V25 BETA-LACTAMINES _ 02/0

Ivanne Pin
V-24 BETA LACTAMES

LES BETA LACTAMINES
Beta Lactames & Apparents V25 BETA-LACTAMINES _ 02/0
Ivanne Pinc
Les bta-lactamines constituent la famille dantibiotiques la plus utilise en antibioprophylaxie et en antibiothrapie
Elles reprsentent une vaste famille dantibiotiques bactricides qui possdent comme structure de base le cycle
1. Gnralits
bta-lactame. On distingue : LES BETA LACTAMINES
plusieurs sous-familles dont les indications sont trs diffrentes en fonction de leurs
particularits structurales. La rsistance acquise aux bta-lactamines (notamment via les bta-lactamases) est en
Les bta-lactamines
augmentation constante constituent
et conditionne la famille dantibiotiques
les variations la plus des
de sensibilit utilise en antibioprophylaxie
espces et la ncessit de rserver les
et en molcules
antibiothrapie.
les plus rcentes lusage hospitalier.
Les bta-lactamines constituent la famille dantibiotiques la plus utilise en antibioprophylaxie et en antibiothrapie
Elles reprsentent une vaste famille dantibiotiques bactricides qui possdent comme structure de
Les bta-lactamines
Elles reprsentent une regroupent
vaste famille : dantibiotiques bactricides qui possdent comme structure de base le cycle
base bta-lactame. !
le cycle bta-lactame. Les
On distingue
pnams plusieurs = pnicillines
sous-familles qui comportent
dont les indications plusieurssont groupes :
trs diffrentes en fonction de leurs
" Pnicilline G (voie parentrale)
particularits structurales. La rsistance acquise aux bta-lactamines (notamment via les bta-lactamases) est en et V (voie orale)
Les baugmentation
ta-lactamines constante
regroupent " Pnicilline
et conditionne
: M (mticilline)
les variations de sensibilit des espces et la ncessit de rserver les
molcules les plus rcentes " Pnicilline lusage A (aminopnicilline)
hospitalier.
Les
Lespbta-lactamines
nams = pnicillines " Carboxy
regroupent qui comportent
: pnicillines plusieurs groupes
(ticarcilline), :
rserves lusage hospitalier, qui outre le spectre de
- Pnicilline
l'ampicilline !G
agissent (voie
Les sur
pnams parentrale)
les entrobactries
= pnicillines et V (voie
quiocomportent
rale)
hospitalires et les pseudomonas
plusieurs groupesticarcilline-sensibles.
:
"" Pnicilline
- Pnicilline M (mticilline) Urido-pnicillines G (voie parentrale) (pipracilline), et Vde(voie
spectre orale) analogue la ticarcilline, rserves lusage
hospitalier. " Pnicilline M (mticilline)
- Pnicilline A (aminopnicilline)
"" Amidino-pnicillines
Pnicilline
- Carboxy pnicillines (ticarcilline), rserves A (aminopnicilline) (pivmcillinam)
lusage spectre
hospitalier, limit aux
qui Entrobactries
outre le spectre de
"" Carboxy
l'ampicilline agissent
les inhibiteurs pnicillines
sur
des bta-lactamases
(ticarcilline), rserves
les entrobactries
qui sontdes
hospitalires
pnams
lusage sans activit
et hospitalier, qui outre
les pseudomonas
antibiotique notable
le spectre de
se fixent de agissent
l'ampicilline faon irrversible sur les entrobactries aux btalactamases bactriennes
hospitalires et les pseudomonas ce qui protgeticarcilline-sensibles.
les btalactamines de l'inactivation
les rendticarcilline-sensibles.
efficaces sur "des
bactries
Urido-pnicillines productrices de btalactamases
(pipracilline), de spectre analogue de type pnicillinase
la ticarcilline, : rserves lusage
-
hospitalier. Urido-pnicillines ( pipracilline),
+ Oxapnam d e s pectre
: Acide a nalogue
clavulanique l a t icarcilline, r serves lusage
hospitalier. " Amidino-pnicillines + Pnicilline-sulfones (pivmcillinam) : Tazobactam
spectre limit aux Entrobactries
- Amidino-pnicillines
! Les"pnems (pivmcillinam)
les inhibiteurs = carbapnmes spectre
des bta-lactamases limit aqui
(imipnme, ux Esont ntrobactries
mropnme) des pnams sans activit
rservs aux infections
antibiotique hospitalire
notable
germes
se fixent rsistants.
de faon irrversible aux btalactamases bactriennes ce qui protge les btalactamines de l'inactivation
re me me me
les irend
Les efficaces
nhibiteurs ! sur
des des bactries
bta-lactamases
Les cphems productrices
qui sont des de
= cphalosporines qui comportent
btalactamases
pnams sans activit de3atype
classes: 1 ,n2otable;
pnicillinase
ntibiotique ,: 3 ils et
se 4 gnration.
! Les monobactams
fixent de faon irrversible Oxapnam
aux +btalactamases (aztronam) : Acide rservs
clavulanique
bactriennes aux ce infections
qui protge hospitalires svres.
les btalactamines
+ Pnicilline-sulfones : Tazobactam
de l'inactivation et les rend efficaces sur des bactries productrices de btalactamases de type
! Les pnems
pnicillinase : Oxapnam lavulanique (imipnme, mropnme) rservs aux infections hospitalires
: Acide =ccarbapnmes
germes rsistants.
! Les cphems = cphalosporines qui comportent 3 classes: 1 , 2 , 3
re me me
et 4
me
gnration.
Les pnems : carbapnmes (imipnme, mropnme) rservs aux infections hospitalires
! Les monobactams (aztronam) rservs aux infections hospitalires svres.
germes rsistants.
Les cphems : cphalosporines qui comportent 3 classes: 1re, 2me, 3me et 4me gnration.
Les monobactams (aztronam) rservs aux infections hospitalires svres.













Le latamoxef a t ret
du march en 2005 po
troubles hmatologique
et troubles de
lhmostase
Le latamoxef a t reti
du march en 2005 pou
troubles hmatologique
et troubles de
1
lhmostase
Pharmaetudes 1


2. Mcanisme daction :
Ce mcanisme d'action est gnral pour toutes les molcules de la famille des -Iactamines.

Les -Iactamines sont des inhibiteurs de la synthse de paroi bactrienne (synthse du
peptidoglycane) par une inactivation des principaux enzymes impliqus dans cette construction et
regroups sous le terme de PLP (Protines Liant les Pnicillines) :
Transpeptidases
Endo-peptidases
Carboxypeptidases.

En mimant la structure tridimensionnelle de la squence D-Ala-D-Ala, les bta-Iactamines se
comportent comme des inhibiteurs de la transpeptidase, enzyme essentielle la synthse de la paroi
bactrienne. Elles forment un lien covalent avec l'enzyme et empchent donc toute activit de celui-
ci, les bta-Iactamines sont des substrats-suicide.
L'affinit est variable en fonction de la molcule et des PLP cibles ce qui explique les
diffrences de Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) des diffrentes -Iactamines pour une
mme bactrie.

Les -Iactamines sont actives sur des bactries en phase de croissance bactrienne car les
protines cibles sont impliques dans le renouvellement constant de la paroi bactrienne.
C'est ainsi que des bactries places dans un environnement qui favorise une quiescence ne permet
pas une activit optimale de cette classe d'antibiotiques (temprature basse, sporulation, manque
d'oxygne pour des bactries arobies prfrentielles ... ).

La consquence pour les germes, aprs inhibition de certaines de leur PLP, est l'obtention de
formes bactriennes dysmorphiques (filamenteuses, circulaires, coccodes ... ), formes qui traduisent
l'altration des processus de croissance et de division bactrienne. Il y a en effet blocage de la
synthse du peptidoglycane, (polymre majeur de la paroi des bactries), qui confre la bactrie sa
forme et sa rigidit ce qui lui permet de rsister en temps normal la forte pression osmotique
intra-cytoplasmique.

