Sunteți pe pagina 1din 154

SOCIETATEA ROMN DE PNEUMOLOGIE

GRUPUL DE LUCRU PENTRU PNEUMOPATII INTERSTIIALE DIFUZE


I SARCOIDOZ

GHID
DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT
AL PNEUMOPATIILOR INTERSTIIALE
DIFUZE

Bucureti
2015
COLECTIVUL DE AUTORI
Coordonatori:
- Irina Strmbu, ef de Lucrri Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila
Bucureti, medic primar pneumolog, Institutul de Pneumoftiziologie Marius Nasta
Bucureti, doctor n tiine medicale
- Voicu Tudorache, Profesor universitar, ef Disciplina de Pneumologie -Universitatea
de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara, ef Clinica Pneumoftiziologie II
Spitalul de Boli Infecioase Victor Babe Timioara, doctor n tiine medicale
Autori:
- Ionela Belaconi, Asistent universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol
Davila Bucureti, medic primar pneumolog Institutul de Pneumoftiziologie Marius
Nasta Bucureti, doctor n tiine medicale
- Ovidiu Burlacu, Confereniar universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie
Victor Babe Timioara, medic primar chirurgie toracic Spitalul Clinic Municipal de
Urgen Timioara, doctor n tiine medicale
- Elena Dante, ef de Lucrri Universitatea Ovidius Constana, medic primar
pneumolog, Spitalul de Pneumoftiziologie Palazu, Constana, doctor n tiine
medicale
- Ariadna Petronela Fildan, Medic primar pneumolog, Spitalul de Pneumoftiziologie
Palazu, Constana, doctor n tiine medicale
- Ovidiu Fira-Mldinescu, Confereniar universitar, disciplina de Pneumologie,
Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara, medic specialist
Pneumologie i Medicin Intern, coordonator Laborator Explorri Funcionale,
Spitalul Clinic de Boli Infecioase i Pneumoftiziologie Dr. Victor Babe Timioara,
doctor n tiine medicale
- Diana Ioni, Medic primar pneumolog Spitalul Universitar de Urgen Elias
Bucureti, eful serviciului de explorri funcionale speciale, doctor n tiine medicale
- Anca Murean, Confereniar universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie
Victor Babe Timioara, medic primar anatomo-patolog, doctor n tiine medicale
- Alexandru Nicodin, Profesor universitar Universitatea de Medicin i Farmacie
Victor Babe Timioara, medic primar chirurgie toracic Spitalul Clinic Municipal de
Urgen Timioara, doctor n tiine medicale
- Cristian Oancea, ef de Lucrri UMF Victor Babe, Timioara, medic primar
pneumolog, Spitalul Clinic de Boli Infecioase i Pneumoftiziologie Dr. Victor Babe,
Timisoara, Coordonatorul Centrului de Recuperare Medical Respiratorie, doctor n
tiine medicale
- Marius Raica, Profesor universitar, Rectorul Universitii de Medicin i Farmacie
Victor Babe Timioara, medic primar anatomo-patolog, doctor n tiine medicale
- Claudia Toma, ef de Lucrri Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila
Bucureti, medic primar pneumolog, Institutul de Pneumoftiziologie Marius Nasta
Bucureti, doctor n tiine medicale
- Daniel Tril, Asistent universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Victor
Babe Timioara, medic specialist pneumolog, Spitalul Clinic de Boli Infecioase i
Pneumoftiziologie Dr. Victor Babe Timioara
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 3

CUPRINS

Cuvnt nainte. Prof. Ioan Paul Stoicescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Introducere. Irina Strmbu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Prescurtri folosite n text . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Partea I. Generaliti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

- Definiie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
- Terminologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
- Clasificare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
- Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
- Diagnosticul PID (principii generale) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Manifestri clinice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Examen clinic obiectiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Investigaii: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Radiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Explorarea funcional respiratorie . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Bronhoscopie i lavaj bronho-alveolar . . . . . . . . . . . . . . 22
Investigaii biochimice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Tomografia computerizat cu nalt rezoluie . . . . . . . . . 25
Biopsia pulmonar n pneumopatiile interstiiale difuze . . . 33
Aspecte histopatologice n pneumopatiile interstiiale difuze . . 36
Diagnostic diferenial al PID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Algoritm de diagnostic al PID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
- Evoluie Stadializare Prognostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
- Monitorizarea evoluiei clinice a PID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

Partea a II-a. Entiti specifice din cadrul PID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

- Fibroza pulmonar idiopatic (FPI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58


- Alte pneumopatii idiopatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Pneumopatia interstiial nespecific (NSIP) . . . . . . . . . . . 65
Pneumopatia interstiial descuamativ (DIP) . . . . . . . . . . 69
Pneumonita n organizare (OP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Broniolita respiratorie asociat pneumopatiei interstiiale
difuze (RB-ILD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
- Sarcoidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
- Pneumonita de hipersensibilitate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
- PID indus medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
- Afectarea pulmonar n bolile de colagen . . . . . . . . . . . . . . . 93
4 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

- Vasculitele ANCA asociate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100


- Proteinoza alveolar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
- Limfangioleiomiomatoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
- Histiocitoza cu celule Langerhans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
- Pneumonita interstiial limfocitar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
- Pneumoniile eozinofilice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
- Hemosideroza pulmonar idiopatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
- Pneumopatia interstiial difuz nedefinit (PIDN) . . . . . . . . 136

Partea a III-a. Mijloace complementare de tratament . . . . . . . . . . . . . . . 140

- Oxigenoterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
- Tratamentul complicaiilor i comorbiditilor . . . . . . . . . . . . . 143
- Reabilitarea pulmonar n pneumopatiile interstiiale difuze . 147
- Transplantul pulmonar n managementul PID . . . . . . . . . . . . 150
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 5

Cuvnt nainte

Elaborarea unui ghid destinat pneumopatiilor interstiiale difuze este, n


afar de o necesitate esenial practicii medicale, un gest de implicare ntr-un
proces deosebit de dificil care necesit un efort remarcabil pentru echipa care
i-a asumat aceast sarcin.
Cele peste 200 de situaii care pot genera afectarea interstiiului
pulmonar, care de multe ori au manifestri greu de difereniat, fcnd extrem
de delicat demersul diagnosticului etiologic, pot sugera necesitatea
reglementrii unor practici multidisciplinare capabile s orienteze ctre o
categorie etiologic i implicit ctre o atitudine terapeutic adecvat.
n ultimii ani, pe plan mondial, au existat preocupri n sensul stabilirii
unor criterii ct mai adecvate i aplicabile n practica medical care s fac
posibil o abordare unitar a afeciunilor interstiiului pulmonar.
Echipa care s-a implicat n elaborarea acestui ghid al pneumopatiilor
interstiiale difuze pentru Romnia este garania calitii remarcabile a acestei
lucrri, care a pus la dispoziia specialitilor ultimele achiziii, care nu sunt
puine, i care schimb n mare msur concepiile privind aceast patologie,
concepii care erau la mod cu aproximativ 20 de ani n urm.
Doamna Dr. Irina Strmbu, medic primar pneumolog, ef de lucrri la
Catedra de Pneumologie a U.M.F Carol Davila din Bucureti, coordonatorul
grupului de lucru constituit din personaliti de excepie, este recunoscut
pentru capacitatea de inventivitate, iniiativ, scrupulozitate i organizatoric,
ceea ce s-a tradus prin realizarea acestei lucrri valoroase.
Progresul nregistrat n perfecionarea mijloacelor de investigaie dar i n
domeniul posibilitilor terapeutice au fcut posibil o schimbare evident de
atitudine. Aceast schimbare era necesar s fie cunoscut i de specialitii
romni i s se adopte principiile moderne i n condiiile specifice din ara
noastr.
Aa cum se menioneaz n lucrarea de fa, care depete ateptrile
privind documentarea i structurarea materialului bibliografic, n Romnia nu
exist nici o lucrare tiinific destinat cunoaterii importanei acestui fenomen
n cadrul patologiei respiratorii. i dac lum n considerare numai acest aspect
putem s apreciem importana deosebit pe care o reprezint apariia acestei
lucrri n literatura medical din ara noastr.
Destinat abordrii tiinifice de ultim or a afectrii interstiiului
pulmonar, afectare cu consecine ireversibile n multe cazuri, Ghidul
pneumopatiilor interstiiale este un instrument de mare utilitate pentru
6 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

specialitii care sunt implicai n diagnosticul, tratamentul i monitorizarea


acestor pacieni.
Pentru Registrul Naional de Pneumopatii Interstiiale Difuze i
Sarcoidoz care a fcut deja primii pai n implementare, Ghidul de
Pneumopatii Interstiiale Difuze va constitui un manual extrem de util n
procesul destinat realizrii acestui proiect.
Felicitrile pentru autori nu sunt suficiente, trebuie s le mulumim,
mpreun medici i pacieni, pentru efortul deloc neglijabil pe care l-au depus
la elaborarea acestei remarcabile lucrri.

Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu


Preedinte al Comisiei de Pneumologie
a Academiei de tiine Medicale
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 7

Introducere

Pneumopatiile interstiiale difuze reprezint un grup de peste 200 de


afeciuni respiratorii cu caracteristici clinice i cu impact asupra funciei
pulmonare similare, multe dintre ele evolund ctre fibroz pulmonar
invalidant. Aceste maladii devin importante nu datorit prevalenei n
populaie, care este relativ redus, ci datorit potenialului invalidant sever, fiind
adesea cauz de deces prin insuficien respiratorie.
Diagnosticul este dificil, att de clas, din cauza similitudinilor cu alte
grupe de patologie, ct mai ales cel al fiecrei entiti specifice inclus n grup.
Pneumopatiile interstiiale seamn ntre ele, nu exist markeri patognomonici
de diagnostic, iar prognosticul i tratamentul lor poate fi esenial diferit, ceea ce
ridic i mai mult necesitatea unui diagnostic ct mai precis. Pentru diagnostic
sunt necesare investigaii complexe, unele invazive, dar mai ales integrarea
tuturor informaiilor ntr-o discuie multidisciplinar care s includ
pneumologul, radiologul i anatomo-patologul, posibil i alte specialiti
(medicina muncii, reumatologie, chirurgie toracic, reabilitare). Astfel, un
diagnostic corect i complet devine un demers colectiv, potrivit centrelor
dedicate, cu acces la investigaii i cu un grup de experi dedicai.
Pe plan internaional s-au fcut n ultimul deceniu progrese semnificative
n nelegerea mecanismelor i identificarea intelor terapeutice, n special
pentru fibroza pulmonar idiopatic. Au fost dezvoltate registre naionale i
regionale, se fac colecii de material biologic pentru studii genetice, se
desfoar studii clinice ample pentru testarea de noi molecule.
n Romnia datele de epidemiologie a acestor boli sunt practic absente.
n domeniul PID, pe lng dificultile inerente acestui grup de boli,
pneumologia romneasc sufer i de pe urma nerecunoaterii precoce a
cazurilor, a terminologiei neuniforme folosite n descrierea lor, a lipsei
investigaiilor complexe, dar i a lipsei de comunicare ntre specialiti, toate n
defavoarea pacientului. Cazurile de PID sunt de regul diagnosticate n stadii
tardive, dup perioade lungi n care au fost considerate maladii cardiace, sau
diagnosticul de fibroz a fost considerat suficient.
Grupul de Lucru pentru Pneumopatii Interstiiale Difuze i Sarcoidoz al
Societii Romne de Pneumologie, nfiinat n 2011, i-a propus s
mbunteasc diagnosticul i ngrijirea acestei categorii de pacieni, prin mai
multe obiective specifice: nregistrarea cazurilor ntr-o baz de date comun
(Registrul de pneumopatii interstiale i sarcoidoz REGIS), promovarea
cunoaterii n domeniu prin cursuri, simpozioane i conferine, uniformizarea
8 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

terminologiei romneti, uniformizarea abordrii acestor cazuri printr-un


algoritm adaptat realitilor naionale, promovarea ctre autoritile sanitare a
unui Program naional pentru pacienii cu fibroz pulmonar idiopatic, care s
le permit accesul la terapii moderne, crearea de centre de excelen i de
echipe dedicate pentru diagnosticul i recomandrile de tratament n
pneumopatiile interstiiale.
Prezentul document este rezultatul eforturilor membrilor Grupului de
Lucru ndreptate ctre obiectivul de a oferi un ghid pragmatic, cu o terminologie
unitar, n limba romn, care s se constituie att ntr-un instrument educativ
ct i ntr-un instrument de lucru n practica curent a pneumologilor.
Coninutul ghidului se bazeaz pe ultimele cunotine din plan mondial n
privina bolilor interstiiale, care au fost sintetizate i sublimate de autori n texte
succinte cu viza practic.
Aceast prim ediie a Ghidului nu i propune s fie un document
imuabil, o dogm, drept care va avea nevoie de verificarea n viaa real a
practicii pneumologice. Pentru aceasta, feed-back-ul colegilor notri va fi
extrem de valoros pentru viitoare ediii care s rspund mai bine situaiei reale
i obiectivelor mai sus menionate.
Menionm c toate imaginile folosite n lucrare au fost alese din coleciile
personale ale autorilor.

Irina Strmbu
Coordonator al Ghidului
Iniiator al Grupului de Lucru
pentru Pneumopatii Interstiiale Difuze i Sarcoidoz al SRP
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 9

Prescurtri folosite n text


AAV: vasculite ANCA asociate
ACS: angiotensinconvertaz seric
AR: artrita reumatoid
BPT: biopsie pulmonar transbronic
COP: pneumonita criptogenic n organizare
CPT: capacitate pulmonar total
CVF: capacitate vital forat
DIP: pneumopatia interstiial descuamativ
DLCO: factorul de transfer gazos prin membrana alveolo-capilar
FPI: fibroza pulmonar idiopatic
HCL: histiocitoza cu celule Langerhans
HRCT: tomografie computerizat cu nalt rezoluie
HTP: hipertensiune pulmonar
IPH: hemosideroz pulmonar idiopatic
kCO: constanta de transfer (raportul ntre DLCO i volumul alveolar)
LAM: limfangioleiomiomatoz
LBA: lavaj bronho-alveolar
LES: lupus eritretematos sistemic
LIP: pneumonit lipoidic
NSIP: pneumonita interstiial nespecific
OLD: oxigenoterapie de lung durat
OP: pneumonita n organizare
PE: pneumonie eozinofilic
PH: pneumonit de hipersensibilitate (alveolita alergic extrinsec)
PID: pneumopatii interstiiale difuze
PIDN: pneumopatie interstiial difuz nedefinit
PII: pneumopatii interstiiale idiopatice
PImax: presiunea inspiratorie maxim
PRP: program de reabilitare pulmonar
RB-ILD: pneumopatia interstiial asociat broniolitei
RB: broniolit respiratorie
RGE: reflux gastro-esofagian
RMN: rezonan magnetic nuclear
SaO2: saturaia hemoglobinei n oxigen
UCTD: boal de colagen nespecificat
UIP: tipul histologic usual interstiial pneumonia, caracteristic FPI
VATS: chirurgie toracic video-asistat
VEMS: volumul expirator maxim n prima secund
VR: volum rezidual
6MWT: test de mers 6 minute
Partea I
GENERALITI
Definiie
Pneumopatiile interstiiale difuze reprezint un grup de cca 200 maladii
diferite ce au n comun afectarea difuz a parenchimului pulmonar, adesea
inflamatorie. Aceasta implic alterri ale interstiiului pulmonar, ale versantului
epitelial sau capilar al alveolelor, sau pot implica toate structurile peretelui
alveolar (de unde i numele uneori folosit ca sinonim de alveolite).
Dei au cauze diferite, PID pot avea manifestri clinice, radiologice i
funcionale similare. Ele se pot deosebi prin aspectele imagistice complexe,
uneori caracteristice (identificabile prin tomografie computerizat de nalt
rezoluie - HRCT), prin citologia lavajului bronhiolo-alveolar i prin modificrile
histopatologice specifice diverselor maladii ce fac parte din acest grup.

TERMINOLOGIE
Irina Strmbu

n practica curent termenii ce desemneaz afectarea interstiial


pulmonar sunt folosii n diferite moduri. Aceast variabilitate poate conduce,
alturi de raritatea cazurilor i de dificultatea precizrii unui diagnostic, la
confuzii serioase n ncadrarea unui pacient ntr-o boal i n comunicarea ntre
specialiti. Propunem o unificare a terminologiei folosite n limba romn, care
s corespund celei n limba englez, ca i entitilor pe care termenii le
desemneaz.
- Pneumopatie (i nu pneumonie). Dei n limba englez termenul uzual
folosit este pneumonia (i nu Pneumopathy sau pneumonitis), n
limba romn termenul pneumonie este consacrat pentru boala acut
de origine infecioas i trebuie pstrat ca atare.
- Pneumopatie idiopatic (PII): PID din categoria pneumopatiilor
idiopatice (de cauz necunoscut); nu se aplic PID la care mijloacele
de investigaie nu au reuit s precizeze o entitate specific. Pentru
acestea se va folosi termenul PID nedefinit (PIDN).
- Fibroza pulmonar idiopatic (FPI): Pneumopatia interstiial difuz
idiopatic ce corespunde criteriilor imagistice i/sau histopatologice de
diagnostic ale FPI definite de ATS/ERS statement (n englez: IPF
idiopathic pulmonary fibrosis).
12 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

- UIP (usual interstitial pneumonia): definete un anume tip histologic


sau o descriere imagistic (HRCT) ce corespunde FPI. UIP nu este
numele unei boli, nu este sinonim cu FPI i nu se poate folosi n locul
FPI cnd se vorbete de maladie n general, ci doar cnd se vorbete
despre aspectul histopatologic sau aspectul imagistic HRCT sugestiv
- NSIP (non-specific interstiial pneumonia) definete: 1. Una din PII,
care prin opoziie cu FPI este mai ales inflamatorie i are rspuns la
tratament corticoid, 2. Un aspect imagistic HRCT dominat de aspect de
sticla mat i care poate fi ntlnit n mai multe entiti (NSIP,
colagenoze cu determinare pulmonar, pneumonita de hiper-
sensibilitate etc).
- Pneumopatia interstiial difuz nedefinit (PIDN): cazurile de
pneumopatii interstiiale difuze la care mijloacele de investigaie nu au
reuit s precizeze un diagnostic final din clasificarea de mai sus.
- Alveolita alergic extrinsec sau pneumonita de hipersensibilitate:
termeni sinonimi folosii pentru desemnarea PID determinat de
expunerea la pneumalergeni. Actualul Ghid propune folosirea
termenului de pneumonita de hipersensibilitate (PH).

Dicionar romn - englez


Pneumopatie interstiial difuz (PID) Interstitial lung disease (ILD)
Pneumopatie idiopatic Idiopathic interstitial pneumonia (IIP)
Fibroz pulmonar idiopatic (FPI) Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)
UIP UIP (usual interstitial pneumonia)
PID nedefinit (PIDN) Undefined interstitial pneumonia
Pneumonita de hipersensibilitate (PH) Hypersensitivity pneumonia

Clasificare
Petronela Fildan, Irina Strmbu

Clasificarea pneumopatiilor interstiiale difuze, ca i terminologia


diferitelor entiti incluse n acest grup, a cunoscut numeroase modificri n
ultimele dou decenii, datorit cunotinelor acumulate n ritm tot mai alert.
Termenul de fibroz pulmonar (echivalentul termenului englezesc
cryptogenic pulmonary fibrosis folosit singur nu reprezint de fapt un
diagnostic final sau o entitate de sine stttoare, drept care folosirea acestui
termen ar trebui evitat.
n prezent, cea mai utilizat clasificare a PID este cea conform
Consensului Internaional adoptat de ctre American Thoracic
Society/European Respiratory Society n 2013 (fig. 1)1, care combin paternul
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 13

histopatologic cu datele clinice i imagistice n vederea formulrii unui


diagnostic final. Prin aceast nou abordare multidisciplinar, biopsia
pulmonar nu mai este considerat gold standard pentru diagnostic, ci ca
fiind o parte integrant a diagnosticului2,3, acesta stabilindu-se n cadrul
discuiilor multidisciplinare prin participarea specialitilor pneumolog, radiolog,
anatomopatolog, reumatolog, chirurg toracic. Acest tip de abordare dinamic,
multidisciplinar, nu reduce importana biopsiei pulmonare n stabilirea
diagnosticului, ci, dimpotriv, definete circumstanele n care biopsia aduce
informaii n plus fa de imagistic, dar i pe cele n care biopsia nu mai este
necesar pentru diagnostic1,2. (Fig. 1)
n afara entitilor listate mai sus, n practica curent, n ciuda
demersurilor diagnostice corecte, o proporie ce variaz ntre 10 i 25% din
pneumopatiile interstiiale difuze rmn nencadrate, potrivindu-li-se termenul

Pneumopatii interstiiale Difuze (PID)

PID de cauz cunoscut (pn. de Pneumopatii Alte forme (LAM,


Granulomatoze
hipersenzitivitate, medicamente, interstiiale HistX, Pneumonia
(sarcoidoza)
colagen-vasculare) idiopatice (IIP) eozinofilic, etc.)

Majore Rare Neclasificabile*

Cronice fibrozante Acute/Subacute Asociate cu fumatul

Broniolita
Pneumopatie Pneumopatia
Fibroza pulmonar respiratorie - boal
criptogenic n interstiial limfocitar
idiopatic (IPF) pulm interstiial
organizare (COP) (LIP)
(RBILD)
Pneumopatia
Pneumopatie Fibroelastoza idiopatic
interstiial nespecific Pneumopatie
interstiial acut pleuroparenchimatoas
idiopatic (NSIP) interstiial
(AIP) (PPFE)
descuamativ (DIP)

Figura 1. Clasificarea ATS/ERS a pneumopatiilor interstiiale difuze, dup Travis et al, 20131

* cauze de pneumopatii idiopatice neclasificabile includ: (1) date clinice, radiologice sau
morfopatologice inadecvate i (2) discordane majore ntre rezultatele examenului clinic,
imagistic i morfopatologic, care pot aprea n urmtoarele situaii: (a) terapii anterioare care pot
interfera cu rezultatele investigaiilor radiologice sau morfopatologice (ex: biopsia dup terapie
steroidian n DIP arat doar pneumonie interstiial nespecific rezidual); (b) entiti noi sau
variante neobinuite ale tipurilor deja recunoscute n clasificarea ATS/ERS (ex: variant de
pneumonie n organizare cu fibroz supraadugat); (c) tipuri diferite de paternuri radiologice
i/sau morfopatologice care pot fi ntlnite la pacieni cu pneumopatii interstiiale idiopatice.
14 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

de Pneumopatie interstiial difuz nedefinit (PIDN). Motivele pentru care


aceste cazuri nu ajung la o ncadrare clar sunt multiple: limitele metodelor de
diagnostic, variabilitatea mare a cazurilor cu multiple forme atipice, severitatea
cazurilor care limiteaz investigaiile invazive. O clasificare complementar
celei de mai sus este clasificarea PII n funcie de comportamentul clinic al bolii
(tabel 1), aceast abordare fiind util mai ales n cazurile de PII neclasificabile
sau n anumite cazuri de NSIP care pot fi asociate cu toate cele 5 paternuri de
manifestare clinic1.

Tabelul 1. Clasificarea PII n funcie de manifestarea clinic1

Manifestare clinic Scopul tratamentului Strategia de monitorizare


Boal reversibil & auto- ndeprtarea cauzei Observare pe termen scurt
limitant (ex RB-ILD) poteniale (3-6 luni) pentru a confirma
regresia bolii
Boal reversibil cu risc de Rspuns iniial & Observare pe perioad scurt
progresie (ex unele NSIP, evaluarea terapiei pe termen lung pentru a confirma
DIP, COP) rspunsul Rx. Observare pe termen
lung pentru a asigura meninerea
rspunsului
Boal stabil cu afectare Meninerea statusului Observarea pe termen lung
rezidual pentru evaluarea evoluiei bolii
Boal progresiv, ireversibil Prevenirea progresiei Observarea pe termen lung
cu potenial pentru stabilizare pentru evaluarea evoluiei bolii
(ex unele NSIP fibrozante)
Boal progresiv, ireversibil ncetinirea progresiei Observarea pe termen lung pentru
sub tratament (ex FPI, unele evaluarea evoluiei bolii i a indicaiei
NSIP fibrozante) de transplant sau paleaie

Bibliografie
1. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, King TE, Lynch DA, Nicholson AG, Ryerson CJ, Ryu JH,
Selman M, Wells AU, et al. An Official American Thoracic Society/European Respiratory
Society Statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic
interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733748.
2. Costabel U, duBois RM, Egan JJ (eds) Diffuse Parenchymal Lung Disease. Prog Respir Res.
Basel, Karger 2007, vol 36, pp 2-10.
3. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, Colby TV, Cordier JF,
Flaherty KR, Lasky JA, Lynch DA, Ryu JH, Swigris JJ, Wells AU, Ancochea J, Bouros D,
Carvalho C, Costabel U, Ebina M, Hansell DM, Johkoh T, Kim DS, King TE, Kondoh Y, Myers
J, Muller NL, Nicholson AG, Richeldi L, Selman M, Dudden RF, et al: An official
ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for
diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011, 183:788824
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 15

EPIDEMIOLOGIE
Irina Strmbu

Incidena i prevalena PID sunt dificil de estimat, datorit prevalenei n


general sczute, dificultilor de diagnostic, terminologiei neuniforme folosite,
confuziei cu alte maladii. Cele mai relevante date de epidemiologie provin din
registrele de PID, fr a avea garania c acestea includ toate cazurile dintr-o
regiune.
Registrul dezvoltat din 1988 n Bernalillo Conty, New Mexico, a identificat
o prevalen a PID de 81 la 100.000 pentru brbai i de 67 la 100.000 pentru
femei i o inciden de 32 la 100.000 la brbai i 26 la 100.000 la femei1.
Registrul a permis aprecierea prevalenei i incidenei diverselor cauze de PID
(tabelul 2). n alte regiuni ale lumii s-au estimat valori ale prevalenei de 4,1 la
100.000 n registrul japonez din Hokkaido2, 712 la 100.000 n Cehia3 i 1618
la 100.000 ntr-un studiu finlandez4. Un studiu retrospectiv realizat n Spania n
23 de centre a gsit o prevalen a PID de 7,6 la 100.0005, iar n Grecia
prevalena a fost estimat la 17,3 la 100.000 de locuitori6. Prevalena FPI a fost
estimat n Statele Unite la 14 la 100.000 de persoane, cu o inciden de 6,8
la 100.000 de persoane pe an, folosindu-se criterii nguste de diagnostic7.
Analiza principalelor registre europene a permis, mai degrab,
aprecierea proporiei diferitelor cauze ale PID, dect a unor date precise de
inciden i prevalen (tabelul 3)8. Din punct de vedere al datelor
epidemiologice, registrele europene ofer date incomplete, deoarece s-au
bazat doar pe interogarea medicilor specialiti n boli respiratorii i nu toi au
rspuns. n afar de primul studiu italian, celelalte au fost prospective. Criteriile
de clasificare nu au fost identice, dei toi au folosit codificarea de diagnostic
ICD-9. Registrul din New Mexico este diferit prin proporia sczut de
sarcoidoz, dar metodologia registrelor europene a inclus i cazurile de
sarcoidoz de stadiul I.
Proporia de cazuri la care diagnosticul a fost susinut prin biopsie
pulmonar chirurgical este foarte diferit ntre diversele raportri. Astfel,
registrul din New Mexico avea doar aproximativ 7% din cazuri cu biopsii
chirurgicale, n timp ce registrul belgian9 avea 18%, iar cel italian, 20,5%10. n
studiul din Cehia erau 38% de cazuri cu biopsie, iar n cel finlandez, 31%.
n Romnia, datele de inciden, prevalen i costuri ale PID lipsesc cu
desvrire; pn n prezent nu s-au fcut studii n aceast direcie (tabel 2,
tabel 3).
16 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Tabelul 2. Prevalena i incidena diferitelor cauze de pneumopatii interstiiale difuze1

Boala Prevalena/100.000 Incidena/100.000


brbai femei brbai femei
FPI 20,2 13,2 10,7 7,4
Fibroz postinflamatorie 10,1 14,3 3,9 4,1
Sarcoidoz 8,3 8,8 0,9 3,6
Colagenoze 7,1 11,6 2,1 3
Medicamentoase/iradiere 1,2 2,2 1,8 1,1
Ocupaionale 20,8 0,6 6,2 0,8

Tabelul 3. Comparaia distribuiei pneumopatiilor interstiiale difuze n diferite registre


(dup 8)

Boala Belgia* Germania* Italia New Mexico*


Prevalen Inciden Inciden Prevalen# Prevalen* Prevalen Inciden
Nr. total 362 264 234 4169 1138 257 202
Sarcoidoz 112 (31) 69 (26) 83 (31,5) 2199 (53) 344 (30) 30 (12) 16 (7,8)
FPI 62 (17) 50 (19) 76 (32) 805 (19) 417 (37) 58 (23) 63 (31)
BOOP 10 (2,3) 9 (3,4) 16 (6,8) 26 (0,6) 57 (5) 0 1 (0,5)
Pneumonie
eozinofilic 9 (2,5) 7 (2,7) 0 42 (1) 27 (2,3) 3 (1,2) 1 (0,5)
Colagenoze 27 (7,5) 19 (7,2) 5 (2,1) 125 (3) 33 (13) 18 (8,9)
Vasculite 5 (1,4) 4 (1,5) 2 (0,8) 62 (1,5) 25 (2,2) 2 (0,8) 7 (3,5)
Hipersensi-
bilitate 47 (13) 32 (12) 25 (11) 162 (3,9) 50 (4,3) 0 3 (1,5)
Medicamente/
iradiere 12 (3,3) 12 (5) 6 (2,6) 87 (2,1) 21 (1,8) 6 (1,9) 7 (3,5)
Histiocitoz X 13 (3,6) 7 (2,7) 0 34 (0,8) 73 (7,2) 2 (0,8) 0
Pneumo-
conioze 19 (5) 18(6,8) 6 (2,6) 417 (10) 36 (14) 21 (10)
Fibroz
(nedefinit) 33 (9,1) 27 (10) 12 (5,1) 83 (32) 61 (30)
Altele 13 (3,6) 10 (3,8) 0 210 (5) 124 (11) 5 (1,9) 4 (1,9)

Cifrele sunt prezentate ca n (%), *prospectiv, #retrospectiv, FPI: fibroza pulmonar idiopatic.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 17

Bibliografie
1. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung
diseases. Am J Respir Crit Care Med. 1994 Oct;150(4):967-72.
2. Munakata M, Asakawa M, Hamma Y, Kawakami Y. Present status of idiopathic interstitial
pneumoniafrom epidemiology to etiology, Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1994
Dec;32 Suppl:187-92.
3. Kolek V. Epidemiology of cryptogenic fibrosing alveolitis in Moravia and Silesia. Acta Univ
Palacki Olomuc Fac Med. 1994;137:49-50.
4. Hodgson U, Laitinen T, Tukiainen P. Nationwide prevalence of sporadic and familial
idiopathic pulmonary fibrosis: evidence of founder effect among multiplex families in Finland.
Thorax. 2002 Apr;57(4):338-42.
5. Xaubet A, Ancochea J, Morell F, Rodriguez-Arias JM, Villena V, Blanquer R, Montero C,
Sueiro A, Disdier C, Vendrell M; Spanish Group on Interstitial Lung Diseases, SEPAR.
Report on the incidence of interstitial lung diseases in Spain. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung
Dis. 2004 Mar;21(1):64-70.
6. Karakatsani A, Papakosta D, Rapti A, Antoniou KM, Dimadi M, Markopoulou A, Latsi P,
Polychronopoulos V, Birba G, Ch L, Bouros D; Hellenic Interstitial Lung Diseases Group.
Epidemiology of interstitial lung diseases in Greece. Respir Med. 2009 Aug;103(8):1122-9.
Epub 2009 Apr 3.
7. Ganesh Raghu, Derek Weycker, John Edelsberg, Williamson Z Bradford, Gerry Oster.
Incidence and Prevalence of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Am. J. Respir. Crit. Care Med.
October 1, 2006 vol. 174 no. 7 810-816.
8. MJ Thomeer, U Costabel, G Rizzato, V Poletti, M Demedts. Comparison of registries of
interstitial lung diseases in three European countries. Eur Respir J 2001; 18: Suppl. 32,
114s118s.
9. Roelandt M, Demedts M, Callebaut W, Coolen D, Slabbynck H, Bockaert J, Kips J, Brie J,
Ulburghs M, De Boeck K, et al. Epidemiology of interstitial lung disease (ILD) in flanders:
registration by pneumologists in 1992-1994. Working group on ILD, VRGT. Vereniging voor
Respiratoire Gezondheidszorg en Tuberculosebestrijding. Acta Clin Belg. 1995;50(5):260-8.
10. Tinelli C, De Silvestri A, Richeldi L, Oggionni T. The Italian register for diffuse infiltrative lung
disorders (RIPID): a four-year report. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2005 Dec;22 Suppl
1:S4-8.

DIAGNOSTICUL PID (PRINCIPII


GENERALE)
Irina Strmbu

Diagnosticul PID poate fi mprit formal n dou etape:


1. diagnosticul sindromului interstiial, cu caractere clinice, radiologice
i funcionale comune. n aceast etap se poate stabili c pacientul
sufer de o pneumopatie interstiial difuz, i include diferenierea
sindromului interstiial de alte maladii cu care se poate confunda
(insuficien cardiac, BPOC, tuberculoz, infecii, carcinomatoz
pulmonar etc);
18 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

2. diagnosticul etiologic, n care datele anamnestice, imagistice, de lavaj


i histologice stabilesc care este entitatea specific de care sufer
pacientul.
Nici unul din elementele clinice sau paraclinice nu este patognomonic
pentru una din PID, diagnosticul trebuie ntotdeauna construit pe un ansamblu
concordant de semne i simptome.
Diferitele elemente folosite n diagnostic fac parte din aria de competen
a mai multor specialiti medicale, de aceea diagnosticul optim se face ntr-o
echip multidisciplinar, care poate include: pneumolog, radiolog, anatomo-
patolog, dar i reumatolog, chirurg toracic, specialist n boli profesionale etc.

Manifestri clinice
- Dispneea de efort este simptomul caracteristic al PID. De obicei ea
este relatat de pacient ca dispnee de efort accentuat progresiv n
timp de cteva luni (2-6 luni de obicei); n repaus pacientul nu prezint
dispnee.
- Tusea seac este prezent inconstant; poate fi declanat n mod
caracteristic de inspirul profund (prin ntinderea interstiiului pulmonar
inflamat i excitarea receptorilor j vagali).
- Febra/subfebrilitatea sunt prezente inconstant.
- Manifestri extrapulmonare: pot fi nespecifice, cum sunt adesea
poliartralgiile fr deformri articulare), sau pot fi caracteristice unei
anumite PID, ceea ce le face utile pentru diagnosticul etiologic.
a. Modificri articulare:
Poliartralgii: nespecifice (se pot ntlni n FPI, colagenoze,
sarcoidoz)
Inflamaie i deformri articulare (de obicei n artrita reumatoid)
b. Manifestri musculare
Scderea forei musculare n centuri (polimiozit, boal mixt de
esut conjunctiv)
c. Eritem nodos: apariia de papule nedureroase nepruriginoase roii-
violacei pe gambe sau n vecintatea articulaiilor mari, cu rezoluie
spontan n cca 6 sptmni
Se pot ntlni inconstant n sarcoidoz (mai ales de tip I sau n
sindromul Lfgren) sau n tuberculoz primar
d. Adenopatii periferice (prezint avantajul accesibilitii pentru biopsie i
examen histologic):
Se pot ntlni n sarcoidoza cu determinri ganglionare periferice
De fcut diagnosticul diferenial (histologic, prin biopsie
ganglionar) cu alte adenopatii periferice: tuberculoz ganglionar,
adenopatii maligne
e. Modificri cutanate
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 19

Eritem n fluture, purpur: posibil n LES, vasculite


Sindrom Raynaud: sclerodermie, vasculite
Modificri cutanate caracteristice sclerodermiei:sclerodactilie,
modificarea patului capilar unghial, necroze cutanate
Sarcoide cutanate: papule mici violacee nepruriginoase (fig. 2)
Peteii (posibil n vasculite, colagenoze)
f. Manifestri n sfera ORL:
Inflamaie rinosinusal, amigdalian: boala Wegener
g. Manifestri oculare: iridociclit
Sarcoidoz
h. Manifestri neurologice
Parestezii periferice, tulburri de echilibru sarcoidoz
i. Manifestri cardiace: tulburri de ritm (sarcoidoz)

Figura 2. Sarcoide cutanate

Examen clinic obiectiv


Examenul clinic obiectiv poate fi adesea srac. El trebuie s identifice
modificrile extrapulmonare (vezi mai sus) i s precizeze modificrile
stetacustice pulmonare.
1. Examenul obiectiv al toracelui
- Poate fi normal la unii pacieni
- Ampliaiile bazelor toracelui pot fi reduse (n paralel cu severitatea
sindromului restrictiv i scderea complianei pulmonare)
20 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

- Sonoritatea pulmonar este de cele mai multe ori normal


(hipersonoritatea nu este o caracteristic a PID)
- Ausculttor:
n se pot percepe crepitante bazale bilaterale uscate (comparate

cu sunetul desfacerii velcro sau cu scritul pailor pe zpad


n timp de ger): caracteristice FPI i prezente la majoritatea
cazurilor, inconstant prezente n alte entiti
n Raluri de tip sibilant se pot percepe n sindromul astmatiform din

Sdr. Churg-Strauss
2. Degetele hipocratice (modificare a falangei distale prin bombarea
unghiei n sticl de ceasornic) sunt sugestive de FPI. Se ntlnesc i
la pacienii cu cancer pulmonar (ca fenomen paraneoplazic) sau la
pacienii cu alte maladii respiratorii cronice nsoite de insuficien
respiratorie cronic (ex: broniectazii)
3. Cianoza periferic prezent n repaus reprezint de obicei un semn de
boal avansat, cnd se instaleaz insuficiena respiratorie
hipoxemic manifest

Investigaii
1. Radiologie
Examenul radiologic standard are doar valoare de semnal pentru
afectarea interstiial pulmonar, rareori are specificitate pentru o anumit
boal.
- Sindrom interstiial radiologic:
n Distribuie difuz bilateral a modificrilor

n Coexisten a mai multor elemente:

l Opaciti reticulare fine

l Opaciti reticulo-nodulare

l Opaciti micronodulare/aspect miliar

l Opaciti exsudative alveolare

l Opaciti retractile

- Aspecte particulare:
n Adenopatii hilare bilaterale i mediastinale (sarcoidoz)

n Procese de condensare (COP)

n Pneumotorax (LAM, HX)

n Noduli > 1 cm, eventual excavai (artrita reumatoid, granulo-

matoz Wegener)
n Pleurezie (LES, artrita reumatoid)
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 21

2. Explorarea funcional respiratorie


Investigaia funcional pulmonar este indispensabil att pentru
diagnosticul PID ct i pentru monitorizarea bolii i stabilirea prognosticului.
- Spirometrie:
n Poate fi normal

n Cel mai frecvent: disfuncie ventilatorie restrictiv (VEMS/CV

normal, CV sczut)
l CVF: util pentru monitorizare

n Se poate ntlni orice tip de disfuncie ventilatorie, inclusiv

obstructiv sau mixt (sarcoidoz)


- Pletismografie:
n CRF i VR sczute (restricie adevrat)

n CPT sczut

- Elasticitate pulmonar: semne de recul elastic crescut


n Complian pulmonar sczut

n PImax crescut

n Semne indirecte de recul elastic crescut (raport VEMS/CV crescut,

curb flux-volum ascuit fig. 3)


- Difuziunea alveolo-capilar:
n Scderea factorului de transfer gazos (DLCO)

l Precoce (mai devreme dect scderea CV)

l Factor de prognostic i de monitorizare a evoluiei

n Scderea constantei de transfer gazos (kCO, raport ntre DLCO i

volumul alveolar): semnific alterarea difuziunii prin inflamaie


alveolo-capilar i nu doar prin mecanism restrictiv
- Gazometrie arterial
n Hipoxemie: iniial apare doar la efort, n stadii avansate prezent i

n repaus
n Hipercapnie: stadii terminale

- Test de mers 6 minute: util pentru cuantificarea desaturrii la efort i a


reducerii toleranei la efort. Datorit determinismului multifactorial al
testului de mers, el nu d informaii precise despre cauza respiratorie
a dispneei. Majoritatea pacienilor cu PID au o desaturare
semnificativ la testul de mers. Utilitatea testului de mers este n
principal pentru evaluarea evoluiei n timp a aceluiai pacient,
comparativ cu evaluarea iniial, ca i pentru evaluarea rezultatelor
programelor de reabilitare.
22 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Figura 3. Curba flux-volum la un pacient cu fibroz pulmonar

3. Bronhoscopie i lavaj bronho-alveolar


De regul, aspecte macroscopice normale. Excepie: sarcoidoz: com-
presii extrinseci generate de adenopatiile hilare, granulaii sidefii pe mucoas,
angiectazii mucoase.
Lavaj bronho-alveolar. Este o procedur bronhoscopic minim invaziv
care permite recoltarea i analizarea componentelor celulare din profunzimea
parenchimului pulmonar.
- Lavajul bronho-alveolar poate aduce informaii relevante despre
procesele patologice din parenchimul pulmonar.
- Calitatea LBA. Pentru sigurana c materialul obinut reprezint
situaia din alveole au fost stabilite o serie de criterii de calitate:
Volum instilat 100-200 ml
Volum recuperat 70% volum instilat
Vitalitate celular 95 - 98%
Nr. total de celule (10-20) x 10/volum total recuperat
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 23

Nr. celule bronice > 5%


Un lichid LBA este considerat nereprezentativ dac prezint unul din
urmtoarele criterii:
volum recuperat < 20 ml
numrul total de celule este 1% epitelii scuamoase
prezena unui numr > 5% epitelii bronice
prezena unor cantiti mari de debriuri celulare
morfologie celular alterat
Celularitatea normal n lichidul de LBA (vezi tabelul 4)
Tabelul 4. Celularitatea normal a lichidului LBA

Citologie Imunocitologie
Nr total de celule <13 x 106 Limfocit T CD3 63-83%
Macrofage >84% Limfocit T CD4 40-70%
Limfocite <15% Limfocit T CD8 20-40%
Neutrofile <3% Raport CD4/CD8 1,1-3,5
Eozinofile <0.5% Limfocit B CD20 <4%
Mastocite <0.5% Celule NK CD57 2-14%
Plasmocite 0% Celule Langerhans CD1 <3% din nr. total de celule

- Creterea semnificativ a numrului de celule/mmc reprezint o


alveolit. Creterea procentual a unui tip celular poate defini un tip de
alveolit:
Limfocitar (sarcoidoz, alveolit alergic extrinsec, alveolit
medicamentoas, proteinoz, colagenoze etc)
Neutrofilic (FPI, ARDS, colagenoze, granulomatoza Wegener,
infecii, sarcoidoz tip IV etc)
Eozinofilic (pneumonie eozinofilic, sdr. Churg-Strauss, astm
bronic, FPI, aspergiloz invaziv, alveolit medicamentoas etc)
Mixt creterea simultan a mai multor tipuri celulare (FPI,
colagenoze)
- Utilitate:
Diagnostic diferenial de alte entiti
Infecii (tuberculoz, pneumocistoz, aspergilloz)
Neoplazii (carcinomatoz pulmonar)
Diagnosticul pozitiv al PID, dac se identific aspecte specifice.
Utilitate maxim n: sarcoidoz, pneumonita de hipersensibilitate,
proteinoz alveolar, sindroame hemoragice alveolare, pneumonie
eozinofilic. Specificitate redus n: PID idiopatice, PID din
colagenoze
24 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Sarcoidoz: alveolita limfocitar cu raport CD4/CD8 > 5


Pneumonita de hipersensibilitate: alveolita limfocitar (>50%),
CD4/CD8<1.3, CD57>17%
Proteinoz alveolar: aspect macroscopic lactescent al lichidului
de lavaj, corpusculi PAS pozitivi (lipoproteine), detritus celular
Pneumonia eozinofilic: alveolita eozinofilic
FPI: alveolita neutrofilic
Sindrom hemoragic alveolar: prezena n abunden de
siderofage (macrofage alveolare ncrcate cu fier).

4. Investigaii biochimice
Pot fi utile pentru orientarea diagnosticului:
- Hemograma: posibil pancitopenie uoar n sarcoidoz (cu afectare
splenic), anemie (vasculite, LES)
- Creatinina seric: identificarea afectrii renale ntr-o boal de sistem
(LES, vasculite etc)
- Calcemia i calciuria: posibil crescute n sarcoidoz
- Markeri biochimici sugestivi pentru o anumit maladie:
Angiotensinconvertaza seric (ACS): valori crescute n sarcoidoz;
util pentru monitorizarea evoluiei bolii
Receptorul solubil IL2: valori crescute n sarcoidoz; valorile foarte
mari reprezint un factor de prognostic pentru sarcoidoza
recidivant i cea extrapulmonar
Anticorpii anticitoplasm neutrofilic (cANCA i pANCA): valori
crescute n vasculite ANCA pozitive
Anticorpi anti ADN dublu catenar: LES
Anticorpi antiCCP: caracteristici artritei reumatoide
Anticorpi SCL 70: caracteristici sclerodermiei
Anticorpi anti Jo-1: dermato/polimiozit
Ac anti La (SS-B) : sindrom Sjogren, LES
Ac anti-Ro (SS-A): sdr. Sjogren, LES
Ac anti MB glomerulara: sdr. Goodpasture
Ac anti Sm LES
Ac antinucleari screening LES, artrita reumatoid,
altele
Complexe imune circulante activitate boli autoimune
Factor reumatoid artrita reumatoid, nespecific n
colagenoze
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 25

TOMOGRAFIA COMPUTERIZAT CU
NALT REZOLUIE (HRCT)
Ionela Belaconi

n comparaie cu radiografia toracic, tomografia computerizat cu cup


fin este mai sensibil i mai specific pentru diagnosticul sindromului
interstiial pulmonar.
Tomografia computerizat cu cup fin (high resolution computed
tomography - HRCT) este indispensabil n explorarea sindroamelor
interstiiale. Acesta reprezint o achiziie de imagini cu o grosime a cupelor
tomografice de 1 mm sau mai mici, realizabil cu echipamente moderne. Cu
ct este mai mic distana ntre cupe cu att este mai mare rezoluia. De
asemenea, se utilizeaz algoritmi de reconstrucie a imaginii care cresc
acurateea imaginii.
O tomografie computerizat efectuat n condiii standard, cu seciuni de
3 sau 5 mm, poate fi o surs de confuzie, nedecelnd modificrile caracteristice
PID. De asemenea, examenul cu substan de contrast poate aduce elemente
de confuzie n vizualizarea interstiiului pulmonar, pstrndu-i valoarea doar
pentru decelarea corect a adenopatiilor hilare i mediastinale.
HRCT deceleaz structuri anatomice ale parenchimului pulmonar, n mod
particular elemente ale lobulului pulmonar secundar. Acesta reprezint cea mai
mic structur pulmonar, nconjurat de un sept de esut conjunctiv. n condiii
normale nu poate fi identificat pe radiografia toracic standard. Are o form
poliedric, 1-2.5 cm n diametru, n centru avnd arteriola i bronhiola
centrolobular, la periferie cu vene i limfatice n septul interlobular (figura 4).
Lobulii pulmonari secundari sunt mai bine exprimai n regiunile subpleurale i
de-a lungul scizurilor 1.
Interstiiul pulmonar poate fi mprit n trei compartimente: interstiiul
peribronhovascular sau axial, interstiiul centrolobular (al lobulului pulmonar
secundar) i interstiiul periferic (ce include septurile interlobulare, vezi figura 4
lobul pulmonar secundar). Exist o relaie strns ntre interstiiul pulmonar i
cile aeriene, astfel c orice boal pulmonar afecteaz ntr-o oarecare msur
i interstiiul. Acesta rspunde la leziuni prin ngroare.

