Sunteți pe pagina 1din 192

ZENOVIA FLORENTINA PRICOP

DUMITRU GAFIŢANU

IOLANDA ELENA BLIDARU

RADU RĂZVAN MAXIM

ACTUALITĂŢI ÎN CONTRACEPŢIE

EDITURA “GR.T.POPA”, U.M.F. IAȘI IAŞI, 2008

1

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României PRICOP, ZENOVIA FLORENTINA Actualități în contracepție / Zenovia Florentina Pricop, Iolanda Elena Blidaru, Dumitru Gafițanu, Radu Răzvan Maxim – Iaşi: Editura Gr. T. Popa, 2008 Bibliogr. ISBN 978-973-7682-45-1

811.135.1’36(075.33)(079.1)

Editura „Gr.T.Popa”

Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi Str. Universităţii nr. 16

Toate drepturile asupra acestei lucrări aparţin autorului şi Editurii „Gr.T.Popa” Iaşi. Nici o parte din acest volum nu poate fi copiată sau transmisă prin nici un mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere, fără permisiunea scrisă din partea autorului sau a editurii.

Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi, str. Universităţii nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 267798 int. 231, Fax 0232 211820

2

CUPRINS

Prefaţa

5

1. Introducere

7

2. Etapele apariţiei unui nou contraceptiv

3. Contracepţia feminină

19

3.1. Inhibitori ai ovulaţiei

19

8

3.1.1. Contraceptivele orale combinate 20

3.1.2. Contraceptivele orale numai cu progestine 44

3.1.3. Inelele vaginale

3.1.4. Plasturii cu hormoni 56

47

3.1.5. Preparatele injectabile lunare 61

3.1.6. Alăptarea prelungită 67

3.2. Inhibitori ai fertilizării

69

3.2.1. Dispozitivele intrauterine 69

3.2.2. Metodele de barieră 79

3.2.3. Implanturile hormonale contraceptive 96

3.2.4. Contraceptivele injectabile cu eliberare lentă

3.2.5. Sterilizarea feminină 111

3.2.6. Metode naturale de planificare familială 123

107

3.3. Inhibitori ai implantării

131

4. Contracepţia masculină 136

4.1. Inhibitori ai spermatogenezei

4.2. Inhibitori ai maturaţiei spermatozoizilor

4.3. Inhibitori ai transportului spermatozoizilor

136

147

148

4.3.1. Prezervativul 148

4.3.2. Sterilizarea masculină 152

5. Imunocontracepţia 159

6. Aportul geneticii în progresul contracepţiei 164

7. Viitorul în contracepţie şi contraceptivele viitorului 168

3

ADVANCES IN CONTRACEPTION

CONTENT

Preface

5

1. Introduction

7

2. Steps on the road of a new contraceptive development 8

3. Female contraception

19

3.1. Ovulation inhibitors

19

3.1.1. Combined oral contraceptives 20

3.1.2. Progestin only formulations 44

3. 1.3. Vaginal ring

3.1.4. Hormonal patches 56

3.1.5. Once-a-month injectables 61

3.1.6. Prolonged breastfeeding 67

47

3.2. Fertilization inhibitors

69

3.2.1. Intrauterine devices 69

3.2.2. Barrier methods 79

3.2.3. Hormonal contraceptives implants 96

3.2.4. Contraceptive depot injectables 107

3.2.5. Female surgical sterilization 111

3.2.6. Natural family planning methods 123

3.3. Implantation inhibitors

131

4. Male contraception 136

4.1. Spermatogenesis inhibitors

4.2. Spermatozoa maturation inhibitors

4.3. Sperm transport inhibitors

136

148

147

4.3.1. Condoms 148

4.3.2. Male surgical sterilization 152

5. Immunocontraception 159

6. Genetics approaches in contraception development 164

7. Contraception future and future contraceptives 168

4

PREFAŢĂ

Materialul prezentat în cele ce urmează nu intenţionează o trecere în revistă exhaustivă a metodelor contraceptive recent lansate sau care sunt încă în curs de cercetare şi dezvoltare. Scopul acestui material este de a prezenta acele noutăţi selectate dintre metodele contraceptive care sunt mai eficiente, mai ieftine, mai accesibile în privinţa utilizării şi care determină mai puţine efecte secundare în comparaţie cu cele aflate în uz curent. Au mai fost adăugate unele metode contraceptive deja existente, dar insuficient cunoscute sau disponibile, fiind recent aprobate de către forurile interne şi internaţionale.

Obiectivele contraceptivelor viitorului orientează către inhibitorii ovulaţiei, adică noi contraceptive orale, noi progestine sau derivaţi de estrogeni, în regim continuu sau cicluri prelungite, cu administrare pe căi mai puţin utilizate (patch-uri, inele vaginale, spray-uri etc), inhibitorii fertilizării ce includ sistemele

5

intrauterine, substanţele cu acţiune dublă spermicidă şi bactericidă, implanturile, preparatele injectabile şi imunocontraceptivele şi inhibitorii nidaţiei, o altă categorie promiţătoare în special pentru contracepţia de urgenţă, alături de noutăţile din contracepţia masculină şi utilizarea produşilor genomici şi proteomici în contracepţia cuplului.

6

1. INTRODUCERE

Studiile efectuate atât de Naţiunile Unite cât şi de Banca Mondială afirmă că până în anul 2025 ţările în curs de dezvoltare vor furniza 80-90% din totalul creşterii populaţiei globului, dintre care 33% pe seama copiilor rezultaţi din sarcinile nedorite şi 17% din cuplurile cu peste 2 copii. De aceea, în următoarele două decade se aşteaptă o creştere importantă a cerinţelor privind metodele de planificare familială şi control al fertilităţii, care vor trebui să se adreseze unui număr de aproximativ 1 miliard de cupluri aflate la vârstă fertilă la momentul respectiv. Situaţia diferă în ţările dezvoltate, unde numărul de copii per cuplu este sub pragul de 2,1 necesar menţinerii numerice a populaţiei şi asigurării fondurilor de pensii (98).

7

2. ETAPELE APARIŢIEI UNUI NOU CONTRACEPTIV

Înaintea lansării pe piaţă şi a introducerii în uzul curent, un contraceptiv nou parcurge un drum lung şi anevoios. Cele mai multe dintre contraceptivele noi actuale sunt rezultatul unor cercetări începute cu 10-20 de ani înainte. La introducerea în studiu, orice produs este supus unor cercetări amănunţite în laborator, urmate de trialuri clinice riguroase, acestea reprezentând condiţii obligatorii ale acceptării sale pentru a fi produs în industria medicamentelor. Pentru a fi distribuit ulterior prin farmacii este de asemenea necesară aprobarea Ministerului Sănătăţii.

Un rol important în cadrul introducerii noilor metode contraceptive atât în ţările în curs de dezvoltare, cât şi în ţările europene şi SUA (1) îl au deciziile privitoare la acestea, emise de Food and Drug Administration (FDA) din SUA şi Agenţia Europeană Pentru Evaluarea Medicamentelor (EMEA).

8

Contraceptivele distribuite de USAID, unul dintre cei

mai mari furnizori de contraceptive în ţările în curs de dezvoltare, de obicei necesită aprobarea FDA înainte de

a fi distribuite către organizaţiile afiliate de USAID

(138). Multe ţări în curs de dezvoltare impun aprobările proprii sau procese de înregistrare pentru produsele destinate îngrijirii sănătăţii, dar, datorită limitărilor infrastructurii lor, cel mai adesea adoptă aprobarea FDA sau EMEA ca ghid.

