Sunteți pe pagina 1din 24

Sulfamidele

1.1. Prezentarea generala a materialului

Sulfamidele au fost primii agenti chimioterapici folositi systematic in profilaxia si tratamentul afectiunilor bacteriene la om. Importanta considerabila a descoperirii lor pentru mediana curative si profilactica si raspandirea lor pe scara larga s-au reflectat curand in scaderea rapida a morbiditatii si mortalitatii prin bolile infectioase susceptibile de a fi tratate cu sulfamide. In cursul decadei premergatoare aparitiei penicilinei, sulfamidele au constituit pivotal chimioterapiei antibacteriene si au contribuit in mare masura la obtinerea excelentelor rezultate medicale. Desi aparitia antibioticelor le-a micsorat mult popularitatea si domeniul utilizarii lor, sulfamidele sunt inca folosite pe scara larga si prezinta un numar de avantaje, ca de exemplu pretul scazut si usurinta administrarii. Termenul sulfamida este folosit in aceasta lucrare ca o denumire generica pentru derivatii de paraaminobenzensulfonamida (sulfanilamida). In decada care a urmat descoperirii sulfamidei au fost sintetizate si cercetate peste 5400 de substante Sulfamidele reprezinta exceptand antibioticele, clasa de substante medicamentoase care a repurtat cel mai mare succes chimioterapeutic si aceasta datorita ridicatei activitati antimicrobiene si a spectrului larg care cuprinde coci gram-negative si gram-pozitivi. De asemenea, s-a evidentiat faptul ca unele sulfamide au actiune diuretica, hipoglicemica, iar altele inhiba ahidraza si au condos la cresterea productiei sulfamidelor.

1

1.2.

Istoricul cunoasterii materialului

Desi sulfanilamida a fost preparata pentru prima data in 1908 de catre Gelmo in cursul unor cercetari asupra colorantilor azoici, a trebuit sa treaca un sfert de veac pana cand a fost folosita in tratamentul infectiilor bacteriene la om. Descoperirea importantei ei terapeutice se datoreste unei inlatuiri interesante de imprejurari. In 1909, Hoerlein si colaboratorii de la I.G.Farbenindustrie au sintetizat primele substante colorante azoice care contineau sulfonamide si sulfonamide substituite si au notat calitatea lor de coloranti mai rezistenti. Combinatia stabila pe care colorantii azoici complecsi o formau cu proteinele din lana si din matase a sugerat ca acesti agenti ar putea reactiona cu protoplasma bacteriana, in 1913, Eisenberg a descoperit actiunea bactericida in vitro a crizoidinei, alt colorant azoic, si a emis ipoteza ca substanta ar putea fi folosita in chimioterapie. In anul urmator, a fost sintetizat din crizoidina un colorant rosu, piridiumul, ca a fost poi utilizat ca antiseptic urinar. In anii imediat urmatori a aparut un alt colorant azoic, rosul stacojiu, iar Jacobs si Heidelberg (1917) au obtinut rezultate interesante in procesul de sinteza a derivatilor azoici si cuprunelor. Aceiasi cercetatori au preparat si paraaminobenzensulfonanimda dupa metoda lui Gelmo si au aratat ca aceasta substanta este eliberata in tesuturi prin clivarea sulfafonamido-crisoidinei. Desi au atras atentia asupra puterii bacteriale mari a acestui compus, cercetarile lor din pacate nu au fost continuate. In 1930, un alt compus azoic, cunoscut sub numele de serenium, a fost introdus in terapeutica ca antiseptic urinar. Ca urmare a cercetarilor intreprinse la I. G. Farbenindustrie, Klarer si Mietzch au obtinut in 1932 un patent german pentru prontozil si alte substante azoice care contin o grupare sulfamidica. In acelasi an, Domagk, directorul uneia dintre sectiile de cercetari de la I.G., lucrand cu Klarer si Mietzch a constat ca soarecii infectati cu streptococ sau alti germeni pot fi protejati gratie prontozilului (Domagk, 1935). Lui Domagk i se datoreste descoperirea valorii chimoterapeutice a prontozilului, lucru pentru care a primit premiul Nobel pentru medicina in 1938. In 1933, primul caz clinic studiat a fost comunicat de Foerster, care a administrat prontozil unui copil de 10 luni cu septicimie stafilococica si a

