CURS 10

RASPUNS IMUN UMORAL

Mijloacele de aparare imuna mediate umoral, cunoscute in infectiile bacteriene, sunt:

1. Imobilizarea bacteriilor ciliate sau flagelate,

2. Inhibitia aderentei la seroase sau mucoase,
3. Bacterioliza dependenta de complement,
4. Neutralizarea toxinelor bacteriene,
5. Opsonizarea.

1. Imobilizarea bacteriilor ciliate sau flagelate: poate fi realizata de catre toate clasele de
imunoglobuline, care limiteaza virulenta bacteriilor Gram negative (Salmonella spp.,
Escherichia coli, Proteus spp).
2. Inhibitia aderentei la seroase sau mucoase: aderenta este primul moment important al
invaziei. Unele bacterii cu localzare digestiva adera, se ataseaza initial de mucoasa
intestinala, prin intermediul adezinelor. Anticorpii, in special cei din clasa IgA, interfera cu
adezinele, inhiba aderarea si, deci, posibilitatea de multiplicare a bacteriilor, acestea fiind
eliminate din intestin.
3. Bacterioliza dependenta de complement: are loc ca urmare a activarii complementului de
catre anticorpii care s-au fixat pe bacteriile patogene. Cele mai susceptibile la fenomenul de
bacterioliza mediata de complement sunt formele S ale bacteriilor Gram negative; formele
R sunt mai rezistente, iar bacteriile Gram pozitive nu sufera fenomenul de bacterioliza
dependenta de complement.
Anticorpii implicati sunt din clasele IgG si IgM, ultimii sunt mai eficace in activarea
complementului. In fazele precoce ale infectiei, anticorpii IgM si IgA joaca un rol important
in prevenirea bacteriemiilor prin bacterioliza, actionand ca anticorpi naturali.
4. Neutralizarea toxinelor bacteriene: realizata aproape exclusiv de catre anticorpii din clasa
IgG, este un mijloc eficient de aparare, in special in cazul bacteriilor producatoare de
exotoxine (Clostridium difficile, Staphylococcus aureus etc.)
5. Opsonizarea: Primul moment important in apararea imuna este reprezentat de fagocitarea
antigenului de catre macrofage, care, pe langa faptul ca elimina componentele straine din
organism, participa si la cooperarea si controlul functiilor limfocitelor. Bacteriile au factori
care le protejeaza de actiunea fagocitara a macrofagelor: capsula la Streptococcus
pneumoniae, proteina M la Streptococcus pyogenes, antigenele de suprafata AgO, microvilii,
polizaharizii capsulari. Pentru neutralizarea efectelor acestor factori antifagocitari,
leucocitele PMN si macrofagele, dispun de mijloace de activare a fagocitozei sau de
opsonizare.

1
Opsonizarea este mediata prin anticorpi din clasa IgG sau prin fragmentele C3 sau C4 ale
complementului. In cazul complexelor Ag/ Ac fragmentul Fc al Ig este recunoscut de
receptorul pentru Fc (RFc) de la suprafata macrofagului, complexul se ataseaza de macrofag
si bacteria este fagocitata.
Anticorpii IgM, foarte eficienti in activarea complementului, nu se leaga de FcR, rolul
principal in opsonizare revenind imunoglobulinelor din clasa IgG.
Opsonizarea poate avea loc si in absenta anticorpilor specifici; aceasta se realizeaza
prin activarea complementului pe cale alterna.

RASPUNS IMUN MEDIAT CELULAR

Bacteriile sau virusurile cu localizare intracelulara (Mycobacterium tuberculosis) chiar

daca sunt fagocitate de catre macrofagele opsonizate, nu sunt descompuse de enzimele
lizozomale, deoarece inhiba fuziunea lizozomilor cu fagozomii. Microorganismele persista
in timp indelungat in fagozomi sau pot distruge fagozomii. In aceasta situatie, opsonizarea
este ineficienta, deoarece dupa fagocitare, este distrusa celula fagocitara, nu bacteria.
Prin mecanisme mediate celular, macrofagele sunt activate de limfokine eliberate de
catre limfocitele T, capatand proprietati citotoxice si bactericide. Limfokinele activeaza nu
numai functiile macrofagelor, ci si capacitatea lor de proliferare si aglomerare la locul
infectiei sau inflamatiei. Aceste macrofage activate, pe langa agresivitatea antibacteriana
crescuta, au si o capaciate de identificare si liza a celulelor eucariote ale propriului
organism, alterate sau transformate antigenic, in urma infectarii cu bacteriile sau virusurile
patogene.
Macrofagele contribuie la activarea functiilor citotoxice ale limfocitelor T, care, odata
activate, distrug eficient celulele infectate bacterian sau viral.
In afara de macrofage si limfocite T, in apararea antibacteriana sau antivirala, intervin
si celulele NK. Acestea sunt responsabile de liza spontana, naturala, a celulelor care exprima
virusuri oncogene, de liza bacteriana sau liza celulelor eucariote infectate bacterian.
Anticorpii specifici imunitatea mediata umoral, ar fi principalul mijloc de aparare
antibacteriana sau antivirala, secondata de imunitatea celulara, care nu actioneaza direct
asupra agentilor infectiosi, ci prin activarea macrofagelor si liza a celulelor infectate.

COOPERARI CELULARE IN RASPUNSUL IMUN

O componenta antigenica ce vine in contact cu sistemul imun declanseaza o serie de

reactii care constau in neutralizarea si eliminarea ei din tesuturile organismului agresat.
Aceste reactii implica fie proliferarea clonelor de limfocite care au receptori specifici pentru

2
determinantul antigenic, fie sinteza de anticorpi care recunosc specific antigenul, prin
situsurile lor combinative. In primul caz reactiile imune sunt mediate celular (interventia
directa a celulelor efectoare), iar in al doilea caz, mediate umoral, prin anticorpi.
Pentru declansarea acestor reactii este necesar ca celulele limfoide sa primeasca
semnale activatoare de la antigenele straine de organism, semnale care sa le antreneze spre
proliferare, sinteza de citokine sau sinteza de anticorpi.
Activarea celulei si declansarea raspunsului imun recunoaste interventia a trei grupe de
mesageri: a) mesageri primari- antigenele sau liganzii care se fixeaza la receptori, b)
mesageri secundari- reactii biochimice la nivel membranar sau citoplasmatic, implicand un
complex de ioni si enzime; c) mesageri tertiari- implicati in productia si activarea de
citokine, NF-IL6, NFkB etc.
Declansarea cascadelor de activare limfocitara presupune o serie de etape:
- Recunoasterea antigenului strain, captarea, prelucrarea si prezentarea lui altor celule,
- Primirea informatiei despre natura antigenului si declansarea cascadelor de reactii
biochimice intracitoplasmatice, finalizate prin proliferare celulara si activarea sintezei
proteinelor.
- Neutralizarea antigenului si activarea mecanismelor de control care vor aduce sistemul
imun la stadiul initial, dar cu un numar crescut de molecule de anticorpi si celule cu
memorie, care, la un nou contact cu acelasi antigen, sa dezvolte mult mai prompt si mult
mai intens reactiile de aparare imuna.

Recunoasterea, prelucrarea si prezentarea antigenului sunt functii ale unor populatii

celulare numite celule antigen- prezentatoare sau APC (antigen presenting cells).
Acestea, fie il internalizeaza prin fagocitoza sau pinocitoza si- l scindeaza in peptide
imunogene (pe care le prezinta limfocitelor in asociere cu moleculele Complexului
major de Histocompatibilitate/ HMC), fie il retin la nivelul membranei, facilitand
contactul cu limfocitele care au receptori specifici pentru el. Din prima categorie fac
parte macrofagele, iar din a doua, limfocitele B si celulele dendritice.

1. Macrofagele, ca celule APC:antigenele corpusculare sunt fagocitate si scindate, iar cele

moleculare sunt pinocitate sau retinute pe suprafata membranei celulelor APC, care au
ca rol fiziologic prezentarea antigenului asociat cu moleculele MHC.
Peptidele mici pot sa nu fie recunoscute cand sunt prezentate ca parte a unei molecule
de proteina intacta. Ele trebuie sa ajunga in citoplasma celulelor fagocitare prin
pinocitoza sau fagocitoza, unde sunt degradate in peptide, asociate ulterior cu celulele
MHC si prezentate limfocitelor.
Endocitoza, adica internalizarea, poate fi realizata prin fagocitoza neimuna sau
opsonizare. In cadrul fagocitozei, corpusculii antigenici internalizati sunt degradati la
nivelul fagolizozomilor, epitopii sunt exprimati in scopul informarii celulelor T. In
cazul endocitozei opsonice are loc o deformare a membranei celulare cu formarea unei
depresiuni si apoi a unei vezicule, prin care este internalizat materialul fagocitat.

3
 Materialul antigenic astfel prelucrat este proiectat pe suprafata celulei in asociere
cu moleculele MHC. In afara de fagocitoza si degradare intracelulara celulele APC pot
retine si prezenta antigenul in diverse modalitati:
- il pot retine la suprafata membranei, legandu-l de receptorii de natura imunoglobulinica-
limfocitele B,
- il pot lega la receptorii pentru Fc sau pentru complement (cand circula sub forma de
complexe antigen- anticorp).
Antigenele endogene (proprii organismului) sunt recunoscute si acceptate de catre
moleculele MHC de clasa I.
Antigenele exogene (proteine solubile, proteine virale) sunt endocitate si degradate
de catre APC in endozom dupa care interactioneaza cu moleculele MHC de clasa II,
complexul format fiind transportat spre suprafata celulei si expus recunoasterii
limfocitelor Th.

2. Limfocitul B ca celula APC: Limfocitele B pot lega antigenul prin receptorii de natura
imunoglobulinica, prezentandu- l apoi limfocitelor T. Celulele b folosesc
imunoglobulinele de membrana (mIg) numai pentru a capta si concentra antigenul, dar
nu- l prezinta ca atare limfocitelor T, ci numai dupa prelucrarea lui intracelulara, si apoi
proiectarea la suprafata celulei.
Proteinele mari nu sunt accesibile acestui tip de interactie, candidatii fiind numai
peptidele mici, marimea moleculei de antigen avand importanta cruciala in procesul de
recunoastere de catre limfocitele T. Si in cazul acestor celule APC, prezentarea
antigenului se face sub restrictie MHC.
In exercitarea functiei de celule prezentatoare de antigen/ APC a limfocitelor B
exista urmatoarele etape:
- Recunoasterea si retinerea antigenului de catre limfocitele B prin receptorii mIg,
- Prelucrarea antigenului,
- Asocierea cu moleculele MHC clasa II,
- Prezentarea complexului antigen- molecule clasa II, limfocitului Th.

3. Prezentarea antigenului de catre celulele dendritice:

In medulara timusului sunt celule dendritice interdigitale, bogate in antigene proprii,
inclusiv cele MHC, pe care le prezinta limfocitelor T imature, invatandu- le sa faca
distinctia intre propriu si nonpropriu. Aceste celule APC, situate in pozitii strategice la
nivelul organelor limfoide, retin la suprafata lor atat antigenul, cat si moleculele MHC
libere, le asociaza si, apoi, le prezinta limfocitelor.
Activitatea costimulatoare este realizata de catre macrofage, celulele dendritice,
celulele B activate, dar nu de catre limfocitele B in stare de repaus sau de catre
limfocitele T.
In cooperarile celulare care se declanseaza consecutiv stimulului antigenic,
participa diferite celule APC, care recunosc, prelucreaza si prezinta antigenul
limfocitelor Th sau Tc. Macrofagele, monocitele, limfocitele B si celulele dendritice sunt

4
 populatiile majore de celule antigen prezentatoare/ APC. Cooperarile celulare educa sau
stimuleaza limfocitele T in vederea angajarii lor ca celule efectoare sau de memorie.

Cooperari celulare intre limfocitele T si B

Colaborarea dintre limfocitele T si B este necesara pentru activarea functionala a

ambelor clase de celule, dar si pentru controlul raspunsului imun. Receptorul pentru
antigen de pe celula B prezinta antigenul celulei Th, activand-o. Activarea populatiei Th
de catre celulele B prezentatoare de antigen este o relatie cu dublu sens: semnalele
activatoare mergand de la B catre T si de la T inspre B. Interactiunea intre celulele T si
APC se realizeaza astfel: APC stimuleaza T, care, odata activate, vor produce limfokine:
IL-2, IL-4, IL- 5, IFN- , cu efect stimulant pentru APC.

HIPERSENSIBILITATEA IMUNOLOGICA

Reactiile imune violente, manifestate fata de antigene straine organismului, definesc fenomenul
de Hipersensibilitate. Mecanismele care stau la baza reactiilor de hipersensibilitate difera fata de
raspunsul imun normal prin intensitatea manifestarii si tipul de celule care este responsabil de
declansarea lor. Hipersensibilitatea se instaleaza dupa contacte repetate cu alergenul si are
caracter individual; dintr- un numar mare de indivizi expusi aceluiasi stimul, numai unii vor
dezvolta reactii alergice. Principiul declansarii acestora este similar reactiilor antigen- anticorp
normale, diferind doar clasa de imunoglobuline implicate: IgE in loc de IgM sau IgG.

Criterii de clasificare a reactiilor de hipersensibilitate:

- Natura efectorului (reactii mediate de anticorpi si reactii mediate celular),

- Timpul de declansare a lor dupa contactul cu antigenul (de tip imediat sau de tip
intarziat).

Reactii de hipersensibilitate 4 tipuri:

1. Hipersensibilitate imediata de tipul I, anafilactica sau de tip reaginic,

2. Hipersensibilitate imediata de tipul II, citotoxic - citologica, mediata prin anticorpi,
3. Hipersensibilitate de tipul III, mediata de complexe imune,
4. Hipersensibilitate de tipul IV sau de tip intarziat.
Primele sunt mediate de catre anticorpi, iar ultima de catre limfocitele T de
hipersensibilitate de tip intarziat, la care participa si macrofagele.

1. Hipersensibilitatea imediata de tipul I sau anafilactica: este provocata de catre

anticorpii din clasa IgE, denumiti reagine.
- Caracteristica majora: aparitia rapida a leziunilor, la cateva minute dupa expunerea la
alergen, ca urmare a fixarii moleculelor IgE pe membrana mastocitelor si granulocitelor
bazafile.
5
 - La un nou stimul cu acelasi antigen, acesta se va fixa la situsul combinativ al
moleculelor IgE, atasate prin fragmentul Fc la receptorii pentru Fc de pe moleculele
mediatoare, fixare care declanseaza un influx de Ca2+, activarea fosfolipazei A2,
degranularea, rezultata din fuzionarea granulelor mastocitelor cu membrana
plasmocitara si eliberarea de amine vasoactive si spasmogene, care vor provoca
urticarie, astm bronsic, febra de fan, rinite, soc anafilactic etc.
- Acest tip de reactie se mai numeste si anafilactica= lipsa de protectie(ana= lipsa,
philaxia= protectie).
- Se mai numeste si reactie atopica, termen prin care se intelege declansarea unui
raspuns imun anormal, la stimuli antigenici normali.
- Dupa localizare, sunt:
a) Locale: reactia antigen- anticorp este limitata la nivelul pielii: urticarie, eczeme; la
nivel bronsic: astm, spasm bronsic);
b) Sistemice sau generalizate: daca se inoculeaza alergenul parenteral, dupa un inocul
secundar, se instaleaza imediat vasodilatatia, scaderea tensiunii, creste
permeabilitatea vasculara, edem glotic, spasm bronsic, alterari respiratorii si
circulatorii, moarte prin soc anafilactic.
c) Cale digestiva: apare urticaria, sindrom caracterizat prin stare subfebrila, edeme
cutanate bine delimitate.