La liaison des bta-lactamines aux PLP et larrt de la croissance bactrienne qui sen suit (=
bactristatisme) ne suffisent pas engendrer la mort cellulaire. La bactricidie des -Iactamines
rsulte de l'activation d'enzymes lytiques bactriennes (autolysines) suite l'altration du
peptidoglycane.
Pour quil y ait mort cellulaire, il faut la coopration active de la bactrie qui utilise sa propre

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 V-24 BETA LACTAMES

machinerie enzymatique suicide : les peptidoglycanes-hydrolases dites autolysines .
Linhibition des PLP conduit la rupture de lquilibre dynamique entre la construction du
peptidoglycane et son rarrangement par les autolysines. Lquilibre va se faire en faveur des
autolysines et est alors dltre pour la bactrie.

Les -Iactamines sont des antibiotiques bactricides temps-dpendants car leur activit
disparat au fur et mesure que leur concentration dcrot au niveau de leur cible. Pour obtenir une
efficacit maximale, il faut que la concentration au site de l'infection soit maintenue le plus
longtemps possible au-dessus de la CMI de la bactrie cible. Pour cela, 3 possibilits :
- Choisir les molcules au t1/2 les plus longues.
- Fractionner la dose journalire et multiplier le nombre de prises
- Pour les formes injectables, administrer en continue par une seringue lectrique.

Les bta-lactamines doivent pntrer dans la paroi de la bactrie pour agir. Cette pntration
est facile chez les bactries Gram + dont le peptidoglycane est relativement permable aux bta-
lactamines par contre chez les bactries Gram ngatif, les porines sont le moyen de passage
prfrentiel des bta lactamines hydrophiles de taille modre ou faible. Un passage marginal par
voie lipophile est possible.

Note : Les bta-lactamines exercent une bactricidie lente, temps-dpendante (ncessit de rpter
les doses) sur les bactries en phase de croissance (elles ne sont pas bactricides sur les bactries en
phase stationnaire).

3. Mcanismes de rsistance :
Il est important de bien diffrencier la notion de rsistance naturelle et de rsistance acquise.

3.1 Rsistance naturelle :

3.1.1 Rsistance enzymatique :
Elle rsulte de la synthse par la bactrie d'une enzyme inactivatrice de la -Iactamines appele
-Iactamase.
















Les -Iactamases sont, pour simplifier, spares en 3 groupes en fonction de leur substrat
prfrentiel : pnicillinase, cphalosporinase, imipnmase (rare).

Pharmaetudes 3


Bactries naturellement productrices de pnicillinase :

- entrobactries du groupe II (Klebsiella, Citrobacfer diversus,)
- Bactries anarobies: Prevotella sp.,. ..
- Yersinia
Bactries naturellement productrices de cphalosporinase :
- Production bas niveau : touche les pni G, pni V, pni A, C1G
(Cphalosporines de 1ere gnration).
- Production haut niveau : touche galement les C2G, C3G.
- Remarque : les C4G conservent une activit vis vis des cphalosporinases
produites haut niveau.
- Entrobactries du Groupe III (Enterobacter, Serratia, Providencia, ... )
- Pseudomonas aeruginosa
- Yersinia

3.1.2 Rsistance non enzymatique :
Bactries possdant des PLP peu affines pour ces molcules :
entrocoques ...

3.2 Rsistance acquise :

3.2.1 Rsistance enzymatique :
Acquisition d'un gne de -Iactamase par l'intermdiaire d'un support gntique mobile
(plasmide, transposon).
98 % des bactries Gram - rsistantes

Acquisition d'une pnicillinase : E. Coli, Klebsiella, Staphylocoques, ...
Acquisition d'une cphalosporinase : E Coli, Klebsiella (rare)
BLSE : pnicillinase mute qui voit son spectre largi aux cphalosporines de 1re, 2me et
3me gnration. Les molcules qui restent actives sont l'Imipnme, la Cfoxitine, le
Cfottan (cphamycines) et le Moxalactam.

Rmq : -Iactamases : il s'agit de protases srine active, qui se lient aux beta-lactames avec plus
d'affinit que les PLP. Elles se lient de faon covalente avec la bta-lactamine cible, entranant
lhydrolyse de lantibiotique (coupure du cycle lactame).
La stratgie thrapeutique consiste ds lors dans la mise au point d'inhibiteurs de beta-lactamases
(sulbactam, tazobactam, acide clavulanique). Ces molcules, de structure voisine aux beta-lactamines
(noyau clavame), lient de faon irrversible la beta-lactamase, empchant son action ultrieure sur
l'antibiotique coadministr.

3.2.2 Rsistance non enzymatique :
Par altration de la cible de l'antibiotique avec diminution de l'affinit pour les -Iactamines
(modification de la cible de lATB = cest le principal mcanisme chez les bactries Gram +)
Modification des PLP par un phnomne mosaque (modification de structure des PLP) :
- Streptocoques alpha-hmolytiques, pneumocoque, entrocoques, Haemophilus,
Neisseria
Synthse d'une PLP supplmentaire :
- S. aureus et les staphylocoques coagulase ngative synthtisent une PLP
additionnelle (PLP 2a) code par le gne mecA qui prsente une affinit rduite pour

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 V-24 BETA LACTAMES

toutes les btalactamines. On parle de staphylocoque rsistant la mticilline ou
rsistant l'oxacilline (MRSA ou SAMR pour S. aureus).

3.2.3 Diminution de permabilit membranaire : diminution de l'accessibilit aux PLP
- Production d'un slime ou biofilm
- Perte d'une porine : perte de la porine D2 chez le Pseudomonas aeruginosa, qui confre une
rsistance l'Imipnme.

3.2.4 Apparition de systmes defflux actif

3.2.5 Phnomne de tolrance :
Absence de lyse bactrienne par perte de l'activation des autolysines. Ce phnomne est dfini
par une augmentation des concentrations permettant d'atteindre la bactricidie (CMB) jusqu'
CMI/CMB > 32. Ce phnomne est trs remarquable pour une diminution d'activit de l'amoxicilline
ou de l'ampicilline sur les entrocoques (particulirement E. faecalis).

Pharmaetudes 5


Les pnicillines : molcules noyau pname

Caractristiques :
- Effet bactricide sauf vis--vis des entrocoques
- Bactricidie de type temps-dpendant
V2
- Effet inoculum marqu
- Effet post-antibiotique faible
LES PENICILLINES

1. Relation structure-activit : V25 BETA-L

Famille qui comporte plusieurs groupes :
1.1 Fonction carboxylique : ! Pnicilline G (voie parentrale) et V (voie orale)
Sert la formation de sels : LES PENICILLINES ! Pnicilline M (mticilline)
- Sels alcalins : -CHO Na+ : sels de sodium ! Pnicilline
dissolution trs rapide.
A (aminopnicilline)
- Sels de bases organiques : -COO- HFamille 3N + qui
-!R comporte
: effet rplusieurs
Carboxy etard.
pnicillines
groupes (ticarcilline).
:
- Permet davoir une action prolonge. ! Urido-pnicillines ! Pnicilline G (voie parentrale) et V (voie orale)
(pipracilline)
! Pnicilline M (mticilline)
! Amidino-pnicillines (pivmcillinam)
! Pnicilline A (aminopnicilline)
! les inhibiteurs ! Carboxy des bta-lactamases
pnicillines (ticarcilline).
Formation desters : !+Urido-pnicillines
Oxapnam : Acide clavulanique
(pipracilline)
! Amidino-pnicillines (pivmcillinam)
+ Pnicilline-sulfones : Tazobactam
- Intrt lorsque le compos a une mauvaise rsorption digestive : on forme un pro-
! les inhibiteurs des bta-lactamases
+ Oxapnam : Acide clavulanique
mdicament avec une fonction ester. + Pnicilline-sulfones : Tazobactam
- Ex : Ampicilline mauvaise rsorption
Structure / activit : 40% et Pivampicilline ( Pro-Ampicilline ) avec un
taux de rsorption > 95%. Structure / activit
L'acide 6-aminopnicillanique (cycle thiazolidine li au cycle beta-lactame) est le noy
L'acide 6-aminopnicillanique (cycle thiazolidine li au cycle beta-lactame) est le noyau de ba

1.2 Noyau Lactame :

- Noyau indispensable lactivit antibactrienne mais il
est responsable de linstabilit en milieu acide. (car
structure non plane)
- On a inactivation enzymatique des Lactamines par
ouverture du cycle Lactame :
Due H+ et OH-
Cest le principal mcanisme de rsistance des
bactries ces ATB.

