anne et dune faon permettant dviter toute ambigut ;
k) mention Ne pas laisser la porte des enfants sauf dans le cas o le produit est utilis dans des
recherches au cours desquelles le produit nest pas emport au domicile des personnes qui se prtent
la recherche.
1 Il nest pas ncessaire de faire apparatre sur ltiquetage, ladresse et le numro de tlphone du contact
principal pour les informations relatives au produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu utiliser en
cas durgence, dans le cas o la personne qui se prte la recherche sest vue remettre un document fournissant
ces informations et a reu comme consigne de garder en permanence ce document en sa possession (point 27).
2 Dans ce cas, il nest pas ncessaire dinclure, ladresse et le numro de tlphone du contact principal pour
des informations relatives au produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu utiliser en cas durgence.
3 Dans le cas des formes pharmaceutiques solides par voie orale, Il nest pas ncessaire de prciser la voie
dadministration.
4 Il nest pas ncessaire de prciser la forme pharmaceutique et le nombre dunits de prise.
5 Lorsque le conditionnement extrieur mentionne les renseignements numrs dans le point 26.
265
Retour sommaire
AVANT LES OPERATIONS SPECIFIQUES A LA

RECHERCHE BIOMDICALE
a) conditions dexpdition et de stockage
b) tous les facteurs pertinents (1) montrant que
chaque lot a t fabriqu et libr conformment
:
la Directive 2003/94/CE, ou
etour sommaire - - des normes de BPF au moins quivalentes
celles prvues par la Directive 2003/94/CE
c) documentation attestant que chaque lot a t
libr au sein de lUE conformment aux
exigences stipules dans les BPF de lUE (article
L. 5121-5 du code de la sant publique et article
51 de la directive 2001/83/CE) , ou documentation
attestant que le produit est disponible sur le
march europen et a t fourni conformment
larticle 80 (b) de la Directive 2001/83/CE ou
larticle R. 5124-3 du code de la sant publique.
d) documentation attestant que le produit est
disponible sur le march local et documentation
permettant dtablir le respect des exigences
rglementaires locales pour lautorisation de mise
sur le march et la commercialisation sur le
march local.
ELEMENTS A PRENDRE EN COMPTE (3)
Oui
-
Oui
Produit fabriqu dans

lUE sans AMM
Oui
Produit avec AMM et

disponible
sur
le
march de lUE
PRODUIT DISPONIBLE DANS LUE
TABLEAU 2 : LIBRATION DES LOTS DES PRODUITS
Oui (2)
Produit
sans
aucune
AMM
europen
ne
Produit
avec une
AMM
europen
ne
Oui
Mdicament utilis comme

rfrence
lorsque
la
documentation certifiant
que chaque lot a t
fabriqu
dans
des
conditions
au
moins
quivalentes
celles
prvues par la Directive
2003/ 94/CE ne peut tre
obtenue.
PRODUIT IMPORTE DE PAYS TIERS
Oui
-
Oui
Oui
Oui
(2)
oui
Oui
Oui
Oui
267
(1) Ces facteurs sont rsums dans le point 40.

(2) Lorsquun accord de reconnaissance mutuelle ou un accord similaire est en vigueur pour les produits concerns, les normes de bonnes pratiques de fabrication quivalentes
sappliquent.
(3) Dans tous les cas, les informations notifies dans le cadre de la demande dautorisation dessai clinique vise larticle 9(2) de la Directive 2001/20/CE ou mentionne larticle
L. 1123-8 du code de la sant publique sont cohrentes avec les lments rellement pris en compte par le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans la
CE/EEE qui certifie le lot avant sa libration.
e) rsultats de toutes les analyses, contrles et

vrifications effectus en vue dvaluer la qualit
du lot import conformment :
- aux exigences de lAMM (article R. 5124-52
du code de la sant publique ou article 51 de
la directive 2001/83/CE), ou
- au dossier de spcification du mdicament,
la commande, et aux lments mentionns
dans la demande dautorisation de la
recherche vise larticle 9.2 de la directive
2001/20/CE ou mentionne larticle L. 11238 du code de la sant publique.
Lorsque ces analyses, contrles et vrifications ne
sont pas effectus dans lUE, une justification doit
tre fournie et le pharmacien responsable en
France ou la personne qualifie dans la CE/EEE
doit garantir que les analyses ont t menes en
conformit avec des normes de BPF au moins
quivalentes celles prvues dans la Directive
2003/94/CE.
etour sommaire APRES LES OPERATIONS SPECIFIQUES A LA
RECHERCHE BIOMDICALE
a) en plus de lvaluation avant les oprations
spcifiques la recherche biomdicale, tous les
autres facteurs pertinents (1) montrant que
chaque lot a t trait en vue de la mise en insu,
du conditionnement spcifique la recherche, de
ltiquetage et des contrles conformment :
- aux bonnes pratiques de fabrication, ou
- des normes de BPF au moins quivalentes
celles prvues par la Directive 2003/94/CE
ANNEXE 3 : Contenu du certificat de lot
[EN-TETE DU FABRICANT]
Contenu du certificat de lot
prvu aux articles R. 5124-57-1 R. 5124-57-6 du code de la sant publique
transposant larticle 13.3 de la directive 2001/20/CE
(1) Nom(s) ou identification du ou des produit(s) tel(s) que prvu(s) dans la demande
dautorisation de lessai clinique, si applicable.
(2) Numro EudraCT et code de rfrence de la recherche attribu par le promoteur, si
disponibles.
(3) Dosage
Nom ou identification et composition unitaire pour toutes les substances actives de
chaque mdicament exprimental (y compris le placebo). La faon dont cette information
est fournie ne doit pas permettre de lever linsu dans le cadre de lessai clinique.
(4) Forme pharmaceutique
(5) Composition de lunit de conditionnement : prsentation(s) (cest--dire, flacons,
bouteilles, blisters.) et quantit(s)
(6) Numro de lot
(7) Date de premption/date de re-contrle/date limite dutilisation
(8) Nom et adresse du fabricant o se trouve la personne qualifie dlivrant le certificat
(9) Numro dautorisation du fabricant cit au point 8
(10) Commentaires / Remarques
(11) Toute information complmentaire pertinente selon le pharmacien responsable en
France ou la personne qualifie dans un Etat membre la Communaut europenne
ou dans un Etat partie laccord sur lEEE
(12) Dclaration de conformit
268
Retour sommaire
(13) Je certifie par le prsent certificat que ce lot est conforme aux exigences des articles
R. 5124-57-1 R. 5124-57-6 du code de la sant publique transposant larticle 13.3
de la directive 2001/20/CE
(14) Nom du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifie dans un Etat
membre la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE
personne qualifie qui signe le certificat de lot
(15) Signature
(16) Date de la signature
Note explicative :
Les mdicaments exprimentaux ne peuvent pas tre utiliss dans une recherche
biomdicale conduite dans un Etat partie laccord sur lEEE avant la fin de la procdure en
deux tapes prvue au point 43 de la prsente ligne directrice. La premire tape est la
certification de chaque lot par le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie
dans un Etat membre la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE
du fabricant ou de limportateur indiquant que les dispositions des articles R. 5124-57-2 et R.
5124-57-4 du code de la sant publique transposant larticle 13.3 (a), (b) ou (c) de la directive
2001/20/CE ont t respectes et documentes conformment larticle 13.4 de la mme
directive.
Selon la directive 2001/20/CE, un lot de mdicament exprimental ne fait pas lobjet des
contrles supplmentaires prvus aux articles 13.3 (a), (b) ou (c) de la mme directive quand
il circule entre les Etats membres de la Communaut europenne accompagn du certificat
de lot sign par le pharmacien responsable ou la personne qualifie (point transpos par
larticle R. 5124-57-3 du code de la sant publique). Afin de faciliter la libre circulation des
mdicaments exprimentaux entre les Etats membres de la Communaut europenne, le
contenu de ces certificats doit tre conforme au format harmonis prsent ci-dessus. Ce
format peut aussi tre utilis pour certifier les lots destins tre utiliss au sein de lEtat
membre du fabricant ou de limportateur.
_______
GLOSSAIRE
- COMMANDE
Instruction de fabriquer, de conditionner et/ou dexpdier un certain nombre dunits de
mdicaments exprimentaux.
- DOSSIER DE SPECIFICATION DU MEDICAMENT
Dossier de rfrence contenant, ou faisant rfrence aux documents recueillant toutes les
informations ncessaires la rdaction dinstructions dtailles concernant la production, le
conditionnement, les essais de contrle de la qualit, la libration des lots et lexpdition des
lots du mdicament exprimental.
- ESSAI CLINIQUE
Toute recherche biomdicale portant sur un ou plusieurs mdicaments visant dterminer
ou confirmer leurs effets cliniques, pharmacologiques et les autres effets
pharmacodynamiques ou mettre en vidence tout effet indsirable ou en tudier
269
Retour sommaire
l'absorption, la distribution, le mtabolisme et l'limination dans le but de s'assurer de leur

innocuit ou de leur efficacit.
- EXPEDITION
Ensemble des oprations de colisage en vue de lexpdition et de lenvoi de commandes de
mdicaments exprimentaux.
- FABRICANT / IMPORTATEUR DE MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
Toute personne implique dans des activits pour lesquelles lautorisation de fabrication ou
dimportation de mdicaments exprimentaux mentionne l'article L. 5124-3 du code de la
sant publique est requise.
- INVESTIGATEUR
La ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la ralisation de la recherche sur
un lieu.
- MEDICAMENT EXPERIMENTAL
Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expriment ou utilis comme
rfrence dans une recherche biomdicale, y compris les mdicaments bnficiant dj dune
autorisation de mise sur le march, mais utiliss ou prsents ou conditionns diffremment
de la spcialit autorise, ou utiliss pour une indication non autorise ou en vue dobtenir de
plus amples informations sur la forme de la spcialit autorise.
- MEDICAMENT UTILISE COMME REFERENCE
Mdicament en exprimentation ou commercialis (cest dire tmoin actif) ou placebo,
utilis comme rfrence dans une recherche biomdicale.
- MISE EN INSU
Procdure dans laquelle, une ou plusieurs parties intervenant dans la recherche ne sont pas
informes de lidentit des traitements attribus aux personnes qui se prtent la recherche.
Dans une procdure en simple insu, la personne qui se prte la recherche nest
gnralement pas informe de lidentit du traitement qui lui est attribu. Dans une procdure
en double insu, ni la personne qui se prte la recherche, ni linvestigateur, ni le moniteur, ni
mme parfois la personne qui analyse les donnes ne sont informs de lidentit des
traitements attribus. Pour un mdicament exprimental, la mise en insu consiste cacher
dlibrment lidentit du produit conformment aux instructions du promoteur. Un essai pour
lequel aucune mise en insu nest ralise est dit conduit en ouvert .
Leve de linsu : Communication de lidentit dun mdicament ayant fait lobjet dune mise
en insu.
- MONITEUR
Personne mandate par le promoteur charge dassurer pour ce dernier le suivi de la
recherche biomdicale et le contrle de sa qualit.
- ORGANISME PRESTATAIRE DE SERVICES
Personne physique ou morale laquelle un promoteur dlgue par contrat certaines de ses
fonctions lies la recherche, tout en gardant les responsabilits y affrentes.
- PROMOTEUR
La personne physique ou la personne morale qui prend l'initiative d'une recherche
biomdicale sur l'tre humain, qui en assure la gestion et qui vrifie que son financement est
prvu.
- RANDOMISATION (ou TIRAGE AU SORT)
270
Retour sommaire
Procd selon lequel lattribution dun traitement une personne se prtant la recherche,
est ralise de faon alatoire en vue de rduire les biais dans la ralisation de la recherche.
Code de randomisation : liste permettant didentifier le traitement attribu chaque personne
qui se prte la recherche dans le cadre de la randomisation.
_________
271
Retour sommaire
ANNEXE 14 : FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU

PLASMA HUMAINS
GLOSSAIRE
Sang
Le sang [ tel que dfini larticle 3 a) de la directive 2002/98/CE] dsigne le sang total
prlev chez un donneur et transform des fins, soit de transfusion, soit de fabrication.
Composant sanguin
Un composant sanguin [tel que dfini larticle 3 b) de la directive 2002/98/CE] dsigne
un composant thrapeutique du sang (globules rouges, globules blancs, plaquettes, plasma)
qui peut tre obtenu par diffrentes mthodes.
Etablissement de transfusion sanguine
Un tablissement de transfusion sanguine dsigne toute structure ou tout organisme
responsable de tout aspect de la collecte et du contrle du sang humain ou des composants
sanguins, quel que soit l'usage auquel ils sont destins, et de leur prparation, leur
conservation et leur distribution lorsqu'ils sont destins la transfusion. Si cette dfinition
ne s'applique pas aux dpts de sang hospitaliers, elle concerne en revanche galement
des centres effectuant des aphrses de plasma.
Produit sanguin
Un produit sanguin [ tel que dfini larticle 3 c) de la directive 2002/98/CE ] dsigne tout
produit thrapeutique driv du sang ou du plasma humain.
Fractionnement, laboratoire de fractionnement
Le fractionnement correspond au procd de fabrication dans un tablissement (laboratoire
de fractionnement) au cours duquel les composants du plasma sont spars/purifis par
diverses mthodes physiques et chimiques, telles que, par exemple, la prcipitation et la
chromatographie.
Lignes directrices de bonnes pratiques46
Les lignes directrices de bonnes pratiques donnent linterprtation des normes et
spcifications communautaires applicables aux systmes de qualit dans les tablissements
de transfusion sanguine, tels qutablis par lAnnexe de la Directive 2005/62/CE.
Mdicaments drivs du sang ou du plasma humains
Les mdicaments drivs du sang ou du plasma humains, tels que dfinis au 10) de larticle
1 de la directive 2001/83/CE, sont des mdicaments base de composants de sang
prpars industriellement par des tablissements publics ou privs.
Plasma pour fractionnement
46.au
moment de la publication de la prsente annexe, ladoption du guide des bonnes pratiques par la commission
europenne tait encore en attente.
272
Retour sommaire
Le plasma pour fractionnement est la fraction liquide du sang humain restant aprs
sparation des lments figurs du sang recueilli sur un anticoagulant, ou spare par
filtration continue ou centrifugation du sang rendu incoagulable durant une procdure
daphrse. Ce plasma pour fractionnement est destin la fabrication de mdicaments
drivs du plasma, en particulier lalbumine, les facteurs de coagulation et les
immunoglobulines dorigine humaine, selon ce qui est prcis au sein de la monographie
correspondante de la Pharmacope europenne (Ph. Eur.) Plasma Master File (0853).
Plasma Master File (PMF)
Un Plasma Master File, tel que dfini dans la Directive 2001/83/CE (Annexe I, Partie III, N
1.1.a) transpose dans larrt du 23 avril 2004 fixant les normes et protocoles applicables
aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu' la documentation
clinique auxquels sont soumis les mdicaments ou produits mentionns l'article L. 5121-8
du code de la sant est une documentation autonome qui est distincte du dossier
dautorisation de mise sur le march. Elle fournit toutes les informations dtailles
pertinentes portant sur les caractristiques de la totalit du plasma humain utilis comme
matire de dpart et/ou matire premire pour la fabrication de sous-fractions et fractions
intermdiaires, composants des excipients et des substances actives faisant partie du
plasma, des mdicaments ou des dispositifs mdicaux drivs.
Prparation47
(Selon la terminologie de la directive 2005/62/CE], la prparation dsigne toute opration
concourant llaboration d'un composant sanguin ralise entre la collecte du sang et la
dlivrance d'un composant sanguin , telle, par exemple, la sparation et la conglation des
composants sanguins. Ce terme est galement utilis au sein de la prsente annexe pour
qualifier les oprations spcifiques au plasma devant tre utilis pour le fractionnement et
effectues par un tablissement de transfusion sanguine.
Personne qualifie
La personne qualifie s'entend au sens de l'article 48 de la directive 2001/83/CE modifie.
Personne responsable
La personne responsable est la personne laquelle il est fait rfrence larticle 9 de la
directive 2002/98/CE transpos aux articles L. 1222-2 et R. 1222-9-1 R. 1222-9-5 du code
de la sant publique.
Programme de fractionnement sous contrat pour des pays tiers
Il sagit dun fractionnement sous contrat, par un laboratoire de fractionnement / fabricant
tabli dans lUE/EEE, utilisant une matire premire provenant de pays tiers et fabriquant
des produits non destins au march de lUE/EEE.
_________
47
Ce terme fait conjointement rfrence aux dfinitions de prparations primaire et secondaire (ou
transformation) telles que dfinies dans la dcision du 6 novembre 2006 dfinissant les principes de bonnes
pratiques prvus larticle L. 1223-3 du Code de la Sant Publique (CSP).
273
Retour sommaire
1. CHAMP DAPPLICATION
1.1. Les mdicaments drivs du sang ou du plasma humains, fractionns ou imports
dans lUE/EEE, relvent des dispositions de cette prsente annexe. Il en est de mme
pour les matires premires (par exemple le plasma humain) de ces produits ainsi
que pour les drivs stables du sang ou du plasma humains (par exemple, lalbumine)
qui sont incorpors dans des dispositifs mdicaux,
1.2. Les exigences spcifiques des BPF pour la prparation, la conservation et le transport
du plasma humain utilis pour fractionnement et pour la fabrication des mdicaments
drivs du sang ou du plasma humain sont stipules au sein de la prsente annexe.
1.3. Lannexe traite galement des dispositions spcifiques applicables aux matires
premires importes de pays tiers et aux programmes de fractionnement sous contrat
pour des pays tiers.
1.4. Cette annexe ne sapplique pas aux composants sanguins destins la transfusion.
2. PRINCIPES
2.1. Les mdicaments drivs du sang ou du plasma humains (et leurs substances actives
utilises comme matires premires) doivent tres conformes aux principes et lignes
directrices des prsentes BPF ainsi qu lautorisation de mise sur le march
correspondante (article L. 5121-8 du code de la sant publique). Ils sont considrs
comme des mdicaments biologiques et les matires premires comprennent des
substances biologiques, telles que des cellules ou des fluides incluant le sang ou le
plasma dorigine humaine (Directive 2001/83/CE annexe I partie I n 3.2.1.1 b)
transpose la partie I point 3.2.1.1 b) de larrt du 23 avril 2004 fixant les normes
et protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et
pharmacologiques, ainsi qu' la documentation clinique auxquels sont soumis les
mdicaments ou produits mentionns l'article L. 5121-8 du code de la sant).
Certaines spcificits sexpliquent par la nature biologique des matires de dpart.
Par exemple, les agents transmettant des maladies, notamment les virus, peuvent
contaminer ces matires. La qualit et la scurit de ces produits reposent donc sur
le contrle des matires de dpart et de leur origine, ainsi que sur les procdures
subsquentes de fabrication qui incluent les contrles des marqueurs infectieux,
llimination et linactivation des virus.
2.2. En principe, les substances actives utilises comme matires premires pour les
mdicaments doivent tres conformes aux principes et lignes directrices des
prsentes BPF (voir 2.1). Pour les matires premires drives du sang et du plasma
humains, les exigences pour la collecte et les contrles dfinies dans la directive
2002/98/CE transpose dans les principes des bonnes pratiques prvues larticle L.
1223-3 du code de la sant publique doivent tre respectes. La collecte et le contrle
doivent tre effectus conformment un systme de qualit appropri, pour lequel
les normes et les spcifications sont dfinies par lannexe de la directive 2005/62/CE
transpose dans les principes des bonnes pratiques prvus larticle L. 1223-3 du
code de la sant publique et interprtes par les lignes directrices de bonnes
pratiques telles que dfinies dans le glossaire. Par ailleurs, les exigences poses par
la directive 2005/61/CE relatives la traabilit et la notification des ractions et
incidents indsirables graves du donneur au receveur et transposes larticle L.
1221-13 du code de la sant publique sappliquent. De plus, les monographies de la
Pharmacope europenne doivent tre respectes (article L. 5112-1 du code de la
sant publique).
274
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2.3. La matire premire pour la fabrication des mdicaments drivs du sang et du

plasma humains importe de pays tiers et destins tre utiliss ou distribus dans
lUE/EEE doit satisfaire des exigences quivalentes:
-
aux normes et aux spcifications communautaires relatives un systme de

qualit dans les tablissements de transfusion sanguine, telles que dfinies par la
directive 2005/62/CE transposes dans les principes des bonnes pratiques prvus
larticle L. 1223-3 du code de la sant publique ;
en matire de traabilit et de notification des ractions et incidents indsirables
graves, telles que dfinies par la directive 2005/61/CE transposes larticle L.
1221-13 du code de la sant publique ;
aux exigences techniques relatives au sang et aux composants sanguins, telles
que dfinies par la directive 2004/33/CE transposes dans les principes des
bonnes pratiques prvus larticle L. 1223-3 du code de la sant publique.
2.4. Dans le cas de programmes de fractionnement sous contrat avec des pays tiers, la
matire premire importe de pays tiers doit tre conforme aux exigences de qualit
et de scurit prvus par la directive 2002/98/CE transposes dans les principes des
bonnes pratiques prvus larticle L. 1223-3 du code de la sant publique et
lannexe V de la directive 2004/33/CE . Les activits conduites au sein de lUE/EEE
doivent tre totalement conformes aux BPF. Les normes et spcifications
communautaires relatives un systme de qualit dans les tablissements de
transfusion sanguine, dfinies dans la Directive de la Commission 2005/62/CE,
doivent tre prises en compte. Il en est de mme pour les exigences en matire de
traabilit et de notification des ractions et incidents indsirables graves
mentionnes dans la directive 2005/61/CE ainsi que pour les lignes directrices et les
recommandations pertinentes de lOMS listes dans laddendum.
2.5. Pour toutes les tapes ultrieures intervenant aprs la collecte et le contrle (par
exemple, la prparation dont la sparation , la conglation, la conservation et le
transport vers le fabricant), les exigences de la rglementation franaise transposant
la Directive 2001/83/CE sappliquent et ces oprations doivent donc tre effectues
conformment aux principes et lignes directrices des prsentes BPF. Ces activits
doivent normalement tre excutes sous la responsabilit dune personne qualifie
et dans un tablissement pharmaceutique autoris en application de larticle L. 51241 du code de la sant publique. Lorsque des tapes de prparation spcifiques lies
au plasma pour fractionnement ont lieu dans un tablissement de transfusion
sanguine, la nomination dune personne qualifie peut cependant ne pas tre
adquate, compte tenu de la prsence et des responsabilits incombant la
Personne Responsable. Afin de tenir compte de cette situation particulire et de
sassurer que les responsabilits lgales de la personne qualifie sont correctement
dfinies, le laboratoire de fractionnement/fabricant pharmaceutique doit tablir un
contrat avec ltablissement de transfusion sanguine, conformment au chapitre 7
des prsentes BPF. Celui-ci doit clairement tablir les responsabilits et exigences
dtailles applicables chaque partie. La Personne Responsable de ltablissement
de transfusion sanguine et la personne qualifie du laboratoire de
fractionnement/fabricant (voir 3.5) doivent tre impliques dans llaboration de ce
contrat. La personne qualifie doit sassurer que des audits sont effectus afin de
confirmer que ltablissement de transfusion sanguine respecte le contrat.
2.6. Les exigences spcifiques de documentation et autres dispositions relatives la
matire de dpart des mdicaments drivs du plasma sont dfinies au sein du
Plasma Master File.
275
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3. GESTION DE LA QUALITE
3.1. La gestion de la qualit doit couvrir toutes les tapes, depuis la slection du donneur
jusqu la livraison du produit fini. Il doit tre fait rfrence aux principes des bonnes
pratiques prvus par la directive 2005/61/CE et transposs dans les principes de
bonnes pratiques prvus larticle L. 1223-3 du code de la sant publique pour la
traabilit jusqu, et y compris, la livraison du plasma au laboratoire de
fractionnement, et par la directive 2005/62/CE pour toutes les tapes concernant la
collecte et le contrle du sang et du plasma humains utiliss pour la fabrication de
mdicaments.
3.2. Le sang ou le plasma utilis comme matriel de dpart pour la fabrication de
mdicaments doit tre collect par des tablissements de transfusion sanguine et tre
contrl par des laboratoires qui appliquent des systmes de qualit conformes aux
principes des bonnes pratiques prvus par la directive 2005/62/CE et transposs
dans les principes de bonnes pratiques prvus larticle L. 1223-3 du code de la sant
publique et qui sont autoriss par une autorit nationale comptente et soumis des
inspections rgulires. Les programmes de fractionnement sous contrat avec des
pays tiers doivent tre notifis lautorit de lUnion Europenne comptente par le
fabricant.
3.3. Si du plasma est import de pays tiers, il ne doit tre approvisionn qu partir de
fournisseurs approuvs (par exemple, des tablissements de transfusion sanguine, y
compris lorsquil sagit de leurs dpts externes). Ces fournisseurs doivent tre
dsigns dans les spcifications pour les matires de dpart telles que dfinies par
le laboratoire de fractionnement / fabricant et tre accepts par une autorit
comptente de lUE/EEE (par exemple, suite une inspection) et par la personne
qualifie du laboratoire de fractionnement dans lUE/EEE. La certification et la
libration du plasma (plasma pour fractionnement) comme matire premire sont
mentionns en section 6.8.
3.4. La qualification du fournisseur, incluant les audits, doit tre effectue par le laboratoire
de fractionnement / fabricant du produit fini en accord avec des procdures crites.
La requalification des fournisseurs doit tre ralise intervalles rguliers fonde sur
une approche base sur le risque.
3.5. Le laboratoire de fractionnement/ fabricant du produit fini doit tablir des contrats
crits avec les tablissements de transfusion sanguine fournisseurs. Les aspects cls
suivants doivent tre a minima traits :
-
la dfinition des obligations et responsabilits respectives ;

les exigences en matire de systme de qualit et de documentation ;
les critres de slection des donneurs et les contrles ;
les exigences pour la sparation du sang en composants sanguins/ plasma ;
la conglation du plasma ;
la conservation et le transport du plasma ;
la traabilit et les informations post-dons / collectes (les effets indsirables y
tant inclus).
Les rsultats des contrles de toutes les units fournies par ltablissement de
transfusion sanguine doivent tre mis disposition du laboratoire de fractionnement/
fabricant du mdicament. De plus, toute tape de fractionnement sous-traite doit faire
lobjet dun contrat crit.
3.6. Un systme formalis de matrise des changements doit tre mis en place afin de
276
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planifier, valuer et documenter tous les changements susceptibles davoir une

incidence sur la qualit ou la scurit des produits, ou sur leur traabilit. Limpact
potentiel des changements proposs doit tre valu. La ncessit dun contrle et
dune validation supplmentaires, notamment en ce qui concerne linactivation virale
et les tapes dlimination, doit tre dtermine.
3.7. Une stratgie de scurit approprie doit tre mise en place afin de limiter le risque
provenant dagents infectieux et dagents infectieux mergents. Cette stratgie doit
impliquer une valuation du risque qui :
dfinit une dure de maintien en stock (dure de quarantaine interne) avant la
mise en production du plasma, afin de scuriser le plasma en permettant dexclure
les units concernes par une enqute rtrospective48 ;
- prenne en compte tous les aspects de rduction de la charge virale et/ou les
contrles pour les agents infectieux ou leurs marqueurs ;
- prenne en compte les capacits de rduction de la charge virale, la taille du
mlange et les autres aspects pertinents des procds de fabrication.
-
4. TRAABILITE ET MESURES POST-DON

4.1. Un systme de traabilit doit tre mis en place pour chaque don, depuis le donneur
et le don, par exemple depuis ltablissement de transfusion sanguine, jusquau lot
du mdicament, et vice versa.
4.2. Les responsabilits en matire de traabilit du produit doivent tre dfinies (il ne doit
y avoir aucune lacune) :
- du donneur et du don ralis au sein de ltablissement de transfusion sanguine
jusquau laboratoire de fractionnement (cela relve de la responsabilit de la
Personne Responsable de ltablissement de transfusion sanguine) ;
- du laboratoire de fractionnement au fabricant de mdicaments ou de toute autre
infrastructure secondaire, que ce soit un fabricant dun mdicament ou dun
dispositif mdical (cela relve de la responsabilit de la personne qualifie).
4.3. Les donnes compltes de traabilit doivent tre conserves pendant au moins
trente ans, conformment aux principes des bonnes pratiques prvus larticle L.
1223-3 du code de la sant publique.
4.4. Les contrats (cf. 3.5) entre les tablissements de transfusion sanguine (incluant les
laboratoires de contrle) et le laboratoire de fractionnement/ fabricant doivent
permettre de sassurer que la traabilit et les mesures post-don couvrent la totalit
de la chane, depuis la collecte du plasma jusqu lensemble des fabricants
responsables de la libration des produits finis.
4.5. Les tablissements de transfusion sanguine doivent notifier au laboratoire de
fractionnement/ fabricant tout incident susceptible davoir un impact sur la qualit ou
la scurit du produit, y compris en ce qui concerne les effets et incidents indsirables
mentionns lannexe II partie A et lannexe III partie A de la directive 2005/61/CE
et transposes larticle R. 1221-49 du code de la sant publique. Il en est de mme
pour toute information pertinente trouve a posteriori de la slection du donneur ou
dons de plasmas conservs pendant une priode dfinie (sur une base nationale ou europenne) afin de
pouvoir les exclure de la production si un don provenant dun donneur haut risque se rvle positif un test
pendant cette priode.
277
Retour sommaire
de la libration du plasma (par exemple les informations post-don issues des

