Amenore

Beberapa masalah di bidang ginekologi endokrinologi yang cukup menantang bagi

klinisi adalah amenore. Para klinisi harus memperhatikan rangkaian potensi
terjadinya penyakit dan gangguan yang terlibat, dalam berbagai hal, sistem organ
yang kurang sering diamati, komorbid sebelumnya, dan bahkan konsekuensi
kematian bagi pasien. Sering kali, bahkan para klinisi yang percaya diri dan
berpengalaman sekalipun meluputkan masalah itu karena hal itu terlalu kompleks
dalam praktek yang sibuk dan merujuk pasien ke seorang yang "ahli" di bidangnya.
Dalam melakukan hal tersebut, ketidaktersediaan teknik laboratorium yang rumit
sering dianggap sebagai transfer yang tidak nyaman dan mahal bagi pasien.
Tujuan bab ini adalah menyediakan suatu mekanisme yang sederhana untuk
diagnosis diferensial amenore semua tipe dan kronologi, dengan menggunakan
prosedur yang tersedia bagi semua klinisi. Menjalankan semua aturan di atas dengan
disiplin akan mengarah secara tepat pada lokasi sistem organ gangguan yang
menyebabkan gejala amenore. Sekali saja hal ini terpenuhi, maka bukti detail yang
mengkonfirmasi diagnosis dapat dicari dan bantuan spesialis yang sesuai (ahli bedah
saraf, internis, endokrinologis, psikiatris) bisa dipilih dengan mantap. Akhirnya,
pasien menerima diagnosis yang paling dapat dipercaya dan terapi dengan biaya
yang paling minimum serta kenyamanan yang paling optimum. Sebagian besar
pasien yang mengalami amenore memiliki masalah yang relatif sederhana yang
dapat ditangani dengan mudah oleh dokter di pelayanan primer pasien. Hasil yang
menggembirakan ini juga konsisten dengan penekanan kesehatan modern dalam hal
tingkat efektivitas biaya.
Sebagian besar "work up" yang dijelaskan disini tidak baru. Dengan sedikit
modifikasi, hal ini telah diaplikasikan secara kontinu dan berhasil selama beberapa
dekade. Sebelum menyajikan diagnostic work up secara detail, kita perlu
memberikan definisi amenore, sebagai suatu sarana untuk menyeleksi pasien yang
tepat. Selain itu, suatu kajian ulang yang singkat mengenai mekanisme fisiologik di
mana aliran menstruasi dihasilkan, akan disajikan untuk menjelaskan logika
berbagai langkah prosedur diagnostik.

Definisi Amenore
Setiap pasien yang memenuhi kriteria di bawah ini seharusnya dievaluasi sebagai
pasien yang memiliki masalah klinis amenore:

1. Tidak ada menstruasi saat berusia 14 tahun tanpa perkembangan atau

pertumbuhan

karakteristik seksual sekunder.

2. Tidak ada menstruasi saat berusia 16 tahun tanpa memandang perkembangan

atau pertumbuhan dengan penampakan karakteristik seksual sekunder.
3. Pada wanita yang telah mengalami menstruasi, tidak adanya menstruasi
untuk beberapa lama waktu ekuivalen dengan sejumlah minimal 3 dari
interval siklus sebelumnya atau 6 bulan mengalami amenore.

Setelah ditegaskan dengan kriteria tradisional, marilah sekarang kita

memusatkan perhatian pada penerapan yang disiplin untuk kriteria ini yang dapat
menyebabkan penanganan yang tidak tepat bagi kasus individual. Tidak ada alasan
untuk membedakan evaluasi seorang gadis kecil yang mengalami stigmata yang
nyata berupa sindrom Turner. Hal yang serupa pula terjadi pada anak perempuan
yang berusia 14 tahun yang tidak memiliki vagina yang sebaliknya normal
seharusnya tidak diberitahu untuk kembali dalam waktu 2 tahun. Seorang pasien
layaknya menerima evaluasi yang penuh perhatian saat dia merasa cemas, atau saat
orangtuanya membawanya ke dokter. Akhirnya, kemungkinan kehamilan sebaiknya
selalu dipertimbangkan.
Tradisi yang lainnya telah mengkategorikan amenore sebagai masalah yang
bersifat primer atau sekunder. Walaupun ketentuan ini berasal dari definisi klasik
yang dinyatakan di atas, pengalaman telah menunjukkan bahwa kategori prematur
dari hal ini menyebabkan penghilangan diagnostik pada beberapa kasus, dan yang
sering terjadi adalah prosedur diagnostik yang tidak diperlukan dan mahal. Karena
work up yang dijelaskan di sini dijelaskan secara komprehensif untuk semua bentuk
amenore, maka definisi yang klasik tidak dipakai.

Prinsip Dasar dalam Fungsi Menstruasi

Demonstrasi klinisi mengenai fungsi menstruasi tergantung pada bukti
eksternal yang terlihat dari cairan yang dikeluarkan saat menstruasi. Hal ini
memerlukan saluran keluar yang intak yang menghubungkan sumber aliran genitalia
interna dengan orifisium vagina, kanalis vaginalis, dan endoserviks dengan cavitas
uteri. Adanya aliran menstruasi tergantung pada keberadaan dan perkembangan
endometrium yang membatasi cavitas uteri. Jaringan ini distimulasi dan diatur oleh
jumlah dan sekuens yang tepat dari hormon steroid, estrogen dan progesteron.
Sekresi hormon ini berasal dari ovarium, namun yang lebih spesifik lagi melibatkan
perkembangan folikel, ovulasi, dan fungsi korpus luteum. Maturasi yang penting
dari apparatus folikel dipandu oleh stimuli yang dihasilkan oleh sekuens dan
besarnya hormon gonadotropin, follicle stimulating hormon (FSH) dan luteinizing
hormone (LH) yang berasal dari hipofisis anterior. Sebaliknya, sekresi hormon ini
tergantung pada gonadotropin releasing hormone (GnRH), hormon pelepas peptida
spesifik yang dihasilkan hipotalamus basal dan dialirkan melalui darah lewat
pembuluh darah dari stalk (batang, bagian hipotalamus) menuju sel penerima yang
ada dalam hipofisis anterior. Keseluruhan sistem diatur oleh mekanisme kompleks
yang mengintegrasikan informasi biokimia dan biofisika yang terdiri dari kadar
sinyal hormon, faktor autokrin/parakrin, dan reaksi target sel yang interaktif.
Pada usia kehamilan 6-8 minggu, tanda pertama diferensiasi ovarium
ditunjukkan pada multiplikasi sel germinal secara mitosis yang berlangsung cepat,
yang mencapai 6-7 juta oogonia pada usia kehamilan 16-20 minggu. Hal ini
menunjukkan kandungan oogonia yang maksimal pada gonad. Dari sudut pandang
ini, kandungan sel germinal tidak akan menurun sampai 50 tahun kemudian, di mana
cadangan oosit akhirnya akan habis. Abnormalitas kromosom dapat mempercepat
hilangnya sel germinal. Individu yang menderita sindrom Turner (45,X) mengalami
migrasi yang normal dan mitosis sel germinal, namun oogonia tidak mengalami
meiosis, dan hilangnya oosit menyebabkan gonad tidak memiliki folikel saat lahir,
dan tampak sebagai lapisan fibrosa.

Lingkungan

Kompartemen IV
Sistem
saraf
pusat

Hipotalamus
Kompartemen III
Gn RH
Hipofisi
s
anterior
Kompartemen II

FSH

LH
Ovarium

Kompartemen I

Estrogen

Progesteron

uterus

Menstruasi

Prinsip dasar yang mendasari fisiologi fungsi menstruasi menghasilkan

pembentukan sistem kompartemen yang berlainan di mana hal ini akan
mempengaruhi menstruasi yang tepat. Hal ini berguna untuk melakukan evaluasi
diagnostik mengenai apa yang menyebabkan amenore menjadi kompartemen
sebagai berikut:

Kompartemen I
Gangguan saluran keluar atau organ target uterus

Kompartemen II
Gangguan ovarium

Kompartemen III
Gangguan hipofisis anterior

Kompartemen IV
Gangguan faktor sistem saraf pusat (hipotalamus)

Evaluasi Amenore
Suatu pemeriksaan fisik dan anamnesis yang baik seharusnya mencari bukti
mengenai disfungsi psikologis atau stres emosional, riwayat keluarga mengenai
anomali genetik yang tampak, tanda masalah fisik dengan fokus pada status nutrisi,
tumbuh kembang yang abnormal, adanya saluran reproduksi normal, dan bukti
penyakit SSP. Seorang pasien yang mengalami amenore kemudian mendapatkan
terapi kombinasi dan pemeriksaan laboratorium berdasarkan diagram aliran ang
dijelaskan tadi. Karena ada pasien dalam jumlah signifikan yang mengalami
amenore juga mengalami galaktore (sekresi payudara non puerperal) dan ada
kemiripan dalam evaluasi dua kondisi ini, maka work up seperi yang dijelaskan di
sini sesuai untuk pasien yang mengalami amenore, galaktore, atau keduanya.
Galaktore adalah tanda fisik klinis yang penting, baik terjadi secara spontan atau
hanya tampak dengan pemeriksaan yang cermat, baik secara unilateral atau bilateral,

persisten atau intermiten. Sekresi hormon biasanya berasal dari berbagai duktus
yang berlawanan dengan sekret patologik yang biasanya berasal dari duktus
yang tunggal. Galaktore dijelaskan lebih rinci pada bab 16.
Amenore dan galaktore perlu menjadi infomrasi yang tunggal pada saat awal.
Walaupun data tambahan tersedia pada saat ini, dari anamnesis dan pemeriksaan
fisik pada kelenjar endokrin yang lain seperti tiroid dan adrenal, bagian ini
seharusnya tidak digunakan untuk diagnosis sampai seluruh work up selesai.
Pengalaman telah menunjukkan bahwa terjadi bias diagnosis terlalu dini saat ini,
namun sering akurat, walaupun tidak jarang pula menyebabkan penilaian yang salah,
mahal, dan tes yang tidak berguna.

Langkah 1
Langkah pertama untuk work up pasien amenore setelah mengeksklusikan
kehamilan dimulai dengan pengukuran thyroid stimulating hormone (TSH), tingkat
prolaktin, dan tantangan progestasional. Langkah pertama pada pasien yang
mengalami galaktore, tanpa memandang riwayat menstruasi,

juga meliputi

pengukuran TSH dan prolaktin namun ditambah dengan rontgen sella tursika lateral
dan coned down. Rontgen dapat dengan aman dihilangkan pada pasien yang
mengalami galaktore, namun memiliki siklus menstruasi ovarium yang teratur.
Hanya beberapa pasien yang mengalami amenore dan/atau galaktore akan
mengalami hipotiroidism yang tidak tampak secara klinis. Walaupun tampak terlalu
berlebihan jika mengukur TSH pada sejumlah besar pasien, karena penanganan
hipotiroidism cukup sederhana dan jika ada galaktore, tanpa disertai sekresi
payudara (suatu proses yang lebih lambat dapat terjadi beberapa bulan), pengukuran
TSH disarankan.
Durasi hipotiroidism penting karena berhubungan dengan mekanisme
galaktore, makin lama durasinya, maka makin tinggi insiden galaktore dan makin
tinggi kadar prolaktin. Hal ini dianggap berhubungan dengan penurunan kadar
dopamin dalam hipotalamus saat sedang terjadi hipotiroidism. Hal ini akan
menyebabkan efek stimulasi thyrotropin releasing hormone (TRH) yang tidak dapat
dilawan pada sel hipofisis yang mensekresikan prolaktin. Pada pengalaman kami,

kadar prolaktin berhubungan dengan hipotiroidism primer yang selalu kurang dari
100 ng/ml.
Stimulasi konstan hypotalamic releasing hormone dapat menyebabkan
hipertropi atau hiperplasia hipofisis. Gambaran tumor (distorsi, ekspansi, atau erosi
sella tursika) dapat terlihat, oleh karena itu, hipotiroidism primer dan pasien yang
mengalami peningkatan gonadotropin dan GnRH, sekresi berhubungan dengan
kegagalan ovarium prematur. Pasien yang menderita hipotiroidism primer dan
hiperprolaktinemia dapat mengalami amenore primer maupun sekunder.
Tujuan tantangan progestasional adalah menilai kadar estrogen endogen dan
kompetensi saluran keluar. Agen progestasional biasanya tidak melibatkan aktivitas
estrogen sama sekali. Ada 3 pilihan: progesteron parenteral dalam minyak (200 mg),
pemberian progesteron yang mengalami mikronisasi per oral (300 mg), atau
medroksiprogesteron asetat aktif per oral, 10 mg per hari selama 5 hari. Penggunaan
agen aktif oral menghindari injeksi intramuskuler yang tidak menyenangkan
(walaupun hal ini mungkin diperlukan saat komplians menjadi fokus permasalahan).
Dosis progesteron yang mengalami mikronisasi relatif tinggi dan sebaiknya
diberikan sebelum tidur untuk menghindari efek samping. Preparat hormonal yang
lain, seperti kontrasepsi oral, tidak sesuai karena mereka tidak menghasilkan efek
progestasional yang murni.
Dalam waktu 2-7 hari setelah penghentian obat progestasional, pasien bisa
mengalami pendarahan maupun tidak. Jika pasien mengalami pendarahan,diagnosis
anovulasi dapat dipercaya dan ditegakkan. Adanya saluran keluar fungsional dan
uterus yang dibatasi oleh endometrium yang reaktif terjadi karena adanya estrogen
endogen. Dengan adanya estrogen, fungsi minimal ovarium, hipofisis, dan SSP
dapat ditetapkan. Jika tidak ada galaktore, maka dengan kadar prolaktin yang
normal, dan TSH yang normal, evaluasi yang lebih lanjut tidak perlu.
Seberapa banyak perdarahan merupakan withdrawal yang positif? Adanya
sedikit bercak darah setelah pengobatan progestasional menunjukkan kadar estrogen
endogen yang rendah. Pasien semacam ini seharusnya diikuti secara cermat dan
dievaluasi periodik, karena respon positif yang marginal bisa berkembang menjadi
respon yang benar-benar negatif, sehingga pasien berada pada kategori diagnostik

yang baru. Perdarahan dalam jumlah apapun di luar beberapa bercak dianggap
sebagai respon withdrawal yang positif.
Amenore
TSH
Prolaktin
Progestational - challenge

Peningkatan TSH

Hipotiroidis
m

Galaktore
TSH
Prolaktin
Coned down sella tursica

+ perdarahan lucut

Prolaktin normal
TSH normal

anovulasi

Ada dua kondisi yang jarang terjadi yang berhubungan dengan respon
withdrawal yang negatif, walaupun terdapat kadar estrogen endogen yang adekuat.
Pada kedua situasi itu, endometrium menjadi desidua, dan oleh karena itu tidak akan
menunjukkan withdrawal progestin eksogen. Pada kondisi pertama endometrium
mengalami desidualisasi sebagai respon terhadap kadar androgen yang tinggi,
misalnya yang berhubungan dengan keadaan anovulasi (dengan ovarium polikistik).
Pada keadaan klinis kedua yang tidak biasa terjadi, endometrium mengalami
desidualisasi karena kadar progesteron yang tinggi yang berhubungan dengan
defisiensi enzim adrenal yang spesifik.

Semua pasien anovulasi memerlukan penanganan terapi, dan dengan evaluasi

yang minimal ini, terapi dapat direncanakan segera. Karena periode laten yang
pendek saat progresi dari jaringan endometrium yang normal menjadi atipia sampai
dengan kanker, maka klinisi sangat memperhatikan kemungkinan terjadinya kanker
endometrium. Namun hal ini sering terjadi dan klinisi percaya bahwa hal ini
merupakan suatu masalah yang terbatas pada usia yang lebih tua. Gambaran yang
penting adalah durasi pemaparan terhadap estrogen yang konstan dan tidak dapat
dihindari. Oleh karena itu, bahkan pada wanita yang masih muda, anovulasi untuk
periode yang relatif panjang, dapat berkembang menjadi kanker endometrium. Jika
ada permasalahan, evaluasi endometrium (dengan kuretase aspirasi) diperlukan.
Sebaliknya, fase laten untuk kanker endometrium panjang, mungkin sampai sekitar
20 tahun. Para wanita yang anovulasi saat mereka masih muda mungkin memiliki
peningkatan risiko terjadinya kanker payudara saat mereka post menopause. Hal ini
mungkin menunjukkan pemaparan terhadap estrogen yang tidak dapat dihindari,
atau bisa sebagai akibat konsekuensi infertilitas dan tidak adanya proteksi terhadap
kanker payudara saat terjadi kehamilan di awal usia reproduktif. Walaupun
demikian, beberapa penelitian belum mengamati adanya hubungan antara anovulasi
dan risiko kanker payudara (didiskusikan dengan referensi yang lengkap di bab 16).
Terapi minimal para wanita yang mengalami anovulasi memerlukan
pemberian agen progestasional setiap bulan. Program yang dapat diingat dengan
mudah adalah memberikan 10 mg medroksiprogesteron asetat setiap hari untuk 10
hari pertama setiap bulannya. Pengalaman dalam hal program terapi estrogen telah
menetapkan pentingnya periode waktu minimal 10 hari untuk memberikan proteksi
yang adekuat terhadap efek meningkatkan pertumbuhan dari pemberian estrogen
yang konstan. Saat diperlukan konstrasepsi, penggunaan pil konstrasepsi oral dosis
rendah untuk siklus yang biasa masih tepat. Usaha untuk menunjukkan hubungan
antara penggunaan pil dan amenore setelah penggunaan pil belum berhasil.
Anovulasi dengan amenore atau oligomenore seharusnya tidak dipandang sebagai
kontraindikasi penggunaan kontrasepsi oral.
Jika ada seorang pasien anovulasi yang tidak mengalami withdrawal
bleeding (perdarahan lucut) dengan program progestin bulanan, maka hal ini

merupakan tanda (asal pasien tidak hamil) bahwa dia telah berpindah ke kategori
negative withdrawal bleed dan work up selanjutnya harus dilakukan. Tantangan
progestasional akan memacu ovulasi pada pasien yang tidak mengalami ovulasi.
Petunjuknya adalah perdarahan lucut yang berikutnya, yaitu 14 hari setelah
tantangan progestasional!
Jika tidak ada galaktore dan jika kadar prolaktin dalam serum normal
(kurang dari 20 ng/ml pada sebagian besar laboratorium), maka evaluasi yang lebih
lanjut untuk tumor hipofisis tidak perlu untuk pasien yang mengalami perdarahan
lucut. Sampel tunggal acak untuk prolaktin cukup karena variasi amplitudo puncak
sekresi dan peningkatan yang terkait dengan tidur dan makanan tampaknya
berkurang untuk keadaan hiperprolaktinemia akibat tumor dan fungsional. Jika
prolaktin meningkat, maka evaluasi pencitraan sella tursika perlu dilakukan (seperti
yang didiskusikan di bawah ini). Pada saat work up, pernyataan berikut ini
merupakan aturan klinis yang berguna: Suatu respon perdarahan lucut yang positif
terhadap pengobatan progestasional tanpa disertai galaktore dan disertai kadar
prolaktin yang normal dapat secara efektif menyingkirkan adanya tumor hipofisis
yang signifikan.
Produksi ektopik prolaktin jarang terjadi. Peningkatan sekresi prolaktin
seharusnya difokuskan pada kelenjar hipofisis. Walaupun demikian, kami
seharusnya menyebutkan laporan kasus dengan sekresi ektopik yang dihubungkan
dengan jaringan hipofisis dalam faring, karsinoma bronkogenik, karsinoma sel
ginjal, gonadoblastoma, dan wanita yang mengalami amenore dan hiperprlaktinemia
karena prolaktinoma pada dinding kista dermoid ovarium atau teratoma.

Langkah 2
Jika pengobatan progestasional tidak menghasilkan perdarahan lucut, maka
target saluran organ inoperatif atau proliferasi estrogen pendahuluan pada
endometrium tidak terjadi. Langkah 2 dirancang untuk menjelaskan situasi ini.
Estrogen aktif oral diberikan dalam jumlah dan durasi yang cukup untuk menjamin
stimulasi proliferasi endotel dan perdarahan lucut karena terjadi saluran keluar yang
paten dan uterus yang reaktif secara komplit. Dosis yang sesuai adalah 1,25 mg

10

estrogen yang mengalami konjugasi atau 2 mg estradiol setiap hari selama 21 hari.
Penambahan agen progestasional aktif secara oral di saat akhir (medroksi
progesteron asetat 10 mg per hari selama 5 hari terakhir) perlu untuk mencapai
perdarahan lucut. Dengan cara ini, kapasitas kompartemen I ditantang oleh estrogen
eksogen. Jika tidak ada aliran withdrawal, maka pemberian estrogen tahap kedua
harus dilakukan dengan sangat hati-hati.

Amenore
TSH
Prolaktin
Progestational - challenge

Peningkatan TSH

+ perdarahan lucut

Prolaktin normal
TSH normal
Hipotiroid
-ism

anovulasi

Galaktore
TSH
Prolaktin
Coned down sella tursica

+ perdarahan lucut

Siklus estrogen
dan progestin

+ perdarahan lucut

Masalah
target
organ

11

Sebagai akibat tes farmakologik pada langkah 2, pasien yang mengalami

amenore bisa mengalami perdarahan maupun tidak. Jika tidak ada perdarahan, maka
diagnosis defek pada sistem kompartemen I (endometrium, saluran keluar) dapat
ditegakkan dengan yakin. Jika terjadi perdarahan lucut, maka seseorang dapat
mengambil asumsi bahwa sistem kompartemen I memiliki kemampuan yang normal
jika distimulasi dengan cermat oleh estrogen.
Dari sisi pandang yang praktis, maka seorang pasien yang memiliki genitalia
interna dan eksterna yang normal melalui pemeriksaan pelvis, dan tidak ada riwayat
infeksi atau trauma (seperti kuretase), maka cenderung untuk tidak terjadi
abnormalitas

saluran

keluar.

Masalah

saluran

keluar

meliputi

destruksi

endometrium, biasanya sebagai akibat kuretase yang terlalu banyak atau akibat
infeksi, maupun amenore primer yang terjadi akibat diskontinuitas atau gangguan
pada mullerian tube. Abnormalitas sistem kompartemen I jarang terjadi, dan jika
tidak ada alasan untuk mencurigai terjadinya problem semacam itu, maka
langkah 2 dapat dihilangkan.

Langkah 3
Dengan penjelasan mengenai ketidakmampuan pasien amenore untuk
memberikan stimulasi yang cukup pada estrogen, maka mekanisme fisiologik yang
bertanggungjawab untuk menguraikan steroid ini harus diuji. Untuk menghasilkan
estrogen, ovarium memerlukan apparatus folikel yang normal dan gonadotropin
hipofisis yang cukup untuk menstimulasi apparatus itu. Langkah 3 dirancang untuk
menentukan yang mana dari 2 komponen penting ini (gonadotropin atau aktivitas
folikel) yang tidak berfungsi dengan baik .
Langkah ini melibatkan assai mengenai kadar gonadotropin pada pasien.
Karena langkah 2 melibatkan pemberian estrogen eksogen, maka kadar
gonadotropin endogen mungkin secara artifisial dan temporer berubah dari
konsentrasi dasar yang sebenarnya. Oleh karena itu, penundaan waktu selama 2
minggu setelah langkah 2 harus diberikan sebelum memulai langkah 3, assai
gonadotropin. Seseorang harus mengingat bahwa lonjakan LH saat pertengahan
siklus sekitar 3 kali dari kadar dasar. Oleh karena itu, jika pasien tidak mengalami

12

perdarahan dalam waktu 2 minggu setelah sampel darah diambil, maka tingkat yang
tinggi dapat diinterpretasikan sebagai abnormal.
Langkah 3 dirancang untuk menentukan apakah kekurangan estrogen
berhubungan dengan kegagalan folikel (kompartemen II) atau aksis CNS-hipofisis
(kompartemen III dan IV). Hasil assai gonadotropin pada wanita amenore yang tidak
mengalami perdarahan setelah agen progestasional akan menjadi abnormal tinggi,
abnormal rendah, atau dalam rentang normal.

Keadaan klinis

FSH serum

Wanita dewasa normal

5-20

IU/L,

pertengahan

LH serum
dengan

puncak 5-20 IU/l, dengan puncak

siklus

ovulasi pertengahan

sekitar 2 kali dari tingkat dasar

Keadaan hipogonadotropik: Kurang dari 5 IU/L
Prepubertas,

siklus

sekitar 3 kali dari tingkat dasar

Kurang dari 5 IU/L

disfungsi

hipotalamus atau hipofisis

Keadaanhipergonadotropik: Lebih dari 20 IU/L

ovulasi

Lebih dari 40 IU/L

Post menopause, kastrasi,

atau kegagalan ovarium

Gonadotropin yang Tinggi

Implikasi klinis peningkatan gonadotropin sangat signifikan, dan oleh karena
itu, pengulangan pengukuran dengan jarak beberapa bulan penting sebagai dokumen
dibandingkan keadaan yang sementara. Hubungan antara kastrasi atau kadar
gonadotropin post menstruasi dan tidak adanya folikel ovarium berhubungan dengan
atresia yang dipercepat dapat dipercaya, namun tidak sepenuhnya. Ada situasi yang
jarang di mana gonadotropin yang tinggi dapat disertai dengan ovarium yang
mengandung folikel.
1. Pada keadaan yang jarang terjadi, tumor dapat menghasilkan gonadotropin.
Situasi ini biasanya dihubungkan dengan kanker paru dan dengan riwayat
dan pemeriksaan fisik yang normal. Rontgen dada tidak disarankan pada
pasien yang amenore.

13

2. Ada berbagai laporan mengenai defisiensi gonadotropin tunggal. Ada segi

penting dalam mengukur FSH dan LH karena kadar yang tinggi pada salah
satu dan kadar dasar atau yang tidak dapat terdeteksi akan menunjukkan
kondisi yang jarang ini. Kasus yang jarang untuk defisiensi gonadotropin
tunggal mungkin berhubungan dengan mutasi homozigot pada gen
gonadotropin. Kasus hipogonadisme yang berhubungan dengan mutasi LH
subunit beta dan wanita yang mengalami amenore primer karena mutasi FSH
subunit beta telah dilaporkan. Mutasi gen subunit beta menghasilkan
perubahan subunit beta yang tidak menyebabkan imunoreaktivitas maupun
bioaktivitas. Oleh karena itu, hipogonadisme akan dihubungkan dengan
kadar gonadotropin yang tinggi dan rendah. Karier heterozigot memiliki
masalah infertilitas relatif. Pengobatan dengan gonadotropin eksogen akan
menyebabkan kehamilan pada pasien ini. Saat kadar FSH tinggi dan LH
rendah atau normal, peningkatan subunit alfa dan adanya massa hipofisis
menunjukkan adenoma gonadotrof.

3. Peningkatan gonadotropin dapat dihubungkan dengan gonadotropin secreting

pituitary adenoma. Walaupun demikian, gonadotropin secreting pituitary
adenoma TIDAK dihubungkan dengan hipogonadisme (amenore), dan oleh
karena itu, sulit didiagnosis. Tidak ada gejala yang spesifk atau gejala
kompleks yang dihubungkan dengan hipersekresi gonadotropin. Oleh karena
itu, tumor ini biasanya didiagnosis karena pertumbuhan tumor yang
menyebabkan nyeri kepala dan gangguan penglihatan. Sebelumnya
dipercaya bahwa tumor ini sangat jarang dan lebih umum terjadi pada pria.
Kepercayaan ini dihubungkan dengan kesulitan mengenali adenoma,
terutama pada wanita. Walaupun demikian, tumor hipofisis relatif umum,
dan sebagian non sekresi, namun, pada kenyataannya, mereka berasal dari sel
gonadotrof, dan aktif. Selain mensekresi FSH dan LH, tumor ini mensekresi
subunit alfa hormon glikopeptida dalam jumlah tinggi dan kadang-kadang
hanya subunit alfa. Para pasien yang dicurigai menderita tumor hipofisis,

14

yang masih bersifat tidak pasti, seharusnya dilakukan pengukuran kadar

gonadotropin dan subunit alfa.

