Sunteți pe pagina 1din 8

DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS DE FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICIN GENERAL


Semestrul II - 2015-2016

CURS 2
FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR SERIEI LEUCOCITARE
Planul CURSULUI:
Afec iunile MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Introducere i etiopatogenez general
B. Clasificarea actual a OMS
C. Leucemiile
D. Limfoamele
E. Neoplasmele limfo-plasmocitare

Afec iunile MALIGNE ale seriei leucocitare


A. Introducere i etiopatogenez general
Afec iunile maligne ale seriei leucocitare au fost clasificate ini ial n func ie de prezen a celulelor neoplazice, n
snge sau ganglioni limfatici, n 2 mari categorii, leucemii i respectiv, limfoame.
LEUCEMIILE sunt prolifer ri neoplazice ale seriei leucocitare la nivelul m duvei hematogene CU
desc rcarea masiv a celulelor maligne n sngele periferic (de unde i denumirea dat bolii n 1874 de
tre Virchow, leuk-ema= snge alb, Gr). Acestea erau subclasificate n leucemii mieloide i limfoide, acute
sau cronice.
LIMFOAMELE sunt tumori solide ale esutului limfo-reticular,
desc rcare n sngele periferic a
celulelor maligne la debutul bolii, dar care pot conduce n evolu ie la prezen a acestora n periferie. Acestea,
la rndul lor, erau subclasificate n limfoame Hodgkin i non-Hodgkin.
Etiopatogeneza general a leucemiilor i limfoamelor este comun

i va fi prezentat n continuare.

Factorii responsabili de apari ia afec iunilor maligne ale seriei leucocitare in att de predispozi ia ereditar ct
i de factorii de mediu:
Factori genetici a c ror implicare este demonstrat de inciden a crescut a leucemiilor acute la:
gemenii monozigo i i rudele de gradul I ale pacien ilor cu leucemii
pacien ii cu boli genetice de tipul:
defectelor cromozomiale ereditare:
sindromul Down (trisomia 21)
sindromul Patau (trisomia 13)
sindromul Klinefelter (XXY)
afec iunilor nso ite de fragilitate excesiv a cromatinei:
sindromul Bloom
anemia aplastic Fanconi
Anomalii cromozomiale dobndite (cel mai frecvent transloca ii) ce determin muta ii ale genelor
ce codific sinteza factorilor de transcrip ie i a kinazelor, responsabile de:
blocarea matur rii/diferen ierii celulare de c tre proteine anormale numite oncoproteine

cre terea prolifer rii i a duratei de via a celulelor maligne n cazul muta iilor responsabile de
activarea tirozin-kinazei (TK)
cre terea capacit ii de rennoire a celulelor maligne
Factori virali exist 3 virusuri cu limfotropism care conduc la neoplasme limfoide:
virusul leucemiei limfocitelor T umane (Human T Cell Leukemia Virus-1, HTLV-1)
virusul Epstein-Barr (E-B)
virusul sarcomului Kaposi (herpes virusul uman-8)
Factori iatrogeni:
radioterapia i chimioterapia (ex., agenti alchilan i) indicate pentru terapia unor tumori solide
(cancer de sn, testicul, pulmonar) pot cre te riscul neoplaziilor limfoide sau mieloide ulterioare
Factori toxici:
expunerea cronic la solven i organici n industria chimic (ex., benzen, toluen), ierbicide,
pesticide
fumatul (prezen a benzenului n fumul de igar ) leucemia mieloid acut este de 2 ori mai
frecvent la fum tori
expunerea la radia ii ionizante (dup bombardamentul atomic din Japonia, explozia de la
Cernobl sau expunerea profesional neprotejat la medicii radiologi n trecut)
Afec iuni ale sistemului imun asociate cu:
stimularea sa cronic n:
- infec ii cronice, ex. cu Helicobacter pylori se asociaz cu limfomul gastric cu celule B
- boli autoimune, ex.,enteropatia glutenic se asociaz cu limfoamele intestinale cu celule T
deficien a sa cronic n: SIDA asociat cu riscul limfoamelor cu celule B (disfunc ia limfocitelor T
conduce la hiperplazia limfocitelor B la nivelul centrilor germinativi)

