Sunteți pe pagina 1din 23

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie

Pacientul hemofilic
Coordonator:

Student:

Dr. Todor Meda

ter Eva Eniko

Medicina Dentara, Anul I, Grupa 7

Oradea 2016

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


CUPRINS

Introducere ....................................................................................................................................................1
Genetica factorilor VIII si IX.........................................................................................................................3
Formele clinice ale bolii.................................................................................................................................6
Manifestarile hemoragice caracteristice.........................................................................................................7
Probleme chirurgicale..................................................................................................................................11
Tratamentul hemofilicilor ...........................................................................................................................14
Extractia dentara la hemofilic......................................................................................................................15
Sfatul genetic................................................................................................................................................17
Concluzii......................................................................................................................................................20
Bibliografie..................................................................................................................................................21

Oradea 2016

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


INTRODUCERE
Hemofilia este o boala care se transmite genetic, cu caracter hemoragipar si de multe ori
invalidant. Innascuta si mostenita de la mama ce are la baza deficitul factorului care participa la
inchegarea sangelui, factorul (F) VIII sau IX, hemofilia este o boala cronica -asadar care persista intreaga
viata si necesita un tratament permanent de suplimentare cu factorul deficient- in care este afectata
formarea cheagului de sange sau coagularea sangelui.[2]
Desi afecteaza un numar mai mic de persoane, aproximativ unul la zece mii, boala ridica
numeroase probleme medicale si paramedicale.
Observatii scrise, legate de tendinta anormala la hemoragii cu transmitere ereditara, apar inca din
Antichitate. Prima referire dateaza din secolul II i.e.n. cand in TALMUD-ul din Babilon se mentiona ca
sunt scutiti de operatia rituala, efectuata baietilor nou-nascuti, cei ce proveneau dintr-o familie in care doi
copii murisera din cauza unor hemoragii secundare acestei interventii. Mai tarziu, in secolul II e.n. acelasi
gen de referiri sunt facute de Raban Shimon Ben Gamaliel, care descria existenta unei boli hemoragice
fatale. In secolul al XII-lea, medicul arab Albucasis, impreuna cu Maimonides, semnalau in scrierile lor
apartenenta familiala a acestei tendinte la hemoragii, precum si faptul ca boala era transmisa de femei.
Primul caz de hemofilie inregistrat in literatura medicala a fost publicat in 1793 in Medizinische
Ephemeridem de catre un autor anonim.
In ciuda acestor observatii timpurii, hemofilia nu este recunoscuta ca entitate clinica distincta
pana la aparitia studiului din 1803, realizat de medicul John Otto, care semnala prezenta bolii la o familie
din Philadelphia si ulterior la doua familii din Pennsylvania. Acesta face observatii interesante cu o
jumatate de secol inaintea lui Mendel, deci fara a cunoaste legile ereditatii, punand in evidenta faptul ca
boala se manifesta exclusiv la baieti si ca este transmisa de femei aparent sanatoase.
In 1813, Hay publica primul arbore genealogic al familiei de hemofilici, Appleton-Swain, pe care
in reconstituie timp de sase generatii. In 1885, Osler actualizeaza pedigree-ul acestei familii, al carei prim
reprezentant a trait in jurul anului 1713 si care a avut in componenta sa 20 membri de sex masculin cu
manifestari hemoragice. Se observa astfel ca barbatii cu hemoragii congenitale pot avea baieti care nu
prezinta simptomele caracteristice bolii, dar nepoatele lor pot avea copii afectati de boala.
In Europa, hemofilia a inceput sa fie studiata abia dupa publicatia lui Frederich Nasse din 1820,
in care se stabileste si modul de transmitere a bolii de la femei aparent sanatoase la descendentii de sex
masculin.[1]
Anul 1828 este important pentru faptul ca Friederich Hoff denumeste boala hemorafilie, termen
modificat ulterior in cel prezent, hemofilie.
Studiile efectuate in secolul al XIX-lea asupra acestei maladii hemoragipare se inmultesc ca
urmare a recunoasterii prezentei hemofiliei in familiile regale din Anglia, Rusia si Spania, in care a fost
transmisa prin descendentii reginei Victoria.
Cercetarea prin probe de laborator a hemofiliei incepe in 1893, cu metoda lui Wright de
evidentiere a prelungirii timpului de coagulare a sangelui hemofilic, metoda folosita inca 40 ani de la acel
moment, timp in care diagnosticarea hemofiliei a fost interpretata cu anumite rezerve, din pricina aparitiei
altor boli hemoragice cu timp de coagulare prelungit.
Dupa efectuarea mai multor studii, se stabileste existenta a trei tipuri de hemofilie: hemofilia A,
reprezentand deficienta de factor antihemofilic factorul VIII, hemofilia B, corespunzatoare deficientei
de component al tromboplastinei plasmatice factorul IX si hemofilia C, care afecteaza si femeile si care
se datoreaza insa deficientei unui factor neidentificat al formarii de tromboplastina.
Toate tipurile de hemofilie se caracterizeaza prin tendinta de sangerare sau hemoragie. Indiferent
de sediul unde se produce sangerarea, in lipsa unui tratament corespunzator cu factorul de coagulare care
lipseste din organism, pierderea de sange poate deveni extrem de grava. Astfel, hemofilicii au fost, pana
nu demult, pacienti cu un prognostic destul de sumbru.
Odata cu progresele inregistrate in sfera biologiei celulare si moleculare s-au perfectionat
tehnicile de diagnostc si de tratament, in prezent putandu-se stabili cu mare precizie tipul si forma clinica
1

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


de hemofilie, precum si probabilitatea starii de purtatoare de hemofilie, ceea ce reprezinta garantia
acordarii unui sfat genetic competent, aplicat ca prima masura in profilaxia acestei boli. De asemenea,
datorita perfectionarii calitative a produselor derivate din sange, utilizate in tratamentul substitutiv al
hemofilicilor si cercetarilor in domeniul solutiilor care limiteaza numarul si gravitatea complicatiilor
posttransfuzionale, hemofilicii pot avea in prezent o viata aproximativ normala.
Cu toate acestea, nici chiar forma usoara de hemofilie nu trebuie considerata lipsita de
importanta. Pacientul diagnosticat cu forma usoara trebuie sa informeze medicul in situatii precum
extractia dentara sau interventiile chirurgicale, pentru ca acesta sa adopte conduita corespunzatoare,
deoarece riscul sangerarilor provocate este real. Mai exista si exceptii in care formele severe au
comportament benign, insa aceste cazuri sunt extrem de rare (sub 10%), deci pacientul trebuie sa isi
asume responsabilitatea de a informa asupra diagnosticului sau, precautia fiind obligatorie.[5]

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


MATERIAL SI METODA
1. Genetica factorilor VIII si IX
Gena factorului VIII
Studiile de clonare au permis izolarea si caracterizarea genei implicate in sinteza subunitatii
procoagulante a factorului VIII. Aceasta este localizata pe bratul lung al cromozomului X, in regiunea X q
28 si are o lungime de 186 kb. Aproximativ 1/12 din gena este reprezentata de 26 exoni (secvente
codificatoare), separati de 25 introni (secvente necodificatoare).
ADNc corespunzator factorului VIII este alcatuit din 9000 nucleotide, din care aproximativ 2000,
situate la capetele genei, nu sunt traduse la nivelul proteinei, desi sunt prezente in ARNm. Informatia
genetica de la nivelul ADNc codifica 2351 aminoacizi. Proteina matura cuprinde numai 2332 aminoacizi.
Restul de 19 aminoacizi formeaza o peptida-semnal (leader peptide), caracteristica proteinelor secretate,
care se desprinde din molecula primara, in momentul eliminarii acesteia din celulele unde are loc sinteza.
Analiza secventei aminoacizilor a dus la concluzia ca in molecula factorului VIII sunt prezente
segmente cu un grad inalt de omologie. Trei dintre acestea, notate A, contin fiecare cate 350
aminoacizi, din care o treime sunt comuni. Alte doua segmente, notate C, cuprind cate 150 aminoacizi.
Se presupune ca, in proteina ancestrala, cele trei segmente A erau alaturate. In cursul procesului de
evolutie, lungimea proteinei a crescut prin inserarea unui segment intermediar B (intre al doilea si al
treilea segment A), alcatuit din aproximativ 1000 aminoacizi.
O structura similara factorului VIII a fost pusa in evidenta in cazul ceruloplasminei, proteina ce
transporta cuprul in fluxul sangvin. In acest caz, cele trei segmente A sunt alaturate. Omologia structurala
intre aceste doua proteine a condus la ideea ca genele ce codifica factorul VIII si ceruloplasmina au o
origine comuna.[4]
Mutatiile genei factorului VIII
Primele observatii privind existenta unor defecte structurale la nivelul moleculei de factor VIII au
fost obtinute pe baza studiilor imunologice. Folosind anticorpi omologi, anti-VIIIC, s-a stabilit ca plasma
unor pacienti cu hemofilie A contine o proteina inactiva din punct de vedere biologic, dar care prezinta
reactii imunologice cu acest tip de anticorpi. Fenotipul respectiv a fost numit CRM + (cross reacting
material positive).
La majoritatea hemofilicilor sever afectati, testele imunologice cu anticorpi omologi dau rezultate
negative. Acest fenotip a fost numit CRM - (cross reacting material negative).
Ulterior s-a caracterizat fenotipul CRM r (cross reacting material reduced), la care nivelul de
antigen si functia procoagulanta a factorului VIII sunt reduse proportional.
Aceste defecte de la nivel proteic sunt expresia unor mutatii ce au avut loc in molecula ADN.
Mutatiile genice evidentiate pana acum in hemofilia A sunt de doua tipuri: de tip punctiform si de tip
deletie.[1]
Mutatiile punctiforme afecteaza o singura baza dintr-un codon. Consecintele unui asemenea
defect localizat la nivelul exonilor sunt:
Inlocuirea unui codon cu altul, ducand la sinteza unei proteine in care s-a produs o substitutie de
aminoacizi deci o proteina primara cu structura primara modificata;
Transformarea unui codon sens intr-un codon nonsens cu implicatii asupra sintezei proteice care
se termina prematur, generand un produs final instabil.
Consecinta unei mutatii punctiforme la nivelul intronilor consta in modificarea secventei de
recunoastere, specifica unei anumite enzime de restrictie. In acest caz se elimina un situs de restrictie sau
se genereaza altul nou, fara a fi afectata functia proteinei. Acest tip de mutatie genereaza fragmente de
restrictie de lungime polimorfa (RFLP = restriction fragment length polymorphism), cu valoare
3

