Programa de Educao Mdica Continuada

Tratamento da
DHGNA / NASH

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Soc

da

Hepatolog

ia

de

apoio

si

ie

realizao

sociedade brasileira
de hepatologia

FEderao brasileira de
gastroenterologia

Editorial

Henrique Srgio
Moraes Coelho
Presidente

A Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de seus objetivos

primordiais a promoo de Educao Mdica Continuada de elevada qualidade
cientfica. Neste projeto ela se prope a faz-lo atravs de discusso de casos
clnicos, entrevistas e revises de atualizao sobre temas fundamentais em
Hepatologia, abordados por renomados especialistas da rea.
A Zambon participa desta iniciativa, levando classe mdica a melhor
mensagem tcnico-cientfica, com a realizao da Sociedade Brasileira de
Hepatologia.
Nesta edio o mdico ter a oportunidade de atualizar seus conhecimentos
atravs da informao mais precisa e atual sobre um importante problema:
Tratamento da DHGNA / NASH.

Editores cientficos
ALBERTO QUEIROZ FARIAS
Professor-Doutor do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade
de Medicina da Universidade de Sao Paulo (USP) Coordenador Clinico
do Programa de Transplante Hepatico do Hospital das Clinicas da USP.

Luciana Lofgo Gonalves

Doutora em Gastroenterologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo (FMUSP). Professora do Departamento de Clnica Mdica da Escola
Superior de Cincias da Santa Casa de Misericrdia de Vitria (EMESCAM).

realizao:

apoio:

sociedade brasileira
de hepatologia

FEderao brasileira de
gastroenterologia
Cortesia:

Atha Comunicao e Editora - Criao e Coordenao editorial

1atha@uol.com.br

Tratamento da DHGNA/NASH

Helma Pinchemel Cotrim

Profa. Associada-Doutora de Gastro-Hepatologia.
Faculdade de Medicina da Bahia-Universidade Federal da Bahia.
Especialista em Hepatologia, Ps-Doutorado Stanford University - CA USA.

introduo
A esteato-hepatite no alcolica ou
NASH ( nonalcoholic steatohepatitis )
representa um dos estgios da doena heptica gordurosa no alcolica
(DHGNA), reconhecida como uma das
mais frequentes doenas do fgado da
atualidade. Sua prevalncia esta estimada em 20% a 30% da populao ocidental, se associa sndrome metablica e a
maior risco de doenas cardiovasculares.
O espectro da DHGNA inclui a esteatose,
forma menos progressiva da doena, e
a NASH, com maior potencial de evoluir
para cirrose e carcinoma hepatocelular
(CHC). Como uma condio clnica predominantemente assintomtica, recomenda-se sua investigao em grupos
de risco e em indivduos com potencial de
risco como crianas e adultos com sobrepeso e obesidade central, pr-diabticos e
portadores de hipertenso arterial.
4

Os principais critrios para o diagnstico de DHGNA so: histria negativa

ou ocasional (< 20g/dia) de ingesto
alcolica, investigao negativa para
principais causas de doenas crnicas do fgado (vrus B, vrus C, lcool,
autoimune, hemocromatose) e ultrassonografia de abdmen mostrando
esteatose. A bipsia heptica e estudo
histolgico tm como objetivos fazer o
estadiamento da doena e contribuir
na avaliao prognstica e no tratamento. Contudo, no h consenso sobre a realizao desse procedimento
em todos os pacientes com DHGNA.
Recomenda-se que a bipsia seja realizada em pacientes que esto em protocolos de estudo, e que sua indicao na
prtica clnica deva ser individualizada
e discutidos com o paciente os custos
e os benefcios.

