REGULACIN DE LAS RESPUESTAS DEL LINFOCITO T POR RECEPTORES

INHIBIDORES.
El resultado del reconocimiento del antgeno por los linfocitos T, los linfocitos
CD4+, est determinado por un equilibrio entre la unin a su ligando de
receptores activadores, e inhibidores.
Receptores inhibidores, cuya funcin fisiolgica con la tolerancia frente a lo
propio est mejor establecida son CTLA-4 y PD-1.
CTLA-4. Es un miembro de la familia del receptor CD28, se une a molculas B7.
Un fallo de este receptor provoca una activacin incontrolada de linfocito, con
un aumento de tamao masivo de los ganglios linfticos y del bazo.
CTLA-4. Mantienen controladas continuamente a los linfocitos T autorreactivos.
Tiene dos acciones importantes:
1.- La expresin de CTLA-4 es baja en la mayora de los linfocitos T, hasta que
las clulas se activan por el antgeno, y una vez expresado, el CTLA-4, termina
la activacin continua de estos linfocitos T respondedores.
2.- inhiben la activacin de los linfocitos T vrgenes.
Bloqueo del punto de control, debido a la activacin linfoctica puede
promoverse reduciendo la inhibicin.
EL bloqueo CTLA-4 con anticuerpos da lugar a un aumento de las respuestas
inmunitarias a los tumores.
El anticuerpo anti CTLA-4 est ahora aprobado para el tratamiento de los
melanomas avanzados, algunos de los pacientes tratados sufren
manifestaciones de autoinmunidad con la inflamacin de varios rganos, lo que
era de prever.
PD-1. Otro inhibidor de la familia del CD28.
PD-1 reconoce dos ligandos (PD-L1 y PDL2)
La unin de la PD-1 a cualquiera de sus ligandos lleva a una inactivacin de los
linfocitos T a la estimulacin con el antgeno.
El CTLA-4 puede ser ms importante para controlar la activacin inicial de los
linfocitos T CD4 en los rganos linfticos y es un mediador de la funcin
supresora de los linfocitos T efectores.
EL PD-1 es claramente importante para terminar las respuestas perifricas de
los linfocitos T efectores en especial de los linfocitos CD8+
El bloqueo del punto de control con anticuerpos anti PD-1 y anti PD-L1 est
mostrando incluso ms eficacia y menos toxicidad que con anti- CTLA-4 en
varios canceres.
SUPRESIN POR LOS LINFOCITOS T REGULADORES.
Son un subgrupo de linfocitos T CD4+ cuya funcin es suprimir las respuestas
inmunitarias y mantener la tolerancia frente a lo propio, expresan cantidades
altas de la cadena alfa del receptor para la interleucina 2 (CD25). El defecto de
estas clulas pueden dar lugar a varias enfermedades autoinmunes y al
contrario, que los linfocitos T reguladores puedan usarse para tratar
enfermedades inflamatorias.
MARCADORES FENOTPICOS Y HETEROGENEIDAD DE LOS LINFOCITOS T
REGULADORES.
La clula tipo cuya funcin reguladora est mejor establecida es CD4 +, FoxP3+,
CD25alto .
Tanto el FoxP3 como el CD25 son esenciales para la generacin, mantenimiento
y funcin de estas clulas.
Los linfocitos T reguladores, FoxP3+ tambin suelen expresar cantidades altas
de CTLA-4, que es necesaria para su funcin. La desmetilacin del locus del
gen FOXP3 as como de otros loci que contienen genes que se expresan en
estas clulas sirve para mantener el fenotipo de linfocito T regulador estable, y
estos cambios epigeneticos se utilizan ahora para identificar a los linfocitos T
reguladores.
GENERACIN Y MANTENIMIENTO DE LOS LINFOCITOS T REGULADORES.
Los linfocitos T reguladores se generan, sobre todo, por el reconocimiento del
antgeno propio en el timo y por el reconocimiento de antgenos propios y
extraos en los rganos linfticos perifricos.
En el timo el desarrollo de los linfocitos T comprometidos en la lnea CD4 que
reconocen antgenos propios; estos linfocitos T reguladores tmicos (tTreg) se
llaman a veces linfocitos T reguladores naturales.
La generacin de algunos linfociitos T reguladores depende de la citocina TGF-
B.
El cultivo de linfocitos T vrgenes con anticuerpos anti-TCR activadores junto
con TGF-B, puede inducir el desarrollo de clulas reguladoras.