GHIDURILE ESC

doi:10.1093/eurheartj/ehp297

Ghidul pentru diagnosticul si managementul

hipertensiunii pulmonare
Grupul de lucru pentru Diagnosticul si Tratamentul Hipertensiunii pulmonare
al Societatii Europene de Cardiologie (ESC) si al Societatii Europene pentru
Probleme Respiratorii (SEPR), sprijinit de Societatea Internationala pentru
transplant de Inima si Plamni.
Autori/Membrii grupului de lucru: Nazzareno Gali (conducatorul grupului) (Italia)*; Marius M Hoeper (Germania); Marc
Humbert (Franta); Adam Torbicki (Polonia); Jean-Luc Vachiery (Franta); Joan Albert Barbera (Spania); Maurice Beghetti
(Elvetia); Paul Corris (Marea Britanie); Sean Gaine (Irlanda); J. Simon Gibbs (Marea Britanie); Miguel Angel Gomez-Sanchez
(Spania); Guillaume Jondeau (Franta); Walter Klepetko (Austria); Christian Opitz (Germania); Andrew Peacock (Marea
Britanie); Lewis Rubin (SUA); Michale Zellweger (Elvetia); Gerald Simonneau (Franta).
Comitetul ESC pentru ghiduri practice (CPG): Alec Vahanian (conducatorul grupului) (Franta); Angelo Auricchio (Elvetia);
Jeroen Bax (Olanda); Claudio Ceconi (Italia); Veronica Dean (Franta); Gerasimos Filippatos (Grecia); Christian Funck-Brentano
(Franta); Richard Hobbs (Marea Britanie); Peter Kearney (Irlanda); Theresa McDonagh (Marea Britanie); Keith McGregor
(Franta); Bogdan A. Popescu (Romnia); Zeljiko Reiner (Croatia); Udo Sechtem (Germania); Per Anton Sirnes (Norvegia);
Michal Tendra (Poland); Panos Vardas (Grecia); Petr Widimsky (Republica Ceha).
Referentii documentului: Udo Sechtem (coordonatorul grupului de referenti CGP) (Germania); Nawwar Al Attar (Franta);
Felicia Andreotti (Italia); Michael Aschermann (Republica Ceha); Riccardo Asteggiano (Italia); Ray Benza (SUA); Rolf Berger
(Olanda); Damian Bonnet (Franta); Marion Delcroix (Belgia); Luke Howard (Marea Britanie); Anastasia N Kitsiou (Grecia); Irene
Lang (Austria); Aldo Maggioni (Italia); Jens Erik Nielsen Kudsk (Danemarca); Myung Park (SUA); Pasquale Perrone-Filardi
(Italia); Suzanna Price (Marea Britanie); Maria Teresa Subirana Domenech (Spania); Anton Vonk-Noordegraaf (Olanda); Jose
Luis Zamorano (Spania)

Declaratiile tuturor autorilor si revizuitorilor sunt disponibile pe situl ESC: www.escardio.org/guidelines.

Cuprins
Abrevieri si acronime ......................................................................... 2 6.As risc ai
Preambul ............................................................................................ 3 pecte hipertensiunii pulmonare ................................................. 11
genet
1. Introducere ......................................................................... 4 ice,
2. Definitii ............................................................................... 7 epide
3. Clasificarea clinica a hipertensiunii pulmonare .................. 7 miol 7.1.1 Prezentarea clinica ................................................. 14
4. Patologia hipertensiunii pulmonare ................................. 10 ogice 7.1.2 Electrocardiograma ................................................ 14
si 7.1.3 Radiografia toracica ................................................ 14
5. Patobiologia hipertensiunii pulmonare ............................ 10 facto
ri de
*Adresa pentru corespondenta: : Insutitutul de Cardiologie, Spitalul Universitar din Bologna, Via Massarenti, 9, 40138 Bologna, Italia. Tel: +39 051 349 858, Fax: +
39 051 344 859, Email: nazzareno.galie@unibo.it Gilbert Habib, Service de Cardiologie, CHU La Timone, Bd Jean Moulin, 13005 Marseille, France. Tel: 033 4 91 38
63 79, Email: gilbert.habib@free.fr

Continutul acestor ghiduri ale Societatii Europene de Cardiologie (ESC) a fost publicat pentru uz personal si educational. Nu este autorizata utilizarea comerciala. Nici o parte a ghidurilor
ESC nu poate fi tradusa sau reprodusa sub nici o forma fara permisiunea scrisa a ESC. Permisiunea poate fi obtinuta pe baza prezentarii unei cereri scrise la Oxford University Press,
editorul European Heart Journal si partii autorizate sa se ocupe de astfel de permisiuni n numele ESC.

Declaratie. Ghidurile ESC reprezinta punctul de vedere al ESC si au fost realizate dupa o analiza atenta a dovezilor disponibile n momentul n care au fost scrise. Medicii sunt
ncurajati
sa le ia pe deplin n considerare atunci cnd si exercita judecata lor clinica. Cu toate acestea ghidurile nu se suprapun peste responsabilitatea individuala a profesionistilor din domeniul
sanatatii de a lua decizii adecvate n circumstante individuale n consultarea pacientilor. Este, de asemenea, responsabilitatea medicilor de a verifica normele si reglementarile aplicabile
la medicamente si dispozitive n momentul prescriptiei.
c Societatea Europeana de Cardiologie 2009. Toate drepturile rezervate. Pentru drepturi de autor: journals.permissions@oxfordjournals.org.
2 Ghidurile ESC

7.1.4 Teste functionale pulmonare si gazometrie

arteriala ........................................................................................... 14
7.1.5 Ecocardiografie ............................................................ 14
7.1.6 Scintigrafie pulmonara si raportul ventilatie/
perfuzie ............................................................................................ 16
7.1.7 Tomografie computerizata de nalta rezolutie,
tomografie computerizata cu substanta de contrast si angiografie
pulmonara ........................................................................................ 16
7.1.8 Rezonanta magnetica nucleara cardiaca..................... 17
7.1.9 Teste sangvine si imunologie ...................................... 17
7.1.10 Ultrasonografie abdominala ..................................... 17
7.1.11 Cateterism cardiac drept si vasoreactivitate ............. 17
7.1.12 Algoritm de diagnostic .............................................. 18
7.2 Evaluarea severitatii ......................................................... 22
7.2.1 Parametrii clinici, ecocardiografici si hemodinamici ... 22
7.2.2 Capacitatea de efort ................................................... 23
7.2.3 Markeri biochimici ...................................................... 24
7.2.4 Evaluarea cuprinzatoare a prognosticului ................... 25
7.2.5 Definirea statusului pacientului .................................. 26
7.2.6 Scopurile tratamentului si strategia de urmarire
(a se vedea de asemenea sectiunile 7.3.7. si Tabelul 22) ................. 27
7.3 Tratament ......................................................................... 27
7.3.1. Masuri generale ......................................................... 28
Activitatea fizica si reabilitarea supervizata ...................... 28
Sarcina, contraceptia si terapie hormonala post-
menopauza .............................................................................. 28
Calatoriile ......................................................................... 28
Suportul psihologic ............................................................ 28
Prevenirea infectiilor ......................................................... 29
Tratament chirurgical electiv ............................................ 29
7.3.2. Terapia de sustinere .................................................. 29
Anticoagulante orale ......................................................... 29
Abrevieri si acronime
Diuretice ............................................................................ 29 AIR - Studiul Randomizat cu Iloprost Aerosolizat
Oxigen ............................................................................... 30 ALPHABET - Studiul European pentru Hipertensiune Arteriala
Digoxin .............................................................................. 30 Pulmonara si Beraprost
7.3.3. Tratament medicamentos specific ............................. 30 APAH - hipertensiune arteriala pulmonara asociata.
Blocante ale canalelor de calciu ........................................ 30 ARIES - studiul de eficacitate randomizat, dublu-orb, controlat
Prostanoizi......................................................................... 31 placebo, multicentru pentru Ambrisentan n hipertensiunea
Antagonisti ai receptorilor pentru endotelina .................. 32 arteriala pulmonara.
Inhibitori de fosfodiesteraza tip 5 ..................................... 34 DSA - defect septal atrial
Substante experimentale si strategii medicale BENEFIT - efectele Bosentanului la formele neoperabile de
alternative ................................................................................ 35 hipertensiune pulmonara cronica trombembolica
Terapie combinata ............................................................ 35 SAB- septostomie atriala cu balon
Interactiuni medicamentoase ........................................... 36 BNP - peptidul natriuretic cerebral
7.3.4. Tratamentul aritmiilor................................................ 38 BREATHE - studiul randomizat pentru Bosentan viznd terapia cu
7.3.5. Septostomia atriala cu balon ..................................... 38 antagonisti ai receptorilor endotelinei
7.3.6. Transplantul ............................................................... 38 BCC - blocant al canalelor de calciu
7.3.7. Algoritmul de tratament ........................................... 39 CHD - boala congenitala de cord
7.3.8. Tratamentul n faza terminala si considerente IC - indexul cardiac
etice .......................................................................................... 40 DC - debitul cardiac
7.4. Subgrupuri specifice de HTP ........................................... 42 COMBI - terapia combinata cu Bosentan si Iloprost aerosolizat n
7.4.1. Hipertensiunea arteriala pulmonara n populatia hipertensiunea arteriala pulmonara idiopatica
pediatrica ................................................................................. 42 BPOC - Bronhopneumopatie obstructiva cronica
Diagnostic .......................................................................... 43 BTC - boala de tesut conjunctiv
Terapie .............................................................................. 43 CT - Computer Tomografie
7.4.2. Hipertensiunea arteriala pulmonara asociata cu HTPCT - hipertensiune pulmonara cronica trombembolica
sunturi cardiace congenitale ................................................... 44 EARLY - Studiul cu antagonisti ai endotelinei la pacientii cu
Diagnostic .......................................................................... 44 hipertensiunea arteriala pulmonara cu simptomatologie usoara
Terapie .............................................................................. 44 ECG - electrocardiograma
7.4.3. Hipertensiunea arteriala pulmonara asociata bolilor ARE - antagonist al receptorului endotelinei
de tesut conjunctiv ................................................................... 46 HIV - virusul imunodeficientei umane
3 Ghidurile ESC

HTPAI - hipertensiune arteriala pulmonara idiopatica

INR - raportul international normalizat
i.v. - intravenos
VS - ventricul/ventricular stng
NO - oxid nitric
NT-proBNP - fragmentul N-terminal al pro-peptidului natriuretic
cerebral
PACES - Studiul despre combinarea Epoprostenolului siSitaxsentan
Sildenafilului n hipertensiunea arteriala pulmonara
AP - artera pulmonarapulmonara
HTPA - Hipertensiune Arteriala Pulmonara
PAP - Presiunea n Artera Pulmonarat.o.z. - de trei ori pe zi
EAP - Endarterectomie pulmonara
HTP - Hipertensiune Pulmonara
PHIRST - hipertesniunea arteriala pulmonara si raspunsul la
Tadalafil
BVOP - boala venocluziva pulmonaraSanatatii
RVP - rezistenta vasculara pulmonara
PCB - presiunea capilara blocata
PAD - presiunea n atriul drept
TRC - trial randomizat si controlat
puterea recomandarii unei anumite optiuni terapeu-
Preambul tice sunt cntarite si notate conform unor scale pre-
definite, asa cum este subliniat n Tabelele 1 si 2.
Ghidurile si Documentele de Consens ale Expe-
Expertii din comisiile care se ocupa cu redactarea
rtilor sumarizeaza si evalueaza toate dovezile dispo-
au dat declaratii de interese n legatura cu toate rela-
nibile n acest moment despre un anumit subiect cu
tiile pe care le-ar putea avea care ar putea fi consi-
scopul de a ajuta medicii n selectarea celei mai bune
derate ca exprimnd un real sau potential conflict de
strategii de management pentru un pacient tipic sufe-
interese. Aceste declaratii de interese sunt tinute la
rind de o afectiune data, tinnd cont att de impactul
dosar la Casa Europeana a Inimii, sediul central al ESC.
asupra prognosticului, ct si de raportul risc/beneficiu
Orice schimbari ale conflictelor de interese care apar
al unui anumit diagnostic sau metoda terapeutica.
n cursul perioadei de redactare trebuie anuntate ESC.
Ghidurile nu nlocuiesc tratatele medicale. Implicatiile
Raportul Grupului de Lucru a fost n mod comun si
legale ale ghidurilor medicale au fost discutate ante-
complet suportat financiar de ESC si de Societatea
rior.
Europeana pentru Probleme Respiratorii (SEPR) si a
In ultimii ani a fost emis un numar mare de Ghi-
fost dezvoltat n lispa oricarei implicari a industriei.
duri si Documente de Consens al Expertilor de catre
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CGP)
Societatea Europeana de Cardiologie (ESC), ct si de
supervizeaza si coordoneaza pregatirea noilor ghiduri
catre alte societati si organizatii. Tinndu-se cont de
si Documente de Consens al Expertilor realizate de
impactul asupra practicii clinice, au fost stabilite cri-
Grupurile de Lucru, grupuri de experti si ntruniri
terii de calitate cu scopul de a face ca toate deciziile sa
pentru consens. De asemenea, Comitetul este res-
fie transparente pentru utilizator. Recomandarile
ponsabil cu procesul de aprobare a Ghidurilor si a
pentru formularea si emiterea Ghidurilor si Docu-
Documentelor de Consens al Expertilor si declaratii.
mentelor de Consens al Expertilor pot fi gasite pe site-
Din momentul n care documentul a fost finalizat si
ul
aprobat de catre toti expertii implicati n Grupul de
ESC.(http://www.escardio.org/knowlegde/guidelines)
Lucru, este supus verificarii unor experti neimplicati.
Pe scurt, expertii n domeniu sunt selectati si
Documentul este revazut si n final aprobat de catre
ntreprind o trecere n revista comprehensiva a do-
CGP si ulterior publicat. Ghidul pentru diagnostic si
vezilor publicate n legatura cu management-ul si
tratament al hipertensiunii pulmonare a fost redactat
preventia unei anumite afectiuni.
de Grupul de Lucru comun al ESC si SEPR si docu-
Nu se tine cont de studiile clinice nepublicate. Se
mentul a fost aprobat de catre CGP al ESC si de catre
efectueaza o evaluare critica a procedurilor diag-
Comitetul Stiintific al SEPR.
nostice si terapeutice, incluznd estimarea raportului
Dupa publicare, raspndirea mesajului este de
risc/beneficiu. Sunt incluse estimarile prognosticului
maxima importanta. Versiuni de buzunar si versiuni
de sanatate asteptat pentru grupuri sociale mai largi, descarcabile de tip "asistent personal digintal" (PDA)
n cazurile n care exista date. Nivelul de dovezi si
4 Ghidurile ESC

sunt utile la patul pacientului. Unele studii au aratat ca

utilizatorii tinta uneori nu cunosc existenta ghidurilor
sau pur si simplu nu le aplica n practica. Asadar acesta
este motivul pentru care programele de implementare
a noilor ghiduri formeaza o componenta importanta a
raspndirii datelor. Sunt organizate ntlniri de catre
ESC si sunt directionate catre Societatile Nationale
membre si lideri de opinie cheie din Europa. De ase-
Tabelul 1. Clase de recomandare
Clase deDefinitia
recomandare
Clasa I
este benefic, util, eficient.
Clasa II
utilitatea/eficacitatea unui anumit tratament sau procedura.
Dovezile/opiniile pledeaza pentru utilitate/eficacitate.
Clasa IIA
Utilitatea/eficacitatea sunt mai putin concludente.
Clasa IIB
Dovezi sau consens general ca un anumit tratament sau procedura nu
Clasa III
este utila/eficienta si n unele cazuri poate fi daunatoare.

Tabelul 2. Niveluri de evidenta

Date povenite din multiple studii randomizate sau metaanalize
Dovezi de nivel
A
Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau din studii mari,
Dovezi de nivel
nerandomizate
B
Consens de opinie al expertilor si/sau studii mici, studii retrospective,
Dovezi de nivel
register
C
sau studiu(i) mari de evaluare a preciziei si acuretetii n cazul testelor sau strategiilor diagnostice.
Asadar, sarcina de a redacta Ghiduri sau Docu-
mente de Consens al Expertilor acopera nu numai 1. Introducere
integrarea celor mai recente descoperiri, ct si crearea
de unelte educationale si programe de implementare
pentru recomandari. Cercul care leaga cercetarea Ghidurile pentru diagnsoticul si tratamentul hiper-
clinica, redactarea ghidurilor si implementarea aces-
tensiunii pulmonare (HTP) au menirea de a aduce
tora n practica clinica poate fi nchis doar daca studii comunitatii medicale informatii practice si teoretice
si registre sunt efectuate pentru a observa daca actualizate despre managementul pacientilor cu HTP.
practica de zi cu zi este n concordanta cu recoman- Tinnd cont de faptul ca n acest subiect sunt implicate
darile ghidurilor. In plus, asemenea studii si nregistrari multiple specialitati medicale si ca pot fi necesare
fac posibila evaluarea impactului pe care l are imple- niveluri diferite de aprofundare a temei de catre
mentarea ghidurilor asupra prognosticului pacientului. diversi medici, aceste Ghiduri ar trebui considerate ca
Ghidurile si recomandarile ar trebui sa i ajute pe un compromis ntre aceste cerinte eterogene.
medici n luarea deciziilor n practica cotidiana; cu Noile caracteristici ale acestui Ghid sunt:
toate acestea, judecata finala n ceea ce priveste ? Un Grup de Lucru comun al ESC si al SEPR a
ngrijirea unui anumit pacient apartine medicului care redactat aceste Ghiduri. In plus, au fost inclusi
se ocupa de ngrijirea acestuia. membri ai Societatii Internationale pentru
5 Ghidurile ESC

?
Transplant de Inima si de Plamn si ai Socie-
tatii Europene de Cardiologie Pediatrica.
?HTP reprezinta un status hemodinamic si
fiziopatologic (Tabelul 3) care se poate ntlni
n multiple afectiuni. Acestea au fost cla-
sificate n sase grupuri clinice cu caracteristici
specifice1-6 (Tabelul 4). Pentru a sublinia
diferentele remarcabile ntre aceste grupuri
clinice, o descriere comparativa a patologiei,
patobiologiei, geneticii, epidemiologiei si a
factorilor de risc este detaliata n prima parte.
Informatii cu caracter mai practic legate de
prezentarea clinica, criterii de diagnostic si
tratament sunt descrise n partea a doua
pentru fiecare grup n parte.
?Tinnd cont de faptul ca strategia de diag-
nostic la pacientii suspectati de HTP este de
maxima importanta, un nou algoritm de
diagnostic a fost inclus n sectiunea dedicata
Hipertensiunii Pulmonare Arteriale (HTPA,
grupul 1). In acest caz diagnosticul necesita
excluderea celorlate grupuri de HTP.
HTPA (Tabelele 4 si 5) reprezinta afectiunea
descrisa pe scara mai larga datorita existentei
unor tratamente specifice. Bazndu-se pe
publicarea unor trialuri randomizate recente
(TRC), a fost redactat un nou algoritm de
tratament cu niveluri de dovezi si grade de
recomandari acutualizate si stadiul actual de
aprobare n zone geografice diferite. Au fost
incluse de asemenea definitii pentru evalua-
rea severitatii pacientului, scopuri ale trata-
menului si strategii de urmarire. Au fost su-
bliniate caracteristicile specifice ale diferitelor
tipuri de HTPA, inclusiv HTPA pediatrica.
(grupul 2), HTP cauzata de afectiuni pulmonare (grupul
3) si hipertensiunea pulmonara cronica trombembo-
lica (HTPCT, grupul 4) au fost discutate individual, n
timp ce raritatea si caracterul eterogen al afectiunilor
incluse in grupul 5 (Tabelul 4) a mpiedicat o descriere
adecvata n aceste ghiduri.

Tabelul 3. Definitiile hemodinamice ale hipertensiunii pulmonarea

Grup(uri) clinice b

Hipertensiune pulmonara PAP medie 25 Toate

(HTP) mmHg
HTP pre-capilara PAP medie 25 1. Hipertensiune arteriala pulmonara
mmHg 3. HTP cauzata de afectare pulmonara
PCB 15 mmHg 4. HTP cronica trombembolica
DC normal sau redus
c 5. HTP cu mecanisme neclare si/sau
mutifactoriale
HTP post-capilara PAP medie 25 2. HTP cauzata de afectarea inimii stngi
mmHg
PCB 15 mmHg
DC normal sau redus
Pasiva GPT 12 mmHg

Reactiva (disproportionata) GPT > 12 mmHg

a
b
Toate valorile sunt masurate n repaus
In conformitate cu Tabelul 4.
c
Un nivel crescut al DC poate fi prezent n cazul unor stari hiperkinetice cum ar fi sunturile sistmico-pulmonare (doar
n circulatia pulmonara), anemie, hipertiroidism, etc.
DC = Debitul cardiac; PAP = Presiunea n Artera Pulmonara; HPT = Hipertensiune Pulmonara; PCB = Presiune Capilara
Blocata; GPT = Gradientul Presional Transpulmonar (PAP medie - PCB medie)
6Ghidurile ESC
Tabelul 4. Clasificarea clinica actualizata a hipertensiunii pulmonare (Dana Point, 20081)
Hipertensiune arteriala pulmonara (HTPA)
1.1 Idiopatica
1.2 Ereditara
1.2.1. BMPR2
1.2.2 ALK1, endoglina (cu sau fara telangectazie hemoragica ereditara)
1.2.3. Necunoscut
1.3 Indusa de medicamente si toxine
1.4 Asociata cu (HTPAA)
1.4.1 Boli de tesut conjunctiv
1.4.2 Infectie HIV
1.4.3 Hipertensiune portala
1.4.4 Boala congenitala de cord
1.4.5 Schistostomiaza
1.4.6 Anemie hemolitica cronica
1.5 Hipertensiune pulmonara persistenta a nou-nascutului
1' Boala venocluziva pulmonara si/sau hemangiomatoza capilara pulmonara

2Hi pertensiune pulmonara cauzata de afectarea codului stng

2.1 Disfunctie sistolica
2.2 Disfunctie diastolica
2.3 Valvulopatie
3Hi pertensiune pulmonara cauzata de boli pulmonare si/sau hipoxie
3.1 Bronhopenumopatia cronica obstructiva
3.2 Boala pulmonara interstitiala
3.3 Alte boli pulmonare cu pattern mixt obstructiv si restrictiv
3.4 Tulburare respiratorie legata de somn
3.5 Tulburari legate de hipoventilatie alveolara
3.6 Expunerea cronica la altitudini mari
3.7 Anomalii de dezvoltare
4 Hipertensiunea pulmonara cronica trombembolica

4HT P cu mecanisme neclare si/sau multifactorial

5.1 Afectiuni hematologice: afectiuni mieloproliferative, splenectomie
5.2 Afectiuni sistemice: sarcoidoza, histiocitoza pulmonara cu celule Langerhans, limfangioleiomiomatoza
5.3 Afectiuni metabolice: boli cu depozitare de glicogen, boala Gaucher, afectiuni tiroidiene
5.4 Altele: obstructie tumorala, mediastinita fibrozanta, insuficienta renala cronica n tratament cu dializa
ALK-1 = gena pentru kinaza asemanatoare receptorului pentru activina de tip 1; HTPA = HiperTensiune Pulmonara Asociata; BMPR2 = tipul 2 de
receptor al proteinei morfogenetice osoase; HIV = virusul imunodeficientei umane; HTPA = HiperTensiunea Arteriala Pulmonara.
7Ghidurile ESC
necesita evaluare mai aprofundata n studii epide-
2. Definitii miologice.
Definirea HTP n timpul efortului ca o PAP medie >
30 mmHg estimata prin CCD nu este sprijinita de
HTP a fost definita ca o crestere n presiune medie informatiile publicate si persoanele sanatoase pot
n artera pulmonara (PAP) 25 mmHg n repaus atinge valori mult mai mari9,11. Drept urmare, nicio
evaluata prin cateterism de cord drept (CCD) (Tabele 3 definitie pentru HTP n timpul efortului estimata prin
si 5)7,8. Aceasta valoare a fost folosita pentru selec- CCD nu poate fi emisa n momentul actual.
tarea pacientilor n cadrul tuturor trialurilor randomi- In functie de diverse combinatii ale valorilor
zate si registre pentru HTPA.3,4,8 O reevaluare recenta presiunii capilare blocate (PCB), rezistenta vasculara
a informatiilor disponibile a aratat ca n mod normal pulmonara (RVP) si debitul cardiac (DC), n Tabelul 3
PAP medie n repaus este 14 3 mmHg, cu o limita sunt reprezentate diferite definitii hemodinamice ale
superioara a normalului 20 mmHg9,10. Semnificatia HTP. HTP pre-capilara include grupurile clinice 1,3,4 si
unei PAP medie situata ntre 21 si 24 este neclara. 5 n timp ce HTP post-capilara include grupul clinic 2
Pacientii care prezinta PAP cuprinsa n acest interval (Tabelul 4)12. Caracteristicile fiecarui grup vor fi dis-
cutate n sectiuni specifice.
Tabelul 5. Definitii importante
Hipertensiunea pulmonara (HTP) este o stare hemodinamica si fiziopatologica definita ca o crestere n
presiunea arteriala pulmonara medie (PAP) 25 mmHg n repaus evaluata prin cateterism de cord
drept (Tabelul 3). HTP poate exista n multiple afectiuni clinice (Tabelul 4)
Definirea HTP n timpul efortului ca PAP medie > 30 mmHg evaluata prin cateterism de cord drept nu
este sustinuta de datele publicate.

Hipertensiunea pulmonara arteriala (HTPA, grupul 1) este o stare clinica caracterizata de prezenta HTP
pre-capilare (Tabelul 3) n absenta altor cauze de HTP pre-capilara cum ar fi HTP cauzata de afectiuni
pulmonare, HTP cronica trombembolica sau alte boli rare (Tabelul 4). HTPA include diferite forme care
mpart un tablou clinic similar si modificari patologice practic identice ale microcirculatiei pulmonare
(Tabelul 4).

International de HTP care a avut loc n 2008 n Dana

3. Clasificarea clinica a hipertensiunii
pulmonare
Clasificarea clinica a HTP a suferit o serie de
modificari din momentul primei versiuni din 1973 la
prima conferinta internationala despre hipertensiunea
pulmonara primara sprijinita de Organizatia Mondiala
a Sanatatii7. Versiunea anterioara ghidurilor ESC-HTPA
a adoptat clasificarea Evian-Venetia propusa la cea de
a doua si cea de-a treia conferinta internationala de
HTPA n 1998 si resptectiv 200313. In aceste clasificari,
afectiunile clinice care asociaza HTP sunt clasificate n
cinci grupuri, n functie de caracteristicile patologice,
fiziopatologice si terapeutice. In ciuda unor cresteri
comparabile ale PAP si RVP n diferitele grupuri clinice,
mecanismele de baza, abordarile diagnostice si
prognosticul si implicatiile terapeutice sunt complet
diferite. In timpul celui de-al patrulea Simpozion
Point, California, acordul de consens al expertilor din
ntreaga lume a fost de a mentine filozofia generala si
organizarea clasificarii Evian-Venetia cu amendamente
aduse n anumite puncte specifice cu scopul de a
mbunatati claritatea si de a tine cont de noile infor-
matii.
Noua clasificare clinica (rezultata din ntlnirea de
la Dana Point) este prezentata n Tabelul 41 Pentru a
evita posibila confuzie ntre termenii de HTP si HTPA,
definitiile specifice au fost incluse n Tabelul 5.
Modificarile fata de versiunea anterioara a clasificarii
clinice sunt urmatoarele:
? Grupul 1, HTPA (Tabelele 4,6 si 7): termenul de
HTPA familiala a fost nlocuit prin HTPA
ereditara pentru ca mutatii specifice ale unor
gene au fost identificate n cazuri sporadice
fara istoric familial. Formele ereditare de
HTPA includ HTPA clinica sporadica idiopatica
(HTPAI) cu mutatii pe linie germinativa (predo-
8 Ghidurile ESC

minant ale genei receptorului 2 al proteinei

morfogenetice osoase, ct si ale genei pentru
ficarea unor mutatii pe linie germinativa14,15 .

Tabelul 6. Clasificarea clinica a sunturilor congenitale, sistemico-pulmonare asociate

cu hipertensiune arteriala pulmonara
A. Sindromul Eisenmenger
Sindromul Eisenmenger include toate sunturile sistemico-pulmonare cauzate de defecte mari care duc la o
crestere severa a RVP rezultnd un sunt inversat (pulmonaro-sistemic) sau bidirectional. Sunt prezente
cianoza, eritrocitoza si afectarea multipla de organ.
B. Hipertensiunea arteriala pulmonara asociata cu sunturi sistemico-pulmonare
In cazul acestor pacienti cu defecte moderate spre mari, cresterea RVP este usoara spre moderata, suntul
sistemico-pulmonar este de asemenea n mare parte prezent si nu este prezenta cianoza n repaus.
C. Hipertensiune arteriala pulmonara cu defecte micia
In cazul defectelor mici (de obicei defecte septale ventriculare <1cm si defecte septale atriale <2cm de
diametru efectiv evaluat prin ecocardiografie) tabloul clinic este foarte similar HTPA idiopatice.
D. Hipertensiune arteriala pulmonara dupa chirurgie cardiaca de corectie
In aceste cazuri, boala congenitala de inima a fost corectata dar HTPA este nca prezenta ori imediat post-
operator sau a reaparut dupa cteva luni sau ani dupa interventia chirurgicala n absenta unor leziuni
congenitale reziduale semnificative post-operatorii sau a unor defecte care constituie sechele ale
interventiei chirurgicale anterioare.
a Dimensiunea se aplica adultilor normali.
HTPA= Hipertensiune Arteriala Pulmonara; RVP=Rezistenta Vasculara Pulmonara

Aceasta noua categorie a HTPA ereditara nu
la cazurile familiale de HTPA deoarece aceasta nu ar
modifica managementul clinic. Clasificarea bolilor
cardiace congenitale (CHD) care cauzeaza HTPA a fost
actualizata pentu a include o versiune clinica (Tabelul
6) si anatomo-fiziopatologica (Tabelul 7) cu scopul de a
defini mai bine fiecare pacient n parte16. HTPA
asociata (HTPAA, Tabelul 4) include afectiunile care
pot avea o prezentare clinica similara celei observate
n cazul HTPAI cu descoperiri histologice identice
incluznd dezvoltarea leziunilor plexiforme13. HTPAA
este responsabila de aproximativ jumatate dintre
pacientii cu HTPA urmariti n centrele specializate3.
Schisostomiaza a fost inclusa ntre formele de HTPA
deoarece articole publicate recent arata ca pacientii
cu schisostomiaza si HTPA pot avea caracteristicile
clinice si patologice asemanatoare17. Mecanismul
HTPA la pacientii cu shisostomiaza este probabil
multifactorial si include hipertensiunea portala, o
complicatie frecventa a acestei afectiuni si inflamatia
vasculara locala cauzata de oua de schsitostoma.
Anemia hemolitca cronica, precum cea ntlnita n
siclemie,18 talasemie, sferocitoza ereditara, stoma-
tocitoza si anemia hemolitica microangiopatica pot
cauza HTPA si sunt incluse n formele HTPAA.
Mecanismul producerii HTPA n hemoliza cronica este
legat de o rata mare de consum de oxid nitric (NO)
care duce la o stare de rezistenta la bioactivitatea NO.
Guanozin monofosfatul ciclic apartinnd muschiului
neted, un potent mediator vasodilatator/antipro-
liferativ si mesager secund al NO, nu este activat n
anemia hemolitica cronica19.
? Grupul 1' BVOP si hemangiomatoza capilara
pulmonara ramn afectiuni dificil de clasificat
din moment ce acestea mpart unele carac-
teristici ale HTPAI, dar prezinta de asemenea
cteva de diferente. Tinnd cont de dovezile
actuale, s-a considerat ca aceste afectiuni ar
trebui sa fie ntr-o categorie distincta, dar nu
complet separata de HTPA, care a fost numita
Grupul 1'.
9Ghidurile ESC
Tabelul 7. Clasificarea anatomico-fiziopatologica a sunturilor sistemico-pulmonare asociate cu hipertensiune
arteriala pulmonara (modificata fata de Venetia 2003)
1. Tip
1.1. Sunturi pre-tricuspidiene simple
1.1.1 Defect septal atrial (DSA)
1.1.1.1 Ostium secundum
1.1.1.2 Sinus venos
1.1.1.3 Ostium primum
1.1.2 Intoarcere venoasa anormala obstructionata total sau partial
1.2 Sunturi post-tricuspidiene simple
1.2.1 Defect septal ventricular (DSV)
1.2.2 Canal arterial patent
1.3 Sunturi combinate (trebuie descrisa combinatia si defectul predominant)
1.4 Boala congenitala de inima complexa
1.4.1 Defect septal atrioventricular complet
1.4.2 Trunchi arterial
1.4.3 Fiziologie de tip ventricul unic cu flux sangvin pulmonar neobstruat
1.4.4 Transpozitia vaselor mari cu DSV (fara stenoza pulmonara) si/sau canal arterial patent
1.4.5 Altele
2. Dimensiuni (trebuie specificate pentru fiecare defect daca exista mai mult de un defect
cardiac congenital)
2.1 Hemodinamic a (trebuie specificat Qp/Qs)a
2.1.1 Restrictiv (gradientul de presiune la nivelul defectului)
2.1.2 Non-restrictiv
2.2 Anatomicb
2.2.1 Mic pna la moderat (DSA2.0 cm si DSV1.0 cm)
2.2.2 Mare (DSA>2.0 cm si DSV>1.0 cm)

3. Directia suntului
3.1 Predominant sistemico-pulmonar
3.2 Predominat pulmonaro-sistemic
3.3 Bidirectional
4. Anomalii cardiace sau extracardiace asociate
5. Starea reparatiei
5.1 Neoperat
5.2 Interventie paliativa [trebuie specificat tipul de operatie (operatii), vrsta la care s-a
efectuat]
5.3 Interventie reparatorie [trebuie specificat tipul de operatie (operatii), vrsta la care s-a
efectuat]
a
Raportul fluxului sangvin pulmonar (Qp) la cel sistemic (Qs)
b
Dimensiunea se aplica pacientilor adulti
DSA = defect septal atrial; DSV = defect septal ventricular

?Grupul 2, HTP cauzata de afectarea cordului decis mentinerea a numai o categorie de

stng si Grupul 3, HTP determinata de boli HTPCT fara a se mai ncerca sa se faca dis-
pulmonare si hipoxie, nu au suferit modificari tinctia ntre formele proximale si distale.
?substantiale. Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare si/sau
?Grupul 4, HTPCT: cum nu exista criterii clare
multifactoriale: acest grup ntruneste o serie
pentru a diferentia leziunile obstructive cauza-
eterogena de afectiuni care prezinta un me-
toare de HTPCT proximale de cele distale, s-a canism patogenic incert n aparitia HTP, fiind
10Ghidurile ESC
tabolice, precum si alte maladii rare.
4. Patologia hipertensiunii pulmonare
Diferite caracteristici patologice20,21 caracterizeaza di-
versele grupuri clinice de HTP:
? Grupul 1, HTPA: leziuni patologice afecteaza
mai ales ramurile distale ale arterelor pul-
monare (cu diametru <500 m). Acestea sunt
caracterizate prin hipertrofie de medie,
modificari intimale proliferative si fibrotice
(concentrice, excentrice), ngrosare adventi-
ceala cu infiltrate inflamatorii perivasculare
moderate, leziuni complexe (leziuni dilatate,
plexiforme) si leziuni trombotice. Venele
pulmonare sunt n mod clasic neafectate.
? Grupul 1': include mai ales BVOP care implica
vene septale si venule pre-septale (implcare
constanta) cu leziuni fibrotice ocluzive, muscu-
larizare venoasa, proliferare capilara frecventa
(zonala), edem pulmonar, hemoragie alveo-
lara oculta, dilatare limfatica si hipertrofia
ganglionilor limfatici (transformare vasculara a
sinusului) si infiltrate inflamatorii. Ramurile
distale ale arterelor pulmonare sunt afectate
de hipertrofie mediala, fibroza intimala si le-
ziuni neobisnuit de complexe.
? Grupul 2, HTP cauzata de afectarea cordului
stng: modificarile patologice n cazul acestui
grup sunt caracterizate prin vene pulmonare
hipertrofiate si ngrosate, capilare pulmonare
dilatate, edem interstitial, hemoragie alveo-
lara si hipertrofie la nivelul vaselor si ganglio-
nilor limfatici. Ramurile distale ale arterelor
pulmonare pot fi afectate de hipertrofie la
nivelul mediei si fibroza intimala.
? Grupul 3, HTP cauzata de boli pulmonare
si/sau hipoxie: modificari patologice n aceste
cazuri includ hipertrofie la nivelul mediei si
proliferare intimala obstrutiva ale ramurilor
distale ale arterelor pulmonare. Un grad va-
riabil de distrugere a patului vascular n zonele
emfizematoase si fibrotice poate fi de ase-
menea prezent.
? Grupul 4, HTPCT: leziunile patologice se carac-
terizeaza prin trombi organizati atasati strns
de media arterelor pulmonare elastice, nlo-
cuind stratul intimal normal. Acestia pot oclu-
ziona complet lumenul sau pot forma grade
diferite de stenoza, retele sau benzi.22 Este
interesant faptul ca n zone fara ocluzie, se
poate dezvolta o arteriopatie pulmonara care
nu poate fi distinsa de HTPA (incluznd leziuni
plexiforme).23 Vase colaterale din circulatia
sistemica (din arterele bronsice, costale,
diafragmatice si coronare) se pot dezvolta cu
scopul de a reperfuza macar partial zonele
aflate distal de obstructia completa.
? Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare si/sau
multifactoriale: acest grup include afectiuni
eterogene cu diferite tablouri patologice pen-
tru care etiologia este neclara sau multifac-
toriala.
5. Patobiologia hipertensiunii pulmonare
Diferite caracteristici patobiologice24-26 caracterizeaza
diversele grupuri clinice ale HTP.
? Grupul 1, HTPA: procesul exact care initiaza
modificarile patologice observabile este nca
necunoscut, desi este recunoscut faptul ca
HTPA prezinta o patobiologie multifactoriala
care implica diverse cai biochimice si tipuri de
celule. Cresterea RVP este legata de diferite
mecanisme, incluznd vasoconstrictie, remo-
delare proliferativa si obstructiva a peretelui
vasului pulmonar, inflamatie si tromboza.
Vasoconstrictia excesiva a fost legata de
functia si expresia anormala a canalelor de
potasiu n celulele musculare netede si de
disfunctie endoteliala. Disfunctia endoteliala
duce la o diminuare a sintezei de agenti
vasodilatatori si antiproliferativi cum ar fi NO
si prostaciclina, mpreuna cu supraexpresia
substantelor vascoconstrictoare si prolifera-
tive cum ar fi tromboxanul A2 si endotelina 1.
De asemenea, a fost demonstrat faptul ca la
pacientii cu HTPA exista niveluri plasmatice
reduse ale altor substante antiproliferative si
vasodilatatoare cum ar fi peptidul vasoactiv
intestinal. Multe dintre aceste anomalii cresc
tonusul vascular si totodata promoveaza
remodelarea vasculara prin modificari prolife-
rative care implica cteva tipuri de celule,
incluznd celule endoteliale si celule muscu-
lare netede, precum si fibroblasti. In plus, n
adventice exista productie crescuta de matrice
extracelulara, inclusiv colagen, elastina, fibro-
nectina si tenascina. Celulele inflamatorii si
11 Ghidurile ESC

trombocitele (pe calea serotoninei) pot juca

de asemenea un rol important n HTPA. S-a
demonstrat ca exista anomalii protrombotice
la pacientii cu HTPA, trombii fiind prezenti
att n vasele pulmonare distale mici, ct si n
arterele pulmonare proximale elastice.
?Grupul 2, HTP cauzata de afectarea cordului biochimice ale unui mediu procoagulant n
stng: mecanismele responsabile pentru cres- interiorul vascularizatiei pulmonare sustin un
terea PAP sunt multiple si includ transmiterea potential rol al trombozei locale n initierea
pasiva retrograda a cresterii de presiune (HTP afectiunii la unii pacienti. In majoritatea cazu-
pasiva post-capilara, Tabelul 3). In aceste rilor, ramne neclar daca tromboza si disfunc-
cazuri gradientul presional transpulmonar tia plachetara sunt cauza sau consecinta afec-
(GPT=PAP medie minus PCB medie) si RVP tiunii. Infiltratele inflamatorii sunt n mod
sunt n limite normale. In alte cazuri cresterea uzual detectate n specimenele de endarterec-
PAP este mai mare dect cea a PCB (GPT tomie pulmonara (EAP). Studiile de trombofilie
crescut) si o crestere a RVP este de asemnea au aratat ca anticoagulantul lupic poate fi gasit
observata. (HTP post-capilara sau reactiva sau n aproximativ 10% din acest gen de pacienti si
,disproportionata", Tabelul 3). Cresterea RVP 20% prezinta anticorpi antifosfolipidici, anti-
se datoreaza unei cresteri a tonsului vaso- coagulant lupic sau ambele. Un studiu recent a
motor n arterele pulmonare si/sau unei re- demonstrat ca nivelul plasmatic al factorului
modelari obstructive fixe a vaselor de rezis-
tenta din circulatia arteriala pulmonara27: VIII, o proteina asociata cu trombembolismul
primul component mentionat al HTP reactive pulmonar att primar ct si recurent are un
este reversibil prin testare farmacologica, n nivel ridicat la 39% dintre pacientii cu HTPCT.
timp ce al doilea, caracterizat prin hipertrofie Nu au fost identificate anomalii ale fibrinolizei.
la nivelul mediei si proliferare intimala la Leziunile obstructive observate n ramurile
nivelul arteriolelor pulmonare, nu raspunde distale ale arterelor pulmonare n zonele ne-
modificarii acute12. Este putin nteles care sunt obstruate (practic identice cu cele observate
factorii care duc la HTP reactiva (dispropor- n HTPA) pot fi legate de o varietate de factori,
tionata) si de ce unii pacienti dezvolta com- cum ar fi stresul de forfecare, presiune, infla-
ponenta vasoconstrictiva reversibila acut sau matie si eliberarea citokinelor si mediatorilor
componenta obstructiva fixa sau ambele. vasculotrofici.
?Mecanismele Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare si/sau
fiziopatologice multifactoriale: patobiologia acestui grup este
pot include
neclara sau multifactoriala.
refle-
xe de vasoconstrictie provenite de la recep-
torii de ntindere localizati la nivelul atriului
stng si al venelor pulmonare si disfunctie
endoteliala a arterelor pulmonare care poate
6. Aspecte genetice, epidemiologice si
favoriza vasconstrictia si proliferarea celulelor care determina obstructie mecanica a artere-
din peretele vascular.
?Grupul 3, HTP cauzata de boli pulmonare
si/sau hipoxie: mecanismele patobiologice si
fiziopatologice implicate n aceasta asociere
sunt multiple si includ vasconstrictia hipoxica,
stresul mecanic si plamni hiperinflati, pierde-
rea de capilare, inflamatia si efectele toxice
ale fumului de tigara. Exista de asemenea date
care sustin un dezechilibru vasoconstrictor-
vasodilatator derivat din endoteliu.
?Grupul 4, HTPCT: lipsa rezolutiei maselor
embolice acute care ulterior sufera fibroza
factori de risc ai hipertensiunii pulmonare
Nu sunt disponibile informatii epidemiologice
comparative despre prevalenta diferitelor grupuri de
HTP. Intr-un studiu efectuat ntr-un laborator de
ecocardiografie,29 prevalenta HTP (definita ca o
presiune sistolica n AP>40mmHg) ntr-ul lot de 4579
de pacienti a fost de 10,5%. Dintre cele 483 de cazuri
de HTP 78,7% au avut afectarea cordului stng (grupul
2), 9,7% au avut afectare pulmonara si hipoxie (grupul
3), 4,2% au avut HTPA (grupul 1), 0,6% au avut HTPCT
(grupul 4) si n 6,8% dintre cazuri nu a fost posibila
definirea unui diagnostic.
12
?Grupul 1, HTPA: registre recente au descris
epidemiologia HTPA3,4. Cele mai joase estimari
ale prevalentei HTPA si HTPAI sunt 15 si
respectiv 5,9 cazuri/milion populatie adulta.
Cea mai joasa estimare a incidentei HTPA este
2,4 cazuri/milion populatie adulta/an. Date
recente din Scotia si din alte tari au confirmat
ca prevalenta HTPA se afla n intervalul 15-50
subiecti/milion populatie din Europa4. In re-
gistrul Francez, 39,2% dintre pacienti au avut
HTPAI si 3,9% au prezentat istoric familial de
HTPA. In subgrupul HTPAA, 15,3% au avut boli
ale tesutului conjuctiv (BTC; mai ales scleroza
sistemica), 11,3% au avut CHD, 10,4% au avut
hipertensiune portala, 9,5 % au avut HTPA
asociata cu anorexia si 6,2% au avut infectie cu
virusul imunodeficientei umane (HIV)3.
HTPA poate surveni n diverse circumstante n
corespunde bolilor sporadice, fara istoric familial
de HTPA sau un factor declansator cunoscut.
Atunci cnd HTPA survine ntr-un context familial,
mutatiile pe linie germinativa la nivelul genei
receptorului 2 al proteinei morfogenetice osoase
sunt detectate la cel putin 70% dintre cazuri14,15.
De asemenea, mutatii ale acestei gene pot fi
detectate n 11-40% dintre cazurile aparent
sporadice, reprezentnd asadar un factor pre-
dispozant genetic major pentru HTPA30. Gena re-
ceptorului 2 al proteinei morfogenetice osoase
codifica un receptor de tip 2 pentru proteinele
morfogenetice osoase, care apartin superfamiliei
factorului de crestere transformant . Printre alte
cteva functii biologice, aceste polipeptide sunt
implicate n controlul proliferarii celulelor vas-
culare. Mutatii ale altor receptori pentru aceste
substante, cum ar fi kinaza asemanatoare recep-
torului pentru activina de tip 1 si endoglina, au
fost identificate mai ales la pacientii cu HTPA cu un
istoric personal sau familial de telangectazie
hemoragica ereditara (sindromul Osler-Weber-
Rendu)31. Au fost identificati mai multi factori de
risc pentru dezvoltarea HTPA care sunt definiti ca
orice factor sau afectiune care este suspicionata
ca joaca un rol predispozant sau facilitant n
dezvoltarea bolii. Factorii de risc au fost clasificati
ca definiti, probabili, posibili sau improbabili bazat
pe puterea asociatiei acestora cu HTP si probabilul
rol cauzal1. O asociere definita este admisa n cazul
unei epidemii asa cum a fost cea legata de
supresantele apetitului din anii 1960 sau daca
Ghidurile ESC
medicament si HTPA. O asociere probabila este
admisa daca un studiu caz-control unicentric sau
multiple serii de cazuri demonstreaza o asociere.
O asociere posibila poate fi suspectata, de
exemplu, n cazul medicamentelor cu un meca-
nism de actiune similar celor din categoria definita
sau probabila, dar care nu au fost nca studiate,
asa cum sunt medicamentele folosite pentru
tratarea tulburarii cu deficit de atentie. In cele din
urma, o asociere improbabila este definita ca una
n care un factor suspectat a fost studiat n studii
epidemiologice si o asociere cu HTPA nu a fost
demonstrata. Asocierile clinice definite sunt
ncadrate ca afectiuni HTPAA (Tabelul 4), n timp
ce nivelul de risc al diferitelor medicamente si
toxine este listat n Tabelul 8.
? Grupul 2, HTP cauzata de afectarea cordului
stng: chiar daca factori constitutionali pot
juca un rol n dezvoltarea HTP la acest grup,
nu au fost identificate legaturi genetice spe-
cifice12. Prevalenta HTP la pacientii cu insufi-
cienta cardiaca cronica creste odata cu pro-
gresia deteriorarii clasei functionale. Pna la
60% dintre pacientii cu disfunctie severa de
ventricul stng (VS) si pna la 70% dintre
pacientii cu disfunctie izolata de VS pot
prezenta HTP32. In cadrul valvulopatiilor inimii
stngi, prevalenta HTP creste odata cu seve-
ritatea defectului si a simptomelor. HTP poate
fi depistata practic la toti pacientii cu boala
mitrala severa simptomatica si la pna la 65%
dintre pacientii cu stenoza aortica simpto-
matica10,12,33.
? Grupul 3, hipertensiune pulmonara cauzata de
boli pulmonare si/sau hipoxie: un studiu a
evidentiat ca polimorfismul genei serotoninei
pare sa determine severitatea HTP la pacientii
hipoxemici care sufera de bronhopneumo-
patie obstructiva cronica (BPOC)34. Seriile pu-
blicate au evidentiat ca incidenta HTP sem-
nificativa la pacientii cu BPOC cu cel putin o
spitalizare anterioara pentru exacerbarea
insuficientei respiratorii este de 20%. In BPOC
avansat, HTP prezinta o prevalenta nalta
(>50%),35,36 cu toate ca n general are doar o
severitate moderata. In cazul bolii pulmonare
interstitiale, prevalenta HTP se afla ntre 32 si
39%.37 Combinarea fibrozei pulmonare cu
13
emfizem este asociata cu o prevalenta mai
nalta a HTP38.
?Grupul 4, HTPCT: nu s-au corelat mutatii ge-
netice specifice cu dezvoltarea HTPCT. Chiar
prevalenta HTPCT este de pna 3,8% la supra-
vietuitorii unui embolism pulmonar acut,39
majoritatea expertilor considera ca incidenta
reala a HTPCT dupa un embolism pulmonar
acut este de 0,5-2%. HTPCT poate fi depistata
Tabelul 8. Nivelul de risc actualizat al medicamentelor si toxinelor cunoscute ca inductoare de HTPA
Definit
Aminorex
Fenfluramina
Dexfenfluramina
Ulei toxic de seminte de rapita
Benfluorex
Probabil
Amfetamine
L-Triptofan
Metamfetamine
HTPA = Hipertensiune arteriala pulmonara
7.Hipertensiunea arteriala pulmonara
(grupul 1)
HTPA (vezi Tabelul 5 pentru definitie) reprezinta
tipul de HTP la care, cele mai importante progrese n
ntelegere si tratament s-au realizat n ultimul deceniu.
De asemenea este grupul n care hipertensiunea
pulmonara este centrul problemelor clinice si poate fi
tratata prin terapie medicamentoasa specifica.
HTPA cuprinde conditii aparent heterogene (Tabel
4) care mpartasesc tablouri clinice si hemodinamice
comparabile si, practic, modificari histopatologice
identice ale microcirculatiei pulmonare.
Desi au fost identificate multe mecanisme fizio-
patologice la nivelul celulelor si tesuturilor pacientilor
cu HTP, interactiunile exacte ntre acestea n initierea
si progresia procesului patologic nu sunt pe deplin
ntelese. Cresterea consecutiva a RVP duce la supra-
solicitarea, hipertrofia si dilatarea VD si, n final,
insuficienta VD si deces. Importanta efectului pro-
gresiei insuficientei VD asupra prognosticului pacien-
Ghidurile ESC
serii) 40.
?daca documente mai
recente sugereaza ca
Posibil
Cocaina
Fenilpropanolamina
Sunatoarea
Agenti chimioterapeutic
Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei
Pergolide
Improbabil
Contraceptivele orale
Estrogen
Fumatul
tilor cu HTPAI este confirmata de impactul prognostic
al presiunii atriului drept, indexului cardiac (IC) si PAP8,
cei trei parametri principali ai functiei VD. Adaptarea
inadecvata a contractilitatii miocardice pare sa fie unul
din primele evenimente n progresia insuficientei
cardiace n suprasolicitarea cronica a VD. La pacientii
cu HTPAI, au fost demonstrate modificari n caile
adrenergice ale miocitelor VD ce conduc la scaderea
contractilitatii41. Raspunsul inadecvat la postsarcina
ramne determinantul principal al insuficientei car-
diace la pacientii cu HTPAI si HTPCT deoarece corec-
tarea acestuia, cum se ntmpla dupa EAP eficienta
sau transplant pulmonar, duce, aproape invariabil, la
recuperarea sustinuta a functiei VD. Modificarile
hemodinamice si prognosticul pacientilor cu HTP sunt
legate de interactiunile fiziopatologice complexe ntre
rata de progresie (sau regresie) a modificarilor
obstructive n microcirculatia pulmonara si raspunsul
VD supus suprasarcinii, interactiuni ce pot fi influen-
tate si de catre determinanti genetici43.
14
7.1 Diagnostic
Procesul de evaluare a pacientului cu suspiciune
de HTP necesita o serie de investigatii care au rolul de
a confirma diagnosticul, de a clarifica grupul clinic de
HTP si etiologia specifica n cadrul grupului de HTPA, si
de a evalua statusul functional si hemodinamic. Dupa
descrierea fiecarei examinari, este prezentat un
algoritm de diagnostic integrat (Figura 1). Avnd n
vedere ca HTPA, si n particular HTPAI, este un diag-
nostic de excludere, acest algoritm poate fi util ca
punct de plecare n orice caz suspectat de HTP.
7.1.1 Prezentarea clinica
Simptomele de HTP sunt nespecifice si sunt repre-
zentate de dispnee, fatigabilitate, slabiciune, angina,
sincopa, si distensie abdominala44. Simptomele de re-
paus apar numai n cazurile foarte avansate. Semnele
clinice de HTPA sunt reprezentate de impuls paraster-
nal stng, accentuarea componentei pulmonare a zgo-
motului II cardiac, suflu pansistolic de regurgitare tri-
cuspidiana, suflu diastolic de insuficienta pulmonara,
si zgomot trei la nivelul VD. Distensia venelor jugulare,
hepatomegalia, edemele periferice, ascita, si extremi-
tatile reci apar la pacientii aflati ntr-un stadiu mai
avansat45. Zgomotele respiratorii sunt de obicei nor-
male. Examenul clinic poate, de asemenea, furniza
indicii cu privinta la etiologia HTP. Telangiectaziile,
ulceratiile digitale, si sclerodactilia sunt observate n
sclerodermie, n timp ce ralurile inspiratorii pot indica
boala pulmonara interstitiala. Stigmatele bolii hepa-
tice precum angioamele stelate, atrofia testiculara si
eritemul palmar, ar trebui luate n considerare. In
cazul prezentei hipocratismului digital la un pacient cu
`HTPAI', ar trebui considerat un alt diagnostic precum
CHD sau BVOP.
7.1.2 Electrocardiograma
Electrocardiograma poate aduce date sugestive sau
suportive pentru diagnosticul de HTP prin demons-
trarea hipertrofiei si suprasolicitarii VD, si prin
dilatarea atriului drept. Hipertrofia VD este prezenta
pe ECG la 87 % si deviatia axiala dreapta la 79% din
pacientii cu HTPAI44. Absenta acestor modificari ECG
nu exclude prezenta HTP si nici prezenta anomaliilor
hemodinamice severe. ECG are o sensibilitate (55%) si
o specificitate (70%) insuficienta pentru a putea fi
folosita ca instrument de screening pentru detectarea
HTP semnificative. Aritmiile ventriculare sunt rare.
Aritmiile supraventriculare pot fi prezente n stadiile
avansate, n particular flutter-ul atrial, dar si fibrilatia
atriala, care aproape invariabil duc la o deteriorare
clinica suplimentara46.
Ghidurile ESC
7.1.3 Radiografia toracica
In momentul diagnosticului, radiografia pulmonara
este anormala la 90% din pacientii cu HTPAI44. Pot fi
gasite modificari precum dilatarea ramurilor principale
ale arterei pulmonare, care contrasteaza cu `reteza-
rea' (pierderea) vaselor pulmonare periferice. Dilata-
rea atriului drept si a VD pot fi observate n cazuri mai
avansate. Radiografia toracica permite excluderea cu o
probabilitate rezonabila a bolii pulmonare moderat-
severe (grupul 3, Tabel 4) sau a hipertensiunii pul-
monare venoase asociate bolii cordului stng (grup 2,
Tabel 4). Per total, gradul HTP la un anumit pacient nu
se coreleaza cu amploarea anomaliilor radiografice.
7.1.4 Testele functionale pulmonare si analiza gazelor
sanguine
Testele functionale pulmonare si analiza gazelor
sanguine vor identifica contributia bolii cailor aeriene
si a parenchimului pulmonar. Pacientii cu HTP prezinta
de obicei capacitate de difuzie a monoxidului de
carbon scazuta (tipic ntre 40-80% din prezis) si redu-
cerea usoara sau moderata a volumelor pulmonare.
Obstructia cailor aeriene periferice poate fi de ase-
menea ntlnita. Presiunea partiala a oxigenului n
sngele arterial este normala sau usor scazuta fata de
normal iar presiunea partiala a dioxidului de carbon
este scazuta din cauza hiperventilatiei alveolare. BPOC
ca si cauza de HTP hipoxica este diagnosticata pe baza
evidentierii obstructiei ireversibile a fluxului aerian
asociata unui volum rezidual marit si capacitate de
difuziune a monoxidului de carbon scazuta sau creste-
rea presiunii partiale a dioxidului de carbon. Scaderea
volumelor pulmonare mpreuna cu scaderea capa-
citatii de difuziune a monoxidului de carbon poate
indica un diagnostic de boala pulmonara interstitiala.
Severitatea emfizemului si a bolii pulmonare inter-
stitiale poate fi evaluata folosind tomografia compu-
terizata (CT) cu rezolutie nalta. In caz de suspiciune
clinica, screening-ul prin oximetrie nocturna sau poli-
somnografie va exclude apneea/hipopneea obstruc-
tiva de somn semnificativa.
7.1.5 Ecocardiografia
Ecocardiografia transtoracica poate furniza un nu-
mar de variabile care se coreleaza cu hemodinamica
inimii drepte, inclusiv PAP, si ar trebui efectuata ntot-
deauna n cazul n care este suspectata HTP.
Estimarea PAP se bazeaza pe velocitatea maxima a
jetului de regurgitare tricuspidiana. Ecuatia Bernoulli
simplificata descrie relatia dintre velocitatea regurgita-
15
rii tricuspidiene si gradientul de presiune maxim esti-
mat pe baza anvelopei regurgitarii tricuspidiene = 4 x
(velocitatea regurgitarii tricuspidiene)2. Aceasta ecua-
tie permite estimarea PAP sistolica lund n consi-
derare presiunea n atriul drept (AD): PAP sistolica =
gradientul presional VD-AD + presiunea estimata n
atriul drept. Presiunea atriala dreapta poate fi
estimata pe baza diametrului si a variatiilor respiratorii
ale venei cave inferioare desi frecvent este presupusa
o valoare fixa de 5 sau 10 mmHg. Atunci cnd velo-
citatea maxima a regurgitarii tricuspidiene este greu
de masurat (regurgitare tricuspidiana nesemnifica-
ex. solutie salina barbotata) creste semnificativ sem-
nalul Doppler, permitnd masurarea adecvata a velo-
citatii maxime a regurgitarii tricuspidiene. Totodata, ar
trebui luati n considerare si gradientii sistolici poten-
tiali dintre VD si AP. Teoretic, calcularea PAP medie
din PAP sistolica este posibila (PAP medie = 0.61 x PAP
sistolica + 2 mmHg)47. Aceasta ar putea permite folo-
sirea masuratorilor Doppler, utiliznd drept definitie
acceptata a HTP ca fiind PAP medie 25 mmHg. Din
nefericire, n ciuda corelatiei puternice ntre veloci-
tatea regurgitarii tricuspidiene si gradientul presional
VD-AD, presiunea estimata pe baza masuratorilor
Doppler ar putea fi lipsita de acuratete la anumiti pa-
cienti. La pacientii cu regurgitare tricuspidiana severa,
folosirea ecuatiei Bernoulli simplificata ar putea duce
la subestimarea PAP sistolica. De asemenea, supra-
aprecierea cu > 10 mmHg pentru PAP sistolica este
frecventa47. De aceea, HTP nu poate fi definita ntr-un
mod adecvat pe o valoare prag de PAP sistolica
calculata prin metode Doppler.
In consecinta, estimarea PAP bazata pe masu-
ratori ecocardiografice Doppler transtoracice nu este
adecvata pentru screening-ul HTP usoare asimpto-
matice.
O metoda alternativa de abordare a diagnos-
ticului HTP ecocardiografic se bazeaza pe compararea
velocitatii regurgitarii tricuspidiene cu valori raportate
n populatii sanatoase. In mod ideal, influenta vrstei,
a sexului, si a masei corporale ar trebui luate n
considerare48. Aceasta metoda evita erorile cumulative
dar este mai putin legata de definitia hemodinamica
acceptata a HTP ca PAP medie 25 mmHg.
Certitudinea mai multor valori prag ale velo-
citatii regurgitarii tricuspidiene, folosind CCD ca refe-
rinta, a fost evaluata n doua mari studii de screening.
Un trial care evalua fiabilitatea screeningului prospec-
tiv al pacientilor cu sclerodermie bazndu-se pe veloci-
tatea regurgitarii tricuspidiane > 2.5 m/s la pacientii
Ghidurile ESC
fiind valoarea prag pentru definirea HTP50. Aceste
criterii au fost recent aplicate prospectiv la pacientii cu
scleroza sistemica51. Diagnosticul Doppler a fost
confirmat la toti cei 32 de pacienti care au fost supusi
CCD. La fel ca si n trialurile precedente, numarul
cazurilor fals negative nu a putut fi evaluat.
Ar trebui ntotdeauna considerate si alte
variabile ecocardiografice, care ar putea ridica sau
ntari suspiciunea de HTP, independent de velocitatea
regurgitarii tricuspidiene. Acestea includ o velocitate
crescuta a regurgitarii valvulare pulmonare si un timp
scurt de ejectie a VD n artera pulmonara. Sunt de
asemenea sugestive pentru HTP, dimensiunea cres-
cuta a cavitatilor drepte, forma si functia anormala a
septului interventricular, grosimea crescuta a peretilor
VD si artera pulmonara dilatata dar tind sa apara mai
trziu n evolutia bolii. Sensibilitatea lor este ndo-
ielnica.
In Tabelul 9 sunt sugerate de catre autori
criterii arbitrare pentru detectarea HTP bazat pe velo-
citatea maxima a regurgitarii pulmonare si a PAP sis-
tolica de repaus calculata prin Doppler (presupunnd
o presiune normala n atriul drept de 5 mmHg) si va-
riabile ecocardiografice suplimentare sugestive pentru
HTP.
Ecocardiografia poate fi utila n detectarea
cauzei HTP suspectate sau confirmate. Examinarile bi-
dimensionale, Doppler si cu substanta de contrast pot
fi folosite pentru detectarea CHD. Fluxul sanguin pul-
monar crescut gasit prin Doppler pulsat, n absenta
unui sunt detectabil sau dilatarea semnificativa a AP
proximale n ciuda unei HTP moderate, poate justifica
explorarea prin ecocardiografie transesofagiana cu
substanta de contrast sau prin imagistica pe cord prin
rezonanta magnetica pentru a exclude un DSA tip
sinus venos sau un drenaj venos pulmonar aberant. In
caz ca este suspectata disfunctia diastolica a VD, ar
trebui evaluate semnele tipice ecocardiografice
Doppler chiar daca exactitatea lor este considerata
16 Ghidurile ESC

mica si CCD ar fi necesar n circumstante specifice (vezi

sectiunea 9.1).
Utilitatea clinica practica a ecocardiografiei
Tabel 9. Criterii arbitrare pentru estimarea HTP pe baza velocitatii maxime a regurgitarii tricuspidiene si a PAP
sistolica de repaus calculata prin Doppler (presupunnd o presiune normal de 5 mmHg n atriul drept) si pe
variabile ecocardiografice aditionale sugestive de HTP
Clasaa Nivelb
Diagnostic ecocardiografic: HTP improbabila
Velocitatea regurgitarii tricuspidiene 2.8 m/s, PAP sistolica 36 I B
mmHg si fara alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP

Diagnostic ecocardiografic: HTP posibila

Velocitatea regurgitarii tricuspidiene 2.8 m/s, PAP sistolica 36 IIa C
mmHg, dar sunt prezente si alte variabile ecocardiografice sugestive
pentru HTP

Velocitatea regurgitarii tricuspidiene 2.9-3.4 m/s, PAP sistolica 37-50 IIa C

mmHg, cu/fara alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP
Diagnostic ecocardiografic: HTP probabila
Velocitatea regurgitarii tricuspidiene > 3.4 m/s, PAP sistolica > 50 I B
mmHg, cu/fara alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP

Ecocardiografia Doppler de efort nu este recomandata pentru III C

screening-ul HTP
a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta

7.1.6 Scintigrafia pulmonara de ventilatie si perfuzie

Scintigrafia pulmonara de ventilatie/perfuzie ar
trebui realizata la pacientii cu HTP pentru a evidentiaangiografia pulmonara
HTPCT, o cauza potential tratabila. Scintigrafia de ven-
tilatie/perfuzie ramne metoda de screening pentru
HTPCT deoarece are o sensibilitate mai mare dect
CT53. O scintigrafie de ventilatie/perfuzie normala sau
cu probabilitate scazuta exclude n mod eficient
HTPCT, cu o sensibilitate de 90-100% si o specificitate
de 94-100%. In HTPA scintigrafia de ventilatie/perfuzie
poate fi normala sau poate arata defecte de perfuzie
mici periferice discrepante fata de ventilatie si defecte
si pleurezia54. Hemangiomatoza capilara pulmonara
folosita ca o investigatie complementara dar nu nlo- este sugerata de ngrosarea difuza bilaterala a septu-
cuieste scintigrafia de ventilatie/perfuzie sau tradi- rilor interlobulare si de prezenta unor opacitati no-
tionala angiografie pulmonara. De retinut ca defecte dulare mici, imprecis delimitate cu localizare centrolo-
de perfuzie discrepante fata de ventilatie pot apare si bulara.
n BVOP. Angiografia CT cu substanta de contrast a AP este
folositoare pentru a determina daca exista dovezi de
HTPCT accesibila chirurgical. Poate descrie n mod
17
amanuntit modificarile tipice de HTPCT precum obs-
tructia completa, benzi si retele, si neregularitati ale
intimei, la fel de precis si reproductibil precum angio-
grafia cu substractie digitala55,56. Cu aceasta tehnica
pot fi identificate si colateralele din arterele bronsice.
necesara n multe centre pentru evaluarea HTPCT si
identificarea pacientilor care ar putea sa beneficieze
de EAP22. Angiografia poate fi realizata n siguranta la
pacientii cu HTP severa, de personal cu experienta,
folosind substantele de contrast moderne si injectarile
selective. Angiografia poate fi de asemenea utila n
evaluarea unei posibile vasculite sau malformatii arte-
rio-venoase.
7.1.8 Imagistica prin rezonanta magnetica pe cord
Imagistica prin rezonanta magnetica pe cord
furnizeaza o evaluare directa a dimensiunilor, morfo-
logiei si functiei VD, si permite evaluarea non-invaziva
a fluxului sanguin, inclusiv volumul-bataie, DC, disten-
sibilitatea AP si masa VD57. Datele furnizate de rezo-
nanta magnetica cardiaca pot fi folosite pentru eva-
luarea hemodinamicii cordului drept, mai ales pentru
evolutie. Volumul-bataie scazut, volumul telediastolic
VD crescut si volumul telediastolic VS scazut la prima
evaluare, se asociaza cu un prognostic prost. Intre
factorii din triada prognostica, volumul telediastolic
VD crescut poate fi cel mai adecvat indicator de
insuficienta VD n urmarirea evolutiei58.
7.1.9 Testele sanguine si imunologice
Teste de rutina de biochimie, hematologie si teste
pentru functia tiroidiana sunt necesare la toti
pacientii, precum si un numar de alte teste importante
de laborator. Testele serologice sunt importante
pentru detectarea unei eventuale BTC, a HIV si a
hepatitelor. Pna la 40% din pacientii cu HTPAI au
niveluri crescute de anticorpi anti-nucleari, de obicei
n titru scazut (1:80) 59. Scleroza sistemica reprezinta
cea mai importanta BTC de exclus pentru ca se
asociaza cu o prevalenta crescuta a HTPA. In sclero-
dermia cutanata limitata anticorpii anti-centromer
sunt n mod tipic pozitivi, ca si alti anticorpi precum
ADNdc, anti-Ro, U3-RNP, B23, Th/To si U1-RNP. In
sclerodermia difuza, U3-RNP este tipic pozitiv. La
pacientii cu lupus eritematos sistemic pot fi gasiti
anticorpii anti-cardiolipina. La pacientii cu HTPCT ar
trebui realizate teste pentru trombofilie constnd n
anticorpi anti-fosfolipidici, anticoagulant lupic si
anticorpi anti-cardiolipina. Testarea HIV este obliga-
torie. Pna la 2% din indivizii cu boala de ficat vor
Ghidurile ESC
bruste n evolutia clinica60.
7.1.10 Ecografia abdominala
Ciroza hepatica si/sau hipertensiunea portala pot
fi excluse cu probabilitate mare folosind ecografia
abdominala. Folosirea de substante de contrast si a
examinarii Doppler color, poate mbunatati acuratetea
diagnosticului.61 Hipertensiunea portala poate fi
confirmata prin detectarea unui gradient crescut ntre
presiunea libera si ocluzionata a venelor hepatice, n
timpul CCD62.
7.1.11 Cateterismul cardiac drept si vasoreactivitatea
CCD este necesar pentru confirmarea diagnos-
ticului de HTPA, pentru a evalua severitatea disfunctiei
hemodinamice si pentru a testa vasoreactivitatea
circulatiei pulmonare. Atunci cnd sunt efectuate n
centre cu experienta, procedurile de CCD au rate sca-
zute de morbiditate (1.1%) si mortalitate (0.055%)63.
Urmatoarele variabile trebuie nregistrate n timpul
CCD: PAP (sistolica, diastolica si medie), presiunea n
atriul drept, PCB, si presiunea n VD. DC trebuie
masurat n triplicat, preferabil prin termodilutie sau
prin metoda Fick, daca este evaluat si consumul de
oxigen. Folosirea metodei Fick este obligatorie n
prezenta suntului sistemico-pulmonar. Ar trebui de
asemenea determinata saturatia n oxigen la nivelul
venei cave superioare, AP si n sngele arterial sis-
temic. Aceste masuratori sunt necesare pentru cal-
cularea RVP. Inregistrarea corecta a PCB este necesara
pentru diagnosticul diferential al HTP secundare bolii
cordului stng. In cazuri rare, poate fi necesara
cateterizarea cordului stng pentru evaluarea directa
a presiunii telediastolice n VS. O PCB >15 mmHg ex-
clude diagnosticul de HTPA pre-capilara. Unul dintre
cele mai grele diagnostice diferentiale ale HTPA se
face cu insuficienta cardiaca cu fractie de ejectie VS
normala si disfunctie diastolica (vezi si sectiunea 9.1) 64.
In aceasta populatie, PCB n repaus poate fi usor
crescuta sau la limita superioara a normalului. La
efort, modificarile hemodinamice sau ale volumelor
pot arata o crestere disproportionata a PCB, desi
relevanta acestei modificari la efort ramne sa fie
stabilita. Angiografia coronariana poate fi necesara
daca sunt prezenti factori de risc pentru boala
arteriala coronariana si angina sau n cazul n care
18 Ghidurile ESC

pacientul se afla pe lista de transplant pulmonar sau n

cazul EAP la pacientii cu HTPCT.
La pacientii cu HTPA, testele de vaso-
reactivitate ar trebui realizate odata cu CCD diagnostic
pentru a identifica pacientii care pot beneficia de pe
urma terapiei cu blocante ale canalelor de calciu (BCC)
pe termen lung (vezi si sectiunea 7.3.3) 65,66. Testul
substante cu timp de actiune scurt, sigure, usor de
administrat si cu efecte sistemice minime sau absente.
In prezent, agentul cel mai frecvent utilizat pentru
testarea vasoreactivitatii acute este NO (Tabel 9);66
bazat pe experienta anterioara65,67,68 epoprostenolul
intravenos (i.v.) sau adenozina i.v. pot fi folosite ca
alternative (dar cu riscul de efecte vasodilatatoare
sistemice) (Tabel 10).
Iloprostul inhalator si sildenafilul pot fi aso-
ciate cu efecte vasodilatatoare semnificative. Rolul lor
n predictia responsivitatii la terapia cu BCC nu a fost
nca demonstrat. Din cauza riscului de reactii adverse
potential amenintatoare de viata, folosirea BCC admi-
nistrate oral sau i.v. ca test acut este descurajata. Un
raspuns pozitiv acut (positive acut responder) este
definit ca o scadere a PAP medii 10 mmHg pentru a
atinge o valoare absoluta a PAP medie 40 mmHg cu
DC ce creste sau ramne neschimbat66. Numai ~ 10 %
lung la terapia cu BCC66 si numai n aceste cazuri este
justificata continuarea tratamentului cu BCC ca
monoterapie. Utilitatea testului de vasoreactivitate
acuta si a tratamentului pe termen lung cu BCC la
pacientii cu alte tipuri de HTP, precum HTP familiala,
HTP din BTC si HTP la pacientii cu HIV, este mai putin
clara dect la cei cu HTPAI. Totusi, expertii recomanda
realizarea testelor de vasoreactivitate acuta la acesti
pacienti si cautarea unui raspuns pe termen lung la
terapia cu BCC la aceia la care testul este pozitiv. Nu
exista date referitoare la utilitatea terapiei pe termen
lung cu BCC la pacientii cu CHD si astfel valoarea
realizarii testului de vasoreactivitate acuta este
controversata. Testele de vasoreactivitate acuta pen-
tru identificarea raspunsul favorabil pe termen lung la
BCC nu este recomandat n grupurile clinice 2, 3, 4, si 5
(Tabel 4).
Recomandarile pentru CCD si testul de vaso-
reactivitate sunt rezumate n Tabelul 11.

Tabel 10 Calea de administrare, timpul de njumatatire, dozele, ritmul de crestere al dozelor, si durata de
administrare a celor mai utilizate medicamente pentru testarea vasoreactivitatii pulmonare

Dozea Ritmul de crestereb Duratac

administrarenjumatatire

EpoprostenolIntravenos3 min2-12 ng/kg/min 10 min

AdenosinaIntravenos5-10 s50-350 g/kg/min
Oxid nitricInhalator15-30 s10-20 p.p.m 2 min

- 5 mind
a
Doza initiala si maxima tolerata sugerata (doza maxima limitata de efectele adverse precum hipotensiune, cefalee,
hiperemie,
b
eCT.),
c
Cantitatea cu care se creste doza la fiecare treapta.
d
Durata de administrare n fiecare treapta.
Pentru NO, se recomanda o singura administrare, cu doza n intervalul precizat

7.1.12 Algoritm de diagnostic cordului stng si grupul 3 - boala de plamni), ulterior

Algoritmul de diagnostic este prezentat n Figura deosebeste grupul 4-HTPCT si n final diagnosticheaza
1: demersul diagnostic ncepe cu identificarea celor si recunoaste diferitele tipuri din grupul 1 - HTPA si
mai frecvente grupuri clinice de HTP (grupul 2 - boala conditiile mai rare din grupul 5.
19Ghidurile ESC
Tabel 11 Recomandari pentru cateterismul cordului drept (A) si testarea vasoreactivitatii (B)
Clasaa Nivelulb

A
CCD este recomandat la toti pacientii cu HTPA pentru a confirma diag- I C
nosticul, pentru a evalua severitatea, si atunci cnd este considerata tera-
pia specifica pentru HTPA

CCD ar trebui realizat pentru a confirma eficacitatea terapiei HTPA spe- IIa C
cifice

CCD ar trebui realizat pentru confirmarea deteriorarii clinice si ca reper IIa C

pentru evaluarea efectului cresterii dozelor si/sau a terapiei combinate

B
Testarea vasoreactivitatii este indicata la pacientii cu HTPAI, HTPA fami- I C
liala, si HTPA asociata cu anorexigene, pentru a identifica pacientii care pot
fi tratati cu doze mari de BCC

Un raspuns pozitiv la testarea vasoreactivitatii este definit ca o reducere a I C

PAP medii 10 mmHg pentru a atinge o valoare absoluta a PAP medii 40
mmHg fara modificarea sau cu cresterea DC

Testarea vasoreactivitatii ar trebui realizata doar n centre de referintaIIa C

Testarea vasoreactivitatii ar trebui realizata folosind oxidul nitric ca vaso- IIa C

dilatator

Testarea vasoreactivitatii se poate realiza si n alte tipuri de HTPAIIb C

Testarea vasoreactivitatii poate fi realizata folosind epoprostenol sau ade-IIb C

nosina i.v.

Folosirea unui BCC oral sau i.v. n testarea vasoreactivitatii acute nu este III C
recomandata

Testarea vasoreactivitatii pentru a identifica pacientii care pot fi tratati n III C

siguranta cu doze mari de BCC nu este recomandata la pacientii cu HTP din
alte grupuri (grupurile 2, 3, 4, si 5)

a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta
20 Ghidurile ESC

Simptome/Seme/Istoric sugestive de HTP

Cautarea altor
Evaluarea non-invaziva compatibila cu diagnostic HTP cauze
Nu
Da

Cauze frecvente de HTP Grup 3: Bolile pulmonare

Grup 2: Bolile cordului stng?
Istoric, Semne, si/sau hipoxia?
simptome,ECG, Rx, ETT, TFP,
CTIR

Grup 2sau 3: Diagnostic confirmat

Da Nu Da
HTP ,proportionata" cu severitate
HTP ,disproportionata"

Scintigrafie V/Q
Tratament boala de baza Verificarea
progresiei Cautarea altor
cauze
Defect segmentare perfuzie
Considera grupul 4:
HTPCT
Nu Nu

Da
Considera cauze rare
mPAP25mmHg
PCB15mmHg
ConsideraCCD
BVOP/HPC(probabilitate HTPA*)
Da

Teste diagnostice specifice

Semne Clinice, CTIR, ANA

Ex fizic,
Ex fizic, US, Analize
BVOP/HPC Istoric ETT, ETE, TFH Schistosomiaza
Teste Hemoliza grup 5
RMC
HIIV
cronica
BTC Porto-
pulmonara
ToxineHIVCHD
Droguri
BMPR2, ALK1,
Endoglina (THH), Istoric
HTP idiopatica sau ereditara familial

Figura 1: Algoritm diagnostic. ALK-1= kinaza receptorului acitivin like; ANA= anticorpi anti-nucleari; BMPR2= Receptorul 2 al pro-
teinei osoase morfogenetice; CHD= boala cardiaca congenitala; RMC= rezonanta magnetica cardiaca; BTC= boala de tesut
conjunctiv; Grup= grup clinic (table 4); THH= telangiectazia hemoragica ereditara;HIV= virusul imunodeficientei umane; CTIR= CT
de nalta rezolutie; TFH= teste functionale hepatice; mPAP= preisunea medie n artera pulmonara; HTPA= hipertensiune
pulmonara arteriala; HPC= hemangiomatoza pulmonara capilara; TFP= teste functionale pulmonare; HTP= hipertensiune
pulmonara; BVOP= boala veno-ocluziva; PCB= presiunea capilara blocata; CCD= cateterism cardiac drept; ETE= ecocardiografie
transesofagiana; ETT= ecocardiografie transtoracica; US= ultrasonografie (ecografie abdominala); scintigrafie V/Q= scintigrafie
ventilatie/perfuzie. *A se consulta tabelul 12.
21 Ghidurile ESC

HTPA ar trebui luata n considerare n diagnos-

ticul diferential al dispneei de efort, sincopei, anginei,
si/sau al scaderii progresive a capacitatii de efort, n
mod particular la pacientii aparent fara factori de risc,
simptome sau semne ale bolilor cardiovasculare si
respiratorii comune. O atentie speciala ar trebui acor-
data pacientilor cu comorbiditati si/sau factori de risc
pentru dezvoltarea HTPA, precum antecedentele fami-
Tabel 12 Probabilitatea diagnosticului de HTPA si sugestii pentru management conform diagnosticului
ecocardiografic de HTP (Tabel 9), simptomelor si informatiilor clinice aditionale
Clasaa Nivelb
Probabilitate scazuta pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografic de `HTP improbabila', fara simptome : nu se I C

recomanda teste suplimentare

Diagnostic ecocardiografic de `HTP improbabila', prezenta de simpto- I C

me sau de conditii asociate sau de factori de risc pentru grupul 1- HTPA :
se recomanda urmarire ecocardiografica

Diagnostic ecocardiografic de `HTP improbabila', prezenta simptomelor, I C

si absenta conditiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1-
HTPA : se recomanda evaluarea pentru alte cauze ce ar putea provoca
simptomele
Probabilitate intermediara pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografic de `HTP posibila', fara simptome, si absenta I C

conditiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA : se
recomanda urmarire ecocardiografica

Diagnostic ecocardiografic de `HTP posibila', prezenta simptomelor, a IIb C

conditiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA : poate
fi luat n considerare CCD

Diagnostic ecocardiografic de `HTP posibila', prezenta simptomelor, si IIb C

absenta conditiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1-
HTPA: pot fi luate n considere diagnostice alternative si urmarirea
ecocardiografica. Daca simptomele sunt cel putin moderate ca severitate
se poate considera efectuarea CCD
Probabilitate nalta pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografic de `HTP probabila', cu simptome si pre- I C

zenta/absenta conditiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul
1-HTPA : se recomanda CCD

Diagnostic ecocardiografic de `HTP probabila', fara simptome si prezen- IIa C

ta/absenta conditiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1-
HTPA: ar trebui luat n considerare CCD
a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta
22
Daca evaluarea noninvaziva indica HTP, atunci
istoricul pacientului, simptomele, semnele, ECG, radio-hemodinamici
grafia toracica, ecocardiografia transtoracica, testele
pulmonare functionale (inclusiv oximetria nocturna,
daca este necesara), si CT cu rezolutie nalta sunt ne-
cesare pentru identificarea grupului 2-boala cordului
stng sau grupului 3-boala pulmonara. Daca nu sunt
disproportionata fata de severitatea lor, ar trebui
cautate cauze mai putin frecvente de HTP. Ar trebui
considerata si efectuarea scintigramei de ventilatie/
perfuzie. Daca aceasta arata defecte de perfuzie seg-
mentare, ar trebui suspectat diagnosticul de HTP din
grupul 4-HTPCT. Diagnosticul final de HTPCT (si eva-
va necesita angiografie pulmonara prin CT, CCD, si
angiografie pulmonara selectiva. CT poate de ase-
menea sa evidentieze semne sugestive pentru grupul
1'-BVOP. Daca scintigrama de ventilatie/perfuzie este
normala sau arata numai defecte de perfuzie sub-
segmentare neuniforme, se va suspiciona un diagnos-
tic HTP din grup 1-HTPA sau a conditiilor mai rare din
grupul 5. In Tabelul 12 se regaseste modul de abor-
dare ulterioara n functie de probabilitatea HTPA,
inclusiv indicatiile de CCD. Teste aditionale specifice
de diagnostic precum cele hematologice, biochimice,
imunologice, serologice, si ultrasonografice, vor per-
mite conturarea diagnosticului final. Biopsia pulmo-
nara pe cale deschisa sau toracoscopica, atrage dupa
sine un risc substantial de morbiditate si mortalitate.
Din cauza probabilitatii scazute ca biopsia pulmonara
sa schimbe diagnosticul si tratamentul, biopsia de
rutina este descurajata la pacientii cu HTPA.
Recomandarile pentru strategia diagnostica
sunt rezumate n Tabelul 13.
7.2 Evaluarea severitatii
Evaluarea severitatii pacientilor cu HTP se rea-
lizeaza dupa stabilirea diagnosticului si nainte de
hotarrea tratamentului de urmat. Evaluarea clinica
are un rol central n alegerea tratamentului initial, n
evaluarea raspunsului la tratament si n escaladarea
tratamentului.
Ghidurile ESC
foarte mult de etiologie69.
In ciuda variabilitatii mari interobservator n
pentru CF-OMS I si II.8 Vrstele extreme (<14 ani sau
>65 de ani), toleranta la efort n scadere, sincopa,
hemoptizia si semnele de insuficienta VD au de ase-
menea un prognostic prost n HTPAI.
Ecocardiografia furnizeaza numerosi indici, iar
cei cu cea mai mare valoare prognostica, identificati
prin analiza multivariata sunt pericardita lichidiana,70,71
aria indexata a atriului drept,71 indexul de excen-
tricitate a VS,71 si indexul Doppler al VD.72,73 PAP
sistolica estimata pe baza velocitatii jetului regurgitant
tricuspidian, nu are valoare prognostica. Excursia
sistolica a planului inelului tricuspidian (TAPSE) a fost
raportat ca avnd valoare prognostica74.
Parametrii hemodinamici de repaus masurati
la CCD au valoare prognostica8. Acesti parametri sunt
reprezentati de saturatia n oxigen n AP, presiunea n
atriul drept, DC, RVP, si raspuns vasoreactiv accentuat.
PAP are de asemenea valoare prognostica dar este
mai putin fiabila avnd n vedere ca poate scadea n
stadiile avansate ale bolii pe masura ce apare insu-
ficienta VD. Unele studii sustin ca pacientii care pre-
zinta saturatia n O2 scazuta la nivel arterial, presiunea
sistolica scazuta, si frecventa cardiaca crescuta au un
prognostic mai prost75.
Presiunea n atriul drept, IC, si PAP medie au
fost ncorporate intr-o formula pentru a prezice
prognosticul.8 Nu este clar daca aceasta formula poate
fi aplicata n practica clinica curenta.
23Ghidurile ESC
Tabel 13 Recomandari pentru strategia de diagnostic
Clasaa Nivelb

Scintigrafia de vetilatie/perfuzie este recomandata la pacientii cu HTP I C

inexplicabila pentru a exclude HTPCT

Angiografia CT cu substanta de contrast a AP este indicata la pacientii cu I C

HTPCT

Testele biochimice, hematologice, imunologice si de functie tiroidiana I C

efectuate de rutina sunt indicate la toti pacientii cu HTPA pentru a iden-
tifica asocierea conditiilor specifice

Ecografia abdominala este recomandata pentru excluderea hipertensiunii I C

portale

CT cu rezolutie nalta ar trebui luat n considerare la toti pacientii cu HTPIIa C

Angiografia pulmonara conventionala ar trebui luata n considerare la IIa C

pacientii cu HTPCT

Biopsia pulmonara pe cale deschisa sau toracoscopica nu este recomadata III C

la pacientii cu HTPA
a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta

7.2.2 Capacitatea de efort

Pentru evaluarea obiectiva a capacitatii de efort,
de efort sunt folosite n mod obisnuit la pacientii cu
HTPA.
Testul de mers de 6 minute este simplu ca
tehnica, ieftin, reproductibil, si bine standardizat.77 In
plus fata de distanta parcursa, este nregistrat si
nivelul dispneei (scara Borg) si saturatia n oxigen la
nivelul degetului. Parcurgerea unor distante <332 m78
sau <250 m79 si desaturarea >10%80 indica un prog-
nostic mai prost n HTPA. In ceea ce priveste efectele
tratamentului, valorile absolute >380 m dupa 3 luni de
epoprostenol i.v. s-au corelat cu cresterea supra-
vietuirii n HTPAI n timp ce cresterea fata de valoarea
de baza nu s-a corelat cu supravietuirea79. In cele mai
multe TRC n HTPA, cresterea distantei la TM6M a
ramas endpoint-ul primar. Testul nu a fost validat
suficient n subgrupurile HTPA si este influentat de
(dar nu corectat pentru) greutate, sex, naltime, vrs-
ta, si motivatia pacientului77.
La testul cardiopulmonar de efort, schimburile
gazoase si ventilatia sunt monitorizate pe parcursul
efortului fizic progresiv mai mare. In HTPAI, consumul
de O2 la nivelul pragului anaerob si a efortului maxim
ximetria maximala si eficienta ventilatorie81. Dupa
analiza multivariata a parametrilor clinici, hemodina-
mici, si de efort, consumul maximal de O2 (<10.4
ml/kg/min) si tensiunea arteriala sistolica maximala n
timpul efortului (<120 mmHg) s-au dovedit factori
independenti de prognostic mai prost la pacientii cu
HTPA75.
In timp ce rezultatele ambelor metode s-au
corelat n HTPA, testarea cardiopulmonara la efort nu
a reusit sa confirme ameliorarea demonstrata de
TM6M n TRC82,83. Desi lipsa de standardizare si expe-
rienta insuficienta n realizarea testelor cardiopul-
monare de efort au fost identificate ca explicatii prin-
cipale pentru aceasta diferenta,81 TM6M a ramas pna
acum singurul test aprobat de Food and Drug Adminis-
tration si de Agentia Europeana pentru Evaluarea
Medicamentelor ca endpoint pentru studiile de eva-
luare a eficacitatii tratamentelor n HTPA. In ciuda re-
comandarilor detaliate,84,85 nu exista o standardizare
general acceptata a recoltarii datelor si a analizarii
acestora n testul cardiopulmonar de efort la pacientii
cu HTPA.
24Ghidurile ESC
Tabel 14 Clasificarea functionala a hipertensiunii pulmonare modificata dupa clasele functionale ale New York
Heart Association conform OMS 199876
Clasa I Pacienti cu hipertensiune pulmonara dar fara limitarea consecutiva a activitatii
fizice. Activitatea fizica obisnuita nu produce dispnee sau fatigabilitate, angina
sau pre-sincopa.

Clasa II Pacienti cu hipertensiune pulmonara care conduce la limitarea usoara a activitatii

fizice. Sunt asimptomatici n repaus. Activitatea fizica obisnuita produce dispnee
sau fatigabilitate, angina sau pre-sincopa.

Pacienti cu hipertensiune pulmonara care conduce la limitarea marcata a

Clasa III activitatii fizice. Sunt asimptomatici n repaus. Activitatea fizica mai mica dect
cea obisnuita produce dispnee sau fatigabilitate, angina sau pre-sincopa.

Pacienti cu hipertensiune pulmonara care nu pot efectua niciun efort fizic fara
simptome. Acesti pacienti prezinta semne de insuficienta cardiaca dreapta.
Clasa IV Dispneea si/sau fatigabilitatea pot fi prezente si n repaus. Orice activitate fizica
creste discomfortul.

7.2.3 Markeri biochimici
Markerii biochimici s-au dezvoltat n ultimul
deceniu ca un instrument neinvaziv atractiv pentru
evaluarea si monitorizarea pacientilor cu HTP.
Acidul uric seric este un marker de metabolism
oxidativ afectat n tesuturile ischemice periferice. S-a
demonstrat ca valorile serice crescute de acid uric se
coreleaza cu o supravietuire scazuta la pacientii cu
HTPAI86. Totusi, allopurinolul este frecvent prescris la
pacientii cu HTPA, iar hiperuricemia si diureticele
influenteaza nivelul seric al acidului uric scaznd astfel
valoarea acestuia ca parametru de monitorizare.
Peptidul natriuretic atrial si peptidul natriuretic
cerebral (BNP) au proprietati fiziologice asemana-
toare. Ambele induc vasodilatatie si natriureza si sunt
eliberate de miocard ca raspuns la stressul parietal.
Interesul pentru aplicarea clinica a peptidelor natriu-
retice n monitorizarea insuficientei VD secundara HTP
cronice, s-a concentrat asupra BNP.
Pasul final n sinteza BNP consta n clivarea unui
precursor cu greutate moleculara mare, proBNP n
segmentul N-terminal care este biologic inactiv (NT-
proBNP) si n peptidul cu greutate moleculara mica
BNP. NT-proBNP are un timp de njumatatire mai lung
si o stabilitate mai mare att n sngele circulant ct si
dupa recoltare. Insuficienta VD este principala cauza
de mortalitate n HTPA, si nivelurile BNP/NT-proBNP
reflecta severitatea disfunctiei VD. Nagaya et al.87 a
aratat ca valoarea mediana de baza a BNP (150 pg/mL)
a reusit sa deosebeasca pacientii cu prognostic bun de
cei cu prognostic prost. La 49 din 60 de pacienti s-au
repetat masuratorile BNP dupa 3 luni de terapie tintita
si, din nou, nivelul peste valoarea mediana (>180
pg/mL) a fost asociata cu un prognostic prost pe
termen lung. BNP plasmatic a scazut semnificativ la
supravietuitori dar a crescut la non-supravietuitori n
ciuda tratamentului. Intr-un trial ce a inclus 68 de
pacienti cu HTPA asociata sclerodermiei, NT-proBNP
sub o valoare mediana de 553 pg/mL a fost asociata cu
o supravietuire mai buna la 6 luni si 1 an88. Folosind
analiza ROC, o valoare prag a NT-proBNP de 1400
pg/mL a fost predictiva pentru prognosticul la 3 ani la
55 de pacienti cu HTP severa precapilara89. NT-proBNP
seric sub 1400 pg/mL a aparut n mod particular
folositor n identificarea pacientilor cu prognostic bun,
care nu necesita o escaladare a tratamentului n viito-
rul imediat apropiat, acest fapt fiind n mod indepen-
dent confirmat90. Sunt nca necesare trialuri de prog-
nostic mai mari pentru a verifica valoarea prag sugera-
ta pentru NT-proBNP.
Cresterea nivelurilor plasmatice ale NT-proBNP in
cursul urmaririi a fost asociata cu un prognostic mai
prost88. Diverse trialuri recente, care au evaluat me-
dicamente noi n tratamentul HTPA sau HTPCT au
raportat o scadere semnificativa a nivelului seric al NT-
proBNP la pacientii din grupul de tratament activ fata
de placebo.
Nivelurile crescute ale troponinelor cardiace T si I
sunt markeri consacrati de injurie miocardica si sunt
factori de prognostic n sindroamele coronariene
acute si n embolismul pulmonar acut. Intr-un singur
trial, realizat pe 51 de pacienti cu HTPA si 5 pacienti cu
25 Ghidurile ESC

HTPCT, nivelul crescut al troponinei cardiace T a fost

un predictor independent pentru prognosticul fatal pe
o perioada de urmarire de 2 ani91. La unii pacienti,
troponina cardiaca T a disparut temporar sau per-
manent dupa initierea tratamentului. Valoarea moni-
torizarii nivelului troponinei cardiace T la pacientii cu
HTP necesita nca confirmare n studii viitoare. Alti bio-
markeri sunt n momentul de fata n curs de inves-
tigare92,93.
In concluzie, diversi biomarkeri circulanti ofera
informatii prognostice la pacientii cu HTPA, dar valoa-
rea lor n practica clinica de rutina nu este nca sta-
bilita.
Avnd n vedere implicatiile prognostice, nivelurile
plasmatice ale BNP/NT-proBNP ar trebui recomandate
pentru stratificarea initiala a riscului si pot fi luate n
considerare pentru monitorizarea efectelor tratamen-
tului. Nivelurile scazute si stabile sau n scadere ale
BNP/NT-proBNP pot fi un marker folositor de control
bun n HTPA.
mita separarea pacientilor cu prognostic bun de cei cu
7.2.4 Evaluarea prognostica completa un prognostic prost. In Tabelul 15, pacientii cu prog-
Evaluarea obisnuita a pacientilor cu HTPA ar trebui nostic bun sunt separati de cei cu prognostic nefa-
sa se concentreze pe variabile cu importanta prog- vorabil printr-un grup intermediar la care este mai
nostica stabilita cum a fost subliniat mai sus. Decizia greu de stabilit prognosticul. In aceste cazuri, factori
terapeutica ar trebui sa se bazeze pe parametri care aditionali ce nu sunt inclusi n Tabelul 15 precum vrs-
reflecta simptomele, toleranta la efort si care sunt ta, etiologia si comorbiditatile, ar trebui considerati.
relevanti n ceea ce priveste prognosticul. Nu toti pa-
Tabel 15 Parametrii cu importanta stabilita n evaluarea severitatii bolii, stabilitatii si prognosticului n HTPA
(Adaptat dupa McLaughlin si McGoon94)
Prognostic favorabil Determinanti ai prognosticului Prognostic nefavorabil

Nu Da
Lent Rapid
Nu Sincopa Da
I, II CF-OMS IV
Mai mare (>500 m)a TM6M Mai mica (<300m)

Consumul O2 de vrf>15
mL/min/kg
Normal sau aproape normal
proBNP
Fara lichid n pericard Modificari ecocardiografice Lichid n pericard
TAPSEb>2.0 cm TAPSEb<1.5 cm

PAD<8 mmHg Hemodinamica PAD>15mmHg

Sau IC2.5 L/min/m2 Sau IC2.0 L/min/m2
a
In functie de vrsta
b
TAPSE si prezenta lichidului din pericard au fost alese pentru ca pot fi masurate la majoritatea pacientilor.
BNP=peptidul natriuretic tip B (brain; IC=indexul cardiac ; TM6M= testul de mers de 6 minute ; PAD= presiunea n atriul drept ; TAPSE= excursia
sistolica a planului inelului mitral ; CF-OMS= clasele functionale OMS ;
26Ghidurile ESC
BNP/NT-proBNP normale sau aproape normale,87,89
fara lichid n pericard,71 TAPSE > 2.0 cm,74 presiunea n
atriul drept < 8 mmHg, si IC 2.5 L/min/m2,8,79,95,97,98 .
si satisfacatoare, stabila dar nesatisfacatoare, instabila Stabil si nesatisfacator-Este vorba despre un
si nrautatindu-se.
Stabila si satisfacatoare-Pacientii cu aceasta stare
ar trebui sa ndeplineasca toate criteriile listate n
coloana "prognostic favorabil" a Tabelului 15. In mod
particular, pacientul este caracterizat de absenta insu-
ficientei de VD,79 clasa CF-OMS I sau II fara sincopa, o
distanta de >500 m parcursa la testul de mers de 6
minute79,95 n functie de fiecare pacient n parte, un
VO2 maxim >15 mL/min/kg,75,96 valori plasmatice ale
Tabel 16 Teste recomandate si intervalele de timp de urmarire la pacientii cu HTPA
Evaluarea de baza La fiecare 3-6 La 3-4 luni dupa In caz de
lunia initierea sau
schimbarea
tratamentului
? ? ?
?
CF-OMS
ECG
TM6Mb? ? ? ?
?Testare cardio- ? ?
pulmonarade
efortb
?BNP/NT-proBNP
?Ecocardiografie ? ? ?
c
?CCD ? ?
d
a ? ?d
b
Intervalele trebuie ajustate n functie de nevoile individuale ale pacientului.
c
De obicei este realizat unul din cele doua teste de efort.
d
Este recomandat (Tabel 11A).
Ar trebui realizat (Tabel 11A).
BNP=peptidul natriuretic tip B (brain) ; ECG=electrocardiograma ; CCD=cateterism cardiac drept ; TM6M=testul de
mers de 6 minute ; CF-OMS=clasele functionale OMS ;

2.0 mL/min/m2 si n scadere8,79,95,97,98. Semne clinice de

ndeplinesc majoritatea criteriilor listate n coloana
"prognostic nefavorabil" din Tabelul 15. In mod par-
ticular pacientul este caracterizat de simptome si
semne de insuficienta progresiva a VD, clasa CF-OMS
n crestere, de exemplu de la II la III sau de la III la IV, o
distanta < 300m parcursa la testul de mers de 6
minute,79,95 VO2 maxim < 12 Ml/min/kg,75 nivelurile
serice ale BNP/NT-proBNP n crestere,87,89 dovezi de
lichid n pericard,71 TAPSE < 1.5 cm,74 presiunea n
atriul drept > 15 mmHg n crestere, sau IC care este
alarma sunt cresterea edemelor si/sau necesitatea
cresterii terapiei diuretice, angina nou aparuta sau cu
frecventa/severitate n crestere care poate fi semn de
deteriorare a functiei VD, si debutul sau cresterea
frecventei sincopei care este frecvent un semn de
prognostic sever si necesita atentie imediata caci
anunta insuficienta cardiaca cu debit cardiac scazut.
Pot fi ntlnite si aritmiile supraventriculare ce pot
contribui la deteriorarea clinic
27Ghidurile ESC

Tabel 17 Recomandari pentru evaluarea severitatii si urmarire

Clasaa Nivelb

Este recomandat ca evaluarea severitatii pacientilor cu HTPA sa se faca I C

pe baza unui cumul de date obtinute din evaluarea clinica, testarea la
efort, markeri biochimici, si evaluare ecocardiografica si hemodinamica
(Tabel 15)

Este recomandat sa se realizeze urmarire periodica la fiecare 3-6 luni I C

(Tabel 16) si la pacientii stabili cu HTPA

La pacientii cu HTPA este recomandat tratamentul ghidat de atingerea I C

unor tinte terapeutice
a

b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta

7.2.6 Tintele terapeutice si strategiile de urmarire

(vezi de asemenea sectiunea 7.3.7 si Tabelul 22)
Tintele terapeutice la pacientii cu HTP pot fi con-
siderate acelea listate n "definitia starii stabile si satis-
facatorii" si n coloana "prognostic favorabil" din Ta-
belul 15.
Valorile urmarite si tintele terapeutice ar trebui
adaptate
TM6M >fiecarui pacient
400m este n parte.
de obicei De exemplu,
considerat un la
acceptabil
7.3 Terapia
pacientii cu HTPA. Pacientii mai tineri sunt frecvent
capabili sa mearga 500 m sau mai mult n ciuda
In ultimii ani, tratamentul HTPA a cunoscut o
prezentei HTP severe si a disfunctiei de VD. La acesti evolutie extraordinara ce a dus la aprobarea de catre
pacienti, teste aditionale cu test cardiopulmonar de agentiile de control a opt medicamente cu diferite cai
efort si/sau CCD, sunt n mod particular utile pentru a de administrare. Noi medicamente sunt asteptate n
obtine o evaluare de ncredere a functiei VD. VO2 viitorul apropiat. Terapiile moderne au dus la o mbu-
maxim, pulsoximetria, tensiunea sistolica maxima la natatire semnificativa a simptomatologiei pacientilor
efort si eficienta ventilatorie (panta ventilatie/pro- si la o ncetinire a ratei de deterioare clinica. In plus, o
ductie de diaxoid de carbon) furnizeaza informatii meta-analiza efectuata pe 23 de trialuri randomizate
importante despre functia VD la efort75,96. Biomarkerii, la pacienti cu HTPA (publicata anterior de octombrie
ecocardiografia si CCD sunt instrumente aditionale 2008) raporteaza o scadere cu 43% a mortalitatii si o
pentru a decide daca pacientul poate sau nu sa fie reducere cu 61% a spitalizarilor la pacientii ce au
considerat stabil. In Tabelul 16 sunt prezentate strate- primit terapii specifice versus pacientii ce au primit
gii propuse pentru urmarirea pacientilor cu HTPA. placebo99. Aceste rezultate, obtinute dupa o perioada
Nu exista nici un consens universal acceptat n medie de tratament de 14,3 luni, sustin eficienta tera-
legatura cu momentul si frecventa CCD pentru urma- piilor actualmente aprobate n HTPA. In ciuda acestor
rire. Unele, dar nu toate, centrele cu experienta reali- date, HTPA ramne o afectiune cronica fara trata-
zeaza CCD n mod regulat, de exemplu o data pe an. ment. In plus, interventiile medicale si chirurgicale
Unele centre folosesc CCD oricnd se considera o pentru cazurile avansate de boala ramn invazive si
schimbare n tratament, n timp ce altii realizeaza CCD predispun la complicatii.
n mod regulat la 3-6 luni de la instituirea trata- Terapia pacientilor cu HTPA nu poate fi consi-
mentului pentru a se asigura ca parametrii hemodina- derata o simpla prescriere de medicamente ci este ca-
mici sunt n limitele dorite. In termeni de importanta racterizata printr-o strategie complexa ce include
28
evaluarea severitatii, masuri generale si suportive,
cum si combinarea diferitelor medicamente si masuri
interventionale. Pentru oricare dintre acesti pasi,
cunostintele si experienta medicului curant sunt esen-
tiale pentru optimizarea resurselor disponibile.
7.3.1 Masuri generale
Pacientii cu HTPA necesita sfaturi atente legate de
activitatile zilnice si de necesitatea de a se adapta
starii de nesiguranta asociata unei conditii medicale
cronice si amenintatoare de viata. Acest diagnostic
implica adesea un anumit nivel de izolare sociala 100.
Incurajarea pacientilor si familiei acestora de a se
nscrie n grupuri de suport poate avea efecte pozitive
n ceea ce priveste ncrederea si perceptia de sine
precum si acceptarea conditiei medicale.
Activitate fizica si reabilitarea supervizata
Pacientii ar trebui ncurajati sa efectueze exercitiu
fizic n limita tolerantei. Dispneea usoara este accep-
tabila dar pacientii ar trebui sa evite exercitiul ce pro-
voacadispnee severa, senzatie de ameteala sau durere
toracica. Un studiu recent a demonstrat rolul unui
program de antrenament n mbunatatirea capacitatii
de efort 101. Astfel, pacientii ar trebui sa evite acti-
vitatile fizice excesive ce duc la extenuare dar pot
urma programe supervizate de reabilitare fizica atunci
cnd sunt deconditionati.
Un studiu recent a demonstrat o mbunatatire a
capacitatii de efort la pacientii cu HTPA ce au
participat la programe de antrenament 101. Mai multe
date sunt necesare pna ce se pot trasa recomandari
corespunzatoare. Exista dovezi ce sustin pierderea
masei musculare periferice la pacientii cu forme avan-
sate de HTPA iar aceasta conditie poate fi corectata
printr-un program bine definit de reabiliare.
Sarcina, controceptia si terapie hormonala post-meno-
pauza
Exista compatibilitate ntre actualele ghiduri OMS
si documentul de consens al experilor ESC102 n ceea
ce priveste o mortalitate de 30-50% asociata cu sar-
cina la pacientele cu HTPA 103 astfel nct sarcina este
contraindicata n HTPA. Nu exista un acord deplin ntre
experti n ceea ce priveste metoda portivita de
contraceptie. Metodele tip bariera sunt sigure pentru
pacienta dar cu o eficienta imprevizibila. Preparatele
cu progesteron precum medroxiprogesteron acetat si
etonogestrel sunt o abordare eficienta pentru contra-
ceptie si evita potentialele probleme ale preparatelor
Ghidurile ESC
"mini-pilula" 104. Este de retinut ca antagonistul re-
ceptorilor de endotelina (ARE) bosentan poate reduce
eficienta contraceptivelor orale. Dispozitivul Mirena
este de asemenea eficient dar rar, n timpul procedurii
de implantare, se poate declansa o reactie vagala ce
uneori nu este bine tolerata n cazurile severe de
HTPA104. Combinarea a doua metode poate fi de
asemenea utilizata. Pacientele ce ramn nsarcinate
trebuie informate n ceea ce priveste riscurile sarcinii
iar posibilitatea ntreruperii sarcinii discutata. Pentru
acele paciente care aleg sa mentina sarcina, trata-
mentul cu terapii specifice trebuie instituit, nasterea
ar trebui planificata si ar trebui sa existe o strnsa
colaborare ntre medicul obstetrician si echipa
HTPA105, 106.
Nu este clar daca utilizarea terapiilor hormonale la
femeile cu HTPA aflate n post menopauza este
recomandabila sau nu. Poate fi luata n considerare n
contextul unor simptome intolerabile asociate meno-
pauzei mpreuna cu anticoagulare orala.
Calatoriile
Nu exista studii de simulare a zborului care sa
determine un necesar de O2 suplimentar n timpul
zborurilor prelungite n cazul pacientilor cu HTPA.
Efectele fiziologice cunoscute ale hipoxiei sugereaza ca
administrarea O2 pe parcursul zborului ar trebui luata
n considerare la pacienii aflati n clasele functionale
OMS III si IV si a celor cu presiune arteriala a O2
constant < 8 kPa (60 mmHg). O rata de administrare
de 2 L/min va creste presiunea O2-ului inspirat
comparabila cu cea de la nivelul marii. In plus, acesti
pacienti ar trebui sa evite altitudini peste 1500-2000 m
fara supliment de O2. Pacientii trebuie sfatuiti sa aiba
n calatorii documente legate de afectiunea lor si n
ceea priveste modul n care sa contacteze clinicile
locale de HTP din zona unde se deplaseaza.
Suport psihosocial
Numerosi pacienti cu HTPA dezvolta stari anxioase
si depresive, ceea ce duce la o reducere a calitatii
vietii. Indrumarea lor la timp catre un medic psihiatru
sau psiholog ar trebui efectuata atunci cnd este ca-
zul. Informatii legate de severitatea bolii sunt dispo-
nibile din multe surse non-profesionale astfel ca rolul
echipei multidisciplinare HTPA este de a sprijini pa-
cientii cu informatii corecte si la zi. Grupurile de suport
pot de asemenea juca un rol important n acest aspect
si pacientii ar trebui ncurajati sa se nscrie n astfel de
grupuri.
29Ghidurile ESC
pacientii cu HTPA. Nu este clar care tip de anestezie
Prevenirea infectiilor este preferabil dar anestezia epidurala este probabil
Pacientii cu HTPA sunt predispusi sa dezvolte mai bine tolerata dect anestezia generala. Pacientii
pneumonie, responsabila de 7% din decese 44. Chiar aflati pe terapie orala pot necesita o conversie tempo-
daca nu exista studii controlate, vaccinarea mportiva rara la tratament i.v sau prin nebulizare pna n mo-
gripei si a pneumoniei pneumococice este recoman- mentul n care sunt capabili sa nghita si sa absoarba
dabila. medicamentele administrate oral.
Recomandarile pentru masurile generale sunt su-
Chirurgia electiva marizate n tabelul 18.
Chirurgia electiva poate avea un risc crescut la
Tabelul 18: Recomandari pentru masurile generale
Clasaa Nivelb
Este recomandabila evitarea sarcinii la pacientele cu HTPAI C
Este recomandabila vaccinarea anti gripala si anti pneumocica I C
la pacientii cu HTPA
Pacientii cu HTPA deconditionati fizic ar trebui considerati IIa C
pentru programe supervizate de reabilitare fizica
Suportul psihosocial ar trebui considerat la pacientii cu HTPAIIa C
Administrarea de O2 pe parcursul zborului ar trebui consi- IIa C
derata la pacientii cu HTPA n clasa functionala OMS III sau IV
ce au constant o presiune arteriala a O2-ului mai mica de 8
kPa (60mmHg)
Anestezia epidurala ar trebui preferata atunci cnd este po- IIa C
sibil anesteziei generale n contextul chirurgiei elective
Exercitiul fizic ce rezulta n simptome de extenuare nu este III C
recomandat la pacientii cu HTPA
a
b
Clasa de indicatie
Nivel de evidenta

7.3.2 Terapia de suport

Anticoagulantele orale
Exista o prevalenta crescuta a leziunilor tombotice
vasculare n studiile post-mortem efectuate pe pa-
cienti cu HTPAi107. Anomalii ale coagularii si fibrinolizei
au fost de asmenea raportate108-110. Acestea, alaturi de
o posibila prezenta a factorilor de risc non-specificiboza a cateterului.
pentru trombembolism venos, incluznd insuficienta
cardiaca si mobilitatea redusa, reprezinta motiveleDiureticele
pentru terapia anticoagulanta orala n HTPA. Dovezi ce
sustin anticoagularea orala exista doar la pacientii cu
HTPAi, HTPA ereditare si HTPA secundara anorexige-
nilor; acestea sunt de obicei retrospective si bazate pe
experienta singulara a unor centre medicale65,107. Po-
tentialele beneficii ale terapiei anticoagulante ar tre-
bui balansate cu riscurile n cazul pacientilor cu alte
forme de HTPA n special atunci cnd exista un risc
crescut de sngerare precum HTP portopulmonara cu
varice esofagiene severe. Continuarea cercetarilor
legate de anticoagularea orala n HTPA este ncurajata.
30
sangvine la acesti pacienti pentru evitarea hipoka-
liemiei si a insuficientei prerenale determinata de de-
pletia volemica intravasculara.
112
Oxigen
Desi a fost demonstrat ca administrarea de O2
reduce RVP la pacientii cu HTPA nu exista date din
studii randomizate care sa sugereze un beneficiu pe
termen lung a terapiei cu O2. Majoritatea pacientilor
cu HTPA, cu exceptia celor cu CHD si sunturi dreapta-
stnga au niveluri reduse ale hipoxemiei arteriale n
repaus, cu exceptia cazurilor cnd un foramen ovale
patent este prezent. Exista dovezi ca terapia nocturna
cu O2 nu modifica prognosticul pacientilor cu Sindrom
Eisenmenger111. Recomandarile se pot face pe baza
dovezilor existente la pacientii cu BPOC; atunci cnd
presiunea arteriala a O2-ului este n mod constant mai
Tabel 19 Recomandarile pentru terapia de suport
Terapia diuretica este recomandata la pacientii cu semne de insuficien-I
ta de VD si retentie lichidiana
Terapia continua pe termen lung cu O2 este indicata la pacientii cuI
HTPA atunci cnd presiunea arteriala a O2-ului este n mod constant
mai mica de 8 kPa (60 mmHg)c
Terapia anticoagulanta orala ar trebui considerata la pacientii cu HTPAI,IIa
HTPA ereditara si HTPA secundara anorexigenelor
Terapia anticoagulanta orala poate fi considerata la pacientii cu HTPAaIIb
Digoxinul poate fi luat n considerare la pacientii cu HTPA ce dezvoltaIIb
tahiaritmii supraventriculare pentru reducerea alurii ventriculare
Blocantii canalelor de calciu
Hipertrofia celulelor musculare netede, hiper-
plazia si vasconstrictia sunt mecanisme recunoscute
de mult timp ca fiind implicate n patogenia HTPAI
ceea ce a dus la utilizarea vasodilatatoarelor traditio-
nale, n special blocantele canalelor de calciu, nce-
pnd cu mijlocul anilor 1980. Este recunoscut ca nu-
mai un numar redus dintre pacientii cu HTPAI, cu un
raspuns favorabil la testarea vasodilatatorie acuta n
momentul cateterismului cardiac drept (vezi si sectiu-
nea 7.1.11), raspund la terapia cu blocante ale cana-
lelor de calciu65,66.
Blocantele canalelor de calciu care au fost utilizate
mai frecvent n studii sunt nifedipina, diltiazemul si
amlodipina, cu un accent pe primele doua65, 66. Ale-
gerea blocantului canalelor de calciu depinde de alura
ventriculara a pacientului naintea administrarii medi-
Ghidurile ESC
. Administrarea O2-ului n ambulator poate fi luata
n considerare n contextul unui beneficiu simptomatic
si corectarii desaturarii din timpul efortului fizic.
Digoxin
Exista doevezi ca digoxinul mbunatateste debitul
cardiac n context acut la pacientii cu HTPA nsa efi-
cienta lui n administrarea cronica nu este cunos-
cuta113. Poate fi administrat pentru scaderea frecven-
tei/alurii ventriculare la pacientii cu HTPA ce dezvolta
tahiaritmii atriale.
Recomandarile legate de masurile generale sunt su-
marizate n tabelul 19.
Clasaa Nivelb
C
C
C
C
C
camentului, prezenta
trarea nifedipindei bradicardiei iar
si amlodipinei favoriznd
prezentaadminis-
tahicar-
diei favoriznd administrarea diltiazemului. Dozele zil-
nice care s-au dovedit eficiente sunt relativ crescute,
120-240 mg pentru nifedipina, 240-720 mg pentru
diltiazem si pna la 20 mg pentru amlodipina. Este
recomandabil sa se nceapa cu o doza mica, de ex. 30
mg de nifedipina retard de doua ori pe zi, 60 mg dil-
tiazem de trei ori pe zi sau 2,5 mg amlodipina o data
pe zi si sa se creasca dozele cu grija si progreisv pna
la doza maxima tolerata. Factorii limitanti pentru cres-
terea dozei sunt de obicei hipotensiunea sistemica si
edemele la nivelul membrelor inferioare. Pacientii cu
HTPAi care ndeplinesc criteriile pentru un raspuns
vasodilatator pozitiv si sunt tratati cu blocante ale
canalelor de calciu trebuie monitorizati atent att pen-
tru siguranta ct si pentru eficienta terapiei cu o prima
reevaluare care sa includa si cateterism cardiac drept
la 3-4 luni de la debutul terapiei.
31
Daca pacientii nu prezinta un raspuns adecvat
(Figura 2), definit drept clasa functionala OMS I sau II
si o mbunatatire hemodinamica marcata, trebuie
instituita terapie aditionala pentru HTPA. Pacientii ce
Kg/min79,97.nu au beneficiat
de testarea vasoreactivitatii
sau cei cu
studiu negativ nu ar trebui sa primeasca blocant al
canalului de calciu drept terapie de prima intentie din
cauza potentialelor reactii adverse severe (de ex hipo-
tensiune, sincopa si insuficienta ventriculara dreapta).
prezica un raspuns pe termen lung la terapia cu blo-
cante ale canalelor de calciu la pacientii cu HTPA aso-
ciata BTC iar dozele mari din acest tip de medicament
nu sunt adesea tolerate la acesti pacienti 114.
Prostanoizii
Prostaciclina este sintetizata predominant la nive-
lul celulelor endoteliale si induce raspunsuri vasodila-
tatoare potente la nivelul tuturor paturilor vasculare.
Acest compus este cel mai potent inhibitor endogen al
agregarii plachetare si pare de asemenea sa aiba pro-
prietati citoprotective si antiproliferative115. La pa-
cientii cu HTPA a fost evidentiata o dereglare a meta-
bolismului prostaciclinei exprimata printr-o reducere a
expresiei prostaciclin sintetazei la nivelul patului pul-
monar arterial si a metabolitilor urinari ai prostaci-
clinei116. Utilizarea clinica a prostaciclinei la pacientii cu
HTPA a fost extinsa prin sinteza de analogi stabili care
poseda proprietati farmacocinetice diferite dar mpart
efecte farmacodinamice similare.
Epoprostenol.
Epoprostenolul (prostaciclina sintetica) este dispo-
nibil ca un preparat stabil refrigerat uscat ce necesita
dizolvare n solutie tampon alcalina pentru adminis-
trare i.v. Epoprostenolul are un timp de njumatatire
redus(3-5min) si este stabil la temperatura camerei
doar 8 ore. Aceste caracteristici explica necesitatea
administrarii continue prin intermediul unei pompe de
infuzie si un cateter permanent. Eficienta administrarii
i.v. a epoprostenolului a fost testata n 3 trialuri rando-
mizate deschise la pacientii cu HTPA117,118 si la pacientii
cu HTPA asociata BTC 119. Epoprostenolul mbuna-
tateste simptomatologia, capacitatea de efort si sta-
tusul hemodinamic n ambele conditii clinice si este
singura terapie care a aratat o mbunatatire a supra-
vietuirii ntr-un studiu randomizat118. Mentinerea pe
termen lung a eficientei a fost de asemenea dove-
dita79, 78 n cazul HTPAi, alte subtipuri de HTPA120-122 si
n formele non-operable de HTPCT.123 Tratamentul cu
epoprostenol este initiat la o doza de 2-4 ng/Kg/min,
Ghidurile ESC
relor venoase centrale124. O oprire abrupta a adminis-
trarii epoprostenolului ar trebui evitata deoarece, la
anumti pacienti, aceasta poate duce la un rebound al
HTP cu deterioare simptomatica si chiar deces.
Iloprost
Iloprostul este un analog de prostaciclina stabil
chimic cu administrare orala, i.v sau inhalatorie. Tera-
pia inhalatorie pentru HTPA este un concept atractiv
care are avantajul teoretic de selectivitate pentru cir-
culatia pulmonara. Iloprostul inhalator a fost evaluat
ntr-un studiu control randomizat (AIR) n care doze
zilnice inhalatorii (6-9/zi, 2.5-5 g/inhalatie, mediana
30 g/zi) au fost comparate cu placebo la pacientii cu
HTPA si HTPCT. (125) Studiul a aratat o mbunatatire a
capacitatii de efort si a simptomatologiei, a RVP si a
evenimentelor clinice la pacientii nrolati. Un al doilea
studiul control randomizat (STEP) efectuat pe 60 de
pacientii aflati deja pe tratament cu bosentan a aratat
o mbunatatire a capacitatii de efort (P <0.051) la
subiectii ce au primit aditional terapiei cu bosentan
iloprost inhaltor comparativ cu placebo126. In general,
iloprostul inhalator a fost bine tolerat, flushingul si
durerile mandibulare fiind cele mai frecvente reactii
adverse raportate. Administrarea continua de iloprost
iv pare la fel de eficienta ca epoprostenolul asa cum
arata o serie mica de pacienti cu HTPA si HTPCT127.
Efectele iloprostului oral nu au fost evaluate n HTPA.
Treprostenil
Treprostenilul este un analog benzidin triciclic de
epoprostenol cu stabilitate chimica suficienta adminis-
trarii la temperatura ambientala. Aceste proprietati
permit administrarea compusului att i.v. ct si s.c.
Administrarea s.c. a treprostenilului poate fi realizata
cu ajutorul unei pompe de microinfuzie si a unui
cateter mic subcutanat. Eficienta treprostenilului n
HTPA a fost studiata n cel mai mare trial randomizat
n HTPA ce a aratat o mbunatatire a capacitatii
functionale, statusului hemodinamic si simptoma-
tologiei128. Cea mai mare mbunatatire n capacitatea
functionala a fost notata la pacientii cu un status mai
32
compromis la nrolare si la pacientii ce au tolerat doze
locul infuziei a fost cea mai frecventa reactie adverse
raportata si a dus la ntreruperea terapiei la 8% dintre
pacientii cu tratament activ si o limitare a cresterii
dozei la alti pacienti.128 La cei 15% dintre pacientii ce
au continuat sa primeasca treprostenil s.c. ca me-
dicatie unica pare sa existe un beneficiu de supra-
vietuire129. Intr-un alt studiu deschis, pe termen lung,
durata medie de urmarire de 26 luni, s-a observat o
mbunatatire sustinuta a capacitatii functionale si a
simptomatologiei la pacientii cu HTPAI si HTPCT ce au
primit treprostenil s.c130. Tratamentul cu treprostenil
s.c. este initiat cu o doza de 1-2 ng/Kg/min, cu o rata
de crestere a dozei limitata de aparitia reactiilor
adverse (durere la locul infuziei, flushing, cefalee).
Doza optima variaza de la pacient la pacient, fiind
cuprinsa la majoritatea pacientilor ntre 20 si 80
ng/Kg/min. Treprostenilul a fost recent aprobat n SUA
si pentru administrare i.v. la pacientii cu HTPA: efec-
tele par comparabile cu cele ale epoprostenolului dar
la o doza de doua trei ori mai mare131,132. Este totusi
mai convenabil pentru pacient deoarece rezervorul
poate fi schimbat la fiecare 48 de ore comparativ cu
12 ore pentru epoprostenol. Un studiu de faza III con-
trol randomizat (TRIUMPH) cu treprostenil inhalator la
pacientii cu terapie de fond cu ARE bosentan sau
inhibitorul de fosfodiesteraz-5 sildenafil a fost recent
ncheiat si datele preliminare arata o mbunatatire a
capacitatii de efort 133. Trerprostenilul oral este la
momentul actual evaluat n studii randomizate contro-
late n HTPA.
Beraprost
Beraprost este primul analog de prostaciclina sta-
bil chimic. Studiul control randomizat ALPHABET 134 n
Europa si un alt studiu n SUA folosind acest compus
au aratat o mbunatatire a capacitatii de efort care
persista din nefericire doar pna la 3-6 luni. Nu au
existat beneficii hemodinamice. Cele mai frecvente
reactii adverse au fost cefaleea, flushing-ul, durerile
mandibulare si diareea.
Antagonistii receptorilor de endotelina (ARE).
Activarea sistemului endotelinei a fost demons-
trata n plasma si tesutul pulmonar al pacientilor cu
HTPA. 135 Desi nu este clar daca cresterea nivelurilor
plasmatice ale endotelinei-1 la pacientii cu HTPA este
o cauza sau o consecinta a HTP, 136 aceste date sustin
Ghidurile ESC
neza HTPA.137 Endotelina-1 are efecte vasoconstrictorii
si mitogenice prin legarea de 2 receptori cu izoforme
distincte la nivelul celulelor musculare netede de la
nivelul patului vascular pulmonar, receptorul endote-
linic-A si endotelinic-B. Receptorii endotelinici-B sunt
prezenti de asemenea la nivelul celulelor endoteliale,
activarea acestora determinnd eliberarea de susb-
stante vasodilatatoare si antiproliferative precum NO
si prostaciclina care pot contrabalansa efectele nega-
tive ale endotelinei-1. In ciuda potentialelor diferente
ntre izoforme, eficienta antagonistilor duali endote-
linici-A si B si a receptorilor selectivi pare comparabila
la pacientii cu HTPA.
Bosentan
Bosentanul este un antagonist dual de receptori
endotelinici A si B administrat pe cale orala. Este
prima molecula sintetizata din aceasta clasa. Bosenta-
nul a fost evaluat n HTPA (idiopatica, asociata BTC si
Sindrom Eisenmenger) n 5 studii control randomizate
(Pilot, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5 si EARLY)
care au aratat o mbunatatire a capacitatii de efort, a
clasei functionale, a hemodinamicii, a parametrilor
ecocardiografici si Doppler si o crestere a timpului
pna la agravarea clinica138-142. Doua studii control
randomizate au nrolat exclusiv pacienti n clasa func-
tionala OMS II (141) sau pacienti cu Sindrom Eisen-
menger 142. Aceasta a determinant aprobarea de catre
forurile competente a utilzarii bosentanului la pa-
cientii cu HTPA n clasa functionala OMS II si la pa-
cientii cu sunturi sistemico-pulmonare si Sindrom
Eisenmenger. Tratamentul cu bosentan este nceput la
o doza de 62.5 mg de doua ori pe zi si crescut pna la
125 mg de doua ori pe zi dupa 4 saptamni. In po-
pulatia pediatrica dozele sunt reduse n functie de
greutatea corporala. Studii observationale pe termen
lung au demonstrat durabilitatea efectelor bosenta-
nului la pacientii adulti cu HTPA98. O crestere a transa-
minazelor hepatice s-a raportat la ~ 10% dintre
subiecti dar s-a observat ca acesta crestere este de-
pendenta de doza si reversibila dupa reducerea doze-
lor sau ntreruperea terapiei. Din aceste motive,
testele functiei hepatice ar trebui efectuate lunar la
pacientii ce primesc bosentan. Au fost observate de
asemenea o reducere a nivelurilor hemoglobinei si o
afectare a spermatogenezei.
33 Ghidurile ESC

Masuri generale si
Evita sarcina (I-C)
terapie suportiva
Imunizare gripa si infectie
pneumococ (I-C)
Anticoagulante orale:
Reabilitare supervizat Indrumare centru HTPAI, HTPA ereditara si
(IIa-B) secundara anorexigenilor (IIa-C)
referinta
Suport psihosocial (IIa-C) Alte forme de HTPA (IIb-C)
Evitarea efortului fizic Digoxin (IIb-C)
excesiv (III-C)Testarea acuta a
vasoreactivitatii
(I-C pentru HTPAI)
(IIb-C pentru HTPA)

Vasoreactiv
Nonvasoreactiv

TERAPIE INITIALA
CF OMS II CF OMS III CF OMS IV
Recomandare
- Nivel de
evidenta
CF OMS I-III
BCC (I-C)
I-A Bosentan
Sildenafil
Sildenafil,
Epoprostenol i.v.,
Raspuns
Iloprost inhalator
sustinut
(CF OMS I-II) Tadalafil+ Tadalafil+
I-B Treprostenil s.c.,
inhalator+

DA NU Sitaxentan Iloprost i.v.,

IIa-C Treprostenil i.v.
Conitnua Tadalafil+, Iloprost i.v.
si inhalator
BCC
Treprostenil s.c, i.v.,
inhalatorTadalafil+
Terapie combinata initiala
IIb-BBeraprost

Raspuns clinic
inadecvat

Terapie combinata secventiala (IIa-B)

ARE
Raspuns clinic +
inadecvat+
Prostanoizi I-PDE-5
+

SAB (I-C) si/sau

transplant pulmonar (I-C)

Figura 2: Algoritmul de tratament bazat pe dovezi medicale al pacientilor cu hipertensiune pulmonara arterial (doar
grupul 1). * Pentru mentinerea unei presiune O2 arteriale 8 kPa (60mmHg);+ n proces de evaluarea n Uniunea
Europeana; IIa-C pentru CF OMS II; HTPAA=hipertensiunea arteriala asociata, ASB=septostomia atriala cu balon,
BCC=blocanti ai canalelor de calciu, ARE=anatgonisti ai receptorilor endotelinici, HTPAI=hipertensiune pulmonara
idiopatica; I-PDE-5=inhibitori ai fosfodiesterazei 5, CF OMS=clasa functionala organizatia mondiala a sanatatii
34Ghidurile ESC
Sitaxentan, un antagonist selectiv al receptorului
endotelinic-A cu administrare orala a fost evaluat n
doua studii randomizat control (STRIDE 1 si 2) la
pacienti cu HTPA aflati n clasa functionala OMS II si III
83, 143
. Etiologiile HTPA au inclus HTPA idiopatica, aso-
ciata BTC si BCC. Studiile au demonstrat mbunatatirea
capacitatii de efort si a statusului hemodinamic. Un
studiu open-label pe o perioada de un an a demons-
trat durabilitatea efectelor sitaxentanului 144. Incidenta
alterarilor testelor functionale hepatice a fost de 3-5%
pentru doza de 100mg o data pe zi. Este necesara
verificarea lunara a testelor functionale hepatice.
Sitaxentan interactioneaza cu warfarina iar co-admi-
nistrarea necesita reducerea dozei de warfarina pen-
tru prevenirea cresterii INR-ului (Tabel 20).
Ambrisentan
Ambrisentan este un antagonist selectiv al recep-
torului endotelinic-A de tip non-sulfonamidic din clasa
acidului propanoic. Ambrisentanul a fost evaluat ntr-
un studiu pilot145 si n doua trialuri randomizate (ARIES
1 ti 2), care au demonstrat eficienta asupra simpto-
matologiei, capacitatii functionale,statusului hemodi-
namic si timpului pna la degradarea clinica la pa-
cientii cu HTPA idiopatica si HTPA asociata BTC si
infectiei HIV146. Studiul open-label ce a continuat a
demonstrat durabilitatea efectelor ambrisentanului
pentru cel putin 1 an146. Ambrisentanul a fost aprobat
pentru tratamentul pacientilor n clasa functionala
OMS II si III. Doza aprobata la acest moment este de 5
mg o data pe zi si poate fi crescuta la 10 mg o data pe
zi cnd doza initiala este tolerata.
Incidenta alterarilor testelor functionale hepatice
variza de la 0.8 la 3%. Intr-un mic grup de pacienti la
care tratamentul cu bosentan sau sitaxentan a fost
ntrerupt datorita modificarilor testelor hepatice, o
doza de ambrisentan de 5 mg a fost bine tolerata147.
Cu toate acestea, pacientii n tratament cu ambrisen-
tan necesita monitorizarea lunara a functiei hepatice.
A fost raportata o incidenta crescuta a edemelor
periferice la administrarea de ambrisentan.
Inhibitorii de fosfodiesteraza 5
Inhibarea enzimei fosfodiesterza 5 ce degradeaza
GMPc determina vasodilatatie n teritoriile n care
aceasta enzima este exprimata. Deoarece teritoriul
vascular pulmonar prezinta concentratii substantiale
de fosfodiesteraza-5 beneficiul clinic potential al
inhibitorilor de fosfodiesteraza-5 a fost explorat n
HTPA. In plus, inhibitorii de fosfodiesteraza-5 exercita
si un efect antiproliferativ148, 149. Toti cei 3 inhibitori de
fosfodiesteraza-5 aprobati pentru tratamentul disfunc-
tiei erectile: sildenafil, tadalafil si verdenafil determina
vasodilatatie pulmonara semnificativa cu un efect
maxim observat dupa 60, 75-90 si respectiv 40-45
minute150.
Sildenafil
Sildenafil este un inhibitor potent, selectiv al
fosfodiesterazei-5 cu administrare orala. Un numar de
trialuri necontrolate au raportat efecte favorabile ale
sildenafilului n HTPAI, HTPA asociata BTC, BCC si
HTPCT151-153. Un trial randomizat (SUPER-1) pe 278
pacienti cu HTPA tratati cu sildenafil 20, 40, sau 80 mg
de trei ori pe zi a confirmat efectele favorabile asupra
capacitatii functionale, simptomelor si parametrilor
hemodinamici154. O analiza post hoc a 84 de pacienti
cu HTPA asociata BTC ce au primit sildenafil n trialul
SUPER-1 a evidentiat o mbunatatire a capacitatii
functionale, parametrilor hemodinamici si clasei func-
tionale la 12 saptamni comparativ cu placebo. 155
Doza aprobata este de 20 mg de trei ori pe zi dar dura-
bilitatea efectului pna la un an a fost demonstrata cu
doza de 80 mg de trei ori pe zi. In practica clinica
cresterea dozei peste 20 mg de trei ori pe zi (n special
40-80 mg de trei ori pe zi) este adesea necesara.
Trialul PACES care a evaluat efectul asocierii sildena-
filului la terapia cu epoprostenol este discutat n capi-
tolul ,Terapia combinata" 156. Majoritatea reactiilor
adverse la sildenafil au fost usoare-moderate si n
special leagte de efectul vasodilatator (cefalee, flush-
ing, epistaxis).
Tadalafil
Tadalafil este un inhibitor selectiv de fosfo-
diesteraza-5 cu administrare zilnica n doza unica
aprobat actualmente pentru tratamentul disfunctiei
erectile. Un trial randomizat (PHIRST) pe 406 pacienti
cu HTPA (~ 50% pe terapie de fond cu bosentan)
tratati cu tadalafil 5, 10, 20 sau 40 mg o data pe zi a
aratat rezultate favorabile asupra capacitatii functio-
nale, simptomatologiei, statusului hemodinamic si
perioada pna la agravarea clinica la doza cea mai
mare157. Durabilitatea efectului a fost de asemenea
demonstrata. Profilul reactiilor adverse a fost similar
cu al sildenafilului.
Compusi experimentali si strategii medicale
alternative.
In ciuda progresului n tratamentul HTPA, limitarile
functionale si supravietuirea acestor pacienti sunt n
35
continuare nesatisfacatoare. Pentru aceste motive,
strategii terapeutice aditionale tintite spre diverse mo-
dificari fiziopatologicesunt explorate n scopul de
mbunatatire suplimentara a simptomatologiei si
supravietuirii. Studii de faza II si III sunt n desfasurare
la ora actuala cu urmatorii compusi: Agonisti si activa-
vasoactiv inhalator, agonisti non-prostanoidici de
receptori prostaciclinici, inhibitori tisulari duali: endo-
telina si tirozin kinaza (inhibitori derivati plachetar de
factori de crestere) si antagonisti de serotonina.
Urmatorii compusi sunt n stadiile initiale de dez-
voltare: inhibitori de rho-kinaza, inhibitori de factor de
crestere endotelial vascular, inhibitori de angio-
poetina-1 si inhibitori de elastaza.
Strategii de terapie genica au fost testate pe mo-
dele animale. Terapia cu celule stem s-a dovedit efi-
cienta pe modelul de soarece la care s-a administrat
monocrotalina si este actualmente testata pentru con-
firmarea conceptului si stabilirea dozelor optime la
pacientii cu HTPA.
Terapia combinata
Termenul de terapie combinata descrie adminis-
trarea simultana de mai mult de un medicament HTPA
specific, de ex ARE, inhibitori de fosfodiesteraza-5,
prostanoizi si terapii noi. Terapia combinata a devenit
standardul terapeutic n multe centre de HTPA desi
eficienta si siguranta pe termen lung nu au fost nca
evaluate. Numeroase serii de cazuri au sugerat efi-
cienta si siguranta terapiei combinate140,158-161. Intr-o
serie de cazuri, o abordare n trepte a terapiei com-
binate conform tintelor terapeutice predefinite a aso-
ciat un raspuns mai bun comparativ cu grup de control
mai vechi162.
Rezultatele ctorva trialuri randomizate ce au eva-
luat terapia combinata n HTPA au fost publicate.
Trialul relativ mic BREATHE-2 (140) a aratat o tendinta
catre un efect hemodinamic mai bun pentru combi-
natia epoprostenol-bosentan comparativ cu adminis-
trarea de epoprostenol singr. Studiul STEP-1163 a
evaluat eficienta si siguranta terapiei de 12 saptamni
cu iloprost inhalator aditional bosentanului si a evi-
dentiat o crestere marginala a distantei parcurse la
TM6M cu + 26 m (P=0.051). Evaluata versus pre-
inhilare, mbunatatire distantei la TM6M corectata
pentru placebo a fost de +19 m (P=0.14). Nu s-a
observat nicio mbunatatire a statusului hemodinamic
preinhalator n grupul cu iloprost dupa 12 saptamni
de tratament, dar perioada pna la deteriorarea cli-
nica a fost semnificativ mai mare n grupul cu iloprost
Ghidurile ESC
TM6M sau perioadei pna la agravarea clinica164.
Alte doua trialuri randomizate cu terapie combinata
au fost terminate: TRIUMPH133 si PACES156. TRIUMPH a
studiat efectele treprostenilului inhalator la pacientii
aflati deja pe terapie cu bosentan sau sildenafil. End-
pointul primar, modificarea distantei la TM6M la
expunerea maxima, s-a mbunatatit cu 20 m compa-
rativ cu placebo (P<0.0006). La momentul post
expunere, de exemplu >4 ore post-inhalator, diferenta
a fost de 14 m n favoarea treprostenilului (P<0.01).
Nu a fost nicio diferenta seminificativa n ceea ce
priveste indexul Borg de dispnee, clasa functionala si
timpul pna la agravarea clinica.
Trialul PACES a evaluat efectele asocierii silde-
nafilului la epoprostenol la 267 de pacienti. Rezul-
tatele cele mai pertinente ale studiului au fost mbu-
natatirea semnificativa dupa 12 saptamni a distantei
la TM6M si a perioadei pna la agravare clinica. De
mentionat ca n acest studiu s-au produs 7 decese,
toate n bratul placebo.
Informatii aditionale din trialuri randomizate sunt
disponibile pentru combinatia ARE si inhibitori de
fosfodiesteraza-5. In subgrupul de pacienti nrolati n
studiul EARLY141 (bosentan la pacientii cu HTPA n clasa
functionala OMS II) care se aflau deja pe terapie cu
sildenafil, efectul hemodinamic al asocierii bosen-
tanului a fost comparabil cu cel obtinut la pacientii
fara terapie de baza cu sildenafil. O interactiune
farmacocinetica a fost descrisa ntre bosentan si
sildenafil, care actioneaza ca inductori sau respectiv
inhibitori ai citocromului P450 CYP 3A4. Administrarea
combinata a celor 2 substante determina o scadere a
nivelurilor plasmatice de sildenafil si o crestere a celor
de bosentan165. Pna la acest moment nu exista niciun
indiciu ca aceste interactiuni asociaza o reducere a
profilului de siguranta166, dar problema unei posibile
reducere a eficientei sildenafilului este nca n dezba-
tere. Nu au fost raportate interactiuni faramcocinetice
ntre sildenafil si ceilalti doi ARE disponibili, sitaxentan
si ambrisentan.
In studiul PHIRST157 combinatia tadalafil cu bo-
sentan a rezultat ntr-o mbunatatire a capacitatii func-
tionale cu semnificatie statistica la limita (analiza pe
subgrupuri). Pentru acesti doi compusi a fost evi-
dentiata si o interactiune faramcocinetica (Tabel 20).
36 Ghidurile ESC

Exista multe ntrebari deschise legate de terapia

combinata, incluznd alegerea compusilor, momentul
oportun [combinatie initiala (pacienti naivi) sau com-
binatie secventiala (n functie de raspunsul la primul
medicament)], momentul optim al schimbarii medic-
amentelor sau combinarii acestora. Atunci cnd tera-
pia combinata este luata n considerare, pacientii ar
trebui tratati n contextul unor trialuri clinice sau re-
gistre ori de cte ori este posibil. Terapia combinata cu
medicamentele dovedite eficiente n HTPA este
recomandata pentru pacientii fara raspuns adecvat la
monoterapie dar terapia combinata trebuie instituita
doar n centre cu experienta. Eficienta sau ineficienta
monoterapiei este evaluata individual. Aceasta este
judecata individual la un pacient care, n ciuda mo-
noterapiei si tratamentului de fond optimizat, are un
raspuns clinic inadecvat (Figura 2 si Tabel 22).
Siguranta si eficienta inhibitorilor de tyrozin kinaza
la pacientii cu HTPA necesita evaluare suplimentara,
si, n prezent, utilizarea acestor medicamente trebuiemonar.
rezervata trialurilor randomizate.
CYP3A4 (calea principala) si CYP2C9 (calea secundara)
Interactiuni medicamentoase a citocromului P450. Exista o crestere a biodispo-
Interactiunile medicamentoase semnificative ce nibilitatii si o reducere a clearence-ului sildenafilului la
implica medicatia specifica HTPA sunt prezentate n administrarea de substraturi pentru CYP3A4 sau sub-
Tabelul 20. Acest tabel evidentiaza interactiuni medi- straturi CYP3A4 plus medicatie beta-blocanta. Induc-
camentoase importante dar nu include interactiuni torii de CYP3A4 precum carbamazepina, fenitoina, fe-
teoretice netestate care pot fi semnificative clinic. norbarbital, rifampicina si sunatoare pot reduce sem-
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor nificativ nivelurile de sildenafil. Nivelurile de sildenafil
CYP3A4 si CYP2C9 ale citocromului P450. Concen- pot nregistra o crestere modesta prin administrarea
tratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de suc de grapefruit, un inhibitor slab de CYP3A4.
de aceste izoenzime vor fi reduse n cazul co-adminis- In cele din urma, este necesara atentie sporita la
trarii de bosentan. Bosentanul este de asemenea administrarea combinata de medicatie specifica HTPA
metabolizat de aceste enzime astfel nct inhibarea lor si medicatie hipotensoare precum blocanti ai recep-
poate creste concentratia plasmatica a bosentanului. torilor -adrenergici, inhibitori ai enzimei de conver-
In plus fata de interactiunile aratate n Tabelul 20, sie, etc, pentru a se evita hipotensiunea excesiva.
combinatia cu inhibitori potenti de CYP3A4 (ketoco-
37Ghidurile ESC
Tabel 20 Interactiuni medicamentoase potential semnificative pentru terapiile HTPA specifice
Medicatia Mecanismul de Medicamentul cu Interactiunea
interactiune
HTPA
Ambrisentan?
Ketoconazol
Bosentan Sildenafil
50%. E posibil ca ajustarea dozelor sa nu fie necesara
Substrat CYP3A4 Ciclosporina Reducere cu 50% a concentratiei ciclosporinei; nivelul bosentanului
creste de 4 ori. Administrarea combinata este contraindicata
Substrat CYP3A4 Eritromicina Cresterea nivelului de bosentan. Pentru o perioada de administrare
scurta poate sa nu necesite ajustarea dozei de bosentan
Substrat CYP3A4 Ketoconazol Dublarea nivelului de bosentan
Substrat CYP3A4+inhibitor Glibenclamid O crestere a incidentei de niveluri ridicate de transaminaze. Posibila
al pompei biliare de sare reducere a efectului hipoglicemiant al glibenclamidului. Administrarea
combinata este contraindicata
SubstratCYP3A4si Fluconazol Nivelul bosentanului creste semnificativ. Administrarea combinata
CYP2C9 Amiodarona posibil contraindicata
InductoriCYP3A4si Rifampicina Reducere cu 58% a nivelului de bosentan. Nu este stabilita necesitatea
CYP2C9 Fenitoina ajustarii dozelor.
Inductori CYP2C9 Inhibitori ai HMG CoA Reducere cu 50% a nivelurilor de simvastatin; probabil efecte similare cu
reductazei atorvastatinul. Nivelul colesterolului necesita monitorizare
Inductori CYP2C9 Warfarina Creste rata metabolismului warfarinei, poate fi necesara ajustarea
dozelor de warfarina. Este recomandata intensificarea monitorizarii
warfarinei la initierea terapiei. Ajustarea dozele nu este adesea
necesara.
InductoriCYP3A4si Contraceptive Reducere a nivelurilor hormonale. Efect contraceptiv nesigur
CYP2C9 hormonale
SitaxentanInhibitor CYP2C9 Warfarina Inhiba metabolismul warfarinei, dozele de warfarina necesita reducere
cu 80% n momentul initierii terapiei cu sitaxentan si este necesara o
intensificare a controlului INR-ului
?inhibitoral ciclosporina Crestere a nivelurilor sitaxentanului; Administrarea combinata este
transportorului OATP contraindicata
SildenafilSubstrat CYP3A4
Bosentan Reducere cu 50% a nivelului de sildenafil; nivelul de bosentan crescut cu
50%. E posibil ca ajustarea dozelor sa nu fie necesara
Substrat CYP3A4
Inhibitori ai HMG CoA Pot creste nivelurile de simvastatin/atorvastatin prin competitie pentru
reductazei metabolism. Crestere posibila a nivelurilor de sildenafil. Posibila crestere
a riscului de rabdomioliza
Substrat CYP3A4
Inhibitori de proteaza Ritonavirul si saquinovirul cresc marcat nivelurile de sildenafil. De obicei
HIV este necesara ajustare dozei de sildenafil
Inductor CYP3A4
Fenitoina Posibila scadere a nivelului de sildenafil
Substrat CYP3A4
Eritromicina Cresterea nivelului de sildenafil. Pentru o perioada de administrare
scurta poate sa nu necesite ajustarea dozei de sildenafil
Substrat CYP3A4
Ketoconazol Posibila cestere a nivelului de sildenafil. Pentru o perioada de
administrare scurta poate sa nu necesite ajustarea dozei de sildenafil
Substrat CYP3A4
Cimetidina Posibila crestere a nivelului de sildenafil. Pentru o perioada de
administrare scurta poate sa nu necesite ajustarea dozei de sildenafil
GMPc
Nitrati Hipotensiune severa. Administrarea combinata este contraindicata
Nicorandil
TadalafilSubstrat CYP3A4
Bosentan Reducere a nivelurilor plasmatice de tadalafil cu 42%; fara modificari
semnificative a nivelului de bosentan. E posibil ca ajustarea dozelor sa
nu fie necesara
GMPc
Nitrati Hipotensiune severa. Administrarea combinata este contraindicata
Nicorandil
GMPc=guanosin monofosfat ciclic, OATP=proteine transportoare anionice oraganice. Tabelul este adaptat din ,National Pulmonary
Hypertension Centres of the UK and Ireland. Consesnus statement of the Management of Pulmonary Hypertension in Clinical Practice in the UK
and Ireland. Heart 2008;94(Suppl 1):11-14
38
7.3.4 Tratamentul aritmiilor
Aritmiile reprezinta o problema clinica n crestere
la pacientii cu HTPA. Spre deosebire de pacientii cu
afectiuni ale cordului stng, aritmiile ventriculare ma-
ligne precum tahicardia ventriculara, flutterul ven-
HTPA. Intr-o serie de 132 stopuri cardiace la pacientii
cu HTPA, fibrilatia ventriculara a fost observata la doar
8% dintre cazuri168. O alta serie de 231 de pacienti cu
HTPA si HTPCT urmariti pe o perioada de 6 ani nu a
raportat niciun caz de aritmie ventriculara maligna46.
In acea serie, aritmiile supraventriculare s-au produs
cu o incidenta de 2.8% pe an. Fibrilatia atriala si
flutterul atrial au fost la fel de frecvente si ambele
aritmii au determinat deterioare clinica cu semne de
insuficienta cardiaca dreapta. Tratamentul flutterului
atrial s-a dovedit mai de succes comparativ cu cel
pentru fibrilatia atriala. Restabilirea ritmului sinusal s-
a asociat cu o suprvietuire mai buna pe termen lung n
timp ce persitenta fibrilatiei atriale s-a asociat cu o
mortalitate la 2 ani >80%46. Desi studiile prospective si
controlate lipsesc, aceste informatii sugereaza ca
mentinerea ritmului sinusal ar trebui considerat un
scop important la pacientii cu HTPA. Pentru menti-
nerea unui ritm sinusal stabil, profilaxia cu medica-
mente antiaritmice fara efecte negative inotrope (vezi
interactiunile n Tabel 20) ar trebui de asemenea luata
n considerare chiar daca date specifice legate de
eficienta lipsesc.
7.3.5 Septostomia atriala cu balon
Pacientii cu Sindrom Eisenmenger si pacientii cu
HTPA cu foramen ovale patent au un avantaj de
supravietuire fata de cei fara foramen ovale patent,169
sustinnd conceptul de septostomie atriala ca optiune
terapeutica n HTPA. Crearea unui sunt interatrial
dreapta stnga poate decomprima cavitatile drepte
cardiace si poate creste presarcina VS si DC170,171. In
plus, mbunatateste transportul sistemic de O2 n
ciuda desaturarii arteriale170 si scade hiperrectivitatea
simpatica. Tehnica recomandata este septostomia
atriala cu balon gradat, care rezulta n ameliorari he-
modinamice si simptomatice echivalente cu un risc
redus comparativ cu tehnica originala chirurgicala.
Alte tehnici sunt considerate experimentale172.
O evaluare atenta preprocedurala a riscului
asigura o mortalitate redusa. Septostomia atriala cu
balon (SAB) ar trebui evitata la pacientii n stadii ter-
minale ce se prezinta cu o PAD >20 mmHg si o sa-
turatie n O2 , n aerul atmosferic n repaus <80%.
Inainte de a lua n considerare SAB, pacientii trebui sa
Ghidurile ESC
sincopale severe170, 171. Manevra poate fi luata n
considerare la pacientii pe lista de asteptare pentru
transplant pulmonar sau atunci cnd terapia medica-
mentoasa nu este disponibila. HTPAI severa a fost
principala indicatie pentru SAB la adulti, desi alte
indicatii includ HTPA asociata corectiilor chirurgicale
pentru BCC, BTC, HTPCT distal, PVOD si hemangio-
matoza capilara pulmonara.
Dovezile arata o mbunatatire a IC, reducere a
presiunii atriale drepte si mbunatatire a TM6M170,171.
Impactul SAB asupra supravieturii pe termen lung nu a
fost stabilit n trialuri controlate170,171. SAB trebuie pri-
vita ca o masura paliativa ce trebuie efectuata n
centre cu experientapentru aceasta interventie.
7.3.6. Transplantul
Dezvoltarea terapiilor specifice HTPA a determinat
o reducere a ndrumarii pacientilor catre programe de
transplant42. Supravietuirea pe termen lung a pacien-
tilor ce beneficiaza de tratament medical ramne ne-
clara iar transplantul ar trebui sa fie o optiune impor-
tanta pentru cei ce nu raspund la terapia medica-
mentoasa. Studiile arata ca pna la 25% din pacientii
cu HTPAI nu prezinta ameliorare la administrarea de
terapii specifice iar prognosticul pacientilor ce ramn
n clasa functionala OMS III sau IV este nefavorabil79,97.
Ghiduri internationale care sa ajute trimiterea si nre-
gistrarea pacientilor catre programe de transplant au
fost publicate de International Society for Heart and
Lung Transplantation173.
Prognosticul pacientilor cu HTPA variaza n functie
de etiologie, iar HTPA asociat BTC are un prognostic
inferior celor cu HTPAI chiar sub tratament cu prosta-
noizi n timp ce pacientii cu BCC au o supravietuire mai
buna. Cel mai rau prognostic l au pacientii cu PVOD si
hemangiomatoza capilara datorita lipsei de terapii
eficiente iar acesti pacienti trebuie nrolati pe liste de
transplant la momentul diagnosticului.
In orice caz, pacientii cu un profil compatibil unui
prognostic nefavorbil (Tabel 15) n ciuda terapiei
maximale ar trebui trimisi pentru nrolare pe liste de
transplant.
Att transplantul cord-plamni ct si transplantul
dublu de plamni au fost efectuate pentru HTPA, desi
pragul pentru disfunctie nerecuperabila sistolica/dis-
39
tolica de VD si diastolica de VS nu este cunoscut. In
consecinta, fiecare centru si-a dezvoltat o strategie
proprie pentru alegerea tipului de transplant la fiecare
pacient. Totusi, datorita unei disponibilitati reduse de
organe, majoritatea pacientilor sunt considerati pen-
tru transplant dublu de plamni. In timp ce post-
sarcina VD este redusa dupa transplantul de plamni,
refacerea functiilor sistolice si diastolice a VD si VS nu
se produce imediat iar instabilitatea hemodinamica
este o problema frecventa n perioada precoce post-
operatorie. Att proceduri cu un singur plamn ct si
proceduri bilaterale au fost efectuate, aparent cu su-
pravituire similara. Totusi, orice complicatie ce apare
la nivelul alograftului dupa transplantul unui singur
plamn se asociaza cu hipoxemie severa. Majoritatea
pacientilor primesc transplant pulmonar bilateral asa
cum demonstreaza registrele International Society for
Heart and Lung transplantation174.
Desi pacientii cu Sindrom Eisenmenger secundar
unor sunturi simple au fost tratati cu transplant
pulmonar izolat si repararea defectului cardiac,174 pa-
cientii cu defecte septale ventriculare au rezultate mai
bune cu transplant cord-plamni175.
Supravietuirea globala la 5 ani dupa transplant la pa-
cientii cu HTPA este 45-50% cu o calitate buna a
vietii174.
7.3.7 Algoritm terapeutic
? Un algoritm terapeutic pentru pacientii cu
HTPA176 este prezentat n Figura 2. Gradele de
recomandare si nivelurile de evidenta pentru
tratamentele HTPA177 sunt prezentate n
Tabelul 21. Definitia raspunsului clinic la trata-
ment este raportata n Tabelul 22. Recoman-
dari specifice pentru fiecare tara sunt prezen-
tate n Tabelul 23. Interactiuni medicamentoa-
se potentiale sunt aratate n Tabelul 20.
? Clasele de medicamente sunt enumerate n
ordine alfabetica (ARE, inhibitori ai fosfo-
diesterazei-5, prostanoizi) iar n fiecare clasa
fiecare compus este enumerat n ordine alfa-
betica n
? Algoritmul Figura 2 nu
terapeutic si Tabelele
se aplica21 si 23.
pacientilor
aflati n alte grupe clinice si n special nu pa-
cientilor cu HTP asociat grupului 2 - afectiuni
ale cordului stng sau grupului 3 - afectiuni
pulmonare. In plus, diferitele terapii au fost
evaluate n trilauri randomizate n special
pentru HTPAI, HTPA ereditara, HTPA secun-
dara consumului de anorexigene si HTPA aso-
ciata BTC sau BCC (corectate sau nu chi-
Ghidurile ESC
?
Recomandarile pentru atitudinea initiala dupa
stabilirea diagnositcului de HTPA este de
adoptare de masuri generale, initiere a tera-
piei suportive si ndrumare catre centre cu
experienta n aceasta afectiune
?
Testarea acuta a vasoreactivitatii trebuie efec-
tuata la toti pacientii din grupul 1 - HTPA, desi
pacientii cu HTPAI, HTPA ereditar si HTPA
asociat consumului de anorexigene sunt cele
mai probabile subtipuri care pot dezvolta un
raspuns acut pozitiv si care ar beneficia de
doze mari de blocanti ai canalelor de calciu.
Pacientii cu vasoreactivitate, asa cum sunt de-
finiti mai sus, ar trebui tratati cu dozele optim
tolerate de blocanti ai canalelor de calciu (vezi
sectiunea 7.3.3). Un raspuns adecvat trebuie
confirmat dupa 3-4 luni de tratament.
?
Non-responderii la testarea acuta a vaso-
reactivitatii care sunt n clasa functionala OMS
II ar trebui tratati cu ARE sau inhibitor de fos-
fodiesteraza-5
? Non-responderii la testarea acuta a vaso-
reativitatii sau responderii ce ramn sau pro-
greseaza la clasa functionala III ar trebui con-
siderati candidati pentru terapia cu ARE sau
inhibitor de fosfodiesteraza-5 sau prostanoid
?
Deoarece comparatii cap la cap ntre diversi
compusi nu sunt disponibile, nu se poate
propune nicio terapie de prima intentie bazata
pe evidente medicale. In acest caz, alegerea
medicamentului este dependenta de o va-
rietate de factori incluznd gradul de apro-
bare, calea de administrare, profilul reactiilor
adverse, preferintele pacientilor si experienta
medicului. Anumiti experti nca folosesc de
prima intentie epoprostenol i.v. la pacientii n
clasa functionala OMS III datorita beneficiilor
pe supravietuire.
? Epoprostenol i.v. n administrare continua este
recomandabil ca terapie de prima-intentie la
pacientii n clasa functionala IV datorita bene-
ficiilor pe supravietuire n acest subset. Tre-
prostenil i.v si s.c. a fost de asemenea aprobat
pentru tratamentul pacientilor n clasa func-
tionala IV n SUA. Desi nu exista trialuri ran-
domizate pentru administrarea iloprost iv,
40
acest analog de prostaciclina a fost aprobat n
Noua Zeelanda.
?Desi ambrisentan, bosentan si sildenafil sunt
aprobate n SUA la pacientii n clasa functio-
nala IV, numai un numar redus de pacienti de
acest tip au fost inclusi n trialurile randomi-
zate cu acesti compusi. Astfel, majoritatea
expertilor considera aceste terapii ca fiind de a
doua intentie la pacientii severi
?La pacientii n clasa funtionala IV, terapia com-
binata initiala ar trebui luata n considerare
?In caz de raspuns inadecvat (Tabel 22, Figura
2), terapia combinata secventiala ar trebui
considerata. Terapia combinata poate include
fie un ARE plus un inhibitor al fosfodiesterazei-
5, sau un prostanoid plus un ARE, sau pros-
tanoid plus inhibitor al fosfodiesterazei-5. Pro-
tocoale corespunzatoare pentru dozaj si mo-
ment optim de introducere a terapiei com-
binate n vederea limitarii reactiilor adverse
posibile necesita nca definire. In centrele cu
expertiza chiar si combinatia tripla este con-
siderata.
?SAB si/sau transplantul pulmonar sunt indi-
cate n HTPA cu raspuns clinic inadecvat (Tabel
22) n ciuda terapiei medicale optime sau
atunci cnd terapiile medicamentoase nu sunt
disponibile. Aceste proceduri trebuie efec-
tuate doar n centre cu experienta.
Ghidurile ESC
Evolutia clinica a HTP este una de deteriorare cli-
nica progresiva cu episoade de decompensare acuta.
Este dificil de prezis momentul decesului deoarece
exitusul se poate produce fie brusc fie ncet n con-
textul insuficientei cardiace progresive. S-a aratat ca
medicii ce ngrijesc acesti pacienti tind sa fie exagerat
de optimisti n ceea ce priveste prognosticul prezentat
pacientilor si adesea nu nteleg dorintele pacientilor.
O comunicare deschisa cu pacientii permite o
planificare n avans si o discutie legata de temerile,
ngrijorarile si dorintele pacientilor, elemente esen-
tiale ntr-o ngrijire de buna calitate. Oportunitati
legate de discutarea prognosticului ar trebui create la
momentul diagnosticului initial. Recunoasterea ca re-
suscitarea cardiopulmonara n HTP severa are re-
zultate slabe poate permite un oridin de ,stop re-
suscitare". Acest lucru poate creste sansele ca pa-
cientul sa se afle ntr-un loc preferat la sfrsitul vietii.
Pacientii ce se apropie de sfrsitul vietii necesita
evaluari frecvente de catre o echipa multidisciplinara.
Atentie trebuie acordata controlului simptomelor
neplacute si prescrierii medicamentelor corespunza-
toare n timp ce medicatia inutila este retrasa. Su-
portul psihologic, social si spiritual este vital. Medicii
specialisti n ngrijiri paliative trebuie consultati atunci
cnd nevoile pacientilor depasesc expertiza echipei
HTPA.
41Ghidurile ESC
Tabel 21 Recomandari privind eficienta terapiei specifice, septostomiei atriale cu balon si transplantului pulmonar
pentru grupul 1 - hipertensiune arteriala pulmonara n functie de clasa functionala (CF) OMS
Masura/tratament Clase de recomandare - Nivel de evidenta
CF OMS IICF OMS IIICF OMS IV
I-CaI-Ca-
Blocanti ai canalelor de
calciu I-AI-AIIa-C
Antagonisti aiAmbrisentan
receptorilor endotelinei
I-AI-AIIa-C
Bosentan IIa-CI-AIIa-C
Sitaxentan I-AI-AIIa-C
Inhibitori deSildenafil
fosfodiesteraza-5 I-BI-BIIa-C
Tadalafilb -IIb-B-
ProstanoiziBaroprost -I-AI-A
Epoprostenol
(intravenos) -I-AIIa-C
Iloprost
(inhalator) -IIa-CIIa-C
Iloprost
(intravenos) -I-BIIa-C
Treprostenil
(subcutanat) -IIa-CIIa-C
Treprostenil
(intravenos) -I-BIIa-C
Treprostenilb
(inhalator) --IIa-C
Terapie combinata
initiala IIa-CIIa-BIIa-B
Terapie combinata
secventiala -I-CI-C
Septostomie atriala cu
balon -I-CI-C
Transplant pulmonar
a
Doar la responderii la testarea acuta a vasoreactivitatii, I pentru HTPA idioptica, ereditara sau secundara consumului
de anorexigeni, IIa pentru celelalte subtipuri de HTPA
b Sub evaluarea autoritatilor competente n Uniunea Europeana

Tabel 22 Definitia raspunsului inadecvat la tratamentul HTPA (vezi si sectiunile 7.2.5 si 7.2.6)
Raspuns clinic inadecvat pentru pacientii aflati initial n CF OMS II sau III
(1) Status clinic definit ca stabil si nesatisfacator
(2) Status clinic definit ca instabil si n deteriorare
Raspuns clinic inadecvat pentru pacientii aflati initial n CF OMS IV
(1) Fara mbunatatire rapida la CF OMS III sau mai bine
(2) Status clinic definit ca stabil si nesatisfacator
42Ghidurile ESC
Tabel 23 Aprobabrea si nomenclatura la nivel national a terapiei HTPA specifice
TratamentTaraIndicatii EtiologieCF - OMS
Blocanti ai canalelor de calciu - - -
AmbrisentanSUA, Canada HTPA II-III-IV
Uniunea Europeana HTPA II-III
BosentanaUniunea Europeana HTPA II-III
SUA, CanadaHTPA II-III-IV
SitaxentanUniunea Europeana HTPA III
SildenafilSUA, CanadaHTPA
II-III-IV
Uniunea Europeana HTPA
TadalafilbSUAHTPA II-III
BeraprostJaponia, CoreeaHTPA II-III-IV
EuropacEpoprostenol (intravenos)HTPA II-III-IV
SUA, CanadaHTPAI si HTPA-BTC III-IV
Iloprost (inhalator)Uniunea Europeana HTPAI
III-IV
SUAHTPA
Iloprost (intravenos)Noua Zeelanda III
Treprostenil (subcutanat)SUAHTPA III-IV
CanadaHTPA
Uniunea
e
Europeanad HTPAI II-III-IV
Treprostenil (intravenos)SUAHTPA III-IV
CanadaHTPA III
Treprostenil (inhalator)bSUAHTPA
II-III-IV
a Aprobat si pentru HTPA asociat BCC si Sindrom Eisenmenger
b Sub evaluarea autoritatilor competente n Uniunea Europeana III-IV
III
c Epoprostenolul nu a fost nregistrat n Europa printr-o procedura centralizata la EMEA dar este aprobat n diferite tari Europene la nivel
national
d Treprostenilul nu a fost nregistrat n Europa printr-o procedura centralizata la EMEA dar este aprobat n Franta si n alte tari printr-un proces
de recunoastere mutuala si la nivel national
e In caz de intoleranta la forma subcutana
BTC=Boala de tesut conjunctiv, HTPCT=Hipertensiune pulmonara cronica tromboembolica, EMEA=Agentia Europeana a Medicamentelor,
HTPAI= Hipertensiune arteriala pulmonara idiopatica, HTPA=Hipertensiune arteriala pulmonara, CF OMS=clasa functionala Organizatia
Mondiala a Sanatatii

vietuirea medie fiind estimata din momentul diagnos-

7.4 Subgrupuri specifice de HTP
Cteva dintre afectiunile apartinnd grupului 1,
desi prezinta similitudini cu HTP idiopatica, au totusi
particularitati care necesita comentarii suplimentare.
Aceste afectiuni cuprind HTP pediatrica si HTP aso-
ciata altor boli (tabelul 4) cum ar fi bolile cardiace
congenitale, cele de tesut conjuctiv, hipertensiunea
portala si infectia cu HIV. Recunoasterea acestor parti-
cularitati este esentiala deoarece poate influenta nu
doar algoritmul de diagnostic ci si managmentul al
HTPA.
7.4.1 Hipertensiunea pulmonara arteriala n
populatia pediatrica.
HTP pediatrica este similara cu HTP la adulti, desi
plamnii sunt n dezvoltare la copilul n crestere. Ipo-
teza ca prognosticul la copii este mai putin bun, supra-
ticarii la 10 luni comparativ cu 2.8 ani la adulti, nu a
fost confirmata. Incidenta si prevalenta exacta a HTP
pediatrica nu este cunoscuta. Toate formele de HTP
incluse n clasificarea clinica (tabelul 4) au fost descrise
la copii, dar majoritatea pacientilor au HTP asociata
boliilor congenitale cardiace sau HTPAI. Pe de alta
parte, prevalenta HTP asociata bolilor de colagen,
hipertensiunii portale, infectiei cu HIV, si folosirii de
droguri si toxine, au fost mai rare.
Numarul de pacienti cu boli pulmonare cronice
datorita prematuritatii este n crestere. Desi, HTP
persistenta a nou-nascutului este clasificata n grupul
de HTPA, istoria naturala a bolii, tratamentul, si prog-
nosticul sunt diferite justificnd excluderea acestei
categorii din discutie178.
43
Nu au fost identificate diferente ntre mecanis-
mele patologice ale dezvoltarii HTPA la copii si la
adulti.
Diagnostic
Informatiile derivate din studiile vechi aratau ca
40% din HTPA idiopatice la copii sunt vasoreactive, dar
datele noi sunt asemanatoare cu cele din populatia
adulta cu o rata de 10-15% de vasoreactivitate acuta
sau chiar mai putin179, 180.
Copii se prezinta de obicei cu simptome mai grave
dect adultii, dintre care dispneea, fatigabilitatea si
deficitul de crestere sunt cele mai comune. Sincopa
este mai frecventa, n timp ce insuficienta ventriculara
dreapta este un eveniment care apare n stadiile
avansate, decesul putnd surveni naintea aparitiei
acestei. Este recomandata o abordare a diagnosticului
similara celei folosite la adultii cu HTP. Desi cteva
dintre afectiunile asociate sunt foarte rare acestea
trebuie excluse nainte de a stabili diagnosticul final.
Antecedentele heredocolaterale, personale si
detaliile legate de sarcina, nastere si perioada post-
natala sunt foarte importante.
Testul de mers de 6 minute si testul de efort
cardio-pulmonar pot fi efectuate dar sub suprave-
ghere specializata si trebuie adaptate vrstei. Stabili-
rea diagnosticului se face prin cateterism cardiac si
testul de vasoreactivitate, proceduri folosite si la pa-
cientul adult. La copii aceste proceduri pot necesita
anestezie generala, asociata cu risc crescut.
Tratament
Raspunsul la tratament este greu de prezis, unii
pacienti avnd un raspuns foarte bun iar altii necesi-
tnd intensificarea terapiei. Algoritmul de tratament
medicamentos folosit la copii este similar cu cel al
adultilor, desi nu sunt studii clinice randomizate spe-
cifice. Cteva centre de referinta au recomandat
tratament specific, dar n principiu foarte asemanator
cu cel de adulti. Doar cteva studii au fost efectuate
pentru a stabilii dozele exacte a medicamentelor noi
administrate la copii. Atitudinea terapeutica trebuie sa
includa urmarire periodica frecventa. Tratarea rapida
a infectiilor de cai respiratorii inferioare sau supe-
rioare este foarte importanta asociind un risc mare de
deteriorare rapida. Folosirea de medicatie anticoa-
gulanta orala este controversata deoarece nu sunt
studii specifice efectuate la copii iar balanta risc-
beneficiu este o problema la copii mici. Folosirea
aspirinei n locul anticoagulantelor orale este si ea
controversata, atitudinea fiind de a folosi tratament
Ghidurile ESC
dar urmarirea frecventa este recomandata datorita
riscului de esec a terapiei pe termen lung.
Sunt disponibile date n cea ce priveste medicatia
cu Bosentan, a carui faramcocinetica este evaluata
ntr- un studiu clinic 181. Cteva studii necontrolate la
copii au aratat rezultate pozitive asamanatoare cu
cele ale adultilor cu o rata a supravietuirii de 80-90% la
un an. O concentratie pediatrica noua a fost recent
aprobata de Agentia Europeana a Medicamentelor.
Momentan nu sunt informatii suficiente despre
antagonistii selectivi de receptori de endotelina-A.
Sildenafilul poate fi eficace si sunt n curs de desfasu-
rare studii clinice randomizate pentru stabilirea dozei
si eficacitatii acestuia. Indicatiile pentru folosirea Epo-
prostenolului sunt asemanatoare celor din populatia
adulta, doza initiala fiind 2 ng/kg/min cu cresterea
rapida a dozei. Doza optima variaza n functie de pa-
cient fiind necesara titrarea individuala184,185. Adminis-
trarea de iloprost iv si trepostinil se face ca si la pa-
cientul adult. Beraprostul administrat pe cale orala
este folosit doar n cteva tari, problematica fiind lipsa
dovezilor de eficacitate. Trepostinilul subcutanat
poate fi o optiune, dar durerea locala este o problema
importanta la copii. Inhalarea de iloprost este dificila,
dar un raport recent arata eficacitatea acestui medi-
cament186. Un numar n crestere a pacientilor pe-
diatrici sunt sub terapie combinata desi nu sunt date
suficiente n acest sens187. Att septostomia atriala ct
si suntul Pott pot fi efectuate la copii cu rezultat bun.
Ca si la adulti, vindecarea este obtinuta prin transplant
pulmonar, problema majora fiind lipsa donatorilor
potriviti.
Recomandariile pentru HTPA pediatrica sunt rezumate
n tabelul 24.
44Ghidurile ESC

Tabelul 24 Recomandarile pentru HTPA pediatrica

Clasaa Nivelb
Algoritmul de diagnostic al HTP folosit la adulti trebuie con-IIa C
siderat si la populatia pediatrica
Algoritmul terapeutic propus pentru HTP la adulti trebuie con-IIa C
siderat si la populatia pediatrica
a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta

7.4.2. Hipertensiunea arteriala pulmonara asociata

sunturilor cardiace congenitale
nastere194.HTPA asociata sunturilor cardiace
congenitale este
inclusa n grupul I n clasificarea clinica a HTP (tabelul
4). O clasificare specifica clinica si anatomopatolgica
este utila n scopul identificarii fiecarui pacient cu
HTPA asociata CHD1,16.
Datele epidemiologice sunt insuficiente deoarece
nu exista studii privind prevalenta HTPA la adultii cu
CHD, desi ntr-un studiu recent a fost sugerat un
procent ntre 5-10189.
Expunerea persistenta a vasculaturii pulmonare la
un flux sanguin crescut datorita prezentei suntului
sistemico-pulmonar si presiunile crescute pot deter-
mina arteriopatie pulmonara obstructiva tipica (iden-7.1.12.
tica cu cea din alte forme de HTPA) care poate duce la
cresterea RVP. Daca RVP se apropie sau depasesteTratament
rezistenta vasculara sistemica va avea loc inversarea
suntului (sindromul Eisenmenger)190.
Eisenmenger este mai mult bazata pe experienta cli-
nica a expertiilor dect pe dovezile oficiale190. Un
Semnele si simptomele sindromului Eisenmenger algoritm terapeutic specific asemanator celui ilustrat
rezulta din HTP, saturatie arteriala n oxigen scazuta si n figura 2 a fost propus recent si pentru acesti pa-
eritrocitoza secundara si includ dispneea, fatiga- cienti16.
bilitatea si sincopa. La pacientii cu HTPA asociata CHD Pacientii cu sindrom Eisenmenger trebuie gestio-
fara inversarea suntului, gradul cianozei si eritrocitozei nati n centre specializate. Aspecte importante ale
poate sa fi usor sau moderat. Pacientii cu sindrom gestionari lor sunt educarea, modificarile comporta-
Eisenmenger pot avea n plus hemoptizii, accidente mentale, constientizarea factorilor medicali potentiali
cerebrovasculare, abcese cerebrale, anomalii ale coa- de risc.
gularii si moarte subita. Acesti pacienti au speranta de Pacientii cu sindrom Eisenmenger se pot prezenta
viata redusa, desi multi dintre ei traiesc pna n de- cu deteriorare clinica n diferite circumstante, inclusiv
cada trei sau patru putini supravietuind pna n interventi chirurgicale non-cardiace, anestezia gene-
decada a 7-a191. rala, deshidratarea, infectii pulmonare si altidudine.
Pacientii cu sindrom Eisenmenger fara tratament Este recomandata evitarea exercitilor fizice in-
medical specific, candidati pentru transplant de cord- tense, cu mentinerea activitatilor usoare care pot fi
pulmon au rata de supravietuire la trei ani mai buna benefice. Sarcina asociaza un risc crescut att pentru
(77%) comparativ cu cei cu HTPI (33%)192 . mama ct si pentru fat, astfel trebuie descurajata
Dintre toti pacientii cu CHD, cei cu sindrom recomandndu-se metode contraceptive.
Eisenmenger au cea mai scazuta toleranta la efort193. Oxigeno-terapia pe termen lung la domiciliu poate
Supravietuirea mai buna poate fi explicata in ameliora simptomele , mai ales cnd este administrata
45 Ghidurile ESC

doar nocturn fara a exista dovezi de modificare a

supravietuirii111. Folosirea suplimentara a oxigeno-
terapiei este recomandata n cazurile n care duce la o
sildenafil197 si tadalafil198 au avut rezultate favorabile la
ameliorarea simptomelor. pacienti cu HTPA asociata CHD si sindromului
Folosirea tratamentului anticoagulant oral la
pacienti cu sindrom Eisenmenger este controversata:
este raportata incidenta crescuta a trombozei arterei
pulmonare si accidentului vascular cerebral dar de
asemenea exista si un risc nalt de hemoragie si he-
moptizii195. Nu exista date suficiente privind aceasta sepsis pe termen lung120.
problema, asadar nu se pot face recomandari defi-
nitive. Tratamentul anticoagulant oral trebuie luat n
consideratie la pacienti cu tromboza a arterei pul-
monare, semne de insuficienta cardiaca doar n
absenta hemoptiziilor sau n cazul hemoptiziilor mi-
nore195.
Eritrocitoza secundara este benefica pentru
transportul si livrarea adecvata a oxigenului, asadar
flebotomia de rutina trebuie evitata. Daca sunt pre-
zente simptome de hipervscozitate, de obicei cnd
hematocritul este >65%, trebuie efectuata flebotomie
cu nlocuire izovolumica. Deficitul de fier trebuie
corectat.
Nu sunt date clare n ceea ce priveste folosirea de BCC
la pacienti cu sindrom Eisenmenger, folosirea lor n
mod empiric este periculoasa si trebuie evitata.
Un studiu clinic randomizat care a analizat terapia
medicamentoasa specifica a aratat ca bosentanul
poate mbunatati testul de mers 6 minute si micsora
RVP dupa 16 saptamni de tratament la pacienti n
clasa functionala OMS III142. Urmarirea pe termen lung de nrolare n programul de transplant16.
(40 saptamni) a demonstrat durabilitatea efec-
telor196. Bosentanul este n prezent aprobat n Europa
pentru pacienti cu sindrom Eisenmenger n clasa
46Ghidurile ESC
Tabelul 25 Recomandarile pentru HTPA asociata sunturilor cardiace congenitale
Clasaa Nivelb
Bosentanul este indicat la pacienti cu sindromI B
Eisenmenger si clasa functionala OMS III

Alti ARE, inhibitori de fosfodiasteraza tip 5 si prostanoiziIIa C

trebuie luati n consideratie la pacienti cu
Sdr. Eisenmenger

In lipsa hemoptiziei semnificative,IIa C

tratamentul anticoagulant oral
trebuie luat n considerare la pacienti cu
tromboza de AP sau semne de IC

Folosirea suplimentara a O2 terapiei trebuieII a C

considerata n cazurile la care produce
o crestere consistenta a saturatiei atriala n
O2 si reduce simptomele.

Daca sunt prezente simptome deII ba C

hipervscozitate,de obicei
cnd Htc >65, trebuie considerata
flebotomie cu nlocuire isovolumica.

Terapia combinata poate fi considerataII b C

la pacienti cu Sdr. Eisenmenger
Folosirea de BCC nu este recomandataIII C
la pacienti cu Sdr. Eisenmenger
a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta

7.4.3 Hipertensiunea arteriala pulmonara asociata

bolilor de tesut conjuctiv.
HTPA este o complicatie bine cunoscuta a BTC
venelor pulmonare199.cum ar fi scleroza
sistemica, (114) lupusul eritematos
sistemic, boli autoimune mixte, si, mai putin frecvent
intlnita la pacienti cu artrita reumatoida, dermato-
miozita, si sindromul Sjogren. HTPA asociata BTC
figureaza pe locul doi n cea ce priveste prevalenta,
dupa HTPAI3,4 .
Scleroza sistemica si mai ales sclerodermia limitata
(sindromul CREST), reprezinta principala boala deDiagnostic
colagen care pot duce la dezvoltarea HTPA. Prevalenta
HTPA n cohorte mari de pacienti cu scleroza sistemica
este ntre 7 si 12%114. La acesti pacienti, HTPA poate sa
apara n contextul fibrozei interstitiale sau sa fie re-
zultatul unei arteriopatii pulmonare izolate. In plus
si au rata de supravietuire mai mica. 114 Riscul neajus-
unilor asociate de cord stng. Este foarte important de tat de moarte al pacientilor cu HTPA asociata scle-
precizat mecanismul principal al HTPAA pentru ca n rozei sistemice este 2.9200 comparativ cu cei cu HTPAI
functie de el se alege tratamentul potrivit. mpartind acelasi predictori al prognosticului (PAD,
47Ghidurile ESC
pacientilor cu HTPAI, asadar la o categorie de pacienti
la care s-a crezut ca au HTPAI poate fi identificata aso-
cierea unei boli de colagen efectund testele imuno-
logice de screening.
Tomografia computerizata de nalta rezolutie
poate fi de ajutor n scopul evaluarii unei boli pulmo-
nare interstitiale asociate. O reducere izolata a capa-
citatii de difuzie a monoxidului de carbon este o ano-
malie frecventa la pacienti cu HTPA asociata BTC.
Screeningul ecocardiografic este recomandat
anual la pacientii asimptomatici cu sclerodermie si
doar n prezenta simptomelor la pacienti cu alte forme
bazat pesimptomatologie (a se citi sectiunea 7.1.5).
Precum n celelalte forme de HTPA, efectuarea CCD
este recomandata n toate cazurile cu suspiciune de
HTPA asociata BTC pentru a confirma diagnosticul,
determina severitatea si exclude afectiunile cordului
stng. CCD este obligatoriu daca se considera admi-
nistrarea de terapie specifica. Rata de raspuns pozitiv
la testul de vasoreactivitate este mai mica dect la
pacientii cu HTPAI66.
Tratament
Tratamentul pacientiilor cu HTPA asociata BTC
este mai complex dect cel al pacientilor cu HTPAI. Te-
rapia imunosupresiva combinnd glucocorticosteroizi
si ciclofosfamida poate mbunatati starea clinica a pa-
cientilor cu HTPA asociata LES sau altor BTC mixte201.
Raspunsul favorabil n timp al tratamentului cu
Balanta risc/beneficiu n cea ce priveste trata-
Tratamentul pacientilor cu HTPA asociata BTC
privind bosentanul,139 sitaxentan,202,sildenafil,155 si tre-
prostinil s.c.,203 au aratat efecte favorabile ale acestor
medicamente. In cteva dintre aceste trialuri ras-
punsul terapeutic a fost mai slab n subgrupul HTPA
asociata BTC dect n cel cu HTPAI. Administrarea
continua de epoprostenol i.v. a dus la mbunatatirea
capacitati de efort, simptomatologiei si indicilor
hemodinamici ntr-un TRC care a inclus pacienti cu
sclerodermie, urmariti timp de trei luni.119 Totusi, ana-
liza retrospectiva a aratat ca efectul epoprostenolului
i.v asupra supravietuiri la pacienti cu HTPAI pare a fi
mai bun comparativ cu pacientii sclerodermici.
Prezenta BTC nu este o contraindicatie de trans-
plant de plamni daca tratamentul medicamentos
esueaza.
Recomandarile pentru HTPA asociata BTC sunt rezu-
mate n tabelul 26.

Tabelul 26 Recomandarile pentru HTPA asociata BTC

Clasaa Nivelb
La pacienti cu HTPA asociata BTC, se recomandaI A
algoritm terapeutic identic cu cel al pacientilor cu HTPAI.

Screeningul prin ecocardiografie pentru detectarea HTPI B

este recomandat la pacienti cu sclerodermie

Screeningul prin ecocardiografie pentru detectarea HTP esteI C

recomandat la pacienti simptomatici cu alte forme de BTC.

CCD este indicat n cazuri de suspiciune de HTPA asociata BTC, mai alesI C
cnd se ia n considerare terapie specifica

Tratamentul anticoagulant oral poate fi luat n considerareII a C

la anumite cazuri

Screening prin ecocardiografie pentru detectareaHTP poate fiII b C

considerat la pacienti sclerodermici asimptomatici

a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta
48 Ghidurile ESC

7.4.4 Hipertensiunea arteriala pulmonara asociataTratament

hipertensiuni portale
HTPA este o complicatie bine cunoscuta a bolilor
hepatice cronice204,205. Mai degraba hipertensiunea
portala dect disfunctia hepatica per se pare a fi
factorul de risc principal pentru dezvoltarea HTPA204.
Aceasta afectiune denumita si hipertensiune
porto-pulmonara nu este rara, reprezentnd 10% din
pacientii cu HTPA. Conform unor date, 1-2% dintre
pacientii cu hipertensiune portala dezvolta HTPA, cu o
prevalenta care poate ajunge pna la 5% la pacienti cu
HTPAP207.disfunctie
hepatica avansata evaluati
pentru trans-
plant hepatic206. Patogenia este neclara si poate sa fie
legata de substantele toxice derivate din tractul
gastrointestinal care nu sunt eliminate din ficat dato-
rita suntului portosistemic, astfel cauznd deterio-
dinamicii si tabloului clinic la anumiti pacienti208-210.
patologic poate fi concentratia crescuta de monoxid Intr-un studiu retrospectiv, tratamentul cu bosentan a
de carbon ce poate induce HTPA. avut rezultate mai bune dect cel cu iloprost inha-
lator211. Monitorizarea atenta este necesara daca se
Diagnostic ncepe tratament cu ARE datorita hepatotoxicitatii
Hipertensiunea porto-pulmonara se poate mani- acestor compusi.
festa clinic asemanator HTPAI, asociind n plus semne HTPA este un factor de risc important pentru
si simptome ale bolii hepatice204. transplant hepatic, devenind o contraindicatie daca
Screeningul prin ecocardiografie al HTP asociata PAP medie>35 mmHg sau RVP>250 dynes.s.cm-5 206,212.
bolilor hepatice este recomandat la pacienti simpto- Se poate folosi tratamentul medicamentos specific al
matici sau/si la candidati pentru transplant hepatic. HTPA pentru a mbunatati hemodinamica acestor pa-
CCD trebuie efectuat la toti pacientii cu presiune cienti nainte de transplantul hepatic, fara a se cu-
sistolica n artera pulmonara crescuta pentru a stabili noaste bine efectul asupra prognosticului post trans-
diagnosticul, prognosticul si tratamentul acestora. plant.
Pacienti cu hipertensiune portopulmonara au un debit Pacientii cu bolii hepatice n stadiul final si HTP
cardiac mai mare si resistenta vasculara sistemica si severa pot fi candidati pentru transplant hepato-pul-
pulmonara semnificativ mai mica, comparativ cu pa- monar sau hepato-cardio-pulmonar, rata de supravie-
cienti cu HTPAI. tuire la trei ani a pacientilor cu transplant hepato-pul-
Intr-un studiu retrospectiv204, pacientii cu hiper- monar fiind de aproximativ 62%. Acesta optiune tera-
tensiune portopulmonara au avut rata de supra- peutica este oferita doar n cteva centre n toata
vietuire mai mare dect cei cu HTPAI, desi acest lucru lumea213.
este nca dezbatut. Recomandarile pentru HTPAP sunt rezumate n tabelul
27.
49
Tabelul 27 Recomandarile pentru HTPAP
Screeningul prin ecocardiografie al HTP este recomandat la pa-
cientii cu boli hepatice si/sau la candidatii pentru transplant
hepatic
La pacientii cu HTPA asociata HP trebuie considerat acelasi
algoritm terapeutic al HTPAI, tinnd cont si de comorbiditati
Tratamentul anticoagulant nu este recomandat la pacienti cu risc
crescut de sngerare
HTP semnificativa (PAP medie >35 mmHg sau RVP>250
dynes.s.cm-5) este o contraindicatie pentru transplantul hepatic
a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta
7.4.5 Hipertensiunea arteriala pulmonara asociata
infectiei cu HIV
managementul agresiv al infectiilor oportuniste au
contribuit la cresterea sperantei de viata la pacientii
infectati cu HIV. In consecinta, spectrul complicatiilor a
deviat catre alte afectiuni pe termen lung cum ar fi
boliile cardiovasculare care includ: cardiomiopatia di-
latativa, afectiuni pericardice, endocardita trombotica
noninfectioasa, ateroscleroza acelerata si HTPA.
Prevalenta initiala a HTPA a fost de 0.1-0.5% cu o
incidenta estimata la 0.1% per an214. Conform unor
date, folosirea tratamentului antiretroviral intens activ
poate sa scada rata pacientilor cu HTPA asociata infec-
tiei cu HIV. Un studiu recent desfasurat n Franta con-
trazice aceasta informatie, prevalenta calculata fiind
de 0.46% foarte asemanatoare cu cea nainte de nce-
perea erei de terapie antiretrovirala49 .
Patogenia HTPA asociata infectiei cu HIV este inca
obscura. Absenta particulelor virale n leziunile plexi-
forme complexe descrise la acesti pacienti sugereaza o
actiune indirecta a infectiei virale, inflamatia si factorii
de crestere putnd actiona ca trigger al HTPA la un
anumit pacient49 .
Diagnostic
Pacienti cu HTPA asociata infectiei HIV au un ta-
blou clinic asemanator HTPAI. In momentul diagnos-
ticarii, 71-81% dintre pacienti sunt ntr-un stadiu
avansat de insuficienta cardiaca49, 122.
Pacientii pot asocia si alti factori de risc pentru
HTPA cum ar fi boli hepatice (hepatita cronica cu virus
B sau C), expunerea la droguri si substante toxice,
Ghidurile ESC
ClasaaNivelb
IB
IIaC
IIIC
IIIC
masculin si dependenti de droguri i.v.49 Mai mult de
80% sunt eficient controlati cu terapie antiretrovirala,
numarul de CD4 nu pare a fi un factor de risc pentru
HTPA49, 122. La pacientii asimptomatici cu infectie HIV
nu este recomandat screening-ul HTP. Ecocradiografia
trebuie efectuata la pacienti cu dispnee inexplicabila
cu scopul de a diagnostica complicatiile cardiovascu-
lare asociate acestei boli cum ar fi miocardita, cardio-
miopatia, sau HTPA. CCD este obligatoriu pentru sta-
bilirea diagnosticului de HTPA asociata infectiei cu HIV
si excluderea bolilor cordului stng.
HTPA este un factor de risc independent de mor-
talitate la pacientul infectat cu HIV, cu o rata de
supravietuire pentru cazurile avansate (CF OMS III/IV)
la trei ani de aproximativ 21% , comparativ cu 84% la
pacientii paucisimpotmatici.122 Un studiu efectuat intr-
un singur centru a aratat ca un prognostic mai bun se
asociaza cu un numar de CD4 >212 celule/ml, folosirea
terapiei antiretrovirale si tratamentul cu epopro-
stenol122.
Tratament
Treatmentul pacientilor cu HTPA asociata infectie
cu HIV este mai putin stabilit comparativ cu celalalte
forme de HTPA. Doar trei studii clinice randomizate,
unul cu beraprost134 si doua cu ambrisentan146 au
permis includerea acestor pacienti, reprezentnd 5%
din tot lotul studiat.
Tratamentul anticoagulant nu este recomandat de
rutina datorita riscului crescut de sngerare, pro-
blemele de complianta la tratament si interactiuniilor
50 Ghidurile ESC

medicamentoase. Pacientii cu HTPA asociata infectiemice.

cu HIV sunt frecvent non-responder la testul de vaso-
reactivitate66 asadar nu trebuie sa li se administreze
BCC.
Cteva studii necontrolate sugereaza ca epopros-
tenolul i.v.122, treprostinil s.c.215 si iloprost inhalator216
pot ameliora toleranta la efort, indicii hemodinamici si
simptomatologia acestor pacienti.
Doua studii deschise au raportat efectul bosen-20).
tanului la pacientii cu HTPA asociata infectiei cu
HIV 217, 218 aratnd o mbunatatire a tuturor indicilor de
eficacitate inclusiv testul de mers 6 minute, clasa func-
tionala OMS, datele ecocardiografice si hemodina-
Tabelul 28 Recomandarile pentru HTPA asociata infectiei cu HIV
Clasaa Nivelb
Ecocardiografia este indicata la pacienti cu infectie cu HIV siI C
dispnee inexplicabila pentru a diagnostica complicatile
cardiovasculare a acestei boli.

La pacienti cu HATP asociata, infectia cu HIV trebuie consideratIIa C

algoritmul HTPAI, tinnd cont de comorbiditati si interactiunile
medicamentose

Tratamentul anticoagulant nu este recomandat la pacienti cuIII C

risc crescut de sngerare
a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta

dominanta a sexului masculin 221

8. Boala veno-ocluziva pulmonara si
hemangiomatoza pulmonara
capilara (grupul 1')
BVOP si HPC sunt doua afectiuni rare, fiind din ce
n ce mai recunoscute ca si cauze de HTPA 219. Sunt
(tabelul 4, grupul 1'), datorita particularitatilor pato-
logice, clinice si terapeutice care le diferentiaza de
celalalte forme de HTPA incluse n grupul 1. In lite-
ratura, au fost raportate mai putin de 200 de cazuri de
BVOP si HPC. Aceste doua patologii sunt asema-
natoare mai ales in ceea ce priveste modificarile pa-
renchimului pulmonar descrise mai sus20. Aparitia fa-
miliala a BVOP a fost descrisa, cu prezenta unei mu-
tatii la nivelul bone morphogenetic protein receptor-
2220. Aceste date sugereaza ca ambele patologii pot
reprezenta de fapt manifestare diferita a unei singure
afectiuni.Comparativ cu HTPAI, BVOP prezinta o pre-
prost.
8.1 Boala pulmonara veno-ocluziva
8.1.1 Diagnostic
Diagnosticul BVOP poate fi stabilit cu probabilitate
nalta combinnd suspiciunea clinica, examenul fizic,
bronhoscopia si modificarile radiologice221. Aceasta
abordare non-invaziva poate evita n majoritatea ca-
zurilor biopsia pulmonara (standardul de aur pentru
confirmarea BVOP). Majoritatea pacientiilor acuza
dispnee la efort si fatigabilitate, tabloul clinic fiind si-
milar celor cu HTPAI. Examenul fizic poate arata hipo-
cratism digital si raluri bilaterale bazale pulmonare ce
se intlnesc rar n celalalte forme de HTPA. Studii pe
serii mici de pacienti sugereaza ca pacientti cu BVOP
sunt mai sever hipoxemici si au capacitate de difuzare
a monoxidului de carbon mult redusa comparativ cu
celalalte forme de HTPA54, 221, 222. Acest lucru se explica
prin prezenta edemului pulmonar interstitial cronic
51 Ghidurile ESC

tipic pentru BVOP si/sau concentratie scazuta de CO

si/sau un foramen ovale patent.
Radiografia toracica poate sa arate prezenta
liniilor Kerley B si a infiltratului interstitial perifericmonar acut.
asociate celorlalte semne specifice HTPA. Tomografia
computerizata de nalta rezolutie este investigatia de8.1.2 Tratament
baza. Modificarile tipice sugestive de BVOP sunt ngro-
sarea liniilor septale subpleurale, opacitati cu aspect
de sticla mata localizate centrilobular (n contrast cu
denopatia mediastinala. 54 Asocierea acestor trei par-
ticularitati are o specificitate de 100% si o sensibilitate
de 66% pentru stabilirea diagnosticului de BVOP la
pacientii cu HTPA54. Mai mult prezenta lor este core-
lata strns cu riscul de edem pulmonar indus de trata-
mentul cu epoprostenol223, 224.
Deoarece BVOP se pot asocia cu hemoragie alve-
olara oculta, bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar
poate fi o metoda utila de diagnostic. Un studiu retro-
spectiv a analizat rezultatul lavajului bronhoalveolar la
19 pacienti cu suspiciune de HTPAI222, comparativ cu
HTPAI, cele 8 cazuri cu BVOP au avut un numar
semnificativ mai mare de celule, un procent crescut de
macrofage ncarcate cu hemosiderina si un scor Golde
vizibil crescut. Procentul macrofagelor, limfocitelor si
neutrofilelor a fost similar.
Indicii hemodinamici ai pacientilor cu BVOP sunt
asemanatori celor de HTPAI. De mentionat, presiunea
capilara blocata este invariabil n limite normale, deo-
riscului crescut de edem pulmonar223, 224. Totusi,
cteva rapoarte demonstreaza imbunatatire clinica
sustinuta la anumiti pacienti tratati cu aceste medi-
camente. Nu sunt date suficiente n ceea ce priveste
folosirii medicamentelor noi cum sunt inhibitorii de
fosfodiesteraza 5 si ARE la pacienti cu BVOP sau HPC.
Asadar, tratamentul BVOP trebuie efectuat doar n
centre cu experienta extensiva n managementul HTP,
si pacientii trebuie informatii pe deplin n privinta ris-
curilor asociate. Septostomia atriala poate fi o meto-
da terapeutica dar e limitata de hipoxemie. Singura te-
rapie curativa pentru pacientii cu BVOP si HPC este
transplantul pulmonar si asemanator HTPAI nu exista
date privind recurenta bolii dupa transplant. Imediat
dupa stabilirea diagnosticului de BVOP, pacientii tre-
buie transferati la un centru de transplant pentru
evaluare.
Recomandarile pentru BVOP sunt rezumate n ta-
belul 29.

Tabelul 29 Recomandarile pentru BVOP

Clasaa Nivelb
Transferul pacientilor cu BVOP la un centru de transplantI C
pentru evaluare completa trebuie efectuat de ndata ce a fost
stabilit diagnosticul.

Pacientii cu BVOP trebuie tratati doar n centre de HTP cuIIa C

experienta extensiva datorita riscului de EPA asociat terapiei
specifice a HTPA.
a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta

8.2 Hemangiomatoza pulmonara capilara

9. Hipertensiunea pulmonara asociata
Este o afectiune foarte rara, diagnosticul diferen- afectiunilor cordului stng (grupul
tial cu BVOP putnd fi dificil, tinnd cont de tabloul
2)
clinic si implicatiile terapeutice similare. Examinarea
morfopatologica este singura investigatie care poate
diferentia cele doua afectiuni20.
Majoritatea progreselor legate de tratamentul
HTP privesc HTPA. In acelasi timp, pentru formele mai
52
64,228
comune de HTP cum ar fi cea asociata afectiunilor
cordului stng, bolilor pulmonare sau trombembolis-
mului pulmonar exista putine date noi. Desi nu sunt
n HTPA se folosesc din ce n ce mai des si n celelalte
forme de HTP. Aceasta atitudine poate fi justificata
clinic la unii pacienti selectati cu grija, dar poate fi
inutila sau daunatoare la ceilalti. Din acest motiv folo-
sirea terapiei specifice HTPA n celalalte forme de HTP
este descurajata n afara centrelor specializate de HTP.
Patologia, fiziopatologia si epidemiologia HTP aso-
ciata bolilor cordului stng au fost discutate anterior.
HTP este un factor de prognostic nefavorabil pen-
tru pacientii cu insuficienta cardiaca cronica225. Un
studiu a aratat ca rata de mortalitate la 28 de luni
pentru pacientii cu insufcienta cardiaca si HTP mode-
rata a fost 57% la cei asociind HTP si 17% la cei fara
HTP. In plus, pacienti cu RVP mai mare de 6-8 UW
(480-640 dyns/cm5) asociaza un risc crescut de
insuficienta ventriculara dreapta post-transplant car-
diac.
9.1 Diagnostic
Abordarea diagnostica a HTP asociata afectarii
cordului stng e similara celei folosita n HTPA,
ecocardiografia Doppler fiind cea mai buna metoda de
screening. Disfunctia diastolica de VS trebuie sus-
pectata n prezenta dilatarii atriale stngi, fibrilatiei
atriale, a modificarilor caracteristice ale profilului
fluxului mitral, proflilului fluxului venos pulmonar si a
semnalului de Doppler tisular pentru inelul mitral si
hipertrofiei de VS 64,226. Datele despre evaluarea
Doppler tisulara arata ca raportul E/E', velocitatea
fluxului mitral precoce (E) raportata la velocitatile de
alungire protodiastolice (E') se coreleaza strns cu pre-
siuniile de umplere VS: cnd raportul E/Ea depaseste
15, presiunile de umplere VS sunt ridicate si cnd
raportul este mai mic de 8 presiunile de umplere VS
sunt scazute. Daca 15>E/E'>8, sunt necesare investi-
gati non-invasive suplimentare64. Caracteristicile clini-
ce si ecocardiografice tipice ale HTP asociata disfunc-
tiei diastolice de VS sunt reprezentate n Tabelul 30227.
Desi presiuniile de umplere crescute ale cordului
stng pot fi estimate folosind ecocardiografia Doppler
Ghidurile ESC
stng (a se vedea de asemenea sectiunea 7.1.11)64.
PCB si presiunea telediastolica din VS pot fi
"pseudonormale", mai ales cnd pacienti au fost
tratati cu diuretice. In acest context s-a propus pentru
identificarea disfunctiei de VS evaluarea hemodi-
namica n timpul efortului sau ncarcarea de volum,
dar aceste metode de diagnostic necesita o standar-
tizare suplimentara. Un gradient transpulmonar cres-
cut (PAP medie minus PCB medie) >12mmHg suge-
reaza modificari intrinseci la nivelul circulatiei pulmo-
nare, suprapunndu-se peste cresterea pasiva a PCB.
La unii pacienti poate fi dificila diferentierea ntre
HTPA si HTP asociata disfunctiei de VS, mai ales la pa-
cienti cu valori la limita ale PCB ( 15-18mmHg).
Utilitatea nivelelor plasmatice ale n ceea ce
priveste diagnosticul afectiunilor cordului stng n
prezenta HTP nu este stabilita cu precizie deoarece
valori crescute a BNP pot fi observate n ambele
conditii fiziopatologice. De asemena, valoarea efec-
tuarii unei evaluari hemodinamice n timpul efortului
sau ncarcarii de volum nu este bine stabilita.
Rolul, importanta si metoda testarii farmacologice
ramn neclare n HTP cauzata de afectarea cordului
stng, desi sunt recomandate la candidatii pentru
transplant cardiac pentru a identifica pacienti cu risc
crescut de insuficienta de VD post-operatorie acuta229.
In cazul candidatilor pentru transplantul cardiac, o
crestere persistenta a RVP >2.5 unitati Wood si/sau
GPT>15 mmHg sunt asociate cu o crestere de pna la
de trei ori a riscului de insuficienta de VD si a
mortalitatii precoce post-transplant230. Cnd RVP
poate fi scazuta farmacologic (de exemplu cu nitro-
prusiat i.v.) acest risc poate fi redus231. Absenta
consensului privind un protocol standartizat duce la
folosirea a diversi agenti pentru testarea capacitatii de
raspuns a circulatiei pulmonare, incluznd agenti ino-
tropi, vasodilatatori, prostanoizi, NO si inhibitori ai
fosfodiasterazei de tip-5. Insuficienta acuta de VD
postoperatorie poate fi ntlnita si la pacienti cu valori
hemodinamice pulmonare normale, ceea ce sugereaza
faptul ca pot fi implicate si alte mecanisme.
53Ghidurile ESC
Tabelul 30 Factori care favorizeaza diagnosticul de disfunctie diastolica de VS n prezenta hipertensiunii
pulmonare evaluati prin ecocardiografie Doppler
Caracteristici clinice
Vrsta> 65 ani
Tensiune arteriala sistolica crescuta
Presiunea pulsului crescuta
Obesitate, sindrom metabolic
Hipertensiune arteriala
Afectarea arterelor coronare
Diabet zaharat
Fibrilatie atriala.
Caracteristici ecocardiografice
Dilatarea atriului stng
Remodelare concentrica a VS (grosimea relativa a peretelui >45)
Hipertrofia VS
Prezenta de indicatori ecocardiografici de presiunii de umplere crescute
VS64,226
Evaluare intermediara (dupa ecocradiografie)
Raspuns simptomatic la diuretice
Crestere exagerata a TA sistolice la efort
Reevaluare a radiografiei toracice compatibila cu insuficienta cardiaca226
Modificata dupa Hoeper si col. 227, VS- ventricul stang

paratie cu terapia conventionala. In cadrul unui studiu

9.2 Tratament
In prezent, nu exista tratament specific pentru
HTP cauzata de afectiunile cordului stng. O serie de
medicamente (incluznd diuretice, nitrati, hidralazina,
inhibitori de enzima de conversie, beta-blocanti adre-
nergici, neseritide si agenti inotropici) sau interventii
(implantare de dispozitive de asistare a VS, chirurgie
valvulara, terapie de resincronizare si transplant car-
diac) pot diminua PAP mai mult sau mai putin rapid
prin scaderea presiunilor de umplere la nivelul VS12.
Asadar managementul HTP cauzat de afectiunile cor-
dului stng ar trebui tintit catre tratamentul optim al
bolii de baza. Niciun medicament folosit n insuficienta
cardiaca nu este contraindicat n HTP226. Putine studii
au examinat rolul medicamentelor recomandate ac-
tual n tratamentul HTPA. Trialuri randomizate care au
evaluat efectele folosirii cronice de Epoprostenol232 si
Bosentan233,234 n tratamentul insuficientei cardiace
avansate au fost ntrerupte precoce din cauza unei
rate crescute de evenimente n grupul tratat n com-
de dimensiuni mici recent s-a sugerat ca sildenafilul
poate mbunatati capacitatea de efort si calitatea vietii
la pacienti cu HTP cauzata de afectiunile cordului
stng235. Istoria terapiei medicamentoase pentru insu-
ficienta cardiaca este plina de exemple n care medi-
camente au avut efecte pozitive pe endpoint-uri suro-
gate, dar care n cele din urma s-au dovedit a fi dau-
natoare, cum ar fi inhibitorii de fosfodiasteraza de tip
3. Asadar, folosirea medicamentelor specifice HTPA nu
este recomandata pna cnd informatii solide pro-
venite din studii pe termen lung nu vor fi disponibile,
mai ales n cazul HTP ,disproportionate" asociata afec-
tiunilor cordului stng (Tabelul 3). O scadere sustinuta
a HTP este asteptata n saptamni pna la luni la
majoritatea pacientilor operati cu succes pentru boli
ale valvei mitrale, chiar daca HTP reprezinta un factor
de risc pentru interventia chirurgicala33, 236. Recoman-
darile pentru HTP cauzata de afectiunile cordului stng
sunt rezumate n Tabelul 31.
54Ghidurile ESC
Tabelul 31 Recomandarile pentru HTP cauzata de afectiunile cordului stng
Clasaa Nivelb
Tratamentul optimal al bolii de baza este recomandat la pacientii cuI C
HTP cauzata de afectiunile cordului stng
Pacientii cu HTP ,disproportionata" cauzata de afectiunile corduluiIIa C
stng (Tabel 3) ar trebui inclusi n trialuri controlate avnd ca tinta
medicatia specifica pentru HTP

Presiunile crescute de umplere VS pot fi evaluate cu ecografie DopplerIIb C

Masuratori invazive ale PCB sau al presiuni telediastolice VS pot fiII b C

necesara pentru a confirma diagnosticul de HTP cauzata de afectiunile
cordului stng

CCD pot fi luat n discutie la pacientii cu semne ecocardiograficeII b C

sugernd HTP severa la pacienti cu afectarea cordului stng

Folosirea terapiei specifice a HTPA nu este recomandata la pacientii cuIII C

HTP cauzata de afectiunile cordului stng
a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta
10. Hipertensiunea pulmonara
asociata boliilor pulmonare sau/si
hipoxiei pulmonare (grupul 3)
Patologia, fiziopatologia si epidemiologia acestor
afectiuni au fost discutate anterior. In BPOC prezenta
HTP se asociaza cu o supravietuire mai scurta237 si
episoade frecvente de exacerbare238. HTP este factor
de prognostic rezervat n boliile pulmonare intersti-
tiale si PAP este cel mai important predictor al mor-
talitati37.
10.1 Diagnostic
Semnele si simptomele HTP pot fi dificil de
identificat la pacienti cu tulburari respiratorii. In plus,
la pacientii cu BPOC, edemele periferice pot sa nu fie
un semn de insuficienta de VD, pentru ca poate
rezulta din efectele hipoxemiei si hipercapniei asupra
sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Mai mult,
afectarea cordului stng concomitenta, care este frec-
vent asociata cu afectiuni respiratorii cronice, poate
contribui de asemenea la cresterea PAP.
Ca si n cazul altor forme de HTP, ecocardiografia
este metoda cea mai buna de screening pentru
evaluarea HTP. Cu toate acestea, valoarea sa diag-
nostica n afectiunile pulmonare avansate este redusa
comparativ cu cea n HTPA. Estimarea de ncredre a
PAP sistolice e realizabila doar ntr-un numar limitat
de cazuri; estimarea PAP sistolice poate fi inexacta.
Specificitatea PAP sistolice n detectarea HTP este
redusa, desi valoare predictiva negativa este accepta-
bila239,240.Indicatiileecocardiografieipentru
screeningul HTP la pacienti cu BPOC sau cu boli inter-
stitiale pulmonare includ: (i) excluderea HTP semni-
ficative; (ii) evaluarea afectiunilor concomitente ale
cordului stng; (iii) selectarea pacientilor pentru CCD.
Un diagnosticul definitiv al HTP se bazeaza pe
masuraratori obtinute prin CCD. Indicatiile pentru CCD
la pacienti cu afectiuni pulmonare avansate sunt : (i)
diagnosticul corect al HTP la pacienti candidati pentru
tratament chirurgical (transplant sau reducere de
volum pulmonar); (ii) pacienti cu HTP ,dispropor-
tionata" potential eligibili pentru a se efectua CCD cu
terapie medicamentoasa specifica pentru HTPA; (iii)
episoade frecvente de insuficienta ventriculara dreap-
ta; (iv) date ecocardiografice neconcludente la cazuri
cu suspiciune mare de HTP.
10.2 Tratament
In prezent nu exista terapie specifica pentru HTP
asociata BPOC sau afectiunilor interstitiale pulmonare.
S-a aratat ca administrarea de O2 pe termen lung a
redus partial progresia HTP la pacienti cu BPOC. Cu
toate acestea, sub acest tratament PAP ajunge rar la
valori normale si anomaliile structurale ale vaselor
55 Ghidurile ESC

pulmonare ramn nemodificate.112 In afectiunile pul-

monare interstitiale, rolul oxigeno-terapiei pe termen
lung n ceea ce priveste progresia HTP este mai putin
clar. Tratamentul cu vasodilatoare conventionale nu
este recomandat, deoarece acestea pot afecta schim-
burile de gaze din cauza inhibitiei vasoconstrictiei pul-
monare hipoxice241,242 si din cauza lipsei lor de efica-
citate dupa tratamentul de lunga durata243,244 .
Experienta publicata n legatura cu terapie specifica n
HTPA este redusa si consta n evaluari ale efectelor
acute245,246 si din studii necontrolate n serii mici247-251.eficienta acestuia.
Tratamentul de electie la pacientii cu BPOC sau
afectiuni pulmonare interstitiale si HTP asociata care
sunt hipoxemici este oxigeno-terapia pe termen lung.
Tabelul 32 Recomandarile pentru HTP asociata afectiunilor pulmonare
Clasaa Nivelb
Ecocardiografia este recomandata ca o metoda de screeningI C
pentru estimarea HTP cauzata de afectiuni pulmonare

CCD este recomandat pentru un diagnostic definitiv al HTP cauzataI C

de afectiuni pulmonare

Tratamentul optim al bolii pulmonare de baza inclusiv oxigeno-I C

terapia pe termen lung la pacienti cu hipoxemie cronica este
recomandat la pacientii cu HTP cauzata de afectiuni pulmonare

Pacientii cu HTP ,disproportionata" cauzata de afectiuni pulmo-II a C

nare ar trebui inclusi n trialuri controlate avnd ca tinta medicatia
specifica pentru HTPA

Folosirea terapiei specifice a HTPA nu este recomandata n cazulIII C

pacientilor cu HTP cauzata de afectiuni pulmonare
a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta
11. Hipertensiunea pulmonara
tromboembolica (grupul 4)
Patologia, fiziopatologia si epidemiologia acestei
conditii au fost discutate anterior. Hipertensiunea
pulmonara cronica tromboembolica (HTPCT) este una
dintre cele mai raspndite forme de HTP. Cu toate
acestea este aproape imposibila determinarea preva-
lentei ei, deoarece nu toti pacientii au istoric de embo-
lism pulmonar acut. Desi TEP poate fi clinic silentios252
s-au acumulat dovezi ca hipertensiunea pulmonara
tromboembolica se poate dezvolta si la acesti pa-
cienti40. In aceste cazuri boala este probabil initiata de
leziuni trombotice sau inflamatorii n patul vascular
pulmonar. De ndata ce obliterarea vasculara este
suficient de severa pentru a cauza cresterea PAP, este
initiat un proces de remodelare vasculara pulmonara,
auto-perpetund progresia HTP, chiar daca nu se
adauga alte evenimente tromboembolice253.
Anumite conditii sunt asociate cu un risc crescut
de HTPCT, cum ar fi splenectomia, sunturile ventri-
culo-atriale pentru tratamentul hidrocefaliei, bolile
mieloproliferative si bolile intestinale inflamatorii cro-
nice. Mecanismele care leaga aceste afectiuni cu
HTPCT nu au fost explorate pe deplin, dar inflamatia
cronica sau infectie cronica a sistemului circulator pot
juca un rol crucial254.
56Ghidurile ESC
11.1 Diagnostic
Pacientii cu HTP inexplicabila trebuie evaluati
pentru HTPCT. Suspiciunea trebuie sa fie mare cnd
pacientul prezinta istoric de tromboembolism venos.
Supravietuitorii TEP-ului acut trebuie urmariti dupa
episodul acut cu scopul detectarii semnelor si simpto-
melor de HTP. Pacientii cu TEP si semne de HTP sau
disfunctie ventriculara dreapta n orice moment al spi-
talizari, trebuie evaluati ecocardiografic periodic dupa
externare (de obicei dupa 3-6 luni), pentru a deter-
mina rezolutia HTP.
La pacientii cu HTP inexplicabila este recomandata
o scintigrafie pulmonara de ventilatie/ perfuzie. Un
rezultat normal exclude HTPCT. Angiografia CT
multislice este indicata cnd scintigrafia pulmonara de
ventilatie/perfuzie este neconcludenta sau arata de-
fecte de perfuzie. Desi suntem n era aparatelor CT
moderne multislice, nu exista nca dovezi care sa
sugereaze ca un rezultat normal exclude prezenta
HTPCT operabila. In momentul cnd aceste 2 teste
evidentiaza modificari compatibile cu HTPCT pacientul
trebuie transferat ntr-un centru specializat n ma-
nevre medicale sau chirurgicale specifice HTPCT.
Pentru aprecierea strategiei terapeutice adecvate,
metode invazive, inclusiv cateterismul cardiac drept si
angiografia pulmonara traditionala, sunt de obicei
necesare. Angiografia coronariana este indicata la
candidatii pentru endarterectomie pulmonara si cu
factori de risc pentru boala coronariana ischemica.
Pentru a minimiza riscul procedurilor si repetarea lor,
ele trebuie efectuate n centre specializate si nu n
spitalul care trimite pacientul63. Diagnosticul final al
HTPCT este bazat pe prezenta HTP pre-capilara ( PAP
medie > 25 mmHG, PCB>15, RVP>2 WU) la pacienti cu
multipli trombi/emboli ocluzivi cronici/ organizati n
arterele pulmonare elastice (centrale, lobare, segmen-
tare, subsegmentare) .
11.2 Tratament
Pacientii cu HTPCT trebuie sa primeasca tratament
anticoagulant pentru toata viata, de obicei cu
antagonisti de vitamina K n doza ajustata astfel nct
INR-ul sa atinga o valoare tinta ntre 2-3.
Decizia asupra modului de tratament a pacientului
trebuie luata ntr-un centru cu experienta si bazata pe
discutii interdisciplinare ntre medici internisti, radio-
logi si chirurgi experimentati. Endarterectomia pulmo-
nara este tratamentul de electie pentru pacientii cu
HTPCT deoarece este o optiune potential curativa. De
regula, un pacient nu trebuie considerat inoperabil
atta timp ct situatia lui nu a fost evaluta de un
chirurg cu experienta. Selectia si evaluarea detaliata a
pacientului preoperator, tehnica si experienta chi-
rurgicala si ngrijirea meticuloasa post-operatorie sunt
esentiale pentru succesul acestei interventii55.
Selectionarea pacientilor pentru chirurgie depinde
de extinderea si localizarea trombilor organizati n
relatie cu gradul HTP lund n consideratie vrsta si
comorbiditatile pacientului. Trombii organizati aflati
proximal n arborele arterial pulmonar reprezinta
indicatia ideala, iar obstructiile distale pot mpiedica o
procedura reusita. Dupa o interventie eficace, este de
asteptat o scadere dramatica a RVP si aproape o nor-
malizare a hemodinamicii pulmonare. Un centru poate
fi considerat ca avnd suficienta experienta n acest
domeniu daca efectuaza cel putin 20 de endarte-
rectomii pulmonare pe an cu o rata a mortalitatii
<10%.
Terapia medicamentoasa specifica HTPA poate sa
fie eficace la o categorie selectata de pacienti cu
HTPCT cum ar fi: (1) daca pacientii nu sunt candidati
pentru chirurgie; (2) daca tratamentul preoperator
este socotit potrivit pentru a mbunatati hemodina-
mica; (3) daca pacientii prezinta HTP simptomatica re-
ziduala/ recurenta dupa endarterectomie pulmonara.
Cteva studii clinice necontrolate sugereaza ca
prostanoizii, ARE si inhibitorii de fosfodiesteraza 5 pot
avea beneficii clinice si hemodinamice la pacientii cu
HTPCT, indiferent daca acesti pacienti au fost con-
siderati operabili sau nu255-260. Singurul studiu clinic
randomizat, placebo-controlat care a evaluat siguranta
si eficacitatea tratamentului medicamentos a fost stu-
diul BENEFIT, care a investigat efectul Bosentanului la
pacientii cu HTPCT pentru o perioada de 16 sapta-
mni261. Acest studiu a aratat o scadere semnificativa
a RVP n grupul cu Bosentan dar fara modificari n
testul de mers de 6 minute, clasa functionala NYHA,
sau timpul pna la deteriorarea clinica.
Avnd n vedere aceste date limitate, este
necesara efectuarea de studii suplimentare pentru a
obtine informatii pe termen lung de ncredere privind
efectul terapiei medicamentoase la pacientii cu HTPCT
iar acesti pacienti ar trebui tratati n cadrul studilor
clinice oricnd este posibil. In acest moment n Europa
sau n SUA nu este aprobata nicio terapie medica-
mentoasa pentru pacientii cu HTPCT. Transplantul
pulmonar bilateral este o optiune pentru cazurile
avansate care nu sunt potrivite pentru endarte-
rectomie pulmonara.
Recomandarile pentru HTP asociata TEP sunt rezuma-
te n Tabelul 33.
57Ghidurile ESC
Tabelul 33 Recomandarile pentru HTP cronica tromboembolica
Clasaa Nivelb
Diagnosticul de HTP este bazat pe prezenta HTP precapilareI C
(PAPm>25 mmHg, PCB>15 mmHg, RVP> 2 UW) la pacientii cu
trombi/emboli multipli cronici/organizati n aterele pulmonare
elastice (centrale, lobare, segmentare, subsegmentare).

La pacientii cu HTPCT este indicata anticoagularea orala peI C

timp nedefinit

Tratamentul recomandat pentru pacientii cu HTPCT esteI C

endarterectomia pulmonara chirurgicala

Cnd scintigrama de perfuzie si/ sau angioCT arata semneII a C

compatibile cu HTPCT, pacientul trebuie transferat ntr-un cen-
tru specializat n endarterectomie pulmonara chirurgicala.

Selectarea pacientului pentru chirurgie se bazeaza pe extin-IIa C

derea si localizarea trombului organizat, severitatea HTP si
prezenta comorbiditatilor.

a
b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta
?
12. Definitia unui centru de referinta si/sau pneumolog) cu un interes special pen-
pentru hipertensiunea pulmonara tru HTP.
? O asistenta medicala
Scopul unui centru de referinta este de a evalua si ? Un medic radiolog cu experienta n imagistica
investiga HTP de diverse etiologii, de a manageria de HTP
rutina pacientii cu terapii HTPA specifice, de a cola-
? Un medic cardiolog cu expertiza n ecocardio-
bora cu alti furnizori de service medicale pentru a
obtine cele mai bune rezultate pentru pacienti si de a grafie
desfasura activitate de audit, educatie si cercetare. ? Acces la centre de asistenta sociala si psiho-
Deoarece, n general, centrele cu volum mai mare de logica
pacienti au rezultate mai bune, centrele de referinta ? Expertiza si acoperirea serviciului de garda co-
trebuie sa aiba suficienti pacienti sub terapie cronica si respunzatoare
pacienti noi candidati la acesta terapie. Un centru de
referinta trebuie sa urmareasca cel putin 50 pacienti
(2) Centrele de referinta trebuie sa aiba urmatoarele
cu HTPA sau HTPCT si trebuie sa primeasca cel putin 2 facilitati :
pacienti noi transferati pe luna cu HTPA sau HTPCT ? O sectie n care personalul are expertiza spe-
documentate. Aceste cifre pot fi adaptate n functie de ciala pentru HTP
caracteristicile tarii (distributia populatiei, constrnge- ? O unitate de terapie intensiva cu expertiza
rile geografice, etc)
relevanta

Facilitatile si abilitatile unui centru de referinta180: ? Un centru ambulator specializat

(1) centrele de referinta furnizeaza ngrijire medicala ? Unitate de primiri urgente
oferita de o echipa multidisciplinara care trebuie sa ? Posibilitati de a efectua investigatii n scop
cuprinda cel putin: diagnostic inclusiv ecocardiografie, CT, rezo-
58Ghidurile ESC
? Centru de transplant cardiac
? Centru de bolii congenitale la adulti.
laborator de cateterism cardiac (cu experienta
(4) Centrele
de control al de referinta trebuie
prognosticului sacare
clinic aibatrebuie
un program
sa
n efectuarea testului de vasoreactivitate) includa si analiza supravietuirii.
? Acces la o gama larga de terapii medicamen- (5) Centrele de referinta trebuie sa participe la pro-
toasa specifice HTPA aprobate n tara respec- iecte de cercetare n colaborare cu alte centre legate
de HTPA , care sa includa studii clinice de faza a IIa si a
tiva
IIIa.
(3) Centrele de referinta trebuie sa aiba conexiuni (6) Centrele de referinta vor furniza educatie continua
stabilite (ex: criterile de transfer, transferul pacientului personalului medical privind toate aspectele clinice ale
si protocolul de managment clinic) cu alte servicii HTP
medicale, care pot sa nu fie n acelasi loc. (7) Centrele de referinta trebuie sa aiba o legatura
? Centru de genetica (cu scop de cercetare) directa cu asociatiile nationale/Europene ale pacien-
? Centru pentru boli de colagen tilor cu HTP.
? Centru de planificare familiala Recomandarile pentru centrele de referinta de HTP
? Centru de chirurgie care poate efectua ender- sunt rezumate n Tabelul 34.
terectomie pulmonara
Tabelul 34 Recomandariile pentru centrele de referinta a HTP
Clasaa Nivelb
Centrele de referinta furnizeaza ingrijire medicala oferita de o I C
echipa multidisciplinara (cardiolog, pneumolog, asistent medical
specializat, radiolog, suport social si psihologic, linie de garda)
Centrele de referinta trebuie sa aiba conxiuni directe si modalitati I C
rapide de transfer a pacientilor catre alte centre (cum ar fi cele de
bolii de colagen, planificare familiala, de endarterectomie
pulmonara, transplant pulmonar sau centrele de bolii congenitale
cardiace ale adultului)
Un centre de referinta trebuie sa urmareasca cel putin 50 de IIa C
pacienti cu HTPE sau HTPCT si trebuie sa evalueze cel putin 2
pacienti noi transferati pe luna cu HTPA sau HTPCT documentate
Centrul de referinta trebuie sa efectueze cel putin 20 teste de IIa C
vasoreactivitate pe an la pacienti cu HTPA
Centrele de referinta trebuie sa participe la cercetari clinice privind IIa C
HTPA care includ studii clinice de faza II si III
a

b
Clasa de recomandare
Nivel de evidenta
Rheum 2005;52:3792-3800.
Bibliografie
1 Elliott CG, Gaine S, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka MJ,
Langleben D, Nakanishi N, Souza R. Updated clinical
classification of pulmonary hypertension. J Am Coll
Cardiol 2009;54:S43-S54.
2. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot
E, Sibilia J, Kahan A, Cabane J, Frances C, Launay D,
Mouthon L, Allanore Y, Kiet PT, Clerson P, de Groote P,
Humbert M. Early detection of pulmonary arterial
hypertension in systemic sclerosis: A French
nationwide prospective multicenter study. Arthritis
3. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M,
Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF,
Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M,
Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G.
Pulmonary arterial hypertension in France: results
from a national registry. Am J Respir Crit Care Med
2006; 173:1023-1030.
4. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, Caballero L,
Stewart S. An epidemiological study of pulmonary
arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30:104-109.
59Ghidurile ESC
TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial
hypertension. Hum Mutat 2006; 27:121-132.
15. Machado R, Eickelberg O, Elliott CG, Geraci M,
Hanoaka M, Loyd J, Newman J, Phillips JA, Soubrier F,
Trembath R, Chung WK. Genetics and genomics of
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S32-S42.
16. Galie` N, Manes A, Palazzini M, Negro L, Marinelli
A, Gambetti S, Mariucci E, Donti A, Branzi A, Picchio
FM. Management of pulmonary arterial hypertension
associated with congenital systemic-to-pulmonary
shunts and Eisenmenger's syndrome. Drugs 2008;
68:1049-1066.
17. Lapa MS, Ferreira EV, Jardim C, Martins BC,
Arakaki JS, Souza R. [Clinical characteristics of
pulmonary hypertension patients in two reference
centers in the city of Sao Paulo]. Rev Assoc Med Bras
2006; 52:139-143.
18. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y,
Plehn JF, Minter K, Brown B, Coles WA, Nichols JS,
Ernst I, Hunter LA, Blackwelder WC, Schechter AN,
Rodgers GP, Castro O, Ognibene FP. Pulmonary
hypertension as a risk factor for death in patients with
sickle cell disease. N Engl J Med 2004;350:886-895.
19. Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg N,
Cannon RO III, Schechter AN, Gladwin MT. Cell-free
hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sickle-
cell disease. Nat Med 2002; 8:1383-1389.
20. Pietra GG, Capron F, Stewart S, Leone O, Humbert
M, Robbins IM, Reid LM, Tuder RM. Pathologic
assessment of vasculopathies in pulmonary
hypertension.J Am Coll Cardiol 2004; 43:S25-S32.
21. Tuder RM, Abman SH, Braun T, Capron F, Stevens
T, Thistlethwaite PA, Haworth S. Pulmonary
circulation: development and pathology. J Am Coll
Cardiol 2009; 54:S3-S9.
22. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J
Med 2001; 345:1465-1472.
23. Galie N, Kim NHS. Pulmonary microvascular
disease in chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:571-576.
24. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR,
MacLean MR, Lang IM, Christman BW, Weir EK,
Eickelberg O, Voelkel NF, Rabinovitch M. Cellular and
molecular pathobiology of pulmonary arterial
hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S13-S24.
25. Hassoun PM, Mouthon L, Barbera JA, Eddahibi S,
Flores SC, Grimminger F,
Lloyd-Jones P, Maitland ML, Michelakis E, Morrell N,
Newman B, Rabinovitch M, Schermuly R, Stenmark KR,
60Ghidurile ESC
KarwandeSV.Beta-
angiotensinconvertingenzymeinpulmonary
Fuhrman C, Bugnet AS, Dartevelle P, Housset B,
Hamon M, Weitzenblum E, Adnot S. Polymorphism of
the serotonin transporter gene and pulmonary
hypertension in chronic obstructive pulmonary
disease. Circulation 2003; 108:1839-1844.
35. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Le'vy A,
Marrash-Chahla R, Mal H. Pulmonary hemodynamics
in advanced COPD candidates for lung volume
reduction surgery or lung transplantation. Chest
2005;127:1531-1536.
36. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache
I, Ducolone A, Ehrhart M, Kessler R,Weitzenblum E.
Severe pulmonary hypertension and chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care
Med 2005;172:189-194.
37. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, Ahmad S, Shorr
AF. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial
hypertension in advanced idiopathic pulmonary
fibrosis. Chest 2006;129:746-752.
38. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P,
Devouassoux G, Tillie-Leblond I, Israel-Biet D, Court-
Fortune, Valeyre D, Cordier JF. Combined pulmonary
fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised
entity. Eur Respir J 2005;26: 586-593.
39. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A,
Davidson BL, Tiozzo F, Albanese P, Biasiolo A, Pegoraro
C, Iliceto S, Prandoni P. Incidence of chronic
thromboembolic pulmonary hypertension after
pulmonary embolism. N Engl J Med 2004; 350:2257-
2264.
40. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ.
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Circulation 2006; 113:2011-2020.
41. Bristow MR, Minobe W, Rasmussen R, Larrabee P,
Skerl L, Klein JW, Anderson FL, Murray J, Mestroni L,
adrenergicneuro effector
abnormalities in the failing human heart are produced
by local rather than systemic mechanisms. J Clin Invest
1992; 89:803-815.
42. Keogh A, Benza RL, Corris P, Dartevelle P, Frost A,
Kim NH, Lang IM, Pepke-Zaba J, Sandoval J, Mayer E.
Interventional and surgical modalities of treatment in
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S67-S77.
43. Abraham WT, Raynolds MV, Gottschall B, Badesch
DB, Wynne KM, Groves BM, Lowes BD, Bristow MR,
Perryman MB, Voelkel NF. Importance of
hypertension. Cardiology 1995;10(Suppl. 1): 9-15.
44. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH,
Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM,
61 Ghidurile ESC

1757.Groves BM, Koerner

SK. Primary pulmonary
53. Tunariu N, Gibbs SJR, Win Z, Gin-Sing W, Graham
A, Gishen P, Al-Nahhas A. Ventilation-perfusion
scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA
in detecting chronic thromboembolic pulmonary
disease as a treatable cause of pulmonary
hypertension. J Nucl Med 2007; 48:680-684.
54. Resten A, Maitre S, Humbert M, Rabiller A, Sitbon
O, Capron F, Simonneau G, Musset D. Pulmonary
hypertension: CT of the chest in pulmonary
venoocclusive disease. Am J Roentgenol 2004;
183:65-70.
55. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, Chapelier A, Herve
P, de Perrot M, Cerrina J, Ladurie FL, Lehouerou D,
Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J
2004; 23:637-648.
56. Reichelt A, Hoeper MM, Galanski M, Keberle M.
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension:
evaluation with 64-detector row CT versus digital
substraction angiography. Eur J Radiol 2009; 71:49-54.
57. Marcus JT, Gan CT, Zwanenburg JJ, Boonstra A,
Allaart CP, Go" tte MJW, Vonk-Noordegraaf A.
Interventricular mechanical asynchrony in pulmonary
arterial hypertension: left-to-right delay in peak
shortening is related to right ventricular overload and
left ventricular underfilling. J Am Coll Cardiol 2008; 51:
750-757.
58. Torbicki A. Cardiac magnetic resonance in
pulmonary arterial hypertension: a step in the right
direction. Eur Heart J 2007; 28:1187-1189.
59. Rich S, Kieras K, Groves B, Stobo JD, Brundage B.
Antinuclear antibodies in primary pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1307-1311.
60. Chu JW, Kao PN, Faul JL, Doyle RL. High prevalence
of autoimmune thyroid disease in pulmonary arterial
hypertension. Chest 2002; 122:1668-1673.
61. Albrecht T, Blomley MJ, Cosgrove DO, Taylor-
Robinson SD, Jayaram V, Eckersley R, Urbank A,
Butler-Barnes J, Patel N. Non-invasive diagnosis of
hepatic cirrhosis by transit-time analysis of an
ultrasound contrast agent. Lancet 1999; 353:1579-
1583.
62. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and
portopulmonary hypertension. Swiss Med Wkly
2003;133:163-169.
63. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Palazzini M,
Jais X, Marinelli A, Barst RJ, Ghofrani HA, Jing ZC, Opitz
C, Seyfarth HJ, Halank M, McLaughlin V, Oudiz RJ,
Ewert R, Wilkens H, Kluge S, Bremer HC, Baroke E,
Rubin LJ. Complications of right heart catheterization
62Ghidurile ESC
function. J Am Soc Echocardiogr 1996; 9:838-847.
73. Yeo TC, Dujardin KS, Tei C, Mahoney DW, McGoon
MD, Seward JB. Value of a Doppler-derived index
combining systolic and diastolic time intervals in
predictingoutcomeinprimarypulmonary
hypertension. Am J Cardiol 1998;81: 1157-1161.
74. Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, Housten-Harris T,
Hemnes AR, Borlaug BA, Chamera E, Corretti MC,
Champion HC, Abraham TP, Girgis RE, Hassoun PM.
Tricuspid annular displacement predicts survival in
pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med
2006; 174:1034-1041.
75. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Hoffken
G, Kleber FX, Sharma R, Hummel M, Hetzer R, Ewert R.
Assessment of survival in patients with primary
pulmonaryhypertension:importanceof
cardiopulmonary exercise testing. Circulation 2002;
106:319-324.
76. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka
MJ, Olschewski H, Gaine S. Diagnosis and differential
assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am
Coll Cardiol 2004; 43:S40-S47.
77. ATS Committee on Proficiency Standards for
Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS
statement: guidelines for the six-minute walk test. Am
J Respir Crit Care Med 2002; 166:111-117.
78. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S,
Sakamaki F, Fujita M, Nakanishi N, Miyatake K. Clinical
correlates and prognostic significance of six-minute
walk test in patients with primary pulmonary
hypertension. Comparison with cardiopulmonary
exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000;
161:487 492.
79. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G,
Herve P, Rainisio M, Simonneau G. Long-term
intravenous epoprostenol infusion in primary
pulmonary hypertension: prognostic factors and
survival. J Am Coll Cardiol 2002;40: 780-788.
80. Paciocco G, Martinez F, Bossone E, Pielsticker E,
Gillespie B, Rubenfire M. Oxygen desaturation on the
six-minute walk test and mortality in untreated
primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001;
17:647-652.
81. Oudiz RJ, Barst RJ, Hansen JE, Sun XG, Garofano R,
Wu X, Wasserman K. Cardiopulmonary exercise
testing and six-minute walk correlations in pulmonary
arterial hypertension. Am J Cardiol 2006; 97:123-126.
82. Barst RJ, McGoon M, Mc Laughlin VV, Tapson V,
Rich S, Rubin L, Wasserman K, Oudiz R, Shapiro S,
Robbins I, Channick R, Badesch BD, Rayburn BK,
Flinchbaugh R, Sigman J, Arneson K, Jeffs R, for the
63Ghidurile ESC
Bonderman D, Olschewski M, Schafer K, Puls M,
Konstantinides S, Lang IM. Heart-type fatty acid-
binding protein for risk assessment of chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J
2008; 31:1024-1029.
93. Nickel N, Kempf T, Tapken H, Tongers J, Laenger F,
Lehmann U, Golpon H, Olsson K, Wilkins MR, Gibbs JS,
Hoeper MM, Wollert KC. Growth differentiation
factor- 15inidiopathi cpulmonaryarterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008;
178:534-541.
94. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial
hypertension. Circulation 2006; 114:1417-1431.
95. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, Barst RJ,
Black C, Galie N, Humbert M, Rainisio M, Rubin LJ,
Simonneau G. Survival in patients with class III
idiopathic pulmonary arterial hypertension treated
with first line oral bosentan compared with an
historical cohort of patients started on intravenous
epoprostenol. Thorax 2005; 60:1025-1030.
96. Sun XG, Hansen JE, Oudiz R, Wasserman K.
Exercise pathophysiology in patients with primary
pulmonary hypertension. Circulation 2001;104:429-
435.
97. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in
primary pulmonary hypertension: the impact of
epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477
1482.
98. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, Barst RJ,
Black C, Galie N, Rainisio M, Simonneau G, Rubin LJ.
Survival with first-line bosentan in patients with
primary pulmonary hypertension. Eur Respir J
2005;25:244-249.
99. Galie N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi
Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized
controlled trials in pulmonary arterial hypertension.
Eur Heart J 2009;30:394-403.
100. Loewe B, Graefe K, Ufer C, Kroenke K, Gru"nig E,
HerzogW, Borst MM. Anxiety and depression in
patients with pulmonary hypertension. Psycosom Med
2004;66: 831-836.
101. Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S, Ghofrani S,
Hoeper MM, Halank M, Meyer FJ, Karger G, Buss J,
Juenger J, Holzapfel N, Opitz C, Winkler J, Herth FFJ,
Wilkens H, Katus HA, Olschewski H, Grunig E. Exercise
and respiratory training improve exercise capacity and
quality of life in patients with severe chronic
pulmonary hypertension. Circulation 2006; 114:1482-
1489.
102. The Task Force on the Management of
Cardiovascular Diseases During Pregnancy of the
64 Ghidurile ESC

498.European Society of
Cardiology. Expert consensus
113. Rich S, Seidlitz M, Dodin E, Osimani D, Judd D,
Genthner D, McLaughlin V, Francis G. The short-term
effects of digoxin in patients with right ventricular
dysfunction from pulmonary hypertension. Chest
1998; 114:787-792.
114. Mukerjee D, St George D, Coleiro B, Knight C,
Denton CP, Davar J, Black CM, Coghlan JG. Prevalence
and outcome in systemic sclerosis associated
pulmonary arterial hypertension: application of a
registry approach. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088-
1093.
115. Jones DA, Benjamin CW, Linseman DA. Activation
of thromboxane and prostacyclin receptors elicits
opposing effects on vascular smooth muscle cell
growth and mitogen-activated protein kinase signaling
cascades. Mol Pharmacol 1995; 48: 890-896.
116. Galie N, Manes A, Branzi A. Prostanoids for
pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Med
2003; 2:123-137.
117. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst
R, Williams WB, Diehl JH,
Crow J, Long W. Treatment of primary pulmonary
hypertensionwithcontinuousintravenous
prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized
trial. Ann Intern Med 1990;112:485-491.
118. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S,
Badesch DB, Groves BM, Tapson VF, Bourge RC,
Brundage BH. A comparison of continuous intravenous
epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy
for primary pulmonary hypertension. The Primary
Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med
1996;334:296-302.
119. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage
BH, Rubin LJ, Wigley FM, Rich S, Barst RJ, Barrett PS,
Kral KM, Jobsis MM, Loyd JE, Murali S, Frost A, Girgis
R, Bourge RC, Ralph DD, Elliott CG, Hill NS, Langleben
D, Schilz RJ, McLaughlin VV, Robbins IM, Groves BM,
Shapiro S, Medsger TA Jr. Continuous intravenous
epoprostenol for pulmonary hypertension due to the
scleroderma spectrum of disease. A randomized,
controlled trial. Ann Intern Med 2000;132: 425-434.
120. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long-term
prostacyclin for pulmonary
hypertension with associated congenital heart defects.
Circulation 1999;99: 1858-1865.
121. Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD, Severson C,
Plevak DJ, Wiesner RH. Improvement in pulmonary
hemodynamics during intravenous epoprostenol
(prostacyclin): a study of 15 patients with moderate to
severe portopulmonary hypertension. Hepatology
65Ghidurile ESC
131. Tapson VF, Gomberg-Maitland M, McLaughlin
VV, Benza RL, Widlitz AC, Krichman A, Barst RJ. Safety
and fficacy of IV treprostinil for pulmonary arterial
hypertension: a prospective, multicenter, open-label,
12-Week trial. Chest 2006; 129:683-688.
132. Sitbon O, Manes A, Jais X, Pallazini M, Humbert
M, Presotto L, Paillette L, Zaccardelli D, Davis G, Jeffs
R, Simonneau G, Galie N. Rapid switch from
intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil
in patients with pulmonary arterial hypertension. J
Cardiovasc Pharmacol 2007; 49:1-5.
133. McLaughlin V, Rubin L, Benza RL, Channick R,
Vosswinkel R, Tapson V, Robbins I, Olschewski H,
Seeger W. TRIUMPH I: efficacy and safety of inhaled
treprostinil sodium in patients with pulmonary arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2009;
177:A965.
134. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Vizza CD,
Kneussl M, Manes A, Sitbon O, Torbicki A, Delcroix M,
Naeije R, Hoeper M, Chaouat A, Morand S, Besse B,
Simonneau G. Effects of beraprost sodium, an oral
prostacyclin analogue, in patients with pulmonary
arterial hypertension: a randomised, double-blind
placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002;
39:1496-1502.
135. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, Michel RP,
Levy R, Shennib H, Kimura S, Masaki T, Duguid WP,
Stewart DJ. Expression of endothelin-1 in the lungs of
patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med
1993; 328:1732-1739.
136. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D.
Increased plasma endothelin-1 in pulmonary
hypertension: marker or mediator of disease? Ann
Intern Med 1991; 114:464-469.
137. Galie N, Manes A, Branzi A.The endothelin
system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc
Res 2004; 61:227-237.
138. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins
IM, Frost A, Tapson VF, Badesch DB, Roux S, Rainisio
M, Bodin F, Rubin LJ. Effects of the dual endothelin-
receptor antagonist bosentan in patients with
pulmonary hypertension: a randomised placebo-
controlled study. Lancet 2001; 358:1119-1123.
139. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM,
Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I,
Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for
pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;
346:896-903.
140. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, Channick RN,
Galie N, Boonstra A, Rubin LJ, Horn EM, Manes A,
Simonneau G. Combination of bosentan with
66Ghidurile ESC
149. Tantini B, Manes A, Fiumana E, Pignatti C,
Guarnieri G, Zannoli R, Branzi A, Galie N.
Antiproliferative effect of sildenafil on human
pulmonary artery smooth muscle cells. Basic Res
Cardiol 2005; 100:131-138.
150. Ghofrani HA, Voswinckel R, Reichenberger F,
Olschewski H, Haredza P, Karadas, B, Schermuly RT,
Weissmann N, Seeger W, Grimminger F. Differences
in hemodynamic and oxygenation responses to three
different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients
with pulmonary arterial hypertension: a randomized
prospective study. J Am Coll Cardiol 2004;44:1488-
1496.
151. Bhatia S, Frantz RP, Severson CJ, Durst LA,
McGoon MD. Immediate and longterm hemodynamic
and clinical effects of sildenafil in patients with
pulmonary
arterial hypertension receiving vasodilator therapy.
Mayo Clin Proc 2003;78: 1207-1213.
152. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M, Webster L,
Wu XC, Lien D, Wang SH, Modry D, Archer SL. Long-
term treatment with oral sildenafil is safe and
improves functional capacity and hemodynamics in
patients with pulmonary arterial hypertension.
Circulation 2003; 108:2066-2069.
153. Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, Wiedemann
R, Kohstall MG, Kreckel A, Olschewski H, Weissmann
N, Enke B, Ghofrani S, Seeger W, Grimminger F.
Sildenafil for long-term treatment of nonoperable
chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am
J Respir Crit Care Med 2003; 167:1139-1141.
154. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin
LJ, Badesch D, Fleming T, Parpia T, Burgess G, Branzi A,
Grimminger F, Kurzyna M, Simonneau G, the Sildenafil
Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study
Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial
hypertension. New Engl J Med 2005; 353: 2148-2157.
155. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, Rubin LJ, Barst RJ,
Galie N, Simonneau G. Sildenafil for pulmonary arterial
hypertension associated with connective tissue
disease. J Rheumatol 2007; 34:2417-2422.
156. Simonneau G, Rubin L, Galie N, Barst RJ, Fleming
T, Frost A, Engel PJ, Kramer MR, Burgess G, Collings L,
Cossons N, Sitbon O, Badesch BD, for the Pulmonary
Arterial Hypertension combination Study of
Epoprostenol and Sildenafil (PACES) Study Group.
Addition of sildenafil to long-term intravenous
epoprostenol therapy in patients with pulmonary
arterial hypertension. Ann Intern Med 2008; 149:521-
530.
157. Galie` N, Brundage B, Ghofrani A, Oudiz R,
67Ghidurile ESC
168. Hoeper MM, Galie N, Murali S, Olschewski H,
Rubenfire M, Robbins IM, Farber HW, McLaughlin V,
Shapiro S, Pepke-Zaba J, Winkler J, Ewert R, Opitz C,
Westerkamp V, Vachiery JL, Torbicki A, Behr J, Barst
RJ. Outcome after cardiopulmonary resuscitation in
patients with pulmonary arterial hypertension. Am J
Respir Crit Care Med 2002; 165:341-344.
169. Rozkovec A, Montanes P, Oakley CM. Factors that
influence the outcome of primary pulmonary
hypertension. Br Heart J 1986;55:449-458.
170. Sandoval J, Gaspar J, Pulido T, Bautista E,
Marti'nez Guerra ML, Zeballos M, Palomar A, Go'mez
A. Graded balloon dilation atrial septostomy in severe
primary pulmonary hypertension. A therapeutic
alternative for patients nonresponsive to vasodilator
treatment. J Am Coll Cardiol 1998; 32:297-304.
171. Kurzyna M, Dabrowski M, Bielecki D, Fijalkowska
A, Pruszczyk P, Opolski G, Burakowski J, Florczyk M,
Tomkowski WZ, Wawrzynska L, Szturmowicz M,
Torbicki A. Atrial septostomy in treatment of end-
stage right heart failure in patients with pulmonary
hypertension. Chest 2007; 131:977-983.
172. Althoff TF, Knebel F, Panda A, McArdle J, Gliech
V, Franke I, Witt C, Baumann G, Borges AC. Long-term
follow-up of a fenestrated Amplatzer atrial septal
occluder in pulmonary arterial hypertension. Chest
2008; 133:283-285.
173. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris
P, Egan JJ, Egan T, Keshavjee S, Knoop C, Kotloff R,
Martinez FJ, Nathan S, Palmer S, Patterson A, Singer L,
Snell G, Studer S, Vachiery JL, Glanville AR; Pulmonary
Scientific Council of the International Society for Heart
and Lung Transplantation. International guidelines for
the selection of lung transplant candidates: 2006
update-a consensus report from the Pulmonary
Scientific Council of the International Society for Heart
and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant
2006; 25:745-755.
174. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, Boucek MM,
Keck BM, Hertz MI; International Society for Heart and
Lung Transplantation. Registry of the International
Society for Heart and Lung Transplantation: twenty
third official adult lung and heart lung transplantation
report-2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25:880-
892.
175. Waddell TK, Bennett L, Kennedy R, Todd TR,
Keshavjee SH. Heart-lung or lung transplantation for
Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 2002;
21: 731-737.
176. Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, Hoeper MM,
McLaughlin VV, Rubin LJ, Sitbon O, Tapson VF, Galie`
68Ghidurile ESC
187. Micheletti A, Hislop AA, Lammers A, Bonhoeffer
P, Derrick G, Rees P, Haworth SG. Role of atrial
septostomy in the treatment of children with
pulmonary arterial hypertension. Heart 2006; 92:969-
972.
188. Blanc J, Vouhe P, Bonnet D. Potts shunt in
patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med
2004;350:623.
189. Engelfriet PM, Duffels MGJ, Moller T, Boersma E,
Tijssen JGP, Thaulow E, Gatzoulis MA, Mulder BJM.
Pulmonary arterial hypertension in adults born with a
heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult
congenital heart disease. Heart 2007; 93:682-687.
190. Beghetti M, Galie` N. Eisenmenger syndrome: a
clinical perspective in a new therapeutic era of
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009;53: 733-740.
191. Daliento L, Somerville J, Presbitero P, Menti L,
Brach-Prever S, Rizzoli G, Stone S. Eisenmenger
syndrome. Factors relating to deterioration and death.
Eur Heart J 1998; 19:1845-1855.
192. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock
EP. Comparison of the hemodynamics and survival of
adults with severe primary pulmonary hypertension or
Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant
1996;15:100 105.
193. Diller GP, Gatzoulis MA. Pulmonary vascular
disease in adults with congenital heart disease.
Circulation 2007; 115:1039-1050.
194. Hopkins WE. The remarkable right ventricle of
patients with Eisenmenger syndrome. Coron Artery
Dis 2005; 16:19-25.
195. Broberg CS, Ujita M, Prasad S, Li W, Rubens M,
Bax BE, Davidson SJ, Bouzas B, Gibbs JS, Burman J,
Gatzoulis MA. Pulmonary arterial thrombosis in
Eisenmengersyndromeisassociatedwith
biventricular dysfunction and decreased pulmonary
flow velocity. J Am Coll Cardiol 2007; 50:634-642.
196. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, Granton J,
Berger RMF, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M. Longer-
term bosentan therapy improves functional capacity
in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5
open-label extensionstudy. Int J Cardiol 2007; 127:27-
32.
197. Palazzini M, Manes A, Romanazzi S, Gambetti S,
Leci E, Grossi M, Negro L, Ionico T, Branzi A, Galie N.
Effects of sildenafil treatment in patients with
pulmonary hypertension associated with congenital
cardiac shunts. Eur Heart J 2007; 28:308.
198. Mukhopadhyay S, Sharma M, Ramakrishnan S,
Yusuf J, Gupta MD, Bhamri N, Trehan V, Tyagi S.
69Ghidurile ESC
B, Kreckel A, Olschewski H, Grimminger F, SeegerW,
Ghofrani HA. Sildenafil treatment for portopulmonary
hypertension. Eur Respir J 2006; 28:563-567.
210. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD,
Bartlett ST, Rubin LJ. Continuous intravenous infusion
of epoprostenol for the treatment of portopulmonary
hypertension. Transplantation 1997; 63:604-606.
211. Hoeper MM, Seyfarth HJ, Hoeffken G, Wirtz H,
Spiekerkoetter E, Pletz MW, Welte T, Halank M.
Experience with inhaled iloprost and bosentan in
portopulmonary hypertension. Eur Respir J
2007;30:1096-1102.
212. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB,
Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and
perioperative cardiopulmonary-related mortality in
patientswithportopulmonaryh ypertension
undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000;
6:443-450.
213. Grannas G, Neipp M, Hoeper MM, Gottlieb J,
Luck R, Becker T, Simon A, Strassburg CP, Manns MP,
Welte T, Haverich A, Klempnauer J, Nashan B,
Strueber M. Indications for and outcomes after
combined lung and liver transplantation: a single-
center experience on 13 consecutive cases.
Transplantation 2008;85:524-531.
214. Opravil M, Peche`re M, Speich R, Joller Jemelka
HI, Jenni R, Russi EW, Hirschel B, Lu"thy R. HIV-
associated primary pulmonary hypertension. A case
control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit
Care Med 1997; 155:990-995.
215. Cea-Calvo L, Escribano Subias P, Tello de
Menesses R, Lazaro Salvador M, Gomez Sanchez MA,
Delgado Jimenez JF, Pindado Rodriguez C, Ruiz Cano
MJ, Saenz de la Calzada C. Treatment of HIV-
associated pulmonary hypertension with treprostinil.
Rev Esp Cardiol 2003; 56:421-425.
216. Ghofrani HA, Friese G, Discher T, Olschewski H,
Schermuly RT, Weissmann N, SeegerW, Grimminger F,
Lohmeyer J. Inhaled iloprost is a potent acute
pulmonary vasodilator in HIV-related severe
pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:321-
326.
217. Sitbon O, Gressin V, Speich R, Macdonald PS,
Opravil M, Cooper DA, Fourme T, Humbert M,
Delfraissy JF, Simonneau G. Bosentan for the
treatment of human immunodeficiency virus-
associated pulmonary arterial hypertension. Am J
Respir Crit Care Med 2004; 170:1212-1217.
218. Barbaro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B,
Giancaspro G, Barbarini G. Highly active antiretroviral
therapy compared with HAART and bosentan in
70Ghidurile ESC
Association of the ESC (HFA) and endorsed by the
European Society of Intensive Care Medicine (ESICM).
Eur Heart J 2008;29:2388-2442.
227. Hoeper M, Barbera JA, Channick R, Hassoun PM,
Lang I, Manes A, Martinez F, Naeije R, Olschewski H,
Pepke-Zaba J, Redfield M, Robbins I, Souza R, Torbicki
A, McGoon M. Diagnosis, assessment, and treatment
of non-PAH pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S85-S96.
228. Aurigemma GP, Gaasch WH. Clinical practice.
Diastolic heart failure. N Engl J Med 2004; 351:1097-
1105.
229. Costanzo MR, Augustine S, Bourge R, Bristow M,
O'Connell JB, Driscoll D, Rose E. Selection and
treatment of candidates for heart transplantation. A
statement for health professionals from the
Committee on Heart Failure and Cardiac
Transplantation of the Council on Clinical Cardiology,
American Heart Association. Circulation 1995;
92:3593-3612.
230. Chang PP, Longenecker JC, Wang NY, Baughman
KL, Conte JV, Hare JM, Kasper EK. Mild vs severe
pulmonary hypertension before heart transplantation:
different effects on posttransplantation pulmonary
hypertension and mortality. J Heart Lung Transplant
2005; 24:998-1007.
231. Costard-Jackle A, Fowler MB. Influence of
preoperative pulmonary artery pressure on mortality
after heart transplantation: testing of potential
reversibility of pulmonary hypertension with
nitroprusside is useful in defining a high risk group. J
Am Coll Cardiol 1992; 19:48-54.
232. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade
M, Uretsky BF, McNulty SE, Darius H, Schulman K,
Zannad F, Handberg-Thurmond E, Harrell FE Jr,
Wheeler W, Soler-Soler J, Swedberg K. A randomized
controlled trial of epoprostenol therapy for severe
congestive heart failure: The Flolan International
Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997;
134:44-54.
233. Packer M, McMurray J, Massie BM, Caspi A,
Charlon V, Cohen-Solal A, Kiowski W, Kostuk W, Krum
H, Levine B, Rizzon P, Soler J, Swedberg K, Anderson S,
Demets DL. Clinical effects of endothelin receptor
antagonism with bosentan in patients with severe
chronic heart failure: results of a pilot study. J Card
Fail 2005;11:12-20.
234. Kalra PR, Moon JC, Coats AJ. Do results of the
ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering
Cardiac Events in Heart Failure) study spell the end for
non-selective endothelin antagonism in heart failure?
71Ghidurile ESC
244. Saadjian AY, Philip-Joet FF, Vestri R, Arnaud AG.
Long-term treatment of chronic obstructive lung
disease by nifedipine: an 18-month haemodynamic
study. Eur Respir J 1988; 1:716-720.
245. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly
RT, Olschewski H, Weissmann N, Gunther A, Walmrath
D, Seeger W, Grimminger F. Sildenafil for treatment of
lung fibrosis and pulmonary hypertension: a
randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:895-
900.
246. Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D,
Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F,
Seeger W. Inhaled prostacyclin an iloprost in severe
pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:600-607.
247. Alp S, Skrygan M, Schmidt WE, Bastian A.
Sildenafil improves hemodynamic parameters in
COPD-an investigation of six patients. Pulm
Pharmacol Ther 2006; 19:386-390.
248. Collard HR, Anstrom KJ, Schwarz MI, Zisman DA.
Sildenafil improves walk distance in idiopathic
pulmonary fibrosis. Chest 2007; 131:897-899.
249. Gunther A, Enke B, Markart P, Hammerl P, Morr
H, Behr J, Stahler G, SeegerW, Grimminger F, Leconte
I, Roux S, Ghofrani HA. Safety and tolerability of
bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis: an open
label study. Eur Respir J 2007; 29: 713-719.
250. Madden BP, Allenby M, Loke TK, Sheth A. A
potential role for sildenafil in the management of
pulmonary hypertension in patients with parenchymal
lung disease. Vascul Pharmacol 2006; 44:372-376.
251. Rietema H, Holverda S, Bogaard HJ, Marcus JT,
Smit HJ, Westerhof N, Postmus PE, Boonstra A, Vonk-
Noordegraaf A. Sildenafil treatment in COPD does not
affect stroke volume or exercise capacity. Eur Respir J
2008; 31: 759-764.
252. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G,
Galie N, Pruszczyk P, Bengel F, Brady AJB, Ferreira D,
Janssens U, Klepetko W, Mayer E, Remy-Jardin M,
Bassand JP, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean
V, Dickstein K,Filippatos G, Funck-Brentano C,
Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U,
Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL,
Document Review, Zamorano JL, Andreotti F,
Ascherman M, Athanassopoulos G, De Sutter J,
Fitzmaurice D, Forster T, Heras M, Jondeau G, Kjeldsen
K, Knuuti J, Lang I, Lenzen M, Lopez-Sendon J,
Nihoyannopoulos P, Perez Isla L, Schwehr U, Torraca L,
Vachiery JL. Guidelines on the diagnosis and
management of acute pulmonary embolism: The Task
Force for the Diagnosis and Management of Acute
72 Ghidurile ESC

Pulmonary Embolism of the European Society of

Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29:2276-2315.
253. Rubin LJ, Hoeper MM, Klepetko W, Galie N, Lang
IM, Simonneau G. Current and future management of
chronic thromboembolic pulmonary hypertension:
from diagnosis to treatment responses. Proc Am
Thorac Soc 2006; 3:601-607.
254. Bonderman D, Wilkens H,Wakounig S, Schafers
HJ, Jansa P, Lindner J, Simkova I, Martischnig AM,
Dudczak J, Sadushi R, Skoro-Sajer N, KlepetkoW, Lang2599-2603.
IM. Risk factors for chronic thromboembolic
pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:325-
331.
255. Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, Channick RN,
Robbins IM, Kerr KM, Jamieson SW, Rubin LJ.
Continuous intravenous epoprostenol for chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J
2004; 23:595-600.
256. Nagaya N, Sasaki N, Ando M, Ogino H, Sakamaki
F, Kyotani S, Nakanishi N. Prostacyclin therapy before
pulmonary thromboendarterectomy in patients with
chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Chest 2003;123: 338-343.
257. Hoeper MM, Kramm T, Wilkens H, Schulze C,
Schafers HJ, Welte T, MayerE. Bosentan therapy for
inoperable chronic thromboembolic pulmonary
Traducere coordonata de Profesor Dr. Carmen Ginghina, realizata de dr. Mihnea Cristescu, dr. Ana-Maria Daraban, dr. Sorin
Giusca si dr. Aneida Hodo.