REPUBLIQUE FRANAISE

Direction de lEvaluation
des Mdicaments et des Produits Biologiques
Dpartement de Pharmacovigilance

Saint-Denis, le 22 Mai 2012

COMMISSION NATIONALE DE PHARMACOVIGILANCE

Compte rendu de la runion du mardi 27 mars 2012

Etaient prsents :
Membres de la Commission nationale de pharmacovigilance :
M. CARON (prsident)
M. VIAL (vice-prsident)
M. MALLARET (Prsident de la Commission Nationale des Stupfiants et des Psychotropes)
Mme BARBAUD
M. BERNARD
M. CAMENEN
M. CARLIER
Mme DE LARRE DE LA DORIE-LEROY
Mme DUGAST
M. ESCHALIER
M. GALEZOWSKI
Mme GUY
M. HAZEBROUCQ
M. JAVAUDIN
Mme JEAN-PASTOR
Mme JONVILLE-BERA
Mme LAINE-CESSAC
Mme LAROCHE
Mme LEMER
M. MERLE
Mme PAULMIER-BIGOT
M. PELLETIER
Mme PERAULT-POCHAT
M. SAILLER
M. SAVIUC
Mme THIERRY-DURIOT
Mme VEYRAC (supplante de Mme SGRO)

143/147, bd Anatole France - F-93285 Saint-Denis cedex - tl. +33 (0)1 55 87 30 00 - www.afssaps.sante.fr

CRPV :
Mme BERNARD
Mme GOURAUD
Mme MOUNIER
Mme POLARD
CAPTV :
Mme PULCE

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DOSSIERS TRAITES PAR LABORATOIRES

MAYOLY SPINDLER : Enqute officielle relative aux cas de surdosage survenant avec la colchicine

ARROW GENERIQUES: Enqute officielle relative aux effets indsirables cutans graves (DRESS, LYELL
ET STEVENS-JOHNSON) de lallopurinol
BIOGARAN: Enqute officielle relative aux effets indsirables cutans graves (DRESS, LYELL ET
STEVENS-JOHNSON) de lallopurinol
EG LABO: Enqute officielle relative aux effets indsirables cutans graves (DRESS, LYELL ET STEVENSJOHNSON) de lallopurinol
H.A.C. PHARMA: Enqute officielle relative aux effets indsirables cutans graves (DRESS, LYELL ET
STEVENS-JOHNSON) de lallopurinol
PHR-LAB: Enqute officielle relative aux effets indsirables cutans graves (DRESS, LYELL ET STEVENSJOHNSON) de lallopurinol
SANDOZ: Enqute officielle relative aux effets indsirables cutans graves (DRESS, LYELL ET STEVENSJOHNSON) de lallopurinol
TEVA SANTE / RATIOPHARM: Enqute officielle relative aux effets indsirables cutans graves (DRESS,
LYELL ET STEVENS-JOHNSON) de lallopurinol
ZYDUS France: Enqute officielle relative aux effets indsirables cutans graves (DRESS, LYELL ET
STEVENS-JOHNSON) de lallopurinol

MEDA PHARMA : Enqute officielle relative aux effets indsirables graves de la bromocriptine utilise dans
linhibition de la lactation
SANOFI AVENTIS: Enqute officielle relative aux effets indsirables graves de la bromocriptine utilise dans
linhibition de la lactation

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GESTION DES CONFLITS DINTERETS

Aucune situation de conflit dintrt majeur na t retenue ni dclare au cours de la sance de la
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TABLE DES MATIERES

I - INTRODUCTION ET ADOPTION DU COMPTE-RENDU DE LA CNPV DU 24/01/2012 ...................................... 6

II - ENQUTE OFFICIELLE : COLCHICINE EN SURDOSAGE ................................................................................ 7
III - ENQUETE OFFICIELLE SUR LES TOXIDERMIES ASSOCIEES A LALLOPURINOL .................................. 10
IV - ENQUTE OFFICIELLE RELATIVE AUX EFFETS INDESIRABLES DE LA BROMOCRIPTINE
UTILISEE DANS LINHIBITION DE LA LACTATION.............................................................................................. 13
V - ENQUTE OFFICIELLE RELATIVE AUX RISQUES LIS A LA SUBSTITUTION ENTRE DEUX
SPCIALITS BASE DE LEVOTHYROXINE ...................................................................................................... 15

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I - INTRODUCTION ET ADOPTION DU COMPTE-RENDU DE LA CNPV DU 24/01/2012

Le compte-rendu de la CNPV du 24 janvier 2012 a t adopt avec les modifications suivantes :
Page 8, tableau procdure denregistrement : remplacer AMM nationale dans 89 pays par AMM
nationale dans 78 pays
Page 8, ligne 15 : remplacer AMM nationale dans 89 pays par AMM nationale dans 78 pays
Page 9, ligne 42 : remplacer troubles extrapyramidaux (6) par trouble extrapyramidaux (3)
Page 10, ligne 7 : remplacer Au vu des donnes de notification (43 cas graves) par Au vu des
donnes de notification (42 cas graves)
Page 10, ligne 18 : ajouter Au vu des donnes de la notification (30 cas graves, comprenant 8 cas
dhypotension ou hypotension orthostatique)
Page 10, ligne 22 : ajouter Au vu des donnes de la notification (39 cas graves, comprenant 14 cas de
thrombopnie, 8 cas dagranulocytose et 2 cas de neutropnie)

