Tratamiento no insulnico y

nuevas drogas en Diabetes 2

Prof. Dra. Marina Ins Curri
Jefa del Servicio de Endocrinologa, Metabolismo,
Nutricin y Diabetes
Htal Britnico
Directora del Curso Superior de Posgrado
en Diabetes y Metabolismo UCA
Directora Posgrado Universitario Lpidos y Sndrome Metablico-UCA
Directora Posgrado Universitario Obesidad-UCA

Caso clnico
Pedro
Edad 52 aos.
Consulta para control clnico de rutina.
AP: Hipertensin arterial: enalapril 10 mg (5 aos).
Dislipemia: rosuvastatina 10 mg (5 aos).
AF: Padre y to paterno DM2.
EF: Peso 94 Kg _ Talla 1,70 _ IMC 32,5 _ CC 108 cm
Laboratorio:
Glucemia Col. total HDL
LDL
128mg/dl 198 mg/dl 35 mg% 186 mg%

Ac rico Tg
7.9 mg% 200 mg/dl

Caso clnico
Pedro
Edad 52 aos.
Consulta para control clnico de rutina.
AP: Hipertensin arterial: enalapril 10 mg (5 aos).
Dislipemia: rosuvastatina 10 mg (5 aos).
AF: Padre y to paterno DM2.
EF: Peso 94 Kg _ Talla 1,70 _ IMC 32,5 _ CC 108 cm
Laboratorio:
Glucemia Col. total HDL
LDL
128mg/dl 198 mg/dl 35 mg% 186 mg%

Ac rico Tg
7.9 mg% 200 mg/dl

Diagnstico de Obesidad
1.

IMC >30kg/m2

2.

Composicin corporal: % grasa

M: >33%
Mtodos:

3.

V: >25%

Cuantitativo: sumatoria de pliegues

Comparativo: bioimpedancia

Distribucin grasa: Permetro de cintura

ATP III:

IDF:

M: >88cm

M: 80 cm

V:>102cm

V: 94 cm

Diagnstico de DM
Sntomas de diabetes con glucemia plasmtica
mayor o igual a 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
obtenida en cualquier momento del da.
Glucosa plasmtica de ayuno mayor o igual a
126 mg/dl (7.0 mmol/l) en plasma venoso,
confirmada en 2 oportunidades.
Prueba de tolerancia oral con 75 g. de glucosa
(PTOG-75): a los 120 mayor o igual 200 mg/dl.
HbA1C mayor o igual a 6,5 %.

DIAGNOSTICO
METABOLICO

GLUCOSA PLASMATICA
(mg/dl)

GLUCOSA PLASMATICA
(mg/dl)

AYUNO

2 hs POSTCARGA DE
GLUCOSA

NORMAL

<100

<140

Glucosa alterada en
ayunas (GAA)

100-125

<140

Tolerancia a la glucosa
alterada (TGA)

<100

140-199

GAA + TGA

100-125

140-199

DIABETES

>126

>200

Caso clnico
Pedro
Edad 52 aos.
En el siguiente laboratorio, a los 15 das:
Glucemia Col. total HDL
Ac rico Tg
134mg/dl 200 mg/dl 35 mg% 7.9 mg% 180 mg/dl

Clasificacin etiolgica de la DM
Diabetes tipo 1 (DM1): las clulas se destruyen y generan
deficiencia de insulina.
A) Autoinmune B) Idioptica

Diabetes tipo 2 (DM2): dficit relativo de insulina con insulinorresistencia.

Otros tipos especficos de Diabetes:

Defectos genticos en la funcin de la clula .

Defectos genticos de la accin de la insulina.
Enfermedades del pncreas excrino.
Endocrinopatas.
Diabetes inducida por drogas o agentes qumicos.
Infecciones.
Formas no comunes de diabetes inmunomediadas.
Otros sndromes genticos ocasionalmente asociados con DM.

Diabetes gestacional (DMG): es una alteracin de la tolerancia a la

glucosa de severidad variable que comienza o se diagnostica durante el
embarazo.
Report from ADA. Diabetes Care 1997; 7(20): 1183-1197.
Report of a WHO Consultation. Geneve: WHO 1999.

Diabetes Mellitus 2
La alteracin primaria es la insulino-resistencia con
un aumento compensatorio de la secrecin de
insulina.

Defecto en la secrecin y accin de la insulina.

Se manifiesta por HIPERGLUCEMIA.
Ocurre generalmente en pacientes con sobrepeso mayores de
40 aos aunque tiende a aparecer ms temprano.
No tiene tendencia a la CAD
Predisposicin gentica.
Diagnstico tardo.

PRODUCCIN
DE INSULINA

INSULINORESISTENCIA

Patogenia de la Diabetes 2

Insulino
resistencia

Falla
clula
beta

Diabetes
tipo 2

Desarrollo de diabetes 2
I

II

III

IV

Glucemia
de ayuno

Hiperglucemia

Glucemia
posprandial

Alteracin tolerancia
a la glucosa

Insulino
sensibilidad

Disminucin de la
Insulino sensibilidad

Hiperinsulinemia y
Falla de clula beta

Secrecin
de insulina

Normal

tol alt.