4. Selama periode post menopause, adalah hal yang normal saat kadar FSH
mulai meningkat bahkan sebelum perdarahan berhenti. Hal ini benar, baik
periode perimenopause bersifat prematur saat umur 25-35 tahun maupun atau
pada saat yang biasa. Peningkatan FSH ini dihubungkan dengan penurunan
inhibin. Selama periode post menopause, folikel yang tersisa mungkin
terlihat sebagai yang paling sensitif dari semua folikel karena tetap tinggal di
tempat dan gagal memberikan respon pada gonadotropin untuk beberapa
tahun. Peningkatan FSH sebelum menopause ini dihubungkan dengan
penurunan produksi inhibin oleh folikel ovarium yang kurang kompeten atau
karena kohort folikel berkurang jumlahnya. Hal ini harus diperhatikan karena
periode peningkatan FSH dapat diikuti oleh kehamilan. Peningkatan kadar
FSH bukan merupakan indikator yang absolut untuk infertilitas. Hal yang
biasa terjadi adalah terjadinya kehamilan pada seorang wanita setelah
diagnosis kegagalan ovarium prematur.

5. Pada sindrom ovarium yang tidak sensitif atau resisten, pasien yang
mengalami amenore dan tumbuh kembang normal mengalami peningkatan
gonadotropin walaupun ada folikel ovarium. Pada kondisi ini, folikel
ovarium tidak responsif pada stimulasi dibandingkan dengan deplesi
prematur folikel pada sebagian besar tipe kegagalan ovarium. Sindrom ini
mungkin dihubungkan dengan tidak adanya atau timbulnya defek reseptor
gonadotropin pada folikel atau defek sinyal post reseptor. Penelitian biologi
molekuler pasien yang mengalami kegagalan ovarium prematur ditemukan
kasus mutasi titik yang jarang terjadi, misalnya mutasi gen reseptor
gonadotropin yang mencegah respon ovarium. Kami mengantisipasi bahwa
lebih banyak lagi kasus semacam itu yang akan diidentifikasi. Selain itu,
trasnlokasi antara daerah kromosom X dan Y yang berbagi sekuensi
homologi telah dilaporkan pada pasien dengan amenore sekunder dan

15

kegagalan ovarium. Pada kasus ini, laparotomi adalah satu-satunya cara

definitif untuk mengevaluasi ovarium, karena folikel berada jauh di dalam
ovarium, yang hanya berhasil didapatkan jika kita melakukan full thickness
biopsy. Karena kondisi ini sangat jarang, dan mungkin bisa terjadi
kehamilan, bahkan dengan dosis gonadotropin eksogen yang besar, maka
laparotomi TIDAK direkomendasikan untuk setiap pasien dengan amenore
dan gonadotropin yang tinggi.

6. Amenore sekunder yang disebabkan oleh kegagalan ovarium prematur dapat

dihubungkan dengan penyakit autoimun. Ovarium mengandung folikel
primordial yang tampak normal, namun folikel yang berkembang dikelilingi
oleh sarang limfosit dan sel plasma dengan infiltrasi limfosit pada sel teka.
Mekanisme yang sebenarnya terhadap gonadotropin tidak diketahui.
Antibodi yang menghambat reseptor LH dan FSH tidak dapat ditunjukkan
pada imunoglobulin G dari para wanita yang mengalami kegagalan ovarium
prematur. Yang lebih umum terjadi adalah bukti mengenai fungsi tiroid yang
abnormal berhasil terdeteksi, dan oleh karena itu uji tiroid yang lengkap
(dengan antibodi) perlu pada semua pasien yang mengalami kegagalan
ovarium prematur. Sindrom poliglandular yang luas (Sindrom poliglandular
autoimun) yang meliputi hipoparatiroidisme, insufisiensi adrenal, tiroiditis,
dan moniliasis jarang terjadi, minimal satu mutasi gen telah teridentifikasi
pada gangguan autosomal resesif ini. Pada pasien yang mengalami
insufisiensi adrenal dan kegagalan ovarium, antibodi telah terdeteksi untuk
P450scc, cholesterol side-chain cleavage enzyme yang penting untuk
steroidogenesis. Dipercaya bahwa antibodi dapat melewan enzim penting
yang terlibat pada steroidogenesis. Kondisi jarang lainnya yang dihubungkan
dengan kegagalan ovarium prematur adalah miastenia gravis, idiopatik
trombositopenia purpura, rheumatoid artritis, vitiligo, dan anemia hemolitik
autoimun. Secara klasik, kegagalan ovarium prematur mendahului kegagalan
adrenal, dan oleh karena itu, sebuah kasus dapat dibuat untuk melanjutkan
surveilans adrenal. Yang sering terjadi adalah berbagai gangguan endokrin

16

akan terjadi di antara para anggota keluarga. Kehamilan yang sangat jarang
telah dilaporkan pada wanita dengan kegagalan ovarium dan penyakit
autoimun. Ovulasi telah dipertahankan secara temporer dengan pengobatan
kortikosteroid, dan minimal seorang pasien mengalami aktivitas ovarium
menstruasi yang kembali spontan secara temporer. Karena kehamilan
kemungkinan besar tidak terjadi, maka pertimbangan sebaiknya diberikan
pada donor oosit. Walaupun demikian, angka kehamilan yang mengesankan
telah dilaporkan oleh satu kelompok yang mengkombinasi supresi dengan
agonis GnRH, pengobatan kortikosteroid, dan induksi ovulasi dengan
gonadotropin eksogen dosis tinggi.

7. Galaktosemia adalah gangguan metabolisme galaktose resesif autosom yang

diwariskan yang berhubungan dengan defisiensi galactose-1-phospate uridyl
transferase. Masalah pada pasien yang mengalami galaktosemia terutama
bersifat gonad, oogonia yang lebih sedikit mungkin terjadi akibat efek toksik
langsung dari metabolisme galaktose pada migrasi sel germinal terhadap
genital ridge. Kegagalan ovarium prematur umum terjadi dan biasanya
ireversibel.

8. Situasi klinis akhir yang jarang dihubungkan dengan gonadotropin kadar

tinggi walaupun terdapat folikel ovarium yang dihubungkan dengan
defisiensi enzim spesifik. Defisiensi 17 hidroksilase (p450c17) terdapat
ovarium dan kelenjar adrenal. Pasien yang mengalami defisiensi 17
hidroksilase dapat terdeteksi karena dia mengalami perkembangan seksual
sekunder (steroid seksualtidak dapat dihasilkan karena hambatan enzim pada
kelenjar adrenal dan ovarium) dan hipertensi, hipokalemia, dan kadar
progesteron yang tinggi dalam darah. Defisiensi enzim aromatase adalah
penyebab amenore hipergonadotropik dan kegagalan perkembangan pubertas
yang jarang.

17

Kebutuhan Evaluasi Kromosom

Semua pasien yang berumur di bawah 30 tahun yang telah didiagnosis
dengan

kegagalan

ovarium

berdasarkan

peningkatan

gonadotropin

harus

mendapatkan penentuan kariotipe. Adanya mosaicism dengan sebuah kromosom Y

memerlukan eksisi area gonad karena adanya komponen testis dalam gonad yang
memiliki kemungkinan yang signifikan untuk menjadi tumor yang maligna. Ada
berbagai tumor sekunder yang sangat bersifat

maligna: gonadoblastoma,

disgerminoma, tumor yolk sac, dan koriokarsinoma. Sekitar 30% pasien dengan
sebuah kromosom Y tidak akan mengalami gejala virilisasi. Oleh karena itu, bahkan
wanita dewasa yang tampak normal dengan peningkatan gonadotropin harus dikariotipe. Bahkan jika kariotipe normal, sebagai perhatian tambahan, semua pasien
yang mengalami kegagalan ovarium seharusnya memiliki pemeriksaan pelvis
tahunan. Penanganan preventif semacam itu juga diindikasikan karena pasien ini
akan menerima terapi hormon. Di atas usia 30 tahun, amenore dengan gonadotropin
yang tinggi biasanya merupakan menopause prematur. Evaluasi genetik tidak
diperlukan karena tidak pernah terjadi tumor gonad pada pasien di atas usia 30
tahun. Sebagian tumor ini tampak sebelum umur 20 tahun, namun jumlah yang
signifikan dapat dideteksi dari umur 20 sampai 30 tahun. Klinisi dan pasien
seharusnya memberikan pertimbangan apakah berguna jika melakukan kariotipe
yang mahal untuk mencari identifikasi abnormalitas kromosom yang memiliki
implikasi klinis untuk anggota keluarga yang lain. Delesi kromosom X mungkin
bertanggungjawab terhadap kegagalan ovarium prematur. Diagnosis yang akurat
pada delesi ini tidak penting untuk pembuatan keputusan bagi pasien; walaupun
demikian, adanya abnormalitas semacam itu pada satu keluarga dihubungkan
dengan infertilitas karena kegagalan ovarium prematur. Informasi ini dapat
mempengaruhi

keputusan

keluarga

berencana

anggota

keluarga.

Kami

merekomendasikan pasien yang mengalami kegagalan ovarium prematur yang

tingginya kurang dari 63 inci (160 cm) untuk dilakukan kariotipe karena hubungan
yang dekat antara gen yang bertanggungjawab untuk fungsi ovarium normal dan

18

tinggi badan. Karena seorang individu yang memiliki kariotipe mosaik (misalnya
XX/XO) dapat mengalami perkembangan pubertas , menstruasi, dan bahkan
kehamilan yang normal sebelum onset menopause prematur, maka tepat sekali
untuk melakukan kariotipe, tanpa memandang pola menstruasi, pada remaja atau
wanita yang tingginya kurang dari 60 inci. Pubertas yang spontan telah dilaporkan
sebanyak 10-20% dan menstruasi spontan pada 2-5% para gadis yang menderita
sindrom Turner.

Kegagalan Ovarium Prematur: Dilema Klinis

Pasien yang secara berulang mengalami peningkatan kadar gonadotropin
dapat didiagnosis sebagai kegagalan ovarium dan dapat dianggap steril. Di masa
lampau, diagnosis ini dibuat dengan penuh keyakinan, dan penjelasan yang cermat
diberikan kepada pasien menunjukkan bahwa sulit untuk menjadi hamil di masa
yang akan datang. Walaupun demikian, sebanyak 10-20% pasien mengalami
amenore sekunder dan peningkatan gonadotropin (dengan kariotipe normal),
beberapa bulan kemudian telah menunjukkan fungsi normal lagi. Sering kali hal ini
dihubungkan dengan penggunaan terapi estrogen, yang menyatakan bahwa estrogen
mungkin mengaktivasi pembentukan reseptor folikel dan gonadotropin yang tinggi
mungkin dapat menstimulasi tumbuh kembang folikel. Sebaliknya, pemulihan
fungsi ovarium yang spontan mungkin menjadi alasan untuk keberhasilan
penanganan. Pada beberapa pasien, kembalinya fungsi ovarium spontan dengan
kehamilan telah terjadi tanpa penanganan. Memang benar, penelitian yang cermat
mengenai pemberian estrogen pada para wanita yang mengalami amenore
hipergonadotropik tidak dapat mendeteksi dampak folikulogenesis ovarium.
Walaupun kembalinya ke fungsi normal jarang sekali terjadi, hal yang perlu
diberitahukan kepada pasien adalah mereka berada dalam kategori ini di mana ada
kemungkinan yang sangat kecil untuk menjadi hamil (namun harus ditekankan
bahwa hal ini jarang terjadi). Selain kemungkinan menjadi hamil, transfer
menggunakan ovum yang sudah difertilisasi yang didonorkan seharusnya
diberitahukan sebagai suatu pilihan yang mungkin diambil (bab 31).

19

Galaktore
TSH
Prolaktin
Coned down sella tursica

Amenore
TSH
Prolaktin
Progestational - challenge

Peningkatan TSH

+ perdarahan lucut

+ perdarahan lucut

Prolaktin normal
TSH normal

Siklus estrogen
dan progestin

Hipotiroid
-ism

anovulasi

+ perdarahan
lucut

- perdarahan
lucut

Assai FSH,
LH

Rendah

Normal

Coned down view

sella tursica

Masalah
end organ

Tinggi

Kegagalan
ovarium

Amenore
hipotalamik

20

Sejumlah kasus kegagalan ovarium telah dilaporkan dengan disertai

gangguan autoimun. Imunofluoresen indirek telah digunakan untuk deteksi antibodi
ovarium, namun hasilnya bervariasi dan hanya memiliki sedikit makna klinis.
Dengan membandingkan beberapa metodologi yang tersedia saat ini, hanya
sejumlah kecil wanita dengan kegagalan ovarium prematur yang tesnya positif,
hasilnya tidak konsisten dan indikasi untuk melakukan tes antibodi ovarium tidak
dapat

ditetapkan.

Pencarian

antibodi

untuk

reseptor

gonadotropin

tidak

menguntungkan.
Suatu pendekatan empiris yang rasional adalah dengan melakukan tes darah
untuk penyakit autoimun. Tes ini seharusnya dilakukan secara periodik (mungkin
setiap beberapa tahun) sebagai bagian surveilans jangka panjang untuk melawan
gangguan autoimun.
Kalsium
Fosfor
Glukosa puasa
A. M. kortisol
T4 bebas
TSH
Antibodi tiroid, jika fungsi tiroid abnormal
Hitung darah lengkap dan laju sedimentasi
Total protein, rasio albumin: globulin
Faktor rematoid
Antibodi antinuklear
Uji untuk cadangan hormon adrenokortikotropik (ACTH) (dengan stimulasi
kortikotropin atau metirapon) tidak diperlukan jika penampakan klinis dan tes
laboratorium yang lainnya normal. Surveilans periodik untuk kegagalan adrenal
diperlukan karena kegagalan ovarium biasanya mendahului kegagalan adrenal. Hal
yang tidak berguna adalah mencari adanya antibodi anti ovarium dalam serum atau
antibodi terhadap gonadotropin, karena tidak ada hubungan antara keadaan klinis
dan hasil tes semacam itu.

21

Selain hipotiroidism, hal yang jarang terjadi adalah menghadapi gangguan

lain yang berhubungan dengan kegagalan ovarium prematur. Pada sejumlah 119
orang pasien yang mengalami kegagalan ovarium prematur dan kariotipe normal,
yang diambil dari National Institute of Child Health and Human Development di
Bethesda, ada 10 kasus baru hipotiroidisme dan 3 kasus baru diabetes melitus yang
ditemukan, tidak ada kasus baru insufisiensi adrenal, hipoparatiroidism, atau anemia
pernisiosa.
Telah dinyatakan bahwa gonadotropin darah dan estradiol seharusnya diukur
setiap minggu sebanyak 4 kali. Jika FSH tidak lebih tinggi daripada LH(rasio FSH :
LH kurang dari 1,0) dan jika estradiol lebih besar dari 50 pg/ml, induksi ovulasi
dapat dipertimbangkan. Sebelum penanganan dengan gonadotropin eksogen, tidak
ada keuntungan berupa penurunan kadar gonadotropin yang tinggi mencapai nilai
normal dengan pemberian agonis GnRH. Pengalaman dengan pendekatan ini tidak
menguntungkan dan kami tidak merekomendasikannya.
Klinisi perlu membandingkan pilihan biopsi ovarium full thickness dengan
penanganan empiris. Dari sudut pandang kami, penanganan empiris tampaknya
memakan biaya yang besar dan ada risiko laparotomi, karena hanya sedikit wanita
yang mengalami amenore hipergonadotropik dapat hamil. Dengan kata lain, bahkan
jika ada beberapa bukti mengenai gonadotropik dan estradiol pada aktivitas folikel,
respon pada stimulasi gonadotropin eksogen sangat mengecewakan. Kami percaya
bahwa biopsi ovarium tidak diindikasikan atau tidak diperlukan.
Ultrasonografi transvaginal dapat mengidentifikasi aktivitas folikel ovarium
pada banyak pasien. Walaupun demikian, arti penemuan ini belum pasti. Apakah
pasien yang folikel ovariumnya terlihat pada ultrasonografi cenderung memberikan
respon terhadap terapi dan dapat hamil? Saat

ini, penelitian klinis seharusnya

memberikan suatu jawaban bagi kami.

Masalah klinis memerlukan penelitian ilmiah. Kegagalan ovarium mungkin
merupakan sebuah konsekuensi daripada kondisi yang abnormal. Contoh yang
dikenal adalah kegagalan ovarium karena peningkatan kecepatan atresia folikel yang
menyebabkan deplesi prematur suplai folikel. Kasus lain mungkin berhubungan
dengan kegagalan mekanisme reseptor gonadotropin. Kegagalan pengikatan dapat

22

terjadi karena gangguan reseptor, hambatan reseptor (misalnya oleh autoantibodi)

atau mutasi genetik yang mengarahkan produksi gonadotropin dari perubahan
struktur yang tidak dapat mengadakan pengikatan. Penelitian molekuler pasien ini
seharusnya memberikan klarifikasi klinis yang penting untuk tahun berikutnya.

Gonadotropin Normal
Mengapa pasien hipoestrogenik (negative progestational withdrawal) sering
mengalami kadar FSH dan LH yang normal dalam sirkulasi seperti yang diukur
dengan imunoasai? Jika kadar gonadotropin normal memang ada dalam sirkulasi,
pertumbuhan folikel seharusnya dipertahankan dan kadar estrogen akan menjadi
cukup untuk menyediakan positive withdrawal bleed. Jawaban untuk paradoks ini
terletak pada heterogenitas hormon glikoprotein (seperti yang didiskusikan pada
bab 2).
Molekul gonadotropin yang dihasilkan oleh pasien amenore ini telah
meningkatkan jumlah asam sialat dalam bagian karbohidrat. Oleh karena itu,
molekul ini mengalami perubahan kualitatif dan inaktif secara biologis. Walaupun
demikian, antibodi dalam imunoasai, mampu mengenali suatu bagian molekul dalam
jumlah yang cukup untuk kembali ke jawaban yang normal. Kemungkinan lain yang
sangat jarang terjadi adalah gangguan sintesis gonadotropin yang didapatkan sejak
lahir yang menyebabkan produksi aktif secara imunologis namun hormonnya tidak
aktif secara biologis.
Perihal klinis yang signifikan adalah: kadar FSH dan LH dalam rentang
normal pada pasien dengan tes withdrawal progestasional yang negatif yang
konsisten dengan kegagalan hipofisis-CNS. Memang benar, hal ini merupakan
situasi klinis yang paling sering dihadapi. Gonadotropin yang sangat rendah atau
tidak terdeteksi jarang ditemukan, biasanya disertai dengan tumor hipofisis yang
besar atau pada pasien dengan anoksia nervosa. Oleh karena itu, evaluasi lebih lanjut
diperlukan dan mengikuti rekomendasi untuk gonadotropin yang rendah.

23

Gonadotropin yang Rendah

Jika assai gonadotropin rendah secara abnormal, atau dalam rentang normal,
maka yang diperlukan adalah membedakan hipofisis (kompartemen III) atau CNShipotalamik (Compartemen IV) yang menyebabkan amenore. Hal ini dicapai dengan
evaluasi pencitraan sella tursika untuk tanda perubahan yang abnormal.

Pencitraan Sella Tursika

Pilihan modalitas diagnostik berupa thin section coronal computed
tomography (CT Scan) dengan penambahan kontras intravena atau magnetic
resonance imaging (MRI) dengan penambahan gadolinium. Scanning CT (mampu
denagn resolusi tinggi dan potongan 1,5 mm) mampu mengevaluasi isi sella tursika
dan area supraselar, walaupun demikian, akurasi total tidak dicapai. Magnetic
resonance imaging bahkan lebih sensitif dibandingkan CT Scan, namun juga lebih
mahal dan memerlukan periode waktu yang lebih panjang untuk mendapatkan
gambar. MRI memberikan penilaian yang sangat akurat tanpa ancaman biologis, dan
lebih baik untuk evaluasi perluasan ekstrasela dan sella tursika yang kosong.
Sebagian besar ahli neuroradiologi dan ahli bedah saraf lebih menyukai MRI, sama
halnya dengan kami. Tujuan penelitian ini adalah mengetahui masalah biaya dan
mengisolasi pasien yang memerlukan pencitraan yang rumit namun mahal.
Ada konservatism yang sedang mucul pada penanganan tumor hipofisis yang
berukuran kecil karena ada pendapat bahwa tumor ini tidak pernah berubah. Kami
telah menerima pendekatan konservatif untuk surveilans, yang merekomendasikan
dopamin agonis untuk tumor yang mensekresi prolaktin yang tumbuh dengan cepat
atau tumor yang besar, dan hanya bisa dibedah dan tidak responsif terhadap terapi
medis. Hal ini berarti bahwa tumor yang berukuran kecil (mikroadenoma dengan
diameter kurang dari 10 mm) tidak perlu ditangani sama sekali. Oleh karena itu,
evaluasi rontgen awal untuk pasien dengan atau tanpa galatore adalah coned-down
lateral view sella tursika. Hal ini akan medeteksi adanya tumor yang besar,
walaupun perluasan sella yang jarang terjadi mungkin terlewatkan jika
menggunakan metode ini. Coned-down lateral view sella tursika juga merupakan
skrining yang baik untuk lesi yang lain, seperti kraniofaringioma. Dengan

24

mengkombinasikan teknik ini dengan assai prolaktin, kami mampu memilih pasien
yang memerlukan pencitraan sella yang lebih sensitif. Jika kadar prolaktin lebih
besar dari 100 ng/ml, atau jika coned-down lateral view sella tursika abnormal, kami
merekomendasikan evaluasi dengan CT scan atau MRI. Double floor sella sering
terlihat pada coned-down view dan jika tidak ada pembesaran dan/demineralisasi,
maka cenderung diinterpretasikan sebagai variasi normal daripada depresi
asimetris dasar sella oleh sebuah tumor.
Adanya masalah penglihatan dan/atau nyeri kepala seharusnya disertai
dengna evaluasi CT Scan atau MRI. Nyeri kepala berhubungan dengan adanya
adenoma hipofisis. Walaupun biasanya bersifat bifrontal, retroorbital, atau
bitemporal, tidak ada lokasi atau gambaran yang spesifik untuk tumor hipofisis.
Kadar prolaktin 100 ng/ml untuk menentukan pendekatan yang lebih agresif
telah dipilih secara empiris. Berdasarkan pengalaman kami, dan ahli yang lainnya,
tumor yang besar paling sering dihubungkan dengan kadar prolaktin yang lebih
besar dari 100 ng/ml. Massa besar dengan kadar prolaktin yang kurang dari 100
ng/ml cendeung merupakan suatu tumor daripada adenoma yang mensekresikan
prolaktin, yang menyebabkan kompresi stalk (batang/badan hipofisis) dan
interupsi regulasi dopamin yang normal untuk sekresi prolaktin. Tumor ini akan
dihubungkan dengan perubahan abnormal yang ada pada coned down sella
tursika.
Jika pencitraan dapat menyingkirkan masalah sella yang kosong atau
masalah suprasellar, maka penanganan disesuaikan dengan keinginan pasien, ukuran
tumor, dan kecepatan pertumbuhan tumor.
Pendekatan yang dijelaskan di atas untuk tumor hipofisis menunjukkan
bahwa pasien yang memiliki kadar prolaktin kurang dari 100 ng/ml dan dengan
coned down view sella tursika yang normal dapat diberikan pilihan antara
penanganan dan surveilans. Kadar prolaktin tahunan dan coned down view periodik
(pertama tahunan, dan kemudian meningkatkan interval) diindikasikan untuk
melanjutkan observasi dan mendeteksi tumor yang mucul dan yang tumbuh secara
lambat. Terapi agonis dopamin direkomendasikan untuk pasien yang ingin hamil
dan untuk pasien yang menderita galaktore dan merasa tidak nyaman. Oleh karena

25

itu, terapi jangka panjang dengan agonis dopamin belum terbukti berhasil dalam
memecahkan masalah secara penuh (baik dengan supresi permanen maupun
peningkatan kadar prolaktin atau eliminasi tumor kecil). Dengan demikian, argumen
yang sangat kuat dapat dibuat untuk 'keperluan untuk tidak mengetahui' adanya
mikroadenoma hipofisis. Jika penanganan dan pengobatan tidak diubah, maka tidak
perlu mendokumentasikan adanya mikroadenoma.

Alasan mengapa diagnosis mikroadenoma tidak diperlukan

1. Mikroadenoma sangat umum terjadi.

2. Mikroadenoma sangat jarang tumbuh selama masa kehamilan.
3. Mikroadenoma sangat jarang berkembang menjadi makroadenoma
(dengan diameter 10 mm atau lebih).
4. Ada kekambuhan yang signifikan setelah pembedahan.
5. Perjalanan alamiahnya tidak dipengaruhi oleh penanganan agonis
dopamin.
6. Tidak ada kontraindikasi terhadap terapi hormon atau kontrasepsi
oral.
7. Lebih baik menghindari masalah insidentaloma hipofisis.

Sudut pandang kontemporer mengenai coned down view pada sella tursika,
menekankan pembatasan untuk mengeksklusikan makroadenoma saja. Memang
benar, kaji ulang teks kami telah menyalahkan bab ini karena kurang menjelaskan
mengenai state-of the art (seni dalam kedokteran), dan menekankan bahwa jika
kami menggunakan coned down view sella tursika, maka MRI seharusnya dilakukan
juga. Kami akan berdebat dan menyatakan bahwa pendekatan state of the art adalah
menggunakan MRI

jika diperlukan, untuk menghindari keharusan untuk

mendokumentasikan adanya suatu mikroadenoma untuk alasan yang dinyatakan di

atas, dan lebih hemat biaya. Hal ini mengandung kepastian yang kuat saat ahli
radiologi Anda melaporkan bahwa coned down viem sella tursika tidak cukup.

26

Galaktore
TSH
Prolaktin
Coned down sella tursica

Amenore
TSH
Prolaktin
Progestational - challenge

Peningkatan TSH

+perdarahan
lucut

Prolaktin > 100

atau coned
down view
abnormal

Prolaktin normal
TSH normal

+ perdarahan lucut

Siklus estrogen
dan progestin

Hipotiroid
-ism

anovulasi
+ perdarahan
lucut

- perdarahan
lucut

MRI
Assai FSH,
LH

Rendah

Coned down
view abnormal

Normal

Coned down view

sella tursica

Masalah
target
organ

Tinggi

Kegagalan
ovarium

Amenore
hipotalamik

27

Insidentaloma Hipofisis
Persentase kelenjar hipofisis yang ditemukan mengandung adenoma yang
tidak dicurigai, semua mikroadenoma memiliki rentang antara 9% sampai dengan
27% pada rangkaian autopsi. Oleh karena itu, banyak individu, mungkin sekitar 10%
yang memiliki massa hipofisis yang tenang yang secara endokrinologi tidak aktif
dan juga tidak memiliki efek samping terhadap kesejahteraan. Lesi ini ditemukan
secara insidental karena peningkatan penggunaan CT Scan dan MRI. Mikroadenoma
silent (dengan diameter 10 mm atau lebih) tumbuh dengan lambat dan jarang terjadi.
Perjalanan yang jinak ini berlawanan dengan intervensi tingkat intermediate
(menengah) pada pasien yang tidak memiliki bukti mengalami gangguan hormonal,
maka surveilans jangka panjang tepat. Penilaian kembali untuk pencitraan
mikroadenoma seharusnya didapatkan pada waktu 1, 2, dan 5 tahun, jika tidak ada
perubahan, maka tidak diperlukan penilaian yang lebih lanjut. Penilaian kembali
untuk pencitraan makroadenoma seharusnya didapatkan pada 0,5, 1, 2, dan 5 tahun.
Tentu saja, pertumbuhan tumor itu memerlukan penanganan. Walaupun cukup
rasional untuk melakukan skrining fungsi hormon jika terdapat makroadenoma, nilai
skrining hormonal seorang individu normal dengan mikroadenoma masih
diperdebatkan. Skrining hormonal minimal meliputi prolaktin, TSH, IGF-1, dan
kortisol urin selama 24 jam atau tes supresi deksametason sepanjang malam.

Evaluasi Sella Tursika yang Abnormal dan/atau Prolaktin Yang Tinggi

Insiden tumor hipofisis yang tinggi pada pasien yang mengalami amenore
memerlukan penelitian untuk mencari metode yang reliabel dalam mendiagnosis
kondisi itu. Pengharapan untuk menggunakan tes endokrin untuk membedakan
gangguan hipotalamus dan hipofisis anterior belum disadari. Manuver endokrin ini
meliputi stimulasi GnRH, stimulasi TRH, dan langkah yang lain untuk merubah
sekresi prolaktin, hormon pertumbuhan, dan ACTH. Stimulasi TRH pada respon
prolaktin adalah respon abnormal yang paling konsisten (respon prolaktin yang lebih
tumpul), namun pada beberapa pasien yang memiliki tumor bisa memberikan respon
secara normal. Variabilitas dalam hal respon terhadap semua manuver adalah
peraturannya.

28

Secara jujur, manuver endokrin tidak menghasilkan informasi yang

berguna dibandingkan dengan dua prosedur skrining yang utama, kadar
prolaktin dalam darah dan coned down view sella tursika. Pemeriksaan
lapangan penglihatan tidak berguna dalam skiring untuk tumor hipofisis karena
abnormalitas hanya terlihat pada tumor yang besar yang terbukti dengan prolaktin,
evaluasi rontgen, dan/atau gejala visual dan nyeri kepala.
Jika coned down view abnormal dan/atau kadar prolaktin di atas 100 ng/ml,
evaluasi dan penanganan yang lebih lanjut memerlukan konsultasi dengan ahli
endokrin. Pasien ini jarang ada dan pengalaman yang banyak dapat menghasilkan
penilaian klinis yang hanya dapat ditemukan dengan sumber rujukan. Sebaliknya,
penelitian kami bisa dengan mudah diterapkan pada sebagian besar pasien, dan
hanya

beberapa

yang

memerlukan

pendekatan

tim

multidispliner

sudah

teridentifikasi.

Hipogonadism Hipogonadotropik
Para pasien yang mengalami amenore tanpa galaktore yang telah mencapai
poin penelitian ini dan memiliki gambaran pencitraan yang normal diklasifikasn
sebagai amenore hipotalamik. Mekanisme amenore adalah supresi sekresi GnRH
pulsatil di bawah rentang kritisnya. Hal ini adalah suatu diagnosis yang dilakukan
dengan eksklusi karena kami dapat mengidentifikasi kemungkinan penyebab
(misalnya anoreksia dan hilangnya berat badan) namun kami tidak dapat menguji,
memanipulasi, atau mengukur hipotalamus untuk membuktikan diagnosis kami.

Gangguan yang spesifik dalam kompartemen

Dengan usaha yang sangat ringan, mahal, dan lama, masalah amenore telah
dibagi dalam kompartemen disfungsi yang secara positif dihubungkan dengan sistem
organ yang spesifik. Dalam hal ini, lokus anatomi spesifik mengenai defek itu dapat
didefinsikan, maka saat ini klinisi dapat mengambil langkah untuk menjelaskan
gangguan spesifik yang berhubungan dengan amenore. Abnormalitas kongenital
yang berhubungan dengan amenore terjadi pada periode pubertas kehidupan. Pada

29

262 orang pasien yang mengalami amenore sekunder pada onset dewasa, frekuensi
diagnostik berikut ini yang paling sering didapatkan:
____________________________________________________________________
Kompartemen I
Sindrom asherman

7,0%

____________________________________________________________________
Kompartemen II
Kromosom abnormal

0,5%

Kromosom normal

10,0%

____________________________________________________________________
Kompartemen III
Tumor prolaktin

7,5%

____________________________________________________________________
Kompartemen IV
Anovulasi

28,0%

Hilangnya berat badan/anoreksia

10,0%

Supresi hipotalamus

10,0%

Hipotiroidism

1,0%

____________________________________________________________________

Kompartemen I: Gangguan Saluran Keluar atau Uterus

Sindrom Asherman
Amenore sekunder terjadi setelah destruksi endometrium (sindrom
Asherman). Kondisi ini secara umum terjadi akibat kuretase post partum yang
terlalu berlebihan yang akhirnya menimbulkan jaringan parut intra uterine. Pola
sinekia multipel yang tipikal terlihat pada sebuah histerogram. Diagnosis dengan
menggunakan histeroskopi lebih akurat dan akan mendeteksi adhesi minimal yang
tidak tampak pada histerogram. Jika fungsi ovarium normal, maka temperatur tubuh
basal akan menjadi bifasik. Adhesi mungkin dapat secara parsial atau komplit
mengobliterasi kavitas endometrium, os cervix internal, canalis servikalis, atau
kombinasi area ini. Yang mengejutkan, walaupun ada stenosis atau atresia os

30

internal, hematometra tidak terjadi secara nyata. Endometrium, mungkin sebagai

respon terhadap tekanan, akan menjadi refrakter dan dilatasi serviks sederhana dapat
mengatasi masalah itu. Sindrom asherman juga dapat terjadi setelah pembedahan
uterus, termasuk operasi caesar, miomektomi, atau metroplasti. Adhesi yang sangat
berat terlihat setelah kuretase post partum dan hipogonadism post partum, misalnya
sindrom Sheehan.
Pasien yang menderita sindrom Asherman dapat mengalami masalah lain
selain amenore, termasuk keguguran, dismenore, atau hipomenore. Bahkan mereka
bisa mendapatkan menstruasi yang normal. Infertilitas dapat terjadi pada adhesi
minimal, suatu hubungan yang belum dapat diterangkan. Para pasien yang
mengalami keguguran yang berulang, infertilitas, atau gangguan kehamilan
seharusnya menjalani pemeriksaan cavitas endometrium dengan histerogram atau
histeroskopi.
Gangguan endometrium yang menimbulkan gejala amenore dapat terjadi
karena tuberkulosis, suatu kondisi yang jarang terjadi di Amerika Serikat. Diagnosis
dibuat dengan kultur discharge menstruasi atau jaringan yang didapatkan dengan
biopsi endometrium. Skistomiasis uterus adalah penyebab kegagalan organ tahap
akhir yang jarang terjadi, dan telur parasit mungkn ditemukan di urin, feses, scraping
rektum, discharge menstruasi, atau endometrium. Kami telah melihat sindrom yang
terjadi setelah pemasangan alat konstrasepsi dalam rahin (IUD) yang berhubungan
dengan infeksi pelvis yang berat dan menyeluruh.
Sindrom Asherman di masa lalu ditangani dengan cara dilatasi dan kuretase
untuk memisahkan sinekia dan jika diperlukan dengan menggunakan histerogram di
atas meja untuk memastikan bahwa kavitas uterin bebas. Histeroskopi dengan lisis
langsung melalui adhesi dengan pemotongan, kauter, atau laser memberikan hasil
yang lebih baik daripada kuretase dan dilatasi secara buta. Setelah operasi, suatu
metode harus digunakan untuk mencegah bagian cavitas

uterus mengalami

perlekatan. Sebelumnya, IUD digunakan untuk tujuan ini, walaupun demikian,

kateter foley pediatrik tampaknya merupakan suatu pilihan yang lebih baik. Kantong
diisi dengan 3 liter cairan, dan kateter diangkat setelah 7 hari. Antibiotik spektrum
luas dimulai preoperatif dan dipertahankan selama 10 hari. Inhibitor sintesis

31

prostaglandin dapat digunakan jika ada masalah berupa kram uterus. Pasien
ditangani selama 2 bulan dengan estrogen untuk stimulasi dosis tinggi (misalnya
estrogen konjugasi 2,5 mg per hari selama 3-4 minggu dengan tambahan medroksi
progesteron asetat 10 mg per hari selama minggu ketiga). Saat usaha pertama gagal
untuk menetapkan kembali aliran menstruasi, maka bisa dilakukan pengulangan
usaha itu. Pengobatan persisten dengan pengulangan prosedur mungkin perlu untuk
mendapatkan keuntungan reproduktif. Sekitar 70-80% pasien yang mengalami
kondisi ini berhasil hamil. Walaupun demikian, kehamilan sering mengalami
komplikasi, karena kelahiran prematur, plasenta akreta, plasenta previa, dan/atau
perdarahan post partum.

Anomali Mullerian
Pada amenore primer, diskontinuitas akibat disrupsi segmen tuba muller
seharusnya disingkirkan. Oleh karena itu, himen imperforata, obliterasi orifisium
vagina, dan hilangnya kontinuitas canalis vaginalis harus disingkirkan melalui
observasi langsung. Serviks atau keseluruhan uterus mungkin tidak ada. Yang lebih
jarang terjadi adalah uterus mungkin ada, namun cavitas tidak ada, atau ada cavitas
namun kekurangan endometrium

secara

kongenital.

Dengan perkecualian

abnormalitas yang disebutkan lebih akhir, masalah klinis amenore berhubungan

dengan obstruksi yang diperberat oleh distensi hematokolpos dengan nyeri yang
sangat hebat, hematometra, atau hematoperitoneum. Pada semua keadaa, suatu usaha
harus dibuat untuk insisi dan drainase di bawah titik penutupan tabung muller.
Bahkan pada keadaan yang terkomplikasi, penentuan kembali kontinuitas duktus
muller biasanya dapat dilakukan dengan pembedahan. Konsekuensi yang buruk
akibat ekstirpasi operasi massa dengan nyeri hebat dengan kerusakan vesica urinaria,
ureter, dan rektum, juga hilangnya distensi yang bersifat ireversibel namun bisa juga
didapatkan organ reproduktif yang

jarang

terjadi,

namun harus diingat

kemungkinannya.
Mengetahui apa yang diharapkan sebelum berusaha melakukan koreksi
pembedahan adalah keuntungan yang besar. Pencitraan (MRI) dapat digunakan

32

untuk secara akurat menggambarkan abnormalitas anatomi. Diagnosis preopertaif

yang benar akan memfasilitasi rencana dan eksekusi pembedahan.

Agenesis Mullerian
Kurangnya perkembangan muller (Mayer Rokitansky Kuster Hauser
syndrome) adalah diagnosis untuk individu yang mengalami amenore primer dan
tidak tampak adanya vagina. Hal ini merupakan penyebab yang relatif sering terjadi
(sekitar 1 dari 4000 dari kelahiran anak perempuan) pada amenore primer, yang
lebih sering terjadi daripada insensitivitas adrenal kongenital dan nomer dua setelah
disgenesis gonad. Pasien ini tidak memiliki atau mengalami hipoplasia vagina
internal, dan biasanya tidak memiliki uterus dan tuba falopii. Walaupun demikian,
uterus bisa saja normal, namun kurang berhubungan dengan introitus, atau mungkin
rudimenter, disertai dengan bicornuate cord. Jika terjadi cavitas endometrium
parsial, nyeri abdomen siklik mungkin merupakan keluhannya. Karena kemiripan
dengan beberapa tipe pseudohermaproditism laki-laki, maka hal yang berguna
adalah melakukan kariotipe wanita normal. Karena ovarium tidak memiliki struktur
muller, maka fungsi ovarium normal dan dapat didokumentasikan dengan
temperatur tubuh basal atau kadar progesteron perifer.
Penyebab yang sebenarnya dari agenesis muller tidak diketahui, walaupun
demikian, kemungkinan penyebab adalah mutasi den hormon antimullerian atau gen
untuk reseptor hormon antimullerian. Mekanisme yang mendasari merupakan
pemaparan yang tidak diharapkan terhadap aktivitas hormon antimullerian. Dengan
demikian, tidak ada mutasi aktivasi yang dilaporkan, berlawanan dengan mutasi
inaktivasi yang menyebabkan persistensi struktur mullerian. Walaupun biasanya
bersifat sporadik, biasanya hal ini bisa terjadi dalam sebuah keluarga. Suatu mutasi
telah diidentifikasi pada galaktose-1-fosfat uridiltransferase pada anak-anak
perempuan yang mengalami agenesis mullerian dan ibunya. Hal ini berbeda dengan
galaktosemia klasik, walaupun demikian, telah dipostulasikan bahwa hal ini
meningkatkan pemaparan intrauterus terhadap galaktose karena kesalahan
metabolisme galaktose merupakan dasar biologis untuk agenesis mullerian.
Pemberian galaktose dosis tinggi pada tikus yang hamil dapat menghambat

33

pembukaan vagina pada anak-anak perempuannya. Pada kelompok pasien yang

mengalami agenesis mullerian, deplesi oosit (dan kegagalan ovarium prematur)
mungkin lebih umum terjadi.
Evaluasi yang lebih lanjut seharusnya meliputi pemeriksaan radiologi.
Sekitar sepertiga pasien abnormalitas saluran kencing dan 12% atau lebih di
antaranya memiliki anomali skeletal, yang sebagian besar melibatkan tulang
belakang, walaupun tidak memiliki jari-jari dan sindaktili (selaput di antara jari-jari
kaki atau fusi jari-jari tangan atau kaki) dapat terjadi. Abnormalitas saluran ginjal
meliputi ginjal ektopik, agenesis renalis, ginjal tapal kuda, dan duktus kolektivus
yang abnormal. Jika terdapat dugaan struktur uterus pada pemeriksaan, maka
ultrasonografi dapat digunakan untuk menggambatkan ukuran dan simetri struktur.
Saat gambaran anatomi ultrasonografi tidak pasti, maka MRI merupakan indikasi.
Visualisasi laparoskopik pelvis tidak diperlukan, karena MRI lebih akurat daripada
ultrasonografi dan kurang mahal dan invasif daripada laparoskopi. Ekstirpasi sisa
muller tidak perlu jika tidak menyebabkan masalah seperti pertumbuhan fibroid
uterus, hematometra, endometriosis, atau herniasi limfatomatik ke dalam canalis
inguinalis.
Karena kesulitan dan komplikasi yang dialami dalam serial pembedahan,
kami lebih menyukai suatu alternatif konstruksi pembedahan vagina artifisial jika
mungkin dilakukan. Sebagai gantinya, kami menggunakan dilatasi progresif yang
pertama kali dijelaskan oleh Frank dan kemudian oleh Wabrek et al. mula-mula
dilakukan pada arah posterior dan kemudian setelah 2 minggu diubah ke aksis
vagina yang biasanya, diberikan tekanan dengan dilator vagina yang tersedia di
pasaran, dan dilakukan 20 menit sehari di bagian yang paling tidak nyaman. Dengan
menggunakan dilator yang lebih besar, vagina fungsional dapat diciptakan dalam
beberapa bulan. Penutup plastik siringe dapat digunakan sebagai ganti dilator kaca
yanhg mahal. Teknik yang lebih mudah dan murah adalah memegang dilator pada
suatu tempat dengan garmen yang erat, mempertahankan tekanan dengan duduk
pada sebuah sepeda balap (dengan bangku tanpa sandaran atau bahkan dengan
sebuah sepeda).

34

Pada pasien yang tidak mau atau tidak mampu menjalani program dilatasi,
operasi Vecchietti menggunakan traksi secara transbdominal maupun laparoskopi.
Traksi post operatif menciptakan vagina fungsional dalam waktu 7-9 hari.
Penanganan operatif seharusnya diberikan untuk wanita yang tidak bisa
menerima metode Frank atau mengalami kegagalan dengan metode ini, atau saat
uterus yang memiliki bentuk yang baik ada dan fertilitas mungkin dipertahankan.
Gejala menstruasi yang tertahan seharusnya dapat mengidentifikasi pasien ini. Satu
rekomendasi adalah melakukan laparotomi awal untuk mengevaluasi canalis
servikalis, jika serciks atresia, uterus seharusnya diangkat. Jika terjadi masalah yang
relatif sederhana berupa himen imperforata atau septum vagina transverse, maka
pembedahan merupakan indikasi. Sebagian besat telah merekomendasikan untuk
mencoba mempertahankan fertilitas jika ada agenesis vagina yang komplit.
Morbiditas setelah pembedahan ini mungkin terjadi karena pengangkatan struktur
mullerian pada saat konstruksi neovagina.
Para pasien yang mengalami septum vagina transverse, yang merupakan
kegagalan kanalisasi sepertiga distal vagina, biasanya mengalami gejala obstruksi
dan frekuensi saat berkemih. Septum transverse dapat dibedaan dari himen
imperforata dengan kurangnya distensi introitus vagina melalui manuver valsava.
Septum vagina transverse dapat disertai dengan abnormalitas saluran reproduksi
bagian atas, misalnya tidak adanya segmen atau atresia tubha falopii atau tidak
adanya tuba falopii dan ovarium unilateral.
Obstruksi distal saluran genitalia adalah satu-satunya kondisi dalam kategori
ini yang dapat dipertimbangkan sebagai suatu keadaan emergensi. Penundaan dalam
penanganan pembedahan dapat menyebabkan infertilitas karena perubahan inflamasi
dan endometriosis. Pembedahan definitif seharusnya dilakukan sesegera mungkin.
Diagnosis dengan jarum seharusnya dihindari karena sebuah hematokolpos dapat
mengalami perubahan menjadi piokolpos.
Dukungan dan kepastian perlu dalam menangani pasien saat melakukan
prosedur ini. Masalah bentuk tubuh dan kesenangan seksual dapat dihindari, dan
walaupun infertil, kehidupan yang penuh dan lengkap sebagai seorang wanita dapat
dicapai. Lebih lanjut lagi, genetik keturunan dapat dicapai melalui pengumpulan

35

oosit dari genetik ibu, fertilisasi dengan genetik bapak, dan penempatan ke dalam
karier pengganti. Analisis 34 kelahiran hidup menghasilkan oosit dari 58 orang
wanita dengan tidak terdapatnya vagina dan uterus secara kongenital yang tidak
menemukan adanya indikasi diwariskannya hal itu dengan cara yang dominan,
sehingga kehmamilan pengganti merupakan pilihan yang rasional untuk pasien yang
mengalami gangguan ini.

Insensitivitas androgen (feminisasi testis)

Insensitivitas androgen yang lengkap (feminisasi testis) tampaknya menjadi
diagnosis saat tidak ada canalis vagina dan tidak ada uterus (juga didiskusikan pada
bab 9). Ini adalah penyebab ketiga yang paling umum pada amenore primer setelah
disgenesis gonad dan agenesis mullerian. Pasien yang mengalami feminisasi testis
adalah pseudohermaproditism laki-laki. Kata sifat laki-laki mengarah pada gonadal
sex, jadi individu itu memiliki testis dan kariotipe XY. Pseudohermaproditism
berarti genitalianya berlawanan dengan gonad, jadi individu itu perempuan secara
fenotip namun tidak memiliki bulu ketiak tanpa pubis atau pubisnya sangat kurang.
Pseudohermaproditism laki-laki adalah laki-laki dengan genetik dan gonad
lak-laki dengan kegagalan virilisasi. Kegagalan perkembangan laki-laki dapat
dipertimbangkan sebagai spektrum yang tidak lengkap dari bentuk insensitivitas
androgen yang ditunjukkan oleh beberapa respon androgen. Transmisi gangguan ini
melalui gen X linked resesif yang bertanggungjawab untuk trerjadinya reseptor
intraseluler androgen (lihat bab 9 untuk diskusi mengenai defek reseptor androgen).
Secara klinis, diagnosis seharusnya dipertimbangkan bagi:
1. seorang anak perempuan yang mengalami hernia inguinalis karena testis
sering kali mengalami penurunan secara parsial.
2. pasien yang mengalami amenore primer dan tidak memiliki uterus
3. pasien yang tidak memiliki bulu badan.
Para pasien ini tampak normal pada saat lahir kecuali kemungkinan
terjadinya hernia inguinalis, dan sebagian besar pasien tidak diperiksa oleh dokter
sampai masa pubertas. Tumbuh kembang normal, walaupun keseluruhan tinggi
badan biasanya lebih besar dibandingkan dengan rata-rata, dan mungkin ada

36

kecenderungan eunuchoidal (lengan yang panjang, tangan besar, dan kaki besar).
Payudara, walaupun besar, bersifat abnormal, jaringan kelenjar yang sebenarnya
tidak banyak, puting susu kecil dan areola pucat. Lebih dari 50% mengalami hernia
inguinalis, labia minora biasanya kurang berkembang dan vagina kurang dalam
dibandingkan dengan yang normal. Tuba falopi rudimenter terdiri dari jaringan
fibromuskuler dengan lapisan epitel yang jarang-jarang. Ginjal tapal kuda telah
dilaporkan.
Testis mungkin intraabdominal, namun sering terjadi hernia. Hal ini serupa
dengan testis kriptorchid kecuali bahwa berbentuk noduler. Setelah pubertas, testis
menunjukkan perkembangan tubulus yang tidak matur, dan tubulus dibatasi oleh sel
germinal dan sel sertoli. Tidak ada spermatogenesis. Insiden neoplasia pada gonad
ini tinggi. Pada 50 buah kasus yang dilaporkan, ada 11 keganasan, 15 adenoma, dan
10 kista yang jinak: 22% insiden keganasan dan 52% insiden neoplasia. Serial yang
lebih serius menunjukkan keseluruhan insiden tumor gonad, sekitar 5-10%. Oleh
karena itu, perkembangan yang lengkap dicapai setelah pubertas, gonad seharusnya
diangkat sekitar umur 16-18 tahuhn dan pasien seharusnya menerima terapi hormon.
Hal ini adalah satu-satunya perkecualian untuk menetapkan bahwa gonad
yang memiliki kromosom Y sehausnya diangkat sesegera mungkin setelah
diagnosis dibuat. Ada dua alasan: pertama, perkembangan yang dicapai dengan
pengobatan hormonal tampaknya tidak sesuai dengan perubahan otot polos saat
pubertas karena hormon endogen dan kedua, tumor gonad pada pasien ini belum
terjadi sebeum pubertas. Pengangkatan jaringan gonad dapat dicapai oleh operator
yang terlatih melalui laparoskop, dengan pilihan laparotomi jika gonad tidak dapat
diraih.
Saat feminisasi testis pertama kali diteliti, ditemukan bahwa 17-ketosteroid
yang ditemukan dalam urin nilainya normal, dan dinyatakan mungkin ada resistensi
terhadap aksi androgen daripada tidak adanya androgen-suatu insensitivitas
androgen kongenital. Memang benar, kadar testosteron dalam plasma dalam rentang
normal sampai tinggi, dan klirens plasma serta metabolisme testoteron normal. Oleh
karena itu, pasien ini memproduksi testosteron, namun mereka tidak memberikan
respon terhadap androgen, baik secara sistemik maupun lokal. Oleh karena itu,

37

langkah yang penting dalam diferensiasi seksual, yang memerlukan androgen, gagal
terjadi, dan perkembangan yang terjadi secara total adalah menjadi seorang
perempuan. Karena ada hormon anti mullerian, perkembangan duktus mullerian
terhambat, sehingga tidak ada uterus, tuba, dan vagina bagian atas.
Sindrom ini ditandai dengan kombinasi yang unik sebagai berikut:
1. fenotipe perempuan yang normal.
2. kariotipe laki-laki yang normal, 46, XY.
3. kadar testosteron darah laki-laki agak meningkat atau normal dan LH yang
tinggi.
Kasus insensitivitas androgen yang tidak lengkap (sepersepuluh dari
sindrom komplit) mewakili individu yang mengalami beberapa efek androgen.
Individu ini mungkin mengalami pembesaran klitoris, atau bahkan mungkin ada
phallus. Bulu ketiak dan bulu pubis berkembang seiring dengan perkembangan
payudara. Gonadektomi seharusnya tidak ditunda dalam kasus semacam ini karena
akan menyingkirkan virilisasi yang tidak diinginkan di masa yang akan datang. Para
pasien yang mengalami defisiensi aktivitas 17 beta hidroksisteroid dehidrogenase
akan mengalami gangguan produksi testosteron dan secara klinis tampak sebagai
insensitivitas androgen yang tidak lengkap. Karena penanganan (gonadektomi)
sama, maka diagnosis yang tepat tidak penting.
Pada masa lampau, kebijakan konvensional bertentangan dengan penutupan
yang diperlukan dan tidak dipikirkan dari gonadal dan sek kromosom pada seorang
pasien yang mengalami insensitivitas androgen yang lengkap. Sikap ini telah diubah
dan lebih lebih lagi, para pasien menginginkan dan menghargai pemahaman diri
mereka sendiri secara penuh. Walaupun infertil, para pasien ini tentu saja menjadi
seorang perempuan sepenuhnya untuk identitas jenis kelamin mereka, dan hal ini
sebaiknya ditegaskan daripada ditentang. Sekarang kami dengan tegas menyarankan
untuk mengkombinasikan edukasi yang baik dan konseling psikologis yang tepat
bagi pasien dan orang tua. Sumber yang baik adalah kelompok dukungan
internasional, ALIAS, dengan pusat di United Kingdom (2 Shirburn Avenue,
Mansfield, Nottinghamshire, NG18 2 BY, UK); htpp:/www.medhelp.org/www/ais/.

38

Perbedaan antara agenesis Mullerian dan feminisasi testikuler

Agenesis Mullerian

Feminisasi testikuler

Kariotipe

46, XX

46, XY

Hereditas

Tidak diketahui

Maternal x-linked recessive, risiko

25% risiko anak yang menderita,
25% risiko untuk menjadi karier

Rambut seksual

Wanita normal

Tidak ada sampai jarang

Kadar testosteron

Wanita normal

Laki-laki dengan kadar normal

sampai agak meningkat

Anomali yang lain

Sering

Jarang

Neoplasia gonad

Insiden normal

Insiden

5%

berupa

tumor

malignafkemo

Kompartemen II : gangguan ovarium

Masalah perkembangan gonad bisa disertai dengan amenore primer maupun
sekunder. Dari 30% sampai dengan 40% kasus amenore primer memiliki gonadal
streak karena perkembangan yang tidak normal: disgenesis gonad. Para pasien ini
dapat dikelompokkan berdasarkan kariotipe berikut ini:
50%

- 45, X

25% - mosaic
25% - 46, XX
Para wanita yang mengalami disgenesis gonad juga dapat mengalami amenore
sekunder. Kariotipe yang berhubungan dengan presentasi ini adalah sebagai berikut
(disusun berdasarkan frekuensi):
46,XX (paling umum)
mosaics (misalnya 45,X/46,XX)
delesi lengan pendek dan panjang pada X
47, XXX
45, X
Kedua kromosom X harus ada dan aktif dalam oosit untuk menghindari
percepatan hilangnya folikel. Penemuan kariotipe yang normal pada pasien yang

39

mengalami kegagalan ovarium, situasi yang paling umum, namun paling

membingungkan, yang menunjukkan alasan yang samar-samar untuk hilangnya
aktivitas, yang mungkin berhubungan dengan perubahan gen yang spesifik. Hal ini
merupakan alasan untuk mempercayai bahwa gen yang spesifik terbatas pada bagian
kromosom X yang diperlukan untuk fungsio ovarium normal.
Disgenesis gonad yang berhubungan dengan kariotipe normal juga dikaitkan
dengan tuli neurosensoris (sindrom Perrault). Evaluasi tambahan seharusnya
dipertimbangkan pada semua kasus disgenesis gonad 46,XX.
Disgenesis gonad yang murni menunjukkan adanya bilateral streak gonads,
tanpa memandang kariotipenya. Disgenesis gonad campuran menunjukkan bahwa
ada jaringan testikular pada satu sisi dan streak gonad pada sisi yang lain.

Sindrom Turner
Sindrom Turner (suatu abnormalitas pada salah satu kromsom X atau tidak
adanya satu kromosom X) paling terkenal dan diteliti secara menyeluruh dalam
penelitian ini (lihat bab 9 untuk diskusi secara lengkap). Karakteristik berupa
perawakan yang pendek, leher yang berselaput, dada yang bertameng, dan
peningkatan sudut bawa di bagian siku, dikombinasi dengan amenore hipoestrogenik
hipergonadotropik, membuat sebuah diagnosis mungkin dibuat dengan evaluasi
yang superfisial. Karena kurangnya folikel ovarium, maka tidak ada produksi
hormon seks gonad pada saat pubertas dan oleh karena itu pasien mengalami
keadaan amenore primer. Walaupun demikian, perhatian khusus harus diberikan
pada variasi sindrom ini yang lebih jarang terjadi. Gangguan autoimun, abnormalitas
kardiovaskuler, dan berbagai anomali ginjal harus disingkirkan. Suatu kariotipe
seharusnya

dilakukan

pada

semua

pasien

yang

mengalami

peningkatan

gonadotropin, walaupun ada kasus tipikal berupa sindrom Turner. Adanya sindrom
yang murni, 45,X chromocom single line, seharusnya dikonfirmasikan. Tes yang
mahal ini tidak dapat dipandang hanya sebagai sekedar langkah menuju
kesempurnaan akademik semata. Empat puluh persen inidividu yang tampaknya
mengalami sindrom Turner, ternyata mengalami aberasi struktural atau mosaik pada
kromosom X atau Y.

40

Mosaicism
Adanya mosaicism (garis sel multipel dari berbagai komposisi kromosom)
harus disingkirkan untuk alasan yang sangat penting. Adanya kromosom Y pada
kariotipe memerluka eksisi area gonad karena adanya komponen medulari
(testikuler) yang berada dalam gonad sebagai faktor predisposisi untuk pembentuan
tumor dan perkembangan heteroseksual (virilisasi). Hanya pasien dengan bentuk
insensitivitas androgen yang lengkap dapat mengalami penundaan laparotomi
setelah pubertas, karena inidividu ini resisten terhadap androgen dan tumor gonad
terjadi kemudian. Pada semua pasien lain yang memiliki sebuah kromosom Y,
gonadektomi seharusnya dilakukan sesegera mungkin setelah dibuat diagnosis untuk
mencegah virilisasi dan pembentukan tumor di saat awal. Seseorang seharusnya
waspada bahwa sekitar 30% pasien dengan sebuah kromosom Y tidak akan
berkembang menjadi virilisasi. Oleh karena itu, bahkan orang dewasa yang tampakn
normal dengan peningkatan kadar gonadotropin harus dilakukan kariotipe untuk
mendeteksi silent kromosom Y sehingga gonadektomi profilaksis dapat dilakukan
sebelum terjadi perubahan neoplastik. Kariotipe yang dicat dan dipita (band) dengan
lengkap merupakan metode yang paling baik untuk mendetksi jaringan testis atau
kombinasi mosaik yang lain. Jika analisis sitogenetik standar tidak pasti, konsultasi
dengan ahli seharusnya dilakukan untuk mendapatkan analisis lebih lanjut dengan X
dan Y specific DNA probes. Probing untuk materi kromosom Y juga diindikasikan
saat terjadi virilisasi, walaupun tidak tampak Y pada kariotipe dan sebuah fragmen
kromosom dengan asal yang tidak tentu diidentifikasi (didiskusikan pada bab 9).
Dampak mosaicism, bahkan jika tidak ada garis yang mengandung Y, masih
bersifat signifikan. Dengan komponen XX (misalnya XX/XO), jaringan korteks
(ovarium) yang normal dapat ditemukan dalam gonad, yang menyebabkan berbeagai
respon terjadi, termasuk beberapa derajat perkembangan perempuan, dan kadangkadang terjadi menstruasi dan reproduksi. Individu ini mungkin tampakn normal,
dan mencapai perawakan yang normal sebelum terjadi menopause prematur. Yang
lebih umum terjadi, pasien ini pendek. Sebagian besar pasien kehilangan materi

41

kromosom seks tingginya kurang dari 63 inci (160 cm). Menopause terjadi saat awal
karena fungsi folikel mengalami percepatan atresia.
Kompleks disgenesis gonad ini memiliki rangkaian variasi, dari yang tipikal
murni sampai dengan perempuan yang memiliki penampakan dan fungsi yang
normal disertai menopause prematur, sebagai akibat dari berbagai mosaicism, yang
menghasilkan campuran jaringan gonad bagian medula dan korteks. Segi penting
informasi ini membenarkan kariotipe pada semua kasus peningkatan kadar
gonadotropin pada wanita yang berusia di bawah 30 tahun. Walaupun lebih jarang
terjadi, bahkan abnormalitas kromosom dapat dihubungkan dengan kegagalan
ovarium hipergonadotropik, misalnya seorang perempuan yang berusia 28 tahun
denagn amenore sekunder dan peningkatan gonadotropin dilaporkan memiki trisomi
18 mosaicism. Semua pasien tanpa fungsi ovarium dan perubahan kuantitatif pada
kromosom seks dikategorikan sebagai disgenesis gonad (bab 9).

Disgenesis gonad XY
Seorang pasien perempuan dengan kariotupe Xy yang memiliki sistem
mullerian yang dapat dipalpasi, kadar testosteron wanita yang normal, dan
kekurangan perkembangan seksual mengalami Sindrom Sweyer. Transformasi
tumor pada gonadal ridge dapat terjadi pada setiap umur, dan ekstirpasi gonadal
streak seharusnya dilakukan sesegera mungkin setelah diagnosis dibuat.

Agenesis gonad
Tidak ada masalah klinis rumit yang menyertai kegagalan gonad yang
berhubungan dengan agenesis. Tanpa informasi yang tepat, hanya dugaan mengenai
penyebab tidak adanya perkembangan yang dapat dibuat. Oleh karena itu, dicurigai
ada pengaruh virus dan metabolik pada awal masa kehamilan atau mutasi genetik
yang

tidak

ditemukan.

Walaupun

demikian,

hasil

akhir

ireversibel

hipergonadotropik hipogonadism. Jika tidak ada fungsi gonad, maka perkembangan

mengarah ke seorang perempuan. Pembedahan untuk mengangkat gonadal streak
perlu dilakukan untuk menghindari kemungkinan neoplasia.
Sindrom ovarium yang resisten

42

Ada sedikit sekali pasien yang mengalami amenore disetrai dengan tumbuh
kembang yang normal yang memiliki peningkatan kadar gonadotropin walaupun ada
folikel ovarium yang tidak distimulasi, dan tidak ada bukti terjadinya penyakit
autoimun. Laparotomi diperlukan untuk mendapatkan diagnosis yang tepat dengan
melakukan evaluasi histologis yang tepat pada ovarium. Hal ini bukan saja dapat
menunjukkan adanya folikel namun juga infiltrasi limfatik yang terlihat pada
penyakit autoimun. Karena jarangnya keadaan ini dan kesempatan yang sangat
jarang untuk mendapatkan kehamilan bahkan dengan gonadotropin eksogen dosis
tinggi, maka kami tidak percaya bahwa melakukan laparotomi adalah hal yang
penting untuk tujuan biopsi ovarium pada setiap pasien yang mengalami amenore,
gonadotropin yang tinggi, dan kariotipe normal. Pasien ini merupakan calon yang
sempurna untuk donor oosit.

Kegagalan ovarium prematur

Kegagalan ovarium prematur (deplesi awal folikel ovarium) umum terjadi
dan mengejutkan. Sekitar 1% wanita akan mengalami kegagalan ovarium sebelum
berumur 40 tahun, dan pada wanita yang mengalami amenore primer, rentang
prevalensi antara 10% sampai dengan 28%. Etiologi kegagalan ovarium prematur
tidak diketahui pada sebagian besar kasus. Hal yang berguna adalah menjelaskan
kepada pasien bahwa hal ini mungkin merupakan gangguan genetik denagn
peningkatan kecepatan hilangnya folikel. Yang sering terjadi adalah anomali
kromosom seks yang spesifik dapat diidentifikasi.abnormalitas yang paling umum
adalah 45,X dan 47, XXY, diikuti dengan mosaicism dan abnormalitas truktural
yang spesifik pada kromosom seks. Pencarian mosaicism 45,X/46,XX denagn
menggunakan fluoresens hibridisasi in situ, persentase yang lebih tinggi
mengandung kromosom tunggal X yang dapat dideteksi pada para wanita yang
mengalami kegagalan ovarium prematur. Penyebab kegagalan ovarium sebagian
besar oeningkatan atresia folikel karena pasien dengan 45,X (Sindrom Turner) yang
dimulai dengan komplemen sel germinal yang lengkap. Selain itu, kegagalan
ovarium prematur juga dapat terjadi karena proses autoimun, atau mungkin destruksi

43

folikel oleh infeksi, seperti ooforitis saat terkena mumps (penyakit gondong), atau
gangguan fisik, seperti iradiasi atau kemoterapi.
Masalah dapat timbul pada berbagai usia, sesuai dengan jumlah folikel yang
tertinggal. Memandang berbagai presentasi yang mewakili tahapan proses perubahan
perimenopause adalah hal yang berguna, tanpa memandang umur kronologis pasien.
Jika kehilangan folikel berlangsung cepat, maka amenore primer dan kurangnya
perkembangan seksual akan terjadi. Jika kehilangan folikel terjadi selama atau
setelah pubertas, maka perkembangan fenotipe orang dewasa dan onset amenore
dapat bervariasi berdasarkan hal itu.
Dari sudut pandang berbagai laporan kasus mengenai didapatkannya
kembalui fungsi normal pada pasien dengan kariotipe normal (10-20% dari pasien
ini), kami tidak bisa memastikan bahwa pasien ini akan tetap steril selamanya.
Sebaliknya, laparotomi dan biopsi ovarium full thickness tentu saja tidak diperlukan
untuk semua pasien ini. Kami percaya bahwa dengan pendekatan minimal, melalui
survei untuk penyakit autoimun (menegnali bahwa tidak ada metode klinis yang
praktis untuk secara akurat mendiagnosis kegagalan ovarium akibat autoimun) dan
suatu penilaian aktivitas ovarium-hipofisis, sudah cukup.seperti halnya pasien
hipogonad yang lainnya, terapi hormon direkomendasikan pelaksanannya.
Walaupun demikian, karena ovulasi spontan, kontrasepsi oral merupakan regimen
penanganan yang lebih baik jika kehamilan tidak diinginkan. Prospek yang paling
baik untuk kehamilan adalah dengan oosit donor, walaupun demikian, seharusnya
diperhatikan bahwa angka kehamilan berkurang jika menggunakan donor oosit dari
saudara kandung.

Penjelasan molekuler untuk kegagalan ovarium

Sekelompok pasien dengan kegagalan ovarium dan kromosom yang normal
telah diidentifikasi di Finlandia, yang menunjukkan adanya pola pewarisan yang
resesif. Mutasi titik terdeteksi pada gen reseptor FSH dan hal ini merupakan
penyebab kegagalan ovarium pada populasi ini. Mutasi ini menyebabkan 29-75%
wanita Finlandia yang mengalami kegagalan ovarium. Folikel ovarium ada pada
wanita ini, seperti yang terdeteksi dengan ultrasonografi, walaupun ukuran ovarium

44

kecil. Fimlamdia diketahui memiliki peningkatan jumlah kondisi yang diwariskan.

Pencarian mutasi yang sama di para wanita Amerika dan Brazil tidak dapat
mendeteksi kasus tunggal pada wanita yang mengalami kegagalan ovarium
prematur.
Karena makin banyak wanita dengan kegagalan ovarium prematur yang
menjalani

penelitian

genetik,

kami

mengantisipasi

identifikasi

berbagai

subkelompok, masing-masing dengan dasar biologis yang berbeda untuk kegagalan

ovarium, sehingga memberikan hasil yang konsisten dengan kondisi yang heterogen
dengan berbagai penyebab. Sebagai contoh,

suatu kasus amenore primer

hipergonadotropik telah dilaporkan terjadi akibat mutasi titik pada gen reseptor LH,
FSH dan LH hanya sedikit meningkat dan berbagai folikel ovarium ada dengan
perkembangan dan steroidogenesis sampai dengan tahap antrum awal. Kadar
gonadotropin yang hampir normal mungkin terjadi karena penghambatan oleh
inhibin, karena sekresi inhibin oleh sel granulosa tergantung FSH dan tidak
dipengaruhi oleh LH. Pasien ini memiliki dua saudara kandung dengan
pseduohermaproditism lakilaki 46, XY yang berhubungan dengan hipoplasia sel
Leydig karena mutasi gen reseptor LH yang sama. Pada contoh yang lain,
translokasi antara daerah kromosom X dan Y yang berbagi sekuens homolog telah
dilaporkan pada pasien dengan amenore sekunder dan kegagalan ovarium. Sekuens
lengan panjang pada kromosom X (Xq27-28) berbagi homolog dengan sekuens
lengan panjang kromosom Y (Yq11.22) mengikuti kesalahan proses crossing-over.
Selain itu, lebih sedikit dibandingkan dengan mutasi komplit (yang diberi nama
premutasi) di tempat pembawa sindrom X yang rapuh telah dilaporkan memiliki
frekuensi yang lebih besar pada wanita yang mengalami kegagalan ovarium
prematur.

Efek radiasi dan kemoterapi

Efek radiasi tergantung pada umur dan dosis rontgen. Kadar steroid mulai
menurun dan gonadotropin meningkat dalam waktu 2 minggu setelah radiasi pada
ovarium. Jumlah oosit yang banyak pada umur yang lebih muda bertanggungjawab
untuk terjadinya resistensi kastrasi total pada wanita muda yang terpapar dengan

45

radiasi yang hebat. Fungsi dapat kembali setelah beberapa tahun terjadinya amenore.
Sebaliknya, kerusakan mungkin tidak akan tampak sampai bentuk kegagalan
ovarium prematur fase lanjut. Jika kehamilan terjadi, risiko abnormalitas kongenital
tidak lebih besar dibandingkan dengan normal. Saat lapangan iradiasi berada di luar
pelvis, tidak ada risiko untuk terjadinya kegagalan ovarium prematur. Untuk alasan
ini, transposisi elektif dengan laparoskopi ovarium di luar pelvis sebelum iradiasi
memberikan prospek yang bagu untuk fertilitas di masa yang akan datang. Gonad
tidak berbahaya di dapur, oven gelombang mikro menggunakan kekuatan
gelombang dengan kekuatan yang lemah untuk penetrasi jaringan.

Tabel berikut ini menunjukkan risiko sterilisasi berdasarkan dosis

Dosis ovarium

efek sterilisasi

60rad

tidak berefek

150 rad

beberapa risiko di atas usia 40 tahun

250-500 rad

umur 15-40, 60% disteril

500-800 rad

umur 15-40, 60-70% disteril

lebih dari 800 rad

100% disteril secara permanen

Agen untuk alkalinisasi sangat toksik bagi gonad. Dengan radiasi, ada
hubungan yang berlawan antara kegagalan ovarium dan umur pada saat permulaan
terapi. Agen kemoterapi yang lainnya memiliki potensi untuk menimbulkan
kerusakan ovarium, namun hal ini kurang diteliti. Efek kombinasi kemoterapi serupa
dengan agen alkalinisasi. Sekitar dua pertiga pasien premenopause yang menderita
kanker payudara dan diobati dengan siklofosfamid, metotreksat, fluorourasil
kehilangan fungsi ovariumnya. Kembalinya menstruasi dan kehamilan dapat terjadi,
namun tidak ada cara untuk memperkirakan pasien yang mana yang akan
mendapatkan fungsi ovariumnya kembali. Dengna radioterapi, kerusakan mungkin
terjadi di saat akhir dengan disertai kegagalan ovarium prematur.
Apakah mungkin mempertahankan folikel ovarium pada keadaan dorman
dengan mensupresi sekresi FSH sehingga bisa mencegah kegagaln oavrium? Pada

46

model monyet, supresi gonadotropin dengan pemberian agonis GnRH selama radiasi
tidak mencegah terjadinya kehilangan folikel ovarium. Sebaliknya, pemberian
agonis GnRH pada monyet mencegah terjadinya kehilangan folikel ovarium akibat
kerusakan yang ditimbulkan dengan pemberian siklofosfamid.

Kompartemen III: gangguan hipofisis anterior

Pertimbangan untuk gangguan aksis hipotalamis-hipofisis pertama kali harus
difokuskan pada masalah tumor hipofisis. Malangnya, tumor maligna hampir tidak
pernah terjadi. Selama tahun 1997, ada sekitar 40 kasus yang dilaporkan mengenai
karsinoma metastatik sel prolaktin (sebagian besar pada pria) dan selama tahun
1989, terdapat lebih dari 40 kasus kanker hipofisis primer di literatur dunia, namun
pertumbuhan tumor jinak dapat menimbulkan masalah karena meluas pada ruang
yang terbatas. Tumor tumbuh ke atas, menekan kiasma optikum, dan menghasilkan
gejala klasik berupa hemianopsia bitemporal. Walaupun demikian, pada tumor yang
kecil, jarang terjadi lapangan pandang yang abnormal. Sebaliknya, tumor lain yang
berasal dari daerah ini (misalnya kraniofaringioma, biasanya ditandai dengan
kalsifikasi pada rontgen) mungkin dihubungkan dengan perkembangan awal berupa
kaburnya penglihatan dan defek lapangan pandang karena dekatnya lokasi itu
dengan kiasma optikum. Selain kraniofaringioma, tumor lain yang sangat jarang
terjadi adalah meningioma, glioma, tumor metastatik, dan kordoma. Peningkatan
sekresi melatonin, mungkin berasal dari lesi kistik pineal, telah dilaporkan sebagai
penyebab tertundanya pubertas. Hipogonadism dan penundaan pubertas
memerlukan evaluasi otak dengan MRI.
Kadang-kadang, kecurigaan tumor hipofisis meningkat karena tanda klinis
akromegali yang disebabkan oleh ekskresi hormon pertumbuhan yang berlebihan,
atau penyakit Cushing yang terjadi karena sekresi ACTH yang berlebihan. Yang
jarang terjadi adalah tumor yang mensekresikan TSH (kurang dari 1-3% tumor
hipofisis) akan menyebabkan hipertiroidism. Amenore dan/atau galaktore mungkin
mendahului ekspresi klinis yang penuh pada sebuah tumor yang mensekresikan
ACTH atau hormon pertumbuhan. Jika kriteria klinis menyatakan terjadi penyakit
Cushing, maka kadar ACTH dan kortisol bebas dalam urin selama 24 jam

47

seharusnya diukur, dan tes supresi cepat (bab 13) seharusnya digunakan. Jika
dicurigai terjadi akromegali, maka hormon pertumbuhan seharusnya diukur selama
tes toleransi glukosa oral (kekurangan supresi kadar hormon diagnostik merupakan
diagnostik) dan kadar IGF-1 dalam sirkulasi seharusnya diukur. Walaupun
demikian, 2 tumor yang paling umum adalah adenoma yang mensekresikan
prolaktin dan tumor non fungsional secara klinis. Walaupun suatu masalah biasanya
terjadi pada saat dewasa, tumor yang mensekresikan prolaktin dapat dilihat pada
masa preremaja dan remaja, dan oleh karena itu, bisa menjadi penyebab kegagalan
tumbuh kembang atau amenore.

Karena akromegali pada awalnya dapat terjadi pada peningkatan kadar

prolaktin dan amenore, maka kadar IGF-1 dalam sirkulasi seharusnya diukur
pada semua pasien dengan makroadenoma (diameter > 10 mm)

Sebagian besar adenoma non fungsional (null) (30-40% dari semua tumor
pituitar) berasal dari gonadotrof dan secara aktif mensekresikan FSH, subunit alfa
bebas, dan yang lebih jarang, LH (semuanya yang tidak menunjukkan efek klinis,
dan oleh karena itu, para pasien yang menderita tumor ini biasanya menunjukkan
gejala yang berhubungan dengan efek massa). Subunit alfa dapat digunakan sebagai
petanda tumor, walaupun demikian, pada wanita post menopause (pada usia di mana
sebagian besar adenoma gonadtrof terjadi), situasi dapat membingungkan karena
peningkatan sekresi subunit alfa bebas disertai dengan peningkatan sekresi
gonadotropin. Seorang wanita premenoapuse dengan adenoma gonadotrof telah
dilaporkan, dibedakan dengan kista ovarium multipel, kadar estradiol yang tinggi,
dan hiperplasia endometrium. Sebaliknya, pada pasien dengan kelenjar hipofisis
yang normal, pasien dengan adenoma hipofisis biasanya gagal untuk mengalami
down regultae sekresi gonad sebagai respon terhadap penanganan dengan
pengobatan agonis GnRH, dan pengulangan pemberian agonis GnRH dihubungkan
dengan elevasi FSH atau subunit alfa yang persisten. Walaupun demikian, para
pasien yang menderita tumor ini, mengalami penurunan gonadotropin (dan amenore)
karena kompresi tumor pada pituitary stalk dan gangguan pengiriman GnRH

48

hipotalamus. Untuk alasan ini, para pasien sering mengalami peningkatan prolaktin
tingkat sedang (berhubungan dengan ketidakmampuan dopamin untuk mencapai
hipofisis anterior). Peningkatan gonadotropin disertai mikroadenoma hipofisis
pada seorang wanita yang mengalami amenore bukan sebagai konsekuensi
sekresi oleh tumor, maka penjelasan yang lain harus dicari.
Bukan semua massa intraselar bersifat neoplastik. Kista, tuberkulosis,
sarkoidosis, dan deposit lemak telah dilaporkan sebagai penyebab kompresi hipofisis
yang menyebabkan amenore hipogonadotropik. Hipopisitis limfositik adalah
infiltrasi autoimun yang jarang terjadi pada hipofisis dapat menyerupai suatu tumor
hipofisis, sering terjadi selama kehamilan atau dalam waktu 6 bulan pertama setelah
kehamilan. Pada fase awal hipopitisis, sering terjadi hiperprolatinemia, diikuti
dengan hipohipofisissm. Pembedahan transsphenoid dapat sebagai diagnosis dan
terapi untuk kondisi yang letal ini.
Lesi yang berdekatan, seperti aneurisma arteri karotis interna dan obstruksi
akueduktus silvius, juga dapat menyebabkan amenore. Insufisiensi hipofisis dapat
bersifat sekunder terhadap iskemi dan infark serta tampakn\ sebagai sekuele lanjut
terhadap perdarahan obstetrik - yang dikenal dengan sindrom Sheehan. Masalah ini,
juga gangguan genetik seperti sindrom Laurence-Moon-Biedl dan Prader-willi, juga
jarang dihadapi sehingga diperlukan konsultasi dengan buku teks dan kolega. Pada
rangkaian pembedahan transsphenoidal yang besar, 91% massa sella dan parasellar
merupakan adenoam pituitar, namun massa yang sering menyertainya tidak berasal
dari hipofisis.

Penanganan adenoma non fungsional

Jika pencitraan menemukan suatu mikroadenoma (diameter kurang dari 10
mm) pada pasien asimtomatik, maka tidak diperlukan penanganan. Tumor ini sering
ditemukan secara kebetulan. Pencitraan follow up direkomendasikan sekali atau dua
kali dalam waktu 1 tahun untuk memastikan tidak ada pertumbuhan. Jika sebuah
mikroadenoma (diameter lebih besar dari 10 mm) ada dan simtomatik, maka
diperlukan pembedahan, tumor ini biasanya tidak terdeteksi sampai onset gejala
(nyeri kepala dan gangguan penglihatan). Karena ukuran yang besar dan risiko yang

49

tinggi untuk terjadinya kekambuhan, iradiasi tambahan direkomendasikan jika

timbul tumor residu, peningkatan gonadotropin dan subunit alfa setelah
pembedahan. Pencitraan follow up dilakukan setiap 6 bulan selama 1 tahun, dan
setiap tahun selama 3-5 tahun. Dosis radiasi tinggi (4500 rads) dan insiden
hipohipofisissm mungkin mencapai 50% dalam waktu 10 tahun. Diperlukan
surveilans fungsi adrenal dan tiroid. Dengan pencitraan follow up yang cermat
setelah pembedahan, iradiasi post operatif dapatr dihindari pada beberapa pasien.
Walaupun suatu respon terhadap terapi dopamin agonis telah dilaporkan, hasilnya
tidak memuaskan. Respon terhadap analog somatostatin, octreotide, juga telah
mengecewakan. Walaupun demikian, karena biasanya terjadi penurunan ukuran
tumor yang baik, maka pilihan penanganan medis seharusnya dipertimbangkan.