Aspecte HRCT specifice sindromului interstiial


Aspectul HRCT poate, pe de o parte, diferenia o PID de alte maladii cu
aspect radiologic similar, i pe de alt parte oferind date utile pentru
diagnosticul etiologic al PID. Astfel, att tipurile de leziuni ct i topografia lor
pot fi sugestive pentru o anumit pneumopatie interstiial.
Tipuri lezionale: linear, nodular, alveolar i chistic.
26 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Figura 4. Lobulul pulmonar secundar normal schem

1. Patternul linear (figura 5). HRCT:


opaciti lineare date de ngro-
ri ale septurilor interlobulare
(echivalentul tomografic al liniilor
Kerley B)2.
- opaciti lineare perpendiculare
pe pleur sau
- structuri poliedrice, ca o reea
(aspect reticular).
Acestea pot fi datorate apariiei
de fluid n interstiiu, infiltraie celular
sau fibroz. n fibroza pulmonar
Figura 5. Pattern liniar: opaciti liniare, opacitile reticulare se asociaz cu
neregulate, care n unele locuri au aspect de broniectazii de traciune sau cu
reea, predominant cu dispoziie subpleural formare de imagini chistice tipice n
(pacient cu fibroz pulmonar idiopatic) fagure de miere.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 27

Alteori opacitile reticulare se pot asocia cu imagini n sticl mat ce


pot sugera fie inflamaie sau fibroz subiacent (posibil prin leziuni sub limita
de rezoluie a imaginii). De asemenea pot fi nete sau cu neregulariti nodulare.
Pot aprea practic n toate pneumopatiile interstiiale difuze: FPI, NSIP, boli de
colagen, sarcoidoza, azbestoza etc.
2. Patternul nodular se definete prin prezena a multiple opaciti
rotunde, mici, discrete, cu diametrul sub 1 cm. Substratul morfologic:
infiltrat celular i/sau esut fibros sferic n interstiiu3.
Nodulii pot fi clasificai dup mrimea lor, dup aspect (structur i
contur) i dup localizare (dispoziie craniocaudal i n cadrul structurilor
pulmonare).
- Nodulii pulmonari pot avea dimensiuni diferite, se consider
micronoduli opacitile sub 7 mm.
- Dup structur nodulii pulmonari pot avea densiti diferite: de tip
sticl mat, densiti medii, tisulare i densiti osoase. Densiti de tip
sticl mat pot aprea n pneumonita de hipersensibilitate, densiti
medii n carcinomatoz, iar densiti osoase n microlitiaza alveolar
pulmonar. Nodulii pulmonari pot avea margini bine delimitate (de
obicei interstiiali, n metastazele hematogene) sau imprecis delimitate
(de obicei n alveole sau cile aeriene, ntlnite n boli inflamatorii sau
unele infecii).
- Distribuia craniocaudal este util n diagnosticul etiologic:
Predominan n regiunile superioare pulmonare: sarcoidoz,
pneumoconioze (cu excepia azbestozei), histiocitoz cu celule
Langerhans.
Distribuie difuz pulmo-
nar: tuberculoza miliar,
limfangita carcinomatoas,
pneumonita de hipersen-
sibilitate (figura 6).
Distribuie perilimfatic, ca-
racterizat printr-o predo-
minan de-a lungul lim-
faticelor, adic de-a lungul
pleurei, a septurilor inter-
lobulare i peribronho-
vascular: sarcoidoz, lim- Figura 6.Pattern nodular HRCT evideniaz
fangita carcinomatoas multiple opaciti nodulare bilaterale cu
distribuie difuz pulmonar (pacient de 28
(figura 7). de ani cu pneumonit de hipersensibilitate)
28 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Opacitile nodulare centrolobulare


apar pe HRCT tipic la distan de
civa milimetri de marginea
pleurei, n legtur strns cu
structurile centrolobulare, la
distan similar ntre nodulii
adiaceni. Acetia pot avea o
distribuie difuz pulmonar sau
pot fi localizai. Nodulii centro-
lobulari apar n broniolita respi-
Figura 7. Pattern nodular HRCT evideniaz ratorie, pneumonita de hiper-
multiple opaciti nodulare n regiunile sensibilitate. Se pot asocia cu
superioare pulmonare (pacient de 45 ani cu afectarea cilor aeriene, acest
sarcoidoz tip radiologic II)
aspect purtnd denumirea de tree-
in-bud (copac nmugurit), ce poate
fi ntlnit n tuberculoza, broniolita
etc (figura 8).
3. Patternul alveolar

Creteri ale densitii structurii alveolare apar imagistic fie ca sticl mat
(opaciti difuze care nu obstrueaz vascularizaia subiacent) sau
condensri (atunci cnd vascularizaia nu mai este vizibil).
Patternul de sticl mat este frecvent ntlnit n practica curent i
semnific fie umplerea parial a alveolelor, fie ngroarea interstiiului, dat de

Figura 8. Pattern nodular cu distribuie n tree in bud (copac nmugurit). A. HRCT: multiple
opaciti nodulare cu dispoziie centrolobular centrate n jurul unei bronhii la nivelul lobilor
superiori bilateral (pacient de 27 ani cu tuberculoz pulmonar forma micronodular). B.
Reprezentarea copac nmugurit similar cu imaginea HRCT
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 29

fluide, celule sau fibroz. Este un pattern nespecific i reprezint frecvent


anomalii sub limita de rezoluie a radiografiei standard (figura 9).
Condensarea reprezint o cretere a densitii parenchimului pulmonar
care nu mai permite vizualizarea vaselor de snge4. De obicei reprezint o
acumulare de exsudat sau material n alveole ca n COP, dar, uneori, poate fi
rezultatul unei fibroze pulmonare severe, ca de exemplu ntlnit n sarcoidoz
(fig 10, 11, 12).

Figura 9. Pattern de sticl mat: opaciti Figura 10. Pattern de condensri: opaciti
difuze bilaterale, prin care se mai pot decela bilaterale cu predominan subpleural, de
structurile vasculare subiacente (pacient de 56 intensitate crescut, prin care nu se mai pot
ani cu pneumonit de hipersensibilitate). decela structurile vasculare subiacente
(pacient de 46 de ani cu fibroz neclasificat)

Figura 11. Condensri HRCT evideniaz Figura 12. Pattern de sticl mat i condensri
zone de condensri cu bronhogram aeric HRCT evideniaz multiple opaciti n sticl
(pacient de 48 ani cu pneumonie n mat i condensri bilaterale (pacient de 20
organizare criptogenic (COP). ani cu pneumonie acut eozinofilic).
30 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Aspectul caracteristic proteinozei alveolare asociaz zone de sticl mat


cu zone de opaciti reticulare date de ngrori ale septurilor interlobulare,
care alterneaz cu zone de plmn aparent indemne, aspect care poart
denumirea de crazy paving sau pavaj nebun (Fig. 13).
4. Patternul chistic
n PID pot aprea imagini de hipertransparen sub form de chisturi.
Acestea reprezint pe HRCT spaii pline cu aer, relativ rotunde sau de form
neregulat, cu perei subiri. Chisturile pot aprea:
- n boli pulmonare cu formare de
chisturi: limfangioleiomioma-
toza, histiocitoza cu celule
Langerhans, pneumonie inter-
stiial limfoid (fig 14),
- n stadiile finale ale unor boli
pulmonare interstiiale cu evo-
luie spre fibroz sau n FPI
unde poart denumirea de
aspect n fagure de miere. n
leziunile n fagure de miere
chisturile sunt grupate n cior-
Figura 13. Pattern de tip crazy paving: zone chine sau n linie, cu topo-
de sticl mat bilateral cu ngrori n reea a grafie caracteristic subpleural
interstiiului alternnd cu zone de parenchim (fig. 15).
normal (pacient de 44 ani cu proteinoz
Leziunile de fibroz pulmonar
alveolar).
se asociaz i cu broniectazii de

Figura 14. Pattern chistic: multiple hiper- Figura 15. Aspect n fagure de miere:
transparene de dimensiuni variabile de la multiple hipertranparene chistice grupate, cu
civa milimetri la 1-2 cm, cu perete subire. perete propriu, situate n regiunile inferioare i
Se asociaz un pneumotorax (pacient de 35 subpleurale (pacient cu FPI n stadiul
ani cu limfangioleiomiomatoz). terminal).
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 31

traciune, care apar datorit distorsionrii bronhiilor de ctre traciunea


exercitat asupra lor n zonele de fibroz pulmonar.
Imaginile chistice trebuie difereniate de imaginile de hipertransparen
din emfizemul pulmonar, imagini neregulate ca form, fr perei proprii (fig.
16). De asemenea pot aprea tomografic zone de hipertransparen difuz
pulmonar, care pot fi date fie de o scdere a vascularizaiei n aceast zon
sau de o scdere a ventilaiei cu air trapping consecutiv i vasoconstricie
local reflex (aspect mozaicat). Acesta poate aprea n trombembolism
pulmonar iar scderea ventilaiei n boli cu broniolit obliterant care produce
air trapping pe imaginile in expir.
Alte aspecte care pot fi decelate imagistic n bolile pulmonare interstiiale
sunt: anomalii pleurale (ngrori pleurale, revrsate pleurale), adenopatii
hilare i mediastinale(fig 17).

Figura 16. Zone multiple de hipertransparen Figura 17. Reconstrucie HRCT n plan
de form i dimensiuni variabile, fr perei coronal. Adenopatii hilare i mediastinale la o
proprii, imagini sugestive de emfizem pulmonar pacient de 59 ani cu sarcoidoz. De remarcat
la un pacient de 57 ani. c datorit adenopatiilor semnificative apare
atelectazia parial de lob superior drept.

Aspecte tomografice caracteristice ale bolilor interstiiale


pulmonare specifice
Decelarea unor anumite patternuri poate fi nalt sugestiv pentru un
anumit diagnostic.
Fibroza pulmonar idiopatic are un aspect tomografic caracteristic cu
afectare pulmonar de tip liniar i reticular, predominant subpleural (i de-a
lungul scizurilor) i n baze, cu formare de chisturi n fagure de miere,
predominant bazal, putnd asocia n timp broniectazii de traciune la acest
nivel, practic fr asociere de sticl mat sau afectare peribronhovascular. La
repetarea tomografiilor n timp se deceleaz progresia leziunilor pulmonare.
32 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

n pneumopatia interstiial nespecific (NSIP) caracteristic este


apariia opacitilor n sticl mat. Dispoziia este de regul periferic i la
nivelul lobilor inferiori. Se descrie n NSIP un aspect caracteristic de cruare a
spaiului imediat subpleural. Mai poate asocia condensri, broniectazii de
traciune, opaciti nodulare.
n opoziie cu fibroza pulmonar idiopatic, n pneumonita interstiial
descuamativ (DIP) leziunile sunt de tip sticl mat, frecvent reversibile.
Pneumonia criptogenic n organizare se caracterizeaz prin
condensri pulmonare, frecvent la nivelul lobilor inferiori.
n sarcoidoz se ntlnete prezena de adenopatii hilare i mediastinale
bilaterale i o afectare pulmonar interstiial de tip nodular cu distribuie
peribronhovascular, central, sau sticl mat, cu predominan n regiunile
pulmonare superioare. Aspectul HRCT n sarcoidoz permite mprirea n mai
multe tipuri radiologice.
l Tipul I adenopatii hilare i mediastinale

l Tipul II - adenopatii asociate cu modificri interstiiale pulmonare


l Tipul III numai modificri interstiiale pulmonare

l Tipul IV - fibroz pulmonar ireversibil

Pneumonita de hipersensibilitate prezint n forma acut i subacut


zone de sticl mat i micronoduli imprecis delimitai cu distribuie difuz,
predominant bazal i peribronhovascular. n PH cronic se pot aduga
elemente fibrotice, cu benzi fibroase, broniectazii de traciune i aspect de
fagure de miere subpleural.
Pneumoconiozele (cu excepia azbestozei) au o distribuie predominant
la nivelul lobilor superiori, cel mai probabil deoarece clearance-ul limfatic n
regiunile superioare este mai slab5. n azbestoz pot aprea plci pleurale,
calcificate sau nu, dar cel mai temut este asocierea cu apariia mezoteliomului
pleural.
Bolile chistice ca limfangioleiomiomatoza i histiocitoza cu celule
Langerhans au, de asemenea, un aspect caracteristic. Limfangioleio-
miomatoz: chisturi pulmonare cu perei subiri, diseminate bilateral, cu
frecvente pneumotoraxuri secundare, frecvent asociat cu chilotorax. i n
histiocitoz cu celule Langerhans apar chisturi, diferena este c n aceasta
chisturile predomin n regiunile superioare i se asociaz cu noduli.
Nu sunt necesare manevre invazive de diagnostic dac clinica i aspectul
tomografic sunt tipice n fibroza pulmonar idiopatic i limfangio-
leiomiomatoz2. De asemenea clinica i imagistica corelate cu rezultatele
sugestive ale lavajului bronhioloalveolar pun diagnosticul n histiocitoza cu
celule Langerhans, pneumonita de hipersensibilitate, proteinoza alveolar.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 33

Bibliografie
1. Fraser RS, Colman N, Muller NL, Pare PD. Synopsis of Diseases of the Chest, Third
Edition2005, ISBN 0-7216-0445-5
2. Schwartz M, King T. Interstitial lung disease. Fifth edition, 2011
3. Elicker BM, Webb WR. Fundamentals of High-Resolution Lung CT Common Findings,
Common Patterns, Common Diseases, and Differentiat Diagnosis, 2013, LWW
4. Costabel U, du Bois RM, Egan JJ. Diffuse Parenchymal Lung Disease. 2007
5. Maffessanti M, Dalpiaz G. Diffuse lung diseases: clinical features, pathology, HRCT, 2006.

BIOPSIA PULMONAR N
PNEUMOPATIILE INTERSTIIALE
DIFUZE
Alexandru Nicodin, Ovidiu Burlacu

Rolul chirurgului toracic n stabilirea diagnosticului afeciunilor pulmonare


se refer la practicarea i obinerea biopsiilor pulmonare prin metode
chirurgicale. Dei metoda de elecie este nc cea chirurgical, a fost ncercat
i biopsia pulmonar transbronic, iar n ultimii ani criobiopsia transbronic1.
Biopsia pulmonar transbronic (BPT) este util n identificarea
entitilor ce afecteaz structurile centrale ale lobulului pulmonar: boli
granulomatoase, tumori maligne, boli alveolare difuze de orice etiologie,
proteinoz alveolar, pneumonie eozinofilic. BPT este uneori util i n
diagnosticul amiloidozei i vasculitelor pulmonare1.
BPT are valoare limitat n stabilirea diagnosticului cert al pneumopatiilor
interstiiale n special datorit dimensiunilor reduse ale probelor prelevate. Dei
specimenele obinute prin BPT pot demonstra caractere histologice specifice,
sensibilitatea i specificitatea acestei abordri diagnostice rmn ne-
cunoscute2.
BPT se poate complica cu pneumotorax, n mai puin de 5% din cazuri.
Criobiopsia transbronic este o tehnic nou care permite obinerea
de probe de parenchim pulmonar de calitate comparabil cu cele obinute prin
biopsia chirurgical. Validitatea acestei tehnici n diagnosticul pneumopatiilor
interstiiale difuze este curent evaluat n studii clinice prospective2.
Biopsia pulmonar chirurgical reprezint standardul de aur pentru
diagnosticul histopatologic al pneumopatiilor interstiiale idiopatice, fiind
recomandat n particular cazurilor suspecte cu caractere clinice i radiologice
atipice3. Chirurgul toracic intervine de regul n vederea obinerii unui specimen
pulmonar adecvat, care s permit o bun definire a aspectelor histopatologice
ale leziunii pulmonare.
34 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Procedura operatorie se adreseaz pacienilor la care diagnosticul nu a


putut fi precizat prin mijloace mai puin invazive (HRCT sau biopsia
transbronic) i la care se estimeaz c biopsia chirurgical poate aduce
elemente suplimentare de diagnostic.
Contraindicaiile operatorii se refer la cazurile cu stare general grav,
cu vrste avansate, sau cu disfuncie ventilatorie sever (DLCO < 40% din
prezis). Acestea sunt de fapt cazurile care nu tolereaz o intervenie
chirurgical n anestezie general.
Din pcate, muli pacieni se prezint n fazele avansate ale bolii, cnd
intervenia chirurgical nu mai este posibil, sau cnd riscurile operatorii sunt
prea mari n comparaie cu beneficiile aduse de operaie.
Pentru a stabili corect indicaia operatorie, este bine s rspundem la 3
ntrebri eseniale:
1. Este biopsia chirurgical cu adevrat necesar pentru stabilirea
diagnosticului?
Se consider c diagnosticul PID este posibil prin examinri
neinvazive i HRCT n 50-75% din cazuri. Examinarea combinat
clinic, radiologic i transbronic ar avea o specificitate de 90-97%,
dar o sensibilitate de doar 70%. Din aceste cifre rezult necesitatea
biopsiei chirurgicale la aproximativ o treime de pacieni3.
2. Un diagnostic histologic precis obinut prin biopsie chirurgical va
duce la schimbarea terapiei?
Studiile efectuate nc din 1998 au artat c modificarea terapiei
medicamentoase dup obinerea rezultatului histopatologic se
produce n 50-60% din cazuri4.
3. Terapia nou instituit pe baza biopsiei va schimba soarta pacientului?
Rspunsul la aceast ntrebare este cel mai dificil, deoarece loturile
de pacieni studiate nu sunt foarte mari i nici omogene. n general,
pacienii imunocompeteni i la care biopsia chirurgical se
efectueaz ntr-o manier electiv beneficiaz de aceast intervenie.
Biopsiile de urgen, sau la pacieni imunocompromii sunt
caracterizate de rate nalte de morbiditate i mortalitate, iar rezultatele
finale nu sunt ncurajatoare.
Cnd este indicat intervenia chirurgical? La pacieni cu funcie
ventilatorie acceptabil i la care nu s-au constituit leziuni fibroase extensive.
Biopsia pulmonar poate fi nerelevant pentru diagnostic, din mai multe
motive:
l Prelevri chirurgicale insuficiente (eantionare insuficient)

l Prelevare chirurgical din esut fibros constituit, fr specificitate

l Forme mixte de boal

l Anatomo-patolog neavizat.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 35

Prin urmare, este necesar ca pneumologul i chirurgul s comunice


nainte de prelevarea bioptic, pentru a stabili de comun acord cele mai
relevante situri pentru biopsiere. Riscurile i disconfortul biopsiei chirurgicale
sunt destul de mari pentru pacient, ele se justific dac prelevarea bioptic are
un aport relevant la diagnostic
Alegerea locului de recoltare i a numrului de piese de rezecie.
Exist tendina de a se biopsia lingula sau lobul mediu, datorit accesibilitii
chirurgicale. Mai muli autori au subliniat de-a lungul vremii c leziunile
pulmonare la acest nivel pot induce n eroare3. Recent ns, aceste ipoteze au
fost infirmate. Se pare c nu exist diferene ntre diferitele segmente
pulmonare4. Alegerea locului de biopsie trebuie ghidat n funcie de HRCT. Se
recomand recoltarea a 2-3 probe din regiuni diferite, considerndu-le
suficiente.
Trebuie subliniat importana calitii materialului recoltat. Utilizarea
excesiv a electrocauterului, sau strivirea n pense pot altera materialul bioptic.
Calitatea i mrimea pieselor sunt semnificativ superioare celor obinute
bronhoscopic i deci ansele unui rezultat histopatologic complet sunt mai
mari.
Incidente intraoperatorii, complicaii postoperatorii. Riscul de deces
intraoperator este foarte mic, situat ntre 0-2%, iar rata de conversie
(transformarea interveniei toracoscopice n toracotomie) se situeaz ntre 0-
5% din cazuri. Conversia la toracotomie este necesar n anumite cazuri de
biopsie VATS. Aderenele pleurale extensive sunt principala cauz.
Cele mai frecvente complicaii postoperatorii sunt pierderile aeriene
prelungite (1-8%), respectiv sngerarea intratoracic, ce impune reexplorare
chirurgical la 1-2% dintre cazuri. Spre deosebire de deceniul trecut, n prezent
nu exist diferene semnificative n rata complicaiilor dup intervenii deschise,
respectiv VATS, dar se constat totui mai multe complicaii n chirurgia
deschis.
Morbiditatea i mortalitatea dup aceste intervenii variaz n funcie de
extensia bolii pulmonare i de starea general a pacientului. Morbiditatea i
mortalitatea tehnicilor VATS este semnificativ mai mare n pneumopatiile
interstiiale difuze, dect n alte afeciuni chirurgicale.
Factorii de risc includ oxigenoterapia cronic anterioar i hipertensiunea
pulmonar.
Morbiditatea dup biopsia VATS se situeaz n general ntre 0-25%, dar,
dup unele studii, peste 60% dintre pacieni prezint complicaii postoperatorii,
ce includ infecia i atelectazia pulmonar, precum i pneumotoraxul5,6.
Rata mortalitii postoperatorii este i ea variabil. n grupul biopsiei
deschise se situeaz ntre 0-21%, iar n grupul VATS ntre 2-4.5%.Diferenele
mari de mortalitate se explic prin prezena n aceste loturi a pacienilor
imunocompromii. La acetia, mortalitatea postoperatorie poate atinge chiar i
50% (mai ales prin insuficiena respiratorie ce necesit ventilaie mecanic)5,6.
36 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Bibliografie
1. Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis:
evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care
Med2011;183:788824.
2. Alexander Babiak et al. Transbronchial Cryobiopsy: A New Tool for Lung Biopsies
Respiration. 2009;78(2):203-8.
3. Fishbein MC. Diagnosis: to biopsy or not to biopsy: assessing the role of surgical lung biopsy
in the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis.Chest2005,128:520S525S.
4. Glaspole IN, Wells AU, du Bois RM. Lung biopsy in diffuse parenchymallung
disease.Monaldi Arch Chest Dis2001,56:225232.
5. Hunninghake GW et al. Utility of a lung biopsy for the diagnosis of idiopathic pulmonary
fibrosis.Am JRespir Crit Care Med2001,164:193196.
6. Riitta Kaarteenaho. The current position of surgical lung biopsy in the diagnosis of idiopathic
pulmonary fibrosis. Respiratory Research, 2013, 14:43.

ASPECTE HISTOPATOLOGICE N
PNEUMOPATIILE INTERSTIIALE
DIFUZE
Anca Murean, Marius Raica

A) Spectrul pneumopatiilor interstiiale idiopatice1-4


Pneumonia interstiial uzual (UIP)
UIP se caracterizeaz histologic printr-o heterogenitate care combin
fibroz, proliferare fibroblastic i modificri microchistice n fagure de miere
(figura 18).

Figura 18. Pneumonia interstiial uzual (UIP)


(A) Aspect heterogen, cu arii de fibroz (f) i modificri chistice (*) alturi de parenchim normal (N).
(B), (C) Focare fibroblastice (FF): fibroblati i miofibroblati subepiteliali proliferativi.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 37

n cadrul aceleiai biopsii zonele afectate alterneaz cu regiuni normale.


Aceast heterogenitate caracteristic UIP reflect stadii diferite de fibroz,
leziuni active i altele mai vechi. Cele mai afectate sunt regiunile pulmonare
periferice (subpleural) i bazale (fibroz interstiial asociat cu o inflamaie
uoar/moderat constituit din limfocite, plasmocite, histiocite i uneori,
hiperplazia pneumocitelor de tip 2).
Fibroza este reprezentat de fibre groase de colagen acelular, eozinofilic
dens. Pot fi prezente focare fibromixoide, hipertrofia musculaturii netede, reacii
de tip pneumonie interstiial descuamativ-like n jurul broniolelor, modificri
vasculare cum sunt fibroplazia intimei i hipertrofia mediei. Membranele hialine
nu sunt niciodat prezente n UIP, cu excepia cazului n care exist un
eveniment acut suprapus.
Identificarea aspectului histopatologic de UIP este fundamental pentru
diagnosticul fibrozei pulmonare idiopatice (FPI) (tabelul 5). UIP este ntlnit
frecvent i n alte PID incluznd bolile de esut conjunctiv, pneumonita de
Tabelul 5. Criterii histopatologice pentru pneumonia interstiial uzual (UIP)

UIP UIP UIP posibil(toate Non UIP (oricare


(toate cele 4 criterii) probabil cele 3 criterii) dintre cele 6 criterii)

1. Fibroz marcat/ 1. Fibroz marcat/ 1. Afectare difuz 1. Membrane hialine*


dezorganizare dezorganizare sau focal a 2. Pneumonie n
arhitectural, fagure arhitectural, parenchimului organizare*
de miere cu distribuie fagure de miere pulmonar prin 3. Granuloame
predominant 2. Absena, sau a fibroz, cu sau 4. Infiltrat inflamator
subpleural/ afectrii focale, sau fr inflamaie celular marcat la
paraseptal a focarelor interstiial distan de zonele
2. Prezena afectrii fibroblastice, dar nu 2. Absena altui cu fagure de miere
focale a absena ambelor criteriu pentru 5. Modificri
parenchimului 3. Absena aspectelor UIP (coloana 1) predominant la
pulmonar prin fibroz non-diagnostice 3. Absena nivelul cilor
3. Prezena focarelor pentru UIP aspectelor non- aeriene
fibroblastice sugernd un diagnostice 6. Alte aspecte
4. Absena aspectelor diagnostic alternativ pentru UIP sugestive pentru
non-diagnostice (coloana 4) sugernd un un diagnostic
pentru UIP sugernd SAU diagnostic alternativ
un diagnostic 4. Doar modificri de alternativ
alternativ (coloana 4) tip fagure de miere (coloana 4)

* Se poate asocia cu exacerbarea acut a fibrozei pulmonare idiopatice


Granuloame izolate sau ocazionale i/sau componente minime de pneumonie n organizare
pot coexista rar cu aspectul de UIP
Aceast situaie reprezint boal fibrotic n stadiu avansat n care au fost prelevate
segmente modificate chistic. Aceste arii pot fi evitate bioptic prin evaluare HRCT
preoperatorie.
38 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

hipersensibilitate, toxicitatea medicamentoas i azbestoza (prin mecanisme


inflamatorii cronice ce induc modificri structurale pulmonare severe).
Semnificaia clinic (prognostic) a UIP n cadrul acestor entitti difer ns
semnificativ comparativ cu FPI. Astfel, n aceste situaii aspectul histopatologic
trebuie considerat UIP-like, pentru a diferenia aspectul UIP-idiopatic devoltat
prin mecanismele patogenice specifice FPI.
Pneumopatia interstiial nespecific (NSIP)
Aspectul histologic al NSIP (figura 19) este omogen cu leziuni care au
aproximativ aceeai vechime, fiind n contrast cu UIP, n care biopsia
pulmonar arat aspecte heterogene de colagen dens i focare fibroblastice
active i vechi. n NSIP focarele fibroblastice sunt absente.

Figura 19. Pneumonia interstiial nespecific (NSIP)


(A) NSIP celular: infiltrat celular interstiial mononuclear fr dezorganizare arhitectural sau fibroz.
(B) NSIP fibrozant: afectare difuz a parenchimului pulmonar printr-un proces caracterizat de fibroz
interstiial i distorsiune uoar a cilor aeriene,fr modificri chistice.

NSIP este o boal pulmonar inflamatorie caracterizat prin ngroarea


pereilor alveolari determinat de inflamaie sau fibroz. Subtipurile histologice
de NSIP sunt cel celular (inflamaie cronic interstiial cu arhitectur
pulmonar pstrat) i fibrozant (fibroz interstiial uniform). NSIP de tip
celular reprezint o boal inflamatorie cronic interstiial cu limfocite i rare
plasmocite. NSIP fibrozant rezult prin acumularea unei cantiti excesive de
colagen n interstiiu.
Pneumonita n organizare (OP)
Reprezint un rspuns inflamator nespecific al plmnului la o mare
varietate de injurii (boala vascular de colagen, infecii, boala intestinal
inflamatorie, radioterapie, substane toxice i dup transplantul de organe).
Histopatologic, se caracterizeaz prin prezena unui esut de granulaie n
ductele alveolare i alveole, asociat cu un infiltrat inflamator mononuclear i
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 39

macrofage cu citoplasma spumoas. n broniolele respiratorii pot fi prezeni


polipi inflamatori (alctuii din esut de granulaie inflamator nespecific).
Boala alveolar difuz (DAD)
Reprezint o pneumonie interstiial rapid progresiv. Histologic
evolueaz n trei faze: (1) n faza acut exudativ, care caracterizeaz primele
6 zile, apare edem, formarea de membrane hialine i infiltrat inflamator acut; (2)
faza subacut proliferativ se caracterizeaz prin proliferare fibroblastic
interstiial i la nivelul cilor aeriene, asociat cu hiperplazia pneumocitelor de
tip 2; aceast faz dureaz din ziua a 4-a pn n ziua a 10-a; (3) faza final
este cea de fibroz cronic cu depozite de colagen, dup cca 8 zile de boal;
arteriolele de calibru mediu i mic pot conine trombi intraluminali.
Boala pulmonar interstiial legat de fumat (broniolita
respiratorie i pneumonita interstiial descuamativ)
Att broniolita respiratorie (RB) ct i cea asociat bolii pulmonare
interstiiale (RB-ILD) prezint microscopic aceleai leziuni caracterizate prin
prezena macrofagelor pigmentate n broniolele respiratorii. Dei interstiiul
este ngroat prin fibroz i infiltrat inflamator, se pstreaz arhitectura pereilor
alveolari. Aspectul n fagure de miere este minim sau absent.
Boala pulmonar interstiial asociat broniolitelor respiratorii
(RB-ILD)
Microscopic: macrofage ce nglobeaz pigment fin granular, situate n
lumenul broniolelor distale i n jurul alveolelor; discret inflamaie cronic i
fibroz.
Pneumonita interstiial descuamativ (DIP)
Microscopic: macrofage pulmonare n alveole, hiperplazia pneumocitelor
de tip 2 cu discret fibroz interstiial; proces difuz.
Pneumonita interstiial limfoid (LIP)
Reprezint o variant a hiperplaziei limfoide pulmonare difuze care
afecteaz primordial interstiiul pulmonar. Histologic se caracterizeaz prin
infiltrat limfoid masiv interstiial alctuit din limfocite, plasmocite, histiocite; n
regiunile peribroniolare inflamate apar foliculi limfoizi reactivi; pot fi prezente
granuloame nenecrotizante, iar n stadiile avansate aprea fibroza interstiial
i aspecte de tip fagure de miere; infiltratul inflamator poate afecta i spaiile
aeriene.
B) Afectarea interstiial asociat bolilor de esut conjunctiv2-4
Cuprinde o diversitate histopatologic semnificativ (tabelul 6). Spre
deosebire de entitile idiopatice, prezint frecvent hiperplazie limfoid i
40 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

infiltrat inflamator proeminent. Sunt dificil de ncadrat ntr-un pattern singular


datorit afectrii mixte, interstiiale, alveolare (pneumonie eozinofilic,
hemoragie, proteinoz) i extraparenchimatoase (pleural, vascular, a cilor
aeriene).
Tabelul 6. Spectrul afectrii interstiiale n bolile de esut conjunctiv

Entiti histopatologice Scs PR Sjgren BMTC PM/DM LES


UIP + +++ + + + +
NSIP +++ ++ ++ ++ +++ ++
OP + ++ - + +++ +
LIP - + ++ - - +
DAD + + + - ++ ++
DIP + + - - - -
ScS - scleroz sistemic; PR - poliartrit reumatoid; BMTC - boala mixt de esut conjunctiv;
PM/DM - polimiozit/dermatomiozit; LES - lupus eritematos sistemic; +/- indic prevalena
relativ

C) Entiti cu histologie caracteristic (sarcoidoza, proteinoza


alveolar, pneumonita de hipersensibilitate)2-4

Sarcoidoza. Leziunea caracteristic este granulomul epiteloid ne-


cazeificat format din celule epiteloide, celule gigante i limfocite dispuse ntr-o
reea de reticulin. n aproximativ 20% din cazuri granuloamele prezint
necroz central fibrinoid. Sunt localizate n esutul conjunctiv peribronhiolar,
n spaiile perilobulare i subpleurale, de-a lungul traseelor limfatice i
vasculare. Granuloamele pot fi nconjurate de o lam variabil de colagen
eozinofilic dens cu infiltrat limfocitar discret. Frecvent exist afectare/invazie
vascular sau a cilor respiratorii. Uneori granuloamele pot conflua formnd
noduli de dimensiuni mari.
Proteinoza alveolar se caracterizeaz prin acumularea n exces de
surfactant (material fosfolipoproteic) n spaiile alveolare. n microscopia optic
se identific numeroase detritusuri celulare i corpusculi acelulari PAS-pozitivi
(coloraia periodic acid Schiff). n citologia diferenial, se observ o cretere a
numrului de limfocite, ce exprim markeri de activare (HLA-DR, IL-2), cu o
uoar cretere a raportului limfocitelor T CD4/CD8; frecvent, apar i
plasmocite. Este o afeciune intra-alveolar, structurile interstiiale fiind
normale, fr infiltraie inflamatorie.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 41

Pneumonita de hipersensibilitate
Forma acut se caracterizeaz prin infiltrat alveolar i interstiial format
din limfocite, mastocite, neutrofile i macrofage. n stadiile iniiale procesul
implic broniolele respiratorii, ulterior afectarea pulmonar fiind difuz.
Majoritatea celulelor inflamatorii sunt limfocite CD8+. Frecvent sunt prezente
granuloame fr necroz central i celule gigante multinucleate. Se pot ntlni
de asemenea arii de pneumonit n organizare sau broniolit obliterant.
Forma subacut se caracterizeaz prin granuloame necazeificate
similare cu cele din sarcoidoz, dar mai puin organizate.
Pacienii cu forme cronice prezint grade variabile de afectare interstiial
cu patternuri sugestive pentru pneumonit n organizare (OP), pneumopatie
interstiial nespecific (NSIP) sau pneumonie interstiial uzual (UIP).
Pacienii cu leziuni de OP sau NSIP celular au istoric de episoade acute, n timp
ce pacienii cu leziuni de tip UIP au o evoluie insidioas.

D) Entiti cu histologie unic/specific (limfangioleiomiomatoza,


histiocitoza pulmonar cu celule Langerhans)2-4

Limfangioleiomiomatoza (LAM)
La nivel pulmonar, LAM se caracterizeaz prin invazia parenchimului de
ctre un tip anormal de celule musculare netede (celule LAM). Organizarea i
progresia acestora sub form de noduli de-a lungul cilor respiratorii i a
vaselor pulmonare conduc la dezvoltarea de chiste (prin eliberare de enzime
proteolitice) i la congestie venoas, hemoragie pulmonar i hemosideroz
(prin ocluzie vascular).
Leziunile caracteristice sunt chistele i proliferarea multifocal nodular a
muchiului neted imatur. Diagnosticul morfopatologic se bazeaz pe morfologia
celular caracteristic LAM i pe imunoreactivitatea pozitiv pentru actina de
muchi neted i anticorpi HMB-45.
Histiocitoza pulmonar cu celule Langerhans
Leziunea caracteristic este reprezentat de celule Langerhans activate
organizate granulomatos. Aspectul microscopic const n noduli bronhio-
locentrici compui din celule Langerhans, eozinofile, neutrofile, limfocite,
fibroblati i macrofage ce pot conine pigment antracotic. Nodulii pot prezenta
necroz i pot excava. Eozinofilele dispuse la periferia nodulilor variaz ca
numr fiind ocazional tipul celular predominant. Progresia histologic este
asociat cu proliferare fibroblastic central cu depunere de colagen.
Cicatricile stelate observate bronhiolocentric nu conin celule Langerhans i
sunt considerate etapa final fibroas.
Celulele Langerhans trebuie confirmate imunohistochimic (pozitiv pentru
CD1a) sau prin identificarea granulelor Birbeck la microscopie electronic.
42 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

E) Reacii medicamentoase2-4. Spectrul modificrilor asociate cu


toxicitatea medicamentoas la nivel pulmonar cuprinde toate aspectele
patologice ale afectrii pulmonare difuze (tabelul 7).

Tabelul 7. PID post-medicamentoase

Edem
Hemoragie
Proteinoz alveolar
Hiperplazie limfoid
Leziune alveolar difuz (DAD)
Pneumonie interstiial uzual (UIP)
Pneumonie interstiial nespecific (NSIP)
Pneumonie interstiial limfoid (LIP)
Pneumonie n organizare (OP)
Pneumonie eozinofilic
Emfizem
Broniolit
Boal pulmonar vascular/hipertensiune

Bibliografie
1. Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis:
evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care
Med2011;183:788824.
2. M. Maffessanti, G. Dopliaz: Diffuse lung diseases: clinical features pathology, HRCT, Springer
verlag, 2006, ISBN 13 0978-88-470- -0429-0.
3. JF Tomashefski JR, P. T. Cagle, CF Farver, A. DE. Fraire: Pulmonary Pathology, vol. I,
Nonneoplastic lung disease, third edition, 2008, pag. 695-722, ISBN: 978-0-387-72139-2.
4. P. Gattuso, V. Reddy, O. David, D Spitz, M Haber: Differential diagnosis in surgical pathology,
second edition, 2012, Elsevier, pag. 226-240, ISBN: 978-1[-4160-4580-9.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL AL PID


Irina Strmbu

Pneumopatiile interstiiale difuze pot fi confundate cu alte maladii


caracterizate prin dispnee cronic sau prin modificri radiologice pulmonare
bilaterale. Dei nu exist o statistic a confuziilor de diagnostic cu PID,
confuziile cele mai frecvente pot fi cele de mai jos. Pentru oricare dintre ele, cel
mai solid argument de diagnostic diferenial este HRCT.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 43

1. Cu BPOC:
- Factori de confuzie: dispnee cronic accentuat progresiv;
modificrile pe radiografia standard ale PID pot fi discrete i
nespecifice i s preteze la confuzii, evoluie favorabil sub
tratament cortizonic.
- Diagnostic diferenial: istoric de fumat, BPOC se caracterizeaz
prin disfuncie ventilatorie obstructiv, cu raport VEMS/CV sczut,
situaie atipic pentru PID.
2. Cu insuficiena cardiac:
- factor de confuzie: dispneea de efort, frecvena mare n populaie
a maladiilor cardiace ce induc dispnee
- diagnostic diferenial: radiologic cardiomegalie, fr modificri
interstiiale; funcional spirometrie normal; asociere de dispnee
de decubit, hipertensiune, modificri ECG, edeme periferice etc;
ProBNP crescut; modificri echocardiografice compatibile.
3. Cu tuberculoza pulmonar:
- Factori de confuzie: modificri radiologice posibil bilaterale, cu
noduli conflueni, infiltrate, asociere de fibroz localizat, tuse
cronic.
- Difereniere: examene sputa bK microscopie i cultur,
evidenierea bK n LBA. Tratamentul antituberculos de prob nu
este recomandabil, deoarece poate induce ntrzieri de luni de zile
a diagnosticului unei PID sau a altei boli grave (ex: cancer).
4. Cu pneumocistoza
- Factori de confuzie: dispnee sever, modificri radiologice
infiltrative difuz bilateral
- Difereniere: serologie HIV pozitiv, evidenierea Pn. Jirovecii n
LBA (coloraie special Gomori Grocott)
5. Cu carcinomatoza pulmonar:
- Factori de confuzie: evoluie progresiv, dispnee, modificri
radiologice difuze bilaterale, de obicei de tip micronodular difuz
sau reticulomicronodular difuz.
- Difereniere: evidenierea celulelor carcinomatoase n LBA,
identificarea tumorii primare
6. Cu sindromul de detresa respiratorie acut (SDRA):
- Factori de confuzie: dispnee sever, opaciti exsudative
bilaterale, hipoxemie sever. Confuzia principal se poate face cu
o exacerbare acut a FPI.
- Difereniere: anamnez absena unui istoric sugestiv de PID,
identificarea unui factor declanator al SDRA (sepsis, oc), LBA:
alveolit neutrofilic.
44 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

7. Cu silicoza
- Factori de confuzie: modificri radiologice de tip reticular sau
reticulonodular difuz bilateral, disfuncie ventilatorie restrictiv
- Difereniere: istoric de expunere la pulberi anorganice, stabilitate
n timp a modificrilor radiologice, DLCO sczut prin mecanism
restrictiv (paralel cu CV, cu kCO normal).

ALGORITM DE DIAGNOSTIC AL PID


Elena Dante

Este foarte dificil de formulat un algoritm unitar de diagnostic al PID, care


s acopere marea variabilitate a maladiilor i a situaiilor ntlnite n practic. n
figura 20 se regsete o adaptare fcut de colectivul de autori dup ghidul
ATS.

Anamnez + Examen clinic + Spirometrie + Radiografie torace + Markeri biologici

HRCT

Sunt argumente suficiente pentru un diagnostic de certitudine?

NU
DA

Discuie/Evaluare Multidisciplinar

Are indicaie de LBA biopsie transbronic UIP


idiopatic

NU DA

NU
ex. IPF sau NSIP
LBA sau biopsia TB sunt diagnostice i coreleaz
cu modificrile clinice i CT-HR?

Are indicaie de biopsie DA


DA
chirurgical pulmonar

NU UIP UIP, alte ex: sarcoidoz, malignitate,


IPF
probabil/posibil NSIP PID infecii, COP, APE, PID rare

PID neclasificabile Diagnostic de certitudine

Modificat dup ghidurile ATS, BMJ

Figura 20. Algoritm de diagnostic PID


Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 45

EVOLUIE-STADIALIZARE-PROGNOSTIC
Prof. dr. V Tudorache

Evoluia natural a oricrei forme de PID este rezultatul combinrii


inextricabile a dou aspecte, care vor decide n final prognosticul, i anume:
- evoluia proprie a entitii particulare de PID (capabil s afecteze
parenchimul i/sau circulaia pulmonar, pleura, musculatura
respiratorie etc);
- evenimentele infecioase sau iatrogene (ex. fibroza post-metrotrexat,
miopatia postcortizonic), trombo-embolice, microinhalaiile iterative
provocate de refluxul gastro-esofagian etc.
Prognosticul, indiferent de varietatea de PID, se va formula lund n
considerare combinarea rezultatelor oferite de evaluarea periodic a datelor
provenite din:
A. examenul histopatologic (HP),
B. examenul imagistic: computer-tomografie de nalt rezoluie (HRCT),
C. examenul funciei respiratorii,
D. evaluarea statusului clinic,
E. factorul terapeutic,
F. biomarkeri.
Totui, n comentariile care urmeaz se va lua ca referin FPI i
relaionarea sa cu celelalte entiti de PID. Astfel, prognosticul FPI este sever,
bolnavii avnd o durat medie de supravieuire de 2-3 ani; din acest punct de
vedere este la concuren cu cele mai severe forme de cancer (situndu-se pe
locul 3 dup cancerul pulmonar i cel de pancreas). 1,3,4

A) Factorul histopatologic
Prezena patternului UIP (fibroz accentuat heterogen, focare
fibroblastice, aspect de fagure de miere) este factorul care se nsoete de
cea mai crescut mortalitate. Aceast concluzie se bazeaz pe studii extrem
de riguroase care au analizat biopsii pulmonare multiple (3-5), recoltate din
fiecare din cei 3 lobi pe dreapta sau din lobii superior i inferior pe stnga.
Aspectul UIP a fost denumit concordant dac a fost gsit n toate eantioanele
i discordant dac a fost prezent cel puin n unul. Diferenele clinic-evolutive
au demonstrat c pacienii cu UIP concordant au cea mai scurt durat de
supravieuire, cei cu aspect NSIP (3 tipuri: celular, fibrotic sau mixt) cea mai
ndelungat supravieuire, iar cei cu UIP discordant, se situeaz intermediar.
Riscul de mortalitate este de 24 de ori mai mare la pacienii cu UIP concordant,
de 16 ori la cei cu UIP discordant, comparativ cu pacienii cu pattern
NSIP3,5,6,7,8 (vezi tabelul 8).
46 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

B) Factorul imagistic
Ponderea HRCT n determinarea traseului evolutiv este foarte
semnificativ.
a) Modelul UIP la HRCT poate fi de tip cert, probabil sau nedeterminat,
n funcie de prezena/extinderea modificrilor aspectelor de fagure de miere
localizate subpleural/bazal bilateral, a broniectaziilor de traciune, existena
traveelor reticulare, aspectului de sticl mat etc. n tabelul 8 se arat
cum se reflect rezultatele metodei de diagnostic asupra ratei de
supravieuire.9,10
Tabelul 8.Supravieuirea medie n funcie de metoda de diagnostic

Categoria de diagnostic Media (95% IC) Numr (%) Decese


de pacieni supravieuire (n)
(ani)
Diagnostic Histologic
UIP histologic 3.98 (2.71 la 5.81) 73 (76) 34
NSIP histologic > 9 ani (NA) 23 (24) 2
Diagnostic HRCT
HRCT cert/probabil UIP 2.08 (1.30 la 3.98) 27 (28) 17
HRCT nedeterminat 5.76 (4.03 la NA) 25 (26) 9
HRCT cert/probabil NSIP 5.81 (5.81 la NA) 44 (46) 17
Pattern histologic i aspect HRCT
UIP histologic i HRCT cert/probabil UIP 2.08 (1.30 la 3.98) 27 (28) 17
UIP histologic i HRCT nedeterminat sau
Cert/probabil NSIP 5.76 (4.03 la NA) 46 (48) 17
NSIP histologic i HRCT cert/probabil NSIP >9 ani (NA) 18 (19) 2
NSIP histologic i HRCT nedeterminat >6.6 ani (NA) 5 (5) 0

UIP pneumonie interstiial uzual, NSIP pneumonie interstiial nespecific


HRCT tomografie computerizat cu rezoluie nalt, NA neaplicabil.

