DCIMA EDICIN EN ESPAOL

TRADUCIDA DE LA
DCIMA EDICIN EN INGLS

Inmunologa bsica y clnica

ERRNVPHGLFRVRUJ
TRISTRAM G. PARSLOW, MD, PhD
Professor of Pathology and Microbiology and Immunology
University of California, San Francisco

DANIEL P. STITES, MD
Professor of Laboratory Medicine
University of California, San Francisco

ABBA l. TERR, MD
Clinical Professor of Medicine
University of California, San Francisco

JOHN B. IMBODEN, MD
Professor of Medicine
University of California, San Francisco

Traduccin puesta al da de la lOa. edicin eningls por:

Dr. Germn Arias Rebatet
Cirujano General
UNAM

Revisin tcnica de los captulos 1 al 10:

Blanca Snchez Ramrez
Catedrtico de la Facultad de Ciencias Qumicas
de la Universidad Autnoma de Chihuahua

Editor responsable:
Dr. Luis Francisco Gil Holgun
Editorial El Manual Moderno

Editorial El manual moderno

tnxico, D.F. - Santaf de Bogot

Susan K.Atwater, MD
Staff Pathologist, Kaiser Regional Laboratory,
Berkeley, California
Pedro C. Avila, MD
Assistant Clinical Professor, Division of Allergy
and Immunology, Departments of Medicine and
Pediatrics, University ofCalifomia, San Francisco
Dorothy F. Bainton, MD
Professor of Pathology, Office of the Vice Chancel
lor for Academic Affairs, University of California,
San Francisco
James R. Baker, Jr., MD
Professor of Medicine; Chief, Division of Allergy;
Director, Center for Biologic Nanotechnology, De
partment of Intemal MedicineAllergy Division,
University of Michigan Health System, Ann Arbor
LeeAnn BaxterLowe, PhD
Professor in Residence, Department of Surgery,
University of California, San Francisco
Karen Palmore Beckerman, MD
Assistant Professor, Departament of Obstetrics,
Gynecology and Reproductive Sciences, Univer
sity of California, San Francisco; Director, Bay
Area Perinatal AIDS Center, San Francisco
Linda K. Bockenstedt, MD
Harold W. Jockers Associate Professor of Medi
cine, Yale University School of Medicine, New
Ha ven
Frances M. Brodsky, DPhil
Professor, The G. W. Hooper Foundation, Depart
ment of Microbiology and Immunology, School
of Medicine; Departments of Biopharmaceutical
Sciences and Pharmaceutical Chenstry, School of
Pharmacy, University of California, San Francisco
Beth W. Colombe, PhD
Associate Professor, Department of Medicine,
Thomas Jefferson University, Philadelphia
V
Autores
Suzanne Crowe, MD, MBBS, FRACP
Professor of Medicine and Infectious Diseases, Mo
nash University; Head, AIDS Pathogenesis Re
search Unit; Head, Flow Cytometry Laboratory;
and Head Clinical Research Laboratory, Macfar
lane Bumet Centre for Medical Research Centre,
Victoria, Australia
Kenji M. Cunnion, MD MPH
Associate Professor, Department of Pediatrics,
Duke University Medical Center, Durham North
Carolina
Stepehn J. Davies, BVSc, PhD
Postdoctoral Researcher, Tropical Disease Unit,
Department of Pathology, University of California,
San Francisco
John C. Davis, Jr., MD, MPH, MS
Assistant Professor of Medicine, University of
California, San Francisco
Anthony L. DeFranco, PhD
Professor and Chair, Department of Microbiology.&
hnmunology, University of California, San Francisco
Elizabeth Donegan, MD
Assistant Clinical Professor of Anesthesia, Depart
ment of Anesthesia, University of California, San
Francisco
David J. Drutz, MD
President, Pacific Biopharma Associates, Chapel
Hill, North Carolina
Donald J, Dudley, MD
Professor, Department of Obstetrics and Gynecol
ogy, University of Texas Health Sciences Center
at San Antonio
John F. Fieselmann, MD
Associate Professor, Division of Pulmonary Diseas
es, Departrnent of Internal Medicine, University of
Iowa College of Medicine and University of Iowa
Hosptals, lowa Cty
 VI Inmunologa bsica y clnica
Michael M. Frank, MD
Samuel L. Katz Professor and Chairman of Pedi
atrics; Professor of Immunology and Medicine,
Duke University Medica}Center, Durham, North
Carolina
Mitchell H. Friedlaender, MD
Adjunct Professor,The Scripps Research Institute;
Head, Division of Ophthalmology, Scripps Clin
ic, La folla, California
IvanJ.Fuss,MD
Staff Scientist, Mucosa} Immunology Section,
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Kenneth H. Fye, MD,FACP, FACR
Clinical Professor of Medicine, Department of
Medicine, University of California, San Fran
cisco
Marvin R. Garovoy, MD
Vice President, Clinical and Medica} Affairs,
XOMA Ltd; Consulting Medical Director, Immu
nogenetics Transplantation Laboratory, Universi
fy of California, San Diego; Clinical Consulting
Professor of Medicine, Stanford University, Stan
. forci, California
James S. Goodwin, MD
George & Cynthia Mitchell Distinguished Profes
sor; Director, Sealy Center on Aging, The Univer
sity of Texas Medical Branch, Galveston
Philip D. Greenberg, MD
Professor of Medicine and Immunology,Depart
ments of Medicine and Immunology, University
of Washington; Member and Head of Program in
Immunology, Fred Hutchinson Cancer Research
Center, Seattle
John S. Greenspan, BSc, BDS, PhD, FRCPath
Professor and Chair, Departrnent of Stomatology,
University of California, San Francisco
Moses Grossman, MD
Professor Emeritus of Pediatrics, University of
California, San Francisco
Richard Horuk, PhD
Principie Scientist, Department of Immunology,
Berlex Biosciences, Richmond, Virginia
John B. Imboden, MD
Professor of Medicine, University of California,
San Francisco
James P. Isbister, MB, BS, BSc, FRACP, FRCPA
Clinical Professor of Medicine, University of
Sydney; Director, Transfusion Medicine, Royal
North Shore Hospital of Sydney, Australia
Stephen P. James, MD
Professor of Medicine; Head, Division of Gastro
enterology, University of Maryland, Baltimore
Fraser Keith, MD
Associate Clinical Professor, Cardiothoracic Sur
gery; Director, CardiopulmonaryTransplantation,
University of California, San Francisco
(Autores)
JetTrey L. Kishiyama, MD
Assistant Clinical Professor of Medicine, Depart
ment of Medicine, University of California, San
Francisco
Neil J. Korman, MD, PhD
AssociateProfessor of Dermatology,Case Western
Reserve University, Cleveland
Charles Linker, MD
Clinical Professor of Medicine; Director, Adult
Leukernia and Bone Marrow Transplant Program,
University of California, San Francisco
ClitTordA.Lowell, MD, PhD
Assistant Professor, Department of Laboratory
Medicine, University of California, San Francisco
James H McKerrow, PhD, MD
Professor,Departrnentsof Pathology and Pharma
ceutical Chernistry, University of California, San
Francisco
John Milis, MD
Professor Macfarlane Burnet Centre for Medica!
Research and the Alfred Hospital, Victoria, Aus
tralia
G. Richard O'Connor, MD
Professor Emeritus, Departrnent of Ophthalmolo
gy, University of California, San Francisco
Jean L. Olson, MD
Professor of Clinical Pathology, Department of
Pathology, Universityof California, San Francisco
Joost J. Oppenheim, MD
Chief, Laboratory of Immunoregulation, Nation
al Cancer lnstitute, Frederick, Maryland
Tristram G. Parslow, MD, PhD
Professor of Pathology and of Microbiology and
lmmunology, University of California, San Fran
cisco
Thomas F. Patterson, MD, FACP
Professor of Medicine, Department of Medicine
Division oflnfectious Diseases, The University of
Texas Health Science Center, San Antonio
Steven J. Projan, PhD
Director, Antibacterial Research, WyethAyerst,
Pearl River, New York
Hal B. Richerson, MD
Professor Emeritus, Department of Internal Medi
cine, University of Iowa, Iowa City
Robert L.Roberts, MD, PhD
AssociateProfessor,Departmentof Pediatrics,Uni
versity of California School of Medicine, Los An
geles
Francis W. Ruscetti, PhD
Chief, Laboratory of Leukocyte Biology, DBS,
NCIFCRDC, Frederick,Maryland
John L. Ryan,MD, PhD
Senior Vice President, Clinical and Research De
velopment, Genetics Institute, lnc., Cambridge,
Massachusetts

Kenneth E. Sack, MD
Professor of Clinical Medicine, Department of
Medicine, University of California, San Francisco
William E. Seaman, MD
Professor, Department ofMedicine, University of
California, San Francisco
E. Richard Stiehm, MD
Professor, Department of Pediatrics; Chief, Divi
sion of Immunology, Allergy and Rheumatology,
University of California, Los Angeles
Daniel P. Stites, MD
Professor of Laboratory Medicine, University of
California, San Francisco
Peter Stock, MD
Associate Professor of Surgery,Division ofTrans
plantation,University of California,San Francisco
Warren Strober, MD
Deputy Chief, LCI, NIAID and Chief, Mucosal
Immunity Section, LCI, NIAID, National Insti
tutes of Health, Bethesda, Maryland
Olaf Stiive, MD
Postdoctoral fellow, Department of Neurology,
University of California, San Francisco
Manikkam Suthanthiran, MD
Stanton Griffis Distinguished Professor of Med
icine, Weill Medical College of Cornell Univer
sity; Chief, Nephrology and Transplantation
Medicine, New YorkPresbyterian Hospital, New
York Weill Cornell Center; Director, Immunoge
netics and Transplantation Center, The Rogosin
lnstitute, New York
Autores VII
Abba l. Terr, MD
Clinical Professor of Medicine, University of
California, San Francisco
Allyson T. Tevrizian, MD
Postdoctoral Fellow, Department of Allergy and
lmmunology, University of California, San Fran
cisco
Dale T. Umetsu, MD, PhD
Professor of Pediatrics; Director, Center for Asth
ma and Allergic Diseases, Division of Immunol
ogy and Allergy, Department of Pediatrics,
Stanford University
Maurene K.Viele, MD
DirectorLaboratoryMedicineResidencyProgram,
Associate Professor of Clinical Lab Medicine and
Assistant Director of Blood Bank and Donor Cen
ter, Universityof California, San Francisco
Eric Wagner, PhD
Immunologist, Division of Hematology and On
cology, St. Justine Hospital, Montreal, Canada
J. Vivian Wells, MD, FRACP, FRCPA
Director, Department of Clinical Immunology,
Pacific Laboratory Medicine Services, Sydney,
Australia
David Wofsy, MD
Professor of Medicine and of Microbiology and
Immunology, University of California, San Fran
cisco
Scott S. Zamvil, MD, PhD
Assistant Professor of Neurology, University of
California, San Francisco

Con esta dcima edicin se marca el 25vo. ao de
Inmunologa Bsica y Clnica como el libro de texto
ms sobresaliente en inmunologa escrito especfica
mente tanto para estudiantes como para profesiona
les de la salud. Al combinar un panorama general de
las actualidades en la ciencia inmunolgica bsica y
un compendio detallado de los trastornos inmunita
rios humanos y sus tratamientos, la obra pretende ayu
dar a los profesionales de la salud, siempre ocupados
con la prctica clnica, a que permanezcan actualiza
dos en esta rea de la medicina que evoluciona a un
paso veloz. Aqu se aborda toda la inmunologa hu
mana, haciendo referencia a los experimentos o mo
delos animales clave que ilustran aspectos importantes
de la fisiologa o patologa humana. La organizacin
de la obra se basa en un orden lgico desde los funda
mentos de la inmunologa celular y molecular, pasan
do por los mtodos de laboratorio clnico, hasta los
trastornos clnicos y su tratamiento. Cada captulo y
cada seccin examinan principios amplios, genera
les, pero la cobertura de cada tpico especfico se di
se para resaltarlo y as proporcionar una referencia
o una revisin sencilla. Los autores y editores se es
forzaron mucho para escribir con un estilo lcido,
entendible, sin sacrificar detalles importantes. Como
en las ediciones anteriores, nuestra meta es brindar un
estudio bien integrado, prctico y accesible de la in
munologa bsica y clnica.
La obra se organiza en cuatro secciones que tra
tan, respectivamente, la Inmunologa Bsica, las Prue
bas Inmunolgicas de Laboratorio, la Inmunologa
Clnica y la Teraputica Inmunitaria.
En la seccin I, Inmunologa Bsica, se presenta
una revisin concisa, pero exhaustiva, de la ciencia de
la inmunologa. Se dise para que fuera normativa y
accesible al mismo tiempo; puede servir ya sea como
IX
Prefacio
un libro de texto para cursos previos de prctica clnica
o, bien, una revisin actual y libro de referencia para
mdicos, inmunlogos practicantes y cientficos de otras
reas. La seccin comienza con un captulo donde se
revisan los procesos moleculares clave que gobiernan
la comunicacin intercelular, la transduccin de sea
les, fa mitosis y la muerte celular aplicados a la biolo
ga de las clulas sanguneas. En el captulo 2 se resumen
los agentes humorales y celulares de la inmunidad in
nata, incluyendo la respuesta inflamatoria vascular y la
funcin de las clulas fagocticas. Del captulo 3 al 9 se
contina con una exploracin progresivamente sofisti
cada de la inmunidad adquirida, comenzando con la
introduccin a la biologa linfocitaria y la respuesta
inmunitaria, seguida por discusiones sobre inmunoge
nicidad y presentacin de antgenos, para finalmente
culminar con un anlisis detallado de las funciones de
las clulas B y clulas T. Del captulo 1 O al 14 se realiza
una revisin amplia de citocinas, quirniocinas, media
dores inflamatorios y otros aspectos fundamentales de
la funcin inmune. Al final de cada captulo se propor
ciona una lista de referencias para aquellos lectores que
desean explorar ms a fondo estas materias.
La seccin 11, Pruebas Inmunolgicas de Labora
torio, sirve como un puente entre la inmunologa b
sica y las secciones clnicas subsecuentes. Aqu se
describen los mtodos empleados para evaluar diver
sos aspectos de la funcin inmunolgica humana, as
como las pruebas que utilizan agentes reactivos y pro
cedimientos inmunolgicos. El captulo 18 introdu
ce al campo emergente del diagnstico molecular en
inmunologa; otros captulos exploran las reas, no
menos importantes, del banco de sangre, histocompa
tibilidad e inmunohematologa. La seccin cierra con
un captulo breve sobre la evaluacin de la compe
tencia inmunitaria de los pacientes.
 X Inmunologa bsica y clnica
En la seccin III, Inmunologa Clnica, se inspec
cionan las categoras tan extensas de las diversas en
fermedades inmunitarias humanas, organizadas por
sistemas de rganos o por los mecanismos de patog
nesis compartidos. Del captulo 21 al 25 se realiza un
enfoque en los trastornos congnitos de la inmunidad,
resaltando la informacin ms reciente acerca de sus
defectos genticos subyacentes. Los trastornos alrgi
cos se revisan de manera normativa en los captulos 26
a 30, seguidos por una cobertura detallada de los tras
tornos reumticos, en el captulo 31, de las patologas
de los principales sistemas orgnicos, del captulo 32
a 41, y de las enfermedades neoplsicas, tratadas en
los captulos 42 y 43. La seccin cierra con una serie
de seis captulos sobre enfermedades infecciosas, in
cluyendo una discusin actualizada y exhaustiva del
sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la seccin IV, Teraputica Inmunitaria, se revi
san los procesos de inmunizacin, desensibilizacin
alrgica y modalidades teraputicas utilizadas actual
mente en los transplantes de rganos y enfermedades
inmunitarias. Esta seccin tambin aborda las estrate
gias disponibles para controlar la funcin inmunitaria,
particularmente en el manejo clnico de los transplan
tes o en el tratamiento de la autoinmunidad.
En esta dcima edicin se incluyen aspectos nue
vos:
La seccin referente a inmunologa bsica se actua
liz de principio a fin y ahora incluye una cober
tura ms amplia de la inmunidad innata, apoptosis,
clulas dendrticas, clulas asesinas naturales (na-
tural killer) y otros tpicos esenciales; se dedica
todo un captulo nuevo al estudio de las quimio
(Prefacio)
cinas; y adems se presenta la revisin ms am
plia y normativa de las citocinas como en ningn
otro libro de texto de esta clase.
En la seccin que trata de la metodologa del labora
torio clnico, los captulos cubren las pruebas cl
nicas utilizadas para evaluar la inmunidad humoral,
la inmunidad mediada por clulas, la histocompa
tibilidad y la inmunocompetencia; cada uno fue
reescrito por nuevos autbres expertos, con nfasis
en los ensayos de diagnstico molecular, cada vez
con ms aplicaciones clnicas en todo el mundo.
Todos los captulos de la seccin sobre Inmunolo
ga Clnica se revisaron, se uniformaron y se ac
tualizaron, muchos de ellos bajo la gua de un
editor nuevo, el Dr. John Imboden. Los captulos
referentes a vasculitis, enfermedad renal e infec
ciones causadas por espiroquetas fueron reescri
tos por nuevos autores expertos en estas reas.
La cobertura de SIDA, enfermedad de Lyme, asma,
trastornos reproductivos, enfermedad inflamato
ria del intestino, sndromes neurolgicos y otras
entidades clnicas importantes se ampliaron y ac
tualizaron con el propsito de reflejar.los avances
ms recientes en la investigacin su patognesis y
tratamiento.
Las discusiones de las opciones de tratamiento in
corporan los frmacos y regmenes teraputicos
ms nuevos, as como lo ms reciente en protoco
los de inmunizacin, teraputicas inmunosupre
soras y tcnicas para la desensibilizacin alrgica.
El Apndice incluye un cuadro breve que lista los
marcadores de clulas hematopoyticas ms im
portantes (clasificacin CD) para la medicina cl
nica y para la investigacin cientfica.

Los editores agradecen profundamente a Janet Foltin
por sus sabios consejos y noble complacencia a lo lar
go de la preparacin de esta edicin. Esta obra tambin
se benefici enormemente por la colaboracin de Lin
da Davoli a travs de su tan meticulosa y esmerada
correccin de estilo, y de Charissa Baker por su gran
capacidad artstica. Tambin agradecemos a Dr. Steve
Rosen por su experta asesora para una parte del mate
rial de la seccin l.
XI
Reconocimiento
Las sugerencias respecto al diagnstico y trata
miento de la enfermedad, se fundamentan en la mejor
informacin clnica y cientfica disponible en la actua
lidad. Se ha pensado, sin embargo, como una gua para
el clnico y no como recomendaciones para casos espe
cficos. Adems, hemos de reconocer que pudimos de
jar pasar errores a pesar de nuestros mejores esfuerzos.
Agradecemos que nuestros lectores nos los sealen para
que puedan ser enmendados en la siguiente edicin.
Tristam G. Parslow,MD, PhD
Daniel P. Suites, MD
Abba l. Terr, MD
John B. Imboden, MD
San Francisco
Marzo, 2001
 Contenido

Autoiti ""~~~-- V
Prefacio IX.

Reconocimiento XI"

SECCIN/
INMUNOLOGA BSICA

Captulo l. Bases biolgicas de las clulas sanguneas 3

Clifford Lowell, MD, PhD
Captulo 2. Inmunidad innata 23
Tristram GiParslow; MD, PhD y Dorothy F. Bainton, MD
Captulo 3. Linfocitos y tejidos linfoides 47
Tristram G. Parslow; MD, PhD
Captulo 4. Respuesta inmunitaria 69
Tristram G. Parslow; MD, PhD
Captulo 5. Inmungenos, antgenos y vacunas 81
Tristram G. Parslow; MD, PhD
Captulo 6. Presentacin de antgeno y complejo prindpal de histocompatibilidad 93
Frances M. Brodsky, DPhil
Captulo 7. Inmunogloblnas y sus genes 109
Tristram G. Parslow; MD, PhD
Cptulo 8. Desarrollo de la clula By respuesta inmunitaria humoral 131
Anthony L. DeFranco, PhD
Captulo 9. Linfocitos Ty clulas asesinas naturales 149
John B. lmboden, MD y William E. Seaman, MD
Captulo10.Citocinas ................................................................................................................................. 167
Joost J. Oppenheim, MD y Francis W. Ruscetti, PhD

Xlll
 XN Inmunologa bsica y clnica (Contenido)

Captulo 11. Quimiocinas 189

Joost J. Oppenheim, MD y Richard Horuk, PhD
Captulo 12. Complemento y cininas 199
Kenji M. Cunnion, MD, MPH, Eric Wagner,PhD y Michael M. Frank, MD
Captulo 13. Inflamacin ........................................................... 215
Abbal. Terr, MD
Captulo 14. Sistema inmunitario de las mucosas 231
Warren Strober, MD e /van J. Fuss, MD

SECCINI/
PRUEBAS INMUNOLGICAS DE IABORATOR/O

Captulo 15. Mtodos de laboratorio clnico para la deteccin de antgenos y anticuerpos ..... 247
Clifford Lowell MD, PhD
Captulo 16. Mtodos de laboratorio clnico de deteccin de la inmunidad celular 269
Clifford Lowell, MD, PhD
Captulo 17. Banco de sangre e inmunohematologa 289
Maurene Viele, MD y Elizabeth Donegan, MD.
CaptuloI, Tcnicas de gentica molecular aplicadas al anlisis clnico del sistema inmunitario .... 301
Tristram G. Parslow,MD, PhD
Captulo 19. Pruebas de histocompatibilidad 313
Lee Ann Baxter-Lowe, PhD y Beth W Colombe, PhD
Captulo 20. Evaluacin de laboratorio de la competencia inmunitaria 341
Clifford Lowell MD, PhD

SECCINIII
INMUNOLOGA CLNICA

Captulo 21. Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (clulas B) ......................... 349

Robert L. Roberts MD, PhD y E. Richard Stiehm, MD
Captulo 22. Trastornos por inmunodeficiencia de clulas T 367
Robert L. Roberts, MD, PhD y E. Richard Stiehm, MD
Captulo 23. Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (clulas T)
y de anticuerpos (clulas B) ~ 375
E. Richard Stiehm, MD, Robert L. Roberts, MD, PhD
Captulo 24. Enfermedades por disfuncin fagoctica ~ 391
Robert L. Roberts, MD, PhD y E. Richard Stiehm, MD
Captulo 25. Deficiencias del complemento 401
Eric Wagner,PhD y Michael M. Frank, MD
Captulo 26. Enfermedades atpicas 411
Abbal. Terr, MD
 (Contenido) XV

Captulo 27. Anafilaxia y urticaria 435

Abba/. Terr, MD
Captulo 28. Enfermedades alrgicas por complejos inmunitarios 447
Abba l. Terr; MD
Captulo 29. Enfermedades por hipersensibilidad mediada por clulas 455
Abba /. Ten; MD
Captulo 30. Alergia a frmacos 465
Jeffrey L. Kishiyama, MD, Allyson T. Tevrizian, MD, y Pedro C. Avila, MD
Captulo 31. Enfermedades reumticas 475
Kenneth E. Sack, MD y Kenneth H. Fye, MD
Captulo 32. Enfermedades endocrinas 501
James R. Baker, Jr., MD
Captulo 33. Enfermedades hematolgicas 515
J. Vivian Wells, MD, FRACP, FRCPA y James P. Isbister, FRACP, FRCPA
Captulo 34. Vasculopatas inflamatorias 535
Kenneth H. Fye MD, FACP, FACR y Kenneth E. Sack MD, FACR
Captulo 35. Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales 547
Warren Strober, MD, Stephen P. James, MD y John S. Greenspan, BDS, PhD, FRCPath
Captulo 36. Enfermedades renales 571
lean L. Olson, MD
Captulo 37. Enfermedades dermatolgicas 587
Neil J. Korman,PhD, MD
Captulo 38. Enfermedades neurolgicas 603
Olaf Stve MD y Scott S. Zamvil, MD, PhD
Captulo 39. Enfermedades oculares 623
Mitchell H. Friedlaender, MD y G. Richard O'Connor, MD
Captulo 40. Enfermedades respiratorias 633
John F. Fieselmann, MD y Hal B. Richerson, MD
Captulo 41. Reproduccin y sistema inmunitario 649
Karen Palmore Beckerman, MD y Donald J. Dudley, MD
Captulo 42. Mecanismos de inmunologa tumoral 671
Philip D. Greenberg, MD
Captulo 43. Neoplasias del sistema inmunitario 683
Susan K. Atwater, MD
Captulo 44. Enfermedades bacterianas 717
John L. Ryan, MD, PhD y Steven J. Projan, PhD
Captulo 45. Infecciones virales 729
John Milis, MD
Captulo 46. SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 751
Suzanne Crowe, MD, MBBS, FRACP y John Milis, MD
Captulo 47. Enfermedades micticas 773
Thomas F. Patterson, MD y David J. Drutz, MD
 XVI Inmunologia bsica y clnica (Contenido)

Capftulo .48.. Enfermeclades parasita.rias."

793
James H. McKerrow, MD, PhD.y Stephen J. Davies, BVSc, PhD
Capitulo 49. Enfermedades por espiroquetas: sft'Uis y enfermedad de Lyme 809
Linda K. Bockenstedt, MD

SECCIN/V
TERAPUTICA INMUNITARIA

CapftuJoso. ~JiDIZiCiOli ~-823

Moses Grossman, MDy Abba J. Terr, MD

C&PftiilO51. DeSe"nS~c-n para alergias ~839

Dale T. Umetsu, MD, PhD

Capitulo.52. 'Thasplante~Jfjl~o, ~~,. ~ , _! 845

Manikkam Suthanthiran, MD, Peter Stock, MD, Fraser Keith, MD,
Charles Linker; MD y Marvin R. 'Garavoy; MlJ
Captulo 53. Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio e inmunomodulador 873
Joltn B. lmboden, Mt>r.James:8; GOodWin; MV;
Johi Davts;Jr. MD, MPH y DavidWofsy, MD

Apndice
La clasificacin de grupos de diferenciacin (CD)
para los marcadores de superficie de Clulas hematopoyticas 893

ndlee - 897

Bases biolgicas
de las clulas sanguneas
Clifford Lowel/, MD, PhD
La inmunologa estudia los diferentes mecanismos
mediante los cuales el cuerpo se defiende de agentes
infecciosos y otras sustancias extraas en su ambien
te. Definida de modo amplio, la inmunologa cubre
muchas lneas de defensa, incluso las barreras fsicas
como piel, sustancias qumicas protectoras en la san
gre y en los lquidos tisulares, y las reacciones fisiol
gicas de los tejidos a la lesin o a la infeccin. Pero
con mucho, las estrategias de defensa ms elaboradas,
dinmicas y eficaces se realizan por las clulas que
han evolucionado adquiriendo capacidades especia
lizadas para reconocer y eliminar sustancias y organis
mos en potencia perjudiciales.Algunas de estas clulas
defensoras circulan de manera continua por todo el
cuerpo en busca de invasores extraos; otras son cen
tinelas estacionados a la espera en tejidos slidos o en
superficies corporales. Debido a las funciones centra
les que desempean en la defensa del husped,.estas
clulas son el objetivo principal de la inmunologa
contempornea y el tema primordial de este libro.
En la prctica todas las clulas defensoras espe
1 cializadas tienen dos cosas en comn: pasan cuando
.
5 menos parte de sus vidas en el torrente circulatorio y
11 son derivados finales de clulas producidas en la m
1
dula sea. Por tanto, este captulo comienza con la
consideracin de los procesos implicados en la forma
cin y maduracin de las clulas en la mdula sea, la
i cual es uno de los sitios ms prolficos de replicacin
l
celular en el cuerpo humano, y uno que es indispensa
ble para la salud y aun para la supervivencia. Esto
proporciona la oportunidad de presentar muchos de
J los tipos celulares individuales implicados en la de
fensa del husped, as como varios tipos de los facto
l res reguladores que gobiernan sus vidas. Tambin se
examinan los mecanismos moleculares fundamenta
1
lil les mediante los cuales las clulas reciben seales de
sus ambientes y la manera en que estas seales contro
o
1
lan la proliferacin, migracin o realizacin de fun
ciones especficas de las clulas e incluso su m:uerte.
HEMATOPOYESIS
Orgenes de las clulasen sangre
y mdula sea
El proceso mediante el cual las clulas sanguneas cre
cen, se dividen y diferencian en la mdula sea, se
llama hematopoyesis. Se producen tres clases genera
les de clulas: 1) los eritrocitos (glbulos rojos) que
tienen la funcin del transporte del oxgeno; 2) las
plaquetas, cuya funcin consiste en el control de la
hemorragia,y 3) los leucocitos (glbulosblancos), cuya
mayor parte esta implicada en la respuesta celular del
husped. Todas estas clases se derivan en ltima ins
tancia de un fondo comn de clulas progenitoras
hematopoyticas pluripotenciales (HSC; del ingls,
hematopoietic stem cells) que residen en la mdula
sea y tienen la capacidad singular, bajo las condicio
nes apropiadas, de dar origen a todos los tipos distin
tos de clulas sanguneasmaduras. Las HSC son clulas
de autorrenovacin; cuando proliferan, algunas de
sus clulas hijas permanecen como HSC, de tal mane
ra que e! fondo comn de clulas progenitoras no se
agota.
Sin embargo, las otras hijas de las HSC pueden,
cada una de ellas, comprometerse a varias vas de dife
renciacin que conducen a la produccin de uno o ms
grupos especficos de clulas sanguneas (figura 11).
Una va clsica incluye varios tipos de divisin celular
(cinco o ms) y evoluciona en etapas, en cada una de
las cuales las clulas adquieren progresivamentecarac
tersticas de. un tipo particular de clula madura y al
mismo tiempo pierden la capacidad de formar cuales
3
4 Inmunologia bsica y cltnica (Capitulo 1)

e
Eritrocito

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. A./ cu





Plaquetas

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n~ielo
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Mega.cariocito Bas filo

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Progenitor
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Clula progenitora
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monoclto ...___ '" ~ Monocito

Linfocito a

Clula.NK

Clula ptogenitt>ra
llnf~

Linfocito T

Figure 1;..1. Panorama squemdtico de ta hematopyesis que destaca tas vras erltrclide, mieloide y linfoide. Esta presentacin
muy simplificada omit'muohoe tipos celulares 4ntermedio1necori0cidos n cada vra. TOdas las clulas que se presentan se
desarrollan hasta la madulW en la mdula sea con excepcin de. los linfocitos T, los cuales se desarrollan a partir de
progenitores derivados de la mdula sea que migran al timo (captulo 3). Se considera que existe una clula progenitora
linfoide comn, para los linfocitos T y B y para las clulas asesinas naturales (NK). Las clulas dendrticas surgen tanto de
lrneas mieloides como linfoides.

quiera otras (compromiso). Como la progresin a lo
largo de esta va est acoplada a la divisin celular, las
formas ms maduras exceden en nmero considerable a
sus precursoras menos diferenciadas. No obstante, al
diferenciarse las clulas, declina su capacidad de repli
cacin y autorrenovacin. De hecho, la mayor parte de
los tipos de clulas hematopoyticas pierde totalmente
su capacidad de replicacin para cuando maduran por
completo, por lo cual se dice que estn diferenciadas
terminalmente. As, en trminos generales, las clulas
menos diferenciadas en una va dada son raras, pero se
replican activamente, mientras que las ce1ulas maduras
son ms abundantes, pero con nula capacidad para la
mitosis.
La descendencia de las HSC se compromete desde
el inicio a una de las tres vas de diferenciacin princi
pales (o lneas) las cuales producen eritrocitos, linfoci
tos o clulas mieloides de manera respectiva Las ce1ulas
ms primitivas en cada lnea, llamadas progenitoras
comprometidas con la lnea, no se pueden identificar
morfolgicamente; sin embargo, puede inferirse su exis
tencia y algunas de sus propiedades con base en su
capacidad para generar tipos particulares de clulas
maduras en los sistemas de anlisis biolgico (vase des
pus). El desarrollo del eritrocito no se tratar en este
libro y no se considera ms, pero tanto las clulas mie
loides como los linfocitos son crticos para la defensa
del husped. Las clulas maduras de la lnea mieloide*
incluyen: neutrfilos, monocitos, clulas cebadas, eosi
nfilos, basfilos y megacariocitos (las clulas produc
toras de las plaquetas). Todas estas clulas descienden
de un progenitor mieloide comn a travs de una serie
de etapas intermedias, de estas clulas slo una, la pro
genitora de granulocitosmonocitos (precursora tanto
de neutrfilos como de monocitos) se presenta en la
figura 11. Las clulas maduras de la lnea linfoctica
incluyen: linfocitos B, T y posiblemente las clulas ase
s sinas naturales (NK; del ingls, natural killer); el desa
~ rrollo y funciones de estos tres tipos celulares se exponen
de manera muy detallada en los captulos siguientes.
11
Juntas, las lneas mieloide y linfoide representan casi
1
.
!ii
60 y 15% de todas las clulas de la mdula sea, respec
tivamente; el resto son precursores eritroides.
Cantidades importantes de clulas sanguneas
J... maduras se producen a diario en la mdula sea, pero
i la velocidad de produccin de cada tipo celular se
controla de manera precisa y responde a las demandas
1 fisiolgicas. Por ejemplo, la produccin de leucocitos
! con frecuencia aumenta de manera notable durante
1
las infecciones sistmicas, mientras la produccin de
eritrocitos se puede incrementar como una reaccin a
iil
1
*El trmino mieloide significa "de la mdula sea". Como
un grupo, las clulas de la lnea mieloide son las ms abun
dantes en la mdula sea.
Bases biolgicas de las clulas sanguneas 5
la anemia; Adems, muchos leucocitos maduros, en
particular neutrfilos, se almacenan en la mdula sea
antes de liberarse a la corriente circulatoria. Este fon
do comn de almacenamiento, que representa normal
mente de 1 O a 20% de todas las clulas de la mdula
sea, proporciona una reserva de clulas defensivas
maduras que se puede movilizar rpido en casos de
necesidad. Por tanto, la hematopoyesis de la mdula
sea se controla de manera precisa a varios niveles
con el propsito de: 1) mantener un fondo comn dis
ponible de HSC; 2) regular la asignacin, prolifera
cin y diferenciacin de las clulas en todas las etapas
de cada va hematopoytica, y 3) modular la activi
dad de cada va en respuesta a las demandas fisiolgi
cas. Como se observar, gran parte de esta regulacin
se logra por medio de interacciones fsicas de las clu
las hematopoyticas con otras y con factores solubles
en los tejidos circundantes.
Ontogenia de la hematopoyesis
Las HSC se originan en el mesodermo del saco vitelino
durante las primeras semanas de la vida embrionaria
(figura 12). En el transcurso de dos meses despus de
la concepcin, gran parte de las clulas HSC han mi
grado al hgado fetal y es en ese sitio donde se produce
la mayor parte de la hernatopoyesis durante el desarro
llo fetal. La mayor parte de la hernatopoyesis embrio
naria y fetal se dedica a la produccin de eritrocitos; la
produccin de plaquetas se observa por primera vez a
los tres meses de la gestacin y los leucocitos no apare
cen sino hasta el quinto mes. Ms adelante en la gesta
cin las HSC comienzan a colonizar las cavidades de
Fetal Adulto
Saco vitelino
Esqueleto
del eje corporal
3 5 7 10 20 30 40 50
Meses Aos
Nacimiento
Figura 12. Localizacintisular de la hematopoyesisen diver
sas fases del desarrollo prenatal y posnatal en los humanos.
6 Inmunologa bsica y clnica
la mdula sea en desarrollo a travs del esqueleto, el
cual contiene una red de clulas epiteliales (llamada
estroma de la mdula sea) que proporcionan el am
biente necesario para el crecimiento y la diferencia
cin de las HSC y de sus descendientes. Hacia el
momento del nacimiento prcticamente todo el espa
cio medular est ocupado por clulas hematopoyticas
en desarrollo, lo cual proporciona al recin nacido casi
la misma capacidad hematopoytica que la de sus pro
genitores adultos. La actividad hematopoytica en los
huesos largos declina con el avance de la edad, de ma
nera tal que despus de la pubertad la hematopoyesis
est considerablemente circunscrita al esqueleto del
eje corporal, o sea la pelvis, esternn, costillas, vrte
bras y crneo. Sin embargo, si la mdula sea se lesiona
por infeccin o malignidad, puede restablecerse la he
matopoyesis en el hgado y en el bazo de un adulto y
mantener el abastecimiento de clulas sanguneas.
Crecimiento y diferenciacin
de las clulas hematopoyticas
La comprensin de la hematopoyesis ha progresado
considerablemente en los ltimos aos con el aisla
miento y la caracterizacin de las HSC y la identifica
cin de muchos de los factores que influyen sobre la
produccin y la diferenciacin de los progenitores asig
nados a la lnea (figura 13). Las HSC se definen, en
teora, por sus capacidades para autorrenovarse durante
el transcurso de la vida y dar origen a progenitores asig
nados que pueden diferenciarse a lo largo de todas las
HSC
Progenitores
pluripotenciales
Progenitores{
asignados
Clulas
mieloides
maduras
Figura 1-3. Proliferacin y diferenciacin de clulas en la lnea mieloide. Las clulas tempranas tienen la capacidad de
autorrenovarse y proliferar; las clulas posteriores estn destinadas slo a la diferenciacin. A la derecha se indican las
citocinas requeridas para la supervivencia y evolucin a travs de cada etapa. Abreviaturas:HSC factor de clulas
progenitoras; IL = interelucina; GCSF= factor estimulante de las colonias de granulocitos; GMCSF = factor estimulante de
las colonias de granulocitos y monocitos.
(Captulo /)
lneas hematopoyticas posibles. Inicialmente se pu
rificaron de ratones como una subpoblacin diminuta
de clulas de la mdula sea capaz de reconstituir por
completo la mdula sea de otros ratones cuyas pro
pias mdulas seas se haban destruido por mutaciones
hereditarias o por radiacin. Aunque desde luego no
pueden realizarse experimentos semejantes en huma
nos, desde entonces se han identificado presuntas HSC
humanas las cuales, bajo ciertas condiciones, tienen la
capacidad de repoblar las mdulas seas de ratones.
Las HSC humanas expresan una protena de su
perficie caracterstica, CD34. * Aun cuando CD34 no
es exclusiva de las HSC (tambin se expresa en las
clulas del endotelio vascular) y su funcin se desco
noce (probablemente participa en la adhesin clula
* Muchas de las protenas de superficie celular relevantes en
inmunologa son referidas con las iniciales CD (grupo de
diferenciacin, del trmino en ingls cluster of differen-
tiation) seguidas por un nmero de identificacin nico.
Este sistema de nomenclatura CD originalmente se utiliz
para las protenas de membrana o complejos de protenas
que se podran identificar mediante sus propiedades fsicas
(p. ej., peso molecular) o por medio de otros rasgos, pero
cuyas funciones biolgicas an no se haban determinado.
La mayora de las protenas CD no se relacionan entre s, ni
estructuralni funcionalmente.La nomenclatura CD se utili
za con ms frecuencia para protenasexpresadas en clulas
hematopoyticas,aun cuando muchas de ellas se expresan
en uno o ms tipos celulares no hematopoyticos. En el
Apndice aparece una lista parcial de protenas que pertene
cen al sistema CD.
SCF, IL6, IL11, ligando Fit3
IL3
=

clula), CD34 es de gran utilidad para reconocer y
aislar HSC. Las HSC purificadas generalmente care
cen tambin de protenas de superficie, como CD38,
que suelen hallarse en clulas maduras de la mdula
sea; por tanto puede decirse que las HSC son co34+
CD38. Las HSC constituyen slo 0.01% del total de
clulas de la mdula sea en el adulto, aunque son
ms abundantes en hgado fetal y sangre del cordn
umbilical. En los adultos, las HSC pueden ser induci
das para que abandonen la mdula sea e ingresen a la
circulacin perifrica a travs de ciertos tratamientos
hormonales; estas HSC circulantes "movilizadas" se
estudian de manera exhaustiva para utilizarse en el
transplante clnico de mdula sea.
Las HSC son clulas pequeas an no descritas
morfolgicamente y que poseen ncleos redondos y
citoplasma escaso.Varan notablemente en cuanto a su
capacidad para proliferar y diferenciarse en clulas he
matopoyticas maduras (figura 14). En un momento
dado, alrededor de 25% de las HSC progresan activa
mente mediante mitosis, aunque a velocidades muy
variables las HSC de la mdula sea adulta prolife
ran lentamente, en el hgado fetal lo hacen de manera
muy rpida. Todo el reservorio (poo[) humano de
HSC probablemente se renueva en varios meses. Pues
to que el nmero total de HSC del organismo normal
mente permanece constante, una porcin de sus clulas
hijas se debe someter a diferenciacin y convertirse as
a tipos celulares maduros. An se desconocen los facto
res que controlan esta "decisin" de compromiso de
linaje celular para cada HSC en particular; sin embar
go, queda claro que tanto la autorreplicacin de las
HSC como su capacidad para producir clulas diferen
ciadas dependen de factores de crecimiento hormona
les llamados citocinas; stas conforman un grupo
diverso de polipptidos, secretadas tanto por clulas
hematopoyticas como por clulas no hematopoyti
cas. Muchas citocinas ejercen efectos especficos sobre
el crecimiento, diferenciacin, supervivencia o funcin
5 de las clulas sanguneas. Existen diferentes clases de
i~ citocinas (captulo 10); la mayor parte de aqullas co
nocidas como reguladoras de la hematopoyesis perte
.. necen a subgrupos denominados factores estimulantes
i de colonias (CSF; del ingls, colony-stimulatingfac-
J tors) o a las interleucinas. Las citocinas que tienen la
~ capacidad para regular a las HSC incluyen al factor de
u. crecimiento de clulas progenitoras (SCF; del ingls,
1 stem cell growthfactor), ligando At3, interleucinas 6
(IL6) y 11 (IL11 ). stas y otras citocinas se producen
en las clulas hematopoyticas y del estroma de la m
J dula sea como respuesta a estmulos ambientales (p.
.1
ej., anemia o infeccin) y cuyo objetivo es regular la
proliferacin y diferenciacin de las HSC. Adems de
la autorreplicacin o compromiso de linaje celular (di
ferenciacin), las HSC cuentan con una tercera opcin
@
para mantener nmeros totales constantes de su pobla
Bases biolgicas de las clulas sanguneas 7
75%de HSC
en G0
25% de HSC
en G,
/
Autorrenovacin Asignacin de Apoptosis
una lnea celular
Regreso
a la reserva Diferenciacin
de HSC a lneas celulares
en reposo especficas
Figura 14. Crecimiento y diferenciacin de clulas progeni
toras hematopoyticas (HSC). Las clulas se encuentran
normalmente inactivas en trminos de mitosis (es decir, se
encuentran en fase G0 del ciclo celular), pero entran en mito
sis (a travs de la fase G1) con cierta frecuencia cuando se
someten a la influencia de citocinas u otros estmulos del
medio. Las clulas que ingresan al ciclo tienen tres destinos
potenciales finales: aUtorreplicacin, diferenciacin o muerte
(apoptosls). En los ratones, apenas 25% de las HSC se
encuentran normalmente dentro del ciclo celular en cual
quier momento. Cada una de ellas dura alrededor de 3 a 6
das dentro del ciclo; es as que la poblacin completa de
HSC cumple con su ciclo celular cada 60 das. No se cono
cen los porcentajes exactos de clulas en ciclo que sufren
autorrenovacin, diferenciacin o muerte.
cin. Esta opcin muerte celular o apoptosis se
encuentra disponible para todos los tipos de clulas
hematopoyticas y se tratar ms adelante.
Para la medicina clnica tendra un gran valor el
acceso a un entendimiento mucho ms completo de la
biologa de las HSC; muchos estados patolgicos (p.
ej., leucemia o SIDA) implican un dao a la mdula
sea y alteraciones de la homeostasis de las HSC, como
sucede en muchos tipos de quimioterapia contra el
cncer. Ms an, la capacidad para introducir genes
nuevos de manera permanente en las HSC aunque
todava no se practica podra ser ms adelante un
medio de terapia gnica para curar trastornos heredi
tarios. De hecho, la esperanza para desarrollar esta te
rapia gnica ya orienta una gran parte de la
investigacin cientfica actual dentro del campo de la
biologa de las HSC.
8 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 1)

Los progenitores asignados a la lnea, los descen a citocinas solubles similares a hormonas, ste en reali
dientes de las HSC, se definen como aquellas clulas dad no es el caso en absoluto. Es ms preciso considerar
cuyos descendientes incluyen algunos tipos de clulas la mdula sea como un tejido slido en el cual se
sanguneas maduras, pero no todos ellos. Con frecuen desarrollan diferentes tipos de clulas hematopoyti
cia se subclasifican ya sea como "progenitores comple cas en sitios fisiolgicos distintos. Estos microambien
tamente asignados", que dan origen a slo un tipo tes son visibles en cortes histolgicos de la mdula
celular particular, o "progenitores multipotenciales", sea, los cuales muestran un aspecto de parches de
que pueden generar dos o ms. Un ejemplo de estas focos microscpicos, cada uno dedicado a la produc
ltimas es el progenitor de granulocitos y rnonocitos, cin de un tipo celular particular (figura 15). El mi
que da origen tanto a neutrfilos como a monocitos croambiente de la mdula sea se establece y mantiene
(figura 11). Como estos progenitores proliferan con por las clulas del estroma medular. Dentro de cada
facilidad en cultivos de tejidos son comparativamente microambiente el contacto de las clulas entre s con
fciles de estudiar experimentalmente, y es con base en protenas y otras sustancias que constituyen la ma-
estos cultivos de clulas que se ha obtenido la mayor triz extracelular (MEC) facilita considerablemente
parte del conocimiento de las clulas progenitoras hu la divisin y diferenciacin celular.
manas. Por ejemplo, cuando una poblacin mixta de La fisiologa de estos microambientes de la m
clulas de la mdula sea se cultiva como una suspen dula sea se puede estudiar en sistemas artificiales,
sin en agar o algn otro medio sernislido, en presen llamados cultivos a largo plazo de la mdula sea
cia de citocinas especficas, unas cuantas prolferan para
producir colonias multicelulares pequeas constitui
das por uno o ms tipos de clulas maduras. Tales expe
rimentos se llaman anlisis de formacin de colonias
y las propias progenitoras a menudo se conocen como
unidades formadorasde colonias (CFU; del ingls,
colonyforming units). Con el uso de estos anlisis se ha
observado que citocinas individuales promueven el
crecimiento de tipos especficos de progenitoras; por
ejemplo, un CSF llamado eritropoyetina (EPO) aumen
ta la produccin de colonias de eritrocitos; la interleu
cina5 (IL5) favorece a las colonias de eosinfilos; y el
GMCSF promueve colonias que contienen tanto neu
trfilos como macrfagos (ya sea de poblaciones de
HSC o mixtas de mdula sea).
Las progenitoras de todos los tipos representan
juntas menos de 1 % de las clulas de la mdula sea,
y las progenitoras por completo asignadas son ms
abundantes que las variedades multipotentes. Aun
que son raras en comparacin, estas progenitoras de la
mdula sea son las clulas originarias de las diversas
variedades comunes de cncer conocidas como leu-
cemias que son poblaciones malignas de leucocitos
provenientes de una lnea hematopoytica particular>
que inundan las cavidades de la mdula sea y la san
gre perifrica, y resultan de la proliferacin excesiva
de los descendientes de una clula fundadora nica.
La mayor parte de los tipos de clulas maduras en la
mdula sea, a pesar de su mayor abundancia, no pue
de dar origen a leucemias, en parte debido a Ja prdida
de su capacidad de proliferar. A
Figura 1-5. Microambiente de la mdula sea. A: Variacio
INTERACCIONES CELULARES nes regionales en la actividad hematopoytica demostradas
por histologa. Este corte de una porcin de una cavidad
EN LA MDULA SEA medular, teido con hematoxilina y eosina, muestra una zona
de clulas mieloides predominantes (fechas oscuras) flan
Aunque es comn imaginarse que la hematopoyesis se
queada en un lado por una trabcula de hueso (TH) y, por el
realiza en un ambiente lquido que semeja a la sangre, otro por una zona predominante en clulas eritroides (fle
con progenitoras que responden de manera importante chas claras). (Contribucin de Susan Atwater) (continua).
 Bases biolgicas de las clulas sanguneas 9

Zona HSC

e
~~,,
Protenas de la MEC Molculas
de adhesin

,L . ,
(integrinas, <X4~1.
, . f;.1
lf! CD34, CD44, ect.)
.::...

./ SCF, CSF1

Zona
de expansin
Zona
erltrolde de expansin
mlelolde

ll B

1
i
Figura 16. (Continuacin.) B: Modelo del establecimiento de microambientes medulares. Las clulas progenitoras hematopo
yticaS (HSC) . pluripotenciales autorrenovadoras y los progenitores asignados a una lnea, se sitan en nichos medulares
basados en la expresin de molculas de adhesin de superficies como las integrinas, CD34 y CD44. Distintas regiones de la
mdula actan como nichos para la expansin de las clulas mieloides o eritroides basada en la expresin de citocinas unidas
1 a la ~e celular (p. ej., factor 1 estimulante de caloras [CSF1] o factor 1 de clula progenitora [SCF11) en clulas
i estrorntlcas, o debido al depsito localizado de tales citocinas en la matriz extracelular (MEC).

1 (CLPMO), en los cuales crecen clulas progenitoras ficas sino tambin de un grupo de macromolculas de la

1
hematopoyticas en combinacin con clulas del es superficie celular, conocido como molculas de adhe
troma medular, componentes de la MEC y otros facto sin, las cuales permiten que tipos distintos de clulas
iD res. Las condiciones de estos cultivos se pueden utilizar se adhieran de manera estable entre s o a la MEC. Entre

1
para dar soporte al crecimiento y diferenciacin soste
nido de las clulas ya sea mieloides o linfoides. Los
estudios realizados con estos cultivos demuestran que
o
la hematopoyesis no slo depende de citocinas espec
los tipos principales de molculas adhesivas en las
clulas progenitoras hematopoyticas se encuentran
integrinas, selectinas y diversas variedades de CD44.
Cada una de estas clases reconoce y se fija a ligandos
JO Inmunologa bsica y clnica (Captulo 1)

especficos que se presentan ya sea en las clulas del nera firme al estroma de la mdula sea y son las res
estroma de la mdula sea o en la MEC (cuadro l1 ). ponsables del secuestro de las clulas progenitoras en
Las integrinas son un grupo de protenas hetero los rnicroambientes apropiados de la mdula sea. Por
dimricas, cada una constituida por polipptidos de ejemplo, cuando se administran a mandriles molcu
cadena a y p. Hay al menos 17 cadenas a distintas y 8 las que interfieren con el enlace por la cadena p 1 de la
p de integrinas, y se pueden relacionar en diversas integrina, se liberan cantidades grandes de progenito
combinaciones para producir dmeros con propieda res hematopoyticos de la mdula sea a la circula
des de unin especficos que se expresan en tipos ce cin perifrica. El contacto de una integrina con su
lulares distintos. Por ejemplo, los progenitores ligando tambin transmite una seal al interior de la
hematopoyticos se expresan principalmente en d clula que expresa integrina, y esta seal puede esti
meros a4Pl y a5Pl. Las integrinas se fijan a una di mular directamente su crecimiento u otras activida
versidad de protenas de la MEC, as como a las des. Como resultado, los reactivos que bloquean in
molculas de adhesin no integrina, como la molcu vitro el enlace del ligando por cadenas de integrina
la de adhesin de clula vascular 1 (VCAM1; del a4 o P 1, provocan que los progenitores no slo se
ingles, vascular cell adhesion molecule 1) localizada disocien del estroma sino tambin cesen su prolifera
en la superficie de la clula del estroma. Estas interac cin; a las integrinas P 1 tambin se les implica en
ciones permiten que los progenitores se fijen de ma dirigir la migracin de las HSC desde el mesnquima
del saco vitelino al interior del hgado fetal durante la
embriognesis y, subsecuentemente, de las HSC del
hgado fetal a la mdula sea. Las selectinas son una
Cuadro 11. Protenas de adhesin
seleccionadas y sus ligandos clase de protenas de adhesin que reconocen resi
duos de oligosacridos especficos llamados mucinas
Protenas de Llgandoe las cuales se muestran sobre las glucoprotenas de la
adhetlf't prlnclpe ... superficie celular. El trmino mucina se refiere a cual
lntegrlnas MEC y protenas de supelf1Ci8 quier protena glucosilada de manera intensa formada
celular por un polipptido alargado que contiene muchos re
Familiaj31
a.131, a.231; Colgenas, laminina siduos de serina y treonina los cuales actan como
a.6131 sitios de enlace para las cadenas laterales de los carbo
a.431, a.5131 Fibronectina, colgena, hidratos. El nombre de selectinas deriva del trmino
laminina, VCAM1 lectina, que se refiere a toda protena que se fijan a
Familia 132 grupos azcar especficos; as, stas son tan slo uno
a.Lj32 Fibringeno, ICAM1, ICAM2
a.Mj32 Fibringeno, ICAM1, protena de los muchos tipos diferentes de protenas lectinas.
de complemento C3b Estas selectinas se unen principalmente a residuos de
a.Xj32 Fibringeno azcar en las cadenas laterales de la mucina, aunque
Familial33 tambin pueden contribuir a reconocer las caracters
vsa Vitronecitina, trombospondna,
ticas del armazn del polipptido. Un ejemplo de una
osteopontina
mucina es el marcador CD34 de la superficie de HSC
Selectinas1 Residuos de carbohidratos que se
encuentran en varias mucinas que acta como un principal ligando para la L selecti
de superficie celular y otras mo na, que se encuentra en todos los leucocitos maduros.
lculas (Como se mencion previamente, CD34 se localiza
Lselectina CD34, GlyCAM1, MAdCAM1 y en ciertas clulas no hematopoyticas, incluyendo
otras
Eselectina CLA2 endotelio vascular y estroma, as como tambin en las
Pselectina PSGL1 HSC). Las clulas progenitoras y el estroma de la m
CD443 Acido hialurnico, clgena, dula sea expresan varias combinaciones de selecti
fibronectina nas y mucinas, las cuales median las interacciones de
Abreviaturas: MEC = matriz extracelular;VCAM1 ; molcula de ad clula a clula. La importancia de estas interacciones
hesincelular vascular 1; ICAM1, ICAM2=molculas de adhesin mediadas por carbohidratos se ilustra en el hallazgo
intracelular 1 y 2; GlyCAM1 = molculaglucosiladade adhesin de de que la adicin de oligosacridos sintticos (que
clula 1; PSGL1 = ligando de glucoprotefna de selec:tina.P1. .: interferiran de manera competitiva con el enlace) a
1 Los ligandos de selectlna i.ricluidos aqu son las mucinas prinipa~
les y otras macromolculas que llevan modificaciones especificas los CLPMO inhiben con firmeza la divisin y diferen
de carbohidratos reconocidas por cada selectina y que actan ciacin celular hematopoytica.
como sus ligandos fisiolgicos principales in vivo. La protena CD44 de la superficie celular puede
2 CLA denota una familia no bien caracterizada de protenas de
superlicie en linfocitos cUtneos. presentarse en diversas variedades que difieren en sus
a Se producen mltiplesisotormasde CD44, con afillida<fevariables regiones extracelulares de enlace del ligando (y por
para diferentes ligandos, por las opciones de spHcing altemtivo de tanto en sus especificidades de fijacin) como resul
nflllA tado de las opciones splicing alternativo del RNA.

Las clulas hematopoyticas progenitoras expresan
la variedad ms trunca del CD44, la cual une al cido
hialurnico, un glucosaminoglucano abundante que
se encuentra en la MEC. Los compuestos queinterfie
ren con este enlace bloquean la proliferacin de las
clulas hematopoyticas en los CLPMO.
Por tanto, una amplia variedad de interacciones
adhesivas, tanto de clula a clula y de clula a MEC,
es crtica para la hematopoyesis. Pueden observarse
interacciones anormales de los progenitores hemato
poyticos y los componentes de la MEC o las clulas
del estroma, en muchas enfermedades que incluyen
una hematopoyesis anormal. Por ejemplo, las clulas
malignas en ciertos tipos de leucemias, en particular
las originadas en clulas mieloides, con frecuencia
muestran una adhesin significativamente disminui
da a las protenas de la MEC y a las clulas del estro
ma. Por lo contrario, las clulas del estroma de los
pacientes con leucemia producen citocinas y compo
nentes protenicos de la MEC anormales.
Como se tratar en los captulos 2 y 3, todas estas
molculasde adhesinselectinas, integrinasy CD44
tambin contribuyena la gua de migracin de las clu
las hematopoyticasmaduras en todo el organismo.
Adems de proporcionar las molculas adhesivas
y la MEC apropiadas para las clulas progenitoras, las
clulas del estroma de la mdula sea tambin sinteti
zan y expresan una cantidad abundante de las citoci
nas necesarias para la proliferacin hematopoytica
(cuadro 12). Algunas de stas no slo se secretan sino
tambin se expresan como protenas enlazadas a mem
brana que permanecen unidas a la superficie de la c
lula del estroma. Gran parte de la evidencia sugiere
Cuadro 1-2. Efectoses~fkx)s de las cltocln8$hematopoyticassobre las principaleslneas celulares1
Progenitores afectados
Multllneas
Eritroide, mieloide, megacarioclto IL3
s Mieloide, megacariocito GMCSF
8l
Con restriccin de lneas
1
5
Granulocito
Monocito
GcCSF
MCSF (= CSF 1)
f
Eosinfilos IL5
Elitrolde EPO
Megaoariocito TPO
u.
Linfoide IL2
1
Slnrglcos
Todas las lneas SCF
IL6
IL1
Ligando Fit3
1
Abreviaturas: IL = lnterteucina; GMCSF =factor estimulante de colonias de granuloc1tosmacrfagos; GCSF =factor estimulante de colonias
de granulocitos; MCSF =factor eStimulante de colonias de monocitos; EPO = eritropoyetina; TPO = trombopoyetina; SCF =factor de clulas
111 progenitoras (clulas tallo).
@ 1
Las propiedades de la mayor parte de estas citocinas se considera detalladamente en el captulo 1 O.
Bases biolgicas de las clulas sanguneas 11
que estas citocinas unidas a la membrana pueden tener
una actividad biolgica mucho mayor sobre los pro
genitores hematopoyticos que las variedades secreta
das, presuntamente debido a que la concentracin
eficaz de la citocina es mucho mayor en la superficie
de la clula del estroma. Adems, los contactos adhesi
vos fuertes entre los dos tipos de clulas prolongan la
interaccin mucho ms dbil de una citocina unida a
la membrana y su receptor en la clula hematopoyti
ca. De modo similar,la IL3, el GMCSF y otras citoci
nas se fijan de manera fuerte a glucosaminoglucanosy
otros componentes de la MEC, lo cual las inmoviliza,
aumenta sus concentraciones locales y lleva a un gra
do mximo su disponibilidad para las clulas hemato
poyticas. Es posible que la secrecin localizada de
citocinas de las clulas del estroma a la MEC desem
pee una funcin en delinear microambientes espec
ficos dentro de la mdula sea.
CITOCINAS HEMATOPOYTICAS
Y SUS RECEPTORES
Efectos de las citocinas
en la hematopoyesis
Los progenitores hematopoyticos dependen de una
diversidad de citocinas para controlar su crecimiento y
diferenciacin. stas incluyen tipos distintos de CSF e
interleucinas, de los cuales cada uno acta sobre tipos
celulares especficos para promover o inhibir tipos par
ticulares de respuestas. En el captulo 1 O se presenta
una exposicin detallada de citocinas individuales; por
el momento, se atiende a los principios generales de la
Cltoclna Fuente principal
Linfocitos T activados
Clulas estromticas, macrfagos activados
Clulas estromticas, macrfagos activados
Clulas estromticas, clulas endoteliales,
macrfagos activados
Linfocitos T activados, clulas cebadas
Epitelio del rin
Clulas estromticas, hgado
Linfocitos T activados
Clulas estromticas, clulas endoteliales, hepatocitos
Fibroblastos, clulas endoteliales, clulas
estromtlcas, macrfagos activados
Prcticamente todos los tipos celulares
Clulas estromticas
12 Inmunologa bsica y clnica
accin de la citocina segn se ilustra por sus efectos en
la hematopoyesis.
En trminos generales, las citocinas que influyen
sobre la hematopoyesis se pueden dividir en tres cate
goras (cuadro 12): 1) las que actan sobre progenito
res multipotenciales, 2) las que actan sobre progenitores
asignados a una lnea y 3) las que tienen poco efecto en
s, pero aumentan o inhiben en grado muy notable los
efectos de las citocinas precedentes. Sin embargo, estas
divisiones no son absolutas, y muchas citocinas pue
den asignarse de manera apropiada a ms de una cate
gora. Por ejemplo, el GMCSF da soporte a la
proliferacin tanto de progenitores multipotenciales
como de precursores asignados a la formacin de mo
nocitos. De manera similar, la trombopoyetina (TPO)
contribuye al crecimiento y supervivencia de las HSC,
aunque tambin promueve la formacin de plaquetas.
Ciertas citocinas se pueden sustituir entre s;por ejem
plo, la administracin de dosis grandes ya sea de IL3 o
GMCSF pueden sostener la proliferacin de las HSC
in vitro.Por tanto, es importante reconocer que los efec
tos de las citocinas a menudo son redundantes o se so
breponen unos con otros. Adems,. muchas; citocinas
que influyen la hematopoyesis tambin pueden afectar
las funciones de las clulas sanguneas completamente
diferenciadas. El GMCSF, por ejemplo, es un regula
dor importante de las actividades defensoras de los neu
trfilos maduros (captulo 2). De manera similar, la
interleucina2 (IL2) promueve el desarrollo de los lin
focitos, y tambin el de muchas de sus funciones pro
tectoras (captulos 3 y 4).
En vista de esta complejidad es mejor considerar
que las citocinas actan en una red interactiva de co
laboracin. Esto hace difcil (y a veces conduce a error)
asignar funciones nicas a cualquier citocina indivi
dual, en particular en el husped sano. Sin embargo,
se tienen indicios sobre los efectos predominantes de
las citocinas por los experimentos en animales gen
ticamente modificados para carecer de una citocina
particular. En la mayor parte de los casos estos estu
dios muestran que la ausencia de una o varias citoci
nas tiene un efecto mnimo sobre el desarrollo de las
clulas hematopoyticas, pero a menudo un efecto
ms pronunciado en la funcin del leucocito maduro.
Por ejemplo, los ratones deficientes en GMCSF mues
tran disminuciones slo de orden menor en la produc
cin de clulas mieloides, pero los neutrfilos que
producen son disfuncionales.
Aunque durante mucho tiempo se consider que
citocinas especficas actuaban al inducir a las HSC y a
los progenitores a diferenciarse a lo largo de cierta
va, la evidencia favorece hoy da otro punto de vista.
En vez de esto, parece que cada clula est predis
puesta intrnsecamente hacia una u otra lnea (elegida
en apariencia al azar), pero es incapaz de proliferar, o
aun de sobrevivir, a menos que estn presentes las
(Captulo [)
citocinas apropiadas para esa lnea. En otras palabras,
las citocinas no dirigen a las clulas a una va particular
sino, en vez de esto, actan como factores de crecimien
to especfico de una lnea y factores de supervivencia.
Por tanto, cuando se priva a las clulas progenitoras
de una citocina esencial, stas dejan de crecer y a
menudo mueren; realizan activamente suicidio me
diante un proceso llamado apoptosis (vase despus).
Por otra parte, los progenitores manipulados genti
camente de manera tal que no puedan sufrir apoptosis
continan su crecimiento y diferenciacin a lo largo
de una lnea particular, aun cuando se retire la citoci
na, lo cual implica que el estmulo de diferenciacin
de cada clula est programado en forma intrnseca.
El concepto de que el compromiso de lnea celular es
un proceso estocstico (es decir, azaroso) y que una
funcin principal de las citocinas es promover la su
pervivencia, ms que inducir la diferenciacin celu
lar, explica el porqu tantas citocinas parecen utilizar
muy pocas vas de transduccin de seales, tal como
se describir en la siguiente seccin.
Receptores de citoclnas
y transduccin de las seales
Las funciones sobrepuestas de las citocinas reflejan en
gran medida las propiedades de los receptores de la
superficie celular a los cuales se unen. Todos los r~cep
tores de citocinas funcionan como complejos multi
protenicos constituidos por dos o ms polipptidos
integrados a la membrana llamados subunidades (figu
ra 16). Una subunidad clsica de polipptido tiene un
dominio extracelular participante en el enlace de la
citocina, una regin transmembranal y un dominio in
tracelular (llamado tambin cola citoplsmica) impli
cado en la transduccin de la seal, la cual consiste en
los eventos moleculares que transmiten seales al inte
rior de la clula e inducen respuestas celulares especfi
cas cuando el receptor une a su ligando de citocina
apropiado. Algunos receptores (tales como EPOR) ac
tan como homodmeros de un solo tipo de subunidad;
otros (p. ej., GMCSFR; del ingls, GM-CSF receptors)
funcionan como heterodmeros y aun otros (por ejem
plo, IL2R) como heterotrmeros. En general, aunque
las unidades preformadas estn presentes sobre la su
perficie celular en todo momento, no se ensamblan en
un complejo receptor completo hasta que se une la ci
tocina apropiada. Es el ensamble dependiente del li
gando del complejo receptor lo que inicia los eventos
intracelulares en la transduccin de la seal.
La mayor parte de los receptores de citocina per
tenece a una familia de protenas llamada familia del
receptor de hematopoyetina. Todos los miembros
de esta familia tienen varias caractersticas en comn
que incluyen dominios extracelulares los cuales com
parten residuos comunes de aminocidos en posicio
 Bases biolgicas de las clulas sanguineas 13

Familia de receptores de tlroalna clnasa Famllla de receptores de hematopoyetlna

Dominios Cadena ex Cadena a. Cadena ye

de cinasa (especfica) (especfica) (compartida)
Oadena B
(especfica)
Cadena ~c
(compartida)

IL3R
CSF1R EritropoyetinaR IL5R
SCFR TrombopoyetinaR GMCSFR IL2R
Figura 16. Familias de receptores de cltocina. El receptor de la familia de tirosina cinasa se caracteriza por la presencia de
dominios de lirosina clnasa (cuadrngulos de color) dentro de la porcin intracelular de la protena receptora. Los
receptores de hematopoyetina carecen de dominios de lirosina cinasa, pero las regiones extracelulares comparten resi
duos conservados de cisterna (lineas grut1B11s) y la secuencia motivo TrpSerXTrpSer (lineas delg11d11s), en las cuales X
es cualquier aminocido. Los receptores de hematopoyetina pueden constituirse por 1, 2 o 3 cadenas de polipptidos. Al pie
se presentan ejemplos de cada tipo receptor. Abreviaturas: CSF = factor estimulante de colonias; SCF = factor de clulas
= =
progenitoras; IL interleucina; GMCSFR factor R estimulante de colonias de granulocitosmacrfagos.

nes clave y que se pliegan en una estructura tridimen
sional similar constituida por 14 tiras ~ antiparalelas.
Cada receptor est constituido por una cadena a y
una ~; la cadena a determina la especificidad de en
i lace de la citocina, pero tambin se requiere la cade
~ na ~ para una afinidad mxima en el enlace. Los
i receptores trimricos, como el IL2R, tambin pue
den incluir una subunidad y. Como se muestra en la
cin, ya sea en la tirosina o en las serinas y treoninas,
es un mecanismo comn de regulacin de la funcin
protenica; de hecho, muchas de las PTK deben auto
fosforilarse antes de volverse activas. Cuando una ci
tocina se une, las subunidades componentes de su re
ceptor se aproximan fsicamente entre s, junto con su
PTK relacionada en el citoplasma. Los agrupamien
tos de PTK permiten que estas enzimas se fosforilen y

.
figura l, muchos de estos receptores comparten
subunidades; por ejemplo, IL3R, IL5R y GMCSFR
i utilizan una cadena ~ comn. Estas subunidades com
! partidas son causantes en parte de las funciones so
i brepuestas de muchas citocinas, pues permiten que
receptores con diferentes especificidades de ligando
activen entre s, as como a otras protenas en el cito
plasma. Esta activacin de la PTK es el primer paso en
la transduccin de la seal citoplsmica por todos los
receptores conocidos de citocina. Es interesante que
los pocos receptores de citocna (CSFlR y SCFR)
no pertenecientes a la familia de receptores de hema

i
u.
desencadenen eventos de sealizacin idnticos den
tro de una clula.
Unida de manera no covalente a la cola citopls
] mica de la mayor parte de las subunidades receptoras
de hematopoyetina se encuentra una enzima citopls
11 mica con actividad de protena tirosina cinasa (PTK;
del ingls, protein tyrosine kinase), o sea, una prote
na con la capacidad de catalizar la fosforilacin de los
residuos de tirosina en otras protenas. La fosforila
topoyetina usan una estrategia un poco distinta
para alcanzar el mismo resultado: las subunidades de
estos receptores tienen actividad enzimtica PTK in
trnseca en sus dominios citoplsmicos, y estos re
ceptores PTK se activan de manera similar cuando se
aproximan las subunidades. En cada caso el enlace
del ligando hace que las subunidades del receptor de
citocina se relacionen entre s, lo cual desencadena la
actividad de la PTK en el citoplasma e inicia la trans
14 Inmunologa bsica y clnica
duccin de la seal. Como se expondr en captulos
ulteriores, este mismo principio tambin se aplica a
otros tipos de receptores de la superficie celular.
La secuencia de eventos que se produce despus
de la activacin de la PTK y conduce a respuestas celu
lares especficas varan entre distintas citocinas, recep
tores y tipos celulares. Quiz las vas de sealizacin
mejor caracterizadas son las que afectan a la prolifera
cin celular o modulan la transcripcin de genes parti
culares. Despus del inicio de la actividad de la PTK
muchas de estas seales se transmiten por lo comn al
ncleo a travs de tres vas principales, llamadas va
dependiente de Ras, va JakStat y va del factor nu
clearK.B(NFK.B) (figura 17).
Va de sealizacin
dependiente de Ras
La va dependiente de Ras puede desencadenarse por
diversos receptores de citocina, as como por ciertas
molculas de adhesin y por otros receptores de su
perficie, cuando entran en contacto con los ligandos
apropiados. El sealizacin en esta va se puede ini
ciar por protenas citoslicas llamadas cinasas de la
familia Src, cuyo nombre se debe a que stas tienen
regiones de homologa de .secuenca con la oncopro
tena Src. Estas cinasas similares a Src contienen do
minios de protenas especializados llamados
dominios de SH2 (por regin 2 de homologa de Src),
los cuales les permiten fijar otras protenas que con
tienen residuos fosforilados de tirosina. Cuando un
receptor de citocina une al ligando, las subunidades
del receptor se fosforilan y pueden unirse de inmedia
to por una cinasa de la familia Src. Esta interaccin
conduce al enlace de otras protenas citoplsmicas,
de tal manera que en la cara interior de la membrana
celular se forma un complejo de sealizacin de com
ponentes mltiples. Este complejo activa luego pro
tenas de la familia Ras, cada una de las cuales tiene
actividad intrnseca de GTPasa. El paso de trifosfato
de guanosina (GTP; del ingls, guanosine triphos-
phate) a difosfato de guanosina (GDP; del ingls, gua-
nosine diphosphate) por las protenas de la familia
Ras induce un cambio estructural que de algn modo
desencadena la activacin de la cinasa Raf (va de
interaccin directa de GTPRas con Raf). Esto, a su
vez, activa las proteincinasas llamadas Mek y a la
proteincinasa relacionada con mitosis (MAPK; del
ingls, mitosis-associated protein kinase), que se fos
forilan y activan entre s en secuencia. Una vez activa
la MAPK migra al interior del ncleo donde fosforila
a las protenas reguladoras de la transcripcin contro
ladoras de genes especficos. Entre los efectos de la
activacin de MAPK se encuentra el aumento de la
proliferacin celular (vase despus), activacin de
genes y cambios en la organizacin citoesqueltica
(Captulo 1)
que promueven la migracin y la funcin de las clu
las hematopoyticas.
De hecho, la va Ras es mucho ms complicada
que lo que podra sugerir la explicacin anterior. Por
ejemplo, hay cuando menos tres formas distintas de
MAPK que se expresan por varios tejidos. La activi
dad de componentes individuales de la va Ras tam
bin puede aumentarse o inhibirse por otros factores
de sealizacin en las clulas. Adems, la sealiza
cin a travs de la va Ras tambin puede afectar las
funciones celulares sin importar la va de la MAPK.
Entender cmo es que todas estas complejas interac
ciones resultan en respuestas celulares especficas es
objeto de intensa investigacin.
Va de sealizacin Jak/Stat
Quiz el adelanto reciente ms excitante en el campo
del sealizacin por la citocina ha sido la dilucida
cin de la va Jak/Stat. La familia de la cinasa Janus
(Jak) consta de cuatro enzimas conocidas (Jakl , Jak2,
Jak3 y Tyk2), cada una de las cuales se relaciona de
modo especfico con las colas citoplsmicas de una o
ms subunidades receptoras de citocina. Por ejemplo,
la IL2R se relaciona tanto con Jakl como con Jak3,
mismas que unen sus subunidades a y y, de modo
respectivo. El enlace de la citocina aproxima a las
subunidades del receptor y permite que las protenas
Jak se fosforilen y activen entre s. Los sustratos pri
marios de los Jak activados son una familia de facto
res de transcripcin llamados protenas Stat (del ingls,
signal transducers and activators of transcription, o
transductores de la seal y activadores de transcrip
cin). Las protenas Stat contienen dominios SH2 y
por tanto se reclutan a la vecindad de un receptor ac
tivado cuando sus cinasas se vuelven activas. Como
consecuencia los factores Stat se fosforilan y esto hace
que se dimericen y enseguida se transladen al interior
del ncleo, donde actan para promover directamente
la expresin de genes especficos. Hay cuando menos
siete protenas Stat conocidas (llamadas Statl a Stat7),
cada una de las cuales acta sobre genes distintos. No
existe evidencia de que alguna Jak individual acte
preferencialmente sobre una Stat particular. Por tanto,
los genes activados en respuesta a una citocina dada
son determinados principalmente por la combinacin
de subunidades receptoras y los factores Stat expresa
dos por la clula respondente.
Estudios recientes revelaron otro enigma dentro
de la complejidad de la va de sealizacin Jak/Stat.
Una clase de protenas conocidas como supresores de
la sealizacin mediada por citocinas (SOCS; del in
gls, suppressors of cytokine signaling), parecen blo
quear esta va al fijarse e inhibir directamentelas cinasas
Jak. Existen hasta el momento ocho protenas SOCS,
algunas de las cuales (como SOCS 1) parecen inhibir
 Bases biolgicas de las clulas sanguneas J5

p
Jak1

Va
NF KB
j Va
Ras

e
IL2R

Va
Jak/Stat

8 j
j
G
j

Citoplasma 8FDtrc=5

Ncleo
Cambios en la expresin del gen

Figura 1-7. Vas dependientes de Ras, Jak/Stat y factor nuclear (NF)KB de la transduccin de la seal intracelular. En cada
caso la fijacin de ligando a los receptores de la superiicie celular causa oligomerizacin y activacin de las tirosina cinasas
involucradas (flechas). En la va Ras, las seales comunicadas a travs de las cinasas de la familia. Src y una diversidad de
protenas adaptadoras (como Grb2, que no se muestran) actan al activar la protena Ras GTPasa, que se ancla en la cara
interior de la membrana plasmtica de grupos acil grasosos (lneas onduladas). La va de Ras contina luego a travs de la
activacin secuencial de otras cinasas (incluyendo Raf, Mek y protena cinasa relacionada con mitosis [MAPK]) y al final
conduce a fosforilacin de factores de transcripcin en el ncleo. La va de Jak/Stat se inicia con fosforilacin de las protenas
Stat citoplsmicas, lo cual hace que estas protenas se dimericen, se trasladen al interior del ncleo y regulen la expresin del
gen al unirse al DNA. La activacin de la cinasa Jak se inhibe por la accin de supresores de protenas de la familia de
sealizacin mediada por citocinas (SOCS). La activacin de NFKB se muestra aqu como una consecuencia de la estimu
lacin del factor de necrosis tumoral (TNF)a. El tratamiento de clulas con TNFa conduce a la trimerizacin del receptor de
~o TNFa y a su unin con una gran variedad de protenas adaptadoras (incluyendo TRAD, TRAF y RIP). Este complejo activa una
~ va que lleva a la fosforilacin y degradacin de 1KB permitiendo as la migracin de NFKB hacia el ncleo. La va NFKB
@ tambin es activada por muchos otros estmulos, todos ellos funcionando de manera similar a travs de 1KB.
16 Inmunologa bsica y clnica
todos los miembros de la familia Jak, en tanto que otras
ejercen efectos ms limitados. Los animales que gen
ticamente carecen de SOCS 1 responden de manera ex
cesiva a las citocinas, lo cual conlleva a la aparicin de
enfermedades inflamatorias y muerte temprana. Lapo
sibilidad de que mutaciones inactivadoras de las pro
tenas SOCS en progenitores de la mdula sea pudieran
conducir a cncer de la lnea celular hematopoytica es
un rea de enorme inters cientfico.
Es tentador vislumbrar que uno de los eventos ms
tempranos en la asignacin a una lnea por un progeni
tor hematopoytico pueda ser la expresin de subuni
dades de receptor y protenas Stat que permitan su
respuesta a citocinas especficas de lneas. Por tanto, la
redundancia de la funcin de la citocina refleja el he
cho de que distintas citocinas se fijan a receptores de
estructuras similares los cuales activan a los mismos
tipos de molculas de sealizacin. Esto explica por
qu la ausencia de una o de varias citocinas tiene un
efecto mnimo sobre la hematopoyesis in vivo. Ms
an, si el modelo estocstico de asignacin de una
cinea celular resulta correcto, entonces slo seran ne
cesarias muy pocas vas de sealizacin, ya que las
citocinas, todas de manera individual, producen el mis
mo efecto, y es as como las citocinas ayudan a la sub
sistencia de las clulas progenitoras en vas de
desarrollo. En contraste, como muchas citocinas sea
lan a travs de subunidades receptoras y vas de seali
zacin comunes, puede predecirse que la prdida de
una subunidad particular o cinasa de sealizacin ten
dra un efecto mucho ms profundo. ste es en realidad
el caso: en los ratones que tienen mutaciones en Jak3, y
tanto en humanos como en ratones con mutaciones en
la cadena y de IL2R, estos defectos genticos pertur
ban la sealizacin por muchas citocinas a la vez y
resultan en deficiencias profundas de la hematopoye
sis y en las funciones de defensa celular.
La va de la sealizacin NFKB
Una tercera va principal de sealizacin involucra a
protenas relacionadas con NF K'.B, ste fue identifica
do por primera vez como un factor de transcripcin
nuclear requerido para la expresin de genes especfi
cos en los linfocitos B. Ahora se sabe que la familia
NFKB incluye cinco factores de transcripcin relacio
nados entre s y que controlan toda una batera de res
puestas celulares a las citocinas y otros estnulos del
medio. Las protenas NFK'.B existen como dmeros (ya
sea heterodmeros situados entre diferentes protenas
NFK'.B o como homodmeros) y que normalmente se
encuentran en un estado inactivo dentro del citoplas
ma unidas a protenas inhibidoras llamadas en conjun
to familia fxll, Muchos tipos de estmulos inician las
cascadas de sealizacin que llevan a la fosforilacin
de las protenas 1KB para despus ser degradadas rpi tors), que inactivan a las CDK.
(Captulo 1)
damente. Los dmeros NFK'.B son entonces liberados y
se desplazan hacia el ncleo, donde se fijan y activan
a genes especficos, los cuales, dependiendo del tipo
celular involucrado y otros factores, tienen la capaci
dad para inducir la proliferacin celular, la activacin
de funciones celulares particulares o apoptosis. Mu
chos mecanismos de defensa del organismo humano
se controla a travs de la va NFKB, lo cual la hace un
blanco para la terapia farmacolgica de trastornos in
flamatorios e inmunitarios. De hecho, los antiinflama
torios clsicos, los corticosteroides, actan en parte,
incrementando la sntesis de protenas 1K'.B, que a su
vez suprimen la actividad de las NFK'.B.
CONTROL DE LA PROLIFERACIN
Y SUPERVIVENCIA CELULARES
Ciclo celular
Un efecto final de muchas citocinas, protenas de la
MEC e interacciones de clula a clula, consiste en
influir sobre la velocidad a la cual se dividen las clu
las hematopoyticas. La secuencia de eventos que se
produce en una clula durante cada ciclo de mitosis
se conoce como ciclo celular y se divide de manera
tradicional en cuatro fases (figura 18), designadas
G1, S (cuando se produce la sntesis del DNA), G2 y M
(mitosis, cuando la clula de hecho se divide). Se con
sidera que las clulas que cesan de dividirse (de mane
ra temporal o permanente) estn en una fase de reposo
llamada G1 La evolucin ordenada de una fase a la
siguiente se coordina por un conjunto completo de
protenas, y las seales celulares que controlan la di
visin celular lo hacen al modular las actividades de
estas protenas.
La regulacin del ciclo celular se realiza princi
palmente en los puntos de transicin, o lmites, entre
las distintas fases. Cada uno de estos lmites acta como
un punto de verificacin: deben cubrirse requerimien
tos especficos (tales como terminacin de la sntesis o
la reparacin del DNA) antes de que la clula pueda
pasar a travs del punto de verificacin de una fase a la
siguiente. En los mamferos la mayor parte de las varia
ciones en el tiempo del ciclo celular se debe a la varia
cin en la duracin de G1 y el punto de verificacin
G1/S est estrechamente regulado. Hay tres clases prin
cipales de protenas implicadas directamente en la re
gulacin del punto de verificacin: 1) las ciclinas,
cuyas concentraciones aumentan y disminuyen en fa
ses especficas del ciclo; 2) las cinasas dependientes
de ciclina (CDK; del ingls, cyclin-dependent kina-
ses), una clase de cinasas de serinatreonina que regu
lan la actividad de la ciclina por fosforilacin, y 3) los
inhibidores de CDK (CDKI; del ingls, CDK inhibi-

I
I '
I
i Go
\
\
M s
Figura 1-8. Ciclo celular. Este esquema ilustra de los factores moleculares que influyen sobre la transicin G1/S. Abrevia
= =
turas: COK cinasa dependiente de cicilina; CDKI inhibidor de COK; cabezas de flechas afiladas activacin; cabezas de
flechas romanas = inhibicin.
Hay cuando menos siete ciclinas y CDK distintas,
cada una de las cuales acta en fases distintas del ciclo.
Las concentraciones intracelulares de ciclinas especfi
cas responden, en parte, a estmulos externos; por ejem
plo, el CSF1 acta en clulas de la lnea del monocito
al aumentar la expresin de las ciclinas requeridas para
la evolucin a travs del punto de verificacin de G1/S.
Al aumentar las concentraciones de ciclina durante una
fase dada, forman un complejo con la CDK correspon
diente; esto activa a las CDK, que luego fosforilan otros
sustratos los cuales permiten el avance a travs del pun
j to de verificacin. En las clulas hematopoyticas, por
~ ejemplo, una de las especies predominantes acumula
i da durante 01 es el complejo ciclinaD/CDK6, cuyo
sustrato primario es la protena nuclear de retinoblasto
ma (Rb ). El Rb existe de ordinario en forma de comple
1
.
jo con factores de transcripcin de la familia E2F.
i Cuando el complejo ciclinaD/CDK6 hiperfosforila al
l Rb, las protenas E2F se disocian de ste y en su lugar
i unen y activan genes especficos, como los codifican
tes de la DNA polimerasa y de la timidina sintetasa,
1
LL
requeridos para la sntesis de DNA y, por tanto, para
ingresar a la fase S.
Otras seales pueden inhibir la progresin del ci
J
iil
clo celular al inducir a los CDKI. Los CDKI son mol
culas pequeas que reciben nombres en relacin con
1
sus pesos moleculares, los cuales se fijan e inhiben com
plejos especficos de ciclina/CDK. En las clulas he
matopoyticas, por ejemplo, la citocina llamada factor
de crecimiento transformador B (TGF ~)induce la ex
Bases biolgicas de las clulas sanguneas 17
p53 .,__ Dao del DNA
=
presin de los CDKI llamados p15 y p18, mismos que
inactivan al complejo ciclinaD/CDK6 y evitar el in
greso a la fase S.
La progresin a travs de G1 tambin se caracte
riza por la acumulacin de otros factores de transcrip
cin que incluyen a las protenas Fos, Jun y cMyc,
las cuales presuntamente actan en otros genes re
queridos para la replicacin del DNA. Como es el
caso en las protenas E2F, varios de estos factores se
regulan por relacin con otras protenas. Por ejem
plo, la protena cMyc debe dimerizarse con otra pro
tena, llamada Max, con el propsito de fijar el DNA
y promover la expresin de genes; no obstante, en
vez de esto Max puede formar dmeros con otras pro
tenas que antagonizan la actividad de Myc/Max y
hace ms lenta la progresin del ciclo celular. Por
tanto, se requiere un equilibrio crucial de la activi
dad de ciclina/CDK y factor de transcripcin para la
progresin de G1 a S. Si no se logra este equilibrio, la
clula deja de dividirse y pasa ya sea a un estado de
reposo G0 o muere por apoptosis (vase despus). En
algunas circunstancias el estado 00 se conserva por
una gran expresin de CDKI.
Varios otros factores tambin pueden inhibir la
progresin a travs de los lmites G1/S. Uno de los ms
importantes es el dao del DNA, que se produce hasta
cierto grado bajo condiciones normales, pero aumen
ta de modo considerable por radiacin ultravioleta o
y, y por muchos de los quimioteraputicos que se em
plean para tratar el cncer. La integridad del DNA ero
18 Inmunologa bsica y clnica
mosmico se controla de manera continua a travs de
un mecanismo desconocido que implica a una prote
na llamada p53. Cuando existe dao del DNA, la p53
induce directamente a un CDKI llamado p21, que blo
quea la progresin de 01/S hasta que se repara el dao.
Este proceso ayuda a asegurar que no se replicarn y
pasarn a clulas hijas las mutaciones causadas por el
dao. Las clulas con mutaciones en p53 manifiestan
una inestabilidad genmica extrema (o sea, acumulan
mltiples mutaciones) y tienen una grave tendencia a
volverse malignas. De hecho, las mutaciones p53 son
un factor importante en el desarrollo de una gran va
riedad de cncer en humanos.
Muerte celular programada
Bajo ciertas condiciones las clulas responden con el
suicidio a seales ambientales o internas, fenmeno
conocido como muerte celular programada o apopto
sis. Estas muertes programadas son en extremo comu
nes en muchos tipos celulares, y de hecho son esenciales
paramantener poblaciones celulares estables pues ase
guran que la tasa de produccin de nuevas clulas est
equilibrada con un ndice igual de muerte celular. Esto
es en particular verdadero en el sistema hematopoyti
co, donde se generan grandes cantidades de nuevas
clulas cada da, pero las muertes programadas tam
bin son intensas para dar forma y mantenimiento a
otros tejidos, como en el caso de la resorcin de la
yema de la cola y las membranas digitales durante la
embriognesis, en la seleccin de conexiones nervio
sas y en la regresin del epitelio mamario despus de la
lactancia. La apoptosis tambin tiene funcin de de
fensa: las clulas infectadas por un virus u otro patge
no intracelular pueden matarse a s mismas, a menudo
despus de haber sido instruidas a hacerlo por otras
clulas del husped lo cual ayuda a limitar la propaga
cin de la infeccin.
En todas estas situaciones la muerte celular pro
gramada se produce a travs del proceso llamado apop
tosis. Una clula en apoptosis muestra cambios
morfolgicos caractersticos; en el transcurso de va
rias horas se retrae en forma general al compactarse su
ncleo y citoplasma; desaparecen microvellosidades
as como su apariencia superficial; se desprenden frag
mentos de citoplasma de su superficie, como "pelliz
cados" (fenmeno llamado vesiculacin); se condensa
la cromatina nuclear y las endonucleasas celulares rom
pen al DNA en segmentos. Al final, la clula se desinte
gra en. trozos pequeos (llamados cuerpos apoptticos)
los cuales se engloban y digieren rpido por las clu
las adyacentes. Todo esto sucede de una manera tan
eficaz que muy pocas clulas muertas se pueden iden
tificar a travs del microscopio, aun en tejidos donde
el ndice de apoptosis es extremadamente alto. Estos
suicidios inconspicuos y ordenados difieren mucho
(Captulo 1)
de la forma de muerte celular accidental, descontro
lada llamada necrosis, donde la clula agonizante
generalmente se edematiza y despus explota, pro
duciendo as ms dao al diseminar su contenido a
las clulas vecinas.
Los procesos bioqumicos que tienen lugar du
rante la fase final ("ejecucin") de la apoptosis se cree
que son muy similares en todos los tipos celulares.
Quizs el ms importante es la activacin de protea
sas citoplsmicas llamadas caspasas, las cuales se dis
tinguen de otras proteasas porque contienen una
cistena esencial en sus sitios activos, y porque ade
ms muestran predileccin por cortar sus protenas
blanco en residuos aspartato particulares. Las caspa
sas se expresan normalmente en el citoplasma bajo la
forma de grandes precursores inactivos, conocidos
como procaspasas, pero que despus se activarn al
ser cortadas proteolticamente, casi siempre por otras
caspasas. Esto permite que una caspasa active a otra
en una cascada proteoltica autoamplificadora. Se han
identificado ms de diez caspasas humanas diferen
tes, al menos cinco de las cuales se activan durante la
apoptosis, Algunas otras, incluyendo las caspasas 8 y
9, poseen grandes prodominios que pueden interactuar
con protenas reguladoras especficas; stas suelen ser
las primeras caspasas activadas durante una respuesta
apopttica, en tanto que aquellas con prodominios ms
cortos, como las 3, 6 y 7, porlo general, se activan
cuando la cascada se encuentra ms avanzada.
Adems de lisarse unas a otras, las caspasas acti
vadas atacan directamente otras protenas celulares,
produciendo as muchos de los rasgos caractersticos
de la muerte apopttica. Por ejemplo, stas rompen
protenas estructurales de la matriz nuclear y del ci
toesqueleto, esto causa colapso de ncleo y citoplas
ma. Protenas requeridas para la adhesin celular
tambin son descompuestas por caspasas, lo cual oca
siona que la clula se separe de sus vecinas, sea rodea
da por el medio y as sea ms fcil de fagocitar. Las
caspasas activan de manera proteoltica una endonu
cleasa celular que despus ataca y degrada el DNA
cromosmico, y adems simultneamente destruyen
enzimas reparadoras de DNA que pudieran, en otras
situaciones, limitar el dao. Numerosas molculas de
sealizacin, reguladores del ciclo celular y factores
de transcripcin sufren degradacin, mermando as
las funciones vitales de la clula. La importancia de
las caspasas como ejecutores celulares se confirma me
diante el hallazgo de que aquellos frmacos que inhi
ben estas enzimas son capaces de prevenir por completo
la apoptosis en estudios de laboratorio. Quizs por esta
razn, la clulas humanas codifican al menos cuatro
protenas interrelacionadas, llamadas inhibidores de
apoptosis (IAP; del ingls, inhibitors of apoptosis),
que pueden fijarse e inhibir directamente a las caspa
sas; su participacin fisiolgica an no se define con
 Bases biolgicas de las clulas sanguneas 19

claridad. Esta misma estrategia utilizan algunos pox
virus y herpesvirus, los cuales codifican protenas in
hibidoras de caspasas con el fin de evitar que las clulas
.infectadas experimenten apoptosis.
Las procaspasas necesarias para el suicidio celu
lar siempre estn listas para trabajar y se pueden acti
var a travs de varias seales emitidas desde el interior
o exterior de la clula. Un receptor importante de sea
les de muerte es una protena de superficie llamada
Fas (o CD95). Muchas clulas expresan Fas cuando se
encuentran propensas al suicidio, ya que Fas posibili
ta su destruccin por otras clulas que expresan una
protena de superficie denominada ligando de Fas
(FasL). El contacto con una clula portadora de FasL
ocasiona el hacinamiento de los receptores Fas, cuyas
colas citoplsmicas despus se unen a protenas adap
tadoras especficas localizadas en el citoplasma (figu
ra 19); estos adaptadores ms tarde se unen y activan
a la procaspasaB que, a su vez, desencadenar el resto
de la cascada de caspasas y conducir a una apoptosis
rpida. (En algunos casos, las clulas bajo estrs ex
presan tanto Fas como FasL en sus superficies y de esta
manera desencadenan su propia muerte!) La unin de
TNFa a travs del receptor de TNF puede, de la misma
manera, inducir la activacin de caspasas, as como la
activacin de la va NFKB, como se describi previa
mente. Incluso un enfoque ms directo es utilizado por
linfocitos especializados con el objeto de destruir c
lulas infectadas con virus. Estos linfocitos se fijan a la
clula blanco, crean aperturas diminutas en su superfi

Clulas
bajo estrs

Bax~

888
r:-,
/80\1 Citocromo AIF
~
1 Caspasa2 Caspasa8 1
e

I' ' "" / Apaf1

S ena1zac1
NFKB n c aspasa9
ts
Caspasa3 ..,._________
Caspasa6 Caspasa 7

I + + \
18

Otros sustratos

li +

J +
+
1 Apoptosis '
Figura 1-9. Vas de sealizacinapoptosis. El contacto entre clulas de respuesta y TNFu o FasL resulta en la trimeriza
cin de los receptores respectivos y en la unin con protenas adaptadoras citoplsmicas para as formar un complejo de
Jlil sealizacin en la membrana; ste producir la activacin de caspasas. Ntese que muchas de las protenas adaptadoras
son las mismas implicadas en la sealizacin mediada por TNFu siempre que sta lleve a la activacin de NFKB o de
caspasas. Sin embargo, algunas de estas protenas adaptadoras (p. ej. RAIDD) poseen dominios especficos para el

1 reconocimiento de protenas (llamados dominios de activacin/reconocimiento de caspasas o dominios CARO; del ingls,
caspase activatlon/recognition domains) que permiten su fijacin a, y activacin subsecuente de, ciertas caspasas. La
activacin de las caspasas distales tambin se logra mediante la liberacin de citocromo e por parte de las mitocondrias;
estos organelos tambin tienen como blanco de accin la familia Bcl2 de las protenas reguladoras apoptticas.
20 Inmunologa bsica y clnica
ce y secretan en su citoplasma una proteasa llamada
granzima B, la cual lisa y activa mltiples caspasas,
causando as apoptosis (captulo 9).
Las mitocondrias desempean una funcin clave
en muchas respuestas apoptticas, incluyendo aque
llas inducidas por la inhibicin o falta de citocinas o
mediante radiacin y. Las anomalas de la funcin mi
tocondrial se presentan de manera temprana, incluyen
do la liberacin de protenas especficas desde el interior
de estos organelos hacia el citoplasma celular. El meca
nismo de esta liberacin es incierto, aunque se sabe que
no requiere la rotura de la membrana mitocondrial. Una
de estas protenas liberadas es el citocromo e, un com
ponente de la cadena de transporte de electrones que, al
entrar al citoplasma, activa con gran potencia la casca
da de caspasas. El citocromo e produce este efecto al
unirse con una protena citoslica formando as un com
plejo que activa a la caspasa9. Una segunda protena
liberada, llamada factor inductor de apoptosis (AIF;
del ingls, apoptosis-inducingfactor), es capaz de in
ducir colapso nuclear, desintegracin cromosmica y
otros signos de apoptosis a travs de vas desconocidas
que no requieren la accin de las caspasas. El AIF tam
bin causa que el lpido fosfatidilserina, normalmen
te presente en la cara interna de la membrana plasmtica,
quede expuesta en la superficie celular; esta modifica
cin de la organizacin de lpidos de superficie pro
mueve el engullimiento de la clula agonizante y
representa uno de los signos ms tempranos de apop
tosis. Algunas clulas apoptsicas tambin muestran
evidencia de dao causado por especies oxgeno reac
tivas, las cuales son productos txicos intermedios del
metabolismo aerbico mitocondrial; no obstante, no
queda claro si tal dao es esencial para el proceso de
apoptosis.
Las vas mitocondriales de apoptosis se encuen
tran estrictamente controladas por una familia de pro
tenas citoplsmicas relacionadas con la oncoprotena
humana Bcl2 (captulo 7). Se han identificado miem
bros de la familia Bcl2 en clulas de mamferos, virus y
otros microorganismos (cuadro 13). La mayor parte
son protenas de membrana integrales que se relacio
nan con organelos en toda la extensin del citoplasma,
incluso el retculo endoplsmico, mitocondria, envol
tura nuclear exterior y membrana plasmtica interior.
Todos los miembros de la Bcl2 comparten secuencias
de aminocido conservadas y tienden a autodimerizar
se y con otros. Sin embargo, es notable el hecho de que
estn en dos categoras con efectos biolgicos opues
tos; cuando se expresan de manera individual dentro
de clulas, algunas de estas protenas (como una Bax)
inducen o promueven activamente la apoptosis, mien
tras que otras (como Bcl2) la inhiben y hacen a las
clulas resistentes a un conjunto de estmulos que por
otra parte desencadenaran la muerte celular. Estas dos
clases de protenas antagonizan entre s (quiz median
(Captulo [)
te la formacin de heterodmeros), de tal manera que la
tendencia general a que una clula sufra apoptosis pa
rece determinarse por los niveles relativos a los cuales
expresa las protenas de cada clase.
Los mecanismos mediante los cuales las prote
nas relacionadas con Bcl2 promueven o inhiben la
apoptosis no son conocidos. Sus estructuras recuer
dan a las de ciertas protenas que forman poros en
bacterias; y tanto Bax como Bcl2, han sido observa
das formando canales inicos en membranas artifi
cailes, con propiedades muy similares. Bax y Bid
normalmente habitan en el citosol, aunque se movil
zan hacia las mitocondrias despus de la estimulacin
apopttica, cuando estos organelos desencadenan la
liberacin de citocromo e en el citoplasma. Por el con
trario, Bcl2 antagoniza esta liberacin, y BclXL pue
de interferir con la activacin de la caspasa 9 mediada
por el citocromo c. Tambin parece ser que algunas
citocinas regulan la expresin de miembros de la fa
milia Bcl2. Por ejemplo, el retiro de una citocina
particular puede conducir a una disminucin en la
expresin de Bcl2 en algunos progenitores hemato
poyticos lo cual deja a estas clulas vulnerables a
los efectos sin oposicin de Bax. Ciertos virus tam
bin manipulan la expresin de estas protenas; por
ejemplo, el de EpsteinBarr no slo codifica a la pro
tena similar a Bcl2 por s mismo sino tambin acti
va de manera especfica la expresin de Bcl2 celular
y as evita que la clula infectada realice apoptosis.
Adems, la apoptosis en las clulas hematopoy
ticas se relaciona estrechamente con el ciclo celular.
Muchas clulas hematopoyticas citocinodependien
tes deben pasar a travs de la fase G1 del ciclo celular
antes de iniciar la apoptosis despus de la supresin
de la citocina. En el proceso estas clulas acumulan
protenas especficas a Gj, como cMyc, que pueden,
paradjicamente, desempear una funcin en el ini
cio de la muerte celular bajo estas condiciones. Otro
regulador crtico del ciclo celular, p53, tambin est
dirigido a apoptosis; si el dao del DNA que desenca
dena el paro del ciclo celular dependiente de p53 (va
Cuadro 13. Protenas de la famllla Bcl21
Inhiben la apoptosls Promueven
la apoptosls
Bcl2 Bax
BelXL BclX5
Mcl1 Bak
A1 Bik
Bhrf1 (virus de EpsteinBarr) Bad
p35 (baculovirus)
Ced9 (nematodo)
1 Cada una de estas proteinas se e>epresapor clulas de mamferos
a menos que se indique otra cosa, BclXL y BclXs son productos
de los splicing alternativo de un solo gen.

se antes) no puede repararse de manera oportuna, el
p53 inicia la apoptosis (posiblemente mediante la in
duccin de Bax) y, por tanto, elimina a la clula lesio
nada para beneficio del husped.
CONCLUSIN
La regulacin de la hematopoyesis refleja los efectos
individuales y combinados de factores solubles e in
teracciones de clula a clula directas en la mdula
sea. Al activar vas de transduccin de las seales
especficas dentro de las clulas en desarrollo, estos
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Bases biolgicas de las clulas sanguneas 21
estmulos externos modulan las actividades de los fac
tores de la transcripcin de los factores reguladores
del ciclo celular y de otras protenas intracelulares
que determinan si la clula prolifera, se diferencia o
muere. Estos mecanismos son esenciales para el con
trol no slo de la produccin de clulas sanguneas
sino tambin de los mecanismos de defensa practica
dos por las clulas sanguneas maduras. De hecho,
muchas de estas mismas respuestas de sealizacin
tambin controlan aspectos de la divisin y la dife
renciacin celulares en clulas no hematopoyticas.
Por tanto, muchos de los temas delineados aqu se
encontrarn en captulos subsecuentes.
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Tristram G. Parslow, MD, PhD, & Dorothy F. Bainton, MD
El cuerpo humano dispone de muchas estrategias para
protegerse. La primera lnea de defensa la proporcio
nan barreras fsicas, como la piel, las cuales cubren la
superficie corporal y evitan el ingreso de microorga
nismos y otros agentes que pueden ser dainos para
los tejidos subyacentes. Adems de ser estructuralmen
te impermeables, estas barreras a menudo poseen ca
ractersticas especializadas que les ayudan a repeler a
los organismos invasores extraos; por ejemplo, el
cido lctico y otras sustancias contenidas en el sudor
mantienen la superficie de la epidermis en un pH ci
do, lo cual contribuye a prevenir la colonizacin de
bacterias y otros microorganismos. De manera simi
lar, epitelios muy delicados que delimitan a los tractos
respiratorio y digestivo se encuentran cubiertos por
una capa protectora de moco fluyente, el cual tiene la
capacidad para atrapar, disolver y eliminar sustancias
extraas. Aun cuando estas barreras fsicas son relati
vamente estticas, a menudo se refuerzan en cierto
grado cuando as se necesita: una epidermis irritada
de manera crnica puede engrosarse para formar una
callosidad y protegerse, as como el tracto respiratorio
realiza grandes esfuerzos para limpiarse y deshacerse
j de la produccin copiosa de moco que generalmente
5 se presenta durante episodios de resfriado o en aque
:s llos sujetos que sufren alergias como la "fiebre del
~ heno". La importancia de estas defensas fsicas se hace
~ evidente an ms en personas que carecen de tales
., medidas de proteccin; por ejemplo, los pacientes
~ quemados tienen un riesgo mucho ms alto para desa
l rrollar diversos tipos de infecciones debido a la prdi
~ da de la barrera cutnea.
Siempre que un patgeno (es decir, cualquier mi
1 croorganismo con la capacidad para causar dao a te
jidos o enfermedad) logra superar las barreras de
1 superficie y penetra el cuerpo humano, inevitablemen
te se enfrenta a una cascada de diversos factores que
l
iil vigilan los tejidos internos. Generalmente, estas de
fensas internas se han agrupado en dos sistemas fun
z
@
23
2
Inmunidad innata
cionales ms o menos distintos, con base en si la re
sistencia (inmunidad) que confieren contra un pat
geno particular est presente desde "siempre" o si, en
cambio, se desarrolla nicamente despus de estable
cer contacto con el patgeno. La inmunidad innata
(o natural) se refiere a todas las medidas de resisten
cia congnitas que se activan y operan desde la pri
mera vez que el cuerpo se enfrenta a un patgeno; no
requiere de un encuentro o exposicin previa a tal
agente, ni tampoco se modifica significativamente con
exposiciones repetidas al patgeno durante toda la vida
de un individuo. La inmunidad adquirida se refiere
a la resistencia del cuerpo humano que en el primer
contacto con un patgeno nuevo es dbil o ausente,
pero que se incrementa sustancialmente con las expo
siciones subsecuentes al mismo patgeno especfico.
Los sistemas inmunes innato y adquirido se com
ponen, cada uno, de numerosos elementos que tienen
la capacidadpara llevar a cabo diferentesfuncionespro
tectoras. Algunos de estos elementos son clulas espe
cializadas que tienen la habilidad para reconocer,
secuestrar y eliminar varios tipos de microorganismos
o sustancias dainas; las defensas suministradaspor ta
les clulas se conocen en conjunto como inmunidad
mediada por clulas o inmunidad celular. El resto de
los componentes son macromolculas solubles (gene
ralmente protenas) que circulan en la sangre y en el
lquido extracelular, haciendo a estos fluidos (alguna
vez llamados humores corporales) inhspitos para los
organismos invasores extraos, aun en ausencia de to
dos los tipos de clulas defensoras; las defensas de este
tipo, libres de clulas, se denominan inmunidad hu
moral.
La inmunidad innata y la inmunidad adquirida
participan en la defensa del husped; ambos sistemas
son esenciales para preservar la salud. Generalmente,
los dos tipos de inmunidad actan de manera coordi
nada y suelen depender una de la otra para generar sus
efectos mximos; es decir, no son completamente in
24 Inmunologa bsica y clnica
dependientes. Las acciones de un sistema con frecuen
cia influyen sobre el otro, y ciertos tipos celulares in
dividuales o protenas humorales especficas son
fundamentales para el desempeo de ambos sistemas.
De los dos, el sistema de inmunidad adquirida es el
que ms atencin ha recibido durante los ltimos aos;
de hecho, tmtinos como "inmunologa", "respuesta
inmune", y algunos otros, hacen referencia principal
mente a la inmunidad adquirida. En esta obra, este mis
mo nfasis se percibir, ya que la mayora de los
captulos siguientes se enfocan en las clulas y las pro
tenas que median la inmunidad adquirida. No obs
tante, cada vez es mayor el reconocimiento de que el
sistema inmune innato es esencial para la salud huma
na, no slo por sus funciones propias, sino tambin
por su capacidad para activar y regular la inmunidad
adquirida. Comenzaremos entonces por describir las
capacidades y las limitaciones del sistema inmune in
nato, con el propsito de entender de qu manera fun
ciona como el guardin del cuerpo humano, y se
considerar por qu este sistema por s solo no podra
proporcionar la proteccin suficiente contra muchos
tipos de patgenos.
PROTENAS HUMORALES
DE LA INMUNIDAD INNATA
La resistencia innata del cuerpo contra muchos pat
genos la proporcionan enzimas y otras protenas del
torrente circulatorio y lquidos tisulares. Estas prote
nas son los efectores (es decir, los agentes activos) de
la inmunidad innata humoral, y comparten rasgos co
munes, los cuales tambin son caractersticas del sis
tema inmune innato global. La primera de tales
caractersticas es que dichas protenas se expresan
continuamente durante toda la vida, sin importar si
sus efectos protectores se requieren o no en un mo
mento detemtinado; segunda, aun cuando muchas de
estas protenas se pueden producir en grandes canti
dades durante periodos de mayor necesidad, sus pro
piedades intrnsecas (p. ej., especificidad de sustrato
y afinidad para la unin) nunca se modifican. Las ca
ractersticas de estas protenas fueron modeladas por
la evolucin, se determinan genticamente y se en
cuentran presentes al nacimiento, de manera que no
sufren variacin durante la vida del individuo. Terce
ra, aunque estas protenas llevan a cabo funciones muy
especficas a nivel molecular, por lo general, recono
cen blancos o sustratos identificables dentro de una
amplia gama de microorganismos diferentes pero no
se encuentran presentes en el cuerpo humano en con
diciones normales. Algunos ejemplos de estas macro
molculas especficas de patgenos se listan en el
cuadro 21. Muchas son carbohidratos o lpidos qu
micamente distintivos, presentes en la superficie de
(Captulo 2)
Cuadro 21. Macromolculas
especficas de patgeno1
Macromolculas Fuentes
Peptidoglucano Paredes celulares
bacterianas
Lipopolisacrido (LPS) Paredes celulares de
bacterias gramnegativas
cido lipoteicoico Paredes celulares de
bacterias grampositivas
Pptidos con Bacterias
Nformilmetionilo
Glucolpidos distintivos Micobacterias
Mananos Levaduras, micobacteras
DNA con CpG2 no metilada Bacterias
ANA de doble cadena Ciertos virus
1 nicamente se enlistaron ejemplos selectos representativos.
2 Denota la secuencia citocinaguanosina de las bases dinucletidas
en el ONA; en este contexto, la base citocina generalmente se en
cuentra metilada en organismos eucariotas, mas no en bacterias.
un microorganismo bajo una disposicin espacial re
petitiva. Debido a que tales macromolculas se pre
sentan de manera repetida, tanto en grupos diferentes
de patgenos como en cada patgeno individual, a
estos blancos o sustratos de la inmunidad innata en
ocasiones se les denomina patrones moleculares es
pecficos de patgenos, y a las protenas del husped
que los reconocen se les podra denominar como mo
lculas reconocedoras de patrones. A travs del reco
nocimiento de estos patrones comunes, las protenas
del husped son capaces de suministrar una protec
cin relativamente inespecfica contra un espectro
amplio de patgenos. Esta estrategia es muy eficien
te, ya que habilita al sistema innato para reconocer de
inmediato a muchos patgenos como sustancias qu
micamente extraas, incluso si nunca antes el cuerpo
los hubiera enfrentado; tambin contribuye a mini
mizar el riesgo de que estas protenas pudieran atacar
de manera inadvertida a los tejidos huspedes. La ca
pacidad para reconocer y responder a carbohidratos,
lpidos o cidos nucleicos distintivos tambin es una
propiedad clave que distingue al sistema inmune in
nato del sistema adquirido, porque, como se ver en
los captulos posteriores, el sistema de inmunidad ad
quirida reconoce patgenos principalmente a travs
de las protenas especficas que expresan.
Enzimas antimicrobianas
y protenas de unin
En el cuadro 22 se presentan algunos de los efectos
humoralesmejor conocidosde la inmunidadinnata,jun
to con los tipos de molcula blanco que reconocen. Al
gunas son enzimas que pueden daar o matar
directamente patgenos microbianos; un ejemplo es la
enzima lisozima, una endoglucosidadapresente en sa
 Inmunidad innata 25

Cuadro 22. Principales protenas humorales efectoras del sistema inmune Innato
Protefne
Lisozima
Lactina de unin a mananos (MBL)
Protena C reactiva
Protena amiloide P srica
Protena de unin a LPS1 (LBP)
CD14 soluble
Defensinas
Protena C3 del complemento
1 LPS, lipopolisacrido bacteriano
Blancos de accin microbianos
principales
Pepticloglucano de las paredes
celulares bacterianas
Glucoprotenas y glucolpidos con alto
contenido de manosa
Polisacridos y fosforilcolina de las
superficies microbianas
Carbohidratos en las paredes
celulares
LPS
LPS
Membranas microbianas
Enlace covalente a carbOhidratosy
protelnas de las superficies
microbianas
Efectos
Digestin de la pared celular
Opsonizacin; activacin del
complemento
Opsonizacin; activacin del
complemento
Opsonizacin
Promueve la unin de LPS a CD14
Promueve la unin de LPS con las
clulas del husped
Lisis de la membrana
Opsonizacin; activacin del
complemento; muchos otros
efectos

liva, moco, lgrimas y otras secreciones del cuerpo hu
mano, que ataca la pared celular protectora abarcando
prcticamente a todas las clulas bacterianas con pared
celular. La lisozima acta mediante la digestin del pep
tidoglucano una malla formada por cadenas largas
de carbohidratos de residuos alternantes de cido Nace
tilmurmico y Nacetilglucosamina, unidos mediante en
laces cruzados covalentes a travs de cadenas laterales
cortas de oligopptidos el cual es el constituyente
principal de todas las paredes celulares bacterianas, pero
no est presente en los tejidos de manferos. Mediante
la lisis de los enlaces entre un residuo de carbohidrato y
otro de la malla de peptidoglucano, la lisozima debilita
la pared celular dejando a la bacteria vulnerable a su
destruccin mediante una lisis osmtica.
Otros factores humorales se unen a los patge
nos, pero producen poco o nulo efecto por s solos; en
. cambio, marcan al patgeno como blanco de destruc
t cin por parte de otros procesos humorales o media
~ dos por clulas. Un ejemplo muy importante es la
protena srica derivada del hgado conocida como
lectina de unin a mananos (MBL, del ingls man-
l.
nan-binding lectin), la cual se une a residuos de los
5 azcares manosa, glucosa, fucosa o Nacetilglucosa
a mina, encontrados comnmente en los extremos ex
~ puestos de las cadenas laterales de carbohidratos de
glucoprotenas o glucolpidos microbianos. MBL (a
fero tambin contienen los azcares blanco, stos sue
len estar presentes en cantidades mucho menores, en
mascarados por otros carbohidratos como galactosa o
cido silico en las terminaciones de las cadenas late
rales, y no muestran una disposicin espacial repetiti
va, por lo que no se unen eficientemente a MBL. La
unin de MBL ejerce un efecto directo mnimo sobre
un patgeno, pero incrementa en forma significativa
la eficiencia con la que los patgenos son capturados
y destruidos por ciertas clulas del husped, a travs
de un fenmeno llamado opsonizacin. La opsoniza
cin tambin desencadena la destruccin de un pat
geno por medio de factores humorales conocidos como
la cascada del complemento (vanse las secciones
posteriores). Otros efectores que funcionan de mane
ra similar a la descrita incluyen a la protena amiloi
de p srica, la protena e reactiva en sangre y la
protena surfactante pulmonar A, cada una de las
cuales se une a un subgrupo de determinantes carbo
hidratos o lpidos localizados en muchos tipos dife
rentes de bacterias.
Antibiticos peptdicos
Otros efectores humorales poseen la capacidad para li
sar microorganismos directamente; los mejor estudia
dos son una clase de antibiticos peptdicos pequeos

1
u,

veces llamada lectina de unin a manosa o protena de
unin a manosa) se compone de tres cadenas idnti
) cas de polipptidos, cada una de las cuales se puede
1 unir a un residuo de azcar de manera independiente,
aunque la unin ptima tiene lugar cuando las tres
1 cadenas se unen mediante azcares separados entre s
i a una distancia de 45 , como sucede en la superficie
! de bacterias, levaduras, micobacterias, parsitos y al
gunos virus. Aun cuando las glucoprotenas de mam
conocidos como defensinas, que en sus formas activas
pueden contener tan solo 30 aminocidos de longitud
(3 a 5 kilodaltons), cargadas positivamente y son resis
tentes a proteasa. Cada defensina posee tres puentes
disulfuro internos. Se les clasifica como defensinas a y
defensinas J3, con base en la disposicin de los puentes
disulfuro, aunque ambas clases presentan casi la mis
ma estructura plegada, compacta, que consiste en tres
cadenas de hojas planas J3 antiparalelas. Su mecanismo
26 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 2)

de accin no se conoce completamente, pero parece ser

que las.defensinas eliminan al microorganismo al ge
nerar canales inicos que dependen del voltaje en las
membranas microbianas, permitiendo as la fuga de
solutos. Las defensinas son activas contra un espectro
amplio de bacterias, hongos y virus con cubierta, pero Cadena lateral O
no contra las clulas de mamfero. Se ha sugerido que
las defensinas actan preferentemente sobre las mem
branas que carecen de colesterol.
Numerosas molculas de defensinas a se produ
cen y almacenan dentro de los granulocitosy clulas
epiteliales intestinales especializadas, llamadas clulas
de Paneth, en el humano; las defensinas se liberan a
partir de estos tipos celulares en respuesta a infeccio
nes. nicamente se han identificado dos defensinas p
en el humano; una (hDB1) se elabora y secreta conti Oligosacrido central
nuamente por parte de las clulas epiteliales que deli
mitan las vas areas y el tracto urogenital, y se pueden
hallar en el moco que baa estos epitelios, as como en
la sangre. Se propuso que las altas concentraciones de

sal en las secreciones de las vas areas de personas con
fibrosis qustica inactivan a hDB1, confirindoles. as
mayor susceptibilidad a estos pacientes para sufrir una
colonizacin crnica de Pseudomonas,Staphylococcus
y otras bacterias en las vas areas. La otra defensina p
humana (hDB2) se secreta en piel, pulmn y clulas
epiteliales de la traquea, en respuesta a la citocina lla
mada factor de necrosis tumoral a (TNFa) o al estable
cer contacto con bacterias u hongos.
Factores humorales que reconocen
al lipopolisacrido bacteriano
Un blanco especialmente favorecido por el reconoci
miento inmune es el lipopolisacridobacteriano
(LPS). Esta macromolcula se encuentra slo en la
bicapa lipdica externa que rodea a las paredes celula
res de bacterias gramnegativas, como Neisseria, Sal-
monella y Escherichia coli. Cada molcula de LPS
consiste en un centro de carbohidratos unido por un
extremo a un fosfolpido (llamado lpido A) que est
anclado a la bicapa, y por el otro se une a una cadena
larga de polisacrido (llamada cadena lateral 0) que
se extiende hacia el exterior desde la superficie bacte
riana (figura 21). La secuencia de los azcares que
constituyen la cadena lateral O es especfica de cada
especie bacteriana y muy variable, incluso dentro de
un solo gnero bacteriano; por ejemplo, se conocen
ms de 1 000 variantes en el gnero Salmonella. En
contraste, el centro de carbohidratos y el lpido A en
esencia son invariables y sirven como blanco de ata
que para diversas protenas sricas humanas de unin.
Dos protenas humorales relevantes que recono
cen LPS son la protenade unin a LPS (LBP) y la
molcula CD14 soluble. Cada una de stas tiene la
capacidad para formar complejos con LPS en una su
H:~~~
~9.
o 0
o@
o pido
A
Figura 21. Estructura del lipopolisacrido (LPS) de una
bacteria gramnegativa. El lpido A contiene dos residuos de
glucosamina fosforilada, la cual a su vez contiene seis ci
dos grasos saturados unidos por medio de enlaces O y N; el
lpido A representa la mitad de los lpidos de la blcapa lipdi
ca externa. El oligosacrido central se compone de 1 O resi
duos azcares. El antgeno O comprende 25 a 50 unidades
repetidas de tetrasacridos, y su secuencia vara amplia
mente entre las diversas cepas bacterianas. La masa total
de la unidad LPS es aproximadamente de 1 O 000 Da.
perficie bacteriana, y tales complejos, a su vez, son
reconocidos eficientemente por receptores de superfi
cie especializados presentes en las clulas endotelia
les, neutrfilos, monocitos y muchos otros tipos
celulares humanos. Debido a su capacidad para for
mar complejos que se unen a estos receptores, incluso
a concentraciones por minuto de LPS de x 1012 M,
LBP y CD 14 soluble facilitan significativamente el re
conocimiento y la destruccin de bacterias gramnega

tivas por parte de las clulas del sistema inmune. Al
mismo tiempo, la interaccin de estos complejos LPS
con al menos una clase de receptores, llamados recep
tores tipo Toll (vase la seccin siguiente), transmite
seales de transduccin en el interior de la clula, las
cuales pueden generar cambios fisiolgicos muy po
derosos en el husped; por ejemplo, la unin a LPS
induce en muchos tipos de clulas la secrecin de va
rias citocinas, las cuales, a su vez, desencadenan una
amplia gama de otros fenmenos inmunes innatos y
adquiridos que se tratarn ms adelante en esta obra.
CD14 soluble (y su contraparte en la superficie
celularbacteriana,una protena llamada CD 14 de mem
brana) se puede unir no slo a LPS, sino tambin a
otros ligandos que contienen lpidos, incluyendo la
pared celular de bacterias grampositivas y micobacte
rias. LPB tambin se une a LPS directamente,y el com
plejo resultante se une con ms eficacia a la molcula
CD 14 soluble o CD 14 de membrana. Otro efector hu
moral que se une a LPS mediante un mecanismo de
accin distinto es la protena bactericida que ncre
menta la permeabilidad (BPI, del ingls bactericida[
permeability-increasing protein), una protena srica
de 55 KD que, cuando se une, opsoniza una bacteria y
puede tambin lisarla directamente a travs de un me
canismo an desconocido.
Cascada del complemento
Un tipo especialmente elaborado e importante de de
fensa antimicrobiana innata es la proporcionada por
un grupo de protenas sricas que en conjunto consti
tuyen la va del complemento. Este grupo de mol
culas comprende a ms de dos docenas de protenas
derivadas del hgado y macrfagos, llamadas factores
o componentes del complemento, la mayora de los
cuales normalmente circula en forma de proenzimas
que poseen una actividad latente de proteasas. Como
regla general, cada una de estas proteasas se activa
s cuando se cortan proteolticamente, para despus ca
8l
talizar la lisis y activacin de un componente del com
1
i
plemento diferente. Estas lisis se llevan a cabo en una
secuencia definida, donde cada protena activada sub
secuentementeactivar muchas copias del componente
u.
siguiente, de tal manera que las reacciones proceden
en una cascada autoamplificada. Cuando el comple
mento se activa en la superficie de un patgeno, se
1 producen cuatro tipos distintos de efectos protectores:
1) algunos de los componentes del complemento con
vergen y forman poros que crean agujeros en la mem
J
brana de la superficie microbiana; 2) otros factores
cubren al organismo y facilitan su destruccin, por
1z parte de las clulas husped, por medio de opsoniza
cin; 3) otros actan como quimioatrayentes de mu
chos leucocitos; y 4) otros ms se unen a receptores
@
localizados en las clulas husped vecinas o cercanas
Inmunidad innata 27
y desencadenan as diferentes tipos de reacciones de
fensivas que se describirn posteriormente. Debido a
que desempea una funcin clave en muchos aspec
tos de la inmunidad, la cascada del complemento se
considerar detalladamente en el captulo 12; en esta
seccin se tratar slo un perfil muy simplificado de
sus contribuciones a la defensa innata contra los pat
genos.
El complemento se puede activar a travs de tres
rutas distintas; todas ellas implican la activacin de
una protena del complemento llamada C3, una pro
tena muy abundante con una concentracin srica
normal de 1 g/L o ms. La va clsica emplea prote
nas derivadas del sistema inmune adquirido que acti
van a C3 (vase el captulo 12), en tanto que las vas
alternativa y de la lectina (figura 22) son ejemplos de
la inmunidad innata.
La va alterna depende del hecho que, en condi
ciones normales, una proporcin pequea de molcu
las C3 en el suero se activa continuamente por medio
de hidrlisis espontnea; estas protenas C3 activadas
pueden interactuar con otros dos componentes del
complemento en el suero, factores B y D, y as gene
ran especies de vida muy corta, altamente reactivas,
capaces de enlazarse de manera covalente virtualmente
a cualquier protena o molcula de carbohidrato cer
cana. Con una vida media de slo 0.1 milisegundos,
estos derivados activos de C3 no es capaz de despla
zarse muy lejos de su sitio de formacin antes de re
gresar a su forma inactiva; y si durante este periodo se
encuentran con una molcula apropiada en una super
ficie celular, los derivados de C3 se unen a tal molcu
la y se estabilizan, adquiriendo as la capacidad para
actuar posteriormente sobre otras protenas del com
plemento en el suero circundante, con el propsito de
desencadenar la cascada del complemento completa.
Las clulas humanas expresan en su superficie un gran
nmero de protenas inhibidoras del complemento,
cuya funcin es inactivar inmediatamente a cualquier
molcula de esta especie C3 que se adhiera a la clula;
de esta manera, las clulas humanas se protegen a s
mismas de los efectos de la activacin espontnea de
C3. Sin embargo, muchos patgenos carecen de tal
proteccin, y cuando estos microorganismos ingresan
al torrente circulatorio, su superficie rpidamente se
cubre con molculas C3 activas, desencadenndose la
activacin local del complemento.
El mismo resultado se puede lograr a travs de la
va de la lectina (figura 22), la cual se inicia por
medio de la unin especfica de MBL a la superficie
de un patgeno; esto desencadena la activacin de dos
proteasas sricas relacionadas con MBL, llamadas
MASPI y MASP2, las cuales a su vez activan a C3.
Independientemente de la va involucrada, la activa
cin del complemento en la superficie del patgeno
tiene como resultado la perforacin de su membrana,
 28 Inmunologa bsica y clnica
Va alternativa
Inactiva
0~
Reaccin ~
esrtne! Q Formacin del poro
\:::V Factor D V
H20
Microbio
Va de la lectina
Microbio Microbio
Figura 22. Activacin del complemento a travs de la va alterna. Para ms detalles consltese el captulo 12.
Abreviaturas:MBL = lectina de unin a mananos; MASP = protena srica relacionada con MBL.
facilitndose as su destruccin por parte de las clu
las defensoras del husped, de la quimioatraccin leu
cocitaria y de la activacin de muchos otros tipos de
reacciones defensivas en los tejidos circundantes.
Respuesta de fase aguda
Con excepcin de C3, los mediadores ms solubles de
la inmunidad innata se encuentran en cantidades rela
tivamente pequeas en el suero, en condiciones nor
males; no obstante, la concentracin de varias de estas
protenas se puede elevar hasta 1 000 veces durante
infecciones serias u otros eventos alarmantes, como
parte de una reaccin protectora coordinada denomi
nada respuesta de fase aguda. Durante esta respues
ta, el hgado incrementa temporalmente su sntesis de
ms de 30 protenas sricas diferentes, a menudo lla
madas protenas de fase aguda (cuadro 23). Mu
chas de stas, como los factores del complemento C3,
factor B, MBL, LBP, protena C reactiva y la protena
amiloidea P srica, participan en la defensa antimi
crobiana; otras protenas son los factores de la coagu
lacin, como el fibringeno, el factor estimulante de
colonias de granulocitos, antioxidantes, as como pro
(Captulo 2)
Opsonizacin
Otros efectos
Microbio
Opsonizacin
Formacin del poro
Otros efectos
0
~~M_A_S_P1.
1 MASP2)
Microbio
tenas sricas de unin a metales que secuestran hie
rro, cinc y cobre, de manera que los microorganismos
invasores no pueden disponer de estos nutrientes esen
ciales para sus funciones.
La respuesta de fase aguda tiene lugar cuando los
hepatocitos se exponen a ctocinas particulares, en es
pecial interleucina 6 (IL6), IL1 o TNFa, liberadas
localmente o hacia la circulacin sangunea por otras
clulas del husped (captulo 10). Uno de los inducto
res ms potentes de estas citocinas y, por ende, de la
respuesta de fase aguda, es el LPS bacteriano. Estas
mismas citocinas, en coordinacin con mecanismos
nerviosos hasta ahora definidos vagamente, originan
fiebre, somnolencia y prdida del apetito, sntomas que
por lo general se presentan como parte de la respuesta
de fase aguda. Si la respuesta se prolonga, estas citoci
nas tambin pueden producir anemia y prdida genera
lizada de masa corporal (llamada estado de consumo, o
desgaste, o caquexia), que suelen acompaar a muchas
enfermedades crnicas.
La respuesta de fase aguda puede entonces consi
derarse una reaccin de defensa inespecfica y primi
tiva, mediada por el hgado, que intensifica algunos
aspectos de la inmunidad innata y otras funciones pro
 Inmunidad innata 29

pronstico de trastornos crnicos como artritis reuma

Cuadro 23. Respuesta de fase aguda
toide. Un ensayo tradicional es la velocidad de sed
Protenas cuya concentracin plasmtica se eleva mentacin globular, con la que se mide la velocidad
Protena antimicrobiana a la cual los eritrocitos descienden en el plasma, y se
Protena C reactiva
Protena de unin a LPS incrementa conforme la concentracin de fibringeno
Lactina de unin a mananos se eleva durante la respuesta de fase aguda; no obstan
Protena amiloide.A srica te, esta prueba de laboratorio se ha reemplazado gra
Protenas del complemento C3, C4, C9 y factor B dualmente por la cuantificacin directa de fibringeno
Coagulacin y protenas fibrinolticas
srico o de protena C reactiva; ambas son mediciones
Fibringeno
Protena S ms sensibles y precisas de la respuesta de fase aguda.
Plasmingeno
Activador de plasmingeno tisular
Urocinasa INFLAMACIN: RESPUESTAS
Vitronectina
lnhibidores de proteasa VASCULARES A TRAUMA O INFECCIN
lnhibidor de proteasa ex,
Antiquimotripsina ex, Algunas de las secuelas inmediatas del trauma celular o
Prote ~ di?. transporte y de unin a metales tisular son sntomas bien concocidos y muy molestos:
Cerulopl!lsmna
Haptoglobtna
inmediatamente despus de que se suscita el trauma, el
Hemopexina sitio afectado y los tejidos circundantes sufren rubor,
Ferritina calor, tumefaccin y dolor. Estos cuatro signos los
Otras protenas cuales probablemente son las pistas diagnsticas ms
Factor estimulante de colonias de granulocitos tiles y universales en toda la medicina clnica son
Antagonista del receptor de IL1
Fibronectina los signos cardinales de la inflamacin aguda, la reac
Angiotensngeno cin fisiolgica inicial del organismo humano ante la
Fosfolipasa A de secrecin lesin tisular. En su forma ms simple, la inflamacin es
Protenas cuya concentracin plasmtica desciende una repuesta de los vasos sanguneos y de las clulas
Albmina endoteliales que los delimitan; sirve como una funcin
Transferrina protectora importante, puesto que activa los procesos de
Transtirretina
exFetoprotefna defensa, sanacin y reparacin. La inflamacin no se
Globulina de unin a tiroxina considera una reaccin inmune porque se puede desen
Factor de crecimiento parecido a.insulina 1 cadenar no slo en presencia de infeccin bacteriana,
Factor de coagulacin XII sino tambin de trauma contuso, quemaduras por agen
Otros fenmenos de fa88 aguda tes fsicos o qumicos, laceraciones, trauma por radia
Fiebre cin (p. ej., quemaduras solares), obstruccin vascular o
Somnolencia
Anorexia toda una mirada de causas diversas. No obstante, las
Anemia reacciones inmunes e inflamatorias se relacionan nti
Leucocitosis mamente y muy a menudo se promueven y favorecen
Trombocitosis entre s. En particular, muchos tipos de reacciones in
ts Caquexia (prdida de masa muscular, grasa y masa sea)
munes innatas o adquiridas (p. ej., aquellas que llevan a
Abreviaturas: LPS = lipopolisacrido bacteriano; IL1 = la activacin del complemento) desencadenan inflama
81
interleucina 1 . cin en los vasos sanguneos cercanos, de tal manera

1
Una lista y una discusin ms completas se pueden en que los tejidos involucrados sufren enrojecimiento, ca
contrar en Gabay C, Kushner 1: Acutephase proteins
and other systemic responses to inflammation, N Engl J lentamiento, tumefaccin y dolor. Por otra parte, como

t
i Med 1999;340:448.
u..
tectoras durante periodos de estrs. La respuesta de
fase aguda se puede desencadenar no slo en presen
J cia de infecciones, sino tambin de trauma, quemadu
se ver ms adelante, los cambios que tienen lugar en
los vasos sanguneos inflamados son factores esenciales
para la atraccin de las clulas del sistema inmune hacia
el tejido infectado o lesionado. Antes de estudiar a las
clulas de la inmunidad innata, comenzaremos con una
revisin general breve de los eventos vasculares de la

1
ras, necrosis tisular, cncer avanzado o de una gran inflamacin que implantan el escenario para su llegada.
variedad de enfermedades mediadas inmunolgica
mente, ya sean localizadas o sistmicas. La medicin Mediadores de la inflamacin

1
111
@
de la magnitud de esta respuesta es una herramienta
muy til en la prctica clnica, ya que se considera un
indicador general del estado de salud o enfermedad; o
El espectro de eventos que se suscita durante la infla
macin vara de acuerdo con el tejido y tipo de trauma
bien, se emplea para evaluar la gravedad y emitir un involucrados. Los ms fundamentales son cambios del
30 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 2)

dimetro y permeabilidad de los vasos sanguneos lo
cales y en las molculas de superficie expresadas en sus
clulas endoteliales limitantes; aunque una respuesta
determinada puede tambin implicar la llegada de tipos
particulares de leucocitos a partir del torrente circulato
rio, la activacin de los sistemas de coagulacin, fiebre
u otros fenmenos propios del husped. Los aspectos
individuales de la respuesta estn controlados por mo
lculas de sealizacin con capacidad de difusin, co
nocidas como mediadores inflamatorios, una clase de
molculas que comprende muchas protenas, pptidos
y compuestos orgnicos pequeos no relacionados, cada
uno con efectos biolgicos nicos. Algunos, llamados
mediadores vasoactivos, actan principalmente sobre
la vasculatura, en tanto que otros median el dolor, la
fiebre, la coagulacin o la quimiotaxia leucocitaria. En
el cuadro 24 se enlistan los mediadores propuestos
como los ms importantes de los aspectos clave de la
inflamacin. En general, estos mediadores provienen
de tres fuentes principales; algunos son secretados por
clulas husped que sufren trauma o distrs, otros son
productos intermedios del trauma tisular per se (p. ej.,
fragmentos de colgena) o de la reaccin del husped a
tal trauma (p. ej., activacin de las cascadas de coagula
cin o del complemento), y otros son macromolculas
microbianas nicas (p. ej., LPS) que pueden tambin
servir como blanco de accin para la inmunidad innata.
As, como regla general, la respuesta inflamatoria es
desencadenada por molculas que en trminos amplios
reflejan dao tisular, infeccin o distrs, independien
temente de su causa especfica.
Dilatacin y permeabilidad aumentada
de los vasos sanguneos microscpicos
La respuesta al trauma generalmente comienza con la
dilatacin de vasos sanguneos de calibre pequeo, lo
calizados en y alrededor del sitio afectado (figura 2
3). Esta respuesta, llamada vasodilatacin, es resultado
de la relajacin del msculo liso de la pared vascular;
puede iniciarse a los pocos segundos despus del trau
ma agudo, o bien, se desarrolla durante horas o das
debido a infeccin o irritacin de intensidad leve. La
vasodilatacin tiene como consecuencias iniciales el
incremento del flujo sanguneo en arteriolas, capilares
y vnulas de la regin afectada, lo cual produce rubor
(eritema) y calor. Conforme los vasos se dilatan, las
clulas endoteliales limitantes de algunos de ellos se
retraen activamente alejndose una de otra, para as
crear, temporalmente, hendiduras microscpicas en la
membrana basal endotelial. La retraccin endotelial ni
camente se presenta en las vnulas ms pequeas (a
menudo referidas como vnulas poscapilares), las cua
les son vasos de pared muy delgada con un dimetro

Cuadro 24. Mediadores inflamatorlos1

Vasodllatacln Permeabilidad Activacin Qulmlotaxla Dolor Fiebre
vascular endotellal leucocitaria

......
Secretadas por las clulas
del husped
... . .. ...
... ...
Histamina
Prostaglandinas2
Leucotrienos3 ...
PAF '***
...... ... ...
... ...
xido ntrico ***4
Quimiocinas
Citocinas (p. ej., IL6, TNfo) ...
Productos Intermedios del
dao tisular y las reac
clones del husped ... ... ...
... ...
Productos intermedios del
complemento (p. ej., C5a)
Factores de la coagulacin
(p. ej., fibrina, trombina)
...
Fragmentos de colgena
Bradlcinina ...
...
Macromolculas mlcrobla
nas nicas
LPS
Oligopptidos Nformilados
...
Abreviaturas: PAF= factor activador de plaquetas; IL6 = interieUcina 6; TNFa =factor de necrosis tumoral a; LPS = lipopolisacrido bacteriano.
1 Para ms detalles sobre los mediadores individuales consltense los captulos 11 y 12.
2 Especialmente PGD2 y PGE2.
3 Especialmente LTC4, LTD4 y LTE4.
4 El xido nltrico directamente dilata vasos sanguneos de gran caUbre, mas no de pequel'lo calibre; sin embargo, tambin dilata vasos pequeos

indirectamente al estimular la liberacin de histamina y otros mediadores.

 Inmunidad innata 31

~.
Capilares

)81. . . ... . .~.'
Arteriolas Vnulas
~

J [ ... Jq=c ... ] :~

. .. . .-1--1r ~
.... ~ ~
~

L___)

~
~

~
. .
~
L___)

~

~ ~"\"
Normal

Vasodilatacin Fuga y estasis

Figura 23. Vasodilatacin y fuga vascular. La vasodilatacin afecta a arteriolas, capilares y vnulas. La fuga es consecuencia
de la retraccin endotelial que nicamente tiene lugar en las vnulas poscapilares.

luminal de 20 a 60 m (cuadro 25). La retraccin cul
mina en una mayor permeabilidad de la pared venu
lar, lo cual permite la fuga de lquido rico en protenas
desde la circulacin sangunea a travs de las hendidu
ras formadas, un filtrado a travs de la membrana basal
endotelial y flujo del lquido al espacio extracelular del
tejido circundante. La fuga de lquido, a su vez, produ
ce edema del tejido afectado; tambin crea un estado
llamado estasis (o estancamiento) dentro de las vnu
las: es decir, las clulas sanguneas densamente empa
quetadas se acumulan dentro de la luz venular
distendida, disminuyendo la velocidad con la que tales
clulas se desplazan a lo largo de los vasos.
La dilatacin y la permeabilidad aumentada de los
vasos sanguneos cercanos al tejido afectado son el re
ts sultado, en parte, de un reflejo medular; los receptores
lfl
de dolor estimulados por el trauma transmiten seales a
lo largo de los nervios aferentes sensoriales a la mdula
gundos despus de varios estmulos fsicos o qumicos,
los mastocitos tienen la capacidad para liberar histami
na en los tejidos circundantes, donde acta como un
vasodilatador potente e incrementa la permeabilidad vas
cular. Efectos similares producen ciertas prostaglandi
nas y leucotrenos miembros de 'una clase de
mediadores derivados de los lpidos de la membrana
celular, los cuales tambin pueden ser secretados por
mastocitos y muchos otros tipos celulares despus de
un trauma u otros estmulos.
Cuadro 25. Propiedadesfsicas
e hidrodinmicas de los vasos
sanguneos humanos
Area total Veloclc:lad
Grosor de Dimetro de corte promedio
TlfH>df la pared lumlnal transversal del flujo

1
lii
espinal, donde actan sobre las neuronas motoras aut
nomas con el fin de causar la relajacin del msculo
liso arteriolar en el sitio del trauma. No obstante, aun si
vaeo
Aorta
Arteria
(m)
2000
1 000
(m)
25000
4000
(Cm2)
5
20
(mmlseg)
185
42

!
Arlerklla 20 30 400 2
las neuronas se seccionaran, la vasodilatacin y la fuga Capilar 1 5 4500 0.2
vascular no cederan, aunque se presentaran en un gra Vnula1 2 20 4000 0.2
u..
do menor. Este componente de la respuesta vascular Vena 500 5000 40 21

1 independiente del sistema nervioso se desencadena por

mediadores vasoactivos que se producen en el sitio del
trauma y actan directamente en los vasos sanguneos
Vena
cava
1 500 30000 18 46

]
Fuente: Modificado, con autoriZaoin, de los datos especficos para
una persona en reposo y posicin supina con un gasto cardiaco de
locales; entre los mejor estudiados se encuentra la his 5.0 IJminuto, obtenidos de Ganong WF: Review of Medica/ Physio-

;
iD tamina, un aminocido almacenado en grandes canti
dades en unas clulas llamadas mastocitos o clulas
cebadas, las cuales residen en los tejidos conjuntivos
@
de todo el cuerpo, particularmente en aquellos cerca
nos a los vasos sanguneos. Tan solo unos cuantos se
logy. 17th ed. Appleton & Langa, 1995.
1
Todas las vnulas poseen una pared delgada y una velocidad de
flujo baja. Las vnulas ms pequeas (lh1madas vnulas poscapi
lares, tienen dimetros de 20 a 60 urn) tambin cuentan con un
endotelio especializado para la retraccin y que expresa protenas
de adhesin leucocitaria cuando se activa (vase el texto).
32 Inmunologa bsica y clnica
La vasodilatacin y la permeabilidad vascular au
mentada son respuestas protectoras que benefician al
husped de varias maneras. Por ejemplo, el incremento
del suministro sanguneo local contribuye a mejorar la
entrega de oxgeno, plaquetas y factores de coagula
cin en el sitio afectado, lo cual a su vez ayuda a estabi
lizar los tejidos daados y facilita la cicatrizacin y
reparacin de la herida; ms an, el lquido vascular
que se fuga hacia los tejidos puede inmediatamente di
luir o disolver sustancias peligrosas en los tejidos y trans
porta en l a muchas protenas antimicrobianas desde el
suero, contribuyendo a la llegada rpida de factores
defensivos inespecficos, innatos, al sitio donde se re
quieren.
Es an ms importante el hecho de que la vasodi
latacin altera el patrn de flujo sanguneo dentro de
las vnulas hasta el punto de ocasionar colisiones al azar
entre los leucocitos sanguneos y el endotelio vascular.
En cualquier vaso sanguneo normal, las clulas que se
desplazan en el torrente circulatorio tienden a viajar en
el centro de la luz vascular, donde la resistencia de fric
cin con la pared es mnima y la velocidad de flujo es
mayor; sin embargo, cuando un vaso sanguneo se dila
ta y su velocidad de flujo promedio disminuye, las c
lulas sanguneas se distribuyen de manera ms uniforme
en la luz del vaso y, como resultado, colisionan ms
frecuentemente, a una velocidad menor, contra el en
dotelio vascular. En un tejido inflamado, estas colisio
nes adquieren particular relevancia debido a que la
superficie de las clulas endoteliales se vuelve "pegajo
sa", permitiendo la adherencia firme de los leucocitos
circulantes que hacen contacto con ella. La adhesividad
de estos vasos sanguneos es resultado del proceso co
nocido como activacin endotelial, que es otro aspecto
clave de la respuesta inflamatoria.
Activacin endotelial
Las propiedades de las clulas endoteliales normalmen
te varan entre los diversos rganos del cuerpo y entre
los tipos y tamaos diferentes de los vasos sanguneos.
Las clulas limitantes de las vnulas postcapilares, en
particular, poseen una habilidad nica para expresar al
tas concentraciones de ciertas molculas de adhesin de
superficie, en caso de lesin tisular. Las clulas endote
liales expresan estas protenas como parte de un proce
so llamado activacin de clulas endoteliales, que tiene
lugar cuando tales clulas se exponen a mediadores in
flamatorios particulares como histamina, LPS, produc
tos intermedios de las cascadas de coagulacin o del
complemento, o citocinas como IL1 o TNFa (cuadros
24 y 26). Entre las molculas que se expresan en el
endotelio activado se encuentran la molcula de adhe
sin intercelular 1 (ICAM1) y la molcula de adhesin
de clulas vasculares 1 (V CAM1), cada una de las cua
les tiene la capacidad para unirse a integrinas especfi
(Captulo 2)
Cuadro 2-6. Principales protenas de adhesin
producidas en clulas endotellales activadas
ProWna de adhesin Cinlica1 lnduc:lores prtnclpales
Selectina P Rpida (min) Trombina
Histamina
Derivados del
complemento
Perxido
Selectina E Lenta (h) lnterteucina 1
Factor de necrosis
tumoral
LPS'
ICAM1, VCAM1 Lenta (h) lnterteuclna 1
Factor de necrosis
tumoral
lnterfern y
LPS
=
Abreviaturas: ICAM molcula de adhesin intercelular; VCAM mo =
lcula de adhesin de clulas vasculares; LPS = lipopolisacrido.
1Cintica
de la aparicin de la actividad de unin despus del estmu
lo activador.
cas localizadas en otras clulas (captulo 1), as como a
dos miembros de la familia de selectinas de las prote
nas de unin a carbohidratos, llamadas selectina E y
selectina P. Algunas de estas tnolculas de adhesin
aparecen nicamente despus de que el endotelio se ha
activado durante varias horas, y as se proporciona el
tiempo suficiente para la sntesis de molculas de mRNA
y protenas apropiadas, aunque otras se pueden inducir
tan solo unos cuantos minutos despus de la activacin.
Por ejemplo, las clulas endoteliales, en condiciones
normales, almacenan selectina P en la membrana de
grnulos secretores intracitoplsmicos llamados cuer
pos de WeibelPalade; cuando la clula se estimula apro
piadamente, estos organelos se fusionan con rapidez con
la membrana plasmtica, transfiriendo su contenido de
selectina P a la superficie celular. Cada protena de ad
hesin endotelial posee afinidad por las molculas de
superficie expresadas por uno o ms tipos de leucocitos.
As, las vnulas postcapilares del tejido inflamado no
slo se dilatan y permiten la fuga de lquido, sino tam
bin son delimitadas por clulas endoteliales activadas
que muestran una afinidad notablemente aumentada por
los leucocitos. Como se ver en la seccin siguiente, la
unin de los leucocitos sanguneos al endotelio es el
primer paso, esencial, para la atraccin de estas clulas
de defensa al sitio de trauma o infeccin.
LOS FAGOCITOS
Aunque virtualmente todos los tipos de leucocitos con
tribuyen a la defensa del husped, tres tipos desempe
an funciones preeminentes (cuadro 27); dos de ellos
(neutrruos y la serie monocitosmacrfagos) son c
lulas fagocticas, que actan principalmente mediante
 Inmunidad innata 33

sosmicas que se liberan hasta que se requiere su pre

Cuadro 2-7. Propiedades de tres lneas celulares
sencia para matar y digerir al microorganismo ingerido
humanas principales que participan en la
defensa del husped1 por la clula. La sntesis de las protenas contenidas en
los grnulos, as como su incorporacin dentro de estos
Monocitos-
Neutrfilos Macrfagos Linfocitos 2
ltimos, se llevan a cabo durante el desarrollo de los
precursores inmaduros de neutrfilos en la mdula sea.
Funcin efecto Fagocitosis Fagocitosis Vara
ra principal El neutrfilo maduro contiene tres tipos de grnulos
Grnulos cito Muchos Cantidad Pocos qumicamente distintos, los cuales aparecen en los es
plsrnicos moderada tadios diferentes de maduracin (cuadro 28). Los gr
Capacidad para Muy limitada S S nulos azuroflicos (o primarios) se forman en etapas
sintetizar
membrana o
tempranas, durante el estadio del promielocito, y con
protenas se tienen una enzima anti bacteriana llamada mieloperoxi
cretoras nuevas dasa, as corno defensinas, lisozima, numerosas enzimas
Diferenciacin S General No lisosmicas y otras protenas. Los grnulos especficos
terminal mente s (o secundarios) se forman ms tardamente, durante el
Localizacin Sangre y m Todos los Tejidos
normal dula sea tejidos linfoides estadio de mielocito, y contienen lisozima, la protena
principal de unin al hierro lactoferrina, as como varios recepto
Produccin de No3 S S res de membrana importantes, pero carecen de mielo
citocinas in peroxidasa. Los grnulos que contienen gelatinasa son
munorregula
los ltimos en formarse, durante el estadio de metamie
doras
Presentacin No S S locito. Los precursores inmaduros de neutrfilos po
de antqenos' seen un retculo endoplsmico rugoso y aparato de Golgi
1
Las propiedades enlistadas aplican a las clulas maduras de cada
bien desarrollados, utilizados para la sntesis de los gr
lnea celular. nulos; estos organelos pronto involucionan conforme
2
Ya se describieronvarios subtipos diferentes de linfocitos, y sus pro
piedades funcionales difieren ampliamente (vase el capitulo 3).
Las propiedades aqu sealadas corresponden a aquellas de linfo
citos B y linfocitos To:/~
3 Excepto ciertas quimiocinas (vase el captulo 1 O)
4 Aplica a los linfocitos T cooperadores (vase el capitulo 4)

fagocitosis y la digestin de bacterias, detritos celulares

y otras partculas de materia. El tercer grupo, compues
to por los linfocitos y sus parientes, posee una capaci
dad fagoctica mnima, pero en cambio se encarga de
llevar a cabo otras reacciones protectoras conocidas en
conjunto como respuestas inmunes. Los linfocitos son
los representantes principales de la inmunidad adquiri
da; sus propiedades se considerarn de manera extensa
en captulos posteriores. Por otra parte, los fagocitos
pueden actuar en cooperacin con los linfocitos, aunque
tambin son capaces de reconocer y matar muchos pa
tgenos directamente, y es as que constituyen las clu
las efectoras ms importantes del sistema inmune innato.

Neutrfilos
Los neutrfilos constituyen un cuerpo de ataque casi
idntico al de los fagocitos, circulantes que estn dise
ados para responder rpidamente y en cantidades vas
tas siempre que se suscita un trauma tisular. Las clulas
maduras, tambin conocidas como neutrfilos segmen
tados o leucocitos polimorfonucleares (polis, o PMN),
pueden identificarse fcilmente a travs de sus caracte
rsticas: ncleo multilobulado y abundantes grnulos de
almacenamiento en su citoplasma (figura 24). Estos
grnulos almacenan agentes bactericidas y enzimas Ii
Figura 24. Micrografa electrnica de un neutrfilo huma
no. El nico ncleo alargado presenta constricciones en
mltiples sitios para formar segmentos; en este corte slo
se aprecian dos constricciones. El citoplasma contiene nu
merosos grnulos de almacenamiento que difieren en as
pecto y contenido enzimtico; los grnulos que contienen
mieloperoxidasa (azuroflicos) se tien de color oscuro en
esta preparacin. Ntese la ausencia de retculo endopls
mico rugoso.
34 Inmunologa bsica y clnica
la clula madura, dejando as un neutrfilo completa
mente desarrollado pero con una capacidad muy limi
tada para producir nuevas protenas secretoras o de
membrana. El neutrfilo maduro tambin experimenta
una diferenciacin terminal; es decir, carece de la capa
cidad para replicarse mediante divisin celular.
Los neutrfilos crecen hasta convertirse en clulas
completamente maduras en la mdula sea, donde son
retenidos durante cinco das ms, aproximadamente,
como parte de una gran poza (pool) celular; despus
son liberados al torrente circulatorio, donde en condi
ciones normales constituyen la mitad a dos terceras par
tes de todos los leucocitos circulantes. Un adulto
contiene alrededor de 50 mil millones de neutrfilos en
la circulacin en cualquier momento; cada neutrfilo
est programado para morir por medio de apoptosis en
un periodo menor de 12 horas, en promedio, despus
de haber ingresado a la circulacin sangunea. As, la
mdula sea debe producir cantidades copiosas de neu
trfilos diariamente para conservar una poblacin cir
culante estable. Para cubrir esta demanda, slo 60% de
toda la actividad hematopoytica que tiene lugar en la
mdula sea est dirigida a la produccin de neutrfi
los, en comparacin con 20 a 30% de la actividad dedi
cada a la formacin de eritrocitos.
Una vez que salen de la mdula sea, los neutrfi
los normalmente circulan de manera continua en la san
gre durante el transcurso de su corta vida; no obstante,
si su jornada los hace transportarse hacia un tejido in
Cuadro 28. contenido
repre.entatfV~J:Hdosgrnulos presentes en los neutrfllos humanos
Grnulos uul'offllcC>t
Protenas solubles
Protenas microbicidas Mieloperoxidasa
Lisozima
Defensinas
Otras enzimas fftdrolasas cidas
lisosmicas
Elastasa
Catepsina G
Proteinasa 3
Azurocidln
Otras protenas
Protenas de membrana
Receptores para:
Otras protenas CD63
Abrellaturas: FcyRlll =receptor Fe tipo 3 especfico para inmunoglobulina G (vase el captulo 7). Mac1 es una integrina compuesta por
cadenas CD11b y CD18.
(Captulo 2)
flamado, los neutrfilos rpidamente se adhieren al epi
telio activado de las vnulas postcapilares locales, mi
gran atravesando las paredes de los vasos e invaden los
tejidos afectados, donde pueden llegar a acumularse en
grandes cantidades. De igual manera como sucede con
todos los leucocitos, el proceso mediante el cual los
neutrfilos se adhieren a la pared de un vaso sanguneo
se llama marginacin y se lleva a cabo en tres fases
(figura 25). La primera, la fase mediada por selecti
nas, comienza cuando un neutrfilo o algn otro leuco
cito circulante colisiona con la pared del vaso,
permitiendo que molculas de selectina P y selectina E
en el endotelio activado se unan a mucinas de la super
ficie leucocitaria, las cuales contienen justo las cadenas
laterales de carbohidratos apropiadas; las selectinas y
sus ligandos mucinas son molculas largas que a menu
do se localizan en el extremo superior de las microve
llosidades, lo cual favorece su disponibilidad para unirse.
A diferencia de los otros tipos de molculas de adhe
sin, las selectinas se unen muy estrechamente a sus
ligandos en menos de un milisegundo, de manera que
incluso un contacto momentneo entre ambas molcu
las puede provocar que un leucocito en movimiento se
adhiera con firmeza a la pared vascular. Sin embargo,
debido a que esta adherencia involucra tan slo unos
cuantos enlaces simultneamente, y ya que los enlaces
individuales se disocian no ms de un segundo despus
de la adherencia, el leucocito puede entonces some
tido a la fuerza del flujo sanguneo continuar circo
Grnulc:)ae&f*flcos Grnulos de gelatlnasa
Lisozima
Colagenasa Gelatinasa
Getatinasa
Lactoferrina
Microglobulina ~2
Protena de unin a vitamina
812
Protenas del complemento
(CR3)
Quimiocinas lnmunoglobulina (FcyRlll)
Pptidos Nformilo
Laminina
Vitronectina
Mac1 (CD11b/CD18) Mac1 (CD11b/CD18)

lando, o bien, adherirse de manera intermitente a lo lar
go de la pared vascular durante esta primera fase.
Una vez que se adhiere a la pared de la vnula,
el neutrfilo, u otro leucocito, establece contacto con
una gran variedad de mediadores inflamatorios ( cua
dro 24) que pueden expresarse mediante la activacin
del endotelio, o bien, simplemente ingresar mediante
difusin al torrente circulatorio desde el tejido daado.
Entre estos mediadores se encuentra un subgrupo di
verso de intermediarios,conocidos corno factores qui
miotcticos Ieucocitarios, que se unen a receptores
localizados en la superficie leucocitariadesencadenan
do la segunda fase de marginacin, la fase de activa
cin. Los factores quimiotcticos de leucocitos ms
relevantes son las quimiocinas, un grupo estructural
mente diverso de protenas citocinas que pueden ser
secretadas por las clulas endoteliales activadas y por
muchos otros tipos celulares corno respuesta a la lesin
tisular; cada una de estas quimiocinas puede atraer se
lectivamentetipos particularesde leucocitosque portan
los receptores de superficie correspondientes (captulo
11 ). Aunqueson protenassolubles, las qurnocinastien
den a adherirse a la superficie de las clulas endotelia
les, as como a la matriz extracelular, formando un
gradiente de concentracinesttico de quimiocinasque
comienza en el endotelio venular, se incrementaal cru
zar los tejidos y alcanza su pico mximo en el sitio del
dao. Muchos otros mediadores inflamatoriostambin
son qurnoatrayentesde leucocitos,e incluyenfragmen
tos de fibrina o colgena (p. ej., generados en una heri
da), factores liberados por plaquetas o mastocitos
activados, y ciertos productos intermedios de la casca
da del complemento; otro ejemplo notable son los pp
tidos que contienen residuos Nfonnilmetionina un
aminocido modificado que est presente en las termi
naciones amino de las protenas de la mayora de los
tipos bacterianos, mas no en las protenas de origen
humano, y por ende, funciona como una seal que aler
ta sobre la presencia de bacterias en un tejido husped.
:j~ Cada factor quimiotctco de leucocitos es reco
nocido por un receptor especfico presente en la su
perficie leucocitaria. A pesar de la diversidad de sus
.. ligandos, todos estos receptores pertenecen a la fami
~ la 7transmembranal, un grupo muy extenso de re
a ceptores, donde cada uno consiste en un polipptido
~ nico que cruza siete veces en la membrana plasmti
ca (figura 2SB). Cada neutrfilo porta una batera de
1
u,
receptores especficos para diferentesfactores qurno
1 tcticos. El contacto con cantidades incluso minscu
las de un factor particular, ya sea disuelto en la sangre
J
iil
o unido a la superficie endotelial, desencadenar cam
bios radicales de las propiedades de adhesin a super
1il ficies del neutrfilo; uno de estos cambios consiste en
que una protena de superficie llamada selectina L, la
cual se encuentra presente ordinariamente en los neu
@
trfilos y el resto de los leucocitos, se oculta y deja de
Inmunidad innata 35
ser accesible a las clulas, as que ya no puede contri
buir a las interacciones mediadas por selectinas. Al
mismo tiempo, la activacin inducida por los factores
quimiotctcos modifica la conformacin de las inte
grinas localizadas en la superficie leucocitaria, per
mitindoles su unin con glucoprotenas especficas
del endotelio; por ejemplo, la exposicin de un neu
trfilo, ya sea a pptidos de Nformilmetionilo, o bien
a ciertas quimiocinas, enmascara la actividad de unin
de integrnas llamadas Mac1 y del antgeno funcio
nal leucocitario 1 (LFA1), cada uno de los cuales
pueden entonces unirse a ICAM1 presente en la clu
la endotelial activada. Estos ltimos cambios se ob
servan en la fase final de la marginacin, fase
mediada por integrinas (figura 25). Las interaccio
nes mediadas por integrinas se desarrollan de manera
relativamente lenta, pero permiten establecer contac
tos moleculares estables de larga duracin que evitan
un desplazamiento (escape) posterior del neutrfilo,
puesto que interrumpe su movimiento a lo largo de la
pared vascular en tan slo unos segundos y despus lo
estampa contra el endotelio durante algunos minutos.
Una vez adheridos, los neutrfilos se acomodan
activamente entre las clulas endoteliales, salen de la
vnula y se introducen en el tejido adyacente median
te un proceso denominado migracin; posteriormen
te, los neutrfilos viajan por medio de movimientos
ameboideos contra el gradiente de concentracin de
factores quimiotctcos hasta que finalmente llegan al
foco de la lesin o infeccin. La migracin y la qui
miotaxia se facilitan, en parte, por la unin de las inte
grinas de la superficie del neutrfilo a la fibronectina
y otros componentes de la matriz extracelular.
Al llegar al sitio del dao, los neutrfilos inmedia
tamente comienzan el proceso de engullr toda bacte
ria, detrito celular o partcula extraa que encuentran
en la zona. Todava no se comprendenpor completo los
mecanismos mediante los cuales estas clulas son ca
paces de reconocer una gama tan amplia de partculas
blanco. Algunos tipos de blanco, como bacterias no
encapsuladas, partculas de carbono o cuentas de polie
stireno, probablemente son reconocidos en virtud de
algunas de las propiedades inespecficas de su superfi
cie como la hidrofobicidad; otras partculas quiz por
tan oligosacridosparticulares u otros rasgos qumicos
que son reconocidos por los receptores localizados en
la superficiedel neutrfilo. Macromolculasindividua
les o partculas submicroscpicas como virus, que se
unen a un receptor individual, pueden ser introducidos
a la clula a travs de una endocitosis mediada por
receptores, mientras que partculas multivalentes ms
grandes (> 100 mm de dimetro), corno las bacterias,
sufren fagocitosis, la cual se piensa que se lleva a cabo
mediante un proceso tipo "zipper", donde un nmero
cada vez mayor de receptores situados en la membrana
de la superficiecelular establece contacto con la super
36 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 2)

Marginacin

Enrolamientofase 1 Adhesin firmefase 3

(Mediada por selectinas) (Mediada por integrinas)

Emigracin

Quimioatrayente
s
A

Fase 1 Fase 2 Fase 3

PSGL1 Receptores de LFA1

Selectina L Mac1

t
V D

Quimiocinas PAF C5a

Selectina P
cosa Selectina E ICAM1

Figura 2-5. Marginacin y migracin de neutrfilos. A: La adhesin de leucocitos al endotelio activado se presenta en tres
fases traslapadas, cada una mediada por una clase particular de molculas. B: Interacciones moleculares en las tres fases
de la adhesin de neutrfilos. Molculas de superficie representativas localizadas en el neutrfilo (arriba) y en la clula
endotelial (abajo) se muestran junto con sus ligandos correspondientes. Interacciones similares tambin median la unin
entre el endotelio y otros leucocitos, aunque las molculas de adhesin especficas que intervienen en el proceso pueden
variar. Abreviaturas: PSGL1 = glucoprotena liganda de selectina P; CLA = antgeno linfocitario cutneo; PAF= factor
activador de plaquetas; ICAM = molcula de adhesin intercelular; LFA = antgeno relacionado con la funcin leucocitaria;
C5a = derivado 5a del complemento (vase el captulo 12). (Modificado y redibujado con autorizacin de Springer TA, Ann
Rev Physiol 1995;57:827).
 Inmunidad innata 37

ticic de la partcula h&.sta que sta se engulle por com-
pleto (figura 26).
Muchos tipos de partculas, incluyendo ia mayora
de las especies de bacterias encapsuladas, no interac
tan eficazmente con algn receptor celular y, por tan
to, no pueden ser fagocitados directamente; no obstante,
la fagocitosis de tales partculas puede llevarse a cabo
si su superficie se encuentra cubierta con ciertas prote
nas del husped. Las protenas que poseen esta capaci
dad para facilitar la fagocitosis se conocen como
opsonnas, Muchas protenas humanas diferentes fun
cionan como opsoninas (cuadro 21), aunque sin duda
las ms relevantes son los derivados del complemento
y un grupo de protenas, llamadas inmunoglobulnas,
que son secretadas por algunas clulas de la lnea linfo
craria (captulos 3 y 7). La opsonrzacon tiene lugar
porque el fagocito tiene receptores de superficie espe
cficos para la protena opsonins, y cuando esta prote-
na cubre una partcula blanco se favorece su fagocitosis
mediado por el receptor (figura 27). El efecto opsoni
zante de las inmunoglobulinas, por ejemplo, es media
do por receptores especficos de inmunoglobulinas,
llamados receptores Fe, localizados en la superficie del
fagocito. De manera similar, algunos componentes de
la va del complemento actan como opsoninas muy
potentes, debido a que los fagocitos expresan en su su
perficie receptores del complemento.
Las partculas engullidas por un neutrfilo inicial
mente se contienen dentro de vacuolas con membrana
llamadas fagosomas; algunos segundos despus del en
gullirnento, los grnulos de almacenamiento en el cito-
plasma del neutrfilo comienzan a fusionarse con cada
fagosorna, vaciando su contenido en el interior de este
ltimo (figura 28). Este proceso se conoce como de-

Pinocitosis 0
o o o o o o
o
o
o
o o o o o o o o
o o
o o o o o o
o o o o o
~~

Fagosoma

f:igura 2-6. Las tres vas principales para el ingreso de materiales extracelulares al interior de una clula. La pinocitosls se
lleva a cabo mediante la formacin de pequeas vesculas de superficie llenas del lquido extracelular no modificado. La
~ndocitosis mediada por receptores se desencadena por medio de la unin de una liganda soluble a uno o ms receptores
cJe superficie especficos; la polimerizacin resultante de la protena clatrina en la fase citoplsmica de la membrana plasm
tica produce la invaginacin del receptor y la formacin de una fisura o cavidad recubierta. La fagocitosis se presenta cuando
rnltiples receptores de superficie enganchan de manera secuencial la superficie de la partcula blanco, que generalmente
tiene > 100 nm de dimetro. Las vesculas cubiertas (endocitosis) y las vesculas pinocitticas (pinocitosis), igual que los
fagosomas (fagocitosis), se delimitan mediante una sola bicapa lipdica que proviene de la membrana plasmtica.
38 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 2)

o
Figura 27. Opsonizacin. La protena opsonina (en este caso, una inmunoglobulina) se une a la superficie de una partcula,
permitiendo que la partcula sea reconocida por receptores especficos de opsonina localizados en la superficie del fagocito.

granulacin. Los grnulos de los neutrfilos contienen
una extensa gama de enzimas y otras sustancias que tie
nen la capacidad para matar y degradar bacterias o di
solver otros materiales fagocitados (cuadro 28); entre
las ms abundantes se encuentran las defensinas a, las
cuales representan 30 a 50% del total de protenas de los
grnulos y destruyen volviendo permeable la membra
na microbiana. Otras sustancias que forman parte del
contenido de los grnulos son: lisozima, lactoferrina y
numerosas proteasas, tambin con potentes efectos an
timicrobianos. El neutrfilo acidifica el fagosoma bom
beando activamente iones hidrgeno hacia su interior;
esto no slo promueve la hidrlisis de la partcula blan
co en forma directa, sino tambin facilita la actividad de
muchas de las enzimas contenidas en los grnulos.
El contenido del fagosoma, adems, se somete a la
accin de potentes agentes oxidantes generados median
te un complejo multiprotenco llamado oxidasa depen
diente de fosfato de dinucletido de adenina
nicotinamida reducido (NADPH). Este complejo se
ensambla a partir de al menos cinco subundades dife
rentes de protenas, tres de las cuales normalmente resi
den en el citosol y las dos restantes se localizan en la
membrana de vesculas secretoras y grnulos especfi
cos. Durante la degranulacin, los componentes citos
licos y de la membrana rpidamente se unen justo en la
membrana para formar una oxidasa activa, la cual se
proyecta dentro de la luz del fagosoma. La oxidasa ac
ta convirtiendo el oxgeno molecular en un solo in
oxgeno altamente reactivo, el cual de manera espont
nea cambia para formar perxido de hidrgeno (figura
29). En presencia de mieloperoxidasa representa
5% del peso seco de un neutrfilo, este perxido de
hidrgeno se combina con iones cloruro para formar
cido hipocloroso (HOCl), un agente oxidante muy
potente que es el ingrediente activo del blanqueador de
uso domstico. El cido hipocloroso se consume casi
instantneamente conforme oxida aminas, tioles, ci
dos nucleicos, protenas y otras biomolculas de la par
tcula blanco, aunque una porcin sustancial del cido
hipocloroso reacciona para formar cloraminas orgni
cas (RNCl), una clase de agentes oxidantes menos po
tentes pero con una vida mucho ms larga.
La destruccin oxidativa tambin se lleva a cabo
por medio de una segunda va que implica la produc
cin de xido ntrico (NO), un gas radical libre, solu
ble y altamente lbil. Cuando se activan, los neutrfilos
expresan una enzima llamada sintexasa de xido ntri
co, la cual puede generar NO a partir del aminocido
arginina y oxgeno molecular (figura 29). En presen
cia de otras especies oxgenoreactivas dentro de la
vacuola fagoctica, el NO se convierte en otros produc
tos, como peroxinitrito, el cual resulta altamente txico
para bacterias, levaduras, virus y otros patgenos.

.. ..
Grnulos Fagosoma

Fagocitosis Degranulacln

Figura 28. Fagocitosis y digestin de una partcula blanco por parte de un neutrfilo. En el proceso de degranulacin,
mltiples tipos de grnulos citoplsmicos pueden fusionarse con el fagosoma, descargando su contenido en su interior,
donde se inactiva y degrada la partcula blanco.
 Inmunidad innata 39

NADPH
oxidasas
202

f==
NADPH Sintasa de xido
n trco (u xido
f==
1/2 02

Arginina

r-
NADP"' +H~ ntrico sintasa) Citrulina
202 NO

f==
Reaccin 2H+ Reaccin O'
2
espontnea espontnea
02

r:
H202 OONO
Mieloperoxidasa c1. H+ Reaccin
espontnea
Hp

r:
HOCI 1 N02' +OH"

Reaccin RNH
espontnea
H20
RNCI 1

Figura 2'."""9. Las vas microbianas oxidativas principales en neutrfilos.

El cido hipocloroso (HOCI)y las cloraminas orgnicas (RNCI) probablemente representan los principales blancos de oxidacin in
vivo. Los productos intermedios superxido (02 ) y perxido de hidrgeno (H202) en esta va tambin son potentes agentes oxidan
tes, aunque posiblemente Intervienen demasiado rpido como para desempear una funcin directa principal en el ataque contra las
partculas blanco. "RNH" denota cualquier amina orgnica prlmaria o secundaria.

Juntas, estas vas oxdativas proporcionan algu
nos de los efectos antimicrobianos ms. importantes
de Jos neutrofilos: la relevancia de su participacin se
manifiesta mediante un incremento pronunciado,
transitorio, del consumo total de oxgeno por parte de
los neutrfilos (llamado explosin respiratoria), que
se suscita inmediatamente despus de la fagocitosis y
puede persistir hasta por tres horas.
Los tipos de dao que atraen neutrfilos hacia un
tejido casi siempre se acompaan de la liberacin local
de mediadores inflamatorios que producen tumefac
cin, rubor, calor y dolor en el sitio afectado (captulo
i 13). La inflamacin relacionada con infiltracin de
~ neutrfilos se conoce como intlamacin aguda. La
~ primera oleada de neutrfilos invasores se puede de
tectar tan pronto como a los 30 minutos despus del
trauma agudo; las clulas generalmente se acumulan
1
.
hasta valores muy significativos a las 8 a 12 horas y
lii continan llegando al sitio del dao ms y ms clulas
l hasta que desaparece la produccin de seales quimio
~ tcticas. Debido a que los neutrofilos carecen de la
u. capacidad para replicarse, y porque sobreviven nica
mente durante algunas horas dentro de los tejidos,
) muchos de ellos mueren en el sitio de la inflamacin y
deben ser reemplazados por clulas nuevas provenien
] tes de la circulacin sangunea. En el caso de infec
iil ciones agudas graves u otros periodos de alta demanda,
i muy a menudo se incrementa drsticamente la veloci
i dad con la que se producen y liberan neutrfilos desde
111
@
su sitio de almacenamiento en la mdula sea, de tal
manera que la concentracin de neutrfilos en sangre
se eleva varias veces del valor normal; esto genera un
aumento muy significativo del nmero de clulas dis
ponibles para participar en el sitio del dao. Si la pro
duccin de la mdula sea es muy grande, puede haber
tambin liberacin al torrente sanguneo de neutrfi
los inmaduros con ncleos baciliformes no segmenta
dos (y, por tanto, a estos neutrfilos se les denomina
bandas). Cuando la demanda comienza a declinar, la
concentracin perifrica de neutrfilos gradualmente
regresa a la normalidad durante el transcurso de un
periodo que va de das a semanas.
Si una respuesta localizada se prolonga o es muy
intensa, las enzimas liberadas por los neutrfilos agoni
zantes pueden producir licuefaccin de las clulas hus
ped vecinas y del material extrao por igual, y as formar
un residuo semilquido viscoso llamado pus, otro signo
cardinal de inflamacin aguda. El contenido de los gr
nulos puede tambin liberarse accidentalmente a partir
de neutrfilos vivos durante la fagocitosis, ya que la
degranulacin suele iniciar antes de que la partcula blan
co sea engullida por completo (figura 21 O). Un ejem
plo extremo de esto se presenta cuando los neutrfilos
confrontan un blanco (p. ej., una astilla) demasiado gran
de para engullirlo; en este caso, los neutrfilos se ad
hieren al blanco y directamente descargan el contenido
de sus grnulos en su superficie mediante un proceso
llamado degranulacin extracelular. Aunque es be
nfica en algunas circunstancias, la liberacin extrace
lular del contenido de los grnulos conlleva el riesgo de
producir un dao serio a los tejidos husped, desempe
ando una funcin prominente en la patogenia de va
40 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 2)

Fagosoma cerrado Degranulacin Muerte del

de manera incompleta extracelular neutrfilo

Figura 2-10. Algunas maneras mediante las cuales el contenido de los grnulos de neutrfilos puede liberarse hacia el
medio extracelular. La degranulacin extracelular (tambin llamada "fagocitosis frustrada"), se suscita cuando la clula se
enfrenta con una partcula blanco demasiado grande para engullirla. La muerte del neutrfilo y la liberacin inadvertida del
contenido de los grnulos a partir de fagosomas cerrados de manera incompleta son fenmenos comunes durante reaccio
nes intensas o prolongadas en las que participan los neutrfilos.

rias enfermedades humanas, incluyendo gota, algunas
formas de glomrulonefritis y artritis autoinmune.
El sistema fagocitarlo de los neutrfilos posee mu
chas propiedades ventajosas como elemento de la in
munidad innata. Primero, los neutrfilos son atrados por
una gran variedad de estmulos que por lo general aler
tan acerca de la presencia de dao tisular, independien
temente de la causa; esto asegura que las clulas puedan
responder a muchos tipos diferentes de dao, incluyen
do aquellos a los que el husped nunca antes se haba
enfrentado. As, el trauma agudo, los cuerpos extraos,
las quemaduras, las infecciones bacterianas y muchos
otros tipos de dao pueden provocar de manera indivi
dual una respuesta intensa por parte de los neutrfilos.
Adems, debido a que un gran nmero de neutrfilos se
encuentran circulando continuamente en el torrente san
guneo, y dado que casi todos ellos responden al mismo
grupo de factores quimiotcticos, un nmero vasto de
neutrfilos se puede desplazar hacia el sitio del dao sin
tardanza; ms an, los neutrfilos son altamente efecti
vos para destruir ciertas bacterias, y su capacidad para
digerir detritos celulares y partculas exgenas representa
un primer paso fundamental en el proceso de curacin.
No obstante, un sistema de defensa basado nica
mente en los neutrfilos tendra limitaciones muy sig
nificativas; en particular, estas clulas son incapaces
de reconocer muchos tipos de agentes potencialmente
dainos y, por tanto, no responden ante su presencia
hasta que el dao ya se present. Por ejemplo, los neu
trfilos carecen de la capacidad para detectar o erradi
car la mayor parte de las toxinas o partculas virales
individuales que circulan en el torrente sanguneo,
debido a que stas generalmente no se unen a ninguno
de los receptores de la superficie de los neutrfilos.
Cuando son alertados a participar en una respuesta de
defensa, los neutrfilos disponen de un repertorio li
mitado de acciones posibles, consistentes principal
mente en fagocitosis y descarga intracelular o extra
celular del contenido de sus grnulos. Por ltimo, el
sistema de defensa de neutrfilos per se casi no posee
la capacidad para modificar sus propias respuestas con
base en exposiciones previas al mismo agente o part
cula extraa. Por su parte, aislado del resto de las res
puestas inmunes, el sistema de fagocitos respondera
(o no lograra responder) de la misma manera estereo
tpica a un patgeno determinado, sin importar cun
tas veces se haya enfrentado al mismo patgeno con
anterioridad.
Fagocitos mononucleares:
El sistema monocitos-macrfagos
Casi todos los tejidos, rganos y cavidades serosas al
bergan una poblacin constante de fagocitos residen
tes. La mayora contiene slo una cantidad escasa de
clulas fagocticas individuales difusas que permane
cen inconspicuas en condiciones normales, muy simi
lares entre s en cuanto a aspecto y funcin; no obstante,
en algunos tejidos, los fagocitos son especialmente abun
dantes o poseen rasgos morfolgicos distintivos y se les
conoce mediante nombres especficos. Algunos ejem
plos son las clulas de Kupffer, que forman una capa
limitante de los sinusoides hepticos (y representan al
rededor de 10% de la masa heptica total), los osteo
clastos en el hueso, o las clulas de la microglia en el
encfalo (cuadro 29). Sin importar su localizacin o
aspecto, todos estos fagocitos especficos de tejidos
pertenecen a una sola lnea celular conocida como el
sistema de fagocitos mononucleares y derivan de un
leucocito circulante llamado monocito.
Los monocitos son clulas relativamente grandes
( 12 a 20 m de dimetro), con un ncleo con forma de
 Inmunidad innata 41

rin o herradura, cromatina nuclear laxa y citoplasma

muy abundante que forma parte del equipo de organe
los necesarios para la sntesis de protenas secretoras y
de membrana (figura 211 ). Los monocitos tambin
contienen un arsenal de lisosomas, los cuales poseen la
mayora de los mismos constituyentes enzimticos pre
sentes en los grnulos azuroflicos de los neutrfilos,
aunque en menor cantidad que en estos ltimos, y ade
ms, no se les puede identificar con el microscopio de
luz. Los monocitos no son muy abundantes en la circu
lacin perifrica, ya que representan slo 1 a 6% de
todas las clulas sanguneas nucleadas; se producen en
la mdula sea y despus se liberan al tonente sangu
neo, donde circulan cerca de 24 horas antes de llegar a
un lugar de residencia permanente en algn tejido. Una
vez establecidos en un sitio determinado, los monoci
tos adquieren el nombre de macrfagos o histiocitos
tisulares. Actualmente se desconocen los criterios me
diante los cuales las clulas seleccionan su tejido de re
sidencia. Al igual que otros leucocitos, los monocitos
sanguneos pueden ser atrados a un sitio de trauma o
infeccin a travs de un proceso de adherencia endote
!ial de tres fases, que resulta en esencia idntico al des
crito para los neutrfilos y emplea muchas de las
protenas de adhesin y factores quirniotctcos que
aplican a stos ltimos (vase la seccin anterior). No
obstante, las quimiocinas especficas reconocidas por
monocitos y por neutrfilos s difieren, ya que estas
clulas expresan receptores de quirniocinas diferentes;
como consecuencia, la combinacin particular de qui
miocinas producidas en un tejido en distrs determina
si las clulas de defensa atradas sern monocitos, neu
trfilos u otros leucocitos. Parece probable que las qui

Cuadro 2-9. Clulas de la lnea monoctos-

macrfagos
,g
1il
c Tejido Designacin del tipo celular
e:
"ill Sangre Monocitos
oe
Mdula sea Monocitos y precursores de 8 Mitocondria
'e rnonocitos (rnonoblastos,
~
$J promonocitos) Figura 2-11. A: Micrografa electrnica, y B: Diagrama de un
""'
e;
Cualquier tejido slido Macrfagos residentes monocito humano. En los rnonocitos tambin estn presen
; (histiocitos) y clulas tes grnulos citoplsmicos (lisosomas), aunque en una canti
ffi
a. dendrticas rnieloides dad mucho menor que en los neutrfilos; no obstante, los
~o Piel Clulas de Langerhans monocitos conservan abundantes aparatos de Go\gi y retcu
LL Hgado Clulas de Kupffer lo citoplsmico rugoso necesarios para sintetizar grnulos o
o Pulmn Macrfagos alveolares
l: protenas secretoras adicionales cuando as se requiere.
~ Hueso Osteoclastos
~ Tejido sinovial Clulas sinoviales tipo A
' Sistema nervioso Microglia rniocinas o factores similares tambin gobiernen la en
t: central trada y la distribucn de los monocitos en tejidos nor
~ Cavidad pleural Macrtagos pleurales
males, sin dao. Los monocitos que colonizan algunos
iii Cavidad peritonea! Macrfagos peritoneales
~ Exudado inflamatorio Macrfagos de exudados tejidos (p. ej., hgado o cerebro) posteriormente sufren
crnico modificaciones de su morfologa o funcin, quiz como
~ Granulomas Clulas epiteloides, clulas respuesta a la presencia de ciertos factores en el rnicro
@
gigantes muftinucfeadas ambiente local.
42 Inmunologa bsica y clnica
Un macrfago tisular sobrevive 2 a 4 meses aproxi
madamente; durante este periodo algunos macrfagos
permanecen inmviles, en tanto que otros se encuen
tran en un movimiento amiboideo constante. En cua
lesquiera de ambos casos, los macrfagos se encuentran
"tomando muestras" continuamente del medio que los
rodea por medio de pinocitosis (figura 26), a travs
de la participacin de una gama muy extensa de recep
tores localizados en su superficie (cuadro 21 O); siem
pre que se enfrentan a ciertos mediadores inflamatorios
u otras seales de distrs tisular, los macrfagos se so
meten a un proceso conocido como activacin de
macrfagos, con el que rpidamente elevan su ndice
metablico, motilidad y actividad fagocitarla. Los ma
crfagos activados son un poco ms grandes que su
contraparte inactiva, debido principalmente a un incre
mento del volumen de su citoplasma, y adems son
mucho ms eficaces para asesinar bacterias y otros pa
tgenos. Muchas protenas nuevas se sintetizan duran
te la activacin, incluyendo la enzima sintetasa de xido
ntrico, cuyo producto (NO) desempea una accin
fundamental en la funcin bactericida de los macrfa
gos. Son muy variados los estmulos que pueden acti
var a los macrfagos: el contacto directo de su superficie
Cuadro 2...10. Llgal'ldosunldopor medio de
receptores de superficie tn macrfagos
Opaonlnae
Componentes del complemento (productos de C3 y C4)
lnmunoglobulinas (especialmente lgG; a travs de
receptores Fe)
Carbohidratos y protenas de unin a carbc;>hidratos
( oligosacridos que contienen Nacetilglt.icsamina,
manosa, fucosa;o.galactosa)
Factores qulmlotctlcos
Oligopptidos Nformilo
Componentes del complemento (C5a)
Trombina
Fibrina
Factores de crecimiento y cltoclnas
Factores estimulantes de colonias (GMCSF, MCSF)
lnterleucinas (IL1, IL3, IL6, IL10)
lnterferones (IFNa., IFN~. IFNy)
Factores de necrosis tumoral (TNF)
Factor ~ transformador de crecimiento (TGF~)
Hormonas y otros mediadores
Insulina
Histamina
Epinefrlna
Calcitonina
Hormona paratiroidea
Somatomedinas
Miscelneas
Transferrina
Lactoferrina
Lipoprotefnas de baja densidad modificadas
Fibronectina
Fuente: Modificado y reproducido con autorizacin de Klein J: tm-
munology, Blackwell Scientific, 1990.
(Captulo 2)
con ciertos microorganismos o partculas inertes, con
el LPS bacteriano o con productos de desecho tisular
del husped, o con componentes protenicos de los sis
temas del complemento o de la coagulacin, pueden,
cada uno por su parte, desencadenar la activacin. Otro
activador potente es el DNA bacteriano, que se caracte
riza por su alto contenido de dinucletidos de fosfato de
citocinaguanosina (CpG) que carecen de la mediacin
de citocina observada en el DNA de los vertebrados. Se
piensa que estos dinucletidos CpG no metilados son
reconocidos por receptores intracelulares especficos
posiblemente despus de que una bacteria fue fagocita
da y digerida. La activacin puede tambin ser induci
da por ciertas citocinas (principalmente por una
conocida como interfern y, o IFNy) que pueden ser
secretadas por linfocitos cercanos (captulo 10).
Los macrfagos activados son fagocitos vidos que
fagocitan cualquier partcula extraa o detrito celular
que encuentran; se movilizan un poco menos rpido
que los neutrfilos, pero poseen la ventaja de tener una
vida mucho ms larga. Los macrfagos tambin son
ms grandes y, por ende, pueden fagocitar blancos de
mucho mayor tamao, incluyendo clulas husped da
adas, seniles o completamente apopttsicas. Al igual
que los neutrfilos, los macrfagos reconocen algunas
partculas blanco directamente por medio de ciertas pro
piedades de su superficie; algunos receptores de la su
perficie de los macrfagos tienen una gran especificidad
hacia sus blancos, semejando aquella de las protenas
humorales de la inmunidad innata (cuadro 21). Por
ejemplo, los macrfagos expresan un receptor de
manosa especfico, un receptor de LPS llamado CD14
de membrana que es una versin unida a la membra
na de la protena CD14 soluble, as como una familia
de receptores de especificidad muy amplia, llamados
receptores basurero, los cuales reconocen ligandos
muy diversas, por lo general con carga negativa, como
la fosfatidilserina localizada en la superficie de clulas
husped apoptticas y ciertos carbohidratos o lpidos
en la pared celular de bacterias y levaduras.
Los receptores que pertenecen a la familia de re
ceptores tipo Toll (TLR), recientemente descubierta,
poseen una relevancia particular en la activacin de
macrfagos. En los humanos, al menos se conocen 10
TLR diferentes, entre los cuales se encuentra TLR4,
el cual se expresa de manera selectiva en macrfagos
y otras clulas inmunes, y sirve como un compaero
de transduccin de seales de CD14. Aunque las for
mas soluble y de membrana de CD14 poseen la capa
cidad, cada una por su parte, para unirse a LPS, ninguna
de ellas es capaz de enviar seales directamente a las
clulas alertndolas de que la unin ya se llev a cabo.
En cambio, estos complejos LPS/CD14 deben prime
ro unirse con una porcin extracelular de TLR4, cuyo
dominio citoplsmico posteriormente transmite sea
les que activarn al macrfago (figura 212). La im
 Inmunidad innata 43

LBP~

TLR
mCD14

Macrfago Macrfago

Figura 2-12. Funcin de un receptor tipo Toll (TLR) en la sealizacin celular por medio del lipopolisacrido (LPS). Las
protenas humorales CD14 soluble (sCD14) y protena de unin a LPS (LBP) tienen la capacidad para unirse a LPS, mas no
se unen necesariamente a la clula. La molcula CD14 (mCD14) de membrana se adhiere a la superficie celular mediante un
glucolpido ancla, pero no puede transmitir ninguna seal. El TLR se puede unir a LPS directamente, ya sea como un
complejo nico con sCD14 o mCD14, o bien, como un complejo con LPS y sCD14 (como se muestra en la figura), y de esta
forma TLR s puede transmitir seales a la clula a travs de la va NFKB.

portancia de esta sealizacin se evidencia mediante
el dato de que aquellos ratones que congnitamente
carecen de TLR4 muestran una mayor susceptibili
dad a padecer infecciones fatales causadas por orga
nismos gramnegativos. Otros TLR se expresan en un
espectro muy amplio de tipos celulares, y se pueden
unir directamente a LPS, Iipoprotenas micobacteria
nas y otras molculas extraas ricas en lpidos. Los
TLR, cuyo nombre deriva de una protena relacionada
(llamada Toll) que funciona de manera similar en el
sistema inmune innato de las moscas de la fruta, evo
lutivamente son muy antiguos; quiz estos receptores
desempean una funcin fundamental facilitando en
todas las clulas el reconocimiento de patgenos mi
crobianos e iniciando respuestas protectoras.
Los macrfagos tambin poseen receptores para
componentes del complemento, inmunoglobulinas y
otras opsoninas; una cubierta o capa formada por tales
opsoninas en los macrfagos es esencial para la fago
citosis de muchos tipos de partculas. El engullimien
to se lleva a cabo a travs del proceso de "zipper"
descrito antes (figura 2~6) y consiste en capturar y
encerrar la partcula blanco dentro de un fagosoma;
posteriormente, los lisosornas citoplsmicos se fusio
nan con el fagosoma, descargando su contenido en la
luz de este ltimo. Es muy interesante la observacin
de que los eventos que tienen lugar durante y despus
de la fagocitosis dependen en parte de los receptores
~o participantes; por ejemplo, las partculas opsonizadas
por inmunoglobulinas se engullen a travs de pseud
~ podos, en tanto que las partculas opsonizadas por el
@
complemento se internalizan, hundindose dentro de
la superficie del macrfago. Ms an, la fagocitosis
donde participan receptores tipo Toll o receptores Fe
promueve la destruccin oxidati va del agente extrao,
a diferencia de la fagocitosis mediada por el comple
mento, en la cual no existe tal proceso oxidativo.
En comparacin con la accin de los neutrfilos,
la fagocitosis llevada a cabo por macrfagos tiende a
ser un proceso ms lento y menos dramtico: La ex
plosin respiratoria que se suscita despus del engu
llimiento es menos intensa, y la materia engullida
tiende a ser degradada gradualmente y de manera
inexorable con el paso del tiempo. Esto se debe en
parte al nmero limitado de lisosomas disponible en
el macrfago en un momento dado; no obstante, a di
ferencia de los neutrfilos, los rnacrfagos conservan
todos los organelos necesarios para sintetizar prote
nas secretoras y de esta manera tienen la capacidad
para producir lisosornas nuevos de acuerdo con sus
necesidades. Finalmente, las partculas extraas gene
ralmente se aniquilan por completo; por ejemplo, los
eritrocitos que se filtran y fugan de un vaso sanguneo
lesionado con el fin de formar un parche, as corno
cualquier clula husped que muere mediante apopto
sis (captulo 1 ), muy pronto son fagoctados por ma
crfagos tisulares y degradados hasta sus molculas
constituyentes ms simples. La mayora de las bacte
rias fagocitadas sufre un destino similar, aunque algu
nas, como las micobacterias, pueden sobrevivir e
incluso replicarse dentro de estas clulas de la defen
sa. Otros materiales pueden resistir la degradacin, pero
permanecen secuestrados dentro del macrfago duran
te periodos indefinidos y as se evita su contacto con
44 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 2)

el tejido circundante; por ejemplo, las partculas de

Cuadro 211. Productos de secrecin
carbn inhaladas con mucha frecuencia persisten du
de macrfagos
rante aos dentro de los macrfagos residentes en los
pulmones de individuos fumadores. Enzimas
Lisozima
Los macrfagos activados no slo funcionan como Hidrolasas cidas (proteasas, nucleasas, glucosida
fagocitos, sino tambin secretan de manera especfica sas, fosfatasas, lipasas, etc.)
una variedad enorme de sustancias biolgicamente ac El as tasa
tivas dentro de los tejidos circundantes. Se han identi Colagenasa
Activador de plasmingeno
ficado hasta el momento ms de 100 productos de
Enzima convertidora de angiotensina
secrecin de los macrfagos; en el cuadro 2:11 apa
Mediadores
rece una lista incompleta de ellos. Algunos de estos lnterferones(IFNa, IFNJ3)
productos se pueden secretar de manera individual en Factores estimulantes de colonias (GMCSF, MCSF,
respuesta a estmulos especficos, mientras que otros GCSFyot~)
se liberan en forma combinada como parte de una res lnterfucinas (IL~1, IL6, IL8, IL10, IL12)
Qulmloclnas
puesta ms generalizada. Ciertos productos, como la Factor de necrosis tinoral a (TNFcx.)
lisozima, los componentes del complemento y el pe Factor de crecimiento derfvadO de plaquetas
rxido de hidrgeno, poseen actividad antimicrobia Factor activador de plaquetas (PAF)
na; otros, como las elastasas y las colagenasas, actan Factor J3 transformador de crecimiento (TGFJ3)
Factores de angiognesis
produciendo licuefaccin y remodelacin de la matriz
xido ntrico (NO)
extracelular. Este proceso facilita la migracin celular Metabolitos del cido araquldnico (prostaglandinas,
y contribuye a limpiar la zona para el proceso de rege leucotrienos)
neracin y curacin. Los macrfagos tambin secre COmponentes del complemento
tan numerosas citocinas que influyen sobre el C1 aC9
crecimiento y las actividades de otros tipos celulares Properdina
Factores B, D, 1 y H
(captulo 10), como los factores estimulantes de colo
Factores de la coagulacin
nias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulo Factores V, VII; IX y X
citosmacrfagos [GMCSF], el cual prolonga la Ptotromblna
sobrevivencia de los neutrfilos en los tejidos al supri Tromboplastina
mir su apoptosis), IL6 (induce la respuesta de fase Especlea oxgenoreactlvu
aguda), los factores de crecimiento de fibroblastos, Perxido de hidrgeno
Anin superxido
prostaglandinas y quimiocinas que atraen linfocitos y
xido ntrico (NO)
otros leucocitos vecinos. Un hecho interesante es que Oxgeno solo
el NO secretado por los macrfagos activados no slo Radicales hidroxilo
ejerce una actividad animicrobiana de amplio espec Miscelneos
tro, sino tambin acta como mensajero para regular GJutatin .
las funciones de otras clulas vecinas; por ejemplo, . N~i~tidos (adenosina, timidin, guanq~ina, etc.)
NO desencadena la liberacin de histamina y otros me AbrBVia1uras: GMOSF=tactorStimutantede OOIOniaBde granutoci
diadores vasoactivos por parte de las clulas cebadas tosmacrfagos; MCSF =factor estimulante~.colonias de mono
citos; GCSF =factor estimulante de colonias de granulocitos.
y plaquetas, de modo que promueve la respuesta vas
cular de la inflamacin.
Se cree que la mayora de los macrfagos expe
rimenta la diferenciacin terminal, aun cuando slo cido como inflamacin crnica o hipersensibilidad
algunos parecen capaces de replicarse, aunque de ma tipo tarda (captulo 14).
nera limitada, dentro de los tejidos. Algunos de los Con el paso del tiempo, cifras cada vez mayores
factores secretados por los macrfagos activados de macrfagos pueden congregarse alrededor de par
atraen a otros macrfagos y monocitos sanguneos tculas blanco de gran tamao, numerosas, o resisten
cercanos, aunque su desplazamiento relativamente tes a la digestin. Tales agregados de macrfagos se
lento y la cantidad tan pequea de estas clulas que denominan granulomas (figura 213) y generalmen
acude limitan la velocidad de su respuesta. En lama te contienen subpoblaciones de linfocitos, fibroblas
yora de los casos, se suscita un incremento mnimo tos y otros tipos celulares. Los macrfagos presentes
o nulo de la produccin medular o de la concentra en estas lesiones suelen llamarse clulas epitelioides,
cin sangunea de estas clulas. Por lo general, de puesto que tienden a interdigitarse o intercalarse muy
ben transcurrir 7 a 1 O das antes de la llegada de un estrechamente, mezclndose con los complejos plie
nmero significativo de macrfagos al sitio del dao. gues de la superficie y con las microvellsoidades, para
Su presencia (casi siempre acompaada de linfoci formar una capa continua de clulas que semeja ser
tos) define un patrn de respuesta del husped cono un epitelio. Esta interdigitacin sirve para mantener

atrapado el material dentro del granuloma. Los mono
citos que arriban en ltimo lugar y penetran en la le
sin pueden tambin fusionarse y originar clulas
gigantes multinucleadas, las cuales son capaces de
engullir partculas blanco mucho ms grandes, como
astillas, parsitos multicelulares o material de sutura
quirrgico.
Observados en aislamiento, los macrfagos son
las clulas efectoras de la inmunidad innata de mayor
relevancia, aunque padecen de muchas de las limita
ciones descritas antes para los neutrfilos. Los macr
fagos constituyen un grupo muy homogneo de clulas
fagocticas que reconocen un nmero fijo de blancos
potenciales; se presentan en cantidades menos abun
dantes, responden ms lentamente y son menos efec
tivos que los neutrfilos para destruir a la mayora de
las bacterias. No obstante, una faceta adicional de su
biologa los coloca entre los componentes ms impor
tantes del sistema inmune: a diferencia de los neutr
filos, los macrfagos son capaces de controlar las
acciones de los linfocitos una poblacin de clulas
defensivas muy verstiles y abundantes y de las c
lulas principales de la inmunidad adquirida. Los ma
crfagos modifican las respuestas de los linfocitos al
menos de dos maneras; primero, los macrfagos acti
vados secretan citocinas, como TNFa. y IL I 2, que
controlan la proliferacin, la diferenciacin y la fun
cin efectora de los linfocitos; segundo, Jos macrfa
gos activados tambin forman parte de las clulas
presentadorasde antgenos ms importantes clulas
que procesan y exhiben en su superficie sustancias ex
traas de manera que stas puedan ser reconocidas por
REFERENCIAS
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immunity in the acquired immune response. Science
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Inmunidad innata 45
Figura 2-13. Un granuloma patrn distintivo de la reaccin
de los macrfagos contra un cuerpo o material extrao. Esta
microfotografa muestra un granuloma nico relativamente
esfrico, de 1 a 2 mm de dimetro, localizado en pulmn. El
granuloma se compone casi en su totalidad de macrfagos
epitelioides rodeados por una hilera delgada de fibroblastos
y por tejido pulmonar normal. En un sitio, varios macrfagos
individuales se fusionaron para formar una clula gigante
multinucleada (flecha). Adems de macrfagos, los granu
lomas suelen contener otros tipos de clulas de defensa
(especialmente linfocitos), fibroblastos y colgena. (Corte
sa de Martha Warnock).
los linfocitos y stos respondan a su presencia. A tra
vs de estos dos tipos de interacciones reguladoras con
los linfocitos, los macrfagos tienen la capacidad para
iniciar y coordinar las respuestas inmunes adquiridas.
Los mecanismos y las consecuencias de estas interac
ciones se estudiarn con ms detalle en Jos captulos
siguientes.
INFLAMACIN
Gallin JI, Snyderrnan R (editors): Inflammation: Basic
Principies and Clinical Correlates, 3rd ed. Lippincott
Williams & Wilkins, 1999.
FAGOCITOSIS Y ENDOCITOSIS
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apoptotic cells. Trends Cell Biol 1998;8:365.
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NEUTRFILOS YMONOCITO&MACRFAGOS
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immune response. lmmunol Today 1997;18:522.
PROTENAS DE ADHESIN
E INTI:RACCIONES
LEUCOCITOS-ENDOTELIO
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 Linfocitos y tejidos linfoides
Tristram G. Parslow, MD, PhD

El cuerpo humano del adulto sano contiene cerca de

un billn de linfocitos (1012); la mayor parte de estas
clulas son prcticamente idnticas entre s cuando se
examinan por medio de tcnicas histolgicas conven
cionales. El linfocito clsico es una clula pequea de
forma redondeada o de bastn; tiene un dimetro de 5
a 12 m y contiene un ncleo ms o menos esfrico,
con cromatina nuclear densamente compacta y cito
plasma tan escaso que apenas es detectable mediante
el microscopio de luz. El citoplasma contiene mito
condria y ribosomas libres distribuidos irregularmen
te, pero carece de cualesquier organelos distintivos
(figura 31). A pesar de este aspecto uniforme, pue
den distinguirse varios tipos muy diferentes de linfo
citos con base en sus propiedades funcionales y las
protenas especficas que expresan. La diferencia ms
importante es la di visin de estas clulas en dos lneas
principales conocidas como clulas T (derivadas del
timo) y clulas B (derivadas de la mdula sea).
Las proporciones relativas de clulas T y B varan Figura 31. Micrografa electrnica de un linfocito humano
en los diferentes tejidos (cuadro 31 ); en la sangre peri normal. El corte ligeramente tangencial exagera la cantidad
frica representan cerca de 75 y 1 Oo/o de todos los linfo de citoplasma: en la mayor parte de los linfocitos en reposo
el ncleo constituye 90/o del volumen celular. Ntense la
citos, respectivamente. El 15% restante de linfocitos de cromatina nuclear densa y el citoplasma blando, que carece
la sangre perifrica pertenece a una lnea celular sepa de cualesquiera organelos secretores evidentes. (Cortesa
rada y un tanto enigmtica, conocida como clulas ase de lmok Cha y Noel Weidner.)
al sinas naturales (NK), que difieren de otros linfocitos en

1
mltiples aspectos signficativos y poseen algunas pro
piedades excepcionales que se describen ms adelante como para las clulas NK y algunas clulas dendrti
(tl en este libro (captulo 9). El presente captulo se centra cas. La descendencia de estas supuestas clulas proge
~
de manera exclusiva en las clulas T y B, las cuales nitoras sigue vas divergentes para madurar en linfocitos

f
LL
estn relacionadas con la mayor parte de los diversos
tipos de respuestas inmunitarias.
El linaje de clulas T y B se origina de un subgru
ya sea B o T' EI desarrollo del linfocito B humano se
realiza en su totalidad dentro de la mdula sea. Por
otra parte, las clulas T se desarrollan a partir de pre

1 po de clulas progenitora hematopoyticas en la m

dula sea o en el hgado fetal, que se destinan a una va

1 Jinfoide* de desarrollo (figura 32). Son descendien *La palabra "linfocito" se refiere a clulas en una etapa especfi
ca en el linaje progenitor de clulas To B. El trmino "linfoide"
tes de un progenitor asignado de la mdula sea, lla se usa para indicar lneas celulares completas (que incluyen c
iil mado clula progenitora linfoide, que acta como lulas en tudas las etapas de desarrollo) o tejidos en los cuales

1il
@
precursor comn de las clulas tanto T como B, as predominan normalmente clulas de tales lneas.

47
48 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 3)

que se encuentran en los microambientes tanto tmi

Cuadro 31. Proporciones de tipos de clulas
linfoides en tejidos humanos sanos
Porcentaje aproximado de:1
~ CluluT Clula& ~NK
Sanare oerifrica. 70a80
Mdula6aaa 5a10
Timo 99
Ganalios linfticos 70a80
Bazo 30a40
1 Incluye clulas en tocias las etapas reconocibles de desarrollo en
cada lnea celular.
cursores inmaduros que abandonan la mdula sea y
se desplazan a travs de la corriente circulatoria hasta
el timo, donde proliferan y diferencian en linfocitos T
maduros.
El timo y la mdula sea a veces se refieren como
rganos linfoides primarios, debido a que propor
cionan singulares microambientes esenciales para la
linfopoyesls, es decir, la produccin inicial de linfo
citos a partir de clulas progenitoras no asignadas.
Juntos, el timo y la mdula sea generan aproxima
damente 109 linfocitos maduros al da, que son libe
rados luego a la circulacin. La actividad linfopoytica
se controla, en parte, por factores solubles elabora
dos dentro de estos rganos. Por ejemplo, el creci
miento de las clulas progenitoras linfoides tempranas
requiere cuando menos dos citocinas, llamadas nter
leucna7 (IL 7) y factor de clula progenitora (SCF),
co como de la mdula sea. Adems, el timo produce
varias hormonas que promueven selectivamente eta
pas posteriores de desarrollo de las clulas T. La lin
fopoyesis tambin depende del contacto directo de
1oa is 10a 15 las clulas precursoras linfoides con elementos del
80a90 510 estroma de mdula sea y timo, con la matriz extra
<1 < 'f
20a30 <1 celular, y entre s. En general, los linfocitos se produ
50a60 1a5 cen y liberan por la mdula sea y el timo a una
velocidad ms o menos constante, independientemen
te de que se necesiten en ese momento a causa de una
respuesta inmunitaria. La linfopoyesis T en el timo
contina hasta cerca de la pubertad, periodo en que
normalmente el rgano sufre involucin; pero la m
dula sea contina la produccin de las clulas B du
rante toda la vida.
Los linfocitos maduros que emergen del timo o
de la mdula sea se encuentran en un estado latente
o de "reposo": son mitticamente inactivos (es decir,
estn en la fase G0 del ciclo celular) y, aunque poten
cialmente son capaces. de realizar divisin celular y
funciones inmunitarias, an no se han estimulado para
efectuar alguna de estasacciones, Cuando se disper
san en la corriente sangunea, estos linfocitos llama
dos "inmaduros" o ''vrgenes", migran con eficacia a
varios rganos linfoides secundarios (o perifricos),
como el bazo, ganglios linfticos y amgdalas. La fun
cin de los rganos linfoides secundarios consiste en
llevar a su mximo los encuentros entre los linfocitos
y las sustancias extraas, y es a partir de estos sitios

Mdula sea
1---------------------~---------------------,
1 Clulas mieloeritroides 1

I@ (!) ~ ~
1 /' 1

SCF Precursores ~~~ un~lro B ~

1 progenitora progenitora linfoide de clulas B 11 <?rg~nos

1 hematopoytica ? linfoides
L _ ~ _ J secundarios

-~""'-----:t:--------~
1
SCF 1
Factores 1
t micos 1
Precursores Linfocito T 1
1 de clula T virgen 1
1
~-----~---------------1
Figura 32. Vista esquemtica general del desarrollo del linfocito (linfopoyesis). En este diagrama se omite la mayor parte de
las etapas intermedias. Las caractersticas de las clulas que emigran al timo se desconocen. Se indican algunas de las
molculas reguladoras necesarias para la proliferacin en fases particulares del desarrollo. Abreviaturas: SCF = factor de
clula progenitora; IL = interleucina.

donde se inicia la mayor parte de las respuestas in
munitarias.
La mayor parte de los linfocitos vrgenes inhe
rentes tiene un periodo de vida corto, pues dichas c
lulas estn programadas para morir en el transcurso
de unos cuantos das despus de abandonar la mdula
sea o el timo. No obstante, si tales clulas reciben
seales que indican la presencia de una sustancia ex
traa o un patgeno especficos, pueden responder
mediante un fenmeno conocido como activacin,
durante el cual pueden realizar varios ciclos sucesi
vos de divisin celular a lo largo de un periodo de
varios das (figura 33). Algunas de las clulas des
cendientes que se generan regresan luego al estado
de reposo para convertirse en linfocitos de memoria,
es decir, clulas semejantes a los linfocitos vrgenes
T o B, de los cuales derivan, pero que pueden sobre
vivir durante muchos aos.: Estos linfocitos de me
moria representan una proporcin grande de clulas
en el sistema inmunitario de un adulto y, como suce
de con los linfocitos vrgenes, siempre estn listos para
desarrollar ciclos adicionales de activacin y divisin
celular. Por tanto, una consecuencia de la activacin
de un linfocito virgen es que parte de sus descendien
tes se vuelve constituyente del sistema inmunitario
del husped durante un periodo prolongado. Los otros
s Membraoa ~
iB
j Regiones
i'"
!
u..
1 Figura 34. Tipos de inmunoglobulinas: rodeada por mem
J
ill
Figura 33. La activacin del linfocito conduce tanto a divi
sin como a diferenciacin celular. En cada divisin celular
1 las clulas pueden dejar de dividirse y diferenciarse en clu
las de memoria (M) o clulas efectoras (E). En este ejemplo,
un linfocito activado nico da origen a cuatro clulas efecto
ras y tres de memoria despus de cuatro ciclos de divisin.
Linfocitos y tejidos linfoides 49
descendientes de un linfocito virgen activado se dife
rencian en clulas efectoras, que sobreviven slo du
rante unos cuantos das, pero en dicho lapso realizan
actividades defensoras especficas contra el invasor
extrao.
Por tanto, la proliferacin de Jos linfocitos puede
realizarse en dos contextos muy distintos. El primero
(linfopoyesis) se limita al timo y a la mdula sea, y
origina la produccin de novo de linfocitos vrgenes
en reposo, de vida corta, que luego se liberan a la pe
riferia. Esto ocurre de manera autnoma a una veloci
dad dictada por la propia mdula sea y el timo. El
segundo tipo de replicacin se efecta en tejidos peri
fricos y slo cuando los linfocitos se activan como
parte de una respuesta inmunitaria. Esta proliferacin
dependiente del estmulo da origen a clulas de me
moria de vida prolongada y tambin a clulas efecto
ras de vida corta que realizan activamente funciones
inmunitarias especficas. La naturaleza de estas lti
mas funciones depende de la lnea celular del linfoci
to del cual se originan las clulas efectoras.
CLULASB
La caracterstica celular definitiva para la lnea celular
B es su capacidad para sintetizar protenas llamadas
inmunoglobulinas (figura 34). Ninguna otra clula
expresa estas protenas. Las inmunoglobulinas son una
familia de protenas muy diversa, cada inmunoglobu
~ ~ ~m
Sitios de fijacin del antgeno
!asmtica~
trasrtlemb!'ana
lnmunoglobulina
rodeada por membrana
(receptor de antgeno de clula B)
lnmunoglobulina
secretada
(anticuerpo)
brana y secretada. este diagrama muestra algunos de mu
chos tipos de inmunoglobulinas, cada uno de los cuales est
constituido por parejas de polipptidos de cadena ligera (L) y
de cadena pesada (H). Las terminacionesamino de las cade
nas L y H estn yuxtapuestas y forman as el sitio de enlace
para un antgeno. Una regin hidrfoba (sombreada) del car
boxilo terminal de las cadenas pesadas fija a la protena de la
membrana en la superficie celular. Cuando dicha regin est
ausente, la inmunoglobulina es secretada a partir de la clula.
50 Inmunologa bsica y clnica
lina est constituida por dos tipos de polipptidos rela
cionados llamados cadenas pesadas y cadenas lige-
ras. Cada inmunoglobulina se fija especficamente y
con gran afinidad a su pequeo ligando molecular par
ticular, que puede ser cualquiera de un gran nmero de
determinantes qumicos que se encuentran en prote
nas, carbohidratos, lpidos u otras macromolculas. Los
determinantes moleculares que fijan inmunoglobulinas
se denominan de manera colectiva antgenos, trmino
importante que se considera con mayor detalle en el
captulo 5.
Las clulas B maduras pueden expresar inmunog
lobulinas de dos modos distintos, cada uno de los cuales
sirve para realizar funciones particulares (figura 35).
En los linfocitos Ben reposo (vrgenes o de memoria)
las inmunoglobulinas se expresan slo en la superficie
celular, donde actan como receptores unidos a la mem
brana para antgenos especficos. Cada linfocito en re
poso puede expresar decenas de millares de
inmunoglobulinas de membrana en su superficie. En
contraste, las clulas efectoras de lnea celular B (llama
das clulas plasmticas) estn especializadas de modo
nico para secretar cantidades grandes de inmunoglo
bulinas en su medio circundante. Las inmunogobuli
nas secretadas conservan su caracterstica de reconocer
y fijar a sus ligandos especficos y a menudo se conocen
como anticuerpos; stos circulan normalmente a una
concentracin srica de 7 a 26 g/L en un adulto, y de'
manera que representan cerca de 25% de la protena
total del suero. El enlace de un anticuerpo a su antgeno
blanco puede originar diversos efectos benficos para el
husped. Por ejemplo, es posible que la fijacin del an
ticuerpo secuestre e inactive una protena txica en la
sangre, o bien bloquee receptores en una partcula viral
que, por otra parte, permitiran al virus adherirse a las
clulas del husped. Muchas inmunoglobulinas secre
tadas tambin son opsoninas potentes, puesto que pro
mueven la fagocitosis de bacterias u otros blancos a los
cuales se unen. Las propiedades de las inmunoglobuli
Linfocito B
S-< ~
de memoria
~Clula
~ plasmtica
Figura 3-5. Los descendientes de un linfocito B activado
pueden diferenciarse ya sea en linfocitos B de memoria o
en clulas plasmticas secretoras de anticuerpo.
(Captulo 3)
nas se exponen con mayor detalle en el captulo 7. Baste
decir aqu que estas protenas fijadoras no slo actan
como receptores de superficie para sustancias extraas,
sino que tambin pueden liberarse para buscar y unirse
a sus blancos a una distancia considerable de la clula.
Cuando se divide un linfocito B activado, parte de
sus descendientes se vuelven clulas B de memoria,
mientras que el resto se diferencia en clulas plasmti
cas. Las clulas plasmticas tienen forma oval u ovoi
de; contienen citoplasma abundante y un ncleo redondo
situado excntricamente (figura 36). Con frecuencia
en las clulas plasmticas se distribuyen masas de cro
matina de tincin oscura alrededor de la superficie inte
rior de la membrana nuclear, lo que brinda al ncleo un
aspecto caracterstico de "rueda de carreta" o "cartula
de reloj" al observarlo mediante microscopio de luz.
Los organelos secretores de protena se aprecian con
claridad, e incluyen un gran complejo de Golgi paranu
clear y un abundante retculo endoplsmico rugoso. En
condiciones normales las inmunoglobulinas no estn
presentes en la superficie de la clula plasmtica, pero
se producen en grandes cantidades en el citoplasma y
luego se secretan al espacio extracelular. Las clulas
plasmticas tienen un periodo de vida relativamente
breve (de das a unas cuantas semanas) y al final se en
cuentran diferenciadas. A menos que se produzcan con
tinuamente nuevas clulas plasmticas, las que existen
pronto mueren y no se secretan ms inmunoglobulinas.
Por tanto, la activacin de clulas B origina clsicamente
una onda transitoria de proliferacin, seguida por una
descarga de secrecin de anticuerpos que aumenta, y
luego disminuye, durante el transcurso de varios das o
unas cuantas semanas.
La funcin principal de las clulas de tipo B con
siste en secretar anticuerpos en la sangre y en otros
lquidos corporales, y de este modo impedir la prolife
racin de invasores extraos. Tales clulas constituyen
el principal tipo celular que participa en la inmunidad
humoral, es decir, en efectos de proteccin mediados a
travs de lquidos tisulares. Las clulas B tambin des
empean dos funciones adicionales en el sistema inmu
nitario. En primer lugar, pueden funcionar como
clulas presentadoras de antgeno al transformar y
mostrar las sustancias extraas, de manera que los linfo
citos T puedan reconocerlas. En segundo lugar, las clu
las B activadas pueden secretar ciertas linfocinas, as
como otros factores que influyen en el crecimiento y las
actividades de otras clulas inmunolgicamente impor
tantes. Estas ltimas dos funciones se exponen con ma
yor detalle en captulos posteriores.
CLULAST
Los linfocitos T no expresan inmunoglobulinas, pero,
en vez de esto, detectan la presencia de sustancias ex
 Linfocitos y tejidos linfoides 51

Aparato
de Golgi

Retculo
endoplsmico
rugoso

is Figura 36. A: Micrografa electrnica y B: esquema de una clulas plasmtica, la clula efectora de la lnea celular linfoide
B. El retculo endoplsmico rugoso y el complejo de Golgi abundantes en el citoplasma permiten que estas clulas sinteticen
grandes cantidades de inmunoglobulinas, de manera que luego son secretadas por la clula. (Cortesa de DF Bainton.)
8l

1
~"'
traas por medio de protenas de superficie llamadas
receptores de clula T. Estos receptores constituyen
tancias. En vez de esto, ejercen sus efectos protectores
por medio de contacto directo con un blanco o al influir
a un tipo heterogneo de protenas de membrana que, en en la actividad de otras clulas inmunitarias. Junto con
~ la mayor parte de las clulas T, estn constituidas por los macrfagos, las clulas T son el principal tipo celu
u. un par de polipptidos transmembrana conocidos como lar participante en una categora de respuestas inmuni

11 cadenas a y ~ Los receptores de clula T estn relacio

nados de cerca con inmunoglobulinas en la evolucin;
comparten con ellas varias propiedades estructurales y
I funcionales (captulos 7 y 9), incluso la capacidad para
detectar pequeos ligandos moleculares especficos lla
tarias llamada inmunidad mediada por clulas.
A diferencia de las clulas B, las clulas T pue
den detectar sustancias extraas slo en contextos es
pecficos. En particular, los linfocitos T reconocern
una protena extraa slo si sta primero se divide en

lill
mados antgenos. Sin embargo, a diferencia de las in
munoglobulinas, las protenas del receptor de ce1ula T
nunca se secretan y, como resultado, las clulas T care
@
cen de la propiedad de atacar sus blancos a grandes dis
pptidos pequeos, que luego se muestran sobre la su
perficie de una segunda clula husped, llamada clu
la presentadora de antgeno. Prcticamente todos los
tipos de clulas del husped pueden presentar antge
52 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 3)

nos en determinadas situaciones, pero ciertos tipos ce

Cuadro 32. Algunas molculas de superficie
lulares estn adaptados de manera especial para este Importantes de los linfocitos T
propsito y tienen importancia particular para contro
lar la actividad de la clula T. Este grupo especializado, Funcin principal
Marcador o Importancia
a veces denominado clulas "profesionales" presenta
Receotor de clula T Fiiacin de antaenos
doras de antgenos, incluye macrfagos, linfocitos B y Complejo CD3 Transduccin de la seal del
una familia de clulas derivadas de la mdula sea co receptor de clula T; marca
nocidas como clulas dendrticas. Dichas clulas se dor especifico de lnea ce
localizan en casi todos los tejidos y poseen una forma lular
CD2, CDS, CD7 Marcadores especficos de l
estrellada distintiva debido a las muchas proyecciones
nea celular
citoplsmicas arcniformes, llamadas dendritas, que C04 Marcador especfico de
se extienden desde sus superficies hacia el exterior. subgrupos (principalmente
stas y otras propiedades de las clulas dendrticas las de clulas cooperadoras);
hacen imprescindibles e ideales para la presentacin interaccin con protenas
MHC de clase 11.
de antgenos y activacin de clulas T; de hecho, las
clulas dendrticas parecen ser el nico tipo celular
cos Marcador especifico de
subgrupo (principalmente
capaz de activar de manera eficiente a las clulas T en clulas citotxicas); inte
inmaduras. Como resultado, las clulas dendrticas son raccin con protenas MHC
de clase 1
probablemente la clase ms importante de clulas pre CD28 Marcadores especficos de
sentadoras de antgenos en el organismo, Nos referire activacin; recibe coestimu
mos de nuevo a estas clulas ms adelante en este captulo lacln'de las APCs media
y se las estudiar con detalle en los captulos 4 y 6. daoor87
Ligando CD40 (CD40L) Marcador especifico de acti
La presentacin del antgeno depende, en parte, vacin; permite la ayuda
de protenas especficas llamadas protenas del com mediada por contacto a las
plejo principal de histocompatibilidad (MHC, del clulas B
ingls major histocompatibility complex), en la super Receptor de ll2 Otros receptores especficos
ficie de las clulas de presentacin. Los pptidos extra PrQtefnas MHC de clase 11 de activacin
Reinptoc de franstsrrna
os se unen de manera no covalente a las protenas del CD250029 C054 CD69
MHC para mostrarse, y esta combinacin de pptido y Receptor de ll1 Otros receptores de citocina
protena del MHC es lo que permite que el receptor de Receptor de IL6
la clula T pueda reconocer al pptido extrao. As, los Rece>tor de TNFa
Receptores Fe Fijadores de inmunoglobulina
linfocitos T deben tocar directamente la superficie de
otra clula para detectar los antgenos y para originar LFA1,.ICAM1 Molcula de adherencia de
la mayora de sus efectos inmunitarios. clula a clula
Los linfocitos T, funcionales y maduros, expresan Abreviawras: APCs =clula presentadora de antfgeno; IL = interleu
varias protenas de superficie caractersticas, adems de clna; TNF =factor de necrosis tumoral; LFA = antfgeno leucocitario
funclonill; ICAM = molcula de adhesin Intercelular.
los receptores de clula T (cuadro 32). Por ejemplo,
los receptores de superficie de la clula T siempre se
expresan junto con otros cinco polipptidos de superfi
cie transmembrana que se conocen en conjunto como cie de todas las clulas de lnea celular T, y casi nunca
complejo CD3. Estas protenas CD3 se relacionan fsi se encuentra en otros tipos celulares. Por tanto, CD2
camente con los receptores de clula T por medio de sirve como un marcador general muy til para el reco
enlaces no covalentes; actan mediante la transduccin nocimiento de todas las clulas en dicho linaje.
de seales de los receptores al interior del citoplasma y Casi todos los linfocitos maduros que se encuen
deben estar presentes para que los receptores sean trans tran en la sangre perifrica y en rganos linfoides se
portados al interior de la superficie celular. Puesto que cundarios son CD2+CD3+, es decir, cada uno expresa
las protenas CD3 se expresan casi de manera exclusiva CD2 y CD3 en su superficie. No obstante, la clase de
en las clulas de lnea T, y ya que son ms fciles de linfocitos T CD2+CD3+, como un todo, est consti
detectar y mucho menos dispersas estructuralmente que tuida realmente de subpoblaciones diferentes que tie
los propios receptores, es frecuente que su presencia se nen funciones inmunitarias muy diversas y expresan
use para identificar linfocitos Ten tejidos extratmicos. sus propios marcadores de superficie distintivos. Es
Sin embargo, la expresin de superficie del complejo tas subpoblaciones se conocen con frecuencia como
receptor CD3 se origina relativamente tarde en la onto subpoblaciones de clulas T (cuadro 33). Los dos
genia de la clula T. Otra protena, llamada CD2, apa subgrupos de clulas T ms importantes pueden dis
rece en una etapa ms temprana del desarrollo de la tinguirse por dos protenas de superficie adicionales
clula Ten el timo, contina mostrndose en la superfi conocidas como CD4 y CDS. Los linfocitos T madu

Cuadro 33. Subgn.ipos principales
de clulas T que se encuentran
en sangre y tejidos perifricos
PrOpol'cln de
llnfocltOsT Tipo de
Fenotipo de Funcin tdillesen receptor
superficie predominante sangre declulaT
coacos Cooperadora 70% al~
C04COa Citotxica 25% al~, con po
cafreeuen
cia yo
coacoe Citot)lica .4% y/8
C04Coa ? 1% al~
ros y funcionales cas sempre expresan slo una de
estas dos protenas, y esto se correlaciona con dferen
cias mportantes en la funcin celular (figura 3 7). La
mayor parte de los linfoctos T que expresan protena
CDS de superficie tenen actividad citotxica, es de
cir, la propedad de matar clulas que tengan molcu
las extraas en sus superficies. Los lnfocitos T
citotxicos (clulas Te o CTL, del ingls cytotoxic T
lymphocytes) son de extrema mportanca en la defen
sa contra las nfecciones vrales; por ejemplo, las c
lulas del husped infectadas por un vrus frecuentemente
se pueden dentificar por la presencia de pptdos vira
les en sus superficies y es esencial la muerte de estas
clulas para erradicar la enfermedad. En contraste, los
lnfocitos T que expresan protena CD4 casi nunca son
citotxicos, sino ms bien funcionan como clulas T
cooperadoras (clulas TH, del ingls Thelper) pro
motoras de la prolferacin, maduracin y funcin in
munitaria de otros tipos celulares. Por ejemplo, las
linfocinas especficas secretadas por clulas T coopera
doras son muy importantes para controlar las activi
dades de las clulas B y de las clulas T citotxicas.
En conjunto, aproximadamente 70% de las clu
las Ten sangre humana o en tejidos linfoides secunda
s rios es CD4+CDS (o simplemente clulas CD4 ),
8l
1
mientras que 25% es CD4CDS+ (o slo clulas CDS).
Las clulas con cualquiera de estos fenotipos con fre
111
cuencia se conocen como linfocitos simples positivos
~ y son las clulas que ms a menudo participan en las
i respuestas inmunitarias. Cerca de 4% de las clulas T
~ fuera del timo son CD4CDS, linfocitos dobles ne
gativos; casi todos stos expresan un tipo alterno de
1
u,
receptor de clula T, constitudo por polipptidos lla
mados y y() (captulo 9). El uno por ciento restante de
clulas T extratmicas son clulas dobles positivas
J
CD4+CDS+, cuya funcin se desconoce.
La correlacin de CD4 o CDS con la funcin de
1 TH y TC, respectivamente, es fuerte pero no absoluta:
i unas cuantas clulas CDS tienen actividad cooperado
111
@
ra, y algunas clulas CD4 son citotxicas. En realidad,
la expresin de CD4 o CDS se correlaciona ms de cer
Linfocitos y tejidos linfoides 53
ca con el tipo de protena MHC que una clula T puede
reconocer, como se describe en los captulos 4 y 6. Es
tas dos no son las nicas maneras funcionalmente im
portantes en las cuales las clulas pueden dferr entre
s. Dentro de la poblacin de la clula TH, por ejemplo,
pueden dstingurse subgrupos adicionales de clulas
que secretan un grupo caracterstico de citocinas cuan
do se activan, y as promueven tipos particulares de re
acciones defensoras. En el captulo 9 se expone esta
heterogeneidad entre las clulas TH.
'Los linfocitos T vrgenes y de memoria permane
cen de ordinario en estado de reposo, y en dicho estado
no exhiben una actividad cooperadora o citotxica sig
nificativa. No obstante, cuando se activan estas clulas
pueden realzar varios ciclos de dvisin mittica para
producr mltiples clulas hijas. Algunas de tales clu
las hijas regresan drectamente al estado de reposo como
clulas de memoria, pero otras se convierten en clulas
efectoras que expresan de modo evidente actividad
cooperadora o citotxica. Las clulas hijas son seme
jantes a sus clulas progenitoras: las clulas activadas
CD4+ slo pueden originar clulas hijas CD4+, y las
clulas CD8+ activadas producen nicamente deseen
dentes CDS+. Las clulas efectoras de la lnea T tienen
una cantidad un poco mayor de citoplasma y cromatina
ms laxa que sus contrapartes en reposo, pero no es
Clula progenitora
C04+ Clula efectora
C04+
(generalmente
TH)
Clula de memoria
C04+
Clula progenitora
coa+ Clula efectora
coa+
(generalmente
Te)
< 'V: coa+
~ ~~
. . . . . .. . . .. . . . . Clula de memoria
: < ',:'.{f:})':.
Figura 37. Los descendientes de linfocitos T activados re
tienen el fenotipo de superficie (CD4 o coa) de sus proge
nitores.
54 Inmunologa bsica y clnica
posible distinguirlas de stas de manera confiable me
diante el microscopio de luz. No obstante, las clulas
efectoras muestran varios tipos de protenas de superfi
cie (como CD25, CD28, CD29, CD40L receptores de
transferrina y un grupo de protenaMHC conocido como
protenas MHC clase 11) que no se encuentran en las
clulas en reposo y tambin pueden expresar mayores
cantidades de algunos marcadores constitutivos de la
clula T (p. ej., CD2). Cuando se suprimen los estmu
los activadores, la actividad citotxica o cooperadora
disminuye gradualmente, durante un periodo de varios
das, a medida que las clulas efectoras mueren o regre
san al estado de reposo.
PANORAMA GENERAL
DE LA ACTIVACIN DEL LINFOCITO
El trmino activacin del linfocito denota una serie
ordenada de eventos mediante los cuales se estimula a
un linfocito en reposo para que se divida y produzca
descendientes, algunos de los cuales. se convierten en
clulas efectoras (figura 38). Por tanto, la respuesta
completa incluye tanto la induccin de la proliferacin
celular (mitognesis) como la expresin de funciones
inmunitarias. Los linfocitos se activan cuando ligandos
especficos se enlazan a receptores en su superficie. Los
ligandos requeridos son distintos para las clulas T y B
(vase despus), pero la respuesta en s es similar en
muchos aspectos para todos los tipos de linfocitos.
El evento conocido que se verifica ms temprana
mente cuando una clula T o B se une a los ligandos
que originan su activacin es un aumento notable en la
actividad de las protenas tirosinas cinasas (PTK) del
Estmulo
l I~
:Aflujo de ion Ca2+
Activacin de PTK
o 10 seg 1 min 1 h
Linfocito
@(!)
en reposo
Figura 38. Principales eventos bioqumicos y morfolgicos en la activacin del linfocito. Abreviatura: PTK, protena tirosina
cinasa.
(Captulo 3)
citoplasma, que son protenas con la propiedad de ca
talizar la fosforilacin de residuos de tirosina en otras
protenas. Este incremento ocurre en segundos y refle
ja la alteracin funcional de una diversidad de PTK.
Varios tipos importantes de receptores de superficie de
linfocitos (incluso inmunoglobulinas de membrana y
protenas de receptor de clula T) estn enlazados fsi
camente con protenas PTK citoplasmticas especfi
cas, que se vuelven activas cuando el receptor enlaza
su ligando. Como en muchos otros sistemas de recep
tor (captulo 1), el agrupamiento de receptores induci
do por ligando sobre la superficie del linfocito B o T
parece constituir un evento fundamental en el desen
cadenamiento de la activacion de PTK. A su vez, estas
PTK relacionadas con el receptor pueden activar luego
otros tipos de PTK a travs de la fosforilacin, de ma
nera que casi de inmediato se incluye en la respuesta
un nmero considerable de PTK diferentes. Mediante
la fosforilacin de otros tipos de sustratos, como las
protenas que controlan la organizacin citosqueltica,
la expresin de genes especficos y el ingreso al ciclo
celular, estas PTK de nueva activacin parecen ser la
causa, ya sea directa o indirecta, del desencadenamiento
de todos los eventos subsecuentes en la activacin del
linfocito. No obstante, en la actualidad las funciones
de la mayora de las PTK individuales son inciertas.
Un efecto casi inmediato de la cascada de PTK es
la activacin de la enzima citoslica fosfolipasa Cyl,
la cual acta enseguida para hidrolizar a una clase espe
cfica de fosfolpidos, llamados fosfatidilinostidos, que
se encuentran en las membranas celulares. Los produc
tos de esta hidrlisis incluyen dos molculas orgnicas
pequeas, diacilglicerol (DAG) y 1,4,5trifosfato de
inositol (IP 3, del ingls inositol trisphosphate), mismas
Sntesis de DNA
t Sntesis de ANA
t Sntesis de protena
6h 12 h
Linfoblasto
Linfoblastos

que actan como segundos mensajeros para desenca
denar cambios adicionales en la fisiologa celular. El
DAG permanece dentro de la membrana de origen, don
de se fija y activa alostricamente a: la proteincinasa e,
familia de enzimas citoslicas que pueden fosforilar a
otras protenas en los residuos de serina y treonina. El
IP3 se libera al citoplasma, se enlaza a receptores de
membrana especficos y desencadena un aumento rpi
do, muy manifiesto, en la concentracin de iones de
calcio libre intracelular, los cuales fluyen abundante
mente al interior del citosol a partir de cmulos de re
serva en los organelos y alcanzan sus concentraciones
mximas durante el primer minuto despus del contac
to con el estmulo activador. Como sucede con la casca
da de PTK, se piensa que la activacin de la proteincinasa
C y estos flujos rpidos de calcio son crticos en el ini
cio de los eventos subsecuentes en la activacin, aun
que an no se conoce la manera en que lo realizan.
Dentro de la primera hora despus de la estimula
cin, se incrementan el metabolismo oxidante y de la
sntesis general de protena y RNA en el linfocito. La
cromatina comienza a descondensarse a medida que se
transcriben genes previamente inactivos y la clula se
prepara para realizar mitosis. Despus de 2 a 4 horas,
ciertas protenas especficas consideradas reguladoras
de la proliferacin celular, como el producto del proto
oncogen c-Myc, se vuelven detectables en el ncleo.
De modo paralelo a estos procesos bioqumicos, la mor
fologa de la clula cambia en un proceso conocido como
transformacin blstica: su dimetro general se in
crementa 15 a 30 mal crecer tanto el ncleo como el
citoplasma; la cromatina nuclear se vuelve laxa, para
teirse con un tono plido, y la clula adquiere un nu
clolo prominente (que refleja una velocidad rpida de
sntesis del RNA). Dentro de un plazo de 8 a 12 horas,
los cambios son suficientemente notables, al grado que
la clula puede reconocerse mediante el microscopio
de luz como un linfoblasto, es decir, un linfocito listo
para iniciar la mitosis. La sntesis del DNA se efecta
~ cerca de 18 a 24 horas despus de la estimulacin. La
i
primera divisin celular se realiza 2 a 4 horas ms ade
lante y, segn las situaciones, puede repetirse cinco o
"' ms veces en sucesin, a intervalos tan breves como de
~ seis horas. Las clulas efectoras producidas como re
l soltado de cada divisin maduran completamente en el
~ transcurso de unos cuantos das, y expresan las funcio
1
u, nes inmunitarias clsicas de su lnea celular durante
varios das siguientes.
1
REQUERIMIENTOS PARA
LA ACTIVACIN
1
ill
@
DE LOS LINFOCITOS 8 O T
Cules son los estmulos que pueden conducir a la
activacin de linfocitos in vivo? Indudablemente, los
Linfocitos y tejidos Iinfoides 55
ms importantes son los mltiples antgenos extraos
reconocidos y enlazados por las inmunoglobulinas de
la membrana o las protenas receptoras de la clula T.
Unos cuantos tipos de antgeno son, en s, suficientes
para activar a las clulas B; stos suelen ser protenas
sumamente polimerizadas o polisacridos y tienen la
propiedad de interactuar de manera simultnea con
muchas inmunoglobulinas en la superficie de una c
lula nica. Estos antgenos multivalentes actan para
entrelazar a las inmunoglobulinas entre s, de manera
que al final se renen muchas inmunoglobulinas en un
polo de la superficie celular en el punto de contacto
con el antgeno, fenmeno conocido como corona
miento (figura 39A). Esta agregacin local densa de
inmunoglobulinas, cada una de las cuales enlaza a un
antgeno, transmite una seal muy eficaz y es suficien
te para desencadenar la activacin de la clula B.
La activacin tambin puede ser inducida en con
diciones artificiales por el entrelazamiento de otros ti
pos de molculas de superficie (cuadro 34). Entre las
sustancias usadas con este propsito estn ciertas lecti
nas (llamadas a veces mitgenos) que pueden activar a
las clulas T o B (o ambas) mediante entrelazamiento
de las glucoprotenas de superficie. Pueden obtenerse
resultados similares con el uso de complejos de anti
cuerpos multivalentes para entrelazar algunas de las
protenas de superficie de la clula T (como CD3) que
tienen la propiedad de transmitir seales al citoplasma.
De modo alterno, los linfocitos se pueden activar farma
colgicamente tratndose con sustancias que inducen de
manera directa flujos de calcio y otros importantes pro
cesos de sealizacin, con lo cual pasan por alto total
mente los receptores de superficie. Estos activadores
artificiales potentes con frecuencia se usan en pruebas
clnicas para estudiar respuestas de linfocitos in vitro.
Sin embargo, la mayor parte de los antgenos que
se encuentran en la naturaleza no son polimricos y,
por tanto, no entrelaza a una gran cantidad de recepto
res. Aun cuando mltiples copias de tales antgenos
fijan inmunoglobulinas individuales en una clula B,
slo generan una seal incompleta, la cual falla en
activar la clula. Las clulas B pueden activarse por
parte de estos antgenos ms comunes slo cuando son
estimuladas simultneamente por un linfocito T
cooperador activado cercano. Esta estimulacin, que
en esta obra se referir como cooperacin, puede ser
inducida por medio de linfocinas secretadas por la c
lula T H aunque es ms efectiva cuando las clulas se
contactan entre s directamente. Este contacto permite
que una protena de superficie llamada ligando CD40
(CD40L) de la clula T H activada se fije a un receptor
de superficie no especfico para inmunoglobulinas lla
mado CD40 localizado en la clula B. La fijacin de
CD40L mediante CD40 transmite una segunda seal
dentro de la clula B, y los efectos combinados de esta
seal de auxilio junto con el antgeno enlazado, ac
56 lnmunolog(a bsica y clinica ( Capitulo 3)

Factores

?
~
B
Figura 39. Requerimientos generales para la activacin del linfocito. A: Algunos antgenos altamente pOlimricos que entrela
zan mltiples receptores de antgeno son suficientes para activar clulas B. B: La activacin por un antgeno monomrico
requiere estmulos adicionales proporcionados por otro tipo celular. Son necesarios coestimuladores de la clula presentadora
de antgeno (APCs) para activar una clula T H que a $U vez proporciona factores cooperadores para las clulas B o interleuci
na2 (IL2), o ambas, para las clulas Te.

tan entonces de manera sinrgica y originan la acti mero se proporciona por el antgeno, el cual puede ser
vacin de la clula B. reconocido y enlazado por los receptores de la clula T
De modo similar, las respuestas de linfocitos T a si se exhibe de manera apropiada por las protenas MHC
la mayor parte de los antgenos tambin requieren dos en una clula de presentacin de antgeno. Cuando se
tipos de estmulos que ocurren simultneamente. El pri enlaza a un complejo antgenoMHC, el receptor de la
clula T enva una seal al interior de la clula; sin
embargo, por s sola dicha seal no suele ser suficiente
Cuadro 34. Mltgenos y otros rec1Al'.80&usados para originar activacin. Para las clulas T cooperado
para activar los linfocitos In 11/tr:o ras, la activacin completa tambin requiere contacto
con otros ligandos especficos conocidos como coesti
Mltgenos o recuraoa Especlflclm.d
muladores, * que se expresan en la superficie de la c
Lecltlnaa lula presentadora de antgeno. Los coestimulantes mejor
Concanavallna A CelulasT descritos son las protenas B7, llamadas B7.1 y B7.2,
Lecltina Helix pomatia ClulasT las cuales se fijan a un receptor de superficie llamado
Fitohemaglutinina Clulas l; pocas CD28 localizado en la superficie de la clula T H Por
cli'Jlas B otra parte, la activacin de una clula T citotxica re
Mltgeno de fitolaea Clulas T y B quiere generalmente IL2, una citocina secretada por
Aglutina de germen de trigo ClulasT clulas T cooperadoras activadas.
Entrecruzamiento artlflclal En resumen, es importante reconocer que la acti
de prottnaa especficas de vacin de un linfocito se controla no slo por el enla
superficie
lnmunoglobulinas Clulas B
Marcadores de superficie de ClJlasT * Los inmunlogos usan por lo comn el prefijo "co" para indi
clula T (p. ej., CD3) car que una molcula intensifica o contribuye a una funcin
particular (y aun puede ser esencial para sta), pero no puede
Sustancias.farmacolgicas realizar la funcin por s misma. Por tanto, cualquier molcula
Acetato de forbol mirisl ms ClulasTy B que activa a las clulas T en presencia de antgenos, pero no
ionforo de calcio (p. ej., puede hacerlo sola, es un coestimador de la activacin de la
ionomicina) clula T. Ejemplos de usos similares incluyen a los trminos
correceptor, comitgeno y coactivador.
 Linfocitos y tejidos linfoides 57

ce a un antgeno, sino tambin por interacciones con
otras clulas (figura 39B): todas las clulas T deben
cooperar con las clulas presentadoras de antgeno,
mientras que las clulas B y las clulas T citotxicas
dependen de linfocitos T cooperadores. Cualquiera de
estas interacciones requiere contacto directo de super
ficie a superficie, o es mediada por citocinas que ac
tan slo a distancias extremadamente cortas. Debido
a esta interdependencia de los tipos celulares, la acti
vacin de los linfocitos se origina de manera ms fre
cuente y eficaz en los rganos linfoides secundarios,
donde linfocitos, antgenos y clulas presentadoras de
antgeno se encuentran cercanos entre s.
dichos vasos casi nunca pueden identificarse en cortes
de tejidos, ya que se colapsan fcilmente y slo estn
delimitados por una capa nica y delicada de clulas
endoteliales linfticas. Una vez que el lquido penetra
en tales vasos se conoce como linfa. La linfa fluye
con lentitud a lo largo de los linfticos primarios y se
vaca luego en vasos linfticos de calibre progresiva
mente mayor, que al final convergen y drenan su con
tenido en las venas subclavia izquierda y derecha en
el trax (figura 3~ 10). Por tanto, la vasculatura linfti
ca acta como un sistema de drenaje de flujo lento y
baja presin, que recolecta una proporcin pequea
de lquido intersticial de todo el cuerpo y Jo devuelve
a la corriente sangunea.

RGANOS LINFOIDES

En condiciones normales, los linfocitos se encuentran

presentes en la sangre a una concentracin aproximada
Conducto linftico
de 2 500 clulas/mm:'; por tanto, representan aproxi derecho
madamente una tercera parte de todos los leucocitos drena al interior
perifricos. No obstante, cada linfocito individual pasa de la vena
la mayor parte de su vida dentro de tejidos slidos e subclavia
derecha
ingresa a la circulacin slo peridicamente para mi
grar de un sitio de reposo a otro. De hecho, en cualquier
momento puede no encontrarse en la circulacin ms
de 1 o/o de la poblacin total de linfocitos. La mayor par
te de las clulas restantes est dentro de rganos linfoi
des especializados, como ganglios linfticos, timo,
amgdalas, placas de Peyer y pulpa blanca del bazo,
donde realizan la mayor parte de sus funciones.

Ganglios linfticos
y circulacin linftica
Mediante el impulso de la presin hidrosttica dentro
de las luces capilares, el agua y los solutos de bajo
peso molecular del plasma sanguneo se filtran conti
nuamente a travs de las paredes de los vasos sangu
neos al interior del espacio intersticial de menor
presin. Este escape lento se presenta en todos Jos r
ganos slidos, y es el origen del lquido intersticial
rico en nutrimentos que se difunde a todo nicho dis
ponible en los tejidos y baa cada clula. La mayor
parte de este lquido retorna de manera directa a la
corriente sangunea a travs de las paredes de las v
nulas cercanas, pero una cantidad sustancial (que en
total es de aproximadamente 120 mL/h en un adulto
en reposo) no lo hace. En vez de esto, dicha porcin
de lquido intersticial fluye a travs de los tejidos a
una velocidad casi imperceptible y por ltimo se reco
lecta en una red ramificada de conductos flccidos, de Figura 3-10. Sistema vascular linftico. Los vasos linfticos
pared delgada, conocidos como vasos linfticos pri que drenan la extremidad superior derecha y el lado derecho
de cabeza y cuello convergen para formar el conducto linfti
marios. Estos vasos se ramifican en casi todos los r co derecho; el conducto torcico recibe linfa del resto del cuer
ganos del cuerpo (con excepcin de encfalo, globos po. Slo se muestran unos cuantos conjuntos importantes de
oculares, cavidades medulares, cartlago y placenta); ganglios linfticos.
58 Inmunologa bsica y clnica
Durante su paso a lo largo de los vasos linfticos,
la linfa fluye a travs de una serie de rganos en forma
de frijol llamados ganglios linfticos, cuyo tamao va
ra desde 1 hasta 25 mm de dimetro. Los ganglios
linfticos estn distribuidos a lo largo de la totalidad de
la vasculatura linftica, tienden a aumentar de tamao
hacia el extremo venoso del sistema y a menudo for
man cadenas o agrupamientos que reciben de manera
exclusiva el flujo de un rgano o regin particular del
cuerpo (figura 310). Pueden encontrarse grupos de
ganglios linfticos especialmente prominentes en cue
llo y rutilas (que drenan la cabeza y las extremidades
superiores), en las regiones inguinal y para vertebral (que
drenan las extremidades inferiores y la pelvis) y en la
raz del mesenterio (que drenan el intestino).
En su tipo ms simple, un ganglio linftico puede
observarse como una dilatacin localizada del vaso lin
ftico, llena de agregados densos de linfocitos y ma
crfagos que se adhieren a una red laxa de fibras y
tejido conjuntivo, llamadas fibras de reticulina. La red
de reticulina est constituida por fibroblastos especia
lizados conocidos como clulas reticulares, de las cua
les tambin existe una pequea cantidad en el ganglio.
Este ltimo funciona como filtro fsico y biolgico:
mientras el fluido linftico se filtra a travs de su red
interna de clulas, los macrfagos y linfocitos "exami
nan" el lquido en relacin con cualesquier bacterias,
virus o macromolculas extraas que puedan haber sido
transportados en aqul a partir de los tejidos.
Vaso linftico eferente
Figura 3-11. Estructura esquematizada de un ganglio linftico. La linfa penetra por medio de vasos aferentes, pasa a travs
de la corteza (sombreado) y mdula, y sale por medio de un vaso eferente nico. Los vasos linfticos grandes con frecuen
cia contienen vlvulas que evitan el flujo retrgrado de la linfa.
(Captulo 3)
Los ganglios ms grandes muestran una estructura
interna organizada, la cual se esquematiza en la figura
311. La totalidad del ganglio est rodeada por una cp
sula fibrosa. La linfa fluye al interior del ganglio a lo
largo de varios vasos linfticos aferentes que se hallan
en una superficie de ste, y penetra a un seno subeap
sular estrecho recubierto sobre todo por macrfagos. A
continuacin, la linfa fluye de modo secuencial a travs
de dos regiones, ms o menos distintas, de tejido predo
minantemente linfoide, llamadas corteza y mdula; por
ltimo, sale a travs de un vaso linftico eferente del
lado opuesto, en una regin que se conoce como hilio.
9da uno de los ganglios tambin recibe un riego san
guneo abundante que penetra al hilio a travs de una
arteriola, fluye por medio de una red densa de capilares
y vnulas en la corteza y la mdula, y luego retoma al
hilio para drenar a travs de venas pequeas.
La corteza del ganglio linftico suele contener
varios agregados celulares separados esfricos u ovoi
des, que se llaman folculos linfoides (figura 311 ).
Estos folculos estn constituidos principalmente por
linfocitos B de memoria, una cantidad pequea de
clulas T (de las cuales casi todas son clulas coopera
doras) y un tipo especializado de clula de soporte lla
mado clula dendrtica folicular. Estas ltimas se
denominan as debido a que slo se encuentran en fo
lculos linfoides y presentan mltiples prolongaciones
citoplsmicas delicadas y largas que irradian hacia el
exterior, como tentculos, para circunscribir cada lin
Vaso linftico
aferente
Folculo
primario

focito folicular. El origen y la funcin de las clulas
dendrticas foliculares no se conocen bien. A pesar de
su nombre y su morfologa, las clulas dendrticas fo
liculares no se relacionan con las clulas dendrticas
derivadas de la mdula sea, ni tampoco son clulas
presentadoras de antgenos, aunque al parecer s son
responsables del ensamblaje de clulas B de memoria
dentro de los folculos y de la regulacin de sus activi
dades subsecuentes.
Los folculos linfoides son estructuras lbiles que
pueden desaparecer y reconstituirse en sitios distintos
a travs del tiempo y tienen la propiedad de aumentar
de tamao como respuesta a las infecciones u otros
estmulos inmunitarios. Hay dos tipos (figura 312).
Los folculos primarios contienen de modo predomi
nante clulas B maduras y en reposo; como stas tie
nen ncleos densos y poco citoplasma, un folculo
primario se presenta como una masa con tincin rela
tivamente oscura en los preparados histolgicos con
vencionales. Por otra parte, los folculos secundarios
se observan como una esfera de tincin plida que se
conoce como centro germinal, con un casquete (o
manto) de linfocitos B maduros que se tien de color
ms oscuro, y recubren el casquete en el lado aferente
del ganglio. La tincin plida del centro germinal re
fleja el hecho de que, en esta porcin del folculo, la
mayor parte de los linfocitos se encuentra en diversas
etapas de activacin y transformacin blstica y, por
tanto, tienen mayor cantidad de citoplasma as como
cromatina ms laxa que los linfocitos en reposo. En el
centro germinal tambin hay mltiples macrfagos y
en ocasiones pueden observarse clulas plasmticas.
Los folculos secundarios no estn presentes al
nacer y se forman slo despus de la exposicin repe
tida a sustancias que originan una respuesta inmunita
ria. La presencia de folculos secundarios denota con
claridad una respuesta inmunitaria de la clula B en
,a accin. Se considera que los folculos secundarios se
:e originan cuando unas cuantas clulas B se activan como
~ respuesta a un antgeno, migran a un folculo prima
rio, se transforman en un blasto y comienzan a proli
.
ferar rpidamente. Algunos de sus descendientes se
.. diferencian de las clulas plasmticas, las cuales mi
ii gran del folculo hacia la mdula del ganglio; los anti
a cuerpos que secretan estas clulas son arrastrados por
i el flujo linftico al interior de la comente sangunea.
Las clulas B en proliferacin en un centro germinal
J
u.
tambin sufren un proceso llamado maduracin por
1 aflnidd, en el cual se permite que proliferen las clu
J las B que responden ms vigorosamente al antgeno,
1 mientras que otras de manera selectiva mueren (cap
iil tulo 8). Los restos fagocitados de las clulas B que
i mueren en este proceso pueden observarse dentro de
los macrfagos del centro germinal.
111
@
Las regiones de la corteza del ganglio linftico si
tuadas por fuera de los folculos estn pobladas de modo
Linfocitos y tejidos linfoides 59
principal por clulas T, de las cuales cerca de dos terce
ras partes son clulas cooperadoras. Las clulas T son
especialmente abundantes en una regin mal demarca
da de la corteza, que se conoce como paracorteza, si
tuada entre los folculos linfoides y la mdula. Aqu,
como en las zonas abundantes en clulas T de todos los
rganos linfoides secundarios, las clulas T se acompa
an de una poblacin menor de clulas de soporte lla
madas clulas interdigitantes, que tienen como
actividad la presentacin de antgeno. La mdula suele
tener menor densidad celular que la corteza, y a menu
do contiene clulas plasmticas distribuidas irregular
mente, junto con linfocitos B y T y macrfagos,
La linfa que fluye al interior de un ganglio puede
transportar microorganismos u otro material extrao
de los tejidos. Cuando tal sustancia penetra en un gan
glio linftico, es posible que respondan por activacin
algunos de los linfocitos y macrfagos del ganglio.
Como resultado, algunos de los linfocitos residentes
comienzan a proliferar, se liberan localmente mediado
res inflamatorios, aumenta de modo notable el flujo
sanguneo al ganglio y cesa por completo la emigra
cin normal y continua de linfocitos. Si estas respues
tas son suficientemente intensas, es posible que el
ganglio aumente de tamao de manera evidente, si
tuacin conocida como linfadenopata. Puede origi
narse crecimiento rpido de un ganglio linftico
cuando, por ejemplo, se desarrolla una infeccin en la
regin que drena. La inflamacin suele disminuir cuan
do la infeccin termina, aunque los brotes inflamato
rios repetidos pueden originar crecimiento e induracin
permanente por cicatrizacin del interior del ganglio.
Bazo
El bazo (figura 313) filtra sangre de manera muy si
milar al modo como los ganglios linfticos filtran la
linfa. El bazo, que est situado por debajo del diafrag
ma en el lado izquierdo del abdomen, pesa aproxima
damente 150 gen un adulto; est recubierto por una
cpsula delgada y un tanto frgil de tejido conjuntivo.
La sangre penetra a travs de la arteria esplnica en el
hilio y pasa a una red de ramificacin de arteriolas pro
gresivamente menores que irradian a travs de todo el
rgano. Cada arteriola est envuelta por un manguito
cilndrico de tejido linfoide constituido principalmen
te por clulas T maduras, el cual se llama vaina linfoi
de periarteriolar. Folculos linfoides primarios y
secundarios protruyen a intervalos a travs de la vaina;
ambos son idnticos a los folculos que se encuentran
en otros tejidos linfoides y estn constituidos de mane
ra principal por clulas B. Circundando el conjunto de
folculos y vainas existe una regin llamada zona mar
ginal, compuesta principalmente por clulas B y ma
crfagos. Las arteriolas, las vainas, los folculos y una
cantidad pequea de tejido conjuntivo relacionados se
60 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 3)

Figura 3-12. Estructuras de los foliculos linfoides. A: Fol

culo secundario en la corteza de un ganglio linftico, de un
corte teido con hematoxilina y eosina. Ntese el centro
germinal redondeado, de tincin plida, y el casquete (man
to) ms oscuro que lo recubre. Puesto que a menudo los
foliculos se seccionan tangencialmente en los cortes de te
jido estndar, a veces se piensa de manera errnea que el
manto circunscribe por completo al centro germinal. Contri
bucin de Braian Herndier.) B: En la parte superior se mues
tran dos microfotografias de un foliculo primario (izquierda)y
uno secundario (derecha)de un corte de ganglio linftico tei
do con hematoxilinay eosina (contribucin de RogerWarnke).
C: Los diagramas muestran esquemticamente la relacin
entre una clula dendrtica folicular (blanca con ncleos som
breados) y las clulas linfoides circundantes en un folculo
primario (izquierda) y un centro germinal (derecha). Las
propiedades de tincin relativamente plida del centro ger
minal son resultado de la presencia de citoplasma abun
dante y de los ncleos grandes de tincin plida de los blastos
de clula B que contiene.

Primaria Secundaria

e
Folculo primario Centro germinal
de folculo secundario

Cpsula
Vena trabecular
Capa de manto
Centro germinal
Cordn esplnico
Zona marginal
Vaina linftica periarteriolar
Centro germinal
Figura 3-13. Anatoma microscpica del bazo.
conocen en conjunto como pulpablanca esplnica, la
cual es visible como una red trabecula.r delicada en Ja
superficie de corte del rgano. La sangre fluye de las
arteriolas a Ja pulpa roja, ~una red trabeculaNlena
de sangre formada por clulas reticulares y sinusoides
vasculares recubiertas por macrfagos, lo que confor
ma el volumen principal del bazo~ y luego sale a tra
vs de la vena esplnica.
Durante el transcurso de cada da, cerca de la mi
tad del volumen sanguneo total pasa a travs del bazo,
donde los linfocitos y los macrfagos la "examinan"
continuamente en relacin con posibles datos ele agen
tes infecciosos u otros contaminantes. El bazo acta
entonces como una lnea fundamental de defensa con
tra patgenos hematgenos. Los macrfagos esplni
cos tambin tienen la importante funcin de reconocer
y eliminar de la sangre eritrocitos o leucocitos anor
males, lesionados o envejecidos. Un adulto tolera bien
la extirpacin quirrgica del bazo (que se practica con
mayor frecuencia a causa ele su laceracin por trau
matismo), pero dicha operacin incrementa de modo
persistente el porcentaje de eritrocitos circulantes mal
formaclos y origina riesgo moderadamente aumenta
do ele sepsis a causa ele diplococos u otras bacterias
pigenas.
Linfocitos y tejidos linfoides 61
Zona marginal
I
Vaina linftica periarteriolar
Centro germinal }
Folculo
Capa de manto
Arteria central
Vaso linftico
Arteria trabecular
Vaso linftico
Amgdalas, placas de Peyer
y otros rganoslinfoidessubepiteliales
Hay un nmero amplio ele linfocitos T y B, macrfa
gos y clulas plasmticas individuales que se halla justo
por debajo del epitelio mucoso en muchas regiones ele
las vas gastrointestinal, genitourinaria y respiratoria.
En condiciones normales, pueden encontrarse pobla
ciones particularmente densas ele estas clulas en la
pared bronquial o en la lmina propia ele la submuco
sa del intestino grueso y delgado, donde estn bien
situadas para detectar sustancias extraas que entren
en contacto con tales superficies corporales. En la
mayor parte ele las reas, las clulas forman una masa
difusa y desorganizada en la que slo ocasionalmente
se encuentran folculos linfoides aislados.
En otros sitios, las clulas se organizan en es
tructuras anatmicas estables separadas. Por ejemplo,
las amgdalas son agregados nodulares ele rnacrga
fos y tejido linfoide que se sitan inmediatamente por
debajo del epitelio escamoso estratificado de la naso
faringe y del paladar blando. Las amgdalas carecen
ele cpsula y ele vasos linfticos aferentes, pero tienen
muchos de los otros elementos constitutivos del gan
glio linftico, incluso folculos linfoides; su funcin
62 Inmunologia bsica y clnica
consiste en detectar y responder a patgenos en las
secreciones respiratorias y de las vas gastrointesti
nales. El epitelio que las recubre se hunde en el inte
rior de la sustancia de la amgdala para formar criptas
cuyo contenido es vigilado continuamente por las
clulas amigdalinas. En la submucosa ileal del intes
tino delgado hay ndulos linfoides no encapsulados
similares, llamados placas de Peyer, que detectan las
sustancias que se difunden a travs del epitelio intes
tinal (figura 314). En conjunto, todos los tejidos lin
foides organizados y difusos que se encuentran en
regiones submucosas del cuerpo pueden considerar
se como una unidad funcional simple llamada tejido
linfoide asociado con mucosa (MALT,del ingls mu-
cosa-associated lymphoid tissue), el cual es el rga
no linfoide ms grande, pues contiene cerca de la mitad
de las clulas linfoides del cuerpo. El MALTexpone
con detalle en el captulo 14. Una funcin importante
de estos tejidos consiste en secretar anticuerpos a tra
vs de Ja superficie de la mucosa como defensa con
tra patgenos externos.
La piel tambin es un sitio importante de vigilan
cia inmunitaria. Poblaciones reducidas de linfocitos
constantemente se encuentran presentes en la dermis
y epidermis, aunque de ordinario son poco notorias y
en condiciones normales no forman folculos linfoi
des. Adems, la epidermis contiene una subpoblacin
residente de clulas presentadoras de antgeno llama
das clulas de Langerhans, cada una de las cuales
distribuye una red de ramas dendrticas que se entre
lazan con clulas epiteliales epidrmicas en un rea
relativamente extensa. Estas clulas de Langerhans
constituyen cerca de 5% de todas las clulas epidr
micas. Cuando encuentra sustancias extraas, la clu
la de Langerhans secreta citocinas que atraen linfocitos
adicionales de la circulacin cercana y tambin pre
Figura 3-14. Anatoma microscpica de una placa de Peyer;
folculo linfoide secundario situado por debajo del epitelio
mucoso del intestino delgado. (Contribucin de Linda Ferrell.)
(Captulo 3)
senta a las sustancias extraas en su superficie para
ayudar a iniciar una respuesta inmunitaria. Los ma
crfagos en la dermis desempean una funcin simi
lar como centinelas presentadores de antgeno.
Timo
A diferencia de los otros rganos linfoides descritos, el
timo participa en la produccin y maduracinde linfo
citos ms que en la vigilancia inmunitaria en s. Es el
sitio primario en que los linfocitos T se diferencian y se
vuelven funcionalmente competentes. El rgano en s
se origina durante la embriogenia como dos yemas en
dodrmicas a partir de la tercera bolsa farngea; stas
invaden hacia abajo el interior del mediastino superior y
luego se fusionan para formar una masa epitelial slida
en forma de V. Durante el tercer mes de gestacin esta
masa se coloniza por clulas progenitoraslinfoides pri
mitivas,derivadas de la mdula sea, que llegan a travs
de la sangre. Hasta elmomento no es claro si estas clu
las progenitoras que migran estn realmente asignadas
para la diferenciacin de clula To esto ocurre slo des
pus de haber penetrado al timo. El componente epite
lial del timo est constituido por lminas e islotes de
clulas escamosas que elaboran diversas hormonaspep
tdicas pequeas, de las cuales las mejor caracterizadas
son timulina, timopoyetina, factor humoral tmico y va
rios tipos de timosina. Se ha sugerido que estas hormo
nas desempean una funcin en la atraccin de
precursores de la clula T de la sangre y tambin que
promueven su maduracinsubsecuente dentro del timo.
Estos factores incluyen una quimiocina llamada citoci
na expresadapor el timo. Una vez dentro del rgano, las
clulas T se empacan densamente dentro de los intersti
cios entre las clulas epiteliales, separndolas por esti
ramiento hasta que el epitelio semeja una red laxa de
clulas estrelladas que se unen entre s por medio de
desmosomas. En este microambiente, las clulas T pro
liferan de manera activa y proporcionan al timo uno de
los ndices ms grandes de divisin celular en el cuerpo.
El timo desarrollado est constituido por dos l
bulos, cada uno formado por mltiples lobulillos (fi
gura 315). Los linfocitos estn empacados ms
densamente hacia la periferia de cada lbulo que cer
ca de su centro y esto origina el aspecto de una corteza
exterior y una mdula interior, aunque no hay una li
mitacin anatmica definida entre estas dos zonas. En
algunas reas de la mdula el epitelio forma pequeos
vrtices queratinizados que se llaman corpsculos de
Hassall, cuya funcin se desconoce. Aparte de las c
lulas epiteliales y unos cuantos macrfagos, as como
otros elementos de sostn, de hecho todas las clulas
en el timo son clulas T. Los linfocitos T que residen
en el timo a menudo se conocen como timocitos. De
stos, una proporcin menor (aproximadamente 10%)
son clulas CD4CD8. A diferencia de las clulas T

Figura 3-15. Anatoma microscpica del timo. Esta micrografa muestra una porcin de un lbulo tmico de un corte teido con
hematoxilina y eosina, donde se observa la corteza densa exterior y la mdula plida interior. (Contribucin de Gordon Honda.)
negativas dobles que se encuentran con muy poca fre
cuencia fuera del timo, stas se hallan un tanto creci
das, tienen un ndice grande de actividad mittica y se
supone que son precursores primitivos de la clula T.
Una segunda subpoblacin ( 15% de las clulas T t
micas) son timocitos positivos simples que expresan
slo CD4 o CDS y son casi indistinguibles de los lin
focitos T maduros que se encuentran en otros sitios de
todo el cuerpo. Estas clulas positivas simples son ms
abundantes en la mdula tnica y se considera que
son linfocitos T vrgenes completamente maduros, en
preparacin para abandonar el rgano.
No obstante, la mayor parte de las clulas linfoi
des en el timo son clulas T pequeas que expresan a
las protenas CD4 y CDS juntas en sus superficies.
Estos tirnocitos positivos dobles representan aproxi
madamente 75% de todas las clulas T tnicas. No
son funcionales inmunitariamente y se considera que
representan una etapa intermedia transitoria en el de
sarrollo de la clula T. Es sorprendente que casi de
tocios estos ti mocitos positivos dobles (cuando menos
99%) mueren sin haber dejado jams el timo: la corte
za t mica est llena de timocitos "moribundos" indivi
duales y pueden observarse desechos fagocitados de
timocitos muertos dentro ele los macrfagos y las c
lulas epiteliales corticales. Por tanto, el timo es un si
tio ele replicacin prolfica y ele muerte masiva ele
clulas T. Como se expone en captulos posteriores, la
muerte de clulas T que se origina en el timo es parte
ele un proceso riguroso de seleccin, esencial para la
creacin de un sistema inmunitario funcional.
Linfocitos y tejidos linfoides 63
En la figura 316 se presentan las relaciones de
desarrollo entre los diversos tipos ele timocitos. Los pro
genitores hematgenos ele los linfocitos penetran al timo
y forman un fondo comn ele clulas en replicacin si
tuado principalmente cerca de la periferia ele la corteza;
no se sabe si este fondo comn de replicacin es estable
o debe reabastecerse con nuevos precursores de mdula
sea. Los descendientes ele las clulas en replicacin se
presentan primero como timocitos negativos dobles y
luego progresan a la etapa positiva doble, en la cual ex
presan en sus superficies receptores ele clula T con CD4
y CDS. A continuacin, cada timocito individual efec
ta de manera selectiva y permanente la expresin ya
sea de CD4 o CD8 (en apariencia elige entre estos dos
marcadores al azar) y de este modo se convierte en un
timocito positivo simple. Este proceso ele diferenciacin
es bastante arduo, ya que menos de 1 % de las clulas
producidas en el timo puede completarlo. Aunque los
factores que determinan cules son los ti mocitos sobre
vivientes no se conocen por completo, el proceso de
seleccin depende en parte de interacciones especficas
con macrfagos tmicos o clulas epiteliales, de las cua
les cuando menos algunas son mediadas a travs del
receptor ele clula T (captulo 9). El pequeo porcentaje
de clulas positivas simples que sobreviven, finalmente
abandona el timo como linfocitos T maduros. Hay ten
dencia general a que estas clulas migren de la corteza
hacia la mdula al diferenciarse, aunque es posible que
ste no sea el caso para todos Jos timocitos.
El timo es relativamente grande y muy activo al
nacer, con un peso promedio ele 22 gramos. Contina
64 Inmunologa bsica y clnica
r--------------------------------------------1
co4 coa coa CDS'+
Progenitores
"negativos dobles"
Timocitos
"positivos dobles"
=>10% =75%
-------~-----------------~~-----~-----------J
Corteza exterior Corteza interior Mdula
Figura 3-16. Modelo de maduracin lntratimica de clula T, Los timocitos en desarrollo pasan a travs de tres etpas sucesivas
de diferenciacin al migrar de la corteza exterior a la mdUla y luego al salir del timo. Se omiten algunas etapas intermedias
identificables. La secuencia presentada se aplica a la mayor parte de las clulas T que expresan receptores de clula T a.113.
Para mayores detalles vase captulo 9.
su crecimiento durante varios aos, aunque a una ve
locidad ms lenta que el resto del cuerpo y alcanza su
peso mximo (alrededor de 35 g) en la pubertad. De
all en adelante comienza a involucionar al disminuir
los componentes linfoides y es sustituido por tejido
conjuntivo grasoso. Hasta la edad adulta persistenpoco
ms de 6 g de tejido tmico (en su mayor parte epite
lial). Antes se crea que esta involucin representaba
la inactivacin del timo y la irrelevancia de dicho r
gano despus de la pubertad. De acuerdo con este punto
de vista, la ausencia congnita del timo resultaria en la
ausencia de linfocitos T y, por tanto, producira una
inmunodeficiencia profunda que amenazara la vida
del individuo de manera inminente; sin embargo, el
timo se puede resecar quirrgicamente en cualquier
momento despus del nacimiento sin causar proble
mas inmunolgicos significativos. No obstante, son
sorprendentes los resultados de estudios recientes que
demuestran que la linfopoyesis T contina de manera
normal en etapas avanzadas de la vida, aunque a una
velocidad mucho menor, y que sucede paralelamente
con el declive de la masa de clulas linfoides en el
timo. La produccin tmica de clulas T a la edad de
35 aos representa en promedio 20%, y a los 65 aos
slo 2% de los ndices observados en neonatos, aun
que incluso estos ndices tan bajos significan una es
peranza para desarrollar medidas para mantener o
restaurar la funcin tmica como tratamiento de inmu
nodeficiencias en adultos.
La disponibilidad de evidencia cada vez mayor
tambin sugiere que algunas clulas T inexpertas se
producen fuera del timo, particularmente en el tejido
(Captulo 3)
1
1
CD4+ 1
-> ~
1
1
1 rganos
o 1 linfoides
1 secundarios
<, coa+
~l
1
1
1
1
Linfocitos T
"positivos simples l
=15%
1
linfoide difuso que hace contacto con el epitelio intes
tinal. Aunque las hormonas tmicas pueden contribuir,
una proporcin significativa de estas clulas se desa
rrolla de manera completamente independiente del
timo. La importancia funcional de esta linfopoyesisT
extratmica an se desconoce.
CIRCULACIN Y RESIDENCIA
DE LINFOCITOS
Los linfocitos son clulas migratorias; su distribucin
en el cuerpo refleja la velocidad a la cual penetran y
abandonan sitios particulares, as como la de su repli
cacin local. Los linfocitos en un ganglio linftico,
por ejemplo, se quedan en ese sitio por un periodo de
slo 12 horas antes de su desprendimiento de lama
triz de reticulina y salir arrastrados por el flujo de linfa
a travs de los eferentes linfticos. Estas clulas emi
grantes finalmente son llevadas al interior de la corrien
te circulatoria, la cual las dispersa en todo el cuerpo,
pero por lo general permanecen en la circulacin du
rante unos cuantos minutos u horas antes de estable
cer una nueva residencia temporal en otro rgano
linfoide (figura 317). De manera semejante, los lin
focitos maduros tambin migran continuamente ha
cia adentro y hacia afuera de todos los otros tejidos
linfoides secundarios y cambian de localizacin en
un promedio de 1 o 2 veces al da, con casi 1 a 2% de
la poblacin total en trnsito en cualquier momento.
En la mayor parte de los rganos linfoides, los linfoci
tos penetran a travs de los vasos sanguneos y salen
 Linfocitos y tejidos linfoides 65

~~ Folculo
linfoide

Linftico eferente

Figura 3-17. Vista esquemtica del trnsito de linfocitos a travs de un ganglio linftico. Algunos linfocitos llegan de otros
ganglios a travs de conductos linfticos aferentes, pero la mayor parte de ellos penetran desde la sangre a travs de una
vnula con endotelio alto (VEA), migra a travs de la sustancia del ganglio y sale por linfticos eferentes. El tiempo promedio
de residencia es de casi 12 horas en el ganglio. Ntese que las VEA estn situadas predominantemente en la paracorteza
entre ganglios linfticos.

por los linfticos, pero en el bazo entran y salen direc
tamente de la sangre.
Estas migraciones incesantes actan en varias fun
ciones. En primer lugar, al desplazarse los linfocitos
de rgano a rgano pueden vigilar la totalidad del cuer
po en bsqueda de focos de infeccin o de antgenos
extraos. Esto es en especial importante porque, como
se expone en el captulo 4, slo un porcentaje peque
o de linfocitos tiene la capacidad de responder a cual
quier antgeno; la dispersin e intercambio continuo
de la poblacin aseguran que estos linfocitos sensi
bles poco comunes estarn presentes en cualquier parte
del cuerpo en la cual pueda aparecer ese antgeno. En
segundo lugar, estos movimientos ayudan a mante
ner una distribucin general equilibrada de linfocitos
entre los tejidos. Adems, como los microambientes
que se encuentran en distintos tejidos tienden a favo
recer aspectos especficos del desarrollo de los linfo
citos, la migracin a travs de varios sitios puede
modular de modo secuencial y llevar a un nivel pti
mo el crecimiento y la funcin de la clula. Al final,
como en el juego de las sillas y la msica, el proceso
de entremezcladotambin proporciona una fuerte pre
sin darwiniana sobre la poblacin, ya que la migra
cin de los linfocitos los fuerza a competir entre s
por el espacio limitado disponible en cada tejido. Los
linfocitos confrontan esta competencia desde las eta
pas ms tempranas de sus vidas; por ejemplo, la m
dula sea produce, cada da, ms clulas B vrgenes
de las que se pueden acomodar en la periferia. Las
clulas que compiten con menor eficacia para entrar
a los microambientes ms favorables tienden a ser
eliminadas con el tiempo, mientras que las mejor adap
tadas se desarrollan.
66 Inmunologia bsica y clnica (Captulo 3)

El trnsito de linfocitos entre los rganos no es alea
torio. En reposo, los linfocitos vrgenes migran casi
exclusivamente hacia los ganglios linfticos, placas de
Peyer, amgdalas y bazo, con una tendencia casi igual a
migrar a cualquiera de estos tejidos. En comparacin,
las clulas de memoria y efectoras pueden invadir estos
sitios y tambin los tejidos linfoides submucosos del in
testino y del pulmn, el intersticio pulmonar y los sitios
inflamados o infectados en prcticamente cualquier otro
rgano. Adems, una vez activadas, con frecuencia las
clulas efectoras y de memoria muestran una preferen
cia muy intensa a retornar al mismo tipo de tejido en el
cual se produjo originalmente la activacin. Por ejem
plo, una clula de memoria activada originalmente en
un rgano linfoide del intestino, tiende a tomar residen
cia preferencial en otros tejidos linfoides relacionados
con el intestino por el resto de su vida.
Los patrones de residencia selectiva de tejidos re
sultan de interacciones de las molculas de superficie
sobre los linfocitos y las clulas endoteliales. Es ms
comn que los linfocitos de la sangre penetren a los
tejidos a travs de las paredes de vasos sanguneos es
pecializados llamados vnulas con endotelio alto
(VEA). Estos vasos son un tipo modificado de vnulas
poscapilares que se encuentra en todos los rganos lin
foides y pueden reconocerse mediante el microscopio
de luz por la forma cuboide de las clulas endoteliales
que los recubren (figura 3~ 18). Las clulas endotelia
les altas en distintos rganos blanco, como los gan
glios linfticos o las placas de Peyer, expresan
glucoprotenas de superficie particulares, denomina
das adresinas vasculares,que son caractersticas para
dicho rgano. Cada tipo de adresina, a su vez, es reco
nocida especficamente por una o ms protenas de
superficie, llamadas receptores de residencia, sobre
los linfocitos que aportan la residencia en ese rgano.
Por tanto, cuando un linfocito circulante expresa a un
receptor de residencia particular, tiende a fijar adresi
nas de las VEA que se encuentran en el tejido u rgano
correspondiente. Diferentes tipos de linfocitos estn
predispuestos a expresar receptores de residencia par
ticulares, pero la expresin puede aumentar o dismi
nuir de manera notable segn la activacin de la clula,
la naturaleza del antgeno activador y el microambien
te en el cual se produjo la activacin. En el cuadro 35
se incluyen varias pare~as de receotocadresina coooci
das por mediar la residencia del linfocito en los gan
glios linfticos, piel, vas gastrointestinales o sitios de
inflamacin; se cree existen adresinas y receptores de
otros tejidos, pero hasta el momento no se han identifi
cado. En particular, la residencia en ganglios linfticos
puede iniciarse mediante contacto entre la selectinaL

cg m VEA

VEA

A B

Figura 3-18. Vnulas con endotelio alto (VEA). A: Corte histolgico de ndulo linftico humano para mostrar Ja distribucin
de las VEA, que se encuentran sobre todo en la paracorteza. Tambin se pueden observar el centro germinal (cg) y el manto
(m) de un folculo linfoide nico. B: Vista a gran aumento para mostrar la forma cuboide distintiva de las clulas endoteliales
altas. En ambas fotografas el tejido se trata con reactivos especficos para el lig3ndo de selectina L, mismo que tie de negro
la superficie de las clulas endoteliales altas. (Contribucin de Michael Bell.)
 Linfocitos y tejidos linfoides 67

Cuadro 3-5. Interacciones receptor-adresina implicadas en la residencia del linfocito

1

Receptor de le residencia
del linfocito Adreslna vascular Especificidad conferida para la residencia
Selectina L CD34, glyCAM1, otras2 Linfocitos vrgenes a ganglios linfticos
Selectina L MAdCAM Linfocitos vrgenes a placas de Peyer
lntegrina a4~7 MAdCAM, VCAM1 Linfocitos vrgenes a placas de Peyer; clulas efectoras de
memoria a lmina propia de las vas GI
CLA SelectinaE Clulas efectoras de memoria a la piel
VLA4 VCAM1 Linfoblastos activados y clulas efectoras de memoria a sitios
de inflamacin
CD44 Hialuronato Linfoblastos activados a sitios de inflamacin
PSGL1 Selectina P Desconocida
Abreviaturas:CLA =antgenos linlocitarios cutneos; glyCAM =molcula de adhesin de clula glucosllada; MAdCAM = molcula de adhesin de
clula mucosa; VCAM = molcula de adhesin de Clula vascular; VLA = antgeno muy tardo; PSGL = ligando de glucoprotena selectina P.
1 Las interacciones que incluyen a las integrinas a437 y VLA4 pueden dar soporte a las fases de adhesin tanto primaria como secundaria (figura
25). Todas las otras interacciones moleculares incluidas aqui son suficientes slo para adhesin primaria. En la mayar parte de los casos la
adhesin secundaria requiere activacin de integrinas de superficie, en particular linfocito LFA1, que fija ICAM1 e ICAM2 sobre la superficie
endotelial.
2 Se considera que la selectina L reconoce a un determinante de carbohidrato sulfatado basado en sialll LewisX, que se encuentra en varias
glucoprotenas de superficie endotelial distintas.

del linfocito y varias glucoprotenas de superficie en
dotelial, que incluyen CD34. La residencia en sitios
gastrointestinales, por otra parte, depende del contacto
entre una integrina especfica sobre el linfocito y un
ligando de glucoprotena sobre el endotelio.
Este proceso de enlace del linfocito y penetracin
a la pared vascular evoluciona en etapas similares a
las descritas antes para la fagocitosis (figura 25). La
interaccin inicial de la mayor parte de los receptores
de residencia no integrina con una adresina vascular
es relativamente dbil y de vida corta, de manera tal
que la clula madura contina deslizndose a lo largo
de las VEA bajo la fuerza del flujo sanguneo. Duran
te la fase de adhesin primaria,que dura slo unos
cuantos segundos, el linfocito debe recibir seales que
lo inducen a progresar a la fase de adhesin secunda-
ria, en la cual traslada con rapidez protenas de integri
na presintetizadas (en especial LFA1) a su superficie,
s16 deja de deslizarse y se ancla firmemente al endotelio.
:i Entre las seales que desencadenan esta evolucin en
los linfocitos se encuentra una quimiocina llamada
., quimiocina del tejido linfoide secundario (SLC), la cual
~ se expresa en las superficies de las VEA y es recono
Ju. cida por receptores presentes en clulas T inmaduras.
~ Despus de adherirse a la pared de las VEA, un
linfocito puede pasar entre clulas endoteliales altas para
circulatoria, cada linfocito debe continuar su migracin
dentro del rgano linfoide hasta que alcanza un sitio apro
piado de reposo, como la regin paracortical (para la
mayor parte de las clulas T) o los folculos linfoides
(para la mayor parte de las clulas B), en un ganglio
linftico. Cada migracin y localizacin de las clulas
dentro de un rgano linfoide es guiada por quimiocinas
especficas. Por ejemplo, la SLC y otra quimiocina lla
mada ELC se expresan en las zonas de clulas T de los
rganos linfoides y son las responsables de atraer clu
las T inexpertas a estas reas, en tanto que la quimioci
na llamada BLC sirve para atraer linfocitos B al interior
de los folculos. Los linfocitos individuales tambin
pueden migrar de un sitio a otro dentro de un rgano
conforme se activan, y esta migracin tambin es con
trolada por medio de quimiocinas. Por ejemplo, inme
diatamente despus de su fijacin a un antgeno a travs
de sus inmunoglobulinas de superficie, la clula B pue
de comenzar a expresar receptores de superficie para
ELC, y as puede ser atrada fuera del folculo y hacia el
interior de las zonas de clulas T ricas en ELC; esto
incrementa su probabilidad de contactar una clula T H
activada, la cual es capaz de suministrar la seal de auxi
lio necesaria para la activacin de la clula B.
Las vnulas con endotelio alto son una caracte
rstica constante de todos los rganos linfoides secun

1 entrar al tejido circundante. Este proceso, llamado dia-

pdesis, suele completarse en un lapso de 1 O minutos y
depende de la expresin continuada de integrinas de
] superficie que proporcionan el enlace a las clulas ad
yacentes y a la matriz extracelular. La eficacia del re
clutamiento de los linfocitos puede ser muy grande; por
ejemplo, cerca de 25% de los linfocitos sanguneos que
penetran al lecho vascular de un ganglio linftico inva
den a travs de las VEA. Despus de salir de la corriente
darios (con excepcin del bazo), pero tambin pueden
aparecer transitoriamente en cualquier parte del cuer
po con una respuesta inmunitaria en proceso. Se ori
ginan por diferenciacin de capilares preexistentes en
respuesta a factores elaborados localmente por clu
las inmunitarias activadas. Estas clulas actan des
pus como un punto de ingreso por el cual pueden
penetrar linfocitos sanguneos y otras clulas defen
soras a los tejidos, para unirse a una respuesta siempre
68 Inmunologa bsica y clnica
que es necesario. Si la respuesta es suficientemente
intensa y prolongada, linfocitos, clulas plasmticas y
clulas presentadoras de antgeno reunidos, pueden
disponerse en trminos espaciales de manera similar a
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(Captulo 3)
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folculos linfoides secundarios. Estos conjuntos de or
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Respuesta inmunitaria
Tristram G. Parstow, MD, PhD
Ahora nuestra atencin se centrar en las reacciones
protectoras subyacentes a la inmunidad adquirida, las
cuales se denominan respuestas inmunes. El sistema
de inmunidad adquirida difiere profundamente del
sistema de inmunidad innata en cuanto a su interac
cin con patgenos. La inmunidad innata principal
mente reconoce sustancias como carbohdratos, lpidos
y pptidos Nformilados especficos que son extraos
per se para el organismo, pero las respuestas inmunes
adquiridas son las que con ms frecuencia se dirigen
en contra de protenas una clase de molculas que
se encuentren tanto en patgenos como en las clulas
husped. No obstante, la respuesta inmune adqui
rida discrimina entre lo propio y lo extrao, de tal
manera que sus componentes normalmente coexisten
en armona con todas las protenas y otros materiales
orgnicos que constituyen al husped, pero respon
den vigorosamente contra organismos extraos e in
cluso contra clulas y tejidos de otras personas. Esto
se lleva a cabo con extrema especificidad para as
detectar diferencias sutiles entre el vasto nmero de
protenas, respondiendo (o no respondiendo) a cada
una de stas de manera individual. No es raro que el
i sistema inmune discrimine entre dos protenas con
.
base en la presencia, ausencia o modificacin de un
s
8i solo aminocido o en una diferencia mnima de su
l
conformacin. Es ms notable an el hecho de que la
inmunidad adquirida posee memoria, esto es, la ca
pacidad para ser regulada por medio de su experien
li cia previa de manera que los contactos subsecuentes
! con un organismo o antgeno extrao en particular
1 provocar una respuesta mucho ms rpida e intensa
i
que aquella observada en el primer encuentro. Tales
propiedades del sistema inmune entraaban misterios
impenetrables tan slo hace unas cuantas dcadas,
) pero en los ltimos aos hemos aprendido mucho gra
1 cias a la investigacin. En la actualidad se conoce mu
1
cho respecto de los mecanismos que originan la
especificidad y memoria inmunitaria, y el proceso sub
69
4
yacente de discriminacin de molculas propias y aje
nas tambin comienza a descifrarse. Lo que se ha
puesto de manifiesto es que la poblacin de linfocitos
en cada persona constituye una red extraordinaria de
interaccin de clulas mviles casi tan diversas como
las sustancias extraas a las que responden y que su
diversidad es resultado de procesos genticos mole
culares que pueden ser singulares para dichas clu
las. Adems, en la actualidad se reconoce que el
sistema inmunitario de cada sujeto evoluciona conti
nuamente en respuesta a su ambiente y experiencia, a
medida que se comunican y cooperan entre s clulas
individuales para controlar su propia proliferacin,
diferenciacin y funciones inmunitarias.
La interaccin de los procesos moleculares y celu
lares que se realizan durante la respuesta inmunitaria,
incluso la ms simple, es atemorizantemente compleja
y mltiples aspectos de la funcin del sistema inmunita
rio an no se comprenden por completo. Como resulta
do, el tema puede ser especialmente desconcertante e
intimidante para quien se acerca por primera vez a l.
Por tanto, el objetivo de este captulo consiste en pre
sentar una introduccin al tema mediante la descrip
cin gradual y simplificada de la organizacin de las
poblaciones de linfocitos y los elementos esenciales
de una respuesta inmunitaria. Cada uno de tales te
mas se analiza con mayor detalle y de modo ms ri
guroso en captulos subsecuentes de este libro.
ORGA!""IZACIN CLONAL
Y DINAMICA DE LAS POBLACIONES
DE LINFOCITOS
Los linfocitos vrgenes se liberan continuamente a
partir de los rganos linfoides primarios a la perife
ria; cada uno de aqullos porta receptores de superfi
cie que les permiten enlazar sustancias llamadas
antgenos. La interaccin del antgeno con las clu
70 Inmunologa bsica y clnica
las B est mediado por inmunoglobulinas de superfi
cie, mientras que en las clulas T est mediado por
receptores de clula T. Las secuencias de estos dos
tipos de protenas son diversas en extremo, de mane
ra que, como grupo, pueden unir una variedad enor
me de antgenos (captulos 7 y 9). Cuando la unin
de antgenos se acompaa de otros estmulos, puede
conducir a la activacin de una clula To B. Los lin
focitos vrgenes que no se activan mueren unos cuan
tos das despus de ingresar a la periferia, pero
aquellos que se activan sobreviven, proliferan, y pro
ducen clulas hijas que despus pueden presentar ci
clos adicionales de activacin y proliferacin.
La poblacin de clulas descendientes de un lin
focito inmaduro simple constituyen una clona de lin
focito vrgen. Algunos integrantes de cada clona se
diferencian en clulas efectoras, mientras que el resto
es clulas de memoria; no obstante, adems de esto,
todas las clulas dentro de una clona son idnticas
entre s en casi todos los aspectos, lo cual refleja que
provienen de ancestros comunes. Por ejemplo, las clo
nas de clula B slo contienen clulas B, y cada clona
de clula T est constituida totalmente por clulas ya
sea CD4 o CD8.
Una propiedad fundamental de los linfocitos es
que todas las inmunoglobulinas o las protenas recep
toras de clula T expresadas por las clulas en una
determinada clona, son idnticas. Aunque de manera
clsica cada linfocito individual tiene millares de es
tas protenas en su superficie, todas ellas presentan
precisamente la misma secuencia de aminocidos y
son idnticas a las expresadas por todas las otras c
lulas en la misma clona. Puesto que la secuencia de
una inmunoglobulina o protena receptora de clula
T determina los antgenos que fija, es natural que cada
linfocito individual pueda reconocer y responder slo
a un subgrupo muy reducido del universo total de los
antgenos posibles. Adems, esta misma especificidad
de antgeno es compartida por todas las otras clulas
en la clona (con la excepcin de mutantes somticas
ocasionales, tema que se expone en el captulo 8). Por
tanto, cada linfocito o clona de linfocito tiene una es
pecificidad singularmente restringida para antgenos
(fenmeno que se conoce como restriccin clona))
El sistema inmunitario, como un todo, posee la pro
piedad de reconocer mltiples antgenos distintos, ya
que est constituido por un nmero amplio de clonas
diferentes de linfocito, cada una de las cuales tiene
especificidad de antgeno muy limitada.
La especificidad de antgeno de cada linfocito
vrgen se determina por medio de un proceso gentico
aleatorio en esencia que ocurre durante las etapas tem
pranas de su desarrollo y se concreta permanentemen
te cuando las clulas penetran en la periferia (captulo
7). Se estima que el sistema linfopoytico tiene la pro
piedad de producir linfocitos con aproximadamente
(Captulo 4)
108 especificidades de opciones de antgeno. Este va
lor de posibles especificidades se conoce colectiva
mente como repertorio linfoctico primario. En
tfminos generales, 109 linfocitos vrgenes penetran a
la periferia cada da; por tanto, es probable que en todo
momento estn presentes cuando menos unos cuantos
con cualquier especificidad determinada. Siempre que
uno de stos encuentre su antgeno especfico en si
tuaciones que favorezcan el evento, puede originar
mltiples clulas hijas, algunas de las cuales son clu
las de memoria de vida prolongada. Con cada exposi
cin sucesiva al mismo antgeno, la clona especfica
al antgeno se expande adicionalmente, y de esta ma
nera representa una proporcin creciente de la pobla
cin total de linfocitos (figura 41). De tal modo, la
exposicin a un antgeno promueve selectivamente el
crecimiento de cualesquier clonas que las reconozcan,
sin afectar a otras clulas de la poblacin fenmeno
que se conoce como seleccin clonal. Por otra parte,
si no se origina un contacto posterior con el antgeno,
las clulas de memoria especficas tienden a morir, aun
que esto suele ocurrir durante un periodo de aos o
decenios. Por tal razn, la poblacin de linfocitos evo
luciona continuamente a travs del tiempo al expan
dirse o disminuirse las clonas individuales, lo cual
depende de los antgenos especficos a los cuales est
expuesto el husped.
La especificidad al antgeno de una clona deter
minada se aplica no slo a su propiedad de reconocer
antgenos, sino tambin a sus funciones efectoras. Por
ejemplo, las clulas T efectoras citotxicas casi siem
pre atacan una clula blanco slo si presenta el antge
no de superficieparticular que reconocen los receptores
de clula T; de all que la secuencia del receptor de
clula T defina no slo el antgeno que puede activar la
clona de clula T, sino tambin los blancos que ataca.
De manera similar, los anticuerpos secretados por una
clona de clula B tienen exactamente la misma especi
ficidad de enlace que las inmunoglobulinas de superfi
cie expresadas en dicha clona. Por tanto, la restriccin
clona! asegura que la respuesta inmunitaria llevada a
cabo por una clona de linfocito se dirija, con gran es
pecificidad, contra el antgeno que indujo su activa
cin. La velocidad e intensidad de la respuesta a un
antgeno dado est determinada en gran parte por la
seleccin clonal: mientras mayor sea la clona especfi
ca, se dispondr de ms linfocitos capaces de recono
cer el antgeno y participar en la respuesta inmunitaria.
Los principios de la restriccin y la seleccin clo
nales fueron postulados por primera vez por Burnet,
Jeme, Talmadge,y otros autores en el decenio de 1950,
y an son parte de los conocimientos conceptuales
ms importantes en la historia de la inmunologa. La
restriccin clonal es la base primaria de la especifici
dad extrema de las respuestas inmunitarias: cada clo
na de linfocitos puede responder slo al grupo limitado
 Respuesta inmunitaria 71

inmungeno

Figura 4-1. Seleccin clonar de linfocitos por un inmungeno especfico. Izquierda:La poblacin de linfocitos no inmunizados
est constituida por clulas de mltiples clonas distintas, cada una con su propia especificidad a antgeno, la cual se indica aqu
por las formas distintivas de los receptores de antgenos de superficie. Derecha:El contacto con un inmungeno conduce a la
proliferacin selectiva (seleccin positiva) de cualquier clona o clonas que puedan reconocer a dicho inmungeno especfico.

de antgenos que reconocen sus inmunoglobulinas y
protenas receptoras de clula T singulares y, cuan
do se activan, realizan funciones secretoras dirigi
das de manera especfica contra el mismo antgeno.
Por otra parte, la seleccin clona! es la causa princi
pal del fenmeno de memoria inmunitaria: la expo
sicin a un antgeno "esculpe y pule" la poblacin
de linfocitos, de modo que pueda responder con
mayor rapidez y vigor la siguiente vez que encuentre
el mismo antgeno.
RESPUESTA INMUNITARIA
Toda respuesta inmunitaria es una secuencia com
pleja e intrincadamente regulada de procesos que afec
ta varios tipos celulares. Se desencadena cuando un
antgeno ingresa al cuerpo y encuentra una clase espe
cializada de clulas que se llaman clulas presentado
ras de antgeno (APCs, del ingls antigen-presenting
cells). Estas APCs capturan una cantidad diminuta del
antgeno y la exhiben, de manera que puede ser reco
nocida por linfocitos T cooperadores especficos de
antgeno. Las clulas T cooperadoras se activan y, a su
vez, promueven la activacin de otros tipos de linfoci
tos, como las clulas B o las clulas T citotxicas. A
continuacin, los linfocitos activados proliferan y rea
~a lizan sus funciones secretoras especficas; en la mayor
parte de los casos, stos inactivan o eliminan exitosa
~ mente al antgeno. En cada etapa de este proceso, los
@
linfocitos y las APCs se comunican entre s a travs de
contacto directo o mediante la secrecin de citocinas
reguladoras. Tambin pueden interactuar de modo si
multneo con otros tipos celulares o con componentes
del complemento, cinina o sistemas fibrinolticos, lo
cual origina la activacin de los fagocitos, la coagula
cin de sangre o el inicio de la cicatrizacin de las he
ridas. Las respuestas inmunitarias pueden ser tanto
localizadas como sistmicas, pero casi siempre son es
pecficas, en gran medida, y centran su fuerza total
contra el antgeno mientras originan poco o ningn dao
a los tejidos normales del husped. Las respuestas tam
bin se controlan de manera precisa y terminan nor
malmente poco despus de que se elimina el antgeno
en cuestin.
La figura 42 proporciona un panorama general
esquemtico de la secuencia de eventos que se origi
nan durante una respuesta inmunitaria prototipo. En
las siguientes secciones se describe cada paso de di
cha respuesta.
lnmungenos y antgenos
Los inmunlogos usan con frecuencia el trmino an-
tgeno cuando se refieren al agente que desencadena
la respuesta inmunitaria. No obstante, en sentido es
tricto, este trmino se refiere en realidad a la propie
dad de una molcula de ser reconocida por una
inmunoglobulina o receptor de clula T y, de esta
manera, actuar como blanco de una respuesta. Por
razones que se explican en el captulo 5, no todos los
antgenos tienen la propiedad de inducir respuestas
72 Inmunologa bsica y clnica
inmunitarias. En vez de esto, una molcula o un con
junto de molculas que puede inducir una respuesta
inmunitaria en un husped particular se denomina ms
apropiadamente inmungeno. Los inmungenos cl
sicos incluyen microorganismos patgenos (como
virus, bacterias o parsitos), injertos de tejido extrao
u otras sustancias ambientales por otra parte inocuas,
como las protenas de polen, pastos o alimentos.
En trminos generales, las protenas son los inmu
ngenos ms potentes. Otros tipos de molculas como
lpidos, carbohidratos y cidos nucleicos, con mayor
frecuencia se vuelven blanco de respuestas inmunita
rias cuando se enlazan a una protena inmungeno
(como en el caso de las lipoprotenas, las glucoprote
nas o los complejos de nucleoprotena). Muchos de los
inmungenos que se encuentran en la naturaleza son
en realidad compuestos de varias sustancias inmun
genas diferentes. Por ejemplo, una bacteria simple est
constituida por mltiples protenas y otras molculas
que pueden originar, cada una, una respuesta inmuni
taria especfica. En la respuesta inmunitaria prototipo
que se presenta en la figura 42, el inmungeno es un
virus que, como la mayor parte de stos, contiene va
rias protenas inmunognicas.
PRESENTACIN Y PROCESAMIENTO
DE ANTGENOS
Las respuestas a la mayor parte de los inmungenos
protenicos pueden empezar slo despus de que el
inmungeno es capturado, procesado y presentado por
una APCs (figura 42). La razn de esto es que las
clulas T slo reconocen inmungenos unidos a pro
tenas de complejo principal de histocompatibilidad
(MHC) en las superficies de las clulas (captulo 6).
Hay dos clases diferentes de protenas de MHC, cada
una de las cuales es reconocida por uno de los dos
subgrupos principales de linfocitos T. Las protenas del
MHC clase 1 se expresan por prcticamente todos los
tipos de clulas somticas y se usan para presentar sus
tancias a las clulas T CDS, la mayor parte de las cua
les es citotxica. Por tanto, casi toda clula puede
presentar antgenos a las clulas T citotxicas y, en
consecuencia, actuar como el blanco de una respuesta
citotxica. Por otra parte, las protenas del MHC clase
11 se expresan nicamente por macrfagos y por algu
nos otros tipos celulares; son necesarias para la pre
sentacin de antgeno a clulas T CD4 (subgrupo que
incluye a la mayor parte de las clulas cooperadoras).
Puesto que la activacin de la clula cooperadora es
necesaria para prcticamente todas las respuestas in
munitarias, las APCs que poseen molculas de clase 11
desempe.an una funcin fundamental en el control de
tales respuestas. De hecho, aunque se utilice de otro
modo, el trmino "clula presentadora de antgeno" slo
(Captulo 4)
se refiere a las clulas especializadas que tienen prote
nas del MHC clase 11. Estas clulas, a veces llamadas
APCs "profesionales", incluyen a las clulas dendrti
cas, macrfagos y linfocitos B.
LaAPCs que aparece en la figura 42 es una clu
la dendrtica y, por tanto, representa a la clase de APCs
que inicia la mayora de las respuesta inmunes (captu
lo 6). Las clulas dendrticas estn presentes en casi
todos los tejidos del organismo, incluyendo epitelios
superficiales y zonas ricas en clulas T de los rganos
linfoides, lo cual les permite rastrear la piel, tractos
gastrointestinal y respiratorio, sangre y linfa de mane
ra continua para detectar de inmediato invasores extra
os. El citoplasma de las clulas dendrticas se extiende
hacia fuera a travs de estructuras con aspecto de sba
na llamadas velos, y a lo largo a travs de ramificacio
nes muy estrechas llamadas dendritas, las cuales
abarcan reas de superficie muy extensas para as esta
blecer contacto con los inmungenos. Las clulas den
drticas tambin expresan numerosos receptores de
superficie como receptores para manosa o para el lipo
polisacrido bacteriano (LPS), similares a aquellos
identificados en macrfagos que son los responsables
de reconocer y fijarse a los patgenos. Las clulas den
drticas capturan oportunamente inmungenos parti
culados por medio de fagocitosis y tambin tienen la
capacidad para capturar inmungenos ms pequeos
mediante pinocitosis o endocitosis mediada por recep
tores (figura 26). Los macrfagos tambin emplean
estas tres vas de captura. Los linfocitos B son clulas
fagocticas dbiles, pero pueden endocitar con gran
eficiencia a todo aquel antgeno que se fije a sus inmu
noglobulinas u otros receptores localizados en su su
perficie (captulo 8). Como grupo, lasAPCs son capaces
de capturar un amplio espectro de inmungenos, lo cual
contribuye a garantizar que inmungenos potenciales
no pasarn inadvertidos.
Los inmungenos exgenos capturados por una
APCs quedan encerrados en el citoplasma, dentro de
vesculas recubiertas por membrana; en el interior de
dichas vesculas sufren una serie de alteraciones lla
madas procesamiento de antgeno (figura 43). No
se conoce la escala completa de modificaciones qu
micas que pueden originarse durante la transformacin;
probablemente dependen de la naturaleza qumica del
inmungeno. La transformacin de la mayor parte de
los inmungenos protenicos (si no es que de todos
ellos) parece implicar desnaturalizacin y digestin
proteoltica parcial, de manera que el inmungeno se
rompe en pptidos cortos. Un nmero limitado de los
pptidos que se producen se asocia luego de modo no
covalente con protenas del MHC de clase 11; los pp
tidos se transportan a la superficie de la APCs, donde
pueden detectarse por clulas T cooperadoras. Este
proceso se llama presentacin de antgeno. Es posi
ble que se active un linfocito T cooperador CD4 que
 Respuesta inmunitaria 73

~de~~1~;~a G) APCs captura

el antgeno
.._..~(APCs)
Virus (inmungeno)

@ Procesamiento del antgeno

l Coestirnulaclr,

Clase 11 del MHC

@Presentacin del antgeno
a la clula TH
Pptido viral~
(antgeno)

Activacin de la clula T H

Receptor de IL2
(IL2R)

Antgeno
viral 'rf:~-
11 \

~~e_::(/
1 ', ) '

Clase 1 Clula
del MHC plasm
tica

~icuerpo

!
lnmunoglobulina/
=<O>=
t
I Complejo
inmune

Inflamacin
Figura 4-2. Secuencia de eventos que se presentan en un prototipo de la respuesta inmunitaria (para ms detalles consl
tese el texto). Abreviaturas:MHC =complejo principal de histocompatibilidad; APCs = clula presentadora de antgenos;
TCR = receptor de clula T.
 74 Inmunologa bsica y clnica
''1'
lnmungeno
s:s ~ ~
Endosoma
Prelisosoma ,
Macrfago
clula presentadora
de antgeno (APCs)
Figura 43. Captura, transformacin y presentacin de antgeno por una APCs. El inmungeno se captura por fagocitosis,
endocitosis mediada por receptor o pinocitosis, y se rompe en fragmentos. Algunos fragmentos (antgenos) se relacionan
con protenas del MHC de clase 11 y se transportan a la superficie celular, donde pueden reconocerse por clulas T CD4;
Abreviatura: TCR = receptor de clula T.
entra en contacto directo con una APCs, pero slo lo
hace si expresa una protena receptora de clula T
capaz de reconocer y unirse al complejo pptidoMHC
particular presentado por la clula APCs.
Estadsticamente, son muy pocas las probabilida
des de que una clula T determinada responder a un
antgeno determinado; incluso en el caso de inmun
. genos muy potentes, menos de una en 100 000 clulas
T vrgenes posee la especificidad necesaria para res
ponder a ese inmungeno. Ms an, las clulas T nor
malmente son muy escasas en la mayora de los tejidos
del organismo; afortunadamente, las clulas dendrti
cas tienen la capacidad para transportar antgenos des
de el sitio donde los capturan hasta los ganglios
linfticos u otros tejidos linfoides donde las clulas T
son abundantes. En cuestin de minutos despus de
que un inmungeno hace contacto con la piel, por ejem
plo, las clulas dendrticas residentes (clulas de Lan
gerhans) migran fuera de la epidermis y se introducen a
los vasos linfticos subyacentes, los cuales las transpor
tarn junto con su carga de antgenos a los ganglios lin
fticos regionales en busca de una clulaT que responda.
Esta capacidad para transportar antgenos rpidamente
a los tejidos linfoides es una de las caractersticas res
ponsables de la gran eficiencia de las clulas dendrti
cas como APCs y de su participacin fundamental en la
activacinde respuestas inmunes.
Activacinde linfocitosT
cooperadores
Las clulas T cooperadoras (TH) son los principales
elementos generadores de la respuesta inmunitaria,
puesto que son necesarias para la activacin de los otros
dos tipos de clulas efectoras linfoides: clulas cito
(Captulo 4)
MHC 11
TCR
txicas T (Te) y clulas plasmticas secretoras de anti
cuerpo. La activacin de la clula T H se presenta al
inicio en la respuesta inmunitaria (figura 42), y re
quiere cuando menos dos seales. U na seal que se
inicia por la unin del receptor de la clula T al com
plejo antignico pptidoMHC en la superficie de la
APCs y se transmite a travs del complejo protenico
CD3 (captulo 9). La segunda, la seal coesthnulante,
tambin requiere un contacto ntimo entre la superficie
de la APCs y de la clula T H> y por lo general quien la
emite es una protena receptora de la clula T H llamada
CD28 cuando sta se fija a una de las dos protenas B7
presentes en la superficie de la APCs (figura 44 ).
Juntas, las dos seales inducen a la clula T co
operadora para que comience a secretar una citocina
llamada interleucina 2 (IL2), y tambin para que ini
cie la expresin de receptores de IL2 de afinidad
sumamente especfica en su superficie (figura 44).
La IL2 es un factor mitgeno muy potente para los
linfocitos T y resulta esencial para la respuesta proli
ferativa de clulas T activadas. La protena IL2 tiene
una degradacin rpida fuera de la clula y, por tal
razn, slo acta en distancias muy cortas. De hecho,
se considera que la IL2 ejerce sus efectos mayores en
la clula de la cual se secreta fenmeno que se co
noce como efecto autocrino. Aun cuando la clula T
haya recibido ambas seales de activacin a partir del
contacto con una APCs, no comenzar a proliferar en
ausencia de actividad de IL2 o si se bloquean sus pro
pios receptores de superficie de IL2. La IL2 secreta
da por una clula T H activada tambin puede actuar
sobre clulas de vecindad inmediata, en el llamado
efecto paracrino; esto es importante en especial para
la activacin de clulas Te. que casi nunca producen
suficiente IL2 para estimular su propia proliferacin
 Respuesta inmunitaria 75

Molculasde
MHCde
clase 11
Activacin

Antgeno CD28 Liberacinde citocinas

procesado y de otros factores de
crecimientoy diferenciacin

Figura 4-4. Activacin de la clula TH La clula presentadora de antgenos (APCs) presenta un pptido antignico, fijado a
una molcula de la clase 11 del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), a la clula TH y tambin produce una seal
coestimulante cuando una protena 87 localizada en su superficie se fija a la molcula CD28 de la clula TH Las dos seales
producen a la activacin de la clula TH La activacin induce la expresin del receptor de (IL2) y la secrecin de IL2 en la
clula TH lo cual resultar en la estimulacin autocrina del crecimiento celular.

