Zoltec

fluconazol

I - IDENTIFICAO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Zoltec

Nome genrico: fluconazol

APRESENTAES
Zoltec cpsulas de 150 mg em embalagens contendo 1 ou 2 cpsulas.

VIA DE ADMINISTRAO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIO
Cada cpsula de Zoltec contm o equivalente a 150 mg de fluconazol.
Excipientes: lactose monoidratada, amido de milho, dixido de silcio coloidal, estearato de magnsio e
laurilsulfato de sdio.

II - INFORMAES TCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SADE

1. INDICAES
O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes laboratoriais sejam
conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados estiverem disponveis, o tratamento anti-infeccioso deve ser
ajustado adequadamente.
Zoltec (fluconazol) 150 mg est indicado para o tratamento das seguintes condies:
Candidase vaginal aguda e recorrente, e balanites por Candida, bem como profilaxia para reduzir a
incidncia de candidase vaginal recorrente (3 ou mais episdios por ano).
Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (onicomicoses) e
infeces por Candida.

2. RESULTADOS DE EFICCIA

Candidase Vaginal
O fluconazol (150 mg, dose nica oral) to efetivo quanto o clotrimazol (200 mg, intravaginal, por 3 dias) para
o tratamento de candidase vaginal, segundo estudo randomizado que envolveu 369 mulheres. Aps 16 dias a
taxa de cura clnica foi de 99% e 97% e de cura microbiolgica de 85% e 81%, respectivamente. Aps 27 a 62
dias a taxa de cura microbiolgica tambm se manteve significantemente maior no grupo que usou o fluconazol
(72% vs 62%).1
Em outro trabalho, a eficcia do fluconazol (150 mg, dose nica oral) em comparao ao clotrimazol (500 mg,
intravaginal, dose nica) tambm foi comprovada. Quarenta e trs pacientes com candidase vaginal foram
avaliadas e aps 8 dias do tratamento houve erradicao completa da Candida albicans em 87% das que usaram
fluconazol contra 75% das que usaram clotrimazol. A reavaliao aps 32 dias demonstrou a manuteno da
erradicao do fungo em 87% e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas com fluconazol apresentaram
alvio mais rpido dos sintomas.2
Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a posologia de fluconazol e
clotrimazol igual a do trabalho anterior. Aps sete dias do final do tratamento a taxa de cura foi de 82% com
fluconazol e 76% com clotrimazol. A reavaliao aps 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%, respectivamente.3
Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura micolgica similar entre fluconazol (150 mg oral,
dose nica), itraconazol (200 mg, dose nica oral) e clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositrio vaginal 500
mg). Estas taxas foram de 83%, 96% e 95%, respectivamente.4
Em comparao ao cetoconazol (200 mg/dia, 2 vezes ao dia, durante 5 dias), a dose nica de fluconazol (150
mg) por via oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que envolveu 183 pacientes.5

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Nenhuma diferena significativa de eficcia e segurana foi identificada na comparao entre fluconazol (150
mg via oral, dose nica) com miconazol (1200 mg intravaginal) em estudo duplo-cego, randomizado, controlado
por placebo realizado em 99 pacientes com vaginite por Candida.6
Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o fluconazol 300 mg por 3 dias
significativamente mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo perodo.7

Dermatomicoses
O fluconazol oral (150 mg, dose nica) mostrou-se to eficaz e seguro quanto o clotrimazol tpico (creme a 1%,
2 vezes ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6 se Tinea pedis) em infeces fngicas superficiais (incluindo Tinea
corporis, Tinea cruris, Tinea pedis e candidase cutnea) segundo estudo realizado com 391 pacientes. A taxa de
cura foi de 85% e 82%, respectivamente para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para
Tinea pedis e de 100% nos dois grupos para candidase cutnea. Aps 1 ms da ltima dose as taxas de cura
mantidas foram de 75% no grupo com fluconazol e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea corporis, 90% e
100% para Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea pedis e de 100% e 71% para candidase cutnea.8
Em comparao com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150 mg dose nica diria,
semanal) mostrou eficcia similar para o tratamento de 230 pacientes com dermatomicoses. Aps 6 semanas de
tratamento de pacientes com Tinea corporis e Tinea cruris a taxa de cura foi de 74% nos usurios de fluconazol
e 62% nos de griseofulvina.9
Em um estudo randomizado, duplo-cego, 128 pacientes com tinea versicolor receberam fluconazol (300 mg,
dose nica oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses) ou cetoconazol (400 mg, dose nica oral, 2
vezes com intervalo de 15 dias entre as doses). A taxa de cura mxima foi de 90% e 88% para fluconazol e
cetoconazol, respectivamente, e foram alcanadas em 8 semanas aps o incio do tratamento.10

Referncias Bibliogrficas
1. Anonymous. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal clotrimazole in the
treatment of vaginal candidiasis. Br J Obstet Gynaecol (96): 226-232, 1989.
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3. Van Heusden AM et al. A randomized, comparative study of a single dose of fluconazole versus a single
topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis among general practitioners and
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4. Woolley PD et al. Comparison of clotrimazole, fluconazole and itraconcazole in vaginal candidiasis. Br J
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5. Brammer KW, Feczko JM. Single-dose oral fluconazole in the treatment of vaginal candidosis. Ann N Y
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7. Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and sequential doses of
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8. Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral fluconazole and topical clotrimazole in the
treatment of tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, and cutaneous candidiasis. Curr Ther Res Clin Exp
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9. Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety and efficacy of
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10. Farshchian M et al. Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of tinea versicolor. J Dermatolog
Treat (13): 73-76, 2002.

3. CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS

Propriedades Farmacodinmicas
O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifngicos triazlicos, um inibidor potente e especfico da
sntese fngica de esteroides.

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O tempo mdio para incio do alvio dos sintomas aps a administrao de dose nica oral de Zoltec 150 mg
para o tratamento da candidase vaginal de 1 dia. A variao do tempo para incio do alvio dos sintomas de
1 hora a 9 dias.
Foram relatados casos de superinfeco por outras espcies de Candida que no C. albicans, as quais muitas
vezes no so suscetveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia
antifngica alternativa.
O fluconazol altamente especfico para as enzimas dependentes do citocromo fngico P450.

Propriedades Farmacocinticas
As propriedades farmacocinticas do fluconazol so similares aps administrao por via intravenosa e oral.
Aps administrao oral, o fluconazol bem absorvido e os nveis plasmticos e de biodisponibilidade sistmica
esto acima de 90% dos nveis obtidos aps administrao intravenosa. A absoro oral no afetada pela
ingesto concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentrao plasmtica ocorrem entre 0,5 e 1,5
hora aps a dose, com meia-vida de eliminao plasmtica de aproximadamente 30 horas. As concentraes
plasmticas so proporcionais dose. Aps 4-5 dias com doses dirias, so alcanados 90% dos nveis de
equilbrio (steady state).
A administrao de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diria usual, atinge
nveis plasmticos de aproximadamente 90% dos nveis de equilbrio (steady state) no segundo dia. O volume
aparente de distribuio aproxima-se do volume total corpreo de gua. A ligao s protenas plasmticas
baixa (11-12%).
O fluconazol apresenta boa penetrao em todos os fluidos corpreos estudados. Os nveis de fluconazol na
saliva e escarro so semelhantes aos nveis plasmticos. Em pacientes com meningite fngica, os nveis de
fluconazol no lquor so aproximadamente 80% dos nveis plasmticos correspondentes.
Altas concentraes de fluconazol na pele, acima das concentraes sricas, foram obtidas no extrato crneo,
derme, epiderme e suor crino. O fluconazol acumula no extrato crneo. Durante o tratamento com dose nica
diria de 50 mg, a concentrao de fluconazol aps 12 dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do trmino do
tratamento a concentrao foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose nica semanal de 150 mg, a concentrao
de fluconazol no extrato crneo no 7 dia foi de 23,4 mcg/g e 7 dias aps a segunda dose, a concentrao ainda
era de 7,1 mcg/g.
A concentrao de fluconazol nas unhas aps 4 meses de dose nica semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em
unhas saudveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era detectvel em amostras de unhas 6
meses aps o trmino do tratamento.
A principal via de excreo a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como
frmaco inalterado na urina. O clearance do fluconazol proporcional ao clearance da creatinina. No h
evidncia de metablitos circulantes.
A meia-vida longa de eliminao plasmtica serve de suporte para a terapia de dose nica para candidase
vaginal e dose nica diria ou semanal para outras indicaes.

Farmacocintica em Idosos
Um estudo farmacocintico foi conduzido em 22 indivduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose
nica oral de 50 mg de fluconazol. Dez desses indivduos receberam diurticos concomitantemente. A Cmx foi
de 1,54 mcg/mL e ocorreu 1,3 horas aps a administrao. A AUC mdia foi de 76,4 20,3 mcg.h/mL e a meia-
vida terminal mdia foi de 46,2 horas. Esses valores dos parmetros farmacocinticos so maiores do que os
valores anlogos relatados em voluntrios jovens, normais e do sexo masculino. A coadministrao de
diurticos no alterou significativamente a AUC ou a Cmx. Alm disso, o clearance de creatinina (74
mL/min), a porcentagem de frmaco inalterado recuperado na urina (0-24 h, 22%) e o clearance renal de
fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivduos idosos geralmente foram menores do que aqueles
encontrados nos voluntrios jovens. Assim, a alterao da disposio de fluconazol em indivduos idosos parece
estar relacionada reduo da funo renal caracterstica deste grupo. Um comparativo da meia-vida de
eliminao terminal versus o clearance de creatinina de cada indivduo, comparado com a curva prevista de
meia-vida clearance de creatinina derivado de indivduos normais e indivduos com variao no grau de
insuficincia renal, indicou que 21 de 22 indivduos caram dentro da curva prevista de meia-vida clearance
de creatinina (limite de confiana de 95%). Esses resultados so consistentes com a hiptese de que valores
maiores para os parmetros farmacocinticos observados em pacientes idosos, comparados com voluntrios
jovens normais do sexo masculino, so devidos reduo da funo renal que esperada nos pacientes idosos.

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Dados de Segurana Pr-Clnicos

Toxicidade Reprodutiva
Eventos adversos fetais foram observados em animais somente com nveis altos de doses associados com
toxicidade maternal. No houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes
anatmicas (costelas supranumerrias, dilatao da pelve renal) e retardo de ossificao no feto foram
observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente
20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e
anormalidades fetais incluram ondulao de costelas, fissura palatina e ossificao cranio-facial anormal. Esses
efeitos so consistentes com a inibio da sntese de estrgeno em ratos e podem ser resultado dos conhecidos
efeitos de queda de estrgeno durante a gravidez, organognese e durante o parto.

