Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Sdr. Hepatorenal PDF
Sdr. Hepatorenal PDF
(3,5,6,7,8,9). SHR este a treia cauz de internare n terapie intensiv a pacienilor cu ciroz dup hemoragia digestiv superioar i encefalopatie (6).
n peste 70% din cazurile de SHR sunt identificai factori precipitani: infecia
bacterian (57%), hemoragia gastro-intestinal (36%), paracenteza (7%) sau
hepatita alcoolic acut (3,8,9,10). Sindromul hepato-renal a fost considerat
mult timp un diagnostic de excludere n care se impunea eliminarea hipovolemiei, nefrotoxicitii medicamentelor, sepsisului i glomerulonefritei (3,8,9). Implicarea sepsisului n agravarea mecanismelor SHR i rolul su ca factor precipitant
al SHR a eliminat recent aceast obligativitate de excludere din definiia SHR.
Dei este considerat un sindrom cu mortalitate ridicat - aproape de 100% la 2
sptmni de la diagnostic n urm cu civa ani introducerea unor metode
noi de tratament a sczut aceast cifr la aprox. 80% (1).
Metodologie de studiu
Societatea Romn de Anestezie i Terapie Intensiv (SRATI) a desemnat
un grup de lucru alctuit din specialiti de prestigiu care s colaboreze la
redactarea unor recomandri de diagnostic i tratament pentru sindromul
hepato-renal. Recomandrile privind metodele de prevenie i tratament n
sindromul hepato-renal expuse n acest material s-au bazat pe urmtoarele:
1. Analiza literaturii de specialitate prin cutare manual i n baza de
date PubMed-Medline articolele aprute n perioada 1998-2009 (cuvinte cheie: hepatorenal syndrome, tense ascites, refractory ascites)
2. Studierea ghidurilor de diagnostic i tratament pentru ciroz complicat, ascit, sindrom hepato-renal din National Guideline Clearinghouse (NGC) (11), American Association for the Study of Liver Diseases
(AASLD) Policy Statement on Development and Use of Practice Guideline (12), International Club of Ascites Guidelines (ICA) (13), World
Gastroenterology Organisation Practice Guideline (WGO) (14), American
Family Physician (AFP) (15,16), American Gastroenterological Association (17), Oxford Centre for Evidence-based Medicine (18)
3. Identificarea nivelelor de eviden i gradelor de recomandare utilizate
de aceste societi de prestigiu n studiul ficatului i adaptarea ntr-un
sistem unitar de prezentare
4. Experiena membrilor grupului de lucru constituit de Societatea Romn de Anestezie i Terapie Intensiv n patologia hepatic i renal a
pacientului critic
Studiile referitoare la sindromul hepato-renal au fost identificate i grupate astfel nct s poat fi analizate nivelele de eviden privind diagnosticul i metodele de prevenire i tratament a SHR. Avnd n vedere c evidenele publicate pn acum pentru SHR folosesc sisteme diferite de etalonare,
1a
1 b, 1 c
II-1
II-2
2 a, 2 b, 2 c
II-2
II-3
3 a, 3 b,
4
III
Grade de recomandare
SORT16/Oxford18/SRATI
Genzini T et. al 6
I - Analiza sistematic a literaturii cu
meta-analiz
II - Trialuri clinice
randomizate cu
peste 1000 pacieni
III - Trialuri clinice
randomizate < 1000
pacieni
IV - Cohort (studiu
nerandomizat)
A - Evidenele sunt
suficient de puternice
pentru a indica metoda.
Evidene consistente*,
de calitate bun, orientate pe pacient
B - Evidenele nu pot
stabili dac metoda este
indicat sau contraindicat. Evidene inconsistente** sau orientate
pe pacient, de calitate
limitat
V - Studii caz-control C - Evidenele sunt
VI - Studii pe serii
suficient de puternice
de cazuri fr grup s contraindice metoda.
de control
Consensuri, evidene
orientate pe boal
(end-points), practica
VII - Opinia experilor uzual, opinia experilor
* Consistent: majoritatea studiilor au concluzii similare sau coerente (diferenele sunt explicabile sau revizia
sistematic a literaturii/meta-analiza sunt de calitate ridicat i susin recomandarea
** Inconsistent: variaii considerabile ntre studii i fr coeren sau dac analiza sistematic a literaturii/
meta-analizele nu gsesc evidene consistente n favoarea recomandrii
Diagnostic
Delimitarea SHR de alte forme de insuficien renal ntlnite n afectarea
hepatic sever, n special n ciroza decompensat, este o problema esenial
de diagnostic. SHR este o form de insuficien renal potenial reversibil
n care vasoconstricia renal marcat nsoit de scderea fluxului sanguin
renal i a ratei de filtrare glomerular (asemntor cu insuficiena prerenal)
nu rspunde la msurile de repleie volemic, dei nu este vorba nici de necroz tubular acut i nici de alt gen de afectare renal intrinsec sesizabil
histopatologic.