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


informativa in studiile genetice. In cazul in care aceste mutatii nu sunt combinate cu o mutatie la nivelul
exonilor, prezenta lor nu induce un fenotip mutant.
La nivelul unei gene de dimensiuni mari, asa cum este cazul genei ce codifica factorul VIII, sunt
posibile numeroase mutatii punctiforme. Caracterizarea lor necesita cunostinte si tehnici deosebite,
studiile actuale nefiind asadar complete din aceasta pricina.
Mutatiile de tip deletie, care cuprind mai mult de un codon, duc la absenta unei parti din molecula
factorului VIII sau chiar intregii molecule.[2]
Produsul final al unei sinteze proteice (aici factorul VIII) poate fi afectat de modificari la nivel
posttranscriptional (sinteza ARNm, transportul ARNm din nucleu in citoplasma, atasarea ARNm la
poliribozomi), dar si de modificari la nivel posttranslational (stocarea, modificarea, secretia si degradarea
peptidelor).
Gena factorului IX
Gena factorului IX este situata pe bratul lung al cromozomului X, in regiunea X q27. Lungimea sa
totala, estimata din clonare, cartare si secventializare este de 35 kb, de 12 ori mai lunga decat ARNm
corespunzator, datorita secventelor necodificatoare de la nivelul celor 7 introni.
Informatia genetica, prezenta la nivelul celor 8 exoni, codifica 415 aminoacizi din structura
proteinei mature, subimpartita in mai multe regiuni sau domenii functionale:
Regiunea Gla leaga Ca++ si contine resturi de acid -carboxiglutamic;
Regiunea de legatura;
Regiunea peptidei de activare;
Regiunea catalitica.
Intre secventele nucleotidice exonice si domeniile dunctionale ale moleculei de factor IX exista o
oarecare corelatie:
- Exonul a contine informatia genetica pentru regiunea 5 necodificatoare a ARNm si pentru
domeniul hidrofob al peptidei semnal (leader peptide);
- Exonul b codifica partea hidrofilica a peptidei semnal si 11 din cele 12 resturi Gla;
- Exonul c codifica cel de-al 12-lea rest Gla;
- Exonii d si e codifica peptida de legatura (connecting peptide). Datorita gradului inalt de
omologie, se pare ca acesti 2 exoni au rezultat in urma unui fenomen de duplicatie interna;
- Exonul f codifica peptida de activare;
- Exonul g codifica aminoacidul His (221) din centrul catalitic activ;
- Exonul h codifica ceilalti doi aminoacizi din centrul catalitic activ, respectiv Asp (256) si Ser
(365), precum si regiunea 3 necodificatoare a ARNm.[1]
Mutatiile genei factorului IX
Caracterizarea genei factorului IX a permis cunoasterea la nivel genetic a defectului de coagulare
din hemofilia B. Initial, heterogenitatea acestei maladii a fost stabilita pe baza testelor imunologice.
Fenotipurile intalnite in hemofilia B au fost subimpartite in trei grupe mari: CRM +, CRM- si CRMr.
Ulterior, pe baza studiilor fizico-chimice si a testelor functionale s-a constatat ca heterogenitatea
hemofiliei B este mult mai mare.
Variantele fenotipice intalnite in hemofilia B pot fi explicate pe baza mutatiilor de tip punctiform
sau de tip deletie.
Mutatiile punctiforme de la nivelul exonilor au drept consecinta:
Substituirea unui aminoacid cu altul in molecula factorului IX, afectand practic oricare din
domeniile functionale ale acesteia;
Transformarea unui codon sens in codon nonsens, rezultand o molecula proteica truncata, cu
stabilitate redusa.
4

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie

Nu toate mutatiile punctiforme determina obligatoriu un fenotip mutant, chiar in situatia in care
sunt localizate la nivelul exonilor. Astfel, in exonul f, la nivelul nucleotidei 20442, a fost evidentiata o
mutatie punctiforma ce da nastere unui polimorfism natural al moleculei normale de factor IX. Printr-o
modificare de tip guanina adenina, in peptida de activare se substituie aminoacidul Ala cu Thr, fara a
afecta functia biologica a proteinei.[4]
Existenta unui polimorfism in gena FIX exmplica prezenta unui insert de 50 nucleotide, care
reduce dimensiunea fragmentelor HinfI de la 699 (4958 5656) la 649 nucleotide, cat si a fragmentelor
DdeI de la 1739 (5070 -6808) la 1689 nucleotide.
In intronul III, la nivelul nucleotidei 7076, este localizat un situs polimorfic, determinat de
inlocuirea guaninei cu citozina. Prin aceasta substituire se modifica secventa de recunoastere a enzimei de
restrictie XmnI, astfel incat in locul fragmentelor de 5119 nucleotide (1962 7080) si 6467 nucleotide
(7081 13547) apare un singur fragment de 11586 nucleotide (1962 - 13547).
La nucleotida 11111, adiacenta exonului d, este localizat situsul enzimei TaqI. Prezenta acestui
situs genereaza fragmentele de restrictie de 1380 nucleotide (9732 11574).
Mutatiile de tip deletie au fost puse in evidenta la unii pacienti CRM -. In aceste cazuri se
presupune ca factorul IX lipseste complet din plasma sau molecula acestuia este lipsita de determinantii
antigenici, recunoscuti de anticorpii utilizati in determinarile imunologice.[1]
Transmiterea hemofiliei
Descoperirea ereditatii legate de sex (sex linkage) a culorii ochilor la Drosophila melanogaster,
raportata de Morgan in 1910, a permis clarificarea modului de transmitere a hemofiliei.
Ereditatea legata de cromoxomul X nu se refera la genele implicate in diferentierea sexuala, ci la
genele care codifica diferite proteine functionale. Femeile, al caror genotip contine 2 cromozomi X, pot fi
homozigote sau heterozigote pentru oricare din genele situate pe acesti cromozomi. Barbatii au un
cromozom X si un cromozom Y; pe cromozomul Y nu exista niciuna din genele prezente pe cromozomul
X, de aceea ei sunt hemizigoti pentru oricare din genele situate pe cromozomul X.
Majoritatea genelor localizate pe cromozomul X sunt recesive; intre acestea sunt genele la nivelul
carora este codificata informatia genetica pentru sinteza factorilor VIII si IX.
Atat hemofilia A, cat si hemofilia B afecteaza numai indivizii de sex masculin, care din punct de
vedere genetic sunt XhY (Xh = cromozomul purtator de gena hemofiliei). Femeile, heterozigote pentru
gena hemofiliei, sunt din punct de vedere genetic X hX, dar fenotipic sunt normale. Ele sunt numite
purtatoare si pot transmite boala descendentilor.[2]
Modul mendelian de transmitere a acestei maladii presupune urmatoarele rapoarte mendeliane de
segregare:
Mama purtatoare XhX tatal normal XY
- Fete normale XX = 25%;
- Fete purtatoare XhX = 25%;
- Baieti normali XY = 25%;
- Baieti hemofilici XhY = 25%.
Mama purtatoare XhX tatal hemofilic XhY
- Fete hemofilice = 25%;
- Fete purtatoare = 25%;
- Baieti hemofilici = 25%;
- Baieti normali = 25%.
Mama normala XX tatal hemofilic XhY
- Fete purtatoare XhX = 50%;
- Baieti normali XY = 50%.
5

