INSULINOTERAPIA LA BOLNAVUL CRITIC

Cristina Lei, Ladislau Szegedi

Terapia intensiv modern a permis supravieuirea dupa faza iniial a ocului ntr-o serie
ntreag de afeciuni, nainte letale prin gravitatea
lor (politraumatisme, chirurgie major, sepsis
sever). Concomitent, a crescut i numrul pacienilor care au intrat ntr-o faz cronic a bolii critice, n timpul creia bolnavii sunt nc dependeni de suportul organelor vitale. n rndul
acestor pacieni, care necesit peste 5 zile de terapie intensiv, mortalitatea a rmas ridicat,
independent de boala sau traumatismul iniial
pentru care au fost internai.
Multe din decesele din terapia intensiv
sunt datorate disfunciilor multiple de organe
datorate sepsisului. Exist dovezi care susin conceptul conform cruia la apariia insuficienei de
organ contribuie alterarea metabolismului
energetic celular. Aceasta a fost atribuit iniial
exclusiv perfuziei tisulare inadecvate i hipoxiei
celulare. Studii recente demonstreaz ns
importana perturbrilor n utilizarea oxigenului,
mai degrab dect furnizarea acestuia (hipoxie
citopatic).
Eforturile ultimelor decade au fost orientate asupra strategiilor de prevenire i tratare a
insuficienelor multiple de organe, potenial
letale. Dintre acestea doar puine au avut rezultate
pozitive, una din aceste strategii fiind controlul
strict al glicemiei prin administrare de insulin.

TERAPIA INTENSIV CU INSULIN

n condiii de agresiune, organismul
dezvolt un raspuns specific, care debuteaz cu
o serie de reacii neuroendocrine, iniial reacia
Spitalul Clinic de Urgen Oradea, Clinica ATI

158

Timioara, 2006

simpatico-adrenergic, urmat de cea a axului

hipotalamo- hipofizo- suprarenalian.
Prima faz se concretizeaz prin efecte
directe asupra tuturor elementelor metabolismului intermediar:
-efecte antiinsulinice directe pe
glicoliz, pe care o inhib
glicogenoliz, pe care o stimuleaz
-stimularea gluconeogenezei (opusul
glicolizei).
Concomitent, apare i o rezisten la insulin care, chiar administrat n exces, parenteral,
nu poate stimula glicoliza i are ca singur efect
stimularea lipogenezei din glucide, chiar i a
celor administrate enteral sau parenteral, i din
proteine endo- sau exogene.
Ca o consecin a mecanismelor descrise
apare un grad de hiperglicemie, chiar n absena
total a aportului glucidic. Hiperglicemia poate,
n mod paradoxal, s induc o reacie insulinic
persistent sau trectoare, de amploare variabil,
care ns nu deprim reacia glucagonic, aa
cum se petrece n condiii de metabolism de
repaus. Se adaug reacia antidiuretic (ADH)
i de hiperproducie de STH.
Hiperglicemia moderat a fost acceptat
la bolnavul critic, fiind considerat benefic
pentru asigurarea aprovizionrii cu glucoz ca
surs de energie a organelor i sistemelor noninsulinodependente (creier, sistem imun).
Au fost tratate n trecut doar glicemiile
>200mg% (12mmol/L). Scderea nivelului
glicemiei la niveluri normoglicemice era considerat periculoas.
Studiile ultimilor ani au demonstrat c
acceptarea unui nivel de hiperglicemie i durata
acestuia influeneaz negativ evoluia bolilor