enqutes rtrospectives). Lorsque le laboratoire de fractionnement/ fabricant est situ
dans un pays tiers, les informations doivent tre transmises au fabricant responsable
de la libration dans lUE/EEE des produits fabriqus partir du plasma concern.
Dans ces deux cas, et si cela savre pertinent au regard de la qualit ou de la scurit
du produit fini, ces informations doivent tre transmises lautorit comptente
responsable49 du laboratoire de fractionnement/ fabricant.
4.6. La procdure de notification, dcrite en 4.5, sapplique galement lorsquune
inspection dun tablissement de transfusion sanguine entrane le retrait dune
licence/ dun certificat/ dun agrment existant.
4.7. La gestion des informations post-don doit tre dcrite au sein de procdures
standardises et prendre en compte les obligations et processus de dclaration aux
autorits comptentes. Les mesures post-don doivent tre disponibles,
conformment ce qui est dcrit au sein de la Note explicative relative aux
mdicaments drivs du plasma (version actuelle, telle quadopte par le Comit
des mdicaments usage humain (CHMP) et publie par lAgence Europenne du
Mdicament)50.
5. LOCAUX ET EQUIPEMENTS
5.1. Afin de minimiser le risque de contamination microbiologique ou dintroduction de
substances trangres dans les pools de plasmas, la dconglation et le mlange
des units de plasma doivent tre raliss dans une zone propre de classe D a
minima (cf. annexe 1 du guide des BPF). Il convient dutiliser une tenue vestimentaire
approprie ; le port dun masque et de gants est galement requis. Les conditions
applicables aux zones datmosphre contrle pour toutes les autres manipulations
non effectues en systme clos doivent tre conformes aux exigences de lannexe 1
des BPF.
5.2. Un contrle environnemental doit tre rgulirement effectu, notamment pendant
louverture des poches de plasma et durant les procds ultrieurs de dconglation
et de mlange. Cela doit tre mis en uvre conformment lannexe 1 des prsentes
BPF. Les limites dacceptation doivent tre prcises.
5.3. Dans le cadre de la production des mdicaments drivs du plasma, des procdures
appropries dinactivation ou dlimination des virus sont utilises, et des mesures
doivent tre prises afin de prvenir la contamination croise des produits traits avec
les produits non traits. Des locaux ddis et distincts doivent tre utiliss pour les
tapes de fabrication postrieures au traitement dinactivation virale.
5.4. La validation des mthodes utilises pour llimination ou linactivation des virus ne
doit pas tre ralise dans les installations de production, afin dviter tout risque de
contamination de la fabrication de routine par les virus utiliss par la validation. Celleci doit tre mise en uvre selon la note explicative Etudes de validation :
conception, apport et interprtation des tudes de validation des mthodes
d'inactivation et d'limination des virus (version actuelle, adopte par le Comit des
mdicaments usage humain (CHMP) et publie par lAgence Europenne du
49
Selon ce qui est mentionn dans la Directive 2001/83/CE.
50
Version actuelle la date de publication: CPMP/BWP/269/95
278
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Mdicament)51.
6. FABRICATION
Matire premire
6.1. La matire premire doit tre conforme aux exigences de lensemble des
monographies applicables de la Pharmacope europenne et celles figurant dans
le dossier correspondant dautorisation de mise sur le march (incluant le Plasma
Master File). Ces spcifications doivent tre dcrites au sein du contrat crit (voir 3.5)
liant ltablissement de transfusion sanguine et le laboratoire de fractionnement/
fabricant et tre contrles par le biais du systme de qualit.
6.2. La matire premire pour les programmes de fractionnement sous contrat avec les
pays tiers doit tre conforme aux exigences mentionnes en 2.4.
6.3. Diffrentes tapes de prparation peuvent tre requises selon le type de collecte
(sang total ou issu daphrse), par exemple. la centrifugation, la sparation,
lchantillonnage, ltiquetage ou la conglation). Elles doivent tre dcrites dans des
procdures crites.
6.4. Les confusions entre les units et les chantillons, notamment au cours des
oprations dtiquetage, ainsi que toute contamination (par exemple, en coupant les
segments de tube ou en scellant les rcipients) doivent tre vites.
6.5. La conglation est une tape critique de prservation des protines thermolabiles du
plasma (par exemple, les facteurs de coagulation). En consquence, la conglation
doit tre effectue le plus rapidement possible aprs la collecte (cf. monographie de
la Pharmacope europenne n0853 Plasma humain pour fractionnement et, sil
y a lieu, la monographie n1646 Plasma humain mis en pool et trait pour
linactivation des virus ), et selon une mthode valide.
6.6. La conservation du sang ou du plasma et lensemble des tapes intervenant dans
leur transport vers le laboratoire de fractionnement doivent tre dfinis et enregistrs.
Toute dviation par rapport la temprature requise doit tre notifie au laboratoire
de fractionnement. Un quipement qualifi et des procdures valides doivent tre
mis en uvre.
Certification/libration du plasma pour fractionnement comme matire premire
6.7. Le plasma pour fractionnement ne doit tre libr, cest--dire sorti du statut de
quarantaine, que par le biais de systmes et procdures permettant de sassurer de
la qualit attendue pour la fabrication du produit fini. Il ne peut pas tre distribu au
laboratoire de fractionnement du plasma/ fabricant tant que la Personne Responsable
(ou, en cas de collecte de sang/ plasma dans des pays tiers, une personne ayant des
responsabilits et des qualifications quivalentes) na pas document :
- sa conformit aux exigences et spcifications dfinies dans les contrats crits
correspondants ;
- la ralisation de toutes les tapes selon les bonnes pratiques applicables.
6.8. Les units de plasma ne peuvent tre rceptionnes par le laboratoire de
51
Version actuelle la date de publication: CPMP/BWP/269/95
279
Retour sommaire
fractionnement qu partir du moment o elles ont t libres par la Personne

Responsable en vue des tapes de fractionnement. La personne qualifie doit
confirmer que le plasma est conforme aux exigences de lensemble des
monographies applicables, ainsi qu celles dcrites dans le dossier dautorisation de
mise sur le march correspondant (Plasma Master File). Pour ce qui concerne le
plasma devant tre utilis pour des programmes de fractionnement sous contrat avec
des pays tiers, la conformit doit tre value au regard des exigences prcises en
2.4.
Prparation du plasma pour fractionnement
6.9. Les tapes mises en uvre dans le procd de fractionnement varient en fonction du
produit et du fabricant. Elles intgrent habituellement plusieurs procds de
fractionnement/ purification, dont certains peuvent contribuer linactivation et/ou
llimination dune contamination potentielle.
6.10. Les exigences pour les mthodes de mlange, dchantillonnage, de fractionnement/
purification et dinactivation/ limination des virus doivent tre scrupuleusement
dfinies et respectes.
6.11. Les mthodes utilises dans le processus dinactivation virale doivent tre mises en
uvre dans le strict respect des procdures valides et en conformit avec les
mthodes utilises dans les tudes de validation des mthodes d'inactivation et
d'limination des virus. Des investigations dtailles doivent tre effectues lors
dchecs des procds dinactivation des virus. Le respect des procds valids de
production est particulirement important au cours des tapes de rduction de la
charge virale. En effet, toute dviation peut entraner un risque pour la scurit du
produit fini. Des procdures intgrant ce risque doivent tre mises en place.
6.12. Tout retraitement standard ou spcifique ne peut tre ralis quaprs une valuation
du risque qualit, utilisant des tapes de prparation dcrites au sein de lautorisation
de mise sur le march correspondante.
6.13. Un systme permettant de clairement sparer/ distinguer les produits, ou les
intermdiaires, ayant fait lobjet dune opration de rduction de la charge virale de
ceux qui ne lont pas subi doit tre mis en place.
6.14. Selon les rsultats obtenus lissue dun processus approfondi de gestion du risque
(prenant en considration les spcificits pidmiologiques), la production par
campagne, avec une sparation claire et des procdures de nettoyage tablies et
valides, doit tre adopte lorsque des plasmas/ intermdiaires de diffrentes
origines sont prpars dans le mme tablissement. Lexigence de telles mesures
doit tre base sur les recommandations du Guide sur les donnes pidmiologiques
des infections transmissibles par le sang52. La ncessit dutiliser un quipement
ddi dans le cas de programmes de fractionnement sous contrat avec des pays tiers
doit tre envisage.
6.15. Une dure de conservation doit tre dfinie, sur la base des donnes de stabilit, pour
les produits intermdiaires destins tre stocks.
6.16. Le stockage des produits intermdiaires et finis et lensemble des tapes intervenant
52
EMEA/CPMP/BWP/125/04
280
Retour sommaire
dans leur transport doivent tre prciss et enregistrs. Un quipement qualifi et des
procdures valides doivent tre mis en uvre.
281
Retour sommaire
7. CONTROLE DE LA QUALITE
7.1. Les tests requis pour le dpistage des virus ou autres agents infectieux doivent tre
dtermins en tenant compte des nouvelles connaissances sur les agents infectieux
et de la disponibilit de mthodes appropries et valides.
7.2. Le premier mlange homogne de plasma (par exemple, aprs la sparation du
cryoprcipit du mlange de plasma) doit tre test laide de techniques valides,
de sensibilit et de spcificit appropries, et ce, conformment aux monographies
correspondantes de la Pharmacope europenne (par ex. n 0853).
8. LIBERATION DES PRODUITS INTERMEDIAIRES ET FINIS
8.1. Seuls peuvent tre librs les lots provenant de mlanges de plasma tests et stant
rvls :
- ngatifs pour les marqueurs viraux/ anticorps ;
- conformes aux monographies correspondantes de la Pharmacope europenne,
incluant toutes limites spcifiques aux virus ;
- et conformes aux spcifications approuves (par exemple celles du Plasma Master
File).
8.2. La libration de produits intermdiaires, destins une prparation ultrieure au sein
du site ou une livraison vers un site diffrent, et celle de produits finis doivent tre
ralises par la personne qualifie et en conformit avec lautorisation de mise sur le
march approuve.
8.3. La libration de produits intermdiaires et finis, utiliss dans les programmes de
fractionnement sous contrat avec des pays tiers, doit tre ralise par la personne
qualifie, sur la base des normes convenues avec le donneur dordre et en conformit
aux exigences BPF. A noter quil est possible que la conformit aux spcifications des
monographies correspondantes de la Pharmacope europenne ne soit pas
applicable, tant donn que ces produits ne sont pas destins une utilisation sur le
march europen.
9. CONSERVATION DECHANTILLONS DE MELANGE DE PLASMA
Un mlange de plasma peut tre utilis pour fabriquer plus dun lot et/ou produit. Les
chantillons de rfrence et les enregistrements correspondants chaque mlange doivent
tre conservs pendant au moins un an aprs la date de premption du mdicament fini issu
du mlange ayant la plus longue dure de conservation.
10. ELIMINATION DES DECHETS
Des procdures crites doivent tre mises en uvre pour assurer le stockage sr et
document ainsi que llimination des dchets et produits non conformes et refuss (par
exemple, les units contamines, celles issues des donneurs infects, le sang, le plasma, les
produits intermdiaires ou finis prims).
282
Retour sommaire
ADDENDUM
A) Il convient de mettre en uvre les Directives et lignes directrices suivantes ainsi
que le cas chant les mesures prises pour leur transposition :
1. Pour la collecte et le contrle du sang et des composants sanguins :
Directive/Lignes
directrices
Titre
Champ dapplication
DIRECTIVE
2002/98/CE DU
PARLEMENT
EUROPEN ET
DU CONSEIL
Etablissant des normes de qualit

et de scurit pour la collecte, le
contrle, la transformation, la
conservation et la distribution du
sang humain, et des composants
sanguins, et modifiant la directive
2001/83/CE.
Lart.2 dfinit les normes de qualit

et de scurit pour la collecte et le
contrle du sang humain et des
composants sanguins, quelle que
soit leur destination, et leur
transformation, leur stockage et
leur distribution, lorsqu'ils sont
destins la transfusion.
DIRECTIVE
2004/33/CE DE LA
COMMISSION
Portant application de la directive

2002/98/CE du Parlement
europen et du Conseil
concernant certaines exigences
techniques relatives au sang et
aux composants sanguins.
Dfinit le contenu de linformation

dlivre aux candidats au don de
sang et les informations requises
des donneurs (Parties A et B,
Annexe II), ladmissibilit des
donneurs (Annexe III), les
conditions de conservation, de
transport et de distribution pour le
sang et les composants sanguins
(Annexe IV), ainsi que les
exigences de qualit et de scurit
pour le sang et les composants
sanguins (Annexe V).
DIRECTIVE
2005/61/CE DE LA
COMMISSION
Portant application de la directive

europen et du Conseil en ce qui
concerne les exigences en
matire de traabilit et la
notification des ractions et
incidents indsirables graves.
Dfinit les exigences en matire de

traabilit pour les tablissements
de transfusion sanguine, les
donneurs, le sang et les
composants sanguins et pour la
destination finale de chaque unit,
quelle que soit sa destination
envisage. Elle dfinit aussi les
exigences de notification en cas
dincidents et ractions indsirables
graves.
DIRECTIVE
2005/62/CE DE LA
COMMISSION
portant application de la
directive 2002/98/CE du
Parlement europen et du Conseil
concernant les normes et
spcifications communautaires
relatives un systme de qualit
dans les tablissements de
transfusion sanguine
Dfinit la mise en uvre des

normes et spcifications des
systmes de qualit tels que
mentionns larticle 47 de la
Directive 2001/83/CE
283
Retour sommaire
284
Retour sommaire
2. Pour la collecte et la soumission rglementaire des donnes / informations

pour le plasma pour fractionnement
Directive/Lignes directrices
Titre
DIRECTIVE 2001/83/CE DU
PARLEMENT EUROPEN ET
DU CONSEIL
Instituant un code
communautaire relatif aux
mdicaments usage
humain
DIRECTIVE 2003/63/CE DE LA
COMMISSION
Modifiant la directive
europen et du Conseil
instituant un code
communautaire relatif aux
mdicaments usage
humain ; modifiant lannexe
sur la documentation des
mdicaments
DIRECTIVE 2003/94/CE DE LA
COMMISSION
Etablissant les principes et

lignes directrices de bonnes
pratiques de fabrication
concernant les
mdicaments usage
humain et les mdicaments
exprimentaux usage
humain
Lignes directrices de lUE sur les

Bonnes pratiques de fabrication
Donnant linterprtation des

principes et lignes
directrices relatives aux
BPF
EMEA/CHMP/BWP/3794/03
Rv.1, 15. Nov. 2006
Annexe sur les exigences

en matire de donnes
scientifiques pour le
Dossier Permanent du
Plasma (PMF) Rvision 1
EMEA/CHMP/BWP/548524/2008 Directives sur les donnes

pidmiologiques
Directive EMEA
concernant les infections
transmissibles par le sang
285
Retour sommaire
Champ dapplication
Art. 2 mdicaments
usage humain destins
tre mis sur le march dans
les tats membres et soit
produits industriellement ou
fabriqus par une mthode
impliquant un procd
industriel, couvrant les
mdicaments drivs du
sang humain ou du plasma
humain
Art. 1 - principes et lignes

directrices des bonnes
pratiques de fabrication
pour les mdicaments
usage humain et pour les
mdicaments
exprimentaux usage
humain
B). Autres documents pertinents
Document
Recommandation
N R (95) 15 (Conseil de
lEurope)
Recommandations de lOMS
pour la production, le
contrle et la rglementation
du plasma humain pour
fractionnement. Annexe 4
dans : Comit dexperts de
lOMS sur la Standardisation
biologique. Cinquante
sixime rapport. Genve,
Organisation mondiale de la
sant 2007 (OMS, Srie des
rapports techniques n 941)
Titre
Champ dapplication
Guide sur la prparation,

lutilisation et lassurance de
la qualit des composants
sanguins
pour la production, le
fractionnement
Orientation sur la
production, le contrle et la
rglementation du plasma
humain pour fractionnement
sur les Bonnes Pratiques de
Fabrication pour les
tablissements de
Rfrence doit tre faite aux rvisions les plus rcentes de ces documents pour une mise
jour.
_______
286
Retour sommaire
B). Autres documents pertinents
Document
Recommandation
N R (95) 15 (Conseil de
lEurope)
Recommandations de
lOMS pour la production, le
fractionnement. Annexe 4
dans : Comit dexperts de
lOMS sur la Standardisation
biologique. Cinquante
sixime rapport. Genve,
Organisation mondiale de la
sant 2007 (OMS, Srie des
rapports techniques n 941)
Titre
Champ dapplication
Guide sur la prparation,

lutilisation et lassurance de
la qualit des composants
sanguins
Recommandations de
lOMS pour la production, le
fractionnement
Orientation sur la
production, le contrle et la
rglementation du plasma
humain pour
fractionnement
Recommandations de
lOMS sur les Bonnes
Pratiques de Fabrication
pour les tablissements de
Rfrence doit tre faite aux rvisions les plus rcentes de ces documents pour une mise
jour.
________
287
Retour sommaire

PRINCIPE
1.
La prsente annexe dcrit les principes de la qualification et de la validation applicables

la fabrication des mdicaments. En vertu des BPF, les fabricants sont tenus de dfinir
le travail de validation effectuer en vue de dmontrer quils contrlent les aspects
critiques de leurs oprations spcifiques. Les changements importants apports aux
installations, quipements et procds susceptibles dinfluencer la qualit du produit,
doivent tre valids. Une mthode axe sur une valuation des risques doit tre utilise
afin de dterminer le champ dapplication et ltendue de la validation.
PLANIFICATION DE LA VALIDATION
2.
Toutes les activits de validation doivent tre planifies. Les lments cls dun
programme de validation doivent tre clairement dfinis et documents dans un plan
directeur de validation (PDV) ou documents quivalents.
3.
Le PDV doit tre un document bref, clair et concis.
4.
Le PDV doit comporter au minimum les donnes suivantes :

a) Politique de validation ;
b) Structure organisationnelle des activits de validation ;
c) Relev des installations, systmes, quipements et procds valider ;
d) Format de la documentation : format utiliser pour les protocoles et les rapports ;
e) Planification et programmation ;
f)
Matrise des changements ;
g) Rfrence aux documents existants.