Carcinognese
O fluconazol no apresentou evidncia de potencial carcinognico em camundongos e ratos tratados por 24
meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada
para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidncia de
adenomas hepatocelulares.

Mutagnese
O fluconazol, com ou sem ativao metablica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade
em 4 cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de camundongos. Estudos
citogenticos in vivo (clulas da medula ssea de murinos, seguido de administrao oral de fluconazol) e in
vitro (linfcitos humanos expostos a 1.000 g/mL de fluconazol) no demonstraram evidncias de mutaes
cromossmicas.

Alteraes na Fertilidade
O fluconazol no afetou a fertilidade de ratos machos ou fmeas tratados oralmente com doses dirias de 5, 10
ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg/kg, embora o incio do trabalho de parto tenha sido
levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5,
20 e 40 mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em algumas fmeas com dose de 20 mg/kg
(aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas no com 5
mg/kg. Os distrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no nmero de filhotes natimortos e reduo
da sobrevivncia neonatal nestes nveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a
propriedade espcie-especfica de diminuir o estrgeno, produzida por altas doses de fluconazol. Esta
modificao hormonal no foi observada em mulheres tratadas com fluconazol (vide item Propriedades
Farmacodinmicas).

4. CONTRAINDICAES
Zoltec 150 mg contraindicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao frmaco, a compostos azlicos ou
a qualquer componente da frmula. A coadministrao com terfenadina contraindicada a pacientes recebendo
Zoltec 150 mg (vide item 6. Interaes Medicamentosas).
A coadministrao de outros frmacos que conhecidamente prolongam o intervalo QT e que so metabolizados
atravs das enzimas da CYP3A4, como cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida e quinidina,
contraindicada em pacientes que recebem fluconazol (vide itens 5. Advertncias e Precaues e 6. Interaes
Medicamentosas).

5. ADVERTNCIAS E PRECAUES
Zoltec 150 mg deve ser administrado com cautela a pacientes com disfuno heptica.
O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade heptica grave incluindo fatalidades, principalmente
em pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de hepatotoxicidade associada ao fluconazol, no foi
observada qualquer relao com a dose total diria, durao do tratamento, sexo ou idade do paciente. A
hepatotoxicidade causada pelo fluconazol geralmente tem sido reversvel com a descontinuao do tratamento.
Pacientes que apresentam testes de funo heptica anormais durante o tratamento com Zoltec devem ser
monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepticos mais graves. Zoltec deve ser descontinuado
se houver o aparecimento de sinais clnicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepticos
que possam ser atribudos ao fluconazol.

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Alguns pacientes tm desenvolvido raramente reaes cutneas esfoliativas durante o tratamento com
fluconazol, tais como sndrome de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica. Pacientes portadores do vrus
HIV so mais predispostos a desenvolver reaes cutneas graves a diversos frmacos. Caso os pacientes sob
tratamento de infeces fngicas superficiais desenvolvam rash que seja considerado atribuvel ao fluconazol, o
medicamento deve ser descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser desconsiderada. Pacientes
com infeces fngicas sistmicas/invasivas que desenvolveram rash devem ser monitorados, sendo que o
fluconazol deve ser descontinuado se ocorrerem leses bolhosas ou eritemas multiformes.
Em raros casos, assim como ocorre com outros azlicos, tem sido relatada anafilaxia com o uso de fluconazol.
Alguns azlicos, incluindo o fluconazol, foram associados ao prolongamento do intervalo QT no
eletrocardiograma. Durante o perodo ps-comercializao, ocorreram casos muito raros de prolongamento do
intervalo QT e torsade de pointes em pacientes recebendo fluconazol. Estes relatos incluram pacientes
gravemente doentes com vrios fatores de riscos concomitantes que podem ter contribudo para a ocorrncia
destes eventos, tais como doena estrutural do corao, anormalidades de eletrlitos e uso de medicamentos
concomitantes.
Zoltec deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas condies potencialmente pr-
-arrtmicas.
Zoltec deve ser administrado com cautela a pacientes com disfuno renal (vide item 8. Posologia e Modo de
Usar).
O fluconazol um inibidor potente da CYP2C9 e CYP2C19 e um inibidor moderado da CYP3A4. Pacientes
tratados com Zoltec que so tratados concomitantemente com frmacos com uma janela teraputica estreita
que so metabolizados pela CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 devem ser monitorados (vide item 6. Interaes
Medicamentosas).
Pacientes com disfunes renais, cardacas e hepticas devem consultar seu mdico antes de iniciar o tratamento
com fluconazol.
Zoltec cpsulas contm lactose e no deve ser administrado a pacientes com problemas congnitos raros de
intolerncia galactose, deficincia de lactose de Lapp ou m-absoro de glicose-galactose.
Os pacientes devem ser informados que a melhoria dos sintomas geralmente comea aps 24 horas. Entretanto,
pode demorar diversos dias para que os sintomas desapaream completamente. Se aps alguns dias no ocorrer
nenhuma mudana nos sintomas, os pacientes devem consultar seu mdico.

