Los Neurotransmisores en General

23/1/2017
LOSNEUROTRANSMISORESENGENERAL
Laclulanerviosa(neurona)tienedosfuncionesprincipales,lapropagacindel
potencialdeaccin(impulsoosealnerviosa)atravsdelaxnysutransmisina
otrasneuronasoaclulasefectorasparainducirunarespuesta.Lasclulasefectoras
incluyenelmsculoesquelticoycardacoylasglndulasexocrinasyendocrinas
reguladasporelsistemanervioso.Laconduccindeunimpulsoatravsdelaxnes
unfenmenoelctricocausadoporelintercambiodeionesNa+ yK+ alolargodela
membrana.Encambio,latrasmisindelimpulsodeunaneuronaaotraoauna
clulaefectoranoneuronaldependedelaaccindeneurotransmisores(NT)
especficossobrereceptorestambinespecficos.
CadaneuronaindividualgeneraunPAidnticodespusdecadaestmuloylo
conduceaunavelocidadfijaalolargodelaxn.Lavelocidaddependedeldimetro
axonalydelgradodemielinizacin.Enlasfibrasmielnicaslavelocidaden
metros/segundo(m/s)esaproximadamente3,7vecessudimetro(m)porejemplo,
paraunafibramielinizadagrande(20m)lavelocidadesdeunos75m/s.Enlas
fibrasamielnicas,condimetroentre1y4m,lavelocidadesde1a4m/s.
Unaneuronadeterminadarecibegrancantidaddeestmulosdeformasimultnea,
positivosynegativos,deotrasneuronasylosintegraenvariospatronesdeimpulsos
diferentes.stosviajanatravsdelaxnhastalasiguientesinapsis.Unavez
iniciadalapropagacinaxonaldelimpulsonervioso,ciertasdrogasotoxinaspueden
modificarlacantidaddeNTliberadaporelaxnterminal.Porejemplo,latoxina
botulnicabloquealaliberacindeacetilcolina.Otrassustanciasqumicasinfluyen
enlaneurotransmisinmodificandoelreceptorenlamiasteniagravelos
anticuerposbloqueanlosreceptoresnicotnicosdeacetilcolina.
Lassinapsisseestablecenentreneuronayneuronay,enlaperiferia,entreuna
neuronayunefector(p.ej.,elmsculo)enelSNCexisteunadisposicinms
compleja.Laconexinfuncionalentredosneuronaspuedeestablecerseentreel
axnyelcuerpocelular,entreelaxnyladendrita(lazonareceptivadela
neurona),entreuncuerpocelularyotrooentreunadendritayotra.La
neurotransmisinpuedeaumentarodisminuirparagenerarunafuncinopara
responderaloscambiosfisiolgicos.Muchostrastornosneurolgicosypsiquitricos
sondebidosaunaumentoodisminucindelaactividaddedeterminadosNTy
muchasdrogaspuedenmodificarlaalgunas(p.ej.,alucingenos)producenefectos
adversosyotras(p.ej.,antipsicticos)puedencorregiralgunasdisfunciones
patolgicas.
Eldesarrolloylasupervivenciadelasclulasdelsistemanerviosodependende
protenasespecficas,comoelfactordecrecimientonervioso,elfactorneurotrfico
cerebralylaneurotrofina3.
Principiosbsicosdelaneurotransmisin
Elcuerponeuronalproduceciertasenzimasqueestnimplicadasenlasntesisdela
mayoradelosNT.Estasenzimasactansobredeterminadasmolculasprecursoras
captadasporlaneuronaparaformarelcorrespondienteNT.stesealmacenaenla
terminacinnerviosadentrodevesculas(v.fig.1661).ElcontenidodeNTencada
vescula(generalmentevariosmillaresdemolculas)escuntico.Algunas
molculasneurotransmisorasseliberandeformaconstanteenlaterminacin,pero
encantidadinsuficienteparaproducirunarespuestafisiolgicasignificativa.UnPA
quealcanzalaterminacinpuedeactivarunacorrientedecalcioyprecipitar
simultneamentelaliberacindelNTdesdelasvesculasmediantelafusindela
membranadelasmismasaladelaterminacinneuronal.As,lasmolculasdelNT
sonexpulsadasalahendidurasinpticamedianteexocitosis.
http://www.psicomag.com/neurobiologia/LOS%20NEUROTRANSMISORES%20EN%20GENERAL.php
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LacantidaddeNTenlasterminacionessemantienerelativamenteconstantee
independientedelaactividadnerviosamedianteunaregulacinestrechadesu
sntesis.Estecontrolvaradeunasneuronasaotrasydependedelamodificacinen
lacaptacindesusprecursoresydelaactividadenzimticaencargadadesu
formacinycatabolismo.Laestimulacinoelbloqueodelosreceptores
postsinpticospuedenaumentarodisminuirlasntesispresinpticadelNT.
LosNTdifundenatravsdelahendidurasinptica,seuneninmediatamenteasus
receptoresylosactivaninduciendounarespuestafisiolgica.Dependiendodel
receptor,larespuestapuedeserexcitatoria(produciendoeliniciodeunnuevoPA)o
inhibitoria(frenandoeldesarrollodeunnuevoPA).
LainteraccinNTreceptordebeconcluirtambindeformainmediataparaqueel
mismoreceptorpuedaseractivadorepetidamente.Paraello,elNTescaptado
rpidamenteporlaterminacinpostsinpticamedianteunprocesoactivo
(recaptacin)yesdestruidoporenzimasprximasalosreceptores,obiendifunde
enlazonaadyacente.
Lasalteracionesdelasntesis,elalmacenamiento,laliberacinoladegradacinde
losNT,oelcambioenelnmerooactividaddelosreceptores,puedenafectarala
neurotransmisinyproducirciertostrastornosclnicos(v.tabla1661).
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Principalesneurotransmisores
Unneurotransmisor(NT)esunasustanciaqumicaliberadaselectivamentedeuna
terminacinnerviosaporlaaccindeunPA,queinteraccionaconunreceptor
especficoenunaestructuraadyacenteyque,siserecibeencantidadsuficiente,
produceunadeterminadarespuestafisiolgica.ParaconstituirunNT,unasustancia
qumicadebeestarpresenteenlaterminacinnerviosa,serliberadaporunPAy,
cuandoseunealreceptor,producirsiempreelmismoefecto.Existenmuchas
molculasqueactancomoNTyseconocenalmenos18NTmayores,variosdelos
cualesactandeformasligeramentedistintas.
LosaminocidosglutamatoyaspartatosonlosprincipalesNTexcitatoriosdel
SNC.Estnpresentesenlacortezacerebral,elcerebeloylaME.
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Elcidogaminobutrico(GABA)eselprincipalNTinhibitoriocerebral.Deriva
delcidoglutmico,medianteladecarboxilacinrealizadaporlaglutamato
descarboxilasa.Traslainteraccinconlosreceptoresespecficos,elGABAes
recaptadoactivamenteporlaterminacinymetabolizado.Laglicinatieneuna
accinsimilaralGABAperoenlasinterneuronasdelaME.Probablementederiva
delmetabolismodelaserina.
Laserotonina(5hidroxitriptamina)(5HT)seoriginaenelncleodelrafeylas
neuronasdelalneamediadelaprotuberanciayelmesencfalo.Derivadela
hidroxilacindeltriptfanomediantelaaccindelatriptfanohidroxilasaque
produce5hidroxitriptfanosteesdescarboxilado,dandolugaralaserotonina.Los
nivelesde5HTestnreguladosporlacaptacindetriptfanoyporlaaccindela
monoaminooxidasa(MAO)intraneuronal.
LaacetilcolinaeselNTfundamentaldelasneuronasmotorasbulboespinales,las
fibraspreganglionaresautnomas,lasfibrascolinrgicasposganglionares
(parasimpticas)ymuchosgruposneuronalesdelSNC(p.ej.,gangliosbasalesy
cortezamotora).SesintetizaapartirdelacolinaylaacetilcoenzimaA
mitocondrial,mediantelacolinacetiltransferasa.Alserliberada,laacetilcolina
estimulareceptorescolinrgicosespecficosysuinteraccinfinalizarpidamente
porhidrlisislocalacolinayacetatomediantelaaccindelaacetilcolinesterasa.
Losnivelesdeacetilcolinaestnreguladosporlacolinacetiltransferasayelgradode
captacindecolina.
LadopaminaeselNTdealgunasfibrasnerviosasyperifricasydemuchas
neuronascentrales(p.ej.,enlasustancianegra,eldiencfalo,elreategmental
ventralyelhipotlamo).Elaminocidotirosinaescaptadoporlasneuronas
dopaminrgicasyconvertidoen3,4dihidroxifenilalanina(dopa)pormediodela
tirosinahidroxilasa.Ladopasedecarboxilahastadopaminaporlaaccindela
descarboxilasadelaminocidosaromticos.Trasserliberada,ladopamina
interactaconlosreceptoresdopaminrgicosyelcomplejoNTreceptorescaptado
deformaactivaporlasneuronaspresinpticas.LatirosinahidroxilasaylaMAO
regulanlastasasdedopaminaenlaterminacinnerviosa.
LanoradrenalinaeselNTdelamayorpartedelasfibrassimpticas
posganglionaresymuchasneuronascentrales(p.ej.,enellocusceruleusyel
hipotlamo).Elprecursoreslatirosina,queseconvierteendopamina,staes
hidroxiladaporladopaminabhidroxilasaanoradrenalina.Cuandoselibera,sta
interactaconlosreceptoresadrenrgicos,procesoquefinalizaconsurecaptacin
porlasneuronaspresinpticas,ysudegradacinporlaMAOyporlacatecolO
metiltransferasa(COMT),queselocalizasobretodoanivelextraneuronal.La
tirosinahidroxilasaylaMAOregulanlosnivelesintraneuronalesdenoradrenalina.
Labendorfinaesunpolipptidoqueactivamuchasneuronas(p.ej.,enel
hipotlamo,amgdala,tlamoylocusceruleus).Elcuerponeuronalcontieneungran
polipptidodenominadoproopiomelanocortina,elprecursordevariosneuropptidos
(p.ej.,a,bygendorfinas).Estepolipptidoestransportadoalolargodelaxnyse
divideenfragmentosespecficos,unodeloscualeseslabendorfina,quecontiene
31aminocidos.Trassuliberacineinteraccinconlosreceptoresopiceos,se
hidrolizaporaccindepeptidasasenvariospptidosmenoresyaminocidos.
Lametencefalinayleuencefalinasonpequeospptidospresentesenmuchas
neuronascentrales(p.ej.,enelgloboplido,tlamo,caudadoysustanciagris
central).Suprecursoreslaproencefalinaquesesintetizaenelcuerponeuronaly
despussedivideenpptidosmenoresporlaaccindepeptidasasespecficas.Los
fragmentosresultantesincluyendosencefalinas,compuestaspor5aminocidoscada
una,conunametioninaoleucinaterminal,respectivamente.Trassuliberacine
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interaccinconreceptorespeptidrgicos,sonhidrolizadashastaformarpptidos
inactivosyaminocidos,comosonlasdinorfinasylasustanciaP.
Lasdinorfinassonungrupode7pptidosconunasecuenciadeaminocidos
similar,quecoexistengeogrficamenteconlasencefalinas.LasustanciaPesotro
pptidopresenteenlasneuronascentrales(habnula,sustancianegra,ganglios
basales,bulboehipotlamo)yenaltaconcentracinenlosgangliosdelasraces
dorsales.Seliberaporlaaccindeestmulosdolorososaferentes.
OtrosNTcuyopapelhasidoestablecidomenosclaramentesonlahistamina,la
vasopresina,lasomatostatina,elpptidointestinalvasoactivo,lacarnosina,la
bradicinina,lacolecistocinina,labombesina,elfactorliberadordecorticotropina,la
neurotensinay,posiblemente,laadenosina.
Principalesreceptores
LosreceptoresdelosNTsoncomplejosproteicospresentesenlamembranacelular.
Losreceptoresacopladosaunsegundomensajerosuelensermonomricosytienen
trespartes:unaextracelulardondeseproducelaglucosilacin,unaintramembranosa
queformaunaespeciedebolsillodondesesuponequeactaelNTyunaparte
intracitoplasmticadondeseproducelaunindelaprotenaGolaregulacin
mediantefosforilacindelreceptor.Losreceptoresconcanalesinicosson
polimricos.Enalgunoscasos,laactivacindelreceptorinduceunamodificacin
delapermeabilidaddelcanal.Enotros,laactivacindeunsegundomensajeroda
lugarauncambioenlaconductanciadelcanalinico.
LosreceptoresquesonestimuladoscontinuamenteporunNToporfrmacos
(agonistas)sehacenhiposensibles(infrarregulados)aquellosquenoson
estimuladosporsuNTosonbloqueadoscrnicamente(antagonistas)sehacen
hipersensibles(suprarregulados).Lasuprarregulacinoinfrarregulacindelos
receptoresinfluyedeformaimportanteeneldesarrollodelatoleranciay
dependenciafsica.Laretiradaesunfenmenoderebotedebidoaunaalteracinde
laafinidadodensidaddelreceptor.Estosconceptossonparticularmenteimportantes
eneltrasplantederganosotejidos,enlosquelosreceptoresestndeprivadosdel
NTfisiolgicopordenervacin.
LamayoradeNTinteractanprincipalmenteconreceptorespostsinpticos,pero
algunosreceptoresestnlocalizadosanivelpresinptico,loquepermiteuncontrol
estrictodelaliberacindelNT.
LosreceptorescolinrgicosseclasificanennicotnicosN1(enlamdulaadrenaly
losgangliosautnomos)oN2(enelmsculoesqueltico)ymuscarnicosm1(enel
sistemanerviosoautnomo,estriado,cortezaehipocampo)om2(enelsistema
nerviosoautnomo,corazn,msculoliso,cerebroposteriorycerebelo).
Losreceptoresadrenrgicosseclasificanena1(postsinpticosenelsistema
simptico),A2(presinpticosenelsistemasimpticoypostsinpticosenelcerebro),
b1(enelcorazn)yb2(enotrasestructurasinervadasporelsimptico).Los
receptoresdopaminrgicossedividenenD1,D2,D3,D4yD5.D3yD4
desempeanunpapelimportanteenelcontrolmental(limitanlossntomas
negativosenlosprocesospsicticos)mientrasquelaactivacindelosreceptoresD2
controlaelsistemaextrapiramidal.
LosreceptoresdeGABAseclasificanenGABAA(activanloscanalesdelcloro)y
GABAB(activanlaformacindelAMPcclico).ElreceptorGABAAconstade
variospolipptidosdistintosyesellugardeaccindevariosfrmacosneuroactivos,
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incluyendolasbenzodiacepinas,losnuevosantiepilpticos(p.ej.,lamotrigina),los
barbitricos,lapicrotoxinayelmuscimol.
Losreceptoresserotoninrgicos(5HT)constituyenalmenos15subtipos,
clasificadosen5HT1(concuatrosubtipos),5HT2y5HT3.Losreceptores5
HT1A,localizadospresinpticamenteenelncleodelrafe(inhibiendolarecaptacin
presinpticade5HT)ypostsinpticamenteenelhipocampo,modulanlaadenilato
ciclasa.Losreceptores5HT2,localizadosenlacuartacapadelacortezacerebral,
intervienenenlahidrlisisdelfosfoinostido(v.tabla1662).Losreceptores5HT3
selocalizanpresinpticamenteenelncleodeltractosolitario.
