Cuprins

Introducere

Clasificarea retinoizilor

Mecanism de aciune i rolurile vitaminei A

Efecte adverse a retinoizilor topici

Forme farmaceutice de interes n terapia topic cu retinoizi

Utilizarea retinoizilor

Bibliografie

1. Introducere
Importana retinolului (vitamin A) a fost descperita in timpul Primului rzboi mondial. n 1968
au nceput cercetrile pentru sinteza unor compui similari vitaminei prin manipularea chimiz
a moleculei cu scopul obinerii eficaciti mai bune i a unui risc de folosire mai sczut.
Familia retinoizilor cuprinde vitamina A (retinol) i derivaii si naturali :retinaldehida, acidul
retionic, esterii retinil dar i un numr mare de derivai sintetici. Retinolul este o molecula cu 20
de atomi de carbon , cu un inel ciclohexenil, o caten lateral cu 4 duble legturi (in configuraie
trans) i o fracie alcoolic terminal. Oxidarea fraaciei alcoolice n retinol duce la formarea
unei aldehide (retinal), care poate fi mai departe oxidat la un acid carboxilic. n stare natural se
gsete sub form de esteri i in beta-caroteni. Retinoizii au rol ntr-o multitudine de procese
biologice.Retinoizii se gsesc in keratinocite sub 2 forme: retinol i sub forma de esteri.
Esterificarea este catalizat de 2 enzime: acil CoA:retinol aciltransferaza i lecitin:retinol
aciltransferaza.

2. Clasificarea retinoizilor
n funcie de proprietie structurale i timpul descoperirii, retinoizii pot fi clasificai pe mai
multe generaii, precum prevede figura de mai jos.

3. Mecanism de aciune i rolurile vitaminei A

Toate cele trei forme ale vitaminei A, retinolul, retinalul, acidul retionic sunt active. n celulele
tesuturilor int , retinolul i derivaii si se fixeaz de transportori numii CRBP cellular retinol
binding protein i CRABP cellular retinoid acid-binding protein. Aceti transportori asigur
trecerea retinolului i acidului retinoic n nucleu unde actioneaz receptori specifici, RAR
(retinoic acid receptor) i RXR (retinoic X receptor). Acetia permit fixarea acidului retinoic de
fragmente specifice din sructura ADN-ului, RARE (retinoic acid responsive elements). Este
astfel influenata transcripia ADN-ului i formarea unor proteine cu efecte biologice.
Vitamina A este necesar pentru formare pigmenilor fotosensibili n retin i prevenirea
nictalopiei (hemeralopiei). Amelioreaz vederea crepuscular, carna manifestndu-se prin
tulburri de adaptare la ntuneric. Ea este necesar pentru formarea pigmenilor fotosensibili n
retin, fiind componentul esenial al rodospinei. 11-cis retinolul la nivelul corneei este
transformatn 11-cis retinal. Pigmentul fotosensibil din celulelecu bastonae, rodospina, care
asigur vederea nocturn rezult prin combinarea la ntuneric a 11-cis-retinalului cu opsina. Sub
aciunea luminii rodospina se transform n metarodospin II (rodospin activ), iar 11-cisretinalul este izomerizat n all-trans retial. Aceast fotocorecie iniiaz un potenial receptor.
Rodospina activ interacioneaz cu proteina Gt sau transducina. Transducina stimuleaz
fosfodiesteraza care scade cantitatea de GMPc. Scderea GMPc inhib intrarea sodiului prin
canalele sodice la nicelul celulelor cu bastonae, ceea ce antreneaz o reacie de creier prin
intermediul nervului optic. All-trans retinalul poate fi izomerizat direct la 11-cis retinal sau poate
fi redus la all-trans retinol, care apoi este convertit la 11-cis retinol i ciclul se repet. Pigmentul
fotosensibil din celulele cu conuri se formeaz cnd o protein asemntoare opsinei se combin
cu retinalul. Acest pigment asigur vederea diurn i colorat.
Vitamia A este necesara pentru creterea i diferenierea celulor epiteliale, contribuind la reglarea
troficitii mucoaselor tegumentelor. Aceste efecte sunt asigurate de all-trans retinoic i acidul 9cis retinoic, care n esutul epitelial cresc sinteza fibronectinei i reduc sinteza metaloproteinaleor
(colagenaze), unor citokine, enzime i unor glicoproteine de pe suprafaa membranei celulare.
Are proprieti anticanceroase, favoriznd transformarea celulelor maligne n celule normale i
inhibnd cretrea tumorilor. Este implicat n procesele imune n aprarea antimicrobian,
stimulnd formare de anticopri. Este necesar pentru creterea oaselor i esuturilor moi, pentru
reproducere i dezvoltrea embrionar, intervine n metabolismul steroizilor i n sinteza
colesterolului, influeneaz funia tiroidei i glandelor sexuale. Este cofactor n sinteza
mucopolizaharidelor, n activarea sulfatului, n dehidrogenarea hidroxiseroizilor i n funcia
enzimelor microzomale.