B. Clasificarea actual a neoplaziilor seriei leucocitare (OMS)


Clasificarea OMS a neoplaziilor seriei leucocitare, dup tipul celular care prolifereaz necontrolat, cuprinde:
I. Neoplaziile liniei limfoide cu 5 subgrupe:
1. Neoplasmele limfocitelor B precursoare (imature)
2. Neoplasmele limfocitelor B periferice (mature)
3. Neoplasmele limfocitelor T precursoare (imature)
4. Neoplasmele limfocitelor T i NK periferice (mature)
5. Limfomul Hodgkin (neoplasmele cu celule Sternberg-Reed)
Primele 4 entit i includ neoplaziile cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene.
II. Neoplaziile liniei mieloide cu 3 subgrupe:
1. Leucemiile mieloide acute
2. Sindroamele mielodisplazice
3. Afec iunile mieloproliferative

C. LEUCEMIILE
Defini ie: prolifer ri maligne ale seriei leucocitare la nivelul m duvei hematogene asociate CU
desc rcarea celulelor maligne n sngele periferic.
Clasificare:

I. Dup evolu ie:

1. Leucemii ACUTE caracterizate prin:


blocarea diferen ierii i proliferarea formelor celulare imature (blastice)
evolu ie rapid , prognostic infaust
2. Leucemii CRONICE caracterizate prin:
proliferarea elementelor celulare mature
2

evolu ie mai lent , prognostic mai bun


II. Dup elementele celulare care prolifereaz :
1. Leucemii LIMFOIDE (limfocitare) acute i cronice
2. Leucemii MIELOIDE (granulocitare) acute i cronice

1. Leucemiile ACUTE
Defini ie: proliferarea necontrolat a formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferen ierii
celulare
Clasificare:
A. Leucemia LIMFOID ACUT (LLA)
Caracteristici:
predomin la copii i tineri
n 85% din cazuri prolifereaz precursorii limfocitelor B
n patogenez intervin anomaliile cromozomiale (prezente la 90% din cazuri) la care se poate
asocia activarea aberant a tirozin-kinazei;(transloca ia t(9;22) creaz o gen de fuziune BCR-ABL
ce codific sinteza unei tirozin-kinaze active constitu ional) i care determin un prognostic rezervat
spuns favorabil la chimioterapie la copii (vindecarea se ob ine la 75-85% din copii, ns doar la
35-40% din adul ii tineri)
clasificarea FAB cuprinde 3 subtipuri notate L1-L3 (vezi LP)
corespunde subgrupei 1 din clasificarea OMS a neoplasmelor limfoide.
B. Leucemia MIELOID ACUT (LMA)
Caracteristici:
inciden crescut la adul i
n patogenez intervine activarea aberant a tirozin-kinazei
spuns variabil la chimioterapie & prognostic rezervat dependent de anomaliile cromozomiale
prezente, cu supravie uirea la 5 ani ntre 15-30% din cazuri
clasificarea French-American-British (FAB) nc folosit n practic distinge 8 subtipuri notate M0M7 (vezi LP)
corespunde subgrupei 1 din clasificarea OMS a neoplasmelor mieloide.
Manifest rile CLINICE ale leucemiilor acute constau n:
a) Triada clasic : ANEMIE + HEMORAGII + INFEC II la baza producerii c rora stau:
Mecanisme generale:
sufocarea seriei eritrocitare i trombocitare prin infiltrarea esutului medular
competi ie pentru substratul metabolic
efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale
1. Anemia este determinat de:
sufocarea seriei eritrocitare
eritropoiez inefectiv
distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism
2. Hemoragiile sunt determinate de:
trombocitopenie prin:
sc derea produc iei de megakariocite (datorit infiltr rii m duvei)
sechestrarea trombocitelor n splin (pe fond de splenomegalie)
coagularea intravascular diseminat (CID) - frecvent n leucemia promielocitar
3. Infec iile recurente i febra apar datorit :
sc derii capacit ii de ap rare antimicrobian
eliber rii de pirogeni endogeni
3

b) Alte manifest ri:


Anorexie, sc dere ponderal , fatigabilitate
Tulbur ri neurologice prin:
infiltrare leucemic
hemoragie cerebral
Manifest ri diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanat , nefropatie uric
Leucostaza: cre terea excesiv a bla tilor leucemici n sngele periferic ( 100.000/mm3) conduce la
apari ia embolilor blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circula iei pulmonare i cerebrale
dispnee
progresiv , confuzie, com (complica ie cu risc vital i cu indica ie de plasmaferez !)

2. Leucemiile CRONICE
Defini ie: proliferarea i acumularea la nceput a unor celule leucemice bine diferen iate, de tip matur.
Clasificare:
A. Leucemia LIMFOID CRONIC (LLC)
Caracteristici:
cea mai frecvent form de leucemie la vrstnici (vrsta medie de diagnostic = 60 ani)
este de 2 ori mai frecvent la b rba i
spre deosebire de restul neoplaziilor, transloca iile cromozomiale sunt rare i prognosticul este variabil,
cu supravie uire ntre 4 i 10 ani, dependent de imunofenotipul molecular (ex., pacien ii ale c ror
limfocite exprim proteina ZAP-70 (Zeta Associated Protein) au evolu ie accelerat i prognostic prost).
celulele limfoide blastice reprezint sub 5% din totalul elementelor periferice
n sngele periferic nr. limfocitelor este cuprins ntre 10 000200 000/mm3
n 90% din cazuri prolifereaz limfocitele B cu:
hipogamaglobulinemie i risc de infec ii bacteriene
risc de anemie hemolitic /trombocitopenie autoimun secundar sintezei de autoAc de c tre
limfocitele B neafectate de procesul malign.
B. Leucemia MIELOID CRONIC (LMC)
Caracteristici generale:
apare cu predilec ie ntre 40-60 ani
LMC face parte grupul afec iunilor mieloproliferative ce cuprind:
policitemia vera
trombocitemia esen ial (idiopatic )
mielofibroza primar
90% din pacien i prezint cromozomul Philadelphia (Ph, cromozomul 22 scurt) rezultat prin
translocarea reciproc a materialului genetic (gena BCR la nivelul cr.22 i gena ABL la nivelul cr. 9) t(9;22), modificare prezent n celula stem pluripotent i respectiv, la nivelul tuturor precursorilor medulari
(granulocitari, eritrocitari i megacariocitari) Fig 1.

Elementul comun n patogenez este reprezentat de


prezen a genei de fuziune numit oncogena BCRABL ce codific sinteza unei tirozin-kinaze active
constitu ional responsabil de transformarea
malign i care constituie inta tratamentului cu
inhibitorii de tirozin-kinaz (prima genera ie:
imatinib i a doua genera ie: nilotinib, bosutinib,
ponatinib) care reduc nr. de celule BCR-ABL
pozitive i ncetinesc progresiunea bolii cu cre terea
net a supravie uirii pacien ilor, f
a a avea ns
inten ie curativ (nu elimin celulelor stem afectate).
Figura 1. Formarea cromozomului Philadelphia (cr.
22 scurt) prin translocarea materialului genetic i
generarea secundar a cr. 9 lung numit der9).

