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Mecanismos de Transduccin de Seales

La transduccin de seales a nivel celular se refiere al movimiento


de seales desde fuera de la clula a su interior. El movimiento de
seales puede ser simple, como el asociado a las molculas del
receptor de la acetilcolina: receptores que se constituyen en canales
los cuales, luego de su interaccin con el ligando, permiten que las
seales pasen bajo la forma movimiento de iones al interior de la
clula. Este movimiento de iones da lugar a cambios en el potencial
elctrico de las clulas que, a su vez, propaga la seal a lo largo de
sta. Una transduccin de seal ms compleja involucra el
acoplamiento del ligando y su receptor a muchos eventos
intracelulares. Estos eventos incluyen fosforilaciones por cinasas de
tirosina y/o cinasas de serina/ treonina. Las fosforilaciones de las
protenas cambian sus actividades enzimticas y las conformaciones
de las protenas. El resultado eventual es una alteracin en actividad
celular y cambia en el programa de los genes que se expresan dentro
de las clulas.
Clasificacin de los Receptores de Transduccin de
Seales

1. Receptores que atraviesan la membrana de plasmtica y tienen


actividad enzimtica intrnseca. Los receptores que tienen
actividad enzimtica intrnseca incluyen a aquellos que son
cinasas de tirosina (ge. PDGF, insulina, los receptores de EGF y
de FGF), fosfatasas de tirosina (ge. protena CD45 de las clulas
de T y de los macrfagos), guanilato ciclasas (ge. receptores del
pptido natriurtico) y cinasas de serina/ treonina (ge. activina y
los receptores de TGF-). Los receptores con actividad intrnseca
de cinasa de tirosina son capaces del auto fosforilacin as como
de fosforilar a otros substratos. Adems, varias familias de
receptores carecen actividad enzimtica intrnseca, sin embargo
estn asociados con cinasas de tirosina intracelulares mediante
interacciones directas protena-protena (vase abajo).
2. Receptores que estn asociados, dentro de la clula, a las
protenas G (que se unen e hidrolizan al GTP). Los receptores
que interactan con las protenas-G tienen una estructura que se
caracterstica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por
o que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos
receptores se llaman receptores serpentina. Ejemplos de esta
clase son los receptores adrenrgicos, receptores del olor, y
ciertos receptores hormonas (ge. glucagn, angiotensina,
vasopresina y bradicinina).

3. Receptores que estn dentro de la clula y que luego de su


unin con respectivo ligando migran al ncleo en donde el
complejo ligante-receptor afectan directamente la trascripcin de
genes.

Receptores con Actividad de Cinasa de Tirosina


(RTKs)
La tirosina quinasa de la familia del receptor (RTK) de
transmembrana protenas de unin al ligando se compone de 59
miembros en el genoma humano. Cada uno de los RTK exhiben
similares estructural y funcional caractersticas. La mayora de las RTK
son monmeros, y su estructura de dominio incluye una unin a
ligando extracelular dominio, un dominio transmembrana y una
intracelular dominio que posee la actividad de la tirosina quinasa. La
insulina y la insulina receptores de factores de crecimiento son los ms
complejos en la familia RTK ser disulfuro heterotetrmeros vinculado.

Las secuencias de aminocidos de la dominios de tirosina quinasa


de RTK estn altamente conservadas con los de AMPc dependiente de
la protena quinasa (PKA) dentro de la unin de ATP y sustrato
regiones de unin. Algunos RTK tienen una insercin de aminocidos
no-quinasa de dominio en el dominio quinasa denomina la insercin de
quinasa. Protenas RTK se clasifican en familias basadas en
caractersticas estructurales en sus porciones extracelulares (as como
la presencia o ausencia de un inserto de quinasa) que incluyen la
dominios ricos en cistena, dominios de tipo inmunoglobulina, dominios
ricos en leucina, Dominios Kringle, dominios cadherina, fibronectina
tipo III se repite, discoidina I-igual que los dominios, dominios cidos, y
dominios similares a EGF. Sobre la base de la presencia de estos
diversos dominios extracelulares de los RTK han sido sub-dividir en por
lo menos 20 familias diferentes.

Caractersticas de las Clases ms Comunes de RTKs


Clas
Ejemplos Caractersticas estructurales de la Clase
e

EGF receptor, NEU/HER2,


I secuencias ricas en cistena
HER3

receptor de insulina, y de cistena-ricos secuencias; caracteriza por disulfuro


II
IGF-1 vinculados heterotetramers

contiene 5 dominios inmunoglobulina; contiene el


III receptores PDGF, c-Kit
inserto cinasa

receptor del factor de


contiene 7 dominios similares a las inmunoglobulinas
IV crecimiento endotelial
as como tambin el inserto cinasa
celular vascular (VEGF)

contiene 3 dominios similares a las inmunoglobulinas


V receptores FGF
as como tambin al inserto cinasa; dominio acdico

receptores de los factores receptores heterodimricos de clase II excepto que


de crecimiento del una de las dos subunidades proteicas es
VI hepatocito (HGF) y del completamente extracelular. El receptor de HGF es
factor de dispersin (SC; un proto-oncogen que fue originalmente identificado
scatter factor) como el encogen MET

receptor de la familia
no contiene o contiene muy pocos dominios ricos en
VII neurotrofina (TRKA, TRKB,
cisteina; el NGFR tiene un dominio rico en leucinas
TRKC) y receptor NGF
Representacin esquemtica de varios miembros de la tirosina
del receptor quinasa (RTK). Varios miembros de cada subfamilia
recepetor se indican debajo de cada representativa. Los nmeros
romanos por encima de los primeros siete sub-tipos corresponden a
esos subtipos se describe en la Tabla anterior. Estos subtipos RTK no
representan a la totalidad RTK subtipos de la familia.

Muchos receptores que tienen actividad intrnseca de tirosina


cinasa as como tambin tirosina cinasas que estn asociadas a
receptores de la superficie de las clulas contienen residuos de
tirosinas, que luego de su fosforilacin, interactan con otras protenas
de la cascada de sealizacin intracelular. Estas otras protenas
contienen un dominio de secuencias de aminocido que son
homlogas a un dominio que primero se identifico en el proto-oncogen
SRC. Estos dominios se llaman dominios SH2 (dominio homologo al
SRC 2). Otro dominio conservado de interaccin protena-protena
identificado en muchas protenas de transduccin de seales se
relaciona con un tercer dominio en el SRC y se lo conoce con el
nombre de dominio SH3.

Las interacciones de las protenas que tienen el dominio SH2 con


los RTKs o con las cinasas de tirosina que estn asociadas a
receptores resultan en la fosforilacin de tirosinas de esas protenas. El
resultado de la fosforilacin de protenas que contiene dominios SH2
que tienen actividad enzimtica es una alteracin (positiva o negativa)
de esa actividad. Varias protenas que contienen SH2 y que tienen
actividad enzimtica intrnseca incluyen a la fosfolipasa C- (PLC-), la
protena activadora de la GTPasa asociada al proto-oncogen RAS
(rasGAP), fosfatidilinositol-3-kinasa (PI-3K), proten fosfatasa-1C
(PTP1C), as como tambin miembros de la familia SRC de la protena
tirosina cinasa (PTKs).

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Receptores-No Tirosina Cinasas (PTK)


Existen numerosas protenas PTKs intracelulares que son
responsables de fosforilar una variedad de protenas intracelulares en
sus residuos de la tirosina despus de la activacin las seales
celulares de proliferacin y crecimiento. Ahora se reconoce dos familias
distintas de PTKs. La familia arquetipo de las PTK se relaciona con la
protena de SRC. La protena de SRC es una tirosina cinasa que fue
primero identificada como la protena de transformacin en el sarcoma
virus Rous. Posteriormente, se identifico un homlogo celular.
Numerosos proto-oncogenes fueron identificados como protenas de
transformacin que eran parte de retrovirus. La segunda familia se
relaciona con la cinasa de Janus (JAK).

La mayora de las protenas de ambas familias PTKs estn


asociadas a receptores celulares que carecen la actividad enzimtica
en si mismos. Esta clase de receptores incluye todos los receptores de
las citocinas (e.g. el receptor de la interleucina-2 (IL-2)) as como las
glicoprotenas de la superficie de la clula como CD4 y CD8 de las
clulas de T y el mismo receptor de antgenos de las clula T (TCR).
Este modo de acoplamiento entre receptores y PTKs intracelulares
sugiere una forma de fraccionamiento de los RTK.

Otro ejemplo de receptor-sealizacin por medio de interaccin


proteica es el receptor de la insulina (IR). Este receptor tiene actividad
intrnseca de cinasa de tirosina pero no interacta directamente luego
de su auto fosforilacin con protenas enzimaticamente activas que
contienen dominios (ge. PI-3K o PLC-). En su lugar, el substrato
principal del IR es una protena llamada IRS-1. La IRS-1 contiene
varios motivos que se asemejan a sitios SH2 de la subunidad cataltica
de la PI-3K. Estos dominios permiten que se formen complejos entre
IRS-1 y PI-3K. Este modelo sugiere que la IRS-1 acta como una
protena de adaptacin para juntar al IR a protenas de sealizacin
que contienen SH2.

Se han identificado protenas adaptadoras adicionales, la ms


comn es la protena denominada protena ligadora del receptor del
factor de crecimiento 2, GRB2.

Un ejemplo de una alteracin en la actividad de un receptor en


respuesta a la asociacin con una PTK intracelular es el receptor
nicotnico de la acetilcolina (AChR). Estos receptores estn hechos de
un canal del ion que consiste en cuatro subunidades distintas (, , , y
). Las subunidades , el , y del son fosforiladas en tirosina en
respuesta a la estimulacin por la acetilcolina lo que lleva a un
aumento en el ndice de desensibilizacin a la acetilcolina por parte del
receptor.

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Receptores con Actividad de Cinasa de


Serina/Treonina (RSTKs)
Los receptores de la superfamilia de TGF- tienen actividad de
cinasa de serina/treonina. Hay ms de 30 protenas de mltiples
funciones de la superfamilia de TGF- que tambin incluye los
activinas, inhibinas y las protenas morfogenticas del hueso (BMPs).
Esta superfamilia de protenas puede inducir y/o inhibir la proliferacin
o diferenciacin celular y regular la migracin y la adherencia de varios
tipos de clulas. Las vas de sealizacin utilizados por el TGF-,
activina y receptores BMP son diferentes a las vas de los receptores
con actividad intrnseca de la tirosincinasa o de las vas asociadas con
las tirosincinasas intracelulares.

Por lo menos 17 RSTKs se han aislado y pueden dividirse en 2


subfamilias identificadas como receptores tipo I y tipo II. Los ligandos
primero se unen a los receptores tipo II que entonces llevan a la
interaccin con los receptores tipo I. Cuando se forma el complejo
entre el ligando y las 2 formas del receptor, el receptor tipo II fosforila al
receptor tipo I lo que lleva a la iniciacin de la cascada sealizacin
intracelular. Un efecto predominante del TGF- es regulacin de la
progresin durante el ciclo celular. Una protena nuclear implicada en
las respuestas de clulas al TGF- es el proto-oncogen, MYC que
afecta directamente la expresin de genes que tienen elementos que
se unen a MYC.
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Familia de Protena Quinasa C (PKC) de


Serina/Treonina Quinasas
La familia de la protena quinasa C (siglas en Ingls: PKC) de
serina / treonina quinasas estn integrados en numerosas vas de
transduccin de seales provocadas por una amplia gama de GPCR y
otro factor de crecimiento dependiente respuestas celulares. La enzima
original de la PKC se demostr que era en lpidos y sensible al calcio.
este familia de lpidos sensibles de las quinasas se conoce para ser
activado por receptores de factores de crecimiento que estimulan
fosfolipasa C (PLC) enzimas miembro de la familia. Las enzimas del
PLC (ver ms abajo) hidrolizar fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (siglas en
Ingls: PIP2) para generar membrana diacilglicerol (DAG), que a su vez
activa la PKC trifosfato, y el inositol (siglas en Ingls: IP 3), que moviliza
el calcio intracelular.

Las isoformas de PKC son miembros de la familia de protenas


serina / treonina quinasas que AGC (PKA, PKG, PKC) contener un
dominio cataltico altamente conservado y un dominio regulador que
mantiene la enzima en una conformacin inactiva. El dominio regulador
de las isoformas de PKC reside en el extremo N-terminal y contiene un
dominio de pseudosustrato autoinhibitory. Este dominio pseudosustrato
contiene un residuo de serina en lugar de la fosfoaceptora serina /
treonina sitio, pero por lo dems se asemeja a un sustrato de PKC
natural. Adems del catalizador y dominios reguladores estas enzimas
contienen dos mdulos de membrana discreta focalizacin, denominan
C1 y C2.