4. Efecte adverse a retinoizilor topici

Cele mai comune i frecvente efecte adverse ale retinoizilor aplicai topic sunt cunoscute drept
reacia retinoizilor, carcterizate prin prurit, senzaie de iritaie la locul aplicrii, eritem,
descuamare. Sunt mai comune tretioninei i tazarotenei decat n cazu isotretionini, adapalenei,
retinolului i retinaldehidei. Studiile au artat c aceste reacii se datoreaz acidului carboxilic
liver la capatul polar al retinoizilor. Reacia retinoizilor se manifest n general n primele
sptmni ale tratamentului i se crede c sunt iniiate de eliberarea citokinelor proinflamatoare
precum IL-1, TNF- , IL-6 i IL-8.
Alt efect asociate cu terapia topic cu retinoizi este fotosensibilizarea, care apare n mod obinuit
la nceputul terapiei. Pacienii sunt sftuii s evite expunerea excesiv la soare i s i ia msuri
de precauie de protecie solar. Totui, dup ateva luni de terapie, rspunsul pielii la radiaia UV
revine la normal.
Au mai fost reportate i cteva cazuri de conjuctivit iritant atunci cnd retinoidul este aplicat
prea aproape de ochi.
n ultimii 30 de ani, niciun efect sistemic n cazul tratamentelor de lunga durat nu s-a observat
la adulii tineri. Mai mult dect att, studiile au artat c n cazul tretioninei topice nu s-a detectat
niciun efect asupra nivelelor de tretinoin sau a metaboliilor lui n plasma endogen. Acest fapt
se datoreaz absorbiei transdermice limitate a acestor ageni.
n cazul tratamentului pentru psoriazis efectele adverse minore constau n uscciunea
mucoaselor, creterea pasager a colesterolului i lipidelor serice iar efectul advers major este dat
de maractul efect teratogen al retinoizilor, care persista circa 1 an postterapeutic. Din acest motiv,
la femei n perioada fertil este obligatorie contracepia timp de 1 an dup tratament iar n cazul
unei sarcini avortul se impune.
Femeile nsrcinate ar trebui s foloseasc retinoizii cu precauie, ntrucat retinoizii la o expunere
sistemic pot cauza efecte emriotoxicitare. Totui, n peste 25 de ani de utilizare a produselor n
tratamentul acneei , nu s-a raportat niciun caz de teratogenitate. Totui , drept precauie femeile
sunt sftuite s evite sarcina pe parcursul tratamentului, sau dac sunt nsrcinate s nceteze
tratamenul cu retinoizi topici.

5. Forme farmaceutice de interes n terapia topic cu retinoizi

Este cunoscut potenialul strategiilor de formulare n vederea mbuntairii efectului terapeutic a
substanelor active i diminuarea efectelor adverse, prin modularea proprietilor fizico-chimice
sau biofarmaceutice, fiind astfel mbuntit cooperarea pacientului. n ultimul deceniu s-a
artat un interes deosebit n investigarea unor forme de eliberare mbuntie pentru retinoizi.
Sistemul de eliberare este considerat eficient pentru aplicarea topic dac poate:
-

Minimiza sau chiar nltura efectele edverse ale retinoizilor topici

mbuntii stabilitatea (n special fotochimic) a retinoizilor
mbuntii transportul dermic sau distribuia

Lund n considerare aceste puncte, se crede c nanoparticulele pot fi utilizate pentru a obine un
sistem topic de eliberare eficient n terapia cu retinoizi.
Nanoparticulele sunt particule coloidale solide, cu dimensiuni cuprinse ntre 1-100 nm, alctuii
din variate matrici biocompatibile n care o substana terapeutic poate fi absorbit, ncapsulat
sau legat covalent.
n funcie de matricea nanoparticulei, se pot clasifica n: nanoparticule polimerice, nanoparticule
lipidice solide i nanoparticule anorganice.
Nanoparticulele ofer numeroase beneficii precum solubilizarea sunbstanelor hidrofobice,
mbuntiri ale biodisponibilitii, o farmacocinetic mbuntit (sau alterat) a substanei
medicamentoase, prtejarea substanei medicamentoase de factori fizici, chimici sau biologici
degradani, mbuntirea absorbiei celulare, un sistem de intire a celulelor cu eliberare
controlat de substan medicamentoas. Dei interesul iniial pentru nanoparticule era fat de
administrarea oral, n ultima perioad utilizarea lor pentru preparate topice este cercetat,
demonstrndu-se o mbuntire a stbilitii i distribuiei substanei medicamentoase n cazul
cremelor solare.
n plus, posibilitatea de eliberare la int a substanei active poate fi folositoare n mbuntirea
eficienei lor concomitent cu reducerea efectelor adverse asociate.
Literatura de specialitate mai indic c n afar de nanoparticule, diferite alte formulri precum
lipozomii, microemulsiie, i incluziuni n compleci cu ciclodextrine pot deasemenea fi folosite
pentru mbuntirea efectului topic al retinoizilor. Succesul lor n mbuntirea sabilitii,
tolerabilitii i eficienei n tratamentul acneic a fost demonstrat, totui niciuna din aceste
metode nu a fost evaluat n tratamentele de mbtrnire ale pielii.