5.
Dans le cas de projets importants, il peut savrer ncessaire dlaborer des plans
directeurs de validation spars.
DOCUMENTATION
6.
Il convient dtablir un protocole crit prcisant les modalits de mise en oeuvre des
activits de qualification et validation. Le protocole doit tre revu et approuv. Il doit
dfinir les tapes critiques et les critres dacceptation.
7.
Un rapport renvoyant au protocole de qualification et/ou de validation doit tre labor.

Celui-ci doit rsumer les rsultats obtenus, formuler des commentaires sur toute
dviation observe et tirer les conclusions ncessaires, y compris sur les changements
recommands en vue de remdier aux lacunes constates. Toute modification du plan
tel que dfini dans le protocole doit tre dment justifie et documente.
8.
Aprs ralisation dune qualification satisfaisante, il doit tre procd une libration
officielle sous forme dautorisation crite en vue de la prochaine tape de qualification et
de validation.
QUALIFICATION
Qualification de la conception
9.
Le premier lment de la validation de nouvelles installations, systmes ou quipements

peut tre la qualification de la conception (QC).
10.
La conformit de la conception aux BPF doit tre dmontre et documente.
288
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Qualification de linstallation
11.
La qualification de linstallation (QI) doit tre ralise sur les installations, systmes et
quipements neufs ou ayant subi des modifications.
12.
La QI doit comporter au minimum les lments suivants :

a) Installation des quipements, canalisations, maintenance et appareillages de
mesures contrls au regard des plans de ralisation et des spcifications en
vigueur ;
b) Collecte et examen des instructions opratoires et des exigences en matire
dentretien du fournisseur ;
c) Exigences en matire dtalonnage ;
d) Vrification des matriels de construction.
Qualification oprationnelle
13.
La qualification oprationnelle (QO) doit succder la qualification de linstallation.
14.
La QO doit comporter au minimum les lments suivants :

a) Essais dvelopps partir de la connaissance des procds, systmes et
quipements ;
b) Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les
limites dexploitation suprieures et infrieures, parfois qualifies de conditions
reprsentatives du pire cas ( worst case ).
15.
Le fait de franchir avec succs le stade de la qualification oprationnelle doit permettre

dachever les procdures dtalonnage, dexploitation et de nettoyage, la formation des
oprateurs et les exigences en matire dentretien prventif. Elle doit permettre une
libration officielle des installations, systmes et quipements.
Qualification des performances

16.
La qualification des performances (QP) doit suivre le passage russi des stades de
qualification installation et de qualification oprationnelle.
17.
La QP doit comporter au minimum les lments suivants :

a) Essais raliss au moyen dquipements de production, de substituts qualifis ou
de produits simuls, dvelopps partir de la connaissance du procd et des
installations, systmes ou quipements ;
b) Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les
limites dexploitation suprieures et infrieures.
18.
Bien que la QP soit dcrite comme une activit distincte, il peut, dans certains cas,
savrer opportun de la pratiquer conjointement avec la QO.
Qualification des installations, systmes et quipements (en service)

19.
Des lments de preuve doivent permettre de vrifier les paramtres et les limites
dexploitation des principales variables de lquipement dexploitation. En outre, les
oprations dtalonnage, de nettoyage et dentretien prventif, ainsi que les procdures
dexploitation et les procdures et enregistrements de formation des oprateurs doivent
tre documents.
289
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VALIDATION DES PROCDS

Gnralits
20.
Les exigences et les principes exposs dans le prsent chapitre sont applicables la
fabrication de formes pharmaceutiques. Ils couvrent la validation initiale des nouveaux
procds, la validation initiale des procds modifis et la revalidation.
21.
La validation des procds doit normalement seffectuer pralablement la distribution

et la vente du mdicament (validation prospective). Lorsque cela nest pas possible, il
peut, titre exceptionnel, savrer ncessaire de valider les procds au cours de
production de routine (validation simultane, ou concomitante). Les procds en service
depuis un certain temps doivent galement tre valids (validation rtrospective).
22.
Les installations, systmes et quipements qui seront utiliss doivent avoir t qualifis
et les mthodes dessais analytiques doivent tre valides. Le personnel participant aux
activits de validation doit avoir reu une formation approprie.
23.
Les installations, systmes, quipements et procds doivent tre rgulirement valus

en vue de vrifier leur tat de bon fonctionnement.
Validation prospective
24.
La validation prospective doit comporter au minimum les lments suivants :

a) Brve description du procd ;
b) Rsum des tapes critiques de la fabrication tudier ;
c) Liste des quipements/installations destins tre utiliss (y compris les
quipements de mesure/contrle et supervision/enregistrement) assortie de leur
statut dtalonnage ;
d) Spcifications du produit fini en vue de la libration ;
e) Liste des mthodes analytiques, le cas chant ;
f)
Contrles en cours de fabrication proposs, assortis des critres dacceptation ;
g) Essais supplmentaires pratiquer, assortis des critres dacceptation et de la

validation analytique, le cas chant ;
h) Plan dchantillonnage ;
i)
Mthodes denregistrement et dvaluation des rsultats ;
j)
Fonctions et responsabilits ;
k) Proposition de calendrier.
25.
En sappuyant sur ce procd dfini (y compris les composantes spcifies), une srie
de lots du produit final peut tre fabrique dans des conditions de routine. En thorie, le
nombre doprations de fabrications effectues et les phnomnes observs doivent
permettre eux-seuls dtablir le degr normal de variation et des tendances et fournir
suffisamment de donnes aux fins de lvaluation. On admet gnralement que trois
lots/oprations conscutifs rpondant aux paramtres arrts quivalent une validation
du procd.
26.
Les lots fabriqus aux fins de la validation du procd doivent tre de taille identique aux
futurs lots industriels.
27.
Lorsque les lots de validation sont destins tre vendus ou distribus, leurs conditions
de production doivent tre parfaitement conformes aux BPF, ainsi qu lautorisation de
mise sur le march.
290
Retour sommaire
Validation simultane (ou concomitante)

28.
A titre exceptionnel, on peut accepter quaucun programme de validation ne soit effectu

avant le dmarrage de la production de routine.
29.
La dcision de procder une validation simultane doit tre justifie, documente et

approuve par le personnel autoris.
30.
Les exigences documentaires applicables la validation simultane sont identiques

celles de la validation prospective.
Validation rtrospective
31.
La validation rtrospective nest acceptable que pour les procds bien tablis. Elle ne
sapplique pas dans les cas o de rcents changements sont intervenus dans la
composition du produit, dans les procdures dexploitation ou les quipements.
32.
La validation de tels procds doit se fonder sur des donnes historiques. Les tapes
quelle comporte consistent laborer un protocole spcifique et rendre compte des
rsultats de lexamen des donnes en vue den tirer une conclusion et une
recommandation.
33.
La source des donnes destines cette validation doit comporter au minimum les
dossiers de lot de fabrication et de conditionnement, des cartes de contrle des
procds, des cahiers de route concernant lentretien, des registres des changements
de personnel, des tudes de capabilit du procd, des donnes concernant le produit
fini, y compris des analyses de tendances et les rsultats de stabilit durant le stockage.
34.
Les lots slectionns aux fins de la validation rtrospective doivent tre reprsentatifs de
tous les lots fabriqus au cours de la priode dtude, y compris les lots ne satisfaisant
pas aux spcifications, et doivent tre en nombre suffisant pour dmontrer la cohrence
du procd. Il peut tre ncessaire de soumettre des produits conservs en
chantillothque des tests supplmentaires en vue dobtenir la quantit et le type de
donnes ncessaires pour valider le procd titre rtrospectif.
35.
En ce qui concerne la validation rtrospective, il convient gnralement dexaminer les

donnes provenant de dix trente lots conscutifs pour valuer la cohrence du
procd. Toutefois, lexamen peut porter sur un nombre de lots moins importants si cela
est justifi.
Validation du nettoyage
36.
Les oprations de nettoyage doivent tre valides en vue de confirmer lefficacit de la

procdure de nettoyage. Les teneurs limites en rsidus, produits de nettoyage et
contamination microbienne doivent logiquement tre fixes en fonction des matriaux et
des produits utiliss. Ces limites doivent pouvoir tre atteintes et vrifies.
37.
Des mthodes analytiques valides dont la sensibilit permette la dtection des rsidus
ou contaminants doivent tre utilises. La limite de dtection de chaque mthode
analytique doit tre suffisamment basse pour permettre de dtecter le niveau de rsidu
ou de contaminant acceptable tabli.
38.
En gnral, seules les procdures de nettoyage applicables aux surfaces de

lquipement en contact avec les produits doivent tre valides. Il pourrait tre envisag
dinclure les parties qui ne sont pas en contact avec les produits. Les intervalles entre
lutilisation et le nettoyage ainsi quentre le nettoyage et la rutilisation doivent tre
valids. Les intervalles et les mthodes de nettoyage doivent tre dtermins.
39.
Sagissant des procdures de nettoyage applicables des produits et des procds

similaires, la slection dune gamme reprsentative de produits et de procds similaires
est juge acceptable. Une seule tude de validation peut tre ralise en se fondant sur
la mthode du pire cas qui tient compte des points critiques.
291
Retour sommaire
40.
Gnralement, la mise en uvre de la procdure de nettoyage trois reprises

conscutives et donnant un rsultat favorable est ncessaire pour prouver la validit de
la mthode.
41.
La mthode consistant ritrer les essais jusqu obtention de la propret adquate (

test until clean ) nest pas considre comme une alternative approprie la validation
du nettoyage.
42.
A titre exceptionnel, des produits simulant les proprits physico-chimiques des

substances liminer peuvent tre utiliss comme substitut aux substances en tant que
telles lorsquil sagit de substances toxiques ou dangereuses.
Matrise des changements

43.
Des procdures crites doivent tre tablies en vue de dcrire les mesures mettre en
uvre en cas de modification dune matire premire, dun composant du produit, du
matriel de production, de lenvironnement (ou du site) de fabrication, de la mthode de
production ou dessai ou de tout autre changement susceptible dinfluer sur la qualit du
produit ou la reproductibilit du procd. Les procdures de matrise des changements
doivent garantir la production de donnes suffisantes en vue de dmontrer que le
procd modifi aboutira un produit de la qualit souhaite et conforme aux
spcifications approuves.
44.
Tous les changements susceptibles dinfluencer la qualit du produit ou la reproductibilit

du procd doivent tre demands, documents et accepts de faon formelle. Il
convient dvaluer limpact probable de la modification des installations, systmes et
quipements sur le produit, y compris en ralisant une analyse de risques. La ncessit
de raliser des requalifications et des revalidations, ainsi que la porte de celles-ci
doivent tre dtermines.
Revalidation
45.
Les installations, systmes, quipements et procds, y compris le nettoyage, doivent

tre rgulirement valus en vue de confirmer leur validit. Lorsquaucun changement
important nest intervenu au niveau du statut valid, un examen attestant que les
installations, systmes, quipements et procds satisfont aux exigences prescrites tient
lieu de revalidation.
________
GLOSSAIRE
- ANALYSE DES RISQUES

Mthode visant valuer et caractriser les paramtres critiques de la fonctionnalit dun
quipement ou procd.
- MAITRISE DES CHANGEMENTS
Systme formel par lequel des reprsentants qualifis des disciplines concernes examinent
les changements proposs ou effectifs susceptibles de modifier le statut valid des
installations, systmes, quipements ou procds. Lobjectif est de dterminer les mesures
pouvant savrer ncessaires pour garantir et dmontrer que la validit du systme perdure.
- PIRE CAS ( WORST CASE )
Condition ou ensemble de conditions englobant les circonstances et les limites
oprationnelles suprieures et infrieures, dans les limites des procdures opratoires,
comportant le plus grand risque de dfaillance du produit ou du procd compar aux
conditions idales. Ces conditions n'entranent pas ncessairement la dfaillance du produit
ou du procd.
- PRODUIT SIMULE
292
Retour sommaire
Matriel se rapprochant troitement des caractristiques physiques et, le cas chant, des
caractristiques chimiques (ex. viscosit, taille des particules, pH...etc.) du produit en cours
de validation. Dans de nombreux cas, ces caractristiques peuvent tre obtenues par un lot
de produit placebo.
- QUALIFICATION DE LA CONCEPTION (QC)
Vrification documente que la conception propose des installations, systmes et
quipements convient aux usages auxquels ils sont destins.
- QUALIFICATION DE L'INSTALLATION (QI)
Vrification documente que les installations, systmes et quipements, tels qu'ils ont t
installs ou modifis, sont conformes la conception approuve et aux recommandations du
fabricant.
- QUALIFICATION OPERATIONNELLE (QO)
installs ou modifis, fonctionnent comme prvu sur toute la gamme d'exploitation.
- QUALIFICATION DES PERFORMANCES (QP)
agencs, sont en mesure de fonctionner de manire efficace et reproductible, sur la base de
la mthode oprationnelle approuve et de la spcification du produit.
- REVALIDATION
Renouvellement de la validation du procd en vue de dmontrer que les changements
introduits dans le procd/quipement conformment aux procdures de matrise des
changements ne comportent aucun risque pour les caractristiques du procd et la qualit
du produit.
- SYSTME
Groupe d'quipements concourant un usage commun.
- VALIDATION DU NETTOYAGE
Preuve documente qu'une procdure de nettoyage approuve fournira des quipements
adapts la fabrication de mdicaments.
- VALIDATION DU PROCEDE
Preuve documente que le procd, exploit dans le cadre de paramtres tablis, est en
mesure de fonctionner de manire efficace et reproductible en vue de produire un mdicament
conforme ses spcifications et ses attributs qualificatifs prdfinis.
- VALIDATION PROSPECTIVE
Validation effectue avant la production de routine de produits destins la vente.
- VALIDATION RETROSPECTIVE
Validation d'un procd pour un produit qui a t commercialis, sur la base des donnes
relatives la fabrication, aux essais et au contrle du lot.
- VALIDATION SIMULTANEE (ou CONCOMITANTE)
Validation ralise durant la production de routine de produits destins la vente.
_________
293
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LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES

LOTS
1.
CHAMP DAPPLICATION
1.1.
La prsente ligne directrice nonce des principes concernant la certification par une
personne qualifie et la libration, au sein de la Communaut europenne (CE) ou
de lEEE, des lots de mdicaments ayant une autorisation de mise sur le march
(AMM) ou destins lexportation.
1.2.
Cette ligne directrice vise en particulier les cas dans lesquels diffrents stades de la
production ou de lanalyse d'un lot ont t raliss dans diffrents lieux ou par
diffrents fabricants, et ceux dans lesquels un lot de produit intermdiaire ou de
produit vrac est divis en plusieurs lots de produits finis. Elle couvre galement la
libration des lots imports dans la CE/EEE, quil y ait ou non un accord de
reconnaissance mutuelle entre la Communaut et le pays tiers. Ces principes
sappliquent galement aux mdicaments exprimentaux, sous rserve de
dispositions lgales particulires et de principes plus spcifiques viss la ligne
directrice 13 du prsent guide.
1.3.
Il va de soi que la prsente ligne directrice ne dcrit pas de manire exhaustive toutes
les modalits juridiquement acceptables. Elle ne couvre pas non plus la libration des
lots par une autorit de contrle officielle qui peut tre spcifie pour certains produits
sanguins et immunologiques, conformment larticle 11 point 5.453 et aux articles
10954 et 110 de la directive 2001/83/CE modifie, instituant un code communautaire
relatif aux mdicaments usage humain.
1.4.
Les modalits de base applicables la libration des lots dun produit sont dfinies
par son autorisation de mise sur le march. Rien, dans cette ligne directrice, ne
saurait annuler ces modalits.
2.
PRINCIPE
2.1.
Chaque lot de produit fini doit tre certifi par une personne qualifie au sein de la
CE/EEE avant dtre libr pour la vente ou la distribution dans la CE/EEE ou encore
pour lexportation.
2.2.
Lobjectif de la certification des lots est le suivant :

sassurer de la conformit de la fabrication et du contrle du lot aux exigences
de l'AMM, aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication
europennes ou des bonnes pratiques de fabrication dun pays tiers reconnues
quivalentes aux termes dun accord de reconnaissance mutuelle et de toute autre
exigence lgale pertinente avant sa mise sur le march ;
sassurer, dans lventualit dun produit dfectueux ncessitant une
investigation ou un rappel de lot, que la personne qualifie qui a certifi le lot et les
enregistrements correspondants sont facilement identifiables.
3.
INTRODUCTION
3.1.
La fabrication, y compris les tests de contrle de la qualit dun lot de mdicaments,

sopre en plusieurs tapes qui peuvent tre ralises dans diffrents tablissements
et par diffrents fabricants. Chaque tape doit tre conduite dans le respect de
53
devenu point 4.4 par la Directive 2004/27/CE du Parlement europen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive
2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain (JO L 136, 30.4.2004, p34).
54 Directive 2002/98/CE du Parlement et du Conseil du 27 janvier 2003 tablissant des normes de qualit et de scurit pour
la collecte, le contrle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain, et des composants sanguins, et
modifiant la Directive 2001/83/CE (JO L 33, 8.2.2003, p.30).
294
Retour sommaire
lautorisation de mise sur le march du produit concern, des bonnes pratiques de

fabrication et de la lgislation de ltat membre concern et doit tre prise en compte
par la personne qualifie charge de certifier le lot du produit fini avant sa mise sur le
march.
3.2.
Toutefois, dans un contexte industriel, une personne qualifie ne peut gnralement

pas elle seule simpliquer troitement dans chaque tape de la fabrication. De ce
fait, la personne qualifie charge de certifier un lot de produit fini peut tre amene
se baser en partie sur l'avis et les dcisions dautres personnes. Au pralable, la
personne qualifie doit sassurer de la fiabilit des informations fournies par ces
personnes, soit par connaissance personnelle, soit par la confirmation par dautres
personnes qualifies dans le cadre dun systme de la qualit qu'elle a pralablement
accept.
3.3.
Le fait que certaines tapes de la fabrication interviennent dans un pays tiers ne

supprime pas lobligation que la production et les contrles soient conformes
lautorisation de mise sur le march, que le fabricant soit autoris conformment la
lgislation du pays concern et que la fabrication respecte des bonnes pratiques de
fabrication au moins quivalentes celles de la Communaut europenne.
3.4.
Certains termes utiliss dans la prsente ligne directrice revtent une signification
particulire, dont la dfinition figure dans le glossaire.
4.
GENERALITES
4.1.
Il est possible que diffrents stades de la fabrication, de limportation, des contrles

et du stockage dun mme lot de produit fini avant sa libration se droulent dans
diffrents tablissements. Chaque tablissement doit tre autoris dans le cadre
dune ou de plusieurs autorisations de fabrication, et disposer dau moins une
personne qualifie. Toutefois, quel que soit le nombre d'tablissements impliqus, il
incombe totalement la personne qualifie qui certifie le lot de produit fini avant sa
libration de veiller ce que le lot du produit concern soit correctement fabriqu.
4.2.
Il peut arriver que diffrents lots dun produit soient fabriqus ou imports et librs
dans diffrents tablissements de la CE/EEE. titre dexemple, une autorisation de
mise sur le march communautaire peut mentionner des tablissements autoriss
librer des lots de produits dans plusieurs tats membres, de mme quune
autorisation de mise sur le march nationale peut mentionner plus dun tablissement
de libration. Dans cette situation, l'exploitant de lautorisation de mise sur le march
et chaque tablissement autoris librer des lots de produits doivent tre en mesure
didentifier l'tablissement o chaque lot donn a t libr ainsi que la personne
qualifie responsable de la certification du lot en question.
4.3.
La personne qualifie certifiant un lot de produit fini avant sa libration peut se fonder
sur sa connaissance personnelle de toutes les installations et procdures employes,
des comptences des personnes concernes et du systme de la qualit dans le
cadre duquel elles oprent. Autrement, elle peut se baser sur la confirmation, par une
ou plusieurs autres personnes qualifies, de la conformit des tapes de fabrication
intermdiaires dans le cadre dun systme de la qualit qu'elle a pralablement
accept.
Cette confirmation par dautres personnes qualifies doit tre documente et identifier
clairement les lments qui ont t confirms. Les modalits systmatiques tablies
cette fin doivent tre dfinies dans un accord crit.
4.4.
Un accord doit imprativement tre tabli ds quune personne qualifie souhaite se

baser sur la confirmation dune autre personne qualifie. Laccord doit tre conforme
au chapitre 7 du prsent guide. La personne qualifie assurant la certification du lot
de produit fini doit veiller ce que les modalits de laccord soient respectes. La
295
Retour sommaire
forme de laccord doit tre approprie la relation entre les parties ; par exemple, il
peut sagir dune procdure opratoire standard au sein dune entreprise ou dun
contrat formel entre diffrentes entreprises, y compris lorsque celles-ci font partie du
mme groupe.
4.5.
Laccord doit prvoir une obligation pour le fournisseur dun produit vrac ou
intermdiaire de notifier au(x) destinataire(s) chaque dviation, rsultat hors normes,
non respect des BPF, investigation, rclamation ou tout autre problme devant tre
pris en compte par la personne qualifie responsable de la certification du lot de
produit fini.
4.6.
Lorsque lenregistrement de la certification et de la libration des lots est effectu au

moyen dun systme informatis, il importe daccorder une attention particulire la
ligne directrice 5 du prsent guide.
4.7.
Un lot de produit fini certifi, dans le cadre dune autorisation de mise sur le march,
par une personne qualifie dans la CE/EEE na pas besoin de faire lobjet dune
nouvelle certification pour autant que celui-ci reste l'intrieur de la CE/EEE.
4.8.
Quelles que soient les modalits particulires prises en matire de certification et de

libration des lots, il doit toujours tre possible didentifier et de rappeler
immdiatement tous les produits susceptibles de prsenter un danger d un dfaut
de qualit dans un lot.
5.
CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DES PRODUITS FABRIQUS DANS LA

CE/EEE
5.1.
Lorsque lensemble des tapes de production et de contrle seffectue dans un seul

tablissement, la conduite de certaines vrifications et de certains contrles peut tre
dlgu des tiers, mais il incombe la personne qualifie de l'tablissement,
charge normalement de certifier le lot de produit fini, dendosser personnellement la
responsabilit de ces tapes dans le cadre dun systme de la qualit dfini.
Toutefois, cette personne qualifie peut galement se baser sur la confirmation des
tapes intermdiaires par dautres personnes qualifies de l'tablissement qui sont
responsables des tapes en question.
5.2.
Diffrentes tapes de la fabrication se droulent dans diffrents tablissements

relevant de la mme entreprise.
Lorsque diffrentes tapes de la fabrication dun lot se droulent dans diffrents
tablissements relevant de la mme entreprise (qu'ils soient ou non couverts par la
mme autorisation de fabrication) une personne qualifie doit assumer la
responsabilit de chaque tape. La certification du lot de produit fini doit tre ralise
par une personne qualifie de l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication,
responsable de la libration du lot pour sa mise sur le march et qui peut soit assumer
personnellement la responsabilit de toutes les tapes, soit se baser sur la
confirmation des tapes antrieures par les personnes qualifies responsables des
tapes en question.
5.3.
Certaines tapes intermdiaires de fabrication sont sous-traites une autre

entreprise.
Une ou plusieurs tapes intermdiaires de la production et du contrle peuvent tre
sous-traites au titulaire dune autorisation de fabrication d'une autre entreprise. Une
personne qualifie du donneur dordre peut se baser sur la confirmation de ltape
considre par une personne qualifie du sous-traitant, mais la personne qualifie du
donneur dordre est responsable de sassurer que ce travail est excut
conformment aux conditions d'un accord crit. Le lot de produit fini doit tre certifi
296
Retour sommaire
par une personne qualifie de l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication

et responsable de la libration du lot pour sa mise sur le march.
5.4.
Un lot de produit vrac est conditionn dans diffrents tablissements en plusieurs

lots de produit fini librs dans le cadre de la mme autorisation de mise sur le
march.
Ce cas de figure peut par exemple se prsenter dans le cadre dune autorisation de mise sur
le march nationale lorsque tous les tablissements de conditionnement se trouvent
dans un mme tat membre ou dans le cadre dune autorisation communautaire
lorsque les tablissements sont rpartis entre plusieurs tats membres.
5.4.1.
Une solution consiste ce quune personne qualifie de l'tablissement autoris

fabriquant le lot de produit vrac certifie tous les lots de produit fini avant leur mise sur
le march. Ce faisant, cette personne qualifie doit soit assumer personnellement la
responsabilit de toutes les tapes de fabrication, soit se baser sur la confirmation du
conditionnement par les personnes qualifies des tablissements de
conditionnement.
5.4.2.
Une autre solution consiste ce que la certification de chaque lot de produit fini avant
sa mise sur le march soit effectue par une personne qualifie du fabricant qui a
effectu lopration de conditionnement final. Ce faisant, cette personne qualifie doit
soit assumer personnellement la responsabilit de lensemble des tapes de
fabrication soit se baser sur la confirmation du lot de produit vrac par une personne
qualifie du fabricant de ce lot.
5.4.3.
Dans tous les cas o le conditionnement est effectu dans diffrents tablissements
dans le cadre dune mme autorisation de mise sur le march, il incombe une
personne, gnralement une personne qualifie du fabricant du lot de produit vrac,
dassumer pleinement la responsabilit de tous les lots de produit fini librs
provenant dun mme lot de produit vrac. Celle-ci est tenue de se tenir informe de
tout problme de qualit rapport sur tout lot de produit fini et de coordonner toutes
les mesures rendues ncessaires par un problme concernant le lot de produit vrac.
Dans la mesure o le produit vrac et le produit fini ne portent pas ncessairement le mme
numro de lot, un lien document doit tre tabli entre les deux numros, de faon
pouvoir tablir une traabilit complte.
5.5.
Un lot de produit vrac est conditionn dans diffrents tablissements en plusieurs lots
de produits finis librs dans le cadre de diffrentes autorisations de mise sur le
march.
Ce cas de figure peut par exemple se prsenter lorsquune entreprise multinationale dtient
des autorisations de mise sur le march nationales pour un produit dans plusieurs
tats membres ou lorsquun fabricant de mdicaments gnriques achte des
produits vrac, puis procde leur conditionnement et leur libration dans le cadre
de sa propre autorisation de mise sur le march.
5.5.1.
Une personne qualifie du fabricant procdant au conditionnement, qui certifie le lot

de produit fini doit, soit assumer personnellement la responsabilit de toutes les
tapes de fabrication, soit se baser sur la confirmation du lot de produit vrac par une
personne qualifie du fabricant concern.
5.5.2.
Tout problme identifi dans l'un des lots de produit fini et susceptible dtre survenu
lors de la fabrication du lot de produit vrac doit tre communiqu la personne
qualifie responsable de la confirmation du lot de produit vrac, qui doit alors prendre
toutes les mesures ncessaires lgard de l'ensemble des lots de produit fini
fabriqus partir du lot de produit vrac suspect. Cette disposition doit tre dfinie
dans le cadre dun accord crit.
297
Retour sommaire
5.6.
Un lot de produit fini est achet et libr par le titulaire dune autorisation de fabrication
conformment sa propre autorisation de mise sur le march.
Ce cas de figure peut par exemple se prsenter lorsquune entreprise, mettant sur le
march des produits gnriques, dtient une AMM pour des produits fabriqus par
une autre entreprise, achte des produits finis qui nont pas t certifis
conformment sa propre AMM et les certifie dans le cadre de sa propre autorisation,
conformment sa propre AMM.
Dans cette situation, une personne qualifie de l'entreprise qui achte doit certifier le
lot de produit fini avant sa libration. Ce faisant, cette personne qualifie doit soit
assumer personnellement la responsabilit de toutes les tapes de fabrication, soit
se baser sur la confirmation du lot par une personne qualifie du fabricant (vendeur).
5.7.
Le laboratoire de contrle de la qualit et l'tablissement de production sont titulaires

dautorisations de fabrication diffrentes.
Une personne qualifie certifiant un lot de produit fini doit soit assumer
personnellement la responsabilit des contrles du laboratoire, soit se baser sur la
confirmation des contrles et des rsultats par une autre personne qualifie. Lautre
laboratoire de contrle et sa personne qualifie ne sont pas tenus de se trouver dans
le mme tat membre que l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication
librant le lot. En labsence dune telle confirmation, la personne qualifie doit ellemme connatre personnellement le laboratoire et ses procdures applicables au
produit fini certifier.
6. CONTRLE DE LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS EN PROVENANCE

DUN PAYS TIERS
6.1.
Gnralits
6.1.1.
Limportation de produits finis doit tre ralise par un importateur, au sens dfini
dans le glossaire de la prsente ligne directrice.
6.1.2.
Chaque lot de produit fini import doit tre certifi par une personne qualifie de
limportateur avant dtre libr en vue de sa vente dans la CE/EEE.
6.1.3.
A moins quun accord de reconnaissance mutuelle entre la Communaut et le pays

tiers soit oprationnel (voir section 7), des chantillons de chaque lot doivent tre
contrls dans la CE/EEE avant la certification du lot de produit fini par une personne
qualifie. Il nest pas ncessaire que limportation et les contrles se droulent dans
le mme tat membre.
6.1.4.
Les principes de la prsente section sont galement applicables dans le cas d'une
ventuelle importation de produits intermdiaires et de produits vrac.
6.2.
Un lot complet ou la premire partie dun lot de mdicaments est import.