tratamento
O tratamento da DHGNA deve ser sempre baseado em evidncias cientficas.
Este tem como objetivos principais: controlar os fatores de risco (obesidade,
diabetes mellitus e dislipidemia), prevenir a progresso da doena para formas
mais graves e prevenir complicaes.
Para os pacientes portadores de esteatose a teraputica deve ser voltada para o
controle de fatores de risco para DHGNA e medidas de comportamentos.
Mudanas no estilo de vida devem ser
incentivadas por meio de atividade fsica
regular e dietas equilibradas. A atividade
fsica reduz a massa gorda (adipcitos)
e aumenta a massa magra, melhora o
metabolismo lipdico independente da
perda de peso, diminui a resistncia
insulina, contribui no controle do peso e
reduz a glicemia, a hipertenso arterial
e o risco cardiovascular. Recomendam-se exerccios aerbicos dirios, ou, pelo
menos, 5x/semana/30 minutos.
A dieta deve ser balanceada, com ajustes para portadores de diabetes, dislipidemia, cardiopatias e dislipidemia; a
reduo gradual do peso corporal deve
ser gradual (reduo de mais ou menos 10% do peso total em seis meses);
ateno deve ser dada medida da circunferncia abdominal. O emagrecimento rpido no recomendvel.
A esteato-hepatite (NASH) caracterizada por histologia por esteatose macro
e/ou microvesicular, infiltrado inflamatrio lobular misto e balonizao hepatocelular em rea da veia centrolobular
(zona III), podendo apresentar fibrose e

corpsculos de Mallory. Esses aspectos

morfolgicos so semelhantes aos encontrados na doena heptica alcolica;
entretanto, na DHGNA, o indivduo tem
histria negativa ou ocasional de consumo de lcool (igual ou inferior a 20
gramas/dia).
No tratamento de pacientes com diagnstico de NASH, alm de medidas comportamentais e controle dos fatores de
risco, diversas medicamentos tm sido
utilizados, alguns com resultados promissores. Entretanto, considera-se que
ainda h necessidade de estudos randomizados e com maior tempo de seguimento dos pacientes para uma melhor
definio da teraputica farmacolgica
adequada.
Entre as drogas utilizadas esto os antioxidantes (vitamina E), citoprotetoras (cido ursodesoxiclico), as sensibilizadoras
de insulina (glitazonas, metformina). Outras drogas como pentoxifilina, betana,
mega-3 e losartana tambm tm sido
avaliadas no tratamento da DHGNA, mas
sem resultados ainda conclusivos.
glitazonas: os resultados principais
so relacionados pioglitazona e mostraram melhora de enzimas, da esteatose e inflamao (Sanyal/2010).
vitamina E: associa-se melhora das
enzimas hepticas e na histologia melhora da esteatose e inflamao, mas
no da fibrose (Sanyal/2010). Estudo
randomizado duplo cego mais recente
(Loguercio/2012) envolvendo 138 pacientes mostrou que a silibina associada
5

 vitamina E melhoram nveis de enzimas hepticas, a resistncia insulina

e a histologia heptica em indivduos
com DHGNA, entretanto os autores
concluem que mesmo com resultados
animadores so necessrias futuras investigaes com estas drogas.
metformina: utilizada com frequncia na prtica clnica. Tem efeito benfico sobre a ALT, diminui a resistncia
insulina e colabora com perda de peso.
Entretanto, os resultados dos estudos
envolvendo o tratamento da DHGNA
com controle bioqumico e histolgico
no so consistentes.
cido ursodesoxiclico (AUDC): embora alguns ensaios teraputicos randomizados no tivessem mostrado melhora histolgica da NASH com esta droga,
a combinao de AUDC com vitamina E,
em um estudo controlado randomizado,
mostrou melhora bioqumica e histolgica da DHGNA (Dufou/2006). Como
o estudo foi conduzido com nmero reduzido de casos, novos resultados so
esperados. Doses mais elevadas de
AUDC (28 a 30mg/kg) foram utilizadas
em um estudo recente (Ratziu/2011)
no tratamento da NASH, e significante
reduo das aminotransferases e dos
marcadores de fibrose foram observados. No houve controle histolgico.
A position statement on NAFLD/NASH
based on the EASL 2009 special conference (Ratziu/2010) recomenda em
relao utilizao de drogas para o
tratamento da DHGNA: a durao da
teraputica deve ser de um a dois anos
6