Las isoformas de PKC se han subdividido en tres subfamilias


distintas sobre la base de las diferencias en su Estructura de dominio
regulador N-terminal. Estas tres subfamilias se conocen como la las
isoformas de PKC convencionales (cPKC), las nuevas isoformas de
PKC (nPKC), y las isoformas PKC atpicas (aPKC). Los dominios
reguladores de isoformas cPKC (cPKC, cPKCI, cPKCII, y cPKC)
contienen un dominio C1 que consiste en tndem ~50 aminocidos
largas secuencias de cido denominan C1A y C1B. El C1A y C1B
subdominios cada con seis cistenas y dos histidinas que coordinan
dos Zn2+ iones. La enzima cPKCII es una versin empalmados
alternativamente de cPKCI que contiene un adicional de 43 residuos
en el extremo N-terminal. Los motivos C1A/C1B funcionan como un
motivo DAG- /PMA-binding. Los dominios reguladores de las isoformas
cPKC tambin contienen un dominio C2 que se une aninico
fosfolpidos en una forma dependiente de calcio. Las isoformas NPKC
(nPKC/ y nPKC/) tambin tienen doble Dominios C1 (C1A y C1B) y
un dominio C2. Sin embargo, los dominios C2 NPKC carecen de la
crtica calcio-coordinacin de los residuos cidos. Es esta diferencia
estructural entre isoformas cPKC y nPKC que da cuenta de la clara
farmacologa de estas dos subclases. Los aPKCs (aPKC y aPKC/)
son los llamados, ya que contienen un dominio C1 atpica albergar un
solo rica en cistena membrana de metas de estructura. Adems de las
isoformas aPKC carecen de una sensible al calcio Dominio C2 . Los
dominios C1 de enzimas aPKC unen PIP 3 o ceramida no DAG o PMA.
la isoformas aPKC tambin contienen una interaccin PB1 dominio de
la protena - protena (Phox y Bem 1) que media interacciones con
otras protenas de andamiaje PB1 que contienen . Las protenas PBI-
andamios incluye p62, la particin defectuoso-6 (PAR-6), y la protena
quinasa quinasa activada por mitgeno 5 (MAPK/ERK quinasa 5:
MEK5). La actividad de las isoformas aPKC se regula a travs de los
PBI dominio mediadas por interacciones protena-protena as como a
travs de quinasa dependiente de fosfoinostido 1 ( DK1) mediada por
fosforilacin.

Aunque la idea clsica de que PKC actan como quinasas


genricos y lograr especificidad de sustrato como resultado de eventos
de translocacin a la membrana, los datos recientes indican que esta
familia de enzimas tambin pueden ser regulados a travs de
fosforilaciones tanto en serina / treonina y residuos de tirosina. Estos
eventos phopshorylation influyen en la estabilidad, proteasa / fosfatasa
resistencia, interacciones protena-protena, localizacin subcelular, y la
especificidad de sustrato y la actividad de la enzima. Algunos isoformas
de PKC tambin se han demostrado ser sustratos para la escisin
mediada por caspasa que genera un dominio cinasa catalticamente
activo y un fragmento de dominio regulador puesto en libertad. En
algunos casos las exposiciones dominio cataltico liberados alteran la
especificidad del sustrato con relacin a la de la intacta enzimas. El
fragmento liberado reguladora puede actuar tanto como un inhibidor de
la enzima de longitud completa y como un activador de ciertas
respuestas de sealizacin. Como se ha indicado, por encima de
algunas isoformas de PKC (por ejemplo, las aPKC) se activan por la
interaccin con cofactores lipdicos ms tradicionales tales como
ceramidas. Adems, algunos PKC pueden ser activados a travs de
mecanismos independientes de lpidos que incluyen modificaciones
oxidativas o nitracin de tirosina.

Regulacin de las actividades PKC tambin se ha demostrado que


ser ejercida por una familia de protenas llamadas receptores de
quinasa C activada (siglas en Ingls: RACK) que son una familia de
membrana asociada PKC protenas de anclaje. RACKs sirven como
andamios moleculares que localizan PKC individuales a microdominios
de membrana distintas en las proximidades de sus activadores
alostricos y sustratos. Se ha propuesto que las clulas expresan un
estante RACK nico para cada isoforma PKC y que las interacciones
resultantes PKC-RACK son esenciales para las respuestas celulares
isoforma-especficos. RACK protenas han sido identificadas para
PKC (RACK1) y PKC (RACK2 o -COP).

La expresin de la mayor parte de los miembros de la familia de


PKC se observa en la mayora de los tejidos y muchos diferentes
Subfamilias PKC se expresan en los mismos tipos de clulas. Sin
embargo, algunas de las isoformas de PKC se expresan en un manera
especfica de tejido. PKC se expresa principalmente en el msculo
esqueltico y clulas linfoides / hematopoytico. Expresin de PKC se
detecta principalmente en los tejidos neuronales.

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Las Cascadas de Quinasa MAP (MAPK)
La quinasa de la familia de protenas activada por mitgenos (siglas
en Ingls: MAPK) constituye un gran familia de serina / treonina
quinasas que estn implicados en una amplia gama de transduccin de
seales cascadas. Esta gran familia de quinasas se ha organizado en
cuatro MAPK distinta cascadas denominan de acuerdo con el
componente que MAPK es la enzima central de cada una de las
cascadas. Estos cuatro cascadas MAPK son la seal extracelular
quinasa regulada 1/2 (siglas en Ingls: ERK1/2), c-Jun N-terminal
quinasa (JNK), p38, y ERK5 cascadas. Cada uno de estos cuatro
cascadas es a su vez consta de un componente de ncleo que consta
de tres niveles de las protenas quinasas MAPK denominan, MAPKK, y
MAP3K (MAPKKK). En varios casos, la cascada contiene dos niveles
adicionales consistentes de un MAP4K aguas arriba y aguas abajo una
MAPKAPK (MAP quinasa quinasa activada; MAPKAPK). Transduccin
de seal desencadenada por cada una cascada implica la fosforilacin
y la activacin secuencial de los componentes en los niveles
subsiguientes. Las MAPK cascadas de transduccin de seales
implican la coordinacin de una variedad de extracelular seales que
se inician para controlar diversos procesos celulares tales como la
proliferacin, diferenciacin, supervivencia, desarrollo, respuesta de
estrs, y la apoptosis. La ERK1/2 en cascada desempea
principalmente un papel en la proliferacin y la diferenciacin, Sin
embargo , hay situaciones en las que esta cascada participa en
respuesta a el estrs y la apoptosis. El JNK y p38 cascadas se activan
principalmente en respuesta al estrs celular, aunque se sabe que JNK
mediar en la proliferacin en ciertas condiciones. Como resultado, los
componentes de MAPK las cascadas de JNK y p38 se denominan
protenas quinasas activadas por estrs (SAPK). La cascada ERK5
responde a tanto seales mitognicas y seales de estrs celular . De
importancia clnica es que regulacin defectuosa de la MAPK cascadas
a menudo conduce a enfermedades tales como el cncer y la diabetes.
La totalidad de los sistemas de MAPK implica casi el 70 individuo
genes que, debido a eventos de empalme alternativos, genera una
gran complejidad sistema de molculas de sealizacin que incluye
ms de 200 protenas.

Las cascadas de sealizacin de MAPK ms a menudo se inician


por la activacin mediada por el receptor de miembros de la familia
pequea protena G monomrica (ver siguiente seccin), como Ras,
Rac y Rho. en Adems, las cascadas de MAPK pueden activar
componentes de nivel superior a travs de su interacciones con
protenas adaptadoras. Las seales iniciales se propagan entonces a
las protenas aguas abajo de los tres a cinco niveles de las cuatro
cascadas MAPK. Las quinasas fosforilan en cada nivel y activar las
quinasas situadas en los prximos estrato corriente abajo. Este
proceso se repite desde nivel a nivel que permite la transmisin rpida
y regulada de iniciar la seal original. Como se indic anteriormente,
las MAPK, y MAPKK Niveles MAP3K son componentes fundamentales
de todas las cascadas de MAPK. La corriente arriba (MAP4K) o aguas
abajo (MAPKAPK) niveles no siempre son necesarios para la
sealizacin a travs de las cascadas de MAPK.

La Cascada de ERK

La cascada de ERK se activa mediante una variedad de agentes


extracelulares, tales como factores de crecimiento y hormonas, que
conducen a la induccin de, principalmente, la proliferacin y la
diferenciacin. Sin embargo, como se ha sealado anteriormente,
algunas condiciones tales como el estrs celular implica la cascada
ERK. Las seales extracelulares estn retransmitido a la cascada de
ERK a travs de la activacin de los GPCR , los receptores con
intrnseca actividad de la tirosina quinasa (siglas en Ingls: RTK), y
canales de iones. La seal extracelular transmisin a quinasas ERK en
cascada a menudo implica protenas adaptadoras tales como Shc o
Grb2 (factor de crecimiento de protena unida al receptor 2). Estas
protenas adaptadoras son reclutados a la sealizacin del receptor y, a
continuacin, a su vez activar el intercambio de nucletidos de guanina
en las protenas G monomricas unidas a la membrana, como Ras , lo
que hace las protenas G que activa. Esto a su vez en permite la
transmisin de la seal a los componentes de la MAP3K nivel de la
cascada de ERK. El MAP3K primaria protenas de nivel son miembros
de la familia de la quinasa Raf (Raf-1, A-Raf, B-Raf), pero tambin
puede incluir TPL2 (tambin llamado MAP3K8 y MEKK8) y el quinasas
MEKK1 estrs activa y leucina cremallera y estril alfa motivo que
contiene quinasa (ZAK, tambin llamada MLK-como triples quinasa
activada por mitgenos: MLTK). Aunque MOS es otro MAP3K de la
cascada de ERK, su funcin principal es en el reproductiva sistema y
tiene un modo diferente de la regulacin. Con posterioridad a la
activacin de protenas en el nivel de MAP3K, la seal se transmite por
la cascada de los componentes MAPKK. Las protenas de este nivel se
denominan quinasas MAPK/ERK 1 y 2 (MEK1/2). Hay dos genes que
codifican las ERKs designados ERK1 (MAPK3) y ERK2 (MAPK1). Los
sustratos para ERKs son protenas reguladoras que incluye uno o ms
de la MAPKAPK protenas de nivel. El nivel MAPKAPK incluye la
ribosomal S6 quinasa (RSK), la MAPK/SAPK-quinasa activada (MSK),
MAPK seal de interactuar quinasas 1 y 2 (MNK1/2), y MAPKAPK3/5.
El importante quinasas reguladoras, GSK3 y serina treonina quinasa 11
(STK11, tambin llamado LKB1 o el sndrome de Peutz-Jeghers: PJS),
as como sustratos son conocidos ERK3/4 y ERK7/8, para MAPKAPKs,
pero estos ltimos quinasas no son generalmente considerados como
componentes integrales de las cascadas de MAPK.

La Cascada de p38

La cascada MAPK p38 es principalmente funcional cuando las


clulas responden a diversos estmulos de estrs, pero tambin se
conoce a participar en la respuesta inmune y la inflamacin. La
activacin de la p38 MAPK en cascada se produce en respuesta a
diversos factores de estrs as como ligandos que activan los GPCR,
las RTK, y los receptores relacionados con la apoptosis. Adems a la
activacin mediada por el receptor de la cascada MAPK p38, tensiones
fsicas tales como choque osmtico o choque trmico, activar
fuertemente la cascada a travs de los receptores independientes de
procesos que incluye los cambios en la fluidez de la membrana . Las
seales que inducen primarios se transmiten entonces a monomrica
protenas G, de manera similar al proceso similar de la cascada de
ERK, sino que involucra otros miembros de la familia monomrica de la
protena G, como Rac. Los pasos posteriores en la cascada MAPK p38
implica la activacin de cualquiera de los niveles MAP4K o
directamente el nivel de MAP3K. Al menos 20 distintas codificacin de
los genes de quinasa son conocidos para expresar quinasas que
participan en el nivel de la MAP3K p38 MAPK en cascada. Adems,
muchos de estos genes quinasa expresan mltiples variantes de
empalme dando lugar a an ms complejidad al nivel MAP3K. Los
componentes MAP3K en la p38 MAPK cascada son muchas de las
mismas quinasas en la cascada de JNK. El siguiente nivel de la p38
MAPK cascada se compone de productos de cuatro genes MAPKs,
incluyendo p38 (SAPK2a) p38 (SAPK2b), p38, y p38. Debido a
corte y empalme alternativo, estos cuatro los genes p38 generar al
menos 10 isoformas. La caracterizacin de estas diversas isoformas de
p38, basado sobre su sensibilidad diferencial a varios inhibidores y sus
secuencias nicas, les permite subdividirse en dos grupos, p38/p38
y p38/p38. Despus de la activacin de las quinasas p38 y luego
transmitir sus seales de activacin a la MAPKAPK tier componentes
MAPKAPK2, MAPKAPK3, MNK1/2, MSK1/2, y MK5/PARK.
Alternativamente , p38 quinasas activadas fosforilan reguladora
molculas como PLA2, factores de transcripcin como ATF2, ELK1,
CHOP, MEF2C y varias protenas de choque trmico. Las quinasas p38
pueden someterse a la redistribucin bidireccional entre el ncleo y el
citosol a su activacin. Similar a los procesos por los cuales la ERK
cascada MAPKAPKs activados pueden fosforilar quinasas adicionales
tales como STK11, tambin lo puede el MAPKAPKs p38 activadas.

La Cascada de JNK

Al igual que la p38 MAPK en cascada, la cascada de JNK


desempea un papel importante en la respuesta a estrs celular
mediante la induccin de la apoptosis. Dadas las similitudes en la
activacin desencadena entre la JNK y las cascadas p38, es evidente
que la cascada de JNK es sensible a la la activacin de la receptores
relacionados con tensin/apoptosis, los GPCR, las RTK, y
independiente del receptor tensiones fsicas. Despus de la activacin
de las quinasas JNK que transmiten sus seales al adaptador que a su
vez activan las quinasas en el nivel MAP4K, y en ocasiones el nivel
MAP3K, de la cascada de JNK. Un esquema de la activacin adicional
de la cascada de JNK implica una red de protenas que interactan ya
sea que induce cambios en la actividad de protenas adaptadoras ,
tales como los miembros de la familia TRAF (TNF receptor del factor
asociado), o la activacin de protenas G monomricas como Rac.
Ambos de estos procesos de activacin a continuacin, transmite la
seal mediante la activacin de quinasas nivel MAP4K, oa veces
directamente la activacin de quinasas MAP3K nivel. Las quinasas en
el nivel de MAP4K de la cascada de JNK incluye MAP4K2 (tambin
llamado centro germinal quinasa, GCK), MAP4K3 (tambin llamado
centro germinal como quinasa, GLK), MAP4K1 (tambin llamado
hematopoyticas progenitoras quinasa 1, HPK1), y otras 20 como
estriles (Ste20-like) quinasas. Cada uno de estos puede, a su vez
fosforilan y activan las quinasas en el nivel de MAP3K. La mayora de
las quinasas MAP3K nivel de la cascada de JNK son los mismos que
los de la p38 MAPK en cascada. Sin embargo, varios otros MAP3K
nivel quinasa son exclusivos de la cascada de JNK como ASK2, LZK1,
MLK1y MEKK4. Despus de la activacin de las quinasas MAP3K la
seal se transmite al quinasas en el nivel MAPKK que son
principalmente MKK4 y MKK7 pero puede incluir tambin MKK3/6. Las
principales protenas de terminales de la cascada de JNK son las
protenas JNK s mismos. Un total de diez protenas JNK se traducen a
partir de tres genes diferentes JNK que se someten a corte y empalme
alternativo. Todos estos protenas son bien 46kDa o 52 - 54kDa donde
los JNK p46 ms pequeas se denominan JNK11, JNK11, JNK21,
JNK21, y JNK31. Las protenas p54 JNK son denominado JNK12,
JNK12, JNK22, JNK22 y JNK32. La cascada de JNK es un
importante regulador de la transcripcin e implica la migracin de las
protenas JNK al ncleo donde interactan con y activan las metas de
factores de transcripcin como c-Jun, ATF2, y ELK1.
La Cascada de ERK5

La cuarta cascada de MAPK es la cascada de ERK5. Esta cascada


es el menos estudiado de los cuatro. La cascada ERK5 se identific
originalmente como ser activado en respuesta a estmulos de estrs,
tales como el estrs oxidativo y la hiperosmolaridad, pero
posteriormente se demostr que tambin ser activado mitgenos. La
activacin de esta cascada puede incluir protena Y-quinasas que
transmiten sus seales a las protenas adaptadoras Lad1 o WNK1
(protena quinasa, leucina deficiente 1). Estas protenas adaptadoras
parecen jugar el papel del MAP4K nivel en esta cascada. Estos
adaptadores a continuacin, activan las quinasas MAP3K MEKK2/3,
as como ZAK y TPL2. Las quinasas MAP3K nivel de la cascada de
ERK5 entonces fosforilan y activan la dos empalmados
alternativamente isoformas MAPKK MEK5a y MEK5b. Los MEK5s a
continuacin, y fosforilan activar el MAPK, ERK5. ERK5 se pueden
localizar en el citoplasma y ser trasladadas a la ncleo tras la
estimulacin. Sin embargo, en algunas clulas MEK5 reside en el
ncleo donde se es activado por MEK5 nuclear. Varios factores de
transcripcin, tales como FOS, MYC, MEF2 y miembros de la familia,
son objetivos para ERK5 activado. Adems, activado ERK5 puede
fosforilar el suero y quinasa activado por glucocorticoides (siglas en
Ingls: SGK), que puede servir como un MAPKAPK de ERK5 cascada.
Steam a este cascada es el hecho de que ERK5 puede influir en la
transcripcin a travs de ya sea protena-protena directa interacciones
o a travs de su actividad intrnseca transcripcional. Por lo tanto, ERK5
es un nico protena de doble actividad que, a diferencia de otras
MAPKs, cataliza dos actividades independientes.

Reglamento MAPK

Reglamento y la especificidad de las cuatro cascadas de MAPK es


complejo dado que los sitios de fosforilacin de consenso y los
dominios de interaccin protena-protena son compartidos por todas
las MAPKs. Agregando a esta complejidad reguladora es el hecho de
que el MAPKs inducen la fosforilacin de un gran nmero de protenas.
En efecto, ERK1/2 se ha demostrado que tener por lo menos 160
diferentes sustratos y el nmero de sustratos para p38 y JNK quinasas
es probable que sea igualmente alta. Agregando a la complejidad de
reglamentacin es el hecho de que las cascadas de MAPK distintas
protenas que utilizan son compartidas entre los niveles de las cuatro
cascadas MAP4K y MAP3K. Cinco mecanismos para Se han propuesto
determinacin de la MAPK especificidad. Estos incluyen la fuerza y la
va especfica duracin de las seales, la interaccin con diversas
protenas de andamiaje que controlan la localizacin de quinasas
MAPK a componentes y sustratos de la cascada de interacciones entre
distintos; las diversas cascadas MAPK o interacciones con otras vas
de sealizacin; compartimentacin de los componentes y sus
objetivos a orgnulos subcelulares de las regiones; la presencia de
mltiples componentes con especificidades distintas en cada nivel de
una cascada dado.

Regreso al inicio

G-Protenas
Protenas G son llamados as porque sus actividades estn
reguladas por la unin e hidrolizar GTP. Cuando una protena G se une
a GTP que se encuentra en el activo ("on") Estado y cuando el GTP se
hidroliza en el PIB de la protena se encuentra en la inactiva ("off") del
estado. El G-protenas poseen actividad intrnseca GTPasa que es
regulado en conjuncin con la interaccin con los asociados a la
membrana de la seal receptores de transduccin (denominado G-
receptores acoplados a protenas, GPCR; ver a continuacin seccin) o
con protenas efectoras intracelulares. Hay dos clases principales de
G-protena: las que se componen de tres subunidades distintas (, y
) y la clase de monmero que se relacionan con el Ras miembro
arquetpico (originalmente identificado como un oncogn que causa
sarcomas en ratas). Esta ltima clase de G-protena es tambin
conocida como la superfamilia Ras o la familia de GTPasas pequeas
de protenas G. La estructura y funcin de las protenas G
monomricas es similar a la de la -subunidad de la trimrica G-
protenas.

Todos los conocidos receptores de superficie celular que son de la


clase acoplados a protenas G del receptor interactuar con protenas G
trimrica. El -subunidad de la clase de trimrica G-protenas es
responsable de la unin de GDP / GTP. cuando Protenas G se activan
los receptores o protenas efectoras intracelulares hay es un
intercambio de GDP por GTP encender el G-protena que le permite
transmitir la seal de activacin original para abajo protenas efectoras.
En el clase trimrica de la protena G cuando se asocia la activacin
del receptor estimula la GDP por GTP de cambio en la -subunidad
disocia el complejo de protenas en por separado y activa
complejos. El complejo liberado y activado sirve como un sitio de
atraque para la interaccin con los efectores de la seal transduccin
de cascada. Una vez que la -subunidad hidroliza el GTP unido al GDP
re-asocia con el complejo poniendo as fin a su actividad.

Representacin esquemtica de la activacin de protenas G


trimricas sobre la unin del ligando a receptores acoplados a
protenas tpicas del G. Tras la unin del ligando a un GPCR se
produce un intercambio activo del PIB vinculado a la -subunidad de
GTP catalizada por un factor de cambio asociado nucletidos guanina
(GEF). La resultante GTP asociado -subunidad A continuacin, puede
activar las protenas efectores. En algunos casos protena G
subunidades Tambin regulan la actividad de los efectores. La hidrlisis
de GTP en GDP durante la protena G protenas de activacin de
efectores, como resultado de la accin de activacin GTPasa (BPA) da
como resultado terminacin de la actividad de la -subunidad.

La actividad GTPasa de las protenas G se ve aumentada por la


activacin de protenas GTPasa (siglas en Ingls: GAP) y la reaccin
de GDP / GTP intercambio es catalizada por la guanina nucletido
factores de cambio (siglas en Ingls: GEF). Dentro de la familia
pequea GTPasa de las protenas G que hay guanosina nucletidos
inhibidores de la disociacin (siglas en Ingls: GDIs) que mantienen la
protena G en su estado inactivo.

El G subunidades son una familia de protenas de 3952 kDa que


el 45%80% de similitud de aminocidos. La distincin de los
diferentes tipos de -subunidades se encuentran en trimrica Protenas
G se basa en las respuestas posteriores de sealizacin activadas o
inhibida como consecuencia de la activacin de la protena G. Estas
clasificaciones son Gs (ya que es la -subunidad estas designaciones
tambin se puede escribir Gs), Gi, Gq, y G12.

El G s de la familia de protenas G se compone de Gs y Golf.


Estas -subunidades estimular la la actividad de la adenilato
ciclasa que resulta en aumento de la produccin de cAMP de ATP.
Aumento de la produccin de los resultados de cAMP en la
activacin de la PKA. Golf es llamados por el hecho de que fue
originalmente identificado como estar involucrado en la olfaction
(en Ingls).

El Gi class est compuesta por Gi, Go, Gz, Gt, y Ggust. Estas -
subunidades inhiben la adenilato ciclasa por lo tanto, la inhibicin
de la produccin de cAMP (Gi, Go, Gz) o activar la
fosfodiesterasa (Gt, Ggust) que conduce a la hidrlisis aumento de
cAMP. El subunidades que se asocian con Gi y Gopara abrir
K+ canales. La designacin Gt define esta -subunidad como en
transducina que es el G-protena activada por el receptor visual
rodopsina. La designacin Ggust define esta -subunidad como en
gustducin que es una protena G invovled en el sistema gustativo,
que es el sistema sensorial para el gusto.

El Gq clase (compuesto por Gq, G11, G14, G15, y G16) activa


asociada a la membrana PLC que resulta en una mayor
produccin de los mensajeros intracelulares IP3 y DAG (siglas en
Ingls para el inositol-1,4,5-trifosfato y diacilglicerol). Esta clase
de protena G son asociados con adrenrgicos (especficamente
1-adrenrgicos), la serotonina muscarnicos, y los receptores de
la histamina.

El G12 de la familia est compuesta por de G12 y G13. El G12 de la


familia de protenas G est involucrada en la activacin de la
familia Rho de monmero G-protena.

La superfamilia Ras de protenas G monomricas comprende ms


de 100 diferentes las protenas. Esta superfamilia se divide en ocho
grandes familias de cada uno de estos grandes familias que se
compone de varias subfamilias. Las ocho grandes familias son Ras (33
miembros), Rho (20 miembros), Rab (70 miembros), Rap (5 miembros),
Ran, Rheb (2 miembros), Rad, Rit (2 miembros), y Arf (30 miembros).
Una adicin reciente a la superfamilia Ras es la subfamilia de Miro
monomrico G-protenas que se compuesto por dos miembros que
participan en los procesos de transporte mitocondrial.

La subfamilia Ras es el principal responsable de la regulacin de


los acontecimientos de la clula proliferacin. La subfamilia Rho est
implicada en la regulacin de la clula morfologa a travs del control
de la dinmica del citoesqueleto. La subfamilia Rab es participar en
eventos de transporte de membrana. La subfamilia Rap est
involucrado en el control de la adhesin celular. La subfamilia Ran
participa en la regulacin de la energa nuclear de transporte. La
subfamilia Rheb obtener su nombre de los miembros originales
identificados como Ras homolog expressed in brain (en Ingls). Las
protenas son Rheb implicados en la regulacin de mTOR
(mammalian target of rapamycin, consulte la funcin de la
insulina Para obtener ms informacin sobre las actividades de
mTOR). La subfamilia Arf est involucrado en el transporte de vesculas
intracelulares.

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Los Reguladores de G-Protenas


El estado de la actividad de protenas G est regulada tanto por la
tasa de GTP cambio de PIB y por la velocidad a la que el GTP se
hidroliza con el GDP. la primer proceso es catalizado por los factores
de intercambio de nucletidos de guanina (siglas en Ingls: GEFs). con
respecto a los GPCR, el propio receptor acta como GEF en la unin
del ligando y la activacin del receptor. La actividad de protenas G con
respecto a la hidrlisis de GTP est regulada por una familia de
protenas llamadas protenas GTPasa activa (siglas en Ingls: GAP).
Ambas clases de protena-protena G-regulador se denominan los
reguladores de G-protena de sealizacin (siglas en Ingls: RGS).
Otra familia de protenas relacionada con que se denomina la RGS-
como las protenas.

La protena proto-oncognica, Ras, es un G-protena que participa


en la gnesis de numerosas formas de cncer (cuando la protena
sufre especficos mutaciones). De importancia clnica en particular es el
hecho de que oncognico la activacin de Ras ocurre con mayor
frecuencia que cualquier otro gen en la el desarrollo de los cnceres
colorrectales. Regulacin de la actividad GTPasa Ras se controla por
RasGAP. Hay varias otras protenas GAP adems RasGAP que son
importantes en la transduccin de seales. Hay dos protenas de
importancia clnica de la familia de las protenas GAP. Uno de ellos es
el gen producto de la neurofibromatosis tipo-1 (NF1) locus de
susceptibilidad. El gen NF1 es un gen supresor de tumores y el
protena codificada se llama neurofibromina. El segundo es el protena
codificada por el locus BCR (en Ingls: break point cluster region del
gen). El locus BCR se reorganiza en el Philadelphia + de cromosomas
(Ph+) observ con alta frecuencia en las leucemias mieloide crnica
(CML) y aguda leucemia linfoctica (ALL).

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Receptores Acoplados a G-Protenas (siglas en Ingls:


GPCR)
Existen diferentes clasificaciones de los receptores de la seal par
transduccin de protenas G. Estas clases se denominan receptores de
la protena G receptores acoplados, GPCR. Todos los GPCR se
componen de una estructura similar que incluye siete que abarcan la
membrana hlices conectadas por tres bucles intracelulares y tres
bucles extracelulares con una terminal extracelular amino y un
carboxilo terminal intracelular. Hay por lo menos 791 GPCR
identificados en el genoma humano. Muchos no han conocido los
ligandos y se conocen como hurfano GPCR. La superfamilia de
GPCR se compone de tres familias o clases definidas como as como
un grupo denominado "otros". Este ltimo grupo est formado por al
menos 92 GPCR que incluye la adhesin, rizado, y el sabor de tipo 2
receptores.
Representacin esquemtica de un miembro tpico de la serpentina
clase de receptores acoplados a protenas G. Blanco, rojo, azul, verde
y esferas representan los aminocidos. Receptores serpentina son
llamados as porque pasan a travs de la membrana plasmtica siete
veces. Caractersticas estructurales incluyen el tres bucles
extracelulares (EL-1, EL-2, EL-3) y tres bucles intracelulares (IL-1, IL-2,
IL-3). La mayora de los GPCR son modificados por el apego a los
hidratos de carbono porcin extracelular de la protena. Que se
muestra es tpica N-inculado hidratos de carbono adjunto. Las esferas
de diferentes colores estn involucrados en unin al ligando y
asociados del G-protena de unin, como se indica en la leyenda.
Clase A Familia: La clase A de la familia GPCR se conoce como la
familia de la rodopsina. clase A contiene el mayor nmero de miembros
compilado en al menos 19 subclases (subfamilias). Clase A GPCR son
opsinas, la gran mayora de los receptores de olor (por lo menos 290
receptores), y los receptores de monoaminas, purines, los opioides,
quimiocinas, algunas hormonas peptdicas pequeas, y la hormonas de
gran glicoprotena que se componen de hormona estimulante del
tiroides (siglas en Ingls: TSH), luteinizante hormona luteinizante
(siglas en Ingls: LH) y folculo estimulante (siglas en Ingls: FSH).

Clase B Familia: La clase B de la familia GPCR conoce como la


clase de los receptores de secretina-like. Clase B est compuesta por
34 subclases (subfamilias) y los miembros incluyen los receptores de
las hormonas peptdicas, como la hormona paratiroidea (siglas en
Ingls: PTH), la hormona paratiroidea protena relacionada con (siglas
en Ingls: PTHrP), y la calcitonina. La familia de la clase B Tambin
contiene la gran mayora de los hurfanos GPCR.

Clase C Familia: La familia de la clase C se conoce como el


receptor de glutamato metabotrpicos o receptores como de la familia.
Clase C se compone de ocho subclases (subfamilias) y los miembros
todos los dmeros de forma y son los receptores metabotrpicos de
glutamato (siglas en Ingls: mGluR), extracelular Ca2+de deteccin de
receptores, el sabor (del gusto) los receptores, y varios receptores de
olor, as como los receptores de feromonas.

La gran mayora de las protenas G a las que se acoplan GPCR


son miembros de la heterotrimeric G-protena de la familia (ver arriba).
todos los trimrica Protenas G, o no se acoplan a la seal mediada por
el receptor cascadas de transduccin, se componen de tres
subunidades: , , y . La -subunidad es responsable de la actividad
de la protena G y las subunidades son reguladores y estn
involucrados en la unin de GTP. Todos actan como GPCR guanina
los factores de intercambio de nucletidos (GEF) y cuando se activan
por la unin del ligando, que catalizan el intercambio de GDP
estrechamente vinculada a la -subunidad de heterotrimeric protenas
G por GTP.

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Desensibilizacin de los Receptores


Un rasgo caracterstico de la actividad de GPCR despus de la
unin ligando es un prdida progresiva de la transduccin de la seal
mediada por el receptor. Este proceso es denominado
desensibilizacin o adaptacin. Los acontecimientos que reflejan la
desensibilizacin de un acoplado a protena G de sealizacin sistema
puede implicar el propio receptor, la protena G asociada con la
receptor, y / o el efector aguas abajo. En la mayora de los casos es
deterioro de la capacidad del receptor para activar la protena G que
representa la mayor parte desensibilizacin, especialmente en cuestin
de minutos de estimulacin agonista. En cuestin de milisegundos a
minutos de la unin del ligando, las clulas pueden disminuir o eliminar
virtualmente el respuestas mediadas por el receptor. Este proceso
implica la fosforilacin de los GPCR en uno o ms dominios
intracelulares. En una escala de tiempo ms largo (varias horas
despus de la unin del ligando) a corto plazo desensibilizacin es
aumentada por el receptor de baja regulacin que implica la prdida de
la asociada a la membrana receptor a travs de una combinacin de la
degradacin de protenas, transcripcin, y mecanismos
postranscripcionales.

Desensibilizacin heterloga implica la fosforilacin de los GPCR


por quinasas segundo-messenger-dependientes, como PKA y PKC.
Receptor de fosforilacin por estas quinasas, como un hecho aislado,
menoscaba gravemente la capacidad de GPCRs para estimular sus
protenas G. Desensibilizacin homloga de los GPCR implica una
familia de quinasas denominadas quinasas de protena G receptor
acoplado (siglas en Ingls: GRK). Las GRK constituyen una familia de
seis mamferos serina / treonina quinasas que fosforilan activada por
ligando GPCR como sus sustratos primarios, por lo tanto, la
designacin del proceso como la desensibilizacin homloga. Estos
seis quinasas son identificados como GRK1 (originalmente llamado
rodopsina quinasa); GRK2 (originalmente llamado receptor -
adrenrgico quinasa-1, ARK1); GRK3 (originalmente llamado receptor
-adrenrgico quinasa-2, ARK2); GRK4 (originalmente llamado IT-11);
GRK5 y GRK6. Expresin de GRK1 es casi exclusiva a la retina y es la
expresin GRK4 observado niveles significativos slo en los testculos.
Las GRK restantes se encuentran expres doquier. Estas quinasas
fosforilan preferentemente ligando (agonista) atado y activa receptor y
no que los sustratos GPCR inactivos o antagonista ocupada.
Interaccin de los GRK con sus sustratos del receptor activados activa
potentemente estas enzimas. Fosforilacin mediada por GPCR GRK
requiere la participacin de reglamentacin mecanismos responsables
de la localizacin de la membrana y el receptor focalizacin de estas
enzimas.

El descubrimiento de los GRK fue el resultado de experimentos


diseados para comprender los mecanismos responsables a corto
plazo, la desensibilizacin homloga del receptor 2-adrenrgico
(2AR) y rodopsina. Con respecto a la 2AR, la fosforilacin del
receptor inducida por el agonista asociada a la desensibilizacin
homloga se encontr que se produzca incluso en las clulas
genticamente que carecen de PKA. La enzima responsable de esta
actividad era posteriormente purificado y llamado quinasa del receptor
-adrenrgico (ahora GRK1). La rodopsina quinasa (GRK1) era
identificado la enzima responsable de la fosforilacin de la luz
blanqueada (agonista-activado) rodopsina en los segmentos externos
de los bastoncillos. posteriormente, GRK1 fosforilacin mediada de la
rodopsina se asoci con la desensibilizacin de la fosfodiesterasa
sistema de rodopsina / GT / GMPc. La familia de GRK serina / treonina
quinasas comparte la caracterstica inusual de fosforilacin
especficamente el agonista-ocupada, o activado, la conformacin de
los GPCR.
El modelo propuesto para describir el modo de accin de los GRK
sugiere que un receptor fosforilado por un GRK posteriormente se
puede unir estequiomtricamente a uno de una familia de protenas
inhibidoras citoplasmticas que se han denominado los arrestinas. En
el sistema de rodopsina esta protena inhibidora se conoce como
arrestina. En tejidos no retina hay dos protenas inhibidoras
relacionados conocidos como -arrestina-1 y -arrestina-2. Como
resultado de la arrestina o -arrestina unin, la GPCR se evita de la
activacin de la protena G y, por lo tanto, su efector aguas abajo. Este
proceso de dos pasos de GRK-iniciado desensibilizacin puede reducir
hasta en un 70%80% de la capacidad de 2ARs plenamente
activados o rodopsina para activar sus respectivas protenas G. Por
otra parte, se cree que la unin de -arrestins a GRK-GPCR fosforilado
para iniciar la endocitosis GPCR, o secuestro, en el reciclaje
endosomes. Dentro del endosoma un GRK-fosforilado GPCR puede
ser desfosforilado por una membrana asociada fosfatasa. Este ltimo
proceso permite resensibilizacin del GPCR antes que se recicla de
nuevo a la membrana plasmtica donde se puede una vez ms
responder a unin del ligando.

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Enfermedades / Trastornos Asociados con defectos


GPCR
Receptor
Enfermedad Comentarios
Afectados

se manifiesta con la maduracin


hormona paratiroidea esqueltica muy avanzada en el
Blomstrand
hormona receptor 1, nacimiento, la prdida de la funcin
condrodisplasia
PTHR1 de la mutacin, herencia autosmica
recesiva

el centro de liberadora de alteracin de la maduracin puberal y


hipogonadismo gonadotropina receptor la funcin reproductiva; la prdida de
de la hormona, la funcin de la mutacin, herencia
GNRHR autosmica recesiva

caracteriza por una secrecin


insuficiente de TSH que resulta en
liberadora de
baja los niveles de las hormonas
hipotiroidismo central tirotropina receptor de
tiroideas, prdida de la funcin de la
la hormona, TRHR
mutacin, herencia autosmica
recesiva

la prdida de la funcin de la
el daltonismo cono opsinas mutacin, herencia autosmica
recesiva, ligada al cromosoma X

aumento de los niveles de plasma


receptor de la hormona TSH y los niveles bajos de hormona
hipotiroidismo congnito estimulante de la tiroidea; la prdida de la funcin de la
tiroides, TSHR mutacin, herencia autosmica
recesiva

ceguera nocturna congnita


estacionaria (CSNB), la prdida de la
funcin de la mutacin, herencia
autosmica dominante; muchas otras
ceguera nocturna
rodopsina formas de CSNB son conocidos y se
congnita
caracterizan por la visin nocturna
daada, disminucin de la agudeza
visual, nistagmo, miopa y el
estrabismo

hormona la prdida de la funcin de la


resistencia a la ACTH
adrenocorticotrpica mutacin, herencia autosmica
familiar
ACTH recesiva

caracterizado por hipocalcemia e


hiperfosfatemia; puede manifestarse
con irritabilidad neuromuscular leve,
calcificacin de los ganglios basales,
trastornos extrapiramidales,
Ca2+ de los receptores
hipocalcemia familiar cataratas, alopecia, denticin
de deteccin; CASR
anormal, el cabello quebradizo
grueso, retraso mental o trastornos
de la personalidad; ganancia de
funcin de la mutacin, herencia
autosmica dominante
inicio de hipercalcemia antes de los
10 aos (hiperparatiroidismo unlkie
primaria), no se acompaa de
clculos urinarios o dao renal,
pancreatitis y condrocalcinosis son
comunes, hiperplasia paratiroidea
hipercalcemia Ca2+ de los receptores est presente en la mayora de los
hipocalcirica familiar de deteccin; CASR pacientes y que persisten despus de
la paratiroidectoma, la prdida de la
funcin de la mutacin, herencia
autosmica dominante, el ganancia
de funcin de las mutaciones en el
gen CASR causar hipocalcemia
familiar

familiar pubertad precoz receptor de la hormona ganancia de funcin de la mutacin,


masculina luteinizante, LHR herencia autosmica dominante

receptor de la hormona
familiar hipertiroidismo no ganancia de funcin de la mutacin,
estimulante de la
autoinmune herencia autosmica dominante
tiroides, TSHR

el crecimiento de la
deficiencia de la hormona hormona liberadora de la prdida de la funcin de la
del crecimiento receptor de la mutacin, herencia codominante
hormona, GHRH

la enfermedad de Hirschsprung
clsico (tipo 1) es causada por
defectos en el gen RET que codifica
La enfermedad de un receptor tirosina quinasa del
receptores de la
Hirschsprung tipo de receptor, tipo 2 de Hirschsprung es
endotelina tipo B
susceptibilidad 2 tambin conocida como sndrome de
Waardenburg tipo 4A; la prdida de la
funcin de la mutacin, complejo
modo de herencia

la falta de la menstruacin
disgenesia ovrica 1 acompaado de osteoporosis severa,
folculo receptor de la
(ODG1), tambin llamado disgenesia gonadal, a menudo con
hormona estimulante,
insuficiencia ovrica alteraciones somticas; la prdida de
FSHR
hipergonadotrpico la funcin de la mutacin, herencia
autosmica recesiva