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie

Studiile populationale au semnalat dublarea numarului de hemofilici la un interval de patru


generatii, fenomen explicat prin:
Multiplicarea genei mutante care, fiind recesiva, nu este supusa direct selectiei naturale,
acumulandu-se in populatie;
Imbunatatirea metodelor de diagnostic si tratament, care permit indivizilor afectati sa ajunga la
maturitate si sa dea nastere la urmasi care pot fi hemofilici;
Aparitia unor mutatii de novo;
Dorinta unei familii cu un copil hemofilic de a da nastere unui copil sanatos, deoarece din punct
de vedere statistic exista si aceasta posibilitate.[4]
2. Formele clinice ale bolii
Generalitati
Varietatea manifestarilor clinice observate la hemofilici (A sau B) este legata de tendinta
permanenta la hemoragie si declansarea acesteia.
Nu exista o diferenta clinica (sindrom hemoragic, evolutie etc.) intre hemofilia A si B. Confuzia
care se face este legata de numarul mai mic de bolnavi de hemofilie B, proportia acestora fata de A fiind
de 1:9.
Hemoragia imbraca cele mai variate forme clinice, putand fi externa, interna si exteriorizata, de la
o simpla sangerare la o hemoragie acuta grava de durata, cu frecventa variabila si uneori chiar cu
implicatie vitala.
La nastere, in momentul sectionarii cordonului ombilical nu se produce nicio hemoragie, avand in
vedere ca in sangele nou-nascutului se afla o cantitate suficienta de factor VIII sau IX provenit de la
mama.
Aparitia primelor manifestari hemoragice la copilul mic sunt legate de inceputul mersului si deci
de posibilitatea producerii unor traumatisme. Pana la varsta de 1 an pot aparea hematoame superficiale
(cel mai des in regiunea cefalica) si mai rar profunde, ca urmare a unor traumatisme minore, uneori chiar
neobservate. Necesitatea practicarii unor interventii operatorii se poate solda cu hemoragii greu de
controlat.
Tendinta la hemoragii nu dispare odata cu inaintarea in varsta, ea mentinandu-se pe tot parcursul
vietii, hemoragia declansandu-se sub forma de pusee a caror frecventa depinde, de la caz la caz, de forma
clinica a bolii si factorul traumatic, la care se mai pot adauga factorii meteorologici, medicamentosi,
alimentari, de stres etc. Rarirea puseelor hemoragice odata cu inaintarea in varsta este legata de faptul ca
hemofilicul invata cu timpul metodele de preintampinare a unei hemoragii.[2]
Hemoragia spontana este gresit interpretata, orice hemoragie cat de mica avand la baza un
factor traumatic inaparent. O hemoragie grava sau foarte grava poate aparea ca prim simptom al bolii, in
formele usoare si fruste, la un adult in cadrul unei interventii operatorii sau a unui traumatism major
Exista o primordialitate hemoragica, stabilita aprioric:
Hemoragiile externe: epistaxisul repetat, hemoragiile bucale (gingivoragiile, plagile muscate ale
buzei sau limbii) si hemoragiile din cadrul unor plagi taiate;
Hemoragiile interne: hematoame de marimi si localizari variabile, cu evolutie benigna, dar la care
se pot pune probleme deosebite (hematoame cu compresiuni vasculo-nervoase, cu localizari
periculoase: laringe, retrofaringian, SNC, interviscerale si intraviscerale), hemartrozele,
hemoragiile revarsate (intrapleurale, mediastinale, abdominale, pericardice);
Hemoragiile exteriorizate: gastrointestinale, hematuria si hemoptizia.
O categorie aparte o constituie hemoragiile de cauza chirurgicala, intra- si postoperatorii.

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


Hemoragia poate aparea si in cadrul unui sindrom hemoragic supra-adaugat (uneori
nediagnosticat, neurmarit in evolutie sau netratat) si care poate fi primordial fata de sindromul hemoragic
hemofilic.[1]
Aproape fiecare hemofilic prezinta un tip propriu de hemoragie, astfel mai multi pacienti
repetand acelasi gen de sindrom hemoragic: epistaxis, hemartroza, hematurie, hemoragie digestiva etc. Pe
langa sindromul hemoragic, trebuie analizata si hemoragia ca atare: cantitatea de sange pierdut cu
consecintele hematologice, hemodinamice si metabolice secundare).
Formele clinice propriu-zise
In aprecierea gravitatii sindromului hemoragic trebuie considerata importanta deficitului de factor
VIII sau IX, putandu-se distinge astfel mai multe forme clinice ale hemofiliei. Luand in calcul datele
prezentate de Biggs, Rizza si Poppa, exista urmatoarele forme clinice:
Forma clinica grava: concentratia de factori este mai mica de 1% si afecteaza 45% din cazuri;
Forma clinica medie: concentratia de factori este de 1-5% si afecteaza 40% din cazuri;
Forma clinica usoara: concentratia de factori este de 5-20% si afecteaza 15% din cazuri;
Forma clinica inaparenta (latenta): concentratia de factori este de 20-40%.
Nu intotdeauna gravitatea sau frecventa sindromului hemragic se suprapun exact formei clinice.
Astfel, unii hemofilici cu forma clinica usoara sau medie pot prezenta episoade hemoragice severe si
repetate, in timp ce unii hemofilici cu forma clinica grava pot avea lungi perioade de acalmie, iar unele
episoade hemoragice sa fie de intensitate relativa.
3. Manifestarile hemoragice caracteristice
Manifestarile hemoragice specifice hemofilicilor prezinta o mare importanta, intrucat acestea, de
cele mai multe ori, determina si instalarea unui intreg corolar clinic secundar, cu caracter de urgenta
imediata sau invalidanta tardiva.[4]
Epistaxisul
Este una din manifestarile hemoragice, frecvent intalnita la copii, adulti si varstnici, aprecianduse ca 90% din cazuri sunt usoare si nu pun probleme deosebite de tratament. Epistaxisul poate constitui
insa si prima manifestare hemoragica in cadrul hemofiliei (Williams sustine ca din 1000 pacienti cu
epistaxis unul sigur implica diateza hemoragica).
Punctul de plecare al hemoragiei este la nivelul petei vasculare a lui Kiesselbach (zona bine
vascularizata cu retea vasculara venoasa) si mucoasa nazala in general. Este importanta cunoasterea
cauzelor care pot duce la declansarea unui epistaxis, in vederea diagnosticarii ulterioare, cu
discernamant, a unei diateze hemoragice.
Cauze locale: gratajul digital, diferite traumatisme prin cadere, loviri ale capului sau fetei -,
inflamarea mucoasei, suflarea exagerata a nasului, unele afectiuni ulcerative locale sau diferiti alergeni.
Cauze generale: boli infectioase (gripa, scarlatina, pojarul), afectiuni ale aparatelor respirator,
circulator, renal (cronice), digestiv (ciroza), diatezele hemoragice, factorii meteorologici.[5]
Hemoragiile bucale
Sunt frecvente la hemofilici, ele luand amploare fata de leziunea de baza, care uneori este minora.
Se pot produce in urma unor leziuni care au loc la nivelul limbii, gingiilor si buzelor.

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


Sangerarile limbii se pot produce in urma unor muscaturi (joaca, cadere, masticatie), care pot fi
superficiale, profunde sau cu dilacerari si pot interesa varful, marginile sau corpul limbii. Rezultatul
muscaturii este aparitia unui hematom de diferite marimi, insotit sau nu de hemoragie. In cazul dezvoltarii
unui hematom mare se pot produce tulburari de vorbire si de masticatie. Cresterea in continuare a
volumului acestui hematom poate determina aparitia unor fenomene obstructive,asociate cu tulburari de
deglutitie si, ceea ce este mai grav, si de respiratie (in special daca hematomul are tendinta de expansiune
posterioara sau spre planseul bucal).
Gingivoragia este foarte des intalnita la hemofilici, ea insotind traumatismele minime de la
nivelul gingiilor, putand fi localizata la nivelul unuia sau a mai multi dinti sau sa intereseze intreaga
arcada dentara. Bolnavul, in general, inghite acest sange, ceea ce poate sa-i determine vomismente ce pot
fi confundate cu o hematemeza (in cazul in care cantitatea de sange ingerata este mare).
Muscatura de buze are aceleasi cauze de producere ca si muscatura de limba, putand imbraca
diferite forme, fara a avea evolutia clinica grava ca cea de la nivelul limbii.[5]
Hematuria
Este unul dintre semnele cele mai frecvente intalnite in urologie, diagnosticul pozitiv bazandu-se
pe prezenta sangelui in urina. Culoarea rosu-brun a acesteia, precum si posibila eliminare a unor cheaguri
confirma diagnosticul. Cauzele hematuriei sunt numeroase, diagnosticul etiologic solicitand examene
clinice si biologice de specialitate.
In cazul hematuriei la hemofilici, aceasta prezinta anumite caracteristici care elimina, fara a
exclude insa, cauzele urologice ale hematuriei. Se aprecieaza ca 10-20% din hemofilici fac o hematurie ca
fenomen unic sau care se repeta. Apar cel mai des la hemofilicii cu forma medie sau grava, fiind
mentionate totusi si la formele usoare, dar intr-o proportie mai mica, de aproximativ 5%.
Hematuria apare spontan, fara a se putea determina cauza precisa, examenele radiologice fiind
negative ca si examenele functionale. Se apreciaza ca ar exista unele modificari, care la un om neafectat
de diateza nu ar da nastere unei hematurii. Astfel, mici iritatii locale, infectii, unele anomalii vasculare
neinsemnate, reactii alergice etc., greu decelabile, pot genera hemoragii intretinute si agravate de deficitul
de factor VIII sau IX, precum si de actiunea urokinazei din urina. Hemoragia renala poate fi unilaterala
sau bilaterala.
Asadar, hematuria prezinta mai multe aspecte:
- poate fi unica, rezolvandu-se in maxim 24 ore, fara tratament, urina fiind colorata, deci este implicata o
pierdere minima de sange;
- poate fi severa si sa dureze mai multe zile, necesitand tratament substitutiv. De obicei, aceasta nu este
insotita de colica renala, pacientul putand prezenta cel mult o senzatie de jena;
- hematuria grava, de durata, cu eliminare de cheaguri, asociata cu colica renala, necesita un tratament
sustinut;
- hematuria poate fi insotita de colica renala persistenta, durerile mentinandu-se chiar si dupa oprirea
hematuriei. In acest caz trebuie luata in calcul probabilitatea formarii unui hematom intramural al
rinichiului (examen radiologic negativ pentru calcul) si care va necesita un tratament posibil de durata.[1]
Hemoragiile sistemului nervos
Sunt frecvente la copiii hemofilici, ca urmare a unor traumatisme minore si mai ales majore.
Acestea se pot declansa imediat dupa traumatism sau dupa un anumit timp, care poate fi scurt sau de
durata. Localizarea hemoragiilor este diferita, ele putand fi intracraniene (intracerebrale, subarahnoidiene
si subdurale) sau spinale (foarte rare). Hemoragia poate afecta mai multe din teritoriile eneuntate, avand
asadar si un prognostic rezervat.
8