L'appartenance la famille des pnicillines est dfinie par la structure du noyau de base,
apparente l'acide 6-amino-pnicillanique (6-APA), qui possde un cycle thiazolidine et un cycle -
Les pnicillines sont des acides faibles.
Iactame amin en 6.
Le noyau de base peut tre substitu par acylation sur sa fonction amine pour donner naissan
se distinguent par - la stabilit
- la pharmacocintique
- le spectre
- la rsistance aux beta-lactamases.
Les pnicillinesPar
sont des acides faibles.
ailleurs, la fonction carboxylique peut tre transforme en carboxylate (plus soluble) ou perm
d'esters (prodrogues). Cette fonction acide est toutefois essentielle l'activit antibactrienne.
Le noyau de base peut tre substitu par acylation sur sa fonction amine pour donne
se distinguent par - la stabilit
- la pharmacocintique
- le spectre
- la rsistance aux beta-lactamases.
Par ailleurs, la fonction carboxylique peut tre transforme en carboxylate (plus soluble

d'esters (prodrogues). Cette fonction acide est toutefois essentielle l'activit antibactr
La diversit des molcules provient de la modification du radical R qui procure:

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6
 V-24 BETA LACTAMES

- une modification des proprits pharmacocintiques : administration IV, PO
- une modification des proprits bactriologiques
- protection du cycle -Iactame vis vis d'une hydrolyse enzymatique (pnicillinase des
staphylocoques) : exemple de la pnicilline M,
- largissement du spectre aux bactries Gram ngatif : laboration des pnicillines du
groupe A,
- largissement du spectre au Pseudomonas aeruginosa : laboration des carboxypnicillines
et uridopnicillines.

2. Classification :
3 groupes qui refltent peu prs le spectre antibactrien
Groupe 1 ou G :
- Ce sont des pnicillines dites naturelles ou benzylpnicillines, elles sont inactives par
les pnicillinases.
- Spectre troit : Cocci GRAM+ sauf les entrocoques, les Bacilles GRAM + anarobies, les
spirochtes, certains GRAM- et les Cocci GRAM- non producteurs de Beta-lactamases.
- On y trouve :
Pnicilline G (benzypenicilline) et ses sels

Pnicilline V
(phnoxymthylpenicilline)
ORACILLINE

Groupe 2 ou M :
- Ce sont des pnicillines anti-staphyloccociques
- Elles sont rsistantes aux pnicillinases (mme spectre que groupe G + stabilit vis--vis
des pnicillinases) : par encombrement strique qui empche les pnicillinases
dhydrolyser le noyau lactame
- Spectre : les S.aureus, S.epidermidis mais sont moins activent que les pnicillines G.
- Composs :
Le premier tait la Mticilline
Oxacilline BRISTOPEN
Cloxacilline ORBENINE






Groupe 3 ou A :
Ce sont des pnicillines large spectre ; classes en plusieurs
groupes :
o Aminopnicillines :
Elles sont inactives par les pnicillinases.
Elles sont activent sur : les germes couverts par les benzylpnicillines, les Cocci
Gram , certaines espces de BGN : Enterocoques (essentiellement E. coli, P.
mirabilis, Salmonella et Shigella spp.) et Haemophilus influenzae.
Ampicilline TOTAPEN

Pharmaetudes 7


V25 BETA-LACTAMINES _ 02/04/08

Amoxicilline CLAMOXYL : ampicilline hydroxyle amliore lefficacit
Ivanne Pincedet
modifie la cintique (passe mieux au travers des porines des G- car plus polaire)
= compos le plus prescrit !
Spectre d'activit

Classe caractristique Spectre

pnicilline G Pnicillines naturelles Cocci Gram + sauf Enterocoques
penicilline V Benzylpnicillines (peni G) BG+
inactives par les pnicillinases anarobes,
spirochtes
certains Gram
Cocci Gram non producteurs de
pnicillinases (rare)
pnicilline M pnicillines antistaphylococciques

Germes couverts par les benzylpnicillines
rsistance aux pnicillinases S. aureus et S. epidermidis
Sur les souches sensibles aux
o Carboxy-pnicillines : benzylpnicillines, elles restent moins
Elles sont inactives par les pnicillinases actives que la pnicilline G
pnicilline A Elles ont un Aminopnicillines
spectre trs large : celui des peni AGermes mais pcouverts
lus rduit par e les benzylpnicillines
nvers les Gram +
inactives par les pnicillinases Cocci Gram
(reste actif sur Enterococcus faecalis) largi vers les Gespces
certaines ram - , yde compris P.
BGN : Enterocoques
aeruginosa (essentiellement E. coli, P. mirabilis,
Salmonella et Shigella spp.) et
Ticarcilline TICARPEN : salifi (attention apport de Na), ut
Haemophilus en perfu
influenzae
carboxy-pnicilline inactives par les pnicillinases
Spectre trs large : celui des peni A
Mais + rduit envers les Gram + (reste actif
sur Enterococcus faecalis)
+ largi vers les Gram - , y compris
P. aeruginosa
urido-pnicillines inactives par les pnicillinases plus large que celui des carboxypnicillines,
o Urido-pnicillines : englobant + Klebsiella,
Inactives par les pnicillinases + lentrocoque
+les anarobies (Actinomyces,
Elles ont une activit plus large que celui Bacterodes des carboxypnicillines,
fragilis, Clostridium) englobant
Amidinopnicillines Klebsiella, lentrocoque, les anarobies (Actinomyces, Essentiellement Entrobactries Bacterodes fragilis,
Clostridium) Pas d'action sur les - Cocci,
- Pseudomonas,
Mezlocilline BAYPEN - anarobes
Pipracilline
Inhibiteurs de bta-lactamases activit (+ antibactrienne
IBL : Tazobactam)
faible TAZOCILLINE
Spectre de: laen pnicilline milieu hospi,
laquelle pour
il sont
infections utiliss
b
pnicilline
acilles en association avec une
G - associs

Inhibent la majorit des pnicillinases

o Amidinopnicillines (et:les cf bta-lactamases
plus loin spectre
largi).
Elles sont Inhibent
essentiellement peu nombre activent
de sur entrobactries mais elle nauront pas
d'action sur les Cocci, Pseudomonas, anarobies.
cphalosporinases
. Pivmecillinam SELEXID

Bactries Benzyl- Pnicillinases Amino- Carboxy-, urido- Amidino-

pnicillines rsistantes pnicillines pnicillines pnicillines
Streptocoques ++ ++ ++ + -
Staphylocoques pnicillinases + - + - - -
Neisseria + - +/- + -
Entrocoques +/- - + +/- -
Entrobactries Gram - - - + + +
Pseudomonas aeruginosa - - - ++ -
Anarobies + +/- + + -
6

3. Pharmacocintique :
Rsorption :

8
 V-24 BETA LACTAMES

- Pnicilline G : cette molcule n'est pas administrable PO car est hydrolyse rapidement
pH acide.
Administration IM: surtout avec les formes LP (Pni G dans le traitement de la
syphilis; cependant, ce type d'injection est douloureux et ne permet
l'administration que d'une dose limite)
Administration IV : IV lente (3-5mn) ou perfusion courte (30mn).
- Pnicilline V : biodisponibilit orale de 50%
- Pnicillines M : biodisponibilit orale faible influence par les repas (Cloxa = 50% > Oxa =
33%)
- Pnicillines A : elles sont sujettes variation dans leur rsorption en fonction de
l'alimentation, mais sont administrables PO. En revanche l'amoxicilline possde une
biodisonibilit orale proche de celle obtenue par voie parentrale.
- Carboxypnicillines et Urido-pnicillines : aucune de ces molcules n'est disponible PO.
Ces deux molcules ont une rsorption biliaire importante.

Distribution : bonne dans la plupart des tissus
- La pnicilline G : bonne diffusion dans les liquides extracellulaires (sang, ascite, liquide
pricardique, urines) et au niveau de la peau (intrt dans les infections streptocoque
A). La diffusion dans les mninges et le LCR est bonne surtout en cas d'inflammation. La
molcule passe dans le lait maternel et au niveau de la barrire placentaire (intrt dans
la syphilis materno-foetale).
- Les taux sriques : augmentent rapidement mais baissent trs vite, d'o la ncessit de
rpter les injections. Aprs injection lM ou IV, le pic est atteint en 15-30mn.
- Les taux dans le LCR : sont quivalents 1/10 des taux sriques: ces taux sont souvent
suffisants pour traiter par de fortes doses IV, une mningite pneumocoque sensible ou
mningocoque sensible. (Amox et Mezlocilline diffusent +++)
- AmoxicilIine : caractrise par une bonne diffusion au niveau des mninges (suprieure
celle de la pnicilline G) et au niveau pulmonaire.
- Carboxy et urido-pnicillines : trs bonne diffusion osseuse, mninge et pulmonaire.

Fixation protique :
- Elle est variable selon les molcules. Plutt faible en gnral (20-30%)
- Pni G : 40-65% ; Amoxicilline: 15-20%
- Ticarcilline (carboxypnicilline) : 45%, Pipracilline (uridopnicilline) : 15-20%
- Groupe 2 ou M : > 95% car trs lipophiles

Mtabolisation :
o Produits peu mtaboliss (donc peu de mtabolites !)
o Groupe 2 : bcp plus mtaboliss (40% transfo en ac. Pnicilloque) et 80% de mtabolites

Elimination :
- Se fait essentiellement par voie rnale, majoritairement sous forme inchange.
- Important : cette proprit permet l'utilisation de ces molcules dans le cas des
infections urinaires.
- L'limination rnale est divise en deux cintiques :
limination tubulaire active par l'intermdiaire de transporteurs (90%).
L'limination tubulaire active peut-tre inhibe par utilisation de molcules
spcifiques (probncide-Bnmid), ce qui permet de retarder l'limination de
ces antibiotiques.
limination par filtration glomrulaire (10%).
- Il existe aussi une limination avec transformation digestive :

Pharmaetudes 9


Pivampicilline et Bacampicilline. Ces deux molcules subissent une

transformation qui entrane la libration de l'ampicilline, molcule active.
Carboxy et urido-pnicillines : prsentent une limination urinaire importante
et sous forme active ainsi qu'un cycle entro-hpatique. Ceci a pour avantage de
permettre un emploi efficace de ces molcules dans les indications urinaires
(infections basses ou hautes) et dans les infections digestives et particulirement
biliaires.

t1/2 :
o globalement, la demi-vie des bta-Iactamines est courte : 0,5-1,5 heures
o Ce qui oblige rpter les administrations au cours de la journe (3 6 fois par jour)

4. Indications :
Pnicillines G et V :
- Endocardites SAMS non scrteurs de pnicillinases
- Infections Streptocoques : endocardites, otites, rysiple, scarlatine
- Angines bactriennes Hmolytiques Streptococcus (ttt de rfrence : Pni V
ORACILLINE).
- Septicmies et mningites listria monocytogenes.
- Syphilis : ut des sels de bases organiques EXTENCILLINE
- Diphtrie
- Gangrnes gazeuses
- Prvention des rechutes de RAA
- Listriose, maladie de Lyme, leptospirose

Pnicilline M :
- Efficacit sur les germes producteurs de pnicillinases Infections graves SAMS
- Infections cutanes non compliques SAMS
- Infections urinaires et bronchopulmo
- En ATB-prophylaxie des infections osto-articulaires dans les chirurgies orthopdiques et
en neurochirurgie

Pnicillines A ou Aminopnicillines :
- Infections des voies respiratoires suprieures et infrieures : ORL, pneumopathies aigus,
surinfection bronchique
- Infections urinaires bacille GRAM-
- Infections biliaires, hpatiques, urognitales
- Eradication de Helicobacter Pylori
- Mningites N.mningitidis et S.Pneumoniae sensibles la pnicilline
- Maladie de Lyme (due un tique), pasteurelloses, Listeria,

Carboxy & ureidopnicillines ou Pnicillines antipyocianiques :
- Leur usage est strictement hospitalier. Elles sont utilises pour les bactries rsistantes
lampicilline. Voie parentrale
- Infections graves bacilles GRAM- dont Pseudomonas aeruginosas.
- Infections abdominales, urognitales, pelviennes (o flore commensale imp)
- Septicmies, endocardites.
- Syndrome mning

10
 V-24 BETA LACTAMES

- Infections nosocomiales germes multi-rsistants (tjs assoc dATB : notamment synergie
avec aminosides)

Amidinopnicillines : Pivmcillinam SELEXID
- Elles sont peu activent sur les germes G+, leur efficacit est centre sur les bacilles G- et
les entrobactries en particulier ( E.Coli et Proteus ).

4.2 Antibioprophylaxie :
Elle peut tre assure par les pnicillines :
Chirurgie digestive : emploi des urido-pnicillines + tazobactam (Tazocilline). L'intrt de
cette association rside dans son activit sur la majorit des germes de cette niche
cologique (entrobactries des groupes l, II, III) et galement sur les bactries anarobies
Gyncologie-obsttrique : ampicilline, amoxicilline : notamment lors d'accouchement de
femmes porteuses de Streptococcus agalactiae ou streptocoque du groupe B. L'emploi de
ces molcules se fait au moment du travail.
Chirurgie cardio-vasculaire et osseuse : pnicillines A et M. Leur emploi est surtout destin
prvenir les infections engendres par les entrobactries et les staphylocoques dits
communautaires (par opposition aux nosocomiaux ).
Chirurgie dentaire : amoxicilline, ampicilline (prophylaxie de l'endocardite)

5 Effets indsirables :
Ces antibiotiques sont trs peu toxiques mme forte dose. (15-20 g/j)
Les effets secondaires peuvent tre croiss avec les molcules de la famille des cphalosporines.

5.1 Manifestations allergiques :
Allergies la Pnicilline ou aux B-L en gnral :
o Ractions immdiates :
Dans les minutes qui suivent l'administration
De type anaphylactique, sont lies la production d'IgE
Manifestations : rythme, urticaire, rhinite, bronchospasme, choc

o Ractions acclres :
Dans les heures qui suivent l'administration (1-72h)
Dues la production d'IgG et d'IgE (circulation de complexes et activation du
complment)
Produisent des effets du mme type que les ractions prcoces, ne
conduisent pas au choc
Peuvent se manifester par un dme laryng

o Ractions tardives :
Plus de 72h aprs l'administration (7-10 jours)
Dues la production d'IgM et IgG
Manifestations : le plus souvent une ruption cutane morbiliforme ;
rarement nphrite interstitielle

Pharmaetudes 11
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V-24 BETA LACTAMES

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Allergie la procane pour les administrations de formes libration prolonge.

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es molcules des la famille des pnicillines A : ampicilline, amoxicilline .. ?@-
o Ces molcules peuvent donner des manifestations allergiques cutanes ou intra-buccales
dans le cas de traitement de la mononuclose infectieuse.
o IMPORTANT: toute suspicion de MNI (angine, ganglions, fivre), doit tre contrle par
un MNI test avant la prescription de pnicilline A.

Pharmaetudes 13


5.2 Troubles neurologiques :

Ces troubles, se manifestant essentiellement titre de convulsions (crises convulsives) peut
survenir lors d'injections intrathcales ou lors d'administration de trs fortes doses pour le
traitement d'infections svres.

5.3 Troubles digestifs :
- Nauses, vomissements, diarrhes bnignes
- Exceptionnellement : colite pseudo-membraneuse dveloppement de Clostridium difficile
par destruction de la flore endogne. Se manifeste par des selles sanguinolentes et mucus.

5.4 Troubles hpatiques : transitoire

- augmentation des transaminases
- augmentation des PAL (rare(

5.5 Troubles hmatologiques : Anmie, leucopnie et thrombocytopnie transitoires

5.6 Autres :
- Non tratognes mais passent la BP.
- Hypokalimie avec alcalose mtabolique pour les carboxy et ureido pnicillines
- Apport de sodium : ticarcilline: risque de surcharge sode chez linsuffisant cardiaque
- Troubles rnaux : survenue de tubulopathies interstitielles (Mticilline surtout)

6 Intractions mdicamenteuses :
6.1 Assoc bnfiques :
- Synergie en bactricidie avec lacide fusidique mais surtout avec les Aminosides
- Synergie due une modification de cintique avec le probncide qui permet une
diminution de la rabsorption tubulaire et donc un allongement de la demi-vie

6.2 Intractions ngatives : Absence de contre-indications absolues
- Ladministration conjugue avec des ATB bactriostatiques doit tre vite : cyclines,
chloramphnicol, sulfamides
- Mthotrexate : on a augmentation du taux sanguin de mthotrexate
- Allopurinol ZYLORIC : caractre allergisant lui aussi.
- Augmentation de leffet des anticoagulants.

6.3 Intractions physico-chimiques :

- Ne pas mlanger avec dautres mdics dans la mme seringue (mme ATB)
- Ne pas mlanger avec des solvants de perfusion dt le pH est infrieur 5,5 ou suprieur 8

7 Contre-indications :
Peu nombreuses
- Hypersensibilit : allergie aux beta-lactamines
- Pnicillines M chez la femme enceinte et le nouveau-n (risque dictre nuclaire) :
oxacilline, cloxacilline

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 V-24 BETA LACTAMES

- Pnicillines A : mononuclose infectieuse (raction cutane), Infection CMV, leucmie
lymphode chronique, traitement par lallopurinol

Prcautions demploi : IR svre. Il est ncessaire de pratiquer :
- Une adaptation des poso en fonction de la clairance
- Syphilis : les injections de Pni G doivent tre faites doses progressives pour viter une
raction de Pirck-Herxeimer. Elle se traduit par un choc du la libration dendotoxines
lors de la lyse des trponmes
- Contrle de lapport sodique et/ou potassique de chaque molcule

Pharmaetudes 15


Amidinopnicillines

Structure :
- Compos drivant de lanidine
- Noyau pname : driv de lacide--aminopnicillanique
- Chaine latrale : cycle 7 atomes (perhydroazpine) et liaison amidino

Produit : Pivmecillinam SELEXID
- Pro-mdic qui libre le Mcillinam (hydrolyse de la chaine latrale par les estrases
hpatiques)

Cintique :
- Utilisation PO
- Distribution ++ dans le foie et la bile
- Elimination mixte : rein +++ et bile +

Indications :
- Infections urinaires germes sensibles
- Infections biliaires
- Elles sont essentiellement activent sur les entrobactries mais ellse nauront pas
d'action sur les Cocci, Pseudomonas, anarobies.

CI : idem pnicillines

16
 V-24 BETA LACTAMES

Inhibiteurs des - lactamases

Substrats suicides des lactamases : on a une inhibition comptitive et irrversible.

1. Structure :
- Ils sont composs dun noyau bta-lactame mais sont dpourvus dactivit antibactrienne
propre
- Drivent du noyau Oxapname

2. Acide clavulanique :
- Produit naturel obtenu par Streptomyces clavuligerus.
- Pas de proprits antibiotiques aux doses thrapeutiques.
- Protge lATB de laction hydrolytique (ouverture du noyau lactame
par ces protases srine) des lactamases par formation dune
liaison covalente ester
- Lactivit de la B-L associe est ainsi renforce Amoxicilline
efficace contre E. coli, H. influenzae et SAMS.

Produits :
- Acide clavulanique + amoxicilline = AUGMENTIN, CIBLOR.

- Acide clavulanique + Ticarcilline = CLAVENTIN

Indications : AUGMENTIN
o Utilis en 2me intention dans : Angines, sinusites rcidivantes, otites de ladulte et de
lenfant
o Utilis en 1re intention chez les patients risques (vieux, diabtiques) dans :
Infections urinaires
Infections bronchopulmo
Bronchopneumopathie chronique

Indications CLAVENTIN :
- Usage hospitalier
- Ttt des infections germes fortements producteurs de b-lactamases (Staph et
entrobactries)

3 Sulbactam : + Ampicilline : UNACIM

4 Tazobactam : + Pipracilline : TAZOCILLINE
Utilis dans : les infections respiratoires, urinaires graves, intra-abdominales.

Pharmaetudes 17


Carbapnmes
(ou Thinamycines)
Intrts :
o Spectre trs large
o Diffusent trs rapidement dans les cellules bactriennes
o Grande stabilit vis vis des B-lactamases
o Forte affinit pour les cibles bactriennes (PLP2) lyse rapide = rapidement bactricide
o Effet post-antibiotique important
o activit peu affecte par leffet inoculum
o bactricidie concentration-dpendante
o peu de rsistance croise avec les autres bta-lactamines

On a 3 produits :
Imipnme TIENAM
Mropnme MERONEM
Ertapnme INVANZ

Ils ont un usage exclusivement hospitalier

1 Relation structure-activit :
Noyau carbapnme
Produits par Streptomyces Cattlya qui donne la Thinamycine (spectre trs large).









Imipnm (+ Cilastatine) TIENAM :
Ou N-formimidoyl-Thinamycine
La chane latrale du cycle -Iactame confre l'imipnem une rsistance vis vis de la trs grande
majorit des -Iactamases : pnicilinases, cphalosporinases bas niveau, Bta-Iactamases spectre
tendues. En revanche, c'est un inducteur de cphalosporinase, sans consquence clinique.
La chane thioalcoyle de cette molcule lui permet de possder une
activit vis vis de Pseudomonas aeruginosa.

Ertapnm INVANZ :
L'ertapenem a un spectre d'activit plus troit que l'imipenem et le
meropenem. Les principales diffrences de spectre sont les suivantes
:
o Enterobacteriaceae : ertapenem plus actif in vitro que l'imipenem; activit semblable au
meropenem
o P. aeruginosa : peu ou pas d'activit (contrairement l'impenem et au meropenem)
o Acinetobacter : peu ou pas d'activit (contrairement l'impenem et au meropenem)

18
 V-24 BETA LACTAMES

o Bactries Gram (+) : ertapenem galement actif, mais moins que l'imipenem
o Pneumocoques hautement rsistants la pnicilline : ertapenem peu actif

1.1 Structure gnrale :

Thinamycine
- Atome dazote.
- Fonction acides carboxylique : formation de sels.
- Chane thiothylamine : forte activit pour les cibles bactriennes : pyocyanique ++
- Chane hydroxythyl : gne strique pour les lactamases.

Rmq : Limipnm na pas de groupement R1 : il est mtabolis par une dhydropeptidase rnale.
Cette dgradation prsente 2 inconvnients majeurs : tout d'abord, elle inactive l'antibiotique plus
de 60%; ensuite, elle donne naissance des produits nphrotoxiques. Pour ces raisons, l'imipenem
n'est jamais administr seul mais associ un inhibiteur de la dhydropeptidase, la cilastatine.

1.2 Intrts de la structure des carbapnmes :

- La diffusion tissulaire est augmente.
- Spectre trs large.
- La stabilit vav des lactamases est augmente.
- Forte affinit pour les cibles : PLP2.
- Cest le produit avec leffet post antibiotique le plus important.

2 Spectre dactivit :
Ainsi, de manire naturelle, l'Imipnme possde une activit antibactrienne trs large et
touche quasiment toutes les espces bactriennes possdant une paroi (Gram + et - dont
anarobies).

Rsistance naturelle :
- Stenotrophomonas maltophilia
- Burkolderia cepacia

Rsistance acquise :
- P. aeruginosa impermable l'IMP par perte de la porine D2
- P. aeruginosa scrteur de carbapnmase.
- Staphylocoques rsistants la mticilline

Pharmaetudes 19


Cest le plus large spectre des Beta-lactamines, actif sur toutes les bactries sauf les Bacilles
Tuberculeux et les Staphylocoques multirsistants.
Cocci Gram positif :
- excellente activit contre les streptocoques et les pneumocoques, et les souches de
staphylocoques sensibles la mticilline,
- les SARM sont rsistants
Bactries arobies Gram positif :
- activit contre Listeria monocytogenes,
- activit contre les corynbactries (sauf C. jeikeium).
Bactries anarobies : activit contre presque toutes les espces, sauf C. difficile
Bactries arobies Gram ngatif :
- activit contre les entrobactries scrtrices de cphalosporinases (cependant CMI
mdiocres contre Proteus spp.),
- activit contre les Neisseriaceae et Pasteurella multocida,
- activit contre P. aeruginosa

IMPORTANT :
Du fait du risque d'acquisition rapide d'une rsistance l'IMP chez le bacille pyocyanique, la
monothrapie sur ce germe base d'IMP est trs fortement dconseille. Une association avec des
quinolones (ciprofloxacine, Ciflox) ou des aminosides (tobramycine, amikacine) est conseille.

L'ertapenem a t approuv par la FDA pour le traitement des infections compliques
intraabdominales, des voies urinaires, de la peau et de ses annexes, des infections pelviennes aigus
et des pneumonies acquises en communaut.

3 Mcanismes de rsistance :
- Perte de certaines porines : exemple de la porine D2 chez le bacille pyocyanique.
- Impermabilit de paroi par un mcanisme autre : Burkolderia cepacia
- Carbapnmases : Stenotrophomonas maltophilia, (enzymes L1 et L2 inductibles par la
composition du milieu en ions zinc notamment).
- Carbapnmases (mtallo-enzymes) de type VIM : initialement dcrites en Asie du Sud-Est,
ces enzymes ont t d'abord dcrites chez P. aeruginosa et viennent d'tre dtecte en
France chez des souches de Klebsiella pneumoniae rsistantes l'IMP.

4 Pharmacocintique :
- Utilisation hospitalire majoritairement en perfu veineuse. Car labsorption est quasi nulle (par
hydrolyse gastrique)
- Liaison aux pp : Imipnm peu li (20-25%) mais Ertapnm > 90%
- Diffusent bien dans lorganisme mais passent mal le LCR (good car assez irritants pour le SNC)
- ATB t1/2 courte : Imipnm 1h admi 3 fois/j ; Ertapnm 4h 1 inj/j ok
- Trs peu mtaboliss au niveau du foie mais bcp plus au niveau rnal :
o D-hydropeptidases qui ouvrent le noyau lactame (imipenem ++)
o Mtabolites avec une certaine nphrotoxicit
o Donc ncessit dajouter un inhibituer de la D-hydro-peptidase : Cilastatine
o Ertapeneme peut tre utilis seul car il est faiblement dos.
- Elimination rnale :
o Imipenem : sous forme inchange +++
o Les autres : 50% inchangs/50% mtaboliss

20
 V-24 BETA LACTAMES

5 Indications :
Les Carbapnmes vont tre indiqus dans les infections graves en milieu hospitalier : infections
documentes.
- infections intra-abdominales compliques
- pneumonies nosocomiales ++
- neutropnie fbrile
- sepsis nosocomial
- infections svres de la peau et des tissus mous
- infections urinaires compliques
- infections gyncologiques compliques
- infections polymicrobiennes nosocomiales
- mningites (mropnem)

Ertapnm :
o AMM pour le pied diabtique
o AMM en chimioprophylaxie de la chirurgie colo-rectale
Imipnm :
o Septicmies
o Endocardites
o Infections osto-articulaires

Note : si infection grave et que lon a pas le temps de faire un ATBgramme : TIENAM + VANCOCIN
pour une couverture complte. (la Vanco couvre les Staph mti-R)

Note : Pour le traitement de P. aeruginosa : toujours en bithrapie avec des aminosides
Si P aeruginosa suspect ou prouv : pas de carbapnme en 1 intention mme en association avec
un aminoside

6 Effets indsirables :
Ces ATB sont mal tolrs.
- Allergisants : ractions croises avec les pnicillines (50%)
- Troubles digestifs pouvant aller jusqu' la colite pseudomembraneuse, nauses et vomissements.
- Phlbite.
- Troubles neurologiques et psychiatriquesvpour Imipnm (mme dose thrapeutique) :
convulsions, tats confusionnels, hallu
- Troubles hpatiques (augmentation des TA)
- Troubles rnaux : insuffisance rnale aigue.

7 Contre indications :
- Hypersensibilit
- insuffisance rnale svre
- grossesse et allaitement viter par manque de donnes cliniques, sauf si le bnfice maternel
est suprieur au risque potentiel pour le ftus.

Pharmaetudes 21


Monobactames

Molcule proche de la Ceftazidime prsentant lavantage de ne pas donner dallergie croise
avec les autres B-L V

Caractristiques :
- Spectre troit : strictement bactries Gram - arobies
- Effet bactricide LES MONOBACTAMES
- Bactricidie de type temps-dpendant
- Effet inoculum marqu
- Effet post-antibiotique faible 1 seul produit : aztronam AZACTAM, rserv lusage hospitalier
- Induit peu les bta-lactamases (aucune sensibilit face aux pnicillinases et peu face
auxcphalosporinases) structure
- actif surtout sur la PLP 3
Les monobactames sont des !-lactamines monocycliques
- absence deffet allergisant

1. Structure :
- Structure mono-lactame noyau aztidine-2-one
- Ce sont des ATB de structure trs simple : uniquement constitus par
le cycle -lactame substitu
- Ce sont des acides sulfoniques

- 1 seul compos : Aztronam AZACTAM
o chaine latrale de C3G : noyau aminothiazole
Les composs naturels prsentant une faible activit, des monobactames de synths
o en 2 : gpmt mthyl augmente
diverses chanesla stabilit
latrales vv audes
noyau - 3-amino-monobactamique. Leur mode d'action p
lactamases penicillines, par la liaison aux PLP.
o fonction ther doxyme modifie par le substituant de
la Ceftazidime : activit anti-pyocyanique augmente
o actif uniquement sur les germes G- : entrobactries,
Haemophilus, Pseudomonas (comme C3G)

