Existen tres mecanismos bsicos por los que puede ocurrir hipercalcemia en cncer:

1.- Metstasis osteolticas con liberacin local de citoquinas (incluyendo factor activador
de los osteoclastos) 2.- Secrecin tumoral de la protena relacionada con la hormona
paratiroidea (PTHrP) 3.- La produccin por el tumor de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol)
Las METSTASIS OSTEOLTICAS dan cuenta del 20 por ciento de los casos. Es ms
comn en tumores slidos metastsicos a hueso o mieloma mltiple pero tambin se ve
en linfomas y leucemias. La induccin de ostelisis por las clulas tumorales es mediada
por los osteoclastos y no por efecto directo de las clulas tumorales. Por ejemplo el
cncer de mama expresa protena relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) en
forma local en hueso en ausencia de niveles altos sricos de PTHrP, aunque algunas
pacientes con cncer de mama e hipercalcemia tienen los niveles sricos de PTHrP
elevados sugiriendo tambin efecto sistmico. El PTHrP producido localmente en hueso
por las clulas tumorales aumenta la expresin del ligando del receptor del activador del
factor nuclear kappa B (RANKL). El RANKL contribuye a la hipercalcemia por unin al
receptor del activador del factor nuclear kappa B (RANK) en la superficie de los
precursores de osteoclastos. La interaccin RANKL/RANK, produce una activacin,
migracin, diferenciacin y fusin de las clulas hematopoyticas de la estirpe o lnea
osteoclastos lo cual inicia un proceso de reabsorcin. Adems, citoquinas tales como IL-6,
IL-8, IL-1, y factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF), son secretados por el cncer
de mama y contribuyen a los efectos de la PTHrP en la reabsorcin sea.
Entre pacientes con cncer de mama y metstasis esquelticas, la administracin de
antiestrgenos tales como tamoxifeno, o altas dosis de estrgenos pueden producir
hipercalcemia. El mecanismo por el que lo hacen no es conocido pero se presume que
hacen liberar sustancias reabsortivas de las clulas tumorales.
El mieloma mltiple y a veces algunos linfomas, que son neoplasias que infiltran la
mdula sea producen hipercalcemia por liberacin de un factor activador de los
osteoclastos. La reabsorcin sea inducida por osteoclastos puede ocurrir en reas
focales pequeas (lesiones lticas), o en forma generalizada en todo el esqueleto. Las
altas tasas de reabsorcin no se asocian a formacin sea mediada por osteoblastos lo
que da como resultado una prdida absoluta de hueso. El desacoplamiento entre
reabsorcin y formacin de hueso es el resultado de factores paracrinos que por un lado
potencian la formacin y actividad de los osteoclastos y por otro inhiben la capacidad de
las clulas estromales de la mdula sea de diferenciarse en osteoblastos. En el mieloma
mltiple varios estudios han involucrado a la interleukina 6 (IL-6), al RANKL, a la protena
inflamatoria macrofgica, a la osteoprotegerina y a la IL-3 como factores contribuyentes a
la formacin de lesiones lticas y al desarrollo de hipercalcemia.
PROTENA RELACIONADA CON LA PTH.
La causa ms comn de hipercalcemia en pacientes con tumores slidos no metastsicos
y en algunos pacientes con linfoma no-Hodgkin es la secrecin e PTHrP; esta situacin
tambin llamada hipercalcemia humoral maligna (HHM), es la causa del 80 por ciento de
los pacientes con hipercalcemia y cncer. Los pacientes con hipercalcemia humoral tienen
ms comnmente carcinomas de clulas escamosas de pulmn, cabeza y cuello, renal,
vejiga, mama u ovario.
La PTHrP es un producto gnico normal expresado en una amplia variedad de tejidos
epiteliales y mesodrmicos. Adems de tumores slidos, linfomas no-Hodgkin, leucemia
mieloide crnica en fase blstica y leucemia-linfoma de clulas T del adulto pueden
ocasionar hipercalcemia inducida por PTHrP
Los pacientes con hipercalcemia humoral maligna por PTHrP tienen la PTH suprimida por
la hipercalcemia. Por lo tanto en la HHM las concentraciones de PTH estn suprimidas o
muy bajas. La PTHrP muestra similitud con PTH particularmente en la porcin amino
terminal en la que los 13 aminocidos son casi idnticos, y por lo tanto la PTHrPse une a
los mismos receptores que lo hace la PTH y activa vas similares post receptor. Por lo
tanto la PTHrP simula los mismos efectos que la PTH como por ejemplo el aumento de la
reabsorcin sea de calcio y reabsorcin de calcio en el tbulo distal as como la
inhibicin de la reabsorcin de fosfato en el tbulo proximal.