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


Hemoragiile intracraniene sunt grave, cele arahnoidiene avand, in general, o evolutie benigna. In
ceea ce priveste hemoragiile spinale, evolutia lor este legata de localizare, de intensitate, marimea
eventualului hematom care s-a format si de compresiunea pe care o exercita.
Producerea unei plagi sau a unui hematom la nivelul pielii capului sau a fruntii trebuie sa
constituie un motiv de observatie atenta. Aparitia unei somnolente sau agitatii neobisnuite, a vorbirii
incoerente, a convulsiilor fara crestere a curbei termice, de varsaturi, cefalee, dureri la baza craniului,
insotite uneori de epistaxis, parestezii la nivelul membrelor denota o situatie de maxima urgenta,
impunandu-se imediat internarea in vederea stabilirii diagnosticului pozitiv si diferential (meningita
bacteriana).
Punctia lombara, arteriografia si electroencefalografia sunt elemente adjuvante in stabilirea
diagnosticului, dar in situatia speciala a hemofilicului, trebuie luat in calcul faptul ca amploarea
fenomenelor se poate datora unor cauze minime.
Complicatiile neurologice sunt legate de tipurile de compresiuni nervoase, care sunt cauzate de
hematoame. Astfel pot fi afectati nervii periferici, precum si trunchiurile nervoase profunde, cum ar fi
nervul sciatic, femural sau ramuri din plexul brahial. Aceste compresiuni se manifesta prin dureri intense,
persistente, care in timp duc la anumite grade de atrofie musculara regionala, cu sau fara paralizii.[2]
Hemoragiile digestive
Aproximativ 10% din hemofilici prezinta hemoragii digestive, care se manifesta sub forma de
hematemeza si melena.
Caracteristic acestui tip de hemoragii, la hemofilici, este faptul ca ele se declanseaza uneori fara a
exista una din cauzele cunoscute (maladie ulceroasa, hipertensiune portala etc.). Cauzele sunt, de cele mai
multe ori, legate de declansarea unei gastrite hemoragice dupa administrarea de medicamente, in special
de Aspirina, care produce leziuni erozive la nivelul mucoasei gastrice, urmate de hemoragie.[2]
Hematoamele
Reprezinta unele din manifestarile hemoragice des intalnite si specifice hemofilicilor. Apar
precoce la copilul hemofilic, ca urmare sigura a unor traumatisme uneori minore si chiar neobservate.
Interpretarea aparitiei spontane a hematoamelor se datoreaza faptului ca intre momentul producerii
traumatismului si aparitia hematomului exista o perioada de latenta. Aceasta poate fi de durata mai
scurta sau mai lunga (pana la cateva zile) si depinde de importanta leziunii traumatice de la nivelul
fibrelor musculare si al capilarelor. De fapt se produce in urma traumatismului o zona de distrugere
tisulara si vasculara care, in functie de importanta, va sangera mai mult sau mai putin, determinand
producerea hematomului.
Sangele care se scurge din leziunile produse migreaza, facandu-si loc subcutanat, intre fibrele
musculare, intre masele musculare, intre teaca fibroasa si muschi, intre organe, in cavitati organice.
Astfel, hematoamele pot avea localizari din cele mai variate, pot fi de marimi diferite (pierderi de
sange, uneori mari) si pot avea o evolutie uneori neprevazuta, ridicand probleme de ordin vital sau
functional cu urmari invalidante. O anemie severa poate aparea ca urmare a pierderii unor cantitati mari
de sange.
Hematoamele pot fi superficiale si profunde.
Simptomatologie. Avand in vedere gradul de exagerare al tuturor semnalelor clinice in comparatie
cu cele pe care le prezinta un normal in situatii similare, simptomatologia este caracteristica
hemofilicilor:
- durerea este, in general, primul simptom si este de intensitate diferita, de la simpla senzatie de jena la
dureri insuportabile, putand fi localizata sau cu iradiere. Gradul durerii depinde de disfunctia pe care a
produs-o hematomul la nivelul tesuturilor si compresiunii pe care o exercita pe filetele nervoase. Durerea
poate exacerba odata cu continuarea cresterii volumului hematomului;
9

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


- tumefactia, al carei volum depinde de cantitatea de sange extravazat, devine evidenta in special cand
hematomul este subcutanat si are ca suport un plan dur;
- starea de tensiune depinde de rapiditatea formarii hematomului, de capacitatea de difuziune a sangelui
extravazat si de cantitatea acestuia;
- colorarea tegumentelor: in cazul hematoamelor superficiale apare o echimoza de diferite marimi.
Coloratia tegumentelor lipseste in cazul hematoamelor profunde, dar poate aparea cu ocazia migrarii
hematomului de-a lungul unei fascii, spre suprafata, subcutanat. De multe ori echimoza imbraca un aspect
alarmant (ca marime, intindere, migrare decliva), fiind in discordanta cu importanta hematomului;
- pozitii antalgice, care sunt cauzate de durere: bolnavul, in dorinta evitarii sau micsorarii senzatiei de
durere si de tensiune, adopta pozitii care sa ii usureze situatia neplacuta in care se gaseste.[2]
Complicatii. Unele hematoame pot genera complicatii de care se va tine seama avand in vedere
urmarile, de multe ori grave, pe care le pot declansa. Complicatiile pot fi imediate sau tardive. Astfel:
- in cazul extravazarii unei cantitati importante de sange, se poate ajunge in situatia instalarii unei anemii
acute, cu tot corolarul clinic cunoscut;
- hematomul de la nivelul valului palatin sau al planseului bucal poate obstrua caile respiratorii,
determinand instalarea de semne asfixice;
- din cauza compresiunii locale a unui pachet vasculo-nervos, pot aparea parestezii urmate de paralizii, in
special la nivelul membrelor;
- tot din cauza compresiunilor locale asupra unor vase sangvine se pot produce zone de necroza locala
intramusculara sau la nivelul tegumentelor;
- lipsa partiala a circulatiei si inervatiei locale poate genera atrofii musculare, care se pot instala in timp la
nivelul unui grup intreg de muschi ( de exemplu: la nivelul bratului, antebratului, mainii, coapsei, gambei
sau labei piciorului);
- in unele situatii, in care scade capacitatea de rezolutie a tesutului muscular in cadrul procesului de
fibrinoliza locala de reparatie, se poate dezvolta un nodul de diferite dimensiuni, intramuscular, care poate
evolua diferit: fie se mareste din cauza unor recidive hemoragice intramusculare, fie produce leziuni
erozive osoase la nivelul periostului, prin compresiune, prin frecare sau chiar fracturi patologice prin
erodarea in timp a osului, fie se pot produce retractii tendinoase si deformari consecutive ale membrelor
(Volhmann);
- in cazul unor hematoame care se formeaza in muschii abdomenului (dreptii, oblicii abdominali si
muschiul psoas) se poate declansa o simptomatologie care sa mimeze prezenta unui abdomen acut
generalizat sau a unei apendicite acute.[1]
Hemartrozele
Reprezinta una dintre manifestarile hemoragice cu frecventa mare la hemofilici, considerandu-se
ca 3 din 4 bolnavi fac o hemartroza.
Ca manifestare clinica, hemartroza apare in general odata cu primele miscari ale mersului,
reprezentand -intre 1 si 5 ani- de multe ori si prima manifestare de boala. Aparitia acesteia dupa 10 ani, ca
hemoragie unica, poate indica o forma atenuata a maladiei.
Factorul declansator este intotdeauna traumatic, putand fi chiar minor, ceea ce poate duce la unele
confuzii, folosindu-se intr-un mod impropriu termenul de hemartroza spontana. In cazul afectarii
articulatiilor, ca frecventa si predilectie, pe primul loc se situeaza articulatia genunchiului, urmata de
articulatiile gleznei si cotului. Mai rar sunt afectate, dar nu excluse, articulatiile umarului, mainii, coapsei
si cele de la nivelul degetelor. Afectarea hemoragica implica cel mai des o singura articulatie, dar exista si
hemartrozele concomitente, de la nivelul a 2 sau 3 articulatii.
La hemofilici, o caracteristica a hemartrozei este recidiva, care va duce in timp la instalarea unor
leziuni degenerative care, in final, se soldeaza cu o atrofie, fapt care atribuie hemofilicului invaliditatea.