Etapele de testare

Testările preliminare pot să dureze ani, deoarece

în mod tradiţional, înaintea declanşării trialurilor clinice

la om, orice contraceptiv nou este supus unor testări preclinice, timp de mai mulţi ani, implicând studii în eprubetă sau in vitro, urmate de testările pe animalele de laborator. Aceste teste preclinice, evaluează siguranţa produsului, fie el medicament, dispozitiv sau doar materialele utilizate pentru producerea noii metode propuse.

9

După completarea testărilor preclinice şi în vederea obţinerii aprobării FDA sau EMEA, organizaţia implicată supune o cerere de cercetarea a noului medicament pentru a putea începe testările clinice, după care metoda poate să fie supusă celor 3 sau 4 faze de trialuri clinice.

TABEL 1. Procesul de dezvoltare a unui nou contraceptiv (120)

Faza de dezvoltare preclinică

1.

concepţia şi sinteza produsului

 

2.

producţia unor cantităţi necesare şi suficiente pentru cercetare

3.

obţinerea

unei

formule

farmaceutice

convenabilă ca doză şi cale de administrare

Faza de testare preclinică – durata 1-3 ani

teste toxicologice, de siguranţă şi eficacitate pe animale de laborator

Aprobarea cererii de cercetare clinică a noului produs

10

în cazul FDA, după 30 de zile

Faza de cercetare clinică pe subiecţi umani

Faza

1

(6 luni

1

an)

aplicată

pe până la 100

subiecţi, pentru stabilirea siguranţei

Faza

2

(6

luni –

2

ani) aplicată la peste

100

subiecţi, pentru stabilirea eficacităţii

Faza 3 (1 - 4 ani) aplicată la peste 1000 subiecţi, pentru a confirma siguranţa, eficacitatea şi dozarea

Aprobarea cererii pentru marketing-ul noului produs

în cazul FDA cu durata de 2 luni până la 7 ani

Supravegherea postmarketing

1. raportarea efectelor adverse

2. efectuarea unor studii adiţionale indicate prin decizia de aprobare a produsului

În general, companiile preferă să introducă contraceptive noi, care reprezintă de fapt modificări ale unor produse deja aflate în uz, deoarece acestea şi-au dovedit siguranţa şi eficacitatea şi de accea necesită mai

11

puţine trialuri clinice, mai puţine cheltuieli, eforturi şi timp decât dezvoltarea unor abordări complet noi în domeniu.

Astfel, unele dintre cele mai recente noutăţi în contracepţie sunt variante ale metodelor existente şi tocmai de aceea, este posibilă o continuare din punct de vedere biologic şi tehnologic în domeniul dezvoltării unor metode complet noi care să fie mai eficiente, să aibă mai puţine efecte secundare şi să fie mai acceptabile decât multe dintre metodele aflate în mod curent în dezvoltare (123).

În ţările în curs de dezvoltare, după obţinerea aprobărilor, noile metode contraceptive ajung la consumatori în principal pe două căi: prima este reprezentată de introducerea în cadrul programelor naţionale de planificare familială pentru a fi distribuite prin sectorul cabinetelor publice şi prin organizaţiile non-guvernamentale (NGO), adesea cu ajutor de la agenţii non profit cum ar fi The United Nations Population Fund (UNFPA) şi United States Agency for

12

International Development (USAID). Cea de a doua, este reprezentată de companiile farmaceutice private care se ocupă cu dezvoltarea de noi metode contraceptive şi care încheie contracte cu producătorii şi distribuitorii acestora ce le fac disponibile pentru vânzare prin farmacii, cabinete private, etc.

Nu toate noile metode pot fi introduse în ţările în curs de dezvoltare. Pentru fiecare metodă nouă care este aprobată, programele naţionale şi organizaţiile non profit, trebuie să cântărească costurile adăugate prin introducerea sa faţă de beneficiile aduse utilizatorilor (153). Pe de altă parte, există mai mulţi factori independenţi de aprobări care influenţează rapiditatea introducerii unei metode noi într-o ţară sau chiar introducerea sau nu a unei anumite metode, cum ar fi infrastructura logistică, sistemele de distribuire a serviciilor, caracteristicile metodei, normele culturale şi preferinţele utilizatorilor.

În prezent, se poate pune întrebarea dacă cercetarea şi introducerea de noutăţi în contracepţie va

13

continua. Acest aspect este strâns legat de cel puţin două elemente: necesitatea şi costurile noilor mijloace contraceptive.

Necesitatea şi cerinţa de noi contraceptive este direcţionată către produsele care să îndeplinească condiţiile unui contraceptiv modern, adică:

bună eficacitate contraceptivă;

un bun control al ciclurilor menstruale;

lipsa efectelor secundare;

reversibilitatea;

lipsa efectelor negative asupra libidoului;

uşurinţa utilizării;

costul redus sau gratuitatea;

disponibilitatea universală;

acceptabilitatea universală din punct de vedere al concepţiilor religioase, politice, etice;

14

asocierea unor efecte non-contraceptive pozitive, cum ar fi neinfluenţarea greutăţii corporale, absenţa riscului pentru cancer de sân sau prostată, efecte favorabile asupra tegumentelor şi părului, absenţa sângerărilor menstruale (anormale), ameliorarea amenoreei şi a sindromului premenstrual.

Aspectele financiare se referă la implicarea companiilor farmaceutice şi a altor organizaţii care investesc actualmente pentru viitorul necesar în contracepţie, care să utilizeze noutăţile ştiinţifice.

Cercetarea în contracepţie este sprijinită în mod deosebit de către OMS, de către forurile responsabile naţionale, de către unele fundaţii caritabile şi de către unele companii private mai mici (36). În ultimii ani, cercetarea în contracepţie din cadrul industriei farmaceutice a fost susţinută în special de unele companii multinaţionale din statele europene sau de către unele companii americane mai mici.

15

Producătorii mai mari vor continua să dezvolte un contraceptiv potenţial numai dacă profiturile viitoare sunt estimate ca suficient de mari pentru a acoperi costul unor investiţii considerabile. De asemenea, pentru a justifica investiţiile într-o nouă metodă de contracepţie, compania trebuie să anticipeze că aceasta ar putea oferi o acoperire financiară mai bună decât ar putea să o facă alte investiţii. Din acest punct de vedere, companiile farmaceutice tind să considere piaţa contraceptivelor în SUA ca fiind saturată şi potenţialele pieţe din ţările în curs de dezvoltare ca, deocamdată, neprofitabile.

Companiile producătoare de contraceptive sunt de asemenea preocupate de aspectele juridice asociate unor potenţiale noi contraceptive, deoarece riscurile sunt mai puţin tolerate în cazul produselor medicale profilactice şi metodelor aplicabile populaţiei sănătoase aşa cum e cazul contracepţiei decât în cazul preparatelor curative pentru bolnavi (101). În plus, produsele privitoare la reproducere, determină adesea reacţii emoţionale şi produc controverse mult mai frecvent decât alte produse

16

medicale (101). Partizanii planificării familiale şi-au exprimat preocuparea asupra faptului că agenţiile menţionate, menţin pentru contraceptive standarde mai restrictive comparativ cu alte medicamente sau dispozitive. (22, 101).