(vase adelante). Adems de la IL2, las clulas T H
activadas secretan otras citocinas que promueven cre
cimiento, diferenciacin y funciones de clulas B,
macrfagos y otros tipos celulares (captulo 9).
Activacin de clulas B
y de clulas T citotxicas
En tanto las clulas T H se activan de la manera descri
ta, algunas clulas B tambin enlazan al inmungeno
por medio de sus receptores de antgeno, los cuales
son variedades unidas a la membrana de los anticuer
pos que habrn de secretarse con posterioridad (cap
tulos 7 y 8). A diferencia de las clulas T, las clulas
B reconocen a un inmungeno en su forma libre y no
transformada (figura 42). La fijacin de antgenos
especficos es una de las dos seales necesarias para
la activacin de la clula B. La segunda seal surge
con la activacin de las clulas TH> las cuales expresan
protenas que ayudan a activar a la clula B a travs de
su fijacin a receptores de no inmunoglobulinas locali
zados en su superficie. Este segundo tipo de seal, lla
mada cooperacin de la clula T, puede actuar sobre
cualquier clula B sin importar su especificidad anti

Virus
(inmungeno)

Proliferacin
Progenie

lg (receptores para
el antgeno)
@ Clula
plas
mtica
}=}=Jl
Anticuerpo

Figura 45. Activacin de clula B. Enlace de antgenos a las inmunoglobulinas de superficie, acoplado con factores coopera
dores mediados por contacto o solubles de una clula TH activada, lo cual conduce a proliferacin y diferenciacin. Las citocinas
que participan en la clula TH ayudan a incluir IL2, IL4 e IL6. La cooperacin medidada por contacto por lo general implica el
enlace de CD40 sobre la superficie de la clula B al ligando CD40 (CD40L) sobre la clula TH activada.
 76 Inmunologa bsica y clnica
gnica. La variante ms eficaz de cooperacin media
da por contacto se presenta cuando una protena lla
mada ligando de CD40 (CD40L), expresado sobre
clulas T H slo despus de su activacin, se enlaza a
una protena llamada CD40 sobre clulas B (figura 4
5). De hecho, el contacto con una clula TH activada
puede ser suficiente para activar a una clula B en
reposo, aun cuando sus inmunoglobulinas de superfi
cie no hayan entrado en contacto con un antgeno;
esto se conoce como activacin de clula B especta
dora. No obstante, la combinacin de la fijacin de
antgeno y los factores cooperadores producen las
seales mitognicas ms fuertes, por lo cual a travs
del tiempo las clonas especficas a antgeno exceden
en crecimiento cualesquier clulas espectadoras acti
vadas. Algunas clulas Ben la clona activada se dife
rencian a clulas plasmticas que secretan anticuerpos
especficos para el inmungeno.
Los linfocitos Te actan para erradicar las clu
las que expresan antgenos extraos en sus superfi
cies, como las clulas del husped infectadas por virns
(figura 46). La mayor parte de las clulas Te expre
san CDS ms que CD4 y, por tanto, reconocen ant
genos en relacin con clase I ms que protenas del
MHC de clase ll. Cuando una clula somtica est
infectada por un virus, algunas protenas virales in
mungenas pueden sufrir una transformacin dentro
de la clula y es posible que los pptidos que se origi
nan luego aparezcan como complejos de superficie
con molculas del MHC de clase I. Estos complejos
pptidoMHC despus pueden ser reconocidos por el
receptor de clula T como una clona especfica del
antgeno, lo cual proporciona 1 de 2 seales necesa
rias para la activacin celular de los linfocitos T cito
txicos. Esta primera seal, por s sola, induce
receptores para IL2 de gran afinidad en el linfocito T
TCR
(ya activado)
IL2
~ Auto
lL2R activacin
Figura 46. La activacin de la clula Te requiere contacto con el complejo antgeno especfico, en el contexto de la molcula
del MHC de clase 1, en la superficie de una clula blanco. Tambin requiere IL2 de una clula T H activada cercana. La clula
Te activada mata la clula blanco, ya sea mediante la secrecin de citotoxinas (como se presenta) o al inducirla al suicidio.
Abreviatura: TCR = receptor de clulas T ( T-cell recepton.
(Captulo 4)
citotxico. La segunda seal la proporciona la JL2
secretada por un linfocito TH activado cercano. Al
recibir ambas seales la clula Te activada adquiere
actividad citotxica, la cual le permite matar a lac
lula a la que est unida, as como a cualesquier otras
clulas que tengan los mismos complejos pptido
MHC de clase l. En algunos casos la muerte se origi
na debido a que el Te libera toxinas especficas sobre
la clula blanco; en otras, el Te induce a la clula blan
co a que se "suicide" mediante apoptosis (vase ms
adelante). La clula Te activada tambin prolifera,
dando origen a clulas Te adicionales con el mismo
grado de especificidad a antgeno.
MECANISMOS DE ELIMINACIN
DE ANTGENOS
La funcin principal del sistema inmunitario es bus
car y destruir sustancias extraas en el cuerpo. En
parte, esto puede lograrse de varias maneras segn la
naturaleza de la sustancia extraa. Una de ellas, des
crita en Ja seccin precedente, es Ja muerte citotxica
directa de las clulas blanco que tienen antgeno, por
parte de las clulas Te activadas (figura 46). Lama
yor parte de los mecanismos inmunitarios requiere
anticuerpos, de los cuales los ms importantes se pre
sentan a continuacin.
Neutralizacin de toxinas
Los anticuerpos especficos para las toxinas bacteria
nas o para el veneno de insectos o vboras se unen a
estas protenas antignicas y, en muchos casos, las
inactivan directamente por medio de efectos estri
cos. Adems, la formacin de un complejo antgeno
IL2R
Toxinas

anticuerpo favorece la captura y fagocitosis de estas
toxinas por macrfagos y otros fagocitos (vase ade
lante la seccin de opsonizacin). Debido a su efica
cia, los anticuerpos preformados contra toxinas o
venenos con frecuencia se inyectan con fines profi
lcticos o teraputicos, como medio para proteger a
individuos no inmunizados expuestos recientemente
a toxinas especficas o se encuentran en riesgo de ex
posicin.
Neutralizacin de virus
Los anticuerpos especficos para las protenas en la
superficie de un virus pueden bloquear la unin del
virus a las clulas blanco, en particular cuando los an
ticuerpos se unen en el sitio de enlace celular con el
virus o cerca de tal rea. Esto proporciona el medio
para que anticuerpos preexistentes puedan proteger
contra nuevas infeccionesvirales. No obstante,una vez
establecida la infeccin viral, a menudo la neutraliza
cin es menos importante que la accin citotxica de
las clulas Te para erradicar la infeccin.
Opsonizacin y activacin
de fagocito
Los anticuerpos que recubren bacterias u otras partcu
las antignicas pueden actuar como opsoninas para
favorecer la fagocitosis. Esto se origina debido a que
los macrfagos y otros fagocitos llevan receptores Fe
de superficie que facilitan el englobamiento de part
culas recubiertas por anticuerpo (captulos 2 y 7). As,
del mismo modo en que los macrfagos controlan la
funcin de los linfocitosa travs de su desempeocomo
APCs, los linfocitos B regulan la funcin de los ma
crfagos al dirigir dichos fagocitos a blancos antigni
cos especficospor medio del proceso de opsonizacin.
. Las respuestas inmunitarias tambin afectan de
~ otros modos las funciones de los fagocitos. Por ejem
~ plo, algunas clulas TH activadas liberar interfern y
(IFN y) y otras citocinas liberadas de las cuales son
activadores potentes del macrfago. La activacin
l.
resultante aumenta la actividad fagoctica del macro
~ fago, y puede ocasionar la secrecin de muchas otras
a citocinas y mediadores (captulo 2). Los linfocitos
~ activados tambin producen IL2 a IL4, as como
factores estimulantes de colonias (captulo 10), todos
1
u,
los cuales regulan el crecimiento y la funcin del
1 macrfago.
J Activacindel complemento
1
Ciertos tipos de anticuerpos pueden activar la va del
complemento cuando forman complejos con un an
@
tgeno (captulos 7 y 12). Si el anticuerpo se une a la
superficie de una clula, como una bacteria, la casca
Respuesta inmunitaria 77
da de reacciones enzimticas del complemento pue
de conducir a la lisis de la clula, lo cual proporciona
un medio importante para destruir invasores extraos.
Algunos productos de la cascada del complemento
tambin actan como opsoninas cuando se unen con
un complejo antgenoanticuerpo, mientras otros son
quirnioatrayentes para los neutrfilos; otros ms ori
ginan la liberacin de mediadores inflamatorios, como
la histarnina, a partir de las clulas cebadas y de los
basfilos (captulo 13).
Citotoxicidadmediada
por clulas dependientes
de anticuerpo
Una clase principal de anticuerpos, llamada lgG (ca
ptulo 7), se une a receptores Fe en las superficies de
clulas asesinas naturales (NK) y algunos otros tipos
celulares, y les permite efectuar un tipo de muerte
celular especfica a antgeno llamada citotoxicidad
mediada por clulas dependientes de anticuerpo
(ADCC, del ingls antibody-dependent-cell-media-
ted cytotoxicity). Los anticuerpos IgG unidos a la su
perficie de la clula la capacitan para que se una
especficamente a clulas blanco que contienen al an
tgeno, ya sean bacterias o parsitos multicelulares y
destruya a la clula blanco con citotoxinas. Se dice
que los anticuerpos "arman" las clulas para practi
car ADCC y son absolutamente necesarios para tal
muerte; este hecho distingue la ADCC de la citotoxi
cidad mediada por TC ya que sta se efecta inde
pendientemente de los anticuerpos.
INFLAMACIN
Aunque los linfocitos y las APCs son las clulas clave
en todas las respuestas inmunitarias, pueden reclutarse
otros tipos de clulas para dichas respuestas. Por ejem
plo, las citocinas y otros productos liberados por linfo
citos y macrfagos activados pueden ejercer
quirnioatraccin sobre neutrfilos o eosinfilos, esti
mular la proliferacin de fibroblastos y clulas endote
liales, o hacer que clulas cebadas y basfilos
descarguen otras sustancias bioactivas en los tejidos
locales (captulo 13). Estos agentes, as como los pro
ductos de la cascada del complemento, puede condu
cir directa o indirectamente a un incremento del flujo
sanguneo, mayor permeabilidad vascular, fuga de l
quido hacia el espacio extravascular y dolor. Estas cua
tro respuestas son evidentemente los signos cardinales
de la inflamacin aguda, que generalmente acompa
an a las respuestas inmunes. En algunos casos tam
bin es posible se activen otras vas enzimticas, como
los sistemas de cinina, coagulacin y fibrinoltico (ca
ptulos 12 y 13). Las diferentes manifestaciones de la
78 Inmunologa bsica y clnica
inflamacin predominan en situaciones distintas, lo
que origina varias categoras diferentes de reacciones
inflamatorias (captulo 13).
LOCALIZACIN DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS
La respuesta inicial a un inmungeno depende de
modo parcial de su va de entrada al cuerpo; la mayor
parte penetra por una de tres vas. Aquellos que ingre
san a travs de la corriente sangunea muy probable
mente se detectan por macrfagos y clulas dendrticas
en el bazo que entonces se convierte en el sitio princi
pal de la respuesta inmunitaria. En contraste, los in
mungenos que penetran a travs de la piel y el tejido
conjuntivo subcutneo suelen detectarse por APCs
residentes, como las clulas de Langerhans o epidr
micas o los macrfagos drmicos; adems, pueden
transportarse a travs de la circulacin linftica a los
ganglios linfticos regionales. La respuesta inmuni
taria se inicia entonces tanto en el sitio de contacto
como en los ganglios afectados. De manera opcional,
un inmungeno puede penetrar al cuerpo al atravesar
las superficies mucosas de las vas respiratoria y gas
trointestinal; en este caso, de inmediato encuentra los
ganglios linfoides submucosos que generan una res
puesta dirigida tanto 1ocalmente como al interior de
la luz adyacente de la cual procede el mmungeno
(captulos 3 y 14).
Independientemente del sitio en el cual se inicia
la respuesta, siempre hay algn desplazamiento de
clulas dendrticas y linfocitos a otros sitios por me
dio de los vasos sanguneos y linfticos. As el siste cremento rpido en las cantidades de anticuerpos
ma inmunitario puede reclutarse sobre un antgeno
en particular si est ampliamente diseminado o es re
sistente a la eliminacin inmunitaria.
ASPECTOS CUANTITATIVOS
Y CINTICOS DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS
Los aspectos cuantitativos de la funcin inmunitaria
se han estudiado de manera muy extensa en las clu
las B, ya que la actividad de dicho tipo celular puede
vigilarse fcilmente por la concentracin de anticuer
pos especficos en el suero; esta rea de investigacin
se conoce como serologa. No obstante, se considera
que las conclusiones generales de esos estudios tam
bin se aplican a la clula T.
En cualquier momento determinado, las clulas
efectoras T y B activas representan aproximadamen
te 1 % de la poblacin linfoide total en un husped
normal. stas pertenecen a mltiples clonas distintas
(el nmero exacto se desconoce y sin duda vara en gran
(Captulo 4)
medida), la mayor parte de las cuales probablemente
est implicada en respuestas inmunitarias continuas de
bajo nivel contra los mltiples antgenos encontrados
en la vida diaria. Como resultado,el suero de un adulto
sano normal contiene mltiples tipos de anticuerpos
dirigidos contra diferentes molculas. Cada anticuer
po est presente slo en cantidades diminutas, pero en
conjunto representan aproximadamente20% de la pro
tena srica total. Cada uno de estos anticuerpos circu
lantesproporcionauna proteccinde escaso valor contra
su antgeno especfico.
Cuando una persona o un animal se expone a
cantidades significativas de un antgeno y genera una
respuesta de clula B, casi siempre aumenta la con
centracin de anticuerpos sricos contra tal antgeno.
El suero de tal individuo inmunizado se denomina
con frecuencia antisuero especfico. No obstante, es
importante tener presente que aun en el suero de indi
viduos sumamente inmunizados, los anticuerpos con
tra determinadoantgeno representan slo una fraccin
reducida del total y que tambin estn presentes anti
cuerpos con muchas otros antgenos especficos.
El primer encuentro de un individuo con un in
mungeno particular se llama suceso preparador, y
conduce a una respuesta relativamente dbil, de corta
duracin, que se designa como respuesta inmunita
ria primaria. sta se divide en varias etapas (figura
4 7). La etapa latente o retardada es el tiempo trans
currido entre la exposicin inicial a un inmungeno y
la deteccin de anticuerpos en la circulacin, que pro
media cerca de una semana en el humano. Durante
este periodo se origina la activacin de las clulas TH
y B. La etapa exponencial se caracteriza por un in
circulantes, y refleja las cifras crecientes de clulas
plasmticas secretoras. Despus de un intervalo du
rante el cual los valores de anticuerpos permanecen
relativamente constantes debido a que se presenta se
crecin y degradacin a velocidades ms o menos
iguales (el estado regular o etapa de meseta), la ci
fra de anticuerpos declina de manera gradual (etapa
de declinacin) al disminuir la sntesis del nuevo an
ticuerpo. La declinacin indica que las nuevas clu
las plasmticas no se producen ms y que las clulas
plasmticas existentes mueren o dejan de producir
anticuerpos. Esto casi siempre significa la erradica
cin del inmungeno. Por tanto, la duracin de una
respuesta inmunitaria humoral est limitada de modo
principal por la duracin del estmulo antignico, as
como por las semidesintegraciones relativamente cor
tas de las clulas plasmticas que participan en la res
puesta.
Los encuentros subsecuentes con el mismo inmu
ngeno conducena respuestasque son cualitativamente
similares a la respuesta primaria, pero manifiestan di
ferencias cuantitativas muy evidentes (figura 47). En

t Respuesta
.
e
!/l
~
Cl)
13 Respuesta
'E primaria
al
~ Estado
oFase regular
~ exponencial
Fase
demorada
Primer contacto
con inmungeno
Figura 47. Respuestas inmunitarias primaria y secundaria (vase el texto para los detalles).
tal respuesta inmunitaria anamnsica o secundaria,
el periodo de demora se acorta y los valores de anti
cuerpos aumentan con mayor rapidez a una cifra en el
estado regular mucho mayor y permanecen despus en
el suero en concentraciones detectables por periodos
mucho ms prolongados. La cintica rpida y la ma
yor intensidad y duracin de las respuestas secunda
rias se debe a las cantidades grandes de clulas B y T
de memoria especficas a antgeno generadas durante
la respuesta primaria.
MUERTE CELULAR PROGRAMADA
O APOPTOSIS EN EL SISTEMA
INMUNITARIO
La proliferacin dependiente de antgeno de una clo
na de linfocito es un ejemplo de seleccin positiva; o
f sea, el antgeno promueve el crecimiento de las clu
!i las sobre las cuales acta. Sin embargo, en algunas
1l.
18
situaciones el co1nta~~ocon an~gednos u otr1osestm~
los origina la se eccion negativa e una cona sensi
ble, lo cual significa que las clulas de esa clona
. mueren de manera selectiva. La seleccin negativa de
linfocitos es un proceso comn, y es esencial para la
i propiedad del sistema inmunitario de discriminar en
u.. tre molculas propias y ajenas. En particular, se con
1 sidera que la mayor parte de las clulas To B vrgenes,
1 cuyos receptores de antgeno reconocen a los compo
1
nentes de los tejidos del husped normal, mueren se
lectivamente antes de abandonar la mdula sea o el
lil timo; ello, como un medio de proteger al husped con
tra el ataque de estas clulas potencialmenteautorreac
tivas. Esto puede explicar la observacinde que cuando
;
menos 99% de los timocitos en desarrollo muere den
o tro del timo (captulo 3 ). Por tanto, la composicin clo
Respuesta inmunitaria 79
secundaria
Fase de
declinacin
Contacto posterior
con inmungeno
nal del sistema inmunitario se determina por la selec
cin clonal positiva y por la eliminacin activa de clo
nas potencialmente perjudiciales.
Los linfocitos con frecuencia mueren despus de
haber sido instruidos a sufrir apoptosis por las sea
les en su ambiente. Estas seales a menudo incluyen
eventos del tipo de la fijacin de antgeno a la super
ficie de inmunoglobulinas o TCR los cuales, bajo otras
circunstancias, conduciran a proliferacin clonal. Sin
embargo, cuando se entregan combinaciones particu
lares o en ciertas etapas vulnerables de la vida celu
lar, estas seales inducen, en vez de tal proliferacin,
muerte por apoptosis (captulo 1). En particular, la
activacin repetida o intensa de una clula To B sue
le producir su apoptosis, un fenmeno denominado
muerte celular inducida por activacin (AICD, del
ingls activation-induced cell death). La AICD des
encadenada por contacto con autoantgenos constitu
ye un mecanismo importante para la eliminacin de
clulas linfoides By T autorreactantes (captulos 8 y
9) y se produce por lo comn entre timocitos norma
les, progenitores de la mdula sea y clulas B del
centro germinal.
Otra va de sealizacin importante en la muerte
de los linfocitos y causada por stos, incluye a una
protena transmembranal de superficie llamada Fas
(PM 45 000, denominada tambin AP01 o CD95), la
cual se expresa constitutivamente por muchos tipos
celulares normales o neoplsicos, as como en linfoci
tos B y T activados. La porcin extracelular de Fas
acta como un receptor para una protena de superfi
cie distinta un homotrmero de polipptidos llama
do ligando de Fas (FasL) que se encuentra en muchas
clulasT activadasy en algunos tipos celulares. Cuando
las clulas que expresan estas dos protenas entran en
contacto entre s, la unin del FasL hace que la Fas se
80 Inmunologa bsica y clnica
trimerice y esto, a su vez, induce apoptosis en la clu
la (captulo 1). Los linfocitos T citotxicos explotan
ste como un mecanismo para matar: las clulas Te
activadas expresan el FasL, lo cual les permite inducir
apoptosis en clulas blanco que expresan Fas. Los
mismos linfocitos tambin pueden ser muertos de este
modo. Por ejemplo, despus de una activacin pro
longada o repetida, las clulas TH expresan tanto Fas
como FasL y por tanto pueden matarse ya sea a s mis
mas o entre s; esta es una va fundamental de AICD y
se considera un mecanismo para limitar la intensidad
de una respuesta inmunitaria. Es posible que el mis
mo mecanismo tambin acte en la erradicacin de
clulas TH autorreactivas que encuentran abundantes
autoantgenos en tejidos perifricos y, de hecho, las
mutaciones en Fas son causantes de ciertas enferme
dades autoinmunitarias raras. La muerte mediada por
Fas tambin puede ser causante, en parte, del fenme
no de privilegio inmunitario, o sea, la observacin
de que tejidos extraos trasplantados a ciertos sitios
en el cuerpo tienen una tendencia mucho menor a pa
decer un ataque inmunitario de la que tendran en otros
sitios. Se ha encontrado que clulas en dos de los si
tios privilegiados mejor estudiados (los testculos y la
REFERENCIAS
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cytes. Cell 1996;84:655.
Banchereau J, Steinman RM: Dendritic cells and the con
trol of inmunity. Nature 1998,392:245.
Cory S: Regulation of lymphocyte survival by the BCL2
gene. Annu Rev Immunol 1995;13:513.
(Captulo 4)
cmara anterior del ojo) expresan el FasL constituti
vamente; esto tiende a inducir apoptosis de cualesquier
linfocitos que sean activados (y por tanto expresen Fas)
dentro de estos tejidos, y as se suprimen cualesquier
respuestas inmunitarias locales.
La importancia de la seleccin negativa tambin
ha sido ilustrada por el linfoma folicular, que es la
variedad ms comn de cncer de clula B en el hu
mano (captulos 7 y 46). Un factor fundamental en la
gnesis de esta enfermedad es Bcl2, protena celular
normal que acta al inhibir la apoptosis en algunos
linfocitos y otros tipos celulares (captulo 1). El linfo
ma folicular se origina cuando una clona de clulas B
expresa concentraciones anormalmente grandes de
protena BclZ y, por tanto, se vuelve resistente a la
muerte; como resultado, estas clulas se acumulan en
cantidades muy grandes y al final evolucionan a cn
cer. Esto implica que, en condiciones normales, un
ndice controlado de muerte programada de linfocitos
beneficia al husped mediante la restriccin del creci
miento de clonas individuales y de la poblacin lin
foide en general; ello origina una fuerza que
contrarresta estmulos que, por otra parte, podran in
ducir una proliferacin excesiva de linfocitos.
MeUman 1 et al.: Antigen processing for amateurs and pro
fessionals. Trends Cell Biol 1998;8:231.
Streilein JW: Unraveling immune privilege. Science 1995;
270:1158.
Watts C: Capture and processing of exogenous antigens for
presentation on MHC molecules. Annu Rev Immunol
1997;15:821.
 5
lnmungenos, antgenos y vacunas
Tristram G. Parslow, MD, PhD

Cualquier sustancia que pueda inducir una respuesta
inmunitaria se llama inmungeno y se dice que es
inmunognica. La respuesta puede implicar, exclu
sivamente, la parte humoral o la celular del sistema
inmunitario, pero por lo comn implica ambas. Como
regla general, las respuestas inmunitarias se realizan
slo por clonas de clulas B o T cuya inmunoglobuli
na de superficie o molcula receptora de clula T
(TCR, del ingls Tscell receptor) reconocen al inmu
ngeno. Las sustancias reconocidas por una inmuno
globulina o por un receptor de clula T particular, y
que pueden actuar como el blanco de una respuesta
inmunitaria, se llaman antgenos y se dice que son
antignicas. Por tanto, todos los inmungenos tam
bin son antgenos (figura 51).
Funciona como un antgeno
~d)~
La mayor parte de los inmungenos que se en
cuentran en la naturaleza, incluidos en esencia todos
los patgenos microbianos, son ensambles complejos
constituidos por varios tipos de molculas, de las cua
les no todas son antignicas. Por ejemplo, la respuesta
a un virus con cubierta de ordinario se dirige contra
los componentes protenicos de la partcula viral, pero
no contra los lpidos que constituyen gran parte de la
cubierta viral. Aun cuando una protena pura acte
como un inmungeno, la respuesta suele dirigirse slo
contra unos cuantos grupos aislados de residuos de
aminocidos dentro del polipptido ms grande. El
conjunto especfico de caractersticas qumicas que es
reconocido por un anticuerpo o un receptor de clula
T determinado se conoce como epitopo (o en termi
nologa antigua como determinante antignico). En
otras palabras, un epitopo es el sitio especfico al cual
se une una inmunoglobulina o un receptor de clula T
particular. Por tanto, todo inmungeno debe contener
uno o ms epitopos que le permitan actuar como ant
geno. No obstante, no todos los antgenos o epitopos
son inmunognicos; en otras palabras, no todas las sus

/~~'
ts tancias qumicas que pueden enlazarse por una inmu

,
noglobulina o TCR por s solas tienen la propiedad de
ll
inducir una respuesta inmunitaria. En este captulo se

1 estudian las propiedades que permiten a una sustancia

actuar como estmulo para un ataque inmunitario o
ser un blanco de ste.

t
ii
~

... INMUNGENOS

1
Funciona como un
inmungeno La capacidad de provocar una respuesta inmunitaria. y

1
la naturaleza e intensidad de esta respuesta. no depen
Figura 51. lnmungenos y antgenos. Un inmungeno in
den slo de las propiedades fisicoqumicasdel inmun
lil duce una respuesta inmunitaria, y un antgeno acta como geno mismo, sino tambin de otros factores tales como
el blanco de la respuesta. las caractersticas del microorganismo que se inmuni

1
o
81
82 Inmunologa bsica y clnica
za, la va de contacto y la sensibilidad de los mtodos
usados para detectar la respuesta. Los factores que in
fluyen sobre la inmunogenicidad son complejos, pero
pueden hacerse varias generalizaciones importantes.
Propiedades del inmungeno
Como regla general, las protenas son los inmunge
nos ms potentes. Los polisacridos, los polipptidos
cortos y algunos polmeros orgnicos sintticos (p. ej.,
polivinilpirrolidona) tambin pueden ser inmunge
nos bajo ciertas circunstancias. Los cidos nucleicos
y lpidos de las clulas de mamferos no son inmuno
gnicos, aunque los anticuerpos que reaccionan con
ellos pueden inducirse mediante inmunizacin con
complejos de nucleoprotenas o lipoprotenas; ste es
probablemente el mecanismo de origen de los anti
cuerpos antiDNA hallados en el suero de muchos
pacientes con enfermedades autoinmunes (captulo
31 ). Por tanto, los cidos nucleicos y la mayor parte
de los lpidos son ejemplos de molculas antignicas,
pero no inmunognicas.
La inmunogenicidad est relacionada con el ta
mao y la complejidad moleculares. Los inmunge
nos ms potentes son protenas con pesos moleculares
superiores a 100 000. Las molculas en extremo pe
queas, como los aminocidos, monosacridos y lama
yor parte de otras especies con PM menor de 10 000,
de ordinario no son inmungenas. Los homopolme
ros de un solo aminocido pueden resultar inmunge
nos muy pobres independientemente de su tamao; en
tanto, los copolmeros de dos o ms aminocidos sue
len ser muy activos, siendo los aminocidos aromti
cos como la tirosina los que ms contribuyen a la
inmunogenicidad, comparados con los residuos no aro
mticos. Unas cuantas sustancias con pesos molecula
res por abajo de 1 000 pueden inducir respuestas
inmunitarias, pero en la mayor parte de los casos slo
lo hacen cuando se fijan a una macromolcula ms gran
de, derivada del husped, como una protena; ste es el
mecanismo mediante el cual muchas personas se vuel
ven alrgicas a metales (como el nquel) o a ciertos
frmacos.
Sin embargo, lo ms importante es que el sistema
inmunitario discrimina normalmente entre lo propio y
lo ajeno, de manera que slo las molculas extraas al
husped son inmunognicas. As, albmina aislada de
suero de un conejo e inyectada de nuevo al mismo o a
otro conejo no origina una respuesta inmunitaria, pues
cada conejo es tolerante a esta protena endgena. No
obstante, es probable que la misma protena inyectada
a otra especie de vertebrado origine respuestas sustan
ciales de anticuerpos, segn la dosis del antgeno, as
como la va y frecuencia de la inyeccin. Estos meca
nismos de tolerancia inmunolgica se encuentran en
estudio y sern considerados en captulos posteriores.
(Captulo 5)
Constitucin SJentica
del animal huesped
La propiedad de responder a un inmungeno parti
cular est predeterminada de manera gentica. Por
ejemplo, los polisacridos puros son inmunogni
cos cuando se inyectan a ratones o humanos, pero
no cuando se inyectan a cobayos o conejos. Se ha
acumulado mucha informacin con respecto a la ge
ntica de la respuesta inmunitaria a partir de estu
dios con cepas endogmicas de animales. Como
ejemplo, algunas cepas de cobayo originan una vi
gorosa respuesta de anticuerpos contra el polippti
do simple polit.Iisina, mientras que otras cepas no
ocasionan una respuesta detectable; los estudios de
crianza cruzada entre estas cepas indican que la pro
piedad de responder a la polLlisna se hereda como
un carcter autosmico dominante. Se han descrito
muchos fenmenos anlogos en el humano. La pro
piedad de respuesta selectiva de este tipo refleja va
rios factores hereditarios, de los cuales los mejor
conocidos incluyen: la coleccin particular (reper-
torio) de distintas inmunoglobulinas y protenas re
ceptoras de clula T que un individuo es capaz de
producir (captulos 7 a 9), y la propiedad de las c
lulas presentadoras de antgeno (APCs, del ingls
antigen-presenting cells) de presentar tipos espec
ficos de molculas a linfocitos T (captulo 6). Los
individuos cuyas APCs no pueden presentar una sus
tancia, o cuyos linfocitos no pueden reconocerla, no
responden a esta sustancia como un inmungeno.
Modo de contacto
Que una sustancia provoque o no una respuesta inmu
nitaria tambin depende de la dosis y de la va median
te la cual penetra al cuerpo. Es posible que una cantidad
de sustancia que no tiene efecto cuando se inyecta va
IV provoque una respuesta de anticuerpos copiosa cuan
do se inyecta va SC. La va de contacto tambin puede
influir sobre la naturaleza cualitativa de la respuesta;
por ejemplo, un inmungeno que entra en contacto con
la mucosa intestinal provoca clsicamente la produc
cin de un tipo distinto de anticuerpo del que produce
si penetra a travs de la corriente circulatoria, y esto
puede afectar eventos subsecuentes en la respuesta in
munitaria (captulos 7 y 14). La dosis de umbral reque
rida para una respuesta en condiciones particulares vara
segn los diferentes inmungenos. En general, una vez
que se ha excedido la dosis de umbral, las dosis cre
cientes tienden a ocasionar respuestas tambin crecien
tes, aunque en un grado menor al proporcional. No
obstante, es posible que las dosis excesivas no slo no
induzcan una respuesta, sino que en vez de esto esta
blezcan un estado de falta de propiedad de respuesta
especfica, o tolerancia, a exposiciones subsecuentes,
 Inmungenos, antgenos y vacunas 83

fenmeno que a veces se conoce como tolerancia de

zona alta. Epitopo de clula B
Tanto la intensidad como el carcter de la res
puesta a un inmungeno pueden alterarse si se admi
nistra en combinacin con otros. Esto se debe a que la
respuesta en proceso a una sustancia puede afectar las
concentraciones locales de citocina as como al tipo y
estado de activacin de clulas inmunitariaslocales, y
stas pueden, a su vez, favorecer o no a tipos particula
res de respuestas a otros inmungenos. Ciertas sustan
cias, llamadas adyuvantes e inmunomoduladores,
son en especial eficaces para aumentar o modificar
las respuestas a muchos inmungenos distintos cuan
do se administran junto con ellos y se han explotado
teraputicamente con este propsito en el desarrollo
de vacunas (vase la ltima seccin).

ANTGENOS Y EPITOPOS
DECLULAB
Las molculas grandes son los inmungenos ms fuer
tes, y en consecuencia, de ordinario son antgenos
potentes. Sin embargo, cualquier anticuerpo o TCR
administrado reconoce y se fija a slo una porcin
limitada de tal molcula, y su sitio de enlace se llama
epitopo. Una molcula antignica simple puede con
tener varios epitopos diferentes y as sucede con los
antgenos ms grandes (figura 52). Para cualquier
antgeno determinado en un individuo particular, las
regiones reconocidas por inmunoglobulinas (llama
das epitopos de clula B) a menudo son diferentes
de las reas reconocidas por receptores de clula T
(denominadas epitopos de clula T). El concepto de
epitopos de clula T es un tanto complicado, puesto
que las clulas T slo reconocen sus epitopos con
molculas del complejo principal de histocompatibi
lidad (MHC) en las superficies celulares. En contras
te, el reconocimiento del epitopo por parte de un
~ anticuerpo constituye una interaccin bimolecular re
lativamente directa que se origina en solucin, y en
Figura 52. La mayor parte de los antgenos grandes con
tienen mltiples epitopos. Los epitopos de clula 8 (blan-
cos) son regiones que pueden unirse por inmunoglobulinas.
Los epitopos de clula T (negros) se reconocen por linfoci
tos T slo despus de ser transformados y presentados en
relacin con una protena MHC en la superficie de una clu
la presentadora de antgeno (APCs).
pueden conocer con gran detalle las interacciones im
plicadas en estos fenmenos.
Las protenas globulares tienden a plegarse en ma
sas compactas con la mayor parte de sus aminocidos
constituyentes(en particular aquellos con cadenas late
rales hidrfobas) encerrados al interior, para dejar una
minora de residuos (que incluyen la mayor parte de los
que tienen cadenas laterales polares) sobre la superfi
cie, expuestos al ambiente circundante. Como el patrn
de plegamientogeneral es considerablementergido, los
residuos expuestos ocupan localizacionesms o menos
fijas entre s, que en conjunto definen la superficie con
torneada y accesible al agua de la protena. Un anti

.
consecuenciaes ms fcil estudiarla experimentalmen cuerpo dado se enlaza clsicamente a un subgrupo
.. te y entenderla. Por tanto, los comentarios se centran especfico de residuos que estn agrupados sobre esta
lii en los antgenos y epitopos de clulas B. superficie. Por tanto, el epitopo para cada anticuerpo se

i
LL
Tamao y localizacin
de los epitopos de clula B
considera mejor como un arreglo particular de caracte
rsticas qumicas dispuestas en un contorno espacial es
pecfico sobre la superficie accesible del antgeno.

1 Las respuestas de anticuerpos contra protenas natu

rales y plegadas casi siempre se dirigen contra resi
Estudios de la fijacin de anticuerpos a polippti
dos sintticos muy pequeos indican que un epitopo se
puede formar con slo 3 a 6 aminocidos.Por otra par
J
iil
duos en la superficie de la protena, debido a que stos
son los residuos que se hallan expuestos y resultan
te, los complejosantgenoanticuerpoanalizadosmedian
te cristalografa de rayos X generalmente demuestran
li accesibles para el enlace. Los estudios de cristalogra
fa de rayos X han revelado la estructura tridimensio
que el anticuerpo es capaz de contactar hasta 20 resi
duos de aminocidosdel antgenosimultneamente.As,
111
@
nal exacta de muchos antgenos proteicos con una regla razonable pudiera ser que los epitopos que
anticuerpos individuales fijados a ellos; as ahora se detectan y reconocen las clulas B por lo general com
84 Inmunologa bsica y clnica
prenden de 6 a 20 residuos de aminocidos en la super
ficie del antgeno. El sitio de fijacin al antgeno en cual
quier molcula individual de inmunoglobulina posee un
tamao determinado (captulo 7) y esto, a su vez, dicta
las dimensiones espaciales mximas de su epitopo. Un
epitopo clsico se extiende sobre un rea total de hasta
cerca de 700 2 en la superficie del antgeno, lo cual
significa que un epitopo simple puede ocupar casi 10%
de la superficie total de una protena pequea, como la
lisozima humana (130 aminocidos, PM 14 700).
El nmero de epi topos separados en una molcula
antignica casi siempre es proporcional a su tamao y
complejidad qumica. Una manera de calcular cuntos
epitopos para la clula B estn presentes en cierto ant
geno consiste en determinar el nmero de molculas de
anticuerpo que pueden unirse a cada molcula de ant
geno en condiciones de saturacin. Por ejemplo, me
diante el uso de este procedimiento se estima que la
albmina de huevo de gallina (PM 42 000) tiene cerca
de cinco epitopos para la clula B, mientras que la tiro
globulina (PM 700 000) tiene alrededor de 40. Sin em
bargo, este procedimiento proporciona slo clculos
mnimos, ya que los epi topos se pueden sobreponer entre
s, de manera que no todos Jos epitopos posibles sobre
una molcula pueden ocuparse simultneamente por
anticuerpos enlazados. Adems, estas cifras son un tan
to desorientadoras, ya que pueden utilizarse preferente
mente regiones diferentes de un antgeno como epi topos
por individuos diferentes o especies distintas de anima
les, o aun por un mismo sujeto en momentos distintos.
De hecho, en la actualidad el peso de la evidencia su
giere que prcticamente cualquier regin de la superfi
cie expuesta de una protena tiene el potencial de actuar
como un epitopo para la clula B.
Estas observaciones pueden emplearse en la pre
diccin de localizaciones de epitopos de clula B en
una protena plegada cuya secuencia es conocida, pero
cuya naturaleza precisa no lo es: como los residuos
polares estn situados sobre la superficie con una fre
cuencia mucho mayor que los residuos no polares,
las regiones de polaridad promedio ms alta dentro de
una secuencia de polipptido tienen la mayor probabi
lidad de ser blancos para el enlace de anticuerpos.
Epitopos conformacionales y lineales
En muchos casos, todos los aminocidos o residuos
de azcar que forman un epitopo determinado seco
locan secuencialmente en la disposicin lineal de un
antgeno protenico o de polisacrido. Puesto que es
tos residuos estn enlazados entre s de manera cova
lente y no pueden separarse mucho, los epitopos de
este tipo no se afectan por la desnaturalizacin me
diante calor u otros tratamientos que alteran la estruc
tura tridimensional de una protena. Estos epitopos se
llaman epitopos lineales (o secuenciales) (figura 53).
(Captulo 5)
Epitopo de
conformacin
. /Epitopo
X lineal
\Epitopo
lineal
Antgeno natural Antgeno desnaturalizado
Figura 53. Epitopos conformacionales y lineales en un an
tgeno polipeptdico. Despus de la desnaturalizacin, el epito
po de conformacin ya no puede reconocerse por los
anticuerpos, pero el epitopo lineal permanece inalterado.
En contraste, otros epi topos de clula B slo se for
man cuando se unen en el espacio los residuos crticos
mediante el plegamiento de la cadena de polipptido o
polisacrido en su conformacin tridimensional normal.
Los epitopos de este tipo se llaman eptoposde confor-
macin y, por definicin, se pierden si el antgeno se
desnaturaliza y no se repliega de modo apropiado. Mu
chos epitopos de conformacin estn constituidos por
residuos situados en dos o ms sitios discontinuos a lo
largo de Ja secuencia lineal de un antgeno, como se
presenta en la figura 53. No obstante, ste no siempre
es el caso. Por ejemplo, los anticuerpos que se produ
cen contra un pptido coito, de conformacin a heli
coidal, pueden no reconocer al mismo pptido en su
forma desnaturalizada; por tanto, incluso una secuen
cia continua de aminocidos puede actuar como un
epitopo de conformacin.
Los anticuerpos que reconocen epitopos de con
formacin frecuentemente se usan para estudiar cam
bios que se originan en las estructuras tridimensionales
de las protenas durante procesos fisiolgicos como
el enlace a ligando. Estos cambios de conformacin
pueden eliminar ciertos epitopos de una protena y
dar lugar a la formacin de nuevos. Por ejemplo, se
han descrito anticuerpos que permiten diferenciar
entre los tipos oxigenado y no oxigenado de hemog
lobina mediante la deteccin de diferencias pequeas
en el alineamiento de las subunidades de globina. Hay
muchos otros ejemplos de este enlace de anticuerpos
especfico para la conformacin.
BASES FISICOQUMICAS DEL ENLACE
ANTGENO~ANTICUERPO
Como sucede en otros tipos de interaccin protena
protena, los anticuerpos se fijan a sus antgenos deb

do a que las reas de contacto entre las dos molculas
son complementarias una de otra. Los residuos fija
dores de antgenos presentes en un anticuerpo forman
una superficie contorneada que semeja mucho una
imagen en espejo de su epitopo, de modo que tal epito
po y el anticuerpo se pueden amoldar sutilmente uno a
otro (figura 54A). Esta complementariedad se refiere
no slo a la forma de las dos superficies de enlace (con
los picos de una acomodados en los valles de la otra),
sino tambin a sus caractersticas qumicas: cada ami
nocido en el antgeno y en el anticuerpo se coloca en
posiciones que permiten la formacin de puentes sali
nos (esto es, el enlace entre residuos de cargas positi
vas y negativas), puentes de hidrgeno, contactos de
van der Waals e interacciones hidrofbicas locales de
las dos superficies.Estas uniones mltiples, discretas y
no covalentes son las bases del enlace entre un anti
cuerpo y su epitopo, y la suma de la fuerza de los enla
ces individuales determina la energa de enlace del
conjunto. Conforme un epitopo se ajusta con mayor
perfeccin a un anticuerpo, mayor es la estrechez del
enlace. Comprender la naturaleza de la complementa
riedad entre las inmunoglobulinas y sus epitopos es de
extrema importancia, puesto que ste es el mecanismo
mediante el cual el sistema inmune humoral reconoce
y distingue entre las diversas molculas antignicas.
Toda modificacin de la estructura qumica de
un epitopo tiende a distorsionar su complementarie
dad con el anticuerpo, debilitando o eliminado con
tactos qumicos individuales y con ello la interaccin
global. El estudio sistemtico de este fenmeno de
muestra que no todos enlaces qumicos contribuyen
de la misma manera; en general, los puentes de sal y
enlaces de hidrgeno son individualmente ms crti
cos que las interacciones hidrofbicas o de van der
Waals, y en algunos casos la prdida de incluso un
puente de sal o de hidrgeno es capaz de abolir la
unin antgenoanticuerpo. Como resultado, la muta
cin de un residuo de aminocido dentro de un epito
s po puede reducir o eliminar la unin, dependiendo de
$
j
qu tanto ese residuo contribuye cuantitativamente a
LJ
~"'
f
Anticuerpo 1
IL
1
Antig'"o
J
A
Figura 54. Ilustracin esquemtica de la complementariedad entre un epitopo de clula B y el sitio de enlace de antgeno
111
en una protena de anticuerpo. Los anticuerpos formados contra A: un antgeno, o B: un completo haptenoacarreador, son
totalmente complementarios con respecto a sus epitopos cognados C: un anticuerpo cuyo epitopo incluye un hapteno
tambin enlaza el hapteno aislado, aunque de ordinario tiene una afinidad menor por el hapteno libre que por el complejo
haptenoacarreador. Ntese que el enlace del hapteno interfiere con el del complejo haptenoacarreador; este hecho se usa
con frecuencia como base para demostrar el enlace de hapteno de poca afinidad por anticuerpos especficos al hapteno.
Inmungenos, antgenos y vacunas 85
la unin y en qu medida el nuevo aminocido puede
sustituirlo y desempear su misma funcin.
Aspectoscuantitativosde las
interacciones antgeno-anticuerpo
Las respuestas inmunes humorales a la mayora de
los antgenos involucran muchas molculas de anti
cuerpos estructuralmente diferentes, las cuales puede
reconocer epitopos individuales o traslapados. Debi
do a que cada uno establece un grupo diferentes de
contactos qumicos, algunos anticuerpos se fijan con
mayor fuerza y otros lo hacen de manera ms dbil,
al mismo antgeno. Ante una misma seal, cualquier
anticuerpo en particular es capaz de fijarse no slo a
su antgeno original (o cognado), sino tambin a otras
molculas que contengan aquellas regiones que se
semejen a su epitopo. La fijacin de un anticuerpo a
un antgeno distinto a aqul que indujo su formacin
se denomina reaccin cruzada. Los antgenos que
inducen reacciones cruzadas generalmente poseen
algunos, aunque no todos, de los rasgos responsables
de la fijacin estrecha del epitopo cognado y, por lo
general, se fijan de manera ms dbil, aunque ste no
siempre es el caso. De hecho, a pesar de que general
mente se tiende a pensar en los anticuerpos como
molculas altamente especficas, es importante recor
dar que todo anticuerpo tiene la capacidad para fijar
se muy dbilmente a un nmero vasto de diversos
antgenos, aunque sea capaz de fijarse con fuerza slo
a unos cuantos.
El trmino afinidad se emplea para describir la
fuerza de interaccin entre dos molculas que inte
ractan reversiblemente, de un modo simple, una con
otra. La afinidad refleja la velocidad relativa con la
que tales molculas tienden a asociarse y disociarse
una de otra, lo cual se puede representar de la manera
siguiente:
[AB] J kl [A] + [B]
kl
Hapteno
e
86 Inmunologa bsica y clnica
Donde k1 y k2 son las constantes de velocidad de diso
ciacin y asociacin, respectivamente. La afinidad se
puede describir en trminos de vida media de disocia
cin (tY2)tiempo requerido por la mitad de la pobla
cin de complejos preformados [AB] para separarse
bajo condiciones estndar. Una medida ms comn es
un valor nico llamado constante de disociacin (Kd),
definido como la relacin de las concentraciones de
las molculas separadas y unidas en equilibrio:
K.i= [A] [B]
[AB]
en la cual los valores pequeos de Kd indican inte
racciones fuertes de gran afinidad. En el caso del
enlace antgenoanticuerpo, valores K en el inter
valo de 107 a 1010 molar (M) son clsicos para in
teracciones de gran afinidad con antgenos cognados.
Las reacciones cruzadas y las interacciones cogna
das de escasa afinidad pueden caracterizarse por
valores Kdtan grandes como de 104 a lo6 M; con
frecuencia las interacciones ms dbiles no son de
tectables y es posible que no sean fisiolgicamente
significativas.
Sin embargo, la situacin es muy distinta para las
molculas de anticuerpos y antgenos multivaleotes
(esto es, aquellas que se fijan entre s en mltiples si
tios). Como se ver posteriormente, en el captulo 7,
toda molcula de anticuerpo posee al menos dos sitios
idnticos de fijacin a antgenos, cada uno de los cua
les tiene la capacidad para fijarse de manera indepen
diente a su epitopo. Por el contrari, algunos antgenos
grandes, incluyendo muchos virus, bacterias y parsi
tos, poseen una organizacin repetida de las molculas
en sus superficies (captulo 2), que ofrecen muchos epi to
pos idnticos al anticuerpo apropiado. Cuando el ant
geno y el anticuerpo son multivalentes, la t, para la
formacin de su complejo resulta mucho ms larga que
para los contactos individuales, debido a que incluso si
un contacto se disocia los otros permanecen unidos; en
tonces, el efecto final puede tener gran impacto: la "afi
nidad" aparente de las interacciones divalentes o
trivalentes puede ser l3 o 106 veces ms alta, respecti
vamente, que para las uniones monovalentes de un par
anticuerpoepitopo en particular.* El incremento de la
valencia puede entonces condicionar un anticuerpo de
baja afinidad funcionalmente igual a uno de alta afini
dad (un hecho que el sistema inmune explota muy bien
produciendo anticuerpos hasta con 1 O sitios de fijacin
a antgenos por molcula). Como resultado, aun anti
cuerpos de baja afinidad pueden proteger contra infec
cin siempre que estn presentes a una concentracin
* El trmino avidez con frecuencia se emplea para designar a Ja
afinidad aparente ms alta de interacciones multivalentes.
(Captulo 5)
suficiente. Experimentos basados en la inoculacin de
un virus parecido al de la rabia indican que se requie
ren de 200 a 500 molculas de antgenos fijadores para
neutralizar cada partcula viral, y que la proteccin re
quiere una concentracin en suero de al menos 108 M
anticuerpos especficos al virus; esto corresponde a
0.01 % aproximadamente de la concentracin total de
anticuerpos en el suero normal.
Haptenos
Muchas molculas pequeas que no resultan inmuno
gnicas pueden, sin embargo, fungir como epitopos de
clulas B; es decir, pueden ser fijadas por anticuerpos
que poseen la especificidad apropiada (figura 55). Los
anticuerpos dirigidos en contra de tales molculas nor
malmente se preparan en laboratorio a travs de su en
lace covalente a una protena inmunognica; cuando
este complejo despus se inyecta a animales, la res
puesta inmune resultante suele incluir la presencia de
anticuerpos capaces de fijarse nicamente a la mol
cula pequea. Aquellas molculas que poseen esta pro
piedad se denominan haptenos, de la palabra griega
haptien ("acelerar"), y las protenas u otros inmunge
nos utilizados para tales experimentos de aceleracin
se llaman acarreadoras. Como regla general, un hap
teno forma slo parte de un epitopo en el complejo
haptenoacarreador (figura 54B), aunque tambin es
capaz de fijarse de manera independiente, pero con
una afinidad inferior, a anticuerpos que reconocen este
epitopo (figura 54C). Esto proporciona una va til
para obtener anticuerpos dirigidos en contra de ppti
dos, frmacos o virtualmente toda molcula pequea,
sin importar su inmunogenicidad inherente. Incluso
anticuerpos que son especficos para iones metlicos
particulares se han logrado preparar de este modo.
ANTGENOS PARA CLULAS T
V EPITOPOS PARA CLULAS T
El sitio de fijacin a antgenos de un TCR posee una
estructura muy parecida a la de una inmunoglobuli
na, y tiene la capacidad para reconocer epitopos a tra
~Anticuerpos acarreador
Acarreador~
~
especficos
Hapteno e ~ No hay respuesta
Complejo J ~ Anticuerpos acarreador
hapteno especficos
acarreador y hapteno especficos
Figura 55. Los haptenos son sustancias antignicas, ms
no inmunognicas.

vs de interacciones complementarias como aquellas
descritas previamente, aunque existen diferencias
importantes. A diferencia de un anticuerpo, un TCR
no se fija a antgenos libres; por el contrario, los ant
genos proteinceos deben primero ser procesados y
durante el curso de tal procesamiento se degradarn a
pptidos, algunos de los cuales despus se unen o aso
cian a una protena del MHC para posteriormente ser
presentados en la superficie de las APCs. Aunque el
pptido es considerado el epitopo, un TCR que lo re
conoce logra esto mediante su fijacin a una superfi
cie creada tanto por el pptido como por la molcula
del MHC. De hecho, la protena del MHC proporcio
na la mayora de los contactos qumicos con el TCR.
La mayor parte de los pptidos de un complejo ppti
doMHC queda oculto e inaccesible, puesto que slo
se exponen en su superficie algunas de sus cadenas
laterales de aminocidos, pero stos resultan funda
mentales para el reconocimiento por parte de las c
lulas T, y su intercambio o eliminacin podra reducir
o imposibilitar la fijacin de un TCR cognado.
En comparacin con las interacciones antgeno
anticuerpo, la fijacin de las TCR resulta notablemente
ms dbil y menos duradera. Todas las TCR son mo
novalentes (es decir, poseen un sitio nico de fijacin
para un complejo antgenoMHC), y los epitopos que
activan las clulas T tpicamente se fijan cuando K
se aproxima a 106 M o menos y cuando t.11 es de 10 a
50 segundos. La duracin corta de la fijacin resulta
especialmente problemtica debido a que la activa
cin inicial, la proliferacin y la diferenciacin de
clulas T requiere una hora o ms de contacto soste
nido, prolongado, con una APCs. Ms an, aunque la
mayora de las APCs expresan 104 a 106 protenas
del MHC en sus superficies, la gran mayora de ellas
son ocupadas por pptidos derivados de las protenas
normales del propio husped que no desencadenan
respuestas inmunes (captulo 6). Aun durante una in
feccin, slo alrededor de 102 a 104 molculas del
~ MHC localizadas en una sola APCs presentan ppti
'i dos derivados del patgeno.
Para ser activada, entonces, una clula T debe
" emplear un receptor de muy baja afinidad para detec
~ tar un epitopo que nicamente est presente en 0.01 %
B_ de la superficie de la molcula del MHC en unaAPCs.
B~ Esto es posible slo debido a una unin intercelular
especializada que se forma entre una 'APCs y una c
1J lula T antgeno especfica (figura 56). Conforme las
clulas T y las APCs migran a travs de los tejidos,
con frecuencia colisionan y se unen entre s breve
1 mente por medio de protenas de adhesin de superfi
iil cie como las ICAM1, CD2 y LFA1 (captulo 1).
Durante sus encuentros tan cortos, los TCR localiza
dos en las clulas T exploran la superficie de las APCs
en bsqueda de complejos pptidoMHC a los cuales
son capaces de fijarse; si no logran detectar ninguno,
Inmungenos, antgenos y vacunas 87
las clulas pronto se separan y continan sus caminos
separados; si, por el contrario, el TCR detecta su epito
po especfico, entonces transmitir seales que inme
diatamente causan el cese de movimiento de la clula
T y se adhiere ms firmemente a la APCs. La APCs, a
su vez, responde incrementando su expresin de pro
tenas de adhesin y de MHC, de manera que en casi
30 segundos una zona en forma de disco, constituida
por molculas de adhesin, se colecta en el punto de
contacto entre ambas clulas. Alrededor de la perife
ria de esta zona, donde las membranas de las dos clu
las se encuentran en contacto ntimo, los TCR continan
buscando complejos raros epitopoMHC a los cuales
se puedan fijar. Siempre que se identifica uno de estos
complejos, se promueve su desplazamiento hacia el
centro de la zona de contacto y las molculas de ad
hesin se movilizan hacia la periferia. Durante un
curso de 5 a 20 minutos, los complejos especficos
epitopoMHC son acorralados dentro de una peque
a encrucijada en la interfase clulaclula, donde son
confinados mediante un anillo circundante formado
por molculas de adhesin. Dentro de esta unin es
pecializada, llamada sinapsis inmunitaria, la alta con
centracin local de complejos especficos epitopoMHC
permite que muchos TCR se unan y se disocien repeti
damente durante el transcurso de una hora o ms. La
clula T parece "contar" estos eventos de unin y as,
adems de recibir seales coestimulantes emitidas por
las APCs, se logra activar por completo despus del
conteo de 1500 uniones aproximadamente.
Como sucede con un anticuerpo, cada TCR tiene
la capacidad para reconocer ciertos epitopos de reac
cin cruzada cuando son presentados de manera apro
piada, aunque los complejos pptidoMHC que se fijan
de manera excesivamente dbil puede inhibir, en lu
gar de activar, a la clula T. Tambin existe una va
especializada para presentar algunos lpidos y gluco
lpidos poco frecuentes, como los que se encuentran
en las paredes celulares de micobacterias, los cuales
pueden funcionar como epitopos para la clulas T ci
totxicas (captulo 6); en estos casos, los TCR discri
minan las estructuras de azcares, fosfatos y otros
grupos polares en estos antgenos, en lugar de discri
minar a los propios lpidos.
Epitoposde clulas T
e inmunogenicidad
Puesto que slo reconocen antgenos transformados,
las clulas T no muestran preferencia alguna por epito
pos situados sobre las superficies (en contraposicin
con el interior) de protenas globulares, y pocas veces
reconocen caractersticas de conformacin del ant
geno natural. Adems, con frecuencia las APCs slo
presentan unos cuantos de los pptidos que pueden
obtenerse de un antgeno (captulo 6), lo cual limita
88 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 5)

....
520 min

Interaccin
A Protena de adhesin especfica Ag/MHC

e
Flg ~. La sinapsis inmunitaria A: Unin inicial (se muestra a la izquierda) de una clula T a una clula APCs como se
muestra, la unin es mediada por molculas de adhesin como LFA1 e ICAM1, las cuales se agrupan en el rea de
contacto. los receptores de clula T buscan en las molculas MHCepitopo en la superficie adyacente de la APCs para
detectar las que contienen el epitopo especfico (tringulo oscuro). Estos complejos se traslocan (probablemente por un
mecanismo activo) al centro de la zona de contacto, mientras que las molculas de adhesin se mueven a la periferia. La
sinapsis madura (derecha) consiste de un grupo de 100 a 10 000 complejos especficos de MHCepitopo rodeado de un
anillo de adhesin. La estructura anterior se forma despus de 5 a 20 minutos del contacto y puede persistir por horas, lo
anterior permite uniones del TCR que eventualmente activan a la clula T. B: Formacin de sinapsis inmunitaria vista desde
la perspectiva de la APCs. En este modelo experimental, una sola clula T se une a una membrana artificial que incluye
molculas ICAM1 asociadas a fluorescencia (gris) y complejos especficos MHCpptido (azul). La zona de contacto se
fotografa a diferentes tiempos despus de la unin. Los complejos del pptidoMHC se distribuyen inicialmente en la perife
ria de la sinapsis, pero se agrupan en el centro en la sinapsis madura. (Photomicrographs courtesy of M. Dustin, from studies
described by Grakoui et al., Science 1999;258:221.)
 Inmungenos, antgenos y vacunas 89

estrictamente el nmero que puede actuar como epito VACUNAS

pos de clula T. No obstante, se han encontrado prote
nas grandes que contienen hasta 50 epitopos separados
de clula T.
Estudios realizados con antgenos pequeos y
bien definidos muestran que las respuestas inmunita
rias humoral y mediada por clulas se pueden dirigir
contra distintas regiones de una molcula simple. Por
ejemplo, la hormona humana glucagn, que tiene slo
29 aminocidos de longitud, contiene regiones epit
picas separadas de clulas B y T: cuando se inmunizan
ratones con glucagn humano se producen anticuer
pos clula B slo contra la parte aminoterminal de la
molcula, mientras que sus clulas T responden slo a
la porcin carboxilo terminal.
Los epitopos de clulas T no slo actan como
blancos para las respuestas de la clula T citotxica,
sino tambin son esenciales para casi todas las res
puestas de clula B. Esto se debe al hecho de que los
epitopos de clula T son necesarios para activar a los
linfocitos T cooperadores, los cuales a su vez se re
quieren para las respuestas de clula B contra casi
todos los antgenos. Por tanto, como regla general,
una molcula debe contener cuando menos un epito
po de clula T para ser inmunognica. Las molculas
que contienen slo epitopos de clula B (como los
haptenos o la porcin amino terminal del glucagn
humano) pueden servir muy bien como blancos para
respuestas de anticuerpos, pero no tienen la propie
dad de inducir estas respuestas por s solos.
lnmunodominancia
Se considera que residuos individuales dentro de un
epitopo simple que contribuye desproporcionadamen
te a interacciones con un anticuerpo o TCR, son resi
duos inmunodominantes. Por ejemplo, esto puede
considerarse de un residuo que forma un puente salino
con el anticuerpo o TCR. Cuando un anticuerpo reco
s noce una secuencia en el extremo de un polmero, el
8l
Una vacuna es un inmungeno no patgeno que, al
inocularse al husped, origina inmunidad protectora
contra un patgeno especfico. Las vacunas estn in
cluidas entre las contribuciones ms importantes de la
ciencia a la salud humana, y el desarrollo de la primera
vacuna contra la viruela (por Edward Jenner, en 1798)
y la rabia (por Louis Pasteur, en 1880) son hitos en la
historia de la inmunologa. Los programas eficaces de
vacunacin han conseguido reducir drsticamente la
incidencia de muchas enfermedades infecciosas que
antes eran comunes, y en el caso de la viruela, erradi
car la enfermedad. Para ser eficaz, una vacuna debe
inducir inmunidad prolongada que acte en los sitios
adecuados del cuerpo y contra el antgeno microbiano
apropiado, a fin de evitar la enfermedad en todas las
personas en riesgo; para ser prctica, tambin debe ser
segura, de costo bajo, as como fcil de almacenar y
administrar. Las vacunas actualmente en uso, algunas
de las cuales se presentan en el cuadro 51, en general
satisfacen estos criterios. Pero an estn por desarro
llarse vacunas tiles contra muchas enfermedades in
fecciosas importantes que incluyen al paludismo y al
SIDA y, por esta razn, as como por la necesidad de
mejorar los preparados existentes, la vacunologa con
tina siendo un rea muy activa de investigacin.
Algunas vacunas tiles estn constituidas por mi
crobios vivos que se presentan naturalmente, los cua
les comparten antgenos importantes con un patgeno,
pero no son patgenas en s. Por ejemplo, el virus de la
Cuadro 51. Vacunas representativas
para uso humano1
Vacuna Tipo Admlnls
tracln
Viruela No patgeno Subcutnea
(virus vaccinia)
PolioSalk Muerto Subcutnea

j.
residuo terminal de este polmero es casi de modo in PolioSabin Vivo, atenuado Oral
variable el ms crtico para el enlace y, por tanto, es MMR: Sarampin Vivo, atenuado Subcutnea
inmunodominante,mientras que los otros residuos ge Parotlditis Vivo, atenuado Subcutnea
~ neralmente exhiben grados decrecientes de inmunodo Rubola Vivo, atenuado Subcutnea

!
IL
minancia conforme aumenta la distancia del amino
terminal.El mismo trmino puede aplicarse a un epito
po en particular dentro de un antgeno grande que
DTP: Difteria
Ttanos
Tos ferina
Toxoide
Toxoide
Muerte
Intramuscular
Intramuscular
Intramuscular

1 contiene mltiples epitopos; en un individuo dado, y Haemophilus Glucoconjugada Intramuscular

influenzae tipo B
bajo un conjunto determinado de circunstancias, slo

1
Virus de hepatitis A Muerto 1 ntramuscular
uno o unos cuantos de stos pueden actuar como blan
co primario de una respuesta inmunitaria. Por ejem Virus de hepatitis B Subunidad Intramuscular
plo, en una respuesta de clula B, es posible que un 1 Las propiedades de algunos preparados de vacuna tal como estn

1iB epitopo provoque anticuerpos en cantidades mayores
y con afinidades de enlace ms grandes que los otros
@
epitopos disponibles, y por tanto puede considerarse
que es el epitopo inmunodominante.
aprobados para su uso en EUA; tambin se dispone de formas
alternativas de algunos. La vacuna contra la viruela ya no es de
uso general, ya que la enfermedad se ha erradicado en todo el
mundo; MMR y DTP son vacunas de combinacin, cada una de
ellas dirigida contra tres patgenos, como se puede observar.
90 Inmunologa bsica y clnica
vaccinia (vacuna), un pariente del virus de la viruela
causa una infeccin inaparente, de resolucin espont
nea en personas normales, que al mismo tiempo indu
ce inmunidad contra viruela y contra l mismo. De
manera similar, la micobacteria no patgena llamada
bacilo de CalmetteGurin (BCG) se puede usar como
una vacuna viva contra Mycobacterium tuberculosis.
Una ventaja de estos agentes es que, al ser infectantes,
pueden transmitirse de los vacunados a otros en la po
blacin; un inconveniente es que pueden causar enfer
medades graves en personas con sistemas inmunitarios
defectuosos (captulo 21 a 23).
Otras vacunas se preparan a partir de bacterias o
virus potencialmente patgenos, ya sea muertos (con
calor o tratamientos qumicos) o atenuados (es decir,
pierden su capacidad de producir enfermedad en el hu
mano). Debido a la manera en la cual se presentan estos
antgenos a las clulas T (captulo 6), las vacunas con
organismosmuertos inducen inmunidad humoral, pero
no mediada por clulas, mientras que las vacunas ate
nuadas inducen ambos tipos de inmunidad y, por tanto,
son generalmente mucho ms potentes y eficaces que
las vacunas muertas. La eficacia es una razn por la
cual la vacuna original contra la polio con virus muer
tos, desarrollada por Jonas Salk, se ha sustituido por la
vacuna Sabin, que usa poliovirus vivos atenuados. El
mtodo ordinario para atenuar un virus consiste en ha
cerlo proliferar durante periodos prolongados en clu
las de una especie distinta a su husped ordinario; con
el tiempo, el virus acumula mutaciones que favorecen
el crecimiento bajo las nuevas condiciones, pero que
con frecuencia disminuyen su proliferacin y virulen
cia en el husped original. Este procedimiento fue de
sarrolladoinicialmentepor Pasteur,quien atenu al virus
de la rabia canina al adaptarlo para su crecimiento en
conejos. En muchos casos no se conocen las mutacio
nes exactas causantes de la atenuacin. Un problema
con las vacunas atenuadas es que, ocasionalmente,mu
taciones adicionalespermiten que el virus revierta a su
variedad patgena. Por ejemplo, aproximadamente se
produce un caso de polio entre cada milln de vacuna
dos que reciben la vacuna de Sabin. Un procedimiento
reciente para atenuacin consiste en emplear tcnicas
de DNArecombinante para inducir deleciones grandes
de genes y otras mutacionesque pueden tener una me
nor tendencia a la reversin.
Ciertas vacunas estn constituidas por macromo
lculas purificadasms que por microorganismoscom
pletos. Por ejemplo, las vacunas de ttanos y difteria
contienen slo variantes inactivas de las toxinas bacte
rianas solubles causantes de estas enfermedades; estas
vacunas toxoides inducen anticuerpos antitoxina, pero
no inmunidad contra las propias bacterias. Las vacu
nas de subunidad, como la vacuna contra la hepatitis
B, estn constituidaspor una protena inmungena sim
ple del patgeno de inters, de ordinario producida en
(Captulo 5)
bacterias, levaduras de laboratorio o clulas cultivadas
con el uso de tcnicas de DNA recombinantes. Se han
producido varias vacunas glucoconjugadas eficaces
contra Haemophilus influenzae tipo B, mediante el
enlace de polisacridos de epitopos de clula B prove
nientes de la cpsula de este microorganismo con por
tadores inmungenoscomo el toxoidetetnico; tambin
se encuentran bajo desarrollo vacunas similares contra
neumococos y algunos meningococos. Un procedi
miento relacionadoconsiste en fijar pptidos cortos (de
ordinarioe20 aminocidos) sintetizados qumicamen
te, que corresponden a epitopos conocidos de un orga
nismo infeccioso, a un portador para crear vacunas
peptdicas. Estas estrategias se basan en el concepto
de que epitopos de carbohidrato o polipptidos aisla
dos pueden actuar como haptenos para inducir anti
cuerpos capaces de reconocer a los mismos epitopos
en el patgeno natural, aunque de ordinario con una
afinidad menor. Sin embargo, para que este procedi
miento tenga xito la vacuna debe incorporar epitopos
de clulas tanto B como T, ya que los epitopos de clu
la B solos inducen poca o ninguna memoria inmunita
ria. Adems, deben escogerse con cuidado los epitopos
de clula T para asegurar su reconocimiento,presenta
cin y respuesta por todos los miembros de la pobla
cin en riesgo.
Una estrategia reciente para inmunizacin con
siste en usar vacunas de DNA. stas se basan en el
descubrimiento de que cuando el DNA codificante
de una protena microbiana elegida se inyecta va IM,
las clulas husped en el sitio de la inyeccin captan
estos genes artificiales y expresan a la protena extra
a durante varias semanas. Segn la protena expre
sada, esto puede inducir inmunidad humoral o celular
especfica, o de ambos tipos. Las vacunas de DNA
parecen ofrecer muchas ventajas de seguridad y con
veniencia, y han producido resultados prometedores
en animales, pero su utilidad clnica no se ha com
probado hasta el momento.
Adyuvantes
La respuesta a un inmungeno se puede incrementar
si se administra como mezcla con sustancias llama
das adyuvantes. Los adyuvantes actan en una o ms
de las siguientes maneras: 1) al prolongar la reten
cin del inmungeno, 2) al aumentar el tamao efec
tivo del inmungeno y as promover la fagocitosis y
la presentacin por macrfagos, 3) al estimular el aflu
jo de macrfagos u otros tipos celulares inmunitarios
al sitio de la inyeccin, o 4) al promover la produc
cin local de citocina y otras actividades inmunolgi
cas de tales clulas inmunitarias.
Se han empleado varios adyuvantes en animales
de experimentacin, de los cuales el ms potente es
el adyuvante completo de Freund (CFA, del ingls

complete Freund's adjuvant), una emulsin de agua
en aceite que contiene micobacterias muertas. El CFA
parece actuar al proporcionar un depsito para el in
mungeno, as como al estimular macrfagos y ciertos
linfocitos; sin embargo, sus intensos efectos inflama
torios evitan su uso en el humano. Los nicos adyu
vantes aprobados para uso clnico en EUA son las sales
de aluminio (partculas finas de fosfato o hidrxido
de aluminio sobre las cuales se adsorbe el inmunge
no ). Estos adyuvantes, usados excesivamente, aumen
tan la estabilidad y el tamao eficaz de la partcula
de un inmungeno y tambin promueven la libera
cin de ciertas citocinas, como la interleucinaI. Des
afortunadamente, los adyuvantes de aluminio slo
estimulan la inmunidad humoral, no actan con to
dos los antgenos y no se pueden congelar ni liofili
zar. Estn estudindose varios otros tipos de
REFERENCIAS
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ts
8l
1
i
t
11..
1
1
111
i
o
Inmungenos, antgenos y vacunas 91
adyuvantes para uso humano, la mayor parte de los
cuales contiene ya sea paredes celulares micobacte
rianas o fragmentos de protena glucosilada especfi
cos, llamados dipptidos o tripptidos muramil,
derivados de esas paredes, de ordinario emulsiona
dos con aceites, fosfolpidos u otras sustancias ten
sioactivas a manera de una mezcla compleja. Otro
procedimiento prometedor puede ser incorporar in
munomoduladores especficos a vacunas, con el pro
psito de promover tipos particulares de respuestas
inmunitarias. Por ejemplo, la interleucina 12 influye
sobre el desarrollo de la clula T cooperadora de ma
nera tal que promueve las reacciones inmunitarias me
diadas por clulas en contraposicin a las humorales
(captulo 9); su inclusin en una preparacin de vacu
na puede promover de manera selectiva una respuesta
citotxica protectora contra el patgeno blanco.
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Presentacin de antgeno y complejo
principal de histocompatibilidad
Frances M. Brodsky, DPhil
Las clulas y los factores humorales del sistema in
mune innato han evolucionado, en la mayor parte de
los casos, para reconocer carbohidratos estructural
mente distintivos o lpidos marcadores localizados en
muchos tipos de patgenos, mas no en el husped
normal (captulo 2). Por otra parte, el sistema inmune
adquirido ejerce sus acciones principalmente en con
tra de antgenos peptdicos derivados de protenas
extraas. El que su "blanco de accin" sean precisa
mente pptidos refleja la especificidad del sistema
inmune adquirido hacia los antgenos presentados por
los linfocitos T, cuyos receptores antignicos (TCRs,
del ingls, T Cell Receptors) nicamente reconocen
aquellos complejos formados por pptidos unidos a
las protenas del complejo principal de histocom
patibilldad (MHC; del ingls, major histocompatibi-
lity complex) presentes en la superficie de las clulas
husped. Utilizar un sistema de reconocimiento ba
sado en pptidos posee ventajas importantes; ya que
la diversidad estructural de los pptidos es mucho ma
yor que aqulla de carbohidratos o lpidos, el sistema
i inmune adquirido tiene la capacidad para detectar y
.l
discriminar inmungenos entre un espectro mucho
lll ms amplio, lo cual permite una especificidad mucho
mayor de sus respuestas. Adems, las respuestas pp
tidoespecficas se pueden dirigir en contra de prote
fii nas codificadas a partir del genoma viral y que son
. sintetizadas por las clulas husped infectadas, aun si
~ stas carecen de alguna modificacin rara de sus car
u, bohidratos o lpidos.
1
Como parte de esta accin enfocada en los ant
genos peptdicos, el sistema inmune humano y de otros
1
mamferos desarroll mecanismos para disponer de un
muestreo de muchas protenas en su ambiente para
degradarlas a pptidos (secuencia de eventos llamada
~ procesamiento del antgeno) y posteriormente, hacer
Jill
@
93
6
accesibles a estos pptidos para ser reconocidos por
las clulas T (presentacin del antgeno). stos son
pasos iniciales e indispensables de toda respuesta in
mune adquirida y, por tanto, son esenciales para que
el sistema inmune tenga la capacidad para detectar y
responder a todos los antgenos. En este captulo, se
estudiar con detalle las bases celulares y molecula
res del procesamiento y presentacin de antgeno, en
fatizando la manera en que estos procesos influyen y
cmo los linfocitos reaccionan a un inmungeno po
tencial. Considerando este panorama de fondo, tam
bin se examinarn las funciones ms relevantes que
estos procesos desempean para determinar la resis
tencia o la susceptibilidad a la enfermedad, as como
su importancia tan singular en el contexto de trasplante
de rganos.
ORGENES DE LOS PPTIDOS
ANTIGNICOS
Para. funcionar como antgenos reconocidos por las
clulas T, las protenas deben primero ser procesadas y
convertidas a pptidos, de manera que stos puedan
unirse a las molculas de MHC de la clula husped.
Dependiendode la fuente del antgeno,el procesamien
to tiene lugar a travs de una de dos vas principales; la
utilizada tendr consecuenciasdecisivaspara cualquier
respuesta inmune subsecuente (cuadro 61).
Va endoctica (clase 11)
Muchos pptidos antignicos provienen de protenas
que fueron capturadas y transportadas al interior de
una clula desde su medio externo. Estos antgenos
incluyen protenas que fueron parte de un microorga
94 Inmunologa bsica y clnica
Cuadro 61. Vas de procesamiento de antgenos
Va endoctlca
Fuentes principales de Protenas extracelulares sometidas a
antgenos endocltosis (del husped y extraas)
Protenas de membrana (del husped
y extraas)
Maquinaria para Enzimas lisosomales
procesamiento
Tipos celulares donde APCs profesionales
se activa
Sitio de unin antgeno Vesculas, prelisosomas endocticos
MHC
MHC utilizado Clase 11
Presenta a Clulas T CD4 (cooperadoras)
Abreviaturas: MHC = complejo principal de histocompatibilidad; APCs = clula presentadora de antgenos; PBPM = protena de bajo peso
molecular.
nismo o de alguna otra partcula grande engullida
mediante fagocitosis; o de partculas ms pequeas o
protenas individuales que se unieron a la superficie
celular y posteriormente fueron capturadas a travs de
una endocitosis mediada por receptor; o bien, protenas
solubles libres en el lquido extracelular que fueron
embebidas de manera inespecfica durante la pinocito
sis (figura 26). Las protenas capturadas a travs de
cualquiera de estas vas son transportadas al interior
de la clula mediante vesculas endosmicas mem
branosas, donde posteriormente sern degradadas
gradualmente al ser expuestas a un pH cido y enzi
mas proteolticas celulares. Aun cuando la estructura
completa de cada protena finalmente se destruye, mu
chos pptidos pequeos se producen como intermedia
rios en este proceso; sus longitudes y secuencias varan
de acuerdo con la secuencia de la protena original, la
especificidad de la rotura de los enlaces determinada
por las proteinasas que actan sobre ellos, su confor
macin plegada y su accesibilidad para ser degradados,
y muchos otros factores. Por medio de un mecanismo
que se describir ms adelante, algunos de estos ppti
dos escapan de una mayor degradacin y en cambio se
transportan de regreso a la superficie celular para ser
presentados a las clulas T. Esto a veces se denomina
como la va "exgena" del procesamiento de antge
nos, puesto que acta principalmente sobre las prote
nas provenientes del exterior de la clula presentadora.
Los pptidos generados a travs de la va endoc
tica varan ampliamente en cuanto a secuencia y longi
tud. Es importante sealar que esta va entrega pptidos
a las molculas clase 11 del MHC, las cuales son expre
sadas por macrfagos y otras clulas "profesionales"
presentadoras de antgenos (APCs; del ingls, antigen-
presenting cells) que presentan antgenos a los linfoci
tos T CD4, la mayor parte de los cuales son clulas
cooperadoras. Por tanto, la va endoctica suministra los
(Captulo 6)
Va cltosllca
Protenas citoslicas del husped o de patgenos
Intracelulares (virales, bacterianas, parasitarias)
Pptidos de seal (del husped y extraos)
Proteosomas (incluyendo PBPM)
Todas las clulas nucleadas
Retculo endoplsmico rugoso
Clase 1
Clulas T CDS (citotxicas)
pptidos antignicos utilizados por APCs especializa
das para activar as a las clulas T cooperadoras.
La va citoslica (clase 1)
Las protenas antignicas tambin pueden derivar de
patgenos que viven en el interior de clulas husped
infectadas. Esta categora incluye no slo a los virus,
los cuales se apoyan en la maquinaria de sntesis de
protenas del husped, sino tambin de algunas bacte
rias intracelulares (tales como Chlamydia, Shigella,
Rickettsia y Listeria) y parsitos intracelulares (p. ej.,
Toxoplasma), los cuales sintetizan sus propias prote
nas. Los antgenos provenientes de tales patgenos in
tracelulares se procesan mediante una secuencia de
eventos que participan en el metabolismo normal de
las protenas. En este caso, la degradacin protenica
tiene lugar en el citosol dentro de grandes complejos
de multisubunidades enzimticas conocidas como pro
teosomas, las cuales de manera ordinaria llevan a cabo
la rutina de degradar las protenas citoslicas que se
encuentran daadas, que fueron plegadas de manera
incorrecta,o bien, marcadas para su destruccin o re
ciclaje rpido. Se han descrito dos clases de proteoso
mas de distinto tamao (20S y 26S), y ambas participan
en el procesamiento de antgeno. Cada proteosoma est
formado por 1520 subunidades proteolticas elpticas
diferentes con mltiples especificidades de sustrato.
Como resultado, pueden degradar un rango amplio de
protenas citoslicas, incluyendo no slo los constitu
yentes celulares normales, sino tambin protenas de
rivadas de patgenos intracelulares.
En el proceso de degradacin de estos sustratos,
los proteosomas liberan una gran variedad de pptidos
cortos hacia el citosol. Los pptidos seleccionados de
este fondo comn disponible son bombeados despus
activamente hacia la luz del retculo endoplsmico ru
 Presentacin de antgeno y complejo principal de histocompatibilidad
goso (RER) a travs de canales creados por un par de
protenas denominadas transportadores de pptidos an
tignicos: TAP1 y TAP2. Cada una de las subunida
des TAP es una protena integral de la membrana de
RER que posee siete regiones transmembranales y un
dominio de hidrlisis de adenosn trifosfato (ATP) en
su superficie citoplsmica; las TAP pertenecen a la
familia de protenas formadoras de canales de mem
brana, relacionadas entre s debido a su estructura mo
lecular denominadas transportadores con dominio de
unin a ATP (ABC, del ingls, ATP-binding cassette
transporters)una familia que tambin incluye a la glu
coprotena P (la cual bombea frmacos y otras mol
culas pequeas fuera de las clulas, confiriendo as
resistencia a frmacos y presente algunos cnceres hu
manos) y al regulador de conductancia transmembra
nal de la fibrosis qustica (un canal de iones, cuya
mutacin causa fibrosis qustica). Juntas, TAP1 y TAP
2, forman un canal heterodimrico que bombea selec
tivamente un repertorio amplio de pptidos de 812
residuos (u ocasionalmente ms largos) desde el cito
sol hacia la luz del RER de una manera dependiente de
ATP. Como se describir ms adelante, algunos de es
tos pptidos despus se relacionan con protenas de
clase 1 del MHC y son liberados a la superficie celular
para presentarse ante los linfocitos T CD8. Todos los
componentes de esta va citoslica, incluyendo las pro
tenas de clase 1 del MHC, son expresados por casi to
dos los tipos de clulas humanas nucleadas, lo cual
asegura que cualquier clula que llegara a ser infecta
da tenga la capacidad para presentar antgenos a las
clulas T citotxicas. Esto, a su vez, conduce a la muerte
de la clula infectada, contribuyendo as a limitar la
diseminacin del patgeno contenido en ella.
Aunque las vas de degradacin citoslica y endo
ctica son independientes, algunos patgenos se proce
san a travs de ambas; por ejemplo, el contenido de las
j vesculas endocticas pocas veces se libera hacia el ci
~ tosol (quizs por medio de la lisis de la membrana de
~ las vesculas) en un fenmeno denominado maerop
nocitosis, el cual transfiere antgenos potenciales de la
va endoctica a la citoslica. Por el contrario, las pro
1.
tenas codificadas a partir del genoma viral que se inte
~ gran a membranas celulares (p. ej., las glucoprotenas
l de superficie de virus con envoltura) son canalizadas a
~ las membranas de las vesculas endocticas y consigna
u. das a la va endoctica, tal como sucede con las prote
_l nas de membrana de las clulas husped. Es interesente
! el hecho que los pptidos "seal" que canalizan las pro
tenas de membrana al RER, y los cuales son elimina
] dos por protelisis durante la sntesis de protenas, a
menudo sobreviven en la luz del RER y se unen a las
f protenas clase 1 del MHC; en tanto que la porcin res
tante del mismo polipptido ingresa a la va endoctica
: y es presentado por medio del MHC clase 11. No obs
tante, a pesar de estas excepciones, la mayor parte de
95
las protenas inmunognicas siguen principalmente una
va o la otra; es por tal motivo, por ejemplo, que las
vacunas con virus vivos (las cuales se procesan a travs
de la va citoslica) estimulan una respuesta inmune
citotxica de manera mucho ms efectiva que las vacu
nas con subunidades virales o virus muertos (las cuales
se deben procesar a travs de la va endoctica).
ESTRUCTURA, FUNCIN Y GENTICA
DE LAS PROTEINAS DEL MHC
Antes de describir cmo los pptidos antignicos se unen
a las protenas del MHC, primero se enfocarn a las
propias protenas del MHC. Las protenas del MHC
humano se descubrieron por primera vez en la dcada
de 1950, al reconocer que muchas personas, especial
mente aquellas que haban recibido mltiples transfu
siones sanguneas o en mujeres multigestas presentaban
en su suero anticuerpos que reaccionaban contra una
nueva clase de glucoprotenas localizadas en la superfi
cie de leucocitos de otros miembros de la poblacin.
Las protenas de membrana reconocidas por estos anti
cuerpos se denominaron antgenos leucocitarios hu
manos (HLA; del ingls, human leukocyte antigens)
un trmino que an se utiliza como sinnimo para refe
rirse a las protenas del MHC humano. Muy pronto se
pens que estas mismas molculas de HLA tambin
podran ser blanco de accin de la inmunidad celular:
cuando los leucocitos de dos individuos sin relacin al
guna entre ellos se someten a incubacin conjunta, las
clulas T de cada grupo de leucocitos siempre reaccio
nan intensamente (mediante activacin y proliferacin)
contra las protenas HLA expresadas por el grupo con
trario de leucocitos. De manera muy similar, las prote
nas HLA por lo general representan el blanco de accin
principal de las reacciones de inmunidad celular que
causan rechazo de tejidos slidos transplantados entre
dos individuos sin relacin entre s. En estos escenarios
artificiales de estudio, las protenas HLA se comportan
como marcadores inmunognicos que distinguen a las
clulas de una persona de la mayora de aquellas co
rrespondientes a otras poblaciones, y conforman la ba
rrera principal hacia la histocompatibilidad, es decir,
la capacidad de los trasplantes de tejidos de una perso
na para ser aceptados por otra, en lugar de ser rechaza
dos inmunolgicamente. No obstante, a pesar de su
importancia clnica, tales propiedades de las protenas
del MHC son simplemente resultado de su funcin de
presentacin de pptidos antignicos a las clulas T.
Estructura de las protenas clsicas
del MHC y sus sitios de unin a pptidos
La mayor parte de los antgenos peptdicos se presen
tan como complejos formados con las protenas "cl
96 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 6)

sicas" del MHC: clase 1, las cuales presentan antge
nos a las clulas T CDS, y la clase 11, la cual los presen
ta a las clulas T CD4 (por lo general, clulas
cooperadoras). Las protenas clases 1y11 son codifica
das por genes independientes, aunque estrechamente
relacionadas en cuanto a evolucin y estructuralmente
similares en muchos aspectos. Cada clase es expresada
en la superficie celular bajo la forma de un heterod
mero compuesto de dos cadenas de polipptidos uni
das de manera no covalente (figura 61 ). Una molcula
de clase 11 est formada por dos polipptidos, a y 13,
los cuales son semejantes en tamao y ambos estn
anclados a la membrana de la superficie en su extremo
carboxi terminal. Las regiones extracelulares de las
cadenas a y 13 de la clase 11 se encuentran plegadas
sobre s mismas para formar un par de dominios glo
bulares designados a1 y a2, o, 131 y 132, respectivamen
te. Cada molcula de clase 1, por el contrario, consiste
en una cadena a estructuralmente distinta y unida a un
segundo polipptido ms corto llamado 13rmicroglo
bulina. La cadena a de la clase 1 se organiza en tres
dominios (a1, a2 y a3) y posee un anclaje a la mem
brana en el extremo carboxi terminal. La 13rmicroglo
bulina es ms pequea, con slo un dominio, se une a
la membrana nicamente de forma indirecta a travs
de su unin con la cadena a; tal unin tiene un signifi
cado esencial para estabilizar la molcula de clase 1 y
para facilitar su transporte a la superficie celular.
Cada molcula del MHC se puede unir slo a un
pptido antignico; la unin tiene lugar en el sitio for
mado por los dos dominios que se sitan lo ms lejos
posible de la superficie celular y, as, se encuentran ms
accesibles a otras clulas. El sitio de unin a pptidos
en un protena clase 1 est formado por los dominios
a1 y a2; el sitio correspondiente una protena clase 11
est formado por los dominios a1 y 31. En cualesquie

Clasel Ciasen

Sitio de enlace Sitio de enlace

del pptido del pptido

Regin Cadena~
extracelular

CHO

Enlace
deCD4

COOH

Membrana

Citoplasma

COOH
COOH COOH
A e
Figura 61. Representacin esquemtica de las protenas clase 1yclase11 del MHC. A: La molcula de clase 1 consiste en
un pollpptido polimrficotransmembranal (cadena a) con peso molecular de 44 000 enlazado de manera no covalente a un
polipptido no polimrfico (132microglobulina) con peso molecular de 12 000 que no se encuentra anclado a la membrana.
Tres dominios extracelulares de la cadena a son designados como a,. a2 y a3 El sitio de unin para los pptidos antig
nicos est formado por la hendidura formada entre los dominios a1 y a2; la molcula CDS hace contacto con una porcin
del dominio a3. B: La molcula de clase 11 consiste en una cadena a de peso molecular de 34 000 enlazada de manera no
covalente a una cadena ~ con peso molecular de 29 000, ambas cadenas son polimrficas. Los pptidos antignicos se
unen a la hendidura formada entre los dominios a1 y ~2; la molcula CD4 hace contacto con secuencias del dominio ~2. La
localizacin de los sitios de unin al pptido y a las molculas CD4 y CDS nicamente son aproximaciones.
 Presentacin de antgeno y complejo principal de histocompatibilidad
ra de los casos, las secuencias derivadas de los dos do
minios adyacentes se combinan para as crear una hoja
de ocho cadenas j3 plegadas que sirve de piso o base
del sitio de unin, por encima del cual se posicionan
las dos ahlices, orientadas de forma paralela, casi
adyacente una de la otra, formando as dos paredes con
una hendidura entre ellas (figura 62).
Los pptidos se unen dentro de la hendidura de
una protena del MHC en una conformacin extendi
da. La estructura de la hendidura determina los tipos
de pptidos que sern capaces de unirse (figura 63).
Por ejemplo, la hendidura de una molcula de clase 1
presenta un estrechamiento en ambos extremos y, por
tanto, slo puede alojar y acomodar pptidos que tie
nen 8 a 10 aminocidos de longitud. Los extremos de
la hendidura para unin de pptidos en las molculas
clase Il se encuentran ms abiertas, lo cual permite que
estas protenas se unan a pptidos un poco ms largos
Figura 62. Diagrama de la estructura de una molcula clase
1 del MHC (vista lateral). En este diagrama a manera de lis
tn del esqueleto del polipptido, la protena se orienta igual
que en la figura 61, pero slo la regin extracelular se extra
jo y amplific. El sitio de unin a pptidos es una hendidura
(surco) formado por una hoja de ocho cadenas plegadas ~ y
un par de hlices a derivadas de los dominios a1 y a2. La hoja
~constituye el piso y las dos hlices a forman las paredes de
la hendidura. Las cadenas ~ se muestran amplificadas y apa
~ rentan ser flechas amplias, y las hlices a son resortes muy
Q
delgados. (Modificadoy reproducido con autorizacin de Bjor
~ kman PJ et al.: Structure of the Human C/ass I Histocompati-
@
bility AntigenHLAA2. Nature 1987;329:506).
97
e irregulares (920 aminocidos) generados a travs de
la va de procesamiento endoctico.
La especificidad para la unin de las protenas de
ambas clases, I y ll, se determina por los residuos de
aminocidos que constituyen el piso de lminas ~ ple
gadas y paredes ahlice de la hendidura de unin a
pptidos: stos crean bolsillos diminutos con rasgos es
paciales y qumicos nicos que son capaces de unir pp
tidos de rasgos estructurales complementarios, como
sera un aminocido en particular en una posicin espe
cfica en la cadena. Las caractersticas de estos bolsi
llos, las cuales reflejan la secuencia de la protena del
MHC, determinan si un pptido determinado se puede
unir con esa protena. No obstante, las restricciones son
muy liberales, puesto que cualquier protena del MHC
puede alojar y acomodar pptidos con una amplia va
riedad de secuencias. El punto importante es que el pp
tido que se une a una protena determinada del MHC es
poco selectivo, aunque mucho menos especfico que el
antgeno que se une a travs de un TCR (receptor de
clulas T) o por una inmunoglobulina. En vista de que
una sola clula puede expresar en su superficie prote
nas clase l en un orden de 106, cada clula posee el
potencial para presentar muchos pptidos alternativos
de manera simultnea.
Polimorfismodel MHC
Los genes del MHC han evolucionado mediante dupli
caciones sucesivas, de manera que cada persona here
da mltiples genes de clases 1y11(figura64). Existen
tres genes diferentes, designados HLAA, HLAB y
HLAC, que codifican individualmente cadenas a de
clase 1 del MHC. De forma similar, existen tres loci de
los genes clsicos de la molcula clase II del MHC,
conocidos corno HLADP, HLADQ y HLADR, cada
uno de los cuales incluye genes que codifican para una
cadena polipeptdica a y al menos una cadena poli
peptdica ~Una persona hereda normalmente dos co
pias del locus de cada gen (uno de cada padre) y, por
ende, es portadora de un total de seis loci clase I y seis
loci clase II. Ms an, en la poblacin humana existen
mltiples alelos diferentes de cada locus; es decir, exis
ten muchas versiones alternativas de cada gen del MHC
que producen protenas son secuencias slo ligeramente
distintas (cuadro 62). Por ejemplo, existen al menos
151 alelos conocidos para HLAA, 301 alelos para
HLAB y 282 alelos para HLADR~. Este tipo de di
versidad se llama polimorfismo allico, y los genes
del MHC constituyen el sistema gentico ms polimr
fico conocido hasta la fecha.
Casi todo el polimorfismo observado en los alelos
del MHC involucra residuos de aminocidos localizados
dentro y alrededor de la hendidura de unin a pptidos.
Como resultado, cada forma allica posee propiedades
nicas de unin peptdica. Debido a que en la poblacin
98 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 6)

Clase 1

Hlice o.1

Clase 11

Hlice o.1

Figura 6-3. Sitios de unin a pptidos en molculas clase 1 y clase 11 del MHC. Cada sitio de unin posee un piso compuesto
ocho cadenas ~ y dos paredes que son las hlices o., A: En las molculas de clase 1, las hojas ~ parecen ser flechas muy
amplias y las hlices a. resortes muy delgados; los residuos que resultan altamente polimrficos entre los alelos se muestran en
negro. Las hlices se encuentran en cada extremo del sitio de unin de la molcula clase 1 muy cerca una frente a la otra, de
manera que pptidos de ocho o nueve residuos se pueden unir a la molcula. B: La hendidura de la molcula clase 11, a
diferencia de la clase 1, posee extremos relativamente abiertos, lo cual permite alojar pptidos un poco ms largos. (Modificado
y reproducido con autorizacin de Bjorkman PJ et al.: Structure of the Human C/ass J HistocompatibilityAntigen HLAA2. Nature
1987;329:506, con datos adicionales proporcionados por Peter Parham; y de Brown JH et al.: Three-Dimensional Structure of
the Human C/ass JI Histocompatibility Antigen HLA-DR1. Nature 1993;364:33).

se encuentran frecuentemente muchas formas allicas,
una persona tiende a heredar dos alelos diferentes de
muchos de los loci MHC; esto es una ventaja para el
individuo, ya que as se incrementa el rango de pptidos
antignicos diferentes que pueden ser presentados a las
clulas T. El polimorfismo del MHC tambin beneficia
considerablemente a la humanidad, ya que incrementa la
probabilidad de que al menos algunos individuos sean
capaces de presentar antgenos derivados de un nuevo
patgeno al cual se pudieran enfrentar, contribuyendo as
a asegurar la supervivencia de la poblacin como grupo.
Complejo de genes HLA
Todos los loci de genes del MHC clsico, previamente
descritos, residen en conjunto en el complejo de genes
 Presentacin de antgeno y complejo principal de histocompatibilidad 99

Complejo HLA

CLASE 11 CLASE 1
A
C4B 21A
218 ~ I BF
r l
TBPDP DODM LTLT DO DQ DR "\ / \NFa. BC E A G

Centrmetro
Flrn 111 11111 DO={]{]
BA A BA B BA BA
111111
C4A/ =ce
11 11
\TNFi
1 11
Kilobases O 1000 2000 3000 3500
Figura 64. Organizacin del complejo de genes HLA en el brazo corto del cromosoma 6 humano. Las regiones que codifican
las protenas clase 1 y clase 11 del MHC se indican mediante corchetes. Este mapa est simplificado puesto que slo una de las
tres copias en tndem de los genes codificadores de las subunidades de cada gen clsico de clase 11 (HLADP,HLADQ y HLA
DR) se puede presentar en un solo cromosoma. Los genes designados A, codifican las cadenas a y aquellos designados B,
codifican las cadenas p. Un cmulo de cuatro genes dentro de la regin de la clase 11 codifica las protenas TAP (T) y las
protenas PBPM (L), las cuales son protenas transportadoras de pptidos y componentes de proteosomas, respectivamente,
necesarios para el procesamiento de antgenos citoslicos (vase el texto). El gen TAPBP codifica la tapasina, protena que
participa en la funcin de las TAP. De los muchos genes para las molculas no clsicas del MHC codificadas en el /ocus HLA,
slo aquellos para HLAE (E), HLAG (G), HLADM (DM) y HLADO (DO) aparecen en la figura. La regin entre los loci clase 1
y clase 11 (a veces denominada locus clase 111) contiene genes que codifican los factores a y p de necrosis tumoral (TNF a y
TNFp), la asteroide 21Phidroxilasa (21A y 210) y los factores del complemento C2, C4, By F. Basado en la secuencia
completa y mapa gentico del MHC humano, reportado por el MHC Sequencing Corsortium, Nature 1999:401:921. La escala es
aproximada. Abreviaturas: TAP = transportador de pptido antignico; PBPM = protenas de bajo peso molecular; HLA =
antgeno leucocitario humano; MHC = complejo principal de histocompatibilidad.

HLA (figura 64), el cual abarca 3.6 millones de pares

Cuadro 62. Nmero de alelos en el MHC
humano (regln HLA)1 de bases en el brazo corto del cromosoma 6. Los tres
loci a de la clase 1 (HIA-A, HIA-B y HIA-C) se en
Locus Alelos conocidos cuentran juntos en uno de los lados de esta regin; y
Clase 1 los tres loci de la clase 11 (HIA-DP, HIA-DQ y HIA-
Clsicos DR, cada uno con sus genes a y P) ocupan el otro. La
HLA-A 151 combinacin particular de alelos localizados en estos
HLA-B 301
seis loci en cualquier cromosoma solo (y los cuales,
H~-p 83
por tanto, se heredan de manera conjunta) se conoce
'No lislcos
HLA-G 14 como un haplotipo.
Los genes del MHC se expresan de manera co
Clase 11 dominante, lo cual significa, por ejemplo, que los seis
Clsicos alelos de clase 1 (tres en cada copia del cromosoma 6)
HLA-DRA2 2 se expresan en conjunto en la superficie de cada clu
HLA-DRB 282
HLA-DQA 20 la nucleada. No obstante, el HLAC generalmente se
s HLA-DQB 43 expresa en un nivel ms inferior que HLAAy HLA
8l
HLA-DPA 18 B. Todas estas cadenas a de clase 1 forman pares con

1
i
HLA-DPB
Molculas accesorlas3
HLA-DMA
87

4
la Prncroglobulina, que es el producto de la expre
sin de un solo gen no polimrfico localizado en el
cromosoma 15. Los loci de clase 11 tambin se expre

!
HLA-DMB 6
HLA-DOA 8 san de forma codominante, pero slo son activos en
HLA-DOB 3 un subgrupo de clulas que expresan la clase 11 (as
u..

i
TAP-1 6 como tambin la clase 1). El HLADR tiende a expre
TAP-2 4 sarse en niveles superiores que HLADP o HLADQ.
Abreviaturas: HLA =antgeno humano leucocitario; TAP = transpor Los genes a y p de cada locus clase 11 se aparean de

1
tador de pptidos antignicos; PBPM = protena de bajo peso mo
lecular.
manera preferencial entre s, de manera que los apa
1
stos son el nmero de alelos oficialmente asignados por el Comi reanentos cruzados de locus no contribuyen signifi
iil t de Nomenclatura de la OMS para Factores del Sistema HLA en cativamente a la diversidad del complejo HLA.
Octubre de 1999. Proporcionado por Steven G. E. Marsh.

JiB 2Los genes de las clase 11 designados A o B codifican las subunida

des a y J}, respectivamente.
3La variacin allica de los genes de las PBPM en humanos ya se
Existen varias protenas tambin codificadas en
el complejo HLA que contribuyen al procesamiento
o a la presentacin de antgenos; stas incluyen los
@ determin por completo.
genes de las protenas TAP1 y TAP2, las cuales
100 Inmunologa bsica y clnica
transportan pptidos hacia el RER como parte de la
va endgena y son codificadas en la regin de clase
II. Aunque se ha observado cierta variabilidad allica
en las protenas TAP humanas (cuadro 62), se pien
sa que tal variabilidad ejerce un efecto mnimo sobre
su funcin transportadora de pptidos; por el contra
rio, los genes TAP en ratas son ms polimrficos e
influyen fuertemente sobre el repertorio de pptidos
endgenos que pueden procesarse. La regin clase II
tambin incluye el gen que codifica la tapasina (tam
bin llamada protena de unin a TAP o TAPBP), una
protena que media la interaccin entre las molculas
clase I del MHC y el transportador TAP. Otros dos
genes de la regin clase II codifican protenas de bajo
peso molecular (PBPM) que tambin participan en la
va endgena. Las PBPM son subunidades de proteo
somas que parecen modificar los patrones de lisis
proteosrnica y as facltar la produccin de ppti locan cruzando la membrana del RER conforme se van
dos que son capaces de unirse a las molculas clase 1
delMHC.
El locus HLA tambin incluye genes que codifi
can ciertas protenas no clsicas del MHC, las cuales
son estructuralmente similares a las clases 1 o II, pero
poseen funciones diferentes de inmunidad. Una de s
tas, la HLAG, se codifica en la regin clase 1 y forma
un dmero con la Pzmicroglobulina y actan para con
trolar las respuestas inmunes en la interfase fetalma
tema. Otra molcula clase 1 no clsica codificada en la
regin clase 1 es la HLAE; sta se une a pptidos deri
vados de las secuencias de seales de las molculas
HLAA, HLAB y HLAC, creando as complejos que
son reconocidos por receptores localizados en las c
lulas asesinas naturales (NK, del ingls, natural killer
cells) (captulo 9). El reconocimiento de estos comple
jos HLAE inhibe el ataque de las clulas NK contra
clulas normales, de manera que las NK slo aniquilan
clulas que no logran expresar protenas clase 1, un he
cho que se suscita muy a menudo cuando las clulas
son infectadas por virus o sufren transformacin malig
na. (Algunas otras protenas no caractersticas de clase
1 del MHC se codifican fuera del locus MHC, como es
el caso de la familia de molculas CD 1, las cuales se
discutirn despus.) Las molculas no clsicas de clase
II del MHC se codifican en la regin clase II e incluyen
a HLADM y HLADO, ambas son heterodmeros que
localizan vesculas endocticas. HLADM ayuda a pro
mover la carga de pptidos procesados a travs de la va
endoctica hasta las protenas clase II del MHC; en tan
to que HLADO modula la funcin de HLADM, como
se describir despus.
El complejo HLA puede entonces considerarse un
cmulo de genes relacionados entre s, muchos de los
cuales se relacionan de forma evolutiva y contribuyen
al procesamiento y a la presentacin de antgenos. En
conjunto, alrededor de 40% de los genes del locus MHC
codifican protenas con funciones inmunolgicas; s
(Captulo 6)
tos incluyen los genes de citocinas como el factor de
necrosis tumoral a y el factor de necrosis tumoral p
(captulo 1 O) y los factores C2, C4, B y F del comple
mento (captulo 12). El MHC tambin contiene muchos
otros genes sin una funcin inmunolgica conocida,
como aquellos que codifican dos protenas de choque
trmico o la enzima esteroidognica 21Phidroxilasa.
Se desconoce la importancia funcional de estas ltimas
correlaciones, si en realidad existen.
ENSAMBLAJE Y PRESENTACIN
DE COMPLEJOS MHCPPTIOOS
Al igual que otras protenas integrales de membrana,
las protenas clases I y II del MHC se sintetizan con la
participacin del RER. Las cadenas individuales se trans
produciendo, es as que cuando la sntesis se completa,
la mayor parte de cada protena se proyecta hacia la luz
del RER, permaneciendo con su extremo carboxi ter
minal embebido en la membrana (figura 61 ). Las vas
de biosntesis de las clases I y 11 divergen de modo in
mediato en cuanto las subunidades comienzan a ensam
blarse en la luz del RER (figura 6-5).
Clase I del MHC
Cada cadena a clase 1 recin formada se relaciona
con una Prmicroglobulina y se une a un pptido an
tignico durante su ensamblaje en el RER. Las pro
tenas chaperonas calnexina y calreticulina ayudan a
mediar el plegamiento y la asociacin iniciales del
heterodmero cadena a/Prmicroglobulina, el cual
despus se relaciona fsicamente con los complejos
de transportadores TAP en la membrana mediante la
interaccin con la chaperona codificada por MHC, la
tapasina (TAPBP). Las protenas TAPliberan pptidos
procesados de forma citoslica en el sitio de unin a
pptidos, induciendo as un cambio conformacional
adicional que estabilizar el complejo pptidoMHC.
Aun cuando las protenas TAP preferentemente impor
tan pptidos de 812 residuos de longitud, la mayora
de los pptidos unidos a protenas de clase I slo po
seen 89 residuos de longitud; esto sugiere que quizs
se lleve a cabo un acortamiento dentro del RER me
diante la accin de exopeptidasas. Posteriormente, el
complejo pptidoMHC se transporta a lo largo del cito
plasma de acuerdo con la ruta usual para transporte vesi
cular, pasando de manera secuencial a travs del aparato
de Golgi y por la red trans-Golgi (donde la nica cade
na lateral de carbohidratos se fija a la cadena a en el
RER y se modifica convirtindose en un carbohidrato
complejo) antes de emerger a la superficie celular (fi
gura 6-5). Las protenas receptoras de clase I que no
logran unirse a pptidos permanecen inestables y son
degradadas dentro de la clula.
 Presentacin de antgeno y complejo principal de histocompatibilidad 101

Superficie celular
Pptido
Pptidos transportador (TAP)
o
o
Ot
Ala
superficie
c?I celular
Proteosoma
e::::>
~~
Antgeno
extracelular

Ncleo RER
;:'(B~

Figura 6-5. Vas de ensamblaje y transporte de complejos antgenoMHC que contienen (arriba) molculas de clase
1 y (abajo) de clase 11 del MHC. Polipptidos del MHC de ambas clases inicialmente se expresan en la luz del RER. Los
pptidos derivados de antgenos citoslicos procesados por medio de proteosomas son bombeados activamente hacia el
RER a travs de transportadores TAP; estos pptidos se unen a la cadena o. y a la ~rmicroglobulina de clase 1 dentro de la
luz del RER para despus ser transportados a la superficie celular. Las protenas clase 11 se unen con una cadena invariable
en el RER y de esta manera se evita su unin con pptidos procesados de manera citoslica. Las protenas clase 11, en
cambio, se traslocan a un compartimiento endosmico (ya sea directamente o a travs de su viaje hacia la superficie celular),
donde la cadena invariable se degrada al pptido CLIP y despus se retira por completo para ser sustituida por pptidos
derivados de la va endoctica. La carga de los pptidos a las molculas de clase 11 es asistida por la molcula
HLADM no clsica del MHC. Abreviaturas: RER = retculo endoplsmico rugoso; TAP =transportador de pptidos antigni
cos; HLA = antgeno leucocitario humano; MHC = complejo principal de histocompatibilidad; CLIP = pptido del lbulo
intermedio anlogo de corticotropina.

Clase 11 del MHC Adems del bloqueo de la unin con el pptido, la ca

Las cadenas a y \) de la clase II se relacionan entre s
casi inmediatamente despus de su sntesis en el RER,
donde, al igual que las protenas clase I, son expuestas
al reservorio (pool) de pptidos procesados en el cito
sol; sin embargo, las molculas de clase II no se unen a
estos pptidos, sino que se relacionan con un tercer po
lipptido, llamado la cadena invariable, que bloquea
el sitio de unin con pptidos en la clase Il (figura 65).
La cadena invariable recibi este nombre debido a que
no posee variables polimrficas en la poblacin huma
na, aunque s se expresa de cuatro formas diferentes
como resultado de sitios de iniciacin dela traduccin
alternativos o deslizantes alternativos. La forma princi
pal del polipptido cadena invariable abarca la mem
brana del RER y posee un dominio de terminal amino
que se proyecta dentro del citoplasma; este polipptido
se ensambla para as forman un trmero que se puede
unir simultneamente a tres heterodmeros a/\) clase II.
dena invariable unida funciona como una chaperona que
promueve el plegamiento estable de las protenas de cla
se II; tambin altera el trfico intracelular, por lo que
despus de pasar por el sistema trans-Golgi (donde las
cadenas laterales de carbohidrato de las cadenas a, ~ y
cadena invariable sufren modificacin), las vesculas que
contienen el complejo de protena clase II toman la ruta
hacia la va endoctica. Las seales que desencadenan
este cambio de trfico son proporcionadas principal
mente por la regin citoplsmica de la cadena invaria
ble, aunque quizs tambin intervienen ciertas
secuencias que tienen lugar en la luz de estas estructu
ras celulares. An no queda claro si las vesculas que
contienen protenas clase lI ingresan a la va endoctica
directamente desde Ja red trans-Golgi o si primero son
liberadas en la superficie celular para su endocitosis o,
bien, si se presentan ambas situaciones. Cualquiera que
sea la ruta, ste es un evento crtico, ya que dirige las
102 Inmunologa bsica y clnica
protenas clase 11 hacia su encuentro con pptidos so
metidos a endocitosis derivados del medio extracelular.
Puesto que las vesculas que contienen los com
plejos clase II/cadena invariable maduran dentro de
prelisosomas, proteinasas celulares (incluyendo las
catepsinas B, D y S) en la luz vesicular digieren pro
gresivamente la cadena invariable para as generar un
pptido residual ms corto llamado pptido del lbu
lo intermedio anlogo de corticotropina (CLIP, del
ingls, corticoprin-like intennediate lobe peptide ). El
pptido CLIP posteriormente es retirado mediante ca
tlisis por la molcula HLADM, la cual se localiza
exclusivamente en el compartimiento prelisosomal
rico en protenas receptoras de clase 11. Este proceso
es modulado por APCs (clulas presentadoras de an
tgenos) a travs de la interaccin con otra molcula
no clsica de clase 11, HLADO. El retiro de CLIP
deja expuesta la hendidura de unin a pptidos y per
mite que los pptidos procesados por la va endocti
ca se unan a la molcula de clase 11. La unin con un
pptido estabiliza las protenas del MHC y permite
que el complejo pptidoclase 11 sea transportado a la
superficie celular (figura 65).
Luego entonces, las molculas receptoras de clase
I y 11 del MHC viajan a travs de rutas diferentes dentro
de la clula y adquieren pptidos antignicos durante
su paso por compartimientos celulares diversos. El efecto
final es segregar estos dos grupos de molculas de ma
nera que las protenas receptoras de clase I presentan
selectivamente pptidos derivados de protenas sinteti .
zadas dentro de la clula, en tanto que las protenas cla
se 11 presentan pptidos derivados del medio extracelular.
Las protenas del MHC de ambas clases que no logran
unirse a pptidos son inestables y, por tanto, se degra
dan rpidamente dentro de la clula; esto asegura que la
mayora de las molculas del MHC se exhiban en la
superficie celular formando complejos pptidoMHC.
Control de las vas de procesamiento
y presentacin de antgenos
Aunque el procesamiento y la presentacin de antge
nos es constitutiva, su eficacia puede mejorar cuando
as se requiere. Por ejemplo, los niveles de expresin de
molculas clase I, transportadores TAP y subunidades
de BPM tambin se incrementan como respuesta a la
presencia de interferny (IFNy), una citocina produ
cida por macrfagos, linfocitos T cooperadores thel-
per) y otros tipos de clulas durante las respuestas
inmunes. El IFNy tambin puede inducir la expresin
de molculas clase 11 en una gran variedad de tipos ce
lulares (incluyendo clulas endoteliales, fibroblastos y
clulas epiteliales) que normalmente no las expresan;
esto permite que temporalmente estas clulas presen
ten antgenos a los linfocitos T cooperadores. Por otra
parte, algunos patgenos infecciosos revierten activa
(Captulo 6)
mente estos procesos; por ejemplo, los virus del herpes
simple producen protenas que se unen e inactivan los
transportadores TAP, permitiendo as que los virus blo
queen la va endgena en una clula infectada y as eva
dir su deteccin por el sistema inmune. Muchos otros
virus (incluyendo adenovirus ycitomegalovirus) codi
fican protenas que logran el mismo resultado al inhibir
la expresin de molculas clase 1 en clulas infectadas.
RECONOCIMIENTO DEL COMPLEJO
PPTIDOMHC POR LAS CLULAS T
Los receptores (TCR) presentes en las clulas T reco
nocen complejos pptidoMHC al unirse simultnea
mente a residuos especficos tanto del pptido como de
la regin altamente polimrfica de la molcula del MHC
en y alrededor de la hendidura de unin a pptidos.
Como resultado, los TCR son capaces de discriminar
no slo entre los diversos pptidos, sino tambin entre
las diferentes formas allicas de una protena MHC de
terminada.
La capacidad de la clula T para distinguir entre
complejos pptidoMHC es entonces facilitada por las
protenas CD4 o CDS presentes en su superficie. Estas
dos molculas correceptoras reconocen, cada una, uno
de los dominios no polimrficos semejantes a inrnuno
globulna de las protenas MHC; es decir, la CD4 se
une al dominio P2 en todos los polipptidos clase Il del
MHC, en tanto que CDS se une al dominio a3 de la
clase 1 del MHC. El reconocimiento por parte de CD4
o CDS incrementa la avidez global de la interaccin y
libera una seal de activacin muy intensa a la clula T
(vase captulo 9). Como consecuencia, las clulas T
CDS generalmente reconocen pptidos unidos a pro
tenas de clase 1 del MHC y se les llama clulas T res
tringidas a clase 1, en tanto que las clulas T CD4
reconocen pptidos que forman complejos con mol
culas clase 11 del MHC y, por tanto, se les denomina
clulas T restringidas a clase 11. ste es un factor im
portante para determinar el tipo de respuesta inmune
inducida por un antgeno en particular. Los antgenos
citoslicos (relacionados con clase I) son reconocidos
principalmente por clulas T citotxicas CDS, las cua
les tienen la capacidad para destruir las clulas infecta
das que los presentan. Por otro lado, los pptidos
derivados de la va endoctica, relacionados con las mo
lculas clase 11, se presentan principalmente a linfoci
tos T cooperadores CD4 y stas, a su vez, pueden ayudar
a iniciar la respuesta de anticuerpos en las clulas B
contra el antgeno extracelular.
Seleccin positiva y negativa de clulas T
La maquinaria del procesamiento de antgenos opera
continuamente en todas las clulas normales, aun en
 Presentacin de antgeno y complejo principal de histocompatibilidad
ausencia de infeccin. Las protenas celulares mal ple
gadas o inestables que provienen del citoplasma son
degradadas constantemente, lo cual libera pptidos que
despus se procesarn a travs de la va citoslica. Como
consecuencia, cada clula nucleada humana normal
mente presenta tantos pptidos derivados del husped
("autopptidos") como complejos clase 1 MHC se en
cuentren en su superficie. De forma similar, las clulas
que contienen molculas clase 11 de manera rutinaria
se someten a proceso por medio de la va endoctica y
presentan autopptidos derivados de protenas del l
quido extracelular y de sus propias membranas de su
perficie. Cuando se presenta una infeccin, los pptidos
derivados del patgeno mezclados con aquellos deri
vados del husped presentes en reservorios (pools) en
dgenos o exgenos (o ambos) y sern presentados
junto con ellos en la superficie celular. Aun durante
una infeccin severa, los pptidos extraos muy pocas
veces representan ms de una pequea fraccin de to
dos los complejos de la superficie celular. En breve, las
vas para presentacin de antgenos no distinguen en
tre los pptidos extraos y los autopptidos.
Si los autoantgenos se procesan y presentan todo
el tiempo, por qu no desencadenan reacciones in
munes siempre? La respuesta se basa principalmente
en un proceso de seleccin negativa muy importante,
pero comprendido de manera incompleta, el mecanis
mo opera en las clulas T conforme stas se desarro
llan en el timo. Mediante la seleccin negativa,
cualquier clula T cuyos TCR son capaces de unirse a
un complejo autopptido/MHC es destruida o inacti
vada funcionalmente antes de ser liberada a la perife
ria. Este "detector" tmico funciona para eliminar las
clulas T autorreactoras (es decir, que reaccionan por
s solas) que pudieran en algn momento atacar los
tejidos normales del husped.
Un proceso selectivo diferente llevado a cabo en el
j timo, llamado seleccin positiva, actan para asegurar
:S que las clulas T maduras reconozcan pptidos dentro
i del contexto de protenas del MHC. Este proceso favo
'I rece selectivamente el crecimiento de clulas T cuyos
TCR reconocen epitopos que incluyan al menos algu
nos residuos de la molcula del MHCparticularmente
i aquellos que flanquean la hendidura de unin a ppti
a dos. Puesto que esta regin del MHC es altamente poli
~ mrfica en la poblacin, una consecuencia de esta
seleccin es que todas las clulas T de un individuo res
J
LL
ponden principalmente a pptidos de patgenos unidos
1 a un alelo MHC especfico. Este reconocimiento limi
) tado que se desarrolla en una respuesta inmune indivi
dual contra un patgeno se conoce como restriccin
MHC. Las clulas T que no se seleccionan positiva
mente en esta forma no logran sobrevivir en el timo.
Los mecanismos de seleccin positiva y negativa
durante el desarrollo tmico de las clulas T se tratarn
con ms detalle en el captulo 9. Por el momento, es
103
suficiente sealar que tales selecciones son esenciales
para permitir la capacidad adaptativa del sistema in
mune para discriminar los componentes propios de los
extraos. La seleccin positiva asegura que las clulas
T de un individuo respondan principalmente a ppti
dos que forman complejos con protenas del MHC. La
seleccin negativa garantiza que cualquier clula T sea
capaz de reconocer complejos MHC que contienen pp
tidos propios y tales complejos se eliminen o inactiven
antes que ataquen los tejidos husped.
Alorreactividady rechazo
de trasplantes
Cuando las clulas o tejidos se transplantan entre dos
individuos quienes expresan alelos diferentes en uno o
ms loci del MHC, las clulas T del receptor se enfren
tan a las molculas MHC del donador, las cuales trans
portan residuos polimrficos diferentes y tambin
presentan un grupo muy diferente de autopptidos de
rivados de las protenas del donador. Una gran propor
cin (tanto como 30%) de clulas T del receptor se
activan muy intensamente, respondiendo as a rasgos
altamente diversos tanto del MHC extrao como de
los pptidos extraos comportndose como un pptido
extrao ms un autoMHC. Esto se conoce como alo
rreaccin (afio- significa: otro) y es la causa principal
de rechazo de trasplantes. Para evitar esta alorreaccin
se requieren donadores cuyos alelos de MHC corres
pondan a aquellos del receptor de la manera ms simi
lar posible, aunque el gran polimorfismo observado en
estos alelos dificulta tal correspondencia, excepto si se
trata de individuos con vnculos familiares. La deter
minacin de los alelos MHC de un individuo se llama
tipificacin HLA o tipificacin de histocompatibili
dad. De forma ideal, si se dispone de los datos de di
versos miembros de la familia que proporcionen
informacin respecto a la herencia gentica, se pueden
determinar los haplotipos completos. Aunque la tipifi
cacin HLA antes se fundamentaba en el empleo de
anticuerpos para detectar antgenos especficos, ahora
esto se ha sustituido casi por completo por mtodos
basados en el anlisis de secuencia del DNA de los
genes HLA, lo cual resulta ms preciso para determi
nar la variacin allica (vase captulo 19).
CLULAS PRESENTADORAS
DE ANTGENOS
A menos que se especifique, el trmino clula presen
tadora de antgenos (APCs, del ingls Antigen-Pre-
senting Cell) se refiere a aquellas clulas que de manera
constitutiva expresan molculas clase 11 del MHC y,
por ende, son capaces de presentar antgenos a las c
lulas T cooperadoras. (Estas clulas a veces tambin se
104 Inmunologa bsica y clnica
denominan APCs "profesionales"). Tres clases princi
pales de clulas funcionan como APCs (clulas den
drticas, macrfagos y clulas B) y cada una posee
propiedades nicas que les confieren importancia para
aspectos particulares de la respuesta inmune.
Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas posee numerosos rasgos espe
cializados que las hacen extremadamente eficientes para
capturar y presentar antgenos y activar clulas T. Es
tas clulas son las responsables del lanzamiento de la
mayora de las respuestas inmunes adquiridas y, parti
culannente, para las respuestas primarias (es decir, con
tra aquellos patgenos que nunca antes se haban
reconocido). Las clulas dendrticas se originan tanto
de lneas mieloides como lneas linfoides de la mdula
sea, aunque an no se determina con claridad si esto
se correlaciona con alguna diferencia funcional; por
tanto, se les considera un tipo celular nico. Las clu
las dendrticas se observan como una poblacin resi
dente menor, difusa en todos los epitelios superficiales
y en la mayora de los tejidos slidos, y tambin se les
identifica como clulas migratorias poco frecuentes en
la sangre y linfa. Histricamente se les han dado una
gran variedad de nombres dependiendo de su localiza
cin en el organismo, incluyendo clulas de Langer
hans epidrmicas, clulas "veladas" (o clulas con velos)
de la linfa, clulas dendrticas sanguneas (las cuales
representan menos del 0.1 % de todas las clulas san
guneas nucleadas) y clulas interdigitantes que se
encuentran dispersas en todas las zonas de rganos lin
foides donde existen clulas T. Todas tienen en comn
una forma arcnida rara conferida por sus muchas pro
yecciones citoplsmicasdendritas largas y estrechas,
y estructuras parecidas a hojas de papel llamadas velos
las cuales se pueden extender o retraer y tienden a
insinuarse entre una clula y otra, as como a circular
clulas adyacentes. (Las clulas dendrticas folicu con estos complejos antignicos, la clula dendrtica
lares, discutidas en los captulos 3 y 8, no se incluyen
en este grupo, aunque poseen una morfologa similar).
Las clulas por s mismas tambin poseen motilidad y
pueden migrar tan rpidamente como lo hacen los neu
trfilos en sitios de infeccin viral o bacteriana, atra
das por defensinas o quimiocinas particulares.
En condiciones normales, las clulas dendrticas
tisulares se dice que se encuentran inmaduras, a pesar
que almacenan grandes cantidades de vesculas endo
smicas en el citoplasma, debido a que expresan muy
poca cantidad de protenas clase 11 en su superficie y
no son capaces de activar clulas T. No obstante, su
gran rea de superficie y los numerosos receptores que
expresan incluyendo receptores para lipopolisacri
dos bacterianos (LPS), mananos microbianos y las por
ciones Fe de lgG e IgE las capacitan para capturar
un amplio espectro de patgenos potenciales y com
(Captulo 6)
piejos antgenoanticuerpo; estos ltimos pueden ser
transportados al interior de la clula mediante fagoci
tosis, endocitosis mediada por receptores, o bien por
medio de macropinocitosis; sin embargo, la sola cap
tura de antgenos generalmente no posee efecto algu
no, a menos que la clula tambin reciba seales que le
indiquen la presencia de infeccin o distrs tisular. Ta
les seales se pueden liberar directamente de la clula
dendrtica si, por ejemplo, un LPS u otras rnacromol
culas bacterianas contactan los receptores semejantes
a Toll localizados en su superficie. Como alternativa,
una infeccin o lesin puede estimular otras clulas
cercanas para que expresen el ligando CD40 (CD40L)
en su superficie, para secretar ciertas defensinas o, bien,
para liberar citocinas como el factor de necrosis tumo
ral a, interleucina1 o factor estimulador de colonias
de granulocitosmacrfagos (GMCSF), cualesquiera
de los cuales se pueden unir a receptores localizados
en la clula dendrtica inmadura y transmitir seales a
sta mediante la va NFKB.
Estas seales desencadenan la maduracin de la
clula dendrtica para finalmente convertirse a unaAPCs
altamente efectiva. Durante la etapa inicial de madura
cin, los pptidos procesados que provienen de cual
quier inmungeno capturado, se cargan en las protenas
preformadas de clase 11 del MHC en el citoplasma y
as se transportan rpidamente a la superficie celular.
A travs de macropinocitosis, los pptidos derivados
de los mismos inmungenos pueden ser referidos a la
va endoctica, y tambin pueden ser presentados den
tro del contexto de molculas clase I del MHC. La cap
tura de antgenos y la sntesis de protenas del MHC
cesa en unos cuantos minutos, aunque para ese enton
ces un gran nmero de complejos MHCantgeno ya
se acumularon en la superficie celular (hasta 100 veces
ms de estos complejos de los que pueden encontrarse
en otros tipos de APCs ), y stos pueden permanecer
estables durante varios das. Completamente cargada
madura entonces se desplaza rpidamente hacia el in
terior de los vasos linfticos cercanos y se transporta a
las zonas ricas en clulas T de los tejidos linfoides,
guiada por muchos de los tipos de seales utilizadas
por los linfocitos (vase captulo 3).
Una vez en la zona de clulas T, la clula dendr
tica completamente madura comienza a secretar sus
tancias que atraen y estimulan clulas T y que son
especficas para los antgenos. Entre estas sustancias
se encuentran las quimiocinas ELC y MDC, las cuales
atraen preferentemente clulas T inexpertas y clulas
T activadas, respectivamente, as como IL12, la cual
potencia la activacin y la diferenciacin de clulas T
(vanse captulos 10 y 11). Las clulas dendrtica ma
duras tambin expresan intensamente molculas B 7 .1
y B7.2 coestimuladoras de clulas T, junto con mol
culas de adhesin molecular como ICAM1 y LFA3.
 Presentacin de antgeno y complejo principal de histocompatibilidad 105
Como resultado, las clulas T migran hacia las clulas
dendrticas y son envueltas en pliegues de su citoplas
ma, donde se encontrarn con una alta densidad de
complejos antgenoMHC y protenas coestimulado
ras. Para las clulas T junto con la especificidad anti
gnica apropiada, esto crea un medio muy propicio
para su activacin.
Su eficiencia nica para capturar, transportar y
presentar antgenos, as como la presencia de clulas
T especficas atrayentes y activadoras, hacen de las
clulas dendrticas las APCs ms potentes conocidas
hasta el momento. En algunas condiciones, una sola
clula dendrtica puede activar hasta 3 000 clulas T.
Las clulas dendrticas representan blancos de accin
primaria para las alorreacciones durante el rechazo
detrasplantes y tambin parecen ser componentescr
ticos para establecer la tolerancia de las clulas Ta los
autoantgenos, tanto durante su desarrollo intratmico
(seleccin negativa) como en la circulacin perifri
ca, tal como se describir en el captulo 9. Algunos
factores secretados por las clulas dendrticas regulan
otras clulas inmunes; por ejemplo, IL12 potencia la
funcin de las clulas NK, y la quimiocina ELC apa
rentemente atrae clulas B especficas de antgenos
hacia las zonas ricas en clulas T de los rganos lin
foides, donde recibirn ayuda y se activarn. Las clu
las dendrticas tambin son una fuente importante de
interfern a, una citocina que activa mecanismos an
tivirales innatos en otras clulas (vase captulo 10).
Por esta razn y debido a que responden a muchos
estmulos (p. ej., LPS y defensinas) que regulan de
fensas innatas, las clulas dendrticas desempean una
funcin clave en la integracin de la inmunidad ad
quirida y la inmunidad innata.
Macrfagos
La mayora de los tipos de macrfagos expresan pro
i tenas clase 11 del MHC, y sus niveles de expresin de
'i
~ protenas clase 11, B7.1 y B7.2 se incrementa cuando
se activan (vase captulo 2). Los macrfagos se en
cuentran muy distribuidos en tejidos linfoides y tej
'" dos no linfoides y, debido a su prodigiosa capacidad
!ii fagoctica, son clulas de importancia especial que
! presentan antgenos derivados de inmungenos part
~ culares como bacterias. Sus mltiples receptores de
amplio espectro capacitan a los macrfagos para cap
i
u.
turar una gama extensa de patgenos, aunque su afini
dad por la mayora de las ligandas es baja, por lo que
J muchos inmungenos no opsonizados se acumulan en
1 concentraciones locales relativamente altas (concen
iil tracin micromolar, a diferencia de las concentracio
1 nes nanomolares o picomolares para las clulas
i dendrticas)para despus ser presentadoseficientemen
ill
te por los macrfagos a las clulas T. Los macrfagos
carecen de la capacidad para transportar antgenos a
rganoslinfoides distantes y, por tanto, funcionan prin
cipalmente en sitios donde hay depsitos de antgenos.
Los macrfagosson muy eficaces para capturar antge
nos cubiertospor anticuerpos a travs de sus receptores
de superficie Fe; y por ende, pueden desempear una
funcin relevante en el procesamiento de antgenos du
rante respuestas inmunes secundarias.
LinfocitosB
Aunque las clulas B carecen de una actividad fagoc
tica importante, tienen la capacidad para capturar, pro
cesar y presentar algunos antgenos a las clulas T
cooperadoras.Los linfocitos B son especialmenteefec
tivos para presentar antgenos que se unen especfica
mente a sus inmunoglobulinasde superficie.Las clulas
B, dotadas con una especificidad apropiada, general
mente escasean al inicio del encuentro primario con
un antgeno, pero despus se incrementande forma sig
nificativa, al igual que las APCs en cada exposicin
subsecuente. La presentacin de antgenos por parte
de las clulas B y su importancia en la inmunidad hu
moral se estudiarn con ms detalle en el captulo 8.
Formas especializadas de presentacin
de antgenos
Como se indic antes, las citocinas (especialmente
IFNy) liberadas en sitios de reacciones inmunes en de
sarrollo pueden inducir la expresin de protenas clase
11 del MHC en clulas epiteliales y mesenquimatosas,
permitiendo que stas funcionen de manera temporal
como APCs. Adems, algunas clulas son capaces de
presentar antgenos no peptdcos a las clulas T por
medio de una pequea familia de molculas no clsi
cas de clase 1 del MHC conocidas como protenas CD l.
Las clulas que expresan las protenas CD 1 incluyen a
timocitos inmaduros, clulas dendrticas y una gran
variedad de clulas hematopoyticas. Los antgenos
presentados por las CD 1 son generalmente lpidos y
glucolpidos, incluyendo diversas formas del lpido de
pared de clulas micobacterianas, el cido miclico.
Cuatro protenas diferentes de CD 1 se encuentran en
los humanos, cada una comprende una cadena a ( codi
fica fuera del locus MHC, en el cromosoma 1) unida a
la ~rmicroglobulina; dos de estas clases de protenas
se sabe que presentan antgenos no peptdicos. Ya se
determin la estructura de la hendidura de unin a an
tgenos de la molcula ratn CD 1: es una estructura
ms estrecha y ms profunda que la hendidura de unin
a pptidos de las molculas clsicas de clase 1, y con
tiene dos cavidades altamente hidrofbicas, lo cual co
rresponde a su funcin de unin a lpidos. Aunque la
molcula CD 1 semeja una protena clase 1 del MHC, la
CDlse comporta intracelularmentecomo una protena
clase 11 en cuanto a que se dirige principalmente a la
106 Inmunologa bsica y clnica
va endoctica en las clulas donde se expresa. Ms an, que en la poblacin general de Gambia. Por el contra
el antgeno que la CD 1 presenta es generado a travs
de la va endoctica, aunque su mecanismo de carga a
la molcula CD 1 an no se define. La presentacin de
antgenos porparte de las molculas CDl estimula una
gran variedad de respuestas de defensa necesarias para
la eliminacin de bacterias y parsitos intracelulares,
dependiendo del miembro particular de la familia CD 1
que presenta el antgeno.
MHC Y ENFERMEDAD
Las formas allicas de las molculas clase 1 y clase 11
del MHC que se expresan en un solo individuo, dictan
el repertorio de pptidos susceptibles de presentacin al
sistema inmune. Debido al nmero relativamente pe
queo de protenas de un patgeno tpico y las regiones
limitadas para la unin a pptidos impuestas por un grupo
determinado de alelos del MHC, por lo general nica
mente unos cuantos epitopos de un patgeno cualquie
ra pueden ser presentados en forma efectiva a una clula
T individual. Estos pocos epitopos dominan por lo tan
to la respuesta celular a tal patgeno y se denominan
epitopos dominantes de clulas T respecto a ese indivi
duo en particular (vase captulo 5). Esta capacidad de
terminada genticamente para reaccionar
inmunolgicamente contra un inmungeno particular
se denomina respuesta inmunitaria. Histricamente,
este fenmeno se observ por primera vez en ratones,
donde se evidenci que cepas puras diferan en su capa
cidad para desencadenar la respuesta de los anticuerpos
contra antgenos peptdicos sintticos especficos; esto
se atribuy a la presencia de genes inductores de una
"respuesta inmunitaria", que finalmente demostraron ser
los alelos clase 11 del MHC.
Debido a que las respuestas inmunitarias dirigi
das contra algunos rasgos de un patgeno tienden a ser
ms efectivas que otras en cuanto a prevencin o limi
tacin de infecciones, se podra esperar que diferentes
individuos mostraran diferencias en su capacidad para
resistir enfermedades infecciosas y que tales diferen
cias se correlacionaran genticamente con la presen
cia de alelos especficos del MHC. Esta suposicin se
confirm repetidamente en animales, aunque se ha di
ficultado su confirmacin en humanos, en parte debi
do a que la poblacin es altamente mestiza, y en parte
porque el desarrollo de una enfermedad depende de
muchos otros factores genticos y ambientales adems
del MHC. No obstante, algunos estudios recientes en
humanos indican la participacin de los alelos del MHC
en la susceptibilidad a enfermedades infecciosas. Por
ejemplo, en Gambia, donde la malaria muestra una
prevalencia muy alta, se observ que tres alelos HLA
especficos son estadsticamente menos comunes en
tre los nios que mueren a causa de esta enfermedad
(Captulo 6)
rio, esos alelos son ms frecuentes entre los nios que
desarrollan una infeccin menos virulenta y de menor
intensidad, lo cual sugiere que estos alelos podran
conferir la capacidad para inducir una respuesta in
munitaria ms efectiva.
Los estudios sobre epitopos de unin al MHC co
rrespondientes a las protenas del virus de la inmunode
ficiencia humana (VIB) tambin revelaron la importancia
de la interaccin entre el husped y el patgeno en cuan
to a modulacin de la respuesta inmunitaria. Se sabe
bien que el alelo HLABS presenta un pptido deriva
do de la regin de la protena Gag del VIH donde las
mutacionesde esta protena no interfieren con su fun
cin; luego entonces, el virus fcilmente escapa de la
respuesta por parte de las clulas T dirigidas contra este
epitopo; sin embargo, el pptido antignico presenta
do por el alelo HLAB27 se deriva de un regin de
Gag del VIH que resulta menos tolerante a la muta
cin; como resultado, las respuestas de las clulas T
citotxicas generadas en individuos que expresan el
alelo HLAB27 muestran un efecto antiviral ms sos
tenido in vitro. Todava no se determina si esta dife
rencia particular en la respuesta inmune se relaciona
con una respuesta inmune anti viral ms efectiva o con
una evolucin clnica global mejor. No obstante, tales
observaciones sustentan la participacin de los alelos
HLA en la resistencia a la enfermedad natural en hu
manos y sugiere su importancia para disear en un fu
turo inmediato estrategias efectivas de vacunacin.
Otro vnculo estadstico entre los alelos MHC y la
enfermedad humana se identific en el caso de los tras
tornos autoinmunitarios es decir, trastornos donde
se piensa que existe un ataque inmunitario inapropiado
contra los tejidos del propio organismo (vase captulo
31). Como se indica en el cuadro 63, se observ
que muchos trastornos autoinmunitarios se presentan
con mucha ms frecuencia en personas que portan ale
los HLA particulares que aquellas que no los poseen.
Por ejemplo, en la poblacin blanca estadounidense la
herencia del alelo HLAB27 se relaciona con un riesgo
80 veces mayor para desarrollar espondilitis anquilo
sante, una enfermedad articular inflamatoria degenera
tiva de la columna vertebral cuya causa se desconoce.
Una interpretacin posible de este trastorno es que el
alelo HLAB27 confiere susceptibilidad a un agente in
feccioso an no identificado que es el responsable di
recto de la enfermedad; otra posibilidad es que
HLAB27 presenta pptidos derivados de un compo
nente normal del tejido vertebral, los cuales semejan
pptidos derivados de tal agente infeccioso y es as que
se convierten en el blanco de ataque de una reaccin
inmunolgica cruzada en individuos infectados. An
existe otra hiptesis que seala que no se requiere nin
gn agente externo para que desarrolle la enfermedad,
sino que HLAB27 presenta de manera incorrecta au
 Presentacin de antgeno y complejo principal de histocompatibilidad 107

Cuadro 63. Algunos trastornos relacionados con el MHC

en la poblacin blanca de EUA.
Trastorno Alelo HLA Riesgo relatlvo1
Espondilitis anquilosante 827 87
Artritis reumatoide juvenil DR4 4
Sndrome de Reiter 827 40
Diabetes mellitus insulinodependiente DA3yDR4 3
Uvetis anterior aguda 827 a
Sndrome de Sjogren DR3 6
Enfermedad de Graves DR3 4
Lupus eritematoso sistmico DA2 3
Abreviaturas: MHC = complejo principal de histocompatibilidad; HLA = antgeno leucocitario hu
mano.
1 Posibilidad
de que una persona que es heterocigota para el alelo indicado desarrolle la enfermedad, expresada
como un mltiplo del riesgo estimado para la poblacin que no porta ese mismo alelo.

toantgenos derivados de los tejidos vertebrales y de esta
forma se convierten en un blanco de ataque inmunita
rio, debido a una falla de la seleccin negativa de clu
las T. Aunque continan las investigaciones de stas y
otras causas posibles, es importante enfatizar que nin
gn alelo HLA se relaciona con la enfermedad en 100%
de los casos. As, el efecto de las protenas del MHC
tiende a ser tan solo uno entre varios factores genticos
y ambientales que determinan la susceptibilidad a la
enfermedad autoinmunitaria.

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J
1
111
@

lnmunoglobulinasy sus genes
Tristram G. Parslow, MD, PhD
Las inrnunoglobulinas son los elementos fundamenta
les en cada etapa de una respuesta inmunitaria humo
ral. Cuando se expresan sobre las superficies de linfocitos
B en reposo, actan como receptores que pueden de
tectar y distinguir entre la vasta gama de posibles ant
genos que se encuentran en el ambiente. Al fijar sus
antgenos cognados, las inmunoglobulinas de superfi
cie pueden iniciar una cascada de procesos de seali
zacin que quiz culminen en activacin de clula B,
proliferacin clona! y generacin de clulas plasmti
cas. Las inmunoglobulinas secretadas como resultado
funcionan entonces como anticuerpos, desplazndo
se a travs de los lquidos de los tejidos para buscar y
fijar los antgenos especficos que desencadenaron su
produccin.
Las dos caractersticas fundamentales de las in
munoglobulinas corno protenas fijadoras de antge
no son la especificidad de cada una de ellas para
una estructura antignica particular, y su diversidad
como grupo. Sin embargo, adems de la unin de
antgenos, las inmunoglobulinas poseen actividades
biolgicas secundarias que son fundamentales para
f la defensa del husped. stas incluyen, por ejemplo,
su propiedad para funcionar como opsoninas, para
.1
8
activar la cascada del complemento o cruzar la ba
rrera placentaria. Las inmunoglobulinas son hetero
gneas en relacin con estas ltimas actividades, las
lii cuales estn determinadas por caractersticas estruc
i turales independientes de las que seala la especifi
~ cidad a antgenos. En este captulo se estudia primero
u, el modo en que las estructuras de las inmunoglobu
1 linas explican su especificidad, diversidad y activi
dades biolgicas secundarias. Se examinan luego los
asombrosos mecanismos genticos que dan origen a
estas protenas.
1
@
109
7
INMUNOGLOBULINAS
Organizacin y diversidad
de las inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas son una familia enorme de glu
coprotenas relacionadas, pero no idnticas. Se esti
ma que cada persona tiene la capacidad de producir
cuando menos 108 molculas de anticuerpos distin
tas, cada una con sus propiedades distintivas propias.
Si bien los carbohidratos pueden representar hasta la
quinta parte de la masa de los anticuerpos, casi todos
los atributos biolgicos significativos se determinan
por sus componentes polipeptdicos. Los anticuerpos
son molculas bifuncionales en cuanto a que se fijan
especficamente a antgenos, y tambin inician una di
versidad de fenmenos secundarios como activacin
del complemento, opsonizacin o transduccin de la
seal que no estn relacionados con su especifici
dad fijadora de antgeno. Como se expone en seguida,
estos dos aspectos independientes de la funcin de las
inmunoglobulinas residen en regiones separadas de
cada protena.
Durante mucho tiempo, la diversidad completa
de las inmunoglobulinas fue una barrera importante
en la comprensin de su estructura. Una muestra de
suero de una persona normal contiene un nmero enor
me de diferentes molculas de anticuerpos, cada una
de las cuales se presenta slo en cantidades diminu
tas y (debido a su estructura singular) tiene su propio
conjunto distintivo de propiedades fsicas, como peso
molecular y punto isoelctrico. Por ejemplo, cuando
se fracciona una muestra de suero por electroforesis,
se encuentra que las inmunoglobulinas migran como
una banda ancha (llamada fraccin de gammaglobul
11 O Inmunologa bsica y clnica
na) que refleja la presencia de innumerables protenas
distintas, cada una de ellas con propiedades electrofo
rticas ligeramente diferentes. Esta diversidad extrema
hace imposible el aislamiento de cantidades suficien
tes de cualquier protena simple de anticuerpo de un
donador normal, lo que impide efectuar un anlisis bio
qumico minucioso.
Una serie de descubrimientos importantes que
inicia en el decenio de 1950 abrieron finalmente el
campo de la qumica de las inmunoglobulinas. El pri
mero fue el hallazgo de que pueden usarse enzimas o
sustancias reductoras para digerir o disociar inmuno
globulinas en los componentes menores. Esto revel
que la diversidad se limitaba, en gran parte, a regio
nes especficas de las molculas de inmunoglobulina;
otras regiones eran ms uniformes y pudieron aislar
se de manera pura, hacindolas accesibles al anlisis
estructural. El segundo avance notable se present al
conocerse que los pacientes que sufran cierto tipo de
cnceres linfoides B (p. ej., mieloma mltiple) con
tenan en su sangre y orina cantidades grandes de un
tipo homogneo nico de inmunoglobulina secreta
do por la clona de la clula B maligna. La purifica
cin y caracterizacin de tales protenas del mieloma
hicieron posible el estudi de anticuerpos individuales
y permitieron (hacia 1969) determinar la primera se
cuencia completa de aminocidos de una inmunoglo
bulina. En 197 5 se desarrollaronmtodos de laboratorio
para inmortalizar clonas individuales de clulas secre
toras de anticuerpos, lo que dio origen a la tecnologa
del anticuerpo monoclonal (vase despus) e hizo
posible obtener anticuerpos homogneos de cualquier
especificidad en cantidades ilimitadas. Casi al mismo
tiempo, el aislamiento y la caracterizacin de los ge
nes de inmunoglobulina revolucionaron el estudio de
esta familia de protenas, al hacerla relativamente f
cil de aislar, modificar e incluso disear inmunoglo
bulinas de todos tipos. La informacin derivada de
estos procedimientos constituye la base de la actual
comprensin detallada de la estructura de la inmuno
globulina.
Unidad bsica de cuatro cadenas
Cada molcula de inmunoglobulina est constituida
por dos tipos diferentes de polipptidos. Los mayo
res, llamados cadenas pesadas (H, del ingls heavy),
son aproximadamente dos veces ms grandes que las
cadenas ligeras (L, del ingls light) menores. Toda
inmunoglobulina contiene cantidades iguales de poli
pptidos de cadena pesada y ligera, y puede represen
tarse con la frmula general (H2L2)n. Las cadenas se
mantienen unidas por fuerzas no covalentes y tambin
por puentes covalentes de disulfuro entre las cadenas;
esto forma una estructura bilateralmente simtrica,
como se muestra en la figura 71. Todas las inmunog
lobulinas normales se conforman con esta estructura
(Captulo 7)
bsica, aunque como se ver, algunas estn constitui
das por ms de una de tales unidades bsicas de cuatro
cadenas.
Las cadenas pesadas y ligeras de polipptidos se
forman por varios dominios globulares plegados, cada
uno de 100 a 110 aminocidos de longitud y con un
enlace de disulfuronico entre las cadenas (figura71 ).
Aunque las secuencias de aminocidos de los domi
nios individuales varan, se pliegan con formaciones
tridimensionales semejantes (un ensamble ms o me
nos cilndrico de tiras ~ conocido como barril de in
munoglobulina ), debido en parte a la localizacin
constante de los enlaces de disulfuro. Las cadenas li
geras siempre contienen dos de estos dominios, mien
tras que las cadenas pesadas poseen ya sea 4 o 5.
Todas las cadenas ligeras y pesadas de cualquier
inmunoglobulina nica son idnticas. Sin embargo,
cuando se comparan inmunoglobulinas distintas, las
secuencias de dichas cadenas varan en gran medida.
Tanto en las cadenas ligeras como en las pesadas,
esta variabilidad es mucho ms notable en el domi
nio Nterminal, mientras que las secuencias de los
otros dominios permanecen relativamente constan
tes. Por esta razn, el dominio Nterminal en un poli
pptido de cadena pesada o ligera se llama regin
variable y se abrevia como V8 o VL respectivamen
te. Los otros dominios se denominan en conjunto re
gin constante y se abrevian como C8 o CL. Los
polipptidos de cadena ligera slo contienen un do
minio CL nico, pero las regiones CH de la cadena
pesada estn constituidas por tres o ms dominios que
se numeran en secuencia (CHl, CH2, etc.) a partir del
dominio ms cercano a VH.
Dentro de una unidad de inmunoglobulina, las
cadenas pesada y ligera se alinean de manera parale
la, como se presenta en la figura 71. Cada dominio
VH siempre est ubicado en un punto directamente
adyacente a un dominio VL y dicho par de dominios
juntos forman un sitio de unin de antgeno. Por tan
to, cada unidad bsica de cuatro cadenas contiene dos
sitios de unin de antgeno separados, pero idnticos,
por lo que se dice es divalente con respecto al enlace
de antgenos. La especificidad al antgeno de una pro
tena dada se determina por las secuencias combina
das de sus dominios VH y VL y por esta razn, vara
ampliamente entre las inmunoglobulinas. Cada do
minio CH 1 interacta de cerca con el dominio CL, y
en la mayor parte de los tipos de inmunoglobulinas
los dos se enlazan de modo covalente por uno o ms
puentes de disulfuro. Cada uno de los dominios CH
restantes se alinea con su contraparte en la cadena
pesada opuesta y puede unirse a sta por enlaces de
disulfuro. En trminos generales, la protena tiene una
configuracin en forma de To Ycuando se observa
esquemticamente. La regin en la base de cada bra
zo de la To Y, localizada entre los dominios CHl y

Figura 71. Modelo esquemtico de una molcula de anticuerpo humano lgG1 (K) que muestra la estructura bsica de
cuatro cadenas y dominios (VH, CH1, etc.). Se muestran los sitios donde pepsina y papana originan una rotura enzimtica.
CH2, se llama regin de la bisagra; en la mayor parte
de las inmunoglobulinas tiene una estructura secun
daria laxa que le confiere flexibilidad, lo cual permite
que los dos brazos se muevan con relativa libertad
ts entre s.
.1
18
Productos de la digestin enzimtica
de las inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas son un tanto resistentes a la di
5 gestin proteoltica,pero resultan ms susceptiblesa la
l digestin cerca de la regin de la bisagra (figura 71),
i que suele estarjunto al sitio en el cual los puentes disul
furos unen a dos cadenas pesadas entre s. La enzima
1
u.
papana rompe esta regin en el extremo Nterminal
1 de los disulfuros que se hallan entre las cadenas pesa
11
das y as divide una inmunoglobulina en tres fragmen
tos de tamao ms o menos similar. Dos de stos son
idnticos entre s, y cada uno consiste en una cadena
ligera completa junto con los dominios VH y CH 1 de
I una cadena pesada; por tanto, estos fragmentos con
111
@
tienen los sitios de unin a sitios antignicos de la
protena y se llaman fragmentos Fab, o sea, frag
Inmunoglobulinas y sus genes I 11
Regin de bisagra
Fe
1
1
1
1
'coo
coo
mentas fijadores de antgeno (del ingls antigenbin-
ding ). Cada uno de los fragmentos Fab es monovalen
te con respecto a la actividad fijadora de antgeno. El
tercer fragmento constituye las porciones carboxilo
terminales de las dos cadenas pesadas que se mantie
nen unidas por disulfuros. La estructura de este tercer
fragmento es idntica en muchas molculas distintas
de inmunoglobulina, por lo cual los fragmentos de
este tipo con frecuencia se cristalizan aunque deriven
de una poblacin heterognea de anticuerpos. Por tal
razn, este tercer fragmento se designa como frag
mento cristalizable o fragmento Fe. La mayor parte
de las propiedades biolgicas secundarias de las in
munoglobulinas (como la propiedad de activar el com
plemento) se determinan por secuencias en la regin
Fe de la protena. sta es tambin la regin que reco
nocen los receptores Fe que se encuentran en mu
chos tipos de clulas.
Se origina un patrn de disociacin un tanto dis
tinto con la enzima pepsina, que ocasiona una rotura
del lado carboxiloterminal de los puentes disulfuro
entre las cadenas pesadas. Esto genera un fragmento
112 Inmunologa bsica y clnica
grande nico denominado fragmento F(ab)'2, el cual
corresponde aproximadamente a dos fragmentos Fab
enlazados por puentes disulfuro y tiene actividad bi
valente fijadora de antgeno. Por otra parte, la pepsi
na degrada en gran medida la regin Fe y de ordinario
sta no sobrevive como fragmento intacto.
La caracterizacin de estos fragmentos proteol
ticos durante el decenio de 1960 fue un paso impor
tante hacia la comprensin de la estructura de los
anticuerpos, puesto que proporcion el primer dato
de que las funciones de fijacin de antgenos y las
secundarias de los anticuerpos residen en regiones
separadas de las protenas. Estos fragmentos an se
utilizan en la actualidad, cuando es necesario diso
ciar aspectos distintos de la funcin de los anticuer
pos con propsitos diagnsticos o de investigacin.
Clasificacin de las lnmunoglobulinas
y sus cadenas constitutivas
Las inmunoglobulinas estn constituidas por cadenas
pesadas y ligeras. El dominio Nterminal (regin V)
en ambos tipos de cadenas es muy variable y media el
enlace de antgeno. En comparacin, la porcin res
tante (regin C) de cada cadena es menos variable.
No obstante, toda persona normal produce varios ti
pos alternativos de cadenas pesadas y ligeras, cada
uno de los cuales tiene secuencias diferentes de ami
nocidos en la regin C (cuadro 71). Estos tipos al
ternativos de cadenas de inmunoglobulina se pueden
distinguir entre s por sus propiedades fsicas (como
peso molecular) o serolgicas; estas ltimas se dis
tinguen con el uso de anticuerpos (obtenidos ordina
riamente de animales inmunizados con fragmentos Fe
Cuadro 71. Propiedades de las cadenas de la lnmunoglobullna
y pollpptidos relacionados
CadenasH
Cadena t a s e
lases en las cuales se lgG lgA lgM lgD
presentan lascadenas
Subclases o subtipos 1,2,3,4 1,2
Peso molecular (aproxi 500008 55000 70000 62000 70000
mado)
Subgrupos de regin V VH, aVHr.1
Carbohidratos (porcen 4 10 15 18
taje promedio)
Nmero.de oligosacri 1 2o3 5 ?
dos (promedio)
60 000 para y3.
(Captulo 7)
humanos) que reconocen caractersticas especficas
en las diversas regiones C humanas. En tanto que es
tas variaciones normales en secuencia de la regin CL
no tienen influencia en la funcin de la inmunoglo
bulina, las de la regin Ctt afectan de manera signifi
cativa sus propiedades biolgicas secundarias.
Tipos y subtipos de cadenas ligeras
Todas las cadenas ligeras tienen pesos moleculares
de aproximadamente 23 000, pero se pueden clasifi
car en dos tipos distintos llamados kappa (K) y
lambda (A.) con base en sus secuencias de la regin
CL. No hay diferencias funcionales conocidas entre
estos dos tipos y cada uno de ellos se puede relacio
nar con cualesquiera de las diversas clases de cade
nas pesadas. No obstante, la expresin de dos tipos
distintos de cadena ligera es frecuente entre los ma
mferos. De hecho, las semejanzas en las secuencias
de aminocidos entre las cadenas K humana y de
ratn son mayores que entre las cadenas 1C y A. den
tro de cada especie este dato indica que los genes
K y A, primordiales se separaron entre s durante la
evolucin, con anterioridad a la divergencia de las
especies de mamferos.
Las regiones e de todas las cadenas ligeras K pro
ducidas por un individuo son idnticas en esencia. En
contraste, un individuo puede expresar hasta seis va
riantes ligeramente distintas de regin CA.. Estos di
versos subtipos de A. difieren entre s slo un poco en
la secuencia de aminocidos en la regin C, y son
idnticos en cuanto a funcin, aunque cada uno se
codifica por un sitio cromosmico separado.
Una determinada molcula de inmunoglobulina
siempre contiene de modo exclusivo una cadena K o
humana
Cadenas L Compo Cadena
nen te J
secre
torio
IC A. es J
lgE Todas las clases Todas las clases lgA lgA, lgM
1,2,3,4,5,6
23000 23000 70.000 15000
v.ia v: v; a v;
18 o o 16 8
5 o o ? 1

una de las cadenas A., pero nunca una mezcla. De
manera similar, cualquier clula de lnea celular B
produce slo un tipo de cadena ligera. Cuando se con
sidera la poblacin total de inmunoglobulinas sricas
(o de clulas de lnea B) en un individuo, la propor
cin de cadenas K con respecto a A. que se produce
vara entre las especies; en el humano la relacin es
aproximadamente de 2: 1.
Clases y subclases de cadenas pesadas
El humano expresa cinco clases diferentes (o isoti
pos) de cadenas pesadas de inmunoglobulina, que
difieren considerablemente en sus secuencias de 1a
regin Ctt. as como en sus propiedades fsicas y bio
lgicas. Todas las cadenas pesadas de una determina
da molcula de inmunoglobulina son idnticas. Las
cinco clases de cadenas pesadas se designan como ,
o, y, a y E, y las inmunoglobulinas que contienen es
tas cadenas pesadas se denominan como clases lgM,
IgD, lgG, lgA e IgE, respectivamente. Las clases y y
a se dividen de modo adicional en subclases (yl, y2,
y3, y4, al y a 2) con base en diferencias relativamen
te menores en la secuencia y funcin de CH; las sub
clases correspondientesde inmunoglobulina se llaman
lgG 1, lgG2, etc. Las cadenas pesadas que represen
tan las diversas subclases dentro de una clase son
mucho ms semejantes entre s que con respecto a
otras clases. Los individuos normales expresan todas
las nueve clases y subclases, ya que cada una est
codificada por un sitio gentico separado y se hereda
de manera independiente.
Los polipptidos de cadena pesada varan en peso
molecular desde cerca de 50 000 a 70 000. Las cade
nas y E estn constituidas hasta por cinco dominios
globulares cada una (un VH y cuatro CH), mientras que
las cadenas y, a y o contienen cada una slo cuatro
dominios (un VH y tres CH). La cadena o tiene un peso
molecular intermedio atribuible a una regin de bisa
gra extendida. La cadena y3 tambin tiene una bisagra
~ extendida formada por cerca de 60 residuos de ami
nocidos de los cuales 14 son cistenas, lo que explica
el grn nmero de enlaces de disulfuro entre las cade
1.
nas pesadas en lgG3 (vase seccin sobre IgG). En al
i gunas especies de mamferos, las caractersticas de
l carga de las diversas clases de lgG difieren lo suficien
~ te para permitir su separacin por tcnicas electrofor
J ticas; sin embargo, esto no sucede en el humano.
1 Composicin de las clases
1
y subclases de inmunog/obulina
La clase de la cadena H determina la clase de la in
lil munoglobulina; por tanto, hay cinco clases de esta
ltima: IgG, IgA, lgM, lgD e IgE. Una molcula de
l terminada de cualquiera de estas clases puede conte
: ner cadenas ya sea kappa o lambda. Por ejemplo, dos
cadenas gamma (de cualesquiera de las cuatro sub
Inmunoglobulinas y sus genes 113
clases) combinadas con dos cadenas L, ya sean K o A.,
constituyen una molcula de IgG que es la clase
ms abundante de inmunoglobulinas en el suero de
adultos. De manera similar, dos cadenas juntas con
dos cadenas L forman una unidad monmero de IgM
del tipo que se encuentra en las superficies de mlti
ples clulas B. Sin embargo, la clase secretada de lgM
es una macroglobulina pentamrica constituida por
cinco de estas unidades bsicas de cuatro cadenas,
junto con un polipptdo adicional llamado cadena J
(figura 72). Cada pentmero de lgM contiene 10 si
tios de fijacin de antgenos idnticos y, por tanto, tie
ne actividad fijadora polivalente. La IgA representa
slo de 10 a 15% de las inmunoglobulinas del suero,
pero es la clase predominante de anticuerpo que se
halla en las secreciones corporales. La clase de lgA
unida a la membrana es una unidad nica de cuatro
cadenas, pero la clase secretada puede polimerizarse
para formar ensambles polivalentes constituidos por
2 a 5 de estas unidades bsicas junto con una cadena
J (en la IgA secretada), e incluso otro polipptido lla
mado componente secretorio (figura 72). Las pro
piedades de las cadenas individuales se resumen en el
cuadro 71 y las de las clases de inmunoglobulinas se
comparan en el cuadro 72.
Una diferencia estructural que merece la pena
describirse entre las clases y subclases de inmuno
globulina se basa en el nmero y la disposicin de los
puentes de enlace de disulfuro entre las cadenas den
tro de cada unidad de cuatro cadenas (figura 73).
Por ejemplo, en la lgA2, las cadenas L se enlazan
covalentemente entre s ms que con las cadenas H,
por lo cual el enlace LH se debe por completo a fuer
zas no covalentes. En otras subclases el enlace LH
puede situarse cerca de la unin de los dominios VH y
CHl (como en IgG2 o lgAI) o, de manera alterna,
cerca de la unin entre CH 1 y CH2 (como en la IgG 1 ).
lnmunoglobulinas de la membrana
y secretadas
Las inmunoglobulinas de todas las clases pueden exis
tir de manera unida a las membranas o secretadas.
Los tipos unidos a la membrana siempre existen como
unidades individuales de cuatro cadenas y sus cade
nas pesadas contienen una secuencia carboxilo ter
minal adicional de aproximadamente 40 residuos de
aminocidos. Esta secuencia consiste en una regin
muy cida de 12 a 14 residuos, seguida por una se
cuencia muy hidrfoba de cerca de 26 residuos. La
porcin hidrfoba es el componente transmembranal
que ancla la cadena pesada (y, por tanto, la unidad de
cuatro cadenas en su totalidad) en la membrana celu
lar. Es similar en hidrofobicidad y longitud a segmen
tos transmembrana conocidos de otras protenas y
probablemente forma una hlice a nica que abarca
la membrana. La porcin cida del segmento de la
114 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 7)

A lgAsrica

CadenaJ

Componente
B lgA secretora secretor
(dmero)

C lgM (pentmero)

Figura 7-2. Ilustracin esquemtica de las inmunoglobulinas humanas polimricas. Las cadenas de polipptidos se repre
sentan por lneas gruesas; los enlaces de disulfuro que unen distintas cadenas de polipptidos se representan con lneas
delgadas.

membrana muestra poca conservacin en la secuen
cia de los aminocidos entre las clases de cadena pe
sada, pero las secuencias hidrfobas tienden a ser muy
semejantes. Esto probablemente refleja el requeri
miento de que las cadenas pesadas de todas clases
unidas a membrana deben asociarse con el mismo par
de protenas integrales de membrana, llamadas Iga
e IgB, para poder transducir seales al interior de la
clula (captulo 8). El anclaje directo de las inmuno
globulinas en las membranas de superficie se produ
ce slo en clulas de linaje B, y no debe confundirse
con la relacin indirecta que resulta cuando anticuer
pos solubles se enlazan a receptores Fe que se en
cuentran en muchos tipos de clulas.
Las inmunoglobulinas secretadas carecen de seg
mento transmembranal en su porcin terminal como
resultado del empalme alterno de RNA (vase antes).
En su lugar, los tipos secretados de y a (pero no de
otras clases) contienen secuencias terminales cortas,
llamadas fragmento aadido al final, que median la
polimerizacin de unidades de cuatro cadenas y tam
bin actan como sitios de contacto para la cadena J.
Variantes a/atpicas(allicas)
de cadenas pesadas y ligeras
Las clases y subclases de cadena pesada, y los tipos y
subtipos de cadena ligera, se codifican por sitios ge
nticos separados, de manera que en condiciones nor
 Inmunoglobulinas y sus genes 115

Cuadro 7-2. Propiedades de las lnmunoglobulinas

humanas

lgG lgA lgM lgD lgE

Clase de cadena H 'Y a. 8 s
Subclase de cadena H y1 y2, y3, y4 a.1,a.2
Tipo de cadena L KYA KYA KYA KYA KYA
Frmula molecular Y2L2 a.2L2 o (a.2L2hCSbJc (a.2L2)5Jc 82L2 &2L2
Coeficiente de sedimentacin (S) 6a7 7 19 7a8 8
Peso molecular (aproximado) 150 000 160 000 o 400 OOOd 900 000 180 000 190 000
Movilidad electrofortica (promedio) 'Y De y rpida a p De y rpida a P 'Y rpida 'Y rpida
Fijacin del complemento (clsica) + o ++++ o o
Concentracin en suero (aproximada; mg/dL) 1000 200 120 3 0.05
Vida media en suero (das) 23 6 5 3 2
Paso a travs de placenta + o o o o
Degranulacin de clulas cebadas o basfilos ? o o o ++++
Lisis bacteriana + + +++ ? ?
Actividad antiviral + +++ + ? ?
Para lgA srica monomrica
b Componente secretor
e CadenaJ
d Para lgA secretora

lgG1 lgA1 lgM

lgG2 lgA2 lgD

A2m(1)

!
u,

1 lgG3 lgG4 lgE

o Figura 7-3. Distribucin de los enlaces de disulfuro entre las cadenas en varias clases y subclases de inmunoglobulina
i111 humana. Las cadenas H se representan por lneas largas gruesas y las cadenas L por lneas cortas gruesas. Los enlaces de
@ disulfuro se representan con lneas delgadas. El nmero de enlaces de disulfuro entre las cadenas pesadas en la lgG3 puede
ser tan grande como 14.
116 Inmunologa bsica y clnica
males todos estn presentes en un genoma haploide
nico. No obstante, algunos de estos sitios individua
les existen en ms de una forma dentro de la pobla
cin; las variantes alternas (alelos) casi siempre
difieren entre s slo por una sustitucin de amino epiteliales captan la lgA secretada por las clulas lin
cidos, o cuando mucho por unas cuantas. Estas va
riantes alternas menores en un sitio determinado de
inmunoglobulina se conocen como alotipos. En el
humano se han encontrado alotipos para las cadenas
Hy, a y E, as como para las cadenas L K. Hasta el mo
mento no se han observado variantes alotpicas de ca
denas L A. o de cadenas H y 8.
La variacin alotpica no tiene efecto sobre la
funcin de la inmunoglobulina, y su inters principal
se debe a que las secuencias de la regin C variable
pueden ser inmunognicas en algunas circunstancias.
Por ejemplo, durante el curso del embarazo las ma
dres se pueden inmunizar contra determinantes alot
picos paternos expresados en las inmunoglobulinas
fetales. De modo alternativo, es posible que se origi
ne inmunizacin como resultado de transfusiones 'de
sangre. Adems, los pacientes con artritis reumatoide
pueden desarrollar ''factores reumatoides" o sea,
anticuerpos que se dirigen contra la IgG normal
que ocasionalmente reconocen determinantes alot
picos.
Cadena J y el componente secretorio
Como se seal, los tipos secretados de IgM e IgA se
presentan generalmente como polmeros de la uni
dad bsica de cuatro cadenas, que incluye un poli
pptido adicional nico llamado cadena J. La cadena
J es una pequea protena cida (PM 15 000) que no
se relaciona en cuanto a estructura con las cadenas
pesadas o ligeras, pero puede sintetizarse por todas
las clulas plasmticas que secretan inmunoglobuli
nas polimricas. En estos ensambles polimricos, la
cadena J se enlaza por medio de unin disulfuro al
penltimo residuo de cistena en el fragmento del ex
tremo de las cadenas a o . Su funcin parece consis
tir en facilitar la polimerizacin apropiada.
El componente secretorio es un polipptido
nico, con un peso molecular de aproximadamente
70 000 y un gran contenidode carbohidratos. Se asocia
slo con lgA y se encuentra casi de manera exclusiva
en las secreciones corporales. Su secuencia de ami
nocidos es invariable y no muestra semejanza apre
ciable con la cadena J ni con cualesquiera de los
polipptidos de inmunoglobulina. El componente se
cretorio puede existir ya sea de modo libre o unido a
molculas de lgA; esta ltima interaccin suele ser
no covalente, pero los enlaces de disulfuro se han
encontrado en una proporcin reducida de la lgA hu
mana. El componente secretorio libre puede obser
varse incluso en secreciones de individuos que carecen
de lgA mensurable en suero o secreciones.
(Captulo 7)
El componente secretorio no se sintetiza por los
linfocitos, sino ms bien por clulas epiteliales muco
sas que cubren las placas de Peyer y otros tejidos lin
foides submucosos (captulo 14). Estas clulas
foides que se sitan por debajo de ellas, la enlazan con
el componente secretorioy transportanel complejo que
se origina a travs de la barrera epitelial a las secrecio
nes. Se supone que el enlace con el componente secre
torio facilita el paso transepitelial de IgA.
Actividadesbiolgicas
de las inmunoglobulinas
Como se seal antes, las inmunoglobulinas son mo
lculas bifuncionales que fijan antgenos y, adems,
inician otros procesos biolgicos independientes de la
especificidad de anticuerpo. Estos dos tipos de activi
dades se localizan cada una en un rea particular de la
protena: la fijacin de antgenos en los dominios com
binados VH y VL, y las otras actividades en los domi
nios CH (particularmente los del segmento Fe). En esta
seccin se consideran estas ltimas actividades, algu
nas de las cuales se resumen en el cuadro 72.
lnmunoglobulina G
La inmunoglobulina G (lgG) representa aproximada
mente 75% de las inmunoglobulinas sricas totales
del adulto normal, y es el anticuerpo ms abundante
que se produce durante las respuestas inmunitarias
humorales secundarias en la sangre. Dentro de la cla
se lgG, las concentraciones relativas de las cuatro sub
clases son aproximadamente como sigue: IgGl, 60 a
70%; IgG2, 14 a 20%; lgG3, 4 a 8%, e lgG4, 2 a 6%
(cuadro 73). Estos valores varan un tanto entre dife
rentes individuos; parece que la propensin a producir
anticuerpos IgG de una subclase u otra es, cuando me
nos en parte, un carcter hereditario.
La IgG es la nica clase de inmunoglobulina que
puede cruzar la placenta en el humano y se encarga
de la proteccin del recin nacido durante los prime
ros meses de vida (captulo 41). Las subclases no son
iguales en lo referente a esta propiedad y la IgG2 se
transfiere con menor eficacia que las otras, pero se
desconoce el significado biolgico de esta desigual
dad, si es que existe.
La IgG enlazada a antgeno tambin puede fijar
(es decir, unin y activacin) el complemento del sue
ro; asimismo, las subclases realizan este proceso con
eficacia desigual (lgG3 > lgG 1 > IgG2). La IgG4 ca
rece por completo de la propiedad de fijar comple
mento por la va clsica, la cual requiere fijacin de
una protena llamada Clq; sin embargo, esta inmu
noglobulina puede ser activa en la va alterna (captu
lo 12). El sitio de enlace de Clq en las otras protenas
IgG parece residir en el dominio Ctt2.
 lnmunoglobulinas y sus genes 117

Cuadro 73. Propiedades de las subclases lina ms comn que se expresa en las superficies de
de lgG humana las clulas B, en particular los lnfocitos B vrgenes.
La lgM es tambin la inmunoglobulina fijadora de
lgG1 lgG2 lgG3 lgG4 complemento ms eficaz: una molcula de lgM fija
Abundancia (% de 70 20 6 4 al antgeno es suficiente para iniciar la cascada del
lgG total) complemento. Se han caracterizado receptores Fe es
Vida media en sue 23 23 7 23 pecficos para IgM.
ro (das)
Paso a travs de +++ + +++ +++
placenta lnmunoglobulina D
Fijacin de comple + + +++ La molcula de inmunoglobulina D (lgD) es una uni
mento dad monomrica de cuatro cadenas con masa mole
Unin a receptores +++ +++ +
cular aproximada de 180 kD. Aunque la lgD se
Fe
encuentra casi siempre en las superficies de los linfo
Para algunas propiedades se indican los valores semicuantitativos,
variando desde = ninguno, a +++ = valor ms alto.
citos B que tambin tienen IgM de superficie, pocas
veces se secretan cantidades significativas en condi
ciones normales y slo se hallan rastros de ella en la
Los macrfagos y algunos otros tipos celulares sangre. En las clulas que coexpresan lgD e lgM,
expresan receptores de superficie que fijan las regio ambas clases de cadenas pesadas son producidas por
nes Fe de las molculas de IgG. stas interactan prin empalme alterno de un RNA nico (vase antes) y
cipalmente con el dominio CH2, y enlazan IgG l e tienen idntica especificidad a antgeno. La IgD en
IgG3 con una afinidad mucho mayor que las otras tales clulas puede fijar antgeno y transmitir seales
subclases. Las propiedades de estos receptores se con al interior de la clula, con consecuencias que pare
sideran una seccin posterior. cen ser idnticas a las que origina la IgM. Cuando
dichas clulas B se activan, cesa la expresin de la
lnmunoglobulins A lgD de superficie.
La inmunoglobulina A (lgA) es la predominante pro Hasta el momento la funcin de la IgD se desco
ducida por las clulas B en placas de Peyer, angdalas noce. Es relativamente lbil a la degradacin por ca:
y otros tejidos linfoides submucosos. Por tanto, aun lor o enzimas proteolticas. Hay informes aislados
que representa slo de 10 a 15% de las inmunoglobuli sobre la actividad de lgD como anticuerpo con res
nas del suero, es la clase de anticuerpo ms abundante pecto a insulina, penicilina, protenas lcteas, toxoi
que se encuentra en saliva, lgrimas, moco intestinal, de diftrico, componentes nucleares o antgenos
secreciones bronquiales, leche, lquidoprosttico y otras tiroideos. Su presencia en muchos linfocitos vrgenes
secreciones. En las superficies de las mucosas la lgA maduros ha sugerido que desempea una funcin an
existe como un monmero (PM 160 000) que com no comprobada en la diferenciacin o tolerancia de la
prende slo una unidad de cuatro cadenas. En la san clula B.
gre o las secreciones, la lgA se arma para formar
polmeros unidos con disulfuro hasta de cinco unida lnmunoglobulina E
des de cadena, relacionadas cada una con una molcu Aunque representa normalmente slo una pequea
la de cadena J y (en las secreciones) con componente fraccin (0.004%) de todos los anticuerpos del suero,
s secretorio. Los tipos predominantes secretados por lgA la inmunoglobulina E (lgE) tiene importancia extre
$

'
son dmeros y trmeros (figura 72). Las dos subcla ma desde el punto de vista clnico debido a su partici
ses, IgAl e lgA2, se expresan en una relacin de 5: l pacin central en los trastornos alrgicos. Dos tipos
en la sangre y tienen propiedades similares. Se han especializados de clulas inflamatorias que toman

!
13 identificado receptores Fe especficos de gran afini
dad para IgA.
parte en las respuestas alrgicas la clula cebada y
el bastilo tienen un receptor Fe singular de alta
afinidad especfico para los anticuerpos lgE. Por tan
lnmunoglobulina M to, a pesar de la concentracin muy escasa de IgE en

ii
u,

La inmunoglobulina M (lgM) constituye aproxima la sangre y los lquidos corporales (aproximadamen

damente 10% de las inmunoglobulinas normales del
} suero y en condiciones normales es secretada como
un pentmero con cadena J; tiene un peso molecular
aproximado de 900 kD. El anticuerpo de IgM predo
1 mina en las respuestas inmunitarias primarias tem
.e pranas a la mayor parte de los antgenos, aunque tiende
1'11
@
a hacerse menos abundante subsecuentemente.La IgM
(a menudo acompaada por lgD) es la inmunoglobu
te 107 M), las superficies de estas clulas constante
mente presentan anticuerpos lgE adsorbidos de la
sangre, que actan como receptores de antgeno.
Cuando sus molculas IgE enlazadas de modo pasivo
entran en contacto con un antgeno, la clula cebada
o el basfilo liberan sustancias mediadoras inflama
torias que originan muchas de las manifestaciones
agudas de las enfermedades alrgicas (captulos 13 y
118 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 7)

27). Los valores aumentados de IgE en el suero tam Subgruposde la regin V

bin pueden significar infestacin por helmintos o Cuando las secuencias de muchas regiones variables
algunos otros tipos de parsitos multicelulares (ca de cualquier tipo de cadena (VH, V K o V 1.) se compa
ptulo 48). De igual manera que la lgG e lgD, la IgE ran, se encuentra que forman subgrupos que son ms
existe slo en su tipo monomrico. Los receptores Fe similares entre s que respecto de las regiones V res
parecen reconocer principalmente al dominio CH3 de tantes en el grupo. Por ejemplo, las regiones V K hu
la cadena E. manas se han clasificado en cuatro subgrupos, y hay
sub grupos similares para las regiones V H y V ?v Los
Regiones variables subgrupos difieren entre s principalmente en la ex
de las inmunoglobulinas tensin y posicin de las inserciones y deleciones de
aminocidos dentro de sus regiones de la estructura
Las regiones V, que coinciden con los dominios Nter fundamental.
minales de las cadenas ligera y pesada, median la fija
cin de antgeno y en gran medida son las porciones ldiotipos
ms heterogneas de estas protenas. De hecho, no se El trmino idiotipo se refiere a las secuencias de ami
han encontrado dos protenas de mieloma humano de nocido singulares de la regin V de las molculas ho
pacientes distintos que tengan secuencias idnticas en la
regin V No obstante, pueden discernirse algunos pa
trones claros. Las regiones V1.1 muestran una semejanza
significativamente mayor entre s que con respecto a las Regiones
regiones V L, mientras que las regiones V K y V1, tienen hipervariables
de la cadena ligera
cada una manifestaciones caractersticas que las distin
guen entre s y de la V H Por tanto, las secuencias V H, V K
y V, pueden reconocerse como grupos separados, cada Puentes
disulfuro
l!
uno de ellos relacionado con sus propias regiones cons Regiones
hipervariables
tantes caractersticas. Nunca hay mezcla alguna; por
de la cadena
ejemplo, una secuencia V H determinada puede encon pesada
trarse en cadenas pesadas de cualquier clase(, 8, y, a o
E), pero nunca se halla en una cadena ligera. Puentes
disulfuro
Estructurafundamental y regiones
hipervariables
Las regiones variables dentro de cualquier grupo nico
no son variables de manera uniforme a travs de sus
extensiones de 11 O aminocidos. En vez de esto, consis A
ten en extensiones relativamente invariables (llamadas
regiones de la estructura fundamental) de 15 a 30 Sitio de fijacin del antgeno
aminocidos separadas por regiones ms cortas de va
riabilidad extrema (llamadas regiones hipervariables );
,---------,. l ~
estas ltimas tienen de 9 a 12 aminocidos de longitud
cada una. Cada regin V H y V L contiene tres regiones Regiones c~~ ~~ Regiones
hipervariables, cuya localizacin aproximada se presenta hipervariables hipervariables
en la figura 74. La fijacin de antgenos est mediada de la cadena de la cadena
por interacciones no covalentes que afectan principal ligera pesada
mente a los aminocidos en las regiones hipervariables
de cada cadena; de all que las secuencias de estas regio
B
nes sean los determinantes primarios de la especificidad
del antgeno. Las regiones variables tambin se conocen
Figura 74. A: Representacin esquemtica de una molcu
como regiones de determinacin de complementarie- la de lgG que muestra las localizaciones aproximadas de las
dad (CDR, del ingls complementary-determining re- regiones hipervariables (llamadas tambin regiones de de
gions) y dentro de cada cadena se designan como CDRl, terminantes de complementariedad [COR]) en las cadenas
CDR2 y CDR3 a partir de la ms cercana al extremo pesada y ligera. Cada CORtiene aproximadamente de 9 a 12
residuos de longitud, y se ubica sobre los residuos 30 a 33,
arninoterminal. La CDR3 suele ser la ms larga y varia 56 o 94 a 98 de la cadena de polipptido. B: Representacin
ble de las tres, ya que hay mecanismos genticos espe esquemtica de la manera en que tres COR en cada par de
cializados que actan para aumentar la diversidad de Ja cadenas pesadas y ligeras pueden formar un sitio de fijacin
secuencia en esta regin (vase despus). de antgeno.

mogneas de inmunoglobulina, producidas por una clo
na nica de clula B. Por tanto, hay tantos idiotipos como
clonas de clula B (quiz cerca de 1 8 en el adulto).
El concepto de idiotipo (que significa "tipo pro
pio") se deriv de experimentos en que animales endo
gmicos recibieron protenas de anticuerpos purificadas
que se haban producido contra un antgeno particular
en animales genticamente idnticos. Los animales
inoculados originaron una respuesta de anticuerpos
contra la inmunoglobulina inyectada, lo que implica
que algunas de las secuencias en su interior fueron
reconocidas como extraas; sin embargo, estos anti
cuerpos no reaccionaron con otras inmunoglobulinas
de la misma cepa de animal. El antisuero producido
con tal respuesta se llam antisuero anti-idiotipo.
Pronto se observ que en algunos casos, la reaccin
entre un anticuerpo antihapteno y su antisuero antii
diotipo correspondiente se inhiba por el hapteno, lo
cual indicaba que los determinantes idiotpicos se
hallaban cerca del sitio de fijacin de antgeno o en
su interior. En la actualidad se sabe que los anticuer
pos antiidiotipo reconocen de modo especfico secuen
cias en las regiones hipervariables del anticuerpo
blanco, mismas que son nicas para ese anticuerpo y
determinan su especificidad a antgeno. Por tanto, en
su uso corriente, el trmino idiotipo se refiere a las ca
ractersticas globales del sitio de fijacin de antgeno
en una inmunoglobulina dada, las cuales se determi
nan por las secuencias hipervariables de sus dominios
V H y V L particulares.
Estructuratridimensional
de las inmunoglobulinas
Las estructuras tridimensionales completas de varias
molculas de inmunoglobulina se han deducido con base
en estudios cristalogrficos con rayos X. Estos estudios
proporcionan datos concluyentes respecto de que todos
los dominios globulares individuales en las cadenas
e:
" pesadas y ligeras comparten una estructura plegada co
mn, a pesar de las diferencias considerables en sus se
cuencias de aminocidos. Cada dominio est plegado
en una estructura ms o menos cilndrica y rgida, que
constituyen 7 a 9 tiras de hoja 13 antiparalela del mismo
modo que las duelas de un barril (figura 75). En los
dominios V H y V L cada una de las tres secuencias
hipervariables ocupa una posicin entre las tiras 13
individuales, y forman asas relativamente flexibles que
se proyectan hacia el exterior desde un "reborde" del
barril, con lo que participan en la fijacin de antge
no. Se forma un sitio nico de fijacin de antgeno
por aposicin de seis asas hipervariables: tres de V H y
tres de VL.
Se han obtenido estructuras cristalogrficas com
pletas para anticuerpos o fragmentos de Fab en com
plejo con sus antgenos blanco o con sus haptenos.
Inmunoglobulinas y sus genes I 19
Estas estructuras confirman la expectativa de que la fi
jacin de antgeno se realiza principalmente por resi
duos en las regiones hipervariables (en especial, CDR3 ),
pero demuestran que los residuos cercanos en las regio
nes de la estructura fundamental tambin participan en
la fijacin. En general, los haptenos tienden a fijarse
alojndose en hendiduras pequeas (10 a 15 ) en el
sitio de unin al antgeno, mientras que los antgenos
macromoleculares interactan sobre regiones ms gran
des de la superficie del sitio. Por ejemplo, se encontr
que 16 residuos separados de lisozima interactuaron
aproximadamente con 20 residuos extendidos a lo lar
go de una superficie de 20 x 30 , formada por las seis
asas de CDR de un fragmento Fab antilisozima.
Los estudios estructurales tambin revelan la fuer
te tendencia de los dominios de inmunoglobulinas a
adherirse entre s de manera lateral por medio de en
laces no covalentes (en especial, hidrfobicos) (figu
ra 76). Por tanto, pares de cadenas pesadas y ligeras
se mantienen juntos, unos a los lados de otros, no slo
por enlaces de disulfuro sino tambin por interaccio
nes extensas no covalentes de los dominios CH 1 y CL
De manera similar, las cadenas pesadas dentro de cada
unidad de cuatro cadenas se adhieren entre s, en par
te por medio de contactos hidrfobos fuertes entre
los dominios Ctt3. Estas interacciones de los domi
nios son mediadas por residuos hidrfobos que ocu
pan una superficie lateral del barril y que tienden a
conservarse relativamente entre todos los dominios
de la inmunoglobulina.
Supeamiliade los genes
de las inmunoglobulinas
La estructura repetitiva del dominio de los polippti
dos de la inmunoglobulina refleja la manera en que
evolucionaron sus genes. Se considera que el ances
tro de todas las inmunoglobulinas fue un pequeo gen
primordial que codific una copia simple del domi
nio con aspecto de barril del polipptido. En vista de
la tendencia de los dominios de las inmunoglobulinas
modernas a adherirse entre s de modo no covalente,
podra especularse que la protena producto de aque]
gen sirvi originalmente para mediar alguna interac
cin til de protena a protena o quiz de clula a
clula entre las clulas ancestrales que lo expresa
ron. A travs de la evolucin, este gen nico primor
dial parece haberse reduplicado muchas veces a nivel
de DNA, de manera que se produjeron copias adicio
nales en localizaciones cromosmicas tanto cercanas
como distantes. Las secuencias de estas copias indi
viduales posteriormente divergieron como resultado
de mutaciones aleatorias y seleccin natural. Por tan
to, todas las cadenas ligeras de inmunoglobulina de
ben considerarse como descendientes en secuencia del
dominio primordial, mientras que las cadenas pesa
120 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 7)

CDR3

CDR2

Dominio variable

Dominio constante

Figura 75. Estructura tridimensional de una cadena ligera. En este diagrama en forma de listn de la estructura funda
mental de los polipptidos se observan tiras 13 como listones anchos; otras regiones aparecen como cordones delgados.
Cada uno de los dos dominios regulares consiste en un ensamble en forma de barril de 7 a 9 tiras 13 antiparalelas. Las tres
regiones hipervariables (CDR1, CDR2 y CDR3) son asas flexibles que se proyectan al exterior del extremo aminoterminal
del dominio VL.

Figura 76. Estructura tridimensional de una molcula de
inmunoglobulina. Redibujada por L. Brinen, con autorizacin
de Silverton EW et al. Threedimensional structure of an in
tact human immunoglobulin. Proc Natl Acad Sci USA 1977;
74:5140.)
das representan, cada una, variantes en las secuencias
4 o 5 de dichos dominios.
Se han encontrado descendientes de este hipotti
co dominio primordial no slo en inmunoglobulinas,
sino tambin en muchos otros tipos de protenas (cua
dro 74). Aunque sus secuencias llegan a divergir de
modo considerable, los dominios nicos o mltiples
similares a la inmunoglobulina en cada una de estas
protenas pueden reconocerse por su tamao y forma
tridimensional, por la posicin caracterstica del puen
te disul furo entre las cadenas y por otras caractersticas
conservadas. En reconocimiento a su ancestro comn,
estas protenas (o sus genes correspondientes) seco
nocen colectivamente como superfamilia de los ge
nes de inmunoglobulinas. La mayor parte son protenas
integrantes de la membrana, aunque no todas ellas. En
cualquier miembro de esta familia pueden encontrarse
dominios similares a Ja inmunoglobulina relacionados
con otros tipos de dominios, que confieren actividades
especializadas, como la sealizacin transmembranal.
Los integrantes de esta superfamilia se encuentran en
localizaciones cromosmicas muy diseminadas, se ex
presan en diversos tipos celulares y realizan mltiples
funciones distintas; sin embargo, en cada uno de los
casos Jas secuencias similares a la inmunoglobulina pa
recen mantener su funcin ancestral de interaccin con
otros dominios similares a inmune globulina en la
misma protena o en otras.
fECNOLOGAS DE ANTICUERPOS
La diversidad y especificidad de los anticuerpos los
hace potencialmente reactivos invaluables para el diag
nstico y la investigacin. Inicialmente inmunlogos
Inmunoglobulinas y sus genes 121
Cuadro 7-4. Superfamilia del gen
de inmunoglobulina
lnmunogiobuhnas de cadenas pesada y ligera
Cadenas a, f:l, y y 8 del receptor de clula T
Cadenas y, 8 y e del complejo CD3
Protenas del MHC: clase 1 a y microglobulina f:l2,
y clase 11 a y f:l
Antgenos de diferenciacin de clula T CD2, CD4, CD7
yCD8
Transductores de seal de clula B lga e lg[:l
Protenas coestimuladoras de superficie (87.1 y B7.2)
y su receptor (CD28)
Cadenas a de receptor Fe: FcaRI, RceRI, Fcsflll (CD23),
FcyRI (CD64), FcyRll (CD32) y FCyRlll (CD16)
Receptores inhibidores asesinos (KIR) presentes en clu
las asesinas naturales
Receptores del complemento: CR1 (CD35) y CR2
(CD21)
Protenas de adhesin: VCAM1 (CD106), ICAM1 (CD54),
ICAM2 (CD102), LFA3 (CD58) y NCAM
Otras protenas CD: por ejemplo, CD1, CDS, CD19,
CD22, CD31, CD33, CD48 y CD56
Receptoresde citocina para IL1, familia de la IL6, MCSF,
GCSF, factor de clula progenitora (SCF) y factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
Receptor polilg
Thy1
Antgeno carcinoembrionario
Protena Po de mielina
Abreviaturas: VCAM1 =molcula de adhesin de clula vascular
1; JCAM1 y 2 = molculas de adhesin intercelular 1 y 2, LFA3 =
antgeno funcional de leucocito tipo 3: NCAM = molcula de adhe
sin de clula neural; MCSF = factor estimulante de colonias de
monocitos; IL = interleucina.
descubrieron, por ejemplo, que el antisuero de un
animal inmunizado contra un microbio particular pue
de usarse para detectar ese microbio en la sangre o
muestras de tejidos para diagnosticar infecciones. An
en la actualidad, los antisueros formados de esta ma
nera contra protenas del veneno de serpientes se usan
ampliamente para tratar mordeduras de dichos ani
males y se usan antisueros contra clulas T humanas
para suprimir el rechazo de tejidos trasplantados. Sin
embargo, este procedimiento tiene limitaciones serias:
an cuando se usa un inmungeno bien definido, el
antisuero obtenido es una mezcla compleja de anticuer
pos distintos estructuralmente que reconocen mltiples
epitopes en el inmungeno y su composicin flucta
de manera impredecible durante la vida del animal.
Adems, el abastecimiento de antisuero de un animal
nico es limitado y no hay manera de asegurar que el
antisuero obtenido de un animal distinto tenga pro
piedades idnticas.
Para construir el potencial completo de los anti
cuerpos, fue necesario disear una manera de obtener
preparados puros y abundantes de inmunoglobulina
homognea dirigida contra cualquier antgeno desea
do. Esto se logra por primera vez en 1975 por Kohler
y Milstein, quienes descubrieron que fusionar una
122 Inmunologa bsica y clnica
clula B normal con una clula plasmtica maligna
inmortal puede dar origen a una lnea celular hbrida
que prolifera indefinidamente, al mismo tiempo que
secreta la inmunoglobulina codificada por la clula B
progenitora. Una clona inmortal productora de anti
cuerpos de hbridos obtenidos de esta manera se co
noce como hibridoma y el anticuerpo que produce
se denomina anticuerpo monoclonal. La produccin
de hibridomas (figura 77) es una prctica regular en
la actualidad, y usa clsicamente una de varias lneas
de clulas plasmticas de ratn desarrolladas con este
propsito, mismas que no expresan inmunoglobuli
nas propias y, por tanto, cualesquier hbridos que for
men slo secretan anticuerpos derivados de la clula
B progenitora. Al inicio se inmuniza a un ratn con el
antgeno blanco, con el propsito de llevar al mxi
mo el nmero de clulas B cognadas y luego se com
bina una suspensin de clulas nicas de sus clulas
esplnicas con clulas plasmticas en presencia de un
agente que induce la fusin celular. La mezcla se tra
ta a continuacin con una combinacin de antibiti
cos que matan selectivamente a las clulas plasmticas
progenitoras, pero no a las clulas B o hbridos. Como
cualesquier clulas B no fusionadas tienen un perio
do de vida corto en el cultivo, las nicas clulas pro
liferantes que permanecen despus de unas cuantas
semanas son las hbridas, cuyos ncleos contienen una
mezcla de cromosomas de ambos progenitores en pro
porciones variables. Esta mezcla luego puede proli
ferar como clonas individuales y sujetarse a pruebas
de deteccin para identificar a las secretoras de los
anticuerpos con las propiedades deseadas, mismas que
pueden luego producirse en grandes cantidades al pro
pagar el hibridoma en cultivo o en animales.
Los anticuerpos monoclonales han revoluciona
do el estudio de la inmunologa y de la biologa celu
lar, y han encontrado mltiples aplicaciones en el
diagnstico (captulo 15). Tambin se les estudia con
instrumentos para formacin de imgenes clnicas y
en la teraputica, en especial en cncer. Por ejemplo,
ciertos anticuerpos monoclonales, marcados radiacti
vamente, que reconocen antgenos de superficie tumo
ral pueden, si se inyectan en la corriente circulatoria,
alojarse en el tumor y revelar su localizacin por emi
sin radiactiva. De manera similar, se ha mostrado que
anticuerpos monoclonales acoplados a toxinas, como
la ricina o la toxina diftrica (para formar la llamada
inmunotoxina), parecen prometedores como quimio
teraputicos antitumorales con capacidad de dirigir
especficamente y de manera activa la toxina a las
clulas tumorales. Por desgracia, el uso de anticuer
pos monoclonales de ratn en el humano con frecuen
cia se limita por su inmunogenicidad, y puede ser
difcil obtener las clulas B humanas inmunizadas
necesarias para producir hibridomas humanos tiles.
Una solucin posible consiste en aislar los genes de
(Captulo 7)
las cadenas pesada y ligera codificantes de un anti
cuerpo murino de inters, con el uso de tcnicas de
DNA recombinante para alterar sus secuencias de re
gin C, con el propsito de codificar protenas que
semejen ms de cerca a un anticuerpo humano y lue
go reintroducir este gen de anticuerpo humanizado a
una clula plasmtica para su expresin. Incluso, abor
dajes ms "elegantes" se han desarrollado utilizando
tcnicas nuevas para manipular los genes de ratones
vivos. Por ejemplo, se han creado cepas de ratones
cuyos genes codificadores de inmunoglobulinas se
encuentran inactivados, pero que en su lugar portan
genes codificadores de un gran surtido de cadenas
H y L humanas. Cuando se inmunizan, estos ratones
pueden producir anticuerpos humanos autnticos
dirigidos en contra del antgeno y se pueden utilizar
para elaborar hrbridomas secretores de anticuerpos
monoclonales humanos especficos de antgeno.
La diversidad de anticuerpo tambin se puede
explotar con propsitos menos evidentes. Por ejem
plo, se ha encontrado que ciertas regiones V tienen
actividad enzimtica, pues pueden catalizar reaccio
nes qumicas orgnicas especficas. Como sucede con
otras enzimas, tales anticuerpos catalticos tienen,
por lo general, afinidad para un estado de transicin
intermedio a lo largo de la va de la reaccin, y la
inmunizacin deliberada con un anlogo del estado
de transicin ofrece un procedimiento para obtener
anticuerpos monoclonales que promuevan la reaccin
particular. Sin embargo, los anticuerpos catalticos
tambin se producen espontneamente; por ejemplo,
entre los anticuerpos antiDNA producidos por los
sujetos con trastornos autoinmunitarios pueden iden
tificarse anticuerpos raros que catalizan la rotura de
.la tira del DNA. Aunque este estudio de anticuerpos
catalticos est en su inicio, la variedad de reacciones
que puede catalizar es ya sorprendentemente amplia,
y parece probable que se encontrarn muchas aplica
ciones industriales y de investigacin.
RECEPTORES Fe
Muchos tipos celulares tienen la capacidad de fijaran
ticuerpos circulantes o complejos antgenoanticuerpo
con el uso de receptores Fe de superficie. La funcin
de estos receptores vara entre diferentes tipos celula
res. Se han identificado receptores para cada clase de
cadena pesada, pero los mejor estudiados son los y y E.
Pueden distinguirse tres tipos de receptores Fe y y dos
tipos de receptores FcE con base en sus afinidades de
fiacin, que difieren entre s en 1o2 rdenes de mag
nitud (cuadro 75). Adems, los humanos expresan
hasta tres variantes de estructura diferentes de un re
ceptor Fe y dado, cada uno codificado por un gen se
parado en el cromosoma 1 y con una distribucin
 lnmunoglobulinas y sus genes 123

Ratn
inmunizado

Linfocitos Lnea celular

esplnicos de meloma
(lg+, Sec", Rev, Drugres) (lg, Sec+, Hep+, Drugsens)

Hibridoma especfico
para antgeno
(lg+, Sec+, Rep+, Drugres)

Figura 77. Preparacin de un hibridoma de ratn especfico para un antgeno. Se inmuniza un ratn con el antgeno de
inters y se aislan sus esplenocitos como una fuente de clulas B, de las cuales unas cuantas (en azul oscuro) expresan
inmunoglobulina (lg) de superficie especfica para el antgeno. Las clulas B expresan lg, pero no la secretan y no pueden
replicar en cultivo celular (es decir, son lg+, Sec, Hep"). Los esplenocitos se fusionan con una lnea de clula de mieloma
que replica activamente en cultivo y tiene un aparato secretor intacto, pero no expresa lg endgena (es decir, es 1g, Sec,
Hsp"). Las clulas del mieloma tambin llevan una mutacin (Drugens) que las hace vulnerables a la muerte por un frmaco
u otras condiciones a las cuales las clulas B normales son resistentes (Druq'?"}. Las clulas By las clulas de meloma se
fusionan in vitre para producir clulas hbridas que llevan cromosomas de ambas clulas progenitoras juntos en un ncleo
nico. La poblacin mixta producida como resultado de esta fusin tambin incluye unas cuantas clulas progenitoras no
fusionadas de cad tipo. La poblacin se expone al frmaco durante dos semanas o ms, lo cual mata cualesquier clulas del
mieloma no fusionadas (Drugn). Las clulas B no fusionadas (Rep) tambin mueren durante este tiempo, por lo cual las
nicas clulas proliferantes que permanecen son hbridos con caractersticas de ambos progenitores (Hep", Drug'5). stas
crecen luego como clonas individuales y se sujetan a pruebas de deteccin para identificar aquellas que secretan anticuerpo
con la especificidad deseada. Los hbridos especficos a antgeno identificados de esta manera pueden proliferar de modo
indefinido en cultivos o como tumores ascticos y producir un abastecimiento ilimitado del anticuerpo monoclonal deseado.
124 Inmunologa bsica y clnica
tisular y actividad biolgica caractersticas. Algunos
de estos receptores consisten slo de un polipptido
simple enlazado a ligando (a), pero otros son comple
jos y contienen una subunidad a junto con las cadenas
CD3y o,; (o ambas). stos son los mismos polipp
tidos CD3y y ..; que forman parte del complejo ant
genoreceptor en las clulas T (captulos 3 y 9), y actan
con funcin idntica en la transduccin de seales de
los receptores Fe al interior de la clula. El Fes RI tam
bin incluye CD3y, as como una singular cadena f3
transductora de seal.
Slo los receptores de gran afinidad de cada tipo
(Fcy RI y FcE RI) tienen la capacidad de enlazar in
munoglobulinas monmeras en un grado significati
vo a las concentraciones que se encuentran
normalmente en la sangre. Las clulas que expresan
estos receptores Fe de gran afinidad pueden, por tan
to, adsorber anticuerpos circulantes en sus superfi
cies, donde stos actan como receptores de antgenos.
Por ejemplo, el enlace de molculas de IgG sin ligan
do a receptores Fcy RI en macrfagos o clulas asesi
nas naturales acta "armando" a estas clulas para
realizar citotoxicidad mediada por clulas depen
dientes de anticuerpos (ADCC; captulo 4 ). Por otra
parte, el antgeno que se fija a la lgE relacionada con
FcE RI en la superficie de una clula basfila o ceba
da puede estimular a estas clulas a degranularse, con
produccin de sntomas de alergia (captulo 13).
Las clulas que contienen slo receptores Fe de
escasa afinidad (Fcy RII, Fcy RIII y FcE RII) no pueden
adsorber cantidades apreciables de anticuerpo libre, pero
en lugar de esto enlazan su inmunoglobulina cognada
nicamente en complejos antgenoanticuerpo, donde
aumenta su concentracin eficaz. El enlace de estos
complejos multivalentes tambin sirve para unir de
manera cruzada a los receptores Fe y transmitir seales
al interior de la clula. Las interacciones de este tipo
Cuadro 75. Propiedades de los receptores Fe humanos
Marcadores Afinidad (Kd)
relaclanados
Receptores lgG
FcyRI CD64 1oaM
FcyRll CD32 101M
FcyRlll CD16 10aM
Receptores lgE
Fe&RI 1Q9M
Fe&Rll CD23 107M
Abreviatura: NK, asesina natural (captulo 9).
Casi siempre las designaciones CD se aplican nicamente a las cadenas fijadoras de ligando (a) de estos receptores.
(Captulo 7)
tienen la responsabilidad de facilitar la fagocitosis a tra
vs del fenmeno de la opsonizacin (captulo 2) y tam
bin son importantes para desencadenar qumiotaxia y
degranulacin en neutrfilos y otros fagocitos. Adems,
los receptores de Fe de escasa afinidad en las clulas
linfoides B permiten a stas detectar la presencia de
complejos de antgenoanticuerpo y proporcionan una
importante va del sealizacin de retroalimentacin que
limita la produccin ulterior de anticuerpos en las eta
pas tardas de una respuesta inmunitaria (captulo 8).
GENES PARA LAS INMUNOGLOBULINAS
Los genes para las inmunoglobulinas
son formados a travs de rearreglos
del DNA en las clulas B
Para enfrentarse a la variedad casi ilimitada de ant
genos que puede encontrar, el sistema inmunitario
humano tiene la capacidad de producir una cantidad
estimada de l 08 molculas de anticuerpo distintas,
cada una con una especificidad nica para el antge
no. Cmo se codifican tantas protenas de anticuer
po distintas en los genes de cada humano? La
especificidad de antgeno de un anticuerpo se deter
mina por las secuencias de aminocidos dentro de los
dominios variables de los pares de bases de cadenas
pesada y ligera que forman el sitio de fijacin de an
tgeno. Para producir anticuerpos con muchas espe
cificidades distintas, el sistema inmunitario debe tener
la capacidad gentica de producir un nmero muy
grande de secuencias variables de dominio. La secuen
cia de la regin constante, por otra parte, es en gene
ral la misma para todas las cadenas pesadas o ligeras
de una clase dada de inmunoglobulina y no tiene efec
to sobre la especificidad del antgeno. De hecho, la
Preferencia
relativa Distribucin de tipo celular
de subclase
lgG1 = lgG3 > lgG4 Monocitos, macrfagos
lgG1 = lgG3 > lgG2 Monocitos, macrfagos, neutr
filos, eosinfilos, linfocitos B
lgG1 = lgG3 Macrfagos, neutrfilos, eosln
filos, clulas NK
Clulas cebadas, basfilos
Eosinfilos, monocitos, macro
fagos, plaquetas, algunas clu
lasTyB

familia total de protenas de inmunoglobulina consis
te en un nmero relativamente pequeo de dominios
de la regin constante distintos, enlazados en combi
naciones variadas en un oredenamiento casi ilimita
do de secuencias de la regin variable. En 1965,
Dreyer y Bennett reconocieron por primera vez que
estas combinaciones intercambiables de dominios de
protena deben ser el resultado de un rearreglo activo
de fragmentos de gen realizado dentro de los cromo
somas de la clula B. sta fue una visin revolucio corto, codifica a los 13 restantes (aminocidos 96 a
naria, pues implica que una clula puede manipular
de modo eficaz sus cromosomas para cambiar la es
tructura de los genes que hereda. Y sin embargo, esto
prob ser slo parte de la historia: cerca de un decenio
despus, Tonegawahizo el descubrimiento asombroso
de que los cromosomas heredados carecen por com
pleto de genes de inmunoglobulina, y slo tienen los
bloques de construccin de los cuales pueden ensam
blarse estos genes. Desde entonces, estudios realiza
dos por muchos investigadores han revelado en detalle
el proceso extraordinario a travs del cual el precursor
de clula B ensambla un gen de inmunoglobulina.
Como sucede con la mayor parte de los genes hu
manos, la informacin que codifica para una protena
nmunoglobulina est dispersa a lo largo de la tira del
DNA en mltiples segmentos de codificacin (exones)
separados por regiones de DNA no codificantes (in
trones); una vez que el gen se transcribe al RNA, los
intrones se retiran de la cadena y los exones se juntan
mediante el empalme del RNA (splicing). Sin embar
go, a diferencia de casi todos los dems genes, las se
cuencias del DNA de inmunoglobulina que se
encuentran en las clulas germinales o en otros tipos
de clulas no linfoides no existen como genes funcio
nales intactos. Esto se debe a que los exones codifican
tes de los dominios variables normalmente estn rotos
a lo largo del cromosoma en segmentos de gen an
ms pequeos; cada uno de estos segmentos carece de
algunas de las caractersticas necesarias para el ensam
~ ble apropiado del RNA y, por tanto, no puede funcio
:j nar individualmentecomo exn. Antes de que una clula
B en desarrollo pueda iniciar la sntesis de inmunoglo
., bulina, debe primero fusionar 2 o 3 de estos segmentos
~ de gen para ensamblar un exn de regin variable com regin constante idnticas. Por otra parte, como lac
~ pleto. Esta fusin de segmentos de gen se logra a tra
~ vs de un proceso muy especializado que requiere
cortar, rearreglar y reunir las tiras del DNA cromos
1
u.
mico. Slo los linfocitos en desarrollo poseen el apara
1 to enzimtico necesario para realizar este proceso de
J rearreglo de los genes de la inmunoglobulina.
Genes de la cadena ligera
Los genes de la cadena ligera K son los ms simples
y, por tanto, se consideran primero. Toda la informa
cin gentica necesaria para producir cadenas K se
sita dentro de un sitio nico en el cromosoma 2 (fi
Inmunoglobulinas y sus genes 125
gura 78). El dominio constante de la protena (resi
duos de aminocidos 109 a 214) se codifica por un
exn llamado CK, y slo se encuentra una copia de
este exn en el cromosoma. Sin embargo, la secuen
cia que codifica a cualquier dominio variable dado
est contenida en dos segmentos de gen separados
llamados segmentos variable (V,,:) y de unin (JK). El
segmento VK codifica alrededor de los primeros 95
aminocidosdel dominio variable; el segmento JK, ms
108). En contraste al exn CK nico, se presentan seg
mentos VK y JK mltiples, cada uno con una secuen
cia de DNA un tanto distinta. Los cinco segmentos JK
estn agrupados cerca del exn CK, mientras que cer
ca de 30 a 35 segmentos VK distintos se sitan espar
cidos sobre una regin que abarca aproximadamente
un milln de pares de bases (pb) del DNA (menos de
1 % de la longitud del cromosoma 2). Esta amplia se
paracin entre los segmentos VK y JK se encuentra en el
DNA de todas las clulas no linfoides. Sin embargo,
cuando una clula hematopoytica inmadura se com
promete a la lnea del linfocito B, selecciona un seg
mento VK y uno JK y los fusiona. Este proceso de unin
V/J se realiza con una manipulacin enzimtica muy
precisa de sitios especficos del DNA cromosmico.
En algunos casos, esto incluye la delecin precisa de
todo el DNA que separa normalmente los segmentos
de VK y JK; en otros, los dos segmentos se unen me
diante la inversin de una porcin de la tira cromos
mica sin prdida general del DNA (figura 79). El
resultado en cualquiera de los casos es que los seg
mentos VK y JK se unen permanente y covalentemente
entre s, lado a lado en el cromosoma rearreglado, para
formar un exn continuo nico. La transcripcin pue
de entonces iniciarse en un extremo de VK y pasar a
travs del exn VK/JK fusionado y del exn C, cercano.
Cuando se transcriben juntos, estos dos exones contie
nen toda la informacin necesaria para sintetizar una
protena K particular.
La organizacin de los genes kappa explica en
tonces las propiedades inusuales de esta familia de
protenas de cadena ligera. Como hay slo un exn
CK, todas las protenas K deben tener secuencias de
lula es capaz de elegir entre muchos segmentos VK y
JK alternos, y puede unirlos en varias combinaciones,
es posible que se elabore un nmero grande de distin
tas secuencias de dominio variable. Por ejemplo, en
teora, 30 segmentos VK y cinco JK pueden dar origen
a (30 x 5 =) 150 dominios variables distintos. Este
proceso de rearreglo, conocido como diversidad de
unin, es la fuente ms importante de la diversidad
de las protenas de cadena ligera.
Las cadenas ligeras /..,se originan de un complejo
de gen similar en el cromosoma 22. La unin de V/. . y
h se produce de manera idntica a la de los segmen
126 Inmunologa bsica y clnica
Locus K no rearreglado
v,c1 e,
o
VK2 VKa VKn J1 J2 Ja J4 Js
D0[}' l-Q-il 1 1 1 11
1 Unin V/J
VIJ3 + CK
GenK ~ un segmento JH> y enlazarlos subsecuentemente a un
a
!
rearreglado ~
Transcripcin
Transcrito
!
~ se puede producir. Por ejemplo, 65 segmentos V H> 10
primario
Empalme del RNA
mRNAK c:::::EJ
VJ3CJ(
Figura 78. Ensamble y expresin del sitio de ta cadena
ligera K. Un evento de rearreglo del DNA fusiona un seg
mento V (en este ejemplo, V"2) con un segmento J (J"3) para
formar un exn nico. A continuacin, el exn VIJ es trans
crito junto con el exn (C" nico, y el transcrito se ensambla
para formar mRNA K maduro. Ntese que cualesquiera seg
mentos J no rearreglados en el transcrito primario se retiran
como parte del intrn durante el empalme del ANA.
tos IC. Sin embargo, un cromosoma 22 dado puede
contener hasta seis copias ligeramente distintas del
exn c,. (correspondientes a varios subtipos de pro
tena A.), cada uno con un segmento ],. cercano. Un
segmento V,. (de los cuales hay aproximadamente 100)
puede fusionarse a cualquiera de estos segmentos ],.
alternos, y el exn V,. /J,. resultante puede luego trans
cribirse junto con el exn c,.
adyacente. La clula B
selecciona slo uno de los segmentos ],. disponibles
para la unin V/J, y al hacer esto determina qu sub
tipo de c,.
se expresa (figura 710).
Genes de la cadena pesada
Todas las cadenas pesadas de inmunoglobulina deri
van de una regin nica que abarca 685 000 pb en el
cromosoma 14 (figura 711). Cada regin constante
de cadena pesada se codifica por un agrupamiento de
varios exones cortos. Por ejemplo, la regin constan
te se divide entre cinco exones conocidos colecti
vamente como la secuencia C Las secuencias de
regin constante (CH) para cada uno de los nuevos
isotipos de cadena pesada se arreglan en hilera a lo
largo de los cromosomas en el siguiente orden: C ,
C3, Cy3, c.i, Cal, Cy2, Cy4, C8, Ca2; slo hay pre
sente una copia de cada uno. Los seis segmentos JH y
cerca de 65 segmentos V H se disponen de manera
anloga a los del gen K. Sin embargo, en contraste
con los genes de la cadena ligera, debe tambin usar
se un tercer tipo de segmento de gen, llamado seg
mento de diversidad (DH), en la formacin de una
(Captulo 7)
regin variable de la cadena pesada. Varios de estos
segmentos DH (se desconoce el nmero exacto), cada
uno de los cuales codifica 2 o 3 aminocidos, se si
tan entre los segmentos JH y V H en el cromosoma no
rearreglado. En el ensamble del gen de la cadena pe
sada, una clula B debe completar dos eventos de
rearreglo del DNA: primero unir un segmento DH y
segmento VH (secuencia llamada unin V/D/J).
El uso del segmento DH aumenta considerablemen
te la magnitud de la diversidad de la cadena pesada que
DH y 6 JH pueden dar origen a (65 x 10 x 6 =) 3 900
dominios variables de cadena pesada y stos, cuando
se combinan con 150 dominios variables de cadena K,
pueden formar (150 x 3900 =)cerca de 600 000 sitios
de unin de antgeno distintos! Entonces, aun con el
uso de un nmero relativamente pequeo de segmen
tos de gen, el sistema inmunitario puede generar una
diversidad enorme de anticuerpos por medio de la unin
de combinacin.
Hay una diversidad adicional de regiones varia
bles de inmunoglobulina porque el proceso de rearre
glo de V/(D)/J (es decir, V/Jo V/D/J) es poco preciso,
de manera que el sitio en el cual un segmento se fusio
na con otro puede variar por unos pocos nucletidos.
Como resultado, puede variar la secuencia de codifi
cacin del DNA que permanece en la unin entre cual
quiera de dos segmentos. Adems, durante el ensamble
de un gen de la cadena pesada (pero no de genes de la
cadena ligera), frecuentemente se insertan unos
cuantos nucletidos en secuencia aleatoria (llama
das regiones N) en los puntos de unin entre los seg
mentos V, D y J; estas inserciones se realizan por la
transferasa de desoxinucletido terminal (TdT), en
zima nuclear expresada en los linfocitos vrgenes. Las
variaciones en la secuencia de los genes que resulta
de la unin imprecisa, o por la insercin de regiones
N, contribuye sustancialmente a la diversidad general
de los anticuerpos. Adems, este proceso afecta las
secuencias dentro de cada exn V/(D)/J codificante
de la tercera regin hipervariable (CDR3) del do
minio variable de las cadenas pesada o ligera; por tan
to, la diversidad que originan tiene un efecto
desproporcionadamente grande sobre la especificidad
a antgeno. Sin embargo, al mismo tiempo, estos pro
cesos aumentan considerablemente el riesgo de que
puedan unirse dos segmentos en un marco de lectura
de traduccin inapropiado, y dar como resultado un
gen no funcional. En la prctica, estos rearreglos sin
xito se producen con frecuencia y en trminos gene
rales no pueden revertirse ni repararse; representan el
costo pagado por cada sistema inmunitario a cambio
de una mayor posibilidad de diversidad de los genes.
En general, slo puede expresarse la regin CH
situada directamente por delante del exn V/D/J. Como
 lnmunoglobulinas y sus genes 127

Supresin Inversin

~~
~SR~
V J C
E~
RSS
V
R~
J C

I/
,. .... .... '
'\ I ,, ,. .... ' \ .
I
I 1 I
l 1 1
1 I
\
\ I \
\ /
\
\

e e

o o
V J J

,. .... ........

,
I
/ /
,. .... ' '
\
\
1
( /}}
~ DCl
1 1
1 I

' 'O/
\ I
/

o
J

9
1~1 H V J e
r o 1~1 H V J e
r
A

12o23pb
,1
1 1
___ __,~C_A_C_A_GTG~ ~l_A_C_A_AAA_A_c_c~I,__~~~

Heptmero Nonmero :
------------------------------
Secuencia de seal de recombinacin
B (RSS)

Figura 79. Mecanismo de rearreglo del gen K de inmunoglobulina. A: La rotura especfica a sitio y el reenlace del DNA
cromosmico se guan por un par de secuencias de seal de recombinacin (RSS) que flaquean a los segmentos de gen V
y J. El segmento del cromosoma sufre ya sea supresin (izquierda) o inversin (derecha), segn sea la orientacin original
del segmento V en relacin a los segmentos J y C. Si hay prdida, el DNA que separaba de modo original a los segmentos
V y J se libera como un crculo cerrado covalentemente y en seguida es degradado. B: Las RS, constituidas por un par de
secuencias cortas de DNA (heptmero y nonmero) separadas por pares ya sea de 12 o de 23 pares de bases (pb) del DNA,
marcan todos los sitios de accin de la recombinasa en los genes de las cadenas tanto pesada como ligera.
128 Inmunologa bsica y clnica
1 Unin V/J
Figura 710. Ensamble de un gen de cadena ligera A.. Un sitio A. individual contiene los seis exones Ci.. alternos, cada uno de
los cuales tiene un segmento Ji. cercano. En este ejemplo, el rearreglo del DNA fusiona V i.1 con Ji.2; el gen resultante produce
cadenas ligeras que contienen c).2.
el exn V/D/J se ensambla de manera original en un
sitio adyacente al sitio C, el gen siempre produce ca
denas pesadas cuando se rearregla por primera vez.
Por esta razn, los linfocitos B vrgenes siempre ex
presan lgM en sus superficies. La expresin de una de
las otras regiones CH puede producirse slo despus
de que una clula se activa en la periferia, como se
describe en el captulo 8. Una excepcin importante a
esta regla es la secuencia C5, situada muy cerca de la
regin C y la cual frecuentemente se transcribe junto
con los exones V/D/J y Cw Esto produce RNA que
puede empalmarse para producir ya sea mRNA o o
(figura 711), y de esta manera permite que la clula
exprese de modo simultneo anticuerpos IgM e lgD
que tienen secuencias de dominio variable idnticas.
Tal coexpresin de lgM e lgD en la superficie de la
membrana es un fenotipo comn de los linfocitos B
maduros.
Base moleculardel rearreglo de V/(D)/J
Al inicio se consideraba que los rearreglos de genes
activos del tipo que produce la unin V/(P)/J eran
una propiedad singular de los genes de inmunoglo
bulina. Sin embargo, subsecuentemente se encontr
que los genes que codifican a los receptores de ant
geno de clula T (TCR) tambin se ensamblan a par
tir de segmentos de V, D, J y C en la lnea germinal a
travs de una serie prcticamente idntica de rearre
glos del DNA (captulo 9). Entre las semejanzas, por
ejemplo, los sitios de rearreglo tanto en los genes de
inmunoglobulinacomo de TCR siempre coinciden con
las llamadas secuencias de seal de recombinacin
(figura 79B)consistentes en un par de secuencias
de DNA cortas (de 7 y 9 pb de longitud, respectiva
mente) situadas de manera adyacente a cada segmen
to V, D o J rearreglado. En la actualidad se considera
que el rearreglo de las familias de genes tanto de in
munoglobulina como de TCR se realiza por el mismo
aparato molecular: un sistema complejo de enzimas
y otras protenas conocidas colectivamente como la
recombinasa V/(D)/J. Los componentes ms impor
tantes de la recombinasa son dos protenas nucleares
llamadas RAG1 y RAG2 (los productos de recom
binacin de genes activadores 1 y 2, respectivamen
te), que slo se expresan en clulas de las lneas B y T
(Captulo 7)
Locus A.
no
rearreglado
inmaduras. Si actan juntos, RAG1 y RAG2 poseen
la capacidad para reconocer y degradar DNA espe
cficamente en el sitio de una secuencia seal para la
recombinacin, lo cual las hace ingredientes esencia
les en estos pasos iniciales de la recombinacin. Por
el contrario, los pasos posteriores, como el reensam
blaje de todos los segmentos gnicos juntos, se lleva
a cabo por medio de enzimas celulares que tambin
participan en formas ms comunes de reparacin de
DNA que tienen lugar en todos los tipos celulares.
Puesto que RAG1 y RAG2 (y posiblemente fac
tores accesorios an desconocidos) se expresan ni
camente en ce1ulaslinfoides,la recombinacinV/(D)/J
parece estar absolutamente confinada a esta lnea ce
lular: an no se prueba que otro tipo celular no linfoi
de manipule sus cromosomas de este modo. Hasta
hace poco, tambin se pensaba que la recombinasa se
expresaba nicamente durante las fases tempranas del
desarrollo linfoide que tiene lugar en los rganos lin
fopoyticos. Es cierto que al momento que una clula
B inexperta emerge de la mdula sea, la clula sufre
una reorganizacin de sus genes codificadores tanto
de su cadena pesada como de la cadena ligera y, ade
ms, cesa de expresar la actividad recombinasa, por lo
que ya no es capaz de realizar reorganizaciones poste
riores V/(D)/J. No obstante, ahora se sabe que en algu
nas circunstancias la recombinasa puede ser activada
de nuevo en linfocitos maduros, quienes la utilizan para
modificar posteriormente sus genes reorganizados en
un proceso llamado edicin de receptor (captulo 8).
La manera ordenada como la recombinasa se expresa
y lleva a cabo sus funciones define entonces los esta
dios especficos de la ontogenia linfoctica, como se
discutir en los captulos siguientes.
Antibiticosnaturales
Tanto en humanos como en animales, una gran pro
porcin de anticuerpos circulantes normalmente son
capaces de fijarse a molculas patgeno especficas
como el liposacrido (LPS), la fosfatidilcolina o los
mananos bacterianos. Debido a que estos anticuerpos
se expresan continuamente, aun en ausencia de in
munizacin especfica, tienen la capacidad para acti
var el complemento, y posiblemente desempean una
funcin en la inmunidad (natural) contra patgenos,
 Inmunoglobulinas y sus genes 129

Locus de la cadena pesada no rearreglada

1 Unin D/J
VH1 VH2 VH3 VHn t D/J C C
DD0000{]]00f
Unin V/D/J
V/D/J C C0
----{]]]---8-D- f- Gen de la cadena pesada no rearreglada

! Transcripcin

[IlJv(N}vv{:Jv[ Transcrito primario

~Empalme alterno del RNA

~I ~l~l~I ~I I I I I I mRNA o 8
V DJ C~, V DJ C0

Figura 7-11. Rearreglo y expresin del sitio de la cadena pesada. A diferencia de los genes de la cadena ligera, el ensamble
de un exn de regin V de la cadena pesada requiere dos eventos secuenciales de rearreglo del DNA, los cuales incluyen
tres tipos distintos de segmentos de gen. Los segmentos DH y JH se unen primero y se fusionan despus a un segmento VH.
Hay nueve secuencias alternas presentes de regin C; sin embargo, de stas slo Cf, y C0 se transcriben al inicio. El
transcrito primario puede empalmarse en cualquiera de dos maneras para generar mRNA que codifica pesadas o 8 con
dominios V idnticos. Este diagrama es muy esquemtico: cada secuencia CH est en realidad constituida por mltiples
exones cuya longitud sumada es tres veces ms larga que la del exn V/D/J.

se les denomina anticuerpos naturales. Otros anticuer
pos naturales reaccionan con antgenos endgenos que
se expresan en clulas husped daadas o sometidas
a distrs. Por ejemplo, cuando un tejido se priva de
oxgeno, los anticuerpos preexistentes se pueden fijar
a las clulas daadas, activar el complemento e inme
diatamente desencadenar una respuesta inflamatoria.
Los orgenes y la funcin de los anticuerpos natura
les son controvertidos. En ratones, la mayora son
anticuerpos lgM producidos por un subgrupo de lin
focitos B, las llamadas clulas B B1 (captulo 8), uti
lizando un nmero muy limitado de segmentos de
genes V8 y VL Esto puede indicar que parte de este
repertorio de genes codificadores de inmunoglobuli
nas surge para proveer un reconocimiento innato muy
rpido de patgenos y tejidos bajo distrs.
Rearreglos del gen
de la inmunoglobulina
y malignidadde la clula B
Aparte de la funcin que desempean en la generacin
de una diversidad de anticuerpos, los rearreglos del gen
de inmunoglobulina tienen importancia cada vez ma
yor en el diagnstico e investigacin clnicos. El rearre
glo de estos genes se puede detectar en biopsias o
muestras de sangre mediante el uso de una tcnica co
nocida como el Southern blot, y su disponibilidad pro
porciona un medio altamente sensible y especfico de
diagnstico de los cnceres linfoides (captulo 18).
Quiz es ms importante el hecho de que en la actuali
dad se considera que los errores en el rearreglo de gen
de inmunoglobulina contribuyen a la gnesis de varios
tipos importantes de leucemia y linfoma. Por ejemplo,
las clulas del linfoma de Burkitt, una malignidad lin
foctica B, suele contener una anormalidad cromos
mica especfica llamada t(8,14), en la cual una porcin
del cromosoma 8 se ha traslocado al cromosoma 14
(figura 712). En esta traslocacin se produce rotura
del cromosoma 14 dentro del sitio de la inmunoglobu
lina de cadena pesada, mientras que el punto de rotura
en el cromosoma 8 coincide con un protooncogn ce
lular conocido como c-myc, codificante del factor de
transcripcin cMyc (captulo 1). Como resultado, el
gen c-myc se mueve a una posicin directamente adya
cente al gen de la cadena pesada. Se considera que esta
proximidad al sitio de la cadena pesada transcripcio
nalmente activo altera la expresin del protooncogn y
que esto, junto con otros daos a c-myc producidos
durante el traslado, contribuye a la transformacin
maligna. Menos comnmente, el linfoma de Burk:itt
puede carecer de t(8, 14) y exhibir en su lugar una anor
malidad cercanamente relacionada, en la cual el sitio
c-myc se traslada al interior de un gen de la cadena
ligera K o A en los cromosomas 2 o 22, para producir
los mismos efectos.
130 Inmunologa bsica y clnica
Cromosoma 8 Cromosoma 14
o
v:
Q de los casos de linfoma folicular que es la malig
Normal
c-myc
r:
Q o
t(S,14)
/gH
~ ~c-myc
Figura 7-12. La anormalidad cromosmica t(8, 14) del linfoma
de Burkitt. Una translocacin recproca de material gentico
intercambia los extremos distales de los brazos largos de los
cromosomas 8 y 14. Esto traslada al protooncogn c-myc del
cromosoma 8 al sitio de la cadena pesada de inmunoglobulina
del cromosoma 14 y contribuye al desarrollo de malignidad.
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(Captulo 7)
Un tipo similar de anormalidad cromosrnica
designado t(14,18) se observa en cuando menos 90%
nidad de clula B humana ms comn. En este trasla
do, el gen en el cromosoma 18 codificante de la
protena Bcl-2 de la membrana citoplsmica se mue
ve a una posicin adyacente al sitio de la cadena pe
sada en el cromosoma 14. Las clulas B que tienen la
anormalidad t(l4,18) expresan valores muy grandes
de protena Bcl2 estructuralmente normal y, por tan
to, son resistentes a los procesos fisiolgicos que in
ducen comnmente apoptosis (captulo 1). Como
resultado, tienden a acumularse en grandes nmeros
y evolucionar a una malignidad (captulo 43). En las
anormalidades, tanto t(l 4,18) y como Burkitt, el punto
de rotura cromosmico en el sitio de la inrnunoglo
bulina afectada se produce directamente junto al seg
mento J, lo cual implica con fuerza que cada una de
estas traslocaciones es el resultado, en parte, de un
error en el rearreglo del gen de la inmunoglobulina.
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Desarrollo de la clula B
y respuesta inmunitariahumoral
Anthony L. DeFranco, PhD
La teora de seleccin clonal, formulada por Bumet
en el decenio de 1950 para explicar la especificdad
de las respuestas inmunitarias, postula que cada una
de las clulas formadoras de anticuerpos los linfo
citos B elaboran slo anticuerpos de una especifi
cidad nica y, adems, que cada antgeno induce
selectivamente la expansin de esas clulas que pue
den formar anticuerpos contra l, esta teora se.ex
tendi pronto para explicar el hecho de que el sistema
inmunitario produce normalmente anticuerpos con .
tra elementos extraos.pero no contra componentes
propios. En los aos subsecuentes se ha aprendido
mucho sobre los linfocitos B y cmo participan en
las respuestas inmu1liJ~rias. Los principios de la teo
ra de seleccin clonal se conservan, y en la actuali
dad se comprenden en grado considerable los
mecanismos moleculares mediante los cuales se pro
duce. En este captulo se consideran los mecanismos
mediante los cuales los linfocitos B se desarrollan a
partir de precursores y cmo estos mecanismos ase
f guran que cada clula B 'elabore una molcula de
.l
5 anticuerpo nico. Esto, a su vez, constituye la base
8 de la seleccin clonal. Se considera luego la manera
en la cual el antgeno induce una respuesta inmuni
taria de las clulas B apropiadas y la funcin que
i desempean las clulas T cooperadoras en este pro
l ceso, as como los mecanismos mediante los cuales
. se diversifican las respuestas de la clula B para dar
u. clases distintas de inmunoglobulinas (IgM, IgG, etc.)
1
y llevar al mximo las afinidades de los anticuerpos
producidos. Al final, se repasa lo que se sabe sobre
los mecanismos que actan para evitar las respuestas
inmunitarias de la clula B dirigidas contra el propio
organismo.
1
o
131
8
ONTOGENIA .DEL LINFOCITO B
GENERACIN DE LOS LINFOCITOS B
La formacin de las clulas B a partir de clulas pro
genitoras hematopoyticas se produce en la mdula
sea. En los humanos, se generan cada da aproxima
damente 109 clulas B. Su formacin se realiza a tra
vs de una serie de etapas distintas acompaadas, en
muchos casos definidos, por rearreglos del DNA que
ensamblan sus genes de inmunoglobulina. Para la for
macin, estos rearreglos se realizan en una secuencia
estricta (figura 81). Los primeros rearreglos se lle
van a cabo en una poblacin de clulas de la mdula
sea mitticamente activas, conocidas a veces como
las clulas proB, que son las ms primitivas recono
cidas en la lnea celular B. Estas clulas expresan las
protenas de superficie CDlO y CD19, as como las
protenas nucleares desoxinucleotidiltransferasa ter
minal (TdT) y los productos de recombinacin de ge
nes activadores RAG1 y RAG2 (figura 82). Estas
ltimas protenas desempean funciones importantes
en la recombinacin V/D/J, como se describe en el
captulo 7 .
El primer rearreglo que se produce en una clula
proB es la unin de los segmentos DH y JH en los
genes de la cadena pesada. Esto sucede en ambas co
pias del cromosoma 14 en prcticamente todas las c
lulas B en formacin. A continuacin, la clula une a
un segmento V H al segmento fusionado DH/JH en uno
de sus dos cromosomas. Si este primer intento produ
J 32 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 8)
~~

Clula proB

(Q) o O
Clula preB
~~n~~c~~rod

1. Ensambla un gen funcional 1. Ensambla un gen funcional

de la cadena pesada de la cadena ligera
2. Expresa cadenas ~l citoplsmicas 2. Expresa cadenas pesadas
3. Detiene los rearreglos del gen ( 8) y ligeras
de \a cadena pesada 3. De\iene \a expresin Rl\G'\
4. Detiene la expresin de TdT y RAG2; se paran todos
5. Detiene la expresin de cadenas los rearreglos
ligeras subrogadas
6. Comienza rearreglos del gen
de la cadena ligera

Figura 8-1. Eventos genticos principales en la ontogenia temprana de la clula B. Se presenta la lista de la secuencia de los
eventos producidos de manera progresiva, desde cada etapa de desarrollo a la siguiente. Ntese que la capacidad de
realizar rearreglos V/(D)/J se pierde cuando la clula se convierte en linfocito B inmaduro.