Jansen condrodisplasia hormona paratiroidea tambin conocido como dystosis


metafisaria, se presenta con extrema
desorganizacin de las metfisis de
hormona receptor 1, los huesos largos y de los huesos del
metafisaria
PTHR1 metacarpo y metatarso; ganancia de
funcin de la mutacin, herencia
autosmica dominante

la hormona luteinizante la prdida de la funcin de la


pseudohermafroditismo
/ coriogonadotropina mutacin, herencia autosmica
masculino
receptor, LHCGR recesiva

Las mutaciones en este gen son la


mayora de los causa frecuente de
gentica de la obesidad severa;
melanocortina 4
la obesidad mrbida MC4R se une hormona estimulante
receptor, MC4R
de -melanocitos (-MSH); la prdida
de la funcin de la mutacin,
herencia codominante

manifiesta en los primeros 6 meses


de vida con hipercalcemia severa,
hiperparatiroidismo Ca2+ de los receptores desmineralizacin de los huesos, y la
neonatal de deteccin: CASR falta de crecimiento; la prdida de la
funcin de la mutacin, herencia
autosmica recesiva

Los sntomas incluyen vmitos y


anorexia, retraso en el desarrollo, la
fiebre y estreimiento, causada por la
incapacidad de los conductos
diabetes inspida receptor V2 de la colectores renales para absorber
nefrognica vasopresina, AVPR2 agua en respuesta a de hormona
antidiurtica (ADH), que tambin se
conoce como vasopression arginina
(AVP); la prdida de la funcin de la
mutacin, herencia ligada al X

la prdida de la funcin de la
mutacin, los modos de herencia
retinitis pigmentosa rodopsina
autosmica dominante y recesiva de
la herencia
adenomas tiroideos receptor de la hormona
ganancia de funcin de la mutacin,
espordicos estimulante de la
la herencia somtica
hiperfuncionales tiroides, TSHR

la hormona luteinizante
tumores espordicos de ganancia de funcin de la mutacin,
/ coriogonadotropina
clulas de Leydig la herencia somtica
receptor, LHCGR

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Receptores Intracelulares Hormonales


Los receptores de hormonas son protenas que efectivamente
omitir todas las vas de transduccin de seales descritas hasta el
momento por residentes en el citoplasma. Adems, todos los
receptores de la hormona son bi-funcional. Son capaces de obligar a la
hormona, as como directamente la activacin de la transcripcin de
genes. Dado que estos receptores se unen ligando intracelularmente y
luego interactuar directamente con el ADN son ms comnmente
llamado el receptores nucleares.

El esteroides/tiroidea receptor de la hormona superfamilia [por


ejemplo, glucocorticoides (GR), la vitamina D (VDR), el cido retinoico
(RAR) y la hormona tiroidea TR) receptores] es una clase de protenas
que residen en el citoplasma y se unen sus lipfilos hormona ligandos
en este compartimiento de estas hormonas son capaces de libremente
penetrar la membrana plasmtica hidrfobas. Ligando vinculante a la
complejo del receptor de la hormona-translocates para el ncleo y se
une al ADN especfico secuencias de los elementos de reaccin
denominada hormona (hRes). La unin de los complejos a una HRE
alterado los resultados en las tasas de transcripcin de los genes
asociados.

Anlisis del genoma humano ha puesto de manifiesto 48 genes de


los receptores nucleares. Muchos de estos genes son capaces de
producir ms de una isoforma del receptor. Nuclear receptores
contienen un ligando vinculante dominio (LBD) y un dominio vinculante
ADN (DBD). Sobre la base de las secuencias de estos dos dominios de
la familia de receptores nucleares dividido en seis sub-familias. Algunos
miembros de la familia se unen al ADN como homodimers como es el
caso de los receptores de la subfamilia III que comprende los
receptores de esteroides tales como el receptor de estrgeno (ER),
receptor de mineralocorticoides (MR), los receptores de progesterona
(PR), los receptores de andrgenos (AR), y los glucocorticoides
receptor (GR). Otros miembros de la familia (como todos los miembros
de la subfamilia I) se unen a ADN como heterodimers a travs de
interacciones con los receptores retinoides X (RXRs, vase ms
adelante).

Adems de las hormonas esteroides y receptores de la hormona


tiroidea hay numerosos miembros de la familia que se unen ligandos
lipoflicos. Estos incluyen los receptores retinoides X (RXRs), los
receptores del hgado X (LXRs), el farnesoid X receptores (FXRs) y el
proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs).

RXRs: El RXRs representan una clase de receptores que unen a


los retinoides 9-cis-cido retinoico. Hay tres isotipos de la RXRs:
RXR, RXR, y RXR y cada isotipo se compone de varias
isoformas. El RXRs servir como obligatoria para los socios
heterodimeric numerosos miembros de la nuclear de los
receptores de la familia como los examinados a continuacin
(PPARs, LXRs, y FXRs). En ausencia heterodimeric vinculante de
un socio de la RXRs estn vinculados a la hormona respuesta
elementos (hRes) en el ADN son complejos y con co-represor,
que incluyen las protenas una histona deacetilasa (HDAC) y
silenciamiento de retinoide mediador y de la tiroides de receptores
hormonales (SMRT) o los receptores nucleares corepressor 1
(NCoR).

RXR es ampliamente expresada con ms altos niveles de


hgado, rin, bazo, la placenta, y la piel. El papel fundamental en
el desarrollo de RXR es demostrado por el hecho de que los
ratones son nulos de embriones lethals. RXR es importante de la
espermatognesis y RXR tiene una expresin restringida en el
cerebro y los msculos.

PPARs: El PPAR familia se compone de tres miembros de la


familia: PPAR, PPAR/ y PPAR. Cada uno de estos receptores
es un heterodimer con el RXRs.

La primera familia miembro PPAR fue identificado y se constat


que, en virtud de la unin a la fibrato clase de medicamentos anti-
hyperlipidemic o peroxisoma proliferadores. Posteriormente se
demostr que PPAR es endgeno de los receptores de cidos
grasos poliinsaturados. PPAR es altamente expresada en el
hgado, skeltal msculo, corazn y rin. Su funcin en el hgado
es inducir heptica peroxisomales la oxidacin de cidos grasos
durante los perodos de ayuno. Expresin de PPAR tambin se
puede apreciar en los macrfagos y clulas espumosas endotelio
vascular. Su papel en estas clulas se piensa que es la activacin
del anti-inflamatorio y anti-aterognicas efectos.

PPAR es un regulador maestro de adipogenesis y es ms


expresa abundantemente en el tejido adiposo. Los bajos niveles
de expresin son tambin observada en el hgado y msculo
esqueltico. PPAR fue identificado como el objetivo de la
tiazolidindiona (TZD) la clase de insulina sensibilizar drogas. El
mecanismo de TZDs de la accin es una funcin de activacin de
PPAR Tha actividad y la consiguiente activacin de adipocitos
conduce a un mayor almacenamiento de grasa y secrecin de
insulina-sensibilizacin adipocytokines como adiponectina.

PPAR se expresa en la mayora de los tejidos y participa en la


promocin de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos, el
consumo de energa, y termognesis. PPAR sirve el receptor de
los cidos grasos poliinsaturados y VLDLs. Actual orientacin de
PPAR farmacolgico tiene por objeto aumentar los niveles de
HDL en los seres humanos desde los experimentos en animales
han mostrado que el aumento de los niveles PPAR resultado en
un aumento de colesterol HDL y la reduccin de los niveles de
triglicridos sricos.

LXRs: Hay dos formas de la LXRs: LXR y LXR. La forma LXRs


heterodimers con el RXRs y, como tal, puede regular la expresin
gnica, ya sea a oxysterols vinculante (por ejemplo, 22R-
hydroxycholesterol) o 9-cis-cido retinoico. Debido a que el LXRs
obligar oxysterols que se importante en la regulacin de todo el
cuerpo los niveles de colesterol. La funcin de LXRs en el hgado
est para mediar en el metabolismo del colesterol al inducir la
expresin de SREBP-1c. SREBP-1c es un factor de transcripcin
implicados en el control de la expresin de numerosos genes
incluidos varios implicados en la sntesis de colesterol. Recientes
evidencia tambin indica que el acto de LXRs como sensores de
los niveles de glucosa ya que que se ha demostrado que la
glucosa se unen conduce a la activacin del gen que codifica la la
factor de transcripcin hidratos de carbono elemento de respuesta
a la protena de unin (ChREBP).

FXRs: Hay dos genes que codifican FXRs identificados como


FXR y FXR. En los seres humanos, por lo menos cuatro
isoformas FXR han sido identificadas como derivados de la FXR
de genes como resultado de activacin de los distintos
promotores y la utilizacin del splicing alternativo; FXR1, FXR2,
FXR3, y FXR4. El gen FXR tambin es conocido como el gen
NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares de 1, grupo H,
miembro 4). La FXR los genes se expresan en niveles ms altos
en el intestino y el hgado. FXR forma un heterodimer con los
miembros de la RXR familia. Tras heterodimer formacin del
complejo se une a las secuencias de genes diana en lo que
regula la expresin. Uno de los principales objetivos de FXR es el
socio pequeo heterodimer (SHP) de genes. La activacin de
expresin por SHP FXR resultados en la inhibicin de la
transcripcin de genes diana SHP. De importancia a la sntesis de
cidos biliares, SHP reprime la expresin del colesterol 7-
hidroxilasa gen (CYP7A1). CYP7A1 es la enzima que limita la
velocidad en la sntesis de los cidos biliares a partir del
colesterol. El FXRs fueron originalmente identificadas por su a la
capacidad de metabolitos se unen farensol. Sin embargo, la
investigacin posterior ha FXRs demostrado que son receptores
de los cidos biliares, que es el principal mecanismo por el cual
los cidos biliares regulan negativamente su propia expresin. En
adems de enlazar los cidos biliares, FXRs se ha demostrado
que obligar los cidos grasos poliinsaturados (AGPI), como el
omega-3 cido docashexaenoic (DHA) y -linolnico cido (ALA).
Ms recientemente, FXR se ha demostrado que obligar a la
hormona andrognica, androsterona, derivados a travs del
metabolismo de la testosterona.

PXR: Un receptor de esta familia que se ha demostrado de


obligar a numerosos estructuralmente no relacionadas sustancias
qumicas fue originalmente identificado como el pregnane X
receptor (PXR). PXR es altamente expresada en el hgado y est
implicado en mediacin inducida por drogas mltiples drogas
liquidacin. Por esta razn es PXR importante en la proteccin del
organismo nocivo de sus metabolitos. Adicionales
fisiolgicamente importante funcin de PXR es en la regulacin de
los cidos biliares sntesis. PXR es reconocido por los receptores
de cido lithocholic y otros cidos biliares precursores. PXR
activacin conduce a la represin de la sntesis de cidos biliares,
debido a su asociacin con la fsica nuclear factor 4 hepatocitos
(HNF-4) causantes de este factor de transcripcin que no podrn
asociarse con la co-activador transcripcional PGC-1 (PPAR co-
activador 1), que en ltima instancia conduce a la prdida del
factor de transcripcin activacin de la enzima que limita la
velocidad de la sntesis de cidos biliares CYP7A1, que, como se
ha descrito anteriormente, es tambin el objetivo de la accin
FXR. Adems de la regulacin de metabolismo de cidos biliares,
PXR reprime la expresin de la enzima gluconeogenic PEPCK.

Adems de los receptores nucleares aqu son miembros


adicionales estn siendo identificados en todo momento en este tipo
relacionados con los receptores de estrgenos (ERR y ERR), el
retinoide relacionados con los receptores hurfanos (ROR), y el
androstane constitutiva del receptor (CAR).

Regreso al inicio

Fosfolpidos y Fosfolipasas en las Seales de


Transduccin
Las fosfolipasas y fosfolpidos son involucrado en los procesos de
la transmisin de seales inducidas por ligando-receptor desde la
membrana plasmtica de las protenas intracelulares. Los lugares en
los que el varias fosfolipasas hidrolizan fosfolpidos se muestra en la
figura en la pgina de la Sntesis cidos Grasos, Triglicridos, y de
Fosfolpidos. Las principales enzimas cuyas actividades se modulan
como consecuencia de la activacin del receptor de membrana
plasmtica son la miembros de la familia de la fosfolipasa C (PLC) (ver
ms abajo). Una vez que una enzima PLC se activa una cadena de
acontecimientos que conduce a la posterior activacin de la quinasa,
PKC. PKC es mximamente activo en la presencia de iones de calcio y
DAG. La activacin de PLC resultados en la hidrlisis de los
fosfolpidos de membrana, principalmente fosfatidilinositol-4,5-bifosfato
(PIP2) que conduce a un aumento de la DAG e inositol intracelular
trifosfato (IP 3). La IP3 liberado interacta con receptores de membrana
intracelular que conduce a un aumento de la liberacin de almacenado
iones de calcio. En conjunto, el aumento de la DAG e intracelular de
iones de calcio libre concentraciones conducen a una mayor actividad
de la PKC.
La activacin del receptor mediada por PLC: Hay 13 miembros
de la familia de las fosfolipasas PLC con los miembros PLC y PLC
siendo el ms caracterizado con respecto a su papel en la transduccin
de seales cascadas. Las enzimas PLC son activados por GPCRs
junto a Gq de tipo protenas G, mientras que las enzimas PLC se
activan cuando sus dominios SH2 muelle con un fosfotirosina en un
receptor con actividad de tirosina quinasa intrnseca o receptores que
activan tirosina quinasas asociadas. Ambas vas activan en ltima
instancia, la quinasa PKC, lo que lleva a numerosos cambios dentro de
la clula activada.

La evidencia reciente indica que fosfolipasas D y A2 (PLD y PLA2)


tambin participan en la activacin sostenida de la PKC a travs de su
hidrlisis de la membrana fosfatidilcolina (PC). Accin PLD en PC
conduce a la liberacin de fosfatdico cido que a su vez se convierte
en DAG por un cido fosfatdico especfica fosfomonoesterasa.
PLA2 hidroliza PC para producir cidos grasos libres y lisoPC ambos de
los cuales se ha demostrado que potencia la mediada DAG la
activacin de la PKC. De importancia mdica es la capacidad de forbol
promotores tumorales ster para activar la PKC directamente. Esto
conduce a la elevacin de y activacin no regulada de PKC y la
consiguiente interrupcin de celular normal el crecimiento y el control
de la proliferacin que conduce en ltima instancia a la neoplasia.

Fosfolipasa Familia C (PLC)

Los miembros de la fosfolipasa C (PLC) de la familia juegan un


papel crucial en la regulacin de la transduccin de seales en una
amplia gama de sistemas. Los miembros de la familia de PLC hidrolizar
asociada a la membrana fosfatidilinositol-4,5-bis-fosfato PIP 2 dando
como resultado la generacin de dos segundos mensajeros, inositol
1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), en respuesta a la activacin
de los receptores por hormonas, factores de crecimiento, y
neurotransmisores. Como se indic anteriormente, estos segundos
mensajeros, a su vez activan la quinasa, PKC.

Hasta el momento, un total de 13 genes PLC se han identificado en


el genoma humano. Las protenas codificadas por estos 13 genes se
han asignado a seis subclases de enzima definido sobre la base de la
estructura y los mecanismos de activacin reguladoras. Estos seis
subfamilias se conocen como PLC (beta: 14), PLC (gamma: 1 y
2), PLC (delta: 1, 3, y 4), PLC (epsilon), PLC (zeta), y PLC
(eta: 1 y 2). Los miembros de la familia ms recientemente
caracterizados son los dos enzimas PLC. Todas las enzimas PLC
contienen X y dominios catalticos Y adems a dominios especficos de
subtipos y dominios conservados a travs de mltiples usuarios. Cada
enzima tambin contiene varios regulatorio, incluyendo el dominio C2,
motivo EF-mano y la pleckstrin homologa (PH) del dominio. La
activacin de los miembros de la familia se produce PLC a travs de
la asociacin con los GPCR que se acoplan al Gq clase de G-protena.
Las enzimas PLC contienen un dominio SH2 que les permite
interactuar con fosfotirosina residuos presentes sobre los receptores
dentro de la actividad intrnseca de tirosina quinasa o con los
receptores asociados tirosina quinasas. El miembro de la familia PLC
se activa por los GPCR que se asocia con miembros del G 12/13 de la
familia G-protena o por los receptores que activan los miembros de la
familia RAS y Rho de protenas G monomricas.

Fosfolipasa Familia A (PLA)

La familia PLA de lipasas se compone de los PLA1 y


PLA2 subfamilias. La designacin de PLA1 o PLA2 se refiere al objetivo
de la enzima. PLA1 enzimas catalizan la hidrlisis de los cidos grasos
de la de posicin sn-1 de glicerofosfolpidos generando 2-acil-
lisofosfolpidos y cidos grasos libres. PLA2 enzimas catalizan la
hidrlisis de la posicin sn-2 de glicerofosfolpidos liberar cidos grasos
libres y 1-acil-lisofosfolpidos.

Mamferos expresan varias enzimas extracelulares diferentes que


exhiben PLA1 actividad todos los cuales pertenecen a la familia de
genes de la lipasa pancretica. Estas enzimas incluyen fosfatidilserina
(PS) especfico PLA1 (PS-PLA1 ), dos de cido fosfatdico asociada a la
membrana (PA)-selectivos PLA1 (mPA-PLA1 y mPA-PLA1), la lipasa
heptica (HL, codificada por el gen LIPC, tambin comnmente
llamada lipasa de triglicridos heptica, HTGL), lipasa derivada de
clulas endoteliales (EDL , codificada por el gen LIPG) y lipasa
pancretica protena relacionada con 2 (PLRP2). Debido a las
diferencias en las especificidades de sustrato , caractersticas
estructurales y las organizaciones de genes, PS-PLA 1, mPA-PLA1 y
mPA-PLA1 formar una subfamilia de la familia de genes de la lipasa
pancretica . Adems, PS-PLA1, mPA-PLA1 y mPA-PLA1 exposicin
slo PLA1actividad, as como mostrando preferencia por ciertos
fosfolpidos como la fosfatidilserina (PS) y cido fosfatdico (PA). Por el
contrario, HL, EDL y PLRP2 poseen triacilglicrido - hidrolizar la
actividad, adems de PLA1actividad. Adems de lo anterior se describe
enzimas, la familia de la lipasa pancretica de las enzimas incluye la
lipasa pancretica (PL) y la lipoprotena lipasa (LPL) ambos de los
cuales exhiben especificidad hacia los triglicridos.
PS-PLA1 preferentemente hidroliza fosfatidilserina (PS) por lo tanto,
la denominacin de esta enzima . Los productos de PS-PLA1 son un
cido graso y lisoPS. LisoPS ha sido implicado en varios procesos
biolgicos que incluyen la supresin de clulas T la proliferacin, la
activacin de los mastocitos, la induccin de la quimiotaxis de
fibroblastos y de clulas de glioma, y la promocin del crecimiento de
las neuritas. El recientemente caracterizado receptor para lysoPS es
GPR34. La activacin de GPR34 por lysoPS es mayor cuando hay un
cido graso en la posicin sn-2.

El genoma de los mamferos contiene ms de 30 genes que


codifican PLA2 y PLA2 relacionados enzimas. Todos estos genes se
subdividen en varias clases que incluye de bajo peso molecular
secretada PLA2 (sPLA2), Ca2+ dependiente citoslica PLA2 (cPLA2),
Ca2+-independiente PLA2 (iPLA2), plaquetas factor de activacin
acetylhydrolases (PAF-AH), lisosomal PLA2, y recientemente
identificado adiposo especficos PLA2 (AdPLA). La intracelular cPLA2 y
iPLA2 familias y el extracelular sPLA2 de la familia son reconocidos
como los ms importantes del PLA2 familias de enzimas. Para ms
detalles sobre la familia de PLA enzima ir a la pgina deLpidos
Bioactivos.

El PLA2 familia contiene diez enzimas identificados. El sPLA 2 de la


familia afecta a diversos factores biolgicos eventos por la modulacin
de la ambiente fosfolpido extracelular. El cPLA2 familia contiene seis
miembros. Los cPLA2 enzimas todos contienen un dominio N-terminal
que se requiere para la unin a calcio y asociacin con membranas.
cPLA2 (el cPLA2 prototpico) juego un papel importante en la iniciacin
del metabolismo del cido araquidnico. El iPLA2 de la familia se
compone de nueve enzimas y tambin se denomina como la que
contiene el dominio de la familia patatina-como fosfolipasa lipasa
(PNPLA). El dominio patatina fue originalmente descubierto en
hidrolasas lpidos de algunas plantas y el nombre de la protena ms
abundante de el tubrculo de la patata, patatina. Un miembro de esta
PNPLA familia es adiposo triglicrido lipasa (ATGL, menos
comnmente PNPLA2) que se describe en detalle en la pgina de
oxidacin de cidos grasos y la liplisis. La familia PAF-AH contiene
cuatro miembros cada uno de los cuales tiene especificidad de sustrato
para PAF y / o fosfolpidos oxidados.

Fosfolipasa Familia D (PLD)

Los humanos expresan dos isoformas principales del PLD


identificadas como PLD1 y PLD2. Estas dos enzimas cuota de 50% de
homologa de secuencia de aminocidos, el ms alto de los cuales est
en el dominio cataltico. Aunque otras isoformas PLD se han
caracterizado, la mayora de los PLD observable la actividad se puede
atribuir a estas dos enzimas. Tanto PLD1 y PLD2, as como varios
variantes de empalme, fosfolpidos hidrolizan de forma que el grupo de
cabeza polar, que se adjunta a la fosfato, se libera con el otro producto
que resulta de este tipo de reaccin que se cido fosfatdico. Tanto
PLD1 y PLD2 son capaces de hidrolizar PC, PE, PS, lisofosfatidilcolina
(siglas en Ingls: LPC), y la lisofosfatidilserina (siglas en Ingls: LPS).
Sin embargo, estas dos isoformas no son capaces de hidrolizar PI, PG,
o cardiolipina. Cuando el sustrato es LPC o LPS el producto de la
accin de PLD es el cido lisofosfatdico (siglas en Ingls: LPA).

Adems de PLD1 y PLD2, se han identificado otras dos enzimas de


mamferos de la familia PLD. PLD3, que tambin se llama Hu-K4, es
altamente similar a la secuencia de aminocidos de las enzimas virales
PLD. PLD3 contiene un dominio de transmembrana de tipo II N-
terminal que facilita la insercin de la enzima en la membrana del RE.
Aunque esta protena tiene una identidad de secuencia PLD se no ha
sido demostrado de manera concluyente que es puertos fosfolpido
actividad hidroltica. El otro miembro de la familia PLD se llama PLD6,
que tambin se llama mitoPLD. PLD6 se asocia a las mitocondrias (de
ah el mitoPLD nomenclatura) donde exhibe especificidad de sustrato
para cardiolipina, un abundante lpido mitocondrial. La reaccin
catalizada por PLD6 se produce en la superficie de la mitocondria y el
producto, PA, facilita los eventos de fusin mitocondrial.

LisoPLD es una enzima que hidroliza los lisofosfolpidos (lisoPL)


para producir cido lisofosfatdico (LPA). LysoPLD exhibe la preferencia
de sustrato ms alta para lisofosfatidilcolina (lisoPC). Dos formas
principales de lisoPLD se han caracterizado, un microsomal y una
forma extracelular. El lisoPLD microsomal exhibe una preferencia de
sustrato para alkylphospholipids y como tal es importante en el
metabolismo del factor activador de plaquetas (siglas en Ingls: PAF).
El lisoPLD extracelular result ser idntico a otro caracterizado
previamente protena define como un factor de motilidad autocrina del
tumor y la llama autotaxina (ATX). ATX posee Pirofosfatasa 5'-
nucletidos y la fosfodiesterasa (PDE) actividades. Debido a esta
actividad enzimtica demostrado, la nomenclatura aprobada para
lysoPLD / ATX es ectonucleotide pirofosfatasa / fosfodiesterasa 2
(ENPP2). El gen ENPP2 genera tres variantes de empalme que se
identificaron como ATX-alfa (ATX-, compuesta de 915 aminocidos,
ATX-beta (ATX-, compuesta por 863 aminocidos) y ATX-gamma
(ATX-, compuesta por 889 aminocidos).

Fosfatidilinositol-3-Cinasa (PI-3K)

La PI-3K es fosforilada en sus tirosinas, y consecuentemente


activada, por varios RTKs y PTKs asociadas a receptores. La PI-3K es
una protena heterodimrica formada de las subunidades 85 kDa y 110
kDa. La subunidad p85 contiene dominios SH2 que interactan con los
receptores activados o con otras PTKs asociadas a receptores y
posteriormente es autofosforilada y activada. La subunidad de 85kDa
no es cataltica, sin embargo, contiene un dominio homlogo a las
protenas que activan a las GTPasas (GAP). Es la subunidad de
110kDa la enzimaticamente activa. La PI-3K, se asocia y es activada
por los receptores, PDGF, EGF, insulina, IGF-1, HGF y NGF. La PI3K
fosforila varios fosfatidilinositoles en la posicin 3 del anillo de inositol.
Esta actividad genera substratos adicionales para la PLC permitiendo
que se genere DAG y de IP3 por un solo RTK u otras cinasas de
tirosina.