2. Spectre antibactrien :
Actif sur : toutes les bactries Gram NEGATIF, y compris ceux qui scrtent des
pnicillinases ou des cphalosporinases bas niveau
Espces inconstamment sensibles : Acinetobacter, Bordetella, Branhamella
Espces rsistantes : Gram POSITIFS, anarobies

3. Pharmacocintique :
- Non rsorb par la muqueuse digestive
- Utilisation parentrale uniquement : IM ou IV
- Diffusion dans la plupart des tissus (cur, rein, foie, prostate, poumons)
- Ne passe pratiquement pas la BHE
- Faible mtabolisation : 90% retrouvs inchangs dans les urines
- Elimination rnale. (+ un peu dans la bile)
- Demi-vie : < 2h Spectre daction
- Poso usuelle : 2-3 g/24h Spectre troit : strictement bactries Gram - arobies

Caractristiques
22
" Effet bactricide
" Bactricidie de type temps-dpendant
" Effet inoculum marqu
" Effet post-antibiotique faible
 V-24 BETA LACTAMES

4. Indications : produit hospitalier

- Infection graves Bacilles G- surtout entrobactries et P.aeruginosa.
- Infections urinaires graves, prostatites aigues
- Urtrite gonococcique
- Septicmies
- Infections pulmonaires
- Infections intra-adbominales et gynco-obsttricales. (attention : flore multiple donc tjs en assoc)
activit comparable aux C3G (mais si germe rsistant aux C3G svt rsistant aussi lAztronam)

5. Effets secondaires :
- Caractre allergisant
- Douleur au point dinjection
- Troubles digestifs
- Troubles hmatologiques svt transitoires : thrombopnies, chute de prothrombine
- Troubles hpatiques : augmentation des transaminases

Pharmaetudes 23


Cphalosporines

Produites par hmisynthse partir de a cphalosporine G : produit naturel par Cephalosporium
acremonium.

Dans cette famille, on distingue :
- les cphalosporines proprement parler : C1G, C2G, C3G et C4G
- les cphamycines : elles sont isoles initialement d'un champignon diffrent (Streptomyces
lactamdurans) et sont caractrises par la prsence d'un radical mthoxy en a sur le noyau
cphem assurant une rsistance aux pnicillinases (y compris BLSE).
- les oxacphmes : un seul reprsentant, le Latamoxef ou MOXALACTAM. Cette molcule
prsente une grande rsistance la dgradation enzymatique grce une analogie
structurale avec les clavames et les cphamycines. De plus, elle pntre mieux dans les BGN
par une porine particulire, non utilise par les autres molcules.

Comparaison Pnicillines naturelles / Cphalosporines :
Les cphalosporines sont moins sensibles l'hydrolyse que les pnicillines et sont de ce fait souvent
actives vis vis des germes pour lesquels les pnicillines ne le sont pas.

Pnicillines : spectre ATB troit ( G- ) et activit intense.
Cphalosporines : spectre ATB large ( G- & G+ ) avec faible intensit daction.

Caractristiques :
- Effet bactricide sauf vis--vis des entrocoques
- Bactricidie de type temps-dpendant
- Effet inoculum marqu
- Effet post-antibiotique faible
- Activit anti Gram + moins bonne que les pnicillines
- Rsistance de :
Enterocoques
Listeria
SARM
Legionnelle
- Augmentation de lactivit sur les BGN avec les gnrations

1 Structure gnrale :
Les cphalosporines ont pour structure de base le
noyau CEPHEME ou : acide 7-
aminocphalosporanique.


1. Atome de soufre.
2. Rien.
3. Site de substitution supplmentaire
absent chez les pnicillines : -CH2-R
4. Fonction carboxylique.

24
 Les cphalosporines sont moins sensibles l'hydrolyse que les pnicillines et sont de ce fait s
vis des germes pour lesquels les pnicillines ne le sont pas.

V-24 BETA LACTAMES

5. Atome dazote.
6. Hydrogne en dessous du plan.
7. Fonction amine au dessus du plan avec un 2me site de
substitution
Noyau
R = Acide 7 amino cphalosporinique. bta-lactame

Les nouvelles cphalosporines ne peuvent tre obtenues que par hmi-synthse. Noyau
dihydrothiazine

! R1 : augmentation de laffinit pour la cible

2 Classification et relation structure activit :

! R2 : modification des proprits pharmacocintiques
! Substitution en C7 : - protection du noyau bta-lactame
- si substitution par groupement methoxy (-OCH3) : cphamycines
2.1 Relation structure-activit : ! La fonction carboxylique peut tre transforme en carboxylate (plus soluble) ou permettre l'obten
(prodrogues).

Chane latrale en R1 : conditionne l'activit antibactrienne.

- rsistance aux bta-Iactamases : plus le radical R1 est encombrant, plus ce radical est
rsistant l'hydrolyse enzymatique. 17
- EX: radical mthoxy-imino (cfotaxime) ou groupe volumineux de la cfoprazone.

Chane en R2 : elle dtermine essentiellement les proprits pharmacocintiques de la
molcules, mais peut galement modifier l'activit antibactrienne.
- atome de CI- en C3 (R2) : augmente l'activit antimicrobienne.
- Radical vinyl en C3 : permet la molcule de rsister l'hydrolyse acide de l'estomac
tout en conservant une activit antibactrienne (ex le cfixime).

Chane OCH3 en C7 : protge le groupe bta-Iactame de l'hydrolyse des pnicillinases (y compris
BLSE) et dfinit le groupe des Cphamycines (Cfoxitine, Cfottan).

Noyau Lactame :
- Indispensable lactivit ATB (inh. la synthse de la paroi bactrienne).
- Faible stabilit par rapport aux bases (qui dgradent le noyau) et aux lactamases
(qui hydrolysent les noyaux et entrainent une ouverture de celui-ci).

Fonction carboxylique :
- Formation de sels de Na (parentrale).
- Formation desters lorsque le compos est mal rsorb par la muqueuse digestive.

2.2 Classification : cf feuilles structure

1re gnration :
- Cefalexine KEFORAL PO On a un noyau pyridine plus polaire.
- Cefaclor ALFATIL PO On a la chaine latrale de lampicilline ce qui permet davoir
une action per os.
- Cfalotine CEFALOTINE (uniquement hospitalier et en injectable)
- Cfazoline CEFAZOLINE (uniquement hospitalier et en injectable).
- Indications : Cocci GRAM + sauf SARM et sur certains bacilles GRAM- ( E.coli )

2me gnration :
- Cfuroxime ZINNAT : contient une fonction ther doxyme qui va entrainer une
rsistance aux lactamases (milieu hospi : parentral ; officine : pro-mdic PO)
- Cfoxitine MFOXIN (uniquement en milieu hospi)
- Indications : spectre largi vers les GRAM en particulier : Proteus et Enterobacter,
H.influenzae et gonocoques.

Pharmaetudes 25


3me gnration :
- Cfotaxime CLAFORAN : chef de file. On a un noyau aminothiazole qui a une grande
affinit pour les cycles bactriens ainsi quune fonction oxyme qui procure une rsistance
aux lactamases (mileu hospi)
- Ceftriaxone ROCEPHINE : possde un groupement triazine qui permet une dure
daction beaucoup plus grande (hospi + ville : voie parentrale)
- Ceftazidime FORTUM (mileu hospi : parentral)
- Cefixime OROKEN : possde un groupement vinyl qui permet une bonne rsorbtion per
os. Ainsi quun noyau aminothiazole et une fonction oxyme.
- Cefpodoxime proxtyl ORLOX (PO)
- Indications : spectre encore largis vers les GRAM- : entrobactries, Haemophilus,
Neisseria, Pseudomonas.
- Les bactries intracellulaires sont rsistantes.