Diabetes tipo2

Descenso progresivo de la funcin

de la clula-beta
Funcin de las clulas-beta (%,
HOMA)

100
Diagnstico de la
diabetes

80
60
40
20

Extrapolacin de la funcin de las clulas-beta anterior al diagnstico

0
12

10

6
4
2
0
2
4
Aos despus del diagnstico

HOMA: evaluacin del modelo homeosttico

Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:13953 (los datos han sido extrados de la poblacin del estudio
UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958)

Secrecin

Secrecin de
insulina

de glucagn

Tejido adipoo:
Produccin heptica

inhibicin de la
liplisis

de glucosa

Homeostasis
de la glucosa
Utilizacin de la
glucosa

Efecto incretina

Funcin de
neurotransmisores

Reabsorcin

14

tubular

Octeto de De Fronzo (Adaptacin Dra Curri)

Secrecin
Secrecin alterada
de insulina

de glucagn
aumentada

Produccin heptica

Liplisis
incrementada

de glucosa incrementada

Hiperglucemia
Baja utilizacin de
la glucosa

Efecto incretina
reducido

Disfuncin de
neurotransmisores

15

Reabsorcin
incrementada

Octeto de De Fronzo (Adaptacin Dra Curri)

Lugar de Accin de los frmacos antidiabticos

Secretagogos Insulina

Disminuir la secrecin de
glucagn

Sulfonilureas, Glinidas,
Agonistas del GLP-1, IDPP-4,

IDPP-4,
Agonistas GLP-1,

Agonistas de Amilina

Disminuir la
produccin heptica
de glucosa

Aumentar
sensibilidad
adiposa

Metformina, TZDs,
Agonistas de Amilina

TZDs

Hiperglucemia

Inhibidores Glucosidasa

Aumentar la
captacin de
glucosa en el
msculo

Agonistas GLP-1, Agonistas de Amilina

TZDs, Metformina

Disminuir la motilidad G-I

y absorcin de CHOs

Aumentar la saciedad

Disminuir la reabsorcin
renal de glucosa

Agonistas GLP-1

Inhibidores SGLT2

Agonistas de Amilina

Metas del control glucmico en A1C

A1C < 6.5 %: en pacientes seleccionados sin riesgo significativo de
hipoglucemia u otros efectos adversos del tratamiento. Pacientes con
Diabetes de corta evolucin, larga espectativa de vida y enfermedad
cardiovascular no significativa.

A1C < 7%: mostr reducir complicaciones microvasculares. Sin embargo

implementada inmediatamente despus del diagnstico de diabetes se
asocia con reduccin a largo plazo de enfermedad macrovascular.
Gluc emia Pre-prandial <130 mg/dl - Post-prandial PG <180 mg/dl

A1C < 8%: para pacientes con historia de hipoglucemia severa, baja
espectativa de vida, complicaciones macro o microvasculares
avanzadas y condiciones severas de comorbilidades. En aquellos con
larga evolucin de la diabetes en quienes el objetivo de 7% es difcil de
alcanzar an con adecuada auto monitorizacin de la glucemia y dosis
efectivas de agentes antidiabticos incluyendo la Insulina.
ADA/EASD 2012-16

Beneficios del control glucmico: disminucin

de riesgo por cada 1% reduccin de HbA1c
Riesgo relativo *
Microvascular complicaciones

37%

Cualquier end point diabetes

21%

Muerte por Diabetes

21%

Mortalidad- todas las causas

14%

IM fatal y no fatal

14%

HbA1c=haemoglobin A1c; MI=myocardial infarction. *P <0.0001.

UKPDS. Observational analysis of relationship between glycaemic exposure and complications of diabetes
as estimated by decrease in risk per 1% reduction in HbA1c concentration.
Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321: 405412.

Desafos en el tratamiento
de la DM2
Hipoglucemia/ganancia de peso

HbA1c

EQUILIBRIO

Enfoque para el
manejo de la
hiperglucemia

Hb A1C
7%

Caso clnico
Pedro
Edad 52 aos.
En el siguiente laboratorio, a los 15 das:
Glucemia Col. total HDL
Ac rico Tg
134mg/dl 200 mg/dl 35 mg% 7.9 mg% 180 mg/dl

Caso clnico
Pedro
Edad 52 aos.
Diagnstico: Diabetes tipo 2
Tratamiento:
1) Indicacin de plan alimentario saludable.
2) Actividad fsica: caminatas 30 da 60 das alternos.
3) Inicia tratamiento farmacolgico antidiabtico.
4) Se fija un objetivo de Hb A1C de control metablico.

El control del peso

de la obesidad

debe ser una de las metas

ms importantes

de la DM2

MEDIDAS TERAPUTICAS EN DM2

DIETA

EJERCICIO

EDUCACIN

AUTO
CONTROL

MEDIDAS TERAPUTICAS EN DM2

DIETA

EJERCICIO

EDUCACIN

Frmacos

AUTO
CONTROL

PRODUCCIN
DE INSULINA

INSULINORESISTENCIA

Lugar y accin de antidiabticos

Mejorar la
Insulinoresistencia:
Insulinosensibilizador

Metformina
Tiazolidindionas

Aumentar la secrecin de
Insulina: Secreatgogo

Sulfonilureas
IDPP4
Agonistas GLP1

Bajar la
reabsorcin
del glucosa:
Glucosrico

ISGLT2

Lugar y accin de antidiabticos

Mejorar la
Insulinoresistencia:
Insulinosensibilizador

Metformina
Tiazolidindionas

Aumentar la secrecin de
Insulina: Secreatgogo

Sulfonilureas
IDPP4
Agonistas GLP1

Bajar la
reabsorcin
del glucosa:
Glucosrico

ISGLT2

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
Alimentacin saludable, control de peso, actividad fsica y educacin en diabetes
EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES
MAYORES
COSTO

EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES MAYORES
COSTO

Alta
Riesgo bajo
Neutral/prdida
Gastrointestinales
Bajo

METFORMINA

SU

TZD

iDPP-4

iSGLT-2

Alta
Riesgo Moderado
Ganancia
Hipoglucemia
Bajo

Alta
Riesgo bajo
Ganancia
Edema/IC/FO
Alto

Intermedia
Riesgo bajo
Neutral
Raros
Alto

Intermedia
Riesgo bajo
Prdida
Gen/Ur/Desh
Alto

1 Lnea

AR-

GLP-1
Alta
Riesgo bajo
Prdida
Gastroint
Alto

Insulina
Basal
La ms alta
Riesgo alto
Ganancia
Hipoglucemia
Variable

Eleccin de 2 Droga
Si no se alcanzan los objetivos en 3 meses proceder a la combinacin con una 3 droga
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442 (Adaptacin Dra Curri)

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
Alimentacin saludable, control de peso, actividad fsica y educacin en diabetes

A1C > 9 %

SU

TZD

METFORMINA

iDPP-4

iSGLT-2

AR-

GLP-1

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442

Insulina
Basal

(Adaptacin Dra Curri)

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
Alimentacin saludable, control de peso, actividad fsica y educacin en diabetes

Hiperglucemia
no controlada
Rasgos
catablicos
GB >300-350
mg/dl
HbA1C > 1012%

METFORMINA

SU

TZD

Insulina basal +
Combinacin de terapia
inyectable

iDPP-4

AR-

iSGLT-2

Insulina Prandial

GLP-1

Insulina
Basal

AR-GLP-1

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442
(Adaptacin Dra Curri)

Metformina
Mecanismo de accin

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
Alimentacin saludable, control de peso, actividad fsica y educacin en diabetes

Intolerancia o
contraindicacin a
Metformina
SU

TZD

Insulina basal +

METFORMINA

iDPP-4

Insulina prandial

iSGLT-2

AR-GLP-1

1 Lnea

AR-

GLP-1

Insulina
Basal

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442
(Adaptacin Dra Curri)

Baja
inflamacin
Diferenciacin del
adipocito.
Aumenta el
almacenamiento
de lpidos .
Efecto
antidiabtico
Inbibicin de Enz
gluconeognicas

Antidiabticos

Mecanismo

Ventajas

Desventajas

Costo

Biguanidas

Activacin AMPkinasa (otros?)

Produccin
Heptica de glucosa

Extensa experiencia
No hipoglucemia
Neutral en peso corporal
Enf cardiovascular?

Gastrointestinal
Acidosis lctica(rara)
Deficiencia B-12
Contraindicaciones

Bajo

Sulfonilureas

Cierre de los canales

KATP

Extensa experiencia
Riesgo Microvascular

Hipoglucemia
Peso
Baja duracin
Preacondicionamiento isqumico
inapropiado?

Bajo

Gluocosa Postprandial
Flexibilidad de
dosificacin

Hipoglucemia
Peso
Preacondicionamiento isqumico
inapropiado?
Frecuencia en la
dosificacin

Mod.

No hipoglucemia
Larga duracin
TGs (pio)
HDL-C
Eventos CV? (pio)

Peso
Edema/Falla
cardaca
Fracturas seas
LDL-C (rosi)
IM? (rosi)

Bajo

Secrecin de
Insulina
Meglitinidas

Cierre de los canales

KATP
Secrecin de
Insulina

TZD

Activador PPAR-g
Sensibilidad a la
Insulina
Diabetes Care 2015;38:140-149;
Diabetologia 2015;58:429-442

Mecanismo de accin de
TZD y metformina

Caso clnico
Pedro
Edad 55 aos.
Ha evolucionado favorablemente durante 5 aos,
manteniendo adherencia al plan alimentario saludable
y actividad fsica. Con Hb A1c entre 6,2 % y 7,0 %
Bajo tratamiento farmacolgico antidiabtico con
metformina 2 g.

Caso clnico
Pedro
Edad 55 aos.
En una consulta de control se constata Hb A1C 7,5%.
Aumento de 4 kg de peso. Automonitoreo glucmico
en ayunas entre 90 y 140 mg/dl.
Conducta:
1) Se incentiva a incrementar actividad fsica y control
de peso con plan alimentario.
2) Se indica automonitoreo glucmico 2 hs. posprandial

Caso clnico
Pedro
Edad 55 aos.
A los 3 meses regresa con A1C 7,8 %.
Monitoreo glucmico entre 160 y 200 mg/dl.

OBJETIVOS DE CONTROL GLUCEMICO ESTABLECIDOS POR

DIFERENTES CONSENSOS
(ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation
ACE: American College of Endocrinology)

HbA1c

GLUC. PREPRANDIAL
(mg/dl)

GLUC.
POSTPRANDIAL
(mg/dl)

7%

80 - 130

180

IDF

6.5 %

< 100 *
< 135 **

< 110 *
< 160 **

ACE

6.5 %

< 110

< 140

ADA

* Riesgo macrovascular / ** Riesgo microvascular

Lugar y accin de antidiabticos

Mejorar la
Insulinoresistencia:
Insulinosensibilizador

Metformina
Tiazolidindionas

Aumentar la secrecin de
Insulina: Secreatgogo

Sulfonilureas
IDPP4
Agonistas GLP1

Bajar la
reabsorcin
del glucosa:
Glucosrico

ISGLT2

Lugar y accin de antidiabticos

Mejorar la
Insulinoresistencia:
Insulinosensibilizador

Metformina
Tiazolidindionas

Aumentar la secrecin de
Insulina: Secreatgogo

Sulfonilureas
IDPP4
Agonistas GLP1

Bajar la
reabsorcin
del glucosa:
Glucosrico

ISGLT2

Regulacin de la secrecin de insulina

Cel

GLUCOSA

Glucosa baja
GLUT2

KATP canal

Ca2+ VDCC

KATP canal

Ca2+ VDCC
Aumenta
glucosa

Glucose
ATP
[Ca2+]I
Liberacin de
Insulina

Adapted from Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385-411.

Kawaki et al. Diabetes 1999; 48: 2001

K+

[Ca2+]I

Mechanismo de Accin de los secretagogos de

Insulina
Sulfonilurea
KATP canal

K+

Ca2+ VDCC

[Ca2+]I

Liberacin de Insulina

SUs estimulan la secrecin de

Insulina independientemente
de niveles de glucosa
SUs secrecin de insulina
desacople de la sensibilidad a
la glucosa
SUs reduce expresin
functional de los canales K
ATP y acelera la apoptosis y
muerte de la -cell

Adapted from Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385-411.

Kawaki et al. Diabetes 1999; 48: 2001

Unin reversible
al receptor de la clula

Gliclazida MR

Gliclazida MRMR acta slo cuando

Diamicron
es necesario

Menor tasa de hipoglucemia

Neutralidad sobre el peso

Ashcroft FM et al. J Diabetes Complications. 2000;14:192-196

Unin selectiva al
receptor de la clula
Gliclazida MR

Gliclazida MR

SUR1: receptor pancretico

SUR2A: receptores cardiacos
SUR2B: receptores vasculares
Ashcroft FM et al. Br J Pharmacol. 2001 133:193-199.

Proteccin cardiovascular

Antidiabticos

Mecanismo

Ventajas

Desventajas

Costo

Biguanidas

Activacin AMPkinasa (otros?)

Produccin
Heptica de glucosa

Extensa experiencia
No hipoglucemia
Neutral en peso corporal
Enf cardiovascular?

Gastrointestinal
Acidosis lctica(rara)
Deficiencia B-12
Contraindicaciones

Bajo

Sulfonilureas

Cierre de los canales

KATP

Extensa experiencia
Riesgo Microvascular

Hipoglucemia
Peso
Baja duracin
Preacondicionamiento isqumico
inapropiado?

Bajo

Gluocosa Postprandial
Flexibilidad de
dosificacin

Hipoglucemia
Peso
Preacondicionamiento isqumico
inapropiado?
Frecuencia en la
dosificacin

Mod.

No hipoglucemia
Larga duracin
TGs (pio)
HDL-C
Eventos CV? (pio)

Peso
Edema/Falla
cardaca
Fracturas seas
LDL-C (rosi)
IM? (rosi)

Bajo

Secrecin de
Insulina
Meglitinidas

Cierre de los canales

KATP
Secrecin de
Insulina

TZD

Activador PPAR-g
Sensibilidad a la
Insulina
Diabetes Care 2015;38:140-149;
Diabetologia 2015;58:429-442

Lugar y accin de antidiabticos

Mejorar la
Insulinoresistencia:
Insulinosensibilizador

Metformina
Tiazolidindionas

Aumentar la secrecin de
Insulina: Secreatgogo

Sulfonilureas
IDPP4
Agonistas GLP1

Bajar la
reabsorcin
del glucosa:
Glucosrico

ISGLT2

Lugar y accin de antidiabticos

Mejorar la
Insulinoresistencia:
Insulinosensibilizador

Metformina
Tiazolidindionas

Aumentar la secrecin de
Insulina: Secreatgogo

Sulfonilureas
IDPP4
Agonistas GLP1

Bajar la
reabsorcin
del glucosa:
Glucosrico

ISGLT2

Nuevos frmacos en DM2

Incretinomimticos
Inhibidores de la enzima DPP4
(gliptinas)
Agonistas del receptor GLP1

El Eje entero insular

Acidos
biliares

Via
enteral
proximal
distal

INTESTINO

H de C
AA
AG

PANCREAS

Incretinas
Neurotransmisin
Nutrientes

GIP

Clulas K
Clulas L

Y A E G T F I S D Y S I A M D K I HQ
Q
W D N K K G K Q A L L WN V F D
K
T
I
Q
HN

GLP 1

E G T F T S DV S S Y L E GQA
A
R G K V L WA I F E K
G

VAGUS
nerve

H
H H

Grnulos

de Insulina

Canales de

H
H

Duodenal
Carbohydrates
and Lipids

Ca2+

Voltage Sensibles
PKA

Ca+

Epac

Adenil
ciclasa

Canales de K
ATP Sensibles

SUR-1
Receptor

K+
ATP/AMP

Glucosa

Glucosa

cAMP

GLUT-2

G Proteina

GLP-1
GIP

GLP-1: hormona Incretina con mltiples efectos

directos sobre la fisiologa humana

Cerebro

Pancreas

Saciedad

Intestino

Secrecin de Insulina
glucosa dependiente

Sntesis de Insulina

Secrecin de glucagon
glucosa dependiente

GLP-1

Estmago
Vaciamiento
gstrico

Sistema cardiovascular
T.A.