SHR este o form specific de nefropatie vasomotorie caracterizat prin
oligurie prerenal sever, sodiu urinar sczut ( 10 mEq/l) i azotemie progresiv - creatinin seric peste 1,5 mg/dl sau clearance-ul creatininei sub
40 ml/min (8,9,19,20). Rinichii sunt normali structural i cel puin n prima
parte a evoluiei funcia tubular este normal. Evoluia necontrolat terapeutic a sindromului va conduce la necroz tubular acut, moment n care
diagnosticul diferenial este mai dificil (tabel nr. 2).
Tabel nr. 2. Diagnosticul diferenial al SHR cu alte forme de insuficien renal n ciroz (3)
Insuficiena
prerenal
Sindromul
hepato-renal
Necroza
tubular acut
Na urinar (mEq/l)
< 10
< 10
> 30
<1
<1
>1
Osmolalitate urinar/plasmatic
>1
>1
<1
Da
Nu
Nu
Prima ncercare de organizare a criteriilor de diagnostic a aparinut International Ascites Club (1996), aceasta constnd n gruparea n criterii majore
(1-5) i criterii adiionale sau minore (tabel nr. 3) (9,13,21,22).
Utilizarea acestor criterii a artat n timp c nu erau suficient de precise
n diagnosticarea SHR, lsnd practic ambiguiti chiar n definirea SHR.
Din acest motiv International Ascites Club prin grupul de lucru reunit la
San Francisco n 2006 redefinete mai clar SHR prin prisma procedurilor de
diagnostic necesare, dar este mai puin strict cu prezena infeciei, aceasta nemaifiind un criteriu de excludere din diagnostic (tabel nr. 4) (1,24).
Aceast permisivitate n acceptarea i a infeciei n definirea SHR a avut
urmri i n scderea mortalitii la pacienii cu SHR, numai simpla lrgire
prin definiie a grupului de pacieni scznd mortalitatea raportat de la
80% la 65% (1).
Tabel nr. 3. Criterii clasice de diagnostic a SHR conform International Ascites Club 1996
Criterii majore:
1. Boal hepatic cronic sau acut cu insuficien hepatic sever i hipertensiune portal
2. Rat sczut a filtratului glomerular indicat de creatinina seric >225M (>1,5 mg/dl)
sau clearance la creatinin < 40 ml/min
3. Absena ocului, infeciei bacteriene, a tratamentului recent cu droguri nefrotoxice (AINS,
aminoglicozide), a pierderilor excesive de fluide (hemoragia gastro-intestinal, diureza excesiv: pierdere ponderal cteva zile > 500 g/zi la pacientul ascitic fr edeme periferice
sau > 1 kg/zi la pacientul cu ascit i edeme)
4. Lipsa de rspuns susinut dup ntreruperea diureticelor i administrarea de 1,5 l soluie
salin izoton
5. Proteinurie < 0,5 g/zi, fr date ecografice de uropatie obstructiv sau nefropatie a parenhimului renal
Criterii adiionale (minore) care nu sunt necesare pentru diagnostic, dar sunt prezente n
mod obinuit:
a. Volum urinar < 500 ml/zi
b. Sodiu urinar < 10 mM/l
c. Osmolalitatea urinar > osmolalitatea plasmatic
d. Eritrocite urinare < 50/cmp
e. Sodiu seric < 130 mM/l
Tabel nr. 4. Noile criterii de diagnostic a SHR conform International Ascites Club (1,24)
1. Ciroz cu ascit
2. Creatinina seric > 1,5 mg/dl
3. Absena ameliorrii nivelului creatininei serice (scdere sub 1,5 mg/dl) dup cel puin
dou zile de la ntreruperea diureticului i repleie volemic cu albumin. Doza recomandat de albumin este de 1 g/kgc/zi, maximum 100 g/zi
4. Absena ocului
5. Fr tratament curent sau recent cu droguri nefrotoxice
6. Absena unei boli renale parenhimatoase indicat de proteinurie > 500 mg/zi, microhematurie (< 50 eritrocite/cmp) i/sau ecografie renal anormal
Baza tulburrilor fiziopatologice din SHR este reprezentat de vasoconstricia extrem a circulaiei renale aprut secundar scderii volumului
sanguin circulant prin vasodilataie arterial sistemic. n patogeneza vasoconstriciei renale reversibile sunt implicai trei factori importani:
tulburrile hemodinamice care scad presiunea de perfuzie renal
stimularea sistemului nervos simpatic
creterea sintezei mediatorilor vasoactivi umorali i renali
A. Tulburrile hemodinamice. Vasodilataia sistemic este tulburarea hemodinamic predominant n hipertensiunea portal i insuficiena hepatic
acut. Vasodilataia crete fluxul sanguin regional predominant n circulaia
splanhnic i crete compensator debitul cardiac (circulaie hiperdinamic).