Le lot ou la partie du lot doit tre certifi par une personne qualifie de limportateur
avant sa libration. Cette personne qualifie peut prendre en compte les rsultats des
examens, de lchantillonnage ou des contrles du lot import, confirms par une
personne qualifie dun autre tablissement titulaire dune autorisation de fabrication
(au sein de la CE/EEE).
6.3.
Une partie dun lot de produit fini est importe aprs quune autre partie du mme lot
ait t prcdemment importe dans le mme tablissement ou dans un
tablissement diffrent.
6.3.1.
Une personne qualifie de limportateur recevant ultrieurement une autre partie du

lot peut tenir compte des contrles et de la certification raliss par une personne
qualifie responsable de la premire partie du lot. Dans ce cas, la personne qualifie
doit attester, preuve lappui, que les deux parties proviennent effectivement du
298
Retour sommaire
mme lot, que l'autre partie a t transporte dans les mmes conditions que la
premire et que les chantillons qui ont t analyss sont reprsentatifs de
lensemble du lot.
6.3.2.
Les conditions vises au paragraphe 6.3.1 ont plus de chances dtre remplies
lorsque le fabricant du pays tiers et le ou les importateur(s) de la CE/EEE relvent de
la mme organisation oprant dans le cadre dun systme dassurance de la qualit
commun. Lorsque la personne qualifie ne peut garantir que les conditions vises au
paragraphe 6.3.1 sont remplies, chaque partie du lot doit tre traite comme un lot
diffrent.
6.3.3.
Lorsque diffrentes parties du lot sont libres dans le cadre de la mme autorisation
de mise sur le march, il incombe une personne, gnralement une personne
qualifie de limportateur de la premire partie du lot, de sassurer de la tenue des
enregistrements relatifs limportation de toutes les parties du lot et de la traabilit
de la distribution de toutes les parties du lot au sein de la CE/EEE. Cette personne
doit tre informe de tout problme de qualit rapport sur l'une quelconque des
parties du lot et doit coordonner toutes les mesures ncessaires concernant ces
problmes et leur rsolution.
Ces dispositions doivent tre dfinies dans le cadre dun accord crit entre tous les
importateurs concerns.
6.4.
Lieu de lchantillonnage aux fins des contrles dans la CE/EEE
6.4.1.
Les chantillons doivent tre reprsentatifs du lot et tre contrls au sein de la

CE/EEE. cette fin, il peut tre prfrable de prlever quelques chantillons en cours
de fabrication dans le pays tiers. Par exemple, les chantillons destins aux essais
de strilit gagneraient tre prlevs au cours de lopration de remplissage.
Toutefois, afin qu'ils soient reprsentatifs du lot aprs le stockage et le transport, il
convient galement de prlever des chantillons aprs rception du lot dans la
CE/EEE.
6.4.2.
Tous les chantillons prlevs dans un pays tiers doivent tre expdis avec le lot
qu'ils reprsentent et dans les mmes conditions que celui-ci, ou, si ces derniers sont
envoys sparment, il doit tre dmontr que les chantillons restent reprsentatifs
du lot import, par exemple en dfinissant et en contrlant les conditions de stockage
et dexpdition. Lorsque la personne qualifie souhaite se baser sur le contrle des
chantillons prlevs dans un pays tiers, des raisons techniques doivent justifier cette
dmarche.
7. CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS DUN PAYS TIERS

AVEC LEQUEL LA COMMUNAUT A CONCLU UN ACCORD DE RECONNAISSANCE
MUTUELLE (ARM)
7.1.
Sauf dispositions contraires prcises dans laccord, un ARM ne supprime pas

lobligation pour une personne qualifie de certifier un lot avant sa libration pour la
vente ou la distribution dans la CE/EEE. Toutefois, sous rserve de dispositions
particulires dans laccord considr, la personne qualifie de limportateur peut se
baser sur la confirmation du fabricant que le lot a t fabriqu et contrl
conformment son autorisation de mise sur le march et aux BPF du pays tiers et
ne doit pas ncessairement rpter la totalit des contrles. La personne qualifie
peut certifier le lot en vue de sa libration ds lors quelle est satisfaite de cette
confirmation, que le lot a t transport dans les conditions requises et quil a t
rceptionn et stock dans la CE/EEE par un importateur vis la section 9.
7.2.
Les autres procdures, y compris les modalits de rception et de certification des

parties de lot diffrentes dates et/ou dans diffrents tablissements, doivent tre
identiques celles dfinies la section 6.
299
Retour sommaire
8. OBLIGATIONS COURANTES DUNE PERSONNE QUALIFIEE

8.1.
Avant de certifier un lot pralablement sa libration, la personne qualifie doit

sassurer, au regard des principes prcits, que les exigences suivantes ont t
satisfaites :
a) le lot et sa fabrication sont conformes aux dispositions de lautorisation de mise sur
le march (y compris lautorisation requise pour limportation, le cas chant) ;
b) le produit a t fabriqu conformment aux bonnes pratiques de fabrication ou,
dans le cas dun lot import en provenance dun pays tiers, conformment des
bonnes pratiques de fabrication au moins quivalentes aux BPF communautaires ;
c) les principaux procds de fabrication et de contrles ont t valids ; les conditions
relles de production et les enregistrements de fabrication ont t pris en compte ;
d) toute dviation ou changement prvu dans la production ou le contrle de la qualit
a t autoris par les personnes responsables, conformment un systme dfini.
Tout changement ncessitant une modification de lautorisation de mise sur le
march ou de fabrication a t notifi lautorit concerne et autorise par celleci ;
e) tous les examens et contrles ncessaires ont t pratiqus, y compris tous les
prlvements, examens ou contrles supplmentaires mis en uvre en raison de
dviations ou de changements prvus ;
f)
toute la documentation ncessaire en matire de production et de contrle de la

qualit a t finalise et approuve par le personnel habilit ;
g) tous les audits ont t effectus conformment aux exigences du systme

dassurance de la qualit ;
h) la personne qualifie doit en outre tenir compte de tout autre facteur dont elle a
connaissance et susceptible dinfluer sur la qualit du lot.
8.2.
Une personne qualifie charge de confirmer la conformit dune tape de fabrication

intermdiaire, telle que dcrite au paragraphe 4.3, a les mmes obligations que celles
prcites eu gard cette tape spcifique, sauf dispositions contraires dans laccord
conclu entre les personnes qualifies.
8.3.
Une personne qualifie doit en permanence actualiser ses connaissances et son

exprience la lumire des progrs techniques et scientifiques et des changements
dans la gestion de la qualit concernant le produit quelle doit certifier.
8.4.
Lorsquune personne qualifie est appele certifier un lot dun type de produit avec
lequel elle n'est pas familiarise, par exemple lors de lintroduction dune nouvelle
gamme de produits par le fabricant pour lequel elle travaille ou lorsquelle commence
travailler pour un autre fabricant, elle doit pralablement sassurer quelle possde
les connaissances et lexprience ncessaires pour satisfaire ses obligations.
________
GLOSSAIRE
Certains termes contenus dans cette ligne directrice particulire sont utiliss dans un sens
particulier dfini ci-dessous. Il conviendra galement de se reporter au glossaire figurant dans
la partie principale des bonnes pratiques de fabrication.
300
Retour sommaire
- ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM)

Dispositions utiles prises entre la Communaut et un pays tiers exportateur vises
larticle 51.2 de la directive 2001/83/CE.
- CERTIFICATION DU LOT DE PRODUIT FINI
Certification par une personne qualifie du fabricant ou de l'importateur, sur un registre ou
document quivalent prvu cet effet, que chaque lot de fabrication a t fabriqu et/ou
contrl conformment la lgislation en vigueur et dans le respect des exigences retenues
pour l'autorisation de mise sur le march (dispositions de larticle 51 de la directive
2001/83/CE), avant sa libration pour la vente ou la distribution.
- CONFIRMATION
Dclaration signe certifiant quun procd ou un contrle a t ralis conformment aux
BPF et lautorisation de mise sur le march concerne, conformment laccord crit pass
avec la personne qualifie responsable de la certification du lot de produit fini avant sa
libration. Confirmer et confirm ont la mme signification.
- IMPORTATEUR
Entreprise ou organisme dfini l'article R. 5124-2 2 du CSP et titulaire de lautorisation
dtablissement pharmaceutique vise larticle L. 5124-3 du CSP ou l'article 40.3 de la
directive 2001/83/CE pour importer des mdicaments en provenance de pays tiers.
- LOT DE PRODUIT FINI
En rfrence au contrle du produit fini, la dfinition du lot de produit fini est celle vise la
partie 1 module 3 point 3.2.2.5 de la directive 2001/83/CE3. Dans le contexte de la prsente
annexe, le terme dsigne en particulier le lot de produit dans son conditionnement final en vue
de sa libration.
- LOT DE PRODUIT VRAC
Lot de produit, dune taille dcrite dans la demande dautorisation de mise sur le march,
soit prt lassemblage en conditionnement final, soit en conditionnement primaire prt
lassemblage en conditionnement final. (Un lot de produit vrac peut, par exemple, tre
compos dune quantit en vrac de produit liquide, de formes pharmaceutiques solides telles
que des comprims ou capsules, ou dampoules remplies).
- PERSONNE QUALIFIEE
Lorsque les oprations ont lieu en France, personne qualifie ou pharmacien dlgu viss
l'article L. 5124-2 CSP ou pharmacien adjoint, par dlgation du personne qualifie, form
et habilit la certification des lots, exerant au sein d'un tablissement pharmaceutique vis
l'article L. 5124-1 CSP.
Dans les autres tats membres, la personne qualifie s'entend au sens de l'article 48 de la
directive 2001/83/CE modifie.
________
301
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LD.17. LIBRATION PARAMTRIQUE 55

1.
PRINCIPE
1.1. La dfinition du concept de libration paramtrique prsente dans cette annexe se

fonde sur celle propose par lOrganisation europenne pour la qualit : systme de
libration propre assurer que le produit est de la qualit requise, sur la base des
informations recueillies en cours de fabrication et de la conformit aux exigences
spcifiques des BPF en matire de libration paramtrique .
1.2. La libration paramtrique doit satisfaire aux exigences de base des BPF, ainsi quaux
annexes et lignes directrices particulires applicables.
2.
LIBERATION PARAMTRIQUE
2.1. Il est reconnu quun ensemble exhaustif dessais et de contrles en cours de fabrication
peut constituer un moyen plus efficace de garantir le respect des spcifications du produit
fini que les tests pratiqus sur le seul produit fini.
2.2. La libration paramtrique peut tre autorise pour certains paramtres spcifiques,
comme alternative aux contrles de routine des produits finis. Lautorisation de procder
une libration paramtrique doit tre accorde, refuse ou retire conjointement par
les responsables de lvaluation des produits et les inspecteurs BPF dune autorit
comptente dun Etat membre de lUnion europenne ou de lEEE.
3.
LIBERATION PARAMTRIQUE DES PRODUITS STRILES
3.1. La prsente section ne porte que sur la partie de la libration paramtrique affrente
la libration de routine des produits finis non soumis des essais de strilit.
Llimination des essais de strilit nest applicable que pour autant quil ait t dmontr
que des conditions de strilisation prdfinies et valides sont respectes.
3.2. En raison des limites statistiques de la mthode, lessai de strilit permet uniquement
de dtecter une dfaillance importante du systme dassurance de la strilit.
3.3. La libration paramtrique ne peut tre autorise que si les donnes attestant que le lot
a t correctement fabriqu donnent elles seules une assurance suffisante que le
procd a t conu et valid pour assurer la strilit du produit.
3.4. Pour lheure, la libration paramtrique ne peut tre approuve que pour les produits
striliss dans leur rcipient final.
3.5. La libration paramtrique peut tre envisage pour les mthodes de strilisation
conformes aux exigences de la pharmacope europenne utilisant la vapeur, la chaleur
sche et le rayonnement ionisant.
3.6. Un produit entirement nouveau ne saurait satisfaire aux conditions de la libration
paramtrique, dans la mesure o lobtention de rsultats dessais de strilit satisfaisants
sur une certaine priode fait partie des critres dacceptation. Dans certains cas, un
nouveau produit peut ne prsenter quune variation mineure du point de vue de la
garantie de strilit, lorsque les donnes des essais de strilit existantes concernant
dautres produits peuvent tre considres comme pertinentes.
3.7. Une analyse de risque du systme dassurance de la strilit axe sur une valuation de
la libration de produits non-striliss doit tre pratique.
3.8. Le fabricant doit possder un historique de conformit aux BPF.
55
Arrt du 10 aot 2004.
302
Retour sommaire
3.9. Lhistorique de la non-strilit des produits et les rsultats des essais de strilit raliss
sur le produit en question, ainsi que les produits traits selon le mme systme
dassurance de la strilit ou un systme semblable, doivent tre pris en considration
lors de lvaluation de conformit aux BPF.
3.10. Un ingnieur qualifi et expriment en matire dassurance de la strilit et un
microbiologiste qualifi doivent normalement tre prsents sur le site de production et de
strilisation.
3.11. La conception et la validation initiale du produit doivent assurer que lintgrit peut tre
prserve dans toutes les conditions pertinentes.
3.12. Le systme de matrise des changements doit exiger un examen des changements par
le personnel charg de lassurance de strilit.
3.13. Un systme doit tre mis en place en vue de contrler la contamination microbiologique
du produit avant strilisation.
3.14. Aucune confusion ne doit tre possible entre les produits striliss et les produits nonstriliss. Des barrires physiques ou des systmes lectroniques valids peuvent
fournir une telle assurance.
3.15. La conformit des enregistrements de strilisation aux spcifications doit tre contrle
par au moins deux systmes indpendants. Ces systmes peuvent tre constitus soit
de deux personnes soit dun systme informatique valid et dune personne.
3.16. Pralablement la libration de chaque lot de produit, il convient de confirmer que :
- le strilisateur utilis a t soumis tous les contrles de routine et aux oprations
dentretien planifis ;
-
toutes les rparations et modifications ont t approuves par lingnieur charg

de lassurance de strilit et le microbiologiste ;
tous les appareils de mesure taient talonns ;
le strilisateur tait valid pour la charge traite
3.17. Une fois que la libration paramtrique a t accorde, la dcision de librer ou de rejeter
un lot doit se fonder sur les spcifications approuves. La non-conformit aux
spcifications approuves ne peut tre invalide par un essai de strilit conforme.
________
GLOSSAIRE
LIBERATION PARAMETRIQUE
Systme de libration propre assurer que le produit est de la qualit requise, sur la base
des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformit aux exigences
spcifiques des BPF en matire de libration paramtrique.
SYSTEME DASSURANCE DE LA STERILITE
Ensemble des dispositions prises pour assurer la strilit des produits. En ce qui concerne
les produits striliss dans leur rcipient final, celles-ci incluent gnralement les tapes
suivantes :
a) conception du produit ;
b) connaissance et, si possible, contrle de la contamination microbienne des
matires premires et des substances intervenant dans la fabrication (ex. gaz et
lubrifiants) ;
303
Retour sommaire
c) contrle de la contamination du procd de fabrication en vue d'viter l'entre de

micro-organismes et leur prolifration dans le produit. La ralisation de cet objectif
passe gnralement par le nettoyage et la dsinfection des surfaces en contact
avec les produits, la prvention de la contamination aroporte par la manipulation
dans des salles propres, l'utilisation de dlais de contrle des procds et, le cas
chant, des oprations de filtration ;
d) prvention de la confusion entre les flux de produits striles et non striles ;
e) prservation de l'intgrit du produit ;
f)
procd de strilisation ;
g) la totalit du systme de qualit, qui englobe la systme d'assurance de strilit,

par exemple, la matrise des changements, la formation, les procdures crites, les
contrles libratoires, l'entretien prventif planifi, l'analyse des modes de
dfaillance, la prvention des erreurs humaines, la validation, l'talonnage, etc.
_________
LD.18 (Sans objet)