4me gnration :
- Cefepime AXEPIM (mileu hospi : parentral)
- Cefpirome CEPROM
- Ce sont des cphalosporines spectre tendu.
- Indications : GRAM- (orientes vers les Pseudomonas y compris entrobactries) et
GRAM+

3 Mcanismes de rsistance :
Pnicillinases : certaines pnicillinases acquises sont produites en grande quantit provoquant
linactivation des C1G (entrobactries, B. catarrhalis)
Cphalosporinases : sont produites de manire naturelle chez les entrobactries de groupe III
et chez E. coli (mais non dtectable chez une souche sauvage). Ces enzymes peuvent tre
hyperproduites et entrainer une lvation des CMI.
o Production bas niveau entraine une hydrolyse de :
Pni G, V et A
C1G
o Production haut niveau entraine une hydrolyse de :
Pni G, V, A
C1G, C2G et C3G
Bta-lactamases spectre tendu : entraine une inactivation de toutes les C1G, C2G et C3G. (ne
touchent pas limipnm ni les cphamycines)
PLP surnumraire ou modifie : S. aureus mti-R, Pneumocoque
Impermabilit : P. aeruginosa, Acinetobacter

4 Pharmacocintique :
C1G :
- Bonne absorption digestive (> 80/0).
- Fixation faible aux protines plasmatiques
- Mtabolisation faible (sauf la cfalotine).
- Diffusion : bonne et dans de nombreux tissus (poumons, reins, foie) sauf le LCR
(passage BHM faible non ut dans synd mnings). Passage de la barrire
placentaire, dans le lait.
- Elimination : essentiellement urinaire sous forme inchange (filtr et scrt par
tubules)

26
 V-24 BETA LACTAMES

- Toxicit : quasi nulle, sauf allergies.

C2G et C3G orales :
- la rsorption est plus faible que celle des C1G (40-60%)
- Fixation protique plus importante que pour les C1G.
- Diffusion : identique aux C1G.
- Elimination : variable d'un compos l'autre. Urinaire sous forme inchange (20-
50%)
- Tl/2 = 1-3 heures.

C3G :
- les C3G sensu stricto ne sont pas administrables par voie orale.
- Diffusion : trs bonne dans tous les tissus, y compris le LCR pour les molcules
administres en parentral (donc ATB indiqus dans les synd mnings germe
sensible)
- Taux de liaison aux pp en gnral plutt faible ( 10-20% ) sauf ROCEPHINE qui est
fortement li ( > 90% ).
- Remarque : la ceftriaxone prsente une trs bonne diffusion dans les voies biliaires,
ce qui permet un emploi dans les infections digestives.
- Mtabolisation : trs faible par voie hpatique, sauf pour le cfotaxime qui est
limin 40% par cette voie.
- Elimination : essentiellement par voie urinaire sauf pour la Ceftriaxone, limine
40% par voie biliaire.
- Demi-vie : la plus grande partie des molcules a une t1/2 comprise entre 1 et 3h sauf
la ceftriaxone qui a une t1/2 de 8h (mise profit par une seule injection par jour en
voie lM).

5 Indications :
La posologie moyenne est de 1 2 g par jour mais on peut aller jusqu' 12g par jour.
C1G :
- Actifs sur les germes responsables dinfections communautaires.
- Infections pulmonaires, ORL, cutanes et urinaires.
- En gnral, bien tolres et efficaces. Mais elles sont de moins en moins utilises cause
des rsistances.
- On les utilisera comme alternatives lAmoxicilline ou en prophylaxie chirurgicale.
- Cfazoline (utilisation uniquement hospi) : extension dAMM dans le prophylaxie des
infections post-op (cardiaque, neurochir, ortho)

C2G et C3G utilises PO : ZINNAT, OROKEN, ORELOX
- Svt utilises dans les pathos rcidivantes
- Infections ORL (otites, angines, sinusites), pulmonaires, bronchiques chez les patients
risques ++ (vieux, diabtiques)

C2G hospitalire : Cfoxitine :
- Trs stable vv des b-lactamases
- Utilise en antibioprophylaxie quand on redoute une flore mixte aro-anarobie :
chirurgie digestive, gynco, uro, stomatologie.

Pharmaetudes 27


C3G :
- Composs plus efficaces, avec une stabilit et une activit renforce contre les
germes producteurs.
- Les C3G orales ont une mauvaise absorption, elles ne seront utilises que pour
les infections ORL
- Les C3G injectables sont rserves un usage hospitalier sauf la ROCEPHINE

- C3G de ville : Ceftriaxone :
- Infections respiratoires svres chez les sujets risque (vieux, ID, alcooliques)
bacille G- multirsistant ou pneumocoque
- Pousses aigues de bronchite chronique (si chec Amox)
- Infections urinaires svres (pylomylites, prostatites)
- Otite moyenne aigue : 2me intention
- Avant hospitalisation quand suspicion dun purpura fulminant risque de
septicmie pneumocoque
- C3G hospitalires : prophylaxie ou curatif +++
- Infections svres bacilles G- souvent multirsistants
- Infections nosocomiales : Serratia, Klebsiella, pyocyanique
- Septicmies
- Endocardites
- Syndromes mnings.
- FORTUM Ceftazidine : rserv au ttt des infections pyocyanique multiR

C4G :
- Cfpime AXEPIM, Cefpirome CEPRIM
- Elles sont rserves lusage hospitalier.
- Activit sur les G- et activit renforce sur les G+ (Pneumocoque ++)
- Leur utilisation doit tre rserve aux infections documents pour prserver leur
efficacit : infections nosocomiales en association avec un aminoside, infections
P.aeruginosa en association un aminoside ou une FQ.
- Septicmies, infections respi basses, pneumonies svres

6 Effets indsirables :
En gnral bien tolrs.
EI majeur : caractre allergisant :
- Ncessite larrt du traitement
- Troubles cutans ++ : rash cutan, urticaire ou fivre pouvant aller jusquau choc
anaphylactique.
- Il existe une allergie croise avec les pnicillines (5-10%) donc viter lassoc
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28
-
-
-
 V-24 BETA LACTAMES

Troubles digestifs :
- Nauses et vomissements : prendre pendant les repas (mme si cela diminue
labsorption), pas matin jeun
- Risque de douleurs abdo et de diarrhes bnignes (si atteinte de la flore)
- Risque de colite pseudomembraneuse (utilisation de mtronidazole FLAGYL pour tuer
Clostridium).

Troubles rnaux : quand C1G associs des nphrotoxiques (aminosides ou diurtiques de
lanse) risque dIR

Troubles hmatologiques :
- Rares
- Thrombopnie rversible, leucopnie

Troubles hpatiques : augmentation transitoire et modre des transaminases et des PAL

Autres :
- Encphalopathie, crises convulsives : lorsque de fortes doses sont administres aux
personnes ges ou chez IR
- Modification de la flore digestive productrice de vit K DONC si sous AVK risques
hmorragiques !!
- Douleurs au point dinjection, inflammation des veines
- Positivation du test de Coombs, interaction avec de nombreux dosages biochimiques
bass sur des ractions doxydo-rduction

7 Interations :
- Alcool : effet antabuse
- Augmentation de leffet des anticoagulants.
- Augmentation de la nphrotoxicit du furosmide.

8 Contre-indications :
- Allergie aux cphalosporines.
- Enfants < 30 mois
- Allergie la lidocane

Pharmaetudes 29