Progresia bolii hepatice cu accentuarea hipertensiunii portale i a insuficienei hepatice nu mai permite o adaptare corespunztoare a rspunsului
compensator cardiac la scderea volumului sanguin eficient sczut secundar
vasodilataiei splanhnice. Reducerea extrem a volumului sanguin eficient
conduce la o vasoconstricie extrem ceea ce determin apariia SHR n fazele avansate ale bolii hepatice. n acest fel se explic de ce un factor precipitant precum infecia agraveaz hipovolemia relativ, intensific rspunsul
vasoconstrictor renal i precipit SHR.
n fazele finale ale bolii hepatice cronice intervine cardiomiopatia care
n corelaie cu aciunea mediatorilor vasodilatatori agraveaz discrepana
ntre volumul sanguin circulant i capacitatea mecanismelor compensatorii
(32). Disfuncia cardiac din cadrul SHR necesit studii ulterioare care s
precizeze dac este un factor activ n patogenia SHR sau doar un marker al
unui factor alternativ implicat n apariia SHR (10).
La pacienii cu ascit masiv creterea presiunii intraabdominale scade
fluxul sanguin renal, dar sindromul a fost observat i la pacienii fr ascit
important. Deteriorarea funciei renale la un pacient cu boal hepatic
pare s se datoreze unor nefrotoxine necunoscute care nu sunt metabolizate
i eliminate de ctre ficat.
Reactivitatea vascular este sczut n ciroz n special n circulaia
splanhnic, dar i n patul vascular muscular sau cutanat, la aceasta adugndu-se aciunea unor mediatori vasodilatatori precum oxidul nitric, monoxidul de carbon, prostaciclina, glucagonul, opioizii endogeni sau alterarea
activrii canalelor de potasiu.
Oxidul nitric sintetizat de celulele endoteliale i celulele musculare netede
vasculare determin vasodilataie ca rspuns la nivelul crescut de endotoxine circulante prezent la pacienii cu ciroz. Se va stabili prin studii ulterioare
n ce proporie acest mecanism este responsabil de apariia SHR (3,6).
Endotoxemia crescut din ciroz se datoreaz probabil translocaiei bacteriene i unturilor porto-sistemice. Nivelul crescut de endotoxine va crete
sinteza de oxid nitric i va determina un rspuns inflamator n care citokinele circulante (TNF, Il-6) au aciune vasodilatatoare la nivelul circulaiei
splanhnice. Prostaciclina este un alt vasodilatator sistemic ale crui nivele
plasmatice sunt crescute n ciroza decompensat (9).
Glucagonul, hormon de asemenea crescut n ciroz, are efect vasodilatator prin mai multe mecanisme: desensibilizeaz circulaia mezenteric la
efectul catecolaminelor i angiotensinei II, crete nivelul de AMPc intracelular i acioneaz astfel sinergic cu endotoxinele pentru creterea sintezei de
NO n celulele musculare netede vasculare.
Canalele de potasiu activate pot determina vasodilataie prin hiperpolarizarea celulei musculare netede vasculare (6). Factori activatori n ciroz
sunt hipoxia, prostaciclinele, neuropeptidele sau oxidul nitric. Mecanismul
exact de activare nu este cunoscut i nici care din cele trei tipuri de canale
de potasiu este implicat (ATP dependent, voltaj dependent sau calciu dependent).
B. Mecanismele vasoconstrictoare
Odat cu agravarea suferinei hepatice circulaia hiperdinamic nu mai
este eficient n compensarea scderii volumului sanguin eficient. Intervenia mecanismelor vasoconstrictoare (sistemul nervos simpatic, sistemul
renin-angiotensin-aldosteron i vasopresina) va avea consecine ce dau
caracteristicile bolii hepatice severe: retenia de sodiu cu ascit, retenia de
ap cu hiponatremie i vasoconstricie renal sever asociat cu SHR.
