Farmacotoxicologia

Farmacotoxicologia studiaza manifestarile produse de administrarea gresita

sau accidentalaa toxicelor si de combaterea efectelor produse. Practic, orice
medicament poate produce efecte toxice daca este administrat in doza excesiva.

Este ramura cu caracter predominant care studiaz efectele / reaciile adverse la

medicamente, patologia lor, precum i intoxicaiile acute / cronice.

Reacii adverse la med i factorii de risc

Reaciile adverse sunt reacii nocive, nedorite care apar intampltor la dozele utilizate
obinuit la om. Depne de anumii factori:
Factori favorizani:
- dozele mari
- stri fiziologice (sarcina, varsta inaintat, copilul mic)
- stri patologice (insuf renal, insuf hepatic)
Ali factori sunt legai de:
- malnutriie
- consum de alcool, tutun
- poluani din mediu
Riscul crete progresiv cu numrul de medicamente utilizate de un singur pacient.
Tipuri de reacii adverse:
1. Efecte secundare - sunt nedorite, sunt de ordin farmacodinamic, ca o consecin
direct sau indirect a aciunii farmaceutice. Ele pot fi:

- uneori dorite

- alteori dorite
- adesea inevitabile
- uneori pot fi utile terapeutic
- nu sunt dependente de doz.
Ex:- uscciunea mucoaselor (hiposalivaia) dup administrarea de atropin este
neplcut i poate fi combtut printr-un consum crescut de lichide; in preanestezie
este util ins pentru reducerea secreiilor in cile aeriene superioare, secreii
nefavorabile in cursul anesteziei generale.
2. Efecte adverse toxice - sunt tulburti funcionale / morfologice, diferite de efectele
farmacodinamice, intotdeauna nedorite i care apar la o parte din subiecii tratai in
condiii similare. Apar in funcie de bolnav sau de medicament i la doze obinuite i
pot produce leziuni la nivelul aparatelor / sistemelor i tulburri ale funciilor acestora.
Sunt dependente de doz; riscul este m mare cu cat doza este mai mare.
Factori care in de medicament sunt:
a. toxicitatea mare i indicele terapeutic mic (ex. in cazul digitalicelor-digoxin DE este
foarte apropiat de DL: indicele terapeutic = 2 - 3)
b. biodisponibilit anumitor preparate / forme farmaceutice care poate fi variat pt
aceeai substan de la un productor la altul (ex. fenomenul a fost semnalat pt
fenitoin anticonvulsivant, antiepileptic i pentru glicozidele cardiotonice).
c. schema de dozare - dac nu se ine seama de fatmacocinetica medicamentului se
poate favoriza apariia toxicitii. Se ine cont de calea de administrare i intervalul
dintre doze.
d. interaciunile medicamentelor - pot fi prin mecanism farmacocinetic sau
farmacodinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool sunt: opioide,
tranchilizante, neuroleptice, antibiotice).
Factori care in de organism

a. utilizarea unei ci de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare il reprezint calea
i.v.
b. reactivitatea individual - putem intalni persoane foarte sensibile, care la doze
obinuite de medicamente duc la apariia de reacii adverse toxice. Acest fenomen
este datorat fie unei particulariti de metabolizare, fie unei selectiviti excesive ale
esutului int.
c. strile patologice - pot modifica comportarea farmacocinetic / farmacodinamic. La
bolnavii cu insuficin hepatic, medicamentele care in mod normal sunt inactivate prin
metabolizare in ficat tind s se acumuleze in organism. In insuficina renal
medicamentele eliminate pe cale renal manifest o toxicit crescut.
Exemple de reacii adverse toxice la nivivelul unor aparate / sisteme:
- la nivelul pielii - pot apre diferite erupii
- la nivelul SNC- medicamentele pot avea efecte negative asupra funciilor psihice sau
asupra sistemului extrapiramidal
- la nivelul aparatului digestiv - pot fi efecte adverse toxice funcionale (greuri,
vrsturi,
diaree, colici) sau morfologice (ulcere)
- la nivelul ficatului - unele medicamente produc un tablou clinic asemntor cu
hepatita
viral (Halotan-anestezic general)
- la nivelul cordului - pot aparea efecte funcionale (creterea excitabilitii miocardului
cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative - citostatice)
- la nivel sanguin - efectele toxice se manifest prin: - leucopenie, trombopenie,
agranulocitoz (citostatice); anemie megaloblastic prin caren de vit B12 } acid folic
(antiepileptice). Atenie la administrarea de fier: trebuie fracionat in mai multe prize pe
zi pentru c receptorul nu-l poate transporta decat limitat.
- la nivel renal antibioticele sunt nefrotoxice (kanamicina, streptomicin)
Efectele adverse toxice sunt urmrite prin determinarea toxicitii la diferite specii de
animale de laborator in studii preclinice:
- toxicit acut: evaluat dup administrarea unic i observarea dup 7-14 zile
- toxicit subacut: dup administrarea repetat zilnic
- toxicit cronic: dup administrarea repetat 3-12 luni

3. Intolerana - este o reacie advers medicamentoas care se manifest printr-un

rspuns anormal cantitativ i/sau calitativ la un medicament. Poate fi:
- congenital - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie)
- dobandit
a. Idiosincrazia - se manifest prin efecte diferite cu aciune farmacodinamic
caracteristic ce apare numai la unii indivizi, putandu-se manifesta la prima
administrare a
medicamentului sau la timp scurt de la inceputul administrrii.
Rspunsul neobinuit este independent de doz i diferena fa de rspunsul
farmacodinamic normal poate fi :
- cantitativ (efect de supradozare sau ineficacitate)
- calitativ (reacie anormal fa de cea farmacodinamic)
Cand o gen prezint anomalii sau este absent, enzima respectiv are o constituie
anormal sau lipsete; acestea poart numele de anomalii enzimatice = enzimopatii
(sunt manifeste sau latente). In cazul in care se administreaz un medicament care
este metabolizat de o astfel de enzim apar reaciile idiosincrazice (exist 2 tipuri:
farmacocinetice i farmacodinamice).
Manifestrile farmacocinetice sunt responsabile de distribuirea diferit a vitezei de
biotransformare a unor medicamente intr-o populaie de indivizi. In funcie de
metabolizare
avem:
- metabolii leni: apar efecte de supradozare, cu intensitate crescut i consecine
farmacotoxicologice.
- metabolii rapizi: ineficacitate terapeutic i consecine farmacoterapeutice
Manifestrile farmacodinamice - au consecine farmacotoxicologice
b. Intolerana dobandit = hipersensibilitate - reprezint defapt o alergie la
medicament.
Intolerana dobandit presupune contactul organismului cu alergenul i abia la
urmtorul contact se produce sensibilizarea / alergia.
Exist antigenii complei care sunt macromolecule proteice / polizaharidice i
substane cu structuri simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapabile
de a antrena singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dup
legarea de proteine (=antigeni incomplei). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide,
barbiturice, ac acetilsalicilic, procaina.
Riscul de apariie a reaciei alergice este mai mare pentru preparatele cu aplicaie
local i mai mic pentru calea oral.
Pe lang substanele active, ca alergene mai pot fi incriminate i diferite impuriti sau
substane auxiliare coninute de diferite forme farmaceutice (ex coloranii).
Anticorpii (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile s se cupleze cu
antigenul i s determine reacie alergic. Pot fi de mai multe tipuri: G, M, E, A, D. Pot
fi monomeri, dimeri, pentameri.
Dup mecanismul de producere exist 4 tipuri de reacii alergice:
1) reacii alergice de tip anafilactic (de tip 1): fac parte din categoria reaciilor imediate,
sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziie la boli alergice.
ocul anafilactic este o manifestare acut, cu caracter sistemic a alergiilor de tip 1.
Sindromul este foarte grav, fiind declanat in special cand alergenul este introdus in
organism pe cale injectabil. (In aceast privin penicilinele sunt medicamentele cu
riscul cel mai mare.)
Simptomele (se dezvolt in cateva minute) sunt: dispnee acut cu sufocare prin
bronhospasm i edem laringean, urmat de hta pan la colaps. Manifestrile clinice mai
puin grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline i acid
acetilsalicilic).
Intervenii in caz de oc anafilactic sunt: adrenalina administrat subcutanat i nu
intravenos (crete brutal TA) sau hidrocortizon hemisuccinat (i.v.).
2) reacii alergice de tip 2: se datoreaz formrii de anticorpi prin imunoglobulinele E i
M direcionai specific impotriva unor constitueni celulari.
Anticorpii formai au proprieti aglutinante i determin liza celular. (astfel se explic
unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, cinin/chinidin)
3) reacii alergice prin complexe imune (de tip 3) - se datoreaz formrii de complexe
intre antigeni i anticorpi circulani (imunoglobuline G i M). Complexele imune solubile
care se formeaz se fixeaz in vasele mici i in membranele bazale declanand
fenomene inflamatorii.
Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului (caracterizat prin febr,
urticarie, adenopatie=ganglioni mrii), unele forme de pneumonii.(Ex: peniciline,
sulfamide, nitrofurantoina)
4) reacii alergice mediate celular (de tip 4): fac parte din categoria reaciilor intarziate,
se datoreaz interveniei limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfochine
provocand fenomene inflamatorii.
De obicei, manifestrile acestui tip de reacii alergice sunt cutanate: dermatita de
contact (apare prin administrare local de neomicin, gentamicin)
4. Tolerana: const intr-o sensibilitate redus / absena sensibilitii la unele aciuni ale
unui medicament.
Tolerana. congenital - apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup.
Tolerana dobandit - poate avea la baz un mecanism farmacocinetic/
farmacodinamic cu desensibilizarea receptorilor.
Tolerana adevrat se dezvolt lent i nu este niciodat complet. Se cunosc cateva
aspecte ale toleranei:
- obinuina - const in diminuarea treptat a unor efecte ale unui medicament in urma
adminitrrii repetate; fenomenul este reversibil.
- mitridatismul -reprezint capacitatea unui organism de a suporta fr simptome
deosebite, ca urmare a administrrii de cantiti progresiv crescande dintr-o substan,
doze, care la prima administrare pot produce efecte toxice. (ex fumtorii care suport
doze mari de nicotin)
- tolerana incruciat - se poate produce intre 2 sau mai multe medicamente (ex:
alcoolicii sunt mai puin sensibili la anestezice generale)
- tahifilaxia (tolerana acut) - const in diminuarea progresiv a intensitii efectului
unor doze constante dintr-o substan prin administrare repetat la intervale scurte de
timp.
Prin intreruperea administrrii se ajunge repede la redobandirea sensibilitii iniiale.
(ex efedrina, nafazolina)
Tolerana nu trebuie confundat cu efectele farmacodependenei (cei care se
drogheaz).