________
304
Retour sommaire

1.
CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE
1.1. Cette Ligne Directrice du guide des bonnes pratiques de fabrication donne des directives
relatives au prlvement et la dtention des chantillons de rfrence des matires
premires, des articles de conditionnement ou des produits finis et des chantillons
modles des produits finis.
1.2. Les exigences spcifiques aux mdicaments exprimentaux usage humain sont
dcrites dans la Ligne Directrice 13 de ce guide.
1.3. Cette annexe contient galement des directives concernant le prlvement des
chantillons modles pour les mdicaments faisant lobjet dimportations ou de
distributions parallles.
2.
PRINCIPE
2.1. Les chantillons sont conservs dans le double objectif de raliser des contrles
analytiques et de conserver un chantillon du produit fini dans son conditionnement final.
Les chantillons peuvent ainsi tre diviss en deux catgories :
Echantillon de rfrence : chantillon dun lot de matire premire, darticle de
conditionnement ou de produit fini, conserv pour tre analys en tant que de besoin
pendant toute la dure de vie du lot concern. Quand leur stabilit le permet, des
chantillons de rfrence des tapes intermdiaires critiques (par exemple celles
ncessitant un contrle analytique et une libration) ou des produits intermdiaires qui ne
sont pas rests sous le contrle effectif du fabricant (par exemple au cours du transport),
doivent galement tre conservs.
Echantillon modle : chantillon de produit fini dans son conditionnement final. Il est
conserv pour identification, par exemple de la prsentation, du conditionnement, de
ltiquetage, de la notice, du numro de lot, de la date de premption, en tant que de besoin
pendant toute la dure de vie du lot concern. Dans des circonstances exceptionnelles,
par exemple dans le cas o de petites quantits de produit sont conditionnes pour
diffrentes destinations, ou dans le cas de produits trs onreux, cette exigence peut tre
satisfaite sans la dtention dchantillons supplmentaires.
Dans de nombreux cas, les chantillons de rfrence et les chantillons modles de
produits finis se prsenteront de manire identique, cest dire sous forme dunits de
produits finis dans leur conditionnement final. Dans de telles circonstances, les
chantillons de rfrence et les chantillons modles peuvent tre considrs comme
interchangeables.
2.2. Comme prcis aux points 7 et 8, le site fabricant, le site importateur ou le site librateur
du lot doit conserver des chantillons de rfrence et/ou des chantillons modles de
chaque lot de produit fini. Le site fabricant doit galement conserver un chantillon de
rfrence de chaque lot de matire premire (sauf exception voir point 3.2 ci-dessous)
et/ou de chaque lot de produit intermdiaire. Des chantillons de rfrence de chaque
lot darticle de conditionnement primaire et imprim doivent tre conservs dans chaque
site de conditionnement. Les articles de conditionnement imprims faisant partie des
chantillons de rfrence et/ou des chantillons modle du produit fini peuvent tre
accepts.
2.3. Les chantillons de rfrence et/ou les chantillons modles sont des lments de
traabilit du lot de produit fini ou du lot de matire premire qui peuvent tre values,
par exemple, dans le cadre dune rclamation relative la qualit dun produit, dune
enqute relative la conformit du produit lautorisation de mise sur le march,
ltiquetage ou au conditionnement, ou un signalement de pharmacovigilance.
305
Retour sommaire
2.4. Les enregistrements relatifs la traabilit des chantillons doivent tre conservs et
tenus la disposition des autorits comptentes.
3.
DURE DE CONSERVATION
3.1. Les chantillons de rfrence et les chantillons modles de chaque lot de produit fini
doivent tre conservs pendant au moins un an aprs la date de premption.
Lchantillon de rfrence doit tre contenu dans son conditionnement primaire ou dans
un conditionnement compos du mme matriau que le conditionnement primaire dans
lequel le produit est mis sur le march (pour les mdicaments vtrinaires autres que
les mdicaments immunologiques, voir aussi lannexe 4, paragraphes 8 et 9 des bonnes
pratiques de fabrication europennes).
3.2. Les chantillons de matires premires (autres que les solvants, les gaz ou leau utiliss
dans les procds de fabrication) doivent tre conservs pendant au moins deux ans
aprs la libration du produit, sauf lorsque la lgislation de lEtat Membre o a lieu la
fabrication exige une priode plus longue. Cette dure peut tre raccourcie si la dure
de stabilit de la matire premire, mentionne dans ses spcifications, est infrieure.
Les articles de conditionnement doivent tre conservs pendant toute la dure de vie du
produit fini concern.
4.
TAILLE DES CHANTILLONS DE RFRENCE ET DES CHANTILLONS MODLES
4.1. Lchantillon de rfrence doit tre dune taille suffisante pour permettre de raliser au
moins deux analyses compltes en conformit avec le dossier dautorisation de mise sur
le march, valu et approuv par les autorits comptentes. Si ncessaire, chaque
srie danalyse sera effectue sur des units de conditionnement non ouvertes. Toute
drogation cette rgle doit tre justifie et approuve par les autorits comptentes
4.2. Le cas chant, certaines rglementations nationales concernant la taille des
chantillons de rfrence, et si ncessaire, des chantillons modles doivent tre
appliques
4.3. Les chantillons de rfrence doivent tre reprsentatifs du lot de matire premire, de
produit intermdiaire ou de produit fini dont ils sont issus. Dautres chantillons peuvent
galement tre prlevs dans le but de surveiller les tapes les plus critiques dune
production (par exemple le dbut ou la fin dun procd de fabrication). Lorsquun lot est
conditionn en plusieurs oprations distinctes de conditionnement, au moins un
chantillon modle doit tre prlev pour chaque opration de conditionnement. Toute
drogation cette rgle doit tre justifie et valide par les autorits comptentes.
4.4. Il convient de sassurer que tout le matriel et les quipements ncessaires lanalyse
sont toujours disponibles, ou facilement accessibles, de manire raliser tous les
contrles demands dans les spcifications, jusqu un an aprs la date de premption
du dernier lot fabriqu.
5.
CONDITIONS DE CONSERVATION
5.1. La conservation dchantillons de rfrence de produits finis et de substances actives

doit tre ralise en conformit avec les recommandations relatives aux conditions de
stockage des mdicaments et des substances actives56.
5.2. Les conditions de conservation doivent tre en conformit avec lautorisation de mise
sur le march (par exemple : stockage rfrigr si ncessaire).
56
: Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances.
306
Retour sommaire
6.
CONTRATS DE SOUS-TRAITANCE
6.1. Quand le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas la mme entit lgale
que celle(s) du (des) responsable(s) de la libration de lot dans lEspace Economique
Europen, la responsabilit du prlvement et de la conservation des chantillons de
rfrence et/ou des chantillons modles doit tre dfinie par contrat crit entre les
diffrentes parties, en conformit avec le Chapitre 7 du prsent guide. Les mmes
dispositions sappliquent lorsquune activit de fabrication ou de libration de lot est
ralise sur un tablissement autre que celui responsable de la mise sur le march dans
lEspace Economique Europen : la responsabilit du prlvement et de la conservation
des chantillons de rfrence et/ou des chantillons modles doit tre dfinie par contrat
crit entre les diffrentes parties.
6.2. La personne qualifie qui certifie un lot pour la vente ou lexpdition doit sassurer que
les quantits appropries dchantillons de rfrence et/ou dchantillons modles sont
disponibles dans un dlai raisonnable. Si ncessaire, les modalits daccs doivent tre
dfinies dans un contrat crit.
6.3. Si plusieurs tablissements sont impliqus dans la fabrication dun produit fini,
lexistence de contrats crits doit garantir la matrise du prlvement et du lieu de
dtention des chantillons de rfrence et des chantillons modles.
7.
CHANTILLONS DE RFRENCE GNRALITS
7.1. Les chantillons de rfrence sont destins lanalyse et, par consquent, doivent tre
mis disposition dun laboratoire possdant des mthodes valides. Au sein de lEspace
Economique Europen, les contrles analytiques des matires premires doivent tre
effectus dans ltablissement assurant leur mise en uvre. Pour les produits finis
fabriqus dans lEspace Economique Europen, les analyses doivent tre effectues
dans ltablissement o ils sont fabriqus.
7.2. Concernant les produits finis fabriqus dans un pays situ hors de lEspace Economique
Europen :
7.2.1 Dans le cas o il existe un Accord de Reconnaissance Mutuelle (ARM), les chantillons
de rfrence peuvent tre prlevs et stocks dans le site de fabrication. Ces
dispositions doivent tre couvertes par un contrat crit (comme dcrit au point 6), tabli
entre ltablissement importateur en charge de la libration du lot du produit import et
le fabricant situ hors de lEspace Economique Europen.
7.2.2 Dans le cas o il nexiste aucun Accord de Reconnaissance Mutuelle, les chantillons
de rfrence des mdicaments doivent tre prlevs et conservs dans un
tablissement fabricant autoris, situ dans lEspace Economique Europen. Les
conditions de prlvement de ces chantillons doivent tre dfinies dans un contrat crit,
tabli entre les diffrentes parties concernes. Ces chantillons devront de prfrence
tre conservs dans ltablissement en charge des contrles aprs importation.
7.2.3 Les chantillons de rfrence des matires premires et des articles de conditionnement
doivent tre conservs sur le site o ils ont t utiliss pour la fabrication du mdicament.
8.
CHANTILLONS MODLES GNRALITS
8.1. Un chantillon modle doit tre reprsentatif du lot de produit fini tel que distribu dans
lEspace Economique Europen. Il peut tre examin afin de vrifier la conformit
dlments, autres que techniques, avec lautorisation de mise sur le march ou la
lgislation europenne. De prfrence, celui-ci doit tre conserv dans ltablissement
o se trouve la personne qualifie qui certifie le lot de produit fini.
8.2. Conformment aux dispositions du point 8.1 ci-dessus, lorsquil existe un Accord de
Reconnaissance Mutuelle (ARM) et que des chantillons de rfrence sont conservs
chez un fabricant situ hors de lEspace Economique Europen (chapitre 7.2.2 ci307
Retour sommaire
dessus), des chantillons modles doivent tre conservs au sein de lespace

Economique Europen.
8.3. Les chantillons modles doivent tre conservs dans les locaux dun tablissement
fabricant autoris, de manire tre rapidement mis disposition des autorits
comptentes.
8.4. Si, au sein de lEspace Economique Europen, plusieurs sites de fabrication sont
impliqus dans la fabrication, limportation, le conditionnement, le contrle ou la
libration de lots de produits, la responsabilit du prlvement et de la conservation des
chantillons modles doit tre dfinie dans un contrat crit entre les parties concernes.
9.
CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES DE PRODUITS

DIMPORTATION PARALLLE ET DE DISTRIBUTION PARALLLE
9.1. Si le conditionnement extrieur na pas t ouvert, seuls les articles de conditionnement

