Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Polictidos (acetogeninas)
2.1 Introduccin
Los polictidos o acetogeninas son una gran familia de productos naturales,
sintetizados por bacterias, hongos, lquenes (mezcla simbitica de un hongo y
un alga) y en menor cantidad por plantas. En la naturaleza los polictidos son
compuestos que cuentan con una mayor diversidad en cuanto a su estructura,
ya que van desde metabolitos aromticos simples hasta lactonas macrocclicas
muy complejas.
El primer estudio sistemtico de metabolitos fngicos fue iniciado despus de la
Primera Guerra Mundial por Harold Raistrick, quien en el curso de las
siguientes cuatro dcadas hizo importantes contribuciones al reconocer que los
hongos son fuente de productos naturales. Posteriormente, se descubri que
las bacterias filamentosas, y especialmente los actinomicetos, eran tambin
una fuente importante de este tipo de compuestos. Estos descubrimientos
dieron pauta al desarrollo de la penicilina durante la Segunda Guerra Mundial.
La mayora de los metabolitos de hongos y actinomicetos son los polictidos. El
mayor grupo de polictidos con anillos aromticos fusionados incluyen
sustancias de importancia mdica como los antibiticos de tetraciclina (Figura
2.1) y las antraciclinas antitumorales. Estos son formados por la accin de
enzimas llamadas polictidos sintasas (PKSs), las cuales catalizan el
ensamblamiento y posterior ciclacin de poli--cetoacilintermediarios a travs
de condensaciones intramoleculares (aldlicas y de Claisen).
N(CH3)2
CH3
HO
OH
OH
OH
OH
CONH2
O
tetraciclina
Figura 2.1
diversas
actividades
biolgicas
como:
antibiticos,
Polienos
Polictidos
Politeres
Prostaglandinas
Antibiticos macrlidos
Figura 2.2
ya
10
necesario
llevar
posteriormente,
a
tales
cabo
una
cadenas
reduccin
sufren
previa
reacciones
del
grupo
como:
carbonilo;
oxidaciones,
11
O
OH
C2
OH
Condensacin (+C2)
O
OH
C4
OH
[H]
O
OH
Condensacin (+C2)
O
OH
C6
OH
[H]
O
OH
Condensacin (+C2)
OH
C2n
OH
etc.
cidos grasos
(1)
etc.
Polictidos
(2)
Figura 2.3
12
O
OH
OH
trictido (3C2)
OH
tetractido (4C2)
pentactido (5C2)
O
O
O
OH
octactido (8C2)
Figura 2.4
13
SCoA
CO2H
SCoA
SCoA
acetil-CoA
malonil-CoA
O n
cadena policetometilnica
Figura 2.5
CO2H
SCoA
SCoA
propionil-CoA
metil-malonil-CoA
Figura 2.6
14
15
a)
O
SCoA
4(-O2C-CH2-COSCoA)
b)
SH
SH
SH
SH
SH
COO
COO
O Complejo multienzimatico
CH2
CH2
H
CO
CO
O
S
S
S
CO
S
COO
c)
COO
CH2
CH2
CH2
CO
CO
CO
SH
a) O
O
CH2
4(-O2C-CH2-COSCoA)
CO
CO
b)
S
COO
COO
COO
CH2
CH2
CH2
CH2
CO
CO
CO
CO
c)
d) CO
H
S
e)
CO
H
S
H
:
S
SH
C
O
g)
H
O
HO
e)
C
O
H
S
H
S
g)
X
C
CO
H
S
H
S
H
S
H
S
X
C
CO
H
S
CH
HO
H
S
OH
h)
O
COSCoA
O
OH
HO
OH
COSCoA
O
+ CoASH
i)
X
16
H
S
f)
COSCoA
O
+ CoASH
i)
H2C
CO
CH
H
S
SS
S
SH
H
S
f)
H
S
CO
NADP
H
S
H
S
H2C
H
S
H2C
H2C
H2C
CH2
CO
H
NADP H
S
S
SH
H
S
SH
COO
H
S
SH
H
S
H
S
O
SCoA
CO2
O
SCoA
SCoA
SCoA
COOH
COOH
b
O
O
SCoA
SCoA
COOH
HSCoA
SCoA
COOH
O
n
SCoA
e
Figura 2.8
17
O
SCoA
O
SCoA
O
SCoA
CO2H
cabeza
cola
cadena policetometilnica
Figura 2.9
18
REACCIONES
EN EL POLICTIDO
Reduccin
Comn (H)*
Raro
Oxidacin
Raro
C-metilacin
Ocasionalmente
O-metilacin
C-prenilacin
Comn (H, P)
O-prenilacin
Comn (P)
C-glicosilacin
Raro (P)
O-glicosilacin
Comn (P)
19
REDUCCIN
NAD(P)H
C
OH
NAD(P)
+H
OH
OXIDACION
OH
OH
[O]
OH
C
O
ALQUILACIN
R
-H
OH
C
OH
