Sunteți pe pagina 1din 9

Limfomul malign

a.

generalitati ( definitie, frecventa, clasificare, stadializare, dg)

b.

particularitati in functie de tipul de limfom privind etiologia,


clinica, evolutia, prognosticul, terapia

GENERALITI
Limfomul reprezint o entitate ce cuprinde, grosso modo, tumori
maligne cu punct de plecare limfocitar un tip de leucocite i este cea mai
rspndit form de malignitate hematologic din rile dezvoltate. Luate
mpreun, limfoamele constituie 5.3% din totalul neoplaziilor n SUA i
55.6% printre cancerele hematologice.
Horner MJ, Ries LG, Krapcho M, Neyman N. "SEER Cancer Statistics Review, 1975
2006". Surveillance Epidemiology and End Results (SEER). Bethesda, MD: National
Cancer Institute. Retrieved 3 November 2009.

n mod tradiional, tumorile de organ au fost denumite i clasificate n


funcie de histogeneza lor, concept bazat pe ipoteza c tumorile i au
originea n celulele si esuturile cu care se aseamn morfologic, i mai mult,
gradul de asemnare indicnd stadiul de difereniere al celulei tumorale
primind calitatea de bine sau slab difereniat.
n ultimele dou decenii, progresul rapid n domeniul imunologiei si
biologiei moleculare a condus la descoperiri semnificative privind originea
i funcia llimfocitelor. Acestea, la rndul lor, s-au tradus n modificri
conceptuale ale nomenclaturii i clasificrii limfoamelor.
Spre exemplu, limfocitele i imunoblastele care, potrivit structurii i
dimensiunilor, erau considerate n trecut ca reprezentnd celule reticulare,
histiocite sau celule stem primitive, sunt de fapt limfocite transformate ce
prezint activitate imunogen i sunt implicate n producerea de proteine.
Heterogenicitatea limfocitelor constituie o alt descoperire important cu
impact major asupra nelegerii limfoamelor. 6, 7 Cu ajutorul unor metode de
ultim generaie, limfocitele de tip B sau T pot fi identificate, i totodat
subpopulaiile acestora pot fi recunoscute prin intermediul produilor de
secreie i a markerilor prezeni la suprafaa lor.
n anul 1994, un grup internaional de hematologi a publicat o
propunere pentru o nou clasificare a limfoamelor, cu titlul A Revised
European-American Classification of Lymphoid Neoplasm: A Proposal from
the International Lymphoma Study Group, cunoscut sub acronimul REAL.

Particularitatea acesteia const n faptul c se ghideaz nu dup histogenez,


dimpotriv, ia n considerare cu precdere aspectele morfologice,
imunologice i genetice, astfel, REAL devenind o list de entiti clinicopatologice bine-definite. 34
Pentru a evalua reproductibilitatea i relevana clinic a REAL, un
grup format din 5 hemato-patologi a efectuat un studiu pe 1403 cazuri de
NHL n 9 locaii din ntreaga lume. Folosind noua clasificare, s-au nregistrat
o acuratee a diagnosticrii i o reproductibilitate a diagnosticului de 85%
pentru tipurile principale de limfom. De asemenea, imunofenotiparea s-a
dovedit util, mbuntind cu 10% pn la 45% precizia diagnosticului unor
tipuri de limfom. 38
n consecin, clasificarea REAl, cu modificrile sugerate de studiul
clinic, a fost aprobat de Organizaia Mondial a Sntii, fiind adoptat si
folosit pretutindeni. 39
Mature B-cell neoplasms
Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
Monoclonal B-cell lymphocytosis*
B-cell prolymphocytic leukemia
Splenic marginal zone lymphoma
Hairy cell leukemia
Splenic B-cell lymphoma/leukemia, unclassifiable
Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma
Hairy cell leukemia-variant
Lymphoplasmacytic lymphoma
Waldenstrm macroglobulinemia
Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), IgM*
heavy-chain disease
heavy-chain disease
heavy-chain disease
Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), IgG/A*
Plasma cell myeloma
Solitary plasmacytoma of bone
Extraosseous plasmacytoma
Monoclonal immunoglobulin deposition diseases*
Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT
lymphoma)
Nodal marginal zone lymphoma
Pediatric nodal marginal zone lymphoma
Follicular lymphoma

In situ follicular neoplasia*


Duodenal-type follicular lymphoma*
Pediatric-type follicular lymphoma*
Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement*
Primary cutaneous follicle center lymphoma
Mantle cell lymphoma
In situ mantle cell neoplasia*
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), NOS
Germinal center B-cell type*
Activated B-cell type*
T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma
Primary DLBCL of the central nervous system (CNS)
Primary cutaneous DLBCL, leg type
EBV+ DLBCL, NOS*
EBV+ mucocutaneous ulcer*
DLBCL associated with chronic inflammation
Lymphomatoid granulomatosis
Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma
Intravascular large B-cell lymphoma
ALK+ large B-cell lymphoma
Plasmablastic lymphoma
Primary effusion lymphoma
HHV8+ DLBCL, NOS*
Burkitt lymphoma
Burkitt-like lymphoma with 11q aberration*
High-grade B-cell lymphoma, with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements*
High-grade B-cell lymphoma, NOS*
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and
classical Hodgkin lymphoma
Mature T and NK neoplasms
T-cell prolymphocytic leukemia
T-cell large granular lymphocytic leukemia
Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells
Aggressive NK-cell leukemia
Systemic EBV+ T-cell lymphoma of childhood*
Hydroa vacciniformelike lymphoproliferative disorder*
Adult T-cell leukemia/lymphoma
Extranodal NK-/T-cell lymphoma, nasal type
Enteropathy-associated T-cell lymphoma
Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma*
Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the GI tract*
Hepatosplenic T-cell lymphoma

Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma


Mycosis fungoides
Szary syndrome
Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders
Lymphomatoid papulosis
Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
Primary cutaneous T-cell lymphoma
Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma
Primary cutaneous acral CD8+ T-cell lymphoma*
Primary cutaneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder*
Peripheral T-cell lymphoma, NOS
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Follicular T-cell lymphoma*
Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype*
Anaplastic large-cell lymphoma, ALK+
Anaplastic large-cell lymphoma, ALK*
Breast implantassociated anaplastic large-cell lymphoma*
Hodgkin lymphoma
Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma
Classical Hodgkin lymphoma
Nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma
Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma
Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma
Lymphocyte-depleted classical Hodgkin lymphoma
Posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD)
Plasmacytic hyperplasia PTLD
Infectious mononucleosis PTLD
Florid follicular hyperplasia PTLD*
Polymorphic PTLD
Monomorphic PTLD (B- and T-/NK-cell types)
Classical Hodgkin lymphoma PTLD
Histiocytic and dendritic cell neoplasms
Histiocytic sarcoma
Langerhans cell histiocytosis
Langerhans cell sarcoma
Indeterminate dendritic cell tumor
Interdigitating dendritic cell sarcoma
Follicular dendritic cell sarcoma
Fibroblastic reticular cell tumor
Disseminated juvenile xanthogranuloma
Erdheim-Chester disease*

The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms
Steven H. Swerdlow, Elias Campo, Stefano A. Pileri, Nancy Lee Harris, Harald Stein,
Reiner Siebert, Ranjana Advani, Michele Ghielmini, Gilles A. Salles, Andrew D. Zelenetz
and Elaine S. Jaffe
Blood 2016 127:2375-2390

naintea iniierii oricrui tratament, cancerul trebuie stadializat, adic stabilit


gradul de rspndire n organism, local sau la distan de tumora primar.
Dintre investigaiile paraclinice imagistice, CT i PET scan sunt vitale.
Sistemul de stadiallizare Ann Arbor este utilizat de rutin att pentru
limfomul Hodgkin ct i pentru cel non-Hodgkin.
Stadiul I afectarea unui singur ganglion limfatic sau a unei regiuni
ganglionare
Stadiul II afectarea a dou sau mai multe regiuni ganglionare de
aceeai parte a diafragmei
Stadiul III afectarea regiunilor ganglionare de ambele pri ale
diafragmei
Stadiul IV rspndire n organism, incluznd multiple saituri
extraganglionare, cum ar fi mduva osoas, ficatul, pleura.
Pacienii cu limfom pot fi mai departe mprii n dou categorii
A asimptomatici
B simptomatici, acetia acuznd scdere n greutate neintenionat
(10% n 6 luni anterior diagnosticrii), febr neexplicabil i transpiraii
profuze nocturne.

Limfoamele cu celul B
Diferenierea normal a liniei limfocitelor B din celula su ntr-o
celul plasmatic se desfoar succesiv n ficatul fetal, mduva osoas i
nodulii limfatici, iar markerul caracteristic al LB este prezena
imunoglobulinelor care joac rol de receptor antigenic de suprafa.
Neoplasmele cu celul B matur alctuiesc o proporie de peste 90%
din NHL de pe glob. n America de Nord si Europa, limfoamele cu celul B
reprezint toate limfoamele foliculare i 80-90% din cele difuze, n timp ce
n Asia sunt mai ntlnite limfoamele cu celul T.

Acestea se disting prin tipul de celul i patternul de cretere (nodular


sau difuz). Agregarea celulelor limfomului n noduli sugereaz originea lor
folicular si tendina de a reconstrui structurile originare.
Tipurile de celul au fost definite n funcie de mrimea celulei (mic,
intermediar si mare) i forma nucleului (clivat sau non-clivat). Mrimea
celulei este determinat comparnd celulele limfomului cu histiocitele sau
celulele endoteliale coexistente, preciznd dimensiunea nucleilor lor - mai
mici sau mai mari. Forma nucleului indic dac celulele limfomului se afl
n faza de diviziune a ciclului celular (centroblast/non-clivat) sau nu
(centrocit/clivat).
Att tipul de celul ct i patternul de cretere contribuie la stabilirea
ratei de multiplicare celular i invazivitatea, reprezentnd aadar importani
factori de prognostic.
Agresivitatea i stadializarea tumoral nu sunt sinonime, deoarece nu
ntotdeauna se poate face o corelaie spre exemplu, unele limfoame cu un
comportament nalt-agresiv, cum ar fi limfomul cu celula n manta, poate fi
ncadrat ntr-un stadiu histologic low-grade.
Majoritatea llimfoamelor cu celul B apar n centrii germinativi ai
foliculilor din nodulii limfatici. Populaia celular normal din centrii
germinativi include celule mici si mari, clivate i non-clivate, din aceti
precursori normali dezvoltandu-se o varietate de limfoame.
Spre deosebire de populaiile limfoide foliculare normale care sunt
policlonale, celulele limfomului sunt monoclonale i de aceea sunt similare,
exprimnd acelai lan uor din componena imunoglobulinei. Originea
celulei B limfomatoase poate fi identificat prin colorare imunocitologic cu
anticorpi monoclonali specifici pentru markerii celulei B CD19, CD20,
CD22 i CD79a.
Exist i alte componente celulare ale foliculilor limfoizi, precum
celule T helper si celule dendritice. n foliculul normal, celulele T sunt
predominant CD4+ care contribuie la generarea raspunsului imun prin
secreia de citokine i activarea celulelor B. 43 n limfoamele cu celul B,
celulele T reactive sunt inc prezente, uneori chiar n cantiti semnificative,
aa cum se ntmpl n limfomul cu celul B bogat n celule T. Ocazional,
aceste celule T reactive pot acoperi limfomul cu celul B existent,
conducnd astfel la posibile erori de interpretare a imunofenotipului.
Clasificarea OMS distinge dou categorii principale att ale
liimfoamelor cu celul B ct i a celor cu celul T precursoare i mature.
Cele precursoare constituie acele limfoame limfoblastice i leucemii care
deriv din celule pregenitoare, care nu au fost inc activate de ctre un
antigen, i deci se afl ntr-un stadiu nedifereniat. Toate celelalte limfoame,

reprezentnd diferite stadii de difereniere, sunt incluse n categoria


limfoamelor cu celul B matur. Acestea poart un nume sugernd
presupusa celul de origine (limfomul cu celula n manta), presupusa funcie
n cadrul sistemului imun (limfomul cu celul B care infiltreaz esuturile
limfoide mucoase - MALT), localizarea (limfom mediastinal cu celul mare
B) sau numele clinico-patologic tradiional (limfomul Burkitt, mycosis
fungoides).
Limfoame cu celul T
Diferenierea celulelor T se desfoar predominant n timus, unde
celulele precursoare migreaz din mduva osoas. Timocitele intr n
cortexul timic, timp n care are loc rearanjarea genelor pentru receptorul
antigenic al celulei T (TCR), fiind un marker clonal pentru majoritatea
limfoamelor cu celul T. 47 Timocitele exprim iniial CD7, un antigen panT care persist i pe limfocitele T mature, ulterior CD2, CD5 i CD3.
Antigenele sunt iniial exprimate n citoplasm i apoi pe suprafaa
celulei. Pe msur ce diferenierea avanseaz i timocitele se deplaseaz din
cortexul timic n medular, la un nivel intermediar de maturare, CD4 i CD8
sunt amndou exprimate pe aceeai celul, mprindu-se n celule T mature
CD4+, respectiv CD8+.
Celulele natural killer (NK) sunt strns nrudite cu celulele T, avnd
trsturi comune imunofenotipice i funcionale. 39

Limfomul non-Hodgkin (NHL)


Incidena anual n rile vestice este de 14-19 cazuri la 100.000 i a
crescut cu o rat de 3-4% pe an din anii 1970. Aceasta crete cu vrsta,
raportul femei/brbai fiind de 2/3. Incidena crescnd se datoreaz parial
creterii speranei de via a populaiei, progresului tehnic i mbuntirii
metodelor de diagnostic, pandemiei HIV i a terapiilor imunosupresive.

Rearanjarea i mutaiile genelor imunoglobulinelor care apar n


diferenierea celulelor B, alturi de rspunsul la antigen, ofer oportunitatea
unor accidente genetice, cum ar fi translocaiile implicnd locusurile genei
imunoglobulinei. Majoritatea translocaiilor implic gene asociate fie cu
proliferarea celulelor (c-MYC) sau cu apoptoza acestora (BCL-2).
Printre factorii asociai NHL amintim imunodeficiena congenital
ataxia telangiectazic, sindromul Wiskott-Aldrich, inunodeficiena X-linkat
combinat (infecia EBV important), imunodeficiena dobndit medicamente imunosupresive, transplant, infecia HIV (de obicei n stadiu
avansat i apare extraganglionar, de exemplu cerebral), infecia cu HTLV-I,
EBV (limfom Burkitt), Helicobacter pylori (limfoame asociate mucoasei
gastrice - MALToma), mediu toxic expunerea la pesticide din agricultur,
ierbicide i produse de fertilizare, solveni i vopsea de pr, familial riscul
crete de 2-3 ori la rudele apropiate.
n Europa i SUA aproximativ 75% dintre aduli se prezint la medic
cu limfadenopatie, de obicei superficial i nedureroas. 25% sunt
extranodale (50% n Orientul ndeprtat) i pot asocia afectare orofaringian
(5-10%), a tractului gastrointestinal (15%), cerebral (5-10%, mai ales
limfoamele n stadiu avansat), dermatologic (mai ales cele cu celule T) sau
citopenii autoimune. Pacienii cu afectare gastrointestinal prezint un risc
crescut de afectare orofaringian (inelul Waldeyer) si viceversa.
De asemenea, hepatosplenomegalia este un semn des ntlnit la cei cu
boal avansat.
Limfomul folicular
Cel mai adesea ntlnit la persoanele de vrsta a doua i la vrstnici,
vrsta medie fiind de 55 de ani. Pacientul se prezint cu limfadenopatie
nedureroas n mai mult de un situs, semne ale infiltrrii mduvei osoase,
simptome ale impregnrii neoplazice (15-20%) sau semne de compresie ale
ganglionilor mrii de volum (ureter, mduva spinrii sau orbit). Ganglionii
pot avea fluctuaii n dimensiuni.
n momentul diagnosticului 66% se afl n stadiul III sau IV, 70% se
prezint cu afectare a mduvei osoase, 15-20% n stadiu localizat de boal I
sau II. Media de supravieuire este de 8-10 ani.
Limfomul de zon marginal
Acesta prezint trei forme

1. Limfoame MALT asociate cu invazie local la locul de origine,


de exemplu stomac, intestin subire, gland salivar sau plmn. Cei cu
limfoame gastrice MALT acuz episoade recurente de dureri abdominale, iar
diagnosticul se stabilete cu ajutorul endoscopiei i prelevarea unei biopsii.
n 80-90% din cazuri sunt localizate i rspund la tratamentul antibiotic
pentru H. pylori. Au un prognostic bun, ntruct peste 80% dintre pacieni
supravieuiesc la 5 ani de la diagnosticare.