Lysophospholipids

Lysophospholipids (LPL) son menores de lpidos en comparacin


con los componentes principales fosfolpidos de membrana como
phosphatidylcholline (PC), fosfatidiletanolamina (PE), y sphingomyelin.
El LPL se presume originalmente para ser simple metablico
intermedias en el novo, la biosntesis de fosfolpidos. Sin embargo,
estudios posteriores demostraron que las propiedades biolgicas
expuesto LPL parecidas a las extracelulares de factores de crecimiento
o molculas de sealizacin. La LPL biolgicamente ms importantes
son el cido lisofosfatdico (LPA), lisofosfatidilinositol(LPI),
lisofosfatidilcolina(LPC), sphingosine 1-fosfato (S1P), y
sphingosylphosphorylcholine (SPC). Cada uno de estos discos a travs
de la interaccin con las funciones especficas de la protena G-
receptores acoplados (GPCR) lo que autocrinos o paracrinos efectos.
El primer LPL se llam receptores identificados LPA1, ya que la
envolvente LPA. La primera muestra de obligar a GPCR se S1P
llamado S1P1. Para obtener ms informacin sobre las actividades de
S1P por favor visite a la pgina deEsfingolpidos. Para obtener
informacin ms detallada sobre las actividades de los lisofosfolpidos
por favor visite a la pgina de Lpidos Bioactivos.

Actualmente hay quince caracteriza LPL receptores. Porque varios


de LPL receptores se identificaron de forma independiente en ensayos
no vinculados, se son diferentes nombres para algunos miembros de
esta familia de receptores. En particular, es un grupo de genes que
fueron identificados como GPCR y pidi diferenciacin endotelial genes
(EDGs) que posteriormente se encontr que el mismo que varios de los
receptores de la LP. As LPA1 es tambin conocido como EDG-2,
LPA2 como EDG-4, y LPA3 como EDG-7. S1P1 es tambin conocido
como EDG-1, S1P2 como EDG-5, S1P3 como EDG-3, S1P4 como EDG-
6, y S1P5como EDG-8. La activacin de los receptores LPA varios los
factores desencadenantes de sealizacin cascadas. Estos incluyen la
activacin de MAP quinasas (MAPK), la activacin de PLC, Akt/PKB
activacin, moblization calcio, la liberacin de cido araquidnico,
inhibicin o la activacin de adenilato ciclasa, y la activacin de varias
pequeas GTPases como Ras, Rho y Rac. El LPL ejercer una amplia
gama de respuestas fisiolgicas y bioqumicas incluida la activacin de
las plaquetas, la contraccin del msculo liso, el crecimiento de las
clulas, y proliferacin de fibroblastos.
LPA es producida por las plaquetas activadas, activado adipocitos,
clulas neuronales, as como varios otros tipos de clulas. El modo (s)
de la LPA sntesis intracelularmente queda completamente dilucidado.
LPA se produce en el suero a travs de la accin de diferentes enzimas
incluyendo monoacylglycerol quinasa, fosfolipasa A1 (PLA1), secretoras
fosfolipasa A2 (sPLA2), y lysophospholipase D (lysoPLD). LysoPLD
tambin se llama autotaxin (ATX), que fue el nombre dado a un tumor
autocrinos motilidad factor. ATX tambin se muestra a ser una de
nucletidos ecto-fosfodiesterasa. La degradacin de LPA se produce a
travs de lysophospholipase, fosfato fosfatasa lipdica, o LPA acil
transferasa (tambin llamado endophilin).

S1P se almacena en las plaquetas y en libertad a la activacin de


las plaquetas. Sntesis de S1P produce exclusivamente a partir de
sphingosine a travs de la accin de quinasas sphingosine. S1P de
degradacin se produce a travs de la accin de la S1P lyases o S1P
fosfatasas.

Regreso al inicio

Las Fosfatasas en las Seales de Transduccin


Vnculos sustanciales evidencias tanto tirosina y serina / treonina
fosforilacin con el crecimiento celular aumentado, proliferacin y
diferenciacin. La eliminacin de los fosfatos incorporados debe ser un
acontecimiento necesario para apagar las seales de proliferacin.
Este sugiere que las fosfatasas pueden funcionar como anti-oncogenes
o supresores de crecimiento genes. La prdida de una fosfatasa
funcionales que intervienen en la regulacin del crecimiento las seales
de la promocin podra llevar a la neoplasia. Sin embargo, se conocen
ejemplos en donde desfosforilacin es necesaria para la promocin del
crecimiento celular. es particularmente cierto de las quinasas
especializados que participan directamente en regulacinprogresin del
ciclo celular. Por lo tanto, es difcil prever todas las fosfatasas como
genes supresores de tumores.
Fosfatasas de Protena Tirosina

Hay dos clases principales de protena tirosina fosfatasas (PTP).


Una de las clases son enzimas transmembrana que contienen el
fosfatasa dominio de actividad en la parte intracelular de la protena.
este clase de PTP se conoce comnmente como el receptor (R) de
clase de PTP. La otra clase son las enzimas intracelulares localizados y
se conocen como NT PTP (para no transmembrana). Actualmente ms
de 40 genes se han caracterizado como la codificacin de una u otra
clase de PTP. La primera transmembrana PTP se caracteriz la
leucocitario comn protena del antgeno, CD45. Esta protena se ha
demostrado que tiene homologa con el intracelular PTP, PTP1B. Hay
por lo menos ocho sub-clases de la PTP transmembrana y diez sub-
clases de la PTP NT.

La ms clara estudios de un papel para el PTP transmembrana en


la transduccin de seales han implicado el CD45 protenas. Estos
estudios han demostrado que el CD45 est implicada en la regulacin
de la actividad de tirosina quinasa de LCK en las clulas T. Como se
indic anteriormente es LCK asociados a antgenos de las clulas T
CD4 y CD8 generar una divisin-RTK que participan en Activacin de
clulas T. Se sospecha que el CD45 desfosforila un marco regulador
sitio de fosforilacin de la tirosina en el C-terminal de LCK, por lo tanto,
el aumento de la actividad de LCK hacia su sustrato (s).

La segunda clase de PTP son las protenas intracelulares. Los


residuos C-terminales de la mayora si no todos los PTP intracelulares
son muy hidrofbicos y sugieren que estos sitios son de membrana
dominios de unin de estas protenas. Una de las funciones de la PTP
es intracelular en el maduracin de Xenopus ovocitos en respuesta a la
hormona. Ms de expresin de PTP1B en ovocitos result en un
retraso notable en la tasa de insulina y progesterona, inducida por la
maduracin. Estos resultados sugieren un papel de PTP1B en en la
lucha contra las seales que conducen a la activacin celular

La observacin anterior as como varios otros han demostrado un


vnculo entre la funcin de la insulina y PTP-1B. PTP1B interacta
directamente con el receptor de la insulina y elimina la fosfatos de
tirosina incorporados por autofosforilacin en respuesta a la insulina
vinculante, por lo tanto, afectar negativamente a la actividad del
receptor de insulina. Recientemente, el gen PTP-B fue interrumpido en
los ratones por la eliminacin de destino. ratones que carecen de un
funcional PTP-1B muestran gen mayor sensibilidad a la insulina, as
como la resistencia a la obesidad inducida por una dieta alta en grasas.

Al igual que el PTP transmembrana poco se sabe acerca de la


regulacin de la actividad de la PTP intracelular. intracelular dos PTP
(PTP1C y PTP1D) han demostrado que contienen dominios SH2. estos
SH2 dominios de permitir que estos pacientes previamente tratados
para interactuar directamente con la tirosina fosforilada RTKs y PTK,
por lo tanto, dephosphorylating tirosinas en estas protenas. siguiente
estimulacin de los receptores de transduccin de seales, el PTP SH2
que contiene son dirigido a varios de los RTKs y / o PTK con el efecto
neto de un la terminacin de los eventos de sealizacin por
desfosforilacin tirosina.

Serina / Treonina Protena Fosfatasas

Fosfatasas otros que reconocen la serina y / o treonina protenas


fosforiladas tambin existen en las clulas. Estos se conocen como
protenas fosfatasas serina (PSP). La PSP se agrupan en tres grandes
familias: fosfoprotena fosfatasas (APP), metal que dependen de las
protenas fosfatasas (PMP), y las fosfatasas base aspartato-
representados por FCP / SCP. Este apellido se deriva de este ltimo
factor de transcripcin IIF (TFIIF)-la asociacin de los componentes de
la ARN polimerasa II dominio C-terminal (CTD) de fosfatasa / small
CTD fosfatasa (en Ingls: transcription factor IIF (TFIIF)-associating
component of RNA polymerase II C-terminal domain
(CTD) phosphatase/small CTD phosphatase).

El amplio espectro de actividades asociadas con los miembros de


la familia PPP se deriva de la capacidad de la subunidad cataltica de
asociarse con una gran variedad de diferentes subunidades
reguladoras. el representante miembros de la familia PPP incluye la
protena fosfatasa 1 (PP1), PP2A, PP2B (comnmente conocida como
la calcineurina), PP4, PP5, PP6 y PP7.

English to Spanish translation Como su nombre indica la familia


PPM est representado por las protenas fosfatasas que dependen
depende de manganeso / magnesio iones (Mn2+ / Mg2+), como la
deshidrogenasa y piruvato PP2C fosfatasa. A diferencia de los
miembros de la familia PPP, las fosfatasas de la familia PPM no tienen
subunidades reguladoras pero contienen ms dominios y motivos de
secuencias conservadas que estn involucrados en la determinacin
de la especificidad de sustrato. por tanto las familias PPP y PPM, metal
iones de desempear un papel catalizador y central a travs de la
activacin de un molcula de agua para la reaccin de desfosforilacin.

En contraste con el mecanismo de accin de las fosfatasas PPP y


PPM, el FCP / SCP fosfatasas utilizar un mecanismo catalizador
basado en aspartato. Actualmente slo hay un sustrato conocido por
FCP / SCP y como su nombre lo indica, es el dominio del C-terminal
(CTD) de la ARN polimerasa II. El CTD de la RNA polimerasa II
contiene repeticiones en tndem de una serina-rica heptapptido y el
estado de fosforilacin de las serinas varios en esta repeticin es
fundamental para la regulacin de la actividad de la polimerasa (ver
el ARN Sntesispara ms detalles). El ncleo estructural de la conserva
FCP / SCP es la homologa de FCP (FCPH) de dominio. FCP, pero no
SCP, tambin contienen un gen BRCA1 C-terminal de dominio como
(BRCT) dominio que C-terminal al dominio FCPH.

Protena Fosfatasa 1 (PP1: siglas en Ingls): PP1 es una de las


principales protena S / T fosfatasa. Expresin de la PP1 se
encuentra en todas las clulas eucariotas. PP1 juega un papel
importante en un amplio rango de procesos celulares, incluyendo
la protena sntesis, el metabolismo, la regulacin de los
receptores de membrana y los canales, la clula divisin, la
apoptosis y la reorganizacin de la arquitectura del citoesqueleto.
A pesar de las isoformas de PP1 muchos exhibicin colectiva
amplia especificidad de sustrato, cuando se renen cada Enzima
PP1 se cree para mostrar especificidad de sustrato muy
especfico y por lo tanto, provocar una respuesta biolgica
especfica. Cada enzima PP1 funcional se compone de una
subunidad cataltica y una subunidad reguladora. La subunidad
cataltica de PP1 est altamente conservada entre todos los
eucariotas. Al menos 100 supuestos PP1 vinculante subunidades
reguladoras han sido identificados. Las subunidades reguladoras
estn involucrados en la orientacin de la PP1 subunidades
catalticas de subcelulares especficos compartimiento, actan
para modular la especificidad de sustrato, y tambin servir puede
como ellos mismos sustratos. Las interacciones entre un
determinado PP1 subunidad cataltica y una subunidad
reguladora especfica son fundamentales para el funciones de
cada uno de PP1. La subunidad cataltica de PP1 contiene un
dominio que interacta con dos iones metlicos. El dominio de
unin de metal es altamente conservadas en todos los miembros
de la familia PPP. Los dos iones metlicos desempean un papel
en la activacin de una molcula de agua, que inicia un ataque
nucleoflico sobre el tomo de fsforo.

La actividad de la fosfatasa de PP1 est regulada por una serie


de protenas inhibidoras tales como el inhibidor-1 (I-1, tambin
conocida como PPI-1), inhibidor-2 (I-2), CPI-17 (un joven de 17
kDa PKA activada PP1 inhibidor tambin conocido como PP1
regulacin 14A subunidad, PPP1R14A, que se encuentra en el
msculo liso e inhibe la cadena ligera de la miosina fosfatasa,
MLCP), y DARPP 32 (dopamina y cAMP regulados fosfoprotena
32 kDa, tambin conocida como PP1 1B subunidad reguladora,
PPP1R1B). A pesar de que no hay secuencia conservacin entre
PP1 y PP2A y PP2B, los dos ltimos fosfatasas no son sensibles
a la inhibicin por I-1 o I-2. Es esta diferencia funcional que fue la
base para la clasificacin de tipo 1 (PP1) frente a las fosfatasas
de tipo 2. Por analoga con los inhibidores de la PP1, el endgeno
Los inhibidores de PP2A fueron nombrados PP2A I1 y I2 PP2A.
Estos dos endgeno PP2A inhibidores tambin se encontr que
se putativo HLA de clase II-asociados protena I (PHAP-I) y SET
(en Ingls: suppressor of variegation, enhancer of zeste,
and Trithorax), respectivamente.