Aadar, pacienii cu diagnostic histologic de UIP, dar fr aspect probabil


sau cert la HRCT de UIP, evolueaz mai bine dect cei cu ambele examene
confirmnd UIP, durata de supravieuire fiind n prima situaie de 5,7 ani,
comparativ cu 2,08 ani n a doua situaie. Cei care au un diagnostic histologic
de NSIP depesc 9 ani.5
Din cauza acurateii pe care o are HRCT n predicia supravieuirii atunci
cnd aspectul este tipic de UIP, iar pe de alt parte din cauza invazivitii n
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 47

obinerea pe cale chirurgical a mai multor eantioane (minimum 3, din lobi


diferii) pentru examenul histopatologic, este acceptat ca s se recurg la
biopsie pulmonar chirurgical doar la pacienii fr aspect de UIP la HRCT,
tocmai pentru a diferenia ntre aspectul histologic de UIP i NSIP.
b) Scorul de fibroz la HRCT (gradat de la 0 5). Msura extinderii
modificrilor radiologice (scorul de fibroz) a fost demonstrat c prezice
supravieuirea. Scorurile nalte de fibroz (fagure de miere, cu sau fr
ngrori septale, interesnd 50 -75% sau mai mult, din lob) la HRCT sunt
predictori independeni de cretere a mortalitii (HR= 2,71), mai ales dac ele
sunt prezente de la start (baseline).11,12

C) Factorul funcional (la bolnavii cu FPI)


l CVF: o valoare iniial joas (< 55% din prezis), precum i scderea
CVF cu mai mult de 10% n decurs de 3-6 luni, se asociaz cu
creterea mortalitii;
l DLCO: valoarea iniial (< 35% din prezis) sau scderea DLCO cu mai
mult de 15% n decurs de 3-6 luni se asociaz cu creterea mortalitii;
l 6MWT (testul de mers 6 minute):
3 valoare bazal < 250 m se coreleaz cu creterea de 2 ori a
mortalitii (p = 0,01);
3 scderea distanei de mers la 6 luni cu > 50 m ar crete
mortalitatea de 3 ori (p = 0,001);
3 SaO2 < _ 88% la 6MWDT reprezint un factor de mortalitate
crescut;
3 frecvena cardiac: ntrzierea revenirii frecvenei cardiace la
1 minut dup terminarea testului; dac are < _ 13 bti/min se
coreleaz puternic cu creterea mortalitii (p = 0,0007).
l modificarea cu mai mult de 15 mmHg a P(A-a)O2 este un marker de
reducere a supravieuirii;
l presiunea sistolic n artera pulmonar > 50 mmHg estimat la
ecografie cardiac, se traduce printr-o rat de supravieuire de 45% la
1 an, comparativ cu o valoare < 50 mmHg, care se nsoesc de o rat
de supravieuire de 83% dup 1 an.Totui, se va avea n vedere c
rezultatele obinute prin ecografie nu se coreleaz bine cu datele
cateterismului cardiac drept.2,3
Examenele enumerate mai sus necesit o repetare la fiecare 3-6 luni.
48 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

D) Factorul clinic
Consensul ATS/ERS/JRS/ALAT (2013) propune urmtoarele caracte-
ristici ce se asociaz cu un risc crescut de mortalitate la bolnavii cu FPI
(Tabelul 9)

Tabelul 9. Factori asociai riscului crescut de mortalitate la pacienii cu FPI

Factori bazali (la momentul diagnosticului) Factori longitudinali


Gradul dispneei; Creterea gradului de dispnee;
DLCO<40% prezis; Descreterea FVC cu>10 % valoare
absolut;
Desaturaie<88%n timpul 6MWT;
Descreterea DLCO cu>15% valoare
Extinderea aspectului "fagure de miere" la
absolut;
HRCT*;
nrutirea scorului de fibroz la HRCT.
Hipertensiune pulmonar;
Creterea proporiei de limfocite n LBA
(20-25%)**

* 6MWT- testul de mers 6 minute; **LBA - lavaj bronhiolo-alveolar

La acetia se mai pot aduga anumite fenotipuri clinice de FPI:


a) pacienii cu progresiune rapid (rapid progressors), adic cei la care
simptomatologia a aprut n < 6 luni naintea diagnosticului),
b) cei care asociaz emfizem predominant n lobii superiori i fibroz
(fagure de miere) bazal,
c) cei ce dezvolt rapid HTP,
d) cei cu exacerbri/spitalizri frecvente;
e) prezena sindromului telomerazic.5,12
Modul cum se intric durata pn la momentul diagnostic cu varietatea
fenotipic i cu frecvena survenirii exacerbrilor va decide traseul evolutiv al
bolii, care este redat n figura 21. Se crede c boala ar avea o ndelungat
evoluie asimptomatic nainte de a fi diagnosticat, media duratei pn la
diagnostic fiind de aproximativ 2 ani; mortalitatea se coreleaz direct cu
ntrzierea stabilirii diagnosticului.5,12,13
S-au propus i indici compozii de predicie a supravieuirii. Unul din cei
mai agreai este scorul GAP (acronim de la Gender, Age i Physiology) care
ia n calcul elemente clinico-funcionale14 (tabelul 10).
Bazat pe datele oferite de explorarea funciei pulmonare n repaus i a
patternului sau extinderii leziunilor radiologice au fost propuse stadii definite
prin termeni precum uor, moderat, sever, recent, avansat, stadiu
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 49

Figura 21. Progresia clinic a FPI

Tabelul 10. Scorul GAP: mod de calcul i mortalitatea asociat

Componente Punctaj
0 1 2 3
Sex (Gender) Femeie Brbat -- --
Vrst (Age) 60 61-65 >65 --
Funcia respiratorie FVC (%) >75 50-75 <50 --
(Physiology) DLco (%) >55 36-55 <55 Bolnav incapabil de
efectuare

Scorul Mortalitate
GAP
1 an 2 ani 3 ani

0-3 6% 11% 16%

4-5 16% 30% 42%

6-8 39% 62% 77%


50 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

terminal; din cauza variabilitii evolutive a acestei boli, nu exist studii care s
demonstreze o corelare a acestor clasificri cu mortalitatea.
Complicaiile & comorbiditile (refluxul gastro-esofagian, hiper-
tensiunea pulmonar, apneea n somn, boala coronarian, obezitatea, diabetul
zaharat) se asociaz cu scderea duratei de supravieuire.
Descoperirea unei PID n context de colagenoz ridic neclariti de
patogenez: este doar o asociere independent, este un alt tip de fibroz
idiopatic, sau o dezvoltare a fibrozei secundar mecanismelor patologice ale
colagenozei. Oricum, ca o caracteristic general, prognosticul PID dezvoltat
n context de colagenoze este n general mai bun dect cel din fibroz
pulmonar idiopatic, cu excepia modelului de UIP ce se poate constitui n
cadrul poliartritei cronice evolutive. Astfel, un studiu de anvergur (2209 FPI i
324 conectivite cu fibroz pulmonar) desfurat n perioada 2000-2009, a
oferit urmtoarele rezultate15,16,17,18,19,20,21 (tabel 11).

Tabelul 11. Rata de supravieuire n funcie de maladie

Entitatea patologic HR Media supravieuirii (ani)


FPI 1 3,1
Artrit reumatoid 0,75 6,6
Sclerodermie 0,55 8,8
Alte conectivite: lupus, dermatomiozit,
polimiozit, boala mixt a esutului conjunctiv 0,86 5,6
(Sdr. Sharp)

E) Factorul terapeutic.
Indiferent de agentul farmacologic administrat (cortizon, ageni citotoxici,
antifibrotici, anti-TNF, antioxidani, etc) pn n momentul de fa durata medie
de supravieuire a FPI este de 3 ani. Transplantul pulmonar amelioreaz uor
supravieuirea (la 5 ani 54%, versus 30-50% pentru cei netransplantai, tratai
conservator).22
Pentru pacienii care vor fi referii transplantului pulmonar, din anul 2005
s-a implementat un sistem de scorizare, denumit LAS (Lung Allocation Score
scorul de alocare a plmnului donat) care include vrsta, gradul de seve-
ritate al bolii (volumul de oxigen suplimentar necesar, absena sau nevoia de
suport ventilator continuu), parametrii rezervei fiziologice (IMC, CVF, presiunea
n artera pulmonar, testul de mers timp de 6 minute, creatinina seric), pre-
zena de comorbiditi (diabet zaharat, insuficien cardiac NYHA III sau IV).
Severitatea bolii reprezint un factor predictiv de complicaii postoperatorii mai
important dect vrsta. LAS prezice mortalitatea pe termen scurt (pn la 1 an
dup transplant). LAS stratific pacienii n quartile, astfel c pacienii situai n
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 51

quartila IV (punctaj LAS > 52) nregistreaz o mortalitate net mai mare dect
cei din quartila I/II.23

F) Biomarkerii
Dei nu sunt nc validai, exist un corpus cresctor de date care
au artat c anumite proteine secretate de celulele epiteliale i
macrofage (reperabile n LBA) s-ar corela cu un declin accelerat al
funciei pulmonare i/sau scderea supravieuirii: prezena sindromului
telomerazic, KL-6 (Krebs von den Lungen), CCL18 (chemokine ligand
18), MMP1/MMP7 (matrix-metalloproteaze-1/7), MUC 5B etc.2,3
Referitor la sarcoidoz, aceasta este o boal care n 2/3 din cazuri se
remite spontan, i doar 20-30% din cazuri se vor croniciza. Comparativ cu alte
PID, prognosticul sarcoidozei pare a fi cel mai bun4,17,19 (tabelul 12)

Tabelul 12. Supravieuirea la 5 ani n funcie de diagnostic

Entitatea patologic Supravieuirea la 5 ani de la diagnostic


FPI 30-50%
Colagenoze 60-70%
Pneumonita de hipersensibilitate 80-84%
PID (forme NSIP) 85%
Sarcoidoza 90-95%

Factorii de prognostic negativ pentru bolnavii suferind de sarcoidoz


sunt: clinici [debutul dup 40 de ani, simptomatologie ce dateaz de peste 6
luni n momentul diagnosticului, afectarea a mai mult de 3 organe, localizri
extrapulmonare (splenomegalia, neurosarcoidoza, afectarea miocardic,
uveita cronic, lupus pernio, absena eritemului nodos), rasa neagr],
radiologici (stadiul III i IV, chisturile osoase), funcionali (scderea volumelor
pulmonare sau a difuziunii alveolo-capilare sub 60%, prezena HTP), biologici
(neutrofilia sau/i eozinofilia n LBA, valori persistent nalte a angiotensin
convertazei, hipercalcemia ).
Anumii factori sugereaz o evoluie de bun augur: formele acute, cu
sindrom Lfgren, cele aflate n stadiul I radiologic.4,24

Bibliografie
1. Olson AL et all., Mortality from pulmonary fibrosis increased in United State from 1992-2003.,
Am J Respir Crit Care Med., 2007
2. Guidelines for the Diagnosis and Management of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: An
american thoracic society pocket publication - 2013
52 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

3. Travis WD, Costabel U., Hansell DM., et al., An official American Thoracic Society/European
Respiratory Society Statement: update of the international multidisciplinary classification of
the idiopathic interstitial pneumonias., AJRCCM., vol.188., pp.733-748., 2013.,
4. Morgenthau A. S, Padilla M.L., Spectrum of Fibrosing Diffuse Parenchymal Lung Disease.,
Mount Sinai Journal of Medicine 76:223, 2009
5. Adkins JM, Collard HR., Idiopathic pulmonary fibrosis., Semin Respir Crit Care Med., 2012;
33: 433-439
6. Thomeer MJ, et al., Interstitial lung diseases: characteristics at diagnosis and mortality risk
assessment. Respir Med., 2004, 98: 567-573.
7. Demedts M, et al., High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med.,
2005, 353:2229-2242
8. King TE, Jr., et al., Effect of interferon gamma-1b on survival in patients with idiopathic
pulmonary fibrosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebo controlled trial. Lancet
2009, 374:222-228
9. Flaherty KRet al.,Histopathologic Variability in Usual and Nonspecific Interstitial Pneumonias
Am J Respir Crit Care Med Vol 164. pp 17221727, 2001
10. Flaherty KR et al., Radiological versus histological diagnosis in UIP and NSIP: survival
implications., Thorax 2003;58:143148.
11. Zoe D. Daniil et al., A Histologic Pattern of Nonspecific Interstitial Pneumonia Is Associated
with a Better Prognosis Than Usual Interstitial Pneumonia in Patients with Cryptogenic
Fibrosing Alveolitis., AJRCCM , 1999
12. Kazerooni et al. CT of Idiophatic Pulmonary Fibrosis ; AJR 1997
13. Dempsey O.J et al., Idiopathic pulmonary fibrosis: an update., Q J Med 2006; 99:643654
14. PILOT PRIMER 2013., Reprinted from The Lancet, Volume number 378, Talmadge e. King,
Annie Pardo, Moises Selman, Idiopathic Pulmonary fibrosis, Pages 1949-1961,
15. Ley B et al., A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis.,
Ann Intern Med., 2012., 156: 684-691.
16. Park JH, et al. Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular
disease related subtypes. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 705711.
17. Cottin V, Poumon et connectivites, La Revue de mdecine interne 32S (2011) S241S244
18. Navaratnam V et al., Does the presence of connective tissue disease modify survival in
patients with pulmonary fibrosis ?, Respiratory Medicine., 2011, 105 (12): 1925-1930.
19. Hachulla E, de Groote P, Gressin V, Sibilia J, Diot E, Carpentier P, et al. The three year
incidence of pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis in a
multicenter nationwide longitudinal study in france. Arthritis Rheum 2009;60:18319.
20. Berezne A, Cottin V, Allanore Y, Couderc LJ, et al. Clinical characteristics and survival in
systemic sclerosis-related PH associated with ILD. Chest 2011;140(4):101624.
21. Condliffe R, et al. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in
the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:1517.
22. Goh NS, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J
Respir Crit Care Med 2008;177:124854.
23. Weiss ES, Allen JG, Merlo CA, et al. Lung allocation score predicts survival in lung trans-
plantation patients with pulmonary fibrosis. 2009 Dec; 88 (6): 1757-64.
24. George JT, Arnaoutakis GJ, Shah AS., Lung transplant in idiopathic pulmonary fibrosis., Arch
Surg., 2011; 146 (10): 1204-1209
25. Ioni D, Cl C, Ulmeanu R., Sarcoidoza,- sub redacia Stoicescu I P., edit. Curtea Veche.,
2012.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 53

MONITORIZAREA EVOLUIEI CLINICE


A PID
Ovidiu Fira-Mldinescu

Din cauza variabilitii marcate a evoluiei naturale a PID, monitorizarea


sistematic a pacienilor cu ajutorul unor instrumente ct mai sensibile i mai
puin invazive este necesar pentru:
l a identifica subiecii la care boala progreseaz i a se lua msurile

care se impun,
l a surprinde la timp nevoia de suplimentare a oxigenului,

l a depista ct mai precoce apariia unor eventuale complicaii sau

comorbiditi.
1. Monitorizarea progresiei bolii
l Oricare dintre elementele de mai jos sugereaz progresia bolii n
condiiile absenei altor cauze identificabile:
a. agravarea simptomatologiei;
- Dispneea fiind o variabil subiectiv este ncurajat folosirea
unor instrumente de cuantificare ct mai obiectiv a progresiei
acesteia.
b. declinul parametrilor funcionali;
- n majoritatea cazurilor n PID se ntlnete o disfuncie
ventilatorie restrictiv i scderea DLCO. Totui, n stadiile
iniiale ale bolii volumele pulmonare i/sau DLCO pot fi
normale. De asemenea, n sarcoidoz i histiocitoza X sunt
prezente semne de obstrucie a cilor aerifere la peste un sfert
dintre pacieni. Mai mult, nu de puine ori exist o disociaie
ntre parametrii ventilatori i transferul gazos pulmonar, situaie
care ne permite emiterea unor ipoteze legate de mecanismele
fiziopatologice potenial responsabile de tabloul funcional:
asocierea leziunilor de emfizem, prezena HTP sau a leziunilor
de vasculit, limitarea muscular a respiraiei n colagenoze.
Datorit tablourilor funcionale complexe monitorizarea doar a
unor parametrii poate fi de multe ori neltoare1. Este
recomandat msurarea n dinamic att a capacitii
vitale forate (CVF), ct i a DLCO2.
c. agravarea fibrozei evaluat HRCT;
- Exist dovezi c aspectul de tip sticl mat la computer-
tomografia de nalt rezoluie (HRCT) reprezint un indicator al
activitii procesului inflamator, n special n alveolita fibrozant,
54 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

alveolita alergic extrinsec i pneumonia interstiial


descuamativ. nc este nedovedit c acest pattern l precede
pe cel fibroreticular, respectiv de fagure de miere, dei acest
lucru este foarte probabil. Nu toate modificrile HRCT de tip
sticl mat indic o inflamaie celular, fibroza intralobular
fin putnd fi nedistinctibil pe un HRCT de un infiltrat celular.
Totui doar prezena modificrilor reticulare sau de tip fagure
de miere pe HRCT se coreleaz bine cu dovezile histologice
ale prezenei fibrozei. Ca atare, un scor de fibroz pe HRCT
mai mare se asociaz cu o mortalitate crescut, n timp ce
scorul aspectului de tip sticl mat i modificrile n dinamic
ale ambelor scoruri pe o perioad de 6-12 luni nu sunt
predictive ale supravieuirii3.
d. exacerbrile acute;
- nrutirea simptomatologiei n ultimele 30 zile care nu are
drept cauz o infecie pulmonar, embolismul pulmonar,
insuficiena cardiac.
l Dintre elementele de mai sus, testarea funcional pulmonar ofer
cea mai standardizat abordare pentru o cuantificare obiectiv a
progresiei bolii. Reducerea valorii absolute a CVF cu cel puin 10%,
respectiv a DLCO cu 15% au valoare prognostic negativ. Totui, i
scderile mai mici dar susinute de aproximativ 5-10% pentru CVF i
10-15% pentru DLCO pot semnifica progresia bolii4.
l Vizitele de monitorizare ale progresiei bolii sunt programate de regul
la intervale de 3-6 luni, dar o abordare flexibil cu un prag mai sczut
pentru o repetare precoce n cazul modificrilor susinute ale
simptomelor, tabloului funcional i/sau aspectului imagistic este
recomandat.
- n cazul sarcoidozei pulmonare, vizitele de urmrire ar trebui
programate la intervale de 3-6 luni doar pentru cei din stadiul II, III
sau IV radiologic, n timp ce pentru pacienii aflai n stadiul I
reevalurile la 6-12 luni sunt suficiente. Mai mult, toi pacienii
trebuie monitorizai pentru un minim de 3 ani dup ntreruperea
terapiei, cu meniunea c monitorizarea pacienilor cu remisiune
indus de corticoterapie ar trebuie s fie mai vigil, deoarece s-a
raportat o mare rat de recdere n acest context, variind de la 15
la 70%.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 55

l Biomarkerii serici, dei par promitori pentru evaluarea riscului n PID


(vezi tabel 13) nu sunt nc disponibili de rutin n practica clinic i de
aceea lipsesc dovezile pentru posibila utilizare a lor ca instrumente de
monitorizare.
- n sarcoidoz concentraia seric a ACE reflect amploarea
extinderii i activitii masei granulomatoase. Determinarea ACS
are specificitate ridicat, dar sensibilitatea redus, fiind mai util n
monitorizarea activitii bolii dect a afectrii pulmonare, dinamica
valorilor ACS fiind concordant cu evoluia global, n special cu
cea radiologic.

Tabelul 13. Biomarkeri pentru fibroza pulmonar idiopatic5

Biomarkeri de diagnostic KL-6 (proteina Krebs von den Lungen 6)


SP-A and SP-D (proteinele surfactantului A i D)
YKL-40 (protein de tip chitinaz)
MMP-1 and MMP-7 (metoloproteinazele matriciale
1 i 7)
CXCL13 (ligandul chemokinic de tip CXC 13)
Biomarkeri de susceptibilitate Genele complexului telomerazic
pentru boal Lungimea telomerilor
MUC5B (mucina 5B)
TOLLIP (proteine de interaciune de tip Toll) SPPL2C
(peptidul de semnalizare de tip peptidazic 2C)
Biomarkeri de prognostic KL-6 (proteina Krebs von den Lungen 6)
CCL-18 (ligandul chemokinic de tip CC 18)
YKL-40 (protein de tip chitinaz)
Fibrocitele circulante
CD28 (molecula de difereniere 28)
CD28 (molecula de difereniere 28)/ICOS(costimulatorul
inductibil al LT)/Lck (proteina tirozin-kinazic specific
limfocitelor/ITK (kinaza IL2-inductibil a LT)
MMP-77 (metoloproteinaza matricial 7)/ICAM-1
(molecula de adeziune intercelular 1)/IL-8
(interleukina 8)/VCAM-1(molecul de adeziune a
celulelor vasculare)/S100A12 (protein de legare
a calciului)
MUC5B (mucina de tip 5B)
Genele asociate aparatului ciliar
Anticorpii orientai mpotriva periplakininei
Anticorpii orientai mpotriva HSP-70 (proteina de
stres termic 70)
LOXL2 (lizil de tip oxidaz)
CXCL13 (ligandul chemokinic de tip CXC 13)
TLR-3 (receptorul de tip Toll 3)
56 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

2. Monitorizarea pentru instituirea oxigenoterapiei de lung durat


(OLD)

l Saturaia sngelui cu oxigen trebuie msurat la fiecare vizit de


monitorizare programat la intervale de 3-6 luni prin pulsoximetrie att
n repaus ct i la efort, indiferent de simptomatologie.
l O serie de parametrii msurai n cursul testului de mers de 6 minute
pot avea valoare prognostic pentru PID. Cel mai important aspect
este acela c o desaturare sub 88% indic necesitatea suplimentrii
oxigenului la pacienii cu intoleran semnificativ la efort6.

3. Monitorizarea pentru depistarea complicaiilor i


comorbiditilor

l Comorbiditile precum hipertensiunea pulmonar, trombembolismul


pulmonar, cancerul pulmonar, boala coronarian pot influena
supravieuirea, dar rolul screening-ului de rutin pentru a le
documenta nc din stadii incipiente nu a fost nc evaluat.
l La pacienii cu progresie a bolii se impune identificarea instalrii unei
eventuale hipertensiuni pulmonare.
- Este indicat folosirea cateterismului cardiac drept pentru a
confirma prezena hipertensiunii pulmonare, echocardiografia
nefiind un instrument acurat de estimare a hemodinamicii
pulmonare la pacienii cu patologie fibrozant pulmonar7.
- Valorile peptidului natriuretic din creier se pot corela cu prezena
nivelelor moderat-severe de hipertensiune pulmonare, cu
meniunea c acesta nu este nc validat ca instrument de
screening8.
l La pacienii tineri n special de sex feminin cu fibroz pulmonar
izolat, trebuie monitorizai biomarkerii imunologici pentru o eventual
boal de colagen, deoarece uneori afectarea pulmonar poate
precede cu ani manifestrile sistemice ale bolii.
l n cazul agravrii acute a simptomatologiei respiratorii, posibilitatea
exacerbrii este susinut doar de excluderea diagnosticelor
alternative cum ar fi trombembolismul pulmonar, pneumotoraxul,
infeciile respiratorii sau leziunile pulmonare de aspiraie.
l Monitorizarea complicaiilor asociate terapiei farmacologice trebuie
adaptat n funcie de profilul efectelor secundare al regimurilor
terapeutice indicate.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 57

Pacienii cu PID trebuie monitorizai din punct de vedere al evoluiei


bolii, nevoii de suplimentare a oxigenului, respectiv al identificrii apariiei
eventualelor complicaii la intervale de 3-6 luni, sau chiar mai scurte dac
acest lucru este indicat de evoluia clinic.
Determinarea CVF i a DLCO, precum i testul de mers de 6 minute
sunt uor de fcut n practica clinic, rezultatele sunt obinute imediat i
implic doar un efort minim din partea pacientului, de aceea reprezint
msurtorile folosite cu predilecie n monitorizarea evoluiei acestor pacieni.
n plus, ori de cte ori contextul clinic este sugestiv pentru apariia
eventualelor complicaii se impune i efectuarea unor investigaii
suplimentare cum ar fi: computer-tomografia pulmonar, pletismografia
pulmonar, gazometria arterial, echocardiografia doppler, cateterismul
cardiac drept etc.

Bibliografie
1. British Thoracic Society. The diagnosis, assessment and treatment of diffuse parenchymal
lung disease in adults. Thorax 1999; 54(supl 1):S1-S30.
2. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, (...), Schnemann HJ. An official ATS/ERS/JRS/ALAT
statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and
management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788824.
3. Gay SE, Kazerooni EA, Toews GB, (...), Martinez FJ. Idiopathic pulmonary fibrosis:
predicting response to therapy and survival. Am J Respir Crit Care Med 1998, 157:1063-
1072.
4. Zappala CJ, Latsi PI, Nicholson AG, (...), du Bois RM, Wells AU. Marginal decline in forced
vital capacity is associated with a poor outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir
J 2010; 35
5. Schiza S, Mermigkis G, Margaritopoulos GA, (...), Antoniou KM. Idiopathic pulmonary
fibrosis and sleep disorders: no longer strangers in the night. Eur Respir Rev 2015; 24:327-
339
6. ATS Committee on Profiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS
statements: guidelines for six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:111-
117.
7. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, (...), Hassoun PM. Accuracy of Doppler
echocardiography in the hemodymanic assessment of pulmonary hypertension. Am J Respir
Crit Care Med 2009; 179:615-612.
8. Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME, (...), Behr J. Brain natriuretic peptide is a
prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:744-
750.
Partea a II-a
ENTITI SPECIFICE DIN CADRUL PID

FIBROZA PULMONAR IDIOPATIC


(FPI)
Irina Strmbu

Definiie: boal de cauz necunoscut, ce afecteaz mai ales vrstnicii,


cu afectare exclusiv pulmonar, cu evoluie lent ctre fibroz invalidanta a
parenchimului pulmonar i distorsionare ireversibil a arhitecturii pulmonare1.
Epidemiologie: FPI afecteaz pacienii peste 45 de ani, dar marea
majoritate a cazurilor se ntlnesc dup vrsta de 65 de ani, FPI fiind adesea
considerat un posibil proces anormal de mbtrnire. Prevalena bolii este
redus i practic imposibil de estimat, datorit ngrijirii pacienilor n centre mari
dedicate, unde raportarea la o populaie arondat este imposibil, precum i
probabil subdiagnosticrii bolii.
Manifestri clinice: dispnee de efort accentuat progresiv, fr dispnee
de repaus, tuse seac accentuat de inspir, inconstant degete hipocratice,
cianoz. Foarte rar, nespecific, pot aprea poliartralgii tranzitorii. Fr
manifestri extrapulmonare.
Examen clinic obiectiv: raluri crepitante uscate (n velcro) bazal
bilateral, prezente la majoritatea pacienilor. Hipersonoritate pulmonar i
diminuarea MV la pacienii ce asociaz FPI cu emfizemul.
Radiografie pulmonar: poate fi normal n stadii incipiente, poate
prezenta opaciti reticulare fine mai ales bazale; posibil microchiste aeriene
bazal bilateral (3-10 mm).
Investigaii biochimice: fr specificitate, pot fi perfect normale. FPI nu
se nsoete de afectare renal.
HRCT: este considerat investigaia cardinal pentru diagnosticul FPI.
Aspectul HRCT include mai multe caracteristici ale FPI: opaciti de tip
reticular, retractile, cu distribuie predominant n lobii inferiori i subpleural;
dezvoltarea de broniolectazii de traciune i de microchiste (fagure de miere)
subpleurale. Sunt considerate necaracteristice pentru FPI: predominana
zonelor n sticl mat, procesele de condensare, opacitile nodulare;
afectarea lobilor superiori. (fig. 22).
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 59

Figura 22. Aspect HRCT de FPI: distribuie bazal i subpleural, aspect de fagure de miere i
broniolectazii de traciune, fr zone de sticl mat

Aspectul imagistic tipic de FPI este descris ca pattern UIP (terminologie


preluat de la tipul histologic caracteristic FPI, usual interstiial pneumonia).
Prezena tuturor caracteristicilor pattern-ului UIP pune diagnosticul de FPI chiar
n absena unei biopsii pulmonare relevante. n tabelul 14 sunt descrise
caracteristicile HRCT ale FPI cert (UIP pattern), ale FPI probabil i
caracteristicile HRCT care exclud FPI.
Tabelul 14. Criteriile HRCT pentru pattern UIP1

Pattern UIP cert (toate 4 Pattern UIP posibil Non-UIP (nici unul din cele 7
elementele) (toate 3 elementele) elemente)
l Distribuie predominant l Distribuie l Distribuie predominant n zonele
subpleural i bazal predominant pulmonarii mijlocii sau superioare
l Anomalii de tip reticular subpleural i bazal l Distribuie predominant
l "Fagure de miere" cu l Anomalii de tip peribronhovascular
sau fr broniectazii de reticular l Prezen extensiv a anomaliilor
traciune l Absena de tip "sticl mat" (extensie >
l Absena caracteristicilor caracteristicilor listate anomaliile reticulare)
listate ca non-UIP (vezi ca non-UIP (vezi l Micronoduli diseminai
coloana 3) coloana 3) (predominant n lobii superiori)
l Chiste individuale (multiple,
bilaterale, la distan de zonele
de "fagure de miere")
l Aspect difuz mozaicat / air-
trapping (bilateral, n mai mult de
3 lobi)
l Procese de condensare n
segment(e) bronhopulmonare sau
lobi
60 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Bronhoscopia cu LBA. Aspectul endoscopic macroscopic este normal.


LBA poate evidenia:
- Celularitate uor crescut
- Creterea proporiei de neutrofile n lichidul de LBA (pn la 15-20%)
- Sau celularitate mixt (limfocite + eozinofile + neutrofile)
- Aspect nespecific
LBA nu este patognomonic pentru FPI, neutrofilia din lichid poate fi
atribuit unei infecii sau prelevrii necorespunztoare a LBA. Dei LBA este
indispensabil pentru excluderea altor entiti patologice, conferina de consens
pentru FPI nu a inclus LBA n cadrul algoritmului de diagnostic al FPI. Totui,
aceast investigaie, cu nivel de risc i de discomfort redus pentru pacient i cu
anse mari de a aduce informaii relevante despre procesul parenchimatos
pulmonar, trebuie meninut n algoritmul de diagnostic al PID.

Biopsia pulmonar
Biopsia transbronic poate identifica modificrile caracteristice n
aproximativ o treime din cazuri, avnd ns o valoare predictiv negativ
sczut. Riscul de pneumotorax dup BPT la aceti pacieni este de cca 10%.
Biopsia pulmonar chirurgical este recomandat la pacienii cu
funcie pulmonar satisfctoare i la care datele de anamnez, examen clinic,
HRCT i LBA sugereaz posibilitatea FPI fr a putea sa o precizeze cu
certitudine. Diferenierea esenial este de alte entiti tratabile cu cortizon,
cum ar fi NSIP sau DIP.
Aspectul histologic caracteristic pentru FPI este cel de UIP (usual
interstitial pneumonia) caracterizat prin prezena de zone de fibroz alveolar
retractil, formarea de microchiste aerice i traciuni asupra bronhiolelor,
nsoite de conglomerate de fibroblati (fibroblastic foci) (vezi i capitolul de
aspecte histopatologice n PID). Consensul din 2011 a clasificat aspectul
histologic posibil n 4 tipuri: tipic UIP, probabil UIP, posibil UIP i non-UIP
(tabel 15)1.
Corobornd aspectul HRCT cu cel bioptic, se poate progresa n
confirmarea sau, dimpotriv, excluderea unui diagnostic de FPI (Tabel
16).Sumariznd, FPI poate fi considerat cert atunci cnd aspectul HRCT
este tipic UIP, indiferent de aspectul histologic (cu excepia unui diagnostic
histologic alternativ). O biopsie tipic de UIP nu va certifica diagnosticul de FPI
n absena unui aspect HRCT sugestiv. n afar de combinaiile biopsie-HRCT
certe de confirmare sau excludere a diagnosticului de FPI (vezi tabel 16), toate
celelalte combinaii posibile necesit o discuie multidisciplinar pentru a
decide diagnosticul.
Evoluie i prognostic. FPI are o evoluie progresiv, cu reducerea
treptat a capacitii vitale i instalarea hipoxemiei de repaus, cu agravare
progresiv. Se consider c pacienii decedeaz din cauza FPI n medie la
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 61

Tabelul 15. Criterii histologice pentru pattern UIP1

Pattern UIP cert (toate Pattern UIP probabil Pattern UIP posibil Pattern non-UIP (nici
4 elementele) (toate 3 elementele) unul din 6 elemente)
l Fibroz marcat / l Fibroz marcat / l Afectare prin l Membrane hialine
distorsionare distorsionare fibroz parcelar l Pneumonit n
arhitectural, arhitectural, sau difuz a organizare
fagure de miere cu fagure de miere parenchimului
l Granuloame
distribuie l Absena fie a pulmonar, cu sau
predominant fr inflamaie l Infiltrat celular
afectrii parcelare,
subpleural/ interstiial inflamator marcat la
fie a focarelor de
paraseptal distan de fagurele
fibroblati, dar nu a l Absena altor criterii
de miere
l Afectare parcelar ambelor pentru UIP (vezi
a parenchimului coloana 1) l Modificri
l Absena criteriilor
pulmonar prin predominant
mpotriva l Absena criteriilor
fibroz bronhocentrice
diagnosticului UIP, mpotriva
l Prezena de focare sugernd un diagnosticului UIP, l Alte caractere
de fibroblati diagnostic alternativ sugernd un sugernd un
(vezi coloana 4) diagnostic alternativ diagnostic alternativ
l Absena criteriilor
mpotriva SAU (vezi coloana 4)
diagnosticului UIP,
Exclusiv fagure de
sugernd un
miere
diagnostic alternativ
(vezi coloana 4)

Tabelul 16. Combinaia HRCT i biopsie pulmonar pentru diagnosticul FPI (necesit
discuie multidisciplinar)1

Pattern HRCT Pattern al biopsiei pulmonare Diagnostic de FPI?


(dac e fcut)
UIP UIP DA
UIP probabil
UIP posibil
Fibroz neclasificabil
UIP posibil Non-UIP NU
UIP DA
UIP probabil
UIP posibil Probabil
Fibroz neclasificabil
Non-UIP Not UIP NU
UIP Posibil
UIP probabil NU
UIP posibil
Fibroz neclasificabil
Non UIP
62 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

2-3 ani dup punerea diagnosticului datorit insuficienei respiratorii. Evoluia


poate fi diferit de la caz la caz. Unii pacieni au o deteriorare rapid a funciei
pulmonare, alii se deterioreaz lent. Evoluia poate fi marcat de apariia
exacerbrilor FPI, care agraveaz sever prognosticul, fiind adesea cauz de
deces2.
Tratamentul FPI. n ultimii ani s-a construit o baz solid de evidene
care sugereaz c tratamentul corticosteroid n doze mari i pe durate
ndelungate nu aduce nici un beneficiu pacienilor, supunndu-i doar la riscul
reaciilor adverse3.
Terapia combinat, prednison + imunosupresor, a fost exclus din
schemele terapeutice ale FPI dup ce un studiu recent (PANTHER) a
demonstrat c pacienii din braul de studiu cu tripl terapie (cortizon +
azatioprin + N-acetilcistein) aveau morbiditate i mortalitate mai mari dect
pacienii din braul placebo4.
Au fost propuse i testate mai multe molecule pentru tratamentul FPI.
Consensul 2015 reia evidenele acumulate i formuleaz recomandri ferme
mpotriva utilizrii urmtoarelor: anticoagulante, imatinib (inhibitor de tirozin-
kinaz), ambrisentan (un antagonist de receptor de endotelin) chiar dac
pacienii cu FPI asociaz hipertensiune pulmonar. S-au formulat recomandri
negative i pentru sildenafil (inhibitor de fosfodiesteraz-5) i bosentan sau
macitentan (antagoniti duali de receptori de endotelin)3.
Dou noi molecule au dovedit recent eficacitate n stoparea declinului
funcional i prelungirea supravieuirii pacienilor cu FPI: nintedanib (un
inhibitor de tirozin-kinaz) i pirfenidona (agent antifibrotic).
Ambele medicamente sunt recomandate n primul rnd pacienilor cu
forme uoare i moderate de FPI. Costurile ridicate reprezint un obstacol
semnificativ, prohibitiv pentru majoritatea pacienilor, ceea ce le face utilizabile
exclusiv n cadrul unor programe finanate de autoritile sanitare.
Nintedanib este condiionat n capsule de 100 sau 150 mg, doza zilnic
fiind de 300 mg. Dintre reaciile adverse, cea mai frecvent este diareea,
impunnd reducerea dozelor n cazurile severe.
Pirfenidona este condiionat n comprimate de 267 mg, doza zilnic este
de 9 cp/zi. Reaciile adverse includ tulburri digestive (disconfort gastric,
vrsturi, diaree), fotosensibilizare.
Exacerbarea FPI. Este definit ca o deteriorare acut semnificativ clinic
a FPI, de cauz necunoscut. Au fost propuse 5 criterii de definiie (Tabel 17)5.
Incidena exacerbrilor este dificil de estimat, se consider c apare
anual la 5-10% din pacienii diagnosticai cu FPI. Frecvena lor este crescut
de asocierea comorbiditilor (BRGE, HTP) i de funcia pulmonar alterat
(consens IPF).
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 63

Tabelul 17. Criteriile de definiie a exacerbrii acute a FPI5

1. Diagnostic anterior sau prezent de FPI


2. Agravare sau apariie inexplicabil a dispneei n ultimele 30 de zile
3. HRCT cu noi zone de sticl mat sau procese de condensare suprapuse peste
modificrile de tip UIP
4. Fr infecie (dovedit prin aspirat traheal sau LBA)
5. Excluderea cauzelor alternative:
a. Insuficien cardiac stng
b. Trombembolism pulmonar
c. Injurie pulmonar acut de cauz cunoscut

Imagistic la HRCT se constat suprapunerea peste leziunile iniiale a


unor zone ntinse de infiltraie de tip sticl mat.
Exacerbarea acut este considerat un element de progresie a bolii, fiind
principala cauz de spitalizare i mortalitate la pacienii cu FPI, cu o
supravieuire post-eveniment ntre 26 de zile i 4,2 luni, o mortalitate
intraspitaliceasc ntre 27 i 96% i o supravieuire la 5 ani semnificativ redus
(18.4% fa de 50% n absena exacerbrii). Cei cu funcie pulmonar mai bun
la momentul exacerbrii supravieuiesc mai mult2,5.
Histologic (informaii de obicei necroptice), n exacerbarea acut apar
modificri de tip DAD (diffuse alveolar damage) sau pneumonit n organizare,
suprapuse modificrilor UIP preexistente.
n cursul exacerbrii, pacienii necesit adesea internare n serviciul de
terapie intensiv i suport ventilator pentru combaterea hipoxemiei.
Dei nu exist evidene clare, antibioterapia cu spectru larg i
corticoterapia n doza mare (metilprednisolon intravenos, 0.5-1 g/zi pentru 3
zile)5 reprezint tratamentul utilizat la majoritatea pacienilor. Prezena
nivelurilor crescute de D-Dimeri plasmatici la pacienii cu FPI, sugereaz
prezena unui sistem hemostatic activat. Tratamentul anticoagulant este
justificat de asocierea dintre tromboembolismul venos (embolism pulmonar i
tromboza venoas profund) i PID6, fiind demonstrat efectul favorabil al
tratamentului combinat anticoagulant i corticoterapic n supravieuirea
pacienilor cu exacerbare acut a FPI7.
Rapiditatea iniierii tratamentului s-a dovedit un factor de prognostic
pentru supravieuirea pe termen scurt. Evoluia iniial, monitorizat prin
analiza gazelor sanguine n primele 10 zile de tratament este asociat cu
mortalitatea pe termen scurt i lung (tabelul 18)8. Pacienii cu deteriorare
respiratorie sub tratament prezint risc semnificativ de deces, cu o
supravieuire medie de 1 lun.
64 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Tabelul 18. Evaluarea evoluiei exacerbrilor acute sub tratament (n primele 10 zile de la
iniierea tratamentului)

mbuntire - creterea PaO2 cu _> 10 mm Hg, sau


- creterea SaO2 cu _> 5%, sau
- scderea oxigenoterapiei cu _> 3 l/min

Stabilizare - modificarea PaO2 cu <10 mm Hg, i


- modificarea SaO2 cu < 5%, i
- modificarea oxigenoterapiei cu <3 l/min

Deteriorare - scderea PaO2 cu _> 10 mm Hg, sau


- scderea SaO2 cu _> 5%,
- creterea oxigenoterapiei cu _> 3 l/min

Bibliografie
1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, Colby TV, Cordier JF,
Flaherty KR, Lasky JA, Lynch DA, Ryu JH, Swigris JJ, Wells AU, Ancochea J, Bouros D,
Carvalho C, Costabel U, Ebina M, Hansell DM, Johkoh T, Kim DS, King TE Jr, Kondoh Y,
Myers J, Mller NL, Nicholson AG, Richeldi L, Selman M, Dudden RF, Griss BS, Protzko SL,
Schnemann HJ, ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis: An
official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based
guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011, 183:788824.
2. Mura M, Porretta MA, Bargagli E, Sergiacomi G, Zompatori M, Sverzellati N, Taglieri A,
Mezzasalma F, Rottoli P, Saltini C, Rogliani P: Predicting survival in newly diagnosed
idiopathic pulmonary fibrosis: a 3-year prospective study. Eur Respir J 2012, 40:101109.
3. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, Cuello Garcia CA, Azuma A, Behr J, Brozek JL, Collard
HR, Cunningham W, Homma S, Johkoh T, Martinez FJ, Myers J, Protzko SL, Richeldi L, Rind
D, Selman M, Theodore A, Wells AU, Hoogsteden H, Schu nemann HJ; on behalf of the ATS,
ERS, JRS, and ALAT. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment
of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary. An Update of the 2011 Clinical
Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 2, pp 238248, Jul 15, 2015
4. Raghu G, Anstrom KJ, King, Jr. TE, Lasky JA, Martinez FJ. Prednisone, Azathioprine, and
N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2012;366:1968-77
5. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, Brown KK, Kaner RJ, King TE Jr, Lasky JA, Loyd JE,
Noth I, Olman MA, Raghu G, Roman J, Ryu JH, Zisman DA, Hunninghake GW, Colby TV,
Egan JJ, Hansell DM, Johkoh T, Kaminski N, Kim DS, Kondoh Y, Lynch DA, Mller-
Quernheim J, Myers JL, Nicholson AG, Selman M, Toews GB, Wells AU, Martinez FJ,
Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network Investigators: Acute exacerbations
of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007, 176:636643.
6. Sode BF, Dahl M, Nielsen SF, Nordestgaard BG. Venous thromboembolism and risk of
idiopathic interstitial pneumonia: a nationwide study. Am J Respir Crit Care Med. 2010 May
15; 181(10):1085-92.
7. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Kubo H, Nakayama K, Yanai M,
Suzuki T, Yamaya M, Watanabe M, Sasaki H Chest 2005 Sep; 3(128):1475-82.
8. Simon-Blancal V. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: outcome and
prognostic factors. Respiration 83:28 (2012).
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 65

ALTE PNEUMOPATII IDIOPATICE


PNEUMOPATIA INTERSTIIAL
NESPECIFIC (NSIP)
Irina Strmbu

Pneumopatia interstiial nespecific (NSIP) a fost considerat mult timp


un sindrom i nu o maladie de sine stttoare, sindrom care putea descrie
afectarea pulmonar interstiial din mai multe entiti, printre care
colagenozele sau pneumonita de hipersensibilitate cronic, sau un diagnostic
provizoriu nainte ca evoluia clinic a unui pacient s orienteze ctre un
diagnostic definitiv (ex: FPI sau pneumonita de hipersensibilitate sau altul).
ncepnd din 2008, NSIP a fost acceptat ca o entitate clinic distinct,
cu caracteristici clinice i imagistice concrete, i a fost inclus n categoria
pneumopatiilor interstiiale idiopatice (vezi Clasificarea PID)1.
Asemntoare n multe privine cu FPI (manifestri clinice iniiale
identice, absena altor manifestri extrarespiratorii, posibile confuzii imagistice
i chiar histologice), NSIP se deosebete de aceasta n special n privina
prognosticului, care este n majoritatea cazurilor semnificativ mai bun, ca i n
privina rspunsului la tratament. Din aceste motive, diferenierea ntre FPI i
NSIP este probabil cea mai important problem de diagnostic n domeniul
maladiilor interstiiale pulmonare2.
Persist nc confuzii, pe de o parte datorit termenului NSIP folosit de
radiologi n descrierea afectrii pulmonare din mai multe entiti (colagenoze,
PH, similar definiiei anterioare a sindromului NSIP), i pe de alt parte datorit
confuziei cu grupul PIDN pneumopatie interstiial nedefinit, termen care
este aplicabil doar acelor cazuri la care toate mijloacele clinice i paraclinice nu
au reuit s precizeze un diagnostic etiologic al unei PID, situaie destul de
frecvent ntlnit n practic.
Definiie. NSIP este o afectare interstiial pulmonar de cele mai multe
ori idiopatic, dar care se poate ntlni i secundar colagenozelor, PH sau
toxicitii medicamentoase, ce afecteaz mai ales femeile nefumtoare n
deceniul 6 de via, cu evoluie lent i prognostic favorabil pe termen lung.
Etiologie. Dei NSIP este inclus n categoria PI idiopatice, ea poate
aprea n contextul unei PH cronice, secundar toxicitii medicamentoase sau
n cadrul colagenozelor cu determinare pulmonar. Un studiu recent3 care a
inclus n studiu 127 de pacieni cu biopsie pulmonar cu aspect de NSIP, a
identificat 40,15% NSIP idiopatice, 48% NSIP n cadrul colagenozelor (dintre
care jumtate n cadrul unei colagenoze nedifereniate), i 11,8% n cadrul PH
cronice. Mai multe studii susin ipoteza etiologiei autoimune a NSIP, sugernd
66 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

c NSIP ar putea fi manifestarea pulmonar a unei colagenoze nedifereniate


(undifferentiated connective tissue disease UCTD). Criteriile de definiie a
UCTD sunt: cel puin o manifestare de colagenoz, eviden serologic a
inflamaiei n absena unei infecii i absena criteriilor suficiente pentru o alt
maladie de colagen4. De asemenea, NSIP ar putea fi n unele cazuri
consecina expunerii cronice la alergeni neidentificai (PH cronic), ceea ce
sugereaz necesitatea unei anamneze foarte riguroase i a testrii unui panel
de precipitine serice. S-a sugerat c expunerea frecvent la alergeni de origine
aviar, de exemplu, poate conduce la o afectare interstiial care, odat iniiat,
i continu evoluia i dup ntreruperea expunerii.
Manifestri clinice. NSIP se manifest, ca i FPI, prin dispnee de efort
accentuat progresiv pe parcursul a 6-8 luni i tuse seac. Se mai pot ntlni:
febr, artralgii, fenomene Raynaud, degete hipocratice, mialgii sau rash-uri
cutanate. Cel mai frecvent afectate sunt femeile nefumtoare n a 6-a decad
de via.
Anatomie patologic. Aspectul caracteristic NSIP const n grade
variate de inflamaie interstiial i fibroz cu aparen uniform.
Se descriu dou tipuri histologice de NSIP: celular i fibrozant.
Tipul celular se caracterizeaz prin infiltrate inflamatorii cronice uoare i
moderate cu foarte puin fibroz.
Tipul fibrozant al NSIP const n ngroare interstiial prin fibroz
uniform, de aceeai vrst, respectnd de obicei arhitectura alveolar,
asociind grade variate de inflamaie celular.
De obicei nu se ntlnete modificarea de tip fagure de miere, dei pot
aprea broniectazii de traciune. Acestea pot fi difereniate de aspectul fagure
de miere prin aceea c nu au esut fibros cicatriceal abundent n jurul
bronhiolelor, iar arhitectura pulmonar este conservat. Broniolectaziile de
traciune sunt prezente mai ales n tipul histologic NSIP fibrotic. Modificri de
tip broniolita obliterant apar la mai puin de 20%.
Modificri imagistice. Cele mai frecvente leziuni sunt de tip sticl
mat. Aproximativ 75% din pacieni prezint i modificri de tip reticular i
broniolectazii de traciune.
Distribuia leziunilor este difuz, predominant n lobii inferiori, cu semne
de reducere a volumului acestora. Un aspect considerat caracteristic este
cruarea spaiului imediat subpleural, care poate fi util pentru diferenierea de
FPI. Aspectul de fagure de miere se ntlnete la o minoritate de cazuri la
prezentare (<5%) dar se poate extinde n cursul evoluiei1,5. Procesele de
condensare, dac sunt prezente, sugereaz o component de pneumonit n
organizare i poate sugera o colagenoz cu afectare pulmonar (fig. 23)6.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 67

Figura 23. Aspecte HRCT la o pacient de 58 de ani cu NSIP

LBA poate pune n eviden o alveolit limfocitar la aproximativ


jumtate din cazuri, fr nici o specificitate.
Testele funcionale pulmonare evideniaz de regul un sindrom
restrictiv adevrat (cu scderea CV i CPT) i alterarea difuziunii alveolo-
capilare7.
Pacienii prezint desaturare la efort i la testul de mers 6 minute i n
evoluie pot dezvolta hipoxemie de repaus.
Diagnosticul diferenial al NSIP trebuie fcut cel mai adesea cu: FPI,
pneumonita de hipersensibilitate cronic, pneumonita criptogenic n
organizare dar i cu sarcoidoza cu evoluie fibrozant. Este posibil ca n cursul
evoluiei unei colagenoze, manifestarea pulmonar de tip NSIP s apar cu
luni de zile naintea semnelor clinice i modificrilor serologice caracteristice
bolii de colagen.
Diferenierea ntre NSIP i FPI este extrem de important n perspectiva
tratamentului recomandat. Tratamentul imunosupresor, benefic pentru NSIP,
poate fi duntor la pacienii cu FPI, n timp ce tratamentul antifibrotic este
deocamdat recomandat exclusiv cazurilor clare de FPI.
Evoluia poate fi lent progresiv, cu supravieuire la 5 ani de peste 80%
i la 10 ani de cca 73%7. Unele cazuri pot evolua ctre fibroz ireversibil, cu
dezvoltare de broniolectazii de traciune i fagure de miere, similar FPI.
Prognosticul este semnificativ influenat de cauza NSIP. Astfel, cel mai bun
prognostic l au pacienii cu NSIP n cadrul unei colagenoze nedefinite, urmat
de cei cu NSIP idiopatic. Pacienii cu NSIP n cadrul unei PH cronice au
prognosticul cel mai prost, cu o supravieuire la 5 ani de 41.9%3.
68 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Tratament
Pacienii cu NSIP rspund de obicei bine la terapia imunosupresoare,
alimentnd opiniile n favoarea etiologiei autoimune a NSIP.
Tratamentul poate consta exclusiv n corticosteroizi orali (prednison) n
doz medie sau mare (30-60 mg/zi, dar au fost citate doze de pn la 260
mg/zi). La pacienii care nu rspund la monoterapia cu prednison se poate
asocia un imunosupresor (ciclofosfamida sau azatioprin) continuu sau n puls-
terapie, ceea ce permite scderea dozei cronice de prednison la 10 mg/zi.
Durata tratamentului nu este definit, se poate discuta de un tratament pe toat
viaa1.
Pacienii care dezvolt hipoxemie necesit oxigenoterapie de lung
durat la domiciliu.
Pacienii pot beneficia de reabilitare respiratorie, care le poate
mbuntii tolerana la efort.
Pacienii cu NSIP fibrotic cu degradare progresiv au indicaie de
transplant pulmonar.
Monitorizarea pe termen lung se bazeaz pe evoluia simptomelor i a
probelor funcionale, n special a DLCO.

