Anticoagulantes

So abordadas vrias classes de anticoagulantes referindo para cada um deles o mecanismo de

aco, efeitos adversos, interaes medicamentosas e outros aspectos que sero avaliados.
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Inibidores Diretos da Trombina 1

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Anticoagulantes
Heparina e Derivados
Este grupo apresenta 3 frmacos:
Heparina no fracionada
Heparina de baixo peso molecular
Fondaparinux.
A heparina produzida por basfilos e mastcitos.
A heparina tem uma atividade indireta anti-trombina (=FIIa) e anti-FXa.
Posteriormente, surgiram as heparinas de baixo peso molecular heparina convencional que sofreu
despolimerizao. O facto de estas serem molculas mais pequenas faz com que o seu efeito anti-FXa seja 2 a 3 vezes
superior ao anti-FIIa.
O fondaparinux o frmaco mais recente deste grupo, sendo sinttico e apresentando atividade anti-FXa exclusiva.

Mecanismo de
Aco

A heparina um polissacardeo
polianinico sulfatado que se liga
antitrombina. Essa ligao leva a
alteraes conformacionais que tm
como resultado a catalisao da
inibio do FXa e da trombina (neste
ltimo caso, a ligao estabelecida
com o conjunto trombina-
antitrombina).
As heparinas de baixo peso
molecular, por sua vez, no tm todas
tamanho suficiente1 para se ligarem
ao complexo trombina-antitrombina,
da que haja uma inibio inferior da
trombina em relao ao FXa.

1 necessria uma molcula de heparina de 5800Da para que a ligao ao complexo trombinaantitrombina seja possvel, o que no acontece com todos os polmeros
de heparina de baixo peso molecular.

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J o fondaparinux uma molcula muito mais pequena, apresentando um mecanismo de ao mais linear, inibindo
apenas o FXa.

Farmacocintica

Heparina no fracionada (HNP/UFH):

3 formas de administrao: intravenosa, subcutnea e intramuscular (estas 2 ltimas no recomendadas devido
irregularidade da distribuio).
A semivida dependente da dose (necessidade de monitorizao da coagulao do doente atravs do aPT)
O valor obtido no aPT deve ser 2-3 vezes superior ao normal para se garantir efeito teraputico.
Heparinas de baixo peso molecular (HBPM/LMWH):
Mais usadas que a HNP.
Administrao subcutnea muito mais uniforme, sendo escusada a monitorizao pelo aPTT.
Eliminao das HBPM renal (ajuste de dose em doentes com insuficincia renal com clearance de creatinina <
30mL/min).
Existem diferenas entre as heparinas de baixo peso molecular, visto que nem todas so preparadas da mesma
forma, apresentando, por isso, um peso molecular e, assim, um rcio anti-Xa/anti-IIa diferente. Mais utilizada a
enoxaparina.
Fondaparinux:
Heparina sinttica recente (e mais cara tambm), cuja
Biodisponibilidade aps administrao subcutnea 100% - melhor em relao s outras heparinas.
Eliminao renal (ajuste de dose ajustada em doente com IR com CLCR <30mL/min)
No d reaces anafilticas e no apresenta antdoto.

Efeitos Adversos

Hemorragia um efeito adverso que devemos ter sempre em conta.

Com a HNP, ocorre major bleeding em 1-5% dos casos, sendo menos frequente com as HBPM estas tm um efeito
anticoagulante mais previsvel.
Perante uma hemorragia devida toma de heparina, deve-se suspender o anticoagulante.
Em caso de hemorragias graves, administra-se um antdoto, o sulfato protamina, que antagoniza essencialmente
molculas grandes de heparina (como a HNP), revelando-se apenas parcialmente eficaz para as HBPM e ineficaz
para antagonizar o fondaparinux.
A administrao do sulfato de protamina dependente da quantidade de heparina que j foi administrada.

Trombocitopenia acompanhada de fenmenos trombticos.

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Ocorre em aproximadamente 1% a 5% dos doentes, 5 a 10 dias aps incio de teraputica com heparina (mais
frequentemente c/HNF) devido ligao do fator plaquetrio 4 (PF4) em que, por um lado, a contagem de plaquetas
diminui >50% devido ativao e agregao plaquetria (e ao mecanismo de feedback positivo que a produo e
libertao de trombina provoca sobre a ativao e agregao de plaquetas) trombocitopenia. Por outro, a formao de
micropartculas que aceleram a gnese de trombina, a leso endotelial e tambm a agregao e ativao plaquetria
criam um ambiente propcio a fenmenos trombticos.

Os fenmenos trombticos podem ser venosos ou arteriais, tipificados pela trombose venosa profunda e
fenmenos isqumicos conducentes a EAM, respetivamente. Os primeiros so muito mais frequentes e muito menos
graves que os segundos. Perante esta situao, devemos parar de dar heparina imediatamente e substituir por outro
anticoagulante; anticoagulante esse que nunca deve ser outro tipo de heparina nem varfarina, tendo em conta que
apresentam risco trombtico.

Outros efeitos adversos menos frequentes, temos:

Osteoporose, principalmente em doentes com uma exposio muito prolongada ao frmaco, nomeadamente
doentes que fazem hemodilise;
Supresso da produo de aldosterona, com hipercaliemia associada;
Elevao temporria das transaminases;
Alopecia;
Reaes de hipersensibilidade.

Inibidores Diretos da Trombina

Pouco utilizados, pois tm uma ao muito poderosa.

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Mecanismo de aco: enquanto a heparina vai antagonizar a trombina ligando-a antitrombina, estes vo inibir
diretamente a trombina. Ou seja, quando administramos heparina, no conseguimos inibir a trombina que est ligada
fibrina (a fibrina ocupa o local de ligao da heparina). Porm, os inibidores diretos conseguem inibir a trombina que est
ligada fibrina. Assim, no s impedem, partida, a formao de um cogulo atravs da ativao da trombina, como
tambm impedem a propagao dos cogulos j formados pela ligao entre a fibrina e a trombina.

Nesta classe, inserem-se trs anticoagulantes: a lepirudina, o argatroban e a bivalirudina. Tm todos origem na
hirudina, substncia isolada da saliva da sanguessuga. Em geral, apresentam uma semivida curta, particularidade que
torna til a bivalirudina (t1/2: 25 min) tanto na trombocitopenia induzida pela heparina, como na teraputica anticoagulante
adjuvante nas intervenes coronrias percutneas (onde desejvel que o doente apresente,
por um perodo muito curto, um estado anticoagulante superior ao basal).

Varfarina
MECANISMO DE AO

A vitamina K2 da dieta reduzida a vitamina K hidroquinona pela redutase da vitamina K. A vitamina K reduzida
(vitamina K hidroquinona) o cofator da gamaglutamil-carboxilase, enzima responsvel pela modificao pstraducional
dos fatores de coagulao dependentes da vitamina K (II, VII, IX e X) e protenas anticoagulantes C e S.
Essa modificao essencial expresso da atividade destes fatores, que passam a conseguir, na presena de ligao a
clcio, ligar-se superfcie de fosfolpidos carregados negativamente fenmeno essencial coagulao.
Durante a ao da enzima gama-glutamil-carboxilase, a vitamina K oxidada. Ora, a vitamina K oxidada ter de
ser reduzida pela VKORC para que os fatores de coagulao dependentes da vitamina K se tornem funcionais.
A varfarina antagonista da vitamina K porque inibe a VKORC, bloqueando assim o processo que leva
expresso completa da atividade dos fatores de coagulao dependentes da vitamina K.

Farmacocintica
Biodisponibilidade prxima de 100% com ligao protenas plasmticas de 99%.
Metabolizao da heparina heptica e renal.
Semivida mdia de 40h (pode estar entre as 25 e as 60h) e comea a fazer efeito ao fim de 2-5 dias depois do incio
da teraputica.
Eliminao da varfarina urinria e fecal.

2 A vitamina K (no a vitamina K oxidada) tambm pode ser reduzida por outra enzima, que requer altas concentraes de vitamina K e menos
sensvel inibio por este tipo de frmacos. Isto explica porque que a administrao de vitamina K pode reverter o efeito de elevadas doses de
anticoagulantes.