Pentru a compensa şi diminua investiţiile companiilor farmaceutice, producătorii de contraceptive menţin colaborarea cu centrele de cercetare şi organizaţiile non profit. Reţelele internaţionale şi parteneriatele public – privat în domeniul dezvoltării contraceptivelor, s-au dovedit eficiente în atragerea şi reţinerea donatorilor din sectorul privat interesaţi în dezvoltarea contraceptivelor.

Dezvoltarea unor metode de contracepţie feminine şi masculine noi, superioare calitativ, reprezintă un element-cheie în creşterea calităţii programelor de planificare familială. De aceea, una dintre problemele esenţiale pentru viitor va fi optimizarea utilizării metodelor disponibile în mod curent prin ameliorarea siguranţei, eficacităţii şi

17

acceptabilităţii, realizabile cu ajutorul unor mici modificări ale compoziţiei sau sistemului de eliberare a substanţei active.

18

3. CONTRACEPŢIA FEMININĂ

Metodele contraceptive destinate femeilor se pot clasifica în trei categorii şi anume:

I. inhibitori ai ovulaţiei

II. inhibitori ai fertilizării

III. inhibitori ai implantării

3.1. INHIBITORI AI OVULAŢIEI

Ovulaţia reprezintă un moment-cheie în reproducerea mamiferelor. Ea este un proces complex iniţiat de creşterea preovulatorie a concentraţiilor de LH şi reglat prin expresia temporală şi spaţială a genelor specifice.

Inhibarea ovulaţiei poate fi obţinută prin utilizarea următoarelor metode de contracepţie:

1. contraceptivele orale combinate, metodă utilizată de 100 milioane de femei, pe mapamond;

19

2.

contraceptivele numai cu progestine (estrogen-free), cu 2 milioane de utilizatoare pe glob;

3.

inelele vaginale, cu 3 milioane de utilizatoare pe glob;

4.

contracepţia transdermală, cu 1 milion de utilizatoare de plasturi pe mapamond;

5.

preparatele injectabile lunare, metodă folosită de 2 milioane de utilizatoare în special pe continentul american;

6.

alăptarea prelungită, utilizată de 100 de milioane de femei pe glob.

3.1.1. Contraceptivele orale combinate

Compoziţia Contraceptivele orale combinate includ două categorii de substanţe biologic active:

- estrogeni, sub formă de etinilestradiol 15-35μg

20

pe tabletă;

- progestine, care pot fi de trei categorii:

a) derivaţi de 19-nortestosteron, încadraţi din

punct de vedere al structurii în estrani şi gonani, avînd o bună acţiune progestagenică şi o uşoară acţiune androgenică; ei pot fi clasificaţi ca aparţinând generaţiei I (norethisteron, noretisteron acetat, linestrenol, ethinodiol diacetat), generaţiei II

(levonorgestrel) sau generaţiei III (desogestrel, gestodene, norgestimate şi dienogest), ultimele având proprietăţi mai asemănătoare cu progesteronul, fiind practic lipsite de efecte androgenice şi asupra metabolismului;

b) derivaţi de 17 alfa-hidroxiprogesteron, cu

reprezentanţii clormadinon acetat şi ciproteron acetat, care alături de acţiunea progestagenă,

prezintă o puternică acţiune antiandrogenică;

c) derivaţi de spironolactonă, cu drospirenona

drept reprezentant.

21

Indicaţii Contraceptivele orale combinate pot fi utilizate în afara controlului fertilităţii şi pentru alte probleme medicale, cele mai frecvente fiind reprezentate de tratamentul tulburărilor ciclului menstrual, sindromului premenstrual, dismenoreei, acneei vulgaris. În cele ce urmează vor fi trecute în revistă cele mai noi elemente legate de efectele benefice şi adverse ale administrării contracepţiei orale combinate. Acneea vulgaris Este o condiţie cu o incidenţă destul de mare şi, conform datelor din literatură (98), 40-60% dintre femeile între 15 şi 25 de ani prezintă cel puţin forme uşoare ale acestei afecţiuni în asociere cu seboreea. Din acest motiv, peste 60% dintre femeile aflate la vârstă fertilă preferă contraceptivele orale conţinând substanţe cu acţiune antiandrogenică cum ar fi ciproteron acetat, clormadinon acetat, dienogest, drospirenonă, cu toate că formele uşoare de acnee se pot ameliora şi prin utilizarea altor contraceptive orale. În sprijinul acestei afirmaţii stă

22

constatarea prezentată în analele Cochrane (Arowojolu et col., 2007) care nu constată diferenţe importante din acest punct de vedere între pilulele cu diferite progestine. Tulburările de dispoziţie Contraceptivele orale pot determina modificări de dispoziţie. Tulburările depresive şi sau sindromul premenstrual reprezintă o realitate relativ frecventă la diferite populaţii feminine, incidenţa formelor uşoare fiind de 30-80%, cea a formelor moderate de 20-40%, iar cea a formei severe reprezentată de tulburările disforice premenstruale atinge 2-9%. Aceste tulburări disforice ale pacientelor cu sindrom premenstrual se ameliorează datorită utilizării contraceptivelor orale şi în special a modului de administrare reprezentat de ciclurile extinse. Un exemplu este reprezentat de cura de 24 de zile cu drospirenonă denumită „YAZ”, care a fost recent aprobată în SUA pentru tratamentul simptomelor fizice şi emoţionale din cadrul sindromului disforic premenstrual în forma sa severă. O altă pilulă cu utilizare de 24 de zile conţinând clormadinon acetat şi 20

23

μg etinilestradiol este pe cale de a fi introdusă pe piaţă (Belara Low). La utilizatoarele de contraceptive orale care acuză tulburări depresive, acestea pot fi datorate deficienţei de vitamina B6. Riscul cardiovascular Antecedentele heredocolaterale de boală cardiovasculară reprezintă un element din ce în ce mai important în identificarea utilizatoarelor de contraceptive orale combinate cu acest tip de risc. Aceste antecedente includ tromboză venoasă profundă, tromboembolism, hemoragie cerebrală la părinţi (sub 45 de ani), infarctul miocardic (la mama sub 45 de ani) şi oricare dintre aceste afecţiuni la fraţii şi surorile pacientei. Este evident că istoricul afecţiunilor pacientei este de asemeni foarte important în privinţa problemelor cardiovasculare. Riscul individual de trombofilie poate fi de asemenea analizat şi pacienta poate fi consiliată în legătură cu riscul reprezentat de contracepţie şi modul de viaţă, de exemplu călătoriile pe distanţe mari. Sunt

24

indicate următoarele investigaţii pentru trombofilie:

factor V Leyden, polimorfismul protrombinei, polimorfismul PAI (plasminogen activator inhibitor), antitromina III, proteina C, proteina S, factorul VIII, metiltetrahidrofolat acid reductaza şi homocisteina. Modificarea greutăţii corporale Greutatea este un factor foarte important din multiple puncte de vedere pentru paciente. Diferitele contraceptive orale pot determina modificări ale greutăţii la utilizatoarele noi cu 1-2 kg în plus sau în minus, depinzând de diferiţi factori, cum ar fi: anotimpul când se începe pilula, greutatea iniţială, factorii psihologici, etc.

Impactul contracepţiei orale asupra greutăţii nu depinde de efectele anabolice, ci de faptul că hormonii steroizi pot creşte apetitul, iar etinilestradiolul poate determina retenţie hidrică. Contraceptivele cu drospirenonoă determină o scădere a greutăţii la noile utilizatoare de până la 0,5 kg în primele 6 luni, urmate de o creştere până la valorile observate la alte contraceptive.