LosreceptoresdeglutamatosedividenenreceptoresionotroposdeNmetild
aspartato(NMDA),queseunenaNMDA,glicina,cinc,Mg++ yfenciclidina(PCP,
tambinconocidocomopolvodengel)yproducenlaentradadeNa+ ,K+ yCa++ y
receptoresnoNMDAqueseunenalquiscualatoykainato.LoscanalesnoNMDA
sonpermeablesalNa+ yK+ peronoalCa++ .Estosreceptoresexcitadoresmedian
enlaproduccindeimportantesefectostxicosporelincrementodecalcio,
radicaleslibresyproteinasas.Enlasneuronas,lasntesisdelxidontrico(NO),que
regulalaNOsintetasa,aumentaenrespuestaalglutamato.
Losreceptoresopiceos(deendorfinaencefalina)sedividenenm1ym2(que
intervienenenlaintegracinsensitivomotoraylaanalgesia),D1yD2(queafectan
alaintegracinmotora,lafuncincognitivaylaanalgesia)yk1,k2yk3(que
influyenenlaregulacindelbalancehdrico,laanalgesiaylaalimentacin).Los
receptoress,actualmenteclasificadoscomonoopiceosseunenalaPCPyse
localizanfundamentalmenteenelhipotlamo.
Transportedelosneurotransmisores
ExistendostiposdetransportadoresdelosNTesencialesparalaneurotransmisin.
Eltransportadorderecaptacin,localizadoenlasneuronaspresinpticasyenlas
clulasplasmticas,bombealosNTdesdeelespacioextracelularhaciaelinteriorde
laclula.ReponeelabastecimientodeNT,ayudaaconcluirsuacciny,enelcaso
delglutamato,mantienesusnivelespordebajodelumbraltxico.Laenerga
necesariaparaestebombeodelNTprovienedelATP.Elotrotipodetransportador
localizadoenlamembranadelasvesculasconcentraelNTenlasmismasparasu
posteriorexocitosis.EstostransportadoressonactivadosporelpHcitoplasmticoy
elgradientedevoltajeatravsdelamembranavesicular.Durantelaanoxiayla
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isquemiacambiaelgradienteinicotransmembrana,yelglutamatosetransporta
desdelasvesculashastaelcitoplasma,aumentandosuconcentracinhastaniveles
potencialmentetxicos.
LossistemasdesegundomensajeroconsistenenprotenasGreguladorasy
protenascatalticas(p.ej.,adenilatociclasa,fosfolipasaC)queseunenalos
receptoresyalosefectores.Elsegundomensajeropuedesereldesencadenantede
unareaccinencadenaoelblancodeunavareguladora(p.ej.,elcalciov.tabla
1662).
DEFINIMOSAUNNEUROTRANSMISORcomounasustanciaproducidaporunaclula
nerviosacapazdealterarelfuncionamientodeotraclulademanerabreveo
durable,pormediodelaocupacindereceptoresespecficosyporlaactivacin
demecanismosinicosy/ometablicos.
Aqutenemosqueimaginarlasposibilidadesdeunneurotransmisor.Lasustanciaes
capazdeestimularoinhibirrpidaolentamente(desdemilsimasdesegundohasta
horasodas),puedeliberarsehacialasangre(enlugardehaciaotraneurona,
glndulaomsculo)paraactuarsobrevariasclulasyadistanciadelsitiode
liberacin(comounahormona),puedepermitir,facilitaroantagonizarlosefectosde
otrosneurotransmisores.Otambinpuedeactivarotrassustanciasdelinteriordela
clula(losllamadossegundosmensajeros,vaselafiguraVII.2,p.113)para
producirefectosbiolgicos(p.ejem.,activarenzimascomolasfosforilasasolas
cinasas).Yadems,unamismaneuronapuedetenerefectosdiferentessobrelas
estructuraspostsinpticas,dependiendodeltipodereceptorpostsinpticopresente
(p.ejem.,excitarenunsitio,inhibirenotroeinducirlasecrecindeunaneuronaen
untercero).
Paratodasestasposibilidadessehanusadotrminoscomoeldeneuromodulador,
neurorregulador,neurohormonaoneuromediador.Aunqueelusodetrminos
diferentespuedeayudaradefiniraccionesycontextosdecomunicacinintercelular,
aquutilizaremoseldeneurotransmisor,pueshablamossimplementedeintercambio
deinformacin,detransmisindeseales,deunionesfuncionalesentreclulas.
Cmosereconoceaunneurotransmisor?Cmosaberqueunaneuronaproduce
unasustanciaqueafectaaotra?Loscriteriosparaidentificaraunasustanciacomo
neurotransmisorsonsemejantesalosquemencionamoscuandohablamosdel
sistemanerviosoautnomo(bsicamente,laacetilcolinayadrenalina).Antesde
tratarestospuntosesnecesariodecirquelastcnicasdelasqueactualmente
disponemosparaabordarestosproblemassiguensiendorelativamenteburdas.
Querramossaberloquesucedeenunafraccindelaclulaquemidemillonsimas
demilmetroylosinstrumentosquetenemosslodetectanporcionesmsgrandes.
Amedidaqueestosinstrumentosseacercanmsalopequeo,requierenqueel
objetoaexaminarsealomspuro(oconcentrado)posible,siesquequeremos
distinguirlodeotrosobjetos(omolculas)igualmentediminutos.Yaseacon
electrodospequesimosoconprocedimientosdepurificacinyenriquecimientode
"jugos"cerebrales,estamosalterandolaformayfuncionesoriginales.Apesarde
estaslimitaciones,hasidoposibleaveriguarmuchoselementosdelafuncin
sinptica.Sehanutilizadotcnicasdecitoqumicaydefraccionamientosubcelular
conbastantexito,lascualeshanpermitidoaislarestoscomponentesyas
estudiarlos.Recordemosnuevamenteloscriterios:
a)Sedebedemostrarlapresenciadeltransmisorenlasterminalespresinpticasyen
lasneuronasdedondeestasterminalesprovienen.
Hayvariosimplcitosenestascondiciones.Veamosalgunosdeellos.
Sidecimosqueunasustanciadebeestarpresenteenalgnsitio,significaquesu
distribucinyconcentracinsonparticulares.Variostransmisoresfueron
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descubiertosaldetectarloseneltejidonerviosoenconcentracionesparticularmente
elevadas.Sepensquesiseconcentrabantantoenunsolositio,algotendranque
verconlafuncindetalsitio.Sidecimosqueallselocalizayconcentra,entonces
pensaramosquelasustanciaencuestintambindeberaproducirse(sintetizarse)
enlaneuronaquesuponemosliberaesetransmisor.stoquieredecirquetambin
tendramosqueidentificarloscomponentescelularesnecesariosparasufabricacin
(enzimas,precursores,metabolitos,etc.),parasutransporte(siesqueseproducen
enelsomaneuronalparaserliberadosaniveldelasterminales)yparasu
procesamientounavezliberados(enestecaso,larecapturadelneurotransmisor,que
constituyeunodelosmecanismosdeinactivacin).
Finalmente,siseccionamosolesionamosunavaoncleoneuronal,esperamosque
eltransmisorencuestindesaparezcadelsitiodondeseencuentransusterminales.
b)Eltransmisordebeliberarsedelaterminalpresinpticaporestimulacinnerviosa.
Aquseincluyenlosprocesosnecesariosparaestaliberacin,comolaexistenciade
transportadoresdeltransmisordesdeelcitoplasmaalsitiodeliberacin,locual
implicaamolculasqueinteractanconelesqueletocelular(unareddeestructuras
quedirigeeltrnsitodesustanciasalinteriordelaclula)yotrasquepermitenque
lamembranacelularpuedaabrirseparaexpulsarelneurotransmisor:Sabemosque
paraqueestosprocesosserealicenesnecesarioelcalcio,yporlomismo,los
canalesinicosporloscualesesteionpenetraalaterminal.
c)Identidaddeaccin.stahasidoconsideradaelcriterioprincipalparatratarauna
sustanciacomoneurotransmisor.Podemosenunciarlodeotramanera:losefectosde
lasustanciaencuestin,cuandostaseaplicaalsitiodeestudio,debenseridnticos
aaquellosproducidosporlaestimulacindelaterminalpresinptica.
Elinvestigadorpretendedemostrarquelasustanciapropuestacomotransmisor
produzcalosmismoscambiosinicosquelaestimulacinsinpticadirecta(seacon
electricidadoqumicos).Sinembargo,estetipodeestudiosrequiereregistrar
intracelularmentelaterminaloneuronapostsinpticaporlargotiempoe,idealmente,
contarconunasustanciaqueantagoniceespecficamentealtransmisornatural.Siel
antagonistabloquealosefectostantodelaestimulacinelctricacomolosdela
sustanciaencuestin,adosissemejantes,entoncespodremosdecirqueexiste
identidaddeaccin.
Alaplicardiversastcnicasdemarcadoneuroqumicosehanidentificadovas
nerviosasquetienenneurotransmisoresespecficos,apartirdeneuronasquelos
sintetizanyenvansusproyeccioneshacialugaresdistantesdelsistemanervioso.
Graciasatcnicasqueutilizananticuerposdirigidosalasenzimasdesntesisdelos
diversosneurotransmisores,loscualesseconjuganconotrassustanciasque
fluorescenoquesecolorean,sehapodidodeterminarelcursodelasfibrasdeestas
neuronas.EnlafiguraV.I.seilustranalgunasdeellas.
Estudiosrecientesindicanqueunamismaterminalpuedecontenervariostiposde
transmisores,loscualespuedenliberarsejuntosoindependientemente.
Unejemplodeidentificacindeuntransmisorloconstituyelaacetilcolinaenla
uninnerviomsculo.Laestimulacindelnerviomotorliberaacetilcolinaexisten
losmecanismosparasusntesis,almacenamientoyrecapturaaniveldelaterminal
elmsculocontienereceptoresespecficosparalaacetilcolinalosefectosdela
estimulacinnerviosaolosdelaaplicacinexternadeestasustanciadanlugaralos
mismoscambiosinicosaniveldelafibramuscular(lapostsinapsis,enestecaso)y
existenlasenzimasnecesariasparasumetabolismo.EnelcasodelSNCelproblema
secomplicaporlagrandensidaddeneuronasysobretododeterminales,ademsdel
factorquemencionbamosdecoexistenciadevariostransmisoresenlamisma
terminal.Apesardeestaslimitaciones,existenpruebasacercadevariassustancias
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quepermitenquelasconsideremoscomoneurotransmisorescentrales.Hagamosuna
revisindelasprincipales.
ACETILCOLINA
Yavimoselpapelquetuvolaacetilcolinaenlatransmisinneurohumoral(los
experimentosdeLoewienlosaos20).Apesardequeconocemosestasustancia
desdehacemuchotiempo,noselehapodidoinvestigarendetalle,anivelcentral,
porfaltadetcnicasadecuadas.Estbienestablecidoquelaacetilcolinaesel
transmisoraniveldelauninneuromuscularyenmuchasreasdelSNA.La
distribucinyconcentracindelaacetilcolinaenelSNChizopensarquetambinall
podratenerunafuncin.Yfinalmente,elefectoneurolgicodevariasdrogasque
sesabainteractuabanconlaacetilcolinasugeraquesepodratratardeun
transmisor.Enlosaos50,JohnEcclesysuscolaboradoresdemostraronqueuntipo
particulardeneuronadelamdulaespinal,lacluladeRenshaw,erasensiblea
antagonistascolinrgicosyalamismaacetilcolina.LacluladeRenshawes
inervadapormotoneuronas(lasneuronasqueexcitanfibrasmusculares),as
sabemosqueenesasinapsisseliberaacetilcolina(recordandoelllamadoPrincipio
deDale,quepostulaqueunaneuronaliberaelmismoneurotransmisorentodassus
terminales).Hastaahoraesdelospocosejemplosdesinapsiscentralesdondese
renencasitodosloscriteriosnecesariosparaconsideraraestasustanciacomo
neurotransmisor,apesardequesehademostradoquelaacetilcolinaseencuentraen
otrasreasdelSNCyquemuchasregionescerebralessonsensiblesaestasustancia.
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FIGURAV.IA.Lasvasdelosneurotransmisores:noradrenrgicos(enazul)y
dopaminrgicos(enamarillo).LasletrasAindicanlalocalizacindegrupos
neuronalesquesintetizanelneurotransmisor.
Laacetilcolinaseelaboraapartirdelacolina,cuyoorigenengeneralesladieta,y
delaacetilcoenzimaA,queprovienedelaglucosaatravsdevariospasos
metablicosqueocurrenenlasmitocondrias.Laenzimaqueuneestasdos
molculasparaproduciracetilcolinaeslacolinaacetiltransferasa(vaselafigura
V2.).Lasenzimasquedestruyenalaacetilcolinasellamanacetilcolinesterasas.Se
havistoqueexistenvariascolinesterasas,yquediversasreascerebralespueden
contenernivelesdiferentesdeellas.
VASCOLINRGICASCENTRALES
LaprimeravacolinrgicademostradaaniveldelSNCfuelaqueseformaconfibras
colateralesdelaxndelasmotoneuronasespinales(llamadascolateralesrecurrentes,
porquesalendelmismoaxnyretornanendireccinalcuerponeuronal)haciala
cluladeRenshaw.Estaclula,alactivarseporestasrecurrentes,inhibeala
motoneurona,constituyendoasuncircuitoderetroalimentacinnegativa.Aniveles
superioreshasidomsdifcilhacerlosmapasdelasvascolinrgicas,porla
ausenciademarcadoresdelasmismas.Haceaosseutilizarontcnicas
histoqumicasparahacerquelaacetilcolinesterasareaccionaraconciertos
colorantes,yassealarsupresencia.Actualmenteseutilizananticuerposcontrala
enzimaqueparticipaenlasntesisdelaacetilcolina,lacolinaacetiltransferasa,
asociadosaotrasmolculasquepuedenmarcarseparaservistaspormicroscopa.La
inervacincolinrgicacentralsedistribuyeampliamente,seapormediode
interneuronas(neuronascontenidasenunncleo,yquenoenvansus
prolongacionesaxnicasfueradel)oporvaslargasqueseramifican.Entreestas
ltimasestnlasfibrasquenacendelncleobasaldeMeynert(llamado
magnocelularenlarata),localizadoalolargodelaporcinbasaldelcerebro
anterioryque,porunaparte,envaprolongacionesalacortezacerebralenforma
difusay,porlaotra,agruposdeneuronassituadoseneltallocerebralquese
proyectanhaciaestructurascomoeltlamo,laformacinreticularylosncleos
cerebelososyvestibulares,ademsdehaciavariosnervioscraneales(comoelvago,
delqueyahablamos).
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FIGURAV.IB.Lasvasdeneurotransmisores:serotoninrgicos(enrojo)y
colinrgicos(enverde).Seindicanlosprincipalesncleosdeorigendedichas
vas.
Existenneuronasquerespondenalaacetilcolinaenmuchaspartesdelcerebro,yde
acuerdoconlareginqueseestudie,esteneurotransmisorpuedetenerefectos
excitadoresoinhibidores.Losreceptorescolinrgicoshansidodivididosendos
tipos:losmuscarnicosylosnicotnico.Estostrminosserefierenalosefectosdela
muscarina,sustanciaprovenientedeunhongo(Amanitamuscaria)quetieneefectos
similaresalosdelanicotina,contenidaeneltabaco,ydelaacetilcolina.La
muscarina,engeneral,estimulalosreceptorescolinrgicos,mientrasquelanicotina
primerolosestimulaydespuslosbloquea.
Losreceptorescolinrgicos
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Comovimos,existendosfamiliasdereceptorescolinrgicos:losmuscarnicosyel
nicotnico.Hastalafecha,sehandescritocincosubtiposdereceptoresmuscarnicos
(quellamaremosM1aM5).Laocupacindetodosellosproducerespuestas
relativamentelentas(de100a250milisegundosdeduracin),mediadas
directamenteporreceptoresionotrpicos(canalesdeK+ ,Ca2+ oCl)oporsegundos
mensajeros(lafamiliadeprotenasG).Dependiendodeltipocelularparticipante,se
obtendrnrespuestasexcitatoriasoinhibitorias.Laidentificacindeestossubtipos
dereceptorhasidoposiblegraciasaquesecuentaconantagonistasdealgunosde
ellos,yatcnicasdebiologamolecularpormediodelascualessehanaislado
cadenasdeaminocidosparticularesdecadasubtipo.
FIGURAV.2.Lasinapsiscolinrgica.Esquemadeunasinapsisquesintetiza,
acumulayliberaacetilcolina.Elneurotransmisorprovienedelaconversindel
aminocidoprecursor:lacolina,juntoconlaacetilcoenzimaA(AcCoA),atravs
delaenzimacolinaacetilasa(I),haciaacetilcolina(AC).Estapuedealmacenarse
envesculas(2)oliberarsedirectamente(3).Unavezfueradelaterminal
sinptica,laacetilcolinapuedeocuparsitiosreceptores(R)enotraclula(4),en
ellamismaautorreceptores,AR(5),recaptarse(6)ometabolizarsepor
colinesterasas(7)haciacolinayacetato.
Habamosmencionadolautilidadquetuvoelaxngigantedecalamarenlos
estudiossobrelageneracinylaconduccindelimpulsonervioso.Enelcampode
latransmisincolinrgicasetuvolasuertedecontarconotrapreparacinmarina
parainvestigar,estavez,elreceptorcolinrgico.Setratadelallamadaelectroplaca.
Seencuentraenpecesyanguilaselctricasycorrespondealaplacaneuromuscular
delosvertebrados.Enestecaso,elnerviomotortambinliberaacetilcolina,lacual
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interactaconsureceptor.Sloqueenlugardeproducirseunacontraccin
muscular,hayunadescargaelctrica.Enestosanimaleslasdescargassirvennoslo
paradefenderseoatacar,sinotambinparacomunicarseyparamarcarterritorios.
Lagranventajaqueofrecenestaselectroplacasessuabundanciadereceptores
colinrgicos.Ygraciasaestaabundanciasepudieronobtenerpreparacionesricasen
receptorenlascualesestudiarsuestructurayfuncin.Apartirdeexperimentos
bioqumicosyelectrofisiolgicossehavistoquelaacetilcolinapuedeliberarseno
sloapartirdevesculassinpticas,sinotambindirectamentedelcitoplasmadela
terminal.ElgrupodeY.Israel,enFrancia,hadescritolapresenciadeunaprotena
citoplsmicaqueseencargadeliberarlaacetilcolinaalmedioextracelular.Lahan
llamadomediatforo.
Encuantoalreceptornicotnico,aisladodelrganoelctrico,sehapodidomarcary
aislarporeldescubrimientodesustanciascontenidasenvenenosdecobrasdela
India(bungarotoxina).Graciasaellos,yatcnicasinmunolgicas,sehan
identificadoalmenoscuatrosubtiposdereceptor,deacuerdoconsulocalizacinen
elorganismo.
Mecanismosyfuncionescolinrgicas
Seharelacionadoalaacetilcolinaconfuncionesmnsicas(lasligadasala
memoria),ascomoenlatransmisindeldolor,elcalorylossabores.Tambinenla
regulacindelosmovimientosvoluntariosyelcontroldelciclosueovigilia.
Muchasdelaspruebasqueoriginaronestashiptesisfuncionalesseobtuvieronpor
elusodeagonistas(sustanciasqueimitanelefectodelasustanciaencuestin)y
antagonistascolinrgicos.Porejemplo,laoxotremorinaylaarecolina,agonistas
muscarnicos,producentemblorquesebloqueaconatropina,antagonista
muscarnicoporexcelencia.Lanicotinatambinproducetemblor,peronopuede
antagonizarseconatropina.Estosugierequeambostiposdereceptor(muscarnicoy
nicotnico)participaneneltemblor.Tambinsehavistoquemicroinyeccionesde
agonistascolinrgicoseneltallocerebralpuedenafectarelciclosueovigilia.De
estosaspectosfuncionaleshablaremosmsadelante,cuandotratemoslasdrogas
utilizadasenlaenfermedaddeParkinsonydefrmacosqueinducensueo(los
hipnticos).
Enciertasenfermedadesneurolgicas,claramentesehanidentificadoanticuerpos
contraelreceptorcolinrgicodelmsculoesqueltico,comoencasosdepacientes
conmiasteniagravis.Enotrospadecimientoscerebrales,elpapeldelaacetilcolina
esmenosclaro,aunquedeacuerdoconlosefectosdeagonistasyantagonistas,seha
propuestoqueparticipaenpadecimientoscomolacoreadeHuntington,ylas
enfermedadesdeParkinsonyAlzheimer.Deestasalteracioneshablaremosms
adelante.
Mencionemosfinalmente,quemuchosinsecticidasyalgunosgasesutilizadosen
situacionesdeguerradebensusaccionesalosefectosantagnicosirreversiblesdela
acetilcolinesterasa.
NORADRENALINAYADRENALINA
Estssustanciaspertenecenalgrupodelascatecolamina,quetambinincluyenala
dopamina.
Lascatecolamina
AntesmencionamosqueenelSNAhansidoutilizadoslosextractosdeglndula
suprarrenalparaproducirrespuestasfisiolgicas(dealleltrminoadrenalina).No
fuesinohasta1946cuandoseidentificelverdaderotransmisordelosnerviosdela
divisinsimpticadelSNA:lanoradrenalina.
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Adiferenciadelaacetilcolina,lascatecolaminamuestranunadistribucinbastante
desigualenelsistemanervioso,esdecir,hayreasdondesonmuyabundantesyen
otrassonmuyescasas.
Enlosaos60,dosgruposdeinvestigadoressuecosdescubrieronquesiseexponan
tejidosnerviososcongeladosalvapordeformaldehdocaliente(entre60y80C)se
lograbaquelascatecolaminaemitieranfluorescencia.Deestamanera,porprimera
vezenlahistoriadelaneurotransmisin,sepudoavanzarenladelimitacindevas
yenaspectosmorfolgicosdelasneuronascatecolaminrgicas.Sevioqueunasola
neuronapodatenerterminaleshastade10a20cmdedistanciadelsoma,yque
stasmostrabanvaricosidades(almicroscopioaparecancmounrosario)ricasen
fluorescencia.
Estudiosmsdetalladosmostrarondespus,quelastresprincipalescatecolamina
(adrenalina,noradrenalinaydopamina)sedistribuanenformadiferenteenel
interiordelsistemanervioso,yqueenciertasreaseranmsabundantesunasque
otras.
Actualmenteconocemosconbastantedetallecmoseformanlascatecolaminaenel
interiordelcerebro,enlasclulascromafines(delaglndulasuprarrenal)yenlos
nerviosygangliosdelsistemasimptico.Apartirdelaminocidoltirosina,la
enzimatirosinahidroxilasa(TH)loconvierteenDOPA(dihidroxifenilalanina)ystase
transforma,porlaDOPAdescarboxilasa,endopamina,staasuvezpuede
transformarse,enaquellasclulasquecontenganlaenzimadopaminabhidroxilasa
(DBH),ennoradrenalina.Lanoradrenalinapuedeconvertirseenadrenalinaporotra
transferenciademetilos,acargodelafeniletanolaminaNmetiltransferasa(PNMT).
Lanoradrenalina,asuvez,inhibealatirosinahidroxilasa,funcionandoascomo
sealdeinterrupcindelasntesis.Aestemecanismoseleconocecomo"inhibicin
porproductofinal".EstasvasmetablicasseilustranenlasfigurasV.3yV.4.
FIGURAV.3.Lasinapsisnoradrenrgica.Esquemadeunasinapsisquesintetiza,
acumulayliberanoradrenalinaonorepinefrina(NE).Elneurotransmisor
provienedelaconversindelaminocidoprecursor,latirosina,atravsdevarios
pasosenzimticos,hastanoradrenalina:latirosinahidroxilasa(TH)conviertela
tirosinaenDOPA(I)laDOPAdescarboxilasalaconvierteendopamina(2),yla
dopaminabhidroxilasaennoradrenalina(3).stapuedealmacenarsejuntocon
otrasprotenassinpticasyconATP(4)paradeallliberarse,directao
indirectamente(5).Unavezliberado,elneurotransmisorpuedeocuparreceptores
postsinpticos(6),metabolizarseporlaenzimacatecolOmetiltransferasa(COMT)
(7),recaptarse(8)parasueventualreutilizacinuocuparautorreceptores(AR)(9).
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Latirosinahidroxilasapareceserelpasolimitantedetodasestasreacciones.Es
decir,setratadelpasoenzimticocrticoenlasntesisdelascatecolaminas.Si
queremosaumentarsusniveles,tendremosqueaumentarlosvolmenesdela
enzima.Estoscambiosdependen,porunlado,delacantidaddeenzimaydel
sustrato(lamolculasobrelacualactalaenzima),deladisponibilidaddelos
llamadoscofactores(comolasvitaminas,quefuncionancomo"ayudantes"delas
enzimas)y,porotro,delaintensidadypatrndeactivacinnerviosa.
Lascatecolaminassealmacenanenvesculasquesetransportandesdeelcuerpo
celularhastalasterminales.Laliberacindelneurotransmisorpareceefectuarseno
solamenteenstas,sinotambinenlasvaricosidadesdelasfibras
catecolaminrgicas.Muchasdeesasvaricosidadesnoestnasociadasaterminales
postsinpticas,porloquesehasugeridoquepuedehaberliberacin"extrasinptica"
delneurotransmisor.Estaliberacinpodracontribuiralaexistenciadeniveles
cambiantesdecatecolaminasenelespacioextracelular,conposibilidaddeinducir
efectosadistanciaysobreungrannmerodeestructurascerebrales.Esloqueseha
llamado"transmisindevolumen"enelsistemanerviosoy,aunqueanestsujetoa
controversia,setratadeuninteresanteconceptoquepodratenerrelacincon
estadoscerebrales"difusos"comoelsueo,lavigiliaolaatencinselectiva.
Laliberacindecatecolaminasseregulaporlaexistenciadeautorreceptoresenla
terminalpresinptica,loscualesrespondenalaconcentracindelneurotransmisor
enlasinapsis.Losnerviosadrenrgicosparecentenervariostiposde
autorreceptores.Unosrespondenalasmismascatecolaminas,mientrasqueotroslo
hacenadiferentesneurotransmisores.Estoagregaposibilidadesderegulacindel
trnsitosinpticoyofrecetambinoportunidadesdeintervencinfarmacolgica.
Enloquerespectaalmetabolismodelascatecolaminas,tantoladopaminacomola
noradrenalinasedegradanporlamonoaminooxidasa(MAO)ylacatecolO
metiltransferasa(COMT),encidohomovanlico(HVA)ycidodihidroxifenilactico
(DOPAC).Ambosmetabolitospuedencuantificarseenellquidocefalorraqudeou
orinaparatenerunndicedeactividadcatecolaminrgica.
Quizsellectorseencuentreunpocoabrumadocontantosnombresydetalles.Pero
sisequiereentender,almenosunpoco,loquealgunasdrogashacenenelcerebro,
esmejorteneralamanolainformacinnecesaria.Unpardeejemplos:asujetoscon
Parkinson,quecomoveremostienendeficienciadedopaminacerebral,seles
administranoslosuprecursor(laLDOPA),sinotambininhibidoresdela
descarboxilasa(laenzimaque,comoacabamosdever,ladestruye),paraaumentar
suefecto.LosinhibidoresdelaMAOseutilizanclnicamentecomoantidepresivos.
Losreceptoresadrenrgicos
Comoconsecuenciadeldesarrollodeagonistasyantagonistascatecolaminrgicos
especficossehapodidoestablecerlaexistenciadevariostiposdereceptores
adrenrgicos.Clsicamenteseleshadivididoendosfamilias:losaylosb
adrenrgicos.Ahorasesabequealinteriordeestasfamiliasexistenotrossubtipos.
As,seconocenhastalafechatrestiposdereceptoresb(I,2y3),cuatroaI(A,
B,C,yD)ytresa2(A,ByC),deacuerdoconsusefectossobrelasllamadas
protenasG,aunqueestenmeropuedeaumentar.LasprotenasGrepresentanuna
familiadesegundosmensajeros(vaselafiguraVII.2)quetraducelasealdadapor
laocupacindelreceptordemembranaallenguajeneuronalintracelularatravsde
laactivacinoinhibicinenzimtica.AstendremosprotenasGestimuladorasy
protenasGinhibidoras.
EnelSNC,sehaasociadolapresenciadereceptoresaI,a2ybIconneuronas,y
losb2conlaglayclulasvasculares.
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Losreceptoresadrenrgicosestnsujetosavariostiposderegulacin.Sunmero
puedeaumentarodisminuir,lomismoquesusensibilidadafrmacos(p.ejem.,
despusdelusocrnico).
Vasnoradrenrgicas
Sehapodidodeterminarladistribucindefibrasycuerposcelularesconcontenido
catecolaminrgico.Esunsistemadetransmisinnotable:seoriginaenreasmuy
circunscritasdeltallocerebralyenvaramificacionesatodaslasreasdelcerebro,
cerebeloymdulaespinalquesehanestudiado.Estaproyeccinampliahaceque
susinfluenciasseangeneralizadas(vaselafiguraV.I).
Lasprincipalesfibrasnoradrenrgicasnacendedossitiosprincipalesdeltallo
cerebral:ellocuscoeruleusyelreategmentallateral.
Ellocuscoeruleusseencuentraenlaporcinmsinferiordeltallocerebral.Enel
serhumanoestconstituidoporaproximadamente12000neuronasencadaladodel
cerebro.Estasneuronasdanlugaracincohacesdefibrasprincipales,quelleganal
tlamo,hipotlamo,hipocampo,bulboolfatorio,ymuchasotrasreas,para
eventualmenteterminarenlacortezacerebral.
Neuronasnoradrenrgicas
Apartirdelmomentoenqueseidentificyaisllaenzimaqueconviertela
noradrenalinaenadrenalina(laPNMT),secrearonanticuerposcontraellaparaas
localizarlaenelsistemanervioso.Seencontrarondosgruposprincipalesde
neuronasquecontienenestaenzima(yque,portanto,puedenelaboraradrenalina)
tambinaniveldeltallocerebralinferiorylateral.Estasclulasestnasociadasa
centrosderegulacinautnomadefuncionesrespiratorias,cardiovascularesy
viscerales,porunaparte,yporotra,aestructurashipotalmicasmsanteriores.
DOPAMINA
Hastahacerelativamentepocotiempo,sepensabaqueladopaminaerasloun
productointermediodelmetabolismodelascatecolaminas.Sinembargo,al
observarsequeladistribucincerebraldeladopaminaylanoradrenalinaeran
francamentediferentesyquelaprimeraeramuchomsabundantequelasegunda,
seleempezaconsiderarmsseriamentecomounneurotransmisoraparte.El
refinamientodelastcnicasanatmicas(p.ejem.,histofluorescencia)mostr
quegranpartedeladopaminacerebralseconcentrabaenlosgangliosbasales
(vaseelcaptuloII),concluyendoentoncesqueestasustanciapodrateneralgo
queverconelcontroldelmovimientoypatologascomolaenfermedadde
Parkinson.
Ladopamina,comoelrestodelascatecolaminas,sesintetizaapartirdelal
tirosina,quedebesertransportadahaciaelcerebroatravsdelabarrera
hematoenceflicahastalaneuronadopaminrgica.All,laenzimatirosina
hidroxilasalatransformaren1dihidroxifenilalanina(LDOPA),ylaDOPA
descarboxilasaadopamina.Siqueremosaumentarlosnivelescerebralesde
dopaminaesnecesarioaumentarlaconcentracindeDOPA,quenormalmentees
bastantebaja.Noseobtienetalefectoaumentandolosnivelesdeltirosina,queya
deporssonrelativamenteelevados.
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FIGURAV.4.Lasinapsisdopaminrgica.Ladopamina(DA)sesintetizaapartirde
latirosina,atravsdelosmismospasosenzimticosquelasinapsis
noradrenrgica:latirosinahidroxilasa(TH)conviertelatirosinaenDOPA(I)la
DOPAdescarboxilasalaconvierteendopamina(2).LaDApuedealmacenarse(3)
paradeallliberarse(4).Unavezliberadoelneurotransmisorpuedeocupar
receptorespostsinpticos(5),metabolizarse,recaptarse(6)uocupar
autorreceptores(AR)(7).Dentrodelaterminal,laDApuedemetabolizarseporla
monoaminooxidasamitocondrial(8).
Vasdopaminrgicascentrales
Sehandescritotressistemasdopaminrgicosprincipalesenelcerebro:
a)Elsistemanegroestriado,dondeloscuerposcelularessehayanlocalizadosenla
sustancianegraysusaxonesproyectanhaciaelneoestriado(ncleoscaudadoy
putamen).Seconsiderapartedelllamadosistemaextrapiramidal.
b)Elsistemamesolmbicoymesocortical,queseoriginaenelreategmental
ventraldelmesencfalo,yenvasusaxoneshaciaestructurasestriatales,lmbicasy
corticales,y
c)Elsistematuberoinfundibular,confibrasrelativamentecortasquenacenenel
hipotlamo(ncleoarcuatoyperiventricular)yterminanenlahipfisis(lbulo
intermedio)ylaeminenciamedia.
Existentambininterneuronasdopaminrgicasenlaretina,elbulboolfatorioyel
hipotlamo.
Losreceptoresdopaminrgicos
Hayvariasformasdeclasificaralosreceptoresdopaminrgicos(dehechoatodos
losreceptoresdeintersfarmacolgico).Unadeellasesporsulocalizacin:a)
receptoresdelasclulasnodopaminrgicas:pordefinicin,receptores
postsinpticos,yb)receptoresdeclulasdopaminrgicas,tambinllamados
autorreceptores,puesrespondenalmismoneurotransmisorliberadoporlaneurona.
Losreceptoresdopaminrgicospostsinpticossehanclasificadoendosgrandes
grupos,dependiendodesusefectosenunaenzimallamadaadenilatociclasa.Esta
enzimaespartedelafamiliadelossegundosmensajeros(vaselafiguraVII.2),y
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estencargadadeaumentarlosnivelesintracelularesdeladenosinamonofosfato
cclico(AMPc),compuestoquesirveparaactivarsistemasenzimticosligadosms
directamentealosefectosbiolgicos.AslosreceptoresD1estimulanlaadenilato
ciclasa,mientrasquelosD2lainhiben.ElreceptorD1esaproximadamenteloveces
menossensiblealadopaminaqueelD2,ycomoveremosdespus,estasdiferencias
desensibilidadsecorrelacionanconlapotenciadedrogastranquilizantes.
Ambostiposdereceptoreshansidoencontradosenlasreasdeproyeccin
dopaminrgica,aunqueesposiblequeselocalicenenclulasdiferentes.Enel
estriadolaactivacindelosreceptoresdopaminrgicosdisminuyelaactividaddela
vaestriadonegral(laqueregresaalsitiodeorigendelavadopaminrgica
nigroestriada),constituyendoasunsistemaderetroalimentacinnegativa.Es
importantemencionarquelaexposicinprolongadaaagonistasoantagonistas
dopaminrgicospuedeproducircambiosimportantesenlasensibilidaddelreceptor.
Enrelacinconlosautorreceptores,stospuedenexistirencualquierniveldela
neuronadopaminrgicapararegularsuactividad.As,loslocalizadosenlaregin
somatodendrticadisminuyenlafrecuenciadegeneracindepotencialesdeaccin,
mientrasquelaestimulacindelosautorreceptoresaniveldelaterminalsinptica
inhibelasntesisyliberacindelneurotransmisor.Ambostiposdeautorreceptores
son,ensumayora,deltipoD2(portanto,variasvecesmssensiblesal
neurotransmisorquelosD1).
ExistendiferenciasfarmacolgicastantoentrelosreceptoresD1yD2comoentrelos
autorreceptores.
Mencionemos,paraterminar,quetcnicasrecientesdeneurobiologamolecularhan
permitidoidentificarsubtiposdereceptorDopaminergico.As,sehandescrito
cuatrosubtiposdelreceptorD2ydossubtiposdelD1.Quizlalistaseextiendaen
elfuturo.
Comoveremosdespus,losreceptoresdopaminrgicosparticipanengrannmero
deefectosfarmacolgicos,incluyendolosdeagentestranquilizantes,antidepresivos,
antiparkinsonianosyestimulantesyenpatologasneurolgicasypsiquitricas
serias,comolaenfermedaddeParkinsonyamencionada,laesquizofreniayen
fenmenosdeadiccinadrogas.
SEROTONINA
Desdeelpuntodevistahistrico,laserotonina(cuyonombrequmicoes5
hidroxitriptaminao5HT)hasidoelneurotransmisorquemshainfluidoenel
campodelaneuropsiquiatra.Lamayoradelosllamadosalucingenosposee
efectosserotoninrgicos,ademsdeciertoparecidoestructuralconlaserotonina
misma.Cuandosedetectlapresenciadela5HTenelcerebroaparecieronlas
teorasquerelacionabanaesteneurotransmisorconvariasformasdeenfermedades
mentales.
Aunqueexisteserotoninaentodoelcuerpo,stanoatraviesalabarrera
hematoenceflica,porloqueelcerebroproducelapropia.Lasntesisdependedel
aportedeunaminocido,eltriptfano,provenientedeladieta(porloquesus
nivelescerebralesdependen,enparte,delosalimentos).Elsiguientepasoenla
sntesisdeserotoninaeslahidroxilacin(adicindeungrupoOH)deltriptfano,
paradarlugaral5hidroxitriptfano.Laenzimaresponsabledeestareaccinesla
triptfanohidroxilasa.Existelapclorofenilalaninaquebloqueajustamenteaesta
enzima,yquehasidodegranutilidadeninvestigacin.Laadministracindeesta
sustanciapuededisminuirelcontenidocerebraldeserotoninaencasi80%.Estas
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manipulacionessehanhechoparainvestigarlasfuncionesenlasqueparticipaeste
neurotransmisor,yqueestudiaremosmsadelante.
Laserotoninaseobtienepordescarboxilacindel5hidroxitriptfano,reaccinque
sucederpidamente,amedidaqueelprecursorinmediatoseencuentradisponible.
Laserotoninasemetabolizapormediodelamonoaminooxidasa(MAO)yelproducto
detectabledeestecatabolismoeselcido5hidroxiindolactico(5HIAA).
Existenvariosmecanismosporloscualesseregulalasntesis,liberaciny
metabolismodelaserotonina,yvariosdeellossonsensiblesadrogasdeusoclnico.
Vasserotoninrgicascentrales
Pormediodetcnicasdehistofluorescencia(mismasqueseutilizanparala
visualizacindelascatecolaminas)sehanpodidoidentificarncleos
serotoninrgicosenelinteriordelsistemanervioso(vaselafiguraV.I).
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FIGURAV.5.Lasinapsisserotoninrgica.Lasertino(5hidroxitriptamina)(5HT)
sesintetizaapartirdeltriptfano,elcualseconvierteen5hidroxitriptfanopor
laenzimatriptfanohidroxilasa.La5HTpuedealmacenarseenvesculas(2)y/o
liberarse(3).Unavezliberada,puedeocuparreceptorespostsinpticos(4),
recaptarse(5),ocuparautorreceptores(6)ometabolizarseporlaMAOmitocondrial
(7)haciacido5hidroxiindolactico(5HIAA).
Sinembargo,cuandoseaplicanala5HT,lasensibilidaddeestastcnicasesmucho
menorqueconlascatecolaminas,porloqueharesultadodifcilelmapeodelas
fibrasserotoninrgicas.Paraellosehatenidoquetratarpreviamentealosanimales
conaltasdosisdetriptfano,ademsdeconinhibidoresdelaMAO,buscando
aumentaralmximolosnivelesdelaamina.
As,sehaobservadoquelasclulasserotoninrgicasseconcentranenlapartemedia
deltallocerebral,agrupndoseennuevencleosprincipales,conocidoscomo
complejonucleardelraf.Apartirdeestosncleosnacenfibrasquellegana
prcticamentetodoelsistemanervioso(gangliosbasales,hipotlamo,tlamo,
hipocampo,sistemalmbico,cortezacerebral,cerebeloymdulaespinal).Los
ncleosmsanteriores(enanimales)proyectanhacialaspartesmsrostrales(hacia
adelante),mientrasquelasmsposterioresenvansusfibrashacialasreasdeltallo
cerebralylamdula.Atravsdeestasproyecciones,laserotoninaparticipaenel
controldelosestadosdesueoyvigilia,elnimo,lasemociones,elcontroldela
temperatura,ladieta,laconductasexual,algunostiposdedepresin,conducta
suicidayciertosestadosalucinatoriosinducidospordrogas.
Losreceptoresserotoninrgicos
Larespuestaobtenidadespusdeestimularlosncleosserotoninrgicospuede
consistir,porunlado,enunainhibicin(hiperpolarizacinmembrana)provocada
poraumentodelapermeabilidad(conductancia)alK+ ,oporelotro,enaumentode
lafrecuenciadedisparo(asselellamaalincrementoenlaocurrenciadelos
potencialesdeaccin)pordisminucindelaconductanciaalK+ .Apartirdeestos
estudiosfisiolgicosydeotrosfarmacolgicosenlosquesehanempleado
diferentesantagonistas,sehasugeridolaexistenciadevariossubtiposdereceptores
alaserotonina.
Sehandescritotrestiposprincipalesdereceptor:el5HT1,el5HT2yel5HT3.Y
stos,asuvez,sehansubdivididoencuatrosubtiposdel5HT1(delaAalaD),
dosdel5HT2(AyB)y,hastaahora,unodel5HT3.Deellos,lamayorason
postsinpticos,peroalmenosdosdeellos(el5HT1Byel5HT1D)puedenser
autorreceptores,modulandolaliberacindelneurotransmisor.Laocupacinde
receptorespostsinpticosproducesusefectosatravsdesegundosmensajeros
ligadosalafosforilacindemolculasintracelularesy,enalgunoscasos,por
acoplamientoconcanalesinicosdecalcio.
Aminocidos
Elsistemanerviosocontienegrancantidaddeaminocidosextremadamenteactivos
paralograrelfuncionamientoneuronal.Durantemuchosaosnosesabasiestas
sustanciaseranactivasensoslorepresentabanprecursoresdeprotenas
(recordemosquetodaslasprotenasestnhechasdeaminocidos).Ahorasabemos
queestaspequeasmolculassonlasprincipalesresponsablesdelaconduccin
nerviosarpidaenelsistemanervioso.
Aminocidosinhibidores:elGABAylaglicina
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ElGABAeselneurotransmisorinhibidorpredominantedelSNCensuparte
supraespinal(grossomodo,laporcinintracraneal).Enlosaos50ygraciasa
tcnicasneuroqumicasmssensibles,seobservqueelGABA(gaminobutirato)no
sloestabaenelcerebro,sinoqueademseraelrganoquemsGABAcontena.
ElGABAseformaapartirdeotroaminocidotambinabundanteenelcerebro:el1
glutamato.Paradjicamente,esteprecursores,asuvez,neurotransmisor,peroesta
vezexcitador.
Laenzimaquehaceestaconversineslaglutamatodescarboxilasa(GAD),delaque
sehanencontradodosformasdiferentesambasproducenGABAyestncodificadas
endiferentesgenessinembargo,nosabemosanelporqu.LaGADnecesitaparasu
funcionamientodevitaminaB6(fosfatodepiridoxal).
FIGURAV.6.LasinapsisGABArgica.Elcidoyaminobutirato(GABA)sesintetizaa
partirdelglutamatoatravsdeunadescarboxilasa(1),laglutamatodes
carboxilasa(GAD).ElGABApuedeliberarsehaciaelespaciosinpticodirectamente
odesdealmacenesvesiculares(2).Unavezfueradelaterminal,elGABApuede
ocuparreceptorespostsinpticos(3),loscualessehanclasificadoentipoA
(GABAA)oeltipoB(GABAB).Elaminocidopuederecaptarse(4),ocupar
autorreceptores(AR),queusualmentesontipoB(5),ometabolizarseporla
transaminasadelGABA(GABAT)(6).
ElGABAhasatisfecholoscriteriosrequeridosparaconsiderarlocomo
neurotransmisorenlauninneuromusculardecrustceos,comoelacocil(locual
resultaunabuenaindicacindequetambinpuedeserloenmamferos,porquesino
dndequedaralaevolucin?)Enestapreparacin,elGABAproducelosmismos
efectosquelosdelaestimulacindelnerviocorrespondienteylapotenciapara
inducirinhibicinproducidaporextractosdenerviosecorrelacionaconelcontenido
deGABAdelextracto.Finalmente,tantoelGABAcomolaestimulacindelnervio
producenunpotencialinhibitorio(unahiperpolarizacin)poraumentodela
conductanciaalcloro.Ambosefectospuedenserbloqueadosporelmismo
antagonista,labicuculina.
LasneuronasGABArgicasmuestranunadistribucindifusa,loquesugiereque
funcionancomointerneuronas.Existen,sinembargo,algunasvasGABArgicasalgo
mslargascomolaestriadonigralylacerebelovestibular.
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ExistennumerosassustanciasqueinteractanconreceptoresGABArgicos.Todaslas
queinterfierenconsufuncionamientoproducenaumentodelaexcitabilidadcerebral
hastaelpuntodeproducircrisisconvulsivas.
Sustanciasqueproducensueo(losbarbitricos),oqueseutilizancomoansiolticos
(lasbenzodiazepinas),actanenbuenaparteporquefavorecenlatransmisin
GABArgica(vaselafiguraXVIII.I).
SehandescritodostiposdereceptordelGABA:elGABAAyelGABAB.Elagonista
especficoparaelprimeroeselmuscimol,yelantagonistalabicuculina.Parael
receptorGABAB,elagonistaespecficoeselbaclofnyelantagonistaelfaclofn(oel
saclofn).Comodijimos,laocupacindelreceptorGABAAporunagonistaproduce
aumentodelapermeabilidadmembranaraalcloro.Encambio,laactivacindel
receptorGABABdalugaralaactivacindesegundosmensajerosdelafamiliadelas
protenasG.
Elotroneurotransmisorinhibidordeimportancia,particularmenteeneltallo
cerebralylamdulaespinal,eslaglicina.SuefectoessimilaraldelGABA:
hiperpolarizacin(inhibicin)poraumentodelaconductanciaalcloro.Esta
inhibicinpuedeserantagonizadaporlaestricnina,otrasustanciaconvulsivante.
Aminocidosexcitadores:elglutamatoyelaspartato
Estassustanciasseencuentranparticularmenteconcentradasenelsistemanervioso,
yejercenpotentesefectosexcitadoressobrelaactividadneuronal.Durantelaltima
dcadasehaproducidomuchsimainformacinrelativaalaneurobiologadela
transmisinglutamatrgica,graciasaldesarrollodesustanciasconpropiedades
agonistasyantagonistasdelosdiferentessubtiposdereceptordelglutamato.
Algunasdeellassehanaisladodelreinovegetalymuestranpotentesefectos
despolarizantes:elcidoquisculico,obtenidodesemillas,elcidoibotnico,
aisladodehongos,yelcidokanico,provenientedealgasmarinas.Esteltimoes
cercade50vecesmspotentequeelglutamatomismo,ysuinyeccinintracerebral
producedestruccinselectivadecuerposneuronales.Esteefectoneurotxicoha
sidoutilizadoanivelexperimentalparainducirlesionesensistemasdeloscuales
queremosaveriguarsufuncin.Aleliminarlosyestudiarlosdficitqueaparecen,
podemosinferireltipodefuncinenlosqueparticipan.Laventajadeestetipode
lesionesneuroqumicassobrelaselctricas(enlasqueseproduceunadestruccin
localizadamediantecorrienteelctrica)radicaenquelasneurotoxinasafectan
nicamenteloscuerposcelularesdelrea,yaquelosaxonesylasfibrasnerviosas
sonrelativamenteresistentesalkainato,mientrasquelacorrienteelctricaafecta
todosloselementosdelreaencuestin.Porotraparte,seharelacionadoesta
neurotoxicidad,queinduceprdidaneuronal,conlapatologadelaepilepsiay
enfermedadescerebrovasculares.Enamboscasos,sehadetectadoaumentodela
concentracinextracelulardeglutamatodespusdecrisisconvulsivasoaccidentes
isqumicos(porfaltadeirrigacinsangunea)ohipxicos(porfaltadeoxgeno).
Partedelaspruebasdeestoshallazgosradicanenelusodeantagonistasdelreceptor
delglutamato,quehanmostradoprotegeralasneuronasdeestetipodepatologas.
Finalmente,seharelacionadoalglutamatoconuntipodememoria,representado
porelfenmenoconocidocomopotenciacinalargoplazo,aniveldelasinapsis.
Todosestosfactoreshancontribuidoaestimularlainvestigacinsobrelos
aminocidosexcitadores.
Hastalafecha,sehandescritoalmenoscincosubtiposdereceptordelglutamato.
Tresdeellossehandefinidoporlosefectosexcitatorios(despolarizantes)de
agonistasespecficos:NmetilDaspartato(NMDA)kainatoyquiscualato(oAMPA,el
nombredeotroagonistamsespecfico)yporlosdesusantagonistasespecficos.
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Uncuartoreceptor,eldelI2.amino4fosfonobutirato(AP4)queparecerepresentar
aunautorreceptorinhibidor.Yunquintoreceptor,activadoporelcidotransa
minociclopentanodicarboxlico(ACPD)yqueconstituyeunreceptor
metabotrpico,puestieneefectossobreelmetabolismodelosderivadosfosfatados
intracelulares.
Lastcnicasmodernasdeneurobiologamolecularhanpermitidoobtener
informacinsobrelascaractersticasfisicoqumicasdelreceptorascomodesus
interaccionesconotrassustancias.Sehavisto,porejemplo,quelaglicina,
aminocidoconpropiedadesinhibidoras(comovimosantes),aconcentracionesmuy
bajas,facilitalosefectosdelNMDA(excitadores),yquedrogascomolaketamina
(agenteanestsico)ylafenciclidina(drogaqueproducealucinaciones),son
antagonistasdelreceptoralNMDA.
Dadalaubicuidaddelosreceptoresdelglutamato,haresultadodifcilestablecercon
precisinvasnerviosasqueutilicenpreferentementeaesteaminocidocomo
neurotransmisorperoexistenpruebasdequegrannmerodefibrascuya
estimulacinelctricaproduceexcitacinaniveldelasestructurasalasque
proyecta,sondecarcterglutamatrgico.Elaspartato,otroaminocidorelacionado,
podratenertambinsusvasespecficas,ascomoefectosparticularesyseparables
delosdelglutamato.
FIGURAV.7.Lasinapsisglutamatrgica.Elglutamato(GLU),aminocidoexcitador
porexcelencia,secaptadirectamentedelasangreyelespacioextracelularo
atravsdeglucosaylaconversinmetablicaenlaterminalpresinptica(I).
Desdeallpuedeliberarsedirectamenteodesdealmacenesvesiculares(2).ElGLU
puedeocuparreceptorespostsinpticosneuronalesogliales(3)detrestipos
diferentes,denominadosdeacuerdoconlasustanciaqueinteractaconellosen
formamsespecfica:losreceptoresalNMDA(NmetilDaspartato),losnoNMDA
(sensiblesalAMPA)ylosmetabotrpicos,sensiblesalcidotransaminociclo
pentanodicarbixlico(ACPD).Elaminocidotambinpodrainteractuarcon
autorreceptores.(AR)(4).
PPTIDOS
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Recordemosallectorqueunpptidoestformadoporunacadenadeaminocidos.
Asuvez,lospptidosformanprotenas.Estasecuenciasecontroladesdeelncleo
delaclula.
Losllamadosneuropptidosconstituyenvariasfamiliasdemolculasquehan
mostradoejercerefectosparticularesaniveldelsistemanervioso(aunquemuchos
deestospptidossedescubrieronenelintestino).Mencionemosqueelsistema
gastrointestinalcontienetantasneuronascomoelcerebro,lascualesproducenlos
mismosneurotransmisoresquelasneuronascentrales.
Lasneuronassecretorasdepptidosdifierendelasproductorasdetransmisores
aminocidos:estosltimosseformanmedianteunaodosreaccionesenzimticasa
partirdeprecursoresqueprovienen,engeneral,deladieta.Elproductodeestas
reaccionessealmacenaenlaterminalnerviosahastaelmomentodesuliberacin.
Unavezquestaocurre,eltransmisoresrecaptadoporlaterminalparaser
reutilizado.
Adiferenciadeestasclulas,lasneuronasliberadorasdepptidoslossintetizanen
elcuerpocelular(enlosribosomas)ysiempreapartirdeprecursoresmuchoms
grandes.Osea,apartirdemolculasmuchomslargasqueelneuropptido.Estos
precursores,oprohormonas,sonfraccionadosdespusporenzimasespecficas,en
fragmentosmspequeos,algunosdeloscualessernlosneuropptidosquese
liberarnporlaterminal(vaselafiguraX.I.comounejemplo).Tantola
prohormonacomosusfragmentospuedentenerefectosbiolgicos(y,portanto,
receptores)diferentes.Estosfragmentossetransportandespus(porflujoaxonal)
hastalasterminales,dondesepuedenliberarsolosojuntoconotroneurotransmisor
detipoaminocido.Enesta"coliberacin"participaelcalcio.
FIGURAV.8.Lasinapsispeptidrgica.Ensteesquemaseilustralasntesis,el
procesamiento,eltransporteylasecrecindeneuropptidos.Enelncleodela
clulalosgenescodificanlaformacindeARNm(cidoribonucleicomensajero),el
cual,enelretculoendoplsmicorugoso(RER)yelaparatodeGolgi,seconvierte
enunaprotenaprecursora,queasuvezseprocesaenlosalmacenesvesiculares
altiempoquesetransportahacialasterminalessinpticas.Estetransporteaxonal
puedeserhaciadelante(antergrado)ohaciaelcuerpocelular(retrgrado).
Finalmente,laneuronaliberapptidos(cadenasdeaminocidos)enlaterminal
presinptica,querepresentanfraccionesdeterminadasdelaprotenaprecursora.
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Unavezliberados,interactanconreceptorespropiosoajenos,osedegradan
enzimticamente.
Losefectospostsinpticosson,encuantoamecanismosntimos,similaresalosde
losneurotransmisores"clsicos",estoes,atravsdelaocupacindereceptores
ionotrpicos(canalesinicos)ometabotrpicos(porsegundosmensajeros).Algunas
asociacionestransmisorpptidoencontradasenelsistemanerviososonlas
siguientes:
GABAsomatostatina,acetilcolinacolecistoquininaopptidovasoactivointestinal
(VIP),noradrenalinasomatostatinaosustanciaPoencefalinaoneuropptidoY,
dopaminaneurotensinaocolecistoquinina(CCK),adrenalinaneuropptidoYo
neurotensina,serotoninasustanciaPoencefalina.
Existenvariasfamiliasdepptidos,algunosmsparecidosentresqueotros.Unos
funcionanporssolos,mientrasqueotrosmodulanelefectodeaminocidos:elVIP
acentalarespuestadeneuronascorticalesaconcentracionesmuypequeas
(subptimas)denoradrenalina.
Encontramosotrosneuropptidosquepuedenserconsideradosaparte:la
colecistoquinina(CCK),somatostatina,angiotensina,pptidorelacionadoconelgene
delacalcitonina(CGRP),factorliberadordelacorticotropina,etc.Estalista
seguramenteaumentarenlosaosporvenir.
Nopodemostratarendetallecadaunodeestosneuropptidos.Abordaremosen
otroscaptulosaquellosquesehanrelacionadoconefectosfarmacolgicosdefinidos
(comolospptidosopioidesylosefectosdelamorfina).Sloseenumerarnlos
miembrosmsconocidosdecadaunadelascincograndesfamiliasde
neuropptidosconsideradoshastaahora:
a)Oxitocina/vasopresina.
b)Taquiquininas(queincluyelasustanciaP,lakassinina,laeledoisinayla
neuroquininaA).
c)Pptidosrelacionadosconelglucagon(queincluyeelVIP,lasecretina,la
hormonaliberadoradelahormonadecrecimientoGHRH124,etctera.)
d)Pptidosrelacionadosconpolipptidospancreticos(queincluyealneuropptido
Y,entreotros).
e)Pptidosopioides(queincluyelasprohormonasproopiomelanocortina,la
proencefalina,laprodinorfinaysusderivados,comolasendorfinasylas
encefalinas).
HISTAMINA,PURINAS,PROSTAGLANDINAS
Histamina
Lahistaminaseharelacionadoclsicamenteconlosfenmenosalrgicos.Anivel
perifrico,unareaccinalrgicapuedeproducirlaaparicindeurticaria,comezn,
enrojecimientodelapiel,constriccinbronquial,etc.Estasreaccionesalrgicas
puedenserdisminuidasconantihistamnicos,agentesfarmacolgicosquemuestran
efectosaniveldelsistemanervioso.Estehecho,aunadoaldelaimposibilidadpara
lahistaminaquecirculaporlasangredeatravesarlabarrerahernatoenceflica,hizo
pensarqueestasustanciapodraserunneurotransmisorqueseproducaenel
cerebro.Ladeteccinneuroqumicadelasntesisdehistaminaporlasneuronas,
juntoconlaparticulardistribucindeestasneuronashistaminrgicasenelsistema
nerviosohaapoyadoestasospecha.Lahistaminaseconcentraparticularmenteenel
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hipotlamo.Deall,estasclulasenvansusfibrasenformadifusaatodoelsistema
nervioso,talcomolohacenlasdemsneuronasaminrgicas.
Sehandescritotrestiposprincipalesdereceptoresalahistamina.ElH1,descritoen
neuronas,glayclulasvasculares,eselmsprominenteypareceactuarpormedio
delamovilizacindecalciointracelular.LosreceptoresH2,estnrelacionados
directamenteconlaadenilatociclasa,ylosH3,losmssensiblesalahistamina,se
concentrananiveldelosgangliosbasalesyelbulboolfatorio.
Purinas
Enestafamiliademolculasseencuentranlosnucletidosdeadenosina.La
adenosinahasidoencontradavirtualmenteentodaslassinapsisenlasqueseleha
buscado.Susprincipalesefectoselectrofisiolgicosmuestranunatendenciaainhibir
laliberacindetransmisores,perotambinselehandescritoefectospostsinpticos,
queincluyendesdelainterrupcindelaliberacinenlasardillas,actividad
anticonvulsiva(selehallamadoelanticonvulsivoendgeno),aumentodelflujo
sanguneocerebraleinteraccionesconelreceptordelasbenzodiazepinas.Sehan
localizadoalmenosdossubtiposdereceptor:losP1,queestimulanalaadenilato
ciclasa(yporlotanto,aumentanlaconcentracinintracelulardelAMPcclico)yque
sonmssensiblesalaadenosinaquealATP.YlosP2,mssensiblesalATPqueala
adenosinaycuyaactivacinestimulalaproduccindeprostaglandinas.
Alosreceptorespurinrgicostambinseleshaclasificadoenrelacinconlos
efectosdelaadenosinasobrelaadenilatociclasaenA1,quelaestimulan,yenA2,
quelainhiben.
Prostaglandinas
Sonderivadosdelcidoaraquidnico,consideradascomolaspurinasms
comomoduladoresquecomotransmisores.Lasprostaglandinas,ysustancias
relacionadas(prostaciclinaytromboxano),seformanpormediodela
ciclooxigenasa,unaenzimapresenteenvirtualmentetodaslasclulasdelorganismo
(curiosamente,estaenzimaesinhibidaporlaaspirina,yestainhibicinrepresenta
partedelefectoteraputico,analgsicoyantinflamatoriodeestemedicamento).
Existenvariasprostaglandinas.Enelcerebrosehademostradolaexistenciade
prostaglandinasdelaserieEydelaF(PGEyPGF,respectivamente),enlasquecada
serietienevariosmiembros.Aniveldelhipotlamo,intervienenenlaproduccinde
fiebreinducidaporbacteriasotoxinas.