critice. Dimpotriv, studii randomizate pe loturi

mari de pacieni din terapia intensiv chirurgical, dar i medical au demonstrat c un control strict prin terapie intensiv cu insulin al
valorilor glicemice influeneaz favorabil
mortalitatea i morbiditatea bolnavilor critici.
Studiul Leuven: Van den Berghe i
colaboratorii demonstreaz, ntr-un studiu
randomizat de amploare pe 1548 de pacieni ventilai mecanic din terapia intensiv chirurgical,
c meninerea i controlul nivelului glicemic prin
terapie intensiv cu insulin scade pregnant
mortalitatea i morbiditatea (1).
Este analizat efectul reglrii stricte a nivelului glicemic (80-120 mg%) prin insulinoterapie
intensiv maxim 50UI/ h, cu controlul glicemiei la 1-4 ore, comparativ cu terapia convenional, n care tratamentul cu insulin se ncepe la
valori > 215 mg% ale glicemiei, obiectivul fiind
o glicemie de 180- 200mg%.
Rezultatele studiului demonstreaz:
reducerea mortalitii la un an la grupul
supus terapiei intensive cu insulin,
comparativ cu mortalitatea la pacienii
cu terapie convenional (4,6%, respectiv
8% - p< 0,04);
reducerea bacteriemiei cu 46%;
reducerea duratei inflamaiei;
scderea insuficienei renale care necesit epurare extrarenal cu 41%;
scderea polineuropatiei bolnavului critic
cu 44%;
scderea necesarului transfuzional cu
50%;
scderea necesarului de ventilaie
mecanic;
scderea mortaliti intraspitaliceti prin
insuficien multipl de organe i sepsis
cu 34%.
Normoglicemia (80- 110mg%) ar trebui
sa fie elul controlului glicemic!
Pornind de la acest prim studiu de
amploare, urmeaz alte studii care demonstreaz
rezultate asemntoare. Astfel Krinsley i colab
(2) evalueaz evoluia a 800 de pacieni din
terapia intensiv medical i chirurgical, nainte
i dup implementarea ca standard de ngrijire

al controlului strict al glicemiei prin titrarea

insulinei.
Studiul lui Krinsley a intit ctre un nivel
intermediar de control al glicemiei 140 mg%,
regim mai puin strict i care a fost ales iniial
pentru a proteja mpotriva hipoglicemiei poteniale. Krinsley a obinut o valoare medie de
131mg% a glicemiei, concomitent cu o scdere
de 29% a mortalitii, scderii insuficienei a noi
organe, mai puine transfuzii i scurtarea
spitalizrii n TI, comparativ cu grupul de control.
Nivelul optim de control al glicemiei este
n curs de cercetare. n studiul Leuven, pentru
toate efectele asupra morbiditii, inclusiv
prevenirea sepsisului sever (efect care nu a putut
fi demonstrat de studiul lui Kinsley), este necesar
un nivel mai sczut al glicemiei.
Studiile menionate se refer la pacienii
care necesit >5 zile de terapie intensiv. Pentru
fazele acute ale bolilor critice (3-5 zile), o uoar
hiperglicemie (150mg%) este considerat
fiziologic i cu valoare benefic. n aceast
faz, meninerea unei normoglicemii sau a unei
uoare hipoglicemii este considerat un stres
metabolic n plus. Prin supresia secreiei hormonilor de stres (catecolamine, cortisol, glucagon,
hormon de cretere), deci a adaptrii fiziologice
la boal, avnd drept consecin o insuficien
adrenocortical relativ se nrutesc evoluia
i prognosticul.

MECANISMUL DE ACIUNE AL
INSULINOTERAPIEI INTENSIVE
Efectele pozitive ale insulinei sunt
manifeste la diferite nivele:
efecte n celulele cu preluare non-insulinodependent a glucozei;
efecte n celulele cu preluare insulinodependent a glucozei;
reducerea complicaiilor infecioase;
reducerea complicaiilor neuropatice;
efecte benefice asupra sistemului cardiovascular;
influena pozitiv asupra hipercatabolismul, homeostaziei electrolitice i
dislipidemiei.