Uso durante a Gravidez

Dados de vrias centenas de mulheres grvidas tratadas com doses menores que 200 mg/dia de fluconazol,
administradas como dose nica ou doses repetidas, no primeiro trimestre, no mostram efeitos adversos no feto.
Existem relatos de anormalidades mltiplas congnitas em crianas cujas mes foram tratadas para
coccidioidomicose, com altas doses (400-800 mg/dia) de Zoltec por 3 meses ou mais. A relao entre o uso de
Zoltec e esses eventos no est definida (vide item 3. Caractersticas Farmacolgicas Dados de Segurana
Pr-Clnicos). Efeitos adversos fetais foram observados em animais apenas com altos nveis de dose associados
toxicidade materna. No houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes
anatmicas (costelas supranumerrias, dilatao da pelve renal) e retardo de ossificao no feto foram
observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente
20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e
anormalidades fetais incluram ondulao de costelas, fissura palatina e ossificao cranio-facial anormal. Esses
efeitos so consistentes com a inibio da sntese de estrgeno em ratos e podem ser resultado dos efeitos
conhecidos de queda de estrgeno durante a gravidez, organognese e durante o parto.
Alguns relatos publicados descrevem um padro caracterstico e raro de malformaes congnitas entre as
crianas cujas mes receberam doses elevadas (400-800 mg / dia) de fluconazol durante maior parte ou todo o
primeiro trimestre de gravidez. As caractersticas observadas nessas crianas incluem: braquicefalia, fcies
anormal, desenvolvimento anormal calvria, fenda palatina, fmur curvando, costelas e ossos longos finos,
artrogripose, e doena cardaca congnita.
Fluconazol no deve ser usado por mulheres que esto grvidas ou por mulheres que tenham potencial de
engravidar, a menos que seja empregado um mtodo contraceptivo adequado.
O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infeces fngicas graves ou com potencial
de risco de vida e nos quais os potenciais benefcios possam superar os possveis riscos ao feto.
Zoltec 150 mg um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto, este
medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-
dentista.

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Uso durante a Lactao
Zoltec encontrado no leite materno em concentraes semelhantes s do plasma. Desta maneira, seu uso em
mulheres lactantes no recomendado.

Efeitos na Capacidade de Dirigir e Operar mquinas

A experincia tem mostrado que improvvel o comprometimento da habilidade para dirigir ou operar
mquinas com o uso do Zoltec 150 mg.

Uso em Idosos, Crianas e Outros Grupos de Risco

Uso em idosos: a dose deve ser ajustada no caso de insuficincia renal (vide item 8. Posologia e Modo de
Usar).
- Uso em crianas: dose nica de Zoltec 150 mg no recomendada para crianas menores de 18 anos de
idade, exceto sob superviso mdica (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
- Uso em pacientes com insuficincia renal: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.

6. INTERAES MEDICAMENTOSAS
As seguintes interaes medicamentosas relacionam-se ao uso de doses mltiplas de fluconazol e a relevncia
para dose nica de fluconazol desconhecida.

O uso concomitante com os frmacos a seguir contraindicado:

- cisaprida: foram relatados eventos cardacos incluindo torsade de pointes, em pacientes recebendo fluconazol
concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado mostrou que a administrao concomitante de dose
nica de 200 mg de fluconazol e 20 mg quatro vezes por dia de cisaprida produziu um aumento significante nos
nveis plasmticos de cisaprida e no prolongamento do intervalo QTc. A coadministrao de cisaprida
contraindicada em pacientes recebendo fluconazol. (vide item 4. Contraindicaes)
- terfenadina: foram realizados estudos de interao por causa da ocorrncia de disritmias cardacas srias
decorrentes do prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo antifngicos azlicos juntamente com
terfenadina. Um estudo na dose diria de 200 mg de fluconazol no conseguiu demonstrar um prolongamento do
intervalo QTc. Um outro estudo na dose diria de 400 mg e 800 mg de fluconazol demonstrou que fluconazol
tomado em doses de 400 mg por dia ou mais aumenta significativamente os nveis plasmticos de terfenadina
quando tomada concomitantemente. O uso combinado de fluconazol em doses de 400 mg ou mais com
terfenadina contraindicado (vide item 4. Contraindicaes). A coadministrao de fluconazol em doses
menores que 400 mg por dia com terfenadina deve ser monitorada cuidadosamente.
- astemizol: a administrao concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir o clearance de astemizol.
As concentraes plasmticas aumentadas de astemizol resultantes podem levar ao prolongamento do intervalo
QT e raras ocorrncias de torsade de pointes. A coadministrao de fluconazol e astemizol contraindicada
(vide item 4. Contraindicaes).
- pimozida: apesar de no estudada in vitro ou in vivo, a administrao concomitante de fluconazol com
pimozida pode resultar em inibio do metabolismo de pimozida. Concentraes plasmticas aumentadas de
pimozida podem levar a um prolongamento do intervalo QT e a raras ocorrncias de torsade de pointes. A
coadministrao de fluconazol e pimozida contraindicada (vide item 4. Contraindicaes).
- quinidina: embora no estudada in vitro ou in vivo, a administrao concomitante de fluconazol com a
quinidina pode resultar na inibio do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado com
prolongamento do intervalo QT e a ocorrncias raras de torsade de pointes. A administrao concomitante de
fluconazol e quinidina contraindicada (vide item 4. Contraindicaes).
- eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de
cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsade de pointes) e, consequentemente, morte cardaca sbita.
Esta combinao deve ser evitada (vide item 4. Contraindicaes).

O uso concomitante com os frmacos a seguir requer precaues e ajustes de dose:

Efeito de outros frmacos sobre o fluconazol:

- hidroclorotiazida: em um estudo de interao farmacocintica, a coadministrao de doses mltiplas de
hidroclorotiazida em voluntrios sadios que estavam recebendo fluconazol aumentou a concentrao plasmtica
deste ltimo frmaco em 40%. Esta alterao no dever requerer mudana do regime de dosagem de fluconazol

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em pacientes que estejam recebendo tambm diurticos, porm o prescritor deve ter em mente essas
consideraes.
- rifampicina: a administrao de fluconazol concomitantemente com a rifampicina resultou em uma reduo
de 25% na AUC (rea sob a curva) e de 20% na meia-vida de fluconazol. Em pacientes que estejam recebendo
terapia concomitante rifampicina deve ser considerado um aumento da dose de fluconazol.

Efeito de fluconazol sobre outros frmacos:

O fluconazol um potente inibidor da isoenzima 2C9 e 2C19 do citocromo P450 (CYP) e um inibidor
moderado da CYP3A4. Alm das interaes observadas/documentadas mencionadas abaixo, existe um risco de
aumento das concentraes plasmticas de outros compostos metabolizados pela CYP2C9, pela CYP2C19 e
pela CYP3A4 que sejam coadministrados com o fluconazol. Por isto deve-se ter cautela ao usar estas
combinaes e o paciente deve ser monitorado com cuidado. O efeito inibidor enzimtico do fluconazol persiste
por 4-5 dias aps a descontinuao do tratamento de fluconazol por causa da meia-vida longa do fluconazol
(vide item 4. Contraindicaes).
- alfentanila: um estudo observou uma reduo do clearance e do volume de distribuio, bem como um
prolongamento do T1/2 da alfentanila aps tratamento concomitante com fluconazol. Um possvel mecanismo de
ao a inibio da CYP3A4 pelo fluconazol. Pode ser necessrio um ajuste da dose de alfentanila.
- amitriptilina, nortriptilina: o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5-nortriptilina
e/ou S-amitriptilina podem ser determinadas no incio do tratamento combinado e aps uma semana. A dose da
amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessrio.
- anfotericina B: a administrao concomitante de fluconazol e anfotericina B em camundongos infectados
normais e em camundongos imunodeprimidos apresentou os seguintes resultados: um pequeno efeito
antifngico aditivo na infeco sistmica por C. albicans, nenhuma interao na infeco intracraniana com
Cryptococcus neoformans e antagonismo dos dois frmacos na infeco sistmica com Aspergillus fumigates. O
significado clnico dos resultados obtidos nestes estudos desconhecido.
- anticoagulantes: em um estudo de interao, o fluconazol aumentou o tempo de protrombina (12%) aps a
administrao de varfarina em voluntrios sadios do sexo masculino. Durante o perodo ps-comercializao,
assim como outros antifngicos azlicos, foram relatados eventos hemorrgicos (hematoma, epistaxe,
sangramento gastrintestinal, hematria e melena) em associao ao aumento no tempo de protrombina em
pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo de protrombina em pacientes
recebendo anticoagulantes do tipo cumarnicos deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessrio ajuste
de dose da varfarina.
- azitromicina: um estudo com trs braos do tipo crossover, aberto, randomizado em 18 voluntrios saudveis
avaliou os efeitos da azitromicina, 1200 mg em dose nica oral, sobre a farmacocintica de fluconazol, 800 mg
em dose nica oral, assim como os efeitos de fluconazol sobre a farmacocintica de azitromicina. No houve
interaes significativas entre a farmacocintica de fluconazol e azitromicina.
- benzodiazepnicos (ao curta): logo aps a administrao oral de midazolam, o fluconazol resultou em um
aumento substancial na concentrao e nos efeitos psicomotores do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam
parece ser mais pronunciado aps administrao oral de fluconazol quando comparado administrao
intravenosa. Se pacientes tratados com fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante com um
benzodiazepnico, deve ser considerada uma diminuio na dose do benzodiazepnico e os pacientes devem ser
apropriadamente monitorados.
O fluconazol aumenta a AUC de triazolam (dose nica) em aproximadamente 50%, a Cmx em 20-32% e
aumenta a T1/2 em 25-50% devido inibio do metabolismo de triazolam. Podem ser necessrios ajustes da
dose de triazolam.
- carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% na
carbamazepina srica. Existe o risco de desenvolvimento de toxicidade da carbamazepina. Podem ser
necessrios ajustes da dose da carbamazepina dependendo de determinaes da concentrao/efeito.
- bloqueadores do canal de clcio: determinados antagonistas de canal de clcio di-hidropiridnicos
(nifedipino, isradipino, anlodipino e felodipino) so metabolizados pela CYP3A4. Fluconazol possui o potencial
de aumentar a exposio sistmica dos antagonistas do canal de clcio. recomendado o monitoramento
frequente de eventos adversos.
- celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg dirios) e celecoxibe (200 mg) a
Cmx e a AUC de celecoxibe aumentaram em 68% e 134%, respectivamente. Pode ser necessria a metade da
dose de celecoxibe quando combinado com fluconazol.

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- ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentrao e a AUC da ciclosporina. Esta
combinao pode ser usada reduzindo a dose da ciclosporina, dependendo da concentrao da ciclosporina.
- ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e fluconazol resulta em um aumento da bilirrubina
srica e da creatinina srica. A combinao pode ser usada tendo considerao maior para o risco de bilirrubina
srica e creatinina srica aumentadas.
- fentanila: foi relatado um caso fatal de possvel interao entre fentanila e fluconazol. O autor considerou que
o paciente faleceu de intoxicao por fentanila. Alm disto, em um estudo cruzado randomizado com doze
voluntrios saudveis foi mostrado que o fluconazol retardou significativamente a eliminao da fentanila. A
concentrao elevada de fentanila pode levar depresso respiratria.
- halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentrao plasmtica de halofantrina devido a um efeito
inibitrio sobre a CYP3A4.
- inibidores da HMG-CoA redutase: o risco de miopatia e rabdomilise aumenta quando fluconazol
coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina e a
sinvastatina ou pela CYP2C9, como a fluvastatina. Se o tratamento concomitante for necessrio, o paciente deve
ser observado em relao a sintomas de miopatia e rabdomilise e a creatina quinase deve ser monitorada.
Inibidores da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento marcante da creatina
quinase ou houver diagnstico ou suspeita de miopatia/rabdomilise.
- losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metablito ativo (E-31 74), que responsvel
pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina II, que ocorre durante o tratamento com losartana.
Os pacientes devem ter a sua presso arterial monitorada continuamente.
- metadona: fluconazol pode aumentar a concentrao srica da metadona. Pode ser necessrio ajuste da dose
de metadona.
- frmacos anti-inflamatrios no esteroides: a Cmx e a AUC de flurbiprofeno foram aumentadas em 23% e
81%, respectivamente, quando coadministrado com fluconazol comparado com a administrao de flurbiprofeno
sozinho. Do mesmo modo, a Cmx e a AUC do ismero farmacologicamente ativo [S-(+)-ibuprofeno] foram
aumentadas em 15% e 82%, respectivamente, quando fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno racmico
(400 mg) comparado com a administrao de ibuprofeno racmico sozinho.
Apesar de no estudado especificamente, o fluconazol possui o potencial de aumentar a exposio sistmica de
outros AINEs que so metabolizados pela CYP2C9 (p.ex., naproxeno, lomoxicam, meloxicam, diclofenaco).
Recomenda-se monitoramento frequente de eventos adversos e da toxicidade relacionada a AINEs. Pode ser
necessrio ajuste da dose dos AINEs.
- contraceptivos orais: trs estudos de farmacocintica com um contraceptivo oral combinado foram realizados
utilizando doses mltiplas de fluconazol. No foram observados efeitos relevantes nos nveis de hormnio no
estudo com doses dirias de 50 mg de fluconazol, enquanto que em doses dirias de 200 mg as AUCs (rea sob
a curva) de etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24%, respectivamente. Em um estudo
de fluconazol em dose nica semanal de 300 mg, a AUC de etinilestradiol e noretindrona aumentou em 24% e
13%, respectivamente. Assim, improvvel que o uso de doses mltiplas de fluconazol nestas doses possa ter
efeito na eficcia do contraceptivo oral combinado.
- fenitona: o fluconazol inibe o metabolismo heptico da fenitona. Na coadministrao, os nveis da
concentrao srica da fenitona devem ser monitorados para evitar a toxicidade pela fenitona.
- prednisona: houve um relato de caso que um paciente com fgado transplantado tratado com prednisona
desenvolveu insuficincia adrenocortical aguda quando um tratamento de trs meses com fluconazol foi
descontinuado. A descontinuao de fluconazol presumidamente causou uma atividade aumentada da CYP3A4
que levou a um metabolismo aumentado da prednisona. Pacientes em tratamento de longo prazo com fluconazol
e prednisona devem ser monitorados cuidadosamente para insuficincia adrenocortical quando fluconazol
descontinuado.
- rifabutina: existem relatos de que h uma interao quando o fluconazol administrado concomitantemente
com a rifabutina, levando a um aumento nos nveis sricos da rifabutina. Existem relatos de uvete em pacientes
nos quais a rifabutina e o fluconazol estavam sendo coadministrados. Pacientes recebendo rifabutina e
fluconazol concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados.
- saquinavir: fluconazol aumenta a AUC de saquinavir em aproximadamente 50%, a Cmx em
aproximadamente 55% e diminui o clearance de saquinavir em aproximadamente 50% por causa da inibio do
metabolismo heptico de saquinavir pela CYP3A4 e a inibio da P-glicoprotena. Podem ser necessrios
ajustes da dose de saquinavir.

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- sirolimo: fluconazol aumenta as concentraes plasmticas de sirolimo presumivelmente por inibio do
metabolismo de sirolimo pela CYP3A4 e pela P-glicoprotena. Esta combinao pode ser usada com um ajuste
da dose de sirolimo dependendo das determinaes de efeito/concentrao.
- sulfonilureias: foi mostrado que o fluconazol prolonga a meia-vida srica de sulfonilureias orais
administradas concomitantemente (p.ex. clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntrios
saudveis. Recomenda-se monitoramento frequente da glicemia e reduo adequada da dose de sulfonilureia
durante a coadministrao.
- tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentraes sricas de tacrolimo administrado por via oral em at
5 vezes por causa da inibio do metabolismo do tacrolimo pela CYP3A4 no intestino. No foram observadas
alteraes farmacocinticas significativas quando tacrolimo administrado por via intravenosa. Nveis
aumentados de tacrolimo foram associados com nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado por via oral
deve ser reduzida dependendo da concentrao de tacrolimo.
- teofilina: em um estudo de interao placebo-controlado, a administrao de 200 mg dirios de fluconazol
durante 14 dias resultou numa reduo de 18% na mdia da taxa do clearance plasmtico de teofilina. Pacientes
que estejam recebendo altas doses de teofilina, ou que estejam sob risco elevado de toxicidade teofilina,
devero ser observados quanto aos sinais de toxicidade mesma enquanto estiverem recebendo fluconazol e se
houver o desenvolvimento de sinais de toxicidade, deve ser feita uma alterao apropriada da terapia.
- tofacitinibe: a exposio do tofacitinibe aumentada quando o tofacitinibe coadministrado com
medicamentos que resultam em inibio moderada do CYP3A4 e inibio potente de CYP2C19 (por exemplo, o
fluconazol). Pode ser necessrio um ajuste da dose de tofacitinibe.
- alcaloides da vinca: apesar de no estudado, o fluconazol pode aumentar os nveis plasmticos dos alcaloides
da vinca (p.ex., vincristina e vimblastina) e levar neurotoxicidade, possivelmente por causa de um efeito
inibitrio na CYP3A4.
- vitamina A: baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento combinado com cido
retinoico todo-trans (uma forma cida da vitamina A) e fluconazol, efeitos adversos relacionados ao SNC se
desenvolveram na forma de um pseudotumor cerebral que desapareceu aps a descontinuao do tratamento
com fluconazol. Esta combinao pode ser usada, mas a incidncia de efeitos indesejados relacionados ao SNC
deve ser mantida em mente.
- voriconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a administrao concomitante de voriconazol oral
(400 mg a cada 12 horas durante 1 dia, seguida de 200 mg a cada 12 horas, durante 2,5 dias) e fluconazol oral
(400 mg no dia 1, seguida de 200 mg a cada 24 horas por 4 dias) a 6 homens saudveis resultou em um aumento
na Cmx, e AUC, de voriconazol em uma mdia de 57% (90% C1: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%),
respectivamente. Em um estudo clnico follow-on que envolveu oito homens saudveis, a reduo da dose e / ou
frequncia de voriconazol e fluconazol no eliminou ou diminuiu este efeito. A administrao concomitante de
voriconazol e fluconazol em qualquer dose no recomendado.
- zidovudina: o fluconazol aumenta a Cmx e a AUC da zidovudina em 84% e 74%, respectivamente, por causa
de uma reduo de cerca de 45% no clearance da zidovudina oral. Da mesma forma a meia-vida da zidovudina
foi prolongada em aproximadamente 128% aps tratamento combinado com fluconazol. Pacientes recebendo
esta combinao devem ser monitorados em relao ao desenvolvimento de reaes adversas relacionadas
zidovudina. Pode ser considerada reduo da dose de zidovudina.
O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol, ou outros frmacos metabolizados
pelo sistema do citocromo P450, pode ser associado com elevaes nos nveis sricos dessas drogas. Na
ausncia de uma informao definitiva, deve-se ter cuidado quando o fluconazol for coadministrado. Os
pacientes devem ser cuidadosamente monitorados.
Estudos de interao demonstraram que quando fluconazol administrado por via oral concomitantemente com
alimentos, cimetidina, anticidos ou aps irradiao corporal total devido a transplante de medula ssea, no
ocorre alterao clinicamente significativa na absoro deste agente.
Deve-se considerar que, embora estudos de interaes medicamentosas com outros frmacos no tenham sido
realizados, tais interaes podem ocorrer.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Zoltec 150 mg cpsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30C), protegido da luz e
umidade, e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricao.
Nmero de lote e datas de fabricao e validade: vide embalagem.
No use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Caractersticas fsicas e organolpticas do produto: cpsula de gelatina contendo p esbranquiado.

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Cada cpsula de Zoltec contm o equivalente a 150 mg de fluconazol.
Para dermatomicoses, incluindo tinha do corpo, do p, crural e infeces por Candida, deve ser administrada 1
dose oral nica semanal de Zoltec 150 mg. A durao do tratamento geralmente de 2 a 4 semanas, mas nos
casos de Tinea pedis poder ser necessrio um tratamento de at 6 semanas.
Para tinha ungueal (onicomicoses), recomendada 1 dose nica semanal de Zoltec 150 mg. O tratamento deve
ser continuado at que a unha infectada seja totalmente substituda pelo crescimento. A substituio das unhas
das mos pode levar de 3 a 6 meses e a dos ps de 6 a 12 meses. Entretanto, a velocidade de crescimento das
unhas est sujeita a uma grande variao individual e de acordo com a idade. Aps um tratamento eficaz de
longa durao de infeces crnicas, as unhas podem, ocasionalmente, permanecer deformadas.
Para o tratamento de candidase vaginal, deve ser administrada 1 dose nica oral de Zoltec 150 mg.
Para reduzir a incidncia de candidase vaginal recorrente, deve-se utilizar dose nica mensal de Zoltec 150
mg. A durao do tratamento deve ser individualizada, mas varia de 4 a 12 meses. Algumas pacientes podem
necessitar de um regime de dose mais frequente.
Para balanite por Candida, deve ser administrada 1 dose nica oral de Zoltec 150 mg.

