Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1
1.2. Istoricul cunoasterii materialului
Desi sulfanilamida a fost preparata pentru prima data in 1908 de catre Gelmo in
cursul unor cercetari asupra colorantilor azoici, a trebuit sa treaca un sfert de veac pana
cand a fost folosita in tratamentul infectiilor bacteriene la om. Descoperirea importantei
ei terapeutice se datoreste unei inlatuiri interesante de imprejurari. In 1909, Hoerlein si
colaboratorii de la I.G.Farbenindustrie au sintetizat primele substante colorante azoice
care contineau sulfonamide si sulfonamide substituite si au notat calitatea lor de coloranti
mai rezistenti. Combinatia stabila pe care colorantii azoici complecsi o formau cu
proteinele din lana si din matase a sugerat ca acesti agenti ar putea reactiona cu
protoplasma bacteriana, in 1913, Eisenberg a descoperit actiunea bactericida in vitro a
crizoidinei, alt colorant azoic, si a emis ipoteza ca substanta ar putea fi folosita in
chimioterapie. In anul urmator, a fost sintetizat din crizoidina un colorant rosu,
piridiumul, ca a fost poi utilizat ca antiseptic urinar. In anii imediat urmatori a aparut un
alt colorant azoic, rosul stacojiu, iar Jacobs si Heidelberg (1917) au obtinut rezultate
interesante in procesul de sinteza a derivatilor azoici si cuprunelor. Aceiasi cercetatori au
preparat si paraaminobenzensulfonanimda dupa metoda lui Gelmo si au aratat ca aceasta
substanta este eliberata in tesuturi prin clivarea sulfafonamido-crisoidinei. Desi au atras
atentia asupra puterii bacteriale mari a acestui compus, cercetarile lor din pacate nu au
fost continuate. In 1930, un alt compus azoic, cunoscut sub numele de serenium, a fost
introdus in terapeutica ca antiseptic urinar.
Ca urmare a cercetarilor intreprinse la I. G. Farbenindustrie, Klarer si Mietzch au
obtinut in 1932 un patent german pentru prontozil si alte substante azoice care contin o
grupare sulfamidica. In acelasi an, Domagk, directorul uneia dintre sectiile de cercetari de
la I.G., lucrand cu Klarer si Mietzch a constat ca soarecii infectati cu streptococ sau alti
germeni pot fi protejati gratie prontozilului (Domagk, 1935). Lui Domagk i se datoreste
descoperirea valorii chimoterapeutice a prontozilului, lucru pentru care a primit premiul
Nobel pentru medicina in 1938. In 1933, primul caz clinic studiat a fost comunicat de
Foerster, care a administrat prontozil unui copil de 10 luni cu septicimie stafilococica si a
2
obtinut o vindecare spectaculara. Intr-o comunicare ulterioara, Domagk (1935) a anuntat
un nou colorant azoic cu activitate chimioterapeutica, denumit prontozil-S (prontozil
solubil, denumit mai tarziu neoprontozil).
In Franta, Trefouel, Nitti si Bovet (1935)lucrand cu Fourneau la Institutul Pasteur din
Paris au comunicat curand dupa aceea un fapt important: in tesuturi, legatura azoica este
clivata, astfel ca prontozilul pune in libertate paraaminobenzensulfonamida pe care ei o
considera portiunea cu activitate chimioterapica a moleculei Fourneau a preparat apoi
acest compus si, impreuna cu colaboratorii sai, a aratat in 1936 ca el este tot atat de
eficace, ca si prontozilul,in tratamentul infectiilor experimantale. Acestor progrese
epocale in chimioterapie nu li s-a acordat totusi importanta cuvenita pana cand nu au
intrat in scena cercetatorii englezi. Colebrook si Kenny (1936) si Buttle si colaboratorii
sai (1936) au prezentat rezultate clinice favorabile abtinute cu prontozil si sulfanilamida
in septicemia puerperala si in infectiile meningococice. Consiliul farmaciei si chimiei
(1937) a adoptat denumirea de sulfanilamida si a acceptat ca medicamentul sa fie inclus
in M.N.N.
In scurt timp au fost sintetizati numerosi derivati de sulfanilamide a caror eficacitate
clinic aa fost apoi testata in diferite boli bacteriene, cu protozoare si virotice. In 1939, in
S.U.A. a fost sintetizat sulfatiazolul care a inlocuit sulfapiridina ca sulfamida preferata
pentru ca are un indice therapeutic mai mare. Desi au mai fost cercetate multe alte
sulfamide dintre care unele si-au dovedit eficacitatea in clinica, mentionam ca rezultate
primordiale ale cercetarilor in acest domeniu:
- prepararea de substante care sa ramana neabsorbite in tractul intestinal sis a produca
astfel modificari ale florei bacteriene locale (sulfaguanidina);
- descoperirea avntajelor pe care le aduce asocierea de sulfamide (triple sulfamide);
- prepararea sulfamidelor cu solubilitate mare in urina si deci toxicitate renala mica
(sulfacetamida);
- stabilirea valorii terapeutice a asocierii sulfamidelor cu antibioticele.
3
Efortul considerabil depus in vederea perfectionarii tehnicilor si a preparatelor
administrabile local nu mai are astazi decat un interes istoric, deoarece acest tratament nu
mai este astazi considerat nici lipsit de nocivitate si nici esential.
4
sinteza organica de mare tonaj, extractie din materiale vegetale si animale si
conditionare de mare tonaj, la Bucuresti;
sinteza organica de complexitate medie si ridicata si conditionarea produselor
proprii, la Cluj-Napoca;
biosinteza (antibiotice, vitamine, amino-acizi), innobilarea prin sinteza partiala a
produselor obtinute prin biosinteza si conditionarea produselor proprii, la Iasi.
Aceste fabrici furnizeaza in prezent aproape 96% din necesarul de medicamente
utlizate in tara.
In ultimii ani, cresterea investitiilor si a productiei a fost speectaculoasa. Investitiile
de fonduri au fost intre 1971 1975 de 3 ori mai mari decat in perioada 1966 1970, iar
productia anului 1975 s-a dublat fata de 1970 si a crescut de 7,5 ori fata de 1960. de
altfel, dinamica continuu ascendenta a productiei valorice de medicamente este redata in
tabelul 1.
Dinamica productiei de medicamente in Romania Tabelul 1
Acest important salt al industriei de medicamente este ilustrat mai clar prin
prezentarea evolutiei productiei la principalele grupe de produse de mare tonaj tabelul 2.
Evolutia productiei de medicamente, in tone Tabelul 2
5
Este semnificativ faptul ca in Romania, tara care importa pana la nationalizare integul
necesar de medicamente, a devenit una din tarile ce exporta aproape 25% din productia sa
de medicamente. Luand ca baza in anul 1965 dinamica exportului de medicamente ,
apare astfel tabelul 3.
6
Tara 1973 1974 1975 1980
Total industria de 24.600 29.500 33.000
medicamente din care
S.U.A 8.600 9.700 10.820 16.100
Japonia 4.014 5.700 6.200 10.300
R.F. Germania 2.700 3.500 4.200 4.400
Franta 1.822 1.900 2.680 5.500
Anglia 1.200 1.650 2.173
Italia 1.092 1.380 1.910
Canada 413 470 515
Belgia 313 360 430
Suedia - - 310
7
Capitolul 2. Metode de obtinere
Fabricarea sulfamidelor reprezinta astazi una din ramurile importante ale industriei de
medicamente. Cantitatile mari cerute de terapeutica (300 400 tone/an), precum si
varietatea sulfamidelor utilizate in clinica, au impus studierea posibilitatilor tehnologice
de obtinere, modelare si optimizarea a tehnologiilor adoptate.
Pentru obtinerea industriala a sulfamidelor au fost retinute, din multitudinea
procedeelor cunoscute, urmatoarele trei posibilitati, functie de material prima de la care
se pleaca:
1) procedeul in care se utilizeaza ca materie prima clorbenzenul, care prin
sulfoclorurare, amidare si amonoliza sub presiune, in prezenta catalizatorilor cu Cu,
conduce la sulfamide conform reactiilor:
8
3) procedeul in care se utilizeaza ca materie prima acetanilida care prin
clorosulfonare, amidare si hidroliza conduce la sulfamide conform reactiilor:
9
Capitolul 3. Procedee de obtinere
Primul procedeu este aplicat in prezent mai putin, iar cel de-al doilea este utilizat in
toate cazurile in care procesele de hidroliza degradeaza produsul. Cel mai utilizat
procedeu, este procedeul care foloseste ca materie prima acetanilida. Pentru protejarea
gruparii aminice din anilina se pot folosi anhidrida acetica, acidul formic si cloroformat
de etil sau metal.
Formilarea anilinei se poate reazliza mai usor cu randamente bune, chiar cu acid
formic de 50%. Formanilida se clorosulfoneaza cu acid clorosulfonic la un raport molar
de 1:4,55, initial la rece, apoi la 75 800C timp de 2 ore, cu randamente cuprinse intre
77-90%. Amidarea formilsulfonilclorurii are loc la 300C, iar hidroliza gruparii formil, cu
acid sulfuric 20% sau hidroxid de sodiu 12%, se face mult mai usor comparative cu
hidroliza gruparii acetil. Aceste avantaje tehnologice, evidentiate in ultimul timp au stat
la baza elaborarii de noi tehnologii, aplicate in unele tari, pentru fabricarea sulfamidelor.
Protejarea gruparii aminice cu cloroformat de metal sau etil, desi foarte comoda. Este
conditionata de costul acestora. Feniluretanii obtinuti se clorosulfoneaza usor cu acid
clorsulfonic, la un raport molar de 1:5,5 , oferind randamente in sulfoclorura de 81-82%.
Pentru tara noastra ambele procedee pot prezenta interes in masura in care agentii de
protejare devin accesibili cantitativ si economic.
Cel mai utilizat procedeu de protejare a gruparii aminice ramane acilarea cu anhidrida
acetica (R=CH3-CO). acetanilide se clorosulfoneaza la 60-630C cu acid clorosulfonic, la
un raport molar de 1:4,5.5, dupa care se separa clorura de acetilsulfanilil, se amideaza
la 30-400C si se hidrolizeaza in mediu basic la 90-980C.
Economicitatea procesului de obtinere a sulfamidelor prin acest procedeu depinde, in
mare masura, de costul intermediarului de baza si anume clorura de acetilsulfanilil
10
(CAS) , din acest motiv , se va studia aprofundat procesul de obtinere al CAS-ului din
acetanilida si acid clorosulfonic.
Obtinerea CAS- ului la tratarea acetanilidei cu acid clorosulfonic rezulta initial acid
sulfonic, conform unei reactii de substitutie electrofila de ordinal II, iar acesta
reactioneaza cu acid clorosulfonic, printr-un mecanism ciclic de patru termeni, cu for
mare de sulfoclorura si acid sulfuric.
11
Capitolul 4. Structura
12
Forme structurale ale sulfamidelor principale
13
Capitolul 5. Corelatii structura proprietati
14
sensibile este inhibata la o concentratie de aproximativ 1: 10 000- 1: 20 000 pentru
sulfamide, pe cand pentru penicilina este suficienta o concentratie de 1: 50 miloane iar
pentru streptomicina de aproximativ 1: 0,5 milioane. Mai mult actiunea antibacteriana
a sulfamidei difera de cea a penicilinei prin faptul ca este inhibata de sange, puroi,
produse de degradare tisulara ca si de o inoculare masiva.