utiliss ncessitent dtre conservs par limportateur ou le distributeur parallle, compte
tenu de labsence ou du faible risque de confusion entre les produits.
9.2. Si le conditionnement extrieur a t ouvert, par exemple pour remplacer ltui ou la
notice, alors un chantillon modle contenant le produit doit tre prlev pour chaque
opration de conditionnement, compte tenu du risque de confusion entre les produits
durant le procd de re-conditionnement. Il est important de pouvoir identifier
rapidement le responsable, dans le cas dune confusion entre produits (fabricant
dorigine ou importateur parallle), en raison des rpercussions sur un ventuel rappel
de lot.
10. CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES EN CAS DE
FERMETURE DUN TABLISSEMENT FABRICANT
10.1. Lorsquun tablissement fabricant ferme et que lautorisation de fabrication est
abandonne, abroge ou cesse dexister, il est possible que de nombreux lots de
mdicaments, en cours de validit, fabriqus par ce fabricant, soient encore sur le
march. De manire poursuivre la commercialisation de ces lots, le fabricant doit
tablir des modalits dtailles pour le transfert des chantillons de rfrence et des
chantillons modles (ainsi que la documentation BPF approprie) vers un site de
stockage autoris. Le fabricant doit prouver aux autorits comptentes que les modalits
de stockage sont satisfaisantes, et que les chantillons sont, si ncessaire, facilement
accessibles pour tre analyss.
10.2. Si le fabricant nest pas en situation de prendre les mesures ncessaires, cette opration
peut tre dlgue un autre fabricant. Le titulaire de lautorisation de mise sur le
march (AMM) est responsable dune telle dlgation, ainsi que de la mise disposition
des informations ncessaires aux autorits comptentes. De plus, le titulaire de lAMM
doit consulter les autorits comptentes des Etats Membres dans lesquels des lots en
cours de validit ont t mis sur le march, au sujet de la pertinence des modalits de
stockage des chantillons de rfrence et des chantillons modles.
10.3. Ces exigences sappliquent aussi dans le cas de la fermeture dun tablissement de
fabrication localis en dehors de lEspace Economique Europen. Dans ce cas,
limportateur a la responsabilit particulire dassurer que les mesures ncessaires ont
t prises et que les autorits comptentes ont t consultes.
________
308
Retour sommaire
GLOSSAIRE
Les dfinitions donnes ci-dessous s'appliquent aux termes utiliss dans ce guide. Ils
peuvent avoir d'autres significations dans d'autres contextes.
AGENTS BIOLOGIQUES
Microorganismes, y compris les microorganismes obtenus par ingnierie gntique, cultures
de cellules et endoparasites, pathognes ou non.
ARTICLE DE CONDITIONNEMENT
Tout lment utilis lors du conditionnement d'un mdicament, l'exclusion de l'emballage
destin au transport ou l'expdition. Les articles de conditionnement sont appels primaires
ou extrieurs selon qu'ils sont respectivement destins ou non tre en contact direct avec le
mdicament.
ASSURANCE DE LA QUALIT
Voir chapitre 1 (point 1.2.).
BANQUE DE CELLULES
Systme de banque de cellules : dans un systme de banque de cellules, les lots successifs
d'un produit sont fabriqus par culture dans des cellules drives de la mme banque de
cellules primaire. Un certain nombre de rcipients de la banque de cellules primaire est utilis
pour prparer une banque de cellules de travail. Le systme de banque de cellules est valid
un niveau de passage ou pour un nombre de doublements de population suprieur ce qui
est atteint pendant la production de routine.
Banque de cellules primaire : une culture de cellules rpartie en rcipients en une seule
opration, traite de manire assurer l'uniformit et conserve de faon assurer sa stabilit.
Une banque de cellules primaire est habituellement conserve une temprature gale ou
infrieure -70C.
Banque de cellules de travail : une culture de cellules drive de la banque de cellules
primaire et destine tre utilise dans la prparation de cultures cellulaires de production.
BILAN COMPARATIF
Comparaison des quantits de produits rellement obtenues ou utilises aux quantits
thoriques, compte tenu des variations normales.
BIOGNRATEUR
Systme clos, comme un fermenteur, dans lequel on place des agents biologiques et
certaines substances de faon permettre la multiplication de ces agents biologiques ou la
production d'autres substances par ceux-ci. Les biognrateurs sont gnralement quips
de dispositifs destins au rglage, au contrle, au raccordement ainsi qu' l'addition et au
prlvement de matriel.
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
COMPTE RENDU (ENREGISTREMENT, RELEVE)
Voir chapitre 4.
CONDITIONNEMENT
Toutes les oprations, y compris le remplissage et l'tiquetage, que doit subir un produit vrac
en vue de devenir un produit fini.
309
Retour sommaire
Note : le remplissage strile n'est normalement pas considr comme une opration de
conditionnement ; dans ce cas, le flacon rempli mais non encore totalement conditionn est
considr comme le produit vrac.
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le rcipient ou toute autre forme de conditionnement avec lequel le mdicament ou le
mdicament exprimental se trouve en contact direct.
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR
Tout conditionnement dans lequel se trouve plac le conditionnement primaire.
CONFINEMENT
Action visant maintenir un agent biologique ou une autre entit l'intrieur d'un espace
dtermin.
Confinement primaire : systme de confinement qui empche le passage d'un agent
biologique dans l'environnement de travail immdiat. Ce systme repose sur l'utilisation de
rcipients ferms ou de hottes de scurit biologique et de mthodes de travail comportant
des prcautions particulires.
Confinement secondaire : systme de confinement qui empche le passage d'un agent
biologique dans l'environnement extrieur ou dans d'autres zones de travail. Ce systme
repose sur l'utilisation de pices quipes d'un dispositif de traitement de l'air spcialement
conu cet effet, sur l'existence de sas et de strilisateurs pour la sortie du matriel ainsi que
sur des mthodes de travail comportant des prcautions particulires. Dans de nombreux cas,
il complte l'efficacit du confinement primaire.
CONTAMINATION CROISE
Contamination d'un produit par un autre.
CONTRLE DE LA QUALIT
CONTRLE EN COURS DE FABRICATION
Contrle effectu au cours de la fabrication d'un mdicament en vue de surveiller et si
ncessaire d'ajuster le processus afin de s'assurer que le produit est conforme ses
spcifications. Le contrle de l'environnement ou du matriel peut galement tre considr
comme un lment du contrle en cours de fabrication.
CULTURE DE CELLULES
Rsultat de la croissance in vitro de cellules isoles partir d'un organisme pluricellulaire.
DOSSIER DE CONDITIONNEMENT DE LOT
Voir chapitre 4.
DOSSIER DE FABRICATION DE LOT
Voir chapitre 4.
ETALONNAGE
Ensemble des oprations qui tablissent, sous certaines conditions prcises, la relation
entre les valeurs indiques par un appareil ou un systme de mesure ou encore les valeurs
donnes par une mesure matrielle et les valeurs correspondantes d'un talon.
FABRICANT
Titulaire de l'autorisation de fabrication mentionne l'article L. 5124-3 du code de la sant
publique.
310
Retour sommaire
FABRICATION
Toutes les oprations concernant l'achat des matires premires, des articles de
conditionnement, la production, le contrle de la qualit, la libration, le stockage, la
distribution des mdicaments ainsi que les contrles correspondants.
INFECT
Contamin par des agents biologiques trangers et capable de propager l'infection.
LOT
Quantit dfinie d'une matire premire, d'un article de conditionnement ou d'un produit
fabriqu en une opration ou en une srie d'oprations, telle qu'elle puisse tre considre
comme homogne.
Note : certains stades de la fabrication, il peut tre ncessaire de diviser un lot en un certain
nombre de sous-lots qui sont ultrieurement rassembls en vue de former un lot homogne.
Lors d'une fabrication en continu, le lot doit correspondre une fraction dfinie de la
production, caractrise par son homognit escompte.
Pour le contrle des produits finis, le lot est dfini de la faon suivante : "pour le contrle du
produit fini, le lot d'une spcialit pharmaceutique est l'ensemble des units d'une forme
pharmaceutique provenant d'une mme masse initiale et ayant t soumis une seule srie
d'oprations de fabrication ou une seule opration de strilisation. Dans le cas d'un procd
de production continu, le lot est l'ensemble des units fabriques dans un laps de temps
dtermin".
LOT DE SEMENCE
Systme de lot de semence : dans un systme de lot de semence les lots successifs d'un
produit sont drivs du mme lot de semence primaire un niveau donn de passage. Un lot
de semence de travail est prpar partir du lot de semence primaire en vue de la production
de routine. Le produit final est driv du lot de semence de travail et le nombre de passages
subis depuis le lot de semence primaire n'est pas suprieur celui utilis pour prparer le
vaccin qui s'est avr satisfaisant en ce qui concerne son innocuit et son efficacit lors
d'essais cliniques. L'origine et l'historique des passages du lot de semence primaire et du lot
de semence de travail sont enregistrs.
Lot de semence primaire : une culture d'un microorganisme rpartie en rcipients en une
seule opration et de manire assurer l'uniformit et la stabilit et prvenir la contamination.
Un lot de semence primaire sous forme liquide est normalement conserv une temprature
gale ou infrieure -70C. Un lot de semence primaire cryodessch est conserv une
temprature reconnue pour assurer sa stabilit.
Lot de semence de travail : une culture d'un microorganisme drive du lot de semence
primaire et destine tre utilise dans la production. Les lots de semence de travail sont
rpartis en rcipients et conservs de la mme manire que celle dcrite pour les lots de
semence primaire.
MATIRE PREMIRE
Toute substance utilise dans la fabrication d'un mdicament, l'exclusion des articles de
conditionnement.
MDICAMENT
On entend par mdicament toute substance ou composition prsente comme possdant
des proprits curatives ou prventives l'gard des maladies humaines ou animales, ainsi
que toute substance ou composition pouvant tre utilise chez l'homme ou chez l'animal ou
pouvant leur tre administre, en vue d'tablir un diagnostic mdical ou de restaurer, corriger
311
Retour sommaire
ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerant une action pharmacologique,

immunologique ou mtabolique.
MDICAMENT A BASE DE PLANTES
Mdicament dont les principes actifs sont exclusivement des produits vgtaux ou des
prparations base de produits vgtaux.
MDICAMENT RADIOPHARMACEUTIQUE
On entend par "mdicament radiopharmaceutique" tout mdicament qui, lorsqu'il est prt
l'emploi, contient un ou plusieurs radionuclides (isotopes radioactifs) incorpors des fins
mdicales.
NUMRO DE LOT
Combinaison caractristique de chiffres ou de lettres ou de chiffres et de lettres qui identifie
spcifiquement un lot.
ORGANISME EXOTIQUE
Agent biologique responsable d'une maladie qui n'existe pas dans un pays ou dans une
rgion gographique donns ou qui fait l'objet, dans ce pays ou cette rgion gographique, de
mesures prophylactiques ou d'un programme d'radication.
PLANTE MDICINALE
Plante utilise en tout ou partie des fins thrapeutiques.
PLANTE A L'TAT BRUT
Plante mdicinale frache ou sche ou parties de celle-ci.
PROCDURE
Description des oprations effectuer, des prcautions prendre ou des mesures prendre
dans un domaine, directement ou indirectement en rapport avec la fabrication des
mdicaments.
PRODUCTION
Toutes les oprations concernant la prparation d'un mdicament, depuis la rception des
matires premires et des articles de conditionnement, en passant par leur traitement et le
conditionnement, jusqu' l'obtention du produit fini.
PRODUIT FINI
Mdicament qui a subi tous les stades de la fabrication, y compris le conditionnement.
PRODUIT INTERMDIAIRE
Produit partiellement manufactur qui doit encore subir d'autres tapes de fabrication avant
de devenir un produit vrac.
PRODUIT VRAC
Produit qui a subi toutes les tapes de la fabrication l'exclusion du conditionnement final.
QUALIFICATION
Opration destine dmontrer qu'un matriel fonctionne correctement et donne rellement
les rsultats attendus. Le concept de validation est parfois largi pour comprendre celui de
qualification.
QUARANTAINE
312
Retour sommaire
Situation des matires premires, des articles de conditionnement, des produits

intermdiaires, vrac ou finis, isols physiquement ou par d'autres moyens efficaces, dans
l'attente d'une dcision sur leur libration ou leur refus.
RCUPRATION
Introduction, dans un autre lot et un stade dfini de la fabrication, de la totalit ou d'une
partie d'un lot prcdent de qualit requise.
RETOUR
Renvoi d'un mdicament au fabricant ou au distributeur, que le mdicament prsente ou non
un dfaut de fabrication.
RETRAITEMENT
Reprise, un certain stade de la production, de la totalit ou d'une partie d'un lot de produit
de qualit non conforme en vue de lui confrer la qualit requise par une ou plusieurs
oprations supplmentaires.
SAS
Espace clos, muni de deux ou de plusieurs portes, places entre deux ou plusieurs pices
(par exemple de diffrentes classes d'environnement), afin de matriser le flux d'air entre ces
pices lors des entres et des sorties. Un sas peut tre prvu et utilis soit pour le personnel,
soit pour les produits.
SPCIFICATION
Voir chapitre 4.
STRILIT
La strilit est l'absence de tout organisme vivant. Les conditions de l'essai de strilit sont
dcrites dans la pharmacope.
SYSTME
Est utilis dans le sens d'un ensemble structur d'oprations et de techniques interactives
qui sont runies pour former un tout organis.
SYSTME INFORMATIS
Systme comprenant la saisie de donnes, le traitement lectronique et la sortie
d'informations destines tre utilises des fins soit de rapport, soit de contrle automatique.
VALIDATION
Etablissement de la preuve, en conformit avec les principes de bonnes pratiques de
fabrication, que la mise en uvre ou l'utilisation de tout processus, procdure, matriel,
matire premire, article de conditionnement ou produit, activit ou systme permet rellement
d'atteindre les rsultats escompts (voir aussi "qualification").
ZONE CONTROLE
Zone construite et utilise de manire limiter l'introduction de contaminations ventuelles
(il peut tre appropri d'utiliser une alimentation d'air de classe D), ainsi que les consquences
d'une fuite accidentelle d'organismes vivants. Le degr de contrle exerc doit reflter la
nature de l'organisme utilis. Cette zone doit, au minimum, tre maintenue en dpression par
rapport son environnement immdiat et permettre une limination efficace des contaminants
de l'air.
ZONE D'ATMOSPHRE CONTROLE
313
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Zone dont le contrle de la contamination particulaire et microbienne dans l'environnement

est dfini et qui est construite et utilise de faon rduire l'introduction, la multiplication ou la
persistance de substances contaminantes.
Note : les diffrentes classes d'environnement sont dfinies dans la ligne directrice pour la
fabrication des mdicaments striles.
ZONE DE CONFINEMENT
Zone construite et utilise (et quipe d'un systme appropri de traitement et de filtration
de l'air) de manire viter que l'environnement extrieur ne soit contamin par des agents
biologiques provenant de cette zone.
ZONE DE CONFINEMENT D'ATMOSPHRE CONTROLE
Zone construite et utilise de faon rpondre en mme temps aux exigences d'une zone
d'atmosphre contrle et d'une zone de confinement.
________
314
Retour sommaire
FIN DE DOCUMENT
Direction de linformation lgale et administrative

26, rue Desaix - 75727 Paris cedex 15
Accueil
commercial :
01 40 15 70 10
No2015/12bis

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MINISTRE DES AFFAIRES SOCIALES ET DE LA SANT

MINISTRE DES AFFAIRES SOCIALES ET DE LA SANT

Date de publication : fvrier 2016

Dcision du 29 dcembre 2015 relative aux bonnes pratiques de fabrication

Le directeur gnral de l'Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant

TABLE DES MATIERES

CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL

CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT

CHAPITRE 7 : ACTIVITES EXTERNALISEES

CHAPITRE 8 : RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS

PARTIE II - BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES SUBSTANCES

GESTION DES MATIERES

PRODUCTION ET CONTROLES EN COURS DE PROCEDE

9. CONDITIONNEMENT ET ETIQUETAGE DIDENTIFICATION DES SUBSTANCES

11. CONTROLES EN LABORATOIRE

13. MAITRISE DES MODIFICATIONS

14. REFUS ET REUTILISATION DES MATIERES

15. RECLAMATIONS ET RAPPELS

16. FABRICANTS SOUS CONTRAT (INCLUANT LES LABORATOIRES)

17. AGENTS, COURTIERS, NEGOCIANTS, DISTRIBUTEURS, RECONDITIONNEURS,

PARTIE III - DOCUMENTS RELATIFS AUX BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

Systme Qualit Pharmaceutique (ICH Q10)

Exigences internationales harmonises pour la certification dun lot

ANNEXES (Lignes directrices particulires)

ANNEXE 2 : FABRICATION DES SUBSTANCES ACTIVES ET DES MEDICAMENTS

LD.4 et LD 5 (Sans objet)

ANNEXE 6 : FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX

ANNEXE 7 : FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE PLANTES

LD.8. CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLES DE

LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A INHALER

LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES

ANNEXE 14 : FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU PLASMA

LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES LOTS

LD.18 (Sans objet)

LD.19. CHANTILLON DE RFRENCE ET CHANTILLON MODLE

BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES

CHAPITRE 1 : SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE

SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE

BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS

REVUE QUALITE DES PRODUITS

GESTION DU RISQUE QUALITE

CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL

ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT

DOCUMENTATION BPF NECESSAIRE (PAR TYPE):

CREATION ET CONTROLE DE LA DOCUMENTATION

BONNES PRATIQUES DOCUMENTAIRES

ARCHIVAGE DES DOCUMENTS

Spcifications pour les matires premires et les articles de conditionnement

Spcifications pour les produits intermdiaires et vrac

Spcifications pour les produits finis

FORMULES ET INSTRUCTIONS DE FABRICATION

Dossier de fabrication de lot

Dossier de conditionnement du lot

PREVENTION DES CONTAMINATIONS CROISEES PENDANT LA PRODUCTION. .34

OPERATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMEDIAIRES ET VRAC

PRODUITS REFUSES, RECUPERES ET RETOURNES

CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT

BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT

Programme de suivi de la stabilit

CHAPITRE 7 : ACTIVITES EXTERNALISEES

CHAPITRE 8 : RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS

PROCEDURES DE TRAITEMENT ET DINVESTIGATION DES RECLAMATIONS

RAPPELS DE PRODUIT ET AUTRES MESURES EVENTUELLES DE REDUCTION

CHAPITRE 1 : SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE