Sunteți pe pagina 1din 7

Revista Romn de Bioetic, vol. 5, nr.

4, octombrie decembrie 2007

INGINERIA TISULAR
MUSCULOSCHELETAL
APLICAII CLINICE N ORTOPEDIE,
IMPLICAII BIOSOCIALE

Luminia Simion Lbuc *


Abstract
An important goal of Regenerative Medicine is to develop and define technologies that can maintain, improve or even restore the function of impared organs. The growing need for these technologies is substantial. Improved health care has resulted in an increased life span not only for
personssuffering from degenerative diseases but also for the general population.
At the same time the development of Regenerative Medicine (or lack of it) has a great socio-economic impact and it is influenced by socio- political aspects.
Key words: Regenerative Medicine, socio-economic impact, socio- political aspects.

moderne n materie de tehnici de explorare, intervenie i tiina biomaterialelor.


Medicina regenerativ folosete dou
principale strategii: terapia celular care
reprezint implantarea de celule care s
produc noi esuturi i ingineria tisular,
prin realizarea in vitro de substitute biologice tisulare implantabile i funcionale.
Pierderea sau distrugerea unui organ
sau esut este una din cele mai dificile i
costisitoare evenimente ntlnite n practica acordrii asistenei medicale. Iat de
ce, folosirea unor materiale substitute
biologice i/sau sintetice n conjuncie cu
celule autologe care s genereze alternative implantabile funcionale, constituie
obiectul cercetrilor avansate din ultimele

Introducere
Medicina regenerativ reprezint un
domeniu n plin afirmare al biotehnologiei, reprezentanta tehnicilor de vrf care
vizeaz refacerea anatomic a esuturilor
deteriorate sau degenerate i reechilibrarea lor funcional.
Medicina regenerativ intete refacerea sau nlocuirea prilor lips din esuturi sau recostituirea organelor distruse i
are la baz nelegerea amnunit a proceselor biologice implicate n generarea i
funcia esuturilor normale pe baza datelor aduse de embriologie, organogenez,
semnale celulare, factori de cretere, biologia celulelor stem, cuceririle medicinei
*

Medic ortoped, Spitalul Universitar de Urgen Sfntul Spiridon Iai, Ambulatoriul de Specialitate,
e-mail: luminitasimion@yahoo.com.

96

proteinile structurale specifice esutului


de refcut,ele pot fi celule difereniate
(adulte) sau celule progenitoare (stem) de
surs de obicei alogeneic, autologe, dar
i hetero sau chiar xenogeneic, ele se definesc n termeni de proliferare, difereniere i expresie a proteinelor specifice;
3) biomoleculele, (factori de cretere, hormoni locali, semnale intercelulare, morfogene) sunt macromolecule care orienteaz
diferenierea celular expresia anumitor
gene pentru sinteza proteinelor specifice
i pentru alte caracteristici locale cum ar
fi agregabilitatea, adezivitatea la suport,
angiogeneza; 4) biomecanica exprim
condiiile minime fizicochimice pentru ca
esutul regenerat s devin funcional, are
la baz studiul proprietilor native ale
esuturilor i semnalelor mecanice locale
necesare pentru difereniere i expresie
genetic, reprezint o modalitate de control a eficienei i siguranei n utilizare a
esuturilor nouformate; 5) informatica genereaz analiza datelor despre expresia i
secvenialitatea genelor i a proteinelor,
imagistica celular cantitativ,modelajul
tisular i celular computerizat, sistemele
de control a calitii computerizate, formarea bazelor de date comparative; 6) aspecte de design ingineresc, implic proiectarea sistemelor 2D i 3D de expansiune celular, bioreactoare, aspecte de distribuie a vascularizaiei, de stocare i
transport a esuturilor obinute.

decade, recent denumite inginerie tisular


(1).
Recunoaterea posibilitilor ortopediei ca lider al specialitilor de chirurgie
reconstructiv survine n timpul primului
rzboi mondial cnd tratarea rniilor se
bucur de aportul important al acestei discipline n afirmare (2).
De atunci pn n prezent ortopediatraumatologia este considerat una din cele mai rapid evolutive specialiti chirurgicale, datorit colaborrii cu alte specialiti n tehnicile de refacere (chirurgia
vascular, plastic i reparatorie sau neurochirurgia) dar i cu ramuri specializate
ale metalurgiei, chimiei macromoleculare, biomaterialelor n realizarea i perfecionarea implanturilor ortopedice, substitutelor tisulare i meninerii lor funcionale. Regenerarea esuturilor musculoscheletale reprezint una din cele mai promitoare direcii de dezvoltare ale ingineriei tisulare, aplicabilitatea lor clinic fiind
deja n folosina curent a ortopedului.

Inginerie tisular, factori componeni


Ingineria tisular comport ase domenii de interes (3) care interfer n realizarea unui anume esut sau a unei pri
componente a sistemului musculoscheletal: 1) biomaterialele reprezint suportul
fizic, fie el de natur organic sau sintetic, pentru ghidarea refacerii esutului de
ctre celulele specifice, crora le ofer
amplasarea, integrabilitatea n esutul
gazd dar i posibilitatea diferenierii
ctre linia celular dorit. Pentru a-i ndeplini rolurile un biomaterial trebuie s
fie biodegradabil, pentru a lsa loc, ntr-un
interval de timp controlat, regenerrii tisulare, biocompatibil pentru a nu genera
reacii de respingere, s prezinte pori pentru locarea celulelor specifice, s fie nonalegenic i nonimunogenic; 2) celulele
sunt practic fabricile care vor produce

Cadrul problemei. Impactul social


i economic al afeciunilor
musculoscheletale
Incidena n cretere a impactului maladiilor degenerative osteoarticulare (boala artrozic, osteoporoza) care tind s
ocupe primul lor la nivel mondial n materie de dizabilitate motorie i durere (4),
creterea speranei de via i efectul general de mbtrnire a populaiei reprezint
97

protetic, este o problem constant datorit imperativului de refacere al continuitii scheletului unui membru sau a unei
poriuni axiale (bazin, coloana vertebral). Soluiile disponibile clasic sunt auto
sau heterogrefele de os, mai rar xenogrefele. Inconvenientele acestora (capitalul
osos limitat sau patologia locului de recoltare pentru autogrefe, probleme legate
de stocarea transportul i eficiena sczut
a grefelor heterologe ca i mult discutatele posibiliti de contaminare virale sau
prionice, prin proteine denaturate) au dus
la impunerea folosirii substitutelor osoase
sintetice. Substitutele osoase sunt biomateriale de orgine uman, animal sau vegetal [6], destinate s nlocuiasc capital
osos lips sau s contribuie la refacerea
continuitii unui segment de os. Substitutele osoase sintetice aparin grupului de
materiale ceramice a cror structur chimic este similar cu faza mineral a osului natural (hidroxiapatita i fosfatul tricalcic). Exist n prezent disponibile variante comerciale ntr-o gam larg (peste
200 variante de mixturi n proporii diferite ale celor doi compui cu diferite proprieti fizico-chimice nregistrai n lume), folosite pentru refacerea continuitii
osoase n caz de ablaii tumorale maligne
sau benigne, distrofii osoase, osteolize
perimplanturi protetice, infecii ale osului, lipse de os posttraumatice, relansarea
consolidrii n caz de pseudartroze sau
iniierea acesteia n cazul artrodezelor
articulare. Cea mai folosit aplicaie a ingineriei tisulare este, n cazul osului, utilizarea biomaterialelor cu rol de suport, cu
sau fr adugarea de factori de cretere
specifici. Introdus de Urist nc din
1965, stimularea consolidrii osoase prin
folosirea factorilor de cretere, a dus la
identificarea BMP (Bone Morphogenetic
Proteine), primul dintre morfogene izolat
i apoi folosit clinic (7). Dincolo de semnificaia tiinific, aceast descoperire a
avut aproape imediat utilizare practic, n

unul dintre motivele pentru care afeciunile musculo-scheletale mresc an de an


costurile sistemelor de sntate i gradul
de ocupare al paturilor de spital. Pe de
alt parte incidena n cretere a traumatismelor osteoarticulare de diverse cauze
(accidente de trafic, accidente de munc,
accidente sportive, calamiti naturale,
razboi) sunt o alt cauz major de afeciuni ale aparatului osteoarticular, cu att
mai mult cu ct incidena traumatismelor
este maxim la vrste tinere i la persoane
active.
Efectele asupra absenteismului de la
locul de munc, solicitarea sistemelor sociale de suport, efectele asupra familiilor,
sunt cu att mai mpovrtoare cu ct
incidena maxim a dizabilitilor motorii
de cauz traumatic este mai mare n
rile n curs de dezvoltare i cu un venit
naional brut pe cap de locuitor mediu sau
sczut, unde msurile de prevenie a accidentelor, accesul accidentailor la sistemele de ngrijiri de urgen i facilitile
de recuperare sunt reduse (5).

Ingineria tisular n afeciunile


musculoscheletale, stadiul actual
Rspunznd necesitii n cretere de
a nlocui esut musculoscheletal lips,
distrus sau disfuncional, n faa unei disponibiliti de transplat auto sau heterolog
sczut sau disputat din punct de vedere al
eficacitii i riscurilor epidemiologice,
ingineria tisular aduce deja chirugului
ortoped o gam divers de soluii terapeutice utilizabile clinic, cu o bun manevrabilitate intraoperatorie, o bun toleran i
efecte biologice i mecanice corespunztoare. Prezentarea urmtoare enumer
domeniile de maxim interes actual.
Refacerea sau repararea poriunilor
lips de os. O poriune lips din os, fie ea
de cauz traumatic, tumoral, infecioas
sau rezultat ca efect al unui implant
98

Refacerea meniscurilor genunchiului.


Studiile care susin importana prezenei
meniscurilor pentru prevenirea instalrii
artrozei de genunchi posttraumatice au
determinat lrgirea folosirii metodelor de
reparare meniscal, iar acolo unde acestea
lipsesc sau nu pot fi reparate, a metodelor
de nlocuire. Dificultile folosirii de allogrefe de menisc au determinat impunerea
metodelor de implantare de substitute sintetice (13), (14).

stimularea osteoprotegerinei pentru evoluia ctre linia osoas a celulelor mezenchimale i pentru tratarea pseudartrozelor.
Varianta BMP uman clonat (cDNA,
BMP-7) i apoi osteoprotegerina recombinat (rh Op-1) sunt folosite azi n form
simpl, injectabile la locul lipsei de consolidare sau ca mixtur matrice celule
adulte mezenchimale cu potenial osteogenetic morfogene (BMP-7 sau
OP-1) (8).
Regenerarea cartilajului articular. Leziunile localizate, circumscrise, ale cartilajului articular sunt caracteristica afectrii traumatice unice sau asociat altor
leziuni articulare (ligament, os, meniscuri
ale genunchiului) i sunt raportate incidene care merg pn la 68% n totalul
afeciunilor (9), cu potenial evolutiv spre
deteriorarea generalizat a cartilajului articular (10). Regenerarea cartilajului articular cu esut structural i funcional similar este o problem complex datorit
structurii proprii a esutului, dispoziiei
tridimensionale a fibrelor de colagen, dificultatea reproducerii colagenului de tip
II specific cartilajului, i a dispoziiei n
straturi, a celulelor cartilaginoase. Cartilajul articular nu are nici o tendin spontan de refacere, leziunile frecvent ntlnite n traumatologia sportiv, a adultului
activ, chiar aparent minore avnd potenial de limitare progresiv a funciei i performanelor. Aici ingineria tisular i aduce
aportul prin tehnicile de cultivare in vitro
de condrocite autologe, mature, reimplantarea lor la nivelul defectului n scopul
recompunerii de cartilaj hialin similar celui normal. Studii cu recul de aproape 10
ani arat refacerea cartilajului prin aceste
metode i ameliorare clinic n peste 80%
din cazuri (11). Tehnicile mai recente, de
implantare de condrocite cultivate n matrice sintetic sau de selecie genetic a
condrocitelor implantate deschid noi perspective n direcia facilitrii folosirii clinice i a eficacitii metodelor (12).

Ingineria tisular musculoscheletal


implicaii bio-socio-politice
Soluiile ultratehnologice din ce n ce
mai performante, uor de utilizat i eficiente pe care ingineria tisular le ofer n
domeniul regenerrii sistemului musculoscheletal, reprezint, n final, produse ale
unei industrii de vrf. Aplicarea lor clinic ridic o serie de probleme de definire,
standardizare i control al calitii. Produsele care combin materiale biologice
(celule, factori de cretere) i biomateriale, aflate n diferite etape de dezvoltare
tehnologic, sunt la grania dintre medicamente i dispozitive medicale. Privite
diferit n regiunile globului, ele au regim
particular n SUA fa de Uniunea European cu diferene chiar ntre rile Uniunii [15]. Un acord absolut este dificil de
realizat, esuturile realizate in vitro, n laboratoare industriale, nu sunt materiale
inerte ca dispozitivele medicale i nici
medicamente clasice cu un timp definit
de persisten n interiorul organismului
uman. Ele sunt produse bioactive, care
uneori conin elemente specifice organismului care le primete, cu care vor interaciona i vor intra ntr-un proces de
transformare. n acest fel au capacitatea
influenrii unor caracteristici proprii ale
corpului uman, pe care le modific. esuturile produse prin inginerie sunt menite a
evolua n special pe aceast cale de
99

substitut din ce n ce mai perfecionat, al


unui component natural, cu toate implicaiile funcionale, adaptative i etice care
decurg de aici. Etapele testelor de control
al calitii necesit n cazul esuturilor
produse in vitro o abordare multidisciplinar. Validarea solicit pe de o parte parcurgerea etapelor laborator-clinic, pe de
alt parte includerea sa n strategiile de
tratament ca urmare a studiilor clinice
prospective randomizate, a standardizrii
procedurilor chirugicale necesare i ale
algoritmelor de indicaii. Aspecte legate
de evaluarea comparativ a metodelor folosind ingineria tisular i cele deja existente, clasice, n ceea ce privete efectul
terapeutic, eficiena metodei i efectul
asupra funcionalitii i calitii vieii implic trialuri comparative i consensul
clinicienilor. n particular pentru esuturile scheletului, optimizarea cadrului biomecanic, necesar pentru meninerea i exploatarea esutului implantat i recuperarea funcional are nevoie de aportul bioinginerilor i ale experilor n fizioterapie.
Pe de alt parte, este recunoscut faptul c
experi n obinerea i manipularea esuturilor in vitro abia ncep s se formeze i ei
aparin, la acest moment cu precdere industriei care le produce (16). Care este,
din aceast perspectiv impactul pe care
fora economic a companiilor implicate
n producerea de esuturi l are n rspndirea produselor, delimitarea aspectelor
legale i de procedur, design-ul i standardizarea trialurilor clinice i experimentele preclinice necesare pentru impunerea unui nou produs i extinderea folosirii sale? Avem n fa interesul pentru
medicina bazate pe dovezi sau marketingul pentru produs? Iar dac cele dou aspecte sunt urmrite simultan, care este raportul dintre ele i care sunt forurile naionale i internaionale, legale i stiinifice care s urmreasc aplicarea lor pe
principii etice? Urmrind distribuia geografic a celor mai importante companii