10

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


Simptomatologie. Declansarea hemartrozei se face uneori in mod insidios, ea fiind precedata de
senzatii de tensiune intraarticulara, insotita de instabilitate articulara, dupa care apare durerea foarte vie,
asociata cu tumefactia si deficienta functionala a articulatiei. Evolutia spre hemartroza poate fi si rapida,
constand in cateva ore sau chiar minute, in functie de gravitatea traumatismului, evolutia ulterioara fiind
identica cu cea mentionata anterior.
Evolutie. In general, fenomenele regreseaza in 10-14 zile, odata cu oprirea hemoragiei, in functie
de tratament si de rezorbtia sangelui revarsat in articulatie.
Hemoragiile repetate care se produc in articulatiile hemofilicilor determina, prin efectul
biochimic al depunerii de hemosiderina, ca si prin efectul mecanic (tensiune-presiune) in spatiul articular
inchis, modificari la nivelul tuturor componentelor articulare. Acumularea intracelulara si extracelulara de
hemosiderina determina leziunile sinoviale, cartilaginoase si osoase.
Sinoviala devine hipertrofica, prezentand constant o bogatie de vase si vilozitati vascularizate, ce
predispun la noi hemoragii. Daca in prima faza o importanta fundamentala o prezinta deficitul de factor
plasmatic, in cazul recidivelor ulterioare, alaturi de acest deficit intervine, intr-o masura cel putin egala,
grava alterare hipertrofico-angiomatoasa a sinovialei, cat si bogatia ei in activatori fibrinolitici. Se
instaleaza asadar un cerc vicios, autoperpetuant si autoagravant: hemartroza, alterarea sinoviala, tendinta
la noi hemartroze, acumularea de hemosiderina (siderozomi), eliberarea de enzime lizozomale, leziuni ale
sinovialei si cartilajului, recidiva hemartrozei, pana la instalarea unei artropatii cronice cu sinoviala
fibroasa, leziuni articulare degenerative si grava alterare functionala.
Pentru caracterizarea leziunilor articulare, acestea au fost clasificate astfel:

Gradul I:
- Hemartroze repetate, articulatie tumefiata, amiotrofie;
- Fara alterari functionale;
- Osteoporoza, opacifiere a partilor moi;
Gradul II:
- Reducerea discreta a mobilitatii articulare;
- Spatiul articular micsorat, osteoporoza cu marirea trabeculatiei, chisturi subcondrale;
Gradul III:
- Reducerea accentuata a mobilitatii articulare;
- Modificari ale axelor;
- Pensare marcata, deformari osoase, scleroze, eroziuni, osteofite;
Gradul IV:
- Compromitere grava a functiei articulare, anchiloze, pozitii vicioase;
- Deformari osoase grave, pensare grava sau anchiloza, scleroze osoase accentuate.[4]

4. Probleme chirurgicale
Cu toate ca in prezent notiunea de hemofilic chirurgical nu mai constituie o noutate, trebuie
totusi luata in considerare drept o problema cu numeroase implicatii.
Hemofilicul poate fi operat atat programat, cat si in urgenta, cu conditia insusirii si respectarii
unor norme, fara de care obtinerea de rezultate pozitive ar fi nesigura. Astfel, rezolvarea problemelor
legate de interventia operatorie la un hemofilic depinde de o colaborare perfecta intre chirurg, hematolog
(clinician si de laborator) si medicul A.T.I. . Orice interventie operatorie la acesti blonavi trebuie pregatita
in mod special, indiferent de tipul hemofiliei (A sau B), pornindu-se de la ideea ca la acesti bolnavi nu
exista interventii minore sau majore chirurgicale, intrucat hemoragia poate imbraca un aspect grav in
ambele tipuri de interventii (de exemplu: extractia dentara sau ulcerul gastric).

11

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


In cazul interventiei programate, dupa internarea pacientului hemofilic, se iau in considerare
urmatoarele: tipul hemofiliei si forma clinica, varsta bolnavului, starea generala, daca este politransfuzat,
reactiile posttransfuzionale, existenta unui efect hemostatic supraadaugat cunoscut sau necunoscut, tipul
de anestezie, interventia chirurgicala care se va practica, problemele de reanimare, tratamentul substitutiv
si adjuvant, incidentele si accidentele postoperatorii si ale tratamentului.[1]
Desfasurarea manifestarilor hemoragice are aceleasi caracteristici, atat in hemofilia A cat si in
hemofilia B, neexistand o diferenta clinica intre acestea:
Forma clinica a pacientului hemofilic ajuta la stabilirea schemelor de tratament;
Varsta acetuia este de asemenea importanta, deoarece in functie de ea se stabilesc indicatiile
anestezice, tipul de interventie, masurile eventuale de reanimare cat si tratamentul pre-, intra- si
postoperator;
Majoritatea hemofilicilor sunt politransfuzati, deci imunizati, fiind intr-un potential pericol de reactii
posttransfuzionale;
Prin investigarea de laborator se deceleaza unele modificari biologice generale si prin efectuarea
coagulogramei se stabileste statusul coagulologic si se deceleaza prezenta de inhibitori de factori
care pot face ineficient tratamentul substitutiv;
Existenta unei componente fibrinolitice poate coexista cu defectul de baza, sub forma unui sindrom
de fibrinoliza frusta sau latenta, care nu se manifesta decat in cazul unor interventii operatorii,
hemoragia declansandu-se de cele mai multe ori postoperator.[4]
Nediagnosticarea acestui sindrom poate induce in eroare, intrucat hemoragia care se declanseaza
poate sugera un deficit de factori, consecutiv unei scheme insuficiente de tratament. In functie de acest
bilant clinic si biologic se va stabili tipul de anestezie. Aceasta si substantele anestezice folosite au, in
ceea ce priveste actiunea de interferare a reactiilor de raspuns la stres, caractere diferite:
Unele induc in organismul uman o reactie hipersimpaticotona, cu hipersecretie de catecolamine si
cresterea tonusului simpatic. Consecutiv acestor modificari se produce vasoconstrictie periferica,
golirea rezervoarelor saline etc. tehnica anesteziei este foarte importanta; hipoxia, hipercapnia,
durerea, hipovolemia etc. evoca un raspuns hipersimpaticoton, indiferent de anestezia utilizata;
Alte substante anestezice, cum este Halotanul, prezinta o tendinta de combatere a reactiei
hipersimpaticotone declansate de actul operator, inhiband hipersecretia de catecolamine endogene si
provocand vasodilatatie si scaderea rezistentei periferice. Anestezia potentializata, neuroleptanalgezia,
anestezia spinala, hipotensiunea controlata etc. sunt tehnici care provoaca o scadere destul de
insemnata a tensiunii arteriale, dar care pastreaza fluxul visceral si irigatia tisulara.
La hemofilici se evita efectuarea anesteziei spinale, existand pericolul formarii unui hematom
local, cu posibilitatea unei compresiuni. De asemenea, intubatia trebuie realizata cu maximum de
precautie, pentru a evita lezari ale mucoasei generatoare de hemoragie si aparitia unui hematom. In
continuare, se stabileste tipul de interventie operatorie, alegandu-se cea mai netraumatizanta si de durata
scurta. Se iau toate masurile pentru preintampinarea unor deficiente ale diferitelor functii vitale, punanduse la punct in acelasi timp si eventualele metode ce se vor folosi pentru reanimare. Ulterior, se stabileste
schema de tratament.[2]
5. Tratamentul hemofilicilor
Introducerea in practica transfuzionala a produselor antihemofilice a insemnat o schimbare
marcanta in viata bolnavilor de hemofilie A si B. Gratie lor s-a rezolvat o mare parte din problemele
hemofilicilor, in special cele legate de sindroamele hemoragice specifice maladiei, unele cu caracter
invalidant si, de asemenea, a devenit posibila efectuarea interventiilor chirurgicale in deplina siguranta.
Plasma integrala proaspata
12