Bibliografie
1. Travis WD, Hunninghake G, King TE Jr, Lynch DA, Colby TV, Galvin JR, Brown KK, Chung
MP, Cordier J-F, du Bois RM, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: report of an
American Thoracic Society project. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:13381347
2. Du Bois R, King TE. Challenges in pulmonary fibrosis: The NSIP/UIP debate. Thorax 2007
Nov; 62(11): 1008-1012
3. Nunes H, Schubel K, Piver D et al. Nonspecific interstitial pneumonia: survival is influenced
by the underlying cause. Eur Respir J 2015; 45: 746755
4. Kinder BW, Collard HR, Koth L, Daikh DI, Wolters PJ, Elicker B, Jones KD, King TE.
Idiopathic Nonspecific Interstitial Pneumonia: Lung Manifestation of Undifferentiated
Connective Tissue Disease?Am J Respir Crit Care Med. 2007 Oct 1; 176(7): 691697.
5. Kim EY, Lee KS, Chung MP, Kwon OJ, Kim TS, Hwang JH. Nonspecific interstitial
pneumonia with fibrosis: serial high- resolution CT findings with functional correlation. AJR
Am J Roentgenol 1999;173:949953.
6. Akira M, Inoue Y, Arai T, Okuma T, Kawata Y. Long-term follow-up high-resolution CT findings
in non-specific interstitial pneumonia. Thorax 2011;66:6165.
7. ParkIN,JegalY,KimDS,DoKH,YooB,ShimTS,LimCM,LeeSD,Koh Y, Kim WS, et al. Clinical
course and lung function change of idiopathic nonspecific interstitial pneumonia. Eur Respir
J 2009;33:6876.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 69

PNEUMOPATIA INTERSTIIAL
DESCUAMATIV (DIP)
Ariadna Petronela Fildan, Elena Dante

Definiie.Pneumopatia interstiial descuamativ (DIP) este una din cele


mai rare PII caracterizat prin acumularea masiv de macrofage n spaiile
alveolare, nsoit de inflamaie interstiial. A fost descris pentru prima oar
de Liebow n anul 19651, ca o proliferare i descuamare masiv a celulelor
alveolare, ulterior realiznd faptul c celulele alveolare descuamative erau de
fapt predominant macrofage2. A fost recomandat redenumirea bolii n
pneumopatie macrofagic alveolar, cu toate acestea, denumirea iniial a fost
pstrat.
Epidemiologie. Etiologie. DIP poate afecta toate grupele de vrst3, i
este cea mai comun form de pneumopatie interstiial idiopatic a copilului4.
Se ntlnete mai des la brbai de vrsta medie, majoritatea fumtori. Alturi
de RB-ILD, DIP face parte din grupa PID idiopatice asociate cu fumatul, acesta
constituind principalul factor etiologic, ns au fost descrise cazuri de DIP la
pacieni cu infecii virale (HIV), boli autoimune sau leucemii3,5.
Manifestrile clinice sunt similare cu cele ntlnite n toate formele de
PII, cu dispnee progresiv de efort, tuse seac, raluri crepitante, hipocratismul
digital fiind prezent ntr-un sfert din cazuri.
Funcional, este prezent o disfuncie de tip restrictiv.
Patternul imagistic (HRCT) const n opaciti de tip sticl mat
bilaterale, predominant la nivelul cmpurilor pulmonare inferioare, periferic, dar
care pot s cuprind i zonele superioar i medie a plmnilor. n 60-80% din
cazuri pot fi observate ngrori ale septurilor intralobulare, n special
subpleural i bazal. Broniectaziile de traciune sau aspectul de fagure de
miere sunt mai puin frecvente (25-30% din cazuri)7.
Patternul histopatologic al DIP a rmas neschimbat de la descrierea
sa, n urm cu mai mult de 40 de ani2, constnd ntr-o acumulare alveolar
difuz de macrofage pigmentate, cu aspect granular i ngroare interstiial
moderat, aspect ce trebuie difereniat de reacia DIP-like, care poate fi
suprapus peste alte patternuri de pneumopatii interstiiale (ex. UIP, NSIP), dar
care apare cu distribuie focal2,3. n anumite cazuri de DIP, acumularea
macrofagelor poate avea o dispoziie predominant peribronhiolar, similar
celei ntlnit n RB-ILD, singura diferen fiind distribuia mai difuz a leziunilor
n DIP.
70 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Datorit asocierii cu fumatul i overlap-ul histologic, RB, RB-ILD i DIP


pot fi considerate grade diferite ale reaciei parenchimului pulmonar i cilor
aeriene mici la fumul de igar6.
Bronhoscopic, aspectul este nespecific, n lichidul de lavaj
bronhioloalveolar pot fi observate macrofage pigmentate brun i limfocitoz8.
Biopsia pulmonar transbronic nu este indicat pentru diagnostic,
deoarece s-a dovedit a nu avea valoare discriminativ fa de alte PII (FPI,
NSIP).
Diagnosticul este dat de biopsia pulmonar chirurgical, care
demonstreaz prezena patternului histologic de DIP.
Evoluia este favorabil sub tratament, cu prognostic favorabil, cu
supravieuire de 70% la 9 ani. Au fost raportate cazuri de rezoluie spontan,
ns, cel mai probabil, erau cazuri de RB-ILD ncadrate greit ca i DIP3,9.
Tratamentul se adreseaz n primul rnd factorului etiologic, de aceea
primul pas este abandonul fumatului. Corticosteroizii reprezint medicaia de
elecie, ns se pare c doar jumtate dintre pacienii tratai i-au mbuntit
funcia respiratorie, majoritatea (63%) rmn stabili9. Se recomand prednison
oral 1mg/kgc/zi, timp de 2-3 luni, cu scdere progresiv, n funcie de rspunsul
clinic funcional i imagistic, durata tratamentului nefiind stabilit cu
exactitate8,9. Transplantul pulmonar poate fi o alternativ, n caz de progresie
a bolii sub corticosteroizi3.

Bibliografie
1. Liebow A, Steer A, Billingsley JG Desquamative interstitial pneumonia. Am J Med 1965;
39,369-404.
2. Desai S, Ryan S, Colby T Smoking-related interstitial lung diseases histopathological and
imaging perspectives. Clin Radiol 2003;58,259-268.
3. Lynch D High-resolution CT of idiopathic interstitial pneumonias. Radiol Clin North Am
2002;39,1153-1170.
4. Elkin S, Nicholson A, du Bois RM Desquamative interstitial pneumonia and respiratory
bronchiolitis-associated interstitial lung disease. Semin Respir Crit Care Med 2001;22,387-
397.
5. Ryu J, Myers J, et al Desquamative Interstitial Pneumonia and Respiratory Bronchiolitis-
Associated Interstitial Lung Disease. Chest 2005; 127(1):178-184.
6. Costabel U, duBois RM, Egan JJ (eds) Diffuse Parenchymal Lung Disease. Prog Respir
Res. Basel, Karger 2007, vol 36, pp177-179.
7. Tomassetti S, Cavazza A, Colby TV et al. Transbronchial biopsy is useful in predicting UIP
Pattern.Respiratory Research 2012, 13:96.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 71

PNEUMONITA N ORGANIZARE
Ionela Belaconi

Definiie. Pneumonita n organizare este o pneumopatie interstiial


difuz ce afecteaz bronhiolele distale i respiratorii, ductele alveolare i pereii
alveolelor, printr-un proces proliferativ i inflamator. Exist o form criptogenic
(idiopatic) i una secundar unor boli infecioase sau neinfecioase. Termenul
folosit iniial de broniolit obliterant cu pneumonie n organizare (BOOP) a
fost nlocuit deoarece ducea la confuzii cu broniolita obliterant.
Epidemiologie. Pneumonita n organizare reprezint ntre 2-10% din
bolile interstiiale, mai mult de jumtate din cazuri fiind idiopatice. Exist o
inciden similar la femei i brbai, debutul bolii fiind n a asea decad, cu o
vrst medie de 58 ani1. Formele secundare pot aprea n cadrul unor infecii,
utilizrii unor medicamente, postradioterapie, n cadrul unor boli de esut
conjunctiv. n cazul pneumonitei n organizare criptogenic (COP) etiologia nu
este cunoscut.
Ne vom ocupa n continuare de descrierea formei criptogenice de boal.
Manifestrile clinice ale bolii sunt nespecifice i sunt frecvent similare
cu cele ale unei boli infecioase cu febr, malez, tuse seac i uneori dispnee.
Uneori pacienii pot asocia scdere ponderal.
La examenul fizic pulmonar se deceleaz raluri crepitante la nivelul
leziunilor.
Funcional frecvent se evideniaz un sindrom restrictiv, cu scdere
uoar a factorului de transfer prin membrana alveolo-capilar. Sindromul
obstructiv poate aprea la pacienii fumtori care asociaz i boal pulmonar
cronic obstructiv.
Biologic poate asocia leucocitoz cu neutrofilie i sindrom inflamator cu
viteza de sedimentare a hematiilor i Proteina C reactiv crescute.
Imagistic se deceleaz frecvent multiple condensri pulmonare, de
obicei bilaterale, cu dispoziie subpleural i n zonele inferioare pulmonare, ce
pot asocia bronhogram aeric. Uneori condensarea poate fi solitar (5-20%
din cazuri)2. Tomografia computerizat evideniaz frecvent o extensie mai
mare a leziunilor dect este bnuit pe imaginea radiologic, cu aceast
dispoziie multifocal (fig. 24). Uneori opacitile pot avea un caracter migrator,
cu dispariia unora i apariia altora n alte locuri, nainte de tratament sau cnd
apar recderi. Aceste condensri pot asocia frecvent leziuni n sticl mat, mai
rar opaciti inelare (semnul haloului inversat), forme difuz-infiltrative, revrsat
pleural minim. Uneori boala poate progresa spre fibroz pulmonar
ireversibil3.
72 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Figura 24. HRCT la o pacient de 48 de ani cu COP: A: zone de condensare cu bronhogram


aeric. B: opacitate inelar (semnul haloului inversat)

Bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar deceleaz tipic o alveolit


mixt cu limfocitoz (20-40%), macrofage vacuolizate (20%), neutrofilie (10%),
eozinofilie (5%) i mastocite crescute (2%)1. Este indicat n practic toate
cazurile. Este o metod util de excludere a unui proces infecios i pentru a
diferenia de alte entiti cu aspect similar.
Biopsia pulmonar. n cazul n care nu avem un diagnostic cert, este
necesar confirmarea histopatologic. Aceasta se poate face fie prin biopsie
transbronic, transtoracic sau biopsie pulmonar clasic.
Histopatologic se deceleaz esut de granulaie proliferat excesiv ce
conine celule inflamatorii i fibroblati ntr-o reea mucopolizaharidic, situate
la nivelul alveolelor, ducturilor alveolare i bronhiolelor4. Leziunile sunt de
obicei de aceeai vrst.
Diagnosticul diferenial se face cu infeciile, neoplaziile (carcinomul
bronhiolo-alveolar, limfomul pulmonar, metastazele pulmonare), granulo-
matoza cu poliangeit, pneumoniile eozinofilice etc4.
Tratamentul standard n pneumonita n organizare este cu corticosteroid
oral. Sub tratament remisiunea bolii este de obicei rapid, n zile-sptmni.
Uneori apare rezoluia spontan a leziunilor. Se recomand doze de
0.75mg/kgc/zi de prednison oral pentru 2-4 sptmni, cu scdere progresiv
a dozelor. Uneori, n cazurile severe, se poate administra parenteral (metil-
prednisolon 125250 mg la 6 ore, pentru 3-5 zile), ulterior continundu-se per
os. Durata tratamentului administrat depinde de extensia leziunilor i de
rspunsul la tratament, de obicei dozele de corticosteroid oral se scad
progresiv i se opresc n 3-6 luni1. Frecvent pot aprea recderi ale boli, care
necesit tratament agresiv i precoce.
Dac pacientul nu rspunde la tratament corticoterapia se poate asocia
cu ageni citotoxici ca ciclofosfamida sau azatioprina. Exist studii despre rolul
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 73

macrolidelor ca ageni antiinflamatori n tratamentul pneumonitei n organizare


(eritromicin, azitromicin, claritromicin) dar cu un rspuns inconstant i mult
mai lent dect al corticoterapiei.
Prognosticul este de obicei excelent, cu ameliorare clinic i imagistic
rapid sub tratament. Pot rmne mici sechele fibroase pulmonare. Pot aprea
ns frecvent recderi ale bolii, mai ales n primul an. Iniierea tardiv a
tratamentului poate fi un factor asociat cu apariia recderilor4.

Bibliografie
1. King TE, Organizing Pneumonia, Chapter 33, Schwartz M, King T. Interstitial lung disease.
Fifth edition, 2011
2. Maffessanti M, Dalpiaz G. Diffuse lung diseases: clinical features, pathology, HRCT, 2006.
3. Elicker BM, Webb WR. Fundamentals of High-Resolution Lung CT Common Findings,
Common Patterns, Common Diseases and Differential Diagnosis, 2013
4. Lazor R. Organizing Pneumonia. Cottin V et al, Orphan Lung Diseases: A clinical Guide to
Rare Disese, DOI 10.1007/978-1-4471-2401-6_24, Springer-Verlag 2015

BRONIOLITA RESPIRATORIE
ASOCIAT PNEUMOPATIEI
INTERSTIIALE DIFUZE (RB-ILD)
Elena Dante, Ariadna Petronela Fildan

Definiie. RB-ILD este o boal inflamatorie pulmonar care apare


exclusiv la marii fumtori (peste 20-30 pachete/ani), care asociaz leziuni de
broniolit respiratorie la pacieni cu semne clinice de pneumopatie
interstiial1,2.
Mult mai rar dect broniolita respiratorie, RB-ILD este ncadrat n
grupa pneumopatiilor interstiiale de cauz necunoscut legate de fumat,
alturi de pneumonita descuamativ cronic (DIP). Sunt autori care consider
c cele 3 afeciuni RB, RB-ILD, DIP reprezint diferite stadii de severitate ale
aceleiai boli2,4.
Afeciunea este diagnosticat n general dup 40 de ani, nu are
predilecie clar ctre brbai sau femei, are o inciden variabil de pn la
9,5% din toate cauzele de PID i are un prognostic mai bun dect restul
formelor de PID3.
Diagnosticul pozitiv se susine pe criterii clinice, histopatologice i
imagistice, n urma consultului multidisciplinar, astfel:
- istoric de fumtor (exfumtor recent) prezent,
74 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

- manifestri clinice nespecifice cu debut insidios i evoluie cronic,


fiind reprezentate de tuse cronic, dispnee progresiv de efort, uneori
wheezing. Examenul clinic pulmonar poate evidenia crepitante bazale.
Hipocratismul digital este rar ntlnit.
- Explorarea funcional respiratorie combin tulburrile specifice
celor 2 componente ale RB-ILD: asocierea dintre disfuncia ventilatorie
de tip obstructiv, secundar inflamaiei bronice specifice expunerii la
fum de igar, i cea de tip restrictiv determinat de afectarea
interstiial. DLCO este sczut uor sau moderat1.
- Radiografia toracic poate avea un aspect normal sau pot aprea
opaciti miconodulare sau reticulomicronodulare bilaterale.
- Leziunile caracteristice dar nespecifice pe HRCT sunt reprezentate de
ngroarea septurilor intralobulare (90%), micronoduli centrilobulari
(70%), zone de sticl mat de dimensiuni diferite (existente i la
pacieni asimptomatici doar cu RB, 65%) dar i emfizem centrilobular
(57%) i zone de air trapping la nivelul lobilor superiori2,4,5 (fig. 25).
- LBA este nespecific i pstreaz patternul fumtorului sntos cu
creterea numrului absolut de celule i a procentului de macrofage n
citologie. Are indicaie pentru susinerea diagnosticului diferenial, cu
excluderea altor cauze de PID sau boli pulmonare, n special cele
legate de fumat7.
- Examenul histopatologic al biopsiei pulmonare efectuat prin VATS
sau toracotomie minim exploratorie evideniaz: acumulri de
macrofage cu pigmeni maronii inclui (smokers macrophages), att
n bronhiolele respiratorii de ordin I i II, ct i n spaiul periobronhiolar
i perialveolar, n asociere cu inflamaie cronic minim bronhiolar,
infiltrate limfocitare i histiocitare n submucos i fibroz perialveolar
i peribronhiolar, care determin distorsiuni ale arhitecturii locale i
emfizem centrolobular. Inflamaia i fibroza, care se extind de la
regiunea peribronhiolar la spaiile perialveolare, difereniaz RB-ILD
de RB2,7,8. Aspectul histopatologic, dei necesit coroborare cu datele
clinice, funcionale i HRCT, ajut la separarea de RB i DIP. Biopsia
transbronic nu este indicat, fragmentul de esut pulmonar fiind
insuficient. Poate ajuta la excluderea sarcoidozei sau pneumonitei de
hipersensibilitate9.
Diagnosticul diferenial al RB-ILD trebuie efectuat cu entitile de PID
care au simptome i patogenie similar, distincia pe criterii HP fiind neclar: DIP,
RB, RB-ILD emfizemul centrilobular. Macrofagele ncrcate cu hemosiderin
difereniaz RB-ILD de o hemoragie alveolar. Absena aspectului de fagure de
miere difereniaz RB-ILD de FPI, iar absena chistelor la nivelul lobilor superiori
de o histiocitoz cu celule Langerhans la un pacient fumtor1,2.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 75

Prognosticul RB-ILD este bun, cu evoluie benign a simptomatologiei


dac pacienii ntrerup fumatul, chiar dac unii pacieni necesit corticoterapie.
Tratamentul. ntreruperea fumatului conduce n marea majoritate a
cazurilor la remisiunea simptomelor, regresia leziunilor imagistice i corectarea
tulburrilor gazometrice, inclusiv a DLCO. Adiional se poate indica vaccinare
antigripal i antipneumococic, reabilitare pulmonar.
Dac sunt ntrunite criteriile pentru BPOC se adaug tratament inhalator
bronhodilatator cu durat lung de aciune cu/fr corticoid inhalator conform
ghidului GOLD. Rar, n formele avansate sau progresive se poate apela la
tratament glucocorticoid sistemic (cu evaluare la 3 luni) sau imunosupresor i
oxigenoterapie de lung durat la domiciliu2,7,9.

Figura 25 a i b. Modificri HRCT la un pacient cu RB-ILD

Bibliografie
1. Harold R Collard. Other entities of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Costabel U. Diffuse
Parenchymal Lung Disease. Prog Respir Res Basel, Karger, 2007, vol 36, 250-263
2. Alicja Sieminska and Kuziemski Respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease Orphanet
Journal of Rare Diseases 2014, 9:106
3. Theegarten D, Mller HM, Bonella F, Wohlschlaeger J, Costabel U: Diagnostic approach to
interstitial pneumonias in a single centre: report on 88 cases. Diagn Pathol 2012, 7:160171.
4. Heyneman LE, Ward S, Lynch DA, Remy-Jardin M, Jonkoh T, Mller NL: Respiratory
bronchiolitis, respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, and desquamative
interstitial pneumonia: different entities or part of the spectrum of the same disease process.
Am J Roentgenol 1999, 173:161722.
5. Park JS, Brown KK, Tuder RM, Hale VA, King TE Jr, Lynch DA: Respiratory bronchiolitis-
associated interstitial lung disease: radiologic features with clinical and pathologic correlation.
J Comput Assist Tomogr 2002, 26:1320.
6. D Mavridou, D Laws. Respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease (RB-ILD): a
case of an acute presentation Thorax 2004;59:910911. doi: 10.1136/thx.2003.011080
7. Talmadge E King, Jr, MD Respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease
76 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

8. Athol U. Wells, M.D., Andrew G. Nicholson, D.M.Respiratory Bronchiolitis Associated


Interstitial Lung Disease Semin Respir Crit Care Med. 2003;24(5)
9. Mavridou D, Laws D: Respiratory bronchioloitis associated interstitial lung
disease (RB-ILD): a case of an acute presentation. Thorax 2004, 59:910911.
10. Portnoy J, Veraldi KL, Schwarz MI, Cool CD, Curran-Everett D, Cherniack RM, King TE Jr,
Brown KK: Respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease: long-term outcome. Chest 2007,
131:664671.

SARCOIDOZA
Diana Ioni

Definiie. Boal de cauz necunoscut, caracterizat prin prezena de


granuloame necazeificate i inflamaie limfocitar Th1 CD4+. Afecteaz
predominant plmnii i ganglionii limfatici intratoracici, dar orice organ/sistem
poate fi implicat; evoluia este favorabil n majoritatea cazurilor, dar boala
poate evolua cu recidive, cronicizare sau progresie ireversibil.
Epidemiologie. Exist zone ale globului i populaii afectate mai frecvent
ex. Scandinavia (64 de cazuri la 100.000 de locuitori) sau populaia afro-
american din SUA1. n Romnia este dificil de estimat prevalena sarcoidozei
avnd n vedere tipul de raportare a cazurilor i dificultile de diagnostic, mai
ales n cazul formelor extrapulmonare.
Etiologie i imunopatologie. Nu se cunoate cauza sarcoidozei, dei
au fost cercetai muli factori infecioi sau de mediu. Rspunsul imunologic
anormal din sarcoidoz poate fi declanat de cauze diverse (uneori multiple) n
prezena unui teren genetic susceptibil, care determin un rspuns inflamator
de tip sarcoidic. Acesta se poate remite spontan, poate recidiva sau se poate
perpetua, cu evoluie spre fibroz i insuficiena organelor afectate.
Manifestri clinice. Pot fi foarte diferite n funcie de tipul de debut i de
extensia leziunilor.
Exist pacieni asimptomatici la care se descoper modificri radiologice
la un control de rutin (pn la 30% n unele serii de pacieni).
Majoritatea pacienilor sunt simptomatici, cu debut acut sau insidios
simptome respiratorii (tuse, dispnee de efort, constricie toracic), generale
(febr, astenie, scdere ponderal) sau extrapulmonare.
Orice organ sau sistem poate fi afectat de sarcoidoz, fie determinnd
simptome / semne, fie silenios, cu descoperirea inflamaiei granulomatoase la
biopsii sau necropsie.
Plmnii i ganglionii mediastinali sunt implicai n peste 90% din cazuri,
celelalte organe fiind afectate n proporie mai mic, iar unele foarte rar.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 77

Leziunile cutanate pot fi papule sau plci eritematoase; lupus pernio


plci albstrui indurate la nivelul feei sau urechilor, este rar la caucazieni.
Eritemul nodos noduli eritematoi subcutanai, n general pe gambe, este o
inflamaie a esutului adipos subcutanat, fr aspectul histologic tipic
granulomatos al sarcoidozei.
Sarcoidoza cardiac apare la 25% din cazuri la necropsie, dar clinic este
evident n 5% i are manifestri nespecifice tulburri de ritm, de conducere
sau cardiomiopatie restrictiv.
La fel, sarcoidoza neurologic (3-10% din cazurile din literatur) se
nsoete de afectare de nervi cranieni sau periferici, sau de mase
intracraniene compresive (ex: mas hipofizar cu diabet insipid, nevrit optic),
fr a avea vreun caracter specific.
Adenopatiile pot fi periferice sau intra-abdominale.
Splenomegalia poate determina pancitopenie (ca i afectarea
granulomatoas a mduvei osoase).
Afectarea hepatic se ntlnete la mai mult de jumtate dintre pacieni
la biopsie/necropsie, dar este evident clinic mult mai rar.
Afectarea renal se ntlnete la o treime dintre pacieni nefrita
granulomatoas, nefrocalcinoza sau nefrolitiaza date de creterea excreiei de
calciu.
Afectarea ocular poate fi intens simptomatic (uveit anterioar sau
posterioar, conjuctivit, sclerit), dar poate fi i asimptomatic, cu risc de
orbire (retinit).
De reinut o asociere clinic specific sarcoidozei: sindromul Lfgren, cu
debut acut cu semne generale (febr, astenie important, scdere ponderal),
adenopatii hilare bilaterale radiologic (eventual i infiltraie interstiial
pulmonar), artrit / artralgii (n special ale gleznelor) sau uveit acut. Nu
necesit confirmare bioptic i are prognostic excelent (remisiune spontan) la
majoritatea pacienilor.
Prezena simptomelor la mai mult de doi ani de la diagnostic definete
sarcoidoza cronic. Este important s fie difereniate alte cauze care s explice
dispneea sau tusea, pentru a evita tratamentele inutile: insuficiena cardiac
(chiar n absena sarcoidozei cardiace), creterea ponderal, pierderea
condiiei fizice, rinita cronic, refluxul gastro-esofagian, anxietatea.

Investigaii
Radiografia pulmonar. Aspectul radiologic nu se coreleaz perfect cu
manifestrile clinice sau cu afectarea funcional respiratorie, dar are
semnificaie prognostic.
Tipurile radiologice nu reprezint o stadializare n sensul obinuit al
cuvntului nu se trece obligatoriu din stadiul I ctre II, apoi III i IV.
78 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

- Tipul / stadiul I: adenopatii hilare bilaterale i mediastinale cel mai bun


prognostic, remisiune spontan n 85% din cazuri n 2 ani.
- Tipul / stadiul II: adenopatii hilare bilaterale i mediastinale plus afectare
interstiial pulmonar remisiune spontan n 50% din cazuri n 2 ani (fig. 26)
- Tipul / stadiul III: afectare interstiial pulmonar anse mici de
remisiune spontan, 30% ameliorare semnificativ sub corticoterapie (fig. 27)
- Tipul / stadiul IV: modificri fibrotice la nivelul interstiiului pulmonar
- Tipul 0: fr modificri radiologice pulmonare sau mediastinale
(sarcoidoz extrapulmonar).

Figura 26. Sarcoidoz tip II: adenopatii Figura 27. Sarcoidoz tip III: afectare inter-
mediastinale i infiltraie nodular peri- stiial fr adenopatii
bronhovascular difuz

Alte investigaii imagistice


HRCT cu substan de contrast i.v.: la nivel toracic identific
adenopatiile mediastinale, hilare i/sau afectarea interstiial difuz; aspectul
tipic este de micronoduli peribronho-vascular, eventual cu predominan n
zonele pulmonare superioare. Prezena de leziuni de tip sticl mat este
asociat cu rspunsul mai bun la tratament. Uneori se evideniaz leziuni
fibrotice ireversibile, cu distorsiuni bronice, broniectazii de traciune, eventual
micetoame.
CT abdominal deceleaz afectarea hepatic, splenic, renal,
adenopatiile abdominale. Ecografia abdominal poate furniza repere mai uor
de evaluat n perioada de monitorizare.
RMN de elecie pentru evaluarea afectrii cardiace (defecte fixe
nesegmentare, aspect nespecific) i neurologice (mase cerebrale, afectare de
nervi cranieni sau periferici); nu exist un algoritm de evaluare, de efectuat n
prezena simptomelor i la recomandarea cardiologului sau neurologului.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 79

PET-scan CT i scintigrafia cu Galiu nu au indicaie ferm; deceleaz


ariile de inflamaie activ, dar aspectul este nespecific; nu detecteaz leziunile
cardiace sau cerebrale mai bine dect RMN.
Bronhoscopia: Aspectul endoscopic macroscopic este normal la
majoritatea pacienilor; uneori se observ granulaii ale mucoasei bronice,
date de prezena inflamaiei granulomatoase.
Bronhoscopia poate contribui la diagnostic prin efectuarea lavajului
bronho-alveolar (LBA) sau a biopsiilor din leziunile mucoasei bronice sau
transbronice (din adenopatiile mediastinale sau pulmonare).
Lavajul bronho-alveolar arat alveolit limfocitar (numr mare de celule,
predominan limfocitar), tiparea limfocitar decelnd creterea raportului
CD4/CD8; valoarea > 3,5 este considerat sugestiv pentru sarcoidoz. La
pacienii cu sindrom Lfgren valorile pot fi foarte mari (chiar 30), iar la cei cu
sarcoidoz cu evoluie ndelungat CD4/CD8 poate avea valori sczute.
Bronhoscopia nu este obligatorie dac diagnosticul a fost stabilit cert prin
alte mijloace.

Explorarea funcional respiratorie


Spirometria poate avea valori normale, sau poate arta restricie,
obstrucie sau modificri mixte; obstrucia se poate datora leziunilor sarcoide
ale mucoasei bronice, distorsiunilor fibroase, compresiunii extrinseci date de
adenopatiile voluminoase sau hiper-reactivitii bronice (prezent n
sarcoidoz mai frecvent dect n populaia general).
Difuziunea alveolo-capilar este afectat la majoritatea pacienilor,
uneori nsoit de spirometrie normal (leziuni interstiiale incipiente sau
afectare predominant vascular pulmonar).
Test de mers 6 minute evaluarea distanei parcurse (poate fi sczut
datorit afectrii pulmonare sau a celei musculare periferice) i a scderii
SaO2, modificrii tensiunii arteriale, frecvenei cardiace i a scorurilor
simptomelor.
ECG i ecografie cardiac. Pot fi normale sau pot arta modificri
nespecifice; de comun acord cu medicul cardiolog se solicit investigaii
suplimentare (ex: RMN cardiac).
Examen oftalmologic. Poate depista modificri chiar la pacieni fr
simptome oculare.
Investigaii de laborator. Aspecte n general nespecifice, de cutat
semne de afectare funcional hepatic, renal, a metabolismului fosfo-calcic
(datorit creterii absorbiei intestinale de calciu de ctre vitamina D activat de
celulele granuloamelor) analize uzuale de snge i sumar de urin, n plus
calcemie i calciurie. Uneori sunt necesare i analize pentru diagnosticul
diferenial, n funcie de prezentarea clinic.
80 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Angiotensin-convertaza seric (ACS) poate avea valori crescute, fiind


secretat de celulele granuloamelor sarcoidotice. Nu are valoare diagnostic
cert, nivelul su seric fiind influenat de factori genetici (persoane sntoase
cu valori crescute, altele bolnave cu valori sczute sau normale) sau de
medicamente (tratament cu inhibitori de enzim de conversie).
Ali markeri biochimici care pot fi utili n evaluarea prognosticului i
monitorizarea evoluiei sarcoidozei sunt: Receptorul solubil IL2, neopterina i
YKL-40.

Diagnosticul sarcoidozei
Necesit decelarea inflamaiei granulomatoase n cel puin un
esut/organ, n prezena unui tablou clinic compatibil cu sarcoidoza, dup
excluderea altor posibile cauze care s explice simptomele i prezena
granuloamelor n esutul biopsiat. Este, deci, un diagnostic de excludere,
prezena granuloamelor sarcoide ntr-un esut nefiind patognomonic pentru
sarcoidoz, n absena altor elemente sugestive de diagnostic.
Biopsia trebuie efectuat din cea mai accesibil leziune: leziuni cutanate
(nu din eritemul nodos, care nu conine granuloame), adenopatii periferice, sau
prin manevre mai invazive adenopatii mediastinale prin mediastinoscopie sau
biopsie ganglionar transbronic prin EBUS, biopsie pulmonar trans-
bronic, toracoscopic sau pe torace deschis. Biopsia cardiac este greu de
efectuat, leziunile granulomatoase miocardice fiind parcelare.
Aspectul tipic pentru sarcoidoz este dat de prezena de granuloame
bine formate, fr necroz cazeoas; sunt necesare coloraii i culturi diverse
pentru a exclude alte patologii care pot fi nsoite de inflamaie granulomatoas.
Singura form de sarcoidoz n care se accept diagnosticul fr biopsie
este sindromul Lfgren.
Diagnosticul pozitiv este urmat de evaluarea extensiei bolii la nivel
pulmonar i extrapulmonar i a severitii bolii, pe baza simptomelor i a
rezultatelor investigaiilor, scopul fiind luarea deciziei de a atepta remisiunea
fr tratament sau de a iniia un tratament imunosupresor de lung durat.
Activitatea bolii nu este n sine un semn de severitate i nu necesit
neaprat tratament: una dintre cele mai active forme de sarcoidoz, sindromul
Lfgren, foarte zgomotos clinic, cu semne de inflamaie intens, are i cel mai
bun prognostic, cu remisiune spontan. n alte cazuri nu mai gsim semne
clare de activitate a bolii fr alveolit i raport CD4/CD8 crescut n LBA etc,
la pacieni cu risc funcional sau vital, eventual date de o afectare
extrapulmonar.
Activitatea merit evaluat mai ales la pacienii cu modificri fibrotice
avansate, ireversibile, la care corticoterapia sau alternativele ei nu au nici un
beneficiu!
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 81

Diagnosticul diferenial este dificil i laborios, lund n calcul


simptomele, modificrile radiologice sau prezena granuloamelor n esuturi:
l Limfoame
l Neoplasm pulmonar
l Tuberculoz
l Infecii micotice i parazitare
l Pneumonit de hipersensibilitate, post-medicamentoas i alte
pneumopatii interstiiale difuze
l Vasculite sistemice
l Reacii tisulare sarcoid-like n vecintatea esutului neoplazic (limfom,
neoplasm hepatic, pulmonar, genital) sau a granuloamelor de corp
strin
l Diagnosticul diferenial sau de asociere cu boli cardio-vasculare,
neurologice, reumatologice etc., n funcie de afectrile extra-
pulmonare.
Tratamentul sarcoidozei. Avnd n vedere potenialul mare de
remisiune spontan, la majoritatea pacienilor este de dorit urmrirea fr
tratament.
Tratamentul poate fi doar simptomatic ex. antiinflamatoare nestero-
idiene n sindromul Lfgren, chiar recidivant, sau tratamentul corticosteroid
topic al unor afectri extrapulmonare (ocular, cutanat).
Corticoterapia inhalatorie este rezervat afectrii endobronice cu tuse
persistent sau la asocierea astmului.
Tratamentul imunosupresiv pe cale general este necesar doar n cazuri
selectate: afectare semnificativ, cu risc funcional sau vital (pulmonar, cardiac,
neurologic, ocular cu risc de orbire, hipercalcemie sever, lupus pernio,
sarcoidoz renal, hepatic sau splenic cu impact funcional) prezente la
debut sau n caz de agravare n perioada de urmrire fr tratament.
Cel mai bun raport beneficiu / risc continu s l aib corticosteroizii orali;
beneficiul este evident pe termen scurt (clinic, radiologic, uneori i funcional),
dar pe termen lung acesta nu este clar; nu sunt evidene care s ateste
prevenirea cronicizrii sau a recidivelor.
Corticoterapia trebuie s fie de lung durat, ncepnd cu doze medii (n
general 30 mg/zi prednison sau echivalent) meninute 4-8 sptmni n priz
unic dimineaa dup micul dejun; scderea dozei se face apoi treptat,
ajungnd la njumtirea ei n 4-6 luni (eventual cu tratament n zile
alternante), urmnd a menine cea mai mic doz care controleaz simptomele
pn la cel puin 12 luni de la iniierea tratamentului. n unele cazuri tratamentul
nu poate fi oprit, meninndu-se doze mici permanent, eventual dup mai
multe recidive sau n caz de simptome cronice.
82 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Efectele adverse trebuie monitorizate atent, atenie la protecia resorbiei


osoase (suplimentarea calciului este interzis n prezena hipercalcemiei /
hipercalciuriei).
Medicaia alternativ sau asociat corticoterapiei are eficien mai mic
i efecte adverse semnificative, fr studii pe numr mare de pacieni care s
ateste beneficiul.
Cel mai folosit ca alternativ este metotrexatul, n special pentru
sarcoidoza cronic sau boala cutanat persistent; 10-15 mg oral o dat pe
sptmn pentru cel puin 6 luni, dac nu exist insuficien renal sau
hepatic sau bi/pancitopenie, cu monitorizare atent de laborator.
n afara tratamentului general sunt necesare gesturi terapeutice sau de
prevenie specifice fiecrei afectri extrapulmonare, de exemplu antiaritmice,
montarea unui defibrilator sau tratamentul insuficienei cardiace, sau n caz de
hipercalcemie: hidratare, evitarea expunerii la soare, adugarea hidroxi-
cloroquine la tratament.
n prezena modificrilor fibrotice pulmonare cu rsunet clinic i funcional
merit ncercat tratamentul pe cale general, cu oprirea acestuia dac nu
exist un beneficiu clinic evident; uneori modificrile sunt ireversibile, fr a
rspunde la tratament, care adaug doar efecte adverse la starea pacientului.
Aceti pacieni necesit doar tratament suportiv, prevenirea i tratamentul
complicaiilor,oxigenoterapie de lung durat i meninerea condiiei fizice
reabilitare pulmonar.
Transplantul pulmonar poate fi indicat n sarcoidoza sever cu fibroz
ireversibil, rapid progresiv n ciuda tratamentului. Exist un risc mare de
recuren a granuloamelor n esutul transplantat, fr a crete rata de rejet.
Evoluie si prognostic: Pacienii cu sarcoidoz pot avea mai multe
moduri de evoluie:
- remisiune spontan n mai mult de jumtate din cazurile de sarcoidoz
n lunile care urmeaz diagnosticului (pn la 2-5 ani);
- evoluie trenant n unele cazuri, progresiv ctre insuficiene de
organ, uneori n ciuda tratamentului corect condus;
- evoluie ondulant, cu recidive ale bolii dup perioade de stabilitate;
recidivele au de obicei aceleai caractere clinice ca n momentul
debutului.
Debutul acut este asociat n general evoluiei favorabile, pe cnd cel
insidios cu evoluia spre cronicizare.
Factori de prognostic favorabil: debutul cu sindrom Lfgren, tipul I
radiologic.
Factori de prognostic nefavorabil: rasa neagr, afectare funcional
respiratorie semnificativ la debut, tipul III radiologic, lupus pernio, uveita
cronic, hipercalcemia cronic, nefrocalcinoza, afectarea neurologic sau
cardiac, titrul crescut de receptor solubil IL2.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 83

Monitorizare: La fiecare 3 luni n primul an de la diagnostic sau pe durata


tratamentului imunosupresor, uneori mai des n funcie de evoluie i de
medicaia folosit; dup remisiune monitorizarea poate fi fcut la 6 luni sau la
un an, n funcie de evoluie.
Decizia de a trata sau ghidarea tratamentului trebuie s in cont de toate
elementele de urmrire aspectele clinice, radiografie toracic, spirometrie,
DLCO, SaO2, test de mers 6 minute, analize uzuale plus calcemie, ECG,
eventual ACS dac a avut valori crescute la diagnostic, n plus investigaiile
necesare eventualelor afectri extrapulmonare.
Tomografia computerizat poate fi repetat o dat la cteva luni pentru a
confirma evoluia leziunilor, dar repetarea bronhoscopiei LBA nu are indicaie
dac nu apar dubii de diagnostic sau manifestri noi.
Concluzii: Boal cu variabilitate clinic i evolutiv foarte mare,
sarcoidoza implic multe dificulti n diagnostic, n stabilirea necesarului
terapeutic, n diferenierea cauzelor simptomelor cronice, n cooperarea
pacienilor pentru monitorizare i eventual tratament de lung durat. Evoluia
este greu predictibil, dar remisiunea este posibil n mai mult de jumtate din
cazuri.

Bibliografie
1. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the
European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other
Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS
Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Aug;160:736-55.
2. Sarcoidoza. I. P. Stoicescu, Diana Ioni. Capitol n Pneumologie, tratat sub redacia M. A.
Bogdan. Editura Universitar Carol Davila Bucureti (cod CNCSIS 114) 2008; p275-283 (ISBN
978-973-708-283-1).
3. A concise review of pulmonary sarcoidosis. RP Baughman, DA Culver, MA Judson. Am J
Respir Crit Care Med. 2011; 183:573-581.

PNEUMONITA DE
HIPERSENSIBILITATE (PH)
Irina Strmbu

Definiie. Pneumonita de hipersensibilitate, numit i alveolit alergic


extrinsec, este un sindrom inflamator pulmonar cauzat de expunerea
repetitiv la o mare varietate de particule organice mici (sub 5 microni) capabile
s ajung n alveole, la indivizii susceptibili1. Boala poate afecta att adulii ct
i copiii.
84 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Etiologie. Factorii incriminai pot fi fungi, bacterii, proteine animale sau


ale insectelor sau compui chimici cu molecul mic (tabelul 19)2,3. PH poate
surveni secundar expunerii profesionale, domiciliare sau recreaionale.
Tabelul 19. Principalii ageni etiologici ai PH (dup 3)

Boala/situaia Antigenul Sursa


Bacterii i fungi
Plmnul de fermier Saccharopolyspora rectivirgula Fn sau gru mucegit, siloz
Plmnul de umidificator Thermoactinomyces vulgaris, Sisteme de ventilaie
Thermoactinomyces sacchari, contaminate, rezervoare
de ap
Plmnul lucrtorului T. sacchari Compost de ciuperci mucegit
cu ciuperci
Suberoz Thermoactinomyces viridis, Plut mucegit
Aspergillus fumigatus,
Penicillium frequentans,
Plmnul de detergent Enzime de Bacillus subtilis Detergeni (procesare sau
utilizare)
Plmnul lucrtorului n Aspergillus fumigatus Orz mucegit
mal
Splarea brnzei Penicillium casei, A. clavatus Brnza mucegit
Plmnul lucrtorului Alternaria spp., praf de lemn Praf de stejar, pin etc.
n lemn
Plmnul viticultorului Botrytis cinerea Mucegai pe struguri
Boala perdelei de du Phoma violacea Perdea de du mucegit
Manipularea cartofilor Thermophilic actinomycetes Mucegai pe cartofi
Prelucrarea metalelor Mycobacterium immunogenum Contaminarea lichidelor de
prelucrare a metalelor
Proteine animale
Boala cresctorului de Excremente i pene Papagali, porumbei, gini,
psri curcani
Boala cresctorului de Hrana petilor Praful hranei petilor
peti
Plmnul cojocarului Praf de blan de animale Piele, blan
Plmnul ngrijitorului de Animale de laborator/alte Urin, ser, piele, proteine
animale/veterinarului animale animale
Proteine din insecte
Plmnul morarului Grgria de gru Gru contaminat
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 85

Alte situaii posibile: manufacturieri de plastic, pictori, lucrtori n industria


electronic pot fi expui la izocianai.
Avnd n vedere situaiile foarte diverse n care poate aprea PH, este
esenial o anamnez de expunere ct mai detaliat i insistent, mai ales la
pacienii cu forme subacute i cronice la care relaia ntre expunere i
simptome nu este evident.
Manifestri clinice. PH poate avea o form acut, una subacut i una
cronic, n funcie de timpul de apariie al simptomelor1:
PH acut:
- Sindrom pseudogripal cu febr, frisoane, malez, tuse, dispnee, cefalee
- Se dezvolt n cteva ore dup expunere
- Simptomele se remit treptat dup 12 ore pn la cteva zile dup
ntreruperea expunerii
- Poate reaprea la o nou expunere
- Obiectiv: febr, tahipnee, crepitante fine difuz
PH subacut:
- Debut insidios timp de sptmni sau luni, cu tuse productiv, dispnee,
fatigabilitate
- Progreseaz ctre tuse i dispnee persistente
- Poate aprea la indivizi cu reacii acute repetate
PH cronic:
- Debut insidios, fr fenomene acute
- Dispnee progresiv, tuse, fatigabilitate, pierdere ponderal
- Obiectiv: degete hipocratice la 50%, crepitante bazale n inspir
Radiografia pulmonar. La 10% din cazuri radiografia poate fi normal.
n forma acut: micronoduli imprecis delimitai, distribuii difuz, predominant n
zonele pulmonare medii i joase. Modificrile pot disprea dup remisia
episodului. n forma subacut predomin un aspect reticulo-nodular. n forma
cronic apar modificri fibrotice progresive cu reducere a volumului pulmonar
i opacitti liniare. Se pot aduga modificri de tip emfizematos.
HRCT. n faza acut: opaciti difuze de tip sticl mat, cu distribuie fie
central, fie periferic, mai mult n lobii inferiori4. n PH subacut se descriu
micronoduli difuzi, zone de sticl mat, zone de air-trapping i modificri
discrete de fibroz. n PH cronic se observ mai multe pattern-uri: noduli
multipli centrolobulari, zone de sticl mat, zone hipertransparente i
modificri importante de fibroz, incluznd broniectazii de traciune i aspect
de fagure de miere (fig 28 i 29).
n PH cronic, aspectul HRCT poate fi dificil de difereniat de cel din FPI
sau NSIP, cu care se face diagnosticul diferenial. Trsturi n favoarea PH
sunt: perfuzia mozaicat, predominana n zonele medii i superioare, prezena
nodulilor i zonele de air-trapping.
86 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Figura 28. Aspect HRCT la un pacient de 28 Figura 29. Aspect CT la o pacienta de 58 de


de ani cu expunere la porumbei ani fr expunere dovedit, cu confirmare prin
biopsie pulmonar

Testele funcionale pulmonare. Similar celorlalte PID, n PH se


ntlnete un sindrom restrictiv cu reducerea CVF i CPT i diminuarea
factorului de transfer gazos. Pacienii desatureaz la efort i pot dezvolta
insuficien respiratorie cronic.
Lavajul bronhoalveolar poate oferi elemente importante de diagnostic.
n faza iniial se poate gsi o cretere a neutrofiliei. Ulterior, LBA tipic arat o
alveolit limfocitar, cu o proporie adesea de peste 50% limfocite, asociat cu
prezena de mastocite i plasmocite.
Identificarea subtipurilor limfocitare are utilitate controversat, cu
variabilitate n funcie de tipul de antigen i de durata expunerii. Se consider
c n PH acut i subacut raportul CD4/CD8 este specific sczut sub 1, dar n
PH cronic se poate ntlni un raport CD4/CD8 crescut, fcnd dificil
diferenierea de sarcoidoz5,6.
Biopsia pulmonar este rareori necesar, mai ales pentru PH acut,
dac anamneza de expunere poate identifica agentul incriminat. Ea devine
necesar pentru diferenierea de alte PID (NSIP, FPI, sarcoidoz stadiul IV).
Biopsia transbronic are un randament bun pentru diagnosticul
histologic7. Sediul biopsiei, att transbronic ct i chirurgical, trebuie
orientat n funcie de distribuia leziunilor la HRCT.
Aspecte histopatologice. n PH acut se fac rareori biopsii. Ele pot
evidenia o inflamaie interstiial i peribronhiolar predominant neutrofilic.
PH subacut se caracterizeaz prin pneumonit granulomatoas
bronhocentric, alctuit predominant din limfocite, asociind plasmocite i
neutrofile.
PH cronic prezint modificri fibrotice i distorsionri arhitecturale ce se
suprapun peste modificrile din faza subacut. La unele cazuri se ntlnete un
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 87

pattern UIP, cu fibroz parcelar, focare fibroblastice i fagure de miere


subpleural, aspecte care le fac imposibil de deosebit de FPI. n favoarea PH
este accentuarea bronhiolocentric a inflamaiei i prezena de granuloame
sau celule multinucleate2.
Testele serologice. Identificarea n ser a anticorpilor specifici unui
antigen (precipitine) sunt o dovad a expunerii i nu a bolii. Totui, un test
pozitiv n contextul clinic sugestiv poate susine diagnosticul. Anticorpii IgG
mpotriva proteinelor aviare pot fi un bun discriminator2. S-a propus folosirea
testelor in vitro de migrare a limfoblatilor la contactul cu antigenul incriminat,
dar aceste teste rmn s-i demonstreze utilitatea8.
Testele de provocare prin inhalare. Reexpunerea pacientului la
condiiile presupus declanatoare poate induce reapariia simptomelor,
confirmnd diagnosticul. Acest demers poate fi riscant, avnd n vedere
evoluia imprevizibil. Testele de provocare la alergeni n condiii de laborator
sunt dificile, neexistnd soluii de alergeni standardizate pentru teste1.

Criterii de diagnostic3
1. Istoric i manifestri clinice de pneumopatie interstiial difuz
2. Aspect imagistic sugestiv
3. Expunere la un agent recunoscut
4. Prezena de anticorpi (precipitine serice specifice)
5. LBA cu alveolit limfocitar
Diagnosticul PH poate fi dificil, mai ales n forma cronic, datorit
similaritilor cu alte PID. Diagnosticul se bazeaz n mare msur pe o
suspiciune clinic de expunere. Diagnosticul poate fi ntrziat de lipsa unei
anamneze insistente a pacientului i familiei sau imposibilitatea identificrii
unui antigen, ceea ce se ntmpl n aproape 40% din cazuri2. De asemenea,
i biopsia pulmonar poate duce la confuzia PH cronice cu NSIP sau FPI.

Tratament
Principala msur este evitarea expunerii la alergenul incriminat, ceea ce
poate fi n multe cazuri unica msur necesar. Uneori este dificil de realizat,
fie pentru c alergenul nu este identificat, fie pentru c evitarea lui presupune
schimbarea locului de munc sau a domiciliului. Pentru multe din expunerile
profesionale se folosesc metode de protecie (mti sau schimbri n
tehnologie i mbuntirea condiiilor de lucru) care pot reduce semnificativ
expunerea.
Tratamentul cu corticosteroizi orali este util pentru grbirea remisiunii
simptomelor i pentru tratamentul pacienilor intens simptomatici sau cu forme
severe. Se iniiaz tratament cu doze de prednison de 0,5 mg/kg, meninute
timp de 1-2 sptmni n HP acut sau 4-8 sptmni n HP subacut sau
88 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

cronic, cu reducerea progresiv a dozelor pn la doze de 10 mg/zi pn la


3-6 luni1.
Durata total a tratamentului trebuie stabilit pentru fiecare pacient n
funcie de rspunsul clinic, radiologic i funcional la tratament, ca i de
posibilitatea de ntrerupere a expunerii. Tratamentele cronice nu sunt necesare
dac expunerea este ntrerupt. n cazul lipsei de rspuns la tratament, acesta
nu trebuie prelungit. Pacienii cu PH cronic cu evoluie fibrozant nu rspund
la tratament i pot s necesite transplant pulmonar.
Tratamentul PH la copii a fost extrapolat de la cel al adulilor, cu
corticosteroizi sistemici oral sau pulsterapie cu metilprednisolon, ca i
tratamente imunosupresoare cu azatioprin sau ciclofosfamid9.
Prognostic. Este favorabil n majoritatea cazurilor, cu remisiune total
ntr-un timp variabil, care la unii pacieni poate dura ani de zile. Pacienii cu
modificri fibrotice n biopsie au prognostic mai prost. O mic parte din PH
cronice pot evolua cu fibroz progresiv, fr rspuns la tratament, similar FPI
sau NSIP fibrotic.
Prognosticul este diferit i n funcie de tipul de expunere. Astfel,
plmnul de fermier se remite aproape complet, cu persistena unui sindrom
obstructiv asociat cu semne de emfizem pe HRCT. Plmnul cresctorului de
psri are un prognostic mai prost i poate evolua i dup ndeprtarea sursei
de antigene10.
Modificrile HRCT pot fi utile pentru evaluarea prognosticului: prezena
semnelor de fibroz se asociaz cu o mortalitate mai mare. De asemenea,
pacienii n vrst, cei cu desaturare la testul de mers 6 minute i cu fenomene
de air-trapping pe CT au prognostic mai prost11.

Bibliografie
1. Selman M. Hypersensitivity pneumonitis. In: Interstitial lung disease, 5th ed. Schwarz M, and
King TE Jr, editors. Shelton, CT: Peoples Medical Publishing House-USA; 2011. pp.
597625
2. Selman M, Pardo A, King TE Jr. Hypersensitivity pneumonitis: insights in diagnosis and
pathobiology. 2012 Aug 15;186(4):314-24.
3. Richerson HB, Leonard Bernstein IL, Fink JN, et al. Guidelines for the clinical evaluation of
hypersensitivity pneumonitis. Report of the Subcommittee on Hypersensitivity Pneumonitis.
1989 Nov;84(5 Pt 2):839-44.
4. Silva CI, Churg A, Mller NL. Hypersensitivity pneumonitis: spectrum of high-resolution CT
and pathologic findings. AJR Am J Roentgenol. 2007 Feb. 188(2):334-44.
5. DIppolito R, Chetta A, Foresi A, et al. Induced sputum and bronchoalveolar lavage from
patients with hypersensitivity pneumonitis. Respir Med. 2004 Oct. 98(10):977-83.
6. Semenzato G, Bjermer L, Costabel U, Haslam PL, Olivieri D. Clinical guidelines and
indications for bronchoalveolar lavage (BAL): extrinsic allergic alveolitis. Eur Respir J. 1990
Sep. 3(8):945-6, 961-9
7. Lacasse Y, Fraser RS, Fournier M, Cormier Y. Diagnostic accuracy of transbronchial biopsy
in acute farmers lung disease. Chest 1997; 112:14591465
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 89

8. McSharry C, Dye GM, Ismail T, Anderson K, Spiers EM, Boyd G. Quantifying serum antibody
in bird fanciers hypersensitivity pneumonitis. BMC Pulm Med 2006;6:16
9. Buchvald F, Petersen BL, Damgaard K, Deterding R, Langston C, Fan LL, Deutsch GH,
Dishop MK, Kristensen LA, Nielsen KG. Frequency, treatment, and functional outcome in
children with hypersensitivity pneumonitis. Pediatr Pulmonol 2011;46:10981107.
10. Morell F, Roger A, Reyes L, Cruz MJ, Murio C, Munoz X. Bird fanciers lung: a series of 86
patients.Medicine (Baltimore). 2008 Mar. 87(2):110-30
11. Lima MS, Coletta EN, Ferreira RG, et al. Subacute and chronic hypersensitivity pneumonitis:
histopathological patterns and survival. Respir Med. 2009 Apr. 103(4):508-15.

PID INDUS MEDICAMENTOS


Irina Strmbu

Medicamentele pot induce afectri pulmonare de intensitate variabil, de


la simple infiltrate pn la injurie pulmonar acut. Afectarea pulmonar indus
de medicamente poate fi suspectat dac pacientul este expus la medicament,
dezvolt semne i simptome respiratorii noi i dac simptomele se remit dup
ntreruperea medicamentului1,2. Cea mai bun dovad a relaiei cauzale ntre
medicament i afectarea interstiial ar fi reapariia simptomelor la reluarea
tratamentului incriminat, dar acest demers este riscant i nu este etic.
Diagnosticul reaciei adverse medicamentoase poate fi dificil att datorit
polimorfismului reaciilor la medicamente, ct i datorit faptului c pacientul
deja sufer de o maladie pentru care primete tratament, iar noile simptome pot
fi puse pe seama agravrii condiiei iniiale (ex: insuficien cardiac sau artrit
reumatoid).
Etiologie. Sunt peste 600 de medicamente care au fost incriminate n
reacii adverse pulmonare. Cele mai cunoscute medicamente incriminate sunt:
amiodarona, citostaticele (busulfan, ciclofosfamid, metotrexat), inhibitorii de
enzim de conversie, aspirina, srurile de aur, penicilamina, unele antibiotice
(nitrofurantoin, sulfasalazin), droguri ilicite (cocain, heroin), alte (tocolitice,
talc). O list actualizat se poate gsi pe site-ul dedicat3. Recent, medica-
mentele biologice anti TNF alfa folosite pentru tratamentul bolilor autoimune
(ex: infliximab), considerate de regul responsabile de efecte adverse de tip
infecios (mai ales tuberculoz), pot induce o serie de reacii de hiper-
sensibilitate manifestate prin pneumonit eozinofilic, sindrom de detres
respiratorie acut sau alveolit fibrozant4.
Probabil exist i anumite caracteristici genetice ale gazdei care o fac s
reacioneze astfel la un medicament.
Mecanismul de aciune incriminat n afectarea pulmonar poate fi o
toxicitate direct a medicamentului (mecanism citotoxic) sau o reacie
imunologic. Unele medicamente par s acioneze prin ambele mecanisme4.
90 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

1. Mecanismul citotoxic acioneaz fie prin toxicitatea direct a


medicamentului, fie prin producia de chemochine sau radicali toxici
de oxigen, care induc o injurie pulmonar. n acest grup se gsesc:
ageni citotoxici (bleomicin, metotrexat, ciclofosfamid) dar i
necitotoxici (nitrofurantoin, amiodaron, sulfasalazin).
Plmnul de chimioterapie este un prototip de reacie citotoxic, ce
apare la scurt timp dup tratamentul cu citostatice, dar i cu unele
antibiotice, ageni alchilani, antimetabolii, nitrosamine. Histologic se
descrie o modificare pulmonar de tip DAD (diffuse alveolar damage).
2. Mecanismul imun este de cele mai multe ori mediat de limfocitul T.
Reacia este declanat direct sau prin haptenele de care se leag
moleculele medicamentului. Unele medicamente pot aciona ca
declanatori ai reaciei imune (immunogenic triggers).
Pentru diagnosticul hipersensibilitii la medicament, n afar de relaia
temporal ntre administrare i simptome, pot fi utile testele in vitro de
transformare blastic a limfocitelor, sau migraia granulocitelor dup expunere
la molecula incriminat.
Medicamentele care determin reacii pulmonare prin mecanism imun
sunt srurile de aur, minocilina, amiodarona, nitrofurantoina, metotrexatul,
paclitaxel.
Epidemiologie. Nerecunoaterea unei afectri pulmonare secundare
medicamentelor poate induce morbiditate i mortalitate semnificative. Iat
cteva exemple5:
l Pneumonita la amiodaron poate duce la deces n 10% din cazuri
l Toxicitatea pulmonar dat de bleomicin este de 10%, cazurile sunt
fatale n 1-2%.
l Fibroza pulmonar indus de ciclofosfamid are o mortalitate de
aproape 50%
l Aproximativ 7% din pacienii cu reacie de hipersensibilitate la
metotrexat dezvolt fibroz cronic i 8% mor prin insuficien
respiratorie progresiv
l Fibroza pulmonar indus de busulfan are o inciden de 4-5%, cu
mortalitate ntre 50 i 80%.
l Citozin-arabinozidul folosit n tratamentul leucemiei provoac edem
pulmonar non-cardiogen la 13-20% din pacieni, cu o mortalitate ntre
2 i 50%.
Manifestri clinice. Reacia pulmonar la medicamente poate mbrca
aspecte i severiti foarte diferite, corespunztor substratului histologic al
reaciei pulmonare la medicamente. Nu exist o corelaie clar ntre un anume
medicament i un anumit tip de rspuns pulmonar. Reaciile medicamentoase
pot mbrca aspectul de1,4:
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 91

- Pneumopatie interstiial similar celor idiopatice (cu substrat


histologic variabil: UIP, NSIP, DIP, broniolit)
- Edem pulmonar non-cardiogen
- Pneumonit eozinofilic
- Pneumonit criptogenic n organizare
- Pneumonit de hipersensibilitate
- Hemoragie alveolar
- Granulomatoz pulmonar
- Proteinoz alveolar
- Granulomatoz eozinofilic cu poliangeit (sdr Churg-Strauss)
- Pneumonit lipoidic
- Noduli pulmonari
Timpul de la nceperea administrrii unui medicament pn la apariia
simptomelor poate fi de cteva zile pna la civa ani i este imprevizibil.
Simptomele pot aprea progresiv, cu febr izolat i dezvoltarea insidioas a
simptomelor respiratorii, sau brusc, cum se ntmpl adesea la metotrexat.
Simptomele includ dispnee accentuat progresiv, tuse seac, febr nalt
i uneori un rash.
Severitatea poate varia de la simptome discrete nsoite de cteva
opacitti pulmonare imprecis delimitate pn la procese de condensare
extensive nsoind insuficien respiratorie.
HRCT poate evidenia modificri foarte variate i nespecifice,
corespunztoare substratului histologic. Astfel, pot aprea infiltrate pulmonare,
zone de sticl mat, noduli, opaciti reticulare, fibroz, care pot induce n
eroare clinicianul4 (fig. 30 i 31).
Modificri histopatologice posibile: n pneumonita indus medica-
mentos se poate ntlni orice pattern histologic ntlnit n celelalte pneumopatii

Figura 30. Radiografie pulmonar a unui Figura 31. HRCT la o pacient cu PID la
pacient cu artrit reumatoid n tratament cu amiodaron
sruri de aur
92 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

interstiial specifice: NSIP, UIP, pneumonit descuamativ, pneumonit n


organizare, broniolit obliteran, pneumonit eozinofilic, granulomatoz,
vasculit, injurie alveolar difuz (diffuse alveolar damage DAD)2.
Lavajul bronho-alveolar este valoros mai ales pentru a exclude alte
cauze de infiltrate pulmonare, mai ales o infecie sau o carcinomatoz. Cel mai
frecvent n toxicitatea medicamentoas se ntlnesc: alveolit limfocitar, pur
sau cu creteri de eozinofile i neutrofile. n alveolita dat de amiodarona se
pot ntlni creterea subtipului limfocitar CD8 i macrofage spumoase.
Particule birefringente pot aprea n LBA la expunerea la metotrexat sau talc.
Diagnostic. Avnd n vedere marea variabilitate de manifestare i
posibilitatea de confuzie cu alte cauze de pneumopatii interstiiale difuze, ca i
cu alte maladii care induc simptome respiratorii, diagnosticul pneumonitelor
induse de medicamente este un diagnostic de excludere.
Au fost formulate urmtoarele criterii pentru diagnosticul PID medica-
mentoase2:
- Identificarea medicamentului incriminat, doza i durata de administrare
- Excluderea altor afectri pulmonare primitive sau secundare
- Relaie temporal ntre administrarea medicamentului i simptome
- Remisiunea simptomelor dup ntreruperea medicamentului
- Reapariia simptomelor la re-administrarea medicamentului
(nerecomandat)
- Reacie caracteristic la un anumit medicament
- Cuantificarea unui nivel anormal de medicament (pentru supradoze)
- Gradul de certitudine a reaciei la medicament (cauzal, probabil sau
posibil)
Evoluie i prognostic: identificarea medicamentului ca agent cauzator
al pneumonitei i ntreruperea lui poate fi singurul tratament necesar, cu
remisiunea de cele mai multe ori complet. Uneori, chiar dup ntreruperea
drogului, leziunea pulmonar, dac a fost sever, poate fi ireversibil.
Tratament. Prima msur este ntreruperea imediat a medicamentului
cauzal i tratamentul simptomelor. Fenomenele acute se remit n 24-48 de ore,
manifestrile cronice se pot remite n timp mai lung; uneori pot rezulta
modificri ireversibile fibrozante. n cazurile severe poate fi necesar internarea
n spital i tratamentul corticoid sistemic n doze mari. Tratamentul corticoid
sistemic pe perioad scurt (cteva sptmni) poate fi util pentru ameliorarea
simptomelor i reversia modificrilor patologice.
Monitorizarea const n reevaluare clinic, funcional (DLCO) i
radiografic dup o lun, apoi la 3-6 luni.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 93

Bibliografie
1. Maldonado F, Limper AH. Drug-induced pulmonary disease. In: Mason RJ, Broaddus VC,
Martin TR, et al., eds.Murray and Nadels Textbook of Respiratory Medicine
2. Irey NS. Teaching monograph. Tissue reactions to drugs. Am J Pathol. Mar 1976. 82:613-47.
3. http://www.pneumotox.com/
4. O. Drug-induced interstitial lung disease: mechanisms and best diagnostic approaches.
Respir Res. 2012; 13(1): 39.
5. Schwaiblmair M, Behr W, Haeckel T, Mrkl B, Foerg W, Berghaus T. Drug induced interstitial
lung disease. 2012;6:63-74.

AFECTAREA PULMONAR N BOLILE


DE COLAGEN
Ionela Belaconi

Bolile de colagen reprezint un spectru larg de afeciuni sistemice cu


mecanism autoimun, care cuprind artrita reumatoid, lupusul eritematos
sistemic, scleroza sistemic, polimiozita/dermatomiozita, sindromul Sjogren,
boala mixt de esut conjunctiv i boala de esut conjunctiv nedifereniat.
Afectarea pulmonar n cadrul acestor boli este frecvent i contribuie la
creterea morbiditii i mortalitii lor. Pentru anumite boli de colagen sunt
recunoscute anumite afectri specifice, dar, n realitate, exist o suprapunere a
acestora.
Dei afectarea pulmonar apare de obicei dup debutul i diagnosticul
bolii de colagen, n unele cazuri aceasta precede i cu civa ani apariia
simptomelor specifice bolii sistemice.

Managementul pacienilor cu afectare pulmonar interstiial n


cadrul unei boli de esut conjunctiv 1
La pacienii cu o colagenoz deja diagnosticat, apariia unei afectri
pulmonare de tip interstiial nu este dificil de interpretat, dei necesit
diagnostic diferenial fa de alte afeciuni pulmonare (infecii, neoplazii, reacii
adverse medicamentoase). Mai dificil este situaia n care afectarea
pulmonar precede diagnosticul colagenozei, fiind considerat o PID idiopatic
(cel mai frecvent NSIP sau OP). De aceea, n algoritmul iniial de evaluare a
acestor pacieni sunt utile de rutin testele serologice pentru markeri
imunologici.
- Confirmarea diagnosticului de boal de esut conjunctiv, care nu
ntotdeauna este facil.
94 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

- Diagnosticul afectrii interstiiale. Diagnostic diferenial alternativ cu o


eventual infecie, afectare pulmonar secundar toxicitii medicaiei,
expunere profesional, neoplazie etc. Este necesar efectuarea
bronhoscopiei cu lavaj bronhioloalveolar.
- Determinarea dac tipul de afectare interstiial este ntlnit n tipul
diagnosticat de boal de esut conjunctiv
- Confirmarea histopatologic prin biopsie a cazurilor atipice.
- n cazul n care boala interstiial este prima manifestare a bolii de
colagen este necesar evaluarea extensiv a acestor pacieni n
echipe multidisciplinare, mai ales dac sunt:
femei tinere,
au afectare extratoracic (sindrom Raynaud, artrit),
biopsie pulmonar care deceleaz pe lng afectarea interstiial i
afectare pleural, colagen ngroat perivascular, agregate limfoide
cu centre germinale ce sugereaz boli de colagen,
anticorpi ANA sau factor reumatoid pozitivi, sau ali autoanticorpi
- determinarea gradului de afectare funcional i evoluia acestuia n
timp (evaluarea dispneei, determinarea factorului de transfer prin
membrana alveolo-capilar, testul de mers 6 minute)
- HRCT
- Decizie terapeutic multidisciplinar (pneumolog reumatolog).
Tratamentul n afectarea pulmonar interstiial din cadrul bolilor de
colagen cuprinde cteva regimuri terapeutice2:
- Corticoterapia: singur sau n asociere cu alt terapie imuno-
supresoare, administrat per os sau n pulsterapie n cazuri selectate.
n administrare oral se ncepe de obicei cu o doz de 0.5 mg/kgc/zi
de prednison (sau doze echivalente de prednisolon), doz unic
zilnic, cu scdere progresiv n timp n funcie de evoluie
- Azatioprina: se ncepe cu doze de 0.5 mg/kgc/zi care se cresc
progresiv pn la 2-3 mg/kg/zi
- Ciclofosfamida se poate administra per os sau n pulsterapie. Exist
risc semnificativ de reacii adverse: hematurie, leucopenie, neoplazie
de vezic urinar. De aceea se ncearc scderea dozelor totale
administrate prin administrare n pulsterapie.
- Micofenolat mofetil nc n studii.
Evaluarea rspunsului de terapie se face periodic la 3-6 luni2:
- Urmrirea simptomelor (tuse, dispnee)
- Radiologic
- Funcional cu urmrirea capacitii vitale forate, a capacitii
pulmonare totale, a DLCO (se consider agravare dac CVF sau CPT
scad cu peste 10%)
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 95

- Testul de mers 6 minute (se consider desaturare semnificativ dac


saturaia scade la efort cu peste 4% fa de valoarea iniial, poate
decela insuficiena respiratorie latent)

Boli de esut conjunctiv specifice


Artrita reumatoid este o boal autoimun sistemic, cronic, caracte-
rizat prin artropatie simetric inflamatorie, eroziv i o predominan feminin.
Incidena maxim este ntre a patra i a asea decad de via. Este cea mai
frecvent boal de esut conjunctiv i apare la aproximativ 1% din populaia
adult. Se asociaz frecvent cu pozitivitatea factorului reumatoid i a
anticorpilor anti-peptid citric citrulinat (anti CCP).
Afectrile extraarticulare sunt frecvente i pot apare n orice organ
(pulmonare, noduli subcutanai, oculare, pericardit, splenomegalie etc), mai
frecvent la cei cu titruri nalte de factor reumatoid.
Afectarea pulmonar poate fi prezent la nivelul tuturor componentelor
plmnului: pleur, ci aeriene, interstiiul, noduli pulmonari3.
Afectarea pulmonar interstiial semnificativ apare la aproximativ 5-
10% dintre pacieni, ntre 50-60 ani, fiind puternic asociat cu fumatul i cu
pozitivitatea factorului reumatoid.
- Clinic: dispnee progresiv de efort i tuse seac.
- Funcional: scderea factorului de transfer prin membrana alveolo-
capilar, scderea volumelor pulmonare i insuficien respiratorie
iniial la efort
- Radiografia poate fi normal sau s deceleze modificri reticulo-
nodulare bazale bilateral, modificri mult mai bine evideniate de
examenul HRCT: opaciti reticulare i n band, geam mat cu
dispoziie centrilobular, pot asocia broniectazii de traciune sau
leziuni n fagure de miere (fig. 32 i 33).
- Histopatologic se pot decela aspecte de UIP, NSIP, LIP sau OP.
- Au o evoluie mai lent dect a pacienilor cu fibroz pulmonar
idiopatic, dar poate apare insuficiena respiratorie.
Nodulii pulmonari reprezint cea mai frecvent i specific leziune
pulmonar n artrita reumatoid (20% dintre pacieni).
- Imagistic se deceleaz opaciti nodulare, cu dimensiuni ntre civa
mm pn la civa cm, jumtate pot necroza central (fig. 34).
- Diagnosticul diferenial se face cu leziunile maligne.
- n 1953 Caplan a descris multiplii noduli pulmonari la minerii cu
expunere la crbune cu artrit reumatoid.
Afectarea cilor aeriene
- Afectarea articulaiei crico-aritenoide apare frecvent (pn la 75%
dintre pacieni la examenul laringoscopic), dar frecvent asimptomatic.
Poate apare dispnee inspiratorie, stridor n cazurile severe.
96 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Figura 32. Radiografie pulmonar la un Figura 33. Aspect CT pulmonar la acelai


pacient cu artrit reumatoid pacient

Figura 34. Noduli pulmonari la o pacient


cunoscut cu artrit reumatoid (confirmai
bioptic)

- Afectarea cilor aeriene inferioare: broniectazii, broniolit (HRCT


deceleaz zone de cretere a densitii asociate cu zone de scdere,
mai ales in inspir, care sugereaz air-trapping).
Leziuni apicale fibro-buloase. Mai frecvente la pacienii cu spondilit
anchilozant, dar poate apare i la pacienii cu AR, HRCT deceleaz opaciti
n band i leziuni de emfizem bulos apical bilateral.
Afectarea pulmonar vascular este extrem de rar, mai frecvent n
lupus eritematos sistemic i sclerodermie.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 97

Afectarea pleural este una dintre cele mai frecvente manifestri


toracice (5%) de tip revrsat pleural sau fibroz pleural. Revrsatul pleural
este exsudat, cu nivel sczut al glucozei n lichidul pleural (mai puin de 30
mg/dl), creterea LDH, cu predominan limfocitar.

Lupus eritematos sistemic apare la 1 din 2000 de indivizi, cu o net


predominan feminin. Se asociaz cu autoanticorpi anti ADN dublu catenar
i poate afecta practic orice organ.
Afectarea pulmonar poate fi de urmtoarele tipuri4:
- Afectare pleural cu sau fr pleurezie este cea mai frecvent (clinic
evident la aproximativ jumtate dintre pacieni, pn la 93%
evideniat la autopsii). Revrsatul pleural este bilateral, de tip
exsudat, cu glucoza i pH normale, LDH mic. Diagnosticul diferenial
se face cu o eventual cauz infecioas, trombembolismul pulmonar
sau insuficiena cardiac. Rspunde bine la tratamentul inflamator
nonsteroidian sau la corticosteroizi orali.
- Trombembolismul pulmonar apare la 1/3 din pacieni datorit prezenei
anticorpilor antifosfolipidici. Reprezint o cauz semnificativ de
mortalitate, inclusiv la femeile gravide.
- Vasculita pulmonar a vaselor mici
- Hipertensiune pulmonar
- Hemoragie alveolar difuz
- Pneumonita acut lupic: debut acut cu febr, dispnee cu tahipnee,
tuse i hipoxemie, radiologic cu opaciti infiltrative bazal bilateral.
Histopatologic se deceleaz leziuni de tip hemoragie alveolar difuz
cu sau fr capilarit sau sindrom de detres respiratorie acut.
- Afectarea pulmonar interstiial este rar i cu evoluie indolent,
chiar dac HRCT poate decela leziuni minime.
Scleroza sistemic (sclerodermia) este o boal autoimun sistemic
caracterizat printr-o vasculopatie a vaselor mici i o fibroz a esutului
conjunctiv.
Afectarea pulmonar este frecvent5.
- Afectarea pulmonar interstiial este frecvent i semnificativ clinic
(40% dintre pacieni). Afectarea este de tip NSIP, mai rar UIP (fig. 35).
Evoluia este variabil, motiv pentru care necesit monitorizare
periodic. Ciclofosfamida este utilizat n tratamentul afectrii
interstiiale din scleroza sistemic.
- Hipertensiunea pulmonar, izolat sau n asociere cu afectarea inter-
stiial. Este mai frecvent la pacienii cu sindrom CREST (acronim
pentru: calcinoz, sindrom Raynaud, dismotilitate esofagian, sclero-
dactilie, telangiectazii). Prezena acesteia agraveaz prognosticul
pacientului.
- Pneumonia de aspiraie datorit afectrii motilitii esofagului.
98 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

- Neoplasm bronhopulmonar. Se pare c exist un risc crescut de


neoplasm bronhopulmonar mai frecvent la femei nefumtoare cu
afectare interstiial pulmonar asociat (fig. 36). Datele nu sunt
sigure.

Figura 35. Pacient cu sclerodermie cu Figura 36. Pacient cu sclerodermie i


minim afectare interstiial subpleural (n afectare pulmonar interstiial cu opaciti
dreapta) cu opaciti liniare i reticulare la care reticulare, sticl mat i broniectazii de
s-a decelat un neoplasm bronhopulmonar lob traciune
inferior stng cu atelectazie i pneumonie
retrostenotic. Se observ lrgirea marcat a
lumenului esofagului cu resturi alimentare n
lumen

Polimiozita/Dermatomiozita
reprezint miopatii inflamatorii idio-
patice rare care afecteaz muscu-
latura proximal, iar n cazul dermato-
miozitei i cu afectare cutanat. De
obicei apar asociate n cadrul unei
neoplazii subiacente. Au prevalena
de 1 la 100 000 locuitori.
Afectarea pulmonar este de
urmtoarele tipuri:
- Afectarea pulmonar interstiial
este de tip NSIP sau OP. Afecteaz
ntre 5 i 30% dintre pacieni (fig. 37).
Prezena ei se asociaz puternic cu
Figura 37. Pacient cu afectare pulmonar
interstiial n cadrul unei dermatomiozite pozitivitatea anticorpilor circulani
idiopatice a adultului antisintetaz6.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 99

- Complicaii pulmonare datorate afectrii severe musculare respiratorii:


pneumonia de aspiraie, insuficiena respiratorie sever.
Sindromul Sjogren reprezint o exocrinopatie autoimun caracterizat
prin infiltraia limfocitar a glandelor i organelor extraglandulare. Poate fi
primar (cnd apare n absena unei alte boli de colagen) sau secundar, cnd
este asociat cu orice alt boal de colagen.
Afectarea pulmonar poate apare att n formele primare ct i n cele
secundare7.
- Afectarea cilor aeriene prin infiltraie limfocitar i distrucia glandelor
mucoasei cilor aeriene cu uscciune consecutiv: rinit atrofic,
xerotrahee (tuse seac), bronit cronic cu tuse i secreii greu de
mobilizat care duc la atelectazii, pneumonii recurente, broniectazii
- Afectare parenchimatoas de tip LIP, pseudolimfom. Aceste leziuni se
pot transforma malign. n cazul sindromului Sjogren secundar se dece-
leaz manifestrile interstiiale ale bolii de colagen primare: NSIP, UIP,
OP etc.
Boala mixt de esut conjunctiv se caracterizeaz prin suprapunerea
caracteristicilor mai multor boli de esut conjunctiv: lupus, polimiozit/
dermatomiozit, sclerodermie.
Afectarea pulmonar este frecvent7:
- Afectare pulmonar interstiial (frecvent de tip NSIP),
- Pneumonia cronic de aspiraie
- Boala pulmonar obstructiv prin obstrucia cilor aeriene mici
- Hemoragia pulmonar (prin vasculit pulmonar), asociat sau nu cu
afectare renal
- Hipertensiune pulmonar (prin mai multe mecanisme: secundar
afectrii pulmonare interstiiale, datorat trombembolismului pulmonar
cronic i prin afectare vascular primar). Cauz semnificativ de
morbiditate i mortalitate.
- ngrori pleurale, pleurezie (mai ales la pacienii cu manifestri
predominant lupice).
Boala de esut conjunctiv nedifereniat (UCTD) reprezint o boal
frecvent n practica medical, aproximativ 25% dintre pacieni au unele semne
i simptome de boal sistemic autoimun dar nu prezint criteriile clare de
clasificare pentru una dintre ele. Marea majoritate nici dup ani de evoluie nu
dezvolt o boal clasic. Definiie: semne i simptome sugestive de boal de
esut conjunctiv, serologie pozitiv i durata de peste 1 an a simptomelor2.
Afectarea pulmonar nu este foarte bine stabilit:
- Afectare pulmonar interstiial de tip NSIP (fig. 38)
- Hipertensiune arterial pulmonar
100 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Figura 38. Pacient cu opaciti reticulare


subpleurale, sticl mat, broniectazii de
traciune de tip NSIP n cadrul unei boli
nedifereniate de esut conjunctiv

Bibliografie:
1. Fischer A, Brown K. Evaluation of Lung Disease in Patients with Connective Tissue Disease.
Dellaripa PF et al Pulmonary Manifestations of Rheumatic Disease: A Comprehensive Guide,
DOI 10.1007/978-1-4939-0770-0_2, Springer Science and Business Media, New York, 2014
2. Schwartz M, King T. Interstitial lung disease. Fifth edition, 2011.
3. Costabel U, du Bois RM, Egan JJ. Diffuse Parenchymal Lung Disease. 2007.
4. Cottin V, Cordier JF, Richeldi L. Orphan Lung Disease A clinical guide to rare lung disease.
2015.
5. Du Bois RM, Richeldi L. Interstitial Lung Diseases. European Respiratory Monograph;ISSN
1025-448x. 2009.
6. Fishman AP, et el, Fishmans Pulmonary Disease and Disorders, Fourth Edition, 2008
7. Grutters JC, Lammers WJ. Connective Tissue Diseases Capter 53. Section 8 Parenchymal
Lung Disease. Spiro SG, Silvestri GA, Agusti A, Clinical Respiratory Medicine, 4th Edition,
2012.

VASCULITELE ANCA ASOCIATE (AAV)


Ionela Belaconi, Daniel Tril

Definiie.Vasculitele sistemice sunt un grup de boli multisistemice


caracterizate prin inflamaia peretelui vaselor sanguine, cu distrucia peretelui
vascular i afectarea funciei diferitelor organe i sisteme afectate. Pot fi
implicate vase de snge de orice tip, mrime sau localizare.
Vasculitele sistemice asociate cu anticorpii anti-citoplasma neutrofilic
(ANCA) afecteaz vasele mici. Vasculitele ANCA asociate cuprind trei entiti:
- granulomatoza cu poliangeit (GPA - fosta Granulomatoza Wegener),
- poliangeita microscopic (microscopic poliangeitis MPA)
- sindromul Churg-Strauss (granulomatoza eozinofilic cu poliangeit -
EGPA).
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 101

Epidemiologie. Sunt boli rare dar cu inciden n cretere, cel mai


probabil n contextul recunoaterii mai rapide de ctre medici i al rspndirii
testrii autoanticorpilor ANCA. Incidena lor variaz n diferite studii de la 1.5
5.7 cazuri la un milion de locuitori pentru Sindromul Churg-Strauss (EGPA), 6.8
8.9 cazuri la un milion pentru poliangeita microscopic i 8.5 10.3 cazuri la
un milion pentru granulomatoza cu poliangeita (GPA)1. Exist o variaie
geografic, se observ c n Europa de la nord la sud exist o scdere a
incidenei GPA cu o cretere a incidenei MPA, de asemenea inciden mai
mare a MPA n Asia2. Distribuia e uniform pe genuri, n unele studii cu uoar
preponderen feminin. Vrsta medie de debut este de 50 ani3. Incidena
crete cu vrsta, mai ales la brbai.
Patogenie. Etiologia vasculitelor ANCA asociate nu este cunoscut, dar
datorit asocierii ANCA se presupune a fi boli autoimune4. Anticorpii ANCA
reprezint o familie de autoanticorpi ndreptai mpotriva unor antigene
neutrofilice. Pot fi de dou tipuri (prin imunofluorescen indirect):
citoplasmatic (c-ANCA) i perinuclear (p-ANCA). Orice coloraie pozitiv dar
fr caracteristicile clare de tip citoplasmatic sau perinuclear se noteaz
atipic. Prin folosirea testului ELISA se deceleaz antigenele PR3 i MPO
(antigenul PR3-ANCA corespunde n principal c-ANCA iar MPO-ANCA tipului
p-ANCA). Asocierea semnificativ a anticorpilor ANCA cu vasculitele vaselor
mici a dus la presupunerea c acetia sunt direct implicai n patogeneza
acestor boli. n studiile in vitro ANCA interacioneaz cu neutrofilele i
elementele complementului, cu aciune direct asupra endoteliului vascular,
producnd obstrucia vasului sanguin i vasculita necrotizant5.
Manifestri clinice. Diagnosticul vasculitelor este deseori dificil datorit
raritii acestor boli i a semnelor i simptomelor clinice extrem de variabile,
care pot mima cu uurin alte boli. Suspiciunea de vasculit ANCA asociat
(AAV) se ridic la pacieni care prezint izolat sau n asociere6:
- sindrom de hemoragie alveolar,
- glomerulonefrit rapid progresiv,
- vasculit cutanat,
- asocierea cu semne i simptome de tract respirator superior, sinusuri,
ureche,
- opaciti pulmonare nodulare,
- neuropatie periferic etc.
Sindromul de hemoragie alveolar se manifest clinic prin apariia de
hemoptizii, imagistic prin infiltrate pulmonare difuze i biologic prin apariia
anemiei. Aproximativ o treime dintre pacieni nu au hemoptizii, explicaia fiind
c volumul alveolar total este mare i poate absorbi cantiti semnificative de
snge pn s ajung n cile aeriene proximale. Pe lng hemoptizie, se
poate asocia dispnee. Diagnosticul hemoragiei alveolare se face prin lavaj
102 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

bronhiolo-alveolar, cu aspect posibil sanguinolent al lichidului de lavaj i


prezena de siderofage din abunden.
Glomerulonefrita rapid progresiv se definete prin creterea ureei i
creatininei serice asociat cu sediment urinar activ (hematurie cu cilindrii
hematici, proteinurie) cu degradare accelerat a funciei renale n zile-luni.
Cnd se asociaz cu hemoragia alveolar definesc sindromul pneumo-renal.
Acesta poate aprea i n alte boli: sindromul Goodpasture (boala anticorpilor
antimembran bazal glomerular), lupus eritematos sistemic, crio-
globulinemie etc. Cel mai bun predictor al prognosticului este severitatea
insuficienei renale la momentul nceperii tratamentului7.
Leziunile din sfera ORL: epistaxis, sinuzit cronic, otite, distrucii la
nivelul nasului i oaselor sinusurilor, pseudotumori sinusale sau retroorbitale.
Aceste modificri aprute ntr-un context clinic sugestiv orienteaz diagnosticul
spre GPA.
Astmul refractar: astmul cu debut tardiv, rezistent la tratamentul clasic
trebuie s ridice suspiciunea de sindrom Churg-Strauss.
Semne generale: frecvent semne i simptome constituionale (febr,
malez, artralgii, mialgii); posibil debut cu sindrom pseudogripal.
Apariia de leziuni cutanate tranzitorii, epistaxis, asocierea de leziuni
pulmonare i renale induc suspiciunea clinic de vasculit.
Diagnostic. Pornind de la suspiciunea clinic, sunt utile pentru
diagnostic o serie de teste biochimice. Muli dintre pacieni necesit pentru un
diagnostic definitiv confirmare histopatologic.
Teste biochimice
- sindrom inflamator (creterea VSH i pozitivarea proteinei C reactive)
- leucocitoz cu predominana neutrofiliei,
- trombocitoz (ca reactant de faz acut, n cadrul inflamaiei),
- anemie,
- creterea ureei i creatininei.
- eozinofilia, IgE seric, n suspiciunea de EGPA
- examenul de urin: proteinurie i hematurie microscopic cu cilindrii
hematici.
Testarea ANCA:
- Nu este indicat testarea ANCA fr o suspiciune clinic semnificativ.
- Rezultate ANCA pozitive pot aprea i n alte maladii (artrit
reumatoid, infecie HIV, gamapatie monoclonal, endocardit
bacterian i chiar n tuberculoz)8,9.
- Serologia ANCA negativ nu infirm diagnosticul de AAV (ex: boal
granulomatoas limitat la nivelul tractului respirator - aproximativ 1 din
5 pacieni)10.
Radiografia toracic i HRCT pulmonar: opaciti nodulare cu tendin
la excavare, infiltrate pulmonare, mai rar revrsate pleurale. La pacienii cu
afectare de ci respiratorii superioare este necesar CT de sinusuri.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 103

Bronhoscopia nu evideniaz de obicei modificri endobronice. Poate


decela stenoze subglotice n unele cazuri de GPA.
Lavajul bronhiolo-alveolar este indispensabil pentru diagnosticul
diferenial al altor infiltrate sau leziuni necrotizante pulmonare. Poate decela un
sindrom hemoragic alveolar sau o alveolit eozinofilic (n EGPA).
Alte investigaii includ evaluarea cardiologic cu ECG i eventual
ecocardiografie pentru determinarea afectrii cardiace, computer tomograf
abdominal, angiografie, RMN cerebral n anumite prezentri.
Confirmarea histopatologic trebuie obinut oricnd este posibil.
Reprezint standardul de aur n diagnosticul vasculitelor ANCA asociate. Locul
optim este ales n funcie de sediul leziunilor, cu preferin pentru locuri ct mai
puin invazive: sinusuri, retroocular, pulmonar, renal, cutanat. Biopsiile de la
nivelul mucoasei nazale sau transbronice au utilitate limitat, frecvent doar cu
inflamaie nespecific.Tipic, biopsiile renale percutane evideniaz glome-
rulonefrit segmentar necrotizant pauci-imun i proliferare extracapilar.
Biopsiile la nivelul mucoasei sinusurilor, cutanat i pulmonar pot evidenia
leziuni de vasculit i leziuni granulomatoase.
Vasculite ANCA asociate specifice.
1. Granulomatoza cu poliangeit (GPA)
- se caracterizeaz clinic prin triada:
l afectare de ci respiratorii superioare (epistaxis, sinuzita, otita,

leziuni osoase la acest nivel, stenoz subglotic),


l afectare de ci respiratorii inferioare (tuse, hemoptizie, dispnee)

l glomerulonefrit.