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II - ENQUTE OFFICIELLE : COLCHICINE EN SURDOSAGE

Noms commerciaux
DCI
Forme pharmaceutique
Classe pharmacologique
Procdures denregistrement
Service Mdical Rendu

Colchimax et Colchicine Opocalcium

colchicine
comprim pellicul dos 1 mg / boite de 20
comprims
anti-inflammatoire antigoutteux
nationales
Important

Date de passage en Comit technique de pharmacovigilance : 07 fvrier 2012

Passage en Commission nationale de pharmacovigilance : 27 mars 2012
Rapporteurs : CRPV de Saint-Etienne et CAPTV de Lyon
Colchimax et Colchicine Opocalcium sont indiqus dans laccs aigu de goutte, dans la prophylaxie des
accs aigus de goutte chez le goutteux chronique, notamment lors de linstauration du traitement hypouricmiant, dans dautres accs aigus microcristallins (chondrocalcinose et rhumatisme hydroxyapatite),
dans la maladie priodique et dans la maladie de Behet.
Une enqute officielle de pharmacovigilance, coordonne par le CRPV de Saint-Etienne et le CAPTV de
Lyon, a t mise en place la suite de plusieurs cas rcents de surdosages volontaires ou accidentels en
colchicine rapports lors des Comits Techniques de Pharmacovigilance, dont un dcs aprs un surdosage
volontaire (2 boites de 20 comprims soit 40 mg de colchicine) chez une patiente de 20 ans.
Lobjectif de lenqute tait didentifier et danalyser les cas de surdosages, notamment le contexte de
survenue en cas dintoxication accidentelle, de relever dventuelles diffrences de la gravit de ces
intoxications entre Colchimax et Colchcine Opocalcium, et de proposer des solutions afin de limiter ces
risques.
2- Cas de la Banque Nationale de Pharmacovigilance et du laboratoire
Mthodologie :
Tous les cas graves de surdosages volontaires ou accidentels, notifis jusquau 24 janvier 2011 ont t
analyss. Un surdosage a t dfini comme une dose suprieure la dose recommande dans les RCP des
mdicaments ou un mode dadministration non conforme ces RCP.
Rsultats
Surdosages volontaires : 13 cas, 3 dcs (23%)
Surdosages accidentels : 52 cas, 8 dcs (17%)
Les cas de surdosages volontaires concernent 8 femmes dge moyen 36 ans (17 60 ans) et 5 hommes
dge moyen 42 ans (17 78 ans) ; la dose estime ingre est en moyenne de 30 mg (10mg 60 mg). Le
dlai de prise en charge aprs lingestion est de 1h 24 h.
Les cas de surdosages accidentels concernent 17 femmes dge moyen 72 ans (40 90 ans) et 35 hommes
dge moyen 66 ans (32 92 ans) ; les doses sont de 2 15 mg/j ou de 3 9 mg en une seule prise.
Analyse
Les surdosages volontaires sont pris en charge dans un dlai maximal de 24h.
Les cas de surdosages accidentels sont survenus en majorit chez des patients gs (moyenne 68 ans),
pour la plupart insuffisants rnaux, et les dlais de prise en charge sont retards allant de 1 jour 1 mois,
correspondant probablement au dlai didentification de lerreur.
Les causes identifies des surdosages accidentels sont reprsents par : des erreurs dinterprtation de
lordonnance, des surdosages par automdication en raison de douleurs importantes lapparition dune
crise, une erreur dinformation au moment de la dlivrance, une erreur dadministration lhpital et des
intoxications domestiques chez des enfants.
3- Cas issus de la littrature
Lanalyse de la littrature rapporte 26 cas de surdosages volontaires, dont 18 dcs (69%) et 21 cas de
surdosages accidentels, dont 7 dcs (33%).
Quatorze enfants de moins de 15 ans sont concerns par ces surdosages, responsables de 3 dcs.