Clula progenitora Clula proB Clula preB Linfocito B Linfocito B

hematopoytica inmaduro maduro
CD45R

lga e lgp

RAG1 y RAG2

CD1O (CALLA)

Cadenas L subrogadas

TdT

CD19

lgM

lgD

= MHC de clase 11

FcyR (CD32)

CR (CD21, CD35)

[ l CD22

[ 1 CD23

1 CD73 (5'nucleotidasa)

[ 1 Lselectina

Figura 82. Expresin de las protenas marcadoras seleccionadas en varias etapas del desarrollo de la clulas B. Las barras
abiertas indican que una protena se expresa slo dentro del citoplasma de une clula; las barras l enas significan expresin
de superficie. Abreviaturas :RAG =gen activador de recombinacin; CR =receptores del complemento; TdT = desoxnucleo
tidil transferasa terminal; MHC =complejo principal de histocompatibilidad.
 Desarrollo de la clula By respuesta inmunitaria humoral 133
ce un gen funcional en el cual las regiones V y J estn
enlazadas de manera tal que pueden traducirse en el
mismo marco de lectura del cdigo gentico y, por
tanto, producen una protena funcional, la clula (por
razones que en seguida se describen) no realiza rearre
glos adicionales de su otro sitio de la cadena pesada.
Si, por otra parte, el primer rearreglo fracasa, se hace
un segundo intento en el ensamble V/D/J con el uso
del otro cromosoma 14. Debido a la naturaleza de ten
dencia al error de la unin V /D/J, cerca de 50% de las
clulas pro B fracasan en ambos intentos para produ
cir un gen funcional de la cadena pesada; incapaces
de continuar ms adelante a travs de la va de madu
racin, estas clulas simplemente mueren en la mdu
la sea.
El rearreglo de V /D/J realizado con xito en cual
quiera de los cromosomas permite que la clula co
mience de inmediato a sintetizar protenas de cadena
pesada. stas son todas del isotipo mu y tienen una
regin corta hidrofbica en sus terminales carboxilo
que las hace integrarse a las membranas celulares. Esta
forma de protena mu asociada a la membrana se lla
ma Jlm. De ordinario, las cadenas pesadas no pueden
transportarse a la superficie celular a menos que for
men un complejo con las cadenas ligeras. Las clulas
proB expresan dos protenas, conocidas como cade
nas ligeras subrogadas, que pueden fijarse a las ca
denas pesadas, tomar el lugar de las cadenas ligeras y
mostrarse transitoriamente en las membranas de la
superficie de estas clulas inmaduras. Las cadenas li
geras subrogadas no son protenas de inmunoglobulina
verdaderas; se expresan slo en precursores primitivos
de clula B, derivan de genes que no sufren rearreglo
somtico y no desempean funcin alguna en las res
puestas inmunitarias en s. No obstante, las cadenas
ligeras subrogadas son esenciales para regular la for
macin temprana de las clulas B. Cuando la m y las
,a protenas de cadena ligera subrogadas alcanzan la su
!! perficie celular, se considera que transmiten una seal
5 al interior de la clula, quiz despus de contactar a
IS
algn ligando desconocido. En efecto, esta seal noti
fica a la clula que ha producido una protena funcio
t.
nal de cadena pesada. En respuesta, la clula retiene
tii permanentemente cualesquier rearreglos posteriores de
l sus genes de cadena pesada y deja de expresar TdT.
i Casi al mismo tiempo, la clula adquiere la capacidad
de rearreglar sus genes de cadena ligera. Este cambio
J
u,
de rearreglo de cadenas pesadas a ligeras no parece
1 deberse a cambios en la propia maquinaria de la re
1
combinasa, sino ms bien a cambios en la accesibili
dad de los diversos sitios de inmunoglobulina en los
cromosomas y quiz se media por muchas de las mis mera vez la superficie celular.
"1 mas protenas que controlan la transcripcin de estos
1 genes. Una vez que la clula B en desarrollo expresa
~. tambin deja de sintetizar nuevas cadenas ligeras
subrogadas, de manera que el complejo temporal de
sealizacin desaparece pronto de la superficie celu
lar. La cadena ~. carente ahora de una pareja de ca
dena ligera, es atrapada en el retculo endoplsmico
en esta etapa. Estos eventos sealan la transicin a la
fase de ontogenia siguiente, conocida como etapa pre
clula B (figura 81).
Las clulas preB se definen como clulas que an
no expresan cadenas ligeras de inmunoglobulina, pero
contienen intracelularmente cadenas pesadas ~ (figu
ras &:1 y 82). Se encuentran casi exclusivamente en
la mdula sea y representan una fase transitoria en el
desarrollo de la clula B que dura cerca de dos das. Es
interesante el hecho de que la generacin de clula
preB es deficiente en una enfermedad hereditaria con
siderablemente comn conocida como agammaglo
bulinemia ligada a X, o agammaglobulinemia de
Bruton. El defecto en este trastorno est en la codifi
cacin del gen de una protena tirosincinasa intrace
lular llamada Btk. Aunque no se conoce la funcin
exacta que desempea la Btk en el desarrollo de la
clula B, su ausencia conduce a una reduccin en la
maduracin de las clulas pro B a clulas preB y tam
bin a una disminucin en los pasos subsecuentes del
desarrollo de la clula B. Como resultado, hay muy
pocas clulas B en estos pacientes, y stos elaboran
pocos anticuerpos, o ninguno.
Al entrar en la fase de clula preB, los precurso
res de la clula B se dividen varias veces en respuesta
a la interleucina 7 (IL 7) producida localmente por
clulas del estroma de la mdula sea. Las clulas pre
B cesan entonces de dividirse y no restablecen la mi
tosis hasta que maduran por completo a clulas B y
encuentran un antgeno en la periferia. El evento ms
importante que se realiza en las clulas pre B es el
rearreglo de genes de cadena ligera, el cual empieza
slo despus de la supresin de los arreglos de cadena
pesada. Como ya no se expresa ms la TdT, no se in
sertan nucletidos de regin N al rearreglarse los ge
nes de cadena ligera. Se intenta la unin V /J en cada
cromosoma 2 o 22 en sucesin, hasta que se produce
un gen kappa o lambda funcional. Tan pronto como
cualquier tipo de protena de cadena ligera aparece, se
enlaza con las protenas de cadena pesada ~ existen
tes, y las unidades de cuatro cadenas resultantes se trans
portan a la superficie celular como lgM de membrana.
En ese momento, la clula ingresa a la etapa de desa
rrollo de linfocito B y de ordinario pierde la capaci
dad de realizar rearreglos V/J adicionales porque cesa
la expresin de RAG1 y RAG2. Parece probable que
la seal para suprimir la recombinasa se enve por las
propias molculas de lgM cuando alcanzan por pri
El xito en el ensamble de un gen nico de cade
nas pesada o ligera evita que otros genes de ese tipo
realicen rearreglo en la misma clula. En consecuen
cia, slo un gen de cadena pesada y uno de cadena
134 Inmunologa bsica y clnica
ligera pueden dar origen a protenas en cualquier lin
focito B individual, fenmeno que se llama exclusin
allica e isotpica. Si el linfocito se divide subsecuen
temente en la periferia, los cromosomas que llevan los
genes rearreglados activos pasan a sus descendientes
y las clulas hijas continan la expresin de estos ge
nes sin realizar rearreglos VID o V/D/J ulteriores. Por
esta razn, todas las molculas de inmunoglobulina
producidas por un linfocito B dado y sus descendien
tes, tienen especificidad a antgeno y de tipo de cade
na ligera (kappa o lambda) idnticas. sta es la base
molecular del fenmeno conocido como restriccin
clonal (captulo 4). La diversidad de molculas de an
ticuerpo producidas por el sistema inmunitario como
un todo refleja el hecho de que mltiples precursores
de clula B rearreglan cada uno sus genes de manera
independiente y en combinaciones distintas, lo cual
genera una variacin grande de clonas, cada una de las
cuales posee una especificidad nica para el antgeno.
MADURACIN Y LIBJ:RACIN
DE LINFOCITOS B VIRGENES
Se considera que una clula se ha convertido en linfo
cito B en el momento que comienza a expresar lgM
de superficie. No obstante, an no est lista para parti
cipar en respuestas inmunitarias. En cambio, tales lin
focitos B vrgenes permanecen en la mdula sea
durante otros 1 a 3 das antes de salir a la circulacin
perifrica, donde continuarn su maduracin. Duran
te este proceso, las clulas adquieren molculas de
superficie adicionales que las distinguen como linfo
citos B maduros (figura 82). Uno de estos marcado
res es la IgD de superficie, la cual, como se describe
en el captulo 7, se produce por el empalme alterno de
algunos de los transcritos del RNA originados CQn el
rearreglo del gen de la cadena pesada. La lgM y la
IgD de cualquier linfocito individual incorporan las
mismas cadenas ligeras y tienen idntica especifici
dad de antgeno. Otros marcadores de superficie pre
sentes en los linfocitos B maduros incluyen receptores
del complemento (CRl y CR2, el ltimo tambin co
nocido como CD21); una enzima fija a membrana lla
mada 5'nucleotidasa (CD73) cuya funcin se
desconoce;la protena fijadora de oligosacridosimilar
a la lectina CD23; y las protenas de adhesin antgeno
funcional leucocitario tipo 1 (LFA1), molcula de
adhesin intercelular 1 (ICAM1) y CD22. Clulas
individuales tambin comienzan a expresar recepto
res de residencia de superficie, tales como la selecti
naL, que las dirigen a ganglios linfticos u otros sitios
perifricos. Casi al mismo tiempo, las clulas adquie
ren protenas del complejo principal de histocom
patibilidad de clase 11 (MHC), que les permiten
presentar antgeno a clulas T cooperadoras y tam
(Captulo 8)
bin comienzan la expresin de superficie de CD40,
protena implicada en recibir ayuda de clula T (vase
despus). Con la adquisicin de estas diversas mol
culas accesorias, los linfocitos B maduros se vuelven
competentes para la funcin inmunitaria.
Las clulas B maduras poseen una vida larga, con
una vida media de ms de tres semanas. La mayora
de las clulas B inmaduras que salen de la mdula sea
nunca madura por completo; por el contrario, muere
contando slo con una vida media de menos de una
semana. La maduracin de estas clulas tiene lugar
nicamente si reciben alguna seal de bajo nivel a tra
vs del receptor para antgenos de las clulas B (BCR)
e incluso las clulas B maduras mueren rpidamente
si prescinden de tales seales. (Este fenmeno, llama
do ''muerte por olvido", tambin aplica al desarrollo
de clulas T, como se describir en el captulo 9). Es
as que existe una competencia darwininana entre las
clulas B circulantes para poder permanecer dentro
del reservorio celular en sangre perifrica. Esto, al
parecer resulta ventajoso para el husped, puesto que
la transmisin de seales implica que una clula debe
poseer un BCR funcional y as tener una mayor dispo
sicin para responder a los antgenos extraos.
La va de desarrollo sealada antes es clsica de
la poblacin de clulas B como un todo, pero no apli
ca estrictamente a todas sus clulas. Las clulas de la
lnea celular B individuales pueden diferir ms en los
tipos y cantidades de marcadores de superficie que
expresan o la secuencia en la cual se adquieren dichos
marcadores. Esto puede reflejar la existenciade subgru
pos funcionalmente distintos de clulas B. De hecho,
hay considerableevidencia circunstancialsobre la exis
tencia de subgrupos diferentes. Sin embargo, hoy da
slo se reconocen claramente dos tipos de clulas B:
las clulas B convencionales, y una subpoblacin pe
quea y enigmtica de clulas B que expresan en su
superficie CD5, protena de funcin desconocida que
tambin se expresa en la mayor parte de los linfocitos
T. Estas clulas B CD5 son de vida prolongada, se
encuentran principalmente en la cavidad peritoneal y
parecen derivar de clulas precursoras presentes en la
mdula sea de lactantes, pero no del adulto. Como
estas clulas B surgen poco despus del nacimiento,
son la fuente principal de produccin de anticuerpos
en los individuos jvenes. El rearreglo de gen de la
cadena pesada en estas clulas B incluye principal
mente a unos cuantos genes VH cerca de segmentos de
gen Dtt y Itt. y con frecuencia carecen de regiones N.
Por tanto, estas clulas tienen un repertorio de anti
cuerpos menos diverso que las clulas B predominan
tes en los individuos maduros. Hasta el momento no
se tiene asignada funcin inmunitaria singular a las
clulas B CD5, aunque es posible que sean en espe
cial importantes para las respuestas de anticuerpo in
dependientesde clula T como las dirigidas a antgenos
 Desarrollo de la clula By respuesta inmunitaria humoral 135
de paredes celulares bacterianas (vase despus). Cu
riosamente, las clulas B CD5 tienen una probabili
dad desproporcionadamente mayor que otras clulas
B para producir inmunoglobulinas autorreactivas (es
decir, anticuerpos que reconocen determinantes en los
tejidos del husped). De manera notable, las clulas
malignas en casi todos los casos de leucemia linfoc
tica crnica de clula B humana llevan el marcador
CD5, lo cual sugiere que esta malignidad se origina
en la subpoblacin de clulas B CD5.
RESPUESTA INMUNITARIA
HUMORAL
RECEPTOR DE ANTGENO
DE LA CLULA B
La produccin de grandes cantidades de anticuerpos
especficos en respuesta a desafos antignicos depen
de de la capacidad del sistema inmunitario para acti
var slo las escasas clulas B capaces de producir
anticuerpos que pueden reaccionar con el antgeno.
Estas clulas se inducen para proliferar con rapidez, a
fin de aumentar su nmero. Subsecuentemente, dichas
clulas se diferencian a clulas plasmticas secretoras
de anticuerpo o se convierten en clulas B de memo
ria; estas ltimas son clulas de vida prolongada que
producen una respuesta de anticuerpo, ms adelante,
a la exposicin repetida al antgeno. Este proceso se
conoce como seleccin clonal, debido a que se selec
ciona un nmero reducido de clulas B con base en su
especificidad antignica, que luego se dividen y dan
,i origen a una descendencia de clonas todas las cuales
:2j producen el mismo anticuerpo, o casi el mismo, de la
clula formadora.
IS
La seleccin clonal requiere que cada clula B re
conozca el antgeno que se une al anticuerpo secretado
l
.
por esa clula. Esto se logra mediante el empalme dife
lii rencial del RNA que produce la expresin de dos va
! riantes de cadenas pesadas de imnunoglobulina, una
~ variante secretada y una variante de membrana, la lti
ma de las cuales contiene un dominio de membrana hi
1
LL
drofbica y un dominio citoplsmico muy corto. Todos
los isotipos de la cadena pesada pueden dar origen a
11
variantes tanto secretada como de membrana. La variante
de membrana se combina con cadenas ligeras de inmu
iil noglobulina para formar inmunoglobulina de membra
na. Es interesante que la inmunoglobulina de
membrana se retiene en el retculo endoplsmico, a
ll menos que pueda relacionarse con dos protenas adi
@
cionales expresadas exclusivamente en clulas de la
lnea de la clula B. Estas protenas, llamadas Ign e
IgB, se asocian con inmunoglobulina de membrana
para formar el receptor de antgeno de la clula B
(BCR, del ingls B-cell antigen receptor), que pasa a
la superficie celular (figura 83A). La Igu y la IgB
songlucoprotenas transmembranales, cada una de las
cuales tiene un dominio citoplsmico moderadamen
te grande. Cada uno de estos dominios citoplsmicos
incluye una importante regin corta para transmitir al
interior de la clula una seal indicadora del enlace
del antgeno. Esta regin se llama motivo de activa
cin basado en inmunorreceptor de tirosina (ITAM)
y sus caractersticas fundamentales consisten en dos
residuos de tirosina espaciados con gran precisin den
tro de una secuencia circundante conservada parcial
mente. Las secuencias ITAM se localizan no slo en
los componentes del BCR, sino tambin en los com
plejos receptorantgenoclula T, en varios recepto
res Fe y en receptores activadores de las clulas asesinas
naturales. En cada caso, las secuencias ITAM parecen
inducir la sealizacin transmembrana de una manera
muy similar. En las clulas B, el enlace cruzado de
dos o ms BCR por un antgeno bivalente o multiva
lente rene varios dominios citoplsmicos Igc e IgB
con sus ITAM. Este agrupamiento conduce a la fosfo
rilacin de las tirosinas del ITAM por la protena de
las tirosincinasas pertenecientes a la familia Src ( cap
tulo 1). El ITAM fosforilado, a su vez, se convierte en
un sitio de enlace para un segundo tipo de tirosincina
sa llamado Syk, que se enlaza y activa para fosforilar
otras protenas citoplsmicas que activan varias vas
de sealizacin que conducen, por ejemplo, a la hi
drlisis del 4,5bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2)
y a la activacin de Ras (figura 83). Los eventos sub
secuentes son mal comprendidos en este momento,
aunque al final se activan varios factores de transcrip
cin, que conducen a la expresin de genes especfi
cos contribuyentes de la activacin celular. En
cualquier caso, es la capacidad que tiene el antgeno
bivalente o multivalente para reunir mltiples recep
tores de antgenos y sus ITAM adheridos lo que inicia
los eventos de sealizacin que informan a una clula
B el encuentro de su antgeno.
ANTGENOS INDEPENDIENTES
DE CLULAT
Las consecuencias del contacto del antgeno con el
BCR dependen de la naturaleza del primero y otras
seales recibidas por la clula B en ese momento. Por
lo general, el solo contacto con el antgeno es insufi
ciente para activar las clulas B, ya que la mayor parte
de los antgenos protenicos requiere la cooperacin de
la clula T especfica a antgeno para generar una res
puesta de anticuerpo. Sin embargo, algunos antgenos
136 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 8)

Membrana
plasmtica

lga lg~ lga lg~

Antgeno
multivalente

Tirosina cinasa similar a Src

B
1. Fosforila ITAM
2. Enlaza protena Syk
3. Fosforila componentes
de la va de sealizacin

=~
~-
1 ~

Syk Syk
u u

MAPcinasa
PIP2 hidrlisis
e
 Desarrollo de la clula B y respuesta inmunitaria humoral 137

no necesitanla presenciade clulas T cooperadorasy se
conocen como antgenos lndepen dientes de T. Estos
antgenos caen clsicamente en una de dos catego
ras, con distintas propiedades en su mecnica (figura
84). El primer grupo, llamado antgenos TI1, tiene la
propiedad de que a grandes concentraciones, induce la
activacinde muchas clulas B, tanto especficascomo
inespecficas.Como se activan muchas clulas B, es
tos antgenos se conocen como activadores de clu
la B policlonal. Muchos los activadores de clula B
policlonal tambin estimulan potentemente a los ma
crfagos para producir citocinas, tales como la inter
leucina 1 (IL1) y el factor de necrosis tumoral a (TNF
a), que aumentan las respuestas inmunitarias. Los
antgenos TI1 clsicos son componentes de la pared
celular bacteriana, y su reconocimiento por clulas
del sistema inmunitario parece ser una caracterstica
evolucionada de la inmunidad innata. Por ejemplo, el
antgeno Tl1 lipopolisacrido (LPS), proveniente de
paredes celulares bacterianas gramnegativas, puede
inducir reacciones de defensa inmunitaria en varios
organismos invertebrados as como vertebrados. Las
clulas de mamferos reconocen LPS a travs del re
ceptor 4 tipo Toll (TLR4) y muchos otros componen
tes de la pared celular bacteriana a travs del TLR2,
asociado con el anterior (captulo 2). Es interesante
que, en poca concentracin, los antgenos TI1 con
frecuencia producen una respuesta de anticuerpos es
pecfica a antgeno. Se ha sugerido que esto se produ
ce debido a que los BCR capaces de reconocer
especficamente al antgeno TI1 pueden concentrar
lo en las superficies de clulas B especficas, donde
puede luego estimular con ms eficacia a los recep
tores tipo Toll y desencadenar la activacin.
En contraste, los antgenos TI2 no tienen pro
piedades activadoras de clula B policlonal y tampo
co activan macrfagos. stos son, por lo general,
antgenos polimricos muy repetitivos, como los po
lisacridos de paredes celulares bacterianas, o estruc
s turas de protena polimrica como los flagelos de las
8l
doras de clula B derivan de su capacidad para enla
zar de manera cruzada a mltiples molculas de BCR
e inducir reacciones de seales intracelulares, ya sea
intensas o especialmente prolongadas (figura 84).
Las respuestas de anticuerpos a los antgenos TI2,
aunque no necesitan clulas T cooperadoras, parecen
requerir concentraciones escasas de citocinas, como
las que puede generar una respuesta inmunitaria cer
cana.
CLULA T COOPERADORA
Y SEALES ACCESORIAS
La mayor parte de los antgenos protenicos slo indu
cen produccin de anticuerpos en presencia de clulas
T cooperadoras CD4. Clsicamente, la cooperacin
de la clula T puede proporcionarse de dos maneras:
por citocinas solubles (en especial IL4 e IL5), o por
una seal dependiente del contacto de clula a clula
(figura 85). La cooperacin mediada por contacto
resulta de las interacciones especficas entre prote
nas de membrana en las superficies de las clulas B y
TH La interaccin ms importante de este tipo se
produce entre la protena de clula B CD40 y una pro
tena llamada ligando de CD40 (o CD40L), misma
que aparece en las clulas TH slo despus de su acti
vacion. En algunas circunstancias, la seal de CD40L
en combinacin con las citocinas IL4 e IL5 pueden
activar por completo a las clulas B, aun en ausencia
de antgeno. No obstante, en otras circunstancias, la
estimulacin de CD40L en ausencia de contacto de
antgeno conduce a la muerte de la clula B por apop
tosis. Sin embargo, en general la combinacin de re
conocimiento del antgeno y CD40L actan
sinrgicamente para desencadenar la activacin de la
clula B. El enlace de CD40 al CD40L es un meca
nismo en extremo importante para dar lugar a la
cooperacin de la clula T in vivo. Un defecto heredi
tario en CD40L causa una variedad de inmunodefi

j
bacterias. Se ha sugerido que sus propiedades activa ciencia congnita conocida como sndrome de

111
~

i
Figura 83. Sealizacin a travs del receptor de antgeno de la clula 8 (BCR). A: Los complejos de sealizacin transmem
branal del receptor de antgeno en las clulas 8 maduras, lga e lg~ se enlazan entre s por puentes disulfuro, pero se enlazan
no covalentemente con inmunoglobulinas de membrana a travs de sus dominios transmembranales y extracelulares. No se
conoce el nmero de heterodmeros lga/lg~ por unidad de inmunoglobulina de membrana, pero se estima que son dos, como

i
IL

se muestra, por razones de simetra. Los dominios citoplsmicos tanto lg-a como lg~ contienen copias del motivo de activacin
basado en inmunorreceptor de tirosina (ITAM). La secuencia de consenso para el ITAM es YxxUlxxxxxxxYxxUI, donde Y=
tirosina; UI = leucina o isoleucina, y x = cualquier aminocido. En estado de reposo, las tirosinas (Y) de lga e lg~ estn en gran

1
medida no fosforiladas. B: En enlace cruzado con antlgeno multivalente, una tirosina cinasa de la familia Src fosforila tirosinas
de ITAM C: Los ITAM doblemente fosforilados actan como sitios de enlace para un segundo tipo de tirosina cinasa, llamado
Syk. Una vez enlazada, la Syk se fosforila en sus tirosinas y su actividad aumenta. Se considera que Syk es en gran parte
causante de la fosforilacin de blancos a lo largo de la cascada de sealizacin, tales como activadores de Ras, fosfatidilinositol

1
1@
3 cinasa (Pl3cinasa). Esta ltima enzima sintetiza PIP3 que, a su vez, atrae hacia la membrana un tercer tipo de tirosina cinasa
llamada Btk, la cual posteriormente participa en la sealizacin BCR. Btk y Syk son ambas necesarias para fosforilar y activar
a la fosfolipasa Oy (PLCy), la cual hidroliza los fosfolpidos que contienen inositol (p. ej., PIP2); esto finalmente conduce a la
elevacin del calcio libre intracelular y a la activacin de la proten cinasa C.
J 38 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 8)

Antgeno Tl1 Antgeno TI 2

Antgeno polivalente

Receptor de LPS (TLR4)

Seal Seal
Figura 8-4. Activacin de la clula B por los antgenos independientes de T. Los antgenos Tl1 (izquierda) activan clulas
B mediante sealizacin principalmente a travs de receptores de sealizacin tipo no inmunoglobulina, muy probablemen
te miembros de la familia de receptores tipo Toll (TLR), aunque anticuerpos de superficie especficos pueden aumentar la
sealizacin al concentrar el antgeno sobre la superficie celular. Los antgenos Tl2 (derecha) son estructuras muy repetiti
vas y, por tanto, pueden activar clulas B al fijar de modo especfico y enlazar de manera entrecruzada mltiples inmunoglo
bulinas de superficie.

hiper-IgM, en el cual la inmunidad humoral est per
turbada debido a una deficiencia de Ja cooperacin
de la clula T. En estos pacientes, la respuesta de an
ticuerpo a muchos antgenos es marcadamente anor
mal y no se producen IgG, lgA e lgE. Por otra parte,
los valores de la lgM son muy elevados, posiblemen
te como un efecto secundario de las infecciones reci
divantes. Esta respuesta de la lgM puede deberse a
estimulacin de antgeno independiente de T, o tal vez a
respuestas residuales de anticuerpo dependientes de c
lula T en ausencia de CD40L.
En las clulas B que coexpresan IgM e IgD de
superficie, ambas tienen la capacidad de unir el ant
geno y la transduccin de la seal y producen efectos
idnticos. Ciertas molculas accesorias en la clula B
(p. ej., CD22, receptores del complemento y protenas
del MHC de clase 11) tambin pueden enviar seales
que aumentan la activacin cuando enlazan a sus li
gandos cognados. Los antgenos que tienen unidos
fragmentos del complemento pueden enlazar simult
neamente BCR y el receptor del complemento CR2, y
unirlos en la membrana plasmtica; esta formacin de
puente promueve de modo considerable la activacin
de la clula B (figura 8~6B). En contraste, la activa
cin se suprime por el enlace de complejos antgeno
anticuerpo (en especial los que contienen IgG) a
receptores Fe de superficie de la clula B, lo cual pro
porciona un mecanismo de retroalimentacin negativa
que puede ser importante para terminar las respuestas
de clula B una vez que se han producido cantidades de
saturacin del anticuerpo. El mecanismo de esta su
presin implica le! acoplamiento de los receptores Fe
junto con los BCR enganchados, Jo cual lleva a Ja par
ticipacin de molculas que inactivan a Ras y bloquean
la sealizacin PIP2 (figura 8~6C). Por tanto, la clula
B puede reconocer ligandos antignicos complejos en
los cuales el antgeno tiene, tanto componentes del
complemento o anticuerpos enlazados a l, como an
tgenos diferentes de los nicos, y puede modular sus
respuestas de manera apropiada.
Otra protena de superficie capaz de modular la
activacin de linfocitos es la CD45, glucoprotena que
atravieza la membrana cuyo dominio citoplsmico tie
ne actividad de protena de tirosina fosfatasa (es de
cir, Ja capacidad de desfosforilar tirosinas de otras
protenas). La CD45 se encuentra en todas las clulas
hematopoyticas, pero su peso molecular vara consi
derablemente entre distintos tipos celulares, debido a
diferencias en el tamao del dominio extracelular que
resulta del empalme alterno del mRNA. Los linfocitos
B expresan la isoforma ms grande (220 kd) de CD45,
designada como CD45R. Aunque se desconoce Ja fun
cin precisa que desempea, la CD45 estimula para
djicamente el sealizacin de BCR o TCR. Parece
hacer esto al retirar una fosforilacin de la tirosina in
hibidora de las tirosina cinasas de la familia Src, la cual
inicia la transduccin de la seal al fosforila.r los ITAM
en los receptores acoplados a antgeno.
 Desarrollo de la clula By respuesta inmunitaria humoral 139
Clula T
TCR
Ag~
CD40
Clula B
Figura 85. Activacin de la clula B por una clula T coopera
dora. Las clulas B especficas a antgeno se estimulan por
el contacto del antgeno con el receptor de clulas B (BCR).
Tambin captan el antgeno (Ag) por digestin a pptidos,
los cuales se combinan con molculas del complejo princi
pal de histocornpatibilidad (MHC) de clase 11 y luego pasan a
la superficie celular para ser presentadas a clulas T coopera
doras especficas a antgeno. El reconocimiento del antge
no basado en receptor de clula T (TCR) conduce a la
activacin de la clula T, la cual estabiliza li3 relacin entre
las clulas T y B e induce la sntesis de CD40L y citocinas
por la clula T, mismas que proporcionan seales coactivan
tes para la cluta B.
LINFOC! i o .... (;_lMO CLUl AS
PRESENTAD )R.\S o;: t\NTGENO
La activacin de las clulas B en respuesta a antgenos
dependientes de clulas T suele requerir contacto di
recto entre la clula B estimulada por antgeno y la T H
activada por antgeno. Las clulas T se unen constante
mente a otras clulas para determinar si tienen ligan
dos (pptido antignico especfico unido a una molcula
del MHC) para el TCR de esa clula T. Esta interaccin
es de duracin corta si la clula T no alcanza a detectar
e\ ugano apropiado. Por otra parte, si una clula T
encuentra el antgeno presentado por la clula enlaza
da, esto refuerza considerablemente la interaccin de
las dos clulas. En el caso de las clulas T H, la interac
cin resultante puede durar varias horas y permitir la
entrega eficaz de citocinas y seales dependientes de
contacto que incluyen al CD40L. Para que se produzca
una activacin eficiente de clulas B, sta debe presen
tar el antgeno a las clulas T H para inducir tal interac
cin estable. Las clulas B son ineficaces para captar
antgenos por fagocitosis o pinocitosis, pero tienen efi
cacia extrema para captar el antgeno a travs del BCR.
Esto se debe a que la inmunoglobulina acta como un
receptor de gran afinidad y permite a la clula B captu
rar su antgeno cognado a concentraciones de varios
rdenes de magnitud menores que aquellas necesarias
para enlazar los receptores de especificidad amplia y
escasa afinidad en otros tipos de clulas presentadoras
tle antgcn0. E\ antgenG eniazao se incorpora a\ inte
rior de la clula B por endocitosis rnediada por recep
tor (en este caso, mediada por inmunoglobulina). En
seguida se transforma por proteasas en endosomas o
Iisosomas tardos. Los pptidos antignicos produci
dos pueden combinarse con nuevas molculas del MHC
de clase II de sntesis reciente, las cuales se conducen
especialmente a compartimientos endocticos. Las mo
lculas del MHC de clase II se sintetizan constitutiva
mente por las clulas B, pero su sntesis se regula en
sentido positivo por varios estmulos de activacin, los
cuales incluyen al antgeno especfico, a la IL4 y a los
activadores de la clula B policlonal. Los complejos de
pptidoMHC de clase II resultantes se muestran luego
en la superficie de la clula B, donde pueden recono
cerse por las clulas T que tienen las especificidades de
antgeno y de MHC apropiadas (figura 87). Debe no
tarse que si el antgeno es una protena compleja, la
clula B puede producir y exhibir muchos pptidos pro
cesados distintos que pueden actuar como epitopos de
clula T; stos pueden o no corresponder al epitopo de
clula B reconocido originalmente por la inmunoglo
bulina. Si esta secuencia de eventos conduce a la acti
vacin de la clula T cooperadora, tambin es probable
que se active la clula B de presentacin, ya que sta
no slo recibe seales del antgeno enlazado sino tam
bin est en contacto directo con la clula cooperadora
(figura 86). Las clulas B activadas expresan prote
nas de superficie B7. l y B7.2, Las cuales son coestimu
lantes de la clula T importantes para activar a las clulas
T vrgenes. En ausencia de coestimulacin, la presen
tacin de antgeno por las clulas Bala clula T virgen
conduce a su inactivacin. En contraste, una clula T H
activada recientemente por el antgeno presentado por
otras clulas que expresan 87.l o B7.2 puede propor
cionar cooperacin a una clula B aun cuando sta no
exprese las molculas coestirnulantes. Las clulas B
activadas tambin pueden secretar IL6 y TNFa, los
cuales (como la lL l) aumentan la eficiencia de la acti
vacin de la clula TH.
Adems de la captacin de antgeno, el BCR es
timula la capacidad de una clula B para presentar
antgeno a las clulas T a travs de su funcin de
sealizacin. La va de sealizacin del BCR induce
]40 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 8)

Seal del BCR

A Antgeno solo

C3d unido a Ag
CD21 (= CR2)

~~CD19

Seal del BCR aumentada

B Antgeno + complemento (C3d)

lgG unido a Ag

FcyRll

Seal del BCR

C Complejo antgeno - anticuerpo

Figura 86. Reconocimiento de ligandos complejos por clulas B. A: El entrecruzamiento de las inmunoglobulinas por medio
del antgeno puede transmitir una seal a travs de receptor de antgeno de la clula B (BCR). B: La sealizacin se amplifica
cuando el antgeno est en forma de complejo con otros ligandos inmunitariamente adecuados, tales como el fragmento C3d
del complemento (captulo 12), que capta a un receptor separado llamado receptor 2 del complemento (CR2) el cual entra en
sinergia con el BCR. C: La va de sealizacin puede inhibirse si el antgeno forma un complejo con un anticuerpo (o sea, si el
antgeno forma un complejo antgenoanticuerpo) porque el anticuerpo une a un receptor Fe de superiicie (en este caso, FcyRll),
el cual antagoniza la seal de BCR a travs de molculas de sealizacin reclutadoras que inactivan a Ras y se oponen a la FI
3cinasa.
 Desarrollo de la clula By respuesta inmunitaria humoral 141
el aumentoen la expresin de las molculas del MHC
de clase II, induce la expresin de B7.l y B7.2, y re
fuerza la adhesin de clula a clula mediante el au
mento de la afinidad de enlace de la molcula de
adhesin LFA1. Estas caractersticas de la funcin del
BCR sirven para promover las respuestas de antgeno
anticuerpo especfico al favorecer las interacciones de
las clulas TH especficas a antgeno y las clulas B
estimuladas por antgeno.
Aunque ofrecen ventajas singulares, las clulas B
tambin tienen limitaciones importantes como clulas
presentadoras de antgenos. No estn en cantidades
abundantes en la mayor parte de los sitios del cuerpo y
como tienen capacidad fagoctica reducida, no pueden
transformar muchos tipos de antgenos en partculas.
Ms importante es que, en una persona no inmuniza
da, las clulas B especficas para cualquier antgeno
dado son muy raras. En consecuencia, de ordinario
otros tipos de clulas presentadoras de antgeno, en
particular las clulas dendrticas, desempean la fun
cin predominante en el inicio primario de las res
puestas humorales. Las clulas B despus se vuelven
1. lnternalizacin
2. Transformacin a pptidos
3. Enlace de los pptidos
al MHC de clase ll
4. Expresa complejo pptido
MHC 11 en la superficie
celular
A Captacin de antgeno por clula B
MHC
de clase 11
Pptido
Factores cooperadores
B Presentacin de antgeno clula T H
Figura 87. Presentacin de antgeno por un linfocito B a
un linfocito T CD4. A: La clula B especfica a un antgeno
puede enlazar al antgeno a travs de la inmunoglobulina de
membrana (lg) B: lnternaliza al antgeno y lo presenta a las
clulas T cooperadoras. La presentacin no requiere la acti
vacin de la clula B, pero es probable que sta se produzca.
cada vez ms importantes en esta capacidad, en cada
encuentro subsecuente con el antgeno.
SECRECIN DE INMUNOGLOBULINA
Cuando una clula B se activa y se divide, sus clulas
hijas no recuperan la capacidad de rea.rreglo de V/(D)/
J, sino ms bien continan expresando los genes rearre
glados heredados de sus predecesores clonales. Algu
nas clulas experimentan diferenciacin y se convierten
en clulas plasmticas, las cuales secretan grandes
cantidades de inmunoglobulinas derivadas de los mis
mos genes (hasta miles de molculas de anticuerpos
por segundo). Algunas de estas clulas que se encuen
tran en vas de convertirse a clulas plasmticas mi
gran a la mdula sea con tal propsito. En tanto que
las clulas plasmticas que permanecen en el tejido lin
foide producen anticuerpos durante casi una semana
para finalmente morir, las clulas plasmticas en la
mdula sea poseen una esperanza de vida mucho ms
larga. Como resultado, la mdula sea contiene lama
yor cantidad de clulas plasmticas del cuerpo, y es la
fuente principal de anticuerpos circulantes.
El cambio de la produccin de inmunoglobulina
unida a la membrana secretada que ocurre en las clu
las plasmticas refleja un cambio sutil en la estructura
del mRNA de la cadena pesada. La cola hidrfoba cor
ta que ancla a una protena de cadena pesada a la mem
brana celular se codifica por los dos exones finales de
cada regin CH; cuando una clula B se diferencia a
clula plasmtica, produce una variante alterna del
mRNA de la cadena pesada carente de estos exones
finales y as codifica a una protena de cadena pesada
que puede secretarse por la clula (figura 34). En el
caso de cadenas pesadas , este mRNA ligeramente
trunco es designado 5. Las clulas B que coexpresan
IgM e lgD de superficie casi siempre secretan slo lgM
(en la variante pentamrica, en complejo con cadenas
J); la lgD se secreta raramente.
LINFOCITOS B DE MEMURIA
La mayor parte de las clulas B dentro de una clona en
proliferacin que no se diferencian a clulas plasmti
cas revierten al estado de reposo para convertirse en
linfocitos B de memoria. Muchas de estas clulas de
memoria residen al final dentro de los folculos linfoi
des, donde sobrevivenpor aos; si se activan subsecuen
temente, realizan ciclos adicionales de replicacin para
producir an ms clulas de memoria y plasmticas. En
general, los descendientes de cada etapa continan la
expresin los mismos genes de inmunoglobulina que
sus progenitores. Sin embargo, con mucha frecuencia
se producen dos tipos especializados de transformacio
142 Inmunologa bsica y clnica
nes genticas siempre que las clulas B de memoria
proliferan en la periferia. Estas transformaciones, co
nocidas como cambio de clase e hipermutacin somti
ca, diversifican ms los genes de inmunoglobulina
expresados por algunas de las clulas de replicacin y
pueden modificar permanentemente las caractersticas
de la clona de clula B. En las siguientes secciones se
considera cada uno de estos fenmenos.
CAMBIO DE CLASE
DE CADENA PESADA
Al proliferar una clona de clula B, las clulas hijas
individuales con frecuencia parecen expresar una clase
de cadena pesada (como y o a) que difiere de la cadena
fundadora (figura 88A). Este fenmeno se conoce
como cambio de clase o cambio de isotipo. Es el re
sultado del tipo especializado de rearreglo del DN A en
el gen de cadena pesada expresado, mediante el cual
una nueva regin CH se desplaza a una posicin adya
cente al exn existente V/D/J por prdida de todas las
secuencias CH intermedias en el cromosoma (figura 8
8B ). Aunque el cambio de clase es un tanto semejante
a la unin V /(D )/J, se considera que los dos procesos se
producen a travs de vas enzimticas totalmente dis
tintas. En particular, el cambio se produce en clulas B
maduras que no expresan ms RAG1 ni RAG2 y, por
tanto, no pueden llevar a cabo una unin V/(D)/J. Ade
ms, el cambio se realiza en sitios cromosmicos dis
tintos (llamados regiones de cambio) situados dentro
de la parte anterior de los intrones del primer exn CH
de cada gen de cadena pesada. Al producirse el cambio
dentro de los intrones, no cambia la estructura del exon
V /D/J y, por tanto, no se afecta la especificidad a ant
geno. Como el cambio de clase se produce mediante
prdida de uno o ms genes de isotipo de la cadena
pesada, por lo normal es irreversible.
Mediante el proceso de cambio de clase, un exn
V/D/J preensamblado, enlazado originalmente a C,
puede relacionarse con cualesquier otras regiones cons
tantes de la cadena pesada. Por este medio, la funcin
efectora de un anticuerpo puede cambiar sin alterarse
su especificidad a antgeno. La eleccin de un nuevo
isotipo CH est influida de manera importante por ci
tocinas y otros factores que actan sobre la clula B.
Por ejemplo, el microambiente que se encuentra en las
placas de Peyer favorece el cambio a Ca1, lo que resul
ta en la produccin de IgA. Esto parece deberse a la
accin de una citocina llamada factor de crecimiento
transformador B (TGF~). De manera similar, la expo
sicin de la clula B activada a la IL4 promueve el
cambio a C8 En el ratn, la IL4, el TGF~ y el interfe
rn y (IFNy) promueven cada uno cambio de clase a
distintos subtipos de lgG. En el humano es menos lo
que se sabe sobre el control del cambio, aunque se tie
(Captulo 8)
ne conocimiento de que IFNy e IL4 promueven el cam
bio a IgG 1 e IgG4, respectivamente. Si una clula que
ha cambiado contina su divisin, sus descendientes
(tanto clulas plasmticas como de memoria) tambin
expresan el nuevo isotipo de cadena pesada. Como re
gla, sus subclonas que expresan isotipos no se vuel
ven cada vez ms prevalentes durante una respuesta
de anticuerpo dependiente de clula T y la distribu
cin de sus isotipos refleja de manera creciente el te
jido perifrico en el cual se produjo la proliferacin:
las clulas de memoria en regiones subepiteliales ex
presan por lo comn ms IgA, en tanto que las clu
las de memoria que expresan JgM e IgG predominan
en otros lugares.
HIPERMUTACIN SOMTICA
Los exones V/J y V /D/J por completo ensamblados en
las clulas B sufren mutaciones puntuales a una velo
cidad excepcionalmente grande durante el curso de una
respuesta inmunitaria. Se desconoce el mecanismo de
este fenmeno, llamado hipennutacin somtica, pero
parece ser muy especfico mientras no se afecten regio
nes adyacentes en el cromosoma (las cuales incluyen al
exn CH) Toda vez que las mutaciones en el exon de
regin variable se introducen al azar, pueden tener el
efecto ya sea de aumentar o disminuir la afinidad de la
nrnunoglobulina resultante para ese antgeno blanco.
Las clulas individuales que expresan mutantes de ma
yor afinidad se seleccionan de este fondo comn de
clulas en virtud de su gran afinidad por el antgeno.
Esto se produce mediante un proceso complicado en el
centro germinal, que se describe ms adelante. Se con
sidera que este proceso de seleccin explica un fen
meno conocido como maduracin por afinidad: la
observacin de que los anticuerpos producidos tarda
mente en una respuesta inmunitaria tienden a tener
mayor afinidad para el antgeno blanco que aquellos
producidos ms temprano.
FOLCULOS LINFOIDES
Y CENTROS GERMINALES
El encuentro inicial entre clulas B y antgeno se pro
duce ms comnmente dentro de un rgano linfoide,
como un ganglio linftico o tejido linfoide submucoso,
ya que es en ese sitio donde normalmente reside lama
yor parte de las clulas B. Un antgeno puede transpor
tarse al interior del rgano linfoide por una clula
dendrtica (captulo 6), que luego puede presentarlo di
rectamente a clulas T H cognadas. De manera alterna
tiva, el antgeno libre puede ingresar al rgano linfoide
a travs de canales linfticos, para despus ser captura
do y presentado a la clula B especfica contra el ant
 Desarrollo de la clula By respuesta inmunitaria humoral 143

Linfocitos
dememoria
~O
U
1 Cambio de isotipo

Pm::~:~~~o ~O~o o1
f ~01
l.intocito B u uu u u
i ) i )
Clulas
plasmticas'WD
~
@
A

!
Rearreglo del gen
de cadena pesada
Cambio

Rearreglo del gen y2

i
V/D/J Cy2
Transcripcin

!
~ Transcrito primario
Empalme del RNA

~ y2mRNA
B V DJ Cy2

Figura 88. Cambio de clase de cadena pesada. A: Durante la proliferacin clona! de una clula B activada de memoria,
pueden surgir algunas clulas hijas que expresan un isotipo de cadena pesada diferente y pasan su carcter a sus descen
dientes. B: Se produce un cambio de clase cuando un sitio de la cadena pesada completamente ensamblado sufre un evento
de rearreglo de DNA adicional por el cual se coloca una nueva secuencia CH adyacente al exn V/D/J. Esto se produce por
medio de supresin de los exones CH intermedios y se realiza por una va enzimtica diferente a la del rearreglo de V/D/J. En
~ el ejemplo que se presenta, el gen cambia al isotipo C"f2.
"O
e
":
e
o
;
genopor medio de los macrfagos residentes, o bien, cin de ambos tipos celulares; algunas clulas B pronto
~
pueden ser capturado directamente por la propia clula terminan por diferenciarse a clulas plasmticas en el
2
B especfica. En cualesquiera de los casos, el antgeno ganglio linftico, mientras que otras migran, junto con
"
(1)

estimular a la clula B aumentando su capacidad de
respuesta a las quimiocinas que dirigen el "trfico" de
linfocitos dentro del ganglio linftico. Como resultado,
la clula B activada por el antgeno migra hacia la zona
de clulas T, donde se encontrar con clulas T coopera
doras antgeno especficas que fueron activadas por
clulas dendrticas que tienen la capacidad para reco
nocer los complejos de antgenos con molculas clase
II del MHC localizados en la superficie de la clula B.
El reconocimiento de este antgeno por medio de la
clula T activada lleva a una interaccin estable entre
los dos linfocitos antgeno especficos dentro de la zona
de clulas T. Esta interaccin promueve la prolifera
algunas clulas T H especficas del antgeno, desde la
zona de clulas T hasta el folculo linfoide ms cerca
no, donde proliferarn y se diferenciarn (figura 89A).
De modo alterno, puede penetrar antgeno libre a
travs de la sangre o conductos linfticos para ser cap
turado y presentado por macrfagos residentes u otras
clulas de presentacin de antgeno. En cualquier caso,
la presentacin de antgeno y la activacin de la clula
TH se realiza dentro de la zona abundante en clulas T
del rgano, como es la paracorteza de un ganglio linf
tico. Abundantes clulas B pasan en todo momento a
travs de las zonas de las clulas T, ya sea en el flujo de
la linfa o mediante su ingreso desde la corriente san
144 Inmunologa bsica y clnica
gunea a travs de vnulas del endotelio alto, y este
trnsito de clulas B tiende a aumentar cuando se acti
van las clulas T locales. Si una de estas clulas B pue
de reconocer el antgeno a travs de sus BCR, y tambin
recibe la cooperacin apropiada de la clula T, la cual
incluye el contacto con el CD40L, se activa y migra
desde la zona de las clulas T a un folculo linfoide
cercano (figura 89A).
En ausencia de una respuesta inmunitaria en cur
so, un folculo linfoide consiste de modo principal en
una coleccin policlonal de linfocitos Ben reposo, cada
uno de ellos envuelto dentro del proceso citoplsmico
aracniforme de las clulas de soporte especializadas,
llamadas clulas dendrticas foliculares (FDC). Las
FDC, mismas que no tienen relacin con otros tipos de
clulas dendrticas a pesar de las semejanzas desafor
tunadas en nombre y morfologa, parecen ser las cau
santes de la organizacin del folculo y el control de
muchas de sus actividades. A diferencia de las clulas
dendrticas, las FDC no provienen de una clula pre
cursora de la mdula sea, y de ordinario no presentan
antgenos a las clulas T. Sin embargo, las FDC expre
san abundantes receptores Fe de superficie y, por tan
to, son muy eficaces en la captura de complejos
antgenoanticuerpo; en presencia de anticuerpos pre
formados, esto permite que las FDC atrapen antgenos
no transformados dentro de Jos folculos, donde pue
den persistir durante semanas, o aun meses, sobre la
superficie de las FDC.
Las clulas B activadas que penetran en el folculo
comienzan a proliferar muy rpido, con un tiempo de
generacin tan corto como de seis horas. Su clona des
cendiente se vuelve visible en un lapso de tres das a
una semana como un centro germinal, grupo casi es
frico de clulas blsticas que tienden a empujar hacia
un lado a las FDC y linfocitos en reposo circundantes
del folculo original (figura 89B). Cada centro germi
nal es el resultado de la expansin clona! de slo una o
unas cuantas clulas B fundadoras activadas. Con el
tiempo, el centro germinal aumenta de tamao y se di
vide en dos zonas rnorfolgicarnente distintas (figura
89C). La zona oscura (que en un ganglio linftico tien
de a estar situada cerca del lado eferente del folculo, es
decir, cerca de la mdula) est constituida por clulas B
rpidamente proliferantes llamadas centroblastos. Es
durante la proliferacin de centroblastos en la zona os
cura cuando se realiza la hipermutacin dentro de los
exones V/D/J y V/J de los genes de inmunoglobulina
rearreglados.
Al dejar de dividirse los centroblastos individua
les, se desplazan al interior de la zona clara adyacen
te, donde adquieren el nombre de centrocitos y entran
en contacto con las FDC que llevan antgenos no trans
formados. Se cree que la zona clara es una regin de
intensa presin selectiva, en la cual mltiples centroci
tos compiten para fijar una cantidad limitada del anti
(Captulo 8)
o
g
e
Folculo
primario
e g g
g
A
o
o o
o Centro
o }
germinal
pnrnano
B
Centro
germinal
Clula
plasmtica
e
Figura 89. Dinmica del folculo linfoide durante una res
puesta humoral. A: Una clula B especfica contra antgeno
(en caf oscuro) entra en contacto con el antgeno y recibe
cooperacin de una clula T11 activada en la zona abundante
en clulas T de un rgano linfoide (en este caso, la paracor
teza de un ganglio linftico). Migra al interior de un folculo
linfoide primario adyacente y sufre transformacin blstica.
Abreviatura: FDC = clula dendrtica folicular. B: Despus
de 3 a 7 das aparecen descendientes clonales de la clula
B (en caf oscuro) a manera de un centro germinal tempra
no, el cual desplaza a las FDC y a las clulas B policlonales
en reposo del folculo original hacia la superficie aferente del
ganglio. C: Despus de 1 a 4 semanas, el centro germinal
madura para formar una zona oscura, poblada principalmen
te por blastos proliferantes y una zona clara aplical, en la
cual los descendientes no proliferantes de estos blastos en
tran en contacto con las FDC. Las clulas que sobreviven en
la zona clara emergen como clulas de memoria o clulas
plasmticas. Las clulas B de memoria de nueva formacin,
as como aquellas del folculo primario original, constituyen
el manto folicular situado sobre el centro germinal. En las
figuras 312 y 314 pueden observarse fotografas de cen
tros germ1nales que exhiben estas caracterlstlcas.
 Desarrollo de la clula By respuesta inmunitaria humoral
geno cognado sobre la superficie de las FDC. Los cen
trocitos cuyas BCR fijan antgeno sobreviven, mien
tras que los que no lo hacen mueren por apoptosis. Se
supone que sta es la base para la seleccin de las clu
las productoras de inmunoglobulinas de gran afinidad:
en una situacin de competencia, se considera que las
inmunoglobulinas de superficie de mayor afinidad com
piten por un antgeno ms eficaz que aquellas con afi
nidad menor. Las clulas con inmunoglobulinas de
mayor afinidad no slo son estimuladas con ms fuer
za a travs de sus BCR, sino tambin compiten con
mayor eficacia en la internalizacin de antgeno y su
presentacin a clulas T H locales y, por tanto, reciben
ms cooperacin eficaz como se describe antes. Jun
tos, estos procesos selectivos quiz explican la afini
dad de maduracin del anticuerpo que se produce
conforme se desarrolla una respuesta humoral.
Los centrocitos supervivientes al proceso de se
leccin emergen del centro germinal como clulas plas
mticas o clulas B de memoria. Las clulas plasmticas
generalmente salen del folculo, ya sea para permane
cer en el rgano linfoide o para migrar a la mdula
sea. Las clulas de memoria a menudo se mueven al
interior del manto folicular para unirse a la poblacin
policlonal original de las clulas B de memoria que per
manecen en el folculo despus de que cede la respuesta
inmunitaria y el centro germinal involuciona. La mol
cula de superficie de clula T H CD40L parece desempe
ar una funcin en la induccin de los centrocitos para
su desarrollo a clulas de memoria ms que a clulas
plasmticas. Es interesante que los pacientes con el sn
drome de hiperIgM ligado a X, en el cual CD40L es
defectuoso, no desarrollan centros germinales.
RESPUESTAS HUMORALES
PRIMARIA V SECUNDARIA
i Necesariamente, las propiedades de una respuesta in
munitaria humoral primaria (es decir, la respuesta de
:1 anticuerpos producida por primera vez cuando un in
dividuo encuentra un antgeno dado) reflejan las pro
piedades de los linfocitos vrgenes. Como las clulas B
lii con la especificidad apropiada son raras en huspedes
a no inmunizados, la mayor parte del antgeno debe ser
~ transformado por clulas dendrticas y presentado a
clulas T cooperadoras especficas a un antgeno, que
1
u,
tambin son raras. Estas clulas T Hactivadas para un
antgeno se multiplican y luego deben entrar en con
1
tacto y promoverla activacin de clulas B especficas
al antgeno, que a su vez deben proliferar y diferen
iil ciarse en clulas plasmticas en cantidad suficiente para
i ser eficaces. La escasa frecuencia inicial de las clulas
1 T y de las clulas B especficas al antgeno, y la necesi
111 dad de su expansin, explican el tiempo de latencia
(clsicamente de 5 a 1 O das) requerido para alcanzar
145
concentraciones sricas mximas de anticuerpos en una
respuesta primaria, y las concentraciones relativamen
te escasas que se alcanzan (cuadro 81). Los anticuer
pos producidos al inicio son predominantemente IgM,
el tipo secretado por la mayor parte de los descendien
tes directos de las clulas B vrgenes, y tienen, en pro
medio, escasas afinidades con el antgeno. La estructura
pentamrica de la IgM ayuda a compensar su escasa
afinidad intrnseca al proporcionar mltiples sitios de
unin, de manera que pueden enlazarse mltiples co
pias de epitopos individuales conmayor avidez.
Las respuestas subsecuentes, en contraste, son do
minadas cada vez ms por clulas de memoria especfi
cas al antgeno, cuyo nmero creciente refuerza tanto
la velocidad como la intensidad de la respuesta (cuadro
81 ). En un ganglio linftico muy inmunizado, una can
tidad tan abundante como de uno en unos cuantos cen
tenares de clulas B puede ser especfico para el antgeno
blanco. Las clulas B de memoria pueden servir como
las principales clulas de presentacin de antgeno en
las respuestas secundarias, y as permiten que las clu
las T cooperadoras se activen a concentraciones muy
escasas de antgeno. En el proceso, las propias clulas
B estn colocadas de modo ideal para su activacin,
pues resultan estimuladas fuertemente tanto por la in
duccin de seales de BCR inducidos por antgeno como
por contacto directo con las clulas cooperadoras (figu
ra 8 7). Las clulas B que responden tienen una mayor
probabilidad de expresar anticuerpos de gran afinidad,
despus de la seleccin en el centro germinal durante la
respuesta inicial o la respuesta secundaria. Aunque al
gunas clulas plasmticas an producen lgM en una
respuesta secundaria, se origina un nmero sustancial
de clulas plasmticas de subclonas de la clula B con
cambio de clase y en vez de lgM secretan IgG, lgA o
IgE. Por tanto, estos ltimos isotipos tienden a predo
minar en las respuestas secundarias, segn el sitio en el
cual se produce la respuesta: las respuestas secundarias
en los ganglios linfticos perifricos son predominan
temente lgG, mientras que aquellas en las superficies
mucosas son principalmente IgA.
TOLERANCIA DE LA CLULA 8
El ensamble aleatorio de los segmentos V, D y J duran
te la linfopoyesis produce inevitablemente algunas clo
nas de clulas B cuyas inmunoglobulinas reconocen
autodeterminantes en clulas o tejidos normales del
husped. Como tales inmunoglobulinas autorreactivas
son, en potencia, perjudiciales para el husped, se ne
cesitan diversas medidas para asegurar que no se se
146 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 8)

Cuadro 81. Comparacin de las respuestas Inmunitarias humorales

primaria y secundaria

Respuesta primaria Respuesta,aecundarta

Presentacin de antgeno Principalmente clulas no B Linfocitos B cada vez ms importantes
Concentracin de antgeno necesaria Relativamente intensa Relativamente escasa
para inducir la respuesta
Respuesta de anticuerpos
Fase de latencia 5 a 10 das 2 a 5 das
Concentracin mxima Relativamente escasa Relativamente intensa
Clase(s) Principalmente lgM Con frecuencia predominan otras clases
(lgG, lgA, etc.) de manera especfica
en los tejidos
Afinidad de antgeno promedio Relativamente escasa Relativamente intensa

creten. En la mayor parte de los casos estas medidas
operan con xito; el sistema inmunitario permanece
especficamente tolerante hacia los mltiples autode
terminantes a los cuales se expone continuamente. En
contraste, en algunas personas se forman anticuerpos
contra ciertos componentes propios que conducen a
dao o lesin tisular o de rgano. Estas enfermedades
se conocen como enfermedades autoinmunitarias,
Locus K no arreglado
VK1 V~ V._3 VKN J1 J2 J3 J4 J5
debido a que el sistema inmunitario ha perdido la tole
rancia a ciertos componentes propios.
Las clulas B que producen inmunoglobulinas au
toreactivas normalmente se desactivan mediante dos vas
principales. La primera aplica a la situacin en la cual
una clula B inmadura contacta a un antgeno en la
mdula sea poco despus de que comienza a expresar
inmunoglobulinas de superficie. Esto da como resulta
do la detencin de la maduracin; la clula no contina
su maduracin y no sale de la mdula sea. En vez de
esto, la clula reanuda la expresin de las protenas re
combinantes RAG1 y RAG2, por lo cual tiene la ca
CK pacidad de restablecer el rearreglo de sus genes de la

--[}-{]--QI rQI 111111 cadena ligera. Al igual que 60 a 70% de todos los linfo
citos B humanos, muchas clulas B autorreactivas ex
~ presan al inicio cadenas ligeras K; en estas clulas, la

!
V/J Unin recombinasa reactivada tiene la capacidad de realizar
Gen K arreglado un tipo especial de rearreglo del DNA en el cual el seg
Voc1 V~ V/J3 C"' Kde mento V K o J K en el sitio del gen K se fusiona a un sitio
-D-[}i situado ms adelante del segmento C K conocido como

!
V/KUnlo
Locus K inactivado
VK1 V/Kde
D0)
Figura 810. Rearreglos que retiran un gen de la cadena
ligera K dando una estructura funcional. En las clulas B
inmaduras que entran en contacto con un autoantgeno la
maduracin se detiene y se reexpresan los genes activado
res de la recombinacin RAG1 y RAG2. Entre las reaccio
nes que pueden realizarse por la recombinasa V/D/J se
encuentra un rearreglo ya sea entre un gen V K no rearregla
do (como se presenta) o una secuencia en el intrn entre JK
y CK con la secuencia de 24 kb por delante del gen CK llama
do elemento de supresin de K (Kde ). Esto produce la detec
cin del DNA intermedio, incluso de CK, y resulta en un gen
no funcional. Esta reaccin puede producirse como parte de
la edicin de receptor, mediante la cual una clula B inmadu
ra autorreactiva intenta cambiar la cadena ligera y, por tanto,
su especificidad de antgeno.
elemento de supresin de K (figura 810). Como un
resultado de este rearreglo, se tiene la prdida del seg
mento C K y Otras regiones importantes, el gen se inac
tiva de modo permanente, y la clula puede entonces
intentar ensamblar a un nuevo gen K o /...en uno de sus
otros cromosomas. Esta transformacin se ha llamado
edicin de receptor. Si la cadena K original contribuye
al reconocimiento del propio antgeno, entonces su re
emplazo con una nueva cadena ligera puede eliminar la
autorreactividad. En ese caso, la clula puede restable
cer la maduracin, suprimir la actividad de su recombi
nasa, y liberarse de lamdula sea. Si el mecanismo de
edicin del receptor falla, entonces la clula B auto
rreactiva contina detenida en el estado indiferenciado
y al final muere.
El mecanismo de edicin del receptor aplica slo a
clulas B inmaduras y, por tanto, slo sera eficaz para
eliminar clulas que reconocen autoantgenos que se
encuentran en la mdula sea, tales como protenas del
suero y protenas de superficie de clula ubicua o pro
 Desarrollo de la clula By respuesta inmunitaria humoral 147
tenas de matriz extracelular. Sin embargo, muchos otros
autoantgenos se encuentran slo fuera de la mdula sea,
y para stos se necesita un mecanismo distinto a fin ase
gurar la tolerancia de la clula B. Este mecanismo acta
slo en las clulas B en los tejidos perifricos y se basa
en el hecho de que la activacin de la clula B por la
mayor parte de los antgenos protenicos requiere la
participacin de las clulas T cooperadoras. Cuando una
clula B madura entra en contacto con un antgeno en
ausencia de la cooperacin apropiada de la clula T, la
clula B muere o pierde su capacidad para realizar una
respuesta inmunitaria. El destino de la clula B de
pende de la naturaleza fsica del antgeno en cuestin.
En el caso de antgenos unidos a membrana o en par
tculas, la clula B autorreactiva generalmente muere,
fenmeno que se conoce como delecin clonal. Los
antgenos protenicos solubles, los cuales supuestamen
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o
te generan seales ms dbiles a travs de los BCR de
una clula B autorreactiva, no causan muerte celular,
pero en vez de esto hacen que la clula no sea sensible
a los estmulos de la activacin, fenmeno que se lla
ma anergia clonal. Las clulas B anrgicas pueden
activarse bajo algunas circunstancias, por lo cual se
considera que la anergia clonal es un mecanismo me
nos absoluto para determinar la tolerancia propia. Sin
embargo, las clulas B anrgicas no pueden competir
de manera eficaz con las clulas B no anrgicas para su
supervivencia y proliferacin en el cuerpo; como resul
tado, las clulas anrgicas quiz mueren en el lapso de
unos cuantos das, por lo cual la anergia clonal y la su
presin de clona difieren slo en el corto plazo. An
queda por establecer la manera exacta como la anergia
clonal y la delecin clonal se evaden en sujetos que de
sarrollan enfermedad autoinmune.
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LinfocitosT y clulas
John B. lmboden, MD y William E. Seaman, MD
La respuesta inmune adquirida se sustenta principal
mente en la capacidad de los linfocitos derivados del
timo (T) para reconocer y discriminar entre una am
plia gama de diferentes antgenos extraos. Como su
cede con los linfocitos B, la enorme diversidad del
repertorio de la clula T se determina por la capacidad
de las clulas Ten desarrollo para rearreglar y modifi
car los genes que codifican sis receptores de antgeno.
Una apreciacin de la estructura y funcin del receptor
del antgeno de la clula T (TCR) es esencial para com
prender el desarrollo de la clula T y las complejidades
de las respuestas de las clulas T maduras al antgeno.
RECEPTOR DE ANTGENO
DE LA CLULA T
f Los linfocitos T no "ven" los antgenos solubles, pero
5 en cambio son capaces de reconocer un antgeno fija
18 do a molculas especializadas localizadas en la super
1J
li
ficie de otr1as c1~I~dlas. Aunque ~lgunas clula~
reconocen g uco 1p1 os y otros antgenos no proteru
cos, la mayora de las clulas T responden a antgenos
protenicos y las reconocen en la forma de fragmentos
i peptdicos unidos a molculas clase 1 o clase TI del com
u.. piejo principal de histocompatibilidad (MHC). Las
i clulas T maduras expresan uno de dos tipos de TCR:
un heterodmero compuesto por una cadena a y una
cadena J3, o bien, por una cadena y y una cadena
J
Debido a que las clulas T que expresan receptores
ap llevan a cabo la funcin de clulas T cooperado
nis y actividad citotxica, el enfoque principal de
o
9
asesinas naturales
este captulo ser en este tipo de TCR. Las clulas T
yo, cuya participacin fisiolgica an no se determi
na con claridad, se revisarn ms adelante.
El dmero TCR aJ3 reconoce pptidos fijados a
molculas del MHC. Las regiones aminoterminales
de las cadenas a y 13 son polimrficas, de manera que
dentro de total de clulas T hay un nmero grande de
diferentes dmeros TCR aJ3, cada uno de ellos con la
propiedad de reconocer una combinacin particular
de pptido antignico y complejo principal de histo
compatibilidad. Los TCR en las clulas individuales
por lo general contienen slo un tipo nico de dmero
a.3; por tanto, las clulas T individuales responden
slo a una combinacin especfica de antgeno y com
plejo principal de histocompatibilidad.
El dmero aJ3 se relaciona con un complejo de
protenas que se designa como CD3 (figura 91). Las
cadenas de CD3 no son polimrficas y varan en ta
mao de 16 a 28 kd. Participan en la transduccin de
seales y, por tanto, permiten que el TCR convierta el
reconocimiento de antgeno/MHC en seales intra
celulares para activacin. En comparacin con a y J3
de TCR, cuyas regiones intracelulares tienen una ex
tensin de slo varios aminocidos, las cadenas CD3
'!
poseen dominios citoplasmticos grandes que van de
o
45 a 55 aminocidos para CD3 E, y y, a 113 amino
cidos para CD3~.
GENES DE TCR a Y p Y GENERACIN
o.
DE LA DIVERSIDAD DEL TCR
Para generar la diversidad del TCR requerida para re
conocer una amplia variedad de determinantes antig
nicos, los genes a y J3 de TCR usan una estrategia de
recombinacin similar a la de los genes de inmunoglo
149
150 Inmunologa bsica y clnica
V V
o J
CD3
J un segmento Ja Como sucede en los genes para la in
Figura 91. Receptor de antgeno de clula T (TCA). El TCR
es un complejo de ocho protenas transmembranales. Las
cadenas <X y ~forman un dmero, con puente disulfuro (SS),
responsable del reconocimiento de pptidos antignicos uni
dos a molculas del complejo principal de histocompatibili
dad (MHC) de clases 1 y 11. Las regiones aminoterminales de
las cadenas <X y ~ que se forman por medio de rearreglo de
segmentos V, O y J son muy polimorfas. El dmero <X~ se
relaciona de manera no covalente con el complejo CD3 que
convierte el reconocimiento del antgeno en seales trans
membranales. Los polipptidos C03 no son polimorfos y tie
nen dominios citoplasmticos ms grandes que los de TCR <X
y ~ El complejo CD3 consiste en tres conjuntos de dmeros.
Hay dos cadenas C03 e, una acoplada con C03 y y la otra
con CD3 c5. La cadena e; existe ya sea como un homodmero
<;<;con puentes disulfuro (como se observa aqu) o como un
heterodmero con cadena r (una variante de e; empalmada
alternativamente) o y. La Importancia funcional de esta varia
cin en el dlmero e; se desconoce. Los dominios citoplsmi
cos de las cadenas C03 contienen una o ms secuencias de
activacin basadas en inmunorreceptor de tirosina (ITAM),
que se presentan aqu como rectngulos sombreados.
bulina (captulo 7). El locus del gen para ~ del TCR de
la lnea germinal contiene 20 a 30 segmentos gnicos
V (variables), dos D (de diversidad) y 13 J (de unin,
del ingls joining) (figura 92). Cuando el gen ~ de
TCR se rearregla tempranamente en la ontogenia de la
clula T, uno de los segmentos de la regin V p se enlaza
a una de las regiones Dp y a uno de los segmentos de Jp
para formar un exn completo. Despus de la transcrip
cin, el empalme de RNA fusiona el exn V/D/J a la
regin constante Cp. para formar un RNA mensajero de
~ para TCR, que codifica a una protena funcional. La
diversidad potencial generada por esta unin de combi
nacin es igual al nmero de segmentos V posibles, mul
tiplicado por el nmero de segmentos D y por la cifra
de segmentos J. De manera similar, en el locus a de
(Captulo 9)
TCR hay aproximadamente 100 segmentos V y 50 seg
mentos J (pero no segmentos D). Para formar un gen de
cadena a de TCR funcional, un segmento V a se une a
munoglobulina, la diversidad aumenta de modo adicio
nal por la unin imprecisa de segmentos de gen, as
como por la insercin de nucletidos no codificados
por la lnea germinal (regiones N) entre segmentos du
rante el proceso de reordenarniento. Estos mecanismos
aumentan la diversidad de secuencias en las uniones
'entre los segmentos V y J, as como entre los V P Dp y
Jp (diversidad de unin). La insercin de la regin N se
realiza por la enzima desoxinucleotidiltransferasa ter
minal (TdT), que se expresa en los ncleos de clulas T
inmaduras, en la etapa en la cual se genera la recombi
nacin V/(D)/J. Sin embargo, a diferencia de los genes
de inmunoglobulina, los genes de TCR no sufren hiper
mutacin somtica.
ESTRUCTURA TCR ap ,
Y RECONOCIMIENTO DE ANTIGENOS
Los receptores TCR a~ reconocen antgenos bajo la
forma de pptidos asociados al surco del "techo" de
las molculas clase 1 o clase 11 del MHC. El dmero
TCR a~ semeja un fragmento Fab de una inmunoglo
bulina en cuanto a estructura global, con las regiones
hipervariables (o regiones determinantes de comple
mentariedad, CDR) formando asas que se extienden
desde el extremo final de un dominio de regin varia
ble con aspecto de barril. Los estudios de cristalografa
de rayos X de las protenas TCR a~ fijadas a comple
jos pptidoclase 1 MHC revelan que TCR interacta
directamente con ambos, es decir con el pptido (ant
geno) y con la protena del MHC. El TCR se fija de tal
manera que las asas con la mayor diversidad de se
cuencia (es decir, el asa CDR3 de cada zona de unin a
antgenos) yace directamente encima del centro del
pptido. El TCR interacta con la molcula del MHC a
lo largo de toda la superficie expuesta de las dos hli
ces a que forman los lados del surco de unin a ppti
dos. La mayora de los contactos establecidos con la
molcula del MHC se forman con los aminocidos que
conserva cada alelo MHC; no obstante, las interaccio
nes con los residuos MHC polimrficos tambin son
esenciales y dan sustento a la muy antigua observacin
de que el sistema de clulas T se inclina fuertemente
hacia el reconocimiento de pptidos asociados a auto
molculas del MHC. Esta "restriccin del MHC" re
sulta de un proceso de seleccin positiva que tiene lugar
en el timo, durante la cual se favorece selectivamente
el crecimiento y sobrevivencia de las clulas T en de
sarrollo cuyos TCR poseen el potencial para reconocer
pptidos presentados por el autoMHC, tal como se des
cribir ms adelante.
 Linfocitos T y clulas asesinas naturales 151

Figura 9-2. Rearreglos de los genes a y~ del receptor de la clula T. El sitio del gen a de TCR contiene mltiples segmentos V
y J, de los cuales slo algunos aparecen aqu. De manera similar, el sitio del gen ~ del TCR contiene mltiples segmentos V,
D y J. Durante la ontogenia de la clula T, los genes del TCR se rearreglan (flechas),de modo que uno de los segmentos V se
acopla con el segmento J, y un segmentos V13 se acopla con un segmento Dp y uno Jp. Los dos segmentos C (constantes) en
el gen ~ son muy similares, y el uso diferencial de Cp1 y Cp2 no contribuye a la diversidad del receptor de la clula T.

INTERACCIN DEL TCR Puesto que los superantgenos reconocen nica

CON SUPERANTGENOS
Los superantgenos son una clase de toxinas bacteria
nas y protenas retrovirales que tienen la propiedad de
unir tanto molculas del MHC de clase U como cade
nas TCR ~ Al hacer esto actan como una "pinza"
entre el TCR y las molculas de clase U y proporcio
nan seales a la clula T. Es importante notar las dife
rencias entre los pptidos antignicos clsicos y los
superantgenos. Los superantgenos no se transforman
e interactan con la molcula del MHC fuera del surco
de unin del pptido. Del lado de la clula T, los supe
rantgenos se fijan slo a segmentos V fl sin relacin
con las regiones Dfl y J fl o con cualquier parte de la
cadena a de TCR (figura 93). Los superantgenos se
diferencian en cuanto a las secuencias de V fl que pue
den unir, y cualquier superantgeno determinado se une
slo a aquellos codificados por uno o unos cuantos seg
mentos del gen V fl Por tanto, los superantgenos indi
viduales slo activan selectivamente a clulas T cuyos
TCR expresan segmentos V fl particulares.
mente el segmento V fl pero no los otros componentes
del dmero TCR a~, un superantgeno tiene la propie
dad de activar entre 1 a 10% de las clulas T perifricas
(esto es un orden de magnitud mayor que el de antge
no convencional). Por tanto, la exposicin a un supe
rantgeno puede conducir a activacin masiva de clulas
T y la liberacin consecuente de grandes cantidades de
Jinfocinas explica las mltiples manifestaciones de la
exposicin aguda a toxinas bacterianas que tienen pro
piedades de superantgeno. Esto aclara probablemente
las caractersticas clnicas del sndrome de choque
txico, que puede ser inducido por la toxina TSST1
de Staphylococcus aureus, la cual es un superantgeno
que activa las clulas T humanas que expresan V p2. En
la fase aguda del sndrome de choque txico, hay ex
pansin selectiva y muy notable de clulas T que tie
nen V fl2: en un caso comunicado, 70% de las clulas T
perifricas eran V fl2 + en la fase aguda de la enferme
dad. Sin embargo, bajo otras situaciones Ja activacin
inducida por un superantgeno conduce a la apoptosis
de las clulas activadas, por lo cual al final las clulas T
que expresan el segmento V fl cognado disminuyen se
lectivamente de la poblacin.

CORRECEPTORES CD4 Y CDS

La expresin de CD4 y CDS divide a las clulas T ma

Clula T
Figura 93. Modelo de interacciones entre el TCR, la mol
cula del MHC clase 11 y un superantgeno. El superantgeno
interacta con la molcula del MHC fuera del suelo peptdi
co y slo se une al segmento V p del receptor de la clula T.
duras en dos subgrupos mutuamente excluyentes: las que
reconocen antgeno en el contexto de molculas del MHC
clase Il (clulas CD4) y aquellas que reconocen antge
no unido a molculas clase I (clulas CDS). El CD4 se
enlaza a una regin proximal a la membrana de las mo
lculas del MHC clase Il que no participa de manera
directa en el enlace de pptidos. Por otra parte, el CDS
se une a la regin correspondiente de las molculas del
MHC de clase I (figura 61). Por tanto, es posible que
CD4 y CDS interacten con la misma molcula del MHC
como el TCR durante la activacin de la clula T (figu
 152 Inmunologa bsica y clnica
~~-~~-~~~~--~~-~~~~~-~
ra 9~). Hay pruebas considerables que apoyan esta
nocin, as como para sugerir que CD4 y CDS estn
sumamente cercanos al TCR y funcionan como corre
ceptores.
forme los timocitos maduran en clulas T, la densidad
ONTOGENIA DE LA CLULA T
ETAPAS DEL DESARROLLO
DEL TIMOCITO
Las clulas T se desarrollan a partir de clulas progeni
toras derivadas de la mdula sea que sufren madura
cin en el timo (figura 95). Tempranamente en su
desarrollo, los timocitos expresan varias molculas de
superficie celular, como CD2, caractersticas de la l
nea de clula T, pero carecen de muchas otras, incluso
CD4 y CDS; por tanto, se conocen como timocitos
dobles negativos. El rearreglo de los genes de TCR
se inicia en Ja etapa negativa doble. Las clulas desti
nadas a convertirse en clulas T a0 rearreglan prime
ro el gen 0. Si el rearreglo del locus de TCR 0 es
exitoso, el polipptido de cadena 0 resultante se apa
rear con un polipptido invariable llamado pTa. El
dmero pTaTCR 0, que se expresa en la superficie
celular como un preTCR, entonces se unir con las
cadenas CD3. La expresin del preTCR sirve para fi
nalizar rearreglos posteriores en el locus del gen codi
ficador de TCR 0 y es necesaria para lograr una
Clula T
Figura 94. Correceptor CD4. El CD4 se une a molculas
del MHC de clase 11 a una regin proximal de la membrana
no implicada directamente en el enlace del pptido. En el
modelo que aqu se presenta, el correceptor une la misma
molcula del MHC que se acopla al TCR. El CDS desempea
un papel correceptor similar en las clulas T que reconocen
antgeno en relacin con las molculas del MHC de clase l.
El CDS se une a una regin no polimorfa en las molculas
del MHC de clase l. Como los dominios citoplsmicos de
CD4 y CDS interactan con Lck, los correceptores pueden
reclutar esta protena tirosina cinasa similar a Src al TCR.
(Captulo 9)
transicin eficiente hacia la siguiente etapa principal
del desarrollo, cuando los timocitos expresan tanto CD4
como CDS y adquieren el nombre de clulas doble
positivas. El rearreglo del gen codificador de TCR a
tiene lugar durante la etapa doblepositiva y, si tiene
xito, llevar a una baja expresin de un TCR a0. Con
de expresin de TCR aumenta y las clulas pierden
expresin tanto de CD4 como de CDS para convertirse
en timocitos simples positivos. En esta etapa, los ti
mocitos han adquirido el fenotipo de clulas T perif
ricas maduras y pronto salen del timo.
SELECCIN POSITIVA Y NEGATIVA
DE: LOS TIMOCITOS
La generacin de TCR es un proceso considerablemente
aleatorio y puede producir clulas T con especificida
des a antgeno que no son deseables. Por esta razn, se
ejercen enormes presiones selectivas dentro del timo,
con el propsito de permitir slo la supervivencia de
aquellas clulas T maduras cuyos TCR estn restringi
dos por molculas propias del MHC y que no son au
torreactivas. La mayor parte de los timocitos falla en
este proceso: cuando menos 99% de las clulas T en
desarrollo muere dentro del timo. Se han observado
dos tipos distintos de seleccin, ambos se producen en
la etapa en la cual los timocitos son CD4+cns+ (doble
positivos) y expresan baja densidad de TCR en la su
perficie celular. La seleccin positiva promueve la su
pervivencia de timocitos cuyos TCR tienen la capacidad
de reconocer antgenos unidos a molculas del MHC
propio. La seleccin negativa conduce a la delecin
de ti mocitos cuyos TCR reconocen pptidos derivados
de protenas propias.
Los ti mocitos estn programados para morir por
apoptosis, a menos que se rescaten dependiendo de
la capacidad de sus TCR para reconocer antgenos
asociados con molculas del MHC propio. Una ca
racterstica notable de esta seleccin positiva es que
conduce a la seleccin de TCR con especificidad para
antgenos forneos enlazados al MHC propio que,
sin embargo, se presenta en ausencia de un antgeno
extrao. La seleccin positiva se realiza en la corte
za tmica, en la cual ti mocitos en desarrollo encuen
tran clulas epiteliales que expresan a las molculas
del MHC de clases 1 y II, cargadas con pptidos pro
pios (figura 96). La base molecular para la seleccin
positiva contina incierta, pero es claro que incluye se
alizacin a travs del TCR. Aparentemente, el enlace
de los TCR a complejos autopptidoMHC en la corte
za t mica transmite una seal de supervivencia al timo
cito que resulta en su seleccin positiva. Los timocitos
cuyos TCR son totalmente incapaces de reconocer
 Linfocitos T y clulas asesinas naturales 153

o
y/o TCR+

o
y/o TCR+

TCR TCR

CD2+CD4S

TCR

CD2+CD48+
CD2~04'8' <, oTCR aJ~hi

CD2+CD4+S
Figura 95. Etapas en el desarrollo del timocito. Las clulas progenitoras migran de la mdula sea al timo. En las etapas
ms tempranas de desarrollo, expresan varias molculas de superficie de clula T, como CD2 , pero an tienen configuracio
nes de lnea germinal en sus genes del receptor de clula T. Los timocitos destinados a convertirse en clulas T ex~ pasan a
travs de una fase crtica CD4+ CDS+, durante la cual tiene lugar la seleccin positiva y la negativa.

autopptidoMHC no reciben una seal de supervi
vencia, fracasan en la seleccin positiva, y mueren.
La falla en la seleccin positiva representa la mayor
parte de las muertes intratmicas.
La seleccin negativa, que elimina a las clulas T
autorreactivas en potencia, parece producirse principal
mente en la mdula tnica, en la cual los timocitos do
ble positivos migran desde la corteza. En esta situacin,
los timocitos se encuentran autopptidospresentadosen
relacin con molculas del MHC de clases 1 y 11 en las
clulas dendrticas derivadas de la mdula sea y en
macrfagos (figura 96). Si un timocito reconoce a es
tos pptidos propios con gran afinidad, sufre apoptosis.
Por tanto, en esta etapa de desarrollo de la clula T, y en
este contexto, el reconocimiento de antgeno produce
seales que causan muerte celular en vez de su activa
cin. Las clulas que no reciben esta seal de muerte
celular maduran y salen del timo.
Una hiptesis reciente, llamada el modelo de avi-
dez de la seleccin de clulas T sugiere que, en un
grado importante, la seleccin positiva y negativa re
presenta cualitativamente respuestas distintas a inten
sidades diferentes de seales a travs de los TCR. La
fuerza general de sealizacin en una clula T es pro
porcional a la ocupacin del TCR, la cual a su vez
refleja el nmero de TCR comprometidos y su afini
dad por la unin del complejo antgenoMHC. Por de
bajo de un cierto grado de ocupacin del TCR, no se
transmite seal eficaz. De acuerdo al modelo de avi
dez, un grado moderado de ocupacin proporciona una
seal positiva que permite el crecimiento y madura
cin de timocitos, mientras que la ocupacin excesiva
(por encima de un umbral indefinido) causa muerte
celular por apoptosis. Los timocitos cuyos receptores
se fijan fuerte a complejos autopptidoMHC en la
mdula seran entonces eliminados (seleccin negati
va), mientras que aquellos que proporcionan un enla
ce dbil, pero perceptible, a los mismos complejos en
la corteza seran seleccionados positivamente. Hasta
el momentono se sabe, en trminos bioqumicos,exac
tamente qu es lo que constituye la diferencia crtica
entre la seal de supervivencia entregada por la unin
del TCR de escasa avidez y la seal apopttica desen
cadenada por interacciones de gran avidez. No obs
tante, el modelo de avidez proporciona un esquema
plausible mediante el cual interacciones TCRMHC
154 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 9)

Ti mocito
CD4+8+

Especificidad de TCR AutoMHC AutoMHC MHC extrao

+ + +
AutoAg Ag extrao Ag

! !
Encuentro con AutoMHC + AutoAg en el timo
!
!
Seal
!
Seal de
!
No hay seal de
apoptsica sobrevivencia sobrevivencia

!
Muerte
!
Maduracin
!
Muerte

!
intratfmica intratfmica

Salida a la
periferia

Figura 96. Seleccin positiva y negativa de timoctos. Los timoctos CD4+Cos+TCR+ se encuentran con autoantgenos fijados
a molculas clase 1 y clase 11 del complejo principal de histocompatibldad (MHC) localizadas en las clulas epiteliales de la
corteza tfmica, y en macrfagos y clulas dendrticas en la mdula tmica. En las interacciones resultantes, los timocitos cuyos
receptores de clulas T (TCR) reconocen molculas autoMHC ms autoantgenos, recibirn una seal apoptsica y sufrirn
apoptosis en el timo (seleccin negativa). Por el contrario, los timoctos cuyos TCR poseen especificidad por autoMHC ms
antlgenos extraos, recibirn una seal de sobrevvencia que favorece su seleccin positiva. Los timocitos cuyos TCR no son
capaces de reconocer antgenos unidos a molculas autoMHC mueren por olvido (falla de la seleccin positiva). Las diferen
cias de afinidad de fijacin de los TCR por las molculas autoMHC ms un autoantgeno explicaran estos resultados. La
sei'\alizacin excesiva derivada de interacciones de alta afinidad lleva a la muerte celular; pero los niveles Intermedios de
sef\alizacln derivada de Interacciones de afinidades menores promueven la sobrevivencia de la clula y rescatan a las clulas
de la muerte por olvido. El resultado neto de las selecciones tmicas es la sobrevivencia de clulas T cuyos TCR son restringidos
por molculas del autoMHC, pero que no son autorreactivos.

pueden guiar la seleccin tmica tanto positiva como
negativa, y se acumula una evidencia considerable en
apoyo de ste.
Para que la seleccin negativa elimine a todas las
clulas T autorreactivas en potencia, podra imaginar
se que sera necesario que las clulas dendrticas me
dulares tmicas y macrfagos presentaran a todoslos
autopptidos antignicos potenciales, incluso aquellos
derivados de protenas expresadas de manera muy es
pecfica para un tejido. An no es claro hasta qu gra
do es esto lo que acontece; el arreglo de pptidos que
se presenta en el timo es un rea de investigacin con
tinua. Sin embargo, se sabe que la seleccin negativa
no tiene una eficacia de 100% y que escapan algunas
clulas T autorreactivas en potencia. Normalmente es
tas clulas autorreactivas en seguida son objeto de su
presin en los tejidos perifricos o se vuelven anrgicas
(no sensibles que no responden a antgenos). De ma
nera alterna, es posible que estas clulas nunca encuen
tren antgeno, simplemente debido a que sus antgenos
cognados normalmente estn secuestrados del sistema
inmunitario. Sin embargo, en ciertos estados patolgi
cos, uno u otro de estos mecanismos de tolerancia pe
rifrica fracasa y conduce a la autoinmunidad.
ACTIVACIN DE LA CLULA T
Cuando una clula T encuentra una clula presenta
dora de antgeno (APCs), la especificidad de su TCR
determina el resultado. Slo cuando el TCR reconoce
sucombinacin antgenoMHC particular se produce
la activacin. El reconocimiento del antgeno presen
tado de la manera apropiada activa a las clulas T a
proliferar, diferenciarse y realizar sus funciones efec
toras. La activacin de las clulas T cooperadoras
conduce a la produccin de linfocinas promotoras de
las respuestas inmunitarias celulares y humorales,
mientras que la activacin de las clulas T citotxicas
produce la muerte de las clulas que presentan el an
tgeno. Cada una de estas respuestas de la clula T
 Linfocitos T y clulas asesinas naturales 155

depende de la capacidad del TCR para generar sea
les extracelulares para la activacin.
TRANSDUCCIN DE SEAL
POR ELTCR
La base de la capacidad de los TCR para generar sea
les intracelulares se encuentra en sus interacciones con
protenas tirosina cinasas (PTK). En las clulas T no
estimuladas, Fyn, un miembro de la familia Src de PTK,
se asocia con los dominios citoplsmicos de las cade
nas CD3 (figura 97). Una segunda PTK similar a Src,
llamada Lek, se une a los dominios citoplsmicos de
CD4 y CDS y as puede llevarse a la vecindad del TCR
por medio de interacciones de estos correceptores con
el MHC. La estimulacin del TCR por el antgeno
MHC desencadena la fosforilacin de los residuos de
tirosina en los dominios citoplsmicos de las cadenas
CD3 del complejo receptor. De acuerdo a un modelo
ampliamente aceptado de sealizacin del TCR, Lck y
Fyn son los causantes de estos eventos iniciales de fos
forilacin.
Los sitios de fosforilacin de la tirosina inducida
por el antgeno se sitan dentro de secuencias particu
lares de aminocidos, designadas como secuencia de
activacin basado en inmunorreceptor de tirosina
(ITAM), que se encuentran en los dominios citopls
micos de las molculas de CD3. Los ITAM tambin
estn en las cadenas de sealizacin del receptor de
antgeno de la clula B y de ciertos receptores Fe. Cuan
do la tirosina se fosforila, los ITAM de CD3 forman
una unidad de reconocimiento para otra PTK llamada
ZAP- 70 y en seguida reclutan ZAP 70 al complejo TCR.
El ZAP 70, ya sea por s solo o con PTK similares a
Src, parece ser en gran parte causante de la fosforila
cin de varias protenas intracelulares. Las mutaciones
en el ZAP 70 dan como resultado inmunodeficiencia
en los humanos, lo cual subraya la importancia de las
seales del ZAP 70 en el TCR.
Las molculas clave para la sealizacin activa
das por medio de la estimulacin de TCR incluyen a
Ras y a la fosfolipasaC (PLC)y1(captulo1). El aco
plamiento entre TCR y las vas de Ras y PLCy1 impli
ca la participacin de molculas ligadoras complejas
como LAT (figura 98). La estimulacin de TCR des
encadena la fosforilacin, a travs de tirosina, de LAT,
una protena de transmembrana. Esta fosforilacin in
duce la unin entre LAT y Grb2Sos (un iniciador de la
activacin de Ras) y PLCy1. El reclutamiento de estas

Ag/MHC
t Ag/MHC

CD4
CD3 a ~
~

fs
!S

1 p
p

"
lii

!
u..
:: p

p
p

1 ZAP70

Jiil
Figura 9-7. Modelo para las interacciones del receptor de antgeno de la clula T con protenas tirosina cinasas. En las clulas

1
Ten reposo, los componentes CD3 del receptor de clula T (TCR) estn relacionados con la protena tirosina cinasa Fyn, y el
correceptor CD4 se relaciona con Lck. Al estimularse el TCR, las cadenas CD3 se fosforilan con tirosina en los motivos de
o activacin basados en el inmunorreceptor de tirosina (ITAM), quiz a travs de la accin de Fyn o Lck. Los ITAM con tirosinas
fosforiladas, a su vez, reclutan a una tercera protena de tirosina cinasa, la ZAP 70, al receptor.
156 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 9)

LAT LAT
TCR/
CD3

PTK

Cascada MAP
A B cinasa

Figura 98. Activacin de la fosfolipasa C (PLC) y de las vas Ras a travs del receptor de clulas T (TCR). A: Despus de
la estimulacin del TCR, las protenas tirosina cinasas (PTK) !osforilan la protena ligadora LAT. B: la protena LAT tirosinfos
forilada despus se une a la fosfolipasa C y1 (PLCy1) y a Grb2Sos. PLCy1 hidroliza al fosfatidilinositol(4,5)bifosfato
(PIP2), produciendo as dos segundos mensajeros: diacilglicerol (DG) que activa a la familia protencinasa C (PKC) de
serinatreonina cinasas, e inositol trifosfato (IP3) que desencadena un incremento de la concentracin de iones calcio citos
licos libres ([Ca2]1). Grb2Sos recluta y activa a Ras, lo cual lleva a la activacin de la cascada MAP cinasa (vase captulo
1).

molculas hacia LAT se necesita para la activacin de
Ras y PLCy1, mediada porTCR. A su vez, Ras activa
do estimula la cascada cinasa MAP de serinatreonina
cinasas (captulo 1). PLCy1 hidrolizael fosfolpidode
membrana llamado fosfatidilinositol( 4,5)bisfosfato
(PIP2). El desdoblamiento subsecuente del PIP2 gene
ra dos segundos mensajeros: el diacilglicerol y el 1,4,5
trifosfato de inositol (IP3). El diacilglicerol activa a la
familia de la proteincinasa e de las serinatreoninacina
sas. El IP3 libera Ca2+ de reservorios citoplsrnicos al
CD45
interior del citoplasma y causa un incremento en la con
centracin del calcio libre citoplsmico ([Ca2+]). Los
incrementos en [Ca2+]1, la proteincinasa C activada y
la va Ras parecen ser mediadores importantes para
muchas de las respuestas de la clula T, las cuales in
cluyen la induccin de transcripcin del gen de Iinfo
cina y el desencadenamiento de la actividad citotxica.
Una consecuencia del incremento en el [Ca2+] es la
activacin de la calcineurina, una serina fosfatasa de
pendiente de Ca2+ que desempea una funcin funda
mental en la activacin del gen de la interleucina 2
(IL2). La calcineurina es el blanco de la cclospor
na y del FK506, dos frmacos inmunosupresores que
bloquean la produccin de IL2 mediada por el TCR.
Estos frmacos se usan ampliamente despus del tras
plante clnico para evitar el rechazo de injerto.

) CD45: UNA TIROSINFOSFATASA

0 REQUERIDA PARA
El SEALIZACIN DEL TCR
La CD45 es una molcula transrnembranal grande ( 180
a 220 kd) de la superficie celular, que expresan todos
y los leucocitos e incluyen todos los linfocitos T. La trans
duccin de la seal por el TCR requiere la coexpresin
de CD45, cuyo dominio citoplasmtico tiene actividad
Figura 99. Regulac'rn de las protenas tirosina cinasas de tirosinfosfatasa. Las variantes y mutantes de las c
similares a Src por CD45. Las proteincinasas similares a lulas T carentes de CD45 no pueden responder al ant
Src, como Lck y Fyn, pueden ser fosforiladas (P) en una
tirosina de la terminal carboxilo (Y) por una cnasa designa geno, aun cuando expresen valores normales del
da Csk. La fosforilacin en este sitio induce un cambio de receptor de clula T. El bloqueo es en las etapas preli
conformacin en las cinasas Src que las hace inactivas ca minares del sealizacin del TCR, lo cual indica que
talticamente. La fosfatasa CD45 retira el fosfato de esta ti se requiere CD45 para el acoplamiento funcional de
rosina reguladora y restaura la actividad. Es probable que
una incapacidad para inactivar Lck y Fyn explique el dete
TCR y sus PTK. A primera vista, una funcin positiva
rioro de sealizacin del TCR que se observa en las clulas desempeada por la tirosinfosfatasa en las seales del
T carentes de CD45. TCR parece ser contraintuitivo. No obstante, la fosfa

tasa de CD45 aparentemente elimina las fosforilacio
nes de la tirosina inhibidoras de la activacin de las
PTK similares a Src. La fosforilacin de un residuo de
tirosina que se encuentra en la regin carboxilotermi
nal de las PTK similar a Src inactiva a estas cinasas
(figura 99). Al eliminar la fosforilacin inhibidora, la
CD45 permite que estas PTK se activen durante el re
conocimiento del antgeno.
COEST!MUL4CIN POR CD23
...
A pesar de su complejidad, las seales liberadas por
los TCR no son suficientes para activar por completo
a las clulas T. Ms bien, Ja activacin de la clula T
requiere la liberacin tanto de las seales del TCR
como de un segundo conjunto de seales generadas
por las molculas coestimulantes. En ausencia de los
coestmulos apropiados, la estimulacin del TCR slo
puede inducir a una clula Tpara ingresar a un estado
en el cual permanece viable, pero es refractaria a la
estimulacin por el antgeno. Este estado, que se co
noce como anerga, puede tener una larga duracin y
persistir durante semanas a meses in vitro.
La molcula coestimulante mejor caracterizada (y
quiz la ms importante) es CD28, una glucoprotena
de 44 kd expresada como un homodmero en las su
perficies de prcticamente todas las clulas T CD4 y
casi 50% de las clulas T CDS. CD28 se une dos mol
culas de superficie celular distintas, B7.1 y B7.2, que
se encuentran en los macrfagos, las clulas dendrti
cas y las clulas B activadas. La combinacin de la
estimulacin de TCR y la interaccin de CD28 con sus
ligandos B7 activa por completo a las clulas T y da
como resultado una produccin de linfocinas conside
rablemente mayor de la que puede inducirse slo por
seales del TCR (figura 910). Esta produccin au
mentada de linfocinas refleja la capacidad de las sea
les de CD28 para promover la transcripcin del gen de
la linfocina y aumentar la estabilidad de RNA mensa
J
.Sil jeros de linfocina. No se han definido las seales de las
vas implicadas en la coestmulacin por CD28.
Como la activacin de la clula Trequiere tanto de
J
las seales del TCR como de un coestmulo, las mol
~ cu las coestimulantes como CD28 pueden proporcionar
un medio para manipular la respuesta inmunitaria a an
tgenos especficos. De hecho, el bloqueo in vivo de B7. l
y B7.2 (el cual evita la unin de CD28) resulta en la
prolongacin de la supervivencia de aloinjertos en los
~ del TCR sin oposicin hacen que la clula T entre en un
Q
animales de experimentacin y revierte la autoinmu
~ nidad en los modelos murinos, lo cual hace surgir la
@
posibilidad de comprobar que la interrupcin de la in
Linfocitos T y clulas asesinas naturales 157
teraccin CD28/B7 sea un medio potente para suprimir
respuestas inmunitarias indeseables. El coestmulo de
CD28 tambin se puede explotar para aumentar las res
puestas. Por ejemplo, la respuesta inmunitaria a mu
chos tipos de tumores, que por lo general carecen de
B7.1 y B7.2, no es adecuada para evitar el crecimiento
tumoral despus de la implantacin en ratones. Sin
embargo, en ciertos modelos experimentales se inicia
una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz en los ani
males inmunizados con clulas tumorales modificados
genticamente de manera tal que expresen B 7 .1.
RESPUESTAS INMUNITARIAS
MEDIADAS POR LA CLUL/.\ T
Las clulas T inexpertas circulan en el torrente circula
torio y vasos linfticos hacia bazo, ganglios linfticos y
placas de Peyer, donde se encontrarn con antgenos
87 CD28
/lula~"
[3:
Seal 2'' \
( Activacin
MHC/Ag \~
TCR
CD28
Clul~
(\APC: Induccin
.\___:) ( de energa
TCR
~
Figura 91 O. La funcin del CD28 en la activacin de clula
T. Se considera que la activacin de clulas T requiere se
ales derivadas del receptor de clula T (TCR) (seal 1) y
un coestmulo (seal 2). La molcula coestimulante ms
importante, CD28, se enlaza a dos molculas de la superfi
cie celular, B7.1 y B7.2, en las clulas presentadoras de
antgeno (APCs). La combinacin de seales del TCR y las
seales de CD28 genera un incremento sustancial en la pro
duccin de linfocina sobre el que se observa con la estimu
lacin del TCR solo. En ausencia del coestmulo, las seales
estado de falta de respuesta, el cual se conoce como aner
gia. Abreviaturas: MHC =complejo principal de histocom
patibilidad; Ag = antgeno.
158 lnmunologa bsica y clnica
atrapados por las clulas residentes presentadoras de
antgenos (APCs) o capturados por clulas dendrticas
que migraron desde sus posiciones centinela en otros
tejidos. En individuos no inmunizados, la frecuencia
de clulas T especficas para un antgeno particular
cualquiera es muy baja del orden de 1 en 10 000, o
menos. Un componente importante de las respuestas
inmunes donde participan las clulas T es una expan
sin rpida en la cantidad de clulas T especficas a
antgeno. Por ejemplo, estudios de infecciones virales
en ratones documentan el incremento desde varios cien
tos de linfocitos T citotxicos especficos a antgeno
(CTL) al momento de la inoculacin, hasta casi 108
clulas alrededor del octavo da de la infeccin mo
mento en el cual la cuenta de CTL antgeno especficos
representa 50% del total de clulas Ten el bazo. En el
nivel pico de la expansin, la poblacin de CTL espe
cficas a antgeno se duplica cada 6 a S horas. Durante
tal periodo de expansin, las clulas T especficas a
antgeno se diferencian a clulas efectoras muy poten
tes. La funcin efectora de las clulas T inexpertas es
limitada, pero evoluciona rpidamente despus de su
activacin inicial. Por lo tanto, la respuesta inmune
implica cambios tanto cualitativos como cuantitativos
de las clulas participantes.
El nmero de clulas T especficas a antgeno cae
drsticamente al terminar la respuesta inmune. Despus
de la depuracin exitosa del virus infectante, el nmero
de CTL especficos al virus en un ratn puede descen
der desde 108hasta l6unadisminucinde99%. Tal
declinacin es reflejo del proceso de apoptosis, quiz
desencadenado por la interrupcin de produccin y se
crecin de citocinas, o bien, por el compromiso de Fas
u otros miembros de la familia de receptores del factor
de necrosis tumoral (TNF). Un regulador negativo im
portante de la activacin de clulas T es CTLA4, una
molcula de superficie de la clula T inducida durante
la activacin de sta, que no se identifica en las clulas
en reposo. CTLA4 comparte una homologa de se
cuencia muy significativa con CD2S y, al igual que
sta, se fija a B7.1 y B7.2 en laAPCs; sin embargo, a
diferencia de CD2S, CTLA4 emite seales inhibido
ras a las clulas T, de manera que el compromiso de
CTLA4 tiende a disminuir notablemente las respues
tas de las clulas T. CTLA4 tambin es esencial para
mantener la homeostasis de la clula T: ratones mani
pulados mediante ingeniera gentica para bloquear la
expresin de CTLA4 mueren y muestran una expan
sin policlonal de linfoblastos T.
La poblacin de clulas T es heterognea en lo re
ferente a sus capacidades funcionales y a sus fenotipos
de superficie celular. En trminos generales, las clulas
T se dividen en clulas cooperadoras, promotoras de
las respuestas de anticuerpo y las mediadas por ce1ula,
y clulas citotxicas que matan a las clulas blanco que
despliegan el antgeno. Las clulas T cooperadoras sue
(Captulo 9)
len expresar CD4 y las clulas T citotxicas, CDS. Debe
recalcarse, sin embargo, que la expresin de CD4 y CDS
principalmente se correlaciona con restriccin del MHC.
Por tanto, algunas clulas T CD4 tienen actividad cito
txica y ciertas clulas T CDS funcionan como clulas
cooperadoras. A parte de las clulas T cooperadoras cl
sicas y los CTL, la poblacin de clulas T perifricas
cuenta con varios subgrupos menos caracterizados, in
cluyendo aquellos que expresan TCR yo y clulas que
comparten algunos rasgos fenotpicos con las clulas
asesinas naturales (llamadas NKT del ingls natural
killer T cells; vase la ltima seccin).
CLULAS T COOPERADORAS:
LOS SUBGRUPOS T H 1 y T H2
Las clulas T cooperadoras proporcionan las seales
para aumentar las respuestas inmunitarias mediadas por
clulas necesarias para que las clulas B se diferencien
a clulas productoras de anticuerpo. Cuando se activan,
las clulas T cooperadoras producen linfocinas solu
bles que pueden regular las actividades de las clulas B,
de los monocitosmacrfagos y de otras clulas del sis
tema inmunitario. La ayuda o cooperacin de la clula
T para la diferenciacin de la clula B tambin implica
el contacto directo entre los dos tipos celulares, el cual
expone a la clula B a altas concentraciones locales de
linfocinas derivadas de T 8, y que tambin resulta en la
estimulacin directa de los receptores de superficie de
la clula B, principalmente CD40. La activacin de la
clula T induce a estas clulas a expresar un ligando
para CD40 (llamada CD40L), y la interaccin entre
CD40 y CD40L suministra seales crticas para la dife
renciacin de la clula B. Los defectos congnitos de la
expresin de CD40L llevan a un estado de inmunodefi
ciencia caracterizado por niveles bajos de lgG e lgA
circulantes, con incremento de los niveles de IgM.
El repertorio de linfocinas de las clulas T coopera
doras vrgenes es muy limitado; en su encuentro ini
cial con el antgeno, las clulas T cooperadoras
producen IL2, pero poco en comparacin a otras lin
focinas. Sin embargo, cuando las clulas T H vrgenes
se activan dan origen a clulas T efectoras capaces de
producir un conjunto considerable de diferentes linfo
cinas. La mayor parte de estas clulas efectoras T H
maduras pertenecen a uno de dos subgrupos distintos,
designados clulas T H1 y T 82, los cuales se diferen
cian por las linfocinas particulares que producen (cua
dro 91). Sus patrones divergentes de expresin de
linfocinas, a su vez, permiten que cad uno de estos
subgrupos T H promueva los diferentes tipos de reac
ciones inmunitarias que sean ms apropiados para eli
minar tipos particulares de microorganismos.
Las clulas T 81 producen IL2, interfern y (IFNy)
y factor de necrosis tumoral p (TNFp, llamado tambin
 Linfocitos T y clulas asesinas naturales 159

clase de inmunoglobulina a lgGl, un isotipo que se

Cuadro 91. Expresin de llnfoclnas une de modo intenso a las tres clases de receptores
por las clulas T" 1 y T"2
Fe y de macrfago y as acta como una opsonina
Cltocl en extremo potente. El efecto general consiste en
Subtipo nas Efectos potenciar tanto el englobamiento como la muerte por
TH secreta Inmunolgicos fagocitos.
das prlnclpales1 Las clulas Tu2, en contraste, no forman IL2,
TH1 IFNy Activa macrfagos IFNy ni TNF~, pero en su lugar secretan IL4, IL5,
Promueve proliferacin de clulas IL6, IL10 e IL13. Estas citocinas derivadas de T u2
B y cambio de clase a lgG 1 actan juntas para producir quimioatraccin de las c
IL2 Promueve la activacin de clulas lulas B, clulas cebadas, basfilos y eosinfilos, y a
T H y Te especificas a antlgeno continuacin para promover la proliferacin y dife
TNF~ Activa macrfagos y neutrfilos renciacin de estos tipos celulares en el sitio de la
Promueve el crecimiento de clulas respuesta inmunitaria. Adems, la IL4 promueve el
B y la produccin de inmunoglo cambio de clase de la clula B a lgE, el isotipo unido
bulinas especficamente por los receptores Fe en las clulas ce
TH2 IL4 Quimioatctico de linfocitos, c badas y los eosinfilos, que permite a estas clulas re
lulas cebadas y basfilos conocer y responder a los antgenos. Por estos medios,
Aumenta el crecimiento de clulas las clulas T u2 causan un aflujo de clulas cebadas y
cebadas y eosinfilos eosinfilos, que cooperan para centrar su ataque sobre
Promueve la proliferacin de la
un antgeno. Este tipo de reaccin de defensa es en par
clula ~ y et cambio de clase a
ticular eficaz en contra de parsitos grandes, multicelu
lgE elgG4
Inhibe diferenciacin de las clulas
lares, como los helmintos, los cuales con frecuencia se
T1t1
pueden matar extracelularmente por los eosinfilos, pero
Inhibe la ptoduccin de citocina son demasiado grandes para ser englobados por macr
por macrfagos fagos. De hecho, los macrfagosdesempean poca fun
IL5 Aumenta el crecimiento y desarro cin en las reacciones inmunitarias mediadas por T u2,
llo de eosinfilos en parte debido a que la accin de la IL10 inhibe la
IL6 Promueve el crecimiento de las c produccin del IFN y, y porque la IL4 favorece de ma
lulas B y la produccin de inmu nera selectiva la produccin de dos isotipos de inmuno
globulinas globulina (lgE e IgG4) que no reconocen los receptores
IL10 Inhibe la produccin de citocinas Fe del macrfago.
(incluso IFNy) PO' clulas TH 1 Las clulas Tul y Tu2 derivan de clulas precur
macrfagos y otras APCs soras comunes que poseen la capacidad para diferen
Inhibe.la diferenciacin de las ciarse a cualquiera de ambos tipos de Tu (figura 911 ).
clulas TH1
Las citocinas son los factores determinantes ms im
Promueve el crecimiento de las
portantes de la diferenciacin de Tu. IL12, producida
clulas B y la produccin de
por macrfagos activados, causa que las clulas T inex
t5 IL13
lnrnunoqlcoullnas
Igual que IL4 pertas antgenoinducidas se diferencien a clulas Tu 1,
iB
las cuales, a su vez, amplifican la respuesta de los ma
Abreviaturas: IFNy = inteern y, IL = interleucina, TNFP =factor de

j. necrosis tumoral p, APCs =clulas presentadoras de antgeno.

crfagos. En contraste, la presencia de IL4 durante
1
la respuesta inmune promueve la diferenciacin de c
Slo se incluyen unos cuantos efectos adecuados de estas citoci
nas; puede encontrarse una exposicin ms completa en el captu lulas T inexpertas a clulas T u2. La fuente de IL4 al
!i lo 1 o. Cada uno de los procesos se refuerza por la citocina, a menos inicio de una respuesta inmune (es decir, antes de la

t
que se establezca otra cosa.
aparicin de las clulas T u2) es incierta; las posibilida
des incluyen a las clulas T de memoria, clulas NKT,
u.
mastocitos, eosinfilos y basfilos. La diferenciacin

1 linfotoxina a). En trminos generales, estas linfoci

nas promueven reacciones defensivas mediadas por
de clula inexperta a clula Tu 1 o T u2 puede requerir
el paso por una clula intermediaria, designada T uO. la

1
macrfagos y otros fagocitos, mismas que implican cual se caracteriza por su capacidad para secretar tanto
la muerte intracelular de los patgenos. El IFNy, por IFNy como IL4.
iil ejemplo, activa fuertemente a los macrfagos e in Las citocinas producidas por cualquiera de los dos

1
duce la formacin de la xido ntrico sintetasa y de
otras enzimas metablicas que aumentan la activi
@
dad microbicida. Al mismo tiempo, el IFNy acta
sobre las clulas B activadas para inducir cambio de
subgrupos de clulas Tu inhiben recprocamente el
desarrollo del otro subgrupo. As, IFNy producido por
Tu 1 inhibe el desarrollo de las clulas T u2, e IL4 pro
ducida por las clulas T u2 evita el desarrollo de las
160 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 9)

IL2, IFNy
T H virgen

@ IL2 IL2,
IFNy, IL4

IL4, IL5

Figura 911. Diferenciacin de clulas T cooperadoras a clulas TH1 y TH2. Las clulas TH vrgenes producen IL2, pero
comparado a otras citocinas en la activacin inicial. La estimulacin repetida en presencia de la IL12, una citocina derivada
de macrfago, hace que las clulas T H se diferencien a clulas T H 1 productoras de IL2 e IFNy y son en particular eficaces
para aumentar las respuestas inmunitarias que incluyen a macrfagos y otros fagocitos. Por otra parte, la estimulacin en
presencia de IL4 promueve el desarrollo de clular TH2 que producen la IL4 y otras citocinas que promueven respuestas
mediadas por clulas cebadas y eosinfilos. La diferenciacin a cualquier subtipo TH quiz implica un intermediario comn,
designado como T HO, que produce IL2, IFNy e IL4. Las clulas TH1 y TH2 tienen la capacidad de regular negativamente su
desarrollo entre s: el producto de T H 1, IFNy, interfiere con la generacin de las clulas TH2, y la citocina IL4 de TH2 inhibe el
desarrollo de las clulas TH 1.

clulas T H 1. Las respuestas inmunes mediadas por cito
cinas sin un control estricto del proceso pueden causar
un dao muy significativo. El factor transformador del
crecimiento 0 (TGF0) inhibe el desarrollo tanto de clu
las TH 1 como clulas T H2; y las clulas T reguladoras
que producen TGF0 (a veces designadas clulas TH3)
quiz desempean una funcin importante en la supre
sin de las respuestas mediadas por T H 1 y TH2 (p. ej.,
vase la discusin de la tolerancia oral en el captulo 14 ).
U na respuesta inmunitaria puede polarizarse fuerte
mente hacia la produccin de T H 1 o T H2, de manera tal
que uno u otro subtipo llega a dominar, Las respuestas
inmunitarias crnicas, como es el caso de las infecciones
parasitarias, tienden en particular a causar tal polariza
cin. Esto puede ser ms ventajoso si produce la respues
ta ptima contra un patgeno. Un ejemplo bien
caracterizado de una respuesta dominada por TH 1 es la
reaccin aguda mediada por clulas de la mayor parte de
las cepas de ratn contra el protozoario Leishmania ma-
jar. Este patgeno intracelular invade los macrfagos y
los estimula a producir la IL12; por tanto, promueve el
desarrollo de la T Hl. Las linfocinas T Hl, a su vez, activan
a los macrfagos para matar a los parsitos y eliminar la
infeccin. Por razones que no se comprenden bien, cier
tas cepas de ratn desarrollan una respuesta a Leishma-
nia majar dominada porTH2; esto conduce a una respuesta
de anticuerpo sinrgica, pero no a una respuesta de rna
crfagos. En estas cepas, el parsito evade la muerte, se
disemina ampliamente y al final mata al husped.
Los efectos divergentes de las clulas THl y TH2
tambin se observan en su relacin con las reacciones
inmunitarias perjudiciales en el humano. En particu
lar, los trastornos autoinmunitarios relacionados con
la destruccin de los tejidos del husped, como se pro
duce en el caso de la diabetes sacarina, la esclerosis
mltiple o las enfermedades inflamatorias de intesti
no, implican predominantemente respuestas de T H 1.
En contraste, en los trastornos alrgicos (p. ej., rinitis
estacional, asma y dermatitis por contacto) en los cua
les la IgE, las clulas cebadas y los eosinfilos desem
pean una funcin primordial, dominan las clulas TH2.
An no es claro hasta qu grado el desarrollo de estos
trastornos puede reflejar una predisposicin innata ha
cia respuestas de T H 1 o T H2. No obstante, es posible
que algn da se traten o eviten estas enfermedades al
influir selectivamente sobre el desarrollo o las funcio
nes de los subtipos individuales de T H Tambin pue
den usarse procedimientos similares para promover
respuestas inmunitarias convenientes. Por ejemplo, se
ha encontrado que Ja JL12, administrada al momento
de la vacunacin en los animales, aumenta las reaccio
nes protectoras de T H1 contra ciertos patgenos.
 Linfocitos T y clulas asesinas naturales 161

CLULAS T ClTOTXICAS combinacin del reconocimiento del antgeno y la

Los linfocitos T citotxicos (CTL) responden al re
conocimiento del antgeno con la muerte de la clula
que lo posee. Estas clulas suelen ser CD8 y recono
cen antgeno en el contexto de las molculas del MHC
de clase I. Los CTL desempean una funcin promi
nente en la defensa del husped contra las infeccio
nes virales. Las protenas de los patgenos virales
ingresan a la va endgena para presentacin del an
tgeno y como resultado se produce la expresin de
las molculas del MHC de clase 1 que contienen pp
tidos virales. Los CTL tambin estn implicados en
la respuesta a ciertos patgenos bacterianos intrace
lulares, que incluyen Listeria y micobacterias. Los
CTL son importantes en el rechazo del aloinjerto y
pueden desempear una funcin en la vigilancia in
munitaria contra la malignidad.
Muerte por grnulos citotxicos
Los CTL se originan a travs de precursores vrge
nes que tienen capacidad limitada de matar. La dife
renciacin a clulas citotxicas es el resultado de la
exposicin a la IL2. Adems, para desencadenar la
proliferacin, la IL2 aumenta la expresin de los
grnulos citoplsmicos implicados en la muerte de
las clulas blanco (figura 912). Los grnulos de los
CTL contienen perforina (llamada tambin citoli
sina) y granzmas, una familia relacionada con las
serina proteasas. Durante el reconocimiento de la
clula blanco, los contenidos de estos grnulos se
liberan directamente hacia el blanco. Las molculas
de perforina, relacionadas evolutivamente con el
componente del complemento C9, forman poros de
10 a 20 nm en la membrana plasmtica del blanco.
Estos poros de perforina no son suficientes para
matar a las clulas blanco nucleadas, las cuales tie
nen la capacidad de reparar las membranas y, por
tanto, de evitar la lisis osmtica. Ms bien, los poros
parecen actuar como medio para el ingreso de gran
zimas al blanco y son stas las que inducen la muer
te por desencadenamiento de apoptosis. Un paso
importante en este proceso se realiza por la granzi
ma B, Ja cual proteolticamente rompe y activa a las
caspasas en la clula blanco, las cuales son compo
nentes de la va apopttica (captulo 1 ).

Poros
de perforina

Muerte celular inducida

por granzima Apoptoisis
Clula blanco mediada por Fas

Figura 912. Mecanismos de toxicidad de las clulas blanco por las cluals T citotxicas (CTL). El reconocimiento del
antgeno por las CTL desencadena la exocitosis de grnulos que conducen a la liberacin de perforinas, las cuales forman
poros en la membrana de la clula blanco y permiten la entrada de granzimas a su interior. Las granzimas desencadenan la
muerte de la clula blanco a travs de apoptosis. Las CTL tambin pueden destruir blancos a travs de la va Fasligando
Fas. La estimulacin del receptor de clula T (TCR) induce la expresin del ligando Fas en la clula T citotxica. Si la clula
blanco expresa Fas, su acoplamiento con el ligando Fas transduce una seal que desencadena apoptosis en la clula
blanco.
162 Inmunologa bsica y clnica
Muerte por la va Fas-ligando Fas
La liberacin de grnulos citotxicos no es el nico
medio por el cual las CTL pueden matar clulas que
contienen antgeno. El reconocimiento del antgeno
estimula a las clulas CTL a expresar ligando Fas,
miembro de la familia del factor de necrosis tumoral
(TNF). La interaccin del ligando Fas con Fas (una
molcula de la superficie celular relacionada con los
receptores del TNF) induce apoptosis en las clulas que
expresan Fas (captulo 4). La va de muerte Fas tam
bin se usa por las clulas T Hl CD4, las cuales no ex
presan grnulos citotxicos.
Las clulas T pueden activarse para expresar Fas, y
una vez activadas volverse susceptibles a la apoptosis
inducida por Fas. La muerte de las clulas T mediada
por Fas, desencadenada por las clulas T que expresan
ligando de Fas, es importante para la regulacin inmu
nitaria. Los humanos y los ratones con mutaciones que
interfieren con la expresin o funcin de Fas desarro
llan un trastorno clnico caracterizado por acumulacin
masiva de clulas T y por autoinmunidad.
CLULAS T DE MEMORIA
Una caracterstica notable del sistema inmunitario adap
tativo es su memoria; un segundo desafo con un ant
geno da como resultado una respuesta inmunitaria ms
pronta y ms eficaz que la exposicin inicial al mismo
antgeno. La memoria de la clula T refleja la diferen
ciacin inducida por el antgeno de las clulas T vrge desarrollo temprano de estas clulas es altamente re
nes en clulas de memoria, y puede implicar a clulas
THyCTL.
Un aspecto importante de la memoria de la clula T
es cuantitativo; la exposicin a un antgeno produce un
aumento prolongado en el nmero de clulas T cuyos
TCR tienen especificidad para ese antgeno. A diferen
cia de las clulas T vrgenes de vida corta, que existen
durante semanas, las clulas T de memoria tienen una
vida prolongada o la capacidad de autorrenovarse, y
persisten por aos. De hecho, los CTL de memoria es
pecficos a antgeno se han detectado en humanos hasta
30 aos despus de su vacunacin. Al repetirse el reto,
por tanto, hasta 100 veces ms clulas T pueden estar
disponibles para responder al antgeno en cuestin.
Tambin hay importantes distinciones cualitativas
entre las clulas T de memoria y las clulas T vrgenes.
Las clulas T H de memoria, por ejemplo, proliferan
ms tempranamente y expresan una variedad ms am
plia de linfocinas despus del contacto con un antge
no, y son cooperadoras ms eficaces. Las clulas T de
memoria y las vrgenes tambin difieren en sus fenoti
pos de superficie, ms notablemente en su expresin
de isoformas del CD45. El empalme alterno del RNA
mensajero del CD45 da origen a varias isoformas dis
(Captulo 9)
tintas del CD45, que difieren en el tamao y la compo
sicin de sus dominios extracelulares. Las clulas T
vrgenes expresan isoformas de 205 a 220 kd designa
das como CD45RA, mientras las clulas T de memo
ria expresan una isoforma de 180 kd llamada CD45RO.
Las clulas T de memoria tambin expresan cantida
des ms grandes de molculas de adhesin en su su
perficie; esto les permite adherirse ms estrechamente
a las APCs, y puede explicar su capacidad para respon
der a concentraciones menores del antgeno. Adems,
los linfocitos T de memoria y los vrgenes expresan
distintos tipos de receptores de residencia en su super
ficie, y as siguen patrones distintos en su direccin a
los tejidos y dentro de stos (captulo 3).
CLULASTyo
Los integrantes de un subgrupo pequeo (< 5%) de c
lulas T maduras no expresan un dmero TCRa~. En su
lugar, estas clulas tienen un segundo tipo de TCR cons
tituido por un complejo CD3 con un dmero de poli
pptidos designados como y y 8. Los genes y y 8 del
TCR son altamente homlogos respecto de los genes a
y ~del TCR y, como es el caso con a y ~. se ensamblan
por medio de rearreglos de los segmentos V y J de la
lnea germinal (para TCR y) o del segmento V, D y J
(para TCR 8). Hay que sealar que el gen de TCR 8
est situado dentro del sitio del TCR a.
Es interesante que las primeras clulas T en ma
durar durante el desarrollo fetal son las clulas T y8. El
gulado. Se presentan en olas sucesivas, cada una de
ellas caracterizada por el uso de segmentos V y parti
culares. Notablemente, la onda inicial de clulas T y8
en el ratn expresa un TCR invariable y, por tanto, se
compone de clulas T, todas las cuales poseen una es
pecificidad idntica para el antgeno. Estas clulas T
y8 residen en la epidermis, donde adquieren una mor
fologa dendrtica. Las clulas y8 que maduran en el
timo postnatal, por el contrario, emplean una gran va
riedad de segmentos Vy y como consecuencia expre
san diversos TCR.
Relativamente poco se conoce acerca de cmo las
clulas T y8 reconocen antgenos. En trminos de lon
gitud, las asas CDR3 de los TCR y8 semejan aquellas
de las inmunoglobulinas, ms que aquellas de los TCR
a~. lo que sugiere un modo de reconocimiento de an
tgenos completamente distinto al empleado por las c
lulas Ta~. De hecho, con pocas excepciones, las clulas
T y8 no reconocen antgenos de un modo MHCres
tringido. Los pocos antgenos reconocidos por las c
lulas T y8 hasta ahora identificados se organizan en
tres categoras: protenas sin procesar, compuestos or
gnicos pequeos que contienen alquilfosfato, y alqui
larninas.

Las funciones de las clulas T yo tambin se cono
cen poco. Las clulas T yo maduras son ya sea doble
negativas o CD8, y son un componente principal de las
poblaciones de clulas T.en epidermis y epitelios mu
cosos de lengua, intestino, tractor reproductor femeni
no y pulmn. Slo cerca de 5% de las clulas T de
sangre perifrica son clulas yo. La poblacin invaria
ble de clulas Ten epidermis responde a seales ex
presadas por queratinocitos daados y, cuando se
activa, produce citocinas, como el factor de crecimien
to de queratinocitos, lo cual quiz facilita la cicatriza
cin de la herida. Es as que una funcin de las clulas
T yo podra ser proteger la integridad de los tejidos
epiteliales. Posiblemente las clulas T yo ejercen fun
ciones reguladoras y efectoras durante la respuesta a la
infeccin, aunque ha sido difcil definir su interven
cin con exactitud. Las clulas T yo poseen capacidad
citotxica y pueden producir IFNy as como otras cito
cinas inmunoreguladoras. Incrementos sustanciales del
nmero de clulas T yo circulantes en sangre perifrica
pueden presentarse en ciertas infecciones bacterianas,
incluyendo tuberculosis, brucelosis y listeriosis, as
como en diversas enfermedades parasitarias, como
leishmaniasis y malaria. La capacidad de las clulas T
yo para reconocer y proliferar en respuesta a alquilfos
fatos y alquilaminas producidas por los patgenos ex
plicara este tipo de respuestas.
CLULAS ASESINAS NATURALES
Las clulas asesinas naturales (NK) son linfocitos
granulosos grandes que, como los CTL, emplean gr
i nulos citoplsmicos que contienen perforinas para matar
~ a las clulas blanco. Las clulas NK fueron definidas,
al inicio, por su capacidad para producir in vitro lisis
I!
de ciertas lneas celulares tumorales y clulas infecta
das viralmente. Al contrario de las clulas T, las clu
l.
las NK pueden lisar estas clulas sin necesidad de
i inmunizacin previa y, de esta manera, mediar una for
l ma de inmunidad innata (o natural) que se conoce como
j "asesinato natural".
A diferencia de las clulas T, las clulas NK no
1
u.
rearreglan, con fines productivos, sus genes codifica
1 dores de TCR, y tampoco expresan un complejo TCR/
1
CD3 en la superficie celular. Tambin carecen de CD4,
el marcador para las clulas T cooperadoras. Alrede
fil dor de la mitad de la poblacin de clulas NK humanas
i
expresa CD8, el marcador para las clulas T citotxi
cas, aunque slo una forma de CD8 se expresa (un ho
modmero de dos cadenas a) y no parece ser necesario
o
para el asesinato natural. (CD8 no se identifica en las
Linfocitos T y clulas asesinas naturales 163
clulas NK de ratones.) La mayora de las clulas NK
expresa CD56 (un receptor para la porcin Fe de IgG)
y CD56 (una variante de la molcula de adhesin de
clulas nerviosas, NCAM). Ninguno de stos son in
dispensables para el asesinato natural y se pueden ex
presar a niveles diferentes en diversos tejidos. Tales
molculas, al menos, sirven para identificar a las clu
las NK, las cuales generalmente son CD16+, CD56+,
CD3; en tanto que las clulas T son CD3+, CD16y
CD56.
DESARROLLO Y DISTRIBUCIN
TISULAR DE LAS CLULAS NK
Al igual que los linfocitos T y B, las clulas NK deri
van de un precursor en la mdula sea. A diferencia de
las clulas T, no requieren del timo para su desarrollo e
incluso, en ratones carentes de enzimas recombinasa,
logran un desarrollo completo a pesar de que estas en
zimas son necesarias para la reacomodacin de TCR o
de los genes codificadores de inmunoglobulinas. De
forma similar, los pacientes con inmunodeficiencia
mixta de clulas T y B pueden poseer clulas NK de
funcionamiento normal. No obstante, las clulas NK
no logran desarrollarse en ratones que carecen ya sea
de IL15 o del receptor para IL15.
Las clulas NK representan alrededor de 1 O a
15% de los linfocitos sanguneos; son infrecuentes
en ganglios linfticos y no circulan a travs de la lin
fa. Un hecho interesante es que las clulas NK son
muy abundantes en la decidua uterina de la mujer
gestante, donde representan la mayor parte de las c
lulas hematopoyticas; sin embargo, se desconoce la
funcin de estas clulas NK uterinas.
FUNCIONES EFECTORAS DE LAS NK
No se han definido con exactitud las molculas de su
perficie celular que emplean las clulas NK para reco
nocer selectivamente a sus objetivos a fin de llevar a
cabo su asesinato natural. Todas las clulas NK expre
san un receptor de superficie llamado NKp46, y el blo
queo de este receptor altera el proceso de asesinato
natural. Casi todas las clulas NK tambin expresan y
son activadas por 2B4, un receptor que se fija a CD48,
el cual se expresa en la mayora de las clulas hemato
poyticas. Estos receptores podran ser importantes en
el asesinato natural, aunque su participacin an no se
define por completo.
Cuando las clulas NK son estimuladas por IL2,
su capacidad citotxica se ve favorecida, amplindose
el espectro de clulas blanco para asesinar. Estas clu
las asesinas activadas por medio de linfocinas (LAK)
se han utilizado clnicamente para tratar tumores; sin
164 Inmunologa bsica y clnica
embargo, el tratamiento requiere la administracin de
dosis txicas de IL2, y el xito es limitado; es por eso
que esta terapia no ha obtenido gran apoyo para su uso.
La activacin por medio de IL2 induce a las clulas NK
para que expresen NKp44, un receptor de superficie ce
lular activador que no se expresa en las clulas NK en
reposo y que quiz contribuye facilitando el asesinato.
El receptor CD 16 Fe localizado en las clulas NK
les permite fijarse y lisar clulas cubiertas con anti
cuerpos. Esta citotoxicidad mediada por clulas y
dependiente de anticuerpo (ADCC) sirve de puente
entre los sistemas inmunes innato y adquirido. El ase
sinato natural, en contraste, se suscita de manera inde
pendiente a la presencia de anticuerpos.
Las clulas NK tambin asesinan blastos hemato
poyticos, y es as como representan un obstculo con
tra el transplante de mdula sea. Como se estudiar
ms adelante, los receptores inhibidores localizados en
las clulas NK que reconocen antgenos clase 1 del
MHC influyen sobre el rechazo de transplantes. La
activacin preferencial de clulas NK por medio de
clulas hematopoyticas podra explicar la disminucin
de elementos formes de la sangre, incluyendo leucoci
tos, eritrocitos y plaquetas, que se han identificado en
pacientes con proliferacin excesiva de clulas tipo NK.
Las clulas NK activadas producen citocinas como
IFNy, TNFa, factor estimulante de colonias de granu
locitosmonocitos y factor 1 estimulante de colonias.
La produccin de IFNy por parte de las clulas NK
quiz sirve para influir sobre la respuesta de clulas T
hacia su diferenciacin a T H1. No obstante, las clulas
NK no son necesarias para todas las respuestas de las
clulas T Hl, ya que stas tambin se pueden generar a
travs de la produccin de IFNy en las clulas T.
RECEPTORES INHIBIDORES
EN LAS CLULAS NK RECONOCEN
ANTGENOS CLASE 1 DEL MHC
A diferencia de las clulas T, las clulas NK no requie
ren la expresin de molculas del MHC en clulas blan
co para su activacin; en cambio, las clulas NK
generalmente se inhiben a causa de la expresin de pro
tenas clase 1 del MHC en clulas blanco. Esta inhibi
cin est mediada por receptores localizados en las
clulas NK que reconocen especficamente antgenos
clase 1 y emiten seales inhibidoras. Las clulas NK
expresan receptores inhibidores que identifican tanto
autoantgenos como no autoantgenos clase 1 del
MHC. Sin embargo, todas las clulas NK expresan al
menos un receptor inhibidor para un autoantgeno clase
1 MHC. A travs de este recurso, las clulas NK se
protegen de las clulas asesinas de su propio husped.
Los receptores inhibidores localizados en las c
lulas NK son de dos tipos estructurales: tipo inmuno
(Captulo 9)
globulina (lgparecidos) y tipo lectina. Los receptores
lgparecidos son miembros de la superfamilia de ge
nes codificadores de inmunoglobulinas (captulo 7) y
se denominan receptores inhibidores asesinos (KIR,
del ingls killer inhibitory receptors). Los KIR son co
dificados por una familia de genes localizados en el
cromosoma 19, y miembros diferentes de la familia
interactan con distintos grupos de protenas clase 1
del MHC. Diversos KIR reconocen rasgos que son co
munes entre grandes grupos de molculas clase 1 del
MHC, es as que dos KIR, por ejemplo, identifican
mutuamente subgrupos exclusivos que en conjunto
conforman todas las protenas HLAC. El reconoci
miento de molculas clase 1 por parte de los KIR re
lativamente no se afecta por la presencia de pptidos
particulares fijados a la hendidura (surco) de la prote
na del MHC.
Otras familias de receptores tipo KIR se codifican
en el cromosoma 19 y se expresan de manera variable
en diversos subgrupos de clulas hematopoyticas, que
a veces incluyen a las clulas NK. Todava no se iden
tifican ligandos para la mayora de estos receptores,
aunque al menos algunos de ellos tambin interactan
con molculas clase 1 del MHC.
Los receptores tipo lectina, al igual que los KIR,
incluyen receptores inhibidores en las clulas NK, y
tambin se codifican por familias de genes aunque en
un cromosoma distinto. En ratones, tales familias in
cluyen a la familia de receptores Ly49; los ratones
carecen de KIR y en su lugar emplean a los recepto
res Ly49 para reconocer protenas clase 1 del MHC.
Por otra parte, los humanos carecen de receptores Ly
49; sin embargo, tanto en humanos como en ratones
se lleva a cabo la expresin de ciertos receptores tipo
lecctina. Uno es un receptor formado por medio de la
unin de dos cadenas diferentes tipo lectina, llama
das CD94 y NKG2A. El receptor CD94/NKG2A in
hibe a las clulas NK al fijarse a HLAE, una molcula
clase 1MHC no clsica. HLAE posee la propiedad
poco comn de slo ser expresada cuando ciertas pro
tenas clase 1 clsicas (HLAA, HLAB o HLAC) se
expresan en la misma clula. La mayor parte de las
protenas clase 1MHC clsicas sustentan la expresin
de HLAE; as, HLAE de manera indirecta e inespe
cfica identifica clulas que expresan un protena cla
se 1 clsica. El reconocimiento de HLAE por parte
del receptor CD94/NKG2A puede entonces servir
como "respaldo" para evitar que las clulas NK des
truyan blancos para los cuales no posean un receptor
inhibidor.
El hallazgo de que la funcin de la clula NK es
inhibida por la clase 1 del MHC origin la hiptesis
del "missing self' (o autoMHC faltante). Este mo
delo propone que a diferencia de los linfocitos T cito
txicos, los cuales se pueden activar desde un estado
de reposo al establecer contacto con un antgeno extra

o presentado de manera correcta, las clulas NK siem
pre estn predispuestas a asesinar cualquier clula con
quien se encuentren, excepto clulas husped ya que
reconocen las protenas clase I del husped. As, las
clulas NK nicamente atacan clulas cuyas protenas
clase 1MHCestn ausentes o alteradas (missing sel/),
como sucede tan frecuentemente en los tumores ma
lignos o infecciones virales.
El entendimiento de los receptores inhibidores
especficos a MHC se complic an ms debido al
descubrimiento reciente de que las familias de genes
codificadores, tanto de receptores KIR como tipo lec
tina, codifican receptores activadores para protenas
clase 1 del MHC, as como receptores inhibidores de
las mismas. Los receptores activadores no son necesa
rios para el asesinato natural, debido a que las clulas
NK asesinan blancos que carecen de la expresin de
molculas clase l. La funcin de estos receptores an
no es clara.
FUNCIN DE LAS CLULAS NK
EN LA DEFENSA DEL HUSPED
La capacidad de las clulas NK para destruir clulas
tumorales es un foco de investigacin de mucho inte
rs y tambin es el objetivo de estudios experimentales
teraputicos, aunque existe poca evidencia de que las
clulas NK comnmente protegen contra el desarrollo
de tumores. Por el contrario, la funcin ms importan
te de las clulas NK parece ser dentro de la defensa del
husped contra infecciones causadas por agentes in
tracelulares, incluyendo ciertos virus, bacterias y par
sitos.La deficienciaselectivade clulasNK en humanos
se relaciona con infecciones virales recurrentes, parti
cularmente aquellas causadas por virus DNA. De ma
nera similar,en ratones, las clulas NK han demostrado
contribuir a la defensa en contra de la infeccin provo
cada por citomegalovirus. Las clulas NK por s solas
son una proteccin insuficiente, aun cuando propor
cionan una barrera innata temprana a la infeccin al
eliminar clulas husped infectadas y ayudan a activar
clulas T durante la respuesta adquirida antiviral.
CLULAS NKT
En ciertas cepas de ratones, todas las clulas NK ex
presan el receptor de superficie NKRPlC (NKl.1).
Este receptor activador tambin se localiza en un pe
queo subgrupo de clulas T (< 5%), y estas clulas
"NKT'' poseen distintas propiedades. Clulas NKT si
milares se encuentran en humanos, donde tambin ex
Linfocitos T y clulas asesinas naturales 165
presan un miembro de la familia de receptores NKR
Pl, llamado NKRPlA (CD161),un antgeno que tam
bin se localiza frecuentementetanto en clulas T como
en clulas NK. La mayora de las clulas NKT utili
zan la misma cadena a de TCR. Estas clulas difieren
de las clulas T convencionales en que no responden a
antgenos peptdicos que forman complejos con mo
lculas clase 1 o clase 11 clsicas del MHC, pero en
cambio s responden a antgenos glucolipdicos fija
dos a una protena clase 1 no clsica llamada CDld.
Estos glucolpidos incluyen al glucosilfosfatidilinosi
tol (GPI), un glucolpido muy abundante en la mem
brana celular el cual se emplea para anclar una gran
variedad de protenas a la superficie celular.Aun cuan
do la estructura de GPI se sabe que vara entre los di
versos organismos, no se conoce si las clulas.NKT
reconocen patgenos mediante la distincin de for
mas particulares de GPI. No obstante, el estmulo ms
potente conocido para las clulas NKT es el glucolpi
do ogalactosilceramida (aGalCer). Este glucolpi
do proviene de esponjas y no se localiza en mamferos,
quienes en cambio expresan ~GalCer. As, este glu
colpido no desempea una funcin natural en la re
gulacin de clulas NKT, pero s es un agente muy
til para activarlas in vitro e in vivo. La activacin de
las clulas NKT, a travs de este mecanismo, tambin
activa de manera secundaria clulas NK.
Las clulas NKT requieren la expresin de CD 1 d
para su desarrollo. CDld se expresa en el timo y el
desarrollo de la clulas NKT se ve afectado en ratones
atmicos, aunque no se encuentra ausente por comple
to, lo cual indica que las clulas NKT se pueden desa
rrollar en respuesta a la presencia de CDld fuera del
timo. .
Las clulas NKT, al igual que las clulas NK,
demuestran citotoxicidad espontnea; sin embargo,
de mayor importancia puede ser su capacidad para
producir citocinas, principalmente IFNy e IL4. Es
tas citocinas ejercen efectos opuestos a la modula
cin de la respuesta inmune, y su produccin en
clulas NKT actualmente es objeto de ardua investi
gacin. Las clulas NKT son la fuente principal de
IL4 en ratones estimulados con anticuerpos a CD3,
aunque su capacidad para producir IFNy parece te
ner particular importancia en la modulacin de la
respuesta inmune.
Las clulas NKT son deficientes tanto en canti
dad como en calidad en pacientes con diabetes insuli
nodependiente (ms correcto es diabetes tipo 1, de
acuerdo con la clasificacin actual de diabetes) o con
escleroderma, as como en ciertos modelos de rato
nes con diabetes. IL12 tiene la capacidad para indu
cir rechazo de clulas tumorales en ratones a travs
de un mecanismo que involucra a las clulas NKT; el
rechazo de tumores tambin se puede inducir en rato
nes en tratamiento con aGalCer.
166 Inmunologa bsica y clnica
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Joost J. Oppenheim, MD y Francis W. Ruscetti, PhD
Muchas interacciones crticas entre las clulas del sis
tema inmune se controlan a travs de mediadores so
lubles llamados citocinas. Estas citocinas forman un
grupo diverso de pptidos y glucoprotenas de seali
zacin intracelular con pesos moleculares (PM) entr
6 000 y 60 000; la mayora de ellas no muestra relacin
gentica y estructural una con otra. En la actualidad se
han identificado varios cientos de citocinas. Cada cito
cina es secretada por tipos celulares especficos como
respuesta a una gran variedad de estmulos y, por tanto,
cada citocina produce efectos caractersticos sobre el
crecimiento, la movilidad, la diferenciacin o la fun
cin de las clulas blanco. De manera colectiva, las ci
tocinas regulan no slo las respuestas inmunes e
inflamatorias, sino tambin la curacin de heridas, he
matopoyesis, angiognesis y muchos otros procesos
biolgicos. Las citocinas son compuestos muy poten
tes que actan a concentraciones de 109 fo15 M
mediantesu unin a receptores de superficie especfi
cos localizados en las clulas blanco. A diferencia de
las hormonas endocrinas, las citocinas no se producen
en glndulas especializadas ni se secretan a la circula
cin, sino que en cambio se producen localmente en
1 una gran variedad de tejidos y clulas. Slo unas cuan
tas citocinas, como el factor de crecimiento transfor
sg mante p (TGFP del ingls, Transforming growthfactor
P), la eritropoyetina (EPO), el factor de clulas proge
l
.
nitoras (SCF) y el factor estimulante de colonias de
monocitos (MCSF) se encuentran presentes normal
5 mente en cantidades detectables en sangre y son capa
I ces de influir sobre sus clulas .blanco distantes. La
~ mayora de las otras citocinas, a menos que se produz
i1
can en exceso, actan nicamente de forma local a dis
tancias muy cortas, ya sea de manera paracrina (es
decir, sobre las clulas adyacentes), o de forma auto
crina (es decir, sobre la misma clula que las produce).
iil
1
Q
167
10
Citocinas
La nomenclatura de las citocinas tiene muy poco
que ver con las relaciones estructurales que existen entre
sus molculas; algunas de ellas se han denominado in
terleucinas (IL) y se les ha asignado un nmero (cua
dro 101); pero muchas otras an conservan sus
nombres descriptivos, a menudo histricos y errneos
(cuadro 102). Algunas citocinas se pueden clasificar
dentro de familias con base en la utilizacin de ciertos
receptores que comparten una cadena comn o mues
tran homologa entre sus secuencias. Las citocinas pro
ducidas por los linfocitos tambin se conocen como
llnfocinas; en tanto que aquellas producidas por mo
nocitos o macrfagos se les llama monocinas. Una ci
tocina determinada se puede secretar individualmente
o como parte de una respuesta coordinada junto con
otras citocinas con las cuales no siempre se relaciona.
Muchas actividades de las citocinas se traslapan entre
s, y otras pueden ser antagnicas; ms an, una citoci
na puede inducir la expresin de otras citocinas o me
diadores y de esta forma producir una cascada de efectos
biolgicos.
Este captulo se enfocar principalmente en la par
ticipacin de las citocinas y sus receptores en las res
puestas inmunes e inflamatorias. Tambin se abordarn
las interleucinas, TNFa, factor de crecimiento trans
formanteB (TGFp), factores estimulantes de colonias
(CSF) e interferones (IFN), enfatizando sus efectos
sobre crecimiento, diferenciacin y funcin leucoci
tarios. Las citocinas que actan principalmente sobre
otros tipos de tejidos no se tratarn en este captulo
debido a que sera muy peligroso extrapolarlas a par
tir de estudios in vitro, mucho de lo que se conoce
acerca de las funciones de las citocinas in vvo ha sur
gido de estudios en humanos o en animales con muta
ciones que inactivan un gen codificador de citocina
particular o un receptor de citocina especfico. Algu
168 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 10)

Cuadro 101. Propiedades prlnclpales de las lnterleuclnas humanas

lnterleuclna Fuente celular prlnclpal Efectos prlnclpales 1
ILfo y~ Macrfagos, otras APC, otras Coestimulacin de APC y clulas T
clulas somticas e
Crecimiento de clulas y produccin de lg
Respuesta de fase aguda
Activacin de fagocitos
Inflamacin y fiebre
Promueve hematopoyesis
IL2 Clulas TH2 activadas, clulas Proliferacin de clulas T activadas
NK, clulas CTL Apoptosis de clulas T despus de su activacin prolongada
o repetida
Funciones de clulas NK y CTL
Proliferacin de clulas 8 y expresin de lgG2
IL3 Linfocitos T Crecimiento de precursores hematopoyticos
IL4 Clulas TH2, clulas cebadas Proliferacin de clulas 8, expresin de lgE y expresin de la clase 11
del MHC
Proliferacin y funciones de clulas TH2 y CTL
Crecimiento y funcin de eosinfllos y mastocitos
Inhibe la produccin de monocina
IL5 Clulas TH2, clulas cebadas Crecimiento y funcin de eosnfil0$
IL6 Clulas !fuactivadas, APC,
otras utas somticas
EfeptoS. sinrglcos c.on 1l~1 oTNFci
f:ibre
Respue$tade fase aguda
e
,Creci~nto de clulas y produccin de lg
Hematopoyesls
IL7 Clulas del estroma tlmico ,Llnfopoyesis T y B
y de mdula sea . Funciones de CTL
IL8 Macrfagos, otras. clulas . Quimiotaxia de neutrfilos y clulas T
somticas Angiognica
IL9 Ch~lasT Algunos efectos hematopoyticosy timopoyticos
IL10 Linfocitos TH2, T coa y B Inhibe la produccin de cltocinas en las clulas TH 1, clulas NK y APC
activados; macrfagos Promueve la proliferacin de clulas B y respuestas de anticuerpos
Suprime la inmunidad celular
IL11 Clulas del estroma Efectos sinrglcos sobre la hematopoyesisy trombopoyesis
IL12 Clulas B, macrfagos Proliferacin y funcin de CTL y clulas NK activadas
Produccin de IFNy
Promueve la induccin de clulas TH 1 ; suprime las funciones
de las. clulas T~
Promueve la inmunidadcelular
IL13 ClulasT~ Efeptos similares, aunque aditivos a los de IL4
IL15 Clulas epiteliales y monocitos, Simula los efectos sobre las clulas T de IL2
Clulas no linfocfticas . Aciivacin de mastQcitos y c~lulas NK
IL16 Linfocitos T C04 y T C08 Quimiotaxia de clulas T C04, eosinfilos y monocitos
Comitognica para la11 clulas T C04
IL17 Clulas T de memoria Promueve la proliferacin de clulas T y el desarrollo de neutrfilos
activadas
IL18 Macrfagos, queratinocitos Coinduce la proclucciQri de IFNy
Coactiva el desarrollo de clulas TH 1 y NK
Abreviaturas: APC = clula presentadora de antlgenos; NK = clula asesina. o natural kil/er, CTl.. = linfocito T citotxico; MHC = complejo
principal de histocompatibilidad;TNF =factor de necrosis tumoral; IFN = interfern.
1 Todos los procesos indicados se inducen o Incrementan,a menos que se indique lo contrario.

nas de estas mutaciones se suscitan de manera natural
y otras fueron introducidas deliberadamente en los
cromosomas de ratones de laboratorio para as crear
las llamadas cepas de ratones Knockout con defectos
de genes especficos. Adems, la capacidad para pro
ducir citocinas en grandes cantidades mediante las tc
nicas de DNA recombinante permiti probar que las
citocinas podran ser agentes teraputicos con gran
des potenciales. Se resumir brevemente la informa
cin disponible hasta la fecha; los lectores pueden
consultar las referencias anexas al final del captulo
para conocer ms detalles.
 Citocinas 169

Cuadro 10-2. Propiedades prlnclpales de cltoclnas humanas no interleucinas

Cltoclna Fuente celular principal Efectos prlnclpales
1

TNFa. Macrfagos activados, otras clulas Efectos tipo IL1

somticas Trombosis vascular y necrosis tumoral
LTa. ClulasT H 1 activadas Efectos tipo IL1 y TNFa.
Complejo LT.:xLTp Clulas TH 1 activadas Desarrollo de rganos linfoides perifricos
(secundarios)
IFNa. y p Macrfagos, neutrfilos, otras clulas Efectos antivirales
somticas Induccin de la clase 1 del MHC en clulas
somticas
Activacin de macrfagos y clulas NK
IFNy Clulas T H 1 y NK activadas Induccin de clase 1 MHC en clulas somticas
Induccin de clase 11 MHC en APC y clulas
somticas
Activacin de macrfagos, neutrflos y clulas NK
Promocin de inmunidad celular (inhibe clulas T H2)
Efectos antivirales
TGFp Linfocitos T, plaquetas, macrfagos, Antiinflamatorio (supresin de produccin de
otras clulas somticas activadas citocinas y expresin de clase 11 del MHC)
Antiproliferativo de clulas progenitoras, clulas
monomieloclcas y linfocitos
f)romocin de la proliferacin de fibroblastos
y cicatrizacin de heridas
~vlstums:TNF =factor de necrosis tumoral; LT = linfotoxina; IFN = interfern; TGF =factor de crecimiento transformante; NK =clula asesina
1
=
o nJtul'lll ki/ler, IL = lnterleucina; MHC complejo principal de hlstocompatibilidad.
Todos los procesos enlistados son inducidos, a menos que se indique lo contrario.

INTERLEUCINA-1 V FACTOR crina sobre la clula TH aumentando la secrecin de

DE NECROSIS TUMORAL
IL1 y TNFa no muestran relacin estructural entre
s y emplean receptores diferentes, aun cuando su es
pectro de efectos biolgicos se traslapa considerable
mente (cuadro 103); por ejemplo, cada una puede
promover directamente el crecimiento y la diferen
ciacin de clulas B, activar neutrfilos y macrfa
gos, estimular la hematopoyesisy producir un rango
amplo de efectos sobre tipos de clulas no hemato
f poyticas. Tambin inducen la expresin de muchas
otras citocinas y mediadores que promueven la infla
I!!
macin y, por tanto, se les conoce como citocinas pro
IL2 y la expresin de receptoresde superficie para IL
2 e IFNy; otros eventos finalmente conducirn a la pro
liferacin clonal de clulas T. Como resultado, la IL1
y TNFa contribuyen al inicio de las respuestas inmu
nes tanto humorales como celulares. Aun cuando estas
citocinas pueden funcionar de manera independiente,
tambin trabajan de manera sinrgica una con otra o
con IL6 con el fin de producir efectos notablemente
aumentados.
Protenas IL-1 y sus receptores
Al igual como sucede con todas las especies examina

1 inflamatorias; no obstante, su importancia principal

en la inmunidad se basa en su capacidad para inducir
i la activacin de linfocitos T cooperadores o helper
das hasta la actualidad, los humanos expresan dos for
mas moleculares distintas de IL1, llamadas ILla e
IL1~.las cuales son pptidos, de 159 y 153 aminoci

!
u,
(TH) por medio de clulas presentadorasde antgenos
(APC). IL1 y TNFa cada una es secretada por APC
que entran en contacto con una clula TH que posee
dos de longitud respectivamente, que se codifican en
genes individuales y comparten slo 26% de la se
cuencia de aminocidos, aunque en teora poseen una

1 el antgeno y la especificidad del complejo principal

de histocompatibilidad (MHC) apropiados. Posterior
mente, IL1 y TNFa actan de forma autocrina para
potencia y actividades biolgicas idnticas, y se unen
casi con la misma afinidad a los receptores de las su
perficies celulares. Virtualmente, todas las clulas nu
J as inducir o incrementar la expresin de diversas
iil molculas de adhesin, receptores para IFNy y pro
cleadas pueden producir IL1 y aunque muchos tipos
celulares expresan ambas formas, sus niveles relati
l
1111
tenas clase II del MHC localizados en la superficie
de las APC, y de esta manera incrementar la eficiencia
vos de expresin varan ampliamente; por ejemplo, los
monocitos humanos producen de forma predominan
@
con la que las APC pueden unirse y activar a las clulas te IL1~. en tanto que los queratinocitosproducen prin
TH La IL1 y TNFa tambin actan de manera para cipalmente IL1a. La importancia biolgica de esta
170 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 1 O)

Cuadro 1G3. Clulas blanco y acciones

dell1tt'Of3 ydeTttfa
Clulas o teJtdos blanco Efectos IL1 TNF
Linfocitos T Coestirnufa 18 activacin de clulas T + +
Induce los, receptores de IL2 y IFNy + +
Induce la produccin de linfocinas + +
Linfocitos B Promueve la proliferacin + +
Incrementa la expresin de inmunoglobulinas + +
Monocitos y macrfagos Quimiotaxia
Activa el estado citotxico + +
Induce la produccin de prostaglandinas, IL1, IL6, GMCSF + +
y quimiocinas
Neutrfilos Se activan para producir citocinas + +
Clulas de msculo liso Incrementa la adhesividad con leucocitos (ICAM1) + +
endotelial y vascular lnduceactividad procoagulante, produccin de citocinas + +
y la clase 1 del MHC
Induce rnitognesis y angiognesls + +
Clulas hematopoyticas Inhibe algunos precursores d4f~rlllent() y'dlfthnclacln +
Estimula clulas precursoras +
Hepatocitos Induce algunas ~rotefnas de fas aguda + +
Oisminye el cftCromo P450 + +
lhc:remehta e.J Cu, piastntico; disminuye Fe y Zn plasmticos + +
Clulas neuroendooriR88 Estlftukl,~~:d&. glUcOc:iorticoids + +
lnduot "*"8 + +
lnduoe somnotencla 'l. ~nol'$xl + +
Osteoblastos Disminuye la fofats alCallna + +
Osteoclastos Incrementa la resi"cln.sea y la actividad de colagenasa + +
Condrocltos Incrementa el recambio cartilaginoso + +
Fibroblastos y clulas Induce colagenasas, quimiocinas y otras citocinas + +
sinoviales
Adipocitos Disminuye la lipasa de lipoprotena + +
Incrementa la liplisis + +
Clulas epiteliales Induce proliferacin + N01
Incrementa la secrecin de colgeno tipo IV + NO
Clulas fl pancreticas Modla la secrecin de insulina +
Clulas dendrlticas Induce la capacidad para activar las clulas T + NO
Clulas tul'llrales 'Efctos clto&tticos y cltotxicos + +
Abreviaturas: IFN = interfern; GMCSF =factor estimulantede colonias de granulocltosmonocltos;ICAM =molcula de adhesin intercelular
MHC = complejo pfinelpal de histocompatibllidadTNF ;:o factor de necrosis tumoral.
1 NO, datos no disponibles.

disparidad an se desconoce. IL1a e IL1~ se sinteti
zan inicialmente como propptidos, los cuales despus
se procesan enzimticamente y se convierten a sus for
mas maduras, ya sea en la membrana celular externa o
fuera de ella. IL1~ es procesada por la caspasa1 (tam
bin llamada enzima convertidora de IL1~ o ICE) y
despus se libera en una forma soluble. Por el contra
rio, IL1a casi siempre permanece en la superficie ce
lular y puede as participar en interacciones que
requieren contacto clula a clula. Un gran numero de
tipos celulares tambin expresan un tercer gen que co
difica una protena llamada antagonista del receptor
de IL1 (ILlRA), la cual no posee actividad intrn
seca, pero compite por la unin a los receptores de IL
1 y, por tanto, es un inhibidor competitivo de ILla e
IL1~.
Unos cuantos tejidos expresan de manera consti
tutiva IL1; por ejemplo, la piel, el sudor, la orina y el
lquido amnitico contienen cantidades significativas
de esta citocina. Por el contrario, los macrfagos y la
mayor parte del resto de los tipos celulares producen
IL1nicamente como respuesta a estmulos externos,
como es la presencia del lipopolisacrido bacteriano
(LPS); partculas de urato o silicato; o adyuvantes
como hidrxido de aluminio (vase captulo 5). Se
piensa que, durante el proceso de presentacin de an
tgenos, la produccin de IL1 por parte de las APC en
un inicio se desencadena por medio del contacto de
 Citocinas 171

estas ltimas con clulas T H especficas y puede en
tonces incrementarse como respuesta a TNFa o a IL
2 liberadas por las clulas T cuanto stas se activan.
Las prostaglandinas, una clase de mediadores infla
matorios de origen lipdico, tambin tienen la capaci
dad para regular la expresin de IL1; por ejemplo, la
produccin de IL1 en macrfagos es inducida por leu
cotrienos, pero es suprimida por productos de la va
de la ciclooxigenasa, como es la prostaglandina Ez
(vase captulo 13). Tambin se observan niveles cir
culantes altos de IL1 durante la fase ltea del ciclo
menstrual y durante el ejercicio extenuante.
IL1 a e IL1 ~ se unen con gran afinidad a los re
=
ceptores presentes (K 1010 M) en la mayora de las
clulas nucleadas. Un fibroblasto puede portar varios
miles de receptores de IL1; las clulas T en reposo
expresan tan slo 50, aunque este nmero se incrementa
despus de su activacin. La unin con el receptor con
lleva a la endocitosis de IL1 junto con su receptor. Se
han descrito dos receptores distintos para IL1, ambos
son glucoprotenas de membrana que comparten slo
28% de la secuencia de aminocidos, pero poseen es
tructuras tridimensionales muy semejantes y se unen a
IL1 a y a IL1 ~ por igual. El receptor tipo 1 (ILlRI)
posee un gran dominio citoplsmico y transmite sea
les al unirse con IL1 ; la va de sealizacin an no se
conoce por completo, pero comparte algunos compo
nentes con aquellos utilizados por las familias de re
ceptores IL8 y receptores semejantes a Toll. La unin
con tan slo cinco copias de IL lRI en una clula es
suficiente para producir una respuesta. El receptor tipo
11 (ILlRII), por el contrario, posee un dominio cito
plsmico pequeo y no transduce seales. El dominio
extracelular de IL lRII se libera bajo una forma solu
ble en sitios de inflamacin local y en el suero durante
eventos de inflamacin sistmica. Este ILIRII soluble
se produce en cantidades relativamente grandes y se
une con mucha ms afinidad a IL1 ~ que a IL1 a o a
IL lRA; funciona como un inhibidor endgeno de IL
1 ~.Ambas formas de ILlRII, la soluble y la celular,
se han denominado receptores seuelo IL1.
TNFa y sus receptores
TNFa inicialmente se describi como una actividad
identificada en el suero de animales tratados con LPS
que era capaz de inducir necrosis hemorrgica de cier
tos tumores; posteriormente se descubri de manera
independiente y se le dio el nombre de caquectina, la
cual se desempeaba como un mediador circulante del
sndrome de consumo (caquexia) relacionado con al
gunas enfermedades crnicas. El TNFa forma parte
de una gran superfamilia que comprende al menos 15
protenas con funciones diversas (cuadro 104) y se
une al menos con 24 receptores diferentes. Cada miem
bro de la familia TNF ejerce cierto efecto sobre el sis
tema inmune (cuadro 104 ), y muchos de ellos (los
ms notables, FasL y CD40) ya se abordaron en cap

Cuadt 194. Supertamma de llganctos TNF

Ligando Receptor Efectos prlnclpsles
TNfoyLTa TNFRI Citotoxicidad y proliferacin de linfocitos
TNFRll Apoptosis y choque sptico
Complejo LTa/~ LT~R Desarrollo de ganglios linfticos y placas de Peyer
Factor de crecimien NGFR (baja Promueve la sobrevivencia y diferenciacin neuronal
to neural (NGF) afinidad) Factor de crecimiento autocrino de clulas 8 de memoria
s Ligando Fas (Fasl) Fas Apoptosis
!ll Destruccin de clulas blanco por CTL

1
Ligando CD40 CD40 Promueve crecimiento, sobrevivencia, diferenciacin y cambio de clase
(CD40L) de lg en las clulas 8
Coestimula las clulas T
.

t
Ligando CD27 CD27 Coestimula la activacin de clulas T y el desarrollo de CTL
(CD27L; CD70) Promueve el desarrollo de clulas 8 y la produccin de lgE
Ligando CD30 CD30 Coestimula la activacin de clulas T, especialmente las clulas T H2

1
IL
(CD30L)
Ligando Ox40 Ox40 Coestimula clulas T CD4
TRAIL DR4, DR5, DCR1, Induce selectivamente la apoptosis de clulas tumorales

TRANCE (ligando
RANK ; ligando
DCR2
Previene la osteopetrosis al promover la diferenciacin de osteoclastos
Estimula la produccin de citocinas en clulas dendrticas y la presenta

1
osteoprotegerina) cin de antgenos a las clulas T
Contribuye al desarrollo normal de timo y clulas 8
111
@
=
Abreviaturas: TNF = factor de necrosis tumoral; TNFR = receptor de TNFa.; lg inmunoglobulina; TRAIL = ligando inductor de apoptosis
relacionado con TNF; DR =receptor de muerte; LT = linfotoxina; CTL =linfocitos T citotxicos; OC= clula dendrtica.
172 Inmunologa bsica y clnica
tulos previos. Ahora el enfoque se har inicialmente
sobre el propio TNFa, muchas de sus propiedadestam
bin se aplican a otros miembros de la familia.
El TNFa se sintetiza como un propptido que des
pus se procesa intracelularmente por medio de una
enzima llamada enzima convertidora de TNFa (TACE
del ingls, TNFa converting enzyme) para pasar a su
forma madura y de secrecin, la cual contiene 157
aminocidos de longitud. Tambin se identific una
forma activa de TNFa unida a la membrana. Como
sucede con otros miembros de la familia, el TNFa se
une como un trmero a su receptor; cada trmero se une
a dos o tres copias del receptor de manera simultnea.
Esto resulta en un enlazamiento cruzado con los re
ceptores mediados por ligandos; tal enlace transmitir
seales al interior de la clula.
Se identificaron ya dos receptores diferentes para
TNFa; el receptor tipo 11 (TNFRII) que se une a TNFa
con una afinidad 10 veces mayor (K = 5 x 1011 M)
que el receptor tipo l (TNFRI). Cada receptor posee
un dominio citoplsmico grande y puede transmitir
seales a travs de la va NFKB(vase captulo 1) que
originar la mayor parte de los efectos inmunolgicos
de TNFa. En la mayora de los aspectos, TNFRI es el
mediador principal de la actividad de TNFa, en tanto
que TNFR.11desempea una funcin auxiliar.Ms an,
a diferencia de TNFRII, la porcin citoplsmica de
TNFRI incluye una secuencia de 80 aminocidos co
nocida como dominio para muerte celular, el cual
tambin se encuentra en la protena Fas (receptor de
FasL). Los dominios de muerte de TNFRI y Fas per
miten a estas protenas desencadenar la apoptosis ce
lular cuando se unen con sus ligandos respectivos;
tambin activan la caspasa8, que a su vez activa la
cascada de caspasas. Al igual que los receptores de
IL1, los receptores del TNFa se internan (sufren en
docitosis) en la clula despus de unirse a su ligando.
IL2 incrementa la expresin de ambos tipos de re
ceptores de TNFa, en tanto que IFNy induce selecti
vamente a TNFRII. Las clulas activadas exponen sus
receptores TNFa, los cuales se unen a TNFa y pue
den as antagonizar su actividad durante respuestas in
flamatorias. La incapacidad heredada para exponer el
receptor TNFRI es en un sndrome de episodios infla
matorios localizados y fiebres recurrentes.
Efectos inflamatorios no inmunolgicos
de IL1 y TNFa
TNFa es el responsable principal de un fenmeno de
laboratorio conocido como reaccin hemorrgica
localizada de Shwartzman, donde la inyeccin re
petida de LPS a un tejido slido produce infarto he
morrgico. Esto se presenta debido a que la secrecin
de TNFa en macrfagos inducida por LPS es capaz
de estimular a las clulas endoteliales para liberar pros
(Captulo JO)
taglandinas, IL6 y otros mediadores que causan coa
gulacin, formacin de trombos y obstruccin del su
ministro sanguneo local. Posiblementeun mecanismo
similar es el responsable de la capacidad de TNFa para
producir infartos y necrosis hemorrgica de tumores
propiedad que condujo a su descubrimiento. Existe
tambin una forma sistmica de reaccin de Shwartz
man, donde la administracin intravenosa de LPS in
duce coagulacin intravascular diseminada (del
ingls, DIC, disseminated intravascular coagulation );
es decir, una trombosis muy distribuida que bloquea
capilaresy puede llevar a hemorragias, choque y muer
te. Esta reaccin sistmica semeja los efecto de la sep
sis bacteriana devastadora y es mediada, en parte, por
TNFa. Las inyecciones repetidas de IL1 tambin ge
neran reacciones localizadas de Shwartzman, y dosis
bajas de IL1 actan de manera sinrgica con TNFa
para simular los efectos sistmicos fatales de choque
sptico.
TNFa e IL1 son inductores importantes de la res
puesta de fase aguda (vase captulo 2), aunque en
este aspecto son superadas por la IL6. Actuando de
forma individual o sinrgica, estas citocinas pueden in
ducir una gran nmero de efectos que se median a tra
vs del hipotlamo: son pirgenos endgenos (es decir,
inducen fiebre) y estimulan la secrecin del factor li
berador de corticotropina, la cual estimula la libera
cin de la hormona adrenocorticotrpica (ACTH) en
la hipfisis y, como consecuencia, la ACTH induce la
produccinde glucocorticoides en las glndulas supra
rrenales. Tanto IL1 como TNFa ejercen efectos sobre
huesos y sinovia y se encuentran en concentraciones
elevadas en lquidos articulares inflamatorios, lo que
sugiere que estas citocinas pueden contribuir a la fibro
sis y engrosamiento de las articulacionesartrticas.
Otros efectos de IL1 y TNFo. se enlistan en el
cuadro 103. De manera global, el traslape de funcio
nes entre estas dos citocinas probablemente es benfi
co, puesto que representa la disposicin de dos vas
paralelas para movilizar las defensas del husped. IL1
y TNFa se inducen una a la otra, as como tambin
inducen IL6, y su capacidad para actuar de forma si
nrgica les permite lograr efectos mximos a concen
traciones subptimas. No obstante y a pesar de esta
redundancia, los fenotipos tan discordes resultado del
knockout de genes codificadores de diversos ligandos
y receptores IL1 y TNFa en ratones, indican que cada
una de estas citocinas desempea funciones fisiopat
lgicas nicas (cuadro 105).
IL1 y TNFa como agentes
teraputicos
Tanto IL1 como TNFa se han investigado como po
sibles agentes teraputicos con nfasis en sus activi
dades inmunoestimulantes y antineoplsics, aunque
 Citocinas 173

Cuadro 1D-5. f81l()tlposratones knockouten cltoclnas proinflamatorlas

Gen blanco Anomalas fenotpicas
IL1~ Produccin disminuida de IL6 y de la respuesta de fase aguda
Resistencia a la artritis inducida por colgeno
IL1RI Igual que el noqueo de IL1p, aunque ms susceptible a Listeria monocytogenes
Caspasa1 (ICE) Prod.uccin disminuida de IL1P y parcialmente de IL1cx
Resistencia a la letalidad por LPS
IL1RA Disminucin de la masa muscular
May<>r susceptibilidada LPS
Mayor resistencia a L. monocytogenes
Desarrollo de artritis
TNFRI Menor letalidad a LPS y disminucin de los niveles sricos de IL6
Menor resistencia a bacterias intracelulares
Disminucin de centros germinales
TNFRll Menor letalidad a LPS
Mayor susceptibilidad a L. monocytogenes
Disminucin de hipersensibilidad cutnea
TNFa Menor letalidad de LPS y menor resistencia a bacterias Intracelulares
Carencia de centros"germinales y sfntesls anormal de lgG
LTa Falla del desarrollo.de ganglios linfticos, ausencia de placas de Peyere hipoplasia esplnica
Cambio defectuoso de isotipos
LTpo LTPR Falla del desarrollo de ganglios linfticos (excepto los mesentricos y cervicales)
Ausencia de placas de Peyer; hipoplasia esplnica
CD30 Seleccin negativa alterada en timo
LigndocD..o Ausencia de respuesta de inmunoglobulinas a antfgenos dependientes de clulas T
Defectodel gen huniano que resulta en el sfndrome hiperlgM con neutropenia e infecciones por
bacterias intracelulares
Ligando Fas Falla de la apopf08!$,declulasT y clulas blanco de CTL
Ratones con defecto del gen gld desarr9llan hiperplasia linfoide y autoinmunidad
Fas Ratones (lpr/lpr) desarrollan hlperplasia linfolde_yautoinmunidaddebido a una falla para la
eliminacin de linfocitos
Los humanos con dfecto gnico desarrllan SLPA
TRANCE Desarrollo t mico defectuoso y osteopetrosis secundaria_PQr deficiencia de osteoclastos
Osteoprotegerina Disminucin de la densidad sea y del tamao seo
IL6 LPS incrementa el nivel de. TNfo en suero, aunque hay disminucin de la respuesta febril,
disminucin de la inflamacin local
Disminucin de la respuesta de fase aguda
Disminucin de la turnorigliesis de clulas plasmticas
Respuestas defectuosas de lgG e lgA
Hematopoyesis alterada
ts IL6Rp Efecto embrionario letal con hipoplasia cardiaca, disminucin de clulas hematopoyticas
progenitoras, desarrollo placentario alterado
is
LIF Falla de la implantacin del blastocisto .
1
ti
LIFR Efecto embrionario letal con disrupcin de laarquitectura placentaria, aumento de osteoclastos
y osteopenia, disminucin de clulas gliales y disminucin de la sobrevivencia de clulas
nerviosas

!
CNTF Prdida de neuronas motoras y atrofia muscular
TGFp1 Muerte neonatal debido a un estado poliinflamatorioy de consumo
LL
TGFP2 o 3 Efecto embrionario letal

1 AbrevialunlS:IL = lnter1eucina; TNF =factor de necrosis tumoral; LT = llnfotoxina; LIF =factor inhibldor de leucemia; TGF =factor transformador
del crecimiento; CNTF =factor neurotrfico ciliar; LPS = lipopolisacrido; lg = inmunoglobulina; CTL = linfocito T citotxico; SLPA = sndrome
linfoproliferativo autoinmunitario.

1
iil ninguna de estas citocinas ha demostrado utilidad real torias crnicas como artritis reumatoide. TGFJ3 y los
en la prctica; gran parte de esto se debe a sus nume corticosteroides muestran un antagonismo potente e

1
@
rosos efectos colaterales. Por otra parte, tambin des
piertan gran inters los antagonistas de IL1 y TNFa
como recurso para mejorar las enfermedades inflama
inespecfico hacia estas citocinas; TGFJ3 adems de
disminuir la produccin de IL1, tambin inhibe la ex
presin de ILlRI e induce la produccin de IL lRA;
174 Inmunologa bsica y clnica
esto significa que es un agente de triple efecto. Los
corticosteroides no slo reducen la produccin de IL
1 y TNFa, sino tambin incrementa la expresin de
IL1 RII, el cual puede a su vez inhibir los efectos de
IL1. Los inhibidores de la va de la lipooxigenasa
tambin reducen la secrecin de IL1; en tanto que
los leucotrienos aparentemente la aumentan (vase ca
ptulo 13).
Otros TNF y protenas de la superfamilia
de receptores de TNF
Las protenas de la superfamilia de receptores de TNF
(cuadro 104) difieren de la mayora del resto de los
receptores en que se unen a ligandos trimricos y con
tienen una o ms copias de una secuencia de 40 ami
nocidos rica en cistena en sus dominios extracelulares.
Casi todos los miembros de esta familia ya se descri
bieron y se sabe que participan en la regulacin de fun
ciones inmunes, aunque parece que esto lo llevan a cabo
a travs de vas divergentes de sealizacin. De hecho,
los dominios citoplsmicos de sealizacin de estas
protenas muestran muy poca similitud entre s, excep
to en que algunos de ellos (p. ej., TNFRl, Fas y NGFR).
contienen dominios de muerte.
Un miembro muy singular de este grupo es el
CD40, receptor principal de clulas B, que interviene
en la ayuda mediada por contacto proporcionada por
las clulas T que expresan la protena CD40L (vase
captulo 9). CD40 tambin se expresa en las APC y
participa en la coestimulacin de clulas T. Otro miem
bro es Fas, el cual, junto con su ligando (FasL), trans
mite seales que desencadenan apoptosis de varios
grupos celulares, incluyendo las clulas blanco de ata
que de los linfocitos T citotxicos (CTL; vanse ca
ptulos 4 y 9). Los linfocitos B humanos en reposo
expresan el receptor para el factor de crecimiento neu
ral (NGF del ingls, nerve growth factor) y secretan
NGF, el cual funciona como un factor de crecimiento
autocrino que es esencial para la sobrevivencia de
clulas B de memoria (es decir, para el cambio de
clases), mas no para las clulas B inexpertas. CD27
se expresa en clulas T, clulas B y clulas asesinas
(NK) activadas. El ligando CD27 (tambin conocido
como CD70) se expresa en monocitos y algunas c
lulas T y B, y al parecer participa en la estimulacin
de clulas T independiente de IL2 y en el desarrollo
de CTL. Las interacciones CD27CD70 incrementan
la secrecin de lgE mediante la promocin de la ma
duracin de clulas B. CD30 es un receptor coesti
mulante de clulas T; se ha reportado que este receptor
acta de manera preferente sobre clulas T H2 y tam
bin se localiza en las clulas de ReedStemberg en
la enfermedad de Hodgkin. La interaccin de Ox40
con Ox40L tambin genera seales coestimulantes
que mantienen las respuestas de las clulas T H; la in
(Captulo 10)
terferencia con estas seales bloquea la enfermedad
inflamatoria del intestino y la encefalomielitis auto
inmune en modelos animales. TRAIL y sus recepto
res generan gran inters debido a su capacidad para
inducir apoptosis de clulas cancerosas y, a diferen
cia de TNFa o Fas, no la inducen en la mayora de las
clulas normales, lo cual es una ventaja. TRANCE
se expresa en clulas dendrticas maduras y sirve tan
to para inducir la produccin de citocinas en estas
clulas como para estimular a clulas T H que expre
san su ligando.
La linfotoxina a (LTa, tambin conocida como
TNFP) muestra similitud de secuencias slo en 28%
con TNFa, aunque se une a los dos receptores de esta
ltimo y ejerce muchos de sus efectos biolgicos; sin
embargo, a diferencia de TNFa, LTa parece ser nece
saria para la formacin normal de ganglios linfticos y
placas de.Peyer durante el desarrollo, al menos en ra
tones. Esto refleja el hecho que LTa tambin se une a
una protena de la superficie celular conocida como
LTp, la cual se localiza en linfocitos T y B y, en un
grado menor, en clulas mielomonocticas. El comple
jo LTa/LTP se une y estimula un receptor llamado
LTPR, que media los efectos nicos de LTa. Los ge
nes que codifican a TNFa, LTa y a LTP se encuentran
adyacentes uno del otro en el grupo de genes corres
pondiente al MHC.
INTERLEUCINA2
La IL2 es un factor de crecimiento autocrino y para
crino secretado por linfocitos T activados y es esencial
para la proliferacin tipo clonal de clulas T. El descu
brimiento de la IL2 (entonces llamada factor de creci
miento de clulas T) represent un avance mayor en
inmunologa, ya que hizo posible propagar y estudiar
clones individuales de clulas T normales, conservan
do sus propiedades inmunolgicas en cultivos celula
res. Su funcin de promover la proliferacin de clulas
T, la produccin de citocinas y las propiedades funcio
nales de las clulas B, macrfagos y clulas NK, con
vierte a la IL2 en un factor crtico para la activacin de
todas las respuestas inmunes adquiridas. Paradjica
mente, esta citocina posee igual importancia en la li
mitacin de tales respuestas y eliminacin de clulas T
autoreactivas: la activacin prolongada o repetida de
clulas Ten presencia de IL2 causa su apoptosis, y las
mutaciones que inactivan a la IL2 o a su receptor con
llevan una proliferacin excesiva de clulas T y auto
inrnunidad, tanto en modelos animales como humanos
(cuadro 106). La IL2 representa, por tanto, una espa
da de doble filo; por un lado inicia respuestas inmunes,
y por otro, tambin limita su intensidad y duracin.
La IL2 contiene 133 aminocidos de longitud y
se codifica en un solo gen del cromosoma 4 humano.
 Citocinas 175

Cuadro 1o-6. Fenotiposde ratones tipo knockoutdecltoclnasinmunorreguladoras

Gen blanco Anomalas fenotpicas
IL2 Ulceraciones gastrointestinales letales, enfermedad inflamatoria intestinal
Hipertrofia linfoide en los sobrevivientes
IL2Rcx Los ratones ms viejos desarrollan crecimiento masivo de rganos linfoides y autolnmunidad
IL2R~ Hiperactivacin de clulas T y autoinmunidad
IL2Ry Disminucin notable de la cantidad de elementos linfoides, incluyendo clulas NK (los humanos
desarrollan una inmunodeficiencia combinada severa)
IL7 Falla del desarrollo trmico y de linfocitos perifricos
IL7R Subdesarrollo grave de timo y tejidos linfoides
IFNy Susceptibiliqad a infecciones bacterianas y virales
No hay deficiencia de la respuesta de TH 1
Desactivacin de macrfagos
IFNcx~R Disminucin de la resistencia antiviral
IFNyR Disminucin de la letalidad de LPS y de produccin de citocinas
Menor resistencia a infecciones bacterianas
IL4 Disminucin de los niveles de lgG e lgE
Disminucin de la produccin de citocinas en T~
OL4 + IL13 Ausencia de lgG e lgE
Ausencia de produccin de citocinas en TH2
IL10 o IL10R Enterocolitis crnica secundaria a niveles elevados de citocinas proinflamatorlas; defectos
del crecimiento
Abrfwlaturas: IL = interteucina; IFN = interfern; NK =clula asesina (natural killer); LPS = Hpopolisacrido.

Aunque la IL2 parece mostrar poca similitud de se
cuencia con otras citocinas conocidas, es una molcu
la con estructura tridimensional =consiste en dos a
hlices que forman caras planas alrededor de un n
cleo muy hidrofbico similar a aquella de la
Il..4y del CSF de granulocitos y monocitos (GMCSF).
Esta configuracin se conserva en parte porque la IL2
posee un solo puente disulfuro intracatenario, el cual
es esencial para su actividad biolgica.
Los linfocitos T en reposo no sintetizan ni secre
tan IL2, pero pueden inducir ambos fenmenos a tra
i vs de combinaciones apropiadas de antgenos y
~ factores coestimulantes o mediante su exposicin a
~ mitgenos policlonales (captulos 4 y 9). Aunque las
clulas TH CD4 son la fuente principal de IL2, las
clulas T CD8 y las NK tambin pueden ser inducidas
.,
1.
con el fin de secretar IL2 en condiciones particulares.
~ Muchas vas de sealizacin, incluyendo la va NFKB,
a regulan el gen IL2, y frmacos inmunosupresores que
i interfieren con la sealizacin NFKB (p. ej. ciclospo
u.. rina A) producen sus efectos, en parte, al inhibir la
y liberacin de la protena IL2 sigue un curso tempo
ral similar a su mRNA, resultando en una secrecin
explosiva transitoria que rpidamente culmina. Debi
do a que la IL2 posee una vida media muy corta en la
circulacin, su accin principal es como un mediador
autocrino o paracrino.
Receptores de IL-2 y transduccin
de seales
El receptor IL2 (IL2R) de alta afinidad se compone
de tres subunidades designadas a, ~ y y, cada una de
las cuales es un protena integral de membrana. Este
heterodmero se une a IL2 con una K de 1.3 x 1011
M y una vida media para la disociacin de 50 minu
tos. La cadena a sola (tambin llamada Tac o CD25)
se une a IL2 con una afinidad intermedia (K 1.4 x
108 M), pero no tiene la capacidad para transmitir se
ales. Las subunidades ~ y y cada una de manera in
dependiente pueden transmitir seales, pero la cadena
~se une a IL2 con una afinidad baja (Kd l.2 x 107 M)

1J produccin de IL2. Cuando los linfocitos humanos

se exponen a un mitgeno de clulas T, entonces se
puede detectar la expresin del mRNAde la IL2 des
1 pus de 4 horas, alcanzando su concentracin pico a
las 12 horas, y a partir de este punto desciende rpida
mente. La desaparicin abrupta del mRNAIL2 re
1 fleja no slo el cese de la transcripcin del gen de IL2,
111
@
sino tambin la inestabilidad de mRNAIL2, el cual
posee una vida media menor a 30 minutos. La sntesis
y y se une con una afinidad no detectable. Los recep
tores compuestos por heterodmerosa/y o ~/y se unen
con una afinidad K de alrededor de 1 o9 M y, al igual
que el heterotrmero, pueden mediar la sealizacin
de IL2. La cadena y del IL2R tambin es un compo
nente funcional de los complejos de receptores para
IL4, IL7, IL9 e IL15 (figura 101), lo cual les per
mite a todas estas citocinas actuar como factores de
crecimiento de clulas T.
176 Inmunologa bsica y clnica
IL2 IL4
Subunidad y comn (ye)
Figura 101. Receptores que utilizan la cadena comn (ye) del y IL2R
Varias regiones citoplsmicas distintas de la cade
na B de IL2R contribuyen a la sealizacin: una re
gin rica en serina es necesaria para la induccin de la
protena cMyc; una regin acdica media la interac
cin con Lck y otras protenas cinasas de tirosina simi
lares a Src, as como la activacin de la va Ras; la
fosforilacin de esta cadena activa la enzima fosfatidi
linositol 3cinasa (vanse captulos 1 y 9). Adems, tan
to la cadena ~ como la cadena y pueden interactuar con
componentes de la va Jak:/Stat (captulo 1 ), por lo que
mutaciones de la cadena y o de Jak3cinasa pueden
producir una deficiencia inmune grave en humanos.
Las clulas Ten reposo expresan el dmero ~/y,
mas no la subunidad a. La activacin de las clulas T
por la presencia de antgenos o mitgenos policlona
les conlleva a la expresin de la cadena a y al ensam
blaje de trmeros receptores de alta afinidad los cuales
alcanzar niveles mximos a los 23 das, coincidien
do as con el pico de la respuesta proliferativa de c
lulas T. La interferencia con IL2 o con su receptor
(p. ej. empleo de tratamiento con anticuerpos espec
ficos) bloquea tal proliferacin. A menos que la clu
la sea estimulada repetidamente, la expresin de su
receptor desciende a niveles casi indetectables alre
dedor de los 610 das despus de la activacin. Este
descenso se presenta independientemente de la pre
sencia o ausencia de IL2, y garantiza que en unos
cuantos das despus de la activacin, las clulas T se
vuelvan refractarias a la IL2 y as cesa la prolifera
cin tipo clonal. La naturaleza transitoria de la expre
sin de IL2R contribuye a mantener el patrn
autolimitante cclico del crecimiento normal de clu
las T in vivo. Las clulas T CDS generalmente son
incapaces de producir cantidades adecuadas de IL2
y, por ende, requieren la produccin exgena de IL2
por parte de las clulas T H con el fin de lograr su pro
liferacin. Por el contrario, las clulas T que ya se trans
formaron debido a la presencia del virus linfotrfico
de clulas T humanas tipo 1 (VLCTH1 del ingls,
human T-celllymphotropic virus type /), agente etiol
gico de la leucemia de clulas T del adulto, expresan
(Captulo 10)
IL7 IL9 IL15
de manera constitutiva la cadena a de IL2R, lo cual
brinda a estas clulas una gran ventaja para su creci
miento. Algunas clulas infectadas por VLCTH1 tam
bin producen de forma constitutiva IL15, lo que
sugiere que la estimulacin autocrina del crecimiento
podra intervenir en la transformacin de clulas T.
Efectos de la IL-2 en las clulas no T
Las clulas NK de manera constitutiva expresan d
meros IL2R ~/y y, por tanto, responden a la IL2 aun
en estado de reposo, aunque estas clulas responden
nicamente a concentraciones relativamente altas de
IL2; sin embargo, una vez estimuladas por la IL2,
las clulas NK comienzan a expresar la cadena a de
IL2R y a ensamblar receptores de alta afinidad. Las
clulas NK estimuladas por la IL2 muestran una
mayor actividad citotxica y secretan numerosas qui
miocinas y citocinas, incluyendo algunas (IFNy, GM
CSF y TNFa) que activan macrfagos de manera muy
potente. La IL2 tambin induce actividad asesina
inducida por linfocina (LAK, del ingls, limphokine-
activated killer), la cual se debe principalmente a las
clulas NK (vase captulo 9).
Los linfocitos B activados o transformados ex
presan IL2R de alta afinidad con una densidad aproxi
mada de 30% en clulas T activadas. La IL2 induce
la proliferacin y secrecin de anticuerpos por parte
de clulas B, aunque a concentraciones dos o tres ve
ces ms altas que las requeridas para obtener las res
puestas de clulas T. Los monocitos y macrfagos
humanos expresan de forma constitutiva niveles bajos
de la cadena B del IL2R, pero tambin expresan por
induccin, receptores de alta afinidad que contienen
las tres cadenas al ser expuestos a IL2, IFNy u otros
agentes activadores. La exposicin continua de un
macrfago activado a concentraciones ms altas de IL
2 induce sus actividades microbicida y citotxica y
promueve la secrecin de perxido de hidrgeno,
TNFa e IL6. Concentraciones altas de IL2 pueden
tambin activar neutrfilos.

La IL2 como agente teraputico
La administracin de IL2 a ratones normales o in
munodeficientes demostr inducir respuestas inmu
nitarias, particularmente aquellas mediadas por CTL
o clulas NK. Sin embargo, su empleo potencial en
humanos es muy limitado debido a los efectos colate
rales altamente txicos de dosis farmacolgicas de IL
2; uno de estos efectos ms importante es el "sndrome
de fuga vascular" caracterizado por la acumulacin
(edema) de lquido en cavidades pleurales, peritoneo
y otros espacios extravasculares; esto puede ser con
secuencia de la capacidad de la IL2 para inducir otras
citocinas que activan a las clulas endoteliales y as
incrementar la permeabilidad vascular. El tratamien
to con IL2 tambin eleva los niveles sricos de corti
sol, con efectos inmunosupresores secundarios. Se ha
experimentado con dosis altas de IL2 como agente
inmunoestimulante en el tratamiento de diversos cn
ceres y el resultado ha sido slo remisiones parciales
en algunos casos, ms notablemente en algunos cn
ceres de clulas renales. Tambin se ha probado la
IL2 a dosis bajas como tratamiento de la anergia de
clulas T que se presenta en pacientes con lepra le
promatosa; aunque se observ cierto beneficio clni
co, la anergia persisti y los efectos benficos se
atribuyen a la activacin de macrfagos y clulas NK.
Dosis bajas de IL2 tambin demostraron mejorar la
produccin y funcin de las clulas T en pacientes
con sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
o con deficiencia idioptica de clulas T CD4.
INTERLEUCINA4
E INTERLEUCINA13
La IL4 es una glucoprotena citocina secretada por
clulas T H activadas, clulas cebadas y un subgrupo de
f clulas NK. La IL4 se conoce mejor por su participa
~ cin en enfermedades alrgicas al promover la pro
duccin de IgE, expresin de receptores FcE de baja
afinidad, as como el crecimiento y funcin de masto
citos o clulas cebadas y eosinfilos.La secrecin de
1
,
li IL4 es una caracterstica, as como un inductor de la
1 diferenciacin de clulas T a T H2
~ La IL4 y la estrechamente relacionada citocina
IL13 se producen en los mismos tipos celulares y se
1 regulan de maneras similares. Estas dos citocinas tam
bin producen muchos efectos biolgicos similares,
1l
en parte debido a que sus receptores comparten al
menos una cadena comn llamada IL4Ra. Se han des
iD crito dos receptores para IL4: uno es un heterodme
ro de cadenas IL4Ra e IL4Ry; el segundo consiste
en una cadena IL4Ra e IL13Ra 1; este ltimo puede
111
@
transducir seales tanto de IL4 como de IL13. Los
receptores especficos para IL13 son tambin hetero
Citocinas 177
dmeros IL4Ra/IL13Ra2 o, bien, homodmeros de
cadenas IL13Ra.
Todos estos receptores parecen utilizar vas simi
lares de sealizacin. Tanto la IL4 como la IL13 fa
vorecen el desarrollo de clulas T H2, en tanto que
suprimen el desarrollo y funcin de clulas T H1. Am
bas promueven la actividad de CTL, el crecimiento de
clulas cebadas y otras clulas hematopoyticas, y la
expresin de la molcula 1 de adhesin celular vascu
lar (VCAM)1 en las clulas endoteliales; tambin ejer
cen efectos mltiples sobre macrfagos, activando sus
funciones citocidas y aumentando la expresin de pro
tenas clase II del MHC; pero tambin suprimen la sn
tesis de citocinas proinflamatorias como IL1, IL6,
IL8 y TNFa. Estudios de knockout gnico en ratones
indican que, a pesar de sus funciones traslapadas, la
IL4 y la IL13 poseen efectos aditivos en las respues
tas inmunes mediadas por TH2: la formacin de granu
lomas pulmonares, la infiltracin de eosinfilos y los
niveles sricos de lgE e IL5 son aspectos que se ven
reducidos en ratones infectados por esquistosoma y que
carecen de una de estas citocinas; estos fenmenos se
eliminan por completo en ratones que carecen de am
bas citocinas (cuadro 106).
INTERLEUCINA5
La IL5 es una glucoprotena homodimrica con un
puente disulfuro y que originalmente se describi como
un factor de crecimiento de clulas B en ratones; sin
embargo, funciona principalmente como factor de cre
cimiento y diferenciacin de eosintilos en humanos.
Las clulas T H2 son la fuente principal de IL5. El re
ceptor humano para la IL5 comparte una cadena ~
comn con los receptores IL3 y GMCSF, y una cade
na a expresada nicamente en eosinfilos y basfilos.
La IL5 puede desempear funciones importantes en
la patogenia de ciertas enfermedades alrgicas y asma,
as como en infecciones helmnticas. La IL5 humana
tambin induce actividades de basfilos al inducirlo
para que liberen mediadores como histamina y leuco
trienos como respuesta a otras seales (captulo 13).
INTERLEUCINA6
Y CITOCINAS RELACIONADAS
Las actividades principales de la IL6 incluyen su ac
cin sinrgica con IL1 y TNFa para promover la acti
vacin de clulas T mediante APC; induciendo respuesta
de fase aguda (captulo 2); la replicacin, diferencia
cin y produccin de inmunoglobulinas en clulas B; y
la promocin de la hematopoyesis y trombopoyesis (cua
dro 1O7). La IL6 no induce la produccin de ninguna
otra citocina y ejerce un efecto mnimo directo sobre las
178 Inmunologa bsica y clnica (Captulo I O)

Cuadro 1~7. Famllla IL"'6 de cltoclnas humanas

IL6 IL11 LIF OSM CNTF CT1
Fuentes Clulas TH2 actiVadas Clulas del ClulasT Macrfagos Clulas gliales Clulas progeni
celulares Macrfagos estroma Macrfagos ClulasT toras (o clulas
principales Clulas endoteliales Fibroblastos tallo), embrio
Fibroblastos nanas, mscu
los cardiaco y
esqueletico em
brionarios
Fibroblastos
Efectos nicos Coestimuladorde Inhibe el Promueve el Induce la Hipertrofia de mio
clulasT crecimiento crecimiento de sobrevivencia citos cardiacos
Coinduce caquexia de clulas fibroblastos y de neuronas
Induce secrecin leucmicas msculo liso ciliares
de glucocrticoides
Incrementa la
resorcin sea
Promueve el
crecit;nlento de
aueratlnOOitos
Efecitos Resputsta de fase + + + + +
tornpartidos1 aguda
Crecimiento. de clu +
las B y clulas pas
rnleas. produccin
delg
Hematopoyesis + + + ?
Crecimiento de clu ? .. .. ..
las leucmicas
Actividad neurotrfica ? + + + +
Crecimiento de clu ? + + ?
las endotellales
=
Abrevlstums: IL.=r lnterteucina; Ll.F =factor inhlbidor .de leucemia; OSM = oncostatina M; CNTF =factor neurotrfico elijar; CT1 cardiotropina.
1 Capacidad para lnducll'o favorecer los procesos lndicads.

clulas inmunes a concentraciones fisiolgicas, lo que
sugiere que su funcin inmunolgica principal es po
tenciar los efectos de otras citocinas. La IL6 es un poli
pptido nico, que puede ser glucosilado o fosforilado
en grados variables; se produce en muchos tipos celula
res, incluyendo clulas T y B, monocitos y clulas en
doteliales activadas. Los estmulos que inducen su
expresin incluyen TNFa, IL1 y agentes que activan
linfocitos o macrfagos. Las clulas plasmticas malig
nas del mieloma mltiple responden y secretan IL6, lo
que sugiere que sta puede ser un factor autocrino de
crecimiento para tales clulas.
Las clulas capaces de responder a la IL6 expre
san tpicamente receptores para IL6 de alta afinidad a
102104, con una K aparente de 1010 W12 M. El re
ceptor consiste en dos cadenas de glucoprotenas. IL6
primero se une con la cadena aIL6R de baja afinidad,
la cual posee un dominio citoplsmico corto y no trans
mite seales; el complejo resultante posteriormente se
une con la cadena PIL6R, la cual incrementa la afini
dad de unin de IL6 y transmite seales a la clula.
La cadena p de IL6R tambin forma parte de los
receptores de otras cinco citocinas que estructuralmen
te no se relacionan con la IL6 (cuadro 1O7). Cada una
de estas citocinas posee su propio receptor especfico
compuesto por una o ms cadenas nicas para unin a
ligando con la cadena p de IL6R, la cual funciona como
una subunidad comn para transduccin de seales.
Como resultado, estas citocinas poseen actividades tan
to nicas como traslapadas por otras citocinas, como se
resumen en el cuadro 1O7. Tres miembros de la fami
lia IL6, IL11 y factor inhibidor de leucemia (LIF) pro
mueven la hematopoyesis de lneas celulares diferentes.
INTERLEUCINA7
La IL 7 es una glucoprotena secretada por el timo, el
bazo y clulas del estroma de la mdula sea. La IL 7
genera seales crticas para el desarrollo de precurso
res tanto de clulas T como de clulas B. El receptor
de IL 7, compuesto por una cadena a IL 7R que sirve
para la unin con el ligando y la cadena y ILR7 que
funge como el transductor de seales, se expresa en
progenitores linfoides, clulas T, monocitos y macr
fagos maduros. La IL 7 genera una seal de sobrevi

venca esencial para los timocitos y preclulas B.
Cuando la IL 7 desaparece, estas clulas rpidamente
mueren debido a apoptosis; al parecer, la IL 7 tam
bin suministra una seal que inicia la reorganizacin
del gen codificador del receptor de clulas T durante
el desarrollo de timocitos, as como tambin induce la
adhesin mediada por integrina ~ entre timocitos y
protenas de la matriz extracelular.
Las clulas T maduras humanas que circulan en
la sangre perifrica no responden significativamente a
la IL7 a menos que se encuentren activadas; sin em
bargo, despus de la activacin esta citocina induce
actividad citotxica y otras funciones efectoras de las
clulas maduras. La IL 7 tambin puede inducir acti
vidad asesina estimulada por linfocina (LAK, del in
gls, limphokine-activated killer), aunque con mucha
menor potencia que la IL2. A dosis ms altas, la IL7
incrementa la actividad citotxica de macrfagos e
induce secrecin de citocinas en monocitos. Las dosis
farmacolgicas de IL 7 producen leucocitosis marca
da en ratones normales y aceleran la recuperacin de
leucopoyesis en la mdula sea de ratones expuestos
a irradiacin subletal o a agentes citotxicos. A estas
dosis, la IL 7 produce efectos ms intensos en las l
neas B que en las lneas celulares T.
INTERLEUCINA-9
La IL9 es una linfocina polipeptdica muy glucosila
da y es secretada por clulas T activadas; ejerce efec
tos promotores del crecimiento en clulas T y
mastocitos. El receptor de la IL9 es un heterodmero
compuesto por una cadena a IL9R y una cadena y
IL2R. Los ratones que expresan niveles altos de IL9
de manera sistmica desarrollan mastocitosis mucosa
y eosinofilia alrgica en pulmones, as como induc
cin de la transformacin de clulas T. La IL9 puede
i
!5
actuar sinrgicamente con la IL2 o con la IL4 para
IB
coestimular clulas T y puede tambin estimular a pro
genitores hematopoyticos. Su participacin fisiol
1 gica an no se establece con precisin.
!i
INTERLEUCINA-10
LL
La IL1 O es un inhibidor potente de las respuestas in
1 flamatorias e inmunes, debido en parte a que inhibe la
funcin de las APC al suprimir la expresin de mol
1
culas clase Il del MHC en clulas dendrticas y macr
fagos. La IL1 O es un producto de las clulas T CDS y
;
iil T H2 activadas, clulas B, monocitos y queratinocitos
activados; originalmente se identific debido a su ca
pacidad para inhibir la produccin de citocinas en c
lulas T activadas, actuando muy frecuentemente de
forma sinrgica con TGF~. Por ejemplo, la IL1 O inhi
Citocinas 179
be la produccin de IL2 e IFNy en las clulas THl,
favoreciendo as las respuestas dependientes de T H2.
Tambin inhibe la produccin de citocinas en las clu
las NK, y de especies oxgenoreactivas, xido ntrico
y protenas de adhesin en macrfagos. Asimismo, se
piensa que la IL1 O promueve la tolerancia inmune a
antgenos ingeridos en el intestino (captulo 14) y que
puede desempear una funcin ms general en el de
sarrollo de anergia. Los ratones que carecen de IL1 OR
desarrollan enfermedad inflamatoria intestinal grave
debido a la sobreexpresin de citocinas proinflamato
rias. La expresin endgena de niveles altos de IL1 O
se correlaciona con la sobrevivencia de injertos de piel,
corazn y transplantes de clulas de los islotes. Por otro
lado, IL1 O no es completamente inmunosupresora,
puesto que posee efectos comitognicos directos sobre
clulas T, clulas B y mastocitos, y promueve la pro
duccin de anticuerpos en clulas B.
INTERLEUCINA-12
La IL12 es un regulador esencial de la inmunidad tan
to innata como adquirida. A travs de su accin promo
tora selectiva de la diferenciacin de linfocitos T H 1, la
IL12 potencia la inmunidad celular, en tanto que supri
me las funciones dependientes de TH2 como la produc
cin de IL4, IL1 O y anticuerpos IgE. La IL12 induce
la proliferacin de clulas T y NK activadas, induce la
actividad ltica de NK y clulas LAK, y es el inductor
ms potente de la produccin de IFNy en clulas T y
NK activadas o en reposo. Adems, la IL12 induce la
produccin de GMCSF, TNFa, IL6 y, en menor gra
do, de IL2, adems acta de manera sinrgica con la
IL2 para promover las respuestas de las clulas NK y
CTL. Se ha estudiado la IL12 en busca de su posible
utilidad clnica potencial como inmunomodulador.
La IL12 se produce en ACP "profesionales" (ma
crfagos, clulas dendrticas y clulas B activadas) y
tambin en astrocitos. Es un heterodmero compuesto
por una subunidad proteica pequea expresada en
muchos tipos celulares, la cual se enlaza mediante un
puente disulfuro a una subunidad ms grande expre
sada preferentemente en las APC. El receptor para la
IL12 se compone de dos cadenas, llamadas ~l y ~2.
La sntesis de IL12 se controla en parte a travs de un
mecanismo de retroalimentacin: los productos de las
clulas T H2, IL4 e IL10, la suprimen; en tanto que
IFNy (una citocina producida por Tql) es indispensa
ble para su produccin sostenida.
INTERLEUCINA-15
La IL15 comparte muchas de las propiedades biolgi
cas de la IL2 en trminos de induccin de la prolifera
180 Inmunologa bsica y clnica
cin de clulas T activadas, generacin de CTL y acti
vacin de clulas LAK. La ITAS tambin es esencial
para la sobrevivencia, desarrollo y activacin de las c
lulas NK. A diferencia de la IL2, la IL15 se expresa de
manera ms abundante en clulas epiteliales y monoci
tos, as como en otros numerosos tipos celulares, inclu
yendo placenta, msculo esqueltico, rin, pulmn,
hgado, corazn y estroma de la mdula sea; mas no en
linfocitos T. Se piensa que la IL15 representa un medio
por el cual diversas clulas no linfoides potencian las
respuestas inmunes mediadas por clulas T. Se report
que para promover las respuestas de TH1 preferentemen
te, la IL15 por lo general se une a un receptor compues
to por las cadenas ~ y y IL2R y a una cadena nica a
IL1 SR, aunque en los mastocitos utiliza un receptor dis
tinto que no contiene ninguna subunidad IL2R.
INTERLEUCINA-16
La IL16 es un producto de las clulas T CDS y acta
como un factor quimioatrayente de clulas T CD4 a
travs de la interaccin directa entre la IL16 y las mo
lculas CD4 presentes en la superficie celular. La unin
entre el receptor y la IL16 inhibe la produccin de IL
2 en las clulas T CD4 e inhibe reacciones linfocitarias
mixtas, lo que sugiere su posible participacin en la
anergia mediada por clulas T. La IL16 se une a la
regin de CD4 que media la dimerizacin de esta lti-
ma; y aunque no interfiere con la unin de CD4 o en la
penetracin celular del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), la IL16 s inhibe la replicacin de VIH
mediante el bloqueo de la expresin del mRNA viral.
INTERLEUCINA-17
La IL17 es una citocina homodimrica que se produ
ce en clulas T de memoria activadas y se une a recep
tores localizados en una gran variedad de clulas,
particularmente linfocitos Ten reposo y clulas espl
nicas y renales. La IL17 se identific por primera vez
como un homlogo celular de una protena codificada
por el virus Herpesvirus saimiri que muestra gran tro
pismo por las clulas T. La IL17 induce en sus clu
las blanco la expresin de IL6, IL8, GCSF y de la
quimiocina MCP1. La IL17 estimula la proliferacin
de clulas T y el crecimiento y diferenciacin de pre
cursores neutrfilos y, al parecer, interviene en el re
chazo de rganos transplantados.
INTERLEUCINA-18
La IL18 se descubri originalmente por su capacidad
para inducir la liberacin de IFNy y otros mediadores
(Captulo 1 O)
proin:flamatorios en macrfagos. Se ha demostrado que
influye tambin en la expresin de otras citocinas. En
sinergia con la IL2, por ejemplo, potencia la produc
cin de IFNy y GMCSF en clulas T, B y NK, y pro
mueve la diferenciacin de T H1. Tambin acta de
manera sinrgica con la IL2 para inducir la produc
cin de IL13 en clulas T y NK. La IL18 se produce
de manera constitutiva en queratinocitos y macrfa
gos; se relaciona estructuralmente con la IL1 y, al igual
que la IL1, se sintetiza como un precursor que des
pus se procesa a travs de la accin de la caspasaI
para finalmente generar una citocina madura. El re
ceptor de la IL18 es notablemente similar a ILlR y
genera seales a travs de las mismas vas. La IL12
puede inducir la expresin de IL18 en clulas T y NK.
Tambin existe un receptor seuelo para la IL18.
INTERFERONES
En 1957, se descubri que clulas expuestas a virus
inactivados producen al menos un factor soluble que
puede "interferir" con la replicacin viral si se aplica a
las clulas recin infectadas. El factor se denomin in
terfern (IFN). Desde entonces se demostr que los
interferones consisten en una extensa familia de pro
tenas de secrecin que no slo comparten actividad
antiviral, sino tambin poseen la capacidad para inhi
bir la proliferacin de clulas en vertebrados y para
modular respuestas inmunitarias. Los interferones no
ejercen sus efectos antivirales actuando sobre partcu
las virales, sino que lo hacen induciendo un estado an
ti.viral dentro de la clula husped que la hace inhspita
para la replicacin viral. Esto, as como los efectos
antiproliferativos e inmunomoduladores de los inter
ferones, refleja su capacidad para regular la expresin
de genes especficos y la actividad metablica de sus
clulas blanco. Varios tipos de protenas pueden indu
cir un estado anti.viral en clulas de vertebrados y por
tanto, son por definicin, interferones; no obstante, las
propiedades moleculares e inmunorreguladoras de IFNy
son tan diferentes de aquellas de otros interferones, que
se deben considerar de forma separada.
Los interferones antivirales
Los IFN con potencial antiviral relativamente alta se
denominan IFN antivirales o IFN tipo l. No se les en
cuentra normalmente en tejidos o suero, pero se pue
den sintetizar y liberar muy rpidamente en la mayora
de los tipos celulares como respuesta a infecciones cau
sadas por virus, bacterias o protozoos, o bien, al expo
nerse a ciertas citocinas (figura 102). Estos
interferones tambin se pueden inducir artificialmen
te al tratar las clulas con molculas de RNA de doble
cadena, las cuales intentan simular los genomas de
 Citocinas 181

Virus

Inhibicin de

{Y ~ ' '
a replicacin vira
~ ......... ,
''
...__ <, '
,

' '' '

,
1 \ \
Protenas inducidas
1 ,
por IFN
Estmulos
'
inductores 1 11 11
11

.
J I I
/ I

8
Transduccin8'/
de seal
/,,,. Ncleo
~D
lnterfern Receptor
de IFN tipo 1
Figura 102. Representacin esquemtica de la induccin y actividad de un interfern tipo l.

ciertos virus RNA. Un inductor de IFN tipo 1 comn
mente utilizado es el poli(T:C) ~RNA heterodplex
con cadenas de polinosina y policitidina=.
Existen tres formas principales de IFN tipo I: IFNa,
IFN0 e IFNm. El IFNcx es el IFN principal producido
por los leucocitos y consiste en al menos 14 glucopro
tenas codificadas por una familia de genes relaciona
dos entre s. Las secuencias de aminocidos de la
variedad de protenas IFNa son idnticas en casi 73%.
Fibroblastos y otras clulas no leucocitarias expresan
principalmente IFN0, una protena que slo es idntica
al IFNa en 30% de su secuencia. Pequeas cantidades
de IFN~ tambin se expresan en los leucocitos. El IFNco
se codifica nicamente en un gen funcional, parecido al
gen codificador de IFNy y se expresa primordialmente
en leucocitos.
Todos los IFN tipo J se unen a un receptor nico de
multicadenas, el cual se expresa en casi todos los tipos
celulares y se relaciona estructuralmente con el recep
tor para IL10. La unin entre el IFN tipo I y su recep
tor conlleva a la expresin aumentada de al menos 30
protenas distintas en sus clulas blanco, entre las cua
les se encuentran las protenas clase 1 del MHC, que a
su vez facilitan en la clula infectada Ja presentacin de
antgenos virales para que finalmente sean destruidos
por los CTL. Los IFN tipo I tambin estimulan la pro
duccin de IFNy independiente de la IL12, el cual pro
mueve las funciones de las clulas T y macrfagos. Otras
protenas inducibles por IFN incluyen la protena cina
sa dependiente de RNA (PKR del ingls, RNA depen-
dent protein kinasei y la 2'5' oligoadenilato (2SA)
sintetasa, las cuales requieren la presencia de RNA de
doble cadena para ejercer su actividad. Cuando se acti
va, la PKR fosforila un componente de la maquinaria
traduccional celular llamado factor 2 de iniciacin eu
caritica o eJF2 (del ingls eurokaryoruic initiation.fac-
tor 2), inhibiendo as la sntesis de protenas. La 2-SA
sintetasa produce cadenas cortas de residuos adenilato
unidas por enlaces 2' 5' fosfodister; tales cadenas se
unen y activan una endoribonucleasa celular que de
grada especficamente RNA de cadena nica. Estas en
zimas, junto con otras protenas inducibles por IFN, se
combinan para conferir una defensa intracelular poten
te aunque relativamente inespecfica contra los virus.
Adems de inhibr la replicacin viral, los lFN
tipo I son capaces de modular funciones celulares es
pecficas; pueden detener el crecimiento (aunque ge
neralmente no producen la muerte) de muchos tipos
celulares en cultivo, incluyendo lneas celulares trans
formadas. Los IFN tipo I tambin puede inhibir o pro
mover la diferenciacin celular, dependiendo del tipo
celular, del momento del desarrollo y de la dosifica
cin del tratamiento.
Clnicamente, los interferones tipo I han demostra
do ser ms tiles en el tratamiento de trastornos hernato
lgicos. El IFNa recornbinante, solo o en combinacin
con quimioterapia, se utiliza para tratar la leucemia de
clulas peludas, la leucemia linfoctica crnica (CLL,
del ingls chronic lymphocytic leukemiai, el linfoma cu
tneo de clulas T y algunos otros linfomas no Hodgkin.
Tanto el IFNa como el 1FN0 han demostrado eficacia
en subgrupos de pacientes con hepatitis C y B agudas y
crnicas, y en pacientes con recadas frecuentes de es
clerosis mltiple remitente.
182 Inmunologa bsica y clnica
lnterfern inmune
El IFNy (tambin llamado IFN tipo 11 o inmune) se
origina de un solo gen y difiere tericamente en todos
los aspectos de los IFN tipo l. Existe slo una forma
activa de IFNy un homodmero de polipptidos que
pueden ser glucosilados en grados variables. El re
ceptor al cual se une el IFNy no se relaciona tampoco
con el receptor para los IFN tipo l. Aun cuando el
IFNy posee cierta actividad anti viral (la cual condujo
a su descubrimiento y es el origen de su nombre), es
mucho menos activo a este respecto que los IFN tipo
I; ms an, la expresin de IFNy no se puede inducir
directamente por la simple presencia de infeccin o
de RNA de cadena doble; en cambio, s participa en
la regulacin de casi todas las fases de las respuestas
inmunes e inflamatorias, incluyendo la activacin y
diferenciacin de clulas T, clulas B, clulas NK,
macrfagos y otras. EL IFN inmune se considera, por
tanto, una citocina Inmunorreguladora singular di
ferente a las otras y posee la aplicacin clnica de in
munomodulador en la enfermedad granulomatosa
crnica y otros trastornos.
La secrecin de IFNy representa un rasgo caracte
rstico de los linfocitos TH l; tambin se secreta en casi
todas las clulas T CD8, algunas clulas T HO y en las
clulas NK. Cada uno de estos tipos celulares secreta
IFNy nicamente si se encuentran activados, a menudo
como parte de una respuesta inmune y especialmente
como respuesta a la presencia de IL2 e L 12. La pro
duccin de IFNy es inhibida por la IL4, la IL10, TGF~.
glucocorticoides, ciclosporina A y FK506. Casi todos
los tipos celulares expresan el receptor heterodimrico
para IFNy y responden a esta citocina incrementando la
expresin en su superficie celular de protenas clase I
del MHC. Como resultado, virtualmente toda clula
vecina de una clula secretora de IFNy se tomar ms
eficiente al presentar antgenos endgenos y ser as un
blanco ms ptimo para la accin asesina citotxica en
caso que albergue algn patgeno intracelular. A dife
rencia de los IFN tipo 1, el IFNy tambin incrementa la
expresin de protenas clase 11 del MHC en las APC
profesionales y, de esta manera, promueve la presenta
cin de antgenos a clulas T cooperadoras. Tambin
induce la expresin de novo de protenas clase II del
MHC en clulas endoteliales venulares y en algunas
clulas de tejido epitelial y conjuntivo que en otras cir
cunstancias no las expresaran; es as que el IFN inmu
ne capacita a estas clulas para funcionar como APC
temporales en sitios de inmunorreacciones intensas.
El IFNy tambin es un potente activador de ma
crfagos. La exposicin a IFNy aumenta significati
vamente la actividad microbicida (y, en menor grado,
la citotxica) de macrfagos y los estimula para se
cretar xido ntrico y monocinas como la IL1, la IL
6, la IL8 y TNFa. Tambin activa neutrfilos, clulas
(Captulo JO)
NK y clulas endoteliales vasculares. El IFNy acta
de manera sinrgica para promover los efectos cito
txicos de TNFa. Aunque el IFNy tiende a promover
la diferenciacin de clulas B y clulas T CD8 a efec
tores inmunolgicamente activos, no promueve la pro
liferacin linfoctica. Induce la actividad de clulas
TH 1, pero inhibe la produccin de clulas T H2 El IFNy
no slo disminuye la produccin de IL4 en clulas
T H2, sino tambin bloquea de manera muy potente los
efectos de IL4 en clulas B, promoviendo la produc
cin de lgGl a expensas de la produccin de lgE.
FACTOR~TRANSFORMADOR
DEL CRECIMIENTO
El TGFP (del ingls, Transf orming growth factor /3) se
descubri e identific primero como un factor de creci
miento para fibroblastos que promova la curacin de
heridas; sin embargo, el TGFP posee una actividad an
tiproliferativa notable y acta como un regulador nega
tivo de la inmunidad y hematopoyesis. El TGFP se
produce en muchos tipos celulares, incluyendo macr
fagos activados y linfocitos T. Los humanos expresan
al menos tres formas de TGFP: TGFP1, 2 y3. stos
son productos de genes independientes, aunque todos
se unen a cinco tipos de receptores de alta afinidad lo
calizados en las superficies celulares. Los receptores
tipo 1 y tipo 11 transmiten seales, en tanto que la fun
cin del tipo m, tipo IV y tipo V an no se establece
con precisin. Los receptores para TGF~ se expresan
ampliamente y en nmero variable en muchos tipos
celulares. Estudios en ratones sugieren que el TGFf31
es el inmunorregulador ms importante de este grupo;
los ratones que carecen de l mueren debido a una en
fermedad inflamatoria y autoinmune fulminante.
El TGFJ3 ejerce efectos antiproliferativos en una
gran variedad de tipos celulares, incluyendo macrfa
gos, clulas endoteliales y linfocitos T y B (figura 1~
3). Tambin suprime la produccin de la mayor parte
de linfocinas y monocinas y reduce la expresin celu
lar de protenas clase 11 del MHC y de receptores para
la IL1. A densidades de 1010 1012 M, bloquea los
efectos proliferativos de IL2 en las clulas T y B, as
como de IL1 y en timocitos. Adems, el TGFP inhibe
la produccin de anticuerpos dependiente de clulas T
en las clulas B, las reacciones leucocitarias mixtas y
la generacin de CTL. Tambin inhibe la induccin de
la actividad en clulas NK y clulas LAK mediada por
IL2. As, el TGFP es nico en su clase, puesto que
puede actuar como un regulador de retroalimentacin
negativa, atenuando reacciones mediadas inmunolgi
camente. Recientemente, se identific un nuevo
subgrupo de clulas T cooperadoras (denominadas c
lulas Tn3) cuya produccin principal es TGFj3; esta
clulas parecen desempear una funcin importante

Figura 10-3. Fuentes celulares y efectos de TGF3.
en el mantenimiento de la tolerancia en el intestino a
antgenos administrados va oral (vase captulo 14),
demostrando as la funcin de TGF~ como la princi
pal citocina inmunosupresora.
El TGF~ posee tambin actividades proinflama
torias; es un factor quimioatrayente de neutrfilos y
monocitos, e incrementa la expresin de protenas de
adhesin en monocitos. Estos efectos podran ser la
explicacin a la exacerbacin de la inflamacin de ar
ticulaciones previamente inflamadas despus de la in
yeccin intraarticular directa de TGF~. Por otra parte,
la administracin sistmica de TGF~1 ejerce efectos
antiinflamatorios.
FACTORES ESTIMULANTES
DE COLONIAS HEMATOPOYTICAS
Los CSF (del ingls, Colony stimulating factors) son
citocinas que contribuyen y mantienen la produccin
de tipos particulares de clulas sanguneas maduras a
partir de clulas progenitoras pluripotenciales o de pro
Citocinas 183
Inhibe la proliferacin de clulas T
y la produccin de linfocitos
Inhibe la proliferacin de clulas B
y la produccin de anticuerpos
Inhibe la replicacin temprana
de clulas madre hematopoyticas
Atrae macrfagos
Inhibe la actividad de las clulas
asesinas (natural ki/ler)
Activa osteoclastos en hueso
Estimula y moviliza fibroblastos
cicatrizacin de heridas, 1 de col
geno, fibronectina y colagenasa
Suprime la proliferacin de clulas
epiteliales, de hepatocitos fetales
y clulas endoteliales
genitores relacionados en la mdula sea. Algunos ejem
plos son GCSF, GMCSF, EPO, trombopoyetina
(TPO), SCF e IL3 (tambin conocda como multCSF,
debido a que promueve la formacin de todos los tipos
celulares hematopoyticos). Las propiedades biolgi
cas de los CSF y de sus receptores se resumieron en el
captulo 1, por lo que slo algunos puntos importantes
se enfatizarn aqu.
Los di versos CSF no muestran relacin estructural
entre s y se unen a receptores distintos. No obstante,
muchos de ellos comparten funciones con otros CSF e
inducen efectos biolgicos muy similares. Esto es par
ticularmente cierto para los CSF que influyen en la pro
duccin de granulocitos y macrfagos. La importancia
biolgica de esta redundancia an no se determina con
claridad. Algunos CSF poseen funciones nicas que se
evidencian mejor en estudios de noqueo gnico en ra
tones que carecen de estos factores (cuadro lG8), aun
que estos noqueos no siempre se relacionan con efectos
en la hematopoyesis, Ciertas citocinas (p. ej. la IL1, la
IL6 y la IL11) que ejercen un efecto mnimo o no
independiente sobre la hematopoyesis actan de forma
184 Inmunologa bsica y clnica (Captulo JO)

Cuadro 1 oa. Fenotipos de ratones tipo knockout de cltoclnas hematopoytlcas

Gen blanco Anomalas fenotpicas
GCSF Mielopoyesis defectuosa
Neutropenia
Susceptibilidad a infecciones por Listeria
GMCSF Acumulacin de factor surfactante pulmonar; fibrosis pulmonar
No hay defectos hematopoyticos
cMPL (receptor de trombopoyetina) Trombocitopenia
SCF (ligando c-kif) La mutacin del focus Steel en ratones causa un color alterado del pelambre,
anemia y desarrollo gonadal defectuoso
ReceptorSCF (c-kif) Desarrollo anormal de melanocitos, clulas germinales y lneas hematopoyticas
Piebaldismo; manchad(} con hipopigmentacin dominante
MCSF Disminucin de la resorcin sea, osteopetrosis en ratones
Macrfagos hpoacnvos
Flt3 Hematopoyesis defectuosa
Abreviaturas: GCSF = factor estimulante de colonias de granulocltos; GMCSF = factor estimulante de colonias de granulocitosmonocitos;
SCF =factor estimulante de clulas progenitoras; MCSF =factor estimulante de colonias de monocitos; cMPL =contraparte celular del gen de
la leucemia mieloproliferativa viral.

sinrgica con CSF. El SCF es el ms potente sinergista
de todos los CSF; interacta con muchas otras citocinas
para promover el crecimiento de clulas progenitoras
linfoides y mieloeritroides y, de esta forma, incrementa
la produccin de todas las clulas sanguneas. No obs
tante, las clulas progenitoras hematopoyticas no pro
liferan como respuesta a una sola citocina; en cambio,
su crecimiento es promovido por diversas combinacio
nes de citocinas que incluyen una perteneciente a cada
uno de los tres siguientes grupos: 1) SCF o ligando Flt
3; 2) IL1, IL6, IL11, IL12, TPOoGCSF; y 3) IL3,
IL4 o GMCSF. Estos efectos sinrgicos son directos y
es posible observarlos en ensayos con tipos celulares
nicos.
La produccin de algunos CSF se incrementa se
lectivamente durante respuestas inmunes o inflamato
rias. Por ejemplo, las clulas T activadas secretan IL3,
IL5 y GMCSF; los macrfagos activados producen
un husped de CSF y otras citocinas; de manera similar,
los fibroblastos y clulas endoteliales secretan GCSF y
GMCSF nicamente si son estimulados por la IL1,
TNFa u otros productos de macrfagos activados.
Muchos de los CSF afectan profundamente a las
clulas inflamatorias e inmunes. Aquellos que actan
sobre granulocitos por ejemplo, contribuyen a prolon
gar la sobrevivencia y funcin de neutrfilos y eosin
filos en un sitio infectado al suprimir la apoptosis. Los
macrfagos producidos en solo presencia de GMCSF
muestran una funcin ms potente como APC y, al ac
tivarse, desempean una actividad citotxica ms in
tensa que aquella mostrada en presencia de MCSF, en
parte debido a que este ltimo reduce la expresin de
protenas del MHC y estimula la produccin de ILIRA.
El GMCSF tambin es esencial para generar clulas
dendrticas a partir de clulas precursoras derivadas de
la mdula sea, por lo que se piensa que la liberacin
local de esta citocina por macrfagos, clulas T y que
ratinocitos activados durante el curso de una respuesta
inmune, desencadena la maduracin de las clulas den
drticas en APC completamente funcionales.
Muchos CSF se encuentran actualmente en inves
tigacin en busca de posibles aplicaciones clnicas.
GMCSF y GCSF podran demostrar ser tiles para
prevenir la granulocitopenia inducida por terapias, la
cual es la causa principal de muerte en pacientes con
cncer sometidos a quimioterapia o radioterapia. Am
bas citocinas podran tambin contribuir a proteger
contra la septicemia bacteriana. A diferencia de mu
chas otras citocinas, GCSF, EPO y TPO, las cuales
actan en poblaciones celulares ms limitadas, produ
cen relativamente pocos efectos colaterales txicos y
ya se utilizan clnicamente para incrementar la pro
duccin de neutrfilos, eritrocitos y plaquetas, respec
tivamente. Adems, GCSF es el agente de eleccin
para movilizar clulas progenitoras hematopoyticas
hacia la circulacin sangunea perifrica para fines de
cultivo y transplante autlogo de mdula sea.
FAMILIAS DE RECEPTORES
DE CITOCINAS
La identificacin y descripcin de muchos receptores
de citocinas y sus genes correspondientes revelaron que
gran parte de ellos pertenece a familias multignicas
muy extensas (cuadro 109). Los miembros de cada
familia comparten rasgos estructurales distintivos y se
cree que se relacionan de acuerdo con su evolucin; no
obstante, las divisiones en las familias no son mutua
mente exclusivas y algunos receptores (p. ej. IL6R) se
pueden asignar a diversas familias. Los receptores para
IL1, IL6, MCSF, GCSF y SCF contienen un domi
nio semejante a inmunoglobulina en sus regiones extra
celulares y, por ende, pertenecen a la superfamilia de
 Citocinas 185

Cuadro 1~9. Famlllas de receptores de citocinas

Rasgos distintivos Llgandos de los receptores miembros
Superfamilia de Secuencia motivo TrpSerXTrpSer; IL2~ IL3, IL4, IL5, familia IL6, IL7, IL9, GMCSF,
hematopoyetina 4 residuos Cys extracelulares G~CSF, Epo, hormona del crecimiento, prolactina
Superfamilia de Dominio extracelular semejante a lg IL1, IL6, MCSF, GCSF, SCF
inmunoglobulinas
FamiliaTNF 4 regiones extracelulares ricas TNFa, CD27, CD30, CD40, Fas, LTa y complejo wj3,
en Cys NGF
Familia IL3 Subunidad 13 comn IL3, IL5, GMCSF
Familia IL6 Subunidad 13 com~ IL6,IL11, UF, OSM, CNTFCT1
Familia ILB 7 dominios transmembranales Quimiocinas
Familia de tirosina Actividad intrlnseca de Tyrcinasa MCSF, SCF, factor de crecimiento derivado de
cinasa (Tyrcinasa) en el dominio citoplsmico plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos
FamiliaTGFj3 Actividad intrnseca de Thr/Ser TGFl3, inhibinas, activinas, sustancia inhibidora
cinasa en el dominio citoplsmico mlleriana, protena morfogentica sea
FamilialFN Tipo 1 (para IFNa, 13 y m), tipo 11 (para IFNa, 13. m y y, IL10
IFNy)
Abrevlsturas:lNF =factor de necrosis tumoral; IL = lnterteuc1na; TGF =factor transformador del crecimiento ; IFN = lntertern; GMCSF =factor
estimulante de colonias de granulocltosmonoitos; GCSF = factor estimulante de colonias de granulocltos; MCSF"' factor estimulante de
= =
colonias de macrfagos; SCF .. factor de clu.las progenitoras; LIF factor inhibidor de leucemia; OSM oncostatina M; CNTF = factor
=
neurotrfico ciliar; CT1 cardiotroplna1.

genes codificadores de irununoglobulinas (vase ca
ptulo 7). Muchas de las citocinas restantes pertenecen
a la familia del receptor de hematopoyetina, cuyos
miembros se reconocen por medio de un grupo distinti
vo de cuatro cstenas localizadas en sus dominios ex
tracelulares, as como por una secuencia conservada
(TrpSerXTrpSer, donde X es cualquier aminocido)
localizado cerca de la superficie externa de la membra
na. Se propuso que la dimerizacin del receptor es ne
cesaria para la transduccin de seales por medio de los
receptores de hematopoyetina; los dmeros pueden ser
homodmeros, como en IL4R, o heterodmeros ms
complejos, como en IL6R y algunos otros.
racin de clulas T. Otros virus, como los poxvirus,
codifican protenas que simulan ser receptores celula
res (p. ej. aquellos especficos paraIL1, TNFa, IFNy
o ciertas quimiocinas) y que al parecer suprime las
reacciones inmunes al unirse e inhibir estas citocinas
in vivo. Un hecho interesante es que el virus cowpox
tambin codifica un inhibidor intracelular de la caspa
sa1; este inhibidor no slo bloquea el procesamiento
y secrecin de IL1 p, sino tambin contribuye a su
primir la apoptosis de las clulas infectadas.
REVISIN GENERAL Y PROSPECTOS

Las citocinas como grupo funcionan como molculas

is VIROCINAS Y VIRORRECEPTORES
IS
Muchos virus codifican protenas que funcionan como
citocinas especficas o receptores de citocinas, las cua
l.
les posiblemente tienen una participacin importante
i en los ciclos vitales virales, particularmente en la eva
.J sin de la respuesta inmune. Se propuso que estas pro
~ tenas llamadas virocinas o virorreceptores descienden
de protenas celulares, cuyos genes fueron usurpados
esenciales para la sealizacin intercelular y son res
ponsables de la comunicacin multidireccional entre las
clulas involucradas en la defensa del husped, repara
cin de tejidos y otras funciones trascendentes. Las ci
tocinas regulan la produccin y actividad de otras
citocinas a travs de mecanismos como competencia,
sinergismo e induccin mutua, lo cual es en una red
compleja de cascadas de citocinas y circuitos regulado
res con efectos de retroalimentacin positiva y negativa.

1
u..
por virus. Por ejemplo, el virus EpstenBarr, que Adems, otros tipos de mediadores biolgicos, como
infecta e inmortaliza clulas B linfoides, codifica una corticosteroides y prostaglandinas, pueden inducir o

1i
protena semejantea IL1 O, la cual, al igual que la mis
ma IL1 O, estimula la proliferacin y diferenciacin
iil de clulas B (y de esta manera la replicacin viral), al
mismo tiempo que suprime las respuestas inmunes
I celulares. De forma similar, el virus Herpes saimiri,
111 con gran tropismo por las clulas T, codifica una pro
tena muy parecida a la IL 7, que promueve la prolife
antagonizar actividades de las citocinas. Las respuestas
biolgicas a las citocinas tambin se pueden regular por
medio de efectos sobre los receptores de citocinas espe
cficas expresados por las clulas que llevan a cabo tales
respuestas; estos receptores podran representar herra
mientas teraputicas de gran utilidad para modular la
actividad de citocinas blanco, pero debido a la comple
186 Inmunologa bsica y clnica
jidad de estos agentes tal abordaje an se encuentra en
sus conenzos. No obstante, el potencial de esto ltimo
ya se demostr en algunos escenarios clnicos. Se espe
ra que agonistas y antagonistas especficos de citoqui
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Joost J. Oppenheim, MD & Richard Horuk, PhD
A finales de la dcada de 1960, se observ que los lin
foctos T activados secretan linfocinas que poseen una
actividad quimioatrayente muy potente de monocitos y
neutrfilos. Desde entonces, se describieron ms de 35
de estas citocinas quimioatrayentes, o quimiocinas y, a
pasos cada vez ms acelerados se van descubriendo
miembros adicionales de esta familia, lo cual significa
que ste es uno de los grupos funcionales ms grandes
de citocinas conocidos. La mayora son pptidos pe
queos con pesos moleculares que varan desde 8 000
hasta 16 000, y comparten 2027% de la secuencia de
aminocidos con alguna otra quimiocina. Ahora se sabe
que virtualmente casi todos los tipos celulares poseen
la capacidad para producir una o ms quimiocinas, cada
una de las cuales acta sobre tipos especficos de clu
las blanco que cuentan con los receptores apropiados.
Al igual que otras citocinas, la quimiocinas son
multifuncionales: quimiocinas individuales regulan no
slo la quimiotaxia, sino tambin la adhesin, degranu
lacin, angiognesis, desarrollo de clulas inmunes y
hematopoyticas, as como la gnesis de rganos lin
foides. Sin embargo, la mayora de ellas ejerce un efec
to mnimo o nulo sobre la proliferacin celular. De
f acuerdo con sus funciones dentro de la fisiologa nor
mal y defensa del husped, las quimiocinas tambin
18 participan en un gran numero de trastornos infl.amato
rios o autoinmunes, incluyendo esclerosis mltiple,
artritis reumatoide, asma y rechazo de transplante de
1.
rganos. Adems, muchos patgenos humanos impor
i tantes simulan o inhiben las funciones de las quimio
i cinas y as obtienen ventajas para s o, bien; utilizan
~ los receptores de quimiocinas como medio para unir
se e invadir sus clulas blanco. Tales observaciones
J
]
inspiraron una investigacin exhaustiva en busca de
nuevos fnnacos que pudieran actuar sobre quimioci
nas especficas o sobre sus receptores; se espera que
1
111
@
189
11
Quimiocinas
con el curso del tiempo se logren nuevos abordajes
para tratar este tipo de trastornos.
CLASIFICACIN DE LAS QUIMIOCINAS
La nomenclatura de las quimiocinas an no se ha es
tandarizado. La primera quimiocina descubierta se de
nomin interleucina8 (IL8), aunque se conocen
muchas otras por medio de la abreviatura de uno o ms
de sus nombres histricos, los cuales suelen tener un
origen idiosincrtico o totalmente desconocido ( cua
dro 111 ). La clasificacin ms descriptiva y ms am
pliamente aceptada consiste en un esquema que
reorganiza cuatro subfamilias de quimiocinas con base
en los rasgos de su secuencia de aminocidos (figura
111 ). En particular.Ia mayora de las quimiocinas con
tiene dos o tres pares de residuos cistena (C) que for
man puentes intramoleculares disulfuro, los cuales
contribuyen a mantener la estructura plegada de la
molcula; uno de estos disulfuros generalmente se for
ma entre Cl y C3, el otro, entre C2 y C4. En una subfa
milia de quimiocinas, C 1 y C2 se encuentran separados
mediante un solo aminocido; stas se denominan CXC
o quimiocinas a. Otras quimiocinas no poseen ningn
aminocido entre Cl y C2 y se les nombra CC o qui
miocinas p. Una quimiocina humana muy inusual, lla
mada linfotactina, posee slo un par de cistenas y,
por tanto, es el nico miembro de la familia XC o subfa
milia y. La quimiocina ms grande de todas, llamada
e
fractalcina, posee tres residuos interpuestos entre 1
y C2, por lo se le conoce como CX3C o quimiocina 8.
Como se ver ms adelante, los miembros de cada
subfamilia suelen poseen propiedades funcionales tras
lapadas entre ellas, puesto que se unen a subgrupos
particulares de receptores.
190 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 11)

Cuadro 11-1. Quimiocinas proinflamatorias

Receptores utilizados
CXCR CCR CX3C

Fuentes celulares
Quimiocina principales 1 2 3 1 2 3 5 8 1

Subfamilia CXC
ELR+CXC
IL8 M,N,DC,~NK, ~EC,K,Ep .;,, ...
GROa, ~.y M, N, OC, T, F, EC, K . <:?
ENA78 M, F, EC, K ''~i!'. ,,.
GCP2 M, F ./Je'
NAP2 Plt 'y' ..
ELRCXC
H ,;, .:
IP10 M,N,DC,~~EC,K,Ep
MIG
1TAC
M, F, EC, K, Str
M,T
,./..
... .,
Subfamilia CC
MCP1
2
M, N, OC, Eo, Mt, F, EC, K
M, N, T, F
. . .......' .
''
3 M, F, EC, K, Ep, Plt ./'
4 M, F, EC, Ep IF . ...:
...
'.1 .
Eotaxina1 M, T, F, EC, Ep .'

2 M,T t .) .... /
RANTES M, OC, T, Eo, Mt, F, EC, K, Plt 1 '\,::: ,' '\'~

MIP1a M, N, CD, T, Me, F

1 ~ M, N, DE, T, Mt, F ..
1309 M,T
MPIF1 M,DC
HCC2 M ..
4 M

Subfamilia CX3C
Fractalcina M, OC, T,. NK, EC . ... "
Abreviaturas: ELR = glutamato/leucina/arginina; IL = interleucina; GRO= pptido relacionado con el crecimiento; ENA= atrayente de neutrfilos
derivado del epitelio; GCP =protena quimiotctica de granulocitos; NAP = pptido activados de neutrfilos; IP =protena inducible de interfe
rn y; MIG = monocina inducida por interfern y; 1TAC = quimioatrayente a de clulas T inducible por medio de interfern; MCP =protena
quimioatrayente de monocitos; RANTES = quimiocina regulada bajo activacin, normalmente expresada y secretada por clulas T; MIP =
protena inflamatoria de macrfagos; M = monocito/macrfago;N = neutrfilo; DC =clula dendrtica; T =clula T; B =clula B; Eo = eosinfilo;
Mt =clula cebada o mastocito; NK clula asesina natural o natural killer, F = fibroblasto; EC =clula endotelial; K = queratinocito; Sm =
clula de msculo liso; Ep =clula epitelial; Plt =plaqueta; Str =clula del estroma.

Subfamilia Receptores
de quimiocinas

ELR+ ELR.' , C1XC2 . C3'' C4,

cxc CXCR15
ELW XXX C1XC/ C3 C4 J
ce e C1C2 , C3 C4 CCR19

CX3C C1XXXC2, C3.. C4 CX3CR1

XC e e XCR1

Figura 11-1. Subfamilias de quimiocinas. Esquema de la estructura de las secuencias amplificadas de aminocidos que
definen a cada subfamilia. Abreviaturas: E= glutamato; L = leucina; R = arginina; C = cistena; X= cualquier aminocido. Los
corchetes relacionan los residuos C y denotan los puentes disulfuro intracatenarios.

RECEPTORES PARA QUIMIOCINAS
Y TRANSDUCCIN DE SEALES
Se han identificado diecisis receptores de quimio
cinas funcionales (figura 111). Todos ellos pertene
cen a la gran superfamilia de receptores que poseen
siete dominios transmembranales una familia que
tambin incluye los receptores opiodes y olfatorios,
as como receptores para otras sustancias quimioatra
yentes, como los pptidos formilmetionilo y la pro
tena del complemento C5a (vanse captulos 2 y 12).
Los 16 receptores funcionales identificados hasta
el momento incluyen cinco CXCR, nueve CCR, un
CX3CR y un XCR. Cada uno de estos receptores se
une slo a la subfamilia de quimiocinas correspon
diente, aunque algunos son capaces de unirse con gran
afinidad hasta con ocho miembros diferentes de una
misma subfamilia. En el mismo tenor, una quimiocina
especfica se puede unir y transmitir seales a travs
de varios receptores distintos de un solo tipo; por ejem
plo, la quimiocina CC MIPla se une con gran afini
dad a los receptores CCRI, CCR3 o CCR5. Aunque la
mayora o casi todas las quimiocinas pueden ser se
cretadas por las clulas que las producen, estas qui
miocinas tienden a adherirse de manera inespecfica a
las superficies celulares ms cercanas y a los compo
nentes de la matriz extracelular, para as despus for
mar un gradiente de concentracin relativamente
constante de molculas de quimiocinas inmovilizadas
dentro del tejido husped. Como resultado, las clulas
blanco generalmente reconocen estas protenas inmo
vilizadas, ms que a las quimiocinas solubles libres, y
siguen el gradiente constante hasta llegar a su fuente.
Al igual que otros receptores que poseen siete do
minios transmembranales, los receptores para quimio
cinas son receptores acoplados a protena G, lo que
significa que su funcin de transmitir seales depende
j de la interaccin con una protena de unin a trifosfato
ll de guanosina (GTP o protena G, en el citoplasma. Los
~ receptores de quimiocina interactan con una clase par
ticular de protena G (llamadas protenas G heterotri
1
.
5i
mricas), cada una de las cuales estn compuestas por
polipptidos <X,~ y y. En ausencia de quimiocinas, una
protena G y su GTP unido se asocian de manera esta
J ble con el dominio citoplsmico del receptor de qui
i miocinas. La unin con quimiocinas causa un cambio
conformacional del receptor que conduce a la hidrli
1
IL
sis del GTP a difosfato de guanosina (GDP) y la diso
1 ciacin de la protena G a subunidades <X y ~/y. Estas
ltimas subunidades posteriormente activarn diversas
] enzimas citoplsmicas efectoras, incluyendo fosfolipa
iil sas, las cuales inducen la produccin de inositol fosfa
1
to, aumento de la concentracin intracelular de Ca2+ y
activacin de proten cinasas. Esta cascada de seales,
a su vez, promueve los efectos biolgicos de las qui
miocinas, los cuales incluyen locomocin dependien
Quimiocinas 191
te de actina, induccin de protenas de adhesin, de
granulacin, activacin de leucocitos y otros fenme
nos. Igual como sucede con otras seales que involucran
a las protenas G, la transmisin de seales derivadas
de quimiocinas se puede bloquear en presencia de la
toxina pertussis, un agente ampliamente utilizado en
estudios de laboratorio de esta va de sealizacin.
ACTIVIDADES BIOLGICAS
DE LAS QUIMIOCINAS
Las propiedades biolgicas de las quimiocinas estn
supeditadas por las condiciones bajo las cuales son
secretadas, por el receptor al que se unen y por las
clulas donde esos receptores se expresan (figura 11
2). La mayora de las quimiocinas se puede asignar a
una de dos amplias categoras funcionales. Las qui
miocinas proinflamatorias se producen durante el
curso de reacciones inflamatorias o inmunes y sirven
para movilizar las defensas del husped; por otra par
te, las quimiocinas homeostticas o quimiocinas del
desarrollo, se producen casi de manera continua y con
tribuyen a guiar el desarrollo, mantener la homeosta
sis o dirigir el trfico de clulas circulantes en los tejidos
normales. El resumen siguiente contempla 33 quimio
cinas humanas como las ms representativas de estas
dos categoras, enfatizando sus efectos sobre las fun
ciones inmunes; otros efectos se mencionarn breve
mente y se describen con ms detalle en los cuadros y
referencias acompaantes.
Quimioclnas proinflamatorlas
Muchas quirniocinas de las subfamilias CC, CXC y
CX3C poseen actividad proinflamatoria, puesto que
atraen leucocitos particulares a sitios de lesin o in
feccin (cuadro 111). Casi todos los miembros de
esta categora pueden ser secretados por macrfagos
activados, aunque algunos miembros individuales tam
bin son producidos, despus de la estimulacin ade
cuada, por muchas otras clulas hematopoyticas y
no hematopoyticas. Los estmulos que inducen la li
beracin de estas quirniocinas incluyen los lipopoli
sacridos bacteriano (LPS), IL1, factor de necrosis
tumoral a (TNFa), interfern y (IFNy) y otras seales
altamente especficas de lesin o distrs tisular. Dos
quirniocinas (NAP2 y PF4) son liberadas nicamente
por plaquetas activadas. Todas la quimiocinas proin
flamatorias de la subfamilia ce se codifican en el cro
mosoma 17; en tanto que aquellas de la subfamilia
CXC se codifican en el cromosoma 4.
Las quirniocinas CXC ms conocidas son proin
flamatorias, aunque el tipo de inflamacin que promue
ven vara de acuerdo con los receptores a los que se
unen (cuadro 112). Esto, a su vez. se determina por la
192 Inmunologa bsica y clnica
CXCR3, 4, 5
CCR1, 2, 3, 5, 8, 9
CX3CR1
Monocito/macrfago
A
u CXCR3,4,5
CCR6,7,8
e e
Clula B
o
O O CXCR4
CCR6, 7, g
En reposo
CXCR3,4,5
CCR1, 2, 7, 9
~~~~R1
Activada
Figura 11-2. Expresin de receptores para las quimiocinas en clulas hematopoytlcas. nicamente se muestran los recep
tores seleccionados.
presencia o ausencia de la secuencia de aminocidos
glutarnatoleucinaarginina (abreviada en un cdigo de
letras nicas como ELR) en las posiciones 4, 5 y 6 cer
ca de sus terminales amino. Aquellas quirniocinas que
cuentan con esta secuencia (llamadas quimiocinas
ELR+CXC) tienen la capacidad para unirse a dos re
ceptores especficos (CXCR2 y, en algunos casos,
CXCRl tambin) que son altamente expresados en neu-
trfilos. Como resultado, las quirniocinas ELR+cxc
(p. ej. IL8 y GROa) preferentemente atraen neutrfi
los y, por ende, desempean una funcin fundamental
err la inflamadnaguda. C\larn:!o los neutrf's se
encuentran con quimiocinas de este tipo, los neutrfi
los rpidamente se adhieren a clulas endoteliales y
migran hacia el tejido subyacente, siguiendo el gra
diente de quimiocinas. A concentraciones altas, las qui
m iocinas ELR+cxc tambin pueden inducir la
activacin y degranulacin de neutrfilos, lo cual las
hace reguladores clave de la inmunidad innata media
da por clulas. Como se esperara, los ratones que no
son capaces de expresar receptores especficos para es
tas quimiocinas muestran respuestas inflamatorias agu
das leves y una mayor susceptibilidad a algunos
patgenos microbianos.
La mayora de las quimiocinas CXC que carecen
de la secuencia ELR (es decir, la mayora de las qui-
(Captulo 11)
CXCR1, 2, 4
CXCR3, 4
CCR2, 3
~~:R1
.
Neutrfilo Eosinfilo
CXCR4
CCR1, 2, 5, 6, 8, 9
~
Q
CXCR4
CCR?, 9
XCR1 XCR1
Inmadura Madura
Clula dendrtica
T,1 CCR5 T,2
CCR3, 4, 8
ClulaT
miocinas ELRCX C) tambin muestran actividad pro
inflamatoria, aunque no se unen a CXCRl o a CXCR2;
en cambio, s se unen a CXCR3, el cual se expresa pre
dominantemente en las clulas activadas particular
mente las clulas T H1, clulas B, monocitos y clulas
asesinas naturales (NK). Mediante la. quimioatraccin
de estos tipos celulares, las quimiocinas ELRCXC (p.
ej., IP10 o ITAC) promueven la inflamacin crni-
ca, particularmente el desarrollo de respuestas inmunes
adquiridas mediadas por clulas T111. Las nicas ex
cepciones son las quimiocinas BLC y SDF1, las cua
1csp'CYtenccerral grupo ELRCXCy se unen a receptores
diferentes, produciendo as efectos homeostticos y del
desarrollo, ms que efecto proinflamatorios (vase Ja
discusin ms adelante).
La mayora de las quimiocinas CC son proinfla
matorias y producen sus efectos a travs de combina
ciones diversas de cinco receptores diferentes (CCRl,
CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8) localizados en las clu
las T activadas, clulas dendrticas inmaduras y otros
tipos celulares mononucleares. Las guimiocinas CC
proinflamatorias (incluyen RANTES, MIPJa y otras)
generalmente promueven la inflamacin crnica y res
puestas inmunes adquiridas. La quimiocina RANTES,
por ejemplo, de manera preferencial atrae clulas T de
memoria activadas, ya que estas clulas expresan sus
 Quimiocinas 193

Cuadro 112. Receptores de qulmtoctnas proinflamatorlas

,Principales clulas
R~or que expresan el receptor Qulmloclnas 11~. Efectos prlnclpales
CXCR1 N, rstT, EC ue. GCP,2 Atraccin de neutrfilos
CXCR2 N, rstT, EC ue, GRO, ENA78, GCP2, NAP2 Inflamacin aguda
Movilizacin de neutrfilos desde la
mdula sea
Fibroplasia
Angiognesis
CXCR3 actT, M, B, NK, Eo, EC IP10, MIG 1TAC Atraccin de clulas T y macrfagos
Inflamacin crnica
Angiostasis
CCR1 actT, M, NK; 'immDC MIP1a,AANTES, HCC2, MCP2, Atraccin de clulas T y macrfagos
3, 4,MPIF"1 Inflamacin crnica
Crecimiento, movilizacin y adhesin
de monocitos
Atraccin de clulas dendrticas
inmaduras
CCR2 actT, M, immDC, Mt, Eo, MCP1 a 4 Atraccin de clulas T y macrfagos
Baso lriflamaciri ctnica
Atracciil de Clulas dendrticas
inmadur,as
Lberacin de histamina
CCR3 actT H2, M, NK, Eo, Baso Eotaxin1, 2, RANTES,. MIPfo, Atraccin de eosinfilos
MCP2, 3, ~4. HCC25 Inflamacin alrgica
Liberacin de histamina
CCR5 at"tlt1','M, NK, immDC MIPfo, 1(3, RANTES, MCP2 Favorece la respuesta de TH 1
CCR8 actTH2, M, B, immDC 1309, TARC, MIP1(3, HCC4 Favorece la respuesta de T H2
CX3CR1 N, actT, NK, M Fractalcina Adhesin leucocitoendotelio
Todos los procesos indicados son inducidos, a menos que se indique lo contrario. Los acrnimos de las quimiocinas se ~finen en el
cuadro 111.
Abreviaturas: N = neutrfilo; rstT = clula Ten reposo; EC = clula endotelial; actT =clula T activada; M = monocito/macrfago; B = clula B;
= =
NK clula asesina o natural kil/er, Eo = eosinfilo; immDC = clula dendritica inmadura; Mt mastocito; E~ eoslnfllo; Baso .. basfilo;
actTH2 =clula T ~ activada; actTH 1 = clula T H 1 activada.

tres receptores (CCRl, CCR3 y CCR5); es 1)9r esoque badas (o mastocitos), los cuales son clulas efectoras
nhibidores experimentales ya sea de RANTES como clave en las reacciones alrgicas (vase captulo 13).
de CCRl retardan notablemente la progresin de la ar La eotaxinaI , la cual utiliza slo el receptor CCR3,
tritis autoinmune en modelos animales al inhibir la in muestra una actividad quimioatrayente especialmente
filtracin de macrfagos y clulas Ten las articulaciones. intensa para eosinfilos y basfilos.
La MIPla, la cual utiliza los mismos tres receptores La fractalcina es por mucho la quimocina ms
:1
11!
que RANTES, se ha implicado en respuestas inmunes grande que existe hasta ahora, ya que tiene un peso
pulmonares crnicas, como aquellas observadas en la molecular de 95 000; tambin es la nica quimiocina
infeccin por el virus de la influenza o la equistosoma CX3C conocida y el nico ligando para CX3CR 1. Su
sis. Algunas quimiocinas ce tienden a favorecer las
ai
fi
respuestas de T H 1 o T H2, reflejando as diferencias en
la expresin de receptores; 1309, por ejemplo, utiliza
tamao se debe al hecho que su secuencia quimiocina
es nicamente la porcin carboxi terminal de una pro
tena de superficie celular mucho ms grande, la cual
el receptor CCR8, el cual se expresa de manera predo tambin incluye una protena grande muy glucosilada
1
u,

minante en las clulas T tt2. Las quimiocinas MCP, un
1 subgrupo de quimiocinas ce que actan a travs del
receptor CCR2, podran ser reguladores importantes de
] Ja funcin monoctica, puesto que los ratones que care
lil cen de los genes ya sea para MCP o CCR2 muestran
una quimiotaxia monoctica defectuosa y una mayor
susceptibilidad a infecciones. Las MCP y las protenas
eotaxinas relacionadas con ellas tambin atraen y acti
van selectivamente eosinfilos, basfilos y clulas ce
anclada a los dominios citoplsmico y transmembra
nal (a manera de vigilantes del medio extracelular). As,
la fractalcina es tanto una quimiocina como una muci
na; se expresa en clulas endoteliales activadas de teji
dos infectados o daados como respuesta a la presencia
de LPS, IL1, TNFa u otros mediadores inflamatorios.
Debido a que la secuencia quimiocina se proyecta fue
ra de la superficie endotelial, esta secuencia es rpida
mente detectada por neutrfilos, clulas T activadas,
194 Inmunologa bsica y clnica
monocitos y clulas NK que expresan el receptor
CX3CR1 y que pasan por el sitio del dao. El contacto
con fractalcina causa que estas clulas se adhieran a la
superficie endotelial, ya que el anclaje "vigilante" de
mucina de la fractalcina les ofrece numerosos sitios
para la adhesin celular mediada por selectina.
Las quimiocinas proinflamatorias muestran otras
actividades; por ejemplo, la mayora de o todas las qui
miocinas ELR+cxc promueven la angiognesis (cre
cimiento de pequeos vasos sanguneos) y quimioatraen
clulas endoteJiales, en tanto que muchas quimiocinas
ELRCXC que actan por medio del receptor CXCR3
(incluyendo IP1 O, MIG y ITAC) ejercen efectos opues
tos. No obstante, la dicotoma no es universal; SDF1,
que carece de Ja secuencia ELR, son tanto angiognica
como quimioatrayente de clulas endoteliales. Algunos
cnceres de tejido slido expresan de manera constitu
tiva quimiocinas angiognicas, lo cual contribuye a man
tener la vascularizacin de estos tumores, aunque los
ratones que carecen de CXCRl y CXCR2 muestran un
desarrollo normal no cancergeno; esto sugiere que los
efectos angiognicos mediados por estas quimiocinas
no son esenciales para la vida. El receptor CXCR2 tam
bin se expresa en algunas neuronas y clulas gliales y
se propuso que otra de sus funciones es dirigir la migra
cin neuronal durante el desarrollo.
Quimiocinashomeostticas
o del desarrollo
Miembros individuales de las subfamilias de quimioci
nas CC, CXC y XC ejercen sus efectos primarios sobre
Cuadro 11-3. Quimiocinas homeosttic
Principales fuentes
Quimiocina celulares
Subfamilia CXC
SDF1 Str, EC i'
BLC Str, FDC
Subfamilia CC
MDC M,DC,NK
TARC M, DC, T
LARC M, DC, T, Eo, EC
ELC M, DC,T
SLC M, DC,T
TECK DC, T
Subfamilia XC
Linfotactina T, NK
Abreviaturas: SDF =factor derivado del estroma; BLC = quimioatrayente de linfocitos B; MDC = quimiocina derivada de macrtagos; TARC =
citocina activadaregulada por el timo (ver original); LARC = citocina activada y regulada en hgado (ver original); ELC =molcula quimiocina
ligando 1 inducida por virus EpsteinBarr; SLC = quimiocina de tejido linfoide secundario; TECK = quimiocina expresada en timo; Str =clula
del estroma; EC =clula endotelial; FDC =clula dendrtica folicular; M = monacitolmacrlaga; DC =clula dendrtica: NK =clula asesina a
natural killer, T =clula T; Eo = eosinfilo.
(Captulo 11)
el desarrollo o mantenimiento de los tejidos normales,
ms que en las reacciones de defensa per se. La mayo
ra de estas quimiocinas se producen constantemente,
aunque las clulas que las producen varan ampliamen
te; las fuentes ms comunes incluyen macrfagos, c
lulas T y clulas dendrticas, aunque algunas de estas
quimiocinas, como SDF1, derivan principalmente de
clulas del estroma de origen no hemotopoytico. Las
propiedades de estas quimiocinas y sus receptores se
resumen en los cuadros 113 y 114; a continuacin se
revisarn con detalle algunos ejemplos notables.
La quimiocina SDF-1, una CXC, en un principio
se identific como un factor de crecimiento para las
clulas preB, pero ahora se sabe que son sustancias
crticas para la angiognesis y la migracin linfocitaria.
A diferencia de otras quimiocinas CXC, cuyos genes se
localizan en el cromosoma 4, la SDF1 se codifica en el
cromosoma 10. Se Je considera una quimiocina relati
vamente primitiva, puesto que su secuencia en general
semeja tanto a las familias CXC como CC, aunque se
ha conservado muy bien durante la evolucin; por eso,
las protenas humanas y del ratn difieren nicamente
en un solo aminocido. Pequeas cantidades de esta qui
miocina se encuentran presentes de manera constituti
va en el plasma. La SDF1 se expresa en las clulas del
estroma de muchos tejidos y quimioatrae a un espectro
amplio de clulas blanco debido a que su nico recep
tor (CXCR4) se encuentra ampliamente distribuido. La
inactivacin deliberada de los genes codificadores de
SDF1 o de CXCR4 en ratones indica que esta quimio
cina es esencial durante el desarrollo fetal; los ratones
que carecen de estos genes mueren antes o al nacimien
as y del desarrollo
Receptores utilizados
CXCR CCR CX3CR
4 5 4 6 7 9
,. ...
.'
..
.
 Quimiocinas 19 5

Cuadro 114. Receptores para qulmloclnas homeosttlcas y del desarrollo

Principales clulas que
Receptor expresan el receptc>r Ugandos Efectos principales
CXCR4 Tericamente todas SDF1 Senalizacin linfocitaria
~giognesis
Desarrollo nervioso y cardiaco
CXCRS actT, 8, M 8LC Seflalizacin de clulas 8 hacia los folculos
Fonnacin de centros geri'ninales
CCR4 actTH2, NK TARC,MDC Favorece la respuesta de TH2
CCR6 rstT, immDC, 8, N LARC, defensinas ~ Atrae clulas dendrticas inmaduras
Activan clulas T de memoria en reposo
CCR7 T, matDC, B SLC,ELC Atrae clulas T y OC inmaduras hacia zonas ricas
en clulas T
CCR9 timocitos, T, OC. M TECK Atrae clulas T y precursores hacia el timo
XCR1 actT, NK, oc, tiin001tos Linfotactina Atraccin de linfocitos
Todos los efectos Indicados son inducidqs, .a mel'!Of que se_indique lo contrario. Los acrnimos de las quimiocinas se cjellnen en el cuadro 113.
Abreviaturas: actT =clula T aejjvada; B =clula B; M = moooctto/macrlago; aetT #=clula T #activada; NK =clula asesina o natural killer,
=
rstT = clula Ten reposo; immOC Clula dendrltica Inmadura: N = neutrlllo; T = clula T; matDC clula dendrftica madura; SDF =factor
derivado c;lel ~; ~e= qulmloatrayjtnte d$.flnfocitos B; MDC = qulmlocina derivada de macrfagos; TARC cltocina activadaregulada
por .. 1 limo (ver original); MDC. = qulmloclna deri.vada de macrlagos; LARC = citoclna activada y. regulada en hgado (ver original);
SLC = quimiocina d tejidO Hrifolde secundario; ELC = molcula quimiocina ligando 1 Inducida por virus EpstlnBarr; TECK = qulmiocina
expresada en timo.

to y muestran defectos graves de los sistemas inmune,
circulatorio y nervioso central. CXCR4 tambin posee
gran relevancia como uno de los dos correceptores prin
cipales utilizados por el virus de la inmunodeficiencia
humana tipo 1 (VIH1) para infectar los linfocitos T y
neuronas (vanse ms adelante la seccin correspon
diente y el captulo 46).
BLC, otra quimiocina CXC, es el nico ligando
conocido para CXCR5 y se le involucra principalmente
con la migracin linfocitaria y con el desarrollo de teji
dos linfoides secundarios. BLC se expresa de manera
constitutiva y a un nivel alto en las clulas dendrticas
localizadas en los folculos linfoides; quimioatrae a las
clulas B y a un subgrupo reducido de clulas T de me
i moria hacia estos folculos, y se requiere para la forma
l! cin de centros genninales. En ratones que carecen de
~ CXCR5, los folculos primarios en todos los ti.pos de
tejidos linfoides sufren un desarrollo defectuoso y las
j.
clulas B activadas no logran migrar hacia ellos y, por el
., contrario, permanecen en las zonas de clulas T circun
i dantes. Como resultado, los centros germinales no lo
l gran formarse y los ratones no son capaces de desarrollar
j respuestas de anticuerpos normales ante una gran varie
dad de antgenos.
particularmente importantes en la deteccin de ti.moci
tos derivados de la corteza tmica dentro de la mdula
conforme adquieren madurez.
SLC y ELC se codifican en el cromosoma 9 y ac
tan a travs del receptor CCR7; ambas se expresan de
manera constitutiva en zonas ricas en clulas T de teji
dos linfoides en todo el organismo. Sus clulas blanco
incluyen ti.mocitos, clulas T en reposo o activadas, c
lulas B activadas y clulas dendrticas maduras carga
das de antgenos. Al atraer a estas clulas blanco, SLC
y ELC mantienen poblaciones normales, as como el
trfico de clulas T en zonas donde stas abundan. Es
muy importante sealar que estas quimiocinas promue
ven los encuentros especficos entre clulas T, clulas B
y clulas presentadoras de antgenos (APC), mediante
los cuales se inician las respuestas inmunes adquiridas.
Adems, SLC se presenta en la superficie de las vnu
las con alto contenido endotelial y proporciona una se
al clave que dirige las clulas T inexpertas circulantes
y las clulas dendrticas maduras para que se adhieran a
estos vasos y migren as hacia el tejido linfoide.
LARC, codificada en el cromosoma 2, acta a
travs del receptor CCR6, y se produce de manera

i
u,
Entre las quimiocinas CC que desempean fun
ciones homeostticas o en el desarrollo, TECK, SLC,
ELC y LARC son las quimiocinas que mejor y ms
] exhaustivamente se han descrito. TECK, codificada en
iil el cromosoma 8, es el nico ligando conocido para
1 CCR9 y se expresa densamente en las clulas dendrti.
l cas en bazo, intestino delgado y mdula tmica fetales.
: Al parecer, TECK es producida por las clulas dendr
ticas de origen linfoide, mas no mieloide, y podran ser
constitutiva en piel y otros tejidos. Una de sus funcio
nes principales es atraer clulas dendrticas circulan
tes inmaduras, las cuales expresan CCR6, hacia estos
tejidos, donde se establecern como residentes y fun
cionarn como centinelas inmunolgicos. La expre
sin de LARC tambin se incrementa en algunos
tejidos infectados o en distrs, atrayendo as clulas
dendrticas inmaduras adicionales con el fin de facili
tar la captura de antgenos y contribuir a la activacin
de una respuesta inmune. Es muy interesante el hecho
196 Inmunologa bsica y clnica
que tan solo un poco despus de que las clulas den
drticas capturan el antgeno y maduran (captulo 6),
estas clulas dejan de expresar CCR6 y, en cambio,
expresan CCR7, lo cual las hace reactivas a las sea
les de SLC y ELC. Este cambio de reaccin de qui
miocinas es uno de los factores que desencadena la
migracin de clulas dendrticas maduras desde el si
tio de la captura del antgeno hacia zonas ricas en c
lulas T en tejidos linfoides.
Las defensinas como ligandos
para receptores de quimiocinas
Adems de sus actividades antimicrobianas directas,
las defensinas humanas a y ~ funcionan como sustan
cias quimioatrayentes de linfocitos T en reposo y de
clulas dendrticas inmaduras (mas no de aquellas ma
duras). Esto representa un vnculo importante entre la
inmunidad innata y la adquirida en vista de . que las
defensinas a liberadas por neutrfilos durante una res
puesta inmune innata mediada por clulas tambin ser
viran para atraer tipos celulares que necesitan una
respuesta inmune adquirida. Aunque las vas quimioa
trayentes utilizadas por las defensinas a an no se de
terminan, las defensinas ~ han demostrado funcionar a
travs del receptor CCR6, el mismo receptor de LARC.
INTERACCIONES MICROBIANAS
CON LAS VAS DE LAS QUIMIOCINAS
Algunos patgenos microbianos han manipulado las
quimiocinas o sus receptores para su propio beneficio.
El ejemplo ms notorio es el virus de la inmunodefi
ciencia humana tipo 1 (VIH1), el cual utiliza recep
tores de quimiocinascomo un correceptoresencial para
infectar clulas humanas. El VIH1 inicialmente reco
noce y se une a sus clulas blanco principales (macro
fagos y linfocitos T cooperadores) por virtud de la
protena CD4 localizada en la superficie de estas clu
las; sin embargo, el virus no es capaz de penetrar e
infectar estas clulas a menos que haga contacto si
multneamente con un receptor de quimiocinas en la
superficie celular. Aun cuando un gran nmero de re
ceptores de quimiocinas contribuyen a la entrada del
VIH1 a las clulas in vitro, nicamente dos receptores
han demostrado desempear una funcin fundamental
en la enfermedad humana: CXCR4 es el principal co
rreceptor utilizado por cepas que infectan de manera
predominante linfocitos T; en tanto que aquellos que
infectan macrfagos utilizan el CCR5 (vase captulo
46 para ms detalles). Como resultado, los ligandos
naturalesde estos receptores (RANTES,MIP la, MIP
1 ~y MCP2 paraCCR5, y SDF1 paraCXCR4) pue
den bloquear competitivamente la infeccin que sera
causada por las cepas virales correspondientes in vitro;
(Captulo 11)
esto sugiere una esperanza posible para el desarrollo
de nuevos frmacos antiretrovirales.
Por otra parte, un gran nmero de virus pox y
herpes codifican protenas cuyo blanco de accin son
quimiocinas o receptores de quimiocinas. Los poxvi
rus de la subfamilia del mixoma, por ejemplo, codifi
can varias protenas que se unen o inhiben clases
especficas de citocinas. El herpesvirus humano 8
(VHH8), agente causal de sarcoma de Kaposi, codi
fica al menos dos protenas semejantes a quimiocinas
que se unen a receptores de CC y CXC, y tambin
codifica un receptor de quimiocinas constitutivamen
te activo (es decir, dependiente de ligandos) quepo
dra funcionar como un oncogn en clulas infectadas.
Ms an, algunos virus se benefician indirectamente
por medio de la actividad normal desempeada por
las quimiocinas; por ejemplo, los interferones supri
men la produccin de IL8, la cual, a su vez, suprime
la actividad antiviral de IFNa y, de esta manera, pro
mueve la replicacin de citomegalovirus y otros pa
tgenos.
El antgeno duffy
(o antgeno farsante)
Aparte de sus receptores funcionales, muchas quimio
cinas CC y CXC tambin se unen a una molcula de
membrana llamada DARC (o antgeno duffy), locali
zada en la superficiede eritrocitos y algunos otros tipos
celulares. DARC es incapaz de transmitir seales, pero
su funcin normal se desconoce, aunque se sabe que es
utilizada por el parsito causante de malaria Plasmo-
dium vivax como receptor al cual se une con el fin de
invadir los glbulos rojos humanos. Debido a su abun
dancia y amplia distribucin, se propuso que DARC
sirve como un "pozo" no funcional que se une y se
cuestra quimiocinas,limitandode esta manera sus efec
tos. No obstante, es interesante el hecho que personas
con mutaciones heredadas que eliminan la expresin
de DARC en los eritrocitos (aunque no en otros tipos
celulares) parecen normales, adems de ser resistentes
al paludismo causado por P. vivax. As, la importancia
de DARC dentro de la funcin de las quimiocinas toda
va es un misterio.
APLICACIONES TERAPUTICAS
DE LAS QUIMIOCINAS
Y SUS INHIBIDORES
Se encuentra en desarrollo una investigacinintensiva,
cuyo objetivo es identificar frmacos clnicamente ti
les que pudieran actuar selectivamente en las vas de
las quimiocinas. Los estudios de laboratorio donde se
utilizan protenas quimiocinas modificadas, anticuer
pos antiquimiocinas o deleciones gnicas especficas

en ratones revelan que, a pesar de la redundancia y tras
lape de estas vas, la interferencia con la accin de qui
miocinas puede producir efectos antiinflamatorios
drsticos. En modelos animales, por ejemplo, al inhibir
IL8 se puede mejorar el sndrome de dificultad respi
ratoria del adulto y minimizar el dao ocasionado por la
reperfusin que sucede a la oclusin vascular; en tanto
que al inhibir MIPla se puede disminuir los relapsos
de la encefalitis autoinmune crnica. Las citocinas y hor
monas endgenas, como IL1 O, glucocorticoides y fac
tor transformante de crecimiento ~ (TGF~). todas ellas
suprimen la produccin y los efectos de las quimiocinas
proinflamatorias. Recientemente, se describieron anta
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i
t
u.
J
]
111
1
o
Quimiocinas 197
gonistas no pptdicos muy potentes y selectivos cuyo
blanco de ataque son CCRl, CCR2, CCR5, CXCR2 o
CXCR4; sus potenciales teraputicos an se exploran.
Un abordaje alternativo que podra explicar el fenme
no de desensibilizacin, donde la administracin del li
gando especfico de un miembro de la superfamilia de
receptores de 7 dominios transmembranales, induce la
fosforilacin e inactivacin de muchos otros miembros
de esta superfarnilia. Si los muchos efectos benficos de
las quimiocinas se pudieran conservar, tales esfuerzos
representaran una gran promesa para contar con nue
vas terapias contra la enfermedad inflamatoria e inmu
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lymphocytes. J Exp Med 1998;187:875.
Tachibana K et al.: The chemokine receptor CXCR4 is
essential for the vascularization of the gastrointestinal
tract, Nature 1998;393:591.
Zingoni A et al.: The chemokine receptor CCR8 is prefer
entially expressed in Th2 but not Thl cell. J Immunol
1998;161:547.
 12
Complemento y cininas
Kenji M. Cunnion, MD, MPH, Eric Wagner, PhD y Michae/ M. Frank, MD

La activacin del complemento, generacin de cini proceso incluye recubrir la partcula extraa con frag
nas, coagulacin de sangre y fibrinlisis, son procesos mentos especficos del complemento que pueden re
fisiolgicos que presentan activacin secuencial, del conocerse por receptores para estos fragmentos sobre
tipo de cascada, de enzimas que normalmente estn las clulas fagocticas (captulo 2).
presentes en el plasma en sus formas inactivas. Aun La tercera funcin de las protenas del comple
que estos cuatro sistemas distintos llevan a cabo dife mento es la generacin de fragmentos peptdicos que
rentes funciones, interactan unos con otros y con regulan las caractersticas de la respuesta inflamatoria
diversas protenas de la membrana. Los primeros dos
complemento y cininas son elementos fundamen
tales del sistema inmunitario innato, puesto que pro CU8c:lro 121. Pesos molecular89 y
mueven la inflamacin y, en el caso del complemento, poncentraclones srlcas de los componentes
proporciona una primera lnea de defensa contra la in del complemento
feccin. Componente Peso Concentracin a6rlca
de la va molecular (g/ml)
c"alca
C1q 410 000 70
C1r 85000 34
SISTEMA DEL COMPLEMENTO C1s 85000 31
C2 102 000 25
C3 190 000 1 200
~ 206000 600
El complemento es un trmino colectivo utilizado para es 190 000 85
C6 128000 60
referirse a un grupo de protenas del plasma y de la C7 120000 55

ts membrana celular, que desempean una funcin cr ca 150 000 55

tica en el proceso de defensa del individuo. El cuadro C9 71 000 60
SI 121 lista las protenas ms importantes, sus pesos Componente
moleculares y sus concentraciones sricas. c1e 1av(a

1 alterna
P'roperdina 53000 25

1
li FUNCIONES DEL COMPLEMENTO ,Factor B 90000 225
Factor O 25000 1
Este sistema complejo, del que en la actualidad se co Componente

l
nocen ms de 25 protenas, acta al menos en cuatro de la vf MBL
vas principales. La primera funcin, y la mejor cono MBL 200a 400 0.002 a 10
cida del sistema, es originar lisis de clulas, bacterias y MASP1 93 1.5 a 13
) virus recubiertos. La segunda es mediar el proceso de MASP2 76 Desconocida
1 opsonizacin en el cual clulas ajenas, bacterias, vi Abreviaturas: MBL = lactina de unin a mananos; MASP = protena
srica asociada con MBL.
rus, hongos, etc. se preparan para la fagocitosis. Este

1
@
199
200 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 12)

e inmunitaria. Estas protenas tienen una funcin prin VAS DE ACTIVACIN

cipal en la vasodilatacin en el sitio de inflamacin,
adherencia de los fagocitos al endotelio del vaso san
guneo y salida del fagocito del vaso, la emigracin
dirigida de las clulas fagoctcas hacia reas de infla
macin y, al final, la eliminacin de agentesjnfeccio.
sos del cuerpo.
La cuarta funcin del complemento es ayudar a
regular la actividad biolgica de las clulas. La fija
cin del complemento a las clulas puede causar su
activacin e incluso su divisin. La fijacin del com
plemento a antgenos puede facilitar su fijacin a los
receptores localizados en las clulas presentadoras de
antgenos, confirindoles as an ms "capacidad anti
gnica".
DEL COMPLEMENTO
La mayor parte de las protenas de accin temprana
de la cascada del complemento est presente en la cir
culacin de manera inactiva. Las protenas sufren ac
tivacin secuencial para ejercer finalmente sus efectos
biolgicos.
En el plasma operan tres vas principales de acti
vacin del complemento. En la figura 121 se muestra
un esquema general del sistema. La primera va de ac
tivacin del complemento que se descubri, se llam
va clsica del complemento. En condiciones fisiol
gicas normales, la activacin de esta va se inicia por
complejos antgenoanticuerpo. La segunda va, cono

~1
Va clslca Va de la lectlna Vfa alternativa
ComplejoAg:Ab MBL: complejo del microorganismo C3

~~r: .
C1q.:..1 MASP1 H20i....!
C1 r ,,_.. MASP2~
C1s,,_.
MBLMASP1MASP2
C1 .,
C4i.... l~ C4a C4,_..,,_. C4a

.~,....,_!...=
+ MC4b
C3(H20)Bb

c.....c2
C14b ca,,_.,,_. C3a

~~1.. .
MC4b2a Fijacin de C3b al blanco
C14b2a

C3bBb

C14b2a3b o MC4b2a3b o (C3b)nBbP

l p_:L
cs....1,_,. esa
C5b

ca-,,_..
C7~ .l
g:~1
C5b67

C5b678(9)n Complejo de ataque de membrana

Figura 121. Cascada del complemento

cida como '7a alterna del complemento, se descubri
ms recientemente, aunque desde un punto de vista fi
logentico quiz sea la ms antigua. Esta va alterna no
requiere anticuerpos de manera indispensable para su
activacin. La tercera va, la descrita ms recientemen
te, se conoce como la '1a de la lectina de unin a
mananos (MBL, del ingls, mannan-binding lectin);
es decir, se desencadena por una lectina de unin ama
nanos, un miembro del grupo de protenas colectinas
que reconocen patrones de azcares repetidos, como
aquellos que se presentan en la cpsula de carbohidra
tos de las bacterias. Las tres vas funcionan por medio
de la interaccin de protenas llamadas componentes
o factores. Proceden por medio de activacin secuen
cial y ensamble de una serie de componentes, los cua
les conducen a la formacin de un complejo enzimtico
capaz de unirse y romper un componente clave, el C3,
que es comn para las tres vas. De all en adelante, las
vas proceden juntas a travs de la unin con los com
ponentes terminales para formar el complejo de ataque
a la membrana, el cual origina lisis celular.
NOMENCLATURA
Las protenas de la va clsica y los componentes ter
minales se denominan con nmeros que siguen a la
letra C. Las protenas de la va alterna, por lo general,
se denominan con letras, lo mismo que otras prote
nas que tienen efectos reguladores principales en el
sistema.
Las protenas de cada va interactan en una se
cuencia precisa. Cuando falta una protena, como su
cede en algunas deficiencias genticas, la secuencia se
interrumpe en ese punto. Los primeros pasos en el pro
ceso de activacin se asocian con el ensamble de frag
mentos del complemento para activar enzimas que se
unen a las protenas siguientes en la secuencia, con
objeto de continuar la reaccin en cascada. Estas enzi
s mas se identifican por una barra colocada sobre el sm
8l
bolo del componente, para indicar actividad enzimtica
1
5 VA CLSICA DEL COMPLEMENTO
f
u.
Inicio
j En la figura 122 se muestra la secuencia de procesos
que ocurren en la cascada clsica de complemento. En
l
la mayor parte de los casos, la va clsica se inicia me
diante la unin del anticuerpo a un antgeno. Una mo
iil lcula nica de inmunoglobulna M (lgM) en una
1
superficie antignica, o bien dos molculas de IgG de
subclases apropiadas unidas (una al lado de otra), pue
111
@
den unir y activar el primer componente de la va, Cl.
El Cl es un complejo macromolecular constituido por
Complemento y cininas 201
tres protenas distintas (Clq, Clr y Cls) que se man
tienen juntas por iones calcio. Cada complejo Cl est
formado por una cadena Clq, dos Clr y dos Cls. El
potencial enzimtico del complejo reside en las cade
nas Clr y Cls, cada una de las cuales es una forma
proenzimtica de una serina proteasa. El enlace del
anticuerpo se media por la porcin Clq mucho ms
grande del complejo, el cual une la porcin Fe de las
inmunoglobulinas. El Clq puede unir lgM, IgG 1, IgG2
o lgG3. No une lgG4, IgE, lgA ni lgD, por lo cual estas
clases de anticuerpos no pueden activar la va clsica.
En s, el C 1 q est compuesto por seis subunidades
idnticas, cada una de las cuales tiene una copia de tres
cadenas diferentes de polipptidos. Porciones de estas
tres cadenas semejan de cerca a la colgena y se enro
llan una alrededor de la otra para formar un brazo de
tres espirales similar a la colgena, el cual es muy flexi
ble. En el complejo Clq, las seis unidades estn dis
puestas para crear una porcin central globular a partir
de la cual radian hacia el exterior seis brazos (figura
122). Al final de cada brazo hay una estructura seme
jante a una vaina formada por el extremo carboxiloter
minal de las tres cadenas, la cual media la unin de
subclases apropiadas a los dominios CH2 en las inmu
noglobulinas. La especificidad de unin de C 1 q se ha
aprovechado para crear pruebas clnicas (llamadas
pruebas de fijacin de Clq) para detectar complejos
inmunitarios en el suero.
Si los sitios de enlace de anticuerpos (epitopos) en
un antgeno blanco presentan una densidad demasiado
escasa para un ordenamiento apropiado de las molcu
las de anticuerpos, no ocurre la unin de Cl. Esto se
observa en el caso de eritrocitos recubiertos con anti
cuerpo antiRhO(D) como un resultado de incompati
bilidadRh maternofetal. Aunque se forman subclases
activadoras del complemento de IgG contra tales eritro
citos, el complemento no suele activarse y no desempe
a ninguna funcin en la destruccin eritroctica debido
a que no se forman los pares necesarios de IgG.
La unin de C 1 al anticuerpo pone en marcha las
actividades de las enzimas proteolticas de e lr y, sub
secuentemente, Cls. Cada uno de estos polipptdos
se activa despus de su separacin en dos fragmentos,
de los cuales el ms corto tiene actividad de proteasa.
Se considera que la funcin de la enzima Clr activa
e e
da, 1 r, consiste en escindir 1 s, que luego desarrolla
actividad enzimtica. A continuacin, la Cls escinde
el siguiente componente de la va, C4 (figuras 121 y
122A).
C4yC2
El C4 es una molcula de tres cadenas polipeptdicas.
La ms grande de las tres cadenas, la cadena a, se
escinde en un solo sitio por C 1 s con la liberacin de
un pequeo pptido, C4a. El pptido ms grande, C4b,
202 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 12)

1 C2 I\_ C2

Figura 12-2. Diagrama de la cascada del complemento, A: Va clsica del complemento. Un par de molculas lgG sobre una
superficie puede unir y activar C1, molcula triple compuesta de C1q, C1 r y C1s. El C1q tiene un centro y seis brazos radiales,
cada uno de los cuales termina en una formacin globular. La porcinglobular reconoce y se une a los fragmentos Fe de la lgG.
Despus de activarse el C1 se enlaza y corta a C4. Se libera el fragmento ms pequeo, C4a. El fragmento ms grande C4b se
une al blanco y contina la cascada. En presencia del ion magnesio, C2 reconoce y se une a C4b. B: Una vez que C2 est unido
a C4b, puede escindirse por C1. Se libera un pequeo fragmento, C2b, y el fragmento mayor C2a permanece unido a C4b. Este
complejo recin formado de dos fragmentos protenicos puede unirse y escindir a C3. Esta molcula, a su vez, se corta en dos
fragmentos C3a y C3b. Se libera el fragmento ms pequeo C3a y el mayor C3b puede unirse covalentemente con un aceptor
adecuado. Las molculas de C3b que se unen directo al C4b, continan la cascada. C: El complejo formado por C2a, C4b y C3b,
puede unirse y escindir a C5. Se libera un pequeo fragmento de C5, el C5a. El fragmento mayor C5b no se une de manera
covalente. Se estabiliza al unirse a C6. En razn de la claridad en este caso no se muestra el complejo C4b2a3b, aunque
todava permanece en la superficie. Cuando el C7 se une, el complejo C5b, C6 y C7 se hace hidrofbico. Es en parte soluble en
lpidos y puede insertarse en el lpido de la bicapa de la membrana celular. D: Cuando el C5b67 se une a C8, se forma un
pequeo canal en la membrana celular. Se pueden unir mltiples molculas de C9 e incrementan en gran parte el canal. El canal
tiene una superficie hidrofbica externa y un canal central hidroflico que permite el paso de agua e iones. E: Va alterna del
complemento. En presencia del ion magnesio, el C3b en una superficie puede unirse al factor B lo mismo que C4b se puede unir
a C2. El factor D, factor de fase lquida, puede escindir el factor B unido en dos fragmentos Ba y Bb. Se libera Ba. El complejo
C3bBb se puede unir a una molcula adicional de C3 y escindirla, lo mismo que C4b2a puede hacer a C3. Se libera C3a y el
nuevo complejo C3bBbC3b, descrito por lo general como (C3b)2Bb, puede unirse a C5 para continuar la cascada.

que consiste en la mayor parte de la cadena a junto
con las cadenas ~ y y de C4, se une a la clula blanco
para continuar la cascada del complemento. La unin
implica la formacin de un enlace covalente de amida
o de ster entre la clula blanco y la cadena a del C4
(vase adelante la descripcin qumica en la seccin
sobre C3). En presencia del ion magnesio, el C4b so
bre una clula blanco puede interactuar y unirse con
el siguiente componente de la serie, una molcula de
cadena nica, 'denominada C2. El C2 se une al C4b, y
se corta en presencia de Cls. El fragmento mayor de
la rotura del C2 (C2a), que contiene el sitio enzimti
co, permanece en el complejo con C4b para continuar
la cascada del complemento (figura U:2B). El com
plejo de C4b y C2a desarrolla una nueva propiedad: la
de unir y escindir el siguiente componente de la serie,
el C3. Por esta razn, se denomina convertasa C3 de
la va clsica. El complejo peptdico C4b2a es inesta
ble y puede liberar el pptido C2a como un fragmento
enzimticamente inactivo; no obstante, el C4b unido
al blanco puede aceptar otro C2 y, en presencia de C 1
activo, regenera una convertasa con la propiedad de
continuar la cascada de complemento. Estos pasos tem
pranos en la va clsica estn sujetos a una regulacin
estrecha, segn se describe despus.
C3
La convertasa C3 de la va clsica une y activa al C3,
glucoprotena presente con una concentracin de al
rededor de 1.2 g/L de plasma. El C3 est constituido
por dos cadenas unidas por puentes de disulfuro lla
madas a y ~ Dos aminocidos en las posiciones 988
y 991 en la cadena C3 a estn unidos por un enlace
tioster que queda hundido en una bolsa hidrofbica
de la protena y tuerce la cadena a a una configura
cin forzada (figura 123). Cuando C3 seactiva por la
. convertasa, se escinde un pptido C3a (PM 9000) de
f la cadena a. Como resultado, el tioster interno del
fragmento C3b restante queda expuesto al medio cir
cundante. Este tioster sumamente reactivo tiene una
vida media aproximada de 30 a 60 mseg y, durante
1.
este periodo, reacciona para formar una unin cova
li lente con cualquier aceptar adecuado en su vecindad.
l Si C3b se une covalentemente al fragmento C4b
j adyacente en la superficie blanco, los dos (junto con
i
u, C2a) forman un complejo que puede continuar lacas
cada del complemento (figura 122B). Adems, la pre
sencia de C3b unido opsoniza en gran medida la
1:
partcula blanco y aumenta su fagocitosis por clulas
que portan receptores C3b (CRl; vase despus). El
C3b tambin tiene una fuerte tendencia a interactuar
con molculas IgG cercanas, y el dmero formado por
j C3b e lgG es una opsonina ms potente que C3b solo.
: Por otra parte, si el tioster no encuentra un aceptar
apropiado, reacciona con agua para formar la especie
Complemento y cininas 203
inactiva conformacionalmente alterada C3b(H20); esta
inactivacin rpida ayuda a asegurar que la variedad
reactiva de C3b se destruye y no produce activaciones
indeseables.
La regulacin y degradacin de la unin de C3b
depende de su interaccin con los factores circulantes
H e l. En presencia de estos factores, C3b es lisado por
iC3b, pero contina actuando como una opsonina a tra
vs del receptor de complemento 3 (CR3); no obstan
te, iC3b pierde su capacidad para activar componentes
terminales de la cascada del complemento. El produc
to iC3b sufrir despus degradacin y se convertir a
C3dg en presencia de CRl y factor l. C3dg y C3d, pro
ductos finales de degradacin, interactan con el re
ceptor de complemento 2 (figura 123).
CONVERTASA es
DE LA VA CLSICA
El complejo sobre una superficie blanco, constituido
por C4b, C2a y C3b (C4b2a3b), tiene actividad enzi
mtica de nueva expresin: puede coordinarse con C5
y escindirlo, y por tal razn se llama convertasa es de
la va clsica. De nuevo, se forman dos fragmentos,
C5a y C5b, de los cuales el C5a es ms pequeo. El
fragmento ms grande (C5b) permanece asociado de
modo no covalente con el complejo C4b2a3b, y se en
cuentra disponible para interactuar con componentes
posteriores. Es el C5b el que inicia aquel segmento de
la cascada del complemento que genera el ataque a la
membrana.
En resumen, los primeros pasos de la cascada del
complemento generan una serie de pptidos con acti
vidad enzimtica y complejos peptdicos. Conforme
se estructura cada complejo, tiene diferente especifici
dad de su precedente, e interacta con la siguiente pro
tena de la cascada del complemento. Cada enzima
interacta con mltiples molculas de la siguiente pro
tena sustrato en la cascada de reacciones, ya sea hasta
que se agota, como sucede con las convertasas C3 o
es o hasta que se inhibe por protenas reguladoras pre
sentes en las clulas o en el plasma. As, existe el po
tencial para una amplificacin biolgica considerable;
una cantidad limitada de complejos antgenoanticuer
po lleva a la activacin de gran cantidad de molculas
del complemento.
Activadoresno inmunitarios
de la va clsica
Es interesante la existencia de varios activadores no in
munitarios de la va clsica. Algunas bacterias (p.ej.,
ciertas cepas de Escherichia coli y Salmonella de poca
virulencia) y virus (p. ej., virus de parainfluenza, VIH)
e igualmente apoptticas interactan de manera directa
204 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 12)

o
11
SC
H2N
s Ls s~
1 COOH a (120 kDa)
C3
HOOC
s
1 1

NH2 ~ (75 kDa)

C3a (9kDa) @!H ~
\.___ S C=O
ix' (120 kDa)
s Ls~~.
1

C3b
s
1 1

@! H ~ ...
S C=O
fC3f(3kDa)

a' 1 (68 kDa) a'2 (43 kDa)

s [s~s=r
1

IC3b
s
1.

H ~ C3dg (41 kDa)

'
C3c (145 kDa) S C=O
a'3 (27 kDa)
n_ss~
s
@ = Convertasa C3
@ = Factor H or CR1 +factor 1
=
l
R
o H o
C3d (31 kDa) CR1 + factor 1
C3g (10 kDa) ~ S C: O
@ = Tripslna o elastasa o plasmina
Figura 123. Va de degradl;!.cinde C3. $8 mue&tllln las cadenas a. y ~ del C3. Se muestra la activacin de C3 con la
formacin de C3a y C3b por Jasco{lvertasas C3 {~~J, El C3b se degrada a iC3b por la accin del factor H o el CR1 ms
el factor 1 (etapa B). Se han descrito dos tipos de IC3b.q~e. difieren en la prdida de un fragmento de 3kDA. En presencia de
CR1 y factor 1 se libera el C3c y el C3dg permanece unldti (etapa CJ. El C3dg puede degradarse ms aun a C3d por enzimas
proteoltlcas (etapa D). Existen receptores celulares especficos para cada uno de estos fragmentos.

con Clq, y ocasionan activacin de Cl y, a su vez, a la
activacin de la va clsica en ausencia de anticuerpo.
Tal interaccin en la mayor parte de los casos ayuda al
proceso de defensa natural del husped. Otras estructu
ras com: las superficies de cristales de urato, protena
bsica de mielina. DNA desnaturalizado, endotoxina
bacteriana y polianiones (como la heparina) tambin
pueden activar de modo directo la va clsica. Se consi
dera que tal activacin por parte de los cristales de urato
contribuye a la inflamacin y al dolor asociados con la
gota.
VA ALTERNA
DEL COMPLEMENTO
El C3 no slo acta como un componente fundamen
tal de la va clsica, sino que tambin constituye el
componente clave de la va alterna del complemen
to. Esta va, que tiene gran relevancia en el sistema
inmunitario innato, representa otro medio adicional
para la activacin de la cascada del complemento, en
este caso en ausencia de anticuerpos. La molcula C3
circulante en plasma sufre hidrlisis espontnea de su
unin tioster, generando una especie con una confor
macin alterada llamada C3(H20) conforme el agua
penetra lentamente el grupo tioster. Una vez abierto
el grupo tioster, C3(H20) acta como C3b(descrita
antes). En presencia de iones magnesio, C3(H20) pue
de unirse a la protena tipo C2, factor B, e interactuar
con la protena tipo Cl, factor D, y as producir la en
zima convertasa de la va alterna que lisa C3, justo de
la misma forma como la convertasa clsica lisa C3.
As, en condiciones fisiolgicas normales, C3 en el
plasma sufre una hidrlisis lenta, interacta con las
protenas de la va alterna y lisa C3 para formar C3a y
C3b (figura 121). Mecanismos estrictos de control
(vase despus) operan para limitar la amplitud de la
reaccin y, de .tal manera, evitar la activacin masiva
del complemento y los daos en las clulas del hus
ped. No obstante, si estas reacciones se originan cerca
de una partcula extraa, algunos fragmentos de C3b
pueden unirse de modo covalente a su superficie (fi
gura 122E).
El factor B puede activarse por el factor D for
mando el complejo (C3bBb) la va alterna C3 con
vertasa. A su vez, la convertasa C3 puede unir y escindir
una molcula adicional de C3 para formar un comple

jo ms grande (denominado C3bBbC3b) que tiene ac
tividad de ~pvertasa CS. El ltimo complejo puede
despusdesencadenar de modo efectivo los pasos sub
secuentes''en la cascada del complemento, y as pro
mueve el ataque sobre la partcula a la cual se une.
convertasa C3 (C3bBb) de la va alterna es muy
inestable y, por lo regular, se disocia con rapidez. No
obstante, en la sangre una protena llamada properd
na se une a esta convertasa y la estabiliza, para dismi
nuir as su degradacin y permitir que contine la
cascada del complemento.
Durante muchos aos, los investigadores han usa
do una protena derivada del veneno de la cobra (fac
tor del veneno de cobra) para activar el complemento
en el laboratorio. Estudios recientes han. mostrado que
esta protena de la cobra se relaciona con elCS, y es un
anlogo fisiolgico de C3b en este reptil/Cuando se
el
agrega al plasma humano, factor del veneno de co
bra acta i~ al C3b qmano para activar la va alter branas celulares .. En dicha localizacin, un complejo
na. Como se describesdespus, el C3b endgeno est
bajo estrecho control regulador por parte de otras pro
tenas del plasma. E contraste, el factor del veneno no
se inhibe por estos reguladores y, por tanto, puede in
ducir una activacin masiva del complemento.
VA DE LA LECTINA DE UNIN
A MANANOS
La protena srica iniciadora de la va MBL es la lecti manera que una vez insertado el complejo en la mem
na de unin a mananos. La MBL est presente en ma
mferos y aves y pertenece a una familia de molculas
llamadas colectinas. Al igual que Clq, MBL se com
pone de cadenas que terminan en estructuras con as
pecto de capullo o vaina, que en este caso se encuentran
organizadas en dmeros hastahexmeros. La MBL re
conoce ciertos carbohidratos expresados en la superfi
j cie de los microorganismos (captulo 2). Una vez fijada
~ a una superficie, MBL puede activar dos serinapro
.
s
8l
teasasrelacionadasconMBL:MASP1 yMASP2(del
j
ingls, MBL-associated serine proteases). Estas pro
teasas comparten homologa estructural con C Ir y C 1 s.
., La MASP2 activada lisa C4 y as genera una conver
~ tasa de C3: C4b2a. Se piensa que MASP1 lisa C3 y
! puede activar la va alterna directamente. Los compo
~ nentes terminales de esta cascada del complemento
posteriormente proceden como en la va clsica.
1
u,
Parecen existir mtodos adicionales de activacin
J de la va MBL a travs de complejos antgenoanti El sistema del complemento evoluciona para ayudar en
cuerpo y molculas IgG que carece de residuos galac
) tosa terminales, como se ha observado en algunos
pacientes con artritis reumatoide. La evidencia preti de inflamacin tisular. El control regulador estricto de
l minar sugiere que MBL puede contar con un receptor
en los fagocitos, contribuyendo as al proceso fagocti la destruccin de los propios tejidos del husped me
: co. La va MBL es regulada por el inhibidor Cl y por
la armacroglobulina.
Complemento y cininas 205
COMPONENTES TARDOS es A 9
Y COMPLEJO DE ATAQUE
A LA MEMBRANA
La fase tarda de la cascada del complemento (figura
122C) se inicia cuando se une C5 y luego se escinde
por la convertasa de la va, ya sea alterna o clsica MBL,
en C5a y C5b. El C5a se libera y ocasiona efectos bio
lgicos que se describen en una seccin despus. El
CSb contina la secuencia ltica; sin embargo, no for
ma una unin covalente con la superficie de su blanco.
El C5b se inactiva con rapidez a menos que se estabili
ce por unin al siguiente componente en la cascada, el
C6. El complejo C5b6 puede enlazar ahora a C7, ter
cera protena implicada en el ataque a la membrana. El
complejo C5b67 es muy hidrofbico e interacta con
los lpidos cercanos de las membranas. Tiene la pro
piedad de insertarse en la doble capa lfpida de las mem
C5b67 puede aceptar una molcula de C8 y mltiples
molculas de C9, para formar finalmente un canal ci
lndrico transmembranal, C5b678(9)n, denominado
complejo de ataque a la membrana (MAC; del in
gls, membrane attack complex) (figura 124). Esta
estructura tiene una superficie externa hidrofbica, la
cual se asocia con el lpido de membrana de la bicapa,
y un centro hidroflico a travs del cual pueden pasar
pequeos iones y agua. El lquido extracelular se co
munica entonces con el fluido interno de la clula, de
brana, la clula no puede mantener su equilibrio osm
tico y qumico. Entra el agua en la clula debido a la
gran presin osmtica interna, y la clula se hincha y
explota. Parece ser que el ensamble de C5bC8 forma
un pequeo canal en la membrana que se incrementa
cada vez ms y se estabiliza por la unin de mltiples
molculas de C9. Uno de tales canales que penetra a la
membrana eritroctica es suficiente para destruir la c
lula. Las clulas con estructuras metablicas ms com
plejas, hasta cierto grado pueden intemalizar y destruir
complejos del complemento que se formen en la su
perficie celular o dispersarlos como vesculas a partir
de la superficie celular y de este modo proporcionar
cierta proteccin contra el ataque del complemento.
REGULADORES DE FLUJO Y FASE
los procesos de defensa del individuo mediante dao
directo a los microorganismos invasores y produccin
este sistema es de importancia fundamental para evitar
diada por el complemento. Cuando el complemento
participa como causa de enfermedad, por lo general
206 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 12)

A B
Figura 12-4. Lisis de las clulas por C5b9, el complejo de ataque a la membrana (MAC). A: Superficie de clulas lisadas por
anticuerpo y complemento. Noten las lesiones de la superficie. (Micrografa cortesa de R. Dourmashkin.) B: Dos vistas de
lesiones purificadas que se permite se unan a micelas de lpidos. El cilindro hueco formado por el complejo C5b9, permite que
la tincin con densidad electrnica entre a la gota de lpido. (Fotografa cortesa de S. Bhakdi.)

funciona normalmente, pero en direccin equivocada,
esto es, daa los tejidos del husped. Muchas protenas
de control de fase lquida y de unin a clulas surgieron
para defender contra este tipo de ataque (cuadro 122).
lnhibidor C1
La primera de estas protenas, el inhibidorCl (CllNH),
es un inhibidor de serina proteasa (serpina) que recono
ce a Clr y Cls activados y destruye su actividad. Esta
glucoprotena tambin acta como un inhibidor del fac
tor de Hageman activado (vase la seccin sobre Prote
nas de la cascada de cininas), de calicrena activada, de
la protena XIa de la coagulacin y de plasmina.As, el
ClINH regula las enzimas formadas durante la activa
cin del sistema generador de cininas, del sistema de
coagulacin y del fibrinoltico y de la cascada del com
plemento. En cada uno de estos sistemas, el CllNH se
une fsicamente al sitio activo de la enzima para destruir
su actividad y en el proceso se consume. Durante la in
activacin de Cl, es disociado liberando Clq de sus
subunidades. Ya que el ClINH se consume cuando ac
ta como inhibidor, se necesita el producto de sntesis
de dos genes para obtener una concentracin plasmti
ca relativamente grande del producto protenico de este
gen que se requiere para una actividad inhibidora efi
caz. Se presenta una deficiencia relativa en pacientes
con angioedema hereditario , quienes tienen defectos
en uno de los genes causantes de la formacin de ClINH.
Estos pacientes tienen entre un medio y un tercio del
valor normal de C lINH, y padecen ataques frecuentes
de angioedemainflamacin dolorosa de los tejidos cu
tneos profundos cuya causa an se desconoce. Puede
originarse de la activacin del sistema generador de ci
ninas, o de la activacin del complemento, con genera
cin de pptidos que ocasionan salida de lquido vascular.
Protena unida a C4, factor 1 y factorH
La protena unida a C4 (C4bp; del ingls, C4-binding
proteini y una segunda protena, el factor 1, se encar
gan de la regulacin de C4b. El C4bp se une a C4b y
facilita su escisin por medio de la enzima proteoltica
factor l. En la superficie del blanco, no se requiere
C4bp para la escisin de C4b por el factor 1, pero su
presencia puede acelerar este proceso.
 Complemento y cininas 207

Cuadro.122. Protenas reguladoras del complemento

Peso .. Blanco de
Protena molecular accin. Mecanismo de accin
Fase lquida
lnhibidor C1 105 C1 Disocia el complejo C1,, inactiva las enzimas C1r y C1s
FactorH 150 C3b Cofactor de lisis de C3b
Factor 1 88 C3b, C4b Cofactor de lisis de C3b y C4b
Protena fijadora 550 C4b Cofactor de lisis de C4b
deC4
Protena S 84 C5b7 Inhibe la insercin de MAC
Clusterina 70 C5b7 Inhibe la .insercin de MAC
FactorJ 20 C1, C3, B Inhibe la formacin del complejo C1, inhibe ta lisis de C3
oor parte de la convertasa C3 de la vfa alterna
a
Unin clulas
CR1 (CD35) 100 C3b,C4b Cofactr de lisis de C3b y C4b
DAF(CD55) 70 C3bBb, C4b2a Disocia a las convertasas C3/C5
MCM(CD46) 458 70 C3bBb, C4b2a Disocia a las convertasas C3/C5
CD59 (protectina) 18 a 20 C3b (C4b) Cofactor de lisis de C3b
HRF 65 C8,C9 Inhibe la formacin de MAC
C8,C9 Inhibe la formacin de MAC
Jlolorma ms comn de CR1.
Abreviaturas: CR1 =receptor del complemento tipo 1; DAF =factor acelerador de degradacin; MCP"' protena cofactor de membrana;
HRF =factor homlogo de restriccin; MAC =complejo de ataque a membrana. CSb9.

El factor I tambin acta de modo proteolticopara
inactivar C3b y C3(H20) (figura 123). Esta actividad
requiere 1,1n cofactor denominado factor H. El factor
H acta como un factor obligado en la fase lquida, y
como un acelerador de la rotura de C3 en las superfi
cies celulares. En presencia de los factores H e I, la
cadena a de C3b o C3(H20) se escinde en dos sitios,
para formar una molcula parcialmente degradada,
iC3b. Esta molcula, aunque es inactiva para continuar
la cascada del complemento, es activa como una opso
nina. En condiciones apropiadas, segn se describe
despus, el factor I puede escindir iC3b ms an para
formar molculas C3dg y C3d, que tambin interac
tan con receptores especficos que reconocen este
pptido de la degradacin de C3.
t5
Protena S, clusterina y factor J
16
~ Otra protena de control, la protena S (llamada tam
j bin vitronectina), interacta con el complejo C5b67
~ al formarse en la fase lquida, y se une al sitio de enlace
lupus eritematoso sistmico. La clusterina tambin se
encuentra en las placas de pacientes con enfermedad
de Alzheimer. El factor J es una protena que inhibe la
formacin del complejo C 1 e inhibe la lisis de C3 por
parte de la C3 convertasa de la va alterna.
Concepto de sitio protegido
En el control del ataque del complemento contra el te
jido del individuo, sera benfico si las protenas del
complemento como C3b, se degradarn con rapidez
cuando se unen a las clulas del individuo, pero que no
se degradarn cuando lo hacen a la superficie del mi
croorganismo. Para obtener este propsito ha evolu
cionado el siguiente proceso. Cuando se deposita sobre
un microorganismo, a menudo el C3b est en un "sitio
protegido", el cual se encuentra a salvo de la accin de
las protenas de control H e l. El C3b contina la acti
vacin de la va alterna y destruye el microorganismo.
En contraste, cuando est sobre las propias clulas del
individuo, el C3b interacta con los factores H e 1 y se

a de su membrana para evitar la unin de C5b67 a las

membranas biolgicas. Despus de la unin de la pro
tena S al C5b67 en la fase lquida, puede proceder la
degrada. Las bases bioqumicas para esta proteccin
de C3b sobre la superficie de un microorganismo an
no se comprenden totalmente, pero parecen estar rela
1
u,

unin de C8 y C9 al complejo de la fase lquida, pero cionadas con la presencia de carbohidratos cargados,
1 el complejo no se inserta en membranas lipdicas y no como cido silico sobre clulas de mamfero, los cua
lisa clulas. les pueden facilitar la unin del factor H.
J

La clusterina y el factor J son dos reguladores del

complemento de fase lquida descritos recientemente.
1 La clusterina acta evitando la insercin del complejo CONSIDERACIONES GENTICAS
: C5b67 en la membrana celular y protege a la clula
111
@
contra el dao inmunolgico.Los niveles bajos de clus Se ha clonado la mayor parte de los genes codificantes
terina se relacionan con algunas manifestaciones de de las protenas de la va clsica y alterna y se han de
208 Inmunologa bsica y clnica
terminado sus secuencias de aminocidos. Ms an,
los pptidos de activacin se han estudiado con cierto
detalle. Se ha encontrado que las variantes alotpicas
de muchas de las protenas muestran polimorfismo
gentico, segn se demuestra por las diferencias en sus
cargas de superficie. Casi todas las variantes de las pro
tenas del complemento muestran herencia codomnan
te autosmica en un solo sitio. Los genes de C4, C2 y
factor B se localizan dentro del sitio principal de histo
compatibilidad en el brazo corto del cromosoma 6 en
los humanos y se denominan genes de histocompatibi
lidad clase m. La molcula C2 muestra una gran ho
mologa con el factor B y pudo haber surgido como
una duplicacin del gen codificador del factor B .Hasta
ahora se desconoce el significado de la posicin tan
ntima de los genes de histocompatibilidad y del com
plemento.
De manera interesante, hay dos sitios de C4 en el
cromosoma 6; por tanto, hay cuatro genes C4: dos en
cada cromosoma 6. Los dos sitios codifican para pro
tenas denominadas C4A y C4B, que difieren en acti
vidad funcional. Se piensa que los individuos que tienen
al menos un alelo nulo en uno de los sitios C4 son sus
ceptibles al desarrollo de enfermedades inmunitarias.
Para muchas de las protenas reguladoras que interac
tan con C4 y C3, los genes se agrupan en una familia
de supergenes en el cromosoma 1. Ahora se sabe que
esta familia codifica para factor H, protena fijadora de
C4, factor acelerador de la degradacin, CRl y CR2.
Los productos de genes de esta familia tienen uno o
ms de 60 dominios de aminocidos cada uno, o repe
ticiones cortas de consenso (SCR; del ingls, short con-
sensus repeats) que pueden repetirse muchas veces en
la molcula. Quiz se originaron de un gen precursor
comn. Vase captulo 25 para el estudio de deficien
cias hereditarias de componentes del complemento con
los sndromes relacionados.
CONSECUENCIAS BIOLGICAS
DE LA ACTIVACIN
DEL COMPLEMENTO
EN LA INFLAMACIN
En general, los fragmentos ms grandes formados du
rante la escisin de los componentes del complemento,
tienden a continuar la cascada de ste y los fragmentos
ms pequeos median caractersticas de la inflamacin.
Por ejemplo, la escisin de C3 y C5 genera los frag
mentos C3a y C5a que consisten en los primeros 77 y
74 aminocidos de las cadenas a C3 y C5, respectiva
mente. La escisin de C4 genera C4a de la cadena a de
C4. Todos estos pequeos pptidos de activacin tienen
actividad anafilotxica; originan contraccin del ms
culo liso y desgranulacin de clulas cebadas y basfi
los, con liberacin consecuente de histamina y otras
(Captulo 12)
sustancias vasoactivas que inducen salida de lquido por
los capilares. El CSa es la ms poderosa de estas anafi
lotoxinas.
El C5a y C3a tambin tienen efectos inmunorre
guladores importantes en la funcin de las clulas T,
ya sea mediante estimulacin (C5a) o inhibicin (C3a)
aspectos de la inmunidad mediada por clulas.
El C5a tiene efectos importantes sobre clulas fa
gocticas mediante interaccin con receptores C5a
(C5aR) de membrana celular especficos, es muy qui
miotctico para neutrfilos y fagocitos mononucleares,
e induce su emigracin a lo largo de una gradiente de
concentracin hacia el sitio donde se genera. Incrementa
la adherencia de los neutrfilos y ocasiona su agrega
cin. Adems, estimula drsticamente el metabolismo
oxidativo de los neutrfilos y la produccin de especies
reactivas del oxgeno, y desencadena la liberacin de
enzimas lisosomales de diversas clulas fagocticas. Las
membranas de celofn utilizadas en las mquinas de
dilisis renal y en los oxigenadores de membrana, pue
den activar la va alterna del complemento con genera
cin de C5a. A su vez, esto puede originar agregacin
de neutrfilos, embolizacin de los agregados en los
pulmones e insuficiencia pulmonar. Se sospecha que la
generacin de C5a tiene una funcin nociva importante
en el desarrollo del sndrome de dificultad respirato
ria del adulto.
La vida media de estos pptidos con potencia bio
lgica, C3a y C5a, est limitada por una carboxipepti
dasa srica que escinde la arginina terminal de los
pptidos y, en la mayor parte de los casos, disminuye
su actividad de manera importante.
RECEPTORES DEL COMPLEMENTO
Y PROTENAS REGULADORAS
DE MEMBRANA
Receptores C1 q
An no se definen la funcin precisa e importancia del
grupo siguiente de receptores Clq. Las molculas Clq
de unin celular incluyen a ClqRp, ClqRo2_, CRl,
gClqR y cClqR. ClqRp se localiza en clulas meloi
des, clulas endoteliales, plaquetas y clulas de la mi
croglia. ClqRp se une a Clq, as como a MBL y protena
surfactante pulmonar A (SPA). La activacin de este
receptor permite la fagocitosis mediada por los recep
tores CRI y Fe. La activacin de ClqRm_ desencadena
la generacin de radicales oxgeno txicos por parte de
neutrfilos, eosinfilos y clulas del msculo liso vas
cular. El gClqR se localiza en fagocitos, plaquetas y
clulas endoteliales y, en neutrfilos, induce quirnio
taxia. El cClqR une a Clq y MBL y ayuda a mediar la
fagocitosis, la citotoxicidad, la produccin de anticuer
pos y la secrecin de citocinas (cuadro 123).
 Complemento y cininas 209

Cuadr> 12...;.a. Receptores del complemento

Receptor Peso molecular Ligando Mecanismo de accin
CR1 (CD35) 190 C3b, C4b, iC3Bb Fagocitosis, depuracin de complejos inmunitarios,
cofactor de lisis de C3b y C4b
CR2(CD21) 140 C3d, C3dg, iC3b Activacin de clulas B
CA3(CD11b/18) 165 (cadena a.) iC3b Fagocitosis, adhesin celular
95 (cadena B]
CR4(CD11 C/18) 150 (cadena a.) iC3b Adhesin celular
95 (cadena B)
C3aR 48 C3a Quimiotaxia, degranulacin de mastocitos, incremen
to de permeabilidad vascular
C5Ar 43 C5a;.C5a desArg Quimiotaxia, degranulacin de mastocitos, incremen
to de permeabilidad vascular, adhesin celular
C1qRp 126 C1q, MBL . SPA Fagocitosis
C1qR02 No publicado C1q Genera9in de radicales oxigeno por parte de
neutr6filos, eoslnfilos y msculo liso vascular
gC1qR 33 C1q Ouimiotaxia
cC1gR 56 C1q, MBL, SPA Fagocitosis, citotoxicidad, produccin de anticuerpos,
. ;. secrecin de citocinas
Abreviaturas: MBL = lactina de unin a mananos; SPA = protena surfactante A.

Receptores C3 ceptores localizados en la superficie del fagocito. Los

Los receptores mejor estudiados son aquellos que reco
nocen fragmentos C3 (cuadro 123). Un hecho impor
tante es que estos receptores no reconocen molculas
C3 circulantes sin compromiso y no son bloqueados
por las protenas plasmticas normales. Los receptores
C3 pueden, por tanto, ser ms efectivos en la mediacin
de la fijacin de partculas cubiertas por C3 a clulas
fagocticas. Existe disponible una serie de receptores
especficos para C3b, iC3b, C3d y C3dg.
El receptor del complemento 1 o CRl (CD35),
se expresa en eritrocitos, fagocitos mononucleares,
eosinfilos, linfocitos B, algunos linfocitos T, podoci
tos glomerulares, clulas dendrticas foliculares y as
trocitos. El CRl es un receptor de C3b y C4b. La forma
allica ms comn de CRl se compone de 30 unidades
:i
!ll
repetidas de 60 a 70 aminocidos denominadas repeti
ciones homlogas cortas (SCR; del ingls, short con-
sensus repeats). stas posteriormente se organizan en
!"'ii cuatro repeticiones en tndem de siete SCR cada una,
a llamadas repeticiones homlogas largas (LHR).
~ El CRl es un cofactor de lisis de C3b, mediado por
el factor 1, con su conversin subsecuente a iC3b, y pro
1
IL
monocitos activados (C3b y Fcy pueden fagocitar ob
jetivos cubiertos con C3b en ausencia de IgG. El CRl
se expresa en eritrocitos, donde contribuye al transpor
te de complejos inmunitarios hacia el hgado para la
degradacin de clulas de Kupffer.
El receptor del complemento 2, o CR2 (CD21 ), es
un receptor de C3d y C3dg y se localiza en linfocitos
B, clulas dendrticas foliculares, algunos linfocitos T,
timocitos y astrocitos. La funcin principal de CR2 pa
rece ser la regulacin de respuestas inmunitarias a an
tgenos por parte de las ce1ulas B. El CR2 puede tambin
funcionar como cofactor de lisis de iC3b mediada por
el factor l.
El receptor del complemento 3 o CR3 (CDllb/
CD 18, MacI ), es miembro de la familia de integrinas
p2 leucocitarias de las molculas de adhesin. El CR3
principalmente es un receptor de iC3b y se localiza en
fagocitos mononucleares, granulocitos, clulas asesi
nas naturales y clulas de la microglia. Al igual que
CRl, el CR3 permite la fagocitosis de partculas cu
biertas con lgG e iC3b. El CR3 tambin desempea
una funcin importante en la adhesin de monocitos y
neutrfilos a clulas endoteliales a travs de su contra

mueve tambin la lisis de iC3b a C3dg a travs del factor
1 l. El CRl tambin acta degradando a la C3 y C5 con
) vertasas mediante su unin a C4b y el desplazamiento
~ de C2a o, bien, su unin a C3b y desplazamiento de Bb.
El CRl participa en la opsonizacin y fagocitosis
ligando, ICAM1; ste es un paso muy importante en
la marginacin antes que las clulas inflamatorias cru
cen desde la vasculatura a los sitios de inflamacin.
El receptor del complemento 4 o CR4 (CDl lc/
CD18), es tambin una integrina p2 y un receptor de

JiB
de partculas cubiertas con C3b. El CRl permite la fa
gocitosis de lgG y partculas cubiertas con C3b a tra
@
vs de monocitos y neutrfilos. Aqu la fagocitosis
requiere el desencadenamiento simultneo de dos re
iC3b. Se localiza en clulas mieloides, clulas dendrti
cas, clulas asesinas naturales, clulas B activadas, al
gunos linfocitos T activados, plaquetas y clulas de la
microglia. Al igual que CR3, se piensa que CR4 ayuda
210 Inmunologa bsica y clnica
a la adhesin de neutrfilos al endotelio durante el pro
ceso inflamatorio. Hace poco se reconocieron algunos
nios con deficiencias de todas las protenas relacio
nadas con el CR3. Se presentan con antecedentes de
separacin tarda del cordn umbilcalal nacimiento
e infecciones frecuentes de tejidos blandos y piel por
diversos microorganismos, en especial, estafilococos
y Pseudomonas aeruginosa. Los neutrfilos carentes
de estos receptores no se marginan normalmente y los
nios afectados presentan una leucocitosis notable.
Molculas reguladoras
Otras protenas de la membrana celular no actan como
receptores, sino como control de la continuacin de la
activacin del complemento. El factor de aceleracin
de la degradacin (DAF; del ingls, decay-accelera-
tingfactor) es una protena de una sola cadena y es un
acelerador poderoso de la degradacin de las converta
sas C3 y CS; sin embargo, a diferencia de CRl y CR3, .
no tiene actividad de cofactor del factor 1(cuadro12
2). El DAF (CD55) media la degradacin de C3 y C5
convertasas a travs del desplazamiento de C2a y Bb.
Funcionalmente, la protena acta con el propsito de
limitar el dao de la membrana si el complemento se
activa en la superficie de una clula husped. La pro
tena cofactor de membrana (MCP, CD46; del ingls,
membrane cofactor protein) facilita la degradacin de
C3b y C4b actuando corno un cofactor del factor l. La
MCP se expresa casi en todos los tipos celulares, ex
cepto eritrocitos, y se piensa que desempea una fun
cin muy importante en la prevencin contra el dao
mediado por el complemento de las clulas husped.
La MCP tiene un inters particular debido a que ya se
demostr que es el receptor del virus del sarampin, lo
que permite la infeccin de las clulas.
La protena fijadora de C8, conocida tambin
corno factor de restriccin homloga (HRF; del in
gls, homologous restrictionfactor), acta para evitar
la insercin completa y exitosa del MAC. Esta prote
na de membrana acta para evitar la lisis celular en
otro paso de la cascada del complemento.
El CD59 es otra protena reguladora que evita el
ensamble completo del complejo C5b9 en las ce1ulas
blanco y, de tal modo, la lisis mediada por el comple
mento. Es interesante que DAF, HRF y CD59 se une a
la superficie celular por medio de una unin fosfoino
sitdica glucosdica ms que por un dominio transrnern
brana de la estructura fundamental de aminocidos de
la protena. Se sabe que esta unin fosfoinositdica pro
porciona a la protena mucha ms movilidad lateral den
tro de la membrana celular, lo que incrementa su
propiedad para interceptar los complejos del comple
mento que originan dao. En pacientes con hemogo
binuria paroxstica nocturna, las protenas con unin
fosfoinositdica estn unidas o insertadas incorrectarnen
(Captulo 12)
te en las membranas celulares de las clulas hernatol
gicas debido a un defecto enzimtico especfico, lo que
hace a estas clulas sensibles en grado sumo a la lisis
mediada por el complemento.
EL COMPLEMENTO EN LA RESPUESTA
INMUNITARIA ADQUIRIDA
Muchas clulas esenciales para la respuesta inmunitaria
adquirida cuentan con receptores del complemento. Ta
les clulas incluyen a rnacrfagos, clulas dendrticas,
todas las clulas B maduras y un subgrupo de clulas T.
Se cree que la fijacin del complemento a antgenos,
como aquellos presentes en las superficies de microor
ganismos, facilita la fijacin del antgeno a las clulas
presentadoras de antgenos, incrementando as notable
mente su antigenicidad. Se report que ratones que ca
recen de C4 o CRl y CR2 padecen enfermedades
autoinmunitarias con mucha ms frecuencia, por lo que
se sugiri que el complemento es un factor importante
para la seleccin negativa de clulas T autorreactivas.
Mimetismo de las protenas
del complemento
Dada la estabilidad de las protenas y receptores del
complemento en el transcurso de la evolucin y su
importancia en la defensa del husped, no es sorpren
dente que los microbios hayan evolucionado mecanis
mos para inhibir la actividad de las protenas o usarlas
para sus propios propsitos. En general, los microor
ganismos patgenos tienen mecanismos para disminuir
la eficacia de los pptidos del complemento. stos van
desde la presencia de cpsulas que rodean la membra
na exterior y evitan la interaccin de los pptidos del
complemento con los receptores del complemento del
fagocito hasta la sntesis de protenas que ayudan a la
degradacin de los pptidos del complemento. Los
microorganismos tambin han sometido a los pptidos
de complemento para sus propios propsitos. Por ejem
plo, el virus de EpsteinBarr (VEB) produce una pro
tena de superficie que simula el fragmento C3d del
C3, y de esta manera logra ingresar a clulas B al unir
se a CR2 (CD21), el receptor C3d de la clula B. El
virus del sarampin penetra a las clulas al unir a CD46,
la protena cofactor de la membrana MCP.
CASCADA DE CININAS
El sistema de generacin de cininas es el segundo sis
tema en importancia formador de mediadores en la
 Complemento y cininas 211

sangre. Aqu hay un producto final principal, bradi- PROTENAS DE LA CASCADA

cinina, un pptido de 9 aminocidos con actividad
poderosa para producir incremento de la permeabili
dad vascular, vasodilatacin, hipotensin, dolor, con
traccin de diversos tipos de msculo liso y activacin
de la fosfolipasa A2 con activacin subsecuente del
metabolismo del cido araquidnico celular. Los efec
tos de la bradicinina se median, en la mayor parte de
los casos, por la interaccin con uno de dos tipos de
receptores de bradicinina (B1 y B2) presentes en
muchos tipos celulares, los cuales incluyen clulas
endoteliales vasculares, msculo liso, clulas nervio
sas y clulas de recubrimiento sinovial. En la actuali
dad se dispone de antagonistas especficas del receptor
de bradicinina, y se est estableciendo una amplia
variedad de los efectos fisiolgicos de la bradicinina.
Con frecuencia la interaccin con bradicinina produ
ce la liberacin de diversas citocinas, lo cual altera la
funcin celular. Estudios recientes sugieren que la
bradicinina desempea una funcin importante en la
homeostasia de la presin arterial y en aspectos de la
funcin renal que incluye la velocidad de filtracin
glomerular y el flujo del plasma renal.
DE CININAS
Cuatro protenas del plasma conforman el sistema ge
nerador de bradicinina: factor de Hageman, factor
XI de coagulacin, precalicrena y ciningeno de alto
peso molecular (figura 12 5). El factor XI circula como
un complejo con el ciningeno de alto peso molecular
en relacin molar de 2: 1. La precalicrena tambin cir
cula en un complejo con el ciningeno de alto peso
molecular en relacin molar de 1: l. En contraste, el
factor de Hageman circula como protena plasmtica
de una sola cadena y sin formar complejo.
ETAPAS EN LA ACTIVACIN
DE LAS CININAS
En la interaccin con una superficie de carga negativa
como la que se obtiene experimentalmente por medio
del vidrio, o bien de manera natural por diversos ma
teriales con actividad biolgica como el lpido A de
bacterias de lipopolisacridos, el factor de Hageman

Superficie con carga negativa

Ciningeno de Factor de Ciningeno de APM

APM factor XI (2:1) Hageman (HF) precalicrena (1: 1)

~aHFa~
1 Factor Xla 1 i( ~crena 1

~HFa ~

'I Cinin__genode_A_P_M,1_.
I Bradic_i_nin_a_/

~oxipeptidasa N

I' Bradicin_i_n_a_d_e_sArg~[

Enzima convertidora de la angiotensina t

Pptidos inactivos

Figura 12-5. Va de generacin de las cininas. Se acenta el hecho de que los complejos de ciningeno de alto peso
molecular (APM) con el factor XI y la precalicrena, se asocian en una superficie con el factor de Hageman. El factor Hage
man activa y a su vez origina la activacin del factor XI y la precalicrena. La calicrena activa escinde el ciningeno de alto
peso molecular para liberar bradicinina.
212 Inmunologa bsica y clnica
se escinde y activa. Este factor escindido (a.HFa) tiene
actividad proteoltica y puede romper molculas adi
cionales del factor de Hageman para generar ms
a.HFa. La rotura de la cadena nica del factor de Ha
geman produce cadenas pesadas y ligeras que perma
necen unidas por puentes de disulfuro. El sitio con
actividad enzimtica del factor Hageman reside en su
cadena ligera. La escisin tambin se cataliza por otras
enzimas proteolticas, en particular la calicrena. El
a.HFa puede interactuar con el complejo del factor XI
y un ciningeno de alto peso molecular para activar el
factor XI a factor Xla. Este, a su vez, puede activar la
cascada intrnseca de la coagulacin. El a.HFa tam
bin puede interactuar con el complejo ciningeno de
alto peso molecularprecalicrena para escindir la pre
calicrena de cadena nica en una molcula de dos
cadenas (calicrena), con cadenas unidas a travs de
disulfuro. La molcula escindida tiene actividad enzi
mtica proteoltica asociada con la cadena de menor
peso molecular. Para facilitar estas roturas del factor
XI en la precalicrena, los complejos de ciningeno
de alto peso molecular se unen a la superficie, quiz
cerca del factor de Hageman.
AMPLIFICACIN Y ,REGULACIN
DE LA GENERACION DE CININAS
La calicrena activa tiene la propiedad de escindir adi
cionalmente al a.HFa, con prdida de la cadena pesa
da, pero no de la cadena ligera. La molcula resultante,
~HFa, conserva su propiedad de activar al complejo
ciningeno de alto peso molecularprecalicrena, pero
no permanece unido a la superficie ni interacta de
modo eficaz con el complejo ciningeno de alto peso
molecularfactor XI. La precalicrena es tambin glu
coprotena de una sola cadena que se convierte en ac
tiva por escisin dentro del puente de disulfuro, lo
que origina una molcula de dos cadenas con stas
unidas por puentes de disulfuro. El sitio enzimtico
reside en la cadena ligera, y el sitio de unin a la su
perficie, en la cadena pesada. La calicrena activa
puede escindir el ciningeno de alto peso molecular
en diversos sitios para liberar bradicinina del cinin
geno. La bradicinina tiene una vida media corta, pues
to que es atacada rpidamente por la carboxipeptidasa
N, lo cual elimina la arginina C terminal para formar
la molcula denominada desArg bradicinina. La des
Arg bradicinina ya no tiene la actividad de contrac
cin sobre msculo liso de la bradicinina y no puede
inducir extravasacin plasmtica capilar cuando se
inyecta en la piel, pero retiene algunos de sus efectos
vasculares. La desArg bradicinina, a su vez, se es
cinde por la enzima convertidora de angiotensina
(ACE) para formar pptidos de bajo peso molecular
que carecen de actividad biolgica.
(Captulo 12)
INHIBIDORES PLASMTICOS
DE LA GENERACIN DE CININAS
Los inhibidores de este sistema generador de media
dores incluyen inhibidor de Cl , a.rmacroglobulina e
inhibidor de a.1proteinasa. El inhibidor de Cl y la
a.rmacroglobulina son los inhibidores principales de
la calicrena activa, con el inhibidor de C 1 como con
tribuyente de la mayor parte de la actividad inhibido
ra. Los inhibidores de Cl y de a1proteinasa son los
dos inhibidores principales del factor Xla, y el prime
ro de stos es el principal inhibidor del factor de Ha
geman activo.
CININGENO DE BAJO PESO
MOLECULAR Y CALICRENAS
TISULARES
En el plasma tambin existe un ciningeno de bajo
peso molecular. Esta protena tiene una cadena pesa
da idntica ala del ciningeno de alto peso molecu
lar. El ciningeno de bajo peso puede actuar como
fuente de bradicinina, pero no se escinde con facili
dad por medio de la calicrena. Sin embargo, hay ca
licrenas tisulares (calicrenas de bajo peso molecular
que se encuentran en muchos tejidos) que pueden es
cindir el ciningeno de bajo peso hasta lisilbradicini
na (bradicinina con una lisina unida adicional). Quiz
la lisilbradicinina sufre la misma va de degradacin
que la bradicinina.
FUNCIONES DE LAS CININAS
EN LA ENFERMEDAD
Es incierta la funcin del sistema generador de cini
nas, y slo en unos casos se entiende su participacin
en la enfermedad. La bradicinina libre y la lisilbradi
cinina se han descubierto en las secreciones nasales
durante la rinitis e inflamacin nasal viral, y es razo
nable considerar que las calicrenas tisular y sangu
nea contribuyen a su presencia. Se considera que las
cininas, a travs de su propiedad de originar contrac
cin del msculo liso y escape capilar, contribuyen al
asma, pero ello no est comprobado de modo algu
no. Se ha encontrado generacin de cininas despus
de la provocacin antignica con fragmentos de pul
mn humano sensibilizadospasivamente con anticuer
po especfico lgE, pero an se desconoce la va exacta
implicada en la generacin. Se ha sugerido que la li
beracin de calicrenas del tejido y la activacin del
sistema de la cinina originan el dolor intenso en la
pancreatitis y que desempean una funcin en la si
novitis de la artritis reumatoide. Se ha informado que
el sistema generador de cininas participa en la for

macin de edema en el angioedema hereditario, de
bido a que las cininas estn presentes en el lquido de
ppulas inducidas por succin sobre reas de angio
edema y porque los valores de la precalicrena circu
lante disminuyen durante los ataques de esta
enfermedad. Adems, la ACE es un elemento esen
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Complemento y cininas 213
cial para la degradacin normal de bradicinina; por
eso, los inhibidores de ACE incrementan significati
vamente la gravedad del angioedema hereditario.Sin
embargo, an no se ha probado que el sistema forma
dor de cininas ocasione los ataques de edema en el
angioedema hereditario.
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Abba l. Terr, MD
Las respuestas inmunitarias, innatas o adquiridas, a
menudo se acompaan de otros tipos de reacciones
celulares fisiolgicas o bioqumicas en el husped. Mu
chas de stas son defensas primitiva evolutivas que se
pueden movilizarcon o sin activacin inmunitaria. Por
ejemplo, un trauma agudo comnmente desencadena
repuestas en la vasculatura local originando rubor, calor
y tumefaccin en los tejidos afectados (captulo 2).
Varios tipos de clulas husped nucleadas pueden mi
gran al sitio del trauma, visiblemente evidentes al mi
croscopio como un infiltrado celular. Las reacciones a
veces inciuyen formacin de cogulos sanguneos lo
cales o diseminados: actvacion de fa cascada del com
plemento o de cininas; o manifestaciones sistmicas
como fiebre, mal estado general o dolor msculoes
queltico. Cuando un patgeno o un irritante hace con
tacto con la superficie mucosa, las clulas epiteliales
glandulares pueden incrementar drsticamente su pro
duccin de moco u otras secreciones. Si un trauma es
grave y prolongado, los fibroblastos y las clulas en
doteliales locales suelen proliferan y forman una cica
triz permanente.
La reaccin completa, multifactica del husped
i al trauma se denomina inflamacin, o respuesta in
:es flamatoria. Existen distintas vas inflamatorias, cada
!B una de las cuales se lleva a cabo a travs de una se
cuenda de eventos biolgicos. Muchos de los eventos
l
.
individuales son controlados por citocinas u otras
molculas reguladoras pequeas, que en este contexto
5i se llaman mediadores inflamatorios. Un mediador
I determinado puede producir efectos de manera direc
i ta y tambin estimular la produccin de otrosmedia
dores, originando as una respuesta integrada. Las vas
1
)
y eventos particulares que se suscitan en una respues
ta inflamatoria dependen de muchos factores, inclu
yendo la naturaleza del estmulo iniciador, su puerta
1 de entrada al organismo y las caractersticas del hus
1
iil ped. El resultado final puede ser benfico, perjudicial
o ambos. Aun cuando la mayora de las reacciones
215
13
Inflamacin
inmatrias surgen para inactivar o eliminar sustan
casdainas, o para limitar su diseminacin a travs
del organismo, estas mismas. reacciones pueden resul
tar deletreas cuando daan los tejidos husped o in
terfieren con las funciones normales. Los trminos
alergia, atopia, hipersensibilidad y anafilaxia se uti
lizan para describir reacciones inflamatorias dirigidas
contra sustancias extraas, que en otras condiciones
seran inocuas, como polvo, polen, alimentos o fr
macos. Las consecuencias patognicas de las enfer
medades autoinmunitarias tienen lugar en parte debido
a fa inflamacin mediada inmunolgicamente dirigi
da en contra de los propios tejidos.
En este captulo, el enfoque se har en la inflama
cin que acompaa a respuestas inmunitarias espec
ficas. La inflamacin inmunolgica se presenta en
diversos patrones distintos, cada uno de los cuales se
origina a travs de un mecanismo especfico y produ
ce una constelacin particular de sntomas y signos.
Desde un punto de vista clnico, es muy importante
reconoce estos patrones, puesto que brindan una vi
sin ms cercarla hacia los procesos patolgicos que
estn trabajando en un paciente determinado, as como
tambin proporciona pistas que orientan en la selec
cin de la terapia ms apropiada.
CLULAS INFLAMATORIAS
Cualquier clula que participa en las reacciones infla
matorias se puede llamar clula inflamatoria. Por tan
to, el trmino es aplicable a mltiples tipos diferentes
de clulas (cuadro 131). Algunas residen por perio
dos prolongados en tejidos normales; otras son clu
las circulantes que penetran a los tejidos slo durante
el transcurso de una respuesta inflamatoria, Tres cla
ses de clulas inflamatorias, neutrfilos, macrfagos
y linfocitos, son las principales clulas efectoras de la
mayor parte de las reacciones inflamatorias o inmuni
216 lnmunologa bsica y clnica
Cuadro 13-1. Clulas inflamatorias
Circulantes Residente tisular
Linfocitos Clulas cebadas
Neutrfilos Macrfagos
Eosinfilos
Basfi!os
Plaquetas
tarias agudas, y se consideran en detalle en los captu
los anteriores. Esta seccin se centra en las propieda
des de los otros tipos de clulas inflamatorias. La mayor
parte de estas clulas expresa receptores superficiales
para componentes del complemento, para las porcio
nes Fe de las molculas de anticuerpos (cuadro 132)
y para varias citocinas. Como resultado, sus activida
des tienden a ser controladas de manera directa o indi
recta por las respuestas inmunitarias en desarrollo o
por activacin de la cascada del complemento.
EOSINFILOS
Los eosinfilos son granulocitos derivados de la m
dula sea que comparten un progenitor comn con los
basfilos. Su significado clnico procede de su fuerte
asociacin con reacciones alrgicas o con infesta-
ciones por parsitos helmintos. El eosinfilo en la
Figura 13-1. Micrografa electrnica de un eosinfilo huma
no maduro. Los mltiples grnulos citoplasmticos se tien
de oscuro debido a la presencia de peroxidasa y contienen
porciones centrales cristalinas electrnicamente densas, con
una matriz amorfa circundante. De manera clsica, el ncleo
tiene dos lbulos. La clula tiene 15 urn de dimetro. (Corte
sa de Dorothy F. Bainton.)
(Captulo 13)
sangre o en el tejido se puede reconocer por su ncleo
bilobulado y por los grnulos eosinoflicos caracters
ticos en su citoplasma. Los eosinfilos humanos son
un poco ms grandes que los neutrfilos, tienen un
dimetro de 13 a 17 m, pero contienen una cantidad
mucho menor de grnulos (aproximadamente 200 por
clula). Los grnulos de los eosinfilos son esfricos
u oblongos, de 0.5 m de dimetro; puede observarse
mediante el microscopio electrnico que contienen una
porcin central cristaloide con densidad electrnica,
rodeada por una matriz amorfa menos densa (figura
131). Los componentes principales de estos grnu
los incluyen una peroxidasa de eosinfilo (que es bio
qumicamente diferente de la mieloperoxidasa de los
basfilos, pero desarrolla la misma reaccin; captulo
2) y otras enzimas que pueden generar metabolitos
txicos de oxgeno, una lisofosfatasa citotxica lla
mada protena de cristal de Charcot-Leyden y cuan
do menos otras tres protenas bsicas abundantes. Una
de estas ltimas, conocida como protena bsica
mayor, tiene una fuerte afinidad por colorantes ci
dos, como la eosina y a ella se debe la tincin roja
intensa de los grnulos.
En condiciones normales, los eosinfilos circulan
tes constituyen cerca de 1 a 3% de los leucocitos peri
fricos. No obstante, estas clulas circulantes slo
representan una proporcin muy pequea de la pobla
cin total de eosinfilos: se calcula que por cada eosi
nfilo circulante, hay aproximadamente 200 eosinfilos
maduros en la mdula sea y 500 en los tejidos con
juntivos de todo el cuerpo. La produccin de eosinfi
los en la mdula sea depende no slo del factor
estimulante de colonias de granulocitosmonocitos
(GMCSF) y de la interleucina 3 (IL3), promotores de
la diferenciacin de todos los tipos de granulocitos, sino
tambin de la IL-5, que acta como un factor de creci
miento especfico de eosinfilos (captulo 10). El pe
riodo de vida de un eosinfilo es relativamente corto:
tiene un lapso de maduracin en la mdula sea de 2 a
6 das, una vida media en la circulacin de 6 a 12 horas
y un periodo de residencia en el tejido conjuntivo de
slo unos cuantos das. Puede presentarse aumento en
las concentraciones de eosinfilos (eosinofilia) en la
sangre en varias situaciones clnicas, pero ello ocurre
con mayor frecuencia en enfermedades alrgicas opa
rasitarias; se considera que dicho incremento se media
por la interleucina 5. Tambin puede presentarse eo
sinofilia de tejidos slidos en estos trastornos, como
resultado de las quirniocinas y otros mediadores libe
rados localmente por clulas cebadas, macrfagos, lin
focitos y otras clulas. Los parsitos intracelulares y
protozoarios no ocasionan respuestas eosinotilicas (ca
ptulo 48).
Los eosinfilos tienen receptores de superficie de
inmunoglobulina E (JgE), pero son del tipo de poca
afinidad FcERII (CD23); por tanto, casi no se ocupan

Cuadro 132. Receptores Fe de clulas Inflamatorias para inmunoglobullnas1
Receptor2 Neutrfllos Monocltos
lgM
lgG
lgG1 + +
lgG2 + +
lgG3 + +
lgG4 + +
lgA + +
lgD
lgE .+
(FcsRI)
(FcsRll)
+
1Smbolos: +, receptor presente; , receptor ausente, ?, presencia desconocida.
2 lsotlpo de lnmunoglobulina para el cual tiene receptor la clula.
cuando la concentracin de lgE en el suero se encuen
tra dentro de lmites normales. Aproximadamente 10 a
30% de los eosinfilos en los individuos normales tam
bin tienen receptores IgG de poca afinidad (FcyRill)
o intermedia (FcyRII) (cuadro 132). Adems, de 40
a 50% exhibe receptores para componentes del com
plemento. Estos diversos tipos de receptor permiten que
un eosinfilo reconozca y fije antgenos en partculas
que estn recubiertas con lgE, IgG o derivados del com
plemento, de manera muy parecida al modo en que los
neutrfilos o los macrfagos reconocen una partcula
opsonizada. A su vez, el enlace origina alteraciones del
eosinfilo, que se caracterizan por: 1) aumento en el
nmero de receptores superficiales Fe y del comple
mento, as como de otros ciertos marcadores de super
ficie, 2) incremento en el metabolismo oxidante, 3)
sntesis y liberacin de novo del derivado del araquido
nato, el leucotrieno C4 (LTC4; vase adelante), y algu
nos otros mediadores proinflamatorios y 4) produccin
,a y liberacin de citocinas autocrinas (IL3, IL5 y GM
~ CSF) e inflamatorias agudas (IL1 a, IL6, IL8, factor
~ de necrosis tumoral a [TNFa), 5) aumento en la activi
dad citotxica. La activacin tambin se puede inducir
o aumentar por medio de contacto con clulas endote
1
.
liales activadas, por linfocinas derivadas de clulas T
i (GMCSF, IL3 e IL5) o por monocinas como la IL1
! y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF a).
~ La activacin de los eosinfilos produce cambios
en su morfologa y funcin; por lo que se les da el ad
1
u,
jetivo de bipodensos debido al incremento de su tama
o y su flotabilidad. Los eosinfilos activados pueden
fagocitar muchos tipos de partculas in vitro (incluso
J bacterias, hongos, micoplasma, partculas inertes y
complejos antgenoanticuerpo), pero los datos de que
desempean una funcin signifivativa en la fagocitosis
1 in vivo an no son concluyentes. En vez de esto, pare
111 cen actuar principalmente mediante un enlace apreta
o
do en una partcula recubierta de anticuerpo o de
Inflamacin 217
Clulas cebadas Basfllos Eoslnfllos Plaquetas
? + +
? +
? +
? +
?
+
+ + + +
+
?
+
?
+
+
complemento, para descargar su contenido de grnu
los sobre la superficie por medio de degranulacin
extracelular. Esto sucede, por ejemplo, cuando los
eosinfilos se agrupan alrededor de un parsito tisular
grande como Trichinella, Schistosoma o Fasciola. Las
protenas granulares catinicas pueden enlazarse a las
superficies con carga negativa de estos parsitos para
ejercer sus efectos citotxicos. Por ejemplo, la peroxi
dasa del eosinfilo tiende a enlazarse de esta manera, y
as concentra la produccin de metabolitos txicos de
oxgeno en la superficie blanco. Los eosinlos tam
bin se unen a depsitos grandes de complejos antge
noanticuerpo en los tejidos, y los atacan (vase
adelante). El contenido granular liberado durante las
respuestas particularmente intensas, puede daar los
tejidos del husped. Por ejemplo, la protena bsica
mayor es txica para el endotelio respiratorio, y se en
cuentra en concentraciones aumentadas en el esputo y
las secreciones de las vas respiratorias de personas con
asma Tambin en el esputo de asmticos se hallan cris
tales bipiramidales y hexagonales de protenas de gr
nulos, llamados cristales de CharcotLeyden; stos
proporcionan un marcador clnico til de las reaccio
nes de vas respiratorias mediadas por eosinfilos,
Clulas cebadas
Las clulas cebadas son clulas residentes en los teji
dos, que derivan de la mdula sea; son esenciales para
las reacciones inflamatorias mediadas poi' IgE ( cua
dro 133). Las clulas cebadas humanas son relativa
mente grandes ( 1 O a 15 m de dimetro) y tienen forma
heterognea, pero casi siempre son redondeadas, ova
les o fusiformes y presentan mltiples proyecciones
superficiales (figura 132). Poseen un ncleo nico
redondo u oval situado en posicin excntrica. Su ca
racterstica ms distintiva al microscopio de luz es la
presencia, en cada clula, de SO a 200 grnulos empa
218 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 13)

Cuadro 13-3. Propiedades de las clulas

cebadas y los basfiloshumanos
Clulas cebadas Basfilos
Dimetro de la 10 a 15 m 5 a 7 urn
clula
Ncleo Bilobulado o multi Redondo u oval;
lobulado excntrico
Contorno de la Lisa con prolonga Mltiples prolon
superficie celular ciones anchas, gaciones es
cortas ocasiona trechas
les
Localizacin Tejidos conjunti Sangre
predominante vos
Periodo de vida Semanas o Das
meses
Terminal mente No Si
diferenciada
Contenido principa Histamina sulfato Histamina, sulfa
de los grnulos de condroitina, to de condroiti
proteinasas na, proteinasas
neutras, hepari neutras, prote
na TNFa na bsica ma
yor, protenas
de Charcot
Leyden
Citocinas produci 114, 5, 6, 13, IL4, IL13, TNFa
das andTNFa
Enzimas Triptasa, quimasa Triptasa (peque
as cantidades)
Mediadores sinteti TNFa, LTB4, TLC4, LTC4, PAF
zados y liberados LTD4, PGC2
despus de la de
granulacin
Abreviaturas: IL = interleucina; LT= leucotrieno; PAF= factor activa
dor de plaquetas; PG = prostaglandina.

cados densamente que parecen llenar el citoplasma y

muestran una coloracin amoratada (metocromtica)
en los preparados de tejidos teidos con hematoxilina.
Cada grnulo est rodeado por una membrana y tiene
un dimetro de 0.1 a 0.4 m; los grnulos contienen
cantidades ms o menos grandes de histamina, hepa-
rina, TNFa y otros mediadores inflamatoriosprefor
mados, que se describen adelante en este captulo.
Tambin poseen superxido dismutasa, peroxidasa y
mltiples hidrolasas cidas (como por ejemplo 0hexo
saminidasa, 0glucuronidasa y arilsulfatasa) las cuales
pueden actuar para degradar la matriz extracelular.
Mediante el microscopio electrnico puede observar
se que los grnulos contienen zonas granulosas amor Fig. 13-2. Microfotografa electrnica de clulas cebadas
de la piel. A: Clula en reposo (Cortesa de Marc M. Fried
fas electrnicamente densas, as como agrupamientos man.) B: Clula cebada activada cinco minutos antes con
cristalinos muy organizados (figura 132). antgeno de ambrosa. Notese el aspecto luminoso e hin
Las clulas cebadas expresan en sus superficies chado de los grnulos secretorios (Cortesa de Marc M. Fried
cantidades abundantes de receptores Fe de gran afini man.) C: Citoplasma de una clula cebada no estimulada,
que muestra los diferentes aspectos de los grnulos, los
dad para IgE (FccRI). Como resultado, la superficie cuales pueden contener material cristalino, en espiral o
de cada clula esta recubierta con molculas de IgE granuloso (Cortesa de Karen Oetkon.) Cada clula tiene de
derivada de linfocito, absorbidas de la circulacin y 1 O a 15 urn de dimetro.

que actan como receptores de antgenos especficos.
Las clulas cebadas estn diseminadas en los tejidos
conjuntivos de todo el cuerpo, pero se encuentran en
cantidades especialmente grandes por debajo de teji
dos superficiales como piel (que contiene 104 clulas
cebadas/mm3), alveolos pulmonares (106 clulas ce
badas/g de tejido), mucosa gastrointestinal y membra
nas de la mucosa nasal. Por tanto, se sitan en posicin
estratgica para detectar antgenos inhalados o ingeri
dos. Cuando sus molculas de IgE superficiales de
tectan antgenos, Ja clula cebada se activa con rapidez;
sta se caracteriza por crecimiento de los grnulos,
solubilizacin de las estructuras cristalinas dentro de
stos y luego degranulacin, con liberacin del con
tenido de los grnulos en los tejidos circundantes. Al
gunas de las sustancias dentro de los grnulos inducen
permeabilidad vascular local, contraccin del mscu
lo liso y secrecin de moco epitelial, mientras que otras
actan como factores quimiotcticos para atraer otras
clulas inflamatorias. Estos factores reguladores a ve
ces se conocen como mediadores de clula cebada.
Algunas de las proteinasas de los grnulos, y otras
enzimas, pueden tener efectos inespecficos sobre un
antgeno; sin embargo, por otra parte, las clulas ce
badas no parecen realizar actividades efectoras direc
tas significativas, como fagocitosis.
Los anlisis histoqumico y bioqumico indican
que las clulas cebadas de varias partes del cuerpo di
fieren en cuanto a las cantidades relativas de dos pro
teinasas neutras en sus grnulos citoplasmticos. Las
dos proteinasas, llamadas triptasa y quimasa, consti
tuyen juntas de 25 a 70% de las protenas del grnulo
por peso; sus sustratos fisiolgicos no se han determi
nado. La mayor parte de las clulas cebadas en los
pulmones y en la mucosa gastrointestinal, slo contie
ne triptasa y son llamadas clulas MCTc, mientras que
la mayor parte de dichas clulas en piel y submucosa
gastrointestinal posee tanto triptasa como quimasa
(M~c). Esta diferencia parece ser reversible y depende
de factores en el microambiente local; su significado
funcional se desconoce.
Bas filos
e
;
Los basfilos son clulas circulantes derivadas de la
mdula, que tienen muchas de las propiedades de las
clulas cebadas tisulares, aunque representan una lnea
celular independiente. Con dimetro de 5 a 7 m, son
las clulas ms pequeas de la serie de granulocitos, y
representan no ms de l % de las clulas nucleadas en
la mdula sea o en la sangre perifrica. Como las clu
las cebadas, los basfilos tienen receptores Fe de gran
afinidad para TgE (hay aproximadamente 270 000 re
ceptores Fe psilonRI en cada clula) y contienen gr
nulos citoplasmticos ricos en histamina. Estos dos
atributos distinguen a mastocitos y basfos de otros
Inflamacion 219
tipos celulares humanos, y explican el porqu de su
funcin nica en Ja inflamacin alrgica. No obstante,
los basfilos difieren de las clulas cebadas en los as
pectos morfolgico y bioqumico (figura 133; cuadro
133).
Cantidades pequeas a moderadas de basfilos
se acumulan en tejidos en diversos padecimientos in
flamatorios que afectan piel (como por ejemplo, res
puestas alrgicas cutneas de fase tarda, reacciones
de hipersensibilidad de basfilos cutneos y lesiones
de penfigoide buloso), intestino delgado (enfermedad
de Crohn), rin (nefritis intersticial alrgica, recha
zo de aloinjerto renal), mucosa nasal (rinitis alrgica)
y ojos (conjuntivitis alrgica). En vista de estas rela
ciones y las mltiples semejanzas entre los basfilos
y las clulas cebadas, generalmente se supone que los
basfilos participan en las reacciones mediadas por
lgE de manera anloga a la de las clulas cebadas.
Sin embargo, la importancia de los basfilos en la in
munidad y la hipersensibilidad an no se comprueba.
Aun cuando las funciones relativas de mastocitos
y basfilos todava quedan por definir con precisin,
queda claro que los basfilos nicamente participan
en la fase tarda de las reacciones alrgicas relaciona
das con IgE en los tejidos (vase la ltima seccin de
este captulo), as como en la potenciacin de la snte
sis de lgE mediante la liberacin de IL4 e IL13. Ade
ms de la activacin mediada por lgE, Jos basfilos
pueden tambin activarse por accin de lectinas como
la concanavalina A, componentes del complemento
C3a o C5a, ionforos de calcio o ciertas enzimas in
cluyendo a la fosfolipasa A. Se desconoce con certeza
la funcin de estos activadores nolgE en la enferme
dad clnica, pero pudieran ser la base para las reaccio
Fig. 13-3. Fotografa en microscopio electrnico de un bas
filo de sangre perifrica. El ncleo es multilobulado y la su
perficie citoplasmtica es lisa, con pliegues cortos y romos
ocasionales (o urpodos). Las clulas tienen de 5 a 7 m de
dimetro. (Cortesa de Marc M. Friedman.)
220 Inmunologa bsica y clnica
nes no inmunolgicas de tipo alrgico a ciertos agen
tes, como se discutir en el captulo 26.
Plaquetas
Las plaquetas son fragmentos citoplasmticos anuclea
dos derivados de megacariocitos de la mdula sea y
son las clulas sanguneas circulantes ms pequeas
(2 m de dimetro). Tienen una vida media de 10 das
en la circulacin. Su principal funcin es participar en
la coagulacin de la sangre, pero tambin almacenan
y pueden liberar sustancias mediadoras con efectos
proinflamatorios importantes. Durante la formacin
del cogulo, las plaquetas presentan una respuesta de
activacin que hace que se agrupen entre s y tambin
descarguen el contenido de los tres tipos de grnulos
de almacenamiento en su citoplasma (llamados cuer
pos densos, grnulos a y grnulos lisosmicos, res
pectivamente) al exterior. Los productos liberados
pueden incluir varios metabolitos del araquidonato
(prostaglandina G2 [PGG2], PGH2 y tromboxano A2
[TXA2]; vase adelante), factores de crecimiento y
aminas bioactivas, as como hidrolasas neutras y ci
das. La oclusin de un vaso sanguneo por agregados
de plaquetas tiene los efectos tiles de atrapar leuco
citos y evitar la propagacin del antgeno a travs de
la circulacin. Las plaquetas expresan receptores Fe
de superficie para lgG y tambin receptores de poca
afinidad (FceRil) para lgE. Este ltimo receptor per
mite que las plaquetas se enlacen y secreten productos
citotxicos (probablemente perxido de hidrgeno u
otros metabolitos del oxgeno) en parsitos tisulares
recubiertos con lgE, pero sin inducir agregacin ni
degranulacin de las plaquetas. El enlace del antgeno
a travs del FcepsilonRII de la plaqueta, tambin in
duce la produccin del factor activador de plaque
tas (PAF, del ingls platelet-activatingfactor), que es
un potente mediador inflamatorio (vase adelante).
Clulas endoteliales
Aunque de ordinario no se clasifican como clulas in
flamatorias en s, las clulas endoteliales pueden parti
cipar activamente en las respuestas inmunitarias al
promover la inmigracin y modular las respuestas de
las clulas inflamatorias circulantes. Cuando se expo
nen las clulas endoteliales a citocinas (como IL1,
TNFa o interfern y [IFNy]) u otros productos libera
dos en el sitio de una respuesta inmunitaria en desarro
llo, se activan y adquieren aumento en adhesividad de
monocitos, neutrfilos y otras clulas circulantes. Este
aumento en la adhesividad es importante para atraer
leucocitos en el rea afectada (captulo 2). Las clulas
endoteliales activadas a veces expresan protenas del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de
clase 11 (y de tal manera pueden actuar como clulas
(Captulo 13)
presentadoras de antgeno) y tambin pueden secretar
las citocinas IL1 y GMCSF, que modulan las respues
tas inmunitarias.
MEDIADORES DE LA INFLAMACIN
Los mediadores inflamatorios son compuestos deriva
dos del husped secretados por clulasactivadas yac
tan para desencadenar o aumentar aspectos especficos
de la inflamacin. Se dice que tales compuestos son
proinftamatorios, o sea, promueven la inflamacin.
Muchas de las citocinas actan como mediadores in
flamatorios, como se detalla en el captulo 10. En esta
seccin se describen algunos de los otros mediadores
importantes (cuadro 134 ), clasificados de manera un
tanto arbitraria en cuatro grupos: 1) los que tienen pro
piedades vasoactivas y constrictoras del msculo liso,
2) los que atraen otras clulas y se denominan factores
quimiotcticos, 3) enzimas y 4) proteoglucanos. Estas
categoras.no se excluyeneatre s y pueden asignarse
varios mediadores a ms de un grupo.
1. MEDIADORES VASOACTIVOS
Y DE CONTRACCIN
DEL MSCULO LISO
Hlstamlna
La histamina (figura 134) es un mediador inflamatorio
que se encuentra preformado en los grnulos de las c
lulas cebadas y los basfilos. Se sintetiza dentro de es
tos grnulos por accin de la histidina decarboxilasa
Cuadro 134. algunos mediadores
Inflamatorios prlnclpales1
Mediadores vasoactlvos y la contraccin de msculo
llso
Histamina
Metablicos del araquinodato (PGD2, LTC4, LTD4, TXE.J
PAF
Adenosina
Factores qulmlotctlcos
Quimiocinas
PAF
Componentes del complemento, en especial esa
Metabolitos del araquinodato (LTB.J
Mediadores enzimticos
Triptasa, otros
Mediadores de proteoglucano
Heparina
Abreviaturas: PGD2 = prostaglandina 02; LT = leucotrienos; TX~ =
tromboxano ~; PAF= factor activador de plaquetas.
1 La seleccin limitada presentada aqu omite muchas citocinas pro
inflamatorias (captulo 1 O) y otros mediadores.

,~~,CH~HrNH2
HN~N
histamina
Figura 134. Estructura qumica de la histamina
sobre el aminocido histidina, y puede constituir hasta
10% del contenido del grnulo en peso. La histamina se
une por medio de enlaces inicos a proteoglucanos y
protenas dentro de los grnulos, y se enlaza de modo
particularmente estrecho a la heparina de la clula ce
bada; no obstante, se disocia de estos ligandos cuando
se libera al espacio extracelular por degranulacin. La
histamina ejerce sus efectos fisiolgicos al interactuar
con cualquiera de los tres receptores celulares blanco,
designados como H1, H2 y H3. Los receptores se expre
san de modo especfico al tejido y cada uno origina efec
tos caractersticos (cuadro 135). Los principales efectos
mediados por el receptor H1 incluyen contraccin de
msculos lisos bronquiales, intestinales y uterinos, as
como aumento de la permeabilidad vascular en las v
nulas poscapilares. Los antihistamnicos usados para
tratar alergias actan al bloquear de manera selectiva el
enlace por el receptor H 1 En contraste, el enlace de los
receptores H2 aumenta la secrecin gstrica cida y de
moco de las vas respiratorias, y puede inhibirse por
compuestos del tipo de cimetidina y ranitidina, tiles
para tratar lcera pptica. El enlace del receptor H3 afec
ta principalmente la sntesis y liberacin de histamina.
Metabolitos del cido araquidnico
Las prostaglandinas y los leucotrienos son metabolitos
producidos por ciclo oxigenacin y lipooxigenacin
enzimtica, respectivamente, del cido araquidnico
(figura 135). Constituyen las dos familias principales
de mediadores inflamatorios, cuyos integrantes exhi
s ben diversas propiedades vasoactivas, constrictoras del
8l
msculo liso y quimiotcticas. Los tromboxanos y las
1
~"'
i
Fosfolpido
i
LL Fosfolipasa
1 jcido araquidnicoj
J
Ciclooxigenas~ ~Lipooxlgenasa
i Prostaglandinas j Leucotrienos 1
i
111
Figura 135. Vas principales de la formacin y el metabo
@
lismo del cido araquidnico.
Inflamacin 221
Cuadro135. Receptor para hlstamina
Receptor Acciones de la hlstamlna
H1 Incremento en la permeabilidad venular
poscapilar
Contraccin de msculo liso
Vasoconstriccin pulmonar
Incremento de concentracin del cGMP en
las clulas
Incremento de secrecin mucosa
Quimiocinesia de leucocitos
Produccin de prostaglandinas en pulmones
H2 Incremento de secrecin cida gastrica
Incremento en la secrecin mucosa
Incremento de concentracin del cAMP en
clulas
Quimiocinesia de leucocitos
Activacin de clulas T supresoras
H3 Inhibicin de la liberacin de histamina
lnhubicin de la sfmesis de histamina
=
Abreviaturas: cGMP monofosfato de guanoslna cclico: cAMP =
monofosfato de adenosina cclico.
lipoxinas son otros derivados del cido araquidnico
con efectos adicionales. Todos estos compuestos seco
nocen qumicamente como eicosanoides. Sus accio
nes son locales debido a que se metabolizan muy cerca
del sitio de su produccin. Muchos frmacos antn
flamatorios no esteroideos, como la aspirina, ac
tan principalmente bloqueando la sntesis de
prostaglandinas. Los inhibidores selectivos de la va
del leucotrieno poseen cierta eficacia en el tratamien
to del asma y pueden tener aplicacin en otros trastor
nos alrgicos.
El cido araquidnico es un cido graso de 20
carbonos que contiene cuatro enlaces dobles (figura
136). Puede liberarse de los fosfolpidos de la mem
brana a travs de cualquiera de las acciones secuen
ciales de la fosfolipasa c y la diacilglicerol lipasa o
por medio de la accin directa de la fosfolipasa A2
sobre los fosfolpidos de la membrana. Una vez libe
rado, el cido araquidnico puede metabolizarse por
la va de la ciclooxigenasa o de la lipooxigenasa. Cada
una de estas vas puede originar mltiples productos
alternos (figura 136), cada uno de ellos con su pro
pio espectro de efectos, y es posible que cualquiera de
estos metabolitos sea producido por distintos tipos de
clulas como respuestas a estmulos variados. La ex
posicin completa sobre los metabolitos del araqui
nodato escapa al alcance de este texto; en su lugar se
consideran slo unos cuantos mediadores representa
tivos de esta clase, que participan en la inflamacin.
A. Productos de ciclooxigenasa
El producto principal de la va de la ciclooxigenasa en
las clulas cebadas del tejido conjuntivo es la presta
glandina D2 (PGD2). Este mediador promueve dilata
222 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 13)

cin vascular local y permeabilidad vascular (aunque B. Product,,. de,/lpooxigenasa

en grado menor que la histamina) y tambin es un qui
mioatrayente para neutrfilos. Se considera que la
PGD2, junto con la histamina, desempea una funcin
en la mediacin de las reacciones de tumefaccin y
rubor en respuestas alrgicas mediadas por lgE, y pue
de ser origen de los episodios de rubor e hipotensin
sistmicos que se presentan en pacientes con mastoci
tosis sistmica. La PGDz favorece la liberacin de his
tamina por parte de losbasfilos, loscuales, por s solos,
no generan productos de la ciclooxigenasa.
Los cuatro productos principales de la va de la lipooxi
genasa son los leucotrienos LTB4, LTC4,LTD4 y LTE4
(figura 136). stos son los principales metabolitos del
araquidonato liberados por las clulas cebadas de las
mucosas. El LTB4 es un quimioatrayente potente (va
se adelante). Los LTC4, LTD4 y LTE4 constituyen co
lectivamente lo que con anterioridad se llamaba
"sustancia de reaccin lenta de la anafilaxia'': ocasio
nan contraccin del msculo liso, broncoceastnccn y
secrecin de moco en las vas respkatorillS,as como la

~OOH

cido araquldnlco
Metabolltos de 5llpooxlgenasa Metabolltos de clclooxlgenasa

OH

~H

5HETE
ti
O
=
OH
PGD2

OOH o
11 ,....._ ........ <:
~OOH
~OOH

5HPETE OH OH
PGE2

OH ~H2
OH
COOH . . . ~HCOOH
NHCOCHr_CH2 ~OH
1 . .
CONHCHrCOOH OH OH
LTC4 PGF28

Q~COOH

~
OH OH
PGl2
Figura 136. Estructuras qumicas del cido y de aijgunos metabolitos principales de 5lipooxigenasa y ciclooxigenasa. Cada
=
uno de estos compuestos es un mediador inflamat~rio fisiolgicamente activo. Abreviaturas: 5HETE cido 5hidroxicico
tetraenoico: 5HPETE =cido 5hidroperoxicicotetn;lenoico; LT = leucotnenos; PG = prostaglandlnas; TX = tromboxano.
 Inflamacin 223

Cu
reaccin de roncha y rubor en la piel. Cuando se inyec
tan por va intravenosa, los ltimos dos compuestos
pueden originar hipotensin y arritmias cardiacas. Los
leucotrienos son varios centenares de veces ms poten
tes en base molar que la histamina y, por tanto, se cree N N
que desempean una funcin importante en la genera
HOC~0"1

wU''H
cin de trastornos alrgicos.

Factor actlvador de plaquetas

OH OH
El PAF es un mediador orgnico lipoflico (figura Adenosina
13 7) que se ha estudiado exhaustivamente en mode Figura 1H. Estructura qumica de la adenosina.
los animales. Se sintetiza y libera. junto con histamina y
leucotrienos, en mastocitos y plaquetas de conejos, co
nejillos de indias y ratas. Sus acciones semejan algunos 2. MEDIADORES QUIMIOTCTICOS
rasgos de la inflamacin mediada por IgE, incluyendo
la quimioatraccin y activacin de eosinfilos y neutr Entre los mediadores quirniotcticos ms importantes
filos, contraccin del msculo liso y dilatacin vascu se encuentran los pptidos que constituyen la familia
lar. No obstante, el entusiasmo inicial por el PAF como de las quimiocinas de las citocinas, que se han consi
un mediador importante de la alergia y anafilaxia hu derado en detalle en el captulo 11. Ciertos componen
manas ya disminuy debido a los resultados de un gran tes del complemento, notablemente esa, son tambin
nmero de estudios. Los mastocitos y otras clulashu quimioatrayentes potentes (captulo 12). Adems, se
manas pueden sintetizar PAF, pero al parecer se resisten han encontrado varios mediadores inflamatorios no
a liberarlo, de manera que su funcin como mediador peptdicos que tienen una actividad quirnioatrayente
extracelular es cuestionable. Los intentos realizados para significativa. stos incluyen PAF y LTB4 (vase an
inducir broncoconstriccin utilizando PAF en volunta tes), los cuales, junto con C5a, son quirnioatrayentes
rios humanos no asmticos slo produjo resultados equ potentes de neutrfilos, activos a concentraciones tan
vocos, as como los antagonistas especficos de PAF no escasos como de 1010 M. El PAF tambin tiene efec
lograron inhibir la broncoconstriccin en respuesta a tos quirnioatrayentes fuertes sobre los eosinfilos.
alergenos inhalados en sujetos asmticos, como tampo
co lograron mejorar el asma sintomtico en evolucin.
3. MEDIADORES ENZIMTICOS
Adenosina
Pueden encontrarse mltiples enzimas en los grnu
El nuclesido adenosina (figura 138) se libera a par los de almacenamiento de las clulas inflamatorias y
tir de la degranulacin de las clulas cebadas y puede pueden liberarse al exterior en la degranulacin ( cua
fijarse a receptores superficiales de adenosina en mu dro 136). Adems de sus efectos en antgenos y teji
chos tipos celulares. Sus efectos incluyen broncocons dos del husped, unos cuantos de stos pueden actuar
t5 triccin e induccin de secrecin lquida por las clulas para iniciar cascadas del complemento, coagulacin o
epiteliales intestinales. Las concentraciones de adeno cinina. Por ejemplo, la triptasa de la clula cebada
IS
sina en la sangre pueden aumentar durante episodios puede escindir al factor del complemento C3 para ge

1
lii
asmticos agudos. nerar C3a, y tambin acta sobre mltiples protenas
de la coagulacin. Otras proteasas de clula cebada
pueden activar proteolticamente calicrena o cinin

i
u.
o
geno (captulo 12).

1
11
CHrC0CH 4. PROTEOGLUCANOS
O CH3

1 1 11 1 Los grnulos de clulas cebadas y basfilos abundan

H2COPOCCNCH3 en complejos de protenapolisacrido llamados pro
1 H2H2 1 teoglucanos, que forman gran parte de la matriz es
iil O CH3

1
tructural de tales grnulos y tambin actan como sitios
PAF de enlace para heparina y otros mediadores. stas pue
o Flg. 137. Estructura qumica de la variante bioactiva del den ser las funciones principales del sulfato de con
factor activador de plaquetas (PAF) droitina presente en dichos grnulos. No obstante, otros
224 Inmunologa bsica y clnica
Cuadro 136. Enzimas prlnclpales
que participan en la Inflamacin
Enzimas Efectos representativos
en la Inflamacin
Proteasas neutrales: Fibrosis
triptasa, quimasa,
carboxipeptidasa
Hidrolasas cidas: Degradacin de la
~Hexosaminidasa sustancia base
~Glucoronidasa
Enzimas oxidativas1: Destruccin oxidativa de
NADPH oxidasa, microorganismos
superxido dismutasa,
meloperoxidasa,
peroxidasa
1Vese el captulo 2 para ms detalles
Abreviatura: NADPH =forma reducida del fosfato de dinuclelido de
nicotlnamlna adenina.
proteoglucanos tambin tienen actividad reguladora
intrnseca. Por ejemplo, el proteoglucano granular ms
importante en las clulas cebadas humanas es la hepa
rina (PM 60 000), granular que tiene actividad anti
coagulante y tambin posee la propiedad de modular
la actividad de la triptasa (vase antes). Cada clula
cebada humana contiene cerca de 5 pg de heparina.
TIPOS DE RESPUESTAS
INFLAMATORIAS MEDIADAS
INMUNITARIAMENTE
Gran parte de lo que se conoce en la actualidad con
respecto a las reacciones inflamatorias en los humanos
deriva del uso de la prueba cutnea, procedimiento en
el cual se inyecta una cantidad pequea de antgeno
purificado debajo de la piel y se observa despus la res
puesta a la inyeccin. Las pruebas cutneas se usan en
gran medida en la prctica clnica para determinar si los
pacientes son hipersensibles a antgenos particulares.
Tambin es muy til desde el punto de vista experimen
tal para estudiar los mecanismos de las reacciones in
munitarias; por ejemplo, pueden practicarse biopsias de
los sitios de prueba para examinar los infiltrados celu
lares inducidos por un antgeno y es posible analizar los
lquidos extrados de los sitios para mediadores infla
matorios.
Ms de un siglo de experiencias con pruebas cut
neas en el humano ha revelado cuando menos cuatro
patrones distintos de reacciones inflamatorias media
das inmunitariamente (cuadro 136). En las condicio
nes un tanto artificiales de la prueba cutnea, un
antgeno puro nico puede inducir de modo exclusivo
un tipo de reaccin en un paciente determinado. En
contraste, las respuestas contra los antgenos de com
(Captulo 13)
ponentes mltiples ms complejos que se encuentran
en la naturaleza, a menudo incluyen dos o ms de estos
patrones simultneamente. Por tanto, dichos patrones
de reaccin no se excluyen entre s, sino ms bien sir
ven para subrayar las vas integradas ms importantes
mediante las cuales los humanos responden a sustan
cias extraas.
Inmunidad mediada por clulas
Inmunidad mediada por clulas (CMI, del ingls,
cell-mediated immunity) es el trmino que se aplica a
las reacciones defensivas mediadas principalmente por
linfocitos T y macrfagos activados. Las reacciones
de este tipo son muy frecuentes. Se originan a travs
de la secuencia de los procesos sealados en el captu
lo 4, en la cual el contacto con el antgeno conduce a
activacin, proliferacin y diferenciacin de las clu
las T que tienen las especificidades apropiadas. Debi
do al tiempo requerido para que se realicen estos
procesos, y para que se recluten cifras significativas
de clulas en la respuesta, las reacciones de CMI se
desarrollan de manera un tanto lenta. Aun en el hus
ped muy inmunizado, las respuestas de la CMI exhi
ben una fase de demora relativamente larga, y no
alcanzan su intensidad mxima sino ms o menos 36
horas despus de la exposicin al antgeno. En conse
cuencia, las respuestas de la CMitambin se conocen
como reacciones de hipersensibilidad de tipo tardo
(DTH, del ingls, delayed-type hypersensitivity).
Las dos funciones efectoras principales de la in
munidad mediada por clulas (CMI) son la citotoxici
dad y la inflamacin. Mientras que la citotoxicidad es
mediada por clulas T CD8 citotxicas restringidas
por la clase 1 del MHC, el trmino HTR (hipersensibi
lidad de tipo tardo) se refiere principalmente a los efec
tos inflamatorios, los cuales son mediados por clulas
T CD4 restringidas por las clase 11 del MHC, a travs
de su capacidad para liberar linfocinas como IL2, IFN
y y TNFa. La evolucin de la reaccin DTH se esque
matiza en la figura 139. La reaccin se inicia con
activacin de una clula T H especfica a antgeno, que
luego libera mltiples inmunolinfocinas inmunorre
guladoras y proinflamatorias, as como otras sustan
cias, en los tejidos circundantes. Estos compuestos,
junto con sustancias bioactivas liberadas por la clula
presentadora de antgeno, promueven la expansin clo
nal de la clula T H de respuesta y actan para atraer
clulas inflamatorias adicionales de la circulacin. Las
clulas quimioatradas pueden incluir linfocitos T o B
especficos a antgeno (e inespecficos), as como
monocitos, neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Algu
nas de las citocinas promueven la diferenciacin y
activacin de macrfagos, y de tal modo aumentan las
funciones fagoctica, bactericida y de presentacin de
antgenos de dichas clulas. Estos macrfagos activa

Activacin
Figura 13-9. Representacin esquemtica de los procesos inmunitarios que originan una respuesta inflamatoria mediada
por clulas.
dos, a su vez, secretan otras citocinas que incluyen IL
12, las cuales promueven la diferenciacin de las c
lulas TH en la direccin del fenotipo T H l , de manera
tal que al final predominan los efectos de las citocinas
derivados de T Hl (captulo 9). Se induce la dilatacin
de los vasos sanguneos locales, y esto aumenta adi
cionalmente la migracin de clulas a partir de la co
rriente sangunea. Los sistemas de coagulacincinina
tambin se activan, de manera que se forma fibrina y
se deposita en el sitio. El depsito de fibrina es pro
bablemente importante para confinar la reaccin in
flamatoria a una localizacin separada, y proporciona
una consistencia firme (induracin) caracterstica de
los tejidos que sufren reacciones de hipersensibilidad
de tipo tardo.
En el microscopio ele luz puede observarse que
el sitio de una reaccin de DTH en accin contiene un
infiltrado tisular constituido de modo principal por lin
focitos y macrfagos,junto con cifras variables de c
lulas plasmticas y otras clulas inflamatorias. Esto se
conoce con frecuencia como infiltrado inflamatorio
crnico, para indicar el tiempo relativamente largo
(varios das o ms) necesario para que se desarrolle,
as como para distinguirlo de los infiltrados inflama
torios agudos constituidos sobre todo por neutrfilos
(captulo 2).
Ciertos tipos de antgenos inducen CMI con una
respuesta ele macrfagos especialmente pronunciada,
lo cual conduce a la formacin de granulomas (cap
tulo 2). Por tanto, esa inflamacin granulomatosa es
un subtipo de CMI. Se desarrolla con mayor frecuen
cia como respuesta a antgenos en forma ele partculas
grandes, insolubles y resistentes a la eliminacin. s
tas incluyen cuerpos extraos (como por ejemplo ma
terial de sutura, slice, talco o aceite mineral), hongos,
metazoarios o micobacterias como Mycobacterium
~o tuberculosis o M. leprae.
Se encuentran reacciones de CM! en muchas si
~ tuaciones clnicas, los cuales incluyen mltiples en
@
fermedades infecciosas y ciertos tipos de sitio de
Inflamacin 225
Activacin de clulas B
o Tco ambas
Quimiotaxia de leucocitos
(en especial linfocitos
y macrfagos)
Activacin de macrfago
Depsito de fibrina
vacunacin, o bien despus del contacto con mlti
ples tipos distintos de sustancias qumicas con la piel
o las mucosas. La CMI tambin es un mecanismo im
portante de rechazo de aloinjerto y de enfermedad de
injerto contra husped, y desempea una funcin en
algunos trastornos autoinmunitarios y en la inmuni
dad tumoral. Las reacciones de la clula T citotxica
contra clulas del husped infectadas por virus, cons
tituyen otro ejemplo de este tipo de respuesta. De he
cho, la inmunidad a la infeccin por cualquier tipo de
patgeno intracelular, es mediada por CM!; los tipos
de microorganismos que originan este tipo de inmuni
dad incluyen virus, hongos, protozoarios, helmintos
parsitos y algunas bacterias, como Chlamydia.
Las enfermedades de hipersensibilidad mediadas
por DTH se exponen en el captulo 29. La enfermedad
ms frecuente en esta categora es la dermatitis alr-
gica por contacto. En esta enfermedad las sustancias
sensibilizantes suelen ser haptenos que forman com
plejos antignicos cuando se enlazan a protenas del
husped en Ja piel, y luego son procesados y presenta
dos por las clulas de Langerhans. Ejemplos de sus
tancias comunes que actan de dicho modo son el
pentadecilcatecol (el inmungeno activo en el aceite
de la hiedra venenosa) y el nquel que se utiliza en
joyera.
A pesar de sus potenciales efectos protectores, las
reacciones de CMI prolongadas e intensas pueden ori
ginar lesiones permanentes de los tejidos del husped.
Quiz por esta razn hay mecanismos activos de inhi
bicin que limitan la intensidad de las reacciones de la
inmunidad mediada por clulas. Los mecanismos que
participan en esta inhibicin se desconocen, pero pa
recen ser antignicamente inespecficos. Por tanto, a
veces se encuentra que las personas con enfermeda
des graves o generalizadas que inducen CMI, tienen
inmunidad celular disminuida o ausente a varios ant
genos no relacionados. Este estado de depresin ge
neralizada e inespecfica de la inmunidad celular se
llama anergia. Suele definirse desde el punto de vista
226 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 13)

clnico como la ausencia de reactividad de la prueba de la secuencia de formacin y depsito de complejo

cutnea de DTH a antgenos que se encuentran co
mnmente, o bien la prdida de positividad de una
prueba cutnea de DTH previamente positiva. Puede
presentarse anergia en individuos con trastornos granu
lomatosos extensos, como tuberculosis miliar, cocci
dioidomicosis grave, lepra lepromatosa o sarcoidosis.
Tambin aparece en la enfermedad de Hodgkin. Es
posible que se ocasione prdida temporal de CMI du
rante la fase aguda de ciertas infecciones virales como
el sarampin. No es sorprendente el hecho de que la
CMI tambin se modifique en los varios tipos cong
nitos de inmunodeficiencia celular y en el sndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Inflamacin mediada
por complejo inmunitario
La inflamacin mediada por complejo inmunitario se
refiere a las respuestas inmunitarias que se originan
cuando un anticuerpo se enlaza al antgeno y activa la
cascada del complemento. Las reacciones de este tipo
no requieren la participacin activa de los linfocitos
que generaron originalmente el anticuerpo. Por tanto,
se presentan con relativa rapidez en un husped inmu
nizado que ha preformado anticuerpos circulantes de
especificidad apropiada (cuadro 137). Hay dos tipos
clsicos de reacciones mediadas por complejo inmu
nitario, la reaccin de Arthus localizada y la enfer
medad del suero sistmica, pero sus mecanismos
subyacentes son similares. Ambas se originan a travs
inmunitario, activacin del complementoe infiltracin
celular.
A. Formacin del complejo inmunitario
La va clsica del complemento se activa cuando las
molculas de anticuerpo de una clase apropiada se
enlazan a un antgeno en una conformacin espacial
que permite el enlace subsecuente del componente del
complemento Cl (captulo 12). Para que esto suceda,
en realidad es menos importante la naturaleza qumi
ca del antgeno que el nmero y los tipos de molcu
las de anticuerpos que enlaza. Los anticuerpos IgM, o
los anticuerpos IgG de cualesquier subclases, excepto
IgG4, pueden activar la va clsica, mientras que la
IgA, lgE e lgD no pueden hacerlo. Una cantidad tan
pequea como una molcula de lgM o dos de IgG es
suficiente para activar (o "fijar") complemento cuan
do se enlaza a la superficie de un antgeno en forma de
partcula, como una bacteria o una clula del husped
infectada por virus.
En contraste, los antgenos moleculares solubles
generalmente fijan al complemento slo despus de
su incorporacin a complejos antgenoanticuerpo
multimricos ms grandes. Estos complejos (llama
dos tambin complejos inmunitarios) se forman por
que cada unidad de cuatro cadenas de nmunoglobtilina
contiene dos sitios de enlace de antgeno independien
tes e idnticos y, por tanto, puede enlazar a dos mol
culas de antgeno simultneamente. Por tal razn,
cuando estn presentes molculas solubles de antge

Cuadro 137. Clases de Inflamacin mediada inmunitarlamente

Tipo de Terminologa Tiempo para Infiltrado celular Mediadores Mecanismoprlnclpal de
lntlamacl6n dela prueba la reaccin predominante principales Induccin de respuesta
cutnea mxlma (horas) Inflamatoria
Mediada por Retardada 36 Linfocitos,. Linfocinas Las linfocinas liberadas de c
clulas (CMI) (DTH) macrtagos lulas TH 1 activadas inducen
principalmente respuestas
de macrfagos y clulas T
Mediada por Tarda 8 Neutrfilos Factor del com Los complejos inmunitarios

complejo plemento C5a jan al complemento y origi

inmunitario nan reaccin de neutrfilos
Mediada por Inmediata 0.25 Eosinfilos Histamina, Fijacin de antgeno a la su
lgE leucotrienos perficie de la lgE conduce
Fase inmediata a degranulacin de clulas
cebadas con liberacin de
mediadores almacenados.
Fase tarda Tarda 6 Eosinfilos, PAF, TNFa., Mediadores sintetizados y libe
neutrfilos PGD2, IL4, rados por las clulas cebadas
leucotrienos despus de la dagranulacin
Hipersensibilidad Retardada 36 Bastilos Desconocidos Desconocida
de basfilos
cutneos
Abreviaturas: CMI = inmunidad mediada por clulas; DTH = hipersensibilidad de tipo tardo; PAF= factor activador de plaquetas; TNF =factor de
necrosis tumoral; PGD2 = prostaglandina 02; lL4 = interteucina4; tgE = inmunoglobulina E
 Inflamacin 227

no y anticuerpo en una relacin molar apropiada, pue
den entrelazarse para formar una esponja multimole
cular, como se presenta en la figura 1310. Debido a
que tienen mltiples molculas de anticuerpos, los
complejos inmunitarios a menudo son muy eficaces
para activar complemento.
B. Depsito de complejosinmunitarios
En las propiedades fsicas de los complejos inmunita
rios influyen en gran medida las relaciones molares de
las molculas que contienen (captulo 15). Los com
plejos formados con un exceso sustancial ya sea de
antgeno o anticuerpo, son pequeos y relativamente
solubles, mientras que aquellos formados con una equi
valencia casi estequiomtrica, son ms grandes y tien
den a precipitarse fuera de la solucin (la llamada
reaccin de precipitina). Los complejos insolubles
grandes del ltimo tipo pueden formarse en la circula
cin, cuando se introduce una cantidad grande de ant
geno en la corriente sangunea de una persona inmuni
zada. Los complejos tienden despus a depositarse en
tejidos dentro del cuerpo, en particular en la lmina
elstica interna de las arterias y en las regiones peri vas
culares. Tambin tienden a ser atrapados al filtrarse el
suero a travs de los glomrulos renales, y de esta ma
nera se acumulan dentro de las membranas basales de
los capilares glomerulares. Por tanto, la exposicin sis
tmica masiva a antgeno puede conducir al depsito
generalizado de complejos inmunitarios fijadores del
complemento. ste es el mecanismo de la patogenia
de la enfermedaddel suero.
De modo alterno, concentraciones grandes de com
plejos antgenoanticuerpo pueden formar un sitio se
parado en el cual el antgeno est presente en un tejido
slido. Por ejemplo, esto puede originarse cuando un
antgeno se inyecta en la dermis de un individuo inmu-
nizado. Los complejos resultantes se precipitan como
depsitos focales en los vasos sanguneos y fijan com

~
+
Complemento~

Depsito de complejos inmunitarios Activacin del complemento

@) ~ O= F,ci,,Jqoimiotctioo
@PMN
VASCULITIS

Hemorragia

Figura 13-1 O. Representacin esquemtica de los procesos inmunitarios en la inflamacin mediada por complejo inmunita
rio. Abraviaturas: Ag = antgeno; Ab =anticuerpo; RBC = eritrocito; PMN = leucocito polimorfonuclear.
228 Inmunologa bsica y clnica
plemento, lo cual ocasiona una respuesta inflamatoria
localizada que se llama reaccin de Arthus.
C. Activacin del complemento
e infiltracin celular
El principal factor inflamatorio derivado de la cascada
del complemento parece ser C5a, que es un quimioa
trayente potente de neutrfilos. Cuando los complejos
inmunitarios en la pared de un vaso sanguneo, o cerca
de ste, fijan al complemento, se libera C5a y se esti
mula la infiltracin neutroflica (o sea, inflamacin agu
da) del vaso. La vasculitis que se origina tiene varios
componentes (figura 1310). Los neutrfilos liberan
enzimas lisosmicas y metabolitos txicos de oxgeno
mientras fagocitan los complejos inmunitarios; lo cual
ocasiona destruccin de la pared vascular con micro
hemorragias relacionadas en los tejidos. Las clulas en
doteliales se hinchan y proliferan, las plaquetas se
agregan en la luz y se deposita fibrina en el interior del
vaso (y su alrededor) debido a la activacin de la casca
da de la coagulacin. Ms adelante a medida que pro
gresa la lesin, los macrfagos y linfocitos tambin
infiltran el rea, aunque no se han determinado los fac
tores precisos que los atraen. Una posibilidad, sugerida
por investigaciones recientes, es que los complejos an
tgenoanticuerpo depositados en un tejido puedan re
conocerse directamente por clulas cebadas locales u
otras clulas residentes que expresen receptores Fe de
poca afinidad y de esta manera provocar la secrecin
de quimiocinas y otros mediadores atrayentes de clu
las inflamatorias.
Manifestaciones clnicas
Como sucede en todos los dems tipos de inflamacin,
las reacciones mediadas por complejo inmunitario pue
den ser benficas, perjudiciales o de ambos tipos. Este
tipo de inflamacin se origina frecuentemente junto con
otros fenmenos mediados por anticuerpos (como por
ejemplo opsonizacin) durante las respuestas inmuni
tarias normales. Adems, es el mecanismo principal
subyacente de varios tipos de hipersensibilidad. Por
ejemplo, la reaccin de Arthus con frecuencia se pue
de observar en los sitios de inoculacin en personas
que reciben inyecciones subcutneas de antgenos como
tratamiento de la alergia y tambin se presenta en oca
siones como una respuesta a picaduras de insectos o
frmacos inyectables. Estas reacciones generalmente
se limitan a un edema leve e infiltracin celular, con
poca o ninguna destruccin vascular. Tambin se ge
neran reacciones de Arthus ms intensas en dos tras
tornos autoinmunitarios, la tiroiditis autoinmunitaria y
el sndrome de Goodpasture, en los cuales la accin de
los anticuerpos antitiroglobulina y los anticuerpos an
timembrana basal glomerular, respectivamente, pueden
conducir a destruccin de los tejidos afectados.
(Captulo 13)
La enfermedad del suero es una vasculitis sistmi
ca de gravedad variable caracterizada desde el punto
de vista clnico por fiebre, linfadenopata, artralgias y
dermatitis. Con anterioridad se originaba a menudo en
personas que reciban inyecciones intravenosas de can
tidades grandes de suero inmunitario extrao, tratamien
to muy usado para diversas enfermedades infecciosas
o txicas con anterioridad a la era de los antibiticos.
En la actualidad se presenta ocasionalmente entre pa
cientes de trasplante que reciben suero heterlogo como
fuente de anticuerpos antilinfocito o antitimocito para
suprimir el rechazo del trasplante. La enfermedad del
suero tainbin puede originarse como reaccin alrgi
ca a la penicilina u otros frmacos, o durante la fase
prodrmica de algunas infecciones virales, ms nota
ble en la hepatitis viral.
Puede inducirse en animales un tipo crnico de
enfermedad del suero mediante infusiones intraveno
sas repetidas de antgeno. Segn el animal, antgeno y
rgimen de dosificacin especficos que se empleen,
esto puede originar vasculitis generalizada, glomeru
lonefritis, alveolitis pulmonar u otras lesiones. Ello se
ha sugerido como un modelo experimental para la in
munopatogenia de trastornos humanos como lupus eri
tematoso sistmico, artritis reumatoide, poliarteritis
nudosa y otras enfermedades de etiologa desconocida
que se caracterizan por la presencia de complejos in
munitarios circulantes y vasculitis. No obstante, el mo
delo de enfermedad del suero no semeja por completo
las manifestaciones patolgicas y clnicas de estos tras
tornos y an no se conocen los antgenos que ocasio
nan la vasculitis en las enfermedades humanas.
La presencia de complejos inmunitarios circulan
tes no siempre indica enfermedad. De hecho, pueden
encontrarse cantidades pequeas de complejos inmu
nitarios en el suero de personas normales. No se cono
cen todos los antgenos que originan esos complejos,
aunque cuando menos algunos son antgenos de ali
mentos ingeridos. El resto puede ser antgenos o au
toantgenos ambientales. La mayor parte de dichos
complejos se eliminan pronto por medio de fagocitosis
a cargo de macrfagos esplnicos y otras clulas, cu
yos receptores Fe de superficie y del complemento les
permiten enlazarse a protenas lgG y C3 presentes en
tales complejos. Por tanto, la enfermedad de complejo
inmunitario parece requerir: 1) cantidades grandes de
antgeno; 2) generacin de complejos inmunitarios lo
suficientemente grandes para activar el complemento,
y 3) en algunos casos, deterioro de la funcin del siste
ma de fagocitos, quiz debido a anormalidades en los
receptores de Fe o del complemento.
Inflamacin mediada por lgE
La inflamacin mediada por lgE se origina cuando el
antgeno se enlaza a anticuerpos IgE que ocupan el re
 Inflamacin 229

ceptor FcsRI en las clulas cebadas. En unos cuantos

Anticuerpo lgE
minutos, este enlace ocasiona degranulacin de la clu
la cebada y se liberan ciertos mediadores preformados.
Subsecuentemente, la clula degranulada comienza a
sintetizar y liberar mediadores adicionales de novo. El FcERI

0
0
resultado es una respuesta de dos fases: un efecto inme ~
diato inicial sobre vasos sanguneos, msculo liso y se o
crecin glandular, seguido unas cuantas horas despus
o
por infiltracin celular del sitio afectado. Este tipo de
reaccin inflamatoria se conoce con frecuencia como
hipersensibilidad inmediata.

O@O

)
Como se describe antes, los anticuerpos IgE se
enlazan a las clulas cebadas por medio de mltiples
receptores FcE de gran afinidad en la superficie de cada
clula. El enlace es de tipo no covalente y reversible,
por lo cual los anticuerpos enlazados se encuentran en
equilibrio constante con el fondo comn de IgE circu
lante. Como resultado, cada clula cebada puede enla
zar a muchos antgenos distintos. En la figura 1311 se
presentan los procesos que ocurren en el enlace. La
respuesta se inicia cuando un antgeno multivalente
enlaza y entrelaza dos o ms anticuerpos IgE al ocupar
receptores Fcskl. Este entrecruzamiento transmite una
seal que activa a la clula cebada, activacin de tirosi
na proteincinasa y aumentos en los valores del calcio Liberacin
libre intracelular. Estos procesos de sealizacin se de mediador
de fase tarda
completan en un lapso de 2 a 3 minutos despus del (horas)
enlace del antgeno. Poco despus, los grnulos cito
plasmticos se fusionan entre s y con la membrana
superficial descargan su contenido al exterior. Los ba
sfilos son el otro nico tipo de clula que expresa re
ceptores FcpsilonRI, pero no se sabe si contribuyen
de manera significativa a las reacciones de hipersensi
bilidad inmediata. Figura 1311. Representacin esquemtica de los procesos
La fase inmediata de la respuesta inflamatoria se inmunitarios en una respuesta inflamatoria mediada por lgE
debe principalmente a mediadores preformados (en
especial, histamina) almacenados en los grnulos de
la clula cebada y tambin a ciertos derivados del ara de seis horas despus del contacto con el antgeno, y se
quidonato que se sintetizan con rapidez. Alcanza su manifiestan por un infiltrado de eosinfilos y neutrfi
intensidad mxima dentro de un lapso de 15 minutos los. Las caractersticas clnicas de la fase tarda inclu
despus del contacto con el antgeno. Esta fase se ca yen eritema, induracin, calor, prurito y una sensacin
racteriza macroscpicamente por eritema, edema lo de ardor del lado afectado. Probablemente se origina
calizado en forma de roncha y prurito (comezn), todo depsito transitorio de fibrina, pero no hay datos de
lo cual puede atribuirse a la histamina. El examen mi depsito significativo de inmunoglobulina o del com
croscpico en esta etapa slo revela vasodilatacin y plemento. La IL4 derivada de clulas cebadas promue
edema. Sin embargo, el contenido del grnulo tambin ve la produccin de clulas T H2 (captulo 9). El TNF a
induce expresin local de la adresina vascular VCAM no slo funciona a plazo corto como un quimioatra
1 (captulo 2), as como secrecin de RANTES y otras yente de leucocitos, sino tambin puede estimular la
quimocinas (captulo 11 ), las cuales promueven reclu angiognesis local, proliferacin de fibroblastos y for
tamiento subsecuente de clulas inflamatorias al sitio. macin de cicatriz durante las reacciones prolongadas
Las manifestaciones de la fase tarda se deben en par de hipersensibilidad.
te a TNFa. presintetizado y, por otro lado, a otros me La inflamacin mediada por IgE es el mecanismo
diadores (de modo principal PAF, IL4 y varios subyacente de la alergia atpica (como por ejemplo
metabolitos del araquidonato) cuya sntesis se inicia fiebre del heno, asma y dermatitis atpica), reacciones
despus de la degranulacin de la clula cebada. Los anafilcticas sistmicas y urticaria alrgica. Tambin
efectos de estos mediadores se hacen evidentes cerca en parte es la causa de la inmunidad a helmintos parsi
230 Inmunologa bsica y clnica
tos. Normalmente desempea una funcin facilitad.ora
como una primera lnea de defensa irimunitaria, ya que
origina vasodilatacin rpida y, de esta manera, favore
ce el ingreso de factores solubles en la circulacin y
clulas al sitio de contacto con el antgeno. Muchas
consecuencias graves de las enfermedades alrgicas
pueden atribuirse a las acciones de los leucocitos qui
mioatrafdos ms que a las propias clulas cebadas.
Hipersensibilidad de los basfilos
cutneos
El significado fisiolgico de la hipersensibilidad de los
basfilos cutneos (CBH, del ingls cutaneous baso-
philic infiltrates, llamada antes hi~ibilidad de Jo
nesMote) se desconoce en la actualidad. Este tipo de
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(Captulo 13)
hipersensibilidad se origina por antgenos protenicos
que, al inyectarse en la piel, ocasionan un rea locali
zada de inflamacin que se desarrolla durante el mis
mo lapso que una reaccin de DTH, pero es ms blanda
que una lesin de DTH clsica; adems es pruriginosa.
Vistas en el microscopio, las lesiones revelan un infil
trado notable de basfilos, pero no hay granulomas ni
otras caractersticas de la hipersensibilidad de tipo tar
do. Las lesiones de esta clase parecen mediadas por
anticuerpo, pero su mecanismo de formacin es incier
to. A veces se observan infiltrados basofflcos en las
reacciones de rechazo a injertos o transplantes de r
ganos . en algunas infecciones virales y en las dermati
tis alrgicas por contacto, lo cual sugiere que la CBH
puede .ser un componente de la DTH en algunas cir
cunstancias clnicas.
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Sistema inmunitariode las mucosas
Warren Strober, MD e /van J. Fuss, MD
El sistema inmunitario de las mucosas est compuesto
de los tejidos linfoides relacionados con las superficies
mucosas de los aparatos digestivo, respiratorio y uro
genital. Dicho sistema evolucion dentro de un ambien
te antignico muy distinto a aquel presente en el interior
del organismo, y es por eso que posee mltiples carac
tersticas que lo diferencian del sistema linfoide sist
mico. Tales caractersticas incluyen la produccin de la
inmunoglobulina relacionada con mucosas, lalgA; una
poblacin de clulas T con propiedades reguladoras o
capacidades efectoras especficas de la mucosa; y un
sistema de residencia celular orientado hacia las muco
sas, que permite a los linfocitos activados al inicio en
los folculos de la mucosa migrar de manera selectiva a
los tejidos linfoides difusos de las mucosas situados
por debajo del epitelio. Esta ltima caracterstica ori
gina la segregacin parcial de las clulas de la mucosa
de las clulas sistmicas; as, el sistema inmunitario de
las mucosas en cierto modo es una entidad inmunita
ria separada.
La funcin primaria del sistema inmunitario de las
mucosas es proporcionar defensa al individuo en las
superficies mucosas. En esta funcin opera en concier
i to con diversos factores protectores no inmunitarios,
5
como son: 1)flora bacteriana residente que inhibe el
18 crecimiento de patgenos potenciales; 2) actividad
motriz mucosa (peristalsis y funcin ciliar) que man
l.
tiene el flujo de constituyentes de la mucosa y por tan
to disminuye la interaccin de patgenos potenciales
i con clulas epiteliales; 3) sustancias como cido gs
l trico y sales biliares intestinales que crean en las mu
~ cosas un ambiente desfavorable para el crecimiento de
i
patgenos; 4) secreciones mucosas (glucoclix) que
forman una barrera entre los patgenos potenciales y
las superficies epiteliales, 5) factores humorales inna
1 tos como lactoferrina, lactoperoxidasa y lisozima que
tienen efectos inhibidores sobre uno u otro microorga
1
ill nismo especfico. La defensa ptima del individuo en
la superficie mucosa depende de respuestas inmunita
231
14
rias intactas en las mucosas y funciones protectoras no
inmunitarias. As, la antibioticoterapia que elimina la
flora normal puede dar lugar a infeccin por un micro
organismo que de ordinario no puede establecerse en
la superficie mucosa, incluso ante la existencia de un
sistema inmunitario intacto. A la inversa, las infeccio
nes en las mucosas son frecuentes en estados de inmu
nodeficiencia congnita o adquirida, aun en presencia
de factores protectores normales no inmunitarios.
Una segunda funcin, pero de igual importancia,
del sistema inmunitario de las mucosas es evitar la en
trada de antgenos de la mucosa a la circulacin y pro
teger as el sistema inmunitario sistmico de exposicin
antignica inadecuada. Esto se presenta en la superficie
de la mucosa al evitar la entrada de materiales poten
cialmente antignicos, y en la circulacin al eliminar
antgenos de las mucosas a travs de un sistema espec
fico de transporte. Adems de esto, el sistema inmuni
tario de las mucosas contiene clulas T reguladoras que
inhiben las respuestas inmunitarias sistmicas hacia
antgenos que rompen la barrera de las mucosas. Este
ltimo aspecto de la funcin inmunitaria de la mucosa
puede ser importante en el desarrollo de procesos auto
inmunitarios y puede concebirse su manipulacin para
tratar una diversidad de enfermedades autoinmunitarias.
ANATOMA
El sistema de las mucosas puede dividirse morfolgica
y funcionalmente en dos partes principales: 1) los teji
dos linfoides organizados que consisten en folculos de
la mucosa (llamados tambin tejidos linfoides asocia
dos con intestino [GALT, del ingls gut associated lym-
phoid tissue], y tejidos linfoides asociados con bronquios
232 Inmunologa bsica y clnica
[BALT, del ingls bronchus associated lymphoid tis-
sues], y 2) el tejido linfoide difuso que consiste en clu
las de amplia distribucin localizadas en la lmina propia
de la mucosa (figura 141 y captulo 3). Los tejidos
organizados son sitios de entrada de los antgenos y de
induccin de las respuestas inmunitarias, en tanto que
los tejidos difusos son sitios donde los antgenos inte
ractan con las clulas diferenciadas y originan la libe
racin de anticuerpos por las clulas B o inducen
reacciones citotxicas o colaboradoras de clulas T. Las
dos partes del sistema inmunitario de las mucosas es
tn unidas por un mecanismo mucoso de residencia,
de manera que las clulas activadas de los folculos
linfoides viajan hacia las reas de tejido linfoide difu
so, donde pueden interactuar mejor con sus antgenos
cognados. Las poblaciones celulares inmunitarias or
ganizadas y difusas en la mucosa son muy dependien
tes de antgeno; sus cantidades se reducen mucho en
los estados libres de microorganismos y se incremen
tan en condiciones de sobrecarga de antgeno. El esta
do normal es ms o menos intermedio entre estos
extremos y se caracteriza por suficiente estimulacin
del antgeno para expandir la poblacin de las muco
sas a un tamao que excede con mucho al del bazo y
Jos ganglios linfticos combinados; con esta base, el
sistema inmunitario de las mucosas es cuantitativamente
la parte predominante del sistema linfoide general.
AGREGADOS LINFOIDES
DE LAS MUCOSAS
Los agregados linfoides de las mucosas difieren en su
morfologa de aquellos del sistema linfoide sistmico
Figura 14-1. Corte histolgico de leon de primate que mues
tra un agregado linfoide grande (placa de Peyer) y tejido
linfoide difuso en la lmina propia. Las clulas linfoides By T
contactan antgeno y son inducidas a diferenciase en las
placas de Peyer; luego migran a la lmina propia, donde
realizan sus funciones efectoras. Los antgenos penetran
en las placas de Peyer a travs de clulas especializadas
(clulas M) en el epitelio suprayacente.
(Captulo 14)
en que reciben antgeno a travs del epitelio en vez de
a travs de un vaso de la circulacin linftica o san
gunea. Esto requiere una morfologa diferente que
contenga varios elementos singulares.
ClulasM
Las clulas M son clulas epiteliales aplanadas ca
racterizadas por bordes en cepillo poco desarrollados
y un delgado glucoclix; se distinguen de las clulas
epiteliales absorbentes por su capacidad para la pino
citosis de materiales en la luz de la mucosa supraya
cente y para transportarlos en una forma no degradada
al folculo propiamente dicho (figura 142). Una am
plia variedad de sustancias se captan por las clulas
M, incluso protenas solubles, partculas inertes y va
rios microorganismos. Aunque en su mayor parte esta
captacin parece ser inespecfica, debe existir algn
grado de selectividad, ya que de otra manera la fun
cin de transporte sera agobiada por bacterias de la
flora intestinal normal. Un mecanismo posible inclu
ye a anticuerpos IgA secretados que cubren bacterias
en la flora normal y retardan su captacin.
Despus del transporte a travs de las clulas M,
las partculas y otras sustancias se acumulan en las reas
foliculares del domo o reas interfoliculares, donde se
captan por clulas dendrticas o clulas fagocticas.
Adems, algunos materiales migran a otros rganos lin
foides. Se ha observado que las clulas M contienen
protenas del complejo principal de histocompatibili
dad (MHC) de clase II; sin embargo, es dudoso que
acten como clulas presentadoras de antgeno (APC).
Clulas del rea del domo
El rea situada directamente por debajo del epitelio en
el folculo linfoide (la llamada rea del domo) contiene
Figura 14-2. Micrografa electrnica por transmisin de una
clula M (M) de ratn. Los antgenos pinocitados a partir de la
luz de la mucosa se transportansin digerirse al tejido adyacen
te, que incluye linfocitos (L) y clulas dendrticas. Las flechas
indican vesculas pinocitcicas en el citoplasma de la clula M.
 Sistema- inmunitario de las mucosas 233

una banda densa de clulas dendrticas bien colocadas tes en dos compartimentos separados: el compartimen-
para captar los antgenos que emergen de las clulas M. to linfoctico intraepitelial (LIE) y el compartimento
Estas clulas expresan MHC de clase II, y captan ant linfoctico de la lmina propia (LLP) (figura 143)
geno protenico ingerido y luego lo presentan a las c
lulas T para provocar su proliferacin y la produccin Linfocitos intraepiteliales
de citocina. Recientemente se demostr que varias
subpoblaciones de clulas dendrticas se encuentran La poblacin del LIE, como lo implica el nombre, est
presentes en esta rea, ya que se identificaron citocinas constituida por clulas situadas por encima de la lmi
secretadas slo por estos tipos celulares (vase la discu na propia y la membrana basal, entre las clulas epite
sin posterior). liales. Hay aproximadamente un LIE por cada 4 a 6
clulas epiteliales, por lo cual esta poblacin es muy
Clulas T foliculares grande. Los LIE son una poblacin morfolgicamen
Las clulas T estn distribuidas irregularmente en toda te distinta, que difiere de las poblaciones celulares en
el rea del domo y en otras reas del folculo, incluso la lmina propia o en otros rganos linfoides. Por ejem
los centros germinales; sin embargo, son las ms den plo, la mayor parte de los LIE son clulas T CDS (90%
sas en las reas interfoliculares, donde con frecuencia en ratones; 50 a SO% en humanos), muchas de las cua
tienen marcadores de activacin tales como la cadena les son granuladas y algunas de stas expresan FcERI,
IL2Ra. Mientras las clulas TCD4 estn ampliamente un receptor que se encuentra clsicamente en las clu
distribuidas en toda la extensin de los folculos muco
sos, las clulas T CDS se encuentran exclusivamente en
las reas interfoliculares,
Las clulas T en los folculos de las mucosas pro
ducen una diversidad de citocinas tanto de tipo T H 1 como
T H2, segn las condiciones de la inmunizacin. En es
tudios recientes se ha visto que respuestas tipo T H 1 pre
dominan cuando el antgeno protenico se administra
por va oral en ausencia de coadyuvantes, mientras se Linfocito
producen respuestas tipo Tn2 cuando dicho antgeno se intraepitelial
administra junto con ciertos adyuvantes como la toxina
del clera. Como se describe posteriormente, estos pa
trones de diferenciacin de clula T distintos determi
nan el resultado de la respuesta de las mucosas.
Clula dendrtica
Clulas B foliculares
Por debajo del rea del domo se encuentra el rea foli
cular, la cual contiene los centros germinales. Estos l
timos son por lo general. semejantes a aquen~ de ros Clula plasmtica r~~er """""'""" . .
delgA
tejidos linfoides, excepto que las clulas B contenidas
se diferencian principalmente en clulas B de expre
sin lgA de superficie (sigA+ ). Por tanto, mientras las
zonas exteriores contienen clulas B slgM+/slgD+ en
tremezcladas con abundantes clulas T, las zonas inte Macrfago
riores contienen clulas B slgA+ y relativamente pocas
clulas B sigG+. Es interesante que muy pocas clulas
plasmticas de TgA, si es que hay, se presentan en los
tejidos foliculares, ya que estas clulas se desarrollan Vasos sanguneos r...._
slo despus de la diferenciacin adicional en los gan y linfticos
glios linfticos mesentricos de drenaje y en la lmina
propia.

TEJIDO LINFOIDE DIFUSO
DE LAS MUCOSAS
Los tejidos linfoides difusos del sistema inmunitario de
las mucosas consisten en poblaciones celulares presen
Figura 14-3. Diagrama de las clulas en una vellosidad in
testinal. Los linfocitos intraepiteliales (LIE) se encuentran so
bre la membrana basal y entre las clulas epiteliales. La
lmina propia yace debajo de la membrana basal y contiene
una mezcla de clulas B, T, macrfagos, clulas dendrtcas
y de otros tipos.
234 Inmunologa bsica y clnica
las cebadas. Es quiz ms sorprendente que una subpo
blacin significativa contiene al receptor de clula T
(TCR) yo en vez del TCR ex.~ (20 a SO% en ratones; 5
a 10% en humanos).
El origen de los LIE tambin los sita aparte de
otras poblaciones similares. Estudios realizados en ra
tones timectomizados indican que muchas de estas c
lulas (incluso los LIE que contienen tanto ex.~ como yo)
no son de origen tmico y en vez de esto estn consti
tuidos por clulas de la mdula sea que sufren desa
rrollo y seleccin en relacin con el epitelio intestinal.
El significado de este desarrollo extratmico no es cla
ro, pero una posibilidad es que esto asegura que las
especificidades de TCR en el LIE se desven hacia los
antgenos encontrados en el ambiente epitelial.
La funcin de los LIE no se comprende por com
pleto. Lo claro es que son clulas T diferenciadas y
maduras, que al estimularse a travs de TCR prolife
ran pobremente y, sin embargo, producen cantidades
abundantes de varias citocinas. Adems, muestran la
capacidad de mediar la funcin citotxica y esto, jun
to con el hecho de que son clulas T CDS, sugiere que
actan in vivo como clulas efectoras citotxicas. Esto
aplica a la subpoblacin de clula T que contiene TCR
tanto ex.~ como yo, y es probable que estas subpobla
ciones difieran entre s ms en la diversidad de las es
pecificidades de antgeno que en su funcin general.
Una hiptesis es que los LIE responden a un conjunto
restringido de protenas de "estrs" expresadas por las
clulas epiteliales, o liberadas por stas, en respuesta
a microorganismos enlazados; esto conduce, a su vez,
a la eliminacin de las clulas epiteliales junto con el
microorganismo enlazado. Por tanto, los LIE puederi
disminuir la capacidad de los patgenos para coloni
zar la mucosa mediante su reaccin contra el sustrato
celular necesario para tal colonizacin, ms que con
tra los propios microorganismos.
Clulas de lmina propia
La lmina propia contiene un conjunto complejo de
clulas que incluye clulas T, clulas B, macrfagos,
clulas dendrticas y clulas cebadas. La poblacin de
clulas T de la lmina propia se compone principal
mente de clulas CD4 (60 a 70%) que expresan al re
ceptor TCRcx.~ y al marcador de memoria celular
CD45RD (> 95%). Muchas son clulas altamente ac
tivadas que expresan molculas clase II del MHC y la
cadena IL2Rcx.. Estudios recientes demostraron que
las clulas T de la lmina propia responden mal al ser
estimuladas slo va el receptor TCR/CD3 y, por eso,
ste parece ser parcialmente anrgico; por otro lado,
las clulas T de la lmina propia conservan una buena
parte de su capacidad para responder a travs de la
molcula CD2, particularmente en combinacin con
la estimulacin del receptor TCR/CD3. Cuando las
(Captulo 14)
clulas de la lmina propia se estimulan mediante CD2
no proliferan de manera adecuada, pero producen gran
des cantidades de linfocinas, particularmente IFNy.
La mayora de las clulas de la lnea B localizadas
en la lmina propia son clulas plasmticas, Adems,
la mayor parte de ellas expresa IgA y, en humanos,
produce lgA2 ms que lgA 1, particularmente en el trac
to gastrointestinal distal. Las clulas plasmticas que
expresan IgG e lgM son muy infrecuentes comparadas
con las poblaciones de clulas B en otros rganos lin
foides. Sin embargo, el porcentaje de la poblacin to
tal de clulas B que expresan IgG e IgM se incrementa
durante la inflamacin; esto puede reflejar la prolifera
cin de clulas B slgM +, ordinariamente ausentes, iden
tificadas en la lmina propia en todo momento.
Clulas presentadoras de antgenos
Las clulas lder, "profesionales", presentadoras de
antgenos (APC) presentes en la lmina propia proba
blemente son clulas dendrticas. Los rnacrfagos tam
bin son abundantes en reas mucosas difusas, pero
parecen funcionar principalmente corno fagocitos ms
que corno APC. Adems, las clulas epiteliales intesti
nales pueden expresar antgenos clase 11 MHC, en par
ticular durante respuestas inflamatorias al ser expuestas
a IFNy. Las clulas epiteliales han demostrado funcio
nar como APC in vitro, pero probablemente se desem
pean as slo con relacin a LIE in vivo, debido a que
es posible que estas clulas establezcan un contacto
mnimo con las clulas T de la lmina propia. Recien
temente se demostr que CD ld, una molcula tipo cla
se 1 del MHC, tiene la capacidad para presentar
antgenos lipdicos y glucolipdicos. CDld podra tam
bin facilitar la interaccin entre las clulas epiteliales
y las clulas T CDS.
Clulas cebadas de Is lmina propia
Las reas mucosas abundan en precursores de clulas
cebadas, que se diferencian con rapidez en clulas ce
badas maduras cuando se estimulan adecuadamente.
Aunque liberan mediadores, las clulas cebadas pue
den constituir una va importante mediante la cual las
clulas inflamatorias son quimioatradas a los tejidos
mucosos y participan en la defensa local del individuo.
En los humanos, y una vez activadas, las clulas
cebadas en tejidos mucosos tienen cantidades relati
vamente pequeas de histamina y proteinasa trptica,
mientras que las del tejido conjuntivo contienen gran
des cantidades de histamina y poseen proteinasas trp
tica y quimiotrptica. El desarrollo diferencial de las
clulas cebadas en estos dos tejidos puede depender
de los tipos de clulas y citocinas presentes: los pre
cursores de clulas cebadas se diferencian en clulas
cebadas "de mucosa" bajo la influencia de linfocinas
derivadas de clula T como IL3 sola, mientras que
las clulas cebadas del "tejido conjuntivo" requieren

otros factores, incluso el factor de clulas progenito
ras. Es as que los mastocitos de la mucosa tienen la
capacidad para expandirse rpidamente durante las res
puestas inmunes mediadas por clulas T. Esto se rela
ciona con la aparicin inmediata de mastocitos en
tejidos mucosos infectados por parsitos nematodos.
INMUNOGLOBULINA A
ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LA IGA
Las respuestas humorales inducidas en los folculos
de la mucosa dan como resultado predominante la pro
duccin de anticuerpos IgA, los cuales tienen cierto
nmero de propiedades que les permiten funcionar de
manera eficaz en el ambiente de las mucosas. En el
captulo 7 se describen la estructura, gentica y snte Polimerizacin de lgA e interaccin
sis de IgA; aqu se estudia su funcin.
La lgA es la ms abundante de las inmunoglobuli
nas; tiene un ndice de sntesis que excede a aquel de
todas las otras inmunoglobulinas juntas, cuando se toma
en cuenta la lgA secretora y la circulante. En huma
nos, la lgA se codifica por dos sitios gnicos separados
en la regin de la cadena pesada de inmunoglobulina,
corriente abajo de los sitios de la cadena pesada y y E.
El primer gen para IgA codifica lgA 1, la lgA predomi
nante en la circulacin (80% de la IgA circulante to
tal), as como el componente principal de la IgA en las
secreciones de las mucosas de las vas gastrointestina
les proximales. El segundo gen de lgA codifica a IgA2,
la cual se presenta en cantidades particularmente abun
dantes en las secreciones corporales (alrededor de 60%
de la lgA secretora total), especialmente aquellas del
i tracto gastrointestinal distal. Mientras la IgAl circu
:j
~ lante se presenta en la forma de un monmero, IgAl e
lgA2 secretadas suelen presentarse como dmeros (o
multmeros) capaces de fijarse a una protena llamada
., componente secretor (SC), que se localiza en la super
~ ficie de las clulas epiteliales (figura 72). Estas va mar IgA secretora hace que la molcula de IgA sea
~ riantes secretoras de IgA tienen la capacidad de
B& transportarse a la superficie de la mucosa a travs de
un mecanismo de transporte especfico, como se expo
1 ne posteriormente.
Las cadenas pesadas de lgA 1 e lgA2 difieren en
11
slo 15 a 20 aminocidos distribuidos irregularmente
a travs de sus dominios de la regin constante respec
iil tivos; sin embargo, estas diferencias son estratgicas y
conducen a algunas variaciones de sus propiedades.
i Un ejemplo de tales variaciones es que lgAl, a dife
! rencia de lgA2, posee una regin de bizagra grande
rica en prolina que es muy flexible y le confiere a la
Sistema inmunitario de las mucosas 235
molcula susceptibilidad para ser cortada por protei
nasas bacterianas. Esto limita la eficacia de lgAl en la
superficie de la mucosa, donde comnmente residen
bacterias secretoras de proteinasa. IgAl e lgA2 tam
bin difieren en cuanto al nmero y composicin de
cadenas laterales de carbohidratos que contienen. En
particular, la lgAl tiene galactosa penltima y resi
duos de Nacetil galactosa ms disponibles y, por tan
to, tiene la capacidad de enlazarse al receptor de
asialoglucoprotena presente en los hepatocitos. Por
otra parte, la lgA2 muestra ms oligosacridos trunca
dos con residuos de manosa expuestos, lo cual permi
te que la lgA2 se enlace a ciertos microorganismos y,
por tanto, prevenga su colonizacin en la superficie de
la mucosa. Por ltimo, las dos clases de IgA difieren
en lo referente a la alotipia: la IgA2, pero no la IgAl,
tiene dos variantes alotpicas, designadas comoA2M(2)
y A2M(l).
La IgA tiene cuatro propiedades que facilitan su
funcin en las superficies mucosas.
con et componente secretor
La cadena pesada de lgA, en comn con la cadena
pesada de lgM, tiene un dominio terminal C extra (seg
mento de cola) que contiene residuos de cistena (fi
gura 72). Este dominio permite que la IgA interacte
con una protena derivada de clula B, conocida como
cadena J (del ingls joining ), para formar dmeros o
trmeros de lgA. Esto es importante para la funcin de
esta inmunoglobulina, ya que la lgA polimerizada
(lgAp) muestra incremento en su propiedad de enla
zar y aglutinar antgenos. Adems, la IgA dimrica (o
trimrica), pero no la IgA monmera, tiene la capaci
dad de interactuar con el componente secretor (SC,
del ingls secretory component), una protena de 95
kd producida por las clulas epiteliales (figura 72).
Esta ltima acta como un receptor de transporte para
IgA y se convierte en parte de las molculas de la lgA
secretada (lgA secretora).
Resistencia a la protelisis
La interaccin de la molcula de lgA con SC para for
menos susceptible a la digestin proteoltica del am
biente abundante en proteinasas del intestino.
Propiedades antilnflamatorias de la lgA
La regin Fe de la lgA, a diferencia de la de lgM o
IgG, no reacciona con componentes de la va clsica o
alterna del complemento, excepto quiz cuando la lgA
est muy polimerizada o en forma de complejo inmu
nitario; incluso en este ltimo caso no fija C3b y, por
tanto, no recluta clulas ni mediadores inflamatorios.
Adems, el enlace de lgA a neutrfilos y otras clulas
fagocticas a travs del dominio Fe produce la inhibi
236 Inmunologa bsica y clnica
cin de las funciones fagocticas y lticas en estas c
lulas. Al final, el extremo Fc/SC de la IgA es hidrfilo
y mucfilo; por tanto, el enlace de IgA a un microor
ganismo retarda el enlace del ltimo a las clulas epi
teliales al entramparlo en la capa mucosa. Consideradas
juntas, las propiedades de Fe o Fc/SC de la lgA per
miten a' esta inmunoglobulina evitar la colonizacin
de patgenos sin inducir inflamacin. Naturalmente,
sta es una propiedad muy til en un rea del cuerpo
repleta con sustancias que tienen la capacidad de in
ducir respuestas inflamatorias.
Propiet!ades proinflamatorias de ta lgA
La lgA puede mediar efectos proinflamatorios, y lo
hace bajo ciertas circunstancias. As, el contacto con
partculas cubiertas con lgA puede producir la opso
nizacin y la activacin de fagocitos a travs de recep
tores Fe.Adems, la IgA interacta a travs de su regin
Fe con lactoferrina y lactoperoxidasa y, por tal razn,
aumenta la funcin de estas protenas dela defensa
innata del husped.
TRANSPORTE DE LA IGA
La propiedad de la lgA dimrica para enlazarse al SC
incrementa su capacidad para funcionar en la luz in
testinal. Ms importante an, tal enlace es la etapa ini
cial clave en el mecanismo de transporte que permite
al sistema inmunitario de la mucosa la entrega de la
IgA en sitios de la mucosa (figura 144 ). La lgA poli
mrica se enlaza de manera covalente al se
expresa
do en la superficie basolateral de la clula epitelial o
~ Dmero de lgA
'
~
.+i..
=(
.
+
Clula plasmtica
Figura 14-4. Transporte mediado por componente secretor (Se) de lgA a travs de una clula epitelial. El transporte depen
de del enlace de lgA dimrica a se, seguido por captacin al interior de las vesculas y liberacin final de lgA intacta a la luz
de la mucosa relacionada con parte de la protena se (lgA secretora).
(Captulo 14)
hepatocito; esto es seguido de endocitosis de IgNSC
en vesculas, desplazamiento de tales vesculas hacia
la superficie apical de la clula y, al final, la liberacin
de complejos IgNSC en el lumen de la mucosa. Este
paso final se acompaa de la escisin proteoltica de
la molcula del receptor se,
por lo cual una porcin
de este receptor tambin se incorpora a la IgA secreta
da. Es interesante que la sntesis celular y el traslado
del SC son independientes de la presencia de IgA, y
que la cantidad de se sintetizado suele exceder la can
tidad necesaria para el transporte; esto conduce a la
secrecin de se libre (no enlazado).
El transporte de lgA mediado por se se presenta
en el epitelio del aparato digestivo, glndulas saliva
les, mucosa bronquial y glndulas mamarias en lac
tancia. Tambin se presenta en el epitelio uterino, donde
la sntesis de se se regula por estrgeno. En el hgado
humano, el se est presente en las clulas epiteliales
biliares, mas no en los hepatocitos, lo que significa
que el transporte mediado por se
es un proceso relati
vamente menor; no obstante, una va alternativa, me
diada por el receptor de asialoglucoprotena localizado
en los hepatocitos, lleva a la captura y degradacin
selectivas de la IgA monomrica circulante en sangre.
Esto ejerce un efecto importante que consiste en de
purar la sangre perifrica y mantenerla libre de ant
genos cubiertos por IgA que pudieran haber penetrado
la barrera mucosa y que, por ende, tienen el potencial
para provocar respuestas inmunitarias. Este proceso,
junto con la capacidad de lgA para retener los antge
nos fijados a ella en el moco del lumen, contribuye a
evitar que los antgenos de la mucosa entren a la cir
culacin sistmica un fenmeno llamado exclusin
~k lgA
~ ._.__ secretora
t
Clula epitelial

inmunitaria. Su relevancia se demuestra por el hecho
de que individuos con deficiencia selectiva de IgA (es
decir, quienes tienen concentraciones disminuidas de
lgA y normales de IgM e lgG) muestran aumento en
la absorcin de macromolculas y valores aumenta
dos de complejos inmunitarios circulantes despus de
la ingestin de antgenos. Adems, la exclusin inmu
nitaria tiene el efecto de circunscribir las respuestas
inmunitarias contra antgenos de las mucosas al siste
ma linfoide de las mismas y, por tanto, a la singular
regulacin de las mucosas de tales respuestas, como
se expone adelante.
IGA SECRETORA COMPARADA
CON LA CIRCULANTE
En humanos, la mayor parte de la lgA circulante se
produce en la mdula sea y se encuentra en forma de
monmeros de IgA 1, mientras que la lgA secretora se
genera principalmente en las mucosas (ya sea como
dmeros o polmeros de lgAl o IgA2). La lgA poli
mrica (ya sea lgAl o lgA2) se cataboliza con mayor
rapidez que la monomrica, debido a que la polimri
ca est sujeta a mecanismos catablicos adicionales
como el transporte mediado por se y la captacin
mediada por el receptor para la asialoglucoprotena.
El origen separado de la lgA circulante y de las
mucosas en los humanos llev a algunos investigado
res a sugerir que el sistema lgA tiene dos partes, es
decir, est compuesto de dos centros de sntesis relati
vamente independientes, que se regulan por separado.
Un punto de vista alterno es que las clulas B tipo lgA 1
productoras de IgA en la mdula sea se originan en la
mucosa y, de manera secundaria, colonizan la mdula
sea. En cualquier caso, la IgAl monomrica que nace
de la mdula sea en humanos, se halla mejor adapta
da que otros tipos de esta misma inmunoglobulinapara
mediar la eliminacin de antgenos de mucosas de la
s circulacin (segn se describe antes).
16
1
ti
i
PRODUCCIN DE OTRAS
INMUNOGLOBULINAS
u..
EN LA MUCOSA
1 llo posterior de nuevo depende de las clulas T, las cua
Otras inmunoglobulinas distintas de IgA tambin des
empean una funcin en el sistema inmunitario de las
mucosas. La sntesis de lgM en las mucosas, que tam
JiB bin puede transportarse a travs de la clula epitelial
@
por un mecanismo mediado por el se. ocurre normal
mente y, por lo general, sirve como reemplazo ade
Sistema inmunitario de las mucosas 237
cuado a la IgA en individuos con deficiencia selectiva
de lgA. Por otra parte, la sntesis de IgG en mucosas
es bastante escasa en la mayor parte de stas, y la lgG
no se puede transportar a travs del epitelio. Sin em
bargo, tiene su funcin en las mucosas; se sintetiza en
cantidades sustanciales en el aparato respiratorio dis
tal y, por tanto, es una clase importante de anticuerpo
en las secreciones pulmonares. IgE tambin se sinteti
za. e~ tejidos mucosos, particularmente durante infec
ciones parasitarias o en ciertos estados alrgicos; sin
embargo, la localizacin preferencial de las clulas B
lgE no es la mucosa, y la proporcin de clulas B
mucosas que sintetizan IgE es muy pequea, como
sucede en otros tejidos.
REGULACIN DE LA SNTESIS
DE IGA EN LOS SITIOS
DE LA MUCOSA
La base del desarrollo preferencial de lgA de clula B
en las placas de Peyer, no se comprende en su totali
dad. Un factor identificado es que la transformacin
de clase de IgA requiere la presencia del factor trans
formador del crecimiento P (TGFP) y que las clulas
T capaces de producir TGFP se desarrollan en las pla
cas de Peyer, pero no en ningn otro sitio generador
de clulas B (figura 145). Es as que al menos existe
una razn para que las clulas B IgA se desarrollen en
las placas de Peyeres que.las clulas B en este sitio se
encuentran bajo 1a influencia de clulas especficas de
las placas de Peyer productoras de TGFp.
Aun cuando TGFP es necesario para la diferen
ciacin de la clula B lgA, no es estmulo suficiente; la
estimulacin de las clulas B por parte de LPS, eD40L
o antgenos tambin se requiere, quiz para prevenir la
muerte apoptsica de las clulas B expuestas a con
centraciones relativamente altas de TGFp. Los efectos
de las citocinas, como IL4 e IL5, pueden tambin
tener una participacin fundamental en este proceso.
La transformacin de clase de lgA es seguida por
el desarrollo de la clula B y su conversin a clulas de
memoriaJgA o clulas plasmticas lgA. Este desarro
les actan sobre las clulas B a travs de interacciones
clulaclula, como aquellas que involucran a OX40
presente en las clulas T, y la ligando OX40 presente
en las clulas B, as como tambin depende de linfoci
nas secretadascomo IL5 e IL6. Es muy interesante el
hecho de que el enlace cruzado llevado a cabo en la
superficie de lgA presente en las clulas B inhibe la
proliferacin de estas clulas, en tanto que el enlace
238 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 14)

/lgA

"' lgA
t
PC

MLN
Figura 14-5. Regulacin de la sntesis de la lgA en los sitios de la mucosa. La clula dendrtica (DC) y las clulas T activadas
interactan con las clulas B lgM/lgD para inducir cambio de clase a clulas B lgA bajo la influencia del factor de crecimiento
transformante ~ (TGF~). Las clulas B lgA en los centros germinales (GC) se inhiben para una diferenciacin posterior
mediante el contacto con el antgeno sobre la superficie de las clulas dendrticas foliculares (FDC) hasta que migran a la
lmina propia a travs de los ndulos linfticos mesentricos (MLN). En tal sitio, el contacto subsecuente con clulas T que
expresan CD40L y citocinas (lL e lL6) da lugar a la !ormacin de clulas plasmticas (PC) de lgA.

cruzado de la superficie de IgM induce su prolifera
cin. Esto explicara la ausencia del desarrollo de clu
las plasmticas IgA en las placas de Peyer, donde las
clulas B lgA se encuentran con antgenos fijados a las
clulas dendrticas foliculares. No obstante, llama la
atencin que la inhibicin de clulas B IgA mediada
por antgenos se puede revertir en presencia de una se
al intensa emitida por las clulas T a travs de lamo
lcula CD40L y quiz otras molculas de la superficie
de la clula T. As, se podra arrojar la hiptesis de que
las clulas B IgA desarrolladas en las placas de Peyer
inicialmente se suprimen al exponerse a un antgeno en
los centros germinales, y posteriormente se activan
migrando hacia la lmina propia, donde se encontrarn
con clulas T portadoras de CD40L. Esto garantiza que
las clulas B lgA no secretarn IgA hasta que lleguen a
Jos sitios efectores donde se necesita tal secrecin.
RESIDENCIA EN MUCOSAS
Las clulas linfoides que se activan en folculos mu
cosos principalmente migran a sitios efectores en la
lmina propia subyacente a la superficie mucosa (fi
gura 146). Esta residencia selectiva garantiza que las
respuestas inmunes inducidas en tejidos mucosos se
expresen en todos los sitios donde hay mucosa. Ade
ms, esto se relaciona con el hecho de que el contacto
con el antgeno en la superficie mucosa (p. ej., intesti
no) puede llevar a la produccin de IgA especfica en
otras superficies mucosas (p. ej., pulmn).
Aunque la residencia de clulas B se dirige a todos
los sitios con mucosa, se han identificado algunas pre
ferencias regionales; as, las clulas B derivadas de gan
glios bronquiales muestran una mayor tendencia a residir
en los pulmones que en el intestino, y las clulas B de
las placas de Peyer son ms propensas a residir en el
intestino que en el pulmn. Las clulas T mucosas que
se desarrollan en folculos mucosos tambin tienden a
migrar de regreso a sitios con mucosa, pero en este caso
la migracin es ms heterognea, ya que puede darse
tambin a sitios sistmicos. Esto se ejemplifica mediante
estudios recientes que demuestran que la inoculacin
rectal de un virus induce la aparicin de clulas T cito
txicas tanto en la lmina propia como en el bazo.
La residencia mucosa en gran parte est mediada
por interacciones tejido especficas entre integrinas y
otras molculas localizadas en la superficie de leucoci
tos migrantes y ligandos (adresinas) localizadas en c
lulas epiteliales, principalmente de lechos vasculares
(captulo 3). Respecto a la residencia mucosa, la inte
raccin ms importante es aquella observada entre a41)7
en las clulas mucosas y su ligando MAdCAM1 pre
sente en las clulas endoteliales de mucosas. Reciente
mente se obtuvo evidencia indicativa de que asl)7 puede
ser una segunda integrina con participacin en el me
canismo de residencia mucosa; sin embargo, en este
caso la residencia se restringe a un subgrupo particular
de clulas.
Un segundo mecanismo de residencia mucosa es
la retencin especfica de tejido de clulas en sitios

Glndulas lagrimal y salival
Vas GU
Figura 14-6. Trnsito celular en el sistema inmunitario de las mucosas. Las clulas originadas en los folculos de las muco
sas se localizan en reas subepiteliales de diversos tejidos mucosos. La propiedad para efectuar esto se gobierna por
interacciones especficas de receptores de residencia sobre clulas linfoides y adresinas vasculares en las clulas endote
liales de las vas genitourinarias (GU).
con mucosa. Este mecanismo puede ser importante
respecto a los LIE debido a que estos ltimos expre
san integrina aE~7, la cual interacta con Ecadherina
presente en las clulas epiteliales. Debido a que E~?
tambin se localiza en una porcin sustancial de LLP,
podra tambin mediar la retencin de estas clulas en
la mucosa mediante su interaccin con un ligando an
no identificado.
TOLERANCIA ORAL
Las clulas inmunes mucosas constantemente se expo
nen a sustancias antignicas, incluso a aquellas presentes
en alimentos o relacionadas con la flora intestinal, las
cuales poseen el potencial para provocar respuestas in
munes dainas e innecesarias; no obstante, estas respues
tas normalmente se inhiben mediante un mecanismo
especializado conocido como tolerancia oral, el cual con
fiere al sistema inmune mucoso incapacidad para res
ponder o reaccionar a antgenos orales (figura 147).
Como regla general, la tolerancia oral se desarrolla en
presencia de antgenos protenicos y es un fenmeno
mediado por clulas T. En contraste, los antgenos poli
sacridos no inducen tolerancia oral, lo cual es congruente
con la observacin de que tales antgenos son indepen
dientes de las clulas T y tpicamente inducen respuestas
de anticuerpos IgM que poseen bajo potencial patogni
co. Otros factores que influyen en el desarrollo de tole
rancia oral incluyen la dosis de antgeno, la estructura
Sistema inmunitario de las mucosas 239
Bronquio
Ganglio
mediastnico
Vas hepticas/biliares
gentica del husped, inmunizaciones previas y la acti
vacin inmunitaria global. Por el contrario, ciertas toxi
nas bacterianas, como la toxina del clera, son fuertes
factores mucosos coadyuvantes que inducen respuestas
inmunognicas orales ms que respuestas generadoras
de tolerancia.
De los varios mecanismos que han demostrado
operar en el desarrollo de la tolerancia oral, quiz el
mejor establecido es la induccin de clulas T supreso
ras. Es as que ratones inmunizados va oral con dosis
relativamente pequeas de un antgeno desarrollan c
lulas T en las placas de Peyer y en el bazo y, al ser
transferidas a un segundo animal, tienen la capacidad
para suprimir respuestas al mismo antgeno si se les
administra de forma parenteral, una va que normal
mente es inmunognica. Tanto las clulas T CD4 como
las clulas T CDS poseen esta capacidad, aunque las
primeras son ms efectivas. Las clulas T supresoras
(ahora referidas como clulas Tr1 o clulas T 113) ope
ran de un modo inespecfico contra antgeno produ
ciendo TGF~, IL1 O o posiblemente otros factores
supresores. Debido a esta inespecificidad antignica,
la tolerancia oral inducida por medio de la ingestin de
un antgeno (antgeno 1) puede provocar la supresin
de respuestas en contra de un segundo antgeno (ant
geno 2 si el antgeno l se readministra junto con el
antgeno 2 a fin de activar las clulas supresoras. Esta
supresin "casual" podra, en teora, habilitarnos para
suprimir una reaccin inmunitaria patolgica al indu
cir tolerancia oral con un antgeno irrelevante, dando
por hecho, por supuesto, que las clulas supresoras in
ducidas por el antgeno irrelevante se pueden dirigir
hacia el sitio apropiado. Actualmente se desarrollan
abordajes para tratar diversas enfermedades autoinmu
240 Inmunologa bsica y clnica
Ag
Placa de Peyer
Figura 14-7. Induccin de la tolereancia oral. Los antgenos protenicos que penetran a las placas de Peyer se capturan clulas
dendrticas (DC), que luego inducen a las clulas T especficas a antgeno a sufrir apoptosis (mecanismo destructor) o a
diferenciarse en clulas T supresoras, productoras del factor j3 de crecimiento transformador (TGFB) (mecanismo supresor).
nes a travs de la supresin casual inducida por un an
tgeno oral.
Un segundo mecanismo de tolerancia oral impli
ca la induccin de anergia de clulas T, delecin de
clulas T, o ambas. As, ratones alimentados con can
tidades relativamente grandes de un antgeno subse
cuentemente demostrarn carecer de clulas capaces
para responder a ese antgeno, aun cuando manifies
ten poca o nula actividad supresora respecto a tal ant
geno. Esta incapacidad de respuesta por delecin se
suscita con una amplia gama de dosis de antgenos
orales, y no es exclusiva de dosis altas, como en un
principio se pens. Sin embargo, slo a dosis altas de
antgenos orales el mecanismo de delecin es lo sufi
cientemente intenso para evitar la generacin de clu
las T, tanto efectoras como supresoras.
Estudios en ratones tambin indican que la in
gestin de un antgeno induce una repuesta inicial por
parte de las clulas T Hl , seguida por una respuesta
generadora de tolerancia marcada por la induccin de
clulas supresoras T 83. Esto parece reflejar Ja pre
sencia de dos tipos distintos de clulas dendrticas en
las reas del domo (dome arcas) de las placas de Pe
yer: 1) una clula dendrtica nica que expresa IL-1 O
ms que IL12 y puede as favorecer la produccin de
TGF~ o de clulas T supresoras productoras de IL
10, o ambos; y 2) una clula dendrtica similar a aque
llas presentes en bazo y otros tejidos linfoides que
expresa IL12 y, por tanto, induce una respuesta efec
tora por parte de T Hl. Se podra entonces emitir la
hiptesis de que la administracin oral de antgenos
protenicos en ausencia de un factor coadyuvante
mucoso desencadenar la va de induccin de clulas
T, resultando en el desarrollo de clulas T.3 genera
doras de tolerancia que al mismo tiempo suprimirn
(Captulo 14)
el desarrollo de clulas T H 1 inmunognicas. De ma
nera alternativa, la administracin oral de antgenos
protenicos en presencia de factores coadyuvantes en
la mucosa favorecer a la va inmunognica de clu
las T H 1, la cual, recprocamente, eliminar la va su
presora de clulas T83. Esta hiptesis tiene sustento
derivado del estudio de modelos ratones de inflama
cin, donde la induccin de respuestas intensas por
parte de las clulas T H 1 lleva a Ja inflamacin de la
mucosa, por un lado, y a la supresin de repuestas
contrarreguladoras por parte de las clulas TH3 por el
otro en tanto que las respuestas de T Hl moderadas
por las respuestas de TH3 evitan tal inflamacin. Esto
sugiere una causa posible de la enfermedad inflama
toria intestinal en el humano, la cual podra represen
tar una interrupcin o debilitamiento de la tolerancia
oral o un desequilibrio entre las respuestas inmuno
gnicas y las respuestas generadoras de tolerancia por
parte de la mucosa.
INMUNIZACIN ORAL VERSUS
INDUCCIN DE TOLERANCIA ORAL
Si los antgenos protenicos tienden a inducir toleran
cia oral, cmo es que el sistema inmune mucoso con
trarresta tal tolerancia con el propsito de implantar
respuestas protectoras mediante los CTL y los anti
cuerpos IgA? Una causa es que las respuestas inmu
nes se presentan cuando antgenos protenicos solubles
se acompaan por factores coadyuvantes, o bien, por
s solos son capaces de superar los mecanismos gene
radores de tolerancia en la mucosa. En otras palabras,
las respuestas inmunitaria resultan cuando la respues
ta inicial de las clulas T1.1 I es lo suficientemente in

tensa para evitar la transformacin a clulas T H3 ge
neradoras de tolerancia.
Este panorama de la actividad coadyuvante en mu
cosas describe, al menos parcialmente, el mecanismo de
accin de la toxina del clera, uno de los factores coadyu
vantes mucosos ms potentes. La toxina del clera es un
inhibidor potente de la produccin de IL12 y por lo
tanto inhibe, en lugar de favorecer, las respuestas de las
clulas T H1 en la mayora de las circunstancias; no obs
tante, al inhibir las repuestas de T H1, la toxina induce un
mayor desarrollo de repuestas T H2 y T H3, lo cual lleva a
la produccin de IL4 e IL5, por un lado, y de TGF~ e
IL10 por otro, todas citocinas que dan soporte a las res
puestas de las clulas B secretoras de IgA. Como resul
tado, la toxina del clera es un factor coadyuvante para
las respuestas humorales donde participa lgA, pero no
necesariamente para las respuestas mediadas por clu
las. Otros factores coadyuvantes pueden tambin ejer
cer efectos diferentes sobre Jas respuestas inmunes
mucosas; de hecho, algunas bacterias virulentas expre
san protenas que favorecen la coestimulacin de clu
las T y promueven las respuestas de T H1 de modo que
presuntamente suprimen las respuestas de IgA. El pano
rama global que se percibe es que las repuestas inmuno
gnicas mucosas y la actividad de factores coadyuvantes
se relacionan muy directamente y se deben definir con
base en el tipo de respuesta inmune que se desencadena.
INMUNOLOGA DE LA LECHE
MATERNA
Un aspecto importante de la inmunidad de las muco
.i sas es la capacidad de las clulas B lgA para penetrar
~ en la mama en lactancia y secretar IgA, la cual luego
se transporta al interior de las secreciones mamarias
18
(es decir, al calostro y la leche). Esto, de hecho, es un
j.
medio crtico de transferencia intrageneracional de
., inmunidad y, por tanto, un ejemplo tangible de la im
~ portancia inmunitaria de las mucosas en la supervi
l venca de los mamferos.
~ Las clulas B IgA toman residencia en el tejido
u, mamario en lactancia despus de la secrecin de cier
1 tas hormonas gestacionales que supuestamente actan
al inducir la expresin de adresinas especficas en las
l
iil
1
@
Sistema inmunitario de las mucosas 241
clulas endoteliales del tejido mamario. Las clulas B
IgA se diferencian dentro del tejido mamario y la IgA
secretada subsecuentemente se transporta a la leche a
travs del mecanismo de transporte SC. La concentra
cin ele IgA en las secreciones mamarias iniciales (ca
lostro) es en muy grande (promedio de 50 mg/mL, en
comparacin con 2.5 mg/mL en el suero del adulto) en
los primeros cuatro das posparto y luego cae con rapi
dez a valores sricos. Tal secrecin de lgA se acompa
a con la secrecin de otros factores de defensa del
husped menos especficos, como la lisozima, lactofe
rrina, citocinas y varias glucoprotenas antibacterianas,
glucolpidos, oligosacridos y lpidos. Juntos, estos
diversos agentes solubles actan como componentes
poderosos de la defensa del husped en el intestino del
recin nacido.
Las secreciones mamarias tambin son ricas en
varios elementos celulares contribuyentes a la inmu
nidad de la leche materna. stos incluyen neutrfilos
y macrfagos activados, los cuales proporcionan radi
cales de oxgeno activos, varias citocinas proinflama
torias, como TNFa, IL1 ~ e IL6. En contraste, el
contenido de linfocitos de las secreciones mamarias
es escaso y an no se sabe si tales clulas sobreviven
al ambiente del intestino del lactante.
Los diversos elementos inmunitarios solubles y en
partculas presentes en la secrecin de leche mamaria
proporcionan proteccin crtica al recin nacido en
contra de enfermedades infecciosas, en particular en
los ambientes no higinicos de los pases menos desa
rrollados. A este respecto, datos extensos indican que
la alimentacin al seno materno ofrece proteccin en
contra del desarrollo de la diarrea del lactante, la septi
cemia, las infecciones de las vas respiratorias inferio
res y la enterocolitis necrozante.
Un posible efecto saludable final del amamanta
miento se relaciona con la capacidad de IgA para evitar
la absorcin de ciertas protenas ambientales temprano
en la vida, en un momento en el cual el organismo es
susceptible para desarrollar reacciones alrgicas media
das por IgE que duran toda la vida. De hecho, esta posi
bilidad se ha usado como una explicacin sobre la razn
por la cual la exposicin diettica temprana a ciertos
antgenos conduce a alergia, o por qu la deficiencia
transitoria de IgA se acompaa con atopia. Sin embar
go, debe notarse que los datos sobre este punto son con
flictivos, y que an est por definirse la funcin precisa
que desempea el amamantamiento en el desarrollo de
las alergias.
242 Inmunolog(a bsica y clnica
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f!5
111

1
i

t
1
Jlil
1
o

Mtodos de laboratorioclnico
para la deteccinde antgenos
y anticuerpos
CliffordLowell MD, PhO
En este captulo se discutirn las pruebas empleadas
para detectar anticuerpos y antgenos. La presencia
de un anticuerpo dirigido contra una protena o com
puesto definido depende de la respuesta inmune del
paciente; as, la deteccin de anticuerpos se utiliza para
evaluar de manera cuantitativa y cualitativa las res
puestas inmunitarias normales y anormales. El empleo
cada vez ms frecuente de antgenos clonados mole
cularmente mejor en forma notable la precisin de la
deteccin de anticuerpos. En contraste, la deteccin
de antgenos por lo general se utiliza para determinar
la presencia de protenas o compuestos extraos (p.
ej., agentes infecciosos o frmacos). La deteccin de
antgenos como inodo de caracterizacin del fenotipo
de la superficie celular (identificacin de molculas
expresadas en la superficie celular) es un mtodo fun
damental para el anlisis de las clulas, en particular
aquellas de la lnea hematopoytica. El uso tan exten
1 so de anticuerpos monoclonales (mAbs) como reac
tivos especficos contra antgenos definidos (ya sean
g protenas celulares o componentes de organismos pa
tgenos) tambin mejor en forma radical los mto
l.
dos de deteccin de antgenos.
Aun cuando las tecnologas para la deteccin de
!i antgenos y anticuerpos se ha vuelto cada vez ms au
l tomatizada, los principios cientficos que subyacen a
i tales metodologas siguen siendo los mismos. Funda
mentalmente, la deteccin de anticuerpos y antgenos
1 depende de la formacin de complejos anticuerpoan
tgeno. Una de ambas partes (el anticuerpo o el antge
1 no) es susceptible de caracterizacin y, muy a menudo,
de marcaje tambin, para despus emplearla como una
iil sonda en la bsqueda de la otra parte del complejo. Es
as que en este captulo se comenzar revisando los
o
247
15
principios de la unin anticuerpoantgeno y posterior
mente se proporcionar un panorama general de algu
nos mtodos especficos que dependen de estos
principios.
UNIN ANTGENO-ANTICUERPO
El proceso de unin de un anticuerpo a un antgeno
(formacin de complejos inmunitarios) abarca gran parte
de los recursos dentro del campo de pruebas inmunol
gicas. En su forma ms simple, un mAb especfico se
utiliza para encontrar un solo epitopo antignico, en tanto
que la formacin del complejo inmune se monitorea
mediante la precipitacin del complejo o por medio de
la presencia de etiquetas (fluorescentes, radiactivas o
enzimticas) sobre el anticuerpo. De manera recproca,
el uso de protenas clonadas molecularmente como an
tgenos modelo se aplica para la identificacin de anti
cuerpos especficos que reconocen tales protenas; ms
an, a travs de esta metodologa se puede determinar
el isotipo de los anticuerpos reactores (lgG, lgM o lgE).
Tambin se pueden emplear combinaciones ms com
plejas de antgenosanticuerpos; por ejemplo, los anti
cuerpos utilizados para una prueba especfica pueden
ser el propio suero policlonal extrado de un animal in
munizado con el antgeno (o suero de un paciente con
una enfermedad o condicin conocida), y los antgenos
pueden ser una mezcla compleja de protenas, carbohi
dratos y cidos nucleicos de un agente infeccioso. A
menudo, el anticuerpo o el antgeno se encuentra fir
memente adherido a un soporte slido, el cual permite
que el complejo inmune sea separado del resto de los
componentes de la mezcla (figura 151). Este proceso,
248 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 15)

con frecuencia conocido como inmunoprecipitacin,
suele emplearse cuando un anticuerpo o antgeno adhe
rido al soporte slido se encuentra presente en cantida
des excesivas en la mezcla. La inmunoprecipitacin
requiere cierto proceso o mtodo corno centrifugacin
o filtracin para separar los complejos inmunitarios.
La cantidad de complejo posteriormente se determina a
travs de una segunda reaccin de unin con un reac
tante marcado.
Cuando los anticuerpos y antgenos se encuentran
presentes en proporciones equimolares, stos forman
complejos insolubles que precipitan de manera natural.
La dispersin de luz (o formacin de turbidez) se puede
utilizar para monitorear la acumulacin del precipitado
en la solucin. En esta circunstancia, las concentracio
nes relativas de antgeno y de anticuerpo son las deter
minantes ms importantes para la formacin de
complejos (figura 152). La precipitacin mxima tie
ne lugar cuando las concentraciones anticuerpoantge
no son equivalentes (zona de equivalencia) y cuando
cantidades cada vez menores de precipitado (o comple
jos muy pequeos) se forman en zonas donde existe
exceso del antgeno o del anticuerpo. As, la formacin
de complejos inmunitarios se puede emplear para cuan
tificar la cantidad de antgenos si se utiliza una concen
tracin conocida del anticuerpo (o viceversa). El
fenmeno de prozona se suscita cuando existen canti
dades excesivas del anticuerpo o del antgeno con la
formacin subsecuente de complejos inmunitarios su
bptimos. Este fenmeno puede llevar a la interpreta
cin errnea de las pruebas cuando existen grandes
cantidades de anticuerpo (p. ej., en caso de mieloma
mltiple o gamopatas policlonales) o cuando existe una
dilucin incorrecta de los antgenos (p. ej., en caso de
reacciones de aglutinacin; vase la seccin siguiente).
Mtodos de laboratorio que dependen de
la formacin de complejos inmunitarios
lnmunodifusin
La inmunodifusin es una tcnica simple mediante la
cual antgenos y anticuerpos se colocan en contene
dores separados dentro de un soporte semislido (p.
ej., agar) y posteriormente se les permite mezclarse a
travs del soporte por medio de difusin. Cuando se
alcanza una zona de equivalencia, entonces aparece

(>
~~ . ~ ' ~.. . . <l
<l o
X
'(]

Figura 15-1. Principio de deteccin de antgenos utilizando anticuerpos unidos a superiicie para aislar los complejos antgeno
anticuerpo. El anticuerpo, que reconoce especficamente un antgeno, se adhiere a la superiicie de las partculas insolubles. Las
partculas se mezclan con los especmenes estudiados, donde finalmente ocurre la unin antgenoanticuerpo. Posteriormente,
las partculas se separan de la solucin de antgeno (por lo general mediante centrifugacin o filtracin) y se detecta la presen
cia del antgeno adherido a las partculas a travs de otro anticuerpo marcado (radiactivo, fluorescente o enzimtico).
 Mtodos de laboratorio clnico para la deteccin de antgenos y anticuerpos 249

Cuadro 151. Anticuerpos sometidos

rutinariamente a ensayos de lnmunodlfusln
o electrolnmunodlfusln
Anticuerpos dirigidos contra antgenos nucleares
o extrables (ENA)antisn RNP, antiSm, antiSSA (Ro),
~ antiSSB (La), antiScl70 (topoisomerasa 1)

.E Anticuerpos antifngicos (coccidioidomicosis,
o
e: aspergilosis, histoplasmoss)
~e: Anti-Entamoeba histolytica
:::i
E
.s
o
~a. Nefelometra
~ En la nefelometra, la formacin de complejos inmuni
a. tarios en una solucin se monitorea mediante espectro
metra La dispersin de un rayo de luz incidente se utiliza
Zona de Zona de Zona de para detectar complejos en soluciones diluidas de ant
excesode equivalencia exceso de genos y anticuerpos. En las mezclas ms concentradas
anticuerpo antgeno
de reactivos, los complejos inmunitarios brindan a la
Concentracin creciente de antgeno solucin un aspecto opaco o nebuloso, cuya intensidad
se puede cuantificar mediante absorcin de luz o turbi
Figura 152. Curva de precipitina antgenoanticuerpo. La dimetra. La determinacin nefelomtrica de antgenos
curva de precipitina tpica resultado de la titulacin de canti
dades gradualmente ms altas del antgeno, se grafica contra se lleva a cabo a travs de la adicin de cantidades cons
la cantidad de precipitados inmunitarios formados. La canti tantes de antisuero (anticuerpo) especfico altamente
dad de anticuerpo se mantiene constante todo el tiempo. purificado y pticamente claro a cantidades variables
del antgeno. La mezcla se realiza en un tubo de ensayo
dentro de un rayo de luz, en tanto que la formacin pro
una lnea de precipitacin, la cual resulta visible cuan gresiva de complejos inmunitarios se cuantifica en una
do se deja pasar luz a travs del gel (figura 153). Esta clula fotoelctrica como parmetro de densidad ptica
tcnica tan sencilla se introdujo al campo de la serolo (figura 155). La medicin precisa de antgenos se pue
ga en la primera mitad del siglo XX y hoy en da an de llevar a cabo nicamente en el trazo ascendente de la
se utiliza. La difusin doble en agar, a menudo referi curva de precipitacin (figura 152), donde existe una
da como anlisis de Ouchterlony, sirve para caracte relacin lineal directa entre la concentracin de antge
rizar la relacin entre diferentes antgenos. En esta no y la densidad ptica. As, los especmenes con con
metodologa, los antgenos se colocan en contenedo centraciones altas de antgenos pueden requerir dilucin
res de agar (vertido en pequeos platos o laminillas de
vidrio) y el anticuerpo se coloca en un contenedor cen
,a tral; de este modo, se permite que los reactivos se di @
:S
~
fundan en conjunto y que la naturaleza de las lneas de
precipitacin entre los contenedores se identifique (fi
1
1
gura 154). Aunque sencillos, los mtodos de inmu
nodifusin tienen limitaciones en trminos de
l.
insensibilidad y porque requieren cantidades relativa 2 @
.; mente grandes de antgenos o anticuerpos precipitan
1 tes; adems, la velocidad de difusin hace de esta
~ prueba un mtodo que consume mucho tiempo. Este
u. ltimo problema a menudo se resuelve colocando la @
1
3
matriz de agar en un campo elctrico, el cual dirige en
conjunto a antgenos y anticuerpos una tcnica lla
Figura 153. Reacciones de difusin doble simple. En 1) el
mada inmunoelectroforesis de contracorriente (CIE,
J
antgeno A y el anticuerpo B reaccionan de manera equidis
del ingls countercurrent immunoelectrophoresis).La tante y muy intensamente en equivalencia. En 2) el antge
CIE tambin incrementa la eficiencia de la formacin no A se encuentra presente en menor concentracin, o bien,
1 de complejos antgenoanticuerpo y suele aumentar la no ha difundido tan rpidamente como en 1) debido a su
sensibilidad del ensayo. En el cuadro 151 se listan
tamao molecular o a su carga elctrica, por lo que forma
una lnea de precipitina ms cercana al contenedor del ant
ll
@
ejemplos de anticuerpos y antgenos que an se em geno. En 3) un contaminante o una impureza presente en el
plean en ensayos de mtodos de inmunodifusin. antgeno A reacciona con el anticuerpo B.
250 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 15)

Reaccinde identidad Reaccin de no identidad Reaccinde identidad parcial

Figura 15-4. Arriba: Patrones de reaccin en un ensayo de inmunodifusin angular doble (Ouchterlony). Los antgenos se
representan con las letras R, R1 y S, y los anticuerpos reactivos son R y S. Conforme los anticuerpos y los antgenos difunden
fuera de sus sitios en el gel, tienen lugar las reacciones de precipitacin. Si los antgenos son los mismos (reaccin de identi
dad), las lneas de precipitina no se logran cruzar debido a que todos los anticuerpos reactivos precipitarn. No obstante, si los
antgenos no se interrelacionan (reaccin de no identidad) y la mezcla de anticuerpo contiene inmunoglobulinas que reaccionan
con ambos tipos de antgenos, entonces s se cruzarn las lneas de precipitina porque las reacciones tienen lugar de manera
independiente una de otra. Si los determinantes antignicos son compartidas de manera parcial por los antgenos, en la
reaccin de identidad parcial, las lneas de precipitina se cruzan slo en una direccin. En el caso mostrado, el antgeno R1
comparte algunas determinantes antignicas, mas no todas, con el antgeno R. Abajo: Ejemplo de un ensayo de inmunodifu
sin de deteccin empleado para detectar la presencia de anticuerpos dirigidos contra antgenos nucleares extrables (ENA) de
diversos pacientes. Los pacientes 1 y 2 poseen lneas de identidad con el ENA; el paciente 3 posee slo una reaccin parcial a
algunos ENA. Otros pacientes se muestran por completo no reactivos.

para la obtencin de mediciones exactas. La cantidad de
densidad ptica se puede medir slo en el instante pos
terior a la adicin del anticuerpo al antgeno, el llamado
punto final de determinacin; no obstante, este mtodo
se afecta por el hecho de que muchos componentes de
los especmenes de suero como lpidos o complejos
inmunitarios preformados pueden incrementar de ma
nera sustancial la dispersin de luz de origen. Para evi
tar este problema, los nefelmetros modernos sustraen
la luz dispersa de origen previamente a la adicin del
antisuero (anticuerpos) y posteriormente rniden la for
macin de complejos inmunitarios en forma continua.
La determinacin de la cintica de la formacin de com
plejos inmunitarios un proceso llamado nefelometra
de velocidad- proporciona una cuantificacin ms pre
cisa de los niveles de antgeno. En este mtodo la canti
dad de antgeno es proporcional a la velocidad pico de
formacin de complejos inmunitarios, al mismo tiempo
que la reaccin se evidencia en el trazo ascendente de la
curva de precipitacin (o bien, en la zona de exceso
leve de anticuerpo). Los nefelmetros automticos con
firman que la reaccin se encuentra en exceso de anti
cuerpo mediante la adicin de cantidades conocidas de
cada antgeno analizado (los llamados calibradores) a la
reaccin, para as confirmar el aumento de formacin
de complejos inmunitarios. La nefelometra se emplea
para medir los valores de una gran variedad de antge
nos y protenas sricas (cuadro 152).
Cuadro 15-2. Antgenosy anticuerpossometi-
dos rutinariamen
te a ensayos de nefelometra.
Protenas del complemento (C3 y C4)
lnmunoglobulinas (lgM, lgG, lgA)
Factor reumatoide
Antitripsina a,
Ceruloplasmina
Microalbmina
Prealbmina
 Mtodos de laboratorio clnico para la deteccin de antgenos y anticuerpos 251

Fuente de luz

Figura 15-5. Principio de la nefelometra para medicin de reacciones antgenoanticuerpo. El ejemplo mostrado representa el
sistema Beckman Array 360. Este instrumento utiliza una lmpara de halgeno de tungsteno con un rango de espectro
de 420 a 600 nm como fuente de luz de alta intensidad. La formacin de complejos antgenoanticuerpo produce dispersin de la
luz, la cual se cuantifica por medio de fotodetectores de silicn al formar un ngulo anterior de 20. En otros sistemas a base de
tungsteno, el rayo de luz incidente se puede filtrar a una longitud de onda especfica (61 O nm) y la luz dispersada se colecta en
ngulos diferentes. La velocidad de formacin de complejos antgenoanticuerpo se refleja como una mayor dispersin de luz.

Fijacinal complemento utilidad es para diagnosticar enfermedad diseminada.

La formacin de complejos inmunitarios en solucin
puede tambin monitorearse midiendo la capacidad de
tales complejos para fijarse y consumir protenas del
complemento. Debido a su relativa sencillez y costo
bajo, los ensayos de fijacin al complemento (CF, del
ingls complementfixations se emplean de manera muy
extensa para detectar respuestas inmunitarias a agen
tes infecciosos (p. ej., coccidioidomicosis, histoplas
mosis y otros [cuadro 153]). Muchos ensayos de CF
ya se reemplazaron por mtodos enzimticos ms sen
sibles (vase la seccin siguiente) y ahora generalmente
se utilizan slo como pruebas confirmatorias. El ensa
yo CF es una reaccin de dos etapas: en la primera
etapa el antgeno se mezcla con el suero del paciente
que contiene una cantidad conocida de complemento.
La formacin de complejos inmunitarios lleva a la fija
cin del complemento. En la segunda etapa de la reac
cin se determina la cantidad de actividad hemoltica
residual del complemento (figura 156). Los resulta
dos se expresan como el punto de dilucin del suero
del paciente justo cuando se pierde el consumo de com
plemento. Los ensayos de CF por lo general reflejan la
titulacin de IgG dirigida contra el antgeno; su mayor
Puesto que los ensayos de CF funcionan a travs de la
medicin de la actividad funcional (lisis de eritrocitos)
del complemento, su eficacia se puede obstaculizar por
la presencia de cualquier actividad anticomplemento
en el suero del paciente, como sera la presencia de
complejos inmunitarios preformados, de heparina o
agentes quelantes.
Crioglobulinas
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas sricas (Igs)
que precipitan a temperaturas menores de 37 C. La pre
Cuadro 15-3. Ejemplos de anticuerpos
sometidos rutinariamente a ensayos
de fijacin al complemento
(generalmente como pruebas confirmatorias)
Anticuerpos antifngicos (coccidioidomicosis,
histoplasmosis)
Anticuerpos antivirales (adenovirus, herpes virus,
influenza)
Anti-Mycoplasma pneumoniae
Anticuerpos antirickettsias
252 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 15)

Primera etapa:
o
o

<d
o
o

0
0
o
o o

o
o
o

0 o o

o
o
o o
o
o
o

Segunda etapa:

o
o

o
o + Hemlisis
o

o o

Figura 15-6. Principio de los ensayos de fijacin al complemento. En la primera etapa, el antgeno y el anticuerpo reaccionan
en presencia de complemento (representado por medio de puntos). Los complejos antgenoanticuerpo se fijan o adhieren a las
protenas del complemento, lo cual resulta en el consumo de alguno, mas no de todos, los componentes del complemento
disponibles. En la segunda etapa, la actividad del complemento residual se determina adicionando un exceso de eritrocitos de
oveja sensibilizados (E), los cuales se fijan a los componentes del complemento residuales y sufren hemlisis. Es as que existe
una relacin recproca entre la cantidad de antgeno en la primera etapa y la cantidad de complemento residual disponible para
la segunda etapa.

sencia de crioglobulinas en la sangre se determina me
diante la incubacin de especmenes de suero a 4 e
durante varias horas y despus se investiga la formacin
de un precipitado posteriormente las protenas precipi
tadas se aslan por medio de centrifugacin, se solubili
zan en un amortiguador (buffer) a 37 C y despus se
someten al ensayo de nefelometra o electroforesis por
inmunofijacin en bsqueda de la presencia de inmu
noglobulinas. Los tres tipos de crioglobulinas son:
Tipo 1: Igs monoclonales o cadenas ligeras crio
precipitables.
Tipo II: lgs monoclonales, a menudo del isotipo
lgM, que se unen a las molculas de IgG policlonales
normales. Los anticuerpos que reconocen lgG normal
se denominan factores reumatoides (RF); es as que
las crioglobulinas tipo 11 son RFs monoclonales cro
precipitables unidos a su antgeno (lgG policlonal).
Tipo 111: RFs policlonales (generalmente los isoti
pos lgM o IgA) unidos a IgG policlonales.
Las crioglobulinas tipo 1 se relacionan con enfer
medad maligna y suelen hallarse en concentraciones
altas en el suero (ms de S mg/mL). Este tipo de crio
 Mtodos de laboratorio clnico para la deteccin de antgenos y anticuerpos 253

globulinas son capaces de crioprecipitar a temperaturas
fisiolgicas y, por tanto, pueden aparecer en presencia
de sntomas ocasionados por el fro, como la isquemia
digital inducida por el fro. Las crioglobulinas tipo II se
relacionan con infecciones crnicas, principalmente con
hepatitis C; por lo general no precipitan a temperaturas
fisiolgicas y suelen manifestarse como enfermedades
de complejos inmunitarios (p. ej., vasculitis cutnea,
glomerulonefritis). Las crioglobulinas tipo III aparecen
en trastornos autoinmunirarios, como lupus sistmico,
en una gran variedad de infecciones virales, bacterianas
y parasitarias. Las crioglobulinas tipo ID tpicamente se
encuentran en concentraciones bajas en el suero (me
nos de 1 mg/rnl.) y bsicamente son complejos inmuni
tarios circulantes.
Mtodos de prueba donde
el antgeno o el anticuerpo
se adhiere a una superficie slida
Pruebas de aglutinacin
La aglutinacin (o agregacin) de partculas cubiertas
por antgenos a travs de anticuerpos reactivos es uno
de los ensayos inmunolgicos de mayor reconocimien
to desde mucho tiempo. Gran parte de esta tecnologa
experimental ahora ya se reemplaz por mtodos ms
sensibles para deteccin de anticuerpos; no obstante,
los ensayos basados en aglutinacin an se emplean
de manera rutinaria como parte de las pruebas tpicas
de los bancos de sangre para la clasificacin de los
tipos de eritrocitos y para identificar anticuerpos anti
eritrocitos autoinmunitarios (tema revisado en el ca
ptulo 17). Aun cuando su realizacin es muy sencilla,
todos los ensayos de aglutinacin cuentan con la limi
tacin de nicamente ser semicuantitativos.
Las pruebas de aglutinacin que buscan la presen
cia de un anticuerpo dependen de la disponibilidad de
al menos una partcula que se encuentre cubierta por
un antgeno apropiado. La partcula puede ser un eri
trocito que exhibe sus antgenos naturales los cuales
confieren el grupo de sangre, o bien, una partcula sin
ttica (p. ej., pelotitas de ltex) artificialmente cubierta
por antgenos. En presencia de anticuerpos especfi
cos, las partculas sufren agregacin. La formacin de
agregados se puede evidenciar visualmente en un tubo,
en un contenedor de microtitulacin o, incluso, en una
simple laminilla de vidrio (figura 157). Este proceso
se puede revertir y entonces utilizarse para detectar an
tgenos. En este caso, las partculas se cubren con un
anticuerpo especfico para identificar antgenos capa

y y
+
y

o o
+ o
o o
Ag

Figura 15-7. Ejemplos de reacciones de aglutinacin. En 1) las partculas estn cubiertas con antgenos; por ejemplo, las
partculas utilizadas pueden ser partculas globulares de ltex cubiertas artificialmente con un antgeno, o bien, eritrocitos
que exhiben sus antgenos de superficie naturales. Despus de adicionar los anticuerpos, las partculas se agregan permi
tiendo las reacciones antgenoanticuerpo. En 2) las partculas se encuentran cubiertas con el anticuerpo de prueba y se
exponen a mezclas de antgenos. Si los antgenos poseen mltiples epitopos, entonces los anticuerpos presentes en diver
sas partculas reaccionarn con la molcula de antgeno y sufrirn agregacin.
254 Inmunologa bsica y clnica
ces de unirse a tales partculas y aglutinarlas. Una cate
gora especial de este tipo de reaccin implica la aglu
tinacin espontnea de eritrocitos a travs de ciertos
virus, como el virus de la influenza. Estos virus contie
nen protenas de superficie que se unen a protenas eri
trocitarias e inducen la agregacin de eritrocitos; esta
reaccin se puede bloquear utilizando antisuero antivi
ral, el cual se adsorbe (o adhiere) a la superficie viral y
evita su interaccin con los eritrocitos. Tal inhibicin
de la hemaglutinacin viral se puede emplear para titu
lar la actividad de anticuerpos antivirales en el suero
del paciente.
Un ensayo de hemaglutinacin utilizado con fre
cuencia es la prueba de anticuerpos heterlos, cuya
mayor aplicacin es para diagnosticar mononucleo
sis infecciosa (a menudo se le refiere como la prueba
del monospot). Los anticuerpos heterfilos son anti
cuerpos IgM que, probablemente, son el resultado de
una reaccin cruzada entre antgenos presentes en el
agente causal de la mononucleosis infecciosa (virus
EpsteinBarr) y antgenos de eritrocitos equinos. La
incubacin de los eritrocitos equinos con suero de pa
cientes con mononucleosis infecciosa producir su
aglutinacin la presencia de anticuerpos antiVEB
en el paciente se puede confirmar posteriormente
mediante mtodos ms especficos inmunofluorescen
tes o basados en glbulos de ltex.
En las pruebas de aglutinacin con ltex, las par
tculas (glbulos) de ltex se cubren ya sea con un an
tgeno (para identificar un anticuerpo especfico) o un
anticuerpo definido (para identificar antgenos). Aun
que antes se utilizaban con gran frecuencia, ahora la
mayora de los ensayos de aglutinacin con ltex se
reemplaz por mtodos automticos ms sensibles.
Algunos ejemplos incluyen a las partculas cubiertas
con virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la
hepatitis B o diversos antgenos fngicos empleados
para estudiar el suero del paciente buscando evidencia
de una infeccin previa por tales agentes (reflejada por
la presencia de anticuerpos especficos). La prueba cl
sica de embarazo es un ensayo de aglutinacin con l
tex donde glbulos de ltex cubiertos con anticuerpos
dirigidos contra la gonadotropina corinica humana se
mezclan con la orina de la paciente para detectar la
presencia de la hormona.
En respuesta a algunos agentes infecciosos (ms
comnmente Mycoplasma pneumoniae) o durante re
acciones autoinmunitarios, los pacientes producen an
ticuerpos que poseen la capacidad particular para
aglutinar eritrocitos a 4 C. Estos anticuerpos, denomi
nados aglutininas fras, se someten a un ensayo de
deteccin por medio de la incubacin de diluciones se
riadas del suero del paciente con una solucin de eri
e
trocitos a 1 % a 4 durante toda la noche y despus se
estudian en bsqueda de aglutinacin. Las verdaderas
aglutininas fras se convierten de nuevo a solucin a
(Captulo 15)
37 e y, por tanto, la reincubacin del espcimen a 37
C resultar en la deaglutinacin de los eritrocitos. Este
ensayo tan sencillo se utiliza mucho como un marca
dor subrogado de la respuesta inmune contra la infec
cin por M. pneumoniae; de hecho, 50 a 80% de los
pacientes que padecen la infeccin aguda producen
aglutininas fras, que tpicamente son anticuerpos IgM.
Los ensayos de deteccin para bsqueda de anti
cuerpos dirigidos contra patgenos bacterianos inusua
les continan llevndose a cabo mediante el uso de
reacciones de aglutinacin; ejemplos de stos son los
ensayos para identificacin de infecciones por espe
cies Brucella o Francisella. En estos casos, la partcula
es el propio organismo; es decir, la incubacin de to
das las bacterias previamente fijadas con el suero
del paciente produce la aglutinacin de los organismos
si el paciente se encuentra desarrollando una respuesta
inmune contra el agente. Estas pruebas tienen limita
ciones como una baja sensibilidad y potencial de reac
ciones cruzadas (p. ej., los pacientes infectados con
Tularensispueden dar una prueba falsa positiva para el
anticuerpo anti-Bruce/la); sin embargo, son pruebas
muy fciles de realizar y nada costosas; de aqu que
an sean de uso comn en la actualidad. Las pruebas
positivas se confirman mediante otros mtodos (vase
la seccin siguiente).
Ensayos de lnmunoabsorbencia
ligada a enzimas (ELISA)
En ELISA, el anticuerpo (o el antgeno) se fija a una
superficie, ya sea un contenedor de una placa de micro
titulacin o una partcula de plstico. El espcimen a
prueba se aplica y el material adherido se detecta y ca
racteriza a travs de un anticuerpo secundario marcado
enzimticamente. Estos ensayos son rpidos, sencillos
y fciles de adaptar a analizadores automticos, pero
requieren de reactivos muy purificados. El uso de mAbs
y antgenos recombinantes ha facilitado y ampliado sus
tancialmente las aplicaciones del mtodo ELISA.
La versin ms comn de EUSA es el ensayo
sandwich (figura 158): un mAb dirigido contra un
antgeno especfico se fija a placas de microtitulacin
(placas de plstico pequeas, tratadas para maximizar
la unin a protenas, que contienen 96 contenedores con
un volumen de 200 L) cada uno. Los contenedores se
incuban con diluciones seriadas del espcimen del pa
ciente para permitir la adherencia del antgeno al anti
cuerpo de superficie, posteriormente se lavan los
contenedores. El antgeno adherido se detecta median
te un anticuerpo secundario marcado enzimticamente.
Despus de otro lavado, los contenedores se incuban
con un sustrato de la enzima y se cuantifica la reaccin
enzimtica (aparicin del producto de la reaccin). Es
posible modificar el mtodo bsico de ELISA de varias
maneras: los contenedores se pueden tapizar con ant
genos para detectar anticuerpos especficos en el suero
 Mtodos de laboratorio clnico para la deteccin de antgenos y anticuerpos 255

Lavado

Adicin de Ab
(anticuerpos)
detectores marcados
con enzimas

Figura 15-8. Ejemplo de un ensayo sandwich ELISA para deteccin de antgenos. Los contenedores de microtitulacin se
cubren con mAbs y posteriormente se incuban con el espcimen a estudiar para permitir la unin del antgeno a los anticuerpos
primarios. Despus del lavado, se utiliza un anticuerpo detector marcado con enzima (representado con la letra E) a fin de
evidenciar el antgeno adherido a la superficie. Las placas se lavan hasta quedar libres de anticuerpos detectores no adheridos
y posteriormente se adiciona el sustrato (S) a los contenedores. La formacin de un producto (P) de color (o fluorescente) se
monitorea en un espectrofotmetro de placas de microtitulacin

del paciente (el isotipo del anticuerpo se puede deter
minar utilizando ya sea un antilgM o antilgG como el
reactante de segunda etapa). Un abordaje altemati vo para
cuantificar anticuerpos dirigidos contra antgenos es
pecficos es el ensayo de captura de anticuerpos, el
cual consiste en tapizar los contenedores con antiIgM
o antiIgG, lo que resultar en la captura de todos los
IgM o IgG del paciente; posteriormente, los contene
dores se incuban con un antgeno conocido, seguido
por un mAb especfico para tal antgeno (figura 159).
Las enzimas comunes empleadas en la etapa de
deteccin son la peroxidasa de suero de caballo y la
fosfatasa alcalina; estas enzimas se pueden unir de ma
nera covalente a mAbs sin afectar la capacidad de unin
a antgenos del anticuerpo, o bien, sin inhibir la activi
dad de. la enzima. Una gran variedad de sustratos se

Incubacin

Con Ag

Captura de lgM

Ensayo de sandwich
con Ab (marcados)
detectores especficos
deAg
Figura 15-9. Ejemplo del mtodo de captura de anticuerpos. En este mtodo, las superticies de las placas de microtitulacin se
"tapizan" con anticuerpos que se unen especficamente a los lgM (representadas mediante estructuras pentamricas) o a las
lgG (no se muestran en la figura) del paciente. As, el reservorio (pool)completo del paciente de lgM o lgG queda inmovilizado
en el contenedor. Los contenedores se lavan y se mezclan con antgenos y posteriormente se lleva a cabo el ensayo sandwich
ELISA estndar. La cantidad de antgenos adheridos es proporcional a la cantidad de molculas lgM o lgG reactivas en el suero
del paciente.
256 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 15)

puede incubar con estas enzimas para generar produc
tos de color susceptibles de cuantificacin mediante
espectrofotmetros con placa de microtitulacin. Debi
do a que el ltimo paso del ensayo es enzimtico, estas
pruebas poseen la ventaja de ser muy sensibles. Mu
chos autoanalizadores modernos emplean sustratos de
preoxidasa de suero de caballo que generan productos
quimioluminiscentes,lo cual aumenta su sensibilidad.
La medicin de la velocidad de la reaccin, y no sola
mente la duracin de la reaccin en un instante fijo ni
co, le permite a ELISA ser un mtodo cuantitativamente
exacto. La cantidad de antgeno se determina compa
rando la curva estndar generada con cantidades cono
cidas del antgeno.
En muchas situaciones, la sensibilidad de estos
ensayos se puede incrementar an ms utilizando algu
nos pasos adicionales en la reaccin. Comnmente esto
se realiza mediante el empleo de anticuerpos secunda
rios marcados con la vitamina biotina. En este caso, los
contenedores se incuban con avidina marcada enzim
ticamente (una protena componente de la clara del hue
vo), la cual se une a la biotina con una afinidad (Kn de
1015 M) y una especificidad sumamente altas (figura
1510). Los ensayos inmunolgicos mejorados con
biotina/avidina permiten la deteccin de antgenos en
especmenes extremadamente pequeos. Los ensayos
con biotina/avidina tambin se emplean en pruebas de
inmunofluorescencia (vase la discusin siguiente).
La popularidad de los ensayos inmunolgicos
acopladosa enzimas (EIA, del ingls enzyme-linked
immunoassays) en la prctica clnica refleja su fcil
adaptacin a analizadores automticos, lo que permi
te incrementar de manera sustancial la productividad
del laboratorio. Las mquinas automticas pueden
manipular placas de microtitulacin a travs de bra
zos robotizados, con el propsito de llenar y lavar au
tomticamente los contenedores y trasladar la placa a
un espectmetro acoplado.
Ensayosinmunolgicosenzimticos
conmicropartcu/as
Una variacin del mtodo ELISA utiliza partculas
pequeas (1 mm de tamao) cubiertas con el antgeno
o el anticuerpo apropiado. El inmunoensayo enzim
tico con micropartculas (MEIA, del ingls micropar-
ticle enryme immunoassays) es una extensin del
ensayo de ltex. En este caso, partculas submicroni
zadas se cubren con al anticuerpo o el antgeno. La
ventaja de estas partculas tan diminutas es que su rea
de superficie relativamente extensa lleva a concentra
ciones ms altas del anticuerpo o de] antgeno. Como
resultado, las reacciones de unin se pueden comple
tar en un lapso muy breve (15 a 30 minutos). La prue
ba procede como un ensayo sandwich estndar, pero
se realiza en una suspensin. Posteriormente, las par
tculas se separan de Jos reactivos sin unir mediante
filtros de fibra de vidrio, los cuales unen las micropar
tculas de manera irreversible. Los filtros se exponen
a un sustrato apropiado (segn de el marcaje enzim
tico empleado), y la duracin de la reaccin enzimti
ca se mide por medio de detectores automticos. En el
cuadro 154 se proporciona una lista de anticuerpos y
antgenos cuantificados en el ensayo MEIA. Un gran
nmero de pruebas basadas tradicionalmente en fen
menos de inmunodifusin, fijacin al complemento o
reacciones de aglutinacin ahora ya se llevan a cabo
mediante la tecnologa MEIA utilizando analizadores
automticos. Adems de la ventaja de la automatici
dad, estos mtodos nuevos tienen la capacidad para
ofrecer un incremento de JO a 1000 veces en la sensi

Marcaje
con enzima

Avidina como
tercer paso

Figura 15-10. Ejemplo de un ensayo sandwich ELISA mejorado con biotina/avidina. Despus del segundo paso del ensayo,
donde el anticuerpo detector se marca con biotina (B), se incorpora un tercer paso, en el cual se adiciona avidina (A) marcada
con enzima. Posteriormente, la unin avidinabiotina se monitorea por medio de la conversin del sustrato (S) al producto (P).
Esta tcnica intensifica la seal debido a la gran afinidad y especificidad de la interaccin biotinaavidina. Adems, los anti
cuerpos detectores se pueden marcar con muchas molculas de biotina, de manera que stas se unirn a muchos conjuga
dos avdnaenzima.
 Mtodos de laboratorio clnico para la deteccin de antgenos y anticuerpos 257

Cuadro 15-4. Ejemplos de antgenos

y anticuerpossometidosrutinariamente
a ensayos basados en MEIA (lista no completa).
Anticuerpos antivirales (CMV, VHB, VHA, rubola)
Ferritina, 812, folato
A
lgE
Antitoxoplasma
Marcadores tumorales (APE, CA125, ACE, AFP)
Hormonas tiroideas (TSH, T3, T4)
Monitoreo de frmacos teraputicos (digoxina, quinidina)
Deteccin de drogas de abuso (cocana, barbitricos,
THC)
Abreviaturas:CMV = citomegalovirus; VHB =virus de la hepatitis B;
VHA =virus de la hepatitis A; APE =antgeno prosttico especfico;
ACE =antgeno carcinoembrionario; AFP = afetoprotena; TSH =
hormona estimulantede la tiroides; T3= triyodotironina; T4 = tetrayo
dotironina; THC = tetrahidrocanabinol. B

bilidad de deteccin comparados con los mtodos

manuales antiguos.

Mtodos de electroforesis
La separacin de protenas sricas en campos elctri
cos se ha empleado durante muchas generaciones para
caracterizar las respuestas inmunitarias humanas y es
tados de enfermedad. Existen dos procedimientos b
sicos: electroforesis de zona, donde se separan las
protenas con base en la carga elctrica de su superfi
cie, y la electroforesis de desnaturalizacin, en la cual
se disocian las protenas con base en su peso molecu
lar. En ambos mtodos, los especmenes de suero se
Albumina o.
colocan en un medio de soporte y se someten a un cam D
po elctrico para inducir la migracin de las protenas.
Figura 15-11. Tcnica de electroforesis de zona con acetato
Los medios de soporte ms comunes son las tiras o de celulosa. A: Aplicacin de una pequea cantidad de suero
franjas de geles de agarosa, acetato de celulosa o el gel u otro lquido corporal a la tira de acetato de celulosa. B: La
de poliacrilamida. En las aplicaciones clnicas para la electroforesis del espcimen se lleva a cabo en una solucin
separacin rutinaria de las protenas sricas, las tiras de amortiguadora (buffet'). C: Las bandas separadas de prote
acetato de celulosa son las utilizadas ms comnmente nas se visualizan bajo una posicin caracterstica despus
de someterlas a tincin. D: El escaneo con el densitmetro
debido a que son de aspecto pticamente claro, lo cual de la tira de acetato de celulosa convierte las bandas en pi
permite emplear cantidades muy pequeas de prote cos caractersticos de albmina, globulina ci.1, globulina a2,
nas detectadas por medio de mtodos de tincin qu globulina ~ y globulina y.
micos (o inmunoqumicos).

Electroforesis
de protenassricas(SPEP)
En este ensayo, una cantidad pequea del suero del pa
ciente (u otro fluido biolgico) se coloca en el centro de
un contenedor hueco dentro de una tira de acetato de
celulosa. La pelcula se somete a un campo elctrico,
las protenas migran conforme a su carga y, posterior
mente, la pelcula se tie para localizar las bandas de
protenas (figura 1511). La pelcula teida se puede
escanear por medio de un densitmetro para obtener la
representacin analtica del patrn electrofortico. El
suero humano normal se separa en cinco bandas princi
pales: albmina, globulina a1, globulina a2, globulina ~
y globulina y, las cuales representan principalmente a
IgG. El mtodo de SPEP (del ingls serum protein elec-
trophoresisi posee gran utilidad para establecer el diag
nstico de trastornos humanos causados por
paraprotenas, como el mieloma mltiple y la macrog
lobulinemia de Waldenstrom (figura 1512). En estos
trastornos, una espiga de protenas electroforticamen
te restringidas suele aparecer en la regin correspon
diente a la globulina y. La espiga representa la
acumulacin de un solo tipo de lg que posee una carga
258 Inmunologa bsica y clinica {Capitulo 15)

Suero normal

[ 1111
Albmina llt a2 ll y Albmina a1 ~ p y

Mielomai~ con una espiga y

y disminuin.de albmina

11111 ' 1

iili~. r
Macroglobulinemia de WaldenstrOtn

Hlpergammaglobulinemia.
pC>llclonat

1111
Hipagammaglobulinemia

/1111
Figura 1512. Patrones de etectfoforesis'de.zona de anomalas de inmunoglobulinassricas en diversas enfermedades.
 Mtodos de laboratorio clnico para la deteccin de antgenos y anticuerpos
de superficie definida en oposicin al patrn normal de
tipos diferentes y mltiples de lgs que poseen cargas
variables (y por eso producen un barrido en la regin de
globulina y del gel). A veces mediante esta tcnica tam
bin se puede detectar una disminucin notable de la
concentracin de globulina y en suero. La electroforesis
de especmenes de orina (UPEP, electroforesis de pro
tenas urinarias) analiza la presencia de protenas excre
tadas a travs del rin. Es fcil la deteccin de cadenas
ligeras de inmunoglobulinas libres en orina cuando se
presentan en cantidades anormalmente altas, como en
el caso de la proteinuria de Bence Jones en mieloma
(figura 1513). La electroforesis de zona en geles de
agarosa tambin es til para establecer el diagnstico de
ciertas enfermedades del sistema nervioso central como
esclerosis mltiple que cursan con alteraciones de las
protenas del lquido cefalorraqudeo (LCR) (figura 15
14 ). Mediante UPEP pueden tambin identificarse ano
malas de los valores de otras protenas sricas no
necesariamente inmunoglobulinas. Aunque es muy f
cil de llevar a cabo, la UPEP se considera una prueba de
escrutinio o tamizaje en bsqueda de anomalas prote
nicas; aquellos especmenes con un patrn anormal se
someten a ensayos ms cuantitativos o especficos.
lnmunoeleCttOfores/s
Este enSyo combina la separacin elctrofortica de
prtenas sricas con la deteccin inmunolgica. de
protenas particulares mediante l uso de antisuero
especfico. Esta prueba se utiliza muy a menudo para
caracterizar y cuantificar paraprotenas monoclonales.
Los mtodos anteriores empleaban geles de agarosa,
Patrn en acetato de celulosa
MielomalgAk con cadenas ligeras
t!5 Ky trazos de albmina
(concentrado a 10 x)
1 1
IB
1
Jii
1 1
!
Albmina Globulinay
u.
1 Enfermedad renal poliqustica
con proteinuria
(concentrado a 10 x)
]
ill
1 11
Albmina a1
11 1a2 y Albmina
o
Figura 1513. Patrones de electroforesis en zona de protenas urinarias en diferentes entermedades,
259
como medio de soporte para la electroforesis de sue
ro, orina o protenas del LCF, seguida por la inmuno
difusin dentro de la agarosa con el fin de identificar
arcos de precipitina. Esta tecnologa se reemplaz por
la electroforesis por inmunofijacin, en la cual las
protenas del espcimen se separan en un gel de aga
rosa amortiguado (con buffer). Despus de la electro
foresis, se vierte el antisuero directamente sobre la
superficie del gel a lo largo del eje de la migracin
electrofortica justo en contra de las cadenas ligeras o
pesadas de anticuerpos; finalmente, en estas condicio
nes propicias la inmunoprecipitacin in situ puede
suscitarse. Los complejos antgenoanticuerpo resul
tantes quedan atrapados en la estructura porosa del gel.
Posteriormente, el gel se procesa con el propsito de
retirar el exceso de protenas solubles; se seca y se
tie con una colorante especfico de protenas para evi
denciar las bandas de precipitina. La interpretacin se
lleva a cabo de manera visual comparando las bandas
de protena especficas con el patrn electrofortico
de protenas de referencia (figura 1515). Las lgs nor
males aparecen como un barrido, en tanto que las pro
tenas monoclonales aparecen como una banda
especfica. Este mtodo posee utilidad especial para la
deteccin de paraprotenas de los isotipos IgM e lgA,
las cuales suelen no detectarse cuando existen exce
sos de IgG normales.
Electroforesis en gel para desnstursl/zscl6n
y mtodo Western Blot
En esta tcnica, las protenas se someten a desnatura
lizacin a travs de su incubacin con un detergente
Trazo en el densltmetro
Albmina y
1 2 y
260 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 15)

Patrn en acetatode celulosa Trazo en el densitmetro

LCR normal
(concentrado a 100 x)

11 1 11
alb~r~~ Albmina U1 0:2 P y Pre
albmina
Albmina '1 u2 p y

Esclerosis mltiple
(concentrado a 100 x)

Pre Albumina
1
1
'
1
~ y . Pre Albmina '1 y
albmina ~1 ~2 albumina

Figura 15-14. Patrones de electroforesis de zona del lquido cefalorraqudeo de un sujeto normal y de un paciente
con esclerosis mltiple.

inico (sulfato de dodecilo sdico o SDS) a 100 C,
seguida por electroforesis en geles de poliacrilamida
(SDSPAGE). Debido a que el detergente cubre de
manera uniforme a todas las protenas, negativizando
la carga de la superficie de la protena, las protenas
migran dentro del campo elctrico con base en la can
tidad de molculas de SDS unidas a ellas, cantidad
que depende a su vez del tamao de la protena. Por
tanto, este mtodo separa protenas conforme a su peso
molecular. El mtodo SDSPAGE con frecuencia se
combina con pruebas de inmunoblot, con el propsito
de identificar especficamente a protenas particulares
en un espcimen determinado. Despus de llevar a cabo
la electroforesis mediante SDSPAGE, las protenas
se transfieren de modo electrofortico a una pieza de
papel filtro (generalmente nylon o nitrocelulosa) al cual
se adherirn a travs de interacciones no polares. Pos
teriormente el papel filtro se incuba con antisuero es
pecfico para identificar las protenas reactivas. El
proceso entero se conoce como inmunoblot o Western
Blot. Este procedimiento se emplea mucho en labora
torios de investigacin para identificar protenas espe
cficas en especmenes biolgicos. Una aplicacin
clnica muy comn del inmunoblot es definir el pa
trn de reactividad de anticuerpos de pacientes indivi
duales a ciertos patgenos, como el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH). En el ensayo Wes-
tern Blot-VIH, las protenas virales (aisladas a travs

l.
Suero Suero

ELP G A M K L ELP G A M K L
Figura 15-15. Electroforesis por inmunofijacin. Izquierda:Patrn de suero normal. En la franja 1 (ELP), las protenas sricas
totales se sometieron a electroforesis y precipitaron sobre el acetato de celulosa (o en plstico, como en este sistema de ensayo
mostrado). En las franjas 2 a 6 (GL) el antisuero especfico reactivo con lgG, lgA, lgM, cadenas ligeras K o cadenas ligeras/,
(designadas G A M K L) reacciona con las protenas sricas y posteriormente los inmunoprecipitados se detectan en la tira de
plstico. En el patrn normal, las inmunoglobulinas policlonales quedan representadas mediante un frotis de protenas, ya que
se encuentran presentes muchas formas distintas de cargas elctricas opuestas. Derecha: Espcimen de un paciente con
mieloma mltiple y una paraproteina lgAK. Ntense las bandas muy pesadas y distintas presentesen las regiones de cadena
ligera K (flechas), as como las inmunoglobulinas policlonales residuales.
 Mtodos de laboratorio clnico para la deteccin de antgenos y anticuerpos 261

del cultivo in vitro del virus) se separan mediante SDS

PAGE y se transfieren a un filtro. El filtro sirve como
un soporte slido del antgeno para un ensayo sand
wich tpico tipo ELISA. El filtro se incuba con el sue
ro del paciente, se lava y despus se incuba con
antiIgG (marcada enzimticamente) con el fin de re
velar la presencia de anticuerpos del paciente contra
protenas especficas del VIH. Puesto que el filtro se
puede almacenar de manera indefinida, muchos co
merciantes ya producen y venden estas tiras con ant
genos virales del VIH separados electroforticamente.
Este ensayo se utiliza mucho como prueba confirma
toria de la presencia de infeccin por VIH. Se confir
ma la infeccin por VIH en aquellos pacientes que
producen anticuerpos que reconocenal menos dos pro
tenas virales especficas (figura 1516).

VISCOSIDAD DEL SUERO

La medicin de la viscosidad del suero es una herra
mienta sencilla y de gran valor para evaluar la probabi
lidad de complicaciones en caso de paraproteinemia.
En condiciones normales, los elementos formes de la
sangre contribuyen ms significativamente a la visco
sidad de la sangre total que las protenas plasmticas;
no obstante, en aquellas enfermedades donde existe
elevacin de la concentracin de las protenas sricas,
particularmente de Igs, la viscosidad del suero puede
alcanzar valores muy altos y como consecuencia origi
nar un complejo de sntomas caracterstico, el sndro-
me de hiperviscosidad. Este sndrome se define por
un flujo sanguneo muy lento a travs de la microvas
Figura 15-16. Anlisis Western BlotVIH del suero de un pa
culatura, lo cual produce isquemia tisular. Esto se pue ciente quien result positivo en repetidas ocasiones en los
de visualizar directamente en la retina bajo la forma de ensayos de deteccin de ELISAVIH. La franja 1 muestra la
agregados de eritrocitos en los vasos de pequeo cali reaccin del suero control positivo que contiene anticuerpos
bre donde el flujo sanguneo prcticamente se detiene que reconocen las protenas virales; las ms relevantes clni
(conocidas como lesiones en "furgn"). La viscosidad camente son p24, p41 y p160 (denominadas con base en
sus pesos moleculares y su estructura central viral o, en el
del suero se determina a travs de una gran variedad de caso de p160, con base en sus protenas de cubierta). La
factores, incluyendo concentracin de protenas; tama franja 2 muestra la falta de reaccin del suero contra los Ag
"'
Q)

o, forma y capacidad de deformacin de las molcu
las sricas; y carga molecular o sensibilidad a la
temperatura de las protenas.
e
;; En la prctica clnica, la viscosidad del suero se
mide en un viscosmetro de Ostwald. Unos cuantos
mililitros de suero se calientan a 37 C y se hacen des
cender a travs de un capilar muy angosto; la veloci
dad de descenso del suero a travs del capilar se
compara con Ja velocidad a la que desciende el agua
destilada. La proporcin de estas dos cifras ofrece una
estimacin de la viscosidad relativa del suero. Los va
lores normales varan desde 1.4 a l. 9.
Las mediciones de la viscosidad del suero se em
plean principalmente en pacientes en evaluacin por
que padecen macroglobulinemia de Waldenstrom,
mieloma mltiple o crioglobulinemia.En el mieloma,
virales control negativo. La franja 3 muestra el suero del pa
ciente a evaluar; el paciente posee un espectro de anticuer
pos que reconocen las mismas protenas estructurales del
virus que el control. Es as que se confirma la infeccin del
pacientepor VIH (es decir, es VIHpositivo).
la agregacin o polimerizacin de la paraprotena in
vivo suele culminar en hiperviscosidad; sin embargo,
la correlacin entre los valores de la viscosidad relati
va del suero y los sntomas clnicos no es directa y,
por tanto, es difcil predecir a qu valor de viscosidad
la sintomatologa clnica aparecer. La elevacin de la
viscosidad srica puede interferir con varias pruebas
de laboratorio que emplean aparatos de circulacin de
flujo, como los contadores de biometra herntica y
los analizadores de qumica sangunea.
262 Inmunologa bsica y clnica
MTODOS INMUNOHISTOQUMICOS
Pruebas de inmunofluore scencia(/FA)
En este mtodo, anticuerpos especficos (generalmente
mAbs) conjugados con marcadores fluorescentes se
utilizan como sondas para la deteccin de antgenos
en especmenes tisulares o en clulas del paciente es
tudiado. En cada caso, la unin de los anticuerpos a
Jos tejidos o clulas se visualiza directamenteutilizando
un microscopio de fluorescencia. Este microscopio
contiene una fuente de luz de alta intensidad, filtros de
excitacin que producen una longitud de onda capaz
de causar la activacin de la fluorescencia, y un filtro
de barrera que retira las longitudes de onda que inter
fieren con la luz (figura 1517). Cuando se observan
en el microscopio de fluorescencia contra un fondo
oscuro, los anticuerpos fluorescentes adheridos espe
~ Reflector de luz
Fuente de luz
Lentes colectores
Figura 15-17. Microscopio de fluorescencia con epiiluminacin. El rayo de luz se dirige a travs del filtro excitador hacia abajo
en direccin del espcimen. Un espejo dicroico permite el paso de longitudes de onda selectas en una sola direccin. Despus
de llegar al espcimen, la luz se refleja a travs del espejo dicroico y la luz fluorescente emitida se visualiza en el ocular.
(Captulo J 5)
cficamente a antgenos se pueden visualizar median
te su color brillante. La ventaja de este ensayo es que
permite la visualizacin del antgeno dentro de tipos
celulares especficos en un tejido o incluso dentro de
compartimentos subcelulares determinados. Por ejem
plo, utilizando este mtodo, los antgenos citoplsmi
cos se pueden distinguir fcilmente de los antgenos
nucleares. El uso de un anticuerpo fluorescente para
detectar antgenos celulares o tisulares recibe el nom
bre de IFA directa (del ingls immunofluorescence
assays) (figura 1518).
Como alternativa, este proceso bsico se puede
emplear para detectar anticuerpos en el suero del pa
ciente que reaccionan a un patgeno especfico o que
desarrollan reacciones cruzadas a antgenos tisulares
definidos. Las diluciones del suero del paciente se in
cuban con clulas o tejidos conocidos como infecta
-"-'c;L-~ Rayo
fluorescente
reflejado
+~~~ Filtro barrera
;c::4~~ Espejo
dicroico
 Mtodos de laboratorio clnico para la deteccin de antgenos y anticuerpos 263

-s:
'.'"'ta ll.

~
. ~:: : . . .

Prueba IFA directa Prueba IFA indirecta

Figura 15-18. Pruebas de inmunofluorescencia (IFA) directa e indirecta. En el ensayo directo, un anticuerpo monoclonal
(mAb) de especificidad conocida, el cual se encuentra marcado con un marcador fluorescente como fluorescena o rodami
na, se hace reaccionar directamente con un espcimen de tejido o clula para establecer la presencia del antgeno. La
prueba indirecta se utiliza con ms frecuencia en clnica para determinar si el suero del paciente posee anticuerpos que
desarrollan una reaccin cruzada con antgenos celulares espec1icos; en este caso \a unin de los anticuerpos del paciente
a los antgenos celulares se evidencia mediante un anticuerpo antilg secundario previamente marcado.

dos con el patgeno. Los anticuerpos libres no adhe
ridos se retiran mediante lavado, en tanto que los an
ticuerpos unidos especficamente se visualizan con
antisuero antiIg marcado de manera fluorescente. Este
mtodo todava se utiliza para detectar anticuerpos con
tra el virus del herpes simple o virus EpsteinBarr (aun
que ya se est reemplazando por los mtodos de
deteccin basados en MEIA). La deteccin de anticuer
pos reactivos en el suero del paciente mediante el em
pleo de antiIg secundarios marcados se conoce como
IFA indirecta (figura 1518). Los ensayos de IFA in
directa se utilizan comnmente para investigar la pre
sencia de autoanticuerpos que reaccionan de manera
inapropiada a tipos celulares o estructuras subcelula
res especficos. La prueba clsica del anticuerpo anti-
nuclear (ANA) es un ejemplo de este tipo de ensayos
(figura 15~ 19). En esta prueba, las diluciones del sue
ro del paciente se incuban con clulas de cultivo tisular
(se utiliza una lnea celular humana llamada HepG2) y
posteriormente, a travs de anticuerpos secundarios
marcados, se detectan anticuerpos unidos de manera
especfica (ya sea de los isotipos IgM o IgG). El patrn
de unin de Jos anticuerpos del paciente a los antge
nos nucleares en esta lnea celular (patrn nucleolar,
homogneo, moteado o en borde) se correlaciona con
una especificidad muy fina de los ANA y con la pre
sencia de trastornos autonmunitarios determinados,
como lupus eritematoso sistmico (LES) (captulo 31 ).
Las preubas de IFA pueden tambin tener la ventaja de
mejorarse con el mtodo de amplificacin con biotina
avidina empleado en los ensayos ELISA. En este caso,
el anticuerpo primario se marca con biotina (en los

Nucleoli!!r (racimos)

..
ifll'
\
f ,,.
.. .
:. ;
J:
.. ....
,.
/-.v
r !\f;
.
"'li!,

A B e
Figura 15-19. Ejemplos de patrones de tincin de anticuerpos antinucleares (ANA). En estas pruebas de inmunotluorescencia
indirectas, el suero del paciente se incuba con clulas HepG2; la unin de los anticuerpos del paciente a las clulas se evidencia
utilizando un anticuerpo secundario marcado con fluorescena. Se muestran ejemplos de los patrones siguientes: control nega
tivo, tincin homognea y nucleolar. El patrn de tincin particular de los ANA se correlaciona con el antgeno nuclear particular
contra el cual el paciente elabora autoanticuerpos. En muchos casos, diferentes patrones de ANA reflejan estados patolgicos
diferentes en el paciente. (La tincin homognea se observa en 60 a 80% de los pacientes con lupus eritematoso sistmico, en
tanto que la tincin nucleolar se identifica con ms frecuencia en pacientes con esclerodermia).
264 Inmunologa bsica y clnica
ensayos indirectos, el anticuerpo detector es biotinola
do ), y la avidina marcada con fluorescencia se emplea
para la deteccin de autoanticuerpos. Debido a la alta
afinidad y especificidad de la interaccin biotinaavi
dina, este mtodo mejora significativamente la sensi
bilidad de las pruebas IFA.
Fluorescencia es la emisin de luz de un color (lon
gitud de onda) mientras una sustancia se irradia con
otra luz de color diferente. Para las pruebas IFA en el
laboratorio clnico se utilizan diversos fluorocromos;
estos mismos reactivos pueden tambin emplearse en
ensayos de citometra de flujo (distribuidor/clasifica
dor de clulas activado por medio de fluorescencia,
FACS del ingls fluorescence-activated cell sorter)
(captulo 16). Los fluorocromos clsicos son fluores
cena y rodamina. Estos compuestos se unen al isotio
cianato para formar agentes reactivos (llamados
isotiocianato de fluorescena [FITC] o isotiocianato de
tetrametilorodamina, respectivamente) que de inme
diato forman enlaces covalentes con los residuos E ami
no de lisina y grupos amino terminales. La incubacin
de estos agentes con concentraciones apropiadas de
anticuerpos trae como resultado el marcaje covalente
del anticuerpo sin afectar la capacidad de ste ltimo
para unirse al antgeno. Cuando se estimulan con luz a
480 a 490 run, aproximadamente, los anticuerpos FITC
conjugados emiten cerca de 530 nm (luz verde), en tan
to que los mAbs marcados con rodamina emiten a 580
nm (luz roja) aproximadamente. Si se utiliza un micros
copio con filtros que distinguen estas longitudes de on
das, se pueden emplear simultneamente anticuerpos
marcados de manera diferente para as detectar diver
sos antgenos en el mismo espcimen, o bien, para es
tudiar la relacin entre diversas protenas subcelulares.
El uso simultneo de grupos de mAbs marcados de
manera diferente como mtodo de deteccin de antge
nos es una prctica rutinaria en la citometra de flujo.
Pruebas inmunohistoqumicas
En este mtodo, los anticuerpos primarios utilizados se
marcan con enzimas, y su unin se detecta mediante la
presencia de actividad enzimtica. Estos anticuerpos
pueden ser los mismos reactivos einpleados en los en
sayos ELISA. En estos casos, los especmenes se incu
ban con sustratos enzimticos que generan un producto
que precipita directamente sobre el corte de tejido (por
lo general un producto teido de caf o rojo). Este m
todo es muy til debido a que la unin del anticuerpo a
los especmenes se puede visualizar directamente con
un microscopio de luz normal. Para mejorar la produc
cin de seal, los ensayos indirectos suelen emplear un
anticuerpo secundario marcado con peroxidasa de sue
ro de caballo o un anticuerpo basado en biotina/avidita,
con el fin de revelar la presencia de anticuerpos prima
rios sin marcaje. La tincin inmunohistoqumica se uti
liza mucho para detectar antgenos tumorales o para
(Captulo 15)
clasificar tipos celulares linfocticos en cortes quirrgi
cos para patologa.
ENSAYOS DEL COMPLEMENTO
El complemento es uno de los mecanismos efectores
del dao tisular inducido por complejos inmunitarios.
Desde hace muchas dcadas se han identificado trastor
nos del funcionamiento del complemento. Los nueve
componentes principales de la va clsica del comple
mento (Cl a C9), muchos elementos de la va alterna,
as como varios de sus inhibidores se pueden medir en
el suero humano. Los ensayos del complemento clni
camente tiles incluyen aquellos que ponen a prueba
la funcin de las vas (ensayos hemolticos totales;
CH50 y AH50), as como la cantidad y funciones de
los componentes individuales del complemento.
Merece nfasis especial sealar que la coleccin
y el almacenamiento de los especmenes de suero que
se estudiarn en ensayos del complemento funciona
les o inmunoqumicos son un gran problema debido a
la alta labilidad de algunos de los componentes. Para
preservar la actividad mxima se requiere la extrac
cin inmediata del suero de especmenes coagulados
c
y su almacenamiento a temperaturas de 7<.Y' o me
nores. Una fuente importante de error en la determi
nacin del complemento es el manejo incorrecto de
las muestras biolgicas.
Ensayos hemolticos
La hemlisis eritrocitaria a travs de anticuerpos in vi-
tro depende del complemento; tal dependencia es labase
para la mayora las pruebas ms practicadas que eva
lan la actividad del complemento. El ensayo hemolti
co que estudia la va clsica del complemento utiliza
eritrocitos de oveja, anticuerpos de conejo contra eri
trocitos de oveja y el suero del paciente como la fuente
del complemento. Los eritrocitos de oveja se opsonizan
con el anticuerpo de conejo (se utilizan dosis del anti
cuerpo subaglutinantes) y posteriormente se mezclan
con el suero del paciente a diluciones distintas; la he
mlisis se mide mediante espectrofotometra. La canti
dad de lisis en un sistema estandarizado describe una
curva con forma de "S" (figura 1520) cuando segrafi
ca contra la cantidad creciente de complemento (suero
del paciente). En la regin media de la curvahemli
sis aproximada a 50%, existe una relacin lineal entre
el grado de hemlisis y la cantidad de actividad del com
plemento presente. Para fines clnicos, la medicin de
la actividad hemoltica total del suero se registra al va
lor de hemlisis a 50%; esto se llama unidadCffs0
Las unidades CH50 se estandarizan utilizando una can
tidad definida de eritrocitos de oveja, anticuerpo anti
eritrocito de oveja y suero de cobayo como la fuente
del complemento. Las curvas estndar se establecen con
 Mtodos de laboratorio clnico para la deteccin de antgenos y anticuerpos 265

0.7

0.6

0.5

~
al 0.4

i
"C 0.3
-.,./
~
"'e: -: . :
~ 0.2 .. ,/ 1
1
1
1
0.1 1
1
o.1 ~~~~~o~.5~~1~~~5~~10
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Y/1 Y
Mililitros de suero de conejo
Figura 1521. Determinacin de unidades CH50 en suero.
adicionados (dilucin 1/100)
Curva estndar que relaciona la cantidad de suero en milili
Figura 1 S20. Relacin entre la concentracin de comple tros (dilucin 1 :500) con Y/(1 Y) de acuerdo con la ecuacin
mento y la hemlisis de eritrocitos (E) sensibilizados con de von Krogh. Cuando l1(1 Y)= 1.0,el porcentaje de lisis es
anticuerpos. En este modelo experimental, cantidades gra igual a 50%.En el ejemplo mostrado, 0.5 mL de suero diluido
dualmente mayores de suero de conejo como fuente de a 1 :500 produjo l1(1 Y) = 1.0, o es decir, lisls de 50%. El
complemento se adicionan a una cantidad fija de eritroci valor de CH50 para este suero es igual a 1 000 debido a que
tos sensibilizados; la hemlisis de las clulas se mide justo 1 mL de suero no diluido posee 1 000 unidades lticas.
a los 541 nm (mxima absorcin de hemoglobina). La curva
adquiere una forma de s.
La activacin de la va alterna del complemento
los reactivos conocidos y se utilizan para compararlas comparte los componentes finales (C3 y C5 a C9) de la
con las muestras del paciente. Algunas variables que va clsica, pero posee varios componentes nicos (D,
influyen sobre el grado de hemlisis son concentracin B y P). Para medir la funcin de esta va se utiliza el
de eritrocitos, fragilidad de los eritrocitos, cantidad del ensayo AH50 Esta prueba depende de la capacidad del
anticuerpo utilizada para la sensibilizacin, naturaleza complemento para lisar eritrocitos de oveja no sensibi
del anticuerpo (lgM versus lgG) y presencia de com lizados a travs de la activacin de los componentes
plejos inmunitariospreformadoso de factores anticom iniciales de la va alterna (con el fin de asegurarse que
plemento en el suero del paciente. la va clsica no se encuentra activada, estos ensayos
El valor de las unidades CH50 en el suero humano se realizan con etilenglicolcidotetraactico (EGTA)
t5 se puede determinar convirtiendo la curva con forma
de "S" en una curva lineal utilizando la ecuacin de
para quelar los iones Ca2+; la va clsica es dependien
te de calcio). Debido a que la va alterna y la va clsica
8
von Krogh: poseen componentes finales comunes, la deficiencia

1
li
X=K(Y/1-Y)vn
de stos tendr como consecuencia la prdida tanto de
la actividad CH50 como de AH50. La actividad CH50
normal con valores bajos de AH50 refleja defectos de
! Donde X= nmero de mililitros de suero diluido utili los componentes de la va alterna del complemento.
~ zado; Y= porcentaje de lisis eritrocitaria; K =constan Los ensayos CH5o/AH50 son relativamente insen
te; y n = 0.2 10% en condiciones estndar. sibles en cuanto a evaluacin de la actividad total del
1
u,

La conversin de esta ecuacin a la forma loga complemento, aunque son herramientas de escruti
1 rtmica permite graficar los resultados en una grfica nio excelentes para descartar deficiencias genticas
loglog, donde los valores de f/(1Y) se grafican con de componentes del complemento.La deficiencia ho
J

tra las diluciones del suero X. El recproco de la dilu

cin del suero que intersecta la curva justo en el punto
'.! donde el valor= l de f/(1 Y) es la unidad CH50 (figu
i ra 1521). Los valores de las unidades CH50 pueden
111
@
variar significativamente de un laboratorio a otro, a
menos que se utilicen reactivos estandarizados.
mocigota de un componente individual abroga de ma
nera absoluta la actividad hemoltica de la va
estudiada. Por ejemplo, aquellos pacientes con defi
ciencia homocigota de C2 tendrn una CH50 indetec
table. La disminucin de la actividad srica del
complemento se presenta en una gran variedad de
266 Inmunologa bsica y clnica
estados patolgicos adquiridos (cuadro 155); tal dis
minucin se puede deber a uno o a la combinacin de
los factores siguientes: l) consumo de complemento
debido a la formacin in vivo de complejos antgeno
anticuerpo, 2) menor sntesis de complemento, 3)
mayor catabolismo de complemento, o 4) formacin
de inhibidores (generalmente autoanticuerpos) del
complemento; no obstante, en todos los casos debe
existir una disminucin significativa (80 a 90%) de
un componente para que se afecte la actividad hemo
ltica total. En principio, la actividad de cada compo
nente individual de la cascada del complemento se
puede determinar utilizando variaciones del ensayo
estndar CH5of AH50 Estas pruebas se llevan a cabo
disponiendo de un exceso de todos los componentes,
excepto de aquel a evaluar, y posteriormente se adi
cionan diluciones seriadas del suero del paciente has
Cuadro 155. Enfermedades relactonldaa
en una disminucin d.e la actividad
hemoltica dl complementQ . lometra de velocidad; los otros componentes se pueden
Lupus eritematoso sistmi(lO con:glomerulonefritis
Glomerulonefritis aguda
Endocarditis infcclosa con complejos inmunitarios y
glomerulonefritis
Coagulacin intravascular diseminada
Deficiencias hereditarias del complemento
Crioglobulinemia mixta
Cirrosis heptica avanzada
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(Captulo 15)
ta observar una hemlisis de 50%. La manera ms
sencilla de realizar esto es utilizando un suero que
genticamente carece de un componente especfico
(p. ej., suero de cobayo deficiente de C4 o suero de
conejo deficiente de C6), o bien, un suero depletado
de un componente particular por medios qumicos.
Los eritrocitos sensibilizados se mezclan con el suero
deficiente y con las diluciones seriadas del suero del
paciente para determinar el punto donde se observa
la hemlisis a 50%.
Ensayos inmunoqumicos para evaluar
componentes del complemento
Puesto que los ensayos funcionales reflejan nicamen
te cambios mayores de los valores o de la actividad de
las protenas del complemento, muchos laboratorios
evalan la actividad de protenas del complemento in
dividuales utilizando un gran nmero de mtodos es
tndar para la deteccin de antgenos descritos antes. El
mtodo ms comnmente utilizado para medir los inhi
bidores de C3, C4 y C 1 y evaluar el factor B es la nefe
medir mediante inmunodifusin o ELISA. Aunque es
tas pruebas pueden evidenciar cambios mucho ms su
tiles de los valores de las protenas del complemento
comparadas con los ensayos funcionales, la manipula
cin incorrecta de las muestras puede tambin arrojar
valores errneos. Por ejemplo, en condiciones de alma
cenamiento C3 se convierte espontneamente a C3c, la
cual posee un tamao molecular menor que la molcu
la C3 original.
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Mtodos de laboratorioclnico
de deteccin de la inmunidad celular
Clifford Lowel/, MD, PhD
El sistema inmunitario humano se divide en dos com
ponentes principales: inmunidad humoral (anti
cuerpos y complemento) e inmunidad celular. En
trminos prcticos, esta divisin separa la funcin de
los linfocitos B (produccin de anticuerpos) de las
actividades de las clulas T y clulas de la inmunidad
innata (monocitos y granulocitos). De muchas mane
ras, esta separacin es artificial; la produccin de an
ticuerpos mediante las clulas B, por ejemplo, depende
fundamentalmente de la funcin de las clulas T co
operadoras. No obstante, esta divisin del sistema in
mune proporciona un marco de referencia prctico
para la evaluacin en laboratorio de la inmunidad en
la prctica clnica.
En este captulo el enfoque se har en aquellos
mtodos diseados para evaluar aspectos diversos de
las clulas inmunes efectoras no relacionadas directa
mente con la produccin de anticuerpos. Existe una gran
variedad de ensayos que evalan la funcin de estas
clulas; pero, a diferencia de aquellos que evalan anti
cuerpos, estos ensayos se enfrentan a algunos obstcu
1
.
los como dificultad para la estandarizacin de pruebas,
variabilidad biolgica, imprecisin, complejidad y cos
8! to. Es por eso que nicamente un nmero reducido de
~ ellos se utiliza en la prctica clnica de rutina. Los m
~ todos ms slidos y reproducibles que evalan la inmu
'" nidad celular se valen de medios inmunoqumicos para
i la deteccin de antgenos o marcadores celulares. El
~ advenimiento de los anticuerpos monoclonales
1 (mAbs) para detectar subpoblaciones diversas de leu
1
cocitos ha provisto pneles de reactivos tiles para nu
merar y caracterizar clulas del sistema inmune.
Conforme se incrementa y mejora el entendimiento acer
) ca del sistema inmune celular, muchos mtodos actual
1 mente aplicados slo en laboratorios de investigacin
1
iil pronto se encontrarn disponibles para su uso clnico
rutinario.
;:
@
269
16
En este captulo se revisarn las pruebas que po
seen aplicacin mdica para la deteccin de tipos de
clulas inmunes y sus funciones correspondientes. La
intencin es familiarizar al lector con los principios,
aplicaciones e interpretaciones de algunos ensayos de
uso clnico de rutina. Los temas a discutir incluyen: 1)
ensayos para fenotipificacin de leucocitos, 2) prue
bas cutneas de hipersensibilidad retardada, 3) ensa
yos de activacin de linfocitos, 4) evaluacin de la
funcin monocitosrnacrfagos y 5) determinacin de
la funcin de granulocitos.
FENOTIPIFICACIN DE LEUCOCITOS
La determinacin de nmero y tipos de molculas de
superticie celular (a menudo referidas como marcado
res) es un mtodo utilizado con mucha frecuencia para
evaluar la funcin de las clulas del sistema inmune. Este
mtodo permite cuantificar clulas B, clulas T, mono
citos y granulocitos en sitios diferentes del organismo
(mdula sea, bazo, sangre, ganglios linfticos); adems,
tambin es til para numerar subpoblaciones de estos
tipos celulares. Un ejemplo es la diferenciacin fenot
pica de diversas subpoblaciones de linfocitos T que
varan en cuanto a propiedades funcionales. Ms an,
puesto que las clulas inmunes se desarrollan a partir de
clulas precursoras o responden a estmulos externos,
estas clulas expresan patrones caractersticos de mol
culas de superficie. El fenotipo de la superticie puede
tambin, por ende, proporcionar pistas o datos que su
gieren la etapa de diferenciacin de la clula estudiada.
Se han desarrollado pneles de mAbs que recono
cen determinantes antignicos definidos localizados en
la superticie de leucocitos. Los mAbs se conjugan ya
sea con colorantes fluorescentes o con enzimas y pos
teriormente se emplean para teir leucocitos presentes
270 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 16)

Lquido de Luz verde

revestimiento

Suspensin
celular
Luz roja

Dispersor de luz lateral

Dispersor de luz antergrado

Suspensin de
. una clula nica

Anlisis de datos

Figura 16-1. Componentes de un citmetro de flujo simple de "cuatro parmetros". Las clulas en suspensin, de manera
aislada e individual, dispersan la luz lser; sta se colecta a 180 y 90 aproximadamente hacia el rayo incidente. La luz
reflejada pasa a travs de filtros y se detecta por medio de tubos fotomultiplicadores (PMTs), los cuales convierten ia seal
de luz a una seal electrnica. Una computadora analiza los datos. Los citmetros de flujo cada vez ms complejos emplean
ms de una luz lser y mltiples filtros de luz y PMTs para facilitar la coleccin de la luz fluorescente emitida a una gran
variedad de longitudes de onda.

en los cortes de tejido, o bien, en suspensiones celula
res frescas. Los tipos celulares reconocidos por los
mAbs se pueden contar mediante tcnicas inmunohis
toqumicas, microscopia de fluorescencia (captulo 15)
o por medio de citometrade flujo (vasela seccin
siguiente). La cuantificacin exacta de clulas T y B
en sangre perifrica humana realiz contribuciones muy
importantes al conocimiento acerca de trastornos de
inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, inmu
nidad tumoral e inmunidad a infecciones; no obstante,
se debe enfatizar que las cifras de . clulas T o B no
necesariamente se correlacionan con la capacidad fun
cional de tales clulas. Estos ensayos proporcionan una
clasificacin nosolgica de las clulas inmunocompe
tentes, aunque an se requiere un estudio ms profun
do de la funcin linfoctica para evaluar la competencia
inmunolgica en la prctica clnica.
En 1983, el First International Workshop on Hu-
man Leukocyte Differentiation Antigens convoc a re
unin y estableci una nomenclatura nueva para los
tipos y subtipos celulares inmunolgicamente defin
dos. Durante esta reunin se defini una serie de ant
genos de grupos de diferenciacin (CD, del ingls
clusters of differentiation) que se expresan en tipos celu
lares especficos del sistema hematopoytico. El n
mero de antgenos CD reconocidos se ha incrementado
constantemente durante los ltimos aos y hasta ahora
la cifra total supera las 150 (vase el Apndice). Llama
la atencin que los antgenos CD no necesariamente
son especficos de leucocitos, ya que muchos se expre
san en tipos celulares no hematopoyticos. Ms an, la
determinacin de fenotipos de superficie de leucocitos
es un trabajo que se encuentra en progreso; la lista de
antgenos CD todava es incompleta.
Cltometra de flujo para la deteccin
de antgenos leucocitarios
Cit6metrosde flujo
El mtodo ms utilizado para detectar la unin de mAbs
a la superficie de un leucocito es la citometra de flujo.
La ingeniera de los citmetros de flujo es extremada
 Mtodos de laboratorio clnico de deteccin de la inmunidad celular 271
Dispersin de luz
antergrada
Dispersin de luz
lateral
Figura 16-2. Dispersin de la luz por parte de las clulas en
el citmetro de flujo. ta dispersin antergrada es propor
cional al famal'io de la clula; las clulas ms grandes pro
ducen mayor dispersin. La dispersin lateral es proporcional
a la complejidad intracelular; por ejemplo, las clulas con
ms grnulos (neutrfilos) generan ms dispersin que las ptimas para llevar a cabo el anlisis con citometra de
clulas que poseen un citoplasma ms sencillo (linfocitos).
mente compleja y, por tanto, aqu slo se revisarn los
conceptos bsicos. En general, un citmetro de flujo
es un instrumento capaz de analizar clulas nicas con
forme pasan a travs de un orificio a muy alta veloci
dad. El citmetro de flujo mide la propiedad de las
clulas para dispersar la luz, as como la emisin de
luz a partir del mAb marcado con fluorescencia, uni
f do a la superficie de la clula (figura 161). Las pro
piedades de dispersin de luz de las clulas dependen
del tamao y del contenido o complejidad intracelular
de stas; en general, las clulas ms grandes producen
l.
mayor dispersin de luz antergrada (en cuanto a con
lii cepto, similar a una sombra), y las clulas con una
J mayor complejidad intracelular (p. ej., grnulos, ves
~ culas, mitocondrias, etc,) producen una dispersin de
luz ms lateral (figura 162). Las propiedades de dis
1
LL
persin de luz se pueden utilizar para calcular el vo
lumen celular y tambin se han empleado en una gran
variedad de analizadores para contar y caracterizar
] diversas clulas sanguneas (neutrfilos, basfilos, lin
iil focitos, etc.). La citometra de flujo tambin detecta
1 luz de longitudes de onda distintas emitida, como fluo
ifi rescencia, a partir de cada clula. Mediante el uso de
111
@
mAbs conjugados con diferentes fluorocromos (p. ej.,
isotiocinato de fluorescena [FITC] para emisin de luz
verde, rodamina para emisin de luz roja/naranja; ca
ptulo 15) se puede detectar la emisin de luz derivada
de clulas aisladas que se unen a estos mAbs. Los cit
metros de flujo ms complejos poseen mltiples filtros
y sistemas de deteccin que permiten el anlisis hasta
de siete mAbs fotocromoconjugados diferentes que
emiten luz a longitudes de onda distintas. As, mlti
ples marcadores localizados en la misma clula se pue
den analizar de manera simultnea. Los citmetros de
flujo modernos analizan hasta 2 000 a 4 000 clulas
por segundo, de manera que se tiene la ventaja de co
lectar rpidamente una gran cantidad de datos sobre
diversas poblaciones celulares dentro de una misma
muestra.
Preparacinde la muestra
Las clulas se deben encontrar en una sola suspensin
celular que se analizar a travs de citometra de flujo.
Los agregados o conglomerados de clulas, a menudo
identificados durante el aislamiento del tejido slido,
no son tratables con citometra de flujo. En contraste,
las suspensiones de una sola clula producidas a partir
de muestras de mdula sea, biopsias de ganglio linf
tico, especmenes de tejido proveniente de cnceres lin
foides (elaborados mediante la separacin del tejido
en una solucin salina amortiguada) o simplemente
aquellas obtenidas de sangre perifrica, son muestras
flujo. Las clulas mononucleares derivadas de una
muestra de un tejido particular se pueden purificar des
pus por medio de la centrfuga en gradiente de densi
dad FicollHypaque. Este mtodo genera un campo de
70 a 90% de clulas mononucleares con un alto grado
de pureza, aunque tambin puede permitir la prdida
de algunos subtipos de linfocitos o incluso de clulas
tumorales. Como alternativa, muchos laboratorios sim
plemente tien las muestras de sangre perifrica con
mAbs marcados, lisan los eritrocitos con reactivos co
merciales especialmente diseados para ello y, poste
riormente, analizan la muestra en el citmetro de flujo.
Aprovechando la capacidad del citmetro para permi
tir el acceso de entrada a poblaciones individuales de
clulas, se puede determinar la tincin de la superficie
celular de tipos celulares diferentes dentro de una po
blacin mixta de clulas (vase la seccin siguiente).
Este mtodo de "lisis de sangre entera" se utiliza mu
cho para analizar distintos tipos de leucocitos.
Colecci6ny anlisisde datos
El citmetro de flujo simple, ilustrado en la figura 16
1, colecta cuatro datos para cada una de las clulas que
pasan a travs del lser: 1) dispersin de luz antergra
da, 2) dispersin de luz lateral, 3) fluorescencia verde,
4) fluorescencia roja/naranja. Mquinas ms comple
jas tienen la capacidad para separar la fluorescencia
roja y la naranja. Estos datos se introducen en una com
272 Inmunologa bsica y clnica
putadora y el operador los puede organizar de una gran
variedad de modos; los ms utilizados son los grficos
X/Y, donde las propiedades de emisin o dispersin de
luz se acomodan en ambos ejes. Se puede estimar el
nmero de leucocitos que se tieron con uno, ambos o
ninguno de los marcadores.
En la figura 163 se muestra un ejemplo tpico de
tincin leucocitaria de una muestra de sangre perifri
ca normal. Con base en sus propiedades de dispersin
de luz antergrada y lateral, se pueden identificar lin
focitos (dispersin de bajo grado antergrada/lateral,
rea Rl figura 163), monocitos (dispersin de grado
medio antergrada/lateral,reaR2) y granulocitos(dis
persin antergrada de grado medio y dispersin late
ral de alto grado, rea R3). Utilizando el anlisis de
citometra de flujo estndar, se puede "dibujar" una
regin electrnica (o portal) alrededor de cada grupo
de estas clulas (representadas por las regiones de la
figura 163) y despus se despliegan las propiedades
fluorescentes de estas mismas clulas con base en los
mAbs con los que se tieron. En la muestra que se pre
senta en la figura 163, SO% del total de clulas san
guneas son linfocitos (en Rl ), 10% son monocitos (en
R2) y 40% son granulocitos (R3). El anlisis de mar
cador de clulas T/clulas B especfico de linfocitos
revela que 70% de las clulas son clulas T, definidas
de acuerdo con el marcador CD3, y 30% restante de
los linfocitos son clulas B, definidas de acuerdo con
el marcados CD 19. De las clulas T, 71% son CD4+ y
29% son CDS+,en tanto que las clulas B se dividen de
manera uniforme en 50% con la inmunoglobulina de
cadena ligera K y 50% con inmunoglobulina de cadena
ligera A.. En R2 todas las clulas son monocitos, de
acuerdo con el marcador CD14, y en R3 todas son
granulocitos, de acuerdo con su tincin con la combi
nacin mAbs CD13/33. Tanto monocitos como granu
locitos(y tambin linfocitos, pero no se muestran en la
figura) se tieron con mAb CD4S. Comparando con
muchos otros individuos, se observar que las cifras y
las proporciones de subpoblaciones de clulas T, clu
las B, monocitos y granulocitos en este paciente se en
cuentran dentro del rango normal. As, este individuo
no padece defectos cuantitativos del desarrollo de c
lulas inmunes que podran tener como consecuencia
una inmunodeficiencia (por supuesto que estos resul
tados no excluyen que el paciente pudiera padecer de
fectos de la funcin celular).
Por el contrario, la muestra de sangre perifrica
mostrada en la figura 164 se obtuvo de un paciente
con una aberracin grave de su sistema inmune. De
acuerdo con la grfica de dispersin de luz antergra
da/lateral, este paciente tiene clulas nicamente en la
regin de linfocitos (R l) y prcticamente no contiene
monocitos ni granulocitos (R2 o R3, respectivamente).
Cuando las clulas de ste paciente se tieron con una
mezcla de mAbs CDS y CDI9, se encontr que 85%
(Captulo 16)
de todos los linfocitos coexpresaban CDS y CD19, lo
cual es un hallazgo extremadamente anmalo, ya que
CDS nicamente se localiza en un subgrupo pequeo
de clulas B. La cotincin con mAbs que reconocen
las cadenas ligeras A. y K de inmunoglobulinas revela
ron que 85% de todos los linfocitos (o 100% de todas
las clulas B) expresaban nicamente la cadena ligera
K. Es as que este paciente sufre una proliferacin mo
noclonal de clulas B. Anlisis con otros mAbs revel
que las clulas Krestringidas se tean con una gran
variedad de marcadores de clulas B en un patrn que
coincida con la enfermedad leucemia linfoctica cr
nica. Luego entonces, el paciente padece una enferme
dad hematopoytica maligna con un defecto grave del
componente celular de su sistema inmune.
Como se puede observar a. partir de estos .casos
sencillos, la citometra de flujo posee la gran ventaja
de ser un mtodo rpido y objetivo para cuantificar
diferentes subgrupos de diversas clulas hematopo
yticas. Con el desarrollo continuo de mAbs que re
conocen una gama cada vez mayor de marcadores de
superficie celular, la capacidad para subclasificar c
lulas sanguneas continuar mejorando.
Clasificadores/distribuidores de clulas
activadascon fluorescencia
Las mquinas distribuidoras de flujo son versiones
ms complejas de los citmetros de flujo estndar que
no slo poseen la capacidad para detectar la fluores
cencia derivada de mAbs unidos a superficies celula
res, sino tambin pueden separar las clulas con
diferentes tinciones (figura 165). Las mquinas di
rigen el flujo de clulas aisladas hacia diferentes tu
bos colectores a travs de campos elctricos originados
por la fluorescencia de las clulas. Esto tiene como
resultado una separacin rpida, precisa y altamente
reproducible de clulas con base en sus tinciones dis
tintas con mAbs. La viabilidad y la esterilidad son
dos condiciones que es posible preservar, de manera
que las poblaciones celulares separadas se pueden
cultivar in vitro y emplearse en ensayos funcionales.
Los clasificadores de clulas se utilizan de manera
muy extensa en el campo de la investigacin, mas no
tanto en el laboratorio clnico.
Aplicacionesclnicas
de la citometra de flujo
Algunas de las muchas aplicaciones clnicas de la cito
metra de flujo se enlistan en el cuadro 161. El uso
ms comn de esta tcnica es la cuantificacinde subpo
blaciones de linfocitos de pacientes con defectos inmu
nes (generalmente SIDA; vase captulo 46) y la
clasificacinde enfermedadesmalignas hematopoyti
cas (leucemia/linfomas;descritasen el captulo 43). Los
ensayos ms utilizados se describirn a continuacin.
 Mtodos de laboratorio clnico de deteccin de la inmunidad celular 273

250

200 R3

"!!
CI)

e: R1 =50%
c
~ R2= 10%
~ 100 R3=40%
.!/2
o
50

o~T""T"" ............... ...,....,....,....T""T"".,....,.. ........ ...,....,.....,.....T""T"".,....,.........,_,.

o 50 100 150 200 250
A Dispersin antergrada

104 104
: CD3+/CD4+ 50% CD3+/CD8+ 20%
.
103 " . .. y
.
103 t. ... ,
.:.. ."... .
w
a.
. '

:.:.,. Marcadores
102
8

1
CD3,.../CD4 30% CD3+/CD4 '20% CD3/CD8 30% CD3+/CD8 50% de clulas T

.... ..
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~ 101 ;
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100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
B CD3CY5 e CD3CY5

104~~~~~~~~~~~~~. 104~~~~~~~~~~~~..
ts CD19+/ic+ 15% CD19+/I ..+ 15%

18

1
103 103

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a.
i u. 1
Marcadores
J, 102 .g..o 102

J
de clulas B
u, H CD19+/ic 15% ~
E
CD19+/A. 15%

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1
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100..,..fa'l"i'r.,.,,,.,..,....,,..,.,..~...,....,...,..,...,..,,...,~,..,..,..,.."
100 101 102 103 104
100
100 101 102 103 104
p
1.
CD19CY5 E CD19CY5

Figura 163. Contina en la pg. 274

274 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 16)

104~~~~~.~~~~~~~
CD13/33+/CD45+
100%

103
w
Q.
1
~
0102 Marcador de
~ monocitos
o
o
granulocitos
101 101

100;~~~ ..~,,.,...,..,.,..,,,__,...,....,.~.,,.,.,..
... ,."'TT"....J 100;.......,,_,.,,~__,...,...,..,.,..,,,,....,.,rrm,.,..,.....,..,..,.,.m
100 101 102 103 104 10 101 102 103 104
F CD45FITC G CD45FITC

Figura 163. (contlnuacl6n) Tincin de anticuerpos monoclonales y anlisis con citometra de flujo de sangre perifrica
normal. El panel superior de la pgina anterior muestra una grfica xy de la dispersin de la luz antergrada en oposicin a
la dispersin lateral de los elementos sanguneos, las cuales reflejan su tamao y complejidad, respectivamente. Debajo de
la grfica superior se encuentran seis pneles que representan el anlisis de las clulas de las diversas regiones de acceso
de entrada (linfocitos T en los primeros dos pneles, linfocitos B en los dos pneles intermedios y monocitosgranulocitos en
los dos pneles inferiores). El porcentaje de cada tipo celular dentro de cada cuadrante (es decir, positivo para ninguno, para
uno o para ambos de los mAbs mostrados) se muestra como una funcin del nmero de clulas dentro de la regin (R1, R2
o R3), y no como el nmero total de leucocitos. Para calcular el nmero total de clulas en una subpoblacin particular se
necesitarla multiplicar el nmero de clulas de esta subpoblacin por el nmero total de clulas en esa regin. Por ejemplo,
las clulas T CD4 constituyen 25% de todos los leucocitos perifricos del paciente (50% de los linfocitos son CD4+ y los
linfocitos localizados en R1 corresponden a 50% de todas las clulas}. Junto a cada marcador se seala el tipo de fluorocro
mo utilizado para marcar ese mAb: isotiocianato de fluorescena (FITC) para la fluorescencia verde, ficoeritrina (PE} para el
color naranja y CY5 para el color rojo.

Antgenos de clulas T fenotipificacin leucocitaria. Ejemplos de inmunode

La infeccincausada por Vlli produce una prdida pro
gresiva de clulas T CD4. La citometra de flujo se uti
liza con mucha frecuencia para contar el nmero total
de clulas CD4 en estos pacientes. Esto a menudo se
logra multiplicandoel porcentaje de linfocitos CD4 por
la cuenta total de linfocitos proporcionada por el labo
ratorio de hematologa. Recientemente se desarrolla
ron mtodos disponibles en el comercio para la
determinacin de cuentas absolutas de clulas CD4 a
travs de citometra de flujo; tales mtodos emplean un
nmero conocido de partculas fluorescentes adiciona
das a la muestra con, el fin de proporcionar un estndar
contra el cual comparar el porcentaje de clulas.
El monitoreo rutinario de linfocitos T tambin se
lleva a cabo en el grupo de pacientes receptores de
trasplantes sometidos a terapia de inmunosupresin,
especficamente durante el tratamiento de rechazo del
trasplante mediante la administracin de mAbs de
pletadores de clulas T. De manera similar, la recupe
racin de clulas T durante el trasplante de mdula
sea se monitorea de manera rutinaria a travs de ci
tometra de flujo. La clasificacin de formas prima
rias de inmunodeficiencia que son resultado de
defectos de la linfopoyesis de clulas T depende de la
ficiencias primarias de clulas T son el sndrome de
WiskottAdrich, sndrome de DiGeorge y una gran
variedad de estados de inmunodeficiencia grave com
binada (IDCG), todos stos teniendo como conse
cuencia la prdida de subpoblaciones de clulas T.
En muchos otros padecimientos, como trastornos au
toinmunes y enfermedades infecciosas, pueden tam
bin presentarse alteraciones de la relacin clulas T
CD4clulas T CD8. El diagnstico de enfermedades
malignas de clulas T depende fundamentalmente de
la citometra de flujo.
Antgenos de clulas B
La caracterizacin de los fenotipos de clulas B tiene
como aplicacin principal diagnosticar enfermedades
malignas hematopoyticas. Diversos marcadores anti
gnicos aparecen en etapas distintas de la diferencia
cin de clulas B; tales marcadoresposeen la capacidad
para determinar en qu etapa del desarrollo se encon
traban las clulas cuando se suscit la transformacin
maligna, as como tambin se pueden emplear para cla
sificar los subtipos diversos de leucemias y linfomas
de clulas B. Conocer el fenotipo del antgeno de su
perficie de las clulas implicadas en estos tipos de cn
 Mtodos de laboratorio clnico de deteccin de la inmunidad celular 275

250

200 R3 103
e .
w
~ 150 a..
e: ~ 102-+-~~~-+.....&;~~~~~~~---1
o
'i!! o
G)
o. 100 o
o
l/l

101
50

o 100-.,--,-r-rrrrrrr-+'"T"'T'TT"m,....-'T""T"'T'!'r'T,...,--r-TT"T-rrnl
o 50 100 150 200 250 100 101 102 103 104
Dispersin antergrada CD19FITC

103

w
a..
1
~ 102
E
.s K+ 15%
101

100....,_.,....,,..,,.,.,....,.,.,."'"'""'
100 101 102 103 104
KappaFITC

Figura 1&4. Anlisis mediante citometria de flujo de sangre perifrica de un paciente con leucemia linfoctica crnica. Este
paciente prcticamente no tiene monocitos o granulocitos en sangre perifrica, en tanto que 85% de sus clulas totales son un

t!5 tipo monoespectfico de linfocitos B que se marca de manera aberrante con el antgeno CD5. La falta de monocitos y granuloci
tos Indica que este paciente se encuentra en gran riesgo de sufrir una Infeccin.
111

j cer es un factor importante para establecer el pronsti Antgenos mleloides

j co y tomar decisiones teraputicas apropiadas. El anlisis fenotpico de los antgenos mieloides se

a
!ii

~
El conteo de clulas B tambin posee relevancia
dentro de la evaluacin de la inmunodeficiencia pri
maria. La forma ms usual inmunodeficiencia va
utiliza con mucha frecuencia para caracterizar sn
dromes mielodisplsicos y leucemias mieloides.
Las clulas progenitoras de la lnea hematopo
riable comn. se puede presentar con valores bajos ytica expresan CD34. La deteccin de estas clulas

1
u,

de inmunoglobulinas y cifras subnormales de clulas mediante la tincin antiCD34 se convirti en un com

B. De igual manera, la agammaglobulinemia de ponente esencial para los procedimientos de trasplante

1
Bruton ligada al cromosoma X es el resultado de un de mdula sea. Este ensayo permite el conteo de la
defecto del desarrollo de las clulas B manifestado cantidad de clulas progenitoras en un espcimen de
mediante una cuenta de clulas B gravemente baja. mdula sea y, de esta manera, determinar la dosis efec

1
En el sndrome de hiperIgM la diferenciacin de
clases nunca se lleva a cabo, por lo que los pacientes
no expresan en la superficie celular IgG u otros isoti
pos de inmunoglobulinas.
tiva de clulas progenitoras que se necesitan trasplan
tar l receptor durante el procedimiento. En muchos
centros, el trasplante de clulas progenitoras ahora se
realiza tratando a los donadores con cocteles de citoci
276 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 16)

Muestra
~ Detector de
fluorescencia

Seal para
cargar las
placas de
deflexin

.
~~ ~ 1

Tubos colectores
/

Figura 16-5. Purificacin celular a travs de distribucin de flujos. 1: Las clulas de la suspensin se tieron con mAbs
fluorescentes y despus se les forz a salir a travs de una J)oquilla diminuta hacia el interior de la cmara de deteccin de
luz. 2: Un rayo lser dirigido a las clulas excita la fluorescencia, la cual posteriormente se colecta en el detector.
3: Las gotitas de clulas pasan a travs de un campo elctrico de alto voltaje que es generado por un par de placas de
deflexin. Las seales chocan contra las placas de deflexin, alterando rpidamente el campo a travs del cual las clulas
pasan. 4: Con base en los cambios del campo elctrico, las gotitas cargadas sufren una deflexin elctrica y se distribuyen
hacia tubos colectores diferentes.

nas (p. ej., factor estimulante de colonias de granuloci
tos [GCSF]) que inducirn la produccin y liberacin
de grandes cantidades de clulas progenitoras directa
mente al torrente sanguneo. Estas clulas se pueden
cultivar con facilidad a partir de la sangre perifrica,
posteriormente se concentran y se cuantifican a travs
de la tincin antiCD34. Por ltimo, dosis especficas
de clulas CD34 se transfieren a los receptores (cuyo
sistema hematopoytico por lo general se encuentra
destruido como consecuencia de la quimioterapia agre
siva para contrarrestar el cncer) para garantizar una
adaptacin rpida y completa por parte de las clulas
del donador. Clulas "extra" del donador suelen alma
cenarse en nitrgeno lquido y, si es necesario, se trans
fieren al paciente como terapia de "salvacin".
Un problema tcnico que se suscita con la tin
cin de clulas rnieloides (y en menor grado, de clu
las B) es la unin inespecfica de los mAbs marcados
a los receptores Fe presentes en las superficies celu
lares. Las clulas rnieloides expresan altas concentra
ciones de receptores que reconocen la regin Fe de
ciertos isotipos de inmunoglobulinas (p. ej., recepto
res Fcy que se unen a la porcin Fe de IgG). Monoci
tosmacrfagos y granulocitos utilizan estos sistemas
de receptores para facilitar la captura y destruccin
de microorganismos (y otras partculas extraas) ad
heridos a lg. Sin embargo, estos receptores pueden
tambin unirse a mAbs marcados con fluorescencia
que se emplean como reactivos de tincin y cuya de
teccin mediante citometra de flujo es muy veloz, dan
do la falsa impresin de haberse presentado una unin
especfica. Para controlar este fenmeno, la tincin del
mAb especfico se compara con la tincin de un mAbs
con correspondencia de isotipo dirigido contra un
antgeno no relacionado, como un hapteno o una pro
tena no mamfera. Como alternativa, muchos labora
torios bloquean de manera rutinaria FcyRs localizados
en especmenes celulares a travs de su preincubacin
con grandes cantidades de antisuero policlonal de co
nejo sin marcaje. Este paso de preincubacin bloquea
 Mtodos de laboratorio clnico de deteccin de la inmunidad celular
Cuadro 161. Aplicaciones clnicas
de la cltometra de flujo
Fenotlplflcacln de leucocitos
Diagnstico de enfermedades por inmunodeficiencia
congnita
Establecer un pronstico para pacientes
VIHpositivos
Monitoreo de la inmunoterapia o quimioterapia en
enfermedades por inmunodeficiencia
Monitoreo de la reconstitucin inmunitaria en
receptores de trasplante de mdula sea
Fenotlplflcacln de clulas tumorales
Diagnstico y clasificacin de leucemias y linfomas
Determinacin de capacidad de clonacin de clulas
portadoras de inmunoglobulinas obtenidas
de linfomas y leucemias
Diferenciacin entre tumores o clulas
hematopoyticas y no hematopoyticas
Establecer un pronstico en casos de cncer
Anllsls del DNA
Determinacin de aneuploidla
Determinacin de la cintica del ciclo celular
Anllsls de la funcin de los neutrfllos
Otras apllcaclones
Conteo de reticulocitos
Deteccin de inmunoglobulinas unidas a plaquetas
Correspondencia cruzada de leucocitos en recepto
res de trasplantes
Citogentica
todos los receptores Fe, disminuyendo as las posibili
dades de tincin inespecfica.
Antgenos intracelulares
La citometra de flujo puede tambin emplearse para
detectar una gran variedad de antgenos intracelulares.
En estas circunstancias, las clulas primero se deben
tratar con agentes que las vuelven permeables (p. ej.,
formacin de orificios en sus membranas) sin llegar a
destruirlas. Al mismo tiempo, las clulas se tratan con
i fijadores leves que inducen la formacin de puentes
cruzados entre las protenas plasmticas y su localiza
,, cin en la clula para conservarlas en su lugar y evitar
su fuga al exterior de la clula. Las clulas recin per
meables despus se incuban con mAbs que poseen la
li capacidad de reconocer antgenos intracelulares. Los
! mAbs penetran las clulas y se unen directamente a los
~ antgenos; por ltimo las clulas se analizan mediante
citometra de flujo. Este procedimiento tiende a difi
1
u,
cultarse por problemas tcnicos ms que el mtodo de
tincin de superficie celular tradicional, ya que se en
cuentra bajo la influencia del antgeno en estudio y el
] mAb particular empleado (no todos los mAbs sirven).
No obstante, la deteccin de las enzimas transferasa
de desoxinucletido terminal (TdT) y mieloperoxi
dasa intracelulares se lleva a cabo de manera rutina
ria en los laboratorios clnicos para ayudar a identificar
de manera temprana enfermedades malignas de clu
277
las B y leucemias mieloides, respectivamente. La Tdt,
una enzima expresada durante el rearreglo gnico de
las inmunoglobulinas, es la responsable de la adicin
de oligonuclotidos al azar en los sitios de unin de
segmentos de las inmunoglobulinas. Luego entonces,
la expresin de Tdt en una poblacin de clulas B ma
lignas es indicativa de un fenotipo muy inmaduro de
clulas B. De manera similar, la mieloperoxidasa es un
componente principal de los grnulos primarios de
neutrfilos; la expresin de esta protena tiene lugar a
la mitad del proceso de maduracin de los granuloci
tos y, por tanto, se utiliza para clasificar subtipos diver
sos de leucemias mieloides.
Otras aplicaciones de la citometra de flujo
Ploida del DNA, ensayos funcionales y apoptosis.
El contenido de DNA de las clulas es un reflejo direc
to de su posicin en el ciclo celular (captulo 1). En
poblaciones de clulas sujetas a divisin rpida y cons
tante, un gran nmero de ellas se encuentra en las fases
S, G2 y M del ciclo celular y, por ende, posee ms de
cromosomas 2n. De manera similar, en tumores con
un gran nmero de rearreglos gnicos (o genticas, es
ms adecuado el trmino gnicas), duplicaciones ero
mosmicas y amplificaciones (aneuploida), muchas
clulas poseen una cantidad aberrante de DNA. La ci
tometra de flujo se aplica de manera rutinaria para
evaluar la cantidad de material gentico en una clula
y as determinar la fraccin de fase S o la cantidad de
aneuploida en una poblacin de clulas. Esta tcnica
se aplica muy a menudo a tumores slidos (cnceres
de mama, colon, prstata), puesto que en muchas cir
cunstancias el nmero de clulas en un nivel alto de
replicacin y el grado de rearreglo gnico se correla
cionan con el pronstico. El anlisis de DNA se lleva a
cabo mediante la incubacin de clulas permeabiliza
das con tinturas fluorescentes (p. ej., yoduro de propi
dio) que se intercalarn dentro del DNA y tomarn
fluorescentes al momento de su unin en la molcula;
la cantidad de fluorescencia es directamente propor
cional al contenido de DNA.
Mltiples ensayos funcionales para leucocitos
emplean mtodos de deteccin de citometra de flujo.
La produccin de 02 (superxido) como una prueba
para diagnosticar enfermedad granulomatosa crnica
se realiza de rutina en laboratorios clnicos (vase en
la seccin ensayos que evalan la funcin de neutr
filos). Otros ensayos tienden a restringirse slo a la
boratorios de investigacin, aunque incluyen mtodos
para medicin de captura de partculas fluorescentes
por parte de fagocitos, pruebas de degranulacin, de
terminacin de la movilizacin de Ca2+ intracelular
(durante la activacin leucocitaria) y modificaciones
de la estructura del citoesqueleto.
La viabilidad celular se determina de manera ruti
naria en el laboratorio clnico por medio de citometra
278 Inmunologa bsica y clnica
de flujo. En el mtodo ms sencillo, las clulas se incu
ban directamente con yoduro de propidio, y la propor
cin de clulas fluorescentes (muertas) se somete a
conteo tambin de manera directa. Debido a que la tin
tura slo penetrar las clulas que ya sufrieron ruptura
de su membrana y disrupcin de su estructura nuclear,
nicamente las clulas muertas emiten fluorescencia.
Puesto que la fluorescencia del yoduro de propidio se
encuentra en la porcin roja lejana del espectro, este
mtodo suele combinarse con la tcnica de tincin re
gular de mAbs para poblaciones celulares mixtas. Las
clulas muertas se pueden identificar en la poblacin y
sus propiedades de tincin se pueden ignorar durante
el anlisis de datos. Se ha desarrollado un gran nmero
de marcadores fluorescentes para detectar clulas que
se encuentran en apoptosis (proceso de muerte celular
activa), incluyendo protenas de unin (p. ej., anexina
V) que reconocen lpidos anormales en las membranas
de las clulas apoptticas. La unin de estas protenas
por lo general se detecta mediante citometra de flujo.
Constantemente crece el nmero de metodolo
gas diferentes que emplean a la citometra de flujo.
Los mtodos descritos con anterioridad son slo una
lista parcial otros ensayos son: determinacin bac
teriana, ensayos virales y deteccin de secuencia de
cidos nucleicos. Bsicamente, cualquier prueba que
se fundamenta en la lectura de fluorescencia y que se
puede llevar a cabo en una suspensin de clulas ais
ladas es susceptible de deteccin por medio de cito
metra de flujo. sta es una de las metodologas ms
practicadas y con un crecimiento rpido constante
(quiz ocupa el segundo lugar despus de los ensayos
basados en cidos nucleicos moleculares) en el labo
ratorio clnico.
PRUEBAS CUTNEAS
DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
Las pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada
(HTR) poseen en la clnica dos aplicaciones principa
les: 1) evaluar la competencia inmunitaria y 2) deter
minar si un paciente posee clulas T de memoria que
reconocen un patgeno particular (es decir, evidencia
de infeccin previa). Las pruebas se llevan a cabo a
travs de inyecciones intradrmicas (no subcutneas)
de antgenos preparados de manera estril, en el ante
brazo o en alguna regin cutnea de acceso fcil. El
grado de induracin (tumefaccin secundaria a infla
macin) se mide 48 horas despus de la inyeccin. La
respuesta de una piel que padece HTR requiere la par
ticipacin de clulas T de memoria especficas de
antgeno, y produce una inflamacin que muestra un
pico mximo aproximadamente despus de 48 horas a
partir de la inyeccin. La inflamacin es el resultado
de la produccin de citocinas y quimiocinas locales en
(Captulo I 6)
el sitio de la inyeccin, lo cual resulta en el recluta
miento de grandes cantidades de neutrfilos y clulas
mononucleares. La respuesta de HTR es una evalua
cin real de la rama dependiente de clulas de la res
puesta inmune.
El tiempo transcurrido y el grado de induracin
ayudan a distinguir reacciones de HTR de otras dos
respuestas inflamatorias a la inyeccin intradrmica
de antgenos. Las respuestas de hipersensibilidad
mediada por IgE (dependiente de mastocitos) produ
ce una ppula y un enrojecimiento inmediato en el
sitio de la inyeccin y, en algunas ocasiones, la fase
tarda responde despus de varias horas. Las reaccio
nes inflamatorias que son resultado de la formacin
de complejos inmunitarios en el sitio de la piel afec
tada llamada reaccin de Arthus se desarrollan de
las 12 a 24 horas despus de la inyeccin. Esta res
puesta es indicativa de valores altos de IgG preexis
tente a la inyeccin del antgeno a prueba.
Las pruebas cutneas que emplean una gran va
riedad de antgenos contra agentes fngicos comunes
(algunos patgenos, otros no) se pueden emplear para
validar la competencia general del sistema inmunitario
celular. Los antgenos a prueba comunes (tambin co
nocidos como antgenos de memoria) se listan en el
cuadro 162. En algunos casos, las pruebas de compe
tencia inmunitaria se pueden realizar utilizando ant
genos contra los cuales la mayora de las personas en
EUA se han inmunizado durante la infancia y, por ende,
desencadenarnrespuestasinmunitariasintensas.Aque
llos pacientes que no responden a los antgenos comu
nes se denominan anrgicos, lo que significa que
padecen algn defecto de sus respuestas inmunes me
diadas por clulas. Las situacionesclnicas que pueden
culminar en anergia aparecen en el cuadro 163.
CUadro 162. Ejemplos de preparaciones
comunes de antgenos utlllzadas
para realizar las.pruebas de HTR
Antgeno Comentarloa
Candlda albicans Organismocomn, no patge
no, contra el cual los pacien
tes sanos deben responder
Tricofito (oermatoto) Igual que con C. albicans, uti
lizado como control
Coccidioidina Antgeno de la coccidioido
micosis
Histoplasmina Antgeno de la histoplasmosis
Derivadoprotenicopurifica Antgeno de Mycobacterium
do de tuberculina (PPD) tuberculosis
Sarampin Utilizadopara eval11arvacuna
cin previa
Toxoide tetnico Igual que con la prueba del
sarampin
 Mtodos de laboratorio clnico de deteccin de la inmunidad celular
Cuadro 163. Condiciones clnicas
relacionadas con anergla
1 Tratamientos farmacolgicos
Corticosteroides
Agentes inmunosupresores (ciclosporina,
tratamiento con Ab anticlulas T)
Quimioterapia contra cncer
Algunas terapias no esteroideas (en algunos
pacientes)
11 Deficiencias Inmunolgicas
Inmunodeficiencia congnita (IOCG, sndromes
de WlskottAldrich y OiGeorge)
Ataxiatelangiectasla
SIDA
UI Enfermedades coexistentes
Carcinoma
Leuce.mia linfoctica crnica.
Linfomas (Hodgkin y no Hodgkin)
Sarcoidosis
Uremia
Enfermedad heptica (cirrosis)
Trastornos autolnmunitarlosartrltls reumatoide
IV Enfermedades Infecciosas coexistentes
Influenza, sarampin, parotiditis
Tuberculosis miliar o activa
Infecciones micticas diseminadas
Lepra l$promatosa
V Errores tcnicos en las pruebas cutneas
Concentraciones inadecuadas del antgeno
(demasiado diluidas)
Inyeccin muy profunda en piel
Interpretacin incorrecta de los resultados
de la prueba
En EUA, la prueba de HTR utilizada ms comn
mente para determinar una infeccin previa causada
por un patgeno particular es la respuesta al deriva
do protenico purificado (PPD), con la que se eva
la una infeccin pasada con la micobacteria
tuberculosa. La prueba de PPD permite la identifica
cin y el tratamiento de individuos infectados de ma
nera latente antes del inicio de la enfermedad clnica.
!ll
Obviamente, aquellos pacientes anrgicos que no res
ponden a los antgenos de memoria de prueba pue
den arrojar resultados falsos negativos del PPD (o
~ cualquier otra prueba de HTR).
a La realizacin repetida del PPD puede generar un
'~ efecto activador (efecto booster). Este fenmeno se
observa en individuos, ancianos, quienes sufrieron una
1J
u,
infeccin previa con tuberculosis, pero cuya respuesta
inmunitaria celular contra tal infeccin declin con el
paso de los aos hasta el punto que no se produce in
1 duracin alguna con la primera aplicacin del PPD.
Sin embargo, la prueba inicial activa la respuesta in
1
111
munitaria del paciente al antgeno PPD y, como conse
cuencia, las pruebas cutneas subsecuentes resultarn
positivas al PPD.A menos que se est al pendiente del
efecto booster, la combinacin de una prueba PPD ini
279
cial negativa y una prueba subsecuente positiva pue
de llevar a la conclusin incorrecta de que el paciente
se infect con tuberculosis durante el intervalo. Para
evitar ser engaado por el efecto booster, en muchos
asilos se lleva a cabo una prueba de dos etapas, donde
el PPD se administra dos veces con un mes de diferen
cia.
Las pruebas cutneas de HTR poseen un valor li
mitado dentro de la evaluacin de la inmunidad celular
durante los primeros aos de vida. Los nios pueden
tener una exposicin nula o insuficiente a muchos de
los antgenos de memoria utilizados, de manera que
los resultados de control son difciles de interpretar.
Como consecuencia, la fenotipificacin de leucocitos
y los ensayos in vitro que evalan la funcin de las c
lulas T son herramientas mucho ms tiles para esta
blecer el diagnstico de inmunodeficiencias
congnitas.
Una variante de la prueba tradicional de HTR se
aplica para diagnosticar y evaluar casos de dermatitis
(llamada prueba de hipersensibilidad por contacto).
La hipersensibilidad por contacto se desarrolla como
resultado de la exposicin cutnea a un antgeno sen
sibilizante. A partir de la reexposicin al antgeno, la
piel desarrolla inflamacin en el sitio de contacto 48 a
72 horas despus. Una forma clsica de hipersensibi
lidad por contacto es la respuesta inflamatoria de la
piel a antgenos de plantas como hiedra venenosa o
zumaque. La prueba del parche comnmente se lle
va a cabo por parte de alerglogos y dermatlogos con
el propsito de detectar hipersensibilidad cutnea a
diversas sustancias sospechosas de ser las responsa
bles de la dermatitis por contacto. La sustancia de prue
ba se aplica en una concentracin baja y el rea se
cubre con un apsito oclusivo; despus de 48 a 96
horas, el apsito se retira y el sitio se examina en bs
queda de la presencia de reacciones inflamatorias. La
prueba del parche se efecta generalmente con pne
les de antgenos conocidos y comunes, los cuales sue
len evidenciar una sensibilidad clnica a diversos
agentes que haba pasado inadvertida. Las reacciones
falsaspositivas pueden suscitarse como consecuencia
de la aplicacin de la sustancia de prueba a una con
centracin alta, debido a irritacin ms que a alergia,
o bien, a una alergia al componente adhesivo del ap
sito aplicado. Los resultados falsosnegativos general
mente derivan de la aplicacin de la sustancia de prueba
a una concentracin muy baja o una penetracin cut
nea inadecuada. Los resultados de la prueba del par
che se deben considerar en conjunto con los datos
derivados de la historia clnica; la combinacin de una
prueba positiva en presencia de antecedentes de expo
sicin al antgeno es la base ms confiable para esta
blecer el diagnstico.
En algunas ocasiones, aquellos pacientes que son
muy sensibles a diversos antgenos generan reacciones
280 Inmunologa bsica y clnica
locales intensas a las pruebas cutneas. Estas reaccio
nes graves incluyen una induracin muy marcada e in
cluso necrosis de la piel en el sitio de la inyeccin. Esto
puede suceder en pacientes que desarrollan una respuesta
inmunitaria agresiva a los antgenos PPD. La inyeccin
de corticosteroides en el sitio de la induracin mitigar
significativamente la respuesta inmunitaria. Si se sos
pecha de una sensibilidad inusual (es decir, si existe una
alta probabilidad de que el paciente se haya expuesto
ya al antgeno de prueba o haya presentado un resulta
do fuertemente positivo antes), estn indicadas las prue
bas preliminares con soluciones diluidas de] antgeno.
De manera simi]ar, a veces puede haber formacin de
ampollas dolorosas e inflamacin despus de la aplica
cin superficial de sensibilizadores de contacto durante
la prueba del parche; en estos casos, la reaccin se pue
de tratar de manera adecuada con esteroides tpicos.
ENSAYOS QUE EVALAN
LA ACTIVACIN LINFOCITARIA
Los dos tipos genera]es principales de ensayos que
evalan la activacin de linfocitos son: 1) determina
cin de cambios del fenotipo de la superficie celular
(p. ej., adopcin de marcadores de "activacin" pre
sentes en la superficie celular) y 2) capacidad de los
linfocitos para proliferar despus de su estimulacin.
En la mayora de los casos, los ensayos de activacin
linfocitaria evalan principalmente las respuestas de
las clulas T; pero bajo ciertas circunstancias, la eva
luacin de la activacin de clulas B puede tambin
ser relevante. Existen pruebas relacionadas con estos
mtodos que miden los productos de linfocitos acti
vados ( citocinas de clulas To inmunoglobulinas pro
ducidas por clulas B) o la adopcin de una funcin
efectora por parte de las clulas T citotxicas. Lama
yora de estos ensayos se llevart a cabo en cultivos in
vitro de linfocitos aislados de diversos sitios del orga
nismo. La determinacin de la capacidad de los lin
focitos para activarse se utiliza principalmente para
identificar estados de inmunodeficiencia. La activa
cin linfocitaria mide la capacidad funcional de los
linfocitos para responder a estmulos antignicos o
mitognicos y es, por ende, una prueba ms directa
de la inmunocompetencia, comparada con el conteo
simple de la poblacin de linfocitos. La mayora de
estos ensayos no son susceptibles directamente de es
tandarizacin entre diferentes laboratorios y, aunque
aparentan ser cuantitativos, se deben considerar ms
como evaluaciones cualitativas de la respuesta inmu
ne. Ms an, las pruebas que evalan la activacin de
subtipos de linfocitos ponen en evidencia la mayor
variacin biolgica entre un individuo y otro.
(Captulo 16)
Marcadores de activacin
Las clulas T activadas se someten a una serie de
cambios morfolgicos y fenotpicos, los cuales in
cluyen aumento de tamao, manifestacin de una cro
matina abierta a travs de tincin histolgica y
expresin de protenas de superficie no observadas
en clulas pequeas en reposo. La expresin de mar
cadores de activacin por parte de las clulas T se
puede determinar en clulas frescas aisladas directa
mente. de sitios con inflamacin, o bien, en clulas
cultivadas estimuladas in vitro. En ambas circunstan
cias, la determinacin se efecta mediante citometra
de flujo. La activacin de clulas T in vitro se puede
lograr ya sea utilizando antgenos especficos (ms
clulas presentadoras de antgenos) o a travs de mi
tgenos linfocticos generales. La frecuencia tan baja
de clulas T especficas para un antgeno particular
puede dificultar su deteccin en muchos especme
nes; no obstante, el nmero de clulas T activadas
aisladas de un sitio inflamado puede ser mucho ma
yor que el nmero de clulas T circulantes en sangre
perifrica. Por ejemplo, las clulas T activadas se pue
den aislar mediante lavado broncoalveolar en pacien
tes que padecen sarcoidosis, o bien, del lquido
cefalorraqudeo de pacientes con esclerosis mltiple
activa.
Prol/feraci6n de linfocitos
La proliferacin de linfocitos generalmente se deter
mina utilizando activadores policlonales de linfoci
tos o mitgenos linfocitarios. Los estimulantes de
clulas T ms comunes son lectinas, como la fitohe
maglutinina (PHA) y la concavalina A (Con A); toxi
nas bacterianas que actan como superantgenos;
compuestos qumicos, como el acetato de miristato
de forbol (PMA) y ionforas de calcio; citocinas; y
mAbs dirigidos contra receptores de superficie (es
pecialmente CD3). La proliferacin de clulas B sue
le inducirse con el mitgeno fitolaca o hierba carmn
(PWM aunque tambin activar clulas T), superan
tgenos, liposacrido (LPS) o mAbs que establecen
puentes cruzados con inmunoglobulinas de superfi
cie (receptor de clula B ). La reaccin mixta de linfo
citos, que evala las respuestas a antgenos de
histocompatiblidad, se revisa en el captulo 19.
Las respuestas de proliferacin se miden utilizan
do linfocitos purificados cultivados in vitro en placas
de microtitulacin pequeas de 96 pozos. Las clulas
se estimulan durante periodos definidos (por lo gene
ral 48 horas) y despus se cuantifica la sntesis de DNA
a travs del marcaje a pulsos de los cultivos con timi
dina tritiada (es decir, adicionada con titrio 3HTdr).
La incorporacin de 3HTdr al DNA cromosmico
refleja la velocidad de proliferacin de las clulas.
Tambin se pueden llevar a cabo ensayos no radiacti
vos para determinar la proliferacin celular, como se
 Mtodos de laboratorio clnico de deteccin de la inmunidad celular
ra utilizando tinturas fluorescentes que se incorporan
al DNA o tinturas que miden la respiracin oxidativa
como el MTI (un sustrato del tetrazolium que se con
vierte a un producto insoluble y se mide en el espec
trofotmetro ). La bromodesoxiuridina (BrdU) tambin
se emplea con frecuencia para evaluar la proliferacin
igual como sucede con la 3HTdr, se incorpora al DNA
de las clulas con mayor grado de replicacin y su
deteccin dentro del DNA se realiza mediante la tc
nica de tincin con mAb (similar a los mtodos utili
zados para otros antgenos intracelulares) seguida por
el anlisis con citometra de flujo. La ventaja de la
tincin con BrdU es que sta se puede administrar a
los pacientes in vivo y as se puede dar seguimiento
directo a la fraccin proliferativa de una subpoblacin
de linfocitos durante una respuesta inmune natural. La
tincin con BrdU tambin posee una aplicacin clni
ca en la graduacin de la fraccin proliferativa de tu
mores in vivo; en este procedimiento se inyecta a los
pacientes BrdU, posteriormente se reseca una porcin
del tejido tumoral y por ltimo se determina mediante
citometra de flujo la fraccin proliferativa.
Tanto el tiempo de cultivo como la respuesta a la
dosis pueden afectar la interpretacin de los ensayos
de proliferacin linfoctaria. Debido a que los defectos
clnicamente importantes de las respuestas celulares,
muy pocas veces son absolutos, es necesario estable
cer, siempre que sea posible, las relaciones cuantitati
vas entre los especmenes control normales y los
especmenes de pacientes. Utilizando sistemas de cul
tivo de microtitulacin y cosechadores de clulas se
miautomticos, se puede intentar determinar la cintica
de la respuesta tanto en tiempo como a la dosis ya sea
de clulas antgenoestimuladas, o bien, de clulas mi
tgenoactivadas, La funcin alterada de linfocitos T
puede llevar a modificacin en cualquiera de ambas
curvas: respuesta a dosis y tiempo de respuesta. Tal
comparacin puede identificar defectos muy sutiles o
parciales de la capacidad de respuesta linfocitaria, los
~ cuales pueden presentarse en diferentes estados de en
fermedad. Existe gran controversia en la literatura cien
tfica respecto a la forma como se presentan los datos.
1.
Muchos laboratorios reportan simplemente las cuen
lii tas por minuto de 3HTdr incorporada; no obstante, tam
! bin es comn el uso de un "ndice de estimulacin"
~ proporcin de 3HTdr incorporada en cultivos esti
mulados versus cultivos en reposo. Ninguno de los
1
LL
mtodos es completamente satisfactorio. Debido a que
el ndice de estimulacin es una proporcin, pueden
existir diferencias notables entre el espcimen control
] y el espcimen del paciente, simplemente secundarias
a la presencia de cambios de los valores bajos de 3H
1 Tdr incorporados por las clulas en reposo.
1 Las respuestas proliferativas dependientes de an
tgenos se pueden evaluar utilizando antgenos contra
los cuales el paciente activa una respuesta HTR inten
281
sa. En general, los sujetos normales muestran corres
pondencia entre los resultados de las pruebas cutneas
y la activacin linfocitaria inducida por antgenos; sin
embargo, en ciertas condiciones, la tcnica in vitro
puede ser un ndice ms sensible de la inmunidad me
diada por clulas como respuesta a un antgeno espe
cfico. Como en el caso de la activacin inducida por
mitgenos, la cintica de la respuesta en tiempo y res
puesta a dosis es un elemento fundamental para la
emisin de datos confiables. Comparada con la activa
cin linfocitaria inducida por mitgenos, la estimula
cin con antgenos genera una menor sntesis total de
DNA debido a que slo una fraccin de clulas Tres
ponden a la estimulacin, y porque el tiempo para
llegar a la respuesta mxima suele retardarse.
Respuestas de clulas T citotxicas
Los ensayos que evalan la funcin de los linfocitos T
citotxicos (LTC) se pueden llevar a cabo como una
variante de un cultivo mixto de linfocitos donde se uti
lizan clulas alognicas (captulo 19), o bien, se pue
den realizar utilizando clulas blanco autlogas que
expresan el antgeno de inters cargadas con 51Cr. La
citotoxicidad se mide como el porcentaje de 51Cr libe
rado de clulas blanco especficas comparado con el
porcentaje liberado por las clulas blanco control (ines
pecficas ). Debido a que las respuestas de los LTC de
penden de las molculas clase 1 del MHC, los ensayos
de LTC requieren la generacin de clulas blanco a la
medida para cada paciente y, por tanto entonces, se li
mitan casi exclusivamente a fines de investigacin.
Produccin de citocinas
Las clulas T activadas generan un gran repertorio de
productos que son citocinas. Se pueden realizar ensa
yos de la produccin de citocinas con el propsito de
evaluar el tipo de respuesta inmune que se suscita en
un sitio determinado del organismo, por ejemplo, para
distinguir las respuestas del tipo T H1 en comparacin
con el tipo T H2 En el sistema ms simple, las clulas
T aisladas de sitios inflamados se cultivan in vitro, y
el espectro de citocinas que liberan al medio se deter
mina por medio de ensayos de inmunoabsorbencia
ligada a enzimas (ELISA) (captulo 15). Como alter
nativa, las clulas Ten reposo se pueden activar en
cultivo y determinar su produccin de citocinas. Es
tos mtodos estiman la cantidad total de una citocina
particular producida por una poblacin de clulas T,
pero no permite calcular el porcentaje de clulas T de
la poblacin que se encuentra produciendo una cito
cina especfica. Para determinar este aspecto se pue
de llevar a cabo un ensayo de inmunospot ligado a
enzimas (ELISPOT). Los linfocitos activados se in
cuban en un medio de agar semislido que limita la
difusin de las citocinas producidas slo dentro de la
zona inmediata de la clula; posteriormente el agar se
282 Inmunologa bsica y clnica
deja secar y se expone a sondas con mAbs marcados
anticitocinas, producindose as manchas o puntos
que representan a las clulas T productoras activas de
la citocina de inters. Finalmente; tambin se. puede
determinar la produccin de citocinas clula por c
lula a travs del anlisis con citometra de flujo. En la
actualidad, los ensayos que evalan las respuestas de
citocinas permanecen principalmente como una he
rramienta de investigacin.
ENSAYOS DE MONOCITOS-
MACRFAGOS
Los monocitos y los macrfagos, considerados parte
del sistema inmune innato, coordinan respuestas in
munes de adaptacin a travs de la produccin de ci
tocinas; tambin actan como efectores retirando
tipos especficos de patgenos y desempean una
funcin principal en la depuracin de clulas apop
tticas durante los procesos de remodelacin y desa
rrollo tisular. Ya se pueden identificar estos tipos
celulares en especmenes de tejido o en suspensiones
celulares utilizando la tincin con mAb. Como se
muestra en la figura 163, la identificacin de mono
citos en sangre perifrica mediante citometra de flu
jo se realiza de manera ms confiable y segura si se
emplea la tincin de mAb CD 14 combinada con una
vlvula de dispersin de luz antergrada y lateral
apropiada. Las clulas mononucleares tambin ex
presan muchos de los otros marcadores (CDllb,
CD l lc, CD 16, CD32, CD64 y receptores de desecho
-scavengers- de tipos diversos) que.facilitan su iden
tificacin. La tincin histoqumica de esterasa ines
pecfica (a naftol esterasa) comnmente se efecta en
muestras de sangre leucmica con el fin de establecer
la presencia de enfermedad derivada de monocitos.
Hay que recordar que la gran heterogeneidad de tipos
de macrfagos tisulares (clulas de Langerhans, clu
las de Kupffer, osteoclastos, macrfagos alveolares,
macrfagos de la mdula sea, clulas dendrticas de
ganglios linfticos) tambin refleja la gran variedad
de marcadores de superficie expresados por estas c
lulas.
ENSAYOS ,QUE EVALA~
LA FUNCION DE NEUTROFILOS
Los neutrfilospolimorfonucleares(PMNs) son las c
lulas efectorasprincipalesdel sistema inmunitario inna
to. Estasclulasposeenuna vida media finita(un periodo
relativamentecorto de 24 horas) y se producen constan
temente en la mdula sea. Los PMNs son las primeras
clulas que ingresan al sitio de inflamacin,donde, des
pus de ser activadas por una gran variedad de estmu
(Captulo 16)
los; sufren explosin respiratoria para as liberar supe
rxido, sufren degranulacinpara liberarpptidos y pro
tenas antimicrobianos,y producencantidadeslimitadas
de citocinas proinflamatorias.La deficiencia de PMNs
se traduce en una mayor susceptibilidada infecciones
bacterianas (o causadas por otros patgenos).Tal defi
ciencia se debe ya sea a un nmero bajo de PMNs (como
sucede en la supresin de la mdula sea posterior a
quimioterapia) o a defectos intrnsecos al PMN. Esta
discusin se enfocar en estos ltimos y revisar aque
llos mtodos que evalan defectos intrnsecos que son
clnicamente significativos.Tales mtodos incluyen en
sayos que evalan adhesin, quimiotaxia, fagocitosis,
produccin de superxido y destruccin bacteriana.
Muchos de los mtodos que evalan la funcin de los
PMNs emplean procedimientosno estandarizados;por
tanto, en diferentes laboratorios se practican mtodos
distintos.
Adhesinde neutr6filos
La capacidad de los PMNs para adherirse a las super
ficies endoteliales y migrar hacia los sitios de infla
macin es un elemento esencial de su potencial para
controlar infecciones bacterianas. Los PMNs utilizan
una multitud de receptores de la superficie celular, los
cuales incluyen selectinas e integrinas, para llevar a
cabo esta funcin. La principal selectina relacionada
con leucocitos, selectina L, acta en coordinacin con
selectinas endoteliales para permitir a los PMN s enro
llarse a lo largo de la superficie endotelial. En presen
cia de mediadores inflamatorios (quimiocinas, TNFa
o productos bacterianos como LPS), los PMNs se ac
tivan y se adhieren muy firmemente a la superficie en
dotelial a travs del contacto de sus receptores de
integrinas con stas. La deficiencia de selectinas o in
tegrinas tiene como consecuencia una deficiencia es
pecfica de la adhesin leucocitaria (llamada
deficiencia de adhesin leucocitaria o LAD). En los
pacientes que padecen LAD, los PMNs no logran pe
netrar los sitios de inflamacin, por lo que las infec
ciones bacterianas se diseminan con rapidez.
Clnicamente estos pacientes se reconocen por su in
capacidad para producir pus en el sitio de la infeccin.
La falta de estas molculas de superficie se puede
determinar mediante la tcnica de tincin con mAb y
citometra de flujo: los pacientes que padecen LAD 1
carecen de la subunidad ~2 (CD18) de las integrinas
leucocitarias principales, y aquellos que presenten
LAD 11 carecen de la enzima fucosil transferasa im
plicada en la expresin de ligandos de selectinas en la
superficie del leucocito. La incapacidad de estos PMNs
para adherirse a las superficies apropiadas se puede
evaluar realizando ensayos de adhesin in vitro. Los
PMNs se activan en presencia de una gran variedad de
agentes, lo que les permite anclarse a superficies cu
biertas con ligandos; la fuerza de tal anclaje se deter
 Mtodos de laboratorio clnico de deteccin de la inmunidad.celular
mina a travs de su resistencia a desprenderse de la
superficie durante el lavado .. Los neutrfilos tambin
se valen de una gran variedad de receptores de super
ficie celular para unirse a patgenos opsonizados; en
tre estos receptores se encuentran los FcyRs y varias
protenas de unin a azcares (receptores de desecho).
Se puede determinar la expresin de estos receptores
a travs de la tincin con mAbs, o bien, por medio de
la determinacin de la unin entre las partculas mar
cadas con fluorescencia,cubiertas con las ligados apro
piados, y la superficie de los PMNs. Todava queda
por definirse en el laboratorio la inmunodeficiencia
clnica que es resultado de la falta de estos sistemas de
receptores. No obstante, la capacidad de los PMNs para
responder a estmulos inflamatorios se manifiesta
mediante la proregulacin (o regulacin positiva) de
estos receptores en la superficie celular. As, el incre
mento de la expresin de muchos de estos receptores
de adhesin se puede emplear como marcador de acti
vacin de PMNs.
Quimiotaxia
La movilizacin direccional de los PMNs hacia los
sitios de inflamacin est mediada por una multitud
de molculas quimiotcticas (productos bacterianos
como pptidos formilados o quimiocinas derivadas
del husped). La incapacidad de los PMNs para reac
cionar ante estos estmulos tiene como consecuencia
un defecto de las respuestas migratorias. Esto se pue
de medir en el laboratorio realizando el ensayo de la
cmara de Boyden modificado. En esta metodologa,
las clulas se colocan en la cmara superior y se sepa
ran de la cmara inferior que contiene una sustancia
quimiotctica a travs de una membrana filtro con un
poro muy pequeo. Las clulas ingresan al filtro y
despus siguen una de las dos opciones: quedar atra
padas o migrar todo el camino hasta el final. La dura
cin de la migracin se determina mediante el conteo
~ de las clulas atrapadas en el filtro y en la cmara
~ inferior (a travs de citometra de flujo o por medio
del uso de clulas marcadas). Un mtodo ms riguro
j
.
so para evaluar la quimiotaxia de los PMN implica el
111
uso de un medio de agarosa semislido en una caja
~ de Petri pequea, dentro de la cual se cortan agujeros
~ que contendrn las clulas, el estmulo quimiotcti tosa crnica (EGC), un trastorno de los fagocitos bien
~ co, y agujeros con protenas control no quimiotcti
u.. cas. La caja de Petri se incuba durante varias horas y
1J posteriormente se determina con microscopio la mi
gracin de los PMNs debajo de la agarosa hacia los
agujeros que contienen los factores quimitcticos. La
i migracin hacia los depsitos que no contenan fac
tores quimiotcticos representa la movilizacin al azar
f de los PMNs (llamada quimiocinesis o quimiocine
i sia). Los defectos de las respuestas quimiotcticas se
;z
@
utilizan para evaluar inmunodeficienciasidiopticas.
283
Fagocitosis
La ingestin de microorganismos por parte de neu
trfilos es un proceso activo que requiere produccin
de energa por la clula fagoctica. La internalizacin
de microorganismos cubiertos con anticuerpos y con
molculas del complemento tiene lugar rpidamente
despus que su superficie hace contacto con los PMN s
y macrfagos. Debido a que los eventos intracelula
res subsecuentes, como la produccin de superxido
y la degranulacin dentro de la vescula fagoctica,
dependen de una ingestin exitosa, existen ensayos
que evalan la fagocitosis y permiten determinar el
paso justo donde se suscit o se puede suscitar el de
fecto funcional. El trmino fagocitosis generalmente
se limita a la evaluacin del paso inicial de la destruc
cin bacteriana. Los ensayos que evalan la fagocito
sis son muy sencillos tan fcil como incubar las
clulas directamente con partculas opsonizadas (uni
das al complemento o a IgG) y observar al microsco
pio las clulas que capturan las partculas. Se debe
disponer de un mtodo para distinguir entre las part
culas unidas a la superficie y aquellas unidas pero no
intemalizadas. Esto se puede lograr a travs de me
dios qumicos para retirar las partculas unidas a la
superficie (tratamiento cido) y por medio de la tin
cin con colorantes que obscurecen las partculas uni
das a superficie, pero no aquellas intracelulares. Se
han desarrollado ensayos ms cuantitativos que em
plean partculas radiactivas o marcadas con fluores
cencia que permiten el conteo directo de la fagocitosis
en cultivos grandes de PMNs o macrfagos. Tambin
se puede estimar el efecto de diversos activadores ce
lulares (o la capacidad de diferentes opsoninas) para
estimular la fagocitosis; para tal propsito es posible
utilizar una gran variedad de partculas, incluyendo
levaduras, bacterias y tipos diversos de eritrocitos.
Determinacin del estallido
respiratorio y la degranulacin
Quiz la prueba aplicada con ms frecuencia de la
funcin de los PMNs es la determinacin de la capaci
dad de estas clulas para producir superxido (02).
En esta prueba se practica un ensayo funcional, cuya
intencin es identificar la enfermedad granuloma
caracterizado, cuya causa es la deficiencia hereditaria
de una de las muchas subunidades de la oxidasa que
actan sobre la forma reducida del fosfato de dinu
cletido de adenina nicotinamida (NADPH), comn
mente las protenas p91Phox y p47phox (figura 166).
Se utilizan dos ensayos para determinar la capacidad
de los PMNs activados para producir superxido: 1)
la prueba del nitroazul tetrazolio (NBT) y 2) la prue
ba de 2',7'diclorofluorescena mediante citometra
de flujo. El nitroazul tetrazolio es un compuesto claro,
amarillo, hidrosoluble que produce formazn, una tin
284 Inmunologa bsica y clnica
p91 phox
Vacuola fagosmica
Citoplasma
p47Phox
Figura 1 H. Subunidades del complejo de la NADPH oxi
dasa de los fagocitos. Las subunidades protenicas p22phox
y p91Phox se encuentran unidas a la membrana, pero las
subunidades p47Phox, p67phox y p21mc tienen localizacin en
el citosol. La activacin de la NADPH oxidasa depende del
ensamblaje de estos componentes durante la activacin de
PMNs; los eventos de sealizacin proporcionados por la
subunidad p21rsc dirigen cambios del citoesqueleto que son
necesarios para el ensamblaje del complejo. Aunque la en
fermedad granulomatosa crnica (EGC) puede ser conse
cuencia de la prdida de cualquiera de estas subunidades,
ms de 90% de todos los casos se debe a mutaciones de
los genes codificadores de p47Phox (autosmica recesiva) o
p91phox (ligada al cromosoma X).
tura azul oscuro, al sufrir reduccin. La incubacin de
PMNs activados (lo cual se logra a travs de su trata
miento con PMA, exponindolos a LPS o incubndo
los con partculas opsonizadas para simular
fagocitosis) con NBT tiene como resultado la produc
cin de 02 y la reduccin de la tintura. Los PMNs
activados posteriormente adquieren el color azul al
visualizarlos con el microscopio de luz simple. Esta
prueba de deteccin tan sencilla se puede llevar a
cabo con tan slo una gota de sangre. Este es un ensa
yo cualitativo que puede ser cuantitativo mediante la
extraccin del precipitado azul a partir de los PMNs y
su medicin a travs de espectroscopia. Los nios que
padecen una deficiencia completa de la actividad de
la enzima NADPH oxidasa muestran defectos muy
notables de la prueba NBT, aunque las mutaciones
que tienen como consecuencia nicamente una pr
dida parcial de la funcin se detectan mejor a travs
del ensayo cuantitativo. El ensayo DCF con citome
tra de flujo es un mtodo ms sencillo y reproducible
para deteccin de EGC; en esta prueba en realidad lo
que se mide es la formacin de H20i. el cual deriva de
02 mediante la participacin de la enzima superxi
do dismutasa. El H202 se puede cuantificar por medio
de la oxidacin del compuesto no fluorescente 2' ,7'
(Captulo 16)
diclorodihidrofluorescena (DCFH), el cual se con
vierte al compuesto fluorescente CDF, que se detecta
fcilmente a travs de citometra de flujo. Los PMNs
se incuban con DCFH, la cual penetra las clulas, y
despus se activan al incubarlos con PMA (u otros
agentes); casi inmediatamente las clulas se analizan
mediante citometra de flujo para determinar el incre
mento de la fluorescencia promedio de la poblacin
de PMNs. Debido a que el ensayo DCF se basa en la
citometra de flujo, posee la gran ventaja de facilitar
la visulizacin de diferencias celulares individuales,
permitiendo as la deteccin de defectos parciales de
la funcin de la NADPH oxidasa, o bien, para identifi
car portadores heterocigotos de las variantes de la
misma enfermedad ligadas al cromosoma X. Puesto
que alrededor de dos terceras partes de los casos de
EGC se deben a mutaciones en p9 Iphox ligada al cro
mosoma X en mujeres que son heterocigotas para la
enfermedad, estas pacientes poseen una poblacin de
PMNs que contienen un cromosoma X normal inacti
vado de manera aleatoria (mediante el proceso de Lyo
nizacin) durante su diferenciacin a partir de las
clulas tallo. Estas clulas no logran someterse a ex
plosin respiratoria, en tanto que las otras clulas del
paciente portador mostrarn un comportamiento nor
Madre Hijo
FL1DHR FL1DHR
A B
Figura 167. Representacin tridimensional del anlisis me
diante citometra de flujo de la fluorescencia con dihidroroda
mina (DHR) en un paciente con enfermedad granulomatosa
crnica y su madre, como portadora. La reduccin de DHR
se presenta por medio del mismo mecanismo que para DCF,
aunque la mayora de los laboratorios prefieren utilizar DCF.
A: Intensidad de la fluorescencia de DHR (eje horizontal) de
neutrfilos de la madre. El pico con base anterior representa
el histograma de clulas no estimuladas. Despus de la esti
mulacin con acetato de forbol miristato (PMA), surgen dos
picos (en la base posterior del panel A). La poblacin de la
izquierdason neutrfilosque no sufrieron reduccinde la DHR
y, por tanto, no hubo incremento de la fluorescencia. El pico
de la derecha representa un incremento de la fluorescencia
de los PMNs que s sufrieron reduccin de la DHR. En el
panel B, los PMNs del paciente no sufrieron reduccin de
DHR y, por ende, no se observ diferencia en la intensidad
de la fluorescencia de las clulas no estimuladas (pico con
base anterior) contra las clulas estimuladas con PMA (pico
con base posterior).
 Mtodos de laboratorio clnico de deteccin de la inmunidad celular
mal debido a que se inactiv el alelo mutante. Es as
que los portadores poseern dos poblaciones de PMNs
reactivos evidenciadas a travs del ensayo DCF u otros
similares (figura 167).
Los ensayos de degranulacin generalmente se
practican para diagnosticar inmunodeficiencia secun
daria a la carencia de las protenas constituyentes de los
grnulos. La degranulacin es el proceso de fusin de
lisosomas y fagosomas con la descarga subsecuente del
contenido lisosmico dentro del fagolisosoma. La de
granulacin es un proceso activo que requiere gasto de
energa por parte de la clula. As, la alteracin de las
vas metablicas normales del neutrlo especialmente
consumo de oxgeno y metabolismo de glucosa a tra
vs de la va alterna de la hexosa monofosfato interfe
rir con la degranulacin y la destruccin bacteriana
intracelular subsecuente. La degranulacin de los PMNs
se puede inducir en clulas en suspensin mediante su
tratamiento con diversos agentes y compuestos activa
dores que modifican el citoesqueleto de actina de la
clula (p. ej., citocalasina B). Las clulas liberarn prin
cipalmente el contenido de los grnulos secundarios y
terciarios; estos componentes se pueden medir directa
mente a travs del ensayo ELISA. La protena marca
dora ms comn de grnulos secundarios es la
Iactoferrina, en tanto que la albmina se emplea como
un marcador de la liberacin de grnulos terciarios. Los
ensayos que evalan la liberacin de grnulos prima
rios se realizan mejor tratando de identificar la libera
cin de los grnulos dentro de espacios cerrados; un
ejemplo de este tipo de pruebas es el "sistema de fago
citosis frustrada" (figura 168). Las molculas de lgG
o complejos inmunes termoagregados se fijan a una
caja para cultivo de tejidos y despus los PMNs se in
cuban en tal caja. Las clulas se unen a los complejos
de lgG a travs del contacto con los FcyR e intentan
fs
16 Enzimas lisosmcas
1
li
u,
1 Caja de Petri lgG agregada
Jiil Figura 16-8. Ensayo que evala la degranulacin de granu
locitos a travs del mtodo de "fagocitosis frustrada". El neu
1 trfilo se encuentra adherido a una molcula de lgG agregada
1
fijada al fondo de la caja de Petri. Existe descarga de enzi
mas lisosmicas y stas se localizan en el sobrenadante
conforme la clula intenta fagocitar la lgG, pero la fagocito
sis se "frustra". (Cortesa de S Barrett.)
285
fagocitar las partculas. Al mismo tiempo, los grnulos
primarios se fusionan con los fagosomas, los cuales
permanecen en la superficie celular; esto finalmente
tiene como resultado la liberacin de los componentes
de grnulos primarios al medio. La velocidad de libera
cin de protenas de grnulos primarios, como la mie
loperoxidasa (MPO) y ~ glucuronidasa, se utiliza para
estimar la degranulacin. Estos ensayos se practican
para investigar defectos funcionales de la liberacin de
grnulos. La deficiencia de protenas, ya sea de grnu
los primarios o secundarios, puede tambin diagnosti
carse a travs de la tincin con mAb intracelulares y
citometra de flujo. Un hecho sorprendente es que aun
cuando la ausencia de grnulos secundarios produce
un inmunocompromiso grave, la falta de Mro (un tras
torno comn identificado en 1 de cada 2 000 personas)
ejerce efectos relativamente leves en la funcin inmu
ne.
Oestrucc/6n bacteriana
El ensayo de accin microbicida se ha considerado des
de hace mucho tiempo como la mejor prueba funcional
para la evaluacin de trastornos potenciales de los PMN s.
Debido a que la destruccin eficiente de bacterias re
quiere todos los pasos descritos anteriormente, un de
fecto de la actividad microbicida puede ser resultado de
un defecto de cualquiera de las etapas. Por lo tanto, se
ra lgico asumir que este ensayo es el primero que se
lleva a cabo en la evaluacin de pacientes con defectos
de las respuestas inmunes innatas; sin embargo, no es
as, ya que la realizacin de ensayos de accin microbi
cida es muy complicada y requiere una labor intensiva.
Los ensayos de accin microbicida generalmente se uti
lizan slo cuando otros ms sencillos de la funcin de
los PMNs (p. ej., de explosin respiratoria o inmunofe
notipificacin) no lograron establecer el diagnstico.
Muchas cepas de bacterias y hongos son fagoci
tados y destruidos de manera eficaz por los neutrfi
los humanos in vitro. Uno de los ensayos que ms se
practican es el de la capacidad bactericida de los PMN s
hacia la cepa de prueba 502A de Staphylococcus au-
reus. El crecimiento bacteriano en la fase log (fase
logartmica)es incubado con suero humano (con el
fin de ser una fuente de protenas del complemento e
IgG, como opsoninas) y PMNs recin aislados a una
relacin de aproximadamente 5 a 1 O bacterias por cada
PMN. Despus de un lapso corto (30 minutos), las
bacterias extracelulares son destruidas mediante la
adicin de gentamicina. Debido a que los antibiti
cos no penetran las clulas, los organismos intracelu
lares sobreviven. Las alcuotas de PMNs se muestrean
despus de la adicin del antibitico a un intervalo de
30 minutos. Las bacterias intracelulares se liberan por
medio de la lisis de los neutrfilos utilizando agua
estril, y el nmero de organismos viables se deter
mina a travs de diluciones seriadas de los lisados en
286 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 16)

1()6 placas bacterianas de agar sangre. Los resultados se

$.. ....... _
grafican como se muestra enla figura 169. Los PMNs
... ... ... Paciente normales muestran una disminucin de dos log de S.
conEGC aureus intracelulares viables despus de 1 hora de
incubacin, aunque su destruccin preticamente es
ausente en los PMN s de pacientes que padecen EGC.
Los sujetos en estado de portadores pueden mostrar
un fenotipo intermedio. Si se realizan variaciones del
microorganismo a prueba o de la fuente de opsonina,
este ensayo se puede aplicar para medir un rango
amplio de actividad de destruccin bacteriana. Debi
do a que el fracaso en la ingestin de bacterias tiene
como consecuencia la prdida completa de todos los
microorganismos viables despus de la adicin de
los antibiticos, el laboratorio debe estar al pendien
te de cmo interpretar lo que pudiera parecer como
una destruccin bacteriana muyrpida.
En el cuadro 164 se muestranalgunosejemplosde
1"!tomos funcionalesde los neutrfilosbien identificados.
o.
"<>O
cudro 164. Trastornos de la funcin
normal
de los nutrfllos
Defe<:tos de la a<;lt)erencia leucoci1aria
0~~~~~~~~~~2~~~~~3 Enferme<iad granulomatosa crnica (autosmica
Horas receslva o ligada al cromosoma X)
Sndrome de Job
Figura 169. Ensayo de accin bactericida de los granuloci Slildrme de ChdlakHigashi
tos. Las curvas representan el nmero de organismos Intra Deficiencia de mloperoxidasa
celulares viables que sobreviven despus de haber sido Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshldrogenasa
ingeridos por los granulocitos. Ntese la declinacin marca
da en la sobrevivencla bacteriana en las clulas normales Leucemia aguda
comparada con aquella tan baja en clulas de pacientes y Sndrome de Down
parientes con enfermedad granulomatosa crnica (EGC) Nios prematuros
debido a la falta de destruccin bacteriana. Disfuncin trar:u~itoria <;le neutrfilos
lnfeccl9nes agda!I
Ataxiatelangiectasia

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Banco de sangre
e inmunohematologa
Maurene Viele, MD Elizabeth Donegan, MD.
La posibilidad para transfundir exitosamente sangre
total o componentes hemticos especficos ha salva
do incontables vidas y ha apoyado el avance de la
ciruga moderna y la quimioterapia contra el cncer.
La primera transfusin que salv una vida la llev a
cabo hace casi 200 aos James Blundell, en 1818. En
la actualidad, en EUA se transfunden anualmente ms
de 20 millones de componentes sanguneos, prepara
dos a partir de 12.6 millones de donaciones de san
gre. La seguridad de la transfusin sangunea ha
mejorado de manera sostenida desde que se fund el
primer banco de sangre en EUA en el decenio de 1940.
Se desarrollaron y ejecutaron pruebas para detectar
las enfermedades infecciosas reconocidas como de
transmisin en productos sanguneos. En la actuali
dad se investigan nuevas tcnicas diagnsticas mole
culares para mejorar la sensibilidad de las pruebas
utilizadas en el anlisis de la sangre donada.
Sin embargo, la transfusin an requiere la toma
de sangre de un humano para pasarla a otro. Este "tras
plante viviente" lleva consigo las complejidades de su
t
5
origen humano y, por tanto, incluye el potencial de una
reaccin no deseada en el receptor. En la actualidad se
8 conocen algunos riesgos de la transfusin y otros an
estn por describirse; por esto debe juzgarse con mu
1 cho cuidado la necesidad de una transfusin.
t
.;
GRUPOS SANGUNEOS
u..
El primer sistema de grupos sanguneos fue descrito
1 al inicio del siglo XX por Karl Landsteiner. l obser
v que los eritrocitos de algunos individuos se agluti
1
naban cuando se mezclaban con el suero de otros, pero
no con el propio. Mediante el uso de esta tcnica de
lil aglutinacin, Landsteiner clasific los eritrocitos in
dividuales en cuatro tipos: A, B, AB y O. En la actua
o
289
17
lidad se reconoce que los grupos A y B representan
antgenos de carbohidrato sobre los eritrocitos. Los
individuos con grupo O no tienen es tos antgenos
sobre sus eritrocitos, mientras que los eritrocitos de
individuos AB tienen antgenosAy B. El sistema ABO
es el ms importante para propsitos de transfusin.
El conocimiento acerca de los grupos sanguneos
se ha expandido para incluir un conjunto antignico di
verso y numeroso de determinantes en los eritrocitos.
Se conocen aproximadamente 600 antgenos de eritro
cito, de los cuales 207 pertenecen a los 23 sistemas de
grupos sanguneosreconocidos. Cada sistema de grupo
sanguneo tiene varios integrantes y cada uno de stos
puede estar compuesto por uno o ms antgenos distin
tos. Cada antgeno se controla por un gen. Los determi
nantes antignicos de un grupo sanguneo se producen
de manera directa (para protenas) o indirecta (para car
bohidratos) a partir de alelos en un solo sitio gnico, o
bien en otro sitio gnico tan estrechamenteunido que el
entrecruzamientoes infrecuente en extremo. Para cual
quier antgeno de un grupo sanguneo est presente un
solo alelo en ese sitio y, por tanto, los otros estn exclui
dos. De ordinario, en el laboratorio del banco de sangre
se detecta un antgeno especfico en la superficie del
eritrocito haciendo reaccionar eritrocitos con suero en
el cual se conoce la presencia de anticuerpos reactivos
con ese antgeno. Estas pruebas definen el fenotipo.
ANTGENOS DEL ERITROCITO
HyABO
Los determinantes antignicos de los sistemas H y
ABO son molculas de carbohidrato cuya especifici
dad reside en los azcares terminales de un oligosa
crido. En las superficies eritrocticas y endoteliales,
290 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 17)

Membrana
interna 0 = Fucosa & = Galactosa =Protena
del eritrocito
@= Nacetilgalactosamina = Espectrina @) =Caramida

<>=Glucosa ~. = Protena integral = Bicapa lipdica

Figura 17~1. Estructura qumica de los grupos sanguneos H y A, B~

la mayor parte de los antgenos se une a glucoesfin
golpidos. El control gentico ocurre a travs de la pro
duccin de enzimas transferasas que conjugan los
azcares terminales a un carbohidrato de estructura prin
cipal. Los sistemas H y ABO tienen sitios gnicos sepa
rados y son independientes uno del otro (figura 171).
El .gen H codifica para la enzima fucosiltransfe
rasa, que efecta la adicin de fucosa a la cadena pre
cursora y completa la cadena principal. El gen H casi
nunca est ausente; este fenotipo (hh) se denomina
Oh o tipo Bomba y. En ausencia de la cadena principal
completa no se pueden aadir los azcares adiciona
les, a pesar de la presencia de transferasa para A o B,
y se origina un gran ttulo de antiH,
Los grupos sanguneos ABO se determinan por
los genes allicos A, By O (cuadro 171). La transfe
rasa del grupo A conjuga la Nacetilgalactosamina a
la cadena principal completa. La transferasa del gru
po B conjuga una Dgalactosa terminal. El gen O no
produce transferasa para. modificar . la sustancia de
grupo sanguneo (figura 171).
Ambos grupos, A y B, se pueden dividir en
subgrupos. Se han descrito muchos subgrupos de A,
pero la mayor parte es infrecuente. Los ms impor
tantes son A1 y A2 Las diferencias entre estos subti
pos de grupo A parecen ser cuantitativas, es decir, en
cuanto al nmero de sitios antignicos por superficie
.de eritrocito. La sangre AB tambin se puede subdi
vidir en los tipos A1B y A2B. Aunque con menor fre
cuencia, tambin pueden detectarse los subgrupos del
grupo B. Los subgrupos de B, como aquellos del gru
po A, demuestran un continuo en el nmero de sitios
antignicos por eritrocito.
Se considera que los anticuerpos de presencia na
tural contra grupos sanguneos A y B se estimulan por
sustancias muy comunes. Se sabe que las bacterias in
testinales tienen sustancias con similitud qumica y, por
tanto, presentan reaccin cruzada antignica con Ay B.
Estos anticuerpos contra antgenos A o B (o ambos)
se detectan, al principio, en nios de 3 a 6 meses de
edad, con un mximo a los 5 a 10 aos y disminuyen
con la edad, as como en algunos estados de inmuno
deficiencia.
Otros dos sistemas interactan directamente con
los sistemas ABO y H: Lewis y secretor. La secrecin
de sustancias ABH en lquidos corporales (saliva, su
dor, leche, etc.) est controlada por los genes allicos
Se y se. Estos genes son independientes del ABO y se

Cuadro 171. Grupos comurieS del sistema ABO

Grupo Antgenos M,tlcuerpo Frecuencia (%) en la poblacin de EUA
sanguneo e~ltroctlcos srico ' caucsicos Negros Nativo americano Asitico
o H Anti"A, AntiB 45 49 79 40
A A AntiB 40 27 16 28
B B AntiA 11 20 4 27
AB AyB 4 4 <1 5
 Banco de sangre e inmunohematologa 291

heredan de manera mendeliana y dominante. El 80%

Cuadro 17-2. Terminologa del grupo
de la gente es Se; secreta antgenos Lewis adems de sanguneo Rh .
las sustancias ABH. La tipificacin para estos antge
nos en los lquidos corporales ha sido til en investi FlaherRace Wlener G~motlposcomunes
gaciones de medicina forense. RhposHlvo Caucsico
~e R, R,
Rh (Rhesus) De E Rz Rz
Dce Ro r
DCE R, Negro
El sistema Rhesus de grupo. sanguneo es el segundo
Ah negativo r Ro
en importancia del sistema ABO. Los anticuerpos anti dce R,
Rh son el origen principal de la enfermedad hemolti t' r
ca del recin nacido (EHRN) y tambin pueden
dCe
de E
r Asitico
P'
ocasionar reacciones hemolticas de transfusin, dCE R,
Investigaciones recientes han aclarado la base ge Rz
ntica de los antgenos Rh primarios; D, C, e, E, e. El
sitio Rh en el cromosoma 1 consiste en dos genes es
tructurales adyacentes designados como RHD y RHCD. de la antiglobulina indirecta. Los estndares de los ban
El gen RHD codifica al polipptido D presente en el cos de sangre requieren que toda la sangre donadora se
eritrocito en los individuos Rh positivos. El gen RHD someta a pruebas con el uso de mtodos que detecten
est completamente ausente en el genoma de indivi al antgeno D dbil. Si se detecta este antgeno, la uni
duos Rh negativos, lo cual explica por qu nunca se ha dad de sangre se identifica como Rh positiva.
encontrado contraparte alguna de antgeno D (d) en
personas Rh negativas. El gen RHCD codifica para pro Otros antgenos eritroctlcos
tenas tanto C/c como FJe a travs de procesos alternos
de splicing. . La mayor parte de los 20 sistemas de grupos sangu
Teoras previas que explican la base gentica del neos restantes pocas veces participan en reacciones
sistema Rh dieron origen a distintas nomenclaturas. En de transfusin. Sin embargo, los anticuerpos contra
el sistema Wiener, los alelos mltiples Rh se designan los sistemas Kidd, Duffy, Kell y MNS se conocen por
como Ro r con diversas letras adyacentes. Los alelos R su propiedad de originar hemlisis si se transfunde
producen el antgeno Rh, (D) en un fenotipo particular sangre .antigenopositiva en un individuo sensibiliza
en adicin a otros dos antgenos; los alelos r denotan la do. En general, los anticuerpos hemolticos son IgG y
ausencia de Rho. En el sistema Fisher y Race (cuadro reaccionan a 37 C (temperatura del cuerpo). Losan
172), se considera que tres pares allicos de genes pro ticuerpos IgM casi nunca ocasionan hemlisis .
ducen cinco antgenos (los antgenos restantes son va Los anticuerpos contra antgenos Kidd constituyen
riantes raras). Cada antgeno (D; C, e, E y e) tiene una una causa frecuente de reaccin tarda de hemlisis por
denominacin correspondiente en el sistema Wiener (p. transfusin y pueden dar lugar a la enfermedad hemol
= =
ej., D Rh., C rh', etc.). La C y e, as como E y e, tica del recin nacido (EHRN). Estos anticuerpos a
funcionan como alelos. No se conoce el antgeno d, por menudo son difciles de identificar en los sistemas co
f lo cual d describe la ausencia de D. Se consider que munes de prueba, debido a su escasa reactividad. Se
han descrito cuatro fenotipos antignicos: Jk (a+ b),
:j
los antgenos Rh se heredan en dos grupos de tres, uno
de cada padre. Jk(ab+), Jk(a+ b+) y Jk(ab).
Clnicamente, Rhpositvo (Rh+) indica la presen Los antgenos del sistema Duffy (Fy y Fyb) estn
'" cia de D (Rh.), y Rhnegativo (Rh) indica la ausencia controlados por alelos codominantes. Los anticuerpos
li del mismo factor (Rh.), El Des el ms inmunognico de contra Fy se asocian con mayor frecuencia con reac
l los antgenos Rh. Un poco menos de la mitad de los ciones tardas de hemlisis por transfusin, que aque
~ individuos Rh+ es homocigota para D. Debido a que llos contra Fyh. Muchos individuos de raza negra tienen
no hay antisueros para detectar la ausencia de D; la un tercer alelo que origina el fenotipo Fy(ab). Los

1
u,

determinacin de la cigocidad depende de los estudios antgenos Duffy en los eritrocitos sirven como recep
familiares o de tcnicas de amplificacin gnica. Are tores para la entrada de Plasmodium vivax al eritrocito.
dedor de 15% de los caucsicos es Rh. El Rh es Los individuos Fy(ab) que carecen de antgeno Du
] menos frecuente en otras razas. Se describen eritroci ffy son resistentes a infeccin por P. vivax.
lil tos con menos del nmero normal de sitios de antgeno El sistema Kell, segn fue descrito en sus ini
i D y se designan como D dbiles (llamados previamen cios, inclua el par allico K y k, en el cual el antgeno
i te ou). Un D dbil puede aparecer como D negativo k era el ms frecuente. El sistema comprende ahora
: (Rh) en pruebas si la sangre se tipifica slo con anti dos pares allicos adicionales y algunas variantes. El
suero antiD regular, pero se detecta si se usa la prueba antgeno K es muy inmunognico y uno de cada 20
292 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 17)

individuos transfundidos con clulas K+ desarrolla
anticuerpos. Los anticuerpos contra el antgeno Kell
originan EHRN, reacciones hemolticas por transfu
sin y, ocasionalmente, anemia hemoltica autoinmu
nitaria. Los individuos del fenotipo McLeod carecen
del antgeno Kx, que es un precursor de la sntesis de
los antgenos Kell. Estos individuos tienen anormalida
des en los eritrocitos y el sistema neuromuscular. El fe
notipo McLeod tambin se relacionan con algunos casos
de enfermedad granulomatosa crnica (captulo 24).
MTODOS PARA LA DETECCIN
DE ANTGENOS Y ANTICUERPOS
CONTRA ERITROCITOS
Pruebas de antiglobulina
El anticuerpo o complemento adsorbido en los eritro
citos se detecta mediante el uso de anticuerpos contra
globulinas de suero humano (AHG, del ingls antibo-
dies to human serum globulins). Los reactivos AHG se
producen en animales o en cultivo de tejidos, mediante
las tcnicas de anticuerpo monoclonal (captulo 15).
Estos reactivos pueden ser poliespecficos (mezcla de
anticuerpos contra lgG, complemento y cadenas pesa
das y ligeras) o monoespecficos (anticuerpos contra
alguna inmunoglobulina especfica o componentes del
complemento). La prueba directa de antiglobulina
(DAT, del ingls direct antiglobulin test) detecta anti
cuerpo o complemento que recubre la superficie de los
eritrocitos, mientras que la prueba indirecta de antiglo
bulina (IAT, del ingls indirect antiglobulin test) iden
tifica el anticuerpo en el suero o plasma.
Para llevar a cabo la DAT (figura 172), se lavan
los eritrocitos con solucin salina a fin de eliminar el
anticuerpo o complemento no enlazado, y despus se
aaden AHG. Si est presente el anticuerpo en los eri
trocitos, la porcin Fab del AHG se adhiere a la porcin
Fe del anticuerpo enlazado a eritrocito. La formacin

Pruebas de antlglobultna
Directa (DAT)

Eritrocito recubierto Antilg

de anticuerpo Aglutinacin
A del paciente in vivo de eritrocitos

Indirecta (IAT)

"
~

+
~
)=
+
r

)= ~
}- ..l..
~
~
..l..
Suero con
Eritrocito no anticuerpo Eritrocito recubierto Antilg
recubierto contra de anticuerpo Aglutinacin
B con anticuerpo eritrocito de eritrocitos
Figura 17-2. A: Ilustracin esquemtica de la tcnica para la prueba directa de antiglobulina (DAT). B: Ilustracin esquem
tica para la tcnica de la prueba indirecta de antiglobulina (IAT).

de puentes de molculasAHG Fab entre eritrocitos oca
siona aglutinacin detectable a simple vista La DAT se
utiliza en la investigacin de la anemia hemoltica auto
inmunitaria o inducida por frmacos, EHRN y sospe
cha de reacciones hemolticas por transfusin.
La IAT detecta anticuerpos sricos o del plasma,
que pueden unirse in vitro a los eritrocitos (figura 17
2). Esta prueba difiere de DAT en que antes de que se
lleve a cabo la IAT se incuba el suero o el plasma por
analizar con eritrocitos, de manera que el anticuerpo,
si est presente, se enlace al antgeno eritroctico. En
tonces, se lavan los eritrocitos para eliminar toda la in
munoglobulina no enlazada y se aaden AHG. Si se
aprecia aglutinacin, estn presentes anticuerpos con
tra antgenos eritrocticos. La IAT se utiliza en los ban
cos de sangre de tres maneras. En primer lugar, para
identificar la presencia y especificidad de anticuerpos
del suero receptor, el suero se prueba con pneles de
eritrocitos reactivos los cuales tienen antgenos conoci
dos en su superficie. En segundo lugar, para seleccionar
la sangre de donadores que est libre de antgenos eri
trocticos especficos, se utilizan reactivos comerciales
que contienen anticuerpos eritrocticos conocidos para
probar que la sangre del donador est libre del antgeno.
En tercer lugar, para confirmar la ausencia de una reac
cin antgenoanticuerpo, el suero del receptor se prue
ba en contra de las clulas sanguneas del donador
(prueba cruzada).
Prueba pretransfusional
Se prueba la sangre antes de una transfusin para evi
tar la destruccin de importancia clnica en los eritro
citos del receptor. Los anticuerpos con relevancia clnica
son aquellos que se sabe han originado acortamiento
inaceptable de la supervivencia de los eritrocitos in vivo
o una reaccin franca de hemlisis. En general, estos
anticuerpos reaccionan a 37 C (temperatura corpo
ral), as como a la prueba indirecta de antiglobulina.
~ Antes de la transfusin, los eritrocitos y el plasma del
'I receptor se analizan para los tipos ABO y Rho (D), as
como para anticuerpos contra antgenos eritrocticos;
con frecuencia el anlisis se denomina de "tipo y de
lii teccin", De modo adicional, el plasma del receptor se
! prueba para buscar compatibilidad con los eritrocitos
~ del posible donador (prueba cruzada).
u.
i Tipo y deteccin
]
Los tipos ABO y Rh0 (D) se determinan al mezclar
los eritrocitos del receptor con antisueros antiA, anti
;
B y antiD. Despus se confirma el grupo ABO al
probar el plasma del receptor contra reactivos comer
ciales de clulas A y B para detectar isoaglutininas.
@
El plasma del receptor se analiza entonces en bs
queda de aloanticuerpos que quiz no se identifiquen
Banco de sangre e inmunohematologa 293
en las pruebas cruzadas. En la bsqueda de anticuer
po, se incuban a 37 C suspensiones de eritrocitos O,
que contienen en su superficie antgenos eritrocticos
conocidos, con el plasma del receptor. Si se forman
complejos antgenoanticuerpo, se observa hemlisis
o aglutinacin de eritrocitos. El anlisis se completa
mediante la IAT, y de nuevo se busca la aglutinacin.
En la prueba cruzada se determina la compati
bilidad entre el donador y el receptor. Las clulas del
donador se combinan con plasma del receptor, se cen
trifugan, y se busca hemlisis o aglutinacin (esto se
denomina prueba cruzada por "centrifugacin inme
diata"). Si el receptor tiene antecedente de anticuerpo
eritroctico o se le ha detectado anticuerpo durante el
procedimiento de bsqueda de ste, se deber llevar a
cabo la IAT empleando el plasma del receptor y los
eritrocitos del donador, antes de que las pruebas cru
zadas permitan considerarlo compatible.
Se han desarrollado diferentes mtodos para in
crementar la sensibilidad del IAT. Estos procedimien
tos aaden albmina, solucin de baja fuerza inica
(SBFI), polibreno o polietilenglicol (PEG) al sistema
de prueba. Los eritrocitos reactivos tambin pueden
tratarse con enzimas proteolticas para aumentar la
reactividad de algunos antgenos eritrocticos (Rh y
Kidd) y para abolir la reactividad de otros (M, N, Fy
y Fyb).
REACCIONES TRANSFUSIONALES
La transfusin sangunea se ha hecho cada vez ms
segura y eficaz, pero an ocurren reacciones adver
sas, slo algunas de las cuales son prevenibles ( cua
dro 173). Los pacientes bajo transfusiones deben
vigilarse durante el procedimiento en busca de reac
ciones inmediatas, as como a largo plazo para detec
tar las tardas.
Reacciones hemolticas
La transfusin de sangre incompatible puede producir
hemlisis inmediata. Las reacciones hemolticas son
letales en 10 a 40% de los casos, por lo general se pre
sentan cuando se transfunden grandes cantidades de
sangre incompatible ABO. La causa ms frecuentemente
es de manejo o por error del operador, como transfun
dir pacientes con unidades que estn indicadas para otros
receptores. Dos terceras partes de estos errores se pro
ducen en reas distintas al banco de sangre del hospital.
De ordinario, las transfusiones incompatibles que in
cluyen otros grupos sanguneos son menos graves, pero
se han comunicado muertes. La presentacin ms co
mn de una reaccin hemoltica a la transfusin es fie
bre o fiebre con escalofro. Otros signos o sntomas son:
dolor torcico, hipotensin, nuseas, bochornos, disnea
294 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 17)

Cuadro 173. Reacciones transfuslonales

'
Causa lnc:~I._ Manlfestacll)n8$ Tratamiento
Anticuerpos
antlerltrooftlcea
Hemoltica (aguda) < 0.02% Fiebre, escalofros, hipotensin Detener la transf1.1sin;. elllllar san
gre/orina al banco de sangre
Dalo!' en la espalda o sitjo de inyeccin Hidratar
Hemoglobina en sangre y orina Vigilar el hematcrito, funcin hep
tica y renal.
Hematcrito disminuido, bllirrubina aumenta Vigilar el hematcrito, as como fun
Hemoltica (tarda) da: LDH aumentada d!as o semanas des cin renal y heptica si es grave
pus de la transfusin.
Cltclnas, leucocitos <2k AUl11ehto de la temperatura ~ 1 C, escalo Detener la transfusin: descartar re
fros acciones hemolticas en sangre y
.orina con la unidad del banco de
sangr.e; proporcionar premedica
ci,n 9()n antipirticos; administrar
ptdutos con pocos leucocos; si
estn dispoi'llbles
Anticuel'p()S de leueoc <0:2% Edema pi.limonar no cardigeno; Detener la tfansfusln, tratamiento
tos del donador broncospasmo de los srntomas
Protefnas dl plasma 2a3% Prurito, urtiCria, rara vez asma, Detener la transfusin, propoi'cionar
bronoospsmo, anafilaxia antihistamlnicos para la .urticaria,
tratar los.;fqt~s.
Ab111vtatu1J1S:LDH = tactatodeshidrogenasa

y hemoglobinuria. La reaccin hemoltica a la transfu eritrocitos o plaquetas disminuyen la cantidad de leu

sin puede progresar a choque, coagulacin intravas
cular diseminada (CID) e insuficiencia renal.
La reaccin hemoltica tarda a la transfusin se
presenta de 3 a 1 O das despus de esta ltima y puede
no detectarse clnicamente. Esta reaccin se produce
por una respuesta inmunitaria anamnsica a los eritro
citos transfundidos a una persona sensibilizada previa
mente con anticuerpo no detectable en las pruebas
anteriores a la transfusin. Los sntomas de presenta
cin son fiebre, anemia e ictericia. Los eritrocitos del
paciente transfundido estn recubiertos con anticuerpo
demostrado por una DAT positiva. La especificidad del
anticuerpo se identifica retirndolo de la superficie de
los eritrocitos transfundidos recubiertos mediante el
procedimiento llamado elucin. El anticuerpo elucido
se prueba luego contra un panel de eritrocitos reactivos
por la IAT. La frecuencia de las reacciones hemolticas
tardas a la transfusin es de 1 por 4000 unidades de
sangre transfundida. No es comn la mortalidad por
estas reacciones hemolticas tardas a la transfusin.
Reacciones febriles
En el pasado, se consideraba que las reacciones febri
les no hemolticas a la transfusin (RFNHT) eran cau
sadas por anticuerpos citotxicos o aglutinantes en el
receptor, dirigidos contra antgenos leucocitarios del
donador. Los filtros para la disminucin de leucocitos
usados en el momento que se realiza la transfusin de
cocitos transfundidos y podran erradicar las RFNHT.
Cuando este efecto anticipado no se observaba, los in
vestigadores buscaban otras etiologas para explicar la
fiebre, los escalofros y la rigidez rara que describen a
unaRFNHf. Se observ que durante el almacenamiento
se liberaban citocinas (ILlp, IL6; TNFa) de leucoci
tos presentes en componentes de eritrocitos y plaque
tas. Se sabe que estos leucocitos tienen una actividad
pirgena y, por tanto, pueden ser la causa de esta reac
cin adversa. Las RFNHT deben diferenciarse de la
fiebre concomitante con las reacciones hemolticas a
la transfusin, as como de la fiebre alta (>40C) y ri
gideces relacionadas con la contaminacin bacteriana
de los componentes sanguneos. Slo 1 de cada 8 pa
cientes con una reaccin febril tiene otra reaccin en
una transfusin subsecuente. Con frecuencia las reac
ciones febriles subsecuentes se controlan con antipir
ticos, componentes con leucocitos disminuidos o
componentes recientemente colectados.
Lesin pulmonar aguda relacionada
con transfusin
Los anticuerpos leucocitarios a ttulos grandes en el
plasma del. donador pueden causar edema pulmonar
(captulo 40). Los anticuerpos del donador fijos a
granulocitos del receptor (o infrecuentemente, anti
cuerpos del receptor fijos a granulocitos del donador)
activan el complemento. La activacin del complemen

to conduce al secuestro de complejos anticuerpo
granulocito en la microvasculatura pulmonar. Se con
sidera que la presencia de fragmentos de complemento
activado y enzimas de leucocito, o radicales libres,
causan lesin pulmonar que resulta en edema pulmo
nar. Las secuelas son fiebre, disnea e hipoxemia nota
ble. La insuficiencia respiratoria aguda se produce en
un periodo de 1 a 6 horas posterior a la transfusin y a
menudo requiere un soporte respiratorio enrgico.
Aunque se han comunicado algunas muertes, la ma
yora de los pacientes con lesiones pulmonares agu
das relacionadascon la transfusinmejoran en un lapso
de 48 a 96 horas si se tratan prontamente. El riesgo de
lesiones pulmonares agudas relacionadas con transfu
sin es aproximadamente de 1 por cada 5000 unida
des transfundidas.
Reacciones alrgicas
Las reacciones alrgicas a la transfusin se caracteri
zan por prurito, urticaria y eritema local;y rara vez se
acompaan de inestabilidad cardiopulmonar. Se con
sidera son ocasionadas por protenas plasmticas trans
fundidas y se presentan en 1 a 2% de las transfusiones.
Los pacientes con antecedentes de alergia con mayor
frecuencia tienen reacciones alrgicas a la sangre. Las
reacciones leves se pueden tratar con antihistamnicos
y es posible continuar la transfusin. El tratamiento
previo con antihistamnicos a menudo evita las reac
ciones recidivantes, pero si son graves, lo indicado es
aplicar eritrocitos lavados. Despus de la transfusin
de una cantidad tan pequea como lO a 15 mL de un
componente sanguneo, algunos individuos receptores
deficientes de lgA con presencia de antilgA experi
mentan reacciones anafilcticas. Por fortuna, estas re
acciones son infrecuentes. La reaccin se debe a la lgA
presente en el plasma transfundido y se evita al trans
fundir plasma libre de componentes deficientes en lgA.
ts Otras reacciones tranfusionales incluyen a las
originadas por contaminacin bacteriana de los com
IS
ponentes de la sangre, insuficiencia cardiaca conges
1 tiva debida a sobrecarga del volumen intravascular, y
destruccin producida artificialmente, de los eritroci
!i tos del donador antes de la transfusin. Los eritroci
tos se pueden destruir por un sobrecalentamiento
inadvertido, por tcnicas inadecuadas de congelamien
LL
to o bien al mezclarlos con soluciones no isotnicas.
1
Infeccin transmitidapor transfusin
]
La transfusin puede complicarse por varios micro
ii1 organismos infecciosos y slo algunos de ellos pue
den detectarse por los mtodos actuales de seleccin
1
@
del donador (cuadro .174 ). Las infecciones postrans
fusionales informadas con mayor frecuencia en los
pases desarrollados son contaminantes bacterianos
Banco de sangre e inmunohematologa 295
Cuadro 17-4. Infecciones transmitidas
por transfuslones 1
Infeccin Riesgo/unidades transfundidas
Hepatitis C. 1:103 000
Hepatitis B 1:63 000
VLCTH1/11 1:640 000
lnfecein por VIH1 1:675 000
Abreviaturas: VLCTH1/11 = virus linfotrfico de clula T humana1/11;
VIH~= virus de inmunodeficiencia humana1
1 Las infecciones infrecuentes incluyen sffilis, pahdismo, infeccin
por virus de EpsteinBarr, hepatitis 1\, brucelosis, enfermedad de
Chagas, babeslosls y leishmaniasis.
diversos, hepatitis, citomegalovirus (CMV), virus de
la inmunodeficiencia humana 1 (VIH1) y virus lin
fotrfico de las clulas T 1/11 (VLCTH1/11). La eli
minacin de sangre potencialmente infectada depende
de: seleccin adecuada del donador con base en su
historia clnica, recoleccin asptica de sangre y prue
bas adecuadas de la sangre donada en el laboratorio.
La presencia del antgeno de superficie de la hepatitis
B (HBsAg), del anticuerpo contra antgeno central de
la hepatitis B (antiHBc), del anticuerpo contra el vi
rus de la hepatitis C (antiVHC), antiVIH 112, ant
geno VIH1, antiVLCTH1/11 y sfilis (STS) est
sujeta a pruebas actualmente en todos los donadores
de sangre de EU A.
Se estima que la incidencia de hepatitis postrans
fusional es < 1 por ciento. La hepatitis postransfusio
nal es ocasionada por virus de hepatitis Ben 5% de
los casos y por virus de hepatitis C en 95 por ciento
de los casos. De los receptores de transfusin que
desarrollan hepatitis postransfusional, 50% padecen
hepatitis crnica. El 10% de stos desarrolla cirrosis.
Todos los componentes sanguneos pueden transmi
tir hepatitis, excepto aquellos que se pueden pasteuri
zar, como albmina y otras protenas del plasma.
El CMV se transmite a receptores CMVserone
gativos por leucocitos que contaminan componentes
sanguneos de eritrocitos y plaquetas. Cerca de 50%
de los donadores de sangre estn infectados con CMV,
lo cual limita la disponibilidad de sangre. La enfer
medad por CMV genera ndices de morbilidad y mor
talidad importantes en los pacientes con trastornos
inmunitarios graves. Cuando sea posible, se debe apli
car sangre CMV seronegativa a los nios que nacie
ron con peso bajo (< 1250 g), mujeres embarazadas
CMVseronegativas y receptores CMVseronegativos
de trasplantes de mdula sea o de rganos CMV
seronegativos.
La infeccin de VIH1 debida a transfusin es
rara desde que se estableci la prueba de anticuerpo
antiVIH1 en el donador (marzo de 1985). El VIH1
puede transmitirse por eritrocitos, plaquetas, criopre
cipitado, plasma fresco congelado y quiz otros com
ponentes sanguneos. En la actualidad se estima que
296 Inmunologa bsica y clnica
el riesgo de infeccin por transfusin es de 1 en 675
000 unidades transfundidas. El virus se puede trans
mitir por sangre obtenida de donadores que se han
infectado recientemente, pero an no tienen valores
detectables de antgeno o anticuerpos contra VIH1
(denominado "periodo de ventana"). Aun cuando la
infeccin por VIH2 es infrecuente en EUA, seco
munican casos aislados de infeccin por este tipo de
virus en partes de Europa y frica Occidental. En con
secuencia, todas las donaciones de sangre en EUA se
someten a estudios de deteccin de anticuerpos con
tra VIH1 y VIH2 as como al antgeno p24 del VIH.
Hasta ahora, 3 donadores de sangre en EUA estado
unidenses se han identificado como sujetos infecta
dos con VIH2, ya que las pruebas para deteccin de
VIH2 se implementaron en 1992.
Los virus linfotrficos T tipo 1 y tipo 11 humanos
(VLCTHl y VLCTH11)son tambin retrovirus cono
cidos como transmisibles a travs de productos sangu
neos transfundidos. La historia clnica y las pruebas
serolgicas de todos los donadores con fines de detec
cin de infeccin por VLCTHI/Il son dos medidas que
han reducido el riesgo de infeccin por dichos virus
mediante transfusiones hasta una proporcin de 1 :641
000. Ambos virus se relacionan con un trastorno pro
gresivo de la mdula espinal conocido como mielopa
ta espsticaparapljicatropicalrelacionadacon VLCTH
(TSPHAM, del ingls tropical spastic paraparesis/
HTLV-associated myelopathy). Los donadores de san
gre identificados como portadores de la infeccin por
VLCTH1o VLCTH11a travs de pruebas serolgicas
muestran una mayor incidencia de infecciones sistmi
cas (infecciones vesicorenales por VLCTH1e infec
ciones vesicales, renales, bronquitis y herpes bucal por
VLCTH11),al compararlos con los donadores control
seronegativos.Adems, VLCTH1puede causar leuce
mia de clulas Ten el adulto (captulo 43).
Otras enfermedades transmitidas
mediante transfusin
La contaminacin bacteriana de los productos sangu
neos es una causa importante de morbilidad y mortali
dad. La fuente de la contaminacin del producto
sanguneo puede ser desde una bacteriemia silente del
donador, hasta contaminantes de la piel presentes en
el sitio de la venopuncin. El almacenamiento de los
productos a temperaturas de refrigeracin estndar (4
C) retrasa el crecimiento de la mayora de las bacte
rias, por el cual el riesgo de bacterias transmitidas me
diante transfusin en los eritrocitos es de 1 :500 000
unidades transfundidas. En franco contraste, los pro
ductos plaquetarios implican un riesgo de contamina
cin bacteriana mucho ms alto de 1:12 000 unidades
transfundidas,debido a su almacenamiento a tempera
tura ambiente. Los organismos gramnegativos a me
(Captulo 17)
nudo se identifican en productos refrigerados, en tanto
que en plaquetas almacenadas a temperatura ambiente
los organismos predominantes son grampositivos. El
ndice de mortalidad debida a productos sanguneos
transfundidos contaminados se estima que es de hasta
25%.
El virus de EpsteinBarr (VEB) se puede transmi
tir por transfusin. En la mayor parte de los casos, ello
origina seroconversin asintomtica, pero puede oca
sionar sndrome de mononucleosis.
En la actualidad es infrecuente la sfilis postrans
fusional. Existe poca prevalencia de infeccin sifilti
ca en donadores de sangre y se analiza a todos los
donadores en bsqueda de anticuerpo. Ya que el mi
croorganismo no sobrevive al almacenamientoen fro
por ms de 96 horas, slo se puede transmitir por san
gre o plaquetas frescas.
El paludismo es an una enfermedad de impor
tancia mundial. El parsito puede estar presente en
los eritrocitos de portadores durante aos, despus de
la infeccin. No se dispone de pruebas de laboratorio
simples y lo bastante sensibles para analizar la sangre
de la poblacin de donadores. Debido a esto, los ban
cos de sangre en EUA confan en las historias clni
cas obtenidas en el momento de la donacin. Los
donadores que han viajado a reas en las cuales el
paludismo es endmico se difieren durante 12 meses.
Otros parsitos se transmiten por medio de trans
fusin. En EUA, Babesia microti, el agente causal de la
babesiosis, es la segunda infeccin parasitaria ms co
mn transmitida a travs de productos sanguneos.
Trypanosoma cruzi, la cual causa la enfermedad de
Chagas, es una causa muy infrecuente de infeccin pa
rasitaria transmitida por medio de transfusinen EUA;
sin embargo, en pases endmicos de Amrica Central
y Amrica del Sur, la transfusinde sangre es una fuen
te comn de esta infeccin. La microfilariasises un ries
go transfusional en reas tropicales de pases donde
habitan Wuchereria bancrofti, Loa loa y otros parsitos
filricos. Tambin se han reportado casos de leishma
niasis transmitida por medio de transfusin sangunea.
Mecanismos inmunitarios
de las reacciones por transfusin
Las reacciones hemolticas por transfusin se produ
cen por complejos antgenoanticuerpo en la membra
na del eritrocito. Estos complejos activan el factor
Hageman (factor Xlla) y el complemento e inducen la
produccin de varias citocinas. El factor Hageman ac
tiva el sistema de la cinina (captulo 12).Las bradicini
nas generadas as incrementan la permeabilidad capilar
y dilatan arteriolas para dar origen a la hipotensin. El
complemento se activa y ocasiona hemlisis intravas
cular, as como liberacin de histanna de las clulas
cebadas. El factor Hageman y el estroma libre del eri

trocito incompatible activan la cascada intrnseca de la
coagulacin, con la subsecuente CID. La hipotensin
sistmica con vasoconstriccin renal y la formacin de
trombos intravasculares originan insuficiencia renal.
Cuando no es completa la activacin del complemen
to, la reaccin es menos grave. Los eritrocitos recu
biertos con C3b se eliminan de la circulacinpor medio
de los fagocitos y producen hemlisis extravascular,
que tiene lugar principalmente en el hgado.
El mecanismo de la enfermedad de injerto contra
husped (EIH) depende del trasplante y la espansin
clonal de linfocitos del donador a un receptor. Los
linfocitos del donador reconocen antgenos del tejido
del receptor como "ajenos" y ocasionan un sndrome
clnico caracterizado por fiebre, erupcin cutnea, he
patitis y diarrea. En la EIH relacionada con transfu
sin, la mdula sea tambin es blanco de ataque de
los linfocitos del donador y el resultado es una aplasia
significativa. La mayora de los pacientes con EIH re
lacionadacon transfusinresponden mal al tratamiento
y mueren. La irradiacin y de componentes sangu
neos que contienen linfocitos con el propsito de evi
tar la activacin y expansin de los linfocitos es una
medida preventiva de EIH relacionada con transfu
sin. Los pacientes con riesgo de EIH postransfusin
son los fetos que reciben transfusiones intrauterinas,
pacientes transfundidos con plaquetas HLAetiqueta
das, recin nacidos quienes se practica exanguinotrans
fusin, pacientes con inmunodeficiencias de clulas
Te individuos gravemente inmunosuprimidos porra
diacin intensiva y quimioterapia (captulo 53). Hay
comunicaciones poco frecuentes de EIH despus de
la transfusin de sangre de un donador haploidntico
a un receptor inmunocompetente. En consecuencia,
en la actualidad las donaciones de sangre designadas
que se obtienen de familiares se radian antes de la
transfusin.
s noglobulin), dentro de las 72 horas siguientes a la dosis
lfl
1
lii
ISOINMUNIZACIN RH
! El antgeno D es un antgeno frecuente, muy inmuno
gnico, 50 veces ms inmunognico que los otros ant
1
u.
genos Rh. La prevalenciade la formacin de anticuerpo
contra sangre Rh+ depende de la dosis de las clulas
] Rh+: 1 mL de clulas sensibiliza a 15% de los indivi
1 duos expuestos;250 mL sensibilizana 60 a 70 por cien
iil to. Despus de la exposicin inicial a clulas Rh+ se
1 puede detectardbil anticuerpoIgM tan tempranamente
1 como a las cuatro semanas. Esto es seguido por una
conversin rpida a anticuerpo de lgG. Una segunda
exposicin a una cantidad tan pequea como 0.03 mL
Banco de sangre e inmunohematologa 297
de eritrocitos Rh+ puede dar como resultado la forma
cin rpida de anticuerpos de IgG.
La mayor parte de las reacciones al Rh por trans
fusin puede evitarse al transfundir individuos Rh
con sangre Rh. La inmunizacin y formacin de an
ticuerpos contra antgeno D an se presenta, debido a
la sensibilizacin ocasional durante el embarazo o por
errores de transfusin, en particular en las urgencias.
La inmunizacin a otros antgenos Rh puede presen
tarse porque la sangre del donador se tipifica rutina
riamente para D, pero no para otros antgenos Rh.
La EHRN se presenta por el paso de clulas Rh+
del feto a la circulacin de la madre Rh. Una vez
que se forma anticuerpo antiDen la madre, los anti
cuerpos lgG, pero no los lgM antiD, atraviesan la
placenta y originan hemlisis de los eritrocitos feta
les. Las madres Rh se sensibilizan durante el emba
razo o durante el parto como resultado de hemorragia
fetal transplacentaria. Despus del parto, 75% de las
mujeres habr tenido dicha hemorragia.Algunas com
plicaciones obsttricas aumentan el riesgo de hemo
rragia fetal transplacentaria: hemorragia preparto,
toxemia de embarazo, cesrea, versin externa y eli
minacin manual de la placenta. La hemorragia fetal
. transplacentaria tambin se puede presentar despus
de aborto espontneo o teraputico, amniocentesis,
muestreo de vellosidadescorinicas (MVC), o mues
treo percutneo del cordn umbilical (MPCU). En
total, la inmunizacin Rh se presenta en 8 a 9% de
mujeres Rh despus del parto del primer hijo Rh+
ABOcompatible, y en 1.5 a 2% de las mujeres que
paren neonatos Rh+ ABOincompatibles.
ProfilaxiscontraRh
En la actualidad se puede suprimir casi totalmente la
inmunizacin con Rh en mujeres Rh en anteparto o
posparto si se administra inmunoglobulina con ttu
los grandes antiRh (Rhlg, del ingls anti-Rh immu-
potencialmente sensibilizadora de clulas Rh+.
An no est claro el mecanismo protector de la
Rhlg. La Rhlg no bloquea de manera eficaz al antge
no Rh de las clulas inmunosupresoras mediante inhi
bicin competitiva, ya que las dosis eficaces de Rhlg
no cubren todos los sitios de antgeno D. Tampoco pa
recen ser probables la hemlisis intravascular y la eli
minacin rpida de eritrocitos cubiertos por Rhlg por
el hgado poco inmunorreactivo. Aunque este meca
nismo parece explicar 90% del efecto protector de la
incompatibilidadABO entre madre y feto, la hemlisis
inducida por Rhlg es extravascular. Las clulas fetales
Rh+ se eliminan en principio por clulas sumamente
fagocticas en el bazo y en el hgado. El mecanismo
ms probable es una modulacin negativa de la res
puesta inmunitaria primaria, la cual disminuye la for
298 Inmunologa bsica y clnica
macin de anticuerpo. Los complejos antgenoanti
cuerpo se fijan a las clulas que tienen receptores Fe en
ganglios linfticos y bazo. Estas clulas quiz estimu
len respuestas de clulas T supresoras, que evitan la
proliferacin de clulas B inducida por antgeno y la
formacin de anticuerpo.
Una dosis profilctica de 300 g de Rhlg intra
muscular evita la inmunizacin contra Rh despus de
la exposicin de hasta 15 mL de eritrocitos Rh+ que
corresponden a 30 mL de sangre total fetal. Las reco
mendaciones iniciales consistan en proporcionar 300
g de Rhlg a madres Rh no inmunizadas, dentro de
las 72 horas siguientes al parto de un nio Rh+. La
dosis posparto de Rhlg disminuy la incidencia del
desarrollo antD a 1 % en mujeres Rh que tuvieron
lactantes Rh+. Para disminuir an ms las probabilida
des de desarrollar antiO en esta poblacin de mujeres,
en la actualidad tambin se administra Rhlg preparto a
las 28 semanas de gestacin. Tambin se indica una
dosis de Rhlg para una mujer Rhdespus de cualquier
embarazo terminado, amniocentesis, muestreo de ve
llosidades corinicas, muestreo percutneo del cordn
umbilical y ciruga o manipulacin fetales. Es posible
que deban administrarse dosis adicionales en caso de
hemorragia fetal transplacentaria masiva.
Las dosis grandes de Rhlg pueden suprimir de ma
nera eficaz la inmunizacin despus de una transfusin
inadvertida de sangre Rh+ a pacientes Rh, si se aplican
dentro de las 72 horas siguientes a la transfusin. Una
vez que se demuestra la inmunizacin Rh mediante la
IAT, ya es ineficaz la administracin de Rhlg.
TERAPUTICA CON
COMPONENTES SANGUNEOS
Las mejoras en los cuidados mdicos de enfermeda
des previamente mortales han impuesto una mayor
demanda en el abasto de sangre. Al expandirse la ne
cesidad de productos sanguneos, la reserva de dona
dores sanguneos elegibles ha disminuido. debido a
los estudios de deteccin y pruebas ms intensivas.
El fraccionamiento de una donacin de sangre entera
en sus partes componentes (plasma fresco congela
do, plaquetas y eritrocitos) ayuda a extender un abas
to limitado de sangre.
Eritrocitos
Durante la prdida aguda de sangre se requiere de
una hora o ms para equilibrar los lquidos intravas
cular y extravascular, y se necesita evaluar de modo
(Captulo 17)
preciso la disminucin de los valores de hemoglobi
na. En general, una prdida de 20% del volumen san
guneo puede corregirse con solucin cristaloide sola
(electrlito), que es posible complementar con solu
cin coloide (protenas). La sangre total est indicada
si la prdida excede un tercio del volumen sanguneo.
La prdida quirrgica de 1000 a 1200 mL de sangre
pocas veces requiere transfusin en un adulto.por otra
parte sano. Si se necesita aumentar la capacidad de
transporte de oxgeno, est indicada la transfusin de
eritrocitos (cuadro 175).
Una concentracin disminuida de hemoglobina
se tolera mejor en un paciente con anemia crnica
que en un paciente con prdida aguda de sangre. Los
pacientes con una declinacin lenta en su concentra
cin de hemoglobina compensan la disminucin en
la capacidad de transporte de oxgeno con un aumen
to de su gasto cardiaco. El 2,3,difosfoglicerato tam
bin aumenta en los pacientes con anemia crnica y
desplaza a la derecha la curva de disociacin de la
oxihemoglobina. Este desplazamiento aumenta la li
beracin de oxgeno a los tejidos.
Se deben administrar los componentes eritroc
ticos a travs de filtros para sangre. No han de apli
carse medicamentos junto con los componentes
sanguneos, en especial soluciones que tengan calcio
o glucosa.
Plaquetas
Las plaquetas actan para controlar el sangrado al fun
gir como tapones hemostticos en el endotelio vascu
lar. Las anormalidades de las plaquetas que requieren
transfusin pueden ser cuantitativas o cualitativas. La
mayor parte de las transfusiones de plaquetas se pro
porciona para complementar cantidades escasas de di
chas clulas sanguneas, debido a disminucin en su
produccin, mezcla o dilucin.
Las plaquetas estn disponibles como concentra
dos (recuperados de donacin de sangre total) o pla
quetofresis (recolectadas mediante el uso de una
mquina de citofresis). Se espera que la transfusin
de un concentrado incremente la cifra de plaquetas
de un adulto de 70 kg en 5000 a 10 000/L. La pla
quetofresis equivale a 4 a 8 concentrados, ya que
ambos tienen el mismo nmero de plaquetas. La su
pervivencia de las plaquetas transfundidas disminuye
en pacientes con sangrado activo, esplenomegalia, fie
bre, infeccin o coagulacin intravascular disemina
da; o bien, que estn sensibilizados a los antgenos de
las plaquetas. La transfusin de plaquetas incompati
bles ABO se asocia con una ligera disminucin en la
supervivencia de las plaquetas.
Siempre que se aborda el tema de las indicacio
nes para el uso apropiado de la transfusin plaqueta
ria surgen discusiones y puntos de vista opuestos. Se
 Banco de sangre e inmunohematologa 299

Cuadro 175. Normas para la teraputica con componentes

Componentes Indicaciones para su uso
Eritrocitos Usados para incrementarla ~iclad portadorade 02; una unidad aumenta la hemoglobina 1 g/dL en un
paciente de 70 kg. Considerarel grado de anemia, volumen intravasculary presencia de enfermedad
coexistentecardiaca, pulmonar o vascular
1. Si la hemoglbinaes > 10 g'dL, rara vez est indicada la transfusin
2. Si ta hemoglobinaes < 7 9't1L, por lo general se Indica transfusin
3. Si la hemoglobina es de 7 a 1 O g/dL, evaluar eL estado clnico, p02 venoso mixto y proporcin de
extraccin.de,Q2
Plaquetas Usad8Sparacontrfaro evitar el sangrado debido auna cifra baja de plaquetas o funcin anormal de
ellas; un concentradoaumenta la cifra de plaquetas alrededor de 5000 plaquetas/L
1. Generalmente, pacientescon cifra de plaquetas< 50 000 a 1 O 000 deben recibir plaquetaspara evitar
el sangrado
2. Los pacientes con s~grac19 activo y cifra de plaquetas < 50 000 se beneficiancon las plaquetas
PFC Se utilizan para incrementar los factores de coagulacin en pacientes con deficiencias documentadas
(TP > 1.5 x normal); .una unidad incrementael valor de cualquier factor 2 a 3 por ciento
1. El PFC no se debe user como e;cpansor de vplumen o fuent~ de nutrientes
2. El PFC es tll para el tratamiento de deficienciasde factores 11, V, VII, X, XI o XIII cuando no estn
disponibles los componentes especficos
3. El PFC EIS i,1tll para pacientes con SObredosis de wartarina cuyo sangrado pone en peligro su vida o
requieren ciruga de ui:gencia . .
4. El PFC puede sertlten transfusin masiva de sangre(> 1 volumen sanguneoen pocas horas)
5. El PFC es til como fuente de inhibidor de la esterasa 01 en pacientes deficientes con angloedema
. que pone en peUgro la vida y .pacientes con prpura trombocitopnicatrombtica
Fuente: Datos empleados con autorizacin de las fuentes siguientes: Plasma fresco congelado, indicacin y riesgos. JAMA 1985;253:551;
Teraputicade transfusin con plaquetas, JAMA 1987;257:1777, y Transfusin perloperatorla de eritrocitos, JAMA 1998;260:2100.
Abreviaturas:TP, tiempo de protrombina; PFC, plasma fresco congelado.

dispone de muy poca evidencia clnica referente a las
indicaciones para la terapia plaquetaria. Los linea
mientos generales sugieren que los adultos y nios
mayores trombocitopnicos afebriles y estables no
tiene mayor riesgo de presentar un sangrado serio a
menos que la cuenta plaquetaria caiga por debajo de
5 000 a 10 000 L. Las indicaciones para la transfu
sin en pacientes inestables resultan ms problemti
cas; los pacientes con sangrado se deben transfundir
de una manera ms agresiva, y muchos expertos sugie
jj ren la transfusin cuando la cuenta plaquetaria descien
~ da a menos de 30 000 a 50 000 L; los pacientes
3 trombocitopnicos que se sometern a procedimientos
:1$ invasivos generalmente no experimentan complicacio
nes mayores, a menos que la cuenta plaquetaria se en
cuentre por debajo de 50 000 L. Sin embargo, la
li situacin clnica de cada paciente y el sitio del proce
I dimiento o de ciruga son factores que influyen para
. decidir o no la transfusin. Los pacientes que se some
tern a ciruga de ojo, cerebro, mdula espinal o va
1
u.
area se encuentran en un riesgo mayor para desarro
! llar secuelas graves secundarias a hemorragia, por lo
que pueden requerir una cuenta plaquetaria ms alta
J
iiJ
en el preoperatorio para garantizar su seguridad.
de coagulacin. El plasma almacenado y el PFC a
menudo se pueden utilizar de manera intercambia
ble. Las cifras de los factores V y VIII en el plasma
congelado son la mitad de aquellos del PFC, pero los
valores de otros factores son equivalentes. El criopre
cipitado fue producido inicialmente para proporcio
nar dosis teraputicas de factor VIII y factor de von
Willebrand. Este uso se ha suplantado considerable
mente por el desarrollo del factor VIII recombinante
o tratado, que tiene menores riesgos de producir in
feccin en los receptores. El crioprecipitado se usa
actualmente con mayor frecuencia para tratar hemo
rragias en pacientes con fibringeno por debajo de
100 mg/dL.
El PFC se utiliza para tratar deficiencias congni
tas de factores de la coagulacin aislados, para los cua
les no existen productos de concentrados de factores
que ofrezcan mayor seguridad. Tambinse emplea para
corregir sobredosis de warfarina en pacientes con san
grado importante. El PFC tambin se utiliza para tratar
la prpura trombtica trombocitopnica y la deficien
cia del inhibidor de esterasa C 1. Los pacientestransfun
didos de manera masiva con un tiempo de protrombina
o parcial de tromboplastina superior a 1.5 veces lo nor
mal y cifras de plaquetas superiores a 50 0001 L, pue

i
Productos del plasma
El plasma fresco congelado (PFC), el almacenado y
el crioprecipitado son fuentes invaluables de factores
den beneficiarse con el tratamiento mediante PFC. El
PFC o el plasma nunca deben usarse para expansin de
volumen, ya que se dispone de soluciones coloides sin
riesgo infectante (es decir, albmina).
300 Inmunologa bsica y clnica
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Tcnicas de gentica molecular
aplicadas al anlisis clnico
del sistema inmunitario
Tristram G. Parslow, MD, PhD
La informacin gentica en los humanos, y enlama
yor parte de los dems organismos, est codificada
en la secuencia lineal de cuatro bases de nucletidos
(abreviadas como A, T, G y C), a lo largo de las cade
nas de una molcula de cido desoxirribonucleico.
La secuencia del genoma humano tiene una longitud
mayor a 3 000 millones de bases de DNA, se divide
entre 23 cromosomas y se presenta dos veces en cada
ncleo diploide. El genoma humano contiene una can
tidad aproximada de 100 000 genes, cada uno de los
cuales est constituido, en promedio, por no ms de unos
cuantos millares de bases de secuencias de codificacin
que especifican a una protena o RNA estructural parti
cular. La informacin codificada de un gen humano cl
sico pocas veces est contenida en una seccin nica e
ininterrumpida de DNA; en vez de esto, se divide en
segmentos codificantes ms cortos que se llaman exo
,a nes, los cuales estn separados por regiones no codifi
~ cantes denominadas intrones. Los genes individuales
j tambin se separan ampliamente entre s a lo largo del
DNAy poseen secuencias no codificantes intermedias.
Se considera que, en conjunto, las secuencias codifi
1.
.. cantes constituyen slo de 5 a 10% del genoma huma
ti no y la funcin de las secuencias restantes se desconoce
~ en su mayor parte. Ya se determinaron las secuencias
~ completas de muchos genes humanos (a travs de tc
u. nicas cuya explicacin se encuentra ms all del prop
1
)
sito de este captulo), as como la secuencia del genoma
humano entero que recientemente se complet.
Durante los ltimos dos decenios, los adelantos
1 logrados en la qumica de los cidos nucleicos y la
J
tecnologa del DNA recombinante han hecho posible
el anlisis de genes individuales con rapidez y preci
ill
@
301
18
sin. En la actualidad, las tcnicas correspondientes
son comunes en la investigacin y tambin estn en
adaptacin gradual para utilizarse en laboratorios cl
nicos. El DNA proporciona mltiples ventajas como
sustrato para anlisis clnicos: es una biomolcula muy
fuerte muy fcil de manipular; es posible obtenerlo
de tejido ya sea fresco o fijado, o bien de muestras de
sangre; y puede manipularse y obtenerse de maneras
ms sencillas que para obtener protenas. Es de suma
importancia el hecho de que el acceso a la informa
cin contenida en el DNA permite diagnosticar e in
vestigar mltiples procesos patolgicos hasta el punto
ms fundamental. Este captulo resume los concep
tos bsicos y las tcnicas prcticas para analizar DNA
de muestras clnicas, junto con algunas aplicaciones
especializadas con respecto al sistema inmunitario.
Al final del captulo se exponen brevemente las tc
nicas relacionadas con el estudio del RNA celular.
SONDAS DE CIDOS NUCLEICOS
Como fundamento de la complejidad de DNA, hay una
simetra simple pero profunda. Cada molcula de DNA
est compuesta por dos cadenas lineales de bases, que
se enlazan entre s de lado a lado y se enrollan para
formar una hlice doble (figura 181 ). Las dos cadenas
se mantienen juntas por medio de enlaces de hidrgeno
entre bases adyacentes: la A en una cadena simple se
enlaza con la Ten la otra, y se presenta un enlace simi
lar entre G y C. En el DNA normal, se dice que las dos
cadenas son complementarias en lo referente a que cada
base esta pareada apropiadamente con respecto a la
302 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 18)

TC
~3'
CGTCGAACTAG

.... ---------~CA Calor

GCTAATCCAGAGTTGAT o
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
CGATTAGGTCTCAACTA pH alcalino
GT
AG
GCAGCTTGATC 5'
"Cib..mi

Figura 18-1. Estructura del DNA. La molcula est constituida por dos cadenas de nucletidos enlazadas de manera cova
lente, que se enrollan entre s para formar una doble hlice. Las dos cadenas se mantienen juntas por enlaces de oxgeno
relativamente dbiles entre las bases. Las bases se disocian entre s cuando se exponen a calor o pH alcalino, pero se
renen en forma espontnea cuando retornan a situaciones fisiolgicas.

posicin correspondiente de la cadena opuesta. Las ba
ses dentro de una cadena se mantienen juntas mediante
enlaces covalentes fuertes, pero los puentes de las pares
de bases entre las cadenas son relativamente dbiles, de
manera que las dos cadenas se pueden separar con faci
lidad (''desnaturalizarse" o "apartarse por ruptura de
puentes") por accin de calor o pH alcalino. Cuando
retoman con lentitud a situaciones fisiolgicas, las ca
denas se reasocian de nuevo espontneamente y en ali
neamiento perfecto, para reconstituir la hlice original
de doble cadena.
Este pareamiento espontneo entre cadenas com
plementarias proporciona la base de muchas de las tc
nicas que se usan para detectar y caracterizar genes.
Estas tcnicas usan cadenas cortas de secuencia cono
cida como sondas para detectar cadenas con la secuen
cia complementaria. Las sondas de cualquier secuencia
deseada pueden obtenerse con facilidad en cantidades
abundantes y con una pureza muy grande: se preparan
fcilmente cadenas nicas del DNAde hasta lOObases
de longitud mediante el uso de sintetizadores qumicos
automatizados,. pero las secuencias ms grandes del
DNA casi siempre se introducen ("clonan") en el inte
rior de bacterias para su replicacin biolgica. Tambin
es posible usar sondas hechas del RNA (molcula que,
para los propsitos de este captulo, se puede conside
rar equivalente al DNA de cadena nica), ya que stas
tambin se fijan de modo especfico a una cadena del
DNA complementaria. Las sondas del RNA se prepa
ran con gran frecuencia de manera enzimtica median
te clonacin de la secuencia correspondiente del DNA;
esto se usa como una plantilla para la transcripcin in
vitro,es decir sea, la produccin de una cadena del RNA
complementario a partir de la plantilla del DNA.
El DNA celular puede aislarse por medio de ex
traccin qumica de una muestra de sangre o tejido, tras
lo cual se efecta tratamiento enzimtico para eliminar
restos del RNA o protena contaminante. A menos que
se tomen precauciones especiales, de ordinario las ca
denas extremadamente largas del DNA cromosmico
pueden desgarrarse por fuerzas mecnicas en fragmen
tos aleatorios de alrededor de 50 000 a 100 000 pb du
rante el proceso de purificacin. Para usar una sonda de
cido nucleico, el DNA blanco primero se calienta o
expone a lcali, con el propsito de separar las cade
nas,; luego se mezcla con la sonda marcada y se permi
te que retome a su temperatura y pH normales. Al
reunirse las molculas, parte de las cadenas blanco se
fija (''hbrida") a la sonda ms que a la cadena comple
mentaria no marcada, para formar duplex marcados.
Para llevar al mximo la probabilidad de que una cade
na blanco se fije a la sonda ms que a su pareja original,
la reaccin de hibridacin suele realizarse con un exce
so molar considerable de la sonda. En la estabilidad del
complejo formado por una sonda y su blanco influyen
mltiples factores, de los cuales los ms importantes
son temperatura, concentracin de sal, longitud y com
posicin de bases de la sonda, as como la presencia de
cualesquier bases pareadas de modo inadecuado. En las
condiciones usadas en la mayor parte de los anlisis,
dos cadenas deben compartir cuando menos 16 a 20
bases consecutivas de complementariedad perfecta para
formar un hbrido estable. La probabilidad de que se
origine tal apareamiento al azar es menor de 1 en 1 000
millones (109). Por tanto, las sondas de cido nucleico
poseen un grado extraordinario de especificidad. Una
sonda clsica tiene la propiedad de reconocer y unir
selectivamente una copia nica de su secuencia com
plementaria entre los 3 000 millones de pb en el geno
ma humano. Las sondas de DNA o RNA se pueden
marcar con facilidad mediante radioistopos, fluorocro
mos o marcadores enzimticos, previamente a su uso
(figura 18'2), y pueden actuar despus como "tincio
nes moleculares" que reconocen y enlazan slo la se
cuencia complementaria exacta.
ENSAYOS DEHIBRIDACIN
Pueden usarse mtodos distintos para probar si una
muestra del DNA contiene secuencias complementa
rias de una sonda particular. Un procedimiento frecuente
 Tcnicas de gentica molecular aplicadas al anlisis clnico del sistema inmunitario 303

....,.~ Epltopos Blotlna Fluorescencia

Epitopo~

Conjugado ;
1
l i' ~'= =="l!ll"+r 1
Conjugado Estreptavidina
M I
anticuerpoenzima~

estrept~vidinA
enzima
.. .
W t lnhibidor

iji!ii!!!!~ijl'\i1'1fl\~,fl!tlli!l!ijia

Co<;"gados ~

M~~~
Figura 1 &2. Algunos mtodos para marcar y detectar sondas de DNA o ANA. Los radioistopos, pequeos epitopos o biotina
se pueden incorporar de manera covalente en una o ms posiciones en una sonda en el momento de la sntesis. Los radioisto
pos que se usan con mayor frecuencia para este propsito son f>3a y S35, los cuales pueden detectarse por medio de autorra
diograffa o gammagraffa. Las sondas marcadas con epitopos o biotina pueden detectarse mediante marcado secundario con
una enzima conjugada a un anticuerpo especfico o a la proteina polivalente fijadora de biotina, estreptavidina. Una variacin de
la ltima tcnica usa estreptavidina no conjugada sola, que luego se detecta por medio del enlace de un cojugador de biotina
enzima. La enzima usada ms comunmente en estos procedimientos es la fosfatasa alcalina, que puede analizarse con facili
dad por su propiedad de generar productos cromgenos o quimioluminiscentes. La sonda fluorescente mostrada es un faro
molecular (una sonda de cadena nica cuya secuencia se dise para ser autocomplementaria); posee un fluorforo adherido
a uno de sus extremos y un inhibidor de fluorescencia en el otro. El marcador molecular no hibridado se pliega adquiriendo la
conformacin de una horquilla o gancho, de manera que el fluorforo y el inhibidor se juntan y desaparece la fluorescencia; la
hibridacin separa ambos extremos, permitiendo de nuevo la fluorescencia en la sonda.

aprovecha el hecho de que, en ciertas circunstancias (p.
ej., cuando se exponen a luz ultravioleta o se calientan
en presencia de una alta concentracin de sal), puede
hacerse que las cadenas del DNA se fijen apretadamen
te en membranas de nitrocelulosa o nylon. En un pro
1 cedimiento llamado hibridacin tipo dot blot (figura
5 183A), se desnaturaliza una solucin del DNA blan
8!
co, se aplica como gotas sobre la superficie de dicha
membrana, y luego se trata de modo que las cadenas
l
.
separadas del DNA se adhieran irreversiblemente. Cuan
!i do se inmovilizan de esta manera, las cadenas blanco
l permanecen accesibles sobre la superficie de la mem
~ brana, pero se evita que se renan de nuevo entre s. A
continuacin se incuba la membrana con sondas mar
1
u.
cadas en condiciones en que la sonda no se adhiera a la
1 membrana, pero pueda hibridar con las cadenas blan
1 co. Despus se lava extensamente el filtro para eliminar
i las sondas no hibridadas. Cualquier sonda que haya hi
bridado al DNA fijo puede entonces detectarse por
1 autorradiografa o anlisis enzimtico, segn la marca
blanco y la sonda del DNA, se permite se renan en
tre s en solucin, y luego se tratan con una enzima
que corta especficamente el DNA de cadena nica,
pero no el de doble cadena. Una sonda sobrevivir a
esta digestin enzimtica slo cuando hibrida de modo
estable con el DNA blanco (figura 183B).
La interaccin de la sonda y el blanco se origina
con una estequiometra de 1 a 1, lo cual tiende a limitar
la sensibilidad de los anlisis de hibridacin. Una ma
nera de llevar a un nivel mximo la seal obtenida con
siste en incorporar mltiples marcas en una sonda nica,
por ejemplo, al marcar radiactivamente muchas bases
en la sonda (figura 184). Tambin puede ser apropia
do usar sondas mltiples que reconozcan, cada una, re
giones adyacentes de la secuencia blanco ms larga; o
bien, adherir sondas secundarias en un "extremo" no
hibridado y largo en la sonda primaria (figura 184).
Una innovacin reciente consiste en agregar cadenas
laterales cortas del DNA en la sonda primaria por me
dio de qumica sinttica, creando una molcula artifi

1 particular que porte.

En un procedimiento alternativo, llamado anli
sis de proteccin de nucleasa, se desnaturalizan el
cial de DNA ramificado capaz de interactuar con
muchas copias de una sonda secundaria. Otro procedi
miento consiste en utilizar sondas que formen comple
304 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 18)

Gota de solucin Cadenas de DNA unidas Incubacin con Retiro por lavado
de DNA desnaturalizado a la membrana sonda marcada de sonda no hibridada
en la membrana superficial

... ... Digestin

DNA blanco desnaturalizado Reunin a la sonda con nucleasa especfica
en solucin marcada para cadena nica

Figura 183. Dos anlisis simples de hibridacin que usan sondas de cido nucleico. A: En el anlisis de dot blot se adhiere
DNA blanco desnaturalizado a la superficie de una membrana de nylon a nitrocelulosa y se incuba despus con una solucin de
sonda marcada. B: En el anlisis de proteccin de nucleasa, la reaccin entre la sonda y el DNA blanco desnaturalizado se
realiza en solucin; las sondas que se han reunido a una cadena blanco se detectan por su propiedad de resistir la digestin por
una enzima (como la nucleasa $1) que digiere especficamente cidos nucleicos de cadena nica, pero no de doble cadena.

jos polivalentes con un marcador enzimtico o fluoro
cromo, similar al usado en inmunohistoqumica ( cap
tulo 15). Por ejemplo, los hbridos que contienen una
sonda que se ha marcado con biotina pueden incubarse
primero con la protena polivalente fijadora de biotina,
estreptavidina, y despus marcarse secundariamente con
muchas copias de una enzima marcadora biotinilada
(figura 182). El uso de los sistemas de deteccin enzi
mtica que generan productos coloreados quimiolumis
centes tienen la capacidad para amplificar enormemente
la seal obtenida, as como tambin sucede con los
marcadores molecularessondas que se vuelven fluo
rescentes nicamente despus de su hibridacin (figura
182). No obstante, aun cuando se tomen estas medi
das, de ordinario en una muestra deben hallarse presen
tes cerca de 104 a 1()5 copias de la secuencia blanco
para ser detectables mediante hibridacin regular.
SOUTHERN BLOT
Los anlisis de hibridacin ms simples, como el de
dot blot, indican si hay una secuencia particular pre
sente en el DNA blanco y tambin pueden proporcio
nar una cifra aproximada de su abundancia. Estos
anlisis se usan pocas veces en clnica, debido a que
hay pruebas ms fciles y ms sensibles que propor
cionan la misma informacin (vase Tcnicas de am
plificacin del blanco, despus). No obstante, las sondas
de DNA proporcionan ventajas especiales cuando se
utilizan junto con enzimas de restriccin, que consti
tuyen un tipo de enzimas bacterianas que cortan am
bas cadenas de una molcula de DNA lineal en
secuencias cortas especficas de reconocimiento, de
ordinario de 4 a 6 pb de longitud. Por ejemplo, la enzi
ma EcoRI corta slo dentro de la secuencia GAATIC,
mientras que la enzima BamHI escinde slo GGAT
CC. Por tanto, cada enzima de restriccin escinde mo
lculas largas de DNA blanco en segmentos menores
especficos que se llaman fragmentos de restriccin,
cuyo nmero y longitud se determinan por la secuen
cia del sustrato de DNA.
Debido al tamao y la complejidad enormes del
genoma humano, la escisin del DNA humano con
una enzima de restriccin produce millones de frag
mentos de restriccin de tamao diferente, que po
seen incluso decenas de millares de bases de longitud.
Sin embargo, el fragmento que porta cualquier gen
particular puede identificarse fcilmente, siempre que
se disponga de la sonda de DNA complementaria para
dicho gen. La tcnica que se usa para este propsito
(figura 18SA) se llama Southern blot, en referencia
a su inventor, E. M. Southem. El DNA extrado de
una muestra de tejido o sangre se digiere primero con
una o ms enzimas de restriccin, y los fragmentos
resultantes de DNA se someten entonces a electrofo
resis en un gel de agarosa, que los separa de acuerdo
con su longitud. Posteriormente, el gel se sumerge en
 Tcnicas de gentica molecular aplicadas al anlisis clnico del sistema inmunitario 305
Marcadores
mltiples
Sondas en
plantilla
Sonda
ramificada
Figura 18-4. Algunos procedimientos para aumentar la sen
sibilidad de los anlisis de hibridacin de los cidos nuclei
cos. stos se pueden usar solos o en combinacin.
i clonas contribuye con su propio fragmento de Ig o
~ una solucin de lcali para desnaturalizar las cadenas
complementarias de cada fragmento. Luego se pre
siona con firmeza una hoja de nylon o nitrocelulosa
l.
sobre el gel; los fragmentos desnaturalizados de DNA
5i se unen a esta membrana y se separan del gel. Cuan
! do se desprende la membrana, retiene en su superfi
~ cielos fragmentos inmovilizados de DNA, los cuales
an se ordenan de acuerdo con la longitud que hayan
1
u.
tenido en el gel, pero ahora se hallan expuestos y ac
cesibles para un anlisis posterior. A continuacin se
incuba la membrana con la sonda marcada, la cual
] enlaza nicamente el fragmento que contiene la se
cuencia complementaria. La sonda no hibridada se
i elimina por medio de lavado y se determina la locali
i zacin de la sonda hibridada restante en virtud de la
111
@
marca que porta. El tamao del fragmento blanco
marcado puede entonces deducirse por su localiza
cin en la membrana, ya que sta corresponde a la
distancia que migr en el gel de agarosa.
El Southem blot no slo revela la presencia de
una secuencia particular, sino tambin el tamao del
fragmento de restriccin en el cual se basa. A su vez,
ste tambin se determina por la distribucin de sitios
cercanos de restriccin y de tal modo refleja la se
cuencia local de DNA.
ANLISIS DE REARREGLO
DE GENES PARA LA CLONALIDAD
DE LINFOCITOS
Si todas las clulas en una poblacin contienen DNA
idntico, el fragmento de restriccin que lleva cual
quier gen tendr la misma longitud en cada clula y
todos estos fragmentos se presentarn juntos como
una banda simple en un Southem blot. ste es el caso
de la mayor parte de los genes celulares, incluso los
genes de inmunoglobulina (lg) y de los receptores de
clula T (TCR) de clulas no linfoides. Sin embargo,
en los linfocitos, los genes de lg y TCR sufren rearre
glos especficos (captulo 7) que alteran notablemen
te las secuencias de DNA en estos sitios y alrededor
de ellos. Estos rearreglos se pueden detectar con el
Southem blot mediante un cambio en el tamao del
fragmento de restriccin que porta un gen de lg o TCR.
Adems, puesto que el tamao del fragmento cam
biado depende del rearreglo exacto que ha ocurrido,
ello representa una propiedad singular y caractersti
ca de cada clona de linfocito, es decir, una "huella
digital" molecular que puede usarse para distinguir
una clona linfoide de otra.
Esto proporciona un medio poderoso para calcu
lar la composicin clonal de las poblaciones de linfo
citos (figura 185B). En las poblaciones normales de
linfocitos policlonales, cada una de las innumerables
TCR de tamao distintivo, pero ninguno de ellos es
suficientemente abundante para que pueda detectar
se. Slo cuando hay cifras grandes de clulas relacio
nadas clonalmente, el rearreglo de genes se presenta
en cantidad suficiente para originar una banda detec
table. Por tanto, la presencia de bandas de Ig o TCR de
tamao normal en el Southem blot sugiere la existen
cia de una clona predominante de clulas linfoides y,
en situacionesapropiadas,esto debe considerarsecomo
dato de malignidad linfoide.
Mediante el uso de anlisis del Southem blot,
pueden encontrarse rearreglos de los genes de cadena
pesada de lg en las clulas B neoplsicas en todos los
casos de linfoma de clula B, independientemente del
tipo histolgico. No obstante, la utilidad clnica de
este procedimiento es un tanto limitada, ya que la clo
nalidad de la clula B con frecuencia puede valorarse
306 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 18)

...
A

Fragmentos de DNA Transferencia Fragmentos de DNA Hibridacin a Aplicacin de Imagen en

en gel de agarosa del DNAa en la superficie sonda de DNA pelcula pelcula
membrana del nylon radiactiva autorradiogrfica
de nylon

B
Gen no
2 rearreglado
3
_____ 1 Gen
5 rearreglado

5~
' ,_.} .: ~ ~"" 2
~ 1
Ll

~3
' 2
!!~~

4~4~44
_ : ...
~:1,

Clulas Clulas B Clulas B

no linfoides policlonales monoclonales

Figura 185. Tcnica de Southern blot y aplicacin de sta para determinar clonalidad de poblaciones de clulas linfoides.
A: Esta tcnica de la mancha se describe en el texto; puede usarse para determinar el tamao de los fragmentos de restriccin
de DNA que cubren un gen especifico. B: El rarreglo de DNA en los linfocitos altera los tamaos de los fragmentos que tienen
los genes de inmunoglobullna o de receptor de clulas T: los tamaos de los fragmentos rearreglados son caractersticos de
cada clona de clula B o T. Esto proporciona un medio para detectar clulas B o T, as como para evaluar la compcsicen clonal
de poblaciones linfoides. El procedimiento se ilustra para clulas B con el uso de un gen de inmunoglobullna. El DNA aislado
de clulas no linfoides slo contiene genes no rearreglados de inmunoglobulina, mientras que el DNA de poblaciones norma
les de linfocitos revela mltiples genes rearreglados diferentes, uno por cada una de las mltiples clonas independientes de
clula B. La deteccin de un solo gen rearreglado simple sugiere que una poblacin de linfocitos es monoclonal y, por tanto,
posiblemente maligna.

con mayor facilidad y ms econmicamente al com
parar la relacin de las protenas de cadena ligera K y
A.; esto, con el uso de tinciones inmunohistoqumicas
(captulo 15). Sin embargo, el anlisis de rearreglo es
invaluable para demostrar clonalidad en casos en que
las clulas B malignas no expresan protena Ig o es
tn intensamente contaminadas con linfocitos poli
clonales. Los rearreglos de gen de cadena pesada de
lg suelen ser demostrables en las crisis blsticas lin
foides de la leucemia mielgena crnica, en la leuce
mia de clulas peludas, en la leucemia linfoblstica
aguda "no T, no B", y en la mayor parte de los linfo
mas de clulas nulas grandes (captulo 43).
El anlisis de los rearreglos de TCR tiene utili
dad potencial an mayor, ya que no se dispone de
otro mtodo prctico para evaluar la clonalidad de la
clula T. Por razones tcnicas, la mayor parte de los
anlisis clnicos se centran en los genes de la cadena ~
de TCR, que se han encontrado rearreglados clonal
mente en casi todos los casos de leucemia de ce1ula T y
linfoma, incluso en micosis fungoides en etapa de pla
ca o tumor, sndrome de Szary, y leucemia/linfoma
de clulas T del adulto. El anlisis es particularmente
til para distinguir linfadenopata reactiva de linfoma
de clulas T (captulo 43).
Aunque los rearreglos de los genes de Ig y TCR
casi siempre se limitan a las lneas celulares de clulas
B y T, respectivamente, la correlacin no es absoluta.
En trminos generales, 15% de las malignidades linfoi
des mal diferenciadas presenta rearreglo de genes tanto
de TCR ~como de cadena pesada de lg; esto es un
ejemplo de infidelidad de lnea celular. Los rearreglos
de cadena ligera de Ig, que en la ontogenia normal se
producen ms adelante que los rearreglos de cadena
pesada (captulo 7), son ms especficos para la lnea
celular B, pero menos sensibles para detectar clonali
dad. La ausencia de cualesquier rearreglos apoya en gran
medida la sospecha de que un tumor no es de origen
linfoide. Las muestras de lesiones linfomatosas dife
rentes en un solo paciente suelen mostrar rearreglos idn
 Tcnicas de gentica molecular aplicadas al anlisis clnico del sistema inmunitario 307

ticos. Puesto que los rearreglos en el cncer recidivante
son idnticos a los que se observan con anterioridad al
tratamiento, la tcnica del Southern blot proporciona
ventajas especiales para la vigilancia de la remisin y
recidiva, ya que puede revelar persistencia de una clona
maligna que an no es detectable morfolgicamente.
La valoracin Southern para clonalidad de linfo
cito tiene varias limitaciones. Aunque en potencia es
ms sensible que el examen histolgico (puede detec
tarse una poblacin clonal aun cuando se diluya 100
veces con clulas policlonales), este grado de sensibi
lidad requiere conocimiento previo de la posicin de
una banda anormal en el gel. Las bandas dbiles que se
observan en un caso que se analiza por primera vez
deben interpretarse con mucho cuidado, ya que pue
den representar artefactos tcnicos. Para reducir al m
nimo la degradacin del DNAdebe usarse tejido fresco
o congelado y hay que iniciar con prontitud el procesa
miento. El mtodo se ha aplicado con xito en mues
tras obtenidas con biopsias de aguja fina a partir de
ganglios .linticos, pero la obtencin de cantidades
suficientes de DNA para un anlisis completo casi siem
pre requiere una muestra de sangre o tejido que con
tenga cuando menos 25 millones de leucocitos.
Tambin es importante reconocer que el sitio de
TCR ~ incluye una cantidad mucho menor de seg
mentos de gen V de la que se encuentra en los sitios
de inmunoglobulina. Esto aumenta considerablemente
la probabilidad de que, por coincidencia, clonas de
clula T no relacionadas tengan el mismo rearreglo,
Adems, se ha visto que las respuestas inflamatorias
benignas a algunos antgenos usan de preferencia una
particular regin V de TCR ~.y por tanto pueden apa
recer como monoclonales con este anlisis. Es posi
ble que estos hechos finalmente limiten la validez de
los rearreglos de TCR para el diagnstico de neopla
sia de clulas T. De mayor significado es el hecho de
que no es claro que la monoclonalidad signifique
ts malignidad en todos los casos. Por tanto, como suce
de con cualquier otra prueba, los resultados de los
l!l
anlisis de rearreglo de genes siempre deben inter
ban con una sonda marcada y luego se lavan para eli
minar la sonda no enlazada. Esta muestra se recubre
despus con una capa delgada de emulsin fotogrfica
o sustancia cromognica que revela la localizacin de
cualquier sonda enlazada marcada con radiacin o en
zimas. Este anlisis es tcnicamente difcil y no muy
sensible; pero es muy til para detectar muchas espe
cies con RNA o DNA viral, materiales genticos que
se pueden encontrar en grandes cantidades en una c
lula infectada. Tambin se puede emplear de manera
citogentica para mapear las localizaciones cromos
micas de genes individuales o para identificar anoma
las cromosmicas a gran escala.
TCNICAS DE AMPLIFICACIN
DE SECUENCIAS BLANCO: REACCIN
EN CADENA DE LA POLIMERASA (PCR)
En el pasado, un inconveniente importante de los anli
sis de hlbridacinera la necesidad de cantidades relati
vamente grandes de DNA de muestra para compensar
su baja sensibilidad. Este problema se ha superado en
los ltimos aos mediante el desarrollo de tcnicas en
zimticas potentes que pueden replicar de modo expo
nencial secuencias especficas de DNA en el tubo de
ensayo. Con estas tcnicas, en la actualidad es posible
analizar muestras muy pequeas, las cuales contienen
inicialmente menos de 1 O copias de las secuencias de
inters. Los nuevos mtodos aprovechan las ventajas
de las propiedades qumicas de los cidos nucleicos, as

1
~
pretarse en el contexto de todos los dems datos cl
nicos y de laboratorio disponibles.

u.
HIBRIDACIN IN SITU

1
Otra tcnica de hibridacin especializada, llamada hi-
bridacin in situ, se basa en la propiedad de las son
Figura18-6 Deteccin de DNA viral en clulas humanas por
das marcadas para unirse al DNA blanco en cortes hibridacin in sltu. Se fij una muestra de biopsia de ganglio
J delgados de tejido o frotis citolgicos (figura 186).
Esta tcnica no slo revela la presencia de una secuen
linftico de un paciente con enfermedad de Hodgkin a la su
perficie de un portaobjetos y luego se hibrid con una sonda
cia especfica, sino tambin su distribucin espacial den biotinilada de cido nucleico, especfica para secuencias del

1
111
@
tro de los tejidos o las clulas individuales. Dicho
brevemente, las clulas o los tejidos adheridos a la su
virus de EpsteinBarr. La hibridacin de la sonda se detect
mediante fosfatasa alcalina conjugada con estreptavidina. Los
ncleos de las clulas que tienen DNA viral se tien de oscuro.
perficie de un portaobjetos de vidrio se fijan, se incu (Cortesa de Lawrence M. Weiss.)
308 Inmunologa bsica y clnica
como de enzimas muy especializadas que pueden repa
rar y replicar DNA in vitro.
Cada molcula de DNA de cadena nica tiene dos
extremos, llamados extremos 5' y 3', cuyas propieda
des qumicas y biolgicas difieren. En el DNA de do
ble cadena, las dos cadenas siempre son antiparalelas
(es decir, sus extremos 3' y 5' mantienen orientacin
opuesta entre s). Las enzimas celulares conocidas como
DNA polimerasas, que alargan estas cadenas durante
la replicacin del DNA, slo pueden efectuar lo ante
rior al agregar secuencialmente nuevas bases de nu
cletidos en el extremo 3' de una cadena preexistente,
que acta como un cebador. Adems, la mayor parte
de las polimerasas de DNA acta nicamente cuando
el cebador est fijo a la segunda cadena ms larga, que
sirve como una plantilla para la sntesis de DNA; la
enzima agrega nucletidos en una secuencia comple
mentaria a la de la plantilla para producir una hlice
doble de bases pareadas.
Estas propiedades de las polimerasas de DNA se
aprovechan en una tcnica llamada reaccin en cade
na de la polimerasa (PCR), que puede usarse para
replicar selectivamente una regin particular del DNA
blanco in vitro (figura 187). A partir de una muestra
de DNA de un nmero muy pequeo de clulas, la
PCR se puede usar para sintetizar mltiples copias de
un gen o segmento de gen particular, presentes en di
chas clulas. La PCR acta mejor al copiar regiones
menores de 2 000 pb y deben conocerse por adelanta
do las secuencias de DNA a los lados de la regin de
inters. Para usar la PCR, se sintetizan dos cebadores
de DNA (cadena sencilla de DNA de 16 a 20 bases de
longitud) cuyas secuencias son complementarias con
respecto a aquellas de las regiones laterales, pero se
encuentran en cadenas opuestas; los dos. cebadores
deben escogerse de modo que sus extremos 3' se orien
ten uno enfrente del otro cebador (figura 187). Un
vasto exceso molar de estos cebadores se agrega al
DNA de la muestra, que luego se desnaturaliza por
medio de calor y permite que se fije con los cebadores.
A continuacin se agrega una polimerasa de DNA bac
teriano, que inicia la sntesis en el extremo 3' de cada
cebador fijo y produce una nueva cadena complemen
taria con respecto a una porcin de la cadena adyacen
te de la plantilla. La sntesis se contina lo suficiente
para que las cadenas de nueva sntesis se extiendan a
travs de la totalidad de la regin de inters. Cuando la
mezcla se desnaturaliza despus y se vuelve a fijar,
cada cadena de nueva sntesis proporciona una nueva
plantilla para la sntesis a partir del cebador opuesto.
Mediante ciclos repetidos de desnaturalizacin, fija
cin y sntesis, la regin entre los dos cebadores se
amplifica exponencialmente y el nmero de copias de
doble cadena en esta regin se duplica en cada ciclo.
El proceso del ciclo de amplificacin se realiza en ins
trumentos automticos programables que pueden aco
(Captulo 18)
.5
3'
Fijacin del cebador '
3'
5'
5'
3'
Figura 1&7. Un ciclo amplificado de DNA por reaccin en
cadena de la polimerasa. Cada ciclo consiste en pasos se
cuenciales de desnaturalizacin, unin del cebador y snte
sis de DNA. Se usan dos cebadores distintos y deben
orientarse entre s de la manera que se muestra. La sntesis
de DNA se realiza con una polimerasa de DNA termoesta
ble y procede unidireccionalmente a partir de cada cebador.
Despus de un ciclo, la regin entre los cebadores se ha
duplicado. Si el proceso se repite, el nmero de copias de
esta regin aumenta exponencialmente y se duplica con cada
ciclo hasta que se agotan los cebadores.
modar muchas muestras y, utilizando DNA polimera
sas termoestables, se logra su aislamiento de bacterias
termoflicas, ya que stas toleran mejor la exposicin
a altas temperaturas. En condiciones ideales, en teora
deben producirse 220 000 copias a partir de un origi
nal nico de molcula de DNA despus de slo 20
ciclos de la reaccin en cadena de la polimerasa. stas
son copias suficientes para permitir la deteccin me
diante tcnicas regulares de hibridacin.
Quiz el problema ms comn que se encuentra
cuando se usa la PCR es la contaminacin cruzada:
como el mtodo es tan sensible, debe tenerse mucho
cuidado para evitar la transferencia aun de huellas del
DNA blanco de una muestra a la otra. Otra limitacin
de estatcnica es que las polimerasas bacterianas con
frecuencia cometen errores cuando sintetizan DNA
nuevo y, de esta manera, introducen mutaciones que
no estn presentes en la muestra original.
La tcnica bsica para la amplificacin por PCR
se ha adaptado en muchas formas para propsitos
 Tcnicas de gentica molecular aplicadas al anlisis cltnico del sistema inmunitario 309

particulares. Por ejemplo, se usa con amplitud para Nonnal

facilitar la deteccin de cantidades diminutas de DNA
viral o bacteriano en muestras clnicas, ya que con
frecuencia puede identificar a estos microorganismos
con mucha mayor rapidez que las tcnicas de cultivo
convencionales. Puede usarse un procedimiento si
milar para vigilar cncer de tipo linfoide; si se eligen
cebadores que amplifican selectivamente slo una lg
o segmento de gen V/(D)/J de TCR rearreglado de
manera singular en la clona maligna, sta se puede
usar como un anlisis en extremo sensible para de
tectar la persistencia o reinicio del crecimiento de esa
clona en sangre o tejido despus de la teraputica del
cncer. La reaccin PCR se puede monitorear de ma
nera cuantitativa mediante el uso de cebadores dise
ados para servir de marcadores moleculares (vase
la seccin previa); cada marcador molecular que se
utiliza para inicializar la sntesis de DNA se desdobla
y se vuelve fluorescente, de manera que la velocidad
con la que la fluorescencia se incrementa con cada
ciclo sucesivo de PCR es un reflejo de la concentra
cin original del DNA templado en la muestra. Tam
bin se desarrollaron mtodos que permiten se lleve a
cabo la PCR in situ en cortes de tejidos, de modo que
las clulas que albergan una secuencia distintiva de
DNA, como un genoma viral, se pueden identificar
morfolgicamente. El poder amplificador de la PCR
es tan grande que le permite analizar genes derivados
de clulas individuales, las cuales se pueden extraer Figura 188. Polimorfismo conformacional de cadena sen
de cortes de tejidos congelados utilizando la microdi cilla (SSCP}. Bajo condiciones adecuadas, frecuentemente
una cadena nica de DNA se pliega sobre s misma para
seccin por captura de lser. Esto ha hecho posible, formar una estructura plegada compleja debido a regiones
por ejemplo, la deteccin de rearreglos del gen clona! de complementariedad interna. Las mutaciones pueden al
de Ig en las extremadamente infrecuentes clulas de terar el patrn de plegamiento y de esta manera cambiar la
ReedSternberg tpicas de la enfermedad de Hodg migracin electrofortica de las cadenas en el gel.
kin, confirmndose as su origen a partir de clulas B.
Tambin es posible buscar mutaciones puntuales
nicas dentro de una secuencia blanco, para realizar MTODOS PARA ANALIZAR EL ANA
. pruebas de amplificacin de DNA con PCR para po
i limorfismos conformacionales de cadena sencilla Las sondas de DNA y RNA tambin pueden usarse
(SSCP, del ingls single-strand conformational poly- para analizar a los RNA de una muestra clnica, lo cual
morphisms). Para este propsito, el producto amplifi puede ser sumamente ventajoso para muchos propsi
cado se trata con lcali para separar cadenas de DNA tos. Mientras que el anlisis del DNA puede revelar la
1
.
y luego se aplica rpidamente a un gel electrofortico presencia y estructura de una secuencia de gen parti
i bajo condiciones no desnaturalizantes (figura 188). cular, el anlisis de RNA indica si se ha expresado y en
J Como no se da oportunidad a las cadenas individuales qu medida. Otra ventaja importante es la sensibilidad:
~ para reunirse nuevamente con otras cadenas, en vez de una clula que expresa un gen particular con frecuen
esto tienden a plegarse sobre s mismas para formar cia contiene centenares de copias del RNA derivado de

1
u,

pares de bases de regiones cortas de complementarie
dad dentro de la cadena. Mutaciones aun sutiles pue
den afectarconsiderablementeel patrn de plegamiento
] y, por tanto, la forma tridimensional de la cadena ple
lil gada, a la cual hacen migrar anmalamente en el gel
t respecto a la secuencia normal. Una ventaja de esta
:fi tcnica es que puede detectar muchas mutaciones al
: temativas dentro de una regin amplificada, aun cuan
do se conozcan por adelantado sus secuencias.
ste, y dicho RNA es fcilmente detectable aunque el
propio gen no lo sea. Las tcnicas del tipo de hibrida
cin in situ o de Southem blot pueden adaptarse con
facilidad para la bsqueda de secuencias especficas
en el RNA celular. En un tipo modificado de la prueba
de bandeo tipo Southern, llamado Northem blot, una
mezcla de RNAcelular puede separarse de acuerdo con
su longitud por medio de electroforesis en gel de aga
rosa, transferirse a la superficie de una membrana de
310 Inmunologia bsica y clinica
nylon o nitrocelulosa, y luego hibridarse con una son
da marcada de cido nucleico para determinar el tama
o y la abundancia de cualquier especie particular de
RNA.
Sin embargo, el anlisis de RNA tambin tiene
algunas limitaciones inherentes. Puesto que la expre
sin de un RNA determinado vara en gran medida
segn la lnea celular y el estado fisiolgico de la c
lula, es fundamental tomar una muestra de los tejidos
apropiados en el momento correcto. El RNA es me
nos durable que el DNA (p. ej., se degrada de manera
rpida e irreversible en pH alcalino) y debe manipu
larse con un cuidado mayor. Adems, el nmero y los
tipos de enzimas disponibles para manipular las se
cuencias de RNA son muy limitados. Para algunas
aplicaciones es necesario comenzar por hacer una co
pia de DNA del RNA blanco, que luego sirve como
sustrato para anlisis posteriores. Por ejemplo, la am
plificacin de la PCR se realiza mediante un procedi
miento de dos etapas que se conoce como PCR de
transcriptasa inversa (RTPCR, del ingls reverse
transcriptase polimerase chain reaction). La primera
etapa utiliza una enzima llamada transcriptasa inver
sa, que sintetiza una cadena de DNA complementaria
al RNA de inters, al usar uno de los cebadores de la
PCR como propio. En la segunda etapa se utiliza este
DNA complementario, como material de inicio para
la amplificacin con la PCR mediante una polimerasa
de DNA termoestable convencional.
ARREGLOS GENMICOS
Conforme se fue incrementando la proporcin de ge
nes humanos descubiertos y secuenciados, tambin se
desarrollaron tcnicas que permiten el estudio simult
neo de un nmero vasto de estos genes en una sola
muestra de tejido. Estas tcnicas son variantes del ensa
yo de hibridacin de tipo dotblot descrito previamen
te, aunque en las primeras se requiere un rearreglo
genmicouna coleccin grande. de sondas de dife
rente DNA se despliegan individualmente en un patrn
de puntos muy pequeos sobre una microplaca de cris
tal u otra superficie bidimensional. Un tipo comn de
sonda (llamado sealizador de secuencia expresada
o EST, del ingls expressed sequence tag) es una se
cuencia corta complementaria de una parte de la regin
codificadora de un gen particular, cuya funcin puede
o no conocerse. Los arreglos genmicos se pueden pre
parar ya sea aplicando una cantidad diminuta de cada
sonda sobre una lmina de manera robtica, o bien, sin
tetizando cada sonda directamente en la superficie uti
lizando una tecnologa micro litogrfica similar a aquella
empleada en la fabricacin de chips de computadoras.
Cualquiera de ambos mtodos genera un arreglo de alta
densidad de cientos de miles de sondas cortas de DNA
(Capitulo 18)
definidas inmovilizadas en una superficie pequea. Pos
teriormente, el arreglo se incuba con DNAmarcado con
fluorescencia derivado de una muestra de tejido, bajo
condiciones que permiten a cada fragmento de DNA
tisular hibridarse slo con una sonda perfectamente com
plementaria. Despus, la porcin de DNA tisular fijado
a cada punto en el arreglo se cuantifica de manera fluo
romtrica Dependiendo de las sondas utilizadas, un solo
arreglo puede escanear toda una multitud de genes hu
manos o de patgenos, o puede monitorear genes indi
viduales para as detectar variaciones especficas de su
secuencia o mutaciones en los cromosomas. Un mto
do opcional consiste en que el RNA extrado de una
muestra de tejido se emplea para preparar cDNA mar
cado, el cual despus se puede monitorear y comparar
contra un arreglo de sondas EST con el propsito de
determinar cules genes estn activos en el tejido y cun
to se expresan.
Los arreglos genmicos han demostrado su capaci
dad para generar copiosa informacin de gran utilidad,
aunque el reto. de interpretar y aplicar tal informacin
an persiste. No obstante, se puede prever un futuro,
por ejemplo, donde la evaluacin rutinaria de biopsias
utilizando tales chips detectar, clasificar y revelar
la etiologa de un cncer linfoide y simultneamente
proveer informacin correspondiente al fenotipo me
tablico y frmacosensibilidad del mismo, para as
orientar la terapia individualizada de cada paciente.
PANORAMA GENERAL
V PERSPECTIVAS
Las pruebas basadas en tecnologa de los cidos nu
cleicos constituyen una adicin relativamente nueva a
las pruebas de laboratorio de inmunologa clnica y a
la fecha no es claro hasta qu grado complementar o
reemplazar anlisis convencionales. Dichas tcnicas
son particularmente adecuadas para la deteccin de
virus y otros microorganismos en muestras de tejido,
ya que talesmicroorganismos con frecuencia pueden
ser reconocidos e identificados positivamente por sus
secuencias RNA o DNA singulares, con mucha mayor
rapidez y a menor costo que por medio de un cultivo.
Por tal razn, las pruebas basadas en PCR han alcan
zado una funcin importante en el diagnstico micro
biolgico y parece probable que esto aumente en el
futuro. Los microorganismos importantes desde el
punto de vista inmunolgico que se analizan en la ac
tualidad de dicho modo incluyen virus de EpsteinBarr,
de inmunodeficiencia humana y de leucemia humana
de clulas T (captulos 43 y 46).
Los anlisis basados en DNA tambin son de mu
cha utilidad para detectar prdidas o rearreglos cromo
smicos en gran escala, los cuales se originan en sitios
considerablemente constantes en el genoma y que ca
 Tcnicas de gentica molecular aplicadas al anlisis clnico del sistema inmunitario
racterizan varios tipos de malignidades hematolgicas.
Los ejemplos incluyen el cromosoma Filadelfia de la
leucemia mielgena crnica y el t(l4,18) del linfoma
folicular, as como t(8, 14) y anomalas relacionadas con
el linfoma de Burkitt (captulos 7 y 43). La deteccin
de estos rearreglos puede ser un til recurso adjunto en
el diagnstico, y tambin proporciona un medio senci
llo para vigilar la progresin del padecimiento o para
buscar enfermedad residual mnima despus del trata
miento. La valoracin del Southern blot para clonali
dad de linfocitos tiene una utilidad potencial similar y
puede ser especialmente conveniente para evaluar ma
lignidades mal diferenciadas; no obstante, en la actua
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Cleary ML et al.: Monoclonality of lymphoproliferative
lesions in cardiactransplant recipients. N Engl J Med
ts 1984;310:477.
111
u,
J
1
111
1
o
311
lidad implica trabajo intensivo y demanda demasiados
medios tcnicos como para que se adopte en muchos
laboratorios clnicos. La PCR, RLC y tcnicas relacio
nadas pueden detectar anomalas de DNA extremada
mente sutiles, que incluyen mutaciones de punto de
base nica, y es probable se usen cada vez ms para el
diagnstico de inmunodeficiencias congnitas y de pre
disposiciones hereditarias a cncer u otros trastornos.
Las tecnologas emergentes de anlisis genmico con
seguridad ayudarn a identificar genes con valor diag
nstico y pronstico para pacientes individuales, y tam
bin proporcionar incursiones nuevas e inesperadas
hacia la biologa de la enfermedad.
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lymphoma/leukemia: Guidelines for use based on a
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receptor gene rearrangements in "histiocytic" neo
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Pruebas de histocompatibilidad
Lee Ann Baxter-Lowe, PhD, & Beth W. Colombe, PhD
Hoy en da, la mayor parte de los laboratorios que lle
van a cabo pruebas de histocompatibilidad realizan la
tipificacin de los antgenos leucocitarios humanos
(Hl.A), y tambin practican una gran variedad de prue
bas que sustentan los trasplantes alognicos, los cuales
incluyen ensayosdiseadospara detectar respuestashu
morales y celulares a aloantgenos. La tipificacin del
sistema HLA desempea una funcin muy importante
en la medicina contempornea, ya que las molculas
HLA 1) son el objetivo principalde las respuestasinmu
nes a los trasplantesalognicos, 2) son elementos esen
ciales para las respuestas a estmulos antignicosy 3) se
les implica en la susceptibilidadgentica a padecer en
fermedadesautoinmunes. Durante la ltima dcada, los
laboratorios de histocompatibilidad desarrollaron mu
chas tcnicas nuevas que han complementado y, algu
nas veces reemplazado, a los mtodos convencionales
de tipificacin de Hl.A y a otras pruebas que determi
nan compatibilidad.
Las molculas del sistema HLA en un inicio fue
ron reconocidas como los "principales antgenos de
trasplante" que determinan la compatibilidad de los
injertos alognicos. Aunque estas molculas primero
l se identificaron y describieron con base en sus cuali
.
5 dades antignicas, ahora se sabe que las molculas
IS HLA desempean una funcin fundamental en la co
i
municacin intercelular con las clulas T y clulas
asesinas naturales (NK) (captulos 4, 6 y 9).
Una de las caractersticas cardinales de las mol
i culas del sistema HLA es su diversidad en la poblacin
i humana. La tipificacin del HLA detecta y clasifica tal
~ diversidad. La tipificacin del HLA surgi a partir de
1
observaciones realizadas por cientficos que emplea
ron la tcnica de aglutinacin para estudiar los antge
nos leucocitarios en pacientes que se haban sometido
1 a mltiples transfusiones sanguneas. Las primeras es
1
pecificidades (tipos) del HLA finalmente se definieron
lil cuando los mtodos estadsticos se aplicaron a patro
nes complejos de reacciones de aglutinacin con sue
313
19
ros que contenan aloanticuerpos. Durante los aos si
guientes se suscitaron muchos avances tcnicos en la
tipificacin del HLA, los cuales incluyen la linfocito
toxicidad y microlinfocitotoxicidad dependientes del
complemento, as como la tipificacin molecular. La
aplicacin de estos mtodos trajo como consecuencia
el descubrimiento continuo de nuevas molcula HLA,
las cuales hasta 1999 sobrepasaban a los 1 000
alelos HLA oficialmente reconocidos.
Muchos pacientes que eran candidatos para tras
plantes alognicos desarrollaban aloanticuerposen res
puesta a molculas HLA extraas derivadas de
embarazo, transfusin o aloinjertos previos. Estos an
ticuerpos poseen la capacidad de causar rechazo del
rgano alognico e injertos de tejido. Las pruebas de
correspondencia cruzada (crossmatching) se desarro
llaron con el fin de detectar aloanticuerpos especficos
del donador en el suero de pacientes candidatos para
trasplantes alognicos. El uso de las tcnicas de corres
pondencia cruzada de alta sensibilidad para evaluar la
compatibilidad entre los pacientes y los riones de los
donadores prcticamente elimin todas las posibilida
des de rechazo hiperagudo de riones trasplantados, lo
que signific una gran contribucin a la aceptacin de
trasplantes y a la sobrevida de los pacientes.
Las prcticas actuales en las pruebas de histo
compatibilidad para trasplantes alognicos se encuen
tran bajo la influencia del rgano o tejido a trasplantar,
as como del protocolo del trasplante. Aun cuando las
pruebas de rutina realizadas por los laboratorios de
histocompatibilidad son fundamentalmente similares,
a menudo se adecuan para cada programa de trasplante
(p. ej., variacin de la sensibilidad de las pruebas de
linfocitotoxicidad, uso de mtodos de citometra de
flujo para detectar anticuerpos y diferencias del nivel
de resolucin para la tipificacin del HLA).
Durante la ltima dcada se pudo disponer de
mtodos de tipificacin del HLA de alta resolucin,
los cuales poseen la capacidad para definir el poli
314 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 19)

morfismo del sistema HLA a nivel de alelos. Los m
todos de tipificacin del HLA de alta resolucin aho
ra se emplean de manera rutinaria para seleccionar
donadores sin parentesco familiar para trasplantes de
clulas progenitoras hematopoyticas y, en ocasiones,
para la clasificacin de enfermedades. Estos mtodos
pocas veces se utilizan para trasplantes de rganos
slidos, donde los requisitos del donador son limitan
tes que obstaculizan la capacidad para buscar dona
dores sin parentesco con correspondencia adecuada.
En este captulo se describirn las pruebas de his
tocompatibilidad utilizadas con ms frecuencia en la
actualidad, as como los mtodos ms recientes que
ofrecen gran potencial para ser parte de las pruebas de
histocompatibilidad en el futuro. En el cuadro 191 se
proporcionan sitios en intemet que. ofrecen informa
cin til acerca del polimorfismo HLA, histocompati
bilidad y trasplantes.
PRUEBAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
PARA TRASPLANTES
El objetivo principal de las pruebas de histocompatbi
lidad pretrasplante es optimizar la compatibilidad entre
los donadores de rganos o tejidos y los receptores, con
el propsito de prevenir rechazo del trasplante y evitar
la enfermedad trasplantecontrahusped (ETCH) en el
caso de los trasplantes que cuentan con el potencial para
transferir cantidades suficientes de clulas linfoides (p.
ej., mdula sea, hgado) y causar ETCH. La corres
pondencia de HLA entre donador y receptor se consi
dera un requisito deseable para los trasplantes
alognicos; sin embargo, en la prctica, el gran poli
morfismo del sistema HLA dificulta la localizacin e
identificacin de donadores HLAcorrespondientes para
tales trasplantes, a menos que exista un donador HLA
correspondiente hermano del paciente. Con base en la
herencia mendeliana, 25% de la progenie heredar el
mismo tipo HLA; es as que el tamao de la familia
influye sobre las probabilidades de tener un hermano
HLAidntico. En EUA, aproximadamente 30% de los
pacientes posee un hermano donador HLAidntico; a
diferencia de Japn, donde aproximadamente 12% de
los pacientes cuenta con un hermano donador HLA
idntico. Luego entonces, la mayora de los pacientes
que requieren trasplantes se enfrenta a donadores que
no son HLAidnticos (donadores familiares o dona
dores sin parentesco parcialmente HLAcorrespondien
tes). Las pruebas de rutina utilizadas para evaluar la
histocompatibilidad para trasplantes alognicos se re
sumen en elcuadro 192.
El mtodo y la resolucin de la tipificacin del HLA
o la tipificacin del tejido ptimo para la seleccin del
donador depende de varios factores, entre los que se in
cluyen la extensin de la correspondencia del HLA re

Cuadro 1~1. Sitiosde Internet tiles para obtener informacin sobre pruebas
,', de blstocompaUbilldad y trasplante de rganos
Anthony Nolan HLA lnformatics hf!P:l/www~ant~ynolan.org.uk/HIG/ Base de datos de IMGT/HLA; datos sobre
tndex.html .. la secuencia del sistema HLA; nomencla
tura oficial del HLA
American Society for http://www.ashihla,org Informacin sobre histoeompatlbilidad para
Histocompatibility and el pblico en general y pacientes; actuali
lmmunogenetics zaciones recientes;. ligas tiles; estnda
res para laboratorios
British Society for Histocompatibility http://www.umds.ac.uk/tissue/bshi1 .html Introduccin a la tipificacin de tejidos y gru
and lmmunogenetics http://www.bshi.org.uk pos sanguneos; estndares para labora
torios
National Marrow Donor Program http://www.marrow.org Secciones para pacientes, donadores; noti
HomePage cias; informacin para laboratorios de ti
pificacin del HLA y coordinadores de
trasplantes
United Network for Organ Sharing http://www.unos.org Informacin para pacientes sometidos a
HomePage trasplante; estadsticas de trasplantes
/mmunogenetics (IMGT) database http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/index.html Informacin sobre la base de datos de la
secuencia del HLA, documentacin, no
menclatura, herramientas de bsqueda y
formas para reportar alelos nuevos
Sanger Centre Home Page http://www.sanger.ac.uk Proyecto genoma humano y bases de datos
relacionadas; mapas del cromosoma 6
MHCPEP http://wehih.wihi.edu.au/mhcpep/ Base de datos de pptidos que se unen a
las molculas HLA
Abreviaturas: HLA =antgeno leucocitario humano; IMGT = inmunogentica.
 Pruebas de histocompatibilidad 315

Cuadro 192. Seleccin de pruebas de histocompatfbllldad

Mtodo de tipificacin Baja Bala Alta Alta e DP ABO XM

ntsolucln resolucin resolucin resolucin
Trasplante A8 DR/DQ AB DR/DQ
Sangre o mdula sea, u u R R R V V V
hermano o donador con
parentesco
Sangre o mdula sea, u u e u V V V V
donador sin parentesco
Rin u u R R V R u u
Pncreas u u R R V R u u
Corazn/pulmn u u R R V R u u
Hgado V V R R V R V V
Crnea V R R
R V R R R
Abreviaturas: U = usualmente; V = vartable, depende de la prctica del centro de trasplantes; A = raro; C = uso creciente.

querida para el trasplante (p. ej., rgano, protocolo del
trasplante), relacin con el receptor (es decir, familiar o
no familiar), limitantes de tiempo y caractersticas del
espcimen (p. ej., fuente, calidad y cantidad de las clu
las a transplantar). Por ejemplo, en el caso de trasplantes
de rganos slidos de donadores cadveres donde la dis
paridad del HLA es un evento comn entre el donador y
el receptor, la tipificacin de baja resolucin es un buen
mtodo, ya que la prdida de tiempo se debe evitar o
minimizar lo ms posible. La correspondencia del HLA
es un factor ms importante para aquellos casos de tras
plante de clulas linfohematopoyticas. Ahora ya se dis
pone de grandes registros de donadores voluntarios que
permiten localizar donadores sin parentesco HLAco
rrespondientes para pacientes que no cuentan con un
donador de su familia que posea la correspondencia ade
cuada. La tipificacin molecular del HLA de alta reso
lucin se utiliza frecuentemente para evaluar a estos
i
.
donadores voluntarios. Los requerimientos tpicos para
~ la tipificacin del HLA se muestran en el cuadro 192.
cabo utilizando la linfocitotoxicidad a veces comple
mentada con ensayos ms sensibles de citometra de
flujo. Una correspondencia cruzada positiva atribuible
a la presencia de anticuerpos especficos contra el Hl.A
sin correspondencia (mismatches) del donador se con
sidera una contraindicacin absoluta para la mayora
de los trasplantes.
La deteccin de anticuerpos se utiliza para iden
tificar aloanticuerpos e intentar definir la especifici
dad de estos ltimos en pacientes que son candidatos
a trasplante y con potencial para desarrollar aloanti
cuerpos preformados. La linfocitotoxicidad es un
mtodo tradicional para la deteccin de anticuerpos,
aunque un gran nmero de mtodos alternativos se
han utilizado durante los ltimos aos (p. ej., citome
tra de flujo, ensayo de inmunoabsorbencia ligada a
enzimas [ELISA]).
Algunas veces, para complementar la tipificacin
del HLA, se emplean ensayos funcionales que detec
tan las respuestas de las clulas Ta aloantgenos; algu

l
Algunos pacientes poseen anticuerpos preexisten
tes dirigidos contra el HLA sin correspondencia (mis-
matched) de donadores potenciales. Estos anticuerpos
IB se forman despus del contacto con las molculas de
l HLA extraas (p. ej., embarazo, transfusin, trasplan
~ te). La formacin de anticuerpos especficos contra
aloantgenos se conoce como sensibilizacin. Los an
1
u,
nos ejemplos de stos son el cultivo mixto de linfocitos
(CML) y la prueba de linflisis mediada por clulas
(LMC). Ya se encuentran disponibles ensayos que mi
den la frecuencia de precursores de clulas T coopera
doras y citotxicas, aunque su aplicacin principal es
dentro del campo de la investigacin.

ticuerpos preformados dirigidos contra antgenos del

l donador sin correspondencia (mismatched) pueden can POLIMORFISMO Y TIPIFICACIN

1
sar el rechazo hiperagudo de ciertos injertos de rganos DEL HLA
slidos y se les relaciona con ndices elevados derecha
iil zo posterior a trasplantes de sangre o mdula sea. La Gentica del sistema HLA
prueba de correspondencia cruzada (crossmatch) se
I utiliza para detectar la presencia de anticuerpos prefor La gentica del sistema HLA se describi con detalle
111
@
mados especficos contra el donador en el suero del en el captulo 6; a continuacin retomaremos el tema
paciente. La correspondencia cruzada se puede llevar a brevemente. Los productos gnicos detectados median
316 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 19)

HLAclase 11 HLAclase 1
~~~~A~~~~~