6. Utilizarea retinoizilor
6.1. n tratamentul acneic
Acneea este o afeciune inflamatorie cronic a foliculului pilosebeceu, localizat la nivelul feei, gtului,
oracelui anterior i spatelui (toracele posterior), caracterizat prin apariia leziunilor noninflamatorii
microcomedoane, comedoane deschise, comedoane nchise) i inflamatorii (papule, pustule, noduli).

Pentru determinarea severitii bolii (uoar,moderat, sever), n funcie de numrul leziunilor

prezente:
Acneea uoar <20 de comedoane sau <15 leziuni inflamatorii sau <30 de leziuni n total
Acneea moderat 20-100 de comedoane sau 15-50 de leziuni inflamatorii sau 30-125 de
leziuni n total
Acneea sever >5 chisturi sau >100 de comedoane (n total) sau >50 de leziuni inflamatorii
(n total) sau >125 de leziuni n total
Tratamentul local este procedura de baz n acnee. Acesta este suficient la ~60% dintre bolnavi.
Retinoizii topici sunt importani n tratamentul acneei. Aceti ageni lucreaz pentru reducerea
obstruciei din interiorul foliculului, fiind utili att n tratamentul acneei comedoniene, ct i al
acneei inflamatorii (tretinoin, isotretinoin). Se administreaz de 1-2 ori/zi.
Se pot utiliza i preparatel combinate. Aceste medicamente conin combinaii de antibiotice,
retinoid, peroxid de benzoil sau zinc. Astfel de combinaii cresc nu numai eficiena terapiei,
avnd o aciune complex asupra tuturor sau aproape asupra tuturor factorilor care duc la apariia
modificrilor acneice, dar i previn dezvoltarea rezistenei la medicament, fiind, n plus,
aracterizate de o bun tolerabilitate. n Romania este disponibil preparatul care conine 0,2%
eritromicin i 0,05% izotretinoin.
O aciune auxiliar, n special la formele comedoniene, o au, de asemenea, preparatele cu hidroxiacizi acidul glicolic i retinaldehida.
Izotretinoinul este un retinoid care se alege n formele severe de acnee, n cazurile cu seboree
accentuat sau cu tendine semnificative de cicatrizare. Rezultatul favorabil pe termen lung al
primei cure de tratament se menine la >60% dintre pacieni, care au primit o doz total de
izotretinoin 120 mg/kg greutate sau administrnd 1 mg/kg/zi timp de 16-20 de sptmni.

6.2.

Psoriazisul

Psoriazisul este o dermatoz cu determinare genetic i imunologic care afecteaz primar

keratinocitele i secundar dermul subiacent printr-o reacie inflamatorie cronic i recidivant tot
restul vieii odat aprut clinic. Boala este prezent la circa 1% din populaie.
n cazul formelor complicate de psoriazis sau al psoriazisului vulgar care nu raspunde la
tratamentul topic se indic asocierea tratamentului general cu Methotrexat, retinoizi sau
ciclosporin. Retinoizii normalizeaz keratinogeneza aberant din psoriazis. Primul utilizat clinic
a fost etretinatul, ulterior derivatul su mai activ acitretin, amndou produsele fiind indicate
numai n psoriazis, n doze medii de 30-50 mg/zi timp de 2 luni.

Bibliografie
Rodica Cosgarea, Alexandru Ttaru, Adrian Baican, Daniela Pop Vorinescu, DermatoVenerologie clinic. Curs pentru studeni. Universitatea de medicin i farmacie Iuliu
Haieganu, Cluj Napoca 2011 , pag 82-87;
Aurelia Nicoleta Cristea. Tratat de Farmacologie Ediia I, Editura Medical, Bucureti 2016 ,
pag. 806-809
Mukherjee S, Date A, Patravale V, Korting HC, Roeder A, Weindl G. Retinoids in the treatment
of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety. Clinical Interventions in Aging. 2006;
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2699641/
http://farma.com.ro/articles/2016.1/PF_Nr-1_2016_Art-9.pdf