implicate, nu doar n ingineria tisular


musculoscheletal, ci i n terapia celular (conform unui studiu fcut pe opt domenii de aplicare, boli cardiovasculare,
boli hepatice, imunodeficiene, sistem
nervos central, boli hematologice, dermatologie, reconstrucie os-cartilaj i imunoterapie) (18), se remarc faptul c SUA
sunt liderul detaat, realiznd mai mult de
53% din bio-producia mondial n domeniile de studiu. Din totalul de 350 companii la nivel mondial, SUA dein 200, peste
60%. Statele Europei ocup un loc secund
(43%), cu Anglia i Germania pe primele
locuri n regiune (30 i respectiv 25% din
totalul produselor Europene). Din cele 80
companii din domeniu existente n Europa, mai bine de jumtate aparin acestor
dou state ale Uniunii, dar locul nti n
Europa la numr de companii l ocup
Suedia. Procente remarcabile din bio-produsele deja omologate pentru folosire clinic mai obin Israelul (4%), Asia de sud
est (4%), Canada (3%) i Australia (3%).
n ceea ce privete stadiul investiiilor
n cercetare i dezvoltare ale acestor companii, SUA sunt liderul recunoscut, fondurile alocate provenind de la companiile
private i uneori, autoritilor fiecrui stat.
Comentatorii biopoliticii SUA (16) remarc faptul c, dei la nivel decizional
exist ineria economiei de supremaie
global mai puin reactiv la tendinele
de dezvoltare, iniiativa privat reuete
s impun produsele de inginerie tisular
i terapie celular ca obiectiv strategic.
Cercetarea n Canada este coordonat de
la nivel federal, susinut de companii dar
i de proiecte guvernamentale. Statele
Uniunii Europene au o intenie declarat
(17) de evoluie ctre o societate bazate
pe cunoatere. Tendina este evident n
Regatul Unit i Germania unde proiecte
guvernamentale de mare amploare economic i de resurse umane susin coerent
cercetarea-dezvoltarea n domeniul biotehnologiei. Japonia reprezint un investi-

100

tor tradiional n know-how i o face cu


succes i n domeniul biotehnologiei folosind resurse guvernamentale i private.
Necunoscute la nceputul mileniului ca
actori ai domeniului, China i Coreea de
Sud au impus n ultimii 5 ani o politic
agresiv dedicat susinerii cercetrii n
inginerie tisular, utilizrii de celule stem
i terapie celular.
Legislaia n domeniu n Statele Unite
trateaz produsele ingineriei tisulare ca
medicamente, cu meniuni speciale legate
de gradul de manipulare in vitro. Europa
este pe cale de a implementa un consens
al statelor membre privind calitatea, eficacitatea si sigurana produselor, prin
crearea unui Comitet al Terapiilor Avansate format din experi n domeniu aparinnd tuturor factorilor implicai. n materie de reglementri legale i dispoziii ale
comisiilor de etic, Regatul Unit, China i
Corea de Sud sunt considerate cele mai
permisive n domeniu, la polul opus se situeaz Germania i legile federale SUA.

Concluzii
Sntatea n general, i n special sntatea i funcionalitatea aparatului musculoscheletal sunt recunoscute ca avnd
potenial strategic. Efectele asupra eficienei forei de munc, performanelor
sportive sau starea de sntate general a

populaiei sunt importante i pot deveni


definitorii n situaii de criz (calamiti
naturale, conflicte).
Ingineria tisular ofer oportunitatea
rezolvrii unor afeciuni traumatice sau
degenerative la orice vrst, dar mai ales
la tineri, afeciuni care ar evolua altfel
invalidant, cu efecte pertinente economice i sociale. Statele sau regiunile care
dein supremaia producerii acestor remarcabile modaliti de mbuntire a
performanelor propriei populaii dein
supremaia pieei i influieneaz distribuia resurselor n domeniu. Acest fapt nu
poate rmne fr repercursiuni pe termen lung asupra evoluiei economico-sociale regionale, asupra migrrii forelor
de munc i accentuarea dezechilibrelor
socio-politice mondiale. Implicarea factorilor de decizie politic n dezvoltarea
cadrului legal i susinerea financiar a
cercetrii, favorizarea investiiilor in domeniul biotehnologiei, terapiei celulare i
ingineriei tisulare, promovarea formrii
de specialiti n domeniu, sunt condiii
absolut necesare pentru implementarea
unui important sector evolutiv n asistena
medical n mileniul trei. Considerm c,
n ara noastr, lipsa preocuprilor coerente i reglementate n domeniu poate
constitui o frn nu doar n direcia ngrijirii de calitate a pacienilor ci i n direcia evoluiei socio-economice pe baze
performante i competitive.