Sistemul nervos simpatic este activat rapid i intens la pacienii cu SHR,
catecolaminele determinnd vasoconstricie renal i retenie de sodiu. Exist o corelaie strns ntre creterea presiunii portale i activitatea simpatic
la nivel renal, vasoconstricia arteriolei aferente glomerulare determinnd
scderea ratei de filtrare glomerular. Presiunea arterial medie scade de
obicei la 60-65 mm Hg i se activeaz reflex sistemul nervos simpatic. Rinichiul nu se poate adapta ntruct mecanismele de autoreglare a circulaiei
renale sunt funcionale doar la presiuni arteriale medii peste 70-75 mm
Hg. Curba autoreglatorie a rinchiului este deviat la dreapta, fluxul sanguin
renal fiind mult mai dependent de variaiile presiunii sanguine sistemice. n
aceste condiii, tensiunea arterial medie sczut este considerat un predictor al supravieuirii pacienilor cu ciroz i ascit (9). Inervaia hepato-renal reprezint astfel un element important, dar nu determinant, n apariia
SHR.
Mediatori vasoactivi umorali i renali. Doar vasoconstricia simpatic nu
10
poate justifica apariia SHR. Glomerulii renali sunt structuri dinamice asupra
crora celulele mezangiale pot aciona prin contracie. Sub aciunea unor
mediatori vasoactivi care au i efect direct pe circulaia renal (endoteline,
leukotriene, tromboxan A2, isoprostan F2) celulele mezangiale rspund prin
contracie i scad coeficientul de ultrafiltrare capilar glomerular (6).
1. Endotelina 1 (ET-1) este un potent vasoconstrictor renal i de asemenea un agonist potent pentru contracia celulelor mezangiale. ET-1 este
prezent n concentraii plasmatice crescute n SHR (producia local
renal este important), mecanismul de stimulare a sintezei fiind neclar
(33,34).
2. Leukotrienele C4 i D4 au aciuni similare renale cu ET-1. n SHR sunt
sintetizate sistemic i probabil renal n cantiti crescute ca rspuns la
endotoxemie, activarea complementului sau citokine.
3. Tromboxanul A2 este stimulat de ischemia renal, are efect constrictor
vascular i mezangial renal, dar se pare c excreia renal de TXB2 se
coreleaz mai bine cu gradul de severitate al afectrii hepatice.
4. Prostaglandina F2 sintetizat n cantitate mare n SHR prin peroxidarea
lipidic este un potent vasoconstrictor renal.
C. Alte mecanisme de protecie renal
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRAA) este activat la pacienii cu ciroz i ascit pentru a compensa statusul hipovolemic, dar n SHR
activarea angiotensinei II protejeaz funcia renal prin vasoconstricia selectiv a arteriolei glomerulare eferente. n acest fel, dei fluxul sanguin
renal este sczut (aciunea sistemului nervos simpatic i al reninei), rata de
filtrare glomerular este prezervat prin creterea fraciei de filtrare (9,35).
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie n aceast situaie determin
hipotensiune sistemic i scderea filtratului glomerular.
Hormonul antidiuretic (vasopresina) este crescut ca rspuns la creterea activitii simpatice i va determina retenie non-osmotic de ap prin
stimularea receptorilor V2 de la nivelul ductelor colectoare din medulara
renal (dei sodiul plasmatic este constant sczut). Activarea receptorilor
vasopresinei V1 determin vasoconstricie preferenial splanhnic i mai puin renal (9,35).
Prostaglandina E2 i prostaciclina sunt crescute n bolile hepatice, probabil secundar creterii vasoconstrictoarelor plasmatice care determin ischemie renal. Pacienii cu ciroz i ascit fr insuficien renal au producie
crescut de factori vasoconstrictori asociat cu o cretere de prostaglandine
vasodilatatoare (9,35), n timp ce n SHR sinteza acestor prostaglandine este
redus (21,35). Administrarea de inhibitori de ciclooxigenaz (AINS) afec-
11
12
13
14
15
16
scor Child-Pugh > 11) altereaz grav prognosticul pacientului cu SHR tip 1
independent de administrarea terapiei vasoconstrictoare.