2

obtinut o vindecare spectaculara. Intr-o comunicare ulterioara, Domagk (1935) a anuntat un nou colorant azoic cu activitate chimioterapeutica, denumit prontozil-S (prontozil solubil, denumit mai tarziu neoprontozil). In Franta, Trefouel, Nitti si Bovet (1935)lucrand cu Fourneau la Institutul Pasteur din Paris au comunicat curand dupa aceea un fapt important: in tesuturi, legatura azoica este clivata, astfel ca prontozilul pune in libertate paraaminobenzensulfonamida pe care ei o considera portiunea cu activitate chimioterapica a moleculei Fourneau a preparat apoi acest compus si, impreuna cu colaboratorii sai, a aratat in 1936 ca el este tot atat de eficace, ca si prontozilul,in tratamentul infectiilor experimantale. Acestor progrese epocale in chimioterapie nu li s-a acordat totusi importanta cuvenita pana cand nu au intrat in scena cercetatorii englezi. Colebrook si Kenny (1936) si Buttle si colaboratorii sai (1936) au prezentat rezultate clinice favorabile abtinute cu prontozil si sulfanilamida in septicemia puerperala si in infectiile meningococice. Consiliul farmaciei si chimiei (1937) a adoptat denumirea de sulfanilamida si a acceptat ca medicamentul sa fie inclus in M.N.N. In scurt timp au fost sintetizati numerosi derivati de sulfanilamide a caror eficacitate clinic aa fost apoi testata in diferite boli bacteriene, cu protozoare si virotice. In 1939, in S.U.A. a fost sintetizat sulfatiazolul care a inlocuit sulfapiridina ca sulfamida preferata pentru ca are un indice therapeutic mai mare. Desi au mai fost cercetate multe alte sulfamide dintre care unele si-au dovedit eficacitatea in clinica, mentionam ca rezultate primordiale ale cercetarilor in acest domeniu:

- prepararea de substante care sa ramana neabsorbite in tractul intestinal sis a produca astfel modificari ale florei bacteriene locale (sulfaguanidina);

- descoperirea avntajelor pe care le aduce asocierea de sulfamide (triple sulfamide);

- prepararea sulfamidelor cu solubilitate mare in urina si deci toxicitate renala mica (sulfacetamida);

- stabilirea valorii terapeutice a asocierii sulfamidelor cu antibioticele.

3

Efortul considerabil depus in vederea perfectionarii tehnicilor si a preparatelor administrabile local nu mai are astazi decat un interes istoric, deoarece acest tratament nu mai este astazi considerat nici lipsit de nocivitate si nici esential.

1.3. PRODUCTIA SI TENDINTELE PIETII

Industria de medicamente a aparut la inceputul secolului nostru si s-a dezvoltat in mod deosebit dupa cel de-al doilea razboi mondial. Astazi, pe plan mondial si national ritmul de dezvoltare a industriei de medicamente este destul de mare.

1.3.1. Productia si tendintele pietii in Romania

In dezvoltarea productiei de medicamente din tara noastra se disting urmatoarele etape:

a) Etapa dinainte de nationalizare, caracterizata prin existenta mai multor laboratoare

si fabrici mici, in majoritate filiale ale firmelor straine si a caror activitate se rezuma la

conditionare si ambalarea medicamentelor importante;

b) Etapa de dupa nationalizare, care de fapt coincide cu etapa aparitiei adevaratei

industrii de medicamente in tara noastra. Primul salt calitativ a fost facut in anul 1955, an

in care a intrat in productie, la Iasi, prima fabrica de antibiotice deschizand astfel calea unai ramuri noi in industria medicamentelor- ramura industriei de biosinteza. Un al doilea salt inregistrat in anul 1963, cand au fost date in functiune Uzina de medicamente Bucuresti si sectia de cloramfenicol la “Terapia”- Cluj- Napoca si Iasi au devenit principalele centre de dezvoltare a industriei de medicamente profilate dupa criterii de specializare tehnologica . Cele trei platforme industriale, astfel create, cuprinzand un numar de 5 fabrici la Bucuresti, Cluj-Napoca si Iasi au devenit principalele centre de dezvoltare a industriei de medicamente profilate dupa criterii de specializare tehnologica in modul urmator:

4

sinteza organica de mare tonaj, extractie din materiale vegetale si animale si

conditionare de mare tonaj, la Bucuresti;

sinteza organica de complexitate medie si ridicata si conditionarea produselor

proprii, la Cluj-Napoca;

biosinteza (antibiotice, vitamine, amino-acizi), innobilarea prin sinteza partiala a

produselor obtinute prin biosinteza si conditionarea produselor proprii, la Iasi. Aceste fabrici furnizeaza in prezent aproape 96% din necesarul de medicamente utlizate in tara. In ultimii ani, cresterea investitiilor si a productiei a fost speectaculoasa. Investitiile de fonduri au fost intre 1971 1975 de 3 ori mai mari decat in perioada 1966 1970, iar productia anului 1975 s-a dublat fata de 1970 si a crescut de 7,5 ori fata de 1960. de altfel, dinamica continuu ascendenta a productiei valorice de medicamente este redata in tabelul 1.

Dinamica productiei de medicamente in Romania Tabelul 1

Anul

1949

1950

1955

1959

1965

1970

1975

1980

Productia

1

1,2

5,1

13,4

32,2

56,2

89,4

112,2

Acest important salt al industriei de medicamente este ilustrat mai clar prin prezentarea evolutiei productiei la principalele grupe de produse de mare tonaj tabelul 2. Evolutia productiei de medicamente, in tone Tabelul 2

 

1950

1955

1960

1965

1970

1975

1980

Antibiotice

-

-

22

82

155

268

340

Sulfamide

3

25

71

84

242

303

400

Vitamine

-

0,2

2,3

55

102

106

116

Meidcamente

127

396

585

980

2622

2800

2900

de sinteza

5

Este semnificativ faptul ca in Romania, tara care importa pana la nationalizare integul necesar de medicamente, a devenit una din tarile ce exporta aproape 25% din productia sa de medicamente. Luand ca baza in anul 1965 dinamica exportului de medicamente , apare astfel tabelul 3.

Dinamica exportului de medicamente Tabelul 3

Anul

1965

1968

1970

1975

1980

Cifra

de

1

3,3

3,4

18

27

crestere

O parte din sporul de productie se realizeaza prin cresterea productivitatii muncii. Astfel, in timp ce intre anii 1955- 1965 valoarea productiei a crescut cu 6,3, numarul de muncitori a crescut numai de 2 ori, iar pentru perioada 1970 1980 s-a realizat dublarea productiei de medicamente in conditiile in care numarul de muncitori a crescut cu numai 46%. Aceste cresteri a productiei se realizeaza prin modernizarea permanente a tehnologiilor de fabricatie.

1.3.2 Productia si tendintele pietii mondiale

Productia mondiala de medicmaente in perioada 1960 1975 a crescut de peste 3,5 ori. In aceeasi perioada in Romania a crescut de peste 7,5 ori. Evolutia productiei mondiale de medicamente in perioada 1973 1975 in milioane de dolari:

6

Tara

1973

1974

1975

1980

Total

industria

de

24.600

29.500

33.000

 

medicamente din care

S.U.A

8.600

9.700

10.820

16.100

Japonia

4.014

5.700

6.200

10.300

R.F. Germania

 

2.700

3.500

4.200

4.400

Franta

1.822

1.900

2.680

5.500

Anglia

1.200

1.650

2.173

 

Italia

1.092

1.380

1.910

 

Canada

413

470

515

 

Belgia

313

360

430

 

Suedia

-

-

310

 

O mare parte a productiei de medicamente este realizata de catre concerne care au

produs in 1976 circa 80% din valoarea de 45 miliarde de dolari , ce reprezinta livrarile demedicamente. Peste 70% din productia de medicamente este furnizata de urmatoarele

tari: S.U.A., Japonia, R.F. Germania, Franta, Anglia, Italia, Elvetia, Olanda si Belgia.

In ultimii ani, in tarile occidentale, se manifesta o puternica tendinta de concentrare a

productiei de medicamente in concerne multinationale, care monopolizeaza si pietele nationale in proportie de 70 -75%, lasand doar o mica parte pentru producatorii mici si mijlocii.

7

Capitolul 2.

Metode de obtinere

Fabricarea sulfamidelor reprezinta astazi una din ramurile importante ale industriei de medicamente. Cantitatile mari cerute de terapeutica (300 400 tone/an), precum si varietatea sulfamidelor utilizate in clinica, au impus studierea posibilitatilor tehnologice de obtinere, modelare si optimizarea a tehnologiilor adoptate. Pentru obtinerea industriala a sulfamidelor au fost retinute, din multitudinea procedeelor cunoscute, urmatoarele trei posibilitati, functie de material prima de la care se pleaca:

1) procedeul in care se utilizeaza ca materie prima clorbenzenul, care prin sulfoclorurare, amidare si amonoliza sub presiune, in prezenta catalizatorilor cu Cu, conduce la sulfamide conform reactiilor:

cu Cu, conduce la sulfamide conform reactiilor: 2) procedeul in care se utilizeaza ca materie prima

2) procedeul in care se utilizeaza ca materie prima p-nitroclorbenzenul care prin tratare cu disulfura de sodium, oxiclorurare cu clor gazos, amidare si reducere conduce la sulfamide conform reactiilor:

8

3) procedeul in care se utilizeaza ca materie prima acetanilida care prin clorosulfonare, amidare si

3)

procedeul in care se utilizeaza ca materie prima acetanilida care prin

clorosulfonare, amidare si hidroliza conduce la sulfamide conform reactiilor:

ca materie prima acetanilida care prin clorosulfonare, amidare si hidroliza conduce la sulfamide conform reactiilor: 9

9

Capitolul 3.

Procedee de obtinere

Primul procedeu este aplicat in prezent mai putin, iar cel de-al doilea este utilizat in toate cazurile in care procesele de hidroliza degradeaza produsul. Cel mai utilizat procedeu, este procedeul care foloseste ca materie prima acetanilida. Pentru protejarea gruparii aminice din anilina se pot folosi anhidrida acetica, acidul formic si cloroformat de etil sau metal. Formilarea anilinei se poate reazliza mai usor cu randamente bune, chiar cu acid formic de 50%. Formanilida se clorosulfoneaza cu acid clorosulfonic la un raport molar de 1:4,5…5, initial la rece, apoi la 75 80 0 C timp de 2 ore, cu randamente cuprinse intre 77-90%. Amidarea formilsulfonilclorurii are loc la 30 0 C, iar hidroliza gruparii formil, cu acid sulfuric 20% sau hidroxid de sodiu 12%, se face mult mai usor comparative cu hidroliza gruparii acetil. Aceste avantaje tehnologice, evidentiate in ultimul timp au stat la baza elaborarii de noi tehnologii, aplicate in unele tari, pentru fabricarea sulfamidelor. Protejarea gruparii aminice cu cloroformat de metal sau etil, desi foarte comoda. Este conditionata de costul acestora. Feniluretanii obtinuti se clorosulfoneaza usor cu acid clorsulfonic, la un raport molar de 1:5,5 , oferind randamente in sulfoclorura de 81-82%. Pentru tara noastra ambele procedee pot prezenta interes in masura in care agentii de protejare devin accesibili cantitativ si economic. Cel mai utilizat procedeu de protejare a gruparii aminice ramane acilarea cu anhidrida acetica (R=CH 3 -CO). acetanilide se clorosulfoneaza la 60-63 0 C cu acid clorosulfonic, la un raport molar de 1:4,5….5, dupa care se separa clorura de acetilsulfanilil, se amideaza la 30-40 0 C si se hidrolizeaza in mediu basic la 90-98 0 C. Economicitatea procesului de obtinere a sulfamidelor prin acest procedeu depinde, in mare masura, de costul intermediarului de baza si anume clorura de acetilsulfanilil

10

(CAS) , din acest motiv , se va studia aprofundat procesul de obtinere al CAS-ului din acetanilida si acid clorosulfonic. Obtinerea CAS- ului la tratarea acetanilidei cu acid clorosulfonic rezulta initial acid sulfonic, conform unei reactii de substitutie electrofila de ordinal II, iar acesta reactioneaza cu acid clorosulfonic, printr-un mecanism ciclic de patru termeni, cu for mare de sulfoclorura si acid sulfuric.

11

Capitolul 4.

Structura

Substanta de baza a acestei clase de medicamente este amida acidului p-amido- benzen-sulfonic denumita current sulfanilamide (I). Prin inlocuirea atomilor de hidrogen de la grupele functionale se obtin doua tipuri de derivate si anume:

derivate substituite la gruparea amidica (II); exemplu: sulfatizol, sulfaguamidina, sulfadiazina, etc.

derivati substituiti la gruparea aminica (III); exemplu:seplazina, soluseptazina,

streptocid. Privind nomenclatura utilizata, se noteaza cu N-1 atomul de azot sulfamidic si cu N-4 atomul de azot aminic, iar gruparile caracteristice se denumesc astfel: p-NH 2 -C 6 H 4 -SO 2 sulfanilil, p-NH 2 -C 6 H 4 -NH-sulfanilamida si SO 2 NH 2 sulfanil. In afara de clasificarea chimica, in clasa sulfamidelor se intalneste si clasificarea

functie de proprietati fiziologice si spectrul antibacterian, dupa cum urmeaza:

sulfamide cu actiune generala (sulfatiazol, sulfadiazine, sulfometocipiridazina);

sulfamide cu actiune locala, intestinala (sulfaguamidina);

sulfamide cu actiune locala pentru uz extern.

Prima clasificare sistematizeaza sulfamidele dupa structura chimica, iar cea de a doua dupa actiunea lor fiziologica. Formulele structurale ale celor mai importante sulfamide in tabelul 4. in acest table este redata solubilitatea diverselor sulfamide si a derivatilor lor acetilati in lichidele biologice la diferite ph-uri.

12

Forme structurale ale sulfamidelor principale

Forme structurale ale sulfamidelor principale 13

13

Capitolul 5. Corelatii structura proprietati

5.1. Proprietati fizice

Sulfamidele sunt pudre cristaline albe, stabile, putin solubile in apa, solubile in unii

solventi organici, in mod deosebit in acetone.

5.2. Proprietati chimice

Avand caracter amfoter, formeaza saruri solubile cu acizii minerali si cu bazele alkaline. Sarurile alcaline sunt foarte solubile in apa, iar aceasta proprietate se utilizeaza,

in tehnologie, la purificarea sulfamidelor brute, prin solubilizarea lor in solutii alkaline diluate, decolorare cu carbine si precipitare cu aicd acetic. Dozarea sulfamidelor se poate face prin metode chimice (dozare bromometrice, nitritometrica, argentometrica), metode fizice (colorimetric, cromatografic, polarografic, spectrofotometric in ultraviolet) si metode electrometrice (titrari amperometrii).

5.3. Actiune biologica.Toxicitate

Sulfamidele au o larga activitate microbiana, atat impotriva germenilor gram-pozitivi, cat si impotriva germenilor gram-negativi. Cu mici exceptii, exista o corelatie directa intre eficacitatea lor in vitro si cea in vivo. In general, sulfamidele exercita numai un

effect bacteriostatic in organism, mecanismele de aparare celulare si umorale ale gazdei fiind esentiale pentru completa suprimare a infectiei. In anumite ocazii insa, medicamentele se comporta c abactericide; de exemplu, o concentratie foarte mare a sulfamidei in urina, un mediu slab pentru cresterea bacteriilor, poate duce la moartea anumitor germeni care provoaca infectii ale cailor urinare.Cresterea bacteriiklor foarte

14

sensibile este inhibata la o concentratie de aproximativ 1: 10 000- 1: 20 000 pentru sulfamide, pe cand pentru penicilina este suficienta o concentratie de 1: 50 miloane iar pentru streptomicina de aproximativ 1: 0,5 milioane. Mai mult actiunea antibacteriana a sulfamidei difera de cea a penicilinei prin faptul ca este inhibata de sange, puroi, produse de degradare tisulara ca si de o inoculare masiva. Eficacitatea sulfamidelor in vitro este deterrminata de mai multi factori; printer aceti asunt: specia si tulpina germenului test, varsta si numarul bacteriilor de inoculare, compozitia pH- ului mediului de cultura, concentratia si stabilitatea medicamentului respectiv, temperature si durata incubatiei si prezenta factorilor inhibitori sau acceleratori ai cresterii. Variatiile acestor factori si diferentele dintre metodele folosite pentru aprecierea activitatii antibacterieneexplica deosebirile dintre rezultatele experimentale communicate de diferiti cercetatori. Cu toate acestea, rezultatele testarilor in vitro corespund destul de bine cu rezultatele mult mai importante ale cercetarilor intreprinse in vivo Compusii care in conditii favorabile raman inactivi in eprubeta sunt inactivi si in vivo. Sulfamidele active in vitro pot fi eficace sau nu in infectiile experimentale la animal. In sfrasit, medicamenteleactive in vivo sunt de asemenea active si in vitro. In urma unor cercetari asupra sulfanilamidei s-a observat ca atunci cand leucocitele sint prezente intr-un mediu de cultura care contine medicamentul in concentratii bacteriostatice, germanii mor. De asemenea, cercetari in vivo au aratat ca in infectiile bacteriene procesul de vindecare initiat de sulfamide necesita o fagocitoza; soarecii cu granulocitopenie mor in urma unei infectii cu streptococ hemolitic, cu tot tratamentul intens cu sulfamide (Bliss si Long, 1937). Se pare ca medicamentele din aceasta categorie nu stimuleaza direct celulele albe sanguine si nu mobilizeaza macrofagele, ci mai curand inhibeaza cresterea bacteriilor sau le lezeaza intr-un mod care le face mai usor fagocitabile. Sulfamidele nu sporesc activitatea bactericidaa serului uman sin u favorizeaza producerea de anticorpi Au fost emise mai multe teorii pentru a explica mecanismul actiunii antibacteriene a sulfamidelor. Cea mai rodnica dintre acestea este cunoscuta sub numele de teorialui Woods-Fildes; ea se bazeaza pe antagonismul competititv dintre acidul

15

paraaminobenzoic (APAB) si sulfamide tulbura utilizarea normala a APAB de catre bacterii (Woods 1940; Fildes, 1940, Selbie, 1940). Sulfamida inhibeaza cresterea bacteriana impiedicand incorporarea APAb in molecula de APG. Germenii sulfamido- sensibili sint cei care trebuie sa-si sintetizeze propriul lor APG. Bacteriile care nu au nevoie de APG sau care pot folosi preformat, nu sint afectate de sulfamide. Bacteriostaza produsa de sulfamide este contracarata competitive de APAb si necompetitiv de APG. Desi sulfamida inhibeaza imediat sinteza APG, efectele ei asupra bacteriilor nu se manifesta decat dup ace a trecut starea de lag a mai multor diviziuni celulare; probabil ca in acest interval APG depozitat este utilizat complet. Antagonismul descris se intalneste in vivo tot atit de bine, ca si in vitro si se aplica nu numai bacteriilor ci si anumitor virusuri si ciuperci a caror crestere este inhibata de sulfamide si restabilita de APAB sau APG. Deoarece APG este un metabolit essential al celulelor animale, ne putem intreba cu drept cuvint cum poate sulfamida sa afecteze in mod selective bacteriile fara sa determine leziuni asemanatoare in tesuturile gazdelor. Se pare ca raspunsul rezida in faptul ca celulele animale necesita APG preformat si nu il pot sintetiza. Ele sint deci comparabile cu bacteriile sulfamido insensibile care au nevoie de APG preformat. Cand se asociaza sulfamida cu penicilina, streptomicina, bacitracina sau neomicina, rezultatele depend de sensibilitatea initiala a germenului fata de antibiotic; daca sensibilitatea este mare, cantitati mici de sulfamida antagonizeaza deseori efectul antibioticului; dar daca bacteriile sunt moderat sau foarte rezistente fata de antibiotic, sulfamida poate exercita uneori o actiune sinergica. Bacteriile sensibile la inceput la sulfamide pot deveni rezistente la acest medicament atat in vitro, cat si in vivo. Importanta clinica a rezistentei la sulfamide a devenit evidenta pentru prima data imediat dupa 1940, cand frecventa vindecarilor de gonoree tratata cu acest tip de medicamente a scazut foarte brusc. Semnificatia acestui fenomen este astzi bine cunoscuta si posedam mijloace suficiente pentru a reduce la minimum riscul utilizarii terapeutice a sulfamidelor. Este important sa subliniem ca bacteriile sunt acelea care devin rezistente la medicamente si nu bolnavul.

16

Originea bacteriilor rezistente la sulfamide este inca discutata, dar cele mai multe date experimentale pledeaza in favoarea tezei dup acare mutatii produse la intamplare dau nastere unor variante rezistente, a caror dezvoltare este favorizata ulterior de selectia impusa de prezenta medicamentului. Astfel de variante rezistente se gasesc in toate populatiile mari de bacterii; ele apar spontan ca rezultat al unei mutatii inainte de a fi fost expuse la un agent chimioterapic. Aceasta problema este discutata mai in detaliu in capitolul rezistentei la penicilina si streptomicina. Bacteriile devenite rezistente la o sulfamida sunt rezistente in mod egal la concentratii echipotente ale tuturor celorlalte sulfamide care poseda o grupare paraaminica si care sunt antagonizate de APAB.Rezistenta castigata la sulfamide nu implica de regula o rezistenta incrucisata pentru agentii chimioterapici din alta categorie. De exemplu, bacteriile refractare la sulfamida isi mentin sensibilitatea la penicilina; daca din intamplare sunt rezistente si la penicilina, acest fapt se poate explica de regula printr-o expunere anterioara la antibiotic in conditii favorabile pentru aparitia acestei rezistente. Se pare ca nu exista nici o corelatie intre rezistenta castigate in vivo la sulfamide si aceea la penicilina. S-au descries diferite deosebiri morfologice intre germenii rezistenti si cei sensibili, dar acestea sunt inconstante si, dupa toate probabilitatile, de mic aimportanta.Problema legaturii dintre virulenta si rezistenta prezinta o importanta clinic adeosebita. Desi rezistenta castigate in vitro poate fi insotita uneori de o scadere sau pierdere a virulentei, aceasta relatie nu este constanta si deseori cele 2 proprietati variaza independent una de cealalta. Rezistenta castigate in vivo nu are decat un efect mic sau nu asupra virulentei sau asupra caracteristicilor imunologice sau antigenice specifice. Toxicitatea sulfamidelor constituie obstacolul principal in folosirea lor in clinica. Ea impune grija la administrarea lor, contraindica folosirea lor fara discriminare si impune mentinerea bolnavului sub supravegherea atenta a medicului. Reactiile secundare nocive pot fi usoare, fara urmari, ori grave si chiar fatale. Ele nu sunt numai suparatoare, ci uneori chiar nocive si pot produce incapacitatea functionala a individului pe timp de saptamani sau luni. Totusi, cunoasterea amanuntita a potentialului toxic al sulfamidelor si

17

respectarea precautiilor necesare permit medicului sa administreze aceste medicamente fara riscuri pentru bolnav. Nu se cunoaste nici un antagonist specific al efectelor toxice ale sulfamidelor; acidul paraminobenzoic nu contracareaza si nici nu previne manifestarile secundare toxice . Reactiile produse de sulfamide trebuie deosebite de efectele datorite bolii pentru care medicamentul a fost administrat. Complicatiile grave determinate de sulfamide, ca de exemplu reactiile cutanate, renale, hepatice, ale maduvei oaselor, sanguine si de la nivelul nervilor periferici, trebuie diagnosticate cat de curand, astfel c administrarea medicamentului sa poata fi oprita cat mai precoce. Daca la o adminstrare prealabila a sulfamidelor nociva, eventualitatea unui raspuns toxic sever l aun nou tratament cu aceste medicamente creste considerabil. In contrast cu efectele toxice pe care le produc in clinica, sulfamidele sunt comparativ inerte cand li se testeaza actiunile farmacologice acute la animal sau om. De exemplu sulfamidele nu modifica semnificativ presiunea sanguina, functia cardiaca, motilitatea intestinala, tonusul uterin sau secretiile glandelor exocrine. Readministrarea unei sulfamide la un bolnav care a prezentat inainte un ras sau o febra medicamentoasa paote produce o recadere a eruptiei sau o reactie mult mai grava, ca nefroza sau hepatita toxica acuta. Senzibilizarea la sulfamide poate dura mai multi ani, pentru ca nu se cunosc metode de desensibilizare eficace. Testele cutanate obisnuite si determinarea precipitinelor serice nu pot decela, de regula, o sensibilitate specifica fata de o anumita sulfamida; uneori in serul unui bolnav sensibilizat se poate gasi un anticorp sensibilizant pentru piele la sulfadiazine. Sulfamidele sunt agenti cu o capcitate mare de sensibilizare cutanata, mai ales cand sunt aplicate pe o piele lezata. Din acest motiv, aplicarea lor local ape pile si mucoase a fost parasita. Hepatita este o complicatie foarte rara, dar grava, a tratamentului cu sulfadiazina si poate evolua fatal. Frecventa ei este de 0,3 -0,5 %, dupa sulfapiridina si sulfanilamide, si mai mica de 0,1 %, dupa alte sulfamide. Cauza ei este necunoscuta, dar se pare ca necroza hepatica in focar este provocata de actiunea toxica directa a medicamentului asupra celulelor parenchimului, in timp ce necroza difuza a organismului este rezultatul

18

unei hipersensibilitati preexistente sau castigate a ficatului l asulfamide. De regula, anamneza releva o reactie secundara toxica la sulfamide. Hepatita se instaleaza de obicei in primele trei zile de la inceputul sulfamidoterapiei. Tabloul clinic obisnuit este compus din greata, varsaturi, cefalee, febra, marire acuta a ficatului, icter si o scadere a functiei hepatice. Hepatita trebuie deosebita de atingerea hepatica si de icterul care apar in cursul anemiei hemolitice acute provocate de sulfamide si care au o cu totul alta importanta diagnostica; de asemenea, ea trebuie distinsa de icterul care apare uneori la bolnavii cu infectii streptococice si pneumococice grave.Au fost administrate sulfamide l abolnavi cu icter sau ciroza, fara sa se constate reactii secundare, nocive. Totusi disfunctia hepatica produsa de sulfamide sau de alte cause poate sa predispuna la complicatii renale secundare medicamentului. Tratamentul hepatitei provocate de sulfamide consta in intreruperea imediata a medicatiei, administrarea de lichide in abundenta, dac functi arenala este normala, si masurile obisnuite folosite in tratamentul afectiunii hepatice provicate de teraclorura de carbon. Numeroase cercetari experimentale si clinice au stabilit ca sulfamidele provoaca frecvent reactii de sensibilizare. Acestea sunt deseori grave si pot deveni fatale. Leziunile se intalnesc in diferite tesuturi, in special in vase sanguine, piele, ficat, plamani, splina si rinichi. Modificarile patologice imbraca aspecte variate. Uneori se intalnesc: hiperplazie plasmocitara, eozinofilie si hiperglobulinemie. Leziunile arteriale necrozante, de tipul celor intalnite in periarterita nodoasa sunt manifesteri la sulfamide si s-a spus chiar ca frecventa periartritei a sporit de cand au fost introduse in terapeutica aceste medicamente. Faptul ca bolnavii pot fi sensibilizati la sulfamide astfel incat utilizarea ulterioara sa provoace raspunsuri anafilactice grave si leziuni tisulare disseminate reprezinta cel mai puternic argument posibil impotriva folosirii lor fara discriminare. Cianoza o reactie toxica destul de freventa, cand se administrau sulfanilamide si sulfapiridina. Ea este neobisnuita dupa sulfatiazol si foarte rara si discreta dupa sulfadiazine. Chiar daca este alarmanta in momentul aparitiei , cianoza nu este periculoasa si dispare prompt dupa intreruperea medicatiei. Ea se datoreste, in primul

19

rand,

sulfamidelor.

methemoglobinemiei,

in

al

doile

arand,

produsilor

de

oxidarecolorati

ai

5.4. Utilizari performante costuri Cu toate ca au aparut antibioticele, sulfamidele se bucura inca de o foarte larga folosire si joaca inc aun rol important in profilaxia si tratamentul multor boli bacteriene si virotice. Pretul scazut si usurinta administrarii inclina balanta in favoarea acestei categorii de medicamente, ori de cate ori se poate alege intre mai multe tipuri de agenti terapeutici. Utilizarea lor rationala depinde de respectarea anumitor reguli si precautii de catre medic. Sulfonamidele vor fi administrate numai in infectiile in care presupunem ca vor avea un efect salutar si in care medicamentele din aceasta categorie sunt egale sau superioare altor chimioterapice. Acest lucru necesita deseori un diagnostic bacteriologic précis; dar uneori este nevoie sa se inceapa tratamentul fara a mai astepta rezultatul examenului bacteriologic, mai ales cand diagnosticul clinic este clar si cand amanarea poate fi in detrimental bolnavului. Medicamentul va fi administrat numai sub stricta supraveghere medicala;cel mai bun lucru este c abolnavul sa fie vazut o data pe zi. Daca acest lucru nu este posibil, ca de exemplu in infectiile usoare tratate ambulatoriu, bolnavul va fi instruit asupra manifestarilor toxice si a modului de a le decela precoce si i se va spune cand sa-si opreasca medicatia sis a anunte medical. Indivizilor internati li se vor urmaripulsul, temperature si frecventa respiratiei din 4 in 4 ore. Concentratia hemoglobinei si numarul leucocitelor vor fi determinate cel putin o data la 2 zile in prima saptamana pentru ca in special in aceasta perioada apare anemia hemolitica acuta. Daca se prelungeste administrarea tratamentului dincolo de a zecea zi, numarul leucocitelor va fi urmarit cu mare grija pentru ca agranulocitoza tinde sa apara in cursul celei de a treia sau de a patra a saptamanii. Examanul urinii va fi repetat deseori, astfel incat orice effect nefrotoxic sa paota fi decelat cat mai precoce. Tratamentul cu sulfamide trebuie individualizat. Dozele si intervalele vor fi adaptate la gravitatea infectieie. Uneori este necesar sa se testeze in vitro sensibilitatea germenului

