Tolerancia inmune al tratamiento con

toxina botulnica tipo A

El uso teraputico de la neurotoxina botulina se da en el tratamiento de
diversos trastornos caracterizados por hiperactividad muscular localizada,
migraa y para aplicacin cosmtica. 1,2 Siendo principalmente el serotipo A y B
(BoNTA, BoNTB) los serotipos ms explotados comercialmente de los siete
serotipos existentes (A-G).3Comercialmente el serotipo A cuenta con una
distribucin en diversas presentaciones (Botox de Allergan, Dysport de
Ipsen y Xeomin de Merz).

La falta de respuesta al tratamiento con BoNTA puede ser primaria, es decir, no

hay efecto teraputico desde la primera dosis; o secundaria, que el efecto
teraputico disminuye paulatinamente conforme se administran dosis
subsecuentes. Los factores causantes del fallo de la respuesta teraputica con
la BoNTA estn relacionados al producto, desde el proceso de manufactura,
fuente de la toxina, concentracin de antgeno proteico, presencia de protenas
auxiliares (NAP); factores relacionados con el tratamiento como la dosis,
intervalo entre inyecciones, exposicin previa o vacunas; factores intrnsecos
del paciente ya sea estado inmunolgico o susceptibilidad a la toxina. 1-3 La falla
al tratamiento con BoNTA por una tolerancia inmune, puede llegar a ser
superior al 50 % despus de 20 meses de tratamiento.

Debido al incremento reciente en el uso de la BoNTA tanto con finalidades

teraputicas como estticas; es indispensable conocer el mecanismo de
tolerancia inmune generado por la toxina con la finalidad de establecer un
adecuado esquema teraputico, impulsar investigaciones farmacolgicas con el
objetivo de disminuir la tolerancia inmune y la bsqueda de tratamientos en
sustitucin de la BoNTA.
La toxina BoNTA se administra en forma inactiva; la BoNTA es activada
mediante la liberacin de las NAPs mediadas por actividad de proteasas
tisulares(ganglisidos y protena de vescula sinptica 2 o SV2), esto a pH
fisiolgico.1 Posterior a la activacin de la toxina el ncleo proteico se dirigir a
la membrana neuronal en la unin neuromuscular por la que tiene tropismo.8

Su accin biolgica comienza cuando la HC se une a los receptores especficos

de alta afinidad en la membrana de la terminal nerviosa colinrgica somtica y
autonmica en la unin neuromuscular; produciendo endocitosis de la toxina y
el receptor.3 Una vez dentro de la vescula, el pH intracelular suscita un cambio
conformacional en la protena que implica la translocacin de la Lc hacia el
citosol. La Lc presenta actividad de endopeptidasa dependiente de zinc
escindiendo las protenas N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment
receptor (SNARE), las cuales estn encargadas de transportar la vescula con
acetilcolina del retculo endoplsmico a la hendidura sinptica, bloqueando la
transmisin neuromuscular.3,6 Este proceso resulta en una denervacin
muscular o glandular conocida como quimio denervacin; reversible despus
de tres a seis meses.

La respuesta inmunolgica esta inducida principalmente por las NAPs asociadas

a la BoNTA.9 El fenmeno de particular inters para la tolerancia inmune a la
neurotoxina es la proliferacin de linfocitos B CD19+, produccin de IL-6 y la
estimulacin en la produccin de Ab.
La tolerancia inmune es el mecanismo que propicia un bloqueo parcial o completo de la
accin de una molcula sobre el organismo, causado por su supresin inmunolgica, ya
sea a travs de anticuerpos que la neutralizan o por accin de clulas del sistema
inmunolgico que la destruyen. En caso de BoNTA y BonTB la tolerancia inmune se
observa por primera vez entre la cuarta a octava aplicacin, recordando que el
intervalo de las dosis vara en cada enfermedad y grupo etario. 5,15 La falta de respuesta
puede ser parcial o total y dependiendo de su cronologa se clasifica en dos:

Falta de respuesta primaria. Es aquella en la que no hay respuesta desde la primera

aplicacin. Puede deberse a dosificacin incorrecta, susceptibilidad a la neurotoxina, o
diagnstico errneo.2

Falta de respuesta secundaria. Es aquella en la cual el tratamiento previamente

efectivo ya no produce el efecto deseado; situacin en la que el paciente inicialmente
respondi a la terapia pero perdi la sensibilidad al tratamiento despus de varias
dosis.16 Puede deberse a aplicacin fuera de tiempo de segunda dosis, factores
inherentes al paciente (eg. estrs), efecto placebo, la condicin del paciente, o se
desarrollan Ab neutralizantes.2
Por lo que hay diversos factores que pueden contribuir a la tolerancia inmune en la
teraputica con BoNTA, a continuacin se citan los ms relevantes:

Anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes

Dosis

Protenas auxiliares

Restriccin del MHC en la respuesta inmune

Toxina tetnica

Secuencia de la estructura de aminocidos

Cambio de serotipo

Protenas auxiliares no txicas