Paraterminar,mencionemosquepuedenexistirotrasmolculasque
contribuyenenlacomunicacinentreclulas,yaseaneuronasogla.La
descripcinrelativamenterecientedelospotentesefectosdegasescomoel
xidontrico(NO)oelmonxidodecarbono(CO)aniveldelasinapsishacen
pensarquelalistadeneurohumoresaumentarenelfuturo.Aestosagentes,
juntoconelcidoaraquidnico,seleshadenominado"tercerosmensajeros",
puessoncapacesdetransmitirinformacinen"sentidocontrario",esdecir,
desdelaterminalpostsinpticaalapresinapsis.Sonmolculasque
seguramentemostrarnsuparticipacinenfenmenosnerviososenunfuturo
EJEMPLOSDELOSMECANISMOSDEACCINDEALGUNAS
HORMONASYNEUROTRANSMISORES
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ESTECAPTULOestdestinadoaanalizarconmayordetallelasacciones(quhacen)
ylosmecanismosdeaccin(cmolohacen)dealgunosdelosmensajeros,enmi
opinin,msinteresantes.Porsupuesto,empiezaporlaadrenalina,mihormona
favorita,tambinllamadaepinefrina.
A)ADRENALINA
Laadrenalinafuedescubiertaen1895porOliverySchferenextractosdeglndula
suprarrenal.Estosextractostienenlapropiedaddeaumentarlatensinarterialyla
frecuenciacardiaca.PosteriormenteStolzyDakinidentificaronsuestructura
qumicayfinalmentefuesintetizada.Laestructuradeestahormonasemuestraenla
figura16.Seformaapartirdelaminocidotirosinaprincipalmenteenlamdulade
laglndulasuprarrenalyenalgunasneuronas,lasllamadasneuronassimpticas.
Funciona,porlotanto,comohormonaycomoneurotransmisor.Lanoradrenalinao
norepinefrinaesunprecursorenlabiosntesisdelaadrenalina.Enrealidadambos
compuestosseencuentrantantoenlasneuronascomoenlassuprarrenales.Sin
embargo,engeneralseaceptaquelaadrenalinaeslahormonaylanoradrenalinael
neurotransmisor.
FIGURA16.Estructuradeadrenalinayrepresentacinesquemticadesu
mecanismodeaccin.
Laadrenalinaejerceimportantesfuncionesentodoelcuerpo.Puedeasegurarsecon
facilidadquenohayunafuncindegrandeomedianaimportanciaparael
organismoenlaquenoparticipe.Porlotanto,noesdesorprenderqueunaenorme
proporcindelasclulasdenuestrocuerpotenganreceptoresadrenrgicos.Todo
elloesventajosoparaquienesnosdedicamosaestecampoporlomismo,la
competenciaesenorme.Esuncampoapasionante,prcticamenteenconstante
ebullicin.
Paramencionaralgunasdelasprincipalesfuncionesdelosagentesadrenrgicosdir
que,dadoquesondelosneurotransmisoresmsabundantes,participanenungran
nmerodelasllamadasfuncionessuperiores,ademsdequeregulanlafrecuencia
cardiaca,latensinarterial,lasecrecinporglndulastantodesecrecininterna
comoexterna,elmetabolismoglobaldelaeconomaalregularlosmetabolismos
especficosderganoscomoelhgado,eltejidoadiposoyelmsculo,enfin,encasi
todotienenquever.Serainterminableunalistadelasclulassobrelasquepuede
actuarlaadrenalinaentreellastenemosalainteligenteneurona,alinfatigable
miocitocardiaco,alhumildeadipocito,alosverstileshepatocitos,alaspequeas
plaquetas,etctera.
Comoresultarobviodeloanteriormentemencionado,existeunagrancantidadde
enfermedadesenlasquedeunaformauotraestnimplcitaslasfuncionesdelos
agonistasadrenrgicosnaturales,laadrenalinaylanoradrenalina.As,seha
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sugeridoqueenalgunostrastornosmentales,comosonlosestadosmaniacosylos
depresivos,existeunaalteracinenelmetabolismoyfuncindeestas
catecolaminas.Enlahipertensinarterialtienenunafuncinimportanteydehecho
algunosdelosfrmacosqueseusanparasutratamientosonagentescon
propiedadesadrenrgicas.Sehapropuestoquelosreceptoresadrenrgicossonun
factorclaveenelasma,yparaeltratamientodeloscuadrosasmticosagudosse
usanagonistasadrenrgicos.Muchosdelosdescongestionantesnasalescontienen
agentesadrenrgicos.
Esfcil,entonces,imaginarporquesimportantesaberquhacenysobretodo
cmohacenloquehacen,losagentesadrenrgicos.Paraellohayrazonescientficas
bsicas:eldeseodesabermsyprofundizarenlosfenmenosesencialesdelavida
yrazonesaplicativas:loquesedescubraesimportanteparamuchasenfermedades
(desdeelresfriadocomnhastalasenfermedadescardiovasculares,pasandoporlos
problemasmentales).
Existenademsrazoneseconmicas:laindustriafarmacuticainvestiga
(desafortunadamentenoennuestropas)muydiversosagentesadrenrgicosparasu
posibleutilizacin.Porejemplo,laventadeunagenteantiadrenrgicodeusoclnico
represent50%delosingresosdeunaenormecompaatrasnacionaldurantela
dcadadelossetenta.Elinvestigadorquelogrelcompuesto,sirJamesBlack,
contribuyademsconotrocompuesto(bloqueadordelaaccindelahistamina)de
usoclnicoimportantsimoycongrandesbeneficioseconmicosparalaindustriaen
laquetrabajaba.Hacealgunosaos,recibielpremioNobeldeFisiologay
Medicinaporsutrabajopioneroenfarmacologamolecular.
Perodirijmonosalomsinteresante.Laadrenalinainiciasusaccionesalasociarse
conreceptoresmembranales.En1948,uninvestigadormexicano,Arturo
Rosenblueth(quientrabajabaconeldoctorCanonenelnorestedeEstadosUnidos),
observquelaadrenalinaproducacontraccinenunmsculoliso:laaortaporel
contrario,elmsculolisodelosbronquiosserelajaba.Perplejosporestosresultados
contradictorios,dichosinvestigadorespropusieronquesegenerabandostiposde
mediadores,segneltejidoenelqueactuabalahormona,yqueconducanalos
diferentesefectos.Estasugerencianofueacertada,perosconstituyuninicio
conceptualparadividirlasaccionesdelahormona.Otroinvestigador,Alhquist,
tambinen1948,llegaunaconclusinmsvlidayquedehecho,constituyela
piedraangulardeloquehoysabemossobreaccionesadrenrgicas.Esteinvestigador
recientementefallecido,alusarunaseriedeanlogosdelaadrenalina,observque
lapotenciarelativadeestoscompuestosparaproducircontraccinorelajacinera
claramentediferente.Estasobservacionesy,porsupuesto,sucapacidad,lollevaron
alaconclusindequelacontraccinocurraporlaactivacindeuntipodereceptor
alcualllamamientrasquelarelajacinsedabaporlaactivacindeotrotipode
receptoralquedenominb.Hoysabemosqueestostiposdereceptoresse
subdividenanms,yqueenrealidadhaytresfamiliasdereceptoresparala
adrenalina:losa1,losa2ylosbadrenrgicos.Cadaunadeestasfamiliastienetres
miembrosyporlotantotenemosnuevereceptores:a1(A,ByD),a2A,ByC)yb
(1,2y3).
Quizparezcamsunentretenimientoqueotracosaesodeandarsubdividiendo
receptoresparaunahormonadada,perotieneunaimportanciatericayprctica
increble.Pondrunejemplo:durantemuchosaossehasabidoquelas
catecolaminasaumentanlasnecesidadesdeoxgenodelcoraznalactivaralos
receptoresbadrenrgicosdelmiocardio.Existencondicionesenlascualeses
convenientebloquearenunpacienteestetipodereceptores.Paraellosehan
diseadodiversosbloqueadoresbadrenrgicos.Porotrolado,enloscuadros
asmticosseutilizanagonistasbadrenrgicospararelajarlamusculaturabronquial.
Ahorabien,imaginemosaunpacientequetengaambostiposdeproblemas:
cardiovascularesyasmticos.Sielgalenoprescribeunbloqueadorbadrenrgico
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general,elpacientemejorardesupadecimientocardiovascular,pero,qusuceder
sipresentarauncuadrodeasma?Losreceptoresbdesusbronquiosestarantambin
bloqueados.Afortunadamente,hoyendalasituacinnoestancomplicada.Me
explicarmejor:elreceptorbdelmiocardioesb1adrenrgico,mientrasqueelde
losbronquiosesb2Dadoquelaindustriafarmacuticayahalogradosintetizar
agentesselectivosparalosdiferentessubtipos,podemosadministraralpacienteun
bloqueadorb1adrenrgicoselectivoydejarenpazsusb2paracualquieremergencia
asmtica.
Decaentoncesquehaytresfamiliasotiposbsicosdereceptoresadrenrgicos,
todosellospertenecenalafamiliadelossietedominiostransmembranaleso
acopladosaprotenasG.Engeneralestosreceptoresseencuentrandistribuidosen
formapreferencialenlosdiferentestejidosporejemplo:elcoraznesricoen
receptoresb1adrenrgicos,mientrasquelaaortacontienemltiplesreceptoresa1
adrenrgicos.Elconocimientodequeexistentantosreceptoresdiferentesparaesta
hormonayneurotransmisoresmuyreciente,yanseignoraladistribucinportipo
ysubtipoencadatejidoysuparticipacinenlasaccionesdeestemensajero.Por
otrolado,unaclulapuedecontenermsdeuntipodereceptoresparalaadrenalina.
Nohacemuchosaos,en1981,demostramosqueeladipocitohumanocontiene
receptoresadrenrgicosdelastresfamiliasprincipales,esdeciral,a2yb
adrenrgicos.Dehecho,delafamiliab,eladipocitoexpresalostressubtipos:elb1,
elb2yelb3.Ahorasabemosqueestehechoesbastantegeneralyque
frecuentementelasclulasexpresanvanosdelossubtiposparaunamismahormona.
Otroaspectosumamenteinteresanteesquelosreceptoresestnasociadosasistemas
especficosdetransduccin.Mimaestro,JohnFain,yyofuimoslosprimerosen
establecerclaramenteestehecho.Comohemosvisto,losdiferentesreceptoresb
adrenrgicosestnacopladosactivadoramentealaadenililciclasaatravsdeGs
comohemosvisto.Losreceptoresa2adrenrgicosseacoplanalaciclasaenforma
inhibitoriaatravsdeGi,ylosreceptoresa1seacoplanalrecambiode
fosfoinostidosatravsdeGq(verlafigura16).Ademsdelaexistenciadelos
diferentessubtipos,enlosltimosaosnoshaquedadoclaroquecadareceptorno
enciendeunsealamientolineal,sinounared,comodiscutimoscuandohablamosde
lasprotenasG.As,esclaroqueestosreceptores,ademsdemodularlaadenilil
ciclasayelrecambiodefosfoinostidos,tienenaccionessobreotrossistemasde
transduccin,comosonalgunoscanalesparasodio,calcioypotasio.Msan,el
acoplamientodeunreceptornoslodependedelreceptorsinodelrepertoriode
protenasGydeefectores(canalesinicos,otrasfosfolipasas,etc.)queexpresacada
clula.
B)INSULINA
Unahormonaquehaatradoelintersdemilesdecientficosydelpblicoen
generaleslainsulina.Estahormonaesunpolipptidoconunpesomolecularde6
000Daltones,yesproducidaysecretadaporlasclulasbetadelosislotesde
Langerhansdelpncreas.Sinduda,granpartedelintersquesehagenerado,se
debeasuimportanciaenelmantenimientodelosnivelesdeglucosaenlasangrey
eneltratamientodeladiabetesmellitus.
Alrededorde1890MeringyMinkowskyhabandemostradoquelaextirpacindel
pncreasproduce,enanimalesdelaboratorio,unpadecimientosimilaraladiabetes
mellitus.FueronunosinvestigadorescanadiensesdelHospitalGeneraldeToronto,
BantingysualumnoBest,unjovenestudiantedemedicina,quieneslograronextraer
elprincipioactivodelpncreasydemostraronsuutilidadteraputicatantoenperros
diabticoscomoenhumanosestosestudiosserealizaronentre1921y1922.En
esostrabajosparticipMcLeod,enesemomentojefedelDepartamento,yconquien
Bantingtuvoinnumerablesconflictos.RecibiaosdespusjuntoconBantingel
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premioNobeldeFisiologayMedicinaBanting,porsucuentadecidicompartirsu
partedelpremioconBest.
ElprimerpacienteenrecibirelbeneficiodetalesdescubrimientosfueLeonard
Thompson,unmuchachodiabticode14aosinternadoenelHospitalGeneralde
Toronto.Ladiabetesdeestemuchachoseencontrabatotalmentedescompensaday
BantingyBestdecidieronemplearsuextractocomountratamientoexperimental.El
resultadofueespectacularyabri,sinduda,unadelasgrandesavenidasenla
historiadeltratamientodelasenfermedadesendocrinasengeneralydeladiabetes
enparticular.Para1926yasecontabaconinsulinacristalina,yen1960Langer
establecisusecuenciadeaminocidos.EsteinvestigadorobtuvoelpremioNobel
deQumica.
Losestudiosacercadelainsulinahancontinuadoavanzando.Actualmentepodemos
cuantificarconprecisinlacantidaddeinsulinaquehayenlasangreyenlos
diversostejidos(metodologaqueestasociadaaotropremioNobel)adems
existenmuydiversospreparadosdeinsulinacondiferentesvelocidadesdeabsorcin
paraunmejortratamientodelospacientes.Dosavancesnotablesmerecentambin
sermencionadosdadoqueelconsumodeinsulina(obtenidaprincipalmentdel
cerdo)esmuyimportante,sehaconsideradoquesudisponibilidadpodallegaraser
limitanteparaeltratamientodelgrannmerodepacientesquelarequieren.Para
evitaresto,enladcadadelossesentasedesarrollaronlosprocesosdesntesis
qumicacompleta.Estosprocesos,aunquecostosos,ofrecenunaalternativaysehan
mejoradoenlosltimosaos.Otraopcinqueyaharesultadodeutilidadprcticaes
lainsercindelainformacingenticaparalasntesisdelahormonaenelADNde
microorganismos.Estosmicroorganismosproducenlahormonayesposible
cultivarlosengrandesfermentadoresindustriales.Estaaltatecnologadeingeniera
genticaseempleaconxitoenloslaboratoriosLillydeEstadosUnidos,que
producendesdehacevariosaosinsulinaporestosmedios,parausoenpacientes.
Lainsulinaeslaprincipalhormonaencargadadedisminuirlosnivelesdeglucosaen
sangre.Delosaostreintaalossetentasedescubrieronmuchasdelasprincipales
accionesdelainsulina.Estahormonaaumentaeltransportedeglucosaalinteriorde
lasclulasysuconversinaglucgenoademsaumentalaoxidacindelazcar.
