TEHNOLOGIE FARMACEUTICA

Anul IV sem. II
Curs programa analitica

SISTEME DISPERSE ETEROGENE

Clasificare si generalitati;
Dispersii coloidale;
Emulsii;
Suspensii;
Forme farmaceutice aerodisperse;
Forme farmaceutice bioadezive:
- Unguente;
- Forme farmaceutice bioadezive presosensibile;
Supozitoare: rectale, vaginale, uretrale;

SISTEME DISPERSE

Forma farmaceutica - sistem dispers omogen sau eterogen, in functie de

marimea particulelor de substanta medicamentoasa repartizata in
medicament.
Termenul dispers - lat. dispergo, ere, si, sum = a imprstia n toate prile
lat. dispersio, onis = mprtiere, divizare.
Sistem dispers - reprezint un sistem fizic format din dou sau mai multe
faze, aflate n aceeai stare de agregare sau diferit (solid, lichid sau
gazoas), n care o faz este fin divizat sub form de particule n cealalt
faz.
Componentele unui sistem dispers sunt:
substan a medicamentoas , solutul sau solvatul, numit i faz
dispersat sau faz intern - este fin divizat (dispersat sau dizolvat)
solventul, dizolvantul, vehiculul, mediul de dispersie, numit i faz
dispersant, faz continu sau faz extern.
In functie de dispersia SM in solvent sistemele disperse sunt:
- sisteme disperse omogene;
- sisteme disperse eterogene;

SISTEME DISPERSE OMOGENE

Sistem monofazic sau sistem dispers omogen componentele

sistemului sunt ntr-o stare de agregare unic, fr discontinuitati n
cuprinsul su.
- SOLUTII sisteme disperse omogene n care cele dou componente
(substana medicamentoas S.M. i substanele auxiliare S.Ax. formeaz
o singur faz dar cu mai multe specii de molecule).

Dizolvarea S.M. n soluie prezint un important avantaj d.p.d.v. farmaceutic

S.M. este disponibil
pentru absorbie imediat dup administrare, deoarece se afl n stare molecular sau ionica.

SISTEME DISPERSE ETEROGENE

Formularea sistemelor disperse eterogene:
S.M. prezint probleme de stabilitate n soluie apoas;
S.M. sunt caracterizate de un coeficient de solubilitate mic n
solventul prescris;
se dorete modularea aciunii medicamentului (accelerare, ncetinire
sau prelungire).
Sistemele disperse eterogene, bi- sau polifazice, se realizeaz prin:
dispersarea/divizarea S.M. ntr-un lichid, gaz sau solid n care
aceasta este insolubil;
diametrul particulelor fazei disperse este mult mai mare dect molecula
(>1nm) comparativ cu diametrul fazei dispersante;
contactul se realizeaz superficial, discontinuu;

Dispersiile cu dou sau mai multe faze se obin prin:

amestecarea a dou sau mai multe componente nemiscibile:

Suspensiile : sistem dispers eterogen solid n lichid;

Emulsiile: sistem dispers eterogen lichid n lichid;
Spumele: sistem dispers gaz n lichid

SISTEME DISPERSE ETEROGENE

Componentele unui sistem dispers eterogen sunt:
Fazadispersat ,intern saudiscontinu reprezentat de S.M.
(diametrul particulelor mai mari dect dimensiunea moleculei;
Fazadispersant ,extern saucontinu (vehiculul, excipient sau
mediul de dispersie) reprezentat de S. Aux.
Gradul de dispersie:
caracterizeaz sistemele disperse;
definit ca valoarea invers a diametrului particulei
D=1/d cm-1
D- gradul de dispersie;
d- dimensiunea particulei.

- exprim numrul de particule care ar putea fi asezate una lnga alta pe

o distan de 1cm

CLASIFICAREA SISTEMELOR DISPERSE

nfunc iedegraduldedispersie:

1.
I.
II.

Dispersii moleculare sau omogene;

Dispersii eterogene (bi- sau polifazice)
II.1. coloidale;
II.2. grosiere (tabelul 1.)

CLASIFICAREA SISTEMELOR DISPERSE

2.nfunc iedestareadeagregareasistemuluidispers (tabelul 2.)
- aplicabil sistemelor disperse eterogene;
- permite ncadrarea diferitelor forme farmaceutice;

CLASIFICAREA SISTEMELOR DISPERSE

3.nfunc iedegraduldedispersie criteriu aplicabil sistemelor coloidale
(vizibil n tabelul 2.)
- sistemelor eterogene care corespund dimensiunilor coloidale se numesc
soli (lat. solum, -i= pmnt) sau soluri.

Solii se clasific n 2 grupe:

I. Liosoli (gr. lyein = a dizolva + lat. solum, -i = pmnt)- includ dispersiile
de: gaz, lichid i solid n mediu de dispersie lichid (G1/L2, L1/L2, S1/L2);
II. Aerosoli (lat. aer = aer + solum, -i = pmnt) includ dispersiile de lichid i
solid n mediu de dispersie gazos (L1/G2, S1/G2; cifra 1 reprezint faza
intern, iar 2 mediul de dispersie).

CLASIFICAREA SISTEMELOR DISPERSE

4.nfunc iedeinterac iuniledintre
particulele fazei dispersate
I. Sistem liber dispersat, incoerent
sau discontinuu:
sistem fr o structur, n care
particulele fazei dispersate (fazei
interne) nu sunt legate ntre ele si
pots sedeplasezelibernmediul
de dispersie;
- sistem format din dou faze distincte:
faza extern/continu n care este
dispersat faza intern/discontinu sub
form de picturi fine (ex. emulsiile)
sau sub form de particule sau
agregate solide (ex. dispersiile
coloidale, suspensiile diluate, aerosolii)
(fig. 1.);
II. Sistem dispersat coerent:
- particulele fazei interne sunt legate
unadealtaprinfor e
intramoleculare,formndore ea
tridimensional ;
- particulele nu mai pot oscila, aparent
nu se mai pot deplasa (fig. 1)

DISPERSII ULTRAMICROETEROGENE
Dispersii coloidale
Disperiile coloidale (Soluii coloidale, pseudosoluii soli sau soluri)
Coloidal etimologie: lb. gr. kolla = clei i eidos = aspect, form;
sisteme disperse ultramicroeterogene lichide formate din molecule,
particule asociate sau particule solide cu diametrul mare ( intervalul 1
nm-500 nm);
au un aspect limpede, transparent,opalescent sau tulbure, n funcie de
natura substanei medicamentoase (coloidului) i de concentraie;
termenul sol definete o soluie a unei substane coloidale, deci cu
particule, n mediul dispers, mai mari dect moleculele, care nu
traverseaz o membran semipermeabil (fenomen de dializ);
denumirea de coloizi a fost atribuita de chimistul englez TH. Graham, n
1850, unor substane cu proprieti asemantoare cleiului, ca:
albumina, gelatina, amidonul, unii hidrixizi metalici etc.;
1907, PP. eimarn a propus schimbarea denumirii de substan
coloidal cu cea de stare coloidal caracterizat printr-un anumit grad
de diviziune a materiei i o instabilitate termodinamic avansat, ceea
ce a dus la conluzia:
sistemele coloidale sunt sisteme eterogene formate din cel
putin dou faze, dintre care una este dispersat n alta

Dispersii coloidale
n anul 1906, Ostwald Wolfgang a introdus termenii:
Faz dispersat faz intern sau discontinu;
Faz dispersant faz extern sau continu, mediul de dispersie;
Substan dispersat ;
Dispersii moleculare;
Dispersii grosiere;
Grad de dispersie.
Proteinele care au impus noinea de coloizi, formeaz soluii
adevarate (sisteme omogene), cu un grad de dispersie molecular si
stabilitate termodinamic mare;
Celuloza, cauciucul si unii produsi de semisintez sau sinteza:
n soluii diluate sunt sisteme omogene, n interiorul lor lipsesc semnele de
separaie ntre faze;
la concentratii mari, aceste solutii contin dizolvate molecule gigant, numite
studiate n cadrul solutiilor coloidale deoarece:
macromolecule
comportare asemntoare cu a sistemelor coloidale;
mrimea particulelor aparine domeniului coloidal

Dispersii coloidale

Gradul de dispersie coloidal (mrimea particulei):

caracteristic dispersiilor coloidale;
este exprimat prin aria suprafeei specifice:
Mare
creterea tuturor fenomenelor superficiale;
Micorarea mrimii particulei raportul suprafa/volum exprimat ca ariasuprafe eispecifice
(Asp) (Tabelul 4.).

I.

CLASIFICAREA DISPERSIILOR COLOIDALE

Natura mediului de dispersie:

1.
Hidrosoli liosoli n ap;
2.
Organosoli:
- liosoli n alcool: alcoolsoli;
- liosoli n benzen: benzenosoli;
- liosoli n eter: eterosoli.
II.
Reversibilitate:
1. Dispersii coloidale reversibile: dup desicare sau precipitare pot s
refac sistemul coloidal, n prezena mediului de dispersie lichid
(ex. gelatina n ap, cauciucul n benzen);
2. Dispersii coloidale ireversibile: nu prezinta proprietatea de refacere
a sistemului (ex. liosoli de metale, hidrosoli de argint);
III.

Interac iuneasubstan eicoloidalecumediuldedispersie:

1.
Dispersii liofile;
2.
Dispersii liofobe;
3.
Dispersiimicelaresaucoloizideasocia ie caracteristici
substanelor cu mas molecular mic a cror molecule au
ambele tendine (substane cu caracter amfifil)

III. 1. Disperii liofile (gr. lyein= a dizolva + phileinapl cea,aiubi):

- sunt obinute din substane coloidale cu afinitate pentru molecula
mediului de dispersie ;
- dac mediuldedispersieesteapadispersii hidrofile
(gr. hydor = ap + philein = a plcea);
- n aceasta categorie sunt inclusi coloizii hidrofili macromoleculari sau
coloizii moleculari:
- faza dispersat este format din particule de ordin coloidal;
- o astfel de molecul este format din 103-109 atomi, legati prin
valente principale puternice numit macromolecul (gr. makros =
mare + lat. molecula =mas mic de materie);
- ex. amidonul, bentonita, gelatina, guma arabica, tragacanta,
polividona etc.;
- aceste substane se umfl, se disperseaz sau se dizolva
spontan n ap.
- dac mediuldedispersieesteuleiuldispersii lipofile sau oleofile
(gr. lipos = ap + philein = a plcea);)

III.2.Dispersiiliofobe(gr.lyeinadizolva+phobosfric ):
- sunt obinute din substane coloidale fr afinitate fa de moleculele
mediului de dispersie;
- se mai numesc dispersoizi;
- dac mediuldedispersieesteapasenumescsisteme hidrofobe
(gr. hydor = ap + phobos = fric), deoarece particulele nu se hidrateaz;
- ex. dispersiile apoase ale substanelor lipofile ca: polistirenul i latexul de
cauciuc, steroizii, ceara, parafina, stearatul de magneziu;
- dac mediuldedispersieesteuleiossisteme lipofile (gr. lipos =
grsime + phobos = fric)

III. 3. Dispersii micelare sau de asocia ie:

- categorie de trecere ntre primele dou grupe de dispersii;
- sunt dispersii ale substanelor organice care conin o grupare hidrofob
(lipofil) mpreun cu o grupare puternic hidrofil (lipofob) n aceeai
molecul
caracter amfifil (gr. ampho = ambii, mpreun + philein = a
plcea, a iubi);
- nanumitecondi ii,moleculeletinds seasociezenagregatede
diferite forme, numite micele
(lat. micella = prticic, parcel sau mica = frmitur);
- n micele moleculele sunt unite prin fore secundare fore an der aals,
fore foarte slabe;
- deoarece micelele sunt destul de mari
pentru a fi calificate drept particule coloidale,
au fost numiti si coloizi de asociatie;
- ex. coloranti organici, spunurile,
agenii tensioactivi etc.

UTILIZAREA DISPERSIILOR COLOIDALE

- att sistemele micelare, ct i sistemele macromoleculare prezint o mare
importan pentru tehnologia farmaceutic, fiind utilizate n formularea
diferitelor forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide avnd diferite
roluri astfel:
Sistemele micelare - mrirea solubilitii n ap a unor substane
medicamentoase greu solubile sau insolubile,
sistemele
solubilizate;
Sistemele macromoleculare - ca excipieni pentru prepararea
formelor semisolide i solide: supozitoare, unguente,capsule etc.;
ambele pentru:
stabilizarea emulsiilor i suspensiilor;
umectarea substanelor medicamentoase hidrofobe (la
prepararea suspensiilor);
promotori de absorbie (mrirea biodisponibilitii);
mrirea stabilitii fizico-chimice i microbiologice.

1.Sistemele coloidale hidrofile (dispersii hidrofile, dispersii hidrofile

macromoleculare, soluii moleculare sau mai exact soluii
macromoleculare):
- sunt dispersii de polimeri cu masa molecular nalt, obinute prin
dizolvarea, umflarea sau dispersarea ca particule n mod spontan n
ap a coloizilor macromoleculari, care formeaz soluii adevrate,
geluri sau dispersii de particule;
- aceste dispersii coloidale hidrofile nu constituie o form farmaceutic
direct administrabil bolnavului;
- ele se utilizeaz ca vehicule sau excipieni n formularea i
prepararea diferitelor forme farmaceutice lichide, semisolide sau
solide.

Coloizii hidrofili macromoleculari se clasific n dou grupe:

1. solide solubile n ap;
2. solide care nu se dizolv n ap.
1. Dispersii de coloizi solubili n ap .
Acestea se obin din polimeri macromoleculari liniari sau ramificai, care se dizolv
molecular n ap, formnd soluii reale sau adevrate, cu o singur faz, deci fr
suprafee de separaie;
Solu iile apoase ale acestor coloizi macromoleculari solubili n ap sunt
clasificate i studiate n cadrul dispersiilor coloidale, deoarece moleculele
individuale ale acestora au m rimi de ordin coloidal, > 50 100 (5 sau 10
nm);Acestesolu ii macromoleculare sunt denumite i mucilagii;
Mucilagiile:
sunt forme farmaceutice lichide, viscoase, limpezi, transparente sau
opalescente, obinute prin dizolvarea simpl sau prin dizolvarea extractiv
(extracie) a unor substane macromoleculare n ap;
Mucilagiile se ntlnesc n:
regnul animal (n plasm, lichidele celulare interstiiale, n lichidele care
umecteaz i protejeaz\ mucoasele organismului, `n lichidele
protoplasmatice etc.);
regnul vegetal - n diferite pri ale plantei: semine, fructe, frunze, rdcini
i rizomi.
O mare parte din mucilagiile naturale au fost studiate la soluiile extractive
apoase, fiind obinute prin extracia cu apa, prin metoda macerrii, a produselor
vegetale bogate n aceste substane.
n concentraii mari, substanele macromoleculare solubile n ap formeaz soluii
gelificate sau geluri.

2. Dispersii de coloizi insolubili n ap (dispersii corpusculare)

sunt formate din substane solide care se umfl i sunt peptizate n ap,
dar ale cror particule nu se dizolv, nu se divid n ioni sau molecule
individuale;
fa de dispersiile coloidale liofobe, dispersiile coloidale hidrofile sunt:
sisteme reversibile i termodinamic stabile;
au concentraie constant n timp;
se formeaz spontan
au afinitate ntre componente.
n plus, soluiile coloidale hidrofile prezint trsturi specifice, care le
deosebesc de soluiile micromoleculare (reale sau adevrate):
procesul de mbibare;
difuzia lent a macromoleculelor;
viscozitate mare a soluiilor coloidale;
macromoleculele nu trec prin membrane semipermeabile.

DISPERSII HIDROFILE

Fig. Dispersii de coloizi hidrofili

DISPERSII HIDROFILE
2. Scurt istoric:
n practica farmaceutic s-au utilizat n primul rnd:
coloizii hidrofili naturali precum: guma arabic, tragacanta, gelatina,
amidonul;
polimerii sintetici s-au obinut nc din anul 1839 (polistirenul), fr a
prezenta interes farmaceutic;
Hidroxidul de aluminiu coloidal (gelul de hidroxid de aluminiu coloidal)
a fost propus ca neutralizant gastric n SUA n 1929.
1830 J. BERZELIUS introduce termenii:
polimer (gr. polis = muli i meros = parte) i
monomer (gr. monos = singur + meros = parte)
Majoritatea produilor macromoleculari semisintetici i sintetici au fost
fabricai industrial abia din anul 1930, an n care ncepe i utilizarea n
domeniul farmaceutic.
Soluiile coloidale hidrofile naturale au fost oficializate nc din FR ed. I,
1863, sub denumirea de mucilagii de gum arabic, tragacanta i de
gutui.
Monografia de generaliti: MUCILAGINES este oficializat n FR ed. a
VI-a, 1926, care nscrie i un exemplu: mucilagul de gum arabic;
ediiile urmtoare: V-VIII nscriu unul-dou exemple oficinale;
ediiile IX i X numai patru exemple (fr monografia de generaliti):
mucilagiile de gum arabic, de tragacanta, de metilceluloz i de
carboximetilceluloz sodic.

3. Clasificare

Trei grupe:
I. solu ii adev rate - formate de polimeri solubili n ap ( ex. guma
arabic, polividona, dextranii etc.);
II. solu ii gelificate sau geluri - dac polimerii sunt prezeni n
concentraii mari i/sau la temperatura la care solubilitatea lor n ap
este sczut (ex. soluiile relativ concentrate de gelatin, amidon,
agar-agar, care devin geluri la rcire, sau de
metilceluloz,carboximetilceluloz, pectin, care gelific la cald);
III. dispersii de particule solide - n care coloidul nu formeaz
soluii moleculare, ci rmne sub forma unor mici particule
(corpusculi) (ex. hidrosolurile formate de bentonita i celuloza
microcristalin).

4. Formulare

se formuleaz la fel innd seama de proprietile substanelor

macromoleculare,caracterizate n principal prin:
structura i configuraia lanului macromolecular (filiform, sferic sau
elipsoidal);
gradul de polimerizare i de substituie;
solubilitatea n ap;
proprietatea de a forma combinaii complexe.
produsele naturale ca: guma arabic, tragacanta, pectinele, amidonul,
gelatina, alginaii prezint:
compoziie chimic variabil n funcie de provenien i de recoltare;
enzime (guma arabic);
pot fi contaminate cu microorganisme;
proprieti coloidale i reologice importante.
produsele sintetice ca: alcoolul polivinilic, polividona etc. precum i cele
semisintetice ca: derivaii de celuloz au:
structur chimic i grad de polimerizare cunoscut;
proprieti fizico-chimice constante;
proprieti coloidale i reologice specifice.

Principalele obiective urm rite n formulare sunt:

4. 1 dizolvarea coloidal (dipersare);
4. 2. asigurarea stabilitii dispersiilor coloidale hidrofile;
4. 3. realizarea caracterelor subiective (aspect, gust, culoare,miros);
4. 4. inocuitatea, tolerana i lipsa interaciunilor (cu substanele
medicamentoase, auxiliare, materiale i recipiente de condiionare, dar
i cu mediul biologic).

4. 1. Dizolvarea coloidal (dipersarea) este influenat de o serie de factori:

natura i structura chimic a catenei polimerice;

masa molecular;
starea amorf sau de cristalinitate*;
raportul fazelor strii cristaline i amorfe;
dimensiunea i forma macromoleculelor (gradul de diviziune a substanei
macromoleculare);
mrimea i comportarea catenelor laterale ale polimerului;
natura i energia forelor intermoleculare;
proporia gruprilor hidrofile existente;
tendina la umflare;
pH-ul;
presiunea extern;
temperatura;
concentraia substanei macromoleculare;
prezena unor electrolii;
timpul de conservare a polimerului.

*Substanele macromoleculare se pot afla n stare solid, amorf sau cu un grad

de cristalinitate diferit, dar i n stare lichid.

I. Solu ii adevarate
Polimerii macromoleculari ramificati se dizolv lent, n timp i se
produce n dou faze:
stadiul iniial: umectare-umflare, ptrunderea unor cantiti mari de
solvent ap- prin reeaua polimerului (macromoleculele absorb o
cantitate mare de ap mrindu-si considerabil volumul i masa,
datorit modificrii structurii);
stadiul final: dizolvarea propriu-zis, de durat mai mare, are loc
desprinderea moleculelor solvatate (hidratate) i distribuirea
(dispersarea) lor omogen n ap i invers, de distribuie a
moleculelor de solvent n interiorul reelei macromoleculare.

 Prevenirea formrii de aglomerate (grunji) la adugarea de ap direct peste

polimerul solid se poate realiza prin dou alternative:
pulberea de polimer se umecteaz cu un solvent organic miscibil cu
apa (sau amestec de doi solveni), dar n care polimerul nu se dizolv,
de exemplu, alcool etilic, glicerol, propilenglicol, n proporie de 3-4 p.
solvent la 1 p. polimer. Aceste lichide produc o dispersare omogen a
pulberii, avnd rol de ageni umectani;
pulberea de polimer se disperseaz omogen cu substan e solide
hidrofile, de exemplu, zahr, sorbitol, dup care se adaug ap;
acestea au acelai efect, de umectare i umflare limitat.

II. Solu ii gelificate sau geluri

vor fi prezentate la capitolul unguente
III. Dispersii de particule solide
au faza dispers format din particule solide care n ap se umfl i
se rup spontan, n particule de dimensiuni coloidale;
particulele dispersate prezint o mare arie a suprafeei specifice i de
aceea sunt mult hidratate;
aceste dispersii au forme caracteristice;
dac atracia dintre particulele individuale este puternic, dispersia
ocup tot spaiul i coninutul solid este relativ sczut;
astfel se comport: bentonita, caolinul, silicatul de aluminiu i
magneziu, atlapulgita, dioxidul de titan, celuloza microcristalin;
tot astfel se comport i unii polimeri cu lanuri reticulate, care se
umfl n ap n timp, dar nu se dizolv;
lanurile reticulate leag catenele macromoleculare mpreun, prin
legturi covalente primare, transformnd fiecare particul ntr-o
singur molecul gigant;
particulele care se umfl cu apa sunt permeabile la soluii cu masa
molecular mic (ex. policarbofilul, amidonurile modificate,
crospovidona, croscarmeloza sodic, rezine schimbtoare de cationi
etc).

4.2. ASIGURAREASTABILIT

II

Solu iile de compui macromoleculari, ca i soluiile reale, trebuie s fie

sisteme stabile i reversibile (s-i pstreze proprietile neschimbate, att timp ct

condiiile externe nu se modific).Stabilitatea mare a acestor dispersii se datoreaz:
existenei nveliului de solvatare (hidratare);
prezenei sarcinilor electrice;
Stabilitatea este influen at pozitiv de o serie de proprieti specifice sistemelor
coloidale, dar i de unele comune soluiilor moleculare:
proprietile dimensionale i optice;
proprietile cinetico-moleculare;
proprietile electrice;
proprietile superficiale;
proprietile reologice - viscozitatea;
Stabilitatea este influen at negativ de unii factori ca:
temperatura;
concentraia n polimer;
adugarea de electrolii;
adugarea de solveni miscibili cu apa;
pH;
ageni microbiologici.

4.2. ASIGURAREASTABILIT

II

Soluiile de compui macromoleculari, ca i solu iile reale, trebuie s fie sisteme

stabile i reversibile (s-i pstreze propriet ile neschimbate, att timp ct condi iile
externe nu se modific).Stabilitatea mare a acestor dispersii se datoreaz:
existen ei nveliului de solvatare (hidratare);
prezen ei sarcinilor electrice;
Stabilitatea este influenat pozitiv de o serie de propriet i specifice sistemelor
coloidale, dar i de unele comune solu iilor moleculare:
propriet ile dimensionale i optice;
propriet ile cinetico-moleculare;
propriet ile electrice;
propriet ile superficiale;
propriet ile reologice - viscozitatea;
Stabilitatea este influenat negativ de unii factori ca:
temperatura;
concentra ia n polimer;
adugarea de electroli i;
adugarea de solven i miscibili cu apa;
pH;agen i microbiologici.

4.2 Asigurarea stabilitii dispersiilor hidrofile

(al doilea obiectiv al formulrii)
1. Proprieti dimensionale i optice
Dispersiile hidrofile sunt formate din macromolecule
sau macroioni.
Pot avea aspect limpede, opalescent sau tulbure,
deoarece difuzia luminii prin ele este slab. La
microscop apar limpezi, ca solu iile moleculare, dar la
ultramicroscop se pot observa particule luminoase care
exercit o micare lent, n toate sensurile, numit
micare brownian care asigur omogenitatea si
stabilitatea dispersiilor.
2. Proprieti cinetico-moleculare
Compuii macromoleculari cu caten lung care se afl
n stare de solu ie efectueaz micri neregulate cu
segmentele catenelor.
Presiunea osmotic a acestor solu ii de compui
macromoleculari este mare.

Fig. 4. Prezentarea schematic a

micrii catenelor lanurilor
macromoleculare n soluie apoas

3. Proprieti electrice

Apari ia sarcinilor electrice n sistemele disperse hidrofile se datoreaz:

disocierii gruprilor ionogene n mediu de dispersie cu constant dielectric mare (apa,
solu ii apoase de electroli i);
adsorb iei specifice (chemosorb ie) a moleculelor polare ale apei, urmat de disociere
pe suprafa a particulelor solide hidrofile (de exemplu, oxizi metalici, dioxid de siliciu
n ap).
Astfel se formeaz un strat electric dublu, care este un sistem cu sarcini electrice de
semn opus, ce apare la interfee (solid/lichid), cu mare influen asupra stabilitii.

In func ie de sarcina electric global, macromoleculele ncrcate electric sunt numite:

macroanioni :gumele, agar-agarul, algina ii, carboximetilceluloza sodic;
macrocationi: chitozanul;
macroamfolii: proteinele.
A doua posibilitate de apari ie a sarcinii electrice, in cazul macromoleculelor
neionogene, se poate datora ionizrii macromoleculelor substan ei dispersate n ap (de
exemplu, amidon, hidroxid de aluminiu, bentonit), prin adsorbia de ioni din soluie.
Ionii care se adsorb din solu ie se numesc ioni determinani ai potenialului.
In biotehnologie, metoda este utilizat pentru a separa proteinele care migreaz printr-o
matri solid ca: poliacrilamida, agaroza, acetat de celuloz.

4. Proprieti superficiale
Aceste propriet i nu prezint importan i nu pot fi utilizate n cazul solu iilor de
compui macromoleculari deoarece numai unele substan e produc o mic scdere a
valorii tensiunii superficiale - de exemplu, mucilagul de metilceluloz scade tensiunea
superficial a apei la dyn/cm.
5. Proprieti reologice
Unele dintre cele mai importante propriet i ale dispersiilor hidrofile, cu mare
importan n tehnologia farmaceutic sunt propriet ile reologice i dintre acestea,
viscozitatea. Studiul reologiei permite:
caracterizarea i clasificarea fluidelor, semisolidelor i solidelor;
fabricarea medicamentelor lichide, semisolide sau solide, unde are loc o curgere a
sistemului dispers: solu ii, emulsii, suspensii, consisten a unui unguent, a bazei de
supozitor, granularea, alimentarea unei maini de comprimat cu pulbere sau granulate,
umplerea capsulelor; men inerea propriet ilor fizice ale medicamentelor att pe toat
durata depozitrii, ct i n timpul administrrii;
dozarea precis i prelevarea corect a dozelor unitare;
decelarea unor eventuale modificri nedorite n consisten a i structura formei
farmaceutice; determinarea mecanismelor de dizolvare i absorb ie prin cunoaterea
viscozit ii solu iilor; n elegerea propriet ilor reologice ale materiilor prime
farmaceutice;
progresele n metodele de evaluare a propriet ilor viscoelastice ale materialelor
biologice i a semisolidelor pentru ob inerea de corela ii cu biodisponibilitatea i func ia
diferitelor organe i sisteme.

Propriet ile mecanice ale lichidelor - curgerea i viscozitatea - sunt dou no iuni opuse.
Dac asupra unui corp ac ioneaz o for exterioar, acesta are tendin a de a se deforma:
1. deformarea este temporara i ea dispare dup ce for a a ncetat s ac ioneze; aceast
deformare se numete elastic;
2. deformarea este permanent sau continu i n acest caz se numete curgere; ea este
caracteristic fluidelor, care la aplicarea unei forte vor manifesta o deplasare a straturilor;
3. deformarea este plastic n cazul n care revenirea corpul , dup ce for a a fost nlturat nu
este completa.

Un corp care curge sub ac iunea unei for e externe minime se numete fluid (lichid). Deplasarea
unei mase de lichid constituie un curent de fluid. Curgerea unui fluid poate fi laminar, cnd
straturile de fluid se deplaseaz paralel unele cu altele, sau turbulent, n cazul unei curgeri
rapide, cnd straturile de lichid se amestec, formnd turbioane (vrtejuri). Studiul curgerii
corpurilor, sub ac iunea unor for e de forfecare exterioare, este obiectul reologiei.
Reologia (gr. rheos = curgere, curent + logos tiin ) este o ramur a fizicii care studiaz
propriet ile structurale mecanice (curgere, deformare, elasticitate, viscozitate), numite
proprieti reologice ale sistemelor disperse, sub ac iunea unor for e de forfecare exterioare sau
interioare.
Forfecarea reprezint starea de solicitare n sec iune a unui corp, sub ac iunea unor for e
tangen iale (for e sau tensiuni de forfecare).
Viscozitatea sau frecarea intern este o proprietate reologic a lichidelor i reprezint rezisten a
opus de un fluid la ac iunea unei for e de forfecare, ce determin o deformare continu. Mai
poate fi definit ca proprietatea lichidelor de a se opune deplasrii relative a straturilor, sub
influena unei tensiuni de forfecare.

Viscozitatea crete cu presiunea i scade cu creterea temperaturii, deoarece crete

agita ia termic i prin aceasta deplasarea prin curgere este mai rapid. Se remarc o
vitez de deformare, care scade cu timpul; aceasta este numit vitez de deformare la
forfecare (notata cu D, numita si gradientul vitezei).

Tensiunea de forfecare se noteaz cu t si este numita si tensiune tangeniala; este zero

n centrul canalului i maxim la peretele acestuia.

Prin reprezentarea grafic ntr-un sistem de coordonate a valorilor lui D

i x se ob ine curba de curgere sau reograma (gr. rheos = curgere + graphein
= a scrie) unui corp sau a unui sistem dispers, ceea ce permite determinarea
viscozit ii.

Viscozitatea substan elor sau a sistemelor disperse depinde de factori ca:

forma i dimensiunea moleculelor;
natura i mrimea for elor intermoleculare dominante;
compozi ia chimic;
structura moleculelor.

Sub aspect reologic, fluidele se clasific n dou grupe:

fluide newtoniene;
fluide nenewtoniene.

Fluide newtoniene
Sunt numite i fluide ideal viscoase, ele au o curgere laminar, care se supune legii lui
NEWTON, exist propor ionalitate ntre x i D.
In acest caz ( constant, indiferent de tensiunea de forfecare aplicat), lichidul este
considerat sistem newtonian i la aplicarea unei for e de forfecare sufer o curgere
newtonian.
Reograma unui fluid newtonian este o dreapt care pleac din origine i a crei
nclina ie sau pant reprezint capacitatea de curgere (fig. 7).
Viscozitatea este constant, nu sufer modificri cu schimbarea tensiunii de forfecare ;
are aceeai valoare cnd lichidul este n repaus sau agitat (fig. 8).

T(Pa)

Fig. 7. Reograma unui fluid ideal vscos

Fluide nenewtoniene
Aceste fluide nu respect legea lui NEWTON. Viscozitatea lor se modific nu
numai n func ie de temperatur ci i de tensiunea de forfecare aplicat.
Lichidele pentru care f () i corespunztor gradientului de vitez D nu este
func ie liniar de sufer o curgere nenewtonian i sunt numite sisteme
nenewtoniene, fluide cu viscozitate de structur sau fluide structural viscoase.
In acest caz, n condi ii izoterme, reprezentrile grafice nu mai sunt drepte care
trec prin origine, ci curbe, care pot trece sau nu prin origine.
Clasificare:
I. Fluide nenewtoniene cu comportare (curgere) independent de timp:
1. far prag de curgere: - pseudoplastice;
- dilatante;
2. cu prag de curgere: - plastice ;
II. Fluide nenewtoniene cu comportare dependent de timp:
3. tixotrope;
4. reopexe.

I. Fluide nenewtoniene cu comportare (curgere) independent de timp

1. Sisteme cu curgere pseudoplastic (corpuri CASSON).
Comportarea pseudoplastic apare atunci cnd lichidele prezint o cretere a
capacitii de curgere, care are loc n paralel cu creterea solicitrii la forfecare
Fluidele pseudoplastice sunt numite i corpuri CASSON. Viscozitatea este cunoscut
sub numele de viscozitate aparent sau macroviscozitate (cvasiviscozitate); ea nu este
constant la temperatur i compozi ie constante; ea scade cu scderea for ei de
forfecare.
Curgerea pseudoplastic este observat la solu iile diluate de compui macromoleculari,
cu caten lung: tragacanta, alginai, metilceluloz i derivai sintetici ca:
polividona (PVP) ct i unele suspensii cu particule anizometrice (form de ace sau
plcu e).

2. Sisteme cu curgere dilatant

Cel de-al doilea tip de comportare, curgerea dilatant este opus curgerii
pseudoplastice i este descris n fig. 9.2. La aceste corpuri, viscozitatea crete odat
cu creterea forei de forfecare.
Corpuri dilatante sunt suspensiile defloculate concentrate i pastele, care con in
concentra ii mari (50%) de mici particule solide, defloculate. Sedimentul suspensiilor,
la care supernatantul lichid a fost decantat, se comport ca un corp dilatant.
Printre pu inele sisteme cu comportare dilatant se numr: suspensia de amidon n
ap, suspensia concentrat de 40-50% amidon n glicol sau etilenglicol i
suspensiile concentrate de pigmeni anorganici n fluide nepolare.

Sisteme cu curgere plastic (corpuri BINGHAM).

Cel de-al treilea tip de comportare independent de timp, curgerea plastic este
redat n fig. 9.3.
Reogramele acestor corpuri nu pornesc din origine, ca la celelalte dou tipuri, dar se
intersecteaz cu axa for ei de forfecare D, ntr-un punct 0.
Corpurile se comport ca solide elastice, sufer o deformare reversibil, ele sunt
denumite corpuri BINGHAM sau semisolide, la for e de forfecare mai mici dect
punctul (sau limita) de curgere cunoscut i ca prag de curgere (engl. yield value),
notat cu 0..
Corpurile plastice nu curg dect dup ce a fost depit acest prag de curgere.
Aceast comportare la curgere se poate schematiza astfel:
punct critic
CORP
F

SOLID
y
prag de curgere plastic

II. Fluide nenewtoniene cu comportare (curgere) dependent de timp

1. Corpuri tixotrope
Cele mai multe materiale i sisteme disperse eterogene, supuse la o vitez de forfecare cresctoare,
n mod progresiv, prezint o viscozitate care scade n timp.
Mai mult, odat ce for a de forfecare a fost ndeprtat tot progresiv, chiar dac structura care a fost
distrus este reversibil, de cele mai multe ori, fluidul nu-i revine imediat la structura i
viscozitatea ini iale, aprnd uneori ntrzieri mari ale refacerii structurii sistemului dispers. Aceste
ntrzieri pot varia de la minute la zile sau luni.
Deoarece cele dou curbe nu se suprapun, ca n alte tipuri de curgere, ntre ele exist o suprafa
variabil, dependent de corpul, sistemul studiat, numit bucl de histerez (gr. hysterem = a
ntrzia); aceasta indic faptul c structura sistemului dispers nu se reface imediat, dup anularea
for ei de forfecare.
Termenul folosit pentru a descrie aceast comportare este de tixotrop (gr. tichis agitare + tropos
= a se schimba). ntrzierea refacerii structurii unui corp sau a unui sistem dispers este numit
tixotropie.
Tixotropia, comportare dependent de timp, este o proprietate a unor corpuri, sisteme disperse (de
exemplu, geluri) de a prezenta o scdere a viscozit ii n timp, sub ac iunea unor ac iuni mecanice
(agitare, presiune, ultrasunete); aceasta se schematizeaz prin trecerea de la starea de gel n sol:

Gel
Repaus

Repaus
Sol
fluid

Gel

La ncetarea ac iunii for elor de forfecare, viscozitatea revine la valoarea ini ial, dup o perioad
de timp, ca rezultat al micrii browniene.

2. Corpuri reopexe
Sunt corpuri la care consolidarea structurii sistemului care are loc prin agitare
uoara este denumit reopexie.
Reopexia (gr. rheos = curgere + pixi coagulare, gelatinizare) este
proprietatea unor sisteme fluide de a trece rapid n geluri cnd li se
imprim o uoar micare circular, regulat.
Accentuarea structurii de gel sub influen a unei for e de forfecare, cu creterea
cvasiviscozit ii se semnaleaz la unguentele geluri pe baz de
polietenglicoli, dup ce au fost omogenizate n moara cu valuri.
Reograma corpurilor reopexe are aspectul din fig. 12d, iar curba de viscozitate
este redat n fig. 12c. Cvasiviscozitatea crete cu creterea forei de
forfecare i n repaus scade.
In cazul n care un corp plastic este fluidizat n mod ireversibil prin forfecare,
procesul este denumit reodistrugere (reodistruc ie).

6. Concentraia de polimer
La concentra ii mici de polimer se ob in solu ii coloidale diluate, cu viscozitate mica; prin
creterea concentra iei, viscozitatea crete i se poate ajunge la precipitare sau gelificare (stare
a unui sistem dispers bicoerent, format dintr-o faz solid i una lichid; gelul prezint
simultan propriet ile lichidelor i solidelor, pstrndu-i forma i fiind elastic).
Excep ie fac: guma arabic, care formeaz solu ii coloidale la concentra ii mari 30-65% i
polividona de 60%, cu viscozitate mult mai mic dect a altor solu ii de concentra ii mici; sau
agar-agarul, acidul pectic, gelatinele, carbopolii care formeaz gcluri chiar la mici procente
de substan.
7. Temperatura
Muli polimeri solubili n ap au o mai mare solubilitate la cald, dect n ap rece i tind
s precipite Ia fierbere, deoarece stratul de solvatare adiacent, care nconjoar lanurile
macromoleculare este ndeprtat, astfel se mpiedic atracia dintre macromolecule i
solvent.
Acest proces se numete coacervare simpl (lat. coacervo, -are a grmdi, a strnge la un
loc) i faza lichid, bogat n polimer se denumete coacervat.
Temperatura ridicat poate produce depolimerizarea macromoleculelor, avnd ca rezultat
scderea viscozit ii mucilagiilor.
8. Timpul i condiiile de pstrare
In timp se poate produce deshidratarea macromoleculelor, cu scderea viscozit ii. Prin
pstrare necorespunztoare, urmat de evaporarea solventului i uscare, se formeaz geluri
uscate sau xerogeluri (gr. xeros = sec, uscat + lat. gelum = nghe ). Aceste geluri i men in
capacitatea de redizolvare n ap, fiind reversibile"; ele au aspect de pelicule (filme) sub iri,
transparente, cu rezisten a mecanic redus.

9. Adugarea de electrolii

Coloizii macromoleculari hidrofili nu sunt afecta i de cantit ile mici de electroli i adugate n
solu ie. Totui dac electroli ii se hidrateaz puternic i concentra ia de electroli i este mare, apare
competi ia dintre acetia i macromoleculele de polimer. Materialul macromolecular poate pierde
apa de solvatare, se deshidrateaz i precipit sau sufer fenomenul de coagulare (lat. coagulvm =
cheag; coagula, -are - a nchega, a ngroa un lichid), nso it de apari ia de flocoane sau formarea de
gel. n acest caz fenomenul de coagulare se numete salefiere sau efect de sare (engl. salting oui).
Electroli ii n concentra ii mici (de exemplu, citrat de sodiu solu ie 0,002-0,003 moli/l) au ac iune
peptizant (proces fizic, invers coagulrii, numit i decoagulare).
Salefierea poate cauza separarea polimerilor ca o solu ie lichid vscoas sau ca simplu coacervat,
dect de gel.
Cu ct ionul (electrolitului adugat) are o capacitate mai mare de a lega moleculele de solvent, cu
att puterea sa de salefiere este mai mare. Desolvatarea este cu att mai mare cu ct masa molecular
a polimerului este mai mare i cinetica macromoleculelor mai dificil; ca urmare i precipitarea va fi
mai rapid.
Seria liotrop (gr. lyein - a dizolva + tropos = a se schimba) a lui HOFMEISTER grupeaz ionii
n ordinea creterii hidratrii i efectului de salefiere a coloizilor hidrofili.
Seria pentru catiomi monovaleni crete n ordinea:
Cs+ < Rb+ < NH4 < K+ < Na+ < Li+
i pentru cationii divaleni:
Ba2+ < Sr2+ < Ca2+ < Mg2+
Pentru anioni, seriile liotrope, n ordinea descresctoare a puterii de coagulare i a salefierii este:
F- > citrat3- > HPO42- > NO3-> ClO3- > Br-> ClO4- > I- > CNS -

10. Adugarea de solveni miscibili cu apa i alte

substane
Unii solven i nepolari, miscibili cu apa ca: alcoolul,
acetona, propilenglicolul, polietilenglicohi lichizi,
aduga i n concentra ii moderate la solu ii
macromoleculare, provoac o floculare incomplet
(formare de flocoane, aglomerate vizibile de
particule), cu creterea viscozit ii.
La adugarea acestor solven i n concentra ii mari,
peste 30-40%, se produce o floculare grosier, cu
pierderea viscozit ii, precipitare, coagulare sau gel,
din cauza deshidratrii puternice a macromoleculelor
i schimbrii solventului n care macromoleculele nu
sunt solubile - utilizarea ca umectant.
11. pH-ul.
Acest parametru are o mare importan n stabilitatea
mucilagiilor si in asocierea lor cu S.M..
In general, un pH alcalin sau acid produce
depolimerizarea macromoleculelor, care are ca urmare o
scdere a viscozit ii solu iilor, precipitare sau gelificare.

Mucilag de

pH-ul
soluiei

pH de
stabilitate

5-6

5-9

Tragacanta 2,5%

4,5-6

4-7,5

Metilceluloz 2%

5,5-8

2-12

Carboximetilceluloz
sodic 2%

6-8

3-9

Alginat de sodiu 1 %

6-7

4-10

Pectin 2%

3-4

3-4

6,65-7

6-7

3-5

4-8

Gum arabic 30%

Alcool polivinilic
10%
Polividon 10%

1-7

12. Factori microbiologici

Solu iile de coloizi macromoleculari naturali, de semisintez i de sintez sunt medii prielnice dezvoltrii
microorganismelor i fungilor, cu producerea de colora ii, dezvoltare de gaze, fermentare, apari ia de
filamente, ciuperci, scderea viscozit ii si alterarea caracterelor.
Pentru a asigura stabilitatea, FRX prevede adugarea de agen i conservan i antimicrobieni: phidroxibenzoat de metil i p-hidroxibenzoat de propil 0,75-0,25%.

4.3Asigurarea caracterelor subiective

Caracterele subiective, ca i n cazul soluiilor moleculare, se refer la:

4.4Inocuitatea, tolerana i lipsa interaciunilor

- aspect;
-culoare;
-miros;
-gust.

Dup cum s-a prezentat, solu iile macromoleculare nu reprezint o form farmaceutic
direct administrabil bolnavului, dar intr n propor ie diferit, destul de mare n
componen a unor forme farmaceutice lichide: siropuri pentru diabetici, solu ii cu
substan e iritante (cloralhidrat), erine, colire, emulsii, suspensii.
innd seama de propor ia n forma farmaceutic, solu iile macromoleculare pot
influen a direct realizarea formei farmaceutice, stabilitatea i biodisponibilitatea, chiar
toxicitatea n cazul noilor substan e polimerice.
Pentru compuii noi devin obligatorii o serie de teste privind: toxicitatea,
biocompatibilitatea, hemocompatibilitatea, imunocompatibilitatea, acumularea n
organism etc. plecnd de la criterii specifice:-locul i calea de administrare;
-cantitatea introdus n forma farmaceutic;
-frecventa utilizrii formei farmaceutice;
-durata tratamentului.

Cea mai mare parte a polimerilor sunt fiziologic indiferen i, avnd un nalt grad de
compatibilitate cu cele mai multe substan e medicamentoase. Dar multe substan e
macromoleculare pot s interacioneze cu substanele medicamentoase, cu alte
substane auxiliare asociate n forma farmaceutic, cu materialele de condiionare
(recipientele), cu mediul biologic, formnd compleci, care pot modifica sau anula
efectul terapeutic, uneori avnd efecte toxice asupra organismului.

5. MATERII PRIME

substan e macromoleculare hidrofile (coloizi hidrofili);

alte substan e auxiliare (solven i, conservan i, agen i umectan i);
recipiente de condi ionare.

1. Substane macromoleculare hidrofile

To i coloizii hidrofili prezint un caracter structural comun i anume sunt forma i din molecule uriae, de sute i
de mii de ori mai mari dect cele cunoscute n chimia clasic, numite macromolecule. De aceea, aceste
substan e se mai numesc compui macromoleculari sau polimeri nali (gr. polis mul i + meros parte). Sub
denumirea de substane macromoleculare sau polimeri sunt cunoscute substan ele organice naturale, de
semisintez sau de sinteza, formate din macromolecule sau macroioni, cu masa molecular mai mare de 10106 i pot fi ionice, neionice sau amfotere.
Unit ile mici sunt numite uniti structurale, meri sau monomeri (gr. monos = singur + meros = parte),
micromoleade, de acelai fel sau de natur diferit.
Unirea moleculelor de monomeri n macromolecule se numete polimerizare, poliadi ie sau policondensare.
In func ie de gradul de polimerizare (n) se disting:
monomeri (primul termen al seriei);
oligomeri (gr. oligos - rar, pu in + meros = parte), termenii inferiori, n care n are valori mici;
polimeri (termenii superiori, n care n are valori mari).
Masa molecular (M) a unei macromolecule este dat de produsul dintre masa unit ii structurale (m) i gradul
de polimerizare (n):
Mnm

De aici se observa ca gradul de polimerizare n este dat de rela ia:

M
n=

Clasificarea compuilor macromoleculari

Se pot clasifica n func ie de criteriile:
I. Provenien:
polimeri naturali: organici i anorganici;
polimeri de semisintez;
polimeri de sintez (tabelul 7).
II. Disociere electrolitic:
1. polimeri neionogeni {neionici), care nu au sarcin electric: MC, HEC, HPC, EC,
PVP, APV;
2. polimeri ionogeni (ionici), cu sarcin electric:

3.

anionici (macroanioni), cu sarcin negativ numi i i polielectrolii: guma arabic,

tragacant, pectine, acid alginic, guma xantham, carbopolii (la valori de pH legate de
ionizarea grupelor carboxil), alginat de sodiu, carboximetilceluloza sodic, polipeptide la
valori ale pH peste punctul izoelectric, de exemplu, cazeinatul de sodiu.
cationici (macrocationi), cu sarcin pozitiv, de exemplu, chitina, un polizaharid
descoperit n carcasa gndacilor i crustaceelor i polipeptide la valori de pH mai mici
dect punctul izoelectric; protaminele sunt baze puternice datorit con inutului mare de
arginin, cu p. izoelectric peste pH 12, de exemplu, sulfatul de protamin.

polimeri amfoteri (amfolii sau macroamfoli) care au sarcini pozitive sau negative n
func ie de pH: proteine, gelatine, hidrolizate de colagen (tabelul 8).

Tabelul 7. Clasificarea coloizilor macromoleculari dup origine

Polimeri naturali

Organici

Polimeri de semisintez

Polimeri de sintez

Anorganici
Deriva i de celuloz:

* Polizaharide:

Bentonite

Gum arabic

V eegum

Metilceluloza (MC)

Polividon (PVP)

Tragacanta

Attapulgita

Carboximetilceluloza sodic

Polietilenglicoli (PEG)

Pectine

Aerosil (doxid

(CMC sodic)

Alcool polivinilic (APV)

Acid acrilic

Acid alginic

de siliciu coloidal)

Hidroxipropilceluloza (HPC)

Acri la i

Amidon

Alucol (hidroxid de

Hidroxietilceluloza (HEC)

Carbopoli

Caragheen

aluminiu coloidal)

Etilceluloza (EC)

Agar-agar

HidroxipropilmetiLceluloza

Chiti na

(HPMC)

Chitozan

- Deriva i de acid alainic:

Polipeptide:

Alginat de sodiu

Gelatine

Alginat de calciu

Colagenuri

Alginat de trietanol-amin

Caseina

Polizaharide:

Sulfat de protamin

Dextran 40

Hidrolizate de colagen

Dextran 70

Tabelul 8. Clasificarea coloizilor macromoleculari dependent de disocierea

electrolitic
Polimeri ionogeni

Anionici

Polimeri amioteri

Cationici

Polimeri

neionogeni

Guma arabic

Polipeptide

Proteine

Polividona

Tragacanta

Chitina, chitozan

Gelatine

Alcool polivinilic

Pectine

Sulfat de protamin

Colagenuri

Metilceluloza

Agar-agar

Esterii acidului

Hidrolizate de colagen

Etilceluloza

Caragheen, Carageenani

dimetilarainoetilpoliacrilic

Hidroxietilceluloza

Acid alginic

Amidon

Alginat de sodiu

Dextrani

Alginat de potasiu

Polietilenglicoli

Alginat de calciu
Carboximatilceluloza sodic
Carboximetilamilopectina sodic

Acid poliacrilic
Poliacrila i (carbopol)
Guma xanthan

III. Structura chimic a catenei

Coloizi macromoleculari liniari, filiformi sau unidimensionali iinonodimensional) constitui i dintro caten principal, fr substituen i, de exemplu, polietilenglicolii sau macromoleculele din
organismele vii, cu func ii statice, de schelet, de exemplu, colagenul, gelatinele, miozinele, chitina,
etc. Sunt frecvent utiliza i n tehnologia farmaceutic, deriva ii de celuloz ca metilceluloza,
carboximetiiceluloza sodic, hidroxipropilceluloza, alcoolul polivinilic, polividona, carbopolul.
Ramificai: polimeri cu ramifica ii pe catena principal, forma i tot din unit i structurale
monomere, dar diferite de cele ale lan ului principal, numi i i copolimeri grefa i.
Lamelari, bidimensionali sau stratificai, atunci cnd nln uirile atomice au loc n dou direc ii ale
spa iului, de exemplu, bentonitele, attapulgita.
Reticulai, cu structur tridimensional, existen i numai n stare solid, n cazul n care
macromolecula are trei sau mai multe legturi active. In aceast grup intr materialele plastice sau
polimerii utiliza i ca excipien i i ca materiale pentru recipientele de condi ionare primar sau
secundar (ambalaje)
Globulari sau sferici (sferocoloizi), care sunt ntlni i n organismele vii, avnd func ii de transport
sau substan e de rezerv; astfel sunt proteinele globulare: albuminele din snge, lapte
(ovalbumine), globulinele din snge (hemoglobina), hormonii proteinici sau glicogenul (cu
structur asemntoare celulozei).
IV. Mrimea macromoleculelor:

hemicoloizi, cu grad de polimerizare mai mic de 100 i o lungime a catenei principale din
macromolecule de 50-250

mezocoloizi, cu n = 100-1.000 i lungimea catenei de 20-2.500 A;

eucoloizi, cu n mai mare de 1.000 i lungimea catenei peste 1 mm.
V. Tipul unitilor structurale:
- homopolimeri sau unipolimeri
- heteropolimeri, multipolimeri sau copolimeri.

Utilizrile compuilor macromoleculari n tehnologia farmaceutic

Intr n formula a numeroase forme farmaceutice lichide, semisolide i solide:
perfuzii nlocuitoare de plasm, pentru refacerea volumului de lichid circulant
din corp;
prin viscozitatea i aderen a pe mucoasa oftalmic confer un timp de contact
prelungit;
asigur stabilitatea suspensiilor i emulsiilor, avnd rol de agen i viscozifian
sau pseudoemulgatori;
formeaz o structur gelic tixotrop i bioadeziv n cazul bazelor de unguent
de tip hidro gel;
excipien i hidrofili pentru supozitoare;
au rol de agen i aglutinan i, dezagregan i, de acoperire a formelor solide:
granule, comprimate, pelete;
sunt materii prime pentru prepararea de latexuri, capsule, microcapsule;
simt materii prime pentru dispozitivele cu cedare controlat a s.m.: implanturi,
STT-uri etc;
posibilitate de formare a precursorilor medicamentoi;
promotori de absorb ie (mrirea BD);
mrirea stabilit ii fizico-chimice i microbiologice.

DISPERSII MICELARE

Dispersiile micelare, numite i soluii micelare sau de asociaie, sunt sisteme fizice obinute prin
dispersarea ntr-un solvent hidrofil sau lipofil a unor substane organice cu structur amfifil, care
formeaz soluii moleculare n concentraii mici sau dispersii coloidale n concentraii relativ mai
mari, datorit legrii moleculelor ntre ele n asociaii numite micele (5-30 |im) prin fenomene
fizice, fore slabe, Van der Waals.
Organizarea moleculelor individuale, n general mici (micromolecule) se realizeaz n anumite
condiii, peste o valoare de 0,05-0,1 n a concentraiei substanei organice amfifile, numit
concentraie micelar critic (c.m.c).
Deoarece micelele sunt destul de mari pentru a putea fi calificate drept particule coloidale, compuii
organici amfifili au fost numii coloizi de asociaie sau coloizi micelari.
Termenul vechi electrolit coloidal este aplicat strict la coloizii ionizai i rezervat numai pentru coloizii
de asociaie ionici.
Reprezentanii cei mai importani ai coloizilor de asociaie sunt:
substanele tensioactive: substane auxiliare utilizate n formularea formelor farmaceutice
a)
lichide,
semisolide i solide, avnd diferite roluri:
solubilizani - pentru mrirea solubilitii n ap a unor substane greu solubile sau insolubile,
formnd sistemele solubilizate;
umectani - pentru substanele medicamentoase hidrofobe la prepararea de suspensii;
ageni de suspensie, emulgatori - la stabilizarea suspensiilor i emulsiilor;
antispumani - la prepararea de forme farmaceutice lichide, semisolide i solide;
detergeni',

b)

substane medicamentoase solubile n ap:o serie de colorani sintetici.

Dispersii solubilizate
1. Definiii i generaliti

Sistemele {dispersiile) solubilizate sunt dispersii coloidale micelare, lichide, obinute

prin solubilizarea substanelor medicamentoase greu solubile sau insolubile cu
ajutorul substanelor tensioactive i destinate administrrii pe diferite ci.
Substana tendioactiv este o substan farmaceutic auxiliar avnd urmtoarele
sinonime: agent tensioactiv, tensid, agent activ de suprafa, surfactant, surfactiv.
In literatura internaional se utilizeaz frecvent termenul surfactant (engl. surface =
suprafa + active agent - agent activ): o substan care, introdus n concentraii
mici ntr-un sistem dispers, prezint proprietatea de a se adsorbi la suprafa sau la
interfeele sistemului, determinnd un ansamblu de proprieti fizico-chimice sau
chimice de interes practic.
P.A WINSOR definete surfactantul - un compus care conine n aceeai molecul
regiuni distincte, cu un caracter hidrofil i lipofil.
Pentru a prezenta procesul de solubilizare micelar este necesar mai nti s se
discute proprietile fundamentale ale surfactanilor, comportarea acestora n soluie.
Aceste proprieti au o mare importan pentru prepararea de dispersii solubilizate,
suspensii, emulsii, ct i pentru alte forme farmaceutice emulsive (unguente i
supozitoare), dar i pentru formele solide (capsule, comprimate).


Utilizrile surfactanilor n tehnologia farmaceutic se bazeaz pe proprietile acestora, astfel:
1. aciunea solubilizant se datoreaz formrii de micele, care leag substana medicamentoas greu
solubil sau insolubil la diferite niveluri i permite trecerea acesteia n soluie, fr modificarea structurii
chimice i a aciunii farmacodinamice;
2. solubilizarea micelar ofer protecia la hidroliz sau oxidare a substanei medicamentoase fa de agenii fizici
sau chimici; aceast protecie este dependent de tipul de localizare a substanei n micela surfactantului;
3. aciunea dispersant asupra particulelor solide are loc prin scderea tensiunii superficiale, de exemplu,
lichid/lichid la emulsii sau solid/lichid la suspensii;
4. surfictanii ionogeni confer particulelor dispersate i sarcin electric, crescnd astfel stabiltatea
sistemului dispers;
5. prin caracterul liofl, surfactanii contribuie la formarea unui strat de solvatare (hidratare) n jurul
particulelor fazei disperse (interne);
6. aciune umectant asupra substanelor medicamentoase puin solubile sau hidrofobe din formele
farmaceutice solide (capsule, comprimate). Prezena surfactantului ntr-o formulare faciliteaz
solubilizarea substanei n fluidele biologice i, n consecin, favorizeaz procesul de absorbie.
7. mresc cantitatea de principiu activ extras din plante.
Surfactanii acioneaz prin mrirea capacitii de umectare a solvenilor, influennd fenomenul de osmoz,
formnd compleci hidrosolubili sau solubiliznd micelar alcaloizii.
Pe lng aceste utilizri importante n realizarea formelor farmaceutice, unii surfactani pot avea i efecte
terapeutice:
8. tensidele cationice se folosesc ca antiseptice locale n forme farmaceutice administrate pe piele, esuturi
i mucoase sau ca dezinfectante pentru materialele medico-chirurgicale; surfactanii umecteaz bine
suprafeele tisulare i, n plus, au proprieti detergente (de curare), keratolitice i emulgatoare;
9. introduse n formula unui medicament, pot modifica viteza de penetrare a substanei medicamentoase prin piele i
mucoase,
influeneaz viteza i durata efectului terapeutic, ct i toxicitatea: colire, unguente, supozitoare, comprimate,
pulberi;
10. surfactanii pot crete eficacitatea unui medicament, dar pot avea i un efect invers.

2. Istoric
n 1942 McBAIN a definit solubilizarea ca trecerea spontan a moleculelor unui solut, greu solubil n
ap, ntr-o soluie apoas a unui spun sau detergent, cu care formeaz o soluie termodinamic
stabil.
Mecanismul acestui fenomen implic proprietatea surfactanilor de a forma agregate coloidale, numite
micele, iar fenomenul a fost denumit solubilizare micelar.
McBAIN a stabilit c orice substan medicamentoas poate fi solubilizat n orice solvent, prin
alegerea adecvat a agentului de solubilizare, deoarece acesta poate influena caracterele fizice ale
soluiei, stabilitatea, dar i eficacitatea terapeutic.
3. Clasificare
n funcie de:
natura mediului de dispersie:
sisteme disperse solubilizate hidrofile, care au ca vehicul: soluii apoase, hidro-alcoolice,
cosolveni etc;
sisteme disperse solubilizate lipofile, n care mediul de dispersie este un vehicul lipofil (ulei);
calea de administrare:
sisteme solubilizate administrate pe cale oral;
sisteme solubilizate administrate pe mucoase;
sisteme solubilizate administrate pe piele;
sisteme solubilizate administrate pe cile parentale.
4. Cile de administrare
Sistemele disperse solubilizate se pot administra pe diferite ci:
calea oral;
cile mucoaselor: auricular, buco-faringo-laringian, nazal, rectal, vaginal;
calea cutanat;
cile parenterale.

5. Formularea dispersiilor solubilizate

Solubilizarea micelar este o metod ce ofer farmacistului posibilitatea de
a dizolva o substan medicamentoas ntr-un volum de vehicul mai mic dect
ar putea fi folosit dac s-ar utiliza ca solvent apa. Studiile intensive efectuate
asupra solubilizrii au artat c o mare varietate de substane medicamentoase
insolubile n ap pot fi solubilizate cu ajutorul surfactanilor.
Pentru a explica fenomenul de solubilizare micelar vom reda n
continuare o serie de proprieti pe care le prezint substanele tensioactive n
soluie, de care formulatorul va ine seama Ia realizarea unei forme
farmaceutice:
proprietile dimensionale i structurale ale surfactanilor;
proprietile superficiale ale surfactanilor;
proprietile hidrofile i lipofile ale surfactanilor. valoarea HLB;
formarea de asociaii i micele (micelarea);
solubilizarea micelar;
stabilitatea dispersiilor solubilizate;
tranziia de faz a surfactanilor de la micelele normale la formele lichidocristaline.

5.1. Proprietile dimensionale i structurale ale surfactanilor

Molecula individual a substanelor tensioactive, n general mic
(micromolecul), este format din dou regiuni: o grupare apolar lipofil i o
grupare polar, hidro fil i uneori ionizabil; aceste grupri prezint afiniti
diferite fa de ap, i anume:

gruparea polar (liofil, mai exact hidrofil), puternic hidratat, care ofer moleculei n ansamblu
o afinitate parial fa de ap; O astfel de molecul se numete amfipatic sau amfifil.
Pentru a avea afinitate fa de ap, gruparea trebuie s aib un caracter polar, de exemplu, un ion
sau o grupare cu un dipol permanent mare.

gruparea apolar (liofob, mai concret hidrofob), reprezentat de landul hidrocarbonat, far
afinitate fa de ap sau solveni apoi, care determin o mic solubilitate n ap.

Molecula amfifil a unui surfactant se reprezint prin simbolul grafic:

radical nepolar

parte polar

n care cercul constituie gruparea polar iar linia - lanul hidrocarbonat, radicalul
nepolar.

5.2. Proprieti superficiale

Frecvent se utilizeaz termenul de suprafaa pentru a defini o interfa n care una din faze este un gaz, de
regul aer, i de interfa care indic o grani ntre dou faze lichide nemiscibile.

Se cunosc urmtoarele cinci tipuri de interfee, clasificate dup starea de agregare a corpurilor pe care le
separ:
- lichid-gaz;
- lichid-lichid;
- lichid-solid;
- gaz-solid;
- solid-solid.
Toate aceste tipuri de interfee au importan pentru studiul formelor farmaceutice. In studiul formelor
farmaceutice lichide ne intereseaz interfeele lichid-solid i lichid-lichid.

La lichide, forele de coeziune dintre molecule sunt suficient de puternice pentru a menine unite moleculele i
a diferenia faza lichid de cea gazoas, dei aceste molecule se afl n continu micare (fig. 3).
suprafaa liber a lichidului

Fig. 3. Formarea tensiunii superficiale

Moleculele situate fa de suprafaa liber a lichidului, la o distan mai mic dect

raza lor, formeaz stratul superficial al lichidului (fig. 4).

Strat
superficial

lichid

Fig. 4. Stratul superficial de lichid

Asupra moleculelor de la suprafaa de separare a fluidului cu un gaz sau un alt lichid

nemiscibil acioneaz fore de atracie intermoleculare, de natur electric, numite n general fore
Van der Waals, exercitate de moleculele din interiorul lichidului, i mai puin fore de atracie
moleculare, exercitate de moleculele gazului sau lichidului nemiscibil.
Stratul superficial acioneaz cu o anumita fora asupra straturilor de sub el.

Suprafaa de separare gaz-lichid se curbeaz, tinznd s devin sferic la echilibru. Fora care acioneaz
asupra unitii de lungime a suprafeei se numete coeficient de tensiune superficial sau tensiune superficial
i se noteaz cu ; se exprim n dyne/cm.
Tensiunea superficial a soluiilor () este n general diferit de cea a solventului pur (y0). Sunt posibile trei
cazuri:
1.
= 0: substana dizolvat nu modific tensiunea superficial a solventului (de exemplu, soluia
apoas de zahr); situaie foarte rar constatat;
2.
> 0: substana dizolvat, determin o cretere a tensiunii superficiale a solventului (de exemplu,
soluiile apoase de electrolii). Primele dou grupe de compui sunt denumite substane inactive de
suprafa sau superficial inactive.
3.
< 0: substana dizolvat determin o scdere a tensiunii superficiale (de exemplu, soluiile
apoase de substane organice polare); acestea sunt denumite substane active, de suprafa, surfactani,
superficial active, substane tensioactive, tenside sau capilar active.
Substanele tensioactive prezint proprietatea de a se acumula n stratul superficial al lichidelor n
care sunt dizolvate (adsorbie pozitiv).
Ca urmare a acumulrii la suprafa a moleculelor de tensid} care inter acioneaz slab ntre ele, are loc o
scdere a interaciunii intermoleculare n stratul superficial i deci a tensiunii superficiale.

n soluii apoase diluate, moleculele amfifile ale substanelor tensioactive, datorit structurii lor,
tind s se orienteze singure, la suprafaa ap/aer sau la interfaa lichid/lichid, de exemplu, ulei/ap, cu
partea polar n faza hidrofil i cu partea apolar nspre faza lipofil (fig. 6a). Acest fenomen este
cunoscut ca adsorbia la interfaa lichid/lichid, ce duce la micorarea tensiunii interfazice, deci a energiei
libere a interfeei.

Coloizi de asociaie liotropi

Acetia prezint o importan farmaceutic mare n domeniul sistemelor solubilizate, al emulsiilor
i al altor forme emulsive.
Prin aceast definiie se neleg asociaiile care se formeaz n soluie (mediu de dispersie
hidrofl sau lipofil), din substane amfifile, n amestecuri dependente de concentraie, numite micele.
Un ctig de energie poate lua natere i n urma faptului c moleculele dizolvate se apropie una
de alta n interiorul soluiei, formnd asociaii, aa-numitele micele sferice.
In soluie apoas diluat, surfactantul atrage apa prin gruprile polare i o respinge prin gruprile
nepolare. In consecin, surfactantul tinde s se concentreze i s se adsoarb la interfee.
Tensiunea superficial a unei soluii apoase de surfactant scade odat cu creterea concentraiei,
pn la un punct, i apoi rmne constant. Aceast concentraie la care toate proprietile soluiei de
surfactant se schimb rapid este numit concentraie micelar critic (c.m.c).
In anul 1935, G.S. HARTLEY a sugerat c aceste micele din soluiile diluate de surfactani sunt
formate din 50-100 uniti i au form sferic (fig. 12), micela ionic, ncrcat negativ, atrgnd
civa contraioni, care reduc sarcina electric total, dar nu o neutralizeaz.

Fig. 12. Schema micelei sferice a unui surfactant (HARTLEY GS.- 1935

O micel sferic se formeaz n felul urmtor: un numr mai mare de molecule de surfactant se
asociaz ntr-o formaiune de sfer; numrul de molecule care particip la formarea micelei sferice
este cuprins ntre 50 i 200.

Fig. 13. Schema unei micele sferice

(dup ATKINSP.W.- 1994)

Modelul cel mai larg utilizat pentru a reda forma agregatelor moleculare ale unui
surfactant n
soluie apoas, la vaiorea c.m.c. l reprezint micela normal, direct cu structur
sferic, ce
comport trei zone:
1. nucleul lipofil, format din partea hidrofob a moleculelor de surfactant; apa poate
s se insereze numai pn la primele grupri metilenice. In soluiile uleioase ale unui
surfactant, nucleul va fi hidrofil (micela invers);
2. zonapalisadic, reprezentat de gruprile polare ale surfactantului care se afl n
stratul apos. In cazul surfactanilor ionici, n acest strat se afl cea mai mare parte a
contraionilor, n contact imediat cu capetele grupelor polare ale surfactantului.
Aceast zon este numit stratul lui STEPN;
3. zona superficial sau stratul apos difuz, care nconjoar stratul lui STERN pe o
distan de cteva zecimi de 7 n care se afl stratul de contraioni, numit i stratul lui
GOUY-CHAPMAN, este deci ncrcat cu sarcini electrice, dar poate fi i neutru (n
cazul surfactanilor neionici).
Facilitatea de a forma micele depinde de tipul de surfactant i scade n ordinea:
surfactant neionic > surfactant amfoter > surfactant ionic.

K.H. BAUER (1993) clasific micelele propriu-zise ale coloizilor de asociaie liotropi n
trei grupe:
micele sferice (directe sau normale);
micele inverse (opuse, contrare);
micele mixte.

Comportarea surfactanilor este diferit n funcie de mediul de dispersie.

Se deosebesc trei cazuri:
n solveni polari, ap, se formeaz micele normale;
n solveni nepolari, lipofili: micele inverse;
n solveni polari, neapoi: micele normale.

Coloizi de asociaie amfotropi

Diferite substane ca: monozaharidele alchilate sau fosfolipidele, n funcie de condiii
formeaz mezofaze termotrope sau liotrope, numite cristale lichide amfotrope.

5.5. Solubilizarea micelar

Reamintim c solubilitatea reprezint proprietatea unei substane medicamentoase
de a se
dizolva ntr-o substan auxiliar (solvent, dizolvant) sau ntr-un amestec de solveni,
formnd un
sistem fizic omogen, cu o singur faz, dar cu mai multe specii de molecule (repartizate
uniform unele
ntre altele), numit soluie. Dizolvarea este o dispersare molecular. Solubilitatea este o
caracteristic
a substanei ntr-un anumit solvent i la o anumit temperatur.
Mrirea solubilitii n ap a substanelor medicamentoase se poate efectua prin
diferite metode,
care au fost prezentate, cu excepia solubilizrii micelare:
- in cazul substanelor polare, ionizabile, ca acizii i bazele slabe, prin modificarea
pH-ului solventului;
- pentru substanele nepolare, neionizabile, prin:
- cosolvatare;
- complexare;
- hidrotropie;
- solubilizare micelar.

Solubilizarea micelar reprezint operaia fizic de dispersare coloidal a unei

substane insolubile sau greu solubile, prin includerea n micelele soluiei a unei
substane auxiliare amfifile (surfactant) de concentraie superioar valorii CMC, cnd se
obine o soluie termodinamic stabil i izotrop.
Locul de includere n micei a solubilizantului este diferit i depinde de polaritatea
substanei medicamentoase, ct i de tipul micelelor de surfactant formate, ionice sau
neionice:

n nucleul lipofil al micelei, de surfactant pentru substanele insolubile nepolare,

n stratul palisadic, printre gruprile hidrofile ale micelei surfactantului, la diferite
niveluri, mai n interior sau mai aproape de suprafaa micelei, pentru substanele
insolubile polare;
orientare ntre gruprile hidrofile i lipofile ale micelei surfactantului, pentru
substanele
amfifile insolubile.

G.S. HARTLEY a clasificat sistemele solubilizate n dou categorii:

prima constnd din molecule mari, asimetrice i rigide, formnd solide cristaline, ca
steroizii i coloranii insolubili. Acestea nu se amestec cu particulele de parafin
normal care formeaz nucleul micelar. Din cauza structurii diferite ele rmn ca
molecule de solut distincte i sunt insuficient solubilizate de soluiile de surfactani cu
un numr mic de molecule/micel, la saturaie;
- a doua categorie de compui ce pot fi solubilizai sunt adesea lichide la temperatura
camerei i constau din molecule mici relativ simetrice i/sau molecule flexibile, cum
sunt constituenii uleiurilor volatile.
Aceste molecule se amestec i -.e combin nestingherit cu prile hidrocarbonate ale
surfactanilor din nucleul micelelor, aa nct devin greu de distins. Astfel de compui
sunt solubilizai intens i n mod uzual umfl micela: cresc volumul nucleului
hidrocarbonat i scad numrul de molecule de surfactant pe micel. Solubilizarea
acestora necesit frecvent concentraii de CMC sczute.
Pentru solubilizarea substanelor insolubile sau greu solubile se pot utiliza micelele mixte
formate din doi surfactani; afinitatea substanei pentru micele depinde de hidrofilia ambilor
surfactani.

Factori care influeneaz solubilizarea micelar

1. natura surfactantului (polaritatea, lungimea i ramificarea catenei, formarea i
structura micelelor);
2. concentraia n surfactant; CMCasociere in micele;
3. tipul de surfactant (anionic, neionic, cationic);-formarea de sarcini electrice;
4. natura solubilizantului;-infl. locul de pozitionare a molec. SM in micela;
5. temperatura - o serie de substane medicamentoase sunt puin solubile la
temperatura camerei i nu ating C.M.C. la aceast temperatur, de la care se
formeaz micele de substan, numit temperatura lui KRAFFT;
6. pH-ul;
7. adaos de electroliti si neelectroliti;
8. adjuvanti;
9. amestec de surfactanti.
Intrucat primii 6 factori au fost deja prezentati in continuare ne vom referi la factorii :7, 8
si 9.

7) Asocierea de adjuvani: electrolii, neelectrolii, edulcorani, izotonizani etc.

Adugarea de electrolii, care se utilizeaz, de exemplu, pentru izotonizarea
unor soluii injectabile sau colire, diminueaz solubilitatea i poate produce
turbiditatea soluiilor. Aceasta se datoreaz faptului c adaosul de ioni
neutralizeaz parial sarcina electric a micelelor ionice ale substanelor
medicamentoase. Dar aceast sarcin electric superficial este fundamental n
stabilitatea particulelor colidale.
Edulcoranii i ali aditivi din unele formulri pot modifica dimensiunea
micelelor, dar i solubilizarea substanei medicamentoase.
Glicerolul reduce dimensiunea micelelor de dodeciloctoetilenglicol monoeter;
la rndul su, sorbitolul crete dimensiunea micelelor de polisorbat 80.
Capacitatea solubilizant a surfactanilor neionici crete n prezena
poliolilor: glicerol, sorbitol ca urmare a formrii legturilor de hidrogen n straturile
palisadice, nsoite de reticularea micelelor, fenomen cunoscut sub denumirea de
cosolubilizare.
8) Amestecuri de surfactani
n multe formulri se utilizeaz mai mult dect un surfactant; amestecurile
formate dintr-un tensid anionic i altul neionic faciliteaz solubilizarea, datorit unei
interaciuni favorabile ntre straturile polare ale ambilor surfactani.

5.6. Stabilitatea dispersiilor solubilizate

n formularea sistemelor disperse solubilizate se va ine seama de posibilul
efect protector sau catalitic al micelelor formate asupra stabilitii substanei
medicamentoase, ct i a dispersiei coloidale.
n general, solubilizarea are un efect de modificare a vitezei de hidroliz a
substanei medicamentoase, i anume o ntrzie n cele mai multe cazuri.
pH-ul mediului, influeneaz de asemenea efectul micelelor ionice asupra
stabilitii solubilizatului.
De asemenea, sistemele disperse solubilizate ofer i o protecie contra
oxidrii.
Unele substane medicamentoase pot avea activitate de suprafa.
Asemenea substane pot forma micele prin autoasociere i astfel se crete
stabilitatea n soluie.

6. Materii prime
Pentru prepararea sistemelor disperse solubilizate se utilizeaz:
substane medicamentoase insolubile sau greu solubile;
substane auxiliare:

hidrofile: apa distilat, amestec de ap-alcool, ap-propilenglicol, ap

vehicule:
alcool;
adjuvani; lipofile: uleiuri vegetale, alcooli grai etc.
ageni de solubilizare: surfactani;
ageni stabilizani;
conservai etc.
materale i recipiente de condiionare.

Substane medicamentoase
Multe substane medicamentoase utilizate pentru prepararea formelor farmaceutice lichide sunt
insolubile sau greu solubile n solveni hidrofili sau lipofili.
Aceste substane medicamentoase pot avea un caracter polar, nepolar sau amfifil. Astfel de substane
sunt:
antisepticele fenolice: cloroxifenol, crezol, clorocrezol;
sulfamide;
vitaminele liposolubile: A, D, E, K, F;
barbiturice;
hormonii steroizi;
substane i uleiuri volatile (de
antibiotice: cloramfenicol, grizeofulvina, tirotricina;
exemplu, pentru ape aromatice);
iodul.
analgezice: aspirin, fenacetin;
De exemplu, prin solubilizarea iodului cu eteri de macrogoli se formeaz iodofori, produse ce prezint
mari avantaje fa de soluiile de iod; sunt stabile chimic, reduc pierderea de iod prin evaporare, reduc
coroziunea instrumentelor chirurgicale i n unele cazuri au aciune mrit. Unii steroizi, de asemenea greu
solubili n ap, sunt solubilizai cu ulei de castor polioxietilenat i se obine o soluie ce se poate utiliza pe cale
injectabil.
Alte substane, ca grizeofulvina, au fost solubilizate cu cetomacrogol.

Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc surfactanii cu rol solubilizant:

s nu fie toxici i nici iritani pentru calea de administrare;
s fie miscibili cu sistemul de solveni utilizai;
s fie compatibili cu substanele asociate n formula produsului;
s nu aib gust i miros neplcut;
s nu fie volatili;
s nu reacioneze cu recipientele de condiionare.
Cei mai folosii surfactani sunt cei neionici, de tipul polisorbailor (eteri polioxietilenici ai
esterilor anhidrici ai sorbitolului cu acizi grai superiori), cremoforilor (esteri ai acizilor grai cu
macrogoli) sau esterilor de zaharoz.
Pentru uz extern se mai pot folosi: surfactani anionici, de tipul spunurilor sau surfactani
amfoteri.
1. Surfactanii anionici. Se utilizeaz:
Spunurile capacitatea de spumificare este mrit prin adaos de colofoniu,
saponine, acizi grai superiori (lauric, cetilic sau oleic);
puterea de albire crete prin asociere cu perborai sau persulfai;
alcoolul scade puterea de spumificare;
acizii tari descompun spunul n acizi grai i sarea respectiv;
metalele grele formeaz spunuri insolubile.
Se utilizeaz n general pentru uz extern ca: emulgatori la prepararea emulsiilor,
linimentelor, unguentelor, pentru a favoriza absorbia (penetrarea) substanelor
medicamentoase, i supozitoare cu efect purgativ.

Spunul de potasiu este utilizat ca emulgator al uleiurilor volatile i fixe; el are aciune
degresant i de curare a pielii. Datorit aciunii keratolitice i exfoliante este folosit ca
decapant n psoriazis, eczeme uscate.
Spunul medicinal (spunul de sodiu) este un bun agent de emulsionare pentru uz extern.
Se recomand pentru emulsionarea uleiurilor volatile sau fixe cnd se pot emulsiona cu 1 g
spun 20-30 g ulei volatil, respectiv 40-50 g ulei fix. Spunul medicinal are o aciune laxativ
prin iritarea uoar a mucoasei intestinale i aciune detergent. Se folosete, dizolvat n ap,
sub form de clisme.
Spunul de stearin sau stearatul de sodiu intr n compoziia pastelor de dini i este i
un bun agent emulgator de tipul L/H.
Ca solubilizani, n ap, se utilizeaz spunurile alcaline de cationi monovaleni: Na +, K+,
NH4+, solubile n ap.
CH3 (CH2)14 COONa
CH3 (CH2)14 COO Na+
parte
grup contraion
oleatul de sodiu
nepolar
polar

2. Surfactani neionici
Acetia sunt cei mai utilizai ageni tensioactivi din tehnologia farmaceutic, datorit
avantajelor de a fi stabili, compatibili cu cele mai multe substane medicamentoase, solubili n
ap sau insolubili.
Pentru mediul lipofil se utilizeaz esterii de sorbitan, cu denumirea de span i arlacel.
Toi derivaii sunt insolubili n ap, cu HLB = 3-5, cu numeroase grupe hidrofobe, fapt ce i
face s fie folosii pentru solubilizarea substanelor hidrofile n solveni lipofili.
Sunt lichide uleioase, colorate n galben-brun pn la rou-brun, cu miros caracteristic i
gust leios.
Ca solubilizani se utilizeaz
polisorbaii, esteri de sorbitan polioxietilenai,
comercializai sub denumirea de tween-uri, solubili n ap;

Reacia de formare a esterilor de sorbitan (span-uri) i a polisorbailor (tween-uri) este

urmtoarea:

FR X nscrie numai tween-ul 80 (polisorbat 80, sorbimacrogoli oleas 300).

Polisorbaii sunt utilizai ca ageni solubilizani n ap ai unor substane lipofile
sau polare insolubile, ca ageni de suspensie, umectani i emulgatori tip L/H,
adjuvani pentru supozitoare i comprimate.
Tween-urile au valorile HLB cuprinse ntre 9,6-16,7. Sunt lichide vscoase,
uleioase, de culoarea galben-citrin la brun-rocat, cu miros caracteristic i gust amar
neplcut i senzaie de cldur, pe limb. Soluiile apoase au un pH = 6,8 aproape
neutru.
Diferena dintre diferitele sorturi de tween apare n solubiliti.
Cantitatea de surfactant necesar solubilizrii unei substane insolubile se
poate calcula dup formula:
g%

ci
m

n care:
g = masa de surfactant n grame %
c = concentraia la % a substanei medicamentoase greu solubile;
i = coeficient de solubilitate n ap a substanei greu solubile;
m = raportul dintre cantitatea de substan solubilizat i cantitatea
de surfactant utilizat pentru solubilizare, determinat
experimental.

La folosirea surfactanilor cu rol solubilizant din grupa polisorbailor, trebuie s se in

seama de urmtoarele:
Au dezavantajul de a comunica soluiilor apoase pentru administrare oral gust i miros
neplcute, grea, vrsturi, ceea ce limiteaz folosirea lor i necesit corectori de gust
(aromatizani, edulcorani etc.);
Aplicate pe piele i mucoase pot produce iritaii locale, fenomene alergice i unele efecte
secundare;
n cazul folosirii n soluii injectabile, sunt necesare teste farmacologice i clinice pentru
evitarea n special a aciunii hemolitice;
Surfactanii nu sunt complet ineri din punct de vedere fiziologic, putnd avea efecte toxice
sau cronice. Toxicitatea surfactanilor depinde de structura moleculei i de cantitatea
utilizat, de asocierea cu unii conservani (parabeni, clorhexidin, hexaclorofen), pe care-i
inactiveaz.
n general, DL50 a surfactanilor administrai oral variaz ntre limitele:
0,05-0,50 mg/kg/corp pentru surfactanii cationici;
2-8 mg/kg/corp pentru surfactanii anionici;
5-50 mg/kg/corp pentru surfactanii neionici.

n concentraii pn la 3 g%, soluiile de polisorbai se pot folosi n preparatele de uz intern.

Acestea nu au gustul i mirosul modificat i nu irit mucoasa gastric.
n soluiile injectabile pot fi utilizai n concentraii pn la 10 g%, iar pentru uz extern pn la 20
g%.
Un alt dezavantaj este faptul c soluiile de surfactani spumific, cu ct concentraia este mai
mare, ceea ce produce dificulti n tehnologia de fabricare-condiionare a soluiilor la: dizolvare,
filtrare, umplerea recipientelor.
Din cauza problemelor puse de surfactanii utilizai ca ageni solubilizani, n sistemele disperse
solubilizate sunt necesare i alte substane auxiliare, diferii aditivi ca edulcoranti, aromatizanti

7. Tehnologia de fabricare a dispersiilor solubilizate

Dispersiile solubilizate sunt forme farmaceutice lichide care se pot administra pe diferite ci:
oral, parenteral, mucoase sau pe piele. Aceste preparate se obin dup regulile generale de preparare a
formei farmaceutice respective urmrind, n mare, aceleai faze ca la soluii: cntrire, dizolvaresolubilizare, condiionarea primar, ambalare, depozitare.
Dispersiile micelare nu se filtreaz, ele sunt puin vscoase i spumific.
n farmacie, se pot utiliza urmtoarele procedee:
1. Se amestec surfactantul cu substana medicamentoas, prin triturare n mojar (deoarece
surfactantul este vscos), dup care se adaug apa, n mici poriuni i sub agitare, pn la
solubilizare, cnd rezult o soluie limpede, clar;
2. Un amestec rapid se realizeaz prin amestecarea surfactantului cu alcool concentrat, se adaug
substana medicamentoas (de obicei, substana este solubil n alcool), se tritureaz pn la
dizolvare, dup care se dilueaz cu ap, adugat n poriuni mici i sub agitare, cnd substana
se solubilizeaz i se obine o soluie clar;
3. Se poate folosi soluia apoas concentrat a unui surfactant, care se nclzete la 70C, se
adaug substana medicamentoas i dup solubilizare se dilueaz cu restul de ap, la masa
prevzut, agitnd pentru omogenizare.
n industria de medicamente se utilizeaz ultimele dou metode descrise pentru prepararea unor
formule industriale, de uz extern, care se administreaz pe piele i mucoase sau pe cale injectabil.
Dispersiile solubilizate injectabile i colirele se fabric n condiii sterile, dup regulile generale
prevzute n monografiile: PREPARATE OFTALMICE i PREPARATE PARENTERALE.
Condiionarea primar a dispersiilor solubilizate se efectueaz n recipiente de sticl incolore ori
colorate n brun sau din plastomeri, specifice formei farmaceutice respective.
Depozitare. Soluiile preparate n farmacie sau produsele industriale se pstreaz la loc uscat, ferit de
lumin, la temperatur peste 4C.

8. Caracterele i controlul calitii

Dispersile solubilizate trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute de monografiile
formei farmaceutice respective.
Sunt lichide limpezi, incolore, cu miros i gust caracteristice componentelor asociate, prezint
viscozitate redus i spumific prin agitare.
pH-ul trebuie s fie cuprins n limitele prevzute de FR sau normele interne de fabricare (se
determin poteniometric).
Masa/recipient, identificarea i determinarea cantitativ a componentelor se efectueaz
conform FR sau prevederilor normelor interne de fabricare. Pentru formele sterile, se controleaz n
plus sterilitatea i pirogenitatea.

9. Biofarmacie. Biodisponibilitate
Indiferent dac sunt micele directe sau inversate, proprietatea principal a dispersiilor micelare o
constituie capacitatea lor de a solubiliza substanele greu solubile sau insolubile n faza continu.
n fluidele digestive se va realiza un echilibru ntre fraciunea inclus n micele i fraciunea de
substan liber, care se va deplasa spre dreapta, pe msur ce are loc absorbia moleculelor de substan
libere (fig. 42).

Fig. 42. Echilibrul ntre fraciunea de s.m. liber i fraciunea inclus

n interiorul micelei sferice a unui surfactant, n soluie apoas
s.m. = substana medicamentoas

Ca i n cazul soluiilor reale, pentru sistemele disperse solubilizate, viscozitatea

(microviscozitatea) poate avea o influen asupra vitezei de eliberare a substanei.
De exemplu, dac ntr-o astfel de formulare se adaug un solvent hidromiscibil, dar mai
vscos dect apa: glicerol sau propilenglicol, microviscozitatea va crete i deci viteza de
difuziune va scdea.
Concentraiile mici de surfactant cresc absorbia, ca urmare a unui contact prelungit al
substanei active cu membranele biologice, n timp ce concentraiile mai mari ca c.m.c. nu
produc efecte adiionale sau cauzeaz scderea absorbiei.
Biodisponibilitatea concentraia vitaminei A n snge crete n cazul solubilizrii cu
surfactani, n ordinea:
Vitamina A solubilizat cu
surfactant

Soluii
apoase

Emulsii

Soluii uleioase

Unor substane solubilizate ca: anestezice, unele antibiotice, surfactanii le diminueaz

efectul terapeutic.
Cea mai important proprietate a dispersiilor solubilizate const n faptul c sunt
vectori pentru substanele medicamentoase insolubile n ap.

Dispersii liofobe

Curs 3

1. Definiii i generaliti
Solurile de coloizi liofobi sunt preparate farmaceutice constituite dintr-un sistem dispers bifazic, sub
form de lichide opalescente, tulburi, incolore sau colorate, destinate administrrii pe cale oral sau pe
piele i mucoase; preparatele care se administeaz parenteral sau pe mucoasa ocular trebuie s fie sterile.
Sistemul dispers bifazic este format din:
faza dispersat: particule solide de substan medicamentoas coloidal, liofobe;
faza dispersant sau mediul de dispersie hidrofil sau lipofil.
Spre deosebire de cele dou tipuri de dispersii coloidale studiate pn acum: dispersiile hidrofile i
dispersiile micelare, care sunt monofazice, dispersiile liofobe sunt bifazice i cu particulele de mrime
intermediar ntre soluiile reale i dispersiile grosiere (suspensii).
Aceste dispersii liofobe pot fi preparate fie prin agregarea moleculelor mici sau ionilor pn la
particule de dimensiuni coloidale (metode de condensare), fie prin reducerea mrimii particulelor grosiere
de dimensiuni coloidale, prin pulverizare sau peptizare (metode de dispersare).
Aceste soluri sunt sisteme disperse ireversibile, n sensul c nu pot fi uor reconstituite sau deloc,
dup separarea fazelor.
Dup cum s-a prezentat, coloizii hidrofobi sunt substane medicamentoase care prezint atracie
sczut sau nul fa de ap; astfel sunt coloizii anorganici, ca derivaii de argint coloidal, hidroxidul de
fier coloidal, aurul, mercurul, cuprul i sulful, coloidale n ap.
Dezvoltarea formelor farmaceutice coloidale n scopul de a obine medicamente cu o aciune
prelungit a condus la apariia de sisteme terapeutice noi, ca latexurile.

2. Clasificare
Dispersiile de coloizi liofobi se pot clasifica n funcie de:
natura mediului de dispersie: soluri de coloizi hidrofobi (n ap);
soluri de coloizi lipofobi (n ulei);
natura coloidului:
soluri de coloizi hidrofobi anorganici: sulf, aur, iod, clorura i iodura de argint;
soluri de coloizi liofobi anorganici, asociai cu coloizi hidrofili protectori: compuii coloidali de
argint, bismut, sulf sunt stabilizai cu: gelatine, albumine, produi de hidroliz parial
(lizalbuminat de sodiu, protalbuminat de sodiu, colagen) sau cu: gume, pectine, polimeri sintetici;
srurile de fier sunt protejate cu zahr (rol peptizator) sau cu glicerol;
soluri de coloizi liofobi organici: soluiile coloidale alcaline ale unor alcaloizi: chinina i cocaina;
latexuri: naturale, de origine vegetal, de exemplu, suspensiile coloidale din particule de
cauciuc, stabilizate cu proteine;
sintetice, obinute din monomeri sintetici care sunt polimerizai n mediu apos n
prezen de catalizatori i ageni tensioactivi;
artificiale sau pseudolatexuri, obinute din polimeri care se disperseaz n mediu
apos prin omogenizare la presiune nalt.
sarcina electric a particulei n sistemul dispers:
soluri de coloizi liofobi cu particule ncrcate pozitiv: sulf, sulfuri, rezine, metale nobile;
soluri de coloizi liofobi cu particule ncrcate negativ: hidroxizii unor metale;
forma farmaceutic:

picturi pentru nas;

picturi pentru ochi;
soluii coloidale rectale (clisme);
soluii coloidale injectabile;

soluii coloidale pentru administrare oral;

latexuri injectabile;
latexuri oftalmice;
latexuri administrate pe piele.

3. Cile de administrare
n terapeutic se utilizeaz mai ales solurile de coloizi hidrofili, care se pot administra pe:
calea oral;
calea cutanat (piele);
cile mucoaselor: oftalmic, nazal i rectal;
calea parenteral: i.v.

4. Formularea dispersiilor liofobe

Stabilirea componentelor care intr n alctuirea formulei:
Asocierea componentelor va ine seama n primul rnd de forma farmaceutic i calea de
administrare, ct i de caracterele i comportarea coloidului liofob n mediul de dispersie ales.
n funcie de natura coloidului liofob se aleg mediul de dispersie hidrofil sau lipofil, ct i alte
substane auxiliare care asigur calitatea medicamentului: ageni stabilizani, peptizani, conservani
antimicrobieni etc.
Se alege procedeul de preparare adecvat, metoda de dispersare, aparatura, recipientele de condiionare
primar i ambalare, specifice formei farmaceutice, ct i condiiile de depozitare.
Formularea dispersiilor liofobe are urmtoarele obiective principale:

dispersarea coloidal i stabilizarea sistemului;

asigurarea stabilitii fizice, chimice i microbiologice a dispersiei liofobe n timp;
asigurarea caracterelor subiective;
inocuitate, toleran, eficacitate terapeutic.
De asemenea, la fiecare form farmaceutic se va ine seama i de factorii specifici acestora.

I. 1. Dispersarea coloidala
Coloizii liofobi, cu particule de mrime coloidal, se obin prin dou procedee:

metode de dispersare, care necesit mrunirea (pulverizarea) particulelor mari n particule cu

dimensiuni coloidale:
dispersare mecanic;
dispersare cu ultrasunete;
dispersare chimic (peptizare);
dispersare electric.
metode de condensare sau agregare, n care particulele coloidale se formeaz prin agregarea de
particule mici, ca moleculele sau atomii:
condensare fizic;
condensare chimic.

1. Metode de dispersare

Acestea constau n mrunirea, pulverizarea substanei medicamentoase n particule extrem de fine,

cu proprieti coloidale.
n acest caz, suprafaa specific i energia liber superficial ale particulelor cresc.
Dac pe lng aceti doi factori mai exist i sarcini electrice la suprafaa particulelor, atunci
particulele se resping i stabilitatea sistemului dispers crete. Mai folosite sunt urmtoarele procedee:
dispersare mecanic, prin:
pulverizare n mojar, n cazul unor cantiti mici de substan;
cu ajutorul diferitelor tipuri de mori de pulverizare (mori coloidale), pentru cantiti mari de
substan n industrie.
Substana poate fi pulverizat singur sau n amestec cu un agent de pulverizare solid,
ex.: lactoz, zahr, care au rolul de a micora rezistena mecanic, sau un lichid hidrofil ap
sau lipofil parafina lichid, care exercit aciunea de forfecare, acoperind suprafaa
particulelor solide cu o pelicul fin.

dispersare cu ultrasunete
Ultrasunetele sunt vibraii de frecven nalt 20.000-50.000 cili/secund. Este, de fapt, tot o
dispersare mecanic.
dispersare chimic, numit i peptizare
Termenul a fost introdus de T. GRAHAM i definit ca ruperea agregatelor sau particulelor
secundare n agregate mici sau particule primare de mrime coloidal.
Peptizarea este sinonim cu deflocularea. Aceasta poate fi cauzat de adugarea de ageni
floculani ca electrolii sau de ageni defloculani numii i ageni peptizani, ca surfactanii, polimerii
solubili n ap sau ionii care se adsorb la suprafaa particulelor.
Metoda const n adugarea unei mici cantiti de electrolit la un precipitat proaspt preparat,
din substana ce urmeaz s fie dispersat. Peptizatorul (electrolitul) confer particulelor de precipitat
sarcini electrice de acelai semn, pentru ca acestea s se resping; particulele se ndeprteaz unele
de altele i rmn n dispersie omogen, precipitatul trecnd n starea de sol. Procedeul se aplic la
prepararea coloizilor de aur, argint sau metale grele, ca hidroxidul feric coloidal.
dispersarea electric sau metoda BREDIG
Metoda realizeaz dispersarea sub influena unui curent electric continuu, prin pulverizarea
metalului care servete ca electrod ntr-un arc voltaic.
Metalul trece n stare de vapori, care condenseaz n starea de sol n mediul de dispersie alcalin
i la temperatur joas.
Electrodul (catodul) scade n mas proporional cu cantitatea de metal transformat n sol.
Metoda se utilizeaz industrial pentru obinerea hidrosolurilor de aur, argint i mercur.

2. Metode de condensare
metode fizice
Se pot obine soluii coloidale din soluiile apoase ale unor substane, prin adugarea de
alcool, sau invers, din soluiile alcoolice moleculare, prin adugare de ap.
De exemplu, dac se toarn n ap o soluie de rezina benzoe n alcool concentrat, se obine
un sol hidrofob.
Aceast metod de dizolvare a unor substane n solveni miscibili cu apa, ca alcoolul sau
acetona, i producerea unui hidrosol prin precipitare cu apa se aplic la muli compui organici,
mai nou la polimeri, cnd se formeaz latexuri i pseudolatexuri, noi forme farmaceutice.
metode chimice
Aceste procedee constau n obinerea unei substane greu solubile (un precipitat foarte fin)
prin reacii de dublu schimb sau de oxidoreducere, care au loc ntr-un mediu de dispersie apos.
n unele cazuri, reaciile se produc n prezena unui agent stabilizator, numit i coloid de
protecie ca: gelatina, cazeina, albumina, lizalbuminat de sodiu sau protalbuminat de sodiu.
Purificarea coloizilor obinui se efectueaz prin procedee de: dializ, ultrafiltrare,
electroliz.

I. 2. Stabilizarea sistemului dispers

Noiunea de stabilitate a unui sistem dispers eterogen sub aspect practic reprezint meninerea
proprietilor i a gradului de dispersie a fazei interne sau nseamn c acestea nu variaz vizibil pe
perioada de utilizare a produsului.
Stabilitatea solurilor de coloizi liofobi, care sunt coloizi ireversibili, este relativ sczut fa de cea
a soluiilor moleculare i mucilagiilor.
Se are n vedere asigurarea celor dou tipuri de stabilitate:
cinetic: proprietatea particulelor de a se menine n stare de dispersie, pe baza difuziunii
impuse de micarea brownian, datorit gradului de polaritate i fenomenului de adsorbie a
mediului dispersant pe particul (solvatare);
agregativ (termodinamic): capacitatea particulelor fazei dispersate de a se opune unirii sau
alipirii i deci de a se menine la un anumit grad de dispersie. Acest fenomen se datoreaz
energiei superficiale libere a particulelor, care tinde s se micoreze odat cu micorarea
suprafeei particulelor.
Se manifest mai puin intens la soluiile coloidale. Dispersarea coloidal i stabilizarea sistemului
dispers coloidal depind de o serie de proprieti, care le influeneaz pozitiv:
proprietile dimensionale i optice;
proprietile electrice;
proprietile cinetice;
proprietile superficiale;
proprietile mecanice.
i o serie de factori, care le influeneaz negativ, ca:
adugarea altor substane;
triturarea sau agitarea puternic;
temperatura.

Factori de stabilitate
1. Proprieti dimensionale i optice
Acestea se refer la: mrimea, forma, masa molecular i numrul particulelor (concentraia).
Noiunea de mrime se refer la diametrul particulelor coloidale, care este exprimat n nanometri i
variaz ntre 1 nm i cca 500 nm, n funcie de:
tratamentul mecanic (metoda de pulverizare);
metoda de preparare a solului;
scopul terapeutic urmrit.
Forma particulelor este diferit i n general neregulat; particulele pot fi: globulare, fibroase sau
poliedrice i influeneaz foarte mult comportarea sistemului dispers, n primul rnd comportarea
reologic.
Masa molecular a particulelor dispersate este mic sau medie.
Concentraia n coloid (faza dispersat, intern) are influen asupra stabilitii. Produsul
medicamentos cu o concentraie foarte mic n coloidul liofob este mai stabil dect n cazul unei
concentraii mai mari, deoarece ciocnirile dintre particule sunt rare i agregarea este puin probabil.
Deci solurile diluate sunt mai stabile.
Particulele solilor de coloizi liofobi sunt prea mici pentru a fi vizibile cu ochiul liber sau la
microscop, dar sunt vizibile la ultramicroscop, i la microscopul electronic.
Datorit difuziei luminii, solul apare tulbure, fenomen cunoscut ca efect TYNDALL.

2. Proprieti electrice
Stabilitatea solurilor liofobe depinde de:
proprietile electrice la interfa: adsorbia de ioni cu formarea stratului
electric extern i a stratului electric dublu;
stratul de solvatare;
fenomene electrocinetice.
Exist dou posibiliti de apariie a sarcinilor electrice i de formare stratului electric
dublu:
1. disocierea n ioni a substanelor macromoleculare ionogene;
2. adsorbia specifica (chimiosorbia) a moleculelor polare de ap, pe
suprafaa particulelor solide insolubile, hidrofile. Spre deosebire de
dispersiile hidrofile, n cazul dispersiilor liofobe (hidrofobe), sarcinile
electrice ce formeaz stratul dublu apar i prin:
3. adsorbia selectiv a ionilor din soluie. i n acest caz, ionii care se
adsorb se numesc ioni determinani de potenial.
n dispersiile liofobe, sarcina electric apare la limita de separare dintre cele dou faze
(interfee). Toate suprafeele se ncarc cu sarcini electrice la exterior, cnd sunt n contact cu
mediul apos.
Adsorbia selectiv de ioni pe suprafaa particulei coloidale, dependent de natura
coloidului i de condiiile experimentale, produce o diferen de potenial la interfaa
solid/lichid.

 Formarea stratului electric extern

Pentru exemplificare vom prezenta formarea sarcinilor electrice pe particulele de iodur de argint.
Solul de iodur de argint poate fi preparat conform reaciei:
Ag+NO3 + Na+I
AgI + Na+ + NO3
particula coloidal
Particulele de iodur de argint au sarcina electrica neutr deoarece conin ioni de Ag + i I n raport
stoiechiometric 1:1.
Dac aceast reacie are loc cu un exces de nitrat, atunci n soluie vor fi mai muli ioni de Ag + dect
I i particulele de iodur de argint vor fi ncrcate pozitiv, datorit adsorbiei ionului de Ag + pe suprafaa
lor. La rndul lor, particulele vor fi nconjurate de un strat de contraioni de NO3.
n cazul n care iodura de sodiu este n exces, suprafaa particulelor de iodur de argint va fi ncrcat
negativ, datorit adsorbiei ionilor de I, iar stratul de contraioni va fi format din ioni de Na+ (fig. 2).

Fig. 2. Repartizarea sarcinii electrice la

suprafaa particulelor de iodur de argint
insolubile
1. particul ncrcat pozitiv
2. particula ncrcat negativ
Se consider c aceast concentraie de ioni de Ag+ sau I determin formarea potenialului electric
de la suprafaa particulei, numit i potenial electric determinat de ioni.

 Formarea stratului electric dublu

Considerm un solid, de exemplu, tot solul de iodur de argint, care are suprafaa particulelor
ncrcat negativ, aflat ntr-o soluie apoas ce conine ioni de Na+ i NO3.
Sarcina electric a suprafeei particulelor de iodur de argint va influena distribuia de ioni n
mediul apos.
Suprafaa particulei, ncrcat negativ, va atrage din soluia apoas ionii ncrcai pozitiv i astfel
soluia din vecintatea suprafeei particulei va conine concentraii mai mari de ioni de Na +, care sunt
numii i contraioni sau antiioni i va respinge anionii de NO3, care au aceeai sarcin (negativ, ca
suprafaa), anioni numii i co-ioni (fig. 3).
Contraionii tind s se adune la suprafaa
particulei coloidale att de strns ct le permit sferele
lor de hidratare, formnd un strat electric dens, numit
i stratul STERN, care descrete cu distana spre
exterior, n mediul apos.
Acest strat poate ncrca electric pozitiv
suprafaa particulei. Excesul de contraioni de Na+ va
fi neutralizat de co-ionii distribuii difuz n mediul
apos. Acest strat difuz n care ionii sunt distribuii
sub influena forelor electrice i la ntmplare sub
influena micrii termice este numit stratul GOUYFig. 3. a. Schema structurii unei particule
CHAPMAN, delimitnd clar suprafaa ncrcat
coloidale liofobe
1. particula coloidal (nucleu )
negativ, nconjurat de un nor de contraioni de Na+,
2. strat de cationi rigid ataat la particul (strat STERN) =
necesari pentru electroneutralitate.

antiioni, contraioni
3. strat de ioni din jurul cationilor (strat GOUY-CHAPMAN)
4. mas de soluie

Fig. 3. b. Stratul electric de la suprafaa particulei

de iodur de argint (sus) i potenialele
corespunztoare (jos).
Distana de la suprafaa particulei este notat pe axa
orizontal i potenialul pe vertical
(SCHOTT A. 1995)

Combinaia celor dou straturi de ioni cu sarcini electrice opuse formeaz un strat electric dublu,
numit stratul HELMHOLTZ, care conine dou pri:
un strat interior, dens, fix, care include ionii adsorbii pe particul numii i contraioni (stratul
STERN sau planul STERN);
un strat difuz, caracterizat de prezena unor sarcini electrice mobile, de ambele semne + i , care
vor neutraliza sarcina electric a particulei n funcie de distan (stratul GOUY-CHAPMAN).
Stratul difuz include numai partea din stratul GOUY-CHAPMAN care este legat de stratul de
hidratare. Prin adugarea la ionii din stratul STERN a unor cantiti mari de solvent se vor crea legturi ntre
ioni i sarcinile electrice ale suprafeei particulelor, formnd stratul de solvatare.
Acest strat de solvatare este legat de suprafaa particulei i este numit suprafa sau plan de forfecare
i reprezint limita de micare relativ dintre solid i lichid.
Potenialul electric al planului de forfecare ce separ stratul de ap legat (stratul de hidratare) de
apa liber este numit potenial zeta sau potenial electrocinetic i se noteaz .
Potenialul zeta este dat de diferena de potenial dintre stratul de contraioni (stratul STERN) i punctul
de neutralitate electrocinetic (fig. 6).
Valoarea potenialului zeta este dat de gradul
de respingere dintre particulele disperse cu sarcin
electric similar, care mpiedic acoperirea
excesiv a particulelor; el domin forele de atracie
dintre particule, care duc la alipirea lor i asigur
stabilitatea sistemului dispers.
Dac acest potenial este crescut, particulele
se resping i nu exist tendin de unire, de
aglomerare. n caz contrar, are loc flocularea.
Fig. 6. Potenialul zeta

 Fenomene electrocinetice
Solurile de coloizi liofobi ncrcai cu sarcini electrice conduc curentul electric, manifestnd
proprieti electrocinetice, dar conductibilitatea electric a acestora este redus.
Existena sarcinilor electrice ale particulelor coloidale liofobe poate fi pus n eviden prin fenomenul
de electroforez (electro-, de la gr. elektron = chihlimbar + phoresis = a cra), cnd are loc orientarea i
deplasarea particulelor coloidale la anod sau la catod, sub influena unui curent electric continuu.
Alte fenomene electrocinetice sunt: potenialul de sedimentare, invers electroforezei, este cmpul
electric creat cnd particulele sedimenteaz; potenialul de curgere, cmpul electric creat cnd lichidul curge
de-a lungul unei suprafee staionare ncrcate electric i electro-osmoza, opus potenialului de curgere.

3. Proprieti cinetice
n stabilitatea sistemelor disperse coloidale intervin:
micarea brownian, difuziunea, presiunea osmotic.
Micarea brownian
Particulele coloidale sunt supuse ciocnirii
ntmpltoare cu moleculele mediului de dispersie i
rezult o deplasare rapid i haotic, fiecare particula
parcurgnd un drum complicat i neregulat.

Difuziunea
Fig. 9. Traiectoria i deplasarea particulei coloidale;
Acest proces este rezultatul micrii
1-31 poziiile consecutive ale particulei.
browniene: particulele coloidale difuzeaz spontan
din regiunea cu concentraia mai mare spre una cu
concentraie mic, ceea ce duce la uniformizarea spontan a fazei dispersate n mediul de dispersie.
Presiunea osmotic prin membrane semipermeabile; are valori mici din cauza concentraiei mici n
particule a solilor, astfel c acest factor nu influeneaz stabilitatea sistemului dispers dect foarte puin.

4. Proprieti superficiale
n cazul solurilor de coloizi liofobi, dintre proprietile superficiale ca: tensiunea
superficial, adsorbia, absorbia, electrocapilaritatea, umectarea prezint importan numai
fenomenul de adsorbie, care intervine n realizarea sarcinii electrice i a stratului de solvatare,
care au fost deja prezentate.
5. Proprieti reologice
Aceste proprieti mecanice se refer la curgerea i viscozitatea sistemelor disperse
coloidale.
Solurile diluate de coloizi liofobi se comport ca lichidele newtoniene.
6. Posibiliti de stabilizare a dispersiilor liofobe
Dispersiile liofobe sunt instabile din cauza ciocnirii dintre particulele sistemului, care
apar n urma micrii browniene; aceste coliziuni duc la diferite fenomene, care au ca rezultat
separarea celor dou faze (solid i mediul de dispersie).
ntre particulele solide ale sistemului dispers pot aprea fore de interaciune, care sunt
divizate n trei grupe:
fore de respingere electrostatic;
fore de atracie;
fore rezultate din mediul de dispersie.
Primele dou tipuri de fore explic stabilitatea sistemelor disperse hidrofobe, iar cel de-al
treilea tip, pe cea a dispersiilor hidrofile.

n funcie de interaciunile dintre particule rezult:

un sistem dispers stabil, cnd particulele rmn liber dispersate n mediu;
un contact temporar: floculare, fenomen de agregare reversibil;
un contact permanent ntre particule: coagulare, cnd sistemul coloidal este distrus i formeaz
un sediment din agregate mari; fenomen de agregare ireversibil.
Fenomenele de agregare, coagulare i floculare sunt definite astfel:
agregarea (lat. agrego, -are = a strnge la un loc, a ngrmdi): termen general care
desemneaz adunarea particulelor n interiorul unor grupri;
coagularea (lat. coagulatio, -is = coagulare): fenomen fizic complex de unire, de compactare,
nchidere n agregate a particulelor dispersate ntr-un mediu lichid i depunerea lor sub forma
unui sediment dificil de redispersat, datorit pierderii stratului de hidratare i neutralizrii
sarcinilor electrice ale coloidului liofob (teoria DLVO), care au ca urmare comprimarea
stratului electric dublu;
flocularea (lat. floculare, de la floccus, -i = flocon) formarea de agregate cu structur lax, n
care particulele rmn la distan mic unele de altele (conform teoriei DLVO); fenomenul este
datorat numai forelor de respingere electric i forelor Van der Waals.
Stabilizarea unui sol hidrofob se poate realiza prin procedeele urmtoare:
respingere electrostatic (adaos de electrolii);
adsorbie de surfactani;
adsorbie de polimeri.

a. Stabilizarea prin respingere electrostatic

Cnd dou particule hidrofobe fr sarcin electric sunt n apropiere, ele se atrag una pe alta, prin
valene secundare Van der Waals. Forele de atracie descresc odat cu mrirea distanei dintre particule.
Dac particulele sunt foarte apropiate, forele de atracie fac ca acestea s se uneasc i s coaguleze.
Teoria interaciilor dintre particulele disperse liofobe a fost elucidat independent de DERJAGUIN i
LANDAU n Rusia i VERWEY i OVERBEEK n Olanda, n 1940. Aceasta este cunoscut sub numele de
teoria DLVO.
Conform acestei teorii, stabilitatea coloizilor liofobi
este dat numai de interaciunile care implic forele
electrice de respingere VR i de atracie Van der Waals VA
i aceti parametri sunt aditivi.
Rezultanta aciunii celor dou fore este energia de
potenial total de interacie VT, dat de relaia:
VT = VA + VR,
redat schematic n fig. 10.
Forele de respingere dintre particule rezult
datorit efectului osmotic, produs prin creterea numrului
de specii ncrcate electric, prin acoperirea stratului difuz
din stratul electric dublu.
Dac forele de atracie VA predomin, particulele
se aglomereaz; din contra, dac predomin forele de
respingere, particulele rmn n permanen separate.
Fig. 10. Curba energiei potenialului de respingere VR i de atracie VA.
Curba continu este sum de VR i VA
(VANDERHOFF J.W. 1988)

b. Stabilizarea prin adsorbie de surfactani

Dispersiile coloidale pot fi stabilizate utiliznd surfactanii, care se adsorb la interfaa particul solid/ap,
datorit naturii lor amfifile. Acest proces este numit adsorbie fizic de orientare.
Moleculele de surfactant se orienteaz mpreun la interfaa dintre ap i particula solid sau lichid de
polaritate mic, n aa fel nct lanul hidrocarbonat este n contact cu suprafaa solidului i cu partea gruprii polare
spre faza apoas.
Aceast orientare mut lanurile hidrocarbonate ale moleculelor de surfactant din mediu unde ele nu sunt
dorite, deoarece interfer cu legturile de hidrogen dintre moleculele de ap, care permit capetelor grupelor polare
contactul cu apa, att ct pot fi hidratate.
La concentraiile mici de surfactant i la o acoperire mic a suprafeei, lanurile hidrocarbonate ale
moleculelor de tensid adsorbite sunt plasate culcat pe suprafaa plan a solidului (fig. 12A).
La concentraii mari de surfactant, moleculele acestuia se adsorb n
poziie vertical, pentru a acoperi o arie mare, formnd un strat
monomolecular pe solid (fig. 12B). Gruprile metil terminale ale lanurilor
hidrocarbonate sunt n contact cu suprafaa solid, hidrofob, iar n lateral
sunt n contact una cu alta.
Surfactanii neionici solubili n ap sunt polioxietilai. Ei se adsorb la
interfaa ntre solidul hidrofob i ap, cu jumtatea hidrocarbonat adernd
de suprafaa solidului i jumtatea polietilenglicolic n ap, unde este
hidratat.
Suprafaa particulei este astfel nconjurat de un strat de lanuri de
polietilenglicol hidratate.
Acest strat hidrofil constituie o barier steric, care previne contactul
ntre particule i n consecin coagularea, numit stabilizare sferic.
Fig. 12. Adsorbia surfactantului la interfaa ap/solid

A. concentraii mici de surfactant/suprafa acoperit puin;

B. aproape de CMC/suprafaa acoperit aproape de saturaie
S = solid; W = ap

c. Stabilizarea prin adsorbie de polimeri

Polimerii solubili n ap sunt adsorbii la interfaa dintre ap i un solid hidrofob dac ei conin grupe
hidrofobe n molecul, care le limiteaz solubilitatea n ap i le confer un caracter amfifil i deci activitate de
suprafa. Astfel de polimeri tind s se acumuleze la interfaa aer-ap i scad tensiunea superficial a fazei apoase.
Stabilizarea dispersiilor hidrofobe prin adsorbie de polimeri se realizeaz:
cnd se adaug cantiti mici de molecule de polimer (coloizi hidrofili) sau de polielectrolii; acetia pot fi
adsorbii simultan pe dou particule solide i formeaz puni destul de lungi de-a lungul barierei de energie
dintre cele dou particule. Acest fenomen se poate produce cu polimeri neutri cnd particulele liofobe au un
potenial zeta nalt (i sistemul poate fi astfel considerat stabil). Rezult un flocon structurat (fig. 13a).
n cazul folosirii de polielectrolii, cnd particulele liofobe i polimerul au acelai semn, flocularea se poate
produce la adugarea n sistem a unor ioni di- sau trivaleni (fig. 13b); aceti ioni completeaz punile i
deci sunt necesare numai concentraii mici de ioni;
dac se adaug cantiti mari de polimer, suficiente s acopere particulele hidrofobe, atunci se obine un sol
stabil, la coagulare, prin adugarea de electrolii.
Fig. 13. Realizarea de flocoane prin:

a. formarea de puni cu polimer ntre particule;

b. formarea de puni ntre particule, cu

polielectrolii, n prezen de ioni divaleni cu
sarcin opus (AULTON M.E. 1988)

Astfel, moleculele polimerilor cu lan lung sunt adsorbite sub forma lor ncolcit (ghem sau nod) din
soluia apoas pe suprafaa solidului, fiind proiectate n faza apoas mai mult dect plasate culcat pe
suprafaa plat a particulelor solide.
Numai poriuni mici ale segmentelor lanurilor macromoleculare adsorbite sunt n contact i ader
direct de suprafaa solid a particulelor (fig. 14).

Fig. 14. Aciunea protectoare realizat prin adsorbia lanurilor

de polimer asupra unui sol hidrofil stabilizare steric
(SCHOTT. H. 1995)

7. Sensibilizarea solurilor hidrofobe

Fenomenul opus aciunii de protecie prin stabilizare steric l constituie sensibilizarea (engl.
sensitization), reprezentat de scderea stabilitii solurilor hidrofobe.
Acest fenomen este nlturat de unii coloizi hidrofili, la concentraii la care exercit aciunea
protectoare.
Coloizii protectori pot, la concentraii mici, s floculeze solul, n absena sau la adugarea de
electrolii.
n cazul polimerilor sau polielectroliilor cu sarcini electrice de acelai semn cu solul, flocularea este
rezultatul mecanismului de legare a particulelor prin puni de polimer.

Fig. 17. Aciunea de sensibilizare a unui sol hidrofob prin adsorbia

unor cantiti insuficiente de polimer formare de puni
(SCHOTT H. 1995)
La concentraii nalte, cnd este disponibil destul polimer pentru a acoperi complet
suprafeele tuturor particulelor, formarea de puni este improbabil i polimerul adsorbit
stabilizeaz sau peptizeaz solul.
Peptizarea este un fenomen invers coagulrii, numit i decoagulare, proces fizic
caracteristic solurilor liofobe, prin adsorbia ionilor unui electrolit, fr s reacioneze chimic
cu acesta. Fenomenul se produce n unele cazuri cnd n mediul de dispersie se adaug
cantiti mici de electrolii, acetia conferind particulei sarcini electrice, care stabilizeaz
coloidul (prin fore de respingere electrice); electrolitul este numit agent peptizant sau
peptizator.

Condiiile de mediu (pH acid sau alcalin), prezena de electrolii, variaiile de temperatur, mai ales
nclzirea, agitarea pot influena negativ stabilitatea i contribuie la separarea fazelor sistemului dispers.

8. Adugarea altor substane

Orice coloid cu sarcin pozitiv sau negativ, la tratare cu un acid sau o baz, la un anumit pH al
mediului de dispersie sau la asociere cu electrolii, sufer neutralizarea sarcinilor electrice.
Pierderea sarcinilor electrice (care asigur respingerea particulelor), prin neutralizarea lor, duce la
ciocnirea i alipirea particulelor, determinate de micarea brownian, i n final la coagulare.
Aranjarea cationilor n ordinea descreterii concentraiei VC produce seria HOFMEISTER sau seria
liotrop, care guverneaz multe fenomene coloidale ca: efectul srurilor asupra temperaturii de gelificare
i umflarea gelurilor apoase, viscozitatea hidrosolurilor, salefierea coloizilor hidrofili, schimbul de ioni n
rini, permeabilitatea prin membran.
Pentru cationii monovaleni, seria liotrop este:
Li+ > Na+ > K+ > NH4+ > Rb+ > Cs+
n funcie de valen, seria este:
La3+ > Ba2+ > Na+
O serie liotrop similar o prezint i anionii.

9. Triturarea sau agitarea puternic

Prin triturarea sau agitarea puternic a solurilor de coloizi liofobi, cum sunt cele cu sruri de argint
coloidal, se produce o spumificare abundent, datorit ruperii filmului coloidului protector, ce duce la
separarea metalului i a proteinei (care spumific prin agitare).

10. Temperatura
Dup cum s-a mai prezentat, temperatura de preparare influeneaz negativ stabilitatea solurilor
hidrofobe.

II. Asigurarea stabilitii fizice, chimice i microbiologice n timp

La scurt timp de la preparare pot aprea fenomene de instabilitate, manifestate prin modificri fizice,
chimice sau microbiologice, sub influena unor factori ca: temperatura de depozitare, lumina, microorganismele,
oxigenul.
Variaiile de temperatur n timpul depozitrii influeneaz negativ stabilitatea dispersiilor liofobe:
Lumina i oxigenul favorizeaz degradarea fotochimic. Astfel srurile de argint coloidal se transform n oxid de
argint (Ag2O) de culoare neagr.
Microorganismele pot contamina dispersiile liofobe producnd fermentaii, alterri, dezvoltarea de gaze (proteinele fiind medii prielnice de dezvoltare a microorganismelor) i apariia de filamente, datorit invadrii cu fungi.
Timpul de pstrare (mbtrnirea).
mbtrnirea sau maturizarea unui sistem dispers liofob se produce n timp i are loc cnd numrul de
particule i gradul de dispersie scad continuu i, ca urmare, particulele coaguleaz.
Dac sistemul dispers hidrofob pierde n timp, parial sau integral faza sa lichid, ajungnd pn la uscare,
fenomenul se numete sinerez sau sinerezis (fig. 18).
Fig. 18. Reprezentarea schematic a
procesului de sinerez
a, b, c diferite faze ale procesului

III. Asigurarea caracterelor subiective

Caracterele subiective, ca i n cazul soluiilor moleculare, se refer la:

aspect;
culoare;
miros;
gust.

IV. Inocuitate, toleranta si eficacitate terapeutica

5. Materii prime
Pentru prepararea dispersiilor liofobe se utilizeaz ca la toate formele farmaceutice:
substane medicamentoase: coloizi liofobi;
substane auxiliare: vehicule,
adjuvani;
materiale i recipiente de condiionare.
1. Coloizi liofobi
n terapeutic se utilizeaz coloizii hidrofobi srurile de argint coloidal , combinaii
metaloproteinice care conin un exces de protein, pentru a stabiliza dispersia coloidal i anume:
protargolul (proteinatul de argint);
colargolul (argintul coloidal);
argirolul (vitelinatul de argint).
Aceti compui sunt coloizi hidrofobi asociai cu un coloid hidrofil protector:
componenta hidrofob este argintul, adus la dimensiuni coloidale;
componenta hidrofil, de natur proteic (albumina), care prin gruprile R NH i R COO,
formeaz un film protector de adsorbie n jurul particulelor de argint: protalbuminat de sodiu
pentru protargol, lizalbuminat de sodiu pentru colargol i vitelin pentru argirol.
2. Substane auxiliare
Mediul de dispersie sau vehiculul l constituie apa distilat, cnd se formeaz dispersii hidrofobe.
Preparatele pot conine i conservani antimicrobieni: nipaesteri, clorocrezol, borat de fenil-mercur
sau ageni stabilizani antioxidani.

6. Tehnologia de preparare
Prepararea dispersiilor hidrofobe se efectueaz dup regulile generale descrise la monografiile de:
PREPARATE ORALE, OFTALMICE, NAZALE i PARENTERALE.
Fazele procesului tehnologic cuprind etapele:
livrare a materiilor prime;
cntrire;
dispersare coloidal;
filtrare;
completare la masa prevzut (m/m);
stocare intermediar i controlul produsului semifinit;
condiionare primar;
marcare, grupare, ambalare.
Depozitarea, expediia i transportul se realizeaz n aceleai condiii ca la soluii.

7. Caracterele i controlul calitii

Dispersiile hidrofobe nu sunt forme farmaceutice oficinale sub aceast denumire, dar pe lng
parametrii nscrii de FR X la monografiile: SOLUTIONES, RHINOGUTTAE, INJECTABILIA,
OCULOGUTTAE se vor controla i parametrii specifici preparatelor lichide:

aspect, culoare, miros;

pH (poteniometric);
masa total pe recipient (m/m);
identificarea i dozarea componentelor;
viscozitate; densitate, indice de refracie;
tensiune superficial.

DISPERSII MICROETEROGENE

Numeroase forme farmaceutice sunt prezentate ca sisteme disperse bi- sau polifazice, n care
particulele dispersate grosier au un diametru mai mare dect 1m. Dispersiile grosiere sunt
formate din cel puin dou faze:
faza dispersat (substana medicamentoas);
faza dispersant (mediul de dispersie, vehicul sau excipient);
sau mai multe faze (polifaze).
Aceste dispersii se prepar prin dispersarea (divizarea) unei substane insolubile ntr-un lichid,
gaz sau solid.
In functie de marimea particulelor se clasific:
dispersii grosiere microscopice (microeterogene), cu mrimea particulelor cuprins ntre 500
nm 100 m
dispersii grosiere macroscopice (macroeterogene), cu mrimea particulelor cuprins ntre 100
m 1mm.
Sistemele dispersate grosier sunt n principal instabile.
Dispersiile bi sau polifazice sunt frecvent utilizate pentru prepararea de forme farmaceutice:
orale: suspensii, emulsii;
dermice: emulsii, suspensii, linimente, spume, aerosoli, unguente;
pe mucoase: emulsii, sispensii, aerosoli, unguente, supozitoare, clisme;
parenterale: emulsii i.v., suspensii i.m;
emulsii duble i multiple, cu trei faze notate cu L/H/L sau H/L/H;
sisteme de trei faze, cu formarea de picturi multiple.

Emulsii
1. Defi iii i ge eraliti

Co for defi iei lasi e, e ulsiile su t siste e disperse eteroge e, fluide,

o stituite di dou faze li hide e is i ile :
faza dispersat, are este ru it divizat su for de pi turi i i, u it
i faz i ter sau faz disco ti u; ele ai ulte e ulsii o ve io ale au
particulele cu diametrul cuprins ntre 0,5-100 m;
faza dispersant, faza exter , co ti u, u it i ediu de dispersie.
O i erea u ei e ulsii sta ile se realizeaz pri adugarea siste a elui de-al
treilea component, numit emulgator sau agent de emulsionare.
Cele dou faze e is i ile su t:
faza apoas, u it oder hidrofil, otat a reviat u H ve hea a reviere A ;
faza uleioas, respe tiv lipofil, a reviat L ve hea a reviere U .
ge eral, fu ie de raportul di tre ele dou faze, e ulsiile pot fi de dou
tipuri:
e ulsii ap ulei, otate a reviat u H/L ve hea a reviere A/U , are apa este
dispersat ulei, e o stituie faza exter ;
e ulsii de ulei ap, a reviat L/H ve hea a reviere U/A , are uleiul este
dispersat ap, e o stituie faza exter .

n funcie de mrimea particulelor dispersate, M.J.ROSEN . 1989 distinge urmtoarele cinci

tipuri:
macroemulsii, emulsii opace, cel mai cunoscut tip cu particule >400 nm (0,4 mm), uor
vizibile la microscop; sunt emulsiile clasice;
microemulsii, dispersii omogene de lichid n lichid, transparente, care conin cantiti foarte
mici de ulei, ap i surfactani (n general, 15% surfactant pentru un amestec n pri egale de
ulei i ap), cu mrimea particulelor cuprins ntre 10-80 nm, deci <100 nm (0,1 mm), fiind
considerate o stare intermediar ntre dispersiile micelare i emulsii; ele mai sunt numite i
emulsii micelare.;
miniemulsii, dispersii de lichid n lichid, alb-albstrui, cu mrimea particulelor ntre primul i
al doilea tip:100-400 nm (0,1-0,4 mm);
emulsii duble i multiple, numite i emulsii de emulsii n care particulele dispersate sunt
ele nsi emulsionate, fiind de tipul: H/L/H sau L/H/L.
La aceste patru tipuri se pot aduga i formele de transport la int, vectorii de a doua
generaie, cunoscui sub denumirea de:
lipozomi, vezicule sferice, a cror membran este compus dintr-un strat dublu de molecule
de fosfolipide (de exemplu, lecitin), n care compartimentul central este apos sau soluii
apoase. M. ROLAND consider c, dei lipozomii nu constituie n sine emulsii, bifazice, ei se
apropie de acestea prin structura lor tripl ap/membran fosfolipidic/ap; diametrul lor este
cuprins ntre 25 nm la civa microni (3-10 mm).

FR X definete emulsiile ca: preparate farmaceutice lichide mai mult sau mai puin
viscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din dou faze lichide nemiscibile
realizat cu ajutorul unor emulgatori i destinate administrrii interne sau externe
(EMULSIONES).Mrimea particulelor fazei interne variaz ntre 0,5-100 m.
n FR X supl. 2004 i Eur. Pharm. 5th 2005, emulsiile i suspensiile sunt ncadrate
mpreun cu soluiile n grupa de preparate lichide perorale (Praeparationes liquidate
peroraliae), cu definiia:
Preparatele lichide pentru uz oral sunt uzual soluii, emulsii sau suspensii, care conin
una sau mai multe substane active ,intr-un vehicul corespunzator.Anumite preparate
pentru uz oral sunt constituite din substante active lichide utilizate ca atare (lichide
orale).
Unele emulsii administrate pe piele se numesc liniment (fr. liniment, de la lat. lino, -ere = a
unge cu ceva).
Linimentele de tip emulsie sunt forme farmaceutice lichide, cu aspect lptos, care se
administreaz sub form de fricii sau aplicaii pe piele.
n compoziia acestora intr spunuri sau alte substane cu aciune: emolient, revulsiv,
stimulent sau analgezic.
Linimentele pot fi emulsii de tipul L/H (linimentul amoniacal) sau H/L (linimentul de calciu):
faza lipofil este format de obicei din: uleiuri vegetale, grsimi animale, uleiuri volatile;
faza hidrofil: soluii apoase alcaline, alcool, substane hidrosolubile;
emulgatorul se formeaz de obicei n timpul preparrii emulsiei, la cald, n urma reaciei
dintre acizii grai liberi din uleiuri i componentele alcaline ale fazei apoase.

Pe lng aceste forme de emulsii, lichide au fost realizate i forme solide ca:
emulgate sau emulsii uscate, emulsii concentrate de tipul L/H, care au ca
emulgatori: lapte degresat pulverizat, albumine vegetale; prin amestecarea cu apa,
sub agitare ex tempore se obtin emulsii lichide.
emulsii adsorbite uscate, o nou form farmaceutic cu eliberare modificat
(ntrziat) a unor substane medicamentoase, utiliznd dioxidul de siliciu (silicea);
produsul obinut are un aspect pulverulent, cu mrimea particulelor cuprins ntre
50-3.000 m. Pentru a facilita administrarea, pulberea se comprim sau se
introduce n capsule operculate.

Avantajele emulsiilor:

formularea ca emulsie elimin unele probleme de solubilitate limitat i

nemiscibilitate.
ofer posibilitatea de rezolvare a problemelor de formulare pentru medicamentele
formate din dou lichide nemiscibile sau a unor substane medicamentoase solubile
ntr-un lichid nemiscibil cu un al doilea lichid;
acceptabilitatea pacientului este cel mai important motiv pentru care emulsiile orale
i topice sunt att de larg folosite;
datorit gradului de dispersie mare, emulsiile permit o absorbie crescut a
substanelor medicamentoase liposolubile;
administrarea topic, mult mai uor de efectuat sub form de emulsie, este mult
acceptat de pacieni;
emulsiile pot oferi un potenial mare n designul sistemelor farmaceutice capabile s
elibereze substana medicamentoas n mod controlat.

Dezavantajele emulsiilor:
n unele cazuri, preparare dificil i procese tehnologice de fabricare
speciale, dar i emulgatori adecvai;
stabilitate fizic mai mic dect a formelor lichide, sufer fenomene de:
coalescen, cremare, separare a fazelor, inversarea tipului de emulsie;
stabilitate chimic redus, datorit autooxidrii fazei lipofile; ceea ce
impune asociere de stabilizani antioxidani lipofili;
stabilitate microbiologic asigurat prin asociere de conservani
antimicrobieni (n faza hidrofil).

2.Clasificare
Emulsiile pot fi clasificate:
n funcie de origine n:
emulsii naturale: laptele, sucurile latescente (latexuri) emulsii preformate n
plante, emulsii din seminele unor plante oleaginoase (dovleac, migdale,
arahide); la care emulsionarea are loc datorit prezenei unor emulgatori n
aceste semine;
emulsii artificiale sau emulsii uleioase, obinute prin emulsionarea uleiurilor cu
ajutorul emulgatorilor;

 fu cie de tipul e ulsiei, determinat de polaritatea fazelor:

emulsii de tipul L/H, are faza dispersat i ter este u li hid

epolar, lipofil L : ulei vegetal sau i eral i faza dispersa t, exter
este hidrofil H , u ite i e ulsii dire te fig. 1 a .
emulsii de tipul H/L, u ite i e ulsii i verse fig. 1 .

Fig. 1. Tipuri de emulsii

faza lipofil L ; faza hidrofil H
e ulsie tip L/H e ulsie dire t ; e ulsie tip H/L e ulsie i vers

-emulsii triple de tipul H/L/H sau L/H/L, obinute dintr-o faz hidrofil, dispersat n
interiorul unor picturi de ulei, ele nsele dispersate ntr-o faz hidrofil (fig. 2 a i b).

Fig. 2. Emulsii triple

a.emulsie de tip H/L/H; b. emulsie de tip L/H/L
-emulsii mixte sau multiple, cu mai multe faze numite i emulsii polifazice, formate
din patru sau cinci faze alternative i suprapuse;

 n funcie de concentraia fazei dispersate:

emulsii diluate, la care faza intern este 0,1% v/v;

emulsii concentrate: monodisperse i polidisperse;
emulsii de concentraie nalt, n care picturile sunt deformate i devin
poliedrice, fiind separate prin filmul creat de mediul de dispersie; acestea sunt
numite i emulsii semisolide viscoase (creme sau mai corect unguente-emulsii),
fig. 4c;
emulsii solide sau uscate, numite emulgate, de tip L/H, pentru administrare
oral, ex tempore, prin diluare cu ap sau alt lichid asemntor;
emulsii adsorbite, uscate, pulverulente care sunt comprimate sau sunt
introduse n capsule gelatinoase.

Fig. 4. Emulsii concentrate

a. emulsii monodisperse (aranjare cubic); b. emulsii polidisperse;
c. emulsii concentrate, cu picturi poliedrice.

in funcie de calea de administrare:

Emulsiile se pot administra, practic, pe toate cile:
-emulsii orale sau de uz intern, de tipul L/H;
-emulsii administrate pe piele:dermatologice,linimente,cosmetice,de tip L/H sau H/L;
-emulsii administrate pe mucoase: rinofarigiene, otice, oftalmice, rectale, vaginale;
-emulsii parentale: injecii i.m., L/H i H/L depot; perfuzii i.v., numai L/H.
in funcie de rolul i aciunea farmacologic:
-emulsii medicamentoase, pentru administrare pe cale oral, pe mucoase,
dermatologice i parenterale;
-emulsii cosmetice - cu rol emolient, fotoprotector, de ntreinere, demachiante etc.

5.Formularea emulsiilor
Pentru formularea unei emulsii sunt necesare trei elemente de baz:
faza hidrofil;
faza lipofil i
emulgatorul.

Formularea emulsiilor are urmtoarele obiective principale:

I. Emulsionarea celor dou faze lichide i stabilizarea emulsiei formate;
II. Asigurarea stabilitii fizice, chimice i microbiologice a emulsiei n timp;
III. Realizarea caracterelor subiective ale emulsiei;
IV. Inocuitate, toleran i eficacitate terapeutic.

I.Emulsionarea celor dou faze lichide i

stabilizarea emulsiei formate
Prepararea emulsiilor are loc in doua etape:
un proces de dispersare, de divizare a fazei interne, n mediul de dispersie, printr-un
mecanism de forfecare a celor dou faze nemiscibile, numit emulsionare cu formarea unui
sistem fizic instabil din punct de vedere termodinamic;
un proces de stabilizare, concomitent cu primul, realizat de emulgator prin diferite
mecanisme.

Fig. 5. Efe tul vitezei de oales e asupra

tipului de emulsie
(SWARBRICK J. . 1995)
v1 = viteza de oales e L/H;
v2 = viteza de oales e H/L. = lipofil; o =
hidrofil

Procesul de stabilizare a emulsiei formate

Emulgatorul, sinonim cu agent de emulsie i stabilizator al emulsiei, este o substan

auxiliar, amfifil, cu rol n stabilizarea sistemului dispers.
Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc un emulgator:
s prezinte activitate de suprafa i se reduce tensiunea interfaciale, la valori sub 10
dyne/cm, deci s micoreze energia liber interfacial, conservnd o arie mare a
suprafeei interfaciale ; stabilizare termodinamic
s se adsoarb uor n jurul picturilor de lichid dispersate, sub forma unui film
condensat, neaderent, care s previn coalescena, deci s formeze o barier mecanic;
s confere picturilor dispersate de lichid un potenial electric adecvat, n aa fel nct
s duc la respingerea lor, deci s creeze o barier electric;
s favorizeze obinerea unui grad de dispersie avansat;
s creasc viscozitatea emulsiei (barier mecanic) contra cremrii sau sedimentrii;
s fie eficient n concentraii mici; s nu prezinte gust, miros neplcut;
s nu reacioneze cu componentele asociate n emulsie sau cu recipientele de
condiionare primar;
s nu aib aciune farmacologic proprie; s nu fie toxic;
s fie stabil fa de agenii externi: lumin, temperatur, umiditate;
s nu fac posibil inversarea fazelor emulsiei;
s fie economic.

Principalele proprieti de care formulatorul va ine seama n stabilizarea emulsiei sunt

urmtoarele:
proprietile superficiale ale emulgatorului;
proprietile electrice ale emulgatorului;
proprietile dimensionale i optice ale picturilor fazei interne;
proprietile cinetice;
proprietile reologice (structural-mecanice);
proprietile hidrofile i lipofile ale emulgatorului.

Proprietile superficiale ale emulgatorului

I . Scderea tensiunii interfaciale;
Primul mecanism de aciune a emulgatorului care const n reducerea tensiunii
interfaciale dintre cele dou lichide nemiscibile este o cale prin care se reduce energia
liber interfacial, ce apare ca urmare a diviziunii avansate, cu formarea de picturi
de lichid i deci o arie mare a suprafeei ntr-o emulsie.
II. Formarea filmului interfacial
Cerina major pentru capacitatea unui emulgator const n formarea rapid a unui film
(pelicule) n jurul fiecrei picturi de lichid dispersat, prin adsorbia emulgatorului la
interfa. Scopul acestui film este de a forma o barier mecanic, care s previn
coalescena picturilor, dar i contactul uneia cu alta.
S fie suficient de elastic, rezistent, s nu fie subire, dac se rupe, el s se refac rapid.

Fig. 6. Tipuri de filme formate cu diferii emulgatori la interfaa ulei/ap.

Orientrile emulgatorilor n cazul emulsiei L/H. (SWARBRICK J. 1995)

Tabelul 1. Tipuri de emulgatori (BLOCK L.H. . 1988)

Proprietile electrice ale emulgatorului

Un alt mecanism de aciune a emulgatorilor n stabilizarea emulsiei mpotriva

coalescenei l constituie formarea unui potenial electric la suprafaa picturilor
fazei interne, care va forma o barier electric.
Sarcina electric poate s provin pe trei ci diferite:
adsorbia moleculelor de emulgator;
ionizarea emulgatorului;
procesul de dispersie a fazei interne.

Fig. 13. Respingerea electrostatic a dou picturi de ulei ncrcate electric negativ,
prin adsorbia unui surfactant anionic

Proprietile dimensionale i optice ale picturilor fazei interne

Pentru ca o emulsie s fie stabil, picturile fazei interne trebuie s aib o mrime
apropiat, cuprins ntre 0,2-5 m.
Cu ct picturile fazei dispersate (interne) vor fi micronizate de la nceputul preparrii
emulsiei, cu att stabilitatea va fi mai mare. Pentru aceasta diametrul picturilor trebuie s
fie redus la mrimi de ordinul micronilor (1-3 m).
Gradul de dispersie a fazei interne depinde de metoda de divizare utilizat.
Gradul de dispersie reprezint o proprietate dimensional cu importan practic mare; el
furnizeaz indicaii cu privire la:
. metoda de emulsionare propus;
. eficiena emulgatorului selectat;
. eficiena aparaturii utilizate la preparare;
. stabilitatea fizic a emulsiei.

Proprietile cinetice

Ca n toate sistemele disperse lichide i n emulsii, picturile fazei interne execut micri
neregulate, n zig-zag, cunoscute sub numele de micare brownian.
Micarea brownian are un efect negativ asupra stabilitii emulsiilor, din cauza ciocnirii
picturilor are loc reunirea acestora i producerea coalescenei, dac ele nu au fost
protejate de un film rezistent sau de un potenial electrocinetic.

Proprietile reologice (structural-mecanice)

Viscozitatea intervin n asigurarea stabilitii unei emulsii, prin reducerea mobilitii picturilor
fazei interne n faza extern, micorndu-se astfel posibilitatea apropierii i unirii picturilor
(fenomen de coalescen), ca n final s conduc la separarea celor dou faze.
Dar proprietile reologice ale emulsiilor trebuie s asegure n acelai timp i caracterul de curgere
liber
Din punct de vedere reologic, emulsiile se comport ca sisteme disperse cu curgere nenewtonian,
cu excepia emulsiilor diluate, care pot fi newtoniene.

Ecuaia lui STOKES

n care:

v = viteza de separare a picturilor fazei interne, n cm/s;

r = raza picturilor fazei interne, n cm;
r1 = densitatea picturilor fazei interne (gcm-3);
r2 = densitatea picturilor fazei externe (gcm-3);
g = acceleraia gravitaional (981 cms-2);
= vscozitatea lichidului (Pas).
Emulgatorul trebuie s aib:
o structur amfifil;
afinitate pentru interfaa dintre faza dispersat i mediul de dispersie;
capacitatea de a forma un film adsorbit la interfaa dintre cele dou faze nemiscibile (n jurul
picturilor fazei interne).
Emulgatorul trebuie s se repartizeze n ambele faze ale unei emulsii. Dac substana se dizolv numai
n una din faze, ea nu se va adsorbi la suprafa i deci nu va prezenta proprieti emulgatoare.

Casificarea emulgatorilor
n funcie de origine:
1. emulgatori naturali:

organici: guma arabic, tragacanta, pectine,

minerali: betonite, veegum;
2. emulgatori de semisintez: metilceluloza, alginatul de sodiu,
carboximetilceluloza sodic;
3. emulgatori sintetici: alcoolul polivinilic, polividona, derivaii de
carboxivinil (carbopolii);

n funcie de gradul de disociere electrolitic:

1. emulgatori ionogeni:
a.anionici: spunurile alcaline, laurilsulfat de sodiu,
b.cationici: sruri de amoniu cuaternar,
c. amfoteri: lecitine;
2. emulgatori neionogeni: spanuri, tweenuri.

n funcie de tipul de emulsie pe care l formeaz:

emulgatori de tip L/H: metilceluloza, spunuri, laurilsulfat de sodiu;

emulgatori de tip H/L: colesterolul;

 n funcie de n funcie de calea de administrare a emulsiilor:

- emulgatori utilizai pentru calea oral (de uz intern);

- emulgatori de uz parenteral;
- emulgatori pentru emulsiile administrate pe piele;
- emulgatori pentru emulsii administrate pe mucoase.

n funcie de capacitatea de emulsionare:

- emulgatori primari sau adevrai: surfactani;
-emulgatori secundari, pseudoemulgatori sau cvasiemulgatori: coloizi macromoleculari
hidrofili;
- emulgatori auxiliari: singuri nu formeaz o emulsie, ei au capacitatea de ngroare:
alcoolul cetilic, acidul stearic, metilceluloza etc.;

n funcie de modul de aciune (formarea i stabilizarea emulsiei):

- emulgatori formatori de film monomolecular: surfactani, lecitine, colesterol;
- emulgatori formatori de film multimolecular: coloizii macromoleculari
hidrofili;
- emulgatori formatori de pelicule solide: pulberi solide fin divizate, insolubile: bentonite,
veegum, hidroxidul de magneziu.

n formularea emulsiilor, pentru selectarea i calcularea cantitii de

emulgator sau a amestecului de emulgatori, se utilizeaz:
I. sistemul HLB;
II. valoarea TIF;
III. diagramele de faze ternare.

Fig. 16. Reprezentarea sugestiv\ a valorii HLB a emulgatorilor (ROLAND M. . 1989)

a. emulgatori lipofili, cu HLB 1-10; b. emulgatori hidrofili, cu HLB peste 10;
c. emulgatori cu HLB = 10

Valoarea temperaturii de inversare a fazelor(TIF)

Acest parametru reprezint o caracteristic a sistemului emulsie-surfactant i este
temperatura la care emulsia se inverseaz din tipul H/L n L/H i invers.
Valoarea TIF este n general considerat temperatura la care proprietile hidrofile i
lipofile ale emulgatorului sunt n echilibru, deci aceasta reprezint o msur a valorii HLB
a emulgatorului i de aceea se mai numete i temperatur HLB, fiecare emulgator avnd o
temperatur optim la care acioneaz.

Diagrame de faze ternare

Fig. 17. Proporia celor trei componente,

pentru fiecare
punct al diagramei ternare (A. LE HIR .
1997).

Raportul de volum dintre cele dou faze nemiscibile

Raportul de concentraie a fazelor dintr-o emulsie este un factor important pentru stabilitate.
Stabilitatea unei emulsii este cu att mai mare cu ct faza intern este n cantitate mai mic
dect faza extern sau cu ct raportul faz intern/faz extern este mai mic dect 1.
O emulsie ideal se va forma cnd volumul maxim ocupat de faza intern este de 74%,
n general se consider c emulsiile cele mai stabile au faza dispersat cuprins ntre 30-60%.
ntre proporiile 26 i 74 faz dispersat, teoretic sunt posibile ambele tipuri de emulsie.

Densitatea fazelor nemiscibile

Astfel, ntr-o emulsie pot exista urmtoarele posibiliti:

d1>d2 . diferena este pozitiv, densitatea fazei interne (d1) este mai mare dect a fazei
externe (d2); n acest caz, picturile se adun i sedimenteaz (de exemplu, bromoform
n emulsia preparat cu infuzie de flori de tei);
d1=d2 . cele dou lichide nemiscibile au densitile egale; n acest caz picturile fazei
interne plutesc pe loc, n echilibru indiferent n faza extern;
d1<d2 . diferena de densiti este negativ, densitatea fazei interne este mai mic dect a
fazei externe, picturile se ridic la suprafaa emulsiei sau cremeaz.
Deci prin apropierea sau egalizarea densitii celor dou lichide nemiscibile se pot realiza
emulsii stabile.

Acceleraia gravitaional

Sedimentarea picturilor dispersate ntr-un lichid este guvernat de legea lui STOKES
i anume este direct proporional cu gravitaia.
Sedimentarea va depinde de:
-raza la ptrat a picturilor dispersate;
-diferena de densitate dintre cele dou faze;
-i va fi invers proporional cu viscozitatea fazei externe

Temperatura
n general, creterea temperaturii reduce vscozitatea sistemului i mrete mobilitatea
picturilor, iar aceti doi factori tind s ntrzie emulsionarea i s favorizeze coalescena.
Timpul de amestecare
S-a demonstrat c cele mai bune rezultate se obin prin agitri intermitente, pentru ca
emulgatorul s aib timpul necesar distribuirii ntre cele dou faze i s se adsoarb la
interfaa ap-ulei, formnd filmul interfacial.
De asemenea, timpul de amestecare depinde i de viteza cu care cele dou lichide nemiscibile
sunt agitate.
Prezena electroliilor
n general, concentraiile mici de electrolii au rol stabilizant asupra emulsiei, prin conferirea
de sarcini electrice picturilor fazei interne.
n cazul n care n formul sunt incluse cantiti de electrolii mari, de 10-15% se vor selecta
emulgatorii neionici pentru a preveni interaciunile.

Asigurarea stabilitii emulsiilor n timp

Stabilitatea fizic
Trei fenomene majore sunt asociate cu stabilitatea
fizic a emulsiilor:
I. Dezemulsionarea
Separarea complet a unei emulsii n fazele sale
componente este numit rupere, desfacere sau
dezemulsionare
. adugarea unei substane chimice;
. ncrctura microbian schimbarea temperaturii;
. condiii de depozitare neadecvate.
Dezemulsionarea, se produce n dou etape:
Flocularea reprezint o agregare reversibil a
picturilor fazei interne n clusteri de form
tridimensional.
Coalescena reprezint fenomenul de cretere, n care
picturile fazei interne ale unei emulsii tind s se
uneasc i s formeze picturi mari.
Unirea complet a picturilor conduce n final la
separarea celor dou faze nemiscibile.

Fig. 20. Reprezentarea schematic

a diverselor stadii n coalescena a
dou picturi de ulei din emulsia
tip L/H (ROLAND M. . 1989)

II. Cremarea sau sedimentarea

Cremarea const n deplasarea n sus a picturilor relativ dispersate ale fazei interne
n faza extern, pe cnd sedimentarea este un proces invers, de deplasare n jos a
acestora.

Fig. 21. Etapele modificrii stabilitii unei emulsii L/H(ST|NESCU V.-1983)

a. cremare; b. i f. dezemulsionare; c. floculare; d. coalescen; e. sedimentare.

III. Inversarea fazelor unei emulsii

prin adugarea unui electrolit

Fig. 22. Inversarea unei emulsii de tip L/H n H/L prin adugarea de clorur de calciu
Oleatul de Ca = sapun insolubil in
apa
L/HH/L
Stabilitatea chimic
Emulsiile, ca orice form farmaceutic, conin materii prime diverse: substane
medicamentoase i substane auxiliare - faza hidrofil, faza lipofil i emulgatorii, care pot
suferi fenomene de degradare sub aciunea oxigenului, catalizate de lumin.
Emulgatorii pot fi precipitai i prin adugarea unor substane n care ei sunt insolubili.
Substane medicamentoase dispersate ntr-o emulsie sunt supuse la autooxidare sau oxidare,
descompunndu-se.

Stabilitatea antimicrobian
Cele mai multe formule de emulsii conin asociate componente ca: proteine, carbohidrai,
steroli i fosfatide, care sunt medii bune de dezvoltare a microorganismelor i fungilor.
Contaminarea emulsiilor cu microorganisme i fungi poate afecta negativ proprietile
fizico-chimice i reologice ale produsului, avnd ca urmare:
producerea de gaze;
modificri de culoare, gust i miros;
hidroliza grsimilor i uleiurilor;
modificarea pH-ului fazei hidrofile;
modificarea (scderea) viscozitii emulsiei i chiar
spargerea emulsiei.

Realizarea caracterelor subiective

Formularea emulsiilor de uz intern i extern (piele sau mucoase) are ca scop realizarea unor
preparate cu caracteres subiective optime, care se refer la:
aspect;
gust;
miros;
culoare.

Inocuitate,toleranta,eficacitate terapeutica

6.Materii prime
In formularea i prepararea diferitelor tipuri de emulsii se utilizeaz urmtoarele materii
prime:
6.1 Substane

medicamentoase;

6.2 Substane

auxiliare:

faza hidrofil
faza lipofil
emulgatori;
ageni de emulsionare auxiliari;

6.3 Adjuvani i

aditivi:

corectori de gust i miros: edulcorani i aromatizani

antioxidani,
umectani,
conservani antimicrobieni,
ageni de parfumare (emulsii de uz extern),
antispumani;

6.4 Materiale

i recipiente de condiionare.

6.1 Substane medicamentoase

Substanele medicamentoase sunt selectate n funcie de scopul terapeutic urmrit
i de calea de administrare.
Substana medicamentoas se dizolv preferenial n una din faze sau se
suspend.
Pentru uz intern se pot folosi substanele:
antibiotice i antimicrobiene: cloramfenicol palmitat;
sulfamide: sulfametaxozol; ca emulsie de tipul L/H pentru administrare oral cu o
absorbie mai rapid i mai complet dect din suspensiile apoase;
indoxolul dizolvat n faza lipofil a unei emulsii de tipul L/H are o
biodisponibilitate mai mare ca o suspensie;
diazepamul administrat ca emulsie n faza lipofil de trigliceride cu lan mediu
este mult mai bine absorbit din tractul gastrointestinal;
parafina lichid, uleiul de ricin, ca faz lipofil a unei emulsii de tipul L/H, au
aciune laxativ i purgativ bun, fiind utilizate n constipaii;
vitaminele liposolubile i grsimile nutritive, uleiul de ficat de pete sunt mai
uor administrate la copii sub formula de emulsie L/H, aromatizat i edulcorat.

Pentru uz extern se utilizeaz diferite substane medicamentoase, care sunt mai bine
absorbite din forma de emulsie dect din forma de soluie sau suspensie:
antihistaminice;
derivai cortizonici: fluocinolon acetonid;
nicotinatul de metil;
substane antimicrobiene.

6.2 Substane auxiliare

Funcia materiei prime

Faza hidrofil (H)

Faza lipofil (L)

Natura chimic

. apa
. solveni hidrofili:
- etanolul
- izopropanolul
- alcool benzilic
- polioli: glicerol, propandiol
. hidrocarburi lichide: parafina
. esteri:
. naturali: uleiuri vegetale
. de sintez: -adipat de izopropil
-miristat de izopropil

Funcia materiei prime

Natura chimic

. Ageni de structurare

. hidrocarburi solide sau semisolide

- parafine solide
- vaselina
. eteri: macrogoli
. esteri: ceara de albine, cetaceu
. acizi: acid stearic

. Viscozifiani
. Emulgatori de tip H/L
. Emulgatori de tip L/H
. Antioxidani

. derivai de celuloz
. lanolina, lecitine
. surfactani anionici, cationici, neionici
. antioxidani: fenolici, BHT, BHA
. captatori de radicali
. sinergici

. Colorani
. Agenti chelatani
. Edulcorani
. Conservani antimicrobieni

. naturali, sintetici: ZnO, TiO2, azoici

. edeteat disodic
. zahr, zaharin, sorbitol
. acid benzoic
. acid sorbic
. alcool benzilic etc.

. Factori de penetraie
. Umectani, emolieni

. alcool, DMSO, azone

. prin ocluzie
. prin actiune specific: glicerol
. fotoprotecie
. naturale: uleiuri volatile de eucalipt, ment, trandafir etc.
. de sintez: mentol, camfor etc.

. Ageni de protecie
. Parfumuri

Faza hidrofil

Faza hidrofil poate fi format din lichide polare, de obicei, apa distilat, polioli: butilenglicol,
glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli
Se utilizeaz apa distilat sau demineralizat soluii medicamentoase, soluii extractive apoase, ape
aromatice.
Glicerolul se utilizeaz intern i extern ca dizolvant pentru alcooli, polioli, zaharuri, sruri minerale i
organice, oxizi metalici.
Propilenglicolul are o capacitate de dizolvare superioar glicerinei este puin toxic. Se utilizeaz n
emulsii de uz intern i extern.

Faza lipofil

Aceasta are o serie de avantaje fa de faza hidrofil: viscozitate crescut, stabilitate mare
i confer componentelor o stabilitate crescut la degradarea hidrolitic.
Faza lipofil are aciune terapeutic i concentraia sa n produs este preponderent, de
exemplu,uleiul de ricin, uleiul de ficat de pete, uleiul de arahide, parafina lichid,
care se formuleaz ca emulsii de tipul L/H pentru administrare oral.
Pentru uz intern se utilizeaz ca vehicule uleiurile vegetale: de susan, bumbac, de
germeni de porumb, ulei de msline, de floarea-soarelui.
Uleiul de floarea-soarelui se indic pentru prepararea emulsiilor, a colirelor-emulsii i a
emulsiilor injectabile i perfuzabile. Este utilizat i ca substituent al uleiului de msline, de
arahide i de migdale.
Uleiul de msline i uleiul de migdale sunt nutritive i emoliente, fiind utilizate mai ales
pentru prepararea de emulsii i creme cosmetice.
Parafina lichid se utilizeaz n emulsii de uz intern, ca laxativ, n constipaie cronic, n
special n prezena hemoroizilor i a durerilor anorectale. Utilizarea frecvent poate
interfera cu absorbia vitaminelor liposolubile

Emulgatori
Agenii de emulsionare vor fi prezentai n funcie de clasificarea dup modul
de aciune, n cele trei grupe principale:
. surfactani sintetici i semisintetici;
. produi naturali i derivaii lor;
. solide fin divizate.

Surfactani sintetici i semisintetici

n funcie de sarcina electric pe care o prezint surfactantul, aceti emulgatori
se mpart n patru grupe:
derivai anionici;
derivai cationici;
derivai neionici;

derivai amfoteri.

Tabel: Clasificarea surfactanilor

(BLOCK L.H. 1990)
Tipul de
surfactant
Anionic

Cationic
Amfoteric

Neionic

Exemple
Sulfai de eter alcool
Sulfai de alchil
Alcaline ,lauric, palmitic, stearic,oleic
Spunuri
Calciu H/L
Sulfosuccinai
Compui de amoniu cuaternar
Derivai de alchilbetaine
Sulfai de aminoacizi grai
Derivai de alchiltrietanolamin ai acizilor grai
Alcooli de lanolin
Alchil fenoli polioxietilenai
Aminoacizi grai polioxietilenai
Alcool eter de acizi grai polioxietilenai
Esteri ai acizilor grai polioxietilenai
Poloxameri
Monoeteri de glicol polioxietilenai
Polisorbai
Esteri de sorbitan

Valoarea
HLB
30-40
12-20
30
16-17
1
12-13
7-19
13-16
10-17
2-9

a.Surfactani anionici (anionactivi)

n soluie apoas, aceti surfactani disociaz formnd anionul ncrcat negativ,
care este direct rspunztor de capacitatea de emulsionare.

Spunurile de metale alcaline i de amoniu

Emulgatorii principali din aceast grup sunt sruri de sodiu, potasiu i amoniu
ale acizilor grai cu caten lung, precum acizii: lauric (C12), miristic (C14),
palmitic (C16), stearic (C18) precum i nesaturai: acidul oleic:
Soluiile apoase ale spunurilor alcaline au un gust dezagreabil i produc iritaie
pe tractul gastrointestinal; au un pH ridicat, pH = 10, de aceea nu se utilizeaz
intern.
Acest tip de emulgator poate fi format i in situ, n cursul preparrii emulsiei, de
exemplu, prin reacia unei baze, ca hidroxidul de sodiu, potasiu sau amoniu cu
un acid gras, care este constituentul unui ulei vegetal (ulei de in, ulei de floareasoarelui). De exemplu, acidul oleic i amoniacul reacioneaz i formeaz
spunul de amoniu, care stabilizeaz emulsia de uz extern, de tipul L/H, numit
i liniment amoniacal.
Emulgatorii de acest tip sunt incompatibili cu cationii polivaleni ca: Al3+, Ca2+,
Mg2+, Zn2+, cu care formeaz spunuri metalice, insolubile n ap, ce provoac
inversarea fazelor emulsiei de tipul L/H n H/L.

Spunurile metalelor bi- i trivalente

Dei exist multe sruri diferite bi- i trivalente ale acizilor grai, cum
sunt Al3+, Ca2+, Mg2+, care ar putea forma emulsii satisfctoare de tipul
H/L, totui n practic se utilizeaz cel mai frecvent spunul de calciu.
Acest emulgator se formeaz adesea in situ, n cursul preparrii emulsiei,
prin reacia dintre un acid gras convenabil i hidroxidul de calciu (apa de
var). De exemplu, acidul oleic formeaz cu hidroxidul de calciu oleatul de
calciu, care va stabiliza emulsia, numit i liniment de calciu.

Spunurile de amine
Amin organic , trietanolamina: N(CH2.CH2.OH)3 ,care cu acidul
stearic, formeaz stearatul de trietanolamin.
Acest emulgator se utilizeaz, de asemenea, pentru uz extern, fiind folosit
n industria cosmetic. Alcalinitatea acestui spun este mai mic dect a
spunurilor alcaline, are un pH = 7,5-8 neiritant, emolient .

Derivai sulfatai (derivai sulfurici), cu formula:

R-SO-4M+, n care
R = lanul hidrocarbonat
M = sodiu sau trietanolamin
Sunt sruri ale esterilor sulfurici ai alcoolilor primari i se obin prin
reacia dintre un alcool gras i acidul sulfuric:
R-OH + HO-SO3H R-O-SO3H + H2O
Cei mai cunoscui din aceast clas sunt:
laurilsulfatul de sodiu:
CH3(CH2)10-CH2-O-SO3Na

cetilsulfatul de sodiu:
CH3(CH2)14-CH2-O-SO3Na

b) Surfactani cationici (cationactivi)

Sunt compui ce conin n molecula lor un cation cu lan lung, ca

srurile de amine sau N4+; se mai numesc spunuri cationice sau
spunuri inverse.
Principalii reprezentani ai acestei clase sunt compuii de amoniu
cuaternar, care furnizeaz un cation mare hidrofil, prin sarcina sa, i
lipofil prin diverii substitueni (aril, alchil), grefai pe azotul cuaternar:
X- = halogen sau anion; R, R1, R2, R3 = alchil, aril

Cel mai utilizat este bromura de cetiltrimetilamoniu (cetrimid,

cetavlon):
CH3-(CH2)15-N+(CH3)3-Br Surfactanii cationici sunt solubili n ap. Aciunea bactericid se
datoreaz faptului c agenii cationici se adsorb rapid prin membrana
celulei microbiene, producnd liza celulei (de exemplu, hemoliz).

c) Surfactani neionici
Aceti produi nu disociaz n soluie i nu poart sarcin
electric.
Molecula lor cuprinde grupri polare ca lanurile hidrocarbonate,
saturate sau nesaturate, iar grupele polare sunt: glicoli, esteri,
eteri, amine, acizi sulfonici, polioxietilenice.
Sunt cei mai utilizai surfactani datorit avantajelor de a fi stabili,
compatibili cu cele mai multe substane medicamentoase, solubili
sau insolubili n ap, formnd emulsii de ambele tipuri H/L sau
L/H.

Esterii glicerinei i glicolului

Esterii unor acizi grai cu glicerolul sau glicolul sunt utilizai ca
emulgatori datorit naturii puternic hidrofobe i produc emulsii de tipul
H/L, cnd sunt utilizai singuri.
In asociere cu spunurile sau ali emulgatori primari L/H, amestecul este
autoemulgator i poate forma emulsii de tipul L/H, creme i loiuni.
Monostearatul de gliceril (ester polihidroxilic al unui alcool i acid
gras) este un produs cu aspect ceros, insolubil n ap i solubil n ulei

Are o capacitate emulgatoare slab. Prin asociere cu mici cantiti de

spunuri de sodiu, potasiu sau trietanolamin ale acizilor grai adecvai,
laurilsulfatul de sodiu, formeaz monostearat de gliceril autoemulgator
de tip L/H, numit i GMSSE (glyceril monostearate self emulsifying).
Componenta emulgatoare poate fi anionic, cationic sau neionic.

Esteri ai polietilenglicolilor
Se prepar direct prin reacia dintre oxidul de etilen i un acid gras:

Variind lungimea lanului R i a numrului n de molecule de oxid

de etilen se pot prepara surfactani cu valoarea HLB dorit. Aceti
derivai au numele general de esteri de macrogol.
Produii au diferite denumiri comerciale:
Myrj (firma ATLAS);
Cremophor (firma BASIF)
Se utilizeaz ca emulgatori de tipul L/H.

Esteri ai polialcoolilor: teritol, pentitol, hexitol, cu acizi grai:

n=2 teritol
n=3 pentitol
n=4 hexitol

Polisorbaii sau tween-urile se obin prin tratarea esterilor de sorbitan

sau spanuri cu oxid de etilen (polietilenglicol).

Variind tipul de acid gras i numrul de grupri de oxid de etilen din catenele
polietilenglicolului se formeaz produi cu solubiliti i valori HLB diferite, n
ap i ulei.
Polisorbaii se utilizeaz ca ageni de solubilizare a substanelor
medicamentoase greu solubile n ap i ca ageni de emulsionare, de tip L/H.
- tween 80 (care contin un rest de acid oleic i 20 de grupri de oxid de etilen,
numit i polioxietilen 20 sorbitan monooleat), care a fost prezentat la
solubilizarea micelar;
- tween 81 (care conine un rest de acid oleic i circa 5 grupri de oxid de
etilen);
- tween 85 (cu 3 resturi oleice i 20 de grupri de oxid de etilen).

Esterii de poliglicol cu acizii grai sunt produi de

condensare ai polietilenglicolilor cu alcoolii grai, n special
alcoolul cetilic sau cetostearilic:

R-OH + -(CH2-CH2-O-)n R-O-(CH2-CH2-O)n-H

n care R = lanul de alcool gras
Derivatul cel mai utilizat este cetomacrogolul 1.000, eterul
monocetilic al polietilenglicolului, ca emulgator de tip L/H;
dar datorit marii solubiliti n ap, se asociaz cu un
emulgator auxiliar liposolubil.
Astfel, se prepar produsul cetamacrogol cear emulgatoare,
care conine cetomacrogol 1.000 i alcool cetostearilic.

Poloxalcoolii (poloxameri, pluronici), tenside neionice, copolimeri ai

polioxietilenului i polioxipropilenului cu formula general:
HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)a
Sunt mase vscoase sau pulberi cu p.t. 50-52 C, uor solubile n ap, cu
HLB = 29 i includ un mare numr de produi utilizai pentru formularea
emulsiilor parenterale i.v. numai de tipul L/H (PLURONIC F 68).

Alcoolii grai superiori sunt utilizai ca ageni de emulsionare

auxiliari, deoarece singuri nu pot forma i stabiliza o emulsie. Valoarea

lor const n faptul c prezint capacitatea de a funciona ca ageni de
ngroare lipofili.
Cei mai cunoscui sunt alcoolul cetilic i acidul stearic ( in amestec de
acizi grai, n primul rnd, stearic i palmitic); sunt utilizai n emulsiile
de tipul L/H i n creme (unguente-emulsii de tip L/H).
De asemenea, alcoolul cetilstearilic formeaz un film interfacial
complex cu surfactanii hidrofili, ca laurilsulfatul de sodiu, cetrimidul sau
cetomacrogolul 1.000, n emulsii de tipul L/H.

 Polietilenglicolii sunt derivai de sintez neionogeni,

cunoscui i sub denumirea de macrogoli (Macrogola, FR
X), foarte hidrofili; soluiile apoase au reacie neutr i
prezint o slab aciune emulgatoare, de tipul L/H, fiind
considerai ageni de emulsionare auxiliari; ei acioneaz
prin mrimea viscozitii fazei externe apoase i sunt buni
stabilizani ai emulsiilor preparate cu un emulgator primar.

Carbopolii
Rezinele de carbopol sunt polimeri de sintez, anionactivi,
cu masa molecular mare, cu legturi reticulate, pe baz de
acid acrilic, numii i polimeri de carboxivinil, cu formula
general:

Se clasific n trei grupe:

rezine de carbopol homopolimeri: sunt polimeri reticulai ai acidului
acrilic cu alil-sucroza i alil-pentaeritrolul, numii i carbomeri;
capolimeri de carbopol i emulgatori polimerici PEMULEN: polimeri
reticulai ai acidului acrilic, modificat cu alchil-acrilai cu lan lung
(C10.C30), cu alilpentaeritrolul, numii tot carbomeri;
polimeri ai acidului acrilic, reticulai, cu divinilglicolul, numii
policarbofili NOVEON (forma acid i sarea de calciu).

d) Surfactani amfoteri sau amfifili

Aceti produi posed dou sau mai multe grupri funcionale care pot
s se ionizeze i s confere ntregii molecule caracterul de surfactant
anionic sau cationic, n funcie de condiiile de mediu.
Astfel, la un pH mic se ncarc cu sarcini pozitive, deci sunt cationici,
iar la un pH mare se ncarc cu sarcini negative, avnd caracter
anionic.
Cei mai folosii sunt:

 N-alchilbetainele, cu formula general:

Prezint proprieti umectante i detergente, fiind utilizai n

cosmetologie.
Lecitinele, esteri ai acizilor fosfatidici.
Acizii fosfatidici sunt digliceride ale acizilor grai, n care al
treilea grup hidroxil (din glicerol) este esterificat cu acidul
fosforic:

 Caracterul amfoter al lecitinelor rezult datorit prezenei unei

funcii acide libere de acid fosforic i a unei funcii bazice (amoniu
cuaternar) a colinei.
Datorit toleranei bune i lipsei de toxicitate, lecitinele sunt
frecvent utilizate pentru prepararea emulsiilor de lipide destinate
perfuziilor i.v., numai de tipul L/H.

Produi naturali i derivai

Numeroi emulgatori tradiionali de origine natural utilizai pentru prepararea ex

tempore a emulsiilor sunt:
derivai din plante: gume, polizaharide ca: guma arabic, tragacanta, pectine, agar-agar
(geloza);
de origine animal proteine ca gelatina sau substane care conin steroli.
Aceti emulgatori, fiind solubili n ap, formeaz un film multimolecular n jurul
picturilor fazei interne, ceea ce mpiedic coalescena i prin creterea viscozitii
emulsiei (a fazei externe, n care o parte dintre macromolecule se umfl i se dizolv
coloidal)

a.Polizaharide

Guma arabic este emulgatorul cel mai bun pentru prepararea extempore, n farmacie,
a unor cantiti mici de emulsii de uz intern de bun calitate i stabile,
Fiind un polielectrolit anionic solubil n ap formeaz emulsii de tipul L/H, datorit
constituentului principal, acidul poliarabinic care se gsete sub form de sruri de calciu,
magneziu i potasiu; prin hidroliz conduc la arabinoz, galactoz i acid galacturonic,
produse hidrofile, ce confer proprieti emulgatoare.
Tragacanta este tot un polielectrolit anionic, dar cu capacitate de emulsionare inferioar
gumei arabice, acionnd prin mrirea viscozitii; fiind solubil n ap, formeaz tot
emulsii de tipul L/H i este considerat mai mult un stabilizator al emulsiei

 Pectinele, polielectrolii anionici, formeaz emulsii de tipul L/H, acionnd tot

ca un pseudoemulgator, prin mrirea viscozitii fazei externe; este un nlocuitor
al gumei arabice.
Alginatul de sodiu, tot polielectrolit anionic, formeaz emulsii de tipul L/H,
acionnd ca pseudoemulgator, prin mrirea viscozitii fazei externe; se
utilizeaz n concentraii de 1-2-5% sub form de pulbere sau mucilag.
Agar-agarul sau geloza, polielectrolit anionic, formeaz emulsii de tipul L/H,
fiind pseudoemulgator i stabilizant, acionnd prin creterea viscozitii fazei
externe, ceea ce mpiedic cremarea acestora.
Carragheenanii, polielectrolii anionici, formeaz emulsii de tipul L/H,
acionnd ca stabilizani i nu ca surfactani fiind ageni de ngroare a fazei
externe hidrofile i prin proprietile tixotrope confer integritate sistemului,
inhibnd coalescena i separarea fazelor.

b) Saponinele sau saponozidele sunt substane de origine vegetal,

de natur glicozidic, cu structur sterolic sau triterpenic, a cror soluii

apoase, produc prin agitare o spum abundent i persistent; au n molecul
grupri hidrofile i micoreaz tensiunea interfacial, acionnd ca emulagtori
de tipul L/H.

c) Produse animale

Gelatina este o protein utilizat de foarte muli ani ca emulgator. Sunt

disponibile dou sorturi, care au dou puncte izoelectrice, dependente de metoda
de preparare:
Sortul de gelatin de tipul A (Pharmagel A), derivat dintr-un precursor de colagen
purificat, tratat n mediu acid, cu punctul izoelectric ntre pH = 7-9; acesta
acioneaz mai bine ca emulgator n jurul unui pH = 3, cnd este ncrcat cu
sarcin electric negativ;
Sortul de gelatin de tipul B (Pharmagel B), derivat dintr-un precursor de
colagen purificat, tratat n mediu alcalin, cu punctul izoelectric la pH = 5, care
acioneaz ca emulgator n jur de pH = 8, cnd este ncrcat cu sarcin electric
pozitiv.
Chitozanul
Chitina, respectiv chitozanul i derivaii si sunt noi substane auxiliare utilizate
n tehnologia farmaceutic cu multiple aplicaii. Chitina este componentul
structural, natural al cochiliilor crustaceelor, polimer aparinnd celulozei.
Chitozanul polizaharid format din polimeri de glucozamin i Nacetilglucozamin i poate fi obinut prin dezacetilarea parial a chitinei din
cochiliile crustaceelor.

d) Polizaharide semisintetice
n scopul reducerii problemelor asociate cu variaia proprietilor
produselor naturale de la un lot la altul, s-au preparat derivai de
semisintez, cu rol de emulgatori sau mai ales de stabilizani ai
emulsiilor.
Cei mai utilizai derivai semisintetici sunt: metilceluloza,
carboximetilceluloza sodic, hidroxipropilceluloza
Metilceluloza (MC), metileterul celulozei, derivat neionogen,
acioneaz ca stabilizant al emulsiei, avnd i o slab aciune de
scdere a tensiunii la interfaa ulei/ ap; se utilizeaz sub form de
mucilag 0,5-2,5%, dependent de sortul de viscozitate selectat;
soluiile au tendina de a spumifica prin agitare.
Se utilizeaz pentru prepararea emulsiilor cu ulei de ricin i
parafin lichid.

 Carboximetilceluloza sodic (CMC . sodic), sarea de sodiu a

carboximetileterului celulozei, polielectrolit anionic, acioneaz tot
ca stabilizant al emulsiilor, prin creterea viscozitii fazei externe
hidrofile.
Avicel RC - 591 (MCC) un amestec de celuloz microcristalin i
15-20% carboximetilceluloz sodic este un emulgator stabilizant
al emulsiilor de tipul L/H i al suspensiilor lor, utilizat frecvent n
industria de medicamente. Componenta solubil este CMC sodic,
iar celuloza microcristalin este insolubil n ap.
e) Substane naturale care conin steroli
Pentru prepararea emulsiilor de uz extern se utilizeaz:
- ceara de albine;
- lanolina (grsimea de pe lna oilor);
- alcoolii de ln;
- colesterol i ali steroli.
Datorit caracterului lipofil puternic al acestor produi, se obin
emulsii de tipul invers, H/L (ap n ulei), ce acioneaz prin
formarea unui film monomolecular la interfaa ap/ulei.

 Ceara de albine, produs natural, neionigen, conine palmitat i cerolat de

miricil, acizi grai liberi, alcooli liberi, fitosterin; acioneaz ca agent
emulgator auxiliar i se asociaz n emulsii i creme cu borax sau
trietanolamin, care neutralizeaz acizii grai liberi, formnd un spun
emulgator mixt, de tipul H/L.
Lanolina (prin colesterolul pe care l conine) ct i colesterolul sau ali
steroli, ca alcoolii de ln se utilizeaz ca emulgatori de uz extern, de
tipul H/L.

Substane solide divizate fin

Aceast grup de emulgatori formeaz un film de particule
solide n jurul picturilor fazei dispersate i produc emulsii
care au aspect grosier, dar cu stabilitate fizic considerabil.
n cazul n care particulele solide sunt umectate preferenial de
faza hidrofil, atunci vor forma emulsii de tipul L/H.
Din aceast grup, cele mai utilizate sunt argilele coloidale
precum bentonitele, hectorita, veegum sau produse ca
hidroxizii de aluminiu i magneziu, hidroxidul de siliciu
coloidal (aerosilul), silicatul de aluminiu, silicatul de
magneziu, care se utilizeaz i ca buni ageni de suspensie.
Dac particulele solide sunt umectate preferenial de faza
lipofil, vor produce emulsii de tipul L/H, de exemplu,
grafitul i crbunele animal.

 Bentonitele sunt pulberi albe sau gri, fr gust i fr miros;

n prezena apei formeaz dispersii translucide, dar cu pH
peste 9.
Dependent de ordinea de amestecare este posibil s se
prepare emulsii de ambele tipuri.
Dac se dorete s se prepare o emulsie de tipul L/H se
disperseaz mai nti bentonita n ap; dup hidratare se agit
cu uleiul, adugat n mici poriuni i sub agitare; deoarece
faza hidrofil este n exces, se formeaz o emulsie de tipul
L/H.
n cazul unei emulsii de tipul H/L, bentonita se va dispersa n
ulei i se va aduga apa, treptat i sub agitare.
Veegum-ul se utilizeaz mai mult n cosmetic pentru loiuni
i creme, n concentraie de 1%. n emulsii, pentru stabilizare
se pot aduga emulgatori de tipul surfactanilor anionici i
cationici.

Ageni de emulsionare auxiliari

Mai sunt cunoscui i sub denumirea de ageni stabilizani ai emulsiei. Principala
valoare a acestor compui const n capacitatea de a aciona ca ageni de mrire a
viscozitii (ageni de ngroare) i astfel ajut la stabilizarea sistemului emulsiv i
la obinerea caracteristicilor reologice.
Pn acum au fost deja prezentai, n diferite categorii de emulgatori, o serie de
ageni de emulsionare dintrecare reamintim:
monstearatul de gliceril;
alcoolii grai superiori, ca alcoolul cetilic;
acidul stearic;
polietilenglicolii;
alcoolul polivinilic;
tragacanta, pectina, alginatul de sodiu;
agarul, carragheenul;
polizaharidele de semisintez: metilceluloza i carboximetilceluloza
sodic;
ceara de albine;
. ciclodextrinele, care au un rol minor n prepararea emulsiilor; acestea se
utilizeaz in industria farmaceutic i cosmetic, pentru stabilizarea unor emulsii
de tipul H/L.

6.3 Adjuvani i aditivi

Antioxidani
Acetia au rolul de a opri procesele oxidative din fazahidrofil
sau lipofil. Selectarea unui antioxidant depinde de toxicitatea
sa, de calea de administrare a emulsiei i de eficacitatea sa. n
mod obinuit, antioxidanii se utilizeaz n concentra]ie de
0,001-0,1%.
Utilizarea antioxidanilor trebuie s fie limitat de precauiile
luate n cursul fabricrii:
operaii sub vid sau vid parial ori gaz inert;
dezaerarea nainte de divizarea n recipientele de
condiionare;
selectarea de recipiente ct de etan este posibil (Tubuai
operculate).

Umectani
Aceste substane auxiliare se adaug ntr-o emulsie pentru a reduce
evaporarea apei n timpul depozitrii produsului, cnd recipientul
este nchis sau dup aplicarea pe piele.
Se utilizeaz: glicerol, propilenglicol, sorbitol, n concentraie n jur
de 5%.
Dac emulsia se utilizeaz topic, concentraiile de umectani mai
mari de 5% pot scoate apa din piele, pe care o deshidrateaz.

Ageni antimicrobieni

Antispumani
n timpul agitrii componentelor unei emulsii este posibil
spumarea produsului, deoarece surfactanii solubili n ap
folosii pentru emulsionare, reduc tensiunea superficial, la
interfaa ap/aer.
Pentru a evita spumificarea i includerea de aer, care are
efecte nefavorabile asupra stabilitii, procesul de emulsionare
va avea loc n sistem nchis sau cu minimum de contact cu
aerul (recipiente pline) sau sub vid.

Uneori este necesar adugarea unor inhibitori de spumare

ca: alcoolul etilic, uleiul de silicone, care formeaz un film
insolubil la interfaa ap-aer.

Edulcorani, aromatizani, colorani

Cele mai multe emulsii farmaceutice au aspect alb-lptos,
plcut i rareori este necesar s se adauge un colorant.
n emulsiile de uz intern se pot aduga aromatizani i
edulcorani ca: ape aromatice, siropuri de fructe, zahr,
zaharin, ciclamat de sodiu, sorbitol, glicerin, glucoz,
esene artificiale sau naturale de portocale, lmie,
banane, kiwi, zmeur, ciree, ment, mere, scorioar
care se asociaz cu un colorant adecvat.

n emulsiile de uz extern se utilizeaz uleiuri volatile: de

anason, eucalipt, levnic, gomenol, ment, trandafir sau
aromatizani sintetici, la care se asociaz diferii
colorani.

Factori de penetraie
n emulsiile de uz extern, administrate pe piele i mucoase se
asociaz substane care favorizeaz sau cresc penetraia numite i
promotori de absorbie sau ageni de permeabilizare (engl.
enhancers).

Acetia sunt buni solveni i vor modifica solubilitatea substanei

medicamentoase n faza vehiculului:dimetilsulfoxidul (DMSO),
dimetilacetamida(DMA) i dimetilformamida (DMF), derivaii
de pirolidon, ca NMP (1-metil-2-pirolidona), uleiurile volatile.

7. TEHNOLOGIA DE FABRICARE A EMULSIILOR

7.1. Metode de preparare a emulsiilor
Realizarea unei emulsii stabile depinde de o serie de proprieti i factori:

proprietile fizico-chimice ale celor 2 faze nemiscibile;

selectarea unor emulgatori adecvai;
metoda de preparare i ordinea de amestecare a componentelor;
aparatura utilizat i energia mecanic necesar;
temperatura la care are loc emulsionarea componentelor

O emulsie stabil din punct de vedere termodinamic conine picturile fazei interne cu
diametru de 0,52,5m.
Pe lng factorii prezentai la formulare, o mare importan o prezint i ordinea de
adugare a fazelor, n funcie de care deosebim 4 metode principale de preparare a emulsiilor:
1. adugarea fazei externe la faza intern;
2. adugarea fazei interne la faza extern;
3. amestecarea ambelor faze lichide nclzite;
4. adugarea alternativ a celor 2 faze lichide la emulgator.

1.Ad ugareafazeiexternelafazaintern
numit i:

metoda continental

metoda gumei uscate

metoda de inversare a fazelor sau
metoda prin suspendarea emulgatorului
Este una din primele metode utilizate pentru prepararea emulsiilor tip L/H;
Propus de farmacitii germani (1874, H. WILDER, HAGER, MOHR);
Const n:

adugarea fazei hidrofile externe, continue

n faza lipofil, intern n care s-a dispersat emulgatorul;
iniial se formeaz o emulsie de tip invers: H/L, pentru c predomin faza lipofil;
se adaug treptat faza hidrofil;
se produce o inversare a tipului de emulsie n: L/H, prin:
- dizolvarea emulgatorului hidrosolubil n ap (hidratare);
- umflarea emulgatorului i repartizarea lui n jurul fazei interne.

Prepararea emulsiei are loc n dou faze:

I. formarea emulsiei primare de tipul H/L, vscoas, care se recunoate dup un
zgomot caracteristic;
II. diluarea emulsiei primare cu ap i inversarea n tipul L/H, prin adugarea
treptat a apei i agitare.
Eficiena de emulsionare a unui emulgator este mai mare dac el este suspendat n
faza intern, lipofil.
Emulgatorul se va orienta i adsorbi mai rapid la interfaa ulei/ap dect emulgatorul

dizolvat n ap.
Metoda de preparare este rapid, folosit n farmacie i nscris n FR X pentru
prepararea emulsiei uleioase 10%, utilizat ca vehicul n preparate magistrale.
Este oficializat de FR.

2.Ad ugareafazeiinternelafazaextern
numit i: metoda englez, perfecionat de americani;
metoda gumei umede (moist gum);
metoda de preparare prin dizolvarea emulgatorului n ap (formarea
de mucilag).
n acest caz emulgatorul este dizolvat n faza extern, continu
n funcie de emulgator: 1 solubilitate
2 pH i
3 HLB
4 se pot prepara emulsii de ambele tipuri

L/H
H/L

I. n cazul unei emulsii L/H se va alege un emulgator hidrosolubil,

coloizi macromoleculari hidrofili
care se dizolv n ap i formeaz un mucilag (dispersie hidrofil)

 Substanele active se vor dizolva preferenial n una din cele 2 faze

s.m. hidrofile, n ap
s.m. lipofile, n ulei

nainte de amestecarea lor.

Amestecul lipofil (s.m. i faza lipofil) se adaug n mici poriuni i sub agitare n faza
hidrofil ce conine i emulgatorul dizolvat.
II. n cazul unei emulsii H/L se va alege un emulgator lipofil
ex: colesterol, lanolin;
care se dizolv la cald, n faza lipofil.

S.m. liposolubile se vor dizolva sau amesteca cu faza lipofil;

Faza hidrofil se adaug lent i sub agitare n faza lipofil ce conine i emulgatorul
dizolvat.
Metoda este oficializat de FR.
Se utilizeaz n industria de medicamente i n industria cosmetic, pentru prepararea
ambelor tipuri de emulsii: L/H i H/L.

3.Amestecareaambelorfazenc lzite
numit i metoda de formare a emulgatorului n timpul emulsionrii sau
metoda spunului nativ (in situ)
Se utilizeaz cnd faza lipofil conine materii semisolide sau solide ca:
lanolin, cear, stearin, unt de cacao etc.;
emulgator solid sau semisolid: colesterol, span-uri etc., care se dizolv la cald
n faza lipofil.
Uleiul, mpreun cu cerurile, lanolina, emulgatorul lipofil se topesc pentru fluidificare
(la 70C).
S.m. hidrofile se dizolv la cald la o temperatur egal (70C) sau cu 3-5C mai mare
ca a fazei lipofile.
n cazul unei emulsii de tip H/L, se va aduga F.H. peste F.L. i invers.

 Metoda se utilizeaz pentru formarea ambelor tipuri de emulsii

H/L

L/H

n industria de medicamente i
n industria cosmetic mai ales pentru:
unguente-emulsii numite i creme:
creme-grase au peste 10% ap tip H/L
creme-hidrofile au 80-90% ap tip L/H
Procedeul se mai numete i metoda de preparare prin formarea emulgatorului
ntimpulemulsion rii sau metodas punuluinativ (in situ), deoarece utilizeaz un
spun format, cu rol emulgator:
linimentul amoniacal (spunul de amoniu) tip emulsie L/H;
linimentul de calciu (oleat de calciu, spun insolubil) tip emulsie H/L
emulsii sau unguente-emulsii (creme cu stearai) cu spun de trietanolamin
(stearat de TEA) tip emulsie L/H.

4.Ad ugareaalternativ acelordou fazelaemulgator

Se aplic pentru prepararea emulsiilor de tip L/H mai ales.
Se asociaz de obicei 2 emulgatori:
unul hidrofil i
unul lipofil
Etape:
1. Emulgatorul lipofil se amestec cu o poriune de ulei sub agitare;
2. Se adaug o poriune egal de F.H., care conine i un E hidrofil;
3. Peste emulsia format se adaug alternativ alte poriuni de F.H. i F.L.
pn la formarea produsului final.
Metoda se utilizeaz n industria farmaceutic i cosmetic mai ales.

7.2. Prepararea emulsiilor n farmacie

Se realizeaz ca i volumele mici de soluii.
Spa iidelucruiaparatura:
n laboratorul farmaciei i la masa de receptur
se utilizeaz sticlria de laborator ca la formele lichide
n plus: - mojar cu pistil pentru emulsionare;
- agitator electric cu palete (mixere).
Recipientedecondi ionare:
flacoane de sticl cu dop (incolore sau brune);
recipiente din plastomeri (transparente sau opace);
saete uni-doz din aluminiu i compleci (pliculee);

tuburi din aluminiu;

tuburi din plastomer.

Etapeleprepar riiuneiemulsiimagistrale:
verificarea reetei;
alegerea metodei de preparare, a veselei, aparaturii, recipientelor de
condiionare;

selectarea unor substane auxiliare necesare (emulgatori);

cntrirea i msurarea lichidelor;
stabilirea ordinii de amestecare;
eventual, fluidificarea componentelor semisolide sau solide;

dizolvarea s.m. preferenial n cele 2 faze;

amestecarea celor 2 faze i agitarea energic;
eventual, diluarea emulsiei primar;
transferul emulsiei n recipientul de condiionare i completare la masa
prevzut (m/m);
aplicarea dopului, etichetei;
controlul exterior al recipientului;
pstrare, eliberare pacientului.

7.3.Tehnologiadefabrica ieaemulsiilor
Emulsiile se prepar:
conform indicaiilor din fiadefabrica ie inclus n dosarul fiecrui produs

industrial;
n cantiti mari, divizate n loturi (arje) defabrica ie.
Spa iideproduc ie
Asemntoare cu acelea descrise la formele lichide.
1. Compartimentul de depozitare a materiilor prime i articole de condiionare-ambalare.
2. Compartimentul de preparare.
3. Compartimentul de condiionare-ambalare.

4. Compartimentul de stocare intermediar.

5. Compartimentul de depozitare.
6. Compartimentul de control (n cursul fabricrii i al produsului finit).
7. Compartimentul de expediie din fabric.

Fazele procesului tehnologic

livrarea materiilor prime;

cntrirea sau msurarea materiilor prime;

eventual: fluidificarea unor componente semisolide i solide prin topire;
dizolvarea substanelor solide;
amestecarea componentelor;
emulsionare prin dispersare-agitare;
omogenizare;
stocarea intermediar;
condiionarea primar (repartizarea n recipiente);
marcare-grupare-ambalare.
Schema fluxului tehnologic este redat n fig. 31.

Fig. 31. Fluxul tehnologic

de fabricare a
emulsiilor de tipul
L/H (1) sau H/L (2)

A.Recipientepentrunc lzire
direct (fig. 32)
sau cu manta (fig. 33).

B.Aparateindustrialepentruamestecareacelordou fazelichidenemiscibile
Sunt dispozitive de agitare mecanic ce acioneaz prin:
lovire: agitatoare cu palete (elice i alte forme);

frecare: agitatoare centrifugale sau cu melc, produc forfecare energic;

presare: trecere forat prin dispozitive cu orificii, perforaii de tip rotor/stator;
efecte combinate mixte: pompare la presiune nalt cu orificii (turbina);
ultrasunete: fore vibratoare;
prepararea sub vid (cu eliminarea aerului, factor destabilizator).

C. Echipamente industriale
de emulsionare:

I.
II.

Agitatoare mecanice cu mobile variabile

Omogenizatoare

I. Agitatoare mecanice cu mobile variabile

Numite i mixere mecanice, care difer prin micarea de agitare i vitez.
1. Agitatoare mecanice simple: 300-400 rpm 1800 rpm
a. cu micare axial lent (fig. 37, 38)
b. cu micare planetar (fig. 39)
c. cu micare radial (fig. 43)
d. cu micare n sens contrar (fig. 45)
2. Agitatoare cu turbin (fig. 46)
3. Agitatoare combinate (fig. 54, 55)
4. Agitatoare statice, tubulare, n form de N (fig. 56)

II. Omogenizatoare pentru a obine o emulsie fin i stabil

1. mori coloidale
2. omogenizatoare cu piston
3. omogenizatoare cu ultrasunete
4. dispozitive-ciclon, sub presiune joas
1. Moaracoloidal clasic (fig. 57)

Este compus din:

1. plnia de alimentare;
2. rotor cu dimensiuni
mai mici ca statorul
(3600 rpm);
3. stator;
4. linie hidraulic de
agitare;
5. canal de evacuare.

2. Omogenizatoare cu piston realizeaz omogenizare:

cu filiere (fig. 70, 71);
cu clapet;
cu valv (fig. 74);
combinate.

n industrie repartizarea n recipiente se efectueaz cu maini automate de umplere prin

dozare volumetric. Recipientele sunt etichetate i ambalate n cutii de carton i nchise cu
dop, apoi inscripionate.

8. DEPOZITARE
La 8-15C, loc uscat, ferit de lumin i nghe.

9.CARACTERELEICONTROLULCALIT

II

9.1. Caractere macroscopice

Caractere vizuale: aspect: lptos i omogen (FR)
omogenitate: diluare cu ap 1:10 i examinare cu lupa (4,5 )
emulsie omogen (FR X)
consisten: fluide, filante sau vscoase (nu curg)
culoarea: specific.
Caractere olfactive: gust i miros

9.2. Tipul de emulsie

a. metoda dilurii (test de lavabilitate): 1 pic. emulsie n 5 ml ap sau 5 ml ulei;
b. metoda coloranilor:

cu albastru de metilen (hidrosolubil)

cu sudan III rou (liposolubil)

c. metoda conductibilitii electrice

9.3. pH-ul
9.4.Examenulmicroscopicidistribu iagranulometric
mrimea picturilor
forma picturilor

omogenitatea repartiiei globulelor

9.5.Analizareologic

fluide pseudoplastice, plastice, dilatante i tixotrope (vscoase), curgere nenewtonian

viscozimetrul Hppler
reoviscozimetru rotaional
9.6.Determinareapierderiideap sauasolven ilorvolatili
9.7. Studii microbiologice

9.8. Studii chimice dozarea s.m.

9.9.Evaluareastabilit iintimp
depozitare pe termen lung
solicitare intensiv, pe termen scurt

la temperatur crescut
la temperaturi diferite
centrifugare
agitare
9.10.Compatibilitateacumaterialuldecondi ionare

10. BIODISPONIBILITATE
forme orale: loc favorabil

SOLU II>EMULSII>SUSPENSII>PULBERI
forme parenterale: emulsiile H/L au aciune prelungit, depot

SUSPENSII
1. Definiii i generaliti
Suspensiile sunt forme farmaceutice lichide ob inute prin divizarea (dispersarea) fin a unei substan e
medicamentoase solide, insolubile ntr-un lichid.Denumirea de suspensie provine de la adjectivul latinesc
suspensus, -a, -um = atrnat, ridicat sau verbul suspendo, -ere = a atrna.
n general, termenul suspensie desemneaz un sistem dispers bifazic, format dintr-un solid, fin divizat
ntr-un mediu de dispersie lichid, gaz sau solid.
Din punct de vedere fizico-chimic, suspensiile sunt sisteme disperse grosiere, microeterogene
(microscopice), fluide, constituite din dou faze:
faza dispersat, solid, fin divizat, discontinu, intern, reprezentat de substan a medicamentoas;
aceasta poate fi o pulbere insolubil sau cu o solubilitate limitat n cea de-a doua faz;
faza dispersant, lichid, continu, extern, numit mediu de dispersie sau vehicul.
al treilea component: agentul de suspensie, de dispersie sau de stabilitate, care se adaug n general
ntr-o suspensie dac substan a medicamentoas este sub 20%, dar stabilizantul poate lipsi din formul.
Mrimea particulelor solide suspendate este cuprins ntre 0,1 i 100 m; datorit acestui grad de
dispersie, suspensiile sunt clasificate n grupa dispersiilor microeterogene, particulele solide fiind, n general,
vizibile cu ochiul liber.
Mediul de dispersie poate fi:

o faz hidrofil: ap, solu ii apoase, solu ii extractive apoase, dispersii hidrofile macromoleculare,
asociate sau nu cu alcool, glicerol, propilenglicol etc.;
o faz lipofil: uleiuri vegetale, parafin lichid, solu ii uleioase sau alte substan e miscibile cu acestea
ca: lanolina, ceara, span-uri.
1

Particulele solide insolubile sunt destinate fie:

absorb iei fiziologice, n cazul administrrii suspensiei pe cile oral i parenterale (ac iune
sistemic);

pentru o ac iune local, pe piele i mucoase.

Ca urmare a evolu iei conceptului de suspensie, aceste forme disperse sunt definite modern
astfel: suspensiile farmaceutice constituie un sistem de eliberare a substan ei medicamentoase n
care particulele solide insolubile sunt dispersate ca unit i individuale sau ca o re ea de particule
ntr-un mediu lichid continuu.
Farmacopeea definete suspensiile ca: preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau
mai multe substan e active, insolubile, suspendate ntr-un mediu de dispersie lichid i destinate
administrrii interne sau externe (SUSPENSIONES FR X).
Industria de medicamente fabric i suspensii solide, numite i suspensii uscate (suspensiones
siccae) sau instant, sub form de: pulberi, granule, asocieri de pulbere cu granule sau
comprimate, condi ionate n saete unidoz sau recipiente multidoz, ce permit ob inerea ex
tempore a suspensiei lichide i utilizarea imediat sau pstrarea cteva zile (n general 8 zile).
Forme solide:

Pulberi suspendabile;
Granule pentru suspensii;
Asocieri de pulberi cu granule;
Comprimate pentru suspensii.
2

Avantaje:

formularea de preparate lichide pentru unele SM insolubile n vehiculul prescris (anestezin,

terpinhidrat, mentol, sulf);metod eficient de dispersare a unor substan e insolubile sau greu
solubile;

rezolvarea unor interac iuni farmaceutice fizico-chimice dintre componentele asociate ntr-o solu ie;

prepararea de suspensie a unei substan e insolubile care se formeaz prin diluarea cu ap a unor
solu ii alcoolice (de exemplu, de camfor, mentol);

suspensiile reprezint o posibilitate de administrare comod i uoar a medicamentelor pentru mul i

pacien i cu dificult i de nghi ire a formelor farmaceutice solide: comprimate sau capsule;

formularea n medica ia pediatric, prin asocierea substan ei medicamentoase insolubile cu substan e

auxiliare ca: aromatizan i, edulcoran i, coloran i (la copii sub 2 ani nu se poate admite administrarea
de forme solide!);

evitarea gustului dezagreabil al unor SM solubile, prin nlocuirea cu deriva i insolubili i fr gust;

asigurarea stabilit ii unor substan e medicamentoase n mediul apos fa de descompunerea

hidrolitic;

formularea ca suspensie ntr-un vehicul anhidru, dac SM se degradeaz n mediul apos;

micorarea solubilit ii unei substan e medicamentoase care se degradeaz n mediu apos, prin
nlocuirea unei pr i de ap, cu un solvent apropiat, miscibil: alcool, glicerol, care frneaz hidroliza;

realizarea de forme farmaceutice solide pentru reconstituirea de suspensii;

prepararea suspensiei de ctre farmacist, nainte de a elibera medicamentul pacientului;

valabilitate de aproximativ 7 zile, la temperatura camerei sau de 14 zile, dac produsul va fi pstrat
3
n frigider;

asigurarea stabilit ii unor substan e medicamentoase care hidrolizeaz uor, n special a

antibioticelor, prin fabricarea n industria de medicamente sub forma de suspensii solide, pulberi,
granule, comprimate;

facilitatea de administrare a unor pulberi instabile, voluminoase;

formularea sub form de suspensie pentru administrarea parenteral, cu ac iune prelungit;

formularea de aerosoli sub form de suspensie a substan elor insolubile n amestec cu propulsori;

formularea unor inhalaii prin folosirea unor propriet i absorbative a unor pulberi insolubile fine;

suspensiile pot fi administrate pe cile diferitelor mucoase, pentru o ac iune local: suspensii
oftalmice, nazale, otice, buco-faringiene, rectale;

utilizare frecvent pentru administrarea pe piele;

suspensiile prezint o biodisponibilitate superioar fa de formele farmaceutice solide: granule,

capsule, comprimate, drajeuri, care mai nti trebuie s se dezagrege n particule.

Dezvantaje:

formularea eficace i elegant din punct de vedere farmaceutic a suspensiilor este dificil;

suspensiile reprezint una dintre cele mai instabile forme farmaceutice;

n timpul depozitrii pot aprea modificri ale sistemului dispers, mai ales dac exist fluctua ii de
temperatur;

instabilitatea sistemelor eterogene impune agitarea produsului, nainte de prelevarea fiecrei doze;

uniformitatea i exactitatea dozei este mai pu in sigur;

pulverizarea avansat poate fi cauza unor fenomene secundare, toxice;

pot fi uor invadate de microorganisme;

control de calitate destul de complex i dificil;

3. Clasificare

Suspensiile pot fi clasificate n func ie de criterii variate:

modul de formulare:
forme magistrale;
suspensii lichide:
forme industriale;
suspensii solide, instant, forme reconstituibile: pulberi, granule, comprimate, care se transform
ex tempore n suspensie lichid (forme industriale);
dimensiunea particulelor solide suspendate:
suspensii monodisperse: particulele solide au aceeai mrime sau o dimensiune apropiat;
suspensii polidisperse: particulele solide au dimensiuni diferite;
natura mediului de dispersie lichid:
1. hidrodispersii: suspensii apoase;
2. organosuspensii:
a. suspensii n amestec de vehicule miscibile cu apa:

b. suspensii n vehicule anhidre hidrofile:

c. suspensii n vehicule anhidre lipofile:

suspensii hidroalcoolice;
suspensii hidroglicerolate;
suspensii hidro-alcoolo-glicerolate;
suspensii hidro-propilenglicolice;
suspensii alcoolice;
suspensii glicerolate;
suspensii propilenglicolice;
suspensii n polietilenglicoli lichizi;

suspensii uleioase;
modul de preparare:
suspensii ob inute pe cale fizic, prin pulverizarea si dispersarea SM insolubile n vehicul;
suspensii ob inute pe cale chimic, prin precipitarea substan ei medicamentoase (metoda
condensrii) n vehicul;

 raportul fazelor suspensiei:

suspensii diluate n care predomin mediul de dispersie lichid, iar substan a solid insolubil,
dispersat este n concentra ie mic de pn la 2% (suspensii care urmeaz legea lui STOKES);
suspensii concentrate, n care faza solid insolubil este ntre 2-20% (n medie 10%);
suspensii foarte concentrate, impropriu numite i paste, n care faza solid insolubil se afl n
cantitate de 20-0% sau chiar mai mare dect mediul de dispersie fluid (suspensii care urmeaz legea
lui KOZENY);
n funcie de stabilitate i aspectul sedimentului:
suspensii defloculate (peptizate), n care particulele solide insolubile sedimenteaz individual, lent,
formnd un sediment compact, cu volum redus, ce se redisperseaz greu i n timp poate deveni
compact, cimentat, neredispersabil;
suspensii floculate, care se caracterizeaz prin sedimente nalte, formate din particule legate n
agregate laxe, numite flocoane, care ocup aproape ntreg volumul suspensiei i se redisperseaz prin
uoar agitare;
din punct de vedere reologic:
suspensii cu comportare la curgere: newtonian (suspensii diluate);
suspensii cu comportare la curgere: nenewtonian: plastic, pseudoplastic, elastic, cu viscozitate
tixotrop i netixotrop;
calea de administrare:
suspensii care se administreaz pe calea oral (suspensii de uz intern);
suspensii administrate pe cile parenterale: i.m., s.c.;
suspensii administrate pe mucoasele: ocular, otic, nazal, rectal, vaginal, pulmonar;
suspensii administrate pe piele;
aciunea farmacologic:
suspensii medicamentoase;
suspensii cosmetice.
6

5. Formularea suspensiilor
ncepe cu procesul de preformulare, care furnizeaz caracteristicile fizico-chimice, farmaceutico-tehnologice,
farmacologice i toxicologice ale substan ei medicamentoase.
n func ie de aceste caracteristici, se alege calea de administrare i se propune forma de suspensie: lichid sau
solid (reconstituibil), tipul de suspensie defloculat sau floculat, se selecteaz substan ele auxiliare
vehiculul, adjuvan ii i aditivii, se propune tehnologia de preparare, tipul de recipient i ambalarea.
Produsul va trebui s ndeplineasc urmtoarele condi ii:
1. suspensia trebuie s prezinte un aspect omogen;
2. particulele de substan solid trebuie s fie mici i s prezinte o dimensiune uniform;
3. viscozitatea suspensiei trebuie s fie adecvat, pentru ca dup agitare, produsul s devin fluid, pentru a
permite o prelevare i o administrare exact i corect;
4. readucerea substan ei solide n suspensie trebuie s fie uoar, prin simpla agitare;
. viteza de sedimentare a particulelor solide trebuie s fie lent i constant n timp;
. sedimentul format n repaus s fie voluminos, uor i omogen de redispersat prin agitare;
7. suspensiile de uz extern, aplicate pe piele, trebuie s fie destul de fluide pentru a se etala liber pe zona
afectat;
8. n final, suspensia trebuie s fie stabil din punct de vedere fizico-chimic i microbiologic.
Formularea adecvat are urmtoarele obiective principale:
a. dispersarea: divizarea i suspendarea substan ei insolubile n vehiculul lichid i stabilizarea
suspensiei formate;
b. asigurarea stabilit ii fizice, chimice i microbiologice a suspensiei n timp;
c. realizarea caracterelor subiective ale suspensiei;
d. inocuitatea, toleran a i eficacitatea terapeutic.

5.1. Dispersarea: divizarea i suspendarea substanei insolubile n vehiculul lichid i

stabilizarea suspensiei
Prepararea suspensiilor, sisteme disperse eterogene, ca i emulsiile, const n dispersarea fazei solide,
insolubile, interne n faza lichid extern, continu, proces care are loc n principal n dou etape:

un proces de divizare, de pulverizare a substan ei solide insolubile prin procedee mecanice sau chimice;

un proces de suspendare prin amestecarea substan ei pulverizate cu mediul de dispersie lichid i

stabilizarea suspensiei prin diferite procedee.

Procesul de divizare a substanei solide

Substan a solid insolubil sau pu in solubil reprezint faza intern, dispersat a unei suspensii.
Particulele solide cu dimensiuni mari sedimenteaz foarte rapid, fa de acelea cu dimensiuni mici.
n plus, dimensiunile relativ mari ale particulelor solide determin:

posibilitatea observrii lor cu microscopul sau cu ochiul liber;

instabilitatea formei farmaceutice, care are ca urmare sedimentarea substan ei solide, dac densit ile
celor dou faze nu sunt suficient de apropiate i dac viscozitatea mediului nu este mare;

particulele solide nu difuzeaz, deci suspensiile nu vor prezenta micare brownian i nici presiune
osmotic.

innd seama de aceste considerente, procesul de dispersare a substan ei solide va consta ini ial din divizarea
avansat a fazei interne, insolubile, urmat apoi de amestecarea i suspendarea n mediul de dispersie lichid.
Divizarea avansat, la gradul de dispersie cerut, a substan ei solide, se efectueaz prin:

diferite procedee de pulverizare n mediu uscat sau umed;

procedee de precipitare (condensare) a unei solu ii apoase a substan ei cu un solvent organic miscibil cu
8
apa, n condi ii controlate. Procedeele de pulverizare vor fi descrise la tehnologia de preparare a
suspensiilor.

Procesul de stabilizare a suspensiei

Micorarea particulelor prin pulverizare conduce la creterea suprafe ei totale a particulelor i
deci la creterea energiei libere superficiale (F) a acestora, fenomen ntlnit i n cazul emulsiilor, la
dispersarea fazei interne, lichide n picturi ct mai mici, n faza extern, tot lichid:
F = S
Prin suspendarea acestor particule solide i amestecarea lor cu mediul de dispersie lichid, sistemul
dispers capt o energie liber superficial mare i devine instabil, din punct de vedere termodinamic.
Instabilitatea suspensiei se manifest pe dou planuri:

tendin a particulelor fazei solide de a sedimenta, numit instabilitate cinetic;

modificarea gradului de dispersie, prin creterea dimensiunii particulelor, numit instabilitate

agregativ, care se manifest prin diferite fenomene ca: agregarea, creterea cristalelor sau
ntrirea sedimentului (cimentare).

n procesul de formulare a unei suspensii stabile n vehiculul prescris, intervin urmtoarele

propriet i ale celor dou faze:

propriet ile structurale i dimensionale ale substan ei solide;

propriet ile interfaciale solid/lichid;

propriet ile cinetice i optice;

propriet ile electrice;

propriet ile reologice, ct i factori ca:

- pH-ul;
- densitatea;
- gravita ia;
- adugarea altor substan e.
9

Proprieti structurale i dimensionale

Aceste propriet i se refer att la structura, aspectul, forma geometric a particulelor solide,
ct i la dimensiunea lor. Particulele de substan solid utilizate la prepararea suspensiilor pot fi:

amorfe (gr. a fr + morphe form), forma metastabil, cu structur regulat; mai pu in

stabil din punct de vedere termodinamic, dar cu o solubilitate mai mare n ap, deci cu o
biodisponibilitate mai mare dect forma cristalin;

cristaline (gr. krystalos ghea ), cu form geometric definit, mrginit de suprafe e

plane; cristalele pot fi izotrope (care prezint aceleai propriet i fizice (optice, electrice,
magnetice) n toate direc iile i anizotrope, cu variate propriet i fizice n diferite direc ii ale
cristalului.

Substan ele cristaline formulate ca suspensii prezint propriet i fizice variate, datorit influen ei
aspectului cristalin diferit, de la o substan la alta.
Timpul de pstrare, mediul lichid utilizat pentru cristalizare, viteza de rcire sunt factor importan i
ce intervin n procesul de cristalizare i determin polimorfismul.
Dei o substan poate exista n mai multe forme polimorfe, numai una din aceste forme este stabil
din punct de vedere termodinamic i formele instabile (metastabile) trec, n timp, n forma stabil.
n general, substan ele organice cristaline se pot afla n mai multe forme polimorfe i sufer
transformri polimorfe atunci cnd vin n contact cu mediul de dispersie lichid; astfel sunt:
cortizonul, prednisolonul, sulfatiazolul, cloramfenicolul.
De exemplu, acetatul de hidrocortizon se afl n patru stri polimorfe; dintre acestea doar o form
este stabil n mediul apos; la fel i prednisolonul.
10

Viteza de sedimentare a particulei solide dintr-o suspensie rezult din ecua ia lui G. STOKES:
2r 2 (1 2 )
, n care:
v
g
9

v = viteza de sedimentare a particulelor solide (n cms1);r = raza particulei (sferei) (n cm);

1 = densitatea particulei solide (gcm3);2 = densitatea fazei lichide (gcm3);
g accelera ia gravita ional (980 cms2); viscozitatea (Pas)
Se constat c dimensiunea particulei solide este un factor esen ial n asigurarea stabilit ii suspensiei, viteza de
sedimentare fiind direct propor ional cu ptratul razei particulei i anume: cu ct particulele solide au dimensiuni mai
mici, cu att sedimentarea se va produce ntr-un timp mai lung.
Probleme speciale n tehnologia suspensiilor pot aprea datorit mrimii particulelor i distribu iei mrimii acestora n
faza intern, precum i structurii, formei (habitus-ul) externe a particulelor solide i suprafe elor cristalografice, care
particip la construc ia particulelor suspendabile; ele pot determina formarea sau nu a unui amestec omogen, care
separ n timp mai lent sau mai rapid.
Pentru majoritatea suspensiilor lichide, diametrul mediu al fazei solide este cuprins ntre 1 i 0 m.
Dimensiunea particulelor poate varia att n func ie de forma farmaceutic, care con ine substan e medicamentoase
solide, de tip suspensie, ct i de calea de administrare (tabelul 3). FR X prevede aducerea substan ei solide la gradul
de fine e corespunztor scopului i modului de administrare.21
Tabelul 3. Diametrul particulelor suspendate din diferite forme farmaceutice, n m
Diametrul
particulelor (m)

Forma farmaceutic
1. Suspensii administrate pe cile: oral, pe piele i mucoase

90%

10%

cel mult 50

cel mult 180

2. Unguente de tip suspensie

50

3. Suspensii oftalmice

25

4. Unguente oftalmice de tip suspensie

25

5. Suspensii injectabile

11
5-80 m, frecvent 40 m

n formularea suspensiilor se va ine seama de densitatea i fluiditatea pulberii de substan solid.

O pulbere care are un unghi de repaus mic va curge uor, deci are o fluiditate bun i faciliteaz
amestecul, realizndu-se o dispersie omogen n vehiculul lichid.
Pulberile care au o densitate mic i prezint sarcini electrice (statice) au un unghi de repaus mare
i, ca atare, caracteristici insuficiente de curgere.
De asemenea, forma particulelor afecteaz propriet ile reologice ale suspensiilor, propriet ile de
curgere a pulberii, fluiditatea i facilitatea de redispersare a particulelor sedimentate.
Chiar dac ini ial, la prepararea suspensiei, mrimea particulelor solide ale unei substan e active
poate fi mic, pe parcurs, n timpul pstrrii apare ntotdeauna un grad de cretere a cristalelor, mai
ales dac exist i fluctua ii ale temperaturii.
Faza dispersat intern trebuie s con in particule solide de aceeai form, ns datorit diferen ei
de densitate a celor dou faze apar fenomenele de flotare sau sedimentare.
Ideal este forma sferic a particulelor solide sau ct mai apropiat de aceasta, pentru ca ele s se
men in n suspensie.
Particulele anizodimensionale au form de ace, plcu e, se aglomereaz n flocoane, care duc la
formarea unui volum de sedimentare mare sau uneori nu mai sedimenteaz deloc, prin umplerea
spa iului dintre ele.
Proprieti interfaciale solid/lichid
Propriet ile superfaciale solid/lichid care prezint interes major pentru tehnologia de preparare
a suspensiilor farmaceutice sunt acelea legate de:

umectarea particulelor solide ct i de

capacitatea particulelor solide de a adsorbi substan ele dizolvate n faza extern.

12

Umectarea particulelor solide

Uurin a cu care o pulbere poate fi dispersat ntr-un lichid se numete dispersabilitate.
Procesul care are loc atunci cnd o faz solid vine n contact cu o faz lichid, astfel nct suprafa a solid-aer
este nlocuit cu interfa a solid-lichid se numete umectare.
Condi ia de baz pentru formarea unei suspensii omogene este capacitatea de umectare a particulelor solide i
repartizarea lor n mediul de dispersie lichid.
n func ie de capacitatea de umectare i dispersare n mediul lichid, substan ele solide insolubile se pot clasifica
n trei grupe:

solide insolubile care se umecteaz (liofile) i care se disperseaz uor (difuzibile);

solide insolubile care se umecteaz greu (liofobe);

solide insolubile care nu se pot dispersa (nedifuzibile).

1. Substanele solide liofile
Unele substan e solide insolubile pot fi uor umectate de ap i se vor dipersa n toat faza lichid, prin
amestecare uoar cu apa, iar prin agitare minim vor forma o suspensie omogen, particulele rmnnd n
starea de distribu ie pe o perioad suficient de lung, pentru ca s poat fi msurat doza necesar de suspensie.
Aceste substan e sunt cunoscute sub numele de solide dispersabile sau substan e liofile; n cazul apei sau a altor
solven i polari sunt numite substan e hidrofile, de exemplu, caolinul trisilicatul de magneziu, carbonatul de
magneziu, oxidul de magneziu, oxidul de aluminiu, oxidul de titan.
Dac substan ele sunt umectabile de ctre ulei sau alte fluide asemntoare, sunt numite substan e lipofile, de
exemplu, sulful.
Prin suspendarea n ap a unei pulberi hidrofile, se produce un fenomen de liosorbie, particulele solide se
nconjoar cu molecule de ap, care formeaz stratul (nveliul) de solvatare, prin adsorb ie, numit i liosfer.
Acest strat se realizeaz prin formarea unor legturi de hidrogen, ntre moleculele de substan i moleculele de
ap, care se ordoneaz n jurul particulei hidrofile (fig. 1); acest strat poate fi mono- sau plurimolecular.
13

Fig. 1. Formarea straturilor de solvatare n jurul particulelor de oxid de zinc n ap (strat de hidratare) i respectiv n
jurul particulei de sulf, n oleat de oleil
2. Substane solide care se umecteaz greu
Alte substan e medicamentoase nu sunt numai insolubile n ap, dar n acelai timp sunt umectate greu de acest
vehicul; se formeaz aglomerate, flocoane, care se vor dispersa dificil.
Aceste substan e sunt numite liofobe; n cazul apei, hidrofobe sau al vehiculelor nepolare, lipofobe.
Unele dintre substan ele hidrofobe, prin agitare cu apa, vor forma aglomerate mari i poroase n interiorul
lichidului, n timp ce altele se vor ridica i vor rmne s pluteasc la suprafa a lui, sub forma unui strat sau se pot
ataa de partea superioar a recipientului, fenomen cunoscut sub numele de flotare (fr. floter = a pluti).
Acest fenomen se datoreaz faptului c faza solid este hidrofob i are o densitate mai mic dect a fazei lichide,
continue.
Pentru a se asigura o umectare satisfctoare trebuie ca n mod obligatoriu s se reduc energia interfacial dintre
particulele solide i lichid.
Aceasta se poate realiza prin adugarea unui agent de umec14tare adecvat, care va fi adsorbit la interfa a solid /
lichid, n aa fel nct afinitatea particulelor pentru mediul de dispersie nconjurtor nregistreaz o cretere, n timp
14
ce for ele interparticulare se micoreaz i se produce deflocularea.
Ca agen i umectan i se pot folosi substan e tensioactive.

3. Substane solide care nu pot difuza

Aceste pulberi insolubile nu vor rmne n stare de distribu ie uniform ntr-un vehicul un timp suficient de lung
pentru a asigura prelevarea unei doze corecte, de exemplu, carbonatul de calciu, oxidul de zinc.
n acest caz, pentru a asigura stabilitatea suspensiei, se va mri viscozitatea mediului de dispersie prin adaos de
agen i viscozifian i; acetia ntrzie sedimentarea prin ntrzierea cderii particulelor sub ac iunea for ei
gravita ionale, ct i prin mpiedicarea coliziunii dintre particulele solide, coliziune care duce la formarea de
agregate ce vor sedimenta uor.
Capacitatea de umectare este un fenomen important, care se petrece la interfa , observat la substan ele solide.
Umectarea particulelor solide se exprim prin gradul de umectare, care este redat de unghiul de umectare,
unghiul de udare sau unghiul racord, notat cu .
Acest unghi se formeaz ntr-un sistem trifazic, care const dintr-o faz gazoas, una lichid i una solid, n
domeniul n care cele trei faze vin n contact una cu alta.
La o udare complet, lichidul ocup ntreaga suprafa solid, ca un strat monomolecular, iar 0 (fig. 2).
Dac ns for ele de coeziune ale lichidului sunt mai mari dect acelea de adeziune dintre lichid i solid, lichidul
nu ud solidul, el se va aduna pe suprafa a solidului n picturi aproape sferice (fig. 2e), iar 180.

Fig. 2. Unghiul de contact al unui lichid cu un solid

a.
0 umectare total; b. 30 umectare satisfctoare;
b. c. 4 90 umectare dificil; d. > 90 umectare greoaie;
c. e. > 180 umectare imposibil

15

ntre aceste dou situa ii extreme exist cazuri intermediare:

cazul a: are loc o umectare total, 0;

n cazul b se produce o umectare bun, satisfctoare, 30;
cazul c reprezint trecerea la o umectare necorespunztoare, dificil, 490;
cazul d este o umectare necorespunztoare, greoaie, > 90;
cazul e: umectare imposibil, unghiul de contact este de peste 180 i umectarea nu mai
are loc.

Un unghi de contact situat sub 90 indic o bun umectare i unul care a trecut de 90 nseamn o
umectare necorespunztoare.
Deci unghiul de contact trebuie s fie 90 pentru ca faza lichid a unei suspensii s nveleasc
particulele solide repede i complet i s ptrund n ntreg volumul porilor.
Dac unghiul de contact este > 90, pulberea floteaz dup dispersare n lichid; n acest caz, fiecrei
particule i este asociat i o bul de aer.
Zona de contact a lichidului cu faza solid este prezentat n fig. 3.

Fig. 3. Echilibrul la interfaa dintre cele trei faze:

aer-lichid-solid i unghiul de contact ,
unde cele trei tensiuni S, L i SL acioneaz tangenial la suprafa

16

Deci unghiul de contact poate fi redus, micornd tensiunea interfacial solid / lichid sau tensiunea superficial.
Atunci cnd particulele solide insolubile (S) sunt puse n contact cu mediul de dispersie lichid (L) se pot produce
trei tipuri de umectare: adeziune, imersie (scufundare) i extensie (mprtiere sau dispersare) (fig. 4).

Fig. 4. Fenomenele de adeziune, imersie i extensie produse n timpul umectrii unui solid (S) de un
lichid (L)
Toate tipurile de umectare depind de echilibrul for elor existente la suprafa a particulelor solide.
Dac lichidul deplaseaz complet aerul de la suprafa a solidului, atunci se spune c el ud complet particulele.
Unghiul de contact prezint astfel o mare importan pentru tehnologia de preparare a diferitelor forme
farmaceutice ca: suspensii, emulsii, granule, comprimate.
Multe procese farmaceutice necesit o interven ie ntre un solid i un lichid. De exemplu, granularea, opera ie
preliminar comprimrii necesit amestecarea pulberii cu un lichid aglutinant i succesul acestui proces depinde, n
parte, de udarea solidului cu lichid.
Similar, acoperirea cu film necesit udarea cu lichid a suprafe ei comprimatelor.
Dar unghiul de contact q este important mai ales pentru comportarea la dizolvare a substan elor solide; succesul
dizolvrii capsulelor sau comprimatelor depinde de ptrunderea lichidului printre porii formei farmaceutice.
17

Capacitatea particulelor solide de a adsorbi substanele

Mecanismul de aciune a surfactanilor ca favorizan i ai umectrii se datorete adsorb iei preferen iale pe
suprafa a particulelor solide i anume: moleculele de agent tensioactiv se adsorb pe suprafa a particulei
orientndu-se cu partea polar, hidrofil, spre vehiculul apos i cu partea nepolar, lipofil, spre suprafa a
particulei solide insolubile n ap, astfel nct i confer acesteia un caracter hidrofil.
n acest caz, stratul de aer este eliminat, apa poate umecta particula solid i, totodat, se evit fenomenele de
flotare sau sedimentare.
n cazul particulelor solide hidrofile dispersate ntr-un mediu de dispersie nepolar, orientarea agentului tensioactiv va avea loc invers.
Umectarea complet se realizeaz cnd totalitatea interfe ei solid/lichid va fi ocupat cu un film monomolecular
de surfactant.
Surfactan ii neionici pot atrage moleculele apei, dac gruparea lor hidrofil este mai mare dect cea lipofil.
Particulele solide dispersate individual n faza extern, fiind acoperite cu un film monomolecular de surfactant,
vor sedimenta lent, dar sedimentul format va fi dificil de redispersat.
Pentru a evita acest fenomen, n practic se recurge la asocierea unui surfactant n cantitate mai mic dect cea
necesar formrii unui film monomolecular, cu un polimer hidrofil macromolecular, care ac ioneaz ca agent
stabilizant al suspensiei, prin creterea viscozit ii mediului de dispersie lichid.
Al i agen i umectan i, cum sunt solvenii miscibili cu apa ca: alcoolul etilic, glicerolul, propilenglicolul, ct i
solu ia de sorbitol, siropul simplu, diferite substan e higroscopice ac ioneaz prin deplasarea aerului, intrnd n
spa iile dintre particulele solide, iar la amestecare cu apa, aceasta poate ptrunde i va umecta particulele
individuale.
Colozii hidrofili macromoleculari se adsorb pe particulele solide i formeaz n jurul acestora un film
multimolecular, cu rol de barier hidratant, care asigur umectarea, n plus vor crete i viscozitatea mediului
de dispersie lichid.
Fenomenul de adsorb ie este utilizat pentru formularea de suspensii stabile, dar are i aplica ii terapeutice.
18

Proprieti cinetice i optice

Propriet ile cinetice prezint importan n stabilitatea suspensiilor, mpiedicnd sedimentarea particulelor solide.
Suspensiile prezint micare brownian, care poate fi observat la microscopul optic, particulele de substan solid
sunt animate de o micare vie, dezordonat i permanent.

Proprieti electrice

n sistemele disperse lichide, ntre particulele solide suspendate ale suspensiilor pot aprea interac iuni
datorit:
energiei libere superficiale existente la suprafa a acestora;

for elor de atrac ie;

poten ialului electric al suprafe ei particulelor;

for elor electrostatice de respingere.

Sarcinile electrice la interfe e pot avea diferite cauze; ele se datoreaz prezen ei valenelor libere nesaturate ale
acestor interfe e, care confer particulelor un caracter de polication sau polianion, dependent de condi iile de
formare a particulelor.
Aceast structur se formeaz n trei moduri:
disocierea ionic a substan ei solide insolubile;

chimioabsorb ia apei, de exemplu la valen ele libere;

fiziosorb ia selectiv a moleculelor de: - surfactan i;

- electroli i;
- hidrocoloizi.
1. Prin disociere ionic: atunci cnd moleculele fazei dispersate pot s se disocieze la nivel interfacial, n
contact cu faza dispersant (mediul de dispersie); astfel, particulele insolubile ale unei substan e acide se pot
ioniza i formeaz grupri COO pe suprafa , cu eliberarea n ap de ioni H3O+.
2. Adsorbia selectiv a ionilor apei
Astfel, cea mai mare parte a particulelor insolubile dispersate n ap se ncarc negativ, prin adsorb ia
preferen ial de ioni HO.Subliniem c anionii sunt, n general, mai puternic hidratai dect cationii, deci vor
19 fi
mai facil adsorbi i i particulele dispersate au adesea o sarcin electric negativ.

De exemplu, la unii oxizi metalici sau dioxid de siliciu n ap, sarcinile electrice apar prin adsorb ia specific
(chimiosorb ia) a moleculelor de ap, polare, urmat de disociere pe suprafa a particulelor.
Dioxidul de siliciu cu apa formeaz un gel:
Moleculele de SiO2 care exist la suprafa sunt hidratate, formnd acid silicic, ce disociaz:
Ionii silicat ader de suprafa a particulelor de SiO2, pe care le ncarc negativ, iar ionii de H+ rmn n solu ie, ei
fiind numi i contraioni.Ionii de SiO32 se numesc ioni determinani de potenial. Astfel, n jurul particulelor de
SiO2, ce formeaz hidrosolul, apare un strat electric dublu: un strat electric ncrcat negativ, din ioni SiO 2;
un strat electric pozitiv, de contraioni, de
Stratul electric dublu poate fi reprezentat schematic astfel:

H+.

3. Adsorbia de surfactani, electrolii sau hidrocoloizi

Ca i n cazul dispersiilor de coloizi liofobi, un ion determinant de poten ial poate crea pe suprafa a particulei
solide n suspensie n ap, un poten ial de suprafa , numit potenialul lui NERNST.
Poten ialul NERNST este exprimat prin diferen a de poten ial ntre suprafa a particulei i zona electroneutr a
mediului de dispersie lichid.
Prin urmare, n jurul particulelor solide se pot observa diferite poten iale electrice:

poten ialul lui NERNST, al suprafe ei particulei;

apoi un poten ial care scade odat cu creterea distan ei, numit poten ial VOLTA i
20

poten ialul zeta.

Sarcina real a particulei solide este reprezentat de potenialul zeta.

Valoarea poten ialului zeta este dat de diferen a de poten ial dintre sarcina electric a suprafe ei particulei
solide i aceea a stratului electric difuz, care este o regiune electric neutr a suspensiei.
Poten ialul zeta este poten ialul format dup planul de curgere pn la distan a de la interfa a unde a fost atins
electroneutralitatea.
Poten ialul electrocinetic, zeta, corespunde n mod obinuit aceluia al stratului GOUY-CHAPMAN, care se afl
la exteriorul stratului de ap legat (fig. 9).

Fig. 9. Potenialul zeta

Poten ialul electrocinetic sau potenialul zeta poate fi msurat experimental.
Potenialul zeta exprim fora care determin respingerea dintre particulele suspensiei.
Energiile de atrac ie i de respingere dintre particule au fost utilizate pentru a dezvolta o teorie cantitativ
a interac iunii particulelor, numit teoria DLVO (DERJAGUIN, LANDAU, WERVEY, OVERBEEK), care a
fost descris n cap. Dispersii liofobe.
21

Dac for ele de respingere sunt mai mari dect for ele de atrac ie LONDON-VAN DER WAALS dintre
particule, acestea vor rmne dispersate i sistemul dispers este defloculat (fig. 11).
Fig. 11. Suspensia defloculat i floculat; relaia cu
curba de energie total rezultat din atracia i
respingerea dintre particule, n funcie de distan.
Aspectul macroscopic i imaginea la microscopul optic a
unei suspensii defloculate (a) i floculate (b) (ROLAND
M. 1990)

Chiar prin agitare, particulele defloculate rezist ciocnirii, datorit poten ialului de suprafa NERNST, mare,
care le ndeprteaz unele de altele; particulele se depun la baza recipientului, pierznd mediul de dispersie
lichid i atunci ntre ele se creeaz legturi interparticulare.
Pe msur ce sedimenteaz, particulele mai mici ncep s umple golurile dintre particulele mari i sedimentul se
ndesete, se taseaz progresiv.

Deflocularea este procesul opus, de rupere a acestor clusteri n particule individuale.

n formularea unei suspensii se va ine seama de adjuvan ii aduga i.

surfactanii ionici ac ioneaz asupra poten ialului zeta ntr-un sens favorabil sau defavorabil, dup caz;

surfactanii neionici pot interveni asupra structurii flocoanelor, ac ionnd asupra stratului de ioni
asocia i;

agenii de mrire a viscozitii: hidrocoloizii pot avea rol defloculant, nglobnd particule ntr-o gang
hidrofil.
22

Cinetica floculrii
n func ie de interac iunile dintre particule, rezult:
un sistem dispers stabil, cnd particulele rmn dispersate n mediu;
un contact temporar ntre particule: floculare, fenomen de agregare reversibil;
un contact permanent ntre particule: coagulare, cnd sistemul dispers este distrus i se formeaz un sediment
din agregate mari, fenomen de agregare ireversibil.
Termenul floculare este aplicat n cazul n care ntre particule se formeaz pun i.

Proprieti reologice

Spre deosebire de alte sisteme disperse, suspensiile prezint propriet i specifice, datorit concentra iei de
suspensii diluate;
substan medicamentoas din cele trei tipuri:
suspensii concentrate;
suspensii foarte concentrate.
1. Suspensii diluate
Sistemele disperse diluate, care con in cantit i mici de substan e medicamentoase solide, insolubile, au tendin a spre
curgere newtonian, atunci cnd mediul de dispersie este un lichid cu viscozitate ideal.
Viscozitatea este independent de gradul de diviziune a substan ei solide: suspensiile cu pulberi fine i cele grosiere
prezint aceeai viscozitate atunci cnd compozi ia lor este aceeai, raportat la frac iunea de volum.
2. Suspensii concentrate i foarte concentrate
Suspensiile concentrate i foarte concentrate, numite i paste, prezint n domeniul de tranzi ie de la forma de
suspensie la pulbere umed, adic atunci cnd nu mai poate fi garantat, o separare complet a particulelor solide
insolubile, de faza fluid, o curgere dilatant i reograma este aproape liniar.
Odat cu intensificarea ac iunii de forfecare, scade capacitatea de curgere.
3. Suspensii stabilizate cu ageni de mrire a viscozitii
Comportarea la curgere descris pn acum se refer la suspensiile formate doar din substan e medicamentoase i un
mediu de dispersie vehicule ce pot con ine sau nu solu ii coloidale macromoleculare diluate, care prezint

pseudoplastic;
comportare newtonian sau pseudoplastic.

dilatant;
plastic;
23
Tipul de comportare nenewtonian include caracteristicile de curgere:

reopex.

tixotrop;

Factori ce intervin n stabilizarea suspensiilor

1. pH-ul
Acest parametru intervine n suspensiile apoase asupra aspectelor tehnologice i terapeutice astfel:

poate modifica unele caractere reologice;

influen eaz stabilitatea fizic a suspensiei;
influen eaz stabilitatea chimic a substan ei medicamentoase;
poate modifica activitatea agen ilor conservan i antimicrobieni;
poate fi responsabil de o incompatibilitate ntre substan a medicamentoas i substan ele auxiliare
calea oftalmic: pH 7,1-7,6;
poate modifica pH-ul la nivelul cii de administrare.
calea nazal: pH ,-6,5;
pH-ul mucoaselor este diferit:
calea auricular: pH -6;
Aceste valori de pH trebuie men inute i n
calea buco-faringian pH ,7-7;
formulrile de suspensii, pentru a nu afecta
calea pulmonar: pH 7-8;
parametrii fiziologici.
calea rectal: pH 7,2-7,4;
calea vaginal: pH 4-4,5.
2. Densitatea
Procesul de sedimentare sufer o ntrerupere atunci cnd ambele faze ale suspensiei au aceeai densitate.
O densitate a substan ei medicamentoase mai mare dect aceea a mediului de dispersie lichid va influen a
negativ stabilitatea, conducnd la fenomenul de sedimentare a particulelor solide.Invers, o densitate a
substan ei medicamentoase mai mic dect aceea a vehiculului, conduce la fenomenul de flotare.
3. Gravitaia
O for de gravitaie aparent pozitiv are aceeai importan ca o for ndreptat n jos, care accelereaz
particulele, n sensul unei micri descendente, a unei sedimentri.
Sedimentarea constant, care se instaleaz dup aceea revine conform ecua iei lui STOKES:
V

2 (1 2 ) r 2

g
9

24

4. Adugarea altor substane

Adugarea de electroli i, modificatori de pH, poate stabiliza suspensia pe o durat determinat, dar aceast
stabilizare nu survine dect la cantit i mici de electroli i.
Dac aceast concentra ie salin crete, grosimea stratului electric dublu scade rapid i se pot observa fenomene
de aglomerare i floculare.

Sisteme disperse defloculate

Sunt numite i sisteme disperse neagregate.
Suspensiile defloculate se ob in fie prin pulverizarea particulelor solide, fie prin cristalizarea controlat a
substan ei medicamentoase, urmat de umectare, respectiv peptizare i dispersarea ntr-un vehicul, cu sau fr
agen i de cretere a viscozit ii, proces nso it de amestecare i agitare. Umectantul corespunztor se selecteaz
n etapa de formulare, prin tratarea pulberii insolubile cu diferite cantit i de agent umectant.
n acest tip de suspensie, particulele solide dispersate sunt bine distribuite i rmn sub forma unor uniti mici,
individuale. Viteza de sedimentare depinde de mrimea fiecrei particule, iar sedimentarea va fi un proces lent.
Viteza de sedimentare lent mpiedic includerea mediului de dispersie lichid n depozit, care devine astfel
destul de compact i poate fi greu de redispersat.
Sedimentul se formeaz lent, n cursul timpului, sub ac iunea gravita iei, particulele solide tasndu-se progresiv
la baza recipientului.
Supernatantul unui sistem dispers defloculat va rmne opalescent pe o durat apreciabil de timp dup agitare,
datorit vitezei foarte lente de sedimentare a particulelor foarte mici.
Atunci cnd are loc sedimentarea, se ob ine un sediment compact i prin urmare ireversibil de redispersat,
fenomen numit caking sau claying (engl. aglutinare, cimentare).
Din punct de vedere farmaceutic, produsul este acceptabil atta timp ct omogenitatea sa este satisfctoare i
ct timp rmnerea n suspensie a particulelor este posibil: aceasta poate dura luni sau chiar ani. Dup acest
timp, produsul devine inutilizabil, din cauza formrii depozitului cimentat.
25

Fig. 17. Organizarea unui sediment ntr-o suspensie defloculat (ROLAND M. 1990)

Starea defloculat este aceea a unor particule care sedimenteaz individual i evolueaz mai mult sau mai pu in
lent, spre o agregare, care este o stare ireversibil, ca rezultat al fuziunii cristalelor.
Sistemele disperse defloculate pot con ine:
particulele defloculate n vehicul newtonian:
n acest tip de suspensii, particulele solide individuale sunt ob inute n general, cu ajutorul unui agent de
dispersie umectant, tip surfactant, care scade tensiunea interfacial i mediul de dispersie, este un vehicul cu
comportare newtonian.
Dac un astfel de sistem sedimenteaz, atunci se va forma un sediment compact (cake) i va fi dificil de
redispersat.
particule defloculate n vehicul nenewtonian:
n acest tip de suspensii se utilizeaz ca mediu de dispersie vehicule pseudoplastice sau plastice i ambele vor
ntrzia sedimentarea particulelor mici, deoarece viscozitatea lor aparent rmne mrit, sub ac iunea unor
for e de forfecare mici.
Se folosesc:
agen i de dispersie: umectani (surfactan i) i peptizani (electroli i);

coloizi protectori (stabilizare steric): guma arabic, tragacanta;

ageni viscozifiani: asocia i n diferite concentra ii pentru a realiza propriet ile reologice
specifice tipului de suspensie i cii de administrare: deriva ii de celuloz, proteine ca 26
gelatina, agen i plastici i tixotropi.

Ca ageni de viscozitate tixotropi se indic deriva ii de tip argile ca: bentonita, veegum, care formeaz o re ea de
gel, tridimensional, ce nchide n ea particulele defloculate i astfel sedimentarea suspensiei este ntrziat sau
prevenit complet.
Ca ageni de viscozitate plastici se utilizeaz: carbopolii, dioxidul de siliciu coloidal (aerosil) ce confer
sistemului dispers o limit de curgere, fr o cretere exagerat a viscozit ii, ceea ce va permite o utilizare
uoar a suspensiei.
Stabilitatea fizic a suspensiei defloculate fiind obinut cu ajutorul unor vehicule cu o viscozitate de structur
(vehicule structurate).
Tipul de suspensie defloculat se prefer pentru cile de administrare parenterale i.m., s.c., i.a. i oftalmic.

Sisteme disperse floculate

Sunt numite i sisteme disperse agregate cu reea deschis.
Starea floculat reprezint o alternativ pentru evolu ia unei suspensii spre un sistem termodinamic stabil. Unele
ci de ob inere a suspensiilor stabile utilizeaz vehicule structurate pentru a pstra particulele defloculate n
suspensie; acestea au fost deja prezentate anterior.
O a doua cale de ob inere a unor suspensii stabile depinde de flocularea controlat, ca un mijloc de a preveni
compactizarea (engl. cake).
O a treia cale combin primele dou metode, rezultnd o suspensie cu stabilitate optim.
Suspensiile floculate se ob in plecnd tot de la particule solide pulverizate sau prin cristalizarea controlat a
substan ei medicamentoase, urmat de umectare i dispersarea ntr-un vehicul, cnd se ob ine ini ial o suspensie
defloculat (fig. 19).
Etapa urmtoare urmrete organizarea particulelor individuale n mici aglomerri, numite flocoane.
Flocularea se produce n condi ii controlate prin msurarea poten ialului electrocinetic zeta sau a raportului de
sedimentare, cnd se realizeaz, cel mai frecvent stabilizarea suspensiei n vehicul structurat.
27

Fig. 19. Ci alternative de formulare a suspensiilor farmaceutice (SWARBRICK J. 1995)

28

Starea floculat se caracterizeaz prin:

particule solide care se organizeaz rapid n agregate laxe, cu aspect floconos;

agregarea particulelor solide ntr-un sistem dispers floculat va duce la o vitez de sedimentare mult mai
rapid sau de linitire (engl. subsidence);
viteza de sedimentare va depinde, de asemenea, de porozitatea agregatelor;
sedimentul unui sistem dispers floculat va avea volumul final mai mare i acesta va fi uor de
redispersat printr-o agitare moderat;
lichidul supernatant separat din suspensia floculat devine repede clar.
Raportul de sedimentare se determin la fel ca i pentru suspensiile defloculate:
F = HU / H0, n care:
H0 volumul ini ial al suspensiei;
HU = volumul sedimentului la un timp dat.

Fig. 20. Organizarea sedimentului

ntr-o suspensie defloculat (a) i floculat (b)
(SWARBRICK J. 1995)
n cazul suspensiilor floculate, raportul de sedimentare este apropiat de 1.
Ideal, volumul sedimentului poate s depeasc volumul suspensiei: prin diluare, sedimentul floculat se
29
dilat spontan, fr agitare, pentru a ocupa n totalitate volumul de lichid disponibil (fig. 21).

Fig. 21. Volumul de sedimentare a trei suspensii floculate (ROLAND M. 1990)

Tabelul 10. Proprietile relative ale particulelor n
suspensiile defloculate i floculate (SWARBRICK J. 1995)
Suspensii defloculate

Suspensii floculate

Particulele solide se afl n suspensie ca entit i distincte.

Particulele solide formeaz agregate laxe, floconoase.

Viteza de sedimentare este nceat, deoarece fiecare particul sedimenteaz separat

i particulele sunt mici.

Viteza de sedimentare este rapid, deoarece particulele sedimenteaz ca flocoane,

care sunt colec ii de particule de diferite mrimi.

Sedimentul se formeaz lent.

Sedimentul poate s devin compact, datorit masei straturilor de deasupra
materialului sedimentat. For ele de respingere dintre particule sunt nfrnte i se
formeaz un aglomerat tare, compact, cimentat (cake), care se redisperseaz dificil
sau deloc.

Sedimentul se formeaz rapid.

Sedimentul este pufos, lax i are o structur ca de schele; particulele nu se leag
strns unele de altele i nu formeaz un aglomerat dens, tare.

Supernatantul rmne opalescent n timp ce se produce sedimentarea.

Sedimentul este uor redispersat, aa nct reformeaz suspensia ini ial.

Suspensia are un aspect plcut, deoarece materialul rmne suspendat un timp

relativ lung.

Suspensia este pu in elegant, din cauza sedimentrii rapide i a prezen ei unei

regiuni cu supernatant clar, care poate fi micorat dac volumul sedimentului format
este mare. Ideal volumul de sediment poate ocupa tot volumul suspensiei.

Sistemul dispers de tip floculat poate fi ales n cazul suspensiilor care trebuie s rmn stabile pe
perioade de depozitare foarte lungi.

30

Asigurarea stabilitii fizice, chimice i microbiologice a suspensiei n timp

Fiind sisteme disperse eterogene, trebuie s li se asigure o metod de dispersare efectiv a substan elor
medicamentoase insolubile n mediul de dispersie lichid.
Fenomenele de instabilitate a suspensiilor se manifest prin modificri n
stabilitatea fizic;
stabilitatea chimic;
stabilitatea microbiologic.
sedimentare, flotare;
Stabilitatea fizic
Instabilitatea fizic se manifest prin urmtoarele agregare, cimentare, maturare;
creterea cristalelor fazei interne;
fenomene:
modificarea viscozit ii suspensiei.
Sedimentarea

S-a artat c scopul principal al formulrii suspensiilor l constituie realizarea unui produs cu o sedimentare
nceat a particulelor de substan medicamentoas sau prevenirea sedimentrii.
Dar, n timp, n majoritatea suspensiilor se produce fenomenul fizic de sedimentare, care conduce la formarea
unui sediment (lat. sedimentum, -i depunere) material insolubil care se afl n suspensie ntr-un lichid i care se
depune la baza recipientului.
a. Viteza de sedimentare
n suspensiile diluate, particulele insolubile suspendate, de form sferic se depun liber, sub influen a ac iunii
inegale a for ei gravita ionale i a mediului de dispersie lichid, comportarea aceasta fiind guvernat de legea lui
STOKES:
2
D

(1 2 ) g

1);
V = viteza de sedimentare (cmsV
18
r = raza particulelor solide (cm);
D = diametrul particulelor solide (cm);
1 densitatea particulei (gcm3);
2 densitatea mediului de dispersie lichid (gcm3);
g accelera ia dat de gravita ie (80,7 cms2);
viscozitatea newtonian a mediului de dispersie (Pasgcm1s)

Din ecua ia lui STOKES reiese c stabilitatea unui sistem dispers va fi cu att mai mare cu ct:
raza particulei solide va fi mai mic;viscozitatea mediului de dispersie va fi mai mare;
diferen a dintre densit ile celor dou faze substan a medicamentoas insolubil i mediul de dispersie va fi
mai mic;
for a gravita ional, de asemenea, mai mic.
Dac cele dou densit i au valori diferite, nct rezultatul diferen ei este negativ, n acest caz are loc fenomenul
de flotare invers sedimentrii.
Sisteme disperse concentrate
n aceste sisteme disperse, cderea liber a oricrei particule solide este imposibil.
Sedimentarea individual va fi nlocuit cu o sedimentare mpiedicat, en bloc, a unor grupe de particule.
b. Volumul sedimentului
Volumul de sedimentare este volumul total al por iunii de substan solid sedimentat, inclusiv volumul de lichid
re inut n sediment.
Important, n cazul suspensiilor, este ca sedimentul s nu se prind n mas i ca, dup o agitare rapid, s se
restabileasc omogenitatea, pentru prelevarea exact a dozelor.
Aceasta depinde de natura sedimentului, care se poate forma, cu sau fr floculare.
1. Sedimentarea prin adugarea progresiv
Primul sediment se depune la baza recipientului i fiecare por iune ulterioar de sediment se depune peste acesta.
Masa de sediment astfel format, n cazul unei distribu ii largi a dimensiunii particulelor, con ine particule a
cror mrime se reduce de jos n sus. Astfel se ob ine un volum cresctor al sedimentului mai nti vor sedimenta
particulele mari i apoi cele mai mici.
Acest tip de sedimentare este observat n cazul suspensiilor defloculate, ale cror particule nu floculeaz, ci
sedimenteaz individual.
Suspensiile defloculate pot fi mbunt ite, reducndu-se posibilitatea de cimentare prin:
micorarea mrimii particulelor suspendate;
creterea densit ii mediului de dispersie;
2
mrirea viscozit ii mediului de dispersie.

2. Sedimentarea prin depunere

Acest fenomen se produce n cazul suspensiilor floculate.
n aceste sisteme disperse, particulele solide suspendate sunt legate mpreun, prin for e fizice, n structuri
semirigide, pufoase, laxe. Particulele sedimentate ale unei suspensii floculate pot fi uor i rapid redispersate, prin
agitare moderat.
Dup floculare, apar imediat dou efecte
primul, flocoanele tind s cad mpreun, aa nct se constat, nc de la nceput, formarea unui supernatant
transparent, sub care se observ sedimentul. ntre sediment i supernatant se observ repede o separare;
al doilea efect supernatantul este clar, artnd c i particulele fine au fost incluse n flocoane.
volumul de sedimentare;
Expresiile cantitative ale sedimentrii
gradul de floculare;
Se utilizeaz urmtorii trei parametri
facilitatea de redispersare.
a. Volumul de sedimentare
Volumul de sedimentare este definit prin raportul de sedimentare (F) calculat prin raportul dintre volumul de
sedimentare n echilibru final (VU) i volumul ini ial (V0) al suspensiei, nainte de a ncepe procesul de sedimentare
F = VU/V0

Valorile lui F sunt de la 0 la 1. Astfel volumul unei suspensii cu un sediment mare are valoarea aproape de 1.
De exemplu, V0 = 100 ml VU = 80 ml F = 80/100 = 0,8. n procente: F = 0,75100 = 75%

b. Gradul de floculare
Al doilea parametru de sedimentare este gradul de floculare (), numit i valoarea floculrii; acesta este de
asemenea mult utilizat pentru msurarea sedimentrii suspensiilor floculate i se calculeaz conform rela iei
= F/F, n care:
F = volumul ultimului sediment al suspensiei floculate;
F volumul ultimului sediment al aceleiai suspensii, care a fost defloculat.

Mai nti se msoar F VU/V0 pentru suspensia floculat, apoi raportul F = V/V0 pentru suspensia defloculat.
De exemplu, F 0,15 (suspensie defloculat)
F 0,75 (suspensie floculat)
0,75/0,15 5

Deci gradul de floculare este o expresie a creterii volumului de sedimentare, ca rezultat al floculrii.
c. Facilitatea de redispersare a suspensiei
Suspensia trebuie s formeze un sistem dispers omogen printr-o agitare moderat i rapid.

Agregare, cimentare, maturare

Aceste for e depind de:
natura substan elor medicamentoase insolubile;

distan a de separare dintre particulele de substan ;

orientarea moleculelor substan elor auxiliare adugate;
natura mediului de dispersie lichid.
1. Agregate tip reea deschis, numite i flocoane, caracteristice sistemelor disperse floculate.
Agregarea este un fenomen fizic de unire a particulelor solide n unit i mari numite agregate i apoi n flocoane
care sunt unit i superordonate, n form de clusters (engl. ciorchini) sau de lanuri cu structuri reticulate, de
dimensiuni mari.
Ordonarea n form de lan a elementelor, unul lng altul sau aglomeratele asemntoare unui castel din cr i de
joc, confer fazei interne solide, o anumit coeren .

Fig. 29. Agregate de tip reea deschis

(BAUER K.H. 1993)
a. agregate n form de lan
b. agregate cu structur asemntoare castelelor din cr i de joc

Agregatele n form de lan (a) apar mai ales la particulele izometrice; al doilea tip (b) se formeaz din particule
solide aciculare sau plcu e (de exemplu, suspensie de bentonit n ap).
2. Agregate cu reea nchis, numite i coagulate
Spre deosebire de suspensiile floculate, n sistemele disperse defloculate, stabilizate prin diferite procedee, are
loc o agregare caracterizat printr-o mpachetare strns, produs de filmul (stratul) superficial de legtur, existent la
suprafa a particulelor solide surfactan i, gaze, lichide nemiscibile i n cazul suspensiilor neapoase, urme de ap.4

Aceste dou tipuri de suspensii, dup agregare i sedimentarea agregatelor sufer fenomenul
de linitire.
Linitirea (engl. subsidence) este un termen folosit pentru a descrie stabilitatea unui sistem agregat i se refer la
separarea sedimentului de supernatantul clar (la suspensiile floculate) sau opalescent (la cele defloculate).
Tabelul 12. Diferene ntre suspensiile defloculate i floculate
Suspensie defloculat

Suspensie floculat

lent

rapid

compact

voluminos

Supernatant

opalescent

clar

Redispersare

dificil

uoar

Proprietatea
Viteza de sedimentare
Sediment

Fa de aceste tipuri de agregare sunt cunoscute i formele dezagregate sau dispersate.

Procesul de compactare sau cimentare (engl. caking sau claying) este definit de formarea n timp a unui sediment
care nu se mai redisperseaz i reprezint una din cele mai dificile probleme ntlnite n formularea suspensiilor.
Cauza major a cimentrii o constituie formarea de pun i ntre cristale i de agregate nchise.
n cazul formrii punilor ntre cristale, suprafa a particulei cristalului crete pe seama a dou sau mai multe
particule simultan i rezult formarea de particule nln uite de cristale, conducnd la formarea unui sediment nalt,
care tinde s se taseze i s se cimenteze, formnd un sediment compact. Deoarece suspensiile sunt solu ii saturate de
particule de substan e, schimbrile mici de temperatur care pot aprea n timpul depozitrii produselor, pot conduce la
o cimentare rapid via puni de cristale, mult mai mult dect prin fenomenul de cretere a cristalelor.

Modificarea cristalelor

Se produce n suspensiile cu particule cristaline, avnd ca urmare o sedimentare i o cimentare a sedimentului

format.
Modificrile cristalelor se produc n decursul timpului i sunt agravate de
1. Distribuia granulometric a particulelor micronizate de substan medicamentoas dispersat n suspensie.
Fa de particulele mari, particulele mici prezint o energie superficial liber crescut i vor avea tendin a s o
diminueze n cursul pstrrii suspensiei; acest proces depinde de solubilitatea lor n mediul dispersant. De aceea este
de dorit s se evite ca o suspensie s aib particule ultrafine, care sunt mai solubile dect cele mari.
Trebuie ca n procesul de fabricare a suspensiilor s se utilizeze pulberi cu o granulometrie ct mai posibil,
omogen.
2. Variaiile de temperatur
Fluctua iile temperaturii vor avea ca rezultat, n cazul substanelor polimorfe, o tranzi ie de
la o form structural la alta. O form polimorf a unei substan e poate fi schimbat reversibil n alta, cu
solubilit ii;
repercusiuni asupra:
stabilit ii;
dar mai ales asupra eficacit ii terapeutice.
Novobiocina amorf este de 10 ori mai solubil i deci mai bine absorbabil dect novobiocina cristalizat.
Palmitatul de cloramfenicol, sub form amorf sau sub forma B, evolueaz progresiv, n suspensia apoas nspre
varietatea A cristalizat, mai stabil, dar insensibil la hidroliza enzimatic i neabsorbabil.
3. Diluarea suspensiilor
Suspensiile diluate sunt cele mai facile medii pentru modificarea cristalelor: astfel, o suspensie de sulfamide 10%
nu pare s fie afectat prin cristalizare, pe cnd particulele unei suspensii de sulfamide 1% avanseaz rapid, n timp
spre cristale mari.

Modificarea viscozitii suspensiei

n timpul depozitrii suspensiilor, pot aprea unele condi ii care mresc sau reduc viscozitatea produselor.
6

Stabilitatea chimic

Suspensiile pot con ine diferite substan e medicamentoase i, numai dac particulele acestora sunt total insolubile
n mediul de dispersie lichid, nu sufer reac ii de degradare chimic.
Totui, unele substan e formulate ca suspensii prezint o oarecare solubilitate, chiar dac aceasta este de ordinul a
micrograme/ml. Ca urmare, substan a medicamentoas existent n solu ie va fi susceptibil de degradare.
O alt problem de care formulatorul va ine seama o constituie incompatibilit ile chimice poten iale dintre
componentele suspensiei.
Agen ii de suspensie sunt adesea molecule anionice mari, care pot precipita sau gelifica n prezen a moleculelor
cationice.
Componentele cationice pot fi substan e medicamentoase, agen i de umectare, electroli i i agen i de floculare.
Surfactan ii anionici sunt uzual incompatibili cu surfactan ii cationici.
Stabilitatea chimic este asigurat prin asocierea de agen i stabilizan i antioxidan i, chelatan i etc.

Stabilitatea microbiologic

Asigurarea stabilit ii microbiologice se ob ine prin includerea de agen i conservan i.

Aceste substan e auxiliare sunt necesare datorit prezen ei agen ilor de suspendare (coloizi hidrofili),
edulcoran ilor i altor materii prime, de origine natural, organic sau mineral, mai ales care sunt medii prielnice
pentru dezvoltarea microorganismelor carbohidra i, argile, polizaharide, electroli i, gume, deriva i celulozici,
surfactan i, solven i polari.
Microorganismele pot fi prezente n materiile prime sau pot fi introduse n cursul fabricrii sau chiar al utilizrii
suspensiilor.
modificri fizice:
schimbri de culoare, gust, miros;
formarea de gaze (datorit fermenta iei, n special la suspensiile orale);
modificarea comportamentului la curgere, scderea viscozit ii;
modificri chimice:
hidroliza substan elor medicamentoase i auxiliare din suspensie hidrocoloizi, conservan i;
inactivarea sistemului conservant;
oxidarea substan elor medicamentoase etc.
modificri biologice:
7
efecte toxice;

Realizarea caracterelor subiective

Acest obiectiv al formulrii se asigur dup stabilizarea suspensiilor i are ca scop ob inerea unor caractere
subiective, care s creasc complian
aspect; a
gust;
miros;
1. Edulcorani
culoare.
Aceste substan e auxiliare
sunt numite i ndulcitori sau agen i de ndulcire i au rolul de a asigura un gust plcut,
dulce produsului.
Zaharoza poate cauza fenomenul de cap locking, datorit cristalizrii n jurul striurilor dintre dopul i gtul
flaconului, prin evaporarea apei. Pentru evitarea cimentrii se asociaz glicerol.

2. Aromatizani
Aceste substan e auxiliare sunt foarte importante pentru suspensiile de uz oral, n particular pentru produsele
antiacide i cele destinate medica iei pediatrice, avnd rolul de a mri complian a pacien ilor pentru produs.
3. Ageni de parfumare
Aceste substan e auxiliare se utilizeaz numai n suspensiile de uz extern pe piele dermatologice i mai ales
cosmetice.
Se utilizeaz diferite parfumuri, sub 5%.
4. Colorani
Coloran
n primul
rnd,
culoarea
confer suspensiei
un aspect
i plcut,
oferind
avantaje
pentruconsidera
marketing;
ii sunt
inclui
n suspensiile
farmaceutice
orale estetic
sau topice
(pe piele)
pentru
mai multe
ii
n al doilea rnd mrete complian a n medica ia pedriatic;
n al treilea rnd, culoarea poate fi utilizat pentru a identifica produsele de suspensii cu aspect asemntor, ct
i pentru a acoperi un aspect neplcut sau degradarea substan ei medicamentoase sau a celor auxiliare.

Inocuitate, toleran, eficacitate terapeutic

8
Formulrile de suspensii vor include numai componente lipsite de toxicitate, ca pentru toate medicamentele.

Materii prime

substan e medicamentoase;
substan e auxiliare
vehicule,
adjuvan i i aditivi;
materiale i recipiente de condi ionare, ambalare.

Substane medicamentoase

Toate substan ele medicamentoase utilizate pentru prepararea suspensiilor trebuie s ndeplineasc condi iile de
calitate nscrise n farmacopee sau n fia de fabricare.
Substan ele vor fi selectate de ctre formulator n func ie de scopul terapeutic urmrit i de calea de administrare a
suspensiei.

Substane auxiliare

vehiculul sau mediul de dispersie;

adjuvan i i aditivi ce sunt substan e auxiliare cu rol n asigurarea calit ii suspensiei.

Vehicule (mediul de dispersie)

Grupa principal de substan e auxiliare o constituie vehiculul ce reprezint mediul de dispersie lichid (prin defini ia
suspensiei), cea de-a doua faz a unei suspensii, n care se disperseaz substan a sau substan ele solide, insolubile. Fr
aceast faz, forma farmaceutic lichid, de suspensie nu ar fi posibil.
n cazul suspensiilor solide se recurge la formularea i prepararea medicamentului din substan a insolubil, cu ajutorul
unor substan e auxiliare specifice formei solide pulberi, granle, comprimate, iar vehiculul se va aduga n momentul
administrrii suspensiei ex tempore.
1. Pentru suspensiile orale, vehiculul (ingredientul) n cea mai mare propor ie, care are efect asupra stabilit ii i
gustului suspensiei, l constituie apa.
Apa acioneaz ca vehicul n general pentru substan a sau substan ele medicamentoase insolubile.
Se pot folosi i diferite soluii apoase, sirop simplu, solu ia de sorbitol, ape aromatice, solu ii extractive apoase, solu ii
coloidale macromoleculare.
9
Lichidele polare ca glicerolul i alcoolul pot fi luate n considerare, cu scopul de a controla solubilitatea, stabilitatea i
gustul suspensiei.

Densitatea unui vehicul apos poate fi mrit prin adaos de glicerol, zaharoz, sorbitol.
Viscozitatea vehiculelor apoase poate fi de asemenea crescut prin adaos de macromolecule hidrofile, cnd se ob in
vehicule structurate, cu viscozitate mare n starea de repaus, care scade n timpul agitrii suspensiei (vehicule
pseudoplastice, plastice sau tixotrope).
2. Pentru uz extern se pot utiliza i alte vehicule etanol de diferite concentra ii, glicerol, propilenglicol,
polietilenglicoli lichizi, singure sau n amestec ntre ele sau cu apa (cosolven i).
Mai rar se pot folosi i vehicule lipofile uleiuri vegetale, hidrocarburi alifatice (parafina lichid), esteri ai acizilor
grai sau chiar emulsii.

Adjuvani i aditivi

Rareori o suspensie farmaceutic stabil i de calitate con ine numai substan a medicamentoas insolubil
suspendat n vehicul. Frecvent, suspensiile includ numeroase i diferite substan e auxiliare ca

sechestran i;

agen i de dispersare;

antispuman i;

agen i de suspensie;

agen i conservan i antimicrobieni;

agen i pentru floculare;

edulcoran i;

agen i de control ai pH-ului;

aromatizan i;

agen i de modificare a densit ii;

coloran i;

agen i antigelifian i i contra cimentrii;

agen i de parfumare;

agen i de inhibare a creterii cristalelor;

agen i osmotici;

antioxidan i;

promotori de absorb ie.

Ageni de dispersare

Aceste substan e auxiliare se utilizeaz pentru o dispersare optim a substan ei medicamentoase n vederea
amestecrii omogene cu mediul de dispersie lichid.
Agen ii de dispersare se clasific n trei grupe

agen i de umectare;

agen i de dispersare adevra i numi i i ageni defloculani sau ageni peptizani;

coloizi protectori.
10

1. Agenii de umectare
Agen ii umectan i trebuie s fie compatibili cu substan ele asociate n formula suspensiei i s utilizeze n cantitatea

surfactan i;
minim, necesar pentru a produce o dispersare
adecvat.
solven i sau cosolven i miscibili cu apa;
Se utilizeaz diferi i agen i umectan i

polimeri hidrofili i unele argile;

ca:
a. Surfactani

substan e solide.
Cel mai frecvent utiliza i umectan i sunt surfactan ii i/sau agen ii solubilizan i care ac ioneaz prin scderea unghiului
de contact q ntre suprafa a particulelor solide i lichid; surfactan ii se adsorb semnificativ pe interfe ele solid/lichid i
n msur mai mic ntre lichid/aer.
Lan urile hidrocarbonate ale surfactantului se adsorb pe suprafa a particulei hidrofobe, n timp ce grupele polare sunt
proiectate n mediul apos, devenind hidratate.
Ca
i umectanneionici
i se utilizeaz
agen
surfactani
pentru uz intern i extern, cel mai frecvent, iar dintre acetia, o mare varietate de surfactan i
etoxila i i poloxamerii.
Deriva ii etoxila i au denumirile de span-uri notate 20, 40, 60, 80 i tween-uri (polisorba i, notate 20, 40, 60, 80).
Poloxamerii denumi i i pluronici sau poloxalcooli.

surfactani anionici acetia sunt cei mai eficien i pentru umectarea substan elor medicamentoase cu poten ial zeta
negativ; de exemplu, laurilsulfatul de sodiu, cu HLB 40 i docusatul de sodiu;
surfactani cationici pentru umectarea substan elor medicamentoase cu poten ial zeta pozitiv, de exemplu, clorura
de benzalconiu, clorur de cetilpiridiniu.
b. Solveni sau cosolveni miscibili cu apa
Uneori, n etapa ini ial de dispersare a particulelor solide sunt utiliza i alcoolul, siropul simplu, solu ia de
sorbitol 70%, glicerolul sau al i polioli ca propilenglicolul, polietilenglicolii lichizi att pentru uz oral, ct i topic
(piele i mucoase), permi nd astfel ptrunderea vehiculului (apa).
Aceti solven i sau cosolven i sunt miscibili cu apa i pot reduce tensiunea interfacial lichid/aer, ei ptrund n
aglomeratele afnate ale pulberii deplasnd din porii particulelor individuale, aerul inclus i astfel, umectarea poate
avea loc prin intermediul mediului de dispersie.
Pentru uz intern, se utilizeaz solven ii sau cosolven ii indica i n concen-tra ii mici, aproximativ 1% sau 0,5-1 g
11
lichid umectant pentru 1 g substan insolubil. n suspensiile de uz extern, glicerolul, alcoolul i propilenglicolul se
pot aduga n concentra ie de aproximativ 5%.

Glicerolul i propilenglicolul au i rolul de a preveni uscarea suspensiei dup aplicare pe piele; din contra, alcoolul
favorizeaz evaporarea mai rapid.
Pe lng rolul umectant, unii solven i sau cosolven i cresc solubilitatea n ap a electroli ilor slabi sau a unor molecule
nepolare asociate n suspensie ca agen i antioxidan i, conservan i antimicrobieni sau agen i de parfumare.
c. Polimeri hidrofili
Acetia se utilizeaz ca umectan i sub form de mucilagii ai compuilor macromoleculari hidrofili, care au n
compozi ia lor glicerol sau alcool.
Dar ac iunea principal o constituie mrirea viscozit ii, fiind utiliza i n principal ca agen i de stabilizare a
suspensiilor, n concentra ie de 10-30 g mucilag, pentru 100 g suspensie.
d. Substane solide
Uneori, n suspensii se pot asocia diferite substan e solide ca bioxid de siliciu coloidal (aerosil), bentonita, silicatul de
aluminiu, silicatul de magneziu, carboximetilceluloza sodic, avnd rolul de a facilita dispersarea substan elor
medicamentoase hidrofobe.
2. Ageni defloculani (peptizani), numi i i agen i de dispersare adevra i
Aceti agen i ac ioneaz prin modificarea sarcinii electrice de la suprafa a particulelor solide din suspensie, prin
adsorb ia fizic a ionilor acestor electroli i. Prin ncrcarea particulelor solide cu sarcini electrice de acelai semn se
produce reducerea for elor de coeziune dintre particule i respingerea electrostatic, mpiedicnd agregarea, evitnduse formarea de aglomerate i flocoane, contribuind la men inerea particulelor separate, stabiliznd astfel suspensia.
Indiferent de agentul umectant folosit, aceti agen i vor conduce la ob inerea de particule defloculate.
Mecanismul lor de ac iune este variabil
srurile organice ale acidului sulfonic, ac ioneaz transmi nd o sarcin electric pe suprafa a particulelor solide, fr
s modifice n mod semnificativ tensiunea interfacial solid/lichid;
prin acoperirea particulelor solide cu polimeri neionici, ale cror catene se hidrateaz n contact cu mediul apos.
Acest proces este numit stabilizare entalpic, deoarece respingerea dintre particule se bazeaz pe schimburi
defavorabile entalpiei sistemului, fenomen ntlnit i la coloizii liofobi.
De exemplu, copolimerii de alcool polivinilic acetat de polivinil ac ioneaz ca agen i dispersan i n suspensiile de
12
hidroxid de aluminiu, prin acest mecanism.

3. Coloizi protectori
Aceti agen i ac ioneaz ca dispersan i ai particulelor solide dintr-o suspensie prin adsorb ia fizic la suprafa a acestor
particule.
Materiile prime au ac iunea de coloid protector prin acoperirea particulelor solide insolubile cu un strat
multimolecular, cresc for a stratului electric dublu, prin formarea de legturi de hidrogen; acestea vor conferi
substan ei solide un caracter hidrofil, favoriznd umectarea i deci dispersarea.

Ageni de suspensie

Aceste substan e auxiliare mai sunt denumite ageni de suspendare, ageni de stabilizare, ageni viscozifiani, ageni
de mrire a viscozitii sau ageni de ngroare.
Agen ii de viscozitate se adaug ntr-o suspensie dac mediul de dispersie nu este suficient de vscos, cum este cazul
apei sau al altor solu ii hidroalcoolice. Aceti agen i cresc viscozitatea sistemului dispers i ntrzie sedimentarea
particulelor solide, prin modificarea propriet ilor reologice ale suspensiei.
Dintre agen ii de suspensie, coloizii hidrofili macromoleculari au un rol important.
de suspensie
ideal trebuie
prezintevehicule
urmtoarele
calit i
Un agent
capacitate
de suspendare
ssproduc
structurate;

viscozitate mare la o for de forfecare mic;

s tolereze electroli ii i s poat fi utilizat ntr-un domeniu larg de pH;

viscozitatea s nu se modifice sub ac iunea temperaturii sau n timp;

dispersia apoas s prezinte un prag de curgere;

s nu fie toxic.
Polimerii
fi clasifica i n trei clase, dup cum s-a prezentat n cap. I, Dispersii liofile:

polimeripot
naturali:

organici polzaharide i polipeptide;

anorganici: argile coloidale

polimeri de sintez deriva ii celulozici

de(pag.
sintez
polividona,
aerosilul.
n polimeri
tabelul 14
464,carbopolii,
vol. 2) sunt
prezentatealcoolul
exemplepolivinilic,
de agen i de
suspensie, care au capacitatea de a mri

viscozitatea i unele propriet i ale lor sarcina electric, comportarea reologic, vicozitatea maxim, domeniul de pH,
13
concentra ia.

a. Ageni de suspensie de natur organic

n natur sunt frecven i polimeri solubili n ap; ei sunt exudate din plante, extracte marine, extracte din semin e,
procese de fermentare i microorganisme.
Aceti polimeri pot fi anionici sau neionici.
Cei mai utiliza i sunt guma arabic, tragacanta, pectinele, agar-ul, carragheenan-ul.
Guma arabic
Valoarea sa ca agent de dispersie se datoreaz n mare parte ac iunii sale de coloid protector (stabilizare steric) i nu
creterii viscozit ii mediului.
Suspendarea substan elor solide insolubile se efectueaz fie direct cu pulbere de gum arabic (1 g gum arabic
pentru 1 g substan ), care se tritureaz mpreun, peste amestec se adaug mediul de dispersie lichid (metod
denumit subagare), fie sub form de mucilag 30% n raport de 25-30 g pentru 100 g suspensie.
Tragacanta
Este tot un polimer natural, o gum. Se utilizeaz ca i guma arabic, n concentra ie de 0,2 g pulbere pentru 100 g
suspensie, iar ca mucilag 2,5% n propor ie de 20-30 g pentru 100 g suspensie.
Pectina
Este tot un polielectrolit anionic, dar solu ia apoas 1-2% are o viscozitate joas i pH 3-4, cu o comportare la
curgere tot pseudoplastic.
A fost utilizat ca agent de suspensie pentru antibiotice, sulfamide, hidroxid de aluminiu.
Acidul alginic, agarul i carageen-ul sunt de origine marin.
Acidul alginic
Este un acid poliuronic, insolubil n ap; ca agen i de suspensie se utilizeaz deriva ii de semisintez algina i.
Agarul sau geloza
Este un produs din clasa poliurondelor, extras din alge roii, polimer solubil n ap fierbinte cnd formeaz o solu ie
coloidal, care la rece gelific, solu ia are pH acid.
A fost utilizat pentru prepararea suspensiei de sulfat de bariu.
Carrageen-ul
14
Este un polimer tot din clasa poliuronidelor, reprezint talul unor alge roii; el se utilizeaz pentru extrac ia a trei
tipuri, numite carrageenani. Au caracter anonic i pot fi solubili n ap, formnd dispersii pseudoplastice ( -

Fac parte argilele, polimerii din clasa montmorilonitelor, ct i dioxidul de siliciu.

Argilele sunt silicai hidratai de magneziu sau de aluminiu, care n ap se hidrateaz uor, absorbind un volum
mare de ap, formnd, n func ie de concentra ie
dispersii coloidale pseudoplastice sau
geluri cu caracter tixotrop.
2. Ageni
de suspensie
semisintetici
Se folosesc:
bentonita,
veegumul, hectorita (vol. 2, cap. 18, pag. 77-79).
Srurile acidului alginic, deriva ii de celuloz i deriva ii de amidon.
Alginatul de sodiu
Se folosete ca agent de suspensie, sub form de mucilag 1% sau ca pulbere; n concentra ii mici 0,5-2% are rolul de
coloid protector.
Metilceluloza (MC)
Se utilizeaz sub form de solu ie coliodal (mucilag) n concentra ie de 0,5-2%, n propor ie de 25-50 g pentru 100 g
suspensie, n produsele de uz intern i extern.
Nu se utilizeaz pentru suspensiile cu oxid de zinc, talc i oxid de titan, deoarece formeaz sedimente aderente.
La fel se comport etilceluloza i hidroxietilceluloza.
Carboximetilceluloza sodic (CMC Na)
Ca agent de suspensie se utilizeaz n concentra ii de 1-3% (mucilag), 25-30 g pentru 100 g suspensie ac ionnd ca
viscozifiant pentru suspensiile orale, parenterale i de uz extern suspensii antiacide cu oxid de magneziu, de sulf, de
salicilat bazic de bismut, oxid de titan.
Celuloza microcristalin (MCC)
Calit ile excelente de agent de suspensie sunt n concentra ie de 1,2-1,5%.
Alcoolul polivinilic
Polimer sintetic, neionogen, insolubil n ap rece, solubil la cald.
Ca agent stabilizant al suspensiei de uz intern i extern se utilizeazs n concentra ii de 5-10% pentru: terpinhidrat,
sulf, crbune, carbonat de calciu, sulfat de bariu, oxid de zinc, azotat bazic de bismut.
Carbomerii
15
Denumiri: rezine de carbopol, polimeri de carboxivinil, carboxipolimetilen sau acid poliacrilic.
Reprezint o familie de polimeri sintetici ai acidului acrilic, cu mas molecular mare. Au fost descrii pe larg n

n comer sunt disponibile diferite sorturi, pentru suspensii se utilizeaz rezinele 34, 40, 41, 80, 81, 284,
5984.
Ca agent de suspensie se utilizeaz n concentra ii mici 0,1-0,5%, ceea ce constituie un mare avantaj fa de al i
viscozifian i.
n solu ii diluate prezint o curgere pseudoplastic, la concentra ii mai mari devine plastic; peste 0,4% formeaz
geluri foarte viscoase, transparente, tixotrope, cu prag de curgere.
Aerosilul
Numit i cab-o-sil, este un polimer sintetic macromolecular al dioxidului de sliciu (cap. XVIII Dispersii liofile).
Se prezint ca o pulbere alb, foarte fin i foarte uoar. Prin dispersare n ap, particulele se asociaz cu apa
prin legturi de hidrogen i sufer un proces de agregare, formnd o re ea tridimensional, care mpiedic
sedimentarea particulelor.
O concentra
ie depentru
1,2% aerosil
produce cu apa un gel moale, iar cantit i de 1,5-4% sunt suficiente pentru a
Ageni
floculare
Func ia floculant
stabiliza
suspensia.este de a reduce for ele de respingere electrostatice dintre particulele solide aflate n suspensie sau
de a furniza o atrac ie ntre molecule.
Agen ii de floculare au capacitatea de a lega particulele individuale mpreun, n agregate laxe, numite flocoane.
Aceste flocoane trebuie s fie voluminoase, poroase i uneori pot ocupa ntreg volumul suspensiei.

electroli i;
Agen ii floculan i pot face parte din diferite grupe

surfactan i;
a) electroliii

polimeri hidrofili.
Electroli ii cei mai folosi i sunt srurile de sodiu: acetaii, fosfaii i citraii, n concentra ia care va produce gradul de
floculare dorit.
Uzual, concentra ii mici, sub 1%, de electroli i clorura de sodiu, clorura de potasiu sunt utiliza i pentru a induce
flocularea.
b) surfactani
Ac ioneaz prin mecanisme ce depind de propriet ile lor fizice, chimice i concentra ie
surfactan ii ionici ac ioneaz prin fenomene de adsorb ie pe straturile electrice duble, producnd neutralizarea sau
inversarea semnului sarcinii electrice a particulelor, scznd astfel poten ialul zeta, conducnd la apari ia de flocoane.
16
surfactan ii neionici, datorit configura iei lor liniare, pot s se adsoarb pe mai multe particule formnd astfel
o
structur afnat, floculat. Aceste mecanisme au fost prezentate la flocularea controlat a suspensiilor.

Surfactan ii se utilizeaz n concentra ii mici de la 0,001 la 1% (m/v).

Mai utiliza i sunt polisorba ii, srurile de amoniu cuaternar, laurilsulfatul de sodiu, docusatul de sodiu.
c) polimeri hidrofili
Agen ii de floculare polimerici sunt diferi i de surfactan i, din cauz c au masa molecular foarte mare, cu mul i
centri activi plasa i de-a lungul catenei.
Polimerii hidrofili se utilizeaz i ca agen i de umectare, ct i agen i de suspensie (viscozifian i), cu rol de coloid
protector, pentru a preveni cimentarea dar i ca agen i de floculare.
Flocularea apare la o concentra ie critic de polimer i este dat de formarea de puni ntre particule.
Pentru a controla gradul de floculare se pot utiliza urmtorii polimeri hidrofili deriva ii de metilceluloz, algina ii,
tragacanta, carbomerii, silica ii, amidonul, bentonita.
Bentonita n concentra ie 1,7% produce o foarte bun floculare a suspensiei de nitrat bazic de bismut.
Argilele n concentra ie peste 0,1% au fost utilizate cu succes pentru suspendarea substan elor n sirop sau solu ie de
sorbitol.

Ageni antigelificani i contra cimentrii sedimentului

Aceste substan e auxiliare se mai numesc i ageni redispersani; au capacitatea de a preveni creterea viscozit ii i
gelificarea suspensiei, mai ales n cazul formulrilor antiacide.
Se utilizeaz EDTA, fosfatul de potasiu, acidul citric, citratul de sodiu i aerosilul, acesta din urm n concentra ie
mic.
EDTA disodic ac ioneaz prin sechestrarea ionilor polivalen i.
Acidul citric sau citratul de potasiu ac ioneaz ca agent redispersant, deoarece mpiedic interac iunea antiacidelor
hidroxid de aluminiu i hidroxid de magneziu.
Fosfatul de potasiu este utilizat ca mono- i dipotasiu, ca agent chelatant.
Aerosilul este un agent anticaking, reduce gradul de sedimentare a suspensiei.

Ageni antispumani

Formarea spumei este n general un fenomen nedorit n cazul formelor lichide.

Aceast spum se produce n principal, n sistemul dispers, datorit prezen ei surfactan ilor, ct i a unor substan e
medicamentoase i auxiliare.
17
Se utilizeaz agen i antispuman i ca simeticona.

Ageni de control al pH-ului

Un mare numr de substan e medicamentoase formulate ca suspensii au un caracter slab acid sau slab alcalin.
Selec ia sistemelor tampon va ine seama de urmtoarele criterii

s aib o capacitate tampon adecvat n domeniul pH dorit;

s fie compatibil cu agentul floculant;

s nu aib ac iune farmacologic proprie;

s nu fie toxic, s nu aib efect negativ asupra stabilit ii i eficacit ii produsului;

s permit includerea unui aromatizant, colorant, agent de parfumare n produs.

Se utilizeaz frecvent substan e alcalinizante ca bicarbonat de sodiu, borax, trietanolamin, fosfa i, benzoat de
sodiu, dietanolamin i acidifiante acizi boric, fosforic, tartric, citric, acetic, lactic, succinic, malic, gluconic.

Ageni de modificare a densitii

Se adaug pentru a micora diferen a de densitate dintre cele dou faze ale suspensiei.
Modificri mici pot fi aduse fazei apoase prin adugarea de glicerol, propilenglicol sau zahr (pentru suspensiile
orale).

Antioxidani

Mult produse polidisperse se degradeaz n timpul depozitrii din cauz c agentul terapeutic sau substan ele auxiliare
sufer o degradare oxidativ.
Antioxidan ii trebuie s ndeplineasc urmtoarele condi ii
Tabelul 16. Antioxidani pentru suspensii

s fie netoxici, nevtmtori, s nu produc

Antioxidani solubili n ap
Antioxidani liposolubili
alergie;

s fie eficace n concentra ii mici;

Bisulfit de sodiu
Butilhidroxianisol (BHA)

s nu prezinte miros, gust neplcut;

Benzoat de sodiu
Butilhidroxitoluen (BHT)
Metabisulfit de sodiu
Galat de propil

s fie stabili la un domeniu larg de pH;

Tiosulfat de sodiu
Tocoferol
Tioglicerol
Hidrochinona

s fie compatibili cu substan ele auxiliare

Tiouree
asociate.
Clorihidrat de cistein
Acid ascorbic

Antioxidan ii sunt grupa i n 4 clase (vol. 2, cap. XXI Emulsii). Selectarea antioxidantului se efectueaz18pe
baza diferen ei de poten ial ntre substan a medicamentoas i agentul ales.

Ageni sechestrani

Sunt numi i i chelatani.

n suspensii se utilizeaz frecvent acidul etilendiaminotetraacetic (EDTA) i srurile sale; acidul citric, acidul
glutamic, 8-hidroxichinolina.

Ageni inhibani ai creterii cristalelor

Aceti agen i ac ioneaz ca stabilizan i ai suspensiilor prin diferite mecanisme.

surfactan i care scad tensiunea interfacial solid/lichid, prin fenomenul de adsorb ie fizic de orientare, pe
suprafa a particulelor, formnd un film monomolecular;

hidrocoloizi, care ac ioneaz la fel, dar formeaz un film multmolecular;

mrirea viscozit ii, care va scdea viteza de difuzie.

Mai modern, se utilizeaz complecii de incluziune stabili cu beta-ciclodextrinele, pentru unele substan e
insolubile, formulate ca suspensii.

Ageni conservani antimicrobieni

n suspensii trebuie s fie inclui agen i conservan i pentru a micora contaminarea microbian.
Frecvent se utilizeaz deriva ii acidului p-hidroxibenzoic n concentra ii mici; ei necesit pentru dizolvare solven i ca
alcool, glicerol sau propilenglicol, n concentra ie mai mic sau egal cu 10%; aceti solven i pot fi utiliza i i pentru
alte componente insolubile n ap, de exemplu, uleiurile volatile, folosite ca aromatizan i.

Edulcorani,
armatizani,
colorani
i parfumuri
Aceste substan e auxiliare
sunt adugate
n suspensiile
cu administrare
oral, pentru a conferi un asect, gust i miros
plcut.
Ca edulcorani se folosesc zahr, sorbitol 20-25%, zaharin 0,05-1 g%, ciclamat de sodiu, vanilin, cacao, siropuri de
fructe, esen e de fructe (pentru suspensiile din medica ia pediatric), uleiuri volatile ment, anason (pentru suspensiile
antiacide) etc.
Ca aromatizani pentru uz intern se indic esen a de viine, portocale, ananas, zmeur, ment; pentru suspensii
dermice: salicilat de metil.
Coloranii sunt utiliza i n general pentru
suspensiile
pediatrice,
intern i pentru produsele cosmetice. La noi n

galbenul de
tartrazinde
(Euz
102);
ar, Ministerul Snt ii aprob utilizarea
aorange
trei coloran
i i

S (E 110)
19

indigotina (E 132).

Agenii de parfumare se utilizeaz n produsele cosmetice; mai frecvent sunt folosite parfumurile naturale de
trandafir, ment, lavand, iasomie, care sunt de fapt uleiuri volatile; dar i sintetice esteri organici ca esen a de mere
(esterii acidului izovalerianic); de ananas (butirat de etil); de iasomie (acetatul i propionatul de benzil) etc. sau
combina ii de esteri.

Ageni osmotici

Aceste substan e auxiliare se utilizeaz limitat, numai pentru formularea suspensiilor injectabile i oftalmice.
Astfel este cazul suspensiei injectabile de hidrocortizon, n care se adaug citratul de sodiu, care mrete
presiunea osmotic prin disocierea de ioni, n vehicul i crete poten ialul zeta al particulelor suspendate, asigurnd
stabilitatea.

Ageni de penetraie

Aceste substan e auxiliare sunt numite i promotori de absorbie sau ageni de permeabilizare; se utilizeaz n
suspensiile oftalmice i dermice.
Ele au rolul de a reduce rezisten a la difuziune prin esutul ocular sau stratul cornos al pielii.
Ca promotori de absorb ie ocular se folosesc surfactan ii, EDTA, azonele, taurocolatul i taurodezoxicolatul de sodiu
etc.
Pentru produsele dermatologice se indic DMSO (dimetilsulfoxidul), DMF (dimetilformamida), DMA
(dimetilacetamida), azone, etanolul, NMP (1-metil-2-pirolidona), uleiurile volatile care sunt n studiu, n ultimii ani.

Materiale, recipiente i ambalare

Pentru dozarea suspensiilor fluide i solide (reconstituibile) se utilizeaz recipiente i ambalaje fabricate din
diferite materiale) sticl, plastomeri, aluminiu, staniol, o el inoxidabil, hrtie i carton, simple sau tratate, compleci
de hrtie cu plastomeri sau aluminiu etc.

20

TEHNOLOGIA DE FABRICARE A SUSPENSIILOR

Prepararea suspensiilor implic n primul rnd selectarea ingredientelor, n func ie de care se va alege metoda i
echipamentul de fabricare adecvat, care s conduc la tipul de dispersie cerut sistem dispers floculat sau defloculat.
Suspensiile, ca i alte forme farmaceutice lichide se prepar n condi ii i cu aparatur asemntoare deosebindu-se
dou direc ii principale
prepararea n farmacie i
fabricarea n industrie, respectnd regulile generale indicate de FR X n monografia SUSPENSIONES, pentru
formele orale i topice i n plus condi iile de la Preparate parenterale, nazale, oftalice, otice.
n func ie de calea de administrare, particulele de substan medicamentoas insolubil a unei suspensii trebuie
un anumitsubstanei
grad de diviziune;
aceasta pe
se cale
poatefizic,
realiza
prin
dou metode
aduse ladivizarea
medicamentoase
prin
diferite
procedee de pulverizare, numit i metoda de
dispersare;

divizarea substanei medicamentoase, pe cale chimic, prin diferite procedee de precipitare sau condensare,
numit i metoda de precipitare.

Prepararea suspensiilor n farmacie

La ora actual, n farmacie se prepar urmtoarele tipuri de suspensii

suspensii magistrale;
suspensi lichide ex tempore din forme farmaceutice industriale;
suspensii lichide ex tempore din suspensii solide industriale (suspensii reconstituibile).

Spaii de lucru i aparatura

Se utilizeaz sticlria de laborator, aparate, instrumente de cntrit i msurat volume de lichid, mojare cu pistil,
aparate electrice de pulverizare, agitatoare.
Toate ustensilele i aparatura vor fi men inute ntr-o stare de cur enie perfect i func ionare corect.

Recipiente de condiionare

flacoane de sticl incolore sau colorate n brun, de diferite capacit i;

recipiente din plastomeri transparente sau opace;
dopuri (capace i subcapace) din plastomeri sau dopuri din metal inox, care se nchid prin nurubare; 21
cutii din plastomer opac (pentru suspensii foarte concentrate, ca pasta cu ap).

Fazele preparrii suspensiilor lichide

1. Metode de dispersare
Prepararea pe scar mic a suspensiilor este efectuat de farmacist, cu un minimum de echipament de lucru i
cuprinde urmtoarele tehnici de baz

verificarea re etei;

alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a recipientelor de lucru i de condi ionare primar i eventual
selectarea unor substan e auxiliare care nu sunt prescrise n re et i pe care farmacistul trebuie s le adauge
pentru a realiza o suspensie adecvat, stabil;

cntrirea i msurarea lichidelor; stabilirea ordinii de amestecare a componentelor;

reducerea mrimii particulelor substan ei sau substan elor insolubile care se vor suspenda;

cu alte
substan e auxiliare
amestecarea
adugarea
vehiculului;

eventual adugarea de umectan i;

adugarea de agen i de suspensie (dac este necesar);

stabilizarea sistemului dispers;

adugarea de adjuvan i i aditivi edulcoran i, conservan i, aromatizan i, coloran i, care se dizolv n

transferul suspensiei n recipientul de condi ionare primar;

vehicul;

completarea cu vehicul la masa prevzut (m/m);

aplicarea dopului (capac i subcapac), a etichetei;

controlul organoleptic;

pstrare, mrimii
eliberareparticulelor
la pacient. (pulverizarea)
Reducerea
n farmacie, dispersia ini ial a cantit ilor mici de substan e solide se efectueaz prin triturare n mojar.
Pulverizarea substan elor solide se efectueaz prin opera ia de triturare-frecare, de la dreapta la stnga, circular,
cu apsare puternic, pe pere ii mojarului, pulberea aderent se detaeaz cu o cartel din celuloid i se readuce n
centrul mojarului.
Se pot utiliza, pentru cantit i mai mari de substan e, i aparate de pulverizare mici, n sistem nchis, tip Komet.
Gradul de pulverizare indicat se ob ine prin pulverizarea substan ei medicamentoase n stare uscat sau umed;
substanele hidrofile catalc, caolin, oxid de zinc, sulfat de bariu formeaz suspensii stabile n mediu apos i solven i
22
polari; substanele hidrofobe sulf, crbune, sulfamide, fenobarbital, terpinhidrat sunt greu dispersabile n ap i
necesit agen i umectan i.

n general, substan a se pulverizeaz n cantit i mici, timp de 5-10 minute, nu toat odat, ci pe por iuni.
Dac substan a de pulverizat depete 5g, dup triturarea n mojar se indic, pentru omogenizarea particulelor,
cernerea prin sitele VIII sau IX.
Substan ele elastice sau volatile acid boric, acid salicilic, camfor, mentol, se pulverizeaz prin intermediul unui lichid
volatil alcool sau eter n porpor ie de 10%. Alte substan e ca hidrocortizon, cloramfenicol se pulverizeaz tot cu
mediu lichid apa (sau parafin lichid n cazul cloramfenicolului).
Pentru substanele solide insolubile hidrofobe care au tendin a de flotare, datorit aerului adsorbt la suprafa a
particulelor n urma pulverizrii, cum este cazul la barbiturice, sulfamide, sulf, anestezin, hormoni steroizi,
antibiotice insolubile, salol, salicilat bazic de bismut, crbune, fenacetin, pentru o dispersare uniform se indic
adugarea unui agent umectant 0,5-1 g% pentru 1 g substan insolubil, ca alcool, glicerol, surfactan i care scad
tensiunea interfacial solid/lichid.
Treapta urmtoare depinde de faptul c particulele defloculate ob inute n urma umectrii trebuie suspendate ntr-un
vehicul newtonian sau nenewtonian, pentru a ob ine o suspensie defloculat sau floculat; aceasta depinde de calea de
administrare.
Astfel
se pot
alege dousemetode
de preparare
I. substan
a pulverizat
tritureaz
direct cu vehiculul de tip newtonian (ap, solu ii hidroalcoolice, glicerol, alcool
etc.); n acest caz, particulele defloculate sunt suspendate individual, ele sedimenteaz lent, dup mrime i n timp
sdimentul format se poate cimenta. Se ob ine un sistem dispers defloculat n vehicul newtonian; aceast metod se
utilizeaz destul de rar.
II. a doua metod cuprinde trei variante, care au n comun etapa preliminar de dispersare a particulelor solide
pulverizate i umectate n mediul lichid pentru a ob ine o dispersie uniform de particule defloculate; aceste trei ci
1.
Prima metod
n suspendarea
(pulverizatenifig.
umectate)
ntr-un vehicul structurat; pe
alternative
au fostconst
descrise
la floculareaparticulelor
controlat idefloculate
au fost sistematizate
1
aceast cale se ob in particule individuale, care sedimenteaz lent, dar rareori sunt complet suspendate. Se ob ine un
sistem dispers defloculat n vehicul nenewtonian structurat.
Aceast cale se utilizeaz pentru suspensiile orale, topice, oftalmice (n farmacie i industrie) i injectabile (n
industrie).
Este metoda frecvent folosit. Practic, se procedeaz astfel substan a medicamentoas se pulverizeaz, se adaug
agentul umectant, apoi agentul de dispersie (viscozifiant structurat) i n final vehiculul, n por iuni mici, omogeniznd
23
continuu. Suspensia se transfer n recipientul de condi ionare primar i se completeaz cu vehicul la masa prevzut

2. n aceast metod, peste substan a pulverizat umectat i suspendat ntr-o por iune de vehicul (se ob in particule
defloculate) se adaug un agent floculant pentru a produce o suspensie floculat ca produs final. Se ob ine un sistem
dispers floculat n vehicul newtonian.
Aceast cale nu este frecvent utilizat n practic, deoarece flocoanele sedimenteaz rapid i se formeaz un sediment
clar.
3. n mod obinuit, la suspensia floculat (metoda anterioar) se adaug i un agent de suspensie cu propriet i de
vehicul structurat.
Aceast cale combin particulele floculate i vehiculul structurat i est mult utilizat pentru suspensiile orale, pe piele
i pe mucoase (cu excep ia cii oftalmice).
Metodele 1 i 3 sunt utilizate n farmacie i n industrie.
Solu ia apoas a agentului de dispersie vehiculul structurat se va prepara anerior, cu 24 ore, nainte de utilizare.
n general, n suspensiile de uz extern, ce con in peste 20% substan e insolubile, nu se mai adaug agen i de suspensie
i uneori nici agen i de umectare.
Alternativ, agentul de suspensie (n general solid) poate fi triturat n mojar cu substana medicamentoas insolubil
pulverizat i apoi se adaug cantitatea de agent umectant alcool, glicerol i, n final, se adaug o cantitate de vehicul,
se omogenizeaz.
Amestecul se transfer n recipientul de condi ionare primar i se completeaz la masa prescris cu vehicul (m/m).
Alte componente solubile asociate pot fi dizolvate ntr-o por iune de vehicul care este adugat n final. Natura i
cantitatea agen ilor umectant i de suspensie (viscozifiant) folosi i se vor men iona pe re et.
Recipientul de condiionare primar este ales cu o capacitate mai mare dect volumul de suspensie, pentru a permite
agitarea i redispersarea fazei solide sedimentate.
Se aplic dopul (capac i subcapac) i eticheta cu men iunea A se agita nainte de ntrebuinare!, iar acolo unde este
cazul se va nscrie i termenul de valabilitate (suspensiile cu antibiotice).
n final, se controleaz aspectul suspensiei i al recipientului de condi ionare.
n farmacie, suspensiile se pstreaz n recipiente bine nchise, ferite de lumin, la loc rcoros (la o temperatur de 815 C); cele cu antibiotice la +4C (n frigider).
24

de precipitare
Constau 2.
n Metode
suspendarea
ei prin precipitarea solidului insolubil n particule fine ntr-un mediu lichid.
1. Precipitarea substanei medicamentoase din solveni organici
Substan ele medicamentoase insolubile n ap se dizolv ini ial n solven i organci miscibili cu apa ca alcool,
glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, dup care se adaug vehiculul apos ce con ine i agentul de suspensie.
n practic se asociaz frecvent solu ii alcoolice sau hidroalcoolice cu solu ii apoase. Prin diluarea alcoolului se
produce separarea din solu ie a substan ei insolubile n ap, de exemplu, camfor, mentol etc.
2. Precipitarea substanei prin reacie de schimb dublu
Ex. prepararea regeneratorului de pr cu clorur de plumb, precipitat foarte fin, coloidal, rezultat n urma reac iei
dintre acetatul de plumb i clorura de amoniu.
n industrie, aceast metod se utilizeaz pentru ob inerea gelului de hidroxid de aluminiu, prin reac ia dintre
carbonatul de sodiu i alaun de amoniu.
3. Precipitarea substanei prin modificarea pH-ului mediului de dispersie
Metoda se aplic pentru substan e a cror solubilitate este dependent de pH. Se utilizeaz n industrie pentru
fabricarea unor suspensii injectabile defloculate de: estradiol, ACTH, insulin retard.

Prepararea ex tempore de suspensii lichide din forme farmaceutice industriale solide

Medicamentele industriale fabricate n form solid de comprimate, granule i capsule nu pot fi prescrise pentru unii
pacien i.
Cauze:
imposibilitatea pacientului de a ingera forma sold copii sub 3 ani i persoanele n vrst;
sau pentru a prepara un produs pentru diferite ci de administrare (colir, picturi pentru nas sau ureche etc. tip
suspensie).
Prepararea suspensiei implic sfrmarea comprimatelor sau deschiderea capsulelor i utilizarea con inutului lor.
Substan ele auxiliare insolubile pot include agen i dezagregan i, lubrifian i, aglutinan i, diluan i, coloran i, de
acoperire etc.
Este preferabil s se utilizeze comprimate care nu sunt acoperite sau, dac sunt, s prezinte un nveli solubil n
ap.
25
O suspensie lichid pentru nou-nscu i nu trebuie s includ: conservan i, coloran i, aromatizan i i alcool din

Din aceast cauz suspensia poate avea gust neplcut i se va administra cu un tub, direct n stomac.
De asemenea, alcoolul altereaz func ia ficatului la nou-nscut, cauznd irita ie gastric i efect de depresie
neurologic.
Conservanii pot produce efecte adverse la copii nscu i nainte de termen, de exemplu, alcoolul benzilic nu trebuie
introdus n suspensii deoarece cauzeaz sindromul de respira ie ntrerupt (gfit).
Propilenglicolul poate fi de asemenea implicat n cauza unor probleme ca amor eal, atac de apoplexie la nou-nscu i.

Suspensii lichide ex tempore preparate din suspensii solide industriale (produse reconstituibile)

Industria de medicamente fabric i suspensii solide sub form de pulberi, granule, comprimate, asocieri de
pulberi cu granule, n special pentru substan ele medicamentoase insolubile i instabile n mediu apos ca antibiotice i
sulfamide, condi ionate n recipiente cu volum mai mare, care necesit adugarea apei sau a unui vehicul adecvat, pn
la semnul indicat pe flacon, pentru reconstituirea suspensiei.
Aceast opera ie poate fi efectuat n farmacie nainte de a elibera suspensia pacientului sau chiar de ctre
pacient, la domiciliu.
Suspensiile reconstituite de farmacist sau de ctre pacient au de obicei o perioad de valabilitate scurt,
maximum 14 zile.

Tehnologia de fabricare i condiionare a suspensiilor n industrie

ia industrial
i marketingul
suspensiilor
urmtoarele
etape:
achizi ionareaProduc
materiilor
prime, a articolelor
de condi
ionare i cuprind
depozitarea
lor;
fabricare i condi ionare;
controlul calit ii produsului finit;
expedi ia produselor din fabric;
depozitare;
distribu ie;
controlurile corespunztoare.
Fabricarea suspensiilor ca forme lichide se preteaz la un proces tehnologic automat i computerizat. Se respect
regulile generale din FR X, din ghidul na ional Bun practic de fabrica ie, G.M.P., fia de fabrica ie inclus n
26
dosarul fiecrui produs industrial. Suspensiile se fabric n cantit i mari, divizate n loturi (arje) de fabrica ie.

Spaii de producie

Pentru suspensii sunt necesare aceleai spa ii de produc ie ca i pentru alte forme lichide; acestea cuprind n mare
compartimentele de depozitare, fabricare i condi ionare, ambalare, expedi ie.

Echipament de producie, recipiente i ambalaje

Se utilizeaz acelai echipament de produc ie i recipiente ca acelea descrise la solu ii.

se utilizeaz
Pentru repartizarea
recipiente desuspensiilor
sticl incolore
sau colorate n brun;

recipiente din plastomeri transparente sau opace;

tuburi din metal (aluminiu);

tuburi din plastomer opac;

sae e din hrtie (unidoze);

plicuri din hrtie simpl sau asociat cu plastomeri (unidoze);

pentru picturi pentru ochi, nas, ureche recipiente din sticl sau plastomer, de capacitate mic, prevzute cu
sistem de picurare;

pentru uz parenteral fiole sau flacoane din sticl de tip I (neutr, borosilicat), siliconate n interior.

Fazele procesului tehnologic

n industrie se fabric
tipuri
de suspensii
urmtoarele
suspensii
fluide;

Suspensii fluide

suspensii solide (uscate sau reconstituibile);

suspensii cu eliberare sus inut;
suspensii semisolide (paste de din i).

Acestea reprezint cea mai mare parte din suspensiile fabricate prin cele dou metode de dispersare a substan ei
medicamentoase sau de precipitare.
I. Metode de dispersare (pulverizare)
i n industrie
se recurge
la unandin
cele trei
metode(nenewtonian);
de ob inere a suspensiilor defloculate sau floculate
suspensii
defloculate
vehicul
structurat

suspensii floculate n vehicul newtonian;

suspensii floculate n vehicul structurat (nenewtonian).

27

Pentru
fabricarea
astfel materiilor
de suspensii
sunt necesare urmtoarele faze
cntrirea
sau unei
msurarea
prime;
pulverizarea substan elor;
umectarea particulelor pulverizate;
prepararea anterioar a vehiculului structurat i adugarea lui peste faza solid insolubil de substan
pulverizat i amestecarea;

adugarea altor adjuvan i n formulare i omogenizarea amestecului;

dezaerarea i completarea cu vehicul la masa final (m/m, m/v);

omogenizarea final a suspensiei;

stocarea intermediar; control de calitate;

transferul i repartizarea n recipiente; nchidere;

Faza
3. ambalarea
Pulverizarea
substanelor medicamentoase

recipientelor;
n multe suspensii farmaceutice, diametrul particulelor este cuprind ntre 1 i 50 m.
Metodele de pulverizare
diferite procedee
de producere
includ
micropulverizarea
n stare
solid; a particulelor mici, uniforme:

micropulverizarea n stare lichid;

uscarea prin atomizare (spray);

micropulverizarea cu energie fluid (micronizare).

Micropulverizarea n stare solid se efectueaz prin:

impact sau lovire;

frecare;

combinarea metodelor de impact i frecare.

Aceste metode fac apel la mori cu ciocane, cu bile, mori cu val uri etc., ce func ioneaz cu vitez mare de lovire sau
frecare a materialului realiznd o pulverizare fin; unele dispozitive sunt prevzute cu site, care produc separarea
particulelor pe dimensiuni.
Morile centrifugale realizeaz n general particule de 0,1 mm, iar morile coloidale i micronizoarele, de 20 m.
Pulverizarea pe cale umed conduce la particule cu diametrul de 1-30 m.
Micropulverizarea n mediu lichid
Se efectueaz cu ajutorul morilor cu bile din sticl; n dispozitiv sunt introduse mpreun produsul solid, lichidul i
bilele. n acest caz se va ine seama de capacitatea aparatului, dimensiunea bilelor, cantitatea de produs solid, 28
cantitatea de lichid, densitatea diferitelor elemente, viteza de rota ie i durata opera iei.

29

Procedeul se aplic pentru a produce particule mai mici de 5-10 m.

Ca dezavantaj i n aceast metod, suprafa a pulberii se ncarc cu sarcini electrostatice, ceea ce conduce la o
colectare dificil, iar echipamentul de produc ie i sursa de energie fluid sunt foarte scumpe.
Prin tehnica uscrii prin atomizare (uscare prin nebulizare sau spray) se ob ine o pulbere fin cu o curgere liber.
Morile cu energie fluid (micronizare) ac ioneaz prin procedee combinate de impact i frecare asupra particulelor;
aceste dispozitive func ioneaz cu aer comprimat (moara cu jet); materialul solid este pulverizat ntr-un curent de
fluide gazoase cu vitez foarte mare; acesta supune particulele la o accelera ie foarte crescut, care produce coliziuni
intraparticulare foarte violente, al cror impact produce divizarea cristalelor.
Faza 4. Umectarea particulelor de substan pulverizat
Acest proces este necesar n cazul substan elor insolubile hidrofobe, pentru a nfrnge for ele de atrac ie dintre
particulele pulberii, datorate energiei superficiale libere mari, rezultate n uma pulverizrii avansate
(micropulverizrii).
Se poate utiliza i o solu ie concentrat a uni agent surfactant n vehiculul cu care se va prepara suspensia.
O alt metod prevede ca substan a medicamentoas s fie dispersat prin adugare de ap, sub agitare uoar sau cu
amestec de ap-glicerol care con ine i agentul umectant.
Faza 5. Prepararea vehiculului structurat i adugarea lui peste substana pulverizat
Pentru prepararea suspensiilor se utilizeaz ca vehicul apa, glicerina, alcoolul, singure sau n amestec, uleiurile
vegetale etc.
n cazul majorit ii suspensiilor se folosesc vehicule structurate, pentru a ob ine suspensii floculate. Vehiculele
structurate se vor prepara, n general cu 24 ore naintea preparrii suspensiei, pentru a da posibilitatea structurrii
re elei macromoleculare.
Vehiculele structurate sunt solu ii coloidale apoase de agen i viscozifian i hidrocoloizi, gume, argile, singure sau n
amestec.
Dup prepararea vehiculului, acesta este lsat n repaus, de obicei 12-24 ore pentru structurare, apoi este adugat peste
substan a sau substan ele medicamentoase.
Faza 6. Adugarea altor adjuvani de formulare i omogenizarea amestecului
30
n continuare, n amestec se pot aduga celelalte componente asociate antioxidan i, chelatan i, conservan i, coloran
i,
parfumuri, fie direct n vehicul, fie printr-o dizolvare prealabil, ntr-un cosolvent adecvat.

n general, conservan ii din grupa parabenilor, parfumurile i antioxidan ii necesit o dizolvare prealabil ntr-un
solvent ca alcool, propilenglicol, nainte de a fi introdui n mediul apos.
Parfumurile, de exemplu, se vor aduga ntotdeauna la temperatura camerei i n finalul procesului de fabricare.
Faza 7. Dezaerarea i completarea la volumul final
Datorit agitrii, suspensia include o cantitate mare de aer, care va avea o influen negativ asupra produsului
final va afecta culoarea, densitatea, volumul final, propriet ile reologice, dozarea substan ei active, ct i stabilitatea
fizico-chimic, n timpul depozitrii.
Pentru eliminarea aerului nchis, n suspensie, n aceast etap este necesar s se aplice vidul. Se completeaz cu
vehicul la masa prevzut (m/m, m/v).
Faza 8. Omogenizarea final a suspensiei
De cele mai multe ori, suspensia complet este trecut prin
moara coloidal sau prin omogenizator pentru a sfrma agregatele
de particule i a asigura o amestecare adecvat produsului final (fig.
33).

Fig. 33. Omogenizator industrial cu vitez nalt,

pentru fabricarea suspensiilor i a emulsiilor
(Kay International Inc.)
Faza 9. Stocarea intermediar; controlul de calitate
Faza 10. Transferul i repartizarea suspensiei n recipiente; nchiderea
Suspensia este introdus, cu ajutorul pompelor pneumatice (aspiratoare) n plnia de dozare a mainii.
Dup cum s-a prezentat la solu ii, exist trei categorii de echipamente de umplere a fluidelor:

prin gravita ie;

sub presiune;

sub vid.

31

II. Metode de precipitare

n aceste metode, divizarea substan ei medicamentoase se efectueaz prin precipitarea solidului n particule fine ntrun mediu lichid.
Toate reac iile de precipitare se pot utiliza, dar pentru a ob ine particule de fine ea i forma cristalin determinat se va
opera n condi ii definite riguros de agitare, concentra ie, temperatur i timp.
Se va urmri o cristalizare controlat se poate prepara o solu ie suprasaturat, care se va rci rapid sub agitare; aceasta
cauzeaz formarea de mul i nuclei i multe cristale.
1. Precipitarea din solveni organici
Aceast metod este frecvent utilizat n industria de medicamente pentru a ob ine substan e insolubile, care vor fi
formulate ca suspensii injectabile i oftalmice.
Astfel substan ele insolubile n ap pot fi precipitate prin dizolvarea lor ntr-un solvent organic miscibil cu apa i
adugarea fazei organice n mediu apos, sub agitare.
Ex. de solven i organici utiliza i alcool, metanol, propilenglicol, polietilenglicol.
De exemplu, palmitatul de cloramfenicol este cristalizat dintr-o solu ie de propilenglicol, ntr-o solu ie apoas, care
con ine i restul componentelor formulate n suspensia de uz oral sau injectabil.
2. Precipitarea prin modificarea pH-ului mediului de dispersie
Este una din cele mai rapide metode, care se aplic pentru prepararea industrial a suspensiilor injectabile cu substan e
medicamentoase a cror solubilitate depinde de valoarea pH-ului.
De exemplu, suspensia de estradiol pate fi preparat prin schimbarea pH-ului solu iei sale apoase; estradiolul este rapid
solubil n solu ii de alcali ca hidroxidul de sodiu sau de potasiu.
Suspensia injectabil de insulin, de asemenea, poate fi preparat prin modificarea pH-ului.
Suspensia de ACTH (adrenocorticotropin-zinc) se prepar la fel.
3. Cea de a treia metod de precipitare prin reacia de descompunere dubl nu se utilizeaz dect n industria chimic,
32
pentru fabricarea de substan e medicamentoase.

33

Caracterele i controlul calitii

Suspensiile trebuie s fie formulate, fabricate i condi ionate n aa fel nct s asigure calitatea, n rela ie cu
biodisponibilitatea, stabilitatea fizico-chimic i absen a contaminrii microbiene.

Examenul caracterelor macroscopice

aspectul;
Caractere vizuale:

Caractere olfactive:

omogenitatea i stabilitatea;
consisten a;culoarea.

gustul i mirosul sunt caracteristice componentelor (FR X);

trebuie s se detecteze un miros specific al substan ei medicamentoase sau auxiliare arome, parfumuri etc.

Caractere tactile

Dup etalare pe dosul minii se poate preciza

la atingere o senza ie de textur rugoas (nisipoas) sau de pulbere fin;

Examenul microscopic i distribuia granulometric

Prin acest control se determin

Mrimea,forma i omogenitatea reparti iei substan elor medicamentoase solide insolubile,

ct i verificarea absen ei unor particule anormale n suspensie sau a bulelor de aer.

n FR X se prevede determinarea mrimii particulelor pin examinarea la microscop a unei mase de preparat, care
con ine aproximativ 10 mg substan activ suspendat, ntins ntr-un strat sub ire pe lama de microscop.
0% dintre particulele examinate trebuie s prezinte un diametru de cel mult 50 m; pentru 10% din particulele
examinate se admite un diametru de cel mult 80 m.
O determinare asemntoare este prevzut i pentru suspensiile oftalmice (PREPARATE OFTALMICE), dar la
acestea, 0% din particulele examinate trebuie s prezinte un diametru de cel mult 25 m; pentru 10% din particulele
34
examinate se admite un diametru de cel mult 50 m.

Teste de stabilitate a suspensiilor

Stabilitatea fizic a unei suspensii este confirmat prin trei parametri

volumul de sedimentare;

gradul de floculare;

facilitatea de redispersare;

Analiza reologic

Se utilizeaz dou categorii de aparate, numite i reometre.

reometre verticale, tip Ostwald, la care numai greutatea masei este responsabil de curgere;
reometre verticale sau orizontale, la care se aplic o presiune variabil asupra probei de suspensie; acestea se
pot utiliza pentru produsele cu diferite viscozit i.
BIOFARMACIE. BIODISPONIBILITATE
Suspensiile pot fi administrate pe diferite ci oral, piele, mucoase (oftalmic, nazal, rectal), parenteral.
Fiind sisteme eterogene lichide, suspensiile pot fi considerate ca forme farmaceutice cu disponibilitate
rapid a substan ei medicamentoase n vederea absorb iei. Dar dintre formele lichide prezint cea mai mic
disponibilitate
DISPERSII MICELARE APOASE > EMULSII L/H > SOLU II ULEIOASE >EMULSII H/L >
> SUSPENSII APOASE > SUSPENSII ULEIOASE.

35

Produsele aerodisperse: Aerosoli

Definiie: Forme farmaceutice dozate de substan e active, dispersate n particule fine:
lichide, lichide cristaline sau solide, n aer sau alt mediu de dispersie
gazos, destinate afec iunilor aparatului respirator, altor mucoase i pielii, n
vederea unei ac iuni locale sau sistemice.
Diametrul particulelor este cuprins ntre 0,001100 m.
n func ie de mediul de dispersie, se disting dou tipuri de sisteme disperse:
I. Dispersia formei farmaceutice n aer:
fumiga ii sau aerosuspensii;
inhala ii;
pulveriza ii (nebuliza ii);
aerosoli;
spray-uri;

II. Dispersia aerului n forma farmaceutic:

spume.

Forme farmaceutice dispersate n aer:

inhalaii, aerosoli, sprayuri
1. Definiii i generaliti
Produsele aerodisperse sunt forme farmaceutice dozate de substan e medicamentoase
dispersate ca particule fine lichide, lichido-cristaline, semisolide sau solide, n aer sau alt
mediu de dispersie gazos, destinate afec iunilor aparatului respirator, altor mucoase i pielii,
n vederea unei ac iuni locale sau generale.
Diametrul particulelor este cuprins ntre 0,001 i 100 m.
Termenul de aerosol are o dubl semnifica ie:
un sistem fizic eterogen, bifazic: aerosolii reprezint o dispersie coloidal de lichid
sau solid ntr-o faz gazoas;
dispozitivul, care permite generarea aerosolilor.
Sistemul dispers eterogen bifazic sau trifazic este format dintr-o:
faz dispersat, faza intern, un lichid care va fi eliberat sub form de picturi fine, cu
diametrul cuprins ntre 0,05-5 m sau un solid (o pulbere coloidal), ce are particulele
de dimensiuni ntre 5 m i 1000 m;
faza dispersant, faza extern, mediul de dispersie gazos, de obicei aer, vapori de ap,
gaze comprimate sau gaze lichefiate.

n clasificarea sistemelor disperse eterogene, n func ie de starea fizic a celor dou faze,
se deosebesc:
aerosolii, norii cea a sunt dispersii de lichid n gaz (L1/G2), iar fumul de solid n gaz (S1/G2);
spumele sunt dispersii de gaz n lichid (G1/L2);
spumele solide sunt dispersii de gaz n solid (G1/S2).
Exemple de aerosoli naturali sunt cea a i fumul.
Ceaa este un tip de aerosol n care particulele dispersate n aer sunt lichide: cea a natural
i norii se formeaz prin condensarea vaporilor de ap n straturile reci ale atmosferei.
Fumul i praful sunt aerosoli artificiali, care se formeaz prin condensarea sau dispersarea
particulelor solide n aer.
Smog-ul este un sistem dispers mixt: denumire din limba englez amestec de fum i cea ,
caracteristic marilor orae industriale.
Formele farmaceutice aerodisperse sunt cunoscute sub diferite denumiri ca: aerosoli,
inhala ii, fumiga ii, pulveriza ii, sprayuri sau spume.
Formele farmaceutice lichide pot fi: solu ii, emulsii, suspensii, iar formele solide: pudre,
comprimate capsule; acestea trebuie transformate n aerosoli n momentul administrrii.

Fumigaii, numite i aerosuspensii, sunt unele din cele mai vechi forme; ele sunt constituite
din gaze sau vapori rspndi i n atmosfer;
Inhalaii: sunt forme farmaceutice lichide sau solide, destinate a fi administrate pe cile
respiratorii: nazal sau oral, n vederea unei ac iuni locale sau generale (sistemice), sub
forma de vapori sau pulberi foarte fine (pudre).

 Pulverizaii: sinonime: nebuliza ii, aerosoli sau sprayuri.

Acestea sunt forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide, destinate s fie administrate
sub form de: vapori, aerosoli, jet lichid, semisolid (spum) sau pudr, prin:
inhalare;
sau cu dispozitive speciale ce permit utilizarea prin:
pulverizare: nebulizare, atomizare, spray;
sau expulzeaz con inutul cu ajutorul:

unui gaz propulsor (forme farmaceutice presurizate);

sau cu un dispozitiv mecanic adecvat, pus n func ie prin inspirul pacientului.
Aerosoli. Sunt forme presurizate dozate bifazice sau trifazice, ce con in una sau mai multe
substan e medicamentoase ntr-o form farmaceutic, care prin activare va fi emis din
recipient sub forma unei dispersii fine de lichid, lichid cristalin, semisolid sau solid ntr-un
mediu gazos.
Produsele de aerosoli pot fi astfel proiectate nct s expulzeze con inutul su ca o cea
fin, grosier, spray de picturi uscate sau umede, jet (curent) stabil sau sub form de
spume stabile ori spume care se sparg repede.

Nebulizaii. Denumire dat pulveriza iilor; aerosoli ob inu i prin pulverizare, termen
cunoscut i sub numele de nebulizare; acesta provine din limba francez i are la origine
latinescul nebula, -ae cea , nori de praf.
Atomizare, termen sinonim cu nebulizare, denumire improprie, care definete
transformarea unor lichide n particule foarte fine sau n vapori.

 Spray. Forme farmaceutice presurizate sau nepresurizate lichide (solu ii apoase, uleioase
sau solven i organici) sub form de picturi grosiere sau solide, fin divizate, destinate a fi
administrate local (topic), pe piele sau mucoasele nazal i orofaringian.
n contrast cu aerosolii adevra i (0,01-5 m), mrimea particulelor pentru sprayurile
topice, inclusiv dermatologice, care se aplic pe piele este mult mai mare, n general peste
5 m.
Se utilizeaz aerosoli n diferite scopuri:
sprayuri pentru spaii (engl. space spray): astfel sunt dezinfectan ii i deodorizan ii
pentru camere i ncperi publice, sli de opera ie, spa ii de fabricare a formelor
farmaceutice sterile, ct i insecticidele pentru spa ii;
sprayuri pentru suprafee (engl. surface spray) sau acoperitori de suprafa sunt aerosoli
ce transport produsul pe o suprafa . n aceast categorie pot fi plasa i i aerosolii
dermatologici, de asemenea i multe produse parafarmaceutice ca: sprayuri deodorante
de corp, lacuri i sprayuri cosmetice de pr, parfumuri, ape de colonie, spume pentru
brbierit, paste de din i.
De asemenea, pot fi incluse: sprayuri pesticide, de pictur i produse casnice: sprayuri cu
amidon, ceruri, creme de ghete, agen i de cur at i lubrifian i (pentru mobil, faian , sticl
etc.) i produse veterinare paraziticide.

i n domeniul alimentar sunt multe produse frica artificial i multe deserturi excelente
etc. sub form de spume sau paste.
To i aceti termeni de: aerosol, nebuliza ii, atomizate i spray se utilizeaz frecvent cu
acelai n eles.

n FR X, supl. 2004 i Ph. Eur. 4th 2004 sunt nscrise dou monografii de generalit i:
I. Preparate pentru inhalaii (Inhalanda), cu urmtoarea defini ie: sunt preparate lichide
sau solide destinate a fi administrate ca vapori sau aerosoli n plmni, n scopul de a
ob ine un efect local sau sistemic. Ele con in una sau mai multe substan e active, care pot
fi dizolvate sau dispersate ntr-un vehicul adecvat.
Preparatele pentru inhala ii sunt eliberate n recipiente multidoze sau unidoz; dac
sunt livrate n recipiente presurizate, ele trebuie s corespund cerin elor monografiei
PRESSURISED PHARMACEUTICAL PREPARATIONS (Eur. Ph 4th).

Preparatele destinate a fi administrate ca aerosoli (dispersii de particule solide sau

lichide n gaz) sunt administrate cu unul din dispozitivele urmtoare:
nebulizator;
inhalator presurizat cu valv dozatoare (engl. pressurised metered dose inhaler,
abreviat PMDI);
inhalator cu pulbere uscat (engl. dry powder inhaler, abreviat D.P.I.).

Preparatele pentru inhala ii se clasific n 2 grupe:

A. Preparatele lichide pentru inhalaii, care la rndul lor se clasific n 3 grupe:
1. Preparate lichide destinate a fi transformate n vapori, definite ca: solu ii, dispersii sau
preparate solide. n mod obinuit ele se adaug n apa fierbinte i vaporii genera i sunt
inhala i.
2. Preparate lichide pentru nebulizaii, definite ca preparate lichide destinate a fi
transformate n aerosoli prin opera ia de nebulizare sau cu nebulizatori cu valv
dozatoare care pot fi solu ii, suspensii, emulsii sau pudre.
3. Preparate pentru inhalaii n dispozitive presurizate cu valv dozatoare: solu ii,
suspensii sau emulsii eliberate n recipiente speciale prevzute cu valv dozatoare i
care sunt sub presiune, cu propulsori adecva i sau amestecuri de propulsori lichefia i,
care pot avea i rolul de solven i. Se pot aduga co-solven i, solubilizan i i stabilizan i
adecva i. Doza eliberat este doza eliberat de inhalator pacientului; unele dispozitive au
o valv dozatoare.

B. Pudre pentru inhalaii

Pudrele pentru inhala ii se prezint ca pulberi unidoze sau multidoze. Pentru a facilita
utilizarea lor, substan ele active sunt combinate cu transportori adecva i.

II. Preparate farmaceutice presurizate (Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum

pressu) este cea de a doua monografie de generalit i oficializat i definit astfel:
preparatele farmaceutice presurizate sunt prezentate n recipiente speciale, sub presiunea
unui gaz i con ine una sau mai multe substan e active.

Preparatele sunt eliberate din container, dup ac ionarea unei valve adecvate, sub form
de aerosol (dispersie de particule lichide sau solide n gaz, mrimea particulelor fiind
adecvat utilizrii) sau de jet lichid sau semisolid sau ca spum.
Spume
Produse asemntoare aerosolilor. Sunt forme farmaceutice ob inute prin

dispersarea unui volum important de gaz ntr-un lichid, con innd una sau mai
multe substan e medicamentoase i un surfactant care asigur formarea spumei.

Aerosoli - Avantaje:
n urma dispersrii se mrete suprafa a de contact i deci crete mult eficacitatea terapeutic;
administrare comod, practic, facil i rapid, fr contact manual i risc de contaminare;
se recurge la substan e medicamentoase a cror doz terapeutic este de ordinul centigramelor sau
miligramelor;
biodisponibilitatea aerosolilor este foarte bun i permite reducerea dozelor cotidiene necesare;
permite tratamentul ambulatoriu;
aerosolizarea este o tehnic eficace i sigur;
substan ele medicamentoase nu sunt degradate, evitndu-se astfel biotransformarea prin barierele
gastrointestinal i hepatic;
aerosoloterapia este o cale de administrare alternativ cnd o substan medicamentoas poate
interac iona fizic sau chimic cu alte medicamente necesare a fi administrate concomitent
substan elor cu absorb ie digestiv deficitar
se realizeaz o administrare topic direct a medicamentelor, pe piele sau diferite mucoase;
flacoanele presurizate sunt convenabile i uor de utilizat, prin apsarea unui buton;
n recipientele nchise etan i sub presiune, este asigurat stabilitatea fizico-chimic i
microbiologic a produsului;
aerosolii pot fi fabrica i n condi ii sterile;
se pot utiliza recipiente cu valv dozatoare, astfel se va distribui o cantitate exact de produs;
de asemenea, n cazul unor produse scumpe, cum ar fi cele cu antibiotice sau steroizi se realizeaz o
economie, comparativ cu alte forme locale ca: unguente, creme, lo iuni;
comparativ cu nebulizatoarele (atomizoarele) care sunt voluminoase i necesit cur ire, utilizarea
recipientelor sub presiune este mai facil.

Avantajele aerosolilor pentru cile respiratorii:

se poate considera c aerosolii sunt o form farmaceutic unic, ofer o metod de cedare a
substan ei medicamentoase la locurile de ac iune din tractul respirator;
se poate asigura o ac iune dirijat, la diferite nivele ale cilor respiratorii: fosele nazale, gur,
faringe, plmni;
absorb ia la nivelul aparatului respirator, sub form de aerosoli este egal cu aceea ob inut pe
cale parenteral;
instalarea imediat a ac iunii farmacodinamice i disponibilitatea acestor produse;
folosirea aerosolilor ca mijloace de diagnostic;
substan ele radioopace;
mai recent, particule fine, marcate cu elemente care emit radia ii gama (99Tc).

Avantajele aerosolilor topici: piele i mucoase

condi ionare, n general foarte atractiv, estetic i func ional;
prin pulverizare pe piele sau pe mucoase se asigur o repartizare bun i rapid;
surfactan ii favorizeaz penetra ia substan ei medicamentoase prin piele, iar unele gaze propulsoare
mresc efectul antipruriginos;
prin utilizarea unor recipiente cu valv dozatoare se distribuie o cantitate exact de substan
medicamentoas;
se preteaz pentru fabricarea de produse dermatologice cu antibiotice, antiinflamatoare etc.;
se administreaz i pe diferite mucoase: oftalmic, otic, rectal i vaginal. n aceste cazuri
aerosolii trebuie s ndeplineasc condi iile impuse de calea respectiv;
n domeniul cosmetic aerosolii i sprayurile au luat o mare dezvoltare: parfumuri, deodorante etc.
n domeniul veterinar se utilizeaz ca fric ii i linimente pentru corp.

Avantajele eliberrii intranazale:

calea nazal reprezint o utilizare de elec ie n cazul substan elor inactivate n segmentul ini ial al
tubului digestiv (naloxon, progesteron, testosteron);
tehnologiile perfec ionate n domeniul pompelor cu valv dozatoare;
cu valv dozatoare (Metered Dose Inhalers);
diverse substan e auxiliare descoperite.

Avantajele sprayurilor bucofaringiene:

ofer o absorb ie foarte rapid n caz de urgen (nitroglicerina, tartratul de ergotamin pentru
tratamentul migrenelor etc.);
pentru igiena cavit ii bucale, cu rol antiseptic, deodorizant, rcoritor, astringent etc.

Dezavantaje:
recipiente de condi ionare specifice, tehnologia de fabricare costisitoare (recipiente i gaze
propulsoare);
asigurarea unei dozri atente a aerosolilor;
explicarea atent a regulilor de utilizare a aerosolilor pentru a fi n elese corect;
pulverizarea freonilor asupra pielii produce fenomene locale de frig, sensibilizare a conductului
auditiv, congestia dermului i hipodermului, cu diminuarea creterii prului; frneaz cicatrizarea
plgilor i a arsurilor;
riscul distrugerii stratului de ozon din atmosfer (sub ac iunea radia iilor u.v., cu eliberarea de ioni de
clor, care reac ioneaz cu ozonul i formeaz oxigen);
este necesar distrugerea aerosolilor, din industriile: chimic, metalurgic, a cimentului, a sticlriei,
care produc poluarea atmosferei i boli profesionale (de exemplu, silicoza);
efecte alergice produse dermice i cosmetice.

2. Istoric
Din timpuri strvechi, pe calea nazal s-au administrat diferite remedii sau medicamente,
pentru a trata afec iunile respiratorii.
Primele forme farmaceutice utilizate de oamenii primitivi, dup descoperirea focului, au
fost inhala iile i fumiga iile, care sunt consemnate n primele scrieri papirusurile
medicale ale vechilor egipteni i mesopotamieni.
Grecii i romanii ntrebuin au frunzele de lptuc pe care le fumau ca narcotic.
HERODOT semnaleaz faptul c unii locuitori din insula Araxe respirau emana iile i
fumul rezultat din arderea unor fructe.
GALENUS recomanda bolnavilor s inhaleze vaporii sulfuroi care ieeau din vulcanul
Vezuviu, pentru a trata bronita cronic. n lucrrile sale, GALENUS men iona
inhaloterapia sub form de fumiga ii medicinale sau tratamentul cu vapori de ape
minerale.
Dup descoperirea Americii, n Europa a fost adus tutunul (Nicotiana tabacum), plant
folosit la nceput ca medicament; ea a fost trimis de Jean NICOT (1559) ambasadorul
Fran ei la Lisabona, Caterinei de MEDICI, pentru presupusa sa ac iune binefctoare
mpotriva migrenei, de care suferea regina; ambasadorul o sftuia s piseze bine frunzele
uscate pn ce va ob ine un praf, al crui miros va nltura sigur migrena.
Atomizarea (pulverizarea) particulelor pentru a fi utilizate n terapia cu aerosoli nu este
nou.

Exemple vechi de aerosoloterapie sunt:

arderea de lumnri cu sulf pentru a dezinfecta aerul;
dezinfectarea ncperilor cu substan e germicide arse;
inhalarea fumului ob inut prin arderea de pulberi antiastmatice.
n trecut, medicii prescriau aerosoloterapia, recomandnd bolnavilor s mearg la mare i s inhaleze
aerul srat particulele mici de sare din aer erau produse de for ele atomizante ale talazurilor.
Dac administrarea remediilor pe cale inhalatorie a nceput cu foarte mult timp n urm, nc din
Antichitate, utilizarea aerosolilor n medicina modern dateaz de la sfritul ultimului secol, iar
tipul de condi ionare sub presiune exista din 1900.
n anul 1899, HELBIN i PERTSCH au practicat sterilizarea slilor de obstetric cu diferite solu ii de
eter sau alcool, prin dispersarea lor prin intermediul unei presiuni de vapori, care era provocat de
clorura de etil, n stare de vaporizare.
n 1940 L.D. GOODHUE i W.M. SULLIVAN au pus la punct primul insecticid fabricat n S.U.A.,
sub form de aerosol, care a fost comercializat pentru pulverizare. n 1948, HOFFMAN a administrat
sulfatiazol i penicilin sub form de aerosoli.
Cu toate c flacoanele presurizate existau din 1900, industria aerosolilor a nceput s se dezvolte abia
din 1942. Istoricii industriei aerosolilor afirm c primul aerosol a fost utilizat n 1942 de For ele
Armate Aliate, n timpul celui de al Doilea Rzboi Mondial, n opera iile din Oceanul Pacific. Acesta
era un distribuitor de insecticide, fabricat din o el greu, ce con inea o substan presurizat cu
diclordifluormetan i era utilizat de solda ii americani pentru combaterea insectelor.
Farmacopeea Francez introduce aerosolii ca form farmaceutic n 1949, iar n FR (ed. a X-a,
1993), inhala iile i aerosolii sunt oficializa i din supl. 2004.

3. Clasificare
Aerosolii pot fi clasifica i n func ie de criterii variate:
I. Tipul i sistemul dispers: tabelul 1.
Tabelul 1. Clasificarea actual a aerosolilor
(FAULI I. TRILLO C. 1993)

2. Aerosoli fum

Sistemul dispers
Forma de administrare
Faza intern / faza extern
Lichid n gaz
Vaporizare: vapori
Pulverizare: pulverizan i
Nebulizare: nebulizan i
Atomizare: spray sau aerosol sub
presiune
Solid n gaz
Combustie: fum

3. Aerosoli pulbere

Solid n gaz

Insufla ii: pulverizan ii de pudre

4. Aerosoli spum

Gaz n lichid

Atomizare: spray

Tipul de aerosol

1. Aerosoli cea

II. Origine, modul de formare i domeniul de utilizare:

A. Aerosoli naturali:

nisipul ridicat de vnt;

smog-ul (fumul i particulele fine de crbune care plutesc n aerul centrelor industriale mari);
cea a din zilele ntunecate de toamn;
cenua vulcanic dus la distan e enorme;
aerosolii marini, forma i din particule fine de aer n suspensie ce con in sruri, combina ii
organice i gaze; aerosoli puternic ioniza i sub ac iunea razelor ultraviolete;
aerosolii de pdure, forma i din particule foarte fine de substan e volatile pe care s-au condensat
picturi de ap;

B. Aerosoli artificiali:
1. aerosoli farmaceutici;
2. aerosoli cosmetici; aerosoli dezinfectan i ai spa iilor:
blocuri sterile pentru fabricarea medicamentelor sterile; sli de opera ie (n chirurgie);
ncperi publice aglomerate (sli de spectacole etc.);
3. aerosoli pentru domeniul veterinar: sprayuri pentru tratamentul rnilor, dermatozelor, ectoparazi i etc.
4. aerosoli pentru domeniul alimentar (spume de exemplu, frica artificial);
5. aerosoli pentru uz casnic: sprayuri insecticide, rodenticide, fungicide etc.;
6. aerosoli pentru industrie i automobile;
7. aerosoli pentru pictur;
8. aerosoli toxici: gaze de lupt;
9. aerosoli pentru agricultur: mprtierea insecticidelor i antiduntorilor; transportul polenului;
ploaia artificial;
10. n explicarea fenomenelor meteorologice;
11. aerosoli pentru crearea perdelelor de fum (camuflaj), prin hidroliza policlorurilor (SnCl4, TiCl4);
12. nori de pulberi radioactive.

III. Modul de formulare:

aerosoli medicamentoi: aerosoli adevra i, monodispersa i, forma i din particule foarte fine, ale
cror dimensiuni sunt omogene (ntre 0,01 i 5 m);
pseudoaerosoli: polidispersa i, mediu este mai mare de 5 m.

IV. Metoda de preparare:

aerosoli ob inu i prin condensare;

aerosoli ob inu i prin evaporarea substan ei medicamentoase volatile sau lichide (inhala ii);
aerosoli ob inu i prin combustia (arderea) unor produse vegetale i inhalarea fumului: fumiga ii;
aerosoli ob inu i prin dispersare (pulverizare, atomizare, nebulizare): se utilizeaz diferite
dispozitive numite: pulverizatoare, nebulizatoare, atomizoare, aerosoli, sprayuri (forme
nepresurizate sau presurizate);

V. Forma farmaceutic a produsului repartizat n dispozitive:

forme lichide: solu ie;
emulsie;
suspensie;
forme solide: pudre;
capsule;

VI. Modul de repartizare:

produse multidoze;
produse unidoz;

VII. Numrul fazelor componente:

aerosoli bifazici: produse presurizate formate dintr-o faz lichid i una gazoas;
aerosoli trifazici: faza lichid este reprezentat de produsul medicamentos (solu ie,
emulsie, suspensie); a doua faz este propulsorul gazos lichefiat, nemiscibil cu prima faz;
a treia faz este gazul propulsor destins;

VIII. Modul de utilizare:

inhala ii: vaporizare, fumiga ii, pudre;
insufla ii: pulverizri de pudre;
pulveriza ii: aerosoli, sprayuri, pudre;

IX. Starea de agregare a produsului utilizat:

vapori;
aerosoli: adevra i (dim. 0,01-5 m);
pseudoaerosoli (8-25 m);
sprayuri (250-1.000 m);
pudre;

X. Modul de emisie a dispozitivului de aerosolizare (recipient presurizat):

cu valv dozatoare;
valv cu emisie continu (ct dureaz apsarea);

XI. Calea de administrare:

1. aerosoli administra i pe piele: dermatoze, arsuri, rni, plgi;
2. aerosoli pentru cile respiratorii:
aerosoli pentru calea bronhopulmonar;
aerosoli O.R.L.: pentru tratamentul cilor respiratorii superioare: mucoasa nazal;
3. aerosoli pentru alte mucoase: n tratamentul afec iunilor auriculare, buco-faringiene,
oftalmice, rectale, vaginale (spume).

4. Cile de administrare
Inhala iile, sprayurile i aerosolii pot fi administra i pe mai multe ci, n vederea unei ac iuni locale,
dar i pentru o ac iune general (sistemic):
a. cile aeriene superioare, cu diferite nivele:
fosele nazale (mucoasa nazal) i sinus;
gura, organ comun cilor digestiv i respiratorie
faringe (mucoasa faringian): rinofaringe,
bucofaringe i organele limfoide;
laringe (mucoasa laringian) (fig. 1);

b. cile aeriene inferioare (calea pulmonar), cu diferite

nivele ca: traheea, bronhii, bronhiole i alveole
pulmonare (mucoasa pulmonar);
c. cile transmucozale: oftalmic, rectal i vaginal.
d. calea cutanat (dermic).

Fig. 1. Cile respiratorii superioare i

inferioare
(BURI P. 1996)

Sistemul mucociliar
Mijloacele de aprare ale cilor aeriene:
un mijloc imunologic, prin celulele limfoplasmocitare, care elaboreaz imunoglobuline;
altul mecanic, prin micrile ciliare, care sunt eficiente contra tuturor particulelor mai
mari de 1 m.
Micrile ciliare se efectueaz n interiorul unui film de mucus, care acoper cile
respiratorii aeriene: ansamblul de cili i mucus formeaz un strat rulant care asigur
evacuarea particulelor.
n timp ce n fosele nazale i faringe deplasarea stratului de mucus are loc din fa n
spate, la nivelul plmnilor, micrile ciliare se produc de la bronhii spre faringe, deci de
jos n sus, asigurnd astfel un sistem de ascensor mucociliar cu rol de aprare i de
eliminare.
Deci toate particulele strine vor fi eliminate spre esofag, odat cu secre iile bronice
i lichidul alveolar.
pH-ul normal al mucoasei pulmonare este cuprins ntre valorile 7 i 8, de aceea
formulrile care se administreaz pe calea nazal, prin aerosoli, trebuie s aib un pH
6,4-9, pentru a nu opri micarea ciliar.
pH-ul solu iilor apoase nu trebuie s depeasc valorile 3 i 8,5.
Agen ii conservan i inhib n general clearance-ul mucociliar.

5. Formularea produselor pentru inhalaii, aerosoli, sprayuri

Are urmtoarele obiective:
selectarea sistemului de dispersie a substan ei medicamentoase forma farmaceutic
ce va fi aerosolizat;
formarea i stabilizarea aerosolilor;
asigurarea stabilit ii fizice, chimice i microbiologice;
realizarea caracterelor subiective;
inocuitate, toleran i eficacitate terapeutic.
5.1. Selectarea sistemului de dispersie a substanei medicamentoase forma
farmaceutic ce va fi transformat n aerosoli
Formularea inhala iilor i aerosolilor este specific i variaz cu urmtoarele criterii:

caracteristicile sistemului de dispersie forma farmaceutic;

dispozitivele utilizate pentru generarea de aerosoli;
scopul i calea de administrare a produsului.
Forma farmaceutic este variat:
produse lichide: solu ii, emulsii, suspensii;
produse semisolide: unguente, filme, spume;
produse solide: pulberi, capsule, comprimate.

Formele farmaceutice pot fi condi ionate n:

recipiente nepresurizate:
solu ii, care se aerosolizeaz cu pulverizatoare (nebulizatoare) ac ionate manual sau
mecanic;
pudre, condi ionate cu capsule gelatinoase tari sau alveole din plastomer, introduse n
dispozitive speciale de eliberare;
recipiente presurizate:
solu ii: componentele sunt solubile n propulsor i n emisie se formeaz o cea fin;
suspensii: particulele de substan medicamentoas insolubile se suspend n propulsor
i prin emisie se ob ine o pudr fin;
emulsii: substan a medicamentoas este emulsionat n propulsor; n momentul
evacurii din recipient se formeaz un spray grosier sau o spum;
forme semisolide: unguent, film, cnd se ob ine o spum persistent sau care se sparge
rapid etc.

Principalele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli utilizate sunt:

pulverizatoarele (nebulizatoarele);
dispozitivele dozatoare sau nedozatoare presurizate;
dispozitivele nepresurizate.

1. Aerosoli soluii
n general se prefer utilizarea solu iilor, pentru a asigura reproductibilitatea dozei
eliberate din recipient, pacientului.

Forme nepresurizate
n acest caz, formularea solu iilor are ca obiectiv dizolvarea substan ei
medicamentoase i asigurarea stabilit ii fizico-chimice i microbiologie, dar i a
inocuit ii, toleran ei i eficacit ii terapeutice.
Principalii solven i folosi i sunt apa distilat i etanolul, de diferite concentra ii.
Solventul utilizat pentru prepararea solu iilor trebuie s fie izotonic, pentru a evita
irita ia, n cazul administrrii aerosolului pe calea pulmonar.
utilizarea de cosolven i: glicoli, polietilenglicol, propilenglicol, dar unii pot fi
iritan i;
asigurarea unui pH adecvat, pentru a dizolva i a stabiliza substan a
medicamentoas;
solubilizarea cu ajutorul surfactan ilor.
De asemenea, pentru produsele multidoze se recomand asocierea unui conservant;
se va ine seama c aceste substan e pot altera micrile cililor sau pot produce reac ii
alergice.
Cei mai indica i sunt: clorbutanolul i clorura de benzalconiu, care s nu influen eze
micarea cililor.
Formularea ca suspensie, pentru formele nepresurizate nu este recomandat.

 Forme presurizate
Solu iile sunt uor de formulat n cazul n care substan a medicamentoas este solubil n
agentul propulsor sau n amestecul de solvent-propulsor.
Formularea se poate afla n sistem bifazic (fig. 9a):
faza 1: solu ia de substan medicamentoas n propulsor sau n amestecul de propulsori cu
cosolven i i al i adjuvan i, n echilibru cu:
faza 2: faza gazoas format din propulsor i eventual alte componente volatile.
n general, propulsorul reprezint 60% din formula
final i n multe cazuri poate ajunge la 80-90%; pentru
spume, cantitatea este de 5%.
Dac substan a medicamentoas este solubil n
propulsor, formularea va fi simpl.
Este posibil s se dizolve pn la 10-15% substan
medicamentoas ntr-un amestec de freoni 11 i 12 n pr i
egale.
Cel mai adesea, substan a medicamentoas nu este
solubil n propulsor i atunci este necesar asocierea unui
cosolvent: etanol, propilenglicol, glicerol, polietilenglicol,
lactat de etil, miristat de izopropil, aceton, hexilenglicol
etc.
Pentru aerosolii pulmonari, cosolventul cel mai
frecvent utilizat este etanolul.

Fig. 9. Aerosol bifazic (a) i trifazic (b)

(AMOROSA M. 1993)

2. Aerosoli suspensii
Se preteaz numai ca forme presurizate.
n acest caz, formularea va conduce la un aerosol trifazic (fig. 9 b), care este format din:
faza 1: substan a medicamentoase solid, insolubil n suspensie, n:
faza 2: propulsor lichid, amestec de propulsori sau amestec solvent-propulsor, lichid,
la rndul lor n echilibru cu:
faza 3: propulsorii sub form de vapori (gazoi).

Jetul emis va permite eliberarea unui nor de particule preexistente n recipient. Se ob ine
un aerosol adecvat sau un pseudoaerosol.
Aerosolii-suspensie se prepar prin dispersarea unei faze solide particule micronizate,
sub form de suspensie n propulsori lichefia i, cu rol de faz lichid, n prezen a de diferi i
adjuvan i care s asigure stabilitatea fizico-chimic i microbiologic.
Prin apsare digital pe butonul presor, suspensia este expulzat datorit presiunii
gazului.
n contact cu atmosfera, propulsorul se va evapora instantaneu i pe suprafa a respectiv
rmne un strat fin de pulbere uscat.
Dimensiunile particulelor de substan medicamentoas suspendate:
1-5 m pentru aerosolii de uz pulmonar i
ntre 20-40 m pentru aerosolii de uz topic;
nu se vor depi 50 m pentru buna func ionare a valvei recipientului presurizat.

Solubilitatea substan ei medicamentoase. Cele mai multe substan e sunt hidrofile i

nu se dizolv n propulsorii hidrofobi.
Umiditatea att a fazei suspendate substan a medicamentoas, ct i a
propulsorului afecteaz stabilitatea aerosolului i trebuie s fie sub 300 ppm.
Aglutinarea (fenomenul de caking) rezult atunci cnd agregatele devin masive.
Densitatea este un alt factor important att pentru substan a medicamentoas
suspendat, ct i pentru propulsori. Aceste componente trebuie s prezinte densit i
apropiate, pentru a mpiedica fenomenul de sedimentare a particulelor insolubile.
Adugarea de surfactan i este adeseori necesar pentru a controla viteza de
aglomerare i a diminua viteza de sedimentare a particulelor solide insolubile.
n suspensii se adaug i agen i de dispersie ca: sorbitan trioleat, alcool oleic, acid
oleic, lecitin sau ulei de porumb, care mpiedic aglomerarea particulelor solide

suspendate.
Cantit i mici de lubrifiant ca: parafin lichid, miristat de izopropil, care va facilita
pasajul substan ei medicamentoase prin orificiul valvei.

3. Aerosoli-emulsii
Multe substan e medicamentoase sunt solubile n ap, dar solu ia lor nu este miscibil cu
propulsorul lipofil.
Prin adugarea unui surfactant, solu ia apoas va fi emulsionat n propulsor sau invers, propulsorul
va forma faza intern a emulsiei.
Se mai numesc i sisteme disperse bazate pe ap.
i n acest caz, formularea va conduce la un sistem dispers trifazic, care este format din:
faza 1: substan a medicamentoas dizolvat ntr-un vehicul apos sau neapos ce con ine un surfactant,
pentru a fi emulsionat n:
faza 2: propulsor lichid, amestec de propulsori sau amestec de solvent/propulsor lichid, nemiscibil cu
faza 1; la rndul su, faza 2 este n echilibru cu:
faza 3: propulsorii sub form de vapori (gazoi).

Aerosolii-emulsie se pot forma n dou moduri:

ca emulsie tip H/L, n care faza apoas este
emulsionat n faza lipofil, constituit din
propulsor, care va forma faza extern.
ca emulsie de tip L/H n care propulsorul va
forma faza intern, iar faza hidrofil va fi
continu, extern (fig. 12 a).
n acest caz, produsul va fi dispersat n
exteriorul recipientului sub form de spum.

Fig. 12. Formarea unui aerosol-emulsie tip L/H,

cu propulsorul n faza intern
a. pictur de emulsie tip L/H; b. formarea de spum

4. Aerosoli cu produse semisolide

Sunt forme moderne de aerosoli presuriza i. Frecvent se utilizeaz produse mai vscoase
dect cele prezentate, ca: unguente, creme de tip emulsie H/L sau L/H, paste de din i. Aceste
produse semisolide sunt expulzate ca atare din recipient datorit presiunii unui gaz, ca
azotul.
5. Aerosoli-pudr
Sunt forme nepresurizate, unidoz sau multidoz.
Pulberea fin pudra este condi ionat ntr-o capsul de gelatin dur sau n alveole din
plastomer.
Aceste forme moderne se introduc n dispozitive speciale, care elibereaz pudra prin
diferite mecanisme. Pudra este dezagregat mecanic i, prin inspira ia pacientului, va fi
antrenat n cile respiratorii: prin nas sau prin gur.
5.2. Formarea i stabilizarea aerosolilor
Formele farmaceutice aerodisperse se pot ob ine prin urmtoarele dou metode:
de condensare:
evaporare;
combustie (ardere);
de dispersare (pulverizare), care utilizeaz dispozitive variate sau aparate care
func ioneaz dup diferite principii fizice, transformnd produsul medicamentos
n picturi sau particule fine.

1. Aerosoli obinui prin evaporare

Prin metoda de evaporare se ob in inhalaiile.
Se formeaz aerosoli de tip lichid n gaz (L1/G2). Se utilizeaz substan e volatile, lichide

sau solide (de exemplu, uleiuri volatile) care sunt introduse n ap cald; vaporii forma i
sunt antrena i cu vaporii de ap. Pacientul inspir direct aceti vapori, prin mucoasele nazal
i bucofaringian.
Vaporii se vor condensa i se vor depune la diferite niveluri ale tractului respirator.
2. Aerosoli obinui prin combustie fumigaii
Se formeaz aerosoli care con in substan e solide dispersate n gaz (S1/G2). Se ob in

prin arderea unor produse medicamentoase (de exemplu, igri medicinale ce con in
plante medicinale i substan e medicamentoase), hrtii fumigene antiastmatice sau hrtii
pentru dezinfec ia spa iilor nchise (blocuri sterile, sli chirurgicale) sau deschise (sli
publice, de spectacole etc.).
Prin ardere se degaj un fum de particule solide n aer, care este inhalat de pacient, de
exemplu, n cazul igaretelor antiastmatice.

3. Aerosoli obinui prin dispersare (pulverizare) utiliznd aparate presurizate sau

nepresurizate:
3.1. Pulverizatoare i nebulizatoare
Se ob in aerosoli numi i: pulveriz ii sau nebuliza ii. Func ionarea dispozitivelor are la
baz legea lui BERNOULLI, efectul VENTURI i principiul lui BERGSON: un curent
gazos exercit o presiune asupra deschiderii externe a unui tub imersat ntr-un lichid, care va
produce o depresiune i lichidul va urca n tub, datorit presiunii atmosferice (mai mari),
care for eaz ridicarea fluidului.
La locul de impact al curentului gazos cu lichidul care a urcat n tub are loc dispersarea
(mprtierea, pulverizarea), lichidului n aer, sub form de picturi mici (fig. 13).
3.2. Inhalatoare (insufltoare) cu pudr
Aerosolii ob inu i sunt numi i i insufla ii.
Dispozitivele generatoare de aerosoli func ioneaz
mecanic; ele con in doza de pulbere fin (pudra) ntr-o
capsul de gelatin dur sau n alveole din plastomer
sau aluminiu sau ntr-un adaptor. Prin diferite
mecanisme, anevelopa sau aleveola este deschis sau
perforat i pulberea este aspirat de pacient, pe cile
nazal sau orofaringian.

Fig. 13. Principiul lui BERGSON, care

are la baz efectul VENTURI
(AMOROSA M. 1993)
1. curent gazos; 2. tub capilar; 3. lichid

3.3. Obinerea aerosolilor cu ageni propulsori

n cazurile descrise anterior se observ c ntotdeauna este prezent un gaz.
Utilizarea unui gaz sub presiune i are originea n anul 1942, cnd GOODHUE i
SULLIVAN au folosit diferite tipuri de gaze, care au fost denumite propulsoare (fr.
propulseur) sau propelante (engl. propellant) sau ageni de propulsare. Propulsorul este
responsabil de crearea presiunii corespunztoare n interiorul recipientului nchis ermetic
i va determina expulzarea produsului n momentul deschiderii valvei, ajutnd la
pulverizarea con inutului sau la transformarea acestuia n spum.
Unele gaze au un punct de fierbere foarte sczut cu toate c se lichefiau la temperatura
mediului nconjurtor, sub presiune; ele au fost denumite gaze lichefiate. S-au folosit de
asemenea, gaze comprimate, ce au o capacitate mai mare de difuziune i care au fost
lichefiate la presiunile la care se utilizeaz pentru recipientele sub presiune.
n aceste recipiente numite presurizate, produsul de pulverizat este nchis ermetic, sub
presiune i va fi expulzat cu ajutorul unui gaz.

3.4. Pompe pneumatice pulverizatoare mecanice (fr gaz propulsor) pompa cu

piston.

5.2.2. Stabilizarea aerosolilor

n formarea i stabilizarea aerosolilor cu diferite dispozitive, pornind de la forma
farmaceutic pe care o con in, intervin, de asemenea, o serie de propriet i specifice ca:
propriet i dimensionale i optice;
propriet i electrostatice;
propriet i superficiale;

propriet i reologice;
propriet i cinetice;
propriet i mecanice, ca presiunea (aceast proprietate intervine n formarea
aerosolilor din recipiente presurizate);
i factori ca:
densitatea;
gravita ia;
pH-ul;
temperatura.

Proprieti dimensionale i optice

Propriet ile dimensionale sunt caracterizate de urmtorii parametri: distribu ia mrimii particulelor;
diametrul geometric mediu i
devia ia geometric standard.
Un aerosol ideal, n care picturile sau particulele au toate aceeai mrime este considerat monodispers
(numit i aerosol adevrat); picturile care-l compun sunt foarte fine, cu un diametru de 1 m, i prezint o
distribu ie strns a diametrului mediu.
Alte tipuri de aerosoli, numi i pluridisperi sau pseudo-aerosoli con in o distribu ie continu a
componentelor lichide sau solide avnd particule de mrime mare i foarte variat.
Distribu ia particulelor de aerosoli este n general descris prin doi parametri:
diametrul geometric mediu i
devia ia geometric standard.
Diametrul geometric mediu (Dg)
Acest parametru este cea de a n-a rdcin a produsului cu toate diametrele n.
De exemplu, pentru 2 particule cu D 3 m, 3 particule cu D 4 m i o particul cu D 5 m,

Dg 6 32 43 5 3,77m

Diametrul median este un alt parametru, care divide distribu ia mrimii n dou jumt i egale: 50%
din particule sunt sub sau peste aceast mrime.
Diametrul aerodinamic (DA)
Micarea fazei disperse ntr-un mediu gazos depinde de mrimea, forma i densitatea particulelor de
aerosoli.
Variabila care combin aceste trei propriet i, utilizat n studiul depunerii aerosolilor n tractul
respirator uman este numit diametru aerodinamic (DA). Diametrul aerodinamic reprezint diametrul unei
sfere cu densitatea 1 (1 kg dm3), care are aceeai vitez terminal de depunere ca particula studiat.

Proprieti electrostatice
Un nor liber de aerosol se va extinde cel pu in att de departe, nct interac iunile electrostatice
interparticulare nu mai pot practic s se manifeste.

Proprieti superficiale

La suprafa a particulelor solide sau lichide dispersate se afl un strat de molecule adsorbite ale mediului;
acesta contribuie la stabilitatea sistemului.

Proprieti cinetice
Alturi de fenomenele electrocinetice, micarea brownian confer sistemului dispers aerosolizat o stabilitate
important; datorit acestei micri, picturile sau particulele se men in n aer i le mpiedic s se reuneasc.

Proprieti reologice
Spre deosebire de alte sisteme disperse eterogene descrise pn acum, aerosolii au mediul de dispersie, faza
continu, un gaz sau aer.
n acest caz intervine n stabilitate, viscozitatea aerului care este mult mai mic dect a apei sau a particulelor
ce constituie faza intern.

Densitatea
Ca n toate sistemele disperse eterogene, densitatea celor dou faze reprezint unul dintre factorii cei mai
importan i care intervin n stabilizarea acestuia.

Gravitaia

n toate formele disperse eterogene, care prezint diferen e mari de densitate ntre cele dou faze, dar i
aglomerri de particule, intervine for a gravita ional care va ac iona n sensul accelerrii vitezei de sedimentare.

pH-ul
Acetia vor fi administra i pe diferite ci, iar fiecare cale de administrare are un pH specific, ce nu trebuie
modificat, pentru a evita afectarea parametrilor fiziologici.

Temperatura
Temperatura ridicat va conduce la degradarea fizic i chimic a substan ei medicamentoase, dar i a
produsului. Pe lng aceasta, n cazul formelor presurizate exist pericolul de explozie, dac recipientele vor fi
pstrate la temperaturi ridicate; de aceea se recomand s fie depozitate la loc rcoros.

5.3.1. Stabilitatea fizic

Aerosolii sunt sisteme disperse eterogene, instabile din punct de vedere termodinamic,
prezentnd o instabilitate cinetic i una agregativ, avnd n timp tendin a de separare a
celor dou faze.
Instabilitatea fizic a aerosolilor genera i n momentul administrrii se manifest prin
urmtoarele fenomene:
sedimentare;
aglomerare, coagulare a particulelor sau picturilor.
Sedimentarea
Formula STOCKES-CUNNINGHAM:

2
2 2

r g 1
1 A
9

r

v = viteza de sedimentare;
r = raza particulei solide;
g accelera ia gravita ional;
viscozitatea mediului;
r1 = densitatea particulei solide;
r2 = densitatea gazului
A constant 1,63
l = parcursul liber mediu al moleculelor gazoase = 105 cm

Aglomerare, coagulare
Acest fenomen de instabilitate a aerosolilor se va produce n aerosolii ce con in particule
cu dimensiuni mari sau n sisteme disperse concentrate, n care micarea brownian va
favoriza ciocnirile dintre particule.
Stabilitatea chimic
Stabilitatea chimic a substan ei medicamentoase din forma farmaceutic respectiv.
n cazul recipientelor presurizate intervin i propriet ile fizico-chimice ale gazelor
comprimate sau lichefiate utilizate ca propulsori.
Gazele comprimate sunt n cea mai mare parte inerte din punct de vedere chimic i nu
reac ioneaz cu produsul condi ionat n recipient.
Azotul i argonul nu sunt solubile n produs, iar bioxidul de carbon i protoxidul de azot
sunt par ial solubile.
Deoarece aceste gaze sunt inerte i avnd n vedere faptul c ele nlocuiesc aerul din spa iul
liber al recipientelor de condi ionare, stabilitatea chimic a medicamentului va fi mrit.
Dintre gazele lichefiate, hidrocarburile fluoroclorurate au fost utilizate pe scar larg,
deoarece sunt considerate n general, inerte din punct de vedere chimic. Prin adi ia unui atom
de fluor, la atomul de carbon se crete stabilitatea propulsorului. Singura proprietate de care se
va ine seama n formulare este hidroliza. Astfel n solu ie apoas trifluortriclormetanul
(propulsorul 11), poate suferi o reac ie de hidroliz, cu formare de acid clorhidric. De aceea,
propulsorul 11 nu se va utiliza niciodat n formulrile ce con in solu ii apoase.

5.5. Inocuitate, toleran i eficacitate terapeutic

Formulrile de aerosoli vor include numai componente lipsite de toxicitate, bine tolerate, care s nu
fie alergizante.
nc din 1974, M.I. MOLINA i F.S. ROWLAND atrgeau aten ia asupra efectului de distrugere a
ozonului cu CFC, fapt pentru care au primit n 1995 premiul Nobel pentru chimie.
Clorofluorocarburile au fost acuzate de prejudicierea stratului de ozon, care la o distan de 18.000
km de pmnt, filtreaz razele ultraviolete i ne protejeaz de lumina soarelui.
Ac iunea acestora este restrns la zona de contact cu norul de aerosol, fie pielea, mucoasele, aria
nazofaringian, bronhiile sau peretele alveolar.
Cu toate acestea pot aprea efecte toxice n snge sau n esuturi i organe, mai mult sau mai pu in
ndeprtate, ceea ce denot c pielea sau aparatul respirator au doar o func ie pasiv de transfer al
produsului, permi ndu-i absorb ia i o activitate sistemic ulterioar.
n studierea mecanismelor de absorb ie i eliminare, n vederea localizrii nivelelor organice pe care
le pot afecta aerosolii, trebuie s se acorde o aten ie special procedeelor de inhalare pulmonar, cu toate
c aparatul respirator este primul prejudiciat att de aerosolii naturali, ct i de cei artificiali
(medicamentoi).
Sistemul bronhopulmonar pare s fie influen at pentru concentra ia de agent propulsor cu ncepere
de la 2%.
Aerosolii lubrifian i pentru frne, cu agen i propulsori 11 i 12, inhala i au produs: edemul laringelui
i al plmnilor; iar un aerosol deodorant inhalat: fibrila ii ventriculare, edem cerebral, congestie
visceral generalizat etc.
Gazele propulsorare care se caracterizeaz printr-o presiune de vapori joas au un efect predominant
cardiovascular, iar acelea cu presiune de vapori mare afecteaz sistemul respirator.

6. Materii prime

n formularea i fabricarea diferitelor tipuri de aerosoli se utilizeaz diverse materii prime:

substan e medicamentoase;
substan e auxiliare:
vehicule;
adjuvan i i aditivi.
materiale i recipiente de condi ionare.

6.1. Substane medicamentoase

Aerosolii con in ca faz intern (faza dispersat) una sau mai multe substan e medicamentoase, care
pot fi formulate n diferite forme farmaceutice: solu ii, emulsii, suspensii, semisolide, pudre.
Aceste substan e medicamentoase fac parte din clase farmacolologice variate:
I. Substane medicamentoase utilizate n tratamentul afeciunilor pulmonare
1. Agen i antiinfec ioi
a. antibiotice:
betalactamice: peniciline: penicilina G, ampicilina, meticilina, oxacilina; cefalosporine:
cefalotin, cefaloridin;
oligozaharide: gentamicina, kanamicina, neomicina, framicetina;
tetracicline: oxitetraciclina;
cloramfenicol: cloramfenicol, hemisuccinat de cloramfenicol, glicinat de triamfenicol;
macrolide: lincomicina;
alte antibiotice: colistina, polimixina B, rifampicina.
b. sulfamide: sulfamerazina sodic, sulfafurazol;
c. vaccinuri: vaccin C.C.B., vaccin M.R.V.;
d. antivirale;

2. Antiinflamatoare
a. pirazol: fenilbutazona;
b. corticoizi: hemisiccinat de hidrocortizon, triamcinolon, acetat de hidrocortizon, beclometazona,
dexametazona.
3. Bronhodilatatoare:
a. simpaticomimetice: izoproterenol, fenilefrin, izoprenalina, salbutamol, orciprenalina,
terbutalina, difenilorciprenalina;
b. teofiline i deriva i: teofilina, acefilinat de piperazin, p. aminobenzoat de piperazin;
c. anticolinergice: sulfat de metilnitrat de atropin; bromur de ipratropium;
4. Antiangioase: nitroglicerin;
5. Agen i fluidifian i:
a.
b.
c.
d.

enzime: tripsina, alfachinotripsina

agen i umectan i: electroli i (NaCl, CaCl2, (NH4)2SO4;
reductori: bromhexina, acid ascorbic, n-acetilcisteina;
alcaloizi;

6. Antialergici: antihistaminice, corticoizi;

7. Vitamine: A, B;
8. Produse diverse: ape termale.

9. Mucolitice.

II. Substane medicamentoase administrate n aerosoli pentru aciunea sistemic

1. vasoconstrictoare: epinefrina, benzedrina;
2. vasodilatatoare: esteri ai colinei;
3. cardiotonice: digital, ouabaina;
d. diuretice: cafeina, teobromina
5. convulsivante: stricnina;
6. depresoare ale S.N.C.: barbiturice;
7. hormoni: estrogeni, insulina;
8. antibiotice i antimicotice;
9. salicila i;
10. anestezice generale;
11. expectorante, mucolitice.

6.2. Substane auxiliare

Aceste materii prime sunt reprezentate n principal de:
faza intern:
solven i, vehicule sau excipien i, care sunt utiliza i pentru a prepara forma farmaceutic ce va fi
aerosolizat;
adjuvan i i aditivi, necesari pentru a asigura calitatea formei farmaceutice selectate.
mpreun cu substan a medicamentoas, aceste materii prime alctuiesc faza intern a aerosolului.
faza extern, faza dispersant, care este un gaz, de obicei, aerul, vapori de ap, un gaz comprimat
sau un gaz lichefiat, numit i mediu vehiculizant propulsor.
Acesta reprezint o component important care va genera aerosolul din forma farmaceutic.

Solveni, vehicule, excipieni

n cazul solu iilor se utilizeaz:

apa, alcoolul, glicerolul, propilenglicolul, butilenglicolul, n diferite amestecuri;

solu ii de dextran, ser fiziologic, solu ia Ringer;
uleiuri vegetale neutre sau solven i lipofili ca acizi grai (acid oleic), izopropil miristat, ulei mineral;
izopropanol, aceton, clorur de metilen, esteri izopropilici, 1-metoxipropanol-2, independent de
existen a apei, dar se va ine seama de coroziunea recipientelor.

Adjuvani i aditivi
Aceste materii prime se utilizeaz n propor ii mici i ele sunt specifice formei farmaceutice care
se va aerosoliza:

n solu ii se adaug: agen i de mrire a solubilit ii, antioxidan i, conservan i, modificatori de pH,
izotonizan i etc.;
n emulsiile de tip L/H; emulgatori, promotori de absorb ie;
n suspensii: umectan i, agen i de stabilitate, promotori de absorb ie etc.;
n unguente: antioxidan i, emulgatori, emolien i, promotori de absorb ie ca: uleiuri volatile, azone,
sruri biliare etc.
n formele solide: pudre i comprimate: lubrifian i etc.
Ca emulgatori sunt preferate: lecitinele, esterii de sorbitan (trioleat de sorbitan, polisorba i), stearat
de trietanolamin, ceruri emulgatoare.

Propulsori
Aceste gaze vor exercita asupra formei farmaceutice condi ionat ntr-un recipient nchis etan sau
nu, o presiune mai mare dect presiunea atmosferic i va genera aerosolul.
n func ie de dispozitivul de generare a aerosolului, gazul poate fi:

aer;
vapori de ap;
gaz comprimat;
gaz lichefiat.
Pentru formele farmaceutice presurizate (condi ionate n recipiente nchise etan) care reprezint
cea mai extins gam de produse farmaceutice, cosmetice i alte parafarmaceutice diverse, acest gaz este
denumit: propulsor, propelant, agent de propulsare sau gaz vector.
Propulsorul constituie faza gazoas elastic i reprezint impulsul pentru expulzia produsului, for a
motrice a dispozitivului presurizat, care are rolul unui piston, ce ac ioneaz asupra suprafe ei lichidului
din recipient.
Propulsorul, considerat inima flaconului de aerosol, are multiple func iuni:
rol dinamic trebuie s asigure for a necesar expulzrii produsului din recipient,
presiunea fiind condi ia cea mai important pentru performan a unui aerosol;
rol de solvent (n aerosolii bifazici);
rol de diluant (n aerosolii trifazici);
determin caracterul produsului aerosolizat;
determin distribuirea produsului din recipient.

Propulsorii utiliza i pentru generarea aerosolilor farmaceutici din diferite forme trebuie s
ndeplineasc urmtoarele condi ii:

s fie iner i din punct de vedere chimic i fiziologic;

s nu fie toxici sau s aib o toxicitate foarte redus;
s nu produc irita ii sau alergii pacientului;
s prezinte capacitate mare de dizolvare pentru diferitele substan e medicamentoase i miscibilitate
cu vehiculele asociate n formulare;
s nu prezinte miros i nici gust;
s fie neinflamabile i neexplozive;
s nu prezinte ac iune coroziv asupra recipientelor de condi ionare (inclusiv a elementelor: valv
etc.);
s aib un punct de fierbere foarte sczut, sub temperatura camerei;
s fie stabili din punct de vedere fizico-chimic;
s aib o presiune de vapori cuprins ntre 15-100 psig, la o temperatur de 70F (21C) (1 psig =
0,0702 kgf/cm2);

Propulsorii utiliza i n generarea aerosolilor din recipientele de condi ionare presurizate se clasific
n dou grupe:
gaze lichefiate;
gaze comprimate.

Lichefierea se poate ob ine prin dou procedee:

prin creterea presiunii;
prin scderea temperaturii sub punctul de fierbere a propulsorului.

Gaze propulsoare lichefiate

Primul agent propulsor utilizat pentru aerosolizarea de insecticide a fost un gaz lichefiat
diclordifluormetanul, n anul 1942.
Gazele lichefiate au un rol dublu:
de a antrena mecanic con inutul lichid din recipient, cu turbulen , datorit energiei
cinetice adus de micarea lichidului;
n al doilea rnd intervine i evaporarea spontan a gazului lichefiat, care dup emisia n
aer, produce o dispersie foarte fin de picturi sau de particule.
Propulsorii lichefia i se pot clasifica n func ie de structura chimic n urmtoarele ase grupe:
hidrocarburi clorofluorurate, numite i clorofluoroalcani sau clorofluorocarburi (CFC):
triclormonofluormetanul sau propulsor P 11;
diclordifluormetanul sau P 12;
monoclordifluormetanul sau P 22;
diclor-1,2-tetrafluor-1,1-2,2-etanul sau P 114;
monoclor-1-difluor-1,1-etanul sau P142B.
hidrocarburi clorurate:

hidrocloroalcani (HCA): diclormetanul (clorura de metilen);

tricloretanul (cloretan);
cicloalcani clorura i: clorciclobutanul;

hidrocarburi fluorurate hidrofluoroalcani (HFA) sau hidrofluorocarburi (HFC):

difluor-1,1 etanul sau P 152a;
tetrafluoretanul;
cicloalcani: octofluorciclobutanul C 318;
hidrocarburi parafinice = alcani (A):
propanul A 108;
izobutanul A 31;
n-butanul A 17;
n-pentan, n-hexan, izopentan;
Alchene clorurate: clorura de vinil;

Eteri: dimetileterul;
posibilitatea de a ob ine presiuni variate prin folosirea de diferite propor ii n amestecuri
de propulsori. Cei mai utiliza i sunt freonii 11, 12 i 114, pentru fabricarea inhalatorilor cu
valv dozatoare (engl. Metered Dose inhalers, abrev. MDI).

Gaze comprimate
Aerosolii cu gaze comprimate sunt utiliza i din ce n ce mai mult i ei sunt ob inu i pe cale mecanic.
Gazul este comprimat n interiorul recipientului, iar expansiunea sa furnizeaz for a necesar
expulzrii produsului.
n func ie de solubilitatea n ap, aceste gaze se clasific n dou grupe:
gaze insolubile: azotul i argonul;
gaze solubile: protoxidul de azot (N2O) i dioxidul de carbon (CO2).
Sursele pot fi: butelii cu gaze comprimate;
compresoare.
Gaze comprimate insolubile
Azotul acest gaz este preferat de industria farmaceutic pentru iner ia sa chimic i fiziologic, dar i
pentru c nu este inflamabil.
gaz insolubile;
gaz inert fa de substan ele medicamentoase
varia ie foarte mic a presiunii, n func ie de temperatur.
Dezavantaje: nu are proprietatea de a se evapora;
nu are dect rolul de piston;
presiunea n interiorul recipientului scade treptat pe msura utilizrii produsului.
Aceast scdere rapid a presiunii explic de ce flacoanele de aerosoli nu sunt umplute de la
plecare dect 50%; iar pentru scop comercial se utilizeaz flacoane metalice sau din plastomer
opac.

Protoxidul de azot (N2O)

Este numit i gaz ilariant; este chimic inert, dar inflamabil.
n concentra ie mare se utilizeaz ca anestezic general n chirurgie.
Dar pentru scop alimentar sau sprayuri de uz dermatologic este inofensiv.
Dioxidul de cardon
Ca i N2O, acest gaz este folosit n produse unde este dorit solubilitatea acestuia.
n prezent, principala utilizare a N2O i CO2 este pentru fabricarea spumelor.
Se utilizeaz i amestecuri de diferite propor ii n CO2 i N2O, pentru a realiza
presiuni variate.

7. Tehnologia de fabricare i condiionare

a medicamentelor aerodisperse
7.1. Spaii de producie
Ca i pentru alte forme farmaceutice care au fost descrise sunt necesare spa ii de
produc ie adecvate, ce cuprind n mare urmtoarele compartimente de: recep ie i depozitare,
fabricare, condi ionare, ambalare i expedi ie.

7.2. Echipament de producie

Echipamentul de fabricare difer n func ie de forma farmaceutic: lichid, semisolid

sau solid, dar i de tipul de condi ionare a acestuia nepresurizat sau presurizat.
Diferitele dispozitive i instala ii de fabricare i condi ionare a formelor farmaceutice
care vor fi aerosolizate vor fi descrise n cadrul procesului tehnologic.

7.3. Recipiente de repartizare

Acestea difer n func ie de forma farmaceutic ce va fi aerosolizat, de procedeul de transformare n
aerosoli i de tipul de dozare:
1. fie ntr-un recipient separat, din care se va utiliza cantitatea (doza) necesar; aceasta se va introduce n
dispozitivul de aerosolizat n momentul administrrii.
n acest caz, forma farmaceutic lichid: solu ie, emulsie, suspensie, semisolid: unguent, past sau
solid: pulbere, comprimat, capsul, microsfere etc. se fabric urmnd procesul tehnologic specific,
descris n capitolele respective.
cldura de evaporare;
Forma farmaceutic va fi aerosolizat,
vibra iile produse de ultrasunete;
utiliznd ca surs de energie:
energia mecanic furnizat de inspirul pacientului;
pompe pneumatice, cu aer comprimat.
2. fie ntr-un dispozitiv de aerosolizare, ce servete i pentru pstrarea produsului, n care forma
farmaceutic este nchis etan, sub presiune.
Aceste forme, care se fabric numai industrial au dobndit o mare dezvoltare i diversificare.
Forma farmaceutic a substan ei medicamentoase poate fi la fel: lichid, semisolid sau solid i este
repartizat ntr-un recipient nchis etan, presurizat, ce are o form i este dintr-un material variat.
n aceste recipiente presiunea ajunge la valorile 2-10 kg/cm2.
Recipientele sunt prevzute cu o deschidere numit valv.
Din recipientul nchis, produsul va fi expulzat (emis) cu for a, utiliznd: aer comprimat;
gaz comprimat sau lichefiat.
Se pot fabrica i aseptic, n cazul medicamentelor sterile.
Pentru a asigura rolul de recipient de condi ionare i n acelai timp i rolul func ional, un recipient
de aerosol, care con ine o form farmaceutic presurizat are un design specific, particular i n principiu
trebuie s fie format din trei componente: recipientul adevrat sau butelia;
valva;
distribuitorul.

7.3.1. Recipiente din sticl

Primii aerosoli farmaceutici au fost condi iona i n recipiente din sticl.
din sticl incolor sau colorat, fr nveli, deci permite observarea permanent a con inutului;
acestea au avantajul unui pre de cost sczut;
din sticl acoperit cu plastomer opac; acest nveli poate fi detaabil sau face parte integrant din
sticl (fig. 15.1, 2 i 5).
iner ie chimic i avantajul unei excelente
compatibilit i cu substan ele medicamentoase;
ofer o bun transparen ;
n diferite forme: rotunde, ovale, cilindrice etc.
Dezavantaje:
sunt fragile, casante, se pot sparge uor la oc;
sunt grele.
n industrie, umplerea recipientelor se poate
efectua numai prin dou procedee:
cntrire (gravimetric);
volumetric, cu ajutorul pompelor dozatoare.
Fig. 15. Recipiente de condiionare presurizate
1. 2. i 5. flacoane de sticl acoperite cu PVC i valv de
sertizare; 3. recipient din aluminiu monobloc; 4. recipient
din o el inoxidabil; 6. recipient din aluminiu specific cu
linie vertical de nchidere

7.3.2. Recipiente din metal

fier acoperit cu lac;
o el inoxidabil;
aluminiu;
recipiente monobloc;
din dou piese: corpul cilindric i capul de nchidere.
Avantaje: rezisten a mecanic bun la presiune, oc i explozie;
sunt uoare;
au pre de cost convenabil, dar mai scump dect sticla.
Dezavantaje: nu prezint transparen ;
nu se pot fabrica dect n forme cilindrice;
nu prezint rezisten la coroziune.
Pentru a reduce coroziunea, se acoper n interior cu lacuri, procedeu numit de vernisare.
Recipiente din fier cositorit se utilizeaz pentru unele produse topice i cosmetice, care au volum mai
mare de 150-200 ml (de exemplu, lacurile fixative pentru pr).
Recipiente din oel inoxidabil acest material nu se utilizeaz dect foarte rar.
Dezavantaje: dificult i de fabricare;
pre de cost ridicat.
Avantaje:
rezisten mecanic la presiune mare;
iner ie chimic mare, nu se corodeaz.

Recipiente din aluminiu

Aluminiul a fost propus ca material de fabricare a recipientelor pentru aerosolii de
inhalare, nc din 1954.
Astzi aluminiul este materialul cel mai frecvent utilizat pentru condi ionarea
aerosolilor sub presiune sau fr presiune, cu valv dozatoare sau nedozatoare pentru
diferite forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide (mai ales pentru MDI = metered
dose inhalers inhalatori cu valv dozatoare i D.P.I. dry powder inhalers = inhalatori cu
pulbere uscat).
Avantaje: metal uor;
relativ ieftin;
inert chimic, mai pu in reactiv dect alte metale;
nu prezint incompatibilit i;
are o rezisten crescut la coroziune;
rezisten mecanic bun.
Dezavantaje: recipientele din aluminiu pot fi totui corodate, de unii solven i
(apa pur, etanolul pur) i substan e chimice.

7.3.3. Recipiente din plastomeri

n general, plastomerii nu sunt utiliza i frecvent pentru fabricarea recipientelor,
dei ofer urmtoarele avantaje:
materiale foarte uoare;
prezint o stabilitate fizico-chimic bun;
sunt transparente;
relativ inerte fa de substan ele chimice i produsele farmaceutice utilizate n
formularea aerosolilor.
Dezavantaje:
nu ofer o siguran mare (rezisten mecanic i la presiune)
sunt permeabile la vapori;
pot produce interac iuni medicament-plastomer.
Recent se utilizeaz:
polietilenterftalatul;
copolimeri de acetat.

Recipientele pot avea un volum de pn la 220 ml.

7.4. Fazele procesului tehnologic

n industria de medicamente i cosmetice se fabric diferite tipuri de produse care pot fi aerosolizate:
lichide, semisolide sau solide.
Aerosolii se pot ob ine prin dou metode generale: condensare;
dispersare (pulverizare).

7.4.1. Metode de condensare

Aceste metode sunt simple i se utilizeaz de ctre pacient n momentul administrrii. Pot fi
metode de:
combustie (ardere) condensare: se efectueaz de pacient prin arderea unor produse vegetale
(specii antiastmatice) i inhalarea fumului ob inut, care se va condensa pe mucoasa nazal; astfel
se ob in fumiga iile care sunt forme aerosuspendate de particule solide.
Acest procedeu este folosit i n alte scopuri:
arderea de lumnri cu sulf pentru a dezinfecta aerul;
arderea unor hrtii impregnate cu substan e aromate frumos mirositoare pentru dezinfec ia
ncperilor sau contra n arilor etc.
evaporare condensare: se utilizeaz vapori, care se inhaleaz, produsul fiind cunoscut sub numele
de inhala ii.
Se folosesc diferite substan e volatile, uleiuri volatile, tincturi aromatice, solu ii alcoolice cu uleiuri
volatile (de exemplu, produsul industrial Inhalant).

Substan ele medicamentoase nu trebuie s aib o presiune de vapori crescut, dar trebuie s prezinte
o capacitate de volatilizare mare chiar la temperatura camerei sau s poat fi antrenate cu vaporii de ap,
pentru a fi transformate n aerosoli i s poat fi inhala i.
Astfel substan a sau solu ia volatil sunt introduse ntr-un recipient cu ap cald (65-70C), cnd are
loc, imediat, volatilizarea i antrenarea cu vaporii de ap.
Vaporii forma i vor fi inhala i direct de pacient, la temperatura la care sunt produi; are loc
condensarea vaporilor pe suprafa a mucoasei nazale (temperatura 37-39C).
Tot inhala ii se pot efectua i din diferite substan e volatile, la temperatura ambiant. De exemplu,
nitritul de amil se inhaleaz direct n timpul crizei acute de angor pectoris.
Alt substan este propilhexedrina, care are propriet i adrenergice (vasoconstrictor); ea se
volatilizeaz ncet la temperatura camerei. Substan a este plasat pe role cilindrice din materiale fibroase,
pe care le impregneaz; ele sunt nchise etan ntr-un recipient din plastomer (fiecare tub de plastic
con ine 25 mg substan i aromatizant).
La nevoie, tubul se deschide, se inhaleaz vaporii substan ei n nri. Propilhexedrina este
decongestionant nazal n febra fnului sau pentru combaterea efectelor audio-vestibulare (pocnete, dureri
n urechi, nfundarea urechilor) cauzate de diferen ele de presiune n cltoriile aeriene.
Recipientul trebuie s fie foarte bine nchis dup fiecare folosire, pentru a evita pierderile. Produsul
comercial este Benzedrex Inhaler.
Alte dispozitive moderne, utilizeaz pentru evaporarea substan elor volatile, ca surs de cldur
energia electric. Astfel sunt:
vaporizatoarele pentru ncperi: acestea produc un curent fin de vapori de substan e volatile,
folosit pentru umidificarea camerelor;
umidificatoare pentru ncperi: sunt utilizate pentru a asigura vapori rcoroi aerului din
ncpere.

7.4.2. Metode de dispersare (pulverizare)

Dispozitivele de pulverizare pot fi clasificate n dou mari grupe, n func ie de rolul pe care l au:
dispozitive de aerosolizare, n care forma farmaceutic se introduce n momentul administrrii;
dispozitive de ambalare i aerosolizare a formei farmaceutice con inute (forme farmaceutice
presurizate).
Dispozitive de aerosolizare, n care forma farmaceutic se introduce n momentul administrrii
Diferitele dispozitive utilizate n metoda de dispersare se numesc: pulverizatoare, nebulizatoare,
inhalatoare sau impropriu atomizoare.
Metodele au la baz pulverizarea fazei lichide sau solide prin mijloace mecanice, energia fiind
furnizat de: aer comprimat;
ultrasunete;
fluxul respirator al pacientului;
fluxul respirator combinat cu microprocesor sau sisteme electromecanice.
Dispozitive de aerosolizare cu aer comprimat
Aceste dispozitive sunt relativ simple i utilizeaz un curent de aer, care for eaz fluidul
(lichidul sau pulberea fin) s strbat un orificiu ngust (duz sau jiclor) al unui tub capilar. Jetul de
aer fragmenteaz fluidul cu substan a medicamentoas, transformndu-l n particule fine de aerosol.
Pentru aceasta, curentul de aer este dirijat spre deschiderea tubului capilar (duz), introdus n
solu ia sau pulberea de dispersat, creeaz o presiune sczut ce produce aspirarea fluidului, care va fi
apoi proiectat (emis) n exterior prin orificiul foarte fin al tubului.

Pulverizatorul clasic, cu par de cauciuc prezint dou tuburi:

unul prin care intr aerul comprimat i-l aduce la extremitatea superioar;
i altul care servete pentru abduc ia lichidului de pulverizat.
n fig. 18 este redat schema unui inhalator conven ional cu par de cauciuc i alturi un detaliu
privind cele dou tuburi.
a) Pulverizatoare (nebulizatoare) ce acioneaz
prin pompare manual
presnd manual o par de cauciuc, adaptat unui
recipient cu pere ii rigizi;
un sistem de suflare a aerului;
sau chiar prin deformarea elastic a pere ilor unui
recipient fabricat din plastomer suplu, care con ine
i fluidul de pulverizat.

Fig. 18. Inhalator convenional cu par de cauciuc de tip Dyspne-Inhal

a. detaliu privind tuburile: de abduc ie a lichidului i de intrare a aerului: 1. spray;

2. dispersia solu iei n aer;
3. solu ie; 4. aer sub presiune.
b. pr i componente: 1. capac protector; 2. tub de abduc ie a aerului; 3. rezervor; 4.
solu ie; 5. valv pentru intrat aerul; 6. par de cauciuc.

Dispozitivul Rinoflador
Acest insufltor nazal, patent Fisons, sub numele de Rinoflador i modul de operare sunt redate
n fig. 23.

Fig. 23. Aerosol pulbere pentru aspirare nazal a coninutului pulverulent al unei capsule de gelatin
dup patent Fisons, pentru uzul n rinite cu Rinoflador (FAULI I. TRILLO C. 1993)
1. scoate i cpcelul alb; 2. deuruba i piesa nazal; 3. introduce i capsula Intal n tub; 4. nuruba i
piesa nazal; 5. presa i cu cele dou degete aa cum se arat n figur pentru a perfora capsula;
6. introduce i vrful dispozitivului alternativ, n conductul nazal (narin) i administra i con inutul
capsulei prin presarea pompei de cauciuc, pn se golete. Dac golirea nu este total va trebui
realizat o nou perforare i se va repeta pulverizarea.

Dispozitivul Miat pentru insuflare nazal

Utilizeaz pulberea condi ionat ntr-o capsul gelatinoas (fig. 26).
Capsula cu substan a medicamentoas este inserat n locul indicat, n camera de rotire.
Pulberea va fi extras prin perforarea capsulei. Se preseaz butonul alb, care va pozi iona capsula
orizontal n corpul dispozitivului i prin presarea celor dou butoane roii opuse, va fi perforat
aproximativ 2 mm.
n continuare, camera rotativ este ntoars cu 90 pentru a ob ine pozi ia vertical a capsulei
gelatinoase perforate, n vederea pulverizrii, prin presarea pompei de cauciuc.

Fig. 26. Dispozitiv Miat pentru insuflare nazal de pulbere din capsul gelatinoas
(DE ASCENTIIS A. 1996)
1. duz; 2. camer rotativ; 3. butoane de apsare roii; 4. buton de apsare alb;
5. pomp; 6. capsul gelatinoas

b) Nebulizatoare ce acioneaz cu generatoare de aer comprimat

Dispozitivele sunt mai complexe dect cele cu par de cauciuc, func ioneaz n spitale, pe acelai principiu, i
folosesc aer comprimat furnizat de diferite surse generatoare. Nebuliza iile se numesc tot inhala ii.
Dispozitivul permite pulverizarea solu iei n picturi de 1-5 m, care sunt vehiculate de un curent de aer ce
alimenteaz o masc respiratoare (fig. 27).
Sursa de aer comprimat provine:
de la o butelie cu aer comprimat (dar aceasta trebuie ncrcat periodic);
de la un compresor; se utilizeaz mai ales tipul de compresor cu membran, ce are un debit gazos de 15-20
l/minut i o presiune de 600-800 g/cm2, asemntor cu ventila ia pulmonar obinuit.

Fig. 27. Schema unor nebulizatoare medicinale utilizate n spitale pentru generarea de aerosoli cu ajutorul
aerului comprimat

a. nebulizator cu tub de intrare a aerului pe la partea inferioar: 1. masc facial; 2. nclzitor aer; 3. camer de detent; 4.
icane (ecranare); 5. tub capilar cu duz; 6. solu ia medicamentoas; 7. tub pentru intrarea aerului comprimat.
b. nebulizator cu ecranare cu icane tip VIGREUX; c. nebulizator cu tub de intrare a aerului pe la partea superioar:
1. masc facial; 2. intrare gaz; 3. tub; 4. jet de aer; 5. aer sub presiune negativ; 6. tub capilar cu duz; 7. solu ie; 8. aerosol

Nebulizatoare cu ultrasunete
Pentru aceste dispozitive, energia necesar dispersrii solu iei medicamentoase este
furnizat de vibra iile mecanice produse de ultrasunete cu frecven a nalt sau joas.
Fa de pulverizatoarele pneumatice (cu jet de aer), acest tip de aparate prezint
urmtoarele avantaje:
produc un nor de aerosol dens;
permit ptrunderea n cavit ile seminchise, prin vibra iile sonore, n particular pn
la ostium i reduc fenomenele inflamatorii.
Dezavantaje:
produc foarte frecvent bronhospasme, prin iritarea mucoaselor;
efecte de nclzire a lichidului;
anumite substan e medicamentoase pot fi distruse de ultrasunete.

n cazul nebulizatoarelor cu ultrasunete se folosete un cristal piezoelectric, care vibreaz sub

influen a unui curent electric alternativ de nalt frecven . Vibra iile sunt transmise lichidului, iar la
suprafa a acestuia se elimin mici particule de lichid.

Fig. 28. Atomizor pentru inhalarea aerosolilor, pe

baz de ultrasunete, tip ULTRAMIST III
(ROLAND M. 1989)
1. cristal piezoelectric; 2. solu ie

Fig. 29. Schema unui dispozitiv de inhalare, pe baz

de ultrasunete, tip Omron U-1
(MLLER R.H. 1998)
1. re ea din ceramic; 2. contacte electrice;
3. piezocristal;
4. container cu solu ia medicamentoas;
5. tub metalic

Dispozitiv de aerosolizare care utilizeaz fluxul respirator al pacientului

Utilizeaz doza de pulbere foarte fin, condi ionat separat n capsule de gelatin dur
sau n alveole din plastomer sau aluminiu. Aceste dispozitive necesit ncrcarea cu produs,
de ctre pacient, nainte de utilizare. Capsula gelatinoas sau anvelopa sunt perforate sau
deschise prin
diferite mecanisme (dispozitive cu vrfuri ascu ite integrate n inhalator sau nu) i
pulberea eliberat este aspirat de ctre pacient.
Dispozitivele de inhalare cu pulbere uscat au fost concepute pentru a limita utilizarea
freonilor i dispersia de pulbere nu este propulsat de dispozitiv, ca n cazul formelor
presurizate, ci de respira ia pacientului.
Aglomeratele de particule pot fi sfrmate de diferite dispozitive integrate n aparatul
de inhalare: paletele elicei unui ventilator, puse n micare de inspirul pacientului;
site (re ele metalice, grile) cu ochiuri de diferite mrimi, prin care pulberea
este for at s ias;
disc rotativ care sfrm produsul.
n comer sunt disponibile dou tipuri de inhalatoare:
care pot fi rencrcate de pacien i;
care nu pot fi rencrcate.

I. Inhalatoare rencrcabile
1. Dispozitivul Spinhaler - utilizat n tratamentul pacien ilor cu astm sever.
Substan a medicamentoas (doza unic 20 mg) este o pulbere micronizat. Particulele sunt
aglomerate cu lactoz, n agregate sferice cu diametrul de cca. 400 m i condi ionate n capsule
gelatinoase dure, form sub care sunt eliberate pacientului.
Aglomeratele sunt agitate n fluxul respirator, cu ajutorul unui dispensor integrat n dispozitiv i
astfel sunt desfcute n particulele ini iale. Pentru a ajunge n domeniul bronic, particulele de
substan medicamentoas trebuie s aib dimensiunile cuprinse ntre 0,5-5 m; particulele de lactoz
sunt mai mari (30-60 m) pentru ca dup inhalare s fie re inute n cile aeriene superioare; astfel
trec numai particulele de cromoglicat disodic.
Dispozitivul Spinhaler const dintr-un tub prevzut cu un rotor (turbin), n care pacientul va
introduce capsula operculat (fig. 31).
Este necesar golirea complet a capsulei de gelatin, prin deschiderea prealabil i complet a
acesteia, nainte de a ncepe inhalarea. Pacientul va efectua dou perfora ii cu sistemul de ace (fig.
31) sau, la dispozitivele moderne, cu un inel glisant, fixat pe rotorul prezent n dispozitiv, care
perforeaz capsula prin presare (fig. 32).
Bolnavul fixeaz tubul n gur i, n momentul n care aspir prin tub, pune n micare rotorul
turbinei, curentul de aer format fluidizeaz pulberea i prin vibra iile produse (ac iune
turbovibratorie), antreneaz substan a medicamentoas prin perfora iile din pere ii capsulei
gelatinoase, care este inhalat. Eficien a acestui dispozitiv depinde de capacitatea pacientului de a
aspira pulberea.
n cazul unui flux respirator adnc, 3-4 micri respiratorii sunt suficiente pentru inhalarea
complet a con inutului capsulei.

Fig. 32. Dispozitiv de aerosol-pulbere pentru aspirare orofaringian a

coninutului unei capsule gelatinoase, prevzut cu sistem de incizarepatent Fisons de utilizare n astm cu Spinhaler
(FAULI I. TRILLO C. 1993)

Fig. 31. Inhalator cu pudr uscat tip SPINHALER

(firma Fisons 1990)
1. flux de aer inspirat de pacient; 2. capsul de
gelatin cu s.m.; 3. sistem cu ace; 4. parte care se
mbin cu piesa bucal; 5. elicea turbinei; 6. sit;
7. piesa bucal prin care se aspir pudra

Fig. 33. Dispozitiv de inhalare Rotahaler cu

pulbere pentru aspirare orofaringian dintr-o
capsul gelatinoas
(AIACHE J.M. 1990)
1. flux de aer inspirat;
2. pudr dispersat de aerul inspirat;
3. semicapsul detaat; 4. semicapsul goal;
5. sit (re ea); 6. piesa bucal

II. Inhalatoare ce nu se pot rencrca

Toate dispozitivele descrise anterior trebuie rencrcate de fiecare dat, cu o capsul de

gelatin sau cu o folie de alveole (8 doze), ceea ce este un dezavantaj pentru pacient.
Alte dispozitive con in un rezervor de pulbere, cu un numr de 60-200 doze, care pot fi
eliberate la nevoie.
Oricare ar fi sistemul, acesta disperseaz pulberea i elibereaz aerosolul n acelai timp
ct pacientul inhaleaz ceea ce evit problemele de coordonare mn-plmni, ca n cazul
recipientelor presurizate.
Doza unitar de substan medicamentoas administrat astfel este n mod obinuit mai
mic dect aceea necesar cu un produs presurizat.
1. Dispozitivul Turbohaler
Primul dispozitiv multidoze a fost dezvoltat de firma ASTRA ZENECA, Macclesfield,
U.K. n 1986 cu o construc ie simpl. Are forma de tub cilindric ce con ine un rezervor de
pulbere cu 200 doze.
Prin simpla rotire a unui disc integrat n baza dispozitivului, acesta elibereaz o doz de
substan medicamentoas, care este aspirat printr-un canal i antrenat s ias prin duza
cu agitator, existent n piesa bucal.

2. Dispozitivul Easyhaler
Fabricat de firmele Orion pharma, Finlanda. Cu acest dispozitiv, dozarea pulberii este efectuat
nainte de inhalare, cu ajutorul unei instala ii de dozare. Aceasta func ioneaz n pozi ie vertical, dup
principiul fntnii cu cuuri.
ntr-un disc vertical cu cavit i mici curge un amestec de substan micronizat i particule de
lactoz (fig. 43).
Prin rotirea discului, o doz
unic trece n canalul de inhalare
i poate fi aspirat dintr-o dat.

Fig. 43. Construcia unui dispozitiv Easyhaler firma Orion

(Mller R.H. 1998)
a. pr i componente:
1. carcas; 2. container cu pulbere; 3. disc dozator rotativ, cu cavit i;
4. canal de inhalare; 5. piesa bucal.
b. aspect exterior.

3. Dispozitivul Diskus numit i Accuhaler

Este fabricat de firma Glaxo Wellcome, U.K. Dispozitivul are forma unui disc (fig. 44), foarte uor de
mnuit. Se utilizeaz n pozi ie orizontal, printr-o semirotire la dreapta; de sub carcas iese piesa bucal.
Piesa central a dispozitivului Diskus este o folie dubl cu blistere dispuse ntr-o configura ie de
spiral ce con ine 60 doze de substan medicamentoas.
n momentul apsrii n locul prevzut,
aceste blistere sunt aduse de ctre o roat
din at pn la nivelul canalului piesei
bucale. Prin ac ionarea levierului (prghiei)
de ncrcare, folia superioar este detaat
de pe alveola din dreptul canalului de
inhalare. Aceast doz poate fi inhalat,
dup introducerea piesei bucale n gur.
Dup inhalare, partea mobil se rotete
napoi i dispozitivul se nchide.
Dac doza nu a fost inhalat corect, se
va goli ntr-o camer de depozitare din disc.
Fig. 44. Construcia unui dispozitiv Diskus firma Glaxo
Wellcome
(MLLER R.H. 1998)
a. disc nchis: 1. contor, 2. loc de apsare;
b. aspectul interior: 1. piesa bucal; 2. folie de acoperire
rupt; 3. levier (prghie) de ncrcare; 4. loc de apsare; 5.
spiral dubl blistere cu doze; 6. banda mobil goal.

Dispozitive de condiionare i aerosolizare a formei farmaceutice. Pulverizatoare cu gaz propulsor.

Forme farmaceutice presurizate
Cea mai extins gam de produse farmaceutice i parafarmaceutice fabricate industrial este
disponibil astzi sub forma presurizat. Toate aceste produse presurizate au n comun faptul c
sunt condi ionate ntr-un recipient nchis ermetic, sub presiune.
n formele presurizate este deci ntotdeauna prezent o faz gazoas ce con ine un propulsor,
sub form de gaz sau de vapori (gaz comprimat sau lichefiat), care are rolul de a expulza (emite cu
for a) produsul con inut: lichid, semisolid sau solid, sub form de particule sau picturi fine, numit
aerosol.
Deci dispozitivul de aerosolizare este totodat i recipient de condi ionare primar a formei
farmaceutice.

Pentru a asigura aceste dou condi ii obligatorii:

rolul de recipient de condi ionare primar
i, n acelai timp, rolul func ional, un astfel de dispozitiv are un design i o construc ie
specific, particular, fiind format din trei pr i principale:
1. recipientul de condi ionare adevrat (butelia);
2. ansamblul valvei;
3. distribuitorul.

I. Recipientul de condiionare adevrat

Defini ia unui recipient presurizat a fost stabilit n 1969: recipient care nu poate fi recuperat;
poate fi folosit pentru o singur ncrctur i con ine un produs n stare lichid, semisolid sau solid
i un gaz comprimat sau lichefiat, sub presiune.
Acest recipient este prevzut cu un dispozitiv denumit valv, care prin ac ionare permite ieirea
con inutului sub forma de: jet lichid, cea fin (nor), past, produs semisolid, spum sau pulbere.
n principal, valva ac ioneaz ca o supap mobil, vertical, de sus n jos, prin presiune digital, pe
butonul de apsare sau prin deformare lateral. Cnd ac ionarea nceteaz, revine la pozi ia ini ial de
repaus.
n momentul apsrii cu degetul pe butonul valvei unui recipient cu produs presurizat, sub
presiunea propulsorului preparatul va fi mpins prin tubul capilar n sus, spre valv. Astfel, amestecul
de substan medicamentoas, solvent i propulsor, este emis prin orificiul valvei, n atmosfer.
n func ie de tipul de propulsor gazos, func ionarea dispozitivului presurizat ct i eliberarea
produsului pot fi diferite.
n cazul utilizrii gazelor comprimate: N2, CO2, N2O se ob ine un sistem bifazic:
faza superioar gazoas, format din propulsorul comprimat, sub presiune;
faza inferioar, reprezentat de forma farmaceutic.
Sub acest tip de prezentare se pot gsi i produse vscoase cum sunt cremele, care sunt distribuite
datorit presiunii gazului.

Inconveniente:
Pe msur ce recipientul se golete, presiunea intern scade, deoarece propulsorul este prezent
numai sub form gazoas.
Aceasta are drept consecin :
utilizarea unei presiuni importante n timpul umplerii;
o umplere a recipientului numai pn la 50% din volumul total, ceea ce impune, pe plan
comercial, utilizarea de flacoane opace.
n cazul utilizrii gazelor lichefiate se ob ine un sistem bi- sau trifazic, dup cum s-a mai men ionat
anterior:

faza superioar gazoas a propulsorului;

faza inferioar constituit din produsul n care propulsorul lichefiat poate fi: dizolvat,
emulsionat sau dispersat.
Prin apsarea digital pe buton (actuator), presiunea exercitat de faza gazoas va produce urcarea
lichidului, ca i n cazul precedent (cu gaz comprimat), prin tubul plonjor, spre jiclor i apoi n exterior.
Dar presiunea va varia important cu modificarea temperaturii de depozitare a recipientelor:
la cald, presiunea crete i recipientul risc s explodeze;
la rece, presiunea scade i dispozitivul nu mai func ioneaz.
Mrimea particulelor sau a picturilor emise depinde de:
natura formei farmaceutice;
natura i cantitatea propulsorului lichefiat;
raportul propulsor/produs;
tipul de valv;
forma i dimensiunile orificiului de emisie (distribuitorului).

II. Ansamblul valvei i distribuitorul

Valva, cunoscut i sub denumirile de ventil sau supap, reprezint componenta cea mai important
a sistemului de eliberare i generare a aerosolului.
Att valva ct i propulsorul sunt responsabile pentru expulzia produsului din recipientul presurizat,
n forma dorit.
Materialele utilizate sunt n general plastomeri, cauciuc, aluminiu i o el inoxidabil.
Valva se fixeaz la partea superioar a recipientului prezentnd o deschidere calibrat i are trei
func ii opuse:
1. asigur obturarea (nchiderea) etan a recipientului; separ interiorul recipientului de
atmosfera extern i previne pierderea din flaconul presurizat;
2. asigur i controleaz ieirea (expulzia, emisia) produsului aflat sub presiune n recipient, prin
pulverizare, n forma fizic dorit, adecvat cu calea de administrare: jet lichid, nor fin, spum,
semisolid sau pulbere;
3. permite distribuirea produsului, printr-o ac iune mecanic simpl, n cantitatea dorit i, n
cazul valvelor dozatoare, ntr-o anumit doz.
Modul de utilizare:
1. valve cu debit (emisie) continuu: asigur emisia de produs atta timp ct dureaz presiunea digital pe
capul de apsare; pot fi:
a. valve de apsare: aceste valve func ioneaz prin presiune digital, de sus n jos, pe butonul extern;
b. valve de deformare, care sunt ac ionate de presiunea lateral a degetului;
2. valve dozatoare (engl. metered dose): acestea elibereaz o cantitate definit de produs, indiferent de
durata emisiei i a presiunii exercitate asupra capului de apsare,
3. valve speciale co-dispensing numite mam i fiic aceste recipiente prezint gazul propulsor
separat de forma farmaceutic. Produsul este condi ionat n interiorul unui sac de plastic, care se va
contracta pe msur ce se golete prin utilizarea sa.

Principalele pr i componente ale unui valve cu debit continuu sunt: actuatorul, capsula de sertizare,
jiclorul, garnitura jiclorului, arcul, corpul valvei i tubul plonjor la care se mai adaug elementele de
protec ie.
1. Butonul de apsare, numit i cap de apsare, cap de evaporare (de vaporizare), activator sau mai
modern actuator: acesta este fabricat din plastomer. Are rolul de a:
permite deschiderea i nchiderea cu uurin a valvei cu expulzia produsului;
dispersa produsul presurizat n recipient, n forma dorit; de aceea este necesar ataarea la
suportul valvei, numit i jiclor, a unui buton special de apsare.

Fig. 51. Actuatori pentru aplicarea de aerosoli

(Monturas Y Fornituras S.A. FAULI I.
TRILLO C. 1993)
1. insecticide, deodorante ambientale; 2.
produse antisolare, zpad artificial, lacuri
fixative pentru pr; 3. lacuri pentru pr
supermicronizate, ap de colonie, produse de
conservare; after shave; 4. picturi; 5.
deodorante corporale, produse pentru picioare,
autolustrante, produse cosmetice, produse
pentru uns motoarele; 6. creme pentru mini,
spume antisolare, creme pentru brbierit,
produse alimentare etc.

2. Distribuitorul, numit i aplicator, duz, orificiu de emisie Acesta este fixat n valv, de obicei lateral.
Permite o ac ionare corect a valvei, n direc ia dorit. Este fabricat din plastomeri.
3. Capsula de sertizare i rondela de nurubare. Prima pies a unei valve care se monteaz pe recipient
este capsula de sertizare sau rondela de nurubare. Aceast pies fixeaz valva etan de gura
recipientului metalic. Capsula este fabricat din metal.
Fig. 55. Capsul de sertizare aspect exterior

4. Corpul valvei reprezint piesa fixat de capsula de sertizare sau de

rondel; aceasta con ine elementele care nchid i deschid valva:
jiclorul, clapeta (garnitura jiclor) i arcul metalic.
5. Jiclorul, numit i supap, suport, opritor sau nchiztor (fr. jicleur supap, engl. stem = suport) este
piesa mobil, sub form de tub, are rol de suport pentru actuator i ndeplinete urmtoarele roluri:
realizeaz legtura ntre actuator i corpul valvei;
permite trecerea con inutului din recipient n spre exterior, prin orificiul valvei (distribuitor),
cu care se continu la partea superioar;
asigur nchiderea valvei cnd apsarea nceteaz.
8. Tubul plonjor (fr. plongeur scufundat), numit i tub abductor sau tub de imersie, reprezint piesa
care continu superior corpul valvei, are forma unui tub cilindric lung, drept sau curbat i este
introdus n recipientul cu produsul de pulverizat, pn la baza flaconului, pentru a asigura golirea
total.

Fig. 58. Seciune printr-o valv cu emisie continu

a unui recipient presurizat
a. valv n pozi ia nchis (repaus);
b. valv n pozi ia deschis (n func iune):
1. actuator; 2. orificiu de emisie; 3. jiclor;
4. capsul de sertizare; 5. clapet; 6. arc; 7. corpul
valvei; 8. tub plonjor.

Fig. 60. Seciune printr-un recipient de aerosoli

cu valva de emisie continu n repaus
a. cu gaz comprimat; b. cu gaz lichefiat
1. orificiu; 2. actuator; 3. jiclor; 4. clapet;
5. resort; 6. faz gazoas (vapori de gaz lichefiat);
7. tub plonjor; 8. faza gazoas (a gazului
comprimat); 9. forma farmaceutic lichid:
solu ie, emulsie, suspensie n gaz lichefiat;
10. forma farmaceutic lichid.

II. Valve dozatoare

Pentru emisia unui produs n doze unitare, individuale, se utilizeaz valvele dozatoare.
Acestea sunt folosite pentru produsele cu substan e puternic active sau toxice.
O valv dozatoare elibereaz o cantitate de aerosol dozat prestabilit, dup care emisia produsului
nceteaz, indiferent de timpul de apsare asupra actuatorului. La o nou apsare, se va elibera din nou
aceeai cantitate de doz.
Aceasta impune introducerea n valv a unei camere dozatoare, care se golete cnd este apsat
actuatorul i se reumple cnd butonul de apsare se afl n pozi ia normal, de nchis.
Elementele componente ale unei valve dozatoare sunt aceleai ca i pentru o valv cu emisie continu;
deosebirea const n prezen a unei camere dozatoare.
Inovaii n domeniul dispozitivelor presurizate
Dispozitive dozatoare convenionale la care se adapteaz prelungitori
Viteza ini ial mare a componentelor aerosolului, care poate face ca o frac iune nsemnat de
medicament s se depun n fundul gurii, prin impact iner ial. Pentru a evita aceasta, pacientul trebuie s
declaneze aerosolul la o distan mic de gur.
Administrarea cu dispozitivele clasice s-a optimizat prin utilizarea unor prelungitoare (engl.
spacers), care se aplic pe piesa bucal a sistemului presurizat; n acest tub, aerosolul i ncetinete
traiectoria, evaporndu-se i o mare parte din propulsor.
Acest tip de spacer este avantajos pentru pacien ii care nu pot sincroniza ac ionarea valvei cu
inspira ia lor.
Cele mai multe spacers-uri au o form cilindric, conic sau de par (fig. 77).

Fig. 77. Diferite tipuri de prelungitori

a. cilindric; b. conic; c. n form de par
Fig. 79. Spacer cilindric lung, cu camer de aer i
modul de administrare al MDI (firma Forest)

Dispozitive de condiionare i aerosolizare a formei farmaceutice fr gaz propulsor.

Pompe pneumatice. Pulverizatoare mecanice
Inima oricrui sistem mecanic de eliberare este, ca i n cazul formelor presurizate, pompa,
denumit i ventil sau valv.
Dispozitivele clasice ac ioneaz mecanic, cu ajutorul unei pompe cu piston, adaptat la un
recipient care con ine forma farmaceutic, n general lichid, dar poate fi i solid (pudr), din care se
elibereaz doze multiple de medicament (fig. 85).

Fig. 85. Pompe mecanice

(BOMMER R. 1999)

Principalele pr i componente ale unei pompe de eliberare sunt prezentate n fig. 86.

Fig. 86. Pomp dozatoare Valois VP3-18PH

pentru sisteme de eliberare nazal
(BLM Packaging Inc., Valois, Greenwich,
Connecticut 1990)

1. capac exterior;
2. buton de apsare;
3. inser ia butonului;
4. piston;
5. manta de acoperire;
6. valv de nchidere a jiclorului;
7. corpul pompei;
8. camer dozatoare;
9. arcul jiclorului;
10. corpul arcului;
11. arcul pistonului;
12. suportul arcului;
13. garnitur mobil;
14. tub plonjor;
15. garnitur extern;
16. jiclor.

Sistem pomp nazal cu dou duze

Recent a fost proiectat un spray cu pomp dozatoare ntr-o singur direc ie, pentru a elibera
medica ia n interiorul nasului, pentru ambele nri odat (fig. 97).

Fig. 97. Dispozitiv de spray nazal cu dou duze, ce funcioneaz cu aer comprimat tip Jetlizer
(NOMURA M. 1998)
1. pomp cu aer comprimat; 2. compartiment rezervor de pudr; 3. compartiment de echilibru;
4. duz; 5. tub conic; 6. capsul gelatinoas; 7. orificiu sonor

Fazele procesului tehnologic de fabricare a formelor farmaceutice presurizate

Pentru fabricarea i condi ionarea aerosolilor sunt necesare urmtoarele faze:

1. livrarea materiilor prime;
2. pregtirea recipientelor;
3. fabricarea formei farmaceutice: solu ie, suspensie, emulsie, pudr;
4. umplerea recipientelor cu forma farmaceutic sub presiune sau la temperatur
sczut; controlul umplerii;
5. eliminarea aerului din recipiente;
6. asamblarea valvei i sertizarea recipientelor;
7. introducerea propulsorului (gaz comprimat sau gaz lichefiat);
8. controlul n cursul fabricrii:
controlul dozrii propulsorului;
controlul etaneit ii recipientului;
9. asamblarea actuatorului i verificarea func ionrii valvei;
10. asamblarea piesei de siguran i a capacului de protec ie;
11. marcare, grupare, ambalare (fig. 101).

Fig. 101. Fluxul tehnologic de fabricare a formelor farmaceutice presurizate

1. Livrarea materiilor prime, cntrirea substan elor solide i msurarea lichidelor

2. Pregtirea recipientelor se utilizeaz diferite procedee:
suflarea de aer: procedeul cel mai simplu de cur are;
splarea cu ap sau vapori de ap;
uscare;
degresare: procedeul se va aplica numai flacoanelor din aluminiu sau tabl galvanizat;
sterilizare: cnd este necesar; se efectueaz cu gaze sau vapori (oxid de etilen).
3. Prepararea formei farmaceutice
n general forma farmaceutic: solu ie, suspensie, emulsie, pudr se prepar anterior, conform regulilor
generale descrise; apoi forma farmaceutic este repartizat n recipiente, se asambleaz valva i apoi se
introduce propulsorul procedeu numit de umplere n dou etape.
Prepararea formei farmaceutice i introducerea de propulsor pot fi realizate concomitent, procedeu
numit: umplere ntr-o etap.
4. Repartizarea formei farmaceutice n recipiente (umplerea):
volumetric (prin msurare cu dozator, tip sering cu piston);
gravimetric (prin cntrire).
I. Umplerea recipientelor la rece i presiune normal
Principalele faze sunt:
umplerea prin cntrire a solu iei preparate anterior i rcite;
introducerea gazului propulsor rcit;
asamblarea valvei i a tubului plonjor, sertizarea recipientelor.

Metoda prezint urmtoarele avantaje:

permite o umplere rapid;
se ob in randamente de umplere superioare;
repartizarea gazului lichefiat are loc sub forma lichid, direct prin gtul recipientului.
Dintre dezavantaje:
se lucreaz la temperatur sczut; necesit o instala ie de rcire puternic;
se utilizeaz numai pentru gazele lichefiate;
nu se poate aplica la formele farmaceutice care con in ap, deoarece nghea .

Fig. 107. Instalaie de umplere cu gaz propulsor, la temperatur sczut i presiune normal,
pe cale gravimetric (BAUER K.H. 1999)
1. butelie din o el inoxidabil cu gaz propulsor; 2. robinet; 3-5. izolare; 4. zpad carbonic; 5. valv
dozatoare; 7. recipient cu forma farmaceutic pe balan ; 8. balan a

II. Umplerea recipientelor la temperatura ambiant sub presiune crescut

Avantaje:
se poate utiliza pentru toate tipurile de propulsori: gaze comprimate i gaze lichefiate;
se aplic pentru produsele care ar nghe a la temperaturile sczute i pentru propulsorii din clasa
hidrocarburilor ca: propan, butan, a cror concentra ie de vapori poate atinge limita de explozie
n cursul preparrii la rece;
este mult mai economic dect procedeul de umplere la rece;
se pierde mai pu in propulsor n timpul opera iei de umplere a recipientelor.
Fazele procesului tehnologic cuprind n principal:
reparti ia formei farmceutice n recipientul fr valv, prin metodele clasice-volumetric sau prin
cntrire;
eliminarea aerului;
aplicarea valvei;
introducerea de propulsor.
5. Eliminare aerului din recipiente se efectueaz cu ajutorul unei pompe de vid.
6. Aplicarea valvei aceasta se fixeaz pe marginea gtului recipientului, pentru a asigura o nchidere
etan i perfect. Asamblarea valvei se poate efectua prin cele trei procedee: ndoire i pliere
(sertizare), nurubare sau mbinare.
7. Introducerea gazului lichefiat sau comprimat prin valv, sub presiune, n sens contrar func ionrii
valvei, n recipientul umplut i sigilat.
8. Controlul n cursul fabricrii
9. Asamblarea actuatorului i verificarea func ionrii valvei
10. Asamblarea piesei de siguran , a capacului de protec ie i a capsulei de garan ie
11. Marcare, grupare, ambalare.
Acestea sunt ultimele faze care se efectueaz n mod asemntor ca la toate produsele industriale.

Fig. 110. Instalaie pentru umplerea recipientelor de aerosoli cu sistem dozator i injector de gaz
propulsor la temperatura ambiant (FAULI I. TRILLO C. 1993)
1. corpul injectorului; 2.-3. intrarea i ieirea aerului comprimat; 4. butelia de o el cu gaz propulsor;
5. sistem de pompare; 6. valv de reten ie; 7. recipient de umplere cu produs.

8. Depozitare i expediie
Recipientele se vor depozita n locuri ferite de nghe , la o temperatur ntre 15 i 30C;
s nu depeasc 50C.
Pentru siguran , pe fiecare recipient sunt prevzute condi ii speciale de utilizare i
pstrare.
Pacientul nu trebuie s gureasc sau s sparg recipientul sub presiune dup utilizare,
nici s-l pstreze lng surse de cldur sau foc deschis i s nu-l arunce n foc pericol de
explozie!
De asemenea, expunerea la temperaturi ridicate, peste 50C, poate cauza explozia
recipientelor.
Transportul produselor presurizate se efectueaz numai cu mijloace acoperite, n
containere nchise, prevzute cu men iunile: Fragil!, Produs inflamabil! i Aten ie
Pericol de explozie!

9. Caracterele i controlul calitii formelor aerodisperse

Deoarece formele presurizate sunt considerate produse tamper-proof (engl. = nchidere
inviolabil), este foarte dificil introducerea oricrei substan e strine n aceste recipiente,
dup ce acestea au fost asamblate i sigilate, cu toate elementele valvei.
Au fost elaborate:
proceduri speciale de recoltare a probelor;
metode de analiz care urmresc verificarea integrit ii recipientului cu produs
presurizat, cu valv dozatoare sau cu o valv cu debit continuu.

9.1. Controlul materiilor prime

Controlul recipientelor neumplute
controlul organoleptic: se verific absen a prafului, a urmelor de ulei;
controlul dimensional al diferitelor pr i ale recipientelor: gtul flacoanelor, corpul etc.
pentru a constata dac se ncadreaz n limitele corespunztoare;
controlul ponderal: se determin masa recipientelor goale;
controlul fizic: defectele de sudare sau nchidere;
controlul chimic;
controlul rezisten ei mecanice:
rezisten a la cdere
sub ac iune termic;

capacitatea de solicitare la presiunea intern: recipientele trebuie s reziste unei presiuni

egale cu 9,81 103 Pa (10 kg cm2) i la aplicarea unei presiuni experimentale de 1,2
ori mai mari; nu trebuie s se deformeze, s-i piard etaneitatea sau s plesneasc.
Controlul elementelor valvei

9.2. Controlul n cursul fabricrii

controlul umplerii recipientelor: msurare volumetric;
gravimetric;
msurarea timpului de injec ie;
controlul umplerii i aspectul intern prin transparen ;
controlul presiunii interne;
controlul pierderilor prin scurgere;
controlul etaneit ii.

9.3. Controlul produsului finit

determinarea masei recipientelor;
determinarea presiunii interne;
determinarea etaneit ii n timp;
func ionarea corect a valvei;
uniformitatea dozei emise: acest control este foarte important pentru aerosolii cu valv
dozatoare; ei con in substan e puternic active (corticosteroizi, bronhodilatatoare).

Controlul dimensiunii particulelor sau picturilor

microscopul optic;
microscopul electronic cu baleiaj;
contorul COULTER;
raze laser;
impactorul n cascade (Cascade impactor).

Ph. Eur. 4th 2004 prevede n monografia Preparate pentru inhala ie evaluarea
aerodinamic a particulelor fine cu ajutorul urmtoarelor aparate:
aparatul A (Glass Impinger sau Twin Impinger): recomandat pentru determinarea
particulelor din nebulizator, inhalator presurizat cu valv dozatoare i inhalatorul cu
pulbere uscat;
aparatul B (Metal Impinger): permite determinarea dozei de particule fine i distribu ia
mrimii acestora;
aparatul C (Multi-Stage Liquid Impinger): utilizat pentru inhalatoarele presurizate cu
valv dozatoare i cele cu pulbere uscat;
aparatul D (Andersen Sizing Sampler sau Cascade Impactor): aplicabil pentru
inhalatoarele presurizate cu valv dozatoare i cele cu pulbere uscat.
Impactorul n cascad
Acest dispozitiv este oficializat de FR X, supl. 2004 i Ph. Eur. 2004, sub denumirea
ANDERSEN sizing sampler sau aparatul D.
n aparat, aerosolul trece succesiv printr-o serie de compartimente ale cror orificii sau
duze devin din ce n ce mai nguste, pentru a conferi aerosolului emis o vitez ce crete
progresiv (fig. 120).

Fig. 120. Impactor n cascad cu maximum 8

fraciuni pentru determinarea particulelor
(MALTON A. 1995)
1. tub; 2. con de intrare; 3. separator; 4. parte
metalic; 5. plac colectoare; 6. inel periferic;
7. film depus; 8. plac final; 9. spre pompa de vid;
10. filtru; 11. etape; 12. adaptor pentru piesa bucal.

Fig. 121. Impactor n cascad utilizat pentru distribu ia

mrimii particulelor unui inhalator cu valv dozatoare
(MDI) (SCIARRA J.J. 1996)
1. inel de etanare; 2. perete din o el inoxidabil Nr. 316;
3. canal; 4. suporturi colectoare; 5. suport din sticl; 6. bar
de legtur; 7. filtru din sticl fritat; 8. orificiu de curgere
critic; 9. spre pompa de vid; 10. robinete de presiune;
11. plci colectoare a particulelor dup mrime
(diametru n m).

Perpendicular, pe fiecare duz este amplasat o plac colectoare.

n scopul prevenirii mprtierii prin suflare a particulelor solide, plcile colectoare

trebuie s fie acoperite cu un lichid vscos care va capta i fixa aceste particule.
n primul stadiu, numai particulele care au diametrele aerodinamice foarte mari se
vor depune, deoarece momentele lor mari le vor for a prin mpingere s cad pe plasa
aderent, colectoare.
Particulele mai mici vor urma direc iile fluxului de aer n jurul primei plci
colectoare i vor ajunge n fa a celei de a doua duze, mai mici, n care capt o vitez

mai mare i deci vor avea i momente mai mari.

Din nou unele particule vor fi colectate pe cea de a doua plac, n timp ce frac iunile
mai fine continu fluxul spre treptele inferioare.
Treapta final este un filtru absolut, care are rolul de a capta restul de particule i
picturi con inute n aerosol.

10. Biofarmacie. Biodisponibilitate

10.1. Sprayuri dermice i transmucozale
Pentru administrarea topic a aersolilor doza i, pacientul trebuie nv at ca mai nti s cure e uor
zona afectat i s o usuce. innd recipientul cu orificiul de emisie spre zona corpului afectat la o
distan de 30 cm, pacientul trebuie s apese pe actuator pentru a elibera suficient produs medicamentos
ca s acopere zona. Pacientul trebuie s permit zonei pulverizate s fie uscat i s nu o acopere cu
bandaje sau cu obiecte de mbrcminte fr a fi instruit de ctre medic s procedeze astfel. Pacientul
trebuie s evite pulverizarea accidental n ochi sau gur. Dac este necesar s aplice produsul pe zona
facial, pacientul va pulveriza produsul n palm i l va aplica pe aceast cale.

10.2. Sprayuri orofaringiene

Au rol medicamentos sau pentru igiena cavit ii bucale: acestea con in substan e antiseptice,
aromatizante, deodorizante, care se utilizeaz n diferite infec ii ale gtului, laringit sau n cazuri de
halitoz. Aceste substan e ac ioneaz local.
O utilizare pentru ac iune general o constituie calea sublingual a crei importan este foarte
mare; aceasta este folosit n caz de urgen , deoarece ofer o absorb ie foarte rapid a substan elor
puternic active hidrosolubile i n doze mici (de exemplu, nitroglicerin i tartratul de ergotamin).

10.4. Aerosoli pentru cile respiratorii evoluia biofarmaceutic

Utilizate pentru a introduce medicamentele n alveolele pulmonare, fr re inerea
prealabil n cile respiratorii superioare, inhala iile, transformate n aerosoli, reprezint
singura form farmaceutic destinat cii pulmonare.
Tradi ional, calea pulmonar este considerat ca un mod de administrare local, de uz
extern, dar ea permite i absorb ia unor substan e medicamentoase prin alveolele pulmonare
i trecerea n snge.
Dimensiunea particulelor de aerosol

n func ie de dimensiunea particulelor de aerosol, pot interveni diferite niveluri de

distribu ie i re inere a acestora de-a lungul tractului respirator:
pere ii nazali, faringe i laringe, pentru particulele superioare la 30 m;

traheea pentru particulele de 20-30 m;

bronhiile pentru particulele de 10-20 m;
canalele alveolare i alveolele pulmonare (ultimele lojete prin care se efectueaz
schimburile gazoase cu sngele) nu re in dect particulele inferioare la 3 m, i
anume doar particulele sub 1-3 m trec prin canalele bronhiilor, fr a se fixa, n
timp ce particulele cu diametrul inferior la 0,2 m vor ajunge n alveolele pulmonare
(fig. 125).

Fig. 125. Tranzitul particulelor de aerosol

de-a lungul tractului respirator, n funcie
de dimensiune
(BURI P. 1996)

Fig. 128. Sedimentarea izoprenalinei cu un sistem

de administrare presurizat
(BURI P. 1996)

Forme farmaceutice n care se disperseaz aerul. Spume

Spumele sunt forme farmaceutice presurizate ob inute prin dispersia unui volum mare de gaz (aer)
ntr-un preparat lichid, semisolid sau solid ce con ine una sau mai multe substan e medicamentoase i
diferite substan e auxiliare, dintre care surfactantul asigur formarea, n momentul emisiei din recipient.
Ele sunt destinate administrrii externe pe piele sau pe mucoasele rectal i vaginal.
Spumele sunt prevzute i de alte monografii de generalit i ca:
spume cutanate n monografia: Preparate lichide pentru aplicare cutanat; ele trebuie s
corespund i la cerin ele din monografia: Spume medicamentoase;
spume rectale, incluse n monografia: Preparate rectale; ele trebuie s corespund i la
cerin ele din monografia: Spume medicamentoase;
spume vaginale, incluse n monografia: Preparate vaginale; ele trebuie s corespund i
cerin elor din monografia: Spume medicamentoase.
Spumele se asemn mult cu aerosolii, care sunt forme farmaceutice aerodisperse, prin modul de
fabricare i condi ionare recipiente presurizate i natura propulsorilor.
Deosebirea ntre aerosoli i spume const n faptul c n spume, aerul este dispersat n forma
farmaceutic emulsie, crem, solu ie, pudr (spume solide), pe cnd n cazul aerosolilor, forma
farmaceutic este dispersat n aer (de aceea sunt numite i forme aerodisperse).
Pentru a ob ine o spum, este suficient s se introduc un spun (surfactant) ntr-un lichid apos i
s se agite energic. Aerul dispersat n lichidul ce con ine surfactantul va fi nchis n bule ce formeaz o
spum. Volumul de aer inclus este mare n raport cu volumul de lichid.

Definiii i generaliti

Unguentele sunt forme farmaceutice semisolide destinate administrrii pe

piele sau pe mucoase, n scop terapeutic sau de protecie; sunt constituite din
excipieni (baze de unguent) n care se disperseaz substane
medicamentoase.
n funcie de gradul de dispersie a substanelor active,unguentele pot fi:
unguente-soluii,
unguente-emulsii,
unguente-suspensii sau
unguente cu mai multe faze (mixte sau polifazice.UNGUENTA, FRX)
Din punct de vedere fizico-chimic, unguentele ca forme farmaceutice
semisolide fac parte din sistemele disperse microeterogene (microscopice)
structurate, denumite i geluri plastice pentru aplicare cutanat sau
geluri tixotrope cu limit de curgere i comportare plastic.
FR X, supl. 2004 i Eur. Ph. 4th 2004 nscrie monografia de generalitti
PREPARATE SEMISOLIDE PENTRU APLICATII CUTANATE pe
care le defineste astfel:
Preparatele semi-solide pentru aplicare cutanat sunt destinate unei eliberri
locale sau transdermice a substanelor active sau pentru aciunea lor
protectoare sau emolient. Ele au aspect omogen.

FR X, supl. 2004 i Eur. Ph. 4th 2004 nscrie mai multe categorii de
preparate semisolide pentru aplicare cutanat:
unguente;
creme;
geluri;
paste;
prinie (cataplasme);
plasturi medicinali.
se clasific n 3 grupe:
unguente hidrofobe,
unguente emulgatoare, emulsii de tipul ap-n-ulei i ulei-n-ap,
unguente hidrofile
pomade - denumire tradiional n Frana i rile francofone sau de
origine latin; aceste preparate erau obinute prin amestecarea substanelor
medicamentoase cu corpuri grase, care au rolul de excipient, n care alt
dat se adauga suc de mere ; n Frana, termenul de unguent este rezervat
pentru pomadele care conin rezine.

 creme (fr. crme = smntn, crem): preparate semisolide, polifazice, sunt

unguente-emulsii, constituite dintr-o faz lipofil i o faz hidrofil, structurate
sub form de emulsie de tipul H/L sau L/H; faza hidrofil (apa) este n proporie
de peste 10% pn la 80-90%;
paste (neogr. pasta = past) preparate semisolide polifazice, numite i
unguente-suspensii; conin o cantitate mare de pulberi foarte fine, insolubile
(peste 25%) ntre 30-70% dispersate n excipieni lipofili (paste grase);
geluri (lat. gelo, -are = a nghea): preparate semisolide obinute din polimeri
care gelific n soluii, peste anumite concentraii;
cataplasme: sunt constituite dintr-o baz hidrofil ce reine cldura, n care sunt
dispersate substane active lichide sau solide.
plasturi medicinali: sunt preparate flexibile care conin una sau mai multe
substane active, destinate a fi aplicate pe piele.
Alte preparate semisolide utilizate sunt: ceratele, glicerolatele i gelatinele.
gelatine: preparate semisolide obinute din gelatin i glicerol;
cerate: preparate semisolide obinute din excipieni grai, care conin un procent
mare de cear de albine sau parafin;n amestec cu uleiuri vegetale, avnd o
consisten tare i un punct de topire ridicat;
glicerolate: preparate semisolide, pe baz de hidrogel de amidon i glicerol.

Avantaje
administrarea medicamentului direct la nivelul procesului patologic;
nvingerea barierelor de permeabilitate prezentate de membranele
biologice, prin modularea sau ajustarea funciei de barier a pielii;
efectul rezervor al pielii: acest rol a fost demonstrat pentru stratul
cornos; unele substane medicamentoase pot fi stocate n concentraii
farmaceutic active, pe receptorii specifici, mai multe zile;
efect optim n penetrarea substanelor medicamentoase prin
diferitele structuri ale pielii, utiliznd excipieni adecvai;
creterea timpului de remanen la nivelul zonei tratate i mrirea
procesului de absorbie a substanei medicamentoase;
realizarea unui efect sistemic (general) prin administrarea unor
substane medicamentoase prin piele (sub form de plasturi),
evitndu-se astfel degradarea acestora n mediul gastric i evitarea
first pass effect.

Dezavantaje
aciune ineficient a unor substane medicamentoase la nivelul
dermic;
sunt distruse la suprafaa pielii, sub aciunea factorilor externi sau
prin metabolizare epidermic;

substana devine activ n urma administrrii pe cale general numai

dup transformarea ntr-un metabolit eficace;
nu prezint o penetraie optim prin piele;
trebuie s prezinte o specificitate mare.

Clasificare:
formulare: unguente magistrale, oficinale, industriale
natura bazei de unguent.
I. Unguente cu baze anhidre:
1. baze de unguent hidrofobe:
a.Hidrocarburi: vaselina, parafina , parafina lichid;
b.Baze de silicone: polialchilsiloxani;
c.Lipogeluri: grsimi sau uleiuri vegetale gelificate, naturale sau semisintetice;
ceruri;
2. baze de absorbie: se obin din bazele de unguent lipofile, n care se asociaz
componente amfifile:
a.baze de absorbie tip H/L, lanolina, eucerina (vaselin + colesterol 5%). Cantitatea
de ap absorbit depinde de natura excipientului. Apa absorbit conduce la
unguente-emulsii de tipul H/L, numite i creme hidrofobe;
b.baze de absorbie tip L/H sau baze emulgatoare: apa absorbit conduce la
formarea de unguente-emulsii de tipul L/H numite i creme hidrofile sau lavabile.
3. baze de unguent hidrosolubile sunt baze de unguent anhidre, miscibile cu apa:
unguentul pe baz de polietilenglicoli;
gelurile neapoase pe baz de etanol, glicerol sau propilenglicol.

II. Unguente cu baze hidratate

1. Sisteme emulsionate: formate din cel puin dou faze: o faz lipofil (L) i o faz
hidrofil (H) stabilizate cu ajutorul emulgatorilor;
a.sisteme de tipul H/L, lanolina hidratat, unguentul cetilic hidratat, cold cream;
b.sisteme de tipul L/H: unguente-emulsii de tipul L/H numite i creme hidrofile sau
creme lavabile.
c.sisteme mixte numite i creme amfifile
2. Sisteme gelificate: acestea sunt geluri transparente ori mai mult sau mai puin
opace i se divid n dou grupe:
a.geluri de tensioactivi: aceste geluri pot fi hidrofile sau hidrofobe
b.geluri de substane macromoleculare, care se pot divide n dou grupe:
hidrogeluri:
-cu o singur faz, formate din substane macromoleculare organice solubile n ap,
numite i geluri reversibile (derivaii celulozici, alginatul de sodiu, acrilai);
-cu dou faze, formate din substante macromoleculare anorganice, insolubile n ap
numite i geluri ireversibile; (aerosil, bentonita).
organogeluri, formate din substane gelifiante i solveni polari: (alcool, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicoli) sau apolari (parafina lichid). Ex : geluri de
macrogoli, glicerogelul de amidon etc.
geluri lipofile sau lipogeluri

 gradul de dispersie a substanei medicamentoase n baza de unguent:

unguente-soluii;
unguente-emulsii tip H/L i L/H;
unguente-suspensii;
unguente-polifazice.
procedeul de fabricaie
unguente sterile incluse n categoria 1 (FIP), din care fac parte:
unguentele oftalmice, unguentele cu antibiotice, unguentele
administrate pe rni deschise, pielea lezat grav, pielea sugarilor;
unguente pentru care se prevede o anumit ncrctur microbian, cu
lipsa unor microorganisme;aceste unguente sunt incluse n categoria a
2-a: unguente dermice i n categoria a 3-a . unguente rectale.
modul de repartizare a dozelor n recipient:
unguente multidoze (tuburi, cutii);
unguente unidoz (capsule gelatinoase, saete).

 capacitatea de ptrundere i locul de manifestare a efectului terapeutic:

unguente cu aciune local:
unguente epidermice: de suprafa, de acoperire pentru tratarea
afeciunilor stratului superficial al epidermei;
unguente endodermice: cu aciune mai n profunzime pentru
tratarea afeciunilor straturilor mai profunde ale pielii: epiderma
vie, dermul i anexele cutanate;
unguente diadermice, intradermice sau de penetraie, care ajung de
la locul de administrare n straturile cele mai profunde, sub piele:
structuri necutanate: muchi i articulaii; aceast grup se situeaz
ntre unguentele cu aciune local i unguentele cu aciune general
i mai sunt numite unguente cu aciune regional;
unguente cu aciune general, la distan sau sistemic, numite i
unguente transdermice: reprezint o administrare transcutanat sau
percutanat (prin piele) a unei substane medicamentoase, care ajunge
n vasele de snge i limfatice, iar de aici n circulaia general.

 scopul utilizrii:
unguente terapeutice:
unguente dermice, administrate pe piele;
unguente transmucozale, administrate pe mucoase;
unguente de protecie contra aciunii factorilor externi sau a
noxelor industriale; formeaz o pelicul protectoare pe piele;
unguente cosmetice: n scop igienic, de ntreinere sau de
nfrumuseare;
unguente pentru facilitarea diagnosticului: lubrifiani pentru
catetere, endoscopie, ecografie, electrocardiografie, bronhoscopie

 calea de administrare:
unguente dermice, care se administreaz pe piele:
unguente terapeutice;
unguente de protecie;
unguente cosmetice;
unguente transmucozale, administrate pe mucoase:
unguente oftalmice;
unguente nazale;
unguente otice;
unguente oro-gingivale;
unguente vaginale;
unguente rectale;
unguente uretrale;
aciunea farmacologic: unguente antimicrobiene, antimicotice,
antiinflamatoare, antiparazitare, antipruriginoase, antihemoroidale,
antiacneice, anestezice, antiseboreice, antipsoriatice, calmante, revulsive,
epitelizante, sicative, rcoritoare, cicatrizante, de acoperire (protecie i
cosmetice).

Ci principale utilizate pentru administrarea unguentelor: calea

cutanat sau dermic, cile mucoaselor
Tabelul 2. Organizarea pielii umane

Fig 1: Seciune vertical prin piele (FLYNN G.L. . 1990)

a. seciune prin ntreaga grosime a pielii:
1.strat cornos (10-15 mm); 2. epiderm viu (circa 100 mm); 3. folicul pilos; 4. pr; 5. gland sebacee; 6. vascularizaia dermului; 7.
muchi pilo-erector; 8. gland sudoripar exocrin; 9. vascularizaie subcutanat n hipoderm bogat n lipide;
b. seciune prin epiderm (partea de sus, de 200 mm):
1.film acid hidrolipidic; 2. strat cornos disjunct; 3. strat cornos; 4. strat lucid; 5. strat granulos; 6. strat akantos; 7. Strat bazal; 8.
vase din derm; 9. gland exocrin;
I. stratum corneum; II. epiderm viu

Fig. 2. Structura epidermului

Fig. 3. Caracterele principalelor straturi din epiderm

pH-ul suprafeii pielii (epiderm), unde hidratarea este uoar de reglat, de secreia glandelor sudoripare,
are valoarea n jur de 4,5 (4,2-5,6). pH-ul contribuie la mecanismele de aprare a pielii (mantaua
acid).
De asemenea, valoarea pH-lui variaz de la o regiune la alta a corpului i poate ajunge la 7,2 n spaiile
interdigitale.
n afeciunile cutanate, valoarea pH-lui pielii crete n toate cazurile, n sensul alcalinizrii.
n unele maladii cutanate poate ajunge i la 8. n straturile profunde (n derm), pH-ul ajunge la valorile
7,1-7,3.
Tabelul 1. Valorile pH-ului pielii n funcie de regiunea corporal

Regiunile care au o tendin spre alcalinitate sunt mai expuse anumitor mbolnviri cutanate,
deoarece prin alterarea mantalei acide i creterea pH-ului peste 6,5 scade aprarea fa de
invazia microbian.

Tabelul 3. Funciile principale ale pielii

Formularea unguentelor
Pentru formularea unui unguent, ct i n vederea recomandrii sale
pacientului, att medicul, ct i farmacistul trebuie s ia n consideraie
diferii factori:
identificarea maladiei:acut, subacut sau cronic;
zona de tratat: piele sau mucoase, lezate sau nu;
starea pielii i caracteristicile afeciunii pacientului;

scopul urmrit:
terapeutic, pentru o aciune de suprafa sau mai n profunzime, ori
pentru o aciune general;
cosmetic;
de protecie.

Dezvoltarea formei farmaceutice ncepe cu procesul de

preformulare, care furnizeaz profilurile substanei active:
fizico-chimic: solubilitatea, stabilitatea, coeficientul de
difuziune i coeficientul de distribuie, relevani pentru stratul
cornos;
farmaceutico-tehnologic: modul de dispersie n baza de
unguent, metode de fabricare, selectarea recipientelor
adecvate, ambalare, depozitare;
farmacologic, farmacocinetic: se evolueaz cinetica optim
pentru eliberarea substanei active, doza i concentraia n
unguent;
toxicologic i potenialul sensibilizant (sensibilitatea fa de
enzimele pielii i mucoaselor).

Selectarea excipienilor i realizarea bazei de unguent de

consisten semisolid, cu structura gelic i proprieti bioadezive
Baza de unguent va determina eliberarea substanei medicamentoase la nivelul zonei int
i realizarea unei concentraii suficiente pentru obinerea efectului terapeutic.
Dup selectarea substanei medicamentoase, care depende de scopul terapeutic urmrit,
alegerea bazei de unguent reprezint obiectivul cel mai important al formulrii.
Structura gelic a bazei de unguent
Aceast structur specific explic proprietile caracteristice de geluri plastice, care permite
unguentelor s-i menin forma semisolid n timpul depozitrii i transportului, ct i
etalarea uniform i adeziunea pe suprafaa pielii sau mucoaselor.
Pn n prezent, structura gelic a fost definit numai de existena unei componente solide,
care formeaz o reea tridimensional, ca un schelet lax, n care sunt repartizate componente
lichide, ce formeaz legturi secundare, de tipul forelor Van der Waals i al legturilor de
hidrogen.
Conceptul modern atribuie o structur gelic i strii de organizare a substanelor n agregate
macromoleculare, sub forma unor structuri lamelare i lichido-cristaline, care duce la
pierderea caracterului de corp fluid propriu-zis (de exemplu, vaselina, polietilenglicolii,
sistemele emulsive) i la obinerea consistenei semisolide, care conine zone cu mai multe
faze (dispersii micelare)

CLASIFICAREA BAZELOR DE UNGUENT

Sistemele monofazice
Bazele de unguent din aceast categorie pot fi formate din unul sau mai multe
componente, care se caracterizeaz printr-o structur omogen.
La microscopul polarizant ele pot fi:izotrope sau anizotrope
n aceast categorie de baze cu o singur faz sunt incluse:
I. Bazele de unguent anhidre, care la rndul lor se clasific n trei grupe:

1. Baze de unguent hidrofobe: hidrocarburi i lipogeluri.

a.Hidrocarburi- cea mai folosit este vaselina, care prezint o consisten
semisolid; conine un amestec purificat de hidrocarburi parafinice. Se prezint
ca un gel plastic, cu structur n reea. Vaselina are proprieti plastice, tixotrope
de curgere. Limita de curgere este relativ sczut, deoarece n reea se exercit
fore Van der Waals-London, ntre lanurile moleculelor de hidrocarburi
parafinice. Vaselina are o structur coloidal.
Cu toate c moleculele au lungimea i ramificarea catenelor diferit, ele se
orienteaz ntr-o anumit ordine, n aa numite cristalite, asemntor franjurilor
unui covor, ceea ce a generat denumirea de formaiuni n franjuri.

Fig. 4. Structura coloidal a vaselinei cu zone cristaline i amorfe(BAUER K.H. . 1999)

1. Schema micelelor n franjuri;
2. Asocierea micelelor n franjuri;
a. domeniu cristalin;
b. domeniu amorf.

b. Lipogeluri (baze de unguent trigliceridice)

Sunt formate dintr-un amestec de diferite trigliceride esteri ai
acizilor: palmitic, stearic i oleic; componentele solide au aspect
ceros.
Axungia sau untura de porc prezint o anizotropie optic;
aceasta se explic prin aceea c prile componente solide ceroase se
afl n mare parte n stare cristalin.
Trigliceridele cristalizeaz n mod normal sub form de straturi
n grilaj, monoclinice (paralele, orientate n aceeai direcie).
Cristalizatul confer ntregului produs o form de reea
tridimensional fin, n capilarele creia se afl trigliceride fluide.
Toate trigliceridele solide i untura de porc au caracter de gel i
sunt numite lipogeluri.

2.Baze de absorbie
n funcie de tipul de surfactant i valoarea HLB, se formeaz
creme tip H/L sau L/H, care au n general o structur tipic lamelar.

a. Baze de absorbie tip H/L

Aceste baze de unguent se pot obine prin amestecarea
alcoolilor grai care au o capacitate mic de legare a apei, cu
hidrocarburi parafinice.
Alcoolii grai, cetilic i stearilic, confer o consisten mare
bazei de unguent. Sunt suficiente concentraii mici, 5-10% ale
alcoolului gras pentru a obine o reea coerent de cristalizate.
Ali excipieni care formeaz baze de absorbie sunt lanolina i
alcoolii de lanolin; ei se folosesc frecvent n combinaii cu alcoolii
grai i reprezint materia prim pentru prepararea de unguente emulsii de tipul H/L.
n multe preparate semisolide se asociaz i cear (ceara de
albine), care confer consisten mai mare produsului final, dar are
i influen asupra capacitii de absorbie a apei, n special pe cale
mecanic.

Fig. 5. Schema structurii asocierii unui alcool gras i parafin dintr-o baz de absorbie
de tipul H/L(BAUER K.H. . 1999)

b. Baze de absorbie tip L/H

Aceste baze se prepar din bazele de absorbie de tipul H/L, n care
se asociaz surfactani cu valori HLB mari;se numesc i baze
emulgatoare. n acest caz, surfactanii vor fi inclui n straturile
cristaline sau lichido-cristaline de tip lamelar ale bazei de unguent.
Un exemplu este unguentul hidrofil care conine alcool cetilstearilic
emulgator, parafin solid i vaselin.
Alcoolul cetilsteariliuc emulgator este format din: alcool cetilic,
alcool stearilic, cetilsulfat de sodiu i stearilsulfat de sodiu.
Prin amestecarea lor se formeaz cristalizate mixte aflate ntr-o reea
tridimensional coerent a cristalizatului de alcooli grai, care se
ntreptrunde cu hidrocarburile parafinice.
n cristalizatul mixt format din alcoolii cetilic i stearilic sunt
inclui sulfaii de alcool gras, aa nct planurile polare stratificate
ale reelei capt o polaritate amplificat i deci o capacitate mai
mare de legare a apei.

Fig. 6. Reprezentarea schematic a structurii unguentului hidrofil, tip L/H

(BAUER K.H. . 1999)

Baze de unguent hidrosolubile

Din aceast grup face parte unguentul de macrogoli sau de
polietilenglicoli (care conine: 1 p PEG 1500 i 1 p PEG 300).
PEG 1500 are o consisten ceroas, el cristalizeaz n sensul c
moleculele sale se ordoneaz prin ntindere, paralel, una n raport cu
cealalt, aa c gruprile OH terminale sunt dispuse n planuri.

Fig. 7. Cristalizarea macrogolului (BAUER K.H. . 1999)

a. n planuri; b. n falduri.

Sisteme polifazice
II. Baze de unguent hidratate
Aceste baze de unguent pot conine dou sau mai multe faze i au
fost clasificate n dou grupe:
sisteme emulsionate;
sisteme gelificate.
1. Sistemele emulsionate
Bazele de unguent din aceast grup sunt formate din excipieni,
emulgatori i diferite proporii de ap, se mai numesc i creme.
Aceste baze se pot grupa n trei categorii:
sisteme de tip H/L;
sisteme de tip L/H;
sisteme mixte.

a. Baze de unguent de tip H/L, numite i creme grase.

Un exemplu este lanolina hidratat.
Organizarea molecular a cremelor grase nu este nc pe deplin
cunoscut. Se pare c prezint o structur gelic de tip lamelar,
asemntoare emulsiilor de tipul H/L, care este responsabil de
stabilitatea sistemului.
b. Baze de unguent de tip L/H, numite i creme hidrofile sau creme
lavabile
El este caracterizat printr-o reea amfifil a unui cristalizat de alcool
gras, la a crei construcie particip sulfatul de alcool gras, dup
cum s-a prezentat anterior.
Sulfatul de alcool gras imprim reelei sau structurii reticulate o
mare capacitate de umflare cu apa.

c. Baze de unguent mixte

Acestea sunt sisteme amfifile n care moleculele de lipide sau de
hidrocarburi vor fi incluse direct n faza de gel hidrofil.

Fig. 8. Schema unui gel hidrofil de tipul L/H (BAUER K.H. . 1999)

Fig. 9. Structura unei creme amfifile(BURI P . 1996)

2. Sisteme gelificate
Bazele de unguent din aceast grup sunt geluri transparente sau apoase i se
divid n dou grupe:
geluri de tensioactivi;
geluri de substane macromoleculare cu 3 subgrupe:
hidrogeluri: geluri liofile, reversibile; geluri liofobe, ireversibile
organogeluri
geluri lipofile sau lipogeluri.
a. Gelurile de surfactani (tensioactivi)
Acestea sunt constituite din amestecuri ternare: ap-ulei-surfactant sau
cuaternare, n care intr i un co-surfactant;
n anumite concentraii formeaz sisteme cu mai multe faze (dou, trei
sau polifazice).
Dintre aceste faze, cristalele lichide, denumite mai corect stri lichidocristaline sau mezomorfe produse de surfactani, sunt responsabile de
stabilitatea sistemului dispers i de consistena semisolid.
Gelurile care au mediu lipofil continuu sunt hidrofobe, iar cele cu
mediu apos continuu sunt hidrofile.

b. Geluri de substane macromoleculare

Acestea sunt n cea mai mare parte geluri transparente ori mai
mult sau mai puin opace.
USP XXIII definete gelurile ca semisolide care pot fi
formate dintr-o reea de macromolecule organice interpenetrate de
un lichid sau suspensii de particule anorganice de dimensiuni
mici.
Unele substane macromoleculare sunt solubile n ap, iar
altele sunt insolubile n ap sau solveni lipofili, dar se umfl n
acetia, formnd geluri coloidale, plastice.
n funcie de afinitatea fa de ap sau solveni organici,
gelurile se clasific n dou grupe:
hidrogeluri: n ap;
organogeluri: n alcool, glicerol, propilenglicol polietilenglicoli
sau parafin lichid.

 Hidrogeluri
Sunt geluri formate din substane macromoleculare solubile n ap
sau insolubile n ap, dar care se umfl n ap, proprietate care permite
clasificarea lor n dou categorii.
Organogeluri
n locul apei se pot folosi solveni polari, miscibili cu aceasta:
alcool, glicerol, propilenglicol sau polietilenglicoli (PEG-uri). FR X
nscrie dou astfel de baze de unguente:

gelul de macrogoli, obinut din amestec de PEG lichid, cu PEG solid, care a
fost caracterizat deja la bazele hidrosolubile (anhidre);
glicerogelul de amidon.

Acestea sunt tot geluri hidrofile.

Mecanisme de formare a hidrogelurilor

Produsele gelificate se pot obine din:
polimeri care formeaz geluri independent de pH-ul mediului;
polimeri care formeaz geluri dependent de pH-ul mediului;
polimeri care formeaz geluri dependent de temperatur;
polimeri care formeaz geluri prin ntreptrunderea moleculelor;
polimeri care formeaz geluri dependent de ali stimuli.

Polimeri care formeaz geluri independent de pH-ul

mediului sau de temperatur
n cazul polimerilor care formeaz un hidrogel, la rece sau
prin nclzire, independent de pH-ul mediului se stabilesc puni
de hidrogen ntre moleculele apei i gruprile carboxil sau
hidroxil ale macromoleculelor.
n felul acesta, moleculele de solvent se vor orienta de-a
lungul polimerului, mrind rigiditatea sistemului dispers.

Exemple de polimeri: derivaii celulozei, pectine, alginai,

alcool polivinilic, polividona, tragacanta, amidonul etc.

Polimeri care formeaz gel dependent de pH-ul mediului

n ap, polimerii formeaz soluii acide, cu aspect lptos, care

prin neutralizare cu baze adecvate mresc vscozitatea i reduc
turbiditatea mediului dispers.
Mecanismul de formare a hidrogelului este urmtorul:
la valori mici de pH are loc disocierea unei proporii mici de grupe
carboxil ale polimerului, cu formarea unei spirale flexibile;
adugarea unei baze produce disocierea gruprilor carboxil, ceea ce
conduce la ionizarea moleculelor i astfel se creeaz o respingere
electrostatic ntre regiunile ncrcate cu sarcini electrice; aceast
respingere are ca rezultat o expansiune a moleculelor, pn la
atingerea unui echilibru ntre aceste regiuni, cnd sistemul dispers
devine mai rigid i prin urmare se gelific;
din contra, un exces de baz poate produce o scdere a viscozitii,
prin neutralizarea grupelor carboxil, ceea ce are ca urmare dispariia
sarcinilor electrostatice;
de asemenea, adugarea de electrolii n aceste geluri, ca de exemplu
clorura de sodiu, reduc consistena sistemului dispers.

Fig. 10. Mrimea particulelor rezinelor de carbopol

Hidrogeluri cu reea reticular dependente de pH

Hidrogelurile anionice sunt reele de polimeri umflate care
conin grupe carboxilice sau sulfonice; ele prezint schimbri n
comportarea la umflare, ca rezultat al schimbrii pH-ului
mediului extern.
Hidrogelurile cationice conin n reeaua polimeric grupe
aminice, care se ionizeaz n mediu cu pH sub pKa al speciilor
ionizabile.
Exemple de geluri dependente de pH:
hidrogelul de acid polimetacrilic (PMAA), care se umfl
la simpla adugare de acid i formeaz un gel reversibil;
hidrogelul compus din N-izopropilacrilamid, reticulat
uor (NIPAAm), i acid metacrilic (MAA).

c.Polimeri care formeaz hidrogeluri dependent de temperatur

Polimerii cu aceast comportare sunt denumii i polimeri termodependeni,

termosensibili sau termoreactivi.
Ei pot fi definii ca polimeri a cror structur i proprieti sunt modificate ca
rspuns la schimbrile temperaturii ambiante.
Aa se comport:
alcoolul polivinilc (APV) i derivai;
derivaii de celuloz;
poli (vinilmetileterul);
tribloc polimerii: polietilenoxid/polipropilenoxid/polietilenoxid
(PEO/PPO/PEO);
polimeri sintetici ca: poli - (N, N.-alchilarilamide substituite).
Hidrogelurile termosenzitive pot fi clasificate n dou grupe:
sisteme dependente de temperatura pozitiv: acestea au o temperatur critic
a soluiei nalt ;astfel de geluri se contract dup rcire.
sisteme dependente de temperatur negativ: acestea au o temperatur
critic a soluiei sczut ;ele se contract dup nclzire.

d. Polimeri care formeaz geluri prin ntreptrunderea

macromoleculelor
n acest caz se obine un copolimer care absoarbe apa pn la formarea unui
hidrogel macroscopic de particule umflate; reelele pot fi semipenetrate sau
interpenetrate, ca de exemplu:
a. reeaua semipenetrat de chitozan reticulat cu glioxal i polioxietilen;

Fig. 11. Reprezentarea schematic a structurii unei reele

semipenetrate de chitozan/POE (KHALID M.N.1999)

b. reea interpenetrat ionizabil din: alcool polivinilic (APV) i acid poliacrilc

(APA)

Fig. 12. Schema reticulrii reelei interpenetrate (PEPPAS N.A. . 1998)

a. agentul de reticulare amestecat cu APV i APA, b. APV reticulat n prezen de
monomer AA (acid acrilic,) c. polimerizare AA n prezena reelei de APV,d. nceperea
reticulrii de APA, e. continuarea reticulrii, reea interpentrat complet.

Polimeri care formeaz geluri dependent de ali stimuli

stimuli fizici ca: lumina, cmpul magnetic, curentul electric,

ultrasunetele;
stimuli chimici;
unele substane i compui biologici: antigen reversibil sau de
trombin.

Hidrogeluri bifazice: sunt hidrogeluri minerale, ireversibile, liofobe, formate dintr-o

reea solid laminar sau sferoidal, iar faza lichid o constituie apa.
Aceste hidrogeluri au aspect tulbure sau opac datorit faptului c particulele anorganice
nu se dizolv, dar formeaz agregate care disperseaz lumina.
masa molecular - este un factor important n formarea gelurilor:
pentru gelificarea polimerilor cu masa molecular nalt sunt necesare
concentraii sczute.
invers, pentru gelificarea polimerilor cu masa molecular mic este necesar
o concentraie nalt pentru a construi o viscozitate mare i a se gelifica.

Fig. 13. Tipuri de reele solide ale hidrogelurilor minerale (BURI P. 1996)

Proprieti reologice

Bazele de unguent, formate dintr-o reea solid care ocup un mediu lichid
(reeaua gelic), prezint proprieti intermediare ntre cele dou stri de
agregare, ct i proprieti mecanice specifice solidelor:
consistena semisolid i coerena dintre faze;
proprieti reologice specifice:
elasticitate;
plasticitate;
rezisten mecanic;
tixotropie;
bioadezivitate: capacitate de ntindere (etalare) i aderare de piele i mucoase.
Consistena semisolid
Pentru a fi semisolid, un sistem dispers trebuie s prezinte o structur
tridimensional, care este suficient s confere un caracter solid acestui sistem
dispers, distribuit neuniform, dar care poate fi uor rupt i refcut sub influena
unor fore externe.
Rigiditatea scheletului solid i echilibrul lui cu faza lichid determin:
meninerea formei semisolide i tendina de a se opune oricrei deformri;
caracateristicile curgerii sub influena temporar a unor fore de forfecare
externe sistemului dispers.

2. Comportarea reologic a formelor semisolide

Din punct de vedere reologic, formele semisolide sunt incluse n categoria
sistemelor disperse microeterogene cu comportare nenewtonian, care prezint o
viscozitate structurat, ce se poate modifica n funcie de forele de forfecare
externe aplicate.
A. Geluri cu comportare nenewtonian independente de timp. Elasticitate,
plasticitate.
Formele semisolide nu curg la fore de forfecare mici, dar sufer deformri
reversibile, ca solidele elastice.
Dac ns forele de forfecare sunt mari, peste pragul de curgere (engl. yield
value sau yield stress), semisolidele curg ca lichidele.
Forele mici aplicate nu produc curgere, ci numai o deformare elastic; dac
ns se depete fora de curgere, reeaua este rupt parial i apare curgerea.
Elasticitatea este tendina unui sistem semisolid de a reveni la forma iniial,
dac sub influena unei fore de forfecare exterioare a suferit o deformare
(deformare reversibil).
Plasticitatea reprezint proprietatea de meninere a deformrii produse sub
influena unor solicitri mai mari i dup ncetarea aciunii forelor care au
provocat-o: deformare ireversibil.

Curgerea plastic
Astfel de geluri au o rezisten mecanic foarte slab; chiar sub aciunea
unor fore de forfecare mici, se depete limita de elasticitate i se trece n
domeniul deformrilor permanente, numit i deformare plastic.

Grafic. 1. Curbele de curgere a dou sisteme disperse cu

comportare plastic (SCOTT H. . 1995)
Reprezentnd viteza de forfecare D (sec-1) n funcie de fora de forfecare f (dyne
cm-2) aplicat, se obine curba de curgere (reograma) a corpurilor plastice (grafic.1).
Sistemul dispers B are un prag de curgere mai mic dect sistemul dispers A i o
comportare newtonian la fore de forfecare mai mari dect pragul de curgere.

B. Geluri cu comportare la curgere nenewtonian dependent de

timp. Curgere tixotrop
Sisteme disperse, la care consistena depinde de durata de
forfecare ct i de viteza forfecrii sunt numite corpuri tixotrope.
Sub influena unor fore mecanice intense, reeaua gelic este
distrus n ntregime i sistemul dispers revine n stare de soluie.
Dup un timp mai lung sau mai scurt de la ncetarea aciunii
mecanice, gelul se reface, iar viscozitatea are o valoare ct mai
apropiat de aceea iniial.
Curgerea tixotrop se observ n sistemele disperse cu comportare
nenewtonian plastic, pseudoplastic i dilatant.
Diferenele curgerii acestor sisteme disperse constau n aspectul
reogramei: curba descendent nu se suprapune peste curba ascendent
i ntre ele se formeaz o suprafa mai mare sau mai mic, numit
bucl de histerez, care ilustreaz fenomenul de histerez.
Mrimea acesteia este msura extinderii depresiunii tixotrope n
structura sistemului dispers (grafic 2).

Grafic 2. Curba de curgere a unui sistem dispers cu comportare

plastic i caracter tixotrop (SCHOTT H. . 1995)

Grafic 3. Reogramele unor corpuri tixotrope

a. deformare n form de pinten
b. deformare cu umfltur

Proprieti bioadezive
Conceptul de form farmaceutic bioadeziv este aplicat
recent i pentru unguente, care sunt constituite din diferii excipieni
lipofili sau hidrofili.
n general, efectul formei farmaceutice administrate pe piele i
pe mucoase depinde de eficacitatea cu care se stabilete un contact
cu epiderma sau mucoasa i de asemenea durata acestui contact.
Att n cazul formelor administrate pe piele, ct i al acelora
administrate pe mucoase, proprietile bioadezive sunt detrminate de
dou elemente principale:
natura i structura substratului;
- structura suprafeei cutanate i proprietile mecanice ale pileii;
- structura suprafeei mucoasei;
natura i structura formei farmaceutice aplicate.

Mecanismele bioadeziunii pe piele

Mecanismele de adeziune la suprafaa cutanat sunt complexe i depind de
natura i structura formei farmaceutice ; ele sunt diferite pentru:
unguente, forme semisolide;
solide (particule foarte fine = pudre);
sisteme bioadezive sensibile la presiune.
Principiile adeziunii
Din punct de vedere fizico-chimic se pot determina dou aspecte ale adeziunii:
aspectul termodinamic;
aspectul cinetic.
Aspectul termodinamic se refer la echilibrul parametrilor termodinamici ca:
energia liber superficial, capacitatea de adeziune, coeficientul de repartitie.
Aceti parametri caracterizeaz adeziunea i sunt utilizai pentru estimarea
forei de adeziune.
Aspectul cinetic analizeaz cauzele care duc la neadeziune n condiii
energetice favorabile, acestea fiind contactele imperfecte sau interpenetrarea
suprafeelor care la rndul lor sunt determinate de mobilitatea molecular mic
(fluiditate sau viscozitate mic) de-a lungul suprafeei.
Partea cinetic studiaz proprietile de difuziune i reologia adezivului i a
substratului.

Unguente-Forme farmaceutice bioadezive

Materii prime
Pentru formularea i fabricarea diferitelor tipuri de unguente, astzi se
utilizeaz o gam larg de materii prime ca:
substane medicamentoase;
substane auxiliare:
baze de unguente;
adjuvani i aditivi;
materiale i recipiente pentru repartizarea unguentelor.
Substane medicamentoase
Toate substanele medicamentoase utilizate pentru prepararea
unguentelor trebuie s corespund condiiilor de calitate nscrise n
Farmacopee sau n fia de fabricare i s fie netoxice, neiritante i
nealergizante. n general, substanele medicamentoase sunt aplicate pentru
obinerea unei concentraii locale optime, fr riscul unor efecte secundare,
toxice, asupra altor organe, ca n cazul medicaiei sistemice.
Aceste substane acioneaz fie la suprafaa epidermului, fie n
profunzime, la diferite nivele: derm, hipoderm.

Substanele medicamentoase sunt selectate n funcie de

proprietile lor fizico-chimice i farmacologice, n funcie de scopul
terapeutic urmrit, de locul de aciune, diferite zone ale pielii i
mucoaselor (fig 1).
n funcie de afinitatea substanei medicamentoase pentru baza
de unguent, efectul terapeutic poate fi de suprafa sau n
profunzimea stratului cutanat sau poate fi sistemic (fig 1).

Fig. 1. Absorbia substanelor active

din produsele dermatologice utilizate ca vectori (epiderm, derm, hipoderm)

Un alt factor care prezint o mare importan n absorbie i

realizarea efectului terapeutic l constituie gradul de dispersie a
substanei medicamentoase insolubile n baza de unguent - cazul
unguentelor tip suspensie -, respectiv dimensiunea particulelor
solide.
Astfel, FR X prevede o anumit limit a dimensiunii
particulelor (tabelul 1).
Tabelul 1. Dimensiunea particulelor de substan insolubil n
unguentele-suspensii

I. Substane medicamentoase cu aciune topic local

1.Antiinflamatoare locale
glucocorticoizii aplicai local - au aciune antiinflamatoare,
antimitotic i vasoconstrictoare; nu se vor aplica pe suprafee mai
mari de 30% din suprafaa corporal; nu se aplic pe pliuri,
periocular sau sub pansament ocluziv; nu se indic la nou-nscui i
copii;
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): se utilizeaz n
reumatologie, ca inhibitori ai sintezei de prostaglandine;
indometacin, diclofenac fenilbutazona, bufexamac, etofenamat,
piroxicom, ketoprofen;
antihistaminice locale: pentru receptorii H1 i H2 histaminici:
fenotiazine: Fenistil (dimetiden).

Tabelul 2. Clasificarea glucocorticoizilor topici n funcie de

nivelul activitii antiinflamatoare

2.Keratolitice
exfoliante ale stratului cornos; acid salicilic 6%, iar n concentratie 2% este
keratoplastic; are rol bactericid, fungicid i fotoprotector;
ureea: 2-20% n ihtioza ereditar i alte hiperkeratoze;
retinoizii: acidul trans-retinoic (tritinoinul) pentru tratamentul acneei
comedoniene; motretinidul (etil-amida acitretinului);
acizii alfa-hidroxicarboxilici:lactic, mandelic, malic, glicolic, citric, tartric etc.;
au aciunea de diminuare a coeziunii corneocitelor situate n straturile profunde
ale stratului cornos.
3.Antiinfecioase locale
antibacteriene: dezinfectante i antibiotice;
antivirale aplicate local;
antiparazitare propriu-zise i revulsive;
antifungice;
dezinfectantele: tinctura de iod, apa oxigenat, hipocloritul de sodiu, peroxidul
de benzoil (n acneea juvenil), sulfadiazina argentic activ;
antibioticele;
antivirale aplicate local n herpes simplu, zona zoster i varicel sunt:
idoxuridina 0,2-10%, aciclovir 5%;

antiparazitare: balsam de Peru 5% pentru scabie, dimetiltriantren 3-10% n scabie,

benzoat de benzil. n pediculoz se utilizeaz: piretrinoizi i butoxid de piperonil;
tiabendazol 5-20% i DMSO 2% n suspensie
repulsivele protejeaz omul de nepturile insectelor, sunt substane volatile i
trebuie utilizate repetat: dietilamida, dietiltoluamida, acidul caprilic, esteri ai
acidului ftalic i substane volatile ca: timol, mentol, camfor, ulei de cuioare
(Eugenia cariophylata).
antifungice.

Tabelul 3. Antibiotice i sulfamide utilizate topic

Tabelul 4. Antifungice moderne

4. Citostatice locale (sau antimitotice)

Sunt utilizate n dou cazuri:
dermatoze benigne hiperproliferative ca: psoriazis, vegetaii veneriene,
veruci;
cancere i precancere topice.
podofilina n soluii alcoolice 10-20% pentru distrugerea tumorilor
benigne virale (veruci i condiloame acuminate);
fluorouracilul 1-5% n precancere ale pielii i veruci produce
fotosensibilizarea;
clormetina este o iperit: N-(biscloretil)-metil-amin; ca soluie apoas
0,02%, ex tempore (stabil 48 ore la + 4 C);
carmustina (BCNU): N-biscloretil-nitrozureea pentru tratamentul de
limfom cutanat cu celule T ;
ditranolul (cignolin, antralin): 1-8 dihdroxi-9-antronul, pentru
tratamentului psoriazisului;
gudroanele bituminoase (ihtiol, tumenol), de huil (coaltar), de lemn de
ienupr (Pix cadi i Pix liquida), conin un complex de substane cu
efecte citostatice, antiinflamatoare, antipruriginoase i
fotosensibilizante.

5. Antisudorifice
Sunt compui de aluminiu: alaun, clorura de aluminiu hexahidrat, n soluie i
compuii aluminiului cu lipoaminoacizii; aldehide ca formaldehida.
6. Fotoprotectoare
Acestea inhib secreiile produse de radiatiile u.v., cu = 290-400 nm;
substane ecran, care nu las razele u.v. s penetreze stratul cornos i sunt destinate
persoanelor cu piele hipersensibil, astfel se utilizeaz: dioxid de titan, oxid de zinc,
oxid de magneziu, carbonat de calciu, bioxid de siliciu, colagen, dimeticon;
substane filtru, care absorb selectiv radiatiile u.v., ca: acidul p-aminobenzoic
(vitamina H2, PABA), benzofenona, salol, esterii cinamici, derivaii
benzimidazolici, acizi izostearici de origine vegetal (acidul elaeostearic cu
izomerii si cis-trans, trans):
Deoarece att u.v., ct i radiaiile ionizante sunt responsabile de apariia
radicalilor liberi, se folosesc tot mai multe substane cu proprieti antiradicalice
(scavanger) de sintez sau naturale, incluse n lipozomi; astfel sunt: vitamina E
(a.tocoferol), vitamina A; derivai flavonici extrai din alge marine, din smburi de
struguri etc.

7.Ageni modulani ai funiei pigmentare

care stimuleaz pigmentarea ca: psoralenii, esteri ai acidului chaulmogra, extracte
vegetale de brusture, urzic, salvie, rozmarin etc;
care depigmenteaz epidermul, inhibnd funcia melanocitelor: acidul azelaic,
acidul nonandioic HOOC-(CH2)7 - COOH, acidul citric i cel mai activ: monobenzilesterul hidrochinonei.

II. Substane medicamentoase cu aciune general

Substane medicamentoase pentru a obine o aciune sistemic:
unii hormoni ca: estradiolul, progesteronul, care se aplic pe pielea intact,
n zone sensibile i bogat vascularizate,
prostaglandinele, care se aplic numai ca unguente vaginale.
Mai multe substane medicamentoase sunt utilizate pentru aciunea sistemic
sub form de sisteme terapeutice transdermice (STT);
III. Prodrug-uri pentru eliberare dermic
Pentru a crete eliberarea sistemic a unor substane se utilizeaz
prodrug-urile, care implic o modificare chimic a unui compus
farmacologic activ ntr-o form bioreversibil.
S-au obinut prodrug-uri pentru eliberare dermic pentru diferite
substane ca: aspirina, acidul salicilic, betametazona, cromolina,
diflucortolon, ditranol, efedrin, 5.fluorocitozina, 5.fluorouracil,
hexaclorofen, estradiol, procain, progesteron, prostaglandina, teofilina,
vidarabina, hidrocortizon, indometacin, metronidazol etc.

2. Substane auxiliare
n cazul unguentelor, substanele auxiliare includ dou mari grupe:
baza de unguent format dintr-un singur excipient, dar cel mai
adesea din mai muli excipieni;
adjuvani i aditivi, ce sunt substane auxiliare cu rol n asigurarea
calitii unguentelor.
Baza de unguent are urmtoarele roluri importante:
n primul rnd, are rolul de a aduce substana medicamentoas n
forma farmaceutic de unguent care s poat fi uor administrat
bolnavului;
este vehicul al substanei medicamentoase la locul de aplicare
(uneori aciune sistemic);
amelioreaz eficacitatea terapeutic prin asigurarea cedrii,
penetraiei i absorbiei substanei medicamentoase;
asigur stabilitatea unguentului.

Baza de unguent va fi selectat n general n funcie de mai muli

factori:
proprietile fizico-chimice ale substanei medicamentoase
formulate ca unguent;
aciunea terapeutic urmrit: la suprafaa pielii la diferite niveluri
sub piele sau sistemic;
localizarea i starea afeciunii: piele sau mucoase, zone intacte sau
lezate, nsoite sau nu de modificri ca:secreii, inflamaii, cruste,
tumefieri etc.;
tipul de piele: normal, seboreic, sebostatic, mixt;
scopul urmrit: obinerea unor efecte ocluzive, sicative, rcoritoare,
emoliente, protectoare sau cosmetice;
stadiul bolii: acut, subacut, cronic.

Caracterele generale ale bazei de unguent se refer la:

aspect i compoziie: baza de unguent s fie constituit dintr-un numr mic
de componente, s fie uor de preparat, s prezinte aspect, culoare i miros
plcut;
s fie compatibil cu pielea, bine tolerat, neiritant i nealergizant;
punctul de topire optim se situeaz n jur de 40 C.
s aib pH-ul slab acid sau neutru, dar cel mai indicat este s fie
asemntor cu pH-ul fiziologic (pielea are un pH net acid = 4,2-5,6);
s fie stabil n timp i s asigure stabilitatea substanelor medicamentoase;
s disperseze omogen substanele medicamentoase,
s permit o etalare uoar pe piele i pe mucoase cu proprieti bioadezive
i reologice adecvate, s se nmoaie la temperatura corpului, fr s curg.
s fie inert din punct de vedere chimic,
s faciliteze penetraia substanelor medicamentoase
s nu produc deshidratarea pielii, s aib o aciune emolient, protectoare
fa de piele
lavabilitate
s nu pteze lenjeria sau esuturile pe care se aplic;
s permit asocierea unor promotori de absorbie percutanat;
pre de cost convenabil.

Caractere specifice, n funcie de tipologia leziunilor:

miscibilitatea vehicul/emulsie epicutanat s fie mic, atunci cnd se
urmrete o aciune superficial a unguentului i, din contra, puternic
n cazul n care se urmrete o penetrare dermic a substanei
medicamentose;
capacitate absorbant a exudatelor patologice: leziunile de tip
eczematos pentru a remite trebuie tratate cu pulberi sau paste
absorbante, care s usuce leziunile;
capacitate protectoare maxim, pentru a evita agresiunea dermic a
unor substane iritante: acizi, baze, solveni organici, detergeni,
pulberi de metale etc. sau a razelor u.v. . n acest caz se numesc
unguente-barier;
s poat fi sterilizat, proprietate important n cazul preparrii
unguentelor oftalmice i a altor unguente sterile (care se aplic pe
arsuri, leziuni cu risc de infectare, pielea sugarilor).

Clasificarea bazelor de unguent

Fig. 2. Clasificarea excipienilor pentru baze de unguent n

funcie de lipofilie i hidrofilie(DELATTRE L. 1993)

Baze de unguent hidrocarbonate, oleaginoase i excipieni

1. Hidrocarburi
Vaselina
Este un excipient i totodat o baz de unguent (FR X).
Produs de consisten moale, obinut din reziduurile de la distilarea
petrolului, constituit din hidrocaburi saturate.
Vaselina conine att hidrocarburi solide (10-30%), ct i hidrocarburi
lichide.
Produse sintetice
Vaselina artificial: conine un amestec de parafin lichid i parafin
solid, n proporie de 1:4, numit i unguentum paraffini, care nu are
totdeauna o consisten omogen, avnd un aspect grunjos i tendina
de a separa componentele fluide.
Vaselina sintetic este obinut prin sintez i este foarte scump.
Gaci-vaselina este o vaselin artificial standardizat n parafine ciclice
i izoparafine.

Vaselina alb (Vaselinum album, FR X)

este un amestec semisolid mixt de hidrocarburi saturate alifatice,
ciclice,ramificate i neramificate care variaz n diferite proporii, obinut din
petrol, purificat i albit.
Se prezint ca o mas alb, cu aspect omogen, filant, onctuoas, opac, n strat
gros,translucid n strat subire, inodor i insipid, compatibil cu majoritatea
Substanelor medicamentoase.
Este uor solubil n aceton, benzen, eter, cloroform, practic insolubil n ap,
alcool,glicerol, miscibil cu parafina lichid i uleiurile grase; are punct de
picurare cuprins ntre 38 i 55 C.
Existena trichitelor i ordonarea lor n sensul forelor tangeniale (ungere pe
piele, de exemplu) confer vaselinei capacitate de etalare pe piele i caracterul
filant.

Avantaje:
Vaselina este un produs ductil, prezint o capacitate mare de
ntindere i etalare pe piele, cnd formeaz un film uniform i
continuu; este inert fa de substanele medicamentoase, crora le
asigur o stabilitate mare n timp, proprietate ce explic utilizarea
larg ca excipient n dermatologie.
Este o foarte bun baz de unguent pentru substanele sensibile la
umiditate, dar nu emulsioneaz soluiile apoase.
Este un corp nenewtonian-tixotrop.
Se poate steriliza prin cldur uscat.
Dezavantaje:
toleran sczut, efect iritant, nu penetreaz prin piele,
emulsioneaz cantiti mici de ap: 3-5 g%, nu se amestec cu
balsamul de Peru, gudroane vegetale, ihtiol;
inactiveaz novobiocina, degradeaz eritromicina;
un alt dezavantaj al vaselinei l constituie faptul c viscozitatea i
consistena sa sunt dependente de temperatur.

Ozocherita, ceara de pmnt sau ceara mineral.

Amestec de hidrocaburi parafinice cu masa molcular mare, care
conine i cantiti mici de hidrocarburi rezinoase, cu oxigen i
nesaturate, hidrocarburi aromatice.
Este o mas cu consisten mare, chiar dur, friabil, de culoare galbendeschis pn la brun-nchis, inodor, cu p.t. = 65-75 C. Se obine din
distilate de petrol foarte vscoase i din reziduurile de la distilarea
petrolului.
Prin prelucrarea ei se obine cerezina.
Cerezina
Amestec de ozocherit i parafin solid, cu p.t. variate, dependent de
coninutul n parafin solid. Are o cantitate mare de hidrocarburi
parafinice cu masa molecular mare.
Se prezint ca o mas alb,inodor, insolubil n ap, solubil n
solveni lipofili i grsimi; la cald, are p.t. = 50-80 C.
Se utilizeaz ca agent de mrirea consistenei n unguente.
Naftalanul
Produs format din amestec de hidrocarburi, obinut din petrol
naftalenic din Caucaz se recomand ca baz de unguent.

Parafina
Amestec de hidrocarburi saturate solide (n-parafine n special i
mai puin izoparafine) obinut prin distilarea petrolului i separat
din fraciunile adecvate prin presare sau dizolvare i rafinare
acid sau cu argil.
Se poate obine i din uleiul produs la distilarea distructiv a
isturilor.
Parafina este constituit din hidrocarburi saturate aciclice, cu
lanuri drepte (C22-C35).
Se prezint ca o mas solid, cu structur cristalin
translucid,inodor, insipid, onctuoas, cu p.t.= 50-57C; este
inert din punct de vedere chimic, insolubil n ap, alcool,
solubil n eter i cloroform.
Se utilizeaz ca excipiente de mrire a consistenei n bazele de
unguent.
Se poate steriliza prin cldur uscat.

Parafina lichid (Paraffinum liquidum, FR X)

Se mai numete ulei de parafin sau ulei de vaselin sau ulei mineral.
Se obine din petrol prin colectarea fraciunii cu viscozitate controlat i
poate fi fabricat n diferite domenii de viscoziti i densiti.
Parafina lichid este un amestec de hidrocarburi saturate lichide: aciclice,
cu lanuri drepte sau ramificate i naftenice; se prezint frecvent n dou
variante:
sortul vscos (paraffinum subliquidum), cu o viscozitate de cel puin 100
mPa s; conine mai mult n-parafine;
sortul .uor. (paraffinum perliquidum), cu o viscozitate de cel puin 65 mPa
s; conine hidrocarburi saturate lichide.
FR X nscrie primul sort, cel vscos. Se prezint ca un lichid incolor, viscos,
uleios, inodor, insipid, lipsit de fluorescen la lumina zilei; este insolubil
n ap i alcool, solubil n eter i cloroform; densitate relativ: 0,810-0,875
i viscozitate cuprins ntre 110-230 mPa.s.
Se utilizeaz ca excipient pentru bazele de unguent, n asociere cu vaselina,
parafina solid, lanolina etc., schimb consistena bazelor de unguent, care devin
mai puin vscoase.

2. Lipogeluri
a. Gliceride naturale
Uleiuri vegetale i grsimi animale
Uleiurile vegetale sunt numite i uleiuri fixe. Se obin prin trei procedee, din
seminele sau pericarpul fructelor:
1. presare la rece
2. presare la cald
3. extracia cu solveni
Uleiurile vegetale conin n principal trigliceride, cu formula general:
CH3(CH2)n-COOH, astfel:
acidul lauric: C12; acidul miristic: C14, acidul palmitic: C16, acidul stearic: C18,
acidul arahidic: C20.
Principalii acizi grai nesaturai sunt:
acidul oleic: C18 cu o legtur dubl:CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH
acidul linoleic: C18, cu dou legturi duble: CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2CH=CH-(CH2)7-COOH
acidul linolenic: C18, cu 3 legturi duble:CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CHCH2-CH=CH-(CH2)7-COOH

Uleiurile vegetale
Sunt lichide mai mult sau mai puin colorate i vscoase, uleiul de
cacao este solid n zona temperat. Sunt insolubile n ap i alcool, mai
solubile n solveni organici ca: benzen, cloroform, eter etc.
Se pot oxida uor, dac uleiurile conin acizi grai nesaturai n cantitate
mare; sub influena oxigenului din aer formeaz peroxizi, soarelui, de
soia, de ricin, de msline, susan, arahide, migdale dulci, semine de
bumbac. Fiind excipieni lichizi, pentru a forma o baz de unguent se
asociaz cu excipieni ce au p.t. crescut: ceruri, parafine i produse moi
ca vaselina, lanolina, pentru a scade punctul de topire a unguentului la
temperatura corpului.

Axungia (Adeps suillus)

Este un produs semisolid alb, omogen, p.t. = 38-41 C; emulsioneaz
7,1% ap, dar prezint un proces de autooxidare rapid. S-a ncercat o
stabilizare cu 3% benzoe: axungia benzoinat.
Are afinitate pentru piele i cedeaz uor substanele dispersate, dar a
fost nlocuit cu ali excipieni moderni, mai stabili.

b. Gliceride derivate din gliceride naturale

prin procedee de hidrogenare, alcooliz cu propilenglicoli, gliceroliz, se obin:

gliceridele poliglicolizate nesaturate, hidrodispersabile;
uleiurile hidrogenate;
gliceridele semisintetice solide (Adeps solidus) cu proprieti hidrofile;
uleiuri poliglicolizate saturate;
trigliceride cu lan mediu etc. (fig. 55).

Fig. 3. Fabricarea de gliceride derivate din gliceride naturale(LE HIR A. . 1997;

KARLSHAMNS . Shea butter family . 2000)

Ceara galben (Cera flava, FR X)

Produs obinut prin topirea fagurilor de albine (Apis melifera, Apideae).
n principal, ceara conine trei tipuri de constitueni:
70-75% esteri ai alcoolilor superiori (C26-C32) cu acizi liniari i saturai
pari (C14-C20) ca:palmitic, hidroxipalmitic i cerotic; (miricin sau
palmitat de miricil);
14% acizi grai liberi, n special acizi liniari i saturai pari (C14-C30);
12% hidrocarburi corespunztoare alcoolilor de cear (carburi liniare i
saturate n C27, C29 i C31);
cantiti mici de alcooli liberi i fitosterin.
Aceti compui i imprim un caracter lipofil.
Se prezint ca o mas solid, cu aspect uniform, cu fractur mat i
granuloas, de culoare galben pn la brun, cu miros slab, caracteristic,
insipid. Are p.t. = 62-65 C, Ia = 17-22, indice de saponificare 83-104 i
indice de peroxid de cel mult 5; insolubil n ap.

 Din ceara galben se obine ceara alb, oficializat n

alte farmacopei: dup topire la 110-120 C, ceara este
albit pentru a distruge germenii i a elimina unele
deeuri vegetale; frecvent se trece peste argile i
crbune, apoi este expus la soare.
Ceara este un solid de culoare alb, mat, cu suprafaa
lucioas, insolubil n ap, solubil n uleiuri fixe i
uleiuri volatile.
Ambele sorturi nu se utilizeaz singure ca baze de
unguent, datorit consistenei solide. Se asociaz cu ali
excipieni pentru a crete consistena bazei de unguent
i a punctului de topire. Mrete capacitatea de
emulsionare a apei n asociere cu vaselina.

Cetaceu (cetaceum, FR X), spermaceti, spermanet este un

alt excipient de natur animal, o cear cristalin care provine din

cavitile craniene i pericraniene ale caalotului (Physeter
macrocephalus).
Componentul principal l constituie palmitatul de cetil, un ester al
alcoolului cetilc cu acidul palmitic, mai conine i miristat de cetil.
Se prezint ca o mas solid, de culoare alb, cu aspect cristalin i
structur lamelar, care cliveaz uor n foie translucide, sidefii,
onctuoase la pipit, cu miros slab, caracteristic i gust fad, nu las
pat pe hrtie.
Este insolubil n ap i alcool rece, solubil n uleiuri grase, uleiuri
volatile i alcool fierbinte.
Umectat cu alcool sau cu ulei vegetal, devine uor pulverizabil.
Are indicele de aciditate de cel mult 2, indicele de perxido de cel
mult 8, de saponificare 115-135 i punct de picurare 43-50 C.
La aer i lumin rncezete, de aceea indicele de perxido se va
controla anual (se coloreaz n galben).
Ca i ceara, cetaceul se asociaz cu ali excipieni pentru a forma
baze de unguente: uleiuri vegetale, vaselina, parafina lichd, n
scopul de a se obine consistena semisolid.

Acidul oleic, acid 9-octodecanoic (acid elaic, acid

oleinic). Se obine din seu i alte grsimi comestibile.
n mod obinuit conine i cantiti variabile ale altor
acizi grai ca linoleic i stearic.
Rezult ca subprodus de la fabricarea acizilor stearic i
palmitic.
Acidul oleic (C18 i o legtur dubl) fiind nesaturat se
autooxideaz foarte uor. Reacioneaz cu alcalii, formnd
spunuri cu rol de emulgatori L/H.
Srurile de calciu i magneziu sunt insolubile n ap,
fiind deci emulgatori de tipul H/L.
n concentraie de 2-5%, acidul oleic este un bun
promotor de absorbie, sub forma de oleat de sodiu.
n bazele de unguent oleaginoase se utilizeaz acizii
grai alifatici saturai, ca acidul stearic.

Stearina (Stearinum, Acidum stearicum, FR X)

Produsul este un amestec de acizi grai superiori, constituit n principal din
acid stearic i acid palmitic.
Se prezint ca o mas solid dur sau pulbere cristalin alb, onctuoas, sau
slab glbuie (produsele mai vechi), cu un miros slab, caracteristic.
Are indicele de aciditate = 200-210, de iod = 4, de saponificare = 200-210 i
p.t. = 56-70 C.
Singur nu poate fi o baz de unguent; se asociaz cu uleiurile vegetale i
minerale pentru prepararea de unguente emoliente i creme.
Dintre toi excipienii descrii n aceast grup, numai vaselina este i baz
de unguent. Ceilali excipieni lichizi, semisolizi sau solizi nu se pot folosi
singuri, trebuie s se asocieze cel puin dou componente, pentru a forma o
baz de unguent adecvat. Produsele se topesc i seamestec pn la rcire.

Siliconele
Se mai numesc poliorganosiloxani, polisiloxani, silastic.
Sunt o categorie aparte de substane organice, polimeri sintetici ai siliciului, ce
conin lanuri n care atomul de oxigen alterneaz cu atomul de siliciu, cu grupri
organice substituite, frecvent metil sau fenil, ataate la fiecare atom de siliciu.
Se prepar sintetic, prin condensarea silanolilor alchilai sau arilai.
Se disting patru grupe:
uleiuri de silicone,
rezine de silicone;

- grsimi de silicone;
-cauciucuri de silicone.

Diferitele tipuri de silicone au urmtoarele proprieti:

hidrofilie mare;
stabilitate la temperaturi crescute (300 C); sczute i la lumin;
inerie chimic mare;
rezistente la aer i ageni oxidani; doar clorul, acizii i
bazele concentrate atac siliconele;
nu sunt toxice, nu au aciune fiziologic;
proprietatea de a se fixa pe numeroase tipuri de suprafee care devin
hidrofobe, formnd filme fine;
eficacitate ca ageni antispumani

Uleiuri de silicone
n ultimii ani, uleiurile de silicone au fost mult utilizate n
formularea produselor pentru piele.
Uleiurile de silicone sunt lichide inodore, insipide,
insolubile n ap, alcool, propilenglicol, uleiuri vegetale,
parafina lichid, cu care nu se amestec; de asemenea, nu se
amestec cu vaselina li ceara.
Se amestec cu alcoolii cetilic i stearilic, cu stearina,
untul de cacao, lanolina, monostearatul de gliceril,
monostearatul de polietilenglicol 400, spunuri,
polietilenglicoli.
Uleiurile de silicone cu viscozitatea cuprins ntre 30-500
mPas se utilizeaz ca excipieni pentru unguentele de protecie
i cosmetice.
Bazele de unguent cu uleiuri de silicone prezint
proprieti similare cu bazele de unguent de hidrocarburi, sunt
produse hidrofobe, cu actiune de suprafa.

CURS 11
Baze de absorbie de tip H/L
In general, aceste baze de unguent sunt formate din excipieni anhidri,
dar care au proprietatea de a emulsiona cantiti mari de ap,
meninndu-i consistena semisolid de baz de unguent.
Aceste baze de unguent conin emulgatori cu HLB cu valori mici.
Cei mai utilizai excipieni pentru a obine baze de absorbie de tip H/L
anhidre sunt: lanolina anhidr i derivai, steroli (colesterol),
eucerina, ceara alb, ceara galben, alcoolul cetilic, alcoolul
stearilic, alcoolul cetilstearilic

Lanolina anhidr (Adeps lanae anhydricus FR X, Cera

lanae, Cera lanae ovis).
Este materia gras i purificat obinut din grsimea de pe lna de oaie i
are o compoziie chimic extrem de complex, asemntoare cerurilor i nu
grsimilor, cu denumirea corect de Cera lanae.
Conine:

acizi grai liberi i hidrocarburi 1-2%;

alcooli liberi, neesterifcai: colesterol i izocolesterol 3-4%;

esteri ai acizilor grai steroidici i terpenici 95%;

ap cel mult 0,25%;

esteri ai colesterolului i oxiacizi grai 16-18%;

esteri ai acidului miristic i cerotic cu alcoolii cetilic,cerilic,carnaubic, cerotic,

lanoceric, lanopalmitic i palmitic, unii dintre acizi fiind i liberi.
Se prezint ca o mas vscoas, onctuoas, cu aspect filant, de culoare
galben pn la brun nchis, cu miros caracteristic, are p.t. 36-42 C, indice de
aciditate cel mult 1,de iod 18-32,de peroxid cel mult 6, de saponificare 94106.
Lanolina este insolubil n ap, dar se amestec cu lichidele apoase, pe care le
emulsioneaz, n proporie de 2-3 ori greutatea sa; puin solubil n alcool rece,
mai solubil n alcool fierbinte, solubil n eter i cloroform; este relativ stabil
la rncezire dar n stare hidratat, sub influena aerului, luminii i cldurii se
altereaz mai uor.

Dezavantaje
Un dezavantaj important este reprezentat de
potena sa alergen. Compuii specifici
responsabili pentru alergia la lanolina sunt nc
necunoscui, totui mare parte din lanolina, care
este alergen, este format din fraciunea
alcoolilor de cear de ln.Lanolina produce
sensibilizarea cutanat i are o reacie pozitiv la
testul cu lanolina, atribuit impuritilor.
Lanolina de bun calitate, purificat n mod
corespunztor, far urme de oxidani, este bine
tolerat de piele; ea nu mpiedic pierderea apei
transdermice, nu are efect ocluziv pronunat ca
vaselina.

Fa de bazele de unguent oleaginoase posed o capacitate superioar de

penetraie i de cedare a substanelor medicamentoase; dar prezint totui
o penetraie transepidermic redus, de aceea se preteaz ca excipient
pentru baze de unguent ca aciune de suprafaa, protectoare.
Absorbia transcutanat este favorizat de asocierea cu produse lipofile
fluide sau soluii apoase. In general, se indic s nu se utilizeze o proporie
mai mare de 5% lanolin, n bazele de unguent anhidre, pentru a nu se
obine produse prea adezive.
Frecvent, lanolina se asociaz cu vaselina i formeaz o baz de unguent
cu mare capacitate de emulsionare a apei, cnd se obin baze de unguentemulsii de tipul H/L sau creme hidrofobe.Astfel este unguentul simplu
prevzut de FR X, format din lanolin 10% n vaselin.
Lanolina se pstreaz n recipiente bine nchise, ferit de lumin, la loc
rcoros, pn la cel mult 25 C; se admite adugarea de antioxidani. FR X
menioneaz c n formulele magistrale n care se prescrie lanolin, se va
utiliza lanolina hidratat.

Principalele dezavantaje ale lanolinei ca: mirosul specific, caracterul filant,

adezivitatea mare, potenialul alergenic au determinat purificarea sau
prelucrarea ei industrial pentru obinerea de derivai de lanolina, cu caliti
mbuntite:

Fig. 1. Principalii derivai obinui din lanolina (LE HIR A. . 1997)

2. Alcoolii de lanolin sau alcoolii din ln

Alcoolii de lanolin sau alcoolii din ln , reprezint fraciunea

nesaponifiabil din lanolin cu p.t. 54-58 C, care este constituit n
principal din: colesterol 22-35%, colestanol 2,5-5,1%, agnosterol 5,3%,
laurosterol 21,3-26,6%.
Se prepar prin saponificarea acizilor grai, extracia poriunii
nesaponificabile cu solveni organici i n final prin rafinare. Prin
aceast metod, randamentul de alcooli de lanolin ajunge la 50%.
Produsul se prezint sub forma unei mase de culoare galben-deschis,
pn la brun-deschis, asemntor cerii, friabil, cu fractur strlucitoare i
omogen, care la nclzire devine plastic i poate fi malaxat n mn.
Alcoolii de lanolin sunt solubili n eter, eter de petrol i etanol anhidru
la fierbere, insolubili n ap. Se utilizeaz n emulsii i unguente ca
emulgatori de tipul H/L, dar pot stabiliza i tipul L/H.
Alcoolii de ln sunt preferai n locul lanolinei deoarece formeaz
produse cu aspect plcut, mai deschise la culoare i far mirosul
specific.

3. Steroli

Steroli: dintre acetia se utilizeaz: colesterolul, lanosterolul, oxi-i

izocolesterolul.

Colesterolul (Cholesterolum, FR X) este o pulbere cristalin, alb sau albglbuie, sau foie cristaline sidefii, far miros i gust, p.t. = 147-150C. Se
dizolv uor n produse grase.
Capacitatea de emulsionare a bazei de unguent ce conine colesterol este
micorat dac ea conine cear i cetaceu.
Adaosul de uleiuri vegetale, alcooli grai esteri ai acidului oleic, parafin lichid
mresc capacitatea de emulsionare a apei, cu scderea consistenei bazei de
unguent.
Asocierea colesterolului la vaselin mrete cifra de ap a acesteia de la 11-12%
la 100% (cu 1% colesterol), la 150% (cu 1,3 % colesterol), la 250% (cu 3,3%
colesterol) i la 500% (cu 5% colesterol);n parafina lichid cifra de ap ajunge
la 700%, cu 25% colsterol.

4. Esterii acizilor grai cu alcoolii

Esterii acizilor grai cu alcoolii se utilizeaz ca emulgatori de tip H/L
n baze de absorbie; sunt derivai neionogeni, cu HLB sczut.
Se utilizeaz: monostearatul de gliceril, esteri ai acizilor grai cu
sorbitanul (span-uri), esteri ai acizilor grai cu glicolii.
monostearatul de dietilenglicol . are HLB = 2,7; se utilizeaz n concentraii
de 2-5% n emulsii i unguente de tip H/L;
distearatul de dietilenglicol cu p.t. 54 C, mas ceroas, solubil n uleiuri
grase i grsimi;

monolauratul de dietilenglicol are HLB = 6,1; o miristatul de izopropil:

lichid uleios, puin vscos, stabil,miscibil cu parafina lichid i uleiurile
vegetale;

palmitatul i stearatul de izopropil sunt produse vscoase, cu capacitate de

emulsionare.

5. Alcoolii grai
Sunt excipieni care se asociaz frecvent n bazele de unguent
pentru a diminua senzaia gras, cresc consistena i capacitatea
de emulsionare a apei; sunt bine tolerai i uor de etalat pe piele;
alcoolul oleic;
alcoolul cetlic sau hexadecanolul;
alcoolul stearilic sau octadecanolul;
alcoolul cetostearilic (Alcoholum cetylstearylicum, FR X)-are
denumirea comercial de Lanette 0. Se prezint ca o mas sau
lamele albe sau alb-glbui, cu aspect cristalin, de consisten
solid, onctuoas, far gust, miros slab caracteristic;
insolubil n ap; miscibil n stare topit cu uleiurile vegetale,
parafina lichid i lanolina anhidr topit.
Se utilizeaz ca excipient pentru baze de unguent, intr n
formula: unguentului emulgator (FR X) i alcoolului
cetilstearilc emulgator (FR X).

Baze de unguent emulgatoare de tipul L/H

Aceste baze de unguent sunt constituite din excipieni lipofili
la care se asociaz emulgatori de tipul L/H, cu valori HLB mari.
Datorit acestor emulgatori pot include cantiti considerabile
de ap i formeaz unguente-emulsii de tip L/H sau creme
hidrofile sau lavabile.
In funcie de caracteristicile emulgatorului utilizat, se pot
clasifica n baze de unguent: anionice, cationice i neionice.
De obicei, n formula acestor baze de unguent alturi de
emulgatorul primar se mai asociaz i un emulgator secundar,
n general un alcool gras cu masa molecular mare, numit i
co-surfactant sau esteri ai acizilor grai cu polioli, pentru a se
obine o consisten semisolid i a asigura stabilitatea
cremelor de tip L/H, care provin din aceste baze.
Amestecul emulgator i coemulgator se numete cear
emulgatoare (emulsyfing wax).

 Pentru a garanta plasticitatea i extensibilitatea bazelor de

unguent emulgatoare, ele trebuie s conin o proporie
important de substane lipofile ca: uleiuri vegetale, parafine,
silicone modificate etc.
Comparativ cu bazele de unguent lipofile i cu bazele de
absorbie de tipul H/L, bazele de absorbie de tip L/H (numite
i baze emulgatoare) prezint o capacitate de penetrare i de
cedare mai mare pentru substanele medicamentoase.
Aceste proprieti se explic prin faptul c emulgatorul de tip
L/H emulsioneaz lipidele filmului hidrolipidic al pielii,
favoriznd astfel contactul cu suprafaa epidermului i trecerea
barierei lipidice.
Bazele emulgatoare de tipul L/H se elimin uor de pe piele,
prin splare cu ap; n acest mod se facilitaz eliminarea lor de
pe zona tratat, dup timpul de contact necesar, pentru o
aciune corect a substanelor medicamentoase.

1. Emulgatori anionici
Un emulgator tipic L/H este laurilsufatul de sodiu i
cetilstearilsulfatul de sodiu.
Emulgatori anionici similari includ spunurile alcaline: de
stearat de sodiu, de potasiu, amoniu sau ale aminelor organice
(trietanolamina sau propilamina).

2. Emulgatori cationici
Acest tip de emulgatori au o capacitate tensioactiv crescut;
partea activ a moleculei de surfactant este n general o sare de
amoniu cuaternar, incluznd de obicei un derivat al unui acid
gras, de exemplu: clorura de dilauril-dimetlamoniu.

3. Emulgatori neionici
Prin caracterul lor neionic, aceti emulgatori sunt compatibili
cu majoritatea substanelor. Emulgatorii neionici includ n
molecula lor att grupe lipofile, ct i grupe hidrofile, care sunt
ntr-un echilibru numit balan hidrofil-lipofil (HLB).

Baze de unguent-emulsii. Creme

Bazele de unguent emulsionate sunt cele mai utilizate pentru formulrile
dermatologice i cosmetice. Prin adugarea de ap n bazele de unguent de
absorbie, de tip H/L sau n bazele de unguent emulgatoare, de tip L/H, se
obin baze de unguent-emulsii de ambele tipuri, numite i creme, dac
proporia fazei hidrofile este peste 10%.

Cremele ofer urmtoarele avantaje

permit punerea n contact cu pielea, simultan, a substanelor
medicamentoase liposolubile i hidrosolubile, dispersate n una din cele
dou faze ale bazei de unguent emulsie, n funcie de afinitate;
pot modula caracterele de ocluzivitate, uscare i de penetrare a
substanelor medicamentoase de o form mai precis, datorit utilizrii de
emulgatori moderni, ct i prin includerea n emulsii a unor excipieni cu
funcii proprii ca: lipozomi, ceramide, ciclodextrine, ciclosilicone;
n funcie de cerinele dermatologice i cosmetice, se pot obine variate
formulri cu diferite consistene i tipuri: creme L/H sau H/L;
sunt cele mai preferate de pacieni, fa de celelalte tipuri de baze de
unguent: ele se pot aplica uor pe piele i mucoase, nu greseaz pielea, nu
pteaz (cu excepia produselor care conin substane colorate);
se spal mai greu sau mai uor cu ap, dependent de tipul de crem.

Baze de unguent-emulsii de tip H/L.

Creme grase
Bazele de unguent-emulsii de tip H/L se obin prin
adugare de ap sau soluii apoase n baze de
absorbie de tip H/L.
In aceste baze de unguent, faza hidrofil este
emulsionat ca faz intern.Pe piele dau o senzaie
onctuoas, formeaz un film gros i strlucitor.
Aceste baze de unguent au aciune lubrifiant,
emolient i protectoare, mai mare dect a cremelor
de tip invers,

Baze de unguent-emulsii tip L/H.

Creme lavabile
Cremele lavabile sau cremele hidrofile sunt baze de unguentemulsii tip L/H n care faza lipofil este emulsionat ca faz
intern. Faza hidrofil predomin n raport de 80-90% i
reprezint faza extern, fiind format din ap sau soluii
apoase.
Faza hidrofil conine emulgatorul sau o parte a sistemului
emulgator. Pentru a se asigura stabilitatea, este necesar s se
utilizeze diferite substane auxiliare ca: antioxidani,
umectani, sisteme tempon, conservani antimicrobieni. In faza
lipofil a acestor baze de unguent intr: vaselina i parafina
lichid la care se adaug unul sau mai muli alcooli grai
superiori, cu masa molecular mare sau esteri ai acizilor grai
cu polioli, care stabilizeaz tipul de emulsie L/H i confer
consisten produsului.

Baze de unguent cu stearin. Creme de lapte

Aceste baze sunt constituite din: acid stearic, un ulei vegetal i ap.
Emulsia este stabilizat prin aciunea emulgatoare a unui stearat
alcalin format cu: amoniac diluat 10%, trietanolamin 1-4%, soluii
de carbonat de sodiu sau de potasiu 1-2%.
Acest spun se formeaz in situ, n cursul preparrii cremei, prin
reacia acidului stearic cu substana alcalin i are rol de emulgator
de tip L/H.

In aceste baze se includ ageni umectani ca: glicerol, propilenglicol.

Mai pot conine i alte componente lipofile ca: cear, cetaceu, uleiuri
vegetale, uleiuri volatile
Dei utilizarea acestor creme, cu caracter evanescent, este foarte
generalizat n cosmetic, ele nu pot fi folosite n dermatologie,
datorit caracterului alcalin; au un pH = 7,5-9.

 Diferite baze de unguent industriale conin emulgatori neionici ca:

span-uri i tween-uri.

In general, aceti doi emulgatori se utilizeaz n asociere pentru a

stabiliza mai bine sistemul emulsiv. Proporiile de span i tween se
stabilesc n funcie de valoarea HLB necesar conform relaiei:
HLB = 20 (1- S/IA)

n care:

S = cifra de saponificare a esterului

IA = indicele de aciditate

n diferite formule, tween-urile se asociaz cu alcoolul cetilic, cnd

se formeaz un emulgator complex, de tipul L/H.
Tween-urile sunt compatibile cu multe substane medicamentoase,
diferii solveni polari i nepolari, dar sunt incompatibili cu:
rezorcina, fenoli, salicilai i unii ageni conservani.

Baze de unguent mixte. Creme mixte

Bazele de unguent mixte sunt numite i creme
amfifile.
Aceste creme mixte se obin cu emulgatori ca
fosfolipide i au un caracter H/L sau L/H, n funcie
de apa disponibil: ele pot fi diluate de cele dou
faze: lipofil, respectiv hidrofil.
Se folosesc fosfolipide naturale ca lecitinele sau
sintetice de tipul triesterilor acizilor grai ai ortofosfatului

Baze de unguent gelificate

Bazele de unguent din aceast grup se obin din lichide care pot fi gelificate cu
diferite substane. Gelurile obinute sunt transparente sau opace i se clasific n
dou grupe: geluri de surfactani i geluri de substane macromoleculare.

Geluri de surfactanti
Dup cum s-a prezentat la structura bazelor de unguent, aceste geluri se obin dintrun amestec ternar: ap-ulei-surfactant sau cuaternar, n care intr i un co-surfactant.
In aceast categorie pot fi incluse gelurile pentru du, n care surfactantul formeaz o
reea tridimensional, conferind i viscozitate mare: de exemplu alchilaminBetaina
(TagatR , Betain L7, lauriletersulfatul de sodiu, colorant, parfum, conservant i ap.

Geluri de substane macromoleculare

In funcie de vehiculul utilizat se mpart n dou grupe:
organogeluri sau geluri anhidre;
hidrogeluri sau geluri hidratate.

I. Organogeluri i excipieni
Termenul de organogel indic un sistem dispers care include
un solvent organic ca lichid component i un agent de
gelificare. Sistemele disperse obinute sunt semisolide i se
utilizeaz ca baze de unguent.
In aceast categorie se includ trei baze: bazele de unguent cu
polietilenglicoli, care sunt baze anhidre; unele geluri
neapoase, preparate cu solveni organici anhidri miscibili cu
apa: alcool, glicerol, propilenglicol i un agent gelificant;
unele geluri lipofile sau lipogeluri,

Polietilenglicolii (PEG-uri)
Polietilenglicolii (PEG-uri) sunt polimeri de condensare ai
oxidului de etilen cu apa i au formula general:HO-CH2-(CH2-0-CH2-)n-CH20H, n care n este numrul mediu al
grupelor de etilenoxid.
Sunt produse lichide, moi sau solide, nevolatile, solubile n ap
sau miscibile cu apa (cele lichide) i relativ inerte din punct de
vedere chimic, cu masa molecular care variaz de la cteva
sute la cteva mii.
Sinonime: macrogoli sau carbowax-uri.
Sunt produi neionici, foarte stabili, nu se altereaz i nu se
oxideaz.
Produsul cu masa molecular 1500 prezint o consisten
semisolid i poate fi utilizat i singur ca baz de unguent.
Totui, rezultate mai bune se obin prin amestecarea de PEGuri lichide cu sorturi solide, n raport de 1:1, astfel este
unguentul cu macrogoli oficializat n diferite farmacopei.

Unguentul cu macrogoli
Sinonime: unguent cu polietilenglicol, nscris n FR X.
Conine:
Macrogol 400 50g
Macrogol 4000 50g
O alt baz de unguent anhidr este unguentul de glicerina, preparat
prin gelificarea amidonului n glicerol.

Unguent de glicerol
Baza de unguent este cunoscut i sub numele de glicerolat de
amidon sau glicerogel de amidon.
Conine:
Amidon
7g
Glicerol
93g
p-hidroxibenzoat de metil 0,18g
p-hidroxibenzoat de propil 0,2g
Ap
7g

Unguent de glicerol
Este o baz de unguent anhidr, un organogel, deoarece apa
prevzut n formul se evapor n timpul preparrii gelului.
Glicerogelul de amidon se utilizeaz ca emolient sau ca baz
de unguent hidrofil pentru diferite substane medicamentoase
cu aciune topic: vitamina A, acid salicilic, oxid de zinc etc.
Cea de-a treia categorie de organogeluri folosite ca baze de
unguent sunt geluri lipofile (lipogeluri), preparate din uleiuri i
grsimi minerale, animale sau vegetale ca: parafina lichid,
uleiuri de silicone, miristat de izopropil, ulei de soia, ulei de
porumb i ageni gelifani ca: surfactani de tipul H/L:esteri ai
sorbitanului (grupul span-ului); esteri ai glicerinei cu acizii
grai (grupurile de Tegin-uri) Astfel, dependent de prezena
sau nu a apei, pot fi: unguente (geluri lipofile), unguenteemulsii de tipul H/L sau creme de tipul H/L. Dac agentul
gelifiant este ntr-o proporie mic se pot obine i forme fluide
(loiuni).

Hidrogeluri i excipieni
Hidrogelurile reprezint o clas important de baze de unguent
hidrofile, cu un coninut mare de ap: 80-95%, obinute prin
hidratarea i umflarea substanelor macromoleculare n ap,
care formeaz o reea prin legturi: fizice, chimice (covalente)
i prin reticulare.
Sunt mult preferate ca baze de unguent i pentru unguentele
oftalmice, pielea lezat i alte mucoase. Hidrogelurile prezint
o bun capacitate de cedare a substanelor. Capacitatea de
penetrare a hidrogelurilor este redus, de aceea sunt utilizate n
principal pentru tratamentele superficiale.Sunt bine tolerate de
piele i mucoase.

I.Hidrogeluri anorganice
Hidroxid de aluminiu coloidal (Baymal) Se utilizeaz gelul bifazic de hidroxid de
aluminiu, obinut prin reacia de precipitare dintre o sare solubil de aluminiu cu o baz
sau un carbonat. Dup maturare,i schimb structura amorf ntr-o form cristalin.
Este un polimer liniar cu aspect de fibrile microcristaline cu un diametru de
aproximativ 50 nm.Prin uscare trece ntr-un produs asemntor cu bentonita
Aerosil Este un dioxid de siliciu coloidal, numit i silice, folosit ca gel n concentraie
de8%;n ap formeaz un gel transparent consistent, datorit numeroaselor grupri
silanol de la suprafaa particulelor. Gelul este bine tolerat de piele i mucoase, cu
Excepia mucoasei oftalmice.
Bentonita Silicat de aluminiu hidratat cu formula A1203 4Si02 H20, are n strucura
sa stratificat puni de oxizi sau cationi care fixeaz apa, mrindu-i volumul de 10-20
de ori. Gelul obinut este tixotrop, are sarcin negativ i pH=8-10.Capacitatea de a
forma geluri e conferit prin adaosul de mici cantiti de substane alcaline (se formeaz
bentonita alcalin).Pentru a evita pierderea apei se adaug: glicerol 4-5%, soluie de
sorbitol 70%, 5-10%;Hidrogelul de bentonita este stabil, filmogen i lavabil cu ap.
Veegum Silicat de aluminiu i magneziu coloidal, obinut prin purificarea
montmorilonitelor. Absoarbe cantiti de ap mai mari dect bentonita. Se asociaz cu
glicerol, sorbitol, propilenglicol, laurilsulfat de sodiu, tween 80. Se utilizeaz n
proporie de 10% pentru a forma un gel stabil, care aplicat pe piele produce un film
transparent i flexibil.

II. Hidrogeluri organice

Amidon Polimer natural obinut din semine de gru, orez, porumb sau tuberculi de
cartof. Macromolecula este format din amiloz i amilopectin. Capacitatea de
gelificare depinde de procentul de amiloz i de temperatur, de sortul de amidon.
Temperatura de gelificare este de 75C. FR X prevede unguentul cu glicerina, care a
fost descris la bazele de unguent anhidre, hidrofile.
Tragacanta Hidrogelul de tragacanta 10% a fost utilizat ca baz de unguent i ca
excipient aglutinant. Astzi se folosete mai rar singur, n general se poate asocia cu alte
macromolecule, pentru a mri viscozitatea.
Pectina Poate fi utilizat ca baz de unguent, n concentraie de 8%, prin umectare cu o
cantitate dubl de glicerol i ap, la cald; pH aproximativ 4.
Alginaii Alginatul de sodiu se utilizeaz n concentraie de 3% pentru formarea unor
geluri transparente, a cror viscozitate variaz cu temperatura, pH-ul. Gelul are
viscozitatea maxim la pH 7.
Chitozan i derivai Chitozanul este polimerul natural cel mai rspndit de pe glob; el
poate fi adaptat pentru prepararea de forme farmaceutice din cauz c este
biocompatibil, biodegradabil i netoxic. Este utilizat pentru prepararea de hidrogeluri cu
eliberarea controlat, pe piele, a steroizilor sau de geluri orale cu ampicilina.

Tehnologia de preparare a unguentelor

Atat in farmacie cat si in industrie se utilizeaza doua metode generale de preparare a
unguentelor:
Procedeul amestecarii componentelor la temperatura camerei ambianta
Procedeul fuziunii (topirii) excipientilor si amestecarea componentelor pana la racirea
complete si obtinerea consistentei semisolide.
Metoda de preparare aleas, depinde de natura componentelor for ulrii.

Spatii de lucru i aparatur:

Pentru prepararea ungentelor se utilizeaza o aparatura simpla si vesela existente in mod
obligatoriu n dotarea farmaciei.Vesela este fa ri at din: sticla,portelan, metal emailat sau
otel inoxidabil;
placi din sti l sau din porfir;
mojar cu pistil din sti l sau porela ;
capsule din porela sau table e ailat;
mojare a io ate mecanic;
aparate electrice pentru pulverizarea substantelor;
site pentru cernerea su sta elor.

Fig. 1. Uste sile pe tru prepararea u gue telor far a ie, la re eptur
a. ojar u pistil, di porela ; . ojar u pistil di sti l; . pla di porfir u
pistil plat.

Recipiente i ambalare
Unguentele pot fi ambulate n farmacie n recipiente din material i forme
diverse, cu deschidere larg;
cutii din plastomer opac;
borcane din sti l cu capac din sti l sau plastomer opac;
cutii sau borcane din porela cu capac;
In farmacie aceste recipiente se introduc n pungi de hrtie sau din plastic
i se elibereaza pacientului.

Fazele preparrii unguentelor

Prepararea unguentelor magistrale sau oficinale este efe tuat de tre
farmacist sau asistent de farmacie sub supravegherea acestuia i cuprinde
ur toarele faze:
verificarea reetei;
alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a recipientelor de repartizare
i eventual selectarea unor su sta e auxiliare care nu sunt prescrise n
formula unguentului i pe care farmacistul trebuie s le adauge pentru a
obtine un unguent omogen stabil si eficace;
a trirea su sta elor solide i moi ; surarea lichidelor;
preparea bazei de unguent:
fluidizarea excipientilor si prepararea bazei de unguent anhidre si hidratate;
preparerea bazelor de unguent-hidrogeluri;
dispersarea substantelor medicamentoase si altor substante auxiliare in

baza de unguent; omogenizarea preparatului;

transferul (repartizarea) unguentului in recipient, ambalarea, aplicarea
etichetei
controlul organoleptic al preparatului
pastrarea si eliberarea la pacient.

Prepararea bazei de uguent

Prepararea propriu-zisa a unguentelor in farmacie se efectueaza utilizandu-se :

-amestecarea
la
temperatura
camerei
-procedeul fuziunii (topirii excipientilor).
1.Preparea bazelor de unguent grase

4.Baze de unguent gelificate

- ceara,parafina, vaselina, lanolina, ulei de

floarea soarelui.

- geluri de surfactant
- geluri de substante macromoleculare
-baze de unguent cu polietilenglicoli
- baze de unguent hidrogeluri
- MC, poloxameri
- polizaharide (tragacanta si alginate de calciu).

2. Baze de unguent de absorbtie anhidre

-se obtin din excipienti grasi si emulgatori.

3. Baze de unguent-emulsie
- baze de unguent-emulsie de tipul H/L, creme
grase sau cold-creme se obtin prin
dispersarea fazei hidrofile (faza interna) in
faza lipofila(grasa), topita (faza externa).
- baze de unguent-emulsie de tipul L/H , creme
hidrofile sau reme lava ile se prepara
prin dispersarea fazei lipofile topite in faza
hidrofila ce contine dizolvat emulgatorul
de tip L/H (anionic, cationic, neionic sau
amfifil).
- bazele de unguent mixte, crme amfifile, se
prepara din emulgatori ca fosfolipide
disolvate in baza hidrofila.

Etape de preparare la baze de unguent

gelificate:

Imbibarea
Umectarea
Dizolvare sau dispersare

Preparea unguentelor solutii

Prepararea unguentelor-suspensii.

Acest tip de unguent se obtine in cazul in care

substanta sau substantele medicamentoase sunt
solubile in baza de unguent. Prin dizolvarea substantei
medicamentoase in baza de unguent se realizeaza o
dispersie molecular a acesteia.
Aceasta asigura repartitia uniforma a substantei
medicamentoase in baza de unguent.

Substante medicamentoase cu caracter lipofil;

Substante lichide miscibile cu componente lipofile:

eucaliptol,salicilat de metal

substante solide lipofile : mentol,camfor, etc.

substante medicamentoase hidrosolubile.

Substantele medicamentoase solide insolubile in

baza de unguent se disperseaza sub forma de
suspensie in baza de unguent-suspensie.
Pentru a obtine o dispersare uniforma in baza de
unguent, substantele medicamentoase insolubile
trebuie sa fie pulverizate foarte fin si cernute
printr-o sita adecvata.
Marime particulelor pentru unguente dermatologice
este de cel mult 50m (90% dintre particule) iar
pentru restul de 10% se admite o marime a
particulelor de 100m.
Pentru unguente oftalmice se admite cel mult
25m(90% dintre particule) iar pentru restul de
10% diametrul este de cel mult 50m.

Prepararea unguentelor emulsii.

Unguente emulsie tip H/L sau creme grase(contin

peste 10% apa).
Sunt utilizate cel mai frecvent in farmacie daca
substantele medicamentoase sunt insolubile in bazele
de unguent lipofile dar sunt solubile in apa sau solventi
hidrofili ca: alcool, glycerol, propilenglicol etc.

Unguente emulsie tip L/H sau creme hidrofile

( contin 80-90%apa).
Sunt obtinute din substante medicamentoase insolubile
in apa dar care pot fi solubile in excipienti lipofili.
Substanta medicamentoasa se dizolva intr-o cantitate
mica de ulei vegetal sau in faza lipofila a bazei de
unguent emulsie tip L/H.

Prepararea unguentelor polifazice.

Acestea contin mai multe substante medicamentoase
care sunt dispersate diferit in baza de
unguent.substantele solubile sunt dizolvate ,cele
miscibile sunt emulsionate si pulberile solide
insolubile sunt dispersate sub forma de suspensie.
Se mai numesc unguente mixte sau polidisperse.

Unguente magistrale preparate in farmacie din

unguente industrial.

Repartizarea unguentelor in
recipiente, aplicarea etichetei,
ambalarea.
denumirea farmaciei;
data prepararii ; numarul de
inregistrare din condica de receptura
cantitatea in grame (pentru uguente
oftalmice);
pretul;
Nu ai pe tru uz exter si A se
pastra la lo ra oros pe tru
produsele sterile si e tiu ea
steril .

Tehnologia de preparare in industrie.

Productia industriala si marketing-ul
unguentelor cuprind urmatoarele
etape:
Achizitioanarea materiilor prime a
articolelor de conditionare-ambalare:
Fabricarea conditionarea-ambalarea
Controlul produsului finit
Depozitare
Expeditie-distributie
Controlurile corespunzatoare.

Spatii de productie:
Asigurarea conditiilor optime de fabricare are la baza urmatoarele conditii:
Lipsa contaminarii cu particule, praf, gaze etc. Lipsa contaminarii microbiene.
Gradul de umiditate
Temperature
Luminozitatea
Spatii sterile pentru unguente sterile.

Spatii de productie:
1 .Compartimentul de receptive si depozitare a materiilor prime.
2. Compartimentul de acces al personalului.
3. Compartimentul de curatare, spalare, si uscare.
4. Compartimentul de generare a vaporilor de apa
5. Compartimentul de preparare si pastrare a apei ditilate.
6. Compartimentul de topire a excipientilor.
7. Compartimentul pentru statia pilot.
8. Compartimentul de stocare a containerelor mobile, murdare care urmeaza sa fie spalate.
9. Compartimentul de stocare a compartimentelor mobile , murdare.
10. Compartimentul de preparare
11. Compartimentul de umplere a recipientulor.
12. Compartimentul de control receptive.
13. Compartimentul de control macroscopic.
14. Compartimentul de depozitare a pachetelor cu produs finit, in vederea efectuarii
buletinului de analiza.
15. Compartimentul de control al produselor finite care elibereaza buletinul de analiza ce
insoteste medicamentele la expeditia din fabrica.

Echipamente de productie.
Fiecare compartiment din spatiile de productie este prevazut cu echipamnet specific:
Sisteme de manipulare si transport simple sau automate pentru materii prime.
Balante de cantarire si sisteme de masurare a lichidelor.
Containere- recipiente de otel inoxidabil, mobile, cu capac, pentru stocarea produselor semifinite.
Containere (tancuri), pentru prepararea unguentelor fabricate dinotel inoxidabil cu pereti dubli (manta),
prin care circula vapori supraincalziti sau apa rece.
Pompe pneumatice pentru tranferul unguentelor.
Diferite omogenizatoare: moara coloidala.

Recipiente de conditionare.
Pentru divizarea unguentelor se utilizeaza
diferite tipuri de recipiente fabricate din
material si de forme variate:
Cutii si borcane din sticla, portelan alb sau
plastomeri.
Tuburi metalice din staniu sau aluminiu.Tuburi
din plastomeri , flexibili
Sasete unidoza (saculete) din aluminiu, hartie,
platomeri sau complecsi
Capsule gelatinoase (unguente oftalmice
unidoza);Flacoane presurizate.

Tuburile pentru unguente dermatologice au o capacitate de la 5la 75g, rar 100g si

ocazional si mai mare, frecvent intre 15-30g.
Pentru unguentele oftalmice, tuburile au o capacitate mai mica, de 3-5g.
Tuburile destinate unguentelor aplicate pe mucoase au diferite forme si accesorii pentru a
putea fi folosite pe caile: rectala, vaginala, otica, nazala, si oftalmica.
Fabricarea unguentelor in faza pilot.
Prepararea unor loturi mici de 2,5-25kg, pentru evaluarea clinica a produsului ofera
obsevarea corecta a variatiilor in procesul tehnologic sau ale formulei.
Fazele procesului tehnologic.
Fabricarea industriala a diferitelor tipuri de unguente se realizeaza la scara mare, pe
baza unei fise de fabricatie si este divizata in loturi (sarje) cu marimea de 250-500kg.
Livrarea materiilor prime; Cantarirea sau masurarea materiilor prime
Prepararea unguentului:
Fluidificarea excipientilor si prepararea bazei de unguent anhidre sau hidratate b.
Prepararea bazelor de unguent hidrogeluri c.Dispersarea substantelor medicamentoase
si a altor substante auxiliare in baza de unguent. d.Omogenizarea produsului.
Stocarea intermediara a unguentului
Transferul unguentului in recipiente, marcare , grupare,ambalare.

Prepararea unguentelor
Metode de preparare a unguentelor sunt diferite in functie de natura componentelor
associate si a bazelor de unguent care intra in compozitia lor. Metodele industrial sunt
aceleasi ca in farmacie, diferenta consta in marimea sarjei.
Unguent cu baze anhidre
Contin cantitati foarte mici de apa, se prepara prin procedeul fuziunii componentelor.
Substantele liposolubile se dizolva in baza de unguent fluida fie sub forma de solutie, fie
ca pulbere.
Substantele solide insolubile in baza de unguent se pulverizeaza foarte fin si se adauga in
amestecul topit, sub agitare continua.
Unguente -emulsii si crme
Procesul tehnologic de fabricare a unguentelor-emulsie este influentat de trei factori.:
Timpul de lucru -Temperature de amestecare -Lucrul mecanic depus.
a)Pregatirea fazelor Bazele de unguente-emulsie se prepara in mod obisnuit la cald. Cele
doua faze se incalzesc separate la o temperature ce depinde de punctul de topire a
componentelor, in general la 60-80C. Incalzirea este indispensabila pentru topirea
materiilor grase cat si pentru a accelera migrarea surfactantului in toata baza de unguent.
De asemenea faza hidrofila se incalzeste si ea la o temperature cu 5C peste temperatura
fazei lipofile, deoarece ea pierde mai usor caldura.

Fig. 2. Fluxul teh ologi de fa ri are a u gue telor a hidre tip soluie, suspe sie sau paste
.M. = su sta e edi a e toase

Fig. 3. he a u ei i stalaii de fa ri are a u gue telor-emulsie (BURI P. . 1996)

, . re ipie te pe tru sto area ateriilor pri e grase ex ipie i lipofili ; . o tai er u a ta i agitator,
pe tru topirea ex ipie ilor; . de it etru pe tru surat apa faza hidrofil ; . surs de lzire a apei;
. ta de a este are, u a ta, siste e de agitare i i stalaie de vid

b) Amestecarea fazelor.
Cele doua faze hidrofila si lipofila sunt in mod usual amestecate la o temperature de 70-72C,
deoarece aceasta temperature asigura o amestecare intima. De aceea este foarte important ca fazele sa
prezinte aproximativ aceasi temperatur, de cele mai multe ori de 50-60C. Temperatura de amestecare
poate fi scazuta cu cateva grade, daca punctul de topire al unei faze lipofile este destul de scazut pentru
a preveni cristalizarea premature sau solidificarea componentelor grase.

Fig. 4. Omogenizator planetar - . Model de uv are se rstoar ; . Model de uv u a este are

su vid, u a ta du l pe tru lzire i r ire; golire pe la partea i ferioar ; . Model de uv u
a este are su vid ; . Model de uv u a este are su vid, are se poate s oate sau rstur a
ra ata il

c) Racirea amestecului la temperatura camerei.

Viteza de racire este in general mica pentru a permite o amestecare adecvata atata timp cat
produsul este lichid. Dac produsl solid se ingroasa mult dupa racire poate include mult aer,
se va urmeri eliminarea lui mai ales in aceasta etapa.Adaugarea substantelor volatile a
parfumurilor,in unguente-emulsie tip L/H este cel mai bine sa se efectueze daca
temperatura este de 43-45C, pentru a facilita dizolvarea lor in faza lipofila incomplete
racita.
d)Omogenizarea unguentului.
Unguentele-emusie, unguentele-suspensie, pastele si cremele necesita in continuare un
tratamentpentru a asigura o dispersie fina a componentelor.Aceste produse sunt
transportate sau aspirate cu pompe intr-un omogenizator selectionat in functie de gradul si
viteza de agitare necesare.
Ex . de omogenizatoare.:
Moara coloidala
Moara cu cilindri
Moara cu bile
Omgenizatoare cu valve
Omogenizatoare cu tubina
Omogenizatoare combinate.
e) Maturarea unguentului.

Dupa fazele de amestecare si omogenizare, unguentul este lasat in repaus un

timp mai lung sau mai scurt, la temperature obisnuita, pentru structurarea gelica si
realizarea consistentei semisolide definitive.

Fig. 5. Fluxul tehnologic de fabricare a unguentelor-e ulsie i a re elor

Fig. 6. Pro edeul o ve io al de fa ri are a u gue telor-emulsie (BURI P. . 1996).

Hidrogeluri.
Se realizeaza prin umectarea pulberilor de macromolecule naturale , semisintetice sau sintetice cu un
solvent hidrofob, apoi sunt agitate usor in timp lung.
Pentru a evita includerea aerului se lucreaza cu tancuri de amestecare sub vid si /sau pin dezaerare
ulterioara. In cazul altor geluri o influenta mare o au: temperature, ph-ul mediului, si alti stimuli.
Substanta medicamentoasa se suspenda sau se dizolva in faza hidrofila cu care se prepara gelul.
Substantele insolubile in apa se pot dizolva in mediu hidroalcoolic si ulterior se realizeaza gelificarea.

Stocarea intermediara.
Dupa amestecare, omogenizare si eventual maturarea unguentului, produsul este scos din tancul de
preparare si stocat in containere curate si/sau acoperite cu capac mobile in vederea conditionarii in
recipiente specifice.
Containerele de stocare intermediara au o capacitate de 500-1000l si sunt din otel inoxidabil. Se va
evita evaporarea apei din unguente; aceasta se poate realize prin plasarea unui capac din plastomer
nereactiv, in contact direct cu suprafate cremei sau gelului.
Repartizarea in recipiente de conditionare
Conditionarea unguentelor se efectueaza in compartimente destinate acestei operatii cu ajutorul
masinilor automate cu cadenta mare, care constituie linia de umplere .
Masinile pot fi in linie sau monobloc cu miscare alternative sau continua in functie foarte variate.
Aceaste masini realizeaza umplerea unui produs, inchiderea, plierea, etichetarea si ambalarea
tuburilor.
Transferul semisolidelor in aparatele de umplere se efectueaza prin aspirare cu pompe, mai rar prin
gravitatie.
Echipamentul de umplere se curate dupa fiecare lot cu apa clorinata, formalina, sau alt agent
antimicrobian.
Tuburile inscriptionate specific produsului de ambalat, inchisela orificiul de extrudere cu dop, sunt
verificate innainte de umplere sunt plasate pe banda rulanta, care le aduce pe discul masinii de
umplere unde sunt pozitionate vertical cu baza deschisa in sus.
Tuburile se umplu pe rand, apoi sunt pliate, inchise prin stantare si sigilare.La fel se umplu si cutiile
si borcanele.

Ambalarea recipientelor
Pe cutii si borcane se aplica eticheta adeziva inscriptionate specific, modern,
autocolante.
Tuburile sunt inscriptionate cu vopsele in ulei, in procesul de formare si
vernisare la cald. Pe ele nu se aplica eticheta de hartie sau plastomeri deoarece se
deterioreaza in timpul utilizarii. Recipientele; cutiile, borcanele, tuburile, sasetele
sunt ambulate in cutii de carton inscriptionate specific inpreuna cu prospectul
produsului si eventualele accesorii de aplicare: palete, tampoane, applicator
vaginal etc.
Masinile modern au capacitate mare de productie 4800 articole pe ora: cele mai
utilizate sunt masinile de ambalare orizontale, multiforma, automatizate, care
lucreaza intermittent sau continuu.
Principalele faze de lucru:
Incarcarea automata a articolelor inalveolele de transport
Aranjarea in forma de sir
Distribuirea prospectelor
Introducerea recipientului in cutia de carton
Inchiderea cutiei de carton
Iesirea cutiilor de carton pline si inchise intre doua bande laterale.

Depozitare si expeditie.
Produsele finite sunt stocate in depozitul sectiei de unguente in vederea efectuarii
buletinului de anliza.
Caracterele si controlul calitatii
Controalele efectuate asupra produsului finit au ca obiectiv sa asigure:
Calitatea produsului obtinut dupa fabricare si in timpul depozitarii pe perioada
de valabilitate:
Reproductibilitatea metodei
In FR X sunt inscrise urmatoarele teste: aspectul, omogenitatea, determinarea
marimii particulelor, ph-ul masa total ape recipient, controlul stabilitatii, dozarea
substantelor medicamentoase.
Examenul caracterelor macroscopice.
Examenul macroscopic se realizeaza pe produsul finit in recipiente de
conditionare definitive sau pe esantioane destinate acestui scop.
Caractere vizuale.
Aspectul
Consistenta
Omogenitatea

Caractere olfactive.
Miros specific substantelor medicamentoase
Absenta mirosului
Miros anormal sau pierderea mirosului.
Caractere tactile.
La atingere :pipait gras, evanescent, lipicios, granulos sau neted.
Senzatia care poate fi cald sau racaros.
Examenul microscopic si distributia granulometrica.
Controlul fizic are ca scop determinarea:
Marimii, formei si omogenitatii repartitiei substantei medicamnetoase in
unguentele-suspensie si paste sau a globulelor in unguente-emulsie si crme.
Verificarea absentei particulelor anormale in suspensie sau a bulelor de aer.
FR X prevede ca;
-90% dintre particulele examinate sa prezinte un diametru de cel mult 50m , iar
pentru restul 10% dintre particule examinate se admite un diametru de 100m.
Pentruunguentele oftalmice FR X prevede ca la 90% dintre particule diamtrul sa
fie de 25m iar pentru restul de 10% diametrul sa fie de 50m.

Determinarea ph-ului.
Ph-ul poate avea influente asupra stabilitatii fizice si chimice a unei crme sau a
unui gel, dar si asupra substantelor medicamentoase , modifica activitatea
conservantilor, caracterele reologice sau poate fi responsabil de o incompatibilitate
intre excipienti si substantele medicamentoase. De asemenea ph-ul unguentelor
poate modifica ph-ul pielii (cuprins intre 4,2-5,8) dupa aplicare. In masura
posibilitatilor, ph-ul unguentelor trebuie sa fie apropiat de cel al pielii si mucoaselor;
in unele afectiuni cutanate, pentru toate unguentele.
FR X prevede urmatoarea tehnica:
5g unguent se topesc intr-un balon pe baia de apa, se adauga 20 ml apa fierbinte, cu
care se agita puternic un minut. Dupa racire se filtreaza, filtratul obtinut i se
detrmina ph-ul potentiometric. Ph-ul prevazut de FR X este de 4,5 si 8,5.
Analiza reologica.
Cunoasterea comportamentului reologic al formelor semisolide dermice topice este
foarte importanta, deoarece acest parametru exercita influente la nivel:
Tehnologic
Utilizare
Activitatea terapeutica

Determinarea caracterelor reologice.

Aceste proprietati ale semisolidelor sunt determinate de:
Comportarea lichidului la curgere prin determinarea curbelor de curgere (reograma)
Viscozitatea dinamica.
Pentru studierea proprietatilor reologice ale unguentelor se utilizeaza vascozimetre rotationale cu
cilindri coaxiali.
Se determina vascozitatea in mPa, la diferite tensiuni de forfecare(), in dyne/cm2, si diferite gradiente
de viteza (D), in s-1.

Fig. 7. Rheotest tip RV-2 cu dispozitiv de

sur cu cilindri coaxiali

Pentru trasarea curbelor de vascozitate se reprezinta valorile medii ale vascozitatii pe abscisa si pe
ordonata tensiunea de forfecare.

Interpretarea acestor curbe este una complexa de tip nenewtonian:

Plastica
Pseudoplastica
Dilatanta
Tixotropa
Reopexa.

Fig. 8. Cur ele u iversale, zo ele opti ale haurate

i valorile opti ale li iile solide vala ile pe tru produsele lipofile L , pe tru produsele
e ulsio ate de tip L/H E i pe tru hidrogeluri G BURI P. . 99

Determinarea consistentei.
Consistenta este proprietatea unguentului de a se opune la deformarile provocate
de fortele exterioare. Poate influenta:facilitatea de extrudere a unguentului din
tub;capacitatea de curgere si de etalare pe piele sau mucoase; adeziunea de
tesuturi (bioadeziunea);biodisponibilitatea;stabilitate in timp a unguentelor.

In functie de consistenta:
Clasa I: unguente oftalmice
Clasa II: unguente medicamentose
Clasa III: unguente de protectie
Pentru aprecierea consistentei se determina:
Duritatea unguentelor prin penetrometrie
Forta de extrudere a unguentului din tub
Capacitatea de etalare a unguentului
Capacitatea de adeziune
Ductibilitatea
Limita de curgere
Timpul de curgere.

Tipuri de penetrometre:
Penetrometru MAHLER
Penetrometru LABOR

Fig. 9. I stalaie pe tru deter i area

pe etraiei u ajutorul aghetei

Fig. 10. Penetrometru Labor

Masurarea fortei de extruziune

Dipozitiv SEILLER

Fig. 11. Dispozitiv de surare a forei de extruziu e a

unguentelor din tub (SEILLER M. . 1996)

Determinarea capacitatii de etalare

Extensiometru

Determinarea capacitatii de adeziune

Determinarea capacitatii de adeziune se efectueaza prin
masurarea rezistentei unguntului la intindere.
SEILLER

Fig. 12. Extensiometru

Fig. 13. Dispozitive de surare a apa itii de adeziu e
(SEILLER M. . 1996)
. la e; . produs apli at; . pro plasat tre dou pl i
metalice.

Determinarea capacitatii de absortie apei

Aceasta se realizeaza pentru toate bazele de unguent anhidre si hidratate in scopul
de a evalua capacitatea de fixare total a apei.
In acest scop se determina;
Continutul in apa absorbita (CA),este procentul maxim de apa absorbita de 100 g
baza de unguent.
Indicele de apa sau cifra de apa (IA), este cantitatea maxima de apa (g) pe care o
pot retine 100g unguent anhidru la 15-20C, in timp de 24h.
Determinarea continutului de apa.
Se determina prin:
Cantitatea dispersata in unguent
Determinarea timpului de emulsie a unguentelor-emulsie si a cremelor.
Se determina prin urmatoarele metode:
Metoda diluarii
Metoda solubilitatii colorantilor
Metoda masurii conductibilitatii eletrice
Metode fluorescente.

Controlul includerii aerului.

Se efectueaza numai pentru unguentele industrial, conditionate in tuburi de metal. Proba se executa la
tuburi inchise care se incalzesc la 50 C si apoi se deschid.
Determinarea pierderii de apa sau de solvent volatili.
Aceasta determinare detectabila printr-o diferenta de masa este semnul unei conditionari defectouase.
Masurarea efectului racoritor.
Este caracteristica unguentelor de tipul L/H si hidrogelurile exercita un effect de racire la aplicarea pe
piele si pe mucoase.
Aceste unguente necesita o oarecare instabilitate fizica, la tempertura corporala, pentru a permite
formarea unui film de apa, pe piele, film care absoarbe caldura.
Studii chimice.
Cuprind:
Identificarea susbtantelor medicamentoase
Dozarea substantelor medicamnetoase si eventual a unor substante auxiliare (conservanti).
Pentru substantele lipofile se determina indicia de :aciditate, saponificare, iod, conform FR X.
Studii de sterilitate.
Se realizeaza pentru unguentele sterile si oftalmice.
Masa total ape recipient.
Se determina prin cantarirea individuala a continutului din zece recipiente.
Controlul compatibilitatii unguentelor cu material de conditionare.
Are ca scop verificarea interactiunilor dintre produsul continut si materialul folosit.
Evaluarea stabilitatii fizico-chimice a unguentelor in timp.
Stabileste perioada de valabilitate prin utilizarea unui test de stabilitate accelerate la temperature ridicate.

Determinarea tolerantei cutanate a unguentelor:testul de acantoza.

Determinarea tolerantei fiziologice se efectueaza prin testul de acantoza, care are
la baza faptul ca la numite solicitari externe se produce o latire a epidermului prin
marirea stratului de cellule in forma de spin (startul acantos). Cand iritatia produsa
de aplicarea unui unguent duce la o latire a stratului de epiderma, se calculeaza
raportul untre cele doua dimensiuni de piele tratata si netratata:
F=1-1,5 baze de unguemt indiferente de piele
F=1,6-1,9 acantoza vizibila, dar moderata
F=2-4, acantoza pronuntata
F=peste 4, acantoza foarte pronuntata, iritante pentru piele, fara toleranta cutanata
Studii privind cedarea , difuzia si absortia percutanata a substantelor
medicamentoase din unguente in vitro si in vivo .
Punerea la dispozitia organismului a unei substante medicamentoase dintr-o forma
cu aplicare topica este diferita de aceea a formelor administrate pe alte cai .
Diferitele metode in vitro si in vivo , permit evaluarea penetratiei si/ sau
absortia unui medicament prin piele sau numai printr-o parte a pielii ca; epiderma,
sau chiar numai prin stratul cornos.

Biofarmacia . Biodisponibilitatea.
Penetratia si absortia transcutanata.
Formele farmaceutice semisolide sunt destinate administrarii pe piel sau pe mucoase. In acest caz ele
sunt aplicate direct pe o membrane formata din mai multe strturi de cellule cu selectivitate variabila.
Datorita suprafetei sale mari, pielea constituie organul care reprezinta cel mai mare contact cu mediul
extern.
Din punct de vedere structural si fizilogic pielea are doua bariere care se opun penetratiei;
Stratul cornos al pielii
Filmul hidrolitic acid
Fractiunea hidrosolubila
Fractiunea liposolubila
Pielea , interfata terapeutica
Pielea este permeabila la multe substante medicamentoase, dar aceasta variaza in functie de;
Starea fiziologica a pielii
Propietatile fizico-chimice ale compusilor pielii
Natura produsului
Unguentele utilizate pe piele se utilizeaza pentru:
1.actiune locala
- un effect la suprafata pielii
- un effect de profunzime
- actiune regionala
2. actiune sistemic (generala).

Pentru fiecare
zona in parte substnta
medicamentoasa are un coeficeient de repartitie iar
fiecare structura specifica startificata se poate opune
migrarii mai departe a substantei. Coeficientul de
repartirie propriu fiecarei substante active variaza in
functie de zona traversata cat si de caracterul hidrofil si
lipofil.
In structura dermica si fluxul sanguine este insufficient
pentru a absorbi susbtantae medicamentoasa care
difuzeaza treptat ce ajung in dermul profund se produce
astfel o retentive locala, este caracteristica pentru diferite
substante;
Steroizi; estradiol, progesterone, dexametazona
Toxice organofosforice: melation, parathion, diizopropil
fosfat
AINS; indometacin, acid flufenamic, derivati salicilici,
diclofenac.

Fig. 15. Repreze tarea s he ati a diferitelor etape ale

difuziei u ei su sta e edi a e toase s. . stru turile
cutanate (FLYNN G. . 1989)

Absortia cutanata poate fi definite ca o suma a trei fenomene.

Penetratia
Permeatia sau permeabilitatea
Resorbtia
Absortia percutanata se efectueaza prin;
Transport pasiv;difuzie, osmoza
Transport active.
Studiile farmacocinetica percutanata au permis precizarea transformarii substantelor medicamentoase
in timpul difuziei sale in tegument;
-retentia pe stratul cornos
- fixarea specifica sau nespecifica pe protein cutanate
- metabolismul epidermului/ sau dermic
- clearenc-ul cutanat
-evaluarea toxicitatii locale; iritatia, si sensibilizarea locala si/sau sistemica.
Biodisponibilitatea cutanta variaza in functie de compozitia chimica si natura fizica a bazei de unguent:
Baze lipofile
Baze anhidre-hidrofile
Sisteme emulsionate L/H , H/L
Geluri
Pudre, lotiuni
Sisteme terapeuticetransdermice.

Caile de penetratie prin piele

Caile transdermice (calea celulara)
Calea transcelulara
Calea intercelulara
Pasajul prin anexele pielii
Prin peretele foliculilor pilosi
Prin peretele glandelor sebacee
Prin peretele glandelor sudoripare.

Fig. 16. Cile de pe etraie tra s elular i i ter elular.

Modelul de organizare n bistraturi lipidice (ELIAS P.M. . 1988)

Penetratia prin anexele cutanate

La om cele doua tipuri de anexe nu reprezinta decat 0,1-1% din suprafata cutanata totala, la alte specii
de animale ele sunt mult mai importante, si corespund la 10% din supprafata cutanataGlande sudoripare
Foliculii pilosi
Zonele care au o densitate mare de foliculi pilosi ( pielea paroasa, axila)ofera o permeabilitate
superioara aceleia a locurilor fara par;palme si antebrate.
Penetratia si metabolismul cutanat
Daca pielea are o capacitate enzimatica similara cu aceea a ficatului activitatea ei globala ramane
slaba si nu reprezinta decat 2-6% din valoarea hepatica.
Activitatea metabolic a pielii este principalul localizat la nivelul epidermei unde hidrocortizonul este
metabolizat in cortizon estradiolul in estrona si unde esterii corticostroizi sunt hidrolizati.
Difuzia prin transport pasiv
Penetratia si absortia pe caile transdermce si tranfoliculara implica fenomenul de difuzie pasiva a
substantei medicamentoase elberate din baza de unguent prin diferite starturi cutanate: stratul cornos
epiderm,derm, fiecare cu proprietati de bariera.
Dq/dt=Kp. Dep(c1-c2)/hp
Dq/dp= viteza de transport prin piele
KP= coeficientul de repartitie
Dep= coef. de difuzie
C1= conc. s.m in compartimentul esterior
C2= conc.s.m in compartimentul interior
Hp= grosimea pielii

Difuzia prin transport active

Se caracterizeaza prin:
Substanta medicamentoasa este transportata dintr-o regiune cu activitate electrochimica mai joasala
una cu activitate mai innalta
Sistemul de transport necesita structure chimice specific
Viteza de transport crestecu concentratia
Factori care influenteaza penetratia siabsortia substantelor prin piele
1.Eliberarea substantei medicamentoase din baza de unguent
2.Penetratia prin barierele pielii
3.Activarea raspunsului therapeutic.
Factorii farmaco-tehnologici
a)1.Factori dependent de substanta medicamentoasa
Solubilitatea si coeficientul de reapartitie a substantei medicamentoase
Amestecul de solvent polari
Formarea de micelle
Complexarea
b)Constanta de difuziune
c)Forma cristalina
d)Masa molaculara si marimea particulelor
e)Concentratia
f)Volatilitatea

a.2 Factori care depind de baza de unguent si de tipul de unguent

Formula ideala va avea la baza:
a.-optimizarea parametrilor termodinamici
- solubilitate
- coeficientul de repartitie
b. prepararea unei baze de unguent cu o vascozitatea moderata
c. baza de unguent sa aiba o valoare optima de ph intre 6,7-7,5
d. utilizarea unei baze de unguent cu tolerant cutanata cu factorul 1-1,9
e. realizarea unei hidraturi maxime a stratului cornos
f. utilizarea de promotori ai absortiei, capabili sa reduca rezistenta cutanata la difuzie ca; propilenglicol, acid
oleic, laurilsulfat de sodium etc.
Tabelul 2. Efectele bazelor de unguent asupra hidratrii i permeabilitii pielii (BARRY B.W. . 1988)

in functie de natura bazei de unguent s-a stabilit urmatoarea ordine de cedare a substantelor
medicamentoase:baze de unguent hidrocarburi> baze de unguent cu grasimi animale si vegetale>
baze de unguent emulsii de tipul H/L> baze de unguent emulsii de tipul L/H> baze de unguent
hidrofile.
Factori dependent de aplicarea unguentului:
-modul de aplicare
-durata de contact
-temperatura corpului
1.Factori bilogici
a.factori fiziologici
-variabilitatea anatomica
Se poate considera ca la om permeabilitatea unei substante creste in ordinea:
Pielea palmara< antebrate<gat<craniu<coapse< ureche.
-2.hidratarea cutanata si ocluzia.
Depinde de puterea de hidratare a tesutului cu apa si capacitatea de a pierde apa determinate de :
-viteza cu care se produce difuzia apei in starturile pielii
-.viteza de evaporare a apei de pe suprafta pielii
-hiperhidratarea
-deshidratarea pielii

Fig. 17. Lo urile sus epti ile de fixare a apei i o puilor

hidrosolubili pe proteinele pielii
3.Starea pielii
Are roldeterminator in fenomenele de penetratie si absortia prin piele. Substante vezicante: acizii si alcalii,
distrug celulele barierii pielii si acest sens fel favorizeazade penetratie ca si in cazul taieturile, abraziunile etc.
4.Varsta pielii
5.Tipul de piele
6.Irigarea cu vase de sange a pielii
Irigarea cu sange influeanteaza transportul transcutanat in functie de zona in care are loc absortia.
7. Cresterea temperaturii pielii
8.Metabolismul pielii

2.Factori patologici
Starile patologice prezinta o influenta diferita asupra permeabilitatii pielii- o poate mari sau micsora.
Dupa lezarea pieli sau dupa indepartarea startului cornos, in decurs de 3 zile pilea reuseste sa-si
formeze o bariera temporara.
Principalele afectiuni care pot aparea sunt:
-dermatoze
-psoriazis
-ihtioza vulgar
-defisiente generate de alimentative, prin lipsa de acizi grasi,esentiali.
Posibilitati de marire a penetratiei siabsortiei percutanate
Aceasta se poate realize prin:
a.formularea unui produs suprasaturat de substanta medicamentoasa in unguent
b.formularea de microemulsii si lipozomi care sunt folositi drept carrier al substantelor
medicamentoase.
S-au analizat doua moduri de determinare a
absortiei prin urmatoarele metode:
1.metode fizice;
-aplicarea unor factori fizici
-degradarea pielii
-ionoforeza

Tabelul 3. Formularea consideraiilor pentru eliberarea

ionoforetic transdermic

-electroporatia
-sonoforeza
-alte procedee
2.metode fizico-chimice
-modificarea hidrofilei substantei active
-modificarea temporara a integritatii pielii.
Metode fizico-chimice.
Se poate realize prin doua metode:
a.modificarea hidrofiliei substantei medicamentoase
-formarea perechilor de ioni
-transformarea in prodrugu-ri
b.modificarea temporara a integritatii pielii prin utilizarea promotorilor de
absortie.

Forme farmaceutice bioadezive, dermice,

presosensibile
Spre deosebire de unguente, diverse alte forme farmaceutice
dermice i mai recent aplicate pe mucoase sau pe unghii pot fi grupate
sub termenul generic de sisteme bioadezive sensibile la presiune"
(sau presosensibile).
Aceste forme farmaceutice se bazeaz pe utilizarea unui adeziv,
care dezvolt proprietile aderente dup ce se aplic o presiune
uoar pe suprafaa sa. Astzi se fabric numai industrial.
FR X supl. 2004 i Eur. Ph. 5* 2005 includ numai monografia de
generaliti: Sisteme terapeutice transdermice".
n funcie de rolul pe care l au ct i de prezena sau nu n
formula lor a unei substane medicamentoase, formele farmaceutice
bioadezive presosensibile aplicate pe piele se pot clasifica astfel:

Clasificare
Forme farmaceutice bioadezive nemedicamentoase:
I. destinate a fixa materialul de pansament:
emplastre cauciucate;
II. destinate a izola sau proteja pielea:
pansamente bioadezive;
filme bioadezive;
filme bioadezive in situ;
nlocuitori de piele;
gelatine;
sisteme bioadezive conductoare;
sisteme bioadezive diverse.

Forme farmaceutice bioadezive medicamentoase :

I. destinate unei aciuni locale:
emplastre plumbice;
pansamente bioadezive;
timbre;
filme bioadezive medicamentoase;
burei bioadezivi medicamentoi;
II. destinate unei aciuni generale (sistemice):
sisteme terapeutice transdermice;
sisteme terapeutice care penetreaz prin unghii.

Forme bioadezive nemedicamentoase

Emplastrele cauciucate denumite i: colemplastre, spara-drape adezive,
leucoplaste sau plasturi bioadezivi sunt articole nemedicamentoase
(produse parafarmaceutice), eliberate prin farmacie.
Articolele sunt constituite dintr-un excipient adeziv (mas sau baz), etalat
n strat subire, continuu sau discontinuu, pe un suport adecvat, ce poale fi
i perforat; sunt destinate s izoleze sau s protejeze pielea sntoas sau
lezat, fa de mediul extern.
Modul de prezentare a colemplastrelor pentru utilizator:
-benzi adezive rulau, de dimensiuni diferite;
-buci, folii de dimensiuni variabile, n care suprafaa adeziv este
acoperita cu un film protector, uor detaabil in momentul ntrebuinrii.
Suportul colemplastrelor poate fi perforat sau nu, extensibil sau nu,
impermeabil sau nu pentru vaporii de ap i aer; in general, poate fi colorat
n roz sau are culoarea pielii.
Masa adeziv trebuie s adere de pielea uscat, fr a fi foarte iritant i
fra sa produc leziuni.

avantaje, pentru urmtoarele scopuri:

mijloc de fixare a pansamentelor;
fixare a sondelor, cateterelor, acelor de sering pentru perfuzii, realiznd o
imobilizare a acestora;
protejarea rnilor;
favorizeaz reparaia tisular, avnd rol de sutur adeziv, unind marginile
rnii i asigurnd inchiderea plgilor puin profunde i puin intinse;
meninerea pansamentelor poate fi efectuat modern cu ajutorul unor plci
adezive fabricate din neesturi, fire de mtase artificial sau PVC
Imobilizarea unei plgi chirurgicale abdominale va putea fi asigurat prin
utilizarea de folii cu dimensiuni mari de sparadrape, asigurnd compresia:
pot nlocui utilizarea soluiilor i lacurilor chirurgicale adezive;
foile de colemplastre pot ajuta la adaptarea de grefoane cutanate;
sunt un mijloc de alegere n suturile rnilor feei i mai ales la copii, datorit
aplicrii uoare, incolore;
n funcie de tipul de plag, tehnicile de sutur variaz: n form de puni,
de stea, de cruce; se pot asocia cu o sutur clasic prin fir chirurgical;
o larg utilizare a colempiastrelor pe neesturi este aceea de suport pentru
testele cutanate n alergologie. deoarece prezint o tolerant cutanat bun.

Colemplastrele prezint i dezavantaje:

n general, sunt impermeabile pentru ap i vaporii de ap i
datorit efectului oclusiv produc macerarea pielii, fenomen
care poate dispare la cteva ore dup dezlipirea leucoplastului;
eventualele fenomene de macerare necesit cteva zile de
normalizare a pielii;
pentru o piele mai sensibil, care revine lent la normal, din
cauza umiditii acumulate se indic utilizarea de leucoplaste
cu perforaii.

3. Clasificare
Colemplastrele se pot grupa n funcie de diferite criterii:
natura chimic
- pe baz de cauciuc natural;
- pe baz de cauciuc sintetic;
a adezivului:
- pe baz de polimeri acrilici;
natura suportului: - material textil;
- neesturi plastice;
- filme din plastomeri;
scopul utilizrii:
- fixarea pansamentelor;
- protecia pielii;
- sutura plgilor;
- suport pentru testele cutanate n alergologie;
modul de fabricare: - colemplastre simple pentru fixare;
- colemplastre cu pansament textil, sterile.

4. Calea de administrare
Aceste produse para farmaceutice se aplic pe pielea lezat sau nelezat.

5. Formularea colemplastrelor
In cadrul formulrii se selecteaz materiile prime componente care se
vor asocia pentru fabricarea colempiastrelor:
excipientul bioadeziv;
suportul textil sau netextil pe care se aplic.
Se va tine teama de urmtorii factori:
biocompatibilitatea materiilor prime;
adezivitatea materiilor prime;
compatibilitatea materiilor prime cu eventualele substane
medicamentoase asociate. Pe unele colemplastre se pot aplica
pansamente cu solutii antiseptice (alcool, rivanol, sulfatiazol, septozol
etc.); n acest caz devin pansamente medicamentoase;
detaarea facila de pe suprafaa cutanat.
stabilitatea n timp.

6. Materii prime
Fiind produse parafarmaceutice, colemplastrele simple nu conin SM.
Substanele auxiliare, elementele componente ale colemplastrelor
se mpart n dou grupe :
masa (baza) bioadeziv, denumire frecvent pentru amestecul de
excipieni bioadezivi;
suportul textil sau netextil pe care se aplic bioadezivul.
6.1. Excipientul colemplastric
Masa bioadeziv este obinut prin asocierea de diferite materii prime,
care ndeplinesc roluri variate:
substane formatoare de reea, de film, elastice i bioadezive:
substane diluante, cu proprieti aderente;
substane plasticizante;
pigmeni;
antioxidani.