- Afectarea pulmonar este mai frecvent de tip leziuni pulmonare


nodulare cu tendin la excavare (fig. 39).

Figura 39. Imagini HRCT la un pacient de 62 de ani cu granulomatoz cu poliangeit confirmat


bioptic pulmonar
104 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

- Exist i o form limitat de GPA, care are doar afectare de ci


respiratorii superioare i inferioare. Nu toate manifestrile
caracteristice apar de la debut.
- Serologic pacienii sunt de obicei cANCA pozitivi (PR3-ANCA).
- Histopatologic se deceleaz leziuni vasculitice i leziuni granulo-
matoase i necrotizante.
2. Poliangeita microscopic (MPA)
- este o vasculit necrotizant care poate afecta capilarele, venulele,
arteriolele din unul sau mai multe organe (plmni, rinichi, piele,
splin, ficat, inim, muchi), concomitent sau succesiv.
- Histopatologic: similar GPA, dar cu lipsa granuloamelor.
- Clinic: GPA i MPA se aseamn foarte mult. Diferena este dat de
o afectare a cilor aeriene superioare mai uoar, o afectare renal
mai frecvent i progresiv i o rat mai mic a recderilor.
- Afectarea pulmonar apare mai puin dect n GPA i se manifest
frecvent ca hemoragie alveolar.
3. Granulomatoza eozinofilic cu poliangeit (sindromul Churg-Strauss
EGPA)
- se caracterizeaz prin 3 faze clinice:
l rinit alergic i astm (astm n mod tipic cu debut tardiv),
l faza de infiltrate eozinofilice, cu eozinofilie periferic i tisular;
l faza de vasculit sistemic a vaselor mici cu inflamaie
granulomatoas.
(n mod tipic, astmul difereniaz EGPA de celelalte vasculite ale vaselor
mici. Pacienii asociaz frecvent rinit alergic i sinuzit, dar nu cu caracter
distructiv ca n GPA).
Apariia leziunilor vasculitice este precedat de febr i scdere
ponderal. Pacienii au mai rar hemoragie alveolar sau afectare renala, dar
mai frecvent afectare cardio-vascular (tulburri de conducere, afectare
coronarian) i gastro-intestinal (durere abdominal, hemoragie, infarct
intestinal).
- Radiologic se deceleaz infiltrate pulmonare tranzitorii la 40-75%
dintre pacieni.
- Hipereozinofilia se consider ca i criteriu de diagnostic n EGPA
atunci cnd depete 1500 elem/mm3 sau >10%.
- MPO-ANCA (pANCA) este detectat la aproximativ 60% din cazuri.
- LBA poate evidenia o alevolit eozinofilic sau un sindrom
hemoragic alveolar.

Management i tratament
Terapia farmacologic a vasculitelor prezint dou componente:
inducerea remisiunii i meninerea tratamentului imunosupresor pentru
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 105

prevenirea recidivelor. Regimurile de tratament sunt individualizate pentru


fiecare faz a bolii, nivelul imunosupresiei reflectnd severitatea bolii
(clasificat conform Grupului European de Studiu al Vasculitelor (EUVAS)11
tabelul 20).
Tabelul 20. Clasificarea EUVAS a severitii bolii i tratamentul de prima linie indicat

Clasificarea Parametrii clinici Afectare Tratament


bolii organic de inducie
amenintoare

Limitat Numai la nivelul cilor aeriene NU Corticosteroizi orali


superioare metotrexat sau
Fr simptome sistemice azatioprin

Precoce, Simptome constituionale prezente NU Ciclofosfamid +


sistemic Renal: creatinin seric < 1.4 mg/dl corticosteroizi
Pulmonar: uoar tuse, uoar sau metotrexat +
dispnee, anomalii radiologice corticosteroizi
Altele: afectare sinusal, otit, ulcere
cutanate, episclerit, conjunctivit

Activ, Simptome constituionale prezente DA Ciclofosfamid +


generalizat Renal: creatinin seric <5.7 mg/dl corticosteroizi
Pulmonar: dispnee semnificativ, sau rituximab +
hipoxie, afectare radiologic corticosteroizi
pulmonar, stenoza subglotic
Altele: purpur, afectarea auzului,
afectare ocular, peritonita, pericardita,
neuropatie

Sever Simptome constituionale prezente DA Ciclofosfamid +


Renal: creatinin seric > 5.7 mg/dl corticosteroizi +
Pulmonar: hemoragie alveolar difuz, plasmaferez
insuficien respiratorie
Altele: oc cardiogenic, ischemie
coronarian, ischemie intestinal,
accident vascular cerebral

Refractar Lips de rspuns la tratamentul DA Produse


convenional investigaionale
cu prezentri clinice variabile

EUVAS - Grupul European de Studiu al Vasculitelor. Date din referine: (11).

Inducia remisiunii
Regimul standard n vasculitele generalizate const n administrarea de
ciclofosfamid asociat corticoterapiei n doz mare. Imunosupresia
agresiv iniial este justificat de rata mare a mortalitii n boala generalizat
netratat (90% la 2 ani)12, de obicei prin insuficien respiratorie sau renal.
106 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Ciclofosfamida. Dou regimuri de administrare sunt utilizate, zilnic oral


i lunar intravenos 13,14,15.
- administrarea oral: 2 mg/kg/zi (max 200 mg/zi), cu ajustarea dozei n
funcie de vrst (reducerea dozei cu 25% pentru vrsta > 60 ani i cu
50% pentru vrsta > 75 ani) i de numrul total de leucocite. Tratament
dat pentru 3 luni, dac nu se obine remisiunea se continu cu aceeai
doz pn la obinerea remisiunii i apoi se scade la 1,5 mg/kgc/zi.
Durata total a tratamentului cu ciclofosfamid nu ar trebui s
depeasc 6 luni.
- administrarea iv: 15 mg/kg (max 1.2 g) la 2-3 sptmni - 3-6 pulsuri,
cu ajustarea dozei n funcie de vrst i funcia renal16 (tabelul 21).
Tratamentul cu ciclofosfamid n pulsterapie se asociaz cu un risc mai
mare de recderi dect cel per os, dar nu cu o cretere a reaciilor
adverse sau a mortalitii17. Oricum, dac pulsterapia cu ciclo-
fosfamid nu reuete obinerea remisiunii ar trebui trecut pe terapie
oral18. n practica curent se prefer varianta n pulsterapie a
tratamentului pentru a micora doza cumulativ de ciclofosfamid,
grevat de multiple reacii adverse.
Tabelul 21: Ajustarea dozelor de ciclofosfamid n pulsterapie n funcie de vrsta i
funcia renal
Vrsta (ani) Creatinina 1.7-3.4 mg/dl Creatinina 3.4-5.6 mg/dl
<60 15 mg/kg/puls 12.5 mg/kg/puls
60-70 12.5 mg/kg/puls 10 mg/kg/puls
>70 10 mg/kg/puls 7.5 mg/kg/puls

Corticoterapia n doza mare


- administrare oral (prednisolon 1 mg/kg/zi, max 60 mg/zi).
- administrare iv (metilprednisolon 7-15 mg/kg/zi, max 0.5-1 g/zi, 3 zile
consecutiv). n boala sever, cu glomerulonefrit rapid progresiv sau
hemoragie alveolar.
Doza iniial este continuat pentru 2-4 sptmni, ameliorarea
semnificativ dup aceast perioad permind scderea progresiv a
dozelor19.
Rituximab este un anticorp monoclonal biologic anti CD-20, ndreptat
mpotriva limfocitelor B. Prin depletia limfocitelor B se elimin sursa de ANCA,
considernd rolul patogenic al acestor autoanticorpi, cu scopul de a ameliora
boala. Rituximabul (1 doz/sptmn, 4 doze, 375 mg/m2) nu este inferior
ciclofosfamidei i s-a sugerat n studii20,21 c rituximabul este chiar superior
acesteia n tratamentul recderilor bolii. Nu sunt nc suficiente date asupra
evoluiei acestor pacieni pe termen lung.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 107

Boala sever, amenintoare de via. Plasmafereza (7 x 60 ml/kg


edine pe parcursul a 2 sptmni) este recomandat pacienilor selectai cu
boal renal sever (creatinina seric >_ 5.65 mg/dl), ca adjuvant pentru terapia
cu ciclofosfamid per os i corticosteroizi intravenos22. Schimbul de plasm
mbuntete recuperarea funciei renale, dar nu influeneaz mortalitatea i
nu se cunosc beneficiile la pacienii cu o boal renal mai puin sever23.
Plasmafereza poate fi considerat i n alte manifestri severe extrarenale,
cum ar fi hemoragia pulmonar, sau n prezena anticorpilor anti-membran
bazal glomerular (anti-GBM)24. n acest stadiu de boal pacienii ar putea
beneficia de rituximab.
Terapia de inducie n boala localizat i sistemic precoce.
Metotrexatul (20-25 mg/sptmnal oral sau parenteral), n asociere cu
glucocorticoizii, prezint eficien similar ciclofosfamidei n inducerea
remisiunii vasculitelor neamenintoare de via. Se evit astfel toxicitatea
asociat terapiei de lung durat cu ciclofosfamid, metotrexatul prezentnd
toxicitate inferioar, ns este asociat cu o rat a recderilor semnificativ mai
mare (70% versus 47%)25 i cu un risc crescut de progresie ctre boal
generalizat. La pacienii cu afectare pulmonar, poate dura mai mult pn la
obinerea remisiunii cu metotrexat dect cu ciclofosfamid23.
Doza iniial de 0.3 mg/kg (max 15 mg) o dat pe sptmn, este
crescut cu 2.5 mg/sptmnal, pn la o doz maxim de 25 mg/spt, n
funcie de toleran. Fiind eliminat renal, metotrexatul trebuie utilizat cu atenie
la pacienii cu RFG < 50 ml/min, datorit riscului crescut de toxicitate.
Meninerea remisiunii
Regimurile cu ciclofosfamid obin inducerea remisiunii la 80% din
pacieni la 3 luni i la 90% din pacieni la 6 luni de tratament26, permind
instituirea terapiei de ntreinere. Morbiditatea datorat toxicitii terapiei pe
termen lung cu ciclofosfamid nu o recomand ca terapie de meninere a
remisiunii, pacienii fiind trecui pe ageni imunospresori mai puin toxici.
Tratamentul trebuie meninut cel puin 18-24 luni27.
Regimul recomandat const n combinaia dintre un imunosupresor
(metotrexat, azatioprina sau leflunomid) i glucocorticoizi n doze mici.
Metotrexatul i azatioprina au eficien similar n prevenirea recderilor28.
Leflunomidul poate fi utilizat ca alternativ n caz de intoleran sau ineficien
la tratamentul cu azatioprina sau metotrexat.
Terapia de ntreinere poate fi iniiat imediat dup oprirea terapiei de
inducie cu ciclofosfamid administrat oral sau dup 2-4 sptmni de la
ultima doz pentru regimul cu administrare intravenoas.
Agenii imunosupresori
Metotrexat - doza iniial de 0.3 mg/kg (max 15 mg) n administrare oral
unic sptmnal este crescut progresiv cu 2.5 mg/sptmnal, pn la o
108 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

doz maxim de 25 mg/sptmnal32. Este eficient ca terapie de meninere


dup obinerea remisiunii cu ciclofosfamid la pacienii fr sau cu afectare
renal uoar (creatinina seric < 1.5 mg/dl). Meninerea remisiunii timp de 2
ani permite reducerea progresiv a dozei cu 2.5 mg/lun pn la discontinuare.
Azatioprina - doz iniial de 2 mg/kg/zi la majoritatea pacienilor. Doza
poate fi sczut cu 1.5 mg/kg/zi dup un an de la iniierea terapiei de inducie26.
Datorit riscului de toxicitate a metotrexatului la pacienii cu afectarea funciei
renale, este preferat pentru cazurile cu RFG < 50 ml/min.
Leflunomid - 20-30 mg/zi. Poate fi mai eficient dect metotrexatul n
meninerea remisiei, dar este asociat cu mai multe efecte adverse30.
Glucocorticoizi n doze mici
Terapia glucocorticoid concomitent iniiat pentru inducia remisiunii
este continuat n dozele minime necesare care controleaz simptomele
sistemice (de obicei < _ 10 mg/zi). La pacienii asimptomatici doza poate fi
redus progresiv pn la discontinuare, terapia de lung durat fiind
recomandat pacienilor cu recderi multiple.
Terapia de meninere trebuie continuat minim 18 luni dup inducerea
remisiunii stabile32,33. Recent, ghidurile publicate de Societatea Britanic de
Reumatologie recomand terapie pentru cel puin 24 de luni31. Durata mai
mare sau indefinit poate fi necesar cazurilor cu recderi multiple. Prezena
anticorpilor anti-proteinaz 3 (c-ANCA), interesarea tractului respirator superior
(sinuzit, otit medie, stenoz subglotic) i afectarea pulmonar (hemoragie
pulmonar, noduli, caviti) sunt factori de risc asociai recderilor31. Rolul
testrilor seriate ale ANCA cu scopul de a ghida terapia este controversat.
Nivelurile ANCA nu sunt asociate cu activitatea bolii i nu prezint o valoare
predictiv pentru recdere.
Tratamente remisive alternative n boala recidivant, refractar sau
persistent
Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative (tabelul 22) trebuie
luat n considerare la pacienii la care nu se obine remisiune sau care
prezint recderi sub dozele maximale ale terapiei standard. Aceti pacieni
trebuie ndrumai ctre un centru de expertiz specializat pentru evaluare i
tratament ulterior i nregistrarea lor n studii clinice.
Monitorizarea tratamentului
Indiferent de faza terapiei, este necesar att monitorizarea bolii
vasculitice ct i a complicaiilor poteniale secundare medicaiei imuno-
supresoare, cu identificarea precoce activitii bolii, infeciei sau toxicitii
medicamentoase. Toxicitatea semnificativ asociat agenilor imunosupresori
poate fi evitat sau minimizat prin msuri profilactice specifice, monitorizare i
ajustarea dozelor (tabelul 23).
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 109

Tabelul 22. Tratamente remisive alternative n boala recidivant,


refractar sau persistent1

Medicaie Doz
Imunoglobulin intravenos 2 g/kg timp de 5 zile
15-Deoxyspergualin 0.5 mg/kg/zi pn la nadirul leucopeniei 3000/l, cu
repetarea dozei 6 cicluri dup revenirea leucocitelor
la _
> 4000/l
Globulina anti-timocite 2.5 mg/kg/zi pentru 10 zile, doz ajustat n funcie de
numrul leucocitelor:
- fr globulina anti-timocite dac L < 150/l
- 1.5 mg/kg/zi daca L = 150-300/l
- doza maxim dac L >300/l
Infliximab 3-5 mg/kg/perfuzie la fiecare 1-2 luni
Mycophenolat mofetil 2 g/zi
Rituximab 375 mg/m2/sptmnal pentru 4 sptmni

Tabelul 23. Monitorizarea complicaiilor agenilor terapeutici

Medicaie
Morbiditate potenial Monitorizare / Management
Corticosteroizi
Infecii oportuniste - profilaxia infeciei cu Pneumocystis jiroveci
Osteoporoz - densitometrie osoas periodic; suplimente de calciu,
Diabet zaharat vitamin D, bifosfonai
- profil glicemic
Ciclofosfamid
Infecii oportuniste - profilaxia infeciei cu Pneumocystis jiroveci
Mielosupresie - monitorizarea HLG sptmnal n prima lun, apoi lunar
- ajustarea dozelor la pacienii cu mielosupresie n
administrarea oral:
- L<4000/l, N<2000/l: oprirea temporar i reluarea cu o
doz redus cu cel puin 25 mg dup recuperarea numrului
de leucocite; monitorizare sptmnal pentru urmtoarele
4 sptmni
- Leucopenie/Neutropenie sever (L<1000/l, N<500/l) sau
prelungit (L<4000/l, N<2000/L pentru >2 sptmnal):
oprirea ciclofosfamidei i reluarea administrrii cu 50 mg/zi
dup recuperarea leucocitelor i neutrofilelor, cu creterea
dozei sptmnal
- L<6000/l i o scdere cu >2000/l fa de determinarea
anterioar: reducerea dozei cu 25%
- ajustarea dozelor la pacienii cu mielosupresie n
administrarea intravenoas:
- L<4000/ml, N<2000/ml anterior administrrii: temporizarea
110 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

administrrii pn la revenirea L>4000/ml i N>2000/ml.


Reducerea dozei cu 25%
- Monitorizarea HLG dup primul ciclu de ciclofosfamid ntre
ziua 10 i ziua urmtorului ciclu. Dac L<3000/l sau
N<1500/l, este necesar reducerea dozei pentru ciclul
urmtor:
- cu 40% pentru L 1000-2000/l sau N 500-1000/l
- cu 20% pentru L 2000-3000/l sau N 1000-1500/l
Toxicitatea vezicii - meninerea diurezei cu dextroz 5% i soluie salin 0.45%,
urinare lichide orale n doz mare pentru 24 ore
- Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza
total de ciclofosfamid) intravenos sau oral la 0, 2, 4, i
6 ore dup administrarea ciclofosfamidei
- examen de urin; cistoscopie n cazul hematuriei sau anual
dac administrarea depete 1 an
Metotrexat
Antagonism i/sau - administrarea concomitent de acid folic (1-2 mg/zi) sau acid
deficien folai folinic (2.5-5 mg/spt, la 24 ore dup metotrexat) reduce
Mielosupresie toxicitatea potenial (stomatit, intoleran gastrointestinal,
mielosupresie, hepatotoxicitate)
Mielosupresie - profilaxia infeciei cu Pneumocystis jiroveci
Mielosupresie - monitorizarea HLG la fiecare 2 spt.
Hepatotoxicitate - monitorizarea lunar a funciei hepatice
Azatioprin
Infecii oportuniste - profilaxia infeciei cu Pneumocystis jiroveci
Mielosupresie - genotiparea tiopurin-metiltransferazei (TPMT) naintea iniierii
tratamentului
- monitorizarea HLG iniial la fiecare 2 spt., apoi lunar
Hepatotoxicitate - monitorizarea lunar a funciei hepatice

Monitorizare.Pe perioada tratamentului sunt necesare vizite de


monitorizare la 1-3 luni, cu evaluarea evoluiei clinice, parametrilor biochimici
(uree, creatinin, hemoglobin, eozinofilie i IgE pentru EGPA, sumar de
urin), ca i titul ANCA, care poate scdea la normal sub tratament.

Evoluie si prognostic
AAV netratate au o mortalitate la un an de aproximativ 80%. Ca rezultat
al terapiilor actuale, bazate pe asocierea de ciclofosfamid i corticoterapie,
supravieuirea la 10 ani este de 55% pentru MPA i de 75% pentru GPA.
Dei supravieuirea acestor pacieni este mult ameliorat, calitatea vieii
este nesatisfctoare pentru majoritatea dintre ei. Tratamentul, dei extrem de
eficient, nu vindec boala definitiv. Aceti pacieni au frecvent recderi sau o
evoluie progresiv spre insuficien renal, adeseori cu necesitatea
hemodializei definitive. La aceste probleme se adaug i toxicitatea
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 111

tratamentului imunosupresor i riscul pentru reacii adverse (infeciile, cistita


hemoragic, neoplaziile).
Latena diagnostic rmne o problem la aceti pacieni. Frecvent ei au
debut cu simptome nespecifice, de tip pseudo-infecios, diagnosticul fiind
ntrziat dup multiple tratamente antibiotice. Aceste ntrzieri pot avea
repercursiuni asupra evoluiei pacientului, cu insuficiene severe (renale,
hemoragie alveolar difuz) i uneori deces.
De aceea s-au cutat factori predictori ai evoluiei bolii. Riscul de
recdere nu este uniform ntre pacienii cu AAV. Un risc crescut au pacienii cu
GPA fa de cei cu MPA. Predictori ai mortalitii includ vrsta naintat (>50
ani), pANCA, nivelul creatininei la prezentare, severitatea bolii la momentul
diagnosticului, hemoragia pulmonar, infeciile asociate tratamentului.

Bibliografie
1. Wenche Koldingsnes, Hans C. Nossent. Epidemiology of ANCA associated vasculitis. :
Norsk Epidemiologi, 2008. 18(1):37-48.
2. RA Watts, Lane SE, Scott DG, Koldingsnes W, Nossent H, Gonzalez-Gay MA, Garcia-Porrua
C, Bentham GA. Epidemiology of vasculitis in Europe.: Ann Rheum Dis, 2001. 60(12):1156-
7.
3. Reinhold-Keller E, Herlyn K, Wagner-Bastmeyer R, Gutfleisch J, Peter HH, Raspe HH,
Gross WL. No difference in the incidences of vasculitides between north and south
Germany: first results of the German vasculitis register. : Rheumatology (Oxford)., 2002.
May;41(5):540-9.
4. van de Woude FJ, Rasmussen N, Lobatto S, et al. Autoantibodies against neutrophils and
monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegeners granulomatosis.:
Lancet, 1985. 1:425-429.
5. Falk RJ, Terrell RS, Charles LA, Jennette JC. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies
induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro. : Proc Natl Acad Sci
U S A, 1990 Jun. 87(11):4115-9.
6. Mandl LA, Solomon DH, Smith EL, Lew RA, Katz JN, Shmerling RH. Using antineutrophil
cytoplasmic antibody testing to diagnose vasculitis: can test-ordering guidelines improve
diagnostic accuracy? : Arch Intern Med. , 2002 Jul. 162(13):1509-14.
7. J, Jennette. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. : Kidney International , 2003.
63, 11641177
8. A, Davenport. False positive perinuclear and cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic
antibody results leading to misdiagnosis of Wegeners granulomatosis and/or microscopic
polyarteritis : Clin Nephrol., 1992 Mar. 37(3):124-30
9. Afeltra A, Sebastiani GD, Galeazzi M, Caccavo D, Ferri GM, Marcolongo R, Bonomo L.
Antineutrophil cytoplasmic antibodies in synovial fluid and in serum of patients with
rheumatoid arthritis and other types of synovitis. : J Rheumatol. , 1996 Jan. 23(1):10-5.
10. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, Viss MA, Jacob GL, Homburger HA, Peikert T,
Hoffman GS, Merkel PA, Spiera R, St Clair EW, Davis JC Jr, McCune WJ, Tibbs AK,
Ytterberg SR, Stone JH, Specks U i Group., WGET Research. ANCA are detectable in
nearly all patients with active severe Wegeners granulomatosis. : Am J Med., 2007 Jul.
120(7):643.e9-14.
112 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

11. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the management of
primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:310-317.
12. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158
patients. Ann Intern Med. 1992 Mar 15;116(6):488-98.
13. De Groot K, Harper L, Jayne DRW, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for
induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a
randomized trial. Ann Intern Med. May 2009;150:670-680.
14. Harper L, Morgan MD, Walsh M, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for
induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis.
2012;71:955.
15. EUVAS. CYCLOPS. 2007 [cited 2008 March 10]; Available from: http://www.vasculitis.
org/protocols/CYCLOPS.pdf
16. de Groot K, Harper L, Jayne DR, Flores Suarez LF, Gregorini G, Gross WL, Luqmani R,
Pusey CD, Rasmussen N, Sinico RA, Tesar V, Vanhille P, Westman K, Savage CO i
Group)., EUVAS (European Vasculitis Study. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for
induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a
randomized trial. : Ann Intern Med. , 2009 May. 19;150(10):670-80.
17. Harper L, Morgan MD, Walsh M, Hoglund P, Westman K, Flossmann O, Tesar V, Vanhille P,
de Groot K, Luqmani R, Flores-Suarez LF, Watts R, Pusey C, Bruchfeld A, Rasmussen N,
Blockmans D, Savage CO, Jayne D i investigators., EUVAS. Pulse versus daily oral
cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term
follow-up. : Ann Rheum Dis. , 2012 Jun. 71(6):955-60. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-
200477.
18. Seror R, Pagnoux C, Ruivard M, Landru I, Wahl D, Rivire S, Aussant S, Mahr A, Cohen P,
Mouthon L, Guillevin L i Group., French Vasculitis Study. Treatment strategies and outcome
of induction-refractory Wegeners granulomatosis or microscopic polyangiitis: analysis of 32
patients with first-line induction-refractory disease in the WEGENT trial.: Ann Rheum Dis. ,
2010 Dec. 69(12):2125-30.
19. McGregor JG, Hogan SL, Hu Y, et al. Glucocorticoids and relapse and infection rates in anti-
neutrophil cytoplasmic antibody disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:240.
20. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair
EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D,
Ikle D, Seyfert-Margolis V, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D.
Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. : N Engl J Med, 2010
Jul. 15;363(3):221-32.
21. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA, Savage CO, Segelmark
M, Tesar V, van Paassen P, Walsh D, Walsh M, Westman K, Jayne DR i Group., European
Vasculitis Study. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis.
2010 j.
22. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, et al.
Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive
therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2007;18:21808.
23. Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy in antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol. 1998 Jul; 9(7):
1258-63.
24. Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS, et al. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar
hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis. Am J Kidney Dis. 2003; 42:1149.
25. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al.
Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 113

early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum.


2005 Aug;52(8):2461-9.
26. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K et al. A randomised trial of maintenance therapy for
vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Eng J Med.
2003;349:3644.
27. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, de Groot K, Gross W, Hauser T, Hellmich B,
Jayne D, Kallenberg CG, Merkel PA, Raspe H, Salvarani C, Scott DG, Stegeman C, Watts
R, Westman K, Witter J, Yazici H, Luqmani R i Group., European Vasculitis Study. EULAR
recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. : Ann
Rheum Dis., 2009 Mar. 68(3):310-7. doi: 10.1136/ard.2008.088096.
28. Mahr A, Pagnoux C, Cohen P et al. Treatment of ANCA associated vasculitides:
corticosteroids and pulse cyclophosphamide followed by maintenance therapy with
methotrexate or azathioprine a prospective multicentre randomised trial (Abstract). Kidney
Blood Press Res. 2005;28:194.
29. Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. Use of a cyclophosphamide
induction methotrexate-maintenance regimen for the treatment of Wegeners
granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med. 2003;114:4639.
30. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, et al. Elevated
relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in
Wegeners granulomatosis. Rheumatology (Oxford). 2007 Jul;46(7):1087-91.
31. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, et al. Azathioprine or methotrexate maintenance for
ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2008;359:2790.
32. Lapraik C, Watts R, Bacon P, Carrut hers D, Chakravarty K, DCruz D, et al. BSR and BHPR
guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology
(Oxford). 2007 Oct;46(10):1615-6.
33. Hogan SL, Falk RJ, Chin H, et al. Predictors of relapse and treatment resistance in
antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis. Ann Intern Med.
2005;143:621.

PROTEINOZA ALVEOLAR
Claudia Toma

Proteinoza alveolar este o boal pulmonar difuz caracterizat prin


acumularea n spaiile aeriene distale a unui material lipoproteinaceu amorf
(constituit din fosfolipide i apoproteine ale surfactantului), ce se coloreaz PAS
(periodic acid-Schiff) pozitiv i care nu modific arhitectura pulmonar.
Sunt descrise 3 forme:
- Forma congenital, legat de mutaii ale genelor surfactantului, mutaii
la nivelul receptorului GM-CSF (granulocyte macrophage-colony
stimulating factor) sau de un defect al transportului membranar al
aminoacizilor cationici1
114 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

- Forma dobndit este cea mai frecvent, asociat cu prezena de


anticorpi anti GM-CSF care contribuie la disfuncia macrofagic i
afecteaz procesarea surfactantului2
- Forma secundar apare n asociere cu expunere la pulberi (siliciu,
aluminiu, etc.), cu boli hematogene sau transplant medular alogenic.
Disfuncia macrofagic conduce la alterarea procesrii surfactantului,
determinnd acumularea de material lipoproteic n alveole ce nu poate fi
fagocitat i eliminat de macrofage.
Clinic. Proteinoza apare de obicei ntre 30 i 50 ani, mai frecvent la
brbai (raport brbai/femei este de 2/1). Frecvent pacienii au dispnee
progresiv de efort, tuse seac sau cu expectoraie gelatinoas, dar n circa
1/3 din cazuri pacienii sunt asimptomatici n pofida unor infiltrate alveolare
uneori extinse radiologic3.
Examenul fizic poate pune n eviden hipocratism digital i cianoz n
cca. 25% din cazuri. Ralurile crepitante se pot ausculta la circa jumtate din
pacieni4.
Laborator. Frecvent apar policitemie, hipergamaglobulinemie i
creterea LDH5. Nivelul proteinelor surfactantului A i D sunt crescute la nivel
pulmonar (LBA) i seric6,7. Pot aprea creteri ale nivelului seric de anticorpi
anti GM-CSF8.
Radiologic. Radiografia toracic evideniaz opaciti bilaterale de tip
alveolar, simetrice cu localizare centro-pulmonar, tipic n zonele pulmonare
medii i inferioare (aripi de liliac), uneori cu bronhogram aeric. Uneori poate
aprea un aspect asimetric, unilateral sau nodular9. n formele cronice pot
aprea zone de fibroz, uneori extins, ce poate determina insuficien
respiratorie10.
Pe HRCT se observ opaciti de tip sticl mat distribuite omogen i o
ngroare a septurilor intralobulare i interlobulare cu aspect poligonal, de
pavaj (crazy paving)11 (fig. 40).
Probele funcionale respiratorii pot identifica volume i debite normale
sau un sindrom restrictiv. Factorul de transfer este sczut3. n formele extinse
poate aprea hipoxemia.
LBA. Aspectul tipic al lichidului de LBA este opac sau lptos (material
lipoproteinaceu abundent) i prezena unui numr mare de macrofage care au
fagocitat material PAS pozitiv (fig. 41).
Biopsia pulmonar se poate obine transbronic, prin videotoracoscopie
sau prin toracotomie minim. Arhitectura pulmonar normal este n general
pstrat, dei septurile alveolare sunt ngroate prin hiperplazia pneumocitelor
de tip II. n general nu exist leziuni inflamatorii sau sunt de mic amploare.
Bronhiolele terminale i alveolele sunt umplute cu un material lipoproteinaceu
granular sau floculent ce se coloreaz n roz la coloraia PAS. Macrofagele sunt
ncrcate cu acelai material lipoproteinaceu PAS pozitiv.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 115

Figura 40. Aspect HRCT de crazy paving la Figura 41. Aspect lptos al lichidului de lavaj
un pacient cu proteinoz alveolar bronhoalveolar la un pacient cu PAP

Examenul de microscopie electronic din fluidul de LBA pune n eviden


corpii lamelari alctuii din fosfolipide i care deriv probabil din pneumocitele
de tip II. Aceti corpi pot fi gsii n alveole, n macrofagele alveolare i n
pneumocitele de tip II.
Diagnosticul diferenial include boli cu acelai aspect radiologic:
- Silicoza
- Pneumonia (Pneumocistis jirovecii, Nocardia)
- Sindromul de detres respiratorie acut (insuficien respiratorie
fulminant)
- Pneumonia lipoid (LBA cu macrofage vacuolizate, ncrcate cu
material lipidic)
- Pneumonia interstiial acut (Sindromul Hamman-Rich), cu leziuni
predominant subpleurale la HRCT i zone de fagure de miere
Complicaii. Pacienii cu proteinoz alveolar au risc crescut de
suprainfecii cu germeni oportuniti (Micobacterii, Nocardia, fungi)3,12.
Tratament. n formele uoare, asimptomatice, se recomand
monitorizarea pacientului (radiologic i funcional respirator), fiind descrise
cazuri de remisiune spontan. n formele moderate i severe de boal este
indicat lavajul pulmonar total. Acesta se efectueaz sub anestezie general,
utiliznd pentru intubaie o sond endotraheal cu dublu lumen (un plmn
este splat cu 10-20 litri de ser fiziologic la 37 C iar cellalt este ventilat)13.
Dup un lavaj terapeutic starea clinic a pacienilor se mbuntete rapid.
Unii pacieni necesit repetarea lavajului dup 6-12 luni.
Pentru pacienii care nu rspund la lavajul terapeutic se poate ncerca un
tratament experimental cu GM-CSF administrat subcutan (rspuns clinic n
48% din cazuri)14 sau prin nebulizare15.
Alte tratamente aflate n curs de evaluare sunt: Rituximab16 i
plasmafereza17.
116 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Nu sunt indicate corticoterapia sistemic sau administrarea de imuno-


supresoare.
Transplantul pulmonar este indicat la pacienii care nu rspund la lavajul
terapeutic repetat. S-au descris cazuri de recidiv a bolii pe plmnul
transplantat18.

Bibliografie
1. Carey B, Trapnell BC. The molecular basis of pulmonary alveolar proteinosis. Clin Immunol.
2010;135(2):223.
2. Brasch F, Birzele J, Ochs M, Guttentag SH, Schoch OD, Boehler A, Beers MF, Mller KM,
Hawgood S, Johnen G. Surfactant proteins in pulmonary alveolar proteinosis in adults. Eur
Respir J. 2004;24(3):426.
3. Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R, Arai T, Takada T, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo
M, Ichiwata T, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Oishi K, Tsuchihashi Y, Kaneko C, Nukiwa T,
Sakatani M, Krischer JP, Nakata K. Characteristics of a large cohort of patients with
autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan. Am J Respir Crit Care Med.
2008;177(7):752.
4. Goldstein LS, Kavuru MS, Curtis-McCarthy P, Christie HA, Farver C, Stoller JK. Pulmonary
alveolar proteinosis: clinical features and outcomes. Chest. 1998;114(5):1357.
5. Martin RJ, Rogers RM, Myers NM. Pulmonary alveolar proteinosis: shunt fraction and lactic
acid dehydrogenase concentration as aids to diagnosis. Am Rev Respir Dis.
1978;117(6):1059.
6. Honda Y, Takahashi H, Shijubo N, Kuroki Y, Akino T. Surfactant protein-A concentration in
bronchoalveolar lavage fluids of patients with pulmonary alveolar proteinosis. Chest.
1993;103(2):496.
7. Honda Y, Kuroki Y, Matsuura E, Nagae H, Takahashi H, Akino T, Abe S. Pulmonary
surfactant protein D in sera and bronchoalveolar lavage fluids. Am J Respir Crit Care Med.
1995;152(6 Pt 1):1860.
8. Bonfield TL, Russell D, Burgess S, Malur A, Kavuru MS, Thomassen MJ. Autoantibodies
against granulocyte macrophage colony-stimulating factor are diagnostic for pulmonary
alveolar proteinosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002;27(4):481.
9. Claypool WD, Rogers RM, Matuschak GM. Update on the clinical diagnosis, management,
and pathogenesis of pulmonary alveolar proteinosis (phospholipidosis). Chest.
1984;85(4):550.
10. Hudson AR, Halprin GM, Miller JA, Kilburn KH. Pulmonary interstitial fibrosis following
alveolar proteinosis. Chest. 1974;65(6):700
11. Ishii H, Trapnell BC, Tazawa R, Inoue Y, Akira M, Kogure Y, Tomii K, Takada T, Hojo M,
Ichiwata T, Goto H, Nakata K. Comparative study of high-resolution CT findings between
autoimmune and secondary pulmonary alveolar proteinosis. Chest. 2009;136(5):1348
12. Witty LA, Tapson VF, Piantadosi CA. Isolation of mycobacteria in patients with pulmonary
alveolar proteinosis. Medicine (Baltimore). 1994;73(2):103.
13. Bonella F, Bauer PC, Griese M, Ohshimo S, Guzman J, Costabel U. Pulmonary alveolar
proteinosis: new insights from a single-center cohort of 70 patients. Respir Med. 2011
Dec;105(12):1908-16.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 117

14. Venkateshiah SB, Yan TD, Bonfield TL, Thomassen MJ, Meziane M, Czich C, Kavuru MS.
An open-label trial of granulocyte macrophage colony stimulating factor therapy for moderate
symptomatic pulmonary alveolar proteinosis. Chest. 2006;130(1):227.
15. Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, Arai T, Takada T, Nasuhara Y, Hizawa N, Kasahara Y,
Tatsumi K, Hojo M, Ishii H, Yokoba M, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Tsuchihashi Y,
Morimoto K, Akira M, Terada M, Otsuka J, Ebina M, Kaneko C, Nukiwa T, Krischer JP,
Akazawa K, Nakata K. Inhaled granulocyte/macrophage-colony stimulating factor as therapy
for pulmonary alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun;181(12):1345-54.
16. Borie R, Debray MP, Laine C, Aubier M, Crestani B. Rituximab therapy in autoimmune
pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2009;33(6):1503.
17. Garber B, Albores J, Wang T, Neville TH. A plasmapheresis protocol for refractory pulmonary
alveolar proteinosis. Lung. 2015 Apr;193(2):209-11. Epub 2015 Jan 4.
18. Parker LA, Novotny DB. Recurrent alveolar proteinosis following double lung transplantation.
Chest. 1997;111(5):1457

LIMFANGIOLEIOMIOMATOZA (LAM)
Claudia Toma

Definiie. Limfangioleiomiomatoza (LAM) este o boal pulmonar rar,


caracterizat prin proliferarea nonmalign de fibre musculare netede anormale
n pereii vaselor limfatice, vaselor sanguine i cilor aeriene mici i prin
proliferarea celulelor epitelioide n jurul structurilor bronho-vasculare.
Epidemiologie. Este o boal rar. Incidena i prevalena nu sunt
cunoscute cu certitudine. Afecteaz cu precdere femei la vrsta fertil, iar
rasa caucazian este mai afectat. Poate fi sporadic sau asociat cu scleroza
tuberoas. Incidena formei sporadice este estimat la 1 caz la 400.000 de
femei adulte i 30-40% dintre femeile cu scleroz tuberoas dezvolt LAM1,2.
Majoritatea pacientelor au mutaii ale genelor complexului sclerozei tuberoase
(TSC): genele TSC1 sau TSC2 n celulele somatice.
Anatomie patologic. Caracteristic este proliferarea multifocal,
nodular a fibrelor musculare netede i celulelor epitelioide perivasculare ce
conduce la apariia de chiste la nivelul parenchimului pulmonar i angio-
miolipoame renale sau limfangioleiomioame mediastinale, retroperitoneale sau
pelvine3. Coloraiile imunohistochimice sunt pozitive pentru markeri melano-
citari (HMB45) i pentru markeri musculari (actina fibrelor musculare netede) 4.
Clinic. Simptomele cele mai frecvente sunt dispneea progresiv de efort,
pneumotoraxul recurent i apariia de colecii chiloase (chilotorax, chilo-
peritoneu)1,5,6. Vrsta medie la diagnostic este de 41 ani 6.
Radiologic. Radiografia toracic standard poate fi normal sau se pot
evidenia opaciti reticulare, imagini chistice, hiperinflaie difuz, pneumotorax
sau revrsat pleural (chilotorax)6,7. Tomografia computerizat cu rezoluie
118 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

nalt (HRCT) identific la nivel toracic chiste n ntreg parenchimul pulmonar


cu diametre de 2-40 mm i perei subiri (0,1-2 mm) i uneori pneumotorax,
chilotorax sau adenopatii mediastinale, iar la nivel abdomino-pelvin prezena
de angiomiolipoame renale, limfangioleiomioame retroperitoneale sau pelvine
(fig. 42). Cel puin 10 chiste pulmonare sunt necesare pentru a susine
diagnosticul 1,6.

Funcional respirator. Spiro-


metria poate fi normal (57% din
cazuri) sau poate evidenia un
sindrom obstructiv (34%) sau mixt
(9%), iar reversibilitatea la bronho-
dilatator inhalator a fost observat la
30% dintre paciente6. Pletismografia
identific hiperinflaie (creterea CPT
i a VR). Factorul de transfer (DLCO)
este sczut, uneori foarte sever8.
Figura 42. Aspect HRCT chistic la o pacient
cu LAM Testul de mers 6 minute i testul de
efort cardiopulmonar sunt utilizate
pentru monitorizarea toleranei la
efort. Gazometria poate evidenia hipoxemie, iar n fazele avansate i
hipercapnie.
Msurarea nivelului seric al factorului de cretere endotelial D (VEGF-
D). O valoare de peste 800pg/mL a VEGF-D este foarte specific LAM, dar o
valoare normal nu poate exclude diagnosticul9.
Diagnostic pozitiv. Biopsia pulmonar cu evidenierea proliferrii de
fibre musculare netede i teste IHC pozitive pentru HMB45 sau actin confirm
diagnosticul de LAM. Biopsia poate fi efectuat transbronic (pozitivitate n
circa 60% din cazuri)10 sau chirurgical (prin toracotomie minim sau prin
toracoscopie videoasistat). n cazul pacientelor care prezint multiple chiste
pulmonare cu perete subire la HRCT (>10) asociate cu angioleiomioame
renale i chilotorax sau chiloperitoneu, biopsia pulmonar nu este necesar1.
Diagnostic diferenial.
- emfizemul cu sau fr deficit de alfa-1 antitripsina (chiste fr perete)
- histiocitoza cu celule Langerhans (chiste predominant n lobii superiori,
prezena de celule Langerhans CD1a pozitive n lavajul broniolo-
alveolar)
- sarcoidoza tipul IV radiologic (ACS crescut, limfocitoz cu raport
CD4/CD8 crescut n LBA)
- scleroza tuberoas asociaz manifestri cutanate, crize convulsive,
alte tumori benigne extrapulmonare
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 119

- boala Birt-Hogg-Dub (cauzat de mutaia genei foliculinei, este


asociat cu cancer renal, fibrofoliculoame cutanate, pneumotorax
spontan i boal chistic pulmonar
- pneumonia de hipersensibilitate forma cronic, cu hipereozinofilie
periferic i n LBA
- consumul cronic de droguri intravenoase (chiste n lobii superiori i n
periferie)1,6

Tratament
Msuri generale:
- oprirea fumatului
- vaccinare antigripal anual i antipneumococic
- reabilitare pulmonar
- oxigenoterapia cronic n caz de insuficien respiratorie cronic
- tratamentul osteoporozei
- sarcina trebuie evitat (agraveaz boala), ns rmne la alegerea
pacientei
- tratamentele hormonale (inclusiv anticoncepionalele orale) trebuie
evitate
- zborul cu avionul s-a considerat a crete riscul de pneumotorax, dar un
studiu pe 281 pacieni cu LAM a evideniat un risc de pneumotorax la
pacienii care cltoresc cu avionul de 2,9%, comparativ cu 1,3%
pentru cei care cltoresc la sol11.
Tratament bronhodilatator inhalator n caz de obstrucie evideniat pe
spirometrie (se pot utiliza bronhodilatatoare de tipul Beta2-adrenergicelor sau
anticolinergicelor). Nu sunt studii care s fi testat eficacitatea corticosteroizilor
inhalatori.
Tratamentul pneumotoraxului. Pleureodeza este indicat de la primul
episod de pneumotorax (nu constituie o contraindicaie pentru transplantul
pulmonar, ns crete riscul de sngerare).
Tratamentul chilotoraxului. Sunt indicate dieta srac n grsimi,
substituie de trigliceride cu lan mediu i manevre chirurgicale de tipul
pleurodezei sau evacurii coleciilor chiloase12,13.
Tratamentul cu inhibitorii de mTOR. Rapamicina (Sirolimus) este un
inhibitor al proliferrii fibrelor musculare netede prin inhibarea complexului
mTOR. Un studiu randomizat pe 89 paciente cu LAM a studiat efectul Sirolimus
n doz iniial de 2mg/zi pn la obinerea unui nivel plasmatic ntre 5-15ng/ml
timp de 12 luni versus placebo. n grupul tratat cu Sirolimus s-a observat o
oprire a declinului VEMS, o cretere a calitii vieii, o cretere a CVF i a CRF.
n schimb, factorul de transfer (DLCO) i distana parcurs la testul de mers 6
minute au rmas neschimbate. Reaciile adverse au fost: mucozit, diaree,
grea, hipercolesterolemie, edeme periferice14.
120 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Tratamentele hormonale, inclusiv castrarea chirurgical sau chimic,


utilizate mult timp nu mai sunt recomandate pentru c nu i-au dovedit
eficacitatea. Pacientelor cu declin accelerat al funciei respiratorii li se pot
administra progestative (oral sau i.m.) sau hormon eliberator de gonadotropin
(GnRH), dei este preferabil ca pacientele s fie incluse n trialuri clinice n
centre specializate1.
Tratamentul angiomiolipoamelor. Angiomiolipoamele mici trebuie
monitorizate ecografic. Cele care sngereaz necesit embolizare sau trebuie
excizate chirurgical.
Transplantul pulmonar. LAM are indicaie de transplant pulmonar n
situaia n care evolueaz cu insuficien respiratorie. Doar 1.1% dintre
transplanturile pulmonare sunt efectuate pentru LAM15.Supravieuirea
posttransplant este de 86% la un an i de 65% la 5 ani16.S-au descris cazuri
de recidiv a LAM pe plmnul transplantat dup transplant unipulmonar17,18.
Prognosticul rmne rezervat, boala evolund spre insuficien
respiratorie cronic. Media de supravieuire este de 8-10 ani de la diagnostic19.

Bibliografie
1. Johnson SR, Cordie JF, Lazor R, et all. European Respiratory Society guidelines for the
diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2010; 35: 1426.
2. Sullivan EJ. Lymphangioleiomyomatosis: a review. Chest 1998; 114:1689.
3. Torres VE, Bjrnsson J, King BF, Kumar R, Zincke H, Edell ES, Wilson TO, Hattery RR,
Gomez MR. Extrapulmonary lymphangioleiomyomatosis and lymphangiomatous cysts in
tuberous sclerosis complex. Mayo Clin Proc. 1995;70(7):641.
4. Martignoni G, Pea M, Reghellin D, Gobbo S, Zamboni G, Chilosi M, Bonetti F. Molecular
pathology of lymphangioleiomyomatosis and other perivascular epithelioid cell tumors. Arch
Pathol Lab Med. 2010 Jan;134(1):33-40.
5. Moss J, Avila NA, Barnes PM, et al. Prevalence and clinical characteristics of
lymphangioleiomyomatosis (LAM) in patients with tuberous sclerosis complex. Am J Respir
Crit Care Med 2001; 164:669.
6. Ryu JH, Moss J, Beck GJ, et al. The NHLBI lymphangioleiomyomatosis registry:
characteristics of 230 patients at enrollment. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:105.
7. Crausman RS, Lynch DA, Mortenson RL, King TE Jr, Irvin CG, Hale VA, Newell JD Jr.
Quantitative CT predicts the severity of physiologic dysfunction in patients with
lymphangioleiomyomatosis. Chest. 1996;109(1):131.
8. Chu SC, Horiba K, Usuki J, Avila NA, Chen CC, Travis WD, Ferrans VJ, Moss J.
Comprehensive evaluation of 35 patients with lymphangioleiomyomatosis. Chest.
1999;115(4):1041.
9. Young L, Lee HS, Inoue Y, et al. Serum VEGF-D a concentration as a biomarker of
lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response: a prospective analysis of the
Multicenter International Lymphangioleiomyomatosis Efficacy of Sirolimus (MILES) trial.
Lancet Respir Med 2013; 1:445.
10. Meraj R, Wikenheiser-Brokamp KA, Young LR, Byrnes S, McCormack FX. Utility of
transbronchial biopsy in the diagnosis of lymphangioleiomyomatosis. Front Med. 2012
Dec;6(4):395-405
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 121

11. Taveira-DaSilva AM, Burstein D, Hathaway OM, Fontana JR, Gochuico BR, Avila NA, Moss
J. Pneumothorax after air travel in lymphangioleiomyomatosis, idiopathic pulmonary fibrosis,
and sarcoidosis. Chest. 2009;136(3):665.
12. Ryu JH, Doerr CH, Fisher SD, et al. Chylothorax in lymphangioleiomyomatosis. Chest 2003;
123:623.
13. TaveiraDaSilva AM, Jones AM, JulienWilliams P, et al. Effect of Fasting on the Size of
Lymphangioleiomyomas in Patients with Lymphangioleiomyomatosis. Chest 2015; Jun 11.
doi: 10.1378/chest.15-0456
14. McCormack FX, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C, Nakata K, Barker AF, Chapman JT,
Brantly ML, Stocks JM, Brown KK, Lynch JP 3rd, Goldberg HJ, Young LR, Kinder BW,
Downey GP, Sullivan EJ, Colby TV, McKay RT, Cohen MM, Korbee L, Taveira-DaSilva AM,
Lee HS, Krischer JP, Trapnell BC. Efficacy and safety of sirolimus in
lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011;364(17):1595.
15. Benden C, Rea F, Behr J, et al. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis: the
European experience. J Heart Lung Transplant 2009; 28:1.
16. Pechet TT, Meyers BF, Guthrie TJ, Battafarano RJ, Trulock EP, Cooper JD, Patterson GA.
Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis. J Heart Lung Transplant.
2004;23(3):301
17. Nine JS, Yousem SA, Paradis IL, Keenan R, Griffith BP. Lymphangioleiomyomatosis:
recurrence after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 1994;13(4):714.
18. Karbowniczek M, Astrinidis A, Balsara BR, Testa JR, Lium JH, Colby TV, McCormack FX,
Henske EP. Recurrent lymphangiomyomatosis after transplantation: genetic analyses reveal
a metastatic mechanism. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(7):976.
19. Taylor JR, Ryu J, Colby TV, Raffin TA. Lymphangioleiomyomatosis. Clinical course in 32
patients. N Engl J Med. 1990;323(18):1254

HISTIOCITOZA CU CELULE
LANGERHANS
Claudia Toma

Histiocitoza cu celule Langerhans (HCL) este o boal histiocitar


caracterizat cel mai frecvent printr-o leziune litic osoas unic sau multipl
determinat de infiltrarea cu histiocite.
Anatomie patologic. Histiocitele, alturi de limfocite, macrofage i
eozinofile pot infiltra orice organ (mai afectate fiind pielea, ganglionii limfatici,
plmnul, ficatul, mduva osoas, hipotalamusul i sistemul nervos central).
Histiocitele sunt celule ce deriv din linia monocito-macrofagic i se
aseamn cu celulele Langerhans din piele (exprim aceleai antigene la
suprafa CD1A, CD207). La microscopie electronic se identific incluziuni
citoplasmice (granule Birbeck sau corpusculi X). Histiocitele se grupeaz n
jurul bronhiolelor mici i a arteriolelor i venulelor, determinnd nite leziuni
stelate, caracteristice. Nu se cunoate mecanismul de apariie a fibrozei
interstiiale i a chistelor n fazele avansate ale bolii1.
122 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Epidemiologie. Forma pulmonar de HCL este o boal pulmonar rar


interstiial ce apare n principal la adulii tineri (ntre 20 i 40 ani), mai ales
caucazieni i cu frecven egal ntre sexe. Incidena exact rmne
necunoscut; sunt raportri de 5% dintre biopsiile pulmonare efectuate pentru
pneumopatie interstiial difuz2. Nu s-a demonstrat nicio predispoziie
genetic, ocupaional sau geografic. Aproape toi pacienii au istoric de
fumat.
Clinic. Manifestrile clinice depind de localizarea bolii: n circa 55% din
cazuri boala este localizat la un singur organ, iar n restul cazurilor boala este
multisistemic3. ntr-o analiz retrospectiv a 1741 pacieni, 10% dintre acetia
aveau afectare pulmonar3. Simptomele frecvente sunt tusea seac, durerea
toracic i dispneea. Uneori pot aprea febr, scdere ponderal sau
hemoptizie. ntre 15 i 25% din pacieni au pneumotorax recurent4. Circa 15%
dintre pacieni au diabet insipid prin afectare hipotalamic, iar ntre 4 i 20% au
afectare osoas.
Radiologic. Radiografia toracic i tomografia computerizat toracic cu
rezoluie nalt (HRCT) pot evidenia micronoduli stelai (2-10mm), opaciti
reticulare i chiste, leziuni cu predominan la nivelul zonelor superioare i
medii (cru sinusurile costo-frenice)5. HRCT seriate sugereaz o evoluie a
nodulilor spre formare de chiste cu perei subiri i forme atipice6 (fig. 43).

Explorare funcional respira-


torie. n general, CPT i debitele
expiratorii sunt normale. n formele de
HCL cu predominan a micronodulilor
testele funcionale sunt normale sau
apare un sindrom restrictiv. n formele
cu predominan a chistelor factorul
de transfer este sczut, putnd aprea
att sindrom restrictiv, ct i obstructiv
(uneori reversibil la bronhodilatatoare
Figura 43. Imagine HRCT la o pacient de inhalatorii)7,8.
39 de ani, fumtoare Diagnostic pozitiv. Lavajul
bronhiolo-alveolar n care se identific
peste 5% celule Langerhans (CD1a pozitive) este nalt sugestiv de HCL (un
procent mai mic nu exclude boala)9. n cazul n care diagnosticul nu este
susinut de aspectul radiologic i de LBA, o biopsie pulmonar transbronic
sau chirurgical (toracotomie minim sau videoasistat) este necesar.
Celulele Langerhans se recunosc prin coloraia specific pentru proteina S-100
i sunt CD1a pozitive10-12.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 123

Diagnostic diferenial
- emfizem cu sau fr deficit de alfa-1 antitripsin (chistele cu perete
inaparent)
- limfangiolemiomatoz (predominant femei)
- pneumonie cronic eozinofilic (hipereozinofilie periferic i n LBA)
- pneumonit de hipersensibilitate (form cronic)
- sarcoidoz (ACS mrit, limfocitoz cu raport CD4/CD8 crescut n LBA)
Tratament
Msuri generale.
- Oprirea fumatului13
- Tratament bronhodilatator inhalator n caz de obstrucie evideniat pe
spirometrie
- Reabilitare respiratorie
Tratamentul pneumotoraxului. Pneumotoraxul necesit pleurodez
nc de la primul episod (aceasta nu constituie o contraindicaie pentru un
eventual transplant pulmonar ulterior, ns au risc crescut de sngerare).
Tratamente imunosupresoare.
- corticoterapia sistemic se poate ncerca, dei nu sunt studii
randomizate
- chimioterapice de tipul vinblastinei, metotrexatului, ciclofofamidei,
etoposidului sau cladribinei se pot ncerca n caz de dispnee
progresiv sub corticoterapie sistemic sau afectare multisistemic
(date limitate)14-17.
Transplantul pulmonar este indicat n caz de boal progresiv fr
rspuns la tratamentele imunosupresoare i insuficien respiratorie cronic.
S-au descris cazuri de recidiv pe plmnul transplantat18,19.
Prognostic. Pacienii minim simptomatici au un prognostic bun. Frecvent
pacienii dezvolt insuficien respiratorie sau hipertensiune pulmonar
secundar. HCL crete riscul de neoplazii 1,20.

Bibliografie
1. Fukuda Y, Basset F, Soler P, Ferrans VJ, Masugi Y, Crystal RG. Intraluminal fibrosis and
elastic fiber degradation lead to lung remodeling in pulmonary Langerhans cell
granulomatosis (histiocytosis X). Am J Pathol. 1990;137(2):415
2. Histiocyte Society. Langerhans cell histiocytosis- Evaluation and Treatment Guidelines.2009.
3. Grois N, Ptschger U, Prosch H, Minkov M, Arico M, Braier J, Henter JI, Janka-Schaub G,
Ladisch S, Ritter J, Steiner M, Unger E, Gadner H, DALHX- and LCH I and II Study
Committee. Risk factors for diabetes insipidus in langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood
Cancer. 2006;46(2):228
4. Mendez JL, Nadrous HF, Vassallo R, Decker PA, Ryu JH. Pneumothorax in pulmonary
Langerhans cell histiocytosis. Chest. 2004;125(3):1028.
5. Kulwiec EL, Lynch DA, Aguayo SM, Schwarz MI, King TE Jr. Imaging of pulmonary
histiocytosis X. Radiographics. 1992;12(3):515.
6. Brauner MW, Grenier P, Tijani K, Battesti JP, Valeyre D. Pulmonary Langerhans cell
histiocytosis: evolution of lesions on CT scans. Radiology. 1997;204(2):497
124 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

7. Crausman RS, Jennings CA, Tuder RM, Ackerson LM, Irvin CG, King TE Jr. Pulmonary
histiocytosis X: pulmonary function and exercise pathophysiology. Am J Respir Crit Care
Med. 1996;153(1):426.
8. Casolaro MA, Bernaudin JF, Saltini C, Ferrans VJ, Crystal RG. Accumulation of Langerhans
cells on the epithelial surface of the lower respiratory tract in normal subjects in association
with cigarette smoking. Am Rev Respir Dis. 1988;137(2):406
9. Baqir M, Vassallo R, Maldonado F, Yi ES, Ryu JH. Utility of bronchoscopy in pulmonary
Langerhans cell histiocytosis. J Bronchology Interv Pulmonol. 2013 Oct;20(4):309-12.
10. Ornvold K, Ralfkiaer E, Carstensen H. Immunohistochemical study of the abnormal cells in
Langerhans cell histiocytosis (histiocytosis x). Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol.
1990;416(5):403.
11. Harari S, Torre O, Cassandro B et al. Bronchoscopic diagnosis of Langerhans cell histio-
cytosis and lymphangioleiomyomatosis.Respiratory Medicine. 2012; 106: 1286e-1292e.
12. Baqir, Misbah B, Vassallo R, Maldonado F et al. Utility of bronchoscopy in pulmonary
Langerhans cell histiocytosis. Journal of Bronchology & Interventional Pulmonology. 2013;
20 (4):309-312.
13. Mogulkoc N, Veral A, Bishop PW, Bayindir U, Pickering CA, Egan JJ. Pulmonary
Langerhans cell histiocytosis: radiologic resolution following smoking cessation. Chest.
1999; 115 (5): 1452.
14. Schnfeld N, Frank W, Wenig S, Uhrmeister P, Allica E, Preussler H, Grassot A,
Loddenkemper R. Clinical and radiologic features, lung function and therapeutic results in
pulmonary histiocytosis X. Respiration. 1993;60(1):38
15. Tsele E, Thomas DM, Chu AC. Treatment of adult Langerhans cell histiocytosis with
etoposide. J Am Acad Dermatol. 1992;27(1):61.
16. Aerni MR, Aubry MC, Myers JL, Vassallo R. Complete remission of nodular pulmonary
Langerhans cell histiocytosis lesions induced by 2-chlorodeoxyadenosine in a non-smoker.
Respir Med. 2008;102(2):316
17. Epaud R, Ducou Le Pointe H, Fasola S, Ploussard S, Delestrain C, Sileo C, Donadieu J.
Cladribine improves lung cysts and pulmonary function in a child with histiocytosis. Eur
Respir J. 2015 Mar;45(3):831-3. Epub 2014 Nov 13.
18. Gabbay E, Dark JH, Ashcroft T, Milne D, Gibson GJ, Healy M, Corris PA. Recurrence of
Langerhans cell granulomatosis following lung transplantation. Thorax. 1998;53(4):326
19. Habib SB, Congleton J, Carr D, Partridge J, Corrin B, Geddes DM, Banner N, Yacoub M,
Burke M. Recurrence of recipient Langerhans cell histiocytosis following bilateral lung
transplantation. Thorax. 1998;53(4):323.
20. Donadieu J, Chalard F, Jeziorski E. Medical management of langerhans cell histiocytosis
from diagnosis to treatment. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2012; 13(9): 1309-1322.

PNEUMONITA INTERSTIIAL
LIMFOCITAR (LIP)
Ionela Belaconi

Pneumonita interstiial limfocitar (limfoid, LIP) este o boal rar care


se caracterizeaz prin infiltrarea interstiiului pulmonar i alveolelor cu limfocite
(de obicei limfocite B i T mature) i alte elemente ale sistemului limforeticular.
Epidemiologie. Incidena nu este cunoscut. Afecteaz cu precdere
femei ntre a 4 i a 7 decad, vrsta medie de debut fiind de 55 ani1. Se
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 125

asociaz cu disproteinemii (gammapatii monoclonale, hipogammaglobulinemie


etc), sau cu boli cu afectare a imunitii ca sindromul Sjogren (25% din cazuri),
miastenia gravis, ciroza biliar primitiv, lupus eritematos sistemic,
tuberculoz, infecia cu virus Epstein-Barr, infecia HIV, transplant alogenic de
mduv osoas etc2.
Clinic. Debutul este insidios cu tuse (71%), dispnee progresiv (61%),
febr (10%), scdere ponderal (16%), toracalgii (6%), artralgii2. Examenul
fizic deceleaz n mai puin de 10% din cazuri unghii hipocratice, iar examenul
fizic pulmonar deceleaz raluri crepitante fine. Alte anomalii pot aprea n cazul
asocierii cu alte boli subiacente (adenopatii periferice, hepatosplenomegalie,
keratoconjunctivita sicca).
Funcional respirator. Afectarea funcional pulmonar este cel mai
frecvent de tip restrictiv cu scderea factorului de transfer prin membrana
alveolo-capilar. Poate aprea hipoxemie.
Radiologic. Radiografia toracic standard este frecvent nespecific. Att
pe radiografie ct i pe HRCT pot aprea multiple opaciti bazale bilaterale de
tip reticular i nodular. Pe msur ce boala progreseaz pot aprea leziuni n
sticl mat sau condensri pulmonare cu bronhogram aeric. Frecvent n LIP
sunt ntlnite chisturi cu perei subiri de 1-3 cm n diametru (60-80% din
cazuri). Prezena revrsatului pleural, a adenopatiilor i a opacitilor tumorale
sugereaz malignitatea - limfomul pulmonar3,4 (fig. 44 i 45).
Diagnosticul pozitiv. Lavajul bronhioloalveolar la pacienii cu LIP arat
o alveolit limfocitar, predominant CD4 pozitiv, fr caracteristici
monoclonale. Biopsia pulmonar, necesar pentru diagnostic n aproape toate
cazurile, evideniaz un infiltrat interstiial masiv cu limfocite i plasmocite.

Figura 45. Multiple imagini chistice de diferite


dimensiuni la o pacient cu pneumonit
Figura 44. Opaciti n geam mat i opaciti interstiial limfocitar, care ulterior a evoluat
reticulare bilaterale la o pacient cu pneumo- spre limfom
nit interstiial limfocitar
126 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Uneori pot fi decelate granuloame non-necrotizante foliculi limfoizi cu centrii


germinali, de obicei cu distribuie perilimfatic5. Pot asocia focare de
pneumonit n organizare i infiltrat alveolar. Proliferarea limfoid este
policlonal, n interstiiu predominnd limfocitele T, limfocitele B fiind mai ales
limitate la centrele germinale.
Diagnostic diferenial. Cel mai important diagnostic diferenial este cu o
afeciune malign6.
- Limfom primitiv pulmonar
- Granulomatoza limfomatoid
- Pseudolimfomul - mas tumoral localizat, unic sau multipl, cu
aceleai caracteristici histopatologice cu LIP
- Pneumonita interstiial nespecific
- Pneumonita de hipersensibilitate
Unele cazuri diagnosticate iniial ca LIP sunt reclasificate n timp ca
limfom cu malignitate sczut.
Tratamentul nu este bine definit. Acesta se face cu corticosteroizi sau n
combinaie cu alte medicamente imunosupresive (ciclofosfamid, metotrexat,
azatioprin, ciclosporin). S-au descris i cazuri cu remisiune spontan.
Supravieuirea medie la aceti pacieni este de 11,5 ani7. Aproximativ o treime
dintre pacieni evolueaz spre fibroz pulmonar. Aproximativ 5% dintre
pacienii cu LIP evolueaz n timp spre limfom. Decesul se datoreaz fibrozei
pulmonare cu insuficien respiratorie, infeciilor bacteriene, bolilor subiacente
sau malignitii.

Bibliografie
1. Schwartz M, King T. Interstitial lung disease. Fifth edition, 2011
2. Costabel U, du Bois RM, Egan JJ. Diffuse Parenchymal Lung Disease. 2007
3. Johkoh T1, Mller NL, Pickford HA, Hartman TE, Ichikado K, Akira M, Honda O, Nakamura
H. Lymphocytic interstitial pneumonia: thin-section CT findings in 22 patients. Radiology.
1999 Aug;212(2):567-72.
4. Ichikawa Y1, Kinoshita M, Koga T, Oizumi K, Fujimoto K, Hayabuchi N. Lung cyst formation
in lymphocytic interstitial pneumonia: CT features. J Comput Assist Tomogr. 1994 Sep-
Oct;18(5):745-8.
5. Tian X, Yi ES, Ryu JH Lymphocytic interstitial pneumonia and other benign lymphoid
disorders Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine [2012, 33(5):450-461]
6. Cottin V, Cordier JF, Richeldi L. Orphan Lung Disease - A clinical guide to rare lung disease.
2015
7. Du Bois RM, Richeldi L. Interstitial Lung Diseases. European Respiratory Monograph; ISSN
1025-448x. 2009
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 127

PNEUMONIILE EOZINOFILICE (PE)


Ariadna Petronela Fildan, Daniel Tril, Elena
Dante, Voicu Tudorache

Definiie. Pneumoniile eozinofilice (PE) reprezint un grup distinct de


afeciuni pulmonare care au n comun prezena infiltratelor eozinofilice,
modelele clinico-radiologice distincte i contextul etiologic caracteriznd mai
multe entiti ce includ pneumoniile eozinofilice idiopatice, pneumoniile
eozinofilice secundare i un grup de boli pulmonare n care poate fi ntlnit un
grad de eozinofilie (tabelul 24).

Tabelul 24. Clasificarea pneumoniilor eozinofilice

Pneumonii eozinofilice idiopatice


Pneumonii eozinofilice idiopatice solitare
Pneumonia eozinofilic cronic
Pneumonia eozinofilic acut
Pneumonie eozinofilic n sindroame sistemice
Sindromul ChurgStrauss
Sindromul hipereozinofilic idiopatic
Pneumonii eozinofilice secundare
Pneumoniile eozinofilice parazitare
Pneumonii eozinofilice de alte cauze infecioase
Pneumoniile eozinofilice induse medicamentos/radioterapie
Aspergiloz bronhopulmonar alergic
Sindroame pulmonare posibil asociate cu eozinofilie
Pneumonia n organizare, Astm, Fibroza pulmonar idiopatic, Histiocitoza pulmonar
cu celule Langerhans, Neoplazii

Diagnosticul de pneumonie eozinofilic presupune asocierea


infiltratelor pulmonare obiectivate imagistic, la un nivel crescut al eozinofilelor
n snge i/sau n lichidul de lavaj bronhioloalveolar (LBA).
Prezena eozinofiliei periferice (>500/mm) poate da indicii importante
asupra etiologiei PE, dar nu este suficient pentru a susine natura eozinofilic
a opacitilor pulmonare2, 3. De aceea, de cte ori este posibil, trebuie efectuat
lavajul bronhioloalveolar, o procedur minim invaziv, n prezent accesibil la
scar larg. Dac nivelul de eozinofile din LBA este > 25% (normal < 1%), se
susine un diagnostic pozitiv de PE. n cazul n care, din diferite motive, nu se
poate efectua un lavaj bronhioloalveolar, n prezena unui nivel al eozinofilelor
n sngele periferic de > 1500/mm, asociat unui tablou clinico-radiologic tipic,
se poate afirma, cu mare probabilitate, diagnosticul de PE3.
128 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Examenul histologic al biopsiei pulmonare chirurgicale poate fi considerat


gold standard pentru diagnostic, dar rareori se recurge la aceast manevr,
deoarece PE este recunoscut utiliznd tehnici mai puin invazive. Biopsia
pulmonar transbronic poate, de asemenea, s fie util n diagnostic, cu
meniunea c mrimea mic a fragmentelor recoltate nu este ntotdeauna
suficient pentru a afirma faptul c infiltratul eozinofilic reprezint principala
modificare patologic, i nu doar o modificare adiional n cadrul altui
diagnostic2.
Odat stabilit diagnosticul de PE, urmtorul pas l reprezint
documentarea amnunit a etiologiei, ntruct identificarea i tratarea (sau
ndeprtarea) agentului cauzal este deseori suficient n stoparea evoluiei
bolii, fcnd inutile alte proceduri sau tratamente1,2.
Diagnosticul etiologic al PE presupune un examen clinic complet, la care
se adaug investigaiile paraclinice:
- istoric medical bine documentat: astm, rinit, sinuzit, alergii, atopii,
vasculite, neoplazii (incluznd chimio- sau radioterapia), fibroz
pulmonar, histiocitoz X, cltorii n ri cu boli parazitare endemice,
fumat sau expunere la noxe, medicamente sau droguri
- examen fizic complet, care poate s pun n eviden implicarea altor
organe: tegumente, inim, rinichi, tract digestiv, aparat musculo-
scheletal, sistem nervos
- investigaii de laborator: hemoleucogram, biochimie, IgE totale i
specifice, precipitine pentru Aspergillus, ANCA, investigaii
parazitologice (serologie, urin, examen coproparazitologic)
- HRCT - poate aduce informaii suplimentare importante pentru
diagnosticul etiologic
- examen ORL: radiografie de sinusuri, examenul secreiei nazale i/sau
biopsie de mucoas nazal
- electroneuromiografie, biopsii de nervi periferici i/sau musculare sau
tegumentare dac sunt prezente simptome neuromusculare i exist
suspiciunea de vasculite sistemice.
Stabilirea rapid a unui diagnostic etiologic naintea instituirii cortico-
terapiei este de maxim importan, ntruct aceasta, dei aduce beneficii
imediate n mbuntirea strii generale, are dezavantajul de a elimina rapid
alte modificri care ar putea contribui la identificarea agentului cauzal al PE2.
Pneumonia eozinofilic cronic idiopatic (PEC)
Este o pneumonie eozinofilic de etiologie neprecizat, cu debut subacut
i cu durat ndelungat a leziunilor pulmonare1 (> 1 lun). Tipic, afecteaz
femeile astmatice nefumtoare de vrst medie, dar se poate ntlni i la
indivizi non-astmatici4. n antecedentele acestor pacieni putem ntlni, n
procente variate, istoric de atopii (50%), rinit alergic (24%), sinuzit cronic
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 129

(20%), polipoz nazal (13%), alergii medicamentoase i urticarii (10%) sau


eczem (5%)5. Incidena i prevalena, dar i cauzele i mecanismele acestei
afeciuni rmn necunoscute.
Modificrile patologice constau n infiltrate alveolare difuze cu
eozinofile, dar i cu macrofage i celule gigante multinucleate dispersate, care
pot sa conin i granulaii eozinofilice sau cristale Charcot-Leyden. Uneori pot
fi observate microabcese eozinofilice, constituite din focare de eozinofile
necrozate nconjurate de macrofage i celule epitelioide. Se pot asocia infiltrate
inflamatorii interstiiale, dopuri de mucus n cile aeriene mici, dar i vasculit
non-necrotizant a arteriolelor i venulelor, cu minim infiltrare a peretelui
vascular1,2.
Manifestrile clinice sunt progresive, se ntind pe sptmni sau luni,
principalele simptome fiind dispneea, tusea, durerile toracice, deseori asociate
cu manifestri sistemice: febr, scdere ponderal, astenie fizic, anorexie i
transpiraii nocturne. Examenul fizic poate releva raluri crepitante, wheezing,
uneori hipoxemie. Ocazional au fost raportate manifestri extratoracice de tipul
pericarditei, enteritei eozinofilice, diareei, sindroamelor de citoliz hepatic,
artralgiilor, nodulilor cutanai5.
Investigaii i diagnostic
- Eozinofilia (>10%) i markerii inflamatori cu valori crescute sunt
frecvent ntlnite n cadrul PEC. IgE totale serice pot fi crescute n
jumtate din cazuri5.
- Radiologic: opaciti multiple, periferice, situate predominant n
cmpurile pulmonare superioare, frecvent bilateral, imprecis delimitate,
cu densiti diferite, variind de la sticl mat la consolidare, realiznd
aspectul de imagine fotografic negativ de edem pulmonar 6.
- HRCT: ngrori septale, opaciti n band, paralele cu peretele
toracic, sau adenopatii mediastinale.
- LBA: eozinofilia alveolar (de obicei > 40%)2, criteriu de diagnostic al
PEC.
- Probele funcionale respiratorii: disfuncie ventilatorii de tip obstructiv
sau restrictiv. Hipoxemia i un DLCO sczut au fost raportate n
jumtate din cazuri5.
Evoluia natural a PEC este incomplet cunoscut. Rezoluia spontan
este posibil la > 10% din pacieni. Rareori evolueaz spre fibroza pulmonar
difuz ireversibil i rareori spre deces. Corticoterapia este extrem de eficient
n amendarea manifestrilor clinice, biologice i radiologice, dar recidivele dup
ntreruperea tratamentului sunt frecvente.
Tratamentul iniial
- Pentru majoritatea pacienilor cu PEC: prednison oral n doz iniial
de 0.5 mg/kg/zi, meninut timp de 2 sptmni dup dispariia
130 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

complet a simptomelor i a anomaliilor radiologice. Doza poate fi apoi


redus la 0.25 mg/kg/zi, terapia continund pentru nc 8 sptmni.
- La pacienii cu boala rapid progresiv i insuficien respiratorie, este
indicat utilizarea dozelor mari de corticosteroizi intravenos (metil-
prednisolon 250 mg la 6 ore, 3-5 zile), nainte de iniierea tratamentului
oral.
Rspunsul la corticoterapie este rapid i spectaculos, cu ameliorarea
simptomelor (la 80% din pacieni n primele 48 de ore de tratament7),
reducerea marcat sau dispariia anomaliilor radiologice (anomaliile CT pot
persista timp de cteva sptmni sau luni dup normalizarea aspectului
radiografic pulmonar), scderea eozinofiliei periferice i mbuntirea
funcional pulmonar. Rezoluia complet a simptomelor i a anomaliilor
radiografice se produce dup 14 zile la majoritatea pacienilor, i dup o lun
la aproape toi pacienii8.
Durata terapiei i prognosticul pe termen ndelungat. Scopul terapiei
de ntreinere este de a controla boala cu cea mai mic doz necesar de
glucocorticoizi, cu limitarea evenimentelor adverse legate de tratament. Dei
doza i durata tratamentului este individualizat, o ncercare de a opri
tratamentul este rezonabil dup 6-9 luni, cu scderea dozei de prednison cu
5 mg la fiecare patru sptmni pn la ncetarea complet a tratamentului. Un
regim alternativ la dou zile poate fi de asemenea utilizat atunci cnd doza de
prednison este < _ 15 mg/zi. Cu toate acestea, un studiu a constatat c trei
sferturi dintre pacieni au necesitat tratament corticosteroid prelungit, cu o
durat medie de 19 luni8. Astfel, cei mai muli pacieni necesit tratament pe
termen lung (unul sau mai muli ani, sau terapie pe tot parcursul vieii) 9.
Tratamentul recidivelor. Recidivele simptomatice sau radiologice sunt
frecvente (50-80% din cazuri), fie dup oprirea tratamentului, sau, mai puin
frecvent, n perioada reducerii progresive a dozei de corticosteroizi8. Recidivele
pot aprea dup cteva luni sau ani de la episodul iniial, astfel nct
corticoterapia este ocazional continuat pe durat nelimitat.
n gestionarea recidivelor, doza de prednison trebuie crescut la cel puin
40 mg/zi i meninut timp de 1-2 sptmni dup obinerea controlului simpto-
melor. Ulterior, doza se reduce la 20 mg/zi i continuat timp de nc 4
sptmni. n prezena unei evoluii favorabile, doza este redus progresiv cu
5 mg la fiecare 2-3 sptmni pn la doza care menine controlul complet al
bolii. n acest moment (de obicei, la o doz < _ 15 mg/zi), se poate opta pentru:
- meninerea dozei pentru o perioad nedeterminat de timp;
- ncercarea de a reduce doza de prednison oral prin trecerea la un
regim alternativ la dou zile;
- asocierea corticoterapiei inhalatorii poate permite reducerea dozei de
ntreinere oral9, recidivele PEC fiind raportate a fi mai rare la pacienii
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 131

astmatici cu tratament corticosteroid inhalator dup ntreruperea


corticoterapiei orale4,10.
Important, recidiva nu indic eecul tratamentului, un prognostic mai
sever, sau morbiditate mai mare. Pacienii cu PEC continu s fie steroid-
receptivi, rspunznd la corticoterapie n doze similare cu cele anterioare
recidivei.
Prognostic. Pentru majoritatea pacienilor prognosticul este excelent, n
ciuda recidivelor frecvente i ocazional a necesitaii unui tratament prelungit.
Obstrucia aerian fix poate aprea la unii pacieni, dar de obicei nu prezint
semnificaie clinic11. La pacienii controlai terapeutic ce experimenteaz
recdere neateptat sau necesit doze mai mari de glucocorticoizi pentru
meninerea controlului bolii, trebuie considerat posibilitatea dezvoltrii altei
patologii eozinofilice (sindrom Churg-Strauss sau sindrom hipereozinofilic) 12.

Pneumonia eozinofilic acut idiopatic (PEA)


Este cea mai dramatic form de pneumonie eozinofilic, prezentndu-
se prin insuficiena respiratorie acut febril, asociat cu infiltrate pulmonare
difuze i eozinofilie alveolara13, n absena etiologiei infecioase, a expunerii la
droguri sau a altor cauze cunoscute de eozinofilie pulmonar. Sunt afectai
preponderent adulii de sex masculin, n decada a treia de vrst, fumtori, n
special cei cu debut recent al fumatului i fr istoric de astm14.
Modificrile patologice constau n prezena de infiltrate eozinofilice la
nivel alveolar, interstiial, broniolar i al bronhiilor, edem alveolar i distrugerea
spaiilor alveolare15.
Manifestrile clinice constau n dispnee, tahipnee, tuse, dureri toracice,
febr, cu debut acut i evoluie fulminant15, adesea fiind ncadrate ca SDRA.
Crepitaiile i hipoxemia refractar completeaz tabloul clinic sever al PEA,
insuficiena respiratorie poate fi cauza unui deces rapid2. Nu au fost descrise
manifestri extrapulmonare.
Investigaii i diagnostic
- Eozinofilia periferic este absent n debutul PEA, cel mai frecvent
ntlnit fiind leucocitoza cu creterea PMN. Nivelul eozinofilelor crete
ulterior2, pe parcursul urmtoarelor zile de evoluie, aceasta fiind un
indiciu important pentru diagnostic.
- Radiologic: infiltrate alveolare i interstiiale bilaterale, nsoite n 2/3
din cazuri de revrsate pleurale minime bilaterale6,15, mimnd edemul
pulmonar cardiogen.
- HRCT evideniaz opaciti n geam mat sau consolidri, ngrori ale
septurilor interlobulare i noduli imprecis conturai6.
- Eozinofilia alveolar (>25%) prezent n LBA este esenial pentru
diagnostic, din moment ce eozinofilele periferice nregistreaz valori
normale iniial.
132 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

- Examenul citologic al lichidului pleural evideniaz un nivel crescut al


eozinofilelor, cuprins ntre 1050% 6,15.
Pentru un diagnostic de PEA au fost stabilite urmtoarele criterii:
(1) debut acut al manifestrilor respiratorii (<30 zile);
(2) febr;
(3) infiltrate bilaterale difuze pe radiografia pulmonar;
(4) hipoxemie sever (PaO2<60mmHg sau SaO2<90% sau FiO2<300);
(5) eozinofilie pulmonar (>25% eozinofile n LBA sau pneumonie
eozinofilic la biopsia pulmonar);
(6) absena unei cauze cunoscute (expunere la infecii sau droguri) 2,14.
Evoluia este, de obicei foarte sever, impunnd internarea ntr-o secie
de terapie intensiv i ventilaie mecanic14. Dei rezoluia spontan este
posibil, aceasta nu poate fi prezis la debutul bolii.
Spre deosebire de PEC, forma acut nu se nsoete de recidive16.
Tratament
Corticoterapia este indicat tuturor pacienilor. Rspunsul la tratament
este dramatic, cu prevenirea sau remiterea insuficienei respiratorii la
majoritatea cazurilor, absena rspunsului terapeutic impunnd reconsiderarea
diagnosticului14.
Doza i modul de administrare sunt ghidate de gradul disfunciei
respiratorii la prezentare. n prezena insuficienei respiratorii tratamentul este
iniiat cu metilprednisolon (60-125 mg/6 ore) pn la dispariia manifestrilor
respiratorii (de obicei n 1-3 zile); n cazurile fr insuficien respiratorie se
ncepe direct cu prednison oral (40-60 mg/zi) 15.
Prednisonul oral n doz de 40-60 mg/zi este continuat pentru 2-4
sptmni dup rezoluia simptomelor i anomaliilor radiologice, care se remit
ntre 2 i 6 sptmni. Doza poate fi apoi redus cu 5 mg pe sptmn pn
la ntreruperea complet a tratamentului.
n mod obinuit se obine normalizarea complet a radiografiei, a funciei
pulmonare i a lavajului bronhioloalveolar. Nu sunt descrise recidive dup
ntreruperea corticoterapiei spre deosebire de PEC17.

Bibliografie
1. V. Cottin, J.-F. Cordier. Eosinophilic pneumonias. Allergy 2005: 60: 84187.
2. Costabel U, duBois RM, Egan JJ (eds) Diffuse Parenchymal Lung Disease. Prog Respir
Res. Basel, Karger 2007, vol 36, pp 238-243.
3. Velay B, Pages J, Cordier JF, Brune J Hypereosinophilie du lavage bronchoalveolaire. Valeur
diagnostique et correlations avec leosinophilie sanguine. Rev Mal Respir 1987;4:257-260.
4. Naughton M, Fahy J, FitzGerald MX. Chronic eosinophilic pneumonia. A long-term follow-up
of 12 patients. Chest 1993; 103:162.
5. Marchand E, Reynaud-Gaubert M, Lauque D, Durieu J et al. Idiopathic chronic eosinophilic
pneumonia. A clinical and follow-up study of 62 cases. Medicine (Baltimore) 1998;77:299-
312.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 133

6. Cordier JF. Eosinophilic pneumonias; in Schwarz MI, King TE (eds): Interstitial Lung
Disease, ed 4. Hamilton, Decker, 2003, pp 657-700.
7. Pearson DJ, Rosenow EC: Chronic eosinophilic pneumonia (Carringtons). A follow-up study.
Mayo Clin Proc 53:7378, 1978.
8. Jederlinic PJ, Sicilian L, Gaensler EA. Chronic eosinophilic pneumonia. A report of 19 cases
and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1988; 67:154.
9. Minakuchi M, Niimi A, Matsumoto H, et al: Chronic eosinophilic pneumonia: Treatment with
inhaled corticosteroids. Respiration 70:362366, 2003.
10. Marchand E, Etienne-Mastroianni B, Chanez P, et al. Idiopathic chronic eosinophilic
pneumonia and asthma: how do they influence each other? Eur Respir J 2003; 22: 813.
11. Durieu J, Wallaert B, Tonnel AB. Long-term follow-up of pulmonary function in chronic
eosinophilic pneumonia. Groupe d'Etude en Pathologie Interstitielle de la Socit de
Pathologie Thoracique du Nord. Eur Respir J 1997; 10:286.
12. Golstein MA, Steinfeld S. Chronic eosinophilic pneumonia followed by Churg-Strauss
syndrome. Rev Rhum Engl Ed 1996; 63:624.
13. V. Cottin. Idiopathic eosinophilic pneumonias. Eur Respir Mon 2011; 54: 118139.
14. Philit F, Etienne-Mastroianni B, Parrot A, et al. Idiopathic acute eosinophilic pneumonia: a
study of 22 patients. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 12351239.
15. Pope-Harman AL, Davis WB, Allen ED, et al: Acute eosinophilic pneumonia. A summary of
15 cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 75:334342, 1996.
16. Shorr A, Scoville S, Cersovsky S, Shanks G, Ockenhouse C, Smoak B, Carr W, Petrucelli B
Acute eosinophilic pneumonia among US Military personnel deployed in or near Iraq. Jama
2004;292:2997-3005.
17. Jantz MA, Sahn SA. Corticosteroids in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med
1999; 60:1079.

HEMOSIDEROZA PULMONAR
IDIOPATIC
Elena Dante, Ariadna Petronela Fildan

Definiie. Hemosideroza pulmonar idiopatic (IPH) este o afeciune


rar, cu debut frecvent n copilrie, caracterizat prin episoade recurente de
hemoragie alveolar fr cauz evident, cu evoluie posibil spre fibroz
pulmonar1.
Epidemiologie. Incidena bolii nu este bine cunoscut, studiile indicnd
valori ntre 0,24%000 de copii n Suedia i 1,09 %000 n Romnia2,3.
Majoritatea cazurilor (80%) sunt diagnosticate naintea mplinirii vrstei de 10
ani. La adult boala este raportat mai frecvent la brbaii ntre 20 i 40 de ani.
Etiopatogenia bolii nu este cunoscut dar sunt luai n considerare
factorii ereditari i alergici incluznd hipersensibilitatea la gluten, asocierea cu
boala celiac. Prezena fierului liber, rezultat din degradarea hemoglobinei de
ctre macrofagele alveolare induce injurie local cu evoluie spre fibroz4.
134 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Manifestri clinice. Episoade recurente de hemoptizie, de intensitate


variabil, nsoite sau nu de dispnee progresiv de efort. Debutul bolii poate fi
acut sau insidios, iar formele cronice evolueaz cu anemie, fibroz i
insuficien respiratorie. Examenul clinic poate evidenia paloare, cianoz,
degete hipocratice, crepitante bazele, dar exclude alte modificri
extrapulmonare1,2,3.
Biologic: anemie hipocrom hiposideremic (frecvent sever i
recidivant dup tratament) i nivele crescute de feritin seric (fierul din
macrofagele alveolare stimuleaz producia de feritin de care se leag,
formnd complexe de hemosiderin, care nu particip la hematopoiez).
Reticulocitoza este pasager, iar testul pentru hemoragii oculte se poate
pozitiva (nghiire spute hemoptoice). Funcia renal este normal. Testele
serologice sunt negative pentru colagenoze i vasculite ANCA asociate4,5.
Explorarea funcional respiratorie evideniaz disfuncie de tip
restrictiv, iar DLCO poate fi crescut n timpul episoadelor acute dar scade odat
cu instalarea fibrozei.
Radiografia toracic arat infiltrate alveolare identificate pe HRCT ca
zone de geam mat, uni sau bilaterale, cu intensitate i ntindere dependente
de gradul de hemoragie alveolar. Aspectul de fagure de miere frecvent
localizat n zonele posterioare i laterobazale pulmonare presupune o evoluie
ndelungat a IPH5.
LBA intit n zonele cu modificri radiologice sau la nivelul lobarei medii
evideniaz lichid cu aspect hemorgic macroscopic, iar n citologie apar
macrofage ncrcate cu hemosiderin, coloraia Perls fiind intens pozitiv.
Biopsie pulmonar. n cazurile avansate de IPH, din cauza
hemosiderozei plmnii au un aspect maroniu. Caracteristic dar nespecific,
alveolele conin numeroase hematii dup o hemoragie recent sau numeroase
macrofage ncrcate cu hemosiderina. Alveolele au perei ngroai iar
pneumocitele de tip II sunt crescute n numr. Leziunile de capilarit/vasculit
sau cele de tip granulomatous, depunerile de complexe imune circulante sunt
absente5.
Diagnosticul pozitiv de IPH (suspicionat pe baza hemoptiziei
recidivante, sindromului anemic prin deficit de fier, infiltratelor pulmonare
alveolare i macrofagelor ncrcate cu hemosiderin n sput sau LBA) se
bazeaz pe excluderea, n principal clinic i serologic, a altor cauze de
hemoragie alveolar din vasculitele sistemice (ex. granulomatoz cu
poliangeit, sindrom Behcet, poliangeit microscopic, purpura Henoch-
Schonlein) sau colagenoze (lupus eritematos sistemic, sindrom Goodpasture,
boal mixt de esut conjunctiv, capilarita pulmonara izolat ANCA pozitiv,
polimiozit), cele secundare expunerii la medicamente i alte noxe respiratorii
(antagonisti de TNF alpha, amiodarona, cocaine, izocianai).
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 135

Diagnosticul diferenial al IPH se face n special cu afeciuni ce prezint


modificri radiologice miliare i/ sau imagini n sticl mat, ca tuberculoza
miliar, pneumopatii interstiiale, microlitiaza alveolar i cu afeciuni sistemice
care asociaz hemoragia alveolar. De asemenea trebuie excluse alte cauze
de anemie, tulburri de coagulare i boli autoimune sau afeciuni cardiace.
Etiologia infecioas, viral sau bacterian, inclusiv infeciile oportuniste la
persoane cu deficite imune, poate fi discutat.
Evoluia IPH este deseori sever, n special la copii. Supravieuirea este
variabil, adulii avnd un prognostic mai bun. Unele cazuri se remit spontan,
altele evolueaz ctre cronicizare cu instalarea fibrozei pulmonare (prin
hemosideroz), iar n alte cazuri decesul apare prematur prin hemoptizii
masive sau tardiv ca urmare a insuficienei respiratorii5,8.
Tratamentul IPH este reprezentat de corticoterapie oral 0,5-0,75 mg/Kg
n episoadele acute pn la remiterea hemoptiziei i a regresiei infiltratelor
pulmonare (1-2 luni). Ulterior dozele se scad progresiv pn la 10-15 mg
prednison/zi.
La forme severe, ce asociaz insuficien respiratorie, se poate recurge
la metilprednisolon 1-2 mg/kgcorp/zi cu administrare intravenoas 3 zile sau
asociere de tratament imunosupresor (azatioprina, hidroxiclorochina sau
ciclofosfamida). Desigur tratamentul de urgen al hemoptiziei trebuie instituit
cnd e nevoie.
La pacienii cu boal celiac regimul alimentar fr gluten poate conduce
la o remisiune clinic a bolii. Sub tratament crete supravieuirea, se rresc
episoadele acute de hemoragie alveolar i se ntrzie instalarea fibrozei.
Transplantul pulmonar poate fi luat n considerare dar riscul de recidiv
este relativ crescut5.