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A semivida deste frmaco depende da semivida dos fatores de coagulao em que ele tem efeito. Isto acontece
porque necessrio que os fatores de coagulao funcionais existentes antes da administrao da varfarina deixem de
atuar para que os fatores de coagulao no funcionais predominem e o efeito do frmaco seja preponderante.
Desta forma, quando se decide tratar um doente com varfarina oral, tem de se fazer uma terapia ponte: deve-se
administrar concomitantemente, durante 5 dias, um anticoagulante parentrico (geralmente a heparina de baixo
peso molecular) com o objetivo de proteger o doente dos fenmenos trombticos. De salientar que, inicialmente, a
prpria varfarina cria um estado pr-trombtico, dado que a inibio das protenas C e S ocorre antes da inibio da
trombina. Alm dos 5 dias de anti coagulao combinada, procede-se monitorizao do INR durante 2 dias, que deve
estar entre os valores teraputicos, ou seja, entre 2,0 e 3,0, salvo excees, como so os doentes com prteses
valvulares (doentes com risco pr-trombtico muito elevado), em que os valores devem estar entre 2,5 e 3,5.

Interaes Genticas
Existem polimorfismos genticos que vo interferir na atividade da varfarina. Interferem principalmente de duas
formas diferentes: polimorfismos no CYP2C9, que provocam modificaes na farmacocintica (metabolizao
menos/mais eficiente da varfarina, aumentando/diminuindo o seu tempo de semivida) e polimorfismos no VKORC1, que
provocam modificaes na farmacodinmica (aumento/diminuio da atividade anticoagulante).
Teoricamente, estas constataes levar-nos-iam a ter de ajustar a dose de varfarina conforme o gentipo do doente.
Contudo, a verdade que estes polimorfismos genticos no tm implicaes concretas na prtica clnica, razo pela
qual no existem ajustes de doses consoante os polimorfismos. O que por precauo se faz monitorizar o doente
atravs do INR e ajustar a dose de frmaco consoante essa avaliao.

Interaes Medicamentosas
A varfarina interage com uma grande variedade de frmacos, atravs de diferentes mecanismos dos quais se
salientam dois mecanismos principais:
Deslocamento da varfarina das protenas plasmticas: frmacos como o valproato de sdio (antiepiltico) e
diurticos de ansa tambm tm uma extensa ligao s protenas, fazendo com que a % de ligao da
varfarina diminua, alterando assim a sua atividade anticoagulante.
Induo/Inibio do CYP2C9: resulta em alteraes na velocidade de metabolizao da varfarina. A toma
concomitante de frmacos indutores reduz a atividade anticoagulante da varfarina, sendo que a toma de frmacos
inibidores aumenta a atividade.
Foram ainda referidas as interaes da varfarina com a colestiramina (que reduz a absoro da varfarina) e com os
AINES (aumentam o risco de hemorragia). Uma interao medicamentosa indireta de referir a dos antibiticos, que, ao
diminuir a flora intestinal produtora de vitamina K, diminuem a concentrao de vitamina K no organismo.

Efeitos Adversos
Efeito/Risco hemorrgico, sendo maior o seu risco que comparado com o provocado pela heparina.
Face a uma hemorragia, administramos vitamina K (fitonadiona), via endovenosa ou oral numa dose que varia
segundo a agresso:

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1-5mg quando temos o INR aumentado sem hemorragia ou com hemorragia discreta (ex: epistaxis).
Demora 24h a atuar e vai-se controlando o INR.
5-10mg em caso de hemorragia grave ou emergncias mdico-cirrgicas. Tem um efeito mais
prolongado. Nestes casos, temos ainda de nos lembrar de dar fatores de coagulao ao doente atravs
de plasma fresco congelado ou concentrado de complexo de protrombina.
A varfarina teratognica, em todos os trimestres.
o No primeiro trimestre causa embriopatia (hipoplasia nasal e condrodisplasia punctata);
o Segundo e no terceiro causa alteraes do SNC. O risco de hemorragia fetal ou neonatal est sempre
presente.
Necrose cutnea.
o No inicio da teraputica (3-10 dias), o estado prtrombtico causado pela varfarina vai fazer com que na
microvascultatura da pele se formem mltiplos mbolos e mltiplas tromboses, que vo provocar a necrose
de clulas por isqumia, afetando grandes reas. Este efeito adverso prevenido pela teraputica inicial
combinada com a heparina.