20
2.3
Tetractidos
SCoA
O
CO2H
O
SCoA
+3
SCoA
acetil-CoA
malonil-CoA
tetractido 4C2
Figura 2.11
Ejemplo
CH2OH
HO
CHO
H3C
COOH
OCH
cido ciclopolico
(P. cyclopium)
OH
O
CH3
OH
2,6-dihidroxiacetofenona
(Daldinia concentrica)
Figura 2.12
21
O
O
SEnz
O
O
O
SEnz
Condensacin de
Claisen
Reaccin
aldlica
O
OH
H+
SEnz
O
SEnz
Expulsin del
grupo saliente
Deshidratacin
SEnz
O
Enolizacin
Hidrolisis y
enolizacin
OH
HO
CO2H
HO
OH
OH
floracetofenona
cido orselnico
Figura 2.13
22
HO
HO
CO2H
CO2H
OH
OH
cido orselnico
cido-5-metilorselnico
Figura 2.14
H3CO
O
HO2C
OH
cido micofenlico
Figura 2.15
23
OH
patulina
Figura 2.16
24
2.4 Pentactidos
SCoA
O
acetil-CoA
CO2H
SCoA
+ 4
OH
malonil-CoA
pentactido (5C2)
Figura 2.17
25
Ubicacin de la
condensacin
O
Estructura base
HO
SCoA
O
Ejemplos
H3CO
OH
reticulol
(Streptomyces rubrireticulae)
O
OH
SCoA
COOH
HO
cido curvulnico
(Curvularia siddiqui)
O
OH
O
O
SCoA
5-hidroxi-2-metilchromona
(Daldimo coucentica)
Figura 2.18
26
OMe
OMe O
OMe O
visnagina
kelina
Figura 2.19
O
O
HO2C
OH
citrinina
(Penicillum citrinum)
Figura 2.20
27
O
O
CO2H
SCoA
O
OH
OH
melleina
Figura 2.21
2C1
CoAS
O
O HO
HO
diplosporina
Figura 2.22
28
2.5 Hexactidos
SCoA
CO2H
Acetil-CoA
SCoA
+ 5
Malonil-CoA
OH
Hexactido
Ubicacin de la
condensacin
O
Estructura
O
Ejemplo
H3CO
O
SCoA
O
OH
OH
diaportina
(Endothia parasitica)
Figura 2.23
29
OMe O
HO
O
OH
cromona
Figura 2.24
presenta en su
O
SCoA
O
O
HO
H2N
OH
CO2H
variotina
cido glutmico
Figura 2.25
O
OH
O
O
radicina
Figura 2.26
30
2.6 Heptactidos
CO2H
SCoA
Acetil-CoA
SCoA
+ 6
O
OH
Malonil-CoA
Heptactido
31
Ubicacin de la
condensacin
O
Estructura base
O
H3CO
SCoA
O
Ejemplo
H3CO
OH
monocerina
(Helminthosporium monoceras)
O
OCH3 O
SCoA
O
H3CO
OCH3
CH3
Cl
griseofulvina
O
SCoA
O
javanicina
(Fusarium javanicum)
O
OH
OH
O
O
SCoA
H3CO
rubrofusarina
(Fusarium culmorum)
O
HO
O
O
O
O
O
OH
O
SCoA
HO
O
alternariol
(Alternaria Tenuis)
Figura 2.27
32
OMe
O
MeO
Cl
griseofulvina
Figura 2.28
HO
O
palitantina
Figura 2.29
OH
OMe
OH
OH
O
OMe
O
OH
cercosporina
Figura 2.30
33
OMe
HO
HO
OH
HO
O
OH
HO
O
O
alternariol
deoxyherquienona
Figura 2.31
34
2.7 Octactidos
O
CO2H
SCoA
SCoA
+ 7
O
Acetil-CoA
Malonil-CoA
OH
Octactido (8C2)
Ubicacin de la
condensacin
O
Ejemplo
Estructura base
O
HO
SCoA
COOH
O
OH
OH
endocrocina
O
HO
O
SCoA
OH
curvularina
OH
O
O
OH
O
O
O
H3CO
SCoA
OH
eritrostominona
Figura 2.32
35
O
CO2H
O
CoAS
SCoA
+ 7
4
O
O
MeO
malonil-CoA
hexanoil-CoA
MeO
aflatoxina B1
aflatoxina G1
Figura 2.33
O
O
MeO
MeO
aflatoxina B2
aflatoxina B1
O
O
O
O
MeO
MeO
aflatoxina G2
aflatoxina G1
Figura 2.34
36
HO
O
O
MeO
aflatoxina M1
Figura 2.35
OH
OH
OH
OH
O
O
OH
OH
islandicina
ravelina
Figura 2.36
37
OH
HO
O
O
O
tajixantona
Figura 2.37
Cl
COCoA
Cl
O
O
CoAOC
COCoA
O
O
O
O
mollisina
Figura 2.38
HO
OH
curvularina
Figura 2.39
38
Estructura base
Ejemplo
Nonactidos
OH
O
O
HO
Cl
radicicol
(Nectria radicicola)
O
H3CO
OH
OH
OH
nalgiovensina
(Penicillium nalgiovensis)
Decactidos
OH
OH
O
HO
O
O
averufina
(Aspergillus versicolor)
Figura 2.40
39
MeO
OH
OH
O
bikaverina
Figura 2.41
CoAS
NH2
O
COO-
+ 8
NH2
O
OH
SCoA
NH2
NHR
OH
OH
OH
SCoA
SCoA
R4 R3 R2 R1
NMe2
H
H
OH
OH
Figura 2.42
Las tetraciclinas (Figura 2.43) son un gran grupo de antibiticos producidos por
varias especies de Streptomyces. La clorotetraciclina fue aislada de S.