Bibliografie
1. Amy L. Olson, Marvin I. Schwarz. Diffuse Alveolar Hemorrage. Costabel U. Diffuse
Parenchymal Lung Disease. Prog Respir Res Basel, Karger, 2007, vol 36, 250-263
2. Kjellman B, Elinder G, Garwicz S, Svan H. Idiopathic pulmonary haemosiderosis in Swedish
children. Acta Paediatr Scand 1984; 73:584.
3. Dr. Elena Ctlina Bic, Prof. Dr. Dumitru Bulucea. Hemosideroza pulmonar idiopatic la
copil. Revista romn de pediatrie - VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009
4. Ali, AM, Milman, N, Clausen, PP, et al. Idiopathic pulmonary haemosiderosis. Favourable
effect of corticosteroids in two women aged 16 and 55 years. Eur Respir Topic 1998; 4:53.
5. Nils Milman Idiopathic pulmonary hemosiderosis, http://www.uptodate.com/contents/
idiopathic-pulmonary-hemosiderosis
6. Ioachimescu OC, Sieber S, Kotch A. Idiopathic pulmonary haemosiderosis revisited. Eur
Respir J 2004; 24:162.
7. Cohen S. Idiopathic pulmonary hemosiderosis. Am J Med Sci 1999; 317:67.
8. Saeed MM, Woo MS, MacLaughlin EF, et al. Prognosis in pediatric idiopathic pulmonary
hemosiderosis. Chest 1999; 116:721.
136 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

PNEUMOPATIA INTERSTIIAL
DIFUZ NEDEFINIT (PIDN)
Irina Strmbu

Exist o categorie de pacieni cu PID la care, n ciuda eforturilor de a


preciza un diagnostic specific, acesta nu poate fi formulat nici dup integrarea
tuturor elementelor clinice, imagistice, serologice i histopatologice n discuia
multidisciplinar1.
PIDN nu se refer la pacienii la care demersurile diagnostice sunt
incomplete. La acetia se poate presupune c suplimentarea investigaiilor cu
teste serologice, biopsie pulmonar, reluarea anamnezei de expunere sau
apariia ulterior n evoluie a unor semne caracteristice unei boli ar putea
conduce la formularea unui diagnostic specific.
PIDN ar putea conine o colecie heterogen de pacieni cu FPI, PH
cronic, colagenoze cu afectare pulmonar, NSIP idiopatic, poate i altele, la
care evoluia fibrozant conduce ctre aspecte comune imagistice i chiar
histologice, n care niciuna din entitile specifice nu poate fi recunoscut. n
prezent, PIDN nu poate fi considerat o entitate nosologic distinct, fiind un
diagnostic de excludere1,2.
Definiie. Consensul ATS/ERS din 2002 a descris PIDN ca o
pneumopatie idiopatic ce nu poate fi clasificat n ciuda evalurii extensive
clinice, radiologice i/sau anatomo-patologice2. Aceasta poate surveni n mai
multe situaii:
- Imposibilitatea de a obine un element cheie pentru diagnostic (de ex:
refuzul pacientului de a efectua o biopsie pulmonar)
- O discrepan major ntre rezultatele evalurii clinice, radiologice i
histologice
- Tratamente anterioare care induc confuzie n interpretarea rezultatelor
imagistice sau histologice
- Prezena sau suprapunerea mai multor entiti (ex: discrepan ntre
rezultatul histologic din mai muli lobi la biopsia chirurgical,
discrepan ntre histologie i serologie).
n Romnia, este posibil sa se adauge nc un factor: diagnosticul tardiv
al multor pacieni cu PID, n stadii cu amputare funcional care fac imposibil
o biopsie pulmonar chirurgical, i cu aspecte imagistice de fibroz avansat
fr caractere sugestive pentru o entitate specific.
Epidemiologie. O evaluare epidemiologic corect este dificil datorit
definiiei neuniform folosite n diferite studii. Astfel, unii cercettori au acceptat
PIDN doar n cazurile fr alt diagnostic dup discuia multidisciplinar i
biopsia pulmonar, n altele s-a considerat diagnosticul de PIDN i n absena
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 137

investigaiilor complete sau a biopsiei. Diversele studii care s-au concentrat


asupra PIDN au identificat proporii ale PIDN ntre 5% (Spania)5 i 15.1%
(China studiu cu biopsie chirurgical la toi pacienii)3 din totalul cazurilor de
PID studiate.
Manifestri clinice. Pacienii prezint, ca i n alte PID, dispnee de efort
accentuat progresiv, tuse seac i raluri crepitante n baze. De asemenea,
lipsete un istoric clar de expunere la pneumalergeni sau manifestri sugestive
pentru o maladie autoimun. n studii anterioare adresate PIDN, pacienii
aveau vrste medii la debut de 59-68 de ani, distribuie egal pe sexe i 64%
aveau istoric de fumat6.
Testele funcionale sunt similare altor PID fibrozante, cu sindrom
restrictiv cu reducerea CV i CPT i cu alterarea difuziunii alveolo-capilare.De
obicei, severitatea alterrii funcionale la pacienii cu PIDN se situeaz ntre FPI
i NSIP idiopatic.
HRCT poate evidenia un pattern caracteristic UIP la 17% din pacieni,
50% au pattern posibil UIP iar 33% un pattern non-UIP4.
Teste serologice. n eforturile de identificare a unei etiologii specifice,
este necesar ca la aceti pacieni s se testeze markerii celor mai frecvente
maladii autoimune (ANA, factor reumatoid, ANCA, anti CCP etc) mai ales la
pacienii susceptibili de a avea o boal autoimun (femei, vrst tnr,
prezena unor simptome sugestive de boal de sistem). Nu exist pn n
prezent markeri sau un set de markeri sugestivi de PIDN4.
Biopsia pulmonar. n prezent, termenul PIDN include att pacienii la
care nu s-a efectuat o biopsie pulmonar din diferite raiuni (funcie pulmonar
sever alterat, refuzul pacientului, pacieni cu boal stabil uoar sau
moderat), precum i pacienii la care biopsia pulmonar nu a relevat elemente
diagnostice specifice unei entiti4.
Apare firesc ntrebarea: dac biopsia pulmonar s-ar fi fcut ar fi fost
posibil un diagnostic cert la o parte din aceti pacieni? Pentru pacienii cu
alterare funcional sever poate fi util biopsia transbronic, n special prin
criobiopsie, din situri alese pe baza distribuiei HRCT a leziunilor. Utilitatea
bronhoscopiei transbronice este controversat pentru pacienii cu leziuni
fibrotice extensive, dar poate aduce argumente pentru o sarcoidoz cronic
sau PH cronic7. Pentru pacienii care refuz o intervenie chirurgical este
necesar o discuie mpreun cu acetia cu punerea n balan a riscurilor
operatorii i a posibilelor tratamente specifice de care ar beneficia n cazul
elucidrii etiologiei.
Un factor esenial n aceast balan l are existena unui anatomo-
patolog cu experien n pneumopatiile interstiiale difuze, capabil de a formula
un diagnostic histologic corect, care s sprijine ncadrarea ntr-o maladie
specific.
138 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Biopsia pulmonar la pacienii cu PIDN poate evidenia:


- Fibroz fr caractere specifice unei entiti
- Aspecte contradictorii n fragmente prelevate din situri diferite
Diagnosticul PIDN
Acceptarea categoriei PIDN nu trebuie s descurajeze efectuarea tuturor
demersurilor pentru a identifica un diagnostic specific (clinic, anamnez,
tomografie computerizat cu seciuni subiri, lavaj bronhoalveolar, teste
serologice, prelevare de biopsii). Practic, toate aceste investigaii se fac pentru
a NU pune diagnosticul de PIDN8.
Formularea unui diagnostic de PIDN presupune discuia multidisciplinar
a tuturor elementelor clinice, de anamnez, serologice, imagistice i eventual
histologice, cu imposibilitatea ncadrrii ntr-una din entitile specifice8.
Nu exist suficiente argumente pentru a considera PIDN o entitate
nosologic specific, acesta fiind n prezent un diagnostic de excludere.
Managementul pacienilor cu PIDN
Pentru toi aceti pacieni sunt utile msuri non-farmacologice6:
- Sevrajul fumatului
- Oxigenoterapie de lung durat pentru cei cu insuficien respiratorie
hipoxemic
- Reabilitare respiratorie
- Vaccinare antigripal
- Tratamentul comorbiditilor
Transplantul pulmonar este indicat la pacienii cu evoluie rapid sever.
Alegerea unui tratament farmacologic la pacienii cu PIDN este dificil,
datorit divergenei terapeutice relevat de ultimele studii: eficacitatea
tratamentului antifibrotic, ca i efectele negative ale tratamentului
imunosupresor la pacienii cu FPI. Astfel, un tratament de prob trebuie s se
bazeze tot pe decizia multidisciplinar, care s ncerce s aleag cea mai bun
asemnare a unui caz individual de PIDN fie cu FPI fie cu alte maladii non-FPI
(ex: NSIP, PH cronic, boli autoimune). i n cazul PIDN, diferenierea ntre FPI
i celelalte maladii non-FPI ramne cea mai importanta decizie4,6.
La pacienii care au probabilitate redus de FPI se poate tenta un
tratament imunosupresiv, cu corticosteroizi sistemici asociai sau nu cu
imunosupresoare. Tratamentul trebuie planificat pe o perioad limitat (2-3
luni), dup care trebuie evaluat rspunsul la tratament (clinic, funcional,
radiologic) i intensitatea reaciilor adverse. Tratamentul trebuie continuat pe
termen lung numai dac se constat un rspuns rezonabil la tratament i un
raport favorabil ntre eficacitate i efectele adverse4,6.
Pentru pacienii la care se consider o probabilitate mai mare de FPI, nu
exist nici o indicaie privind utilitatea tratamentului antifibrotic. Totui, n studiul
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 139

INPULSIS au fost inclui n braul de tratament cu nintedanib i pacieni cu


aspect imagistic de UIP posibil, dar fr biopsie, avnd i ei un rspuns bun la
tratament9.
S-a mai propus tratamentul orientat n funcie de comportamentul bolii.
Astfel, un pacient cu boal stabil n timp va beneficia de mijloacele
nefarmacologice, n timp ce la un pacient cu degradare rapid se va tenta un
tratament intensiv n scopul obinerii stabilizrii sau reversia bolii. Dei studiile
observaionale pot recunoate cu uurin retrospectiv un model de
comportament al bolii, nu este posibil n prezent s se precizeze la data
diagnosticului felul n care va evolua boala la un pacient individual, astfel nct
terapiile bazate pe comportamentul bolii necesit studii suplimentare pentru
validare8.
Prognosticul PIDN se situeaz ntre FPI i pneumopatiile non-FPI.
Astfel, s-a raportat o mortalitate de 31% la 5 ani4. Prognosticul mai prost pare
s fie semnalat de necesitatea oxigenoterapiei, de fibroz mai extensiv pe
HRCT i de prezena aspectului de fagure de miere la HRCT.

Bibliografie
1. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, King TE Jr, Lynch DA, Nicholson AG, Ryerson CJ, Ryu
JH, Selman M, Wells AU et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory
Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic
interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 733748
2. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary
Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the
American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was
adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee,
June 2001. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165: 277304.
3. Zhang D, Liu Y. Surgical lung biopsies in 418 patients with suspected interstitial lung disease
in China. Intern Med. 2010; 49: 10971102.
4. Ryerson CJ, Urbania TH, Richeldi L, Mooney JJ, Lee JS, Jones KD, Elicker BM, Koth LL,
King TE Jr, Wolters PJ et al. Prevalence and prognosis of unclassifiable interstitial lung
disease. Eur Respir J. 2013; 42: 750757.
5. Xaubet A, Ancochea J, Morell F, Rodriguez-Arias JM, Villena V, Blanquer R, Montero C,
Sueiro A, Disdier C, Vendrell M et al. Report on the incidence of interstitial lung diseases in
Spain. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004; 21: 6470.
6. Troy L, Glaspole I, Goh N, Zappala C, Hopkins P, Wilsher M, Moodley Y, Corte T. Prevalence
and prognosis of unclassifiable interstitial lung disease. Eur Respir J. 2014; 43: 15291530.
7. Casoni GL, Tomassetti S, Cavazza A, Colby TV, Dubini A, Ryu JH, Carretta E, Tantalocco P,
Piciucchi S, Ravaglia C et al. Transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of fibrotic
interstitial lung diseases. PLoS ONE 2014; 9: e86716.
8. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, Colby TV, Cordier JF,
Flaherty KR, Lasky JA et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary
fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care
Med. 2011; 183: 788824.
9. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR,
Hansell DM, Inoue Y et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis.
N Engl J Med. 2014; 370: 20712082.
10. Cottin V, Wells A. Unclassified or unclassifiable interstitial lung disease: confusing or helpful
disease category? Eur Respir J. 2013; 42: 576579.
Partea a III-a
MIJLOACE COMPLEMENTARE
DE TRATAMENT

OXIGENOTERAPIA
Cristian Oancea, Voicu Tudorache

Pentru a compensa deficitul produs de scderea funcional a suprafeei


membranei alveolare, pacienii trebuie s beneficieze de un aport crescut de
oxigen1. La pacienii cu BPOC care prezint hipoxemie meninerea unei
saturaii > 90% a demonstrat creterea duratei de supravieuire, creterea
anduranei la efort, mbuntirea somnului i a performanelor cognitive2. S-a
considerat rezonabil s se stabileasc acelai obiectiv i la pacienii cu PID,
motiv pentru care ghidul ATS/ERS/JRS/ALAT1 ia ca repere n instituirea
oxigenoterapiei experiena dobndit n BPOC2,7. La pacienii cu PID s-a
stabilit c factorul limitator n efectuarea exerciiilor fizice l reprezint
hipoxemia arterial1,3.
Criteriile de instituire a oxigenoterapiei de lung durat (OLD) sunt
reprezentate de6:
- PaO2 < 55 mmHg (msurat n sngele arterial) sau
- un nivel a SaO2 < 88% (msurat prin pulsoximetrie) n aerul ambiental.
Ca aceast terapie s aib efect, pacientul trebuie instruit i s
contientizeze c oxigenul este un medicament, iar administrarea acestuia s
fie zilnic pe o durat de minin 15 ore/24 ore.
Pacienii inclui ntr-un program de reabilitare i care folosesc
suplimentar oxigen n timpul exerciiilor fizice prezint o anduran i o
intensitatea crescut a nivelelor de exerciii fizice efectuate, comparativ cu cei
care nu folosesc oxigen n timpul efortului2.
Se recomand s se prevad suplimentarea terapiei cu oxigen la
pacienii care prezint hipoxemie de repaus sau care desatureaz semnificativ
la exerciii (fig. 46, adaptat dup 7).
Hipoxemia nocturn i cea indus de efort se ntlnesc frecvent la
pacienii cu PID. Pe de alt parte este demonstrat c concentraia de oxigen n
timpul zilei este cel mai bun predictor de hipoxemie nocturn4. Aceasta este
asociat cu un nivel redus de energie i deprecierea funciilor fizice i sociale.
Mai trebuie avut n vedere c:
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 141

Suplimentare cu O2

n timpul exerciiilor n timpul programului cotidian


(odihn, somn, activitate casnic)

n repaus n repaus
SatO2<90% SatO290%

Oxigenoterapie pentru a
menine SatO2>90%

Antrenament Dac la antrenament pacienii normoxemici


desatureaz se va institui oxigenoterapia

SatO2<85% SatO2 85 90% SatO2>90%

Oprii - Reducei intensitatea


antrenamentul - Oprii antrenamentul
- Continuai dac pacientul
tolereaz

Figura 46. Criteriu de instituire a oxigenoterapiei n efortul fizic7

l Saturaia de oxigen trebuie s fie msurat obligatoriu prin


pulsoximetrie, att n repaus, ct i la efort pentru a identifica nevoia
suplimentrii cu oxigen.
l Oximetria se va determina dup un repaus de 5 minute n aerul
ambiental (fr ca pacientul s fie conectat la vreo surs de O2).
l Dac se efectueaz testul de mers (indiferent de ce tip de test) este
important ca nregistrarea saturaiei de oxigen s fie fcut n sistem
holter pentru a se urmri timpul pn cnd pacientul desatureaz, ct
i nivelul desaturrii. n acest fel se poate estima att gradul de efort
pe care pacientul poate s-l fac, ct i monitoriza evoluia bolii.
Toate sursele de oxigen sunt considerate ca echivalente din punct de
vedere al eficacitii clinice. Diferenele sunt legate de probleme de
ntrebuinare (zgomot, folosirea ambulatorie n exteriorul domiciliului, volumul
aparatului, umplerea buteliei de ctre pacient etc) i costul. n cazul pacienilor
care necesit un debit superior 9L/min sau n ambulator un debit mai mare de
3 L/min oxigenul lichid reprezint singura surs disponibil.
142 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Pentru monitorizarea saturaiei se recomand ca toi pacienii cu PID s


posede i s tie cum s utilizeze un pulsoximetru. Este necesar verificarea
periodic a validitii nregistrrii pulsoximetrice (calitatea semnalului
necorespunztoare, circulaie periferic deficitar, baterii slabe etc.). n
general, ghidul ATS/ERS precizeaz (fr a exista studii clinice randomizate n
acest sens, doar prerea specialitilor) c un nivel de saturaie sub 88% n
timpul unui test de mers de 6 minute sau echivalent, poate fi folosit pentru a
prescrie oxigen suplimentar7. Unele studii au artat c un nivel de desaturare
n oxigen mai sczut de 88% n timpul testului de mers de 6 minute reprezint
un marker crescut de mortalitate4.
Astfel de msurtori ar trebui s fie efectuate la momentul iniial i n
monitorizarea pacientului la intervale de 3 sau 6 luni (n funcie de starea
clinic).
Dup sistemul GRADE (de evaluare a calitii probelor/experienei
clinice), ghidul ATS/ERS recomand ca nivel puternic de eviden, strong,
folosirea oxigenoterapiei de lung durat la pacienii care prezint hipoxemie n
repaus7.
Terapia cu oxigen reprezint o component critic n gestionarea
tratamentului pacienilor cu PID. Suplimentarea terapiei cu oxigen produce:
- scderea senzaiei de dispnee,
- creterea nivelului activitii zilnice cotidiene,
- mbuntete calitatea vieii,
- crete durata de via prin reducerea travaliului cardiac.

Bibliografie
1. Pulmonary rehabilitation and oxygen management for the idiopathic pulmonary fibrosis
patient. www.coalitionforpf.org
2. Ryo Kozu et al. Differences in Response to Pulmonary Rehabilitation in Idiopathic
Pulmonary Fibrosis and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respiration 2011;81:196-
205
3. S. Pouwels-Fry. Effects of oxygen on exercise-induced increase of pulmonary arterial
pressure in idiopathic pulmonary fibrosis.Sarcoidosis vasculitis and diffuse lung diseases
2008; 25; 133-139
4. Scott A.S. et al. Oxygen desaturation during a 6 min walk test is a sign of nocturnal
hypoxemia. Can. Respir J. 2011 (Nov-Dec); 18 (6): 333-7
5. http://www.thoracic.org/statements/resources/copd/copdexecsum.pdf
6. J.L. Hook, S.M. Arcasoy, D. Zemmel, M.N. Bartels, S.M. Kawut, D.J. Lederer. Titrated
oxygen requirement and prognostication in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2012;
39: 359-365
7. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based
Guidelines for Diagnosis and Management.Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp
788-824, 2011
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 143

TRATAMENTUL COMPLICAIILOR I
COMORBIDITILOR
Daniel Tril, Voicu Tudorache

Prognosticul i evoluia clinic a pneumopatiilor interstiiale difuze (PID)


este variabil, o serie de condiii putnd complica istoria natural, cu
influenarea morbiditii i a mortalitaii. Boala de reflux gastroesofagian,
exacerbrile acute, emfizemul, hipertensiunea pulmonar, sindromul obstructiv
de apnee n somn i depresia reprezint complicaii i comorbiditi frecvent
asociate cu fibroza pulmonar idiopatic (FPI).

Boala de reflux gastro-esofagian


Microaspiraia cronic a coninutului gastric poate genera leziuni
pulmonare repetitive subclinice, fiind considerat un factor de risc pentru
fibroza pulmonar1. Rolul refluxului gastroesofagian (RGE) n patogeneza
fibrozei pulmonare este susinut de prevalena crescut (66%87%)2 la
pacienii cu FPI.
Aspiraia silenioas recurent de acid gastric a fost asociat cu
exacerbarile acute ale FPI (demonstrat prin evidenierea nivelurilor crescute
de pepsina la lavajul bronho-alveolar). Pacienii cu leziuni asimetrice de fibroz
prezint n procent mai mare RGE (62.5% vs. 31.3%) i exacerbri (46.9% vs.
17.2%) dect cei cu leziuni simetrice3.
RGE se poate dezvolta i ca o consecin a bolii fibrotice pulmonare
progresive prin distorsiunea arhitectural i traciunea structurilor mediastinale
cu afectarea sfincterului esofagian inferior2.
Utilizarea medicaiei anti-reflux este asociat cu atenuarea modificrilor
radiologice de fibroza pulmonar i este un factor independent de prelungire a
supravieuirii la pacienii cu FPI3. Evitarea alimentaiei naintea somnului poate
fi benefic, refluxul acid fiind exagerat de poziia pron sau supin.

Fibroza pulmonar asociat cu emfizem


Coexistena fibrozei pulmonare cu leziuni emfizematoase la acelai
pacient determin un sindrom clinic distinct caracterizat prin dispnee sever de
efort, afectarea sever a schimbului gazos, disproporionat comparativ cu
volumele pulmonare relativ normale, i risc crescut pentru dezvoltarea
hipertensiunii pulmonare (tabelul 24)9.
Simptomele i morbiditatea se datoreaz dezvoltrii HTP precapilare.
Terapia medicamentoas nu a demonstrat efecte semnificative10, oxigeno-
terapia i transplantul pulmonar fiind singurele msuri rezonabile n
managementul HTP din cadrul fibrozei pulmonare asociate cu emfizem.
144 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Tabelul 25. Profilul pacienilor cu fibroz pulmonar asociat cu emfizem

Prevalen: - pn la 35% din pacienii cu FPI


Predominant brbai - vrsta medie 65 ani
- istoric fumat > 40 pachete-an)
Aspect imagistic caracteristic: - emizem lobi superiori (centrolobular i/sau panlobular)
- fibroz lobi inferiori
Profil funcional caracteristic: - volume pulmonare statice i dinamice conservate
- afectarea sever a transferului gazos prin membrana
alveolo-capilar
- desaturare sever la efort
Complicaii: - hipertensiune pulmonar precapilar (risc de HTP
precapilar ~ 50%, mai mare comparativ cu pacienii cu
FPI sau emfizem)
- risc crescut pentru cancer pulmonar
- risc crescut pentru injurie pulmonar acuta post rezecie
pulmonar

Hipertensiunea pulmonar asociat pneumopatiilor interstiiale


difuze (PID)
Prevalena HTP n cadrul PID variaz larg n funcie de forma i seve-
ritatea afeciunii pulmonare primare, prezena acesteia fiind un predictor al
mortalitii. Entitile cel mai frecvent asociate cu HTP sunt colagenozele, n
special scleroza sistemic (45%), sarcoidoza (5.7 pn la 73.8%), fibroza
pulmonar idiopatic (pn la 84%) i histiocitoza pulmonar cu celule
Langerhans (pn la 100% n boala avansat)11.
Deoarece prezena HTP, chiar n form uoar, influeneaz semnificativ
prognosticul pacienilor cu PID, se recomand screeningul HTP coexistente.
Cateterismul cardiac drept rmne standardul de aur pentru diagnosticul HTP.
Tratamentul HTP asociat PID este ghidat de contextul clinic, mecanismul
patologic, severitatea hipertensiunii i rezultatele testelor de vasodilataie.
Terapiile disponibile cuprind msuri generale (oxigenoterapie, diuretice,
anticoagulante, digoxin) i medicaie vasoactiv12.
Tratamentul bolii pulmonare interstiiale reprezint o component
important n managementul HTP asociate. Corticoterapia poate ameliora
hipertensiunea pulmonar la unii pacieni cu sarcoidoza13, iar unii pacieni cu
HTP asociat colagenozelor rspund la tratamentul combinat cu corticoizi i
ciclofosfamida14.
Oxigenoterapia este considerat standard of care pentru pacienii cu
desaturare semnificativ, vasoconstricia hipoxic fiind un potenial mecanism
patogenic pentru dezvoltarea HTP n PID. Deoarece hipoxemia intermitent
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 145

poate s nu fie evident n repaus, testul de mers de 6 minute i oximetria


nocturn detecteaz desaturarea la efort sau nocturn15.
Oxigenoterapia cu debit mic (2 l/min) timp de 16 ore pe zi determin
scderea PAP, fiind indicat n prezena PaO2 < 65 mmHg n repaus, sau n
scderea tranzitorie n timpul nopii a SaO2 sub 85%.
Utilizarea agenilor terapeutici specifici HTP nu este aprobat pentru
pacienii ce aparin grupelor 3 i 5 din clasificarea Dana Point, fiind cazul tuturor
PID. De notat c n HTP asociat FPI, opiunile de tratament specific testate
recent n trialurile clinice (ambrisentan, macitentan, bosentan, sildenafil) s-au
dovedit neeficiente16,17,18.
HTP asociat PID reprezint indicaie pentru transplantul pulmonar19.
Evaluarea pentru transplant trebuie considerat n momentul diagnosticului,
acesta fiind ultima posibilitate terapeutic pentru pacienii cu deteriorare sever
i progresiv a HTP sau PID, sau neresponsivi la tratamentul farmacologic.

Cancerul pulmonar asociat fibrozei pulmonare


Numeroase studii au raportat un risc crescut pentru cancerul pulmonar la
pacienii cu fibroza pulmonar, cu o inciden de cinci ori mai mare fa de
populaia general, acesta reprezentnd 10% din cauzele de deces n FPI20.
Localizarea carcinoamelor pulmonare, periferic, n lobii inferiori, n
concordan cu distribuia leziunilor fibrotice, implic procesul inflamator i
metaplazia scuamoas bronhiolar n patogeneza cancerului pulmonar.
Distribuia tipurilor histopatologice nu difer fa de populaia general,
carcinomul scuamos fiind cel mai frecvent (47%) la brbai, iar adeno-
carcinomul cel mai frecvent la femei (64%). Neoplaziile sincrone au fost
deasemenea raportate mai frecvent la pacienii cu FPI, cele mai comune
asociaii fiind ntre carcinomul cu celule mici i adenocarcinom21.
Timpul mediu de supravieuire dup diagnosticul de cancer pulmonar la
pacienii cu FPI este de 13.1 luni22. Pacienii cu FPI i rezecie chirurgical
pentru cancer pulmonar au rate semnificativ mai mari de mortalitate i
morbiditate, exacerbrile acute post-operatorii fiind cauza major de deces23.

Tulburrile n timpul somnului


Desaturarea, trezirile frecvente i aritmiile sunt probleme frecvente n
timpul somnului la pacienii cu PID. Scderea capacitii pulmonare totale, ce
reflect severitatea restriciei pulmonare, predispune pacienii la tulburri de
somn n special n timpul perioadei REM vulnerabile.
Apneea de somn obstructiv este prevalent la pacienii cu FPI (>80%24)
i frecvent subdiagnosticat. Evaluarea somnului i polisomnografia trebuie sa
fac parte din strategia de management a pacienilor cu FPI.
146 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Sindromul depresiv
Simptomele de depresie sunt frecvente la pacienii cu PID (prevalen de
21%25 n FPI), fiind strns corelate cu dispneea, durerea, calitatea somnului i
capacitatea vital forat. Este recomandat screeningul pacienilor cu PID
pentru depresie, msurile terapeutice adresate acestei comorbiditi fiind
importante prin impactul asupra dispneei i a calitii vieii.

Bibliografie
1. Lee JS, Collard HR, Raghu G, Sweet MP, Hays SR, Campos GM, Golden JA, King TE Jr.
Does chronic microaspiration cause idiopathic pulmonary fibrosis? Am J Med
2010;123:304311.
2. Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, Curtis JR, Spada C, Hayes J, Sillery JK, Pope CE II,
Pellegrini CA. High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic
pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006;27:136142.
3. Lee JS, Ryu JH, Elicker BM, Lydell CP, Jones KD, Wolters PJ, King TE Jr, Collard HR.
Gastroesophageal reflux therapy is associated with longer survival in patients with idiopathic
pulmonary fibrosis. 2011 Dec 15;184(12):1390-4.
4. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, Brown KK, Kaner RJ, King TE Jr, Lasky JA, Loyd JE,
Noth I, Olman MA, et al.; Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network
Investigators. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care
Med 2007;176:636643.
5. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: evidence-based
Guidlines for Diagnosis and Management., Am J Respir Crit Care Med, 2011.
6. Sode BF, Dahl M, Nielsen SF, Nordestgaard BG. Venous thromboembolism and risk of
idiopathic interstitial pneumonia: a nationwide study. Am J Respir Crit Care Med. 2010 May
15; 181(10):1085-92.
7. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Kubo H, Nakayama K, Yanai M,
Suzuki T, Yamaya M, Watanabe M, Sasaki H Chest 2005 Sep; 3(128):1475-82.
8. Simon-Blancal V. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: outcome and
prognostic factors. Respiration 83:28 (2012).
9. Cottin V. The impact of emphysema in pulmonary fibrosis. EurRespir Rev. 2013 Jun
1;22(128):153-7.
10. CottinV , Le Pavec J , Prvot G , et al ; GERMOP . Pulmonary hypertension in patients with
combined pulmonary fi brosis and emphysema syndrome .EurRespirJ . 2010; 35( 1): 105-
111.
11. Ryu JH,; Krowka MJ,; Pellikka PA,; et al Pulmonary Hypertension in Patients With Interstitial
Lung Diseases. Mayo Clin Proc. 2007;82(3):342-350.
12. Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, et al. Medical therapy for pulmonary arterial
hypertension: updated ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest.
2007;131:19171928.
13. Nunes H, Humbert M, Capron F, et al. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis:
mechanisms, haemodynamics and prognosis. Thorax. 2006;61:68-74.
14. Sanchez O, Sitbon O, Jais X, Simonneau G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in
connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest.
2006;130:182-189.
15. Joel Anthony Nations, MD, and Steven D. Nathan, MD Pulmonary Hypertension in Interstitial
Lung Disease Diagnosis and Management. Clinical Pulmonary Medicine Volume 16,
Number 5, September 2009.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 147

16. D. A. Zisman, M. Schwarz, K. J. Anstrom, H. R. Collard, K. R. Flaherty, and G. W.


Hunninghake. A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. The
New England Journal of Medicine, vol. 363, no. 7, pp. 620628, 2010.
17. T. E. King, J. Behr, K. K. Brown et al. BUILD-1: a randomized placebo-controlled trial of
bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine, vol. 177, no. 1, pp. 7581, 2008.
18. T. E. King, K. K. Brown, G. Raghu et al. BUILD-3: a randomized placebo-controlled trial of
bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine, vol. 184, no. 1, pp. 9299, 2011.
19. Orens J, Estenne M, Arcasoy S, et al. International guidelines for the selection of lung
transplant candidates: 2006 update a consensus report from the Pulmonary Scientific
Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung
Transplant 2006; 25: 745755.
20. Ozawa Y, Suda T, Naito T, Enomoto N, Hashimoto D, Fujisawa T, et al. Cumulative incidence
of and predictive factors for lung cancer in FPI. Respirology 2009;14:7238.
21. Mizushima Y, Kobayashi M. Clinical characteristics of synchronous multiple lung cancer
associated with idiopathic pulmonary fibrosis: a review of Japanese cases. Chest 1995;
108:12721277.
22. Ozawa Y, Suda T, Naito T, Enomoto N, Hashimoto D, Fujisawa T, et al. Cumulative incidence
of and predictive factors for lung cancer in FPI. Respirology 2009;14:7238.
23. Kumar P, Goldstraw P, Yamada K, Nicholson AG, Wells AU, Hansell DM, et al. Pulmonary
fibrosis and lung cancer: Risk and benefit analysis of pulmonary resection. J Thorac
Cardiovasc Surg 2003;125:13217.
24. Lancaster LH, Mason WR, Parnell JA, et al. Obstructive sleep apnea is common in idiopathic
pulmonary fibrosis. Chest. 2009;136:772-778.
25. Respirology. 2012 Apr;17(3):525-32. doi: 10.1111/j.1440-1843.2011.02122.x.Depression is a
common and chronic comorbidity in patients with interstitial lung disease.Ryerson CJ1,
Arean PA, Berkeley J, Carrieri-Kohlman VL, Pantilat SZ, Landefeld CS, Collard HR.

REABILITAREA PULMONAR N
PNEUMOPATIILE INTERSTIIALE
DIFUZE
Cristian Oancea, Voicu Tudorache

Reabilitarea pulmonar a devenit un standard pentru ngrijirea pacienilor


cu boli pulmonare cronice1 fiind recomandate cu nivel de eviden A n ultimul
ghid ATS/ERS al pneumopatiilor interstiiale difuze2. Pacienii care urmeaz s
fie inclui ntr-un program de transplant trebuie obligatoriu s urmeze un
program de reabilitare pulmonar (PRP) pre i post operator (vezi detalii n
capitolul referitor la transplantul pulmonar). Aceast atitudine ajut echipa de
transplant s selecteze candidatul optim care s beneficieze de intervenia
chirurgical, precum i s pregteasc pacienii att fizic ct i psihic s fac
fa actului chirurgical.
148 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Antrenamentul fizic la pacienii cu PID1-6


Dei nu s-a stabilit nc un program standard pentru reabilitarea
pacienilor cu PID, acesta va trebui s in cont de cteva caracteristici ale
acestei patologii3,4:
l bolnavii dezvolt o dispnee manifestat prin respiraii superficiale,
rapide, i care se agraveaz n timpul exerciiilor sau cnd boala
evolueaz;
l hipoxemia indus de efort este un fapt obinuit;
l hipertensiunea pulmonar aprea mult mai frecvent n PID dect n
BPOC i limiteaz sever tolerana la efort;
l depresia moderat sever acompaniaz 25% din bolnavii cu IPF.
Obiectivul general const n efectuarea de ctre pacieni a unor exerciii
timp de mai mult de 30 de minute/sesiune4,5. Exerciiile trebuie s se focalizeze
n primul rnd pe creterea forei i masei musculaturii membrelor inferioare,
dar i a muchiului diafragm. Exerciiile trebuie s includ creterea rezistenei
musculare aerobice cu intensitate i durat variat1. Exerciiile aerobice pot s
includ mersul de jos, pedalarea pe bicicleta medical sau folosirea unui
ergometru adaptat pentru membrele inferioare.
n stadiile iniiale ale antrenamentului sunt recomandate exerciii de
intensitate joas urmnd s fie crescute incremental la o intensitate moderat
sau pn la apariia pragului de siguran clinic. n funcie de gradul bolii sau
de decondiionarea muscular, pacienii pot ncepe iniial antrenamentul cu 5-
10 minute/zi urmnd o cretere progresiv (dac condiia clinic o permite)
ajungnd la mai mult de 30 minute/zi.
Efectele obinute n urma unui PRP7-11
O mbuntire de 29 34 metri la testul de mers de 6 minute poate fi
considerat semnificativ pentru pacienii cu PID 3,9.
Efectele pozitive demonstrate ca aprnd consecutiv desfurrii unui
PRP se refer la:
l creterea distanei la testul de mers de 6 minute;
l scderea gradului de dispnee;
l scderea gradului de fatigabilitate;
l reducerea gradului de anxietate i depresie;
l creterea calitii vieii.
Deoarece la pacienii cu PID efectele unui PRP diminu rapid,
antrenamentul fizic trebuie s fac parte din rutina zilnic a pacientului.
Programele de reabilitare trebuie adaptate tipului de patologie
interstiial6,11. Dei programele urmeaz principiile reabilitrii din BPOC, pe
parcurs ele au devenit mai specifice11. De exemplu, la cei ce dezvolt o PID n
context de boal de colagen, durerile i mobilitatea articular pot impune
ajustarea PRP; astfel, desfurarea exerciiilor fizice ntr-un bazin cu ap poate
fi o alternativ prioritar.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 149

Educarea pacientului
Programul de educare trebuie s aib ca obiectiv principal n primul rnd
schimbarea stilului de via al pacientului i acomodarea / acceptarea acestuia
cu boala.Trebuie s se focalizeze pe:
l Gestionarea simptomatologiei i managementul exacerbrii incluznd
controlul tusei i a refluxului gastroesofagian;
l Prevenia, recunoaterea i managementul infeciilor respiratorii;
l Cunoaterea medicaiei i a efectelor adverse (pentru controlul
aderenei la tratament);
l Identificarea celor mai bune strategii pentru controlul anxietii i
atacurilor de panic;
l Consiliere nutriional;
l Utilizarea corect a oxigenoterapiei;
l Pregtirea pentru transplant pulmonar i pentru perioada de reabilitare
post-transplant;
l Sfaturi n avans pentru ngrijire paleativ.

Bibliografie
1. Alicia Ferreira et al. Pulmonary Rehabilitation in Interstitial Lung Disease. Benefits and
Predictors of Response. Chest 2009; 135:442447
2. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based
Guidelines for Diagnosis and Management.Am J RespirCrit Care Med Vol 183. pp 788824,
2011
3. Anne E. Holland et al. Small changes in six-minute walk distance are important in diffuse
parenchymal lung disease. Respiratory Medicine (2009); 103: 1430-1435
4. Chris Garvey. Interstitial Lung Disease and Pulmonary Rehabilitation. Journal of
Cardiopulmonary Rehabilitation and Prevention 2010; 30: 141146
5. Gerald H Markovitz, Christopher B Cooper. Mechanisms of exercise limitation and
pulmonary rehabilitation for patients with pulmonary fibrosis/restrictive lung disease. Chronic
Respiratory Disease 7(1) 4760
6. Jeffrey J Swigris, Anita L Stewart, Michael K Gould, Sandra R Wilson. Patients perspectives
on how idiopathic pulmonary fibrosis affects the quality of their lives. Health and Quality of
Life Outcomes 2005, 3:61
7. J.J. Egan. Follow-up and nonpharmacological management of the idiopathic pulmonary-
fibrosis patient. EurRespir Rev 2011; 20: 120, 114117
8. O. Nishiyama et al. A simple assessment of dyspnoea as a prognostic indicator in idiopathic
pulmonary fibrosis. EurRespir J 2010; 36: 10671072
9. Osamu Nishiyama et al. Effects of pulmonary rehabilitation in patients with idiopathic
pulmonary fibrosis. Respirology (2008) 13, 394399
10. R. Jackson, C. Ramos, C. Gupta, O. Gomez-Marin. Exercise decreases plasma antioxidant
capacity and increases urinary isoprostanes of IPF patients. Respiratory Medicine (2010);
104, 1919-1928
11. Anne E. Holland, Karin Wadell, Martijn A. Spruit How to adapt the pulmonary rehabilitation
programme to patients with chronic respiratory disease other than COPD. EurRespir Rev
2013; 22: 577586
150 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

TRANSPLANTUL PULMONAR N
MANAGEMENTUL PID
Alexandru Nicodin, Ovidiu Burlacu

Date generale
Dup cum se tie, fibroza pulmonar idiopatic este o afeciune al crei
prognostic rmne rezervat, studiile diferiilor autori nu raporteaz o rat de
supravieuire mai mare de 30-50% la 5 ani1-4. Arsenalul terapiei medica-
mentoase este reprezentat de corticoterapie i ageni citotoxici, iar rezultatele
sunt nsoite de eec ntr-o proporie descurajant de mare (70-90%)3. Singurul
tratament care si-a dovedit beneficiul n bolile interstiiale cu evoluie progresiv
fibrozant este transplantul pulmonar1, preferabil cel bilateral.
Din momentul implementrii LAS (Lung Allocation Score Scorul de
alocare a plmnului donat), pe teritoriul Statelor Unite, cea mai frecvent
indicaie pentru transplantul pulmonar a devenit fibroza pulmonar idiopatic.

Selecia pacienilor. Indicaii generale


Pacienii diagnosticai cu fibroz pulmonar idiopatic au indicaie de
transplant atunci cnd sperana de via post procedur o depete pe cea
din situaiile n care transplantul pulmonar nu are loc. Pentru o mai bun
cuantificare a indicaiei de transplant, ghidurile internaionale propun
urmtoarele algoritmuri5:
l Prezena aspectelor histologice sau/i imagistice de boal interstiial
pulmonar difuz uzual, la care se adaug cel puin unul din urmtorii
parametrii:
a) DLCO < 39%;
b) Scderea FVC cu 10% ntr-o perioad de 6 luni;
c) Scderea pulsoximetriei sub 88% n timpul testului de 6 minute de
mers;
d) Scorul de fibroz pulmonar mai mare de 2 la computer tomografie;
l Prezena aspectelor histologice sau/i imagistice de boal interstiial
pulmonar difuz nespecific, la care se adaug cel puin unul din
urmtorii parametrii:
a) DLCO < 39%;
b) Scderea CVF cu 10% ntr-o perioad de 6 luni;
c) Scderea DLCO cu 15% ntr-o perioad de 6 luni;
Din pcate, nu exist studii randomizate pentru validarea acestor
recomandri. De aceea, experiena i practica medical trebuie s-i spun
cuvntul n stabilirea indicaiei de transplant pulmonar.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 151

Contraindicaiile transplantului pulmonar5


a) Contraindicaii absolute:
- prezena unei afeciuni neoplazice n ultimii 2 ani (excepie
neoplasmele cutanate bazocelulare),
- infecii extrapulmonare active (ex. HIV, HVB, HVC),
- insuficiene de organ (de exemplu insuficiena cardiac, renal,
hepatic),
- malformaii mari toracice sau de coloan vertebral,
- afeciuni psihiatrice netratabile,
- absena unei reele de suport social,
- probleme documentate de nerespectare a tratamentului medical n
antecedente,
- probleme de dependen (alcool, fumat, droguri).
b) Contraindicaii relative:
- pacient cu vrsta > 65 ani,
- condiii clinice instabile (ex. oc, dependen de suport ventilator),
- status funcional limitat cu potenial de reabilitare sczut,
- indicele de mas corporal mai mare de 30.

Lista de ateptare
Ghidurile internaionale recomand ca lista de ateptare i prioritile s
fie fcute pe baza LAS (Lung Allocation Score). nainte de implementarea LAS,
mortalitatea pacienilor de pe listele de ateptare a fost raportat ntre 28 i
47%6, comparativ cu 15% la pacienii cu alte diagnostice dect fibroza
pulmonar idiopatic. Dup aplicarea LAS, mortalitatea a sczut la 11%2.
n calculul LAS intr o serie de factori7:
- diagnosticul pacientului (fibroza pulmonar idiopatic, emfizemul
pulmonar etc),
- vrsta,
- indicele de mas corporal,
- prezena sau absena diabetului zaharat,
- prezena insuficienei cardiace NYHA III sau IV,
- valoarea n procente a CVF,
- presiunea n artera pulmonar,
- presiunea medie n artera pulmonar (numai la pacienii cu
sarcoidoz),
- presiunea segmentar n capilarele pulmonare,
- volumul de oxigen suplimentar necesar,
- testul de mers timp de 6 minute,
- absena sau nevoia de suport ventilator continuu,
- nivelul plasmatic al creatininei.
152 Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze

Evaluarea acestor parametrii nu trebuie sa fie mai veche de 6 luni. Pe


site-urile de specialitate exist un calculator on line al LAS. Acest scor este
important n alctuirea listei de ateptare, dar i ali factori sunt luai n
considerare. De exemplu, pacienii sub 12 ani au prioritate, n funcie de ct
timp au petrecut pe lista de ateptare.

Tipul de transplant pulmonar


Numeroase studii au analizat transplantul unipulmonar comparativ cu cel
bilateral, iar rezultatele comport discuii8. n cazul celui bilateral, rezultatele pe
termen lung sunt mai bune dar procedura chirurgical este urmat de o rat
mai mare a morbiditii i mortalitii, comparativ cu cel unipulmonar. Oricum,
majoritatea autorilor9,10, innd cont de progresele fcute n tehnica
chirurgical a transplantului i perfecionarea unitilor de terapie intensiv,
recomand, n cazul fibrozelor pulmonare idiopatice difuze, transplantul
bilateral.

Complicaiile transplantului pulmonar


n ciuda perfecionrii tehnicii chirurgicale, a mbuntirii continue a
terapiei intensive, terapiei post transplant i msurilor de recuperare,
transplantul pulmonar pentru fibroza pulmonar idiopatic rmne o operaie
dificil, grevat de un potenial ridicat al complicaiilor. Mai mult de 50% dintre
pacienii transplantai pentru aceast afeciune sufer de complicaii. Cea mai
frecvent este sepsisul11, care reprezint principala cauz de deces n primele
6 luni de la transplant. O alt complicaie frecvent este rejetul acut
(aproximativ 36%).
Alte complicaii relativ frecvente sunt: instabilitatea hemodinamic,
insuficiena renal, miopatiile, hemoragia, stenoze ale cilor aeriene la nivelul
anastomozelor, bronhomalacia, dehiscena anatomozelor, embolia pulmonar.
Sindromul de broniolit obliterant este principalul factor care limiteaz
supravieuirea pe termen lung, cu o inciden de 28% n primii 2,5 ani i 74%
la 10 ani11.

Bibliografie
1 . Elicker BM, Golden JA, Ordovas KG, Leard L, Golden TR, Hays SR. Progression of native
lung fibrosis in lung transplant recipients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir
Med. 2010;104(3):426-433.
2 . OBeirne S, Counihan IP, Keane MP. Interstitial lung disease and lung
transplantation. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(2):139-146.
3. Wahidi MM, Ravenel J, Palmer SM, McAdams HP. Progression of idiopathic pulmonary
fibrosis in native lungs after single lung transplantation. Chest. 2002;121(6):2072-2076
4 . Sulica R, Teirstein A, Padilla ML. Lung transplantation in interstitial lung disease. Curr Opin
Pulm Med. 2001;7(5):314-322.
Ghid de diagnostic i tratament al pneumopatiilor interstiiale difuze 153

5. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, et al; Pulmonary Scientific Council of the International
Society for Heart and Lung Transplantation. International Guidelines for the Selection of
Lung Transplant Candidates: 2006 update: a Consensus Report from the Pulmonary
Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart
Lung Transplant. 2006;25(7):745-755.
6. Meyers BF, Lynch JP, Trulock EP, Guthrie T, Cooper JD, Patterson GA. Single versus
bilateral lung transplantation for idiopathic pulmonary fibrosis: a ten-year institutional
experience. J Thorac Cardiovasc Surg. 2000;120(1):99-107.
7. Weiss ES, Allen JG, Merlo CA, Conte JV, Shah AS. Lung allocation score predicts survival
in lung transplantation patients with pulmonary fibrosis. Ann Thorac Surg. 2009;88(6):1757-
1764.
8. Rinaldi M, Sansone F, Boffini M, et al. Single versus double lung transplantation in pulmonary
fibrosis: a debated topic.Transplant Proc. 2008;40(6):2010-2012.
9. Neurohr C, Huppmann P, Thum D, et al; Munich Lung Transplant Group. Potential functional
and survival benefit of double over single lung transplantation for selected patients with
idiopathic pulmonary fibrosis. Transpl Int. 2010;23(9):887-896.
10. Nwakanma LU, Simpkins CE, Williams JA, et al. Impact of bilateral versus single lung
transplantation on survival in recipients 60 years of age and older: analysis of United
Network for Organ Sharing database. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007;133(2):541-547
11. Vicente R, Morales P, Ramos F, Sol A, Mayo M, Villalain C. Perioperative complications of
lung transplantation in patients with emphysema and fibrosis: experience from 1992-2002.
Transplant Proc. 2006;38(8):2560-2562.