Fazele EVOLUTIVE:
a) Faza CRONIC (mieloproliferativ ): durat 2-5 ani
Proliferare medular excesiv pe seria mieloid
la nivel medular: mielobla tii sunt sub 10% din totalul elementelor medulare
n sngele periferic:
leucocitoz >15.000/mm3 cu apari ia elementelor intermediare (mielocite i metamielocite)
prezente normal numai n m duv
anemie astenie progresiv , dispnee de efort
trombocitopenie (sau trombocitoz la debut, fiind afec iune mieloproliferativ )
Modific ri biochimice caracteristice:
fosfataza alcalin leucocitar (FAL) sc zut sau absent
nivelul seric al vitaminei B12 i al transcobalaminei crescut
b) Faza ACCELERAT : durat 6-18 luni
Supraproduc ia i cre terea distruc iei celulelor mieloide determin :
leucocitoz progresiv i uneori bazofilie
hiperuricemie cu risc de gut i calculoz renal
febr , dureri osoase, sc dere ponderal
splenomegalie simptomatic
infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, pl mnii
Anemie i trombocitopenie progresiv prin infiltrare medular cu seria mieloid
c) Faza TERMINAL ACUT (criza blastic ): durat 2-3 luni
Acutizarea leucemiei cronice
Transformarea blastic cu pierderea diferen ierii elementelor leucemice
la nivel medular: n 70% din cazuri prolifereaz mielobla tii (criza mieloblastic ) dar n 30% din
cazuri prolifereaz precursorii limfocitelor T (criza limfoblastic ) dovad a defectului celulei
stem pluripotente n LMC
n sngele periferic: agravarea leucocitozei: > 100.000/mm3 cu nr. elementelor blastice
Apar i alte modific ri cromozomiale (aneuploidia)
Prezint complica iile LMA
Este refractar la tratament i duce la deces.

D. LIMFOAMELE
Defini ie:
prolifer ri neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul esuturile limfatice
se prezint ca tumori solide ale esutului limfo-reticular, frecvent
desc rcare n sngele
periferic a celulelor maligne (cnd aceasta are loc, discut m de faza leucemic a limfomului
respectiv)
Clasificare:
Limfoamele HODGKIN
Limfoamele NON-HODGKINIENE
Observa ie! Ambele boli infiltreaz organele limfatice DAR au caracteristici biologice, prezentare clinic

i prognostic diferite.

1. Limfomul HODGKIN (LH)


Caracteristici:
debut cu afectarea unui singur grup ganglionar - adenopatie izolat :
latero-cervical , nedureroas
mediastinal asimptomatic , descoperit ntmpl tor la Rx de rutin
afectarea extraganglionar este rar
extensie prin contiguitate, pe cale limfatic , de la o regiune limfatic la cea nvecinat (diseminare
predictibil : afectare ganglionar
splenic
hepatic
medular & infiltrarea altor esuturi)
elementul histologic de diagnostic = celula ReedSternberg (R-S, celul malign cu nucleu bilobat sau
multilobat, nucleoli proeminen i i citoplasm abundent ) care secret numeroase citokine responsabile
de patogeneza i simptomatologia bolii
simptomatologie sistemic frecvent asociat : subfebrilit i, transpira ii nocturne, sc dere ponderal
curabil cu radio- i chimioterapie n peste 75% din cazuri prognostic bun
constituie al 5-lea subgrup din clasificarea OMS a neoplasmelor limfoide.
Patogenez :
elementul central n patogeneza LH const n activarea factorului de transcrip ie NF-kB (sub
ac iunea factorilor etiologici, n particular a infec iilor virale cu v.E-B) care determin muta ii ale
limfocitelor B de la nivelul centrilor germinativi asociate cu transformarea lor n celulele ReedSternberg i proliferarea lor necontrolat .

Figura 2. Rolul central al celulei Reed-Sternberg n patogeneza limfomului Hodgkin.