Hgado
Produccin de
glucosa

GLP-1 secretado por las cl L

Degradado DPP-4
Adapted from Baggio, Drucker. Gastroenterol 2007;132:213157

Efecto Incretina
Diabetes tipo 2 (n=14)

Sanos (n=8)

IR insulina (mU/l)

60
40
20
0
-10 -5

60

120

Tiempo (min)

180

Efecto
incretina
reducido

80
IR insulina (mU/l)

Efecto
incretina
normal

80

60
40

20
0
-10 -5

Glucosa administrada:
Glucosa oral (50 g/400 ml)
IV (Infusin isoglucmica)

60

120

Tiempo (min)

Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:4652.

Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.

180

El efecto Incretina se encuentra

reducido en DM2
Diabetes tipo 2 (n=14)

Sanos (n=8)

IR insulina (mU/l)

60
40
20
0
-10 -5

60

120

Tiempo (min)

180

Efecto
incretina
reducido

80
IR insulina (mU/l)

Efecto
incretina
normal

80

60
40

20
0
-10 -5

Glucosa administrada:
Glucosa oral (50 g/400 ml)
IV (Infusin isoglucmica)

60

120

Tiempo (min)

Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:4652.

Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.

180

U/mL

mg/dL

Insuficiente Insulina y Elevado Glucagon en DM2

Insulina/Glucagon
HC alimentos

400
300
200
100
0
150

Glucosa

GN
DM2

100

GN
DM2

Insulina

50

pg/mL

0
150
Glucagon

125

GN
DM2

100
75

-60

60

120

Tiempo (min)
CHO=carbohydrate; NGT=normal glucose tolerance; T2DM=type 2 diabetes mellitus
Adapted from Mller WA, et al. N Engl J Med. 1970; 283: 109115.

180

240
NGT: N=14
T2DM: N=12

GLP-1 restaura las respuestas de insulina y glucagon

de manera gucosa-sensible en pacientes con DM2
Glucosa (mg/dL)

C-peptido (nmol/L)

Glucagon (pmol/L)

N=10
GLP-1 infusin

300

GLP-1 infusin

3.0

250

2.5

200

2.0

GLP-1 infusin

30

25

20

* *
150

1.5

*
100

50

1.0

*
* *
*

15

10

* *
0.5

0.0

Tiempo(min)
*P < 0.05
GLP-1 (736 amida) infundida a 1.2 pmol/kg/min.
Durante 240 minutos

* *

Tiempo(min)

Tiempo(min)
GLP-1

Placebo

Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia 1993;36:741744

Incretino-mimticos
1.-Inhibidores de la enzima Dipeptidil Peptidasa IV (Gliptinas):
- Sitagliptina
- Vildagliptina
- Saxagliptina
- Linagliptina
2.-Agonistas del receptor de las Incretinas (GLP-1) resistentes a la
degradacin de la Dipeptidil Peptidasa IV :
- Exenatida
- Liraglutida

La inhibicin de DDP-4
incrementa el GLP-1 activo
Comida

GLP-1 = pptido-1 tipo glucagn; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4

Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.

Liberacin
intestinal de
GLP-1

GLP-1 t = 12 min
GLP-1
Activo
DPP-4

Sitio de inactivacin por DPP-IV

GLP-1
Inactivo para glucosa
(>80% del grupo)

Administracin de GLP-1 sinttico

resistente a la DPP4
Comida

GLP-1 = pptido-1 tipo glucagn; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4

Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.

Liberacin
intestinal de
GLP-1

GLP-1 t = 12 min
GLP-1
Activo
DPP-4

GLP-1 SINTETICO

GLP-1
Inactivo para glucosa
(>80% del grupo)

Inhibidores de la enzima Dipeptidil

Peptidasa IV

- Sitagliptina
- Vildagliptina
- Saxagliptina
- Linagliptina
- Alogliptina

Tratamiento individualizado
Ventajas de los inhibidores de DPP 4

No inducen
hipoglucemias
Efecto neutro en el el
peso
Muy pocos efectos
colaterales

Eficacia de los inhibidores de DPP-4

en monoterapia
A1c

Referencia

Sitagliptina

0.7-0.9%

Aschner et al. Diabetes Care 2006

Vildagliptina

0.7-0.9%

Pi-Sunyer et al. Diab Res Clin Pract

2007

Saxgliptina

0.4-0.6%

Rosenstock et al. Curr Med Res

Opin 2007

Linagliptina

0.6-0.7%

Del Prato et al. Diab Obes Metab

2011

Cambio en A1c, GPA y GPP, y en peso corporal

Eficacia equiparable para IDPP-4s

Cardiometabolic Disorders Vol 1, Issue 2 , 2010

Metformina e inhibidores DPP-4: Combinaciones de agentes

antidiabticos orales con mecanismos de accin complementarios
Sitio de accin

Accin

Metformina

Inhibidores
DPP-4

Clula pancretica dependiente de glucosa

Clula pancretica Suprime la secrecin de glucagn

Mejora la secrecin de insulina

Disminuye la produccin heptica de

glucosa

Disminuye la resistencia a la insulina

Bajo riesgo de hipoglucemia
Seguridad y
tolerabilidad

Sin ganancia adicional de peso

Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:16961705

Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.
Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360372.