com pioglitazona ou vitamina E, preferencialmente em associao com AUDC

em altas doses. Entretanto, tambm
considera que ainda so necessrios
estudos controlados, com maior srie
de pacientes, e com controle histolgico
para melhor definir o tratamento dessa
frequente doena do fgado.
A cirurgia baritrica (CBA) pode ser uma
opo teraputica para a DHGNA de
pacientes com obesidade grave desde
que indicada com critrio e avaliando-se
custos e benefcios. Esses pacientes, em
geral, no apresentam sinais ou sintomas de doena heptica, mas j podem
apresentar estgios avanados de fibrose ou cirrose. Assim, recomenda-se que
bipsia heptica deva ser realizada durante a CBA para melhor orientar estes
pacientes.
O nosso grupo (Andrade/2008), em um
estudo com obesos graves, observou
que aps a CBA os pacientes apresentaram reduo dos ndices de resistncia
insulina e de todos os componentes
da sndrome metablica. As aminotransferases, alteradas em apenas 40% dos
pacientes antes da cirurgia, apresentaram melhora dos valores absolutos em
todos os casos. Melhora da esteatose,
da esteato-hepatite e da fibrose tambm foi observada.
A cirurgia baritrica no recomendada
para pacientes com hipertenso portal
(varizes de esfago) ou com evidncias
clnicas de insuficincia heptica.
A frequncia de DHGNA/NASH relacionada cirrose tem crescido nas ltimas dcadas, aumentando o nmero de
pacientes com indicao de transplantes de fgado. Essa indicao obedece

aos mesmos critrios adotados para

as demais hepatopatias. Os resultados
iniciais so considerados satisfatrios,
embora sejam elevados os ndices de
recorrncia da doena.

Concluses
A DHGNA multifatorial, de amplo espectro e tem potencial evolutivo. Em
geral, assintomtica, mas pode evoluir para cirrose, insuficincia heptica
e CHC. A histologia define os diversos

estgios da doena. O tratamento deve

ser multidisciplinar. Mudanas de estilo
de vida e controle dos fatores de risco
devem ser incentivados. A utilizao e
escolha das drogas deve ser criteriosa,
os pacientes devem ser bem avaliados
e o hepatologista deve estar atento
literatura sobre o assunto. A cirurgia
baritrica para tratamento da obesidade grave pode ser til no tratamento da
DHGNA, e o transplante de fgado deve
ser considerado para pacientes com
cirrose e insuficincia heptica.

REFERNCIAS
1. Andrade AR, Cotrim HP, Alves E et al. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese individuals: the influence of bariatric surgery. Ann.Hepatol. 2008; 7(4):364-368.
2. Cotrim HP, Parise ER, Oliveira CP et al. Nonalcoholic fatty liver disease in Brazil. Clinical and histological profile. Ann Hepatol.
2011;10 (1):33-7.
3. Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic
steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol
2006;4:153743.
4. Galizzi Filho J, Cotrim HP, Parise ER, Oliveira C. Doena Heptica Gordurosa No Alcolica. Esteatoepatite e suas correlaes.
So Paulo, Yendis Ed, 2011:1-388.
5. Loguercio C, Andreone P, Brisc C et al. Silybin combined with phosphatidylcholine and
vitamin E in patients with nonalcoholic fatty
liver disease: A randomized controlled trial.

Free Radic Biol Med. 2012 Feb 14. [Epub

ahead of print].
6. Nobili V, Carter-Kent C, Feldstein AE. The role of
lifestyle changes in the management of chronic
liver disease. BMC Med. 2011 (6); 9:70.
7. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H et al.
A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference.
J Hepatol. 2010; 53 (2): 372-84.
8. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F et al. A
randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2011; 54(5):1011-9.
9. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV et al.
Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med.
2010; 362(18):1675-85.
10. Younossi ZM. Treatment options for nonalcoholic fatty liver disease. Therap Adv
Gastroenterol. 2010, 3(2):121-27.
7

Apresentaes: caixas contendo

20 comprimidos de 50, 150 e 300 mg
de cido ursodesoxiclico

ArtcomentadoNash - 203023
202979 Ursacol/pecsbh2/maio/2012
URSACOL/PECSBH5/AGOSTO/2011
203094

Reduz a colestase1-6

Referncias Bibliogrficas: 1. Hirschfield GM et al. Reviews in basic and clinical gastroenterology and hepatology. Gastroenterology. 2010; 139:1481-1496. 2.Trauner M & Graziadei IW. Review article: mechanisms of action
and therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases. Aliment Pharmacol Ther. 1999; 13(8):979-96. 3. Van Erpecum KJ et al. Rationale for therapy with ursodeoxycholic acid in patients with cholestatic liver
disease. Neth J Med. 1993;43(5-6):233-8. 4. Palma J et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double blind study controlled with placebo. J. Hepatology. 1997; 27: 1022-1028. 5.
Podda M et al. Effects of ursodeoxycholic acid and taurine on serum liver enzymes and bile acids in chronic hepatitis. Gastroenterology. 1990; 98(4): 1044-1050. 6. Attili AF et al. The effect of ursodeoxycholic acid on serum enzymes
and liver histology in patients with chronic active hepatitis. A 12-month double-blind, placebo-controlled trial. J Hepatology. 1994;20:315-320.