4- Rapport des Centres Antipoison

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Les CATPV dfinissent un cas de surdosage comme tant grave quand il y a mise en jeu du pronostic vital
sur des critres cliniques et biologiques.
Sur la priode de janvier 2000 juin 2011, 1329 cas dexposition la colchicine (439 expositions
volontaires, 575 erreurs thrapeutiques, 176 accidents domestiques et 139 autres circonstances), dont 750
cas symptomatiques ont t rapports aux CATPV. Parmi ceux-ci, ont t relevs 64 graves dont 39 dcs.
Les cas symptomatiques, les cas graves et les dcs augmentent plus que les expositions au cours du
temps. Aprs ajustement lactivit des CAPTV et aux chiffres de vente la tendance reste significativement
croissante pour les cas graves et les dcs.
En prenant en compte lensemble de ces expositions, on note quelles sont plus frquentes avec le
Colchimax mais la proportion de cas graves apparat plus leve avec la Colchicine Opocalcium,
notamment en cas dingestion volontaire.
Lanalyse dtaille a port sur les intoxications volontaires, les erreurs thrapeutiques avec prise de doses
supra-thrapeutique et les accidents domestiques.
Les erreurs thrapeutiques sont majoritaires (43%), mais les nombres de cas symptomatiques (45% des cas
symptomatiques de la srie), dintoxications graves (60% des cas graves) et de dcs (67% des dcs)
restent plus importants lors des intoxications volontaires. Aucun cas grave na t relev au dcours dun
accident domestique.
Dans un peu plus du tiers des cas dintoxications volontaires graves, lintoxication est survenue avec une
DSI (Dose Suppose Ingre) infrieure ou gale 1 boite et a volu vers le dcs dans trois quart de ces
cas. Dans prs du tiers des cas, la DSI se situait entre plus dune boite et jusqu 2 botes incluses et
lvolution sest faite vers le dcs dans la moiti de ces cas. Dans le dernier tiers des cas graves, la DSI
tait de plus de 2 botes et lvolution sest faite vers le dcs dans environ 3/4 des cas.
Au total en compilant sur la priode janvier 2000-juin 2011, les donnes des CAP avec les donnes des
CRPV, il a t recens 29 dcs lis aux intoxications volontaires et 4 dcs lis une prise accidentelle de
colchicine avec surdosage.
5-Discussion de la Commission Nationale de Pharmacovigilance
La rubrique 4.2 Posologie et mode dadministration du RCP de Colchimax et Colchicine Opocalcium a
t modifie en fvrier 2012. Le schma thrapeutique classique de laccs aigu de goutte (3 mg le 1er jour,
2 mg le 2me jour et le 3me jour, 1 mg le 4me jour et les jours suivants) a t revu en faveur de doses
dattaque plus faibles en cas de prise en charge prcoce (1 2 mg), avec une possibilit dabaissement de
la posologie dentretien 0,5 mg chez les patients gs ou prsentant des facteurs de risque de toxicit de
la colchicine. Dans ce contexte, une barre de scabilit a t ajoute au Colchimax qui se prsente
dsormais sous la forme de comprims scables. La scabilit de Colchicine Opocalcium est en cours.
Certains membres de la commission, qui prfreraient des comprims doss 0,5 mg, se sont interrogs
sur la pertinence des comprims scables 1 mg dans la diminution du risque qui, selon le laboratoire,
permettraient de diminuer et dajuster la posologie.
Dans la prise en charge de la crise de goutte, les recommandations europennes et nationales actuelles ne
prcisent pas le traitement de premire intention. Le choix dun traitement par colchicine ou par AINS est fait
en fonction du patient. Il a t soulign que lutilisation des AINS forte dose nest pas anodine, en
particulier chez des patients gs, souvent insuffisants rnaux, et polymdiqus.
Il a t rappel que la colchicine est galement prescrite dans des pathologies chroniques, sur une longue
dure. Pour rduire la svrit des intoxications volontaires, la rduction de nombre de comprims par
conditionnement est une mesure qui a fait ses preuves mais elle devra tenir compte de la prescription dans
ces pathologies chroniques.
Lutilisation hors-AMM de la colchicine dans des indications telles que les pricardites, les aphtoses et les
dermatoses neutrophiliques a t voque. La mise en place dune enqute sur les pratiques a t souleve
mais les membres de la Commission ont soulign que cette pratique restait trs limite.
Certains membres de la commission se sont enfin tonns de labsence de certains mdicaments dans la
rubrique 4.5 Interactions mdicamenteuses .

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6-Conclusion de la Commission Nationale de Pharmacovigilance

Les membres de la CNPV ont vot lunanimit :
1. pour ltude des modalits de rduction du nombre de comprims par conditionnement en fonction
des indications, et de lopportunit de dvelopper une forme 0,5 mg.
2. pour la suppression dans le RCP des mentions dose constamment mortelle au-del de 40 mg et
dose toxique aux environs de 10 mg .
3. pour une information auprs des pharmaciens et des prescripteurs sur la mise jour de la rubrique
4.2 Posologie et mode dadministration et une action spcifique auprs des pharmaciens en
proposant une alerte sur les logiciels de dlivrance (posologie et interactions mdicamenteuses).
4. pour lvaluation de limpact des nouvelles modalits de prescription par un nouveau bilan 2 ans
aprs la mise en place de ces mesures.

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III - ENQUETE OFFICIELLE SUR LES TOXIDERMIES ASSOCIEES A LALLOPURINOL

CRPV rapporteur : Lyon
1- Introduction
Princeps

ZYLORIC

Gnrique

Allopurinol Almus, Arrow, Biogaran, EG,

Mylan, PHR Lab, Ranbaxy, Ratiopharm,
Sandoz, Teva, Zydus

DCI

Allopurinol

Forme pharmaceutique

Comprim 100, 200 et 300mg

Classe pharmacologique

Inhibiteur de xanthine oxydase

Procdure denregistrement

Procdure Nationale

Titulaire de lAMM

Aspen Europe GMBH (exploitant HAC Pharma)

Lallopurinol est un inhibiteur de la xanthine oxydase indiqu pour le traitement des hyperuricmies
symptomatiques, de la goutte, des hyperuricuries et des hyperuraturies, en traitement et en prvention de la
lithiase urique, et en prvention des rcidives de lithiases calciques chez les patients hyperuricmiques ou
hyperuricuriques.
Si le risque de raction dhypersensibilit grave li lutilisation dallopurinol est bien connu, son incidence
exacte ainsi que les facteurs de risque restent mal identifis. Une premire enqute de pharmacovigilance
en 1999 avait conduit des modifications substantielles du RCP, mais la pertinence des mesures de
prvention proposes, notamment ladaptation de la posologie la fonction rnale, navait jamais t
value. En raison de la persistance de notifications de toxidermies svres et de la parution rcente
dtudes proposant lutilisation de lallopurinol posologie leve chez les patients prsentant un angor, un
point sur ces manifestations cutanes a t souhait par le comit technique de pharmacovigilance et
ralis par le CRPV de Lyon en se limitant aux cas de toxidermies bulleuses graves (syndrome de Stevens
Johnson et syndrome de Lyell) et aux cas de DRESS syndromes.
2- Mthodologie
Pour la description des cas et la recherche de facteurs de risque, elle a repos sur une tude de type
cas/non cas :
- Les cas : cette population est constitue par lensemble des cas de toxidermies graves (DRESS, syndrome
de Stevens Johnson et Lyell) notifis avec lallopurinol comme mdicament suspect ou en interaction
survenus sur la priode du 01/01/2008 au 31/12/2010 et enregistrs par le rseau des CRPV ou par les
laboratoires.
- Les non cas : cette population est constitue par lensemble des cas enregistrs dans la base nationale de
pharmacovigilance (BNPV) avec une date de dbut des effets comprise entre le 01/01/2006 et le
31/12/2010, pour lesquels lallopurinol est cod en traitement concomitant et comportant des informations
sur la posologie et/ou la fonction rnale basale du patient.
Pour lvaluation de lincidence, les donnes de prescription portant sur les 3 annes de lenqute ont t
dtermines grce aux donnes de lEGB. Les toxidermies svres survenant habituellement dans les 2
mois suivant linstauration du traitement, le nombre de cas notifi a t rapport au nombre de nouvelle
prescription enregistr sur la priode donne. A partir des donnes de lEGB a t calcul, pour chaque
anne de ltude, un nombre de nouvelles prescriptions permettant ainsi dvaluer une incidence annuelle
pour ces pathologies. Enfin, les populations des cas, des non cas et les donnes de lEGB ont t
compares.

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3- Rsultats
Parmi les 123 cas identifis, 96 (75 DRESS et 21 toxidermies bulleuses graves) ont t retenus, aprs avis
dun dermatologue spcialis en immunoallergologie, en raison de leur bon niveau dinformation. Les 27 cas
restants, moins bien documents, ont t pris en compte pour lvaluation de lincidence. Pour les non cas,
101 dossiers ont t analyss.
Donnes dmographiques, antcdents et caractristiques du traitement (analysable sur 96 cas) :
Donnes
dmographiques,
antcdents et caractristiques
du traitement
Age
Sexe (% femme)
ATCD
dinsuffisance
rnale
chronique (IRC)
Diurtiques associs
Posologie
Adaptation de la posologie la
fonction rnale

CAS
n = 96

NON CAS
n = 101

Valeur de p

66,6 17 ans
56,2%
37,6 %

77,96 11,4 ans

32,7%
42,9%

< 0,001
< 0,001
0,474

62,6 %
230,6 mg
47%

66,3%
167,2 mg
68,3%

0,603
< 0,001
0,047

Caractristiques de la pathologie (analysable sur 86 cas) :

Caractristiques de la pathologie
Dlai moyen de survenue
Dlai darrt de lallopurinol aprs le dbut des
symptmes
Mortalit

CAS
25,95 13,9 jours
6,5 7 jours
14,1 % (DRESS 7,7%
syndrome de Lyell 48,3%)

et

Autres mdicaments suspects :

Lallopurinol est le seul mdicament suspect dans 45,3% des cas.
Parmi les autres mdicaments co-suspects, on retrouve la colchicine (11 cas), un antibiotique (14 cas) et un
diurtique (7 cas).
Msusage :
Si lon considre que seules les hyperuricmies symptomatiques et lhyperuricmie asymptomatique > 90
mg/L sont des indications, on retrouve une non indication dans 56,8% pour la population des cas,
correspondant notamment des hyperuricmies asymptomatiques, suspicion de goutte et traitement
prophylactique. Dans la population des non cas, seules 32% de non indication ont t rapports.
Estimation de lincidence :
Dans lhypothse dun taux de sous notification de 65%, lincidence globale des toxidermies graves tudies
serait de 1 cas pour 1418 2279 nouveaux traitements.
3- Conclusion du CRPV rapporteur
Aprs comparaison des caractristiques des patients ou du traitement entre les cas notifis, la population
des non cas et les donnes de lEGB, seuls le sexe fminin et la posologie apparaissent comme de
possibles facteurs de risque. La fonction rnale initiale des patients napparait pas comme un lment
prdisposant lapparition des toxidermies graves. Lincidence des toxidermies graves lallopurinol reste
leve et survient malgr le respect des recommandations dadaptation de posologie. Ces pathologies,
souvent mal connues des patients et des professionnels de sant, conduisent un retard frquent au
diagnostic et donc un arrt retard de lallopurinol aprs le dbut des premiers signes cliniques
vocateurs, en moyenne dune semaine dans cette srie de cas. Enfin, dans cette tude comme dans
dautres, la proportion de msusage en termes de non respect de lindication est leve.

Les propositions du CRPV sont :

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- le contrle du msusage en rvisant les indications de lallopurinol en particulier dans lhyperuricmie

asymptomatique afin de le rserver exclusivement la prvention secondaire, en prcisant clairement dans
le RCP et dans une lettre aux prescripteurs, les non indications.
- la prvention des risques en modifiant les recommandations dadaptation de posologie, par une
augmentation progressive des doses quelque soit la fonction rnale du patient.
- lamlioration de la dtection des effets indsirables graves type de toxidermies en rvisant le RCP
et la notice des spcialits base dallopurinol afin de mettre plus fortement en garde sur le risque de
toxidermie grave en dbut de traitement et prciser que larrt du traitement doit intervenir avant mme la
consultation mdicale.
4- Discussion et conclusion de la Commission nationale de pharmacovigilance
Les reprsentants des laboratoires sont en accord avec les conclusions de lenqute mais ont mis des
rserves quant lefficacit dune lettre dinformation aux prescripteurs sur les risques et les indications de
lallopurinol. Ils ont ainsi propos diffrents outils de communication du risque : la mise en place de warning
sur les logiciels de prescription et de dispensation, une communication auprs des mdecins et pharmaciens
par lintermdiaire des rseaux commerciaux (dlgus mdicaux), lutilisation du canal de communication
appliqu aux rappels de lots pour informer des changements de RCP et la mise en place dun pictogramme
sur les conditionnements extrieurs de lallopurinol.
Les membres de la Commission Nationale ont jug ces mesures intressantes mais ne pouvant se
substituer une lettre dinformation aux professionnels de sant dont ils ont adopt le principe lunanimit.
Concernant lutilisation du canal de communication appliqu aux rappels de lots, cette possibilit na par
contre pas t retenue. En effet cette modalit dinformation a dj t voqu avec le conseil de lordre des
pharmaciens pour dautres problmatiques et non retenue, lobjectif tant ici de ne pas inonder les
pharmaciens par des informations diverses et varies et de rserver cette modalit dinformation uniquement
aux rappels de lots.
Les modifications de RCP ont ensuite t discutes, et notamment la posologie maximale de lallopurinol.
Celle-ci est mentionne 300 mg dans le RCP mais nest pas juge suffisante pour 50% des patients selon
le rapporteur et certains membres de la Commission Nationale. Une posologie maximale 900 mg est
dailleurs recommande dans lAMM europenne de lallopurinol Teva. Ainsi, le libell suivant Dans 50%
des cas, lobjectif dune uricmie infrieure 60 mg/L est atteint pour des doses infrieures ou gales 300
mg par jour sera propos au groupe rhumatologie pour avis. Le groupe devra donc revoir la question de la
posologie journalire maximale de lallopurinol.
Enfin, lajout dun encart davertissement sur le risque de toxidermie grave au dbut du RCP, laugmentation
progressive de la posologie avec initiation faible dose, la suppression de la valeur seuil de lhyperuricmie
asymptomatique 90 mg/l, le maintien du tableau dajustement des posologies en cas dinsuffisance rnale
et lajout dans la notice de la mention darrt immdiat du traitement en cas druption cutan, ont t adopt
par les membres de la Commission Nationale.

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IV - ENQUTE OFFICIELLE RELATIVE AUX EFFETS INDESIRABLES DE LA BROMOCRIPTINE

UTILISEE DANS LINHIBITION DE LA LACTATION
CRPV rapporteur : CRPV Lyon
1. Introduction
Nom commercial

PARLODEL 2,5mg
BROMO-KIN 2,5mg

DCI

Bromocriptine

Forme pharmaceutique

Comprim

Classe pharmacologique

Agoniste dopaminergique

Procdure denregistrement

Nationale

Avis de la Transparence

Service mdical rendu important(1)

Novartis puis MEDA pharma

Sanofi-Aventis
(1) Ce SMR est donn sans prcision selon la nature des indications
Titulaire de lAMM

Une premire enqute de pharmacovigilance en 1993 avait identifi des cas daccidents vasculaires
crbraux, dinfarctus du myocarde et dhypertension artrielle notifis lors de traitements maternels par la
bromocriptine pour inhiber la lactation. Ceci avait conduit modifier le rsum des caractristiques du
produit en renforant les contre-indications, les prcautions demploi et en compltant la rubrique
interactions mdicamenteuses. Cette nouvelle enqute de pharmacovigilance a pour but dactualiser les
donnes sur les effets indsirables de la bromocriptine dans cette indication.
Le RCP actuel des spcialits de bromocriptine indiques dans linhibition de la lactation ne mentionne nulle
part les risques dIDM, dAVC, dHTA et de convulsions, alors mme que ces risques taient mentionns
dans la rubrique Prcautions demploi du RCP de1993 et apparaissaient dans la rubrique 4.8 du RCP de
20071. Les effets indsirables cardio-vasculaires actuellement mentionns sont les valvulopathies, les
pricardites et les hypotensions.
2. Mthodes
Tous les effets indsirables graves et non graves notifis aux CRPV, et seuls les cas graves notifis aux
laboratoires entre le 1er janvier 1994 et le 31 dcembre 2010, ont t analyss, correspondant 228 cas
(123 cas non graves et 105 cas graves dont 2 dcs).
3. Rsultats
Les 105 cas graves sont marqus par une nette prpondrance des effets indsirables vasculaires. Une
utilisation non conforme au RCP est identifie dans 45,5% des cas non graves et dans 63,8% des cas
graves (msusage ou absence de prise en compte des facteurs de risque mentionns au RCP). Les
msusages les plus frquents sont labsence daugmentation progressive de la posologie, la poursuite du
traitement malgr lapparition de signes cliniques vocateurs dun effet indsirable et un dosage non adapt.
Les facteurs de risque cardiovasculaires non pris en compte et les plus frquemment retrouvs sont un
tabagisme et des antcdents dHTA ou de toxmie gravidique. Ces msusages et facteurs de risque ont
t considrs comme ayant pu participer la survenue ou laggravation de leffet indsirable dans 71,6%
des cas graves.

Des cas d'infarctus du myocarde, d'hypertension artrielle, ou des troubles psychiques (confusion, hallucinations,
dlire, excitation psychomotrice) ont t exceptionnellement rapports dans le post-partum chez les femmes traites par
BROMO-KIN / PARLODEL. Des cas de convulsions ou d'accidents vasculaires crbraux ont t exceptionnellement
rapports dans le post-partum chez les femmes traites par BROMO-KIN / PARLODEL; ces cas ncessitent l'arrt du
traitement..

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Parmi les cas graves, les effets indsirables vasculaires (70,5% des cas) sont de nature ischmique (17 cas
daccident vasculaire crbral (AVC), 11 dinfarctus du myocarde, 10 dangiopathie crbrale du postpartum
[ACPP]), et des HTA (17 cas). Prs de la moiti de ces patientes prsentaient au moins un facteur de risque
cardiovasculaire, tels que tabagisme (18 cas), obsit ou surpoids (12 cas), antcdent dHTA ou de
toxmie gravidique (8 cas). Enfin, les 2 seuls cas de dcs sont dorigine vasculaire (infarctus myocardique
et AVC ischmique).
Les affections du systme nerveux sont plus rares avec essentiellement des vertiges (6 cas) et des
convulsions (4 cas) avec alors soit des antcdents dpilepsie, soit un msusage. Il en est de mme pour
les affections psychiatriques (9 cas) avec une utilisation non conforme au RCP chez 78% de ces patientes.
4. Conclusions et propositions du rapporteur
Lincidence des IDM et des AVC (incluant les ACPP) a augment depuis lenqute de 1994 :
- 0,4 cas dIDM (vs. 0,25 en 1994) / 100 000 patientes traites
- 1,9 cas dAVC (vs. 0,43 en 1994) / 100 000 patientes traites
En conclusion, cette enqute montre que :
- la bromocriptine utilise dans linhibition de la lactation est lorigine deffets indsirable graves,
essentiellement vasculaires, neurologiques et psychiatriques ;
- le taux de notification de ces effets indsirables est faible mais en augmentation depuis la modification du
RCP en 1994 ;
- des facteurs de risque vasculaire sont prsents chez la moiti des patientes ayant prsent un effet
indsirable vasculaire ;
- les msusages sont encore trs frquents dans les cas deffet indsirable.
Sur ces donnes, une rvaluation de la place de la bromocriptine dans linhibition de la lactation est
indispensable. Dans cette perspective, il est apparu important :
- de mieux cerner les pratiques professionnelles dans linhibition de la lactation, tant en France qu
ltranger (indication retire pour la bromocriptine dans plusieurs pays),
- dvaluer la tolrance des alternatives thrapeutiques potentielles la bromocriptine.
Les pratiques professionnelles en France et ltranger indiquent la possibilit davoir recours dautres
molcules pour lesquelles les donnes de pharmacovigilance ne semblent pas inquitantes lheure
actuelle.
5. Conclusions de la Commission Nationale de pharmacovigilance
Les membres ont vot lunanimit
- La suppression de lindication de la bromocriptine dans le sevrage tardif de lallaitement ;
- La rvaluation du rapport bnfice/risque de la bromocriptine dans lablactation (inhibition prcoce
de la lactation) ;
- Si le rapport B/R reste positif dans lablactation, lindication pourrait alors tre rserve en deuxime
intention, aprs chec des mthodes non mdicamenteuses, et ceci devrait saccompagner dune
rvaluation de la place de la bromocriptine par rapport aux diffrentes stratgies mdicamenteuses
ou non mdicamenteuses dans cette indication.
Il conviendra, dans tous les cas :
De diffuser une lettre aux professionnels de sant mentionnant les risques de la bromocriptine dans
cette indication et lobligation den informer les patientes avant toute prescription ;
- De rintgrer la mention, dans linformation du produit, des effets indsirables cardiaques et
neurologiques qui ont disparu du RCP depuis 2007.

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V - ENQUTE OFFICIELLE RELATIVE AUX RISQUES LIS A LA SUBSTITUTION ENTRE DEUX

SPCIALITS BASE DE LEVOTHYROXINE
CRPV rapporteur : Rennes
1. Introduction
Nom commercial

LEVOTHYROX

LEVOTHYROXINE
BIOGARAN

LEVOTHYROXINE
RATIOPHARM/TEVA

DCI

LEVOTHYROXINE

LEVOTHYROXINE

LEVOTHYROXINE

Forme pharmaceutique

Comprim

Comprim

Comprim

Classe pharmacologique

Mdicaments de la
thyrode

Mdicaments
thyrode

Procdure
denregistrement

Nationale

Nationale

Nationale

Avis de la Transparence

Service
mdical
rendu : important

Service mdical rendu :

important

Service mdical rendu :

important

Titulaire de lAMM

Merck Sant

Biogaran

Ratiopharm / Teva

de

la

Mdicaments
thyrode

de

la

1. Introduction
A la suite de lobservation dun nombre significatif de notifications de perturbation de lquilibre thyrodien
aprs une substitution du princeps par une spcialit gnrique base de lvothyroxine, une enqute
officielle de pharmacovigilance a t ouverte le 20 septembre 2010. Cette enqute avait pour but dvaluer
le risque de dsquilibre thyrodien li la substitution entre deux spcialits base de lvothyroxine
(spcialits concernes : Lvothyrox, Lvothyroxine Biogaran et Lvothyroxine Ratiopharm/Teva).
Un premier rapport, couvrant la priode du 06.11.2009 au 30.11.2010, a t prsent au comit
technique de pharmacovigilance du 08.02.2011 qui, malgr la dcroissance du signal dans le temps, avait
souhait poursuivre lenqute sur 2011. Un deuxime rapport prsent au comit technique de
pharmacovigilance du 07.11.2011 a couvert les donnes des spcialits gnriques (G) arrtes au
30.06.2011 et a intgr les donnes de la spcialit princeps (P) sur toute la priode denqute. Ce
deuxime rapport, qui a confirm le signal initial de dsquilibre thyrodien aprs substitution du princeps par
un gnrique, a mis en vidence que ce signal diminuait avec le temps et devenait trs faible en Juin 2011.
Une nouvelle analyse des donnes a t ralise sur la priode du 01.07.2011 au 31.12.2011 afin dvaluer
lvolution des notifications distance de lintroduction des gnriques sur le march.
2. Mthodes
Les donnes de pharmacovigilance, les chiffres de vente mensuels et certaines donnes pharmaceutiques
(spcifications et contrles de lots) ont t demands aux laboratoires sur la priode concerne. Par ailleurs,
les donnes de la Base Nationale de Pharmacovigilance et les rsultats des analyses faites par le
laboratoire de contrle de lAfssaps ont t examins par le rapporteur.
La slection des cas valids de dsquilibre thyrodien a t faite selon la mthode dcrite dans le premier
rapport : savoir les hypo- ou hyperthyrodies, symptomatiques ou non, confirmes par des valeurs de TSH
et survenant dans un dlai dau moins 1 mois aprs un switch Princeps-Gnrique ou Gnrique-Princeps
(tout dlai tant compatible quand il ny avait pas de changement de laboratoire).
3. Rsultats
Lvothyroxine Biogaran
Sur la priode du 06.11.2009 au 30.06.2011, les manifestations compatibles avec un dsquilibre de la
pathologie thyrodienne, principalement une hypothyrodie, reprsentent 80% des dclarations et 86 cas ont
t valids. Le taux de notification global sur cette priode denqute est estim 1,3 pour 100 000 moistraitement. Sur la priode du 01.07.2011 au 31.12.2011, 17 cas comportaient des manifestations
compatibles avec un dsquilibre de la pathologie thyrodienne dont 6 cas valids avec un taux de
notification de 0,29 pour 100 000 mois-traitement. Le taux de notification global sur lanne 2011 est de 0,45
pour 100 000 mois-traitement.
Lvolution dans le temps des taux de notification confirme la dcroissance du signal sur les priodes
observes avec des chiffres de vente en baisse.

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Lvothyroxine Ratiopharm/Teva
Sur la priode du 06.11.2009 au 30.06.2011, trois observations ont t valides et aucune pendant le 2me
semestre 2011. Les chiffres de vente ont t en baisse sur le 2me semestre 2011, par rapport au premier
trimestre.
Lvothyrox Merck
Sur la priode du 06.11.2009 au 30.06.2011, les manifestations compatibles avec un dsquilibre de la
pathologie thyrodienne reprsentent 64 % des dclarations et 18 cas ont t valids, principalement des
hypothyrodies. Lvolution dans le temps des taux de notification montre lexistence trs faible mais
permanente de ce type de dclaration. Le taux de notification sur cette priode est estim 0,08 pour
100 000 mois-traitement.
Sur la priode du 01.07.2011 au 31.12.2011, 28 observations (36% des dclarations) mentionnaient un effet
indsirable voquant un dsordre thyrodien, parmi lesquelles 5 cas dhypothyrodie valids. Le taux de
notification est de 0,036 pour 100 000 mois-traitement sur le 2me semestre 2011. Le taux de notification
global sur lanne 2011 est de 0,075 pour 100 000 mois-traitement et identique, voire en lgre diminution,
par rapport au premier rapport.
4. Donnes pharmaceutiques
Les spcifications autorises par le dossier dAutorisation de Mise sur le March en dosage sur le produit fini
sont les suivantes :
a. Teneur en principe actif dos la libration du lot : Merck : 100-110% du dosage cible / Biogaran-Tva :
95-105% du dosage cible ;
b. Stabilit de la teneur en principe actif dans le temps premption du produit : Merck : 90-110% du
dosage thorique / Biogaran-Teva : 90-105% du dosage thorique.
Les rsultats danalyse de certains lots montrent une diffrence de teneur en lvothyroxine entre gnriques
et princeps pour des produits conformes aux spcifications.
Le dpartement pharmaceutique a confirm quil existait une diffrence de teneur en lvothyroxine entre
princeps et gnriques. Pour une mme spcialit, il pouvait galement exister une diffrence significative
de teneur en lvothyroxine entre les lots libration et les lots en fin de dure de vie. Ces diffrences
pourraient expliquer la survenue de certains cas de dsquilibre thyrodien lors des substitutions.
Il a t considr comme essentiel que les spcifications de teneur soient resserres et harmonises entre
princeps et gnriques 95.0-105.0% de la teneur thorique pendant toute la dure de commercialisation
des produits base de lvothyroxine. Ce maintien des spcifications de teneur 95.0-105.0 % est
ncessaire mme s'il doit entrainer une rduction de la dure de conservation.
5. Conclusions et propositions du rapporteur
Des cas avrs dhypo- ou dhyperthyrodie existent pour toutes les spcialits base de lvothyroxine,
quelles soient gnriques ou princeps, mettant en exergue la particularit du traitement par la lvothyroxine.
La diminution, voire la disparition, des taux initialement levs de notification mensuels estims pour la
lvothyroxine Biogaran se confirme bien sur les 6 premiers mois de 2011, puis sur le 2me semestre 2011.
Bien que ce taux reste suprieur celui du princeps sur la totalit de la priode denqute, lexistence de
rares cas valids de dsquilibre thyrodien avec le princeps confirme lexistence de ce problme en dehors
de toute substitution dune spcialit par une autre. Les spcifications du princeps et des gnriques
semblent essentielles, comme cela a t suggr par les experts de la FDA.
6. Discussion et conclusions de la Commission Nationale de pharmacovigilance
Aprs un pic de signalements en Mars 2010 lors dune substitution vers les gnriques, une dcroissance
dans le temps de ce signal a t observ. La disparition du signal en cas de substitution entre deux
spcialits base de lvothyroxine a t confirme par la poursuite de lenqute, la substitution entre ces
spcialits ayant considrablement diminu.
La surveillance sera maintenue au moins jusqu la date de mise sur le march des lots dont les
spcifications pharmaceutiques en substance active seront conformes aux nouvelles normes (teneur en
lvothyroxine libration et stabilit).
La mise en garde mentionne au niveau du rpertoire des gnriques sera maintenue jusqu la fin de la
priode dharmonisation des spcifications pharmaceutiques entre toutes les spcialits de lvothyroxine.
Une harmonisation sera effectue entre les RCP des diffrentes spcialits de lvothyroxine, en particulier
au niveau de la rubrique interactions mdicamenteuses.

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