20

causal la sulfamide. In modul acesta pot fi descoperite tulpini mai rezistente decat in mod obisnuit si schema de tratament trebuie modificata in consecinta. Aplicarea sulfamidelor, ca si a antibioticelor, a redus in mare amsura si a modificat indicatiile chirurgicale in multe boli infectioase, in special in osteomielita acuta, mastoidita, empiemul streptococic si gangrene gazoasa a extremitatilor. Rezultatele bacteriologice negative obtinute in culturile recoltate din secretiile purulente de la bolnavii tratati cu sulfamide au valoare numai daca s-a adaugat APAB la mediul de cultura. Uneori, in cazuri speciale, se pot recomanda in scop profilactic sau curative sulfamidele folosite de obicei numai in chimioterapia locala intestinala. Preparatele folosite pentru aplicari topice trebuie de regula evidentiate. Folosirea fara discriminare a sulfamidelor este periculoasa. Cauzele obisnuite ale insucceselor sulfamidoterapiei sunt: erorile de diagnostic clinic, rezultatele bacteriologice eronate, rezitenta l asulfamide a germenului causal, instituirea tardiva a tratamentului, concentratia sanguina insuficienta, intreruperea premature a medicatiei, infectiile asociate, neglijarea starilor patologice care impugn o interventie chirurgicala sau o chimioterapie asociata si aparitia hipersensibilitatii la medicament sau a altor reactii toxice care ne oblige sa-l suprimam.

21

Cap. 6 Bibliografie Baldwin. Janet S. Follow-up study in rheumatic subjects previously treated with prophylactic sulfanilamide. J. Pediat., 1974, 30, 67 71. Bell, P. H., R. O. Roblin, Jr. Studies in chemotherapy. VII. A theory of the relation of structure to activity of sulfanilamide type compounds. J Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2905 2917. Bratton, A. C., E. K. Marshall, Jr. New coupling component for sulfanilamide determination. J. Biol. Chem., 1939, 128, 537 550. Conf. dr. ing. Corneliu Oninescu Tehnologia produselor farmaceutice Institutul Politehnic Iasi Facultatea de Tehnologie Chimica -1983-

22

Cap. 7. Anexe Articole- traducere:

125: 275072v Efecte sterice si electronice asupra separarii persulfinilului intermediat de-a lungul canalelor de reactivitate chimica si raciri. Valorile constantelor, Kt,Kr,Kq,corespunzatoare substratului determinand indepartarea totala, chimica si fizica, indepartarea oxigenului molecular, au fost masurate pentru o serie de sulfonamide. Efectele structurale asupra separarii persulfinului intermediat de-a lungul cailor de dezactivare chimica si fizica, sunt discutate.

125: 221281u Sintezele sulfonamidelor,sulfonatelor si tiosulfonatelor care sunt inhibitori ai alcoolului dehidrogenat coniferic. Sulfonamidele erau obtinute fie prin reactia sulfoclorurii cu amidele, fie prin aditia nucleofilica a ArNLiSO2CH2Li la gruparile carbonilice a aldehidelor si esterilor aromatici apropiati, urmata de hidroliza acidica. Sulfonatele erau obtinute de asemenea prin reactia sulfoclorurii cu fenoli. Testele bilogice “in vitro” arata ca acesti compusi sunt active in preajma enzimelor CADH. In unele cazuri a fost gasita o inactivitate care este comparata cu cei mai buni inhibitori enzimatici CADH cunoscuti.

23

CUPRINS:

CAP. 1. Introducere

1.1. Prezentarea generala a materilaului

1.2. Istoricul cunoasterii materialului

1.3. Productia si tendintele pietii

1.3.1. Productia si tendintele pietii in Romania

1.3.2. Productia si tendintele pietii mondiale

CAP. 2. Metode de obtinere

CAP. 3. Procedee de obtinere

CAP. 4. Structura

CAP. 5. Corelatii structura- proprietati 5.1. Proprietati fizice 5.2. Proprietati chimice

5.3. Actiune biologica. Toxicitate

5.4. Utilizari performante costuri

CAP. 6. Bibliografie

CAP. 7. Anexe

24