Favoreceelprocesodesntesisdelpidosydisminuyetantolamovilizacindegrasa
delosdepsitos,comosuoxidacinenelhgadoadems,aumentaeltransportede
algunosaminocidosenlasclulasblanco.Estasacciones,ymuchasotrasdescritas
hastanuestrosdas,ocurrenrpidamente,encuestindeminutos.Adems,hayclara
evidenciadequelainsulinaejerceaccionesmstardas,lascualestomandehorasa
dasdentrodeestasltimasestelserunfactordecrecimientocelular.
Pero,cmohaceloquehacelainsulina?Sindudaunodelosgrandesavancesque
hanocurridoenlosltimos15aoseselconocimientodelaestructuradelreceptor
delainsulina.EltrabajopionerodePedroCuatrecasasaclarvariosaspectos.Este
investigadoracopllainsulinaamolculasdegrantamaoquenopodanentrara
lasclulaslainsulina,asacoplada,aunpodaejercersusefectos.Elloestableca
queelreceptorselocalizabaenlamembranaplasmtica.Porotrolado,intent
purificarelreceptor,conrelativoxito.Lastcnicasqueseusabanenesemomento
nolepermitanlograrlaabsolutareproducibilidaddelosresultados.Sutrabajofue
sujetodemltiplescriticas,justaseinjustas.Hoy,msde20aosdespus,muchos
desushallazgoshansidototalmentecomprobadosysulaborpioneraesreconocida
porlosexpertos.
Hacia1980trabajenBrownUniversityconmimaestroJohnFain.Enlos
laboratoriosqueestabanalfinaldelcorredortrabajabaMikeCzech,unjoveny
brillanteexalumnodeFainqueliderabaaungrupodeentusiastasycapaces
posdoctorales.PaulPilch,qumicodecorazn,habalogradoentrecruzarlainsulina
radiactivaconsureceptory,pormediodetcnicasrefinadas(electroforesisy
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radioautografa),haballegadoaestablecerelpesomoleculardelreceptor.Poco
despusseincorporalgrupoJoanMassagu,jovencatalnquienavanz
audazmenteenelestudiodelassubunidadesdelreceptor.As,enunoscuantos
aosestegrupologrestablecerlaestructuradelreceptordelainsulina.Un
sueoquedurantemuchosaoshabanacariciadomuchosinvestigadores.Vale
lapenamencionarquenadieenestemundoestaislado,yasotrosgrupos,
incluyendoaldeCuatrecasas,hicieronimportantescontribucionesparaafinar
elmodeloactualquesepresentenlafigura10.Elreceptordelainsulinaes
unaprotenadepesomolecularaproximadode310000Daltones,estformada
pordossubunidadesllamadasalfaconpesode125000ydosbetaconpeso
aproximadode90000Daltones.Estassubunidadesestnenlazadasporuniones
disulfuro.Pareceexistirsolamenteungenparaelreceptordelainsulina,pero
porprocesamientoalternativodelARNquelocodificadaorigenadossubtipos
dereceptores,AyB,paralahormona.Hayevidenciadequeelreceptores
sintetizadocomounasolaprotenayposteriormenteesdivididoyprocesado.El
procesamientodeesteprecursordelreceptornosloinvolucrael
fraccionamientoensussubunidades,sinoqueademsparticipanotrosprocesos
comolaincorporacindeazcaresdichoprocesamientoposiblementeocurra
envesculasespecializadasdelaparatodeGolgi.
Lassubunidadesalfacontienenelsitiodefijacindelainsulina.Hayevidenciade
quepodraexistirmsdeunsitioparalahormonaydequequizhayacierta
interaccindeunsitioconelotro.Lassubunidadesbetahansidomotivode
interesantsimoshallazgos.KasugayKahndemostraronqueelreceptortiene
actividaddeprotenacinasadetirosina.Posteriormenteelgenquecodificael
receptordelainsulinafuedonadoyhasidoexpresadoenmuchossistemas,as
comosujetoadiferentesmanipulaciones(mutaciones,formacindequimeras,etc.)
paraavanzarenelmecanismodesuaccin.Elreceptorsefosforilatantoporsu
propiaactividaddetirosinacinasa(autofosforilacin)comoporotrascinasas
(fosforilacinheterloga)elmecanismogeneraldeaccindeestosreceptorescon
actividaddeprotenacinasahasidodescritoenelcaptuloV.Indudablemente,
muchosehaavanzadosinembargo,faltanmuchosaspectosporaclarar.
Unalasprincipalesaccionesdelainsulinaesdisminuirlaconcentracindeglucosa
enlasangre,locualselograalaumentareltransportedeazcaralinteriordelas
clulasesteefectopuedeobservarsefcilmenteenclulasaisladas.Durantemuchos
aossehadebatidoacercadelosmecanismosmolecularesresponsablesdedicho
efecto.Sabemosqueeltransportedelaglucosasellevaacabopormediodeun
transportadorespecfico,elcualsehaaislado,einclusoreconstituido,enmembranas
artificiales.Lapreguntafundamentalhasido,cmoaumentalainsulinael
transportedelazcar?Sebuscaronposiblesactivadoressinencontrarseninguno.No
hacemuchotiempo,dosgrupos,eldeCushmanyeldeKono,encontraronunhecho
quehacambiadonuestraconcepcindelfenmeno.Enpocaspalabras,sedescubri
queelnmerodetransportadoresenlamembranaplasmticaaumenta
considerablementebajolaaccindelainsulina.Lapreguntainmediatafue,de
dndevienen?Ysurgique,aligualqueconlosreceptores,lostransportadoresse
localizannosloenlamembranaplasmtica,sinotambinenvesculas
intracelulares.Msexperimentosconfirmaronloanterioryademsaportaronla
siguienteobservacin:bajolaaccindelainsulinalostransportadoresintracelulares
deglucosaseincorporanalamembranaplasmticaporlotanto,elnmerode
transportadoresdisminuyeenlasvesculasintracelularesyaumentaenlamembrana
plasmtica.Adems,alterminarlaaccindelainsulinaelprocesoserevierte.Pero,
cmoserelacionanlaactividaddetirosinacinasadelreceptorylatranslocacinde
transportadoresdeglucosa?staesunadelasgrandeslagunasquequedananen
nuestroconocimiento.
C)HISTAMINA,SEROTONINA,PROSTAGLANDINASYADENOSINA
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Existeunampliogrupodesustanciasdeintensaactividadbiolgicayenorme
importanciaquefuncionancomohormonaslocales.Muchasdeellassonproducidas
porelorganismoenrespuestaacambiosoagresioneslocalizadassufuncin,desde
unpuntodevistateleolgico,esdecirfinalista,esrestablecerelequilibrioperdido
enestesentidosonunremedioendgeno,estoes,delmismoorganismo,parasus
males.En1916,sirEdwardSchferacueltrmino"autacoide"parareferirsealas
hormonasengeneral.Sinembargo,lapalabraautacoidedescribeenformacorta
yconmuchamayorpropiedadalashormonaslocalesesporelloqueseutiliza
principalmenteenesteltimosentido.Comomencionyaenuncaptuloanterior,
desdeelpuntodevistaetimolgicoestetrminoprovienedelgriegoautosque
significapropio,ydeakosquesignificaremedioomedicamento.Esdecir,el
significadoetimolgicoseadaptaclaramentealaideadelahormonalocal,lacual
esunautomedicamentopararestablecerelequilibriodelorganismo.Dentrodeeste
ampliogrupodesustanciasheseleccionadoacuatrodeellas,relativamente
conocidascomohormonaslocalesycongranimportanciafisiolgica.Ellasson:
lahistamina,laserotonina,laadenosinaylasprostaglandinas.
i)Histamina
Esteautacoide,cuyafrmulapresentoenlafigura17,eselproductodela
descarboxilacin(eliminacindeC02)deunaminocido:lahistidina.Esmuy
interesanterecordarqueesteproductofueaisladoysintetizadocomounacuriosidad
qumicamuchoantesdeconocersufuncinenelorganismo.Existalacreenciaque
eraslounproductodelaaccindelasbacterias.Para1910yasesabaquese
producaenmuchostejidos,principalmenteenelmsculolisodelosvasos
sanguneossinembargo,nofuesinohastacasi20aosdespus,en1927,queBest,
Dale,DualeryyThorpelaaislarondetejidosfrescos.Estehallazgoestableci,sin
dudas,quelahistaminaesunconstituyentenaturaldelostejidos.Esinteresante
ademshacernotarquelapalabrahistaminaprovienedelgriegohistosquequiere
decirtejidoydeamina:laaminadelostejidos.
Lainmensamayoradequienesnosededicanalascienciasbiomdicas,cuando
oyenhablardeantihistamnicos(bloqueadoresoantagonistasdelaaccindela
histamina),piensanexclusivamenteenreaccionesdetipoalrgicolocualnoes
sorprendente,yaquedurantemuchosaoscasitodalainvestigacinyporendeel
conocimientoestuvieronenfocadosaesteaspecto.Losantihistamnicosclsicos,
quetodosconocemos,bloqueanslountipodelosreceptoresparalahistamina,los
H1.
FIGURA17.Estructuradelahistaminayrepresentacinesquemticadesu
mecanismodeaccin.
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Yaenlosaoscincuentahabaevidenciadequeexistamsdeuntipodereceptor
paraesteautacoide,peronofuesinohastalossetentacuandosesintetizaron
compuestosconselectividadparaelotrotipodereceptores,paralahistamina,los
H2.EnestosdesarrollosfuefundamentaleltrabajodesirJamesBlack,aquiennos
referimosenlneasanteriores.Pocodespusdelasntesisdelosantihistamnicos
selectivosH2,stosfueronincorporadosalarsenaldemedicamentosusadosenla
prcticaclnica.Desdehaceunosdosotresaossehanpublicadotrabajosque
sugierenlaexistenciadeuntercertipodereceptorparalahistamina:elH3.
Representoenlafigura17loquesabemosdeestosreceptores.Comopuede
apreciarse,elreceptorH1elasociadoalosfenmenosalrgicosestacoplado
alrecambiodefosfoinostidosyalcalcio,mientrasqueelreceptorH2estacoplado
enformaactivadoraalaadenililciclasaatravsdeGs.EnelcasodelreceptorH3
ansedesconoceelsistematransductoralqueseacopla.Mencionaralgunasdelas
principalesaccionesdelahistaminayeltipodereceptorinvolucrado.Seha
observadoquelahistaminaproducedostiposdeefectossobrelosvasossanguneos:
1)dilatacin,mediadaatravsdereceptoresH2,y2)contraccin,mediadapor
receptoresH1.Elenrojecimientoyeledemalocalizado,observadosenlas
reaccionesalrgicasseproducenalactivarselosreceptoresH1.Otrofenmeno
alrgicoqueinvolucraareceptoreshistamnicosdeestetipoeslabronco
constriccin,asociadaacuadrosdetipoasmtico.Elcorazntampocoescapade
tenerreceptoresparalahistaminaenestergano,laactivacindereceptoresH1
disminuyelaconduccinelctrica,yenalgunasespecieshayreceptoresH2que
provocantaquicardia.Lahistaminatambinmodulalapresinarterial:
aparentementelaactivacindelosreceptoresH1laelevayladelosH2la
disminuye.Lahistaminaesunimportanteneurotransmisorenelsistemanervioso
centrallostressubtiposconocidosdereceptoresparalahistamina,parecentener
muydiversasfuncionesenelcerebro.
Otroefectoimportantedelahistaminaesaumentarlasecrecingstrica.Durante
muchosaossesupoquelahistaminaaumentabalasecrecindecidoclorhdrico
enelestmago.Sinembargo,elhechodequeningunodelosantihistamnicos
conocidoshastaentonces(detipoH1)mostrarautilidadparareducirlasecrecin
gstricahacadudardelaimportanciafisiolgicadedichofenmenoyse
considerabacomounacuriosidadconciertautilidaddiagnstica.Conlasntesisde
antihistamnicosH2resultclaroquelahistaminasjuegaunpapelfisiolgicoenla
regulacindelasecrecingstrica.Adems,estosantagonistasH2hanresultadode
enormeutilidadparaeltratamientodelospacientesconlceragastroduodenal.
ii)Serotonina
Durantemuchosaossesupoquesisedejabacoagularlasangre,enelsuerose
encontrabaunasustanciavasoconstrictora,esdecir,queaumentaeltonovascular.
En1948Rapportysuscolaboradoresaislaronycristalizaronestecompuesto,alcual
ledieronelnombredeserotonina(unindelaspalabrassueroytonomuscular).
Estecompuesto,sintetizadoapartirdelaminocidotriptofano(laserotoninaesla5
hidroxitriptamina,5HT),seencuentralocalizadobsicamenteentreslugares:en
lasclulascromafinesdelintestino,enalgunasneuronasdelsistemanerviosocentral
yenlasplaquetas.Hansidoidentificadosmuydiversostiposdereceptoresparaeste
compuestoporlomenossietefamilias,yalgunasconvariossubtipos.
Aparentementelosdiferentessubtiposdelafamilia5HT1estnacopladosenforma
inhibitoriaalaenzimaadenililciclasayadiversoscanalesinicos,atravsdeGi
mientrasquelos5HT2,estnacopladosalrecambiodefosfoinostidosyalcalcio.
Losreceptores5HT3sonreceptorescanal,los5HT4,5HT6y5HT7seacoplan
activadoramentealaadenililciclasa,ydelos5HT5ansedesconocesu
mecanismodeacoplamiento(figura18).Comopodrobservarseesteesungrupode
enormecomplejidadconmuydiversostiposdereceptores.Enestemomentola
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tipificacindelosreceptoresqueparticipanencadaunadelasaccionesdela
serotoninaesuncampodegranactividad.
Comoesdeesperarse,conbaseensudistribucin,laserotoninaafectael
funcionamientointestinal.Esteautacoideaumentanotablementelamotilidaddel
intestinodelgado.Porotrolado,producevasoconstriccinyaumentatantolafuerza
comolafrecuenciadellatidocardiaco.Enlahipfisislaserotoninapareceserun
importantereguladordelasecrecindealgunashormonas,comoladelcrecimiento,
laprolactinaylasgonadotrficas.Hayclaraevidenciadequelaserotoninaesun
neurotransmisorenelsistemanerviosocentralsehapostuladoquealteracionesen
elmetabolismooenlaaccindeestecompuestopuedentenerrelevanciaenalgunos
desequilibriosmentalescomolaesquizofreniaoelautismoinfantil.Otrodatode
importanciaesquealgunoscompuestosalucingenos(comolapsilocinayla
psilocibina,productosdeloshongosalucingenosyelLSD)interactanfuertemente
conreceptoresserotonnicos.Ademsestetipodereceptoresparecetenerunagran
importanciaenlamodulacindelestadodenimoyporlotantoasociadoa
trastornosdepresivos.staesunreadeintensaactividad.
FIGURA18.Estructuradelaserotonina(5hidroxitriptamina)yrepresentacin
esquemticadesumecanismodeaccin.
iii)Prostaglandinas
En1930dosgineclogosestadounidenses,KurzrokyLieb,descubrieronqueel
teroserelajabaycontraaalexponerseelsemenhumano.Pocosaosmstarde,
GoldblatenInglaterrayWulerenSueciareportaronqueelextractodelaprstata
tenaactividadsobreelmsculoliso.ElmaterialfueidentificadoporEulercomoun
lpido,quienlobautizconelnombrede"prostaglandina".Fuenecesarioungran
avancetcnicoparaaislareidentificarestoscompuestos,locualnoselogrsino
hasta1960.Deesapocaalafechaelnmerodepublicacionesquehablandeestos
compuestosyquedescribensusaccioneshaaumentadoenformasorprendente.