Antidiabticos

Mecanismo

I alfa Glucosidasa Inhibe a-glucosidasa

Enlentece la
absorcin/digestin de
carbohidratos

Ventajas

Deventajas

Costo

No hipoglucemia
No efectos sistmicos
Glucose Posprandial
Eventos CV?

Gastrointestinal
Frecuencia Dosis
Modesta A1c

Mod.

Alto

DPP-4
inhibidores

Inhibe DPP-4
Incrementa niveles
(GLP-1, GIP)

No hipoglucemia
Bien tolerados

Angioedema/
urticaria
Pancreatitis?
Falla cardaca?

GLP-1 agonista
receptor

Activa GLP-1 R
Insulina,
glucagon
vaciamiento
gstrico
saciedad

Peso
No hipoglucemia
Glucosa posprandial
Algunos factores de
riesgo cardiovascular

Gastrointestinal Alto
Pancreatitis?
frec. cardaca
Ca Medular
(roed)
Inyectable
Requiere
entrenamiento

SGLT2 inhibidores

Inhibe SGLT2 en
nefrona proximal
Aumenta glucosuria

Peso
No hipoglucemia
TA
Efectivo en todas las
etapas

Infecciones GU
Poliuria
Deplecin Vol
LDL-C
Cr (transit.)

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442

Alto

Agonistas del receptor de GLP-1

resistentes a la degradacin de la
Dipeptidil Peptidasa IV

- Exenatida
- Liraglutida

Estructura de GLP-1 nativo,

Liraglutida y Exenatida

1Liraglutide

SPC; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100

Estructura de GLP-1 nativo,

Liraglutida y Exenatida

1Liraglutide

SPC; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100

Antidiabticos

Mecanismo

I alfa Glucosidasa Inhibe a-glucosidasa

Enlentece la
absorcin/digestin de
carbohidratos

Ventajas

Deventajas

Costo

No hipoglucemia
No efectos sistmicos
Glucose Posprandial
Eventos CV?

Gastrointestinal
Frecuencia Dosis
Modesta A1c

Mod.

Alto

DPP-4
inhibidores

Inhibe DPP-4
Incrementa niveles
(GLP-1, GIP)

No hipoglucemia
Bien tolerados

Angioedema/
urticaria
Pancreatitis?
Falla cardaca?

GLP-1 agonista
receptor

Activa GLP-1 R
Insulina,
glucagon
vaciamiento
gstrico
saciedad

Peso
No hipoglucemia
Glucosa posprandial
Algunos factores de
riesgo cardiovascular

Gastrointestinal Alto
Pancreatitis?
frec. cardaca
Ca Medular
(roed)
Inyectable
Requiere
entrenamiento

SGLT2 inhibidores

Inhibe SGLT2 en
nefrona proximal
Aumenta glucosuria

Peso
No hipoglucemia
TA
Efectivo en todas las
etapas

Infecciones GU
Poliuria
Deplecin Vol
LDL-C
Cr (transit.)

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442

Alto

Particularidades
AR-GLP1 e I-DPP4
Agonistas R-GLP-1

Inhibidores DPP4

Inyeccin subcutnea

Ingestin oral

Resistente a la
degradacin de DPP4

Inhibe la enzima
DPP-4

Nivel de GLP-1 Activo

~80 pmol/L1

Active GLP-1 level

~20 pmol/L2

Nivel farmacolgico
alto de la actividad del
R-GLP-1 receptor

Actividad fisiolgica
incrementada del
R- GLP-1

1. Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:488894

Particularidades
AR-GLP1 e I-DPP4
Agonistas R-GLP-1

Inhibidores de DPP4

Niveles de GLP 1 farmacolgicos

no limitado por la secrecin endgena.

GLP-1 en rango fisiolgico

limitado por la secrecin endgena.

Efecto como monoterapia en la

disminucin de A1C: 0,4% -1,5%
Prdida de peso.
Efectos colaterales Gastroint.
Baja incidencia de hipoglucemia

Efecto como monoterapia en la

disminucin de A1C: 0,4% - 0,9%
Sin cambio de peso.
Bien tolerada
Baja incidencia de hipoglucemia.

1. Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:488894

Nuevos frmacos en DM2

Inhibidores selectivos del

cotransportador 2 Na-G (SGLT2)
(gliflozinas)

Lugar y accin de antidiabticos

Mejorar la
Insulinoresistencia:
Insulinosensibilizador

Metformina
Tiazolidindionas

Aumentar la secrecin de
Insulina: Secreatgogo

Sulfonilureas
IDPP4
Agonistas GLP1

Bajar la
reabsorcin
del glucosa:
Glucosrico

ISGLT2

Inhibidores selectivos SGLT2

REABSORCION RENAL DE
GLUCOSA
SGLT2:
hasta ~90%* de la glucosa
es reabsorbida de los
Segmentos S1/S2

Glucosa

Co-transportador2
Na-Glucosa
Glucosa
GLUT2

Sodio
Sodio
ATP

Potasio
Glomrulo
180 g glucosa
filtrados cada da

Membrana
Apical

Tbulo contorneado
proximal (S1)

Glucosa

Tbulo contorneado
proximal (S2, S3)

SGLT1:
~10%* de la glucosa
es reabsorbida del
segmento S3

Potasio

Bomba ATPasa Na/K

Membrana
basal

Reabsorcin de glucosa
en el tbulo proximal renal

Modificado de Bakris et al.