Terlipresina i implantarea de TIPS au fost asociate cu cele mai bune rezultate (8,9). Mai multe studii recente au nregistrat rezultate promitoare n terapia SHR: terlipresin n asociere cu albumin, numai albumin n
asociere sau nu cu furosemid sub controlul presiunii venoase centrale i
noradrenalin n asociere cu albumin i furosemid(7,53,54).
Perioada de urmrire a ameliorrii funciei renale dup administrarea de
vasoconstrictoare ar fi trebuit prelungit n multe studii la 2-3 sptmni,
perioada de vindecare a injuriei tubulare acute i necrozei care poate apare n
evoluia unui SHR, chiar dac iniial disfuncia renal tipic din SHR s-a bazat
pe vasoconstricia extrem reversibil. Acest aspect nu a fost luat n considerare, majoritatea studiilor oprindu-se la observarea efectelor terapiei pe un
interval de ordinul zilelor ceea ce limiteaz interpretarea rezultatelor (55).
ntruct SHR este de fapt un indicator al deteriorrii funciei hepatice,
decizia de a utiliza un vasoconstrictor ar trebui s se bazeze pe posibilitatea
real de ameliorare a funciei hepatice, fie prin ntreruperea consumului de
alcool, fie ca o punte spre transplantul hepatic. Dac pacientul nu ndeplinete aceste condiii este posibil ca tratamentul vasoconstrictor s aib doar
rolul de a prelungi evoluia fatal ntr-un moment cnd ar fi fost indicate
tehnici de ngrijire paleativ (9). Aceast ultim situaie este mai des ntlnit n SHR tip 2 n care utilizarea de vasoconstrictoare a fost mai puin
studiat. Tratamentul farmacologic al SHR tip 1 prelungete supravieuirea
nu ntotdeauna ca punte spre transplantul hepatic, atitudinea terapeutic
fiind justificat ntruct crete numrul candidailor pentru transplant la
care costurile i rata de supravieuire perioperatorie sunt mai bune.
Optimizarea vasoconstriciei renale
Paracenteza poate ameliora tranzitor SHR la pacienii cu ascit n tensiune
prin creterea fluxului sanguin renal. Paracenteza cu volume mari (> 5 litri)
este asociat cu alterare hemodinamic n 20% din cazuri, agravarea hiponatremiei i activarea suplimentar a catecolaminelor i reninei (6). Ameliorarea funciei renale prin paracentez sau repleie volemic este tranzitorie,
un efect mai susinut putnd fi obinut prin utilizarea de vasoconstrictoare
sistemice. Nu exist un consens n recomandarea paracentezei cu volume
mari plus administrare de albumin la pacienii cu SHR tip 1 (39,56).
Dopamina a fost primul drog utilizat n scop vasodilatator renal, dar rezultatele nu au fost convingtoare (38). Dopamina n doze mici are un efect
vasodilatator renal tranzitor la aprox. 5% din pacieni, fiind recomandat de
unii autori pentru utilizare limitat la 12 ore i oprirea acesteia n cazul n
17
18
untul porto-sistemic intrahepatic tranjugular (TIPS) a nregistrat rezultate ncurajatoare n special n SHR tip 2 prin ameliorarea hemodinamicii
renale, a ratei filtratului glomerular i a natriurezei (reduce activitatea simpatic), scderea nivelelor de renin i aldosteron (67), dar metoda necesit studii ulterioare prospective randomizate, rezultatele nregistrate pn
acum fiind pe loturi mici de pacieni (68,69). Raportul risc/beneficiu nu justific utilizarea TIPS n comparaie cu terlipresina (8,9,35), iar comparaia cu
paracenteza repetat n care TIPS este utilizat ca metod alternativ are
rezultate discutabile. S-a demonstrat n studiile comparative ntre paracenteza repetat i TIPS c ultima metod este eficient n controlul ascitei, dar
riscul de encefalopatie este mai mare (30%) i nu pare s creasc rata de
supravieuire. n plus, TIPS are o serie de contraindicaii care reduc utilizarea
metodei: scor Child-Pugh >11, bilirubina seric > 5 mg/dl, encefalopatia
hepatic, vrsta > 70 ani, disfuncia cardiac, tromboza venei porte (3). Pacienii cu rezerv funcional hepatic sczut, obiectivat prin bilirubin >
3 mg/dl, creatinin > 2 mg/dl i timp de protrombin > 20 sec., au o mortalitate de peste 90% n primele 3 luni de la efectuarea TIPS (6,70).