Ursacol, cido ursodesoxiclico. Comprimido simples 50, 150 e 300 mg, embalagens com 20 comprimidos. Uso oral - Uso adulto. Indicaes: dissoluo dos clculos biliares,
formados por colesterol que apresentam litase por clculos no radiopacos, com dimetro inferior a 1 cm, em vescula funcionante ou no canal coldoco; para pacientes que recusaram
a interveno cirrgica ou apresentam contraindicaes para a mesma; em casos de supersaturao biliar de colesterol na anlise da bile colhida por cateterismo duodenal. Cirrose biliar:
tratamento da forma sintomtica da cirrose biliar primria; alteraes qualitativas e quantitativas da bile; colecistopatia calculosa em vescula biliar funcionante; litase residual do coldoco
ou recidivas aps interveno sobre as vias biliares; sndrome dispptico-dolorosas das colecistopatias com ou sem clculos e ps-colecistectomia; discinesias das vias biliares e sndrome
associada; alteraes lipmicas por aumento do colesterol e/ou triglicrides; teraputica coadjuvante da litotripsia extracorprea.

Contraindicaes: ictercia obstrutiva e hepatites agudas graves;

colecistite, clicas biliares frequentes, lcera gastroduodenal em fase
ativa; alteraes hepticas e intestinais que interferem com a circulao
entero-heptica dos cidos biliares; insuficincia renal grave; pacientes
em estado terminal de cirrose biliar primria. contraindicado em
processos inflamatrios do intestino delgado ou do intestino grosso e em
caso de hipersensibilidade aos componentes da frmula.
Precaues e advertncias: - Gerais: os clculos radiotransparentes, que melhor respondem ao tratamento litoltico, so aqueles pequenos e mltiplos em vescula biliar funcionante; um
eventual controle da composio biliar, para verificar a saturao em colesterol, representa importante elemento de previso para um xito favorvel do tratamento. - Gravidez e/ou lactao:
este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica. Informe imediatamente seu mdico em caso de suspeita de gravidez. No h estudos que confirmem
ou no a eliminao atravs do leite materno e, portanto, no recomendado a mulheres que estejam amamentando.

Interaes medicamentosas: com anticidos base de alumnio,

colestiramina, clofibrato e neomicina.
Reaes adversas: diarreia, dores estomacais, nusea a vmito, constipao intestinal, dor de cabea, indigesto ou gosto metlico na boca. Posologia e administrao: a dose diria
deve ser administrada em 2 ou 3 vezes ao dia, aps as refeies. Metade da dose diria poder ser administrada aps o jantar. A ingesto antes de deitar aumenta a eficcia do medicamento.
- Dissoluo de clculos biliares: 5 a 10 mg/kg de peso corporal, dividida em duas ou trs tomadas, por perodos de 4 a 6 meses, pelo menos, podendo chegar a 12 meses. - Sintomas
disppticos: geralmente so suficientes doses de 50 mg trs vezes ao dia, ou 150 mg duas vezes ao dia. - Cirrose biliar primria estgio I a III: 12 a 15 mg/kg/dia, dividida em duas a quatro
doses, por um perodo de 9 meses a 2 anos de tratamento. - Cirrose biliar primria estgio IV com bilirrubinemia normal: 12 a 15 mg/kg/dia, dividida em duas a quatro doses, por um perodo
de 9 meses a 2 anos de tratamento, devendo ser realizado controle peridico da funo heptica. - Cirrose biliar primria estgio IV com bilirrubinemia elevada: 6 a 8 mg/kg/dia (metade da
normal), dividida em duas a quatro doses. - Terapia coadjuvante de litotripsia extracorprea: 8 mg/kg/dia, associada a 7 mg/kg/dia de cido ursodesoxiclico, por um perodo de tratamento que
se inicia 2 a 3 semanas antes da interveno at 1 ms aps o procedimento. No necessria a reduo posolgica na insuficincia renal, uma vez que o cido ursodesoxiclico excretado
predominantemente pela bile e somente uma quantidade muito pequena pela urina. VENDA SOB PRESCRIO MDICA. Registro MS.: 1.0084.0067. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O
MDICO DEVER SER CONSULTADO.