Eficacitatea sulfamidelor in vitro este deterrminata de mai multi factori; printer aceti
asunt: specia si tulpina germenului test, varsta si numarul bacteriilor de inoculare,
compozitia pH- ului mediului de cultura, concentratia si stabilitatea medicamentului
respectiv, temperature si durata incubatiei si prezenta factorilor inhibitori sau acceleratori
ai cresterii. Variatiile acestor factori si diferentele dintre metodele folosite pentru
aprecierea activitatii antibacterieneexplica deosebirile dintre rezultatele experimentale
communicate de diferiti cercetatori. Cu toate acestea, rezultatele testarilor in vitro
corespund destul de bine cu rezultatele mult mai importante ale cercetarilor intreprinse in
vivo Compusii care in conditii favorabile raman inactivi in eprubeta sunt inactivi si in
vivo. Sulfamidele active in vitro pot fi eficace sau nu in infectiile experimentale la
animal. In sfrasit, medicamenteleactive in vivo sunt de asemenea active si in vitro.
In urma unor cercetari asupra sulfanilamidei s-a observat ca atunci cand leucocitele
sint prezente intr-un mediu de cultura care contine medicamentul in concentratii
bacteriostatice, germanii mor. De asemenea, cercetari in vivo au aratat ca in infectiile
bacteriene procesul de vindecare initiat de sulfamide necesita o fagocitoza; soarecii cu
granulocitopenie mor in urma unei infectii cu streptococ hemolitic, cu tot tratamentul
intens cu sulfamide (Bliss si Long, 1937). Se pare ca medicamentele din aceasta categorie
nu stimuleaza direct celulele albe sanguine si nu mobilizeaza macrofagele, ci mai curand
inhibeaza cresterea bacteriilor sau le lezeaza intr-un mod care le face mai usor
fagocitabile. Sulfamidele nu sporesc activitatea bactericidaa serului uman sin u
favorizeaza producerea de anticorpi..
Au fost emise mai multe teorii pentru a explica mecanismul actiunii antibacteriene a
sulfamidelor. Cea mai rodnica dintre acestea este cunoscuta sub numele de teorialui
Woods-Fildes; ea se bazeaza pe antagonismul competititv dintre acidul
15
paraaminobenzoic (APAB) si sulfamide tulbura utilizarea normala a APAB de catre
bacterii (Woods 1940; Fildes, 1940, Selbie, 1940). Sulfamida inhibeaza cresterea
bacteriana impiedicand incorporarea APAb in molecula de APG. Germenii sulfamido-
sensibili sint cei care trebuie sa-si sintetizeze propriul lor APG. Bacteriile care nu au
nevoie de APG sau care pot folosi preformat, nu sint afectate de sulfamide. Bacteriostaza
produsa de sulfamide este contracarata competitive de APAb si necompetitiv de APG.
Desi sulfamida inhibeaza imediat sinteza APG, efectele ei asupra bacteriilor nu se
manifesta decat dup ace a trecut starea de lag a mai multor diviziuni celulare; probabil ca
in acest interval APG depozitat este utilizat complet. Antagonismul descris se intalneste
in vivo tot atit de bine, ca si in vitro si se aplica nu numai bacteriilor ci si anumitor
virusuri si ciuperci a caror crestere este inhibata de sulfamide si restabilita de APAB sau
APG. Deoarece APG este un metabolit essential al celulelor animale, ne putem intreba
cu drept cuvint cum poate sulfamida sa afecteze in mod selective bacteriile fara sa
determine leziuni asemanatoare in tesuturile gazdelor. Se pare ca raspunsul rezida in
faptul ca celulele animale necesita APG preformat si nu il pot sintetiza. Ele sint deci
comparabile cu bacteriile sulfamido insensibile care au nevoie de APG preformat.
Cand se asociaza sulfamida cu penicilina, streptomicina, bacitracina sau neomicina,
rezultatele depend de sensibilitatea initiala a germenului fata de antibiotic; daca
sensibilitatea este mare, cantitati mici de sulfamida antagonizeaza deseori efectul
antibioticului; dar daca bacteriile sunt moderat sau foarte rezistente fata de antibiotic,
sulfamida poate exercita uneori o actiune sinergica.
Bacteriile sensibile la inceput la sulfamide pot deveni rezistente la acest medicament
atat in vitro, cat si in vivo. Importanta clinica a rezistentei la sulfamide a devenit evidenta
pentru prima data imediat dupa 1940, cand frecventa vindecarilor de gonoree tratata cu
acest tip de medicamente a scazut foarte brusc. Semnificatia acestui fenomen este astzi
bine cunoscuta si posedam mijloace suficiente pentru a reduce la minimum riscul
utilizarii terapeutice a sulfamidelor. Este important sa subliniem ca bacteriile sunt acelea
care devin rezistente la medicamente si nu bolnavul.
16
Originea bacteriilor rezistente la sulfamide este inca discutata, dar cele mai multe date
experimentale pledeaza in favoarea tezei dup acare mutatii produse la intamplare dau
nastere unor variante rezistente, a caror dezvoltare este favorizata ulterior de selectia
impusa de prezenta medicamentului. Astfel de variante rezistente se gasesc in toate
populatiile mari de bacterii; ele apar spontan ca rezultat al unei mutatii inainte de a fi fost
expuse la un agent chimioterapic. Aceasta problema este discutata mai in detaliu in
capitolul rezistentei la penicilina si streptomicina.
Bacteriile devenite rezistente la o sulfamida sunt rezistente in mod egal la concentratii
echipotente ale tuturor celorlalte sulfamide care poseda o grupare paraaminica si care
sunt antagonizate de APAB.Rezistenta castigata la sulfamide nu implica de regula o
rezistenta incrucisata pentru agentii chimioterapici din alta categorie. De exemplu,
bacteriile refractare la sulfamida isi mentin sensibilitatea la penicilina; daca din
intamplare sunt rezistente si la penicilina, acest fapt se poate explica de regula printr-o
expunere anterioara la antibiotic in conditii favorabile pentru aparitia acestei rezistente.
Se pare ca nu exista nici o corelatie intre rezistenta castigate in vivo la sulfamide si aceea
la penicilina.
S-au descries diferite deosebiri morfologice intre germenii rezistenti si cei sensibili,
dar acestea sunt inconstante si, dupa toate probabilitatile, de mic aimportanta.Problema
legaturii dintre virulenta si rezistenta prezinta o importanta clinic adeosebita. Desi
rezistenta castigate in vitro poate fi insotita uneori de o scadere sau pierdere a virulentei,
aceasta relatie nu este constanta si deseori cele 2 proprietati variaza independent una de
cealalta. Rezistenta castigate in vivo nu are decat un efect mic sau nu asupra virulentei
sau asupra caracteristicilor imunologice sau antigenice specifice.
Toxicitatea sulfamidelor constituie obstacolul principal in folosirea lor in clinica. Ea
impune grija la administrarea lor, contraindica folosirea lor fara discriminare si impune
mentinerea bolnavului sub supravegherea atenta a medicului. Reactiile secundare nocive
pot fi usoare, fara urmari, ori grave si chiar fatale. Ele nu sunt numai suparatoare, ci
uneori chiar nocive si pot produce incapacitatea functionala a individului pe timp de
saptamani sau luni. Totusi, cunoasterea amanuntita a potentialului toxic al sulfamidelor si
17
respectarea precautiilor necesare permit medicului sa administreze aceste medicamente
fara riscuri pentru bolnav. Nu se cunoaste nici un antagonist specific al efectelor toxice
ale sulfamidelor; acidul paraminobenzoic nu contracareaza si nici nu previne
manifestarile secundare toxice . Reactiile produse de sulfamide trebuie deosebite de
efectele datorite bolii pentru care medicamentul a fost administrat. Complicatiile grave
determinate de sulfamide, ca de exemplu reactiile cutanate, renale, hepatice, ale maduvei
oaselor, sanguine si de la nivelul nervilor periferici, trebuie diagnosticate cat de curand,
astfel c administrarea medicamentului sa poata fi oprita cat mai precoce. Daca la o
adminstrare prealabila a sulfamidelor nociva, eventualitatea unui raspuns toxic sever l
aun nou tratament cu aceste medicamente creste considerabil.
In contrast cu efectele toxice pe care le produc in clinica, sulfamidele sunt comparativ
inerte cand li se testeaza actiunile farmacologice acute la animal sau om. De exemplu
sulfamidele nu modifica semnificativ presiunea sanguina, functia cardiaca, motilitatea
intestinala, tonusul uterin sau secretiile glandelor exocrine.
Readministrarea unei sulfamide la un bolnav care a prezentat inainte un ras sau o
febra medicamentoasa paote produce o recadere a eruptiei sau o reactie mult mai grava,
ca nefroza sau hepatita toxica acuta. Senzibilizarea la sulfamide poate dura mai multi ani,
pentru ca nu se cunosc metode de desensibilizare eficace.
Testele cutanate obisnuite si determinarea precipitinelor serice nu pot decela, de
regula, o sensibilitate specifica fata de o anumita sulfamida; uneori in serul unui bolnav
sensibilizat se poate gasi un anticorp sensibilizant pentru piele la sulfadiazine.
Sulfamidele sunt agenti cu o capcitate mare de sensibilizare cutanata, mai ales cand sunt
aplicate pe o piele lezata. Din acest motiv, aplicarea lor local ape pile si mucoase a fost
parasita.
Hepatita este o complicatie foarte rara, dar grava, a tratamentului cu sulfadiazina si
poate evolua fatal. Frecventa ei este de 0,3 -0,5 %, dupa sulfapiridina si sulfanilamide, si
mai mica de 0,1 %, dupa alte sulfamide. Cauza ei este necunoscuta, dar se pare ca
necroza hepatica in focar este provocata de actiunea toxica directa a medicamentului
asupra celulelor parenchimului, in timp ce necroza difuza a organismului este rezultatul
18
unei hipersensibilitati preexistente sau castigate a ficatului l asulfamide. De regula,
anamneza releva o reactie secundara toxica la sulfamide. Hepatita se instaleaza de obicei
in primele trei zile de la inceputul sulfamidoterapiei. Tabloul clinic obisnuit este compus
din greata, varsaturi, cefalee, febra, marire acuta a ficatului, icter si o scadere a functiei
hepatice. Hepatita trebuie deosebita de atingerea hepatica si de icterul care apar in cursul
anemiei hemolitice acute provocate de sulfamide si care au o cu totul alta importanta
diagnostica; de asemenea, ea trebuie distinsa de icterul care apare uneori la bolnavii cu
infectii streptococice si pneumococice grave.Au fost administrate sulfamide l abolnavi cu
icter sau ciroza, fara sa se constate reactii secundare, nocive. Totusi disfunctia hepatica
produsa de sulfamide sau de alte cause poate sa predispuna la complicatii renale
secundare medicamentului.
Tratamentul hepatitei provocate de sulfamide consta in intreruperea imediata a
medicatiei, administrarea de lichide in abundenta, dac functi arenala este normala, si
masurile obisnuite folosite in tratamentul afectiunii hepatice provicate de teraclorura de
carbon.
Numeroase cercetari experimentale si clinice au stabilit ca sulfamidele provoaca
frecvent reactii de sensibilizare. Acestea sunt deseori grave si pot deveni fatale. Leziunile
se intalnesc in diferite tesuturi, in special in vase sanguine, piele, ficat, plamani, splina si
rinichi. Modificarile patologice imbraca aspecte variate. Uneori se intalnesc: hiperplazie
plasmocitara, eozinofilie si hiperglobulinemie. Leziunile arteriale necrozante, de tipul
celor intalnite in periarterita nodoasa sunt manifesteri la sulfamide si s-a spus chiar ca
frecventa periartritei a sporit de cand au fost introduse in terapeutica aceste medicamente.