Eficiena TIPS n SHR tip 1 este limitat, n primul rnd pentru c a fost
evaluat n doar cteva studii pilot (recomandare B IV) (6). Aceste au respectat criteriile de excludere menionate i au obinut reversia SHR n 57-71%
din cazuri, dar nu s-a demonstrat un avantaj prin prisma ratei de supravieuire (1,7).
Dezavantajele prezentate ale utilizrii TIPS fac ca aceast metod s fie
n prezent acceptat doar ca variant temporar care precede transplantul
hepatic, datele actuale nepermind recomandarea TIPS ca metod de tratament a SHR fr a urma un transplant hepatic (6,12,67,71).
untul venos peritoneal previne creterile de presiune abdominal, menine expansiunea volemic i crete producia de factor natriuretic atrial prin
distensia atriului drept, ceea ce are un efect pozitiv n tratamentul SHR. Rata
mare a complicaiilor (peste 40% din cazuri) limiteaz utilizarea metodei
la pacieni care nu sunt candidai pentru transplantul hepatic, iar pentru
ascita refractar, la pacienii care nu sunt candidai la paracentez, TIPS sau
transplant (nivel de eviden I) (6,11,12,14).
De asemenea, pe lng untul peritoneo-venos i TIPS a fost studiat i
simpatectomia ca opiune chirurgical paleativ de tratament a SHR, dar
studiul a fost efectuat pe un lot mic de pacieni (recomandare B VI )(72).
Transplantul hepatic ortotopic reprezint singura metod de tratament
permanent i eficient a sindromului hepato-renal (12). Pacienii cu ciro-
19
Tratamentul SHR
20
Terapii poteniale n SHR
Tratamentul adiional posibil n SHR include ageni care scad nivelul bilirubinei, translocaia bacterian sau consecinele endotoxemiei i inflamaiei. Acidul ursodeoxicolic scade toxicitatea acizilor biliari, nivelele de endotoxine, ICAM1, TNF- i producia intestinal de oxid nitric. Dializa cu
albumin i hemofiltrare (MARS) scade nivelul de TNF- i IL-6. n limitarea
injuriei renale par s fie interesani inhibitorii complementului (anti C5, anti
C1N) sau inactivarea acestuia prin infuzia de IgG (55). Toate aceste strategii
antiinflamatorii n SHR necesit studii prospective controlate suplimentare.
> 1%
21
SHR
IRA
prerenal
GNA
NTA
Obstrucie
urinar
Repleie volemic
(ser fiziologic,
albumin
Repleie
volemic
Nu
Evaluare pt.
transplant hepatic
Candidat pt.
transplant hepatic ?
Da
Dializ
Transplant hepatic
Nu
Prognostic nefavorabil
(posibil TIPS,
unt peritoneo-venos)
Fig. nr. 1. Prezentarea schematic a diagnosticului diferenial i atitudinii terapeutice n sindromul hepatorenal tip 2 dup Menon i Roberts (5,35)
(FEConcluzii
Na = fracia de excreie a sodiului; GNA = glomerulonefrit acut; NTA = necroz tubular acut)
22
20. Betrosian AP, Agarwal B, Douzinas EE. Acute renal dysfunction in liver diseases. World J Gastroenterol.
2007 Nov 14;13(42):5552-9.
21. Suzuki H, Stanley AJ. Current management and novel therapeutic strategies for refractory ascites and
hepatorenal syndrome. Quarterly Journal of Medicine 2001; 94(6):293-300.
22. Gins P, Arroyo V. Hepatorenal Syndrome. J Am Soc Nephrol 1999; 10:18331839.
23. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of the hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007; 56:13101318.
24. Gines P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepato-renal syndrome. Lancet 2003; 362:18191827.
25. Gerbes AL, Gulberg V. Progress in treatment of massive ascites and hepatorenal syndrome. World J
Gastroenterol 2006;12(4):516-9.
26. Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, Maresio G, Zola E, Mazza E, et al. Renal failure and bacterial infections in patients with cirrhosis: epidemiology and clinical features. Hepatology 2007;45:223229.
27. Terra C, Guevara M, Torre A, Gilabert R, Fernandez J, Martin-Llahi M, et al. Renal failure in patients with
cirrhosis and sepsis unrelated to spontaneous bacterial peritonitis: value of MELD score. Gastroenterology 2005; 129:19441953.
28. Angeli P, Guarda S, Fasolato S, Miola E, Craighero R, Piccolo F, et al. Switch therapy with ciprofloxacin
versus intravenous ceftazidime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in patients with
cirrhosis: similar efficacy at lower cost. Alimentary Pharmacol Ther 2006; 23:7584.