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie

Sangele recoltat in mod obisnuit pe solutie stabilizatoare ACD sau CDP este centrifugat imediat,
iar plasma supernatanta este decantata in flacoane;
Prin tehnica plasmaferezei de productie cantitatea de plasma astfel obtinuta poate fi mult mai
mare.
Plasma integrala proaspata se prepara izogrup cu bolnavul, la cerere. Ea contine toti factorii
coagularii: I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII. Se administreaza izogrup, beneficiand de ea hemofilicii
A si B.
Pe baza plasmei integrale proaspete se obtin plasma integrala congelata si plasma antihemofilica
liofilizata.[2]
Crioconcentrat de globulina antihemofilica
Realizarea si introducerea in terapia hemofilicilor a acestui produs a insemnat un progres deosebit
in tratamentul hemofiliei. In 1953, Remigy foloseste pentru prima data tehnica de crioconcentrare a
plasmei proaspete, metoda ce nu este preluata in cadrul tehnicilor de preparare a produselor
antihemofilice decat in 1966 de catre Anne Combrinsson. In mod independent, J. G. Pool si J. Robinson
folosesc congelarea rapida a plasmei, cu decongelare lenta a acesteia, pentru a obtine un precipitat de
fibrinogen care antreneaza in el factorul VIII din plasma respectiva. Metoda este preluata ca atare,
modificata sau imbunatatita de numerosi cercetatori din centrele de transfuzie din intreaga lume. In
Romania, C. Iancu, G. Rotaru si S. Andronescu introduc in practica transfuzionala a hemofilicilor A
Crioconcentratul de globulina antihemofilica A.
De acest tratament beneficiaza bolnavii de hemofilie A in toate episoadele hemoragice, precum si
pre-, intra- si post-operator, avantajul fiind ca se administreaza intr-un volum mic o cantitate mare de
factor de coagulare.[4]
Derivatele sangvine
Trombina are rol in mecanismul coagularii sangelui, tranformand fibrinogenul in fibrina si oprind
astfel hemoragii. Extrasa din plasma umana, se prezinta sub forma unei pulberi alb-galbuie, ce se
pastreaza in flacoane. Se foloseste ca atare sau dizolvata, prin agitare usoara, cu apa distilata sau solutie
salina izotona. Se aplica in cazul plagilor sangerande de toate tipurile, epistaxisului, hemoragiilor dentare,
hemoragiilor post-amigdalectomie, hemoragiilor digestive superioare si in cazul accidentelor traumatice.
Buretele de fibrina este preparat din plasma umana, se prezinta sub forma unei retele spongioase
de fibrina, de culoare alb-galbuie. Se livreaza in flacoane. Buretele este avid de lichide, folosindu-se cel
mai adesea intreg sau fragmentat, imbibat cu solutie de trombina, avand un rol ocluziv si hemostatic,
grabind cicatrizarea. El se rezoarbe complet, fara reactie locala. Se foloseste in plagile cavitare
sangerande, in epistaxis si in hemoragiile dentare post-extractionale.
Pelicula de fibrina este preparata din plasma umana, se prezinta sub forma unei pelicule subtiri,
cu diametrul de 10 cm/ 10 cm, lipita pe o foita de staniol, infasurata si introdusa intr-un tub de sticla. Este
utilizata in tratamentul plagilor extinse sangerande, traumatice sau operatorii.
Pulberea de fibrina este preparata din plasma umana, se prezinta sub forma de pulbere albgalbuie, continuta in flacoane. Prin procesul de preparare, pulberea mai contine unii din factorii de
coagulare. Se foloseste ca atare, sau in combinatie cu solutie de trombina, in tratamentul plagilor
sangerande traumatice sau operatorii, al hemoragiilor postextractionale sau digestive superioare.[2]
Antifibrinoliticele
Descoperirea, sintetizarea si introducerea in practica medicala a antifibrinoliticelor a insemnat un
progres major terapeutic in rezolvarea eficienta a unei categorii de hemoragii. Aceste substante sunt
13

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


cunoscute sub denumirea de inhibitori, se impart in doua categorii, dupa felul in care actioneaza in cadrul
mecanismului fibrinolitic:
Inhibitori naturali ai plasminei, unii izolati din pancreas, de catre Kunitz (Iniprol), iar altii izolati
din parotida de catre Frey (Trasylol);
Inhibitori sintetici ai activatorului plasminogenului:
- Acidul -amino-caproic (E.A.C.A. sau E.A.C.);
- Acidul 4-aminometilciclohexancarboxilic (A.M.C.H.A.);
- Acidul p-aminometilbenzoic (P.A.M.B.A.).
Hemofilicii prezinta numeroase manifestari hemoragice si pot, de asemenea, sa se confrunte cu
situatii cum ar fi hemoragiile operatorii, postextractionale sau din cadrul unor procese neoplazice. In
plasma hemofilicilor poate coexista si o activitate fibrinolitica latenta, ce depaseste fibrinoliza fiziologica
si care se poate exacerba usor, ca urmare a unei instabilitati a echilibrului coagulare/fibrinoliza si
perturbat de cele mai diferite cauze, uneori minore. De aceea, E.A.C. este un medicament important din
gama terapeutica adjuvanta a hemofilicului, fiind folosit aproape in toate manifestarile sale hemoragice.
[3]
Hemostaticele
Adrenostazinul este monosemicarbazona adrenocromului, care are proprietati hemostatice asupra
capilarului, fara a avea efecte asupra coagularii sangelui. Produsul are efect curativ si preventiv, cu
actiune imediata si de durata medie asupra hemoragiilor capilare (normale sau patologice), marindu-le
tonusul si rezistenta si micsorandu-le permeabilitatea. Nu are efecte asupra tensiunii arteriale, ritmului
caridac, respiratiei, peristaltismului intenstinal sau metabolismului bazal. Este bine tolerat, fara efecte
secundare. Adrenostazinul se utilizeaza in toate tipurile de interventii operatorii urologice,
toracopulmonare, abdominale, ortopedice, O.R.L. sau stomatologice. Mai este folosit si in purpurele acute
si cronice, sindroamele capilarotoxice, hemoragiile digestive superioare, hemoptizii, gingivoragii,
epistaxis si hematurii.
Venostatul (Reptilaza) are proprietati hemocoagulante. Scurteaza timpul de sangerare normal si
patologic la - din valorile lor, precum si timpul de coagulare, la jumatate. Reptilaza nu actioneaza
asupra numarului de trombocite si in deficitele de factor de coagulare si nu are actiune in starile insotite
de fibrinoliza, putand fi folosita ca adjuvant in acest tratament. Nu produce coagulopatie de consum
intravasculara si nu inhiba heparina. Este indicata in toate tipurile de hemoragii chirurgicale si in
hemoragiile medicale: hemoptizie, melena, hematemeza, hematurie, epistaxis, gingivoragie, hematoame,
fragilitate capilara. Hemofilicii beneficiaza de tratamentul cu Venostat ca adjuvant al tratamentului
substitutiv de factori. Poate fi folosit ca atare sau in combinatie cu E.A.C. in aplicatii locale (extractii
dentare, epistaxis, plagi minore).
Desmopresina (D.D.A.V.P.) este un produs analog hormonului vasopresina, dar pastreaza doar 1%
din efectul presor al acesteia. Beneficiaza de tratament hemofilicii A, cu forme clinice usoare de boala si
bolnavii cu Von Willebrand, in cazul unor mici hemoragii sau interventii chirurgicale minore.
Etamsilat (Dycinone) este un hemostatic sintetic care mareste rezistenta capilara si scade
permeabilitatea vasculara, reducand timpul de sangerare cu aproximativ 40%. Hemofilicii sunt tratati cu
acest produs in cazul unor hemoragii benigne, precum si pre- si post-operator.[3]
Corticoizii
Prednisonul este un steroid de sinteza, cu actiune antiinflamatorie si antialergica de 4-5 ori mai
puternica decat a cortizonului si de 3 ori mai puternica decat a hidrocortizonului. In patologia
hemofilicului, actiunea antiinflamatorie a Prednisonului se exercita direct asupra tesutului conjunctiv,
intensitatea acesteia depinzand de concentratia de hormoni realizata in tesut. Astfel, in tesutul inflamat
14

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


este inhibata multipicarea fibroblastilor, scade fibrinogeneza, producandu-se si o lizaare a histiocitelor si
limfocitelor. De asemenea, in tesutul inflamat se produce o crestere a rezistentei peretilor capilari,
reducandu-se si procesele exudative. Hemofilicii beneficiaza, asadar, de tratament cu Prednison in cazul
reactiilor inflamatorii, alergice, precum si in tratamentul profilactic aparitiei de inhibitori de factori.
Hidrocortizonul-Hemisuccinat este un glucocorticoid de sinteza, in forma solubila. Are actiune
antisoc, antialergica, antiinflamatorie si este utilizat in hemofilie ca tratament preventiv al unor reactii
transfuzionale si post-transfuzionale, administrandu-se inainte de perfuzarea unor produse antihemofilice.
[3]