Ahorasabemosqueelcidoaraquidnico(uncidograsopolinsaturado,presenteen
muchosfosfolpidosdelamembrana)eselprecursordeungrupodecompuestos
muyactivosbiolgicamente,entreloscualesseencuentranlasprostaglandinas,los
leucotrienosylostromboxanos.
Mecentrarenlasprostaglandinas,nosinantesmencionarqueunadelasdrogas
msampliamenteusadasenelmundo,laaspirina,esuninhibidordelasntesisde
prostaglandinas.Comoustedessaben,laaspirinaseutilizacomoanalgsico(quitael
dolor),antipirtico(suprimelafiebre)yantiinflamatorio.Muchasdeestasacciones
delaaspirinasedebenaquebloquealaformacindeprostaglandinasenel
organismo.Enestemomentohayevidenciadediversostiposdereceptorespara
estoscompuestosconacoplamientosalaadenililciclasayalrecambiode
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fosfoinostidos.Todosestosreceptoresparecencorresponderalafamiliadelossiete
dominiostransmembranales.
Algunosdelosefectosmsprominentesdelasprostaglandinassonlossiguientes:1)
inhibenlaagregacindelasplaquetasaloponersealefectodelostromboxanos(la
aspirinabloquealasntesisdeprostaglandinasperotambinladetromboxanos,yas
ejercesuaccinantitrombtica)2)elmsculolisopresentavariostiposde
respuestas:a)elmsculobronquialserelajabajolaaccindelasprostaglandinas,
porloquesehanusadoeneltratamientodepacientesasmticos,b)las
prostaglandinasaumentanlacontraccindelteroporlomismo,sehantratadode
usarcomoabortivos,yc)elmsculolisogastrointestinalvaraensurespuesta
segnlareginanatmica3)otraaccinimportanteesladisminucindela
secrecingstrica.Estaaccinhapermitidotenerlaesperanzadedisearanlogos
quepuedansertileseneltratamientodelalcerapptica4)enelsistemanervioso
lasprostaglandinasaumentanodisminuyenlaactividadelctrica,segnlaregin5)
adems,sabemosquesonimportantesenlaregulacindelasecrecindealgunas
hormonas,y6)desdeelpuntodevistametablicosuaccinmsimportantees
disminuirlamovilizacindegrasadelosdepsitos.
iv)Adenosina
EstecompuestoesunproductodelmetabolismodelATP,lamonedaenergticadela
clulaseliberaenmuchostejidoscuandolasclulastienenunadeficienciaensu
aportedeoxgeno.As,sehavistoquecuandohayfaltadeoxigenacinenel
coraznseIiberaadenosina,lacualtiendeacompensarelproblemaaumentandoel
riegocoronarioydisminuyendoelgastoenergtico.
Aligualqueenelcasodelasprostaglandinas,estecompuestoqueinhibela
agregacinplaquetaria,dilatalosvasossanguneosprincipalmentedelas
circulacionescoronaria(cardiaca)ycerebral,disminuyelaliberacindealgunos
neurotransmisoresdetipoexcitadorenelsistemanerviosocentral,disminuyela
contraccindelmsculointestinal,disminuyelaliplisiseneltejidoadiposo,e
inclusoactacomoprotectordelafuncinheptica.Estadiversidaddeacciones
nuevamentenosilustralaimportanciafisiolgicaqueposiblementetengael
compuesto,perotambinnoshabladelasdificultadesparacualquieraplicacin
teraputica.Sinembargo,sehandiseadocompuestosquealteraneltransporteoel
metabolismodelaadenosina,loscualesssehanusadoyaconfinesteraputicos.
staestambinunreaactivaylovaasermsenlosprximosaos.
ExistendiversosreceptoresparalaadenosinaquejuntoconlosdelATPconstituyen
lafamiliadelosreceptorespurinrgicos.Todosellosparecentambinformarparte
delagranfamiliadelosreceptoresconsietedominiostransmembranales.
Otroaspectodeinters,respectoalaadenosina,essurelacinconlasmetilxantinas.
Estasltimassoncompuestosbloqueadoresdelafosfodiesterasa,lacualrompee
inactivaelAMPcclico,yademssonpotentesantagonistasdelasaccionesdela
adenosina.Lasmetilxantinasestnconsideradasentrelasdrogasdemayorconsumo
porlossereshumanosennuestrosdas.Lacafena,lateofilinaylateobrominason
algunosdelosintegrantesprincipalesdeestegrupo,ysonconstituyentesactivosdel
caf,eltyelchocolate.Ciertoesque,cadavezconmayorfrecuencia,seingiere
cafdescafeinado,peroparacompensarseconsumeunagrancantidaddecafenaen
losrefrescosdecola.Esmuyposiblequeelefectoestimulantedeestasbebidasse
debaalantagonismodelaaccindelaadenosinaqueejercenlasmetilxantinas.
D)GLUCAGON,VASOPRESINAYANGIOTENSINAII
Enestaseccintratarderevisarbrevementealgodeloquesabemosacercadetres
hormonasdenaturalezapeptdica,lascualesejercenunaprofundaaccinsobreel
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metabolismo:elglucagon,lavasopresinaylaangiotensinaII.Comenzarporel
glucagon.
i)Glucagon
Estahormonaesunpolipptidoconunpesomolecularde3500Daltones
aproximadamentequeseproduceenlasclulasalfadelosislotesdeLangerhansdel
pncreasyesunadelasprincipaleshormonashiperglicemiantes,esdecir,aquellas
queaumentanlosnivelesdeglucosaenlasangre.Recordemosquelainsulina
tambinesproducidaenlosislotespancreticosyejerceunaaccinopuesta.Estas
pequeasislasdeclulasdesecrecininternaseencuentrandentrodelaestructura
delpncreasrodeadasporlasclulasproductorasdelosjugosdigestivosysu
funcinesregularlaconcentracindeglucosaenlasangre.Sonunsistemadeajuste
muyfinodelaglucemiacuandoelniveldeglucosaensangreseeleva,aumentala
secrecindeinsulina,lacual,comoyahemosdescrito,favorecelaentradadeeste
azcaralasclulasysuposteriormetabolismo,disminuyendoenconsecuenciasu
concentracinenlasangre.Porelcontrario,cuandolaglucemiabaja,losislotes
secretanglucagon,elcualseencargade"indicar"alhgadoqueaumentesu
produccindeglucosa,yaltejidoadiposoqueliberecidosgrasosyglicerolcomo
fuentesdeenergaymaterialparalasntesishepticademsglucosa.Vistoas,nos
percatamosdequeestosislotessonunreguladordelaglucemiapodramos
llamarlesunglucostato.Losislotessepuedenaislareincubarportiempo
relativamentelargosinquesedeterioren.Sehapensadoentransplantarlosa
pacientesdiabticoscomounaalternativateraputicaymilesdeestudioshansido
realizadosconellos.
Perovolvamosalglucagon.EstamolculafuedescubiertaporMurliny
colaboradoresen1923,tanslodosaosdespusdeldescubrimientodelainsulina.
Sinembargo,suhistoriahasidounpocogrisencompensacinconlahistoriadela
insulina,suvecinadelasclulasdeallado,queesbrillante,espectacular,
maravillosa,comolasgrandesavenidas:llenadeluces.Eldescubrimientodel
glucagonrecibipocoreconocimientoparailustrarelescasointersquegenerdir
quepasaronmsde30aosdesdesudescubrimientohastasupurificacin.Para
todoexisteunarazn.Aqusedebielcontrastedeintersyavanceentreinsulina
yglucagon?Unaraznimportanteeslarpidaaplicacinteraputica,lautilidad.La
insulinapodaemplearseparaeltratamientodeunodelosgrandesmalesdela
humanidad,ladiabetes.Elglucagonnotienelamismasuerte,suutilidadenla
prcticamdicaeslimitada:sloseutilizaparaalgunoscasosdehipoglucemiay
recientementeparaalgunosproblemascardiovasculares.Nimodo,unanacicon
estrellaylaotraestrellada.Loquehadadopopularidadalglucagoneselhechode
quesuaccinenalgunascondicionesesadversa.Voyaexplicarme.Porallenel
iniciodelossetenta,aldesarrollarselastcnicasdedeteccindehormonasenel
suero,seobservqueenalgunosdiabticoslosnivelesdeinsulinanoestaban
disminuidoscomosesuponaestabannormales,perolosdeglucagonestaban
elevados.As,elgrupodeUngerpropusoqueelglucagonquizeraresponsableen
partedelosproblemasdeldiabtico.Hoysabemosqueladiabetesesuna
enfermedad(ogrupodeenfermedades)muchomscomplejadeloquepensbamos.
Muchosfactorescontribuyen,yposiblementeelexcesoenlasecrecindeglucagon
seaunodeellos.
Para1972sehabalogradolasntesisqumicadelglucagonyconelloseempezaron
asintetizarcompuestossimilares(anlogos)alglucagoncondosideas
fundamentales:conocerqupartesdesuestructurasonimportantesparasu
actividady,porotrolado,sintetizarantagonistasquepudieranbloquearlasacciones
deglucagonsobreelorganismoyaspoder,talvez,aliviaralgunosdelosproblemas
deldiabtico.
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Hastaelmomentosloseconoceunreceptorparaelglucagon,elcualestacoplado
enformaactivadoraalaadenililciclasay,enapariencia,enformasecundariaala
movilizacindecalcio,probablementeatravsdelsistemafosfoinostidoscalcio.Al
activarelglucagonasureceptorenelhgado,seproduceunincrementorpidoen
losnivelesdeAMPcclico,elcual,asuvez,activaalaprotenacinasaAymediante
lacascadadefosforilaciones,quedescribcaptulosatrs,seactivanlarupturade
glucgenoyotrosprocesos.
ii)Vasopresina
Lavasopresina,comosunombreloindica,esunapotentehormonavasopresora,es
decir,aumentalacontraccindelosvasosylatensinarterial.Tambinrecibeel
nombredehormonaantidiurtica,mismoquedescribeotradesusacciones
principales:disminuirladiuresis,esdecir,laprdidadelquidosporlaorina.
Lavasopresinauhormonaantidiurticaesliberadaporlahipfisisposterior(una
glndulaneurosecretoralocalizadaenlabasedelcerebro)cuandolaingestinde
lquidosespocaycuandodisminuyeellquidoextracelular.Estahormonaesun
pptidopequeoformadoslopornueveaminocidos.Suestructurafue
determinadaporDuVigneaud,quienademslasintetiz,porloqueseleotorgel
premioNobelpocodespusdesudescubrimiento.Esteinvestigadorysugrupo
estudiarontambinlaoxitocina,unahormonamuyparecidaalaanterior(slo
cambiaendosaminocidos),responsabledelacontraccinuterinaduranteelparto.
Estahormonaantidiurticaseutilizaparaeldiagnsticodeladiabetesinspida(no
confundiraestaenfermedadconladiabetesmellitus,ladiabetescomnquetodos
conocemos).Seutilizatambincomomedicamentoparacontrolarelsangradode
vricesesofgicasenlospacientescirrticos.
Lavasopresinaejercesusefectosalactivaradostiposdereceptores:losV1ylos
V2.LosefectospresoresseejercenalactivaralosreceptoresV1,delosqueexisten
dossubtipos(AyB)yloscualesestnacopladosarecambiodefosfoinostidosya
movilizacindecalcio.LosefectosantidiurticosseejercenmediantereceptoresV2
queestnacopladosenformaactivatoriaalaadenililciclasaatravsdeGs.
Actualmentecontamosconanlogossintticosdelavasopresina,loscualesson
selectivoshastapor1000vecesparaalgunosdelossubtiposdereceptoresdedicha
hormona.Nodebepensarsequelavasopresinanotieneefectosenotrosrganosse
haobservadoqueesunimportantemoduladordelmetabolismoheptico,ademsde
tenerefectossobrelasplaquetaseinclusosobrealgunasneuronas.
iii)AngiotensinaII
Hacecasiunsiglo,en1898,sedescubriqueelextractodelrinproduceunfuerte
efectovasopresoraesteprincipioseledioelnombrederenina.Posteriormentese
descubriquelareninanoeravasopresoraporsmisma,sinoqueeraunaenzima
queconvertaaunproductoinactivodelplasma,elangiotensingeno,enunoactivo,
laangiotensina.LaangiotensinaesunahormonaquedescubrieroneldoctorBraun
Menndezysugrupo,enArgentinahacia1939.Casialmismotiempo,elgrupode
Page,hizoelmismodescubrimiento.Cadaunodeestosgruposdiounnombreal
compuestogeneradoenelplasma,elprimerolollam"hipertensina"yelsegundo
"angiotonina".Fuenecesarioquepasarancasi20aos,paraquesepusierande
acuerdolosinvestigadoresdelcampoenelnombreadecuadoparalahormona,yen
1957seledioelnombrehbridodeangiotensina.
Actualmentesabemosquehaytresangiotensinas:laI,laIIylaIII,lascualesson
productoscadavezmspequeosesdecir,delangiotensingenoseformala
angiotensinaI,deellalaangiotensinaIIydestaasuvezlaangiotensinaIIIlams
activaeslaangiotensinaII.
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LaangiotensinaIIeselagentevasopresormspotentequeseconocehastaahora
ademsesunimportantereguladordelasecrecindeotrahormonaporlacortezade
laglndulasuprarrenal:laaldosterona.Enelcorazn,laangiotensinaIIincrementa
elflujodecalcioylafuerzadecontraccindelmsculo.Otraaccinimportantede
estepptidoesfavorecerlasecrecindelavasopresina.Durantelosltimosaosha
resultadoevidentequeestecompuestoestambincapazdealterarelmetabolismo
heptico.
Perocmoejercesusefectos?LaangiotensinaIItienereceptoresespecficos
localizadosenlamembranaplasmticademuchasclulas.Sehanidentificadodos
tiposdereceptoresparalaangiotensinaII.ElAT1dedistribucinperifricayelque
medialasaccionesmsconocidasdelpptido.Enalgunasespecieselgenque
codificaparaelreceptorsehaduplicadoymodificadodandoorigenados
variedadesdeestetipodereceptor(AyB).Elreceptorestacopladoalrecambiode
fosfoinostidosatravsdeGqyalaadenililciclasaenformainhibidorapormedio
deGi.Ademspareceestarasociadoaotrossistemasdetransduccin,quele
permitenactuarcomounpoderosofactordecrecimientoenmuchasclulas.
ElreceptorAT2pareceestaracopladoatravsdeprotenasG(annobien
identificadas)aunafosfatasadeprotenaspararesiduosdetirosina.Estepareceser
unnuevosistematransductorqueahoraseestestudiandoconmuchointers.Por
otrolado,elreceptorAT2pareceexpresarseenelsistemanerviosoyespecialmente
enciertasetapasdeldesarrollo,loquehasugeridoqueocupeunlugarenla
diferenciacindeesteimportantesistema.Nuevamenteotrocampoenelque
veremoscambiosenlosprximosaos.
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Ultimaactualizacin:Sat17th2015fOctober2015byDr.RicardoRozados
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