25

Cele mai multe studii comparative asupra diferitelor combinaţii din contraceptive nu au constatat diferenţe semnificative în privinţa greutăţii. În plus, abandonarea contracepţiei orale combinate determinată de creşterile în greutate, este similară pentru diferite grupe de populaţie. Influenţa asupra ţesutului osos Contraceptivele orale par să exercite un efect asupra ţesutului osos în sensul creşterii densităţii osoase, dar unele studii efectuate îl consideră modest, altele nul, sau chiar negativ. Se consideră că tipul de contracepţie, vârsta de începere a utilizării sale şi exerciţiile fizice influenţează semnificativ impactul contraceptivelor orale combinate asupra sistemului osos. La adolescente se observă o uşoară scădere a densităţii minerale osoase, dar fără o creştere a riscului de fractură. Cancerul mamar Incidenţa cancerului de sân variază extrem de mult pe glob, afecţiunea cunoscând o creştere a frecvenţei în majoritatea ţărilor în ultimele câteva

26

decenii. Această variaţie a incidenţei poate fi parţial explicată prin diferenţele privitoare la utilizarea de hormoni şi prin diferenţele stilului de viaţă. În ţările dezvoltate, peste 1 din 10 femei vor prezenta cancer de sân. Factorii de risc la femeile aflate

în perioada fertilă au fost analizaţi în diferite studii care au constatat (Singletary, 2003):

- factorii de risc crescut sunt antecedente personale de cancer de sân, antecedentele faniliale, vârsta înaintată;

- factorii de risc moderat sunt densitatea mamară crescută pe mamografie, anomaliile histologice evidenţiate la biopsie şi expunerea la radiaţii;

- alţi factori de risc sunt vârsta la care survine prima sarcină la termen, absenţa sarcinilor şi a alăptării, înălţimea şi greutatea, consumul de alcool, coexistenţa altor cancere. Există şi o serie de factori care diminuă riscul, cum ar fi ovariectomia, modificarea stilului de viaţă,

27

unele medicamente, depistarea precoce, multiparitatea, alăptarea. În urma unor ample studii pe plan internaţional dintre care cel al Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1996), s-a constat că utilizatoarele de pilule contraceptive prezintă un risc uşor crescut de a fi diagnosticate cu cancer de sân pe tot parcursul perioadei de utilizare. Riscul este mai mare pentru cele care au început să utilizeze contraceptivele orale în adolescenţă. La 10 sau mai mulţi ani de la abandonarea contracepţiei orale, riscul de cancer mamar revine până la nivelul celui din populaţia generală, indiferent de antecedentele familiare, reproductive, zona geografică, apartenenţa etnică, dozele, tipurile de hormoni sau durata utilizării. În plus, cancerul de sân apărut la femeile foste utilizatoare după 10 ani în care nu au mai utilizat contraceptivele orale, a fost diagnosticat într-un stadiu mai precoce decât la cele care nu au utilizat vreodată contraceptive orale.

28

Conform constatărilor lui Marchbanks et al. (2002), riscul relativ pentru cancer de sân nu creşte semnificativ în concordanţă cu prelungirea perioadei de utilizare sau cu dozele mai mari de estrogen, rezultatele fiind similare pentru femeile de rase diferite. La pacientele cu risc crescut prin antecedente familiale pentru cancer de sân, ca şi la purtătoarele mutaţiei genei BRCA1, folosirea contraceptivelor orale nu influenţează riscul cancerului mamar. În concluzie, utilizarea contraceptivelor orale nu influenţează rata mortalităţii prin cancer mamar. Se consideră că ar putea fi vorba de o stimulare a unui cancer de sîn preexistent şi nu de o inducere a unei mutaţii şi în consecinţă a unei noi tumori. Latenţa dintre expunerea la hormonii conţinuţi în contraceptivele orale combinate considerate drept noxă şi carcinomul detectabil clinic este de 10-15 ani, ceea ce nu poate explica dezvoltarea cancerului de sîn la femeile tinere. Cancerul ovarian Cancerul ovarian reprezintă în multe zone ale

29

globului al doilea tip de cancer genital, din punct de vedere al frecvenţei. Factorii de risc recunoscuţi ca activi în apariţia cancerului ovarian sunt antecedentele familiale, terapia hormonală de substituţie, talcul, inductorii de ovulaţie şi dieta bogată în grăsimi. Factorii de protecţie sunt reprezentaţi de contracepţia orală, sarcina şi alăptarea, ligatura tubară şi histerectomia. Este demonstrat faptul că prelungirea duratei de utilizare a contraceptivelor orale reduce direct proporţional riscul de cancer ovarian. Rezultatele au arătat o scădere a riscului după primul an de utilizare de 10-12%, scădere care continuă până la 50% după 5 ani de utilizare şi se menţine cel puţin 10-15 ani după oprirea utilizării. Studiul CASH (Cancer and Steroid Hormone Study) a pus în evidenţă faptul că această reducere a riscului apare independent de tipul sau concentraţiile de estrogen sau progestină din pilulă, dar acelaşi studiu a relevat faptul că pilulele cu concentraţii mai mari de progestină au un efect mai intens din acest punct de

30

vedere (Hankinson et al., 1992). Mai recent, s-a constatat că nu există diferenţe în privinţa riscului de cancer ovarian între pilulele cu efecte androgenice şi cele cu efecte antiandrogenice. Efectul de protecţie persistă încă 10-15 ani după încetarea utilizării contraceptivelor orale combinate. Acelaşi efect este constatat şi pentru tumorile ovariene borderline. Contraceptivele orale nu oferă protecţie purtătoarelor de mutaţii ale genelor BRCA1 şi BRCA2. Recent s-a observat că reducerea riscului este mai accentuată în cazul pilulelor cu doze mici de hormoni (Lurie et al., 2007) Cancerul de endometru Rezultatele mai multor metaanalize au arătat reducerea la jumătate a riscului de cancer endometrial pentru utilizatoarele de contraceptive orale. Acest efect este cu atât mai puternic cu cât durata utilizării este mai mare şi persistă cel puţin 10 ani după încetarea contracepţiei. Efectul protector nu este prezent în cazul contraceptivelor secvenţiale.

31

Cancerul de col uterin Conform datelor actuale, există argumente în favoarea concepţiei că utilizarea pe termen lung a contracepţiei, adică peste 5 ani, se poate asocia cu un risc crescut pentru cancer de col (Franceschi, 2005). Această boală are ca factor etiologic principal infecţia cu HPV. În afară de contracepţie, alţi factori de risc sunt infecţia cu Chlamydia şi fumatul. Cercetările IARC (International Agency for Research on Cancer, 2004) au arătat creşterea riscului în paralel cu creşterea duratei de utilizarea a contracepţiei şi scăderea sa după oprirea contraceptivelor. Este obligatoriu screening-ul citologic periodic pentru utilizatoarele de contraceptive orale combinate. Cancerul hepatic Cele mai recente afirmaţii privitoare la utilizarea contraceptivelor orale şi cancerul hepatic arată că există o creştere a riscului pentru populaţia considerată de regulă ca având risc scăzut pentru acest tip de tumori, adică femeile de rasă albă fără boli hepatice. Afirmaţia

32

nu este valabilă pentru populaţia africană şi asiatică care este considerată ca având deja risc crescut. Riscul general de cancer la utilizatoarele de contraceptive orale O publicaţie recentă a lui Hannaford (BMJ, 2007) evaluează riscul general de cancer pentru utilizatoarele de contraceptive orale, ale cărui concluzii, rezultate în urma unui studiu a Royal College of General Practitioners desfăşurat pe o perioadă de 36 de ani în Marea Britanie, sunt că administrarea pilulei contraceptive nu creşte şansele femeii de a face cancer, dimpotrivă, reduce riscul pentru cele mai multe utilizatoare. Este subliniat şi faptul că în ţările dezvoltate în care funcţionează programe efective de screening pentru cancerul de col, pilula reprezintă o metodă contraceptivă sigură în ceea ce priveşte cancerul. În contrast, în ţările în curs de dezvoltare în care programele de screening şi serviciile medicale funcţionează necorespunzător, rata cancerului cervical este mare şi riscul este mai mare.

33

Reducerea cantităţii de etinilestradiol Diminuarea dozei de etinilestradiol pe tabletă de la 50 la 30-35 μg, a determinat o reducere a infarctului miocardic, hemoragiilor cerebrale şi trombozelor profunde. Diminuarea în continuare până la 0 μg, ca în pilula fără estrogeni, a determinat numai o reducere în continuare a riscului trombozelor venoase profunde. Studii actuale au constatat că femeile care utilizează pilule cu cantităţi mai mici de estrogeni (15-20 μg), abandonează mai precoce metoda, deoarece prezintă mai frecvent sângerări anormale. Aceleaşi studii nu constată diferenţe în ceea ce priveşte efectul contraceptiv între pilulele cu cantităţi mai mari sau mai mici de estrogeni. Modul de administrarea a contraceptivelor orale Analiza rezultatelor privind pilulele bifazice faţă de cele monofazice, a arătat că este dificil de stabilit care dintre acestea este mai eficientă în privinţa efectului contraceptiv, a tipului de sângerare şi a continuităţii în utilizare. Concluzia este că pilulele monofazice

34

reprezintă o alegere mai bună, fiind evaluate mai complet. Aceeaşi afirmaţie poate fi făcută şi în cazul pilulei trifazice comparată cu cea bifazică.

Aspecte

combinată

inovative

în

contracepţia

orală

Companiile de medicamente lansează periodic noi formule de contraceptive orale, de obicei axându-se pe reducerea efectelor secundare şi astfel obţinând creşterea ratei continuităţii în condiţiile menţinerii unei eficacităţi înalte. Noutăţile introduse în domeniul contraceptivelor orale combinate se referă la următoarele:

a) introducerea ciclurilor extinse, adică utilizarea

continuă timp de trei luni a unei pilulei combinate dedicate;

b) introducerea unui contraceptiv oral combinat conţinând o nouă progestină;

c) adoptarea

contracepţiei orale combinate denumită „quick start”;

unei

noi

modalităţi

de

începere

35

a

d) introducerea unor noi estrogeni în compoziţia contraceptivelor orale combinate.

a) Contracepţia orală combinată cu utilizare continuă

O problemă din ce în ce mai mult dezbătută de către experţii în sănătatea reproducerii este reprezentată de realitatea necesităţii sângerării lunare de privaţiune pe care o au utilizatoarele de contraceptive orale în perioada celor şapte zile de pauză a fiecărui ciclu lunar. Conform noilor cercetări, s-a constatat că femeile pot folosi continuu în condiţii de eficienţă şi siguranţă mai multe tipuri de contraceptive orale, prin înlăturarea pilulelor fără activitate hormonală din folie, acolo unde acestea există (5, 134). Reamintim că pilulele monofazice sunt acelea în care fiecare comprimat conţine aceeaşi cantitate de hormoni.

Regimul lunar de 21 de pilule active conţinând estrogeni şi progestină, urmat sau nu de 7 pilule fără activitate hormonală a fost creat pentru a induce sângerarea de privaţiune lunară şi în acest fel pentru a

36

mima ciclurile menstruale spontane. Prin administrarea pilulelor contraceptive combinate în mod continuu, este creată posibilitatea reducerii numărului de sângerări lunare din cursul unui an şi în acest fel de reducere a numărului total de zile de sângerare (90). Contraceptivele orale pentru utilizare continuă reduc, de asemenea, în mod semnificativ efectele secundare asociate întreruperii administrării de hormoni, aspecte care includ migrena, cefaleea, sindromul premenstrual, tulburările de dispoziţie şi sângerările lunare abundente sau dureroase pe care femeile le prezintă în special în zilele în care îşi administrează tabletele inactive hormonal (134).

Femeile care utilizează contraceptive orale continuu au o probabilitate dublă de a prezenta episoade de sângerare intermenstruală în comparaţie cu cele care folosesc regimurile cu pauză hormonală, ceea ce le determină pe multe să întrerupă utilizarea. Sângerările intermenstruale şi spotting-ul diminuează după aproximativ 8 luni de administrare (5, 90). Au fost

37

întreprinse cercetări asupra câtorva contraceptive orale diferite în scopul utilizării continue, ajungându-se la concluzii diferite în ceea ce priveşte controlul sângerărilor intermenstruale, dar şi alte efecte secundare

(120).

intermenstruale, dar ş i alte efecte secundare (120). Fig. 1 Seasonale, un nou contraceptiv combinat pentru

Fig. 1 Seasonale, un nou contraceptiv combinat pentru utilizare continuă, disponibil sub forma utilizabilă 3 luni. Femeia îşi administrează zilnic câte 1 pilulă timp de 84 zile, urmate de o pauză de 7 zile în care pot fi luate pilule inactive. Contraceptivele orale administrate în regim continuu reduce numărul total al zilelor de sângerare şi efectele secundare antrenate de acestea. (După T. Rabe)

Seasonale, una dintre formulările farmaceutice dedicate acestui tip de utilizare continuă, este ambalată în mod special pentru aceasta şi conţine per tabletă 150 μg de progestină reprezentată de levonorgestrel şi 30 de

38

μg estrogen reprezentat de etinilestradiol. Utilizatoarele îşi administrează zilnic câte o pilulă, timp de 84 de zile, adică 12 săptămâni şi apoi au o perioadă de 7 zile pauză sau cu pilule fără conţinut hormonal. Acest tip de contraceptive se bucură deja de un mare succes, cunoscut fiind că în primele 12 luni de la începerea comercializării au fost eliberate peste 260.000 de prescripţii numai în SUA.

O altă pilulă pentru administrarea continuă 3 luni, este Seasonique, care conţine 30 μg etinilestradiol, 150 μg levonorgestrel şi în plus în cele 7 zile câte 10 μg etinilestradiol zilnic.

În 2007, FDA a aprobat pentru administrarea zilnică continuă pe perioade mai lungi de timp a preparatului denumit Lybrel. Acesta conţine 90 μg levonorgestrel şi 20 μg etinilestradiol pe tabletă, fiind destinat administării continue nonciclice cu doze minime. Trialurile clinice asupra acestei ultime categorii de pilule, au arătat un indice Pearl de 1,26% şi absenţa sângerărilor la 79% dintre utilizatoare. Aceste cicluri

39

extinse pot fi luate în consideraţie şi de către utilizatoarele altor tipuri de contraceptive orale combinate care nu vor face pauză între folii, timp de 3, 6, sau mai multe luni.

Modalitatea de administrare în cicluri extinse este încă în studiu. Ea este acceptată de o mare proporţie dintre paciente şi medici şi analizele Cochrane au arătat că nu există diferenţe între ciclurile clasice de 28 de zile şi cele extinse în ceea ce priveşte eficacitatea contraceptivă, elementele de siguranţă, continuitatea utilizării şi gradul de satisfacţie al utilizatoarelor. Deşi deocamdată insuficiente, există date care constată că administrarea în cicluri extinse este însoţită de mai puţine cazuri de simptome menstruale cum ar fi cefaleea, fatigabilitatea, dismenoreea, iritaţiile genitale ş.a.

b) Contraceptivele orale combinate conţinând drospirenonă

Drospirenona este o nouă progestină, derivat al spironolactonei, care este prezentă în contraceptivul oral combinat numit Jasmine, introdus relativ recent de

40

Schering AG. Jasmine conţine 30 de μg de etinilestradiol şi 3 mg de drospirenonă şi este în uz în SUA, Australia şi Europa. Aceste pilule sunt la fel de eficiente ca şi celelalte contraceptive orale combinate în decursul primului an de utilizare, dar drospirenona, datorită proprietăţilor sale farmacologice speciale, oferă multiple beneficii pentru o parte dintre femei, în afara prevenirii sarcinii (120, 136).

Conform rezultatului trialurilor clinice, combinaţia dintre drospirenonă şi etinilestradiol diminuă creşterea părului în exces şi acneea la femeile care prezentau aceste simptome anterior administrării. În plus, studiile au arătat că drospirenona, determină o retenţie mai redusă de apă şi în consecinţă, un câştig ponderal mai mic legat de retenţia de lichide în comparaţie cu alte contraceptive orale combinate. În fine, alte trialuri au evidenţiat că unele utilizatoare prezintă o îmbunătăţire a tulburărilor disforice (9, 83,

111).

41

Efectele secundare ale combinaţiei dintre drospirenonă şi etinilestradiol sunt aceleaşi ca şi în cazul celorlalte contraceptive orale combinate şi se referă la cefalee, mastodinie, greaţă şi dureri abdominale. În Marea Britanie au fost raportate mai multe cazuri de tromboembolism venos, ceea ce a ridicat întrebarea asupra unui eventual risc crescut legat de drospirenonă, dar nu a fost furnizată nici o dovadă epidemiologică care să sugereze că drospirenona ar creşte riscul tromboembolismului venos în comparaţie cu celelalte contraceptive orale combinate (57).

c) Metoda „Quick start”

Metoda „Quick start” reprezintă o noutate în ceea

ce priveşte iniţierea contracepţiei orale, introdusă pentru

a ameliora acceptabilitatea (102). Metoda constă în

aceea că femeia îşi administrează prima pilulă chiar în ziua consilierii contraceptive, fără a mai aştepta menstruaţia care va urma, indiferent în ce zi a ciclului menstrual se află. Este necesară excluderea atât a unei sarcini existente cât şi a necesităţii aplicării contracepţiei

42

de urgenţă. Utilizatoarele trebuie să folosească o metodă contraceptivă adiţională pentru următoarele 7 zile.

Metoda poate determina o întârziere hemoragiei de privaţiune care urmează primului ciclu de utilizare. Poate fi utilizată şi în cazul trecerii de la o metodă de contracepţie, alta decât cea orală.

d) Noi estrogeni în compoziţia contraceptivelor orale combinate

În viitorul apropiat, vor fi introduse noi preparate conţinând estradiol valerat în combinaţie cu dienogest, precum şi estrogeni naturali de tipul 17β estradiolului asociat cu nomegestrol acetat.

Estetrolul (E4), un alt estrogen natural, este în momentul de faţă obiectul unor cercetări clinice pe voluntari (55). Acest steroid este produs de ficatul uman fetal numai în cursul sarcinii şi cercetările întreprinse până în prezent au arătat că din punct de vedere farmacologic şi clinic el acţionează pe vagin, uter, inclusiv endometru, os şi creier. În prezenţa

43

estradiolului, el acţionează atât in vitro cât şi in vivo, ca un adevărat antagonist estrogenic, cu intensitate comparabilă cu cea a tamoxifenului şi ovariectomiei şi în funcţie de doză inhibă ovulaţia. Studiile aflate în derulare testează efectele sale contraceptive în asociere cu progesteronul sau desogestrelul şi rezultatele obţinute până în prezent sugerează că efectele secundare mai reduse, interacţiunile mai slabe asupra funcţiilor hepatice, diminuarea riscurilor cardio-vasculare şi afecţiunilor colecistului, precum şi efectul de protecţie faţă de cancerul de sân îl fac un candidat valoros care ar putea înlocui etinilestradiolul în contraceptivele orale combinate.

3.1.2. Contraceptivele orale numai cu progestină („estrogen-free”)

Recent a fost lansat un nou contraceptiv oral conţinând numai desogestrel ca progestină, adică pilula Cerazette, produsă de Organon. Aceasta este disponibilă

44

în special în Brazilia, Ecuador, Hong Kong şi unele ţări

din estul Europei.

Utilizatoarele îşi administrează zilnic o pilulă care conţine 75 de μg de desogestrel.

Contraceptivele fără estrogeni acţionează prin două mecanisme: instalarea unei bariere locale la nivelul mucusului cervical şi suprimarea ovulaţiei care devine manifestă în 97% dintre cicluri la 7-12 luni de la începerea administrării. Indicele Pearl este de 0,14%, adică semnificativ mai mic în comparaţie cu valoarea de 1,17% constatată pentru pilulele numai cu levonorgestrel. La debutul tratamentului a fost observată

o incidenţă mai mare a amenoreei şi sângerărilor

anormale la femeile din grupul care au primit pilula numai cu desogestrel, faţă de cele din grupul cu levonorgestrel. După mai multe luni de administrare,

numărul cazurilor de sângerări anormale în grupul numai

cu desogestrel a scăzut.

Spre deosebire de alte pilule numai cu acţiune progestativă, care acţionează în special prin îngroşarea

45

mucusului cervical împiedicând astfel ascensiunea transcervicală a spermatozoizilor, desogestrelul acţionează mai ales prin împiedicarea ovulaţiei (45, 76). În plus, desogestrelul este unic printre pilulele numai cu progestină, prin aceea că femeia îşi poate administra pilula şi cu 12 ore întârziere fără ca eficacitatea să fie redusă (76), datorită nivelurilor hormonale obţinute (21) şi spre deosebire de celelalte pilule similare, a căror eficacitate este compromisă dacă pilula este administrată cu peste 3 ore întârziere.

Trialurile clinice au constatat aproximativ 0,2 sarcini per 100 femei (2 sarcini la 1000 de femei) care au folosit corect desogestrelul în cursul primului an de utilizare, procent similar celui al contraceptivelor orale combinate. Această concluzie este totuşi pusă la îndoială de unii cercetători, care consideră că nu există suficiente argumente pentru a afirma că desogestrelul este la fel de eficient ca şi contraceptivele orale combinate, deoarece nu au fost încheiate suficiente trialuri clinice pentru o comparaţie directă (43).

46

Aspecte inovative în contracepţia orală numai cu progestine

Cercetările actuale sunt orientate către găsirea unor noi produşi din categoria progestinelor cum ar fi progestine cu activitate antihistaminică, cu un plus de activitate de inhibiţie a sulfatazei, modulatori ai receptorilor pentru androgeni şi modulatori ai receptorilor pentru progesteron. În plus, o serie de progestine noi sunt deja în curs de testare în privinţa efectului contraceptiv, de exemplu, nomegestrol acetat, nestorone, trimegeston, care pot fi folosite în contracepţia orală, inele vaginale, contracepţia transdermală cu plasturi sau gel şi chair în cadrul terapiei hormonale de substituţie.

3.1.3. Inelele vaginale

Inelele vaginale reprezintă o metodă de administrare a steroizilor sexuali pe cale vaginală, ceea ce permite un excelent control al ciclului cu o expunere

47

la niveluri hormonale mult mai mici hormonale şi mai constante comparativ cu contraceptivele orale combinate.

Metoda constă în plasarea în vagin şi menţinerea pe loc permanent trei săptămâni sau un an, în funcţie de model, a unui inel eliberator de hormoni ce trebuie înlocuit periodic.

În momentul actual există 2 tipuri pe piaţă şi multe altele în trialuri clinice.

Eficacitatea apreciată prin indicele Pearl este de 1,2 – 1,5 sarcini la 100 de femei în primul an de utilizare tipică.

Modul de acţiune se referă la eliberarea numai de progestină sau de progestină şi estrogen la nivelul preţilor vaginului şi prin intermediul acestora în torentul circulator. Astfel se previne ovulaţia, se determină îngroşarea mucusului cervical şi se suprimă proliferarea endometrială.

48

Inelele

vaginale

mai

vechi

au

fost

rezultatul

cercetărilor OMS şi conţineau numai levonorgestrel.

Inelele vaginale introduse recent pe piaţă în unele ţări, oferă ca noutate metoda combinaţiei de estrogen şi progestină în prevenirea apariţiei sarcinii. Femeile pot controla utilizarea inelelor vaginale deoarece pacienta trebuie să-şi insere singură inelul în vagin, plasându-l în aşa fel încât să fie confortabil. De regulă, inelul se plasează cel mai bine în porţiunea superioară a vaginului. Studiile efectuate în ţările în curs de dezvoltare au arătat că utilizatoarele au respectat regulile de utilizare corectă în proporţie mai mare decât în cazul contraceptivelor orale combinate (24, 40).

Inelul va rămâne pe loc zi şi noapte fără a necesita o atenţie deosebită. Hormonii difuzează continuu din rezervorul din cadrul inelului, iniţial la nivelul ţesuturilor vaginale şi apoi în circulaţie. Dacă este necesar, inelul poate fi îndepărtat pentru o perioadă de până la 3 ore în vederea contactului sexual, pentru curăţare sau pentru alte motive.

49

Acceptabilitatea. Studiile efectuate până în prezent au arătat că acest tip de contraceptiv este bine tolerat de către femei, fiind uşor de inserat, uşor de îndepărtat şi nu necesită întreţinere zilnică. Cu toate acestea au fost depistate câteva limitări determinate în special de nesiguranţa inserării corecte sau de evitarea atingerii organelor genitale proprii.

Noile inele vaginale combinate

Formula combinată NuvaRing dezvoltată de compania farmaceutică Organon, este primul inel vaginal cu disponibilitate mare pe piaţă. Acesta a fost aprobat în 9 ţări europene încă din anii 1990, ceea ce reprezintă pente 30 de ani de la obţinerea primului patent pentru inele vaginale.

NuvaRing este disponibil în SUA, dar şi în Brazilia şi Chile, precum şi în ţările din Europa, Australia şi Canada. Disponibilitatea sa în ţările în curs de dezvoltare pare improbabilă datorită costului ridicat.

50

NuvaRing eliberează 120 micrograme de etonogestrel şi 15 micrograme de etinilestradiol pe zi. Femeile utilizează NuvaRing 3 săptămâni, apoi îl înlătură pentru o săptămână, interval în care apare sângerarea de privaţiune. Pentru fiecare ciclu de 4 săptămâni, este necesar un nou NuvaRing, ceea ce preprezintă 13 inele pe an. Un singur inel poate fi activ până la 35 de zile (93).

În momentul de faţă se desfăşoară studii asupra utilizării continue a inelului vaginal, în ideea că femeile le pot folosi 4 săptămâni consecutiv, sărind peste perioada în care se aşteaptă sângerarea de privaţiune

(93).

care se a ş teapt ă sângerarea de priva ţ iune (93). NuvaRing este primul inel

NuvaRing este primul inel vaginal disponibil într-un mare număr de ţări. Eliberează o formulă combinată (etinilestradiol şi etonogestrel). (După T. Rabe)

51

Un alt inel aflat încă în trialuri clinice, eliberează o combinaţie de 150 micrograme de nestorone, o altă progestină, şi 15 micrograme de etinilestradiol pe zi. Acest inel a fost dezvoltat de către Populational Council în mod special pentru utilizarea în tările în curs de dezvoltare. El este utilizabil peste 12 luni, ceea ce îl face mai eficient raportat la preţ, comparativ cu NuvaRing. Utilizatoarele vor menţine inelul pe loc 3 săptămâni, îl vor îndepărta în săptămâna a 4-a pentru sângerarea de privaţiune, apoi îl vor reinsera pentru alte 3 săptămâni (70). Aceste calităţi îi conferă avantajul controlului de către utilizatoare fără necesitatea vreunei intervenţii medicale, spre deosebire de alte metode de lungă durată.

Nestorone este un derivat 19-norprogesteron non- androgenic şi foarte activ atunci când este administrat pe cale non-orală, ca de exemplu în inelele vaginale, implante sau preparatele transdermale, dar inactiv pe cale orală.

Ca eficacitate, inelele combinate eliberează cantităţi suficiente de estrogen şi progestină pentru a

52

preveni ovulaţia (93), în plus, progestina determină îngroşarea mucusului cervical şi suprimă proliferarea endometrială (131). O analiză pe 233 de femei utilizatoare ale NuvaRing în Canada, Europa şi USA, au fost constatate 1,2 sarcini la 100 de femei în primul an de utilizare, utilizarea fiind corectă în 86% dintre cicluri.

(40).

Dintre efectele secundare, se poate spune că problemele legate de sângerare sunt mai puţin frecvente la utilizatoarele inelelor vaginale combinate faţă de utilizatoarele contraceptivelor orale combinate (24, 40, 99) sau ale inelelor numai cu progestină. Sângerările pe parcursul utilizării pot fi prezente, dar acest efect secundar nu este unul obişnuit. Alte efecte secundare apar la fel de frecvent la utilizatoarele inelelor combinate ca şi la cele care folosesc contraceptive orale combinate (24), în lotul menţionat, cel mai adesea fiind raportate cefaleea şi vaginita, fiecare fiind constatată la mai puţin de 6% dintre utilizatoare. Alte efecte secundare prezente la mai puţin de 5% dintre utilizatoare au fost leucoreea,

53

creşterea în greutate, greaţa, indispoziţiile, mastodinia, durerile abdominale, acneea (40).

Inelele vaginale numai cu progestine

În prezent sunt disponibile două tipuri de inele vaginale numai cu progestine, unul este Progering, care conţine progesteron natural şi celălalt conţine o progestină sintetică, adică nestorone. Acestea acţionează prin îngroşarea mucusului cervical care împiedică penetrarea spermatozoizilor, la care se poate adăuga ca efect asociat blocarea ovulaţiei şi a maturării endometriale.

Deoarece inelele doar cu progestine sunt mai puţin eficiente decât cele care conţin combinaţii estroprogestative, folosirea lor este recomandată în timpul lactaţiei ţinând cont că şi aceasta are un oarecare efect contraceptiv propriu. În plus nu conţin estrogeni care ar putea reduce secreţia lactată.