Protena Fosfatasa 2A (PP2A: siglas en Ingls): La protena


fosfatasas que estn involucrados en la regulacin del
metabolismo los procesos son de dos tipos: tipo 1, es decir, PP1,
y tipo 2, que consta de tres enzimas: PP2A, PP2B y PP2C. PP2A
juega un papel importante en el desarrollo, la proliferacin celular,
la apoptosis, la movilidad celular, la dinmica del citoesqueleto, el
control del ciclo celular y la regulacin de las numerosas vas de
sealizacin. PP2A ha Tambin se ha sugerido como un supresor
de tumores. PP2A es una de las enzimas ms abundantes en las
clulas y pueden representar hasta el 1% de la protena celular
total en algunos tejidos.

PP2A es altamente conservadas a travs de una variedad de


eucariotas las especies. Los mecanismos de su accin reguladora
son muy complejas. PP2A existe en dos isoformas bsicas: un
ncleo heterodimrica enzima y una holoenzima heterotrimeric. El
ncleo PP2A enzima se compone de una subunidad de andamio y
una subunidad cataltica. El andamio y las subunidades catalticas
cada uno existe en dos isoformas: y . La isoforma es
aproximadamente 10 veces ms abundantes que la isoforma .
La enzima principal PP2A interacta con una variable subunidad
reguladora de ensamblar en una holoenzima. La subunidades
reguladoras comprenden cuatro familias: B (tambin conocido
como B55 o PR55), B (B56 o PR61), B''(PR48/PR72/PR130), y
B'''(PR93/PR110). Cada familia se compone de dos a cinco
isoformas que son codificadas por genes diferentes y algunas
isoformas de empalme tiene mltiples variantes. A excepcin de
las subunidades de la familia del''B ", todos los miembros de estos
reguladores familias subunidad se ha demostrado que se unen
directamente a la PP2A base de enzimas. El nivel de expresin de
los genes de las subunidades distintas normativas vara mucho en
diferentes tipos de clulas y tejidos. El andamio PP2A subunidad
contiene 15 repeticiones en tndem HEAT (en Ingls: huntingtin-
elongation-A subunit-TOR). La subunidad cataltica de la PP2A
reconoce un dominio conservado de 1 repite CALOR. Aunque
otros Miembros del PPP de la familia comparten extensa similitud
de secuencia con el catalizador subunidad de la PP2A, no se
asocian con la subunidad PP2A andamio. La subunidad cataltica
de la PP2A es un objetivo de una serie de potentes toxinas inducir
tumores, como el cido okadaico (OA) y la microcistina-LR
(MCLR). OA y MCLR interactuar con un conjunto similar de
aminocidos que rodean el sitio activo de la subunidad cataltica.

El heterotrimeric holoenzima PP2A se cree que exhiben exquisita


especificidad de sustrato, as como espacial y temporalmente
determinado funciones. Por ejemplo, B, pero no B' o B'',
subunidad ha demostrado ser responsable de la defosforilacin
de la microtbulos de unin a la protena Tau. Asimismo, mientras
que la holoenzima PP2A que contiene la subunidad B ' interacta
con la subunidad cataltica, la subunidad B hace pocas
interacciones con la subunidad cataltica. Una caracterstica
comn de dos holoenzimas PP2A que han sido estructuralmente
definido es que el potencial sustrato sitio de unin es en la cara
superior de la subunidad reguladora y cerca del sitio activo de la
cataltica subunidad. Esta funcin es compatible con la nocin de
que una de las principales funciones de las subunidades
reguladoras es apuntar a fosfoprotenas sustrato a la actividad de
la fosfatasa de la PP2A.

Metilacin reversible de la enzima ncleo PP2A es una conserva


mecanismo para la regulacin de la funcin PP2A. La metilacin
de la leucina 309 (L309) en el C-terminal en un motivo
conservado de los catalizadores subunidad se ha demostrado
para mejorar la afinidad de la enzima ncleo PP2A para algunos,
pero no todas, las subunidades reguladoras. Esto implica que los
cambios en la metilacin PP2A puede modular la especificidad y
la actividad de PP2A en las clulas. La metilacin reversible de la
PP2A es catalizada por dos enzimas conservados y PP2A
especficos, leucina carboxilo metilesterasa metiltransferasa
(LCMT1) y PP2A (PME-1). PME-1 cataliza la eliminacin del
grupo metilo, por lo tanto revertir la actividad de LCMT1. La
terminal C metilados de la subunidad cataltica puede permitir que
se dirijan a celular especfica ubicacin para el montaje
holoenzima. Adems, el C metilados terminal puede reclutar a
otras protenas que facilitan el montaje de la holoenzimas PP2A
dentro de la clula.

Protena Fosfatasa 2B/Calcineurin (PP2B: siglas en


Ingls): Protena fosfatasa 2B (PP2B, tambin conocida como la
calcineurina) juega un papel importante en numerosas
dependiente de calcio biolgica procesos que incluyen la
transduccin de seales, la respuesta inmune, el msculo
desarrollo, el desarrollo neuronal y la memoria, y la hipertrofia
cardaca. calcineurina consiste en una subunidad cataltica
(calcineurina A o CNA) y una subunidad reguladora (calcineurina
B o CNB). CNA contiene una N-terminal de dominio fosfatasa,
seguido de un CNB-vinculante helicoidal de dominio, de calcio
(Ca2+)-calmodulina vinculante motivo, y un elemento
autoinhibitory. Calcineurina est inactivo solo y slo est activa en
la asociacin con Ca2+-calmodulina (Ca2+-CAM). El elemento de la
calcineurina autoinhibitory forma de acceso -hlice y los bloques
de la sitio cataltico. Teniendo en cuenta esta orientacin
estructural del sitio cataltico y dominio autoinhibitory indica que el
desplazamiento del dominio autoinhibitory puede ser necesaria
para la activacin de la protena.

El dominio de la fosfatasa de la CNA es estructuralmente similar a


los catalizadores subunidad de PP1 y tiene el mismo modelo de
coordinacin de iones metlicos. Los dos iones metlicos
asociados con la calcineurina son Zn2+ y Fe3+. CNB se compone
de un par de Ca2+ dominios de unin. Los cuatro sitios de unin a
calcio en el CNB estn obligados a Ca2+ y cada ion calcio es
coordinado por cinco oxgeno los tomos. Los dos Ca2+ de unin a
dominios de la CNB se organizan en todo el dominio CNB-unin
helicoidal (BBH). La cara expuesta de BBH forma una superficie
compuesta de unin con la vecina los residuos de CNB. Los
complejos inmunosupresores, FKBP12-FK506 y ciclofilina A
(CyPA), ciclosporina A (CsA), ambos asociados con la superficie
expuesta a travs de un conjunto similar de interacciones.
vinculantes por estos complejos inmunosupresores se cree que
inhibe la calcineurina mediada por desfosforilacin del factor de
transcripcin factor nuclear de clulas T activadas (NFAT; siglas
en Ingls), resultando en la supresin de la activacin de clulas
T. En ambos casos, los inmunosupresores que la interaccin
directa con los residuos de ambos CNB y el dominio de BBH. Esta
observacin explica por qu las interacciones entre la calcineurina
y inmunofilinas depende estrictamente en la presencia de los
inmunosupresores.

Extenso estudios sobre las interacciones de la calcineurina con


sus sustratos, especialmente con NFAT1, han puesto de
manifiesto el reconocimiento de un consenso motivo de PxIxIT.
Las variaciones en la afinidad de unin al sustrato se puede
atribuir a variaciones en la secuencia dentro de la PxIxIT motivo
en diferentes sustratos. A pesar de la presencia del motivo PxIxIT
es necesaria para el reconocimiento del sustrato, elementos
adicionales de unin del sustrato es probable que sean
necesarios para la especfica la actividad de la calcineurina. El
anlisis estructural de la calcineurina revel que el Ca 2+-CAM-
vinculante constituye un motivo hlice contiguos, que organiza
dos Ca2+-CAM molculas en un dmero de cabeza a la cola que
indica que la calcineurina puede formar un dmero de la activacin
por Ca2+-CAM.

Protena Fosfatasa 2C (PP2C, siglas en


Ingls): Deshidrogenasa y piruvato PP2C (PDH) fosfatasas
pertenecen a el Mn2+ / Mg2+-dependientes de la familia PPM.
PP2C representa un gran familia de fosfatasas protena altamente
conservada, con 16 PP2C distintas genes en el genoma humano
que dan lugar a por lo menos 22 diferentes isoformas. A diferencia
de los PPP fosfatasas de la familia, PP2C es insensible a la
inhibicin por ocadaico cido o microcistina. La funcin principal
de PP2C es en la regulacin del estrs celular sealizacin. PP2C
tambin juega un papel en el metabolismo, la diferenciacin,
crecimiento, la supervivencia y la apoptosis. Varios miembros de
la familia son PP2C candidato protenas supresor de tumores.
Estos incluyen PP2C PP2C, y plextrin homologa (PH) de
dominio rico en leucina repetir la protena fosfatasa (PHLPP). Por
otro lado PP2C (tambin conocido como Wip1) puede contribuir
a oncognicos transformacin

La conserva de dominio cataltico de los derechos humanos


contiene PP2C una central de -sandwich, entre -hoja
flanqueado por un par de -hlices, la orientacin de lo que
genera una fisura entre los dos -hojas. El metal de dos los iones
se encuentran en la base de la hendidura entre iones metlicos
hexacoordinado por los aminocidos y las molculas de agua. La
actividad cataltica de las fosfatasas PP2C es similar a la de la
familia PPP. La reaccin de desfosforilacin implica un ataque
nucleoflico del fsforo por un metal-activa nuclefilo agua.

La familia PP2C tiene un gran nmero de isoformas codificadas


por diferentes genes. la diferentes isoformas tienen secuencias
distintas y organizaciones de un dominio. la diferentes isoformas
PP2C tambin muestran distintas funciones, los patrones de
expresin y localizacin subcelular. Los determinantes
moleculares de la especificidad de sustrato para las distintas
Isoformas PP2C an no ha sido completamente aclarada.
Adems de los dominios fosfatasa conservadas PP2C, el
miembro de la familia, PHLPP, tambin contiene un dominio PH
N-terminal y un dominio de repeticiones ricas en leucina (LRR). lo
Se cree que PHLPP PHLPP2 y promover la apoptosis y actuar
como supresores de tumores a travs de la desfosforilacin de los
distintos PKB / Akt isoformas.

FCP/SCP: Las fosfatasas que son miembros de la familia FCP /


SCP utilizar el cido asprtico de la secuencia motivo DxDxT / V
para la fosfatasa actividad. A diferencia de los otros S / T
fosfatasas descrito hasta ahora, el FCP / SCP de la familia slo
tiene un sustrato primario, que es el CTD de la RNA polimerasa II.
El CTD de la RNA polimerasa II contiene repeticiones en tndem
de la secuencia YSPTSPS. Hay ocho supuesto fosfatasas CTD en
el genoma humano. La estructura bsica de las fosfatasas FCP /
SCP se asemeja a fosfoserina fosfatasas de diferentes bacterias,
el fosfato de hexosa fosfatasa deBacteroides (una bacteria comn
del intestino humano), y la deshalogenasa haloacid (HAD)
deXanthobacter autotrophicus.

El nivel, as como el patrn de fosforilacin en la CTD cambios


repetir a lo largo de los ciclos de la transcripcin, con
hypophosphorylation en la preiniciacin complejo y la
hiperfosforilacin durante la transcripcin elongacin. Serina
fosforilados 5 (pSer5), la serina en la quinta posicin en la
repeticin en tndem, se enriquece en la iniciacin de la
transcripcin y la elongacin de la transcripcin temprana,
mientras que la fosforilacin de la serina en la segunda posicin
en el tndem repeticin (pSer2) se ve favorecida durante la
elongacin de la transcripcin y hasta el final del transcripcin
(vase el sntesis de RNA para ms informacin). FCP1 es la
fosfatasa serina principal de la CTD. Esta fosfatasa puede
desfosforilar tanto pSer2 y pSer5. En comparacin, SCP1
presenta poca actividad para pSer2 y prefiere pSer5 por un factor
de 70 veces.

El mecanismo cataltico de Fcp1/Scp1 probable que involucra a


dos pasos secuenciales. En primer lugar, un tomo de oxgeno de
la aspartato N-terminal en el motivo DxDxT inicia un ataque
nucleoflico en el tomo de fsforo de un pSer. En segundo lugar,
un nuclefilo agua, probablemente activada por el aspartato
segundo en el motivo DxDxT, ataca el tomo de fsforo la
liberacin de un fosfato inorgnico. El Mg 2+ de iones
probablemente facilita dos de estos pasos en la reaccin
mediante la neutralizacin de las cargas negativas del grupo
fosfato. Es de destacar el hecho de que el papel de el Mg 2+ de
iones en Fcp1/Scp1 es diferente de la de los PPP o de la familia
PPM, donde los iones metlicos estn directamente involucrados
en la catlisis a travs de la activacin de un nuclefilo agua.

Chronophin, un miembro de la familia tena, tambin es una base


de aspartato- PSP. Al igual que FCP / SCP, que contiene la
secuencia de la firma DxDxT motivo y tiene un activo similar sitio.
Adems, como FCP / SCP, chronophin slo tiene un conocido
sustrato de las protenas. Chronophin desfosforila pSer3 de
cofilina, que es un importante regulador de la dinmica de la
actina, lo que lleva a su activacin.