Centrmetro
~
1 1
Genes
codificadores
del complemento
l
o 1000 2000 3000 4000
A

DRB3 DRB5
DPB1 DPA1 0081 DOA1
DRB1
\ \ I /
DRB4
ORA

~
300 400 700 800 900 1000
e
Figura 19-1. Genes codificadores del MHC localizados en el cromosoma 6. A: Representacin esquemtica de genes
codificadores de las regiones del HLA clase 1 y clase 11. Se indica la regin que contiene los genes codificadores del comple
mento y genes que codifican otros factores, como el factor de necrosis tumoral (TNF). B: Vista amplificada de la regin HLA
clase 11 que muestra los genes codificadores de las cadenas a. y p de las molculas clase 11. Se omitieron los seudogenes. La
presencia de genes codificadores de DRB3, DRB4 y DRB5 depende del haplotipo.

te tipificacin del HLA son codificados por un grupo
de genes interrelacionados que se localizan en el com
plejo principal de histocompatibilidad (MHC) en el
brazo corto del cromosoma 6 (figura 191). Histri
camente se ha considerado que el MHC comprende
alrededor de cuatro megabases, las cuales se subdivi
den en tres regiones: la regin de la clase I, de aproxi
madamente 2 000 kilobases, incluye los loci de
HLAA, HLAB y HLAC polimrficos; la regin de
la clase 11, de aproximadamente 1 000 kilobases, in
cluye los loci de HLADR, HLADQ y HLADP; y la
regin de la clase III, de aproximadamente 1 000 kilo
bases, codifica genes con funciones diversas. El des
cubrimiento reciente de que los genes que son
homlogos a los genes HLA (p. ej., HFE) o que parti
cipan en la funcin del HLA (p. ej., tapasina) ayud a
definir un MHC de mayor extensin que ahora com
prende ocho megabases. Estos genes actualmente no
se incluyen en la tipificacin del sistema HLA, pero
es concebible que ciertos genes similares a los del HLA
se incluirn en un futuro prximo.
Adems de los genes HLA expresados, numero
sos pseudogenes de clase 1 y clase 11 se localizan den
tro del MHC. Estos pseudogenes implican grandes
retos dentro del campo del desarrollo de mtodos de
tipificacin molecular, ya que es necesario tipificar
los genes expresados sin detectar los pseudogenes
ntimamente relacionados con ellos. En muy pocas
ocasiones, la presencia de un pseudogen puede con
fundir la tipificacin molecular del HLA.
Polimorfismoy nomenclatura
del sistema HLA
El polimorfismo tan amplio del HLA inicialmente se
evidenci por medio de la identificacin del gran n
mero de especificidades serolgicas (tipos) a travs
de aloanticuerpos (cuadro 193). Ensayos funcionales
sugirieron que una clula con la misma especificidad
HLA podra tener diferencias que son reconocidas por
las clulas T. La base molecular de esas observaciones
se revel por medio de la secuenciacin de los genes
que codificaban tales antgenos. Esta investigacin de
mostr que las clulas con la misma especificidad se
rolgica pueden poseer diferentes secuencias de
aminocidos. Alrededor de 1999, el nmero de alelos
HLA conocidos exceda a 1000, y esta cantidad conti
na creciendo. El nmero de alelos conocidos que co
rresponden a especificidades particulares vara desde
1 hasta ms de 50. Esto se representa en la figura 192,
la cual muestra el nmero de alelos para cada especifi
cidad HLAA que se conocieron en octubre de 1999.
Establecer la nomenclatura para los alelos HLA
ha sido un gran reto, puesto que el sistema HLA es
extremadamente polimrfico. A los primeros alelos
secuenciados se les asignaron nombres con dos dgitos
que correspondan. a su especificidad serolgica, se
guidos por dos dgitos que indicaban el orden cronol
gico de la nomenclatura establecida por el
Nomenclature Commitee for Factors of the HLA Sys
tem de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).
Por ejemplo, el primer alelo secuenciado a partir del
gen HLAA2 se denomin HLAA*0201, y el segun
do se denomin HLAA*0202. El descubrimiento del
polimorfismo que no altera la secuencia de protenas
se incluy en la clasificacin adicionando desde 1 a 3
nmeros y una letra a los nombres para identificar
mutaciones sinnimas (silentes) y polimorfismo loca
lizados en las regiones de genes no codificadores (fi
gura 193). Para el 31 de octubre de 1999, ya se haban
denominado 40 alelos del grupo HLAA2, los cuales
incluan cinco distinguidos por la presencia de muta
 Pruebas de histocompatibilidad 317

ciones silentes en las regiones de genes codificadores

Cuadro 193. Especificidades
y dos alelos nulos (no codificadores de protenas). de los antgenos HLA1
Actualmente, la tipificacin del sistema HLA se
puede efectuar por medio de mtodos de tipificacin A B e DR DQ DP
serolgica que reportan las especificidades listadas en A1 85 Cw1 DR1 001 DPw1
A2 87 Cw2 OR103 002 0Pw2
el cuadro 193 o los tipos moleculares que derivan de A203 8703 Cw3 DR2 003 0Pw3
los nombres de los alelos (figura 193). La diversi A210 8S Cw4 DR3 004 0Pw4
dad gentica del sistema HLA, la nomenclatura del A3 812 Cw5 DR4 005(1) DPw5
A9 813 Cw6 OR5 006(1) 0Pw6
HLA y el uso de una gran variedad de mtodos de A10 814 Cw7 DR6 007(3)
tipificacin del HLA alcanzaron tal grado de comple A11 815 Cw8 OR7 OOS(3)
jidad que se trata de una materia muy pocas veces A19 816 Cw9(w3) DAS 009(3)
A23(9) 817 Cw10 (w3) DR9
entendida por personas ajenas al campo de la histo A24(9) 818 DR10
compatibilidad. A2403 821 DR11(5)
La relacin entre las especificidades serolgicas A25(10) 822 DR12(5)
A26(10) 827 DR13(6)
y los tipos moleculares no siempre es directa y rec
A28 835 DR14(6)
proca. Por ejemplo, muchos alelos descubiertos re A29(19) 837 DR1403
cientemente no se tipificaron por medio de mtodos A30(19) 83S(16) DR1404
serolgicos y, por ende, no cuentan con una especifi A31(19) 839(16) OR15(2)
A32(19) 83901 DR16(2)
cidad serolgica definida. A estos alelos se les asig A33(19) 83902 .. OR17(3)
naron nombres utilizando su homologa con ciertas A34(10) 840 DR1S(3)
secuencias clave identificadas en alelos previamente A36 84005 .
A43 841 DR51
denominados. As, los primeros dos dgitos de un nom A66(10) 842
bre en la actualidad se considera que pertenecen a un A68(28) 844(12) OR52
"grupo de alelos" ms que a una especificidad serol A69(2S] 845(12)
A74(19) 846 DR53
gica particular. La relacin entre alelos y especificida ASO 847
des serolgicas a veces se complica por la presencia de 848
epitopos relacionados con dos o ms especificidades 849(21)
850(21)
serolgicas para un solo alelo. Algunos alelos carecen 851(5)
de epitopos correspondientes a las especificidades 85102
hasta ahora conocidas y, por tanto, no se les puede 85103
852(5)
asignar una especificidad utilizando los sueros para 853
tipificacin convencionales; a estos alelos se les lla 854(22)
ma "blanks" (vacos). Estas y otras circunstancias 855(22)
856(22)
confunden la relacin entre ciertas especificidades 857(17)
serolgicas y los tipos moleculares. Por ejemplo, HLA 858(17)
B*l522 se tipifica continuamente como HLAB35 a 859
860(40)
travs de los mtodos serolgicos. Actualmente se rea 861(40)
liza un gran esfuerzo para establecer una correlacin
1
862(15)
entre los alelos conocidos y las especificidades sero 863(15)
i lgicas definidas; las actualizaciones de tales correla
864(14)
865(14)
ciones se publican de manera rutinaria y continua. En 867
la prctica, estas relaciones pueden ser importantes 870

.
871(70)
., puesto que a menudo es necesario comparar los tipos 872(70)
li moleculares de un individuo con las especificidades 873
a serolgicas determinadas para otro (p. ej., tipificacin 874
i de los datos a partir de ambos mtodos en registros de 875(15)
876(15)
donadores sin parentesco).

1
u, 877(15)
A diferencia de los mtodos de tipificacin sero 87801
8S101
lgica que dependen de la deteccin de epitopos que 88201

1..
son reconocidos por medio de aloanticuerpos, los 8w4
mtodos de tipificacin molecular del sistema HLA 8w6
poseen la capacidad para detectar cualquier secuen 1 Antgenos reconocidos por la Organizacin Mundial de la Salud.
cia polimrfica de nucletidos, Esto ofrece la oportu
j
Los antgenos listados en parntesis son los antgenos "genri
nidad para llevar a cabo la tipificacin a niveles diferentes cos"; aquellos seguidos por los antgenos genricos en los parn
'.lli tesis son los desdoblamientos (subtipos) de los antgenos genricos.
111
@
de resolucin variando desde grupos de alelos hasta ale Se omitieron los antgenos de las series Dw.
los individuales. La tipificacin que define grupos de
318 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 19)

rJ) 30
o
a;
(ij

~
e
Q)
E
::J
z 20

10

o 01 02 03 11 23 24 25 26 29 30 31 32 33 36 43 66 68 69 74 80
Grupo de alelos HLAA

Cl Nulos Silentes De baja expresin Alelos expresados

Figura 192. Nmero de alelos HLA conocidosen 1999.

Grupo Nmero
locus del alelo del alelo

HLAAIJ~J~1
HLAA *O 2 O 1 2
HLAA *O 2 O 1 3
HLAA *O 2 O 1 4
HLAA *O 2 O 2
H LA A * 2 4 O 21 O 1
HLAA * 2 4 O 21 O 2 L Baja expresin
H LAD R 84 * O 1 O 31 O 1
HLADRB4*0 1 xAlelonulo

Polimorfismo Polimorfismo en intrones

silente en el exn o en regiones flanqueantes

Figura 193. Nomenclaturade los alelos HLA.


alelos, por lo general aproximando sus especificidades
serolgicas, se conoce como tipificacin de baja reso
lucin, o genrica (p. ej., HLADRBl04). Los mto digos diferentes dependiendo de cundo se tipific la
dos de tipificacin que resuelven todos los alelos
conocidos suelen denominarse tipificacin de HLA de
alta resolucin (p. ej., HLADRBl *0401). La tipifica
cin que resuelve los tipos de HLA ms all de sus es
pecificidades serolgicas, pero no logra el nivel de alelo
individual se describe como tipificacin de resolucin
intermedia (p. ej., HLADRBl0401/09/13/16/21/26/
33). El National Marrow Donor Program cre cdi
gos para facilitar el manejo de estos datos tan com
plejos derivados de la resolucin intermedia; en este
sistema, la denominacin para HLADRB 10401/09/
13/16/21/26/33 es DRB104EJV.
An ms complejidad surge de las diferencias en
tre los diversos mtodos de tipificacin mol1cular del
HLA y la necesidad continua de actualizar la interpre
tacin de los datos emanados de la tipificacin mole
cular conforme al nmero de alelos HLA conocidos
crece. Varios mtodos moleculares detectan secuencias
polimrficas clave y emplean estos datos para predecir
el alelo. La interpretacin de tales datos se encuentra
bajo la influencia de la biblioteca de secuencias de HLA
utilizada para interpretar este tipo de informacin. Por
ejemplo, en 1987 se conocieron cinco secuencias para
el grupo HLADRB 104; en ese entonces se utiliz una
sonda para una secuencia polimrfica en el codn 71
para as asignarle la denominacin DRB 104, pues se
pensaba que este polimorfismo era exclusivo para ese
alelo. Para 1999, se descubrieron seis alelos HLA
DRB 1 *04 adicionales que compartan esta secuencia
polimrfica; por tanto, los datos que se pudieron haber
tipificado como DRB 1*0401 en 1987, se interpretaron
como DRBl *0401, 0409, 0413, 0416, 0421, 0426 o
0433 en 1999.
Existen ejemplos ms complicados donde la asig
nacin de tipos HLA basada en la deteccin de se
l cuencias polimrficas clave se altera por medio del
~ conocimiento del polimorfismo del sistema HLA. Por
ejemplo, ciertos reactivos empleados para detectar
HLAA03 en 1998 hubieran podido tambin detec
l.
tar HLAA*3204, el cual se descubri en 1999. Es
lii as que una muestra que contenga HLAA *3204 se
a pudo haber tipificado como HLAA *03 antes de 1998,
~ pero con los ajustes apropiados de los reactivos se
u. tipific como HLAA *32 despus del descubrimien
J
to del alelo HLAA *3204 en 1999. Situaciones como
sta han estimulado el inters por el uso de la secuen
ciacin de nucletidos automtica para la tipificacin
J molecular del sistema HLA, ya que este mtodo mi
1 1 nimiza las probabilidades de que la presencia de un
alelo desconocido produzca una tipificacin repetida
o errnea del HLA.
@
El descubrimiento continuo de alelos HLA adi
cionales tambin complica el uso de los cdigos del
Pruebas de histocompatibilidad 319
National Marrow Donar Program, puesto que los mis
mos datos de tipificacin molecular pueden tener c
muestra, ya que difieren de una fecha a otra las biblio
tecas de secuencias consultadas para la interpretacin
de datos. En la prctica, esta discrepancia puede ser
relevante debido a que un donador potencial que no
corresponda con el HLA del paciente pudiera ahora s
corresponder en caso de que un alelo del paciente no
se hubiera incluido en el tipo, debido a que tal alelo se
desconoca en el momento de realizar la tipificacin.
Una solucin potencial que actualmente se encuentra
en investigacin es el almacenamiento de los datos de
tipificacin en registros de acuerdo con las secuencias
polimrficas en lugar de los tipos de HLA.
Herencia
Una de las consecuencias de Ja agrupacin de los ge
nes del sistema HLA en el cromosoma 6 es que lama
yora de los individuos heredan un grupo de alelos HLA
no recombinados de cada uno de sus padres. Estos ge
nes se expresan de manera codominante. As, si se de
terminan los tipos de HLA de los miembros de esta
familia, la segregacin de los tipos del HLA dentro de
la familia se pueden emplear para construir los tipos de
HLA derivados de cada cromosoma. El grupo de ale
los HLA localizados en un cromosoma se denomina
haplotipo. La determinacin de los haplotipos es im
portante para la identificacin de hermanos HLAidn
ticos con un alto margen de seguridad. Si los haplotipos
se desconocen, algunos antgenos pueden mostrar co
rrespondencia utilizando la tipificacin HLA de baja
resolucin, pero con la tipificacin de alta resolucin
se podran evidenciar diferencias de correspondencia.
Esta circunstancia es particularmente importante para
ciertos tipos de trasplantes, cuyo xito se encuentran
bajo una fuerte influencia del grado de corresponden
cia HLA (p. ej., trasplante de mdula sea).
MTODOS SEROLGtCOS
EN LA EVALUACIN
DE LA HISTOCOMPATIBILIDAD
Las tcnicas serolgicas proporcionan uno de los m
todos ms sencillos y rpidos para determinar la histo
compatibilidad. Estos mtodos emplean suero que
contiene anticuerpos dirigidos contra los antgenos
HLA. Los anticuerpos antiHLA son muy especficos
para las determinantes estructurales individuales que
caracterizan a los diferentes antgenos del sistema HLA.
Es as que si los sueros que contienen anticuerpos anti
HLA se mezclan con linfocitos, los anticuerpos se uni
rn nicamente a sus antgenos blanco especficos
(figura 194).
320 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 19)

. Reaccin positiva ,
Clula daada
Clula 827 Anti Reaccin del Complemento y penetracin
positiva

~:t& r&
HLA 827 anticuerpo fijado del colorante

Se aaden clulas ~
a un panel de antisueros ~

Clulas
mononucleares Linfocito Antisuero Reaccin Complemento Tincin de
eosina

En microplaca
de pozos

Clula 827 Anti El anticuerpo No se fija

La clula
positiva HLA88 no reacciona complemento
permanece
visible y sin
teirse
~Reaccin negatlva~

Flgura 194. Prueba de microcitotoxicidad para antgenos HLA. Los linfocitos de sangre perifrica (LSP) se aslan por medio
de la centrifugacin FicollHypaque ajustada a 2 x 106 clulas/mL. Despus se adiciona 1 L de clulas a cada contenedor
de una placa para tipificacin de tejidos previamente dispensada con un panel de sueros para tipificacin del HLA, cada uno
contiene aloanticuerpos contra antgenos HLA especficos. Se ilustran las reacciones de las clulas portadoras de HLA 827
con antisuero especfico para 827 (arriba) y 88 (abajo). Los anticuerpos anti827 se unen a los antgenos 827 localizados
en la superficie celular, el complejo antgenoanticuerpo activa y fija el complemento srico, se produce dao a la membrana
celular y la clUla flnalmente muere. La tintura de eosina penetra las clulas muertas, tindolas de rojo oscuro al observarlas
al microscopio de contraste de fase, lo cual se interpreta Cmo un resultado positivo. Por el contrario, los anticuerpos anti88
no forman complejos con los antgenos 827, los componentes del complemento no se activan, las clulas permanecen
intactas y la tintura de eosina queda fuera de las clulas, lo cual se interpreta como un resultado negativo. Por lo tanto, la
clula se tipifica como 827positva y 88negativa. Cada contenedor de prueba se califica con base en el porcentaje de
clulas muertas (vase cuadro 194) y el patrn de reaccin global de los sueros tipificadores se interpreta con el fin de
asignar el fenotipo de antgeno HLA del individuo (vase cuadro 195).

Cuando un complejo antgenoanticuerpo se for clulas HLAtipificadas. Si el suero del paciente re

ma en la superficie de la clula en presencia del com
plemento, la activacin del complemento produce la
lisis de la clula. As, la muerte celular es un indica
dor de la especificidad compartida del antgeno y del
anticuerpo y se interpreta como un resultado "positi
vo". La deteccin de la especificidad entre anticuer
po y antgeno ofrece la respuesta a muchas preguntas
fundamentales en cuanto a pruebas de histocompati
bilidad: 1) Cules son los antgenos HLA de una
clula particular? Cuando se conoce la especificidad
de un anticuerpo, para saber qu reactivos de tipifica
cin de HLA utilizar, y se desconoce el fenotipo de la
clula, el resultado es una prueba positiva cuando el
antisuero (anticuerpos) especfico identifica los ant
genos de la clula estudiada. 2) Los anticuerpos anti
HLA se encuentran en un suero particular? Cuando
el suero se estudia en bsqueda de la presencia de
anticuerpos antiHLA, una prueba positiva indica ac
tividad antilinfocitaria en el suero. La especificidad
de los anticuerpos se puede inferir a partir del patrn
de reacciones positivas o negativas con un panel de
acciona con la clula del donador, entonces los dos
sujetos son incompatibles.
Es as que a travs de un proceso interactivo en
tre el suero estudiado y las clulas en tipificacin se
determinan los antgenos HLA, se generan pneles
de linfocitos tipificados y se crean colecciones de sue
ros HLAtipificados de especificidad conocida.
TIPIFICACIN DE TEJIDOS
POR MEDIO DE LA PRUEBA
DE LINFOCITOTOXICIDAD
La tipificacin serolgica del sistema HLA se logra
dejando expuesta una clula desconocida a una gama
de anticuerpos de especificidad conocida por los ant
genos HLA (figura 194). Los sueros en tipificacin
se seleccionan para generar puntuaciones alta e inequ
vocamente positivas, con el propsito de garantizar la
reproducibilidad del resultado. Si las clulas mueren
en presencia del antisuero (anticuerpos) y del comple

mento, se presume que la clula contena el mismo
antgeno HLA que la especificidad del anticuerpo.
Aislamientode clulas
Los linfocitos son el tipo celular preferido para llevar a
cabo la tipificacin serolgica del sistema HLA, as
como para deteccin de anticuerpos y pruebas de co
rrespondencia cruzada. Tradicionalmente los linfocitos
se aislaban a partir de sangre perifrica entera a travs
del mtodo de separacin de gradientes de densidad,
de linfa coagulada o, en el caso de las pruebas en cad
veres, de ganglios linfticos y bazo. Se debe tener mu
cho cuidado en la preparacin de la suspensin celular,
la cual debe tener una viabilidad excelente y estar exenta
de contaminacin con eritrocitos y plaquetas. Aunque
otros tipos celulares que portan molculas HLA, como
plaquetas, amniocitos y fibroblastos, se pueden emplear
para la tipificacin del HLA en circunstancias especia
les, los linfocitos son las clulas blanco ms reactivas y
reproducibles para el ensayo de citotoxicidad estndar.
La tipificacin del sistema HLA para antgenos HLA
clase 11 HLADR y HLADQ se realiza con prepara
ciones de linfocitos enriquecidas para linfocitos B. Son
necesarios procedimientos de aislamiento especiales,
ya que aproximadamente 80% de los linfocitos norma
les de sangre perifrica (LSP) son clulas T en reposo
que carecen de antgenos HLA clase 11 en su superficie.
El aislamiento de linfocitos T y B a travs de part
culas magnticas es ahora el mtodo ms comn para
tipificacin del HLA y correspondencia cruzada. Las
partculas cubiertas con anticuerpos ofrecen versatilidad,
velocidad de recuperacin de las clulas y una pureza
relativa de la preparacin celular final. Las partculas
cubiertas con antiCD2 o antiCDS se utilizan para ais
lar clulas T, y las cubiertas con antiCD19 para aislar
clulas B. Las partculas se pueden emplear tambin para
obtener cantidades adecuadas de clulas aisladas de san
t5 gre entera, de linfa coagulada o de preparaciones de LSP.
Las clulas adheridas a las partculas tambin se con
re
vierten en blancos de ataque ms sensibles, posiblemente
debido a la alteracin de sus membranas celulares, y es
:1 por eso que estas pruebas requieren un tiempo de incu
li bacin menor que los ensayos de citotoxicidad estndar.
J La prueba de linfocitotoxicidad
dependiente del complemento: mtodo
1
u,
estndar utilizadopor los institutosde
1 salud de EUA (NIH)
J Los antisueros antiHLA se dispensan individualmente
en cantidades predefinidas de 1 L en contenedores de
1
;:
microtest de bandejas de plstico especficamente dise
adas para tipificacin compuestas de 60 o 72 contene
dores con capacidad de 15 L cada uno. Se selecciona
@
una gama de antisueros antiHLA con especificidades
Pruebas de histocompatibilidad 321
que cubren el espectro completo de tipos HLA. Por lo
general cada tipo es representado por al menos dos an
tisueros. Actualmente, la mayora de los laboratorios
utiliza bandejas congeladas para tipificacin comercial
mente disponibles, aunque algunos laboratorios conti
nan preparando lotes de bandejas para tipificacin que
se almacenan durante varios meses o aos.
Para la tipificacin del HLA, los sueros de una ban
deja de prueba se descongelan, aproximadamente 2 000
linfocitos se dispensan por contenedor, y la bandeja se
incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente para
permitir que los anticuerpos antiHLA se adhieran a
sus antgenos HLA especficos blanco. Se adiciona el
complemento (5 L), por lo general de suero de cone
jo, y la bandeja se incuba otros 60 minutos ms. El en
sayo de citotoxicidad dependiente del complemento
para la tipificacin de HLADR y HLADQ se realiza
con sueros para tipificacin de clase 11 apropiados, aun
que se puede modificar como se describe a continua
cin con clulas B aisladas sobre nylon: la incubacin
inicial de las clulas y del suero se efecta a 37 o 22 C
durante 60 minutos; despus de adicionar el comple
mento, la mezcla se incuba durante otros 120 minutos
a temperatura ambiente. Se utilizan tiempos de incuba
cin ms largos para promover la unin de anticuerpos
y complemento. El incremento de la temperatura de
incubacin se requiere para evitar reacciones falsas po
sitivas que pueden ser consecuencia de la unin de an
ticuerpos inespecficos que reaccionan con el fro.
Cuando se utilizan partculas inmunoabsorbentes para
la tipificacin de antgenos clase 11, por lo general los
tiempos de incubacin se acortan aproximadamente a
la mitad, quiz debido al debilitamiento de la membra
na celular causado por la adherencia a las partculas.
Para visualizar las clulas vivas y las clulas muer
tas bajo el microscopio de contraste de fases, se adicio
na una tintura vital, eosina Y, seguida por formalina
con el fin de fijar la reaccin. Las clulas vivas no in
corporan la tintura, tienen un aspecto brillante y pare
cen refractarias, en tanto que las clulas muertas s
captan la tintura, se toman tumefactas y oscuras (figu
ra 194 ). En un mtodo alternativo conocido como fluo
rocromasia, las clulas se marcan previamente con un
fluorocromo como el di acetato de fluorescena (verde)
antes de colocarse en la placa. Cuando las clulas se
aniquilan en la prueba positiva, la fluorescena brota
de las clulas y stas "desaparecen". Los resultados
positivos se comparan con un contenedor negativo don
de todas las clulas son visibles. Posteriormente, y de
manera opcional, se puede adicionar un segundo fluo
rocromo de color contrastante como el bromuro de eti
dio (rojo) para visualizar las clulas muertas.
Cada contenedor de prueba (positivo y negativo)
se evala individualmente por medio de su inspeccin
para estimar el porcentaje de clulas muertas aparentes
por contenedor. La prueba resulta inequvocamente
322 Inmunologa bsica y clinica (Captulo 19)

positiva si al menos la mitad de las clulas estn muer

Cuadro 195. Un ejemplo de los resultados
tas (cuadro 194). de la prueba de tipificacin de HLA 1
El tipo HLA se asigna mediante la interpretacin
de los patrones de reactividad de los sueros individuales Nombre Especlfldada8 Puntuacin
del suero
y sus especificidades. Los sueros a tipificar que reaccio
naron positivamente con las clulas de prueba deben A001 A1 1
A002 A1, A36 1
compartir la misma especificidad de anticuerpos. Para A003 A1, A11 1
asignar un tipo HLA, la mayora de los sueros de esa A004 A2 1
especificidad debe ser inequvocamente positiva. En la A005 A2,A28 6
fenotipificacin de un individuo como HLA clase 1, se A006 A2,A28,87 8
esperara encontrar patrones con dos antgenos cada uno 'A007 A3 8
A008 A3 6
de los loci A, B y C. Cuando un solo antgeno se identi A009 A3, A10, A11, A19 8
fica en un locus, entonces se infiere que el individuo A010 . A11 1
puede ser homocigoto para ese tipo especfico, o bien, A011 A10, A11 1
el laboratorio no logr identificar el segundo antgeno A012 A11, A1, A3 (dbil) 4
debido a que los sueros pudieron no contener anticuer B001 851, 852,.835 1
pos para los epitopos presentes en las clulas blanco o 8002 851,852 1
8003 851, 852, 853 1
existe una expresin baja de las molculas HLA. En el 8()()4 87,842 8
cuadro 195 se muestra una representacin de un subgru 8005 87, 827 8
po de resultados de la prueba de tipificacin del HLA. .8006 87,855 8
8007 88 1
8008 88,859 2
Reactivos para tipificacin serolgica 8009 844, 845,821 6
B010 844,845 8
El suero ideal para la tipificacin del HLA debe ser mo 8011 844 8
noespecfico, es decir, debera tener la especificidad para 8012 845 1
un solo antgeno HLA; sin embargo, en la realidad los 1tnterpretacln: el fenotipo HLA es: A28, AS, 87, 844.
aloanticuerpos observados en un solo espcimen de sue
ro generalmente son poliespecficos. Un aloantisuero
puede contener anticuerpos contra mltiples detenni paneles de clulas cuyo fenotipo HLA se conoce; este
nantes del antgeno(s) inmunizante. Algunas determi proceso se denomina "screening" (o tamiz). Cada panel
nantes son las clsicas especificidades privadas HLA de clulas, por lo general con 40 a 60 clulas, se prese
que caracterizan cada tipo HLA (cuadro 193); otras lecciona para obtener un mnimo de 2 a 3 representacio
son pblicas, es decir, son compartidas por varios ant nes de los antgenos HLA ms frecuentes. Los antgenos
genos que de manera colectiva constituyen un grupo de se deben distribuir entre las clulas de manera que el
antgenos los cuales reaccionan de manera cruzada (gru patrn de reaccin para un antgeno no se incluya por
po CREG). Algunos sueros complejos se pueden hacer completo dentro del patrn para un segundo antgeno;
monoespecficos por medio de dilucin, en tanto que por ejemplo, todas las clulas HLAAl no deben tam
otros pierden por completo la actividad para todas las bin ser las nicas clulas HLAB8, ya que de lo contra
especificidades simultneamente. rio los patrones de reacciones para ambos anticuerpos
Para determinar las especificidades de los anticuer seran idnticos y la determinacin de Al o B8, o am
pos HLA los sueros se ponen a prueba exponindolos a bos, no se podra establecer con certeza. Cuando los
sueros reaccionan con un subgrupo de clulas del pa
nel, la especificidad del anticuerpo se deduce inspec
Cuadro 194. Callflcacln de la prueba cionando los fenotipos HLA de las clulas positivas.
de llnfocltotoxtcldad para la tipificacin La mayora de los antisueros HLA son sueros com
del sistema HLA plejos obtenidos de mujeres multparas. La exposicin
Porcentaje de materna a los antgenos HLA paternos sin correspon
llntocltos muertos Puntwicln Interpretacin dencia del feto origina una respuesta de anticuerpos
en el contenedor
de prueba policlonales que a menudo tiene como resultado un

10
11 a20
1
2
Negativa
Positiva dudoSa
suero con mltiples especificidades. Posteriormente,
muchos antisueros diferentes se utilizan para tipificar
un antgeno especfico. No es usual que un laboratorio
21a50 4 Dbilmente positiva
emplee bandejas de tipificacin compuestas de ms de
51a80 6 Positiva 200 sueros diferentes para tipificar un solo individuo
81a100 8 Intensamente para los antgenos HLAA, HLAB, HLAC y HLA
positiva
DR y HLADQ.

El lquido placentario una mezcla de suero y
lquidios tisulares demostr ser una segunda fuen
te muy importante de aloantisueros para realizar las
pruebas de tipificacin de tejidos. Los anticuerpos de
mayor titulacin se pueden recuperar a partir del l
quido emanado de la placenta fresca refrigerada du
rante 24 horas inmediatamente despus del parto.
Los anticuerpos HLA tambin se encuentran en el
suero de pacientes expuestos a antgenos HLA a travs
de transfusiones de sangre y rganos trasplantados. Ge
neralmente, los enfermos no se utilizan como fuente de
suero para tipificacin del HLA, ya que sus condicio
nes mdicas limitaran la cantidad de suero obtenible.
No han tenido xito los intentos para inmunizar
otros animales, como conejos, para inducir la produc
cin de antisueros HLA (anticuerpos). Los xenoanti
sueros reaccionaban principalmente con los antgenos
humanos comunes como la regin constante de HLA
DR. Los esfuerzos realizados en numerosos laborato
rios han producido anticuerpos monoclonales contra
ciertas especificidades HLA, cuando se esperaba que
lneas celulares de hibridoma (captulo 15) produjeran
cantidades ilimitadas de anticuerpos monoespecficos
contra antgenos HLA. En realidad, muchos anticuer
pos monoclonales de murinos se han dirigido contra
determinantes monofrmicos humanos o contra epito
pos comunes, ms que contra las determinantes poli
mrficas privadas de los antgenos HLA individuales.
Infortunadamente, la mayora de los anticuerpos mo
noclonales murinos no fijan el complemento. Se pue
den emplear anticuerpos fijadores de complemento en
ensayos que nicamente requieren la unin a antge
nos, como ELISA (captulo 15) y citometra de flujo
(captulo 16). Muchos anticuerpos monoclonales re
accionan con ms de una especificidad HLA, lo cual
coincide con la existencia de determinantes antigni
cas comunes en las molculas HLA.
, Conforme ha aumentado el uso de la tipificacin
~ molecular del sistema HLA, las prcticas de tamizado
~ (screening) de suero han disminuido. Un nmero pe
queo de laboratorios todava lleva a cabo programas
.
de deteccin de suero. Se pueden utilizar mtodos nue
vos de produccin de anticuerpos monoclonales para
i la preparacin de reactivos para tipificacin serolgi sualizar las clulas vivas y las clulas muertas, los tiem
! ca, si sta an no ha sido reemplazada por los mtodos
~ de tipificacin molecular. La mayora de los laborato
rios de histocompatibilidad en la actualidad emplean
1
LL
mtodos moleculares para la tipificacin HLADR y
HLADQ; el uso de mtodos moleculares para tipifi
cacin de la clase 1 se incrementa ao con ao. Facili
] dad, velocidad y reproducibilidad tcnica con las
pruebas de correspondencia cruzada son factores que
1
favorecen la continuacin de la tipificacin serolgica
del HLA. Otra ventaja de los mtodos de tipificacin
serolgica es que tambin determinan la expresin de
molculas HLA.
Pruebas de histocompatibilidad 323
Variabilidad de los resultados
de tipificacinserolgica
Los sueros empleados para la tipificacin del sistema
HLA no son uniformes debido a la complejidad del
polimorfismo HLA: adems, la escasez de antisueros
tipificadores hace imposible crear un reactivo estndar
para cada especificidad. Cada laboratorio tipificador
de tejidos tiene la responsabilidad de obtener los anti
sueros apropiados y de monitorear su desempeo (lo
cual incluye productos comerciales). Los resultados
obtenidos con las bandejas de tipificacin de rutina del
laboratorio se pueden comparar con aquellos obteni
dos con otras colecciones de sueros para confirmar un
fenotipo de HLA. Todos los laboratorios tipificadores
de tejidos se someten a los estndares establecidos por
la American Society for Histocompatibilityand Immu
nogenetics (ASHI) con el fin de controlar la calidad de
los reactivos serolgicos y celulares utilizados para las
pruebasclnicas(cuadro 191). Existen disponibles pro
gramas de control de calidad nacionales en EUA e in
ternacionales para llevar a cabo los procedimientos de
tipificacin, correspondenciacruzada y anlisis de sue
ro; tales programas enfatizan el carcter obligatorio de
un desempeo satisfactorio del laboratorio para ser
acreditado por la ASHI.
Una segunda variable en la tipificacin tisular es el
complemento srico, un reactivo comercialmente dis
ponible como el suero reservorio (pool) obtenido a par
tir de cientos de conejos. El suero de conejo contiene
anticuerpos heteroflicos con actividad antiHLA que
potencia la efectividad del ensayo de citotoxicidad. La
sobreabundancia de estos anticuerpos antihumanos le
confieren al complemento una citotoxicidad innata y,
por ende, genera resultados falsos positivos. Como su
cede con la tipificacin de suero, cada laboratorio debe
analizar diversas fuentes de complemento hasta hallar
una que promueva reacciones citotxicas intensas sin
causar una toxicidad inespecfica. Puesto que no existe
una fuente estndar de complemento, el mismo suero
de prueba utilizado en laboratorios diferentes posee el
potencial para generar resultados discordes.
Otras variables son el mtodo empleado para vi
pos de incubacin y la definicin del final del periodo
de prueba. El cuadro 196 ilustra el tipo de patrones de
reaccin obtenidos de acuerdo con el reactivo o anli
sis de suero del paciente.
DETECCIN DE ANTICUERPOS
El tamiz (screening) de anticuerpos se utiliza para de
tectar la presencia de anticuerpos HLA en pacientes
candidatos a trasplante. La deteccin tradicionalmente
se lleva a cabo aplicando mtodos de linfocitotoxici
324 Inmunologa bsica y clnica
Cuadro 19-6. Un ejemplo de resultados
del tamiz de sueros para anticuerpos
anti-HLA clase 11
Puntuacl6n de la prueba
Antgenos HLA en el de cltotoxlcldad para el suero,
panel de clulas paciente nmero
.
1 2 3 4
A, A, B, B (/ocus)
1, 2, 7 60 1 1 8 1
2,3,e;s1 1 8 8 8
3;29,35,44 1 8 1 6
30,33,55,60 1 1 1 1
1. 30, 13, 51 1 1 1 8
24,~8,35,55 1 4
1 6
3,28, 7,44 1 8 4 1
2,28,35,38 1 1 8 8
1EI PRA (anticuerpo panelreactivo) fue de O, 38, 50, 63 y 100%,
para los sueros de los pacientes 1 a 5, respectivamente. El PRA se
calcul como (nmero de pruebas positivas/nmero de clulas a
prueba) x 1 OO. Los anticuerpos analizados fueron como Sigue (sue
ros del paciente 1 hasta el 5, respectivamente): ninguno; A3; A2.,
A2.8 dbil; B51, B35; y desconocido (autoantlcuerpo?).
dad dependiente del complemento. La mayora de los
laboratorios efectan mensualmente tamizados para pa
cientes que se encuentran en las listas de espera de do
nadores de rganos slidos. El suero de cada paciente
se analiza para identificar la presencia de anticuerpos
dirigidos contra un panel de clulas que contienen los
tipos ms frecuentes de HLA en la poblacin de dona
dores que presentan diversas combinaciones l:Il..AAy
HLAB (o DR y DQ para la clase II) y as permitir la
determinacin de las especificidades de los aloanticuer
pos. El formato se puede designar como un lote de prue
ba para todos los pacientes o como una prueba para un
solo paciente.
El porcentaje de anticuerpos reactivos al panel
(PRA) se calcula como la relacin entre el nmero de
clulas positivas y el nmero de clulas totales del
panel multiplicado por 1 OO. El 'fRA indica el grado
de sensibilizacin del paciente aNILA. Cabe sealar
que no se pueden determinar las 'especificidades de
los anticuerpos del suero con un PRA alto. Se deben
emplear procedimientos especiales, como dilucin o
tratamiento del suero o ambos, para determinar las
especificidades de los anticuerpos.
Deteccin de anticuerposanti-HLA
a travs del mtodo ELISA
Ya se comercializa un mtodo de fase slida rpido y
muy sensible para la deteccin de anticuerpos antiHLA
basado en la tcnica de ELISA. Preparaciones purifi
cadas de antgenos HLA se fijan a placas de plstico
para capturar anticuerpos antiHLA en el suero del
paciente, con lo cual se evita el uso de clulas enteras
con su espectro tan complejo de marcadores de super
(Captulo 19)
ficie. Con esta tecnologa se evitan las reacciones fal
sas positivas debidas a la unin de los anticuerpos a
antgenos no HLA. Los antgenos HLA altamente pu
rificados se aslan de plaquetas o de lneas celulares
linfoblastoides, posteriormente se incorporan a un re
servorio (pool) y se adhieren al fondo de los contene
5 dores de prueba en una placa de plstico de prueba .
Los antgenos derivados de plaquetas son nicamente
8 HLA clase 1, en tanto que los antgenos de otras lneas
8 celulares pueden ser clase 1, clase 11 o una combina
8 cin de ambos tipos de antgenos. Las ventajas del en
8 sayo ELISA sobre las pruebas convencionales con
8
4 pneles de linfocitos a travs de citotoxicidad incluyen
6 la facilidad y la rapidez del procesamiento del lote por
8 medio de lectores de placa automticos, as como la
falta de necesidad de disponer de linfocitos y comple
mento viables para el ensayo.
Una alcuota del suero del paciente se incuba en el
contenedor de prueba donde cualquier anticuerpo HLA
reactivo <:on la avidez apropiada se une al antge
no adherido. Despus de retirar los anticuerpos no
unidos, se adiciona un anticuerpo ligado a enzima diri
gido contra la lgG humana. La adicin de este sustrato
enzimtico genera pruebas positivas. La interpretacin
de la prueba de anticuerpos con ELISA bsica es como
positiva (presencia de anticuerpos) o negativa (ausen
cia de anticuerpos). Con este mtodo no se puede cal
cular el PRA, ni se puede asignar especificidad al
anticuerpo; para obtener estos parmetros son necesa
rias las pruebas con pneles de linfocitos estndar (o
con mtodos de citometra de flujo recin desarrolla
dos; vase la seccin sobre Deteccin de anticuerpos
antiHLA a travs de citometra de flujo). La prueba
ELISA se dise para detectar nicamente lgG, que es
el isotipo de anticuerpo antiHLA considerado como
el ms deletreo para la evolucin del trasplante de r
ganos slidos. Como consecuencia, el mtodo ELISA
estndar no posee la capacidad para detectar lgM cito
txicas ni anticuerpos no antiHLA, y detecta anticuer
pos lgG no fijadores del complemento que los ensayos
de citotoxicidad suelen perder de vista. El mtodo ELI
SA puede no detectar un anticuerpo con especificidad
por un antgeno HLA no comn que puede hallarse
ausente o en valores muy bajos en el reservorio (pool)
de antgenos. Recientemente, se desarrollaron produc
tos para ELISA cuyo propsito es la identificacin de
anticuerpos y la estimacin de la capacidad PRA; tam
bin ya se encuentra disponible una prueba ELISA que
identifica un segundo anticuerpo lgMespecfico.
Deteccin de anticuerpos(PRA)
a travs de cltometra de flujo
Los anticuerpos que se unen a los antgenos no HLA
de la superficie celular pueden generar resultados fal
sos positivos tanto en el ensayo estndar de linfocito

toxicidad dependiente de complemento como en la
prueba de correspondencia cruzada con citometra de
flujo, ambas practicadas de manera rutinaria para de
tectar anticuerpos antiantgenos HLA. Un producto
reciente para la deteccin de anticuerpos HLA en ge
neral (medicin de PRA) posee la ventaja de contar
con sensibilidad adicional conferida por el citmetro
de flujo. En este mtodo se cubren micropartculas con
antgenos HLA extrados de un panel de clulas de l
neas celulares HLAtipificadas. Las partculas se en
cuentran disponibles ya sea con antgenos HLA clase 1
purificados, antgenos HLA 11, o como una mezcla de
ambos. Las partculas clase 11 se distinguen de las par
tculas clase 1 por medio de su fluorescencia, lo cual
hace posible detectar ambos tipos de anticuerpos en
una sola corrida del citmetro de flujo. Las micropart
culas se incuban con el suero del paciente y despus se
tien con un conjugado antiIgG humana fluorescente
que se une a aquellos anticuerpos IgG antiHLA que
formaron un complejo con las partculas. El porcenta
je de partculas que se tien por encima del nivel basal
proporciona una estimacin del PRA del paciente. Este
ensayo posee la capacidad para medir anticuerpos anti
HLA no fijadores de complemento, pero se limita slo
al isotipo de anticuerpos IgG. Si se desea la deteccin
de otros anticuerpos,por ejemplo anticuerposlgM anti
HLA, se pueden emplear otros conjugados de antilg
humanos especficos de isotipo. Un producto adicio
nal de las micropartculas cubiertas ofrece varios p
neles de partculas separados de antgenos HLA clase 1
y clase 11, permitiendo as caracterizar la especificidad
del anticuerpo detectado. Adems de medir el PRA,
las microesferas se pueden utilizar como una prueba
diagnstica para confirmar que el anticuerpo detecta
do a travs de ensayos basados en clulas es en reali
dad antiHLA.Esta informacinpuede ser fundamental
para decidir si se lleva a cabo o no el trasplante en el
caso de una correspondencia cruzada errneamente
ts positiva.
1
!l
CORRESPONDENCIA CRUZADA
fii El propsito de la prueba de correspondencia cruzada
! es detectar la presencia de anticuerpos en el suero del
~ paciente que se dirigen contra antgenos HLA del do
nador potencial. Si estn presentes, los anticuerpos in
1
u.
dican que el sistema inmune del receptor ya se
sensibiliz a los antgenos del donador y se encuentran
11
preparados para rechazar vigorosamente el rgano o
tejido trasplantado portador de los antgenos extraos.
iil En el rin trasplantado, el blanco de accin principal
de estos anticuerpos son probablemente los antgenos
;1 HLA localizados en el endotelio vascular de capilares
al
@
y arteriolas. Los complejos antgeno HLAanticuerpo
presentesen el endotelio activan el complemento y pro
Pruebas de histocompatibilidad 325
ducen dao celular; posteriormente existe agregacin
de plaquetas, con la formacin subsecuente de cogu
los de fibrina, los cuales obstruyen los vasos y causan
necrosis isqumica. Incluso anticuerpos dbiles en t
tulos bajos pueden contribuir al rechazo del rgano. El
objetivo final de la correspondencia cruzada es poner a
prueba tanto la sensibilidad como la especificidad ha
cia los antgenos HLA.
Correspondencia cruzada
con linfocitotoxicidad de LSP (PBL)
Con linfocitos de sangre perifrica (LSP o PBL) del
donador como blanco de accin se puede realizar una
correspondencia cruzada simple mediante el mtodo
estndar de citotoxicidad (vase la seccin previa). Las
correspondenciascruzadas de LSP (PBL) generalmente
forman parte de la evaluacin preliminar de donadores
potencialesfamiliaresvivos para receptores de trasplan
te de rin. Los LSP normalmente son clulas T en un
porcentaje de 80%, las cuales son portadoras nica
mente de antgenos HLA clase 1, y 20% restante son
clulas B y monocitos, los cuales son portadores de
antgenos clase 1yclase11. Una correspondencia cru
zada fuertemente positiva revelada mediante citotoxi
cidad (50% o ms de clulas muertas por contenedor)
indica de manera clara la presencia de anticuerpos diri
gidos contra antgenos clase I; no obstante, ndices de
muerte celular de 1 O a 20% pueden ser resultado de la
presencia de anticuerpos especficos para la clase 11, o
bien, se pueden deber a la presenciade anticuerposanti
clase 1 dbiles. Para resolver la especificidad del anti
cuerpo, la correspondenciacruzada despus se lleva a
cabo en preparaciones celulares enriquecidas para lin
focitos To B.
Correspondencia cruzada con
linfocitotoxicidad de clulas T
Las correspondencias cruzadas de clulas T detalla
das en la figura 195 se efectan a temperatura am
biente y tambin a 37 C en algunos laboratorios para
evitar la unin de anticuerpos reactivos al fro, consi
derados autoreactivos. Una prueba positiva de corres
pondencia cruzada de clulas T mediante cualquier
mtodo es contraindicacin para el trasplante, no im
porta qu tan dbil sea el nivel de la reaccin; esto es,
una reaccin de 4+ (20 a 50% de clulas muertas por
contenedor por arriba del nivel de partida) se consi
dera tan positivo como un resultado de 6+ u 8+ ( 51 %
o ms de clulas muertas). Algunos laboratorios con
sideran incluso una reaccin de 2 (10 a 20% de clu
las muertas por arriba del nivel de partida) como una
correspondencia cruzada de resultado positivo.
Se han desarrollado varios mtodos para mejorar
la sensibilidad de las correspondencias cruzadas de
326 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 19)

~Prueba cruzada positiva/sin trasplante ~

Clulas Suero del receptor Lavado Penetra colorante
del rgano con anticuerpos Reaccin + Fijacin en clulas
donador HLA antidonador antgenoanticuerpo Globulina del complemento lesionadas
antihumana

Linfocito
ToB
Anticuerpos Reaccin
Complemento Eosina o colorante
"fluorescente

Clulas del Suero receptor El anticuerpo

El complemento La clula
donador sin anticuerpos no reacciona no se fija permanece viable
del rgano antidonador y no se tifle
~~Prueba cruzada negativa/trasplante correcto ___,
Figura 195. Prueba de correspondencia cruzada con linfocitotoxicidad de clulas T para evaluar la compatibilidad entre receptor
y donador. Se coloca 1 L del suero del receptor en cada uno de los muchos contenedores de una placa de microtest. En el caso
de los pacientes sensibilizados, se colocan en los contenedores mltiple!! sueros con anticuerpos reactivos de panel (PRA). Se
adicionan las clulas T del donador (23 x 106) y la prueba se incuba durante 30 a 60 minutos. Para incrementar la sensibilidad de
la prueba, los sueros de los contenedores se someten a lavado antes de agregar el complemento y as las clulas quedan
separadas. La adicin de un segundo anticuerpo como revelador, la antilgG humana (AHG) de cabra, incrementa an ms la
sensibilidad. Despus de varios minutos de incubacin con AHG, se adiciona el complemento y la prueba se incuba durante 60
minutos ms. A veces se prolonga este periodo de incubacin con el complemento hasta por tres horas, en h,1gar de adicionar la
AHG. Si el suero del receptor contiene anticuerpos que reaccionan con las clulas del donador, estas ltimas son destruidas y
penetradas por la tintura empleada eosina o bromuro de etidio, lo cual indica una correspondencia cruzada positiva. Una
prueba de correspondencia cruzada serolgica de clulas T es una contraindicacin para el trasplante.

clulas T por medio de citotoxicidad dependiente de
complemento; tales mtodos incluyen:
l. Incubacin prolongada: La modificacinms sen
cilla del ensayo de citotoxicidad para incrementar
la sensibilidades prolongar el tiempo de incubacin
de clulas, suero y complemento.
2. El paso de lavado de Amos: Este mtodo incorpo
ra un paso de lavado despus de la incubacin de
clulas y suero, previo a la adicin del complemen
to para remover los factores anticomplemento del
suero.
3. Antglobulina humana: La citotoxicidad de algu
nos anticuerpos puede mejorarse por medio de la
adicin de un anticuerpo de segunda etapa, gene
ralmente un reactivo antiinmunoglobulina huma
na (AGH) policlonal.
Correspondencia cruzada con
llnfocitotoxicidad de clulas B
La correspondencia cruzada para anticuerpos contra
antgenos HLA clase II requiere el empleo de linfoci
tos B como blanco de ataque, as como los mismos
periodos de incubacin prolongados utilizados para la
tipificacin serolgica de HLADR y HLADQ de c
lulas B aisladas con la tcnica lananylon. Una corres
pondencia cruzada de clulas B positiva puede ser
resultado de la unin de los anticuerpos a antgenos
HLA clase 1oclase11; ms an, las clulas B son un
indicador ms sensible para anticuerpos dbiles espe
cficos de clase 1, ya que portan molculas clase 1 con
una mayor densidad que las clulas T. La correspon
dencia cruzada a travs de citometra de flujo posee
tambin la capacidad para distinguir entre "anticuer
pos B verdaderos" y anticuerpos dbiles anticlase 1
de una correspondencia cruzada con citotoxicidad de
clulas B de resultado positivo. An no se establece
con certeza la importancia de la presencia de anticuer
pos preformados antiantgenos clase 11 para la evolu
cin del trasplante. Se han reportado casos de
trasplantes exitosos a pacientes portadores de anticuer
pos anticlase 11 en ttulos bajos (1:1o1:2), as como
tambin casos de rechazo agudo del rgano o tejido
trasplantado en presencia de anticuerpos en ttulos al
tos (1 :8). Es posible que la prdida del rgano trans
plantado en presencia de correspondencias cruzadas
 Pruebas de histocompatibilidad 327

Tnegativas, Bpositivas se deba al componente anti Control

clase 1 de estos sueros aloreactivos.
~ ne~gativ:eg~~i~~del Suero Control
positivo del positivo
Correspondencia cruzada ~ paciente paciente
con citometrade flujo Q)
"O
2 ,,
1 1
La determinacin de correspondencia cruzada por me Q)

E t:
dio de citometra de flujo (CCF) (captulo 16) demos z
::J
1
1

tr ser 30 a 250 veces ms sensible que los mtodos 1

1
I
serolgicos visuales para la deteccin de anticuerpos
IgG antiHLAen linfocitos (figura 196). En esta apli o 3040 50 60 70 140 Nmero
cacin de la correspondencia cruzada, las clulas T se Fluorescencia del canal
pueden separar de las clulas B de manera electrnica
Nmero del Desplazamiento
a travs del uso de un anticuerpo con fluorescena diri canal promedio del canal
Suero
gido contra un antgeno de la superficie celular de los
Control negativo 27
linfocitos T como es el complejo receptor de clula T Paciente negativo 33 6
CD3. Se puede crear una "puerta" electrnica de ma Paciente positivo 50 23
nera que slo se seleccione clulas T marcadas con Control positivo 140 113
fluorescencia. Los linfocitos del donador se incuban
con el suero del paciente para permitir la unin de los Figura 196. Correspondencia cruzada con citometra de flu
jo (CCF) entre el suero del paciente y las clulas T del dona
anticuerpos a los antgenos del donador. Los anticuer dor. Trazos esquemticoscorrespondientes a un histograma
pos unidos a la poblacin seleccionada de clulas T se de fluorescencia de CCF que ilustran las posiciones pico re
detectan por medio de la adicin de un anticuerpo anti presentativas de una CCF de clulas T negativa y positiva
IgG humana antiF(ab'h especfica marcado con un con relacin a los picos control negativo y positivo. Los picos
representan el nmero de clulas (eje Y) a un nivel determi
fluorocromo de un color diferente al del anticuerpo nado de fluorescencia (eje X) expresado como nmeros de
marcador de clulas T (p. ej., verde si el anticuerpo canal. Los linfocitos del donador se incuban con el suero del
antiCD3 es rojo). El citmetro de flujo cuenta el n paciente, y despus se adiciona un anticuerpo antiglobulina
mero de clulas T marcadas y crea un histograma que humana marcado con isotiocianato de fluorescena, el cual
despliega el nmero de clulas contra la intensidad de marcar con fluorescencia las clulas T del donador que se
unieron a los anticuerpos del paciente. Al comparar el pico de
la fluorescencia (figura 196). Las clulas no marca clulas T no unidas a anticuerpos con el pico de clulas T
das yacen cerca del origen y las clulas marcadas ya fluorescentes,ste es ms brillantey muestra desviacin hacia
cen a la derecha del origen en el eje X. La desviacin la derecha sobre el eje X Si la fluorescencia de canal prome
hacia la derecha del pico de clulas T en la prueba dio del pico de clulas T se desva hacia la derecha por ms
de 10 canales en una escala de 256 canales, entonces la
experimental comparada con el control negativo indi correspondencia cruzada se considera positiva.
ca que los anticuerpos anticlase 1 flLA del suero del
paciente se unieron a las clulas T del donador. La CCF
puede tambin llevarse a cabo en clulas B seleccio
nadas (por medio de la "puerta" electrnica) marcadas futuras es el empleo de partculas unidas a los antge
con un anticuerpo especfico de clulas B. nos HLA (descritas antes) para establecer la presencia
~ La CCF generalmente se realiza con la muestra de de anticuerpos HLAespecficos. Luego entonces, con
:1 suero ms reciente disponible y con sueros conocidos la inclusin del resultado de esta ltima prueba se po
como reactivos seleccionados para todos los pacientes dra ms fcilmente tomar decisiones clnicas concer
que se encuentran en la lista de espera de donadores nientes a someter o no a trasplante a un paciente.
~ cadveres y quienes tienen mayor riesgo de rechazo
a (p. ej., antecedentes de rechazo de trasplantes previos, Correspondencia cruzada
~ PRA alto, donadores familiares vivos con correspon para autoanticuerpos
dencia cruzada serolgica Tnegativa y Bpositiva).
.1
LL

En algunas ocasiones se presentan corresponden En el proceso de correspondencia cruzada del suero

1 cias cruzadas positivas a travs del mtodo CCF cuan
) do la correspondencia cruzada serolgica haba
i resultado T y B negativa. Las indicaciones para el tras
iil plante todava son controvertidas. Dos explicaciones
1 posibles para tales observaciones son la presencia de
,g anticuerpos antiHLA que no son citotxicos, o bien,
iB la presencia de anticuerpos bloqueadores que interfie
ren con la prueba. Una alternativa para las pruebas
del paciente para establecer su compatibilidad con el
donador es ms importante distinguir anticuerpos anti
linfocitos inespecficos, referidos como autoanticuer
pos, a partir de anticuerpos especficos antidonador.
La presencia de autoanticuerpos se detecta por medio
de la autocorrespondencia cruzada, donde las propias
clulas y suero del paciente se conjugan en la prueba
de citotoxicidad estndar. La presencia de autoanti
328 Inmunologia bsica y clnica
cuerpos puede generar un resultado falso positivo en
la correspondencia cruzada con el suero del donador,
lo que llevara a la descalificacin errnea de tal dona
dor. De manera alternativa, los autoanticuerpos pre
existentes pueden enmascarar la presencia de
anticuerpos antidonador especficos. Las correspon
dencias cruzadas de autoanticuerpos se llevan a cabo
de manera rutinaria en conjunto con las correspon
dencias cruzadas de todos los donadores vivos para
cada suero que se pone a prueba. Las corresponden
cias cruzadas para autoanticuerpos con CCF tambin
se recomiendan, particularmente en caso de que una
correspondencia cruzada serolgica resulte negativa
de manera simultnea con una CCF inesperadamente
positiva. Los resultados falsos positivos de la CCF pue
den suscitarse si el paciente posee autoanticuerpos de
especificidad indeterminada. Tales resultados positi
vos de autoanticuerpos de la CCF no se consideran
una contraindicacin para realizar el trasplante.
PRUEB~S DE Hl$TOCOMPATIBILIDAD
A TRAVES DE METODOS BASADOS
EN BIOLOGA MOLECULAR
Introduccin
La especificidad serolgica se identifica por medio de
los patrones de unin de los anticuerpos en las pruebas
serolgicas y a partir de la activacin de linfocitos por
antgenos del MHC diferenciales en la prueba del cul
tivo mixto de linfocitos (CML). Con el advenimiento
de la clonacin de genes y de la secuenciacin del DNA,
ahora se sabe que las especificidades de antgenos HLA
derivan de las diferencias de secuencias localizadas en
diversas regiones hipervariables de las molculas del
MHC. La mayora de estas diferencias se originaron
de eventos de conversin intragenes e intergenes que
finalmente dieron como resultado el polimorfismo com
plejo que caracteriza al sistema HLA. En los genes que
codifican los antgenos HLA clase 11, las regiones va
riables se localizan principalmente en el exn 2, y en
los genes que codifican la clase 1 los polimorfismos se
concentran en los exones 2 y 3. Estas variaciones de
secuencia se localizan en la hendidura de unin a ant
genos y en las regiones ahelicoidales de frente al re
ceptor de clulas T. stas son localizaciones estratgicas
que le confieren al sistema inmune la capacidad para
reconocer y responder a antgenos patgenos (y posi
blemente autoinmunognicos) endgenos y exgenos.
Los alelos del sistema HLA comparten muchos de
los motivos de secuencia, aunque en combinaciones di
ferentes; como consecuencia, los antgenos HLA clase
1 y clase 11 se pueden considerar un una mezcla de com
binaciones de estos diversos polimorfismos de secuen
cias que aparecen en el origen de las secuencias de bases
(Captulo 19)
de nucletidos compartidas (consenso). El antiguo fe
nmeno de la reactividad cruzada de antisueros y, ms
recientemente, la hibridacin cruzada de sondas de oli
gonucletidos, se pueden explicar por el hecho de que
varios antgenos comparten secuencias. Por ejemplo, el
concepto de especificidad "pblica" (es decir, compar
tida o comn) de antgenos HLA, como los antgenos
Bw4 y Bw6 que se relacionan con todas las especifici
dades del locus B HLA, se confirma mediante el hallaz
go de una secuencia de aminocidos polimrfica
localizada en los residuos 77 a 83 de todas las secuen
cias de antgenos del locus B. Un grado an mayor de
secuencias polimrficas especficas compartidas se ob
serva entre los alelos clase 1, incluso a lo largo de los
loci clase 1, lo cual hace de la tipificacin de alelos clase
1 un procedimiento tcnicamente ms demandante que
la tipificacin de alelos clase ll. Una consecuencia im
portante de estos motivos de secuencia compartidos es
que ciertas combinaciones heterocigotas de alelos no
siempre se pueden distinguir de una segunda combina
cin diferente. Todos los mtodos de tipificacin del
DNA deben tomar en consideracin este punto al mo
mento de proponer el esquema de identificacin de ale
los. Sin duda alguna, el mtodo de tipificacin del sistema
HLA ms definitivo sera llevar a cabo un anlisis com
pleto de secuenciacin del DNA de todos los genes co
dificadores del HLA de cada individuo. La secuenciacin
automtica de nucletidos actualmente se considera
como el estndar de oro para la tipificacin del sistema
HLA, aunque esta tecnologa an se restringe slo a
aquellos laboratorios que apoyan los programas de tras
plante de clulas progenitoras hematopoyticas que fre
cuentemente emplean donadores sin parentesco.
En el cuadro 197 se comparan los rasgos princi
pales de los mtodos de tipificacin molecular y sero
lgica. Los mtodos de tipificacin molecular ofrecen
varias ventajas sobre los mtodos serolgicos, las cua
les incluyen una mayor precisin, ms resolucin y fle
xibilidad de especmenes. Los mtodos de tipificacin
molecular pueden ser particularmente tiles para tipi
ficar especmenes que contienen molculas HLA que
se encuentran en el mismo grupo de reaccin cruzada.
Varias publicaciones documentan los beneficios clni
cos de la tipificacin molecular atribuibles a la tipifica
cin con precisin mejorada o de ms alta resolucin.
Los datos de las secuencias proporcionados por los
mtodos moleculares, junto con el conocimiento de la
estructura y funcin del sistema HLA, actualmente se
utilizan para comprender mejor la base molecular del
alorreconocimiento y de enfermedades relacionadas
con el sistema HLA.
Mtodos de tipificacinmolecular
El primer mtodo de tipificacin molecular detectaba el
polimorfismo de la longitud del fragmento de restric
 Pruebas de histocompatibilidad 329

Cuadro 197. Comparacln de los mtodos de tipificacin delsistema HLA:

mtodos serolglcos y mtodos basados en el DNA
Mtodo Serolglcoa DNA: SSP/SSOP DNA:SBT
Nmero de tipos
identificables
HLAA 21 21151 151
HLAB 43 43301 301
HLAC 10 1083 83
HLADR 18 18282 282
HLADQ 9 943 43
HLADP 687 87
Material de muestra 2 a 3 millones de linfocitos Cantidad diminuta de DNA Cantidad diminuta de DNA
vivos
Reactivos Aloantisuero (suministro Iniciadores y sondas de oligonucle Indicadores de oligonucletidos
extinguible), algunos Ab tidos sintticos (suministro ilimi sintticos(suministro ilimitado)
monoclonales tado)
Poder para identificar Muy limitado: depende de Limitado: basado en el conocimien Ilimitado: identificacin de alelos
alelos nuevos la disponibilidad y to de las secuencias y en los pa nuevos a travs de sus secuen
especificidad de sueros trones de reaccin nuevos cias
Nivel del poder de re Nivel genrico Desde nivel genrico hasta nivel Nivel de alelos
solucin de alelos de alelos
conocidos
Factores importantes Expresin de HLA en la Calidad y cantidad del DNA Calidad y cantidad del DNA
superficie celular genmico y factores de genmico y factores de
amplificacin amplificacin
Viabilidad de las clulas . Rigurosidad de las condiciones de
de prueba .la prueba
Abreviaturas: SSP/SSOP =
iniciacin especifica de secuencias/sondeo con oligonucletidos especficos de secuencia; SBT = tipificacin
basada en secuencias; HLA = antgeno leucocitario humano; PCR = reaccin en cadena de la polimerasa.

cin (RFLP, del ingls restriction fragment length poly-
morphism) en el DNA genmico y se utiliz principal
mente para la tipificacin del Hl.A clase II. Unos cuantos
reportes tambin describan el uso de la hibridacin con
sondas de oligonuclotidos especficos de secuencias
(SSOP) para las plantillas (patrones o modelos) de RNA.
Despus del descubrimiento de la reaccin en cadena de
la polimerasa (PCR), se desarrollaron varios mtodos
de tipificacin molecular ms sencillos y ms podero
sos; tales mtodos fueron sucedidos por la tipificacin a
travs de la iniciacin especfica de secuencias (SSP), la
cual se basa en la especificidad de la amplificacin para
determinar tipos Hl.A. El desarrollo ms reciente fue la
tipificacin basada en secuencias (SBT), la cual tiene la
ventaja de la secuenciacin automtica de nuclotidos.
Estos mtodos se resumen en el cuadro 198.

s
81

'i
Cuadro 198. Tcnicas de evaluacin de la hlstocompatlbilidad molecular
Nombre Reactivos caractersticos Procesos caractersticos Polimorfismos detectados

i RFLP Endonucleasas bacterianas de Southem blot Longitud del fragmento de

restriccin restriccin
SSP Iniciadores de PCR especficos de se PCR/electroforesis en gel Genrico a nivel de alelos
u, cuencia

1
SSOP Sondas de oligonuclotidos especficas PCR/hibridacin de sondas Genrico a nivel de alelos
de secuencia con el producto de la PCR
SBT Iniciadores marcados/terminadores de PCR/secuenciacin de nucle Nivel de alelos

] secuencia marcados
Anlisis de estructu DNA de cadena sencilla desnaturali
tidos del producto de la PCR
Rehibridacin de las cadenas Complejos de DNA caracte
iiJ ras heterodplex zado/Generador heterodplex de DNA/electroforesis del rsticos de los alelos

1
ASCA universal (UHG) artificial DNA recombinado
...
Abreviaturas: RFLP =polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restriccin; SSP = 1rnctacin especfica de secuencia; SSOP = h1bndac1n
con oligonucletidos especfico de seeuencta: SBT = tipificacin basada en secuencias; PCR = reaccin en cadena de la polimerasa; HLA =
@
antgeno leucocitario humano; ASCA= Reference Strand Conformational Analysis.
330 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 19)

Amplificacinde genes diciones de la amplificacin (p. ej., nmero de ciclos de

aplificacin, [concentracin de Mg2+]). La mayora de
La mayor parte de los mtodos de tipificacin molecular los esquemas de tipificacin requieren condiciones que
del HLA aplica la PCR para amplificar selectivamente impiden la coamplificacin de pseudogenes.
los segmentos de genes codificadores de HLA que se
requieren para la tipificacin. La especificidad de la am Tipificacinmediante SSP
plificacin puede ser especfica de locus (p. ej., HLAA,
HLAB, HLADRBl), grupoespecfica (p. ej., DRBl Uno de los mtodos de tipificacin molecular utiliza
01, DRBl02) o aleloespecfica (p. ej., DRBl0401, dos con ms frecuencia tiene la ventaja de la iniciacin
DRBl *0402).En el caso de la PCR, la especificidades especfica de secuencias (SSP), la cual se muestra a
determinada por la secuencia de los iniciadores y las con detalle en la figura 197. Se designan los pares de ini

Muestra de clulas o tejido

Extracto de DNA

Combinar DNA con mezcla

de iniciador o secuencia
especfica para cada alelo

Iniciadores Iniciadores Iniciadores

DR1 DR15 DR4. . .

Termociclador
Amplificar por la PCR

Electroforesis en gel :''1DFlt 1#1'$1; ~6'''*'11;,

de cada muestra
'k>
1. Teir con bromuro
de etidio
2. Fotografiar bajo luz Alelo(s)
uv HLA
amplificado(s)

Figura 197. Tipificacin ele antgenos HLA clase 11 a travs del mtodo de iniciacin (priming) especfica de secuencias (SSP).
El DNA se extrae del espcimen (clulas, tejido) y se mezcla con iniciadores que poseen especificidad y complamentariedad por
las secuencias caractersticas de cada tipo HLA. Alcuotas ele la muestra a estudiar se colocan en tubos separados, cada uno de
los cuales contiene un conjunto ele iniciadores especficos, y posterionnente se someten a amplificacin en el tennociclador. Los
productos amplificados son objeto de electroforesis y los geles se tien con bromuro de etidio para despus fotografiarlos bajo luz
UV. La presencia ele la banda indica que el DNA ele la muestra estudiada tena la secuencia correspondiente al tipo HLA particular.
La falta de amplificacin impflca la ausencia de esa secuencia allica particular en el DNA de la muestra. Todos los tubos
contienen un iniciador adicional que sirve como control durante la amplificacin con PCR. Esta muestra se tipific como DR1,
DR4 a travs de SSP.

ciadores para amplificar especficamente cada secuen
cia polimrfica que se debe detectar, para obtener el
nivel deseado de resolucin de la tipificacin. Un par
de iniciadores que amplifica un segmento diferente de
DNA por lo general se incluye en el mismo tubo como
un control positivo. El DNA blanco se adiciona al tubo
que contiene los iniciadores y los. otros componentes
de la reaccin (p. ej., DNA polimerasa, solucin amor
tiguadora, Mg2+), y finalmente se realiza el ciclaje tr
mico. Los productos de la PCR generalmente se
detectan separando el DNA amplificado en un gel de
agarosa. Despus de la electroforesis, el DNA se tie
(p. ej., bromuro de etidio) y la reaccin se evala bus
cando la presencia del producto de los iniciadores de
control interno y la presencia o ausencia del producto
especfico de HLA.
La combinacin de reacciones HLA positivas y
negativas se utiliza para asignar el tipo HLA. Si no
existen productos especficos de HLA ni tampoco se
identifica la presencia de los productos del control in
terno, entonces la reaccin se interpreta como fallida
y se debe repetir. El nmero de iniciadores incluidos
en la prueba vara de acuerdo con el locus y el nivel de
resolucin requerida. Para una tipificacin HLADRB
de resolucin baja se requieren tpicamente 20 a 30
reacciones; para una tipficacinABC, por lo general
se necesitan alrededor de 100 a 200 reacciones. Los
equipos de iniciadores tipificadores actualmente son
distribuidos por diversos comerciantes. Conforme el
nmero de alelos HLA se incrementa, el nmero m
nimo de reacciones requeridas para la tipificacin SSP
tambin se eleva. Las variaciones de este mtodo in
cluyen el uso de PCR mltiplex y tcnicas diferentes
para la deteccin de reacciones positivas (p. ej., hibri
dacin con sondas marcadas).
Las ventajas principales de este mtodo son requeri
mientos mnimos de equipo, el tiempo necesario para la
prueba es corto y su facilidad para aprender a realizarla.
Las desventajas principales son la necesidad de un nmero
~ alto de reacciones y de una gran pureza del DNA para
garantizar que no se comprometa la especificidad de la
reaccin. Un punto dbil de los formatos que actualmente
l.
se utilizan es que los iniciadores para tipificacin del HLA
5 no se controlan de manera interna; es as que se puede
a obtener un resultado falso negativo si el control interno (un
~ par de iniciadores diferente) es positivo, pero los iniciado
res especficos de HLAson disfuncionales.Aunque en teora
1
LL
es posible elaborar controles internos ms apropiados, hasta
ahora esto no se ha logrado.
1
TipificacinSSOP
La hibridacin con sondas de oligonucletidos espec
1
o
ficos de secuencia fue el primer mtodo de tipificacin
del sistema HLA basado en PCR. Este mtodo implica
la amplificacin selectiva del HLA blanco seguida por
Pruebas de histocompatibilidad 331
su hibridacin contra una membrana de sondas de oli
gonucletidos. Los dos formatos empleados con ms
frecuencia se muestran en la figura 198: 1) dotlslot
blot (pozos) con el DNA amplificado unido a un so
porte slido (p. ej., membrana) y sometido a hibrida
cin con sondas en solucin; y 2) dot/slot blot reverso
con sondas unidas a un soporte slido sometido a hi
bridacin con el DNA amplificado en solucin. El for
mato del dot blot es mejor para tipificar numerosos
especmenes; algunos laboratorios que trabajan mu
chas muestras utilizan este abordaje para tipificar lo
tes de 96 o 384 muestras. El dot blot reverso se prefiere
para estudiar una cantidad pequea de especmenes.
En general, si el nmero de sondas excede el nmero
de especmenes el dot blot reverso es ms eficiente, y
si el nmero de especmenes excede el nmero de son
das el dot blot es menos eficiente.
Los reactivos utilizados para el formato dot/slot
blot se encuentran disponibles comercialmente o son
elaborados por laboratorios independientes. Tpica
mente 1 a 5 L del DNA amplificado obtenido de
cada espcimen se colocan en las membranas de nylon
utilizando una plantilla con pozos (dots) o perfora
ciones acanaladas (slots). Ciertos procedimientos que
incluyen muchas muestras transfieren menos de 2 L
del DNA amplificado directamente a la membrana sin
utilizar una plantilla duplicado. Las sondas se pueden
sintetizar por medio de mtodos estndar, o bien, se
pueden comprar con equipos para tipificacin de HLA
comercialmente disponibles. En 1999, el nmero m
nimo aproximado de sondas requeridas para una tipifi
cacin de baja resolucin era de 30 para HLAA, 60
para HLAB y 30 para DRBl. A partir de la hibrida
cin con sondas, las membranas se lavan para retirar
las sondas unidas de manera inespecfica. El marcaje
acoplado a la sonda se detecta por ejemplo, a tra
vs de quimioluminiscencia, mtodos enzimticos con
deteccin colorimtrica o radiactividad, y los pa
trones de hibridacin positiva o negativa se utilizan para
asignar los tipos HLA. Una gran ventaja de este for
mato es que los controles positivos y negativos se pue
den incluir para cada sonda.
El formato de dot blots reversos requiere un ca
pital de inversin considerable para poder crear las
condiciones que mantienen la especificidad de secuen
cias para un gran nmero de sondas bajo la misma
hibridacin y condiciones de lavado. El uso de este
formato, por ende, en general se limita a productos
comerciales. Al inicio las sondas se aplicaban como
puntos (dots), pero ms recientemente algunas com
paas aplican las sondas en lneas. En este formato
la lectura del tipo es anloga a la lectura de un cdigo
de barras.
Se han reportado muchas variaciones del formato
SSOP. Un mtodo emplea sondas unidas al fondo de
bandejas de 96 contenedores, y la hibridacin del DNA
332 Inmunologa bsicay clnica (Captulo 19)

Tcnica de gota o hendlduni positiva Tcnica de gota ~a lnveraa

{ dot/81ot blot) {rel!WN dot blolJ.
Muestras
\ , Sondas adheridas a la membrana(SSOP)
.i-: / 1 \

Sonda l 3' lf 6
. Plantillaperforada
1 1 1 ll Membrana

1

/'Mmbrana de soporte
7 8 9 1

.
!J. Se deposita.el
~ !leposita cada muestra
11111 DNAdela.
muestra en las
de .t>NA o ANA SSOP adherldp
verticalmente en un

'
pozo Sondas especificas
1. DAB1 'consenso
2. DRB1 01
3. DRB1 02
Consenso 1 'Pfit ~li)Otj Membrana cortada en tiras 4. DRB1 03
01 r 'X'"l 13 ; 't>"1 horizontales independientes;
cada tira se somete a
5. DAB1' 04
6. DRB1' 07
02 tA.,B . C, O 1 hlbrida.cin con una sonda 7. DRB1' 09
diferente bajo condiciones
03 f"lnl c. o,I

'
de especificad de secuencia

Hibridacin de la muestra
con las sondas

'
Tiras reensambladas
para formar la membrana
original como en el paso 1
Lavado e identificacin
Identificacin de sondas del blanco (DNA) amplificado
unido a la plantilla

' '
hlbridadas

Sondas de ' EsPclfidad de :r 2 3 4 5

Muestras 0Hgonucletldos1 la sonda por
1 1
.ORBI
e e V ""
1'
consenso

01

..
02 La muestra se tipifica DRB1 '01,07

03 e
04

07

09

10

11

Muaetra Fleau""8
A DAB1 01, 04
B DAB1 02, 07
e DAB1' 01, 03
B
o DAB102, 10

Figura 198. Tipificacin HLA a travs de sondas de oligonucletidos especificas de secuencia. A: Las muestras de DNA
(o RNA} (A, B, C o D} se depositan por goteo o dots- directamente en una membrana de soporte utilizando una plantilla
perforada llamada slot blot. Las replicaciones de una sola muestra se colocan dentro de una sola columna de canales.
Despus de aplicar todas las muestras, la membrana o plantilla se corta horizontalmente en tiras. Se preparan las sondas
Individuales que son especficas y diagnsticas para alelos HLA individuales, como DR1 y DR2. Cada tira se somete a
hibridacin con una sonda de oligonucletidos especficos de secuencia diferente (SSOP). Las sondas sufren hibridacin en
la muestra nicamente.con la secuencia de nucletidos exactamente complementaria a ellas. B: Se reensambla la membra
na y se identifican las sondas. La formacin de una banda indica la presencia en la muestra de la secuencia del tipo HLA
correspondiente. C: En la gota positiva inversa, las sondas especficas de secuencia se adhieren a la membrana soporte y el
DNA de la muestra se somete a hibridacin con el DNA amplificado. Se lava la membrana y se identifica por mtodos
colorimtricos el DNA que sufri hibridacin.

amplificado se detecta utilizando mtodos ELISA. Esta
variacin del dot blot reverso ofrece una oportunidad
para incluir controles positivos y negativos para cada
prueba y cuenta con la ventaja de los sistemas auto
mticos utilizados en los mtodos ELISA.
SBT
La tipificacin del sistema HLA basada en secuencias
(SBT) consiste en la determinacin de la secuencia de
nucle6tidos de un segmento amplificado de un gen
codificador de HLA. Esto por lo general se logra utili
zando un secuenciador de nucletidos automtico. Bre
vemente se explicar el proceso: el segmento del gen
codificador de HLA se amplifica, se retira el exceso
de nucletidos y primers (iniciadores), el DNA am
plificado se utiliza como un patrn o plantilla para la
reaccin de secuenciacin y los productos de estas re
acciones se purifican y colocan en un gel de secuen
ciacin.
Las reacciones de secuenciacin contienen una
mezcla de nucletidos normales y nucletidos modi
ficados (didesoxinucletidos) que terminan la polime
rizacin cuando se les incorpora a una cadena de DNA
en replicacin. Se utiliza un oligonocletico para ini
ciar la sntesis de DNA empleando la DNA polimera
sa. Cuando un didesoxinucletido se incorpora a una
molcula nueva de DNA, entonces la polimerizacin
finaliza. De esta manera, se generan los productos de
extensin del iniciador y se colocan en cada posicin
terminal de la molcula de DNA. Se emplea marca
fluorescente para distinguir las cadenas que tienen en
cada terminal a cada una de las bases (A, C, G o T).
Las marcas fluorescentes se incorporan a la molcula
utilizando un iniciador marcado con tintura (qumica
del primer teido) o terminadores/finalizadores de di
desoxinucletidos marcados con tintura (qumica del
terminador/finalizador teido).
~ Iniciadores teidos a la medida se pueden adqui
~ rir en equipos comercialmente disponibles, o bien, se
pueden obtener mediante su sntesis a la medida ( cos
tosa). Otra alternativa es utilizar iniciadores de PCR
1
.
que contienen una extensin o cola que se puede so
!i meter a hibridacin con un iniciador marcado. Las
! desventajas de la qumica del iniciador marcado in
~ cluyen la deteccin de productos de terminacin pre
maturos los cuales pueden ocasionar serios
1
u.
problemas durante la interpretacin de los datos de
secuenciacin y que es un procedimiento muy di
1l
fcil de manejar (cuatro reacciones por secuencia).
Estos problemas se eliminan utilizando didesoxiter
minadores marcados que son insensibles a los produc cuencia la asignacin de tipos diferentes dependiendo
tos de terminacin prematuros, ya que stos no se
: encuentran marcados y; por tanto, el secuenciador no
111
@
los detecta. Las reacciones del terminador teido tie
nen lugar en un solo tubo (figura 199). Una desven
Pruebas de histocompatibilidad 333
taja del mtodo del terminador marcado es que la se
al emitida por la tincin puede disminuir significati
vamente de intensidad debido a la presencia de
iniciadores y nucletidos residuales de las reacciones
de PCR (presentes en una plantilla no purificada). Las
primeras aplificaciones del iniciador marcado creadas
sufran de incorporacin sesgada causadas por dife
rencias enzimticas en la incorporacin de nucleti
dos; esto se minimiza con el uso de enzimas que
reducen la discriminacin contra los didesoxinucle
tidos (p. ej., AmpliTaq, FS, la cual posee una muta
cin puntual en el sitio activo).
Los productos de extensin del iniciador se sepa
ran en un gel que discrimina las diferencias de una
sola base en la molcula del DNA (o en geles para
secuenciacin). El gel se introduce en un secuencia
dor automtico que por lo general contiene un lser
que excita las molcula teidas y un detector que re
gistra las emisiones de cada tintura. Un programa de
software convierte los datos obtenidos en un cromato
grama y asigna automticamente los nucletidos para
cada posicin. Los datos se editan manualmente y la
secuencia se compara con una biblioteca que contiene
todas las secuencias conocidas para finalmente asig
nar el alelo o los alelos de la muestra estudiada. Una
ventaja de este mtodo es que se puede determinar la
secuencia de cada una de las cadenas del DNA y as
confirmar los tipos. Esto se recomienda ampliamente
debido a que los artefactos tcnicos pueden provocar
la prdida ocasional de un nucletido especfico, el
cual puede causar la interpretacin incorrecta de los
datos obtenidos de sujetos heterocigotos.
Limitacionesde los mtodos
de tipificacinmolecular
Los mtodos que detectan unas cuantas secuencias
polimrficas clave, cuyo propsito es deducir un tipo
HLA, pueden a veces asignar un tipo incorrecto si el
espcimen contiene un alelo desconocido. Estos mto
dos no poseen la capacidad para detectar alelos nuevos
que se distinguen de los alelos ya conocidos porque
tienen secuencias que no estn presentes en los sitios
polimrficos estudiados. An ms problemas surgen
con las diferentes interpretaciones de los datos depen
diendo de la lista de secuencias HLA empleadas para
la asignacin de los tipos HLA (detallados previamen
te). Estas circunstancias dificultan la comparacin de
tipificaciones elaboradas en fechas distintas. Adems,
la extrapolacin a partir de datos de secuencias esca
sos a un tipo HLA puede a veces tener como conse
del mtodo y reactivos utilizados para la tipificacin.
Una gran limitante que afecta la tipificacin de
amplicones heterocigotos es que para ciertas combi
naciones de alelos es posible emitir mltiples nter
334 Inmunologia bsica y clinica (Captulo 19)

Muestra de
DNA aislado

Adicin del DNA A_

a los iniciadores de PCR U Iniciadores especficos
de /ocus o grupo

Amplificacin a travs de PCR,

retiro del exceso de Iniciadores y dNTPs

~Pr(>ducto

Adicin del producto

\;J .
amplificado
ampllfi8.do a la mezcla
secuenciadora que i
contiene los dNTPs
marcados con
fluorescencia U
AMezcla
secuenotaoora

i
Termociclador

!
\j Retiro del exceso de dNTPs
e Iniciadores

i
iiJ .. . , """' , ,. . . ,
Electrforesls
en gel

Excitacin con ~con fluorescencia

lser y deteccin
de fluorescencia

Conversin a CA To GG .G:A GC e T T AC.AC.

de los datos a un
electroferograma
y lectura
de la secuencia

Comparacin de la secuencia
con la base de datos de la biblioteca
de secuencia HLA

Asignacin de alelo HLA

Flgui'll19-9. Tipificacin de HLA automtica basada en secuencias de DNA mediante el uso de la tcnica de la qumica del
termlnadortel\ido. El DNA se asla a partir de una clOla o una muestra de tejido y se amplifica por medio de PCR utilizando
inloiadores especficos de locus, g~fficos o aleloespeclficos. El producto amplificado se distribuye en cuatro tubos,
cada uno de los cuales contiene una mezcla que incluye reactivos para secuenciar con polimera8$ y dNTPs. Cada una de las
cuatro mezclas secuenciadoras se marca con un terminador de secuencia fluorescente: tubo 1 con citosina marcada (C*), tubo
2 con guanina marcada (G*), tubo 3 con tlmlna marcada (T*) y tubb 4 con adenina marcada (A*). El producto se amplifica a
travs de PCR para incorporar tos terminadores marcados con fluorescencia. Los cuatro tubos muestra se combinan en uno
solo y se someten a electroforesis; con el fin. de separar los productos de extensin de los iniciadores de. acuerdo con su
tamai\o. El secuenciador detecta la fluoreeoenciaen cada banda y un programa de software convierte los elatos a secuencias
de nucletidos. B sol!wate CX>n1)8l'8 la ll80U8llCia con '811 secuencias HLA de la biblioteca y finalmente asigna el tipo Hl.A.

pretaciones de los datos. Esta situacin se puede re
solver realizando la tipificacin sobre alelos amplifi
cados selectivamente. Algunas veces las
ambigedades se eliminan utilizando la combinacin
de datos emitidos por dos mtodos diferentes (p. ej.,
SSOP y SSP o SBT y SSP).
A veces los alelos nuevos, que se distinguen de
los ya conocidos porque muestran patrones diferen
tes de los datos obtenidos mediante SSOP o SSP, pue
den pasar inadvertidos si tales datos coinciden con la
presencia de alelos conocidos. Una gran limitante es
que la interpretacin de los datos se encuentra bajo la
influencia de la biblioteca de secuencias utilizada para
interpretar los datos.
El mtodo SBT, que tpicamente determina la se
cuencia de un segmento que representa porciones sus
tanciales del gen HLA estudiado, es menos susceptible
a este tipo de problemas. Si la secuencia se determina
para un alelo amplificado selectivamente, entonces la
secuencia es precisa. Debido a que la mayora de los
laboratorios no determinan la secuencia del gen HLA
completo, no se detecta el polimorfismo fuera de la re
gin secuenciada del gen. Muchos laboratorios reali
zan la SBT empleando patrones/plantillas heterocigotos
(p. ej., dos alelos HLAAque son coamplificados). Es
tos datos tradicionalmente se interpretan comparando
la secuencia determinada con las secuencias de todas
las posibles combinaciones de alelos conocidos hasta
ahora. A veces, estos resultados son ambiguos (es decir,
existen mltiples interpretaciones para los datos de una
misma secuencia de los datos heterocigotos). Si la bi
blioteca de secuencias HLA aumenta en nmero, la can
tidad de ambigedades o interpretaciones alternativas
de los datos tambin se incrementa.
Otros mtodos moleculares
La tipificacin molecular del sistema HLA per se
t
puede no ser necesaria si slo se desea realizar una
!ii evaluacin preliminar de la identidad del HLA (p. ej.,
18
cuando se dispone de muchos donadores para un tras
plante de mdula sea de sujetos sin parentesco).
'.I
5 Mtodos heterodplex
! La formacin heterodplex es un mtodo rpido que entre las clulas del donador y las del receptor utilizan
i se basa en la propiedad de que las cadenas desnaturali
zadas del DNA se someten rehibridacin formando una
J
LL
heterodplex (es decir, forman una doble hlice me
1 <liante combinaciones alternativas que coinciden de
1.
manera menos exacta y perfecta en todos los pares de
bases que la doble hlice original). Si los individuos
iil difieren genticamente en cuanto a los alelos HLA, la
no correspondencia entre las bases polimrficas modi
fica los doblamientos de la doble hlice o incrementa
el dimetro superhelicoidal del DNA, causando un re
traso de su movilidad electrofortica (captulo 15).
Pruebas de histocompatibilidad 335
Cuando se mezcla el DNA desnaturalizado de dos in
dividuos genticamente discordes, se forman nuevas
heterodplex, generndose patrones de banda nuevos
en la electroforesis. As, la identidad gentica entre dos
individuos se puede evaluar rpidamente mezclando el
DNA de sus genes codificadores del HLA con la PCR.
De manera alternativa, una molcula "referencia" de
DNA para un solo alelo o una molcula generadora
heterodplex universal sinttica (UHG, del ingls uni-
versal heteroduplex generator) se puede adicionar a la
muestra de PCR. Esto finalmente origina complejos
heterodplex que son nicos para cada alelo de modo
que se generan bandas diagnsticas nicas y que se
pueden emplear para asignar un tipo HLA.
Prueba del quimerlsmo
El seguimiento postrasplante de receptores de trasplan
tes de clulas progenitoras hematopoyticas incluye la
realizacin de algunas pruebas que sirven para evaluar
el proceso de aceptacin del trasplante. El uso cada
vez mayor de regmenes de condicionamiento no mie
loablativos ha estimulado el uso de la prueba de qui
merismo para estimar las proporciones relativas de
clulas del donador despus del trasplante. Antes, y
todava en la actualidad, la aceptacin del trasplante se
detectaba utilizando mtodos serolgicos para identi
ficar molculas HLA especficas del donador; hoy en
da, la prueba del quimerismo generalmente se lleva a
cabo aplicando mtodos moleculares. Si existen dispa
ridades entre el HLA del donador y el HLA del recep
tor, se puede disear una prueba que cuantifique las
cantidades relativas de genes codificadores del HLA
que son exclusivos del donador y aquellos propios del
receptor (es decir, identifica no correspondencias de
HLA). Si el donador y el receptor son de gnero dife
rente, las secuencias especficas del cromosoma Y se
pueden detectar a travs de la hibridacin in situ (cap
tulo 18) o mtodos basados en amplificacin. Debido
a que estos alcances son aplicables nicamente a un
pequeo grupo de pacientes, la mayora de los centros
hospitalarios emplean pruebas que detectan otros loci
polimrficos que se pueden emplear para todas las pa
rejas receptordonador (incluso aquellas parejas idn
ticas en gnero y en HLA). Estas pruebas discriminan
do loci altamente polimrficos, cuyo polimorfismo se
manifiesta en el nmero de secuencias repetidas en tn
dem. Un tipo de blanco de ataque, denominado repeti
ciones en tndem de nmero variable (VNTR, del ingls
variable numbertandem repeats), tpicamente detecta
repeticiones de 30 a 100 bp (bp =pares de bases). Otro
tipo de blanco, denominado repeticiones cortas en tn
dem (STR, del ingls short tandem repeats), detecta
repeticiones de 2 a 6 bp.
Por lo general se examina un nmero grande de
loci correspondientes a STR o VNTR de cada pareja
336 Inmunologa bsica y clnica
donadorreceptor, y se seleccionan para las pruebas
posteriores los loci que ms informacin aportan (alee
los especficos del receptor y del donador que fcilmente
se resuelven). La cantidad relativa de alelos especficos
de la pareja donadorreceptor se determinan para poder
dar seguimiento a la aceptacin del trasplante. Los m
todos empleados para este anlisis varan sustancialmen
te en cuanto a sensibilidad, la cual tpicamente se
encuentra entre l y 10%, aunque puede ser tan baja
como de 50% para ciertos mtodos. Algunos mtodos
son cuantitativos y otros son cualitativos.
ENSAYOS CELULARES PARA EVALUAR
LA HISTOCOMPATIBILIDAD
In vivo, el reconocimiento de antgenos no propios y la
destruccin de las clulas portadoras de estos marca
dores es responsabilidad de las clulas del sistema in
munitario. Algunas de las molculas del sistema HLA
clnicamente relevantes, que poseen la capacidad para
desencadenar la respuesta inmune, no se detectan con
facilidad a travs de los mtodos serolgicos previa
mente estudiados; en cambio, los linfocitos se utilizan
como reactivos discriminatorios para detectar la histo
compatibilidad entre el donador y el receptor.
Las pruebas celulares. incluyen el CML (cultivo
mixto de linfocitos), la LMC (linflisis mediada por
clulas), la tipificacin de linfocitos indicadores (TLI)
y la cuantificacin de precursores de clulas T citotxi
cas (CTLp) y precursores de clulas T cooperadoras
(HTLp). En general, estas pruebas son complicadas y
costosas, la mayora de los laboratorios han sustituido
las pruebas celulares por la tipificacin molecular de alta
resolucin.
Durante muchos aos, el CML se consider un
modelo in vitro para la deteccin de histocompatibili
dad que suele no ser revelada por los mtodos de tipifi
cacin serolgica. Mltiples estudios sobre el trasplante
de mdula sea no lograron demostrar una relacin im
portante entre la reactividad del CML y el rechazo del
trasplante o la enfermedad transplantecontrahusped.
En el caso de los trasplantes de sangre o mdula sea, la
mayora de los centros hospitalarios reemplazaron las
pruebas de CML por la tipificacin molecular del HLA
de alta resolucin. El CML contina practicndose en
algunos centros para monitorear la induccin de tole
rancia despus de trasplantes de rganos slidos y clu
las progenitoras hernatopoyticas. La prueba TLl implica
el uso de clulas con tipificacin homocigota en un CML
con el fin de determinar el tipo de clula que responde a
la prueba. Este ensayo se utiliza muy poco en nuestros
das debido a que se le ha sustituido por la tipificacin
molecular del HLA clase Il.
El anlisis de dilucin limitante se practica para
cuantificar los CTLp (medicin de la citotoxicidad o
(Captulo 19)
secrecin de interfern) y los HTLp (medicin de la
secrecin de IL2). El valor clnico de las pruebas
CTLp y HTLp, las cuales han sido investigadas en
casos de trasplante de mdula sea, an es controver
tido. Se sugiri que esta prueba puede ser de ms uti
lidad para los trasplantes con deplecin de clulas T.
En el cuadro 199 se muestra un resumen de los
mtodos serolgicos y celulares que evalan la histo
compatibilidad. Estos mtodos se aplican actualmen
te y se han aceptado como procedimientos apropiados
(enalgunos casos obligatorios) como pruebas evalua
doras de la histocompatibilidad clnica.
Tipificacindel HLA
para los trasplantesalognicos
La seleccin rutinaria de pruebas evaluadoras de his
tocompatibilidad se resume en el cuadro 192. La ti
pificacin del sistema HLA desempea una funcin
importante en la seleccin de donadores compatibles
para trasplantes de clulas progenitoras hematopoy
ticas. En general, la correspondencia del HLA se rela
ciona con menores ndices de rechazo y de enfermedad
transplantecontrahusped as como una mayor so
brevida. Estudios de gran magnitud reportados en 1998
y 1999 sugieren que existen ventajas de la correspon
dencia HLAA, HLAB, HLAC, HLADR, HLADQ
y HLADP a un nivel de alta resolucin; no obstante,
an no se resuelven los aspectos relacionados con la
importancia relativa que posee la no correspondencia
para cada locus, as como aquellos referentes a las dis
paridades del HLA permisibles. A veces se utilizan
otras pruebas de histocompatibilidad (p. ej., ensayos
celulares y correspondencia cruzada).
En general, la relacin entre la correspondencia
del HLA y los trasplantes de rganos slidos depende
del rgano( s) trasplantado y del protocolo del trasplante.
En el caso del trasplante renal, muchos reportes sea
lan que la correspondencia del HLA (mtodos de baja
resolucin) se relaciona con ndices ms altos de acep
tacin del trasplante y una mayor sobrevida del paciente.
La evidencia de presencia de anticuerpos anticlase 1,
determinada a travs del resultado positivo de la co
rrespondencia cruzada con linfocitotoxicidad de clu
las T, es una contraindicacin para el trasplante. Otras
pruebas de correspondencia cruzada ms sensibles (ci
tometra de flujo) o correspondencias cruzadas con
clulas B son ahora objeto de prctica en centros de
trasplante independientes. En el otro extremo, existe
poca evidencia que sustente la necesidad de histocom
patibilidad para el trasplante de hgado, por lo cual las
pruebas protocolarias generalmente son mnimas.
Un efecto positivo de la correspondencia del HLA
en la evolucin del trasplante renal se document cla
ramente en los reportes emitidos por los dos estudios
ms grandes sobre datos del trasplante de rin: el
 Pruebas de histocompatibilidad 337

Cuadro 19-9. Mtodos serolgicosy celulares utilizadosen las pruebas de hlstocompatibilldad

Prueba Tipo de .prueba y sus componentes Tiempo Apllcacln
Tipificacin de tejidos
linfocitotoxicidad Serolgica (HLA, antisuero; comple 3h Identificacin de antgenos HLA
dependiente del mento; clulas de prueba) clase 1 y clase 11
complemento
Correspondencia
cruzada
Correspondencia Serolgica (suero del receptor; 3h Deteccin de anticuerpos
cruzada con LSP clulas del donador; complemento; antidonador preformados
(linfocitos de AHG opcional) en el suero del paciente
sangre perf~rica)
Correspondencia Serolgica (clulas T o B del donador 3a6h Clulas T: deteccin de
cruzada con purificadas; suero del paciente; anticuerpos antiHLA clase I;
clulas Ty B AHG opcional con clulas T) clulas B: deteccin de
anticuerpos antiHLA clase 1
y clase 11
Prueba del CML Celular (clulas del donador y del 6d Compatibilidad de antgenos HLA
(cultivo mixto receptor mezcladas en cultivo clase 11
de linfocitos) tisular)
Prueba de la LMC Celular (clulas del paciente del CML 4h Deteccin de antiLTC del
(linflisis mediada primario; estimuladores frescos del donador
por clulas) donador corno blanco)
CCF Serolgica (suero del paciente;
clulas del donador; 3a4h Deteccin de anticuerpos
antiinmunoglobulina humana antidonador muy dbiles
fluorescente) y no citotxicos
Autocorresponden Serolgica (LSP, clulas T y By 3a4h Deteccin de anticuerpos
cia cruzada suero del paciente) y CCF antilinfocitos inespecficos
(autoanlicuerpos)
Deteccin
Deteccin de Serolgica (suero del paciente; panel 3 h x 60 clulas Deteccin de anticuerpos
anticuerpos anti de clulas To LSP HLAtipificados) antiHLA clase I; identificacin
HLA clase 1 de la especificidad de los
anticuerpos
Deteccin de Serolgica (suero del. paciente 4 h x nmero de Deteccin de anticuerpos anti
anticuerpos anti absorbido; panel de clulas B clulas ms HLA clase 11; identificacin de la
HLAclase 11 tipificado para los antgenos tiempo de especificidad de los anticuerpos
HLADR, HLADQ) absorcin
=
Abreviaturas:LSP =linfocitos de sangre perifrica; CML = cultivo mixto de linfocitos; LMC prueba de la linflisis mediada por clulas; CCF =
correspondencia cruzada con citometra de flujo; HLA = antgeno leucocitario humano; AHG = anticuerpo antiglobulinas sricas humanas;
LTC "' linfocitos T citotxicos.

t
.
5
re
Registro de Trasplante UCLA, Los ngeles, Califor por muchos centros de trasplante independientes. La
inmunosupresin con ciclosporina ha mejorado la

1
nia, el cual colect datos de 106 000 trasplantes, y el
Estudio de Trasplantes Colaborador (CTS) de Heidel
., berg, Alemania, con datos de 107 500 trasplantes.
~ Ambos estudios concuerdan en que el factor principal
l que mejora la sobrevida del rin trasplantado a largo
~ plazo (hasta 10 aos) es la correspondencia de antge
nos HLA entre el donador y el receptor (cuadro 19
1
u.
10). El cuadro 1910 indica los ndices decrecientes
1 de sobrevida del rgano trasplantado correspondien
sobrevida del injerto de un primer trasplante de cad
veres y de trasplantes relacionados vivos aproximn
dose a aquella de los trasplantes HLAidnticos:
aproximadamente 80 a 85% despus de 1 ao.
Las pruebas de correspondencia a nivel del des
doblamiento (subtipos) del espectro tan amplio de an
tgenos HLA podra tener an ms importancia en la
evolucin del trasplante comparadas con la correspon

1
tes a trasplantes renales primarios cuando el donador
es HLAidntico (hermano), mitad idntico (padres)
y completamente sin correspondencia y sin parentes
1 co (cadver).
i Los efectos benficos de la correspondencia del
ill
@
HLA en la sobrevida del trasplante a corto plazo (1
ao) ya no son aparentes en los resultados emitidos
dencia simple de los antgenos HLA "genricos" (p.
ej., correspondencia de B51 o B52 ms que del ant
geno B5 nicamente). Como se muestra en el cuadro
1911, a partir de una revisin de la/el CTS de 33 000
trasplantes, la correspondencia de subtipos de los an
tgenos cori locus A y B junto con HLADR seala
una correlacin directa muy fuerte e impactante con
338 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 19)

tablecido un estado operacional de tolerancia al rga

Cuadro 19-10. Efecto de la correspondencia
de HLA en la sobrevlda a largo plazo
del alolnjertorenal
Nmero ..
de Porcentaje Vida media
Donador del haplotlpos de sobrevl-
rgano con da del lnjer-
corres pon- to (a los 10
dencla2 aos)
Hermano 2 74
HLA
idntico
Pariente 1 54
Cadver1 o 40
Fuente: Datos obtenidos de Terasaki PI (editor): Clinical Trasnplants
1992. UCLA Tissue Typing Laboratory, 1993, p. 501 (Laboratorio
de tipificacin de tejidos de la UCLA).
1 Receptor tratado con ciclosporina.
2 N =40 765 trasplantes.
el tiempo de sobrevida del rgano trasplantado. El
cuadro 1911 muestra el porcentaje de sobrevida del
injerto para pacientes con O, 3 y 6 no corresponden
cias para los antgenos HLAA, HLAB y HLADR,
as como el periodo estimado de vida media para esos
injertos. Los injertos con buena correspondencia (cero
no correspondencias) sobreviven aproximadamente
60% ms que aquellos que se muestran completamen
te sin correspondencia(seis no correspondencias)(vida
media de 12.3 y 7 .5 aos, respectivamente).El Regis
tro de Trasplantes de UCLA proporcion datos de co
rroboracin que muestran una vida media de 20.3, 8.4
y 7.7 aos para las cero, tres a cuatro, y cinco a seis no
correspondencias de antgenos, respectivamente.
A pesar de la mejora radical de la sobrevida a 1
ao de los injertos, el ndice de prdida del injerto se
cundaria a rechazo crnico, en esencia, sigue sin mo
dificacin alguna; esto es, la mitad de los injertos de
cadveres todava se pierden alrededor de los 9 aos,
comparados con los 7.3 aos de sobrevida en 1978. Es
as que se deduce que el uso de ciclosporina no ha es
no a largo plazo. Se estima que si todos los riones se
compartieran a nivel nacional, 25% de todos los pa
cientes en las listas de espera se podran trasplantar con
riones sin nocorrespondenciasde los antgenos HLA
A, HLAB y HLADR. Estas estadsticasson argumen
dei tras-
plante
tos a favor de un programa para compartir rganos a
(aos) un escala regional y nacional, cuya finalidad sera pro
mover un uso ms benfico de los recursos de rganos
tan escasos. Para lograr esto, la National Organ Trans
24
plant Act de 1987 estableci la United Network for
Organ Sharing (UNOS). UNOS asocia y establece con
12 tacto entre centros de procuracin de trasplantes loca
9 les y regionales con un registro nacional de los
receptores en lista de espera, y establece criterios obli
gatorios para la seleccin de receptores con base en un
sistema de puntos asignados a los atributos siguientes:
calidad de correspondencia del HLA, grado de sensi
bilizacin (anticuerpo panelreactivo [PRA]), tiempo
en la lista de espera, estado de urgencia mdica y fac
tores geogrficos.
En el caso del trasplante de corazn, la distribu
cin de corazones con base en la correspondencia del
sistema HLA es imprctica debido a la falta de dispo
nibilidad de rganos. El anlisis retrospectivo indica
que la correspondencia del HLA ofrece beneficios en
trminos de sobrevida del injerto, aun cuando estaran
por evaluar algunos cuantos injertos con buena corres
pondencia. Para aquellos futuros receptores de cora
zn que se encuentran sensibilizados a los antgenos
HLA, de manera rutinaria se lleva a cabo una corres
pondencia cruzada pretrasplante, donde se utiliza san
gre del donador preextraccin del rgano, siempre que
sea posible, con el fin de minimizar el tiempo de isque
mia del corazn.
En el caso del trasplante de hgado, los hgados
con mejor correspondencia del HLA se relacionan con
menos episodios de rechazo, aunque, paradjicamen
te, los resultados de la sobrevida de los hgados tras
plantados no muestran ventaja alguna respecto a la
correspondencia del HLA y, posiblemente, esto se re

Cuadro 19-11. Efecto de las no correspondencias de los antgenos HLA-A, HLA-B y HLA-DR
en la sobrevldadel injertorenal primario1
Sobrevlda del Injerto estimada a los 1 O Vida media del injerto (aos)
aos(%)
Nmero de no Estudio 1 Estudio 2 Estudio 1 Estudio 2
correspondencias
o 53 65 12.3 20.3
12 47 10.4
34 42 38 9.4 8.4
56 32 32 7.5 7.7
Fuentes: Estudio 1 datos obtenidos de G. Opelz: Collaborative Transplant Study, Newletter personal communication, Mayo 1992; Estudio 2 datos
obtenidos de Zhou & Cecka: en Clnica/ Transplants, 1993 (vanse las referencias).
1 Correspondencia para los subtipos de los antgenos tocus HLAA y HLA8.

lacione con un efecto deletreo. Aquellos pacientes que
sufren de recurrencia de una enfermedad de tipo auto
inmune limitada a sus hgados recin trasplantados, a
pesar de la buena correspondencia HLA, posiblemen
te estn expresando la presencia de autoantgenos pre
existentes en conjunto con antgenos HLA compartidos,
ms que ajenos, lo cual reforzara la idea de una enfer
medad renovada. Algunos pacientes hepatpatas se
someten a trasplante a pesar de los resultados positivos
de las pruebas de correspondencia cruzada; en tanto
que otros no se someten a ningn tipo de prueba pre
trasplante. No se ha llegado an a ningn consenso res
pecto a la utilidad de la correspondencia cruzada previa
al trasplante en pacientes en espera de hgados.
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Pruebas de histocompatibilidad 339
Los datos correspondientes a 2100 trasplantes de
pncreas y rin emitidos por el registro de trasplantes
del UNOS sealan el efecto benfico de la correspon
dencia de antgenos del sistema HLA. Los pacientes
con trasplantes tcnicamente exitosos, quienes mostra
ron no correspondencias de cero o de uno de los ant
genos HLA, experimentaron una sobrevida a los 5 aos
del injerto significativamente mejor (p < 0.05) que aque
llos que mostraron de dos a seis no correspondencias
de los antgenos HLA. Los datos preliminares de los
trasplantes de crnea indican que los pacientes que pre
viamente experimentaron rechazo del rgano ahora se
benefician de un trasplante con buena corresponden
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 20
Evaluacin de laboratorio
de la competencia inmunitaria
Clfford Lowell MD, PhD

La integridad del sistema inmunitario humano depen
de de una coordinacin compleja entre las clulas par
ticipantes (linfocitos, monocitos, neutrfilos), los
factores secretados (inmunoglobulinas, citocinas, qui
miocinas) y las protenas sricas (complemento, reac
tantes de fase aguda). Defectos de la produccin o de
la funcin de cualquiera de estos componentes pueden
tener como consecuencia alteraciones que varan des
de una inmunodeficiencia catastrfica hasta incremen
tos muy sutiles. de la frecuencia de infecciones causadas
por clases especficas de microorganismos.
En el cuadro 201 se listan las indicaciones para
llevar a cabo pruebas completas evaluadoras de la com
petencia inmunitaria, de las cuales, la ms importante
Cuadro 201. Indicaciones para realizar
pruebas de laboratorlo evaluadoras
de la competencia Inmunitaria
Diagnstico cl(nlco, seguimiento teraputico
t
5
o pronatlco de:1
Enfermedades con inmunodeficiencia congnitas y adqui
ridas (vanse los capltulos 20 a 25, 46)
IS Reconstitucin inmu.oitaria despus de trasplante de m
es la sospecha de inmunodeficiencia. Los datos de sos
pecha clnica sugestivos de la presencia de un sndro
me de inmunodeficiencia incluyen: 1) incremento de
la frecuencia de infecciones, 2) fracaso para erradicar
infecciones rpidamente a pesar de implantar la tera
pia adecuada, 3) diseminacin de infecciones locales a
sitios distantes, 4) presencia de infecciones oportunis
tas y 5) desarrollo de ciertos tipos de cncer (p.ej., sar
coma de Kaposi en pacientes con SIDA).
La presentacin clnica o los resultados de las
pruebas iniciales pueden sugerir fuertemente un sn
drome o defecto en particular, permitiendo as al m
dico enfocarse en un aspecto determinado del sistema
inmunitario. En otros casos, la evaluacin procede me
diante el estudio de los cuatro componentes principa
les del sistema inmunitario: 1) clulas B (inmunidad
humoral), 2) clulas T (inmunidad celular), 3) fun
cin fagoctica y 4) componentes del complemento.
VARIABLES Y LIMITACIONES
DE LAS PRUEBAS INMUNOLGICAS
Los resultados de las pruebas inmunolgicas siempre

1
dula sea u otro tejido linfoide (vase captulo 52)
lnmunosupresln inducida por frmacos, radllcin u otros
medios (vase captulo 53) para prevel'llr t'echazo de tras
plantes, como tratamiento de cncer o de enfermeda
se debern interpretar dentro del contexto de la historia
clnica y presentacin del padecimiento. Son muchas
las limitaciones que merecen enfatizarse: los resultados

t
u.
des a1.1toinmunitarias
Trastornos inmunitarios como posible diagnstico.adicio
nal anexo al inicial (pocas veces tiles) o para dar segui
miento a la terapia
de las pruebas pueden variar de un laboratorio a otro
debido a cuestiones tcnicas; tambin existen causas
biolgicas responsables de tal variabilidad como los

1 Inmunizacin para dar seguimiento a la eficacia teraputi polimorfismos genticos, sexo, edad e influencias am
ca o al estado inmunitario bientales que afectan la funcin inmunitaria normal, lo

1
Investigacin clnica o bsica
1 se
Las prubas deben interpretar dentro del contexto cllnlco de
cada paciente, particularmente en conjunto con una historia clni
ca exh!!ustiva y una exploracin fsica completa.
cual a veces dificulta la evaluacin del significado y la
relevancia clnicos de las diferencias en los resultados
de las pruebas entre un individuo y otro; asimismo, las
infecciones intercurrentes, la exacerbacin de la auto

1
@
341
342 Inmunologa bsica y clnica
inmunidad y los medicamentos pueden afectar la eva
luacin de la competencia inmunitaria.Por ejemplo, las
pruebas de nitroazul de tetrazolio (NBT) o la citometra
de flujo con 2',7' diclorofluorescena (DCF) emplea
das para diagnosticarenfermedad granulomatosa cr
nica (EGC) (captulo 16) no se deben realizar en
pacientes que cursan con infecciones graves activas, ya
que muchos de los neutrfilos polimorfonucleares
(PMN) en este tipo de enfermos ya se encuentran muy
activos o degranulados; por tanto, estos PMN no logra
rn responder a la estimulacin subsecuenteque es par
te del proceso de estas pruebas, lo que llevar a una
impresin errnea de que el paciente sufre un defecto
primario de la funcin de los PMN. Casi todos los ensa
yos simples de la funcin inmunitaria emplean clulas
o suero aislado de sangre perifrica, aun cuando la san
gre no es el sitio ms comn de ejercicio de la actividad
inmunolgiea. Las respuestas inmunitarias que tienen
lugar en ganglios linfticos, bazo o incluso en la mdu
la sea pueden no reflejarse por medio de cambios en la
sangre perifrica. Por ltimo, siempre se debe tener en
mente que la presencia de cifras normales de clulas o
concentracionesnormales de inmunoglobulinas no ex
cluye la posibilidad de disfuncin inmunitaria. Un va
lor normal en suero de IgG no necesariamente significa
que el repertorio de anticuerpos del pacientes cuente
con la capacidad para reconocer todos los patgenos;
lo mismo aplica a las respuestas de las clulas T. Los
ensayos funcionalespueden ayudar a enfrentar este pro
blema, pero la incapacidad para evaluar por completo
el repertorio inmunolgico de los pacientes de manera
individual es quiz la mayor limitacin en la evalua
cin del sistema inmunitario.
EVALUACIN DE LA COMPETENCIA
INMUNITARIA
A continuacin se describir brevemente, a travs de
pasos sencillos, un abordaje para evaluar los elemen
tos bsicos del sistema inmunitario. La mayor parte de
esta discusin se enfoca en la evaluacin y el diagns
tico de la inmunodeficiencia, aunque algunas de las
pruebas individuales descritas forman parte de todo un
trabajo de estudio diagnstico de otras enfermedades.
En los captulos 15 y 16 se proporcionan descripcio
nes ms completas de los mtodos y procedimientos
de elaboracin de las pruebas.
Evaluac/6n Inicial
Edad del paciente, historia clnica general, anteceden
tes de infecciones y datos de la exploracin fsica son
elementos que ayudan a orientar la evaluacin de la
competencia inmunitaria. La identificacin de los ti
pos especficos de patgenos a los que un paciente es
susceptible puede proporcionar un panorama impor
(Captulo 20)
tante del tipo de inmunodeficiencia involucrado; por
ejemplo, los pacientes con deficiencia de los compo
nentes de accin final de la cascada del complemento
nicamente son susceptibles a infecciones causadas
por Neisseria. De la misma manera, los defectos de la
funcin de las clulas Ta menudo se manifiestan como
una mayor susceptibilidad a infecciones causadas por
virus y patgenos intracelulares.
La evaluacin inicial de la inmunodeficiencia
infantil debe incluir radiografas de trax, con el pro
psito de descartar agenesia de timo (especialmente
si existe linfopenia). Anlisis simples, como una cuen
ta sangunea completa y examen morfolgico, suelen
ser suficientes para reconocer deficiencias mayores
de las lneas hematopoyticas o leucemia. Los valo
res normales de linfocitos, monocitos y neutrfilos
difieren mucho entre nios y adultos; por lo tanto, los
resultados se debern analizar dentro del contexto de
la edad del paciente. Linfopenia verdadera se obser
va en estados de inmunodeficiencia combinada gra
ve (IDCG), de inmunodeficiencia comn variable
(IDCV), de deficiencia de la clase 11 del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC) (sndrome
de linfocitos escasos) y de agammaglobulinemiali
gada al cromosoma X (ALX). En contraste, la pre
sencia del linfocitosis sugiere la posibilidad de
sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma
X (sndrome de Duncan) o de malignidad. La leuco
citosis es un rasgo comn de los sndromes de defi
ciencia de adhesin leucocitaria (LAD), as como
de estados inmunitarios hiperreactivos. La presencia
de neutrfilos anormales frecuentemente se reconoce
en pacientes con enfermedad granulomatosa cr
nica (EGC) y es un signo pivote del sndrome de Che
dakHgash. Plaquetas de morfologa anormal se
observan en el sndrome de WiskottAldrich.
Evaluacin de la Inmunidad humoral
La evaluacin de prcticamente cualquier anomala del
sistema inmunitario requiere la determinacin de valo
res y subtipos de las inmunoglobulinas. De hecho, la
forma ms comn de inmunodeficiencia primaria, de
ficiencia selectiva de IgA, se reconoce por medio de
valores bajos de esta inmunoglobulina,especialmente
en secreciones mucosas. Los pacientes con ALX por
lo general poseen concentraciones de IgG menores a
100 mg/dL, a menos que los estudios se realicen en los
primeros meses de vida cuando an persisten los anti
cuerpos IgG matemos. Los pacientes con sndrome
de hiperIgM (deficiencia congnita de CD40L) se
identifican al encontrar la combinacin de valores ex
tremadamente altos de lgM y prcticamente ausencia
de otros tipos de inmunoglobulinas. En muchos sn
dromes alrgicos y de hipersensibilidad se reconocen
concentraciones altas de IgE. La presencia de para
protenas (inmunoglobulinasmonoclonales)puede ser
 Evaluacin de laboratorio de la competencia inmunitaria 343
un indicador de malignidad, como linfoma o mieloma
mltiple. Considerar la edad del paciente es un hecho
fundamental para interpretar los valores de inmunog
lobulinas, ya que experimentan cambios fisiolgicos
normales de acuerdo con la edad.
La realizacin de pruebas especficas de las sub
clases de lgG (lgGl, IgG2, IgG3 o lgG4) puede tam
bin ser de utilidad en algunos pacientes; la deficiencia
de ciertos subtipos, como IgG2, se puede relacionar
con infecciones recurrentes e incapacidad para res
ponder a polisacridos antignicos. Los rasgos clni
cos de la deficiencia selectiva de subclases especficas
de lgG se revisarn en el captulo 21.
La inmunofenotipificacin mediante citometra de
flujo es una parte clave de la evaluacin de la funcin
inmunitaria. La tincin de superficie de todas las po
blaciones diversas de leucocitos se debe realizar simul
tneamente. Alteraciones o defectos de las clulas B se
evidencian mediante la tincin especfica de marcado
res de superficie de una clula B husped (captulo 16).
La determinacin de los valores de anticuerpos
especficos para antgenos particulares puede ayudar a
estimar la capacidad del individuo para activar una res
puesta inmunitaria humoral. Un abordaje diagnstico
es el anlisis del suero en busca de la presencia de anti
cuerpos dirigidos en contra de antgenos a los cuales el
individuo se expuso previamente. Por ejemplo, anticuer
pos contra los toxoides tetnico y diftrico deben estar
presentes en individuos vacunados adecuadamente con
tal preparacin. Otra alternativa para evaluar una res
puesta inmunitaria especfica es llevar a cabo un anli
sis directo a travs de la inmunizacin deliberada con
agentes como el polisacrido neumocccico, antgenos
capsulares de Haemophilus influenzae y la hemociani
na de lapa (del ingls keyhole limpethemocyanin(KLH).
En esta prueba, el suero se colecta a intervalos de 2 o 3
semanas y se mide la titulacin de anticuerpos especfi
cos mediante el ensayo ELISA.
i La funcin de los anticuerpos puede tambin eva
:j
~ luarse a travs de la medicin de la presencia de iso
hemaglutininas naturales, las cuales son anticuerpos
IgM dirigidos en contra de polisacridos microbia
111 nos, pero que tambin muestran reacciones cruzadas
51 con los antgenos humanos A y B localizados en los
l eritrocitos. Aun cuando la titulacin de isohemagluti
~ ninas suele incrementarse con la edad, la prueba tam
bin muestra utilidad en los nios, puesto que los
1
u,
recin nacidos pueden elaborar IgM y los anticuer
1 pos lgG derivados de la madre no interfieren con la
medicin de las isohemaglutininas.
J
Evaluaciones adicionales de la inmunidad humo
ral incluyen a: proliferacin in vitro y produccin de
j inmunoglobulinas por parte de clulas B como respues
i ta a su estimulacin mitognica; para tal propsito se
iB
@
puede emplear una gran variedad de agentes, la mayo
ra de los cuales activan inespecficamente clulas B
(p.ej., lipopolisacrido bacteriano [LPS] o infeccin con
virus EpsteinBarr). A menudo, los pacientes con IDCV
manifiestan defectos de la produccin de inmunoglo
bulinas por medio de estos ensayos in vitro.
Evaluacin de la funcin inmunitaria celular
La evaluacin ms sencilla de la inmunidad celular ( c
lulas T) consiste en el conteo del nmero de clulas T y
sus subtipos a travs de tincin de mAb y citometra de
flujo. Ya se ha desarrollado un gran nmero de mAbs
(anticuerpos contra molculas de superficie) que reco
nocen y distinguen clulas T inmaduras, maduras, en
reposo y activadas. Por medio de esta metodologa, la
deficiencia de clulas T se identifica fcilmente en en
fermedades como IDCS y SIDA; de hecho, la cuantifi
cacin de clulas T CD4 se utiliza universalmente para
monitorear la evolucin de la enfermedad en sujetos
con SIDA, as como su respuesta a la terapia.
El principal ensayo funcional in vivo para evaluar
la respuesta de las clulas T es la prueba de hiper
sensibilidad de tipo retardada (HTR). La capacidad
para montar respuestas HTR contra antgenos inyec
tados va intradrmica depende de la habilidad de se
crecin de citocinas y quimiocinas apropiadas por parte
de las clulas T de memoria especficas a antgeno y
as iniciar la infiltracin mononuclear (captulo 16).
Las respuestas evaluadas son aquellas desarrolladas
contra los antgenos a prueba para los cuales el pa
ciente ya se inmuniz o se expuso previamente (cua
dro 162). La falta de respuesta a una amplia gama de
antgenos sugiere un defecto de las clulas T. La con
fiabilidad de esta prueba est sujeta a la influencia de
varios factores (captulo 16), incluyendo el antgeno
utilizado, la tcnica de inyeccin, medicamentos ad
ministrados y edad del paciente. Las reacciones HTR
suelen ser mnimas en nios muy pequeos, debido a
la falta de exposicin previa al antgeno de prueba.
El anlisis in vitro ms simple para estudiar la fun
cin de clulas T consiste en la medicin de su prolife
racin inducida por medio de lectinas mitognicas
inespecficas, como la fitohemaglutinina (FHA) o la
concanavalina A (Con A). Las respuestas proliferati
vas se miden mediante la incorporacin de nuclotidos
radiomarcados al DNA celular o a travs de otros me
dios (captulo 16). Los pacientes con defectos de las
molculas de sealizacin (p.ej., formas de IDCG con
carencia de tirosina cinasa ZAP 70) poseen cifras ba
jas de clulas T, las cuales no logran proliferar en estos
ensayos. En algunos casos se indica una evaluacin
adicional de las respuestas de los linfocitos in vitro como
son las pruebas de las respuestas especficas a antge
no, la funcin citotxica o respuestas de las citocinas.
Evaluacin de la funcin fagoctica
La evaluacin de la funcin fagoctica se indica en pa
cientes con infecciones bacterianas crnicas, neumo
344 Inmunologa bsica y clnica
nas de repeticin o cuentas sanguneas anormales. Al
igual que todos los ensayos de funcin inmunitaria, el
primer paso de la evaluacin es el conteo celular y el
anlisis de marcadoresmediante tincinpara los
cuales se conocen antgenos de superficie, as como la
citometra de flujo. Ciertos marcadores proporcionan
informacin inmediata sobre defectos de fagocitosis,
como la ausencia de CD 11b/CD18 ( am/integrina f32)
en la deficiencia de adhesin leucocitaria 1 (LADl).
A diferencia de los trastornos linfocitarios, el examen
morfolgico cuidadoso de las clulas mieloides posee
gran relevancia, ya que varios sndromes mielodis
plsicos, deficiencias de grnulos o trastornos como
el sndrome de ChedakHgash se pueden recono len realizarse antes de llevar a cabo una evaluacin
cer mediante el hallazgo de alteraciones de la morfo
loga de los neutrfilos. De manera similar, la biopsia
de mdula sea y el examen de precursores mieloides
(as como de otros elementos hematopoyticos) des
empean una funcin ms central en la evaluacin de
los trastornos fagocticos que en la de los defectos lin
focitarios; en particular, defectos de la produccin de
clulas mieloides, manifestados como neutropenia, se
reconocen de este modo. Los defectos de la produc
cin de citocinas o de sus receptores (receptor del fac
tor estimulante de colonias de granulocitos
[GCSF]) son causas bien identificadas de neutrope
nia congnita (sndrome de Kostmann). Estos pacien
tes muestran grados variables de neutropenia en sangre
perifrica y acumulacin de formas mieloides inma
duras en mdula sea que se pueden reconocer me
diante examen morfolgico y citometra de flujo. La
tincin histoqumica es til para identificar trastornos
de grnulos, como deficiencia de mieloperoxidasa;
por supuesto que la neutropenia debida a enfermedad
maligna (por la infiltracin de la mdula sea con c
lulas hematopoyticas o como resultado de leucemia)
tambin se diagnostica a travs de biopsia de mdula
sea y anlisis de sta.
Un gran nmero de pruebas funcionales de clu
las mieloides son tiles para caracterizar defectos fa
gocticos (captulo 16). De stas, las principales son
las pruebas que evalan la produccin de superxido
(para descartar EGC) y la funcin microbicida. La EGC
es causada por una deficiencia congnita de una de las
subunidades de la enzima oxidasa del fosfato de dinu
cletido de nicotinarnida adenina reducido. Como re
sultado, las clulas mieloides (tanto neutrfilos como
macrfagos) no logran someterse a la explosin respi
ratoria para producir 02 despus de su activacin. Esta
explosin respiratoria se evala en ensayos de labora
torio a travs de la reduccin del NBT (una prueba de
deteccin muy sencilla) o, ms cuantitativamente, me
diante el ensayo de flujo DCF. La funcin bactericida
se pone a prueba por medio de la evaluacin cuantita
tiva de la destruccin de Staphylococcus aureus opso
(Captulo 20)
nizado con protenas sricas (complemento); tambin
se pueden evaluar defectos especficos de las respues
tas funguicidas. Estos mtodos funcionales pueden dar
como resultado pruebas anormales si tan slo uno de
los pasos de la fagocitosis y destruccin bacterianas es
defectuoso. Generalmente estos ensayos se llevan a
cabo en neutrfilos, aunque en protocolos de investi
gacin la funcin monocitosmacrfagos se puede de
terminar de manera separada.
Evaluacin de las deficiencias
del complemento
Los ensayos que evalan la funcin complemento sue
exhaustiva de la funcin linfocitaria y fagoctica. Las
deficiencias hereditarias que llevan a la ausencia total
de componentes individuales de la va clsica pueden
tener como consecuencia un debilitamiento de la resis
tencia del husped al ataque de ciertas bacterias, as
como el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias
(p.ej., lupus eritematoso sistmico y glomerulonefri
tis; captulo 25). CH50 (captulo 15) es una prueba de
deteccin excelente de deficiencias hereditarias de la
va clsica del complemento; esto se debe a que la ac
tividad detectable de CH50 requiere la presencia de al
menos algunos de los componentes de esta va. Si se
detecta actividad de CH50, entonces se excluye lapo
sibilidad de una deficiencia homocigota en la va clsi
ca. Cuando el cuadro clnico sugiere una deficiencia
homocigota del complemento, una prueba CH50 igual
a cero es indicacin para la evaluacin inmediata de
cada componente del complemento de manera indivi
dual. Cabe sealar que no siempre la disminucin de la
actividad de CH50 hasta cero significa una deficiencia
homocigota del complemento, ya que tal resultado
puede tambin obtenerse en caso de lupus activo y otros
trastornos mediados por complejos inmunitarios.
Evaluacin subsecuente
Los resultados de las pruebas iniciales orientarn al
inmunlogo del laboratorio para decidir qu pruebas
subsecuentes se debern realizar. Se requieren proto
colos de investigacin ajustados a cada paciente en
particular, a fin de poder definir qu defecto fue el cau
sante de la inmunodeficiencia. Adems, los resultados
preliminares pueden llevar a requerir ms pruebas para
deteccin de mutaciones conocidas que tambin origi
nan inmunodeficiencia, como es el caso de las muta
ciones del gen BTK (producen ALX), gen WASP
(producen el sndrome de WiskottAldrich) o de di
versos genes codificadores de cinasas relacionadas con
sndromes de IDCG (gen ZAP-70 o JAK-3). Es un he
cho que conforme mejore el entendimiento molecular
de la inmunodeficiencia, las pruebas genticas se con
vertirn en una parte esencial de la deteccin de rutina.
 Evaluacin de laboratorio de la competencia inmunitaria 345

REFERENCIAS
GENERALES COMPLEMENTO

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ts
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1
fii

l
1
J
lil

1
o

Trastornospor inmunodeficiencia
de anticuerpos(clulas B)
Robert L. Roberts MD, PhD & E. Richard Stiehm, MD
MECANISMOS
DE INMUNODEFICIENCIA
Cuatro componentes principales del sistema inmuni
tario protegen al humano contra el asalto constante
causado por patgenos virales, bacterianos, fngicos
y protozoarios. Estos componentes son la defensa me
diada por anticuerpos (clulas B), la defensa mediada
por clulas (clulas T), el sistema fagocitarlo y siste
ma del complemento. Cada sistema puede actuar de
manera independiente o en coordinacin con uno o
ms de los otros.
La deficiencia de uno o ms de estos sistemas
puede ser congnita, adquirida, secundaria a una ano
mala embrionaria o a un defecto enzimtico , o bien
ser de causa desconocida (cuadro 211).
Los hallazgos clnicos de inmunodeficiencia se
relacionan con el grado de deficiencia y con el siste
ma particular que se encuentra funcionando de ma
nera incorrecta (cuadro 212). Los tipos de infecciones
f son una herramienta importante que orienta acerca
del tipo de enfermedad de inmunodeficiencia.La oti
i tis media bacteriana recurrente y la neumona son
~ eventos comunes en sujetos que padecen hipogam
~ maglobulinemia. Los pacientes que sufren una inmu
~ nidad celular defectuosa son susceptibles a infecciones
i virales, micticas y protozoarias que se pueden pre
~ sentar como neumona o infeccin crnica de la piel
u. y membranas mucosas o de otros rganos. La infec
1
cin sistmica causada por organismos bacterianos
no comunes, generalmente de baja virulencia, es un
rasgo caracterstico de la enfermedad granulomatosa
l1
crnica. Otros trastornos de la funcin fagoctica sue
iil len acompaarse de infecciones cutneas superficia
les o infecciones pigenas sistmicas,
o
349
21
An quedan por lograrse numerosos avances en el
campo de la identificaciny del diagnsticode trastor
nos de inmunodeficiencia especfica (cuadro 213).
Existen pruebas disponibles de deteccin para cada
componente del sistema inmunitario (cuadro 214 ). Ta
les pruebas permiten al mdico diagnosticar ms de
75% de los trastornos de inmunodeficiencia; el resto
se puede diagnosticar a travs de estudios ms sofisti
cados (vanse captulos 15 y 16) no disponibles en to
dos los laboratorios de centros hospitalarios. An as,
persiste un grupo de individuos con trastornos por in
munodeficiencia de etiologa o mecanismo desconoci
do. El descubrimiento de genes relacionados con
inmunodeficiencias especficas ha permitido la detec
cin del estado de portador de muchossujetos, as como
el diagnstico intrauterino de muchos trastornos.
Adems del tratamiento antimicrobiano de las in
fecciones especficas, existen disponibles formas nue
vas de tratamiento inmunolgico para ayudar al control
de la inmunodeficiencia o, incluso quiz para curar la
enfermedad subyacente (cuadro 215). Algunos trata
mientos, como el trasplante de mdula sea, cuentan
con algunas limitaciones como la disponibilidad de do
nadores adecuados, aunque la reserva de donadores ha
crecido gracias al advenimiento de trasplantes de clu
las progenitorashaploidnticas,clulas progenitorassin
correspondencia y clulas progenitoras de sangre del
cordn umbilical. Las deficiencias de enzimas (p.ej.,
deficiencia de desaminasa de adenosina) relacionadas
con inmunodeficiencia ofrecen la posibilidad de una
terapia nueva con gran potencial, esto es, el reemplazo
de enzimas. El acercamiento ms reciente y exitoso
hacia este tipo de tratamiento es la terapia gnica; mu
chos pacientes con deficiencia de desaminasa de ade
nosina se han tratado mediante la transfeccin de sus
350 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 21)

Cuadro 21-1. Causas de Inmunodeficiencia Cuadro 21-2. Caractersticas clnicas

Patrones genticos relacionadas con Inmunodeficiencia
Autosmico recesivo Caractersticas frecuentemente presentes
Autosmico dominante y altamente sospechosas
Ligado al cromosoma X Infeccin crnica
Delaciones y rearreglos gnicos Infeccin recurrente (ms de lo esperado)
Deficiencia bloqufmlca y metablica Agentes etiolgicos microbianos inusuales o infeccio
Deficiencia de desaminasa de adenosina nes oportunistas
Deficiencia de fosforilasa de nuclosido de purina Recuperacin incompleta entre un episodio de
Deficiencia de carboxilasa mltiple dependiente infeccin y el siguiente o respuesta incompleta al
de biotina tratamiento
Glucoprotenas de membrana defectuosas CaracterfJtlcaa frecuentemente presentes
Deficiencia de vitaminas o minerales y moderadamente sospechosas
Biotina Lesiones cutneas (eccema, candidiasis cutnea, exan
B12
tema, seborrea, alopecia, verrugas grandes, etc.)
Hierro Diarrea (crnica)
Vitamina A Deficiencia del crecimiento
Cinc (acroderrnatitis enteroptica) Hepatoesplenomegalia
Anomalas hematolgicas (leucopenia, morfologa
Interrupcin de embrlognesls anormal)
Sndrome de DiGeorge Abscesos recurrentes
Asplenia
Osteomielitis recurrente
Enfermedades autolnmu.nltarlas Evidencia de autoinmunidad
Anticuerpos pasivos (neutrcpenia neonatal debida Falla para progresar
a anticuerpos matemos)
Caractersticas relacionadas con trastornos
Anticuerpos activos (anticuerpos contra neutrfilos
especficos por Inmunodeficiencia
o clulasT)
Ataxia
Clulas T activas (tlmoma) Telangiectasia
lnmunodeflclellcla adquirida Enanismo de extremidades cortas
Posterior a infeccin viral Hipoplasia de cartlagopelo
Posterior a tramfusin Endocrinopatfa idioptica
Transfusiones mltiples Albinismo parcial (piebaldismo)
Trastornos metablicos Trombocitopenia
Hemoglobinopatas Eccema
Infeccin crnica Tetania
Deficiencia nutrimental Periodontitis
Abuso de drogas Retraso del desprendimiento del cordn umbilical
Medicamentos
Estados de prdida de protenas (enteropatfa,
quemaduras graves)
Alcoholismo materno
Radioterapia tulo 46 est dedicado exclusivamente al SIDA. La ter
Terapia inmunosupresora minologa empleada para deficiencias especficas se
Cncer
basa en la clasificacin propuesta por un comit de la
Enfermedad renal crnica
Esplenectoma Organizacin Mundial de la Salud (cuadro 213).
Trauma

propias clulas con el gen codificador de esta enzima.
Un gran nmero de citocinas recombinantes tambin
se utilizan en estudios clnicos experimentales en el tra
tamiento de trastornos inmunitarios, como el interfe
rn y para tratamiento de la enfermedad granulomatosa
crnica y para contrarrestar la neutropenia relacionada
con algunas formas de inmunodeficiencia.
En este captulo se discutir la deficiencia de an
ticuerpos (clulas B); en los tres captulos siguientes
se tratarn la deficiencia celular (clulas T), la defi
ciencia combinada de clulas B y clulas T, y la dis
funcin fagocitaria. Las deficiencias de factores del
complemento se estudiarn en el captulo 25. El cap
INMUNODEFICIENCIA
DE ANTICUERPOS (CLULAS 8)
Los trastornos causados por una inmunodeficiencia
de anticuerpos primaria vara desde la ausencia abso
luta de todas las clases de anticuerpos hasta estados
de deficiencia selectiva de una sola clase o subclase.
Tambin pueden existir estados de deficiencia selec
tiva de anticuerpos con valores normales del resto de
las inmunoglobulinas, donde la morbididad depende
principalmente del grado de deficiencia del anticuer
po afectado. Ya existen disponibles en la mayora de
los laboratorios de centros hospitalarios pruebas de
deteccin para establecer el diagnstico especfico de
trastornos causados por la deficiencia de una clase de
 Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (clulas B) 351

anticuerpos (cuadro 214; captulo 25). Otros proce

Cuadro 21-3. Clasificacinde 1o$ trastornos
por Inmunodeficiencia primaria dimientos ms sofisticados, como la cuantificacin de
clulas B en sangre perifrica, determinacin de pro
Inmunodeficiencias de anticuerpos (clulas 8)1 duccin de inmunoglobulinas in vitro y ensayos de c
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
lulas supresoras, pueden generar un diagnstico ms
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
Inmunodeficiencia comn variable
precisojunto con una visin hacia el mecanismo o causa
Inmunodeficiencia hiperlgM (defecto de clulas T) posible de la deficiencia estudiada (cuadro 216).
Deficiencia de lgA
Deficiencia de lgM
Deficiencias de subclases de lgG AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA
Falta de respuesta al polisacrido AL CROMOSOMA X
Deficiencia de transcobalamina
Inmunodeficiencia con timoma Caractersticas inmunitariasprincipales
Sndrome de Netherton
Inmunodeficiencias celulares (clulas T)2 Sntomas de infecciones pigenas recurrentes que
Sndrome de DiGeorge generalmente aparecen a los 5 a 6 meses de edad.
Candidiasis mucocutnea crnica lgG menor de 200 mg/dL, con ausencia de lgM,
Deficiencia mltiple de cocarboxlasa dependiente
lgA, lgD e IgE.
de biotina
Deficiencia de clulas asesinas naturales
Ausencia de clulas B en sangre perifrica.
Linfopenia CD4 idioptica Respuesta satisfactoria al tratamiento con reempla
zo de inmunoglobulinas.
Deficiencias combinadas de celulas B (anticuerpos)
Y Clulas'P
Inmunodeficiencia combinada grave (incluso la ligada Consideraciones generales
al cromosoma X, sndrome de. Nezelof, etc.)
lnm1.1nodeficiencia combinada con defectos de la va En 1952, Ogden Bruton describi el primer caso de
cie$ei'lallzacln o de la membrana de la clula T agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (ALX),
Sndrome de WiskottAldrich un nio con infecciones neumoccicas recurrentes
Ataxiatelangiectasia quien no tena valorespico de gammaglobulinaen suero
Sndrome de rotura de Nijmegen a travs de electroforesis y haba respondido favora
Inmunodeficiencia con enanismo de extremidades
blemente a las inyecciones de gammaglobulina.
cortas/hipoplasia de cartlagopelo
Inmunodeficiencia con deficiencias enzimticas;
Este trastorno se diagnostica fcilmente median
deficiencia de desaminasa de adenosina te la identificacin de la deficiencia marcada o ausen
o de fosforlasa de nuclesido cia absoluta de las cinco clases de inmunoglobulinas
Enfermedad del trasplante contra husped sricas. Los nios que padecen este trastorno gene
Sndrome de linfocitos escasos ralmente se muestran sintomticos despus de que
Sndrome de Omenn inicia la prdida natural de las inmunoglobulinas
Disgenes.ia reticular maternas adquiridas va transplacentaria, lo cual su
Sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X cede alrededor de los 5 a 6 meses de edad. Estos ni
Enfermedades.por disfuncin fagocltarla4 os sufren infecciones bacterianas crnicas graves,
Sndromes neutropnicos las cuales actualmente se pueden controlar con gam
Enfermedad granulomatosa crnica maglobulina y tratamiento antibitico. La prevalen
Deficiencia de glucosa6fosfato deshidrogenasa cia de este trastorno es un caso por 100 000 habitantes.
leucocitaria
Se report el caso de dos hermanas con hipogamma
Sndrome de ChdiakHigashi
Deficiencia de mieloperoxidasa
globulinemia congnita.
Deficiencia especfica de grnulos
Enfermedad por almacenamiento del glucgeno Patogenia inmunitaria
tipo tb
HiperlgE/sndrome de Job La extirpacin de la bursa de Fabricio en pjaros tie
Defecto de la adhesin leucocitaria (tipos 1 y 11) ne como consecuencia agammaglobulinemia absolu
Sndrome de Schwachman ta. El equivalente de la bursa en los humanos, fuente
Deficiencia de Tuftsin de clulas precursoras de clulas B, parece ser el tubo
Sndromes periodontales digestivo en conjunto con el tejido linfoide (amgda
1
Descritas en el capitulo 21. las, adenoides, placas de Peyer y apndice), las clu
2
3
Descritas en el captulo 22. las progenitoras en el hgado fetal, o bien la mdula
Descritas en el captulo 23.
4
Descritas en el captulo 24. sea. En ALX, la ausencia de poblacin de clulas
progenitoras es la causa supuesta de la ausencia ab
352 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 21)

Cuadro 214. Evaluacindeteccin inmunitaria lnlcl81

Inmunidad mediada por anticuerpos
Valores 91Jantitativosde inmunoglobulinas: lgG, lgM, lgA
Titulacin de lsohemaglutininas (antiA y antiB): mide principalmente la funcin de los anticuerpos lgM
Valores de anticuerpos especficos despus de inmunizacin
Inmunidad mediada por clulas
Cuenta leucocitaria diferencial: mide la cantidad de linfocitos totales
Cantidad total de clulas T, de clulas T colaboradoras y de clulas T supresoras
Pruebas cutneas de hipersensibilidad tardfa: miden la respuesta especfica de clulas T y la respuesta inflamatoria
especficas a antgenos . .
Nmero y funcin de clulas asesinas naturales
Actividad fagocltarla
Cuenta leucocitaria con diferencial: mide. la cantidad total de neutrfilos y evala su morfologa
Produccin de nltroazul de tetrazolo (NBT), 'de quimioluminiscencia y de superxido: mide la funcin oxidativa de los
neutrfilos
Complemento
Complemento hemoltico total

Cuadro 215. Tratamiento de la inmunodeficiencia

Trastorno Tratamiento Comentarlos
Clulas B (deficiencia de Reemplazo de gammaglobulina No efectiva en la deficiencia selectiva de lgA. Riesgo
anticuerpos) (intramuscular o intravenosa) de anafilaxia
Gammaglobulina hiperinmune Para la exposicin especfica en el caso de pacientes
(varicela, CMV, VSR) inmunodeficientes y de manera profilctica en re
ce.ptores de trasplantes (antiCMV) y en nios con
DBP (VSR)
Clulas T (deficiencia celular) Infusin de. eritrocitos Puede ofrecer beneficios en ciertas deficiencias
(sangre radiada) enzimticas (ADA)
AOA~PEG . ~specfi(::arnentepera la. deficiencia de AOA; reern
plaza la infusin de eritrocitos
Trasplante de timo.cultivado Para el sndrome de Oi(3eorge (de uso muy restringi
do)
Factores t micos: timosina, timopen Puede mejorar la funcin de clulas T, pero carece de
tina efectividad documentada
Deficiencia combinada B y T lnterleucina 2 (se puede conjugar Para pacientes selectos con IDCG y defecto de la sn
con polietilnglicol) tesis de IL2. Incrementa el nmero de clulas CD4
en SIDA
IFNy Pacientes con defecto parcial de la expresin del re
ceptor de IFNy y en la deficiencia de IL12
Trasplante de mdula sea El nico tratamiento viable para muchos padecimien
tos. Alto riesgo de enfermedad de VIH e infecciones
Trasplante de clulas desangre del Probablemente la mejor alternativa cuando no se dis
cordn umbilical pone de un donador HLAidntico
Terapia gnica Se ha utilizado para la deficiencia de ADA, pero no se
ha comprobado su efectividad
Deficiencia de clulas Transfusiones de granulocitos Utilizadas con xito en muchas infecciones graves en
fagocticas pacientes con EGC
IFNy Uso profilctico para EGC y a dosis altas para tratar
infecciones
Factor estimulante de colonias de Para incrementar la cantidad y mejorar la funcin de
granulocitos neutrfilos en EGC y otros trastornos de neutrfilos
Trasplante de clulas progenitoras Para EGC, LAD y sndrome de ChdiakHigashi
(de mdula sea o de sangre de
cordn umbilical)
Terapia gnica Desarrollndose estudios experimentales para EGC
y considerada para otros trastornos
=
Abreviaturas: CMV = citomegalovirus; VSR virus sincillal respiratorio; DBP = displasia broncopulmonar; ADA= desaminasa de adenosina;
PEG = polietilnglicol; IL = interleucina; IDCG = inmunodeficiencia combinada grave; SIDA = sndrome de inmunodeficiencia adquirida;
=
IFN = interfern; IVH enfermedad del injerto contra husped; HLA = antgeno leucocitario humano; EGC = enfermedad granulomatosa
crnica; LAD = deficiencia de adhesin leucocitaria.
 Trastornos por inmunodeficiencia
Cuadro 21-6. Evaluacin dela inmunidad
mediada por anticuerpos
Prueba .Comentarlo
Electroforesis de pro Para establecer un diagnstico pre
tanas suntivo de tiipogammaglobuline
mia o para evaluar la presencia
de paraprotefnas
Cuantificacin de El mejor procedimiento para
inmunoglobulinas cuantificar tgG, ~M, lgA e tgO
Ensayo de Cuantlfitacin de lgE
lnmunoabsorbencla
ligada a enzimas
(ELISA)
lsohemaglutininas Pa"'. evaluar la funcin de lgM. Ti
Maci.n espereda. 1 :4 a partir
del primer ao de edad
Respuesta de anti Para evaluar la funcin de las in
cuerpos especficos munoglobulinas. Inmunizar con
toxoide tetnico o diftrico o con
polisacrido neumocccico. No
inmunizar con virus vivos si se
sospecha de. inmunodeficiencia
Cuantificacin de c Normalmente 10 a 20% (clulas
lulas B con anticuar totales portadoras. de lgG, lgM,
pos monoclonales lgD e lgA) del total de linfocitos.
circulantes
Niveles de subclases Se U1liza en pacientes con deficien
de lgG , ca de lgA y pacientes sintomti
cos con valores normales de lgG
soluta de linfocitos B y clulas plasmticas; no obs
tante, existe evidencia de la presencia de clulas pre
cursoras de linfocitos B en mdula sea y en sangre
perifrica, lo que sugiere que el defecto podra susci
tarse en una etapa ms tarda de la diferenciacin de
clulas B. Estas clulas precursoras no secretan in
munoglobulinas. Recientemente, el defecto gentico
se defini como una deficiencia de la enzima cinasa
i progenitora B (BPK), una cinasa de tirosina citopls
~ mica. El gen codificador de esta enzima se localiza en
~ el brazo largo del cromosoma X en Xq22. Estos ha
llazgos contribuyeron a establecer un diagnstico ms
preciso, a la capacidad para detectar estados de porta
1.
dor y, eventualmente, a una terapia gnica.
ti Los isotipos individuales de inmunoglobulinas
~ son resultado de la gran diversidad de cadenas pesa
~ das (H, de heavy, pesado) de la estructura molecular
de las inmunoglobulinas. La cadenas H individuales
1
LL.
se forman mediante el rearreglo somtico de los ge
l nes de segmento: variable (V), de diversidad (D) y
) capacidad de unin (J), como se describi en los ca
l ptulos 7 y 8. En algunos casos de ALX, se genera
una cadena truncada como consecuencia de una
1 transcripcin prematura previa a la reacomodacin del
i segmento DJ. En otros casos, la falla en el rearreglo
111
@
del gen VH tiene como resultado la produccin de
cadenas H y a truncadas.
de anticuerpos (clulas B) 353
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
Los pacientes que padecen ALX permanecen asinto
mticos hasta los 5 a 6 meses de edad, cuando los
anticuerpos IgG maternos transferidos pasivamente
alcanzan su valor ms bajo. La prdida de la protec
cin conferida por los anticuerpos maternos general
mente coincide con la edad cuando estos nios
comienzan cada vez con ms frecuencia a exponerse
a microorganismos patgenos. Los sntomas inicia
les son aquellos tpicos de otitis media bacteriana,
bronquitis, neumona, meningitis, dermatitisrecu
rrentesy, ocasionalmente, artritis o rnalabsorcin.
Muchas infecciones responden de inmediato a la te
rapia antibitica y precisamente la prontitud de tal
respuesta a veces retarda el diagnstico de hipogam
maglobulinemia. Los microorganismos ms comunes
responsables de estas infecciones son Streptococcus
pneumoniae y Haemophilus influenzae; otros estrep
tococos y ciertas bacterias gramnegativas en ocasio
nes tambin participan corno agentes causales. Aunque
los pacientes por lo general poseen intacta su inmuni
dad mediada por clulas T y suelen responder de
manera normal a infecciones virales como varicela y
sarampin, existen reportes de casos de poliomielitis
paraltica y encefalitis progresiva por enterovirus pos
teriores a la inmunizacin con vacunas a base de virus
vivos, o bien despus de la exposicin al virus nativo.
En algunos pacientes, la encefalitis respondi de ma
nera favorable al tratamiento con inmunoglobulina in
travenosa. Tambinse han reportado casos de infeccin
fatal por echovirus; a partir de entonces, se propuso
una relacin posible entre infeccin por echovirus,
dermatomiositis y agarnmglobulinemia. Estas obser
vaciones sugieren que algunos pacientes con agarnma
globulinemiapueden tambin sufriruna susceptibilidad
inusual a algunas enfermedades virales.
Un dato diagnstico importante es la falta de res
puesta rpida y completa al tratamiento antibitico
adecuado. Adems, muchos pacientes con agammag
lobulinemia tienen antecedentes de enfermedad per
sistente sin periodos de bienestar entre un episodio y
otro de enfermedad activa.
En algunas ocasiones, los pacientes pueden no
ser sintomticos hasta que llegan a la etapa escolar
temprana. Algunos pueden manifestar otras moles
tias, como conjuntivitis crnica, caries dental anor
malmente grave o malabsorcin. La malabsorcin
puede ser muy grave y ocasionar un retraso del creci
miento tanto en peso como en talla; con frecuencia,
la rnalabsorcin se relaciona con infestacin por
Giardia lamblia. En algunos pacientes con agarnmag
lobulinemia se ha reportado la presencia de una enfer
medad semejante a artritis reumatoide, principalmente
en nios sin tratamiento; esta enfermedad podra indi
354 Inmunologa bsica y clnica
Figura 21-1. Enfermedad periodontal temprana en un nio
con agammaglobulinemia. Infecciones recurrentes de odo
y la enfermedad dental fueron sus primeras manifestacio
nes de susceptibilidad a infeccin.
car la necesidad de implantar una terapia ms intensiva
con inmunoglobulina.
Los hallazgos fsicos suelen relacionarse con in
fecciones pigenas recurrentes. Con frecuencia se iden
tifican otitis media y otitis externa crnicas, otitis serosa,
conjuntivitis, caries dental de grado anormalmente
avanzado (figura 211) e infecciones cutneas ecce
matosas. A pesar de las infecciones repetidas, no existe
crecimiento de amgdalas y ganglios linfticos; el bazo
conserva su tamao normal.
B. Datos de laboratorio
El diagnstico de ALX se establece con base en la au
sencia o deficiencia marcada de las cinco clases de in
munoglobulinas. Aunque el diagnstico se sospecha con
los resultados de la electroforesis de protenas sricas y
se establece mediante inmunoelectroforesis (captulo 15),
es necesaria la cuantificacin especfica de cada clase de
inmunoglobulina, en especial durante la infancia tem
prana. El valor de inmunoglobulinas totales suele en
contrarse por debajo de 250 mg/dL. La cifra nivel de
IgG por lo general es inferior a 200 mg/dL, en tanto que
los valores de IgM, IgA, IgD e IgE son extremadamente
bajos o incluso indetectables. En ocasiones muy poco
comunes, los pacientes muestran ausencia absoluta de
IgG, IgA, IgM e IgD, pero cuentan con cantidades nor
males de IgE. No es un hallazgo comn que los pacien
tes con agammaglobulinemia tengan valores bajos de
IgG y cifras normales de IgM o IgA. Antes de establecer
el diagnstico de inmunodeficiencia en este tipo de pa
cientes, se debe demostrar su incapacidad para producir
anticuerpos despus de estimulacin antignica. El diag
nstico se dificulta en nios menores de 6 meses, puesto
que an tienen IgG maternas en suero, aunque la ausen
cia de lgM, lgA y clulas B sugiere el diagnstico.
(Captulo 21)
En nios alrededor de 1 ao de edad, ya se obser
va la presencia normal de isohemaglutininas del grupo
sanguneo apropiado derivadas de la inmunizacin na
tural. En individuos normales, los ttulos de antiA y
antiB deben ser superiores a 1:4. Despus de una in
munizacin, se pueden cuantificar los anticuerpos di
rigidos contra un antgeno especfico; pero un paciente
bajo sospecha de padecer un trastorno de inmunodefi
ciencia nunca se debe inmunizar con vacunas compues
tas por virus vivos atenuados. En muy pocas ocasiones
puede ser necesaria una biopsia de intestino para de
terminar la presencia o ausencia de clulas plasmticas
y as ayudar a diagnosticar casos difciles. En ALX, en
la lmina propia del intestino no existen clulas plas
mticas, ni clulas B circulantes, pero las cifras de c
lulas T son normales o altas. Las pruebas cutneas de
hipersensibilidad tarda suelen resultar positivas; los
linfocitos aislados de sangre perifrica normalmente
responden a fitohemaglutinina (FHA) y a clulas alo
gnicas en cultivos leucocitarios mixtos (CLM o MLC
del ingls mixed leukocyte culture).
C. Otras pruebas
Las radiografas laterales de nasofaringe para revelar
la ausencia de tejido linfoide muy pocas veces apor
tan informacin adicional significativa a los hallaz
gos de la exploracin fsica. Las radiografas de senos
paranasales y trax se deben tomar a intervalos regu
lares con el fin de vigilar la evolucin del paciente y
determinar si el tratamiento es adecuado. Tambin se
deben llevar a cabo con regularidad estudios de la fun
cin pulmonar cuando el paciente tiene edad suficiente
para cooperar. Los sntomas gastrointestinales se de
ben investigar en bsqueda de la presencia de G. lam-
blia y otras causas de malabsorcin.
Diagnstico inmunitario
Los valores de inmunoglobulinas totales se encuen
tran debajo de 250 mg/dl.; la cifra de IgG es inferior
a 200 mg/dL, y los valores de IgM, IgA, IgD e IgE se
hallan notablemente bajos o incluso ausentes. Hay au
sencia de clulas B en sangre perifrica y en ganglios
linfticos; tampoco hay clulas plasmticas portado
ras de inmunoglobulinas en tejidos y ganglios linfti
cos. No se observa formacin de anticuerpos despus
de una inmunizacin especfica. La cantidad y las fun
ciones de las clulas T se encuentran intactas. La acti
vidad de las clulas asesinas naturales (NK) es normal.
Diagnsticomolecular
La ALX es resultado de una mutacin de un gen de
nominado Btk localizado en Xq22; este gen codifica
una cinasa de tirosina que es un componente de la va
de trasduccin de seales, la cual permite a las clu
 Trastornos por inmunodeficiencia
las B precursoras diferenciarse a clulas B. En diver
sos pacientes se observan mutaciones nicas mlti
ples. El anlisis de la mutacin se puede emplear para
establecer un diagnstico definitivo o para identificar
estados de portador.
Diagnsticodiferencial
El diagnstico de ALX es difcil de establecer en nios
entre 5 y 9 meses de edad. La mayora de los nios
normales dentro de este rango de edad posee valores
de lgG inferiores a 350 mg/dL, aunque por lo general
muestran cierta evidencia de produccin de lgM e IgA
(generalmente> 20 mg/dL), as como de produccin
de anticuerpos especficos. Si el diagnstico es incier
to, se puede recurrir a diversos abordajes. Los valores
de inmunoglobulinas se pueden medir de nuevo 3 me
ses despus de la determinacin inicial; si se observa
un incremento de lgG, lgM o lgA, el diagnstico de
ALX es muy poco probable. De manera alternativa, el
paciente se puede inmunizar con vacunas a base de
virus muertos y posteriormente se determinarn sus
valores de anticuerpos especficos. Los pacientes bajo
sospecha de padecer ALX nunca deben recibir vacu
nas compuestas por virus vivos. Finalmente, se puede
realizar un ensayo para conocer las cifras de clulas B;
la ausencia de estas clulas es una evidencia fuerte de
ALX.
Otras enfermedades pueden comportarse como
ALX; por ejemplo: hipogammaglobulinemia transi
toria de la infancia (vase la seccin siguiente), esta
dos variables de inmunodeficiencia en sus inicios o
infeccin congnita grave por VIH. En todos estos
trastornos hay presencia de clulas B.
Se ha descrito un gran nmero de sndromes fa
miliares de agammaglobulinemia y neutropenia, pero
an se desconoce si son consecuencia o un evento
acompaante de las infecciones recurrentes. Se han
reportado casos de pacientes con ALX y deficiencia
'!
IS
de la hormona del crecimiento.
Los pacientes que padecen una malabsorcin gra
ve en especial la enteropata perdedora de prote
nas pueden tener valores alarmantemente bajos de
!i inmunoglobulinas debido a la prdida intestinal. En
a la mayora de los casos, el diagnstico de enteropata da administrar una dosis repetida de sostn.
~ perdedora de protenas se puede establecer mediante
la demostracin de una deficiencia concomitante de
1
IL
albmina srica; no obstante, en algunas ocasiones los
1 pacientes con malabsorcin grave y agammaglobuli
1 nemia primaria tambin pierden albmina por va in intravenosa, aunque regresan a cifras anormales des
1 testinal. En estas circunstancias, la mejor manera de
establecer el diagnstico es por medio de biopsia in
testinal. Los pacientes que padecen enteropata per
i dedora de protenas poseen cifras normales de clulas
111 plasmticas portadoras de inmunoglobulinas intrace
lulares en el intestino y en otros tejidos linfoides y,
de anticuerpos (clulas B) 355
adems, tambin poseen cifras normales de clulas B
circulantes.
La poliartritis puede ser un signo de presenta
cin en algunos pacientes con agammaglobulinemia,
quienes generalmente responden rpidamente a la te
rapia con inmunoglobulina. La mayora de los pacien
tes con artritis reumatoide juvenil poseen valores
elevados de inmunoglobulinas. Los enfermos de neu
mopatas crnicas se deben estudiar a fondo en busca
de fibrosis qustica, asma, deficiencia de antitripsina
a1 o sndrome de los cilios inmviles.
Tratamiento
La terapiacon inmunoglobulinaconsisteprincipalmente
en la administracin de inmunoglobulina intravenosa
(GGIV). Aun cuando las tcnicas de fabricacin pue
den variar de una preparacin comercial a otra, todas
contienencasi exclusivamentelgG, con cantidadestraza
de IgMolgA.
La preparacin de GGIV es similar a la intramus
cular, pero con pasos adicionales para remover agrega
dos que estimulan la va del complemento in vivo. La
inmunoglobulinaintramuscular(IGIM) no se debe apli
car por va intravenosa. Se prefiere la GGIV a la IGIM
debido a que se pueden administrar cantidades mayo
res con un gran marco de seguridad. Se pueden admi
nistrar tambin infusiones subcutneas lentas de GGIV
o IGIM en caso que no se disponga de un acceso intra
venoso satisfactorio o de reacciones a la GGIV; estas
infusiones se toleran muy bien en general. La dosis
usual para la va subcutnea es l 00 mg/kg a intervalos
semanales.
La dosis usual de inmunoglobulina intravenosa es
400 mg/kg administrada una vez al mes. Si no se lo
gran controlar los sntomas, se puede incrementar la
dosis total o la frecuencia de la administracin, incluso
tan seguido como cada semana. Durante una enferme
dad aguda, como meningitis o neumona, la inmunog
lobulina se puede administrar incluso diariamente si el
paciente no responde de manera adecuada a los anti
biticos y a las dosis estndar de inmunoglobulina. Si
paciente que sufre una enfermedad aguda no ha recibi
do inmunoglobulinadurantedos semanas, se recomien
La vida media de la inmunoglobulina intraveno
sa es de 15 a 25 das. Los valores sricos de IgG cer
canos a los normales se pueden alcanzar durante los
primeros 2 a 4 das despus de la administracin va
pus de 2 a 3 semanas.
Son infrecuentes las reacciones adversas a la in
munoglobulinaintravenosa;ocasionalmentelos pacien
tes experimentan disnea, transpiracin, taquicardia o
dolor abdominal. En la mayora de los casos, estos sn
tomas remiten al disminuir temporalmente la velocidad
356 Inmunologa bsica y clnica
de infusin. Reacciones ms serias incluyen reacciones
anafilactoides, meningitis asptica e insuficiencia renal.
Las reacciones anafilactoides a la administracin
de inmunoglobulina generalmente no estn mediadas
por de la va alrgica de lgE, ya que la mayora de los
pacientes que sufren hipogammaglobulinemia no pro
ducen anticuerpos lgE. Las causas principales de estas
reacciones son la formacin de agregados en la prepa
racin de inmunoglobulina y la administracin intrave
nosa inadvertida de preparaciones intramusculares. Los
pacientes que padecen reacciones repetidas a la inmu
noglobulina primero se deben tratar con una prepara
cin de un fabricante diferente; si las reacciones persisten,
entonces puede ser necesaria la remocin de agregados
mediante centrifugacin antes de la administracin.
La inmunoglobulina teraputica se prepara a par
tir de reservorios (pools) de sueros obtenidos de dona
dores estudiados en bsqueda de hepatitis o sndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Algunos ca
sos de hepatitis C, mas no de infeccin por VIH, se han
reportado como resultado de la terapia con GGIV; pero
en la actualidad, las posibilidades de transmisin de
hepatitis e se eliminan a travs del tratamiento previo
con detergente solvente o con pasteurizacin de la
GGIV.
Puede ser necesaria una terapia adicional en aque
llos pacientes que no responden al esquema de dosis
mximas permitidas de inmunoglobulina; una opcin
es el uso continuo de antibiticos. La terapia fsica
con drenaje postura! se debe indicar en pacientes con
enfermedad pulmonar crnica o bronquiectasia.
En pocas ocasiones, un paciente con agammaglo
bulinemia presenta sntomas mnimos o nulos. En es
tos casos, el tratamiento debe ser la terapia con
inmunoglobulina, aun en ausencia de antecedentes de
infeccin repetida para as prevenir infecciones futu
ras que pudieran causar complicaciones permanentes.
La malabsorcin en pacientes con agammaglo
bulinemia por lo general responde al tratamiento con
inmunoglobulina. Si se identifica G. lamblia, el trata
miento a seguir es metronidazol en dosis de 35 a 50
mg/kg/dadivididos en tres dosis durante 10 das (para
nios) o 750 mg va oral tres veces al da durante 10
das (para adultos).
Complicaciones y pronstico
Aun cuando los pacientes con ALX logren sobrevivir
ms de 20 30 aos, el pronstico se debe mantener
en reserva. A pesar de una terapia de reemplazo con
inmunoglobulina aparentemente adecuada, muchos pa
cientes desarrollan enfermedad pulmonar crnica. La
infeccin pulmonar grave en la infancia temprana pue
de tener como consecuencia un dao pulmonar irre
versible. Los pacientes que padecen una infeccin
pulmonar grave a menudo desarrollan bronquiectasia
(Captulo 21)
y neumopata crnica. Los pacientes que logran recu
perarse de una meningitis pueden presentar defectos
neurolgicos importantes. Para controlar las infeccio
nes y prevenir complicaciones es necesario realizar ex
menes regulares, as como instituir de inmediato la
terapia apropiada. Hay informes de infecciones fatales
del sistema nervioso central porechovirus, incluso en
pacientes que reciben inmunoglobulina; algunas de
estas infecciones se han relacionado con dermatomio
sitis o artritis. Algunos pacientes desarrollan leucemia
o linfoma. La poliomielitis relacionada con la vacuna
puede tambin suscitarse; los familiares que conviven
con el enfermo tampoco deben recibir la vacuna oral
de virus vivos.
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA
TRANSITORIA DE LA INFANCIA
Todos los nios desarrollan una hipogammaglobuline
mia fisiolgica aproximadamente a los 5 a 6 meses de
edad. En este periodo, los valores sricos de IgG alcan
zan su punto mnimo (350 mg/dL aproximadamente),y
muchos nios normales comienzan a sufrir infecciones
respiratorias recurrentes. En algunas ocasiones, el nio
no logra iniciar la sntesis de lgG al trmino de este
periodo fisiolgico, lo cual se traduce a un periodo pro
longado de hipogammaglobulinemia denominado h
pogammaglobulinemia transitoriade la infancia
(HTI). Este trastorno es mucho ms pronunciado y pro
longado en nios prematuros debido a que tienen una
menor cantidad de lgG matemos transplacentarios al
nacer. Los valores sricos normales de lgM e lgA y la
presencia de clulas B descartan el diagnstico de ALX.
Los pacientes que padecen una HTI clnicamente
significativa sufren infecciones recurrentes y desarro
llan respuestas pobres o nulas de anticuerpos a los an
tgenos de las vacunas. Algunos de estos nios se
pueden beneficiar con la administracin de infusiones
de GGIV o con tratamiento antibitico continuo. La
mayora de ellos se recupera a los 18 a 24 meses de
edad. La GGIV inhibe la formacin de anticuerpos y
est contraindicada si existe evidencia de que el nio
los produce. La causa de HTI se desconoce. Un solo
estudio sugiri que los pacientes que padecen HTI po
seen un defecto transitorio en cuanto a nmero y fun
cin de las clulas T colaboradoras.
INMUNODEFICIENCIA COMN VARIABLE
(hipogammaglobulinemia adquirida)
Caractersticas inmunitariasprincipales
Infecciones pigenas recurrentes, con inicio a cual
quier edad.
 rastomos por inmunodeficiencia
Mayor incidencia de enfermedades autoinrnunitarias.
Cifras de inmunoglobulinas totales menores a
300 mg/dL, con un valor de IgG inferior a 250 mg/dL.
Cifras de clulas B generalmente normales.
Consideraciones generales
Los pacientes con inmunodeficiencia comn variable
(IDCV) se presentan clnicamente como enfermos de
ALX, con la excepcin que por lo general no se mues
tran sintomticos hasta los 15 a 35 aos de edad. Ade
ms de una mayor susceptibilidad a infecciones
pigenas, estos pacientes tienen una prevalencia alta
de enfermedades autoinrnunitarias; pueden tambin su
frir anomalas muy sutiles de la inmunidad mediada
por clulas T, que en la mayora de los casos se dete
riora progresivamente con el paso del tiempo. La IDCV
afecta tanto a hombres como a mujeres y se puede pre
sentar en cualquier edad, incluso en la infancia.
Patogenia inmunitaria
Se desconoce la causa de IDCV; probablemente sea
multifactorial. La mayora de los pacientes tienen un
defecto intrnseco de las clulas B. Los linfocitos de san
gre perifrica de algunos pacientes con IDCV ejercen
un efecto inhibidor sobre la sntesis de inmunoglobuli
nas en las clulas de personas normales, lo cual sugiere
que la evolucin de este trastorno podra depender de
las clulas T supresoras. Otros pacientes poseen canti
dades disminuidas de clulas T colaboradoras. Algunos
estudios demostraron heterogeneidad en la interrupcin
del desarrollo de las clulas B, que varia desde respues
tas proliferativas normales de clulas B y clulas secre
toras de IgM hasta la ausencia absoluta de respuestas
proliferativas. Se describieron ya dos anomalas enzi
mticas: en algunos pacientes existe una falla de la glu
cosilacin de la cadena pesada de IgG; en otros se
identifica una deficiencia de la 5' nucleotidasa, La se
s gunda anomala probablemente se debe a alteraciones
16
de la relacin clulas T: clulas B, ms que a un defecto
1
li
primario.
Estudios genticos de IDCV demostraron la heren
ca de modo autosmicorecesivo en ciertas familias. La
i deficiencia de lgA y la autoinrnunidad pueden presen
~ tarse en los miembros de las familias afectadas. Los pa
cientes que padecen IDCV son ms susceptibles a
1
u,
desarrollar enfermedades malignas linfticas y gastro
1 intestinales.
]
Caractersticas clnicas
;
iil
A. Signosy sntomas
Las infecciones sinusales y pulmonares recurrentes
@
son la presentacin inicial de la IDCV en la mayora
de los casos. Tales infecciones pueden ser crnicas
de anticuerpos (clulas B) 357
ms que agudas y son muy desgastantes, como en
ALX. Las infecciones pueden ser causadas por neu
mococos,H. influenzae u otros microorganismos pi
genos. La conjuntivitis bacteriana crnica puede ser
un signo de presentacin adicional. Algunos pacien
tes desarrollan una malabsorcin grave antes de esta
blecer el diagnstico de agammaglobulinemia; puede
ser lo bastante grave para causar prdida de protenas
hasta el grado de producir edema. Giardiasis, coleli
tiasis y aclorhidria son hallazgos adicionales.
En algunos pacientes con IDCV, una forma de pre
sentacin es la enfermedad autoinmunitaria como lu
pus eritematoso sistmico (LES), un trastorno semejante
a la artritis reumatoide, prpura trombocitopnica, der
matomiositis, anemia hemoltica, hipotiroidismo, en
fermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal
y anemia perniciosa.
A diferencia de los pacientes con agammaglobu
linemia infantil ligada al cromosoma X, aquellos con
IDCV pueden presentar adenomegalia y esplenome
galia importantes. La hiperplasia linfoide intestinal
se ha descrito en conjunto con malabsorcin. Otros
hallazgos fsicos anmalos se relacionan con enfer
medad pulmonar crnica o malabsorcin intestinal.
B. Datos de laboratorio
La cuantificacin de inmunoglobulinas puede revelar
valores ligeramente ms altos de lgG que en la ALX.
Las concentraciones de inmunoglobulinas totales sue
len encontrarse debajo de 300 mg/dL, y la cifra de
IgG generalmente es inferior a 250 mg/dL. lgM e lgA
pueden estar ausentes o hallarse en cantidades signi
ficativas. Las isohemaglutininas del grupo sanguneo
se encuentran ausentes o bien presentes a una titula
cin baja ( < l: 10). La falla para producir anticuerpos
despus de una inmunizacin especfica establece el
diagnstico en aquellos pacientes que poseen valores
lmites de inmunoglobulinas. No se deben utilizar va
cunas con virus vivos atenuados. En estos pacientes,
los linfocitos B en sangre perifrica suelen encontrar
se en cantidades normales.
Aunque la mayor parte de los pacientes cuenta
con una inmunidad celular intacta, un nmero signi
ficativo de enfermos sufre anomalas sutiles que se
demuestran con sus respuestas a las pruebas cutneas
de hipersensibilidad tarda o a travs de respuestas
pobres de los linfocitos perifricos aislados a la FHA
y a las clulas alognicas, o bien, de cifras bajas de
clulas T. Muchos pacientes muestran una produc
cin in vitro baja de citocinas e interleucinas (IL), in
cluyendo IL2, IL4 y IL5, y de interfern y. Por otro
lado, algunos pacientes poseen valores elevados de
IL4 y IL6; otros ms muestran una relacin CD4/
CD8 disminuida. La actividad de las clulas asesinas
naturales es normal. Pocos pacientes muestran altera
ciones de la interaccin macrfago/clula T. Es im
358 Inmunologa bsica y clnica
portante la repeticin de todas estas pruebas, ya que
la inmunodeficiencia parece comprometer de manera
progresiva la inmunidad mediada por clulas, lo cual
trae como consecuencia deficiencias inmunolgicas
adicionales.
La biopsia de tejido linfoide revela ausencia de
clulas plasmticas. Aunque algunas biopsias de gan
glios linfticos muestran hiperplasia linfoide, la au
sencia de clulas en reas dependientes de clulas B
es sorprendentemente similar a aquella identificada
en la agammaglobulinemia congnita.
C. Otras pruebas
Otras pruebas con resultados anmalos se pueden rela
cionar con trastornos acompaantes de la IDCV. Las
radiografas de trax a menudo evidencian la presen
cia de enfermedad pulmonar crnica, y las placas de
senos paranasales muestran sinusitis crnica. Las prue
bas de funcin pulmonar son anormales. Los pacientes
que sufren malabsorcin pueden mostrar alteraciones
en las biopsias gastrointestinales, con aplanamiento de
las vellosidades similar al observado en la enfermedad
celiaca. Los estudios diagnsticosde malabsorcinpue
den indicar ausencia de las enzimas intestinales nor
males, as como el resultado anmalo de la prueba de
absorcin de Dxilosa.Algunas veces se identifican au
toanticuerpos en pacientes que padecen anemia hemo
ltica autoinmune o LES asociados con IDCV. En
aquellos pacientes con anemia perniciosa e IDCV no
se identifican autoanticuerpos, aunque las biopsias de
estmago muestran infiltracin marcada de clulas lin Tratamiento
foides.
Diagnstico inmunitario
La concentracin de inmunoglobulinas totales se en
cuentra debajo de 300 mg/dL, con nivel de IgG infe
rior a 250 mg/dL. lgM e IgA pueden encontrarse
ausentes o presentes en cantidades normales o bajas.
No existe respuesta de anticuerpos posterior a la in
munizacin especfica.
Anticuerpos naturales como las isohemaglutininas
del grupo sanguneo se encuentran ausentes o presen
tes en titulacin baja. La falla para producir anticuer
pos despus de la administracin de una vacuna
establece el diagnstico en aquellos pacientes que
muestran valores limtrofes de inmunoglobulinas. No
se deben emplear vacunas con virus vivos atenuados.
Los linfocitos B en sangre perifrica suelen hallarse
en cifras normales.
A veces, la inmunidad mediada por clulas est
deprimida, lo cual se refleja en respuestas negativas a
las pruebas cutneas de hipersensibilidad, respuestas
pobres a la FHA y a clulas alognicas por parte de los
linfocitos de sangre perifrica, y cantidades bajas de
clulas T circulantes en sangre perifrica. La relacin
(Captulo 21)
CD4/CD8 puede hallarse por debajo de lo normal. El
nmero de clulas B en sangre perifrica puede ser
normal o bajo. En ocasiones se incrementa el nmero
de clulas nulas (linfocitos faltos de marcadores de
superficie, ya sea para clulas To clulas B).
Diagnstico diferencial
La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X se
puede diferenciar de la inmunodeficiencia,variable co
mn porque en la primera existe deficiencia de clulas
B. La malabsorcin grave en la enteropata perdedora
de protenas puede causar hipogammaglobulinemia,
aunque estos pacientes siempre padecen una deficien
cia concomitante de albmina srica y a menudo su
fren una prdida selectiva de linfocitos CD4. Cuando
el rasgo de presentacin de la IDCV es una enferme
dad autoinmunitaria, se puede retrasar el reconocimien
to y el tratamiento de la deficiencia inmunolgica; no
obstante, en la mayora de los casos los pacientes con
enfermedad autoinmunitaria poseen valores normales
o elevados de inmunoglobulinas.Los pacientes quepa
decen neumopata crnica se deben tambin estudiar
en bsqueda de posible IDCV; Si se sospecha de infec
cin por VIH en un paciente con hpogammaglobuli
nemia, se debe tratar de identificar al VIH a travs de
las tcnicas de cultivo viral o reaccin en cadena de
polimerasa (PCR) en lugar de realizar pruebas de anti
cuerpos.
El tratamiento de la IDCV es idntico al de ALX (cua
dro 215). Suele requerirse la terapia con inmunoglo
bulina y el uso frecuente de antibiticos. La GGIV (400
mg/kg) se administra una vez al mes. Durante perio
dos de enfermedad aguda se deben administrar esque
mas adicionales de inmunoglobulina. Los pacientes se
deben vigilar a intervalos regulares mediante radiogra
fas de trax y pruebas de funcin pulmonar. La fisio
terapia pulmonar es una parte esencial del tratamiento
de pacientes con neumopata crnica.
Complicaciones y pronstico
Los pacientes que padecen IDCV pueden sobrevivir
hasta los 70 80 aos de edad. Las mujeres afectadas
han tenido embarazos normales y sus hijos experimen
tan un nacimiento normal (aunque son agammaglobu
linmicos hasta los 6 meses de edad). La complicacin
principal de la IDCV es la enfermedad pulmonar cr
nica, la cual se puede desarrollar a pesar de seguir una
terapia de reemplazo adecuada con inmunoglobulina.
Los pacientes con IDCV tienen mayor prevalencia de
enfermedad maligna, incluso leucemia, linfoma y car
cinoma gstrico.
 Trastornos por inmunodeficiencia
INMUNODEFICIENCIA CON HIPER-IGM
Caractersticas inmunitariasprincipales
Valores bajos de lgG e lgA; valor de IgM normal o
alto.
Funcin deficiente de anticuerpos; alteracin de la
inmunidad celular.
Neutropenia variable en la forma ligada al cromo
soma X.
Presencia de colangitis esclerosante, hepatitis y he
patoma en adultos.
La inmunodeficiencia con hiperIgM (HIM) se carac
teriza por la presencia de valores altos de lgM (rango
desde 150 hasta 1 000 mg/dL) acompaados de una
deficiencia de lgG e lgA y una funcin ineficiente de
anticuerpos. En la mayora de los casos este trastorno
se hereda de un modo ligado al cromosoma X, aunque
se han reportado muchos casos de una forma adquirida
que afecta ambos sexos. El desarrollo secuencial nor
mal de las inmunoglobulinas se inicia con la sntesis
de IgM seguida de la sntesis de lgG e IgA. HIM suele
originarse debido a una mutacin del gen codificador
del ligando de CD40 (CD154) en las clulas T, el cual
regula el cambio de IgM a lgG e lgA en las clulas B.
La secuencia normal del proceso de produccin de
anticuerpos lgM a lgG depende de la unin de la mo
lcula CD40 en la clula B con el ligando de CD40
presente en la clula T.
La enfermedad se presenta con infecciones pige
nas recurrentes, incluyendo otitis media, neumona y
septicemia. La neumona causada por Pneumocystis
carinii es una infeccin inicial muy frecuente. Algu
nos pacientes sufren neutropenia recurrente, anemia
hemoltica o anemia aplsica. Aquellos que logran so
brevivir a los 20 aos de edad suelen desarrollar colan
. gitis esclerosante, enfermedad heptica crnica o
i hepatoma.
~ La evaluacin mediante laboratorio puede reve
'i lar un incremento notable del valor srico de IgM,
con ausencia de lgG, lgA e lgE. Los ttulos de isohe
"' maglutininas pueden hallarse elevados. El paciente
~ puede producir anticuerpos despus de una inmuni
~ zacin especfica. Estudios ms detallados de la in
~ munidad celular pueden evidenciar anomalas ms
sutiles. Los pacientes que padecen este trastorno pue
1J
u,
den desarrollar una neoplasia infiltrante de clulas
plasmticas productoras de IgM.
El diagnstico presuntivo se establece al identifi
1 car la ausencia del ligando de CD40 en clulas T acti
iil vadas a travs de citometra de flujo. El diagnstico
1 preciso se establece por medio del anlisis de muta
l cin del gen que codifica el ligando de CD40. Casi to
111
@
dos los pacientes posee una mutacin nica. Tambin
se pueden identificar sujetos en estado de portador.
de anticuerpos (clulas B) 359
El tratamiento con GGIV es similar a aquel para
ALX (cuadro 215). El factor estimulante de colo
nias de granulocitos (GCSF) se puede emplear para
tratar la neutropenia; el trasplante de hgado tambin
es una alternativa teraputica para los pacientes con
insuficiencia heptica. Se han llevado a cabo trasplan
tes de clulas progenitoras con xito.
DEFICIENCIA SELECTIVA DE IGA
Caractersticas inmunitariasprincipales
Valor de lgA inferior a 15 mg/dL, con el resto de
inmunoglobulinas en cifras normales o altas.
Inmunidad mediada por clulas generalmente nor
mal.
Mayor incidencia de alergias, infecciones sinusa
les y pulmonares, enfermedades gastrointestinales
y enfermedad autoinmunitaria.
Ausencia de IgA en secreciones.
Consideracionesgenerales
La deficiencia selectiva de lgA es el trastorno por in
munodeficiencia ms comn. La prevalencia en la
poblacin normal se estima que es aproximadamente
de 1: 800 a 1 :400. Aunque muchos pacientes son asin
tomticos, la deficiencia de lgA predispone a una gran
variedad de enfermedades. El diagnstico de deficien
cia selectiva de lgA se establece al identificar un va
lor srico de IgA inferior a 15 mg/dL.
Patogenia inmunolgica
Por lo general se desconoce la causa de la deficiencia
selectiva de lgA. Se ha sugerido como posibilidad la
interrupcin del desarrollo de clulas B con base en
la observacin de que estos pacientes poseen nme
ros elevados de clulas B con IgA e IgM superficiales
o con IgA e IgD en la superficie de la clula. En algu
nos pacientes se identific una deficiencia adicional de
la subclase IgG2, la cual refuerza su predisposicin a
infecciones. Por lo general se observa un nmero bajo
de clulas B portadoras de lgA; no obstante, la presen
cia de cifras normales de clulas B portadoras de IgA
en muchos pacientes sugiere que este trastorno se debe
ms al descenso en la sntesis o liberacin de IgA o a la
diferenciacin alterada a clulas plasmticaslgA que
a la ausencia de linfocitos BIgA. Utilizando el con
cepto de la produccin secuencial de inmunoglobulinas
(IgM a lgG, IgG a lgA), la deficiencia selectiva de lgA
podra ser la consecuencia de la interrupcin del desa
rrollo de las clulas productoras de inmunoglobulinas
justo despus del paso secuencial normal de lgM a IgG.
La mayor prevalencia de infecciones, la presencia de
360 Inmunologa bsica y clnica
autoanticuerpos, de enfermedades autoinmunitarias y
de cncer podran derivarse de la inmunidad mucosa
defectuosa que no responde de manera adecuada a los
microbios ambientales y otros patgenos. En pacien
tes con deficiencia de IgA y enfermedad autoinmuni
taria se ha observado una mayor prevalencia de los
antgenos HLAAl, HLAB8 y HLADw3.
Los linfocitosIgA cultivados obtenidos de pa
cientes con deficiencia de lgA s logran sintetizar, pero
no secretan IgA. Las clulas T supresoras de algunos
pacientes inhiben selectivamente la produccin de lgA
en linfocitos normales.
Con frecuencia se presenta una deficiencia ad
quirida de lgA en pacientes tratados con penicilarni
na, fenitona y otros frmacos. Al menos en algunos
casos se observa la recuperacin espontnea de los
valores de lgA cuando se suspende el frmaco.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
l. Infeccin sinusal y pulmonar recurrente. Las in
fecciones sinusal y pulmonar recurrentes bacterianas
o virales suelen ser las primeras manifestaciones de
la enfermedad, ocasionalmente como neumona re
currente o crnica del lbulo medio derecho. Hay
mayor frecuencia de hemosiderosis pulmonar y pue
de ser diagnosticada de manera errnea como una
infeccin pulmonar crnica.
2. Alergia. De acuerdo con los resultados de investi
gaciones de campo de algunas poblaciones atpicas,
la prevalencia de la deficiencia selectiva de lgA es
1:400 a 1:200, comparada con la prevalencia de
1 :800 a 1 :400 en la poblacin normal; posiblemen
te esto se debe a que los pacientes que carecen de
IgA en sus secreciones absorben ms rpidamente
protenas alergnicas, favoreciendo as la formacin
de anticuerpos IgE. Las enfermedades alrgicas en
pacientes con deficiencia selectiva de lgA suelen
ser difciles de controlar. Los sntomas alrgicos pue
den desencadenarse por una infeccin o cualquier
otro agente ambiental.
En sujetos que padecen deficiencia selectiva de
lgA se ha observado un incremento de anticuerpos
circulantes dirigidos contra protenas bovinas, a ve
ces acompaados de complejos inmunitarios circu
lantes. Esto se interpret como una evidencia adi
cional de la absorcin anmala en el tubo digestivo;
sin embargo, el retiro de leche de vaca de la dieta
por lo general no es una medida efectiva para ali
viar los sntomas.
En ciertos pacientes con deficiencia selectiva
de lgA existe una forma nica de alergia, princi
palmente en aquellos sujetos que desarrollan ttu
los altos de anticuerpos dirigidos contra lgA; en
algunos de ellos se suscitan reacciones anafilcticas
(Captulo 21)
posteriores a la infusin de productos sanguneos
que contienen IgA. No obstante, la prevalencia de
anticuerpos antiIgA en los pacientes con deficien
cia selectiva de lgA es mucho ms alta (30 a 40%)
que la prevalencia de reacciones anafilcticas pos
teriores a la transfusin. La mayora de los pacien
tes que desarrollan anticuerpos antiIgA no tiene
antecedentes de administracin de inmunoglobulina
o sangre, lo cual sugiere que estos anticuerpos son
autoanticuerpos; que su origen deriva de una sen
sibilizacin a la leche materna mediante la transfe
rencia pasiva de lgA materna; o bien, son producto
de una reaccin cruzada con la inmunoglobulina
bovina secundaria a la ingestin de leche de vaca.
3. Enfermedad gastrointestinal. En sujetos que pa
decen deficiencia selectiva de IgA se presenta una
mayor prevalencia de enfermedad celiaca; sta se
puede presentar en cualquier momento y es similar
a la enfermedad celiaca no relacionada con defi
ciencia de IgA. Las biopsias de intestino revelan un
aumento del nmero de clulas productoras de lgM.
Se incrementa la incidencia de anticuerpos contra
la membrana basal. Se han reportado tambin casos
de colitis ulcerativa y enteritis regional en conjunto
con la deficiencia selectiva de lgA. Un nmero sig
nificativo de pacientes sufre anemia perniciosa y
desarrolla anticuerpos dirigidos contra el factor in
trnseco y las clulas parietales gstricas.
4. Enfermedad autoinmunitaria. Un gran nmero
de trastornos autoinmunitarios acompaan a la de
ficiencia selectiva de lgA; entre ellos estan el LES,
artritis reumatoide, dermatomiositis, anemia per
niciosa, tiroiditis, anemia hemoltica Coombspo
sitiva, sndrome de Sjogren y hepatitis activa cr
nica. Aunque tal asociacin puede ser fortuita, la
mayor prevalencia de deficiencia de lgA en pacien
tes con LES y artritis reumatoide ( 1 :200 a 1: 100) es
estadsticamente significativa.
La presentacin clnica de la enfermedad
autoinmunitaria en pacientes con deficiencia selec
tiva de IgA no difiere mucho de aquella observada
en individuos con el mismo trastorno, pero con va
lores normales o altos de lgA. Debido a que los pa
cientes con deficiencia selectiva de IgA tienen la
capacidad para elaborar cantidades normales de las
otras clases de inmunoglobulinas, generalmente pro
ducen los autoanticuerpos que caracterizan a la en
fermedad autoinmunitaria especfica que manifies
tan (anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti
DNA, anticuerpos anticlulas parietales, etc.).
5. Deficiencia selectiva de IgA en adultos aparente
mente sanos. Los individuos que sufren deficien
cia selectiva de lgA poseen la capacidad para ela
borar cantidades normales de inmunoglobulinas cla
se IgG e lgM. Muchos de ellos cursan asintomticos,
aunque algunos otros pueden desarrollar una enfer
 Trastornos porinmunodeficiencia
medad grave con el paso del tiempo. Las razones de
esto an no son claras, aunque tal vez la deficiencia
de IgA altere las respuestas por la exposicin a
patgenos y otros agentes del medio ambiente.
6. Deficiencia selectiva de IgA y factores genticos.
Se han postulado los modos de herencia de la defi
ciencia de IgA tanto autosmica recesiva como
autosmica dominante.La deficiencia de lgA apare
ce con mayor frecuencia en familias con anteceden
tes de otros trastornospor inmunodeficiencia,como
la hipogammaglobulinemia.Se describila delecin
parcial del brazo largo o corto del cromosoma 18
(sndrome 18q), as como un cromosoma 18 en ani
llo; no obstante,muchos pacientescon anomalasdel
cromosoma18 poseencifras sricasnormalesde IgA.
Se report el caso de deficiencia selectiva de IgA en
un gemelo idntico, mas no en el otro. En un estudio
de deficiencia familiar de IgA se identific su rela
cin con HLAA2, HLAB8 y HLADw3. Otros es malas radiogrficas, as como en las pruebas de fun
tudios han demostrado mayor incidencia con HLA
Al yHLAB8.
7. Deficiencia selectiva de IgA y cncer. Se han re
portado casos de deficiencia selectiva de lgA acom
paada de timoma, sarcoma de clulas reticulares
y carcinoma de clulas escamosas de esfago y
pulmones. Muchos pacientes con deficiencia de
lgA y cncer tambin desarrollan una enfermedad
autoinmunitaria concomitante e infecciones recu
rrentes.
8. Deficiencia selectiva de lgA y frmacos. La
fenitona y muchos otros anticonvulsivos se han im
plicado como causa posible de deficiencia selectiva
de IgA o de hipogammaglobulinemia en algunos
pacientes que a menudo desarrollan sntomas de
bido a infecciones sinusales y pulmonares recurren
tes. La suspensin del frmaco no siempre tiene
como resultadoel regreso a valores normales de lgA.
La produccin in vitro de lgA por parte de linfocitos
de sangre perifrica en estos pacientes puede ha
e:
"
$
llarse normal o deficiente. En algunos pacientes se
identifica una interaccin deficiente entre clulas
1
li
T y clulas B.
B. Hallazgos de laboratorio
a La deficiencia selectiva de lgA se define como un va
~ lor srico menor de 15 mg/dL, con cifras normales o
altas de lgG, lgM, IgD e IgE. Algunos pacientes con
1
u,
deficienciade IgA tambin tienen deficiencia de la sub
clase lgG2. Las clulas B de estos pacientes poseen la
1
capacidad para producir cantidades normales de anti
cuerpos despus de la inmunizacin. En la mayora de
los casos, la ausencia de lgA en suero se acompaa Tratamiento
'ili por la ausencia de IgA en las secreciones, aunque s
l tas contienen el componente secretor normal. Canti
dades elevadas de lgM 7S se pueden observar en suero
y en secreciones. Como se mencion antes, algunos
de anticuerpos (clulas B) 361
pacientes poseen autoanticuerpos, incluso anticuerpos
dirigidos contra IgG, lgM e lgA. El nmero de clulas
B en sangre perifrica (incluidas las clulas B porta
doras de IgA) es normal. En algunos pacientes se han
detectado cifras altas de clulas T supresoras.
La inmunidad mediada por clulas generalmen
te se encuentra normal de acuerdo con los resultados
de las pruebas cutneas de hipersensibilidad tarda, la
respuesta de los linfocitos aislados de sangre perifri
ca a la FHA y a las clulas alognicas, y el nmero de
clulas T circulantes. Unos cuantos pacientes poseen
valores bajos de clulas T, produccin disminuida de
interfern por parte de las clulas T y respuestas lin
focitarias pobres a los mitgenos.
Otras anomalas de laboratorio se relacionan con
las enfermedades asociadas a la deficiencia selectiva
de IgA. Los individuos que padecen una infeccin
sinusal y pulmonar crnica pueden evidenciar ano
cin pulmonar; aquellos con enfermedad celiaca
revelan datos que concuerdan con tal patologa en las
biopsias gastrointestinales, muestran una mala absor
cin de Dxilosa y, en algunos casos, se identifican
anticuerpos contra la membrana basal; los pacientes
que sufren una enfermedad autoinmunitaria poseen
los autoanticuerpos caractersticos, como los anti
DNA, antinucleares, anticlulas parietales y prueba
de Coombs positiva. Tambin se ha descrito un incre
mento de complejos inmunitarios circulantes.
Diagnsticodiferencial
La deficiencia selectiva de IgA se debe distinguir de
otros trastornos por inmunodeficiencia ms graves que
cursan tambin con una deficiencia concomitante de
lgA. Cuarenta por ciento de los pacientes que pade
cen ataxiatelangiectasia muestran deficiencia de IgA.
Si la deficiencia de IgA se identifica durante los pri
meros aos de vida del enfermo, no se podr estable
cer un diagnstico definitivo debido a que el sndrome
completo de ataxiatelangiectasia puede no ser evi
dente hasta los 4 a 5 aos de edad. Existe deficiencia
selectiva de IgA en la candidiasis mucocutnea cr
nica y en la inmunodeficiencia celular con sntesis
anormal de inmunoglobulinas (sndrome de Nezelof),
as como en la deficiencia selectiva de lgG2. En todo
paciente deficiente de lgA se debe realizar una histo
ria clnica completa muy detallada para as descartar
la deficiencia de lgA secundaria a frmacos, en espe
cial anticonvulsivos o penicilamina.
Los enfermos de deficiencia selectiva de lgA no se
deben tratar con gammaglobulina, puesto que sta slo
contiene una cantidad mnima de IgA y no tiende a
362 Inmunologa bsica y clnica
llegar hasta las secreciones mucosas despues de la ad
ministracin parenteral. Ms an, los pacientes defi
cientes de lgA poseen la capacidad para generar
anticuerpos IgG o IgE antiIgA y luego pueden experi
mentar reacciones anafilcticas posteriores a la trans
fusin. Los sujetos que padecen deficiencia combinada
de IgA y una subclase de IgG, y en quienes se docu
ment la formacin inadecuada de anticuerpos, se han
tratado con gammaglobulina sin riesgo de anafilaxia.
Los pacientes con infecciones sinusales y pulmonares
recurrentes se deben tratar de manera agresiva con an
tibiticos de amplio espectro, con el fin de prevenir
complicaciones pulmonares permanentes. Aquellos que
desarrollan LES, artritis reumatoide, enfermedad ce
liaca y otras enfermedades de este tipo se tratan del
mismo modo que los sujetos que padecen estas mis
mas enfermedades pero sin deficiencia de lgA.
Las reacciones posteriores a la transfusin en pa
cientes con deficiencia selectiva de lgA se pueden mi
nimizar de muchas maneras. Para tratar la anemia se
deben emplear paquetes globulares de eritrocitos lava
dos (tres veces); esto disminuye el riesgo, mas no lo
elimina. Como alternativa, los pacientes pueden recibir
sangre de un donador tambin deficiente de lgA, cuyo
tipo sanguneo corresponda al del receptor. Tdos los
enfermos con deficiencia con IgA deben portar siem
pre una identificacin mdica que indique su problema.
Complicaciones
y pronstico
Los pacientes deficientes de IgA llegan a vivir hasta
los 60 70 aos si no tienen una enfermedad grave,
aunque la mayora presenta sntomas en los primeros
10 aos de vida. El tratamiento oportuno de las com
plicaciones y de las enfermedades acompaantes in
crementa la longevidad y disminuye la morbididad.
El tratamiento incluye y requiere de exmenes de se
guimiento realizados regularmente. Unos cuantos pa
cientes desarrollan valores normales de IgA despus
de algunos aos de ser deficientes de lgA.
DEFICIENCIA SELECTIVA DE IGM
La deficiencia selectiva de lgM es un trastorno infre
cuente que consiste en la ausencia de lgM pero con
valores normales de las otras clases de inmunoglobu
linas. Algunos pacientes poseen la capacidad para res
ponder de manera normal mediante anticuerpos de
las otras clases de inmunoglobulinas despus de una
inmunizacin especfica, en tanto que otros respon
den mal. La inmunidad celular parece conservarse
intacta, de acuerdo con unos cuantos estudios.
Se desconoce la causa de la deficiencia selectiva
de IgM. Considerndolo un trastorno del desarrollo,
la ausencia de IgM con valores normales de lgG e
(Captulo 21)
lgA contradice la teora del desarrollo secuencial de
inmunoglobulinas. Este padecimiento afecta tanto a
hombres como a mujeres.
Los pacientes con deficiencia selectiva de IgM son
ms susceptibles a sufrir enfermedades autoinmunita
rias e infecciones devastadoras causadas por microor
ganismos que contienen polisacrido (p.ej.,
neumococos, H. influenzae); tambin pueden padecer
dermatitis crnica, diarrea crnica e infecciones respi
ratorias recurrentes. Parecera lgico tratar estos pacien
tes de la misma forma como se trata a un nio despus
se someterlo a esplenectoma; esto es, utilizar inmedia
tamente antibiticos (penicilina o ampicilina) como tra
tamiento para todas las infecciones que se susciten, o
bien, recurrir a la terapia antibitica continua. Sin em
bargo, si los pacientes no poseen la capacidad para pro
ducir anticuerpos contra antgenos especficos, entonces
la mejor opcin es la terapia con gammaglobulina.
DEFICIENCIA SELECTIVA
DE SUBCLASES DE IGG
Caractersticas inmunitariasprincipales
Valor srico normal de IgG total, pero con deficien
cia de una o ms subclases de lgG.
Inmunidad de clulas T normal.
Infecciones bacterianas y respiratorias recurrentes.
A veces se acompaa de otras inmunodeficiencias,
como deficiencia selectiva de lgA o ataxiatelan
giectasia.
Consideracionesgenerales
Los anticuerpos lgG existen en cuatro variantes isot
picas identificadas a travs de las diferencias antign
cias de la porcin Fe de la molcula de inmunoglobulina.
Tales variantes se denominan IgG 1, lgG2, IgG3 e IgG4,
las cuales representan aproximadamente 65, 20, 10 y
5% de los valores sricos de IgG totales, respectiva
mente (figura 212). Las subclases de lgG se desarro
llan de manera independiente: lgG 1 e lgG3 maduran
con ms rapidez que IgG2 o lgG4. La delecin de ge
nes constantes codificadores de la cadena pesada o la
presencia de anomalas en el proceso de transforma
cin de un isotipo a otro pueden tener como consecuen
cia deficiencias de una o ms subclases de lgG con
valores normales o casi normales de lgG total.
Clnicamente, los pacientes sufren infecciones
respiratorias recurrentes e infecciones sinusales y pul
monares pigenas repetidas causadas por S. pneumo-
niae, H. influenzae y Staphylococcus aureus. Algunos
pacientes evolucionan o se presentan inicialmente con
datos evidentes de enfermedad autoinmunitaria, como
LES o hemosiderosis pulmonar.
 Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (clulas B) 363
A B
Figura 21-2. Distribucin normal de inmunoglobulinas en suero. A: porcentajes de las subclases de lgG con respecto a la
cantidad total de lgG. B: porcentajes de las clases y subclases de inmunoglobulinas con relacin a la cantidad de inmunoglobu
linas totales.
La deficiencia de IgG 1 por lo general se acom
paa de otras deficiencias de subclases y un valor bajo
de lgG total; por lo tanto, estos pacientes padecen una
inmunodeficiencia comn variable.
La deficiencia de IgG2 se relaciona con infeccio
nes sinusales y pulmonares recurrentes e incapacidad
para responder al polisacrido anti gnico (como el neu
moccico o el polisacrido de H. influenzaet; no obs
tante, el paciente s responde de manera normal a las
protenas antignicas, como los toxoides tetnico o dif
trico.
La deficiencia combinada de lgG2/lgG4 por lo
general se presenta en sujetos con infecciones recu
rrentes o con enfermedad autoinrnunitaria, quienes son
normoglobulinmicos o hipergammaglobulinrnicos,
Se han descrito unos cuantos individuos sanos con esta
deficiencia combinada; tambin se observa en algunos
pacientes con ataxiatelangiectasia.
La deficiencia de lgG3 se detecta en un porcen
taje pequeo de individuos que sufren infecciones re
currentes y se detectan mediante la determinacin de
los valores de las subclases especficas de lgG para
as identificar deficiencia de anticuerpos. Se ha re
portado la presentacin familiar de la deficiencia de
IgG3.
La deficiencia de IgG3 tambin se relaciona con
infecciones respiratorias recurrentes o manifestaciones
de enfermedad autoinmunitaria. lgG4 se encuentra baja
o ausente en un nmero signficati vo de individuos asin
tomticos (normales).
El diagnstico de una o ms deficiencias de las
J
.iil
"
subclases de IgG se establece mediante el hallazgo de
valores marcadamente bajos (desviaciones estndar >2
por debajo de los promedios geomtricos ajustados
~ por edad) de una o ms subclases IgG. Para nios
~ mayores de 2 aos de edad, las concentraciones de
l IgGl deben ser 250 mg/dL, IgG2 < 50 mg/dL elgG3
~ < 25 mg/dL. La concentracin total de IgG puede ser
normal, baja o alta. La respuesta a la inmunizacin
puede ser variable, desde normal hasta una incapaci
dad selectiva para responder a los polisacridos anti
gnicos. La inmunidad mediada por clulas T
generalmente se encuentra intacta.
lgD; lgE
(traza)
lgG4 lgA1 lgA2
5% 12% 3%
Los enfermos con deficiencia selectiva de alguna
subclase de IgG responden al tratamiento con inmu
noglobulina administrada de manera similar al trata
miento de IDCV o ALX. No obstante, la decisin de
comprometer al paciente a un tratamiento de por vida
es muy difcil y no se debe basar nicamente en los
valores de inmunoglobulina. Antes de iniciar el trata
miento con GGIV hay que evaluar la respuesta de los
anticuerpos despus de la inmunizacin, as como la
evolucin clnica.
Capacidad de respuesta alterada
a polisacridos
Estos pacientes, de manera similar a aquellos con de
ficiencia de lgA y subclases de lgG, sufren infeccio
nes respiratorias recurrentes, sinusitis o asma; la mayor
parte son nios menores de 5 aos. Estos pacientes
responden de manera normal a las protenas antigni
cas, pero muestran respuestas pobres o nulas a los
polisacridos antignicos, como la vacuna neumoc
cica. Esto puede ser de un evento de maduracin, ya
que a veces el nio supera dicho problema alrededor
de los 5 a 10 aos de edad, aunque en otros persiste
durante toda la vida. El tratamiento de esta respuesta
inadecuada incluye la administracin frecuente, a ve
ces continua, de antibiticos y, en muy pocas ocasio
nes, de inmunoglobina intravenosa.
INMUNODEFICIENCIA CON TIMOMA
(sndromede Good)
Caractersticas inmunitarias principales
Infecciones recurrentes,
Hipogammaglobulinemia adquirida que puede pre
ceder o suceder al timoma.
Consideraciones generales
La infeccin recurrente puede ser el signo de presenta
cin del timoma, si ste se acompaa de inmunodefi
364 Inmunologa bsica y clnica
ciencia; esto adquiere la forma de una infeccin sin
usal y pulmonar, diarrea crnica, dermatitis, septice
mia, estomatitis o infeccin urinaria. El timoma tambin
se ha relacionado con debilidad muscular (cuando se
encuentra en conjunto con miastenia grave), anemia
aplsica, trombocitopenia, diabetes, amiloidosis, hepa
titis crnica y desarrollo de cncer no tnico.
Los pacientes que padecen hipogammaglobuline
mia adquirida deben vigilarse a intervalos regulares con
el fin de identiicar tempranamente un timoma, el cual
suele detectarse en las radiografas de trax de rutina.
En ocasiones, el timoma se detecta antes que se desa
rrolle la inmunodeficiencia. Generalmente hay eviden
cia de hipogammaglobulinemia marcada. La respuesta
de anticuerpos despus de la inmunizacin puede ser
anormal. Algunos pacientes sufren deficiencia de la in
munidad mediada por clulas T, identificada por me
dio de pruebas cutneas de hipersensibilidad tarda y
de la respuesta a la FHA por parte de los linfocitos de
sangre perifrica. En algunos pacientes se ha encon
trado una mayor actividad de las clulas supresoras.
En individuos que adems sufren una anemia no rege
nerativa, se observa aplasia pura de eritrocitos en la
biopsia de mdula sea por aspiracin. Ocasionalmen
te se observa trombocitopenia, granulocitopenia y for
macin de autoanticuerpos. En 75% de los casos, el
timoma es del tipo de clulas fusiformes. Algunos tu
mores pueden ser malignos.
La reseccin del timoma nunca mejora la inmuno
deficiencia. Esto contrasta con la aplasia eritrocitaria
pura y con la miastenia grave; las cuales s mejoran des
pus de la extirpacin del timoma. La terapia con GGIV
ofrece el beneficio de controlar las infecciones recu
rrentes y la diarrea crnica.
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El pronstico global es malo; es frecuente la muer
te secundaria a infeccin. La muerte tambin puede
relacionarse con anomalas concomitantes como trom
bocitopenia y anemia aplsica.
DEFICIENCIA DE 5'NUCLEOTIDASA
Existen varios informes sobre la actividad de la 5'
nucleotidasa y su relacin con inmunodeficiencia.
Esta deficiencia enzimtica se ha descrito en conjunto
con hipogammaglobulinemia adquirida, hipogammag
lobulinemia ligada al cromosoma X, sndrome de Wis
kottAldrich, SIDA y deficiencia selectiva de IgA. No
obstante, la 5' nucleotidasa puede ser un marcador de la
diferenciacin de linfocitos en particular de linfocitos
B en sangre perifrica de estos pacientes, por lo que
la deficiencia podra reflejar la disminucin de clulas B
o alguna anomala en su maduracin.
DEFICIENCIA
DE TRANSCOBALAMINA 11
Se han descrito muchos pacientes que padecen una de
ficiencia de transcobalamina 11, una protena de unin
para la vitamina B 12 necesaria para el transporte de sta
hacia el interior de las clulas. Estos pacientes sufren
hipogammaglobulinemia, anemia macroctica, linfope
nia, granulocitopenia, trombocitopenia y malabsorcin
intestinal grave. El tratamiento con vitamina B 12 revier
te todas las manifestaciones de este trastorno; tambin
se aprecia la sntesis de anticuerpos especficos poste
rior a la administracin de la vitamina.
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 22
Trastornospor inmunodeficiencia
de clulas T
Robert L. Roberts, MD, PhD y E. Richard Stehm, MD

Son infrecuentes los trastornos por inmunodeficien Consideraciones generales

cia relacionados con funcin defectuosa aislada de
las clulas T, debido a la cooperacin entre las clu El sndrome de DiGeorge es uno de los pocos trastor
las T y B en el proceso de formacin de anticuerpos. nos por inmunodeficiencia que se acompaan con sn
Algunos pacientes con deficiencia de clulas T presen
tan concentraciones normales de inmunoglobulina, pero
no pueden producir anticuerpos especficos despus de
la inmunizacin. . Cuadro 221. Evaluacin de la Inmunidad
Los pacientes con trastornos de inmunodeficien mediada por clulas
cia celular son susceptibles a una gran variedad de in Prueba Comentarlo
fecciones virales, micticas y protozoarias, tanto agudas Cifra total de linfocitos Normal a cualquier edad:
como crnicas. Tambin suelen presentar una suscep > 1200/'1L
tibilidad inusual a enfermedades malignas. Pru~a cutnea de Utlllzada para evaluar inmunidad
hipersensibilidad jilspeclfica a antfgenos. Los
En el cuadro 221 se listan las pruebas de detec
tarda antgenos sugeridos son Can-
cin utilizadas para evaluar la inmunidad mediada por dida, protidltis, toxoide tetni
clulas T. Pruebas adicionales permiten establecer el co y derivados purificados de
diagnstico preciso en muchos casos. proteina
AeJ>oestade linfocitos Utilizada para evaluar la funcin
a rnit~genos (FHA), de clulas T. Los resultados se
antfgenos y clulas expresan como el nmero de
SNDROME DE DIGEORGE alognicas (cultivo clulas estimuladas divididas
(aplasia tmica congnita, mixto de linfocitos) entre el nmero en reposo (In
sg inmunodeficiencia dice de estimulacin)
con hipoparatiroidismo, sndrome

1
Clulas T totales con Utilizada para cuantificar la can
de la tercera y cuarta bolsa/arco) el uso de anticuerpos tidad de clulas T circulantes.
monoclonales contra Normal > 60% de linfocitos to
CD3 tales.

t
~ Caractersticas inmunitarias principales Anticuerpo monoclonal Determina la cantidad de subgru
contra subgrupos de pos de clulas T; por ejemplo,
u.
Existe aplasia congnita o hipoplasia del timo y de clulas T (CD4 y CDS) cooperadora/supresora
las paratiroides.