Flavonoidele
Sunt substante cu actiune de vitamina P. Are actiune vasoconstrictoare asupra patului vascular
capilar, scad permeabilitatea si fragilitatea vaselor, avand si efect direct asupra substantei intercelulare si
indirect, prin intermediul catecolaminelor. Hemofilicii beneficiaza de acest tratament in cazul fragilitatilor
capilare, supraadaugate deficientelor de baza.[3]
Vitaminele
Acidul ascorbic intervine ca transportor de hidrogen in oxidoreducerile biologice si in respiratia
celulara, in mentinerea sub forma redusa a gruparilor SH enzimatice, in formarea si mentinerea substantei
fundamentale a tesutului conjunctiv, a substantei proteice din os si a substantei intercelulare din peretele
capilarelor, scazand permeabilitatea si crescand rezistenta acestora. In acelasi timp, creste capacitatea de
aparare a organismului fata de infectii, prin accentuarea activitatii fagocitare a leucocitelor si prin
stimularea proceselor imunologice. Are, de asemenea, si actiune antialergica. Asadar, acidul ascorbic
vitamina C- nu trebuie sa lipseasca din tratamentul adjuvant al hemofilicului.[3]
Antibioticele
In majoritatea cazurilor, hemofilicii beneficiaza si de un tratament in care trebuie folosite
antibiotice atat in scop profilactic, cat si in scop terapeutic. Indicatia tratamentului trebuie sa se faca
respectandu-se oportunitatea prescrierii tratamentului, alegerea antibioticului, stabilirea dozelor si a
ritmicitatii de administrare, durata tratamentului si controlul eficientei acestuia.[3]
Analgezicele
Acestea sunt necesare adesea pentru calmarea durerilor generate de episoadele hemoragice, cu
localizari din cele mai diferite, cat si in cadrul interventiilor operatorii postoperator. Este total
contraindicata administrarea de Aspirina sau de compusi ce contin acid acetilsalicilic, deoarece are efect
direct asupra trombocitelor, putand agrava hemoragiile. Este indicata utilizarea Paracetamolului si
Fortralului.[3]
Antihistaminicele
Sunt incluse in terapia adjuvanta, folosindu-se cu precadere in tratamentul preventiv si curativ al
accidentelor transfuzionale. Cele mai utilizate antihistaminice sunt Feniraminul, Nilfanul, Tavegylul si
Clorocalcinul.[3]
6. Extractia dentara la hemofilic
15

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


Extractia dentara reprezinta un act chirurgical care ramane permanent in actualitate, tinand cont
de frecventa si de problemele pe care le ridica. In cazul hemofilicilor se pun, insa, probleme particulare:
pe de o parte, pentru ca pierderile de sange postextractionale pot fi uneori foarte mari si, pe de alta parte,
pentru ca realizarea unei hemostaze eficiente necesita o metodologie speciala. Tinand cont de cele
mentionate, se indica sa se recurga la acest act chirurgical la hemofilici numai daca este indispensabil
pentru starea functionala a acestuia.

Indicatii extractionale:
Limitarea la o singura extractie, daca dintii alaturati sunt conservati;
Interventie pe o singura arcada dentara, pentru conservarea antagonistilor.

Indicatii pentru dintii temporari:


Dinti cu mobilitate accentuata, care nu au cazut spontan si care provoaca sangerari locale;
Dinti cu gangrena sau infectii periapicale.

Indicatii pentru dintii permanenti:


Dinti mobili parodontici cu sangerare;
Dinti cu gangrena;
Resturi radiculare cu procese apicale;
Dinti fracturati;
Extractii in scop protetic.

Tratament preextractional:
Se va face un control clinic general al pacientului;
Va fi investigat biologic si coagulogic;
Control local, vizual si radiologic, pentru a se stabili tipul de anestezie;
Tratament substitutiv de factori, calculat pentru a se obtine un nivel de factori in sange de 30-40%; se
incepe cu 2 ore inainte de extractie.
Extractia dentara:
Se va face cat mai bland, evitandu-se manevrele brutale.
Postextractional, in functie de tehnica folosita de practician:
Sutura;
Tamponament alveolar, cu material rezorbabil (Gelaspon, burete de fibrina, inmuiati cu solutie de
Trombina, E.A.C., Venostat, Antibiotic);
Aplicarea de placi de protectie;
Tamponament supraalveolar cu rulouri de tifon;
Tratamentul substitutiv se continua la 8 ore in primele 3-4 zile, apoi, in functie de evolutie si control
de laborator, se vor micsora dozele, dar nu se va intrerupe tratamentul pana la vindecare;
Tratamentul este insotit de tratament adjuvant: analgezice, sedative, vitaminoterapie, corticoizi,
antibiotice, antihistaminice, hemostatice (Venostat, Adrenostazin, E.A.C.).[5]

Particularitati:
Se apreciaza ca in cazul in care extractia nu va fi laborioasa si nu este multipla, aceasta sa se faca
sub protectie de antifibrinolitic (E.A.C.), 0,20 0,30 g/kg corp/24 ore, administrat la intervale regulate.
Tratamentul preextractional se incepe cu 24 ore inainte si cel postextractional se continua pana la 7-10
zile.

16

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


In situatia in care se considera ca extractia va fi laborioasa sau multipla, se recomanda ca
tratamentul cu substituenti de factori sa se inceapa cu 24 ore inainte. In acelasi timp, la acest tratament se
recomanda si tratamentul adjuvant cu antifibrinolitice si hemostatice.
In cazul unor hemoragii postextractionale, se va face o apreciere daca hemoragia este de cauza
locala (fibrinoliza locala) sau din cauza insuficientei tratamentului substitutiv.[6]

7. Sfatul genetic
Avand in vedere implicatiile hemofiliei asupra indivizilor afecctati, asupra familiilor lor si asupra
societatii in general, un sfat genetic competent reprezinta o necesitate, fiind singura modalitate aplicabila
in profilaxia acestei boli.
Trebuie mentionat faptul ca pentru tratamentul substitutiv al hemofilicilor se consuma anual
aproximativ jumatate din cantitatea de sange recoltata si prelucrata, ceea ce reprezinta un efort substantial
pentru serviciile de transfuzie.
Obiectivul general al sfatului genetic consta in reducerea frecventei genei hemofiliei in populatie,
prin informarea familiilor de hemofilici cu privire la:
Posibilitatea purtatoarelor de a transmite boala descendentilor;
Consecintele perpetuarii acestei maladii in generatiile viitoare;
Problemele de ordin material, psihologic, social etc. pe care le ridica intr-o familie nasterea unui
copil hemofilic.[6]
Dificultatea majora in acordarea sfatului genetic o constituie identificarea purtatoarelor
heterozigote ale genei de hemofilie care, desi au un genotip mutant, se comporta fenotipic normal.
Frecventa acestora in populatie se poate aprecia printr-un calcul matematic simplu: daca se noteaza cu
m numarul mediu de fiice dintr-o familie afectata, atunci numarul mediu de purtatoare inrudite cu un
hemofilic se calculeaza astfel:
- Mama
1
- Surori
m
- Matusi
m-1
- Nepoate
m2
- Verisoare m(m-1)
Numar total: 2m2+m
Daca se considera familia standard alcatuita din 4 persoane (2 parinti, 2 copii de sex diferit),
conform calculului prezentat anterior exista cel putin 3 purtatoare inrudite cu un hemofilic.
Intr-o familie de hemofilici, femeile heterozigote se grupeaza in:
Purtatoare obligatorii:
- Fiice de hemofilici;
- Mame care au mai mult de 1 fiu hemofilic la nasteri separate;
- Mame cu 1 fiu hemofilic, inrudite pe linie materna cu alt hemofilic;
Purtatoare potentiale:
- Femei care au copii de sex masculin normali sau nu au copii, dar sunt inrudite pe linie
materna cu un hemofilic;

17

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


-

Femei care in absenta unor antecedente familiale au un copil hemofilic (asa numitele cazuri
sporadice).[2]

Prezenta cazurilor sporadice s-ar putea explica prin:


Pasajul genei mutante fara fenotipizare, prin cateva generatii de femei asimptomatice, deoarece
nu au existat rude de sex masculin sau acestea, din intamplare, nu au fost afectate;
Aparitia unei mutatii de novo. Daca gena mutanta este prezenta pe unul din cromozomii X, in
toate celulele mamei, aceasta va fi purtatoare; daca mutatia a survenit in timpul gametogenezei
(este prezenta numai intr-un singur ovul) atunci nu este purtatoare chiar daca a dat nastere unui
copil hemofilic.