29. Schepke M. Hepatorenal syndrome: current diagnostic and therapeutic concepts. Nephrol Dial Transplant 2007;22 Suppl 8:viii2-viii4.
30. Appenrodt B, Zielinski J, Brensing KA, Heller J, Sauerbruch T, Schepke M. Degree of hepatic dysfunction
and improvement of renal function predict survival in patients with HRS type I: a retrospective analysis. Eur Journal Gastroenterol Hepatol. 2009, www.pubmed.gov
31. Angeli P. Review article: prognosis of hepatorenal syndrome--has it changed with current practice?
Aliment Pharmacol Ther 2004;20 Suppl 3:44-6; discussion 47-8.
32. Baik SK, Fouad TR, Lee SS. Cirrhotic cardiomyopathy. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:15.
33. Ng CK, Chan MH, Tai MH, Lam CW. Hepatorenal syndrome. Clin Biochem Rev 2007; 28(1):11-7.
34. Kashani A, Landaverde C, Medici V, Rossaro L. Fluid retention in cirrhosis: pathophysiology and management. QJM 2008;101(2):71-85.
35. Roberts LR, Kamath PS. Ascites and hepatorenal syndrome: pathophysiology and management. Mayo
Clin Proc 1996; 71(9):874-881
36. Assimakopoulos SF, Thomopoulos KC, Labropoulou-Karatza C. Pentoxifylline: a first line treatment option for severe alcoholic hepatitis and hepatorenal syndrome? World J Gastroenterol 2009; 15(25):3194-5.
37. De BK, Gangopadhyay S, Dutta D, Baksi SD, Pani A, Ghosh P. Pentoxifylline versus prednisolone for
severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled trial. World J Gastroenterol 2009; 15(13): 1613-9
38. Mller S, Henriksen JH. Review article: pathogenesis and pathophysiology of hepatorenal syndrome--is
there scope for prevention? Aliment Pharmacol Ther. 2004 Sep;20 Suppl 3:31-41; discussion 42-3.
39. Kuiper JJ, van Buuren HR, de Man RA. Ascites in cirrhosis: a review of management and complications.
Neth J Med 2007; 65(8):283-8.
40. Volk ML, Marrero JA. Advances in critical care hepatology. Minerva Anestesiol 2006; 72(5):269-81.
41. Gulberg V, Bilzer M, Gerbes AL. Long-term therapy and retreatment of hepatorenal syndrome type 1
with ornipressin and dopamine. Hepatology 1999; 30(4):870-5.
42. Hadengue A, Gadano A, Moreau R, et al. Beneficial effects of the 2-day administration of terlipressin in
patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome. J Hepatol 1998; 29(4):565-70.
43. Uriz J, Gines P, Cardenas A, et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of
hepatorenal syndrome. J Hepatol 2000; 33(1):43-8.
44. Kalambokis G, Milionis H, Elisaf M, Tsianos EV. Terlipressin avoids hemodialysis in the treatment of
refractory hyperkalemia associated with renal dysfunction in cirrhosis. Am J Med 2005; 118(9):1051-2.
45. Angeli P, Volpin R, Gerunda G, et al. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration
of midodrine and octreotide. Hepatology 1999; 29(6):1690-7.
46. Angeli P, Volpin R, Piovan D, et al. Acute effects of the oral administration of midodrine, an alphaadrenergic agonist, on renal hemodynamics and renal function in cirrhotic patients with ascites.
Hepatology 1998; 28(4):937-43.
47. Gins P, Torre A, Terra C, Guevara M. Review article: pharmacological treatment of hepatorenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004;20 Suppl 3:57-62; discussion 63-4.
48. Gins P, Crdenas A, Arroyo M, Rods MJ. Management of Cirrhosis and Ascites. N Engl J Med 2004;
350:1646-54.
49. Kiser TH, Fish DN, Obritsch MD, Jung R, MacLaren R, Parikh CR. Vasopressin, not octreotide, may be
beneficial in the treatment of hepatorenal syndrome: a retrospective study. Nephrol Dial Transplant.
2005; 20(9):1813-20.
23
24
50. Burnham H. Meta-analysis: terlipressin therapy for the hepatorenal syndrome. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2006; 24(6): 935-944. DARE Abstract 2009
51. Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E. Terlipressin for hepatorenal syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3.
52. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. Meta-analysis: terlipressin therapy for the hepatorenal syndrome. Aliment
Pharmacol Ther 2006; 24(6):935-44.