Uso em Crianas
Dose nica de Zoltec 150 mg no recomendado para crianas menores de 18 anos de idade, exceto sob
superviso mdica.

Uso em Idosos
Dose nica de Zoltec 150 mg no recomendado para pacientes acima de 60 anos de idade, exceto sob
superviso mdica.

Uso em Pacientes com Insuficincia Renal

Zoltec 150 mg excretado predominantemente de forma inalterada na urina. No so necessrios ajustes na
terapia com dose nica ou com dose nica semanal em pacientes com insuficincia renal leve a moderada. Em
pacientes com insuficincia renal que utilizaro doses mltiplas de fluconazol, uma dose inicial de 50 mg a 400
mg pode ser adotada. Aps a dose inicial, a dose diria (de acordo com a indicao) deve estar baseada na tabela
a seguir:

Clearance de creatinina (mL/min) Porcentagem de dose recomendada

maior que 50 100%
menor ou igual a 50 (sem dilise) 50%
pacientes submetidos dilise regularmente 100% da dose aps cada dilise

Dose Omitida
Caso o paciente esquea de utilizar Zoltec 150 mg no horrio estabelecido, ele deve faz-lo assim que lembrar.
Entretanto, se j estiver perto do horrio de administrar a prxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose
esquecida e utilizar apenas a prxima. Neste caso, o paciente no deve utilizar a dose duplicada para compensar
a dose esquecida.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficcia do tratamento.
Este medicamento no deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAES ADVERSAS
Zoltec geralmente bem tolerado.
Em alguns pacientes, especialmente naqueles com doenas subjacentes srias, como portadores do vrus HIV e
cncer, foram observadas alteraes na funo renal e hematolgica e anormalidades hepticas (vide item 5.
Advertncias e Precaues) durante o tratamento com fluconazol e agentes comparativos, mas a significncia
clnica e a relao com o tratamento so incertas.
Os seguintes efeitos indesejveis foram observados e relatados durante o tratamento com fluconazol com as
seguintes frequencias: muito comum (1/10); comum (1/100 a <1/10); incomum (1/1.000 a <1/100); rara

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(1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000); desconhecida (no pode ser estimada a partir dos dados
disponveis).

Distrbios do sangue e sistema linftico: Rara: agranulocitose, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Distrbios do sistema imunolgico: Rara: anafilaxia, angioedema.
Distrbios metablicos e nutricionais: Rara: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalemia.
Distrbios psiquitricos: Incomum: insnia, sonolncia.
Distrbios do sistema nervoso: Comum: cefaleia. Incomum: convulses, tontura, parestesia, alterao do
sabor. Rara: tremores.
Distrbios auditivos e do labirinto: Incomum: vertigem.
Distrbios cardacos: Rara: torsade de pointes, prolongamento QT.
Distrbios gastrintestinais: Comum: dor abdominal, diarreia, nuseas, vmitos. Incomum: dispepsia,
flatulncia, boca seca.
Distrbios hepatobiliares: Comum: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato
aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina sangunea. Incomum: colestase, ictercia, aumento da
bilirrubina. Rara: toxicidade heptica, incluindo casos raros de fatalidades, insuficincia heptica, necrose
hepatocelular, hepatite, danos hepatocelulares.
Distrbios da pele e tecido subcutneo: Comum: rash. Incomum: prurido, urticria, aumento da sudorese,
erupo medicamentosa. Rara: necrlise epidrmica txica, sndrome de Stevens-Johnson, pustulose
exantematosa generalizada aguda, dermatite esfoliativa, edema facial, alopecia.
Distrbios musculoesquelticos, do tecido conjuntivo e dos ossos: Incomum: mialgia.
Distrbios gerais e condies no local de admnistrao: Incomum: fadiga, mal-estar, astenia, febre.

Populao Peditrica
O padro e a incidncia de eventos adversos e anormalidades laboratoriais registrados durante ensaios clnicos
peditricos so comparveis aos observados em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificaes em Vigilncia Sanitria - NOTIVISA,

disponvel em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilncia Sanitria
Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
Foram relatados casos de superdose com fluconazol. Em um dos casos, um paciente de 42 anos infectado com o
vrus da imunodeficincia humana apresentou alucinaes e exibiu um comportamento paranoico aps a
ingesto relatada de 8.200 mg de fluconazol. O paciente foi hospitalizado e sua condio foi resolvida em 48
horas.
H relatos de superdose com fluconazol acompanhados por alucinaes e comportamento paranoide.
Quando ocorrer superdose, o tratamento sintomtico poder ser adotado, incluindo, se necessrio, medidas de
suporte e lavagem gstrica. O fluconazol amplamente excretado na urina; a diurese forada dever aumentar a
taxa de eliminao. Uma sesso de hemodilise de 3 horas diminui os nveis plasmticos em aproximadamente
50%.
Em caso de intoxicao ligue para 0800 722 6001, se voc precisar de mais orientaes.

III - DIZERES LEGAIS

MS 1.0216.0044
Farmacutico Responsvel: Jos Cludio Bumerad CRF-SP n 43746

Registrado e Fabricado por:

Laboratrios Pfizer Ltda.
Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555
CEP 07112-070 Guarulhos SP
CNPJ n 46.070.868/0001-69
Indstria Brasileira

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VENDA SOB PRESCRIO MDICA.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/Dez/2013.

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