aureofaciens y S. rimosus; la tetraciclina fue encontrada en S. aureofaciens y la
oxitetraciclina fue encontrada en S. rimosus.
40
Debido a que las tetraciclinas poseen dos grupos amino y un grupo fenol son
compuestos anfteros, por lo general son ms estables en soluciones cidas
que bajo soluciones bsicas, son apropiadas para administracin oral y son
adsorbidas satisfactoriamente. Sin embargo, actan como agentes quelantes
frente a iones metlicos especialmente con calcio, aluminio, hierro y magnesio.
Por lo tanto no pueden ser administradas con alimentos como la leche, o
algunos otros que contengan un alto contenido en calcio, anticidos
(preparados basndose en aluminio y magnesio) y suplementos de hierro; de
otro modo la absorcin de estas sera insatisfactoria. Por el hecho de que las
tetraciclinas formen quelatos con el calcio no es recomendable su uso en nios
a los que se les estn desarrollando sus dientes adultos y en mujeres
embarazadas ya que impiden el desarrollo de los huesos. Por otro lado, la
absorcin de la doxiciclina y minociclina se ve menos afectada por los iones
metlicos.
El valor de las tetraciclinas ha disminuido debido a que las bacterias
(Pneumococcus, Staphylococcus, Streptococcus y E. coli) han desarrollado
resistencia a ellas. Sin embargo, las tetraciclinas generalmente son los
antibiticos elegidos para infecciones causadas por Chlamydia, Micoplasma,
Brucilla y Rickettsia, por lo general son de gran valor frente a enfermedades
como la bronquitis crnica y para el tratamiento de casos severos de acn,
ayudando a reducir los brotes en la piel. La minociclina para combatir la
meningitis. Por lo general la tetraciclina y la oxitetraciclina son las ms
utilizadas. Su actividad antimicrobiana se debe a que inhibe la sntesis de
protenas.
41
R4
1
NMe2
R3 R2 R
H
H
OH
NHR5
OH
OH
OH
Nombre
R1
R2
R3
R4
R5
tetraciclina
Me
OH
clorotetraciclina
Me
OH
Cl
oxitetraciclina
OH
Me
OH
demeclociclina
OH
metaciclina
OH
=CH2
=CH2
doxiciclina
OH
Me
minociclina
NMe2
clomociclina
Me
OH
Cl
CH2OH
limeciclina
Me
OH
H
N
CO2H
NH2
Figura 2.43
O
OH
O
H
MeO
OH
OMe
NMe2
OH
NH2
OH
OH
OH
Figura 2.44
42
R = NHOH
R = NO2
R = NHOAc
R = OH
dactilociclina-A
dactilociclina-B
dactilociclina-C
dactilociclina-E
OH
O
OH
COOH
CoAS
+
O
propionil-CoA
SCoA
OMe O
OH
malonil-CoA
HO
H2N
daunorubicina
OH
O
OH
OH
OMe O
OH
O
OH NH2
doxorubicina
Figura 2.45
43
O
O
HO
O
zearalenona
Figura 2.46
R1O
OH
OH
NMe2
HO
O
R1 = OH, R2 = Me eritromicina A
R1 = H, R2 = Me eritromicina B
R1 = OH, R2 = H
eritromicina C
OR2
O
OH
Figura 2.47
44