54

Principalele motive de întrerupere sunt diversificarea alimentaţiei pentru nou-născut fapt care permite adoptarea unei metode mai eficiente şi hemoragiile care sunt frecvent prezente în cazul produselor doar cu progestative.

Inelul Progering. Eficienţa contraceptivă nu este diferită de cea a DIU. Fiecare inel eliberează 10mg de progesteron zilnic pentru o perioadă de aproximativ 3 luni. Femeile pot folosi această metodă în timpul perioadei de alăptare, aproximativ timp de un an, după care eficienţa se reduce. Progering a fost aprobat pentru folosinţă în Peru şi Chile. Într-un studiu efectuat în Chile, au fost raportate efecte adverse la circa 5% dintre utilizatoare care au acuzat leucoree, disconfort urinar şi infecţii genitale. Există şi varianta destinată suplimentării tratamentului hormonal necesar procedeelor de fertilizare in vitro, numit Fertiring.

Inelul cu Nestorone. Acesta a fost dezvoltat de către Population Council, fiind similar inelului cu progesteron. Studiile clinice cu inele cu Nestorone au

55

fost oprite până în momentul obţinerii unor finanţări suplimentare.

Date inovative

Studiile asupra metodei inelelor vaginale continuă şi în momentul de faţă se află în faza trialurilor preclinice şi clinice şi alte modele ce eliberează steroizi în scop contraceptiv şi / sau substanţe bactericide. Sunt de asemenea testate în scopul folosirii contracepţiei transvaginale antiprogestine, modulatori ai receptorilor progesteronului, estrogeni, antiestrogeni, modulatori ai receptorilor estrogenici.

3.1.4. Contracepţia transdermală

Contraceptivele transdermale sub formă de plasturi eliberează constant prin piele o combinaţie de estroprogestine. Plasturele este controlat de utilizatoare şi necesită menţinerea timp de o săptămână. Alte forme aflate în studiu sunt spray-urile şi gelurile.

56

Plasturele contraceptiv

Singurul produs este Ortho Evra, valabil în USA, Asia şi Europa. Produsul eliberează 150 micrograme de progestină sub formă de norelgestromin şi 20 micrograme de etinilestradiol pe zi. Fiecare plasture este purtat timp de o săptămână după care este înlocuit, în aşa fel încât pacienta este purtătoare de plasture timp de 3 săptămâni, urmate de una fără plasture.

Mecanismul de acţiune este reprezentat de prevenirea ovulaţiei şi a creşterii endometriale. Studiile au fost efectuate în prezent pe aproximativ 3300 femei.

Modul de utilizare. Aplicarea se face în primele 5 zile de la debutul menstruaţiei şi apoi se schimbă săptămânal, folosindu-se câte un loc nou în fiecare săptămână care nu se mai modifică după aplicare. În a 4- a săptămână se face pauză pentru a permite hemoragia de privaţiune, cu excepţia cazurilor când se doreşte ca aceasta să fie împiedicată prin administrarea unui alt plasture. Studiile randomizate efectuate au arătat o rată de folosire corectă de 88% comparativ cu 78% pentru

57

contraceptivele orale, iar pentru studiile individuale o rată de folosire corectă de circa 90%. Sunt mai uşor de folosit de către tinerele femei sub 20 de ani care au avut dificultăţi în folosirea formelor orale.

Eficacitatea estimată a indicat o rată de sarcinilor de 6 la 1000, adică un indice Pearl de 0,6%. Chiar în cazul unor utilizări incorecte pe parcurs rata eficienţei este înaltă, respectiv de 8 ‰ dintre utilizatoare rămân gravide în primul an de folosire. Un alt studiu a găsit o rată de sarcină în cazul folosirii corecte de 1,1 la 1000 şi respectiv 1,3 la 1000 în cazul folosirii incorecte, mai mică decât în cazul femeilor care au utilizat contraceptive orale. Se pare că eficacitatea este mai mică pentru femeile cu greutatea de peste 90 kg, probabil prin faptul că aceste femei pot metaboliza mai rapid hormonii sau că ţesutul adipos suplimentar absoarbe steroizii şi astfel se reduc nivelurile circulante ale acestora.

Efectele adverse. Principalele efecte negative raportate sunt iritaţia tegumentară şi rash-ul la locul aplicării, pentru aproximativ 2% dintre cazuri. Celelalte

58

efecte raportate sunt similare contraceptivelor orale. Incidenţa hemoragiilor din cursul administrării sau a spotting-ului se reduce pe măsura continuării utilizării, cu toate că se pare că este mai mare de 18% în cadrul primului ciclu de folosire, reducându-se ulterior progresiv.

Ortho Evra este un plasture pătrat cu latura de 4,45 cm de culoarea pielii sau culori diferite. Este format din trei straturi, unul exterior protectiv din poliester, un strat mijlociu medical şi unul interior îndepărtat înaintea aplicării. Stratul adeziv eliberează hormonii prin piele. El poate fi aplicat în regiunea fesieră, abdomenul inferior, braţe sau partea toracică superioară, cu excepţia regiunilor mamare. Plasturii aderă bine la piele permiţând activităţile cotidiene ca baia, înotul, exerciţiile fizice chiar şi în climat umed. Plasturele cade complet în aproximativ 2% din cazuri mai ales atunci când este aplicat pe o zonă dată înainte cu uleiuri, creme sau farduri.

59

FDA consideră că acest plasture induce la utilizatoare niveluri plasmatice ale estrogenilor cu până la 60% mai mari decât cele ale consumatoarelor de contraceptive orale combinate conţinând 35 μg de etinilestradiol.

Un alt model de plasture numit Fidencia se află în faza III de trial clinic fiind produs de către Schering. Are dimensiunile la jumătate faţă de Evra şi eliberează 50 micrograme de gestodene şi 18 micrograme de etinilestradiol. El va fi disponibil în farmacii în următorii ani. În viitor este preconizată şi apariţia unui plasture cu nestorone, care actualmente este în faza de testare.

cu nestorone, care actualmente este în faza de testare. Spray-urile contraceptive Spray-urile contraceptive sunt o

Spray-urile contraceptive

Spray-urile contraceptive sunt o nouă metodă de administrare a unei doze

prestabilite

de

(După T. Rabe)

60

steroizi.

Progestina nestorone, folosită în timpul lactaţiei poate fi administrată transdermal şi sub formă de spray sau gel. Sunt efectuate studii de fază I, începute în Australia în 2004. Mecanismul spray-ului eliberează o doză prestabilită pe piele care este absorbită instantaneu fără riscul de a fi spălată. Hormonul este colectat în tegument din care este eliberat lent în circulaţie. Un studiu clinic cu nestorone gel aplicat pe piele zilnic timp de trei luni a blocat ovulaţia la 83 % din participante prin aplicarea a 1,2mg pe zi.

3.1.5. Preparatele injectabile lunare

Contraceptivele injectabile combinate care conţin o progestină şi un estrogen, sunt în prezent din nou în atenţia consumatorilor şi producătorilor. Formulările combinate sunt injectate în general o dată, lunar, la 28- 35 de zile, faţă de cele administrate la fiecare două sau trei luni, cum sunt contraceptivele injectabile numai cu progestină ca de exemplu noethindrone enanthate (NET

61

– EN) şi medroxiprogesteron acetat depot (DMPA). Comparate cu injectabilele numai cu progestină, cele combinate induc mai puţine tulbur