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

159

Efectele pozitive metabolice i nemetabolice ale controlului strict al glicemiei prin

terapia intensiv cu insulin sunt confirmate de
numeroase studii:

REDUCEREA COMPLICAIILOR
INFECIOASE:
controlul strict al glicemiei prin terapie
intensiv cu insulin influeneaz pozitiv
funcia imun crete capacitatea fagocitar a monocitelor (3).
terapia intensiv cu insulin la pacienii
chirurgicali previne rspunsul inflamator
n exces prin scderea nivelelor PCR
(proteina C reactiv) i MBL (mannosebinding lectin) (4), independent de efectul de prevenire al infeciilor (1).
hiperglicemia inactiveaz imunoglobulinele prin glicozilare, contribuind la
creterea riscului infecios (5).
administrarea insulinei scade cytokinele
i proteinele proinflamatorii, n timp ce
este stimulat cascada antiinflamatorie
(6,7).

EFECTE ASUPRA STARII

HIPERCATABOLICE
prin aciune anabolic administrarea
insulinei poate atenua sindromul catabolic; n boala critic pelungit, insulina
reduce degradarea proteic i stimuleaz
sinteza proteic (8,9,10,11).
supresia insulinei endogene crete totalul
pierderilor azotate i accelereaz net
degradarea proteinelor musculare (12).
coninutul total n proteine al muchilor
scheletici crete sub insulinoterapia
intensiv (13).

EFECTE ASUPRA SISTEMULUI

CARDIOVASCULAR
insulinoterapia protejeaz miocardul i
mbuntete funcia miocardic dup
infarctul miocardic acut, n timpul
160

Timioara, 2006

chirurgiei cardiace i n insuficiena

cardiac congestiv (14).
prevenia disfunciei endoteliale contribuie la efectele protective ale insulinoterapiei (15).

EFECTE ASUPRA DISLIPIDEMIEI

pacienii critici prezint un tablou al lipidelor serice profund alterat, asemntor
dislipidemiei bolnavilor diabetici. Terapia intensiv cu insulin previne aceast
hipertrigliceridemie i nivelele crescute
ale HDL i LDL-colesterolului (16).
aceste lipoproteine sunt importante
pentru transportul componentelor lipidice (colesterol, fosfolipide, trigliceride,
vitamine liposolibile), iar lipoproteinele
s-au dovedit a fi scavengeri ai endotoxinelor, prevenind astfel decesul pe
modelele experimentale (17).
impactul insulinoterapiei asupra metabolismului lipidic l depete pe cel de
control al glicemiei, n ceea ce privete
explicarea efectului su benefic asupra
mortalitii, cel puin parial (16).
Un subiect larg dezbtut este dac efectele
benefice asupra mortalitii i morbiditii sunt
atribuibile normalizrii nivelului glicemiei sau
se datoreaz efectului potenial antiinflamator al
insulinei.
Din datele studiului Leuven, se pare c att
doza de insulin, ct i nivelul mediu al glicemiei
sunt factori independeni de predicie pozitiv a
mortalitii.
Hiperglicemia de stres se datoreaz n cea
mai mare parte prelurii reduse a glucozei n esuturile insulino-sensibile, ca musculatura scheletic i cordul, i creterii gluconeogenezei
hepatice, care nu este inhibat de disponibilul
de glucoza.
Datorit imobilizrii bolnavului critic este
inhibat i preluarea n musculatura scheletic a
glucozei, altfel stimulat de exerciiul fizic. Preluarea n organele i esuturile non-insulinodependente a glucozei este crescut global.
Gluconeogeneza hepatic crescut, preluarea deficitar a glucozei n musculatura

scheletic, mpreun cu creterea nivelului

insulinei se reflect n dezvoltarea rezistenei la
insulin a bolnavului critic.
n bolile critice prelungite, ficatul devine
rezistent la toate cile clasice de control insulinic
al glicemiei, n schimb muchiul scheletic rspunde bine la terapia cu insulin, sugernd c
terapia intensiv cu insulin normalizeaz nivelul
glicemiei prin preluarea glucozei de ctre acesta.
Prin preluarea glucozei din circulaie n
muchi sunt evitate efectele toxice ale nivelelor
circulante mari ale glucozei n celulele noninsulinodependente (hepatocite, celulele mucoasei gastrointestinale, celulele beta pancreatice,
celulele tubulare renale, celulele endoteliale,
celulele sistemului imun, neuronii).
Analiza rezultatelor studiului Leuven arat
c, cel puin statistic, controlul glicemiei explic
cele mai multe efecte benefice ale insulinoterapiei intensive la bolnavul critic, mai mult dect
doza de insulin administrat. Pentru fiecare
cretere cu 20mg/dl a glicemiei, riscul morii a
crescut cu 30%. Cu alte cuvinte, la o glicemie
de 200mg% riscul morii a crescut de 2,5 ori fa
de un nivel de 100 mg% al glicemiei. Efectele
terapiei intensive cu insulin au fost independente de calea de administrare a alimentaiei
(enterala, parenterala sau mixta).

IMPLEMENTAREA CONTROLULUI
GLICEMIEI N PRACTICA CLINICA
DIN TI
n ciuda dovezilor asupra importanei
controlului glicemiei la bolnavul critic, aplicarea
n practic de ctre clinicieni nu este consecvent.
Aceasta se datoreaz parial riscurilor terapiei
intensive cu insulin i anume hipoglicemia
sever cu risc vital i complicaii neurologice i
cardiace.
Pentru diminuarea riscului sunt necesare
protocoale standardizate pentru bolnavii cu
sepsis sever sau oc septic, care s furnizeze
suport nutriional i terapie intensiv continu
cu insulin.
Este recomandat monitorizarea frecvent
a glicemiei n timpul administrrii glucozei sau
alimentaiei enterale, cnd perfuzia cu insulin

este activat, la 1-2 ore de la iniierea tratamentului, sau cnd condiiile metabolice sunt
instabile, i ulterior la 4 ore.
Adoptarea unui plan de tratament specific
pentru hipoglicemie i colaborarea cu asistentele
din terapia intensiv pentru integrarea acestei
sarcini n plus, de control frecvent al glicemiei
n practica de rutin, constituie un pas esenial.
Protocolul de insulino-terapie intensiv pe
care l aplicm la Spitalul Clinic de Urgen
Oradea i pe care l propunem este o adaptare a
algoritmului Van de Berghe.
Astfel:
n faza acut (3-5 zile), conducerea
insulinoterapiei pentru meninerea unei
uoare hiperglicemii (150mg%).
> 5 zile de evoluie a bolii critice
controlul strict al glicemiei (80-120mg%) prin
terapie insulinic intensiv.
glicemii >215mg%
control glicemiei la 4 ore
2-4 UI/h
glicemii >140mg%
control glicemie 1-2 h
1-2UI/h
glicemii 110 -140 mg%
0.5-1 UI/h
control glicemie 1-2h
glicemii < 110 mg%
0,1 0,5 UI/h
controlul glicemiei 1-2 h
glicemii 60 -80 mg%
reducerea dozei de insulin
controlul glicemiei la 1h
glicemii 40-60 mg%
stop insulin
controlul glicemie la 1h
BIBLIOGRAFIE
1. Van den BERGHE, G.; Wouters, P.; Weekers,
F.: et al.: Intensive insulin therapy n critically ill patients.
N. Engl. J. Med. 2001; 345:135967.