1
Produccin de citocinas Utilizadapara detectar produccin
Hipocalcemia (ILt, IL~2. linfotoxina, especfica de citocinas por
Grado variable de deficiencia celular T. factor de necrosis tu subgrupos de clulas mononu

1
moral, etc.) cleares, como ndice de funcin
Valores de inmunoglobulinas y funcin de anticuer
Funcin. citotxica Determina la funcin efectora ge
pos generalmente normales.
neral y especfica de clula T
ii1 Anormalidades faciales caractersticas.
Abreviaturas: FHA = fitohemaglutinina; IL = interleucina.

1
Enfermedades cardiacas congnitas frecuentes.

@
367
368 Inmunologa bsica y clnica
Figura 22-1. Nio con sndrome de DiGeorge. Son eviden
tes orejas malformadasy de implantacin baja, hiperteloris
mo y boca "de pescado". Ntese tambin la cicatriz de ciruga
cardiaca.
tomas inmediatamente despus del nacimiento. El sn
drome completo presenta las siguientes caractersticas:
1) facies anormal con orejas de insercin baja, boca "de
pescado", hipertelorismo, muescas en la oreja, microg
natia e inclinacin antimongoloide de los ojos (figura
221); 2) hipoparatiroidismo; 3) enfermedad cardiaca
Arteria cartida
comn
Arteria subclavia 1
derecha
Esfago
Figura 22-2. Desarrollo embriolgico de timo y glndulas paratiroides a partir de la tercera y cuarta bolsas farngeas.
(Captulo 22)
congnita; 4) inmunodeficiencia celular. Los sntomas
iniciales se relacionan con las anomalas paratiroideas
y cardiacas concomitantes, y pueden originar hipocal
cemia e insuficiencia cardiaca congestiva, respectiva
mente. Si se sospecha el diagnstico de sndrome de
DiGeorge debido a estos datos clnicos tempranos, se
puede obtener la confirmacin al demostrar cifras dis
minuidas de clulas T y delecin cromosmica 22q 11.
Patogeniainmunitaria
Durante las semanas 6 a 8 de vida intrauterina se desa
rrolla el timo y la glndula tiroides, a partir de. evagina
ciones epiteliales de la tercera y cuarta bolsas farngeas
(figura 222). El timo empieza su migracin caudal du
rante la decimosegunda semana de gestacin. Al mis
mo tiempo, el filtrum del labio y el tubrculo del odo
se diferencian junto con otras estructuras de los arcos
articos. Es posible que el sndrome de DiGeorge sea el
resultado de la interferencia en el desarrollo embriol
gico normal, aproximadamente a las 12 semanas de ges
tacin. En algunos pacientes el timo no est ausente,
pero se halla en localizacin anormal o es demaciado
pequeo, aunque su apariencia histolgica resulte nor
mal. Es posible que tales pacientes tengan sndrome de
DiGeorge "parcial", en la cual puede tener lugar la hi
pertrofia del timo con el desarrollo subsecuente de in
munidad normal.
Patogenia gentica
Hasta 90% de los pacientes con sndrome de DiGeorge
poseen una delecin hemicigtica de 22q 11, una re
Paratiroides 11

gin denominada la regin DGCR (regin crtica de
DiGeorge) que actualmente se puede detectar median
te hibridacinfluorescentein situ (FISH,del inglsfluo-
rescent in situ hybridization utilizandosondaspara esta
regin y una regin sin delecin del cromosoma 22
cerca de este locus. Los pacientes presentan defectos
cardiacos similares y el sndrome de Spritzen (velocar
diofacial) manifiestauna delecin tambin similar.Esta
regin con delecin incluye un gen DiGeorge candi
dato llamado Ufdl (degradacin de fusin de ubiquiti
na, del inglsubiquitinfusion degradation) que codifica
para un factor de trascripcin que regula la muerte ce
lular en la cresta neural, en arcos branquiales, corazn
y timo. Uno de los dos padres de ciertos pacientes con
sndrome de DiGeorge puede tambin ser portador de
la delecin, de manera que el trastorno se hereda de
manera autosmica dominante. El alcoholismo mater
no puede ser un factor de riesgo en algunos pacientes
con sndrome de DiGeorge.
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
El signo ms frecuente en personas con sndrome de
DiGeorge se presenta a las 24 horas de edad, con hi
pocalcemia resistente al tratamiento estndar. Se han
descrito varios tipos de enfermedades cardiacas con
gnitas, las cuales incluyen cayado artico interrum
pido, defectos septales, conducto arterioso permeable
y tronco arterioso. Tambin puede haber anormalida
des renales. Algunos individuos tienen el aspecto fa
cial caracterstico descrito antes. Quienes sobreviven
al periodo neonatal inmediato pueden desarrollar des
pus infecciones crnicas o recidivantes por diversos
microorganismos virales, bacterianos, micficos o
protozoarios. Pueden estar presentes neumona, in
feccin crnica de las mucosas con Candida, diarrea
e incapacidad para desarrollarse.
Es frecuente que haya mejora espontnea de la
~ inmunidadmediadapor clulasT, particularmentecuan
:~ do la cuenta inicial de clulas Tes baja, mas no ausente.
Estos pacientes se consideran portadores de un sndro
'" me "parcial" de DiGeorge, aunque se desconoce la ra
~ zn de la mejora espontnea en la inmunidadcelular T.
! Se debe sospecharde sndrome de DiGeorgeen pacien
~ tes con hipocalcemiay cardiopata congnita, con o sin
facies anmala o defectos de las clulas T. Algunos de
1
u.
estos pacientes desarrollanuna deficiencia grave de c
1 lulas T.
J B. Datos de laboratorio
La inmunidad mediada por clulas T se puede eva
~ luar inmediatamente despus del nacimiento en un
i
111
paciente con sospecha de sndrome de DiGeorge. La
cuenta linfocitaria suele ser baja ( < 1 500/L), aun
@
que tambin puede ser normal o alta. Una radiografa
Trastornos por inmunodeficiencia de clulas T 369
de trax para evaluar el mediastino anterior puede re
velar la ausencia de la sombra tmica, indicando falla
del desarrollo normal. Las pruebas cutneas de hiper
sensibilidad tarda para antgenos conocidos posee
poco valor durante la infancia temprana, ya que no ha
transcurrido el tiempo suficiente para la sensibiliza
cin. Las clulas T se encuentran notablemente bajas
en nmero, y los linfocitos de sangre perifrica no
logran responder a la fitohemaglutinina (FHA) y c
lulas alognicas.
La evaluacin de las inmunoglobulinas no es til
debido a la transmisin pasiva de inmunoglobulinas
maternas a travs de la placenta. La mayora de los
pacientes con sndrome de DiGeorge tienen la capa
cidad para producir respuestas adecuadas de anticuer
pos especficos. Son necesarios estudios seriados tanto
de la inmunidad humoral como celular, ya que puede
haber mejora o deterioro espontneo del estado in
munolgico del paciente.
El diagnstico de hipoparatiroidismose establece
mediantela deteccin de valores de calcio srico bajos,
fsforo srico elevado y ausencia de hormona parati
roidea. La cardiopata congnita se puede diagnosticar
inmediatamente despus del nacimiento; la magnitud
puede ser desde leve a grave. Otras anomalas congni
tas son atresia esofgica, vula bfida y anomalas de
vas urinarias.
Diagnsticoinmunolgico
La inmunidad mediada por clulas T puede ser muy
baja, lo cual se evidencia por el grado de linfocitope
nia, nmero bajo de clulas T circulantes y disminu
cin de las respuestas proliferativas a FHA y clulas
alognicas. Con el tiempo, se puede establecer una in
munidad normal de clulas T, particularmente si la
cuenta inicial de clulas CD4 excede a 400 clulas/L
y si existe alguna respuesta proliferativa a rnitgenos.
Muchos pacientes con sndrome de DiGeorge tie
nen inmunidad normal de clulas B, segn indican los
valores de inmunoglobulinasy la respuesta de anticuer
pos despus de la inmunizacin. Sin embargo, algunos
tienen niveles bajos de .inmunoglobulina y no pueden
fabricar anticuerpos especficos despus de la inmuni
zacin. En estos pacientes no se deben utilizar vacunas
de virus vivos atenuados. La actividad de las clulas
asesinas naturales (NK) es normal.
Diagnsticodiferencial
En nios con enfermedad cardiaca congnita grave y
subsecuenteinsuficiencia cardiaca congestiva, quienes
desarrollanhipocalcerniatransitoria, se debe sospechar
de sndrome de DiGeorge. Cuando se encuentran las
caractersticasfaciales clsicasla sospechadebe ser am
mayor. Los estudios de inmunidad de clulas T casi
370 Inmunologa bsica y clnica
siempreestablecenel diagnstico,excepto en nios con
sndrome de DiGeorge que poseen inmunidad celular
efectiva. Es esencial que todos los nios con enferme
dad cardiaca congnita e hipocalcemia se vigilen hasta
que tengan por lo menos un ao de edad.
La hipocalcemia relacionada con sndrome de Di
George casi siempre es permanente, en contraste con
la que se observa en enfermedad cardiaca congnita
con insuficiencia cardiaca congestiva. Estn disminui
dos o ausentes los valores de hormona paratiroidea y
los pacientesson resistentesal tratamientoestndar para
hipocalcemia. Tambin se pueden encontrar concen
traciones bajas de hormona paratiroidea en la hipocal
cemia transitoria de la infancia.
Los estudios inmunitarios en el sndrome de Di
George y la inmunodeficiencia combinada grave pue
den ser idnticos en el periodo neonatal. Los pacientes
con sndrome de alcoholismo fetal pueden presentar
anormalidades faciales y cardiacas similares a las de
los enfermos con sndrome de DiGeorge, as como in
fecciones recidivantesasociadas con la disminucinde
la inmunidad mediada por clulas T.
Tratamiento
Los pacientes con deficiencia de clulas T deben re
cibir profilaxis contra Pneumocystis carinii.
Los cuidados generales incluyen tratamiento de
la hipocalcemia y correccin de las anormalidades car
diacas. La hipocalcemia se controla mediante la ad
ministracin de calcio por va oral junto con vitamina
D u hormona paratiroidea. La enfermedad cardiaca
congnita con frecuencia ocasiona insuficiencia car
diaca congestiva y puede requerir correccin quirr
gica inmediata. Si se lleva a cabo la operacin antes
de la disponibilidad de trasplante de timo fetal, se de
ber radiar la sangre que se aplique con 3 000 R para
evitar la IVH.
El trasplante de timo fetal, de timo posnatal y el
de mdula sea con antgeno leucocitario humano
(HLA) compatible, se ha empleado para la reconsti
tucin permanente de la inmunidad de clulas T. No
se justifica realizar intentos de reconstitucin inmu
nitaria cuando la inmunidad de la clula T es normal.
La mayora de los pacientes experimenta resolucin
espontnea de la inmunodeficiencia de clulas T. Debe
usarse teraputica intravenosa con inmunoglobulina
cuando hay deficiencia de anticuerpos, as como para
controlar la infeccin recidivante.
y pronstico
Complicaciones
Se han informado supervivencias prolongadas des
pus del trasplante exitoso de timo, o bien remisin
espontnea de la inmunodeficiencia. La muerte sbita
se puede presentar en pacientes no tratados o en quie
(Captulo 22)
nes al principio tenan inmunidad normal mediada por
clulas T. La enfermedad cardiaca congnita puede ser
grave y es posible que el lactante no sobreviva a la co
rreccin quirrgica. Se ha observadola muerte por IVH
despus de transfusiones sanguneas, en pacientes en
quienes no se sospechaba sndrome de DiGeorge. La
mayora de los pacientes con supervivenciaprolonga
da tiene enfermedades cardiacas mnimas.
CANDIDIASIS MUCOCUTNEA
CRNICA
(con endocrinopata o sin sta)
Caractersticas inmunitariasprincipales
Infeccin crnica por Candida en piel, uas y mu
cosas, con o sin endocrinopata.
Las pruebas cutneas de hipersensibilidad tarda
contra el antgeno de Candida son negativas, a pe
sar de la infeccin crnica con Candida.
La inmunidad de clulas T a la mayor parte de los
antgenos est intacta.
Consideraciones
generales
La candidiasis mucocutnea crnica afecta a varones
y mujeres. Se ha informado de algunos casos con
presentacin familiar, lo que sugiere herencia autos
mica dominante o recesiva. El trastorno es un defecto
selectivo en la inmunidad por clulas T, lo cual origi
na susceptibilidad a infeccin crnica por Candida.
Est intacta la inmunidad por clulas B, esto ocasiona
respuesta normal de anticuerpo contra Candida y, en
algunos pacientes, desarrollo de autoanticuerpos rela
cionados con endocrinopatas idiopticas. El trastor
no puede aparecer tan pronto como al ao de edad o
puede retardarse hasta el segundo decenio.
Se han propuesto diversas teoras para explicar
la relacin de infeccin crnica por Candida y el de
sarrollo de endocrinopata. Al principio se consider
que el hipoparatiroidismo predispona a la infeccin
por Candida. Ms adelante se observ que muchos
pacientes desarrollaban infecciones graves por Can-
dida sin datos de hipoparatiroidismo. Se ha postula
do un trastorno inmunitario bsico, con la sugerencia
de que el timo tambin funciona como rgano endo
crino, y que el timo y otras glndulas endocrinas par
ticipan en un proceso autoinmunitario destructivo.
Caractersticas clnicas
A. Sntomasy signos
La presentacin inicial de candidiasis mucocutnea
crnica puede ser infeccin crnica por Candida o
endocrinopata idioptica. Si aparece primero la in

feccin por Candida, pueden pasar de varios aos a
varios decenios antes que aparezca la endocrinopa
ta. La infeccin por Candida puede abarcar muco
sas, piel, uas y, en mujeres mayores, la vagina. En
sus tipos graves, la infeccin de la piel se presenta en
distribucin de "guante de cargador", y se acompaa
con lesiones granulomatosas (figura 223). Por lo ge
neral, estas personas no son susceptibles a la candi
diasis sistmica. Pocas veces pueden desarrollar otras
infecciones.
Otros datos se relacionan con una endocrinopata
especfica. El sndrome de poliendocrinopata autoin
rnunitariacandidiasisdistrofiaectodrmica(APECED)
se hereda como un trastorno autosmico recesivo. Hi
poparatiroidismo con hipocalcemia y tetania es la en
docrinopata ms comn, seguida por la enfermedad
deAddison.
Otros pacientes que no encajan completamente en
este sndrome pueden tambin presentar hipotiroidis
mo, diabetes, hipogonadismo, deficiencia de hormona
adrenocorticotrfica (ACTH) y anemia perniciosa. En
ocasiones hay antecedentes de hepatitis aguda o crni
ca. Los trastornos adicionales son fibrosis pulmonar,
queratoconjuntivitis,vitligo, alopecia, displasia del es
malte, trastornos hematolgicos y miopata.
B. Datos de laboratorio
Los estudios de inmunidad de clulas T revelan un
defecto variable, aunque especfico. Los pacientes casi
siempre tienen una cantidad normal de linfocitos to
tales. Los linfocitos de sangre perifrica responden nor
malmente a fitohemaglutinina, clulas alognicas y
antgenos diferentes de los de Candida. Hay ausencia
de respuesta a la prueba cutnea de hipersensibilidad
Figura. 22-3. Infeccin crnica por Gandida en un paciente con candidiasis mucocutnea. Ntese las reas bien demarca
das de la lesin.
Trastornos por inmunodeficiencia de clulas T 371
tarda contra el antgeno de Candida en presencia de
candidiasis crnica documentada. Otros individuos
pueden tener defectos adicionales, como incapacidad
para formar factor inhibidor de la migracin (MIF, del
ingls migration inhibitory factor) u otras citocinas
en respuesta a antgenos de Candida, o incapacidad
de los linfocitos para ser activados por antgenos de
sta y disminucin de la actividad supresora de clu
las T.
La inmunidad por clulas B est intacta, segn
demuestra la presencia de concentracionesnormales o
aumentadas de inmunoglobulinas, incremento en la
cantidad de anticuerpo dirigido contra Candida y for
macin de autoanticuerpos. En ocasiones, se puede
observar ausencia de IgA. Se han informado inhibido
res plasmticos de la funcin de clulas T y cantidades
crecientes de clulas T supresoras en algunos casos. Se
han descrito casos aislados con quimiotaxia para neu
trfilos o anomalas de los macrfagos.
Otras anormalidades de laboratorio se relacionan
con la presencia de endocrinopatas. El hipoparati
roidismo causa disminucin de los valores sricos de
calcio, incremento en los de fsforo y disminucin o
ausencia de hormona paratiroidea. El incremento en
la pigmentacin de la piel puede anticipar la aparicin
de enfermedad de Addison antes de los trastornos en
los electrlitos sricos, lo cual puede documentarse
con la prueba de estimulacin por ACTH. Otras anor
malidades de la funcin endocrina comprenden hipo
tiroidismo, absorcin anormal de vitamina B 12 y
diabetes. Los estudios que muestran funcin heptica
anormal pueden indicar hepatitis crnica. A veces, hay
deficiencia de hierro que, cuando se trata, aumenta la
resistencia a la infeccin por Candida. Por lo general,
372 Inmunologa bsica y clnica
antes y durante el desarrollo de la disfuncin endocri
na ya existen autoanticuerpos relacionados con endo
crinopatas especficas, aunque pueden estar ausentes
cuando la deficiencia endocrina es total. La funcin
endocrina se debe evaluar anualmente, ya que las en
docrinopatas son progresivas.
Diagnsticoinmunitario
La mayora de los aspectos de la inmunidad mediada
por clulas T son normales como la respuesta de
los linfocitos de sangre perifrica a fitohemaglutini
na y clulas alognicas; la activacinde linfocitos y
produccin de citocina en respuesta a antgenos dife
rentes de Candida, y las cantidades de clulas T. En
algunos pacientes, slo es anormal la prueba cutnea
de hipersensibilidad tarda contra antgeno de Candi-
da. Otros tienen ausencia de produccin de citocina o
de activacin de linfocitos por antgenos de Candida.
Tambin puede haber inhibidores plasmticos de la
inmunidad celular. La inmunidad mediada por clu
las B est intacta, con produccin normal de anticuer
po contra Candida.
Diagnsticodiferencial
Los nios con infeccin crnica de las mucosas por
Candida pueden presentar varios trastornos por inmu
nodeficiencia. Los estudios detallados de inmunidad
mediada por clulas T diferencian entre candidiasis
mococutnea crnica, en la cual existe deficiencia se
lectiva de inmunidad celular contra antgenos de Can-
dida; y otros trastornos en los cuales la inmunidad por
clulas T puede ser totalmente deficiente. Los indivi
duos con sndrome de DiGeorge (aplasia tmica e hi
poparatiroidismo) se reconocen en la primera infancia,
mientras que la candidiasis mococutnea crnica con
hipoparatiroidismo es un trastorno de inicio tardo y
naturaleza progresiva. Los pacientes con endocrinopa
ta idioptica de inicio tardo se deben considerar como
enfermos con candidiasis mococutnea crnica, aun
que no est presente la infeccin por Candida en el
momento del diagnstico. Estos individuos pueden de
sarrollar infeccin crnica por Candida hasta 1 O a 15
aos despus del inicio de la endocrinopata. Un pa
ciente con candidiasis crnica, especialmente en las
membranas mucosas, puede presentar una inmunode
ficiencia secundaria como consecuencia de una tera
pia inmunosupresora o infeccin por virus de
inmunodeficiencia humana.
Tratamiento
El tratamiento tpico con una gran variedad de agentes
antimicticos tiene poco xito en las infecciones cut
neas. Los antimicticos orales como ketoconazol, flu
(Captulo 22)
conazol e itraconazol son la base de la terapia y a me
nudo controlan bien las infecciones por Candida. La
anfotericina intravenosa se puede utilizar si la terapia
con antimicticos orales resulta ineficaz.
El tratamiento no previene el desarrollo de endo
crinopatas. El mdico debe estar al pendiente de cual
quier desarrollo gradual de disfuncin endocrina en
particular, enfermedad de Addison e hipotiroidismo.
El trasplante de mdula sea result exitoso nica
mente en un caso.
Complicaciones
y pronstico
Los pacientes pueden sobrevivir hasta los 20 o 30 aos,
pero por lo general presentan gran morbilidad. Los
individuos con infeccin grave por Candida de muco
sas y piel desarrollan problemas psicolgicos graves.
Por lo general, no ocurre infeccin sistmica con Can-
dida. Pocas veces los enfermos pueden desarrollar in
feccin sistmica por otros hongos. Es difcil tratar el
hipoparatiroidismo y son frecuentes las complicacio
nes. Los pacientes pueden morir a edad temprana por
endocrinopata, bronquiectasia o hepatitis crnica.
DEFICIENCIAS DE CLULAS
ASESINAS NATURALES
Las clulas asesinas naturales (NK) son linfocitos no
clula Bino clula T (CD3), pero con receptores para
la porcin Fe de la molcula de inmunoglobulina
(CD16). Aparte de esto, las clulas NK poseen el de
terminante NKH1 (CD56+,CD16+), que las identifi
ca como linfocitos granulosos grandes. Cuando las
clulas NK se activadan por interleucinas 2 (IL2) o
interfern y espontneamente lisan varias clulas blan
co, incluyendo clulas tumorales y una gama amplia
de clulas infectadas por virus. Por eso se piensa que
estas clulas desempean una funcin especfica en
la defensa del husped contra el cncer y la infeccin
microbiana.
La deficiencia de clulas NK no se confina a un
solo trastorno especfico de inmunodeficiencia, aun
que existen reportes de casos aislados de lo que pare
ceran ser deficiencias selectivas de NK. La deficiencia
de clulas NK se ha documentado en el sndrome de
ChediakHigashi, el sndrome linfoproliferativo liga
do al cromosoma X y en el defecto de adhesin leu
cocitaria (deficiencia CD 11/CD18). La deficiencia de
clulas NK tambin se detect en enfermedades de
inmunodeficiencia primaria, principalmente en la en
fermedad de inmunodeficiencia mixta grave y otros
trastornos de las clulas T, lo cual sugiere una relacin
entre los defectos de las clulas T y las clulas NK.
Aun cuando la deficiencia de clulas NK se ha
detectado con mas constancia en el sndrome linfo

proliferativo ligado al cromosoma X (captulo 23),
existen informes de pacientes con infecciones graves
recurrentes por herpes virus, incluyendo varicela, in
feccin por citomegalovirusy herpes simple, en quie
nes la evaluacin inmunolgica era normal, excepto
por la deficiencia de cantidad y calidad de las clulas
NK. As, los defectos aislados de clulas NK se lle
gan a suscitar; sin embargo, no existe un tratamiento
especfico para corregir el defecto de estas clulas.
LINFOCITOPENIA CD4 IDIOPTICA
La linfocitopenia CD4 idioptica, posiblemente cau
sada por uno o varios virus an no identificados, vara
desde anomalas mnimas hasta infecciones oportunis
tas letales tanto en hombres como en mujeres de 17 a
70 aos de edad. El defecto es reversible en algunos
pacientes. El sndrome se diferencia de la linfocitope
nia CD4 relacionada con VIH por la ausencia de la
evidencia de infeccin por VIH1 utilizando la reac
cin en cadena de polimerasa (PCR) o pruebas de anti
cuerpos, y por la ausencia de hipergamaglobulinemia.
En muchos individuos, la linfocitopenia CD4 puede
ser slo una variante normal.
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o
Trastornos por inmunodeficiencia de clulas T 373
DEFICIENCIAS DE CARBOXILASA
DEPENDIENTE DE BIOTINA
Se han descrito pacientes con candidiasis mucocut
nea crnica infantil, ataxia, alopecia, acidosis lctica
intermitente y aumento en la excrecin de Phidroxi
propionato, metilcitrato, Pmetilcrotonilglicina y
3Phidroxisovalerato en la orina. Se encontraron anor
malidades inmunolgicas en la funcin tanto de clu
las B como de clulas T. Se ha descrito una segunda
variante (neonatal) que se acompaa con acidosis in
tensa y episodios mltiples de sepsis. Se ha practicado
un diagnstico intrauterino y se ha administrado tera
putica intrauterina con biotina. El tratamiento con bio
tina, 1 O mg/da, redujo los metabolitos anormales en la
orina y reverti la alopecia, ataxia y candidiadis crni
ca. Es posible que las deficiencias mltiples de carboxi
lasa dependiente de biotina sean una de varias causas
del sndrome de candidiasis mucocutnea crnica con
funcin anormal de clula T o sepsis recidivante grave.
La deficiencia de biotina y la inmunodeficiencia tam
bin pueden ser el resultado de deficiencia nutricional,
hiperalimentacin sin complemento de biotina y dietas
ricas en avidina (huevos crudos), la cual se fija a labio
tina y evita su absorcin.
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Trastornospor inmunodeficiencia
mixta: celular (clulas T)
y de anticuerpos(clulas B)
E. Richard Stiehm, MD, Robert L. Roberts, MD, PhD
Las enfermedades por inmunodeficiencia mixta o com
binada varan en cuanto a causa y gravedad. La inmu
nidad con defecto de las clulas T y clulas B puede
ser completa, como en el caso de la inmunodefcen
cia combinada grave (IDCG), o parcial, como en la
ataxiatelangiectasia. Muchos de los trastornos poseen
rasgos clnicos distintivos que permiten establecer un
diagnstico clnico, como por ejemplo, el sndrome
de WiskottAldrch (SWA). Se han descrito deficien
cias enzimticas de la va de las purinas acompaa
das de estados de inmunodeficiencia mixta; de hecho,
mutaciones genticas especficas de aminocidos ais
lados son las responsables de muchos de los casos.
Estos descubrimientos proporcionaron evidencia adi
cional sobre el origen diverso de la enfermedad de la
inmunodeficiencia mixta 6 combinada .
Es necesario contar con estudios de fa inmunidad
i proporcionada tanto por las clulas T como por las c
lulas B para evaluar de manera completa a los pacien
lB tes que padecen trastornos de inmunodeficiencia mixta
~ (cuadros 211, 214, 216). Adems, el anlisis de las
~ enzimas eritrocitarias y leucocitarias (desaminasa de
.5 adenosina y fosforilasa de nuclesidos, respectivamen
l te) pueden ayudar a realizar una clasificacin apropia
~ da de estas enfermedades.
El inicio de los sntomas en pacientes con enfer
1
u.
medades por inmunodeficiencia mixta generalmente
! se presenta temprano en la niez. Estos pacientes son
susceptibles a un muy amplio espectro de microorga
Jiil nismos. El pronstico es malo, a menos que se some
tan a un trasplante de clulas progenitoras.
1
@
375
23
DISGENESIA RETICULAR
La disgenesia reticular es una forma de IDCG caracteri
zada por deficiencia profunda de los elementos mieloi
des del sistema hemopoytico. Como resultado, existe
una leucopenia muy marcada, adems de la inmunode
ficiencia de clulas B y clulas T. Las infecciones se
presentan desde edades muy tempranas. El trasplante de
mdula sea se ha realizado con xito en muchos casos.
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA
GRAVE (IDCG)
Caractersticas inmunitarias principales
Inicio de infecciones virales, bacterianas, micti
cas o protozoarias antes de los 3 meses de edad.
Formas ligadas al cromosoma X, autosmicas y es
pordicas.
Inmunidad de clulas T y clulas B gravemente da
ada .
Heterogeneidad de defectos inmunolgicos.
El trasplante de clulas progenitoras es el tratamien
. to de eleccin.
La inmunodeficiencia grave combinada (IDCG) es un
trmino fenotpico para una variedad amplia de defec
tos inmunolgicos congnitos y hereditarios caracteri
zada por el inicio temprano de infecciones, defectos de
los sistemas de clulas B y clulas T, aplasia linfoide y
376 Inmunologa bsica y clnica
displasia tnica. La herencia puede ser ligada al cro
mosoma X, autosmicarecesiva o espordica. La en
fermedad se presenta en ambos sexos y en todos los
grupos raciales.
Manifestaciones clnicas
En la mayora de los pacientes la enfermedad comien
za en los primeros tres meses de edad con infecciones
respiratorias, neumona (a menudo debida a Pneumo-
cystis carinii), candidiasis, diarrea y deficiencia en el
desarrollo. Las infecciones son resistentes al tratamiento
y hay diseminacin viral persistente (p. ej., virus sinci
tial respiratorio, citomegalovirus) a partir del sistema
respiratorio o gastrointestinal. Pueden aparecer exan
temas cutneos eritematosos o maculopapulares. Son
comunes el vmito, la fiebre y la dermatitis del paal
persistente.
La exploracin fsica revela datos de evidencia
de las infecciones antes mencionadas (estertores, can
didiasis, exantemas, etc.), as como ausencia comple
ta de amgdalas y ganglios linfticos. En ocasiones
existe crecimiento de hgado y bazo.
Diagnstico
Las pruebas de laboratorio de deteccin revelan una lin
fopenia marcada (cuenta linfocitaria total e 1500 clu
las/L ). Puede haber neutropenia y trombocitopenia, Los
niveles de inmunoglobulinas suelen hallarse bajos, aun
que las IgG maternas pueden ocultar la falta de sntesis
de IgG en un nio menor de seis meses de edad. Los
valores de lgM e IgA generalmente son bajos o ausentes.
La sombra trnica se encuentra ausente en las radio
grafas de trax, aunque un nio normal bajo estrs in sis defectuosa de citocinas (IL1, IL2), los defectos
munolgico puede tambin mostrar el mismo hallazgo.
La prueba ms til es el anlisis de clulas T en
sangre (CD3, CD4, CD8). La mayora de los pacientes
que sufre IDCG padece una linfopenia CD4 marcada
(clulas CD4 < 200/L). La evaluacin de las clulas B
(CD19) y de las clulas asesinas naturales (NK) (CD16/
56) es de utilidad para subdividir la enfermedad en sub
tipos genticos. Para identificar el defecto gentico o
inmunolgico preciso suelen ser necesarios ensayos pro
liferativos con fitohemaglutinina (FHA) y antgenos,
ensayos enzimticos para evaluar la desaminasa de ade
nosina y la fosforilasa de nuclesidos, ensayos de tras
duccin de seales y anlisis de mutaciones.
Patogenia
Como ya se seal, la mayora de los pacientes que pa
decen IDCG sufren una profunda deficiencia de linfo
citos, aunque la mayora posee clulas B aun cuando
no funcionan, y las clulas NK pueden o no estar
ausentes. La presencia o ausencia de estos marcadores
(Captulo 23)
se utiliza para clasificar la IDCG. La forma ms comn
(50% de los casos) es la IDCG ligada al cromosoma
X (iB+NK), causada por mutaciones del gen codifica
dor de la cadena ye del receptor de IL2. La cadena y e
tambin componente de los receptores de IL4, IL 7,
IL9 y IL15, transmite una seal de activacin intrace
lular dentro del ncleo a travs de la fosforilacin de la
cinasa de Janus 3 (JAK3), produciendo as la activa
cin de la clula T.
Otra forma de IDCG (10% de los casos) es resul
tado de una mutacin de la cinasa JAK3 y se hereda
bajo un patrn autosmico recesivo. Esta forma seme
ja mucho a la ligada al cromosoma X en cuanto a que
es iB+NK. La cinasa JAK3 ocupa el lugar inmediato
siguiente a la cadena y del receptor de IL2 en la va de
trasduccin de la seal para la activacin de la clula T.
Una forma menos comn de IDCG !B+ se origina de
bido a mutaciones del gen codificador de la cadena a
del receptor de IL 7, una citocina necesaria para el
desarrollo de la clula T. En esta forma s existen clu
las asesinas naturales.
Alrededor de una tercera parte de los pacientes con
IDCG tiene defectos en genes codificadores de las pro
tenas con actividad recombinasa (RAG 1 y RAG2)
que afectan la recombinacin VDJ en las clulas B y
clulas T. Estos defectos autosmicos en general se ca
racterizan por ser NK+ nicamente (es decir, !BNK+).
Otra forma !BNK+ de la IDCG autosmica recesiva
se denomina IDCG atabascana y se presenta en perso
nas de origen Navajo, Apache y Americanos nativos
del territorio noroeste; el defecto gnico se desconoce.
Otras formas de IDCG incluyen los defectos de
receptor de superficie/trasduccin, la deficiencia de
ZAP 70 con ausencia aislada de clulas CD8, la snte
de las cadenas E y y del receptor de clulas T, y una
deficiencia de produccin de la cadena a de la inter
leucina 2.
Las variantes de IDCG con defectos incompletos
de la sntesis de clulas B y T incluyen el sndrome de
linfocitos escasos, el sndrome de Omenn y el enanis
mo de extremidades cortas. Otra variante es el sn
drome de Nezelof (inmunodeficiencia combinada con
inmunoglobulinas), el cual se puede presentar a partir
de los cinco aos de edad. Estos pacientes muestran
una funcin pobre de los anticuerpos a pesar de la pre
sencia de inmunoglobulinas. El sndrome de Griscelli
es una inmunodeficiencia mixta en pacientes con pelo
fino platinado, hepatoesplenomegalia e hiperplasia lin
foide; se parecen a los pacientes que sufren sndrome
de ChdiakHigashi, pero sin los grnulos azurfilos
gigantes en los granulocitos. La deficiencia del epito
po OKT4 es muy comn y se identifica por la ausen
cia de reactividad con el anticuerpo monoclonal OKT4
dirigido contra linfocitos CD4. Existe presencia de c
lulas CD4 evidenciada mediante el uso de otro anti
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (clulas T) y de anticuerpos (clulas B) 377

cuerpo monoclonal (p. ej., Leu3b). Estos pacientes siones se emplean agentes antivirales para prevenir la
padecen slo susceptibilidad leve a infecciones. infeccin por CMV o la enfermedad inmunoprolifera
tiva causada por VEB. La profilaxis con ciclosporina
Tratamiento suele ser necesaria para prevenir o minimizar la enfer
medad injerto contra husped.
Son necesarias medidas diagnsticas agresivas para es
tablecer la causa de la infeccin crnica antes de insti
tuir el tratamiento. La biopsia pulmonar abierta o la INMUNODEFICIENCIA MJXTA ,
broncoscopia se deben realizar siempre que se sospeche CON DEFECTOS DE SENALIZ~CION O
de infeccin por Pneumocystis carinii. La terapia inclu DE LA MEMBRANA DE LAS CELULAS T
ye pentamidina, trimetoprim con sulfametoxazol o~
Caractersticas inmunitarias principales
bos. El tratamiento antibitico especfico es necesano
en caso de sospecha de una infeccin bacteriana. La in
Caractersticas fenotpicas de otros trastornos de in
feccin candidisica superficial se trata con agentes an
munodeficiencia mixta.
timicticos tpicos, pero la infeccin sistmica requiere
Infecciones leves a graves.
anfotericina B intravenosa u otros antimicoticos.
Receptor de clulas T con estructura anormal o
Se deben evitar las complicaciones. No se deben
transduccin de seales alterada.
emplear vacunas con virus vivos atenuados. Los pro
ductos sanguneos para transfusin que contengan lin
Las clulas T se activan despus de su interaccin con
focitos potencialmente viables se deben radiar con 2 500
una clula presentadora de antgenos (APCs), un paso
R antes de su administracin (vase la discusin sobre
que depende del contacto entre clulas. El receptor de
la enfermedad injertocontrahusped [IVH] en los p
clulas T (TCR) se une al complejo principal de histo
rrafos siguientes). Para prevenir la infeccin por P. ca-
compatibilidad (MHC) de la APCs, lo que resulta en la
rinii se debe utilizar trimetoprim con sulfametoxazol.
expresin de receptores de citocinas y secrecin de ci
La inmunoglobulina intravenosa (GGIV) se debe
tocinas. Para que se active la clula T se requieren ml
administrar en dosis de 400 mg/kg cada 1 a 4 sema
tiples eventos intracelulares, los cuales incluyen la
nas, aunque este esquema no corrige la deficiencia de
acumulacin de sustratos fosforilados (especialmente
clulas T. El tratamiento definitivo consiste en el tras
la fosforilacin de tirosina) e incrementos de la con
plante de clulas progenitoras. El donador ideal es
centraciones de Ca2+. Estos eventos llevan a la secre
un hermano HLAidntico (HLA =antgeno leucoci
cin de citocinas, como IL2, factor de necrosis tumoral,
tario humano). El donador y el receptor deben mos
interfern y y factores transformadores del crecimien
trar correspondencia mediante la tipificacin HLA y
to para la proliferacin celular, as como a la diferen
pruebas de histocompatibilidad c~mfirmada a ~vs
ciacin a clulas citotxicas.
de la reaccin de leucocitos mixtos no reactivos
La mayora de los pacientes poseen cantidades nor
(RLM). Aun a pesar de una buena correspondencia
males o casi normales de clulas T, aunque sean defi
entre donador y receptor, puede presentarse la reac
cientes o no monten respuestas proliferativas a
cin IVH. El trasplante de clulas sin corresponden
mitgenos, antgenos o al anticuerpo monoclonal anti
cia tiene como consecuencia una reaccinIVH letal.
CD3; la mayora sufre una susceptibilidad moderada a
El uso de mdula sea haploidntica (una mitad
infecciones, aunque en algunos casos es leve. En algu
correspondiente) de uno de los padres, preparada me
nos de estos pacientes se ha identificado un TCR defec
s diante el retiro de las clulas T maduras a travs de lectinas
tuoso (p. ej., carente de la cadena t, de CD3) o una
~ o la combinacin complementoanticuerpo monoclonal,
anomala de la trasduccin de seales (como una ano
~ se lleva a cabo en varios centros hospitalarios. Muchos
. de estos pacientes necesitan someterse a terapia de in
mala de la protena G o de la cinasa de tirosina). Slo
l munosupresin para garantizar la aceptacin de la m
unos cuantos laboratorios de investigacin cuentan con
mtodos para evaluar estos defectos bioqumicos.
~ dula sea tratada. Este procedimiento .es casi tan exitoso
como el trasplante de mdula HLAidntica. Otro tipo
1
u,

de trasplante es con un donador sin parentesco con co DEFICIENCIA DEL COMPLEJO

l rrespondencia, seleccionado del registro nacional de PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD

1
donadores HLAtipificados. Tambin se puede utilizar (MHC) CLASE 11
sangre de cordn umbilical del banco de sangre con co (sndrome de los linfocitos escasos)
rrespondencia o parcialmente correspondiente. Suele ser

1iB necesaria la inmunosupresin del receptor.

Otras consideraciones del trasplante de clulas pro
genitoras es el estado del donador respecto a los virus
Caractersticas inmunitarias principales
Ausencia o disminucin notable de antgenos leu
@
EpsteinBarr (VEB) y citomegalovirus (CMV); en oca cocitarios HLA clase 1oclase11 (o ambos).
378 Inmunologa bsica y clnica
Caractersticas inmunitarias generalmente simila
res a aquellas de la enfermedad por inmunodefi
ciencia combinada.
Muy pocos pacientes asintomticos o slo con sn
tomas mnimos.
Consideraciones generales
Los pacientes con deficiencia del MHC clase 11, mues
tran una expresin deficiente de las molculas HLA
que tiene como resultado una inmunodeficiencia mix
ta. En el captulo 6 se puede encontrar una descripcin
de los genes HLA del MHC localizados en el brazo
corto del cromosoma 6, las familias de protenas de
superficie celular codificadas por estos genes, su ex
presin en las clulas del sistema inmunitario,as como
su participacin en la respuesta inmunolgica.
Esta enfermedad autosmica recesiva afecta prin
cipalmente familias de la regin mediterrnea y a me
nudo se relaciona con consanguinidad. El primer caso
se descubri por la incapacidad para tipificar el HLA
de las clulas del paciente. A partir de una investiga
cin ms detallada de otros pacientes, qued claro que
el sndrome de los linfocitos escasos es un conjunto de
al menos cuatro anomalas genotpicas con diferentes
expresiones fenotpicas. En todos los pacientes la ex
presin de antgenos HLA de la clase 1 o clase 11, o
ambas, es anormalmente baja o incluso nula. En pa
cientes con antgenos deficientes de clase 11 de la su
perficie celular, se ha encontrado tanto presencia como
ausencia del gen codificador de esta clase. En algunos
casos, cuando est presente el gen, la expresin de an
tgenos de clase 11 se pueden inducir despus de la esti
mulacin de las clulas in vitro con antgenos o
interfern y; en otros, existe una anomala del gen re
gulador de la clase 11 transactivadora (CIITA) que se
localiza fuera del locus del complejo principal de his
tocompatibilidad. En otros pacientes existe una defi
ciencia de la protena de unin al DNA conocida como
la protena de unin a la caja X (RFX), implicada en la
regulacin de la trascripcin de los genes clase 11.
Caractersticas clnicas
La mayora de los pacientes posee rasgos clnicos si
milares a aquellos observados en la inmunodeficien
cia combinada grave; incluyen el inicio temprano de
infecciones oportunistas, diarrea crnica, infecciones
virales recurrentes, candidiasis bucal, infeccin viral
del sistema nervioso central, anemia aplsica y defi
ciencia en el crecimiento.
Datos de laboratorio: las clulas T se encuentran
en cantidades casi normales, aunque las clulas CDS
se hallan elevadas y las clulas CD4 bajas. Los linfoci
tos proliferan de manera normal al exponerlos a FHA,
pero proliferan a nivel subptimo con antgenos. Las
(Captulo 23)
inmunoglobulinas suelen encontrarse en cifras bajas y
las respuestas de los anticuerpos son pobres.
La tipificacin de rutina de los antgenos de histo
compatibilidad revela la ausencia o expresin baja de
los antgenos HLA clase 1, clase 11 o ambas. Se puede
establecer el diagnstico intrauterino en presencia de
antecedentesfamiliares y a travs del anlisis de las c
lulas sanguneas fetales o por biopsia de las vellosida
des corinicas. Para ayudar en el trasplante de mdula
sea y la correspondencia,la tipificacin genotpica del
HLA se lleva a cabo con fragmentosde enzimas de res
triccin y sondas HLA especficas. El sndrome de los
linfocitos escasos no se debe confundir con otras enfer
medades por inmunodeficiencia mixta, ya que ningn
otro sndrome carece de antgenos HLA. En casos ex
tremadamente infrecuentes, la leucopenia tan grave re
lacionadacon otras formas de inmunodeficienciapuede
dificultar la tipificacin del HLA.
Patogenia
Al menos tres defectos genticos localizados en cro
mosomas diferentes ocasionan deficiencia de la clase
11 del MHC, y todos ellos afectan la trascripcin de
los genes codificadores del MHC clase 11. Estos ge
nes se denominan CllTA (deficiencia de protena tra
sactivadora), RFXJ (deficiencia del factor regulador
5 de la caja X promotora) y RFXAP (deficiencia de la
protena unida al factor X regulador) y se localizan
en los cromosomas 16p13, lq21 y 13q, respectiva
mente. Se han descrito pacientes atpicos.
Tratamiento
Las formas graves del sndrome requieren trasplante
de mdula sea. La identificacin de un donador apro
piado para el trasplante puede ser difcil y a veces re
quiere tcnicas especialescomo la hibridacinde DNA.
La terapia de soporte, utilizando GGIV y trimetoprim
con sulfametoxazol profilctico, es similar a la utiliza
da en la inmonodeficiencia combinada grave.
DEFICIENCIA DEL MHC CLASE 1
El sndrome de los linfocitos escasosclase 1 es me
nos comn y menos grave que la deficiencia de MHC
clase 11 y se manifiesta por medio de infecciones res
piratorias recurrentes, particularmente sinusitis. Unos
cuantos pacientes cursan asintomticos. La herencia
es autosmica recesiva. El diagnstico se establece
por incapacidad para tipificar los linfocitos para los
antgenos de los loci de la clase 1 (p. ej., HLAA, By
C), a pesar de la presencia de antgenos HLA clase 11
(DR, DP, DQ). El defecto se relaciona con mutacio
nes de un gen del cromosoma 6 que codifica un trans
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (clulas T) y de anticuerpos (clulas B) 379
portador peptdico (TAP, transportador relacionado
con el procesamiento de antgenos) necesario para la
expresin de la clase l.
Unos cuantos pacientes padecen ambas deficien
cias del MHC de clase 1 y 11 . Estos pacientes clnica
mente se asemejan a los pacientes con deficiencia de
la clase 11 del MHC.
SNDROME DE OMENN
sta es una variante autosmica recesiva de la inmu
nodeficiencia combinada, caracterizada por el inicio
temprano de una erupcin de la piel de tipo prurigi
noso y seborreico, hepatoesplenomegalia y adenome
galias. Existe eosinofilia, el valor srico de IgE suele
estar elevado y las concentraciones del resto de las
inmunoglobulinas se encuentran bajas. El ataque de
la piel por parte de las clulas CDS citotxioas se ha
sugerido como la posible anomala inmunolgica de
este trastorno. En algunos pacientes pueden estar im
plicadas clulas maternas aceptadas como propias,
causando as un sndrome tipo Omenn.
La causa de la enfermedad es un defecto de la
recombinacin VDJ de los loci de genes codifica
dores de receptores de antgenos secundaria a muta
ciones de los genes RAG 1 y RAG 2 (genes I y 2 de
actividad recombinante) localizados en el cromoso
ma llpl3. El trasplante de mdula sea es un abor
daje curativo.
SNDROME DE WISKOTTALDRICH
(inmunodeficiencia con
trombocitopenia y eccema)
Caractersticas inmunitarias principales
.
Sndrome ligado al cromosoma X que consiste en
~ eccema, infeccin pigena recurrente y trombocito
i
penia con volumen plaquetario bajo.
Respuestas disminuidas de los anticuerpos a los an
'" tgenos polisacridos bacterianos con valores ba
~ jos de lgM y altos de IgA e lgE.
Disminucin de la funcin de las clulas T con ma
~ yor susceptibilidad a enfermedades autoinmunita
u.l ras y malignas.
Consideraciones generales
1
Los nios varones con sndrome de WiskottAldrich
(SWA) pueden ser sintomticos desde etapas tempra
~ nas de la vida, con hemorragias secundarias a trom
i
111
bocitopenia. Posteriormente, desarrollan infecciones
bacterianas recurrentes en forma de otitis media, neu
@
mona y meningitis. El eccema generalmente aparece
alrededor del primer ao de edad. La enfermedad es
progresiva, con una mayor susceptibilidad a infeccio
nes y cncer. En la autopsia, timo y ganglios linfti
cos poseen una arquitectura anormal, con deficiencia
de clulas linfoides, pobre formacin de folculos y
poca diferenciacin corticomedular.
Patogenia inmunitaria
Dos de las anomalas ms tempranas son trombocito
penia e hipercatabolismo de inmunoglobulinas. Son
muchas las hiptesis que relacionan entre s trombo
citopenia, eccema e infecciones recurrentes. Se sugi
ri que los pacientes y los portadores poseen grnulos a
anormales en plaquetas y macrfagos. Otra sugerencia
dentro de la patogenia es que la incapacidad de los pa
cientes para responder a los antgenos polisacridos tie
ne como consecuencia el desgaste inmunolgico; no
obstante, esto no explicara la trombocitopenia o el ec
cema. Se observ que una glucoprotena de superficie
de 115 kilodaltons denominada sialoforina (CD43),
implicada en la activacin y diferenciacin de linfoci
tos, se encuentra en cantidades muy bajas o incluso au
sente en los linfocitos de pacientes con SWA; sin
embargo, ste no es el defecto patgeno primario, ya
que CD43 se codifica en el cromosoma 16. Se ha des
crito la expresin baja de la molcula CD23 de linfoci
tos B, la cual participa en la diferenciacin de las clulas
inmunitarias, en la inhibicin de la migracin de mono
citos, en la proliferacin de clulas B y en la produccin
de lgE. Es as que la anomala de CD23 pudiera tener
como resultado muchos de los defectos hematolgicos
e inmunolgicos del sndrome de WiskottAldrich.
La causa del SWAes una mutacin del gen UASP
localizado en Xp 11.22, el cual codifica la protena
del sndrome de WiskottAldricb (WASP). WASP se
encuentra presente en todas las clulas derivadas de
la lnea hemopoytica y desempea una funcin en la
trasduccin de seales que regulan la reorganizacin
del citoesqueleto. Existen muchas mutaciones y el fe
notipo puede incluir trombocitopenia ligada al. cro
mosoma X sin anomalas inmunolgicas o cutneas.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
La infeccin recurrente por lo general no se manifies
ta basta despus de los 6 meses de edad. Los pacientes
son susceptibles a infecciones causadas por microor
ganismos tipificados con polisacrido capsular (p. ej.,
Pneumococcus, Meningococcus y Haemophilus in-
fluenzae ), los cuales ocasionan meningitis, otitis me
dia, neumona y sepsis. Conforme los pacientes crecen,
se vuelven ms susceptibles a infecciones producidas
por otros tipos de microorganismos y pueden padecer
infecciones virales recurrentes. El eccema generalmen
380 Inmunologa bsica y clnica
te se presenta alrededor del primer ao de edad y mues
tra una distribucin tpica (figura 231); a menudo se
acompaa de otras manifestaciones alrgicas. La trom
bocitopenia se presenta desde el nacimiento y puede
ocasionar hemorragias profusas, particularmente du
rante los episodios de infeccin. La tendencia al san
grado se vuelve menos grave conforme el nio crece.
B. Datos de laboratorio
La evidencia de trombocitopenia desde el nacimiento
es un dato til para establecer el diagnstico. La cuen
ta plaquetaria puede variar desde 5 000 hasta 100 000!
L. En el sndrome las plaquetas son pequeas, a dife
rencia de la mayora del resto de los trastornos trombo
citopnicos. Existe presencia de megacariocitos en la
mdula sea. La anemia se presenta con frecuencia y
puede ser Coombs positiva. Se ha reportado un incre
mento de la incidencia de enfermedad renal crnica.
Diagnstico inmunitario
La anomala inmunolgica ms temprana es el hiper
catabolismo de la inmunoglobulina G. Los estudios que
evalan la inmunidad mediada por clulas B muestran
valores normales de IgG, concentraciones bajas de IgM
y valores elevados de IgA e IgE; o valores ausentes de
isohemaglutininas, concentraciones normales de clu
las B y una incapacidad para responder a la inmuniza
cin con el antgeno polisacrido. Es comn la presencia
de paraprotenas. La inmunidad mediada por clulas T
suele hallarse intacta en la etapa inicial de la enferme
dad, pero declina con el paso de los aos.
Diagnstico diferencial
Cuando se presenta el sndrome completo, el diagnsti
co se establece con certeza o con una duda mnima. La
trombocitopenia idioptica en un nio del sexo mascu
lino puede ser difcil de diferenciar de SWA. En la pr
Figura 23-1. Eccema facial crnico en un nio con sndro
me de WiskottAldrich.
(Captulo 23)
pura trombocitopnica idioptica (PTI), inmunoglobu
linas, isohemaglutininas y la respuesta a los antgenos
polisacridos se encuentran normales. La identificacin
de plaquetas pequeas favorece el diagnstico de SWA:
Los pacientes del sexo masculino sin SWA, pero con
eccema e infecciones recurrentes, poseen cuentas pla
quetarias normales y los resultados de los estudios in
munolgicos tambin son normales, aunque pueden
presentar valores elevados de IgA e IgE en suero.
Tratamiento
Las infecciones se deben tratar inmediatamente y de
manera agresiva con antibiticos efectivos contra los
microorganismos etiolgicos ms comunes. No se de
ben emplear corticosteroides para tratar la trombocito
penia, puesto que incrementan la susceptibilidad a
infeccin. En esta enfermedad, la esplenectoma ha te
nido resultados letales, pero cuando se le combina con
terapia profilctica antibitica continua se puede con
trolar el sangrado y las complicaciones infecciosas. La
gammaglobulina intramuscular est contraindicada de
bido a la trombocitopenia y al riesgo potencial de san
grado en los sitios de inyeccin, aunque s se permite la
administracin de GGIV (captulo 21). El trasplante
exitoso de mdula sea acompaada de inmunosupre
sin para inducir la aceptacin tanto de clulas hemo
poyticas como linfoides es un abordaje curativo.
Complicaciones y pronstico
Con la terapia agresiva, el pronstico a largo plazo me
jor. Las complicaciones inmediatas se relacionan con
episodios de sangrado e infeccin aguda. Los fenme
nos autoinmunitarios como vasculitis y anemia hemo
ltica Coombs positiva pueden requerir tratamientos con
corticosteroides. Conforme los pacientes crecen, se in
crementa su susceptibilidad a un espectro ms amplio
de microorganismos. La queratitis crnica secundaria a
infeccin viral es un problema frecuente. En los pacien
tes de mayor edad aparecen cnceres linforreticulares,
especialmente del sistema nervioso central. La leuce
mia mielgena se presenta con ms frecuencia en este
trastorno que en otras enfermedades por inmunodefi
ciencia.
ATAXIA~TELANGIECTASIA
Caracterstic
as inmunitarias principales
Inicio clnico alrededor de los dos aos de edad.
Ataxia, telangiectasia e infeccin sinusal y pulmonar
recurrente se presentan en el sndrome completo.
Deficiencia selectiva de IgA, anergia cutnea y dis
minucin de la funcin de las clulas Ten la mayo
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (clulas T) y de anticuerpos (clulas B) 381
ra de los pacientes.
Hipersensibilidad a la radiacin ionizante con ro
tura cromosmica.
Predisposicina cncer, inclusive linfoma, leucemias
y enfermedadesmalignas de las clulas epiteliales.
Patrn autosmico recesivo del gen mutado de
ataxiatelangiectasia (ATM) anormal localizado en
llq223.
Consideraciones generales
La ataxiatelangiectasia,un trastornoautosmicorecesi
vo, se relacionacon la presencia de ataxia, telangiectasia,
infeccin recurrente de pulmn y senos paranasales, as
como anomalas de la inmunidadtanto mediada por c
lulas T como por clulas B. Este trastorno al inicio se
considerprincipalmenteuna enfermedadneurolgica;
ahora se sabe que involucra los sistemas neurolgico,
vascular, endocrino e inmunolgico.
Patogenia inmunitaria
No existe ninguna teora unificadora que explique las
anomalas multisistmicas presentes en la ataxiatelan
giectasia. Es poco probable el origen secundario a un
defecto fundamentalmente inmunolgico; en cambio,
las anomalas multisistmicas pueden ser el resultado
de un defecto especfico que afecta la reparacin del
DNAy altera la funcin de muchos sistemas. El resul
tado puede ser una colgena anmala (deficiente en
hidroxilisina); un valor elevado de ctfetoprotena, in
dicativo de un defecto de la maduracin de rganos;
una mayor susceptibilidad de las clulas al dao por
radiacin; y una reparacin defectuosa del DNA. Con
sistente con lo anterior, se han observado clones de lin
focitos con rearreglos estructuralesde la banda q 11 del
cromosoma 14 y las bandas q32 a 35 y pl3 a 15 del
cromosoma 7. Estos marcadores de .cromosomas se
pueden identificar en lneas de clulas malignas aisla
das de pacientes con ataxiatelangiectasia. Es intere
sante el hecho de que los rearreglos estructurales se
encuentran en localizaciones portadoras de los genes
codificadoresdel receptor de clulas T (TCR). Se han
descrito translocacionescromosmicas espontneas que
afectan los puntos de equilibrio (break points) de los
genes codificadores de TCR, lo cual sugiere un posible
defecto durante la recombinacin. La ataxiatelangiec
tasia es un trastorno progresivo, pues con el paso del
tiempo se agravan tanto las anomalas neurolgicas
como la deficiencia inmunolgica.
Caracteristicas clnicas
A. Signosy sntomas
El inicio de la ataxia puede suscitarse entre los nueve
meses y el ao de edad o puede retrasarse hasta los 4 a
6 aos de edad. La telangiectasiageneralmente se pre
senta alrededor de los dos aos de edad, aunque tam
bin se puede retardar y aparecer hasta los 8 a 9 aos
de edad. Con el transcurso del tiempo se desarrollan
sntomas neurolgicos adicionales movimiento co
reoatetoides, marcha incoordinada y signos extrapira
midales y de la columna posterior. La telangiectasia
puede surgir primero en la conjuntiva y posteriormente
en la piel del puente de la nariz, en orejas o en las fosas
antecubitales (figura 232). Las infecciones sinusales
y pulmonares recurrentes pueden comenzar a edades
tempranas o hasta los 10 aos o ms de edad. Existe
una mayor susceptibilidad a infecciones virales y bac
terianas. Los caracteres sexuales secundarios muy po
cas veces aparecen en la pubertad y la mayor parte de
los pacientes desarrolla retraso mental con el tiempo.
B. Datos de laboratorio
Se han descrito grados diversos de anomalas de la in
munidad mediada por clulas T y clulas B. Puede ha
ber linfopenia. La cantidad de clulas T puede ser
normal o baja, igual que la respuesta de los linfocitos a
la fitohemaglutinina (FHA) y a clulas alognicas. Por
lo general no hay respuesta a las pruebas cutneas de
hipersensibilidad tarda. En algunos pacientes se ob
serva deficiencia de las subclases IgG2, IgG4 o IgA2;
en otros pacientes puede haber ausencia de IgE. Las
respuestas de anticuerpos a antgenos especficos pue
den encontrarse deprimidas. Las cifras de clulas CD4
generalmentese encuentran bajas y existe disminucin
del nmero de clulas T ctf/3, en tanto que la cantidad
de clulas T y/ se halla elevada. El nmero de clulas
B circulantes suele ser normal. La actividad de las c
lulas asesinas naturales (NK) es normal.
Otras anomalas de laboratorio se relacionan con
la presencia de hallazgos clnicos acompaantes. Se
han evidenciadoanomalas en la neumoencelografay
en las imgenes del sistema nervioso central. Se ha ob
servado disminucin de los 17cetoesteroides, aumen
to de la excrecin de la hormona estimulantedel folculo
Figura 23-2. Telangiectasias de la conjuntiva y en piel del
puente nasal en un nio con ataxiatelanqiectasia ..
382 Inmunologa bsica y clnica
(FSH) y diabetes resistente a insulina. Puede haber for
macin de anticuerpos citotxicos dirigidos contra ce
rebro y timo, as como ttulos elevados de anticuerpos
contra los antgenos del VEB. Son caractersticos de la
enfermedad los valores altos de a fetoprotena y ayu
dan a diferenciar este trastorno del sndrome de rotura
de Nijmegen (vase la seccin siguiente).
Diagnstico inmunitario
Puede observarse deficiencia selectiva de lgA ( 40% de
los pacientes); de las subclases lgA2, IgG2 o lgG4;
deficiencia de IgE; y deficiencias variables de otras
inmunoglobulinas. La respuesta de anticuerpos a ant
genos especficos puede ser subnormal. Se observan
grados variables de deficiencia de clulas T, la cual suele
empeorar conforme avanza la edad.
Diagnstico diferencial
Si el inicio de la infeccin recurrente se suscita antes del
desarrollo de la ataxia o de la telangiectasia, entonces
puede dificultarse la diferenciacin entre este trastorno
y la inmunodeficiencia celular con sntesis anmala de
inmunoglobulinas. Si la ataxia cerebelosa gradual no se
acompaa de telangiectasia y anomalas inmunolgicas,
pueden pasar aos antes de establecer el diagnstico de
finitivo. Por lo general, alrededor de los cuatro aos de
edad, se presentan simultneamente las infecciones sin
usales y pulmonares recurrentes, las anomalas inmuno
lgicas, la ataxia y la telangiectasia. Debido a que la
deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia ms
comn y muchos de estos pacientes no presentan snto
mas, tambin pueden transcurrir varios aos antes de
descartar el diagnstico de ataxiatelangiectasia. Los va
lores de a fetoprotena se encuentran normales en la de
ficiencia selectiva de IgA. La inestabilidad cromosmica
tambin es un dato presente en el sndrome de rotura de
Nijmegen. El diagnstico preciso se puede establecer
mediante la identificacin de una mutacin del gen mu
tado de ataxiatelangiectasia (ATM) en el cromosoma
l lq22.3.
Tratamiento
El tratamiento temprano de las infecciones recurrentes
de pulmn y senos nasales es esencial para evitar com
plicaciones permanentes. Algunos pacientes se pueden
beneficiar con el tratamiento antibitico de amplio es
pectro. La terapia fsica agresiva ofrece beneficios a
aquellos que sufren neumopata crnica. Hasta ahora
no se ha realizado ningn trasplante de mdula sea
exitoso, aunque posiblemente no ofrecera beneficio
alguno al problema neurolgico. El trasplante de timo
fetal y la aplicacin de hormona tmica son de uso li
mitado sin evidencia clara de su eficacia. La inmunog
(Captulo 23)
lobulina intravenosa puede reducir el nmero de infec
ciones si la deficiencia de anticuerpos es grave.
No se deben administrar vacunas de virus vivos
atenuados. Todos los productos sanguneos se deben
radiar antes de su administracin.
Complicaciones y pronstico
Los sobrevivientes a largo plazo experimentan un de
terioro progresivo de las funciones neurolgicas e in
munolgicas. Los pacientes de mayor edad reportados
llegan a los 50 aos. Las causas principales de muerte
son infecciones devastadoras y cncer linforreticular o
de clulas epiteliales (carcinoma de estmago, hgado
y ovarios). Las leucemias algunas relacionadas con
anomalas del cromosoma 14 se han reportado en
24% de los pacientes (figura 233), y los linfomas no
Hodgkin en 45% de los pacientes. Conforme estos pa
cientes se acercan al segundo decenio de vida, la mor
bilidad se vuelve ms grave, especialmente aquella
derivada de neumopata, retraso mental y debilidad f
sica. Los portadores heterocigticos, as como los fa
miliares de pacientes, muestran una incidencia mayor
de cncer.
SNDROME DE ROTURA DE NIJMEGEN
El sndrome de rotura de Nijmegen (SRN) es un sn
drome cromosmico autosmico recesivo singular ca
racterizado por la presencia de microcefalia, retraso del
crecimiento, susceptibilidad a infeccin y alto riesgo
de desarrollar cncer. Como sucede en la ataxiatelan
giectasia, las clulas de los pacientes que padecen este
sndrome muestran una sensibilidad inusual a la radia
cin ionizante, la cual es la causante de la rotura ero
mosrnica; no obstante, estos pacientes no padecen
ataxia, telangiectasia o valores elevados de a fetopro
tena. La causa es una mutacin del gen NBS (del in
gls Nijmegen breakage syndrome) localizado en el
cromosoma 8q21; la funcin del producto de este gen
se desconoce.
Carcinoma
Linfoma
Estmago
no Hodgkin --*'*--~
Hgado
45%
Ovario
<Otros
1~ 21%
Leucemia
linfoide
Enfermedad
24%
de Hodgkin
10%
Figura 233. Porcentajes relativos de cnceres reportados
en pacientes con ataxiatelangiectasia.
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (clulas T) y de anticuerpos (clulas B) 383
ENFERMEDAD DEL INJERTO
CONTRA HUSPED
La enfermedad injerto contra husped (IVH) se suscita
cuando tiene lugar un ataque de clulas histoincompati
bles del rgano trasplantado en un sujeto que carece de
la capacidad para rechazar clulas extraas y desarrollar
una respuesta de oposicin a tal ataque. Para que se lle
ve a cabo una reaccin IVH se requiere: 1) diferencias
de histocompatibilidad entre el trasplante (donador) y el
husped (receptor), 2) clulas del trasplante inmunocom
petentes y 3) clulas del husped inmunodeficientes. La
reaccin IVH puede ser resultado de la infusin de cual
quier producto sanguneo que contenga linfocitos via
bles, como puede ser el caso de la transfusin de sangre
materno fetal, transfusin intrauterina, transfusiones te
raputicas de sangre entera o transfusiones de paquetes
globulares, clulas congeladas, plaquetas, plasma fres
co o paquetes globulares pobres en leucocitos; o del tras
plante de timo fetal, hgado fetal o mdula sea. El inicio
de la reaccin IVH se presenta a los 7 a 30 das a partir
de la infusin de linfocitos viables; una vez establecida
la reaccin, se puede hacer muy poco para modificar su
curso. En la mayora de los pacientes inmunodeficien
tes, la reaccin IVH es letal. Se desconoce el mecanis
mo exacto mediante el cual se produce la reaccin IVH.
La biopsia de lesiones activas de la enfermedad general
mente evidencia un infiltrado de clulas mononucleares
y eosinfilos, as como de clulas fagocitarias e histioc
ticas. La reaccin IVH puede presentarse de tres mane
ras distintas: aguda, hiperaguda y crnica.
En la forma aguda, Ja manifestacin inicial es un
exantema maculopapular, que a menudo se considera
errneamente un exantema viral o alrgico (figura 23
4). En un inicio, las lesiones se blanquean al comprimir
las y despus el exantema se toma difuso; si es persistente,
habr descamacin. Durante el periodo de mayor inten
sidad de la reaccin puede presentarse diarrea, hepatoes
plenomegalia, irregularidades cardiacas, irritabilidad del
sistema nervioso central e infiltrados pulmonares; tam
bin existe una mayor susceptibilidad a infecciones, las
cuales pueden llevar a la muerte por septicemia.
En la forma hiperagudade la enfermedad, el
exantema puede tambin comenzar como una lesin
maculopapular que rpidamente progresa a un cuadro
semejante a la necrlisis epidrmica txica, por lo ge
neral acompaado de diarrea grave; no se le ha relacio
nado con infeccin estafiloccica. Se pueden identificar
anomalas clnicas y de laboratorio similares a aquellas
observadas en la forma aguda. La muerte se suscita muy
pronto despus del inicio de la reaccin.
La forma crnica puede ser resultado de una trans
~o fusin matemofetal o intentos de tratamiento inmunita
rio combinado con trasplante de mdula sea compatible.
~ Los rasgos clnicos y de laboratorio pueden ser notable
@
mente anmalos o slo ligeramente alterados. La inter
Figura 23-4. Exantema maculopapular en una nia con
enfermedad IVH temprana y enfermedad por inmunodefi
ciencia combinada grave (IDCG).
ferencia con el crecimiento normal de las uas produce
un aspecto displsico; generalmente existe una desca
macin crnica de la piel. La hepatoesplenomegalia pue
de ser muy prominente, junto con las adenomegalias.
La diarrea crnica y la deficiencia en el desarrollo son
eventos comunes. La infeccin secundaria es una com
plicacin frecuente. En la biopsia de piel o ganglios lin
fticos se puede observar infiltrado histioctico, lo cual
puede llevar al diagnstico errneo de enfermedad de
LettererSiwe. Los pacientes que padecen esta enferme
dad poseen valores normales de inmunoglobulinas y la
inmunidad mediada por clulas Tes tambin normal, en
tanto que los pacientes que sufren la forma crnica pa
decen una inmunodeficiencia grave. La enfermedad IVH
crnica tambin puede confundirse con la acrodermati
tis enteroptica.
El diagnstico se sospecha por medio de las ano
malas clnicas difusas presentes en un paciente
previamente conocido como portador de inmunodefi
ciencia celular y quien recibi una transfusin de c
lulas potencialmente inmunocompetentes en los 5 a
30 das precedentes. El diagnstico definitivo se esta
blece mediante la demostracin del quimerismo HLA
o del cromosoma sexual (figura 235). A veces, en los
pacientes con enfermedad IVH no se logra detectar tal
quimerismo, por lo que se recurre a la incubacin de
clulas mononucleares de sangre perifrica con inter
leucina 2 para as evidenciar el quimerismo.
Tratamiento
La prevencin de la enfermedad IVH es esencial. Los
pacientes bajo sospecha de sufrir inmunodeficiencia
de clulas T nicamente deben recibir productos san
guneos radiados (al menos con 2 500 R), con el fin de
prevenir la proliferacin de linfocitos y la reaccin IVH.
384 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 23)

3 2 Patrn autosmico recesivo

Madre 27 11 81 Padre Mayor susceptibilidad a infeccin por el virus vari
celazoster

, /
5 55

El enanismo de extremidades cortas con inmuno

deficiencia es una inmunodeficiencia autosmica re
3 cesi va predominantemente de clulas T acompaada

:;
Hijo +68
de displasia metafisaria o espondiloepifisaria. La hi
8
poplasia de cartlago y pelo es una variante donde
persiste el pelo fino y escaso.
El enanismo se reconoce desde el nacimiento. El
tamao de la cabeza es normal y las manos son pe
Donador queas y regordetas (figura 236). Existe formacin
8 58 de pliegues cutneos redundantes en cuello y la ex
tensin de codos es limitada. El pelo, en caso de ser
Figura 235. Herencia de los antgenos HLA de padres a un anormal, es claro, de dimetro disminuido y carente
hijo con enfermedad de injerto contra husped (IVH) y detec
cin del antgeno adicional derivado de la sangre del donador. del ncleo de pigmentacin central. La neutropenia
es un hallazgo comn. Las anomalas radiolgicas
consisten en bordes testoneados, esclerosis irregular
Los productos sanguneos a radiar incluyen: sangre en y cambios qusticos de las metfisis ensanchadas (fi
tera, paquete globular, paquete globular pobre en lin gura 236). Puede haber megacolon y malabsorcin.
focitos, plaquetas, plasma fresco y plasma fresco Las anomalas inmunolgicas pueden variar des
congelado. de la deficiencia grave del nmero y funcin de clu
Despus de un trasplante de mdula sea, cuando las B y T (similar a la observada en la IDCG), una
es probable la enfermedad IVH, los pacientes deben inmunodeficiencia moderada de clulas To, en algu
someterse a tratamiento con ciclosporina o corticoste
roides de manera profilctica durante 3 a 6 meses. La
inmunoglobulina intravenosa puede mejorar algunos
de los sntomas de IVH postrasplante.
No existe un tratamiento adecuado de la enferme
dad una vez que sta se estableci. Los corticosteroi
des favorecen la susceptibilidad a infeccin; la globulina
o los anticuerpos monoclonalescontilifocitos antiCD3
(OKT3) poseen un valor limitado. La ciclosporina y
otros agentes inmunosupresores pueden ser de utili
dad. Experimentalmente, el tratamiento con anticuer
pos monoclonales dirigidos contra el factor de necrosis
tumoral o con interfern y disminuye la gravedad de la
enfermedad.
Un hecho interesante es que la enfermedad IVH
no se ha descrito todava en pacientes con SIDA, a pe
sar de que estos cursan con una inmunodeficienciagrave
de clulas T. Esto podra ser resultado de la infeccin
de las clulas T del injerto con el VIH1, lo cual impide
la aceptacin y el establecimiento del injerto.

ENANISMO DE EXTREMIDADES
CORTAS CON INMUNODEFICIENCIA
E HIPOPLASIA DE CARTLAGO/PELO

Caractersticas inmunitar
ias principales
Displasia esqueltica con enanismo y pelo fino Figura 236. Placa de rayos X de las extremidades de un
Inmunodeficiencia de clulas T con o sin inmuno nio con hipoplasia de cartlago y pelo e inmunodeficiencia.
deficiencia de clulas B Ntense los pliegues cutneos redundantes.
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (clulas T) y de anticuerpos (clulas B) 385
nas ocasiones, una deficiencia aislada de clulas B
con hipogammaglobulinemia.
El tratamiento depende del grado de inmunodefi
ciencia. La inmunoglobulina intravenosa se indica para
corregir la deficiencia de anticuerpos. Se han reporta
do casos de trasplante exitoso de mdula sea (HLA
idntica y HLAhaploidntica). La profilaxis contra
Pneumocystis carinii se indica para pacientes con ci
fras bajas de CD4. Despus de exponerse a la varicela
se debe administrar la inmunoglobulina para varicela
zoster o aciclovir. Est contraindicada la vacuna de la
varicela u otras vacunas con virus vivos atenuados.
INMUNODEFICIENCIA CON
DEFICIENCIA ENZIMTICA
DEFICIENCIA DE DESAMINASA
DE ADENOSINA Y DE FOSFORILASA
DE NUCLESIDOS
Caractersticas inmunitariasprincipales
Infecciones virales, bacterianas, micticas y proto
zoarias recurrentes y graves
Grados variables de inmunodeficiencia de clulas
TyB
Actividad enzimtica purnica baja o ausente
Consideraciones generales
Los pacientes quepadecen deficiencia enzimtica e
inmunodeficiencia pueden presentar anomalas clni
cas y de laboratorio idnticas a aquellas observadas
f en los pacientes inmunodeficientes pero con activi
i dad enzimtica normal. La deficiencia enzimtica tal
vez representa menos de 15 % de los trastornos de in
munodeficiencia actuales, aunque posiblemente se
l
.
descubrirn ms deficiencias enzimticas.
li La desaminasa de adenosina (ADA) y la fosforila
i sa de nuclesidos de purinas (PNP) son enzimas nece
~ sarias para el catabolismo normal de las purinas (figura
237). La ADA cataliza la conversin de adenosina y
1 desoxadenosina a inosina y desoxiinosina. La fosfori
lasa de nuclesidos cataliza la conversin de inosina,
desoxiinosina, guanosina y desoxiguanosia a hipoxan
J
tina y guanina. Se han postulado varios mecanismos
para explicar el modo mediante el cual estas deficien
1 cas enzimticas tienen como resultado inmunodeficien
! cia. La evidencia experimental indica que cantidades
! elevadas de adenosina pueden tener como consecuen
cia una mayor actividad del monofosfato de adenosina
cclico ( cAMP) con la inhibicin consecuente de la fun
cin linfocitaria. La adenosina tambin ha demostrado
ser txica para las clulas en cultivo como resultado del
"hambre" de pirimidina. Existe tambin evidencia de
que la adenosina exgena puede llevar a la acumula
cin intracelular de Sadenosilhomocistena, un inhibi
dor potente de la metilacin del DNA; sin embargo, el
mecanismo ms probable de inhibicin de la funcin
linfocitaria es la acumulacin de desoxiadenosina y lue
go de trifosfato de desoxiadenosina ( desoxiATP), el cual
posteriormente inhibe a la reductasa de ribonucletido
y condiciona la deficiencia de trifosfato de desoxirribo
nuclesido. En la deficiencia de PNP, la desoxiguano
sina ocasiona la acumulacin de trifosfato de
desoxiguanosina (GTP), el cual muy probablemente
inhibe a la reductasa de ribonucletido. Estos mecanis
mos poseen gran importancia para proyectar el trata
miento bioqumico ideal de estos trastornos.
El grado de inmunodeficiencia combinada es va
riable. El espectro de aberraciones inmunolgicas vara
desde la ausencia completa de inmunidad mediada por
clulas T y clulas B, como sucede en los pacientes con
IDCG (85 a 90% de los pacientes), hasta anomalas le
ves de la funcin de las clulas T y B. Clnicamente, la
expresin fenotpica se correlaciona con el grado de
deficiencia enzimtica. Los pacientes con la forma ms
completa de deficiencia enzimtica de ADA o PNP pa
decen IDCG. Alrededor de 10 a 15% de los pacientes
muestran un inicio tardo, algunos hasta los 5 a 8 aos
de edad. El tamiz neonatal de rutina ha tenido como
consecuencia la deteccin de deficiencias "parciales"
de ADA en sujetos inmunolgicamente normales. Los
pacientes con deficiencias enzimticas se deben some
ter a una evaluacin completa para determinar la grave
dad de la deficiencia inmunolgica. La variabilidad tan
marcada de la inmunodeficiencia tiene como consecuen
cia una variacin igualmente marcada en aspectos cl
nicos como edad de inicio, gravedad de los sntomas y
evolucin. Los pacientes con deficiencia de ADA e
IDCG pueden sufrir anomalas radiolgicas como con
cavidad y prominencia de la parte anterior de las costi
llas, contorno y articulacin posteriores anmalos de
las costillas con las apfisis transversas, platispondilo
sis, lneas de detencin del crecimiento gruesas y una
pelvis sea anormal. Los pacientes con deficiencia de
fosforilasa de nuclesidos e inmunodeficiencia de c
lulas T muestran radiografas normales del esqueleto,
ausencia de inmunidad de clulas T, inmunidad normal
de clulas B, antecedentes de infecciones recurrentes y
formacin de autoanticuerpos; se encuentran suscepti
bles a sufrir infecciones letales por varicela o vaccinia.
El modo de herencia de estos defectos enzimti
cos parece ser autosmico recesivo. El estado de por-
tador se puede presentar en ambos sexos y se demuestra
mediante una actividad disminuida de la desarninasa
de adenosina o fosforilasa de nuclesidos. Con la iden
386 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 23)

Adenosina
o
HOH2y/ ~
e H HlcH
H",ee,
1 1
OH OH

H20 j
+
DESAMINASA
NH4+. DE ADENOSINA

t~ o

"(X) J
N
HN '\

H2N~N )

lnosina Guanosina
o
HOH2y/ ~
C H H/CH
H\1 ,
ee

1
1 1
OH OH

F
P
FOSFORILAS FOSFORILASA
RibosaP Ribosa
DE NUCLESIDOS DE NUCLESIDOS
1fosfato 1fosfato
- DE PURINA DE PURINA

o OXIDASA DE 0 O

X7A /~) GUANASA ,::):)

T
HN~~

lNANl 02 ) i~NAN N l_N N

i
H <L~ H H H3N H2 H
Hipoxantina Xantina Guanina

02 OXIDASA DE
XANTINA

J"~~)=m
o~~AN H H
cido rico

Figura 23-7. Representacin esquemtica de la va metablica de las purlnas ilustrando la funcin esencial Ciela desaminasa
de adenosina y de la fosforilasa de nuclesidos de purina. (Reproducido con autorizacin de Murray RK et al.: Harper's Review
Biochemistry.22 ed. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1990. Obra publicada en espaol por Editorial El Manual Moderno).
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (clulas T) y de anticuerpos (clulas B) 387
tificacin de los defectos genticos precisos que origi
nan estos trastornos, el diagnstico intrauterino de por
tadores ser ms exacto. Estas enzimas se encuentran
ausentes en eritrocitos, leucocitos, tejidos y fibroblas
tos cultivados aislados de pacientes. Ya se puede'esta
blecer el diagnstico intrauterino de deficiencia de
ADA Los pacientes pueden no ser inmunodeficientes
al nacimiento.
Ya se logr identificar y describir el defecto o
defectos genticos especficos de ambas enzimas: en
la mayora de los casos la causa es una mutacin de
un solo nucletido, la cual tiene como resultado la
modificacin de un solo aminocido.
Tratamiento
El tratamiento de este trastorno es similar a aquel para
la IDCG o inmunodeficiencia mixta. Muchos trasplan
tes de mdula sea exitosos han logrado restaurar la
funcin inmunolgica, aunque las clulas de los pa del LPX es de 75% alrededor de los 10 aos de edad y
cientes persisten carentes de la actividad enzimtica.
Algunos pacientes con deficiencia de ADA se be
nefician de infusiones mensuales de eritrocitos radia
dos como fuente de la enzima ADA; otros pacientes
responden parcialmente y otros no responden en lo
absoluto. El tratamiento bioqumico con uridina va oral
de un solo paciente deficiente de fosforilasa de nucle
sidos no tuvo xito.
Muchos pacientes deficientes de ADA se han tra
tado satisfactoriamente con ADA bovina combinada
con polietilnglicol (PEOADA) con el propsito de
prolongar la vida media y reducir la inmunogenicidad
de la enzima. Este tratamiento, administrado dos o tres
veces por semana, disminuye los valores de metaboli
tos txicos y mejora notablemente las funciones de las
clulas T y B, particularmente en pacientes que con
servan cierta inmunidad residual.
Desde 1990, varios nios en etapa escolar y tres
recin nacidos recibieron la terapia gnica para corre
s gir la deficiencia de ADA; clulas de su sangre perif
.11
5i
rica o del cordn umbilical se sometieron a transfeccin
con el gen codificador de ADA y posteriormente se
regresaron a los pacientes. La evaluacin inicial indi
ca que se logr inducir la expresin del gen con cierto
! beneficio clnico; no obstante, estos pacientes conti
~ nan recibiendo ADA bovina con polietilenglicol.
u.
1
SNDROME LINFOPROLIFERATIVO
LIGADO AL CROMOSOMA X
Jiil (enfermedad de Duncan)
1
;JI
Caractersticas inmunitariasprincipales
Susceptibilidad exquisita a infeccin por el virus de
@
EpsteinBarr (VEB).
Mononucleosis infecciosa letal en la mayora de los
pacientes despus de la infeccin por VEB.
Linfoma, hipogammaglobulinemia o anemia aplsi
ca, despus de la infeccin por VEB, en otros pa
cientes.
Posibilidad de curacin con el trasplante de mdula
sea.
Consideraciones generales
El sndrome lnfoproliferativo ligado al cromosoma X
(LPX) se caracteriza por una susceptibilidad exquisita
heredada a la infeccin por VEB, la cual puede tener
como consecuencia: 1) mononucleosis infecciosa pro
gresiva grave, con insuficiencia heptica y muerte; 2)
mononucleosis infecciosa seguida de linfoproliferacin;
y 3) inmunodeficiencia, linfoma o anemia aplsica. Al
rededor de 73% de los pacientes desarrolla mononu
cleosis infecciosa aguda letal. El ndice de mortalidad
se aproxima a 100% alrededor de los 40 aos. El gen
defectuoso se localiza en el brazo largo del cromoso
ma X (Xq2526).
Las anomalas inmunolgicas incluyen: relacin
invertida de clula T colaboradoras y clulas T supre
soras, respuestas proliferativas deficientes a la estimu
lacin mitognica, produccin de interfern gamma
defectuoso y disminucin de la actividad de las clulas
NK. Las anomalas de clulas B incluyen: hipogam
maglobulinernia, falla para la conversin de anticuer
pos especficos lgM a IgG despus de la inmunizacin
con bacterifagos y respuestas dbiles a los antgenos
del VEB, especialmente al antgeno nuclear (EBNA).
Estas anomalas se identifican principalmente en so
brevivientes a largo plazo infectados por VEB. Por el
contrario, los pacientes diagnosticados antes de la in
feccin por VEB por lo general son inmunolgicamente
normales, aunque algunos pueden padecer hipogam
maglobulinemia.
La causa del LPX puede ser una mutacin del gen
DHSP, un gen encargado de inhibir la activacin celu
lar despus de la activacin de la clula T con antgenos
como el virus EpsteinBarr; el gen DHSP defectuoso
permite la activacin no regulada de clulas T.
Tratamiento
La inmunoglobulina intravenosa para prevenir la infec
cin por VEB se ha utilizado con poco xito. El trata
miento del paciente una vez suscitada la infeccin por
VEB es similar a aquel implantado para otras inmuno
deficiencias mixtas; esto es, uso de inmunoglobulina,
antibiticos, profilaxis contra infeccin por Pneumocystis
carinii, etc. Los agentes antivirales (p. ej., aciclovir) ca
recen de eficacia. Se debe realizar la identificacin de
portadores no infectados en riesgo a travs de la tcnica
388 Inmunologia bsica y clinica
de polimorfismos en la longitud del fragmento de res
triccin (RFLP) de los genes localizados en el locus del
LPX, as como tambin se debe ofrecer al paciente la
posibilidad del trasplante de mdula sea o de clulas
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(Capitulo 23)
del cordn umbilical antes de ser infectados por VEB.
El trasplante de mdula sea, aun despus de infeccin
por VEB, ha llevado a la curacin a algunos pacientes,
particularinente si se realiz antes de los 12 aos de edad.
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f5
8

1
i
1
J
111

1
o
 24
Enfermedades por disfuncin
fagoctica
E. Richard Stehm, MD, Robert L. Roberts, MD, PhD

Los trastornos fagocticos se pueden dividir en defectos NEUTROPENIA

extrnsecos e intrnsecos. Los trastornos extrnsecos in
cluyen anormalidades de la opsonizacin secundarias a
deficiencias de anticuerpo y factores del complemento,
supresin de la cantidad total de neutrfilos o granulo
citos; supresin de la funcin fagoctica por frmacos,
eliminacin de neutrfilos circulantes porautoanticuer
pos dirigidos especficamente contra antgenos de esta
clula. Otros trastornos extrnsecos se pueden relacio
nar con quimiotaxia anormal de neutrfilos, secundaria
a deficiencia de complemento o componentes anorma
les de ste.
Los trastornos intrnsecos de la funcin fagoctica
incluyen la enfermedad granulomatosa crnica, varios
defectos enzimticos, la enfermedad por almacenamien
to de glucgeno tipo lb, sndrome de ChdiakHigashi
y deficiencia granular especfica. Los trastornos intrn
secos del movimiento fagoctico dirigido (quimiotaxia)
incluyen al sndrome de hiperIgE o de Job, dos defec
tos de adhesin de leucocitos, sndrome de Shwachman,
deficiencia de tuftsina y varios sndromes con perio
is dontitis. Tambin pueden producirse defectos del mo
vimiento fagoctico secundarios a diabetes, enfermedad
$ metablica por almacenamiento, deficiencia esplnica,
La neutropenia (neutrfilos circulantes e 500 clu
las/L ), cuando es persistente, se asocia con varios tras
tornos primarios que incluyen neutropenia congnita
(sndrome de Kostmann), neutropenia cclica, enfer
medad por almacenamiento de glucgeno tipo 1 b y
Cuadro 241. Evaluacin de la fagocitosis
Prueba Comentarlo
Pruebas de ntroazul Utilizadas para el diagnstico y
de tetrazolio (NBT) deteccin de enfermedad granu
lomatosa crnica (EGC), y detec
cin del estado de portador ljgado
ax
Curva cuantitativa de Utilizada para el diagnstico de en
muerte tntraceuar' frmedad granuiomaiosa crnica
y otros trastornos.
Quimiotaxia Anormal en varios trastorris aso
ciados con infecciones bacte
rianas frecuentes. No proporciona
diagnstico especfico. Diversos
mtodos.
Quimioluminiscencia Anormal en la enfermedad granu

i
desnutricin, inmadurez y quemaduras. lomatosa crnica y en la deficien
La susceptibilidad a la infeccin en los sndromes ca de rnleloperoxldasa
de disfuncin fagoctica puede extenderse desde infec Produccin de super Ausente de EGC y defectuosa en
~" ciones cutneas leves recidivantes, hasta infeccin gra xidos otros sndromes.

i
u.
ve, masiva, generalizada y mortal. Por lo general, todos
estos pacientes son susceptibles a infecciones bacteria
nas pero no tienen dificultades con infecciones por vi
Pruebas
enzimticas
Glucoprotenasde
Glucosa6fosfato deshidrogenasa,
mieloperoxldasa
Deficiencia en 1rastomos de adhe

1 rus o protozoarios. Algunos de los trastornos ms graves

pueden ocasionarse por infecciones micticas masivas.
membrana rancia de leucocitos (integrina) y
asociada con adherencia y movi

1
mientas leucocitarios anormales
En la actualidad se pueden llevar a cabo diversas
Anlisis gentico Disponible para EGC, LAD1, sn
pruebas para evaluar la disfuncin fagoctica (captulo drome de ChdiakHigashi
lil 16). Las pruebas de deteccin se listan en el captulo 20,
l Abreviaturas: LAD =defecto de adhesin del leucocito.

1
y los estudios definitivos aparecen en el cuadro 241.

o
391
392 Inmunologa bsica y clnica
mielocatexia (falta de liberacin de neutrfilos de la
mdula sea). Tambin se han descrito neutropenias
autoinmunitarias (incluso sndrome de Felty con artri
tis reumatoide) e isoinmunitarias (neonatal) adquiri
das mediadas por anticuerpo. La neutropenia es comn
en varias inmunodeficiencias primarias entre las cua
les se incluyen la hiperIgM ligada a X, la agammag
lobulinemia ligada a X y la disgenesia reticular. El
tratamiento con factores estimulantes de colonias de
granulocitos (GCSF) es eficaz para revertir la neutro
penia en algunos de estos trastornos.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA
CRNICA
Caractersticas inmunitariasprincipales
Susceptibilidad a infeccin por microbios catalasa
positivos como Staphylococcus aureus y microor
ganismos normalmente de virulencia baja, como
Staphylococcus epidermidis, Serratia marcescens,
Aspergillus.
La herencia es ligada a X (65%) o autosmica re
cesiva (35% ).
Inicio de los sntomas, por lo general, en edad pre
escolar o preescolar temprana; linfadenitis exuda
tiva, hepatoesplenomegalia, neumona, osteomielitis
y abscesos.
Diagnstico a establecer mediante el resultado anor
mal de la prueba de nitroazul de tetrazolio (NBT),
generacin de superxidos, quimioluminiscencia o
citometra de flujo.
Ya disponible la identificacin de genes.
Consideraciones generales
La enfermedad granulomatosa crnica (EGC) se here
da como un trastorno ligado a X, con aparicin de
manifestaciones clnicas durante los primeros dos aos
de vida. Se han descrito tambin tres variantes autos
micas de la enfermedad. Todos los pacientes son sus
ceptibles a infecciones causadas por algunos de los
patgenos comunes, as como por una gran variedad
de microorganismos inusuales y microorganismos nor
malmente no patgenos. La prueba NBT tiene la ca
pacidad para identificar pacientes con EGC y
portadores femeninos de la forma ligada a X de la en
fermedad. Los portadores de un solo gen para EGC,
generalmente no muestran una mayor susceptibilidad
a infecciones, pero los portadores femeninos de la EGC
ligada a X son muy susceptibles a lupus discoide, El
diagnstico temprano y Ja teraputica agresiva han me
jorado el pronstico de estos pacientes con EGC, ori
ginalmente denominada "enfermedad granulomatosa
mortal de la infancia".
(Captulo 24)
Patogenia
Hay cuatro tipos genticos de EGC que se basan en anor
malidades bioqumicas y patrones de herencia diferen
tes. Sin embargo, el defecto funcional que ocurre en el
brote respiratorio, es igualmente anormal en los diver
sos tipos y origina las anomalas clnicas caractersticas.
El brote respiratorio normal en los neutrfilos y mono
citos se dispara por microorganismos opsonizados u otro
estmulo apropiado, y ocasiona consumo de oxgeno in
tracelular con conversin de oxgeno a perxido de hi
drgeno, halgenos oxidados y radicales superxido e
hidroxilo (figura 241 ). Los pacientes con EGC no pue
den generar un brote respiratorio despus del estmulo
de los granulocitos y monocitos y, por tanto, son incapa
ces de matar microorganismos.
La enzima central en el brote respiratorio es la oxi
dasa de la forma reducida del fosfato del dinucletido
de nicotinamidaadenina (NADPH, del ingls nicotina-
mide-adenine dinucleotide phosphate). Sin esta enzi
ma, no pueden generarse perxido de hidrgeno,
superxido y otros microbicidas con oxgeno reactivo.
ElNADPH est constituido por un citocromo b588 de la
membrana plasmtica, que consiste en una protena de
91 kd (gp 91phox) y una de 22 kd (p22phox), y dos
protenas citoslicas, un componente de 47 kd (p47
=
phox) y uno de 67 kd (p67phox) (gp glucoprotena;
= =
p protena; phox oxidasa del fagocito). Las muta
ciones de gp91phox, llamadas la variante X91, son cau
santes de la forma ligada a X de la enfermedad, y
constituye 63% de los casos reportados. Otras varian
tes son autosmicas recesivas e incluyen mutaciones
de: 1) p47phox (tipoA47, en el cromosoma 7, 33% de
los casos; 2) p22phox (tipoA22, en el cromosoma 16,
5% de los casos), y 3) p67phox (tipo A67, en el cro
mosoma 1, 5% de los casos). Estos tipos se pueden
diferenciar con el anlisis de Western blot de lisados
de leucocitos mediante anticuerpos contra las prote
nas especficas.
Oxldasa de NADPH
~
NADPH+202 NADP+ + 202 + W
Dlsmutasa de superxido
~
H202 + 02
@ Mielopeoxldasa
H202 + c1 H20 + oc1
Figura 24-1. Brote respiratorio que ocasiona la generacin
de superxido (02), perxido de hidrgeno (H202) e hipo
clorito (OCI). NADPH =forma reducida del fosfato de dinu
cletido de nicotinamida y adenina.

Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
En la mayora de los pacientes, el diagnstico se puede
establecer antes de los dos aos de edad. Las anomalas
ms frecuentes consisten en linfadenopata marcada, le
siones drmicas infectadas con lceras, hepatoespleno
megalia, ganglios linfticos con secrecin crnica y
episodios de neumona. Otras manifestaciones inclu
yen rinitis, conjuntivitis, dermatitis, estomatitis ulcera
tiva, absceso perianal, osteomielitis, diarrea crnica con
dolor abdominal intermitente, estenosis esofgica y
obstruccin intestinal y de las vas genitourinarias. La
infeccin aguda y crnica se presenta en ganglios linf
ticos, piel, pulmones, aparato digestivo, hgado y hue
so. Una clave principal para el diagnstico temprano es
el dato de microorganismos inusuales o que normal
mente no son patgenos. Los microorganismos causa
les de las infecciones son S. aureus, S. epidermidis,
Serratia marcescens, Pseudomonas, Escherichia coli,
Burkholderia cepacia, Candida y Aspergillus.
B. Datos de laboratorio
La prueba diagnstica ms utilizada y disponible es la
prueba de nitroazul de tetrazolio (NBT), que detecta
pacientes con EGC, as como portadores femeninos
de EGC ligada a X. Los leucocitos del paciente no
tienen la capacidad para inducir la reduccin de la tin
tura NBT ni para generar luz perceptible en los anli
sis de quimioluminiscencia. Los anlisis de citometra
de flujo muy sensibles pueden tambin detectar porta
dores autosmicos de EGC por la disminucin de ac
tividad oxidativa en las clulas individuales. En estos
anlisis de citometra de flujo se emplean sondas fluo
rescentes que modifican la emisin al exponerlas a in
termediarios reactivos de oxgeno. Los pacientes con
EGC no pueden matar ciertas bacterias intracelulares
a velocidad normal. Las curvas de destruccin leuco
f citarla para microorganismos a los cuales el sujeto es
susceptible (positivos a catalasa), suelen indicar poca
o ninguna muerte durante un periodo de dos horas (fi
gura 242). Otros datos anormales son disminucin
l.
de la captacin de oxgeno durante la fagocitosis y
5i anomala en la yodacin bacteriana. La actividad de
! las clulas asesinas naturales (NK) y la destruccin
~ mediada por linfocitos T se. encuentran normales en
u. pacientes con EGC, ya que la destruccin mediada por
1 linfocitos no depende de la actividad oxidativa.
1 La mayora de los pacientes con EGC muestra
1:
cuentas leucocitarias y velocidad de sedimentacin
globular normales cuando no presentan una infeccin
ii1 activa. Una cuenta leucocitaria o una velocidad de
sedimentacin alta es motivo suficiente para iniciar
i la investigacin de la fuente de infeccin. La hiperga
: mmaglobulinemia antes se reportaba a menudo en
pacientes con EGC, pero actualmente no es una con
Enfermedades por disfuncinfagoctica 393
Paciente
l105
"5j
~
104L~=====:=:=:=====d
Control normal
o 30 60 90
Tiempo (minutos)
Figura 24-2. Curvas de muerte bacteriana en control normal
y en un paciente con enfermedad granulomatosa crnica. Las
clulas fagocticas del enfermo no pueden lisar cantidades
significativas de bacterias despus de un periodo de incuba
cin in vitro de 90 minutos.
dicin comn, posiblemente debido al diagnstico
ms temprano y al tratamiento ms agresivo refleja
dos en el descenso de los ndices de infeccin. La
funcin de clulas B y clulas Tes normal en pacien
tes con EGC; la funcin del complemento tambin es
normal, aunque la elevacin de los componentes del
sistema de complemento pueden indicar una infec
cin activa. Las radiografas de trax suelen mostrar
neumonas, pero la tomografa por computadora es
mejor para identificar abscesos pulmonares, que pue
den ser difciles de localizar en algunos pacientes.
Las pruebas de funcin heptica pueden ser anor
males por abscesos hepticos, caractersticos de la
EGC. Las pruebas de funcin pulmonar tambin sue
len ser anormales despus de un episodio de neumo
na y pueden no regresar a la normalidad hasta despus
de varios meses. Los estudios del vaciamiento gstri
co o con bario se pueden emplear para diagnosticar
obstruccin gastrointestinal secundaria a granulomas.
De la misma manera, la urografa intravenosa y el ul
trasonido se pueden utilizar para identificar sitios de
obstruccin urinaria. Varios pacientes tienen el grupo
sanguneo raro Kell, K (K nulo), lo cual le permite
sensibilizarse a los antgenos Kell despus de una
transfusin sangunea. El examen histolgico del rea
infectada a menudo revela acumulacin de histioci
tos pigmentados.
Diagnsticoinmunitario
El diagnstico puede establecerse mediante el anlisis
de reduccin de la tintura NBT o anlisis de citometra
de flujo; la confirmacin se realiza con la identifica
394 Inmunologa bsica y clnica
cin de la mutacin gnica. Estos anlisis genticos
pueden tambin emplearse para detectar estados de
portador y establecer diagnsticos intrauterinos. El
diagnstico intrauterino se puede lograr mediante la
prueba NBT de clulas de sangre fetal, aunque el an
lisis gentico de las clulas del lquido amnitico per
miten establecer el diagnstico en etapas ms tempranas
del embarazo.
Diagnsticodiferencial
Pocos trastornos clnicos se confunden con la EGC. La
deficiencia de glucosafosfato y de mieloperoxidasa
en el leucocito ocacionan sntomas clnicos y caracte
rsticas de laboratorio similares a los de la EGC y la
prueba NBT es anormal. Cualquier nio que se pre
sente con osteomielitis, neumona, absceso heptico o
linfadenopata con secrecin crnica asociada con al
gn microorganismo rio frecuente o que normalmente
no es patgeno, debe ser sospechoso de enfermedad
granulomatosa crnica.
Tratamiento
La supervivencia a largo plazo y la disminucin de la
morbididad requieren una teraputica agresiva, tempra
na e intensiva. Para efectuar un diagnstico bacteriol
gico especfico se deben utilizar cultivos sanguneos,
aspiracin de ganglios linfticos con secrecin, biopsia
heptica y biopsia pulmonar abierta. El tratamiento se
debe instituir de inmediato, mientras estn pendientes
los resultados de los cultivos. La eleccin del antibiti
co ha de ser apropiada para el espectro de las infeccio
nes bacterianas probables. El tratamiento de las
infecciones con antibiticos puede ser prolongado, y
quiz requiera de 5 a 6 semanas. La mayora de los in
vestigadores indican una teraputica antiinfecciosa pro
filctica como trimetoprim con sulfametoxazol. Las
infecciones por Candida o Aspergillus requieren anfo
tericina B, tambin se puede agregar itraconazol. Mu
chos pacientes con EGC ahora toman itraconazol como
profilaxia contra infecciones micticas.
Una prueba controlada con placebo mostr que el
interfern gamma (IFNy) redujo la frecuencia e intensi
dad de las infecciones en todos los tipos de EGC. El
mecanismo de accin no es claro ya que, por lo general,
no se afecta significativamentela actividad de la oxida
sa; posiblemente estn aumentados los mecanismos de
defensa no oxidantes de los neutrfilos y macrfagos.
La dosis usual es de 60 g/m2 por va subcutanea tres
veces por semana.
La teraputica tambin incluye la infusin de leu
cocitos en caso de infecciones graves con un efecto si
nrgico aparente entre los granulocitos transfundidos
normales y los granulocitos de EGC para destruir a los
microorganismos. El factor estimulante de colonias de
(Captulo 24)
granulocitos (GCSF) tambin se utiliza para tratar pa
cientes infectados para aumentar la cantidad y de la fun
cin de Jos granulocitos de EGC. El GCSF tambin se
utiliza como tratamiento previo a los donadores para
transfusiones de granulocitos, a fin de incrementar sig
nificativamente la cantidad de granulocitos disponibles
para la transfusin. Las lesiones obstructivas respon
den a los corticosteroides. Recientemente, se incremen
taron los trasplantes de mdula sea y de clulas
progenitoras (o clulas madres) para tratar la EGC, aun
cuando estos procedimientos an implican grandes ries
gos. Actualmente se encuentra en desarrollo estudios
experimentales de teraputica gnica, aunque su efecti
vidad todava esta por comprobar.
y pronstico
Complicaciones
La disfuncin orgnica crnica puede originar infec
cin grave o crnica. Los ejemplos son funcin pulmo
nar anormal, enfermedad heptica crnica, osteomielitis
crnica y malabsorcin secundaria a dao del sistema
digestivo. Es frecuente el retardo en el crecimiento. La
tasa de mortalidad en la EGC se ha reducido mucho por
el diagnstico temprano y la teraputica enrgica. Se ha
registrado supervivencia hasta los 20 aos y ms. Las
mujeres portadoras de la forma ligada a X de la EGC
tienen un aumento en la incidencia de lupus eritemato
so sistmico y discoide.
DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO
DESHIDROGENASA
Los pacientes con deficiencia de glucosafosfato des
hidrogenasa (G6PD) tienen un defecto en la sntesis
de perxido de hidrgeno y susceptibilidad a S. aureus
y E. coli, similares a los pacientes con enfermedad
granulomatosa crnica. La prueba NBT es anormal,
pero la gravedad clnica es menor que en la EGC. Esta
ltima es una enfermedad rara y no se presenta en pa
cientes con deficiencia de G6PD en los eritrocitos.
Sndrome de Chdiak-Higashi
El sndrome de ChdiakHigashi (SCH) es una enfer
medad multisistmica autosmica recesiva. Con in
fecciones bacterianas recidivantes por diversos
microorganismos, hepatoesplenomegalia, albinismo
parcial, anormalidades del sistema nervioso central y
gran incidencia de cnceres linforreticulares.
En los frotis ordinarios de sangre perifrica vis
tos al microscopio de luz se observa la anormalidad
caracterstica de inclusiones citoplasmticas granula
res gigantes en leucocitos y plaquetas. Las anormali
dades adicionales son ttulos aumentados de anticuerpo
contra el virus de EpsteinBarr (VEB), quimiotaxia

anormal de los neutrfilos, disminucin en la activi
dad de clulas NK y muerte intracelular anormal de
los microorganismos (incluso estreptococos y neumo
cocos, as como los microorganismos que se encuen
tran en la EGC). El defecto en la destruccin de
microorganismos se manifiesta in vitro por un retardo
en la muerte intracelular de las bacterias. El consumo
de oxgeno, formacin de perxido de hidrgeno y
derivacin del monofosfat de hexosa son normales.
Se han descrito funcin anormal de los microtbulos,
concentraciones anormales de enzimas lisosmicas en
granulocitos y deficiencia en la proteinasa de los granu
locitos, los cuales se acompaan de incremento en los
valores de monofosfato de adenosina cclico (cAMP)
de los leucocitos. La anomala en la funcin de los
leucocitos in vitro se ha corregido mediante ascorba
to, pero los resultados del tratamiento in vivo son con
tradictorios. Tambin se ha observado mejora en la
funcin de los granulocitos despus de tratamiento con
anticolinrgicos.
Se ha logrado obtener curacin definitiva con tras
plante de mdula sea. Sin trasplante, el pronstico es
malo debido al incremento progresivo en la susceptibi
lidad a la infeccin y el deterioro neurolgico. Los pa
cientes con SCH tambin tienen el riesgo de desarrollar
infiltracin linfohistioctica de hgado, bazo y ganglios
linfticos asociada con pancitopenia y fiebre alta. Esta
condicin se conoce como la fase acelerada del SCH y
suele ser mortal. La mayora de los pacientes mueren
en la niez, pero hay informes de sobrevivientes hasta
los 20 30 aos de edad.
DEFICIENCIA DE MIELOPEROXIDASA
Se han descrito varios enfermos con deficiencia com
pleta de mieloperoxidasa del leucocito. La mielope
Aii roxidasa es una de las enzimas necesarias para la
~ muerte intracelular normal de ciertos microorganis
~ mos. Cataliza la oxidacin de microorganismos me
:i <liante el H202 intracelular en presencia de haluros
(figura 241) . .Los leucocitos tienen consumo normal
.. de oxgeno, actividad de la derivacin del monofos
~ fato de hexosa y produccin de superxido y perxi El eccema generalmente no se exacerba por la pre
a do de hidrgeno. Est retardada la muerte intracelular
~ de los microorganismos, pero puede alcanzar valores
u. normales con incremento de los tiempos de incuba
1 cin in vitro. La quimioluminiscencia, facilitada con
1 luminol, se encuentra disminuida debido a que mide
1J
principalmente la produccin de cido hipocloroso.
Se ha reportado una mayor susceptibilidad a infec
iil ciones candidisicas y estafiloccicas, aunque muchos
pacientes son asintomticos. El diagnstico puede es
: tablecerse mediante la tincin de peroxidasa de san
111
@
gre perifrica. No se dispone an de un tratamiento
especfico, aparte del uso de antibiticos apropiados.
Enfermedades por disfuncinfagoctica 395.
DEFICIENCIA GRANULAR ESPECFICA
ste es un trastorno autosmico recesivo con infec
ciones recidivantes de las mucosas y de la piel. Los
neutrfilos son bilobulados o con forma de rin, y la
microscopia electrnica revela ausencia de grnulos
secundarios. As, ciertas enzimas antimicrobianas,
como lactoferrina y protena fijadora de vitamina B 12,
estn ausentes; pero los niveles de protenas de gr
nulos azurfilos (p. ej., mieloperoxidasa, lisozima) son
normales. Los neutrfilos llevan a cabo la quimio
taxia y la destruccin microbiana de manera defec
tuosa.
ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO
DE GLUCGENO (EAG) TIPO 18
Este trastorno es un defecto de la enzima glucosa6
fosfato translocasa, que ocasiona hipoglucemia. Los
pacientes con EAG tipo lb (mas no el tipo la), pre
sentan defectos de la quimiotaxia por neutrfilos, neu
tropenia intermitente, actividad respiratoria defectuosa
y mayor susceptibilidad a infeccin bacteriana. El tra
tamiento con GCSF revierte significativamente la
neutropenia y mejora la funcin de los neutrfilos.
SNDROME DE
HIP~RINMUNOGLOBULINEMIA E
O SINDROME DE JOB
Caractersticas principales
Infecciones estafilocccicas recurrentes de piel, te
jidos subcutneos, pulmones, vas respiratorias su
periores y huesos.
Facies spera.
Valores sricos IgE excepcionalmente altos
(> 2 000 Ul/mL).
Eosinofilia sangunea y tisular.
Defectos quimiotcticos intermitentes.
sencia de alergenos como sucedera en la dermatitis
atpica. Muchos pacientes presentan rasgos faciales
speros (figura 243); algunos padecen osteopenia
acompaada de fracturas frecuentes debidas al aumen
to de actividad osteoclstica, El reporte original de este
trastorno describa a dos nias pelirrojas con abscesos
cutneos "fros", sin dolor una condicin que tiene
por epnimo sndrome de "Job", probablemente se tra
taba de una forma leve del sndrome hiperIgE. Ambos
sexos y grupos raciales principales se afectan por igual.
Se han descrito algunos casos familiares, aunque no se
ha identificado un patrn gentico claro.
396 Inmunologia bsica y clnica
Figura 24-3. Caractersticas faciales speras, mltiples
abscesos pequeos y nariz en silla de montar, en una joven
con sndrome de Job.
Todos los pacientes presentan niveles extremada
mente altos de lgE (> 2000 UI/mL hasta 40 000 UI/mL),
eosinofilia sanguneay tisulary niveles moderadamente
elevados de lgD en suero. Otras anomalas incluyen un
defecto quimiotctico variable (por lo general evidente
duranteepisodios de infeccin)y disminucinde las res
puestas de proliferacin de clulas T y produccin de
anticuerpos a los antgenos. Los niveles de IgG, IgM e
IgA se encuentran normales o elevados y los subgrupos
de poblacionesde linfocitos se encuentran dentro de los
rangos normales. La prueba NBT y los niveles del com
plementotambin son normales.
Se ha sugerido que el defecto inmunitario es una
anormalidad inmunorreguladora de clula T con pro
duccin excesiva de IL4. Sin embargo, esto no ex
plica la propensin hacia la infeccin estafiloccica.
El tratamiento consiste en teraputica antibitica
antiestafiloccica ptima administrada por va intra
venosa cuando hay infecciones. La teraputica conti
nuada con trimetoprim con sulfametoxazoles de valor
para controlar la infeccin cutnea. Los corticosteroi
des tpicos mejoran el eccema, y los antihistamnicos
ofrecen beneficios a algunos pacientes. Los antibiti
(Capitulo 24)
cos tpicos como mupirocina y los antimicticos t
picos pueden ayudar a prevenir infecciones ms pro
fundas. Se ha usado levamisol sin beneficio. Tambin
se han empleado IFNy e lg intravenosa.
DEFECTO DE ADHESIN
DEL LEUCOCITO TIPO 1
(deficienciaLFA-1/MAC-1/P150,
95[CD11/CD18])
Caractersticas inmunitarias principales
Leucocitosis y retardo del desprendimiento del cor
dn umbilical.
Modalidad de herencia autosmica recesiva.
Infecciones necrticas recidivantes de tejidos blan-
dos y periodontitis.
Funciones de quimiotaxia y citotxicas defectuo
sas en el leucocito (CTL, NK y ADCC).
Expresin deficiente de protenas de adhesin de
leucocito CD11a/CD18 (LFA1), CD1lb/CD18
(CR3, Mac1) y CD1 lc/CD18 (pl50,95).
Consideraciones
generales
Los pacientescon defecto de adhesin del leucocito tipo
1 (LAD1, del ingls leukocyteadhesion defect-type 1)
tienen infecciones pigenas recidivantes, que a menu
do se inician durante las primeras semanas de vida y los
agentes microbianos comunes de estas infecciones in
cluyen Staphylococcus aureus, Pseudomonas aerugi-
nosa, Klebsiella; Proteus y enterococos. Es comn la
demora en la separacin del cordn umbilical (mayor
de tres semanas). Al aumentar la edad del paciente, se
desarrollan infecciones cutneas recidivantes, sinusi
tis, vaginitis, abscesos perianales, enfermedad perio
dontal, traqueobronquitis, neumona, infecciones
necrticas progresivas recidivantes de tejidos blandos
y septicemia. La enfermedad puede ser mortal duran
te los primeros aos de vida, o puede seguir un curso
ms prolongado, lo que sugiere dos fenotipos clni
cos: moderado y grave. El patrn de herencia de am
bos es autosmico recesivo.
La base gentica del LAD1 son las mutaciones de
la subunidad ~comn (CD18) de un gen de integrina
que conduce a deficiencia de tres molculas de adhe
sin de leucocitos,LFAl(CD11a/CD18), CR3 o Mac
l(CD1 lb/CD18) y p150,95 o CR4 (CDllc/CD18)
(figura 244). Estas molculas de adhesin estn pre
sentes en linfocitos, monocitos, granulocitos y clula
NK y son las mediadorasde las interaccionescelulares,
movimiento celular e interaccin con fragmentos del
complemento.
La deficiencia de estas integrinas produce varias
anormalidades inmunitarias. La quimiotaxia de los

Cadena
~ .
precursora
cd, 1
'::_.... .
cxM1 Mac1
:ul '(__.,,......._..,
'Y' .,., ,.,.L;,=;;C,.......,.k{1~""""'t~""""i'"""I
cxX1 p150,95
Cadena f3
Figura 24-4. Estructura comparativa de molculas leucocita
rias de adhesin que muestra cadenas a. nicas y una cade
na f3 comn.
granulocitos in vivo e in vitro, y la propagacin de la
clula in vitro son anormales. La quimioluminiscen
cia inducida por Zymosan es anormal, pero no la in
ducida por acetato miristato de forbol. Las respuestas
citotxicas, como la citotoxicidad celular dependien
te de anticuerpo, la citotoxicidad de la clula asesina
natural y la del linfocito T citotxico son anormales,
ya que todas requieren interaccin celular.
El tratamiento de LAD1 est dirigidohacia los
agentes infecciosos especficos implicados. Como los
pacientes se infectan con microorganismos patge
nos comunes, pero no con los oportunistas, deben res
ponder favorablemente a la teraputica antibitica
apropiada. Debe usarse un tratamiento temprano enr
gico, y debe administrarse teraputica profilctica bajo
ciertas circunstancias, como procedimientos dentales.
El trasplante de mdula sea ha tenido xito en mu
chos pacientes con LAD I, ya que aceptan el injerto
fcilmente.Los pacientes con LAD1 tambin son
candidatos para la terapia gnica.
s Se han descrito varios sndromes de periodontitis in
lll
i
DEFECTO DE ADHESIN
LEUCOCITARIA (LAD) TIPO 2
li El LAD tipo 2 es un defecto del metabolismo de la
i fucosa, que genera ausencia del receptor de Eselecti
~ na de los neutrfilos [SialilLewis X (CD15s)]; de tal
manera que la adhesin de los neutrfilos a las clulas
11
u,
endoteliales activadas de los vasos sanguneos se en
cuentra gravemente afectada. Esta deficiencia (defec
to de adhesin del leucocito tipo 2 [LAD2]) conduce
1
iB
@
Enfermedades por disfuncin fagctica 397
a la falta de giro de los neutrfilos y a un defecto qui
miotctico similar al observado en LAD1. Estos ni
os padecen periodontitis, infecciones bacterianas
recurrentes, neutrofilia y retraso fsico y mental. A di
ferencia de LAD1, la expresin de CD11/CD18 en
los leucocitos es normal.
SNDROME DE SHWACHMAN
Los pacientes con el sndrome de Shwachman tienen
insuficiencia pancretica, malabsorcin, discondropla
sia, eccema e infeccin recidivante; presentan neutro
penia y disminucin de la quimiotaxia neutrfila, La
enfermedad es similar a la fibrosis qustica debido a
insuficiencia pancretica, pero la prueba del sudor es
normal.
DEFICIENCIA DE TUFTSINA
La enfermedad de la tuftsina se ha reportado como
una deficiencia familiar del tetrapptido estimulador
de la fagocitosis, que se separa en el bazo de una mo
lcula primordial parecida a la inmunoglobulina (de
nominada leucocinina). La tuftsina tambin parece
estar ausente en pacientes que se sometieron a esple
nectoma y que han recibido nutricin parenteral total.
Se presentan graves infecciones locales y generaliza
das por Candida, S. aureus y S. pneumoniae. Los va
lores de tuftsina se determinan slo en unos pocos
laboratorios especializados. No existe tratamiento y el
pronstico es incierto. La teraputica con gamrnaglo
bulina pareci ser benfica en dos familias en las que
se aplic.
SNDROMES DE PERIODONTITIS
tensa con defectos quimiotcticos, los cuales incluyen
periodontitis juvenil localizada, periodontitis rpida
mente progresiva, gingivitis ulcerosa necrosante agu
da y sndrome de PapillonLefevre (periodontitis de
iniciotemprano con hiperqueratosis palmar y plantar).
Cada sndrome tiene una localizacin, flora bacteriana
y patrn hereditario caractersticos. Los antibiticos
orales y la higiene dental intensa pueden ayudar a al
gunos pacientes, aunque la mayora sufre prdida de
todos los dientes en edades tempranas.
398 Inmunologa bsica y clnica
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 Enfermedades por disfuncin fagoctica 399

ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO DEFICIENCIA GRANULAR ESPECFICA

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ts
18

1
i

1
IL

1
1
11

1
o

Deficiencias del complemento
Eric Wagner, PhD y Michael M. Frank, MD
INTRODUCCIN
Como se estudi en el captulo 12, el complemento se
activa a travs de tres vas principales: la clsica, la
alterna y la va de la lectina de unin a mananos
(MBL) descubierta recientemente. En cada una, frag
mentos derivados de diversas protenas que forman
parte del complemento se unen para formar un com
plejo enzimtico, el cual posee la capacidad para unir
se y degradar C3, el componente principal del sistema
del complemento. Una vez que todas las vas conver
gen a nivel de C3, comienzan, de manera muy similar,
a interactuar con los ltimos componentes del com
plemento en participar: C5, C6, C7, C8 y C9. La con
juncin de estos cinco componentes terminales del
complemento en la superficie de una clula origina al
complejo de ataque a membrana, el cual conduce a
la lisis de eritrocitos heterlogos, de algunos eritroci
tos autlogos sensibilizados por medio de anticuer
pos, de ciertas bacterias y virus o, en algunos casos,
induce varias respuestas celulares en clulas nuclea
das. Con excepcin de la deficiencia de MBL, la defi
ciencia gentica de uno de los componentes del
i complemento es un fenmeno muy infrecuente; ni
camente un nmero limitado de pacientes padece la
s!ll deficiencia de un componente de la va clsica, de la
va alterna o de los componentes de accin final. Es
l
.
ms comn encontrar pacientes con defectos de pro
tenas controladoras que regulan un gran nmero de
~ pasos de la cascada de activacin del complemento.
! Los defectos de todos los componentes del com
1 plemento, excepto tres, se comportan como alteracio
nes autosmicasrecesivas(cuadro251 ). Generalmente,
1 los individuosheterocigticos tienen aproximadamen
te la mitad de los niveles normales de la protena para
1
ii1
la cual uno de los dos alelos del gen codificante es
defectuoso; no obstante, debido a la gran amplitud del
rango de las concentracionesplasmticas de muchas de
1
IU
@
401
25
las protenas del complemento en individuos normales,
casi siempre resulta imposible distinguir a los indivi
duos heterocigticos de los normales con base nica
mente en la medicin de la concentracin plasmtica.
En la mayora de los casos, los individuosheterocigti
cos muestran un fenotipo normal, excepto en algunas
instancias que se estudiarn ms adelante. Los indivi
duos afectados son aquellos con un producto de la ex
presin gnica escaso o nulo; los padres del sujeto son
heterocigticos. Algunos pocos componentes del com
plemento se forman de subunidades codificadas por
mltiples genes. El complejo Cl est compuesto por
c 1 q, clr y c 1 s, cada uno codificadopor un gen espec
fico. C8 es el resultado de la unin de los productos de
dos genes codificadores de la cadena C8ay y la cade
na C8~. La deficiencia de una de estas subunidades de
la protena del complemento tambin obedece a un pa
trn autosmico recesivo.
Si un individuo es homocigtico para la deficien
cia ya sea de un componente de la va clsica o de uno
de los componentes del complemento de accin final,
la actividad ltica del complemento se interrumpe en
el punto donde participa tal componente. En este caso,
la titulacin del complemento, evaluada por la capaci
dad del suero para causar lisis de eritrocitos de oveja
sensibilizadospor medio de anticuerpos(prueba CH50),
es igual a cero. De manera similar, el defecto de uno
de los componentes de la va alterna o de alguno de
accin final obliga a medir la titulacin de la va alter
na, evaluada de acuerdo con la capacidad del suero
para causar lisis de eritrocitos de conejo no sensibili
zados (prueba AH50), igual a cero.
Los rasgos clnicos ms sobresalientes de cada
deficiencia de los componentes del complemento apa
recen en el cuadro 251. Las observaciones clnicas
de individuos con deficiencias del complemento ofre
cen un panorama de las funciones que desempea el
complemento en muchas reacciones inmunolgicas.
402 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 25)

Cuadro 251. 'Estados de deficiencia hereditaria del complemento

y de protenas relacionadas con el complemento
Principales entidades clnicas
Protena Patrn de herencia correlacionadas publicadas 1
Comn a todas las vas: Autosmico recesivo
C3 EVAC, PEI
Vas clsicas:
C1q Autosmico recesivo EVAC, PEI
C1r Autosmico recesivo EVAC
C1s Autosmico recesivo EVAC
C42 Autosmico recesivo EVAC
C2 Autosmico recesivo EVAC, PEI
Va alterna:
Factor B Autosmico recesivo Meningococcemia
Factor D Autosmico recesivo Infecciones pigenas recurrentes
Properdina Recesiit ligado al cromosoma X Infecciones pigenas recurrentes,
meningococcemia fulminante
Va de la lectina de unin
a mananos (MBL)
MBL Autosmico dominante Infecciones recurrentes
Complejo de ataque
a membrana:
es Autosmio rcesiYo Infecciones nelsrcas diseminadas recurrentes
LES
C6 Autosmico recesivo Infecciones neisricas diseminadas recurrentes

C7 Autosmico recesivo Infecciones neisricas 'dlsemnadas recurrentes .

enfermedad de Raynaud
CS(cadenas ~o ay) Autosmico recesivo Infecciones neisricas diseminadas recurrntes
:;

C9 Ay,toQmi~ r~~iv'~ _ PEI

Protenas controladoras de .
fase lquida:
lnhibidor de C1 . . AutsmJCp dririaht& o adq'oiridb Ang&id:em~ hirelitatio, erterm~dades
_.; .. 1..:.1 :; . ""l'
atltOlnmutiftnl:il',
C4bp Autosmico reoeslvo AngiOederna,. s{ndl'm !de Be~t
Factor 1 Autosmico recesivo Infecciones pigenas r9!;;urrentes, EVAC
Factor H Autosmico recesvo Infecciones pigenas recurrentes, EVAC
Protenas unidas a la clula

CR1 Adquirido Relacin entre expresin eritrocitaria baja y LES

CR3 Autosmico recesivo4 Infecciones pigenas recurrentes
DAF/CD59/HRF Adquirido Hemoglobinuria .paroxstica nocturna
Abreviaturas: EVAC =enfermedad vascular autolnmunltana de la colgena (LES, glomerulonefritls); LES= lupus entematoso sistmico; PEI =
propensin a enfermedad8s infecciosaS; MBL = k!cllna de unin rnananos; C4bp =protena de unin a C4; CRt =receptor del complemento tipo
1; CR3 = receptpr del complemento tipo 3; DAF =.factor acelerador de deterioro; C059 = protectina; HRF =factor homlogo de restriccin.
1 Un nmero significativo de individuos con deficiencias del complemento, especialmente de C2 y de componentes terminales, se encuentran

sanos clnicamente. Algunos pacientes con defectos de C5, C6, cr, CB o C!i han desarrollado enfermedad autlnmunltaria.
2
En los humanos existen.dos genes que codifican C4 (C4A, C4B). Los individuos que carecen de C4A o C4B se designan como ''.QO" (cantidad O);
es as que estos pacientes pueden ser C4AOO o C48QO. Se ha reportado que estos sujetos muestran una mayor incidenpia de enfermedad
autoinmunitaria. De manera similar, los individuos con deficiencia de C2 tambin muestran una mayor incidencia de enfermedad autoinmunitaria.
3 Incluye aproximadamente 85% de los casos con alelos silentes y 15% con alelos codificadores de una variante disfuncional de la protena

inhibidora de C1.
4 CR3 leucocitario bajo mas no ausente, es un rasgo gue suele detectarse en los padres de la mayora de los nios con deficiencia de C3.

DEFICIENCIA DE C3 de complejos inmunitarios, de generacin de pptidos

inflamatorios, y de activacin de clulas B cuya meta es
C3 desempea una funcin central en las vas de activa la produccin de anticuerpos. Los pacientes con defi
cin del complemento. Adems de ser el componente ciencia de C3 sufren infecciones recurrentes causadas
donde las tres vas convergen, C3 efecta acciones im por bacterias pigenas encapsuladas, como Neisseria
portantes en los procesos de opsonizacinfagocitosis meningitidis, Streptococcuspneumoniae y Haemoph-
de partculas extraas, de solubilizacin y eliminacin ilus influenzae. Las infecciones en estos pacientes son

graves y afectan las vas respiratorias superiores, las me
ninges y el sistema circulatorio. Algunos pacientes con
deficiencia de C3 tambin desarrollan enfermedades
inmunitarias complejas como glomerulonefritis mem
branoproliferativa y lupus eritematoso sistmico. Algu
nos pacientes padecen una deficiencia adquirida de
ocasionada de C3 por un autoanticuerpo llamado fac
tor nefrtico C3 (C3NeF). C3NeF se une a Bb en la
vidaaltemaaniveldelaenzimaconvertasadeC3,C3bBb
(captulo 12), estabilizndola. Esto lleva a la prolonga
cin de la vida media de la convertasa y a la activacin
continua de C3, lo que finalmente ocasiona su agota
miento. C3NeF se relaciona con glomerulonefritis mem
branoproliferativa y con lipodistrofia parcial.
DEFICIENCIAS DE LA VA CLSICA
La va clsica se activa principalmente por medio de
complejos antgenoanticuerpo (complejos inmunita
rios) o de partculas blanco cubiertas por anticuerpos,
como bacterias y virus. La deficiencia de uno de los
componentes de la va clsica lleva a un incremento
ligero del riesgo de infecciones; no obstante, debido a
la presencia de las vas del complemento alterna y MBL,
tal riesgo es menor. Sin embargo, los pacientes con
deficiencia de alguno de los componentes de la va cl
sica de accin inicial muestran un incremento marca
do de la incidencia de enfermedad autoinmunitaria.
Los pacientes con deficiencia de C 1 q tienen un
riesgo elevado de desarrollar infecciones causadas por
bacterias encapsuladas como N. meningitidis, S. pneu-
moniae y H. injluenz.ae. Tales infecciones generalmente
resultan menos graves que aquellas presentes en pa
cientes con deficiencias de C3 o de los componentes
de la va alterna. Una observacin clnica de gran im
pacto en estos pacientes es el desarrollo de enfermeda
des autoinmunitarias, como lupus eritematoso sistmico
y glomerulonefritis. La enfermedad autoinmunitaria en
este tipo de pacientes suele ser grave.
$
Los genes que codifican C 1 r y C 1 s se encuentran
ntimamente relacionados entre s; es por tal motivo
:1 que hay informes de algunos sujetos con deficiencia
~ mixta de C 1 r y C 1 s. Como sucede en los pacientes con
t
U
deficiencia de Clq, los individuos con deficiencia de
Clr/Cls experimentan lupus eritematoso y glomeru
lonefritis graves.
1 Dos genes codifican C4: C4Ay C4B. El grupo tio
lster de C4A reacciona de manera preferencial con los
grupos amino en la superficie de un activador, en tanto
J
que C4B reacciona de manera predominante con los
grupos hidroxilo. La deficiencia completa de C4 es un
1
evento muy raro en la poblacin general, aunque la pre
sencia de un alelo nulo, ya sea para el gen C4A o C4B,
@
es muy frecuente. Del mismo modo que los pacientes
con deficiencia de Clq, los enfermos con deficiencia
Deficiencias del complemento 403
completa de C4 sufren infecciones respiratorias altas,
causadas por bacterias pigenas encapsuladas y tienen
un riesgo mayor para contraer infeccin por N. menin-
gitidis; generalmente estos pacientes desarrollan lupus
eritematoso sistmico o lupus discoide. La enfermedad
inmunitaria compleja con compromiso renal tambin
es un rasgo comn de la deficiencia de C4. Cierto n
mero de pacientes carecen del producto gnico tanto de
C4A como de C4B; la deficiencia de cualesquiera de
los productos de estos genes se denomina C4AQO o
C4BQO (O se refiere a cantidad). Se postul que existe
una relacin ntima entre la deficiencia de C4A y lupus
eritematoso sistmico, as como entre la deficiencia de
C4B y mayor riesgo de infecciones.
Despus de la deficiencia de lectina de unin a
mananos, la deficiencia de C2 es la ms frecuente del
complemento en la raza blanca, con una frecuencia es
timada alrededor de 1 :20 000. Como sucede en los pa
cientes deficientes de Clq, las infecciones observadas
en pacientes con deficiencia de C2 afecta las vas respi
ratorias superiores y son causadas por bacterias pige
nas encapsuladas; no obstante, no existe un incremento
mayor en los ndices de infeccin en estos individuos.
Alrededor de la mitad de los pacientes padecen lupus
eritematoso sistmico o lupus discoide, enfermedad
semejante a lupus o una enfermedad inmunitaria com
pleja que casi siempre cursa con afeccin de piel y arti
culaciones; de nuevo, la enfermedad puede ser leve. Es
muy sorprendente el hecho de que muchos individuos
con deficiencia de C2 (ms de 25%) aparentan estar
sanos; la razn de esto se desconoce actualmente, pero
pudiera explicarse debido a la llamada va del salto de
C2 (o con derivacin sin C2). Esta va de activacin del
complemento resulta relativamente ineficiente y se ha
estudiado en humanos nicamente in vitro. Esta va
emplea Cl, C4 y componentes de la va alterna, pero
permite la activacin de C3 y de componentes de ac
cin final; por tanto, prescinde de C2, razn por la cual
se compensa su deficiencia.
Es un hecho interesante que los pacientes con defi
ciencia de uno de los componentes antes mencionados
de la va clsica del complemento muestren menor ca
pacidad para montar una respuesta adecuada de anti
cuerpos contra un estmulo antignico. Estos pacientes
tienen concentraciones bajas de IgG2 e IgG4 en suero;
al parecer, son dos isotipos de lgG importantes para la
defensa del husped contra bacterias encapsuladas. En
parte, esto explicara por qu los pacientes con defi
ciencias de componentes de la va clsica del comple
mento resultan ms susceptibles a infecciones causadas
por esta clase de bacterias. Ya que C3 es muy importan
te en la regulacin de las respuestas de las clulas B, la
deficiencia de un componente en la fase inicial de la va
clsica del complemento alterar la instalacin de C3
en la superficie antignica y, por ende, interferir con la
produccin eficiente de anticuerpos.
404 Inmunologa bsica y clnica
DEFICIENCIAS DE LA VA ALTERNA
La va alterna parece poseer gran relevancia para la
defensa primaria del husped contra microorgansmos.
Esto se ejemplifica a travs de la alta prevalencia de
infecciones pigenas graves en pacientes con deficien
cia de C3. De manera similar, la deficiencia de otros
tres componentes de la va alterna conduce a infeccio
nes graves.
El factor B se une a C3b [o C3(H20)] y el factor
D lo separa. El sitio enzimtico localizado en Bb fun
ciona sobre la convertasa de C3 de la va alterna para
separar C3, as como tambin sobre convertasa de C5
de la va alterna para dividir a C5. nicamente se ha
descrito un paciente con deficiencia completa del fac
tor B; la primera manifestacin en este paciente fue
sepsis causada por N. meningitidis.
El factor D es la enzima que separa al factor B una
vez que ste se uni a C3b para generar la enzima con
vertasa de C3 de la va alterna (C3bBb ). Muy pocos
pacientes padecen deficiencia del factor D; este tipo de
individuos sufren infecciones recurrentes causadas por
especies neissricas con compromiso pulmonar, menn
geo y sanguneo.
La properdina estabiliza a la convertasa de C3 de
la va alterna (C3bBb ), prolonga su vida media y per
mite una activacin ms eficiente de dicha va en la su enfermedad an ms grave.
perficie del activador. La deficiencia de properdina es
muy singular, ya que se hereda de manera ligada al cro
mosoma X. Los individuos con deficiencia de proper
dina muestran una incidencia muy elevada de meningitis
por N. meningitidis; tambin se pueden identificar in
fecciones sanguneas y respiratorias superiores. En es
tos pacientes, las infecciones no suelen ser recurrentes;
la explicacin posible es la presencia de una va clsica
intacta, la cual mediara la opsonizacin eficiente y la
lisis bacteriana una vez producidos anticuerpos espec
ficos contra la cepa bacteriana infectante. Las enferme
dades inmunitarias complejas no son un rasgo general
de las deficiencias de la va alterna del complemento,
aunque en algunos pacientes con deficiencia de proper
dina se ha documentado la presencia de lupus eritema
toso discoide.
DEFICIENCIA DE LECTINA DE UNIN
A MANANOS
Recientemente se identific una tercera va de activa
cin del complemento. En esta va, MBL interacta con
los carbohidratos situados en la superficie de varios mi
croorgansmos. La lectina de unin a mananos es una
protena presente a concentraciones muy bajas en plas
ma (1.5 g/mL). Tiene una estructura homloga a Clq
y desencadena la activacin del complemento a travs
de componentes de las vas clsica o alterna, activando
(Captulo 25)
dos proteasas de serina denominadas proteasas 1 y 2
relacionadas con la lectina de unin a mananos (MASP
1 y MASP2). Se piensa que esta va de la activacin del
complemento posee particular importancia en la niez
temprana, especialmente durante el periodo cuando cesa
la proteccin conferida por los anticuerpos maternos y
an no se cuenta con un repertorio eficiente de anticuer
pos (6 a 18 meses de edad). Se estima que hasta 5% de
la poblacin general posee un defecto gnico que se tra
duce en niveles sustancialmente reducidos de MBL en
plasma (menos de la W' parte). La deficiencia de lecti
na de unin a mananos se hereda bajo un patrn autos
mico recesivo. Los individuos heterocigticos tienen
niveles muy bajos de esta protena en el plasma. Los
pacientes con deficiencia de MBL experimentan infec
ciones frecuentes, como infecciones pulmonares y oti
tis media recurrentes, diarrea y septicemia causada por
diversas bacterias adems de un incremento en la inci
dencia de infecciones causadas por N. meningitidis.
Aparte de la mayor susceptibilidad a infecciones, se su
giere que la deficiencia de MBL se relaciona con una
susceptibilidad incrementada a la infeccin por VIH, a
desarrollar enfermedades autoinmunitarias como lupus
eritematoso sistmico, y mayor riesgo de abortos recu
rrentes. Recientemente se report que en pacientes con
fibrosis qustica, la deficiencia de MBL se relaciona con
DEFICIENCIAS DE COMPONENTES
TERMINALES
Los componentes del complemento de accin final (de
C5 a C9) forman un complejo que se inserta en la mem
brana celular con el propsito de ocasionar alteraciones
fisiolgicas en clulas nucleadas o la lisis de algunas
bacterias, virus y eritrocitos heterlogos o anormales.
Los pacientes con deficiencias de los componentes ter
minales del complemento conservan intacta la funcin
de opsonizacin; no obstante, con la notable excepcin
de la deficiencia de C9, los pacientes deficientes de C5,
C6, C7 o C8 sufren meningitis, meningococcemia o
enfermedad gonoccica diseminada, todas producidas
por N. meningitidis. Es interesante observar que estas
infecciones se presentan en edades ms avanzadas que
en la poblacin promedio con funcin normal del com
plemento, son causadas por N. meningitidis no tipifica
bles y tipo Y, y adems resultan menos letales en sujetos
con deficiencia del complemento que en la poblacin
normal. Es posible que estos sujetos deficientes del com
plemento desarrollen anticuerpos especficos contra el
microorgansmo que ofrece proteccin parcial; es ms
posible que los individuos sin produccin de anticuer
pos contra los microorgansmos ofensores mueran por
sepsis fulminante que los sujetos con anticuerpos cir
culantes. Es interesante la observacin de que el com

plejo de ataque a membrana induce cambios fisiolgi
cos en clulas nucleadas que finalmente pueden condu
cir a la muerte tisular. La ausencia de uno de los
componentes terminales del complemento podra ofre
cer cierta proteccin contra los efectos titulares dainos
de las infecciones neisnicas por la activacin del com
plemento. Hay informes algunos casos de lupus erite
matoso sistmico y otras enfermedades autoinmunitarias
en pacientes con deficiencias de componentes termina
les del complemento; se propuso un vnculo posible
entre la deficiencia de la cadena es~ y lupus eritemato
so sistmico. An no se aclara la participacin de las
deficiencias de componentes terminales en el desarro
llo de autoinmunidad. Es interesante el hecho de que la
deficiencia del gen codificador de la cadena esay se
presenta casi en su totalidad en poblaciones de origen
africano, hispnico y japons, en tanto que la deficien
cia del gen codificador de la cadena es~ se observa
principalmente en individuos con ascendencia europea
y entre los judos sefardes.
La funcin de C9 en el complejo de ataque a mem
brana es extender la lesin en la membrana celular des
pues de la unin de Cb, C6, C7 y CS a la clula,
permitiendo as una lisis osmtica mucho ms rpida
de las clulas blanco; no obstante, se demostr que la
lisis de eritrocitos heterlogos, as como de algunas
bacterias, tiene lugar en ausencia de C9, aunque a una
velocidad menor. En la poblacin japonesa se ha iden
tificado un gran nmero de sujetos deficientes de C9.
Aunque el riesgo de padecer meningitis causada por N.
meningitidisevidentemente se incrementa en dichos pa
cientes, en general, stos no sufren infecciones recu
rrentes; ms an, muchos individuos con deficiencia de
e9 cursan asintomticos. Esto sugiere que la formacin
del complejo e5bS en la bacteria es suficiente para
ofrecer proteccin slida contra infecciones recurren
tes. Presuntamente, e9 mejora la destruccin bacteria
na, lo que explicara por qu estos pacientes muestran
f una incidencia de meningitis superior a la normal, Esta
mayor incidencia de meningitis se favorece an ms
con niveles bajos de componentes del complemento en
lquido cefalorraqudeo, lo cual se refleja en una menor
l.
efectividad para destruir N. meningitidis y prevenir
i meningitis en estos pacientes, contra la mayor efectivi
~ dad de una concentracin ms alta de protenas del com
i
u.
plemento en sangre.
1
DEFICIENCIAS DE PROTENAS
CONTROLADORAS
1
Tambin puede haber deficiencia de las protenas regu gioedema hereditario se establece mediante la demos
1;: ladoras que controlan la activacin del complemento, y
su ausencia se acompaa de una gran variedad de ma
nifestaciones clnicas. La ms comn y mejor estudia
da de stas es la deficiencia parcial del inhibidor de e 1
@
Deficiencias del complemento 405
(tambin denominado inhibidor de la esterasa de Cl).
El inhibidor de Cl acta inactivando el complejo Cl
mediante su interaccin con dos de sus componentes:
Clr y Cls. El inhibidor de Cl tambin disocia el com
e e
plejo 1 e inhibe la autoactivacin de 1 en la fase
lquida y por medio de activadores dbiles de la va
clsica. Adems, el inhibidor de Cl es la protena re
guladora principal del sistema de contacto de la casca
da de la coagulacin y del sistema generador de cininas.
El inhibidor de Cl bloquea la actividad enzimtica del
factor XIT activado (factor Xlla) y del factor XI activa
do (factor Xla) de la va intrnseca de la coagulacin;
tambin inhibe calicrena (sistema generador de cini
nas) y plasmina (va fibrinoltica).
La deficiencia gentica parcial del inhibidor de
C 1 ocasiona angioedema hereditario, una enferme
dad caracterizada por episodios recurrentes de edema
de los tejidos subcutneos y submucosos; en particu
lar afecta extremidades y al tubo digestivo. Tpicamen
te, el angioedema hereditario dura uno a cuatro das y
es inofensivo, aunque puede llegar a producir dolor
abdominal muy intenso cuando existe compromiso de
la pared intestinal. En algunas ocasiones, los ataques
afectan los tejidos subcutneo y submucoso en la re
gin de la va respiratoria superior, en este caso, pue
de desarrollarse obstruccin respiratoria y asfixia. Los
ataques son espordicos, aunque se pueden inducir por
medio de estrs emocional o trauma fsico aproxima
damente en la mitad de los pacientes. En muy raras
ocasiones los ataques resultan graves antes de la pu
bertad, aunque es tpico que comiencen en la niez.
Se postul que las manifestaciones clnicas del angio
edema hereditario se originan a partir de la falta de
regulacin del sistema de contacto, ms que por la fal
ta de regulacin de Cl, aunque este tema todava se
encuentra bajo investigacin.
La deficiencia del inhibidor de Cl es nica en cuanto
a que se hereda de modo autosmico dominante. Los
individuos con angioedema hereditario muestran una
produccin defectuosa del inhibidor de Cl codificado
por uno de los genes localizados en el cromosoma 11.
Aproximadamente, S5% de los pacientes contiene un
gen no productor y presenta de una tercera parte a la
mitad de los niveles plasmticos normales de inhibidor
de Cl. El producto de un gen normal no parece ser sufi
ciente para controlar la activacin de muchas vas me
diadoras. El otro 15% de los pacientes posee una
mutacin gentica en uno de los dos genes codificado
res del inhibidor de Cl, lo que significa que slo existe
la produccin del gen codificador de un inhibidor de Cl
anmalo sin actividad funcional. El diagnstico de an
tracin de valores antignicos o funcionales bajos del
inhibidor de esterasa de C 1. Estos pacientes suelen tener
valores normales de Cl, bajos de C4 y e2 y normales de
C3; su identificacin posee particular relevancia debido
406 Inmunologa bsica y clnica
a que esta enfermedad es letal. La mayor parte de los
pacientes se trata de manera efectiva con preparaciones
de andrgenos metilados sustitutos, las cuales parecen
incrementar la sntesis del producto gnico natural.
Muy infrecuentemente, los pacientes padecen una
forma adquirida de deficiencia del inhibidor de el y
presentan manifestaciones clnicas de angioedema re
currente similar al de aquellos pacientes que padecen la
forma hereditaria de esta enfermedad. Existen dos tipos
de deficiencia adquirida del inhibidor de Cl: en el pri
mero, generalmente relacionado con trastornos linfopro
liferati vos y otros tumores malignos, la activacin
excesiva de Cl es resultado de factores activadores del
complemento que producen las clulas malignas; por lo
que el inhibidor de Cl se utiliza a una velocidad mayor
a la de sntesis. Este subtipo de deficiencia adquirida del
inhibidor de Cl puede tambin aparecer en el curso de
una enfermedad autoinmunitarla como lupus erite
matoso sistmico. En el segundo tipo, existe formacin
de un autoanticuerpo monoclonal dirigido contra el
inhibidor de Cl. Este autoanticuerpo bloquea la fun
cin del inhibidor de C 1. En contraste con los pacientes
que tienen la forma hereditaria, aquellos con la defi
ciencia adquirida tienen ttulos sricos muy bajos de C 1,
que a su vez agota el inhibidor de Cl. En contraste con
los pacientes que tienen la forma hereditaria, aquellos
con la deficviencia adquirida tienen ttulos sricos muy
bajos de Cl , lo que refleja la intensa activacin y utili
zacin de Cl, que a su vez agota al inhibidor a Cl.
En un nmero limitado de pacientes se ha obser
vado deficiencia de la protena de unin a C4. Esta
protena sirve como cofactor para la divisin de C4b
mediada por el factor 1, controlando as la activacin
de la va clsica. Los pacientes con deficiencia de di
cha protena suelen padecer un sndrome parecido al
sndrome de Behcet y angioedema.
El factor 1 es una enzima importante que separa e
inactiva las molculas C3b y C4b en combinacin con
algunos cofactores: factor H y protena de unin a C4,
respectivamente. Una protena reguladora fundamen
tal de la va alterna bloquea la autoactivacin de C3 en
la fase lquida. La deficiencia del factor 1 lleva a una
deficiencia secundaria de C3 debido a que favorece la
activacin descontrolada de C3 y, por tanto, su agota
miento. Los pacientes con deficiencia de factor 1 ex
perimentan infecciones graves recurrentes causadas
por bacterias pigenas encapsuladas, como S. pneu-
moniae y N. meningitidis. Las infecciones se presen
tan en las vas respiratorias superiores, en meninges y
la sangre. Como sucede en los pacientes con deficien
cia de C3, los sujetos deficientes de factor 1 muestran
una incidencia superior a la normal de enfermedades
inmunitarias complejas, como glomerulonefritis .
El factor H es cofactor para la separacin de C3b
mediada por el factor l. La deficiencia de factor H lleva
a una deficiencia secundaria de C3.Los pacientes con
(Captulo 25)
deficiencia de factor H, al igual que los pacientes defi
cientes de C3 y deficientes de factor 1, experimentan
infecciones pigenas recurrentes. N. meningitidis es el
agente causal infeccioso principal en este grupo de pa
cientes. Los sujetos con deficiencia de factor H tambin
desarrollan enfermedades inmunitarias complejas, como
glomerulonefritis membranoproliferativa. Se cree que
estos pacientes, como sucede en los que tienen defi
ciencia de factor 1, carecen de una degradacin eficaz
deC3b.
Las protenas adheridas a la membrana cellar tam
bin regulan la activacin del complemento a nivel de la
superficie celular, con el fin de prevenir el dao celular
mediado por el complemento de las clulas husped.
Tres de estas molculas reguladoras se adhieren a la
membrana celular a travs de un ancla de glucosilfos
fatidilinositol; el factor acelerador de decaimiento (DAF),
protectina (CD59) y el factor de restriccin homloga
(HRF). La mutacin del gen que produce la enzima
necesaria para la formacin de tal ancla (gen A codifi
cador de fosfatidilinositol glucano, gen pig-A) lleva a
una deficiencia adquirida de DAF, CD59 y HRF, as
como de todas las dems protenas relacionadas con glu
cosilfosfatidilinositol. Esto se suscita como un defecto
adquirido de las clulas progenitoras de la mdula sea
de pacientes que sufren hemoglobinuria paroxstica
nocturna (HPN). Uno de los rasgos de HPN es una
hemlisis intravascular episdica intensa. Se piensa que
esto es resultado de la falta de la regulacin del comple
mento a nivel de la superficie de los eritrocitos del en
fermo, que tiene como consecuencia la lisis eritrocitaria
mediada por el complemento, causada por la formacin
del complejo de ataque a membrana.al activarse el com
plemento. Se propuso que la sensibilidad de los eritroci
tos a la lisis mediada por el complemento es el resultado,
principalmente, de la carencia de CD59 en la superficie
celular, la cual regula la activacin del complemento a
nivel del complejo de ataque a membrana, y no de la
carencia del factor acelerador de decaimiento.
DEFICIENCIAS DE LOS RECEPTORES
DEL COMPLEMENTO
El receptor del complemento tipo 1 (CRl) es una pro
tena receptora del complemento importante, que se
une a C3b y C4b; tambin sirve como cofactor para la
separacin de C4b y C3b mediada por el factor 1, e
inactiva tanto a la convertasa de C3 como a la conver
tasa de C5 de las vas clsica y alterna. En los eritroci
tos circulantes, CR 1 captura complejos inmunitarios que
ya se unieron a componentes del complemento activa
dos, y transporta tales complejos inmunitarios a sitios
de degradacin dentro del hgado y del bazo. Algunos
investigadores creen que el nmero bajo de CR 1 eritro
citario es el resultado de una deficiencia parcial hereda

da que predispone a los individuos al desarrollo de lu
pus eritematoso sistmico; no obstante, es ms factible
que el nmero bajo de CRl eritrocitario sea una conse
cuencia, ms que causa, del lupus eritematoso sistmi
co. El CRl eritrocitario se puede unir a complejos
inmunitarios circulantes con protenas del complemen
to adheridas y eliminarse del eritrocito circulante me
diante protelisis cuando los eritrocitos circulan por sitios
donde se degradan los complejos inmunitarios.
Tambin se ha reportado la deficiencia del receptor
del complemento tipo 3 (CR3, CD1 lb/CD18). CR3 es
miembro de la familia de integrinas ~2; es un receptor
de iC3b y, en un grado menor, de C3d y C3b. CR3 des
empea una funcin importante en la fagocitosis de
partculas que se encuentran cubiertas con fragmentos
iC3b. CR3 acta en conjunto con receptores lgG Fe lo
calizados en fagocitos y de esta manera desencadena
una fagocitosis eficiente. Adems, es fundamental para
la adhesin de neutrfilos a clulas endoteliales activa
das en el curso de las reacciones inflamatorias. El con
traligando para CR3 es la molcula de adhesin
intercelular 1 (ICAM1 ). CR3, al igual que los otros dos
miembros de la familia de integrinas ~2 el antgeno
funcional leucocitario 1 (LFA1, CD 11a/CD18) y el re
ceptor del complemento tipo 4 (CR4, CDl le/CD 18}
es un heterodmero .que contiene una cadena ex nica
(CD 11 b) y una cadena B que es comn para las molcu
las de la familia ( CDl 8). La deficiencia gentica de CR3
es resultado de una mutacin del gen que codifica la
cadena ex. La naturaleza de la mutacin, influye en la
gravedad del defecto. Los pacientes con deficiencia de
CR3, en su mayora nios, sufren un defecto grave de la
defensa del husped; experimentan infecciones pige
nas graves recurrentes que ponen en peligro su vida y
tambin pueden padecer infecciones cutneas leves. Los
agentes infecciosos relacionados con infecciones en pa
cientes deficientes de CR3 suelen ser Staphylococcus
aureus y Pseudomonas sp. La cicatrizacin de heridas,
como la separacin del cordn umbilical, a menudo es
un proceso prolongado. Un hecho interesante es que las
integrinas ~2 son elementos importantes para la margi
nacin normal de los neutrfilos circulantes a travs del
endotelio de los vasos sanguneos perifricos; por lo tan
i to, los pacientes con deficiencia de CR3 (tambin deno
. minada deficiencia de adhesin leucocitaria) poseen
~ cuentas leucocitarias elevadas.
u,
1 ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
Y COMPLEMENTO
J
iil Como se discuti previamente en este captulo, los pa
i cientes con deficiencias del complemento, especialmen
i
@
te de uno de los componentes de la va clsica, C3,
factor H o factor 1, muestran una prevalencia inespera
damente alta de enfermedad autoinmunitaria, en
Deficiencias del complemento 407
particular lupus eritematoso sistmico y glomerulone
fritis. Son tres las lneas de experimentacin que apor
tan evidencia y que explicaran el por qu de esto. Una
vez formados los complejos antgenoanticuerpo, el
complemento se activa a travs de la va clsica, lo cual
produce el depsito de fragmentos C3. La activacin
del complemento previene la formacin de grandes
agregados de complejos inmunitarios al interferir en
las interacciones FeFe entre las inmunoglobulinas en
un proceso llamado solubilizacin de complejos in
munitarios. Ms an, los complejos inmunitarios cu
biertos con C3b se adhieren a los eritrocitos circulantes
que expresan el receptor del complemento tipo 1 (CRl ).
Los eritrocitos transportan los complejos desde la cir
culacin hasta los sitios de degradacin de complejos
inmunitarios, como hgado y bazo. La deficiencia de
uno de los componentes del complemento que funcio
nan justo antes que C3 o una de las protenas que regu
lan a C3, evita que se lleve a cabo el depsito de C3b en
los complejos inmunitarios; como consecuencia, hay
formacin de grandes agregados de complejos inmuni
tarios que no se solubilizan y, por ende, no se eliminan
de la circulacin, permitiendo as su acumulacin en
sitios como riones y articulaciones. Otra explicacin
de la prevalencia alta de enfermedad autoinmunitaria
en animales con deficiencia del complemento deriva de
experimentos realizados en ratones manipulados gen
ticamente para ser deficientes de Clq. Recientemente
se propuso que la autoinmunidad en pacientes con defi
ciencia de Cl puede ser consecuencia de una incapaci
dad para depurar las clulas que sufren apoptosis, se
c
demostr que 1 q se une directamente a las clulas pro
gramadas para morir y as activa la va clsica del com
plemento. La falla en la eliminacin eficiente de estas
clulas de la circulacin favorecera la exposicin del
sistema inmunolgico a los detritos celulares contra los
cuales se puede generar una respuesta con anticuerpos
autoinmunitarios. Otra posibilidad para la incidencia alta
de enfermedad autoinmunitaria en pacientes con defi
ciencia del complemento es que el sistema del comple
mento podra participar en el mantenimiento de
autotolerancia en las clulas B. Con base en datos expe
rimentales derivados del modelo de deficiencia del com
plemento en ratones, parece que C4 y los receptores del
complemento CRl y CR2 son elementos esenciales para
la regulacin negativa de las clulas B autorreactivas.
Los ratones deficientes de C4 tambin poseen un de
fecto en el mantenimiento de la tolerancia de ias clulas
B a los autoantgenos.
TRATAMIENTO DE LAS DEFICIENCIAS
DEL COMPLEMENTO
Los pacientes con angioedema hereditario generalmen
te responden mal a frmacos como adrenalina, anti
408 Inmunologa bsica y clnica
histamnicos y glucocorticoides empleados para tratar
el angioedema episdico. Hay dos clases de frmacos
efectivos: los esteroides anablicos y los andrgenos
debilitados. Estos agentes causan un incremento de la
concentracin en plasma del inhibidor de C 1, posible
mente debido a que inducen una mayor sntesis pro
teica en los hepatocitos. Esto eleva los valores de C4 y
C2 hacia el rango normal, y en la mayora de los pa
cientes el frmaco logra la remisin completa de los
sntomas. Todos los andrgenos orales tiles parecen
tener una actividad clnica similar, aunque su efecto
sobre los valores del inhibidor de C 1, de C4 y de C2 es
mucho menos evidente en algunos pacientes. Los es
teroides anablicos y los andrgenos disminuyen no
tablemente la frecuencia y gravedad de los ataques de
angioedema. Los inhibidores de plasmina, como el
cido samnocaproico (EACA), son muy efectivos
para mejorar las manifestaciones clnicas de la enfer
medad, aunque no corrigen la anomala bioqumica
(valores bajos de C4 y C2); se desconoce su mecanis
mo de accin. Aun cuando todava existe cierta pre
ocupacin respecto a la coagulacin con esta estrategia
teraputica, el EACA, a las dosis empleadas, no ha
producido alteraciones de la coagulacin como efecto
colateral en pacientes tratados por angioedema here
ditario; no obstante, una reaccin adversa identificada
es la toxicidad muscular. La infusin de inhibidor de
C 1 humano concentrado ha demostrado ser til para
prevenir y tratar los ataques agudos de angioedema.
Los pacientes con HPN se pueden tratar con glu
cocorticoides para disminuir la frecuencia de episo
dios de hemlisis intravascular, aunque el tratamiento
suele ser muy poco efectivo. En algunos pacientes con
trombocitopenia, los andrgenos incrementan la cuenta
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(Captulo 25)
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se emplea para tratar pacientes con HPN, quienes su
fren trombocitopenia. Debido a su relacin con un
defecto de las clulas progenitoras hemopoyticas, la
nica cura para la HPN es el trasplante de mdula sea.
Las infecciones pigenas recurrentes son un ras
go comn y constante de las deficiencias de muchos
componentes del complemento. El tratamiento antibi
tico es obligatorio para tratar estas infecciones graves.
Se utilizan infusiones de plasma humano normal, cuyo
objetivo es corregir la deficiencia del complemento y
se ha reportado que ofrecen cierto grado de proteccin
contra infecciones recurrentes; no obstante, la vida
media de la mayora de los componentes del comple
mento es relativamente corta, por lo que se requieren
infusiones repetidas de plasma. Adems, las respues
tas de los anticuerpos a los componentes del plasma
ajeno, en pacientes con ausencia de una protena plas
mtica del complemento, disminuyen la eficacia tera
peutica a largo plazo. Debido a que las infecciones
causadas por N. meningitids son muy frecuentes en in
dividuos con deficiencia del complemento, se espera
que la inmunizacin con la vacuna tetravalente de poli
sacridos capsulares meningoccicos ofrezca proteccin
contra los episodios infecciosos repetitivos. La aplica
cin de las vacunas neumoccica y de conjugado de H.
influenzae tambin se recomienda, especialmente en pa
cientes con deficiencia de uno de los componentes de
la va clsica del complemento o de C3. Se ha utilizado
MBL humana purificada para restaurar los valores nor
males de MBL en nios con este tipo de deficiencia; los
reportes indican que previene las infecciones recurren
tes. No obstante, es improbable que este tratamiento
sea til a largo plazo.
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 26
Enfermedades atpicas
Abba l. Terr, MD

CONSIDERACIONES GENERALES lgE puede tambin causar enfermedades alrgicas no

Definiciones
Alergia se refiere a ciertas enfermedades donde las res
puestas inmunitarias dirigidas contra antgenos ambien
tales causan inflamacin tisular y disfuncin orgnica.
Hipersensibilidad y sensibilidad son sinnimos de
alergia. En el cuadro 26~ 1 se comparan los rasgos dis
tintivos de las enfermedades alrgicas. Un alergeno es
cualquier antgeno que causa alergia. El trmino se re
fiere ya sea a la molcula antignica en s o a su fuente,
como granos de polen, caspa de animales, veneno ele
insectos o productos alimenticios. Atopia es la. pro
pensin heredada a responder inmunolgicamente a
tales alergenos naturales con la produccin continua
de anticuerpos IgE; la rinitis alrgica y el asma alrgi
ca son las manifestaciones ms frecuentes. La derma
titis atpica es menos comn y la gastroenteropata
alrgica es rara. Estas manifestaciones pueden coexis
tir en un mismo paciente simultneamente o en tiem
pos diferentes. La atopia tambin puede ser asintomtica
(figura 261).
Rinitis, asma y dermatitis eccematosa se presen
tan en una cantidad significativa de pacientes sin aler
gia atpica mediada por IgE; ms an, los anticuerpos
atpicas (p. ej., anafilaxia y urticariaangioedema) (ca
ptulo 17). Los anticuerpos IgE tambin son impor
tantes en la inmunidad adquirida contra parsitos.
As, Ja atopia es una condicin con ciertos rasgos
especficos tant inmunolgicos como clnicos. Afec
ta a una porcin sustancial de la poblacin general, se
estiman en 1Oa30% ele la poblacin ele los pases clesa
rrollados. La etiologa de la atopia incluye factores ge
nticos complejos que an no se comprenden bien.
Existe evidencia epidemiolgica de que la alergia
particularmente las enfermedades atpicas afectan
cada vez a proporciones mayores ele la poblacin de
pases desarrollados ya desde hace varias dcadas. Las
hiptesis que intentan explicar tal fenmeno sealan un
efecto adyuvante ele los contaminantes areos y una des
viacin ele la respuesta inmunitaria debido a la notable
disminucin ele enfermedades infecciosas infantiles.
Para que haya enfermedad clnica se requiere predispo
sicin gentica y exposicin al alergeno ambiental.
Rinitis
D Atopia
asintomtica

D Enfermedad
no atpica
Cuadro 26-1. Comparacin de la alergia
con otras respuestas D Enfermedad
atpica
Enfermedad Mecanismo Fuente del Resultado
'
antgeno Asma
Alergia Inmunolgico Extraa Enfermedad
Inmunidad Inmunolgico Extraa Profilaxis Dermatitis atpica
Anticuerpos lgE
Autoinmunidad Inmunolgico Propia Enfermedad
Extraa Figura 26-1. Interrelaciones de atopia, enfermedades at
Toxicidad Txico Enfermedad
picas y anticuerpos lgE contra alergenos ambientales.

411
412 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 26)

Inmunologa culantes y aquellos unidos a mastocitos inician las re

acciones atpicas ante la exposicin a un alergeno.
En el captulo 13 se proporciona una descripcin deta Se ha sugerido que los anticuerpos de la subclase
llada de la inmunopatogenia de las enfermedades me IgG4 tambin se pueden fijar a clulas cebadas y bas
diadas por IgE. Las clulas cebadas y los bastilos filos. La afinidad de clulas cebadas por la lgG4 pare
tienen receptores de gran afinidad para lgE en la mem ce ser escasa, y son motivo de controversia los datos de
brana (Fe E RI). Las clulas cebadas son abundantes que los anticuerpos IgG4 puedan desencadenar la libe
en la mucosa de los sistemas digestivo y respiratorio, y racin de mediadores en presencia de alergenos. Su
en la piel, donde se localizan las reacciones atpicas. produccin en realidad se favorece por la inmunotera
Los efectos fisiolgicos de los mediadores liberados o pia con alergenos especificos.
activados por estas clulas constituyen la fisiopatolo
gia de las fases inmediata y tarda de las enfermedades Etiologa
atpicas. Los mediadores importantes de la alergia por
IgE son histamina, factores quimiotcticos, prostaglan La etiologa de la atopia se desconoce. Existe evidencia
dinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas. sustancial de la existencia de un complejo de genes con
Los pacientes atpicos presentan clsicamente aler grados variables de expresin que codifican factores pro
gias mltiples; es decir, tienen anticuerpos IgE dirigi teicos, algunos de los cuales son patgenos y otros pro
dos contra muchos alergenos ambientales y sntomas tectores.
debidos a ellos. El valor srico promedio de lgE es Estos genes y grupos de genes ocupan posiciones
mayor en la poblacin atpica que en una poblacin en al menos 11 cromosomas diferentes en el genoma
no atpica comparable, aunque hay suficiente sobre humano; stos son los que influyen en la propensin a
posicin, de manera que una concentracin normal de la atopia a travs de la regulacin de la produccin total
lgE srica no descarta el diagnstico de atopia. En ge de IgE y de anticuerpos lgE especficos dirigidos con
neral, la IgE srica total es mayor en asma alrgico que tra epitopos alergnicos, citocinas y sus receptores, en
en rinitis alrgica, y an superior en dermatitis atpica. zimas y receptores de mediadores de mastocitos, y sin
Algunas enfermedades no atpicas se acompaan de duda alguna de muchos factores involucrados en lapa
aumento en la IgE srica total (cuadro 262). Por esta togenia de la enfermedad (cuadro 263).
razn, la medicin de la lgE srica total no es un indi U na teora sugiere que la alergia atpica se debe a
cador diagnstico confiable de atopia y no identifica el la regulacin anmala de clulas T sobre las clulas B
anticuerpo IgE especfico. Los anticuerpos IgE no cir encargadas de la produccin de lgE a travs de la secre
cin de factores de unin a IgE, que favorecen o supri
men la diferenciacin de clulas B.
Cuadro 2&2. Enfermedades asociadas
con aumento de la lgE srlca total
Enfermedad Poslble expllcacin Cuadro 263. Genes candidatos Identificados
de la lgE aumentada hasta la fecha en atopia
Rinitis alrgica Alergias atpicas mltiples Cromosoma Genes candidatos
Asma alrgica Alergias atpicas mltiples 1p 1112
Dermatitis alrgica Alergias mltiples y unin con 2q CD28
un gen que no es del MHC
3p24 bcl6, IL3, IL4, IL5, IL13, GMCSF,
Aspergilosis Desconocida; varia con la ac
LTC4sintasa; receptores de macrfa
broncopulmonar alrgica tividad de la enfermedad
gosCSF, agonistas ~2 adrenrgicos,
Enfermedades Anticuerpos lgE relacionados corticosteroides
parasitarias con inmunidad protectora
6p2123 MHC, TNF, TAP1, TAP2, 5lipooxigena
Sndrome hiperlgE Desconocida
sa, cadena ~ de Fe&R1
Ataxiatelangiectasia Defecto de clulas T supre
soras? 12q1424 IFNy, factor de clulas progenitoras,
NFKB, state, hidrolasa de LTA4
Sndrome de Desconocida
WiskottAldrich 14q1113 Cadenas al~ de TCR, inhibidor de NFKB
Alinfoplasia tmica Desconocida 16p1112 Receptor de IL4
Mieloma lgE Neoplasia de clulas plasm Abreviaturas: CSF =factor estimulante de colonias; MHC = complejo
ticas productoras de lgE; la principal de histocompatibilidad; TNF = factor de necrosis tumoral;
lgE es monoclonal. TAP =transportador de pptidos antignicos; IFN = interfern; TCR =
receptor de clulas T; IL = interleucina.
Reaccin de injerto contra Defecto transitorio de clula
Fuente: Modificado con autorizacin de Boris L. Ann Allergy Asthma
husped T supresora? lmmunol 1999;82:413.
 Enfermedades atpicas 413

Una segunda teora propone un defecto en la ab
sorcin de alergenos ambientales en las superficies
respiratoria y digestiva, previa al procesamiento del
alergeno para la respuesta inmunitaria.
Una tercera teora atribuye ambos, tanto la produc
cin mayor de anticuerpos IgE especficos contra el aler
geno, como la hiperreactividad de los tejidos blanco a
los mediadores liberados de las clulas cebadas a un
desequilibrio autnomo heredado (o quizs adquirido)
con bloqueo de ad.renrgico J3, hiperactividad colinr
gica o ambos. Existe cierta evidencia experimental y
clnica para cada teora, pero ninguna es concluyente.
Hay datos sustanciales que sealan la funcin fun
damental de las citocinas en la capacidad de los linfoci
tos T CD4 para inducir la produccin de anticuerpos IgE
en las clulas B. La interleucina 4 (IL4) e IL13 aumen
tan las respuestas de IgE, mientras que el interfern y
(IFN y) las suprime. El popular paradigma actual reco
noce dos subgrupos de clulas T w T H 1 y T H2 y que un
equilibrio recproco local entre la cantidad de estas clu
las en los tejidos influye en la propensin a la atopia y a
otras enfermedades a travs del perfil de citocinas que
sintetizan y liberan. Evidencia experimental extensa su
giere que para que haya produccin de lgE y enferme
dad atpica es necesaria la presencia de IL4, IL5, IL13
y la produccin del factor estimulante de las colonias de
granulocitos y macrfagos (GMCSF) en las clulas T H2.
Por tanto, una cuarta teora implicara modulacin al alza
o a la baja de stas y de otras citocinas por factores etio
lgicos an no identificados en la atopia.
Los factores ambientales desempean una funcin
importante en la etiologa. La acumulacin de expe
riencia clnica sugiere que la edad de inicio de la expo
sicin a un alimento o polen particular puede determinar
la intensidad de la respuesta ulterior de anticuerpo IgE.
Una infeccin viral respiratoria concomitante durante
la exposicin a un alergeno ambiental puede propor
cionar un efecto coadyuvante en la produccin total y
1 especfica de IgE. El humo del tabaco puede ejercer un
5 efecto similar.
Finalmente, la relacin entre alergia at1piEca me1
para reaccionar de manera adversa contra alergenos am
bientales inocuos.
ALERGENOS ATPICOS
Los alergenos que originan la enfermedad atpica pro
vienen principalmente de partculas orgnicas que se
encuentran en el aire, en especial polen, esporas de hon
gos y restos de animales e insectos, y en menor medi
da, de los alimentos ingeridos. Es variable la capacidad
de diferentes tipos de polen, mohos o alimentos para
sensibilizar a un sujeto y a la alergia medida por IgE;
tal capacidad est determinada tanto por la susceptibili
dad gentica como por factores geogrficos y cultura
les que producen la exposicin al alergeno.
Alergenosdel polen
Los plenes alergnicos provienen de plantas con flo
res polinizadas por el viento (anemfilas). Hay menor
cantidad de estas plantas que aquellas polinizadas por
medio de insectos (entomfilas), pero las primeras des
cargan grandes cantidades de granos de plenes ligeros
flotadores, que se dispersan sobre un rea muy amplia
por las corrientes del viento. Dentro de cada zona geo
grfica local, las plantas alergnicas habituales se poli
nizan durante temporadas especficas y predecibles, y
originan sntomas respiratorios estacionales en pacien
tes alrgicos.
Es enorme la cantidad de plantas productoras de
polen que puede ocasionar alergia, pero son limitados
los plenes con capacidad alergnica probada. En el
cuadro 264 se listan los grupos toxonmicos principa
Cuadro 26-4. Clasificaciones botnicas
de plantas polinizantes, relacionadas
frecuentemente con alergia respiratoriaatpica
Claslflcacln Nombres comunes de
botnlca1 plantas clsicas

1
$
Divisin Microphyllophyta Licopodio
diada por lgE y la inmunidad mediada por g en a Divisin Pteridophyta Helecho
helmintiasis ofrece una oportunidad interesante para es Divisin Pinophyta
!ii pecular acerca de la etiologa. La alergia atpica es un Subdivisin Pinicae Conferas
! problema clnico importante en los pases desarrollados, Divisin Magnoliophyta
Clase Liliopsida
Plantas con flores
~ que en gran parte estn libres de infestacin helmntica.
Subclase Commelinidae Pasto, juncos
En las poblaciones en las que estas infestaciones son
1
u,
Subclase Arecidae Palmas, espadaa
endmicas, los valores sricos de lgE son altos debido a Clase Magnoliopsida
1 la estimulacin constante de lgE, y se puede pensar que Subclase Hamamelididae
Subclase Caryophyllidae
Ortigas, hayas
Quenopodio, acedera
) las clulas cebadas tisulares estn saturadas crnicamente
Subclase Rosidae Sauces, lamos
con anticuerpos lgE especficos contra el parsito. El Subclase Asteridae Arce, fresno
mecanismo inmunitario de IgE mediado por las clulas Ambrosa artemisa
1 cebadas tiene ventaja selectiva para el husped en estas

1
circunstancias. En una poblacin libre de infestaciones
parasitarias, el sistema inmunitario de IgE puede ser ru
dimentario para la inmunidad, pero an est disponible
Fuente: Adaptado y reproducido con autorizacin de Weber RW,
Nelson HS: Pallen allergens and their interrelationships. Clin Rev
Allergy 1985;3:291.
1Sistema de clasificacin de Takhtajan.
414 Inmunologia bsica y clnica (Captulo 26)

les y ejemplos representativos. Dentro de cada subclase
botnica hay muchas especies que ocasionan alergia,
incluidas plantas naturales cultivadas y ornamentales.
Las plantas con flores atractivas generalmente se poli
nizan por insectos, producen pequeas cantidades de
polen pesado, que no se transporta por aire, por lo que
casi nunca son origen de alergia por inhalacin.
Los granos alergnicos de polen son principalmen
te esfricos, de 15 a 50 m de dimetro y casi siempre
se pueden identificar por su morfologa al microscopio
de luz (figura 262). El muestreo de aire para identificar
y cuantificar plenes se lleva a cabo con aparatos de
impacin volumtrica, como la centrfuga o rotoslide
(figura 263). En la figura 264se muestran varios ejem
plos representativos de las estaciones del polen.
Alergenosde hongos
Los hongos son organismos eucariotas multicelulares,
abundantes y que se encuentran por todas partes. Son
saprfit:os, crecen en diversos materiales orgnicos
muertos o en proceso de descomposicin, donde se

A B

e D
Figura 26-2. Fotografas microscpicas de diversos plenes comunes. A: Pasto (30 urn de dimetro) B: Ambrosa (20 m de
dimetro) C: Esporas de moho de A/ternaria (70 pm de longitud) D: Esporas de moho Helmintosporium (80 urn de longitud).
(Cortesa de William R. Solomon, MD.)
 Enfermedades atpicas 415

se han identificado, de las cuales una cantidad limitada

Figura 26-3. "Caza" clsica de un muestreador volumtrico
de aire, que muestra granos de polen, esporas de hongos,
restos de insectos, particulas de plantas, polvo y partculas
no identificadas. (Cortesa de William R. Solomon, MD.)
desarrollan en relacin directa con la temperatura y
humedad. Se reproducen de manera sexual o asexual y
producen esporas que se transportan por aire, algunas
de las cuales son alergnicas. Ms de 20 000 especies
produce esporas voltiles que contienen alergenos.
La alergia por esporas de hongos es causa impor
tante de enfermedad en muchos pacientes atpicos. Sin
embargo, el diagnstico especfico est obstaculizado
por la clasificacin y nomenclatura taxonmica confu
sas, debida a la enorme complejidad de los hongos en
cuanto a sus caractersticas morfolgicas, reproducto
ras y ecolgicas. Aunque es difcil obtener esporas pu
ras de muchas especies para la realizacin de pruebas
inmunolgicas, ya se logr aislar, identificar la secuen
cia y expresar algunos de los alergenos clnicamente
importantes como protenas G recombinantes, Los pa
trones estacionales de las esporas en las muestras de
aire an estn mal definidos, lo que hace problemtica
la correlacin clnica. Las esporas de hongos varan en
tamao desde 1 a 100 m de dimetro (figura 262).
Los muestreadores de impacin volumtrica utilizados
para el conteo de polen son ineficaces para atrapar es
poras, de manera que el muestreo con estos aparatos
no permite obtener datos cuantitativos para esporas. El
cuadro 265 lista algunos de los hongos asociados ms
a menudo con alergia atpica .

.. rboles
Pastos
Maleza
,
1 \
1 \
1 \
1 \
1 \
1 1
1 \
1 1
Kalamazoo, Ml Baltimore, MD 1 1
1 \

j~
1 1
1

1
1 i 1
1
1 1
:
1,
'
EFMAMJJASON EFMAMJJASOND
5000
\!'.

{l
1:....
o
e, San Jos, CA Sarasota, FL
e:
~
a
{l /\ '
~e: 1
/ \\
~ '~=~~=1~
__ '_,_<"""
_;:~~~=="'==='~~="'~~/"____..::_..::__
EFMAMJJASOND EFMAMJJASOND
Mes Mes
Figura 26-4. Ejemplos representativos de cifras cuantitativas de polen en diferentes localizaciones en EUA durante el mismo
ao ( 1984). Datos del American Academy of Allergy and lmmunology Poi/en and Mold Committee.
416 Inmunologa bsica y clnica
Cuadro 26-5. Aeroalergenos
mlctlcos frecuentes
Basldlomlcetos Botryts
Ustilago Hslmnthospprium
Ganoderma Stemphylium
A/femara Csphalosporium
C/adosporium Flcomlcetos
Aspergllus Mucor
Sporobolomycss Rhizopus
Psncllllum Ascomlcetos
Eplcoccum Eurotlum
Fusarium Chaetomum
Phoma
Alergenosde artrpodos
Existen ms de 50 000 especies de caros. Los caros
del polvo casero, Dermatophagoides pteronyssinus, y
D. farinae, son los ms comunes de todos los alergenos
atpicos conocidos. Estos pequeos arcnidos, difcil anticuerpos IgG no patgeno contra antgenos.
mente visibles a simple vista, se encuentran en las mues
tras de polvo casero en todo el mundo, pero son ms
abundantes en climas hmedos y clidos. Son abun
dantes, en especial, en pijamas, tapicera y sbanas,
donde tienen mayor posibilidad de encontrarse con su
sustrato natural, las escamas de piel humana. Las dos
especies tienen reaccin cruzada extensa, pero no total.
El polvo casero contiene otros alergenos no reconoci
dos, pero son de importancia menor. Los anticuerpos
IgE y la exposicin ambiental a los alergenos de estos
caros se correlacionan especialmente bien con asma y
dermatitis atpicas, debido a que la exposicin es por
inhalacin y contacto drmico, respectivamente.
Otros caros alergnicos como Euroglyphus may-
nei, Lepidoglyphus destructor y Acarus siro caros
de sitios donde se almacenan granos y los infestan
pueden originar alergia ocupacional en las personas que
manipulan los granos.
Varias especies de cucarachas constituyen una pla
ga en hogares y restaurantes, sobre todo en las grandes
ciudades donde son frecuentes el hacinamiento e higie
ne escasa. El grado de sensibilidad al alergeno de cuca
racha entre los individuos alrgicos citadinos es alto;
ocurre a menudo como alergia aislada. Otras causas "en
dmicas" de alergia respiratoria son las emanaciones y
los restos de otros insectos que pululan en grandes canti
dades en ciertas estaciones, en localizaciones especficas.
Los ejemplos de tales insectos son el frgano y la mosca
de mayo en las costas este y oeste, respectivamente, del
lago Erie; el jejn verde nimitti, Cladotanytarsus lewisi,
en el Sudn, y lepidpteros, en Japn.
Alergenosanimales
La alergia atpica por mascotas del hogar, en espe
cial gatos y perros, siempre se ha reconocido con fa
(Captulo 26)
cilidad porque los pacientes sensibles a estos anima
les presentan ataques de asma intensos e inmediatos
cuando estn en la misma casa que el animal al que
son alrgicos. Otros animales que se encuentran en
sitios domsticos, ocupacionales y recreativos tam
bin originan alergia. La fuente del alergeno puede
ser la caspa (caballo, perro, gato) u orina (roedores).
Alergenosalimentarios
Los componentes alergnicos de las comidas pueden
inducir anticuerpos IgE que es factible ocasionen re
acciones atpicas o no atpicas (anafilcticas). Losan
ticuerpos IgE contra los alimentos con frecuencia
existen en pacientes atpicos sin originar ninguna re
accin cuando se ingiere el alimento. Hasta el momento
se desconocen los factores que operan para convertir
la sensibilidad asintomtica en una enfermedad sinto
mtica. En la mayora de las personas se presentan
Virtualmente, cualquier alimento puede ocasionar
alergia al ingerirse, pero ciertos alimentos son ms aler
gnicos que otros. Los mariscos son una causa notable
de alergia en reas donde el pescado es un elemento
principal en la dieta. Los crustceos y moluscos ingeri
dos son una causa importante de anafilaxia y reaccio
nes anafilactoides. Con base en estudios experimentales
definitivos, alrededor de 8% de los nios menores de
tres aos de edad es alrgico a alimentos, por lo gene
ral leche, huevo, cacahuate, pescado y nueces. Tres por
ciento de los adultos padece alergia a alimentos, de los
cuales los ms comunes son nueces, pescado y maris
cos. Por otro lado, a menudo se cree que el trigo, maz,
chocolate y ctricos causan diversos sntomas que no
son alrgicos.
La alergnica de una protena alimentaria particular
se puede cambiar al calentarla o cocinarla. Puede ocurrir
una reaccin slo contra la comida cruda, slo contra la
comida cocida o bien contra ambas.
La capacidad alergia ocupacional, en especial el
asma por inhalacin de alergenos alimentarios en el aire
es un problema significativo para muchos trabajadores
que manejan alimentos.
Extractosalergnicos
Los plenes, hongos, alimentos y emanaciones ani
males y de insectos son materiales de complejidad bio
lgica elaborados con la mezcla de varios elementos
qumicos, muchos de los cuales tienen potencial aler
gnico. Los extractos acuosos utilizados para probar
anticuerpos lgE en pacientes alrgicos pueden conte
ner cierta cantidad de alergenos, adems de compues
tos solubles no alergnicos. Existe un esfuerzo actual
para aislar, purificar, analizar, caracterizar, denominar
y estandarizar cada alergeno atpico importante. Has

ta ahora se han aislado y purificado alrededor de 100
protenas alergnicas causantes de enfermedad media
da por lgE, y los genes codificadores de muchas de
ellas ya se clonaron y se estn utilizando cada vez ms
para fines de diagnstico clnico, pruebas cutneas y
tratamiento inmunitario. Los alergenos purificados son
reactivos esenciales para los estudios de investigacin
sobre las relaciones entre estructura y funcin, as como
para estudios genticos. Durante muchos aos, la es
tandarizacin de los extractos se ha basado en el peso
y volumen o el contenido proteico total, ninguno de
los cuales refleja precisamente el contenido de alerge
no. En la actualidad, el contenido de alergeno se ex
presa por la titulacin en una prueba drmica o por la
inhibicin de la prueba radioalergoabsorbente
(RAST), y el trmino unidad alergnica (UA) se uti
liza para referirse a la bioequivalencia. En el cuadro
266 se muestra una comparacin de estos mtodos.
PRUEBAS DIAGNSTICAS
Pruebas de alergia cutnea
e intradrmicas
La prueba cutnea (prueba del pinchazo, prueba por
puncin, prueba epicutnea) se emplea para el diagns
tico rutinario de enfermedades atpicas y anafilcticas.
La prueba consiste en la aplicacin de una sola gota del
extracto acuoso concentrado del alergeno sobre la piel,
que despus se pincha suavemente con la punta de una
aguja justo en el centro de la gota (figura 26SA). Des
pus de 20 minutos se califica la reaccin y se registra
Epidermis
Dermis
Grasa subcutnea { ~~~~~~~~~
A B
Figura 26-5. Tcnica para realizar las pruebas cutneas de alergia. A: Prueba cutnea. B. Prueba intradrmica.
Enfermedades atpicas 417
Cuadro 26-6. Equivalncia aproximada de
distinto
s mtodospara expresar el contenido
alergnicoen extractos utlllzadosen pruebas
y tratamientosinmunitarios
Mtodo Unidades
Peso/volumen (PN) 1 :20
Unidades de nitrgeno proteico/ml 10 000
(PNU/ml)
Unidades alrgicas/ml (UA/mL) 100 000
Unidades mximas/ml 100
Microgramos de protena/ml 100
como se indica en el cuadro 267. Se deben incluir los
controles negativos (diluyente) y positivos (histamina).
Los resultados negativos, especialmente a alergenos no
polnicos deben repetirse mediante la prueba cutnea
intradrmica (prueba intracutnea), que consiste en la
inyeccin en la piel de cierta cantidad conocida del aler
geno (figura 26SB) a travs de una aguja calibre 27.
El volumen recomendado vara desde 0.005 a 0.02
mL, aunque generalmente es de 0.01 mL. Se emplean
controles negativos y positivos. En la mayora de los
casos, la prueba intradrmica en caso de sospecha de
enfermedad mediada por lgE se lleva a cabo nicamen
te para alergenos con respuestas negativas a la prueba
epicutnea previa o, a lo sumo de l +, ya que la prueba
intradrmica es aproximadamente 1000 veces ms sen
sible. La lectura de la reaccin se realiza a los 20 minu
tos (cuadro 26 7). Una dilucin de 1 :500 (peso/volumen)
de los alergenos inhalados ms comunes es satisfactoria
para establecer el diagnstico de alergia atpica.
I
418 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 26)

Cuadro 26-7. Pruebas cutneas que inducen Pruebas in vitro para detectar
la formacin de ppula y eritema anticuerposlgE
Prueba Reaccin Aspecto de la piel
La medicin cuantitativa en suero de anticuerpos IgE
Pinchazo Neg No hay ppula ni eritema contra alergenos especficos requiere mtodos espe
1+ No ppula; erlterna 20 mm de ciales con la capacidad para detectarles cantidades
dimetro
2+ No ppula; eritema> 20 mm de
extremadamente pequeas (pico gramos por mililitro)
dimetro observadas en los pacientes alrgicos. La tcnica es
3+ Ppula y eritema tndar es la RAST; sta consiste en un sistema de dos
4+ Ppula con seudpodos; fases (slidalquida) donde se emplea un alergeno in
eritema soluble que se incuba primero en el suero de prueba
lntracutnea Neg Igual que el control para inducir la reaccin con los anticuerpos especfi
1+ Ppula dos veces el tamao cos, y despus en IgE antihumano heterlogo radio
del control; eritema < 20 mm marcado para as identificar los anticuerpos especficos
de dimetro de alergeno del isotipo lgE. La figura 266 muestra
2+ Ppula dos veces ms grande
que el control; eritema
un diagrama y la descripcin del mtodo. La prueba
> 20 mm de dimetro requiere preparaciones purificadas de alergenos e IgE
3+ Ppula tres veces ms grande antihumano. La RAST emplea un disco de celulosa
que el control; eritema que sirve como el inmunoabsorbente insoluble al que
4+ Ppula con seudpodos; se unen Jos alergenos proteicos de manera covalente
eritema con bromuro de ciangeno. En algunas variantes de
este mtodo se emplean otros inmunoabsorbentes y
otros sistemas de marcaje para deteccin (diversos qu
Despus de la remisin de la respuesta inmediata micos detectados mediante fluorescencia o colorime
con ppula y eritema, en algunos casos aparece una tra).
reaccin de fase tarda en 6 a 12 horas. La importancia Las desventajas de estos mtodos in vitro son tan
diagnstica de esta reaccin cutnea tarda actualmen to biolgicas como tcnicas. La cantidad de anticuer
te se desconoce. pos IgE sricos no siempre es un reflejo directo del
Los antihistamnicos inhiben la reaccin (forma anticuerpo unido a los mastocitos que tiene importan
cin de ppula y enrojecimiento) de las pruebas cut cia biolgica. Por otra parte, el resultado de la prueba
neas, por lo que se deben suspender antes de llevar a puede ser falso positivo en pacientes con un nivel total
cabo las pruebas. alto de IgE debido a la unin inespecfica del alergeno

lgE antihumano
con marca
radiactiva

Incubado,
lavado
.
Suero del
paciente y
@ @
Figura 266. Diagrama de prueba radioalergoabsorbente (RAST) A: Un disco cubierto con alergeno de prueba (Ag1) se incuba
con suero de un paciente con alergia a Ag1, as como a otros alergenos (Ag2). B: Unin de anticuerpos lgE a Ag1 (E1) y de
anticuerpo lgG al. mismo alergeno (G1) ambos reaccionan con el antgeno Ag1 del disco pero los anticuerpos E2 y G2 no, y
permanecen en el suero. C y D: Despus de lavar el disco se incuba con anticuerpo heterlogo marcado y dirigido contra la lgE
humana. E: Despus de lavar el disco para eliminar el antilgE marcado que no reaccion, la cantidad de radiactividad
medida en un contador gamma es proporcional a la cantidad de anticuerpo lgE especfico (El) en el suero del paciente. Los
anticuerpos lgG contra el mismo alegeno (GI) que haba en el disco no reaccionan con el anticuerpo lgE antihumano.

a algunos inmunoabsorbentes; tambin puede ser un
resultado bajo o negativo falso en pacientes desensibi
lizados con niveles altos de anticuerpos IgG. Al igual
que todas las dems pruebas de alergia, los resultados
deben interpretarse en el contexto de la historia clnica
de cada individuo.
Pruebas de provocacin
En algunas ocasiones es deseable poner a prueba el
tejido blanco (sistema respiratorio, digestivo o cut
neo) conocido como reactor o sensible al alergeno bajo
condiciones controladas. Laprueba del parche para des
encadenar urticaria de contacto inmediato o dermatitis
de contacto tarda es un ejemplo de este procedimien
to. En la prueba de provocacin nasal, los cambios de
resistencia de la va respiratoria nasal y los signos visi
bles de congestin y rinorrea se observan despus de la
exposicin experimental cuantitativa al alergeno. Los
cambios en tiempo medido de la velocidad del flujo
areo o de la resistencia de la va respiratoria bron
quial se cuantifican a travs de la prueba de provoca
cin bronquial. La provocacin oral con alimentos o
frmacos puede llevarse a cabo para demostrar snto
mas gastrointestinales subjetivos, aparicin de erupcio
nes cutneas o, bien, cambios objetivos de la resistencia
de las vas respiratorias.
Una prueba de provocacin que es positiva no
confirma la base inmunolgica de la enfermedad y,
con excepcin de la prueba del parche, no debe reali
zarse rutinariamente para establecer el diagnstico. No
obstante, las pruebas de provocacin son una herra
mienta invaluable en el campo de la investigacin cien
tfica para el estudio de los mecanismos patgenos y la
eficacia farmacolgica en la enfermedad alrgica.
RINITIS ALRGICA
s Caractersticas inmunitarias
principales
i
' Es la expresin clnica ms frecuente de la hiper sis del prpado inferiorprobablemente consecuen
1 sensibilidad atpica.
i La alergia mediada por IgE se localiza en la muco
! sa nasal y conjuntiva.
~ Los alergenos atmosfricos habituales son: ple
u.l nes, esporas de hongos, polvo y caspa animal.
Consideraciones
generales
]
La rinitis alrgica (rinoconjuntivitis alrgica o fiebre
del heno) es la manifestacin ms frecuente de la re eosinofilia hemtica se presenta durante los periodos sin
accin atpica contra alergenos inhalados. En EUA,
1
@
ms de 20 millones de personas sufren esta enferme
dad. Es un padecimiento crnico, pero el inicio casi
siempre es durante la niez o adolescencia.
Enfermedades atpicas 419
Epidemiologa
La rinitis alrgica se presenta en 10 a 12% de lapo
blacin de EUA. Representa 80% de las rinitis en ni
os y 30% en adultos. Los ndices de prevalencia y
morbilidad estn influidos por la distribucin geogr
fica de las plantas alergnicas habituales y el caro
del polvo. La enfermedad afecta a ambos sexos de
igual manera. Persiste durante varios aos si no se
trata. Ocasiona considerable morbilidad y prdida de
tiempo en la escuela y el trabajo.
Caractersticas clnicas
A.Sntomas
Un ataque clsico consiste en rinorrea profusa, estor
nudos paroxsticos, obstruccin nasal y prurito en la
nariz y paladar. La secrecin mucosa retronasal origi
na dolor farngeo, expectoracin y tos. En general, exis
te blefaroconjuntivitis alrgica concomitante, con
prurito intenso de conjuntiva y prpados, enrojecimien
to, lagrimeo y fotofobia. En algunos pacientes puede
ocurrir conjuntivitis en ausencia de sntomas nasales.
La enfermedad se presenta de modo estacional en pa
cientes con alergia al polen, o durante todo el ao si la
sensibilidad es contra un alergeno persistente como el
polvo casero. Es posible que haya sntomas perennes
con exacerbaciones continuas en los pacientes con aler
gias mltiples. La variacin diurna puede sugerir un
alergeno del hogar y los sntomas que desaparecen los
fines de semana sugieren una alergia ocupacional. Los
ataques graves a menudo se acompaan de malestar
general, debilidad y fatiga. No hay fiebre. La inflama
cin de la mucosa nasal puede ocasionar cefalea por la
obstruccin de los orificios de senos paranasales.
B.Signos
La rinoscopia muestra mucosa nasal plida e infla
mada, con secreciones acuosas. Las conjuntivas se
encuentran hipermicas y edematosas. Puede haber
tumefaccin palpebral debido a edema. Las equimo
cia del tallado de ojosse denominan "ojos morados
alrgicos". La exploracin es normal cuando no exis
te exposicin al alergeno y el paciente se encuentra
asintomtico.
C. Datos de laboratorio
En las secreciones nasales hay numerosos eosinfilos,
pero esto no es diagnstico, ya que la eosinofilia nasal
se encuentra en la rinitis no alrgica y en el asma. Hay
tomticos. La presencia de eosinfilos en raspados con
juntivales quiz es diagnstica. Pueden estar indicadas
radiografa de los senos, timpanometra y audiometra,
si se sospecha sinusitis u otitis media concomitantes.
420 Inmunologa bsica y clnica
Diagnsticoinmunitario
El diagnstico de rinitis alrgica se. establece por el
interrogatorio y los datos fsicos durante la fase sinto
mtica. El diagnstico y la sensibilidad alrgica espe
cfica en cada caso se determinan mediante la prueba
drmica por respuesta de roncha y rubor, o por pruebas
in vitro. La seleccin de los alergenos para deteccin
de anticuerpos IgE especficos mediante pruebas cut
neas o in vitro se basa en el interrogatorio del paciente
y en los alergenos conocidos del ambiente local.
Diagnsticodiferencial
La rinitis crnica no alrgica ( vasomotora) es un tras
torno frecuente de causa desconocida en el que la queja
principal es la congestin nasal, casi siempre relacio
nada con secrecin retronasal. Difiere de la rinitis alr
gica por la ausencia de paroxismos de estornudos o
sntomas oculares y porque la rinorrea es mnima. La
congestin puede ser unilateral o bilateral y a menu
do cambia con la posicin. Los sntomas se presentan
durante todo el ao y generalmente son peores en la
estacin fra o clima seco. La mucosa nasal es des
usadamente sensible a irritantes como humo de taba
co, emanaciones y smog. Los sntomas casi siempre
se inician en la vida adulta. La enfermedad es ms fre
cuente entre mujeres y puede iniciarse durante el em
barazo. El examen muestra mucosa nasal inflamada y
eritematosa, y tiras de moco espeso retronasal en la
faringe. Las pruebas drmicas de alergia son negativas
o no tienen relacin con los sntomas. Las secreciones
nasales pueden o no contener eosinfilos. La respuesta
es buena con glucocorticoides nasales, a los descon
gestionantes orales y a la humectacin, aunque los an
tihistamnicos casi nunca son efectivos.
La rinitis medicamentosa es una congestin intensa
que se presenta por efecto de rebote, por uso excesivo
de aerosoles o gotas nasales simpaticomimticos. En
esta enfermedad, la mucosa es de color rojo brillante y
est inflamada, pero estos cambios son reversibles si se
omiten las gotas nasales o aerosoles, incluso si se han
usado en exceso durante muchos aos.
La rinitis infecciosa casi siempre se debe a un vi
rus. La mayora de los pacientes con rinitis alrgica pue
den distinguir sus sntomas alrgicos de aquellos del
resfriado comn que, por lo general, origina fiebre y
mucosa nasal eritematosa, as como exudado polimor
fonuclear en las secreciones nasales .. Son poco frecuen
tes las infecciones primarias bacterianas o micticas de
las vas nasales.
Algunas hormonas pueden ocasionar congestin
nasal. Esto es frecuente en el embarazo o con el uso
de anticonceptivos orales. La congestin nasal se pre
senta con frecuencia en el mixedema. Ciertos frma
cos originan congestin nasal (cuadro 268).
(Captulo 26)
Las obstrucciones anatmicas nasales pueden de
berse a cuerpos extraos, tumores, desviacin o espolo
nes del tabique nasal, as como plipos. La poliposis
nasal es independiente de la atopia y rinitis alrgica, pero
se asocia con asma, sensibilidad a la Aspirina, sinusitis
y eosinofilia. Los plipos nasales tambin se presentan
en nios con fibrosis qustica. Las lesiones anatmicas
se detectan mejor por rinoscopia con fibra ptica, des
pus de la aplicacin de un descongestionante tpico.
La queratoconjuntivitis primaveral es una enferme
dad de causa desconocida que afecta a los nios. Los
sntomas incluyen excrecencias papilares gigantes de
la conjuntiva palpebral con prurito intenso y exudado
filamentoso que contiene eosinfilos, clulas cebadas,
basfilos y clulas plasmticas. La bsqueda de la cau
sa alrgica casi nunca tiene resultados. La conjuntivitis
papilar gigante reversible se debe al uso de lentes de
contacto blandos en algunos pacientes.
Patogenia inmunitaria
Los alergenos solubles de plenes inhalados, esporas y
otras partculas alergnicas areas, se lavan con rapi
dez al contacto con las mucosas nasal y conjuntiva}
hmedas. A la reaccin con el anticuerpo IgE corres
pondiente, en las clulas cebadas locales y basfilos se
liberan los diversos mediadores relacionados con di
chas clulas, descritos en el captulo 13. Los anticuer
pos IgE poseen una configuracin nica en la porcin
Fe de la molcula, que es la causante de la unin a
mastocitos y basfilos (figura 26 7). La unin ocurre
en un receptor de superficie celular de alta afinidad, el
FcERI. La reaccin alrgica inicia cuando la molcula
polivalente del alergeno reacciona con los anticuerpos
ocupantes de tales receptores. El resultado es la forma
cin de puentes con molculas FcERI, alterndose as
la membrana de la superficie celular. Esto, a su vez,
funge como un evento de sealizacin intracelular con
Cuadro 26-8. Frmacos capaces
de originar congestin nasal
Frmaco Presunto mecanismo
Anticonceptivos Desconocido
orales
Reserpina Deficiencia de noradrenallna
Guanetidina Liberacin del bloqueo por
noradrenalina
Propranolol Liberacin del bloqueo por
noradrenalina
Tioridacina Bloqueo adrenrgico
Antidepresivos Bloqueo adrenrgico ~
tricfclicos
Aspirina (pocas Bloqueo de la captacin de
veces) noradrenalina Generacin por
idiosincrasia del metabolito
vasodilatador del araquidonato?

Figura 26-7. Diagrama esquemtico de la molcula de anti
cuerpo lgE. A: La estructura es similar a la lgG pero tiene un
dominio adicional de cadena H que aumenta su peso mole
cular. B: Las regiones de la molcula con sitio de unin para
Fo;RI de las celulas cebadas. C: Se indican los sitios de unin
al alergeno.
la liberacin y activacin subsecuentes de mediadores
de la inflamacin:histamina,leucotrienos, factores qui
miotcticos y proteinasas. La activacin de mastocitos
es modulada por nucletidos cclicos intracelulares y
se acompaa de la degranulacin de la clula. Los me
diadores activados liberados actan localmente e in
crementan la permeabilidad vascular, vasodilatacin,
contraccin del msculo liso y secrecin de las gln
dulas mucosas. Estos fenmenos biolgicos represen
tan los rasgos clnicos ms sobresalientes de la fase
inmediata, que se suscita en los primeros 15 a 30 mi
nutos despus de la exposicin al alergeno. Durante
las 12 horas siguientes se genera una infiltracin tisu
lar progresiva con clulas inflamatorias con la secuen
cia: neutrfilos, eosinfilos, clulas mononucleares.Tal
infiltracin se suscita en respuesta a la presencia de
otros mediadores qumicos y eventos bioqumicos an
no definidos por completo. El periodo de 6 a 12 horas
despus de la exposicin al alergeno se denomina fase
~ tarda de la respuesta de IgE y se caracteriza por las
manifestaciones clnicas de inflamacin celular.
j.
Los sntomasde estornudos,rinorrea, congestin y
.. prurito, aparecen minutos despus de la exposicin y se
i deben a los efectos de la liberacin endgena de hista
l mina, leucotrienosy prostaglandina D2 en la fase tem
i pranade la respuestaalrgica. Los factores quimiotcticos
producen exudado inflamatorio que ocasiona una con
1
u.
gestin ms persistente e hiperirritabilidadinespecfica
1 del tejido en la fase tarda de la respuesta.La hiperirrita
bilidad disminuyeel umbral nasal a los estmulos alrgi
] cos e irritantes,como cambios de temperatura,partculas
.1
y gases irritantes, luz solar y alcohol ingerido, lo que
acenta el efecto de otros alergenos y prolonga los sn
tomas despus que cesa la exposicin al alergeno.
Una gran cantidad de pacientescon rinitis alrgica
tiene hiperreactividadbronquial coexistente sin signos
Enfermedades atpicas 421
clnicos de asma. No se sabe si esto es una anormalidad
intrnseca relacionada con la atopia o bien un defecto
adquirido por exposicin al alergeno,quiz componen
te de la respuesta alrgica tarda.
Tratamiento
El tratamiento consiste en medidas ambientales para
evitar la exposicin al alergeno, frmacos y desensibi
lizacin. El tratamiento profilcticopara evitar los aler
genos es el medio ms eficaz de tratamiento; sin
embargo,no siempre es posible o prctico y se necesi
tan frmacos para controlar los sntomas. En algunos
casos, la respuesta inmunitaria puede alterarse con el
tratamiento desensibilizante.
A. Medidas ambientales
Se recomienda evitar el alergeno por la alergia, no slo
por una prueba drmica positiva. La medida apropiada
en los casos individuales puede ser la eliminacin de
mascotas del hogar, el control de la exposicin al polvo
de la casa mediante limpieza frecuente y eliminacin
de juguetes que almacenen polvo u otros objetos en el
dormitorio. Pueden ser de utilidad los aparatos de lim
pieza del aire con filtros de alta eficacia para partculas.
Es factible que sea necesario deshumedecer y reparar
techos o caeras para evitar el crecimiento de hongos.
No es posible evitar el polen o los hongos fuera de la
casa, a menos que el paciente pueda permanecer en un
hogar u oficina con aire acondicionado.
En casos de alergia ocupacional, se debe hacer todo
lo posible para modificar la rutina de trabajo y emplear
medidas de higiene industrial para excluir la exposi
cin al alergeno; pero si estas medidas fallan, tal vez
sea necesario un cambio de trabajo.
B. Tratamiento con frmacos
Los antihistamnicos son los frmacos de uso ms fre
cuente en la rinitis alrgica, aunque su empleo est
restringido por los efectos adversos. Los nuevos anti
histamnicos no sedantes evitan la mayor parte de los
efectos adversos ms problemticos.Los desconges
tionantes nasales administrados por va oral pueden
ser de utilidad solos o en combinacin con antihista
mnicos. Las gotas oftlmicas simpatomimticasy an
tihistamnicas son de utilidad para la conjuntivitis
alrgica. La administracin de cromoln en aerosol
nasal o gotas conjuntivales cuatro veces al da es be
nfica y carece de toxicidad inmediata o a largo plazo.
Los corticosteroidessistmicospueden ser muy efi
caces para aliviar los sntomasde la rinitis alrgica,pero
ya que la enfermedad es benigna, se debe usar estos
frmacos con mucha precaucin. El individuo con sn
tomas muy graves que duran slo unos das o unas se
manas cada ao que no responde a antihistamnicos,
puede tratarse con prednisona oral durante una o dos
422 Inmunologa bsica y clnica
semanas en dosis suficientes para suprimir los snto
mas. Los glucocorticoides en aerosol nasal tambin son
eficaces sin originar toxicidad sistmica importante. Los
efectos adversos de ardor nasal y epistaxis, debidos a
aerosoles nasales con corticosteroides son ms moles
tos que peligrosos, pero la posibilidad de atrofia muco
sa y perforacin del tabique por uso prolongado requiere
vigilancia peridica. Las gotas oftlmicas de corticos
teroides empleadas para controlar la conjuntivitis alr
gica aguda grave deben utilizarse poco y nicamente
durante periodos muy cortos, bajo supervisin conti
nua del oftalmlogo. Estudios recientes sugieren que
los glucocorticoides tpicos a dosis altas y durante un
periodo prolongado pueden causar detencin del creci
miento en nios.
C. Desensibilizacin
La teraputica por inyeccin de alergeno resulta eficaz
para tratar la rinitis alrgica en muchos protocolos pros
pectivos doble ciego controlados. Debido a la dura
cin del tratanento requerido y el peligro potencial de
reacciones sistmicas graves, el tratanento con inyec
ciones se reserva para pacientes cuyos sntomas no se
controlan a pesar de las medidas ambientales adecua
das y los frmacos sintomticos. El procedimiento, que
se describe con mayor detalle en el captulo 51, debe
individualizarse y coordinarse con tratanento ambien
tal y farmacolgico para ser ms eficaz; por tanto, debe
iniciarlo y vigilarlo un alerglogo capaz.
Complicaciones
La rinitis alrgica puede complicarse con sinusitis. Es
difcil el diagnstico por las frecuentes discrepancias
entre los sntomas de senos paranasales y los datos ra
diogrficos de enfermedad. Un engrosanento ligero
de la membrana sinusal (menos de 6 mm) es frecuente
en la rinitis alrgica. El engrosanento significativo, la
opacidad y los niveles de lquido y aire, casi siempre
indican sinusitis infecciosa. La obstruccin de la entra
da a los senos por la inflamacin mucosa nasal ya sea
por alergia, resfriado comn o rinitis vasomotora no
alrgica, puede ocasionar infeccin sinusal secundaria.
Tambin es posible que la mucosa sinusal per se sea un
rgano blanco en la atopia.
En los nios es comn la otitis media con derrame
o sin ste, y sus causas son multifactoriales, aunque casi
siempre incluyen disfuncin de la trompa de Eustaquio
y factores anatmicos, La enfermedad no es ms fre
cuente en nios o adultos atpicos que en los no atpi
cos. Es poco probable que el alergeno inhalado alcance
el odo medio o la trompa de Eustaquio, aunque la obs
truccin de este conducto por la mucosa nasofarngea
inflamada (ya sea por alerga o disfuncin secundaria a
los mediadores alrgicos) puede generar o exacerbar la
enfermedad.
(Captulo 26)
Los plipos nasales se aprecian con frecuencia si
milar en atpicos y en individuos normales. Aunque la
poliposis no es una complicacin de la rinitis alrgica,
el tratamiento puede dificultarse por alergia nasal no
tratada y viceversa.
Pronstico
Aunque no se han hecho estudios definitivos sobre el
curso de la rinitis alrgica no tratada, se puede esperar
que los sntomas recidiven o persistan durante muchos
aos, si no es que toda la vida. La gravedad de los snto
mas depende del grado de exposicin al alergeno. Un
paciente con alergia al polen que se desplaza a otra rea
donde no existe esa planta productora de polen, ya no
presentar sntomas.
ASMA
Caractersticas inmunitarias principales
Es una manifestacin de alergia mediada por IgE, lo
calizada en la mucosa bronquial.
Mediadores liberados o activados, por mecanismos
inmunitarios: histamina, leucotrienos y factor quimio
tctico de los eosinfilos.
La hiperirritabilidad de la mucosa bronquial amplifi
ca los efectos broncoconstrictores e inflamatorios de
los mediadores.
Definicin
El asma (conocida tambin como enfermedad obstruc
tiva reversible de vas respiratorias) se caracteriza por
la respuesta exagerada del rbol traqueobronquial a los
irritantes respiratorios y elementos qumicos bronco
constrictores; esto origina crisis con sibilancias, disnea,
opresin torcica y tos, manifestaciones que son rever
. sibles espontneamente o con tratanento. La enferme
dad es crnica pero vara en gravedad desde episodios
leves ocasionales hasta obstruccin bronquial grave y
crnica que pone en peligro la vida. Existe eosinofilia
concomitante en la sangre y en las secreciones respira
torias. Los episodios asmticos se desencadenan inmu
nitariamente por la inhalacin del alergeno en pacientes
con alergia atpica.
Consideraciones generales
Es importante entender la funcin de la alergia en el
asma. sta y atopia pueden coexistir, pero no todos los
asmticos tiene atopia y slo algunos pacientes atpi
cos sufren asma. Todos los pacientes asmticos inde
pendientemente de la presencia o ausencia de atopia
tienen las caractersticas cardinales que definen el asma:

hiperreactividad de vas respiratorias, obstruccin rever
sible de stas y eosinofilia. En los individuos con asma
alrgica, los ataques se desencadenan por exposicin a
los alergenos, as como por otros factores no alrgicos.
Asma y atopia no son totalmente independientes,
porque el asma se presenta con mayor frecuencia entre
individuos atpicos que entre los no atpicos, en espe
cial en la niez. No se sabe si la predisposicin a los
dos trastornos es gentica o si la atopia incrementa la
expresin clnica de una predisposicin asmtica no
definida. Un estudio epidemiolgico mostr que exis
te una relacin estadstica positiva entre asma y anti
cuerpos IgE en todos los grupos de edad. Sin embargo,
por tradicin y utilidad clnica, a menudo se clasifica
el asma en grupos extrnseco e intrnseco.
A. Asmaextrnseca
(alrgica, atpicao inmunitaria)
Como grupo, estos pacientes con asma extrnseca desa
rrollan la enfermedad a edad temprana, generalmente
en la infancia o niez. A menudo coexisten otras mani
festaciones de atopiaeccerna o rinitis alrgica. Son
frecuentes los antecedentes familiares de enfermedad
atpica. Los ataques de asma se presentan durarite la
exposicin a alergenos, segn la sensibilidad particular
de la persona. Las pruebas drmicas muestran reaccio
nes positivas de roncha y rubor ante los alergenos cau
sales. Con frecuencia, est aumentada la concentracin
srica total de IgE, pero en ocasiones es normal.
B. Asmaintrnseca
(no alrgicao idioptica)
Aparece de manera caracterstica por primera vez du
rante la vida adulta, en general, despus de una aparente
infeccin respiratoria, de modo que a veces se le aplica
el trmino errneo de asma de inicio adulto, porque
algunos asmticos no alrgicos desarrollaron primero
la enfermedad durante la niez, y ciertos asmticos alr
.
gicos presentan los primeros sntomas cuando son adul
~ tos, cuando se exponen por primera vez al alergeno
determinante. El asma intrnseca sigue un curso de obs
truccin bronquial crnica o recidivante. Las pruebas
"' drmicas son negativas a los alergenos atpicos babi
~ tuales. Es normal la concentracin srica de lgE. Hay
a eosinofi.lia en sangre y esputo. Los antecedentes perso
~ nales y familiares casi siempre son negativos para otras
u, enfermedades atpicas. Otros esquemas para clasificar
.1 el asma en subgrupos (p. ej., sensibilidad a la Aspirina,
1 inducida por el ejercicio, infecciosa y psicolgica), tan
slo definen los factores externos desencadenantes que
] afectan a ciertos pacientes ms que a otros.
Epidemiologa
1
111
@
El asma es una enfermedad de distribucin mundial
reconocida desde hace siglos, pero su prevalencia va
Enfermedades atpicas 423
ra, en parte, por diferencias en la definicin y los m
todos de identificacin de casos. Es una enfermedad
frecuente que afecta cerca de 5% de la poblacin de
los pases occidentales. El inicio durante la niez es
predominante antes de los cinco aos, y afecta a los
nios ms que a las nias (alrededor de 3:2). Esta for
ma es de la variedad alrgica. El inicio en la etapa
adulta puede ser a cualquier edad, pero de manera cl
sica ocurre en el quinto decenio. De ordinario es del
tipo intrnseco y afecta a las mujeres ms que a los
varones (alrededor de 3:2).
Diversos estudios recientes sugieren que la pre
valencia va en aumento. La muerte ocasionada por
asma de 2 000 a 3 000 casos por ao en EUA es
relativamente poco frecuente, pero hay reportes re
cientes de diversos pases con respecto a un incre
mento en los ndices de mortalidad por asma, y se
cuenta con algunos datos de aumento en el ndice de
morbilidad, a pesar de los avances sustanciales en la
teraputica.
Aunque no es una causa principal de mortalidad,
el asma permanece corno causa importante de prdida
de tiempo en trabajos y escuelas.
Caractersticas clnicas
A.Sfntomas
El asma se caracteriza por ataques de respiracin sibi
lante y disnea, que pueden variar en gravedad desde
una molestia ligera hasta insuficiencia respiratoria que
pone en peligro la vida. Algunos pacientes no presen
tan sntomas entre los ataques, mientras que otros nun
ca estn totalmente libres de la obstruccin de las vas
respiratorias. El ataque de asma ocasiona disnea, sibi
lancias y opresin torcica, con dificultad para despla
zar el aire, especialmente durante la espiracin. Casi
siempre hay tos, y con el asma prolongada puede pro
ducirse un esputo espeso y adhesivo claro o amarillo.
En nios, la tos, en especial durante la noche, puede
ser el nico sntoma que sugiere el diagnstico. No hay
fiebre, pero a veces hay fatiga, malestar general, irrita
bilidad, palpitaciones y sudacin.
B.Signos
La exploracin fsica durante el ataque muestra taquip
nea, sibilancias audibles y el uso de los msculos acce
sorios para la respiracin. Por lo general, el pulso es
rpido y puede estar elevada la presin arterial. El pul
so paradjico indica asma grave. Los campos pulmo
nares presentan hiperresonancia y la auscultacin revela
disminucin de sonidos respiratorios, sibilancias y ron
quidos, pero no estertores. La fase espiratoria es pro
longada. En un ataque grave con alto grado de
obstruccin es posible que desaparezcan los ruidos res
piratorios y las sibilancias. stos son signos ominosos,
en especial si se acompaan de palidez y cianosis peri
424 Inmunologa bsica y clnica
frica, excitacin o ansiedad, e incapacidad para ha
blar. El asma grave crnica en nios pequeos puede
ocasionar la deformidad de trax en tonel.
C. Datos de laboratorio
Casi siempre hay incremento en los eosinfilos tota
les en sangre perifrica, a menos que se suprima con
corticosteroides o simpaticomimticos. Existe eosin
ofilia en las secreciones nasales. El anlisis de esputo
revela eosinfilos, cristales de Charcot Leyden y es
pirales de Curschmann.
La radiografa del trax puede ser normal durante
el ataque o puede mostrar signos de hiperinflacin. Las
densidades diseminadas parenquimatosas transitorias
indican atelectasia focal, originada por tapones de moco
en porciones diseminadas de las vas respiratorias. Por
lo general, est aumentada la IgE srica en los nios
con asma alrgica y es normal en adultos con asma
intrnseca, pero esta prueba carece de especificidad para
el diagnstico de asma o atopia (figura 268).
Las pruebas de funcionamiento pulmonar mues
tran enfermedad obstructiva reversible de vas respira
torias. Estn disminuidos la velocidad de flujo y volumen
espiratorio forzado en un segundo (FEV 1), la capaci
dad vital es normal o est disminuida, y las capacidades
pulmonares total y residual funcional casi siempre son
normales o un poco incrementadas, pero pueden dismi
nuir en el broncospasmo extremo. Despus de la admi
nistracin de un broncodilatador simpaticomimtico en
aerosol, la ventilacin mejora con incremento signifi
cativo de la velocidad de flujo y el FEV1 La carencia
de respuesta en un paciente que recibe grandes dosis de
simpaticomimticos no descarta la reversibilidad y debe
repetirse la prueba en una fecha posterior, despus de la
mejora por otras formas de tratamiento.
Figura 268. Valores totales de lgE srica en individuos nor
males y en pacientes con diversas alergias y trastornos de
lgE. Abreviaturas:ABPA = aspergilosis alrgica broncopul
monar; exac. = exacerbacin.
(Captulo 26)
Las pruebas de ventilacin repetidas son tiles en el
tratamiento a largo plazo del paciente asmtico. En el
consultorio o en el hogar se practican con facilidad deter
minaciones seriadas de FEV 1, velocidad maxima de flu
jo espiratorio o velocidad mxima de flujo, y a menudo
detectan obstrucciones de vas respiratorias que no son
evidentes para el paciente en la auscultacin del trax.
La prueba de broncoprovocacin no es necesaria
para el diagnstico sistemtico, pero es til en circuns
tancias especiales. Se puede demostrar hiperirritabilidad
bronquial inespecfica mediante el uso de provocacio
nes cuantitativas con meracolina, histamina, aire fro o
ejercicio. Estas pruebas casi siempre son positivas en el
asma, pero no son diagnsticas de la enfermedad por s
solas, ya que la hiperirritabilidad bronquial se presenta
en una cantidad importante de pacientes con rinitis alr
gica, en sujetos normales despus de infecciones virales
respiratorias y en un pequeo porcentaje de individuos
normales. Ya que el procedimiento ocasiona un ataque
de asma, no se debe utilizar si hay obstruccin bronquial
o si se puede diagnosticar el asma por otros criterios.
Pruebas de broncoprovocacin
con alergenos
La provocacin mediante inhalacin de extractos de aler
genos en aerosol para inducir una reaccin bronquial
bajo condiciones controladas en el laboratorio tiene uso
clnico limitado. Los extractos acuosos de alergenos en
diversas diluciones se preparan en solucin salina amor
tiguada. Es necesaria una titulacin inicial en la prueba
cutnea para as establecer la dosis de inicio para la pro
vocacin bronquial. Suele utilizarse un parmetro sen
sible a la obstruccin aguda de las vas respiratorias
que generalmente es el FEV. A los l O minutos o menos
se observa una cada de FEV 1, el pico mximo se detec
ta de 20 a 30 minutos y finalmente retoma a la lnea
basal. Una disminucin de 20% o ms se considera sig
nificativa. Puede tambin suscitarse una respuesta as
mtica tarda 4 a 6 horas despus, con un pico mximo
de 8 a .l 2 horas hasta desaparecer a las 24 horas aproxi
madamente. Las provocaciones con alergenos pueden
generar respuestas aisladas tempranas, tardas o ambas;
por tanto, la broncoprovocacin con alergenos se debe
realizar en un hospital con el equipo apropiado para de
tectar y tratar este tipo de reacciones. U na respuesta po
sitiva de fase tarda puede incrementar la hiperreactividad
bronquial inespecfica durante varios das, por lo que si
es preciso realizar otra prueba con un segundo alerge
no, no debe hacerse antes de una semana despus de la
primera prueba.
Las indicaciones para efectuar la prueba de provo
cacin en la prctica clnica son muy limitadas. Para el
diagnstico de rutina de asma atpica, la broncoprovo
cacin con alergenos emite resultados que se correla
cionan bien con las pruebas cutneas, pero los pacientes

que slo padecen rinitis alrgica tambin pueden desa
rrollar una respuesta bronquial especfica al extracto in
halado del alergeno. Una prueba positiva a un agente
sospechoso como causante de asma ocupacional no sig
nifica que el asma sea de origen inmunolgico; por ejem
plo, la broncoprovocacin con isocianatos produce
respuestas asmticas inmediatas y tardas en los trabaja
dores que padecen asma clnica inducida por isociana
to, aun cuando la enfermedad no se correlaciona bien
con una respuesta inmunitaria mediada por IgE (u otro
mediador) a tal agente qumico. La broncoprovocacin
con alergenos posee utilidad para dar seguimiento al tra
tamiento desensibilizante.
Patologa
En el asma mortal, la necropsia muestra pulmones hi
perinflados; hipertrofia e hiperplasia del msculo liso
bronquial, y excesiva secrecin mucosa. La muerte
generalmente ocurre por asfixia por tapones de moco
en las vas respiratorias. El examen microscpico
muestra hipertrofia e hiperplasia de las glndulas sub
mucosas y del msculo liso bronquial, infiltrado mu
coso con respuesta inflamatoria mixta y edematosa,
especialmente rica en eosinfilos, y descamacin epi
telial dentro de los tapones de moco. Durante los pe
riodos asintomticos existen datos patolgicos
similares, pero menos intensos. Por tanto, la patologa
refleja la fase temprana (contraccin de msculo liso,
edema, hipersecrecin) y la fase tarda (inflamacin
celular) de la respuesta alrgica mediada por lgE. La
patologa macroscpica y microscpica del asma alr
gica no se puede distinguir de la del asma no alrgica.
Patogenia inmunitaria
Se desconoce la causa del asma. La patogenia del ata
que asmtico abarca mecanismos alrgicos y no alrgi
f cos. Cierta evidencia sugiere que la broncoconstriccin
~ est mediada por un reflejo autnomo (vagal) que in
cluye receptores aferentes en la mucosa bronquial o la
submucosa que responden a irritantes o mediadores
1.
qumicos, e impulsos colinrgicos eferentes con con
i traccin del msculo bronquial e hipersecrecin de
! moco. Los mediadores relacionados con clulas ceba
~ das (histamina, leucotrienos, prostaglandinas, cininas,
factor activador de plaquetas y factores quimiotcticos)
1
u,
tienen propiedades que pueden explicar las anormali
dades patolgicas y funcionales del ataque asmtico.
En el asmtico, los receptores eferentes parecen sensi
bilizarse para responder a una estimulacin de umbral
bajo. La hiperirritabilidad bronquial se incrementa ms
l an durante la fase tarda de la reaccin asmtica.
1 En la actualidad est bien establecido el vnculo
: entre la interaccin del alergeno con el anticuerpo lgE
y la liberacin, activacin y secrecin de mediadores
Enfermedades atpicas 425
en la clula cebada. En el presente se desconocen los
medios por los cuales un estmulo no alrgico, como
irritantes infecciosos virales, estimula las clulas ce
badas; es posible que otras clulas y mediadores parti
cipen en el asma no alrgica.
Es muy extensa la variedad de factores inespecfi
cos que inician un ataque de asma. En el cuadro 269 se
listan algunos de estos factores. Se ha demostrado que
algunos de dichos elementos incrementan la hiperirri
tabilidad bronquial subyacente, lo que hace al paciente
ms sensible a los efectos de otros desencadenantes.
Cerca de 10% de los asmticos presenta sensibili
dad a la Aspirina. En estos pacientes, la ingestin de
Aspirina es seguida en 20 minutos a tres horas, por un
ataque de asma que se origina por una respuesta farma
colgica idiosincrtica (captulo 30).
En el asma es bien claro el significado clnico de
las fases inmediata y tarda de la respuesta lgE. Los
episodios de broncospasmo que se presentan minutos
despus de la exposicin al alergeno y se alivian con
rapidez con broncodilatadores corresponden a la res
puesta de fase inmediata. El asma crnica que respon
de poco a los agonistas adrenrgicos y teofilina, que se
acompaa con incremento de la hiperirritabilidad ines
pecfica de vas respiratorias y que depende de corti
costeroides para su reversin es caracterstica de la
respuesta alrgica de fase tarda. La provocacin bron
quial con muchos de los alergenos areos inhalados
habituales como los plenes, hongos y caros del pol
Cuadro 269. Desencadenantes
inespecficos del asma
Infecciones
Infecciones respiratorias virales
Factores flslolglcos
Ejercicio
Hiperventilacin
Respiracin profunda
Factores psicolgicos
Factores atmosfricos
S02
NH3
Aire fro
03
Vapor de agua destilada
Ingeridos
Propranolol
Aspirina
Antiinflamatorios no esteroideos
Sulfitos
lnahalantes experimentales
Soluciones hipertnicas
cido ctrico
Histamina
Metacolina
Prostaglandina F2..
lnhalantes ocupacionales
lsocianatos
426 Inmunologa bsica y clnica
vo origina una reaccin doble asmtica temprana y tar
da en el asma alrgica no tratada.
La broncoconstriccin inducida por ejercicio y
por hiperventilacin en pacientes asmticos es con
secuencia de prdida de agua en las vas respirato
rias, lo que incrementa la osmolaridad del lquido que
recubre las clulas epiteliales de la mucosa. Esto esti
mula a las clulas cebadas para que liberen mediado
res, que a su vez contraen el msculo liso bronquial
de manera directa o indirecta a travs de la estimula
cin del receptor vagal aferente. El enfriamiento de
las vas respiratorias que se presenta al inhalar aire
fro exagera el efecto de la prdida de agua.
En el modelo conceptual de enfermedad alrgica
inducida por alergeno y anticuerpo IgE se requiere con
tacto directo de la molcula de alergeno con anticuer
pos fijos a clulas cebadas tisulares que luego liberan
mediadores locales en los tejidos blanco, donde se loca
liza la enfermedad inflamatoria y los sntomas clnicos.
En la atopia la molcula de alergeno a menudo forma
parte de una partcula area, como un grano de polen o
espora de hongo demasiado grande para llegar hasta el
rbol troqueobronquial cuando se inhala. Sin embargo,
mtodos recientes para muestreo inmunoqumico del
aire han demostrado que el polen y los fragmentos de
esporas, incluso las gotitas que contienen alergeno, se
inhalan como una porcin significativa de la carga aler
gnica ambiental inhalada por el paciente alrgico.
Los alergenos que se asocian comnmente con el
asma y la rinitis alrgicas casi siempre son similares.
Sin embargo, los pacientes individuales tienden a re
accionar con rinitis hacia los plenes y con asma hacia
hongos y caspa de animales. Los nios asmticos muy
pequeos con frecuencia tienen asma inducida por ali
mentos sin rinitis.
El asma alrgica es la manifestacin habitual de
la enfermedad ocupacional mediada por IgE. Se des
cubren continuamente nuevos alergenos inhalantes.
En el cuadro 261 O se muestra una lista parcial. El
asma ocupacional tambin puede provenir de sensi
bilizacin o irritacin no inmunitaria contra muchas
otras sustancias que no inducen anticuerpo lgE u otras
respuestas inmunitarias. En estos casos, se descono
cen la causa y patogenia, pero se han sugerido posi
bles mecanismos como lesin qumica txica en la
mucosa bronquial, estimulacin irritante de las clu
las cebadas o receptores vagales, y bloqueo ~ adre
nrgico. Sin embargo, la mayor parte de los casos de
asma ocupacional ya sea mediada por IgE o no in
munitaria se presenta en trabajadores no atpicos.
Diagnsticoinmunitario
El diagnstico del asma se efecta a partir de antece
dentes, exploracin fsica y pruebas de funcionamien
to pulmonar para demostrar obstruccin bronquial
(Captulo 26)
reversible. El examen de esputo y sangre en bsqueda
de eosinofilia es confirmatorio. Las radiografas de t
rax son tiles en principio para excluir otras enferme
dades cardiopulmonares. La prueba de provocacin
con metacolina se reserva para casos en que los ante
cedentes son confusos y el funcionamiento pulmonar
es normal.
El interrogatorio es la herramienta primaria de
diagnstico para evaluar la presencia de alergia e iden
tificar los alergenos relevantes. En general, los alerge
nos inhalados, que son importantes en la rinitis alrgica
tambin participan en el asma alrgica. stos son: p
lenes, hongos, caspa de animal, polvo casero y otros
alergenos voltiles del hogar y el sitio de trabajo. En
nios pequeos y lactantes, la alergia a alimentos tam
bin puede originar asma. Los antecedentes y datos f
sicos de otras enfermedades atpicas dermatitis
atpica o rinitis alrgica, as como los antecedentes
familiares de atopia incrementan la sospecha de que el
paciente pueda tener alergia atpica. Las pruebas dr
micas para reacciones de roncha y rubor verifican las
sensibilidades especficas. La prueba radioalergo ab
sorbente (RAST) u otras pruebas in vitro, pueden utili
zarse cuando se contraindica la prueba cutnea. La
prueba de broncoprovocacin por alergeno se utiliza,
en principio, en casos de diagnstico difcil o sospecha
de enfermedad pulmonar ocupacional.
Diagnsticodiferencial
La bronquitis crnica y el enfisema (enfermedad
pulmonar obstructiva crnica [EPOC]) producen obs
truccin de las vas respiratorias que no responde a bron
codilatadores simpaticomimticos o corticosteroides. En
la EPOC no existe eosinofilia asociada en sangre ni en
esputo. La bronquiolitis, fibrosis qustica, aspiracin de
un cuerpo extrao y anomalas vasculares congnitas
producen obstruccin de las vas respiratorias en nios.
Pueden originar sibilancias los tumores bronquiales
malignos o benignos, o la compresin externa por cre
cimiento retroestemal de tiroides o timo, aneurismas o
tumor mediastnico. La bronquitis viral aguda con sibi
lancias a menudo se conoce como bronquitis asmti
ca. El asma cardiaca es un trmino utilizado para la
disnea intermitente (que semeja asma alrgica) ocasio
nada por insuficiencia del ventrculo izquierdo. En oca
siones, los tumores carcinoides pueden originar ataques
de sibilancias debido a la liberacin de serotonina o la
activacin de cininas producidas por la neoplasia.
Tratamiento
Se desconoce la causa del asma, por lo que el objetivo
teraputico es controlar los sntomas. Pueden requerir
se medidas ambientales, frmacos y desensibilizacin
al alergeno.
 Enfermedades atpicas 427

Cuadro 2610. Alergenos ocupacionales que originan asma alrglca mediada por lgE
Alergeno Exposicin ocupacional
Productos animales
Vacas, cerdos, pollos, ratones, crlcetos, conejos, ratas, cobayos, Criadores de animales o insectos, trabajadores de
murcilagos, perros, gatos, caballos. laboratorio, veterinarios, criadores
Polvos de Insectos
Helmintos de los alimentos, caros de almacn, seda de hilandera, Manipuladores de granos, trabajadores de alcanta
langostas, abejas, cucarachas, moscas rilladO, cuidadores de apiarios
Criaturas marinas
Cangrejos, camarones, lquido corporal de calamar, pescado, lar Procesadores, criadores
vas de chinodoru$ plasmosus
Productos de plantas
Polvos, harinas, polvo de algodn, polvo de granos, harinas de Trabajadores del algodn y textiles, trabajadores en
granos elevadores de granos y de panaderas
Fruta81 Mmlllas, hojas, plenes
Semilla de ricino, semilla verde del caf, higuera llorona, polen del Procesadores del caf, marineros, trabajadores de
girasol, tabaco laboratorio, productores, trabajadores agrcolas
Colorantes orgnicos y tintas
Vegetales, polvos, gomas, extractos
Cedro rojo del oeste y blanco del este (cido plictico), secoya de Carpinteros, trabajadores de aserradero
California, maderas exticas
Colofonia (cido abitico) Trabajadores de la electrnica
Agentes microbiano
Alginatos, alergenos mictlcos, contaminantes de humectadores, Trabajadores de la industria biotecnolgica, labora
protozoarios, Mngos, bacterias torio y oficina.
Enzimas
Subtilisina, ~af~ brorneli~ de la pl~a.~lna; tripSina de cer Fabricantes de detergentes, tr11bajadores farmacu
do, extractos pancreticos, ticos, procesadores de alimentos
Agentes teraputicos
Antibiticos y compuestos relacionados, penicilinas; cefaiosporinas, Trabajadores farmacuticos, criadores de granjas av
tetraciclina, cloruro cido de fenilgllcina, sulfonamidas, espiramiclna colas
Sustancias farmacuticas y compuestos relacionados
cxmetildopa, clorhidrato de amprolio, cimetidina, fijador con base Trabajadores farmacuticos, enfermeras
de furano, compuestos de glicilo (intermediaros del salbutamol),
psyllium (bolo laxante)
Plperaclna Trabajadores mdicos y veterinarios
Agentes esterilizadores
Cloramina, cloramidas sulfonadas, hexaclorofeno Trabajadores de mataderos, cocinas y hospitales
Sustancl. qumicas Inorgnicas
Vapores metlicos y sales Trabajadores del metal
Aluminio, cromo, cobalto, flor, nquel, platino, acero inoxidable, Trabajadores de la industria qumica, refinadores de
emanaciones de soldadura, vanadio, cinc metal, plateros, molineros; soldadores
Persulfato de amonio Trabajadores de la industria de los afeites
Sustancias qumicas orgnicas
Aminas (diaminas, etanolaminas, tetramnas) Trabajadores de la industria qumica, electrnica, de
~ plsticos y del hule, fotgrafos, estilistas, manipu

Kl ladores de pieles
Anhdridos (ftlico, tetracloroftlico, trimelltico), azobisformamida, Trabajadores de la industria de los plsticos,

1
i
azodicarbonamida. envasadores de alimentos
Fuente: Modificadoy reproducido con autorizacin de Butcher BT, Salvaggio JE: Occupational asthma. J Allergy Clin lmmunol 1986;78:547.

i
LL.
A. Control ambiental
Deben evitarse irritantes como tabaco, humos, polvo
una larga historia de eficacia en los ataques de asma
aguda. Acta con rapidez, pero por poco tiempo y

1 y aerosoles. Si la evaluacin diagnstica indica aler

gia a caspa de animales, plumas, hongos o polvo ca
sero, stos deben eliminarse del hogar.
se aplica por va subcutnea en dosis de 0.2 a 0.5
mL en solucin acuosa 1: 1000. El albuterol, pir
buterol, metaproterenol e isoetarina, son bronco
J
iil B. Tratamiento con frmacos
dilatadores selectivos ~adrenrgicos, y se aplican
por inhalacin de aerosol como soluciones para
i l. Simpaticomimticos: Los broncodilatadores adre administrar con un nebulizador manual, en un apa
i111 nrgicos ~ son eficaces en el ataque agudo o para
tratamiento a largo plazo. La adrenalina tiene efec
rato de respiracin de presin positiva intermiten
te, o bien en inhaladores a presin de dosis medidas;
@
tos uadrenrgicos y ~adrenrgicos, pero posee pero los pacientes deben ser cautos, ya que la so
428 Inmunologa bsica y clnica
bredosis puede originar constriccin bronquial
paradjica y empeorar el asma. La terbutalina,
metaproterenol y albuterol estn disponibles como
simpaticomimticos orales para obtener bronco
dilatacin sostenida en el asma crnica.
El salmeterol, un broncodilatador adrenrgico
~2 inhalado, es eficaz para la profilaxis a largo plazo.
No es de utilidad para el alivio de un ataque agudo
debido a que tiene un periodo extremadamente pro
longado de latencia antes de ejercer su accin.
2. Xantinas: aunque actualmente ya casi no se les in
dica, la teofilina y compuestos relacionados son
broncodilatadores especialmente efectivos cuando
se les utiliza combinados con agentes simpaticomi
mticos. La aminofilina intravenosa, 250 a 500 mg,
puede administrarse muy rpido en un ataque agu
do de asma y estn disponibles variedades orales de
teofilina para su uso a largo plazo. La absorcin de
la teofilina vara con la preparacin del frmaco,
edad del paciente y otros factores como tabaquismo
o insuficiencia cardiaca. La determinacin de teofi
lina srica debe utilizarse para obtener el nivel tera
putico de 10 a 20 g por mililitro.
3. Corticosteroides: los glucocorticoides son muy efi
caces en el tratamiento del asma. Incluso cuando han
fallado todos los otros tratamientos, el efecto de los
esteroides adecuados es tan confiable que la ausen
cia de respuesta puede hacer dudar del diagnstico
de asma. Su mecanismo teraputico en asma es anti
inflamatorio. Los corticosteroides sistmicos deben
administrarse nicamente cuando no funcionan otras
formas de tratamiento; se debe comenzar con dosis
altas y continuar as hasta que remita la obstruccin
y vuelvan a la normalidad los datos fsicos y la velo
cidad de flujo areo. La dosis necesaria para obtener
esto vara segn cada paciente, pero generalmente
son suficientes de 30 a 60 mg de prednisona al da.
Algn enfermo ocasional, resistente a los esteroides,
puede requerir una dosis mucho mayor debido a un
ndice anormalmente acelerado de catabolismo del
frmaco. Una vez que cede el ataque, se disminuye
la dosis diaria con lentitud a lo largo de muchos das
o semanas, para evitar la recidiva del asma.
La teraputica a largo plazo con glucocorticoi
des inhalados ahora se acepta como la piedra angu
lar de la profilaxis en asma. La beclometasona,
triamcinolona, flunisolida, fluticastona y budesoni
da corticosteroides muy potentes se encuentran
disponibles en presentaciones de aerosol, microni
zados o en polvo seco para su inhalacin. La supre
sin de la corteza suprarrenal y los efectos sistmicos
colaterales suelen ser mnimos. Los corticosteroides
inhalados no deben emplearse en el tratamiento del
ataque agudo de asma.
4. Cromoln y nedocromilo: se piensa que estos fr
macos inhiben la liberacin de mediadores de la hi
(Captulo 26)
persensibilidad inmediata en el pulmn. Se admi
nistran mediante inhalacin en la profilaxis a largo
plazo, aunque son ms efectivos en pacientes jve
nes con asma alrgica que en adultos. Poseen la ca
pacidad para prevenir el broncospasmo inducido por
ejercicio, pero no revierten un ataque agudo.
5. Otros frmacos: si se presenta bronquitis o neu
mona bacteriana secundaria se requieren antibiti
cos. Los expectorantes y la hidratacin son de
utilidad cuando hay esputo espeso y adherente. Para
eliminar la tos asmtica puede utilizarse el bromuro
de ipratropio inhalado, anticolinrgico con efectos
colaterales mnimos debido a su pobre absorcin.
Los inhibidores de la va de los Ieucotrienos
(zafirlukast, montelukast) son medicamentos pro
filcticos administrados va oral particularmente
efectivos para controlar el asma nocturna.
C. Desensibilizacin
Las ventajas del tratamiento inyectable en el asma
alrgica inducida por polen ya se demostraron en va
rios estudios controlados (captulo 51 ).
D. Tratamiento del estado asmtico
y la insuficiencia respiratoria
El ataque grave de asma que no responde a inyecciones
repetidas de simpaticomimticos, denominado estado as
mtico, es una urgencia mdica que requiere hospitali
zacin inmediata y tratamiento rpido. Los factores que
llevan a este estado son infeccin respiratoria, uso exce
sivo de depresores de la respiracin, como sedantes u
opiceos, uso exagerado de broncodilatadores en aero
sol, eliminacin rpida de corticosteroides, e ingestin
de Aspirina en pacientes asmticos sensibles a sta.
La gasometra arterial y la medicin del pH san
guneo ayudan a evaluar el efecto del tratamiento. Las
inyecciones de terbutalina o adrenalina, aminofilina y
corticosteroides intravenosos estn indicados si el pa
ciente cursa con una retencin importante de C02 Se
debe aplicar hidrocortisona intravenosa, 4 mg/kg, o
metilprednisolona, 1 mg/kg cada 2 a 4 horas, hasta
que pueda mantenerse con prednisolona oral, 60 a 80
mg diarios en dosis divididas.
La deshidratacin casi siempre acompaa al esta
do asmtico y puede generar tapones mucosos espesos
que impiden an ms la ventilacin. Durante las pri
meras 24 horas, pueden ser necesarios hasta 3 a 4 L de
soluciones intravenosas para rehidratacin. Se debe
aplicar oxgeno en una tienda, con mascarilla o catter
nasal, para mantener la Po2 arterial alrededor de 80 a
100 mmHg. Los expectorantes y la fisioterapia torci
ca son coadyuvantes para eliminar los tapones muco
sos. Se deben evitar los sedantes, incluso en pacientes
angustiados, debido al peligro de depresin respirato
ria. Los antibiticos se utilizan slo si hay infeccin
bacteriana concomitante.