Desvantagens da varfarina:
A varfarina um bom frmaco, mas apresenta inmeras desvantagens, que se prendem com:
As suas mltiplas interaes medicamentosas e alimentares (vegetais, nomeadamente os brcolos, que tm
bastante vitamina K);
A necessidade de monitorizao com o INR, visto que o seu efeito algo imprevisvel;
Tem uma janela teraputica estreita (os doentes a tomar varfarina esto 1/3 a 2/3 do tempo com INR
subteraputico, ou seja, com risco de eventos trombticos que o frmaco devia
evitar);
Requer frequentes ajustes de dose;
Tem um atraso no efeito anticoagulante e um efeito prolongado mesmo aps a sua suspenso (cerca de 5
dias);
Tem risco hemorrgico importante.

Novos Anticoagulantes Orais (NOACs)

So todos inibidores diretos do FXa, excepto o dabigatran que um inibidor da trombina.

tambm o nico que apresenta uma eliminao preferencialmente renal e uma biodisponibilidade baixa.
Todos so contra-indicados em insuficientes renais com uma CLCR < 30 mL/min e na insuficincia heptica, excepto o
dagibatran que pode ser usado nos insuficientes hepticos.

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Indicaes teraputicas: FA no valvular e no tratamento e profilaxia da trombose venosa profunda e do tromboembolismo

pulmonar. O edoxaban tem ainda indicao para a anticoagulao ps-sndrome coronrio agudo em doses muito mais
baixas que as administradas para as outras indicaes.

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NOACs vs. VARFARINA

At agora, no existem muitos estudos que comparem os NOACs entre si. Pelo contrrio esto estudadas a comparao
entre os NOACs e a teraputica standard, isto , a varfarina.

NOACs versus Varfarina

Generalidades
Dabigatran, rivaroxaban e o apixaban parecem reduzir mais o nmero de eventos tromboemblicos e de AVCs em
doentes com fibrilao auricular do que a varfarina.
No h comparao direta entre os NOACs pelo que no se pode eleger nenhum como sendo melhor.
Quanto aos efeitos anti-trombticos no apresenta diferenas significativas entre si.
Na preveno do AVC hemorrgico e no risco de hemorragia intracraniana os NOACs so significativamente melhores.
NOACs provocam maior ocorrncia de hemorragias intestinais comparados com a varfarina.
Taxa de hemorragia grave menor na teraputica com NOACs especialmente com o apixaban e o edoxaban.
Interaes Medicamentosas
Poucos estudos acerca das interaes medicamentosas dos NOACs sendo pouco fiveis e inconclusivas.
A varfarina possui inmeras interaes medicamentosas so, no entanto, bem documentadas.
Dabigatran contra-indicado com o dronedarona (antiarrtmico classe III) usado na FA para o qual o dabigatran
tambm tem indicao teraputica.
Monitorizao da Adeso Teraputica
Com a varfarina a monitorizao faz-se atravs da recolha de sangue e calculando o INR.
Dabigatran aumento o aPTT e os inibidores do FXa aumentam o tempo de protrombina mas no permite controlar a
dose ao longo do tempo.
Ajustes de Dose
Necessrios ajustes de dose com a varfarina.
Com os NOACs os ajustes de dose so necessrios com uma frequncia muito baixa e apenas consoante a funo
renal do doente. Se a funo renal estiver apenas discretamente alterada, a dose no se altera, sendo apenas alterada
para CLCR<50 mL/min.
Semi-vida e incio de aco
NOACs tm vantagem nas cirurgias eletivas pois apresentam uma semi-vida curta, assim a paragem da toma no tem
que ser feita com muita antecedncia (2-3 dias).
Cirurgias com data imprevisvel recomendado a varfarina por uma rpida reverso pela vitamina K.
Reverso da Hemorragia
Para a varfarina deve administrar-se vitamina K.
Para os NOACs ainda esto em desenvolvimento antdotos sendo que o nico disponvel o idarucizumab para o
dabigatran.
Q

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