Adenoma yang mensekresi prolaktin hipofisis

Adenoma yang mensekresi prolaktin adalah tumor hipofisis yang paling
umum terjadi, dan mereka bertanggungjawab untuk 50% dari semua adenoma
hipofisis yang diidentifikasi pada saat otopsi. Secara klasik, adenoma hipofisis telah
dikelompokkan berdasarkan kemampuan untuk mengambil cat, seperti eosinofilik,
basofilik, atau kromofobik. Klasifikasi ini menyesatkan dan tidak ada kegunaan
klinis. Adenoma hipofisis seharusnya diklasifikasikan berdasarkan fungsinya,
misalnya adenoma yang mensekresi prolaktin.
Dengan penggunaan assa prolaktin serum dan peningkatan sensitivitas teknik
pencitraan yang baru, hubungan antara amenore dan tumor hipofisis yang kecil telah
dikenal sebagai masalah yang relatif umum. Hal ini bukanlah merupakan fenomena
yang baru, dan lebih menunjukkan teknik diagnostik yang lebih sensitif. Usaha
untuk menghubungkan masalah ini dengan penggunaan kontrasepsi oral telah
terbukti negatif.
Insiden yang sebenarnya dari masalah klinis ini tidak diketahui. Pada
serangkaian

otopsi,

persentase

kelenjar

hipofisis

ditemukan

mengandung

mikroadenoma yang memiliki rentang antara 9% sampai dengan 27%. Distribusi

umur memiliki rentang antara 2 dan 86, dengan insiden yang paling besar pada
dekade ke-6 dalam kehidupan. Distribusi jenis kelamin sama. Walaupun demikian,

50

manifestasi klinis, terutama gangguan mekanisme reproduksi, lebih umum terjadi

pada para wanita dan mungkin berhubungan dengan aktivitas yang diinduksi
estrogen pada laktotrof hipofisis.
Kadar prolaktin yang tinggi terjadi pada sekitar sepertiga wanita tanpa
penyebab amenore yang nyata. Hanya sepertiga wanita dengan kadar prolaktin yang
tinggi akan mengalami galaktore, mungkin karena lingkungan rendah estrogen yang
dihubungkan dengan amenore mencegah respon normal terhadap prolaktin.
Penjelasan yang mungkin adalah heterogenitas hormon peptida. Prolaktin
bersirkulasi dalam berbagai bentuk dengan modifikasi struktural, yang dihasilkan
dari glikosilasi, fosforilasi, delesi, dan adisi. Berbagai bentuk dihubungkan dengan
berbagai bioaktivitas (dimanifestasikan dengan galaktore) dan imunoreaktivitas
(dikenali dengan imunoasai). Varian predominan adalah sedikitnya prolaktin (8085%), yang juga memiliki aktivitas biologis yang lebih banyak daripada varian
dengan ukuran yang lebih besar. Oleh karena itu, tidak mengejutkan bahwa prolaktin
yang besar menyusun sebagian besar bentuk prolaktin yang berada dalam sirkulasi
dengan menstruasi yang normal dan galaktore mnimal. Walaupun demikian, hal ini
tidak selalu terjadi, karena kadar prolaktin yang tinggi dalam darah (350-400 ng/ml)
sebagian besar terdiri dari prolaktin denagn berat molekul besar yang telah
dilaporkan pada seorang wanita dengan aligomenore dan galaktore namun tidak ada
bukti terjadinya tumor hipofisis. Kadar prolaktin inaktif yang relatif tinggi ini tanpa
disertai dengan sebuah tumor mungkin berhubungan dengan pembentukan
makromolekul prolaktin oleh autoantibodi antiprolaktin. Penjelasan untuk situasi
klinis yang tidak logis dapat ditemukan pada berbagai heterogenitas molekul
hormon peptida. Pada setiap titik waktu, bioaktivitas dan imunoreaktivitas prolaktin
mewakili efek kumulatif varian struktural dalam sirkulasi.
Kadar prolaktin yang sangat tinggi (lebih dari 1000 ng.ml) dihubungkan
dengan tumor yang invasif. Tumor yang sangat jarang terjadi ini tidak memerlukan
pembedahan, namun malangnya, biasanya mereka dapat secara efektif ditangani dan
dikontrol dengan agonis dopamin.
Sekitar sepertiga wanita dengan galaktore mengalami menstruasi yang
normal. Karena konsentrasi prolaktin meningkat, maka seorang wanita selanjutnya

51

dapat mengalami progresi dari ovulasi normal menuju fase luteal yang tidak adekuat
sampai anovulasi intermiten dan total anovulasi serta supresi komplit dan amenore.
Mungkin sepertiga pasien yang mengalami amenore skekunder akan
menderita adenoma hipofisis dan jika juga terdapat galaktore, maka setengahnya
akan memiliki sella tursika yang abnormal. Gejala klinis tidak selalu berhubungan
dengan kadar prolaktin, pasien dengan kadar prolaktin yang abnormal akan
menderita tumor hipofisis. Walaupun demikian, kadar prolaktin yang paling tinggi,
dihubungkan dengan amenore, dengan atau tanpa galaktore.
Amenore dihubungkan dengan peningkatan kadar prolaktin terjadi karena
inhibisi prolaktin pada sekresi pulsatil GnRH. Kelenjar hipofisis pada pasien
memberikan respon yang normal terhadap GnRH, atau dengan cara penambahan
(mungkin dengan meningkatkan simpanan gonadotropin), sehingga menunjukkan
bahwa mekanisme amenore berupa penurunan GnRH. Pemberian antagonis opioig
jangka pendek menyatakan bahwa inhibisinya diperantarai oleh peningkatan
aktivitas opioid. Walaupun demikian, pemberian naltrekson secara kronis (antagonis
opioid jangka panjang) tidak memperbaiki fungsi menstruasi. Walaupun demikian,
penanganan yang menurunkan kadar prolaktin dalam serum memperbaiki tingkat
responsivitas ovarium dan fungsi menstruasi. Hal ini benar apakah penanganan
meliputi pengangkaan tumor yang mensekresi prolaktin atau mensupresi sekresi
prolaktin. Yang menarik, wanita post menopause dengan peningkatan kadar
prolaktin tidak mengalami gejala vasomotor (hot flushes, kemerahan dan panas)
sampai kadar prolaktin kembali ke nilai yang normal.
Peningkatan kemampuan untuk mendeteksi tumor hipofisis telah disertai
dengan perkembangan teknik pembedahan yang secara efektif mengangkat tumor
kecil dengan tingkat keamanan yang memiliki batas tinggi. Dengan menggunakan
mikroskop operasi, pendekatan teknik transsphenoidal melalui insisi sublabial (di
bawah bibir atas) dengan diseksi di bawah mukosa nasal, pengangkatan septum
nasal untuk melihat sinus sphenoidalis, dan reseksi dasar sinus sphenoid untuk
melihat sella tursika. Jaringan tumor biasanya dapat dibedakan dari jaringan
hipofisis anterior yang normal, berwarna kuning oranye dan keras. Walaupun
demikian, karena adenoma pitiotari tidak memiliki kapsul, maka batas antara

52

jaringan normal dan tumor menjadi tidak jelas. Waktu yang ideal untuk eksisi adalah
saat adenoma itu masih berupa nodul kecil. Saat membesar, maka akan menjadi sulit
untuk membedakan jaringan normal dengan patologis. Sekali saja adenoma tumbuh
di luar sella, maka pengangkatan total biasanya tidak mungkin dilakukan.
Perkembangan pembedahan transsphenoidal paralel dengan ketersediaan dan
aplikasi klinis obat, bromokriptin, yang secara spesifik mensupresi sekresi prolaktin.
Awalnya, keputusan yang tepat antara pendekatan pembedahan dan penanganan
medis sulit dibuat. Dengan bertambahnya pengalaman, perspektif klinis telah dicapai
dan penilaian yang rasional sekarang mungkin diterapkan. Sekarang, mari kita
mempertimbangkan hasil pembedahan dan kemudian memeriksa penanganan
dengan agonis dopamin.

Hasil dengan pembedahan

Pembedahan bedah saraf transsphenoidal mencapai hasil segera untuk
hiperprolaktinemia denagn kembalinya siklus menstruasi pada sekitar 30% pasien
yang mengalami makroadenoma dan 70% pasien dengan mikroadenoma. Di
samping kemampuan untuk mencapai pengobatan yang lengkap, pembedahan
mungkin diikuti oleh kekambuhan tumor (angka kesembuhan jangka panjang sekitar
50% secara keseluruhan, dengan rentang yang tinggi sebesar 70% untuk
mikroadenoma dan sampai serendah 10% untuk makroadenoma), berdasarkan
keahlian dan pengalaman ahli bedah saraf dan ukuran tumor, serta persentase yang
masih belum diketahui namun signifikan (mungkin sekitar 10-39% setelah
pembedahan untuk makroadenoma) bagi perkembangan panhipohipofisissm.
Komplikasi pembedahan yang lainnya meliputi bocornya cairan serebrospinal, kasus
meningitis yang jarang terjadi, dan masalah post operatif yang sering terjadi pada
diabetes insipidus. Diabetes insipidus biasanta merupakan masalah yang bersifat
sementara, jarang berlangsung selama 6 bulan, namun bisa saja bersifat permanen.
Angka mortalitas kurang dari 1%. Walaupun laporan follow up awal dari hasil
adenomekromi transsphenoidal mengecilkan hati (angka kekambuhan yang tinggi),
namun pengarang yang lain memberikan sanggahan bahwa teknik pembedahan akan
membaik seiring dengan berjalannya waktu, dan kambuhnya hiperprolaktinemia

53

relatif rendah. Hasil terbaik pada pasien dengan kadar prolaktin 150-500 ng/ml,
makin tinggi kadar prolaktin maka makin rendah angka kesembuhannya. Pada
rangkaian penelitian yang paling besar (409 orang wanita) dengan follow up jangka
panjang, angka kekambuhan 26% saat kadar prolaktin post operatif sama dengan
atau kurang dari 20 ng/ml. Makin tinggi kadar prolaktin post operatif, maka makin
rendah angka kesembuhannya. Tidak ada kematian, namun penggantian dengan
hormon adrenal (hipohipofisissm) diperlukan pada 4% kasus. Yang penting,
kehamilan (dicapai sebesar 88% dalam waktu 1 tahun) bagi mereka yang
menginginkan konsepsi tidak menyebabkan eksaserbasi atau kekambuhan pada
seorang pasien.
Ada 3 kemungkinan penjelasan untuk kekambuhan atau persistensi
hiperprolaktinemia setelah pembedahan.
1. tumor yang memproduksi prolaktin tampak seperti hipofisis normal, dan
sulit untuk mereseksinya secara lengkap.
2. tumor mungkin asalnya multifokal
3. mungkin ada abnormalitas yang berlanjut pada hipotalamuis yang
menyebabkan stimulasi kronis laktotrof. Dengan kata lain,hal ini merupakan
masalah hiperplasia, bukan adenoma. Walaupun demikian, penelitian biologi
molekuler menyatakan bahwa tumor hipofisis tidak bersifat monoklonal. Jika
terjadi disfungsi sebagai faktor etiologi, maka seseorang akan mengharapkan
bahwa tumor itu poliklonal.
Saat tumor yang persisten atau kambuh ditangani dengan pembedahan yang
berulang, maka hanya sekitar sepertiga yang dapat disembuhkan dan angka
komplikasi cukup tinggi. Iradiasi setelah pembedahan menyebabkan berbagai
masalah, termasuk kemungkinan stroke dan tumor otak lainnya.
Kami merekomendasikan penanganan di bawah ini untuk para pasien yang telah
menjalani pembedahan:
1. jika siklus menstruasi kembali, maka evaluasi periodik untuk masalah
anovulasi perlu diulangi.
2. jika amenore atau oligomenore dan hiperprolaktinemia tetap terjadi maka
kadar prolaktin setiap 6 bulan dan pencitraan setiap tahun selama 2 tahun,

54

dan selanjutnya coned down view setiap beberapa tahun perlu dilakukan.
Jika pertumbuhan tumor menjadi nyata, maka kontrol pertumbuhan
seharusnya dilakukan dengan penanganan agonis dopamin. Selain itu, agonis
dopamin dapat digunakan untuk menginduksi ovulasi jika kehamilan
diinginkan.

Jika alasan untuk pembedahan adalah kurangnya respon atau

efek samping denagn bromokriptin, maka salah satu agonis dopamin

seharusnya digunakan.

Hasil dengan radiasi

Hasil terapi radiasi kurang memuaskan dibandingkan dengan pembedahan.
Selain itu, responnya sangat lambat; konsentrasi prolaktin mungkin memerlukan
beberapa tahun untuk menurun. Setelah radiasi, panhipohipofisissm dapat terjadi
selama 10 tahun setelah penanganan. Pasien yang telah diobati dengan radiasi
seharusnya diikuti selama waktu yang panjang, dan gejala apapun mengenai
kegagalan hipofisis memerlukan penelitian. Masih belum jelas apakah fokus
pengiriman radiasi terapi stereotaktik) dapat menghindari masalah hipohipofisissm,
mungkin dengan menjauhkan hipotalamus daro radiasi. Lebih jauh lagi, iradiasi
yang difokuskan dipercaya dapat lebih baik untuk tumor kecil atau jumlah residu
tumor yang kecil setelah pembedahan. Iradiasi seharusnya dipakai sebagai terapi
tambahan (ajuvan) untuk mengontrol persistensi post operatif atau pertumbuhan
kembali tumor yang besar dan penyusutan tumor besar yang tidak responsif terhadap
penanganan medis. Secara keseluruhan, sejumlah kecil wanita yang mendapatkan
iradiasi mendapatkan fungsi hormonalnya yang normal.

Penanganan agonis dopamin

Bromokriptin merupakan derivat asam lisergik dengan pengganti bromin
pada posisi 2. tersedia dalam bentuk metan-sulfonat (mesilat) dalam bentuk tablet
2,5 mg. Merupakan agonis dopamin, terikat pada reseptor dopamin, oleh karena itu,
secara langsung menyerupai inhibisi dopamin pada sekresi prolaktin hipofisis.
Tumor yang mensekresi prolaktin tidak mengunaktivasi mutasi gen reseptor
dopamin, dengan demikian, agonis dopamin dapat mengikat dan menunjukkan

55

aktivitas inhibisinya. Absorpsi dari saluran cerna cepat namun tidak lengkap; 28%
diabsorpsi dan 94% dimetabolisme melalui hepar. Bromokriptin dimetabolisme
minimal menjadi 30 produk eksretorius. Ekskresi terutama melalui empedu, dan
lebih dari 90% tampak di fese dalam waktu 5 hari setelah dosis tunggal sebesar 2,5
mg. Sebagian besar, 6-7% dieksresi tanpa perubahan atau sebagai metabolit dalam
urin.
Dosis oral yang mensupresi prolaktin 10 kali lipat lebih rendah daripada
yang memperbaiki gejala penyakit Parkinson. Untuk beberapa pasien, sebuti pil
setiap harinya (atau setengah pil dua kali sehari) akan efektif. Sebaliknya, kadangkadang pasien memerlukan 7,5 mg atau 10 mg sehari untuk mensupresi sekresi
prolaktin pada adenoma.
Bromokriptin juga tersedia dalam bentuk long acting (depot-bromokriptin)
untuk injeksi intramuskuler dan bentuk oral lepas lambat. Depot-bromokriptin
diberikan dengan dosis 50-75 mg setiap bulan dan dosis untuk formulasi oral lepas
lambat sebesar 5-15 mg per hari. Bentuk ini sama efektifnya dengan preparat oral
standar dan dihubungkan dengan efek samping yang sama juga tingkat keparahan
dan prevalensi. Respon terhadap injeksi intramuskuler tampaknya lebih cepat dan
oleh karena itu preparat ini memberikan keuntungan pada kasus tumor besar denagn
gangguan lapangan penglihatan.
Sekitar 10% pasien tidak dapat mentoleransi bromokriptin oral. Mual, nyeri
kepala, dan pingsan adalah masalah yang biasa dihadapi pada saat awal. Pingsan
berhubungan dengan hipotensi ortostatik, yang terjadi akibat relaksasi otot polos di
splachnicus dan renal beds, juga hambatan pelepasan transmitter pada noradrenergic
nerve endingd dan inhibisi sentral aktivitas simpatik. Gejala neuropsikiatrik, kadangkadang disertai dengan halusinasi, terjadi pada kurang dari 1% pasien. Hal ini
mungkin berhubungan dengan hidrolisis bagian asam lisergat molekul. Efek
samping yang lain meliputi pusing, fatigue, kongesti nasal, mual, dan kram
abdomen.
Efek samping dapat diminimalkan dengan secara lambat memulai toleransi
dengan dosis yang biasa, 2,5 mg bid. Penanganan seharusnya dimulai dengan dosis
awal 2,5 mg yang diberikan sebelum tidur. Hal ini mungkin membantu adalah

56

meminum tablet dengan segelas susu dan makanan kecil. Kadar puncak dicapai
dalam 2 jam setelah minum obat, dan waktu paruh biologis sekitar 3 jam. Jika terjadi
intoleransi pada dosis awal, maka tablet dipotong menjadi separuh, dan seharusnya
dimulai program yang lebih lambat lagi. Biasanya seminggu setelah dosis awal,
dosis kedua 2,5 mg dapat ditambahkan saat sarapan atau makan siang. Pasien yang
sangat sensitif terhadap obat ini seharusnya diinstruksikan untuk membagi tablet ini
dan merencanakan jadwal mereka sendiri untuk meningkatkan dosis sebagai usaha
untuk mencapai toleransi. Beberapa pasien daam persentase yang sangat kecil tidak
dapat mentoleransi dosis apapun.
Pemberian bromokriptin melalui vagina adalah metode yang sempurna untuk
menghindari efek samping. Satu tablet sebesar 2,5 mg dimasukkan ke dalam vagina
pada saat menjelang tidur. Dosis ini akan memberikan hasil klinis yang sangat
sempurna dan efek samping yang sedikit. Berlawanan dengan bromokription oral
yang tidak dapat diabsorbsi secara lengkap dan yang diabsorbsi sebagian besar
dimetabolisme melalui hepar, absorpsi melalui vagina hampir lengkap, dan
penghindaran metabolisme melalui hepar (first pass effect) (dengan maintenans yang
lebih lama pada kadar sistemik) bisa memberikan hasil terapi pada dosis yang lebih
rendah.
Ada dua metode pemberian bromokriptin pada pasien yang menginginkan
kehamilan. Pertama pemberian secara sederhana setiap hari dengan 2,5 mg bid
sampai pasien hamil berdasarkan bagan temperatur tubuh basal. Pada metode kedua,
bromokriptin diberikan selama fase folikuler, dan obat distop saat temperatur tubuh
basal meningkat, yang menunjukkan bahwa ovulasi telah terjadi, sehingga bisa
menghindari kadar obat yang tinggi pada saat awal kehamilan. Tidak ada penelitian
perbandingan yang telah dilakukan untuk menjelaskan kepada kami apakah hanya
metode fase folikuler yang efektif seperti metode harian. Lebih jauh lagi, tidak ada
bukti yang menyatakan bahwa mengkonsumsi bromokriptin selama awal masa
kehamilan merugikan janin.

Hasil penanganan

57

Pada

22

amenore/galaktore,

buah

penelitian

dihubungkan

klinis,

dengan

80%

pasien

yang

hiperprolaktinemia,

mengalami

namun

tidak

menunjukkan tumor yang nyata, mengalami pemulihan menstruasi. Waktu rata-rata

penanganan saat permulaan menstruasi adalah 5,7 minggu. Penghentian penuh
galaktore terjadi pada 50-60% pasien dengan waktu rata-rata 12,7 minggu, dan 75%
penurunan sekresi payudara dicapai dalam waktu 6,4 minggu. Penting untuk
menasehati pasien bahwa penghentian galaktore lebih lambat dan memberikan
respon yang kurang pasti dibandingkan pemulihan ovulasi dan menstruasi.
Amenore terjadi pada 41% pasien dengan penghentian pengobatan rata-rata 4,4
minggu, galaktore terjadi kembali pada 69% pasien dengan rata-rata waktu 6
minggu. Sekitar 5% pasien menghentikan penanganan karena efek samping.

Regresi tumor dengan bromokriptin

Tidak ada pertanyaan apakah makroadenoma akan mengalami regresi
dengan pemberian bromokriptin. Pada beberapa kasus, terjadi penyusutan segera
dengan penanganan dosis rendah (5-7 mg per hari), pada kasus yang lain, terjadi
perpanjangan penanganan diperlukan dengan dosis yang lebih tinggi. Jika sebuah
adenoma prolaktin gagal untuk menyusut dengan dosis 10 mg per hari, maka
peningkatan dosis yang lebih lanjut tidak berguna. Perbaikan visual dapat terlihat
dalam beberapa hari. Pengurangan ukuran tumor dapat terjadi di beberapa tempat
dalam waktu beberapa hari sampai dengan 6 minggu, namun pada beberapa kasus
tidak diobservasi sampai dengan waktu enam bulan atau lebih. Pada sebagian besar
kasus, penyusutan yang cepat terjadi dalam waktu 3 bulan pertama saat terapi,
diikuti dengan penurunan yang lambat. Kadar prolaktin yang sangat tinggi, lebih
besar dari 2000-3000 ng/ml, mungkin terjadi karena invasi sinus cavernosus dengan
pelepasan secara langsung ke dalam aliran darah. Kadar yang lebih besar dari 1000
ng/ml dihubungkan dengan tumor yang invasif secara lokal. Bahkan beberapa kasus
yang menunjukkan kesembuhan yang nyata dengan pengobatan bromokriptin.
Memang benar, hasil pembedahan pada tumor invasif sangat buruk sehingga
direkomendasikan kontrol jangka panjang dengan agonis dopamin. Walaupun
penyusutan tumor selalu didahului dengan penurunan kadar prolaktin, keseluruhan

58

respon tidak dapat diperkirakan dengan kadar prolaktin basal, penurunan prolaktin
yang absolut atau relatif, atau bahkan pencapaian kadar prolaktin normal. Gangguan
penglihatan membaik dengan cepat, namun efek maksimal terjadi dalam waktu
beberapa bulan. Walaupun demikian, kadar prolaktin non responder akan menjadi
ukuran tumor non responder.
Respon makroadenoma terhadap bromokriptin mengesankan dan sebuah
alasan yang paling mendorong kegunaannya bahwa hal ini berhasil dilakukan saat
pembedahan atau radiasi yang sebelumnya gagal. Walaupun demikian, masalahnya
mungkin perlu dicermati, karena belum ada laporan yang meyakinkan mengenai
resolusi dan hilangnya tumor secara lengkap yang terjadi karena terapi obat dan
bukan sebagai resolusi spontan. Mikroskop cahaya dan elektron, analisis
imunohistokimia, dan morfometrik semuanya menunjukkan bahwa bromokriptin
bukan hanya menyebabkan pengurangan ukuran sel individual saja, namun juga
nekrosis sel dengan terbentuknya fibrosis. Walaupun demikian, kadar prolaktin
biasanya kembali meningkat setelah penghentian obat. Namun, ada kasus berupa
perbaikan dalam pencitraan sella, terjadniya regresi spontan tumor yang mensekresi
prolaktin membuatnya mungkin terjadi karena penyembuhan dengan bromokriptin.
Berulangnya hiperprolaktinemia telah diobservasi dlam waktu 4-8 tahun masa
pengobatan.

Agonis dopamin yang lainnya

Derivarif ergolin yang lainnya juga aktivitas dopaminergik tersedia di
seluruh negara di dunia. Pergolid lebih poten, bekerja dalam waktu yang panjang,
dan dapat ditoleransi dengan baik oleh beberapa pasien dibandingkan dengan
bromokriptin. Pergolid diberikan dalam dosis tunggal setiap hari sebanyak 50-150
mg, dan mungkin efektif pada pasien yang resisten dengan bromokriptin. Yang lain
adalah lisurid, tergurid, metergolin, dan cabergolin. Quinalogoid (CV 205-502)
adalah agonis dopamin non ergot long acting yang diberikan setiap hari menjelang
tidur dengan dosis 75-300 mg. Karena quinagolid memiliki afinitas yang lebih tinggi
untuk reseptor dopamin, maka tumor yang resisten terhadap bromokriptin
memberikan respon terhadap obat ini. Efek samping berkurang dengan pemberian

59

quinagolid dan tampaknya memiliki sifar anti depresan. Efek samping dan
intoleransi dengan salah satu dari obat ini sering bisa diatasi dengan obat yang
lainnya. Seorang pasien yang gagal memberikan respon pada satu agonis
dopamin mungkin memberikan respon pada yang lain.

Kabergolin
Kabergolin juga merupakan agonis dopamin yang berasal dari ergot. Para
pasien yang resisten dengan bromokriptin dan quinagolid telah dilaporkan
memberikan respon pada kabergolin. Kabergolin dapat diberikan secara oral dengan
dosis 0,5 sampai 3 mg sekali seminggu, walaupun dapat diberikan dua kali
seminggu jika diperlukan, dengan efek samping agonis dopamin yang rendah (nyeri
kepala merupakan keluhan yang paling umum). Efek samping yang rendah dan
dosis yang hanya seminggu sekali membuat kabergolin sebagai pilihan yang
menarik untuk pengobatan awal, yang dapat menggantikan bromokriptin.
Satu-satunya keberatan (hanya sedikit) adalah pengalaman yang lebih terbatas
mengenai tingkat keamanan bagi janin pada pasien yang diobati untuk infertilitas.
Kabergolin juga dapat diberikan per vaginam untuk pasien yang tidak dapat
mentoleransi pemberian oral.

Rangkuman: terapi adenoma yang mensekresi prolaktin

Makroadenoma
Sekarang ini pemberian agonis dopamin disarankan untuk penanganan
makroadenoma, dengan menggunakan dosis yang serendah mungkin. Penyusutan
tumor mungkin memerlukan 5-10 mg bromokriptin setiap harinya, namun sekali
terjadi penyusutan, maka dosis harian seharusnya secara progresif diturunkan samai
dosis maintenans yang paling rendah berhasil dicapai. Kadar prolaktin serum dapat
digunakan sebagai petanda, mengecek kadar setiap 3 bulan sampai stabil. Pada
sebagian besar pasien (bukan semua), kontrol pertumbuhan tumor berhubungan
dengan maintenans kadar prolaktin dan dapat dicapai pada beberapa pasien
sebanyak seperempat tablet (0,625 mg per hari). Penghentian obat (withdrawal)
biasanya dihubungkan dengan pertumbuhan atau reekspansi tumor kembali, dan

60

oleh karena itu, maka penanganan harus dilakukan dalam jangka panjang namun
namun memiliki batas waktu tertentu. Jika ada respon yang baik dengan kadar
prolaktin, dan jika ada defek lapangan pandang, maka MRI harus diulangi dalam
waktu 1 tahun setelah penanganan untuk menetaplan ukuran pengurangan tumor.
Beberapa pasien akan lebih menyukai pembedahan daripada penanganan medis
jangka panjang, dan tentu saja hal ini merupakan pilihan yang masuk akal. Dari
sudut pandang hasil yang lebih baik yang didapatkan akgir-akhri ini, maka pilihan
ini

seharusnya

ditawarkan

bagi

pasien.

Pembedahan

transsphenoidal

direkomendasikan saat terjadi perluasan suprasellar atau terjadi gangguan

penglihatan yang menetap setelah penanganan dengan agonis dopamin untuk sebuah
makroadenoma. Untuk beberapa pasien, efek sampig penanganan dengan agonis
dopamin dan kesulitan dalam kepatuhan meminum obat sebaiknya dipertimbangkan.
Semua pasien yang menerima radioterapi memerlukan surveilans yang berkelanjutan
untuk perkembangan hipohipofisissm. Pembedahan seharusnya dipertimbangkan
sebagai prosedur untuk memperkecil massa untuk tumor yang sangat besar dengan
atau tanpa invasi sebelum terapi agonis dopamin jangka panjang.
Pengobatan jangka pendek (beberapa minggu) dengan agonis dopamin dapat
membuat pembedahan lebih mudah karena terjadi pengurangan ukuran (walaupun
tidak semua ahli bedah menyetujuinya), walaupun demikian, penanganan jangka
panjang (3 bulan atau lebih) dihubungkan dengan terjadinya fibrosis, yang membuat
pengangkatan secara komplit melalui pembedahan lebih sulit dan cenderung
dihubungkan dengan pengorbanan fungsi hormon hipofisis yang lainnya. Bahkan
biasanya kadar prolaktin meningkat saat pemberian terapi agonis dopamin
dihentikan setelah beberapa tahun, banyak tumor (70-80%) yang tidak mengalami
pertumbuhan kembali. Kehamilan seharusnya ditunda sampai pengulangan
pencitraan untuk mengkonfirmasi penyusutan makroadenoma.
Sekitar 10% makroadenoma tidak mengalami penyusutan dengan terapi
agonis dopamin. Kegagalan sebuah tumor untuk menyusut secara signifikan
dalam hal ukurannya walaupun kadar prolaktin telah mencapai normal
konsisten dengan tumor non fungsional yang diinterupsi oleh suplai dopamin
pada hipofisis akibat kompresi stalk. Sebuah tumor yang terus bertumbuh

61

walaupn telah diberikan terapi agonis doapamin mungkin merupakan sebuah

karsinoma yang jarang terjadi.

Mikroadenoma
Penanganan mikroadenoma seharusnya ditujukan secara langsung untuk
meringankan satu dari dua masalah berikut: infertilitas atau ketidaknyamanan pada
payudara. Pengobatan dengan agonis dopamin merupakan metode pilihan. Sekali
lagi, beberapa pasien berhati-hati dan memahami betul saat mengambil pilihan
pendekatan pembedahan dengan harapan mencapai suatu kesembuhan dan
menghindari kecemasan serta kejengkelan saat melanjutkan surveilans.
Dilema terapi utama dapat dinyatakan dalam pertanyaan berikut: apakah
penanganan terapi agonis dopamin sebaiknya dilakukan untuk mendapatkan kembali
fungsi ovarium pada pasien dengan amenore hipoestrogenik, ataukan sebaiknya
ditawarkan terapi estrogen? Sampai batas keuntungan bisa ditunjukkan dengan jelas
melalui penelitian klinis, kami tidak menganjurkan terapi agonis dopamin untuk para
pasien yang tidak ingin hamil. Pendekatan konservatif ini didukung oleh
dokumentasi suatu perjalanan klinisi yang jinak dengan resolusi spontan pada
banyak pasien. Para pasien yang mengalami amenore hipoestrogenik dapat
disarankan untuk menjalani program terapi estrogen untuk mempertahankan
kesehatan tulang dan sistem vaskuler mereka. Kontrasepsi oral dosis rendah
direkomendasikan untuk pasien yang memerlukan kontrasepsi. Ekspansi tumor
yang diinduksi oleh estrogen atau pertumbuhannya tidak menjadi masalah
berdasarkan pengalaman kami dan orang yang lainnya.