La Expresin y Actividad del Transportador de Glucosa estn

aumentadas en Diabetes Tipo 2
SGLT2

AMG
Captacin

GLUT2

*
6

4
*

Cuentas por minuto

Niveles Normalizados del

Transportador de Glucosa

2000

1500

1000

500

NGT

T2DM

NGT T2DM

NGT T2DM

*P <0.05
GLUT = transportador de glucosa; NGT = tolerancia normal a la glucosa; SGLT = cotransportador sodio glucosa; T2DM = diabetes mellitus tipo 2
1. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427-3434.

Inhibidores selectivos SGLT2

APROBACION POR FDA

Canagliflozina
Marzo 2013

Dapagliflozina
Enero 2014

Empagliflozina
Agosto 2014

Mecanismo de accin de los Inhibidores de SGLT2

Glomrulo

Tbulo contorneado
Proximal

Glucosa

SGLT2

Distal

Inhibidor SGLT2

SGLT1

Mecanismo de accin de los Inhibidores de SGLT2

Glomrulo

Tbulo contorneado
Proximal

Distal

Disminuye la reabsorcin de
glucosa a la circulacin
Glucosa

SGLT2

Inhibidor SGLT2

SGLT1

Mecanismo de accin de los Inhibidores de SGLT2

Glomrulo

Tbulo contorneado
Proximal

Distal

Glucosuria

Disminuye la reabsorcin de
glucosa a la circulacin
Glucosa

SGLT2

Inhibidor SGLT2

SGLT1

La inhibicin de SGLT 2 con dapagliflozina promueve una excrecin

de glucosa urinaria diariamente de ~70 g, que produce:
- Una reduccin significativa de la HbA1c, GPA, GPP 2,3.
- Disminuye A1C entre 0,8 - 1,3%.
- Beneficios adicionales como perdida de peso y disminucin de la presin
1. List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:6507;
arterial,2
2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:222333;
3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.

Dapagliflozina acta en un mecanismo

independiente de insulina2
Funciona
independientemente de
la condicin y funcin
de la clula

Complementa los
mecanismos
dependientes de
insulina

Bajo riesgo de
hipoglucemia

Antidiabticos

Mecanismo

I alfa Glucosidasa Inhibe a-glucosidasa

Enlentece la
absorcin/digestin de
carbohidratos

Ventajas

Deventajas

Costo

No hipoglucemia
No efectos sistmicos
Glucose Posprandial
Eventos CV?

Gastrointestinal
Frecuencia Dosis
Modesta A1c

Mod.

Alto

DPP-4
inhibidores

Inhibe DPP-4
Incrementa niveles
(GLP-1, GIP)

No hipoglucemia
Bien tolerados

Angioedema/
urticaria
Pancreatitis?
Falla cardaca?

GLP-1 agonista
receptor

Activa GLP-1 R
Insulina,
glucagon
vaciamiento
gstrico
saciedad

Peso
No hipoglucemia
Glucosa posprandial
Algunos factores de
riesgo cardiovascular

Gastrointestinal Alto
Pancreatitis?
frec. cardaca
Ca Medular
(roed)
Inyectable
Requiere
entrenamiento

SGLT2 inhibidores

Inhibe SGLT2 en
nefrona proximal
Aumenta glucosuria

Peso
No hipoglucemia
TA
Efectivo en todas las
etapas

Infecciones GU
Poliuria
Deplecin Vol
LDL-C
Cr (transit.)

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442

Alto

Caso clnico
Pedro
Edad 55 aos.
A los 3 meses regresa con A1C 7,8 %.
Monitoreo glucmico entre 160 y 200 mg/dl.

Cul es el 2 frmaco ms apropiado

para Pedro en combinacin con
metformina?

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
AlimentacinAlimentacin
saludable, control
saludable,
de peso,
control
actividad
de peso,
fsica
actividad
y educacin
fsica en diabetes
EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES
MAYORES
COSTO

Si no se alcanzan los
objetivos en 3 meses
combinar con una 2
droga
EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES MAYORES
COSTO

Alta
Riesgo bajo
Neutral/prdida
Gastrointestinales
Bajo

SU
SU
Alta
Riesgo Moderado
Ganancia
Hipoglucemia
Bajo

TZD
TZD
Alta
Riesgo bajo
Ganancia
Edema/IC/FO
Alto

METFORMINA

iDPP-4
iDPP-4

iSGLT-2
iSGLT-2

Intermedia
Riesgo bajo
Neutral
Raros
Alto

Intermedia
Riesgo bajo
Prdida
Gen/Ur/Desh
Alto

1 Lnea

AR- AR

GLP-1
GLP-1
Alta
Riesgo bajo
Prdida
Gastroint
Alto

Insulina
Insulina
Basal
Basal
La ms alta
Riesgo alto
Ganancia
Hipoglucemia
Variable