Faptul ca bolnavii pot fi sensibilizati la sulfamide astfel incat utilizarea ulterioara sa
provoace raspunsuri anafilactice grave si leziuni tisulare disseminate reprezinta cel mai
puternic argument posibil impotriva folosirii lor fara discriminare.
Cianoza o reactie toxica destul de freventa, cand se administrau sulfanilamide si
sulfapiridina. Ea este neobisnuita dupa sulfatiazol si foarte rara si discreta dupa
sulfadiazine. Chiar daca este alarmanta in momentul aparitiei , cianoza nu este
periculoasa si dispare prompt dupa intreruperea medicatiei. Ea se datoreste, in primul
19
rand, methemoglobinemiei, in al doile arand, produsilor de oxidarecolorati ai
sulfamidelor.
20
causal la sulfamide. In modul acesta pot fi descoperite tulpini mai rezistente decat in mod
obisnuit si schema de tratament trebuie modificata in consecinta.
Aplicarea sulfamidelor, ca si a antibioticelor, a redus in mare amsura si a modificat
indicatiile chirurgicale in multe boli infectioase, in special in osteomielita acuta,
mastoidita, empiemul streptococic si gangrene gazoasa a extremitatilor. Rezultatele
bacteriologice negative obtinute in culturile recoltate din secretiile purulente de la
bolnavii tratati cu sulfamide au valoare numai daca s-a adaugat APAB la mediul de
cultura.
Uneori, in cazuri speciale, se pot recomanda in scop profilactic sau curative
sulfamidele folosite de obicei numai in chimioterapia locala intestinala. Preparatele
folosite pentru aplicari topice trebuie de regula evidentiate. Folosirea fara discriminare a
sulfamidelor este periculoasa.
Cauzele obisnuite ale insucceselor sulfamidoterapiei sunt: erorile de diagnostic clinic,
rezultatele bacteriologice eronate, rezitenta l asulfamide a germenului causal, instituirea
tardiva a tratamentului, concentratia sanguina insuficienta, intreruperea premature a
medicatiei, infectiile asociate, neglijarea starilor patologice care impugn o interventie
chirurgicala sau o chimioterapie asociata si aparitia hipersensibilitatii la medicament sau
a altor reactii toxice care ne oblige sa-l suprimam.
21
Cap. 6 Bibliografie
Baldwin. Janet S. Follow-up study in rheumatic subjects previously treated with
prophylactic sulfanilamide. J. Pediat., 1974, 30, 67 71.
Bell, P. H., R. O. Roblin, Jr. Studies in chemotherapy. VII. A theory of the relation
of structure to activity of sulfanilamide type compounds. J Am. Chem. Soc., 1942, 64,
2905 2917.
Bratton, A. C., E. K. Marshall, Jr. New coupling component for sulfanilamide
determination. J. Biol. Chem., 1939, 128, 537 550.
Conf. dr. ing. Corneliu Oninescu Tehnologia produselor farmaceutice Institutul
Politehnic Iasi Facultatea de Tehnologie Chimica -1983-
22
Cap. 7. Anexe
Articole- traducere:
125: 275072v Efecte sterice si electronice asupra separarii persulfinilului
intermediat de-a lungul canalelor de reactivitate chimica si raciri.
Valorile constantelor, Kt,Kr,Kq,corespunzatoare substratului determinand
indepartarea totala, chimica si fizica, indepartarea oxigenului molecular, au fost masurate
pentru o serie de sulfonamide.
Efectele structurale asupra separarii persulfinului intermediat de-a lungul cailor de
dezactivare chimica si fizica, sunt discutate.
23
CUPRINS:
CAP. 1. Introducere
1.1. Prezentarea generala a materilaului
1.2. Istoricul cunoasterii materialului
1.3. Productia si tendintele pietii
1.3.1. Productia si tendintele pietii in Romania
1.3.2. Productia si tendintele pietii mondiale
CAP. 4. Structura
CAP. 6. Bibliografie
CAP. 7. Anexe
24