Follow up jangka panjang

Karena tumor ini dapat tumbuh secara lambat, maka pada keadaan tanpa
gejala dapat dilakukan evaluasi pasien dengan mikroadenoma setiap tahun selamka
2 tahun. Evaluasinya meliputi pengukuran kadar prolaktin dan coned down view
sella tursika. Jika perjalanan tidak dirubah, maka evaluasi tahunan dapat dibatasi
pada pengukuran kadar prolaktin. Pencitraan sella yang lebih rumit bisa dilakukan
pada pasien yang mengalami perubahan rontgen coned down view, peningkatan

62

prolaktin, ataupun perkembangan nyeri kepala dan/atau keluhan visual. Seharusnya

diperhatikan bahwa peningkatan kadar prolaktin yang progresif bisa terjadi tanpa
pertumbuhan tumor mikroadenoma. Mikroadenoma yang tumbuh memerlukan
penanganan. Pasien yang mengalami mikroadenoma memerlukan periode follow up
awal setelah penanganan setiap 6 bulan, dan jika adenoma tampak stabil secara
klinis, maka kadar prolaktin sehausnya diukur setiap tahun. CT scan atau MRI
dilaksanakan untuk ekspansi tumor. Jika klinisi dan pasien memerlukan kepastian
mengenai ukuran tumor, maka interval pencitraan dapat diperpanjang jika tumor
stabil, misalnya pada waktu 1 tahun, 2 tahun, 4 tahun, 8 tahun. Ekspansi tumor dan
tumor kambuh setelah pembedahan atau radioterapi memerlukan suatu percobaan
mengenai penanganan dengan menggunakan agonis dopamin.
Pasien yang menjalani pengobatan agonis dopamin selama 5-10 tahun
dengan keberhasilan penurunan ukuran tumor dapat mengalami penurunan yang
gardual, dan kemudian menghentikan penanganan, diikuti dengan monitor kadar
prolaktin setiap 3 bulan. Jika kadar prolaktin yang normal dipertahankan, maka kami
merekomendasikan suatu penelitian pencitraan 1 tahun kemudian. Tentu saja,
reekspansi tumor memerlukan penanganan dengan program bertahap yang
seharusnya selalu digunakan saat memulai terapi.

Kehamilan dan adenoma prolaktin

Sekitar 80% wanita dengan hiperprolaktinemia mengalami kehamilan
dengan pengobatan agonis dopamin. Menyusui, jika diinginkan, dapat dialami
dengan normal tampa takut menstimulasi pertumbuhan tumor. Tidak ada
peningkatan angka normal terjadinya abortus spontan, kehamilan ektopik, dan
komplikasi kehamilan.
Yang menarik, beberapa wanita mengalami pemulihan siklus menstruasi
setelah kehamilan. Perbaikan yang spontan ini mungkin berhubungan dengan infark
tumor yang terjadi akibat ekspansi dan penyusutan selama dan setelah kehamilan,
atau mungkin terjadi koreksi disfungsi hipotalamus yang diikuti dengan hilangnya
hiperplasia hipofisis.

63

Adenoma hipofisis

Mensekresi
prolaktin

Mensekresi TSH
atau ACTH

Pembe
-dahan

Mikroadenom
a

Agonis dopamin
untuk galatore
yang berlebihan,
infertilitas atau
terapi hormon
untuk
hipoestrogenism

Mensekresi GH

non fungsional

Octreoti
- de atau
pembedahan

Makroadenom
a

Mikroadenom
a

Skrining hormon
TSH
IGF-1
Kortisol urin 24
jam

Pencitra
an pada
1, 2, 5
tahun

Makroadenom
a
Skrining hormon
Prolaktin, TSH
AGF-1
kortisol urin 24 jam
subunit alfa

Abnormal
Agonis
dopamin atau
pem-bedahan
untuk resistensi atau
intole-ransi
agonis

Agonis
dopamin
dan/atau
pembedahan

Normal

Pencitraan
pada 1, 2, 5
tahun atau
pembedahan

64

Persentase yang sangat kecil (kurang dari 2%) dari para wanita yang
mengalami hiperprolaktinemia dan mikroadenoma akan mengalami tanda atau
gejala pertumbuhan tumor selama kehamilan. Sekitar 5% pasien ini akan mengalami
pembesaran tumor yang asimtomatik (ditentukan dengan teknik radiologik), dan tak
satupun yang memerlukan intervensi pembedahan. Risiko lebih tinggi untuk
makroadenoma, sekitar 15%. Nyeri kepala biasanya mendahului gangguan, dan
keduanya bisa terjadi pada setiap trimester. Tidak ada karakteristik nyeri kepala,
biasanya intensitas, lokasi, serta karakternya bervariasi. Hemianopsia bitemporal
adalah gangguan lapangan penglihatan yang klasik, namun defek yang lainnya dapat
terjadi. Di masa lampau telah diperdebatkan mengenai keinginan untuk menjadi
hamil merupakan alasan untuk pendekatan pembedahan. Argumen ini tergantung
pada risiko pembesaran tumor selama kehamilan yang terjadi karena efek stimulasi
estrogen terhadap laktotrof hipofisis. Seperti yang dinyatakan di atas, walau
bagaimanapun, penalaman telah menunjukkan bahwa hanya sedikit sekali pasien
yang mengalami masalah. Pada rangkaian penelitian yang terdiri dari 65 orang
wanita hamil dengan adenoma hipofisis yang tidak ditangani, tak satupun yang
mengalami kehilangan penglihatan, walaupun demikian, 6 dari 8 orang wanita yang
mengalami makroadenoma tidak menderita hilangnya lapangan penglihatan.
Mengidentifikasi pasien yang memiliki risiko ekspansi simtomatik selama
kehamilan adalah hal yang tidak mungkin dilakukan. Selain ukuran tumor yang
sangat besar, ukuran bukanlah merupakan hal yang penting karena mikroadenoma
dan makroadenoma jarang dapat mengalami kehamilan. Tidak ada peningkatan
abortus, mortalititas maupun morbiditas perinatal. Tidak pernah didengar
perkembangan menjadi kerusakan atau sekuele maternal yang serius. Walaupun
demikian, kejadian berat yang serius dapat terjadi, misalnya perdarahan pada tumor
dengan diabetes insipidus dan potensi gangguan penglihatan yang permanen atau
sekuele yang mengancam nyawa.
Surveilans selama awal kehamilan terdiri dari pengukuran prolaktin dan
lapangan penglihatan setiap bulan. Berdasarkan pengalaman, hal ini terbukti tidak
perlu. Pasien dan klinisi dapat dituntun melalui perkembangan gejala. Penilaian
lapangan penglihatan, prolaktin, dan sella tursika melalui pencitraan dapat

65

menunggu

onset

nyeri

kepala

dan

gangguan

penglihatan.

Bahkan

makroprolaktinoma dengan perluasan suprasella dapat diikuti secara ketat,

penghentian agonis dopamin setelah konsepsi biasanya tidak dihubungkan dengan
pertumbuhan tumor selama kehamilan. Dengan kehamilan yang berulang, regresi
tumor sering terjadi seiring dengan kosongnya sella.
Bukti definitif mengenai perkembangan tumor, serta gejala perubahan
penglihatan dan nyeri kepala, segera mengalami regresi dengan penanganan
agonis dopamin. Oleh karena itu, penghentian kehamilan atau bedah saraf
seharusnya diperlukan, namun jarang terjadi. Walaupun pemberian bromokriptin
sangat menurunkan kadar prolaktin darah bagi ibu dan janin, tidak ada efek samping
pada kehamilan atau bayi baru lahir yang terlihat. Malangnya, prolaktin dalam
cairan amnion (dan aksi regulasi cairan amnion dan elektrolit) berasal dari jaringan
desidua, dan sekresinya dikontrol oleh estrogen dan progesteron, bukan dopamin.

Sindrom sella yang kosong (the empty sella syndrome)

Seorang pasien mungkin memiliki sella tursika yang abnormal, lebih sering
daripada sebuah tumor, dia mungkin mengalami sindrom sella yang kosong. Pada
kondisi ini, ada ketidaklengkapan kongenital dari diafragma sella yang
menyebabkan perluasan spasium subaraknoid ke dalam fossa hipofisis. Kelenjar
hipofisis dipisahkan dari hipotalamus dan mendatar. Dasar sella mungkin
mengalami demineralisasi karea tekanan dari cairan serebrospinal, dan gambaran
rontgen coned down view mungkin menyerupai sebuah tumor. Sindrom sella yang
kosong juga dapat terjadi secara sekunder terhadap pembedahan, radioterapi, atau
infark tumor hipofisis.
Sella yang kosong ditemukan sekitar 5% dari otopsi, dan sekitar 85% terjadi
pada wanita, yang sebelumnya dikonsentrasikan pada wanita obese dan yang berusia
pertengahan. Pandangan yang lebih dekat ke arah sella tursika, diketahui dari
peningkatan kadar prolaktin, yang menunjukkan insiden sella yang kosong pada 4 16% pasien yang mengalami amenore/galaktore. Galaktore dan peningkatan kadar
prolaktin dapat dilihat pada sella yang kosong, dan mungkin terjadi bersama dengan

66

adenoma yang mensekresi prolaktin. Hal ini menyatakan bahwa sella yang kosong
pada pasien ini mungkin timbul karena infark tumor.
Kondisi ini bersifat jinak, tidak mengalami progresi menjadi kegagalan
hipofisis. Ancaman yang utama bagi pasien adalah penanganan yang kurang hatihati bagi tumor hipofisis. Bahkan pembesaran sella tursika dengan bentuk yang
normal tampaknya cenderung dihubungkan dengan sella yang kosong daripada
dengan sebuah tumor, semua pasien seharusnya menjalani pemeriksaan pencitraan
untuk konfirmasi.
Karena kemungkinan terjadi bersama dengan adenoma, pasien yang
mengalami peningkatan kadar prolaktin atau galaktore dan sella yang kosong
seharusnya menjalani surveilans tahunan (assai prolaktin dan coned down view)
selama beberapa tahun untuk mendeteksi pertumbuhan tumor. Hal ini aman
sepenuhnya dan sesuai untuk ditawarkan penanganan hormon atau induksi ovulasi.

Sindrom Sheehan
Infark akut dan nekrosis kelenjar hipofisis yang terjadi akibat perdarahan
post partum dan shok dikenal dengan nama sindrom Sheehan. Gejala
hipohipofisissm biasanya dilihat pada awal periode post partum, terutama kegagalan
laktasi dan hilangnya rambut aksila dan pubis. Defisiensi hormon pertumbuhan dan
gonadotropin paling sering terjadi, diikuti dengan ACTH, dan akhirnya oleh TSH.
Diabetes insipidus biasanya tidak selalui terjadi. Hal ini merupakan kondisi yang
mengancam nyawa, namun untungnya, karena perawatan obstetrik yang bagus,
sindrom ini tidak pernah dihadapi oleh sebagian besar dari kami.

Kompartemen IV: gangguan sistem saraf pusat

Amenore hipotalamus
Pasien

yang

hipogonadotropik)

menderita

mengalami

amenore

defisiensi

hipotalamik

sekresi

pulsatil

(hipogonadism
GnRH.

Masalah

hipotalamus biasanya didiagnosis dengan eksklusi lesi hipofisis dan yang

merupakan kategori yang paling umum untuk amneore hipogonadotropik, suatu
supresi fungsional reproduksi, yang sering kali merupakan respon psikobiologik

67

terhadap kejadian dalam hidup. Sering kali, ada hubungan dengan situasi yang
penuh stres, seperti di bisnis atau sekolah. Juga ada proporsi yang lebih tinggi untuk
wanita yang berat badannya kurang dan kejadian yang lebih tinggi untuk iregularitas
menstruasi. Memang benar, banyak wanita yang mengalami amneore hipotalamus
menunjukkan karakteristik endokrin dan metabolisme yang dihubungkan dengan
gangguan makan dan atletik, yang menyatakan adanya gangguan makan subklinis.
Walaupun demikian, klinisi wajib menjalani proses eksklusi sebelum meresepkan
terapi hormon atau mengusahakan induksi ovulasi untuk mencapai kehamilan.
Tingkat supresi GnRH menentukan bagaimana pasien ini tampak secara
klinis. Supresi ringan dapat dihubungkan dengan efek marginal terhadap reproduksi,
terutama fase luteum yang tidak adekuat. Supresi GnRH dalam tingkat sedang dapat
menghasilkan ovulasi dengan iregularitas menstruasi dan supresi yang hebat yang
ditandai dengan amenore hipotalamus.
Pasien yang mengalami amenore hipotalamus dikategorikan dengan kadar
gonadotropin yang normal atau rendah, kadar prolaktin yang normal, evaluasi
pencitraan yang normal dari sella tursika, dan kegagalan untuk mengalami
perdarahan lucut. Praktek yang baik adalah mengevaluasi pasien semacam itu setiap
tahun. Surveilans setiap tahun meliputi assai prolaktin dan coned down view sella
tursika. Rontgen perlu dilakukan hanya setiap 2- 3 tahun setelah tidak ada perubahan
selama beberapa tahun. Hanya pada follow up jangka panjang, sekelompok besar
wanita mengalami amenore sekunder yang dihubungkan dengan stres psikologis
atau kehilangan berat badan yang menunjukkan pemulihan spontan setelah 6 tahun
pada 72% wanita. Hal ini masih meninggalkan persentase yang signifikan untuk
wanita yang memerlukan surveilans yang berkelanjutan. Pada pasien yang
mengalami gangguan makan, kembalinya fungsi normal menstruasi dihubungkan
dengan peningkatan berat badan, suatu petanda yang nyata untuk perbaikan klinis
pada kondisi yang mendasari.
Bukti eksperimental pada monyet menunjukkan bahwa corticotropin
releasing hormone (CRH) menghambat sekresi gonadotropin, mungkin dengan
meningkatkan sekresi opioid endogen. Hal ini mungkin merupakan jalur yang
mungkin terjadi di mana stres menginterupsi fungsi reproduksi. Wanita yang

68

mengalami amenore hipotalamus mengalami penurunan sekresi FSH, LH, dan

prolaktin, namun terjadi peningkatan sekresi kortisol. Juga ada bukti yang
menunjukkan bahwa beberapa pasien yang mengalami amenore hipotalamus
mengalami hambatan dopamin terhadap frekuensi denyut GnRH. Supresi sekresi
pulsatil GnRH mungkin terjadi karena peningkatan dopamin dan opioid endogen.
Oleh karena itu, abnormalitas gen GnRH dan sububnit beta untuk FSH dan LH
belum terdeteksi pada pasien yang mengalami amenore hipotalamus.
Bahkan pasien yang tidak ingin hamil saat ini, penting untuk memastikan
bahwa pada saat yang tepat, penanganan untuk induksi ovulasi akan tersedia dan
fertilitas dapat dicapai. Perhatian mengenai potensi fertilitas sering merupakan
masalah yang tidak dibicarakan, terutama pada pasien yang lebih muda, bahkan
remaja. Di sisi lain, induksi ovulasi seharusnya dilakukan hanya untuk tujuan
menimbulkan kehamilan. Tidak ada bukti yang menyatakan bahwa pemberian
hormon secara siklik atau induksi ovulasi akan menstimulasi kembalinya fungsi
yang normal.

Hilangnya berat badan, anoreksia, bulimia

ST. Wilgefortis adalah anak ketujuh Raja Portugal yang hidup di sekitar
tahun 1000. Saat dipaksa untuk menikah (dia membuat janji keperawanan untuk
menjadi seorang suster), dia berdoa secara serius. Ini membuat dia mengalami
anoreksia dan rambut tubuhnya bertumbuh. Dengan penampilan yang baru ini, Raja
Sicilia mengubah pikirannya mengenai pernikahan dan ayah Wilgefortis
menyalibkannya. Di sekitar tahun 1200, legenda Wilgefortis menyebar di sepanjang
Eropa.
St. Wilgefortis menjadi sebuah simbol, seorang wanita yang membebaskan
dirinya sendiri dari masalah perempuan, dan dia menjadi pelindung wanita yang
memiliki masalah seksual, termasuk masalah yang berhubungan dengan kelahiran
bayi. Memang benar, wanita yang ingin berpisah dari suaminya berdoa kepada santa
ini, karena beliau telah berhasil melawan ayahnya dan calon suaminya. Di Inggris,
selain St. Wilgefortis, beliau dikenal dengan nama St. Uncumber (= praktis) karena
wanita percaya beliau dapat membebaskannya dari suami mereka.

69

Dengan demikian, muncul penjelasan tahun kegelapan di sejarah abad

pertengahan (dengan pengaruh kehidupan para santo santa) dari respon seorang
gadis (anoreksia nervosa) terhadap ketakutannya menghadapi pernikahan dan
seksualitas. Pemahaman kami mengenai alasan untuk tingkat laku yang luar biasa ini
berlanjut sampai dengan hari ini dan difokuskan pada ketidakmampuan menghadapi
onset seksualitas orang dewasa, dan kembali ke keadaan prepubertas. Anoreksia
nervosa maupun bulimia (makan dan minum) dibedakan dengan ketakutan untuk
menjadi gemuk.
Obesitas dapat dihubungkan dengan amenore, namun amenore pada pasien
obese biasanya terjadi karena anovulasi, dan keadaan hipogonadotropik tidak
dihadapi jika pasien tidak mengalami gangguan emosi yang serius juga. Selain itu,
klinisi harus mencari adanya tumor hipofisis, dan diagnosis amenore hipotalamus
dibuat dengan cara eksklusi.
Secara klinis, suatu spektrum yang dihadapi memiliki rentang dari suatu
periode amenore yang terbatas, yang dihubungkan dengan diet ketat, sampai pasien
yang sakit parah dengan kondisi anoreksia nervosa yang mengancam nyawa.
Pengalaman yang biasa dihadapi oleh klinisi adalah pertama mengenali anoreksia
nervosa pada pasien yang amenore. Hal yang jarang terjadi adalah klinisi akan
mengevaluasi dan menangani masalah infertilitas yang berhubungan dengan
hipogonadism dan tidak waspada akan terjadinya kasus anoreksia. Karena angka
kematian yang dihubungkan dengan sindrom ini sifatnya signifikan (3-15%), maka
diperlukan perhatian yang ketat.

Diagnosis anoreksia nervosa

1. onset antara umur 20 dan 30 tahun
2. hilangnya 25% berat badan atau berat badan 15% di bawah normal
berdasarkan umur dan tinggi badan
3. sikap tertentu
- penolakan
- penyimpangan bentuk tubuh
- kegemukan yang tidak biasa atau kelainan dalam mengolah makanan

70

4. minimal salah satu dari berikut ini:

- lanugo
- bradikardi
- episode banyak makan (bulimia)
- muntah, yang mungkin diinduksi oleh diri sendiri
5. amenore
6. penyakit medis yang tidak diketahui
7. tidak ada gangguan psikiatrik yang lainnya
8. karakteristik yang lainnya
- konstipasi
- tekanan darah yang rendah
- hiperkarotenemia
- diabetes insipidus
Anoreksi nervosa telah diketahui sering terjadi pada wanita kulit putih yang
masih muda dengan kelas sedang sampai atas yang berusia di bawah 25 tahun,
namun sekarang tampak nyata bahwa masalah ini terjadi pada semua tingkat sosial
ekonomi pada sekitar 1% wanita muda. Keluarga penderita anoreksia biasanya
berorientasi pada pencapaian kesuksesan. Masalah serius mungkin terdapat dalam
keluarga itu, namun orang tua melakukan setiap usaha untuk mempertahankan
keharmonisan perkawinan, menerangkan atau menyangkal konflik yang terjadi.
Pada interpretasi seorang ahli jiwa, setiap orang tua, yang tidak puas satu sama lain
secara tersembunyi, mengharapkan kasih sayang dari anak 'sempurna' mereka.
Anoreksia mulai saat peranan anak sempurna menjadi terlalu sulit. Pola biasanya
dimulai dengan diet volunter untuk mengontrol berat badan. Hal ini mnghasilkan
kekuatan dan kesempurnaan, yang segera diikuti dengan ketajutan bahwa berat
badan tidak dapat dikontrol jika disiplin melunak. Pandangan yang rasional adalah
mempertimbangkan anoreksia sebagai mekanisme yang mengidentifikasi keluarga
yang terganggu secara keseluruhan. Pola gejala ini berupa ekspresi berbagai faktor
budaya, keluarga, dan psikologis.
Pada saat pubertas, berat badan yang normal mungkin diinterpretasikan
secara berlebihan, dan hal ini dapat menyebabkan remaja terdorong ke arah

71

anoreksia nervosa. Aktivitas fisik yang berlebihan bisa menjadi tanda awal ancaman
timbulnya anoreksia nervosa. Anak-anak biasanya bersifat terlalu aktif dan berusaha
keras. Mereka jarang menimbulkan masalah, namun menginginkan yang lain untuk
hidup dengan sistem nilai yang kaku, yang sering menyebabkan isolasi sosial.
Pasien yang mengalami gangguan makan menunjukkan hambatan perkembangan
psikososial yang ditandai dengan pengalaman seksual yang terjadi pada umur yang
lebih lambat.
Nilai sosial masyarakat kami menyatakan bahwa badan yang kurus sangat
dipengaruhi oleh gangguan makan. Lingkungan rekreasi dan kerja yang
menginginkan seseorang memiliki tubuh yang kurus membuat wanita mempunyai
risiko yang lebih besar untuk menderita anoreksia nervosa dan bulimia. Namun pada
dasarnya, gangguan makan adalah metode yang digunakan untuk memecahkan
dilema psikologis.
Selain amenore, konstipasi adalah gejala yang umum, sering berat dan
disertai

dengan

nyeri

abdomen.

Preokupasi

dengan

makanan

mungkin

bermanifestasi dengan intake selada berlebihan, sayuran mentah, dan makanan

rendah kalori. Hipotensi, hipotermia, kulit yang kasar dan kering, rambut tipe lanugo
lembut di bagian punggung dan pantat, bradikardi, dan edema adalah gejala yang
paling sering dijumpai. Diuretik jangka panjang dan penyalahgunaan laksatif
mungkin menimbulkan hipokalemia yang signifikan. Peningkatan karoten dalam
serum tidak selalu dihubungkan dengan intake sayuran kuning dalam jumlah besar,
yang menyatakan bahwa terjadi defek penggunaan vitamin A. Warna kulit yang
kekuningan biasanya dilihat di telapak tangan. Hiperkarotenemia seharusnya
dianggap sebagai petanda metabolik, namun tidak semua wanita yang mengalami
hiperkarotenemia akan menjadi amenore atau anovulasi.
Bulimia adalah suatu sindrom yang ditandai dengan gangguan makan dan
muni secara episodik diikuti dengan muntah, puasa, atau penggunaan laksatif dan
diuretik secara disengaja. Tampaknya hal ini merupakan masalah yang dihadapi
pada wanita muda, walaupun demikian, penelitian yang cermat menyatakan bahwa
walaupun tingkah laku bulimia mungkin relatif umum, bulimia yang signifikan
secara klinis tidak terjadi (sekitar 1,0% dari murid perempuan dan 0,1% pada murid

72

laki-laki dari sampel perguruan tinggi), dan prevalensi secara keseluruhan untuk
gangguan makan mungkin menurun. Tingkah laku bulimia sering dilihat pada pasien
dengan anoreksia nervosa (sekitar setengah), namun tidak semuanya. Pasien yang
mengalami bulimia memiliki insiden yang lebih tinggi untuk mengalami gejala
depresi, dan masalah lain yaitu mencuri di toko (biasanya makanan). Hanya sedikit
yang diketahui mengenai akibat jangka panjang. Ada kecenderungan untuk
membagi pasien yang mengalami bulimia menjadi bulimic anorectics dan dieters.
Bulimic anorectics berusia lebih tua, kurang terisolasi secara sosial, dan memiliki
insiden masalah keluarga yang lebih tinggi. Berat badan naik turun pada orang yang
bulimia murni, namun tidak turun sampai dengan kadar yang rendah yang terlihat
pada pasien anorectics.
Kasus anoreksia yang serius lebih sering dilihat oleh seorang internis.
Walaupun demikian, anoreksia perbatasan biasanya dirujuk ke ahli ginekologi, ahli
anak-anak, atau dokter keluarga, karena remaja itu memiliki berat badan yang
rendah, amenore, dan hiperaktivitas (nilai yang sempurna dan banyak aktivitas
ekstrakurikuler). Amenore dapat mendahului, mengikuti atau terjadi bersamaan
dengan penurunan berat badan.
Berbagai masalah yang dihubungkan dengan amenore menunjukkan
disfungsi mekanisme tubuh yang diatur oleh hipotalamus: nafsu makan, cadangan
air, dan rasa haus, temperatur, tidur, keseimbangan otonom, dan sekresi endokrin.
Penelitian endokrin dapat dirangkum sebagai berikut: kadar FSh dan LH rendah,
kadar kortisol meningkat, kadar prolaktin normal. Kadar tiroksin (T4) dan TSH
normal, namun kadar 3,5,3'-triiodotironin (T3) rendah, dan reverse T3 tinggi.
Memang benar, berbagai gejala dapat dijelaskan dengan hipotiroidism relatif
(konstipasi, intoleransi terhadap dingin, bradikardi, hipotensi, kulit kering, kecepatan
metabolik yang rendah, hiperkarotenemia). Hal ini tampak sebagai kompensasi
keadaan kurang gizu, dengan pengalihan dari pembentukan T3 aktif menjadi
metabolit inaktif, reverse T3. Dengan peningkatan berat badan, semua perubahan
metabolik kembali ke normal. Bahkan walaupun sekresi gonadotropin normal
mungkin dipulihkan dengan penambahan berat badan, 30% pasien tetap amenore,
dan timbul tanda konflik psikologis yang sedang berlangsung.

73

Asal pusat amenore dinyatakan dengan demonstrasi bahwa respon terhadap

GnRH didapat kembali pada sekitar 15% di bawah berat badan ideal, dam kembali
ke tingkat responsivitas yang normal yang terjadi sebelum dimulainya kembali
menstruasi. Pasien yang mengalami anoreksia nervosa memiliki kadar gonadotropin
yang persisten rendah yang seupa dengan anak prepubertas. Dengan peningkatan
berat badan, terjadi sekresi LH episodik saat tidur, yang serupa dengan yang terjadi
saat pubertas awal. Dengan pemulihan penuh, pola 24 jam serupa dengan orang
dewasa, yang ditandai dengan puncak yang berfluktuasi. Perubahan berupa
peningkatan dan penurunan berat badan ini dijelaskan dengan peningkatan dan
penurunan sekresi GnRH secara pulsatil. Neuropeptida Y mungkin menjadi
penghubung antara kontrol intake makanan dan sekresi GnRH. Badan sel
Neuropeptida Y terletak di nukleus arkuatus pada hipotalamus. Kedua peptida ini
menstimulasi kebiasaan makan dan menghambat sekresi gonadotropin (mungkin
dengan mensupresi denyut GnRH, walaupun aksi yang langsung terhadap hipofisis
juga mungkin terjadi). Sebagai respon terhadap kekurangan makanan, kadar
Neuropeptida Y endogen meningkat, dan peningkatan konsentrasi Neuropeptida Y
dapat diukur pada cairan serebrospinal pada wanita yang anoreksia. Hal ini
konsisten dengan aksi leptin yang diketahui, seperti yang didiskusikan dengan
referensi lengkap pada bab 19.
Hal ini adalah salah satu kondisi yang jarang terjadi di mana gonadotropin
mungkin tidak terdeteksi (tumor hipofisis yang besar dan defisiensi genetik adalah
keadaan yang lain). Jika diperlukan, kortisol plasma yang tinggi dapat membedakan
situasi ini dari insufisiensi hipofisis, walalupun demikian, uji laboratorium yang luas
pada pasien ini tidak diperlukan. Skema evaluasi amenore kami diindikasikan untuk
menyingkirkan proses patologis. Walaupun demikian, penilaian endokrin lebih
lanjut tidak diperlukan untuk penanganan pasien.
Suatu penelusuran riwayat yang cermat dan berhati-hati pada pasien
mengenai hubungan antara amenore dan berat badan yang rendah sering diperlukan
untuk menstimulasi pasien agar bisa kembali ke berat badan normal serta fungsi
menstruasi yang normal. Kadang kala, kita perlu sering melihat pasien dan terlibat
dalam program perhitungan kalori harian (intake minimal 2600 kalori) dengan

74

tujuan untuk mengubah kebiasaan makan pasien. Jika perkembangannya

berlangsung lambat, maka terapi hormon seharusnya mulai dilakukan. Pada orang
dewasa dengan berat badan kurang dari 100 pon, maka hilangnya berat badan secara
kontinu memerlukan konsultasi dengan seorang ahli jiwa. Beberapa orang akan
berdebat bahwa setiap pasien dengan gangguan makan memerlukan intervensi ahli
jiwa.
Keluar dari sekolah atau perkembangan hubungan dengan seorang teman
pria adalah hal yang menyebabkan seorang wanita mengalami perubahan dari
anoreksia ringan menjadi sedang. Kegagalan untuk memberikan respon terhadap
perubahan ini relatif tidak menyenangkan, yang diperkirakan menimbulkan
terjadinya masalah berat dengan perjalanan yang berlarut-larut.
Hal yang mengecewakan adalah walaupun ada penelitian yang mengesankan
mengenai anoreksia, tidak tersedia terapi yang spesifik/baru. Hal ini hanya
menekankan perlunya pengenalan awal untuk dilakukan intervensi psikologis
sebelum sindrom ini mencapai tingkat yang paling parah. Penggunaan antagonis
serotonin atau uptake blockers dibatasi untuk pasien yang memiliki komorbid
depresi klinis. Klinisi (dan orang tua) seharusnya lebih memperhatikan berat badan
dan diet wanita yang mengalami amenore. Bahkan pada remaja amenore dengan
berat badan normal atau di atas normal, gangguan pola maan (puasa dan
pembersihan diri) sering terjadi, suatu gangguan yang mendasar dan sangat
menyebabkan stres.