Eleccin de 2 Droga
Si no se alcanzan los objetivos en 3 meses proceder a la combinacin con una 3 droga
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442 (Adaptacin Dra Curri)

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
AlimentacinAlimentacin
saludable, control
saludable,
de peso,
control
actividad
de peso,
fsica
actividad
y educacin
fsica en diabetes
Alta
Riesgo bajo
Neutral/prdida
Gastrointestinales
Bajo

EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES
MAYORES
COSTO

Si no se alcanzan los
objetivos en 3 meses
combinar con una 2
droga
EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES
MAYORES
COSTO

SU
SU

TZD
TZD

METFORMINA

iDPP-4
iDPP-4

iSGLT-2
iSGLT-2

1 Lnea

AR- AR

GLP-1
GLP-1

Insulina
Insulina
Basal
Basal

Alta
Riesgo Moderado
Ganancia
Hipoglucemia

Alta
Riesgo bajo
Ganancia
Edema/IC/FO

Intermedia
Riesgo bajo
Neutral
Raros

Intermedia
Riesgo bajo
Prdida
Gen/Ur/Desh

Alta
Riesgo bajo
Prdida
Gastroint

La ms alta
Riesgo alto
Ganancia
Hipoglucemia

Bajo

Alto

Alto

Alto

Alto

Variable

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442 (Adaptacin Dra Curri)

Caso clnico
Pedro
Edad 55 aos.

Si la historia de Pedro
continuara..

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
Alimentacin saludable, control de peso, actividad fsica y educacin en diabetes
EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES
MAYORES
COSTO
EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES
MAYORES
COSTO

Alta
Riesgo bajo
Neutral/prdida
Gastrointestinales
Bajo

SU
MTF+SU

Si no se alcanzan los
objetivos en 3 meses
combinar con una 3
droga

TZD
MTF+TZD

METFORMINA

iDPP-4

iSGLT-2

1 Lnea

AR-

GLP-1

Insulina
Basal

MTF+iDPP4 MTF+iSGLT2 MTF+A-GLP1 MTF+Insul

+ TZD

+ SU

+ SU

+ SU

+ SU

+ TZD

iDPP4

iDPP4

+ TZD

+ TZD

+ TZD

iDPP4

iSGLT2

iSGLT2

iSGLT2

iDPP4

Insulina

iSGLT2

A-GLP1

A-GLP1

Insulina

Insulina

Insulina

Insulina

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442

A-GLP1
(Adaptacin Dra Curri)

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
Alimentacin saludable, control de peso, actividad fsica y educacin en diabetes
EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES
MAYORES
COSTO
EFICACIA A1C
HIPOGLUCEMIA
PESO
EFECTOS COLATERALES
MAYORES
COSTO

Alta
Riesgo bajo
Neutral/prdida
Gastrointestinales
Bajo

SU

TZD

METFORMINA

iDPP-4

iSGLT-2

1 Lnea

AR-

GLP-1

Insulina
Basal

Cuando el objetivo de A1C no se alcanza luego de tres meses de terapia con tres drogas:

1) Si el paciente est con terapia combinada oral, mover a inyectables.

2) Si est con ar-GLP-1 agregar Insulina basal.
3) Si est con Insulina basal bien titulada, agregar: ar-GLP-1 Insulina
preprandial.
4) En pacientes refractarios considerar el agregado de TZDDiabetes
o iSGLT-2.
Care 2015;38:140-149;
Diabetologia
2015;58:429-442
AR-GLP-1
Insulina basal + Insulina prandial
(Adaptacin Dra Curri)

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
Alimentacin saludable, control de peso, actividad fsica y educacin en diabetes

Terapia Anti-hiperglucmica en
DM2: Prevencin de hipoglucemia

TZD
MTF+TZD

METFORMINA

iDPP-4

iSGLT-2

GLP-1

MTF+iDPP4 MTF+iSGLT2 MTF+A-GLP1

+ iDPP4

+ TZD

+ TZD

iSGLT2

iSGLT2

iDPP4

A-GLP1

AR-

+ TZD

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442
(Adaptacin Dra Curri)

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
Alimentacin saludable, control de peso, actividad fsica y educacin en diabetes

Terapia Anti-hiperglucmica en
DM2: Prevencin de ganancia de
peso

METFORMINA

iDPP-4

iSGLT-2

AR-

GLP-1

MTF+iDPP4 MTF+iSGLT2

iSGLT2

iDPP4
Diabetes Care 2015;38:140-149;
Diabetologia 2015;58:429-442
(Adaptacin Dra Curri)

Eleccin de la Terapia antihiperglucmica basada en los

requerimientos especficos de cada paciente:

Recomendaciones ADA/EASD 2014-15-16

Cambios en el estilo de vida:
Alimentacin saludable, control de peso, actividad fsica y educacin en diabetes

Terapia Anti-hiperglucmica en
DM2: Minimizando costos

TZD

Insulina
Basal

MTF+TZD

MTF+Insul

+ SU

+ TZD

SU
MTF+SU

+ TZD

METFORMINA

Humana
Insulin
a

Insulin
a

Insulina basal +

Humana
Insulina Prandial
Diabetes Care 2015;38:140-149;
Diabetologia 2015;58:429-442

(Adaptacin Dra Curri)

Gracias por
su atencin!