Las diferencias estructurales del resto de la molcula aparte de los primeros 13
aminocidos dan cuenta de su diferencia inmunolgica respecto de la PTH. La PTHrP es
menos estimulante de la produccin de 1,25-dihidroxivitamina D (la cual est
generalmente normal o baja en estos pacientes), y por lo tanto no est aumentada la
absorcin de calcio intestinal. Como resultado de todo esto, la intensa reabsorcin sea
de calcio, y la reducida capacidad renal de eliminar calcio resultan una importante
hipercalcemia.
La HHM debe ser sospechada como causa de hipercalcemia en cualquier paciente con
tumor slido en ausencia de metstasis seas que presenta hipercalcemia. Tambin en
pacientes con hipercalcemia y PTH baja en suero. Estos pacientes con hipercalcemia
inducida por PTHrP tpicamente tienen enfermedad avanzada y mal pronstico. El
diagnsticode HHM se confirma entonces con un dosaje de PTHrP alta en suero lo cual
generalmente no es necesario ya que estos pacientes tienen signos de enfermedad
maligna avanzada.
1,25-DIHIDROXIVITAMINA D
La produccin aumentada de 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol) es la causa de casi todas
las hipercalcemias de los linfomas de Hodgkin y un tercio de los no-Hodgkin. En las
personas normales la conversin de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) a 1,25
dihidroxivitamina D (calcitriol, el ms activo de los metabolitos de la vitamina D), ocurren
va de la 1-hidroxilasa en el rin, que en condiciones fisiolgicas est bajo control de la
PTH e inhibido por alto fosfato srico va factor de crecimiento fibroblstico 23 (FGF-23).
La hipercalcemia debe suprimir la liberacin de PTH y de esa manera la produccin de
1,25-dihidroxivitamina-D. La falta de supresin de la produccin de 1,25 D en los linfomas
es debido a la produccin extrarrenal independiente de la PTH de 1,25 D desde la 25-D
por los linfocitos malignos, macrfagos o ambos.
La absorcin aumentada de calcio en intestino inducida por altos niveles sricos de 1,25
D es la alteracin primaria aunque tambin puede jugar un papel el aumento de la
resorcin sea inducida por 1,25 D. Esta hipercalcemia responde a los corticosteroides.
SECRECIN DE PTH ECTPICO
Se han descripto unos pocos pacientes con secrecin ectpica de PTH; ellos suelen tener
carcinoma de ovario, carcinoma escamoso y de clulas pequeas de pulmn, tumores
neuroectodrmicos primitivos, carcinoma papilar de tiroides, rabdomiosarcoma y
neoplasias malignas de pncreas.
COEXISTENCIA CON HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Hay una mayor incidencia de cncer en pacientes con hiperparatiroidismo primario. As,
debe medirse la PTH srica en todo paciente con cncer que est hipercalcmico. Si la
PTHrP y la PTH estn ambas altas entonces coexisten hiperparatiroidismo primario con el
cncer. Una leve hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo primario a menudo precede a
la hipercalcemia ms severa de la malignidad. Si la PTH est elevada y la PTHrP
suprimida, entonces el hiperparatiroidismo primario probablemente sea la nica causa de
la hipercalcemia.
Para resumir entonces digamos que la hipercalcemia no es un fenmeno prevalente en pacientes con cncer y que los
pacientes que ms la presentan son aquellos con cncer de mama, mieloma mltiple, linfoma y carcinomas epidermoides, y
que los mecanismos por los cuales se produce son principalmente tres, las metstasis osteolticas (mama, mieloma,
linfoma, leucemias), a travs de la liberacin de citoquinas , la secrecin de PTHrP (epidermoides, renales, vejiga, mama,
ovario, linfomas, leucemias), y la produccin de 1,25-dihidroxivitamina-D (linfomas, disgerminomas de ovario). En el caso
analizado en este ejercicio el mecanismo fue el ltimo como se vio demostrado en el dosaje de PTHrP en suero el cual
estaba francamente elevado asociado a una PTH baja.