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

161

2. KRINSLEY, J.S.: Effect of an intensive glucose

management protocol on the mortality of critically ill
adult patients. Mayo Clin. Proc. 2004; 79:9921000.
3. WEEKERS, F.; GIULIETTI, A.P.;
MICHALAKI, M.; et al.: Metabolic, endocrine, and
immune effects of glycaemic control n trauma patients.
Trauma 2003; 8:139.
4. HANSEN, T.K.; THIEL, S.; WOUTERS, P.J.; et
al.: Intensive insulin therapy exerts antiinflammatory effects
n critically ill patients and counteracts the adverse effect
of low mannose-binding lectin. The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism 2003; 3(88):1082-8.
5. BLACK, C.T.; HENNESSEY, P.J.; ANDRASSY,
R.J.: Short-term hyperglycemia depresses immunity
through nonenzymatic glycosylation of circulating
immunoglobulin. J. Trauma 1990; 30: 83032.
6. JESCHKE, M.G.; KLEIN, D.; HERNDON,
D.N.: Insulin treatment improves the systemic
inflammatory reaction to severe trauma. Ann. Surg. 2004;
239:55360.
7. KLEIN, D.; SCHUBERT, T.; HORCH, R.E.; et
al.: Insulin treatment improves hepatic morphology and
function through modulation of hepatic signals after
severe trauma. Ann. Surg. 2004; 240:34049.
8. ZHANG, X.J.; CHINKES, D.L.; IRTUN, O.; et
al.: Anabolic action of insulin on skin wound protein is
augmented by exogenous amino acids. Am. J. Physiol.
Endocrinol. Metab. 2002; 282: E130815.
9. GORE, D.C.; WOLF, S.E.; Sanford, A.P.; et al.:
Extremity hyperinsulinemia stimulates muscle protein
synthesis n severely injured patients. Am. J. Physiol.
Endocrinol. Metab. 2004; 286:E52934.
10. AGUS, M.S.; JAVID, P.J.; RYAN, D.P.; et al.:
Intravenous insulin decreases protein breakdown n
infants on extracorporeal membrane oxygenation. J.
Pediatr. Surg. 2004; 39:83944.
11. HILLIER, T.A.; FRYBURG, D.A.; JAHN,
L.A.; et al.: Extreme hyperinsulinemia unmasks insulins
effect to stimulate protein synthesis n the human forearm.
Am. J. Physiol. 1998; 274:E106774.
12. BESSEY, P.Q.; LOWE, K.A.: Early hormonal
changes affect the catabolic response to trauma. Ann.
Surg. 1993; 218:47689.

162

Timioara, 2006

13. VANHOREBEEK, I.; De VOS R.;

MESOTTEN, D.; et al.: Protection of hepatocyte
mitochondrial ultrastructure and function by strict blood
glucose control with insulin n critically ill patients. Lancet
2005; 365:539.
14. DAS, U.N.; et al.: Insulin: an endogenous
cardioprotector. Curr. Opin. Crit. Care 2003; 9:37583.
15. LANGOUCHE, L.; et al.: Stress hyperglycemia
n a rabbit model of prolonged critical illness.
Endocrinology 144:532938.
16. MESOTTEN, D.; SWINNEN, J.V.;
VANDERHOYDONC, F.; et al.: Contribution of
circulating lipids to the improved outcome of critical
illness by glycemic control with intensive insulin therapy.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89:21926.
17. HARRIS, H.W.; GRUNFELD, C.; FEINGOLD,
K.R.; et al.: Chylomicrons alter the fate of endotoxin,
decreasing tumor necrosis factor release and preventing
death. J. Clin. Invest. 1993; 91:102834.
18. BRIX-CHRISTENSEN, V.; ANDERSEN,
S.K.; ANDERSEN, R.; et al.: Acute hyperinsulinemia
restrains endotoxin-induced systemic inflammatory
response: an experimental study n a porcine model.
Anesthesiology 1998; 100:86170.
19. GREY, N.J.; PERDRIZET, G.A.: Reduction
of nosocomial infections n the surgical intensive-care
unit by strict glycemic control. Endocr. Pract. 2004; 10
(Suppl 2):4652.
20. THORELL, A.; NYGREN, J.; LJUNGQVIST,
O.: Insulin resistance: a marker of surgical stress. Curr.
Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 1999; 2:6978.
21. Van den BERGHE, G.: How does blood
glucose control with insulin save lives n intensive care?
J. Clin. Invest. 2004; 114:1187-95.
22. Van den BERGHE, G.; SCHOONHEYDT, K.;
BECX, P.; et al.: Insulin therapy protects the central and
peripheral nervous system of intensive care patients.
Neurology 2005; 64:134853.
23. FINNEY, S.J.; ZEKVELD, C.; ELIA, A.; et
al.: Glucose control and mortality n critically ill patients.
JAMA 2003; 290:2041-7.