2. Hipersensibilitate imediata de tipul II, citotoxic - citologica, mediata prin

anticorpi: rolul major il au moleculele IgM si IgG, cu functii de anticorpi, fata de
unele antigene exprimate pe suprafata celulelor propriului organism. Distrugerea
acestora si generarea leziunilor pot fi realizate prin 3 mecanisme:
a) Prin activarea sistemului complement,
b) Prin opsonizare,
c) Prin citotoxicitate mediata celular.

Reactiile de hipersensibilitate de tip II sunt:hemoliza posttransfuzionala,

reactiile la medicamente, anemia hemolitica autoimuna, trombocitopeniile, sterilitatea
prin anticorpi anti- spermatozoizi, boala hemolitica a nou- nascutului (incompatibilitate
Rh) etc.

3. Hipersensibilitate de tipul III, mediata de complexe imune: Antigenele ajunse in

circulatie formeaza cu anticorpii complexe imune care sunt eliminate fie prin fagocitoza
opsonica, fie prin filtrare la nivelul rinichilor.
In unele cazuri, complexele se fixeaza pe diverse tesuturi si pe endoteliul vascular. Prezenta
lor activeaza trombocitele si bazofilele, care vor elibera substante vasoactive ce vor
determina vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare, intensificarea depunerii in
continuare a complexelor imune. Sunt activate componentele complementului si sinteza
factorilor chemotactici, pentru granulocitele PMN, ceea ce va agrava leziunile instalate.

6
 Locurile de lectie pentru depozitarea complexelor sunt rinichii, articulatiile,
jonctiunea dintre derm si epiderm, la nivelul pielii.

Ex.: Boala serului: apare in caz de exces de antigen, ca o complicatie a seroterapiei.

Inocularea unor doze mari de ser imun favorizeaza formarea de complexe consecutiv
legarii antigenului liber si depunerea lor la nivelul membranei bazale a glomerulului renal
si pe peretii vaselor, cresterea permeabilitatii vasculare si activarea proceselor
inflamatorii, care, clinic, se manifesta ca nefrite sau artrite.
Fenomen Arthus: reactie de hipersensibilitate locala, care apare in exces de anticorpi,
procesul reactional este situat la locul de patrundere a antigenului. Persoanele
hiperimunizate (cu exces de anticorpi IgG) dezvolta, cand sunt inoculate pe cale
subcutanata sau intradermica cu acelas antigen, o reactie locala caracterizata prin aparitia
de edeme si leziuni hemoragice. Formarea rapida de complexe antigen- anticorp, care se
depun pe endoteliul vascular declanseaza infiltratii cu neutrofile, bazofile, agregarea
trombocitelor, activarea sistemului complement.

4. Hipersensibilitatea de tip IV: se deosebeste de celelalte tipuri prin:

- Fenomenele se manifesta tardiv: dupa 24- 48 de ore sau chiar 10 20 zile de la contactul
cu antigenul.
- Nu poate fi transmisa prin ser, ci prin limfocitele Td de hipersensibilitate de tip
intarziat.
- Leziunile sunt situate exclusiv local, la nivelul de inoculare a antigenului.
Limfocitele Td sensibilizate de catre un antigen, la un nou contact cu acesta, elibereaza
limfokine care vor recruta la locul de reactie macrofage (provoaca leziuni vizibile dupa
24- 48 ore).
Modificarile locale constau in alterarea initiala a permeabilitatii vasculare, dilatarea
vaselor, urmate de infiltrarea zonei cu celule mononucleare.
Ex: Hipersensibilitatea de tip tuberculinic: descrisa prima data de R. Koch, se
instaleaza dupa inocularea intradermica a proteinelor derivate din micobacterii
(tuberculina, PPD), la persoane bolnave de tuberculoza. La 24 48 ore apare o
tumefactie dura si microvezicule in epiderma, provocate de infltratul cu limfocite,
monocite, granulocite PMN,. Dupa 72 ore reactia dispare. Importanta practica deosebita
prin faptul ca este folosita pentru depistarea persianelor bolnave de tuberculoza.