La insuficiencia respiratoria, indicada por un va
lor de Pai por encima de 65 mmHg y pH arterial de
bajo de 7 .25, puede requerir asistencia mecnica para
la ventilacin. Esto debe efectuarlo un grupo de m
dicos, enfermeras y tcnicos con experiencia en esta
teraputica respiratoria.
Complicaciones y pronstico
La enfermedad es crnica y su gravedad puede variar
impredeciblemente. Algunos nios parece que "pasan
la edad del asma", en el sentido de convertirse en asin
tomticos, pero pueden continuar mostrando datos de
labilidad bronquial y es posible que los sntomas reapa
rezcan despus. El ataque agudo se puede complicar
con neumotrax, enfisema subcutneo, fracturas costa
les, atelectasia o neumona. Aun cuando no existe evi
dencia de que el enfisema, bronquiectasia, hipertensin
pulmonar y corazn pulmonar son el resultado de un
asma no complicada de larga evolucin, s existe evi
dencia sustancial que indica que los cambios irreversi
bles de la mucosa bronquial, llamados en conjunto
"remodelacin de la va respiratoria", son consecuen
cia de una inflamacin asmtica prolongada.
Aspergilosisalrgica broncopulmonar
Esta enfermedad se presenta casi exclusivamente en
pacientes con antecedente de asma que albergan As-
pergillus endobronquiales y que desarrollan una pre
sentacin heterognea de hipersensibilidad con
anticuerpos lgE e IgG contra los antgenos de Asper-
gillus (captulo 28).
DERMATITIS ATPICA
Caractersticas inmunitariasprincipales
sg A menudo acompaa a la alergia atpica respiratoria.
Por lo general, el curso clnico es independiente de
1
~
la exposicin al alergeno.
Pueden presentarse valores sricos muy grandes de
lgE.
!
u..
Definicin
La dermatitis atpica (conocida tambin como eccema
1 neurodermatitis, eccema atpico o prurigo de Besnier)
es un trastorno cutneo crnico especfico de un subgru
J po de pacientes atpicos. La caracterstica esencial es
una respuesta inflamatoria drmica pruriginosa, que
induce una erupcin cutnea caracterstica de distribu
cin simtrica, con predileccin por ciertos sitios. Con
frecuencia hay sobreproduccin de lgE por los linfoci
@
tos B, quiz originada por regulacin anormal de lin
Enfermedades atpicas 429
focitos T. A menudo los pacientes tienen anticuerpos
lgE contra inhalantes ambientales y alergenos de ali
mentos, pero no est clara la funcin de estos alerge
nos en la dermatitis.
Consideraciones generales
La dermatitis atpica se clasifica como una forma cu
tnea de atopia debido a que se asocia con rinitis alr
gica y asma en familias (y con frecuencia en el mismo
paciente) y a menudo est aumentada la concentracin
de IgE srica. No obstante, la intensidad de la dermati
tis no siempre se correlaciona con la exposicin a aler
genos a los que el paciente reacciona positivamente en
las pruebas cutneas y la desensibilizacin de la alergia
no es eficaz en esta enfermedad. Hay datos de anorma
lidades subyacentes en el rgano blanco (es decir, la
piel), quiz ligadas genticamente con el aumento en
el valor de lgE srica. Algunos estudios tambin sugie
ren deficiencia parcial en la inmunidad de clulas T. La
dermatitis atpica puede iniciarse a cualquier edad.
Caractersticas clnicas
A.Sntomas
El inicio de 3 a 6 meses de edad es tpico, aunque pue
de aparecer por primera vez hasta la etapa escolar o en
la adolescencia y, en raras ocasiones, durante la vida
adulta. Muchos casos de eccema infantil se alivian al
rededor de los dos aos de edad. La persistencia en la
niez tarda y vida adulta se caracteriza por ciclos fre
cuentes de remisin y exacerbacin. El sntoma princi
pal es el prurito. A menudo empeora durante la noche
y se estimula por cambios de temperatura, sudor, ejer
cicio y estrs emocional. El rascado y la friccin oca
sionan que se incremente la erupcin cutnea
eccematosa clsica. El prurito tambin se exacerba por
irritantes como lana y sustancias desecantes como ja
bn y solventes desgrasantes. La ingestin de alimen
tos alergnicos puede ocasionar exacerbaciones agudas.
La enfermedad puede mejorar espontneamente duran
te el verano.
B. Signos
La piel es seca y escamosa. Las lesiones cutneas activas
se caracterizan por ppulas inflamadas muy prurigino
sas (prrigo ), eritema y descamacin. El rascado origina
secrecin serosa y excoriaciones. Las lesiones crnicas
aparecen engrosadas y liquenificadas. La distribucin de
las lesiones depende de la edad. En el lactante, general
mente abarcan frente, mejillas y superficies extensoras
de las extremidades. Ms adelante, las lesiones mues
tran una distribucin en los pliegues, con predileccin
por las reas antecubital, popltea y el cuello. A menudo
est afectada la cara, en especial alrededor de ojos y o
dos, cuando la distribucin es ms amplia. Son frecuen
430 Inmunologa bsica y clnica
tes las pstulas por estafilococo. Los golpes sobre la piel
ocasionan dermografismo blanco, en contraste con el
edema y eritema normales (la triple respuesta de Lewis).
C. Datos de laboratorio
En 60 a 80% de los casos se presenta aumento de la
lgE srica total, en ocasiones muy grande. Sin em
bargo, una cifra normal no elimina el diagnstico.
Epidemiologa
Aproximadamente 0.7% de la poblacin de EUA tie
ne o ha tenido la enfermedad, pero la prevalencia en
nios es de 4 a 5%, con igual distribucin en ambos
sexos. No se han estudiado predileccin racial ni dis
tribucin geogrfica.
Patologa
Macroscpicamente, la lesin se inicia de manera agu
da como ppula edematosa y eritematosa o placas con
descamacin. El prurito origina secrecin y formacin
de costras, luego liquenificacin crnica. Al microsco
pio, la lesin aguda muestra edema intercelular, e infil
tracin drmica por clulas mononucleares y linfocitos
CD4. Son inusuales neutrfilos, eosinfilos, clulas plas
mticas y basfilos; no hay vasculitis, pero pueden ob
servarse clulas cebadas degranuladas. Las lesiones
crnicas presentan caractersticamente hiperplasia epi
drmica, hiperqueratosis y paraqueratosis. La dermis
est infiltrada con clulas mononucleares, de Langer
hans y cebadas. Puede haber reas focales de fibrosis
que incluyen el perineuro de nervios pequeos.
Diagnsticoinmunitario
El interrogatorio y el examen fsico casi siempre son
diagnsticos. El aumento notable de la lgE srica es
confirmatorio, pero un valor normal de lgE no elimina
la dermatitis atpica; no se requiere biopsia.
Las pruebas drmicas de alergia o in vitro casi siem
pre originan resultados positivos que pueden reflejar
alergias respiratorias concomitantes o sensibilizacin
asintomtica, ms que las causas alrgicas de la enfer
medad cutnea. Los alimentos y los caros del polvo
domstico son alergenos especficos clnicamente re
levantes en algunos nios con dermatitis atpica.
Diagnsticodiferencial
La neurodermatitis localizada (liquen simple crnico) y
la dermatitis alrgica o irritante por contacto, ocasionan
cambios eccematosos similares en la piel. En ocasiones
la seborrea y la dermatofitosis se confunden con derma
titis atpica. El pnfolix ( dishidrosis) con eccema se
cundario puede simular dermatitis atpica de las manos.
(Captulo 26)
Patogenia inmunitaria
La dermatitis atpica es una anormalidad cutnea in
trnseca, quiz anloga a la hiperirritabilidad de las vas
respiratorias en el asma. Algunos datos sugieren hipe
rreactividad a estmulos colinrgicos posiblemente re
lacionados con la disminucin en el umbral de respuesta
al prurito. Se ha informado incremento en la cantidad
de clulas cebadas y en el contenido de histamina en la
piel. Son normales las cifras de basfilos sanguneos.
La metacolina intradrmica inicialmente produce una
ppula y eritema seguidos, 2 a 5 minutos, por blan
queamiento. La respuesta de decoloracin tarda es cl
sica, pero no diagnstica, de la dermatitis atpica.
A. Regulacinlinfocticadefectuosa
Mucha.informacin indirecta sugiere un defecto en la
inmunidad mediada por clulas, Se ha reportado que
son deficientes las respuestas a las pruebas drmicas
de hipersensibilidad tarda contra antgenos de memo
ria, las respuestas in vitro de los linfocitos a mitgenos
y alergenos, y la reaccin mixta de .linfocitos autlo
gos. La disminucin en la prevalencia de dermatitis
alrgica por contacto, adquirida de modo natural o in
ducida experimentalmente, as como el incremento en
la susceptibilidad al virus herpes simple, virus de vac
cinia, verrugas, molusco contagioso e infecciones cu
tneas por dermatfitos, son consistentes con un defecto
en el mecanismo efector de clulas T. Muchos estudios
han documentado la correlacin entre el aumento en
los valores de produccin de lgE atpica con la pre
sencia de una poblacin predominante de clulas T
cooperadoras con el perfil de' citocinas T tt2. Otros es
tudios han mostrado que la produccin excesiva de lgE
por linfocitos B de sangre perifrica en esta enferme
dad, puede explicarse por la deficiencia de los linfoci
tos T tipo CD8. Se ha sugerido que un defecto en la
poblacin de linfocitos T cooperadores de tipo CD4,
podra explicar la incapacidad de los linfocitos T tipo
CD8 para funcionar como supresores de la produccin
de lgE, y para obtener la suficiente citotoxicidad para
generar inmunidad efectiva contra infecciones cutneas
secundarias.
B. El papel de la alergia
Las enfermedades respiratorias atpicas con hipersensi
bilidad contra alergenos ambientales, eosinofilia, valo
res aumentados de lgE srica y antecedentes familiares
de alergia se asocian con frecuencia con dermatitis at
pica; sin embargo, muchas veces es difcil atribuir la der
matitis a la alergia. Las lesiones cutneas pocas veces se
exacerban durante las estaciones de polen, aunque en
algunos pacientes existe relacin con la exposicin a
polvo casero, animales u otros alergenos ambientales.
En nios es ms frecuente la implicacin de alergia a
alimentos, en especial, leche, maz, frijol de soya, pes

cado, nueces y cereales. Las provocaciones controladas
con alimentos han mostrado exacerbaciones evidentes
de las lesiones pruriginosas inflamatorias tempranas.
C. Relacin con trastornos sistmicos
En nios con fenilcetonuria y lesiones similares a la
enfermedad de LettererSiwe se encuentra un eccema
indistinguible de la dermatitis atpica, La dermatitis at
pica sin alergia es una caracterstica de varios trastor
nos por deficiencia inmunitaria. en especial, el sndrome
de WiskottAldrich, ataxiatelangiectasia e hipogamma
globulinemia ligada a X (captulos 21a23).
Tratamiento
La dermatitis atpica es una enfermedad crnica que
requiere atencin constante para el cuidado cutneo
adecuado, control ambiental, frmacos y evitar alerge
nos cuando est indicado. Ya que la piel seca incre
menta la tendencia al prurito, la medida preventiva ms
importante es la aplicacin frecuente de lubricantes
tpicos no irritantes. reas pequeas de eccema activo
responden bien a los glucocorticoides tpicos, pero es
posible que la afeccin aguda de grandes reas de piel
justifique un curso breve de corticosteroides por va
sistmica con inicio a grandes dosis y disminucin gra
dual y lenta hasta que desaparezca la erupcin aguda.
Los antihistamnicos orales ayudan a controlar el pru
rito. Se deben evitar bao o lavado frecuente, telas irri
tantes como la lana y detergentes duros. Se han de
conservar limpias manos y uas para evitar la infec
cin secundaria y si se presenta, se debe prescribir un
antibitico adecuado.
Complicaciones y pronstico
La dermatitis atpica que persiste ms all de la niez
. tiene una tendencia impredecible para remitir espont
:e neamente, incluso despus de aos de padecerla. Esto
no se relaciona con la gravedad del trastorno, la pre
sencia o ausencia de alergia o el tratamiento. La rinitis
y el asma alrgica no son complicaciones, sino ms
1
.
bien manifestaciones adicionales de una enfermedad
i atpica subyacente.
l La complicacin ms frecuente es la infeccin se
~ cundaria, casi siempre por estafilococo, como resulta
... do del rascado. En el pasado, la complicacin ms grave
1 era eccema vaccinatum por exposicin al virus de vac
cinia, vacunacin inadvertida o contacto con una per
sona recin vacunada en la familia o en el aula. El
] eccema herptico constituye una situacin similar ori
lil ginada por el virus herpes simple. Los antibiticos o
1
antihistamnicos tpicos pueden ocasionar dermatitis
secundaria por contacto. La dermatitis de las manos se
presenta por contacto excesivo con agua, jabn y sol
ventes en el hogar o sitio de trabajo.
Enfermedades atpicas 431
Las complicaciones oftlmicas son queratocon
juntivitis atpica, queratocono y cataratas atpicas.
GASTROENTEROPATA ALRGICA
Caractersticas inmunitarias
principales
Reacciones de IgE localizadas en el intestino por
un alimento ingerido.
La prdida gastrointestinal de protenas sricas y
sangre puede ocasionar edema y anemia.
El trastorno es inusual en los adultos; es ms fre
cuente en los nios pero transitorio.
Definicin y consideracionesgenerales
La gastroenteropata alrgica (conocida tambin como
gastroenteropata eosinoflica) es una manifestacin
atpica desusada en la que se relacionan mltiples an
ticuerpos IgE por sensibilidad a alimentos, con una
reaccin local de la mucosa del tubo digestivo. El aler
geno del alimento ingerido reacciona con los anticuer
pos lgE locales en la mucosa yeyunal, libera los
mediadores de las clulas cebadas y con ello ocasiona
los sntomas gastrointestinales poco despus de la in
gestin del alimento. La exposicin continua al ali
mento origina inflamacin crnica y ocasiona prdida
gastrointestinal de protenas y edema hipoproteico. La
prdida de sangre a travs de la mucosa intestinal in
flamada puede ser lo bastante significativa para origi
nar anemia por deficiencia de hierro. En algunos
pacientes se pueden presentar manifestaciones extraen
terales de atopia por el mismo alergeno del alimento.
Epidemiologa
Se han reportado muy pocos casos, pero la enferme
dad se ha descrito en lactantes, nios y adultos. Es una
causa muy infrecuente de sntomas gastrointestinales.
Patogenia inmunitaria
El trastorno puede presentarse con mayor frecuencia
en lactantes que en adultos, debido a la mayor permeabi
lidad de la mucosa gastrointestinal infantil a las prote
nas intactas. sta puede ser la causa de la naturaleza
transitoria de la gastroenteropata alrgica en los lac
tantes y nios pequeos. La reaccin alrgica se pre
senta localmente en la porcin superior de la mucosa
gastrointestinal. Los alergenos de alimento ingerido re
accionan con anticuerpos lgE fijos a las clulas ceba
das de la mucosa y, de esta manera liberan los
mediadores que ocacionan hiperemia. incremento de la
permeabilidad vascular y contraccin de msculo liso.
432 Inmunologa bsica y clnica
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
Nusea, vmito, diarrea y dolor abdominal se presentan
en las dos horas posteriores a la ingestin del alimento
alergnico y estos sntomas desaparecen al evitar ese ali
mento. La rinitis, el asma o la urticaria pueden acompa
ar los sntomas intestinales. Las exposiciones crnica o
repetida a los alimentos alergnicos en una enfermedad
no diagnosticada pueden ocasionar anemia por prdida
de sangre, distensin abdominal y heces voluminosas
por esteatorrea, edema por hipoalbuminemia y sntomas
'sistmicos de anorexia, prdida de peso y debilidad. Los
nios pueden presentar retraso en el crecimiento. La
mayora de los pacientes tiene manifestaciones y por lo
comn existen antecedentes familiares de atopia.
B. Datos de laboratorio
Los anlisis de sangre muestran anemia microctica hi
pocrmica por deficiencia de hierro y eosinofilia, El an
lisis de las heces muestra sangre a simple vista o sangre
oculta y cristales de CharcotLeyden. La albmina srica
disminuye y puede estar aumentada la lgE srica total.
La radiografa del tubo digestivo puede mostrar engrosa
miento de la mucosa y edema del intestino delgado.
Diagnstico inmunitario
Los antecedentes de sntomas gastrointestinales cr
nicos o recidivantes relacionados con alimentos espe
cficos en el paciente atpico deben crear la sospecha
de este diagnstico, en especial si existen datos con
currentes de prdida sangunea gastrointestinal, ane
mia por falta de hierro, malabsorcin intestinal,
enteropata con prdida de protenas, otras manifesta
ciones de atopia o IgE srica total aumentada.
En los casos reportados, los alergenos alimenta
rios causales han sido nicos o mltiples. La leche es la
causa habitual en los nios. Los lactantes amamanta
dos pueden reaccionar a alergenos de alimento en la
leche materna que provienen de la dieta de la madre.
Anticuerpos IgE dirigidos contra los alergenos alimen
ticios sospechosos pueden detectarse mediante las prue
bas cutneas o RAST. Si es necesario, la alergia se puede
confirmar a travs del mtodo de eliminacin y provo
cacin, preferentemente realizados a doble ciego. En
casos difciles puede ser necesaria la biopsia de yeyuno
por endoscopia.
Patologa
Despus de la exposicin al alergeno se presenta un
infiltrado inflamatorio eosinoflico en la lmina pro
(Captulo 26)
pia de la mucosa del tubo digestivo proximal; esto des
aparece al evitar el alergeno.
Diagnsticodiferencial
La alergia gastrointestinal se diagnostica en exceso. Los
pacientes con sntomas gastrointestinales relacionados
con los alimentos incluso enfermos atpicos tie
nen mucha ms probabilidad de tener intolerancia no
alrgica a los alimentos. Hay que tener en cuenta las
enfermedades gastrointestinales primarias, reacciones
a contaminantes de alimentos y aversin psicolgica
al alimento. Las enfermedades inflamatorias del in
testino, linfangiectasia intestinal y deficiencias prima
rias de inmunoglobulinas pueden originar sntomas
similares. En los nios, se deben descartar las defi
ciencias de lactasa y otras enzimas que desdoblan car
bohidratos, fenilcetonuria, deficiencia pancretica por
fibrosis qustica y enfermedad con orina de jarabe de
arce, mediante las pruebas adecuadas.
Tratamiento
La eliminacin del alimento alergnico de la dieta es
curativa. En algunos casos de alergia a la leche, sta se
puede tolerar hirvindola si el alergeno protenico es
termolbil. El tratamiento con corticosteroides por lo
comn inhibe la reaccin, pero la teraputica a largo
plazo con esteroides slo debe ser necesaria en pacen
tes que no responden a la eliminacin en la dieta. Hay
reportes de que el cromoln oral en dosis de 200 a 400
mg administrado antes de ingerir el alimento alergni
co inhibe la reaccin alrgica gastrointestinal, pero no
hay estudios a largo plazo de este tipo de tratamiento.
Complicaciones
Las complicaciones principales son edema y anemia. A
diferencia de la linfangiectasia intestinal, no se presenta
prdida gastroentrica significativa de inmunoglobulinas
plasmticas y linfocitos, de manera que la susceptibili
dad a la infeccin en general no es un problema. La acti
vidad persistente de la enfermedad puede ocasionar
intolerancia a la lactosa, secundaria y reversible. La en
fermedad no diagnosticada puede originar desnutricin.
Pronstico
El tipo infantil de la gastroenteropata alrgica casi
siempre es transitorio, pero la duracin de la enferme
dad es impredecible y no se relaciona con la gravedad
de la reaccin. No se dispone de estudios de vigilan
cia a largo plazo en adultos.

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Anafilaxia y urticaria
Abba /. Terr, MD
Las enfermedades atpicas, comentadas en el captulo
previo, se caracterizan por una predisposicin gentica
a la produccin de anticuerpos lgE ante antgenos am
bientales comunes. La anafilaxia y Ja urticaria tambin
se originan por anticuerpos IgE, pero carecen de la pro
pensin determinada genticamente y la hiperrespuesta
del rgano blanco de la atopia, ya que no tienen predi
leccin especial por el individuo at6pico. La patogenia
inmunitaria de todas las enfermedades mediadas por lgE
es la misma, pero tiene importancia clnica considerar
por separado las enfermedades atpicas y no atpicas.
Existen diferencias en los alergenos, tipos de exposicin
a stos, factores genticos que influyen sobre la etiolo
ga, mtodos diagnsticos, pronstico y tratamiento.
La gastroenteropata alrgica, descrita en el cap
tulo 26, tiene caractersticas de anafilaxia, pero se in
cluye en el captulo acerca de enfermedades atpicas
debido a que se presenta casi de manera exclusiva en
pacientes con otras manifestaciones atpicas.
ANAFILAXIA
Caractersticas inmunitarias principales
t
Es la presencia de una reaccin simultnea grave
1.
mediada por lgE en mltiples rganos.
El agente causal habitual es un medicamento, vene
no de insecto o alimento .
j La reaccin puede originarse por una cantidad pe
t
u..
quea de alergeno; potencialmente mortal.
Consideraciones generales
J A. Definiciones
La anafilaxia es una reaccin alrgica aguda, genera
lizada, con participacin simultnea de varios siste
mas y rganos, casi siempre sistema cardiovascular,
li aparatos respiratorio y digestivo, y piel. La reac
111
@
27
cin es mediada inmunitariamente y se presenta por
exposicin a un alergeno con respecto al cual el indi
viduo se ha sensibilizado previamente. El choque ana
tilctico se refiere a anafilaxia en la cual se presenta
hipotensin con o sin prdida de la conciencia. La re
accin anafilactoide es aqulla en la cual los snto
mas y signos de anafilaxia se presentan en ausencia de
un mecanismo de alergenoanticuerpo. En este caso,
los mediadores endgenos de la anafilaxia se liberan
in vivo a travs de un mecanismo no inmunitario.
B. Epidemiologa
La anafilaxia no tiene predileccin conocida geogrfi
ca, racial o sexual. Ocurre en cerca de 0.4 casos por
milln al ao, de la poblacin general, aunque en la
poblacin de pacientes hospitalizados se reporta una
incidencia 0.03 a 0.06 por 1 000 pacientes y muestra
que los medicamentos y productos biolgicos son la
causa principal. Se estima que la enfermedad causa 500
muertes por ao en EUA.
C. Patologa
La apariencia macroscpica muestra urticaria y an
gioedema. Los pulmones tienen hiperinsutlacin di
fusa, con tapones de moco en vas respiratorias y
atelectasia focal. La apariencia microscpica de los
pulmones es similar a la del asma aguda, con hiperse
crecin de moco bronquial, edema mucoso y submu
coso, congestin vascular peribronquial, eosinofilia en
las paredes bronquiales, edema y hemorragia bronquia
les, espasmo muscular bronquial, hiperinflacin y rotu
ra alveolar constante. Otras caractersticas importantes
son edema, congestin vascular y eosinofilia de la l
mina propia de laringe, trquea, epiglotis e hipofaringe.
Se ha encontrado isquemia del miocardio en una gran
proporcin de los casos, quiz secundaria al choque.
En ocasiones, se presenta infarto del miocardio. An no
se ha demostrado un efecto directo de la anafilaxia en el
miocardio o las arterias coronarias. A menudo, hgado,
435
436 Inmunologa bsica y clnica
bazo y otros rganos viscerales estn muy congestiona
dos, y al microscopio se aprecian hipermicos y ede
matosos con eosinofilia. Se encuentran eosinfilos en
sinusoides esplnicos, hgado y otras partes
Por lo general, la muertees atribuible a asfixia por
edema y congestin de vas respiratorias superiores, cho
que irreversible o combinacin de ambos factores. La
muerte que ocurre despus de varias horas de choque
puede deberse a la insuficiencia de otros rganos.
D. Patogenia inmunitaria
La anafilaxia requiere la presencia de anticuerpos IgE
y exposicin al alergeno; sin embargo, es claro que
ocurre slo en una pequea proporcin de los pacien
tes que cumplen estos requerimientos. En algunos ca
sos el modo y la cantidad de exposicin al alergeno
son datos importantes, como en el caso de inyeccio
nes inadvertidas de alergenos en personas atpicas.
El resultado es una alteracin sbita profunda en
el funcionamiento de varios rganos vitales que pone
en riesgo la vida. Colapso vascular, obstruccin agu
da de vas respiratorias, vasodilatacin y edema cut
neos, as como espasmo de msculos gastrointestinales
y genitourinarios, ocurren casi simultneamente, aun
que no siempre en el mismo grado.
E. Choque anafllctico
La hipotensin y el choque en la anafilaxia reflejan va
sodilatacin generalizada de arteriolas e incremento en
la permeabilidad vascular con exudado rpido de plas
ma a travs de vnulas poscapilares. Este flujo de lqui
dos desde el espacio intravascular hasta el extravascular
origina choque hipovolmico distributivo con edema
(angioedema) en piel y varios rganos viscerales, mez
cla de sangres venosas (en especial, en el lecho esplc
nico ), hemoconcentracin e incremento de la viscosidad
sangunea. El bajo gasto cardiaco disminuye el retomo
cardiaco y ocasiona riego inadecuado de las arterias
coronarias. La escasa resistencia vascular perifrica
puede originar hipoxia del miocardio, disritmias y cho
que cardigeno secundario. La estimulacin de recep
tores H 1 para histamina en las arterias coronarias puede
ocasionar espasmo de dichas arterias. Algunos pacien
tes presentan dolores precordiales anginosos y, en oca
siones, infarto del miocardio durante la anafilaxia.
Despus de un periodo prolongado de choque; puede
presentarse insuficiencia en algn otro rgano, en par
ticular, riones y sistema nervioso central. En algunos
casos, el choque sucede con rapidez antes de que ocu
rran los esperados cambios extensos en la circulacin
de lquidos, lo cual sugiere que puede participar un me
canismo neurgeno reflejo.
F. Urticariay angioedema
La histamina y otros mediadores estimulan receptores
en vasos sanguneos cutneos superficiales, lo cual ori
(Captulo 27)
gina la tumefaccin, eritema y prurito caractersticos
de la urticaria, un aspecto cutneo clsico de la anafi
laxia sistmica. El incremento en la permeabilidad de
los vasos sanguneos subcutneos estimula la infla
macin difusa del angioedema, que puede ocasionar
una prdida sustancial de volumen de lquido a partir
del compartimiento intravascular.
G. Obstruccinrespiratoriainferior
En algunos pacientes con anafilaxia se presenta espas
mo de msculo bronquial, edema e inflamacin eosin
oflica de la mucosa bronquial, as como hipersecrecin
de moco hacia la luz de la va respiratoria. La histamina
y los leucotrienos tienen actividad vasoconstrictora, pero
la primera afecta de preferencia a las vas mayores proxi
males, y los ltimos, a las vas perifricas. La obstruc
cin de vas respiratorias ocasiona deterioro del
intercambio gaseoso con hipoxia. Si esto no se trata,
pueden presentarse cor pulmonale agudo e insuficien
cia respiratoria.
H. Otrosefectos
La histamina acta en el msculo liso gastrointestinal
y uterino para originar espasmo. Durante la anafilaxia
se pueden activar las vas dependientes del factor Ha
geman por enzimas de bas filos y clulas cebadas. U na
de tales enzimas tiene actividad de calicrena, y se ha
llamado calicrena de basfilo de la anafilaxia, cuyo
efecto consiste en separar la bradicinina del cninge
no de alto peso molecular. La bradicininatiene propie
dades poderosas para incrementar permeabilidad
vascular, vasodilatar, contraer el msculo liso e inducir
dolor, y en ocasiones se encuentra en estados anafilc
ticos. La activacin del factor Hageman del mecanis
mo intrnseco de la coagulacin puede explicar algunas
de las anormalidades de la coagulacin que se encuen
tran en la anafilaxia sistmica.
Caractersticas clnicas
A. Sntomasy signos
La exposicin al alergeno puede ser a travs de inges
tin, inyeccin, inhalacin o contacto con la piel o mu
cosas. La reaccin se inicia en segundos o minutos
despus de la exposicin al alergeno. Al inicio puede
haber sensacin de miedo o angustia impulsiva, segui
da con rapidez de sntomas de uno o ms rganos o
sistemas blanco: cardiovascular, respiratorio, digestivo
y drmico.
La respuesta cardiovascular puede ser perifrica
o central. La hipotensin o el choque son sntomas de
vasodilatacin arteriolar generalizada e incremento de
la permeabilidad vascular, con lo cual se reduce el vo
lumen sanguneo. En algunos pacientes sin enferme
dad cardiaca previa, pueden presentarse arritmias
cardiacas. Mediante reemplazo de lquido intravascu

lar, es posible que el choque prolongado origine insufi
ciencia en los rganos vitales. La muerte puede ocurrir
por cada drstica del volumen sanguneo y choque irre
versible o arritmia cardiaca.
Pueden estar comprometidas las vas respiratorias
a todos los niveles. La congestin nasal por inflama
cin e hiperemia de la mucosa nasal, y rinorrea acuosa
profusa con prurito nasal y palatino, simulan una reac
cin aguda de fiebre del heno. Son especialmente sus
ceptibles la hipofaringe y la laringe, y la obstruccin de
esta porcin fundamental de la va respiratoria por ede
ma origina algunas de las muertes por causas respirato
rias. La obstruccin bronquial por broncospasmo,
edema de la mucosa e hipersecrecin de moco, ocasio
na un paroxismo similar al asma con disnea sibilante.
La obstruccin de vas respiratorias inferiores por moco
puede inducir insuficiencia respiratoria.
La piel es un rgano blanco frecuente, con prurito
generalizado, eritema, urticaria y angioedema (especial
mente, prpados, labios, lengua, faringe y laringe). Las
mucosas conjuntiva! y orofarngea estn eritematosas y
edematosas. La urticaria puede persistir durante varias
semanas.
La afeccin gastrointestinal origina dolor abdo
minal clico y, en ocasiones, nuseas o diarrea. De
manera similar, la contraccin del msculo uterino
puede ocasionar dolor plvico. Si la paciente est em
barazada, puede ocurrir aborto espontneo.
Es posible que se presenten cambios hemostti-
cos, pero con frecuencia no se detectan clnicamente.
La va intrnseca de la coagulacin est activada, lo
cual genera la posibilidad de coagulacinintravascu
lar diseminada (CID) y agotamiento de los factores de
la coagulacin. Se puede presentar trombocitopenia,
quiz porque las plaquetas agregadas por el factor ac
tivador de plaquetas (PAF) estn secuestradas de la
circulacin. En algunos casos, se ha demostrado he
parina circulante u otros anticoagulantes.
Pocas veces se han reportado convulsiones con
choque o sin ste. En los casos de anafilaxia mortal, la
Hl
muerte casi siempre ocurre dentro de la primera hora
1
i
a partir del inicio.
B. Datos de laboratorio
! Pocas veces son necesarias o tiles al principio las prue
~ bas de laboratorio, aunque se pueden utilizar ciertas
pruebas para evaluar y seguir el tratamiento, as como
1
LL
para detectar complicaciones. El tratamiento inmedia
1 to de urgencia nunca debe retrasarse en espera de los
J resultados de los estudios de laboratorio. Las cifras de
4 la biometra hemtica pueden estar aumentadas debi
iil do a hemoconcentracin. Las cuentas de eosinfilos
pueden estar aumentadas, pero generalmente son nor
1 males o disminuidas debido a mecanismos compensa
dores. La radiografa de trax muestra hiperinsuflacin
con reas de atelectasia o sin ellas, que se originan por
Anafilaxia y urticaria 437
taponamiento de las vas respiratorias por moco. El elec
trocardiograma puede mostrar varias alteraciones, como
anormalidades de conduccin, disritmias auricular o
ventricular, cambios en la onda o en el segmento ST de
isquemia o lesin del miocardio y cor pulmonale agu
do. El infarto del miocardio se puede constatar por cam
bios electrocardiogrficos y de enzimas sricas. Pueden
estar aumentados los valores plasmticos de histamina
y la triptasa srica.
Diagnstico clnico
El diagnstico en un paciente que se observa durante
un ataque agudo debe establecerse o sospecharse tan
rpido como sea posible por los sntomas y datos fsi
cos. El tratamiento apropiado debe instituirse tan pron
to como se sospeche el padecimiento. Despus de que
la reaccin se haya tratado con xito, los esfuerzos diag
nsticos se dirigirn hacia la causa.
Diagnstico inmunitario
Los antecedentes son esenciales para determinar el
alergeno que origina la reaccin anafilctica. Las prue
bas drmicas o in vitro slo establecen la presencia
de una respuesta inmunitaria IgE contra un alergeno
consistente con la historia. La ingestin de alimentos
o medicamentos; la administracin parenteral de me
dicamentos, vacunas, producto sanguneo u otro ma
terial biolgico, o bien el piquete de insecto que ocurre
poco antes (en general, una hora o antes del inicio) de
los sntomas crea la sospecha de que sta sea la cau
sa. Si el paciente ha tenido ms de un ataque, se de
ben buscar datos de exposicin a un alergeno habitual.
La identificacin del alergeno especfico puede
requerir un trabajo de bsqueda persistente. Una reac
cin por beber leche puede deberse a contaminacin
por penicilina. Una reaccin a una vacuna viral puede
ser ocasionada por la clara de huevo que proviene del
embrin de huevo en el cual se cultiv el virus.
El diagnstico se confirma al detectar la presen
cia de anticuerpolgE contra el alergeno sospechoso.
En la mayor parte de los casos, la prueba drmica de
roncha y rubor inmediatas es el procedimiento ms
confiable, en especial si el alergeno es una protena
(captulo 21 ). En individuos muy sensibles se han pre
sentado reacciones sistmicas a pruebas drmicas, de
manera que las pruebas deben efectuarse primero
mediante el mtodo de piquete drmico. Si la prueba
es negativa, se puede utilizar la prueba intradrmica
con extractos estriles diluidos de potencia conocida.
Para reducir el riesgo de anafilaxia por la prueba
drmica misma, se recomienda prueba de titulacin se
riada con alergeno en incrementos de 1 O, cuando se prue
ban alergenos protenicos. En el cuadro 271 se listan
varias concentraciones iniciales recomendadas.
438 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 27)

Cuadro 271. Concentraciones lnlclales Cuadro 272. Algunos medicamentos

de la prueba lntradrmlca que originan reacciones drmicas
lnespecflcas de roncha y .ruber
Alergeno Concentracin Inicia!
Aspirina~ Hldratacina
Venenos de himenpteros 0.001 g/ml
0.001 U/ml Codena Mepridina
Insulina
Suero de caballo dilucin a 1 :1000 Curare Morfina
Estllbamidina Poiimixina B
Histamina

Las pruebas drmicas, en casos de sospecha de

anafilaxia por veneno de himenpteros, han mostrado A. Alimentos
ser confiables si se utilizan extractos liofilizados del Cualquier alimento puede contener un alergeno que oca
veneno recin reconstituidos. La prueba con extractos sione anafilaxia. El cuadro 273 lista algunos de los ms
estandarizados de alimento puede originar reacciones frecuentes. Son comunes cacahuates, nueces y maris
falsas negativas, si el alergeno es lbil. La prueba de cos, en adultos; leche, huevo y cacahuates, en nios.
piquete con aplicacin directa del alimento original
en la piel puede ocasionar respuesta positiva, pero al B. Medicamentos
gunos alimentos contienen elementos qumicos vaso Cualquiera de stos puede generar anafilaxia, aunque el
acti vos que producen reacciones falsas positivas. riesgo es mnimo para la mayora de la gente. El cuadro
La prueba drmica con medicamentos haptnicos 274 lista medicamentos y sustancias diagnsticas que,
en general no es confiable, excepto para penicilina (cap se ha reportado, inducen anafilaxia. Las protenas y los
tulo 30). Ciertos medicamentos ocasionan liberacin no polipptidos heterlogos son los que tienen mayor po
especfica de histamina y originan reaccin de roncha y sibilidad de inducir este tipo de sensibilidad. Sin embar
rubor en individuos normales (cuadro 272). La activa go, la mayor parte de los medicamentos usados en la
cin inmunitaria de clulas cebadas requiere un alergeno actualidad son sustancias qumicas orgnicas que fun
polivalente, de manera que una prueba drmica negativa cionan inmunitariamente como haptenos. El uso rpido
contra un medicamento haptnico univalente no descar y descontrolado de hierbas y otros remedios "naturales"
ta la hipersensibilidad anafilctica a esa sustancia. que contienen protenas extraas de origen vegetal pue
Las pruebas in vitro para detectar la presencia de de producir reacciones ms alrgicas, incluyendo anafi
anticuerpo IgE circulante pueden ser tiles si son posi laxia La anafilaxia puede presentarse por administracin
tivas, pero un resultado negativo no descarta la sensibi parenteral, oral o tpica del medicamento. En algunos
lidad anafilctica debido a la gran afinidad de anticuerpos casos, la cantidad necesaria para originar reaccin sist
IgE por receptores de clulas cebadas, que puede origi mica puede ser pequea en extremo; por ejemplo, se ha
nar valores de lgE circulante demasiado escasos para la ocasionado una reaccin en pacientes alrgicos a la pe
deteccin por los mtodos in vitro. La prueba radioaler nicilina por cantidades diminutas de esta sustancia en la
goabsorbente (RAST) es la utilizada con mayor frecuen leche de vacas tratadas con dicho medicamento.
cia in vitro para anticuerpo lgE, pero slo se puede usar La anafilaxia contra sangre o componentes sangu
para alergenos protenicos. Los factores tcnicos origi neos puede originarse por alergenos alimentarios en la
nan una cantidad significativa de resultados falsos posi sangre del donador o, raras veces, por transferencia pa
tivos y falsos negativos.
La presencia de anticuerpos lgE, detectada por prue
bas cutneas in vitro, no diagnostica la causa de anafi Cuadro 273. Algunos alimentos
que originan anafilaxia
laxia sin correlacin con los antecedentes del paciente.
Crustceos Semillas
Langosta Ssamo
Alergenos Camarn De algodn
Cangrejo Alcaravea
Los alergenos que originan la anafilaxia, son diferentes Mostaza
de los que se asocian comnmente con la atopia. En Moluscos De lino
general, se encuentran en alimentos, medicamentos o Almejas De girasol
veneno de insectos. Los alimentos o venenos de insec
Pescado Nueces
tos son mezclas complejas de muchos alergenos poten Bayas
ciales. Slo en algunos casos se han identificado Legumbres Clara de huevo
qumicamente los alergenos. El mismo alergeno o el Cacahuates Trigo sarraceno
mismo epitopo alergnico pueden existir de modo na Chcharos Leche
Frijoles
tural en ms de un alimento, medicamento o veneno y Regaliz (orozuz)
originar reaccin cruzada.
 Anafilaxia y urticaria 439

Cuadro 274. Algunos mecltcamemae y Cuadro 275. Insectos hlmenJ)teros

auatlnclas diagnsticas que originan anafllaxla
Abeja (Apis me/litera)
P'rofeinaa heterlogas Medlcamantoa hapttnlcoa Avispa de dorso amarillo (especies de Vespula)
y pollpptldos Antibltfcos Avispn (especies de Dolichovespulll)
Hormonas Penicilina Avispa (especies de Po/istes)
Insulina Estreptomicina Hormiga de fuego (especies de Solenopsis)
Paratlroidea Cefalosporlna
Adrenocorticotrpica Tetraclclina
Vaaopresina Anfoterfcina B
l!ief&xina NltroturantDIM miento por cientos de picaduras de insectos de manera
Enzimas Sustancias ~ticas simultnea; en esta segunda situacin, la toxicidad pro
Tripslna Bromosulftalelna ducida por grandes cantidades de veneno causa hem
Quimotripsina Dehidrocolato sdico lisis, rabdomilisis e insuficiencia renal aguda.
Quimopapalna Vltan1inas
Penlcilinasa Tiamna
: .Asparaginasa cicb fllco D. Otros alergenos
Ncunas Otros Ha habido varias causas de anafilaxia que ocurren en
. Joxokles BarJ:>ltricos mujeres durante el coito debido a alergia a un alerge
!<tractos alergnicos Antlinflamatorios no
1 1 estel'Oldeos no glucoprotenico del lquido seminal en su pareja.
fl01lucrldo8 CorticoatElrOidS Existe un reporte de una mujer sensibilizada a proges
:,O.xtrn Ola~. terona exgena administrada como medicamento. Pos
,.J?~rnhierro Fenitolna teriormente present anafilaxia a la progesterona
'Acacia Protamina endgena y se cur por medio de ooforectoma.
~acetilcistefna
MetotrXato
La alergia al ltex ahora se conoce como causa de
Cisplatino anafilaxia, as como de urticaria, asma y dermatitis alr
Ciclosporina gica por contacto. Esta condicin se report por prime
Azatioprioa ra vez en 1989, probablemente debido a la necesidad
cada vez mayor de implantar medidas precautorias uni
versales para el personal mdico y dental con el fin de
siva de anticuerpos lgE contra alimento o medicamen proteger contra la infeccin por VIH, as como al uso
to, cuando el receptor de la transfusin ingiere ese aler ocupacional de guantes de ltex por parte de trabajado
geno poco antes o despus de la transfusin. res que manipulan alimentos y otros tipos. Los grupos
de alto riesgo son aquellos que requieren contacto con
C. Venenosde insectos el alergeno: todos los trabajadores de la salud, algunos
La anafilaxia se presenta por picaduras de insectos hi trabajadores de la industria del hule y pacientes someti
menpteros (cuadro 275); en ocasiones, por picadura dos a mltiples intervenciones quirrgicas, especialmen
de insectos como caros, mosca del venado, chinches e te nios con espina bfida, mielomeningocele y defectos
insectos caseros y, pocas veces, por veneno de vbora. urogenitales.
El veneno de himenpteros es un lquido biolgico com Los alergenos naturales del ltex de hule derivan
j plejo que contiene varias enzimas y otros constituyen del rbol del hule Hevea brasiliense. La sensibilizacin
~ tes activos. Hay mltiples alergenos que ocasionan se detecta mediante pruebas cutneas o anlisis inmu
!i anafilaxia humana, algunos especficos de una especie noabsorbente ligado a enzimas (ELISA), aunque el diag
IS
en particular, y otros de reaccin cruzada entre especies nstico requiere la confirmacin de los resultados de la
y gneros. Los alergenos en el veneno de abeja son fos prueba con base en la historia clnica del paciente. La
l.
folipasa A, hialuronidasa, fosfatasa y melitina. estimacin actual de sensibilizacin al ltex (hule) es
i La picadura de un solo insecto es suficiente para de 1 % para la poblacin general y l O a 17% para los
l originar una reaccin grave e incluso mortal de reac trabajadores de la salud. Los guantes de ltex con talco
J cin anafilctica, en pacientes sensibilizados. La sen son fuente de alergenos areos debido a que el alergeno
sibilizacin ocurre antes de las picaduras, y si los se adhiere al polvo de almidn de maz. La inhalacin

1 pacientes son alrgicos a un antgeno habitual o de re

accin cruzada, pueden presentar reaccin anafilctica
despus de ser picados por cualquier especie de hime
del polvo portador del alergeno puede causar asma.
Algunos pacientes reaccionan tambin a la ingestin de
ciertas frutas como kiwi y aguacate debido a la presen
] npteros. No hay datos de que otras enfermedades alr cia de alergenos de reaccin cruzada.
ill gicas, incluso atopia y anafilaxia a medicamentos,

1
predispongan a anafilaxia por veneno de himenptero. Reacciones anafilactoides
La anafilaxia que sucede inmediatamente a la picadura
de uno o algunos cuantos insectos himenpteros se dis Una reaccin idntica en cuanto a clnica y patologa
o
tingue muy fcilmente del efecto txico del envenena a la anafilaxia puede presentarse sin participacin de
440 Inmunologa bsica y clnica
anticuerpos IgE ni del alergeno correspondiente. Este
fenmeno se denomina reaccin anafilactoide. (El tr anafilaxia, quiz por activacin del complemento y
mino analactode en ocasiones se utiliza inadecua
damente para referirse a una reaccin anafilctica ligera
mediada por IgE.)
A. "Anafilaxia" inducida por ejercicio
Se han descrito ciertos casos. En algunos, la reaccin se
presenta slo asociada con la comida y, en ocasiones,
relacionada con un alimento especfico. Durante el ejer
cicio se incrementa el valor de histamina plasmtica, lo
cual sugiere que la estimulacin no inmunitaria de las
clulas cebadas puede desencadenarse por un factor
endgeno, quizs endorfina. Se desconoce la razn para
la susceptibilidad individual, aunque se ha reportado
una tendencia familiar, tal vez por un defecto gentico.
Sin embargo, muchos casos son transitorios, lo que se
ala una funcin de los factores adquiridos.
B. Reaccin colinrgica anafilactoide
El ejercicio, las emociones y el calor excesivo provo
can reacciones en los pacientes en esta situacin poco
frecuente. Se incrementa el valor plasmtico de hista
mina cuando aumenta la temperatura corporal central.
Los pacientes pueden tener una prueba drmica de urti
caria positiva a metacolina. El mecanismo propuesto es
una reactividad anormal de clulas cebadas a la respuesta
colinrgica compensadora en la termorregulacin, cuan
do se eleva la temperatura corporal central. Esta enfer
medad es un tipo exagerado de urticaria colinrgica,
que se describe despus en este captulo.
C. "Anafilaxia por agregado"
La administracin de inmunoglobulinas para profilaxia
en pacientes con inmunodeficiencia comn variable u
otras enfermedades por inmunodeficiencia puede oca
sionar reacciones anafilactoides. Quiz la gammaglo
bulina agregada de alto peso molecular sea la sustancia
que origine la reaccin ya que los agregados de inmu
noglobulina pueden activar el complemento a travs de
la va clsica. La ultracentrifugacin de la preparacin, Unos cuantos pacientes experimentan ataques recidi
para eliminar los agregados, evita tales reacciones. Las
inmunoglobulinas agregadas generan anafilatoxinas
C3a, C4a y C5a a partir de los componentes de com
plemento originales C3, C4 y C5, respectivamente, de
manera similar al efecto del antgeno y los correspon
dientes anticuerpos especficos activadores del comple
mento IgG o lgM. Las anafilotoxinas pueden activar
clulas cebadas para la liberacin de mediadores y as
originan la reaccin.
D. Anafilaxia no lgE
Algunos pacientes con ausencia selectiva de lgA pro
ducen anticuerpos IgG antiIgA, despus de la transfu
sin de plasma que contiene IgA en sangre total o
derivados de sta. En tales pacientes, la administracin
(Captulo 27)
subsecuente de la IgA transfundida puede ocasionar
generacin de anafilotoxinas por complejos circulan
tes lgAy antiIgA. Una explicacin alterna propone la
participacin de anticuerpos de la subclase IgG4. En
algunos reportes se inform que los anticuerpos lgG4
pueden activar las clulas cebadas para la liberacin de
mediadores en presencia del antgeno. An no hay prue
bas directas de que los anticuerpos IgG4 "sensibilizan
tes a corto plazo" participen en la anafilaxia sistmica.
E. Reacciones anafllactoldes
para compuestos inicos
El medio de contraste radiogrfico yodado, en espe
cial cuando se usa para pielografa intravenosa o co
langiografa, ocasiona reacciones anafilactoides que,
con frecuencia, son leves y originan slo urticaria o
prurito. Sin embargo, pueden ser graves y generar cho
que. En uno de cada 100 000 casos estas reacciones
son mortales. La reaccin puede presentarse a la pri
mera exposicin y no recidiva obligatoriamente en las
exposiciones subsecuentes. No han tenido xito los
intentos de demostrar anticuerpos especficos contra
los compuestos. La reaccin puede estar relacionada
con la naturaleza inica de estos compuestos, ya que
los nuevos medios de contraste no inicos parecen te
ner menos posibilidades de originar tales reacciones.
El antibitico polimixina B es tambin un com
puesto inico muy cargado que induce reacciones ana
filactoides en algunos pacientes.
F. Otras causas
Los polisacridos como dextrn, gomas y resinas oca
sionan reacciones anafilactoides por mecanismos des
conocidos, quiz debido a activacin directa de
clulas cebadas. Ciertos medicamentos, en especial,
opiceos, curare y dtubocurarina, originan reaccio
nes similares (cuadro 276).
G. Anafilaxia idioptica
vantes de anafilaxia sin datos de exposicin a un aler
geno previo. La exploracin exhaustiva de los
antecedentes y la observacin cuidadosa de los ata
ques frecuentes pueden revelar un alergeno insospe
chado, pero la mayor parte de estos casos parece ser
verdaderamente idioptica. La anafilaxia idioptica
recidivante, lo mismo que la urticariaangioedema idio
ptica crnica, se presentan predominantemente en
mujeres entre 20 y 60 aos de edad.
Diagnsticodiferencial
Las reacciones anafilctica y anafilactoide son de pre
sentacin idntica. La primera se origina por la reac
cin antgenoanticuerpo, mientras que la segunda se

Cuadro 276. Medicamentos y aditivos
que originan reacciones anafllactoides
Antllnflamatorlos Narcticos opiceos
no esteroldeos Morfina
Aspirina Codeina
Aminopirina Meperidina
Fenoprofeno
cido flufenmico Manltol
lbuprofeno Medio de contraste
lndometacina radiogrfico yodado
cido mefenmico Curare y dtubocurarlna
Naproxeno Dextrn
Tolmetin
Zomepirac
debe a la liberacin no inmunitaria de los mediadores,
de manera que la distincin debe determinarse al de
mostrar si la sustancia causal es un alergeno.
Otras causas de insuficiencia circulatoria inclu
yen insuficiencia cardiaca primaria, choque por endo
toxinas y mecanismo reflejo. El tipo ms frecuente de
choque que simula choque anafilctico es el colapso
vasovagal, que puede presentarse por inyeccin de
anestsicos locales, en particular, durante intervencio
nes dentales. En este caso, existe palidez sin cianosis,
nuseas, bradicardia y ausencia de obstruccin respi
ratoria y sntomas cutneos.
La reaccin de JarischHerxheimer se presenta
varias horas despus del tratamiento antimicrobiano de
sfilis u oncocercosis. Se caracteriza por fiebre, escalo
fros, mialgias, cefalea e hipotensin. A diferencia de
la anafilaxia, se puede evitar por medio de tratamiento
previo con corticosteroides.
La Aspirina y los antiinflamatorios no esteroi
deos afectan a cierto subgrupo de pacientes asmti
cos, y originan una reaccin asmtica aguda que puede
incluir congestin nasal, eritema, edema facial y cho
que. Los aditivos de sulfito, en ciertos alimentos y
medicamentos, pueden afectar a algunos asmticos con
reaccin similar tipo anafilctica. La anafilaxia indu
cida por ejercicio se debe diferenciar del colapso por
esfuerzo fsico que se suscita en algunos pacientes con
anemia falciforme.
f Tratamiento
u,
El tratamiento de la anafilaxia y las reacciones anafilac
1 toides es el mismo. Se deben iniciar pronto, de manera
que es necesario un gran ndice de sospecha y el diag
]
nstico ha de efectuarse con rapidez. Una vez que se
sospecha anafilaxia, se inyecta adrenalina acuosa en
solucin a 1: 1 000 por va intramuscular, o bien subcu La adrenalina es muy efectiva y es un broncodilatador
i tnea a dosis de 0.2 a 0.5 mL en adultos o 0.01 mLJkg
i111 en nios. La dosis se repite a los 15 a 30 minutos, si es
necesario. Si la reaccin fue ocasionada por picadura
@
de insecto o medicamento inyectado, se pueden infiltrar
Anafilaxia y urticaria 441
por va local 0.1 a 0.2 mL de adrenalina en solucin a
1: 1 000 para retardar la absorcin del alergeno residual.
Cuando se presenta anafilaxia en un paciente que recibe
un bloqueador ~adrenrgico, la reaccin puede ser re
sistente a la adrenalina, de tal modo que quiz se re
quieran dosis mayores. Se debe aplicar un torniquete en
situacin proximal si la inyeccin o picadura es en un
miembro. Entonces se debe examinar al paciente rpi
damente, pero con cuidado para evaluar los rganos blan
co afectados, de manera que el tratamiento subsecuente
sea apropiado a las anormalidades fisiopatolgicas.
A.Choque
El objetivo es similar al del tratamiento de cualquier pa
ciente en choque: mantener la circulacin y la permeabi
lidad de las vas areas. Se debe recostar al enfermo con
las piernas elevadas en posicin de Trendelenburg. Una
venoclisis, de preferencia con catter, facilita la admi
nistracin de medicamentos. Se puede aplicar adrenali
na intravenosa a dosis de 1 a 5 mL en una solucin a
1: 10 000 para adultos, y 0.01 a 0.05 mlJkg en nios, si
la presin sistlica est por debajo de 60 mmHg. Es po
sible proporcionar otros vasopresores como dopamina
o glucagon mientras se efecta vigilancia de la presin
arterial y frecuencia del pulso. Los pacientes que utili
zan bloqueadores ~. aun en la forma de gotas oftlmi
cas, son refractarios a medicamentos simpatomimticos
como adrenalina, aunque s responden al glucagon. El
tratamiento especfico para el choque se aplica con rapi
dez en la venoclisis. La solucin salina normal puede
ser satisfactoria, aunque es posible que sean necesarios
hasta 6 Lo ms en 12 horas. Primero se debe aplicar 1 L
cada 15 a 30 minutos, mientras se hace vigilancia de
signos vitales y volumen de orina. Pueden requerirse
plasma u otras soluciones coloidales. Es factible que sea
necesaria la vigilancia del reemplazo de lquidos, por
medicin de la presin venosa central.
B. Edema larngeo
La exploracin de las vas respiratorias en busca de
obstruccin larngea debe realizarse con prontitud. Es
tablecer una va area permeable puede salvar la vida.
El paso de una sonda endotraqueal puede dificultarse
debido a la inflamacin. La puncin de la membrana
cricotiroidea con una aguja calibre 14 o 16 proporcio
na una va, pero es demasiado peligrosa para intentar
se en un nio. La cricotirotoma es el mtodo preferido
si se debe aplicar el tratamiento fuera de un hospital.
En el hospital se prefiere la traqueostoma quirrgica.
C. Obstruccin bronquial
veloz; pero si el broncospasmo persiste, se pueden ad
ministrar broncodilatadores ~adrenrgicos a travs de
ventilacin con presin positiva intermitente. Se utilizan
inyecciones intramusculares o intravenosas de hidrocor
442 Inmunologa bsica y clnica
tisona o metilprednisolona si hace poco que el paciente
recibi teraputica esteroidea. Si la PaC02 es menor de
55 mmHg, es necesario aplicar oxgeno por catter na
sal, de 4 a 6 Umin. En caso de insuficiencia respiratoria
con PaC02 encima de 65 mm Hg, son obligatorias la
intubacin y la asistencia mecnica de la ventilacin.
D. Urticaria, angioedema
y reacciones gastrointestinales
Estas manifestaciones no ponen en peligro la vida y
responden bien a antihistamnicos. Si son ligeras, es ade
cuada una tableta de antihistamnico oral. Si son gra
ves, se puede aplicar difenhidramina, 50 mg ( l a 2 mg/
kg para nios) por va intramuscular o intravenosa.
Es vital seguir el tratamiento en casos graves de
anafilaxia. La medicin de signos vitales, el examen de
la fuerza de vas respiratorias superiores e inferiores, la
medicin de gases de sangre arterial y pH, y la electro
cardiografa se llevan a cabo mejor en la sala de urgen
cias o unidad de cuidados intensivos. Se debe observar
a todos los sujetos durante 24 horas despus de un tra
tamiento satisfactorio, excepto en casos de anafilaxia
muy leves. Se ha considerado a los bloqueadores del
receptor H2 para histamina, como cimetidina o ranitidi
na, como coadyuvantes de los antagonistas para el re
ceptor H1, pero an no se ha probado su efectividad.
Los corticosteroides no tienen acciones antianafilcti
cas, y no debe esperarse que alivien las manifestacio
nes inmediatas agudas que ponen en peligro la vida,
aunque puede haber indicaciones especiales, segn se
menciona antes. Las complicaciones como arritmias
cardiacas, convulsiones hipxicas y acidosis metabli
ca se tratan de la manera habitual.
El tratamiento de anafilaxia por picadura de hi
menpteros es igual que para cualquier reaccin ana
filctica. En picaduras de abeja, el saco de veneno y el
aguijn, por lo general, permanecen en la piel y deben
eliminarse rpidamente al rasparlos con un cuchillo o
la ua. Por lo general, las reacciones locales slo re
quieren compresas fras para aliviar el dolor y reducir
la inflamacin, pero una inflamacin local extensa pue
de requerir teraputica breve con corticosteroides.
Prevencin
A. Evitacin
Una vez establecido el diagnstico de anafilaxia y de
terminada la causa, es esencial la prevencin de ata
ques futuros. En caso de alergia a alimentos o frmacos,
se debe evitar en lo posible el alergeno o alergenos de
reaccin cruzada. Los pacientes sensibles a picaduras
de insectos, deben evitar comer al aire libre, basura,
flores, perfumes, cortar el pasto y caminar descalzos en
el exterior. El tratamiento previo con antihistamnicos y
corticosteroides antes de la radiografa que requiere ad
ministracin de medio de contraste disminuye el riesgo
(Captulo 27)
de reaccin en personas que han presentado reaccin
anafilactoide previa durante estudios radiogrficos. Los
pacientes con deficiencia de IgA que requieren produc
tos sanguneos, deben recibir su transfusin a partir de
donadores con ausencia de IgA (captulo 21).
Cualquier mdico o enfermera que administra
medicamentos inyectados debe estar preparado para
tratar una posible reaccin anafilctica, mediante la
disponibilidad apropiada de medicamentos; asimismo,
los pacientes deben permanecer bajo observacin du
rante 15 a 20 minutos despus de cualquier inyeccin.
B. Estuche de anafilaxia
Los pacientes con sensibilidad anafilctica a picadura de
himenpteros o a alimentos deben llevar con ellos todo
el tiempo un estuche que contenga una jeringa precarga
da con adrenalina en alguna de las presentaciones co
merciales disponibles. La adrenalina o un ~ adrenrgico
en inhalador de dosis medida no constituyen una precau
cin confiable de proteccin para el choque anafilctico.
C. Desensibilizaci6n
La desensibilizacin al veneno de himenpteros ha
mostrado ser muy eficaz, segn se juzga por las res
puestas a picaduras subsecuentes. Se recomienda el tra
tamiento para pacientes que han presentado anafilaxia
sistmica despus de una picadura y tienen prueba cu
tnea positiva a uno o ms venenos. La dosis de sostn
para desensibilizacin al veneno, 100 mg de cada ve
neno, casi siempre se obtiene en 12 semanas o menos
con un programa semanal, o "rpido". Se debe conti
nuar a intervalos de 4 a 6 semanas indefinidamente. La
mayora de los pacientes mantiene proteccin durante
un tiempo prolongado al suprimir las inyecciones des
pus de un curso de cinco aos de desensibilizacin.
Los diabticos alrgicos a la insulina y, en ocasio
nes, los pacientes sensibles a la penicilina pueden re
querir desensibilizacin.
Complicaciones
La muerte por edema larngeo, insuficiencia respirato
ria, choque o arritmia cardiaca ocurre a los minutos del
inicio de la reaccin, pero a veces el choque irreversi
ble persiste durante horas. La hipoxia respiratoria o in
suficiencia cardiaca pueden ocasionar dao cerebral
permanente. Es posible que la urticaria o el angioede
ma recidiven durante meses despus de la anafiltica
por penicilina. Otras complicaciones potenciales son in
farto del miocardio, aborto e insuficiencia renal.
Pronstico
Generalmente se asume que en la anafilaxia cada expo
sicin sucesiva origina una reaccin ms grave. Sin
embargo, la experiencia en casos de anafilaxia por peni

cilina, veneno de himenpteros y alimentos indica que
ste no es obligadamente el caso. Si transcurre un tiem
po suficientemente prolongado sin exposicin al aler
geno, en algunos pacientes, puede haber disminucin o
prdida de la sensibilidad. No existe mtodo para pre
decir los cambios de la sensibilidad, pero en ocasiones
pueden documentarse por medio de pruebas peridicas.
La inmunoterapia para sensibilidad a picaduras de in
sectos es muy adecuada para alterar de manera favora
ble el pronstico, y a veces la desensibilizacin puede
evitar la reaccin anafilctica por penicilina durante un
tiempo corto para permitir utilizar el medicamento con
seguridad. El pronstico siempre es reservado, puesto
que se sabe que la memoria inmunitaria de lgE puede
durar toda la vida. La reaccin anafilactoide a frmacos
sigue varios cursos. Los pacientes que reaccionan de
manera adversa al medio de contraste radiogrfico yo
dado, en general, toleran exposiciones subsecuentes al
mismo medio sin reacciones; sin embargo, por datos
estadsticos es ms probable que ocurra una reaccin en
un paciente que ha presentado una reaccin previa.
URTICARIA Y ANGIOEDEMA
Caractersticas inmunitariasprincipales
Forma aguda generalmente debida a alergias a ali
mentos o medicamentos mediadas por lgE.
La enfermedad crnica o recidivante casi nunca es
inmunitaria ni de causa conocida.
Consideraciones generales
La urticaria y el angioedema (conocidos tambin como
edema angioneurtico) pueden considerarse como una
sola enfermedad caracterizada por vasodilatacin e in
cremento de la permeabilidad vascular de la piel (urti
caria) o tejidos subcutneos (angioedema). Esta
~ enfermedad es un tipo drmico localizado de anafilaxia
1
y constituye una de las manifestaciones de la anafi
laxia sistmica. El mismo mecanismo de anticuerpos
.. IgE origina la patogenia de la urticariaangioedema
5 alrgica y la de la anafilaxia sistmica, y la lista de aler
! genos habituales es idntica. La urticariaangioedema
~ dioptica (no alrgica) es anloga a la reaccin anafi
1
LL. lactoide. En contraste con la anafilaxia, la urticaria es
un trastorno benigno y es mucho ms frecuente.
1
A. Epidemiologa
La urticaria afecta a cerca de 20% de la poblacin, en
general, como un ataque nico agudo u ocasional.
1
@
B. Patologa
Se han descrito varias lesiones histopatolgicas, pero
stas se correlacionan mal con la presentacin clnica.
Anafilaxia y urticaria 443
Incluyen edema, vasculitis no necrosante, vasculitis
necrosante, perivasculitis y varias reacciones inflama
torias diferentes en la piel.
C. Patogenia
La urticaria y el angioedema son manifestaciones vi
sibles de edema localizado, cutneo o subcutneo, por
incremento en la permeabilidad de los vasos sangu
neos, y quiz vnulas poscapilares. Ya que la inyec
cin de histamina en la piel produce la roncha y el
eritema, as como el prurito clsico similar o idntico
a una lesin urticariana, se acepta que la liberacin
endgena de histamina es el mecanismo que origina
la enfermedad. El hecho de que el tejido celular sub
cutneo sea laxo y contenga menos terminaciones ner
viosas explica la inflamacin ms difusa y el prurito
menos grave en el angioedema. Se han demostrado
repetidamente valores aumentados de histamina en la
sangre venosa, en las reas que drenan la zona de urti
caria inducida. Tambin se considera que otros me
diadores de clulas cebadas, en particular leucotrienos,
contribuyen a la fisiopatologa. An se debe investi
gar la funcin de las citocinas y otras sustancias qu
micas endgenas en la mediacin y modulacin de la
enfermedad.
D. Patogenia inmunitaria
Se ha mostrado que muchos casos de urticaria aguda y
angioedema tienen una causa alrgica. En estos casos,
el anticuerpo lgE fijo a clulas cebadas locales desen
cadena la liberacin o activacin de mediadores cuan
do se encuentra alergeno. Otras vas potencialmente
inmunitarias para la liberacin de mediadores de clu
las cebadas, por ejemplo, va de la anafilotoxina deriva
da del complemento, no se ha demostrado que operen
en esta enfermedad. La urticariaangioedema idiopti
ca y las diversas urticarias descritas despus carecen
del mecanismo alergenoanticuerpo. Se desconocen los
medios precisos por los cuales las clulas cebadas se
estimulan en estas circunstancias.
Caractersticas clnicas
A. Sfntomas y signos
La urticaria aparece como reas mltiples de placas
edematosas bien demarcadas muy pruriginosas. Son
blancas, con eritema que las rodea, o bien tienen color
rojo y se hacen blancas al presionar. Las lesiones indi
viduales varan en dimetro desde unos milmetros a
muchos centmetros. Son circulares o serpiginosas. Sin
importar la duracin de la enfermedad, las lesiones in
dividuales son evanescentes y duran de 1 a 48 horas.
Pueden aparecer en cualquier parte de la superficie
cutnea, pero a menudo tienen predileccin por reas
de presin. El angioedema aparece como reas difusas
de inflamacin no dependiente y no invaginante, sin
444 Inmunologa bsica y clnica
prurito, con predileccin por la cara, en especial, reas
periorbitaria y peribucal. La inflamacin puede pre
sentarse tambin en boca y faringe. El dolor abdomi
nal puede indicar angioedema del intestino.
La urticaria aguda dura de unas horas a unos das,
y es ms probable que se asocie con una causa identifi
cable como alergia, efecto inespecfico por medicamen
tos, infeccin o factores fsicos. La urticaria crnica o
recidivante persiste por diferentes causas durante pe
riodos que abarcan desde varias semanas hasta aos.
La urticaria y el angioedema pueden aparecer juntos
en el mismo paciente.
B. Datos de laboratorio
No hay pruebas anormales de laboratorio, excepto en
los procedimientos especficos descritos despus.
Diagnstico clnico
El diagnstico es inmediatamente evidente al inspec
cionar la piel.
Diagnstico inmunitario
En general, son necesarios los antecedentes mdicos
y ambientales completos, as como examen fsico, para
determinar la causa. La urticaria alrgica puede pro
venir de exposicin a alergenos por ingestin o inyec
cin (con ms probabilidad), contacto cutneo directo
(con menos probabilidad) e inhalacin (pocas veces).
El planteamiento sobre alergias comunes en anafilaxia
que aparece al inicio de este captulo, tambin se apli
ca a la urticaria alrgica aguda.
La alergia a alimentos se diagnostica por antece
dentes cuidadosos de la dieta, uso de dietas de elimi
nacin y provocaciones apropiadas con alimentos. La
alergia a frmacos requiere escrutinio estrecho de los
antecedentes recientes de medicamentos del pacien
te, eliminacin de los frmacos de que se sospecha y,
en ocasiones, provocacin deliberada, aunque la prue
ba drmica es til para ciertos medicamentos como
penicilina. El diagnstico de urticaria al fro se hace
al aplicar un cubo de hielo en el antebrazo durante 5
min y observar la urticaria localizada, despus de re
calentar la piel. Pruebas similares de aplicacin de
calor, luz ultravioleta, vibracin, presin o agua a un
rea de prueba drmica son apropiadas si los antece
dentes sugieren estas causas.
La urticaria colinrgica se sospecha por la apari
cin clsica de las lesiones y la provocacin por ejer
cicio. La prueba drmica de la metacolina es posible
slo en un tercio de los pacientes.
Las pruebas diagnsticas para parsitos o infec
ciones, linfomas u otras neoplasias, o bien enferme
dades del tejido conjuntivo, estn indicadas slo si los
antecedentes y el examen fsico sugieren tales enfer
(Captulo 27)
medades en ausencia de urticaria. Se debe remarcar
que en la mayor parte de los casos de urticaria crnica
recidivante no se encuentra ninguna causa, incluso con
la investigacin ms cuidadosa.
Causas
A.Alergia
Los alergenos ingeridos son causas mucho ms frecuen
tes de urticaria de lo que son los inhalados. Cualquier
alimento o medicamento puede estimular urticaria. Se
deben considerar fuentes ocultas de medicamentos, in
cluso los de marca comercial como laxantes, remedios
para la cefalea y preparaciones de vitaminas. En oca
siones, los aditivos de medicamentos y alimentos origi
nan la urticaria. La alergia a la picadura de insectos
puede ocasionar urticaria sin otros signos de anafilaxia
sistmica.
La urticaria por contacto cutneo es una respues
ta poco comn, donde la urticaria localizada es provo
cada por el contacto con el alergeno, como un alimento
o los caros del polvo en el hogar. La urticaria puede
despus volverse generalizada.
B. Causas fsicas
El dennografismo, reaccin de roncha que es un tipo
exagerado de la triple respuesta de Lewis, se presenta
en 5% de la poblacin, despus de raspar o golpear la
piel. Otro fenmeno habitual, no relacionado con el der
mografismo, es la aparicin de urticaria despus de la
ducha.
La urticaria fra puede inducirse localmente al
refrescar la piel al contacto con el fro. A menudo, la
urticaria aparece slo al recalentar la piel. En ocasio
nes, se produce urticaria generalizada al enfriar una
porcin del cuerpo. Los pacientes estn en riesgo de
choque cuando nadan en agua fra. La prueba diag
nstica del cubo de hielo se describi antes. A veces
se puede transmitir la reaccin de manera pasiva por
suero a la piel de un individuo no afectado.
La urticaria familiar fra es un infrecuente tras
torno autosmico dominante en el cual el fro origina
fiebre, escalofro, artralgias y urticaria.
La urticaria y el angioedema inducidos por calor,
luz de sol, agua o vibracin son sndromes diferentes e
infrecuentes. La urticaria por presin es una caracte
rstica comn de todos los tipos de urticaria. Sin embar
go, la urticaria por presin prolongada y sostenida que
ocasiona inflamacin dolorosa es una entidad diferente.
La urticaria colinrgica es una enfermedad de cau
sa desconocida en la cual aparecen pequeas ronchas ( 1 a
3 mm) rodeadas por reas rojas despus del ejercicio,
calor o estrs emocional. Es necesaria una elevada tem
peratura corporal para la reaccin, la cual se considera
que se inicia por una respuesta colinrgica que desenca
dena la liberacin de clulas cebadas. Otros sntomas,

como hipotensin y clicos en el aparato digestivo, pue
den acompaar a la urticaria y al angioedema.
C. Vssculitis
Se informa la urticaria como sntoma en algunos pa
cientes con lupus eritematoso sistmico (LES), escle
rosis sistmica, polimiositis, vasculitis leucocitoclstica,
prpura palpable, hipocomplementemia o crioglobuli
nemia, pero no hay explicacin convincente para di
cha relacin.
Debido a que la urticaria es muy comn, su rela
cin con la enfermedad primaria en estos casos tiende
ms a ser coincidental.
D. Neoplasias
La urticaria o angioedema a veces se reporta en pacien
tes con neoplasias, en especial, enfermedad de Hodg
kin y linfomas, pero es difcil de documentar una relacin
de causa y efecto. Pocas veces el angioedema por defi
ciencia del inhibidor de esterasa e 1 se origina por un
linfoma. Esto se analiza en el captulo 25.
E. lnhibidores de Is clclooxigenass
La Aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos, con
frecuencia precipitan la urticaria aguda o crnica. Tam
bin potencian la urticaria idioptica o de otras causas.
Se desconoce el mecanismo. La creencia de que los
aditivos de alimentos y medicamentos, principalmente
el colorante amarillo de tartracina y el conservador ben
zoato de sodio, tambin causan o exacerban erupciones
no cuenta con fundamento cientfico por medio de es
tudios controlados.
F. Emociones
El desencadenamiento de urticaria por estrs emocio
nal u otros factores psicolgicos es una observacin
clnica frecuente, pero la explicacin de este fenme
no requiere mayores estudios.
i mienda el uso combinado de bloqueadores de receptores
~ G. Urtlcariaangioedema idlopt/cos
Esta categora abarca a la mayor parte de los casos de
urticariaangioedema crnicos, ya que los estudios diag
t
.
nsticos exhaustivos no son concluyentes en la mayo
i ra de los pacientes con urticaria recidivante con duracin
mayor de seis semanas.
J Diagnstico diferencial
1 La apariencia caracterstica de urticaria y angioede
1
ma, junto con antecedentes de desaparicin rpida de
lesiones individuales, deja poca oportunidad a un diag
nstico incorrecto.
Picaduras mltiples de insectos pueden originar
i ronchas, pero una inspeccin cuidadosa muestra el
iB punto de la picadura en el centro de la lesin. El an
u
gioedema se puede distinguir del edema ordinario o
Anafilaxia y urticaria 445
del mixedema por su ausencia en reas de localiza
cin de clave y su aparicin evanescente.
El angioedema hereditario es trastorno poco fre
cuente que ocasiona inflamacin peridica y puede
acompaarse de dolor anormal y edema larngeo. La
urticaria no se presenta en esta enfermedad. Se sospe
cha la enfermedad cuando hay antecedentes similares
de ataques recidivantes no relacionados con la exposi
cin a alergenos. El diagnstico se efecta al hallar dis
minucin srica de C4 y se confirma por la ausencia de
la actividad inhibidora de esterasa Cl en el suero. Se
describe en mayor detalle en el captulo 25.
La urticaria pigmentosa es un infiltrado de la piel
con mltiples tumores de clulas cebadas, que apare
cen como manchas por exposicin al sol y originan co
mezn al rasparse o golpearse. Puede acompaarse de
tumores viscerales de clulas cebadas (mastocitosis sis
tmica).
Tratamiento
La urticaria originada por alimentos o frmacos se trata
al evitar las sustancias causales, aunque la hiposensi
bilizacin a un medicamento puede intentarse en si
tuaciones infrecuentes en las cuales no est disponible
ningn frmaco alterno. La urticaria relacionada con
infeccin es auto limitada si sta se trata adecuadamen
te. En casos de alergia fsica, deben aconsejarse medi
das protectoras para evitar calor, luz solar o fro.
El tratamiento con frmacos es un coadyuvante til
en la teraputica de todos los pacientes, se haya encon
trado o no la causa, pero una respuesta adecuada al tra
tamiento sintomtico no impedir los esfuerzos del
mdico para encontrar la causa subyacente. Los anti
histamnicos son el mtodo teraputico principal, pero
deben aplicarse en dosis adecuada. Los antagonistas del
receptor H1 tienen efectividad probada, pero inconsis
tente, para tratar la urticaria. Con frecuencia se reco
H1 y H2, pero esto no tiene un valor comprobado. Las
inyecciones de adrenalina pueden aliviar la urticaria de
manera transitoria y deben utilizarse para tratar el an
gioedema que afecta faringe o laringe. Por lo general,
los corticosteroides no son eficaces y no deben utilizar
se para tratar urticaria de causa desconocida.
Complicaciones y pronstico
La urticaria en s es una enfermedad benigna. Puesto
que la urticaria alrgica es un tipo cutneo de anafi
laxia, es posible que una dosis excesiva de alergeno o
desencadenante fsico origine anafilaxia sistmica que
ponga en peligro la vida. Esto tambin es posible en
ciertos casos de urticaria fsica El angioedema puede
obstruir las vas respiratorias si se localiza en la laringe
o en estructuras adyacentes.
446 Inmunologia bsica y cltnica
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ANAFILAXIA
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Enfermedades alrgicas
por complejosinmunitarios
Abba /. Terr, MD
Este captulo describe las enfermedades alrgicas me
diadas por complejos inmunitarios de alergeno con an
ticuerpos IgG o IgM. La activacin del complemento
por complejos inmunitarios genera mediadores quimio
tcticos y vasoactivos que originan dao tisular por com
binacin de depsito de los complejos, alteraciones en
la permeabilidad vascular y flujo sanguneo, y accin
de productos txicos de las clulas inflamatorias. La
patologa de los complejos inmunitarios se ha estudia
do extensamente en animales y el proceso se detalla en
el captulo 13. Se considera que la lesin tisular ocasio
nada por complejos inmunitarios tambin se presenta
en ciertas enfermedades no alrgicas expuestas en otra
parte de esta obra. stas son: lupus eritematoso sist
mico (captulo 31 ), vasculitis (captulo 34 ), glomerulo
nefritis (captulo 36), artritis reumatoide (captulo 31)
y rechazo agudo de injertos (captulo 52).
Las enfermedades alrgicas clsicas de complejo
inmunitario son la reaccin cutnea de Arthus y la
enfermedad sistmica del suero. En la aspergilosis
alrgica broncopulmonar participa un mecanismo in
~ munitario de dos fases, en el cual complejos inmuni
s tarios de antgenos de Aspergillus y anticuerpos lgG,
B originan inflamacin bronquial y destruccin del teji
1
do broncopulmonar en presencia de una respuesta con
comitante de IgE al alergeno.
~ importantes en la reaccin de Arthus. Liberan sustan
t
~
REACCIN DE ARTHUS
En 1903, NicholasMaurice Arthus mostr que la in
1 yeccin intradrmica de un antgeno protenico en un
conejo hiperinmunizado ocasionaba inflamacin lo
cal que progresaba hasta una lesin hemorrgica ne
ertica con ulceracin drmica. Investigaciones
posteriores establecieron que el fenmeno de Arthus
:o1
447
28
es una respuesta cutnea inflamatoria localizada por
el depsito de complejos inmunitarios en vasos san
guneos drmicos. Por tanto, sirve como un modelo
para todas las enfermedades mediadas por complejos
inmunitarios.
La patogenia inmunitaria depende de las concen
traciones de antgeno y anticuerpo, necesarias para for
mar compuestos inmunitarios que puedan iniciar la
activacin del complemento. Los complejos de tama
o intermedio activan el complemento con mayor fa
cilidad y, por tanto, son los ms perjudiciales para los
tejidos. Los grandes complejos insolubles se eliminan
con rapidez por los fagocitos mononucleares, en tanto
los complejos pequeos no pueden activar los recepto
res del complemento. Los complejos inmunitarios ac
tivan el complemento por medio de la fijacin de la
porcin Fe del anticuerpo con el receptor Fe en Clq. Se
liberan anafilatoxinas C3a y C5a. Las molculas acti
van. a las clulas cebadas para que liberen factores de
permeabilidad, lo cual permite la localizacin de los
complejos inmunitarios a lo largo de la membrana ba
sal de las clulas endoteliales. Los factores quimiotc
ticos de los diversos componentes del complemento
atraen neutrfilos. Se activan neutrfilos, macrfagos,
linfocitos y otras clulas con receptores de membrana
para Fe. Los neutrfilos activados son especialmente
cias qumicas txicas, como radicales libres, que con
tienen oxgeno, generan enzimas proteolticas de los
grnulos citoplasmticos y fagocitan complejos inmu
nitarios.
Las reacciones de Arthus son infrecuentes en los
humanos; los ejempos se muestran en el cuadro 281.
La necrosis hemorrgica en el sitio de inyeccin de un
medicamento o picadura de insecto podra sugerir una
reaccin de Arthus, pero la distincin de una reaccin
448 Inmunologa bsica y clnica
Cuadro 28-1. Causas de la reaccin de Arthus
Clase de sustancia Ejemplo
Frmacos no proteicos ~lactmicos
Frmacos proteicos Heparina de BPM
Protena extraa incidental
(suero de becerro fetal)1
Vacunas Vacunas
Toxoide tetnico
Toxoide diftrico
Alergenos
Antgenos microbianos Superantfgenos (protena A
estafiloccica)'
Mordeduras y picaduras Mosquitos
de insectos Araas
1Vase el texto
txica o infeccin secundaria requiere datos histoqu
micos o de laboratorio de complejos inmunitarios im
portantes. Se presenta a menudo un tipo limitado de
reaccin de Arthus en el sitio de las inyecciones de des
ensibilizacin alrgica despus que se han administra
do dosis suficientes de alergenos inyectados para
generar anticuerpos lgG "bloqueadores" (captulo 51).
Ya que el valor de anticuerpo lgG obtenido en latera
putica contra la alergia es relativamente escaso, la in
flamacin tisular cutnea y subcutnea ocasiona slo
eritema leve e induracin. Esto se inicia varias horas
despus de la inyeccin y de ordinario cede en menos
de 24 horas.
En algunas ocasiones, el origen del trastorno se
debe a un antgeno inusual, que se puede trazar. Los
linfocitos de donadores no infectados administrados
en infusin a sus hermanos gemelos idnticos infecta
dos con VIH produjeron reacciones de Arthus leves
causadas por anticuerpos que pusieron de minifiesto
la cantidad mnima de suero de becerro fetal utilizado
en el medio de cultivo de linfocitos in vitro.
La reaccin puede acompaar a una infeccin
bacteriana toxignica. La protena A estafiloccica
superantignica inductora de clulas B ha mostrado
generar una reaccin de Arthus inversa pasiva por
medio de su capacidad para fijarse de manera inespe
cfica a la porcin Fab de la lgG humana (diferente de
la regin de fijacin al complemento) y a ciertas re
giones variables de las cadenas pesada y ligera de los
anticuerpos circulantes.
ENFERMEDAD DEL SUERO
Caractersticas inmunitariasprincipales
La enfermedad del suero es una reaccin sistmica
dependiente de complejos inmunitarios y comple
mento contra un antgeno extrnseco.
(Captulo 28)
La gravedad de la enfermedad depende de la dosis
de antgeno.
La reaccin clsica originada por el suero heterlo
go puede ocurrir de manera ms leve con otros me
dicamentos.
Consideraciones generales
La enfermedad del suero fue el primer trastorno reco
nocido cuando se utiliz el antisuero heterlogo como
inmunizacin pasiva para el tratamiento de varias en
fermedades infecciosas y txicas en la era preantibiti
ca. En la actualidad, la "teraputicacon suero" especfico
mediante suero heterlogo (de ordinario, equino) o ga
mmaglobulina se restringe a la inmunizacin pasiva en
una cantidad muy reducida de enfermedades txicas y
al uso de globulinaantilinfocito(ALG) o timocito (ATG)
para teraputica inmunosupresora.
Ya se estn utilizando para el tratamiento de cn
cer, sepsis y otras entidades anticuerpos monoclona
les de murinos dirigidos contra citocinas y sustancias
similares. La enfermedad del suero se presenta de ma
nera muy poco frecuente y cuando lo hace es de inten
sidad leve, generalmente, debido a la administracin
de medicamentos proteicos y no proteicos, vacunas e
incluso debido a mordeduras y picaduras de insectos
(cuadro 282).
A. Definicin
La enfermedad del suero es una entidad alrgica agu
da y autolimitada que se origina por inflamacin ge
nerada por el complemento y activada por el complejo
inmunitario despus de la inyeccin de una protena o
un hapteno. Las caractersticasprincipales son fiebre,
dermatitis, linfadenopata y dolores articulares.
B. Epidemiologa
La enfermedad del suero se ocasiona por inyeccin
teraputica de material extrao que es potencialmente
antignico; por tanto, su prevalencia depende de cier
tos tipos de tratamiento mdico. Las inyecciones tera
puticas de grandes cantidades de suero heterlogo
originan enfermedad del suero en proporcin a la do
sis. El ndice de ataque puede ser de casi 90% cuando
se aplica una dosis de suero de caballo de 200 mL. La
fraccin de gammaglobulina del suero extrao que
contiene a los anticuerpos teraputicos es slo un poco
menos antignica mostrando, por lo general, un ndi
ce de 50% o ms de ataques de la enfermedad a partir
de ALG o ATG. Se desconoce la razn por la que al
gunos medicamentos (p. ej., minociclina, cefaclor)
tienden ms a causar esta reaccin que otros de su
misma clase (tetraciclinas, cefalosporinas). En la ac
tualidad no hay estadsticas de prevalencia disponi
bles, pero ahora son poco frecuentes los reportes de
enfermedad del suero.
 Enfermedades alrgicas por complejos inmunitarios 449

Cuadro 282. Causas de la enfermedad

del suero
Complement; ',
/
,,
I
Clase de sustancia Ejemplo srico \ I

Frmaco no Antibiticos
\ __ ,, ,. I
I
Anticuerpo
proteico Penicilina ' circulante/
Sulfonamidas \
Minocicllna
Cefaclor
Otros
Frmacos
proteicos
Antisuero heterlogo
Pollclonal (caballo, conejo)
!
Antivenina ( vfbora, araa,
escorpin)
Patologa
tisular

Otras antitoxinas (botulfnica) \ 1
Suero antirrbico /
Globulina antilinfocitos (ALG) I
Globulina antitimocitos (ATG)
Gammaglobulina humana
!'
intravenosa /
Vacunas
Anticuerpos Factor de necrosis antitumoral
monoclonales
murinos (Mab) IV
Mordeduras, Picaduras de mosquitos
picaduras de Picaduras de insectos
insectos himenpteros Das 7 14
Figura 281. Fenmenos inmunitarios en la enfermedad ex
perimental del suero "por una sola inyeccin", en conejos. La
patogenia de la enfermedad del suero en humanos es similar.
C. Patogenia Inmunitaria Se aplica una sola dosis grande de antgeno en el da o. Fase
Se considera que la patogenia de la enfermedad del suero /: Equilibrio del antgeno entre sangre y tejidos. Fase 11: Res
en humanos es similar al mecanismo de la enfermedad puesta primaria de anticuerpos. Cerca del final de esta fase, el
del suero de "una sola inyeccin" que se genera de anticuerpo se combina con el antgeno para formar complejos
inmunitarios circundantes. Fase 111: Patologa tisular y evolu
manera experimental en conejos inmunizados (figura
cin de la enfermedad clnica. Los complejos circulantes acti
281 ). Despus de una dosis nica de antgeno inyecta van el complemento y se depositan en los tejidos. El valor del
do, hay un periodo breve de equilibrio entre la sangre y complemento srico disminuye de manera transitoria y el ant
los tejidos, seguido por una degradacin lenta del ant geno residual se elimina de la sangre rpidamente. Fase IV:
geno durante el transcurso de varios das al iniciarse la Remisin. Ya no est disponible el antgeno y se incrementa la
cifra de anticuerpos circulantes; no se forman ms complejos
respuesta primaria del anticuerpo. La sntesis de anti inmunitarios; los valores del complemento regresan a lo nor
cuerpo va seguido de su liberacin hacia la circulacin, mal; se reparan las lesiones patolgicas y ceden los sntomas.
donde se forman gradualmente los complejos antge
i
noanticuerpo, en condiciones de moderado exceso de
antgeno. Los complejos de tamao intermedio se de de antgeno, y en gran parte disminuye la cantidad y per
!ll

i
positan en pequeos vasos sanguneos en diversos r sistencia de los complejos inmunitarios en la circulacin.
ganos y desencadenan los procesos que se describieron
antes para la reaccin de Arthus. Esto ocasiona mani Caractersticas clnicas
., festaciones clnicas y patolgicas de la enfermedad. El

t
u.
antgeno libre se elimina con mayor rapidez de la circu
lacin al aumentar la produccin de anticuerpos y la
formacin de complejos inmunitarios. Entonces, los
A. Sntomas y signos
La enfermedad primaria del suero se inicia de 4 a 21
das (de ordinario, 7 a 1 O das) despus de la exposicin

1 complejos circulantes cambian a exceso de anticuerpo,

con lo que disminuyen en tamao y se eliminan ms
rpido. Finalmente, circula el anticuerpo libre, no se
inicial al antgeno causal. A menudo, el primer signo es
una erupcin pruriginosa, que puede ser tipo urticaria,
maculopapular o eritematosa. Puede haber angioede
J
lil
presentan lesiones adicionales y se produce la curacin.
Las condiciones ptimas para la enfermedad del
ma, particularmente en la cara, y el sitio de inyeccin
casi siempre se inflama. Fiebre, linfadenopata, ar

1
suero se presentan durante la respuesta inicial del anti
cuerpo en el husped inmunizado previamente. Con ex
@
posiciones subsecuentes al mismo antgeno, la respuesta
anamnsica de anticuerpo facilita la rpida eliminacin
tralgias y mialgias completan la presentacin clnica.
Es posible que aparezcan inflamacin y enrojecimiento
de articulaciones, y a veces hay cefalea, nuseas y v
mito. La recuperacin tarda de 7 a 30 das. Es poco
450 Inmunologa bsica y clnica
frecuente la afeccin cardiaca o renal con importancia
clnica. Puede haber manifestaciones neurolgicas, en
forma de mononeuritis, que en especial afecta al plexo
braquial y pocas veces puede haber polineuritis, sn
drome de GuillainBarr o incluso meningoencefalitis.
La enfermedad secundaria del suero se origina en
pacientes sensibilizados previamente al antgeno. El
periodo de latencia es corto, nicamente 2 a 4 das, y
la evolucin clnica de la enfermedad puede ser breve,
aunque las manifestaciones pueden ser graves. El uso
repetido del mismo medicamento, como ALG o ATG
puede originar episodios repetidos de la enfermedad
cada vez con menor intensidad y latencia, pero la efi
cacia teraputica generalmente se conserva.
Recientemente la antivenina se ha preparado por
tratamiento enzimtico del fragmento Fe de la inmu
noglobulina dejando el F(ab'h que causa malestar en
solo 1 % menos de los pacientes.
B. Datos de laboratorio
Hay ligera leucocitosis. Las clulas plasmticas de la
mdula sea estn aumentadas en cantidad y pueden
aparecer en la sangre. Es posible que haya eosinofilia,
pero esto no es caracterstico. La velocidad de sedi
mentacin de los eritrocitos est incrementada. A me
nudo se detectan complejos inmunitarios circulantes
y valores disminuidos del complemento, en enferme
dades originadas por suero heterlogo; sin embargo,
en general no se detectan en la enfermedad del suero
inducida por medicamentos (para mtodos de detec
cin, vase captulo 15). Son frecuentes proteinuria
leve, hematuria y cilindros, as como anormalidades
electrocardiogrficas transitorias y pleocitosis.
Diagnstico inmunitario
No hay una prueba diagnstica especfica, El diag
nstico se efecta con base en antecedentes compati
bles de sntomas clsicos en un intervalo apropiado,
despus de la administracin del medicamento, con
datos fsicos y de laboratorio. La enfermedad casi siem
pre es benigna y autolimitada, con buen pronstico de
recuperacin completa, de manera que no estn indi
cadas pruebas invasoras como biopsia tisular.
Si se requiere confirmacin del diagnstico, pue
den detectarse en el suero anticuerpos lgG o lgE espe
cficos contra el antgeno relevante en el periodo
ilustrado en la figura 281.
Tratamiento
El tratamiento debe ser conservador y ha de dirigirse
al alivio de los sntomas. Son efectivos Aspirina y
antihistamnicos. Si los sntomas son graves, se reco
mienda un curso de corta duracin con dosis elevadas
de corticosteroides orales.
(Captulo 28)
Complicaciones y pronstico
Son poco frecuentes las complicaciones. En ocasio
nes, el edema larngeo puede ocasionar obstruccin
respiratoria. Pocas veces la neuritis es permanente.
ASPERGILOSIS ALRGICA
BRONCOPULMONAR
Caractersticas inmunitarias principales
Los anticuerpos IgE e IgG contra Aspergillus parti
cipan en la patogenia de la enfermedad pulmonar.
Los anticuerpos lgE estn dirigidos contra alerge
nos de esporas.
Los anticuerpos lgG estn dirigidos contra alerge
nos del micelio.
Hay incremento inespecfico del valor srico de lgE
durante las exacerbaciones de la enfermedad.
Consideraciones generales
La aspergilosis alrgica broncopulmonar (ABPA) es una
enfermedad inusual, pero no rara, que afecta a los adul
tos jvenes atpicos con asma alrgica. Se origina por
una respuesta concomitante de anticuerpos lgE e IgG
contra el muy distribuido hongo Aspergillusfumigatus.
Las esporas areas de este microorganismo sobreviven
en el aire libre o dentro de sitios cerrados durante un
ao, aproximadamente, en muchas reas geogrficas.
Adems, Aspergillusfumigatus es un saprfito comn
de las vas respiratorias superiores normales. La enfer
medad se puede presentar en nios y lactantes. Origina
bronquiectasia y otros cambios pulmonares destructo
res, pero el dao tisular se puede evitar si el trastorno se
diagnostica y se trata adecuadamente.
A. Epidemiologa
Se estima que la ABPA se presenta en 1 a 2% de los
pacientes con asma. La mayor parte de los casos se in
forma en EUA y en el Reino Unido, pero la enferme
dad quiz se presente en todo el mundo. Con pocas
excepciones, es una enfermedad de personas con asma
atpica, pero tambin ocurre en 10% de los nios con
fibrosis qustica. No se ha informado como enferme
dad ocupacional. No existe predileccin gentica co
nocida distinta de aqulla relacionada con la atopia, y
no se ha confirmado asociacin con antgenos de leu
cocitos humanos (HLA).
B. Patogenia inmunitaria
Aspergillusfumigatus est muy distribuido en aire y sue
lo, y se puede encontrar dentro de las casas, donde la
humedad y las materias orgnicas favorecen el creci
miento de hongos. Algunos casos ocasionales se origi
 Enfermedades alrgicas por complejos inmunitarios=
nan por A. ochraceous o A. terreus. La exposicin a As-
pergillus es universal, pero no hay datos deque una ex
posicin ambiental excesiva ocasione la enfermedad. Sin
embargo, la exposicin a dosis grandes puede desenca
denar ataques agudos en el individuo sensibilizado.
No est clara la patogenia de la enfermedad. Exis
te consenso de que laABPAes una entidad alrgica que
requiere anticuerpos lgE e IgG contraAspergillus, y que
sus mecanismos efectores inmunitarios correspondien
tes de la inflamacin originan el dao tisular observado
(captulo 13). La inhalacin de esporas de Aspergillus
induce una reaccin broncospstica inmediata media
da por lgE contra el alergeno de la espora y de esta
manera se atrapan los microorganismos en el moco in
traluminal de los bronquios proximales grandes. Cuan
do las esporas germinan y producen micelios, la reaccin
de anticuerpos IgG contra un diferente antgeno mice
lial ocasiona dao tisular e inflamacin, quiz por pro
ductos derivados del complejo inmunitario de la
activacin del complemento. Los ataques repetidos de
bilitan la pared bronquial y originan bronquiectasia fo
cal. Se desconoce el significado de los datos patolgicos
de inflamacin mediada por clulas T en la patogenia
de la enfermedad. El proceso inflamatorio se extiende
hacia el parnquima pulmonar peribronquial y ocasio
na infiltrados inflamatorios agudos; finalmente, genera
destruccin crnica del parnquima y fibrosis.
C. Patologa
La enfermedad est confinada a los pulmones, donde
los efectos patolgicos son dobles: los del asma sub
yacente y aqullos asociados con episodios inflama
torios agudos y sus secuelas. Las hifas de Aspergillus
y las clulas inflamatorias se pueden encontrar en los
tapones de moco. La pared bronquial adyacente est
infiltrada con clulas mononucleares y eosinfilos, Un
infiltrado similar afecta los tejidos peribronquiales y
origina reas de neumona intersticial. Existe una au
sencia notable de inflamacin granuloctica y vasculi
:
~ tis. Los estudios de inmunofluorescencia, en general,
no han mostrado depsitos de complejos inmunitarios
en el pulmn, aunque esto se ha demostrado en el sitio
de prueba drmica de inicio tardo en esta enfermedad
!i (vase despus). No est clara la razn para esta dis velan obstruccin reversible de vas respiratorias, pero
J crepancia, pero puede reflejar el momento en el cual
~ se tomaron las biopsias. Las reas de inflamacin er
nica muestran granulomas no caseosos. La bronquiec
1
LL
tasia y fibrosis pulmonar constituyen efectos tardos.
1
1 La patologa, lo mismo que las manifestaciones clni
cas, es variable.
Caractersticas clnicas broncospstico inmediato, seguido de un componente
1
A. Signos y sntomas
@
El cuadro clnico de la ABPA es el del asma con ata
ques agudos de fiebre sobrepuestos, tos productiva y
451
tapones mucosos, dolores torcicos y malestar gene
ral. Puede haber hemoptisis. Otros sntomas no espec
ficos son cefalea, artralgias y mialgias. Algunos pacientes
se presentan con dao pulmonar crnico, lo cual sugie
re que los ataques inflamatorios agudos pueden ser asin
tomticos. Los datos fsicos son los del asma, as como
estertores en presencia de infiltracin pulmonar.
B. Datos de laboratorio
El diagnstico de ABPA se confirma con rapidez por
datos objetivos de las respuestas inmunitarias apro
piadas. La prueba intradrmica origina una reaccin
doble de roncha y rubor inicial mediada por anticuer
po lgE contra un extracto de A. fumigatus seguida de
reaccin de Arthus. La inmunofluorescencia en el pun
to mximo de la respuesta tarda, de 6 a 12 horas des
pus de la inyeccin intradrmica, pone de manifiesto
el depsito de inmunoglobulinas y C3 distingue esta
respuesta de una reaccin IgE de fase tarda. La prue
ba de piquete quiz no sea lo bastante sensible para
originar la respuesta de Arthus de anticuerpos IgG,
pero en general es suficiente para detectar la roncha y
el rubor inmediatos por lgE.
En 70% de los casos se encuentran precipitinas
sricas aAspergillus y la mayora de los enfermos res
tantes es positiva si el suero se concentra cinco veces.
Tambin se pueden detectar anticuerpos sricos IgG e
lgE mediante la prueba radioalergoabsorbente (RAST)
o anlisis inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELI
SA), pero la sensibilidad extremadamente grande de
estas tcnicas ocasiona escasa especificidad para el
diagnstico de la enfermedad.
En esta enfermedad es caracterstico el aumento
en el valor de IgE srica total, que vara directamente
con la actividad de la enfermedad. Se desconoce el me
canismo para esto, pero los valores de lgE tienen im
portante significado diagnstico y pronstico. La mayor
parte del exceso de IgE no puede adjudicarse a anti
cuerpo especfico contraAspergillus. La eosinofilia est
presente en sangre y esputo, como en cualquier caso
de asma. El frotis y el cultivo de tapones mucosos o
esputo pueden mostrar Aspergillus.
Las pruebas de funcionamiento pulmonar re
los ataques de inflamacin aguda pueden distinguirse
del asma simple mediante la disminucin de la capa
cidad de difusin. En la enfermedad crnica la obs
truccin puede ser slo parcialmente reversible, y es
posible que tenga importancia un componente restric
tivo. La prueba de provocacin bronquial con ex
tractos de Aspergillus origina un componente dual
obstructivorestrictivo de fase tarda, acompaado por
fiebre y leucocitosis.
La radiografa del trax puede mostrar diversas
anormalidades, pero tambin es posible que sea nor
452 Inmunologa bsica y clnica
mal. No hay un dato radiolgico patognomnica. Las
anormalidades presentes se pueden encontrar en mu
chas otras enfermedades pulmonares. Durante la fase
aguda, los tapones mucosos pueden originar reas fo
cales de atelectasia o, incluso, colapso de un segmento
o un lbulo.La inflamacinperibronquialaparececomo
infiltrados migratorios, especialmente en los lbulos
superiores y reas del hilio. La enfermedad crnica por
lesiones agudas repetidas puede ocasionar prdida de
volumen, en particular de lbulos superiores. La bron
quiectasia revelada por broncografa o tomografa es
sacular y proximal, y con menos frecuencia cilndrica.
Diagnstico clnico
El diagnstico de ABPA se efecta con base en ciertos
datos clnicos y de laboratorio listados en el cuadro
283. No hay una sola prueba diagnstica. El diagns
tico es definitivo cuando se identifican siete criterios
principales y quiz slo con seis. Pueden encontrarse
todos los criterios mayores y menores en otras enfer
medades, pero la importancia crucial de un diagnsti
co definitivo radica en que ste pone en guardia al
mdico sobre la necesidad de teraputica corticoste
roide para evitar dao pulmonar irreversible. A cual
quier paciente con antecedentes de asma e infiltrados
pulmonaresrecidivantesque no tienen otra explicacin,
debe aplicrsele una prueba drmica diagnstica con
Aspergillus. La ausencia de una reaccin inmediata
descarta virtualmente la ABPA, pero si la prueba es
positiva est indicada la bsqueda de precipitinas sri
cas y datos radiogrficos de bronquiectasia.
Diagnstico diferencial
Aspergillusfumigatus puede ocasionar otras enferme
dades respiratorias. La aspergilosis invasora es una
infeccin oportunista que puede complicar la inmu
nosupresin ocasionada por medicamentos o enferme
Cuadro 283. Criterios diagnsticos para ABPA
Criterios mayores
Obstruccin bronquial episdica
Eoslnofilia de sangre perifrica
Reaccin drmica positiva inmediata
Anticuerpos sricos precipitantes
lgE srica aumentada
Antecedentes de infiltrados pulmonares
Bronquiectasia central
Criterios menores
Cultivo de esputo positivo a A. fumgatus
Antecedentes de expectoraciones de tapones o
partculas color marrn
Reaccin drmica de Arthus (tarda)
Fuente: Reproducido con autorizacin de Slavin RG: Allergicbron
chopulmonary aspergillosis. Clin Rev Allergy 1985;3: 167.
(Captulo 28)
dad. El aspergiloma es un crecimiento localizado del
microorganismo que invade una cavidad pulmonar o
quiste. De manera clsica, induce una respuesta muy
notable de anticuerpo precipitante, con prueba drmi
ca de Arthus negativa, quiz debido al exceso de anti
cuerpos en el sitio de la piel. La neumonitis por
hipersensibilidad aAspergillus es una causa poco fre
cuente de "pulmn de granjero". Finalmente, en algu
nos casos de asma alrgica el microorganismo es un
alergeno atpico.
Las variables caractersticas clnicas y radiolgi
cas de la enfermedad mimetizan otros trastornos pul
monares, incluso asma con taponamiento peridico de
moco o infecciones virales intercurrentes, tuberculo
sis, neumonitis por hipersensibilidad, infiltracin pul
monar con eosinofilia (sndrome IPE), impactacin
mucoide y granulomatosis broncocntrica.
ABPA en flbrosis qustica
Mediante el uso de los criterios del cuadro 283, el
diagnstico de ABPA se efecta, con mayor frecuen
cia, en nios con fibrosis qustica que en la poblacin
atpica asmtica. Es dfcil asegurar si esto refleja una
predisposicin fundamental contra un efecto oportu
nista secundario. La atopia y la infeccin por Aspergi-
llus prevalecen en nios con fibrosis qustica, lo cual
establece el estado necesario para la respuesta inmu
nitaria que participa en la patogenia de ABPA. El gran
aumento y los valores fluctuantes de IgE srica, eosi
nofilia y resolucin marcada de la radiografa o infil
trados por el tratamiento con corticosteroides son
indicios diagnsticos importantes de que laABPAest
presente en esta enfermedad.
Tratamiento
El diagnstico definitivo es importante debido a que
la teraputica sistmica con corticosteroides a gran
des dosis origina resolucin rpida del episodio alr
gico inflamatorio agudo y evita que ocurra dao
bronquial y del parnquima pulmonar irreversible a
largo plazo. El mecanismo del efecto teraputico slo
puede sospecharse, pero quiz se origine por procesos
antiinflamatorios ms que por inmunosupresin. Una
dosis diaria inicial de 60 mg de prednisona en dosis
divididas debe mantenerse hasta que sea evidente la
curacin clnica y radiolgica del ataque, despus de
lo cual una disminucin lenta de la dosis con sostn
de 20 a 30 mg en das alternos evita las recadas. Es de
uti1idadla vigilancia de los valores totales de IgE sri
ca, que se reducen durante las remisiones y de nuevo
elevan con las recidivas. Existen algunos datos de que
un aumento de la lgE srica puede preceder a una exa
cerbacin clnica. Las radiografas torcicas seriadas
deben ser tambin parte del proceso de vigilancia.
 Enfermedades alrgicas por complejos inmunitarios 453
El asma concurrente se trata de la manera habi
tual, lo cual incluye la desensibilizacin, si est indi
cada. Sin embargo, probablemente deben evitarse las
inyecciones de extracto de Aspergillus debido a que,
en teora, pueden aumentar la respuesta de anticuer
pos IgG y, de este modo, empeorar la enfermedad. No
se indican los corticosteroides inhalados en los ata
ques agudos, pero pueden utilizarse para controlar el
asma entre los ataques. La fisioterapia del trax y los
broncodilatadores inhalados son coadyuvantes tiles
para mejorar la expectoracin de los tapones muco
sos, pero los antirnicticos no proporcionan beneficio
comprobado.
Complicaciones y pronstico
El cuadro 284 es un esquema para clasificar por eta
pas a la enfermedad no tratada. El curso es variable e
impredecible, y puede depender de factores como la
exposicin ambiental, de manera que no todos los pa
cientes pasan a travs de todas las etapas. Sin embar
go, el reconocimiento temprano y el tratamiento
adecuado evitan el deterioro de la funcin pulmonar y
el desarrollo subsecuente de obstruccin crnica de
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ENFERMEDAD DEL SUERO
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IB sis of 35 patients treated with equine antithymocyte
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Heard K et al.: Antivenom therapy in the Americas. Drugs
!ii 1999;58:5.
t
u.
1
1
1
o
Cuadro 284. Etapas propuestas
de incremento en la gravedad
y ronicldad en ABPA
Etapa Descripcin
1 Ataque agudo que responde a
corticosteroides sistmicos
11 Remisin
111 Exacerbaciones recidivantes
IV Exacerbaciones recidivantes con asma
grave dependiente de asteroides
V Fibrosis pulmonar, obstruccin irreversible,.
cambios avanzados en la radiografa de
trax, cavitacin y contraccin del lbulo
superior, bronquiectasia grave, efisema.
Fuente: Reproducido con autorizacin de Patterson Retal.: Allergic
bronchopulmonary aspergillosis: Staging asan aid to management.
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sis pulmonar. En ocasiones, se desarrolla aspergiloma
en un bronquiectsico o quiste enfisematoso en la
ABPA. En la etapa V de la enfermedad es probable
que se presente cor pulmonale.
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ASPERGILOSIS ALRGICA
BRONCOPULMONAR
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Enfermedades por hipersensibilidad
mediada por clulas
Abba l. Terr, MD
Ciertas enfermedades alrgicas son mediadas por lin
focitos T efectores sensibilizados especficamente ( c
lulas T oH) y no por anticuerpos en la misma condicin.
El mecanismo inmunitario se conoce frecuentemente
como hipersensibilidad tarda; tambin se le deno
mina inmunidad mediada por clulas en respuesta a la
infeccin por ciertos microorganismos, en especial
aquellos que causan infecciones intracelulares. Este
captulo expone dos enfermedades alrgicas media
das por clula T diferentes: la dermatitis alrgica por
contacto, que es muy comn, y la neumonitis por hi
persensibilidad, que es poco comn, pero no rara.
La dermatitis alrgica por contacto, en su for
ma ordinaria, es una variedad pura de hipersensibili
dad. de clula T. (En ocasiones, alergenos que entran
en contacto con la piel o mucosas pueden producir una
respuesta de anticuerpos IgE, en especial urticaria, pero
rara vez anafilaxia sistmica.) La neumonitis por hi
persensibilidad es una enfermedad clnicamente he
terognea que puede asumir varias manifestaciones que
implican anticuerpos, clulas T, o ambos, segn los fac
tores de dosis de alergeno, as como la forma y dura
s cin de la exposicin a ste. Se incluye en este captulo
$ ya que los mecanismos de clula T son predominantes
i
~"'
en la mayor parte de los casos reconocidos clnicamente.
t
DERMATITIS ALRGICA
POR CONTACTO
LL
1
Caractersticas inmunitarias principales
Est mediada por clulas T especficamente sensi
bilizadas.
Con mayor frecuencia, se origina por contacto con
haptenos.
1
@
455
29
La prueba del parche es eficaz y precisa para el diag
nstico.
Consideraciones generales
A. Definicin
La dermatitis alrgica por contacto (conocida tambin
como alergia eccematosa de contacto) es una enferme
dad eccematosa ocasionada por hipersensibilidad me
diada por clulas contra un antgeno ambiental. La
sensibilizacion y provocacin de la enfermedad impli
can contacto del alergeno con la piel. Los alergenos
que originan la enfermedad son numerosos e incluyen
a las sustancias qumicas naturales y sintticas.
B. Epidemiologa
La enfermedad se presenta en todo el mundo, afecta a
ambos sexos y a todos los grupos de edad. El alergeno
ms frecuente, el pentadecilcatecol que se encuentra
en la hiedra venenosa y el roble venenoso, afecta a 50%
de la poblacin de EUA con manifestaciones clnicas
y a otro 35% subclnicamente,
C. Patogenia Inmunitaria
La dermatitis alrgica por contacto est mediada por
hipersensibilidad cutnea de clulas T. La dosis de aler
geno necesaria para la sensibilizacin es sumamente
variable. Una vez que ocurre la sensibilizacin, dura
por aos, si no es que toda la vida, y es generalizada.
Las reacciones se pueden originar en cualquier parte
de la piel. En algunos casos, se han ocasionado reac
ciones sistmicas cuando el alergeno penetra al cuer
po por ingestin o inyeccin.
Muchos alergenos sensibilizadores importantes
son sustancias orgnicas y otros son metales. Se piensa
que estos alergenos funcionan como haptenos y que su
456 Inmunologa bsica y clnica
fijacin a una protena portadora es un paso esencial
para ser reconocidas posteriormente por las clulas T.
Se desconocen la fuente y la naturaleza de tales prote
nas portadoras en piel. Algunos sensibilizadores, como
el urusiol, el alergeno de la hiedra venenosa, poseen
propiedades proinflamatorias intrnsecas, las cuales
explicaran su expresin clnica particularmente viru
lenta.
En la etapa de sensibilizacin de la dermatitis por
contacto, el alergeno penetra fa piel, donde es captura
do por las clulas dendrticas residentes de epidermis,
tambin conocidas como clulas de Langerhans. Des
pus de la captura del alergeno, las clulas dendrticas
se diferencian a clulas presentadoras de antgenos muy
potentes, y migran a los ganglios linfticos regionales.
En los ganglios linfticos, las clulas dendrticas se
encuentran con las clulas T CD4 no comprometidas,
desencadenando as la activacin de aquellas clulas T
cuyos receptores de antgenos son especficos para el
alergeno exhibido en la superficie de la clula dendrti
ca, que se encuentra bajo la forma de un antgeno pro
cesado fijado a molculas clase II del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC). Las clulas T especfi
cas de alergeno activadas proliferan en el ganglio lin
ftico y se diferencian a clulas efectoras y clulas de
memoria, generalmente del tipo TH1. Un hecho impor
tante es que estas clulas adquieren receptores, corno
el antgeno de linfocitos cutneo (ACL, del ingls cu-
taneous lymphocyte-associatedantigen-CIA), que les
permiten fungir como mensajeras en la piel inflamada
despus de abandonar el ganglio linftico. Las clulas
T de memoria especficas de alergeno persisten duran
te un tiempo prolongado despus de la sensibilizacin
y retienen su capacidad para migrar preferentemente a
piel; as, cuando el alergeno de nuevo penetra la piel,
estas clulas de memoria rpidamente se convertirn
en efectores que mediarn la reaccin de hipersensibi
lidad de tipo retardado en el sitio de la penetracin.
D. Patologa
La respuesta inflamatoria en la dermatitis alrgica por
contacto se caracteriza por aprisionamiento perivenu
lar con linfocitos, vesiculacin de clulas epidrmicas
y necrosis, infiltracin con basfilos y eosinfilos, de
psito intersticial de fibrina, as como edema drmico
y epidrmico.
Caractersticas clnicas
A. Sntomasy signos
La erupcin cutnea aparece de manera aguda como
eritema, inflamacin y vesiculacin. En casos graves,
puede haber ampulacin, descamacin y trasudado. En
la enfermedad leve crnica, son ms prominentes las
ppulas y ms intensa la descamacin. La lesin es
pruriginosa o, si es grave, francamente dolorosa. La
(Captulo 29)
rapidez del inicio despus del contacto es directamen
te proporcional al grado de sensibilidad y puede variar
de seis horas a varios das.
La localizacin de la erupcin en la piel es de uti
lidad para diagnosticar la causa. Ciertas reas de la
piel, en particular los prpados, reaccionan con mayor
facilidad que otras, como las palmas de las manos. La
dermatitis por metales, comnmente inducida por
sensibilidad al nquel, aparece en parches evidentes
que corresponden al rea de contacto con joyera, re
lojes u objetos metlicos de la ropa. En esta ltima se
encuentran varios alergenos, como tintes y terminado
de las telas, lo que origina erupcin cutnea en reas
de la piel recubiertas por tal elemento. Los alergenos
voltiles afectan las reas expuestas, en general, cara
y brazos. La dermatitis por Rhus, que se ocasiona por
hiedra venenosa y roble venenoso, ocasiona una en
fermedad especialmente grave con vesculas y ampo
llas prominentes; se observan sitios caractersticos de
vesculas, que corresponden al roce de la piel con las
hojas de las plantas.
B. Datos de laboratorio
No hay alguno.
Alergenos
La lista de alergenos conocidos es enorme y, en teora,
ilimitada. Todo tipo de sustancias qumicas puede ori
ginar esta enfermedad, pero los ms frecuentes son
compuestos metlicos inorgnicos y sustancias qu
micas orgnicas, en contraste con los alergenos pro
tenicos que predominan en otros tipos de trastornos
alrgicos. Se desconoce la razn de esto, pero quiz se
relacione con el manejo nico de materiales extraos
que entran en contacto con la piel. En el cuadro 291
se listan los alergenos de contacto ms frecuentes. La
sensibilidad al nquel es la ms comn, ya que la prue
ba de parche resulta positiva en 15 a 20% de la pobla
cin. La dermatitis alrgica por contacto de las manos,
causada principalmente por aceleradores de hule en la
forma de guantes de ltex natural, es un padecimiento
cada vez ms prevalente en los trabajadores de la sa
lud (p. ej., cirujanos).
Diagnsticoclnico
El diagnstico de la dermatitis alrgica por contacto
se sugiere por la apariencia fsica de la erupcin y la
distribucin de las lesiones. En los antecedentes pue
de mencionarse que las reacciones aparecieron de ma
nera sbita o se presentaron como dermatitis crnica,
de bajo grado, poco intensa. El interrogatorio debe di
rigirse al seguimiento de las exposiciones en el hogar,
trabajo y ambiente recreativo, en bsqueda de los po
sibles alergenos.
 Enfermedades por hipersensibilidad
Diagnsticoinmunitario
El diagnstico se confirma mediante la prueba del par-
che, procedimiento bien estandarizado cuya eficacia
ha.sido demostrada con el tiempo. La prueba del par
che es a la vez prueba drmica inmunitaria y prueba de
provocacin que reproduce la enfermedad "en minia
tura". Los parches estndar de alergenos en concentra
ciones que originan reacciones alrgicas, pero no
irritantes, estn disponibles en el comercio con cierto
nmero de sensibilizantes comunes de contacto (cua
dro 291). Las reacciones se determinan en 48 horas
para eccema localizado en el sitio de prueba del parche
(cuadro 292). La prueba del parche para los alerge
nos usuales que se emplea en las pruebas regulares de
deteccin tiene una sensibilidad general de 77% y una
especificidad de 71 %, lo cual es aceptable para un bio
anlisis. Las reacciones dbiles ( 1 +) tienen una repro
ducibilidad ms deficiente que las fuertes.
Diagnsticodiferencial
El eccema se refiere a un tipo general de respuesta de
la piel contra varios estmulos lesivos. El raspado de
la piel en cualquier dermatosis prurtica puede indu
cir eccematizacin. Las causas ms frecuentes son:
dermatitis atpica, neurodermatitis localizada o ge
neralizada, infeccin cutnea por bacterias u hongos,
irritacin por contacto primario con sustancias qu
micas, alimento, saliva, sudor u orina, y dishidrosis.
Tratamiento
La enfermedad responde a los corticosteroides sist
micos, que se deben aplicar tan pronto como sea posi
Cuadro 29-1. Alergenosde contactoc;omunes
~ y concentraciones
5 Prevencin
!!! Benzocarna 5%
Mercaptobenzotiazol 1 %
1
i
Colofonia 20%
pfenilendiamina 1 %
lmldazolidinil urea 2%
t
Aldehdo cinmico 1 %
Alcohol de lanolina 30%
Carbamix3%
u. Sulfato de neomicina 20%
liuram mx 1 %
1 Formaldehdo 1 %
Diclorhidrato de etilendiamina 1 %
Resina epxca 1%
1
Cuaternio 15 2%
Resina ptertbutilfenol formaldehdo 1 %
Mercapto mix 1 %
Hule negro mix 0.6%
1
@
Dicromato de potasio 0.25%
Blsamo del Per 25%
Sulfato de nquel 2.5%
mediada por clulas 457
Cuadro 29-2. Interpretacinde la prueba
del parche1
Resultado Interpretacin
Reaccin dbil (no vesicular): eritema,
infiltracin, papulas (+)
2 Reaccin fuerte (edematosa o vesicular)
(++)
3 Reaccin extrema (propagacin, bulosa,
ulcerosa) (+++)
4 Reaccin dudosa, slo eritema macular
5 Reaccin irritante (IR)
6 Reaccin negativa ()
7 Piel irritada
8 Sin prueba
1 Reporte de resultados segn la recomendacin del North Ameri
can Contact Dermatitis Group.
ble. Las pequeas reas localizadas de lesin pueden
tratarse con una crema tpica a base de esteroides. En
el tratamiento de las lesiones agudas son tiles las apli
caciones de compresas fras y hmedas que contengan
solucin de Burow (acetato de aluminio). La dermatitis
crnica liquenificada requiere un ungento poderoso
de esteroides fluorados, con una compresa cubierta. Las
reas de lesiones extensas o lesiones bulosas graves
deben tratarse con un periodo corto de dosis grandes de
prednisona oral o triamcinolona, o bien metilpredniso
lona intramuscular. Para la infeccin secundaria puede
estar indicado un antibitico. En general, los antihista
mnicos no son efectivos para controlar el prurito.
Pronstico
Se espera cura si el alergeno se identifica correctamen
te y evita. Sin embargo, la exposicin al mismo, o a
una sustancia qumica alergnica de reaccin cruzada,
puede originar recidiva. La alergia a los cromatos tien
de a ser crnica, a pesar de que se eviten.
El nico medio de prevencin de la dermatitis en un
paciente sensibilizado es evitar el alergeno. La induc
cin de tolerancia a la sensibilidad por contacto por
medio de la ingestin previa del alergeno va oral no
posee una aplicacin prctica en humanos, aunque
puede resultar efectiva en modelos animales de esta
enfermedad. Algunos pacientes con sensibilidad lige
ra al nquel pueden tolerar la joyera que se trata con
una cubierta protectora. La dermatitis por Rhus quiz
se pueda aminorar, aunque no evitar, si de inmediato
se lava la piel de manera exhaustiva con agua, despus
del contacto.
La desensibilizacin con extracto de Rhus oral o
inyectado, o bien con pentadecilcatecol, tiene seguido
res en la clnica, pero hasta ahora no hay datos claros
458 Inmunologa bsica y clnica
de su eficacia. Algunos sujetos parecen perder sensibi
lidad despus de la exposicin natural repetida, fen
meno conocido como "endurecimiento",pero esto an
necesita documentarse.
DERMATITIS FOTOALRGICA
POR CONTACTO
Caractersticas inmunitariasprincipales
El alergeno requiere activacin mediante luz ultra
violeta.
El mecanismo inmunitario es idntico al de la der
matitis alrgica por contacto.
Consideraciones generales
A. Deflnlci6n
La dermatitis fotoalrgica por contacto es una enfer
medad eccematosa poco comn que se origina por
hipersensibilidad mediada por clulas contra ciertas
sustancias qumicas ambientales, las cuales requie
ren activacin por luz del sol para hacerse alergni
cas, La erupcin cutnea aparece slo en las reas
expuestas al sol.
B. Epidemiologa
La enfermedad se ha relacionado, en principio, con
frmacos o constituyentes qumicos de productos t
picos, como jabones, cosmticos y frmacos tpicos.
Por tanto, aparece de tiempo en tiempo epidmica
mente cuando se introduce al mercado un nuevo pro
ducto. La epidemia cede cuando se elimina el producto
del mercado, una vez que se descubre su potencial de
fotosensibilidad.
C. Patogenia inmunitaria
El mecanismo es idntico al de la dermatitis alrgica
por contacto ordinaria, excepto que la sustancia qumi
ca causal debe activarse por luz ultravioleta para ha
cerse alergnica. Se desconoce el mecanismo de
activacin alergnica. Se han propuesto dos teoras. La
radiacin ultravioleta puede alterar la estructura tercia
ria para generar el epitopo alergnico necesario o, al
ternativamente, los radicales libres producidos por la
luz ultravioleta pueden ser necesarios para enlazar el
hapteno a la protena portadora de la piel.
D. Patologa
La patologa es indistinguible de aqulla de la derma
titis alrgica por contacto.
Caractersticas clnicas
La dermatitis vara en su presentacin clnica desde
una quemadura de sol exagerada hasta un eccema cl
(Captulo 29)
sico o una dermatosis grave vesicobulosa. La distribu
cin corresponde a la exposicin al sol, pero las reac
ciones graves tambin pueden abarcar reas de la piel
parcialmente cubiertas. La erupcin originada por un
sensibilizante aplicado de manera tpica se limita al
rea de aplicacin.
Diagnstico clnico
La enfermedad se diagnostica por la combinacin de
dermatitis con distribucin de reas expuestas al sol y
antecedentes de exposicin concurrente a un sensibi
lizador fotoalergnico conocido o sospechado. Un alto
ndice de sospecha facilita el diagnstico.
Diagnsticoinmunitario
La pruebadel fotoparchees una modificacin de la
prueba estndar del parche. El antgeno de sospecha
se aplica de la misma manera que para la prueba del
parche y entonces se expone a la luz de sol o luz ul
travioleta artificial. Se usa como testigo un sitio de
prueba no expuesto. La aparicin de una erupcin ec
cematosa en el sitio expuesto a la luz indica una prue
ba positiva.
Diagnstico diferencial
Ciertas sustancias qumicas y frmacos originan der
matitis en las reas de la piel expuestas al sol en todos
los individuos, si se acumulan suficientes cantidades
del compuesto en la piel y hay exposicin a la luz
ultravioleta de una longitud de onda particular. stas
se denominan reacciones fototxicas y no estn me
diadas inmunitariamente. El diagnstico diferencial
tambin incluye dermatitis ordinaria por contacto,
quemadura de sol y otras causas de fotosensibilidad.
Alergenos
Algunos de los frmacos y sustancias qumicas im
portantes que ocasionan dermatitis fotoalrgica y fo
totxica se listan en el cuadro 293. Algunos frmacos
tomados sistemticamente ocasionan fotodermatitis.
Tratamiento
Casi siempre es suficienteevitar el agente sensibilizante
y la luz del sol, as como instaurar tratamiento con cor
ticosteroides tpicos. En los casos graves, pueden re
querise corticosteroides sistmicos.
Pronstico
En ocasiones, la dermatitis persiste a pesar de las me
didas de eliminacin del alergeno. Se desconoce la ra
zn de esto.
 Enfermedades por hipersensibilidad
Cuadro 29-3. Algunos agentes tQplcoe oausan-
tes de reacciones totoalrgtcas
'yftotxlcas
Fotoalrglcas Fototxlcas
Frmacos Frmll<l4)s.
Sulfonamidas Sulfonamidas
Fenotiacinas Fenotiacinas
Jabones que contienen Aceite$ de plantas
salicilanilidas Psoralenos
halogenadas Alquitrn ele hulla y sus
Filtros solares derivados, tintes, perfumes
steres de y otros elementos sintticos
paminobenzoato Acrldina
Benzofenonas Antraceno
Fragancias Fenotreno
NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD
Caractersticas Inmunitariasprincipales
Inmunopatogenia compleja con la participacin
principal de clulas T efectoras.
Las precipitinas del anticuerpo son tiles para esta
blecer la exposicin al alergeno.
Con frecuencia, los alergenos son organismos bio
lgicos o sus productos.
Consideraciones generales
La neumonitis por hipersensibilidad (tambin conoci
da como alveolitis alrgica extrnseca) se clasific
como una enfermedad ocupacional durante ms de dos
siglos, pero recientemente se le reconoci como una
enfermedad alrgica. Al principio se reconoci como
una reaccin pulmonar de tipo Arthus, que se origina
por complejos inmunitarios de alergeno inhalado y an
ticuerpos precipitantes IgG, pero los datos evidentes de
, estudios clnicos, patolgicos, epidemiolgicos y expe can un solo caso o una pequea epidemia en un sitio de
~ rimentales demuestran que esta enfermedad est me
5 diada predominantemente por mecanismos efectores de
111
,. linfocitos T (celulares). Comparte algunas caractersti
cas patolgicas con la sarcoidosis y la neumonoconio
sis, pero difiere de la primera en que tiene una causa
i ambiental reconocida, y de la segunda, por su respuesta
a inmunitaria contra el material inhalado. La neumonitis
por hipersensibilidad, lo mismo que el asma alrgica,
se ocasiona por alergenos inhalados y, de hecho, hay
1
u.
alergenos que originan cualquiera de estas dos enfer
1 medades. Sin embargo, los anticuerpos IgE no tienen
) una funcin conocida en la patogenia de la neumonitis
~ por hipersensibilidad.
A. Definicin
La neumonitis por hipersensibilidad es una enfermedad
alrgica del parnquima pulmonar, con inflamacin de
los alveolos y espacios intersticiales, que se induce de
mediada por clulas 459
manera inmunitaria por inhalacin aguda o crnica de
una amplia variedad de materiales. La enfermedad se
puede presentar de manera aguda, subaguda o crnica.
Hasta ahora no es posible atribuir todas las caractersti
cas de la enfermedad a un solo mecanismo inmunitario.
Hay datos de diferentes vas inmunitarias que parecen
operar de manera separada o concurrente en este pade
cimiento, pero la evidencia predominante favorece a la
hipersensibilidad mediada por clulas contra el alerge
no especfico como el mecanismo de la patogenia. La
neumonitis intersticial constituye la manifestacin cl
nica primaria para todos los tipos del padecimiento.
B. Epidemiologa
Se han informado casos en todo el mundo. La preva
lencia de la enfermedad depende de la definicin, de la
exposicin y de los factores del husped en cada caso.
La causa ms frecuente son los alergenos ocupaciona
les, los cuales, como consecuencia, influyen en la pre
valencia y geografa, as como en la distribucin por
edad y sexo. Comnmente se afectan los varones entre
30 y 50 aos de edad. El "pulmn de granjero", el pro
totipo y presentacin informado con mayor frecuencia
de neumonitis por hipersensibilidad, est ocasionado
por actinomicetos termoflicos, casi siempre de heno
mictico tibio y hmedo; en consecuencia, la enfer
medad predomina en las regiones hmedas y en espe
cial entre los granjeros que trabajan con productos
lcteos. Varias investigaciones sugieren que se han afec
tado de 0.04 a 4% de los granjeros. La enfermedad de
los criadores de aves (conocida tambin como pulmn
de aficionado a las aves, enfermedad de criador de pa
lomas y enfermedad de criador de aves) se ha diagnos
ticado en 15 a 21 % de los individuos expuestos. La
enfermedad del humectador pulmonar se presenta en
23 a 71 % de aquellos sujetos expuestos a humectantes
contaminados. Muchos informes publicados identifi
trabajo. Una vez que se reconoce, la eliminacin de la
fuente ambiental del alergeno termina la enfermedad.
C. Alergenos
Se han comunicado cientos de fuentes de alergenos que
originan neumonitis por hipersensibilidad, en general,
en casos nicos. En el cuadro 294 se muestran algu
nos de los ms comunes. La sustancia alergnica exacta
pocas veces se asla, pero incluye varias protenas hete
rlogas y compuestos orgnicos e inorgnicos. En mu
chos casos se ha hecho la identificacin qumica con
pruebas serolgicas o drmicas en el paciente afectado.
Segn se explica posteriormente, las precipitinas y prue
bas drmicas pueden constituir epifenmenos, de ma
nera que la identificacin definitiva del alergeno requiere
prueba de provocacin bronquial. (Vase la seccin
sobre Diagnstico inmunitario). Los alergenos tienen
varias fuentes ambientales. Las ms frecuentes son mi
460 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 29)

Cuadro 294. Alergenos que originan neumonitis por hlpersenslbllldad

Alergenos
Bacterias
Actinomlcetos termofflicos
Bacillus subtlis
Streptomyces a/bus
Hongos
Especies de Aspergillus
Aureobasdum, especies
de Graphum
Cryptostroma corticale
Pencillum casei
Sacchromonospora vridis
Varias esporas de hongo indeter
minadas en forma de mota
A/ternaria, especies de Penicillium
Trichosporon cutaneum
Insectos
Sitophllus granarius
(gorgojo de trigo)
Fuentes
Heno o granos contaminados
Bagazo contaminado
Abono para championes
Paredes contaminadas
Fertilizante contaminado
Cebada mohosa
Tabaco mohoso
Fertilizante
Corteza de secuoya, aserrn
Agua contaminada del sauna'
Humectante contaminado
Corteza de maple
Queso mohoso
Pasto seco
Habitaciones mohosas
Polvo del hongo del corcho
Motas de locoperdn
Pulpa demadera, polvo
Polvo domstico (reportado en
Japn)
Harina infestada
Enfermedades
Pulmn de granjero
Bagazos is
Pulmn del trabajador (en el cultivo de setas)
Neumonitis domstica por hipersensibilidad
Neumonitis por hipersensibilidad a
Streptomyces
Pulmn del trabajador de la malta
Pulmn del trabajador del tabaco
Pulmn del fertilizante
Secuoiosis
Pulmn del trabajador del sauna
Pulmn del humectador
Enfermedad de la corteza del maple
Pulmn del trabajador del queso
Pulmn del techo de paja
Neumonitis domstica por hipersensibilidad
Suberosis
Licoperdonosis
Pulmn del trabajador de la madera
Neumonitis de tipo verano por hipersensibilidad
Pulmn del molinero de trigo

Sustancias qumicas orgnicas

lsocianatos Industrias diversas Pulmn del trabajador de sustancias qumicas

Diversos
Hipfisis en polvo para inhalacin
Protena del grano de caf
Protena de la orina de rata
Protena de la piel de animales
Desconocido
Frmacos
Polvo del grano de caf
Ratas de laboratorio
Piel de animales
Agua de la llave contaminada
Pulmn de inhaladores de polvo de hipfisis
Pulmn del trabajador del caf
Pulmn del trabajador de laboratorio
Pulmn del peletero
Neumonitis por hipersensibilidad al agua
de la llave

croorganismos, en especial bacterias y esporas de hon
gos, as como productos animales como plumas y par
tculas de excreta secas. Las pocas sustancias qumicas
industriales identificadas en relacin con la enferme
dad han sido algunas muy reactivas, como isocianatos
y anhdridos. Muchos casos se han asociado con la in
halacin de un producto como polvo inhalado del ali
mento o gotas de agua contaminada, sin identificar la
fuente, aunque se sospecha contaminacin microbiana.
A la fecha, la mayor parte de los casos comunica
dos han sido ocupacionales porque stos tienen ms
posibilidad de ser enfermedades agudas, debidas a ex
posicin a grandes dosis, que se pueden rastrear con
facilidad hacia el lugar de trabajo mediante el antece
dente de epidemia en un sitio ocupacional particular.
Los casos relativamente infrecuentes de enfermedad
originada por exposicin domstica se han relacionado
con actinomicetos termoflicos, hongos, caros, ame
bas, aves, mascotas y microorganismos desconocidos
en el agua contaminada de la casa o de los acondiciona
dores de aire en el automvil, as como calentadores,
vaporizadores y enfriadores de aire evaporado. Esto tien
de a originar deterioro pulmonar crnico e insidioso.
Los mdicos deben estar al tanto de esta causa poten
cial de fibrosis pulmonar "idioptica".
El alergeno debe ser inhalado como aerosol o par
tcula capaz de alcanzar los alveolos durante la respira
cin normal. Las partculas, ya sea en forma de polvo
orgnico o microorganismos, deben tener menos de 3
m de dimetro.
Muchos de los alergenos relacionados con neu
monitis por hipersensibilidad tienen propiedades bio
lgicas, adems de su alergenicidad, que pueden ser
importantes para ocasionar la enfermedad. Los actino
micetos termoflicos clasificados en el mismo orden
botnico como Mycobacteriumtuberculosis contienen
adyuvantes inmunitarios para la sntesis de anticuer
pos e inmunidad mediada por clulas. Muchos de los
alergenos pueden activar los macrfagos alveolares y
la va alterna del complemento, no inmunitariamente.
 Enfermedades por hipersensibilidad
La funcin de estas propiedades en la patogenia de la
enfermedad se est investigando de manera activa.
D. Patologa
La histopatologa de la neumonitis por hipersensibili
dad depende de la etapa de la enfermedad. En la fase
aguda, inmediatamente despus de la exposicin, los
bronquiolos centrilobulares alveolos y vasos sangu
neos presentan intensa infiltracin por granulocitos,
monocitos y clulas plasmticas. Existe vasculitis tipo
Arthus de los capilares alveolares. Algunos estudios
muestran destruccin bronquiolar. Hay engrosamien
to de la pared alveolar pero sin necrosis. Los estudios
de inmunofluorescencia muestran depsitos de inmu
noglobulinas, C3 y fibrina alrededor de los vasos san
guneos afectados. De esta manera, cualquier funcin
de los anticuerpos precipitantes que origine depsito
de complejos inmunitarios y vasculitis tipo Arthus me
diada por complemento, alveolitis y bronquiolitis ter
minal debe estar restringida a la enfermedad temprana
aguda, despus de la exposicin al alergeno.
La fase subaguda, que se inicia dentro de las tres
semanas despus de la exposicin, se caracteriza por
granulomas no caseosos en los espacios intersticiales
que se acompaan de linfocitos y clulas plasmticas
con eosinfilos slo ocasionales y sin vasculitis. En 50%
de los casos se aprecia bronquilitis leve obliterante.
La enfermedad crnica se caracteriza por persis
tencia de patologa subaguda. Hay linfocitos en las
paredes alveolares y la fibrosis intersticial acompaa
la inflamacin granulomatosa alveolar y mononuclear
intersticial. No existe eosinofilia, y la inmunofluores
cencia no muestra inmunoglobulina o depsitos del
complemento. El anticuerpo monoclonal revela la pre
sencia de macrfagos activados y linfocitos T, con pre
dominio de clulas CD8.
La histopatologa de la neumonitis por hipersen
sibilidad no es patognomnica, con la posible excep
is cin de histiocitos con citoplasma espumoso rodeados
por linfocitos, los cuales se aprecian en la fase crnica.
8l
1
E. Patogenia
La patogenia alrgica de la neumonitis por hipersensibi
~"' lidad se sospech primero en el "pulmn del granjero"
!
u.
debido a la inflamacin granulomatosa intersticial, cl
sica, de la inmunidad mediada por clulas T. Sin embar
i
go, el descubrimiento de anticuerpos precipitantes contra
extractos de actinomicetos termoflicos en el suero de
estos pacientes llev al concepto persistente de que es
una enfermedad mediada por complejos inmunitarios,
J incluso despus que muchos estudios mostraron que las
precipitinas se correlacionan con la exposicin a los aler
JiB genos y no necesariamente con la presencia de enferme
dad pulmonar. Como se explica antes, un mecanismo de
Arthus podra operar en la variante aguda de neumonitis
@
por hipersensibilidad. No obstante, gracias a los estu
mediada por clulas 461
dios de serologa, patologa y lavado broncoalveolares,
as como a modelos experimentales en ratas y ratones,
se identific un mecanismo complejo de la induccin y
resolucin de la enfermedad. Las respuestas de las clu
las T especficas de antgeno generan perfiles tanto T H1
como T H2 de produccin y liberacin de citocinas. La
activacin de macrfagos por medio del factor de ne
crosis tumoral (TNF) y la interleucina (IL )1 produce
monocinas, que incluyen el factor activador de macr
fagos (MAF), el factor inhibidor de migracin (MIF) y
el factor quimiotctico de macrfagos (MCF). Estas
monocinas reclutan y activan monocitos inmaduros para
formar el granuloma intersticial, el cual se compone de
clulas gigantes epitelioides y mononucleadas. Las c
lulas T CD8 predominan en el lquido de lavado bron
coalveolar durante la enfermedad activa, aunque las
clulas T CD4 predominan cuando cesa la exposicin al
alergeno. La participacin de las clulas B tambin se
evidencia mediante la presencia de anticuerpos lgG e
IgA especficos, aunque su funcin en la patogenia de la
enfermedad es menos clara que su funcin en la inmu
nidad celular en la mucosa pulmonar.
Los factores inmunogenticos y otros factores
inmunorreguladores parecen poseer una importancia
particular en la susceptibilidad de los pacientes a la en
fermedad y sus diversas manifestaciones. Muchos de
los alergenos inhalados identificados con respecto a esta
enfermedad tienen propiedades biolgicas intrnsecas
que pueden tener efectos adyuvantes que ocasionan es
timulacin inmunitaria inespecfica, activacin de ma
crfagos y activacin no inmunitaria de la va alterna
del complemento.
A diferencia de las enfermedades mediadas por
IgE, la exposicin al alergeno mediante inhalacin debe
ser intensa y masiva o prolongada. Se ha calculado que
un granjero que trabaja con heno mictico puede inha
lar 750 000 esporas de hongo por minuto.
En la enfermedad experimental en animales, la in
halacin de antgenos solubles origina enfermedad muy
leve o al veo litis hemorrgica aguda de Arthus, anloga
a la enfermedad humana en trabajadores expuestos, por
su ocupacin, a grandes dosis de anhdrido o isociana
to trimeltico, quienes desarrollan grandes ttulos de
anticuerpos en circulacin y lquido alveolar, as como
enfermedad pulmonar restrictiva infiltrativa con hemop
tisis y anemia. Por otro lado, la neumonitis humana
por hipersensibilidad clsica se reproduce mejor en
animales mediante inhalacin de antgenos particula
dos, que ocasionan alveolitis y granulomas intersticia
les, hipersensibilidad especfica local y sistmica
mediada por clulas, activacin de macrfagos alveo
lares, produccin local de linfocinas en lquido alveo
lar y precipitinas. Las respuestas a la provocacin por
inhalacin pueden transferirse pasivamente mediante
linfocitos sensibilizados, y es posible inhibir la enfer
medad con corticosteroides, suero antimacrfagos y
462 Inmunologa bsica y clnica
esplenectoma neonatal, los cuales son consistentes con
hipersensibilidad celular.
Los experimentos en ratones permitieron obtener
algunos datos sobre el desarrollo y la variabilidad de la
enfermedad en los humanos. Mediante el uso de cepas
de respuesta alta y baja, se ha demostrado que la enfer
medad se relaciona con deficiencia en linfocitos T su
presores especficos de alergeno en el pulmn. La
deficiencia est determinada por uno o varios genes do
minantes ligados al haplotipo V H de la inmunoglobuli
na, pero no al H2 (anlogo a los genes humanos HLA).
La exposicin repetida al alergeno induce un fenme
no de desensibilizacin, con desaparicin de infiltra
dos, resistencia a la enfermedad por otros alergenos no
relacionados y anergia mediada por clulas en algunos
animales. El estado anrgico se origina por un macr
fago supresor inespecfico del alergeno, cuya presencia
est controlada por un solo gen recesivo. Los animales
que carecen de este gen tienen enfermedad granuloma
tosa sostenida y no pueden desarrollar anergia. Estos
experimentos fascinantes remarcan la funcin de los fac
tores genticos en la inmunorregulacin, que quiz tam trax. Durante un ataque agudo, la presencia de mlti
bin controlen la susceptibilidad y las expresiones de la
enfermedad en seres humanos.
Caractersticas clnicas
A.Sntomas
Los ejemplos clnicos poseen una amplia gama, pero
pueden clasificarse en agudos, subagudos o crnicos.
Las reacciones agudas se caracterizan por ataques ni
cos o mltiples de disnea, tos, malestar general, fiebre,
escalofros y dolor torcico. Cada ataque se inicia de 4
a 8 horas despus de una dosis grande de exposicin al
alergeno y se elimina en 24 horas. Son infrecuentes la
prdida de peso y hemoptisis. La enfermedad subagu
da se inicia insidiosamente en un periodo de semanas,
lo que origina tos, disnea y prdida de peso. La tos al
principio es seca y ms tarde se vuelve productiva. La
disnea puede hacerse cada vez ms profunda y es posi
ble que haya cianosis. La enfermedad crnica se pre
senta por exposicin continua a dosis escasas, como en
el caso de hipersensibilidad contra una sola ave en el
hogar. La fatiga y prdida de peso pueden ser las prime
ras indicaciones de la enfermedad. La disnea progresi
va gradual puede pasar desapercibida o negarse hasta
que se nota durante el descanso.
B.Signos
Durante las reacciones agudas, se eleva la temperatura
hasta 39.5 C. El paciente parece enfermo agudo, con
taquipnea y taquicardia. Hay estertores crepitantes bi
laterales, especialmente en las bases pulmonares y, en
ocasiones, ronquidos y sibilancias, pero las imgenes
pulmonares pueden ser normales. En la enfermedad
crnica los ruidos respiratorios se encuentran dismi
(Captulo 29)
nuidos y es posible que se prolongue la fase espiratoria
si est presente un componente obstructivo.
C. Datos de laboratorio
En la enfermedad aguda hay una leve leucocitosis sin
eosinofilia. El ndice de sedimentacin de linfocitos es
normal o ligeramente aumentado. En la enfermedad cr
nica, los valores de inmunoglobulina srica pueden es
tar un poco aumentados; y es factible que se presenten
el factor reumatoide y el anticuerpo antinuclear en ttu
los escasos.
Las pruebas de funcionamiento pulmonar llevadas
a cabo durante la fase aguda revelan un tipo restrictivo
reversible con reduccin de las capacidades pulmonar y
de difusin. Los gases de sangre arterial muestran hi
poxemia. Los datos espiromtricos en la enfermedad cr
nica son los de restriccin irreversible con un componente
obstructor concomitante o sin ste debido a bronquioal
veolitis obliterante. En algunos individuos puede haber
un elemento adicional de hiperirritabilidad bronquial.
Son muy variables los datos de la radiografa de
ples ndulos bilaterales pequeos que no afectan los
pices ni las bases constituye el patrn tpico. Esto indi
ca la existencia de inflamacin intersticial e infiltrado
que llena los alveolos. Son datos menos frecuentes la
neumona en parches o la radiografa normal de trax.
En la enfermedad crnica, un patrn fibrtico lineal con
ndulos o sin stos se incrementa en intensidad hacia la
periferia. Puede haber prdida de volumen, que es ms
marcada en los lbulos superiores, patrn en forma de
panal de abeja y crecimiento cardiaco inducido por cor
pulmonale. La enfermedad no ocasiona derrame pleu
ral o engrosamiento, adenopata biliar, calcificacin,
cavidades, atelectasia o lesiones numulares.
La clasificacin descrita antes no debe oscurecer
el hecho de que la neumonitis por hipersensibilidad es
muy variable y que los casos individuales pueden ser
"atpicos". Las manifestaciones clnicas dependen de
la frecuencia, la intensidad y las propiedades fsicas y
qumicas de la exposicin al alergeno, as como de los
factores individuales. Las descripciones clnicas se han
denominado segn los sndromes ocupacionales, como
"pulmn de granjero", bagazosis y enfermedad del cria
dor de aves. Muchos informes de casos nicos se han
publicado debido a nombres pintorescos y fuentes des
usadas de alergenos, como pulmn del techo de paja de
Nueva Guinea (techo de paja contaminado), pulmn del
rebanador de paprika (Mucor stalonifer), pulmn del
impresor de biblias (tinta contaminada) y pulmn cop
to (tela de las vendas de momias).
Diagnstico clnico
El diagnstico clnico requiere un alto ndice de sospe
cha y depende de la informacin recabada a partir del
 Enfermedades por hipersensibilidad
interrogatorio de antecedentes de exposicin, de sinto
matologa compatible, as como de la exploracin fsi nicas y peligros. Se debe efectuar en un hospital con
ca de pulmones, pruebas de funcin pulmonar,
radiografas de trax, anticuerpos sricos y, en algunos
casos, de pruebas de provocacin bronquial.
Cualquier paciente con antecedentes de neumo
na recidivante de etiologa incierta, enfermedad pul
monar fibrtica o restrictiva "idioptica", o anomala
pulmonar inexplicable en la radiografa del trax, es
un sospechoso primario. Los antecedentes ambienta
les, en especial los ocupacionales, son esenciales para
obtener datos sobre los posibles agentes causales.
Ningn signo de la exploracin fsica, pruebas de
laboratorio o radiografas de trax resulta patognom hogar o trabajo), despus de un periodo adecuado de
nico. Incluso la prueba de funcionamiento pulmonar
quiz no muestre datos de la anormalidad restrictiva
entre los ataques agudos de la enfermedad en su inicio.
La biopsia pulmonar tampoco es patognomnica ya
que la histopatologa es similar a la de otras enferme
dades intersticiales, pero es til principalmente para
descartar otros diagnsticos.
Diagnstico inmunitario
Los anticuerpos sricos casi nunca participan en lapa
togenia de la enfermedad; sin embargo, su presencia al
menos establece como un hecho la exposicin. Hay
comnmente grandes cantidades de anticuerpos pre
cipitantes, en especial en la enfermedad temprana agu
da, pero pueden desaparecer despus de un periodo
prolongado en que se evita el alergeno. El anlisis de
Ouchterlony es adecuado para detectar precipitinas (ca
ptulo 15). Los anlisis ms sensibles de radioinmunoa ro) es un trastorno inducido por exposicin aguda y
nlisis, prueba radioalergoabsorbente (RAST), anlisis
inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y prueba
de fijacin del complemento carecen de especificidad
para propsitos diagnsticos. Los valores del comple
.i mento srico son normales o, en ocasiones, estn au
:e mentados con la exposicin aguda al alergeno.
~ Cuando estn presentes anticuerpos precipitantes
en suero, la prueba intradrmica ocasiona una reaccin
cutnea caracterizada por edema localizado difuso, as
l
.
como ligera inflamacin y eritema, que aparecen a las
lii 4 a 6 horas y ceden completamente en 24 horas. Los
l antgenos comerciales de prueba estn disponibles para
~ extractos de hongos y suero de ave diluido. Muchos
extractos crudos de alergenos que se sabe originan esta
1
LL
enfermedad, como los actinomicetos termoflicos, son
demasiado irritantes para la prueba drmica. Los resul
1
tados positivos de la prueba drmica de Arthus, igual
que de la prueba de precipitina, son indicacin de ex
posicin, pero no confirman el diagnstico de la enfer corticosteroides est indicada para la resolucin de
1
medad.
La prueba de provocacin bronquial con extrac
to de alergeno tiene hasta ahora la sensibilidad y espe
cificidad mayor para el diagnstico, pero es un
mediada por clulas 463
procedimiento experimental debido a limitaciones tc
seguimiento durante 24 horas. Un defecto pulmonar
restrictivo reversible se inicia a las 4 a 6 horas, llega a
su punto mximo a las ocho horas y se resuelve en 24
horas. Aunque el tiempo de la respuesta es similar al
de la respuesta asmtica de fase tarda, la anormalidad
en la funcin pulmonar es diferente.
Una alternativa simple a la provocacin bronquial
es la provocacin "en el sitio" para observar cambios
de los sntomas, auscultacin pulmonar, funciones pul
monares y radiografa de trax mediante exposicin
de prueba del paciente al ambiente sospechoso (p. ej.,
evitar el alergeno. Si se origina una reaccin aguda, el
sitio debe investigarse hasta descubrir el alergeno cau
sal. La evaluacin ambiental puede requerir los servi
cios especializados de ingenieros, microbilogos u otros
profesionales.
El lquido del lavado broncoalveolarcontiene gran
des cantidades de linfocitos CDS. Esto es caracterstico
de la enfermedad activa, por lo que despus del cese de
la exposicin al alergeno el patrn regresa al estado nor
mal de predominio de clulas CD4. Macrfagos activa
dos, clulas asesinas naturales y mastocitos tambin
pueden estar presentes durante la enfermedad activa;
tambin se pueden identificar anticuerpos especficos,
aunque su utilidad diagnstica se desconoce.
Diagnsticodiferencial
La micotoxicosis pulmonar (pulmn atpico de granje
masiva a silos mohosos. La enfermedad se caracteriza
por fiebre, escalofros y tos que dura de varios das hasta
una semana Hay infiltracin difusa en la radiografa del
trax, as como microorganismos micticos en alveolos
y bronquiolos, pero no hay precipitinas sricas. Se des
conoce la causa, pero la enfermedad quiz constituye
una neumonitis txica por un producto mictico. Las
neumonas infecciosas recidivantes, otras causas de en
fermedad pulmonar intersticial, asma, aspergilosis alr
gica broncopulmonar y neumoconiosis tambin deben
diferenciarse de la neumonitis por hipersensibilidad.
Tratamiento
Evitar el alergeno es la nica forma radical de trata
miento y prevencin, aunque esto podra requerir un
cambio de trabajo que puede afectar seriamente al
paciente y a su familia. La teraputica sistmica con
reacciones agudas, as como para terminar y revertir
la enfermedad grave o progresiva. No se debe utilizar
este medicamento como alternativa para evitar al aler
geno, pero puede ser necesario proteger al paciente al
464 Inmunologa bsica y clnica
suprimir la inflamacin, si no se ha identificado la
fuente del alergeno. No estn indicados los corticos
teroides inhalados.
Complicaciones
La insuficiencia respiratoria y cor pulmonale pueden
ser resultado de la enfermedad crnica. Es posible que
la bronquiolitis obliterante origine enfermedad pul
monar restrictiva irreversible y que ocurra muerte por
insuficiencia respiratoria durante cualquier fase de la
enfermedad.
Pronstico
El pronstico para la recuperacin es bueno en las
etapas aguda o subaguda, una vez que se identifica y
evita la causa. Sin embargo, algunos individuos con
enfermedad del criador de aves tienen insuficiencia
pulmonar progresiva incluso cuando evitan por com
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(Captulo 29)
pleto las aves. Por otro lado, los granjeros pueden
continuar la exposicin a actinornicetos termoflicos
sin enfermedad progresiva, en tanto se eviten los ata
ques sintomticos febriles agudos.
Prevencin
Eludir el alergeno es la nica medida para evitar esta
enfermedad. Por tanto, el tratamiento eficaz requiere
diagnstico inmunitario especfico siempre que sea
posible, ya que el mismo alergeno puede encontrarse
en diferentes ambientes (cuadro 294). El propsito
de evadir el alergeno es la prevencin de dao pul
monar irreversible. Las medidas preventivas ocupa
cionales son obvias para las causas bien reconocidas.
Se deben emplear higiene adecuada en el sitio de tra
bajo, filtros y mscaras cuando estn indicados, y otras
medidas. Las enfermedades originadas por alergenos
en hogares, automviles y oficinas se previenen me
jor cuando el mdico est al tanto de la enfermedad.
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Jeffrey L. Kishiyama, MD, Allyson T. Tevrizian, MD, y Pedro C. Avila, MD.
INTRODUCCIN
Las reacciones adversas a frmacos son comunes y
se estima que afectan de 2 a 30% de los pacientes hos
pitalizados. Las reacciones indeseables e inesperadas
pueden tener una base inmunol6gica, que ser el ob
jeto de estudio de este captulo, o bien, no tener rela
cin alguna con el sistema inmunol6gico. El segundo
tipo de reacciones, es decir las no inmunol6gicas, in
cluyen efectos colaterales, intolerancia, toxicidad far
macolgica y reacciones idiosincrsicas.
Base inmunolgica
de la hipersensibilidad a frmacos
Las reacciones farmacolgicas mediadas inmunol6gi
camente son por interaccin especfica de un frmaco, o
uno de sus metabolitos, con anticuerpos IgG o IgM cir
culantes, con anticuerpos IgE unidos a mastocitos o ba
sfilos, o con linfocitos sensibilizados. La reaccin
alrgica que sobreviene es la manifestacin clnica de la
respuesta inflamatoria. La inmunogenicidad de un fr
maco se relaciona tanto con factores genticos como con
1 las caractersticas fsicas del propio antgeno (frmaco).
Los frmacos de alto peso molecular (p. ej., insulina,
5
11 heparina y protenas heterlogas o de animales) son in
. munognicos si no sufren alguna modificacin, pero la
mayor parte de los frmacos (p. ej., penicilina, sulfona
midas y fenitona) son compuestos de bajo peso molecu
~ lar que no son antignicos a menos que sufran
'J modificacin a travs de un proceso llamado haptena
~ cin (figura 301 ). En este caso, un frmaco o sus meta
l1
bolitas forman uniones acilo, amido o disulfuro (o, ms
rara, uniones no covalentes) con la superficie de las clu
las, de protenas solubles y otras molculas propias del
paciente que tengan grupos amino o sulfhidrilo libres. El
1 complejo resultante o el frmaco haptenado entonces se
iil reconoce como extrao por parte del sistema inmunita
1 rio, ahora capaz de inducir una respuesta inmunolgica.
1111
@
465
30
Alergia a frmacos
Debido a que muchos frmacos no son qumicamente
reactivos en su estado natural, la biotransformacin o hi
drlisis durante su metabolismo en el organismo huma
no es causante de la generacin de compuestos reactivos,
esto es, haptenos. Es necesario comprender por comple
to la inmunoqumica de los frmacos de bajo peso mo
lecular para as desarrollar pruebas diagnsticas de
alergias a medicamentos.
Los factores de riesgo derivados del frmaco que
predisponen a alergia se reflejan en la prevalencia de la
hipersensibilidad clnicamente evidente. La penicilina
y otros antibiticos ~lactmicos producen hipersensi
bilidad en aproximadamente 2 a 3% de la poblacin a
travs de muchos mecanismos patognicos diferentes.
El suero heterlogo teraputico, como cualquier ant
doto de venenos y la globulina antitimocitos, implican
una prevalencia alta de reacciones inmunopatolgicas.
La va de administraci6n y el patrn de exposicin
pueden tambin influir sobre la sensibilizacin, que
tiende ms a suscitarse despus de la exposicin tpi
ca. La teraputica intravenosa de dosis muy altas es
ms inmunognica que los esquemas teraputicos ora
les o cortos. Los antihistamnicos, por ejemplo, en muy
pocas ocasiones causan reacciones alrgicas al admi
nistrarlos por va sistmica; en cambio, cuando se les
aplica por va tpica, muy a menudo producen sensibi
lizacin y generan dermatitis alrgica por contacto,
posiblemente debido a la presencia en la piel de clu
las presentadoras de antgenos altamente eficaces, las
clulas de Langerhans.
Los factores de riesgo inherentes al paciente
son tanto genticos como adquiridos. Es sorprenden
te el hecho de que la atopia no incrementa el riesgo de
hipersensibilidad inmediata a frmacos, aunque se ha
reportado la propensin familiar a desarrollar alergias
a medicamentos. Los factores genticos determinan
el metabolismo del frmaco y ciertos fenotipos de an
tgeno leucocitaria humano (HLA) se relacionan con
una mayor reactividad. Las diferencias genticas o ad
466 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 30)

A

Frmaco
~
Protena Conjugado
(complejo)
Anticuerpo especfico

B

Metabolito
del frmaco
Protena Conjugado Anticuerpo especfico

e

Frmaco o su
metabolito
Protena Conjugado Anticuerpo especfico

D

Frmaco o su
metabolito
Protena Conjugado Anticuerpo especfico

Figura 301. La interaccin de un frmaco.con una protena tisular puede tener como consecuencia la produccin de anticuer
pos (mostrados en la figura) o clulas T dirigidas contra varias determinantes: A: Los anticuerpos especficos se dirigen contra
la molcula natural. S: Los anticuerpos se dirigen contra un producto de la hidrlisis o biotransformacin del frmaco. C: Los
anticuerpos se dirigen contra una determinante nueva formada mediante la interaccin del frmaco o su metabolito con la
protena. D: La conjugacin del frmaco o sus metabolitos con la protena tisular (formacin de complejo) origina un cambio
conformacional de la protena tisular, que entonces es reconocida como extraa por el sistema inmunitario.

quiridas en la tasa de Nacetilacin (fenotipo de aceti Clasificacin inmunopatolgica

lacin) o en la tasa de Noxidacin modifican el ries
go para presentar reaccin a sulfonamidas, hidralacina
y procainamida. Las enfermedades concurrentes o la
administracin concomitante de dos o ms frmacos
tambin modifican el riesgo de presentar una reac
cin. El virus de EpsteinBarr y el virus de la inmuno
deficiencia humana (VIH) incrementan de manera
muy significativa el riesgo de presentar reacciones cu
tneas a ampicilina y sulfonamidas, respectivamente.
A pesar de la ausencia de linfocitos colaboradores CD4
en la enfermedad de inmunodeficiencia adquirida,
existe evidencia de que las clulas citotxicas CD8
inmunorreactivas pueden producir citocinas que fa
vorecen la produccin de lgE, eosinofilia o de inmu
nopatologa inducida por frmacos mediada por
clulas. El espectro de reacciones frecuentes induci
das por frmacos en la infeccin por VIH incluyen
fiebre, exantema, anafilaxia, sndrome de StevenJo
hnson, necrlisis epidrmica txica y reacciones he
pticas y hematolgicas.
Las manifestaciones clnicas y su relacin temporal
con la exposicin al frmaco son datos clnicos im
portantes para establecer el diagnstico. La clasifica
cin de Gell y Coombs de la hipersensibilidad clnica
tiene especial utilidad para las reacciones alrgicas
medicamentosas (cuadro 301).
Las reacciones de hipersensibilidad inmediata
tipo 1 son mediadas por IgE y se manifiestan mediante
urticaria aguda, broncospasmo alrgico, angioedema
o anafilaxia (captulo 26). En un paciente previamente
sensibilizado, los sntomas aparecen en slo unos mi
nutos despus de la exposicin al frmaco. Si durante
la administracin del tratamiento farmacolgico se sin
tetizan anticuerpos lgE de novo, entonces el inicio de
los sntomas clnicos se retarda y aparecen despus de
das o semanas. Aproximadamente 90% de las reac
ciones anafilcticas sistmicas incluyen compromiso
cutneo, como enrojecimiento generalizado, prurito,
urticaria o angioedema; estos hallazgos aislados pue
 Alergia a frmacos 467

Cuadro 3G1. Clasificacin de inmunopatologa de Gell y Coombs (1963)

Clase Reactante Inmunitario especffico Mediadores Enfermedades
1 Anticuerpos lgE Derivados de mastocitos Atopia
y basfilos Anafilaxia
Urticaria y angioedema
JI Anticuerpos lgG, lgM Complemento Anemia hemoltica, neutropenia,
trombocitopenia inmunitarias
111 Anticuerpos lgG, lgM, Complemento Enfermedad del suero
IV Linfocitos T Citocinas producidas por Dermatitis alrgica por contacto
clulasT

den presentarse durante la administracin parenteral
en ausencia de hipersensibilidad inmediata.
Los anticuerpos lgG o lgM, combinados con el
complemento, son los causantes de las reacciones cto
txicas tipo 11. Una clula circulante en sangre o dentro
de la mdula sea (eritrocito, leucocito, megacariocito)
se ve afectada nicamente por ser una "espectadora ca
sual", ya que el fnnaco o el complejo fnnacosistema
inmunitario se adhieren a ella, detal manera que la acti
vacin inmunitaria del complemento tiene como conse
cuencia la lisis de la clula mediante la accin del
"complejo de ataque a membrana" (C5 hasta C9). En
teora, una va similar mediada por el complemento
complejo inmunitario inducida por frmacos podra da
ar un rgano slido, como hgado, rin o pulmn. gran variedad de trastornos ha hecho resurgir la enfer
Los trastornos clsicos con afeccin del suero son
reacciones de hipersensibilidad tipo m (p. ej., enfer
medad del suero) y se originan debido a la produccin
de complejos inmunitarios circulantes (complejos so
lubles antgenoanticuerpo). Las lesiones patolgicas se
desarrollan a partir del depsito de complejos inmuni
tarios solubles en los tejidos como la lmina elstica de
arterias, glomrulos, cartlago articular y membrana
basal cutnea. Los productos que se generan por la
, activacin del complemento son altamente quimiotc
~ ticos de leucocitos polimorfonucleares, que activan y
5 producen metabolitos reactivos de oxgeno y enzimas
Kl
lisosmicas proteolticas. Estos mediadores inflamato
rios causan dao vascular y tisular, que puede intensifi
1
.
carse si tambin se activa el sistema de coagulacin.
~ Fiebre, artralgias, linfadenopata, glomerulonefritis y
! vasculitis son las manifestaciones clnicas que tpica
~ mente aparecen de 1 O a 21 das despus de la adminis
tracin del medicamento ofensor. El tiempo de evolucin
1
LL
los pacientes tratados desarrollaba la enfermedad del
suero. El suero heterlogo an se utiliza como antdoto
en caso de mordedura de serpientes o araas txicas, y
tambin puede producir reacciones tipo III; no obstan
te, incluso frmacos de bajo peso molecular pueden
desencadenar enfermedad mediada por complejos in
munitarios despus de su haptenacin con protenas
solubles. La penicilina es el frmaco ms comn cau
sante de reacciones tipo III en la prctica clnica. Se han
reportado otros frmacos como causantes de reaccio
nes similares, entre los que se encuentran las sulfona
midas, AINE, hidantonas, metronidazol, tiouracilos y
cefalosporinas. La aplicacin actual de la teraputica
con anticuerpos monoclonales extraos para tratar una
medad mediada por complejos inmunitarios.
Las reacciones tipo IV son reacciones de hiper
sensibilidad tarda mediada por clulas que involu
cran a linfocitos sensibilimdos. La dermatitis alrgica
por contacto (DAC) es una reaccin inmunopatolgi
ca tipo IV clsica. En las reacciones cutneas, las clu
las presentadoras de antgenos (clulas de Langerhans)
procesan el antgeno (complejo haptenoprotena); es
tas clulas presentadoras de antgenos interactan con
clulas T colaboradoras especficas de antgeno, esti
mulando la produccin de interleucina (IL1 ), regulan
do la funcin de las clulas de Langerhans y la sntesis
de interleucina 2 (IL2) y de interfern y (IFNy) por
parte de los linfocitos T. Estas citocinas dirigen la infil
tracin inflamatoria drmica por parte de las clulas T
citotxicas y fagocitos mononucleares, as como el ede
ma de epidermis y las vesculas intraepidrmicas. Las
lesiones agudas se caracterizan por la presencia de eri
tema, prurito, ppulas y vesculas; las lesiones crnicas

de la enfermedad es reflejo de la generacin de anti o subagudas pueden ser difciles de distinguir de otras
! cuerpos especficos, formacin de complejos inmuni dermatosis, cuyos rasgos predominantes son liquenifi

1
tarios y un estado relativo de exceso de antgeno soluble. cacin, descamacin y excoriacin. El intervalo tpico
La aparicin de los sntomas puede ser ms rpida, de 2 entre la exposicin y los sntomas clnicos es de 12 a
a 4 das, en presencia de anticuerpos preexistentes de 48 horas en pacientes sensibilizados, aunque el proce
bido a una sensibilizacin previa. En la poca previa a so real de sensibilizacin puede tomar desde das hasta
la introduccin de los antibiticos, el uso de suero de aos, segn la intensidad de la exposicin y la natura
animal extrao para el humano se empleaba como tra leza del alergeno. Los medicamentos que suelen cau
tamiento de infecciones y aproximadamente 50% de sar dermatitis alrgica por contacto son neomicina,
468 Inmunologa bsica y clnica
anestsicos, compuestos paraaminados (PABA), pe
nicilina, sulfonamidas, bacitracina y cloranfenicol t
picos. Tambin se han reportado casos de DAC
secundaria a la administracin transdrrnica de medi
camentos como clonidina, nitroglicerina, estradiol y es
copolamina. Un aditivo como la etileno diamina o
fragancias que forman parte de la frmula de algunos
medicamentos, ms que el medicamento en s, suelen
ser alergenos. Paradjicamente, los corticosteroides
tpicos empleados para tratar DAC, en algunas ocasio
nes actan como alergenos por contacto tambin.
La fotosensibilidad inducida por frmacos puede
tambin ser fototxica (dao trmico directo) o fotoa
lrgica. Las reacciones fototxicas no son inmunolgi
cas, puesto que un frmaco o su metabolito se transforma
in vivo a un compuesto txico al exponerse a la luz so
lar, al producir as dao tisular que clnicamente semeja
una quemadura. En las reacciones fotoalrgicas, la ra
diacin solar altera el frmaco o sus metabolitos in vivo
y origina un compuesto reactivo o un hapteno comple
to que desencadena una respuesta inmunitaria. El exan
tema que se presenta en estos trastornos es una lesin
eccematosa tipo IV similar a la observada en la derma
titis por contacto. Los frmacos que causan reacciones
fotoalrgicas incluyen sulfonamidas, sulfonilureas, clor
promacina, hexaclorofeno, furosemida, isoniacida, na
proxeno y amiodarona,
Algunas reacciones medicamentosas inmunolgi
cas no encajan por completo en la clasificacin de Gell
y Coombs. La fiebre inducida por frmacos puede
ser causada por una gran variedad de mecanismos in
munolgicos y no inmunolgicos. Las reacciones de
JarischHerxheimer son respuestas febriles a pirgenos
o endotoxinas liberados por microorganismos agoni
zantes. La fiebre puede ser producida por la misma bac
teriemia o por una reaccin de JarischHerxheimer en
pacientes que reciben antibiticos, aunque una fiebre
acompaada de eosinofilia y un exantema que rpida
mente desaparece despus de suspender el medicamento
sugieren una etiologa inmunolgica. Tambin se re
portan casos de nefritis intersticial aguda (NIA) du
rante la teraputica con meticilina y otros antibiticos
que no son nefrotxicos de manera intrnseca Los AINE,
captopril, alopurinol, sulfonamidas, rifampicina y feni
tona tambin se han implicado en la NIA, que puede
presentarse en 1 O a 20 das despus del inicio de latera
putica y llevar a una insuficiencia renal aguda, aunque
tambin puede tener un inicio oculto e insidioso. Las
enfermedades autoinmunitarias pueden iniciarse a tra
vs de un frmaco. El lupus inducido por medicamen
tos se relaciona con el uso de procainarnida, hidralacina,
isoniacida, metildopa y quinidina. La mayora de los
pacientes que utilizan procainarnida desarrolla anticuer
pos antinucleares, pero afortunadamente slo una pro
porcin pequea de stos realmente presenta sntomas
clnicos. En este tipo de enfermedades tiende a sealar
(Captulo 30)
se como causantes a las repuestas de anticuerpos cito
txicos y los mecanismos mediados por complejos in
munitarios, aunque las funciones de las clulas T pueden
tambin ser anmalas y contribuir potencialmente a la
enfermedad.
El diagnstico de alergia a frmacos se muestra
en el cuadro 302. La capacidad para confirmar una
hipersensibilidad farmacolgica de tipo inmunolgi
co es un aspecto importante para establecer el diag
nstico de una reaccin actual sospechada y para la
seleccin de medicamentos apropiados en tratamien
tos futuros; con tal propsito, ya se encuentran dispo
nibles mtodos adecuados in vivo e in vitro (cuadro
303). En el caso de reacciones mediadas por IgE, el
empleo de estos mtodos para los frmacos sospecha
dos que son macromolculas, especialmente protenas
como insulina, estreptocinasa, quimopapana y anticuer
pos monoclonales o policlonales heterlogos, es seguro
en trminos de diagnstico. En el caso de frmacos or
gnicos de bajo peso molecular, que son la mayor parte
del arsenal teraputico actual, las pruebas de alergia son
limitadas debido a que es indispensable conocer la in
munoqumica del frmaco sospechado y sus metaboli
tos (as como tambin se deben conocer los frmacos o
sus metabolitos, con los que produce reacciones cruza
das) para as poder generar, mediante ingeniera genti
ca, el reactante apropiado para la prueba; otro factor que
limita las pruebas de alergia es la necesidad de contar
con estudios experimentales prospectivos de gran mag
nitud para establecer los valores predictivos positivos y
negativos de los resultados de la prueba en una pobla
Cuadro 3~2. ProeedlRiielito diagnstico
en caso de alergia a frmacos
1. Obtener los antecedentes completos de la reaccin,
incluyendo:
A. liempo de evolucin
B. Relacin temporal con el uso del frmaco(s)
sospechado
2. Elaborar una lista de todos los medicamentos
utilizados en la actualidad y clasificarlos de
acuerdo con:
A. Propensin conocida a alergia
B. Antecedentes de reaccin previa en el paciente
3. Clasificar la reaccin de E).CUerdo con su tendencia
A. Inmunolgica
B. Farmacolgica
C. Interaccin frmacofrmaco
D. Txica
E. ldiosincrtica o por intolerancia
4. Si la etiologa ms probable es la inmunitaria,
entonces clasificar de acuerdo con el mecanismo
sospechado
5. Realizar las pruebas apropiadas de acuerdo con el
mecanismo sospechado
A. Pruebas cutneas o in vitro, si est disponible.
Si no,
B. Prueba dosisrespuesta

cin heterognea de personas con y sin antecedentes de
reaccin adversa a cada uno de los frmacos probados.
Actualmente, estos criterios nicamente se cubren en el
caso de la penicilina y otros agentes ~lactmicos.
La prueba del parche es una prueba adecuada para
el estudio de reacciones medicamentosas que se mani
fiestan mediante dermatitis alrgica por contacto des
pus de la aplicacin tpica de sustancias; an es
controvertida la utilidad de la prueba del parche en la
evaluacin de los exantemas maculopapulares secun
darios a la administracin oral o parenteral de frmacos.
Las pruebas se leen aproximadamente 48 horas
despus de su aplicacin y se evalan buscando la
presencia de eritema, induracin y formacin de ve
sculas. La presencia de estas caractersticas sugiere
una respuesta alrgica tipo IV. Debido a que muchos
de los componentes de cualquier medicacin tpica
pueden causar sensibilizacin, ya sea secundaria al
agente activo o a los componentes del vehculo o a los
conservadores, generalmente se aplican placas muy
amplias de sustancias de prueba; tales placas suelen
incluir sulfato de nquel, timerosal, formaldehdo, cua
temio 15, tirams, etilenodiamina y fenilenodiamina,
adems del medicamento activo. Las reacciones posi
tivas a la prueba deben correlacionarse con los datos
obtenidos del interrogatorio y la exploracin fsica para
entonces evaluar su relevancia clnica.
La prueba provocativa o de incrementos, tambin
conocida como la "prueba de dosisrespuesta", pue
de ser til cuando la reaccin alrgica a un frmaco es
poco probable y la realizacin de las pruebas diagns
ticas no es factible. La prueba de dosisrespuesta con
siste en aplicar inicialmente una dosis por debajo de
aquella que muy posiblemente causara una reaccin
seria; si se tolera, entonces la dosificacin se incrementa
de manera escalonada hasta administrar grandes incre
mentos y lograr la aparicin de la reaccin, o bien, hasta
alcanzar la dosis teraputica completa.
15
IB
1
Cuadro 3o3. Mtodos diagnsticos
de alergia a frmacos
Reaccin In vivo In vltro
li
J
Inmunolgica
Tipo 1 Formacininmedia RAST, ELISA
u. ta de un habn
1
cutneo y reac
cin intradrmica
Tipo 11 Ninguna Coombs1
] Tipo 111 Prueba de Arthus Prueba de la precipi
intradrmica tina, RAST, ELISA
Tipo IV Prueba del parche Proliferacin de
1
111
@
,
linfocitos1
. .
Requiere un laboratorio de 1nvest1gac1n espeetahzado .
Abreviaturas. ELISA= anlisis inmunoabsorbente ligado a enzimas;
RAST = anlisis de radioa!ergoabsorbencia.
Alergia a frmacos 469
La dosis inicial generalmente es 0.1 a 1 % de la
dosis teraputica deseada y aproximadamente se reali
zan escalonamientos correspondientes a tres veces la
dosis inicial hasta alcanzar la dosis teraputica desea
da. Para las reacciones mediadas por IgE, se espera la
primera reaccin en 30 minutos despus de la dosis de
prueba, por lo que las dosis subsecuentes se adminis
tran a este intervalo. Para una reaccin tarda como las
erupciones maculopapulares, los intervalos entre una
dosis y la siguiente deben ser de 24 a 48 horas. La prue
ba de dosisrespuesta se contraindica en personas con
antecedentes del sndrome de StevensJohnson o ne
crlisis epidrmica txica. La premedicacin con anti
histamnicos y esteroides no se recomienda, puesto que
puede enmascarar los sntomas tempranos y llegar a
dosis ms all de las recomendables.
El anlisis radioalergoabsorbente (RAST) y el
anlisis de inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELl
SA) son inmunopruebas cuantitativas tiles para la de
teccin de anticuerpos lgE contra antgenos especficos.
Estas pruebas se aplican nicamente cuando se conoce
la determinante antignica de un frmaco. Actualmen
te, RAST y ELISA se encuentran disponibles para la
evaluacin de frmacos protenicos como insulina, qui
mopapana, estreptocinasa y para el determinante prin
cipal de la alergia a la penicilina. La sensibilidad y
especificidad de estas pruebas no se han descrito por
completo, por lo que an se prefieren las pruebas cut
neas. La deteccin de anticuerpos IgG e IgM en suero
dirigidos contra antgenos farmacolgicos en teora es
diagnstica para laenfermedad del suero, aunque su sen
sibilidad y especificidad se desconocen en la actuali
dad. Las reacciones de inicio tardo (p. ej., exantema
morbiliforme) a frmacos no protenicos parecen ser me
diadas por linfocitos sensibilizados, aunque varios an
lisis in vitro de proliferacin de linfocitos especficos al
frmaco slo han generado resultados poco slidos.
Aunque en clnica son altamente deseables, estos anli
sis an requieren el conocimiento de la inmunoqumica
y de los epitopos antignicos clnicamente relevantes de
muchos frmacos, por lo que toman mucho tiempo y
son muy costosos.
La desensibilizacin rpida de un frmaco se pue
de indicar en pacientes con alergia medicamentosa con
firmada, para la cual no existe la posibilidad de un
tratamiento alternativo satisfactorio o no existen prue
bas diagnsticas apropiadas. La enfermedad debe ser
lo suficientemente seria para garantizar el riesgo de una
posible anafilaxia secundaria al tratamiento desensibi
lizante. En teora, la densibilizacin genera haptenos
univalentes, que se unen a la superficie de lgE sin pro
<lucir uniones cruzadas; una vez que los anticuerpos IgE
unidos a las clulas (mastocitos) se encuentran satura
dos con el hapteno, el mastocito permanece refractario
a exposiciones posteriores al frmaco tratado y as no
sufrir desgranulacin. La desensibilizacin es un pro
470 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 30)

ceso activo, pero reversible, dependiente de la presen

cia continua del frmaco. La desensibilizacinrepetida
se requiere para los esquemas teraputicos subsecuen
tes con el mismo frmaco.
La desensibilizacin se logra administrando dosis
duplicadas progresivamente del frmaco a intervalos Penlclllnas
regulares (p. ej., cada 15 minutos), comenzando con
una dosis inicial tpica de 104 a 105 la dosis completa,
hasta que se tolera la dosis teraputica. La administra
cin oral implica un riesgo menor de reacciones que
pongan en riesgo la vida del sujeto, pero la administra
cin parenteral puede ser necesaria para ciertos frma
cos. La premedicacincon antihistamnicoso esteroides
puede enmascarar signos tempranos de anafilaxia y
permite proceder con la dosificacin ms all de lo re
comendable. Las complicaciones de la desensibiliza
cin a penicilina son prurito, urticaria, sibilancias,
inflamacin en el sitio de la inyeccin y, menos co
mnmente, enfermedad del suero, anemia hemoltica
y glomerulonefritis. Se han publicado los protocolos
de desensibilizacin para penicilina, insulina y sulfo
namidas, aunque stos se pueden adaptar a otros me
dicamentos. La "desensibilizacin" ms lenta (p. ej.,
diariamente) para reacciones mediadas por IgE suele
ser ineficaz, aun cuando el mecanismo de accin se
desconoce.
La frecuencia de la erupcin morbiliforme tarda
no mediada por IgE secundaria a la administracin de
trimetoprimsulfametoxazol(TMPSMZ) se incremen H X /CH3
ta 1 O veces ms en pacientes infectados con VIH. La R1NCC/ ......_C
"desensibilizaci6n" oral lenta a TMPSMZ es un f 1 l "CH3
mtodo seguro y efectivo, pero no se debe intentar en O=CNC"
pacientes con sndrome de StevensJohnson,con com H R2
promiso de mltiples membranas, con hepatitis o ane Penems (X = O o C)
mia hemoltica.
H H
Alergia a frmacos especficos R1NCCR2
1 1
Los antibiticos ~Iactmicos con los medicamentos O=CNR3
que ms comnmente causan hipersensibilidad, ya que Monobactams
muestran una incidencia de O. 7 a 8% (figura 302). No
obstante, menos de 10% de los pacientes con antece Figura 302. Estructura central de los cinco grupos de anti
biticos ~lactmicos. Cadenas laterales = R1, R2, R3.
dentes positivos de una reaccin adversa a la penicili X = tomo de oxgeno o CH2 en los penems.
na son portadores de anticuerpos IgE especficos a
penicilina confirmados mediante pruebas apropiadas.
Existe un descenso dependiente del tiempo de la velo munoqumicamente. La estructura del anillo ~lact
cidad de las pruebas cutneas positivas en pacientes mico es compartida por todas las penicilinas semisin
con hipersensibilidadinmediata confirmada. Los even tticas y es la causante de las reacciones cruzadas
tos anecdticos relatados por el paciente no siempre inmunognicas ms significativas (figura 303). El
son precisos,pero la sospechade hipersensibilidaddebe metabolito principal es el bencilpeniciloil, referido
tomarse con seriedad. Las reacciones anafilcticas a Ja como el "determinante mayor", ya que 95% de la
penicilina que ponen en peligro inminente la vida del penicilina unida a tejido se encuentra en esta forma.
paciente se presentan en 1 a 5 por cada 1 O 000 esque Los metabolitos que constituyen el 5% restante se de
mas teraputicos. La bencilpenicilina (penicilina G) es nominan de manera colectiva como "determinantes
uno de los pocos medicamentos cuyos metabolitos y menores". Otros sitios antignicos son las cadenas la
determinantes antignicos ya se lograron identificar in terales nicas de varias penicilinas semisintticas, aun

o
11 H H
RCNcC
1 @ 1 @ l 'CH3
O=CNCCOOH
Penicilina
cido 6amlnopenlcllnlco
Figura 3G3. Penicilina y dos compuestos alergnicos productos de su biotransformacin. A: Anillo de tiazolidina. 8: Anillo
~lactmico.
que virtualmente todos los pacientes con hipersensibi
lidad inmediata tienen anticuerpos lgE contra los de
terminantesmayores y menores. El determinantemayor
se encuentra disponible comercialmente como un con
jugado de polilisina con el que se lleva a cabo la prue
ba cutnea, y los determinantes menores se encuentran
disponibles nicamente en centros especializados en
alergias e inmunologa. Las pruebas de alergia utili
zando penicilina neutral y su determinante mayor iden
tifican slo de 85 a 90% de los pacientes con riesgo de
presentar reacciones de hipersensibilidad inmediata,
cuando las reacciones ms graves pueden presentarse
en pacientes alrgicosa los determinantesmenores. Las
pruebas que utilizan tanto los determinantes mayores
como los menores incrementan la sensibilidadpor arri
ba de 95%. Las reacciones que amenazan la vida en
:lii pacientes con antecedentes positivos y pruebas cut
ll neas negativasse presentan de manera extremadamen
!ii te poco frecuente.
16
Las pruebas cutneas positivas ya sea al determi
nante mayor o los determinantesmenores sugieren que
t
.
el paciente tiene un riesgo significativo (67%) de pre
i sentar una reacci6n de hipersensibilidad y, por tanto,
l se debe someter a una desensibilizacin rpida, si se
j requiere el uso teraputico del frmaco.
No se conoce con certeza el valor de las pruebas
1
u,
cutneas para detectar alergia a la penicilina en pacien
1 tes con sospecha de alergia a cefalosporinas. La reac
cin cruzada inmunolgica in vitro entre penicilinas y
] cefalosporinas es muy sustancial, pero la frecuencia de
la reaccin cruzada in vivo para las cefalosporinas de
i
primera generacin posiblemente es inferior a 10%; la
frecuencia es mucho menor para las cefalosporinas de
segunda y tercera generacin. Entre penicilina e imi
penem se observa una reaccin cruzada inmunolgica
Alergia a frmacos 471
H./S"'.. /CH3
e
H
o
11 H H H./S"'.. /CH3
RCNCC C
J 1 l "cH3
O=C NCCOOH
1 1 H
OH N
cido penlcllolco
muy importante, mas no as con aztreonam, un mo
nobactmico.
La mayor parte de las reacciones adversas a los
frmacos utilizados durante la anestesia general son
reacciones inmediatas donde participan mecanismos
mediados por lgE y no mediados por IgE. La distin
cin entre ambas mediaciones es importante; la libera
cin de histamina por mastocitos y basfilos no
mediada por IgE se puede desencadenar por medio de
cambios osmticos inducidos por el frmaco, por la
activacin del complemento, por la estimulacin del
sistema cininacalicrefna y por la activacin celular
directa Las reacciones anafilcticas verdaderas me
diadas por IgE requieren una sensibilizacin previa
donde hubo la sntesis de anticuerpos lgE especficos
del frmaco; en cambio, las reacciones seudoalrgi
cas, tambin conocidas como reacciones "anafilactoi
des" (es decir, son similares a la anafilaxia pero no son
mediadas por anticuerpos lgE) pueden presentarse
desde la primera exposicin al frmaco (cuadro 30
1 ). Ms an, la distincin entre la anafilaxia mediada
por lgE y las reacciones seudoalrgicas no slo es de
tipo semntico, puesto que implica gran relevancia cl
nica. Algunas reacciones seudoalrgicas pueden pre
venirse mediante premedicacin (antihistamnicos y
glucocorticoides), aunque esto no es muy confiable en
los casos de anafilaxia sistmica mediada por lgE. Las
reacciones cruzadas inmunolgicas (p. ej., alergenos)
dependen de la similitud de la estructura qumica de
los compuestos; en cambio, las reacciones seudoalr
gicas dependen de la funcin biolgica del frmaco.
La prevalencia de anafilaxia y reacciones anafi
lactoides durante la administracin de la anestesia es
aproximadamente de 1en3 500 procedimientos, y al
rededor de 50 a 60% son alrgicas (mediadas por IgE).
472 Inmunologa bsica y clnica
En un estudio, 50% de las reacciones anafilcticas
mediadas por lgE secundarias a agentes anestsicos
fueron originadas por el uso de relajantes muscula
res, particularmente el compuesto de amonio cuater
nario succinilcolina (suxametonio), pero tambin por
alcuronio, vecuronio, galamina y, menos frecuentemen
te, pancuronio. Los compuestos inicos de amonio
cuaternario que producen reaccin cruzada en muchos
productos de consumo y cosmticos se identifican como
el sensibilizador sospechoso, ya que 90% de los pa
cientes que sufren estas reacciones pertenecen al sexo
femenino. Otros frmacos implicados en el choque
anafilctico durante la anestesia son tiopental, dtubo
curarina, ltex, sedantes hipnticos, sustitutos de plas
ma, opioides, benzodiacepinas, propofol y antibiticos.
Algunos de stos pueden causar la desgranulacin de
los mastocitos por medio de mecanismos tanto media
dos por lgE como no mediados por IgE.
Los anestsicoslocales son causas extremadamente
poco frecuentes de hipersensibilidad mediada por lgE.
Las reacciones ms adversas son de tipo farmacolgico,
txico, vasovagal; o bien, causadas por hiperventilacin,
ansiedad, absorcin rpida o administracin intravascu
lar inadvertida; no obstante, estos compuestos pueden
causar dermatitis alrgica por contacto, especialmente
como enfermedad ocupacional en los trabajadores de la
salud (p. ej., dentistas) debido al manejo frecuente de
productos que contienen los compuestos alergnicos. El
diagnstico se confirma mediante la prueba del parche,
que demuestra que el frmaco alergnico contiene el
grupo para-aminofeniloen su estructura qumica (p. ej.,
procana, tetracana, benoxinato, benzocana o butam
beno ); aquellos que no lo contienen (p. ej., lidocana,
mepivacana, dibucana, bupivacana, proparacana, di
metisoqun, ciclometicana, pramoxina y cocana) se
pueden emplear con seguridad.
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(Captulo 30)
Muchas reacciones seudoalrgicas y alrgicas dis
tintas se relacionan con el uso de Aspirina (ASA) y
antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La hiper
sensibilidad inmediata mediada por IgE tipo 1 a ASA
o AINE puede representarse hasta en 1 a 3% de los pa
cientes que experimentan anafilaxia o urticaria aguda.
En estos casos no existe reaccin cruzada, puesto que
estos frmacos son qumicamente diferentes. La sensi
bilidad al ASA manifestada mediante asma, polpo
sis nasal, y el broncospasmo y la rinosinusitis
inducidos por Aspirina son reacciones seudoalrgi
cas que aparecen con la administracin de cualesquiera
de estos frmacos en cada paciente. El mecanismo sos
pechado es la inhibicin farmacolgica de la enzima
ciclooxigenasa 1 (COX1) y la generacin aberrante de
leucotrienos vasoactivos y broncospsticos a travs de
la va de la 5lipooxigenasa (5LO). Inhibidores dbiles
de COX1 (p. ej., acetaminofeno) pueden tambin cau
sar sntomas si se administran a dosis altas. Los salicila
tos no acetilados, como el trisalicilato de magnesio de
colina y los AINE inhibidores de COX2, no causan
ninguna reaccin. Algunos casos de urticaria crnica y
angioedema pueden deberse a un mecanismo similar
sin acompaarse de asma y plipos nasales. Se sospe
cha que casos muy poco frecuentes de meningitis asp
tica y neumonitis por hipersensibilidad inducida por
AINE se deben a una reactividad celular (reacciones
tipoIv).
La desensibiliz.acin oral al ASA es un mtodo
universalmente efectivo para la prevencin de asma in
ducido por Aspirina en pacientes con asma, rinosinusi
tis y plipos nasales. Se requiere la administracin
continua de dosis bajas diarias de ASA; la dosificacin
alta diaria de Aspirina parece mejorar la rinosinusitis,
mas no el asma. La desensibilizacin no es efectiva para
el angioedema urticario inducido por ASA o AINE.
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ts
ll

1
ii

!
u,

1
1

1
o

Enfermedades reumticas
Kenneth E. Sack, MD y Kenneth H. Fye, MD
Muchos de los principales trastornos reumatolgicos
son de naturaleza autoinmunitaria, Por tanto; es esen
cial un conocimiento extenso de los mecanismos de la
respuesta inmunitaria para comprender estas enferme
dades. El presente captulo describe los padecimientos
reumatolgicos que tienen patogenia inmunitaria com
probada o hipottica.
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
Caractersticas
inmunitariasprincipales
Autoanticuerpos contra mltiples antgenos nuclea
res, incluyendo al DNA de cadena doble.
Muchos otros autoanticuerpos.
Disminucin de los niveles sricos del complemento
durante periodos de enfermedad activa.
Depsitos de inmunoglobulinas y complemento en
rin y en la unin epidermisdermis.
Factores de riesgo genticos como deficiencia de
los componentes de las fases tempranas de la cas
cada clsica del complemento.
s Consideraciones generales
IB
1
i
El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enferme
dad inflamatoria sistmica crnica que sigue un curso
de alternancia de exacerbaciones y remisiones. La afee
! cin de mltiples rganos se origina caractersticamen
~ te durante los periodos activos de la enfermedad. La
causa del LES se desconoce. Afecta de manera predo
1
u,
minante a rnujeres (4:1 sobre los varones) en edad re
productora; sin embargo, la edad de inicio vara de 2 a
1
90 aos. Es ms frecuente entre no caucsicos (particu
larmente negros) que en caucsicos.
iil
1
111
o 475
31
Patogenia inmunitaria
El signo cardinal del LES es la produccin de autoan
ticuerpos dirigidos contra componentes nucleares, que
incluyen DNA de cadena nica y de cadena doble, his
tonas, ribonucleoprotenas nucleares pequeas (snR
NPs) y la partcula Ro (SSA) de ribonucleoprotenas.
Aunque la inmunidad mediada por clulas contribuye
a la presencia de ciertas manifestaciones del LES, los
autoanticuerpos parecen tener la participacin ms re
levante en la patogenia de la enfermedad. Los comple
jos formados por estos anticuerpos y sus antgenos
tienen la capacidad para daar tejidos al activar al com
plemento y al enlazarse a los receptores Fe localizados
en macrfagos y otras clulas inflamatorias. Los com
plejos inmunes DNAantiDNA poseen particular im
portancia en la etiologa de la glomerulonefritis hpica,
Los pacientes con LES tambin pueden elaborar anti
cuerpos dirigidos contra antgenos de superficie celu
lar especficos de rgano, como los autoanticuerpos
antiplaquetas y antieritrocitos que generan trombocito
penia y anemia hemoltica, respectivamente.
El ndice de concordancia para LES es 5 a 10 ve
ces mayor en gemelos monocigotos que en dicigotos,
aunque aun as es inferior a 50%. De esta manera, se
infiere que factores tanto genticos como ambientales
posiblemente contribuyen al desarrollo de LES. La
identificacin de los genes que confieren la susceptibi
lidad a LES es un rea de investigacin activa en la
actualidad. HLADR2 y HLADR3 implican ligera
mente mayor riesgo para padecer LES. Los alelos de la
clase Il del antgeno leucocitario humano (HLA) tam
bin se relacionan con el desarrollo de anticuerpos con
tra autoantgenos especficos, siendo el vnculo ms
fuerte entre ciertos alelos HLADQ y los anticuerpos
contra la partcula Ro. El gen de susceptibilidad ms
conocido es un alelo nulo localizado en el locus C4A
476 Inmunologa bsica y clnica
dentro de la regin HLA clase ID, e implica un riesgo
relativo de 6 a 10 para desarrollar LES. Incluso la defi
ciencia homocigota de C4A no tiene como consecuen
cia la falta de protena C4, puesto que los alelos C4B
tambin codifican C4. La prevalencia de LES es alta
en aquellos sujetos extremadamente infrecuentes
que padecen una deficiencia completa de la protena
C4 o de otros componentes de fase temprana (Clq, Clr
o C2) de la va clsica del complemento. La depura
cin ineficaz de los complejos inmunes podra expli
car la relacin entre LES y tales deficiencias del
complemento; adems y paralelamente, esta relacin
podra tambin reflejar una depuracin inapropiada de
cuerpos apoptsicos en ausencia de los componentes
del complemento de fase temprana. Los autoantgenos
nucleares (p. ej., DNA nucleosmico, snRNPs, Ro) se
concentran en burbujas localizadas en la superficie de
queratinocitos que sufren muerte celular programada
(apoptosis). As, la depuracin alterada de cuerpos
apoptsicos puede favorecer la exposicin de los anti
cuerpos antinucleares, identificados en LES, a los ant
genos blanco. La luz ultravioleta, la cual exacerba la
actividad de la enfermedad en la mayora de los pa
cientes con LES, puede inducir apoptosis de querati
nocitos.
La tolerancia fallida a muchos autocomponentes
es la caractersticaesencial de LES, aunque todava se
desconocen los mecanismos precisos. En LES tiene lu
gar una gama muy amplia de anomalas del funciona
mientode las clulasB y clulasT; en general, las clulas
B de pacientes con LES parecen tener un comporta
miento hiperactivo, con incremento de la cantidad de
clulas B que espontneamente producen inmunoglo
bulinas in vitro. Se desconoce si tal hiperactividad de
las clulas B es un reflejo de anomalas intrnsecas de
estas clulas o si se debe a una regulacin aberrante de
las clulas T; no obstante, en modelos de lupus en ra
tn, la formacin de autoanticuerposy la propia enfer
medad dependen de las clulas T.
El LES, al igual que muchas otras enfermedades
reumticas, se presenta predominantemente en muje
res. Los estrgenos incrementan la formacin de an
ticuerpos antiDNA y aumentan la gravedad de la
enfermedad renal en modelos animales. Los andr
genos tienen un efecto opuesto en la produccin de
anticuerpos antiDNA y en la enfermedad renal.
Patologa
Hay muchoscambiospatolgicoscaractersticosen LES:
1. La endocarditisverrucosade LibmanSacksconsiste
en vegetaciones ovoides, de 1 a 4 mm de dimetro,
que se forman a lo largo de la base de la vlvula.
2. Una fibrosis concntrica periarterial peculiar origi
na la denominada lesin "de hojas de cebolla" que
se aprecia en el bazo.
(Captulo 3I)
3. El dato patognomnico en el LES, el cuerpo tei
do por hematoxilina, consiste en una masa glo
bular homognea de material nuclear que se tie
de morado azuloso con hematoxilina. Los cuerpos
de hematoxilina se han encontrado en corazn, ri
ones, pulmones, bazo, ganglios linfticos, as
como membranas serosas y sinoviales.
Se debe destacar que los pacientes con LES fulminan
te que abarca sistema nervioso central, piel, msculo,
articulaciones y riones, quiz no presenten ninguna
anormalidad patolgica distintiva en la necropsia.
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
El inicio del LES puede ser agudo o insidioso. Los
sntomas constitucionales son fiebre, prdida de peso,
malestar general y letargia. Es posible que estn afec
tados todos los aparatos y sistemas.
l. Articulaciones y msculos: La poliartralgia o ar
tritis es la manifestacin ms frecuente del LES. La
artritis es simtrica y puede incluir casi cualquier
articulacin. Es posible que semeje artritis reuma
toide, pero son infrecuentes las erosiones seas y la
deformidad grave.
La necrosis avascular del hueso es frecuente en
el LES. La cabeza femoral es la que se afecta con
mayor frecuencia. Los corticosteroides,que son los
frmacos principales en la teraputica del LES, pue
den tener una funcin en la patogenia de esta com
plicacin. Son frecuentes las mialgias con miositis
franca o sin sta.
2. Piel: La lesin drmica ms frecuente es una erup
cin eritematosa que incluye reas del cuerpo ex
puestas crnicamente a la luz ultravioleta. Unos
cuantos pacientes con LES desarrollan el exantema
clsico en "mariposa". Algunas veces se presentan
lesiones tpicas del lupus eritematoso discoide. El
exantema puede resolverse sin secuelas o es posible
que ocasione formacin de cicatrices, atrofia e hi
popigmentacin o hiperpigmentacin. Una lesin
no cicatrizal denominada lupus eritematoso cut
neo subagudo ocurre de manera predominante en
pacientes con anticuerpos antiSSA (Ro). Adems
de esto, se pueden apreciar bulas, parches de prpu
ra, urticaria, edema angioneurtico,parches de vit
ligo, ndulos subcutneos y engrosamiento de la
piel. Son frecuentes las lesiones vasculticasque van
desde prpura palpable a infarto digital. Tambin
es frecuente, en la enfermedad activa, la alopecia,
que puede ser difusa, en parches o circunscrita. Las
ulceracionesde las mucosas oral y genital estn pre
sentes en cerca de 15% de los casos.
3. Poliserositis: La pleuresa con dolor torcico y
disnea constituye una complicacin frecuente del

LES. Aunque un tercio de los casos tiene derrame
pleural, es infrecuente que sea masivo. La pericar
ditis es el tipo ms frecuente de trastorno cardiaco
y puede ser la primera manifestacin de LES. En
general, la pericarditis es benigna, slo con una
ligera molestia torcica y frote pericrdico, pero
puede presentarse pericarditis grave que lleva al
taponamiento. La peritonitis sola es infrecuente en
extremo, aunque de 5 a 10% de los pacientes con
pleuritis y pericarditis tiene peritonitis concomi
tante.
4. Riones: La afeccinrenal es una caractersticafre
cuente y grave del LES. En 75% de los individuos
se presenta nefritis a la necropsia. El estudio de teji
do renal al microscopio de luz, por inmunofluores
cencia y al microscopio electrnico, ha revelado
cinco lesiones histolgicas, que se relacionan, cada
una, con caractersticas clnicas bien definidas. 1)
Glomerulonefritismesangial que se manifiestacomo
hipercelularidad y depsito de complejos inmuni
tarios en el mesangio. Es un tipo benigno de nefritis
luposa. 2) En la glomerulonefritis focal, la prolife
racin segmentaria se presenta en menos de 50%
de los glomrulos. Se encuentran complejos inmu
nitarios en el mesangio y en el subendotelio del ca
pilar glomerular. La glomerulonefritis focal es a
menudo un proceso benigno, pero puede progresar
hasta una lesin difusa proliferativa. 3) La glomeru
lonefritis proliferativa difusa se caracteriza por pro
liferacin celular extensa en ms de 50% de los
glomrulos. La inmunofluorescencia revela dep
sitos subendoteliales de complejos inmunitarios.
Con frecuencia, este proceso origina insuficiencia
renal. 4) En la glomerulonefritis membranosa, es
normal la celularidad glomerular, pero est engro
sada la membrana basal capilar. Los complejos in
munitarios se presentan principalmente en reas
subepitelialese intramembranosas.Esta lesinpuede
t
5
relacionarse con el desarrollo de sndrome nefrti
co. 5) La glomerulonefritisesclerosante se caracte
ll riza por. un incremento en la matriz del mesangio
1
~
glomerulosclerosis,adherencias capsulares, semilu
nas fibrosas, fibrosis intersticial con atrofia tubular
y esclerosis vascular. Esta lesin indica un prons
t
tico pobre y no responde a los frmacos.
Se debe acentuar que una lesin renal benig
u.. na puede evolucionar a otra ms grave.
! La hipertensin sistmica es un dato frecuen
te en la nefritis lpica aguda o crnica y puede
contribuir a la disfuncin renal.
J
5. Pulmones: Se presenta dolor pleurtico en cerca
de 50% de los pacientes con LES. Los derrames
1 pleurales son menos frecuentes, resultan clsica
1iB mente unilaterales y se resuelven con rapidez me
diante el tratamiento. Es inusual la neumona
@
luposa clnicamente evidente. Cuando se desarro
Enfermedades reumticas 477
lla el infiltrado pulmonar en un individuo con LES,
en particular alguno bajo tratamiento con corticos
teroides o inmunosupresores,la infeccin debe ser
el primer diagnstico por considerar. La hemorra
gia alveolar tambin es una complicacin bien co
nocida de LES, particularmente en pacientes
portadores de anticuerposantiSm. La enfermedad
pulmonar intersticial restrictiva es el tipo ms fre
cuente de afeccin parenquimatosa.Puede ser asin
tomtica y slo detectable por medio de pruebas
de funcionamiento pulmonar. En general, la radio
grafa de trax es normal, pero puede mostrar ate
lectasias en forma de "placa" o fibrosis intersticial
con apariencia de "panal de abeja". Otras mani
festaciones pulmonares son hipertensin, neumo
trax, hemotrax y vasculitis.
6. Corazn: La miocarditis con datos clnicos evi
dentes se presenta pocas veces en el LES, pero
cuando se desarrolla puede originar arritmia o in
suficiencia cardiaca congestiva. La endocarditis
verrucosa del LES, con las vegetaciones caracte
rsticas de LibmanSacks, suele ser asintomtica y
se diagnostica nicamente por ecocardiografa o
en la necropsia. Se puede presentar engrosamien
to de las cspides de la vlvula artica con la insu
ficiencia artica resultante. Es comn la
enfermedad de la arteria coronaria, posiblemente
relacionada con la teraputica corticosteroide.
7. Sistema nervioso: Los trastornosmentalesy de con
ducta aberrante, como psicosis o depresin, son las
manifestaciones ms frecuentes de la afeccin del
sistema nervioso central. Tambin pueden ocurrir
convulsiones, parlisis de pares craneales, menin
gitis asptica, migraa, mielitis transversa, neuritis
perifrica y accidentes vasculares cerebrales.
8. Ojos: El trastorno ocular est presente en 20 a 25%
de los pacientes. El dato retinal caracterstico (cuer
po citoide) es una lesin exudativa blanca y vello
sa que se origina por degeneracin focal de la fibra
nerviosa de la retina, secundaria a vasculitis reti
niana. La escleritis es tambin manifestacin de
vasculitis ocular. La ulceracin cornea}ocurre junto
con el sndrome de Sjogren (vase el punto 12).
9. Aparato digestivo: En el LES se puede presentar
vasculitis gastrointestinal. Las manifestaciones in
cluyen dolor abdominal, diarrea y hemorragia. Pue
den observarse pancreatitis, colecistitis, hepatitis
aguda y crnica; infarto intestinal y enteropata con
prdida de protenas.
10. Sistema hematopoytico: Vase la seccin B,
Datos de laboratorio.
11. Sistema vascular: En el LES activo con frecuen
cia se presenta vasculitis de pequeos vasos. Las
manifestaciones cutneas de la enfermedad de di
chos vasos son hemorragias en capa, oclusiones
periungueales, infartos en la pulpa de los dedos y
478 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 31)

lceras atrficas. La vasculitis de vasos pequeos tivo a veces contiene crioglobulina circulante que con
tambin puede ocasionar una neuropata perifri siste en agregados lgM/IgG y complemento.
ca en "media y guante". Tambin se presenta arte
ritis de vasos medianos que incluyen arterias de B. Autoanticuerpos
0.5 a 1 mm de dimetro. Las manifestaciones va l. Anticuerpos antinucleares: Las inmunoglobuli
ran desde infarto intestinal hasta mononeuritis nas de todos tipos pueden formar anticuerpos an
mltiple y accidente vascular cerebral. La hiper tinucleares (ANA). Se han descrito seis patrones
coagulacin, que origina enfermedad oclusiva ar morfolgicos distintos de la tincin por inmuno
terial y venosa, se aprecia en enfermos con fluorescencia, cinco de los cuales tienen significa
anticuerpos antifosfolpidos. El fenmeno de Ra do clnico (cuadro 311).
ynaud se manifiestaen 15% de los sujetos con LES. a. El patrn "homogneo" ("difuso" o "slido") es
12. Sndrome de Sjijgren: Hasta 30% de los indivi la expresin morfolgica de anticuerpos antihis
duos con LES desarrolla el complejo de seque tona y se presenta en individuos con lupus erite
dad (queratoconjuntivitis seca, xerostoma). matoso sistmico o inducido por frmacos. En
13. Sndrome parecido al lupus originado por fr esta disposicin, el ncleo muestra tincin difu
macos: Ciertos frmacos pueden ocasionar un sa y uniforme.
cuadro similar al lupus en individuos susceptibles. b. El patrn "perifrico" ("piloso" o de "perfiles")
Los frmacos implicados con mayor frecuencia es la expresin morfolgica de anticuerpos anti
son hidralacina y procanarnida, pero tambin se dsDNA de cadena doble. La disposicin de los
sabe que minociclina, quinidina, cloropromaci perfiles se aprecia mejor cuando se utilizan como
na, metildopa, isoniacida y fenitona originan este sustrato los leucocitos humanos. Es caractersti
sndrome. Las manifestaciones clsicas del lupus co del LES activo.
inducido por frmacos son artralgias, artritis, c. El patrn "en manchas" refleja la presencia de
exantema, fiebre y pleuresa. La nefritis y la afec anticuerpos dirigidos contra constituyentes nu
cin del sistema nervioso central son infrecuen
tes. La enfermedad suele remitir cuando se
suprime el frmaco causal. Los anticuerpos anti
Cuadro 311. Anticuerpos antlnucleares
nucleares clsicos de lupus inducido por frma
cos son antihistona y antiDNA de cadena nica. Patrn Antgeno Enfermedad
relaclonada
B. Datos de laboratorio Perifrico DNA de doble cadena LES
La anemia es el dato hematolgico ms frecuente en Homogneo Complejo LES, lupus origina
el LES. El 80% de los sujetos se presenta con anemia ONAhistona do por frmaoos,
normocrmica normoctica debida a supresin de la en ocasiones otra
enfermedad de
mdula sea. Unos cuantos individuos desarrollan
tejido conjuntivo
anemia hemoltica positiva a la prueba de Coombs.
Punteado Sm (antgeno Smith) LES
Son frecuentes leucopenia y trombocitopenia. El uria
nlisis puede mostrar hematuria, proteinuria, as como ANP Enfermedad mixta
( ribonucleoprotena) de tejido conjun
cilindros de eritrocitos y leucocitos. La velocidad de tlvo, LES, sndro
sedimentacin es usualmente alta en el LES activo. me de Sji:igren,
En lupus del sistema nervioso central, la concentra esclerodermia,
cin de protenas en el lquido cefalorraqudeo en oca polimiositis
siones est aumentada, y a veces hay ligera pleocitosis SSA (Ro) Slndrome de
lnfoctica. SjOgren, LES
SSB(La) Sndrome de
Diagnstico inmunitario SjOgren, LES
Jo1 Polldermatomiositis
A. Complemento Mi2 Dermatomiositis
El complemento srico con frecuencia est disminui Scl70 Esclerodermia
do en presencia de la enfermedad activa, debido al au
Centrmero Esclerodermia
mento de su utilizacin por complejos inmunitarios y limitada
al decremento de la sntesis heptica de los componen
Nucleolar ANA especfico de Esclerodermia
tes del complemento. Varios componentes individua nucleolo
les del complemento, incluso C3 y C4, as como su PMScl Polimiositis
actividad hemoltica total, estn disminuidos durante
la enfermedad activa. El suero de sujetos con LES ac Abreviaturas: LES, lupus eritematoso sistmico.

cleares que no son DNA. La valoracin de an
tiENA (antgeno nuclear extrable, del ingls
extractable nuclear antigen) detecta anticuer
pos contra dos antgenos nucleares extrables,
el Sm (Smith) y el antgeno RNP (ribonucleo
protenas). Los anticuerpos contra el antgeno
Sm son caractersticos de LES. Los ttulos gran
des de anticuerpos antiRNP son la caractersti
ca de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo,
pero en el LES se pueden presentar ttulos es
casos de anticuerpos antiRNP.
d. El patrn "nucleolar" se origina por la tincin
homognea del nuclolo. Se ha sugerido que
este antgeno puede ser el precursor ribosmi
co de la ribonucleoprotena. Esta disposicin
se relaciona ms a menudo con esclerodermia
o polimiositisdermatomiositis.
e. El patrn en "centrmero" se origina por me
dio de anticuerpos anticentrmero y se obser
va tpicamente en pacientes con esclerodermia
limitada.
El patrn de una prueba positiva de ANA
debe interpretarse con cuidado ya que: 1) el sue
ro de un paciente con cualquier enfermedad reu
mtica puede contener muchos autoanticuerpos
contra distintos constituyentes nucleares, de ma
nera que una disposicin "homognea" puede
ocultar un patrn "en manchas" o "nucleolar", 2)
distintos anticuerpos en el suero pueden encon
trarse con ttulos diferentes, de modo que al di
luir el suero es posible que cambie el patrn
observado; 3) la estabilidad de los diferentes an
tgenos es distinta y puede cambiar con fijacin o
desnaturalizacin, y 4) la disposicin observada
parece estar influida por los tipos de tejidos o las
clulas utilizadas como sustrato para la prueba.
En ocasiones, la prueba de ANA es positi
va en individuos normales, en pacientes con
is diversas enfermedades crnicas y en los ancia
nos. La ausencia de ANA es un dato importan
lli te contra el diagnstico de LES.
1
~"'
2. Anticuerpos antiDNA y complejos inmunitarios:
Se pueden encontrar tres tipos principales de anti
cuerpos antiDNA en el suero de individuos con
i
lupus: 1) antiDNA de una sola cadena o "desnatu
ralizado" (ssDNA); 2) antiDNA de doble cadena
LL o "nativo" (dsDNA), y 3) anticuerpos que reac
1
cionan contra ssDNA y dsDNA. Estos anticuer
pos pueden ser de clase lgG o lgM. Los ttulos
]
grandes de anticuerpos anti dsDNA en esencia slo
se hallan en LES. En contraste, los anticuerpos anti
ssDNA no son especficos y pueden encontrarse en
iii
otras enfermedades autoinmunitarias como son la
artritis reumatoide, hepatitis activa crnica, cirrosis
biliar primaria y lupus inducido por frmacos. Los
anticuerpos antidsDNA de gran avidez y fijadores
Enfermedades reumticas 479
de complemento pueden relacionarse con el desa
rrollo de enfermedad renal. La cantidad de anticuer
po se correlaciona bien con la actividad de la
enfermedad, y el ttulo de anticuerpos con frecuen
cia disminuye cuando los sujetos entran en remisin.
Los complejos inmunitarios circulantes estn
presentes en el suero de individuos con enfermedad
activa. Sin embargo, se requieren diversas tcnicas
de anlisis para detectar complejos de diferentes
tamaos, y existe controversia acerca de qu tan
estrecha es la correlacin de complejos circulantes
solubles con la actividad de la enfermedad.
3. Anticuerpos antieritrocito: Estos anticuerpos per
tenecen a la clase IgG, lgA e lgM, y pueden detec
tarse con la prueba directa de Coombs. La
prevalencia de dichos anticuerpos entre individuos
con LES, vara desde 10 a 65 por ciento. En oca
siones se presenta anemia hemoltica, y cuando esto
ocurre, se relaciona con anticuerpo caliente fijador
del complemento antieritrocito.
4. Anticoagulantes circulantes, antifosfolpidos y
anticuerpos antiplaquetarios: Los anticuerpos an
tifosfolpido, se desarrollan en 10 a 15% de los pa
cientes con LES. Estos anticuerpos a menudo se
relacionan con un resultado falso positivo de la prue
ba VDRL (del ingls VenerealDisease ResearchLa-
boratory) para sfilis; adems, poseen capacidad
anticoagulante in vitro ("anticoagulante lpico"), lo
cual lleva a la prolongacin de los tiempos de trom
boplastina parcial y del veneno de serpiente Russe
11. Los estados trombticos paradjicos pueden
desarrollarse debido a las acciones de anticuerpos
antifosfolpido en plaquetas, clulas vasculares en
doteliales o eritrocitos. Los pacientes con anticuer
pos antifosfolpido tienen mayor riesgo de presentar
problemas trombticos y las mujeres con estos an
ticuerpos padecen abortos espontneos recidivan
tes. Tambin se han descrito los anticuerpos
especficos antifactor VIII. stos son anticoagulan
tes poderosos y pueden acompaarse con hemorra
gias. Los anticuerpos antiplaquetarios se encuentran
5.
en 75 a 80% de los sujetos con LES. Quiz induz
can trombocitopenia.
Factores reumatoides: Casi 30% de los individuos
con LES tiene una prueba positiva de fijacin al
ltex para los factores reumatoides.
6. Anticuerpos anticitoplasmticos: Se han encontra
do numerosos anticuerpos anticitoplasmticos (an
timitocondria, antirribosoma y antilisosoma) en
personas con LES. Estos anticuerpos no son espec
ficos de especies u rgano. Los anticuerpos antirr
bosomas se encuentran en el suero de 25 a 50% de
los pacientes. El principal determinante antignico
es el RNA ribosmico. Los anticuerpos antimitocon
dria son ms frecuentes en otras enfermedades (p.
ej., cirrosis biliar primaria) que en el LES.
480 Inmunologa bsica y clnica
C. lnmunof/uorescencia tisular
l. Riones: La acumulacin irregular o granular de
inmunoglobulina y complemento se presenta a lo
largo de la membrana basal glomerular y en el me
sangio en pacientes con nefritis lpica. Con el mi
croscopioelectrnicoestos depsitos se apreciancon
localizacinsubepitelial,subendotelialy mesangial.
2. Piel: Casi 90% de los pacientes con LES tiene de
psito de inmunoglobulina y complemento en la
unin dermoepidrmica de la piel expuesta a luz
solar, que no se asocia con un exantema activo de
lupus. Las inmunoglobulinas son lgG o lgM; apa
recen como una banda de tincin brillante homo
gnea o granular. Los sujetos con lupus eritematoso
discoide presentan depsito de inmunoglobulina y
complemento slo en la piel afectada.
Diagnstico diferencial
No es difcil el diagnstico de LES cuando hay afec
cin clsica multisistmica y prueba positiva de ANA.
La poliartritis del LES, sin embargo, a menudo es si
milar a aquella que se aprecia en infecciones virales,
endocarditis infecciosa, enfermedad mixta del tejido
conjuntivo, artritis reumatoide y fiebre reumtica.
Cuando el fenmeno de Raynaud es el dato predomi
nante, se debe considerar una esclerosis sistmica pro
gresiva. El LES puede manifestarse con miositis
similar a la de la polimiositisdermatomiositis. La
constelacin clnica de artritis, alopecia y VDRL po
sitiva sugiere sfilis secundaria. El sndrome de Felty
(trombocitopenia, leucopenia y esplenomegalia en
sujetos con artritis reumatoide) puede simular LES.
La enfermedad de Takayasu debe tomarse en cuenta
en una mujer joven que presenta artralgia, fiebre y
pulsos asimtricos. Algunos individuos con lupus eri
tematoso discoide pueden tener leucopenia, trombo
citopenia, hipergammaglobulinemia, ANA positivo y
una velocidad aumentada de sedimentacin. El 10%
de las personas con lupus eritematoso discoide mani
fiesta sntomas sistmicos leves. La presencia frecuen
te de antidsDNA en el lupus eritematoso discoide
sugiere que este ltimo y el LES son parte de un solo
espectro de la enfermedad.
Tratamiento
Es difcil valorar la eficacia de los frmacos utiliza
dos en la teraputica de LES, ya que existen remisio
nes espontneas. Hay pocos estudios controlados
porque no es posible suprimir los frmacos en una
enfermedad que pone en peligro la vida y puede trans
formarse en LES fulminante. Segn la gravedad, qui
z no se requiera tratamiento alguno, o bien ste deba
ser mnimo (antiinflamatorios no esteroides, antipa
ldicos) o intensivo (corticosteroides, citotxicos).
(Captulo 3 I)
Cuando la artritis es el sntoma predominante y no
estn afectadosotros ~aratos o sistemasde manera sig
nificativa,la Aspirina a grandes dosis u otro antiinfla
matorio no esteroide de accin rpida puede ser
suficientepara aliviar los sntomas. Si la piel o mucosa
estn afectadas predominantemente, los antipaldicos
(hidroxicloroquinao cloroquina) y los corticosteroides
tpicos, son muy benficos. Los antipaldicos pueden
tambin resultar efectivos en el tratamiento de la enfer
medad sistmica.
Los corticosteroides sistmicos en el LES grave,
pueden suprimir la actividad de la enfermedad y pro
longar la vida. Se desconoce su mecanismo de accin,
pero las propiedades inmunosupresoras y antiiflama
torias de estos frmacos quiz tengan una funcin sig
nificativa en su eficacia teraputica. Este tratamiento
en grandes dosis se recomienda en lupus agudo fulmi
nante, nefritis lpica aguda, lupus agudo del sistema
nervioso central, anemia hemoltica autoinmunitaria
aguda y prpura trombocitopnica. Uno o ms trata
mientos de teraputica de "pulso" pueden ser efecti
vos en sujetos con enfermedad recalcitrante. El curso
de la teraputica con corticosteroides debe vigilarse
mediante la respuesta clnica y un seguimiento meti
culoso de laboratorio y parmetros inmunitarios.
Si el estado inmunitario del individuo no mejora,
o s aparecen efectos colaterales graves por la terapu
tica con corticosteroides, est indicado el tratamiento
inmunosupresor con citotxicos como ciclofosfami
da, azatioprina o metotrexato. La administracin in
travenosa intermitente con ciclofosfarnidaes un medio
prctico y efectivo para tratar la nefritis lpica o el
lupus del SNC (captulo 53).
Complicaciones y pronstico
El LES puede tener un curso leve confinado a uno o
pocos rganos, o es posible que constituya una enfer
medad mortal fulminante. La insuficiencia renal y el
lupus del sistema nervioso central fueron las causas
principales de muerte hasta que se usaron de modo
generalizado corticosteroides y citotxicos. Desde
entonces, las complicaciones teraputicas, como ate
rosclerosis, infeccin y cncer, se han transformado
en las causas principales de muerte. El ndice de su
pervivencia a cinco aos de pacientes con LES, ha
mejorado marcadamente sobre el del pasado decenio
y hoy se aproxima de 80 a 90 por ciento.
ARTRITIS REUMATOIDE
Caractersticas inmunitarias principales
Presencia de factores reumatoides (autoanticuerpos
dirigidos contra la porcin Fe de lgG) en suero y
lquido sinovial.

Infiltracin de linfocitos y macrfagos activados en
el tejido sinovial.
Produccin local de factor de necrosis tumoral a y
otras citocinas proinflamatorias en el tejido sinovial
inflamado.
Consideraciones generales
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria
crnica, recidivante y sistmica, que afecta principal
mente las articulaciones. Afecta de 1 a 3% de la pobla
cin de EUA, con una relacin de mujeres a varones de
3:1. La enfermedad tiene un inicio caracterstico en las
articulaciones pequeas de manos y pies; progresa de
manera centrpeta y simtrica. Los ancianos pueden
presentarse con afeccin de las articulaciones grandes
proximales. Son frecuentes las deformidades. Las ma
nifestaciones extraarticulares son vasculitis, atrofia de
piel y msculo, ndulos subcutneos, serositis, neumo
nitis, linfadenopata, esplenomegalia y leucopenia.
Patogenia inmunitaria
An se desconoce la causa de la artritis reumatoide.
Los paradigmas actuales por lo general proponen que
la enfermedad es el resultado de una respuesta auto
inmune desencadenada por un evento ambiental
como infeccin en un individuo genticamente
susceptible. No existe consenso respecto a la identi
dad de infecciones iniciadoras potenciales o de otros
eventos ambientales. La herencia de ciertos alelos HLA
D RB l (DRBl *0101, DRBl *0401, DRBl *0404,
DRBl *0405,DRB*0408,DRB1 *1001 yDRB1*1402)
aumenta el riesgo relativo de artritis reumatoide en
muchas, mas no en todas, las poblaciones estudiadas.
El producto protenico del alelo HLADRBl, la ca
dena B, es una de las dos cadenas de HLADR, la cual
es una molcula clase 11 del complejo principal de
f histocompatibilidad (MHC), cuya funcin es la pre
.
5 sentacin de pptidos a las clulas T CD4 (captulo
1B 6). Los alelos relacionados con enfermedad compar
1a
ten una secuencia similar de su cadena B (aminoci
dos 70 a 74) que podra influir en la unin a pptidos
~ antignicos e interacciones con los receptores de c
lulas T.
~ La relacin con los polimorfismos HLADRBI
proporciona evidencia circunstancial de que el reco
1
u.
nocimiento de antgenos por parte de las clulas T
desempea una funcin importante en la patogenia
) de la artritis reumatoide. Las clulas T son un compo
l nente sobresaliente del infiltrado inflamatorio del te
iil jido sinovial reumatoide. Estas clulas T sinoviales
1 poseen un fenotipo de memoria y parecen ser poli
l clonales; se desconoce su especificidad antignica.
111 Aunque existen reportes que documentan la preferen
@
ca por la produccin de citocinas tipo T H1 por parte
Enfermedades reumticas 481
de estas clulas, la observacin ms notable es la es
casez general de citocinas derivadas de clulas T en
el tejido sinovial; en contraste, existe una amplia gama
de productos derivados de macrfagos fcilmente
detectables, los cuales incluyen citocinas proinflama
torias como factor de necrosis tumoral a e interleuci
na 1, que tienen la capacidad para activar fibroblastos
y otras clulas sinoviales para producir metaloprotei
nasas de matriz implicadas en la degradacin del car
tlago. De acuerdo con una hiptesis, los macrfagos
dirigen gran parte de la inflamacin sinovial que tie
ne lugar en la artritis reumatoide, teniendo las clulas
T una participacin muy importante como las inicia
doras de la sinovitis, pero no intervienen en su propa
gacin. El infiltrado sinovial tambin contiene clulas
B activadas, y el tejido sinovial es un sitio donde se
lleva a cabo la produccin de factores reumatoides
(anticuerpos especficos contra la regin Fe de IgG).
Los complejos inmunitarios formados por lgG y el
factor reumatoide se pueden fijar al complemento, am
plificando as el proceso inflamatorio. A diferencia
del predominio de clulas mononucleares en los teji
dos sinoviales reumatoides, los leucocitos neutrofli
cos polimorfonucleares predominan en el lquido
sinovial. Los neutrfilos contribuyen a la inflamacin
articular a travs de la produccin de prostaglandi
nas, as como la liberacin de enzimas proteolticas y
especies reactivas a oxgeno.
Los factores reumatoides pueden tener una fun
cin importante en la causa de la enfermedad extraar
ticular. Los sujetos con vasculitis reumatoide tienen
ttulos aumentados de factores reumatoides de IgG;
IgA y de lgM monomrica y pentamrica. Los com
plejos antgenoanticuerpo aplicados a animales de
experimentacin en presencia de factor reumatoide
lgM originan vasculitis necrosante. En teora los com
plejos inmunitarios inician la inflamacin vascular por
la activacin del complemento. La afeccin pulmonar
se relaciona con el depsito de complejos 1 lS y 15S,
que contienen agregados de IgG en las paredes de va
sos pulmonares y alveolos. El factor reumatoide IgM
l 9S tambin se ha detectado en arteriolas y paredes
alveolares adyacentes a los ndulos cavitarios.
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
l. Inicio: La edad habitual de inicio es de 20 a 40
aos. En la mayor parte de los casos, la enferme
dad se presenta con manifestaciones articulares.
2. Manifestaciones articulares: Los sujetos experi
mentan rigidez y dolor articular que, en general,
son peores en la maana y mejoran al paso del da.
Estos sntomas se acompaan de signos de infla
macin articular como tumefaccin, aumento de
temperatura, eritema y dolor a la palpacin. La ar
482 Inmunologa bsica y clnica
tritis es simtrica e incluye pequeas articulacio
nes de manos y pies. Las grandes articulaciones
(rodillas, caderas, codos, tobillos y hombros) en
general se afectan ms tarde en el curso de la enfer
medad, aunque en algunos sujetos predomina la
afeccin de las articulaciones grandes. La columna
cervical puede estar afectada; la columna lumbo
sacra y torcica casi nunca presentan trastornos.
Las deformidades ms caractersticas de la
mano son la desviacin cubital de los dedos, la de
formidad "en ojal" (flexin de las articulaciones
interfalngicas proximales e hiperextensin de las
articulaciones interfalngicas distales, lo que se ori
gina por deslizamiento volar de las bandas laterales
de los tendones del extensor superficial) y la defor
midad "en cuello de cisne" (hiperextensin de las
articulaciones interfalngicas proximales y flexin
de las articulaciones distales, que resulta de
contracturas de los msculos intrnsecos de la mano).
3. Manifestaciones extraarticulares: De 20 a 25%
de los pacientes (particularmente aquellos con en
fermedad grave) tiene ndulos subcutneos o sub
peristicos, los llamados ndulos reumatoides.
stos consisten en una zona central de necrosis fi
brinoide de apariencia irregular, rodeada por un
margen de clulas mononucleares con una zona
externa de tejido de granulacin que contiene clu
las plasmticas y linfocitos. Se considera que esto
constituye la etapa tarda de la evolucin de un pro
ceso de vasculitis. Los ndulos maduros son masas
firmes, no dolorosas, redondas u ovoides, que pue
den ser mviles o fijas. Con frecuencia, estos n
dulos se originan sobre prominencias seas, siendo
ms comunes los procesos olecraneanos y la ulna
proximal, aunque tambin se pueden desarrollar en
sitios viscerales. Tambin es posible encontrar n
dulos reumatoides en el miocardio, pericardio, vl
vulas cardiacas, pleura, pulmones, esclertica,
duramadre, bazo, laringe y tejidos sinoviales.
El compromiso pulmonar incluye pleuresa,
neumonitis o fibrosis linfoctica intersticial, nodulosis
pulmonar, bronquiolitis obliterante e hipertensin
pulmonar. Las manifestaciones de la enfermedad
reumatoide cardiaca son pericarditis, miocarditis, in
suficiencia valvular y trastornos en la conduccin.
En la artritis reumatoide se presentan varios
tipos de vasculitis. El ms comn es una vasculitis
obliterante de vasos de pequeo calibre que pro
duce infartos periungueales, hemorragias en "asti
lla" (petequias) y neuropata perifrica. Es menos
frecuente la arteriolitis cutnea subaguda asociada
con ulceracin isqumica de la piel. El tipo ms in
frecuente de vasculitis reumatoide es la vasculitis
necrosante de vasos grandes y medianos, indistin
guible de la poliarteritis nudosa. Las anormalidades
neurolgicas principales en la artritis reumatoide in
(Capitulo 31)
cluyen nervios perifricos. Adems de la neuropata
perifrica concomitante con vasculitis, hay cierto
nmero de sndromes de atrapamiento, debidos a
constricciones por tejido inflamatorio periarticular
o amiloide, en nervios que pasan a travs de planos
fasciales estrechos. El sndrome del tnel del carpo
es una complicacin bien conocida de enferme
dad de la mueca; sin embargo, el atrapamiento
tambin puede presentarse en codo, rodilla y tobi
llo. La destruccin del ligamento transverso de la
apfisis odontoides puede originar subluxacin
atlantoaxoidea, con afeccin de mdula espinal o
races nerviosas.
El sndrome de Sjogren (queratoconjuntivitis
seca y xerostoma) se presenta hasta en 30% de los
sujetos. Es infrecuente la miositis con infiltracin
linfoctica del msculo afectado. La alteracin ocu
lar vara desde inflamacin benigna de la superficie
de la esclertica (epiescleritis), hasta inflamacin
grave con formacin de ndulos. La enfermedad
escleronodular puede ocasionar debilitamiento y
adelgazamiento de la esclertica (escleromalacia).
Una rara complicacin catastrfica es la perforacin
del ojo con salida de vtreo (escleromalacia perfo
rante).
4. Sndrome de Felty: El sndrome de Felty es la aso
ciacin de artritis reumatoide, esplenomegalia y
neutropenia. Los posibles mecanismos de las anor
malidades hematolgicas apreciadas en estos suje
tos son anticuerpos anticlulas progenitoras,
antigranulocitos y secuestro esplnico de polimor
fonucleares recubiertos de complejos inmunitarios.
El sndrome casi siempre se desarrolla en indivi
duos con ttulos grandes de factor reumatoide y
ndulos reumatoides, aunque la artritis en s con
frecuencia es inactiva. Tambin puede haber otras
caractersticas de hiperesplenismo y linfadenopa
ta. Estos sujetos tienen riesgo incrementado de
desarrollar infecciones bacterianas.
B. Datos de laboratorio
La anemia normocrmica normoctica y la tromboci
tosis son frecuentes entre los individuos con enferme
dad activa. Est aumentada la velocidad de
sedimentacin, y el grado de aumento se correlaciona
ms o menos con la actividad de la enfermedad.
El lquido sinovial es ms inflamatorio que el que
se aprecia en la osteoartritis degenerativa o en LES. La
cifra de leucocitos en general es de 5000 a 20 000/L
(pocas veces mayor de 50 000/L) con predominio de
neutrfilos.
El derrame pleural reumatoide es un exudado que
contiene menos de 5000 leucocitos mononucleares o
polimorfonucleares por microlitro. La protena exce
de 3 g/dL y la glucosa muchas veces est disminuida
por debajo de 20 mg/dL. Se pueden detectar factores

reumatoides y los valores del complemento casi siem
pre son bajos.
C. Datos radiolgicos
Las primeras anormalidades radiolgicas detectables
son tumefaccin de tejidos blandos y desmineraliza
cin yuxtaarticular. La destruccin del cartlago arti
cular induce estrechamiento del espacio articular. Las
erosiones seas se desarrollan primero en la unin de
la membrana sinovial con el hueso, inmediatamente
adyacentes al cartlago articular. La destruccin del
cartlago y laxitud de ligamentos ocasiona desajuste y
subluxacin de las superficies articulares. En general,
la espondilitis est limitada a la columna cervical con
osteoporosis, estrechamiento del espacio articular, ero
siones y, finalmente, subluxacin de las articulacio
nes afectadas.
Diagnstico inmunitario
La anomala serolgica ms importante es la presen
cia de factor reumatoide, el cual se identifica en 80%
de los pacientes, incluyendo todos aquellos casos com
plicados con la presencia de ndulos reumatoides u
otras manifestaciones de enfermedad extraarticular. A
pesar de su nombre, el factor reumatoide no es espec
fico de artritis reumatoide, ya que ttulos elevados se
pueden observar en otras enfermedades autoinmunes
(p. ej., LES, sndrome de Sjogren, polimiositis), en
infecciones crnicas (p. ej,. hepatitis C, endocarditis
bacteriana subaguda), en enfermedades malignas e,
incluso, en sujetos aparentemente normales, en parti
cular en ancianos.
Muchos pacientes son portadores de anticuerpos
antinucleares. Los niveles sricos del complemento
suelen hallarse normales, pero pueden estar bajos en
presencia de vasculitis activa. Las crioglobulinas se
observan a menudo en pacientes con vasculitis reu
f matoide (captulo 15).
s EUA; no obstante, las remisiones completas sosteni
1
lfl Diagnstico diferencial
En el individuo con cambios articulares clsicos, ero
iii siones seas de las pequeas articulaciones en manos y
~ pies, y factores reumatoides positivos, no es difcil el
~ diagnstico de artritis reumatoide. Al inicio de la enfer
medad, o bien cuando las manifestaciones extraarticu
1
LL
lares dominan el cuadro clnico, otros procesos
! infecciosos o enfermedades reumticas (incluso LES,
) sndrome de Reiter, gota, artritis psorisica, osteoartri
~ tis degenerativa y artritis perifrica de la enfermedad
iil intestinal inflamatoria crnica) pueden mimetizar la ar
tritis reumatoide. Es posible distinguir a los pacientes
. con LES por sus lesiones drmicas caractersticas, en
111 fermedad renal y anormalidades en el diagnstico sero
@
lgico. El sndrome de Reiter se presenta de preferencia
Enfermedades reumticas 483
en varones jvenes; generalmente afecta articulaciones
de la extremidad inferior de manera asimtrica, y a
menudo se acompaa con uretritis y conjuntivitis. La
artritis gotosa casi siempre es una monoartritis aguda
con cristales de urato de sodio negativos a la birrefrin
gencia, presentes dentro de los leucocitos del lquido
sinovial inflamatorio. La artritis psorisica casi siempre
es asimtrica y a menudo abarca articulaciones interfa
lngicas distales. La artritis degenerativa se caracteriza
por ndulos de Heberden, carencia de afeccin articu
lar simtrica y alteracin de las articulaciones interfa
lngicas distales. La artritis perifrica de la enfermedad
intestinal en general se presenta en las articulaciones
grandes que soportan peso y con frecuencia se acom
paa con sntomas intestinales. La poliartritis relacio
nada con vacuna de rubola, infeccin por parvovirus,
hepatitis viral, sarcoidosis y mononucleosis infecciosa
pueden simular la artritis reumatoide temprana.
Tratamiento
A. Fisioterapia
Es vital en el tratamiento de los individuos con artritis
reumatoide un programa racional de teraputica fsi
ca. Tal programa debe consistir en un equilibrio apro
piado de descanso y ejercicio, as como el uso prudente
de teraputica con calor o fro.
B. Tratamiento con frmacos
Una meta principal de la teraputica con frmacos es
disminuir la inflamacin sinovial con el fin de remitir
sntomas y preservar la funcin articular. La mayora
de los regmenes teraputicos emplean uno o ms de
los llamados frmacos antirreumticos modificadores
de enfermedad (FARME, del ingls disease-modifying
antirheumatic drugs DMARDs), como metotrexa
to, sulfasalazina, leflunomida e hidroxicloroquina (ca
ptulo 53). Aproximadamente 70%de los pacientes
responde al metotrexato, el FARME ms utilizado en
das son eventos muy poco comunes con la terapia con
metotrexato o cualquier otro FARME. Varios estudios
sugieren que las combinaciones con diversos FARME
(p. ej., metotrexato + sulfasalazina + hidroxicloroqui
na) pueden resultar ms eficaces que el tratamiento
con agentes nicos. Los agentes inmunosupresores
azatioprina y ciclosporina a veces se emplean en la
enfermedad recalcitrante; la sales de oro y la penicili
namina, alguna vez utilizados extensivamente en el
tratamiento de la artritis reumatoide, ahora se prescri
ben de manera muy infrecuente.
Un abordaje teraputico nuevo muy promisorio
dentro del campo del tratamiento de la artritis reuma
toide es la neutralizacin del factor de necrosis tumo
ral con etanercept (captulo 53). Etanercept resulta
efectivo cuando se emplea solo o en combinacin con
484 Inmunologa bsica y clnica
metotrexato en el caso de la enfermedad recidivante.
Estudios que se estn llevando a cabo en la actualidad
analizan la participacin de etanercept en la enferme
dad reumatoide temprana, as como su capacidad para
retardar la progresin de la erosin articular.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AI
NEs; captulo 53) son herramientas tiles que se utili
zan de manera adjunta al tratamiento con FARME;
pero si se les emplea de manera aislada, muy pocas
ocasiones controlan la actividad de la enfermedad. Los
AINEs proporcionan cierto alivio sintomtico y pue
den disminuir la inflamacin, aunque probablemente
no evitan la destruccin articular.
Los corticosteroides a dosis bajas va oral suelen
emplearse como terapia adjunta en pacientes con res
puesta subptima a los FARMEs. Pueden desacelerar
la progresin de las erosiones en la enfermedad tem
prana. Debido a que los corticosteroides producen res
puestas rpidas, a veces se les utiliza como puente
teraputico hacia el alivio sintomtico al iniciar el tra
tamiento con FARMEs, a los cuales les lleva semanas
o hasta meses para demostrar su efecto. Las inyeccio
nes intraarticulares intermitentes de corticosteroides
son tiles en pacientes que slo tienen afectadas y sin
tomticas unas cuantas articulaciones; el alivio sinto
mtico puede durar meses.
C. Clrugfa ortopdica
A menudo, la ciruga para corregir o compensar dao
articular es una parte esencial del tratamiento general
del paciente con artritis reumatoide. La artroplastia
se utiliza para mantener o mejorar la movilidad arti
cular. La artrodesis se puede usar para corregir defor
midad y aliviar dolor, pero ocasiona prdida de la
movilidad. La sinovectoma temprana puede evitar
dao articular o rotura del tendn; disminuye el dolor
y la inflamacin en una articulacin determinada, pero
muchas veces el sinovio crece de nuevo y regresan
los sntomas.
Complicaciones y pronstico
Hay varias presentaciones clnicas de la artritis reu
matoide. Raras veces, puede presentarse remisin es
pontnea Algunos sujetos tienen episodios cortos de
artritis aguda con periodos ms largos de actividad de
bajo grado o remisin. Son escasos los individuos que
presentan progreso sostenido de la enfermedad acti
va, lo que origina deformidad y muerte. El compro
miso de ms de 20 articulaciones durante los primeros
6 meses de la enfermedad, la presencia de ndulos
reumatoides y ttulos altos de factor reumatoide son
factores pronsticos desfavorables.
La vigilancia despus de 10 a 15 aos muestra que
50% de los sujetos se estabiliza o mejora, 70% puede
mantener un empleo de tiempo completo, y 10% est
(Captulo 31)
totalmente incapacitado. Es infrecuente la muerte por
vasculitis o subluxacin atlantoaxial. Las muertes con
ms frecuencia se asocian con sepsis o complicaciones
teraputicas.
ARTRITIS JUVENIL
Caractersticas inmunitarias principales
Existen factores reumatoides evidentes o "escondi
dos".
En algunos pacientes hay anticuerpos antinuclea
res.
Consideraciones generales
La artritis juvenil consiste en un grupo de trastornos
que se presentan en individuos menores de 16 aos de
edad. La incidencia de la enfermedad tiene un punto
mximo en los varones a la edad de dos aos y de
nuevo a los nueve aos, mientras que en las nias al
canza su punto mayor entre 1 y 3 aos de edad. La
artritis juvenil se puede presentar como una enferme
dad sistmica (enfermedad de Still), poliartritis o pau
ciartritis seronegativa, o bien poliartrits seropositiva
idntica a la artritis reumatoide del adulto. El prons
tico de la nias con enfermedad pauciarticular es ex
celente, mientras que los varones con este padecimiento
estn en riesgo de desarrollar finalmente espondilitis
anqulosante. Aunque se han descrito las infecciones
de vas respiratorias superiores y el traumatismo como
factores precipitantes, no estn claras las funciones de
infeccin, traumatismo y herencia en la patogenia de
la enfermedad.
Patogenia inmunitaria
Se desconocen los mecanismos inmunopatgenos b
sicos de la artritis juvenil; sin embargo, se presentan
defectos humorales y celulares. Est presente hiper
gammaglobulinemia difusa que incluye IgG, lgA e
lgM. Se han detectado factores reumatoides de todas
las clases de inmunoglobulinas. Cerca de' 10% de los
nios con artritis juvenil tiene una prueba positiva de
factor reumatoide IgM. El suero de algunos pacientes
con pruebas negativas puede, de hecho, contener fac
tores reumatoides lgM. Se han ofrecido dos teoras
principales en un intento de explicar la presencia de
estos factores reumatoides "escondidos" en la artritis
juvenil. Primero, el factor reumatoide IgM puede fi
jarse con avidez a la IgG nativa en el suero del enfer
mo y, por tanto, no tiene la propiedad de fijar la IgG
que recubre las partculas de ltex. Segundo, puede
haber una IgG anormal que de preferencia se fija a la
IgM y, por tanto, bloquea la prueba de fijacin de l

tex. Los factores reumatoides de IgM pentamrica que
reaccionan en fro (4 C) (crioglobulina) se relacio
nan con la enfermedad grave.
Estn aumentados los componentes sricos de las
vas clsica y alterna (properdina) del complemento,
aunque este aumento es menor en nios con factores
reumatoides o enfermedad grave. El aumento del com
plemento srico puede reflejar una sobrecompensa
cin secundaria en respuesta al incremento en el
consumo o quiz un aumento general en la sntesis de
protenas. Los estudios de metabolismo del comple
mento en realidad muestran hipercatabolismo. La de
presin del complemento en el lquido sinovial, tal vez
sea secundaria a la activacin del complemento debi
da a complejos inmunitarios, similar a la que se apre
cia en la artritis reumatoide.
Los estudios sugieren que los pacientes con artri
tis juvenil poseen ciertos tipos tisulares de HLA con
frecuencias mayores a las esperadas. De esta manera,
las personas con la enfermedad pauciarticular de ini
cio temprano tienden a ser positivos para los antge
nos HLADR5 o HLADRS, mientras que aquellos con
la enfermedad pauciarticular de inicio tardo suelen
ser HLA827 positivas. Los individuos con enferme
dad poliarticular positiva a factor reumatoide tienden
a ser HLA04 positivos, y aquellos con enfermedad
sistmica suelen resultar HLADR5 positivos.
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
l. Inicio:
a. Veinte por ciento de los nios, por lo general
menores de cuatro aos de edad, presenta fie
bre alta en agujas, exantema evanescente, poli
serositis, hepatosplenomegalia y linfadenopata
(enfermedad de Still).
b. Cuarenta por ciento presenta poliartritis (ms de
cuatro articulaciones afectadas durante los pri
meros seis meses de enfermedad), en ocasiones
acompaada de fiebre escasa y malestar general.
En 25% de este grupo, el inicio ocurre en la in
fancia tarda y se asocia con factor reumatoide.
c. Cuarenta por ciento de los sujetos se presenta
con enfermedad pauciarticular (afeccin de cua
tro o menos articulaciones) y unas cuantas ma
nifestaciones sistmicas. Un poco ms de 50%
son jvenes de sexo femenino.
2. Manifestaciones articulares: Incluso en presen
cia de artritis grave, es posible que los nios pe
queos no se quejen de dolor, sino que tengan un
uso limitado de una articulacin. Rodillas, mue
cas, tobillos y cuello son sitios comunes de afec
cin inicial. Los nios mayores a veces desarrollan
afeccin simtrica de articulaciones pequeas de
manos (metacarpofalngicas, interfalngicas proxi
Enfermedades reumticas 485
males e interfalngicas distales), similar a la que se
aprecia en adultos. En sujetos seronegativos, las ar
ticulaciones metacarpofalngicas pueden permane
cer sin alteraciones. Con la afeccin grave de las
manos, los nios tienen mayor posibilidad de desa
rrollar desviacin radial, ms que ulnar. El trastor
no de los pies puede originar hallux valgus o
deformidad en martillo del dedo gordo. La bursitis
y la tendinitis del tendn de Aquiles pueden oca
sionar talones dolorosos e inflamados.
3. Manifestaciones sistmicas: La fiebre con agujas
altas vespertinas es caracterstica de la enfermedad
de Still. Son frecuentes anorexia, aumento de peso y
malestar general. La mayora de los nios con enfer
medad de Still desarrolla exantema evanescente,
maculopapular, de color salmn, que coincide con
los periodos de fiebre alta. Algunos manifiestan afec
cin cardiaca. Existe pericarditis frecuentemente, pero
pocas veces origina disfuncin o constriccin. La
miocarditis es una manifestacin inusual de la enfer
medad, pero cuando se presenta puede ocasionar in
suficiencia cardiaca. Se presentan ocacionalmente
neumonitis aguda o pleuritis, pero la enfermedad pul
monar crnica es rara.
La iridociclitis se hace evidente con mayor fre
cuencia en muchachas jvenes con enfermedad
pauciarticular y prueba ANA positiva; puede pre
ceder a la afeccin articular. Tiene por lo general,
un curso insidioso y a menudo persiste aun cuando
la enfermedad articular se vuelve quiescente. La
iridociclitis se vigila mejor mediante exmenes fre
cuentes con lmpara de hendidura, cuando menos
durante el transcurso de la pubertad.
La linfadenopata y hepatosplenomegalia se re
lacionan con enfermedad sistmica grave, y son
infrecuentes en individuos con manifestaciones
principalmente articulares.
Los ndulos subcutneos se presentan en nios
con enfermedad poliarticular, en general acompa
ados con una prueba positiva de factor reumatoide.
Pocas veces hay enfermedad de Still en adul
tos. Las manifestaciones caractersticas son fiebres
de picos altos, exantema evanescente, artritis y ci
fras elevadas de leucocitos, as como aumento de
los valores de enzimas hepticas.
4. Complicaciones: La principal complicacin de la
artritis juvenil es el deterioro en el crecimiento y
desarrollo, secundario al cierre epifisario tempra
no. Esto es en particular frecuente en la mandbula,
lo que origina micrognatia, y en los metacarpianos
y metatarsianos, lo cual ocasiona pequeez anor
mal de dedos de manos y pies. En general, la exten
sin del deterioro en el crecimiento se correlaciona
positivamente con la gravedad y duracin de la en
fermedad, pero tambin puede reflejar los efectos
inhibidores del crecimiento por esteroides. Los ni
486 Inmunologa bsica y clnica
os en quienes la artritis se inicia antes de los cinco
aos en ocasiones presentan aumento del crecimien
to de una extremidad afectada. A veces se observan
vasculitis y encefalitis en sujetos con artritis juve
nil. Pocas veces hay amiloidoss secundaria.
B. Datos de laboratorio
La leucocitosis ligera (del5 000 a 20 000/L) es la
regla, pero algunos sujetos desarrollan leucopenia.
Con frecuencia existe anemia normocrmica micro
ctica, aumento en la velocidad de sedimentacin de
eritrocitos y protena C reactiva anormal. En la enfer
medad de Still activa se observan elevaciones de fe
rritina en suero, a veces hasta valores muy altos. Las
pruebas positivas para los factores reumatoides se
presentan en nios mayores con enfermedad poliarti
cular, mientras que los anticuerpos antinucleares se
encuentran tanto en individuos con enfermedad po
liarticular como en jvenes con padecimiento pau
ciarticular. Casi nunca se encuentra ANA positivo en
la enfermedad de Still. La electroforesis de protenas
sricas muestra incremento en reactantes de fase agu
da (nglobulinas) y aumento policlonal de yglobuli
na. El lquido sinovial en la artritis reumatoide juvenil
activa es exudativo, con cifra de leucocitos de 5 000 a
20 000/L (principalmente neutrfilos). Las clulas
mononucleares pueden predominar en el lquido si
novial de individuos con enfermedad pauciarticular.
C. Datos radiolgicos
Los cambios radiolgicos al inicio de la enfermedad
son desmineralizacin yuxtaarticular, incremento del
hueso peristico, cierre prematuro de las epfisis, fu
sin cigoapofisaria cervical (en particular en C2 a 3),
crecimientos seos en las articulaciones interfalngi
cas, as como erosin y estrechamiento del espacio
articular. La artritis del carpo con anquilosis se apre
cia como una manifestacin tarda de la enfermedad
de Still.
Diagnstico inmunitario
Al momento, el diagnstico de artritis juvenil se basa
en criterios clnicos. Aunque ciertas anormalidades de
las inmunoglobulinas, complemento e inmunidad ce
lular son compatibles con la artritis juvenil, ninguna
prueba inmunitaria especfica es diagnstica.
Diagnstico diferencial
El diagnstico de artritis juvenil es difcil en extremo,
ya que la enfermedad puede tener signos y sntomas
constitucionales no especficos en ausencia de artritis.
Se deben considerar otras causas de fiebre, en particu
lar infecciones y cncer. En la infancia, la leucemia se
puede presentar con fiebre, linfadenopata y dolores
(Captulo 31)
articulares. La fiebre reumtica semeja estrechamente
la artritis juvenil, en particular al inicio de la enferme
dad, pero el sujeto con artritis juvenil tiende a mani
festar fiebre alta en agujas, linfadenopata y
hepatosplenomegalia en ausencia de carditis, as como
artritis ms refractaria de larga duracin. Los indivi
duos con fiebre reumtica tienen mayores posibilida
des de presentar datos de infeccin estreptoccica
reciente, que incluyen ttulos aumentados de anticuer
pos antihialuronidasa, antiestreptocinasa y antiestrep
todomasa. Adems, las personas con fiebre reumtica
tienden a manifestar leucocitosis menos intensa y res
ponden marcadamente a dosis bajas de salicilatos. Una
lesin cutnea en expansin, seguida de semanas o me
ses de artritis, sugiere el diagnstico de enfermedad
de Lyme, artropata inflamatoria originada por la es
piroqueta Borrelia burgdorferi. Las enfermedades reu
mticas que pueden iniciar en la infancia, como LES
o dermatomiositis, se pueden diferenciar por su dis
tinto curso clnico, diferente afeccin de rganos o sis
temas, y anormalidades serolgicas caractersticas.
Cuando la artritis juvenil se presenta como artri
tis monoarticular el anlisis de lquido sinovial es de
importancia crtica para excluir infeccin.
Tratamiento
Las metas principales de la teraputica son aliviar el
dolor, evitar contracturas y deformidades, as como
favorecer el desarrollo normal, fsico y emocional. Es
tas metas se alcanzan mejor mediante un programa
integral de teraputica fsica, mdica y quirrgica cuan
do es necesario.
A. Teraputica fsica
Los ejercicios promueven la fuerza muscular, estimu
lan el crecimiento y evitan la deformidad. El objetivo
en los nios consiste en mantener la movilidad.
B. Teraputica con frmacos
l. Aspirina: La enfermedad suele responder a dosis
antiinflamatorias de Aspirina o a muchos de los
AINE (captulo 53). Debido a que los signos clni
cos de intoxicacin con Aspirina son muy sutiles
en nios, un aspecto esencial es vigilar los niveles
sricos de salicilato durante la terapia con Aspirina.
2. Frmacos remisores: Los nios con artritis refrac
taria pueden beneficiarse con oro, antipaldicos,
sulfasalazina o metotrexato.
3. Corticosteroides: Las inyecciones intraarticulares de
corticosteroides son tiles en la enfermedad pauciar
ticular. Los corticosteroides sistmicos se reservan
para pacientes con miocarditis, vasculitis, iridocicli
tis refractaria o enfermedad de Still que no responde
a la teraputica con Aspirina. Los sujetos con irido
ciclitis pueden requerir tratamiento prolongado con

corticosteroides. En los nios, los efectos txicos
principalespor estos frmacos son formacin de ca
taratas subcapsulares, osteoporosisvertebraly colap
so, infeccin, maduracinesquelticaprematura con
disminucindel crecimiento;y seudotumorcerebral
con hipertensin craneal.
C. Tratamiento quirrgico
Las metas del tratamiento con ciruga en la artritis ju
venil son aliviar el dolor y mantener o mejorar la fun
cin articular.La sinovectomapuede disminuirel dolor
debido a sinovitis crnica, pero su efectividad a largo
plazo es cuestionable. La sinovectoma para tenosino
vitis grave del extensor de la mano puede evitar la ro
tura del tendn. Los procedimientos de liberacin del
tendn ayudan a aliviar las contracturas articulares. El
reemplazo de cadera es benfico en casos selecciona
dos, pero debe retardarse tanto como sea posible, ya
que en algunos nios el cartlago de la cadera puede
regenerarse con la carga continua de peso.
Complicaciones y pronstico
El 70% de los nios tiene remisin permanente y es
pontnea en la edad adulta. Las personas con enfer
medad de Still tienden a manifestar algunas recidivas
por ao. Los individuosque presentan enfermedad oli
goartrtica, en particular s son mujeres, tienden a per
manecer oligoartrticos,mientras aquellos que padecen
poliartritis permanecen poliartrticos. Pocas veces la
enfermedad persiste hasta la edad adulta. Esto gene
ralmente ocurre en nios con poliartritis simtrica, si
milar a la que se aprecia en adultos. En ocasiones, un
sujeto con artritis juvenil en remisin aparente desa
rrolla artritis reumatoide cuando es adulto. En un caso
ocasional y desafortunado, la enfermedad es implaca
ble e invalidante. El dao en articulaciones pequeas,
el factor reumatoide positivo en suero y el inicio en la
infancia tarda son datos de mal pronstico.
SNDROME DE SJGREN
Caractersticas inmunitariasprincipales
i
5i
Infiltracin de glndulas salivales y lagrimales por
clulas B y clulas T CD4.
l
u.
Autoanticuerpos contra las ribonucleoprotenas Ro
! (SSA) y La (SSB) .
J Predisposicingenticarelacionadocon la reginHLA.
! Consideraciones generales
El sndrome de Sjogren es una enfermedad inflamato
ria crnica de causa desconocida, caracterizada por
disminucin en la secrecin lacrimal y salival, lo cual
Enfermedades reumticas 487
origina queratoconjuntivitis seca y xerostoma, Existe
sequedad de ojos, boca, nariz, trquea, bronquios, va
gina y piel. En la mitad de los sujetos, la enfermedad
se presenta como una entidad patolgica primaria (sn
drome primario de Sjogren), En la otra mitad, se ob
serva acompaada con artritis reumatode u otra
enfermedad del tejido conjuntivo. El 90% de los indi
viduos con este sndrome es de sexo femenino. Aun
cuando la edad promedio de inicio es a los 50 aos, la
enfermedad puede presentarse en nios. El sndrome
de Sjogren puede conllevar un riesgo aumentado para
desarrollar linfomas de clulas B.
Patogenia inmunitaria
Los mecanismos inmunes mediados por clulas posi
blemente desempean una funcin central en la infla
macin que lleva al dao tisular en el sndrome de
Sjogren. Las clulas T CD4 predominan en los infiltra
dos linfocticos focales que caracterizan histolgica
mente a las glndulas salivales y lagrimales afectadas;
al parecer, tales clulas son clulas tipo TH1 activadas
con base en la presencia de interleucina 2 e interfern 't
y la ausencia de interleucina 4. Las clulas epiteliales
de las glndulas salivales de los pacientes con sndro
me de Sjogren, mas no los sujetos control, expresan
molculas HLA clase Il y molculas B7, lo cual sugie
re que su funcin pudiera ser presentar antgenos a las
clulas T CD4; no obstante, se desconoce la especifici
dad antignica de las clulas T intralesionales.
Se dispone de evidencia sustancial que sugiere la
implicacin inmunopatognica de anomalas de las
clulas B. Aun cuando son un poco menos abundan
tes que las clulas T, las clulas B y las clulas plas
mticas tambin se encuentran presentes en los
infiltrados glandulares. Los pacientes con sndrome
de Sjogren muy a menudo muestran hipergamaglo
bulinemia, valores elevados de factor reumatoide y
autoanticuerpos contra las ribonucleoprotenas Ro (o
SSA) y La (o SSB). Las partculas Ro y La poseen
la capacidad para unirse fsicamente entre s, por lo
que la mayora de los pacientes con sndrome de
Sjogren primario desarrollan autoanticuerpos dirigi
dos contra ambas. En grupos tnicos selectos, ciertos
haplotipos DRB 1 extendidos se relacionan con un
mayor riesgo para padecer sndrome de Sjogren y con
el desarrollo de anticuerpos antiRo y antiLa. La ex
presin tisular de Ro y La es ubicua. An no se sabe
s la presencia de anticuerpos antiRo y antiLa con
tribuye a la inflamacin especfica de rgano (es de
cir, de glndulas salivales y lagrimales nicamente)
en el sndrome de Sjogren y, en caso de ser as, cmo
es que logran hacerlo. Estos anticuerpos no son espe
cficos del sndrome de Sjogren, ya que en 50% de
pacientes con LES se identifican anticuerpos antiRo,
y la transferencia transplacentaria de antiRo y anti
488 Inmunologa bsica y clinica
La parece desempear una funcin directa en la pato
genia de lupus neonatal.
Patologa
Histolgicamente, existe un infiltrado linfoctico en las
glndulas exocrinas de las vas respiratoria, digestiva y
vaginal, as como en las glndulas de la mucosa ocular
y bucal. La demostracin histolgica de infiltracin lin sialografa secretora con medio radiopaco muestra des
foctica en la biopsia tomada de las glndulas salivales
labiales menores constituye la prueba diagnstica ms
sensible y especfica para el sndrome de Sjogren,
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
l. Bucal: En general, el sntoma ms molesto es la
sequedad de la boca, la cual a menudo se acompaa
con molestia quemante, dificultad para masticar y
deglutir comidas secas. El flujo salival parotdeo es
menor que el normal de 5 rnUlO minutos/glndula.
Se desarrollan poliuria y nicturia porque el sujeto
ingiere cantidades mayores de agua en un esfuerzo
para aliviar estos sntomas. La mucosa bucal es seca
y eritematosa; la lengua tiene fisuras y se ulcera. A
menudo hay caries dental grave. La mitad de los
sujetos tiene crecimiento intermitente d la glndu
la partida con fluctuaciones rpidas de su tamao.
En este sndrome, la partida es firme en contraste
con el crecimiento parotdeo suave, caracterstico
de diabetes sacarina o abuso de alcohol. La glositis
y quelitis angular son manifestaciones de candidia
sis bucal en el sndrome de Sjogren.
2. Ocular: El principal dato ocular es la queratocon
juntivitis seca. Los sntomas son sensacin de que
madura, prurito, disminucin de lagrimeo, cmulo
ocular de material mucoide espeso durante la noche,
fotofobia, dolor, y sensacin de ojos "arenosos" o
"terrosos". La reduccin en el lagrimeo se demues
tra mediante la disminucin del flujo de lgrimas en
una tira de papel filtro insertada en la fisura palpe
bral inferior (prueba de Schirmer). La tincin con
rosa de bengala o fluorescena revela la coloracin
punteada de la conjuntiva y crnea. Hay disminu
cin en el tiempo de rotura de la lgrima. La afec
cin ocular grave puede ocasionar lcera corneal,
vascularizacin con opacificacin o perforacin.
3. Diversos: La sequedad de nariz, orofaringe pos
terior, laringe y rbol respiratorio puede originar
epistaxis, disfona, otitis media recidivante, traque
obronquitis o neumona. La mucosa vaginal tam
bin est seca y las mujeres con la enfermedad
frecuentemente se quejan de dispareunia. La sinovi
tis activa es un dato comn, en particular en pacien
tes que tambin tiene artritis reumatoide. Veinte por
ciento de los individuos con sndrome primario de
(Captulo 31)
Sjogren se queja de fenmeno de Raynaud. Diez por
ciento tiene infiltrados linfocticos extraglandulares,
en particular en riones, pulmones, ganglios linfti
cos y msculos. Pocos desarrollan linfoma.
B. Datos de laboratorio
La anemia, la leucopenia y velocidad aumentada de
sedimentacin de eritrocitos son datos comunes. La
organizacin glandular. El gammagrama salival con
pertecnetato 99mTc revela disminucin de la funcin
secretora parotdea.
Diagnstico inmunitario
Ninguna prueba inmunitaria es diagnstica para el sn
drome de Sjogren. Sin embargo, se presenta una mi
rada de anormalidadess inmunitarias inespecficas. Se
aprecia hipergammaglobulinemia en la mitad de los
casos. Aunque la electroforesis de protenas sricas en
general muestra hipergarnrnaglobulinemia policlonal,
algunos sujetos desarrollan paraproteinemia monoclo
nal IgM, generalmente del tipo kappa. Las personas
quienes desarrollan linfoma, en ocasiones presentan
hipogarnrnaglobulinemia grave y muestran desapari
cin de autoanticuerpos. Los factores reumatoides se
pueden detectar en 90% de aquellos con sndrome de
Sjogren. El ANA en patrn homogneo o de puntos se
encuentra en 70% de los individuos. Los anticuerpos
contra La o SSB son relativamente especficos para
aquellos con sndrome de Sjogren primario. Los anti
cuerpos contra Ro (SSA) pueden encontrarse en el
sndrome de Sjogren solo o en el sndrome de Sjogren
relacionado con LES. Las personas con este sndrome
y artritis reumatoide no tienen anticuerpos antiSSA o
antiSSB.
Diagnsticodiferencial
El diagnstico se puede efectuar con base en 2 de 3
manifestaciones clsicas: xerostoma, queratoconjunti
vitis seca y enfermedad del tejido conjuntivo. Sin em
bargo, la naturaleza variada y multisistmica de la
enfermedad puede oscurecer el diagnstico. Otras cau
sas de tumefaccin parotdea bilateral incluyen deficien
cias nutricionales, trastornos endocrinos, sarcoidosis,
reacciones a frmacos, infecciones (incluso VIH y he
patitis C), arniloide y obesidad. Siempre se deber te
ner en consideracin el cncer de la glndula partida
en un individuo con tumefaccin unilateral parotdea.
Tratamiento
A. Medidas sintomticas
l. Bucales: Se debe insistir a los sujetos que manten
gan una higiene bucal perfecta, con uso regular de

pasta dental fluorada, lavados bucales y evaluacio
nes dentales regulares. Los sorbos frecuentes de
agua y el uso de goma de mascar sin azcar o dul
ces para estimular la secrecin salival en ocasiones
ayudan a aliviar la xerostoma. La pilocarpina es
til algunas veces en los casos que no responden a
las medidas conservadoras. Muchos individuos
encuentran que son de ayuda las preparaciones de
saliva artificial en aerosol. Un humedecedor en la
recmara auxiliar a disminuir la xerostoma noc
turna y sequedad nasal.
2. Oculares: Las lgrimas artificiales alivian los sn
tomas oculares y protegen contra las complicacio
nes de los ojos. Los anteojos cubiertos ofrecen
proteccin contra los efectos de sequedad por el
viento. La teraputica para complicaciones ocula
res refractarias incluye mucolticos, oclusin pun
tifome, lentes de contacto blandos y tarsorrafia
parcial.
3. Otras: La resequedad de la piel se puede tratar con
cremas o aceites humectantes. La resequedad vagi
nal y nasal se alivia frecuentemente mediante lu
bricantes estriles, miscibles en agua.
B. Medidas sistmicas
El sndrome de Sjogren generalmente se puede con
trolar con teraputica de los sntomas. Los antiinfla
matorios no esteroides son de utilidad en el tratamiento
de artritis no erosiva del sndrome de Sjogren. Los
corticosteroides o inmunosupresores pueden ser ti
les en la teraputica de personas con enfermedad gra
ve o que ponga en peligro la vida, como linfoma,
macroglobulinemia de Waldenstrom o infiltracin lin
foctica masiva de rganos vitales.
Complicaciones y pronstico
En la gran mayora de los sujetos, la linfoprolifera
f cin importante est confinada a tejido glandular sali
!i val, lacrimal y de otras mucosas, lo que ocasiona un
!B curso crnico benigno de xerostoma y xeroftalma.
'.~ Pocas veces desarrollan infiltracin o neoplasia lin
j foide extraglandular importante.
i Pueden presentarse esplenomegalia, leucopenia y
a vasculitis con lceras en las piernas. Se ha descrito
~ prpura hipergammaglobulinmica acompaada a
u.. menudo con acidosis tubular renal y puede ser un dato
i en las manifestaciones del individuo. Cinco por cien
to de quienes padecen el sndrome desarrolla tiroiditis
autoinmunitariacrnica. Otros trastornos relacionados
1
son cirrosis biliar primaria, hepatitis crnica activa,
aclorhidria gstrica, pancreatitis, infiltrado linfoctico
1iB
pulmonar y renal, crioglobulinemia con glomerulone
frtis, sndrome de hiperviscosidad y enfermedad ce
@
liaca de adulto. Las complicaciones neuromusculares
son polimiositis, neuropata perifrica o craneal (en
Enfermedades reumticas 489
particular del trigmino)y vasculitiscerebral. Con poca
frecuencia, los pacientes con sndrome de Sjogren
desarrollan linfoma, sarcoma inmunoblstico o ma
croglobulinemia de Waldestrom.
ESCLEROSIS SISTMICA PROGRESIVA
(esclerodermia)
Caractersticas inmunitarias principales
Presencia frecuente de anticuerposantinuclearescon
un patrn moteado o nucleolar.
Anticuerpos anticentrmero, particularmente en la
esclerodermia limitada.
Anticuerpos contra topoisomerasa 1 (Sel70), en par
ticular en la enfermedad generalizada.
Consideraciones generales
La esclerodermia es una enfermedad de causa desco
nocida, que se caracteriza por un incremento anormal
del depsito de colgena en la piel. El curso casi siem
pre es lentamente progresivo e incapacitante de mane
ra crnica, pero puede progresar con rapidez y ser
mortal debido al dao de rganos internos. En gene
ral, se inicia en el tercero o cuarto decenio de la vida.
En ocasiones estn afectados los nios. La prevalen
cia de la enfermedad es de un caso por cada 100 000
habitantes. Las mujeres se afectan dos veces ms fre
cuentemente que los varones. No hay predisposicin
racial.
La esclerodermia se ha caracterizado con base en
la naturaleza y extensin de la afeccin del rgano ter
minal. Los pacientes con compromiso visceral muy
extenso suelen tambin presentar compromiso cut
neo total (esclerosis sistmica progresiva). En la es
clerodermia limitada, el engrosamiento de la piel
generalmente involucra a las extremidades distales y,
a veces, cara y cuello. El sndrome CREST, el cual se
define por la presencia de calcinosis de tejido blando,
fenmeno de Raynaud, dismotilidad esofgica y te
langiectasias, es la forma principal de esclerodermia
limitada. La morfea es una lesin cutnea tipo escle
rodermia sin compromiso visceral.
Patogenia Inmunitaria
Poco se sabe con certeza acerca de la patogenia de la
esclerodermia. Cualquier esquema patognico debe
explicar la presencia de inestabilidadvasomotora, ano
malas de la microvasculaturay acumulacin de matriz
extracelular, las cuales son rasgos sobresalientes de la
esclerodermia. La relacin entre esclerodermiay diver
sos trastornosautoinmunes(cirrosis biliar primaria, sn
drome de Sjogren y tiroiditis), as como la existencia de
490 Inmunologa bsica y clnica
sndromes superpuestos que muestran rasgos tanto de
esclerodermia como de LES, y las similitudes clnicas
entre esclerodermia y la enfermedad del trasplante con
tra husped proporcionan evidencia circunstancial de
la participacin de mecanismos inmunes en la patoge
nia de la esclerodermia. De manera similar, la presen
cia de autoanticuerpos contra componentes nucleares
en la gran mayora de los pacientes con esclerodermia
sugiere la posibilidad de una anomala del sistema in
mune. Los mecanismos inmunes mediados por clulas,
los anticuerpos y los complejos inmunes poseen el po
tencial para daar el endotelio vascular, as como las
citocinas producidas por clulas T y macrfagos po
seen la capacidad para activar fibroblastos, los cuales
producirn colgena y otros componentes de la matriz.
Sin embargo, en la actualidad se dispone de muy poca
evidencia concluyente de que estos eventos son elemen
tos esenciales en la patogenia de la esclerodermia.
Patologa
La biopsia de la piel clnicamente afectada revela adel
gazamiento de la epidermis con prdida de las clavas
interpapilares, atrofia de los apndices drmicos, hia
linizacin y fibrosis de arteriolas, as como incremen
to impresionante de las fibras colgenas compactas en
la dermis reticular.
Los datos sinoviales varan desde un infiltrado lin
foctico agudo hasta fibrosis difusa con relativamente
poca inflamacin.
Los cambios histolgicos que se aprecian en los
msculos son infiltrado inflamatorio perivascular e
intersticial, seguido de fibrosis y necrosis miofibrilar,
atrofia y degeneracin.
En individuos con afeccin renal, la apariencia his
tolgica del rin es similar a la de la nefropata hiper
tensiva maligna, con proliferacin de la ntima de las
arterias interlobulares, as como cambios fibrinoides en
la ntima y media de las arterias interlobulares ms dis
tales y de las arteriolas aferentes.
Se incrementa el depsito de colgena en lmina
propia, submucosa y capa muscular del aparato diges
tivo. Tambin se pueden presentar cambios en los va
sos pequeos, similares a aquellos que existen en la
piel. Con la prdida del msculo liso normal, el colon
est sujeto al desarrollo de los divertculos caracters
ticos de boca ancha, as como a infiltracin de aire en
la pared intestinal (neumatosis cistoide intestinal).
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
l. Inicio: El fenmeno de Raynaud anuncia el inicio
de la enfermedad en cuando menos 90% de los in
dividuos; precede a otras manifestaciones por va
rios aos. La esclerosis sistmica progresiva con
(Captulo 31)
frecuencia comienza con cambios en la piel, pero
en un tercio de las personas las poliartralgias y la
poliartritis son las primeras manifestaciones. Es in
frecuente el dao visceral inicial sin manifestacio
nes cutneas.
2. Anormalidades cutneas: Hay tres etapas en la
evolucin clnica de la esclerodermia. En la fase ede
matosa, el edema simtrico no invaginado est pre
sente en manos y, pocas veces, en pies. El edema
puede progresar hasta antebrazos, brazos, parte su
perior de trax, abdomen, espalda y cara. En la fase
esclertica, la piel est apretada, suave y cerosa, y
parece estar unida a las estructuras subyacentes. Los
pliegues cutneos y arrugas desaparecen. Hay afec
cin en las manos en la mayora de los sujetos, con
ulceraciones dolorosas de cicatrizacin lenta en la
punta de los dedos, en la mitad de los casos. La cara
parece estirada y como mscara, con labios delga
dos y nariz "pellizcada". Son frecuentes en esta eta
pa los cambios pigmentarios y las telangiectasias.
Los cambios cutneos pueden estabilizarse durante
periodos prolongados y despus progresar hasta la
tercera etapa (atrfica), o bien reblandecerse y re
gresar a la normalidad. Se debe remarcar que no to
dos los sujetos pasan por todas las etapas. Las
calcificaciones subcutneas, generalmente en las
puntas de los dedos (calcinosis circunscrita), se pre
sentan ms a menudo en mujeres que en varones.
Las calcificaciones varan en tamao desde peque
os depsitos hasta grandes masas, y pueden desa
rrollarse sobre prominencias seas en todo el cuerpo.
3. Articulaciones y msculos: Son muy frecuentes los
datos articulares y pueden iniciarse en cualquier
momento durante el curso de la enfermedad. Las ar
tralgias, rigideces y artritis franca que se aprecian en
la esclerosis sistmica progresiva pueden ser difci
les de distinguir de aquellas de la artritis reumatoide,
en particular en las primeras etapas. Las articulacio
nes afectadas son metacarpofalngicas, interfalngi
cas proximales, muecas, codos, rodillas, tobillos y
pequeas articulaciones de los pies. Son frecuentes
las contracciones por flexin, originadas por cam
bios en la piel o articulaciones. El dao muscular casi
siempre es leve, pero puede ser indistinguible clni
camente del de la polimiositis, con debilidad muscu
lar, hipersensibilidad y dolor de los msculos
proximales de los miembros superior e inferior.
4. Pulmones: Con frecuencia estn afectados los pul
mones en la esclerosis sistmica progresiva, lo cual
se reconoce por medios clnicos o a la necropsia.
La fibrosis intersticial es la manifestacin pulmo
nar principal de la esclerosis sistmica progresiva
y puede presentarse tempranamente en sujetos con
afeccin del tronco. La hipertensin pulmonar, la
cual puede detectarse mejor con ecocardiografa,
tiene mayor probabilidad de presentarse en la es

clerodermia limitada. Los individuos con compro
miso pulmonar difuso tienen proliferacin de la
ntima de arterias de tamao pequeo y mediano y
arteriolas;puede existirproliferacinintensadel epi
telio bronquiolar.
5. Corazn: Debido a la frecuencia de la fibrosis pul
monar, el cor pulmonale es el dato cardiaco ms
frecuente. La fibrosis del miocardio, que origina
insuficiencia cardiaca izquierda resistente a la digi
tal, es de pronstico malo. Las arritmias cardiacas y
los trastornos de la conduccin son manifestacio
nes comunes de fibrosis del miocardio. Por lo regu
lar, la pericarditis es asintomtica y se encuentra
incidentalmentea la necropsia. Aunque 40% de los
individuos muestra derrame pericrdico, el tapona
miento es infrecuente en extremo.
6. Riones: La afeccin renal es un trastorno poco
frecuente, pero pone en peligro la vida de los suje
tos con enfermedad difusa. Aunque la insuficien
cia renal puede seguir un curso indolente, con
frecuencia se presenta como insuficiencia renal oli
grica de progreso rpido con hipertensin malig
na o sin sta. En la arteriografa renal de pacientes
con rin esclerodrmico se observan cambios muy
notables; los hallazgos tpicos son estrechamiento
arterial irregular, tortuosidad de las arteriolas inter
lobulares, persistencia de la fase arterial y ausencia
de la fase nefrograma.
7. Aparato digestivo: Comnmente est afectado. el
aparato digestivo. El esfago es el sitio que con
mayor frecuencia est afectado, con disfagia o sn
tomas de esofagitis por reflujo en 80% de los ca
sos. El dao al estmago e intestino delgado se
evidencia por clicos, meteorismo y diarrea que se
alterna con estreimiento.La hipomotilidaddel apa
rato digestivo con exceso de crecimiento bacteria
no puede originar malabsorcin. La esclerodermia
colnica se relaciona con estreimiento crnico. El
enema con bario puede revelar la presencia de di
vertculos muy grandes de boca ancha a lo largo
IB del borde antimesentrico del colon.
1
8. Sndrome de Sjogren: El sndrome seco se apre
cia en 5 a 7% de los sujetos .
B. Datos de laboratorio
~ La anemia normocrmica normoctica y la enferme
u. dad inflamatoria crnica se aprecian en ocasiones en
1 la esclerosis sistmica progresiva. Tambin se puede
! presentar anemia microangioptica. Son frecuentes un
) aumento de la velocidad de sedimentacin de eritro
l citos e hipergammaglobulinernia policlonal.
iil
Diagnstico inmunitario
1
@
La hipergammaglobulinemia policlonal es una anor
malidad serolgica frecuente en la esclerosis sistmi
Enfermedades reumticas 491
ca progresiva. La prueba del ANA fluorescente mues
tra un patrn punteado o nucleolado en 90% de los
casos. Los anticuerpos anticentrmerose presentan por
lo general en sujetos con esclerodermia limitada. Los
anticuerposcontra topoisomerasa 1 (Sel70) se ven fre
cuentemente en aquellos con enfermedad difusa.
Diagnstico diferencial
Cuando los cambios cutneos clsicos y el fenmeno
de Raynaud se acompaancon datos visceralescaracte
rsticos, el diagnstico es obvio. En los sujetos que se
presentancon molestiasvisceraleso artrticasy sin cam
bios cutneos, el diagnstico es difcil. La enfermedad
mixta del tejido conjuntivo es un sndrome con rasgos
de esclerodermia,artritis reumatoide,LES y polimiosi
tisdermatomiositis. Las manifestaciones de la enfer
medad incluyen artritis, fenmeno de Raynaud,
esclerodermia de los dedos de las manos, debilidad y
dolor muscular, enfermedad pulmonar intersticial y un
exantema cutneo que semeja aqul de la dermatomio
sitis o de LES. Estos pacientes muestran un patrn mo
teado de ttulos altos de ANA y anticuerpos dirigidos
contra el componente sensible a ribonucleasa del ant
geno nuclear extrable (p. ej., RNP). La enfermedadre
nal es un evento poco comn en estos pacientes. Los
individuoscon fascitis eosinofi1icatienen engrosamien
to marcado de la piel, similar al que se aprecia en la fase
edematosa de la esclerodermia.Sin embargo, en la fas
citis eosinoflica,el fenmenode Raynaud y la afeccin
visceral son infrecuentes, y la fibrosis y las infiltracio
nes de clulas inflamatorias se observan en las capas
aponeurticasprofundas, mientrasque en la escleroder
mia la fibrosis se presenta predominantemente en la
dermis. El diagnstico diferencial incluye tambin es
cleromixedema,toxicidadpor cloruro de polivinilo,sn
drome de mialgia eosinofiliainducido por Ltriptfano,
sndrome carcinoide, fenilcetonuria, porfiria cutnea
tarda, amiloidosis, sndrome de Werner y progeria.
Tratamiento
No existe cura para la esclerodermia. La mayora de
las manifestaciones de la enfermedad se comportan
de manera muy desalentadora para el mdico al
mostrarse refractarios a agentes antiinflamatorios e
inmunosupresores. Los corticosteroides ofrecen be
neficio en los casos de miositis de la esclerodermia,
pero no en otras manifestaciones viscerales de la en
fermedad. Estudios no controlados sugieren que la
terapia de pulsos mensuales va intravenosa de ciclo
fosfamida puede ofrecer un beneficio modesto como
tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial.
Mucha de la atencin y cuidados mdicos en esclero
dermia es nicamente de soporte (p. ej., uso de inhi
bidores de la bomba de protones para el reflujo
492 Inmunologa bsica y clnica
esofgico, antibiticos para el sobrecrecimiento bac
teriano en intestino delgado, lubricantes de piel para
aliviar sequedad y agrietamiento).
Los agentes vasodilatadores, particularmente los
bloqueadores de canales de calcio e inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ACE), brindan
cierto alivio a algunos pacientes con fenmeno de
Raynaud grave. Estos sujetos tambin deben evitar la
exposicin a fro y tabaco.
La crisis hipertensiva en la enfermedad renal re
lacionada con esclerosis sistmica progresiva, es muy
difcil de controlar, incluso con hipotensores podero
sos. Los inhibidores de la ACE pueden ser de ayuda
para tratar la enfermedad renal asociada con esclero
dermia.
Complicaciones y pronstico
Hay remisiones espontneas, pero el curso comn de la
enfermedad es de progreso inevitable de afeccin dr
mica a visceral. La afeccin de corazn, pulmones o
riones se acompaa con un gran ndice de mortalidad.
La neumona por aspiracin, que resulta de la disfun
cin esofgica, es una complicacin de la enfermedad
avanzada.
Aunque el pronstico para cualquier sujeto deter
minado es variable en extremo, el ndice general de
supervivencia a cinco aos para esclerosis sistmica
progresiva es cercano a 40 por ciento.
POLIMIOSITIS-DERMATOMIOSITIS
Caractersticas inmunitarias principales
Autoanticuerpos contra arninoaciltRNA sintetasas,
partcula de reconocimiento de seales y antgenos
nucleares.
Mayor expresin de molculas de HLA clase 1 y
clase 11 en miocitos.
Infiltracin de clulas T CD8 en msculo en la poli que esto se comportara como una respuesta guiada por
miositis.
Infiltrados perivasculares de clulas B y clulas T
CD4 en msculo en la dermatomiositis.
Depsitos de inmunoglobulinas y de complejo de
ataque a membrana (C5 a C9) en la microvasculatu
ra en la dermatomiositis.
Consideraciones generales
La polimiositisdermatomiositis es una enfermedad
inflamatoria aguda o crnica que puede aparecer a
cualquier edad. Las mujeres se afectan con el doble
de frecuencia que los varones. No existe preponde
rancia racial. La prevalencia de la enfermedad es de 1
en 200 000 habitantes.
(Captulo 31)
La polimiositisdermatomiosits se puede
subclasificar en seis categoras: 1) polimiositis idiop
tica, 2) dermatomiositis idioptica, 3) polimiositsder
matomiositis relacionada con cncer, 4)
polimiostisdermatorniostis de la infancia, 5) polimio
sitisdermatomiositis relacionada con otras enferme
dades reumticas (sndrome de Sjogren, LES, esclerosis
sistmica progresiva, enfermedad mixta del tejido con
juntivo) y 6) miositis de cuerpos de inclusin.
Patogenia inmunitaria
Las miopatas inflamatorias parecen ser el resultado
de una respuesta inmune dirigida contra el msculo y
precipitado por eventos ambientales an no identifi
cados. Como es el caso de muchas enfermedades pu
tativas mediadas por mecanismos inmunes, la
polimiositis y la dermatomiositis se relacionan con
alelos particulares HLA de la clase 11. La herencia del
haplotipo HLA que contiene los alelos relacionados,
DRB 1 *301 y DQAl *0501, es un factor de riesgo im
portante para el desarrollo de miopatas inflamatorias
en algunos grupos tnicos (blancos, hispnicos y afro
americanos), mas.no en otros (coreanos). La suscepti
bilidad gentica para producir anticuerpos
antisintetasa y otros autoanticuerpos especficos de
miositis corresponde en el mapa cromosmico al lo-
cus HLA DQAl.
El dao muscular en polimiositis y miositis de cuer
pos de inclusin parece ser el resultado de una respuesta
inmune mediada por clulas. Infiltrados mononuclea
res compuestos por clulas T CD8, clulas T CD4 y
macrfagos rodean e invaden las fibras musculares no
necrticas. Varias lneas de evidencia cientfica impli
can a la citotoxicidad dependiente de perforina propia
de las clulas T CD8 como la causa principal del dao
muscular. Las clulas T CD8 infiltrantes en polimiosi
tis, y posiblemente tambin en la miositis de cuerpos de
inclusin, muestran uso restringido de segmentos del
gen codificador del receptor de clulas T, de manera
antgenos. Las fibras musculares en miositis expresan
valores altos de molculas HLA clase 1 y, por tanto, pue
den presentar antgenos a las clulas T CD8 (las cuales
se restringen a la clase 1). Las clulas T CD8 que se
encuentran en contacto directo con las fibras muscula
res orientan su perforina de manera vectorial hacia la
fibra, como sucede durante una respuesta guiada por
antgenos. Se desconoce la identidad del antgeno pre
sentado por el msculo. Las bsquedas exhaustivas de
una infeccin viral subyacente slo han arrojado resul
tados negativos, lo cual sugiere que las clulas T pueden
estar respondiendo a un antgeno muscular endgeno, y
tal respuesta es de tipo autoinmune.
La inmunidad humoral probablemente tambin
desempea una funcin fundamental en la mediacin

del dao tisular en la dermatomiositis. Comparada con
la polimositis, los infiltrados mononucleares de ms
culo en la dermatomiositis tienen una localizacin ms
perivascular, contienen ms clulas T CD4 y poseen
menos clulas T CD8. El complejo de ataque a mem
brana del complemento (C5b hasta C9) se deposita en
los capilares endomisiales en la dermatomiositis, los
cuales pueden as inducir una inflamacin perivascular
con el dao tisular subsecuente. El complejo de ataque
a membrana tambin se deposita en vasos de pequeo
calibre de las lesiones cutneas en la dermatomositis.
Patologa
La biopsia de los msculos afectados es diagnstica slo
en 50 a 80% de los casos. Por tanto, una biopsia muscu
lar normal no descarta el diagnstico de polimiositis
dermatomiosi tis en un sujeto con cuadro clnico
caracterstico, aumento de enzimas musculares y elec
tromograma anormal. Los datos histolgicos en poli
miositisdermatomiositis aguda y subaguda incluyen:
1) degeneracin primaria o focal extensa de las fibras
musculares, 2) signos de regeneracin muscular (baso
filia de fibras, ncleos centrales), 3) necrosis de fibras
musculares, 4) infiltrado linfoctico focal o difuso, 5)
inflamacin perivascular. La miositis crnica origina una
variacin notable en el dimetro de los cortes de fibras
musculares, as como un grado variable de fibrosis in
tersticial. Los pacientes con miositis de cuerpos de in
clusin muestran evidencia de cuerpos de inclusin
nuclear en la micrografa de luz y electrnica.
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
l. Inicio: Aunque los sntomas pueden iniciarse de
manera abrupta, el inicio de la enfermedad gene
ralmente es insidioso.
2. Afeccin muscular: La manifestacin ms frecuen
te es debilidad del msculo estriado afectado. Los
msculos proximales de los miembros se afectan
ms a menudo, comnmente de manera progresiva
desde miembros inferiores hasta los superiores. La
musculatura distal est daada slo en 25% de los
casos. Tambin se aprecian debilidad de los ms
culos cervicales con incapacidad para elevar la ca
beza, as como debilidad de los msculos farngeos
posteriores con disfagia y disfona. Es infrecuente
la afeccin de msculos faciales y extraoculares.
Tambin se presentan dolor, hipersensibilidad y
edema muscular.
3. Afeccin cutnea: El exantema caracterstico de la
dermatomositis en cerca de 40% de los individuos
consiste en placas elevadas, lisas o escamosas, de
color rojo oscuro, sobre prominencias seas en ma
nos, codos, rodillas y tobillos. Puede aparecer un
Enfermedades reumticas 493
exantema eritematoso telangiectsico sobre la cara
y las reas expuestas al sol. Con menor frecuencia
se aprecia el exantema patognomnico de "heliotro
po" en el rostro (una sufusin de color violeta y ne
grusco de los prpados superiores). Una cuarta parte
de las personas enfermas tiene varias manifestacio
nes dermatolgicas, que van desde engrosamiento
cutneo hasta las erupciones descamativas de la eri
trodermia.
4. Cncer: Algunos sujetos con polimiositisderma
tomiositis tienen tumor maligno concomitante. En
pacientes de mediana edad, parece ser ms frecuente
la relacin entre polimiositisdermatomiosits y cn
cer. La eliminacin del tumor puede originar una
mejora marcada en la enfermedad.
5. Caractersticas diversas: Es frecuente una artritis
leve transitoria. El sndrome de Sjogren se presen
ta en 5 a 7% de los casos. En nios, la vasculitis
puede ocasionar lcera gastrointestinal con dolor
abdominal, hematemesis y melena. Los sujetos con
enfermedad muscular grave son particularmente
susceptibles al desarrollo de neumona intersticial
y fibrosis pulmonar. En ocasiones se presenta el
fenmeno de Raynaud.
B. Datos de laboratorio
Son muy frecuentes una velocidad aumentada de se
dimentacin de eritrocitos y una ligera anemia. La mi
tad de los sujetos tiene globulinas ai y y aumentadas
en la electroforesis de protenas sricas. A menudo se
aprecian moglobinemia y moglobinuria. Hasta 20%
de los pacientes con polimiositis aguda tiene anorma
lidades inespecficas de la onda Ten el ECG.
l. Enzimas musculares: Cuando las clulas muscu
lares estn lesionadas, se liberan a la sangre varias
enzimas musculares como la transamnasa gluta
micooxaloactica, creatina fosfocinasa y aldolasa.
El aumento srico de las enzimas refleja la grave
dad del dao muscular, as como la cantidad de masa
muscular afectada. .
2. Electromiografa: Cuando se exploran los mscu
los afectados, 70 a 80% de los casos muestra cam
bios mopticos en la electromografa. Estos cambios
no son especficos, pero pueden sealar al diagns
tico de mositis. Incluyen: 1) potenciales fibrilato
rios espontneos "en dientes de sierra" e irritabilidad
a la insercin de la aguja de prueba; 2) potenciales
polifsicos complejos, a menudo de corta duracin
y poca amplitud y 3) disparos de potenciales de ac
cin repetitiva de alta frecuencia (seudomiotona).
Diagnstico inmunitario
Los anticuerpos contra la sintetasa del histidilsRNA (Jo
1) se presentan en un nmero sustancial de pacientes
con polimiositis, en particular en aquellos con enferme
494 Inmunologa bsica y clnica
dad resistente a esteroides y con afeccin pulmonar. Los
sujetos con dermatomiositis tienen anticuerpos al ant
geno nuclear Mi2. Quienes presentan polimiositis de
inicio agudo tienen anticuerpos a los antgenos citopls
micos, partcula de reconocimiento de seal (SRP). Los
anticuerpos contraPMScl (antgeno nucleolar) son ms
frecuentes en sujetos con polimiositis y esclerodermia.
Los anticuerpos antiRNP existen con mayor frecuencia
en individuos con miositis, como componente de la en
fermedad mixta del tejido conjuntivo.
Diagnstico diferencial
Al menos tres de los siguientes criterios se deben en
contrar para un diagnstico definitivo de polimiositis:
1) debilidad de la cintura escapular o plvica, 2) datos
de miositis en la biopsia, 3) aumento de enzimas mus
culares y 4) datos electromiogrficos de miopata. Los
cambios cutneos clsicos tambin deben estar presen
tes para un diagnstico definitivo de dermatomiositis.
Cierto nmero de enfermedades puede afectar los ms
culos y originar anormalidades clnicas y de laborato
rio, las cuales son idnticas a aquellas que se aprecian
en polimiositisdermatomiositis. El criterio diagnsti
co indicado antes no puede aplicarse estrictamente a
pacientes con infeccin (incluso VIH), sarcoidosis, dis
trofia muscular, LES, esclerosis sistmica progresiva,
enfermedad mixta de tejido conjuntivo, miopata indu
cida por frmacos (alcohol, clofibrato), rabdomilisis,
as como varios trastornos metablicos endocrinos ( sn
drome de McArdle, hipertiroidismo, mixedema, defi
ciencia de maltasa cida, deficiencia de palmitilcarnitina
transferasa y deficiencia de desaminasa de AMP). Ade
ms, varias neuropatas y distrofias musculares pue
den simular la miopata inflamatoria. En cualquier
persona que desarrolla polimiositisdermatomiositis
siendo adulto debe efectuarse una investigacin dili
gente en bsqueda de cnceres ocultos.
Tratamiento
A. Corticosteroides
La prednisona, de 60 a 80 mg diarios por va oral,
comnmente disminuye la inflamacin muscular y
mejora la fuerza. La dosis se disminuye de manera
gradual, con vigilancia clnica y de laboratorio. La
medicin de la fuerza muscular y la determinacin de
valores sricos enzimticos son indicadores tiles de
la actividad de la enfermedad. Algunos pacientes re
quieren teraputica crnica con prednisona (de 5 a 20
mg diarios) para controlar el padecimiento.
B. Otros agentes
El metotrexato y la azatioprina se han utilizado con xi
to en quienes no responden a corticosteroides o desa
rrollan complicaciones graves de la teraputica con stos.
(Captulo 31)
La ciclosporina o la garnmaglobulina intravenosa pue
den ofrecer beneficios en los casos refractarios.
Complicaciones y pronstico
La polimiositisdermatomiositis es una enfermedad cr
nica caracterizada por remisiones y exacerbaciones es
pontneas. La mayora de los sujetos responde al
tratamiento con corticosteroides. Los individuos con
atrofia muscular grave muestran poca respuesta a los
corticosteroides o a los inmunosupresores. Cuando la
enfermedad se acompaa con cncer, el pronstico de
pende de la respuesta a la teraputica contra el tumor.
ENFERMEDAD DE BEH<;ET
La enfermedad de Behcet es una entidad inflamatoria
crnica recidivante que afecta a los adultos de ambos
sexos. Las principales manifestaciones son estomatitis
aftosa, iritis y lceras genitales. Otros datos incluyen vas
culitis (particularmente en la piel), aneurismas de arte
ria pulmonar, artritis, meningomielitis, enterocolitis
e?tema nudoso, tromboflebitis y epididimitis. La pater~
gia pustular que aparece despus de un piquete de aguja
en la piel es muy sugerente de la enfermedad de Behcet,
Los factores genticos y ambientales quiz desem
peen una funcin importante en la patogenia. Algunos
estudios muestran incremento en la prevalencia de HLA
B5 y HLAB51 en la enfermedad de Behcet, Tambin
hay datos que sealan que un virus puede funcionar de
manera importante como causa del padecimiento. Se
han detectado anticuerpos contra varios antgenos de
mucosa humana y la inmunofluorescencia indirecta ha
mostrado depsito vascular de inmunoglobulinas, as
como anticuerpos anticitoplasmticos circulantes. Los
linfocitos y las clulas plasmticas son importantes en
el infiltrado perivascular de la vasculitis de Behcet, En
estos individuos se puede desarrollar amiloidosis.
Los corticosteroides locales son tiles en el trata
miento de enfermedad leve ocular y bucal. Los corti
costeroides sistmicos son eficaces en el tratamiento
de las manifestaciones sistmicas, pero se considera
que el clorambucil es el frmaco ms til para el trata
miento de la enfermedad ocular o del sistema nervio
so central graves. Los remedios de eficacia no probada
son levamisol, colchicina, ciclosporina y talidomida.
ESPONDILOARTROPATAS
Las espondiloartropatas incluyen la espondilitis an
quilosante, el sndrome de Reiter, la artritis psorisica

y la artritis de la enfermedad intestinal inflamatoria.
Estas entidades clnicas distintas comparten ciertos
rasgos: seronegatividad (ausencia de factor reumatoi
de ); predileccin por el esqueleto axial, particularmente
las articulaciones sacroiliacas; un patrn asimtrico del
compromiso articular perifrico; tenosinovitis que ori
gina dactilitis ("dedos de salchicha"); y relacin con
HLAB27.
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
La espondilitis anquilosante es una enfermedad infla
matoria crnica progresiva que abarca articulaciones
sacroiliacas, columna vertebral y articulaciones peri
fricas grandes. Noventa por ciento de los casos se
presenta en varones y la edad comn de inicio es el
segundo o tercer decenio de la vida.
La enfermedad empieza con el inicio insidioso de
dolor en espalda baja y rigidez, que en general son peo
res en las maanas. Los sntomas de la enfermedad son
dolor e hipersensibilidad en las articulaciones sacroilia
cas, as como espasmos de msculos paravertebrales.
Los datos de la enfermedad avanzada son anquilosis de
las articulaciones sacroiliacas y columna vertebral, con
prdida de lordosis lumbar, marcada xifosis dorsocer
vical y disminucin de la expansin del trax. La artri
tis perifrica, cuando est presente, generalmente incluye
hombros o caderas. Veinticinco por ciento de los suje
tos tambin presenta iritis o iridociclitis. La carditis, con
o sin aortitis, se presenta en 10% de los individuos, y en
unos cuantos que desarrollan insuficiencia de vlvulas
articas. Las complicaciones infrecuentes son pericar
ditis y fibrosis pulmonar.
Las personas con espondilitis anquilosante son se
ronegativas para los factores reumatoides y ANA, pero
una velocidad aumentada de sedimentacin de eritroci
tos y anemia ligera son frecuentes durante la enferme
f dad activa. Las anormalidades electrocardiogrficas,
s como bloqueo auriculoventricular, bloqueo de la rama
8! izquierda o derecha e hipertrofia ventricular izquierda
'I reflejan la afeccin cardiaca. La radiografa de las arti
culaciones sacroiliacas revela osteoporosis y erosiones
~ al inicio de la enfermedad, as como esclerosis con fu
a sin en la enfermedad avanzada. La calcificacin del
~ ligamento longitudinal anterior de la columna y el en
u, cuadramiento de las vrtebras se aprecia en la radio
grafa lateral de la columna vertebral. La osificacin
de los mrgenes externos del disco intervertebral (for
1
macin de sindesmfitos) puede originar la fusin de
la columna.
La sinovitis proliferativa en estos sujetos es simi
_1 lar patolgicamente a la de la artritis reumatoide. En
la enfermedad avanzada, el cambio esqueltico carac
terstico es la osificacin de las articulaciones sacroilia
cas y los ligamentos interespinoso y capsular. Los datos
Enfermedades reumticas 495
cardiacos patolgicos son inflamacin focal y engro
samiento fibroso de la pared artica y la base de las
cspides de las vlvulas.
La patogenia de la espondilitis anquilosante an
es mal comprendida. Estudios de familias y gemelos
sugieren que la espondilitis anquilosante es una enfer
medad bsicamente gentica que se desarrolla en res
puesta a factores ambientales desencadenantes. Aunque
se han implicado a mltiples genes, slo uno se ha iden
tificado: HLAB27 (un grupo de alelos estrechamente
relacionados de la clase 1 del MHC; captulo 6). La
herencia de HLAB27 incrementa el riesgo relativo de
espondilitis anquilosante aproximadamente 100 veces;
pero, de acuerdo con la modelacin gentica reciente,
HLAB27 posiblemente contribuye slo con 15 a 20%
al riesgo gentico total. En EUA, aproximadamente
90% de los pacientes blancos con espondilitis anqui
losante poseen HLAB27 comparado con 8% de lapo
blacin blanca sana. Se desconoce si HLAB27
predispone al desarrollo de la enfermedad por medio
de la presentacin de un pptido "artritignico" a los
linfocitos T, al actuar como un autoantgeno, o bien, a
travs de algn otro mecanismo.
Los roedores que expresan transgenes HLAB27
humanos desarrollan enfermedad con rasgos de las es
pondiloartropatas humanas. Un ambiente libre de gr
menes previene la enfermedad en ratas HLAB27
trangnicas, y la exposicin a la flora intestinal bacte
riana normal, particularmente a especies Bacteroides,
desencadena la expresin completa de una espondiloar
tropata. La enfermedad intestinal inflamatoria es un
rasgo temprano sobresaliente de la enfermedad en es
tas ratas transgnicas, lo cual sugiere que la inflama
cin intestinal tiene una participacin central en la
patogenia de este grupo de enfermedades. Los huma
nos que padecen espondilitis anquilosante no muestran
compromiso intestinal clnicamente aparente; pero a
pesar de la ausencia de sntomas, con frecuencia mues
tran evidencia de cambios microscpicos correspondien
tes a enfermedad inflamatoria intestinal. Ms an, los
pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa
pueden desarrollar sacroilitis y espondilitis indistingui
bles de la espondilitis anquilosante; esto de nuevo su
giere la posibilidad de un vnculo entre inflamacin
intestinal y desarrollo de espondilitis anquilosante.
El tratamiento de la espondilitis anquilosante con
siste en administrar antiinflamatorios para disminuir la
inflamacin aguda y aliviar el dolor, e instituir terapu
tica fsica para mantener la fuerza muscular y flexibili
dad. La teraputica est diseada para mantener una
posicin de funcin, incluso si progresan la osificacin
y la anquilosis. Los ejercicios posturales (yacer en de
cbito por periodos durante el da, dormir sin almoha
da, efectuar ejercicios respiratorios), el uso adecuado
de calor local y modificacin del trabajo son parte de
un programa racional de teraputica fsica. El reempla
496 Inmunologa bsica y clnica
zo total de cadera puede ofrecer un alivio considerable
a los sujetos con anquilosis de este tipo, aunque en oca
siones la enfermedad recidivante es un problema.
SNDROME DE REITER
El sndrome de Reiter se define clnicamente como
una trada de artritis, uretritis y conjuntivitis. Sin em
bargo, con frecuencia la artritis se acompaa con slo
una de las otras dos manifestaciones caractersticas o
puede presentarse por separado. Aunque el sndrome
de Reiter casi siempre afecta a los varones, tambin se
presenta en mujeres y nios. La artritis tiende a ser,
asimtrica y articular y abarca principalmente articu
laciones de los miembros inferiores. Fiebre, malestar
general y prdida de peso se presentan casi siempre
con episodios de artritis aguda. Caractersticamente,
los sujetos tienen uretritis asintomtica. La conjunti
vitis es ligera, pero de 20 a 50% desarrolla iritis. La
balanitis circinada, las lceras bucales indoloras y la
queratodermia blenorrgica (lesiones gruesas quera
tsicas en palmas y plantas) son manifestaciones mu
cocutneas. Las complicaciones incluyen espondilitis
y carditis. Las manifestaciones del sndrome de Reiter
parecen ser ms graves en individuos con SIDA.
La mayora desarrolla leucocitoss ligera. La des
carga uretral es purulenta; los frotis y cultivos comn
mente son negativos para .Neisseria gonorrhoeae. El
lquido sinovial es estril, con cifra de leucocitos de al
rededor de 2 000 a 50 000/L, principalmente neutrofi
los polimorfonucleares (PMN). El dato radiogrfico
clsico es proliferacin vellosa peristica de caderas,
tobillos, metatarso, falanges, rodillas y codos. En casos
graves se pueden apreciar erosiones seas, pero pocas
veces, si es que en alguna ocasin, se encuentran en
miembros superiores. Aproximadamente 80% de los
pacientes con sndrome de Reiter poseen HLAB27.
Muchos casos, mas no todos, de sndrome de Rei
ter comienzan con las manifestaciones despus de una
infeccin bacteriana clnicamente aparente. Los even
tos iniciadores de sndrome de Reiter bien definidos
son infecciones entricas causadas por especies shige
lla, salmonella, yersinia y campylobacter, e infeccin
urogenital causada por chlamydia. La artritis suele apa
recer dentro de 1 a 3 semanas despus de la infeccin.
Debido a que los cultivos de lquido y tejido sinoviales
obtenidos de las articulaciones afectadas son estriles,
es probable que no exista la presencia de organismos
viables en tales condiciones, por lo que la enfermedad
tiende ms a reflejar una respuesta autoinmune desen
cadenada por la infeccin. De acuerdo con esta no
cin, los antibiticos resultan ineficaces en el
tratamiento de sndrome de Reiter posentrico. El tra
tamiento prolongado con una tetraciclina parece ofre
cer cierto beneficio en el caso de la enfermedad de
(Captulo 31)
Reiter postchlamydia; no obstante, las tetraciclinas
ejercen efectos antiinflamatorios significativos, por lo
que an no queda claro si el beneficio observado se
debe a las propiedades antimicrobianas o a las antiin
flamatorias del frmaco.
Pueden usarse AINE o antirreumticos de accin
lenta, como la sulfasalacina, para controlar la inflama
cin aguda. Los inmunosupresores como metotrexato
o azatioprina pueden ser necesarios para el tratamiento
de la enfermedad recidivante. Aunque el ataque agudo
por lo general cede en unos cuantos meses, son fre
cuentes las recidivas y algunos sujetos desarrollan ar
tritis crnica deformante.
ARTRITIS PSORISICA
La artritis psorisica es una poliartritis erosionante cr
nica, recidivante y simtrica, que se presenta en cerca
de 25% de los individuos con psoriasis. El inicio de la
artritis puede ser agudo o insidioso y, en general, es
precedido por enfermedad cutnea. De manera carac
terstica, comprende las articulaciones interfalngicas
distales de dedos y ortejos; puede afectar caderas, ar
ticulaciones sacroiliacas y columna. La enfermedad
de articulaciones interfalngicas distales con frecuen
cia se acompaa de corrosin ungueal u oniclisis, se
cundaria a la psoriasis de matriz o lecho ungueal.
Pueden presentarse signos y sntomas constituciona
les como fiebre y fatiga. La enfermedad erosionante
grave puede originar deformidad notable de manos y
pies (artritis mutilante), y la afeccin intensa de la co
lumna vertebral puede ocasionar anquilosis raqudea.
Son frecuentes el aumento de la velocidad de sedi
mentacin de eritrocitos y una ligera anemia. En oca
siones se aprecia hiperuricemia en personas con
enfermedad cutnea grave. Son normales los valores
sricos de inmunoglobulina y no hay factor reumatoi
de. El anlisis de lquido sinovial revela cifra de leuco
citos de 5 000 a 40 000/L, la mayor parte PMN. Los
datos radiogrficos caractersticos son erosiones en
"copa de lpiz", proliferacin peristica pilosa yanqui
losis sea de las articulaciones perifricas. Los cambios
sacroiliacos que incluyen erosiones, esclerosis yanqui
losis similar a la del sndrome de Reiter se presentan en
10 a 30% de los sujetos.
La causa de la psoriasis y de la artritis psorisica se
desconoce. Factores genticos parecen desempear una
funcin en la causa de la enfermedad. La psoriasis y las
enfermedades reumticas se encuentran en miembros
de la familia en cerca de 15% de los sujetos. Los indivi
duos con psoriasis y artritis perifrica, tienen aumento
en la prevalencia de HLACw*0602. El cuarenta y cin
co por ciento de los sujetos con psoriasis y espondilitis
poseen HLAB27. Los datos de inmunopatogenia en la
artritis psorisica incluyen presencia de anticuerpos di

rigidos contra antgenos de la piel, as como clulas T
activadas en piel y membrana sinovial.
Las manifestaciones cutneas y artrticas requieren
tratamiento. Se pueden utilizar corticosteroides tpicos,
alquitrn de hulla y luz ultravioleta, o inmunosupreso
res, para tratar la enfermedad cutnea. El tratamiento de
la artritis es similar al de la artritis reumatoide.
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
La policondritis recidivante es una enfermedad inusual
que se caracteriza por episodios recidivantes de necro
sis inflamatoria que afecta tejidos cartilaginosos de o
dos, nariz, vas respiratorias superiores y articulaciones
perifricas. Puede presentarse sola o acompaada de
otras enfermedades como artritis reumatoide, LES, vas
culitis sistmica o malignidad. Se inicia de manera
abrupta con lesiones eritematosas inflamadas y doloro
sas de nariz u odos, de ordinario acompaadas con fie
bre. La destruccin de los tejidos cartilaginosos de
soporte deja a los sujetos con las deformidades caracte
rsticas de "orejas flojas" y nariz "en silla de montar", y
puede conducir a colapso de la trquea. La causa ms
frecuente de muerte en estos individuos es la obstruc
cin de vas respiratorias. Episcleritis recidivante, en
fermedad ocular inflamatoria anterior, defectos auditivos
y vestibulares, vasculitis sistmica, glomerulonefritis
necrosante, vasculitis y artritis, son todas manifestacio
nes de policondritis recidivante. La insuficiencia arti
ca originada por destruccin y dilatacin del anillo
valvular artico se presenta en escasas ocasiones.
Las anormalidades de laboratorio incluyen aumen
to en la velocidad de sedimentacin globular, incre
mento de las inmunoglobulinas del suero, VDRL falsa
positiva y anemia leve. El examen patolgico revela
infiltracin de la interfase tejido conjuntivocartlago
con linfocitos, clulas plasmticas y PMNs. Al evolu
i cionar la lesin, el cartlago pierde su puntilleo basfi
5 lo y se tie de modo ms acidfilo. Finalmente, el
1B cartlago es totalmente reemplazado por tejido fibroso.
~ La patogenia de esta enfermedad se desconoce.
~ No obstante, hay ciertos datos de que los fenmenos
autoinmunitarios desempean alguna funcin. Exis
ten complejos inmunitarios en la unin fibrocartilagi
~ nosa. La presencia de anticuerpos contra la colgena
u. humana tipo 11 es un hallazgo comn en la policondri
1 tis, pero stos tambin se identifican en otras enfer
! medades reumticas. Podran ser importantes las
respuestas inmunitarias mediadas por clulas: las c
lulas T CD4 se encuentran presentes en los infiltrados
inflamatorios, as como tambin las clulas T obteni
1
das de pacientes tienen la capacidad para responder a
antgenos derivados del cartlago in vitro.
iB Se han usado con xito corticosteroides, dapso
11
na, colchicina, antiinflamatorios no esteroides y cito
Enfermedades reumticas 497
txicos en el tratamiento de la policondritis recidi
vante.
PANICULITIS RECIDIVANTE
(Enfermedad de Weber-Christian)
La paniculitis recidivante es un sndrome inusual, ca
racterizado por episodios recidivantes de inflamacin
nodular discreta y necrosis no supurativa de la grasa
subcutnea. La mayora de los sujetos es de sexo fe
menino. Comnmente aparecen ndulos eritematosos
dolorosos en los miembros inferiores, pero pueden abar
car cara, tronco y miembros superiores, as como pro
gresar hacia atrofia local y fibrosis. En ocasiones puede
presentarse necrosis con descarga de un lquido graso.
Los signos constitucionales, incluida la fiebre, gene
ralmente acompaan a un episodio agudo. En el estu
dio histolgico se aprecian edema, infiltrado celular
mononuclear, necrosis grasa, constriccin perivascu
lar inflamatoria y proliferacin endotelial. El diagns
tico diferencial incluye tromboflebitis superficial,
poliarteritis nudosa, vasculitis necrosante, eritema in
durado, eritema nudoso y enfermedad facticia.
No se conoce la causa de la paniculitis recidivante
y, de hecho, el sndrome puede ser slo una respuesta
especfica ante cualquiera de un nmero de factores
desencadenantes, como traumatismo, fro, exposicin
a sustancias qumicas txicas e infeccin. Se ha obser
vado en sujetos con LES, artritis reumatoide, diabetes
mellitus, sarcoidosis, tuberculosis, supresin de tera
putica corticosteroide, pancreatitis aguda y crnica,
carcinoma pancretico y deficiencia de a.1antitripsi
na. Se sugiere un mecanismo autoinmunitario por la
presencia de hipocomplementemia, complejos inmu
nitarios circulantes y relacin de paniculitis recidivan
te con varias enfermedades autoinmunitarias. Los
nicos autoanticuerpos demostrados hasta la fecha son
las leucoaglutininas circulantes.
Los episodios agudos responden a la corticotera
pia. AINEs, antipaldicos e inmunosupresores se han
utilizado para tratar la enfermedad grave.
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA
Y ARTRITIS
La hipogammaglobulinemia es un trastorno congnito
o adquirido que puede abarcar todas o cualesquiera de
las clases especficas de inmunoglobulina (captulo 21).
La hipogammaglobulinemia se relaciona con infeccio
nes, enfermedad intestinal inflamatoria crnica, sarcoi
dosis, LES, esclerodermia, sndrome de Sjogren,
polimiositisdermatomiositis y cncer. Los sujetos con
artritis reumatoide clsica del adulto y juvenil pueden
desarrollar hipogammaglobulinemia.
498 Inmunologa bsica y clnica
Es posible que los individuos con hipogamma
globulinemia desarrollen artritis simtrica seronega
tiva, con rigidez matutina, formacin ocasional de
ndulos, datos radiogrficos de desmineralizacin y
estrechamiento del espacio articular. Pocas veces se
aprecian erosiones seas. La biopsia sinovial muestra
cambios inflamatorios crnicos sin clulas plasmti a infeccin por micoplasma, ureaplasma o enterovirus.
cas. A pesar de la disminucin de las inmunoglobuli
nas sricas, se puede detectar inmunoglobulina en el
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lquido sinovial inflamatorio. El complemento hemo
ltico total por lo general est disminuido en el lqui
do sinovial, lo que demuestra formacin de complejos
inmunitarios.
La artritis monoarticular o pauciarticular que se
observa en la hipogammaglobulinemia puede deberse
La artritis hipogarnmaglobulinmica puede mejo
rar despus de la administracin de gammaglobulina.
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11!