53. Peron JM, Bureau C, Gonzalez L, et al. Treatment of hepatorenal syndrome as defined by International Ascites Club by albumin and furosemide infusion according to the central venous pressure. Am J
Gastroenterol 2006, 100(12): 2702-2707.
54. MartnLlah M, Ppin M-N, Guevara M, et al. TAHRS Investigators. Terlipressin and Albumin vs Albumin
in Patients With Cirrhosis and Hepatorenal Syndrome: A Randomized Study. Gastroenterology 2008; 5
(134): 1352-1359.
55. Davis CL, Gonwa TA, Wilkinson AH. Pathophysiology of Renal Disease Associated With Liver Disorders:
Implications for Liver Transplantation. Part I. Liver Transpl 2002; 8:91-109.
56. Umgelter A, Reindl W, Wagner KS, Franzen M, Stock K, Schmid RM, Huber W. Effects of plasma expansion with albumin and paracentesis on haemodynamics and kidney function in critically ill cirrhotic
patients with tense ascites and hepatorenal syndrome: a prospective uncontrolled trial. Crit Care. 2008;
12(1):R4.
57. Bennett WM, Keeffe E, Melnyk C, Mahler D, Rosch J, Porter GA. Response to dopamine hydrochloride in
the hepatorenal syndrome. Arch Intern Med 1975; 135(7):964-71.
58. Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, Doig GS, Morimatsu H, Morgera S, Schetz M, Tan I, Bouman C, Macedo
E, Gibney N, Tolwani A, Ronco C; Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Investigators. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA
2005; 294(7):813-8.
59. Rahman E, Al Suwaida AK, Askar A. Single pass albumin dialysis in hepatorenal syndrome. Saudi J
Kidney Dis Transpl 2008; 19(3):479-84.
60. Kaptanoglu L, Blei AT. Current status of liver support systems. Clinics in liver disease vol 4(3), Aug.
2000.
61. Voiculescu M. Sisteme suportive hepatice. In: Popescu I. Chirurgia ficatului. Editura Universitar Carol
Davila, Bucureti 2004, p. 981-991.
62. Adham M. Extracorporeal liver support: waiting for the deciding vote. Am Soc Artif Intern Org Journ
2003; 6(49): 621-632.
63. Maguire PJ, Stevens C, Humes HD, Shander A, Halpern NA, Pastores SM. Bioartificial organ support for
hepatic, renal and hematologic failure. Critical Care Clinics 2000; 4 (16).
64. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl. 2000;
6(3):277-86.
65. Marrero J, Martinez FJ, Hyzy R. Advances in critical care hepatology. Am J Respir Crit Care Med 2003;
168(12):1421-6.
66. Sen S, Mookerjee RP, Davies NA, Williams R, Jalan R. Review article: the molecular adsorbents recirculating system (MARS) in liver failure. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 Suppl 5:32-8.
67. Rosado B, Kamath PS. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: an update. Liver Transpl 2003;
9(3):207-17.
68. Brensing KA, Textor J, Perz J, Schiedermaier P, Raab P, Strunk H, et al. Long term outcome after
transjugular intrahepatic portosystemic stent- shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal
syndrome: a phase II study. Gut 2000; 47:288-95.
69. Guevara M, Gines P, Bandi JC, Gilabert R, Sort P, Jimenez W, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in hepatorenal syndrome: effects on renal function and vasoactive systems. Hepatology
1998; 28:416-22.
70. Dib N, Oberti F, Cals P. Current management of the complications of portal hypertension: variceal
bleeding and ascites. CMAJ 2006;174(10):1433-43.
71. Sandhu BS, Sanyal AJ. Management of ascites in cirrhosis. Clin Liver Dis 2005; 9(4):715-32, viii.
72. Solis-Herruzo JA, Duran A, Favela V, et al. Effects of lumbar sympathetic block on kidney function in
cirrhotic patients with hepatorenal syndrome. J Hepatol 1987; 5(2):167-73.
73. Wiklund RA. Preoperative preparation of patients with advanced liver disease. Crit Care Med 2004; 4
(32) (Suppl.):106-115.
74. Tandon P, Bain VG, Tsuyuki RT, Klarenbach S. Systematic review: renal and other clinically relevant
outcomes in hepatorenal syndrome trials. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(9):1017-28.
75. Mookerjee RP, Jalan R. Towards goal-directed therapy of hepatorenal syndrome: we have the tools but
we need the trials. Critical Care 2008; 12:119.