Latihan dan amenore

Soranus dari Efesus pada abad pertama setelah Yesus lahir mengamati risalat
(karangannya) yang terkenal berjudul "pada penyakit wanita" bahwa amenore sering
terjadi pada wanita muda, tua, hamil, penyanyi, dan mereka yang olahraga
berlebihan. Di akhir abad ke-20, ada kewaspadaan baru mengenai atlet wanita yang
bertanding, juga wanita yang melakukan latihan berat dan aktivitas lainnya, seperti
balet dan tari modern memiliki insiden yang signifikan dalam hal amenore dan
ketidakteraturan menstruasi dalam suatu pola yang dikenal dengan nama supresi
hipotalamus. Perluasan masalah ini telah di-underestimate karena kurangnya

75

perhatian terhadap silus anovulasi. Dua pertiga pelari mengalami periode menstruasi
dengan fase luteum yang pendek atau anovulasi. Training dimulai sebelum menars,
bahkan walaupun training tidak dimulai sampai setelah menars. Dinyatakan bahwa
beberapa wanita dengan karakteristik ini mungkin secara sosial dipengaruhi oleh
latihan atletik. Berlawanan dengan situasi pada perempuan, latihan hanya memiliki
sedikit efek pada waktu pubertas untuk anak laki-laki. Walaupun perubahan fungsi
testis dapat terjadi pada pria, perubahannya bersifat ringan dan kurang berarti secara
klinis.
Tampaknya ada dua pengaruh: kadar lemak dalam tubuh dan efek stres itu
sendiri. Perempuan muda dengan berat badan kurang dari 115 pon dan kehilangan
berat badan 1ebih dari 10 pon saat berlatih adalah perempuan yang cenderung
mengalami masalah itu, suatu hubungan yang mendukung konsep berat badan yang
penting dari Frisch.
Hipotesis berat badan yang penting menyatakan bahwa onset dan keteraturan
menstruasi diperlukan untuk mempertahankan berat badan di atas tingkat kritis, dan
oleh karena itu di atas jumlah kritis lemak tubuh. Dalam menangani pasien, penting
untuk menggunakan normogram dari Frisch, yang dibuat berdasarkan jumlah total
air tubuh dalam persentase berat badan. Hal ini berhubungan dengan lemak tubuh
dan oleh karena itu merupakan indeks kegemukan. Persentil ke-10 pada umur 16
tahun ekuivalen dengan kira-kira 22% lemak tubuh, berat badan minimal
berdasarkan tinggi badan yang diperlukan untuk mempertahankan menstruasi dan
persentil ke-10 pada umur 13 tahun yang ekuivalen dengan 17% lemak tubuh,
jumlah yang minimum untuk memulai menstruasi. Hilangnya berat badan dalam
rentang 10-15% berat badan normal berdasrkan tinggi badan mewakili kehilangan
sekitar sepertiga lemak tubuh, yang akan menyebabkan penurunan di bawah garis
22% dan mungkin menimbulkan fungsi menstruasi yang abnormal.
Walaupun normogram berguna untuk menunjukkan hubungan ini kepada
pasien, variasi individual menyatakan bahwa normogram tidak dapat digunakan
untuk memperkirakan hal itu tanpa kegagalan kembali ke siklus menstruasi normal
untuk seorang pasien. Memang benar, tingkat akurasi normogram telah
dipertanyakan. Kriteria lemak berasal dari perkiraan tidak langsung lemak tubuh dari

76

air tubuh total yang diperkirakan, dengan persamaan regresi untuk tinggi badan dan
berat badan. Tidak ada pertanyaan mengenai metode yang paling dapat dipercaya
dan akurat untuk memperkirakan lemak tubuh dan menimbang kepadatan tubuh
secara hidrostatik, walaupun dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA) juga
sempurna. Tapi tidak seorang pun dapat mempertahankan tujuan ini di praktek
klinik. Dengan anggapan bahwa normogram dan secara spesifik kriteria lemak tubuh
sebanyak 22% tidak secara absolut akurat, sekalipun demikian, konsep ini berguna,
dan normogram tetap berguna untuk menggambarkan konsep ini kepada pasien.
Atlet wanita yang bertanding memiliki lemak tubuh sekitar 50% lebih sedikit
daripada yang tidak bertandang, jauh di bawah persentil ke-10 untuk amenore
sekunder (22% garis lemak). Perubahan dalam lemak tubuh ini dapat terjadi tanpa
perubahan yang tajam dalam hal berat badan total, karena lemak dikonversi menjadi
lean muscle mass (massa otot bebas lemak). Suatu pandangan yang kritis mengenai
hipotesis berat badan memperdebatkan bahwa tidak ada hubungan sebab dan efek
antara lemak tubuh dan fungsi menstruasi, hanya sebuah korelasi. Untuk alasan ini,
variasi yang nyata terlihat terlihat pada berbagai contoh fungsi menstruasi yang
normal dan abnormal pada semua tingkat kandungan lemak tubuh. Di sisi lain,
korelasi ini tidak terjadi, dan kandungan lemak tubuh serta berat badan merupakan
pedoman yang berguna untuk mengetahui hubungan antara fungsi menstruasi dan
keseimbangan energi tubuh. Memang benar, cerita tentang leptin memiliki
kredibilitas yang penting untuk hipotesis berat badan. Selalu menjadi misteri
bagaimana lemak tubuh total dapat berpengaruh pada otak. Namun hal ini bukan
menjadi misteri lagi. Lemak mempengaruhi otak melalui leptin, dan sistem leptin
mempengaruhi reproduksi.
Selain peranan lemak tubuh, stres dan pengeluaran energi tampaknya
memainkan peranan yang independen. Warren telah menekankan bahwa penari
mendapatkan menstruasinya kembali selama interval istirahat, walaupun tidak ada
perubahan berat badan tubuh atau persentase lemak tubuh. Oleh karena itu, keluaran
energi yang besar dan stres, dapat berinteraksi secara independen, juga sebagai
tambahan, dapat menurunkan lemak tubuh dan menekan fungsi reproduktif. Tidak

77

mengejutkan bahwa seorang wanita dengan berat badan yang rendah yang
bertanding (atletik atau estetik) sangat rentan terhadap anovulasi dan amenore.

Normogram Indeks Kegemukan

Dimodifikasi dari Frisch

Berat

persentil

Badan (lb)
90 5

162,8
158,4

75%

154,0
149,6
145,2

50%

140,8
136,4
132,0

25%

127,6
123,2

10%

118
114,8
110,1
105,6
101,2

22% lemak tubuh

96,8
92,4

17% lemak tubuh

88,0
83,6
79,2

54

56

58

60

62

64

66

68

70

72

Tinggi badan (inchi)

78

Berlari di dalam gelap bahkan lebih membahayakan. Penelitian-penelitian

menunjukkan bahwa aktivitas ovarium dapat diperngaruhi secara independen oleh
aktivitas yang menegangkan dan variasi musiman. Penurunan ativitas ovarium di
musim gugur dapat dihubungkan dengan fotoperiod gelap yang lebih besar dan
peningkatan sekresi pineal berupa melatonin. Memang benar, kecepatan konsepsi
pada wanita yang tinggal di skandinavia bagian utara lebih tinggi selama musim
panas daripada di musim dingin. Kesimpulan yang praktis adalah bahwa pelari yang
serius dapat berharap untuk menghadapi lebih banyak masalah untuk fungsi
menstruasi pada musim panas dan dingin.
Gangguan menstruasi serupa dengan disfungsi hipotalamus yang tampak
lebih nyata pada kasus anoreksia nervosa yang klasik. Latihan yang akut
menurunkan gonadotropin dan meningkatkan prolaktin, hormon pertumbuhan,
testosteron, ACTH, steroid adrenal, dan endorfin sebagai akibat peningkatan sekresi
dan penurunan klirens. Peningkatan prolaktin berlawanan dengan tidak adanya
perubahan prolaktin pada wanita yang kurang gizi. Peningkatan prolaktin bervariasi,
amplitudonya kecil, dan durasinya pendek sekali. Dengan demikian, peningkatan
prolaktin tampaknya tidak bertanggungjawab untuk supresi siklus menstruasi. Yang
lebih penting, perbedaan prolaktin yang tidak signifikan terjadi pada pelari amenore
dibandingkan dengan pelari eumenore atau non pelari. Selain itu, atlet wanita
memiliki peningkatan kadar melatonin saat siang hari, dan atlet amenore memiliki
kelebihan sekresi melatonin malam hari. Peningkatan kadar melatonin saat malam
hari juga terlihat pada wanita dengan amenore hipotalamus dan tampaknya
menunjukkan sekresi GnRH yang pulsatil. Hal lain yang berlawanan dengan wanita
yang kurang gizi adalah aksis tiroid. Atlet memiliki kadar T4 yang relatif rendah,
namun atlet amenore memiliki supresi keseluruhan dari hormon tiroid yang berada
dalam sirkulasi, termasuk reverse T3 (kebalikan T3).
Telah diusulkan bahwa jumlah lemak tubuh yang suboptimal memberikan
pengaruh jelek bagi metabolisme estrogen, secara spesifik menimbulkan
peningkatan konversi estrogen yang aktif secara biologis menjadi katekolestrogen
yang relatof inaktif. Konversi estrogen menjadi katekolestrogen secara cepat
menghasilkan 2-hidroksiestrone dan 4-hidroksiestrone, yang merupakan metabolit

79

yang relatif inaktif, yang dimetabolisme lebih lanjut melalui metilasi menjadi 2metoksiestrogen dan 4-metoksiestrogen. Dengan demikian, produk ini dan juga jalur
metabolik, meningkat melalui latihan fisik. Perluasan 2-hidroksilasi berhubungan
secara terbalik dengan lemak tubuh, meningkat akibat penurunan adiposa. Mungkin
ini merupakan mekanisme yang mempengaruhi umpan balik yang penting dan peran
lokal untuk estradiol pada interaksi hipofisis-ovarium.
Di antara para pelari, ada perbincangan yang sering terjadi mengenai "tinggi"
pelari (the runner's high), perasaan euforia, dan kegembiraan setelah kompetisi atau
kerja yang berlebihan. Masih belum jelas apakah hal ini merupakan reaksi
prsikologis atau apakah berhubungan dengan peningkatan opiat endogen. Tempat
sekresi GnRH, area nukleus arkuatus di hipotalamus, kaya akan reseptor endogen
dan produksi endogen. Hal ini merupakan bukti yang nyata yang menunjukkan
bahwa opiat endogen menghambat sekresi gonadotropin dengan mensupresi GnRH
hipotalamus. Wanita yang diteliti selama periode ketahanan yang dikondisikan
menunjukkan peningkatan output endorfin yang tetap setelah latihan. Hubungan
endorfin dengan supresi menstruasi dihubungkan dengan latihan bersifat sangat
masuk akal. Naltrekson, suatu penghambat reseptor opioid jangka panjang,
memulihkan fungsi menstruasi saat diberikan selama jangka panjang untuk wanita
amenore yang dihubungkan dengan penurunan berat badan, hal ini menunjukkan
peranan kunci endorfin pada amenore hipotalamus yang dikaitkan dengan stres.
Pengukuran kadar beta endorfin dalam sirkulasi mungkin tidak menunjukkan
mekanisme sentral, baik atlet amenore dan eumenore mengalami peningkatan kadar
beta endorfin dalam darah yang diinduksi oleh latihan.
Corticotropin releasing hormone (CRH) secara langsung menghambat
sekresi GnRH hipotalamus, mungkin dengan meningkatkan sekresi opioid endogen.
Wanita dengan amenore hipotalamus (termasuk orang yang berlatih dan wanita
dengan gangguan makan) menunjukkan hiperkortisolisme (akibat peningkatan CRH
dan ACTH), yang menyatakan bahwa ini merupakan jalur di mana stres
menginterupsi fungsi reproduksi. Memang benar, atlet amenore yang memiliki kadar
kortisol yan kembali ke rentang normal mendapatkan kembali fungsi menstruasinya

80

dalam waktu 6 bulan, berlawanan dengan atlet yang mempertahankan peningkatan

kadar kortisol dan kembali menjadi amenore.
Atlet amenore berada dalam keadaan keseimbangan energi yang negatif,
yang selanjutnya terlihat dengan jelas dengan adanya peningkatan kadar insulin like
growth factor binding protein-1 (IGFBP-1), peningkatan sensitivitas insulin,
penurunan kadar insulin, dan peningkatan kadar hormon pertumbuhan. Peningkatan
IGFBP-1 dapat membatasi aktivitas IGF pada hipotalamus dan dengan demikian
menyediakan mekanisme yang lain untuk supresi sekresi GnRH.
Suatu hipotesis yang menyatukan difokuskan pada keseimbangan energi.
Saat energi yang tersedia dialihkan secara berlebihan, misalnya saat latihan, atau
saat energinya tidak cukup, misalnya pada gangguan makan, repoduksi ditunda
untuk mendukung mekanisme yang diperlukan untuk bertahan. Dengan demikian,
reproduksi tidak dipengaruhi secara langsung oleh kadar lemak tubuh, namun lemak
tubuh sebagai petanda keadaan energi metabolisme. Dari sudut pandang teleologi,
hubungan ini mungkin terjadi, respon yang membantiu utubuh untuk menghadapi
stres juga menghambat fungsi menstruasi karena periode stres bukanlah waktu yang
ideal untuk reproduksi.
Efek leptin pada reproduksi dapat dipandang sebagai peran tambahan untuk
mempertahankan respon terhadap stres. Penurunan berat badan diketahui
dihubungkan dengan peningkatan respon adrenal dan penurunan fungsi tiroid,
endokrin ini berubah seiring dengan supresi siklus estrous, yang terjadi pada tikus
yang dipuasakan dan berlawanan dengan pengobatan menggunakan leptin.
Hal yang membingungkan adalah mengapa CRH meningkat pada stres
amenore (terutama yang berhubungan dengan penurunan berat badan) berlawanan
dengan puasa pada individu yang normal dan gemuk. Suatu kemungkinan adalah
penurunan leptinj dan peningkatan NPY yang dihubungkan dengan penurunan berat
badan yang dikaitkan dengan stres merupakan respon yang diharapkan, namun tidak
adekuat untuk mensupresi peningkatan CRH yang diinduksi oleh stres. Pola yang
tumpul pada atlet amenore mendukung hal ini. Peningkatan CRH dan
hiperkortisolism yang terjadi selanjutnya akan meningkatakan metabolisme dan
penurunan berat badan.

81

Stres

somatostatin

CRH

TRH
ACTH

endorfin

GnRH

TSH

kortisol

T4

_
_
T3

82

Atlet yang menstruasi siklik menunjukkan ritme diurnal yang normal untuk
kadar leptin. Walaupun demikian, atlet amenore tidak memiliki pola diurnal.. atlet
sepeda dan atlet amenore memiliki kadar leptin yang rendah (penurunan 3 kali ipat)
yang berhubungan dengan penurunan lemak tubuh, namun kadar ini lebih lanjut
akan diturunkan dengan adanya hipoinsulinemia dan hiperkortisolemia. Selain itu,
atlet amenore memiliki repon leptin yang tumpul terhadap peningkatan insulin
setelah makan. Peningkatan iregularitas menstruasi dan amenore dihubungkan
dengan penurunan lemak tubuh di bawah 15% berat badan dan kadar leptin yang
kurang dari 3 ng/ml.
Karena kadar leptin yang tinggi didapatkan pada orang yang kelebihan berat
badan, maka tujuan fungsi leptin mungkin terbatas pada efek pada kadar yang
rendah. Kadar leptin yang rendah dalam sirkulasi mungkin merupakan sinyal bahwa
cadangan lemak tidak cukup untuk pertumbuhan dan reproduksi. Dengan demikian,
kadar yang rendah akan menstimulasi hiperfagia, menurunkan pengeluaran energi,
dan mesupresi sekresi gonadotropin dan repoduksi. Kadar leptin yang tinggi da
resistensi yang nyata terhadap aksi leptin dihubungkan dengan kelebihan berat
badan dan selanjutnya lemak tidak akan menunjukkan resistensi, namun kekurangan
efek fisiologik.
Berhubngan dengan repoduksi, maka jalur akhir adalah supresi GnRH, suatu
respon terhadap input multipel yang menunjukkan ketersediaan bahan bakar
metabolik. Bahkan pada pelari pola menstruasi yang teratur, frekuensi LH yang
pulsatil dan amplitudo secara signifikan menurun. Inhibisi sentral GnRH dapat
bahkan dapat terlihat sebelum ada bukti iregularitas menstruasi yang nyata.
Gambaran klinis (fase luteal yang tidak adekuat, anovulasi, atau amenore) akan
tergantung pada derajat supresi GnRH. Sekresi estrogen yang tidak cukup pada saat
penting selama pertumbuhan dapat menghalangi laju pertumbuhan (growth spurt)
dan menghasilkan perawakan yang pendek.
Karakteristik wanita yang suka olahraga dan amenore dengan anoreksia
nervosa: latihan fisik yang signifikan, kepeluan untuk mengontrol tubuh, bekerja
keras untuk artistik, dan keahlian teknis, serta selanjutnya merasa asyik dan senang

83

dengan tubuhnya, dikombinasi dengan tekanan yang berat dalam hal penampilan dan
kompetisi. Individu dengan gaya hidup ini cenderung berkembang menjadi suatu
keadaan yang kita kenal dengan nama reaksi anoreksia. Fries telah menggambarkan
4 tahap tingkah laku makan yang merupakan satu kesatuan;
1. Diet untuk alasan kosmetik.
2. Diet karena fiksasi neurotik pada intake makanan dan berat badan.
3. Reaksi anoreksia.
4. Anoreksia nervosa sejati.
Ada beberapa perbedaan yang penting antara reaksi anoreksia dan anoreksia
nervosa sejati. Secara psikologis, pasien dengan anoreksia nervosa sejati memiliki
mispersepsi mengenai realitas dan kurangnya pandangan mengenai penyakt dan
masalahnya. Dia tidak menganggap dirinya sendiri kekurangan berat badan dan
menunjukkkan kurangnya perhatian mengenai kondisi fisik dan penampilan yang
menakutkan. Hubungan klinisi-pasien sulit terjadi tanpa keterlibatan emosional yang
nyata dan kecurigaan yang besar. Pasien dengan reaksi anoreksia memiliki
kemampuan untuk mengkritik dirinya sendiri. Mereka dapat melihat masalah dan
mengambarkannya dengan sadar dan tanpa penyangkalan. Wanita yang melakukan
olahraga dan atlet yang bertanding atau penari dapat mengalami anreaksi anoreksia.
Anoreksia nervosa terjadi secara sengaja dan sadar (volunter), seperti pada anoreksia
nervosa, karena wanita yang berolahraga berusaha menurunkan berat badannya.
Klinisi mungkin orang pertama yang waspada akan masalah yang dihadapi oleh
pasien karena keluhan amenore atau penurunan berat badan yang tidak terkontrol
saat ini. Pengenalan saat awal, konseling yang baik, dan dukungan pribadi dapat
mencegah masalah menjadi progresif. Prevalensi gangguan makan yang besar di
antara atlet wanita menunjukkan bahwa ancaman progresi seharusnya tidak
diremehkan. Diperkirakan bahwa prevalensi (pada keseluruhan populasi, bukan
hanya atlet) pada gangguan sebagaian atau pada tahap awal dua kali lipat
dibandingkan dengan sindrom penuh, dan progresi dari diet patologis menjadi
sindrom penuh dapat terjadi pada beberapa individu pada periode waktu yang
pendek selama 1-2 tahun.

84

Prognosis sempurna dengan pengenalan saat awal, dan penambahan berat

badan yang sederhana dapat melawan keadaan amenore. Tingkat reversibilitas tidak
diketahui, walaupun pengalaman secara umum menunjukkan bahwa sebagian besar
wanita mendapatkan kembali menstruasinya saat stres dan latihan berkurang atau
berhenti. Walaupun demikian, pasien ini sering tidak bersedia untuk menghentikan
latihan rutin mereka dan klinisi yang sensitif dapat merasakan bahwa latihan
merupakan sarana yang penting untuk mengatasi kehidupan sehari-hari. Oleh karena
itu, terapi hormon, disarankan untuk pasien hipoestrogenik ini untuk memberikan
proteksi terhadap hilangnya tulang dan perubahan kardiovaskuler. Walaupun
demikian, pada pasien dengan gangguan makan, pemulihan kembali ke kadar
hormon yang normal tidak cukup untuk mengembalikan ke kepadatan tulang
menjadi normal seperti sedia kala, usaha untuk kembali ke diet yang adekuat dan
peningkatan berat badan adalah hal yang penting. Saat pasien itu ingin hamil, maka
penurunan

jumlah

latihan

dan

peningkatan

berat

badan

seharusnya

direkomendasikan, atau induksi ovulasi harus dilakukan.

Gangguan makan dan kehamilan

Telah diperkirakan bahwa kehamilan yang tipikal memerlukan sekitar 300
kalori tambahan per harinya di atas yang diperlukan pada keadaan tidak hamil.
Dengan intake kalori yang cukup, maka penambahan berat badan selama kehamilan
rata-rata sekitar 10-12 kg (22-26 lb). Para wanita yang kekurangan berat badan
sebelum hamil perlu meningkatkan intake energi mereka dan mengalami
peningkatan berat badan sebanyak 12-15 kg (26-33 lb). Bayangkan reaksi seorang
pasien dengan gangguan makan saat dihadapkan pada kenyataan ini. Hal ini
merupakan bahan bakar untuk apu (ketakutan yang sangat untuk menjadi gemuk).
Sebelum tahun 1970-an, ahli obstetri sangat menyarankan pasiennya untuk
membatasi peningkatan berat badan selama kehamilan. Saran yang salah ini dapat
menimbulkan kepercayaan yang salah bahwa peningkatan berat badan yang
berlebihan dapat menyebabkan preeklampsia, yang menyebabkan persalinan lebih
sulit, dan memiliki dampak kerusakan yang permanen terhadap bentuk tubuh wanita.
Rekomendasi yang lebih sesuai muncul pada tahun 1970-an, berdasarkan informasi

85

yang muncul dari penelitian ilmiah. Penelitian ini mendokumentasikan pentingnya

berat badan sebelum hamil juga peningkatan berat badan selama kehamilan sebagai
dua faktor penentu yang sangat penting untuk berat badan lahir bayi.
Hal yang penting adalah hubungan antara diet ibu dan kesejahteraan janin.
Ada tiga penelitian klasik mengenai bencana kelaparan akut di Keningrad, Holland,
dan wuppertal selama hari-hari terburuk pada perang dunia kedua. Rata-rata berat
badan lahir selama serangan Leningrad menurun dari 550 g menjadi 2,789 g. selama
kelaparan di Belanda, rata-rata berat badan lahir menurun menjadi 300 g, tidak ada
penurunan berat badan bayi selama kelaparan untuk ibu bayi yang menerima ransum
makanan yang adekuat selama trimester ketiga. Di wuppertal, rata-rata berat badan
lahir menurun menjadi 170-227 g. Perbedaan ini proporsional dengan tingkat
ransum resmi, kondisi yang paling buruk di Leningrad.
Penelitian mengenai pembatasan kalori selama kehamilan telah menunjukkan
pencapaian peningkatan berat badan ibu yang lebih sedikit, dan banyaknya berat
badan bayi yang ringan. Para wanita yang mengalami peningkatan berat badan
kurang dari 20 pon dibandingkan dengan mereka yang mengalami peningkatan berat
badan lebih dari 20 pon akan 2,3 kali lipat lebih banyak melahirkan bayi dengan
berat badan lahir rendah dan 1,5 kali lebih banyak mengalami kematian bayi.
Penelitian ini akhirnya menyebabkan pembatasan kalori ditinggalkan.
Secara umum, penelitian mengenai suplementasi diet telah menunjukkan
peningkatan rata-rata berat badan lahir bayi. Program makanan suplemen khusus
untuk para wanita, bayi, dan anak-anak (WIC) dimulai di Amerika Serikat pada
tahun 1973. Kaji ulang program ini menemukan dampak yang signifikan terhadap
penurunan kelahiran prematur, peningkatan rata-rata berat badan lahir, dan
penurunan kematian janin tahap akhir. Perbaikan ini menyebabkan perbaikan status
fisiologis ibu, bukan meningkatkan perawatan kesehatan. Lingkaran kepala bayi dari
ibu yang ikut sertapada WIC secara signifikan lebih besar, mungkin menunjukkan
percepatan pertumbuhan otak.
Secara bertahap, tampak ada hubungan yang linear antara berat badan lahir
dan peningkatan berat badan ibu pada semua tingkat berat badan sebelum
kehamilan. Walaupun demikian, dengan peningkatan berat badan sebelum