Conform indicatiilor Organizatiei Mondiale a Sanatatii, stabilirea starii de purtatoare presupune


combinarea datelor oferite de analizele genealogice, analizele de laborator si acolo unde este posibil,
analizele de linkage. Rezultatele acestor analize se exprima sub forma de probabilitate sau sub forma de
sanse, respectand urmatoarele principii:
- Probabilitatii P ii corespund sansele P : 1-P, iar sanselor A : B le corespunde probabilitatea A/
(A+B);
- De regula, combinarea sanselor se face prin inmultire simpla, iar rezultatul se transforma intr-o
probabilitate finala.[2]
Diagnosticul prenatal
Deoarece in multe familii de hemofilici, parintii isi asuma riscul de a da nastere unui copil ce ar
putea fi purtator ar maladiei, au fost stabilite procedee de diagnostic prenatal al hemofiliei.
Obtinerea de lichid amniotic, prin amniocenteza, dupa o prealabila stabilire a locului de
patrundere, cu ajutorul ultrasunetelor, este un procedeu sigur, realizat in centrele de specialitate.
Exista, de asemenea, o tehnica de obtinere a probelor sangvine de la un fat de 16-20 saptamani,
prin fetoscopie. Metoda, desi aplicata cu succes in studiul hemoglobinopatiilor, pune in dificultate
diagnosticul tulburarilor congenitale de coagulare, din cauza contaminarii probelor de sange fetal cu
lichid amniotic (tromboplastina tisulara din lichidul amniotic ar putea induce o activare nespecifica a
factorilor de coagulare). Dupa stabilirea sexului, la fetusii masculini, se masoara activitatea procoagulanta
a factorului VIII (sau factorului IX) si se dozeaza titrul de antigen VIII Cag (sau IX Ag).
Activitatea procoagulanta se determina prin metoda intr-un timp. Chiar daca tehnica in doi timpi
nu este influentata de activarea nespecifica ce apare in cazul unei recoltari defectuoase, etapa de absorbtie
pe hidroxid de aluminiu este greu de controlat cand se folosesc volume mici de plasma si, in plus, metoda
nu se preteaza la dozarea simultana a activitatii IX C.
Determinarea antigenelor VIII CAg si IX Ag, cu ajutorul tehnicii imunoradiometrice, prezinta
avantajul ca rezultatele nu sunt afectate de contaminarea cu lichid amniotic. Aplicarea lor la titrarile
antigenului VIII Cag ridica insa unele probleme:
- Este dificil sa se obtina un titru ridicat de anticorpi anto-VIIICAg;
- Diferiti anticorpi au reactivitate ridicata fata de VIII Cag si determina, in consecinta, o
variabilitate mare a rezultatelor;
- Metoda nu este aplicabila in familiile CRM +, in care hemofilicii au cantitati normale de VIII
CAg.[1]
Stabilirea diagnosticului prenatal, pe baza datelor furnizate de testele coagulogice si imunologice,
prezinta avantajul unei aplicabilitati largi si a unei dotari tehnice accesibile, dar erorile sunt mari, iar
rezultatele se obtin tardiv (la peste 16 saptamani de sarcina). Complicatiile obstetricale ce pot aparea in
cazul unui avort terapeutic dupa 17 saptamani de sarcina au o frecventa destul de mare (aproximativ 4%).
Datorita tehnicilor actuale de genetica moleculara este posibila studierea materialului ereditar din
celulele sangvine fetale prelevate prin amniocenteza (16 saptamani de sarcina) sau prin biopsia
18

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


vilozitatilor coriale (8-10 saptamani de sarcina). Acest diagnostic se stabileste dupa tehnica prezentata la
purtatoare, urmarind un polimorfism prezent in stare heteroziota la mama.
Studiile genetice prezinta avantajul stabilirii unui diagnostic prenatal precoce, dar presupune o
dotare tehnica speciala si pot fi practicate intr-un numar limitat de cazuri (la care polimorfismele ADN
sunt informative).
In concluzie, in cazul in care o consultanta (purtatoare potentiala de hemofilie A sau B) solicita
diagnostic prenatal, etapele parcurse trebuie sa urmeze o schema logica.[4]
Pentru inceput, se stabileste, pe baza analizelor genealogice si de laborator, daca ea este
purtatoare obligatorie, purtatoare certa (cu probabilitate ~ 1) sau purtatoare posibila (cu probabilitate
subunitara). Analizele genetice ulterioare, efectuate in paralel la membrii afectati din familie si la
consultanta pot conduce la urmatoarele situatii:

Consultanta nu este purtatoare; diagnosticul prenatal nu mai este necesar;

Consultanta este purtatoare; prin biopsia vilozitatilor coriale sau prin amniocenteza precoce se
stabileste sexul fatului;
- In cazul existentei unor polimorfisme informative, se face analiza ADN din celulele
trofoblastice si se stabileste daca este cazul unui fiu normal sau al unui fiu hemofilic;
- Daca nu exista polimorfisme informative sau daca laboratorul, care stabileste
diagnosticul prenatal, nu poate face studii genetice, atunci se recolteaza, prin fetoscopie,
sange fetal (la 18-20 saptamani de sarcina) si se dozeaza specific factorii de coagulare
VIII sau IX.[1]

19

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


CONCLUZII
Numeroasele realizari obtinute de-a lungul unor ani de studii si cercetari au reusit sa rezolve
multe din problemele bolnavului de hemofilie. Prima si cea mai importanta realizare este prelungirea
duratei de viata a acestor bolnavi care, la inceputul studiilor asupra maladiei, nu atingeau varsta
maturitatii, acum ei putand sa obtina un grad de autonomie in societate si sa se integreze in circuitul
economic.
Diagnosticarea hemofiliei la un copil reprezinta un impact pentru parintii dornici de a avea un
copil sanatos. Situatia nou creata poate schimba bunul mers al lucrurilor in familie, acestea avand din
pacate repercusiuni asupra dezvoltarii normale a copilului.
Primele probleme care se ridica sunt cele legate de sentimentul de culpabilitate care se dezvolta la
parinti (in special la mama) si care pot lua amploare, generand o atmosfera neplacuta in familie.
Repetarea si amploarea unor episoade hemoragice determina in special mama sa initieze o actiune
de supraprotejare, daunatoare copilului. Astfel i se impune acestuia un regim restrictiv, exagerat
(interzicerea jocurilor tipice copilului). Copilul poate suferi o traumatizare psihica pentru toata viata,
devenind dependent de mama si absent la viata cotidiana normala.
Pentru prevenirea acestei situatii, parintii trebuie sa fie bine informati asupra bolii, modului sau
de transmitere, a evolutiei si caracteristicilor hemoragice si trebuie, de asemenea, sa aiba o permanenta
legatura cu medicul pediatru si medicul hematolog.
Scopul este crearea posibilitatii copilului hemofilic de a se dezvolta normal in cadrul familiei si in
cadrul societatii, utilizand toate metodele de prevenire a traumatismelor si instalarii unor invaliditati.
Hemofilicul este dotat cu o inteligenta normala, neafectata, asadar poate urma, in mare parte,
cursul vietii unei persoane clinic sanatoase, participand la cursuri scolare si ulterior alegand o profesie
potrivita gradului de precautie impotriva incidentelor, pe care i-o implica boala.
Ajuns la maturitate, hemofilicul poate sa-si intemeieze o familie. Este adevarat ca, din acest punct
de vedere, se ridica unele probleme, fara a anula totusi ideea de baza. Primul element important il
reprezinta forma clinica de boala si eventuala prezenta a unei invaliditati motorii. Incadrarea bolnavului in
circuitul social si economic, luand in considerare importanta contributiei sale la viata de familie, este de
asemenea esentiala, la fel ca si implicarea totala a partenerei de viata in tot ceea ce inseamna cunostintele
asupra bolii si necesitatilor hemofilicului,
Asadar, pasul pe care urmeaza sa il faca hemofilicul cere un anumit grad de discernamant din
partea sa, el fiind nevoit sa constientizeze dificultatile ulterioare deciziei de a forma o familie in ciuda
problemelor sale de sanatate.
Urmatoarea situatie delicata este cea a descendentilor, fiind obligatoriu ca in cadrul sfatului
genetic, hemofilicul si partenera sa sa isi asume toate amanuntele legate de transmiterea ereditara a bolii
si implicatiile ei, urmand sa ia deciziile intr-un mod obiectiv.
In concluzie, hemofilia este o maladie care poate fi controlata cu tratament adecvat si metode
suplimentare de precautie, insa este in acelasi timp si o responsabilitate totala pentru bolnav, care trebuie
sa asimileze toate detaliile necesare mentinerii starii sale in afara oricarui risc.

20

Universitatea din Oradea Facultatea de Medicina si Farmacie


BIBLIOGRAFIE
1. Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian, Hematologie clinica, Editura Casa Cr ii de
tiina, Bucureti, 2009;
2. Gilles Bouvenot, Patologie medicala (volumul 8). Hepatologie. Hematologie, Editura Institutul
European, Paris, 2008;
3. Ioan Magyar, Farmacologie Elemente de farmacologie fundamental, farmacologie clinic i
toxicologie clinic, Editura Universitaii din Oradea, Oradea, 2011;
4. Jeri Freedman, Hemophilia, Editura The Rosen Publishing Group, New York City, 2007;
5. erban Andronescu Ghika, Hemofilia, Editura tiinific i Enciclopedic, Bucure ti, 1987 ;
6. www.hemofilic.ro

21