(Adaptat dup Kumar et al, Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease, Ed.a 9-a)

Celulele R-S secret numero i mediatori chimici: citokine (IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13), factori de cre tere
(TGFbeta, bFGF basic Fibroblast Growth Factor) i chemokine responsabile de (Fig. 2):
o suprimarea r spunsului imun celular (supresia Lf. T h1 i T citotoxice)
o stimularea r spunsului imun umoral (activarea Lf. Th2)
formarea de plasmocite cu
riscul apari iei de autoanticorpi (anemii imunohemolitice)
o efect chemotactic pentru monocite/macrofage i eozinofile
o proliferarea fibrobla tilor fibroz
formarea i persisten a infiltratului inflamator cronic.
2. Limfoamele NON-HODGKINIENE
Caracteristici:
debut cu afectarea mai multor ganglioni periferici poliadenopatie:
cervical , axilar ,
inghinal , mezenteric
afectarea extraganglionar este frecvent : debut cu tumori localizate la nivelul nazofaringelui, tractului
gastro-intestinal, testiculelor, esuturilor moi
extensie impredictibil (NU prin contiguitate) cu tendin la metastazare medular i localizare
extralimfatic
absen a celulelor ReedSternberg
simptomatologia sistemic rareori prezent
curabile n maximum 25% din cazuri prognostic rezervat
cuprinde subgrupele 1-4 din clasificarea OMS a neoplasmelor limfoide.
Patogenez :
anomaliile cromozomiale (transloca ii, muta ii punctiforme) sunt responsabile de prevenirea procesului
de apoptoz precum i a mecanismelor de reparare a ADN-ului la nivelul limfocitelor B din centrii
germinativi

E. Neoplasmele LIMFO-PLASMOCITARE
Defini ie: prolifer ri maligne ale unei clone de plasmocite cu infiltrarea m duvei hematogene, secre ia
de Ig anormale i leziuni osoase multiple
Clasificare:
1. Mielomul multiplu (plasmocitomul) hiperproduc ie de IgG
2. Macroglobulinemia Waldenstrm hiperproduc ie de IgM

Mielomul multiplu
Patogenez :
la originea maladiei stau transloca ii cromozomiale resposabile de transformarea malign a unor
limfocite B care se diferen iaz n plasmocite, p sesc centrii germinativi i migreaz la nivelul m duvei
hematogene
expansiunea i proliferarea medular a celulelor mielomatoase este favorizat de secre ia de c tre
acestea de citokine, mai ales IL-6 al c rei nivel seric crescut denot un prognostic prost
alte citokine determin activarea ostoclastelor i inhibi ia osteoblastelor
activarea multifocal a
resorb iei osoase cu apari ia de zone de osteoliz
plasmocitele maligne elibereaz n exces proteine anormale n snge i urin (de unde i denumirea de
paraproteinemii) alc tuite din:
fie moleculele ntregi de Ig - cel mai frecvent IgG, ocazional IgA (rar IgM, IgD i IgE) sau
7

fie doar componente ale Ig = lan urile oare (k sau ) care fiind mici se filtreaz glomerular i se
elimin prin urin (paraproteinurie) dar sunt toxice pentru celulele epiteliale tubulare renale
determin risc de amiloidoz i evolu ie spre insuficien renal
aceste proteine sunt eviden iate pe ELFO sub forma a a-numitei componente M (mielomatoase)
plasat n regiunea gama-globulinelor (de unde i denumirea de gamapatii monoclonale).
Consecin e Fig.3:
Infiltrarea i distruc ia oaselor (plasmocitele > 30% din celularitatea m duvei hematogene) determin :
multiple zone de osteoliz evidente pe Rx (la nivelul calotei craniene, vertebral) cu:
o dureri osoase cronice & fracturi pe os patologic
o hipercalcemie cu afectare renal secundar
agravarea evolu iei spre insuficien renal
Hipersecre ia proteinei M este responsabil de:
paraproteinemie cu proteina M (> 3 g/dL) n sngele periferic
paraproteinurie Bence-Jones (termolabil )
Deficitul imunit ii umorale ( produc iei normale de Ig) cu:
infec ii bacteriene recurente (pneumonii, pielonefrite) = principala cauz de deces.

Figura 3. Consecin ele prolifer rii clonei de plasmocite maligne n mielomul multiplu.