86

ekahamilan, segi penting peningkatan berat badan ibu berkurang. Dengan demikian,
wanita dengan kekurangan berat badan, sebaiknya meningkatkan dua faktor penting,
yaitu berat badan sebelum hamil dan peningkatan berat badan selama kehamilan.
Saat ini, banyak keadaan yang dketahui dapat mempengaruhi berat badan
bayi, suatu pandangan yang modern mengenai subyek ini sangat berguna. Setelah
penyesuaian untuk umur ibu, ras, paritas, peningkatan berat badan, status sosial
ekonomi, konsumsi rokok, dan umur kehamilan, ada hubungan linear yang terus
signifikan secara statistik antara massa tubuh dan berat tubuh sebelum kehamilan,
demikian pula halnya dengan peningkatan berat badan sebelum kelahiran dan berat
badan lahir. Lebih jauh lagi, angka kematian janin meningkat secara eksponensial
karena berat badan lahir menurun pada setiap umur kehamilan. Yang paling penting,
berat badan yang rendah sebelum hamil dapat ditanggulangi, peningkatan berat
badan selama kelahiran (pada awal trimester pertama) pada wanita yang kekurangan
berat badan dapat menghasilkan bayi dengan rentang berat badan lahir yang normal.
Berat badan lahir rendah pada bayi dapat secara langsung dipengaruhi oleh
dua faktor: prematuritas dan retardasi pertumbuhan janin. Keadaan kekurangan berat
badan sebelum kehamilan dan peningkatan berat badan yang tidak adekuat selama
separuh kedua masa kehamilan masing-masing akan meningkatkan risiko kelahiran
prematur. Pada pasien dengan gangguan maka, hasil kehamilan secara signifikan
dipengaruhi oleh kelahiran prematur dan retardasi pertumbuhan intra uterin.
Dari sudut pandang korelasi antara berat badan maternal (peningkatan berat
badan sebelum kehamilan dan pada saat hamil) dan ukuran bayi, tentu logis untuk
terjadinya masalah pada akibat kehamilan pada pasien dengan gangguan nakan.
Laporan yang lebih lama bersifat anekdor dan biasanya gagal untuk menyediakan
berat badan lahir, karena kewaspadaan mengenai pentingnya berat tubuh terhadap
dampak kehamilan merupakan perkembangan yang relatif baru.
Laporan yang lebih baru telah mendokumentasikan masalah retardasi
pertumbuhan intrauterin dan kelahiran prematur. Rata-rata peningkatan berat badan
pada 7 kehamilan pasien dengan anoreksia nervosa adalah 8 kg, semua bayi
menunjukkan retardasi pertumbuhan intrauterin pada trimester ketiga, diikuti dengan
percepatan pertumbuhan setelah lahir. Kaji ulang mengenai 23 kehamilan pada 74

87

orang wanita yang ditangani untuk anoreksia nervosa atau bulimia menunjukkan
pentingnya tingkat keparahan gangguan. Wanita yang berada pada keadaan remisi
mengalami peningkatan berat badan yang lebih banyak dengan berat badan lahir
bayi yang lebih tinggi juga skor Apgar selama 5 menit. Wanita dengan penyakit
aktif mengalami gejala yang memburuk dan masalah psikolgis selama kehamilan.
Berat badan lahir terkecil terjadi pada ibu yang mengalami anoreksia dan bulimia.
Semua wanita yang sakit saat konsepsi tetap menjadi sakit. Sembilan dari 10 wanita
yang berhasil menyusui selama 6 bulan berada dalam keadaan remisi. Kecepatan
kelahiran prematur pada pasien dengan gangguan makan dua kali lipat dari insiden
normal, dan pada suatu penelitian untuk 50 orang wanita Denmark, angka kematian
perinatal 6 kali lipat dari angka normal. Pada kajil ulang Australia untuk 14 wanita
yang gagal memberikan respon terhadap klomifen, semua wanita memiliki riwayat
gangguan makan atau latihan, dan sepertiga bayi yang lahir memiliki berat badan
kurang dari 2500 gram. Suatu data retrospektif menyatakan bahwa risiko abortus
spontan meningkat pada wanita hamil yang bulimia aktif.
Walaupun demikian, beberapa pasien dengan gangguan makan selama
kehamilan, atau bahkan selama hamil, mereka tetap melanjutkan gangguan makan
mereka yang normal, dan secara karakteristik meminimalkan atau berbohong
mengenai tingkah laku makan mereka terhadap klinisi, keluarga, dan keluarga.
Setelah hamil, perburukan yang cepat biasanya terjadi. Sebaliknya, wanita normal
lebih dapat menerima ukuran tubuh mereka selama hamil, dan diet jarang dilakukan.
Akhirnya, pengaruh yang kuat dari berat badan adalah kuncinya. Tidak ada bukti
yang menyatakan bahwa distres psikologis secara independen mempengaruhi
pertumbuhan janin.
Bantuan para ahli selama kehamilan sangat direkomendasikan. Beberapa
tanda peringatan yang berguna adalah sebagai berikut:
1. perhatian yang tidak biasa mengenai bentuk tubuh.
2. kebencian untuk menjadi gemuk
3. kurangnya peningkatan berat badan
Sekitar 25% dari pasien amenore mengalami kekurangan berat badan karena
pembatasan diet oleh dirinya sendiri. Karena wanita yang kekurangan berat badan

88

sering mengalami anovulasi, maka tidak mengejutkan bahwa mereka mewakili

populasi yang signifikan di mana ovulasi diinduksi. Dengan membandingkan akibat
pada kehamilan pada wanita yang kekurangan berat badan setelah ovulasi spontan
dan yang diinduksi, maka tampak bahwa berat badan yang tidak adekuat memiliki
konsekuensi yang serius. Wanita yang kekurangan berat badan dan mengalami
induksi ovulasi sering kali gagal untuk mendapatkan peningkatan berat badan secara
adekuat selama kehamilan walaupun sudah dilakukan konseling dan perawatan.
Seperti yang diharapkan, retardasi pertumbuhan intra uterin dan kelahiran prematur
adalah masalah yang signifikan.
Tingkat keseriusan masalah memuncak saat konsepsi dan selama trimester
pertama. Suatu penelitian mengenai kehamilan pada remaja menyimpulkan bahwa
peningkatan berat badan yang tidak adekuat sebelum kehamilan 24 minggu
dihubungkan dengan peningkatan risiko yang signifikan untuk mendapatkan bayi
yang kecil berdasarkan umur kehamilan, bahkan saat peningkatan berat badan
selanjutnya berada dalam standar orang dewasa yang normal. Peningkatan berat
badan selanjutnya dihubungkan dengan peningkatan risiko kelahiran prematur. Hasil
ini menyatakan bahwa pencegahan kelahiran prematur dan retardasi pertumbuhan
intra uterin memerlukan usaha selama keseluruhan masa kehamilan, yang paling
baik dimulai sebelum konsepsi. Peningkatan berat badan lebih dari 6 kg pada usia
kehamilan 28 minggu memiliki nilai prediktif, yang menunjukkan tingkat
kemungkinan yang tinggi bahwa kehamilan selanjutnya akan berjalan secara
progresif normal.
Sebagai rangkuman, pembatasan diet menurunkan berat badan lahir dan
memiliki dampak yang besar berupa kelaparan yang serius. Dampak pada morbiditas
dan mortalitas perinatal telah dinilai secara buruk, namun ada alasan untuk
mempercayai bahwa kelahiran prematur meningkat dan anak yang mengalami
retardasi pertumbuhan intra uterin memiliki lebih banyak masalah pada kehidupan
selanjutnya. Walaupun dampak gangguan makan terhadap orang tua setelah
kelahiran belum diteliti dengan baik, ada bukti yang menyatakan bahwa anak-anak
dari orangtua yang mengalami gangguan makan tidak mendapatkan gizi yang
adekuat. Waktu makan untuk anak ini sering diisi dengan konflik, faktor yang

89

penting adalah komunikasi antara orangtua dan bayi yang biasanya terjadi selama
makan. Faktor penting yang mempengaruhi interaksi orangtua-bayi adalah
preokupasi ibu tentang bentuk tubuhnya sendiri.
Karena retardasi pertumbuhan intra uterin yang terjadi sebelum trimester
ketiga dihubungkan dengan morbiditas jangka panjang yang signifikan, maka klinisi
yang

mengobati

amenore

karena

penurunan

berat

badan

seharusnya

mempertimbangkan untuk mengatasi masalah diet sebelum mengatasi janin yang

berjuang selama kehidupan intrauterin. Pasien dengan gangguan makan aktif
seharusnya menunggu remisi sebelum menjadi hamil. Oleh karena itu, pesan ini,
terutama ditujukan untuk dua kelompok dokter: endokrinologis reproduksi dan ahli
obstetrik.
Saat menghadapi pasien yang hamil dan memiliki gangguan makan, maka
ahli

obstetri

seharusnya

mencari

konsultasi

ahli

untuk

mencapai

dan

mempertahankan remisi gangguan selama masa kehamilan. Monitor yang cermat

untuk peningkatan berat badan dan pertumbuhan janin adalah hal yang penting.
Pertimbangan seharusnya diberikan untuk suplementasi diet yang khusus, terutama
saat hambatan pertumbuhan janin terlihat. Eksploitasi kehamilan secara penuh
disarankan untuk memberikan motivasi bagi resolusi efektif untuk gangguan
psikodinamik ini.
Hasil yang terbaik dapat dicapai demham stabilisasi gangguan sebelum
kehamilan. Endokrinologis reproduksi seharusnya ragu-ragu sebelum memulai
program induksi ovulasi. Kehamilan seharusnya ditawarkan sebagai suatu dorongan
untuk mencapai berat badan yang normal sebelum kehamilan. Pasien dengan
gangguan makan yang mempertimbangkan kehamilan harus waspada dengan
potensi dampak negatif bagi pertumbuhan dan perkembangan janin. Persistensi
amenore bukanlah merupakan tanda yang baik. Amenore persisten dihubungkan
dengan durasi gangguan makan dan gangguan yang lebih afektif.
Waktu intervensi psikiater adalah hal yang penting. Prospek kehamilan
seharusnya menstimulasi usaha prekonseptual melalui dokter pasien.

Dokter

seharusnya memiliki dorongan yang kuat untuk memotivasi usaha dalam mencapai
keinginan untuk menjadi hamil.

90

Defek genetik yang diwarisi

Defek

spesifik

yang

diwarisi

dan

mengebabkan

hipogonadism

hipogonadotropik belum dikenali secara umu, walauupn demikian, dengan

peningkatan kemutakhiran biologi molekuler, maka hal ini mungkin berubah, tidak
ada mutasi subunit alfa yang telah dilaporkan. Kurangnya sekresi GnRH adalah
konsekuensi sindrom Kallmann dan gangguan hipoplasia adrenal yang diwariskan.
Kasus hipogonadism akibat mutasi subunit beta LH dan wanita dengan amenore
primer serta keterlambatan pubertas jarena mutasi subunit beta FSH telah
dilaporkan. Gen subunit beta yang mengalami mutasi menyebabkan perubahan
subunit beta yang tidak menghasilkan imunoreaktivitas atau bioaktivitas. Dengan
demikian, hipoganodism akan dihubungkan dengan kadar gonadotropin yang rendah
dan tinggi. Pengobatan dengan gonadotropin eksogen akan mencapai kehamilan
pada pasien yang jarang ada ini, transmisinya bersifat resesif autosomal. Saat FSH
yang tinggi dan LH yang normal atau rendah terjadi, maka peningkatan subunit
alfa dan adanya massa hipofisis menunjukkan adenoma gonadotrof.

Amenore dan anosmia, sindrom Kallmann

Suatu kondisi yang jarang pada wanita adalah sindrom hipogonadism
hipogonadotropik kongenital akibat kekurangan sekresi GnRH, yang dihubungkan
dengan anosmia atau hiposmia, yang dikenal dengan sindrom Kallmann. Ada suatu
kornologi eponim mengenai deskripsi asli sindrom ini, namun semuanya tergantung
dokter yang mengenali hubungan ini, jauh lebih mudah untuk mengingatnya dengan
cara deskriptif, sebagai suatu sindrom berupa amenore dan anosmia. Pada wanita,
masalah ini ditandai dengan amenore primer, perkembangan seksual infantil,
gonadotropin yang rendah, kariotipe wanita yang normal, dan ketidakmampuan
untuk mengenali bau, misalnya kopi yang digiling atau parfum. Sering kali orang
yang menderita ini tidak waspada akan defek olfaktorius mereka. Gonad dapat
memberikan respon pada gonadotropin, oleh karena itu induksi ovulasi dengan
gonadotropin eksogen berhasil. Walaupun demikian, klomifen tidak efektif.

91

Sindrom Kallmann dihubungkan dengan defek anatomis yang spesifik.

Magnetic resonance imaging (juga pemeriksaan post mortem) menunjukkan
hipoplasia atau tidak adanya sulkus olfaktorius di rhinensefalon. Defek ini sebagai
konsekuensi kegagalan akson olfaktorius dan migrasi neuronal GnRH dari plakode
olfaktorius di hidung. Sel yang menghasilkan GnRH berasal dari area olfaktorius
dan mengalami migrasi selama embriogenesis di sepanjang serat nervus kranialis
kompleks I (saraf terminal) yang menghubungkan hidung dan forebrain
(prosensefalon).
Tiga model transmisi telah dicatat: X-linked, autosom dominan, dan autosom
resesif. Peningkaran frekuensi 5-7 kali lipat pada pria menunjukkan bahwa transmisi
x-linked yang paling umum terjadi. Sindrom Kallmann x-linked dapat dihubungkan
dengan gangguan lain karena delesi atau translokasi gen yang berdekatan pada
lengan pendek bagian distal kromosom X (seperti perawakan X linked yang pendek
atau iktiosis dan defisiensi sulfatase). X-linked mutation (tidak ada mutasi yang
konsisten) yang menyebabkan terjadinya sindrom ini melibatkan gen tunggal (KAL)
pada lengan pendek kromosom X (Pada Xp22.3) yang memberikan kode bagi
protein yang bertanggungjawab untuk fungsi yang diperlukan bagi migrasi neuron.
Protein ini diberi nama anosmin-1. Sindrom anosmia dan amnenore yang dikaitkan
dengan X-linked mutation terjadi karena kegagalan kompleks saraf ini untuk
mengadakan penetrasi ke prosensefalon, sehingga mencegah migrasi neuron GnRH.
Abnormalitas neurologis yang lainnya (gerakan bayangan/mirror movement,
hilangnya pendengaran, ataksia serebelar) dapat terjadi, yang menyatakan defek
neurologis yang lebih luas. Abnormalitas ginjal dan tulang, defisit pendengaran, buta
warna, dan bibir sumbing serta cleft palate (celah di palatum) (abnormalitas yang
paling sering terjadi sehubungan dengan hal ini) juga terjadi pada individu yang
terpengaruh, mungkin menunjukkan fakta bahwa gen cenderung diekspresikan di
jaringan daripada hipotalamus. Sindrom ini terjadi sebagai defek sporadik atau
diwariskan.

Penjelasan molekuler untuk amenore hipogonadotropik

92

Mungkin pasien yang mengalami amenore hipotalamus karena defisiensi

sekresi GnRH yang terisolasi (dan abnormalitas yang lain) memiliki defek yang
serupa dengan sindrom Kallmann. Dengan penetrasi yang lebih ringan, hanya defek
migrasi GnRH yang diekspresikan. Pada beberapa individu dengan amenore dan
indra pembau yang normal, maka anggota keluarga dapat diidentifikasi dengan
anosmia. Beberapa pasien dengan defisiensi GnRH, namun tanpa disertai anosmia,
mengalami transmisi autosom; walaupun demikian, suatu defek pada gen GnRH
belum secara umum terdeteksi dan mutasi x-linked tidak umum.
Seorang saudara laki-laki dan perempuan telah digambarkan mengalami
hipogonadism hipogonadotropik yang terjadi akibat mutasi gen reseptor GnRH.
Orang tua dan satu saudara perempuannya heterozigot dan normal, dengan
demikian, mutasi ditransmisikan sebagai ciri autosom resesif. Skrining pada 46
orang laki-laki dan wanita yang mengalami hipogonadism hipogonadotropik
menunjukkan eksistensi mutasi gen reseptor GnRH autosom yang diwariskan pada
satu dari 14 keluarga dengan wanita yang menderita. Mutasi ini menghasilkan
campur tangan transduksi sinyal sehingga menyebabkan resistensi pada stimulasi
GNRH. Dengan demikian, mutasi yang jarang terjadi ini menyebabkan amenore
hipogonadotropik yang belum bisa diobati dengan GnRH, namun respon terhadap
gonadotropin eksogen tidak terganggu. Karena sebagian besar individu dengan
amenore hipogonadotropik memberikan respon pada GnRH, maka defek genetik
ini tidak umum terjadi dan hanya bernilai jika dicari pada pasien yang memiliki
anggota keluaraga dengan gambaran yang serupa. Pendekatan ini didukung oleh
kegagalan untuk mendeteksi delesi gen reseptor GnRH atau pengaturan kembali
pada pasien dengan mengalami hipogonadism hipogonadotropik idiopatik.

Hipoplasia adrenal
Hipoplasia adrenal adalah gangguan yang diwariskan dan terkait kromosom
X yang menimbulkan insufisiensi adrenal, dan pada mereka yang dapat bertahan
akan mengalami hipogonadism hipogonadotropik. Kondisi ini disebabkan oleh
mutasi pada gen DAX-1, suatu gen yang memberikan kode pada protein yang serupa
strukturnya pada reseptor yang tidak memiliki ligan yang dapat diidentifikasi

93

(reseptor yatim piatu). Pasien yang jarang ada ini mengalami kekurangan sekresi
GnRH dan gangguan respon terhadap GNRH.

Amenore setelah penggunaan pil

Pada masa lampau, diperkirakan bahwa amenore sekunder menunjukkan
efek supresif yang persisten pada pengobatan dengan kontrasepsi oral atau
penggunaan bentuk depot intramuskuler dari medroksiprogesteron asetat (depoprovera). Sekarang telah diketahui bahwa angka kehamilan menjadi normal setelah
penghentian segala

bentuk kontrasepsi ini

(bab 22),

dan usaha untuk

mengidentifikasi hubungan sebab akibat pada penelitian kasus kontrol telah gagal.
Oleh karena itu, amenore setelah penggunaan steroid untuk kontrasepsi memerlukan
investigasi seperti yang dijelaskan untuk mencegah terlewatnya masalah yang
signifikan. Investigasi ini seharusnya dilakukan jika seorang pasien mengalami
amenore selama 6 bulan setelah menghentikan kontrasepsi oral atau 12 bulan setelah
injeksi depo provera yang terakhir.

Terapi hormon
Pasien yang hipoestrogenik dan yang bukan merupakan calon untuk induksi
ovulasi menerima hormon terapi. Ini meliputi pasien yang dievaluasi secara cermat
dan didagnosis menderita kegagalan gonad, pasien dengan amenore hipotalamus,
dan pasien postgonadektomi. Dampak jangka panjang dari keadaan hipoestrogenik
dalam hal [enyakit kardiovaskuler telah lama diketahui. Pada beberapa tingkat,
dampak yang menguntungkan dari latihan pada profil lipoprotein dilawan oleh
keadaan defisiensi estrogen, walaupun demikian, atlet memiliki kadar HDLkolesterol yang tinggi, yang diinduksi oleh latihan, yang seharusnya bersifat
kardioprotektif.
Kami ingin menekankan bahwa kepadatan tulang pada wanita tergantung
pada kadar estrogen dan progesteron yang normal saat umur reproduksi. Bahkan
latihan yang paling berat tidak menyeimbangkan konsekuensi hipoestrogenism pada
tulang, terutama pada remaja. Tingkat hilangnya tulang dipengaruhi oleh aktivitas
atletik yang spesifik, misalnya pesenam memiliki kepadatan tulang yang lebih tinggi

94

daripada pelari walaupun mempunyai pola menstruasi dan lemak tubuh yang serupa.
Pada suatu penelitian, penari balet mampu mempertahankan kepadatan tulang pada
tempat yang menggunakan beban, walaupun oligomenore dan penurunan berat
badan, sementara penelitian yang lain menemukan terjadinya penurunan massa
tulang pada tulang yang menyangga beban. Tampaknya masuk akal bahwa latihan
yang berbeda memiliki efek osteogenik yang berbeda berdasarkan faktor mekanis
yang ditimbulkan. Selain itu, efek hilangnya tulang lebih besar di tulang belakang
karena tulang trabekuler lebih sensitif terhadap hilangnya estrogen. Apakah individu
dan aktivitas yang spesifik terancam dengan adanya fraktur yang terkait dengan
osteoporosis di kehidupan selanjutnya masih memerlukan data follow up yang tidak
tersedia pada saat ini.
Pada keadaan tanpa estrogen, maka respon normal tulang terhadap stres
(untuk menjadi lebih kuat) terganggu. Argumen yang sama diterapkan untuk
pengobatan hormonal pada wanita yang berusia lebih tua (bab 17 dan 18) dapat
dengan yakin digunakan pada wanita yang berusia muda ini untuk menggantikan
estrogen jika mereka mengalami kekurangan. Orang yang berolahraga ketat dan
mengalami amenore seharusnya hati-hati dengan keadaan hipoestrogenik yang
dihubungkan dengan risiko fraktur stres yang lebih hebat. Memang benar, hilangnya
tulang pada atlet amenore, dengan beberapa perkecualian, seperti yang dinyatakan di
atas, terjadi pada semua skelet yang menyangga beban dan mengalami stres fraktur.
Walaupun demikian, tidak pasti apakah risiko stres fraktur yang lebih besar ini
hanya dipengaruhi oleh perubahan kepadatan tulang pada beberapa penelitian yang
gagal untukmenghubungkan wanita yang menunjukkan pola yang sama sepanjang
waktu seperti yang terlihat pada wanita post menopause. Hilangnya massa tulang
paling cepat pada beberapa tahun pertama, yang menekankan perlunya penanganan
awal. Kepadatan tulang meningkat sebagai respon terhadap pengobatan estrogenprogestin pada wanita yang mengalami amenore yang diinduksi oleh latihan
merupakan hal yang bernilai dan mengesankan. Pengobatan estrogen jangka panjang
pada wanita yang mengalami sindrom Turner secara efektif mempertahankan
kepadatan tulang.

95

Hal yang penting adalah menekankan pentingnya mineralisasi tulang pada

awal kehidupan. Risiko fraktur selanjutnya akibat osteoporosis akan tergantung pada
massa tulang saat menopause dan kecepatan hilangnya tulang setelah menopause.
Hanya ada kesempatan yang relatif sempit untuk mendapatkan massa tulang
kembali. Hampir semua massa tulang di pinggul dan vertebra akan terakumulasi saat
masa remaja akhir (mur 18) dan tahun-tahun setelah menars (11-14) sangat penting.
Pentingnya diet dan dukungan hormonal yang normal selama remaja tidak dapat
dinilai terlalu tinggi.
Pada pasien dengan gangguan makan, kepadatan tulang berhubungan dengan
berat tubuh. Respon terhadap terapi hormon akan terganggu selama berat badan
yang abnormal dipertahankan. Kegagalan untuk memberikan respon terhadap
pengobatan estrogen dengan peningkatan kepadatan tulang mungkin terjadi karena
efek samping hiperkortisolisme yang tidak menguntungkan bagi tulang yang terjadi
karena gangguan stres. Lebih jauh lagi, karena peningkatan kepadatan tulang pada
masa pubertas sangat signifikan, maka individu yang gagal mengalami peningkatan
pada masa remaja ini akan terus mengalami defisit massa tulang walaupun ada
penanganan hormon. Penurunan fungsi menstruasi untuk alasan apapun pada awal
kehidupan (bahkan setelah remaja) mungkin meninggalkan defisit kepadatan tulang
yang tidak dapat secara total dipulihkan dengan mulainya mesntruasi atau dengan
pengobatan hormon,. Intervensi yang memperbaiki diet dan mengurangi kelebihan
latihan dapat memulihkan kembali fungsi hormonal dan bahkan memperbaiki
penampilan atletik (mungkin karena keseimbangan energi yang lebih baik).
Beberapa laporan telah menunjukkan bahwa pasien yang mengalami
hiperprolaktinemia berada pada risiko osteoporosis. Mula-mula hal ini tampaknya
tidak berhubungan dengan keadaan estrogen, yang menyatakan efek yang
independent dari prolaktin. Hasil yang didapatkan telah membingungkan untuk
beberapa alasan. Kontrol pada berbagai penelitian sesuai dengan cara yang berbeda,
misalnya hanya berdasarkan umur, mengabaikan tinggi dan berat badan.
Absorpsiometri foton, metode penelitian pada beberapa laporan, telah mengurangi
sensitivitas da variasi yang signifikan saat digunakn untuk menilai skeleton aksial.
Dan akhirnya, status estrogen pasien hiperprolaktinemia tidak selalu dihitung

96

dengan cermat. Sekarang diketahui bahwa perubahan kepadatan tulang yang diamati
pada para wanita amenore hiperprolaktinemia berhubungan dengan keadaan
hipoestrogenik.
Program standar untuk terapi estrogen seharusnya digunakan. Jadwal yang
baik adalah sebagai berikut: 0,625 mg estrogen yang dikonjugasi atau 1 mg estradiol
setiap hari dengan 5 mg medroksiprogesteron asetat selama dua minggu setiap
bulan. Jika agen progestasional menyebabkan efek samping, maka pasien bisa
memberikan respon yang baik dengan 0,7 mg noretindron. Pada beberapa individu,
dosis estrogen mungkin elah meningkat untuk mencapai proteksi optimal tulang
belum dinyatakan pada peneltian klinis. Pada pasien yang ridak mengalami
perkembangan pubertas, regimen dosis yang lebih rendah seharusnya diterapkan
pada saat awal, seperti yang digarisbesarkan pada bab 10. Pengukuran secara
periodik untuk kepadatan tulang berguna untuk menilai keadekuatan terapi
hormon dan memberikan bukti gaya hidup dan perubahan diet.
Menstruasi biasanya terjadi 3 hari setelah hari terakhir pemberian progestin.
Perdarahan yang terjadi selain saat waktu yang diharapkan mungkin merupakan
petanda bahwa fungsi endogen telah kembali. Program terapi hormon seharusnya
dihentikan dan pasien dimonitor untuk mendapatkan ovulasinya kembali.
Pentingnya menstruasi setiap bulanm untuk wanita muda tidak dapat terlalu
ditekankan. Perdarahan menstruasi yang nyata dan teratur sering memuaskan bagi
pasien muda dengan disgenesis gonad dan menguatkan identifikasinya dengan peran
gender feminin. Di sisi lain, orang yang melakukan latihan berlebihan (seperti atlet
dan penari) mungkin ingin menghindari perdarahan menstruasi. Seseorang dapat
memberikan terapi hormon untuk wanita ini denagn menggunakan kombinasi
harian: 0,625 estrogen yang dikonjugasi dan 2,5 medroksiprogesteron asetat atau
preparat yang ekuivalen yang diberikan bersama setiap hari tanpa terputur.
Jika untuk beberapa alasan, wanita yang hipoestrogenik menolak terapi
hormon, maka suplemen kalsium (1000-1500 mg per hari) seharusnya disarankan.
Intake kalsium tinggi jika dikombinasi dengan latihan berat lebih efektif untuk
melindungi kepadatan tulang dari[pada latihan lain atau kalsium saja. Bahkan pasien
yang

menerima

terapi

hormon

seharusnya

memperhatikan

usaha

untuk

97

mempertahankan intake normal kalsium dan vitamin D, dan hal ini biasanya
memerlukan suplemen diet remaja.
Pasien dengan amenore hipotalamus harus diperingatkan bahwa terapi
hormon tidak akan mencegah kehamilan saat fungsi normal kembali tanpa diketahui.
Pada pasien yang menginginkan kontrasepsi yang efektif, maka cukup beralasan
untuk menggunakan kontrasepsi oral dosis rendah untuk menggantikan estrogen
yang hilang. Hal ini adalah pilihan yang sempuna pada pasien dengan kegagalan
ovarium prematur karena pemulihan spontan fungsi ovarium dapat terjadi tanpa
tanda-tanda apapun. At;et dan orang lain yang ingin menghindari menstruasi dapat
meminum kontrasepsi oral setiap hari tanpa interval bebas pil.
Tidak cukup menyediakan terapi hormon pada gangguan fungsi
menstruasi yang bersifat sekunder terhadap respon stres psikobiologis. Dukungan
dan konseling yang tepat perlu untuk membantu pasien mengembangkan
mekanisme coping (pertahanan dan perlawanan) selain diet dan latihan yang
ekstrem. Semua keahlian dan sumber daya yang tersedia seharusnya digunakan
untuk meningkatkan sikap hidup dan tingkah laku sehat. Adanya amenore pada
atlet dan orang yang melakukan latihan rekreasional seharusnya dipandang
sebagai tanda keseimbangan energi yang negatif, suatu kondis yang memerlukan
intervensi yang tepat.

98