Bibliografie
[1] Vacanti C.A., Biological Matrices and Tissue Reconstruction, G.B. Stark, R. Horch, E. Tanczos
(editors), Springer Verlag, Berlin Heidelberg, VI-VII, 1998;
[2] Stein H., Rozen N., Kaufmann H., Lerner A., Adult somatic stem cells and the musculoscheletal system, Orthopedics, Vol 29, Nr. 5, 418-421, 2006;
[3] * * * Bionest Partners, Cell therapy and tissue engineering study, february 2007;
[4] * * * Report of a WHO Scientific Group. The Burden of musculoscheletal condition at the start of
the milennium, WHO Technical Report Series Number 919, 2003;
[5] Upadhyay M., Gyanendra S., Disability and Injury Prevention, Report on World Health Day, Road
Safety is no accident, New Delhi, 7 April 2004;
[6] * * * Lassociation pour ltude des Greffes Et Substituts Tissulaires en Orthopdie GESTO Les Substituts osseux en 2005, 2005;
[7] Urist M.R., Bone formation by autoinduction, Science, 150, 893-899, 1965;

101

[8] Giltaij L.R., Shimmin A.S., Friedlander G., Osteogenic protein-1 (OP-1) in the repair of bone
defects and fractures of long bones: clinical experience, Bone morphogenic proteins. From laboratory to clinical practice. Progess in Inflammation Research Series, Vukicevic S., Sampath K. (editors),
Basel, Birkhauser Verlag, , 193-205, 2002;
[9] Aroen L., Articular cartilage lesions in 993 consecutive arthroscopies, Am J Sports Med, 32; 21115, 2004;
[10] Curl W.W., Krome J., Gordon E.S. et al, Cartilage injuries, a review of 315.116 knee arthroscopy.
[11] Horas U. Pelinkovic D., Herr G., Aigner T., Schnettler R., Autologous chondrocyte implantation and
osteochondral cylinder transplantation in cartilage repair of the knee joint: a prospective, comparative trial. J Bone Joint Surg [Am], 85-A: 185-92, 2003;
[12] Bentley G., Biant L.C., Carrington R.W., et al., A prospective, randomised comparison of autologous chondrocyte implantation versus mosaicplasty for osteochondral defects in the knee. Bone
Joint Surg [Br], 85-B: 223-30, 2003;
[13] Noyes F., Meniscus function: repair and restoration. Meniscal allografts: indications, technique,
results. Instructional Lecture Number 311. American Academy of Orthopaedic Surgeons 70th Annual
Meeting, New Orleans. Rosemont, IlI: AAOS, 2003;
[14] De Haven K., Collagen Meniscal implant 2003 update. Proceedings of ISAKOS Congress, Auckland,
New Zealand, 1.14-1.18, March 10-14, 2003;
[15] Luyten F.P., DelAccio F., Bari C., Skeletal tissue engineering, opportunities and challenges. Best
Practice and Research, Clin. Rheumatology, Vol 15, No. 5, 759-770, 2001;
[16] Faulkner A., Geesink I., Kent J., Fitzpatrick D., Human tissue engineered products, drugs or devices?, BMJ 326:1159-1160 (31 May), doi: 10.1136/bmj, 2003;
[17] Cooper M., Global Bio politics research group. Pre-empting emergence the biological turn in the war
of terror, Working Paper No. 6, 34-47, Nov. 2005;
[18] * * * Commission of the European Communities, Brussels, 21.9.2005 COM(2005) 440 final 2005/0185
(CNS) Proposal for a COUNCIL DECISION concerning the Specific Programme Cooperation
implementing the Seventh Framework Programme (2007-2013) of the European Community for
research, technological development and demonstration activities.

Resurse

Internet

www.cbhd.org
www.medwebplus.com/subject/Bioethics.html
www.utoronto.ca/jcb
www.accessexcellence.org/AB/IE
www.nlm.nih.gov/databases/databases_bioethics.html
www.ajobonline.com
www.accessexcellence.org/AB/IE/bioethics.html
www.biotech.iastate.edu/Bioethics.html
www.pitt.edu/~bioethic

102