6.1.1. Substanele formatoare de reea, de film

Cauciucuri
Sunt elastomeri cu proprietile elastice i adezive, fiind componenii principali
ai unui emplastru cauciucat; se utilizeaz in proporie de 10-30%.
Primul elastomer utilizat fost cauciucul natural provenit din latexul arborelui
Hevea braziliensis (in timp sufer fenomenul de mbtrnire, devine casant,
sfrmicios i uscat).
Odat cu obinerea cauciucurilor sintetice, acestea au nlocuit cauciucul natural:
butilcauciucul i poli(izobutilen) cauciucul, polimeri elastomerici care prezint
o mai mic aderen i nu sunt solubile n benzen i benzin.
Polimerii acrilici
Polimerii acrilici destinati folosirii pentru fabricarea maselor bioadezive
emplastrice sunt livrati de producator in forma de solutie in diversi solventi sau
in emulsie. In acestia se adauga de catre formulator diveriti aditivi ca
plastifianti sau substante inerte. Acesti polimeri nu necesita conservanti,
deoarece in catenele hidrocarbonate nu sunt prezente legaturi nesaturate.
6.1.2 Substante diluante - plasticizanti
- pigmenti
- antioxidanti
- umectanti

7. Tehnologia de fabricare si conditionare

Fazele procesului tehnologic cuprind:
pregtirea amestecului de lanolina - vaselin n care se disperseaz oxidul de zinc,
dibutilftalat i - naftil-amina,(antioxidant); se omogenizeaz in moara cu valuri;
introducerea cauciucului n malaxor i adugarea benzinei; se las 12 ore n repaus;
punerea in micare a malaxorului cu manta dubl, prin care circul ap rece;
separat n alt tanc se fluidific rezinele (colofoniu);
n malaxor, peste cauciuc se adaug amestecul omogen de vaselin, lanolina, oxid
de zinc etc.; se omogenizeaz;
peste amestec se adaug rezinele fluidificate, se malaxeaz pentru omogenizare;
masa adeziv se dilueaz cu benzin pn la consistena adecvat;
filtrarea masei adezive, direct n recipient care se nchide ermetic;
aplicarea masei adezive pe suport textil apretat cu amidon;
evaporarea complet a benzinei, prin uscarea colemplastrului n tunelul de uscare
12-24 ore;
divizarea leucoplastului la maina de tiat;
rularea benzilor tiate pe tuburi - suport;
ambalarea n cutii de carton.

8. Depozitare
Ferit de lumina, la o temperatura sub 25C.
In general, termenul de valabilitate este de 2 ani.
9. Caracterele si controlul calitatii
Colempastrele se pot prezenta sub forma de:
- benzi adezive rulate, de diferite dimensiuni, cu suport perforat sau nu; pot sa
nu fie colorate sau s fie colorate n roz sau culoarea pielii;
- buci de dimensiuni variabile, in care suprafaa adeziv este acoperit cu un
film protector uor detaabil.
Se controleaz:
aspectul;
calitatea de a se detaa uor de pe piele i integral, fara a lasa urme sau iritatie;
suprafaa perforaiilor trebuie sa fie mai mare de 6% din suprafata totala;
coeficientul de intindere trebuie s fie mai mare de 1,4;
meninerea capacitii aderente sub aciunea umiditaii i la cald;
stabilitate fizic; extensibilitate;
controlul masei de excipient adeziv pe m2;
permeabilitate pentru apa si vaporii de apa;

Pansamente bioadezive medicamentoase

Forme farmaceutice formate dintr-un colemplastru pe
care este fixat un material pansament impregnat cu o
substanta medicamentoasa-frecvent antiseptic acoperit
cu un material de protectie usor detasabil.

Sunt destinate unei actiuni regionale- imediat sub zona

de aplicare: pansamente cu capsaicina, nicotinat de
benzil, nicotinat de propil, acid salicilic.
Pe eticheta se indica continutul in substanta activa pe
cm2, natura suportului si natura materialului de
pansament.

Timbre

Timbrele sunt forme bioadezive medicamentoase, constituite

dintr-un colemplastru, in centrul caruia este fixat un disc mic, dintr-un
plastomer suplu, de circa 1 cm, pe care este plasata o mas bioadeziva
ce conine substana activ.Sunt destinate unei aciuni locale. Masa
bioadeziv conine gum arabic sau gelatin i ap, n care se afl
dizolvat sau dispersat substana medicamentoas .

Se numesc timbre (fr. timbre = timbru) deoarece au format de

dimensiuni mici, dreptunghiulare. Timbrele sunt destinate s
evidenieze o reacie local la un antigen (tuberculina).
Se condiioneaz n recipiente unidoze, sterile.
Pe etichet se specific:
natura suportului;
substana msdicamentoasa (reactogen).
Se pstreaz ferit de lumin, la o temperatur sub 25C.

Sisteme terapeutice transdermice

Sistemele terapeutice transdermice sunt forme farmaceutice cu eliberare
controlat
care permit administrarea pe cale cutanat a substanelor medicamentoase
destinate s
exercite o aciune sistemic.
n literatura medico-farmaceutic se ntlnesc diferite abrevieri ca:
-STT: sistem terapeutic transdemic . fr. Systeme thrapeutique transdermique;
-STD: sistem transdermic;
-TTS: engl. Transdermal Therapeutic System = sistem terapeutic transdermic;
-TDDS: engl. Transdermal Drug Delivery System =sistem de eliberare
transdermic a substanei medicamentoase;
-TDS: engl. Transdermal Delivery System = sistem de eliberare transdermic;
-DTD: dispozitiv transdermic;
-TDD: engl. Transdermal Drug Delivery = eliberarea transdermic a
substanei medicamentoase;
- ST: fr. Systeme transdermique = sistem transdermic;
- TSD: engl. Transdermal soft disc = disc transdermic moale.

Designul unui STT cuprinde urmtoarele elemente structurale, care realizeaz

platforma pentru eliberarea substanelor medicamentoase prin piele:
un strat impermeabil, o folie, numit i material suport (engl. backing layer,
impermeabile backing); acest strat protejeaz i acoper la exterior suportul,
preparatul ce conine substana activ n timpul utilizrii sale i-i asigur
integritatea sa; este stratul cel mai de deasupra;
un strat suport pentru substana medicamentoas (engl. drug layer or reservoir):
rezervorul sau matria care conin substana medicamentoas (engl. drug
containing reservoir, or polymer matrix); poate fi un singur strat sau mai multe;
o membran pentru controlul vitezei de eliberare a substanei medicamentoase
(engl. rate controling membrane) sau matria polimeric, n cazul STT cu matri,
la care nu exist membrana, ci numai matria polimeric, cu rol n controlul
eliberrii;
un strat adeziv: zona de fixare prin presare, sensibil la o presiune uoar (engl.
adhesive system): conine un bioadeziv care ader STT-ul de piele sau diferite
structuri laminate la alte modele;
linia de protecie sau linia de eliberare (engl. protective liner or release liner): un
film detaabil care protejeaz stratul bioadeziv al STT-ului n ambalaj, n timpul
depozitrii. STT-ul este activat prin detaarea liniei de eliberare i prin aceasta se
expune bioadezivul care se aplic i produce aderarea pe piele, sub presiune
uoar.

Avantaje:

menine concentraia plasmatic a SM ntre nivelul de aciune terapeutic i

nivelul de toxicitate o perioad prelungit (n timp, pe durata aplicrii);
evit fluctuaiile SM cu timp de njumtire biologic scurt n circulaia sangvin,
cunoscute ca vrfuri i scderi caracteristice unei posologii administrate
discontinuu, care conduc adesea la efecte secundare nedorite i la valori
subterapeutice;
eliberarea SM din STT are loc dup o vitez programat, cu nivele sangvine
constante, pentru o perioad de timp susinut (pn la o sptmn), ceea ce
asigur continuitatea ptrunderii acesteia;
prin administrarea unei SM prin piele se elimin influena variabilelor fiziologice
ale tractusului gastro-intestinal;
poate nlocui calea oral de administrare a medicaiei cnd aceasta este
imposibil: n vom i/sau diaree sau stri de urgen: incontien, stri comatoase
sau insensibile ale pacientului;
substana medicamentoas intr direct n circulaia sistemic; se reduce
metabolizarea prin ocolirea ficatului i lipsa degradrii ei de ctre fluidele
digestive. Se evit first pass effect.

Dezavantaje STT-uri:
acelea care se refera la schema terapeutica: de ex.: toleranta la nitrat;
efecte nedorite legate de STT de aplicare:
- sub forma de STT nu se pot utiliza decat substante fara actiune
iritanta asupra pielii sau de sensibilizare a ei;
- se fol. numai substante cu actiune farmacologica puternica;
- exista un nr. redus de s.m. cu posibilitatea de a traversa prin piele;
- dificultati tehnice asociate cu adeziunea unui STT pe diferite tipuri
de piele;
- aparitia de reactii alergice si iritatii pe zona de aplicare;
- tehnologie de fabricare laborioasa si cu pret de cost ridicat al STTului;

3. Clasificare STT

1. STT-uri cu eliberarea controlat prin permeabilitatea membranei .

Au la baz principiul rezervorului cu substana medicamentoas i prezena unei
membrane polimerice din copolimer, de exemplu, PVA-VA (polividon vinilacetat = ChronomerR), care controleaz trecerea substanei medicamentoase
din rezervor n piele.
2. STT cu eliberare prin difuzie controlat de matri Aceste sisteme pot fi
construite n mod diferit. Ele nuconin un element de control separat. Eliberarea
controlat a substanei medicamentoase are loc printr-o matri de polimer lipofil
sau hidrofil. Dup modul de obinere a matriei se cunosc STT-uri cu matri n
form de gel i STT-uri cu straturi solide (laminate de polimer).
3. STT cu eliberare controlat din microrezervoare cu soluie(engl.
Microsealed drug delivery, abrev. MDD). Aceste tipuri de STT au numeroase
microcompartimente (microrezervoare) de 10-200 mm, care conin substana
medicamentoas inclus ntr-o matri ce are rol de rezervor i de element de
control al cedrii.
4. STT cu eliberare controlat de curentul electric (electrotransport). Tipurile
de STT descrise sunt de unic utilizare i toate componentele necesare sunt
dispuse ntr-un strat de 100-200 mm pe un film flexibil de polimer.
5. STT cu eliberare controlat de undele sonore (sonotransport) Aceste
dispozitive utilizeaz undele sonore sau ultrasunete cu frecvena ntre 20 KHz i
3,6 MHz, care realizeaz o mrire a ptrunderii substanei medicamentoase prin
piele.

Caracteristici specifice
Biocompatibilitate. Sistemele adezive nu trebuie s conin n formula lor substane
susceptibile s produc iritaii ale pielii, mucoaselor sau fenomene alergice.
Adezivitate.Aceasta reprezint proprietatea de baz pentru ca forma farmaceutic s aib
capacitate bioadeziv i cteodat s se menin timp de mai multe zile pe piele.
Capacitate de detaare. Este de asemenea o caracteristic important a sistemelor bioadezive.
Adezivul trebuie s poat fi desprins n orice moment, fr a provoca leziuni cutanate.
Rezisten n mediul nconjurtor. n timpul utilizrii lor, diferitele sisteme bioadezive sunt
supuse la variaii de temperatur (cald sau frig), la o cretere a umiditii, ca urmare a imersiei
n ap.
Permeabilitate. Proprietatea de permeabilitate a sistemelor bioadezive pentru gaze i vapori de
ap este n general slab avand un efect ocluziv puternic.
Inerie fa de substanele medicamentoase
Vitez controlat a SM prin pielea intact a pacientului, pentru o absorbie n circulaia
sistemic.
Caracteristici fizico-chimice care s permit o eliberare rapid a substanei medicamentoase i
s faciliteze repartiia din sistemul de eliberare n stratum corneum.
Aciune ocluziv asupra pielii i asigura un flux unidirecional de SM.
Avantaj terapeutic fa de alte forme farmaceutice i sisteme de eliberare a SM.

6. Materii prime
- substane medicamentoase;
- substane auxiliare, care realizeaz forma farmaceutic:
vehicule: lichide hidrofile sau lipofile;
adjuvani i aditivi ca:
- ageni diluani;
- stabilizani;
- conservani;
- colorani;
- promotori ai absorbiei;
- substane auxiliare, componente ale STT-ului:
- materiale de protecie (eng. backing materials);
- materiale inerte pentru sigilarea STT-ului (eng. release liners);
- substane polimerice pentru fabricarea membranei de control al
eliberrii substanei medicamentoase sau formatoare de matrie;
- bioadezivi presosensibili (engl. pressure sensitive adhesivs) i
plasticizani;
- materiale de ambalare a produsului finit.

6.1. Substane medicamentoase

- cardiovasculare: dinitrat de izosorbid, nitroglicerin, tetranitrat de pentaeritil;
- antianginoase: nitroglicerina, propranolul, metroprolol; diltiazem, verapamil;
- rul de transport: scopolamina;
- hormoni estrogeni: estradiol, progesteron, testosteron;
- artihipertensive: clonidina; nifedipina,
- antitusive: codeina;
- analgezice: morfina, codeina, fentanyl, difenhidramina;
- analgezice-antipiretice: aminopirina;
- antitabac: nicotina;
-antiinflamatoare nesteroidiene: indometacin, flurbiprofen, ketoprofen, ibuprofen,
diclofenac, piroxicam; acid flufenamic;
- anestezice: lidocaina;
- cardiotonice: digoxin;
- antifungice: miconazol;
- antiaritmice: metroprolol, captropil, propafenona;
- autacoizi: (antiulceroase); prostaglandine;
- antibiotice: gentamicina.

6.2. Substane auxiliare

solveni, vehicule, excipieni;
adjuvani i aditivi:
- ageni stabilizani;
- ageni conservani;
- ageni plasticizani;
- ageni de umplere;
- ageni de reticulare;
- coloranii;
- ageni de mrire a permeabilitii i absorbiei transdermice ;
substane auxiliare componente ale STT-ului :

Substane auxiliare componente ale STT-ului :

I.Materiale de protecie

membrana extern, stratul exterior, cel de deasupra plasturelui trandermic (engl.

Backinglayer or face stock), plasat pe partea opus zonei de aplicare, este o folie, un film
subire,fabricat dintr-un material inert, flexibil i impermeabil pentru substanele active i
pentru ap.Acesta constituie suportul modulului de eliberare i protejeaz produsul; el asigur
Un transport unidirecional, de la STT spre piele.

cea de-a 2-a membran (engl. release liner or protective liner) acoper zona de
aplicare pe piele i acioneaz ca un protector intern, pe toat perioada de depozitare.
Ea se detaeaz numai n momentul administrrii STT-ului.
II. Substane polimerice pentru fabricarea modulului de eliberare a substanei active
(membrane de control sau formatoare de matri);

Materiale polimerice pentru sistemele transdermice tip rezervor cu membran de

control al vitezei de eliberare

Materiale polimerice pentru sistemele tip matri.

III. Bioadezivi presosensibili

- acrilaii;
- cauciucurile;
- siliconele.

7. Tehnologia de fabricare a sistemelor terapeutice transdermice

Sistemele terapeutice transdermice sunt produse care se fabric numai n
industrie, producia lor are loc n flux continuu, prin metode automate.
Metodele de fabricare difer n funcie de tipul de STT.
Acesta poate fi constituit dintr-o form farmaceutic semisolid (gel) sau
solid, n care substana medicamentoas se afl dispersat (dizolvat,
suspendat sau emulsionat), n concentraie n general crescut.
Aceste forme tip gel sunt numite i plasturi moi (engl. soft patch). Ele se
prezint ca o plac subire i flexibil care conine o unitate de baz cu SM;
fixat pe suprafaa pielii,
asigur dozajul prin eliberarea susinut a substanei active.
Fluxul tehnologic al unui gel include principalele faze:
- prepararea gelului includerea SM (soluie, emulsie, suspensie);
- turnarea n tipare pentru formarea filmului;
- divizarea n doze;
- condiionarea i ambalarea.

9.5. Domeniile de utilizare a STT-urilor

9.5.1. STT-uri pentru rul de transport cu scopolaminaScopolamina (L . Hiosciamina), un antagonist
al receptorilor muscarinici i un remediu recunoscut n rul de micare, din cauza timpului de
njumtire scurt, nu poate fi administrat pe cile oral sau parenteral, datorit efectelor secundare.
9.5.2. STT-uri pentru tratamentul anginei pectorale Terapia cu nitroglicerin, dinitrat de izosorbid i
tetranitrat de pentaeritrol are la baz aciunea acestor substane asupra vaselor sangvine coronariene prin
oxidul de azot (NO), format in vivo.
9.5.3. STT-uri pentru substituirea de hormoni Numeroi hormoni, datorit unei mari eficaciti i
capaciti de permeaie prin piele, se preteaz formulrii transdermice.
9.5.4. STT-uri contra fumatului (plasturi antitabac) Principiul su const n a furniza nicotin sub o
alt form dect igara, n doz suficient pentru a suprima senzaiile de privare.
9.5.5. STT-uri pentru scderea presiunii sangvine Primul STT pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale cu clonidin a fost comercializat n anul 1985 de firma Boehringer Ingelheim, sub numele de
Catapress TTS.
9.5.6. STT-uri pentru tratamentul durerii i inflamaiei Pentru aciunea analgezic exist n comer un
singur STT cu fentanil. Acesta este un analgezic opioid sintetic, ale crui proprieti fizico-cimice
permit o penetraie transdermic.
- STT cu membran semipermeabil de control: Duragesic;
- STT cu matri: Ohmeda.
Dintre antiinflamatoarele nesteroidiene s-au preparat STT-uri din: diclofenac i flurbiprofen.

SUPOZITOARE
Definiii i generaliti
Supozitoarele sunt preparate solide unidoze. Forma, volumul i
consistena lor sunt adaptate administrrii pe cale rectal (Ph. Eur.
7th).

Ele conin una sau mai multe substane active dispersate ntr-o
baz adecvat, care poate fi solubil sau dispersabil n ap sau
se poate topi la temperatura corpului.
O definiie asemntoare este dat i n FR X: Supozitoarele
sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din
una sau mai multe substane active; sunt destinate administrrii pe
cale rectal, vaginal sau uretral (.Suppositoria., FR X), care
grupeaz mpreun cele trei forme farmaceutice: supozitoare,
ovule i bujiuri.

 Ca i azul u gue telor, aza de

supozitoare este o su sta au iliar, u
arrier, o pus di u ul sau ai uli
e ipie i, are se disperseaz su sta a
sau su sta ele a ti e.
Baza de supozitoare poate fi atural,
se isi teti sau si teti i tre uie s
prezi te o te peratur de topire apropiat
de temperatura rectului.

 Supozitoarele se prepar tr-o arietate de for e i ase fig.

pe tru a rspu de e ige elor trata e tului, fu ie de:
. atura i o e traia su sta ei edi a e toase;
. locul de administrare (la diferite niveluri, n rect);
. rsta i starea pa ie tului;
. modul de eliberare a su sta ei medicamentoase;
. a iu ea dorit: efect local sau sistemic etc.

Fig. 1. Forme de supozitoare rectale

a. form cilindric;b. form cilindro-conic;
c. form de torpil.

n mod tradiio al, supozitoarele sunt administrate:

pentru a iu e lo al, cu i te ia de a r
e n interiorul a itii
rectale;
dar pot fi desti ate a sor iei su sta ei a ti e, ederea u ei
a iu i ge erale sau siste i e .
Supozitoarele re tale desti ate u ei a iu i lo ale, su t ult ai
fre e t utilizate pe tru a o ate o stipaia sau durerea, iritaia,
i fla aia i pruritul, aso iate u he oroizii sau alte afe iu i a orectale.
Astfel, supozitoarele a tihe oroidale o i fre e t u u r de
su sta e edi a e toase are i lud: a estezi e lo ale,
aso o stri toare, astri ge te, a algezi e, e olie te, al a te i
age i prote tori.
Supozitoarele u gli eri utilizate a la ati e a io eaz pri
iritarea lo al a u oasei re tale, datorit efe tului de deshidratare
asupra acesteia.

Ca for far a euti , supozitoarele prezi t multiple avantaje oferite de:

calea de administrare re tal: avantajul major o st n posibilitatea
asigurrii unui efect local sau pentru o a iu e ge eral.
ale de ad i istrare alter ati ii orale:
-n caz de vomismente
-alegere din considerente farmaceutico-teh ologi e i fiziologi e
-administrare de durat azul olilor ro i e.
Supozitoarele prezi t i dezavantaje:
refuzul bolnavilor de a li se administra medicamente pe cale re tal;
administrarea antibioticelor este li itat;
unele su sta e active prezi t difi ulti n tehnologia de preparare,
datorit for rii amestecurilor eutectice ntre su sta ele active sau ntre
acestea i e ipie i;
de asemenea includerea unei a titi mari de lichid greu eaz
tehnologia de preparare i odifi a sor ia;

ri ea i viteza a sor iei su sta ei medicamentoase n unele cazuri

este mai redus dect pe calea oral;

se administreaza cu prudenta n terapia pediatri la sugari, la care

mucoasa re tal este foarte se si il i permite o a sor ie rit a
su sta ei active, care conduce la o a iu e e ergi , uneori to i ;
nu se pot administra n caz de leziuni rectale, fisuri anale;n acest caz
mucoasa re tal nu mai are rolul de e ra de a sor ie sele ti ; se
produce o a sor ie e agerat a su sta ei active care trece brusc n
ir ulaia sa g i i pot apare fenomene toxice;
administrarea de supozitoare este o trai di at n caz de alterri ale
mucoasei rectale: sfinctere relaxate, noduli hemoroidali;
de utul a iu ii terapeuti e este

ai tardi de t pe alte i;

fluidifi are rapid a e ipie tului i eli i area

realiza o a sor ie total a su sta ei a ti e.

edi a e tului, fr a se

2. Clasificare
Supozitoarele se pot lasifi a fu ie de diferite riterii:
for , dimensiune, greutate (fig. 2):

Fig. 2. Diferite supozitoare rectale

a. forma o i ; . forma ili dri ;
c. forma de torpil.

Dispersia su sta ei a ti e aza de supozitoare :

-sistem de dispersie omogen,
supozitoare tip soluie;
-sistem dispers eterogen, bi- sau polifazic:
supozitoare tip emuslie;
supozitoare tip suspensie;
supozitoare polifazice (mixte).
Formulare:
supozitoare magistrale;
supozitoare oficinale;
supozitoare industriale
Actiune :locala (mecanica si medicamentoasa)si sistemica
. Tipul bazei de supozitoare:
supozitoare cu baze lipofile;
supozitoare cu baze hidrofile;
supozitoare cu baze auto-emulsionabile;
Tehnologia de preparare:
supozitoare obtinute prin modelare;
supozitoare obtinute prin presare si modelare;
supozitoare obtinute prin presare in forme;
supozitoare obtinute prin topire si turnare in tipare -ambalaje;
supozitoare obtinute prin comprimare;

3. Calea de administrare
Supozitoarele se ad i istreaz pe cale re tal, u it i cale anore tal sau cavitate re tal.Ca itatea re tal este uor a esi il i
prin administrarea de medicamente n a east zo se o i e o
a iu e lo al sau ge eral, deoarece permite a sor ia unui
u r mare de su sta e medicamentoase.

Fig. 3. Anatomia rectului (NETTER F.H. . 1982)

1. vena cav inferioar; 2. vena sacral mijlocie; 3.
vena mezenteric inferioar; 4. vena rectal
superioar (hemoroidal); 5. venele bazinului; 6.
venele vezicale superioare; 7. venele hemoroidale
mijlocii; 8. vena ruinoas intern; 9. venele
vaginale sau vezicale inferioare; 10. vena ruinoas
intern; 11. vena hemoroidal inferioar; 12. plexul
hemoroidal.

4. Formularea supozitoarelor rectale

Materii prime
Pentru for ularea i prepararea supozitoarelor se utilizeaz diferite
su sta e medicamentoase;
su sta e auxiliare:
e ipie i i aze de supozitoare;
adju a i i aditi i;
materiale de o diio are.
n fu ie de aceste caracteristici se vor alege for ulri:
pentru o a iu e lo al sau
pentru o a iu e ge eral.

Su sta e medicamentoase

aterii pri e:

Su sta ele medicamentoase care se ad i istreaz sub for de supozitoare prezi t o serie de
caracteristici n fu ie de efectul terapeutic ur rit.
Pentru administrare re tal ur ri d un efect sistemic, se pot folosi su sta e care prezi t:

o a sor ie s zut pe ale oral;

caracteristici organoleptice dezagreabile;
o a iu e irita t asupra u oasei gastri e;
sunt inactivate de ariaiile enzimatice i de pH ale tubului digestiv;
pot modifica flora tubului digestiv;
sufer un efect important al primului pasaj hepatic.

Alegerea bazei de supozitoare

Bazele de supozitoare su t for ate di e ipie i i alte su sta e au iliare.
E ipie ii tre uie s prezi te proprieti ade ate pe tru:
preparare,
stocare
i utilizare ad i istrare).
s opul u ei preparri efi ie te, e ipie ii tre uie s prezi te ur toarele
proprieti:

s ai u i ter al sufi ie t de are tre pu tul de topire i pu tul de

solidifi are azul utilizrii lor la prepararea pri topire i tur are;
s per it dispersarea su sta elor solide, lichide i moi;
interval mic ntre punctul de topire la curgere i punctual de topire la claritate
(important pentru stabilitatea formei, i ca atare capacitatea de pstrare mai ales
la temperaturi mari);
is ozitatea asei s fie sufi ie t de are pe tru a e ita sedi e tarea rapid a
su sta ei edi a e toase suspe date;
solidifi area s se produ pri o tra ie de olu t dup r ire despri derea
i e a uarea di al eolele dispoziti ului de tur are s fie fa ile;
s u i tera io eze hi i u su sta ele edi a e toase.

n timpul sto rii produselor:

s nu se nmoaie sau s se topeas la temperatura camerei;
s nu se coloreze, s nu se treas n timp, s-i pstreze forma i reziste a
e a i , s asigure stabilitatea su sta elor active dispersate;
s nu se oxideze (r ezeas ) n preze a aerului i luminii;
s fie sta ili la u iditate;
s u prezi te odifi ri alotrope i sta ile;
s u per it dez oltarea i roorga is elor;
reziste a la a ipulare, tra sport, depozitare.
ti pul utilizrii tre uie s depli eas ur toarele o diii:
s ai i difere fiziologi ;
s u irite u oasa re tal pri duritate prea are sau produii de autoo idare;
s u fie to i i;
s se topeas sau s se oaie la te peratura orpului sau s se dizol e pe tru a
per ite edarea su sta ei edi a e toase tr-un timp scurt.
Alegerea e ipie ilor pentru supozitoare depinde de ur torii para etri:

atura e ipie ilor: o poziia hi i ;

o portarea e ipie ilor la topire; poli orfis ul e ipie ilor;

proprieti reologi e;
raportul componentelor: su sta a a ti /excipient;
volumul supozitoarelor;
tipul de a iu e.

Dup atura azei de supozitoare i odul de eli erare a SM pot fi:

baze liposolubile : eli ereaz su sta a a ti prin topire la temperatura corpului;
baze hidrosolubile :eli ereaz su sta a a ti prin dizolvare n lichidul rectal;
baze autoemulsionabile : eli ereaz su sta a a ti pri dispersare.
Fiecare tip de az de supozitoare este ara terizat pri a u ite proprieti fizi ochimice.
I. Bazele liposolubile sunt caracterizate de:
domeniul de topire: te peratura la are epe s se oaie i te peratura la
are aza de supozitoare este o plet topit;
punctul de solidificare: per ite pre ederea ti pului e esar solidifi rii azei de
supozitoare n formele de turnare;
indicele de aciditate: pu e e ide a titatea de a izi grai li eri are pot
rea io a u su sta ele edi a e toase i su t irita i pe tru u oase;
indicele de hidroxil: se refer la u rul de poziii eesterifi ate di
ole ula
trigli eridelor i refle t o i utul de o o- i digli eride di aza de supozitoare;
indicele de saponificare este u i di e al tipului de gli erid o o-, di- sau tri- i
al a titii de gli erid;
indicele de iod se refer la a izii grai esaturai di stru tura gli eridelor;
indicele de peroxid d i di aii asupra degradrii o idati e a grsi ilor;
indicele de ap ( u rul de ap) reprezi t gramele de ap care pot fi ncorporate
(emulsionate) n 100 g grsi e.

Gelatina tre uie s orespu d u or eri e de alitate pri i d:

solubilitatea;
s ozitatea de el pui
Pa s;
capacitatea de gelificare;

ai pui de
i roorga is e aero e/g;
s u o i : E tero a teria eae, Pseudo o as aerugi osa,
Staph lo o us aureus i a terii a aero e sporulate.
Polietilenglicolii diferite o i aii aso ieri de PEG u as
ole ular
mare u PEG u as ole ular i se foloses pe tru prepararea
de
supozitoare prin topire i tur are.
A a tajele polietile gli olilor a e ipie i su t legate de apa itatea
de
dizolvare are a u or su sta e a ti e i eli erare rapid, ti p ce
deza a tajul higros opi itii pro u ate restrnge utilizarea lor.

II. Ex ipie ii hidrosolubili sunt geluri care la temperatura o i uit au o siste

solid, iar la temperatura corpului, n preze a lichidelor fiziologice, trebuie s se
fluidifice. Ca su sta e formatoare de geluri se tre ui eaz gelatina i unii polimeri
sintetici (polioxietilenglicolii).

III. Ex ipie ii hidrodispersa ili (autoemulsionabili)

A eti e ipie i pe tru supozitoare prezi t o stru tur hi i u proprieti a fifile, la
are ara terul hidrofil este ai puter i de t el lipofil, a d stru tura lor grupri OH
libere.
Structura acestora permite formarea n general de supozitoare emulsie de tipul L/H.
Caracterul amfifil o fer o u etalare a acestor baze de supozitoare pe mucoasa re tal,
fiind bine tolerate.
Bazele de supozitoare autoemulsionabile sunt caracterizate
Mult utilizai sunt: polisor aii, esterii i eterii PEG-urilor cu acizii: stearic, lauric (Myrj, Brij),
spanurile (esterii acizilor grai cu sorbitanul) i amestecurile de polimeri de oxid de etilen i
oxid de propilen (Pluronici).

Ali aditivi
Pe l g a este dou grupe pri ipale de aterii pri e, su sta ele edi a e toase i
e ipie ii pe tru azele de supozitoare, se ai pot aso ia diferite alte su sta e au iliare a:
a tioxida i, o serva i a ti i ro ie i, vis ozifia i, dilua i, e ulgatori, olora i,
pro otori de a sor ie et . s opul de a u ti alitatea i stabilitatea supozitoarelor.

I.Baze de supozitoare liposolubile

1. Untul de cacao
Este u e ipie t gras u ea ai are utilizare a az de supozitoare.
n farmacie, atunci cnd ntr-o formulare nu se prescrie excipientul pentru
prepararea supozitoarelor, se alege untul de cacao.
FR X nscrie sub denumirea de Cacao Oleum (Butyrum cacao, Oleum
Theo ro atis , fii d u ulei egetal, dar zo a te perat de la oi se afl stare
solid, iar zo a tropi al este fluid, eea e-i justifi de u irea de ulei de
cacao.
Se o i e pri presarea la ald a se i elor de orti ate i torefiate de Theo ro a
cacao (familia Sterculiaceae), arbust originar din America de Sud.
Din punct de vedere chimic, untul de cacao este un amestec de trigliceride ale
acizilor grai saturai i esaturai cu C16 . C18: acizii oleic, palmitic i stearic ct i
a altor acizi grai n a titi mici.
Predo i trigli eridele a: -oleopalmitostearina:

 Untul de cacao se prezi t ca o as solid alb-gl uie, gras la

pipit, cu miros slab particular, pl ut de cacao i gust dulceag.
Se nmoaie la temperaturi superioare de 25 C, la 30 C ncepe s se
lichefieze i se topete la 34-35 C, cu formarea unui lichd uleios.
Parametri caracteristici: punct de topire 30-35 C, indice de refra ie
la 40 C: 1,454-1458; indice de aciditate cel mult 2,25%; indice de
iod: 34-38; indice de hidroxil este zero (este al tuit din trigliceride);
indicele de saponificare: 180-200.
Este practic insolubil n ap, foarte pui solubil n alcool, dup
topire este miscibil, cu su sta ele grase i uleiuri.
Deoarece este o o poziie o ple de trigliceride, untul de cacao
nu are un punct de topire fix, ci un interval de topire.

Avantajele untului de cacao sunt ur toarele:

este foarte bine tolerat de mucoasa re tal i are o total
inocuitate;
are un punct de topire apropiat de temperatura corpului
uman;
supozitoarele se topesc n aproximativ 5 minute;
se preteaz la prepararea supozitoarelor pri
odelare
a ual, presare, topire i tur are;
are o u sta ilitate, da u este ru it pri radere i
este pstrat o diii orespu ztoare;
poate fi sterilizat, dar e esit -4 zile pentru a reveni la
for a sta il supozitoare u a ti ioti e ;
nu i tera io eaz cu su sta ele medicamentoase;
are o fuziu e rapid
ediu fiziologi i are o is ozitate
i .

Prezi t i o serie de dezavantaje:

fii d u produs atural, are ariaii o poziia hi i ;

e iste a elor for e alotropi e deter i apariia fe o e ului de su fuziu e,
are reeaz difi ulti fa ri area supozitoarelor pri topire i tur are for e;
odifi area o siste ei la aso iere u su sta e are for eaz amestecuri
eutectice;
are caracter hidrofob, cifra de ap este 20%; se poate u ti prin adugare de
emulgatori de tipul H/L;
caracterul hidrofob nu permite o u etalare i adeziune pe mucoasa re tal
hidrofil;
filmul gras topit, care elete su sta a edi a e toas, ntrzie a sor ia;
a se a o tra iei n volum, n timpul solidifi rii dup r ire, produce o lipire de
alveolele tiparelor i impune o lubrifiere preala il a formelor cu un surfactant
anionic (spirit de spu ) sau cu parafi li hid.
instabilitate hi i . te di a la autooxidare: datorit o i utului su n acid
oleic devine sensibil la autooxidare n cursul timpului, suprafaa sa devine
sfr i ioas i se l ete;
prin asocierea unor a titi mari de pulberi devine sfr i ios; se poate corecta
prin adaos de plasti iza i (ulei de ricin, ulei de floarea-soarelui, la oli );
astzi are un pre de cost crescut.

2. nlocuitori ai untului de cacao

Preul de ost res ut produs de i port , t i deza a tajele untului
de a ao au o dus la studierea a diferite for ulri u a este de
e ipie i are s ai u p.t. ade at:
cetaceu 1 g, ulei de sli e 3 g, unt de cacao 4 g (p.t. 33 C);
parafi li hid 40 g, parafi 40 g, la oli 40 g, unt de cacao 18 g;
hidrai de carbon (la toz, glu oz, zaharoz) 3 p, unt de cacao 2 p;
ear gal e 2,50 g, parafi 5 g, la oli 5 g, cetaceu 35 g,
parafi li hid la 100 g (p.t. 34,3 C);
cetaceu 20 g, unt de cacao 80 g (p.t. 37 C);
cetaceu 1 p, unt de cacao 1 p, la oli 4 p;
acid oleic 50 g, acid stearic 50 g;

Uleiuri i grsi i hidroge ate

Uleiurile egetale de arahide, u a , o os, pal ier se tra sfor produi u

o o siste solid, ase toare steari ei pri diferite pro edee:
deprtarea o po e telor fluide pri
prin hidrogenare.

ristalizare i esorare sau pri distilare

id;

Fa de u tul de a ao au a a tajul de a a ea u i ter al de solidifi are ai s urt i

su t ai pui supuse la autoo idare; ele u prezi t odifi ri i sta ile.
A este produse o i a izi grai saturai pal iti , steari , arahidi i o oare are
a titate de produi de hidroge are a gli eridelor, a id olei i li olei .
Au p. t. 35-36 C i i di e de iod ~ , i di e de a iditate su , .

Astfel se cunosc:
Copraolul
Este un produs solid, obtinut din uleiul de cocos prin eliminarea produilor uor
fuzibili. Are un p.t. 34-37 C, poate e ulsio a p la % ap;
Masele de supozitoare Cebes
Su t o i ute tot di uleiul de o os, are o i e gli eride ale a izilor grai,
special ale acidului stearic, din care s-a eli i at fra iu ea de a izi grai u asa
ole ular i .

Uleiul de arahide hidrogenat

Produs cu aspect ceros, insolubil n ap, cu p.t. 34-38 C, n fu ie de sortiment.
Anolen
Este o az de supozitoare for at dintr-un amestec de ulei de arahide
hidrogenat, ulei de rapi i stearat de propilenglicol.
Masele CBSA
Su t e ipie i utilizai pe tru prepararea u gue telor i supozitoarelor, o i ute
di ulei de se i e de u a hidroge at.
Uleiul de migdale hidrogenat
Produsul are p.t. 34-35 C, dar are o difere de C tre p.t. i pu tul de
solidificare.
Labrafil M 2273
Este o i ut di ulei de pal ier hidroge at i se utilizeaz a as de supozitoare
pri topire i tur are.
Supostal
Bazele de supozitoare sunt formate dintr-u a este de grsi i egetale
hidroge ate, a izi grai esaturai hidroge ai, o i olesterol, al ool etili i
miristic.
Neosupostal
Masa de supozitoare se o i e dintr-un amestec de supostal i monostearat de
polietilenglicol.
Uleiul de floarea-soarelui hidrogenat
Mase de supozitoare de culoare al , solide, fr miros, cu gust gras, solubile n
sol e i organici, compatibile cu diferite su sta e medicamentoase.

Gliceride semisintetice
lo ul uleiurilor hidroge ate, se prefer gli eridele semisintetice
reconstituite sau tratate s opul de a o i e proprieti o sta te i
adecvate pe tru fa ri area i dustrial a supozitoarelor: lturarea
inconvenientelor teh ologi e a ririi sta ilitii, reterea hidrofiliei, u tirea
comportamentului ter i i ara teristi ilor ristali e.
Din punct de vedere chimic sunt amestecuri de gliceride totale sau pariale:
trigliceride 60-90%;
digliceride 10-40%;
monogliceride 1-5%.
I difere t de etoda de preparare, gli eridele se isi teti e se ara terizeaz prin:
punct de topire 32-34 C; i di e de iod s zut < , de i u sta ilitate are; i di e de
hidroxil ridicat (10- , are fa orizeaz hidrofilia; ara teristi i teh ologi e a a tajoase.
Gli eridele se isi teti e se prepar di uleiuri egetale: o os, pal ier, eventual
porumb, pri
i, ulti ele fii d utilizate ure t Europa:
hidroge area dire t a uleiurilor
2) procedeul de interesterificare sau transesterificare
pro edeul reesterifi rii

Figura 3. Fabricarea gliceridelor semisintetice

din uleiuri vegetale (LE HIR A. . 1997)

Principalele gliceride semisintetice de tip Adeps solidus utilizate n Europa ca baze de

supozitoare sunt fabricate de forme ntr-o mare varietate de tipuri, cu denumiri
comerciale diferite:
Witepsol, firma Dynamit Nobel;
Estarinum, firma Dynamit Nobel;
Suppocire, firma Gattfoss;
Novata, firma Henkel

Masele Witepsol
Su t aze oder e de supozitoare, gli eride se isi teti e o i ute di ulei de cocos
hidrogenat, for ate di trigli eride ale a izilor grai u ate a di C -C , u proporii ariate
de
gliceride pariale o o- i digli eride .
ge eral, azele de supozitoare Witepsol se foloses pe s ar larg datorit ultiplelor
avantaje:
ga mare de puncte de topire i indici de hidroxil;
solidificare rapid;
difere e mici ntre punctele de topire ale formelor polimorfe;
stabilitate la o idare i i erie hi i ;
prevenirea sedi e trii su sta elor suspe date, pri sele tarea sorturilor ade ate;
o eli erare i o a sor ie res ute a su sta elor edi a e toase;

pot fi sterilizate, fr efe t ota il asupra o porta e tului la solidifi are;

viscozitatea asei topite este apre ia il;
pot e ulsio a soluii apoase;
se a este n orice proporii cu untul de cacao, dar un se re o a d asemenea
amestecuri deoarece Witepsol i pierde din alitile pe care le are n plus fa de
untul de cacao.
Ca dezavantaje:
te di a la fisurare a supozitoarelor, ce se poate evita prin asociere de 0,05%
tween 80;
incompatibile cu: oxidul de zinc, benzocaina, balsamul de Peru.

Masele Estarinum

Su t fa ri ate de D a it No el Ger a ia i de fir a He kel su

denumirea de masa Novata IV. Aceste produse sunt constituite din mono- di- i
trigliceride ale acizilor
grai saturai, de pro e ie egetal: ulei de o os i de pal ier, u u la de
atomi de carbon de la C12-C18.
Se ara terizeaz pri a se a a izilor grai u asa ole ular i sau
esaturai. I ter alul di tre pu tele de topire i solidifi are este i , eea e
permite evitarea
sedi e trii pul erilor dispersate a suspe sie aza de supozitoare. A este
produse au ara ter hidrofil, pri o i utul de grupri OH li ere i pot e ulsio a
soluiile apoase.

Masele Suppocire
Fir a Gattfoss, Fra a, fa ri o ga larg de e ipie i u proprieti
spe ifi e, dar dup o etod diferit de a aselor Witepsol i Estari u ,
din Germania.
Uleiurile de pal ier i de o os rafi ate su t supuse u ei hidroge ri
ataliti e u i hel Ra e i e e tual u ei i teresterifi ri a trigli eridelor
pri gli eroliz o trolat,
s opul de a o i e proporii deter i ate de o o- i digli eride.
Masele de supozitoare DHW
Sunt fabricate de firma Dehydag, Henkel, Germania.
Sunt constituite dintr-u a este de al ooli grai solidifi ai i grsi i.
Massupol
Este fabricat de firma Crok, Laan, Olanda; este constituit dintr-un amestec
de trigliceride, mai ales ale acidului lauric, i un emulgator de tip H/L ca
monostearat de glicerol.
Are aspect ceros, fr miros de culoare alb-gl uie, cu p.t. 34-36 C, inert,
cu stabilitate u ; capacitate de emulsionare a apei mare (cifra de ap
este 100) i o viscozitate orespu ztoare ce permite asigurarea unei bune
dispersri a su sta elor medicamentoase suspendate.
Nu prezi t fe o e ul de supratopire i are o itez ridi at de
solidificare.

Suppostal

Fa ri at de fir a Medifar a, Italia, produs de si tez o stituit di tr-u a este de grsi i

hidroge ate, a izi grai esaturai hidroge ai, al ool etili i iristi i u
emulgator ca oxicolesterol; se fa ri diferite sorturi:
. tipul N cu p.t. 37-37,5 C;
. tipul Es cu p.t. 38,5-39 C;
. tipul O cu p.t. 57-62 C.

Neosuppostal

Sunt fabricate de firma Medifarma, Italia.

Se o i e di Suppostal a este u o ostearat de polietile gli ol, are-i
hidrofilia, se prepar sorturi:
. tipul N cu p.t. 38 C;
. tipul Es cu p.t. 39,5 C.
Sunt utilizate pentru prepararea supozitoarelor cu su sta e care scad p.t.

rete

Monolen

Amestec de esteri ai acidului stearic-monostearat cu alfapropilenglicol i stearat de sodiu

0,5% sau trieta ola i ca emulgatori; produsul are p.t. 35 C, dar n timp rete
la 37 C i devine cristalin.
Este un produs hidrofob, dar e ulsio eaz apa n cantitate mare; pH = 7-8; edeaz rapid
su sta ele medicamentoase i se etaleaz bine pe mucoasa re tal.

Masele Dew Wecobee

Su t fa ri ate de fir a De Che i al Co., USA. Produsele su t trigli eride si teti e, o i ute
din uleiul de cocos, ntr-o ga u pu te de topire diferite.

II.Baze de supozitoare hidrosolubile

Aceste baze sunt reprezentate de geluri hidrosolubile care la temperatura
a erei au o o siste solid, iar la te peratura orpului se fluidifi .
Ca su sta e for atoare de geluri se foloses : gelati a, spu urile
asociere cu glicerina, agar-agarul i algi atul de sodiu. Gli eri a are rol de
plasticizant, i pri aselor de supozitoare fle i ilitate i reziste la
rupere.
Dintre su sta ele si teti e se utilizeaz polietile gli olii.
1. Masa glicero-gelati oas
Baza de supozitoare este u it i as de gelati i gli eri , .gli eri
solidifi at. sau . asa tripl.; este u a este proporii aria ile de:
gelati , ap i gli eri ta elul . Este ofi ializat de FR X.

Gelatina este o protei purifi at o i ut prin hidroliza colagenului din esuturile

animale; n fu ie de metoda de preparare, se o i 2 sorturi:

gelatina tip A, de tip cationic, care rezult prin hidroliza a id i are punct izoelectric la
pH 7-8,3;

gelatina tip B, de tip anionic, care rezult prin hidroliza al ali i are punct izoelectric la
pH = 4,7-5.Se pot folosi ambele tipuri.
Gelatina trebuie s depli eas ur toarele o diii de calitate:

s ai o viscozitate de cel pui 10 mPa s;

s prezinte o capacitate de gelificare de 230-250 grade Bloom;

s o i cel mult 1000 germeni/g i s nu o i germeni patogeni:

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i bacterii anaerobe
sporulate.

n preze a apei, gelatina se i , absoarbe o cantitate de 5-10 ori mai mare dect
masa sa i-i rete volumul; se dizol la lzire; este solu il n polioli.

n diferite for ulri, cantitatea de gelati ariaz de la 10 la 20%.

Metoda de preparare a masei glicero-gelatinoase prevede mbibarea gelatinei
cu apa, la temperatura camerei, timp de 15-30 minute, adugarea glicerinei i
lzirea pe baie de ap la o te peratur care s nu depeas 65 C, p la
gelificare; se agit uor pentru a nu include aer i se o pleteaz apa pierdut prin
evaporare.O lzire peste 65 C poate produce depolimerizarea gelatinei, cu
pierderea apa itii de gelificare. Pentru a asigura stabilitatea a ti i ro ia , n
formulare se adaug nipagin 0,15 g.
Glicerina i tr n o poziia masei n a titi variabile (22-70%) i o fer
flexibilitate, fa orizeaz formarea legturilor tridimensionale reticulate ale reelei
gelice.
La temperatura camerei amestecul devine solid, transparent i elastic, cu
comportare ti otrop , transformare re ersi il sol-gel, prin lzire se fluidifi .
Masele glicero-gelatinoase, n special cele cu un o i ut redus n gli eri , pot fi
invadate de microorganisme i fungi; n aceste formule se vor asocia o ser a i ca
0,15% nipaesteri.

Avantajele masei glicero-gelatinoase:

se preteaz pentru metoda de topire i turnare n forme a supozitoarelor;
se pot dispersa su sta e medicamentoase solide, hidrosolubile sau lichide miscibile;
se o i supozitoare transparente, suple, elastice care se apli mai uor dect masele din
gliceride semisintetice;
permite a sor ia mai rapid a su sta elor lipofile.
Dintre dezavantaje se e u er:
timp lung de preparare a bazei de supozitoare;
e esit adugarea de o ser a i antimicrobieni;
impune lubrifierea formelor de turnare, deoarece masa ader de acestea;
masa este higros opi , formele farmaceutice trebuie o diio ate eta pentru a nu
pierde apa. Pstrate la loc uscat, pot pierde apa prin evaporare;
timpul de dizolvare n lichidele biologice (fluidul rectal sau vaginal) ariaz cu sortul de
gelati i timpul de pstrare;
prezi t efect fiziologic: a iu e la ati prin iritaie;
este o as desti at mai mult supozitoarelor vaginale;
i o pati ilitile glicerolului cu boraxul (produc acidifiere) i ale gelatinei cu:
eta a i , tanin, cloralhidrat, sruri de calciu, amoniu, aluminiu, metale grele.

2. Mase de gli eri i spu uri de sodiu

n locul gelatinei se poate folosi ca suport formator de gel spu ul medicinal sau
spu ul de steari .
Aceste mase se prepar prin dizolvarea de 10-30% spu medicinal n gli eri
lzit la 115-120 C, iar dup r irea la 80 C, masa se toar n forme din plastomer.
Supozitoarele sunt albe, rigide, higroscopice, cu a iu e i te s laxativ-purgati .
FR X ofi ializeaz supozitoarele cu glicerol, care o i 88% gli eri i stearat de
sodiu, format n timpul preparrii masei, prin lzire pe sit a componentelor:
carbonat de sodiu dizolvat n gli eri , n care se adaug acid stearic (steari ), se
agit uor. n urma rea iei, la cald se for eaz stearatul de sodiu. Rea ia este ter i at,
da nu se mai degaj bioxid de carbon.
Supozitoarele sunt incolore sau alb-gl ui, uor opalescente, cu miros caracteristic de
spu , higroscopice.
Alte farmacopei pre d formule de supozitoare cu 82% gli eri n care se dizol la
cald 100-110 C spu de steari 8% sau cu 91% gli eri i 9% stearat de sodium.

3. Polietilenglicoli
O ategorie i porta t o for eaz u grup de produse si teti e:
polietilenglicolii, abreviat PEG-uri, cu diferite denumiri: Macrogoli,
Carbowax-uri, Posto al, S urol, Suppoge et ., ofi ializai de FR X.
A este produse se prepar pri poli erizarea o idului de etile preze a
atalizatorilor etilat de sodiu i lorur de zi sau pri hidroliza o idului
de etilen la etilenglicol, urmat de condensarea acestuia n propilenglicol.
For ula ge eral este: HOCH CH OCH CH OH u de = -200.
Poli erii u greutate ole ular p la
su t li hide li pezi, s oase,
ntre 600 su t se isolizi, iar ei peste
au o siste a solid, de
uloare al sau al -gl uie u aspe t eros.
Polietile gli olii su t solu ili ap solu ilitatea s ade u reterea
greutii ole ulare , alcool, glicoli, cloroform.Hidrosolubilitatea
polietile gli olilor se datoreaz for rii de pu i de hidroge tre o ige ul
eteri i ole ulele de ap.
Pra ti i solu ili uleiuri i erale, uleiuri grase i grsi i.

 PEG-urile per it prepararea de supozitoare are se dizol

cavitatea re tal. ge eral, asa este o i ut pri a este area
diferitelor sorturi de PEG, pentru a realiza viteze de dizolvare
adecvate.
Sorturile de PEG cu mase moleculare mari dau supozitoare solubile
lent.
Pe tru o eli erare ai rapid se utilizeaz a este uri de PEG-uri cu
asa ole ular alt i edie sau de asa ole ular edie i
i sau se aso iaz la PEG u plastifia t a , , . he a triol %.
Masele de supozitoare pe az de PEG per it prepararea de
supozitoare rezistente la climatul tropical: PEG 4 000 are p.f. la 52 C
i PEG
se topete la C.
Supozitoarele preparate cu PEG-uri edeaz su sta ele a ti e dup
dizolvare, deoarece au puncte de topire superioare temperaturii
corpului.

Solubilitatea PEG-urilor ap este de apro i ati : , de i

au nevoie pentru dizolvare de o cantitate mai mare (20 ml)
dect lichidul rectal (1-3 ml) (tabelul 1).
Ta elul . Variaia pu tului de topire la aso ierea diferitelor
tipuri de PEG-uri i ap

Avantaje oferite de baze de supozitoare cu PEG-uri:

posi ilitatea realizrii u or for ulri foarte diferite pri i d pu tul
de topire i solu ilitate;
pot dizolva su sta e edi a e toase greu solu ile ap;
au o are sta ilitate, u hidrolizeaz i u se des o pu ;
posi iliti reduse de o ta i are i ro ia ;
su t higros opi e i au efe t la ati ;
se preteaz pe tru fa ri area pri topire i tur are for e;
au factor de contragere semnificativ, deci nu e esit lubrifierea
formelor de turnare;
p.t. este n general deasupra temperaturii corpului, dar
supozitoarele se dizol n fluidul rectal;
se pot utiliza i zo e u li ald;
dup dizol are re t, produ soluii u is ozitate are, are su t
rei ute, e it du-se pierderile, ca n cazul untului de cacao;
se o i supozitoare cu aspect pl ut.

Dezavantaje n cazul bazelor de supozitoare cu PEG-uri:

incompatibilitate cu multe su sta e (halogeni, fenoli, tanin, rezor i ,
hi i , balsam Peru, barbiturice, penicilina, bacitracina, ihtiol, sruri de
argint etc.);
datorit higros opi itii, produ iritarea u oasei re tale i stare de
disconfort sau chiar defecare.Acest neajuns se poate ameliora prin
a operirea u o peli ul de al ool etili sau stearili , adugarea de
su sta e a estezi e lo ale i re o a darea de a se u e ta u ap
nainte de administrare;
ti pul depozitrii sufer o trire apre ia il are du e la reterea
ti pului de dizol are la o or; se poate ate ua pri aso iere u gli erol,
la oli , ulei de parafi ;
prepararea se realizeaz pri topire i tur are; prepararea pri
odelare
sau presare este destul de difi il, dar poate fi realizat pri adugare de
ulei de ri i , ulei de parafi sau presare for e alde;
fa orizeaz reterea ristalelor de su sta e suspe date are de i
parial solu ile;

iodispo i ilitatea su sta elor edi a e toase dispersate PEG-uri

este s zut, datorit rei erii lor aza li hefiat.

3.Baze de supozitoare hidrodispersabile

Bazele de supozitoare hidrodispersabile (autoemulsionabile) se
ara terizeaz pri proprietatea lor de a reliza e ulsii i de a se
dispersa ap. Cele ai ulte au caracter hidrofil i for eaz
emulsii de tip L/H.
Se o sider a eti e ipie i, spre deose ire de elelalte dou
grupe de e ipie i lipofili, hidrosolu ili , e er it u rol di a i de
fa orizare a dispersrii i a a sor iei su sta elor a ti e, at t
hidrosolu ile t i liposolubile, i nu reprezi t simple baze pentru
principiile active.
Utilizarea acestor baze de supozitoare ofer ur toarele avantaje:
au puncte de topire i o siste ade at;
su t lipsite de to i itate, i e tolerate, u pro oa se si ilizare;
se pot prelucra la temperaturi ridicate;
u prezi t interactiuni;
u su t i adate de i roorga is e i u fa orizeaz dez oltarea
lor.

Dintre dezavantaje s-au observat:

folosirea a estor aze de supozitoare e esit e peri e tri pe tru
fiecare formulare n parte;
pot i tera io a u su sta ele edi a e toase, u for area de
o ple i, are du la s derea a iu ii terapeuti e;
se vor utiliza cu ate ie, deoarece s-a semnalat o retere a
a sor iei prin solubilizarea su sta elor medicamentoase.

Ca baze de supozitoare se folosesc: polisor ai, stearai de

polioxietilen (Myrj-uri), eteri laurici (Brij-uri), esteri ai a izilor grai
cu sorbitanul (span-uri), amestecuri de polimeri de oxid de etilen i
oxid de propilen (pluronici), polimeri hidrodispersabili ca
metilceluloza i ar oxi etil eluloza sodi .
E ipie ii se foloses si guri sau aso iai u alte aze de
supozitoare.

Polisorbat 61
Produs sintetic, numit i tween 61;
Chimic este monostearat de polioxietilensorbitan.
Mas solid, cu o siste a cerii, de culoare gal e , cu
proprieti lipofile i hidrofile aproape egale.
Se disperseaz ap i are HLB , , p.t. -40 C, indice de
aciditate 0-2, stabil n timp.
E ipie tul este o pati il u ajoritatea su sta elor
medicamentoase administrate pe cale re tal; disperseaz
soluii apoase i uleiuri.
Supozitoarele se topes , se disperseaz fluidul re tal i
edeaz uor su sta ele edi a e toase.
Supozitoarele su t plasti e, u te di a spre defor are.

Mirj-uri
Sunt stearai de polietile gli ol, u de u irea o er ial de Mirj.
Se utilizeaz a aze de supozitoare tipurile: , , , , u
caracteristicile redate n tabelul 2.
Ta elul . Cara teristi ile

aselor de supozitoare M rj i Brij

Sunt produse albe, cu aspect ceros, solide, solubile n ap,

alcool, insolubile n uleiuri;
Cele mai utilizate sunt tipurile Myrj 52 i 53.Se pot folosi i n
amestec cu ali excipieni, ca: 91,5 g Myrj 52, 91,5 g
dioctilsulfosuccinat de sodiu 0,5 g, cear de albine 3 g, ap 3 g.

Birj 35
Este esterul lauric al polietilenglicolului;
Produs al , u aspe eros, solu il ap, al ool , insolubil n uleiuri; are p.t.
35-36 C i HLB , .
Pluronicii
Produse formate din amestecuri de poli eri de oxid de etile i oxid de
propilen, te sioa ti i eio i i, u for ula ge eral:
HO.(C2H4O)a.(C3H6O)b.(C2H4O)a.OH
Grupele propile i e reprezi t partea lipofil, iar grupele polio ietile i e,
partea hidrofil.
Tipurile notate cu L sunt fluide, cele notate cu P sunt moi, iar cele cu F sunt
solide. Solu ilitatea ap s ade u reterea proporiei de polipropile .
Ca as de supozitoare, Pluronic F 68 este un produs solid, cu p.t. 50 C, HLB
, se aso iaz u pluro i i li hizi: L , L , L .
Ca aze hidrodispersa ile ap se ai utilizeaz deri aii de eluloz:
etil eluloza i er o i etil eluloza sodi aso iate u surfa ta i, al oolul
poli i ili , a idul polia rili i hidro ietil eta rilatul.

2. Adjuva i i aditivi
n bazele de supozitoare se pot asocia su sta e adjuvante care rezol
problemele tehnolgice n farmacie i n industrie, i u tes
caracteristicile fizico-chimice ale supozitoarelor.

2.1. Adjuva i pentru

u tirea dispersrii su sta elor medicamentoase

Uleiuri neutre
Ca titi ari de su sta e edi a e toase su for de pul ere pot
o pro ite i tegritatea supozitoarelor, pot deter i a o retere e esi a
is ozitii topiturii, eti i d urgerea a esteia
atri sau etalarea la
locul ad i istrrii.
a est az se foloses gli eride ale a izilor grai saturai u C -C12, cu
is ozitate s zut, in cantitate de10% din masa supozitoarelor:
-Miglyol 812 (Chemische Werke Witten);
-Labrafac (Gattefoss).
Se mai pot folosi: lecitina 0,1- %, ulei de ri i , polisor ai.
Utilizarea a estor adju a i odifi te peratura de topire i is ozitatea
bazelor de supozitoare.

Pulberi inerte
Pentru a facilita dispersarea glicerinei, a extractelor moi sau
uscate, n special cele higroscopice, se pot folosi:
carbonat de magneziu;
dioxid de siliciu coloidal (Aerosil).
Polioli: glicerol, propilenglicol, n preze a de tensioactivi se
folosesc pentru dispersarea de extracte, balsamuri.
Apa: 1-2% fu ie de capacitatea de a sor ie a bazei
fa orizeaz dispersarea extractelor vegetale.
a titate ai are e esit te sioa ti i pe tru a fi
dispersate.
Pot aprea pro le e a hidroliz, dez oltarea
microorganismelor.

Adjuva i pe tru

u tirea hidrofiliei

Folosii a titi i i, res a sor ia la i el re tal, ti p e la

o e traii ari o pot redu e. U ele er etri arat a eti adju a i pot fi
irita i locali.
Folosirea lor poate fi e itat pri utilizarea bazelor hidrodispersabile.
te sioa ti i a io i i: oleat de al iu, al ool etilstearili i etilsulfat de
sodiu (Lanette SX), dioctilsulfosuccinat de sodiu, laurilsulfat de sodiu (1%),
stearat de sodiu % i stearat de trieta ola i -5%);
te sioa ti ii eio i i: esterii de a izi grai u sor ita (Span), esteri de acizi
grai u gli erol Arla el , esteri de a izi grai i sor ita eterifi at u
polioxietilen glicoli (Tween-uri);
eteri i esteri de polietile gli ol: stearat de polietile gli ol Mirj ; iristat
de polietilenglicol, eteri laurici (Brij);
uleiuri naturale modificate: ulei de palmier hidrogenat polietilenglicolic
La rafil M
, ulei de ri i polietile gli oli re ofor EL le iti ,
colesterol;
al ooli grai: etili %, etilstearili
%;
gli eride pariale: o ostearat de gli eril Arla el
oleat de gli erol
Arla el
o ogli erida a idului steari i a idului pal iti I
itor ,
mono-i digli erida a idului pal iti i steari Cuti a .

Adjuva i pe tru

u tirea vis ozitii

Vis ozitatea asei de supozitoare topit are o i porta

deose it e itarea sedi e trii parti ulelor solide dispersate de
su sta e edi a e toase ti pul preparrii i o tri uie la
o i erea de preparate o oge e.
afar de i flue area is ozitii, adju a ii pot odifi a i
te peratura sau do e iul de te peratur la are se produ e
topirea, fa tori are tre uie luai o siderare atu i
d se
foloses a eti age i.
Age ii de odifi are a is ozitii se foloses a titi i i i pot fi:
al ooli grai: etili , iristi i stearili ;
a izi grai i deri ai: a id steari , o ostearat de alu i iu,
monostearat de gliceril (2-5%);
pul eri i erte: e to it -15%), dioxid de siliciu coloidal (0,5-3%);
di erse: ulei de ri i hidroge at, ulei de parafi , le iti .

Adjuva i pentru modificarea temperaturii de topire.

n prepararea supozitoarelor apar dou aspecte:
da se disperseaz o cantitate mare de su sta e
medicamentoase, punctul de topire a bazei de supozitoare
poate rete. n acest caz se alege un sort de as de
supozitoare cu punct de topire mai s zut sau se pot utiliza:
ulei de ricin, ulei de floarea-soarelui sau alt ulei vegetal, ulei
neutral Mglyol;
serie de su sta e medicamentoase cum ar fi: procaina az,
fenolii, cloralhidratul, uleiurile ese iale etc. scad
temperatura de topire; adju a ii folosii n acest caz sunt:
-alcooli grai superiori: al ool etili , al ool etilstearili ;
-acizi grai i deri aii lor: a id steari i stearat de gli erol;
-hidrocarburi i eruri: parafi a, ear de al i e, ear
Carnauba.
Modulatorii te peraturii de topire su t utilizai
ajoritatea lor for ulrile pe az de u t de a ao.

Adjuva i pe tru

u tirea proprietilor

e a i e (plastifia i)

Ruperea supozitoarelor este o pro le parti ular atu i

d su t utilizate aze si teti e u tul
de a ao i azele se isi teti e su t ai pui fragile i astfel ai pui e puse fra turii , pri
a easta irit d u oasa re tal.
Pe tru a pre e i a east pro le , pot fi adugai o serie de adju a i
asa de supozitoare: ulei
de ri i , polisor ai, gli eri , propile gli ol etc.

Colora i
Adju a i utilizai pe tru odifi area ulorii supozitoarelor;folosirea lor nu este ntotdeauna de
dorit.
S opurile pe tru are se utilizeaz olora ii sunt realizarea caracterelor subiective.
Codifi area pri uloare a supozitoarelor este i porta t spe ial far a iile de spital.
Se pot utiliza:

olora i orga i i aturali liposolu ili: arote , lorofil, Suda III, dar uloarea supozitoarelor u
este sta il la lu i ;

olora i orga i i si teti i hidrosolu ili: a ara t, eritrozi , tartrazi , i digoti , al astru de
metilen.
A etia se disperseaz a soluii apoase o e trate azele de supozitoare u proprieti
emulsive. olora ii sintetici u asigur o uloare reprodu ti il i plus u ii produ i tolera i
hipersensibilitate;

olora i i solu ili: a etia au fost propui lo ul olora ilor si teti i hidrosolu ili di are se
prepar, pri pre ipitarea lor pe u suport de hidro id de alu i iu.Rezult particule de 1-2 mm,
are piedi sedi e tarea parti ulelor de pig e t
asa de supozitoare. Su t sta ili la lu i
i o fer supozitoarelor ulori reproductibile.Se utilizeaz o e traii de ,
-0,02%.
pig e i i erali i eri: o izi de fier, are oloreaz supozitoarele ua e ai sla e, pastelate.

A tioxida i
Su t folosii u su es pe tru a prelu gi ti pul de ala ilitate a
supozitoarelor deoare e autoo idarea r ezirea reprezi t o
pro le deose it pe tru azele lipofile.
Su sta e folosite: a id as or i , to oferol, BHT, BHA.
a elai s op su t folosii age i helata i a id as or i , EDTA pe tru
o ple area etalelor are atalizeaz rea iile redo .
U a este pri egale de BHT, BHA i propilgalat u o parte a id itri
s-a do e it efi ie t o e traie de u ai , %.
Co serva i a ti i ro ie i
Age ii a ti i ro ie i i a tifu gi i su t deose it de i porta i atu i
d supozitoarele au aze hidrofile, o i ap sau ateriale uor
invadate de microorganisme (materiale vegetale).
Su sta e folosite:
a id sor i sau srurile sale atu i
d pH-ul soluiilor apoase al
su sta elor a ti e este ai i de ;
p-hidro i e zoaii ca atare sau sub for de sruri.

Adjuva i pentru modificarea a sor iei su sta elor

medicamentoase
Atunci cnd o su sta edi a e toas este deza a tajat de o
a sor ie re tal li itat, se pot folosi adju a i pentru modificarea
a sor iei, u ii promotori de a sor ie.
Ca i n cazul altor forme farmaceutice, promotorii de a sor ie
res biodisponibilitatea su sta elor active. Pentru a fi a sor it,
su sta a a ti trebuie s fie n prealabil dizol at.
Pro otorii de a sor ie re tali pot fi lasifi ai astfel:
pro otori are a elioreaz eli erarea su sta ei a ti e: se
utilizeaz dispersiile solide tre su sta a a ti i surfa ta i a:
tween 40, 60, 61, span 40, Myrj 52;polietilenglicoli
solizi;polividona;lecitine;
promotori are a elioreaz pasajul transmembranar:surfa ta i: .
polisor ai: tween 20, 40, 60, 80:Myrj 53;dioctilsulfosuccinatul de
sodiu;
age i helata i ai al iului:EDTA;deri ai N-a ilai ai olage ului;
alte su sta e:hialuro idoza; i lode tri ele, are for eaz o pui
de i luziu e u solu ilitate rit.

Tehnologia de fabricare a supozitoarelor rectale

Supozitoarele reprezi t o for far a euti e se prepar pri diferite etode,

fu ie de u rul de doze e esare i s opul terapeuti ur rit.
i pentru supozitoare se deosebesc dou dire ii principale:
prepararea n farmacie;
fabricarea n industrie,
cu respectarea regulilor generale indicate n FR X, n monografia: .Suppositoria., n
.Reguli de u pra ti far a euti ., .Reguli de u pra ti de fabricare. sau .Fia
de fa ri aie a produsului..
1. Prepararea supozitoarelor n farmacie
Spre deosebire de supozitoarele vaginale (ovule), prepararea supozitoarelor rectale este
mai pui t l it, datorit metodei laborioase de lucru, ct i e iste ei unui u r
destul de mare de produse industriale.
Se pot utiliza ur toarele etode de preparare:
prin odelare a ual;
prin presare la rece;
prin topire i presare;
prin topire i tur are for e.
n i dustrie se utilizeaz u ai ulti ul pro edeu de topire i tur are for e.
Metoda de preparare sele tat depi de de atura o po e telor for ulrii i de scopul
terapeutic ur rit. Su sta ele edi a e toase se pot dispersa pri dizolvare,
emulsionare sau, dup o preala il pul erizare, pri suspe dare baza de supozitoare.

Spaii de lucru i aparatur

n farmacie, supozitoarele se prepar n camera de re eptur sau,
da sunt n u r mai mare de doze, n laborator.
Se utilizeaz aparatura i vesela si pl, existente n dotarea
farmaciei, ase toare cu acelea descrise pentru unguente:
mojare cu pistil din porela ;
capsule din porela sau patendula e ailat;
aparate electrice pentru pulverizarea su sta elor solide;
spatule metalice inoxidabile flexibile sau rigide;
cartele de celuloid.
Recipiente de o diio are i ambalaje
n mod curent, n farmacie, fiecare supozitor se a oper cu
folie de staniol sau celofan i se o diio eaz n cutii de
plastomer opac.
Cutiile se a aleaz n pungi de hrtie sau de plastomer.

Metode de preparare a supozitoarelor

Supozitoarele magistrale sunt preparate de tre farmacist sau asist. sub supravegherea acestuia i cuprinde
diferite faze de lucru, n fu ie de metoda sele tat.

Metoda de modelare

a ual a supozitoarelor

Este cea mai veche etod de preparare a supozitoarelor.

Se apli frecvent n farmacie, pentru prepararea unui u r mic de supozitoare (10-20 doze).
Se e it problemele de preparare la cald.
Este un procedeu uor, accesibil, nu e esit aparatur spe ial i poate fi aplicat pentru un u r mare
de su sta e medicamentoase.
Se folosesc baze de supozitoare lipofile, ca untul de cacao sau ali e ipie i care se pot modela manual.

Fazele preparrii supozitoarelor

verificarea reetei;
verificarea dozelor terapeutice maxime;
alegerea uste silelor, e e tual sele tarea u or su sta e au iliare, are u su t pres rise for ulare;
alegerea re ipie tului de o diio are;
calcularea a titilor necesare de su sta e active i a bazei de supozitoare;
trirea i pulverizarea su sta elor medicamentoase; ru irea untului de cacao;
dispersarea a este area su sta elor u u tul de a ao;
malaxarea amestecului;
transformarea masei plastice, moi, ntr-un bol (sferic), apoi ntr-un cilindru (magdaleon);
divizarea agdaleo ului u rul de doze i odelarea a ual a fie rui supozitor;
acoperirea o spergarea fie rui supozitor u o pul ere i ert;
controlul organoleptic;
o diio area, aplicarea etichetei, ambalarea;
transcrierea for ulei o di a de re eptur;
pstrarea i eli erarea supozitoarelor pa ie tului.

Metoda de presare la rece

Masa de supozitoare preparat di su sta ele a ti e i e ipie i
este forat, pri presare, u ajutorul u ui pisto a io at dire t fig. 1)
sau pri i ter ediul u ui ola s ia for a u or tipare goale.

Fig. 1. Prese pentru prepararea supozitoarelor

 Su sta ele pulverizate sunt amestecate ntr-un mojar cu

masa de supozitoare, cel mai frecvent untul de cacao, fin
divizat.
Amestecul este introdus ntr-un corp cilindric unde va fi
supus la o presiune puter i , prin presare.
Pistonul este deplasat cu ajutorul volanului i o pri
masa, pe care o foreaz s trea n alveolele tiparelor.
Tiparele se des hid, se s ot supozitoarele, iar pres se
i trodu e o ou a titate de a este .
Metoda e it lzirea o po e telor i sedi e tarea
su sta elor solide dispersate.
Procedeul este mai igienic, supozitoarele au forme mai
regulate i u ifor e, dar este foarte le t;
Adeseori se o i supozitoare asa te, pui o oge e, u
greutate dificil de controlat, din cauza includerii aerului.

Metoda de topire i presare

A
a
A
a
A
u

east etod o st topirea e ipie ilor, dispersarea su sta elor a ti e i

este area lor p la r ire o plet.
este ul solid se i trodu e
ai a de presat i se pro edeaz a
etoda
terioar.
a tajul a estei etode o st o i erea u or supozitoare u o ai u
ifor itate a greutii i a o i utului su sta e a ti e.

Metoda de topire i tur are for e

far a ie, a east etod este utilizat fre e t pe tru prepararea u ui u r ai

mare de supozitoare, mai ales n farmaciile de spital.
Metoda se poate apli a pe tru ori e tip de az de supozitoare: e ipie ii se topes , se
disperseaz su sta a sau su sta ele a ti e, se toar for e sau tipare-a alaje i
apoi se las s se solidifi e supozitoarele.
Metoda prezi t a a taje legate de s urtarea ti pului de preparare, o diii igie i e de
lucru, randament ridicat.
Pro edeul o du e la supozitoare u aspe t pl ut, are su sta ele a ti e su t
repartizate omogen.
Totui, u ele pro le e de sedi e tare a su sta elor, a ti e pot atrage o aria ilitate
greutate, tre u iti, sau o repartiie eo oge , i teriorul supozitoarelor.

Etapele pri ipale ale preparrii cuprind:

calcularea a titii de su sta e edi a e toase i a e ipie ilor;

trirea su sta elor i a e ipie ilor;

topirea e ipie ilor;
dispersarea su sta elor a ti e;
pregtirea formelor metalice, eventual lubrifierea;
turnarea amestecului n forme metalice sau direct n tipare-ambalaje;
r irea formelor pentru solidificarea supozitoarelor;
deschiderea formelor metalice i detaarea supozitoarelor;

o diio are-ambalare;
depozitare; eliberarea pacientului.

Fig.2 Turnarea si extragerea supozitoarelor din forme

2. Tehnologia de fabricare a supozitoarelor n industrie

Supozitoarele su t for e far a euti e are se fa ri sarje, u ai i e au u

randament mare, 20.000-30.000 supozitoarelor.
Produ ia i dustrial a supozitoarelor are la az pro edeul de topire i tur are, care
astzi se efe tueaz li ie auto atizat i o puterizat.
Se mai pot folosi ur toarele pro edee de fa ri are:
metoda de comprimare;
metoda liofilizrii;
metoda prin inclavare.
n preze t, ajoritatea supozitoarelor su t fa ri ate pri pro edeul de topire i tur are.
A east etod o du e la supozitoare u aspe t pl ut, u greutate u ifor i are
su sta ele a ti e su t dispersate o oge .
Fazele procesului tehnologic su t ur toarele:
livrarea materiilor prime;

trirea ateriilor pri e, e e tual pul erizarea su sta elor solide i solu ile
excipient;
topirea e ipie ilor;
dispersarea su sta elor a ti e;
turnarea n forme sau direct n alveole-ambalaje din plastomer i r irea supozitoarelor;
divizarea plachetelor, marcare, grupare, ambalare;
depozitare; e pediie;
controlul ursul fa ri rii i al produsului fi it.

Fig.3. Fluxul tehnologic de fabricare a

supozitoarelor
prin topire i turnare

Alte metode de preparare a supozitoarelor

n azul are se ur rete protejarea su sta elor a ti e la ile, evitarea
i tera iu ilor di tre su sta e, o edare le t sau di o tra o edare rapid
se pot utiliza metode adecvate.
Procedeul de preparare prin inclavare
Metoda fa ri rii supozitoarelor pri topire i tur are for e, aso iat cu
procedeul de presare a condus la diferite variante tehnologice, de turnare n
straturi. Astfel s-au preparat supozitoare cu .manta. sau cu .nucleu., n cazul
cnd se are n vedere protejarea su sta elor active de factorii externi ca:
oxigen, lu i , aer, umiditate sau se ur rete o cedare gradat a su sta ei
active.
Procedeul de topire i turnare se poate asocia cu procedeul de presare:
n prima etap se prepar prin turnare un suport format din PEG sau unt
de cacao;
n acest supozitor semifluid se introduce un nucleu cilindric, cu diametrul
de circa 3 mm, o i ut prin presare a terioar sau prin topire i turnare;
nucleul o i e att excipientul, ct i su sta a la il.

Procedeul de preparare a supozitoarelor prin turnare n .straturi concentrice

Metoda se poate apli a azul aso ierii de su sta e edi a e toase are
i tera io eaz tre ele; se prepar supozitoare u di e siu i diferite.
I iial se toar asa de supozitoare e o i e o su sta a ti , are for eaz
stratul e ter , spaiul li er di tre
atrie; dup solidifi are se lo uiete
atria di i terior u o alt atri e are di e siu i ai i i; se toar al doilea
strat, se r ete, se s oate atria di i terior i se toar u leul.
Procedeul de liofilizare
Aceste procedeu este de fapt o criodesicare:
soluia sau suspensia de su sta e active i
e ipie i se introduce n forme de supozitoare,
se supune o gelrii la o te peratur de .40 -50C.
formele se deschid i supozitoarele se supun
su li rii n vid, la 10.3-10.5 torri. Apa gheat
su li eaz i rezult supozitoare poroase, uoare.
Se utilizeaz e ipie i hidrofili, formatori de reea
ca: gelatina, guma ara i , tragacanta, alginatul de
sodiu, metilceluloza, alcoolul polivinilic.

Fig. 4. Procedeu de prepararea Fig. 5. Repreze tarea s he ati a

supozitoarelor prin inclavare supozitoarelor
preparate n straturi concentrice

Procedeul de comprimare
Co pri area este o alt teh ologie de preparare a supozitoarelor
n i dustrie. E ipie ii se pul erizeaz fi i se a este u
su sta ele a ti e.
Se utilizeaz a elai e hipa e t de produ ie pre u el folosit
pentru fabricarea comprimatelor, utiliznd poansoane adecvate ca
for i ri e.
Metoda se poate apli a pe tru supozitoarele u su sta e a ti e
termolabile.
A

a tajele oferite de o pri area dire t u ai a rotati :

nu apar probleme de sedimentare;
se eli i pro le ele legate de odifi rile de te peratur;
se e it i tera iu ile tre su sta e;
reterea randamentului.

Caracterele si controlul calitatii

Supozitoarele sunt sisteme disperse complexe. Formularea,fabricarea, conditionarea si
depozitarea trebuie sa asigure calitatea acestora, in raport cu efectul local sau sistemic,
stabilitatea fizica, chimica absenta contaminarii microbiene.
Calitatea supozitoarelor trebuie sa se mentina pe toata durata de valabilitate.
Examenul caracterelor macroscopice
Acest examen fizic are ca scop determinarea marimii,formei si omogenitatii repartitiei
substantelor solide suspendate sau a picturilor de solutie, in supozitoare tip emulsie;
Controlul uniformitatii masei
Farmacopeea Romna editia a X-a stabileste greutatea supozitoarelor la 2-3 grame pentru
adulti si 1-2 grame pentru copii. Se cntaresc 20 de supozitoare si se calculeaza masa medie.
Aceleasi supozitoare se cntaresc individual.Fata de masa medie calculata, masa individuala
poate sa prezinte abaterile procentuale prevazute de FR X
Determinarea punctului de topire
Procedeele aplicabile, descrise in literatura farmaceutica se pot clasifica in 2 grupe:
. la temperatura fixa (37 C): se studiaza timpul precis in care se produce topirea
supozitorului .
. la temperatura variabila: supozitorul se supune la o crestere progresiva, uniforma, lenta a
temperaturii, se determina variatiile consistentei supozitoarelor.
Analiza reologica
Controlul diferitilor parametri reologici se efectueaza att asupra excipientilor, ct si asupra
supozitoarelor si consta in determinarea: rezistentei mecanice la presiune si
rupere;comportarii la curgere;viscozitatii; consistentei;