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u..

1
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lil

1
o

Enfermedades endocrinas
James R. Baker, Jr., MD
A ms de 40 aos de la primera demostracin de la
base inmunitaria de la tiroiditis, se han identificado las
enfermedades inmunitarias como causa principal de
disfuncin de todos los rganos endocrinos. En la ac
tualidad, es evidente que tales trastornos diversos son
idiopticos. La enfermedad de Addison, la diabetes
mellitus insulinodependiente [DMID] y los sndromes
de endocrinopata poliglandular comparten una pato
genia autoinmunitaria,
MECANISMOS DE DESARROLLO
DE LAS ENFERMEDADES
ENDOCRINAS AUTOINMUNITARIAS
La enfermedad endocrina se ha convertido en el modelo
favorito para el estudio de la patogenia autoinmunitaria
Se propone que la autoinmunidad inicia con un proceso
inflamatorio, quiz de origen infeccioso, en un rgano
endocrino. Las clulas inflamatorias producen en la gln
dula interfern y y otras citocinas, las cuales inducen la
expresin aberrante di! novo de molculas del antgeno
leucocitario humano (HLA) clase 11 en las membranas
de las clulas endocrinas y favorecen la funcin de las
i clulas locales presentadoras de antgenos (figura 32
5 l). Las clulas endocrinas que expresan HLA clase 11
11
pueden funcionar corno clulas presentadoras de ant
1
li
genos para sus propias protenas celulares, las cuales
son reconocidas por clulas T y clulas B autorreacti
vas. Esto lleva a la destruccin de clulas endocrinas a
l travs de su apoptosis (muerte celular programada), las
a cuales liberan protenas celulares adicionales que sern
u. procesadas por las clulas presentadoras de antgenos,
1 propagando as la respuesta autoinmune.
La reaccin cruzada entre autoantgenos y antge
1
nos ambientales o alirnentarios puede ser un elemento
iniciador importante de las respuestas autoinmunita
lil
1
o 501
32
rias. No se comprende por completo el mecanismo me
diante el cual una respuesta inmunitaria a un patgeno
o a una protena ambiental o diettica puede dar lugar
a una prdida de tolerancia a un autoantgeno. Sin em
bargo, actualmente hay varios ejemplos documenta
dos para la enfermedad de Graves y la DMID y es
evidente que esta reactividad cruzada puede ocasionarse
a nivel de clula T o B.
AUT9ANTICUERPOS ESPECFICOS
DE ORGANOS
A menudo se utiliza ta presencia de autoanticuerpos
especficos de rgano como ayuda para el diagnstico
y, ocasionalmente, para el tratamiento de algunos tras
tornos autoinmunitarios. El cuadro 321, que muestra
la sensibilidad y especificidad relativa de autoanticuer
pos en diferentes enfermedades, deber consultarse
durante el estudio de este captulo.
Los anticuerpos especficos de rgano se definen
por diversos mtodos, como su fijacin al tejido segn
se determinan por tincin nmunohistolgica, y a pro
tenas especficas, lpidos, carbohidratos y hormonas en
el inmunoanlisis. Adems, la actividad de autoanticuer
po se define por la inhibicin de la fijacin de la hormo
na al receptor .o a travs de alteraciones fisiolgicas de
rganos y clulas in vitro. Sin embargo, hay dificulta
des en el uso de estos autoanticuerpos en el diagnstico
y la evaluacin de enfermedades autoinmunitarias; exis
ten inconsistencias en la manera como se llevan a cabo
muchos bioanlisis, lo que ocasiona variabilidad en la
sensibilidad de los resultados de autoanticuerpos. Tam
bin, en los inmunoanlisis para anticuerpos contra an
tgenos definidos por la enfermedad, las diferencias en
la preparacin del antgeno pueden origiJlar resultados
variables.
502 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 32)

~~~Et~~~:::~~~
Inflamacin o infeccin
no especfica HLA clase 11

Enfermedad
tiroidea
autoinmunitaria

Clulas Expresin de ~ Activacin

epiteliales HLA clase 11 de linfocitos
tiroideas
Retroalimentacin positiva

Figura 32.'\. \{'.iCiQ de aut.~ a t.ta'ls de. \a eY.rl\'e~ de. HLA c\a"<R. \\. E.&a 'OY.rl\''O~i~ \a ~'O'i:R.l'.\a<;:.W,~
antgenos a las clulas ; esto lleva a la activacin de dichas clulas y produccin de ms linfocinas. stas causan estimula
cinmediante retroalimentacinde la expresin de HLA y produccin de clulas citotxicas, con capacidad para destruir
clulas epiteliales. Abreviaturas: IFNy = interiern y, HLA = antgeno linfocitario humano; TCR = receptor de clulas T.

Con frecuencia, incluso autoanticuerpos bien ca
racterizados no son especficos para un trastorno auto
inmunitario relacionado. Esto ocasiona preocupacin
acerca de la funcin patgena del autoanticuerpo en di
cho trastorno. Un ejemplo de esto es la presencia de
anticuerpos antitiroglobulina en familiares sanos de per
sonas con enfermedad tiroidea autoinmunitaria y en al
gunos ancianos sanos. En contraste, ciertos anticuerpos
que se encuentran slo en una pequea proporcin de
sujetos con enfermedad autoinmunitaria, como anticuer
pos contra el receptor de insulina, se correlacionan bien
con la actividad de la enfermedad en esos sujetos (cua
dro 321). As, siempre es importante evaluar los datos
del autoanticuerpo en el contexto clnico del individuo.

Cuadro 321. Antgenos Implicados en enfermedades endoCrlnas autolnmunttartas

Trastorno Antgeno Funcin del antgeno Especificidad diagnstica
de .la enfermedad
Enfermedad de Tiroglobulina Precursor hormonal Alta
Hashimoto Peroxidasa tiroidea Enzima Alta
Receptor' de TSH Receptor para hormona Moderada
Enfermedad de Graves Receptor de TSH Receptor para hormona Alta
Peroxidasa tiroidea Enzima Moderada
Tiroglobulina Precursor hormonal Bajamoderada
Antgeno de .64 kd Descondcida Desconocida
Protena de choqt,tetrmico Protena de respuesta Desconocida
de70kd . de estrs
Diabetes tipo 1 lnsulina/proinsulina Hormona Alta
Receptor de Insulina Receptor para hormona Alta
Decarbol<Hasade cido
glutmico Enzima Alta
Grnulos de clulas J3 Protena de. transporte Alta
Citoqueratina pancretica Protena de la matrz
celular Desconocida
Antgeno de 64 kd Desconocida Desconocida
Glucagn Hormona Desconocida
Protena de choque trmico Protena de respuesta
de 65 kd de estrs Desconocida
Enfermedad de Addison 21Hidroxilasa Enzima Alta
Enzima de lisis de la cadena Enzima Alta
lateral de P450
17Hidroxilasa Enzima Alta
Hipoparatiroidismo Antgeno de 200 kd y 130 kd Desconocida Desconocida
idioptico Antgeno endotelial Desconocida Desconocida
Antgeno mitocondrial Desconocida Baja
Abreviatura: TSH = hormona estimulante de la tiroides.

ENFERMEDADES TIROIDEAS
AUTOINMUNITARIAS
TIROIDITIS DE HASHIMOTO
Caractersticas inmunitarias principales
Existe infiltracin linfoctica del tiroides.
Estn presentes anticuerpos contra antgenos tiroi
deos.
Existe sensibilizacin celular contra antgenos tiroi
deos.
Incremento de la apoptosis de las clulas tiroideas
Consideraciones generales
La tiroiditis de Hashimoto(tambin denominada tiroi
ditis crnica) es un trastorno inflamatorio de etiologa
desconocida que origina destruccin progresiva del ti
roides. Se encuentra con mayor frecuencia en perso
nas de mediana edad y en ancianos, pero tambin se
presenta en otros grupos de edad, incluso nios, en quie
nes puede ocasionar bocio. Las mujeres representanla
gran mayora, cerca de 85%, de los pacientes. Aunque
se distribuye en todo el mundo sin restriccin racial o
Figura 322.Patologa de la tiroiditis de Hashimoto. Ntese los centros germinales que alteran la estructura tiroidea normal.
(Amplificacin original x 100).
Enfermedades endocrinas 503
tnica, es mayor su frecuencia en familias donde otro
miembro tiene alguna enfermedad tiroidea autoinmu
nitaria. Se observa en conjuncin con enfermedadde
Graves, en forma de sndrome de sobreposicin auto
inunitaria; se acompaa con otros trastornos autoin
munitarios como lupus eritematoso sistmico (LES),
hepatitis activa crnica, dermatitis herpetiforme y es
clerodermia.Aunque no se reconoce ningn modo for
mal de herencia, ha habido informes de relaciones con
diversos tipos de antgenos HLA clase 11 corno DR4 y
DR5; sin embargo, estas relaciones no son consisten
tes entre diferentes poblaciones tnicas.
Patologa
La caracterstica clave de la tiroiditis de Hashirnoto es
la infiltracin linfoctica que casi reemplaza por com
pleto la estructura glandular normal del tiroides (figu
ra 322). Abundan clulas plasmticas y macrfagos,
mientras que se encuentran clulas tiroideas con gr
nulos acidfilos, llamadas clulas de Askanaszy, dis
tribuidas entre este infiltrado. Las formaciones de los
centros germinales a menudo dan la impresin de que
el tiroides est por convertirse en un ganglio linftico.
Los linfocitos que infiltran el tiroides son principal
mente clulas B y clulas T CD4, aunque se han clo
nado clulas T CDS citotxicas a partir de glndulas
de Hashimoto.
504 Inmunologa bsica y clnica
Caractersticas clinicas
La tiroiditis de Hashimoto se acompaa principalmente
con sntomas de funcin tiroidea alterada. Al principio
del curso de la enfermedad, el sujeto es eutiroideo, pero
puede presentar hipertiroidisrnoclnico debido a rotura
inflamatoria de folculos tiroideos que liberan la hor
mona. En contraste, en la fase tarda de la enfermedad
muchas veces se presenta hipotiroidismopor la destruc
cin progresiva del tiroides. El resultado ms frecuente
de la tiroiditis de Hashimoto es el hipotiroidismo.
Un signo fsico consistente que se aprecia en la
enfermedad de Hashimoto es el crecimiento del tiroi
des. El bocio casi siempre es grande y "ahulado" y se
puede sentir nodular, similar a su estado en otras enfer
medades bociosas. A menudo los ganglios linfticos
que rodean la glndula estn crecidos. Pocas veces los
sujetos muestran sntomas de vasculitis generalizada
con urticaria y nefritis, lo cual se ha relacionadocon la
presencia de complejos inmunitarios circulantes.
Figura 32-3. Tincin por inmunofluorescencia de una clula tiroidea humana, mediante anticuerpos antitiroglobulina que
muestran la distribucin de antgeno (amplificacin original x 400). (Cortesa de Donald Sellitti.)
(Captulo 32)
Los datos generales de laboratorio no son de ayu
da para establecer el diagnsticoy se relacionan pri
mariamente con el estado tiroideo. Los individuos con
hipertiroidismo se diferencian de aquellos con enfer
medad de Graves por la demostracin de captacin
disminuida o en parches en la gammagrafa del tiroi
des con yodo radiactivo.
Diagnstico inmunitario
La caracterstica principal para el diagnstico de en
fermedad de Hashimoto es la presencia de autoanti
cuerpos circulantes contra tiroglobulina y antgeno
tiroideo microsmico (que en la actualidad se sabe es
la peroxidasa tiroidea). Estos anticuerpos se detecta
ron por primera vez mediante mmunouorescencie
(figura 323), pero ahora se cuantifican por medio de
ensayos de aglutinacin o del ensayo de inmunoab
sorbencia ligada a enzimas (ELISA) (captulo 15).
Estos anticuerpos se encuentran presentes en el suero

de ms de 90% de los pacientes con enfermedad de
Hashimoto, siendo los ms comunes los anticuerpos
antiperoxidasa tiroidea, cuya titulacin supera a aque
lla de los anticuerpos antitiroglobulina. En personas
sin anticuerpos sricos, la produccin de anticuerpos
puede localizarse en los linfocitos y las clulas plas
mticas intratiroideas. Es de inters que las respuestas
inmunitarias tanto a la tiroglobulina como a la peroxi
dasa tiroidea son heterogneas y varias reas de cada
molcula confieren inmunogenicidad.
Con frecuencia,existen otros anticuerpostiroideos
en los sujetos con enfermedad de Hashimoto; aque
llos incluyen anticuerpos que desplazan hormona es
timulante del tiroides (TSH) de su receptor en las
clulas tiroideas, y otros que estimulan clulas tiroi
deas para producir hormonas. Otros antgenos tiroi
deos importantes estimulan la produccin de
autoanticuerpos, ya que las mltiples bandas de pro
tenas no identificadas son reconocidas por sueros de
individuos con tiroiditis de Hashimoto en el Western
blot de membranas tiroideas. Adems, los linfocitos
de estos sujetos proliferan en respuesta a antgenos
tiroideos.
Diagnstico diferencial
Los criterios clnicos y la titulacin de anticuerposanti
tiroides ayudan a diferenciar la enfermedad de Hashi
moto de otras formas de bocio. En ocasiones, el
crecimientorpido de un lbulo del tiroides se confun
de con cncer o linforna tiroideos, los cuales se obser
van con bastante frecuencia en las glndulas de
Hashimoto. En estos casos, la biopsia de ndulo me
diante aguja puede ser de ayuda, mientras que las to
mografascomputarizadaso las imgenespor resonancia
magnticanucleardel cuello se pueden utilizarpara eva
luar adenopata cervical.
f!5 Tratamiento
8l El tratamiento de la enfermedad de Hashimoto con
:S siste en reemplazo de hormona tiroidea para curar el
~ hipotiroidismo. Si el sujeto tiene bocio sintomtico, la
.~ dosis de hormona tiroidea que suprime la secrecin
l de TSH muchas veces puede disminuir el tamao de
~ la glndula. Pocas veces es necesaria la tiroidectoma
i
u, para aliviar una glndula exageradamente grande o do
lorosa.
J Pronstico
Si bien el pronstico para la enfermedad de Hashimo
i to es excelente, son necesarias pruebas seriadas de
I funcin tiroidea, en especial de valores de TSH, para
111 hacer un seguimiento de la necesidad de reemplazo de
@ la hormona.
Enfermedades endocrinas 505
SNDROMES DE TIROIDITIS
TRANSITORIA
Caractersticas
inmunitarias principales
Existe infiltrado de clulas gigantes del tiroides.
Hay produccin transitoria de anticuerpos antitiroi
deos.
Consideraciones generales
Se han descrito varios sndromes heterogneos de ti
roiditis autolimitada que tienen una actividad inmu
nitaria transitoria contra el tiroides. Los dos ms
frecuentes son la tiroiditis subaguda (de Quervain) y
la tiroiditis posparto; la primera quiz se deba a in
feccin viral del tiroides, ya que tiene una distribu
cin estacional y geogrfica comn a las infecciones
con virus de parotiditis, coxsackie y eco. Los pacien
tes con este trastorno en general tienen una fase agu
da de tiroiditis, en la cual la glndula puede ser
dolorosa y es posible que existan anticuerpos antiti
roideos. En este momento, los sujetos son tirotxicos
con valores aumentados de T4 srica y disminucin
de la captacin de yodo radiactivo. Los periodos pro
gresivos eutiroideos e hipotiroideos de 4 a 8 semanas
pueden continuar antes de que se normalicen final
mente las funciones tiroideas.
Similar en curso clnico, la tiroiditis posparto es
un trastorno frecuente que casi siempre se presenta en
los primeros tres meses posteriores al parto. Las per
sonas pueden ser hipotiroideas o hipertiroideas, y un
gran porcentaje de las afectadas desarrolla trastorno
tiroideo crnico. Es de inters describir que las muje
res con este padecimiento a menudo presentan perio
dos de recidiva con los embarazos subsecuentes.
La tiroiditis posparto se presenta en 5 a 8% de las
mujeres embarazadas y, a diferencia de la tiroiditis
subaguda, no se considera que est relacionada con una
infeccin viral del tiroides. Est hiptesis tiene como
sustento la presencia de anticuerpos antiperoxidasa ti
roidea incluso antes del inicio de la enfermedad clnica,
as como la relacin observadacon los haplotiposHLA
DR3 y HLADRS.
Patologa
Aunque el infiltrado linfoctico que se aprecia en la
tiroiditis subaguda es similar al de la enfermedad de
Hashimoto, en la primera se hallan dos datos clsicos:
se pueden apreciar clulas gigantes con un pequeo
centro de coloide tiroideo (esto se conoce como coloi
dofagia) y la infiltracin folicular tiende a progresar
hasta formar granulomas. Sin embargo, estos datos no
se aprecian en la tiroiditis posparto.
506 Inmunologa bsica y clnica
Caractersticas clnicas
La tiroiditis subaguda y la enfermedad posparto tienen
en comn la presentacin clnica del tiroides de creci
miento rpido con signos de disfuncin tiroidea. La ti
roiditis subaguda presenta un curso mucho ms agudo
y se acompaa con mayor frecuencia con dolor e hiper
sensibilidad en el rea de la glndula. La tiroiditis pos
parto y otros tipos de tiroiditis transitoria sin dolor u
otros sntomas se denominan tiroiditis "silenciosas".
La tiroiditis subaguda tambin se acompaa de
aumento en la velocidad de sedimentacin de eritroci
tos. Ambos sndromes pueden ocasionar toxicosis "de
baja captacin", es decir, pueden producir aumento
de las concentraciones sricas de hormonas tiroideas,
en presencia de valores disminuidos o normales de
captacin de yodo radiactivo.
Diagnstico inmunitario
Anticuerpos antiperoxidasa tiroidea se identifican en
ambos sndromes, aunque tienden a ser transitorios y
de menor titulacin en la tiroiditis subaguda. Los anti
cuerpos estimulantes de la tiroides se desarrollan y son
evidentes en unas cuantas pacientes con enfermedad
posparto.
Tratamiento y pronstico
En la mayor parte de los casos, la funcin tiroidea re
gresa a lo normal algunos meses despus en ambos
trastornos. Los sujetos con tiroiditis subaguda que tie
nen glndulas muy dolorosas pueden tratarse con an
tiinflamatorios. Las personas en posparto que son
hipotiroideas clnicas pueden beneficiarse con el re
emplazo de hormona tiroidea. Este dato ofrece un me
dio para el seguimiento de personas con tratamiento
mediante hormona tiroidea o frmacos antitiroideos.
ENFERMEDAD DE GRAVES
Caractersticas inmunitarias principales
Estn presentes anticuerpos contra antgenos tiroi
deos que estimulan la funcin celular tiroidea y des
plazan la fijacin de TSH.
Mayor crecimiento y proliferacin de clulas tiroi
deas
Hay oftalmopata y dermopata autoinmunitarias
concomitantes.
Consideraciones generales
La enfermedad de Graves es una entidad autoinmuni
taria de etiologa desconocida que se presenta como
(Captulo 32)
tirotoxicosis con bocio difuso. Es nica entre los tras
tornos autoinmunitarios, ya que quiz se origine por
autoanticuerpos que realmente estimulan la actividad
de las clulas tiroideas. Los individuos con enferme
dad de Graves a menudo presentan fenmenos conco
mitantes de oftalmopata y dermopata proliferativa que
parecen ser de naturaleza autoinmunitaria. Los trastor
nos endocrinos, cutneos y oculares se aprecian fre
cuentemente en combinacin; sin embargo, pueden
existir separados y, a menudo, tienen diferentes cursos
clnicos incluso cuando coexisten en el mismo sujeto.
La enfermedad de Graves es ms comn en el ter
cero y cuarto decenios de la vida y tiene un claro predo
minio femenino de 7:1. A diferencia de la enfermedad
de Hashimoto, pocas veces ocurre en nios, pero en
muchas ocasiones se presenta en individuos que pasan
el quinto decenio de vida. Es un trastorno relativamente
frecuente, que se presenta en 0.1 a 0.5% de la pobla
cin general.
La enfermedad de Graves estuvo entre los prime
ros trastornos autoinmunitarios en los que se apreci
relacin con haplotipos HLA. Hay una fuerte relacin
con DR3 y varios genotipos de DQ~ y un genotipo DQn
en blancos, y con Bw35 y Bw46 en asiticos. Tambin
esta enfermedad tiende a presentarse en familias y se
asocia con los mismos haplotipos HLA y .Gm en los
familiares afectados. La enfermedad parece relacionar
se con un tipo de "susceptibilidad autoinmunitaria" ge
neralizada en algunas familias, ya que otros miembros
a menudo tienen trastornos autoinmunitarios como en
fermedad de Hashimoto y anticuerpos contra clulas
de la pared gstrica y factor intrnseco.
Patologa
En la enfermedad de Graves el tiroides presenta bocio
difuso y crecimiento uniforme. El anlisis microsc
pico revela pequeos folculos tiroideos con epitelio
hiperplsico, pero poco coloide. Aunque muchas ve
ces existe infiltrado linfoctico y de clulas plasmti
cas, es mucho menos intenso y no tiene la destruccin
concomitante del tejido normal que se aprecia en la
enfermedad de Hashimoto. Estas manifestaciones se
resuelven con antitiroideos.
El anlisis por inmunofluorescencia indica una gran
proporcin de clulas tiroideas que expresan antgenos
HLADR en su superficie. Adems, en el anlisis de
subgrupos de linfocitos de la glndula, se aprecian c
lulas T tipos CD4 y CD8, as como clulas B.
Caractersticas clnicas
La enfermedad de Graves se presenta clsicamente con
bocio difuso y tirotoxicosis. Los signos de hipertiroi
dismo son intolerancia al calor, temblor de manos,
nerviosismo, irritabilidad, piel hmeda y caliente, pr

elida de peso, cambios en los reflejos musculares, es
tado cardiovascular hiperdinmico con taquicardia,
hiperdefecacin y cambios en el estado mental. La
excepcin a estos sntomas ocurre en los pacientes
geritricos, donde el hipertiroidismo aptico puede
presentarse con taquicardia como la nica manifesta
cin clnica. Los sujetos con oftalmopata concomi
tante pueden presentar proptosis, retraccin palpebral
y "mirada fija" caracterstica. La dermopata usual
mente se manifiesta como tumefaccin en el rea pre
tibial (mixedema) y en pies, cara o manos.
Los datos de laboratorio son aquellos del hiperti
roidismo, con concentraciones aumentadas de T3 y
T4 total y libre. Los valores de TSH son escasos o no
detectables, debido a que la estimulacin del tiroides
es exgena ms que del eje de la hipfisis, y los valo
res aumentados de hormonas tiroideas originan inhi
bicin por retroalimentacin de la secrecin de TSH
hipofisaria.
El tiroides siempre muestra un incremento en la
captacin de yodo radiactivo en individuos con enfer
medad de Graves; es casi patognomnica la captacin
homognea difusa del tiroides en la gammagrafa con
radioistopos.
Diagnstico Inmunitario
El diagnstico inmunitario de la enfermedad de Gra
ves se basa en la identificacin de anticuerpos antiti
roideos con propiedad de alterar la funcin celular
tiroidea. Estos anticuerpos tienden a agruparse en tres
categoras (figura 324): l) anticuerpos que estimu
lan la produccin de monofosfato cclico de adenosi
na (cAMP) (inmunoglobulinas estimulantes del
tiroides o TSI, del ingls thyroid-stimulating immuno-
globulins); 2) anticuerpos que ocasionan proliferacin
de clulas tiroideas, segn se mide por la incorpora
cin de timidina tritiada en su DNA (inmunoglobuli
i nas estimulantes del crecimiento del tiroides o TGSI,
del ingls thyroid-growth stimulating immunoglobu-
lins); 3) anticuerpos que desplazan la unin de TSH
1
lfl
de su receptor (inmunoglobulinas inhibidoras de la fi
j jacin tiroidea o TBI, del ingls thyroid binding-inhi-
~ bitory immunoglobulins). Aunque se han encontrado
l estos anticuerpos en otros trastornos, en especial tiroi
~ ditis de Hashimoto, su presencia en un contexto clni
co adecuado es virtualmente patognomnica de la
1
u.
enfermedad de Graves. Adems de esto, la vigilancia
1 de la funcin de estos anticuerpos en algunos casos se
) puede correlacionar con el curso clnico de la enfer
~ medad y su respuesta a frmacos antitiroideos.
Los esfuerzos iniciales para medir la actividad de
1 TSI incluyeron inyectar animales con fracciones de
11 lgG de sujetos con enfermedad de Graves y medir la
!
@
actividad tiroidea. Esta prueba se reemplaz por la l
nea tiroidea de ratas Fisher 5 (FRTL5) o la transfec
Enfermedades endocrinas 507
Anticuerpo
estimulante
(TSI)
\e"
\
Figura 32-4. Estructura del receptor de TSH y sitios de enla
ce d.el anticuerpo. El receptor de TSH es un antgeno impor
tante en las enfermedades tiroideas autoinmunitarias.
Aparentemente, los autoanticuerpos se enlazan a distintos
sitios sobre el dominio externo del receptor y median la esti
mulacin (en la enfermedad de Graves) o inhibicin (tiroiditis
atrfica) de la actividad del receptor de TSH. Abreviaturas:
TSH = hormona estimulante de la tiroides; TBI = inmunoglo
bulinas inhibidoras de la fijacin tiroidea; TSI = inmunoglobu
linas estimulantes de la tiroides.
cin de clulas que contienen y expresan el receptor
TSH recombinante. Se cultivan estas clulas con IgG
de individuos con la enfermedad y se mide el efecto
en la funcin celular (produccin de cAMP o incor
poracin de tirnidina tritiada). La propiedad de la lgG
para desplazar TSH de su receptor an se mide como
se describi hace ms de 15 aos. La prueba com
prende la incubacin de IgG con membrana tiroidea
porcina y TSH radiomarcada. La cantidad de TSH fija
a la membrana se calcula y compara con la cantidad
que se fija en presencia de lgG control o de TSH no
marcada. El resultado es el "porcentaje de desplaza
miento" de TSH radiomarcada que proporciona la ac
tividad relativa de la lgG.
Recientemente, estudios con protena recombi
nante del receptor TSH han intentado identificar sitios
especficos en el receptor enlazado por autoanticuer
pos. Estos estudios no son concluyentes, pero sugie
ren que hay varios sitios en el dominio externo del
receptor al cual se enlazan los autoanticuerpos. Al pa
recer, a partir de estos estudios se puede inferir que los
anticuerpos que estimulan o bloquean el receptor de
TSH se unen a sitios diferentes del receptor. Esto su
giere que la respuesta de los autoanticuerpos al recep
tor de TSH en la enfermedad de Graves es compleja y
heterognea.
508 Inmunologa bsica y clnica
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial de la enfermedad de Graves
incluye exclusin de otros trastornos tiroideos que se
manifiestan con hipertiroidismo, como enfermedad de
Hashimoto,tumores hipofisarios o adenomas tiroideos.
La mayor parte de stos se pueden excluir al determi
nar que el tiroides tiene incremento difuso en la capta
cin de yodo. La presenciade oftalmopatay dermopata
tambin apoya al diagnstico.
Tratamiento
El tratamiento inicial de la enfermedad de Graves es la
inhibicinde la estimulacinsintomtica adrenrgicaP
con bloqueadores adrenrgicos p. El tratamiento far
macolgico para inhibir la funcin tiroidea tambin se
aplica poco despus del diagnstico. Estos frmacos,
propiltiouraciloy metimazol,proporcionan ciertas ven
tajas en el tratamiento de la enfermedad. No slo inhi
ben la produccin de hormonas tiroideas y alivian el
hipertiroidismo, sino tambin disminuyen el tamao y
vascularidad del bocio, y lo hacen ms susceptible de
tratamiento quirrgico o con yodo radiactivo. Es de in
ters describir que estos frmacos tambin pueden inte
rrumpir la perpetuacin del proceso autoinmunitario
subyacente, quiz a travs de la resolucin del hiperti
rodismo, ya que las hormonas tiroideas parecen tener
actividades inmunoestimulantesinespecficas in vitro.
Recientemente se ha observado que la adminis
tracin de dosis supresoras de hormona tiroidea, jun
to con frmacos antitiroideos, puede originar remisin
de la enfermedad de Graves durante un periodo pro
longado. Se desconoce el mecanismo de .este efecto,
pero es posible que sea resultado de la supresin de la
expresin de autoantgeno del tirocito.
La teraputica definitiva para la enfermedad de
Graves incluye la destruccin de la tiroides, ya sea
mediante 1131 o extirpacin quirrgica total. Aunque
la preferencia personal y la experiencia a menudo dic
tan qu teraputica se debe utilizar, la ciruga ha sido
la eleccin en mujeres en edad reproductiva, debido a
los riesgos potenciales de la radiacin a gnadas y feto;
sin embargo, los estudios recientes no muestran ries
go para los ovarios y el yodo radiactivo se hace cada
vez ms popular en mujeres premenopusicas, una vez
que se ha descartado el embarazo.
Pronsticoy complicaciones'
El pronstico es muy bueno para la mayora de las
personas, una vez que se controla la funcin tiroidea.
Los problemas ms importantes en la enfermedad de
Graves muchas veces provienen de oftalmopata y
dermatopata concomitantes, que en algunos casos no
responden a los tratamientos que normalizan la fun
(Captulo 32)
cin tiroidea. El tratamiento con corticosteroides pro
porciona alivio en algunos casos, pero en ocasiones la
oftalmopata progresa hasta un punto en que est en
peligro la visin; en dicho caso, a menudo se requiere
radioterapia o descompresin quirrgica. Los proto
colos de tratamiento ms enrgico con inmunosupre
sores como ciclosporina han proporcionadoalgn xito
para revertir el proceso autoinmunitario.
HIPOTIROIDISMO PRIMARIO
Caractersticas inmunitariasprincipales
Existe infiltrado linfoctico del tiroides.
Pueden estar presentes anticuerpos antitiroideos.
Consideraciones generales
El hipotiroidismoprimario,o atrofiatiroidea,es la causa
ms frecuentede hipotiroidismo(ademsde la amputa
cin yatrgena)en adultos.Al igual que otras enferme
dades tiroideas autoinmunitarias, es ms frecuente en
mujeres que en varones y se presenta a menudo en per
sonas de 40 a 60 aos de edad. La atrofia quiz resulte
de tiroiditis asintomtica o no reconocida, con destruc
cin progresivaresultante de la glndula. Sin embargo,
ciertos datos sugieren que algunos de estos casos se re
lacionan con anticuerpos que bloquean la fijacin de
TSH a su receptor y, por tanto, inhiben el efecto trfico
de la hormona. La atrofia tiroidea tambin se presenta
como parte de los sndromes poliglandulares (vase la
seccin Sndromes poliglandulares autoinmunes).
Patologa
El tiroides es muy atrfico y a menudo fibroso. En
algunos casos existe infiltrado linfoctico residual.
caractersticasclnicas
Aunque la mayora de los individuos muestra los da
tos comunes del hipotiroidismo y un tiroides pequeo
impalpable, algunos presentan fibrosis palpable en el
rea de la glndula. Los datos de laboratorio incluyen
concentraciones aumentadas de TSH con valores es
casos (o en el lmite inferior normales) de hormonas
tiroideas circulantes. La respuesta de TSH a la hormo
na liberadora de tirotropina (TRH) a menudo es exa
gerada, lo que indica incremento en el estado de
liberacin del eje hipofisario.
Diagnsticoinmunitario
Los anticuerposantitiroideosse encuentran en una gran
proporcin de individuos (ms de 80%), pero no son

necesarios para el diagnstico. No se dispone de nin
guna otra prueba inmunitaria especfica. No obstante,
los estudios pueden identificar los sitios del receptor
de TSH donde se unen los anticuerpos bloqueadores.
Esta informacin podra llevar al desarrollo de ensa
yos especficos en el futuro.
Tratamiento
El tratamiento consiste en reemplazo de hormona ti
roidea.
TRASTORNOS DEL PNCREAS
ENDOCRINO
DIABETES MELLITUS
INSULINODEPENDIENTE
Caractersticas inmunitarias principales
Hay infiltracin monoctica y linfoctica de los islo
tes de Langerhans.
Hay anticuerpos contra mltiples antgenos de las
clulas ~ de los islotes.
Existe expresin de HLADR en las clulas B,
Mayor apoptosis de clulas ~
Consideraciones generales
La diabetes mellitus insulinodependiente (DMID o
diabetes tipo 1) es un trastorno en el cual la destruc
cin de las clulas ~ productoras de insulina de los
t
islotes pancreticos de Langerhans finalmente resulta
en una deficiencia de insulina. Esta destruccin con
5 trasta con el defecto de la diabetes mellitus tipo 2,
g donde existe resistencia de los rganos blanco a la ac
~ cin de la insulina. La DMID es una enfermedad au
j toinmune. La secuencia de eventos postulada que lleva
i a la destruccin de las clulas de los islotes es similar
l al esquema propuesto para la enfermedad tiroidea au
~ toinmune de la figura 321. Despus de suscitado un
evento iniciadorcomo una infeccin viralsurge
1
u,
una respuesta inflamatoria contra las clulas ~ de los
1 islotes. Tal inflamacin se caracteriza por la expresin
1
de HLADR en las clulas ~y por la infiltracin linfo
ctica de los islotes; en consecuencia una estimulacin
persistente del sistema inmune o un defecto de la re
gulacin inmune da lugar a la propagacin de la res
Jill puesta autoinmune en un individuo genticamente
predispuesto. Esto finalmente causa la destruccin de
las clulas ~ y produce deficiencia de insulina.
Enfermedades endocrinas 509
Todava no se confirma la hiptesis de la infec
cin viral como la afeccin inicial que lleva al desarro
llo de DMID en humanos; no obstante, se dispone de
evidencia circunstancial suficiente que favorece tal
creencia, la cual incluye reportes del desarrollo de
DMID despus de eventos infecciosos virales, como
parotiditis, citomegalovirus, virus de la influenza y
rubola. Adems, existe evidencia directa que relacio
na la infeccin viral con diabetes en animales experi
mentales. El virus de la parotiditis, los coxsackievirus
tipos B3 y B4, as como el reovirus tipo 3 tienen la
capacidad para infectar y destruir clulas humanas de
los islotes pancreticos in vitro. Adems, existen simi
litudes de la secuencia de aminocidos entre las prote
nas de los coxsackivirus y el autoantgeno de las clulas
de los islotes, la descarboxilasa de cido glutmico;
sin embargo, hasta el momento no se ha establecido un
vnculo causal directo entre la aparicin comn de es
tas infecciones virales y el evento tan infrecuente de
diabetes mellitus autoinmunitaria. La susceptibilidad
gentica heterognea para desarrollar autoinmunidad
puede dificultar an ms la identificacin de una causa
ambiental especfica.
Estudios epidemiolgicos apoyan el concepto de
susceptibilidad gentica al desarrollo de DMID. Se
presenta casi slo en individuos menores de 30 aos
de edad y tiene un punto mximo inicial entre los 10 y
14 aos. Se origina de manera predominante en cau
csicos; tiene prevalencia casi de 0.25% en EUA y
Europa. A diferencia de otros trastornos autoinmuni
tarios, los varones se afectan con mayor frecuencia
que las mujeres por un pequeo margen. La inciden
cia se ha incrementado un poco en los ltimos 50 aos;
existen tambin fluctuaciones estacionales.
En fechas recientes el estudio gentico de la dia
betes mellitus tipo 1 se ha hecho muy intenso. Ms de
90% de los pacientes tienen HLADR3, HLADR4 o
ambos, y existe una relacin negativa con HLADR2.
Hay riesgo adicional cuando estn presentes tanto
HLADR3 y HLADR4. No obstante, pocos indivi
duos que tienen los haplotipos HLADR3 y HLADR4
desarrollan DMID. Esta paradoja puede explicarse par
cialmente por la relacin de estos antgenos HLA con
genotipos DQ~ particulares. Se ha notado que las sus
tituciones nicas de aminocidos a posiciones crticas
en esta cadena DQ~ pueden estar relacionadas con la
susceptibilidad a la diabetes. Se not una sustitucin
(un aminocido no cargado en lugar de Aspen la posi
cin 57) en animales genticamente susceptibles a la
diabetes. Aun cuando esta sustitucin no identifica per
fectamente humanos en riesgo de padecer esta enfer
medad, s le resta importancia a la participacin de los
antgenos HLA en la patogenia de la diabetes. Estu
dios en animales con diabetes autoinmunitaria espon
tnea (ratones NOD) indican que muchos elementos
genticos podran estar implicados en este trastorno.
510 Inmunologa bsica y clnica
Patologa
Los enfermos muestran infiltrado linfoctico en los is
lotes pancreticos, incluso antes de que se noten datos
de intolerancia a la glucosa. Esta lesin inflamatoria
progresa hasta originar destruccin especfica de las
clulas ~ con atrofia y cicatrizacin de los islotes. Las
otras clulas endocrinas de los islotes generalmente
permanecen funcionales.
La tincin con inmunofluorescencia de la infla
macin de los islotes muestra varios datos interesan
tes. Primero, existe expresin de HLADR en las
clulas ~. as como en los linfocitos infiltrantes. La
mayor parte de estos linfocitos se tie positivamente
con anticuerpos monoclonales para CDS, lo que indi
ca un fenotipo citotxico. Tambin se aprecian las c
lulas productoras de anticuerpo y estn presentes
anticuerpos y complemento en la superficie de las c
lulas~
Caractersticas clnicas
Los signos y sntomas se conocen bien y estn ms
all del objetivo de este captulo. A diferencia de Ja
enfermedad tipo 2, en la diabetes mellitus tipo 1 exis
te una verdadera deficiencia de insulina, lo cual hace
que el sujeto tienda a presentar mayores fluctuaciones
en la concentracin de glucosa sangunea y cetosis sub
secuente.
El diagnstico de laboratorio an se basa en la
documentacin de concentraciones aumentadas de glu
cosa sangunea. Una concentracin de glucosa en ayu
no mayor de 140 mg/dL en el conjunto clnico
apropiado es diagnstica de diabetes. Si esta concen
tracin resulta normal, puede ser til la prueba de tole
rancia a la glucosa, pero esto es motivo de controversia.
El valor de hemoglobina Ale es til en principio para
el seguimiento del control de las concentraciones de
glucosa en los individuos con tratamiento.
Diagnstico inmunitario
En la actualidad ninguna prueba inmunolgica posee
utilidad clnica. La identificacin de anticuerpos diri
gidos contra antgenos especficos de clulas de los
islotes pancreticos, como la descarboxilasa de cido
glutmico (GAD) o la insulina, puede contribuir a de
terminar si un individuo susceptible desarrollar la en
fermedad.
Tratamiento
El tratamiento requiere normalizacin de las concen
traciones de glucosa sangunea, mediante hipogluce
miantes orales o inyecciones de insulina. La mayora
de los pacientes con DMID requiere insulina y la dis
(Captulo 32)
ponibilidad de insulina humana puede permitir una
mejor teraputica para algunos individuos con anti
cuerpos contra la insulina. El trasplante de segmentos
de pncreas o de clulas de los islotes puede ofrecer
un tipo ms fisiolgico de reemplazo de insulina en el
futuro.
Ha habido muchos intentos de tratamiento inmu
nosupresor para intentar revertir el fenmeno infla
matorio que origina la destruccin de los islotes. Aun
cuando la mayora de estos estudios experimentales
iniciaron justo poco tiempo despus del desarrollo de
la intolerancia a la glucosa, algunos demostraron in
crementos exitosos de los niveles depptido conector
de insulina (pptido C) y mejora clnica reflejada en
el control glucmico, logrndose as prescindir de las
inyecciones de insulina en algunos cuantos sujetos.
Todos estos frmacos tienen toxicidad potencialmen
te grave, lo que evita su utilizacin por la mayora de
los diabticos.
ENFERMEDAD DE ADDISON
Caractersticas inmunitarias
principales
Estn presentes anticuerpos circulantes contra ant
genos especficos de clulas suprarrenales.
El complemento se fija en la superficie de las clu
las suprarrenales.
Se asocia con otras enfermedades autoinmunitarias.
Consideraciones generales
Desde el declinarniento de la tuberculosis, la enfer
medad idioptica de Addison es el tipo ms frecuente
de insuficiencia suprarrenal, y contribuye con 70 a 80%
de todos los casos. La prevalencia es relativamente baja,
slo 40 a 50 casos por milln, y tiende a afectar a j
venes en el tercero o cuarto decenio de vida. La rela
cin de mujeres con respecto a varones es menor que
la observada en otras enfermedades autoinmunitarias,
slo de 1.8:1. Puede presentarse como un trastorno
aislado o en combinacin con otras enfermedades au
toinmunitarias. Se observa con mayor frecuencia como
parte del sndrome poliglandular (vase la seccin de
sndromes poliglandulares autoinmunes), el cual con
tribuye con 40% de los casos de esta enfermedad. Se
relaciona con HLADR3/4 de modo similar a la dia
betes mellitus tipo 1, excepto cuando es parte del sn
drome poliglandular.
Patologa
Al estudio macroscpico, las suprarrenales de los su
jetos con enfermedad idioptica de Addison muestran

cicatrizacin progresiva y atrofia. El anlisis micros
cpico muchas veces revela un infiltrado linfoctico
temprano en el curso de la enfermedad, y la inmuno
fluorescencia muestra anticuerpos y complemento fi
jos a clulas corticales.
Caractersticas clnicas
La enfermedad idioptica de Addison comnmente es
de progreso lento, con desarrollo de manifestaciones
clnicas como prdida de sal, anorexia, hipotensin,
malestar general e hiperpigmentacin de presencia tan
gradual que puede pasar inadvertida. A menudo, los
valores sricos de hormona adrenocorticotrpica
(ACTH) estn aumentados mucho antes de que se de
sarrolle la enfermedad clnica. El dato de suprarrena
les pequeas no calcificadas en la tomografa
computarizada del abdomen ayuda a diferenciar este
trastorno de la insuficiencia suprarrenal secundaria al
carcinoma (primario o metastsico) y tuberculosis. El
diagnstico de laboratorio se basa en la ausencia de
respuesta del cortisol (y quiz aldosterona) a la admi
nistracin de la ACTH.
Diagnstico inmunitario
Pueden demostrarse anticuerpos sricos contra clu
las corticales suprarrenales, por inmunofluorescencia,
hasta en 80% de los casos. En la actualidad, anticuer
pos dirigidos contra antgenos especficos se pueden
detectar mediante inmunoensayo.
Tratamiento
El tratamiento consiste en reemplazo con corticoste
roides, y cuando se necesita, con mineralocorticoides.
No se han publicado intentos de tratamiento con in
munosupresores .
5
ADENOHIPOFISITIS LINFOCTICA
1.
$ El esquema de clasificacin desarrollado recientemente
La adenohipofisitis linfoctica es un trastorno grave
que se caracteriza por el desarrollo rpido de hipopi
tuitarismo sin datos de adenoma hipofisario. Se pre
~ senta con mayor frecuencia en mujeres durante o
u.. despus del embarazo. Aunque se desconoce la inci
1 dencia de esta enfermedad, el dato de anticuerpos con
! tra clulas de hipfisis en 18% de las personas con
sndrome de Sheehan sugiere que al menos una parte
del hipopituitarismo de estos sujetos puede tener base
autoinmunitaria. Tambin se presenta como parte del
sndrome poliglandular (vase la seccin sndromes cepcin de la insuficiencia gondica presente en casi
~ poliglandulares autoinmunes), en el cual se ha rela
il
@
cionado con deficiencias aisladas de hormonas gona
dotrpicas.
Enfermedades endocrinas 511
INSUFICIENCIA OVRICA PREMATURA
Se estn acumulando datos de que algunos individuos
pueden tener una base autoinmunitaria para insuficien
cia gonadal prematura. Ha habido varios casos en los
cuales la ooforitis autoinmunitaria se asocia con otras
enfermedades endocrinas autoinmunitarias, en espe
cial la insuficiencia suprarrenal.
HIPOPARATIROIDISMO IDIOPTICO
ste es otro trastorno infrecuente que se observa princi
palmente en los sndromes poliglandulares autoinmuni
tarios. Aunque los anticuerpos contra tejido paratiroideo
casi siempre se identifican en sndromes poliglandula
res, su presencia no se correlaciona con hipoparatiroi
dismo evidente. Se ha informado que los anticuerpos de
los sujetos con este trastorno originan citlisis de las
clulas paratiroideas, mediada por complemento, lo cual
sugiere que un subgrupo de los anticuerpos puede tener
significado patolgico.
SNDROMES POLIGLANDULARES
AUTOINMUNITARIOS
Caractersticas inmunitarias principales
Existen anticuerpos circulantes contra mltiples r
ganos endocrinos.
Hay datos de expresin de HLADR en las clulas
afectadas.
Existe susceptibilidad gentica a la autoinmunidad.
Consideraciones generales
Los sndromes poliglandulares constituyen un conjunto
de mltiples disfunciones endocrinas de origen autoin
munitario en un individuo con susceptibilidad gentica.
reemplaza las muchas versiones epnimas de estos tras
tornos (cuadro 322) .
A. Sndrome tipo I
El sndrome tipo 1 se presenta en la infancia, general
mente antes de 10 aos de edad, con un ligero predomi
nio en mujeres. Se conoca antes como endocrinopata
de candidiasis mucocutnea. La relacin ms frecuente
es entre candidiasis e hipoparatiroidismo ( em ms del
70% de los casos), pero de 40 a 70% de los individuos
tambin desarrolla insuficiencia suprarrenal. Con ex
40% de los casos, los otros trastornos endocrinos auto
inmunitarios son menos frecuentes en el sndrome tipo l.
Sin embargo, existe relacin con la hepatitis crnica
512 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 32)

Aunque al menos la mitad de los casos del sn

Cuadro 32-2. Claslflcacln de sndromes
drome poliglandular tipo 11 son familiares, se desco
poliglandulares
noce el tipo de herencia. Se han sugerido rasgos
Sndrome Crlterfos.m11yores Criterios menor~s autosmicos dominantes y recesivos, y tambin existe
Tipo 1 candidiasis Insuficiencia una gran frecuencia de HLADR3. En la mayora de
Insuficiencia gondica los pacientes se encuentran autoanticuerpos contra c
suprarrenal Alopecia
Hipoparatlroidismo Malabsorcin lulas de los rganos afectados y tambin ha habido
Hepatitis crnica informes de alteraciones en la inmunidad mediada por
Tipo 11 Insuficiencia Insuficiencia clulas.
suprarrenal gondica
Enfermedad tiroidea Vitiligo C. Sndrome tipo 111
DMID Enfermedad
autoinmunitaria El sndrome poliglandular tipo III es el peor caracteri
no endOcrina zado, pero quiz es el ms frecuente de los trastornos.
Tipo 1111 Enfermedad tiroidea a;DMID Se define por la presencia de enfermedad tiroidea au
b. Ellfen:nedad toinmunitaria con otro trastorno autoinmunitario. Este
gstrica sndrome se compone al menos de tres entidades cl
c. Enfermedad
autoliiii1Uitaria nicas. La primera es la relacin de diabetes mellitus
no endoCrina con enfermedad autoinmunitaria. La segunda es Ia re
1EI tipo 111 se compone
. ~ .. lacin de autoinmunidad contra componentes gstri
ele enfermedad tiroidea ms slo una
dea,boc. cos como. clulas parietales o factor intrnseco, con
Abreviatura:PMID = diabetes mellitus ir;isulinodependiente. enfermedad tiroidea autoinmunitaria. La relacin de
cualquier otro trastorno autoinmunitario especfico de
rgano, como miastenia grave, con enfermedad tiroi
activa (10 a 15% de los casos), alopecia areata, malab dea autoinmunitaria conforma el tercer componente.
sorcin y anemia perniciosa. Los sujetos con sndrome poliglandular tipo III, por
Se desconoce la patogenia de este trastorno, pero definicin, no tienen enfermedad de Addison.
los problemas con infeccin mictica crnica sugieren No est clara la causa del sndrome poliglandular
un defecto en la inmunidad celular. Tambin se apre tipo III, pero tiende a afectar principalmente a muje
cian, en gran porcentaje de los sujetos, autoanticuer res (7: 1 ), quienes tienen una enfermedad autoinmuni
pos contra clulas de la mayor parte de los rganos taria relacionada con HLADR3. De nuevo, estn
afectados. presentes autoanticuerpos especficos de rgano en el
Aunque el sndrome poliglandular tipo 1 se pre suero de personas con este trastorno.
senta espordicamente, se considera ms como un tras
torno familiar con herencia que sugiere un rasgo D. Otras consideraciones
autosmico recesivo. Sin embargo, no se ha relacio La patologa, los sntomas y el tratamiento de los indi
nado con un haplotipo particular HLA. viduos con sndromes poliglandulares son los mismos
que aquellos de las alteraciones autoinmuntaras indi
B. Sndrome tipo 11 viduales, con pocas excepciones importantes, Se debe
El sndrome poliglandular tipo Il se conoci original tratar la candidiasis de los sujetos con sndrome poli
mente como sndrome de Schrnidt Tiende a presentar glandular tipo I con cetoconazol. Esto no slo propor
se con mayor frecuencia entre los 20 a 30 aos y tiene ciona un alivio sintomtico, sino tambin ayuda a
predominio en mujeres (2: 1 ). Es un trastorno infrecuen resolver algunos de los defectos en la inmunidad me
te, con prevalencia de 20 por milln. Se caracteriza por diada por clulas. Adems, todos los individuos con sn
la presencia de un segundo trastorno autoinmunitario dromes poliglandulares deben vigilarse en bsqueda del
(en general, diabetes o enfermedad tiroidea, o ambas), desarrollo de otras enfermedades autoinmunitarias con
con enfermedad idioptica de Addison. La insuficien comitantes. De este modo se minimiza la posibilidad
cia gondica se presenta en un porcentaje menor de los de omitir el diagnstico de trastornos como enferme
casos y, en ocasiones, se han encontrado alteraciones dad de Addison, que se puede desarrollar ms tarde en
autoinmunitarias no endocrinas. el curso del sndrome.

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Enfermedades hematolgicas
J. Vivian Wells, MD, FRACP, FRCPAy James P. lsbister, FRACP, FRCPA
Muchas reas en la hematologa se afectan de manera
significativa por los procesos inmunitarios. Un grupo
importante de trastornos (anemias hemolticas autoin
munitarias, neutropenias autoinmunitarias y trombo
citopenias autoinmunitarias) se caracterizan por
destruccin inmunitaria de las clulas sanguneas cir
culantes. Incluso; las clulas precursorashematopoy
ticas de mdula sea pueden afectarse por mecanismos
inmunitarios, segn se aprecia en la aplasia eritroctica
pura y en algunos casos de anemia aplsica, Otro gran
grupo de trastornos hematolgicos (discrasia de clu
las plasmticas, leucemias linfticas y linfomasrrepre
senta proliferaciones anormales de clulas primarias
del sistema inmunitario (captulo 43).
Este captulo se dedica, en principio, a las altera
ciones hematolgicas en las que las clulas o los me
canismos inmunitarios desempean una funcin
primordial. El captulo describe trastornos inmunita
rios de leucocitos, eritrocitos y de la coagulacin.
t
5 TRASTORNOS DE LEUCOCITOS
IS
1
lii LEUCOPENIA
l La leucopenia se define como la disminucin en la can
~ tidad de leucocitos circulantes por debajo de 4 000/L.
1 La granulocitopenia puede originarse por disminucin
de la produccin de granulocitos en mdula sea o in
cremento en la destruccin o utilizacin de granuloc
J tos. La disminucin de la produccin de granulocitos
1
lil se presenta en anemia aplsica, leucemia y otras enfer
medades caracterizadas por infiltracin de la mdula
Q
515
33
sea; muchos frmacos tambin inducen leucopenia por
este mecanismo. El incremento en la utilizacin o des
truccin de granulocitos ocurre en hiperesplenismo,
neutropenia autoinmunitaria y algunos tipos de leuco
penia inducida por frmacos. En el cuadro 331 se lis
tan las causas principales de leucopenia.
1. NEUTROPENIA AUTOINMUNITARIA
La neutropenia autoinmunitaria puede presentarse como
un trastorno aislado o secundario a enfermedad autoin
munitaria subyacente. Estos sujetos pueden ser asinto
mticos o tener infecciones recidivantes. Los anticuerpos
antigranulocitos se han detectado por medio de varios
procedimientos, como utilizacin de antisuero antiin
munoglobulina con fluorescencia o tcnicas de consu
mo de antiglobulina, valoraciones funcionales y
citotoxcidad. La presencia de leucoaglutininas no se
correlaciona bien con leucopenia. En la neutropenia
autoinmunitaria, la funcin de la mdula sea es relati
vamente normal, con hiperplasia mieloide, y a menudo
se observa desviacin hacia la izquierda en la madura
cin, quiz en respuesta al incremento de la destruc
cin de granulocitos perifricos. El autoanticuerpo
tambin puede suprimir el crecimiento celular de la
mdula sea mieloide in vivo e in vitro.
La neutropenia autoinmunitaria tambin se pue
de apreciar en el lupus eritematoso sistmico (LES),
sndrome de Felty (artritis reumatoide, esplenomega
lia y neutropenia grave) y otras anormalidades. La neu
tropenia inmunitaria en estos trastornos puede deberse
a la absorcin de complejos inmunitarios en la mem
brana de los neutrfilos con destruccin celular pre
matura, ms que a un anticuerpo dirigido a antgenos
especficos del neutrfilo. Algunos sujetos con sndro
me de Felty tambin parecen tener depresin de la pro
516 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 33)

granulocitos, con destruccin celular prematura. Se sabe

Cuadro 33-1. Causas prlnclpales de leucopenia
que este mecanismo de "espectador inocente" se pre
lntacctones senta en la anemia hemoltica inmunitaria inducida por
Viral: Rubola
Bacteriana: Fiebre tifoidea, tuberculosis miliar, brucelosis frmacos y en la trombocitopenia. La cefalotina ocasio
Rikettsias na granulocitopenia en aproximadamente 0.1 % de los
Teraputica sujetos a quienes se aplica, quiz por este mecanismo.
Radiacin ionizante
Citotxicos
Frmacos
Neutropenia selectiva 4. AGRANULOCITOSIS
Agranulocitosis
Anemia aplsica La agranulocitosis se caracteriza por la ausencia total
Enfermedades hematolglcas de granulocitos y precursores de stos en sangre perif
Anemia megaloblstica
Leucemia aguda rica y mdula sea. Ms a menudo proviene de exposi
Mielodisplasia cin del sujeto a ciertos frmacos como aminopirina,
Anemia aplsica dipirona y fenilbutazona. Por lo general, los individuos
Mieloma mltiple con agranulocitosis se presentan con infecciones (a
Hemogfobinuria paroxstica netorna
Anemia leucoeritroblstlca menudo graves y que ponen en peligro la vida). Antes
Carcinoma metastsico de la era antibitica, la agranulocitosis era casi siempre
Neutropenla autolnmunltarla mortal; en la actualidad la recuperacin se consigue con
Hip~resplenismo tratamiento antibitico intensivo, GCSF y transfusio
LES nes de granulocitos, en caso de ser necesario. A dife
Sndrome de Felty rencia de la anemia aplsica inducida por frmacos, la
Neutropenla ldloptlca crnica agranulocitosis casi siempre se resuelve espontneamen
Neutropenla cclica te en unos pocos das o semanas, despus de desconti
Dlversoa nuar el frmaco agresor.
Anafilaxia
Hipopituitarismo Aunque en general los anticuerpos antigranulocti
cos o anticuerpos contra leucocito dependientes de fr
Abreviatura: LES = lupus eritematoso sistmico. maco no se han demostrado en la agranulocitosis, existen
datos circunstanciales de que el dao inmunitario a las
clulas granulocticas de sangre perifrica y mdula sea
duccin de granulocitos por la mdula sea, quiz de es el mecanismo de destruccin celular, al menos en
origen inmunitario. algunos casos. Tales sujetos con frecuencia desarrollan
agranulocitosis despus de tomar el frmaco causal du
rante semanas o meses; si se recuperan despus de des
2. NEUTROPENIA CCLICA continuar el medicamento, y ms tarde se prueban con
pequeas dosis de provocacin de ste, se presenta de
Estos sujetos tienen un ciclo de 3 a 6 semanas, que inmediato agranulocitosis aguda acompaada con ini
incluye un periodo de neutropenia que dura de 4 a 10 cio agudo de fiebre, escalofros e hipocomplementemia.
das. Los individuos pueden ser asintomticos, pero
muchos muestran un patrn de fiebre recidivante, fa
ringitis, estomatitis aftosa recidivante, linfadenopata 5. TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA
e infecciones durante el periodo de neutropenia. El
tratamiento de eleccin de los sujetos sintomticos se El primero paso en el tratamiento de la neutropenia es
efecta mediante el factor estimulante de colonias de la identificacin de alguna enfermedad o ciertos fr
granulocitos (GCSF; vase seccin sobre tratamien macos subyacentes que puedan ser origen del cuadro.
to de neutropenia). El frmaco ofensor debe suprimirse, a menos que
sea "esencial" para el tratamiento; p. ej., quimiotera
putica citotxica antitumoral, teraputica antirretrovi
3. NEUTROPENIA INMUNITARIA ral en pacientes con infecciones por el virus de la
INDUCIDA POR FRMACOS inmunodeficiencia humana (VIlI) o interfern a recom
binante. Enfermedades subyacentes como LES deben
Aunque la mayor parte de los frmacos origina neutro tratarse de manera apropiada y, por lo general, casi nunca
penia por supresin de mdula sea, algunos pueden se requiere tratamiento especfico alguno para la neu
estimular neutropenia por la unin de complejos inmu tropenia, la cual tiende a resolverse al iniciar la remi
nitarios de frmaco y anticuerpo en la superficie de los sin o al controlarse la enfermedad subyacente.
 Enfermedades hematolgicas 517

Ocasionalmente, sujetos con neutropenia autoinmuni Para el tratamiento de la neutropenia, la terapu

taria han requerido tratamiento con corticosteroides,
inmunosupresores o esplenectomia.
El principal avance en la teraputica de las cito
penias ha sido el uso de factores de crecimiento he
matopoyticos.
Las citocinas son secreciones celulares bioactivas
que funcionan como hormonas para las clulas inmuni
tarias y de otro tipo. Los factores de crecimiento actan
como reguladores de crecimiento; se han identificado
ms de 20 de estos factores y se han clonado sus genes,
se incluyen eritropoyetina, factores estimulantes de co
lonias e interleucinas (IL). En la actualidad se usan unas
cuantas citocinas en la prctica clnica (captulo 10),
pero su uso an est restringido de muchas maneras.
Varias experiencias clnicas que se realizan actualmen
te estn evaluando la funcin que desempean las cito
cinas en el tratamiento de varias enfermedades. El cuadro
332 incluye las principales citocinas que en la actuali
dad tienen uso clnico o aquellas sobre las cuales se
sugieren estudios adicionales.
tica con citocina se ha usado en las siguientes situa
ciones clnicas:
1) Neutropenia cclica/neutropenia crnica: Ac
tualmente el GCSF es el tratamiento de eleccin.
2) Neutropenia autoinmunitaria: Se considera el
uso de GCSF para sujetos sintomticos que no
responden a teraputica corticosteroide.
3) Neutropenia asociada con frmacos: Se ha usa
do GMCSF en individuos infectados con VIH que
desarrollaron neutropenia significativa despus del
tratamiento con el antirretroviral zidovudina. An
no se comprueba la funcin que desempea en es
tos casos.
4) Neutropenia asociada con leucemia de clulas
peludas: El GCSF es eficaz en estas situaciones.
5) Quimioteraputica citotxica: La neutropenia es
prcticamente inevitable despus de dosis comple
tas de teraputica citotxica con frmacos mlti
ples. Varias experiencias han realizado estudios con

Cuadro. 332. CltoclnaslfaCtores~cte cntelmlento hemOllntopoytico con indicaciones clfnlcas

Cltoclna ~08 b!Olglcos prji'lclpalff ApUcaclones clnicas 1
E'ltropoyetina Pi'()dliccin de eritrocitos Anemia de la etapa final de las enfer
Lf~e ~lular y diferenciacin de granulo medades renales
clts Anemia por zidovudlna en pacientes con
SIDA
Factor estimulante de colonias de granu Accin temprana de la Clula progenitora Neutropenia
locitos (GCSF) mielolde Anemia aplsica
Aumento de la fagocitosis de neutrfllos Trasplante
Liberacin de neutrfilos de la mdula
sea
Factor estimulante de colonia de granu Proliferacin y diferenciacin d,e granulo Neutropenia
locitosmonocitos (GMCSF) citos. macrfagos y megacariocitos Anemia aplsica
Aumento de las funciones del neutrfilo Trasplante
Factor estimulante de colonlas1 Proliferacin y diferenciacin de macr Neutropenia
(CSF1) ~os (menor para granulo (Cncer)
t
5
citos)
Estimulacin de las actividades del ma
IB crfago

i.
lnterlucina 2 (IL2) Induccin de crecimiento de clulas T (SIDA)
Activacin de clulas T citotxicas (Cncer)
Aumento en la funcin de NK

t
~ lnterlucina 3 (IL3) smn\llaci9fi de la proliferacin y diferen Neutropenia
ciabin de granulocito, macrfago, c Anemia aplsica
lula c~bada, megacariocito, clula Trasplante
u. progenltota mieloide temprana y lneas

1
cellarS de clulas T y B

lnterlucina 6 (IL6) Estimulacin de diferenciacin de clu (Anemia aplsica)
las B y secrecin de lgG (Trasplante)

Sinergia con IL3 para estimulacin de

clulas progenitoras mieloides tempra
nas
Estimutacin de la produccin de plaque
1i tas
111 Abreviaturas: SIDA " sndrome de inmunodeficiencia adquirida; NK " asesino natural.
@ 1 Los trminos entre parntesis indican padecimientos que se han sometido a pruebas, pero no se han comprobado.
518 Inmunologa bsica y clnica
GCSF y GMCSF para determinar si pueden pre
venir o modificar la intensidad de la neutropenia y
permitir cursos de tratamiento completos con do
sis totales. El GCSF se utiliza ampliamente en la
neutropenia inducida por la quimioteraputica ci
totxica.
6) Trasplante: La teraputica con citocina tiene dos
usos posiblesen la medicina de trasplante. El prime
ro consisteen aumentarla cifra de neutrfilosen su
jetos que tienenneutropeniapostrasplante.El segundo
es en individuosno neutropnicospara movilizarc
lulas progenitoras de la mdula sea a la periferia
para coleccin,criopreservaciny autoinjerto.
7) Anemia aplsica: El GMCSF, el GCSF y la in
terleucina 3 (IL3) han aumentado las cifras de neu
trfilos en estos sujetos, pero slo mientras el
frmaco se contina administrando, sin efecto al
guno sobre las cifras de eritrocitos y plaquetas. Por
tanto, su uso actual en estas situaciones es limita
do; principalmentese utiliza para dar apoyo a aque
llos en espera de trasplante de mdula sea a causa
de anemia aplsica grave.
8) Mielodisplasia: El GCSF se est utilizando cada
vez ms en pacientes con infecciones secundarias
a neutropenia o funcin anormal de neutrfilos.
Los efectos adversos 'del GCSF son pocos, prin
cipalmente dolor de huesos axiales durante la te
raputica intravenosa (pero no la subcutnea) y
esplenomegalia con el tratamiento prolongado. El
GMCSF tiene una variedad ms amplia de efec
tos adversos que incluyen fiebre, y a dosis ms
grandes, sndrome de escape capilar (retencin de
lquidos), pericarditis y pleuritis.
Es claro que la teraputica con citocina o con
factor de crecimiento aumentar en el futuro, en
especial, con el desarrollo de la teraputica de com
binacin para efectos de lneas celulares mltiples
(p. ej., IL3 y GCSF o GMCSF).
TRASTORNOS ERITROCTICOS
Los trastornos eritrocticos en que el proceso inmuni
tario desempea una funcin importante son: anemias
hemolticas inmunitarias, hemoglobinuria nocturna
paroxstica, anemia aplsica y trastornos relacionados.
ANEMIAS HEMOLTICAS INMUNITARIAS
En el cuadro 333 se clasifican los trastornos hemolti
cos inmunitarios.La clasificacin se basa en las carac
(Captulo 33)
tersticas de comportamiento de los anticuerpos que
participan, y en si existe o no una enfermedad subya
cente demostrable.El cuadro clnico puede ser el de un
trastorno hemoltico agudo autolimitado, pero ms a
menudo es crnico. La investigacin de laboratorio de
inmunologa se detallar antes que los trastornos indi
viduales, ya que la identificacin correcta del tipo de
anticuerpo es esencial para el diagnstico adecuado en
individuos con sospecha de anemia hemoltica inmu
nitaria.
Investigaciones de laboratorio
de inmunologa
Hay dos grupos bsicos de pruebas inmunitarias ne
cesarias para investigar adecuadamente a los sujetos
con sospecha de anemias hemolticas inmunitarias: 1)
pruebas para detectar y caracterizar anticuerpos que
Cuadro 333. Clasificacin de anemias
hemolticas inmunitarias
Anemias hemolticas autolnmunltarlas
A. Tipo de anticuerpo caliente
1. Anemia hemoltica autoinmunitaria idioptica calien
te (AHAI)
2. Anemias hemolticas autoinmunitarias secundarias
calientes
a: LES y otros trastornos autoinmunitarios
b. Leucemia linfocitica crnica, linfomas, etc.
c. Hepatitis y otras infecciones virales
B. Tipos de anticuerpo trio
1. Sndrome ideoptico por aglutinina fria
2. Sndrome secundario por aglutinina fra
a. Infeccin por Mycoplasma pneumoniae; mono
nucleosis infecciosa y otras infecciones virales
b, Leucemia linfocltica crnica, linfomas, etc.
3. Hemoglobinuria paroxstica fria
a. ldioptica
b. Sfilis, infecciones virales
Anemias hemolftlcas Inmunitarias 1nctucldas
por ftmaeos
1. Mecanismo de absorcin de frmacos
2. Mecanismo de modificacin de membrana
3. Mecanismo de complejos inmunitarios
Lista parcial de frmacos
cido aminosalicllico (PAS) Levodopa
cido mefenmico Melfaln
Antihistamnicos Metildopa
Carbromal Penicilina
Cefalotina Piramidn
Clorpromacina Quinidina
Dlplroria Quinina
Estibofn Rifampicina
Fenacetina Sulfonamidas
Hidrocarbonos clorados Sulfonilureas
Insulina Tetraciclinas
tsoniacina
Anemias hemolftlcas Inmunitarias Inducidas
por aloantlcuerpos
A. Reacciones hemolticas por transfusin
B. Enfermedad hetholltica del recin nacido
C. Anemias concomitantes con aloinjertos

participan en el proceso hemoltico, y 2) pruebas para
ayudar en el diagnstico de posibles enfermedades
subyacentes. Las pruebas que definen los trastornos
subyacentes son deteccin de anticuerpos antiDNA y
anticuerpo antinuclear (ANA) en el LES, factores reu
matoides en la artritis reumatoide, y clulas B mono
clonales en la leucemia linfoctica crnica.
Las pruebas serolgicas utilizadas para caracteri
zar anticuerpos en suero y eritrocitos, son los procedi
mientos bsicos del banco de sangre, con la adicin de
antisueros monoespecficos para identificar protenas
especficas en los eritrocitos, y tcnicas de titulacin para
cuantificar de manera precisa la actividad del anticuer
po. La evaluacin de laboratorio de tales pacientes se
puede considerar en trminos de una serie de preguntas:
1) Estn los eritrocitos recubiertos con inmunoglo
bulinas, componentes del complemento, o ambos?
2) Qu tan intensamente estn sensibilizados los eri
trocitos?
3) Qu anticuerpos se obtienen de los eritrocitos?
4) Qu anticuerpos estn presentes en el suero?
La bsqueda ordinaria se lleva a cabo por medio de la
prueba directa de antiglobulina (de Coombs) mediante
aglutinacin en tubo de ensayo o portaobjetos (captulo
17), con antisuero de amplia especificidad. La evalua
cin subsecuente requiere analizar los eritrocitos con
diluciones de antisuero monoespecfico, en especial,
antisuero contra lgG y C3. La actividad del autoanti
cuerpo se examina a diferentes temperaturas para ob
servar si la temperatura de mx:ima actividad lo identifica
como anticuerpo "caliente" o "fro".
Con las pruebas directas de antiglobulina se pue
den obtener resultados negativos falsos y positivos fal
sos. Alrededor de 20% de todos los sujetos con anemia
hemoltica inmunitaria tiene pruebas directas de antig
lobulina negativas o slo dbilmente positivas, a menos
i que el antisuero contenga ttulos adecuados de anticuer
s po contra componentes del complemento, en especial
al C3. Una prueba directa positiva se puede apreciar en
: situaciones distintas de autoanticuerpos sobre los eri
~ trocitos y no significa obligadamente anemia hemolti
. ca autoinmunitaria. Las causas de tales reacciones son
~ las siguientes: 1) formacin de anticuerpos contra fr
~ macos ms que contra antgenos intrnsecos del entro
cito (vase seccin sobre anemia hemoltica inducida
i
LL
por frmacos); 2) dao a la membrana del eritrocito,
debido a infeccin o cefalosporinas, que origina fija
cin no inmunitaria de protenas; 3) sensibilizacin por
complemento de los eritrocitos in vitro por anticuerpos
fros de ttulo escaso (presentes en muchos individuos
normales) en muestras de sangre coagulada almacena
da a 4 C, previo a la separacin; 4) reacciones transfu
sionales tardas, y 5) mecanismos desconocidos. Las
reacciones descritas antes, en general son dbiles y pue
Enfermedades hematolgicas 519
den diferenciarse por medios clnicos y estudios sero
lgicos detallados.
Las investigaciones serolgicas del suero de su
jetos y los eluidos de los eritrocitos, deben permitir
contestar estas preguntas: 1) Estn presentes los anti
cuerpos? 2) Actan como aglutininas, hemolisinas o
anticuerpos incompletos? 3) Cul es su intervalo tr
mico de actividad? 4) Cul es su especificidad?
El suero del sujeto se analiza sin diluir y con com
plemento fresco aadido, contra mezclas de eritroci
tos tratados con enzima y no tratados. Las pruebas se
corren a 37 y 20 C y se examinan durante una hora
para aglutinacin y lisis. Tambin se efecta la titula
cin de aglutinina fra a 4 C. De manera similar se
analiza el eluido de eritrocitos.
En casos de anemia hemoltica inmunitaria indu
cida por frmacos, las pruebas especializadas pueden
llevarse a cabo para detectar anticuerpos contra fr
macos (p. ej., penicilina).
La especificidad de los anticuerpos se prueba a
diferentes temperaturas con un panel de eritrocitos de
diferentes genotipos Rh y clulas de distintos tipos en
el sistema de grupo sanguneo Ii.
Los resultados de las investigaciones serolgicas
se correlacionan entonces con las investigaciones cl
nicas y con otros datos de laboratorio, para establecer
un diagnstico definitivo.
1. ANEMIA HEMOLTICA AUTOINMUNITARIA
POR ANTICUERPOS CALIENTES
Caractersticas inmunitarias principales
Prueba positiva de antiglobulina directa (de Co
ombs).
Puede estar presente cncer linforreticular o en
fermedad autoinmunitaria concomitantes.
Es frecuente la esplenomegalia.
Consideraciones generales
La anemia hemoltica autoinmunitaria de anticuerpo
caliente es el tipo ms frecuente de anemia hemoltica
inmunitaria. Puede ser idioptica o secundaria a leu
cemia linfoctica crnica, linfoma, LES u otros tras
tornos autoinmunitarios o infecciones (cuadro 333).
El tipo idioptico puede presentarse tras una infeccin
viral evidente o subclnica.
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
Los sujetos por lo general se presentan con sntomas de
anemia y hemlisis. Tambin puede haber datos de en
520 Inmunologa bsica y clnica
fermedadessubyacentescomo linfadenopata,hepatos
plenomegaliao de enfermedades autoinmunitarias.
B. Datos de laboratorio
En general, est presente anemia normocrmica nor
moctica o ligeramente macroctica; es frecuente la
esferocitosis y, en ocasiones, se pueden encontrar eri
trocitos nucleados en sangre perifrica. A menudo hay
leucocitosis y trombocitosis, pero a veces (en espe
cial, en LES) se aprecian leucopenia y trombocitope
nia. Por lo general, existe reticulocitosis de moderada
a notable. La mdula sea muestra intensa hlperplasia
eritroide con almacenes de hierro llenos. Existe incre
mento en la concentracin srica de bilirrubina no
conjugada. Puede estar muy aumentado el urobilin
geno de heces y urinario. La sangre transfundida tiene
acortado su tiempo de supervivencia.
Diagnstico inmunitario
Los resultados de los anlisis serolgicos descritos se
resumen en el cuadro 334. El patrn ms comn es bulina, y stas pueden mostrar mejora con cantidades
IgG y complemento en los eritrocitos, con IgG en el
eluido. ste, en general, no tiene actividad si los eri
trocitos se sensibilizan slo con complemento.
Las hemolisinas calientes activas contra eritroci
tos tratados con enzimas, se presentan en 24% de los
sueros, pero son infrecuentes las aglutininas calientes
sricas o hemolisinas contra eritrocitos no tratados. La
prueba indirecta de antiglobulina (captulo 17) es po
sitiva a 37C en aproximadamente 50 a 60% de los
sueros de sujetos analizados con eritrocitos no trata
dos, pero en 90% de las muestras de suero probadas
con eritrocitos tratados con enzimas. Este anticuerpo
caliente por lo general, es lgG, pero puede ser IgM,
IgA, o ambos.
La especificidad de los anticuerpos en la anemia
hemoltica autoinmunitaria de anticuerpos calientes es
compleja, pero la especificidad principal se dirige con
tra determinantes del complejo Rh.
Diagnstico diferencial
La anemia hemoltica congnita no esferoctica,la es intervencin, y se requiere tratamiento con esteroides
ferocitosis hereditaria y las hemoglobinopatas, por lo
general, se pueden diferenciar por antecedentes fami
liares, pruebas hematolgicas de rutina, electroforesis
de hemoglobinay una prueba negativade antiglobulina
directa.
Tratamiento
A. Medidas generales
El tratamiento de la enfermedad primaria es necesa
rio. Las transfusiones de sangre pueden requerirse en
la anemia que pone en peligro la vida, pero deben evi
(Captulo 33)
tarse cuando sea posible, ya que las clulas transfun
didas se destruyen con rapidez. Se necesitan estudios
serolgicos cuidadosos para reducir al mnimo los ries
gos de reacciones hemolticas graves por la transfu
sin y el cruzamiento de sangre puede ser difcil o
imposible en esta situacin. Los aloanticuerpos son
frecuentes y ms difciles de detectar.
B. Medidas especficas
En la mayora de los sujetos se puede controlar la he
mlisis con dosis grandes de corticosteroides (40 a
120 mg de prednisona al da). Los esteroides se dis
minuyen primero con rapidez y despus lentamente
hasta que el estado clnico, el valor de hemoglobina y
la cifra de reticulocitos, indiquen la dosis apropiada
de mantenimiento. En ocasiones, es posible eliminar
gradualmente los esteroides hasta su totalidad. Es ne
cesario el seguimiento regular, ya que a menudo se
presentan recidivas.
Por lo general, el seguimientoincluye estudios se
rolgicos, como pruebas directa e indirecta de antiglo
disminuidas de IgG y complemento sobre los eritroci
tos, as como ttulos escasos de anticuerposo una prue
ba negativade stos. Sin embargo, no existe correlacin
consistente entre la respuesta clnica y las pruebas sero
lgicas; a menudo, la prednisona induce remisiones cl
nicas en sujetos con anemia hemoltica autoinmunitaria
de anticuerpocaliente, a pesar de pruebas de antiglobu
lina directa que an persisten positivas.
Si la teraputica con prednisona falla o se presen
tan efectos colaterales indeseables, se recurre a la es
plenectorna. La esplenectorna es el tratamiento de
eleccin cuando la hemlisis persiste despus de 2 a 3
meses de corticosteroides; 60% de los casos responde
favorablementea este procedimiento. Se pueden utili
zar los estudios de supervivenciade eritrocitos marca
dos con 51Cr para identificar el secuestro esplnico
anormal de eritrocitos antes de la esplenectorna. Sin
embargo, es posible que se presenten remisiones des
pus de la esplenectornacuando no se puede documen
tar el secuestroesplnico;en ocasiones, ocurre hemlisis
continua significativa o recadas tardas despus de la
junto con otros inmunosupresoreso sin stos.
Otros inmunosupresores son azatioprina por va
oral, ciclofosfamida a poca dosis o ciclosporina.
Pronstico
El pronstico de anemia hemoltica autoinmunitaria
idioptica de anticuerpo caliente es muy bueno, pero
son frecuentes las recadas y, en ocasiones, la muerte.
El pronstico de la anemia hemoltica autoinmunita
ria secundaria se determina por la enfermedad subya
cente (p. ej., LES o linfoma).
 Enfermedades hematolgicas 521

Cuadro 334. Resumen de datos serolglcos en individuos con anemia hemoltica autolnmunltarla
ErltrocltOJ .. suero
Grupo de Prueba de antlglo Producto obte Tipo de In.
enfermedad bullna directa nido por elucln munogloblna Caractersticas serolglcas Especificidad
Tipo de anti lgG 30% lgG lgG (pocasve Prueba positivade antiglobulinain Sistema Rh (a
cuerpo ca lgG + compe lgG ces tambin directa 50% menudo con
liante mento 50% Sin actividad lgAo lgM) Aglutinacinde eritrocitos tratados un componen
Complemento 20% con enzima 90% te "no espec
HemliSIS de eritrocitos tratados fico")
con enzima 24%
Aglutinacin de eritrocitos no tra
tados (20 C) 20%
Aglutinacin o hemlisis de eritro
citos no tratados (37 C). Poco
frecuente
Sndromepor Complemento Sin actividad lgM (pocas ve Gran ttulo de aglutininafra (en ge Por lo general
aglutinina ces lgA) neral 1:1 000 a 4 C) hasta 32 "C; anti! (puede
fra lgM monoclonal en enfermedad ser antll o
crniea witiPr)
Hemoglobi Complemento Sin actividad lgG La hemolis.i.na potente tambin Antigrupo san
nuria fra aglutina clulas normales, Bi guneoP
paroxstica fsica (en general sensibiliza
(poco fre clulas en el fro hasta 15 C
cuent) y las hemoliza a 37 C)
Fuente: Modificado con autorizacin de Petz L.D, Garratty G: Laboratory correlations in immune hemolytic anemias. In: Laboratory Diagnosis of
lmmunologlc Disorders. Vyas GN et al. (editors). Grune & Stratton, 1995, p. 139.

2. SNDROMES POR AGLUTININA FRA
Estas enfermedades pueden ser primarias o secunda
rias a infecciones o linfomas (cuadro 333). Las in
fecciones incluyen neumona por micoplasma y
mononucleosis infecciosa, al igual que otras infeccio
nes virales.
Las caractersticas clnicas con frecuencia son
aquellas de la enfermedad subyacente. En algunos
sujetos se aprecian sntomas de reaccin al fro como
fenmeno de Raynaud, livedo reticularis o prpura
vascular. La hemlisis generalmente es ligera, pero a
t veces puede ser grave, en especial, en casos secunda
rios a enfermedad linfoproliferativa. El inicio puede
8l ser agudo en casos secundarios a infeccin. El tipo
~ idioptico es de inicio gradual y tiene un curso crni
~ coy por lo general, es benignoen los ancianos.
. Estas enfermedades se caracterizan por ttulos s
i ricos grandes de anticuerpos aglutinantes lgM que re
~ accionan de manera ptima en el fro. Estos sujetos
tienen ttulos de aglutininas fras del orden de miles o
1
u,
tener un ttulo bajo, pero un intervalo trmico que al
cance hasta 37 C. La especificidadde la IgM general
mente es antiI en el sistema Ii, pero a veces es antii o
antiPr (cuadro 334). En casos idiopticos crnicos o
concomitantes con enfermedad linfoproliferativa, la
aglutinina fra casi siempre es una paraprotena mono
clonal lgMK.Cuando se utiliza antisuero contra C3, la
prueba de antiglobulinadirecta siempre es positiva.
El tratamiento consiste en conservar el calor del
individuo y esperar la resolucin espontnea de los
casos agudos. Los casos crnicos pueden responder a
clorambucilo o ciclofosfamida en poca dosis. Los cor
ticosteroides y la esplenectoma quiz no sean de ayu
da, a menos que exista linfoma subyacente.
El pronstico casi siempre es bueno, excepto en
sujetos con enfermedad grave subyacente como linfo
ma maligno.
3. ANEMIA HEMOLTICA INMUNITARIA
INDUCIDA POR FRMACOS

millones, mientras que los individuos normales pueden

! tener un ttulo escaso de aglutininas fras lgM, y aque
llos con infecciones parasitarias crnicas, as como la
l1
;
mayora de las personas con infeccin por Ancylosto-
ma; presentan ttulos de hasta 1 :500. La presencia de
hemlisis se determina por el intervalo trmico de la
I aglutinina fra. Los ttulos grandes de anticuerpos de
111 intervalo trmico estrecho originan sntomas isqumi
@ cos en las extremidades.Algunos, sin embargo, pueden
Muchos de los casos de anemia hemoltica autoinmu
nitaria se han reportado en relacin con la administra
cin de frmacos. Los ejemplos ms frecuentes se
incluyen en el cuadro 333. Hay tres etapas en la inves
tigacin de un sujeto con sospecha de anemia hemolti
ca inducida por frmacos: 1) antecedentesde ingestin
del frmaco, 2) confirmacinde la hemlisis y 3) prue
bas serolgicas.Son necesarias las pruebas serolgicas
522 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 33)

detalladas, ya que distintos frmacos originan hemli
sis por mecanismos diferentes. En el cuadro 335 se
resumen los mecanismos inmunopatolgicos y las ca
ractersticas clnicas y de laboratorio. Los mecanismos
se clasifican como formacin de complejos inmunita
rios, adsorcin de haptenos, adsorcin no especfica y
otros mecanismos desconocidos.
1) Formacin de complejos inmunitarios: Los com
plejos inmunitarios circulantes preformados entre
el frmaco y el anticuerpo contra ste, sensibili
zan al eritrocito (fenmeno de "espectador inocen
te"). Un ejemplo clsico es la quinina a poca dosis.
Existe gran variabilidad en las caractersticas cl
nicas y los datos serolgicos.
2) Adsorcin del frmaco (hapteno): El frmaco
acta como hapteno, pues se fija a la membrana
del eritrocito y estimula la produccin de un ttulo
grande de anticuerpos antifrmaco.
3) Adsorcin no especfica: El frmaco afecta los
eritrocitos de manera que se adsorben varias pro
tenas no inmunitarias en los eritrocitos, y origi
nan una prueba positiva de Coombs. Esto casi nun
ca ocasiona hemlisis notable.
4) Mecanismos desconocidos: Este tipo se ejempli
fica por la prueba positiva de Coombs que se de
sarrolla en los tres primeros meses en 20% de los
sujetos tratados con metildopa, en quienes la IgG
que recubre los eritrocitos no tiene actividad de
anticuerpo contra el frmaco, y ste no se requiere
para las pruebas in vitro.
La hemlisis puede ser aguda y grave, pero po
cas veces se requiere transfusin sangunea. El trata
miento principal consiste en detener la administracin
del frmaco agresor y efectuar la vigilancia del sujeto
para estar seguro que desaparece la hemlisis. Por
tanto, el pronstico es excelente.
4. HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA FRA
Esta enfermedad infrecuente puede ser transitoria o cr
nica, y constituye 10% de las anemias hemolticas au

Cuadro 335. Resumende mecanismos inmunopatolglcos y datos clnicos y de laboratorio, en

trastornos hemolticos Inmunitarios Inducidos por frmacos
Evaluacin serolglca
Prueba directa Caracterizacin
Mecanismo Frmacos Datos clnicos de antlglobullna del anticuerpo
Formacin de com Quinina, quinidi Antecedentes de peque Oomplemento (en oca Frmaco + suero del individuo +
piejos inmunita na, fenacetina as dosis de frmacos. stones tambin pre eritrocitos tratados con enzi
rios (frmaco + Hem61lsis intravasculir $ente lgG) mas~
anticuerpo antlfr aguda e insuficiencia Hemlisis, aglutinacin o sensi
maco) renal. En ocaciones se bilizacin
halla trombocitopenia Anticuerpo, a menudo lgM fija
dora de complemento
Eluido generalmente no reactivo
Adsorcin de frma Penicilinas, cefa Antecedentes de eleva lgG (muy positiva si se Eritrocitos recubiertos de frma
cos a la membrana losporinas das dosis de frmacos presenta hemlisis) co +suero~
del eritrocito (com Pueden no existir otras ca Ocasionalmente tam Aglutinacin o sensibilizacin
binacin con ttulo racterfsticas alrgicas bin est presente (pocas veces hemlisis)
elevado de anti Habitualmente, hemlisis sensibilizacin dbil Ttulo elevado de.anticuerpo
cuerpos sricos extravascular subaguda con complemento El eluido reacciona slo con eri
contra el frmaco) trocitos recubiertos con anti
bitlco
Modificacin de Cefalosporinas Es infrecuente la anemia Positiva con reactivos Eritrocitos recubiertos de frma
membranas (ad hemoltica con anticuerpos con co+suero ~
sorcioo no inmuni tra varias protenas Sensibilizacin de antisuero an
taria de protenas sricas tiglobulina en ttulos bajos
a los eritrocitos)
Desconocido Metildopa Inicio gradual de anemia lgG (muy positiva si se El anticuerpo se sensibiliza con
hemoltica presenta hemlisis) tra eritrocitos normales sin fr
Frecuente maco
El anticuerpo en el suero y el elui
do, idntico al anticuerpo ca
liante
Ninguna prueba in vitro demues
tra relaciones con el frmaco
Fuente: Adaptado con autorizacin de Garratty G, Petz LO: Druginduced immune hemolytic anemia. Am J Med 1975;58:398.

toinmunitarias fras. Puede presentarse como un pade
cimiento idioptico primario o secundario a sfilis o
infeccin viral. Se caracteriza clnicamente por signos
de hemlisis y hemoglobinuria que se presentan tras
una exposicin local o general al fro. Los sntomas
pueden abarcar combinaciones de fatiga, palidez, do
lor de espalda, piernas o abdomen, escalofro y fiebre,
as como aparicin de orina de color pardo oscuro. Los
sntomas pueden presentarse desde los primeros minu
tos hasta algunas horas despus de la exposicin al fro.
La enfermedad se caracteriza por la presencia del
clsico anticuerpo bifsico de DonathLandsteiner.
Este anticuerpo policlonal lgG sensibiliza eritrocitos
en el fro (por lo general, debajo de 15 C), de manera
que se detectan los componentes del complemento en
los eritrocitos mediante la prueba de antiglobulina di
recta, despus de recalentar. Las clulas muy sensibi
lizadas se hemolizan cuando se calientan a 37 C. El
anticuerpo tiene especificidad por el antgeno P.
Los ataques agudos se tratan sintomticamente y
los casos posinfecciosos casi siempre se resuelven de
manera espontnea, pero a menudo es necesaria la
transfusin.
5. ENFERMEDAD HEMOLTICA
DEL RECIN NACIDO
Vase captulo 17.
HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA
NOCTURNA
La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) es una
enfermedad adquirida rara que puede presentarse en
adultos como una anemia hemoltica crnica con exa
cerbaciones agudas. Es posible que aparezca tras otros
trastornos hematolgicos como aplasia de mdula sea
5 idioptica o inducida por frmacos, y puede terminar
IS en leucemia mielogena aguda. La hemlisis intravas
:1 cular origina hemoglobinemia intermitente y hemoglo
binuria. Esta actividad flucta durante el transcurso del
i da, pero la presentacin nocturna clsica de la hemog
a lobinuria se observa nicamente en 25% de los casos.
a La trombosis venosa es una complicacin reconocida.
u, El diagnstico se sugiere por los datos de hemli
1 sis intravascular intermitente o crnica, deficiencia de
hierro, hemosiderinuria, escasos valores de fosfatasa
alcalina de leucocitos y, con frecuencia, pancitopenia.
El diagnstico de HPN se confirma por cualquiera de
las siguientes pruebas: prueba de hemlisis cida
1
(Ham), prueba del agua azucarada y prueba de la inu
lina. Estas pruebas detectan las clonas anmalas de las
dos anormalidades conocidas actualmente en cuanto a
Ja HPN, o sea, la sensibilidad intensa de los eritrocitos
Enfermedades hematolgicas 523
de la HPN a la lisis por complemento, y la actividad
anormalmente disminuida de la acetilcolinesterasa en
la membrana del eritrocito. La HPN no es una enfer
medad autoinmunitaria, sino que representa la incapa
cidad para regular la va alternativa del complemento.
En la HPN hay una sntesis deficiente por clulas
hematopoyticas de las molculas de glucosilfosfati
dilinositol que fijan protenas a la membrana celular.
La hemlisis mediada por complemento es una carac
terstica prominente de la enfermedad debida a expre
sin deficiente en la superficie celular del factor de
aceleracin de la degradacin (DAF), CD55 y CD59,
que protegen a las clulas sanguneas de la accin del
complemento. El DAF acta a nivel de la activacin de
C3/C5. El DAF no desempea una funcin central en
el control de la hemlisis de los eritrocitos, pero regula
el depsito de C3 en las clulas nucleadas. La HPN se
origina de una clona hematopoytica mutante, y esto
explica la asociacin con otros trastornos sanguneos,
tales como la anemia aplsica y la leucemia.
El resultado final es que las clulas de tales suje
tos se destruyen con mayor facilidad por accin del
complemento que las clulas normales. La clulas de
estos individuos son lisadas por aproximadamente 4%
de la cantidad de complemento que se requiere para
lisar eritrocitos normales.
El tratamiento se centra en los sntomas de mane
ra principal, pero es poco satisfactorio. A menudo se
requieren transfusiones y las reacciones son frecuen
tes. Los andrgenos pueden ser tiles si existe hipo
plasia subyacente de la mdula sea. Quiz no sean de
utilidad los corticosteroides y la esplenectorra. Pocas
veces es posible el trasplante de mdula sea.
ANEMIA APLSICA Y TRASTORNOS
RELACIONADOS
Algunos casos de anemia aplsica y trastornos rela
cionados pueden ser de origen inmunitario.
Aplasla pura de eritrocitos
Este tipo infrecuente de anemia se caracteriza por una
notable disminucin o ausencia de entoblastos en m
dula sea y reticulocitos sanguneos, con granulopoye
sis y trombopoyesis normal. Se presenta como un
trastorno adquirido en adultos, ya sea de manera idio
ptica o asociado con timoma (en 30 a 50% de los ca
sos), linfoma, otros tumores o ciertos frmacos. En los
nios la aplasia eritroide suele relacionarse con infec
cin por parvovirus. En general, los sujetos presentan
anemia progresiva que requiere transfusiones. El anli
sis de mdula sea confirma el diagnstico. El timoma
se encuentra en pocos enfermos. En los sujetos con apla
sia pura de eritrocitos se pueden apreciar otras anoma
524 Inmunologa bsica y clnica
las inmunitarias como hipogammaglobulinemia, gamo
pata monoclonal, anemia hemoltica autoinmunitaria,
miastenia grave y caractersticas del LES.
Muchos individuos con aplasia pura de eritrocitos
con timoma o sin ste, tienen anticuerpos sricos IgG
que fijan complemento y son citotxicos para los erito
blastos de mdula sea. Estos anticuerpos IgG en el plas
ma de sujetos con aplasia pura de eritrocitos suprimen in
vitro la eritropoyesis que efecta la mdula sea normal,
Las personas con aplasia pura de eritrocitos, por lo
general, requieren transfusin de paquete de eritrocitos.
Aquellos con timomas, se les debe extirpar el tumor, lo
cual origina remisin en alrededor de 30% de los suje
tos. Los individuos con aplasia pura de eritrocitos idio
ptica, y aquellos que no responden a la timectoma,
deben tratarse con gammaglobulina intravenosa (GGIV)
si no tienen infeccin por parvovirus. Si no responden,
el paso siguiente son los inmunosupresores. Al princi
pio, se utilizan corticosteroides, pero pocos individuos
responden y la mayora se trata ms adelante con ci
clofosfarnida ms prednisona. Esta combinacin oca
siona remisiones en 30 a 50% de los casos, pero pueden
presentarse recadas cuando se descontinan los fr
macos. Tambin se ha sugerido esplenectoma para los
pacientes refractarios con aplasia pura de eritrocitos,
as como recambio de plasma.
Anemia aplsica
La anemia aplsica se define como pancitopenia debida a
aplasia de mdula sea. Los sujetos con el padecimiento
grave no tienen clulas precursoras hemopoyticas pre
sentes en su mdula sea, y deben recibir apoyo con
transfusiones de eritrocitos y plaquetas, y antibiticos.
En el pasado, la anemia aplsica casi siempre se
asociaba con exposicin a frmacos o sustancias qumi
cas txicas (benceno, cloramfenicol, arsenicales, oro, an
ticonvulsionantes, etc.). La hepatitis de causa desconocida
tambin puede ser un precursor. Sin embargo, los estu
dios recientes indican que la mayora de los sujetos no
tiene tal exposicin y no presenta otras enfermedades
concomitantes, de manera que se clasifican como indi
viduos con anemia aplsica idioptica. stos deben so
meterse a pruebas en relacin con infeccin por VIH.
Se ha demostrado que los linfocitos de la mdula
sea de alrededor de un tercio de los enfermos con ane
mia aplsica, suprimen el crecimiento o matan colo
nias de granulocitos de mdula sea normal in vitro.
Cuando estos linfocitos supresores anormales se sepa
ran de las clulas progenitoras granulocticas de m
dula sea, o bien se matan con suero especfico
citotxico antilinfoctico, se incrementa la formacin
de granulocitos. Otros investigadores encontraron que
los linfocitos de sangre perifrica de sujetos con ane
mia aplsica, pueden suprimir la eritropoyesis de m
dula sea normal, cuando se cultivan in vitro.
(Captulo 33)
Hay problemas en relacin con el tratamiento me
diante apoyo continuo con transfusiones; aun con cui
dados de apoyo ptimos, la anemia aplsica grave pocas
veces presenta remisin espontnea, y hay un ndice de
mortalidad de 75 a 90%. Los experimentos han confir
mado la eficacia de la globulina antilinfoctica (ALG)
en personas seleccionadas, con respuesta en aproxima
damente 50%. El tratamiento con dosis altas de andr
genos puede beneficiar a algunos sujetos, pero pocos
con aplasia grave responden. El tratamiento con GM
CSF, GCSF, IL3 o CSF1 slo constituye una medida
a corto plazo. El trasplante de mdula sea origina re
misiones prolongadas en 50 a 80% de los individuos
con anemia aplsica grave, y el trasplante temprano con
mdula sea actualmente se considera el tratamiento
de eleccin en enfermos con donador histocompatible.
Por tanto, la anemia aplsica puede ser resultado
de diferentes defectos que afectan a clulas progenito
ras, ambiente hematopoytico, citocinas/factores de cre
cimiento hemolinfopoytico o clulas supresoras. La
caracterizacin de la naturaleza de los defectos podra
permitir un tratamiento ms racional de los individuos
con anemia aplsica, ya que aquellos con datos de in
cremento de actividad supresora seran considerados
para tratamiento con inmunosupresores o globulina an
titimocito (ATG, del ingls antithymocyte globulin), y
aquellos con defectos evidentes de las clulas progeni
toras seran considerados para trasplante temprano de
mdula sea.
TRASTORNOS DE LAS PLAQUETAS
La trombocitopenia puede originarse por disminucin
en la produccin de plaquetas, incremento en su des
truccin o mezcla anormal de ellas. Las trombocitope
nias inmunitarias, tema de esta seccin, son inducidas
por incremento en la destruccin de plaquetas, por lo
general, despus de sensibilizacin por anticuerpo. Las
trombocitopenias por disminucin de la produccin de
plaquetas (anemia aplsica, leucemias, etc.), ya se han
descrito en relacin con sus caractersticas inmunita
rias. La trombocitopenia debida a aumento anormal de
plaquetas en el bazo crecido (hiperesplenismo ), en ge
neral, no se acompaa con anormalidades inmunitarias.
Mecanismos inmunitarios
de destruccinplaquetaria
Se han descrito varios mecanismos inmunitarios de
dao a las plaquetas, que ocasionan trombocitopenia.
Los autoanticuerpos de las plaquetas sensibilizan a las

plaquetas circulantes en la prpura trombocitopnica
idioptica y trastornos relacionados, lo que origina
destruccin prematura de estas clulas en el bazo e
implica generalmente receptores Fe en macrfagos y
otras partes del sistema monocitomacrfago (vase
la seccin siguiente). Los aloanticuerpos plaquetarios
quiz se desarrollen despus de transfusiones mlti
ples con productos sanguneos o puede presentarse
sensibilizacinmaterna durante los embarazos. Dichos
aloanticuerpos plaquetarios se estn volviendo un pro
blema principal en cuanto al apoyo con plaquetas a
largo plazo para individuos con insuficiencia de m
dula sea. Los aloanticuerpos pueden ocasionar dis
minucin de la supervivenciade las plaquetas, despus
de la transfusin, o es posible que ocasionen lisis in
mediata de ellas con reacciones de fiebre grave y es
calofros. El acortamiento de la supervivencia de las
plaquetas parece estar mediado por anticuerpos IgG o
IgM no dependientes del complemento, similares a los
autoanticuerpos que se aprecian en la prpura trom
bocitopnica idioptica (PTI) y la lisis plaquetaria por
anticuerpos citotxicos dependientes del complemen
to. Estos aloanticuerpos se dirigen en principio contra
antgenos leucocitarios humanos (HLA), pero tambin
pueden participar antgenos plaquetarios que no sean
HLA. Tambin se ha descrito en algunos enfermos ci
totoxicidad mediada por linfocitos dependientes de
aloanticuerpos.
La clasificacinde antgenos especficos a plaque
tas contina planteando problemas. Los antgenos de
los cinco sistemas de antgeno plaquetario humano
(HPA,del ingls human platelet antigen) se heredan de
manera autosmicacodominante.Los aloantgenospla
quetarios pertinentes clnicamente tienen sus orgenes
en sustituciones nicas de aminocidos dentro de la
cadena polipeptdicade la glucoprotena (GP) que pre
senta el eptope aloantignico. El sistema de antgenos
plaquetarios original se basaba en el nombre de los in
i
dividuos, pero esto ha producido problemas importan
tes con la nomenclatura. El nuevo sistema de
Kl clasificacin, basado en el nmero de antgenos pla
1
quetariosy acordadointernacionalmente,no se ha acep
tado de manera universal.
i Otros mecanismos inmunitarios de destruccin de
plaquetas son el desarrollo de anticuerpos contra fr
J1 macos u otras sustancias antignicas (haptenos) ab
sorbidas en la membrana plaquetaria, as como
adsorcin de complejos antgenoanticuerpo prefor
! mados, con eliminacin rpida de la circulacin de
estas clulas sensibilizadas (fenmeno del "especta
J
dor inocente"). Estas reacciones a menudo son depen
dientes del complemento. Estos mecanismos se
f presentan en la trombocitopenia inmunitaria inducida
por frmacos, en algunas infecciones, en especial VIH
111
@
y, en trastornos inmunitarios como LES. Se ha sugeri
do que la inmunidad mediada por clulas, es decir,
Enfermedades hematolgicas 525
activacin linfoctica, puede por s sola daar las pla
quetas e inducir trombocitopenia. En algunos sujetos
con PTI se ha observado la activacin de linfocitos en
respuesta a plaquetas autlogas. An no est claro si
esto representa una verdadera respuesta inmunitaria
celular o si los linfocitos reaccionan contra complejos
inmunitarios o plaquetas alteradas de alguna otra ma
nera. Finalmente, se sabe que la endotoxina bacteria
na puede ocasionar directamentetrombocitopenia, casi
siempre con activacin del sistema del complemento.
No se requieren anticuerpos para esta reaccin.
El cuadro 336 muestra una clasificacin de las
trombocitopenias inmunitarias las cuales se describen
con mayor detalle en la siguiente seccin.
PRPl)RA TROMBOCITOPNICA
IDIOPATICA
Caractersticas inmunitarias principales
Se pueden demostrar anticuerpos antiplaquetas en
las plaquetas y en el suero.
Cuadro 33-6. Claslflcacln
de trombocltopenlas Inmunitarias
Prpura trombocltopnlca idloptlca (PTI)
autolnmunltarla
Trombocltopenlas autolnmunltarlas secundarlas
Lupus eritematoso sistmico (LES) y otros jrastornos
autoinmunitarios
Leucemia linfoctica crnica, llnfomas, algunas neopla
sias no linfoides
Infeccin porvirus de la inmunodefiqienetahumana (VIH)
Mononucleosis infecciosa y algunas otras infecciones
Trombocitopenlas Inmunitarias Inducidas por
frmacos (lista parcia! de medicamentos)
Acetazolamida Fenitona
cido aminosaliclico (PAS) Fenolftalena
Allymid
. Antazolida
Heparlna
Hidroclorotiacida
Apronalina lmipramina
Aspirina Meprobamato
Carbamacepina Metildopa
Cefalotina Novobiocina
Clorotiacida Quinidina
Concentrado del factor VIII Quinina
Digitoxina
Espironolactona
Estibfn
Rifampicina
SuHametacina
Tioguanina
Prpura postransfuslonal
Prpura trombocltopnlca trombtlca (PTT)
Trombocltopenlas Inmunitarias neonatales
Debidas a autoanticuerpos (PTI)
.Debidas a aloanticuerpos (sensibilizacin materna)
Debidas a aloantlcuerpos (destruccin de plaquetas
transfundidas)
Sensibilizacin por transfusiones previas
Sensibilizacin materna durante embarazos
526 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 33)

Est acortada la supervivencia de las plaquetas .

Cuadro 33-7. Prpura trombocitopnica
Existe respuesta teraputica a prednisona, inmu idloptica en nios y adultos
noglobulina intravenosa y esplenectoma.
Parmetro Nios Adultos
Consideraciones generales Edad de mayor frecuencia 2a6 20 a30
(aos)
Frecuenciapor sexos (M:F) 1 :1 1:3
La prpura trombocitopnica idioptica es un trastor
Inicio clnico Agudo Gradual
no autoinmunitario caracterizado por incremento en Antecedentes de infeccin Frecuentes
Infrecuentes
la destruccin de plaquetas y autoanticuerpos contra Duracin promedio de la Un mes De meses a
plaquetas. Los autoanticuerpos IgG sensibilizan a las enfermedad aos
plaquetas circulantes y originan eliminacin acelera Remisin espontnea 90% 10 a 20%
Cuenta de plaquetas <20x109L (30 a 50) x 109L
da de estas clulas por los macrfagos del bazo y, en
ocasiones, hgado y otros componentes del sistema de
macrfagos y monocitos. El incremento en las inte
racciones de las clulas T cooperadoras y las presen cuenda en individuos infectados con dichos virus que
tadoras de antgeno participa en la produccin de an no tienen una enfermedad definida de SIDA.
autoanticuerpos antiplaquetarios IgG. Los autoanti
cuerpos plaquetarios se dirigen contra diversos ant Diagnstico inmunitario
genos glucoprotenicos localizados en la superficie de
las plaquetas, por lo general, anticuerpos contra GPilb/ En 1951, W. Harrington y colaboradores fueron los pri
Illa o, con menor frecuencia, contra GPib/lX. Aun meros en mostrar que el plasma de sujetos con PTI,
que existe incremento compensador de la produccin originaba trombocitopenia cuando se transfunda a re
de plaquetas por la mdula sea (el recambio total de ceptores humanos normales. La introduccin de prue
plaquetas puede ser de 10 a 20 veces la velocidad nor bas de laboratorio tiles en la clnica para anticuerpos
mal), se presenta trombocitopenia, y segn la grave antiplaquetarios ha sido desalentadora. Las tcnicas
dad, origina las dos caractersticas clnicas clsicas de para detectar anticuerpos antiplaquetas se muestran en
la enfermedad: prpura y sangrado. el cuadro 338. Las llamadas tcnicas de inmunole
La prpura trombocitopnica idioptica con ma sin (liberacin del factor 3 de las plaquetas, libera
yor frecuencia se presenta en nios por lo dems sa cin de serotoninat+C) detectan anticuerpos
nos y en adultos jvenes. La prpura trombocitopnica antiplaqueta en el suero de 60 a 70% de quienes pade
idioptica de la infancia, muchas veces aparece po
cas semanas despus de una infeccin viral, lo cual
sugiere una posible inmunizacin cruzada entre los Cuadro 33-8. Pruebas para autoantlcuerpos
antgenos virales y plaquetarios, o bien adsorcin de contra plaquetas en la prpura
complejos inmunitarios o un mecanismo de hapteno. trombocltopnicaidioptlca
La PTI del adulto se asocia con menor frecuencia con Porcentaje
infeccin precedente. Un tipo idntico de trombocito Mtodo positivas
penia autoinmunitaria tambin puede estar asociado
con LES, leucemia linfoctica crnica, 1infomas, cn
Pruebas inmunitarias estndar (aglutinacin, o
fijacin del complemento, etc.)
ceres no linfoides, mononucleosis infecciosa y otras Transfusin de plasma de pacientes con PTI 63a 75
infecciones virales y bacterianas. Ciertos frmacos a donadores normales
tambin pueden ocasionar trombocitopenia y es po Liberacin del factor 3 de plaquetas 65a 70
sible que originen un cuadro clnico indistinguible de Liberacin de serotonina 14C 60
la PTI. Activacin de linfocitos por plaquetas aut 70
Aunque la PTI en nios y adultos parecen tener logas
las mismas caractersticas fisiopatolgicas bsicas, hay Activacin de linfocitos por complejos inmu 90+
nitarios de plaquetas y anticuerpos
diferencias significativas en su curso y, por tanto, en
Fagocitosis de complejos inmunitarios de 90+
su tratamiento. Las caractersticas de la PTI en nios y plaquetas y anticuerpos por granulocitos
adultos se comparan en el cuadro 33 7. La mayora Medicin de lgG relacionada con plaquetas 90+
de los nios tiene remisiones espontneas en unas se mediante anlisis de enlace competitivo
manas o meses, y pocas veces es necesaria la esple Prueba de Coombs de antiglobulina radio 90+
nectoma. Por otro lado, los pacientes adultos casi marcada
nunca presentan remisiones espontneas y, por lo ge Prueba de Coombs con fluorescena mar 90+
neral, requieren esplenectoma en los primeros meses cada
Anlisis inmunoabsorbente ligado a enzimas 90+
despus del diagnstico. La prpura trombocitopni
(ELISA)
ca concomitante con VIH se reconoce con mayor fre

cen PTI. Otros mtodos que muestran resultados posi
tivos en casi todos los sujetos con PTI, incluyen los
mtodos para detectar complejos plaquetaanticuerpo
por medio de activacin de linfocito o ingestin por
granulocitos, o bien anlisis de fijacin competitiva o
pruebas de antiglobulina para la medicin de anticuer
pos antiplaqueta en la superficie plaquetaria. Los m
todos que utilizan incubacin de suero o plasma de
personas con plaquetas intactas ha producido una ma
yor sensibilidad.
Cintica de las plaquetas
Los estudios de cintica de plaquetas con 51Cr, mues
tran que todos los enfermos de PTI y otros tipos de
trombocitopenia autoinmunitaria, tienen tiempos muy
cortos de supervivencia de plaquetas (t112 0.1 a 30 ho
ras; t112 normal 100 a 120 horas) y muestran recupera
cin de plaquetas normal o slo un poco debajo de lo
normal a t0 (40 a 80%; normal 60 a 80%). Aproxima
damente 75% de los sujetos tiene secuestro esplnico
de plaquetas, y 25% presenta secuestro esplnico y
heptico. Los individuos con trombocitopenia debida
a incremento del almacenamiento plaquetario espl
nico, se pueden distinguir con facilidad de. aquellos
con trombocitopenia autoinmunitaria, mediante dichos
estudios de cintica. Ambos grupos presentaron 85 a
90% de remisin completa, dos aos despus de la
esplenectoma.
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
El inicio puede ser agudo con desarrollo sbito de
petequias, equimosis, epistaxis y hemorragia gingival,
digestiva, o genitourinaria. Con mayor frecuencia, el
padecimiento es de inicio gradual y de curso crnico.
Sin embargo, a menudo la PTI crnica es de evolu
t5 cin lenta, y sbitamente se vuelve aguda.
IB B. Datos de laboratorio
l Por lo general, la cifra de plaquetas, es de menos de
j 20 000 a 30 000/L, en casos agudos, y de 30 000 a
i 100 000/L en casos crnicos. Puede ocurrir anemia
J moderada como consecuencia de la prdida de sangre
~ y por deficiencia de hierro. La cifra de leucocitos es
normal o est un poco aumentada, pero puede estar
1
u.
disminuida en el LES. A menudo, las plaquetas son
! ms grandes que las normales en los frotis de sangre
1
perifrica y no estn presentes leucocitos inmaduros.
La mdula sea muestra cantidades normales o incre
mentadas de megacariocitos, y es normal en sus de
ms caractersticas. Los megacariocitos pueden ser
o normales o inmaduros en apariencia, pero. en ocasio
i111 nes son ms grandes que los normales, con incremen
@ ytica
to en el nnero de ncleos.
Enfermedades hematolgicas 527
Diagnstico diferencial
Se deben considerar todas las causas de trombocito
penia cuando se evala a un individuo con sospecha
de PTI (cuadro 339). Los sujetos con este trastorno
caractersticamente se ven y se sienten bien, y todos
los datos de laboratorio son normales, excepto por la
trombocitopenia y la prpura concomitante, as como
por la posible hemorragia. Por otro lado, los enfermos
con trombocitopenias "consuntivas" tienden a ser en
fermos agudos, a menudo con fiebre y datos de enfer
medad multisistmica, en especial, enfermedad renal;
casi siempre tienen anemia hemoltica microangiop
tica, y los eritrocitos fragmentados son un dato funda
mental del diagnstico en el frotis de sangre perifrica.
Tambin estn presentes anormalidades en la funcin
de la coagulacin. Los sujetos con anemia aguda, ane
mia aplsica y otros trastornos graves de mdula sea,
tambin son enfermos agudos, y el anlisis de la m
dula sea es diagnstico. LOs individuos con hiperes
plenismo suficiente para originar trombocitopenia, por
lo general, tienen un bazo que se palpa con facilidad;
el hiperesplenismo slo pocas veces ocasiona cifras
de plaquetas menores de 50 000/L.
Deben descartarse causas secundarias de trombo
citopenia autoinmunitaria, como infeccin 'por VIH y
LES, mediante pruebas de laboratorio apropiadas. Si
una persona con PTI evidente ha tomado cualquier fr
Cuadro 33-9. Diagnstico diferencial
de las prpuras trombocltopnlcas
Trombocltopenlaa debidas a Incremento en la (!ea-
truccln de plaquetas
Trombocitopenias inmunitarias
Prpura tromboctopnica idioptica
Tromboctopenias autoinmunitarias secundarias
Trombocitopenias inmunitarias inducidas por frmacos
Prpura postransfunsional
Trombocitopenias inmunitarias neonatales
Trombocitopenias debida al uso de concentrado del fac
tor VIII
infeccin por VIH
Trombocitopenias consuntivas
Prpura trombocitopnica trombtica
Sndrome hemoltico urmico
Coagulacin intravascular diseminada
Vasculitis
Sepsis
Hiperespfenismo
Trombocltopenlaadebidas a disminucin en la pro-
duccin de plaquetas
Supresin de mdula sea por frmacos, alcohol, toxi
. rias, infecciones
Anemia aplsica
Leucemias y otros cnceres de mdula sea
Anemia megaloblstica
Anemias refractarias, prefeucemia, displasia hematopo
528 Inmunologa bsica y clnica
maco sospechoso, se debe considerar la posibilidad de
trombocitopenia inducida por ste. En algunas reas, la
enfermedad concomitante con VIH es hoy da la causa
ms comn de prpura trombocitopnica, en especial, buena seal de que el paciente responder a la esple
en varones entre 20 y 50 aos de edad. La prueba de
anticuerpos contra VIH es parte esencial de la evalua
cin de la PTI.
Tratamiento
El tratamiento de sujetos con PTI se basa principal
mente en las manifestaciones clnicas y la evolucin.
Si el individuo es asintomtico y la cifra de plaquetas
permanece por encima de 30 000/L, el procedimien
to preferido es la observacin.
Los nios con PTI leve o moderadamente grave,
deben observarse sin proporcionarles teraputica. En
los nios quienes requieren tratamiento activo, la GGIV
es el tratamiento de eleccin. Se administra un curso de
400 mg/kg/da, durante cinco das. Se originan respues
tas en 75% de los casos en un plazo de 1 a 4 das, pero
muchos responden slo durante un periodo breve, y
puede ser necesario administrar cursos repetidos.
La esplenectoma es el tratamiento preferido para
adultos con PTI que tienen trombocitopenia sintom
tica persistente. Los corticosteroides (prednisona, 1 a
2 mg/kg/da) suelen incrementar temporalmente la
cuenta de plaquetas, pero no alteran el curso de la en
fermedad subyacente; la mayora de los sujetos pre
senta recidivas cuando se disminuye gradualmente o
se descontinan los esteroides. Es poco frecuente que
los adultos tengan remisiones espontneas. Por tanto,
la esplenectoma suele ser necesaria en adultos dentro
de los primeros meses posteriores al diagnstico. En
estos individuos deben evitarse las dosis grandes de
esteroides durante periodos prolongados, ya que de
75 a 90% tendr remisiones completas prolongadas
despus de la esplenectoma. Casi nunca debe usarse
teraputica inmunosupresora con citotxico's sino hasta
despus que el sujeto ha obtenido el beneficio de es
plenectoma; esto es particularmente verdadero en el
caso de los ms jvenes, ya que. estos frmacos pue nicas de tendencias hemorrgicas, debido al desarro
den originar graves efectos adversos tardos.
La vincristina parece ser una sustancia valiosa en
el tratamiento de individuos con trombocitopenia auto
inmunitaria que no responden a la esplenectoma, en
los que recaen despus de una respuesta inicial a la es
plenectoma, o bien en quienes el riesgo de esplenecto
ma es inaceptable. Aumenta de modo significativo la
cifra de plaquetas en 70 a 80% de los sujetos con trom
bocitopenia autoinmunitaria refractaria tratada con vin
cristina. Este frmaco parece ser ms eficaz, menos
txico y mejor tolerado que la ciclofosfamida u otros
inmunosupresores estndar. Los casos que muestran
resistencia pueden responder a la ciclosporina, Puede
usarse GGIV, como medida de corta duracin en adul
(Captulo 33)
tos, con anterioridad a la esplenectomia, si el tratamien
to con corticoesteroides falla para mantener adecuado
el conteo de plaquetas. La respuesta a GGIV es una
nectoma. La GGIV tambin se usa en aquellos con pr
pura trombocitopnica inmunitaria concomitante con
VIH, antes de la esplenectoma, cuando esta contrain
dicada la teraputica inmunosupresora y citotxica du
rante un periodo prolongado. La zidovudina (AZT) es
eficaz para aumentar la cifra de plaquetas en sujetos
con prpura trombocitopnica inmunitaria con VIH.
Los corticosteroides pueden administrarse cuando
se presenta sangrado y trombocitopenia graves en ni
os, aunque la cifra de plaquetas no responde de mane
ra tan consistente a los esteroides en nios como en
adultos. Se debe considerar la esplenectoma en nios
slo cuando persista trombocitopenia grave durante 3 a
6 meses, ya que la mayora tendr una remisin espon
tnea para ese momento. La etapa posesplenectoma tie
ne mayores posibilidades de predisponer a infecciones
graves o masivas en nios que en adultos. Los inmuno
supresores, en general, no se deben utilizar en nios.
TROMBOCITOPENIAS INMUNITARIAS
INDUCIDAS POR FRMACOS
Los principales frmacos que pueden originar prpu
ra trombocitopnica inmunitaria se listan en el cua
dro 336. El ejemplo mejor estudiado fue el sedante
apronalida (Sedormid=) que en la actualidad ya no se
utiliza; por lo general los frmacos utilizados en la
prctica clnica, que pueden ocasionar prpura trom
bocitopnica inmunitaria, son: sulfonamidas, diurti
cos tiacdicos, clorpropamida, quinidina, heparina y
oro. Tambin se ha observado en adictos a la herona
un sndrome que semeja trombocitopenia inmunita
ria aguda inducida por frmacos. Reportes posterio
res han confirmado la frecuencia creciente del
sndrome de trombocitopenia inducida por heparina.
Esta combinacin desusada abarca caractersticas cl
llo de trombocitopenia en sujetos tratados con
heparina para la trombosis. Parece que el anticuerpo
clase IgG contra la heparina, induce sntesis de trom
boxanos y agregacin de plaquetas.
Hay un periodo variable de sensibilizacin, des
pus de la exposicin inicial al frmaco, pero la reexpo
sicin subsecuente a ste es seguida rpidamente por
trombocitopenia. Por tanto, los sujetos describen ante
cedentes de haber tomado el frmaco en el pasado re
ciente; durante algunas semanas, si sta es su primera
exposicin. Una concentracin plasmtica muy peque
a del frmaco, y cantidades muy pequeas de anticuer
po, pueden ocasionar trombocitopenia grave. Por lo
general, los frmacos por s mismos muestran unin dbil

y reversible a las plaquetas; la trombocitopenia en la
mayor parte de los casos es causada por el desarrollo de
anticuerpos contra el factor plaquetario 4 (PF4) y ad
sorcin de los complejos frmacoanticuerpo a la mem
brana plaquetaria, con activacin del complemento.
El tratamiento consiste principalmente en la eli
minacin del frmaco agresor (o todos los frmacos) y
vigilancia del regreso a cifras normales de plaquetas,
en general dentro de 7 a 10 das. La trombocitopenia
puede persistir si el frmaco se excreta con lentitud.
Cuando el sujeto que toma varias sustancias sospecho
sas llega por primera vez, a menudo es imposible decir
si padece trombocitopenia inmunitaria inducida por fr
macos o PTI. En la actualidad se pueden utilizar las
pruebas in vitro en algunos centros para confirmar las
reacciones de frmacos y anticuerpo que incluyen a
las plaquetas. Debido a que son muy peligrosas las prue
bas de exposicin a frmacos in vivo para la confirma
cin de trombocitopenia inmunitaria inducida por
frmacos, estas pruebas deben evitarse en sujetos sen
sibles. En el sndrome de trombocitopenia inducida por
heparina es importante utilizar otros anticoagulantes
para evitar la trombosis. Pueden utilizarse heparinoi
des, ya que por lo general, no producen reaccin cru
zada con los anticuerpos contra heparina.
PRPURA POSTRANSFUSIONAL
Hay dos tipos de prpura postransfusional. El primero
se debe a dilucin y se presenta durante el remplazo
masivo de sangre, como en el tratamiento de hemorra
gia y choque. Una hemorragia posterior por la trombo
citopenia dilucional puede complicar el tratamiento
clnico. El segundo tipo, debido a aloanticuerpos, es un
estado trombocitopnico grave agudo que aparece ms
o menos una semana despus de la transfusin de un
producto sanguneo. Se presenta de manera casi exclu
~ siva en mujeres; est mediado por un aloanticuerpo, por
lo general, dirigido contra el antgeno PlAl de las pla
g quetas. Se destruyen tanto las plaquetas que poseen este
'.~ antgeno como las que carecen de l.
~ Se sospecha el diagnstico cuando se presenta trom
~ bocitopenia aguda de 7 a 1 O das despus de la transfu
~ sin. Los estudios de coagulacin son normales y la
~ mdula sea muestra megacariocitos abundantes. En el
plasma se detecta el anticuerpo antiPlA1
1
u,
La recuperacin gradual de la prpura transfusio
! nal generalmente se presenta en 1 a 6 semanas. Los
1
corticosteroides no parecen alterar el curso de la enfer
medad. La exsanguinotransfusin masiva se ha rela
iii donado con una recuperacin ms rpida, pero a
1 menudo se presentan reacciones transfusionales gra
l:.e ves. Tambin se ha demostrado que el intercambio plas
! mtico enrgico o la GGIV pueden ser efectivos sin los
riesgos de las reacciones transfusionales graves.
Enfermedades hematolgicas 529
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNITARIA
NEONATAL
La trombocitopenia aloinmunitaria neonatal (TAIN) es
un sndrome raro que se presenta en cerca de 1 en 5 000
recin nacidos como resultado de aloinmunizacin
materna contra un antgeno especfico a plaquetas, pre
sente en las plaquetas fetales, para el cual la madre es
antgeno negativa. El sndrome se caracteriza por una
trombocitopenia grave aislada, transitoria, debida a la
destruccin plaquetaria por los aloanticuerpos lgG ma
temos que han cruzado la placenta. Puede producir una
trombocitopenia inmunitaria intrauterina, neonatal o pe
rinatal grave, que puede causar insuficiencia hemost
tica extensa, especialmente hemorragia intracerebral. En
la actualidad es posible diagnosticar una trombocito
penia inmunitaria, lo que permite el establecimiento del
tratamiento apropiado y finalmente el cuidado de futu
ros embarazos. El tratamiento in utero de la aloinmuni
zacin matemaofetal ha alterado el curso natural de la
trombocitopenia fetal y ayuda en el tratamiento de los
embarazos en riesgo.
La TAIN debe sospecharse en neonatos con trom
bocitopenia aislada no explicable por otra parte y con
firmada con demostracin de un anticuerpo plaquetario
en el suero materno. La presentacin clsica de un lac
tante con TAIN es un cuadro dramtico de petequias,
prpura y trombocitopenia extrema en un lactante por
otra parte sano. Hay un riesgo significativo de hemo
rragia grave que pone en peligro la vida. No hay un
antecedente obsttrico significativo en la madre, la ci
fra de plaquetas maternas es normal y no hay antece
dentes actuales o pasados de PTI. Si la madre o el lactante
tienen otros problemas perinatales o hemorrgicos, es
necesario considerar diagnsticos alternos para expli
car la trombocitopenia, incluso el sndrome inmunita
rio materno o inducido por frmacos; el sndrome de
cifras bajas de plaquetas, enzimas hepticas incremen
tadas y hemlisis preeclmpsica (HELLP); sepsis, in
fecciones virales congnitas, hipoplasia congnita de la
mdula sea, osteoporosis, prematurez y asfixia al na
cer. Los neonatos de los primeros embarazos estn afec
tados en cerca de la mitad de los casos.
El tratamiento lo dicta la presencia de hemorragia
y el grado de trombocitopenia. Los lactantes con san
grado o intensamente trombocitopnicos deben recibir
una transfusin de plaquetas compatible con el suero
materno. El empleo de las plaquetas maternas lavadas y
radiadas es adecuado. Dosis grandes de GGIV pueden
actuar como una modalidad alterna de tratamiento si no
pueden obtenerse plaquetas compatibles. Los embara
zos en los cuales se sepa que hay riesgo de TAIN deben
ser vigilados mediante exmenes con ultrasonido alre
dedor de la vigsima semana de gestacin. Debe consi
derarse la obtencin de muestras de sangre fetal para
cuenta de plaquetas y alotipo alrededor de las 20 serna
530 Inmunologa bsica y clnica
nas. Esto debe practicarse en un centro con experiencia
en muestreo percutneo de sangre del cordn umbilical
(MPCU) y con capacidad para preparar plaquetas ma
ternas para transfusin. La importancia de los cuidados
en cooperacin del obstetra, el hematlogo y el neona
tlogo no puede exagerarse. La evaluacin precisa del
pasado obsttrico y de los antecedentes de transfusin
es importante. Antes del siguiente embarazo o en las
primeras semanas de un embarazo subsecuente, debe
obtenerse el fenotipo de las plaquetas del padre para
determinar si los lactantes tendrn el antgeno blanco.
PRPURA TROMBOCITOPNICA
TROMBTICA
La prpura trombocitopnica trombtica (PlT) es un
trastorno raro, potencialmente fulminante y que pone
en peligro la vida, que se caracteriza por microtrombos
de plaquetas en vasos pequeos que producen disfun
cin de rganos y una microangiopata. La activacin semejan a la P1T, como una complicacin de la enfer
de la coagulacin no es una caracterstica prominente.
El sndrome clnico se manifiesta por el conjunto de
cinco alteraciones consistentes en: trombocitopenia,
anemia hemoltica microangioptica, fiebre, disfuncin
renal y anormalidades neurolgicas. Tambin pueden
presentarse sntomas abdominales, disfuncin hepti tos, pero durante los ltimos dos decenios ha tenido
ca y anormalidades pulmonares. Con las caractersti
cas clnicas y un frotis sanguneo microangioptico con
trombocitopenia, el diagnstico es relativamente fcil.
La variante aguda del padecimiento puede ser fulmi
nante y poner en peligro la vida, y en el pasado era
rpidamente mortal en la mayora de los individuos.
La fisiopatologa de este sndrome es enigmtica,
y es posible que los mecanismos no sean los mismos
en casos individuales, y puede haber una va final co
mn para una diversidad de causas desencadenantes.
Patolgicamente, parece haber una interaccin anor
mal entre el endotelio vascular y las plaquetas. Datos
recientes sugieren que la P1T puede ser causada por
deficiencia de la metaloproteasa que participa en la
protelisis del factor de von Willebrand (vWF), lo cual
puede ser inducido por mecanismos autoinmunitarios.
Los multmeros de alto peso molecular del vWF no se
desdoblan bajo condiciones de tensin elevada y, por
tanto hay predisposicin a la trombosis. Se ha identi
ficado una forma familiar rara de P1T como conse
cuencia de la deficiencia congnita de metaloproteasa.
En algunos casos puede haber factores de agregacin
de plaquetas circulantes o anormalidades en el factor
de von Willebrand de alto peso molecular (vWF) los
cuales median la agregacin plaquetaria.
Hay una variante idioptica primaria que regular
mente tiene una presentacin aguda y probablemente
no tiene un mecanismo autoinmunitario subyacente.
Esta variante se puede relacionar con diversas infec
(Captulo 33)
dones prodrmicas (virales CMV, VIH, herpes y
bacterianas) y puede presentarse clsicamente en el ter
cer trimestre del embarazo. Las citotoxinas bacterianas
producidas por Shigella dysenteriae 1 y ciertos serot
pos de Escherichia coli se han relacionado con la P1T
y el sndrome hemoltico urmico (SHU), probablemen
te en dar inicio al dao a las clulas endoteliales vascu
lares, posiblemente a travs de mecanismos de citocinas.
La P1T se puede relacionar con varios frmacos (cito
txicos ), toxinas y mordeduras. La P'IT/SHU conco
mitante con quimioterapia puede asociarse con una
variedad de citotxicos, especialmente mitromicina. La
patogenia puede estar relacionada con la toxicidad de
los frmacos sobre las clulas endoteliales en la micro-
vasculatura del rin o la formacin de agregadores
plaquetarios circulantes solubles, como los complejos
inmunitarios, autoanticuerpos o cantidades anormales
de multmero de vWF de alto peso molecular prove
niente de clulas endoteliales estimuladas. Se han re
portado varios casos de microangiopata grave que
medad del injerto contra husped aguda en sujetos que
reciben ciclosporina y profilaxia despus de trasplante
alognico de mdula sea. Se ha establecido la hipte
sis de que las citocinas pueden inducir dao endotelial.
En el pasado la PTf era mortal en 90% de los suje
mejoras drsticas en sus resultados con el desarrollo de
teraputica eficaz. La infusin o el intercambio de plas
ma se han convertido en las bases fundamentales del
tratamiento de la P1T. El plasma pobre en croprecpi
tado (con eliminacin del vWF) puede proporcionar
ventajas sobre el plasma fresco congelado entero. En la
actualidad es posible lograr remisiones en la mayora
de los individuos y las curaciones son comunes en la
actualidad, pero desafortunadamente hasta la mitad de
ellos presenta recidiva. El curso clnico en una recidiva
suele ser ms leve que en la enfermedad en su presenta
cin y es posible se necesite teraputica menos agresi
va. Los sujetos resistentes a este procedimiento pueden
responder favorablemente a teraputica alterna, incluso
inmunoglobulina intravenosa a grandes dosis, dextrn,
inhibidores de plaquetas, corticosteroides, vincristina o
esplenectoma.
SNDROME HEMOLTICO URMICO
Este sndrome tiene muchas semejanzas con la PTf,pero
la afeccin renal es la manifestacin fundamental con
comitante con anemia hemoltica microangioptica y
trombocitopenia. Suele presentarse en nios en relacin
con infecciones bacterianas o virales. Raramente puede
verse en adultos, en quienes la enfermedad comnmen
te se relaciona con frmacos y puede tomar un curso
ms crnico y grave. Recientemente se ha descrito un

sndrome hemoltico urmico (SHU) relacionado con
quinina y probablemente se presenta ms frecuentemente
de lo que se reconoce. Es importante reconocer al sn
drome con el propsito de evitar la exposicin adicio
nal a la quinina. El pronstico y el procedimiento para
el tratamiento del SHU son similares a los de la P'IT.
TROMBOCITOPENIA INMUNITARIA
INDUCIDA POR .QUININA CON
SNDROME HEMOLTICO URMICO
La trombocitopenia inmunitaria inducida por quinina
con SHU es una entidad clnica definida recientemen
te. La enfermedad se caracteriza por el inicio de esca
Iofros, sudores, nuseas y vmito, dolor abdominal,
oliguria y exantema petequial despus de exposicin a
quinina. Se notan anemia, trombocitopenia intensa, au
mento en los valores sricos de lactato deshidrogenasa
y azoemia. De ordinario pueden identificarse anticuer
pos reactivos a plaquetas dependientes de quinina. Los
sujetos se tratan con intercambio de plasma (intervalo
de 1 a 12 procedimientos) y tambin pueden requerir
hemodilisis. Todos sobreviven sin anormalidad resi
dual. Debe preguntarse a los sujetos adultos de mane
ra sistemtica que se presentan con SHU sobre la
exposicin a quinina en la modalidad de medicamen
tos o bebidas. El mecanismo de la insuficiencia renal
no es claro, pero puede deberse a que los anticuerpos
inducidos por frmacos reaccionan con clulas endo
teliales y conducen a la marginacin de granulocitos
en los glomrulos renales. El SHU inducido por qui
nina tiene un mejor pronstico que otras variantes del
SHU del adulto.
INHIBIDORES CIRCULANTES
DE LA COAGULACIN
i La hemorragia anormal a veces se debe a inhibidores
1B de la circulacin que bloquean uno o ms de los facto
~ res plasmticos de la coagulacin. Se ha mostrado que
~ en muchos casos son anticuerpos IgG. Los inhibidores
.; contra el factor VIII y el factor de von Willebrand se
l presentan con mayor frecuencia, pero tambin se han
~ informado inhibidores dirigidos contra los factores V,
IX, XIII y vWF. Hay reportes infrecuentes de protenas
1
u.
monoclonales humanas (en especial, lgM) con activi
! dad de anticuerpo, dirigidas contra componentes de la
) aglutinacin; p. ej., factor VIII y fosfolpidos. Los inhi
~ bidores pueden aparecer abruptamente y acompaarse
con hemorragia que pone en peligro la vida, o pueden
1ill
ser crnicos y relacionarse con hemorragia escasa o
ausente.
Los inhibidores del factor VIII se desarrollan en
@
15% de los enfermos con hemofilia clsica, despus
Enfermedades hematolgicas 531
de ser transfundidos con productos sanguneos que
contengan factor VIII; los factores genticos parecen
determinar qu sujetos desarrollan los inhibidores. Los
inhibidores del factor VIII tambin se presentan es
pontneamente en mujeres despus del parto, en indi
viduos con enfermedades autoinmunitarias como LES
y en ancianos sin enfermedad subyacente demostra
ble. Pocas veces, la paraprotena en una garnmapata
monoclonal tiene actividad inhibidora especfica con
tra el factor VIII u otros factores de la coagulacin.
Los grandes ttulos de inhibidores del factor VIII
(anticuerpo), a menudo ocasionan hemorragia grave y
requieren tratamiento enrgico. Los individuos que pre
sentan hemorragia grave pueden recibir varias veces una
cantidad calculada de factor VIII para saturar al inhibi
dor, si el ttulo de ste no es demasiado grande. Cuando
no puede detenerse la hemorragia aun despus de ad
ministrar cantidades grandes de factor VIII, debe admi
nistrarse concentrado de complejo de protrombina
activada, ya que ste frecuentemente detiene la hemo
rragia al proporcionar factores de coagulacin activa
dos que sobrepasan el factor VIII. Si no se tiene xito,
se puede utilizar un recambio plasmtico enrgico de
gran volumen para eliminar l inhibidor.
La teraputica combinada de factor VIII, ciclo
fosfamida, vincristina y prednisona (CVP), es muy
efectiva para erradicar los inhibidores del factor VIII
en sujetos no hemoflicos, pero no en los hemoflicos.
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Caractersticas inmunitarias principales
Hay anticuerpos anticardiolipina (ACA; clase lgG
o IgM).
El 90% de los individuos con anticoagulantes de
lupus tambin tiene anticuerpos anticardiolipina.
El 11 % de los ACA reacciona de manera cruzada
con heparina y sulfato de heparn.
Hay asociados frecuente con LES.
Consideraciones generales
El sndrome antifosfolpido (SAF) comprende un diag
nstico clnico de trombosis arterial o venosa, trombo
citopenia o prdida fetal recidivante y un resultado de
laboratorio de pruebas positivas para ACA de clase IgG
o de clase lgM o anticoagulantes de lupus, cuando me
nos en dos ocasiones con intervalo de 12 semanas.
La relacin de mujer a varn es 2: 1, y son factores
de riesgo fumar, la hiperlipidemia y la hipertensin.
El padecimiento es primario si se han excluido en
fermedades autoinmunitarias concomitantes (especial
mente LED). No hay diferencias claras en las
manifestaciones principales o en el tratamiento del sn
532 Inmunologa bsica y clnica
drome del anticuerpo anticardiolipina primario o se
cundario.
Patogenia inmunitaria
No se conoce la causa de la produccin de estos anti
cuerpos, pero con frecuencia una infeccin precede
al desarrollo y deteccin de los diversos anticuerpos.
En algunos casos, los anticuerpos antifosfolpido pa
recen seguir al uso de frmacos, como la procainami
da, hidralacina, clorpromacina, quinidina, isoniacida
y metildopa.
Se han postulado diversos mecanismos de accin
de los anticoagulantes de lupus, pero ninguno explica
las anomalas de la coagulacin que se encuentran en
todos los casos. La unin de autoanticuerpos a com
plejos de fosfolpidos y protenas proporciona el mo
delo unificador. La mayor parte de los anticuerpos
antifosfolpidos requieren la presencia de protenas
transportadoras de fosfolpidos aninicos (p. ej., ~2
glucoprotena 1 y protrombina). Los mecanismos pro
puestos para explicar el estado de hipercoagulabilidad
incluyen anticuerpos cruzados contra antgenos que
se unen a la membrana, lo que altera la cintica de las
reacciones dependientes de fosfolpidos y la fijacin
cruzada de anticuerpos contra antgenos que se unen a
la superficie de los receptores, desencadenando la
transduccin y activacin celulares.
Caractersticas clnicas
A. Sntomas y signos
l. Trombosis venosa: sta puede presentarse en has
ta 50% de los individuos (en especial, jvenes) e
incluye trombosis venosa profunda, tromboembo
lia venosa y trombosis en sitios poco comunes.
2. Sndromes arteriales isqumicos e infartos: s
tos pueden tomar varias modalidades y presentarse
en hasta 50% de los individuos, e incluyen acciden
tes vasculares enceflicos, ataques isqumicos tran
sitorios, demencia multiinfartos, cefaleas de
migraa; infarto al miocardio; exantemas con vas
culitis y artralgias en 50% de los casos; infartos di
gitales o necrosis de la piel; hipertensin pulmonar;
oclusin de la arteria o vena retiniana; amaurosis
fugaz; infarto esplnico o hipoesplenismo; infarto
y hemorragia suprarrenal; y livedo reticularis y
mltiples lesiones cerebrovasculares isqumicas
(sndrome de Sneddon).
3. Prdida fetal recidivante: Esto puede presentarse
en hasta 35% de las mujeres embarazadas. Se pre
sentan anticuerpos anticardiolipina lgG o lgM en
2% de mujeres con 1 o 2 prdidas fetales, en 9% de
mujeres con dos prdidas y en 10% de mujeres con
tres o ms. Los anticuerpos anticardiolipina pueden
(Captulo 33)
presentarse con preeclampsia grave tardamente en
el segundo semestre o tempranamente en el tercero.
4. Anormalidades cardiacas: La insuficiencia o es
tenosis valvular puede resultar de lesiones endocr
dicas verrucosas o endocarditis de LibmanSacks.
Hay una fuerte correlacin con anticuerpos anticar
diolipina en individuos con LES.
5. Anema hemoltica autoinmunitaria: Los anti
cuerpos anticardiolipina pueden desempear una
funcin directa en la produccin de anemia hemo
ltica en algunos sujetos con LES al actuar como
autoanticuerpos contra los eritrocitos propios.
6. SAF inducido por frmacos: Este sndrome se
puede presentar despus de tratamiento medicamen
toso y muchos. individuos muestran caractersticas
de LES. Los frmacos incluyen procainamida, hi
dralacina, clorpromacina, quinidina, isoniacida y
metildopa. Ms frecuentemente, los tratados con
frmacos que desarrollan autoanticuerpos son asin
tomticos. Estos anticuerpos incluyen anticardioli
pina (especialmente de clase lgM), anticoagulantes
de lupus y anticuerpos ANA y DNA.
7. Asociacin con infecciones: No es comn encon
trar las caractersticas clnicas del SAF, aunque es
frecuente se desarrollen ACA y anticoagulantes de
lupus con una infeccin, y desaparezcan con su
resolucin. Las infecciones incluyen sfilis; enfer
medad de Lyme; e infecciones virales causadas por
adenovirus, rubola, varicela y VIH.
B. Datos de laboratorio
l. Trombocitopenia: Se presenta trombocitopenia en
30 a 50% de los casos, especialmente en pacientes
con LES.
2. Anticuerpo anticardiolipina: Los ACA depen
dientes de cofactor (glucoprotenaBz) se han re
lacionado con enfermedades autoinmunitarias y
la presencia de manifestaciones clnicas del sn
drome. Esto contrasta con los ACA independien
tes de cofactor, en los cuales la relacin es con
enfermedades infecciosas y ACA inducidos por
frmacos.
La actividad del anticoagulante de lupus se
demuestra en dos ocasiones, a intervalo de 12 se
manas, en 50% de los individuos. Los anticuerpos
antifosfolpido prolongan las pruebas de coagula
cin dependiente de fosfolpidos. No todos los
reactivos en las pruebas de coagulacin son igual
mente sensibles al anticoagulante de lupus. La
combinacin de anticuerpo anticardiolipina y glu
coprotenaB, es esencial para el enlace de la car
diolipina y la actividad del anticoagulante del
lupus. Los valores escasos de glucoprotenaB, ( <
50 mg/L) pueden producir resultados negativos
falsos en las pruebas de anticoagulante de lupus.

3. Otra serologa: Los ANA estn presentes en 50%
de los casos a ttulos escasos (1/40 a 1/160). Son
frecuentes los anticuerpos contra DNA de tira ni
ca. Ocasionalmente la prueba de antiglobulina di
recta de Coombs es positiva con anemia hemoltica
autoinmunitaria concomitante. Los anticuerpos
contra el DNA de tira doble y ENA son negativos.
Tratamiento
El tratamiento de las manifestaciones clnicas del SAF
contina en controversia y con frecuencia es insatis
factorio. Esto se debe en parte a la naturaleza multi
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lil
1
o
Enfermedades hematolgicas 533
factorial del sndrome, en parte a que la definicin del
sndrome an est en desarrollo, y en parte debido a la
notable variabilidad clnica.
Si se acompaa LES con el SAF, el tratamiento del
LES subyacente es prioridad (captulo 31). Con snto
mas trombticos leves, la Aspirina es la teraputica
farmacolgica de primera lnea ms comn. Con mani
festaciones trombticas ms graves, se proporciona tra
tamiento anticoagulante ms enrgico, con afirmaciones
variables de su eficacia. En la actualidad con frecuencia
se usa teraputica corticosteroide en mujeres con el sn
drome que experimentan prdida fetal temprana recidi
vante, en un intento de lograr un feto viable.
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Vasculopatas inflamatorias
Kenneth H. Fye MD, FACP, FACR y Kenneth E. Sack MD, FACR
Consideraciones generales
Las vasculopatas son un grupo de trastornos inflama
torios asociados por medio de su rgano blanco comn,
el rbol vascular. Representan un espectro de enferme
dades patolgicas y clnicas que varan desde la vascu
litis necrosante aguda hasta la inflamacin vascular
crnica indolora. Aun cuando la formacin de granulo
mas extravasculares se observa en algunas vasculopa
tas, el hallazgo patolgico principal es la inflamacin
de los vasos sanguneos. Las diversas vasculopatas se
pueden distinguir a travs de la combinacin de los da
tos siguientes: tipo de vasos sanguneos comprometi
dos (p. ej., arterias de gran calibre, arterias de pequeo
calibre, vnulas, etc.), patrn de compromiso vascular
(p. ej., circulacin extracraneal, etc.), patrn histolgi
co y presencia o ausencia de ciertas anomalas de labo
ratorio. No obstante, la clasificacin de las vasculopatas
ha sido particularmente difcil y an se encuentra en
evolucin. Este captulo se enfocar en las vasculopa
tas primarias y no revisar las vasculitis secundarias a
otros procesos patolgicos, como lupus sistmico o en
docarditis bacteriana subaguda.
Los procesos inmunolgicos parecen desempe
f ar una funcin patognica esencial en la mayora de
5 las vasculopatas primarias. Al respecto, el inters se
16
ha centrado en tres mecanismos generales: inflama
1
.;
cin mediada por complejos inmunes, autoanticuer
pos (p. ej., anticuerpos citoplsmicos antineutrfilos
[ANCA] y anticuerpos contra clulas endoteliales) y
l dao vascular mediado por clulas T. Ms de un me
~ canismo puede operar en cualquier forma particular
IL de vasculitis.
Desde hace mucho se conoce bien que los comple
J jos inmunes pueden inducir dao vascular; por ejem
plo, la inyeccin de antgenos circulantes en suero de
J
l
caballo o la inyeccin de albmina bovina en conejos
tiene como resultado una arteritis inflamatoria que co
incide con el desarrollo de una respuesta de anticuerpos
535
34
por parte del husped y con la formacin de complejos
inmunes. La inyeccin intravenosa de complejos inmu
nes preformados, particularmente en presencia de fac
tores reumatoides, induce vasculitis en ratas. La vasculitis
es un componente principal de la enfermedad del suero
en humanos. Los complejos de anticuerpos y antgenos
se pueden depositar en las paredes vasculares, donde
inducen inflamacin al desencadenar la cascada del com
plemento, as corno al reclutar y activar clulas porta
doras de receptores de Fe, como macrfagos y leucocitos
polirnotfonucleares. Las molculas de adhesin podran
tener una participacin importante en la patogenia de la
vasculitis al permitir la incorporacin de leucocitos al
endotelio vascular, al cual se adhieren para finalmente
filtrarse hacia los tejidos perivasculares.
Los anticuerpos anticlulas endoteliales son un
datos comnmente observado en las vasculopatas, y
existe evidencia que sugiere que los valores de anti
cuerpos anticlulas endoteliales se correlacionan con
la actividad de la enfermedad. Estos anticuerpos pue
den inducir citotoxicidad mediada por clulas depen
diente de anticuerpos, as corno activar el complemento,
estimular trombosis intravascular e inducir quimiotaxia.
Los ANCA dirigidos ya sea contra la mieloperoxi
dasa o contra la proteasa de serina 3 se identifican en
varias vasculopatas de vasos pequeos, y podran par
ticipar en la patogenia de la inflamacin vascular. Por
ejemplo, la activacin de neutrfilos lleva al desplaza
miento de la proteasa de serina 3 desde el citosol hasta
la superficie celular; la fijacin de los anticuerpos anti
proteasa de serina 3 a la proteasa de serina 3 en la su
perficie celular propiciar la activacin celular y, por
tanto, la degranulacin, explosin respiratoria y adhe
sin de los granulocitos a las clulas endoteliales.
Los mecanismos mediados por clulas tambin pa
recen desempear una funcin patognica en algunas
vasculopatas, puesto que clulas T CD4 y CD8, as
como citocinas derivadas de clulas T se han identifica
do en las paredes vasculares en este tipo de trastornos.
536 Inmunologa bsica y clnica
Esto permite suponer que la respuesta de las clulas T a
un antgeno vascular contribuye a la vasculitis.
POLIARTERITIS NUDOSA
Caractersticas inmunitariasprincipales
Depsitos de complemento e inmunoglobulinas en
la pared de los vasos sanguneos comprometidos
Complejos inmunes circulantes en pacientes con vas
culopata relacionada con hepatitis B
Infiltrados vasculares compuestos principalmente de
neutrfilos y cantidades variables de macrfagos y
linfocitos
Consideraciones generales
La poliarteriritis nudosa {PAN) es una vasculitis necro
sante que afecta arterias musculares de calibre mediano
(0.5 a 1 mm de dimetro). Esta enfermedad suele afec
tar hombres adultos jvenes y, en muchos pacientes, se
relaciona con infeccin por el virus de la hepatitis B.
Aunque pueden presentarse formas localizadas de PAN,
la enfermedad generalmente es sistmica, con manifes
taciones diversas que reflejan compromiso de mltiples
rganos sistmicos.
Patogenia inmunitaria
La enfermedad de complejos inmunes inducida en ani
males de experimentacin puede causar en stos una
arteritis semejante a PAN. Los estudios de inmunofluo
rescencia en humanos demostraron la presencia de in
muno gl obulinas y complemento en las paredes
vasculares durante la enfermedad activa, lo cual corres
ponde a la posibilidad de un proceso de inflamacin
mediada por complejos inmunes. En pacientes porta
dores del antgeno de la hepatitis B circulante, este lti
mo el antgeno ya sea solo o acompaado de
complemento e inmunoglobulinas antihepatitis B se
acumula en depsitos en las paredes vasculares. En es
tos pacientes, los niveles de complejos inmunitarios cir
culantes parecen correlacionarse con la actividad de la
enfermedad. La evidencia respecto a infeccin por he
patitis B vara de acuerdo con la poblacin estudiada,
pero en general se observa hasta en la mitad de los pa
cientes con PAN.
Los estudios inmunohistoqumicos demostraron la
presencia de linfocitos CD4 y macrfagos en los infil
trados perivasculares. Los marcadores de activacin,
como el antgeno leucocitario humano (HLA)DR y el
receptor de interleucina 2, se pueden identificar en c
lulas T infiltradoras. Tales observaciones sugieren que
mecanismos inmunes celulares tambin contribuyen al
desarrollo de PAN.
(Captulo 34)
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
Manifestaciones de malestar general como fiebre, fa
tiga, letargia, mialgias, artralgias y prdida de peso
que reflejan la naturaleza sistmica del trastorno. La
falla orgnica especfica suele deberse a infartos ml
tiples causados por oclusiones vasculares secundarias
a la inflamacin de los vasos afectados. La inflama
cin de la pared vascular puede causar microaneuris
mas, los cuales pueden romperse y sangrar.
l. Renales. Existe compromiso renal en 70% de los pa
cientes, siendo la insuficiencia renal la causa ms co
mn de muerte en pacientes con PAN. La hipertensin
renovascular dependiente de renina se presenta en
50% de los casos. La rotura de microaneurismas en
la circulacin renal se relaciona con la formacin de
hematomas renales y perirrenales. La vasculitis pe
riureteral puede ocasionar fibrosis ureteral y uropa
ta obstructiva.
2. Cardiacos. Sesenta por ciento de los pacientes
muestra compromiso cardiaco. La insuficiencia car
diaca congestiva es la manifestacin ms comn de
dicho compromiso, aunque tambin se han identifi
cado casos con bloqueo aurculoventricular e insu
ficiencia coronaria con infarto del miocardio.
3. Gastrointestinales. La mitad de los pacientes con
PAN desarrolla vasculitis del tracto gastrointestinal,
manifestada por medio de pancreatitis, hepatitis, in
farto heptico, colecistitis, isquemia intestinal (a ve
ces con infarto o perforacin) y sangrado
gastrointestinal. Isquemia intestinal, malabsorcin o
pancreatitis indican un mal pronstico. En ocasio
nes, una vasculitis con compromiso de vasos de ca
libre mediano, histolgicamente idntica a PAN,
puede afectar el apndice o la vescula biliar en au
sencia de enfermedad sistmica.
4. Pulmonares. Los pulmones se afectan de manera in
. frecuente. Las manifestaciones tpicas incluyen asma,
bronquitis, neumonitis o, muy rara vez, pleuritis.
5. Neurolgicos. La neuropata perifrica, particular
mente aquella que afecta extremidades inferiores,
se presenta en 70% de los pacientes. Aun cuando la
mononeuritis mltiple es un rasgo caracterstico de
PAN, muchos pacientes manifiestan nicamente una
neuropata perifrica sensorial en "guantecalcetn".
La vasculitis del sistema nervioso central puede pro
ducir accidente vascular cerebral debido a infartos
o rotura de microaneurismas hemorrgicos.
6. Cutneos. La mitad de los pacientes desarrollan
manifestaciones cutneas, las cuales incluyen lvi
do reticular, infartos digitales, prpura palpable y
ndulos subcutneos.
7. Musculoesquelticos. Veinte por ciento de los ca
sos desarrolla miositis, con debilidad, dolor e hiper
sensibilidad musculares. La artritis observada en PAN

se presenta en las etapas tempranas de la enferme
dad y es de tipo asimtrico, inflamatorio; es un pro
ceso oligoarticular que afecta principalmente las
articulaciones que soportan peso.
8. Oftalmolgicos. Las manifestaciones oculares in
cluyen vasculitis retiniana, desprendimiento de re
tina y escleritis.
9. Urogenitales. Aunque es un sitio favorito y tradi
cional para toma de biopsia, menos de 20% de los
pacientes sufre compromiso testicular; sin embar
go, la orquitis es ms comn en PAN relacionada
con hepatitis B.
B. Datos de laboratorio
La mayora de los pacientes padece una anemia nor
moctica normocrmica, leucocitosis (con eosinofilia
ocasional), una velocidad de sedimentacin eritroctica
(VSG) acelerada y un nivel alto de protena C reactiva.
Los pacientes con compromiso renal pueden experimen
tar hematuria o proteinuria, as como creatinina srica y
nitrgeno ureico sanguneo elevados. La presencia de
valores altos de fosfatasa alcalina y transaminasas sri
cas se observan particularmente en pacientes con evi
dencia serolgica de infeccin por el virus de la hepatitis
B. Amilasa y lipasas sricas elevadas reflejan pancrea
titis. Una prueba positiva de ANCA, generalmente de
bida a anticuerpos antimieloperoxidasa, se obtiene en
alrededor de 10% de los casos. Hipergamaglobuline
mia policlonal, crioglobulnemia, factor reumatoide
positivo y anticuerpos antifosfolpidos, todos stos, son
hallazgos ocasionales.
C. Diagnstico
Finalmente, el diagnstico de PAN se fundamenta en la
confirmacin, mediante biopsia o angiografa, de vas
culitis de vasos de mediano calibre. Las biopsias obte
nidas de piel, msculo, nervio sural o testculo poseen
t
gran utilidad. Los angiogramas viscerales resultan po
sitivos en 70% de los pacientes, sin importar si existe o
no evidencia clnica de compromiso abdominal o renal.
~ Las caractersticas angiogrficas de PAN son prdida
~ de la arborizacin fina de la vasculatura visceral, defor
j midad con aspecto de "sacacorchos" e irregularidades
. de la pared de los vasos comprometidos, as como mi
~ croaneurismas de las arterias de calibre mediano
~ (0.5 a 1 mm de dimetro). Los angiogramas de eje ce
liaco, arteria mesentrica y arterias renales suelen reve
1
u,
lar cambios diagnsticos. Las anomalas angiogrficas
! pueden remitir con la terapia.
Tratamiento
J Consideraciones generales
Antes del advenimiento de la terapia moderna, el ndi
11 ce de sobrevivencia a los 2 aos de los pacientes con
111 PAN era tan slo de 10%; con el uso de corticosteroides
@
sistmicos el Indice de sobrevivencia a los 5 aos se
Vasculopatas inflamaiorias 537
increment a 50%, y la introduccin de la terapia cito
txica elev dicho ndice hasta 80%.
Los corticosteroides va oral son la piedra angular
de la terapia en PAN. La dosis habitual de inicio es 60 a
80 mg/da, que gradualmente disminuye hasta llegar a
dosis de mantenimiento una vez controlado el proceso
patolgico. En la enfermedad grave con amenaza de
muerte inminente, se administran 1 000 mg/da de me
tilprednisona por va intravenosa durante 3 das conse
cutivos.
Al parecer, varios frmacos citotxicos orales ofre
cen cierto beneficio en el tratamiento de PAN. En la
enfermedad recalcitrante o con peligro inminente de
muerte, la ciclofosfamida, un agente alquilante, admi
nistrada ya sea en pulsos mensuales va intravenosa o
dosis diarias bajas va oral, suele ser eficaz, aunque con
lleva el riesgo de toxicidad significativa, en particular
con los regmenes de dosis diaria oral. Un segundo agen
te alquilante, clorambucilo, es una alternativa a la ciclo
fosfamida. La azatioprina, una antagonista de purinas,
posee un perfil de seguridad excelente. Metotrexato y
ciclosporina como tratamiento de PAN son efectivos en
ocasiones excepcionales. La plasmafresis puede a ve
ces ofrecer beneficio en pacientes que no responden a
la terapia farmacolgica, en especial aquellos con com
plejos inmunes circulantes; se puede utilizar en conjun
to con la terapia citotxica a fin de prevenir la formacin
de "rebote" de complejos inmunes.
Pronstico
La PAN es un trastorno potencialmente fatal que se debe
tratar con agresividad antes que se suscite el dao org
nico irreversible. El compromiso de riones, nervios, ms
culos e intestino implica un mal pronstico. Las
recurrencias de PAN son infrecuentes en pacientes que
responden bien a la terapia inicial, cuyo ndice de sobre
vivencia a los 10 aos es similar a aquella a los 5 aos
(80% ). La mayor parte de la mortalidad tarda observada
en PAN es consecuencia de la toxicidad producida por la
terapia citotxica o con corticosteroides a largo plazo.
POLIANGETIS MICROSCPICA
Caractersticas inmunitariasprincipales
ANCA positiva debido a la presencia de anticuer
pos antimieloperoxidasa
Inflamacin necrosante de vasos de pequeo calibre
La poliangetis microscpica (PAM) es una vasculitis
necrcsante sistmica que afecta vasos sanguneos de pe
queo calibre (arteriolas, vnulas, capilares). La edad
538 Inmunologa bsica y clnica
promedio de inicio son los 50 aos, y los hombres se
afectan dos veces a menudo ms que las mujeres. Se
desconoce la causa de la enfermedad; la mayora de los
pacientes muestra una pANCA positiva debido a la pre
sencia de anticuerpos antiproteasa de serina, 20% tam
bin tendr una cANCA positiva a causa de la presencia
de anticuerpos antiproteasa de serina 3. Algunos pa
cientes con PAM tambin son portadores de anticuer
pos anticlulas endoteliales.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
Manifestaciones de afeccin sistmica como fiebre,
prdida de peso, malestar general y letargo se presentan
en 75% de los pacientes, a veces desde algunos meses
antes de sospechar el diagnstico de vasculitis.
l. Renales. Una glomerulonefritis semilunar rpida
mente progresiva es la manifestacin clnica prin
cipal de la PAM, afectando prcticamente a 100%
de los pacientes. Sin tratamiento, la funcin renal
se deteriora con rapidez. Tpicamente no existe evi
dencia de depsitos inmunes en rin.
2. Pulmonares. Se observa compromiso pulmonar en
la mitad de los pacientes. La capilaritis pulmonar es
resultado del dao alveolar difuso con presencia de
infiltrados pulmonares, hemorragia y hemoptisis. La
fibrosis intersticial es una complicacin tarda.
3. Musculoesqueltces, Mialgias, artralgias y una ar
tritis no deformante se observan en 75% de los pa
cientes.
4. Cutneos. La prpura palpable es la manifestacin
cutnea ms comn de la PAM; tambin se presen
tan hemorragias de aspecto astillado (petequias),
infartos periungueales y lceras cutneas.
5. Gastrointestinales. Los intestinos se afectan aproxi
madamente en 50% de los pacientes. Las manifesta
ciones principales incluyen dolor abdominal y diarrea;
los infartos intestinales son infrecuentes. La hepatoes
plenomegalia se presenta en 20% de los pacientes.
6. Otros. La epiescleritis se identifica en una tercera
parte de los pacientes. Las manifestaciones del trac
to respiratorio superior incluyen lceras farngeas,
epistaxis y sinusitis. Se pueden afectar tanto el sis
tema nervioso central como el perifrico. La mani
festacin cardiaca ms comn es la pericarditis.
B. Datos de laboratorio
Tpicamente los pacientes padecen anemia normoctica
normocrmica, leucocitosis, trombocitosis y VSG ace
lerada, as como valores altos de protena c reactiva.
Los valores sricos del complemento son normales o
elevados. El compromiso renal se caracteriza por la pre
sencia de hematuria, proteinuria, sedimento urinario ac
tivo y, en casos de insuficiencia renal, concentraciones
altas de creatinina srica y nitrgeno ureico sanguneo.
(Captulo 34)
Ochenta por ciento de los pacientes muestra una prueba
de ANCA positiva, generalmente debido a la presencia
de anticuerpos antimieloperoxidsasa, El factor reuma
toide resulta positivo en ms de la mitad de los pacientes
y una tercera parte muestra positividad a ANA.
C. Diagnstico
Un trastorno inflamatorio sistmico con compromiso
renal, pulmonar, musculoesqueltico y cutneo en pre
sencia de una pANCA positiva es un indicador suges
tivo de vasculitis necrosante, aunque el diagnstico
definitivo depender de la evidencia histolgica de
inflamacin de vasos de calibre pequeo. Piel y pul
mn son los sitios ms apropiados para toma de biop
sia. La biopsia renal tpicamente revela la presencia
de una glomerulonefritis posiblemente inmune, sem
ilunar, que progresa con rapidez. Los infiltrados pul
monares observados en la radiografa de trax reflejan
la presencia de hemorragia pulmonar. Los angiogra
mas viscerales son normales.
Tratamiento
La PAM con compromiso clnicamente importante de
rganos principales se trata mediante la combinacin
de corticosteroides a dosis altas y agentes citotxicos
(por lo general, la ciclofosfamida se administra en pul
sos o en dosis bajas diarias, ambas formas va intrave
nosa). Se puede utilizar azatioprina para mantener las
remisiones inducidas por la ciclofosfamida.
Pronstico
El ndice de sobrevivencia a los 5 aos de pacientes con
PAM fulminante es de 65%. La edad de inicio a partir de
los 50 aos y el desarrollo de insuficiencia renal son in
dicadores de un mal pronstico. Son comunes las reca
das, particularmente cuando se interrumpe el tratamiento;
por tal motivo, a menudo es necesaria la terapia crnica
con prednisona o dosis bajas de frmacos citotxicos.
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Caractersticas inmunitarias principales
Prueba cANCA positiva debido a la presencia de
anticuerpos antiproteasa de serina 3
Clulas T activadas con un perfil de citocinas tipo
THl presentes en infiltrados inflamatorios
Consideraciones generales
La granulomatosis de Wegener (GW) es una angetis
granulomatosa necrosante que afecta venas y arterias

de calibre pequeo y mediano. Las tres reas princi
pales comprometidas son tracto respiratorio superior,
parnquima pulmonar y riones. Hombres y mujeres
se afectan en proporciones iguales. Antes del adveni
miento de la terapia moderna, la GW sistmica era un
trastorno invariablemente fatal, con un ndice de so
brevivencia a los 12 meses de slo 18%; no obstante,
desde la introduccin de la ciclofosfamida ya son po
sibles las remisiones y la sobrevivencia a largo plazo.
Algunos pacientes padecen una forma leve de la en
fermedad que responde a terapias menos txicas, como
trimetoprimsulfametoxazol o metotrexato.
El compromiso predominante de las vas respira
torias superiores y del pulmn en GW sugiere que Ja
enfermedad podra ser el resultado de la inhalacin de
un antgeno o patgeno, aunque se dispone de muy poca
evidencia que sustente tal posibilidad. La presencia de
granulomas y clulas T activadas en Jos tejidos afecta
dos sugiere la importancia de respuesta inmune media
da por clulas; sin embargo, ms de 90% de los pacientes
con GW sistmica activa muestran una prueba ANCA
positiva, debido generalmente a la presencia de anti
cuerpos antiproteasa de serina 3. En GW tambin se
han identificado anticuerpos anticlulas endoteliales, los
cuales podran contribuir a la inflamacin vascular.
Caractersticas clnicas
A. Signosy sntomas
La GW afecta adultos de ambos sexos por igual; se puede
presentar como una enfermedad aguda, grave, que ame
naza la vida del paciente; o bien, como un trastorno
inflamatorio crnico indoloro. La mayora de los pa
cientes presenta manifestaciones del tracto respiratorio
superior e inferior y renales, pero otros cursan nica
mente con enfermedad de la va area superior ("GW
limitada"). Fiebre y prdida de peso pueden preceder a
las manifestaciones tpicas de la enfermedad.
ts l. Tracto respiratorio superior. La enfermedad de
las vas respiratorias altas es la manifestacin ms
IB comn de GW, ya que se presenta en 90% de los
1
~"'
pacientes. Los signos de compromiso nasal inclu
yen lceras nasales, inflamacin mucosa con obs
truccin nasal, perforacin septal y necrosis del
t
cartlago que origina la deformidad de nariz en "si
lla de montar". Sinusitis aguda y crnica, acompa
LL adas menudo de infeccin secundaria, afectan a
1
ms de 80% de los pacientes. Otras manifestacio
nes son lceras bucales, gingivitis crnica y esteno
sis subgltica. Las manifestaciones de compromiso
tico incluyen condritis del odo externo, otitis ex
tema, granulomatosis de la membrana timpnica,
otitis media, vrtigo y prdida de la audicin de
1ill conduccin o sensorial.
2. Tracto respiratorio inferior. La GW puede pro
e
ducir infiltrados pulmonares, ndulos pulmonares
Vasculopatas inflamatorias 539
(que pueden sufrir cavitacin) y hemorragia pulmo
nar. La inflamacin endobronquial puede llegar a
enfermedad pulmonar obstructiva, en tanto que el
compromiso intersticial lleva a una enfermedad pul
monar restrictiva con insuficiencia respiratoria. Pue
den desarrollarse masas hiliares o mediastinales.
3. Renales. La glomerulonefritis se diagnostica en 80%
de los pacientes, la mitad de los cuales desarrolla in
suficiencia renal. Los datos incluyen necrosis fibri
noide, cambios proliferativos y sernilunas epiteliales
sin depsitos de complejos inmunes y glomruloes
clerosis. La vasculitis de arterias de calibre mediano
y la formacin de granulomas son entidades poco
frecuentes en el rin.
4. Musculoesquelticos. Alrededor de 70% de los
pacientes se queja de mialgias y artralgias, en tanto
que una tercera parte desarrolla una artritis no ero
siva verdaderamente no deformante.
5. Cutneos. Las lesiones cutneas son comunes e in
cluyen prpura palpable, lceras cutneas, pioderma
gangrenosa y fenmeno de Raynaud. Las manifesta
ciones cutneas de la GW tpicamente responden bien
a la terapia con corticoides o inmunosupresora.
6. Neurolgicos. La GW afecta tanto al sistema ner
vioso central como al perifrico. Las manifestacio
nes perifricas incluyen mononeuritis mltiple y
polineuropata simtrica perifrica. La enfermedad
del sistema nervioso central consiste en neuropata
craneal, infartos, hemorragia subdural o subarac
noidea, crisis convulsivas o cerebritis difusa.
7. Gastrointestinales. Las manifestaciones comunes
del compromiso gastrointestinal son dolor abdo
minal, diarrea y sangrado, lo cual refleja la presen
cia de ulceraciones del intestino grueso y delgado.
El compromiso de vasos de calibre mediano puede
causar infarto intestinal con perforacin.
8. Cardiacos. Aproximadamente 10% de los pacien
tes con GW muestra evidencia clnica de enferme
dad cardiaca, cuyas manifestaciones son pericarditis,
arteritis coronaria, defectos de la conduccin y car
diomiopata.
9. Urogenitales. Las manifestaciones urogenitales
incluyen obstruccin ureteral, uretritis, orquitis y
epididimitis. La vasculitis necrosante de la pared
vesical puede producir cistitis hemorrgica, la cual
es difcil de distinguir de la cistitis hemorrgica
ocasionada por la terapia con ciclofosfamida.
B. Datos de laboratorio
Los pacientes generalmente padecen una anemia nor
moctica normocrmica, leucocitosis, trombocitosis y
una VSG acelerada. La presencia de un sedimento uri
nario activo con eritrocitos y cilindros de eritrocitos
significa compromiso renal, as como una creatinina
con elevacin progresiva implica insuficiencia renal.
La prueba ANCA resulta positiva en ms de 90% de
540 Inmunologa bsica y clnica
los pacientes con enfermedad sistmica activa, as como
en aproximadamente 40% de aqullos en vas de remi
sin. Aunque la mayora de los pacientes poseen cAN
CA debido a la presencia de anticuerpos antiproteasa
de serina 3, algunos presentan pANCA positiva debi
do a la presencia de anticuerpos antimieloperoxidasa.
C. Diagnstico
Un cuadro con signos y sntomas de inflamacin del
tracto respiratorio inferior en un paciente con glomeru
lonefritis y una prueba ANCA positiva es compatible
con granulomatosis de Wegener, aunque el diagnsti
co final depende de la evidencia proporcionada por la
biopsia que indicar vasculitis, necrosis tisular y for
macin de granulomas. En GW pueden estar afectadas
arterias, capilares y venas de calibre mediano. Las biop
sias de tejidos del tracto respiratorio superior muy po
cas veces poseen valor diagnstico; el tejido con mayor
confiabilidad diagnstica se obtiene mediante biopsia
abierta de pulmn. Los datos de la biopsia renal, por lo
general glomerulonefritis semilunar posiblemente in
mune con cantidades variables de necrosis fibrinoide,
no son especficos de GW, aunque poseen un valor diag
nstico sustancial dentro del contexto de un cuadro cl
nico compatible.
Tratamiento
La ciclofosfamida es la base del tratamiento de la GW
grave; su uso se relaciona con un incremento significati
vo de la sobrevida de los pacientes. Los corticosteroides
sistmicos pueden mejorar temporalmente las manifes
taciones inflamatorias de la enfermedad y suelen em
plearse con terapia inicial hasta que el paciente muestra
respuesta a la ciclofosfamida, de accin ms lenta. De
bido a la toxicidad de la ciclofosfamida va oral a largo
plazo, existe gran inters por hallar regmenes con me
nos complicaciones. Los pulsos mensuales va intrave
nosa de ciclofosfamida son menos txicos, pero no
resultan tan efectivos como la forma oral del agente. El
metotrexato y la azatioprina pueden ser de utilidad para
mantener las remisiones inducidas por la ciclofosfami
da y ofrecen la posibilidad de requerir esquemas ms
cortos de ciclofosfamida. Trimetoprimsulfametoxazol
se ha utilizado con xito como terapia adjunta en GW,
particularmente en la forma limitada de la enfermedad;
su utilidad principal es el mantenimiento de remisiones
inducidas por agentes ms potentes. La disminucin de
la frecuencia de infecciones de vas respiratorias altas,
las cuales pueden desencadenar recadas, puede ser una
explicacin de la eficacia de este antibitico.
Pronstico
Ms de 90% de los pacientes con GW responden a la
terapia, mostrando ndices de sobrevida a 5 aos de
(Captulo 34)
ms de 80%. desafortunadamente, las recadas son
comunes cuando se interrumpe el tratamiento, y 75%
de los pacientes sufre una morbilidad persistente que
consiste principalmente en insuficiencia renal crni
ca, deformidades nasales, estenosis traqueal, sinusitis
crnica y prdida de la audicin, adems de la morbi
lidad tan significativa relacionada con la terapia in
munosupresora.
SNDROME DE CHURG-STRAUSS
Caractersticas inmunitariasprincipales
Prueba pANCA positiva debido a la presencia de
anticuerpos antimieloperoxidasa
Niveles elevados de lgE
Formacin de granulomas
Consideraciones generales
El sndrome de ChurgStrauss (SCS), tambin llama
do granulomatosis y angetis alrgica, es una vasculitis
granulomatosa necrosante que afecta a vasos de cali
bre pequeo y se relaciona con la presencia de asma,
sinusitis y eosinofilia. Afecta adultos, es dos veces ms
comn en hombres que en mujeres. El compromiso
pulmonar es el rasgo cardinal de esta vasculitis.
Patogenia inmunitaria
La causa de la enfermedad se desconoce, pero en parte
puede deberse a un fenmeno alrgico. En pacientes
sin tratamiento es comn hallar valores altos de lgE y
eosinofilia perifrica. Asma, sinusitis y rinitis alrgica
son las manifestaciones principales de la enfermedad.
La prueba ANCA resulta positiva en dos terceras partes
de los pacientes, generalmente debido a la presencia de
anticuerpos antimieloperoxidasa.
Caractersticas clnicas
A. Signosy sntomas
Son comunes los sntomas indicativos de afeccin sist
mica como prdida de peso, fiebre, mialgias y artralgias.
Los pacientes generalmente tienen antecedentes de aler
gias de vas respiratorias altas, asma y eosinofilia desde
antes del inicio del sndrome completamente florido.
l. Pulmonares. El asma de inicio en la edad adulta es
la manifestacin ms comn del ses, ya que afecta
casi a la totalidad de los pacientes. Otros rasgos res
piratorios incluyen rinitis alrgica, sinusitis y poli
posis nasal. Los infiltrados pulmonares en parches,
identificados en la mitad de los casos, por lo general
son evanescentes y a veces se relacionan con derra
mes pleurales.

2. Neurolgicos. La neuropata perifrica (ya sea
mononeuritis mltiple o polineuropata simtrica)
se presenta en 75% de los pacientes. La manifesta
cin ms comn de afeccin del sistema nervioso bueno, con un ndice de sobrevida a 5 aos de ms de
central es la neuritis ptica isqumica.
3. Cardiacos. La granulomatosis miocrdica y la vas
culitis de vasos coronarios son la causa principal
de morbilidad y mortalidad en los pacientes con
SCS. Las manifestaciones de enfermedad cardiaca
son insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomio
pata restrictiva y pericarditis.
4. Renales. La lesin renal tpica, observada en 50%
de los pacientes, es una glomerulonefritis segmen
tarla focal, a veces con semilunas y necrosis. Otras
lesiones incluyen vasculitis, granulomas e infiltra
dos intersticiales eosinoflicos.
5. Gastrointestinales. Dolor abdominal, diarrea o san
grado gastrointestinalsecundario a vasculitisintesti
nal son datos reconocidos hasta en 50% de los
pacientes.Rara vez se observa perforacinintestinal.
6. Cutneos. Las manifestaciones cutneas, incluyen
do prpura palpable, ndulos subcutneos, infarto
de piel y lvido reticular, se observan en ms de la
mitad de los pacientes.
B. Datos de laboratorio
Son comunes los hallazgos de anemia, eosinofilia, va
lores altos de IgE y VSG acelerada. Sedimento urina
rio activo con eritrocitos, cilindros eritrocitarios y
proteinuria son manifestaciones de compromiso re
nal. Incrementos de la creatinina srica y del nitrge
no ureico sanguneo reflejan insuficiencia renal. La
prueba pANCA positiva se observa en 75% de los
pacientes.
C. Diagnstico
El diagnstico de SCS es factible en un adulto con
asma, rinitis alrgica o sinusitis, infiltrados pulmona
f res transitorios, neuropata perifrica, eosinofilia y
s ANCA positivos; no obstante, es obligatoria la confir
!ll macin de la vasculitis por medio de biopsia. Los si
:~ tos ms apropiados para la toma de biopsia son
~ nervios, piel, pulmn y rin. Los datos histolgicos
~ tpicos son inflamacin de arteriolas y vnulas, for Caractersticas clnicas
l macin de granulomas extravasculares e infiltrados
~ eosinoflicos perivasculares.
u.
Tratamiento
1
Por lo general, la enfermedad responde bien a dosis al
1
iil
tas de corticosteroides, y la mayora de los pacientes
requiere una dosis baja de sostn de prednisona. En
pacientes quienes no responden adecuadamente o no
1 toleran los corticosteroides, suelen ser efectivos agen
tes citotxicos como ciclofosfamida, azatioprina, clo
rambucilo y metotrexato.
Vasculopatas inflamatorias 541
Pronstico
El pronstico a largo plazo de los pacientescon SCS es
75%. La mortalidad frecuentemente se relaciona con
infarto del miocardio e insuficienciacardiaca congesti
va debido a la propia enfermedad o a las complicacio
nes aterosclerticas de la terapia con corticosteroides.
Insuficienciarenal, infarto intestinale insuficienciares
piratoria son condiciones que tambin incrementan la
mortalidad.
ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
Caractersticas inmunitariasprincipales
Infiltrado de clulas CD4 tipo THl y macrfagos en
las paredes de los vasos afectados
Consideraciones generales
La arteritis de clulas gigantes (ACG), tambin llama
da arteritis temporal, arteritis craneal y arteritis de c
lulas gigantes del anciano, es una vasculitis indolente
de las arterias de gran calibre, en particular de la circu
lacin extracraneal, que afecta sujetos de 50 o ms aos
de edad. Los individuos blancos de la regin norte de
Europa son particularmente susceptibles. Las compli
caciones principales de este trastorno son causadas por
la oclusin de los vasos comprometidos. La ACG sue
le ser autolimitada, con una duracin promedio de la
enfermedad activa de 2 aos aproximadamente. La
causa se desconoce.
Patogenia inmunitaria
El proceso inflamatorio parece estar mediado por c
lulas T, ya que el infiltrado vascular se compone esen
cialmente de linfocitos CD4 tipo TH1 y macrfagos.
Los macrfagos de lesin producen interleucinas 1 y
6, as como otras citocinas inflamatorias.
A. Signos y sntomas
La enfermedad se presenta exclusivamente en sujetos
mayores de 50 aos de edad y afecta dos veces ms a
mujeres que hombres. Las manifestaciones constitu
cionales son comunes, como fiebre, malestar general,
prdida de peso, mialgias y rigidez muscular proxi
mal (particularmente en la maana).
l. Arteritiscraneal. El compromiso de los vasos ex
tracreaneales puede causar cefalea, hipersensibili
dad en la regin de la arteria temporal, glositis y
claudicacin maxilar. Sin tratamiento, la ACG pue
542 Inmunologa bsica y clnica
de producir ceguera debido a infarto del nervio
ptico o, menos comnmente, debido a oclusin
de la arteria central de la retina.
2. Aortitis. La aortitis, particularmente de la porcin
torcica, no es rara; aunque suele ser asintomtica,
la diseccin puede suscitarse en pacientes con en
fermedad activa. La formacin de aneurisma artico
puede tambin presentarse como una complicacin
tarda de laACG.
3. Oclusin cerebrovascular. Oclusiones cerebro
vasculares, en especial de la circulacin posterior,
tambin llegan a presentarse en ACG. Las arterias
cartidas y vertebrales, as como los vasos intra
craneales, pueden estar comprometidos en estos
casos. La sordera y el vrtigo pueden desarrollarse
en pdtientes con compromiso de las arterias verte
brales.
4. Msculoesquelticos. La polimialgia reumtica
(PMR) se caracteriza por rigidez y dolor de hom
bro. y de la musculatura de la cintura plvica. Al
igual que la ACG, su grupo blanco de afeccin son
sujetos mayores de 50 aos y es dos veces ms fre
cuente en mujeres que en hombres. La biopsia a
ciegas de la arteria temporal evidencia los cambios
histolgicos correspondientes a ACG en 60% de
los pacientes con PMR. La sinovitis inespecfica,
particularmente de hombros, se puede demostrar
mediante escaneo seo o biopsia.
5. Hepticos. En 25% de los pacientes se observa una
triaditis portal linfoctica leve. Aunque se llegan a
suscitar elevaciones de los valores sricos de las
transaminasas, es ms comn observar elevacin
de la fosfatasa alcalina srica.
B. Datos de laboratorio
La elevacin de la VSG es la anomala de laboratorio
ms caracterstica. La magnitud de tal elevacin refle
ja la actividad de la enfermedad y es un medidor grue
so de la respuesta del paciente a la terapia.
C. Diagnstico
El diagnstico se sustenta principalmente en la pre
sencia de una historia clnica y una exploracin fsica
tpicas, VSG acelerada y una respuesta clnica pronta
y drstica a la terapia con corticosteroides; no obstan
te, puesto que el tratamiento de ACG implica el em
pleo a largo plazo de corticosteroides, es importante
confirmar el diagnstico mediante biopsia de la arte
ria temporal. Los datos histolgicos incluyen infiltra
cin con clulas mononucleares, formacin de clulas
gigantes, engrosamiento de la capa ntima y fragmen
tacin de la lmina elstica interna. Debido a que el
compromiso vascular no es estructuralmente continuo,
al menos 2.5 cm de la arteria se deben examinar. A
veces la biopsia de ambas arterias temporales es nece
saria para confirmar el diagnstico.
(Captulo 34)
Tratamiento
Los corticosteroides eliminan los sntomas agudos y
previenen las complicaciones oclusivasde la ACG, in
cluyendo ceguera. La prednisona va oral generalmen
te se inicia a dosis de 40 a 60 mg cuatro veces al da. La
dosis se disminuye gradualmente durante los meses si
guientes hasta llegar a la mnima requerida para con
trolar los sntomas.La mayora de los pacientesdespus
de un ao de iniciada la terapia se mantienen con dosis
de sostn menores de 1 O mg cuatro veces al da. La
VSG generalmente disminuye con la terapia y se in
crementa en caso de recada de los sntomas. Debido a
que las complicaciones oclusivas de la enfermedad
pueden suscitarse rpidamente y ser irreversibles, la
terapia con prednisona se debe iniciar tan pronto como
se sospeche el diagnstico; si la evaluacin diagnsti
ca apropiada descartaACG, entonces se suspender la
prednisona de inmediato. La biopsia de la arteria tem
poral arrojar datos positivos durante al menos una se
mana despus del inicio de la terapia con
corticosteroides. El metotrexato puede servir como
agente "ahorrador" de esteroides en aquellos pacientes
con enfermedad crnica recidivante.
Pronstico
La ACG frecuentemente remite despus de un prome
dio de 2 aos, aunque algunos pacientes padecen una
enfermedad persistente durante ms de 4 aos. Las re
cadas clnicas tardas se presentanocasionalmentedes
pus de interrumpir los corticosteroides. La terapia
inadecuada con corticosteroidesse relaciona con un in
cremento de la mortalidad debido a infarto del miocar
dio, accidente vascular cerebral y aneurisma disecante
de la aorta. La incidencia de aneurismaartico se incre
menta en pacientes con antecedentes no recientes de
ACG. Afortunadamente, la sobrevida a largo plazo de
los pacientes con ACG que experimentan remisin no
difiere respecto a la poblacin normal.
ARTERITIS DE TAKAYASU
La arteritis de Takayasu (AT) es una arteritis inflama
toria indolora histolgicamente indistinguible de la ar
teritis de clulas gigantes. Tpicamente afecta mujeres
en edad reproductiva, en particular aquellas de ascen
dencia asitica. La inmunopatogenia de esta enferme
dad se desconoce, aunque existe evidencia que indica
una inmunidad humoral y celular disfuncional, como
incremento de las clulas CD4 y disminucin de clu
las CD8, mayor expresin de antgenos HLA e ICAM
1, factores reumatoides positivos, valores altos de
complejos inmunes circulantes y anticuerpos antic
lulas endoteliales.

Las manifestaciones clnicas principales se deben a
la inflamacin de las arterias de mayor calibre, con este
nosis, oclusin o formacin de aneurismas. La aorta y
sus ramas son los vasos ms afectados. Los ataques is
qumicos transitorios, accidentes vasculares cerebrales
y carotidinia reflejan compromiso cerebrovascular. La
inflamacin de las arterias coronarias puede tener como
consecuencia el desarrollo de angina, infarto de miocar
dio, cardiomiopata isqumica o muerte sbita. Dolor
abdominal, claudicacin intestinal e hipertensin son ma
nifestaciones del compromiso de los vasos viscerales.
La claudicacin perifrica se suscita cuando existe afec
cin de los principales vasos irrigadores de las extremi
dades. Las manifestaciones dermatolgicas incluyen
eritema nudoso, pioderma gangrenosa y fenmeno de
Raynaud. Las arterias de la retina se afectan en una ter
cera parte de los casos. No existen anomalas de labora
torio caractersticas de la AT, aunque la VSG suele estar
acelerada y pueden poseer utilidad para orientar la tera
pia El diagnstico se fundamenta en la presencia de datos
angiogrficos tpicos que incluyen estenosis irregulares
extensas u oclusiones de la aorta y de sus ramas princi
pales, particularmente de las arterias subclavias. Con el
paso del tiempo, la inflamacin lleva a la prdida de la
integridad de la pared vascular con la formacin subse
cuente de aneurismas saculares o fusiformes.
Los corticosteroides sistmicos son la piedra angu
lar de la terapia; no obstante, algunos pacientes requieren
agentes citotxicos como ciclofosfarnida o metotrexato.
La angioplasta percutnea o las derivaciones con in
jertos pueden ser necesarias en pacientes con enferme
dad oclusiva establecida e isquemia. Aun cuando la
arteritis de Takayasu es un proceso recurrente crnico,
el ndice de sobrevida a 5 aos se acerca a 90%.
ENFERMEDAD DE BUERGER
f La enfermedad de Buerger (EB), o tromboangetis obli
s terante, es un proceso inflamatorio agudo y crnico que
8l afecta arterias y venas de pequeo y mediano calibre.
~ La causa se desconoce, pero la EB ataca principalmen
~ te hombres jvenes que fuman tabaco. Se le relaciona
. con una prevalencia alta de antgenos HLAB5 y HLA
~ A9. En la mayora de los pacientes se han identificado
~ anticuerpos anticlulas endoteliales que reaccionan con
u.. epitopos tanto de la superficie como intracelulares. La
i
)
~
manifestacin histolgica inicial de la enfermedad es
una infiltracin de clulas polimorfonucleares en la pa
red del vaso con la formacin subsecuente de trombos;
con el paso del tiempo, clulas mononucleares, clulas
gigantes y fibroblastos reemplazan las clulas polimor
fonucleares, por lo que el vaso afectado sufre una obli
teracin fibrtica. Las manifestaciones clnicas de la
enfermedad de Buerger incluyen artralgias, fenmeno
de Raynaud, claudicacin perifrica distal, isquemia y
Vasculopatas inflamatotias 543
gangrena digital, lceras cutneas y tromboflebitis ve
nosa superficial. La angiografa revela la presencia de
lesiones ligeramente ahusadas o piramidales en los va
sos sanguneos distales en ausencia de enfermedad ate
rosclertica proximal. El diagnstico requiere la
demostracin histolgica de la inflamacin vascular t
pica. Dejar de fumar es la base de la terapia; en algunos
pacientes puede ser necesaria la ciruga, incluyendo de
bridacin, derivacin con injertos y amputacin.
PRPURA DE HENOCH-SCHNLEIN
La prpura de HenochSchonlein (PHS) es la forma
ms comn de vasculitis en la infancia. Consiste en
una vasculitis de vasos de pequeo calibre que suele
suceder a infecciones de vas respiratorias superiores
o exposicin a frmacos. Las anomalas inmunolgi
cas incluyen valores sricos elevados de IgA y com
plejos inmunes circulantes que contienen IgA. En la
pared de los vasos afectados se puede encontrar dep
sitos de IgA, complemento y fibrina; en el tejido me
sangial de pacientes con glomerulonefritis secundaria
a PHS se pueden tambin identificar depsitos de lgA.
La PHS tpicamente afecta nios del sexo masculino,
con una incidencia pico a los 4 aos de edad. Las ma
nifestaciones clnicas son prpura, urticaria, artritis,
dolor abdominal, sangrado de tubo digestivo y glo
merulonefritis. La gravedad del compromiso renal
vara desde hematuria microscpica hasta sndrome
nefrtico con insuficiencia renal. La vasculitis pulmo
nar con hemorragia pulmonar se presenta de manera
muy infrecuente. Las anomalas de laboratorio inclu
yen leucocitosis, trombocitosis, VSG acelerada y las
alteraciones de lgA previamente descritas.
El tratamiento con agentes antiinflamatorios no
esteroideos es suficiente para la mayora de los nios;
sin embargo, los pacientes con glomerulonefritis o vas
culitis gastrointestinal de progresin rpida pueden re
querir terapia con corticosteroides o agentes citotxicos.
El pronstico generalmente es excelente, aunque 2 a 5%
de los pacientes desarrolla insuficiencia renal crnica.
ENFERMEDAD DE KAWASAKI
La enfermedad de Kawasaki (EK), tambin llamada sn
drome del ganglio linftico mucocutneo, es una vas
culi ti s necrosante sistmica que afecta nios,
generalmente varones, menores de 5 aos de edad. El
patrn epidemiolgico sugiere que la EK es consecuen
cia de una infeccin, aunque no se ha identificado an
el agente especfico. Los factores inmunolgicos des
empean una funcin fundamental en la patogenia; en
los sujetos afectados se han encontrado anticuerpos anti
clulas endoteliales, ANCA y complejos inmunes cir
544 Inmunologa bsica y clnica
culantes. Las manifestaciones tpicas de la EK incluyen
fiebre, exantema polimorfo, eritema y descamacin de
palmas y plantas, eritema de labios y de la mucosa oral,
conjuntivitis, adenomegalias cervicales y enfermedad
cardiovascular. El compromiso cardiaco, presente en una
tercera parte de los pacientes, puede llevar a pericardi
tis, formacin de aneurismas de arterias coronarias o
ventriculares, infarto del miocardio o insuficiencia car
diaca congestiva; menos comunes son artritis, enferme
dad gastrointestinal, proteinuria y compromiso del
sistema nervioso central con neuropata craneal o con
vulsiones. Las anomalas de laboratorio, adems de los
datos inmunolgicos, incluyen anemia, leucocitosis,
trombocitosis, VSG y protena C reactiva elevadas, pro
teinuria y, en nios con compromiso del sistema ner
vioso central, pleocitosis en lquido cefalorraqudeo.
El tratamiento de eleccin es Aspirina y gamma
globulina intravenosa a dosis altas, El tratamiento de
las complicaciones cardiacas puede incluir terapia anti
plaquetaria, tromblisis o ciruga de revascularizacin
coronaria. Los corticosteroides conllevan el riesgo de
incrementar la incidencia de compromiso de arterias co
ronarias, por lo que se deben evitar. El pronstico es
excelente, aunque los pacientes con afeccin cardiaca
son susceptibles de padecer aterosclerosis coronaria pre
matura.
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trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide
versus steroids and oral cyclophosphamide in the
(Captulo 34)
ANGETIS POR HIPERSENSIBILIDAD
La angetis por hipersensibilidad (AH), tambin llama
da vasculitis por hipersensibilidad, es una vasculitis que
afecta vasos sanguneos cutneos de pequeo calibre y
se suscita como una reaccin a cualquiera de un nme
ro enorme de antgenos extraos, incluyendo frmacos,
vacunas, qumicos o agentes infecciosos. La vasculitis
se limita a la piel, aunque los pacientes pueden presen
tar fiebre, artralgias o artritis y sntomas inespecficos
como malestar general, confusin y fatiga. La biopsia
de las lesiones tempranas tpicamente revela detritos
derivados de la infiltracin granuloctica (vasculitis leu
cocitoclstica); la biopsia de una lesin subaguda o cr
nica revela una vasculitis linfoctica. Las anomalas de
laboratorio son VSG acelerada, valores bajos de com
plemento (especialmente en la vasculitis urticaria) y
complejos inmunes circulantes. La tincin inmunofluo
rescente de los vasos afectados evidencia los depsitos
de inmunoglobulinas IgG, IgM o IgA, de complemen
to y fibrina en la pared vascular.
El cese de la exposicin al agente ofensor, o que
ste sea retirado, generalmente tiene como resultado
la resolucin de la vasculitis, aunque en algunos casos
puede ser necesario el empleo temporal de corticoste
roides sistmicos.
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ifi
1
1
1
111

i
g

Enfermedades gastrointestinales,
hepatobiliares y bucodentales
Warren Strober, MD; Stephen P. James, MD, y John S. Greenspan, BDS, PhD, FRCPath
ENFERMEDADES
GASTROINTESTINALES
Warren Strobet; MD
El tubo digestivo es un sitio de actividad inmunitaria
intensa, en virtud de su proximidad a una gran cantidad
de antgenos potenciales en la microflora residente y en
el contenido del tubo digestivo. En individuos norma
les esta actividad no suele desencadenar respuestas in
munitarias efectoras capaces de mediar una respuesta
inflamatoria. Por el contrario, el sistema inmunitario re
lacionado con el tubo digestivo (sistema inmunitario de
la mucosa) se distingue por su capacidad para causar
inhibicin de las respuestas a la flora normal y a los
antgenos alimentarios de una manera que no evita la
capacidad para desencadenar una respuesta efectora a
los patgenos (captulo 14). Por desgracia, esta regula
ts cin inmunitaria en ocasiones sufre trastornos a causa
de la presencia de ciertos factores genticos o por con
8l
diciones ambientales adversas. Cuando esto ocurre,
1
5
pueden desarrollarse las enfermedades inmunitarias re
lacionadas con el tubo digestivo.
f
IL
ENTEROPATA POR GLUTEN
Caractersticas inmunitarias principales
1
Hipersensibilidad a las protenas de los cereales
1 (p. ej., la gliadina del trigo).
;
lil Diagnstico por medio de anticuerpos IgA anti
gliadina y antiendomesiales.
@
547
35
La atrofia de las vellosidades de la mucosa del in
testino delgado se acompaa de infiltracin linfo
ctica de la lamina propia e incremento en el nmero
de linfocitos intraepiteliales.
Hay una fuerte asociacin con HLAB8, DR3, DQ2,
(DQAl *0501, DBQl *0201).
Las clulas Tse vuelven reactivas a los pptidos de
gliadina presentados por las clulas presentadoras
de antgenos en asociacin con DQ2.
Consideraciones generales
La enteropata por gluten (EG) (esprue celiaco o es
prue no tropical) es una enfermedad del intestino del
gado que se caracteriza por atrofia de las vellosidades
y malabsorcin. Es causada por hipersensibilidad a las
protenas de almacenamiento de los cereales, sobre
todo a la fraccin gliadina del gluten en el trigo y pro
tenas de almacenamiento similares en la cebada y el
centeno. Se encuentra limitada al intestino o puede
relacionarse con una enfermedad vesicular cutnea, la
dermatitis herpetiforrne (EGDH).
Patogenia
Las lesiones inflamatorias del tubo digestivo se encuen
tran sobre todo en el intestino delgado, el rea de ma
yor contacto con la gliadina ingerida. La lesin ms
precoz se caracteriza por el incremento en el nmero
de clulas .mononucleares en la lmina propia subya
cente a las criptas intestinales y vellosidades normales.
Esto progresa a una enteropata por gluten "compen
sada", caracterizada por aumento en el infiltrado y en
el desarrollo de criptas hipertrficas, las cuales produ
cen clulas de las criptas epiteliales a una tasa que com
548 Inmunologa bsica y clnica
pensa la prdida de las clulas epiteliales de las vello
sidades; en ambas lesiones la longitud de las vellosida
des permanece relativamente normal y los sntomas,
cuando estn presentes, son leves. Con la progresin
de la enfermedad, la inflamacin alcanza la "etapa des
tructiva", caracterizada por infiltrado intenso de clu
las mononucleares relacionado con hiperplasia de las
criptas, las cuales no pueden compensar la prdida de
las clulas de las vellosidades; como resultado, las ve
llosidades se acortan o incluso se aplanan y los pacien
tes desarrollan la malabsorcin que define a la
enteropata por gluten (figura 351).
Si la inflamacin de la EG se prolonga, la lesin
madura puede progresar a una etapa de fibrosis o des
gaste, en la cual la destruccin de la arquitectura de las
vellosidades es permanente y el paciente no puede re
cuperarse por completo cuando se suministra una die
ta sin gluten.
En la etapa destructora de la enteropata por glu
ten el infiltrado de linfocitos se compone de clulas B,
clulas T y macrfagos. Las clulas B consisten sobre
todo en clulas B IgA, aunque las clulas IgG se incre
mentan en forma desproporcionada; en cambio, casi
no hay clulas B IgE. La poblacin de clulas T de la
lmina propia (LP) consta de grupos de clulas T que
portan receptores de clulas T (RCT) a~ (CD4 y CDS),
que con mayor frecuencia llevan marcadores de super
ficie que indican la maduracin y activacin celulares,
que la poblacin de clulas Ten la lmina propia nor
mal. Adems, las clulas T consisten en nmeros ele
vados de clulas intraepiteliales (CIE) que estn
formadas sobre todo de clulas T CDS que portan re
ceptores de clulas T ya sea ex~ o y8. Las clulas in
traepiteliales que llevan los RCT ex~ tambin expresan
marcadores de proliferacin celular al igual que eleva
cin inicial y ms tarde descenso de marcadores de
maduracin de acuerdo a la exposicin a la gliadina
ingerida. En cambio, la poblacin de clulas T que
portan RCT yo no vara en relacin con la ingestin de
Figura 35-1. Enteropata por gluten en su fase destructiva. Biop
sia yeyunal que muestra prdida completa de las vellosidades,
elongacin de las criptas e infiltrado linfoctico masivo.
(Captulo 35)
gliadina y por tanto podra no relacionarse con la pato
genia de la enfermedad. Por ltimo, las poblaciones de
macrfagos y clulas dendrticas transportan marca
dores de activacin y expresan antgenos leucocitarios
humanos (HLA)DQ, una molcula de restriccin del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) im
plicada en la presentacin de pptidos de gliadina a las
clulas T.
Patogenia inmunitaria
La enteropata por gluten se debe a reactividad inmu
nitaria a ciertos pptidos de las protenas de almacena
miento de los cereales. El principal componente
histopatolgico de esta reactividad es la induccin de
las clulas T por las clulas presentadoras de antgeno,
las cuales presentan pptidos de gliadina a las clulas
T en el contexto de antgenos MHC relacionados con
la enteropata por gluten. As, las clulas T inducidas
son clulas TH1 productoras de IFNy y TNFa, las cua
les actan sobre los macrfagos intestinales para pro
ducir citocinas proinflamatorias como IL1~ y TNFa.
Datos recientes indican que tales citocinas inducen a
los fibroblastos pma producir metaloproteinasas que
son la causa principal de la lesin a la matriz de la l
mina propia que da sostn a las vellosidades. Un se
gundo mecanismo patgeno potencial que implica a
las clulas T en la enteropata por gluten es que las
clulas intraepiteliales portadoras de RCT a~ identifi
can y causan lisis de las clulas epiteliales que expre
san pptidos de gliadina, presentes en el contexto de
antgenos MHC no clsicos. Este mecanismo es el prin
cipal causante de la prdida de clulas de las vellosida
des que distingue a la enteropata por gluten.
Las clulas B especficas para la gliadina tambin
se presentan en lesiones y pueden causar incremento
de los anticuerpos lgA contra gliadina caractersticos.
Adems, hay anticuerpos especficos contra comple
jos de gliadina y una enzima endgena que reacciona
con este compuesto, una transglutaminasa. stos son
anticuerpos antiendomesiales especficos de la entero
pata por gluten y se comentan ms adelante. An se
desconoce si alguno de dichos anticuerpos contribuye
a la lesin tisular en la lesin madura de la enteropata
por gluten, aunque las lesiones contienen depsitos de
protenas activadas del complemento, lo cual indica
activacin del mismo.
El mecanismo subyacente que activa estos even
tos patolgicos parece ser una incapacidad determina
da genticamente para inducir la tolerancia al consumo
oral de los pptidos de gliadina. As, aunque los pa
cientes por lo general no respondan a la gran variedad
de protenas ingeridas en el torrente sanguneo, forman
clulas T efectoras inmungenas especficas para glia
dina. An se desconoce la base de este defecto espec
fico en la tolerancia oral a un antgeno. Una posibilidad
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales
se relaciona con el hecho de que la mayora de los pa
cientescon enteropatapor glutenportan antgenosHLA
(en particular DQA1*0501 y DQBl "'0201), los cuales
modifican la respuesta de la mucosa de una induccin
de tolerancia a una induccin de las clulas efectoras
inmunitarias. Los genes HLA relacionados con la en
teropata por gluten pudieron originarse en la prehisto
ria de los humanos, lo cual significa que respondan de
manera enrgica a los agentes infecciosos y que slo
cuando el cultivo y el consumo de trigo se volvi co
mn estos genes se volvieron "patolgicos". Los ant
genos HLA que se encuentran en la enteropata por
gluten tambin aparecen en individuos normales; por
lo tanto, otros mecanismos inmungenos deben parti
cipar en la patogenia.
Caractersticas clnicas de la enteropata
por gluten y de la EG-DH
La evolucin clnica de la enteropata por gluten est
dominada por los sntomas del tubo digestivo relacio
nados con malabsorcin, en tanto que los de EGDH
se caracterizan por predominio de las erupciones vesi
culares cutneas y suelen estar ausentes los sntomas
intestinales, o cuando estn presentes, stos son leves.
Los sntomas intestinales de enteropata por gluten son
variablesy por los general consisten en prdida de peso,
diarrea, sntomas por deficiencias nutricionales, y en
nios retraso del crecimiento. Las manifestacionesder
matolgicas de EGDH se definen por la presencia de
erupcin vesicular muy pruriginosa sobre las reas ex
tensoras y en las superficies cutneas expuestas. Los
hallazgos de laboratorio tpicos en la enteropata por
gluten incluyen datos de malabsorcin como incremen
to de la grasa fecal, absorcin anormal de oxilosa, de
ficiencias de vitaminas, anemia y en casos graves datos
bioqumicos de osteomalacia y pruebas anormales de
coagulacin por deficiencia de vitamina K. Los estu
t5 dios radiolgicos del intestino con medio de contraste
durante la enfermedad activa muestran dilatacin de la
re porcin proximal del intestino delgado y engrosamiento
1
de la pared intestinal.
Diagnstico inmunitario
i
~
El diagnstico de la enteropata por gluten se establece
u.. por la presencia de anticuerpos circulantes caracters
1 ticos y por la biopsia de intestino delgado que muestra
! la presencia de atrofia de las vellosidades. Los anti
) cuerpos ms importantes son el IgA antigliadina y la
~ lgA antiendomesial, ya que ambas son especficas de
la enteropata por gluten y ocurren en la mayora de los pata por gluten, pero este problema se elimina con el
1ill
pacientes. Cuando estos anticuerpos estn presentes, a
los sujetos se les cataloga con un diagnstico presun
@
cional de enteropatapor gluten, el cual se verifica des
pus mediante biopsia de intestino delgado. En forma
549
caracterstica estos anticuerpos desaparecen cuando el
paciente recibe dieta sin gluten y se resuelven las ano
malas histolgicas.
Diagnstico diferencial
La enteropata por gluten debe distinguirse de otras
causas de atrofia de las vellosidades y de malabsor
cin, incluyendo las que son consecuencia de otras
hipersensibilidades alimentarias, ciertas manifestacio
nes alrgicas del tubo digestivo y enfermedades auto
inmunitarias del tubo digestivo como las relacionadas
con inmunodeficiencia variable comn (vase des
pus). Adems, en los pases en vas de desarrollo debe
distinguirse del esprue tropical, una atrofia vellosa
debida a la exposicin a un aumento en la carga viral
ambiental.
Tratamiento
El tratamiento de la enteropata por gluten consiste en
eliminar de la dieta todos los alimentos que contengan
gliadina. El tratamiento debe iniciarse aun en aquellos
con enfermedad leve, porque una complicacin im
portante de la enteropata por gluten es el incremento
en la frecuencia de carcinoma y linfoma de intestino
delgado en pacientes sin tratamiento o cuando ste es
inadecuado. En quienes presentan enfermedad activa
o se encuentran en etapa de recuperacin de la enfer
medad deben iniciarse complementos nutricionales.
La enfermedad muy grave, en especial la relacionada
con atrofia vellosa grave y ulceracin de intestino del
gado, puede requerir tratamiento con corticosteroides.
La EGDH tambin responde a la dieta sin gliadina,
pero aunque las lesiones gastrointestinalesreaccionan
positivamente a esta medida, las lesiones cutneas re
quieren una eliminacin estricta y prolongada de glia
dina. Por tal razn, los pacientes por lo general reciben
tratamiento con diaminodifenilsulfona (dapsona), un
frmaco antiinflamatorio que proporciona resolucin
rpida de las lesiones cutneas con pocos efectos se
cundarios.
Complicaciones y pronstico
La enteropata por gluten no identificada y no tratada
puede ocasionar debilidad grave y muerte, en tanto que
la enteropata por gluten tratada es compatible con un
estado de salud y una expectativa de vida normales.
Como se mencion antes, la probabilidad de carcino
ma intestinal y de linfoma se incrementa en la entero
inicio precoz de una dieta sin gliadina. Los pacientes
con cambios intestinales de larga evolucin pueden
mostrar relativamentepoca respuesta a la dieta sin glia
dina y requieren tratamiento con corticosteroides.
550 Inmunologa bsica y clnica
ATROFIA VELLOSA NO OCASIONADA
POR ENTEROPATA POR GLUTEN
Caractersticas inmunitarias principales
Hipersensibilidad a los alimentos por exposicin a
sustancias presentes en los mismos antes del desa
rrollo de la tolerancia oral; produce manifestacio
nes similares a la enteropata por gluten pero no se
relaciona con la formacin de anticuerpos contra
dicha enfermedad.
Constituyen una amplia gama de enfermedades
relacionadas con alergias del tubo digestivo.
Son gastroenteropatas autoinmunitarias en su ma
yor parte por lesin tisular mediada por clulas T.
Consideraciones generales
Es importante identificar que la atrofia de las vellosida
des intestinales que lleva a malabsorcin puede ser oca
sionada por procesos patolgicos diferentes a la
enteropata por gluten de origen gentico. La causa ms
frecuente de este trastorno es la hipersensibilidad a una
de diversas protenas, con mayor frecuencia protenas
de la leche de vaca, lo que ocasiona un cuadro similar al
de la enteropata por gluten, tanto desde el punto de
vista clnico como patolgico. Sin embargo, en este caso
la enfermedad ocurre en nios pequeos, es transitoria
y cede de manera espontnea. La base de esta forma de
hipersensibilidad alimentaria se debe sobre todo a la
exposicin a protenas de los alimentos antes de la ma
duracin de la capacidad para desarrollar tolerancia a
las protenas administradas por va oral. Por consiguien
te, a diferencia de la enteropata por gluten, la causa de
la hipersensibilidad es sobre todo de tipo ambiental ms
que gentica y el trastorno no se relaciona con marca
dores HLA particulares. Esta forma de hipersensibili
dad alimentaria tambin se distingue de la enteropata
por gluten por el hecho de que los pacientes no desarro
llan ttulos elevados de anticuerpos IgA antigliadina o
antiendomesiales y en la biopsia de intestino delgado
hay cantidades normales de clulas intraepiteliales. Sin
embargo, desarrollan anticuerpos lgA contra los com
ponentes de los alimentos que inducen la enfermedad,
por ejemplo anticuerpos contra las protenas de la le
che. El tratamiento consiste en la eliminacin de los
alimentos causales, por lo general durante varios aos.
Una segunda categora de atrofia vellosa no causa
da por el gluten incluye los casos de enteropata que en
trminos generales se incluyen en la categora de alergia
a sustancias alimentarias. Esto constituye un espectro
complejo de enfermedades, de las cuales algunas se en
tienden mal. Una forma consiste en la alergia gastroin
testinal mediada por lgE relacionada con otros sntomas
alrgicos fuera del tubo digestivo o en la gastroenteritis
eosinoflica crnica mediada por IgE, la cual se caracte
(Captulo 35)
riza por algn grado de atrofia vellosa y enteropata per
dedora de protenas. Otras enfermedades an en esta
categora son las enteropatas no mediadas por IgE, que
tambin se caracterizan por infiltracin eosinoflica del
intestino delgado o del rea del antro gstrico. En algu
nos casos estas formas de alergia pueden relacionarse
con un agente agresor en los alimentos, en tanto que en
otros esto no sucede, aun si el cambio se relaciona con
concentraciones elevadas de lgE. En este ltimo caso,
una ditesis de alergia gastrointestinal puede "disemi
narse" para volverse una hipersensibilidad alrgica a las
protenas alimentarias en general. El tratamiento de es
tos trastornos incluye la eliminacin del alimento causal
de la dieta o, cuando esto no disminuye la gravedad del
padecimiento, la administracin de corticosteroides.
Por ltimo, la atrofia de las vellosidades no rela
cionada con enteropata por gluten puede ocurrir en
grupos con enfermedades poco definidas de gastroen
teropatas ocasionadas por mecanismos autoinmuni
tarios del tubo digestivo. Esta forma de atrofia vellosa
se superpone con la gastroenteropata no relacionada
con IgE, como se describi antes, y puede ser parte de
trastornos inmunitarios ms generales porque con fre
cuencia ocurre junto con mecanismos autoinmunita
rios que afectan a otros rganos. En algunos casos esto
sucede en asociacin con la presencia de anticuerpos
contra clulas epiteliales; sin embargo, es probable que
sea un epifenmeno porque la causa real de la enferme
dad es tal vez la lesin intestinal mediada por clulas T,
al igual que la enteropata por gluten. Tales "gastroente
ropatas autoinmunitarias" son una manifestacin oca
sional de la inmunodeficiencia comn variable (IDCV)
o deficiencia de lgA, en cuyo caso se relaciona con ca
ractersticas histopatolgicas distintivas cambiantes por
la presencia de ndulos linfoides intestinales. El trata
miento de la gastroenteropata autoinmunitaria consiste
sobre todo en la administracin de corticosteroides; sin
embargo, si hay inmunodeficiencia subyacente esto pue
. de conducir a infecciones graves y en ocasiones letales.
ENFERMEDAD DE WHIPPLE
Caractersticas inmunitarias principales
Infiltracin masiva de la lmina propia con ma
crfagos que contengan bacterias positivas a PAS
o restos bacterianos.
Infeccin con Tropheryma whippelii.
Los macrfagos manifiestan un defecto en la ca
pacidad para producir IL12.
Consideraciones generales
La enfermedad de Whipple es un padecimento infeccio
so poco frecuente causado por la bacteria Tropheryma
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales 551
whippelii. La infeccin suele afectar al tubo digestivo y
por consiguiente la enfermedad se caracteriza por prdi
da de peso, malabsorcin y diarrea. Sin embargo, la in
feccin puede afectar mltiples rganos y causar
sntomas del sistema nervioso central (SNC) de varios
tipos, al igual que manifestaciones articulares, cardiacas
y pulmonares. En el tubo digestivo se observa infiltra
cin masiva con rnacrfagos que contienen bacterias
positivas al colorante peridico cido de Schiff (PAS) o
productos de la degradacin bacteriana as como bacte
rias positivas al PAS en apariencia libres. El diagnstico
se establece por el cuadro histopatolgico, junto con la
identificacin del microorganismo por tipificacin de
RNA 16S. La infiltracin masiva ocasiona trastornos de
las vellosidades y obstruccin linftica; la primera causa
malabsorcin y, la ltima causa enteropata perdedora
de protenas y reduccin en las concentraciones de al
bmina. En la mayor parte de los casos la enfermedad
responde a dversos regmenes de antiboticoterapa.
La base de la susceptibilidad de los pacientes con
enfermedad de Whipple a la infeccin por T. whippelii
no est clara. Sin embargo, en fechas recientes se ha
demostrado que los macrfagos de estos pacientes pro
ducen cantidades bajas de IL12, lo cual a su vez reduce
la produccin de IFNy por las clulas T, una citocina
que es el principal factor de activacin de los macrfa
gos. La evidencia de que este defecto es mi factor etio
lgico proviene de la observacin de que varios pacientes
con enfermedad de Whipple resistente a los antibiticos
se han tratado en forma exitosa con IFNy. Si bien el
defecto de IL12 puede ser necesario para la patogenia
de la enfermedad de Whipple, no es la nica anomala,
ya que no explica por qu los pacientes con infeccin
por un germen de baja patogenicidad como T. whippelii
no tienen una inmunodeficiencia ms general.
LINFANGIECTASIA INT,ESTINAL
Y OTRAS ENTEROPATIAS
s PERDEDORAS DE PROTENAS
g tes con linfangiectasia intestinal es importante distinguir
'j Caractersticas inmunitarias principales
. La enteropata perdedora de protenas conduce a
hipoalburninernia e hipogammaglobulinernia.
~ Inmunodeficiencia por prdida de linfocitos en el
tubo digestivo.
1
u..
Consideraciones generales
J La enteropata perdedora de protenas (EPP) es un sn
drome que ocurre en varios trastornos del tubo digesti
vo y se caracteriza por la prdida masiva de protenas
1 circulantes en ste. Incluye enfermedades relaciona
!
@
das con liberacin de mediadores como gastroentero
pata alrgica, enfermedades autoinmunitarias o estados
inflamatorios como enfermedad intestinal inflamato
ria, enteropata por gluten e inmunodeficiencia comn
variable, y filamente trastornos de los linfticos intesti
nales, por ejemplo, linfangiectasia intestinal. Esta lti
ma por lo general es la causa de la EPP ms grave y por
consiguiente es el "prototipo" de la enteropata perde
dora de protenas.
La linfangiectasia intestinal puede ser el resultado
de un defecto primario de los linfticos intestinales que
conduce a obstruccin linftica y prdida de linfa hacia
el tubo digestivo; en tal caso, con frecuencia se relacio
na con anomalas de los linfticos perifricos adems
de producir el edema perifrico asimtrico caractersti
co. De otra manera, la linfangiectasia intestinal puede
ser consecuencia de un sndrome en el que hay una ano
mala cardiaca subyacente (p. ej., pericarditis constricti
va), anomalas gastrointestinales (p. ej., enfermedad de
Whipple, enfermedad de Crohn) o enfermedad neopl
sica que conduce a obstruccin fsica de los linfticos o
inflamacin lpica que causa obstruccin funcional de
los mismos. Aunque estas formas secundarias de lin
fangiectasia intestinal conducen a prdda de linfa hacia
el tubo digestivo, no estn relacionadas con las anoma
las linfticas perifricas (ni con el edema asimtrico).
La prdida de linfa en el tubo digestivo en la lin
fangiectasia intestinal produce hipoalbuminernia e hi
pogarnmaglobulinernia; no obstante, esta ltima no es
tan grave como la hipogammaglobulinernia primaria ob
servada en la inmunodeficiencia comn variable y no
requiere tratamiento en s misma con nmunoglobulina
intravenosa. Adems, la prdida de linfa conduce a in
cremento en el riesgo de reduccin de los linfocitos con
tenidos en la linfa, en particular de las clulas T CD4+/
CD45RA+ recirculantes. Como resultado, los pacien
tes pueden desarrollar linfocitopenia profunda e inmu
nodeficiencia mediada por clulas T. La linfangiectasia
intestinal es por tanto una enfermedad de inmunodefi
ciencia singular, en la cual la prdida de los elementos
inmunitarios, ms que su produccin anormal, es la cau
sa de la inmunodeficiencia. En la valoracin de pacien
entre las formas primarias y secundarias de la enferme
dad porque estas ltimas pueden curarse .
ENFERMEDAD INMUNOPROLIFERATIVA
DEL INTESTINO DELGADO (EIPID),
LINFOMA MEDITERRANEO, ENFERME-
DAD DE CADENA a PESADA
Caractersticas inmunitarias principales
Infiltracin de la lmina propia del tubo digestivo
con clulas B malignas y premalignas.
Clulas B productoras de cadenas a. pesadas y otras
inmunoglobulinas aberrantes.
552 Inmunologa bsica y clnica
Consideraciones generales
Las enfermedades inmunoproliferativas del intestino
delgado (EIPID) consisten de un grupo raro de linfomas
malignos o lesiones premalignas que se limitan sobre
todo al intestino delgado y a los ganglios linfticos a los
cuales drenan. La caracterstica patognomnica es la
infiltracin de la lmina propia con clulas B aberrantes
(clulas plasmticas) que con frecuencia producen ca
denas pesadas a de inmunoglobulinas no relacionadas
con las cadenas ligeras. Estas cadenas a son el resultado
de la aparicin de clulas que manifiestan deleciones de
la cadena pesada y que incluyen sitios de fijacin de
cadenas pesada y ligera. Los infiltrados celulares con
ducen primero a esfacelamiento de las vellosidades y
malabsorcin, y despus a obstruccin intestinal.
Los casos de enfermedad inmunoproliferativa del
intestino delgado son poco frecuentes y por lo general
se encuentran en pases en vas de desarrollo, en espe
cial en los de Oriente Medio y en los pases que rodean
el mar Mediterrneo; en forma caracterstica ocurre en
pacientes jvenes desnutridos. Se ha sugerido que la en
fermedad tiene su origen en una respuesta excesiva a los
antgenos ambientales relacionados con diversos agen
tes bacterianos, lo que podra explicar su respuesta en
etapas tempranas a la antibioticoterapia. En este sentido,
la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delga
do es similar en su patogenia al linfoma del tejido linfoi
de relacionado con la mucosa (TLRM) la cual se asocia
con la infeccin por Helicobacter pylori (vase despus).
El diagnstico se hace por identificacin de las cadenas
a pesadas en el suero o por tincin in situ; adems, los
tejidos afectados tienen cambios histopatolgicos carac
tersticos. El tratamiento consiste en antibioticoterapia
prolongada en los casos tempranos y quimioterapia en
los tardos. Los pacientes tambin pueden tratarse con
esta ltima seguida por trasplante autlogo de mdula
sea, ya que sta no se afecta en dicha enfermedad.
ANEMIA PERNICIOSA
Caractersticas inmunitarias principales
Anticuerpos contra las clulas parietales y contra
el factor intrnseco.
Lesin tisular mediada por las clulas T CD4 in sular. Otra hiptesis con respecto a la patogenia de la
filtrantes.
Consideraciones generales
La anemia perniciosa (AP) es una enfermedad autoin
munitaria especfica de rgano, que se caracteriza por
inflamacin crnica del fondo y cuerpo gstricos y
prdida de las clulas gstricas parietales. Como resul niciosa en humanos. Es de inters que las clulas T
tado, los pacientes con anemia perniciosa desarrollan
(Captulo 35)
aclorhidria, reduccin en la produccin de pepsinge
no I y de factor intrnseco. La disminucin en dicho
factor, en combinacin con los anticuerpos que blo
quean su funcin, ocasionan malabsorcin de vitami
na B12 (cobalamina) y sus consecuencias (anemia
megaloblstica y neuropata).
La gastritis crnica relacionada con anemia perni
ciosa se ha denominado gastritis tipo A, la cual se ca
racteriza por el hecho de que la inflamacin respeta al
antro gstrico y hay hiperplasia de las glndulas gstri
cas (debido a la falta de retroalimentacin negativa por
el cido gstrico) y aumento en las concentraciones de
gastrina. La gastritis tipo A difiere de la gastritis tipo B
en que esta ltima afecta la totalidad del estmago y se
relaciona con concentraciones bajas de gastrina. Como
se revisa en la siguiente seccin, esta forma de gastritis
se debe a infeccin crnica por H. pylori.
La anemia perniciosa casi siempre ocurre en indi
viduos ancianos (por lo general mujeres) y puede ser
parte de un estado autoinmunitario poliendocrino que
afecta la glndula tiroides (tiroiditis de Hashimoto), la
glndula suprarrenal (enfermedad de Addison) o las
clulas de los islotes (diabetes mellitus juvenil). Ade
ms se ha relacionado con otros trastornos autoinmu
nitarios rgano especficos, como insuficiencia ovrica,
vitiligo y miastenia. Por ltimo, se asocia con incre
mento en la frecuencia de carcinoide y carcinoma gs
tricos. Es importante notar que la anemia perniciosa es
slo una de las varias causas de deficiencias de cobala
mina; otras causas incluyen gastritis tipo B, antes men
cionada, ocasionada por la infeccin crnica por H.
pylori, reseccin o enfermedad del leon terminal, pro
liferacin bacteriana excesiva o infestacin con la tenia
del pescado Diphyllobothrium latum.
Patogenia inmunitaria
Desde hace algn tiempo se sabe que la anemia perni
ciosa se relaciona con la presencia de anticuerpos con
tra las clulas parietales, y se asume que tales
anticuerpos eran la causa de la inflamacin. Sin em
bargo, en fechas recientes se ha demostrado que di
chos anticuerpos se dirigen contra la ATPasa de Ht/
K+, una enzima intracelular que no es de fcil acceso
para los anticuerpos. Por tanto, es poco probable que
estos anticuerpos sean la causa inicial de la lesin ti
anemia perniciosa proviene de los estudios en mode
los murinos de gastritis en los cuales se ha demostra
do que las clulas T CD4 (tambin especficas para
H+fK+ ATPasa) pueden transferir gastritis a los recep
tores no expuestos. As, parece que las clulas T CD4
son las efectoras principales de la gastritis en modelos
murinos y, por extensin, en la gastritis y anemia per
causan gastritis autoinmunitaria en ratones, lo cual ocu
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales
rre despus de que el ratn se somete a timectoma
neonatal. Esto ha conducido al punto de vista de que
el desarrollo de las clulas supresoras normales del
ratn en el timo evita la gastritis autoinmunitaria al
igual que los estados autoinmunitarios relacionados.
As, la causa real de la gastritis autoinmunitaria (y de
la anemia perniciosa) en humanos puede ser una pr
dida de las clulas contrarreguladores que se presen
tan en forma normal.
Aunque la patogenia de la gastritis tipo A puede
deberse en gran medida a las clulas T, la patogenia de
la anemia perniciosa se debe a las clulas T y B. Las
clulas T participan al ocacionar la prdida de las clu
las gstricas y por consiguiente reduccin en la snte
sis de factor intrnseco. Las clulas B intervienen al
producir anticuerpos contra el factor intrnseco, los
cuales interfieren con la formacin de complejo d fac
tor intrnsecocobalamina necesario para la captacin
de factor intrnseco en el leon.
Patogenia
Las lesiones gstricas en la anemia perniciosa s ca
racterizan por infiltracin de clulas mononucleares
entre las glndulas gstricas y en la submucosa. El in
filtrado es una mezcla que consta de clulas T, clulas
B y macrfagos. Conforme progresa la enfermedad, el
infiltrado se acompaa de prdida de las clulas parie
tales y principales, dando lugar a la atrofia gstrica fi
nal y adelgazamiento de la mucosa gstrica. Como se
mencion antes, dicha lesin produce aclorhidria la cual
se acompaa de hipergastrinemia al no haber afeccin
del antro y con hipertrofia de las clulas productoras
de gastrina (clulas G).
Los datos hematolgicos de la anemia perniciosa
consisten en anemia megaloblstica relacionada con
macrocitos y leucocitos polimorfonucleares segmen
tados. Los pacientes muestran concentraciones sricas
IS
bajas de vitamina B 12 y valores bajos de transcobala
mina 2 srica, la protena que transporta la vitamina
B12 a las clulas.
1a
Diagnstico
lii
El diagnstico de anemia perniciosa se realiza con base
. en las caractersticas histopatolgicas descritas antes y
con la evidencia de una prueba anormal de Schilling
i
LL
para la deteccin de malabsorcin de vitamina B12
Dicha prueba consiste en la administracin por va oral
de vitamina B12 radiomarcada, seguida de medicin
] de la captacin de dicha vitamina marcada y su apari
lil cin en las heces. La reduccin en la captacin y el
incremento en la excrecin de la vitamina B 12 marcada
indica la presencia de anemia perniciosa. De manera
111 caracterstica, la prueba de Schilling "se corrige" si la
o
vitamina B12 marcada se administra en forma conco
553
mitante con factor intrnseco exgeno. Las pruebas
serolgicas tambin se utilizan en el diagnstico y con
sisten en verificarla presencia de autoanticuerpos con
tra las clulas gstricas parietales que se detectan por
inmunofluorescencia y de anticuerpos contra el factor
intrnseco que se detectan mediante estudios de inmu
nosorbencia ligada a enzimas (ELISA).
Tratamiento
El tratamiento de la anemia perniciosa consiste en la
inyeccin parenteral de vitamina B12. Aunque este tra
tamiento corrige las anomalas hematolgicas, puede
tener poco efecto sobre las anomalas neurolgicas pre
existentes. Como el tratamiento no afecta la atrofia e
inflamacin gstrica subyacentes, los pacientes deben
ser vigilados por el posible desarrollo de carcinoma
gstrico.
GASTRITIS CRNICA RELACIONADA
CON HEL/COBACTER PYLORI
Y LINFOMA DE TEJIDO LINFOIDE
ASOCIADO A LA MUCOSA
Caractersticas inmunitarias principales
Infeccin crnica del estmago por H. pylori, que
ocaciona gastritis crnica, lceras gstricas y duo
denales, y cncer gstrico.
Infeccin crnica por H. pylori, que ocasiona lin
foma de clulas B (linfomas TLRM).
Consideraciones generales
En fechas recientes se ha vuelto aparente que la mayo
ra de los individuos tiene infeccin de la mucosa gs
trica por H. pylori. Aunque tales infecciones, que con
frecuencia causan gastritis crnica, no tienen conse
cuencias patolgicas, son un factor de riesgo impor
tante para la aparicin de lceras gstricas y duodenales
as como para el desarrollo de tumores gastrointestina
les, incluyendo adenocarcinomas y linfomas del tejido
linfoide relacionado con la mucosa (TLRM).
La infeccin por H. pylori se inicia por la adhesin
del microorganismo a las clulas del epitelio gstrico,
seguida por el inicio de una respuesta inmunitaria com
pleja. Esta respuesta incluye componentes de clulas
B, lo que ocasiona la produccin de anticuerpos, los
cuales pueden controlar la infeccin o causar inflama
cin a travs de reactividad cruzada con los antgenos
de la mucosa endgena. Adems, incluye a componen
tes de las clulas T, que causan produccin de citocinas
proinflamatorias como IFNy y TNFa. Esta respuesta
inmunitaria conduce a una respuesta inflamatoria que
finalmente genera gastritis crnica. Por ltimo, la le
554 Inmunologa bsica y clnica
sin tisular causada por la respuesta inmunitaria contra
la bacteria puede incrementarse por el microorganismo
mismo a travs de la produccin de una citocina (pro
tena AcG A) la cual participa en la formacin de lce
ras. El diagnstico de infeccin por H. pylori se establece
por examen histopatolgico de la mucosa gstrica, pre
sencia de anticuerpos contra H. pylori y prueba del alien
to para detectar la presencia de varias enzimas
sintetizadas por el microorganismo. El tratamiento con
siste en antibioticoterapia junto con tratamiento antise
cretor para reducir la secrecin de cido.
Una complicacin importante de la infeccin por
H. pylori es la aparicin de linfomas de TLRM por
transformacin neoplsica de las clulas B que se esti
mulan en respuesta a la infeccin. Una vez que ocurre
esto, tales clulas se inducen an ms por antgenos
especficos contra H. pylori. Por consiguiente, la situa
cin que surge es similar a la de la induccin no espe
cfica del linfoma en la enfermedad inmunoproliferativa
del intestino delgado (vase seccin anterior). Los lin
fomas de TLRM en etapas tempranas responden a la
erradicacin de la infeccin por H. pylori, pero la ma
yor parte de los casos requiere quimioterapia.
ENFERMEDADES INTESTINALES
INFLAMATORIAS
Consideraciones generales
Las enfermedades intestinales inflamatorias pueden de
finirse, en trminos generales, como la inflamacin cr
nica del tubo digestivo que puede deberse a una respuesta
inmunitaria anormal a los constituyentes antignicos en
la luz gastrointestinal. Esta entidad en realidad com
prende dos trastornos muy distintos: la enfermedad de
Crohn y la colitis ulcerosa (CU) (vase descripcin en
las siguientes secciones). Las enfermedades intestina
les inflamatorias se agrupan bajo un nombre genrico
porque con frecuencia ocurren juntas en miembros de
la misma familia, y en ocasiones son indistinguibles
cuando el padecimiento se limita al colon.
Tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ul
cerosa tienen bases genticas complejas. La evidencia
de factores genticos al inicio consista en la aparicin
de la enfermedad en miembros de una familia y ms
tarde en la asociacin de la enfermedad con varios
marcadores genticos (sobre todo HLA y tipos de
TNFa.); sin embargo, en fechas recientes la aparicin
de la enfermedad se ha relacionado con reas genti
cas definidas en varios cromosomas. Hasta ahora la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa parecen ser
multignicas y por tanto no hay un patrn hereditario
claro; tambin existen datos de factores ambientales.
Las enfermedades intestinales inflamatorias son tras
tornos de la urbanizacin, y su mayor frecuencia se
(Captulo 35)
presenta en poblaciones europeas y de EUA. En forma
paradjica, esto puede relacionarse con mejora en la
higiene pblica en tales reas y con la consecuente fal
ta de exposicin a una gran cantidad de microorganis
mos que con anterioridad se encontraban en el hbitat
humano. A travz de los aos, los microorganismos se
han sealado como la causa de las enfermedades intes
tinales inflamatorias, sobre todo la enfermedad de Cro
hn. Por ejemplo, en fechas recientes se puso a la cabeza
como agente infeccioso de la enfermedad de Crohn a
una micobacteria atpica (M. paratuberculosis); sin
embargo, en ningn caso se ha demostrado que la cau
sa sea la infeccin y en cuanto a la M. paratuberculo-
sis, se ha descartado de manera clara como causa. Por
otra parte, los datos que apoyan el concepto de que las
enfermedades intestinales inflamatorias se deben a pr
dida de la regulacin inmunitaria estn ganando im
portancia de manera constante.
En el decenio de 1990 el entendimiento de las en
fermedades intestinales inflamatorias tuvo un gran avan
ce con el descubrimiento de diversos modelos rnurinos
. de inflamacin intestinal crnica similares a la enfer
medad de Crohn o a la colitis ulcerosa. Estos modelos
murinos son de varios tipos: 1) cepas particulares de
ratones sujetos a diversas exposiciones antignicas como
los ratones SJUJ a los que se expuso al cido trinitro
benceno sulfnico por va rectal, esta sustancia tiene
actividad de hapteno; 2) los ratones con defectos gen
ticos particulares como deficiencias totales de IL1, IL
10 o RCT de cadena e, o expresin excesiva de TNFa.;
y 3) ratones con inmunodeficiencia combinada grave
(IDCG) que han sido repletados de manera adaptativa
con clulas T naturales (sin exposicin a antgeno) de
ratones normales con un tipo MHC un poco diferente.
De los estudios en tales modelos han surgido ciertas
conclusiones generales. Primero, dichos estudios mues
tran que la inflamacin crnica de la mucosa requiere
la presencia de flora bacteriana normal, porque no se
observa en ambientes estrictamente libres de grmenes.
Esto sugiere que la prdida de la regulacin inmunitaria
conduce a respuestas inmunitarias anormales a los ant
genos en la flora normal. En segundo lugar, la inflama
cin crnica de la mucosa ocurre en estados de prdida
de la regulacin inmunitaria ms que en estados de in
munodeficiencia. En tercer lugar, independientemente
del defecto subyacente o del modo de induccin de la
deficiencia inmunitaria, la inflamacin es el resultado
de una va final comn de disfuncin inmunitaria, ya
sea por una respuesta excesiva mediada por clulas T H1
(las cuales desde el punto de vista histopatolgico son
similares a la enfermedad de Crohn) o a una respuesta
excesiva mediada por clulas T H2 (las cuales desde el
punto de vista histopatolgico son similares a la colitis
ulcerosa). Los modelos muestran que la inflamacin ex
cesiva puede ocurrir como resultado de un estimulo exa
gerado para T Hl (es decir produccin de IL12/IFNy) o
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales 555
estimulacin demasiado elevada de TH2 (p. ej., produc
cin de IL4); o por el contrario una contrarregulacin
inadecuada de la respuesta T H lfTH2 mediante citocinas
supresoras, como el factor transformador del crecimiento
(FrC) ~o IL10. Aplicando estos principios a las enfer
medades intestinales inflamatorias en humanos, se pue
de decir que aunque la enfermedad de Crohn y la colitis
ulcerosa tienen muchos defectos especficos concebi
bles, en cada caso estos defectos conducen a una va
final comn de una respuesta inflamatoria exagerada
de las clulas T H 1 o T H2, las cuales son estimuladas por
los antgenos presentes en la flora normal. La respuesta
de las clulas T H 1 es indicativa de enfermedad de Cro
hn porque esta enfermedad se caracteriza por incremento
en la produccin de IL12/IFNy, y la respuesta de las
clulas T H2 seala colitis ulcerosa porque este trastorno
se relaciona con aumento en la produccin de IL5 y
autoanticuerpos.
ENFERMEDAD DE CROHN
Caractersticas inmunitariasprincipales
Inflamacin granulomatosa transmural de lapa
red intestinal.
Respuesta excesiva de las clulas TH 1 con pro
duccin excesiva de IL12 e IFNy.
Consideraciones
generales
La enfermedad de Crohn (iletis regional, iletis o coli
tis granulomatosas) se caracteriza por inflamacin trans
mural de cualquier porcin de la pared intestinal. Su
frecuencia varia de 10 a 70 x 100 000 y es mucho ms
comn en pases urbanizados. El trastorno en forma
tpica inicia entre los 15 y 30 aos de edad, pero puede
comenzar a cualquier edad. Hay predisposicin fami
1 liar pero no hay un mecanismo de herencia claro.
e se debe a una alteracin de la respuesta a los constitu
ill" Patogenia inmunitaria
l
oe
La enfermedad de Crohn puede afectar cualquier parte
.~ del tubo digestivo desde la boca hasta el ano, aunque la
"' mayora de los pacientes muestran un patrn tpico de
enfermedad caracterizado por afeccin predominante
de las regiones ileoclica, intestino delgado y colnica
anorrectal. El aspecto macroscpico de la enfermedad
de Crohn se caracteriza por inflamacin transmural de
la pared intestinal, a menudo en placas, con ulceracin,
estenosis y fstulas. Los datos histopatolgicos son los
de un proceso inflamatorio granulomatoso (en casi 60%
de las muestras extirpadas por medios quirrgicos se
encuentran granulomas verdaderos) (figura 352), rela
cionado con abscesos y criptas, fisuras y lceras afto
sas. El infiltrado inflamatorio es mixto, constituido por
Figura 35-2. Enfermedad de Crohn. Muestra de biopsia rec
tal con granuloma mucoso.
linfocitos (tanto clulas B como T), clulas plasmticas
y macrfagos. Se incrementan todos los isotipos de c
lulas plasmticas con predominio de clulas plasmti
cas secretoras de IgM e IgG en relacin con las secretoras
de lgA. Se aumenta el nmero de clulas T, pero la pro
porcin de clulas CD4/CD8 se mantiene normal.
Estudios recientes han mostrado que macrfagos
de la lmina propia de pacientes con enfermedad de
Crohn activa producen incremento en las cantidades de
IL12. Esto se relaciona con aumento en la activacin
de la va de sealizacin de clulas T STAT4 (seal de
transduccin y activadora de la transcripcin) y como
resultado, elevacin en la secrecin de IFNy. Los ma
crfagos de la lmina propia tambin elaboran cantida
des altas de TNFa y otras citocinas inflamatorias. Esto
es similar a la situacin que se observa en modelos
murinos de iletis y colitis transmurales, como la que se
presenta en ratones dependientes de IL12 con produc
cin excesiva de TNFa. Por ltimo, las clulas T de la
lmina propia de pacientes con enfermedad de Crohn
se manifiestan por respuestas proliferativas y de citoci
nas a su propia flora intestinal, en tanto que los indivi
duos sanos no lo hacen. Esto sugiere que la enfermedad
yentes de la flora intestinal, como se indic antes en la
discusin de modelos animales de la enfermedad.
Caractersticas clnicas
Los sntomas tpicos de enfermedad de Crohn incluyen
dolor abdominal, anorexia, prdida de peso, fiebre, dia
rrea, molestias perianales y secrecin, as como snto
mas extraintestinales que afectan piel, ojos y
articulaciones. Las manifestaciones pueden variar en
cierta medida de acuerdo al patrn predominante de
afeccin intestinal: la afeccin del intestino delgado por
lo comn conduce a sntomas de obstruccin intestinal
o a la formacin de fstulas o abscesos, mientras que la
afeccin del colon produce hemorragia y trastornos pe
rianales. Las manifestaciones extraintestinales son fre
556 Inmunologa bsica y clnica
cuentes e incluyen artritis, eritema nudoso, piodermia
gangrenoso, lceras aftosas en la boca, uvetis, anemia,
clculos urinarios y colangitis esclerosante. Las ano
malas tpicas de laboratorio son anemia (por enferme
dad crnica o por deficiencia de hierro, vitamina B12 o
fo lato), leucocitosis, trombocitosis, elevacin en la ve
locidad de eritrosedimentacin, hipoalbuminemia, ano
malas electrolticas (en los casos con diarrea grave) y
la presencia de sangre oculta en heces. Puede haber
varias alteraciones radiolgicas en los estudios contras
tados del colon e intestino delgado lo que incluye lce
ras aftosas, lceras lineales, edema y engrosamiento de
Ja pared intestinal (figura 353), as como estenosis, fi
suras, fstulas y masas (masas inflamatorias o absce
sos); la inflamacin crnica tambin puede conducir al
patrn caracterstico "en empedrado" de Ja superficie
mucosa. Cuando las reas afectadas son accesibles, Ja
endoscopia proporciona un mtodo directo para valo
rar la actividad de la enfermedad y permite la toma de
material para biopsia para confirmacin histopatolgi
ca al igual que para deteccin del carcinoma de colon.
Diagnstico inmunitario
Se han descrito varias anomalas de la funcin inmuni
taria, pero ninguna tiene especificidad diagnstica (va
se antes).
Diagnstico diferencial
Las enfermedades que en ocasiones tienen manifesta
ciones similares a las de la enfermedad de Crohn son
apendicitis, diverticulitis, neoplasias intestinales e in
fecciones intestinales (infecciones por M. tuberculo-
Figura 353. Enfermedad de Crohn. El estudio radiogrfico
con bario del intestino delgado muestra estrechamiento no
table del leon terminal como consecuencia de la inflama
cin transmural.
(Capitulo 35)
sis, Chlamydia, Yersinia enterocoluica, Campylobac-
ter jejuni, Entamoeba histolytica, Cryptosporidium,
virus del herpes simple, citomegalovirus, Salmonella
y Shigella). Por lo general, basta una combinacin de
coprocultivos, biopsias intestinales y seguimiento cl
nico para excluir estos diagnsticos.
Tratamiento
Las sulfasalacina y el cido 5aminosaliclico, medica
mentos antiinflamatorios, son de utilidad para tratar Ja
enfermedad de Crohn leve y con frecuencia se emplean
en un intento por mantener las remisiones. El metroni
dazol tiene una eficacia similar a la sulfasalacina y pa
rece ser en especial til en el tratamiento de la
enfermedad perianal. En la enfermedad activa ms grave
los corticosteroides a dosis elevadas son eficaces para
el tratamiento de las exacerbaciones agudas y en dosis
bajas para el mantenimiento de la remisin. La azatio
prina y la 6 mercaptopurina se utilizan como frmacos
que reducen las dosis de esteroides en pacientes quie
nes requieren dosis elevadas de estos medicamentos por
periodos prolongados y que no son susceptibles de tra
tamiento quirrgico; adems, estos medicamentos han
demostrado tener una funcin en la profilaxis a largo
plazo. Se ha mostrado que los agentes que bloquean la
actividad de TNFcx (infliximab o etanercept; captulo
53) reducen la inflamacin en un nmero importante
de pacientes que no muestran respuesta a otras formas
de tratamiento. Esto es particularmente cierto en aque
Jlos con enfermedad de Crohn que tienen fstulas. La
eficacia a largo plazo de tales medicamentos o incluso
de otros agentes anticitocinas como los anticuerpos con
tra lL12 necesitan estudios clnicos adicionales.
Otros mtodos teraputicos para la enfermedad de
Crohn incluyen tratamiento diettico con dietas elemen
tales o nutricin parenteral total. Aunque stas han de
mostrado su utilidad para corregir el estado nutricional
de los pacientes y para inducir mejora sintomtica de
la enfermedad aguda, no conducen a remisiones clni
cas sostenidas. Los antibiticos se utilizan para tratar
proliferaciones bacterianas secundarias pequeas y para
el tratamiento de infecciones pigenas. Por ltimo, se
requiere tratamiento quirrgico cuando la enfermedad
no se controla con tratamiento mdico y cuando ocu
rren diversas complicaciones (vase prrafo siguiente).
Complicacio
nes y pronstico
Los pacientes por lo comn tienen episodios recurren
tes de enfermedad activa con periodos de inactividad.
Sin embargo, a menudo presentan sntomas leves aun
durante periodos de aparente inactividad de la enfer
medad. Casi 66% de los pacientes requiere ciruga en
algn momento de su vida para la enfermedad no tra
table con dosis tolerables de esteroides o por compli
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales
caciones como obstruccin, abscesos, fstulas, hemo
rragia o megacolon. No obstante, es claro que la enfer
medad no es curable por medios quirrgicos porque
recurre con una tasa cercana a 90% cuando los pacien
tes se vigilan por periodos prolongados. El ndice de
mortalidad por enfermedad de Crohn es casi el doble
que en la poblacin general de edades similares, aun
que la mayor parte de las muertes ocurre en etapas tem
pranas de la enfermedad. La frecuencia de carcinoma
intestinal en la enfermedad de Crohn se ha incremen
tado, pero sta es mucho menor que la relacionada con
colitis ulcerosa, tal vez porque la enfermedad crnica
por lo general requiere reseccin.
COLITIS ULCEROSA
Caractersticas inmunitarias principales
Mucosa colnica con inflamacin y ulceracin
crnicas.
Aparicin frecuente de anticuerpos contra el co
lon, tales como ANCA.
Consideraciones generales
La colitis ulcerosa idioptica es una inflamacin crni estmulo de las clulas THl (IFNy). Los datos de la hi
ca de la mucosa limitada al colon. Al igual que la enfer
medad de Crohn, la colitis ulcerosa se encuentra sobre
todo en reas urbanizadas, aunque se presenta en todo
el mundo. La frecuencia vara de 37 a 80 x 100 000 y se
incrementa en la poblacin de judos Azhk.enazi. Hay
dos edades de frecuencia mxima: una en la tercera d
cada de la vida y la otra en la quinta. Hay una importan
te predisposicin familiar, pero no existe un patrn de
herencia claro.
Patogenia inmunitaria
La colitis ulcerosa, a diferencia de la enfermedad de
Crohn, se limita al colon y afecta sobre todo las capas
superficiales del intestino. Adems, la inflamacin es
continua y no se relaciona con granulornas. Por lo co
mn la enfermedad se encuentra en el colon distal y
en el rea del rectosigrnoides, pero en los casos ms
graves se extiende en sentido proximal para afectar la
totalidad del colon. Los datos histopatolgicos macros
cpicos incluyen edema, aumento en la friabilidad de
la mucosa y ulceracin franca. Las caractersticas histo
patolgicas son abscesos en las criptas y consisten en
la acumulacin de clulas polimorfonucleares adya
centes a las criptas o en el interior de stas y necrosis
del epitelio rodeado de acumulaciones de clulas in
flamatorias crnicas (figura 354); con el tiempo esto
causa distorsin de la arquitectura de las criptas. Por
ltimo, en las enfermedades de evolucin prolongada
557
Figura 354. Colitis ulcerosa. Muestra de biopsia rectal en la
cual se aprecia distorsin de las criptas y agregados linfoides.
se encuentran displasia de clulas epiteliales y carci
nomas de colon.
Al igual que en la enfermedad de Crohn, la pato
genia de la colitis ulcerosa tal vez est relacionada con
respuestas anormales a los constituyentes de la muco
sa. Sin embargo, la colitis ulcerosa difiere de la enfer
medad de Crohn tanto en su distribucin anatmica
como en su patrn superficial relativo de inflamacin.
Tambin se distingue de sta desde el punto de vista
inmunitario en que el control de la respuesta no es por
ptesis recproca de que la colitis ulcerosa es una res
puesta al estmulo de las clulas TH2 se apoya en varias
evidencias. En primer lugar, los modelos murinos de
inflamacin que simulan en forma ms clara la colitis
ulcerosa (ratones con deficiencia de receptores de c
lulas T para cadena a y ratones SJL/J con colitis indu
cida por administracin intrarrectal de oxazolona)
tienen predominio de las respuestas de T H2. En segun
do lugar, aunque la produccin de IL4 no se eleve en
la colitis ulcerosa, la produccin de IL5, otra citocina
de TH2, se encuentra incrementada. En tercer y ltimo
lugar, la colitis ulcerosa se relaciona con la produccin
de autoanticuerpos, una respuesta patolgica que sue
le observarse en las inflamaciones con predominio de
clulas TH2 El hecho de que la produccin de IL4 no
se eleva en la colitis ulcerosa corno en otras respuestas
de las clulas T82 hace surgir la pregunta de si la res
puesta inflamatoria no es una respuesta TH2, sino ms
bien una respuesta singular que no tiene origen en TH]
o TH2. Se requieren investigaciones adicionales para
responder a esta pregunta.
La frecuencia de autoanticuerpos es ms alta en la
colitis ulcerosa que en la enfermedad de Crohn. stos
incluyen anticuerpos contra los componentes de las c
lulas del epitelio del colon que en algunos casos presen
tan reaccin cruzada con la flora del colon. Ms
prominentes son los anticuerpos citoplsmicos antineu
trfilos (ANCA) con especificidad para la catalasa, a
enolasa y lactoferrina, pero no para la proteinasa 3, como
558 Inmunologa bsica y clnica
ocurre en la granulomatosis de Wegener. Estos anticuer
pos se encuentran en grandes cantidades en casos de
colitis ulcerosa y en nmeros pequeos en casos de en
fermedad de Crohn; por tanto, es baja la capacidad de
las pruebas de ANCA para diferenciar entre estas dos
enfermedades. Los primeros estudios mostraron que los
linfocitos de pacientes con colitis ulcerosa pueden ser
citotxcos para las clulas del epitelio colnico in vitro,
tal vez debido a que "se armen" clulas asesinas natura
les que portan receptores para Fe con anticuerpos antie
piteliales. Sin embargo, es muy cuestionable que este
mecanismos desempee una funcin patolgica in vivo.
Caractersticas clnicas
Las manifestaciones clnicas de la colitis ulcerosa son
muy variables. El inicio suele ser insidioso o sbito.
Los sntomas incluyen diarrea, tenesmo y sangrado
rectal recurrente. Con la afeccin fulminante de todo
el colon puede ocurrir megacolon txico, una urgencia
potencialmente letal. Las manifestaciones extraintes
tinales son artritis, piodermia gangrenosa, uvetis y eri
tema nudoso. Con la enfermedad de larga evolucin
pueden sobrevenir displasia y carcinoma de colon. Las
anomalas tpicas de laboratorio incluyen anemia (por
enfermedad crnica, deficiencia de hierro), leucocito
sis, trombocitosis, incremento en la velocidad de eri
trosedimentacin, anomalas electrolticas (en diarrea
grave) y la presencia de sangre oculta en heces. El ene
ma de bario puede mostrar ulceraciones y, en la enfer
medad ms grave, seudoplipos. En la enfermedad
crnica el colon puede acortarse, estrecharse y tener
un aspecto tubular. La colonoscopia es til para la va
loracin directa del grado y extensin de la inflama
cin, para confirmacin del diagnstico por biopsia o
para deteccin de displasia y carcinoma.
Diagnstico inmunitario
No hay pruebas inmunolgicas especficas para la en
fermedad. Los anticuerpos contra clulas epiteliales del
colon se han identificado en investigaciones de labora
torio pero no se ha probado su utilidad diagnstica. Los
ANCA se han encontrado en subgrupos de pacientes,
pero su presencia no se correlaciona con la actividad de
la enfermedad y no es especfica para la colitis ulcerosa.
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial es similar al de la enferme
dad de Crohn con la adicin de colitis isqumica, ente
ritis inducida por radiacin y colitis seudomembranosa.
La colitis ulcerosa puede ser difcil de distinguir de la
enfermedad de Crohn si esta ltima se limita al colon o
cuando la inflamacin del colon tiene caractersticas
de la enfermedad de Crohn como inflamacin trans
(Captulo 35)
mural. Sin embargo, la diferencia no es decisiva por
que el tratamiento es el mismo en ambos casos.
Tratamiento
Al igual que en la enfermedad de Crohn, la sulfasalaci
na y los frmacos relacionados que contienen salicila
tos son eficaces en los casos leves, y los corticosteroides
son tiles en los casos graves de colitis ulcerosa. La
administracin tpica, ya sea de salicilatos o corticoste
roides, es benfica en algunos pacientes, sobre todo en
aquellos con enfermedad limitada a la porcin distal
del intestino, y se relaciona con reduccin en los efec
tos secundarios comparados con el uso sistmico. En
ocasiones estn indicadas las medidas de apoyo como
la administracin de hierro y los medicamentos anti
diarreicos. La azatioprina, 6mercaptopurina y meto
trexato se utilizan en ocasiones en los casos dependientes
de corticosteroides y resistentes al tratamiento. Se han
probado los nuevos medicamentos anticitocinas en la
colitis ulcerosa, sin embargo, no es probable que los
frmacos dirigidos contra las citocinas de T H 1 sean de
utilidad en la colitis ulcerosa porque sta no es una en
fermedad T 81.
Complicaciones y pronstico
Los pacientes con colitis ulcerosa por lo general res
ponden al tratamiento mdico y disfrutan una calidad
de vida razonable sin intervencin quirrgica. Aque
llos con enfermedad grave no tratable o con megaco
lon pueden requerir colectoma. A diferencia de la
enfermedad de Crohn, el tratamiento quirrgico ( co
lectoma) elimina por completo la enfermedad. En pa
cientes quienes han tenido la enfermedad por ms de
dos dcadas se incrementa la presencia de carcinoma
en forma significativa, lo que hace necesarias las prue
bas de deteccin peridica. An permanece en contro
versia si la presencia de displasia de colon es una
indicacin para la colectoma profilctica.
ENFERMEDADES HEPATOBILIARES
Stephen P. James, MD
Las enfermedades hepatobiliares pueden tener su ori
gen en un trastorno del sistema inmunitario, al igual
que algunas enfermedades gastrointestinales. An debe
establecerse si estas enfermedades tambin son causa
das por anomalas de los mecanismos reguladores de
la inmunidad de la mucosa (como en el caso de las
enfermedades intestinales inflamatorias).
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales 559
HEPATITIS CRNICA ACTIVA
AUTOINMUNITARIA
Caractersticas inmunitarias principales
Tipo 1: anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra
msculo liso; asociacin con DRB 1 *03, DRB 1 *04.
Tipo 2: anticuerpos antinucleares negativos, anti
cuerpos microsmicos tipo 1 contra hgado y ri
n positivos.
Destruccin de hepatocitos relacionada con infil
tracin portal de linfocitos.
Superposicin de varios sndromes.
Consideraciones generales
La hepatitis autoinmunitaria comprende un grupo de en
fermedades comunes caracterizadas por hepatitis crni
ca que con frecuencia progresa a cirrosis y por la
presencia de diversos fenmenos autoinmunitarios. La
enfermedad por lo general afecta a mujeres y es ms
frecuente en individuos descendientes de habitantes del
norte de Europa. Hay dos principales subtipos; la forma
ms comn, el tipo 1, se caracteriza por hepatitis crni
ca, en particular en mujeres jvenes o de edad mediana
en asociacin con ttulos elevados de anticuerpos anti
nucleares (en un principio descrita como hepatitis "lpi
ca"). El tipo 1 tiene una asociacin significativa con
HLADR3 y DR4. El tipo 2 se define por la ausencia de
anticuerpos antinucleares y por la presencia de anticuer
pos microsmicos tipo 1 contra hgado o rin. Esta for y caractersticas cushingoides. Los datos comunes de la
ma es rara o no existe en EUA, afecta a mujeres de mucho
menor edad y suele tener una evolucin agresiva. La
hepatitis autoinmunitaria tambin es un componente de
sndromes con superposiciones clnicas, incluyendo ci
rrosis biliar primaria sin anticuerpos contra mitocondrias
(con angiopata autoinmunitaria). La cirrosis criptgena
puede representar la etapa terminal de una hepatitis au
i toinmunitaria.
s y autoanticuerpos. La enfermedad tipo 1 se caracteriza
Datos inmunopatognicos
1
ri
Los principales datos histolgicos en el hgado de pa
lii cientes con hepatitis autoinmunitaria no son especfi
a cos y consisten en necrosis de hepatocitos en la regin
~ periportal (necrosis gradual), rotura de la placa limitan
u. te del trayecto portal e infiltracin local de clulas lin
1 foides. El grado de necrosis es variable, pero en algunos
! pacientes se relaciona con fibrosis en puente o cirrosis.
11
Las clulas linfoides que infiltran las lesiones de la he
patitis autoinmunitaria son sobre todo clulas plasmti
iil cas y clulas T CD4. Los datos histolgicos pueden ser
indistinguibles de la hepatitis viral crnica o de la hepa
i titis inducida por frmacos,
ill
@
Se desconoce el mecanismo de dao heptico en
la hepatitis autoinmunitaria. Aunque se ha demostrado
que existen anticuerpos contra el hgado, y se sospecha
que stos median la lesin de los hepatocitos, esto an
no se ha demostrado. La destruccin de los hepatocitos
autlogos mediada por linfocitos tambin se ha demos
trado in vitro; sin embargo, la especificidad y el meca
nismo de esta destruccin todavia es incierta. A un nivel
ms profundo, se desconoce si en pacientes con hepati
tis autoinmunitaria se desarrollan clulas B o T que me
dien la respuesta autoinmunitaria dirigida contra los
hepatocitos, adems del hecho de que la enfermedad
tiene una base gentica, lo cual sugiere que la inflama
cin no representa una respuesta a una infeccin crpti
ca. En este sentido, debe notarse que la hepatitis
autoinmunitaria se relaciona con un grupo de genes HLA
que por lo comn se manifiestan en diversas enferme
dades autoinmunitarias y es probable que los genes re
lacionados con HLA desempeen una funcin
importante en la patogenia de la enfermedad.
Caractersticas clnicas
Los sntomas tpicos de hepatitis autoinmunitaria son
ocasionados por manifestaciones no especficas de he
patopata crnica e incluyen fatiga fcil, ictericia, ori
na oscura, molestias abdominales, anorexia, mialgias,
retraso de la menarquia y amenorrea. Tales manifesta
ciones permanecen ocultas en etapas tardas de la enfer
medad por los sntomas no especficos atribuibles a la
hepatopata progresiva. Los datos fsicos anormales son
hepatomegalia, ictericia, esplenomegalia, telangiectasias
boratorio incluyen elevacin de las concentraciones de
aminotransferasas e hipergammaglobulinemia.
Diagnstico inmunitario
Por definicin la hepatitis autoinmunitaria no tiene ma
nifestaciones patognomnicas de laboratorio. Por loco
mn se encuentra hipergammaglobulinemia policlonal
por la presencia de anticuerpos antinucleares y con fre
cuencia otros autoanticuerpos, como anticuerpos con
tra msculo liso. La enfermedad tipo 2 se distingue por
la presencia de autoanticuerpos tipo 1 contra microso
mas del hgado, los cuales tienen como objetivo al ci
tocromo P450 IID6 de la monooxigenasa. Al utilizar
inmunoensayos, los pacientes con hepatitis autoinmu
nitaria tienen una mayor frecuencia de anticuerpos fal
sos positivos contra hepatitis e, pero no presentan
dichos anticuerpos al utilizar los inmunoensayos ac
tuales, los cuales son ms especficos.
Diagnstico diferencial
El trastorno ms importante en el diagnstico diferen
cial de la hepatitis autoinmunitaria son las hepatitis vira
560 Inmunologa bsica y clnica
les crnicas y la hepatitis inducida por frmacos, las cua
les son las principales causas de hepatopata crnica. Las
enfermedades pueden confundirse con hepatitis C en
algunos pacientes con pruebas para anticuerpos y reac
cin en cadena de la polimerasa negativos para antge
nos virales. La hepatitis inducida por frmacos puede
simular en gran medida a la hepatitis autoinmunitaria y
debe excluirse a travs de un interrogatorio minucioso
sobre medicamentos y la eliminacin de frmacos. La
colangitis esclerosante puede simular hepatitis autoin
munitaria, pero se relaciona con datos imagenolgicos
de vas biliares que estn ausentes en la hepatitis autoin
munitaria. Las enfermedades metablicas hepticas poco
frecuentes, como la enfermedad de Wilson o la deficien
cia de cx1 antitripsina, pueden ser similares desde los
puntos de vista clnico e histopatolgico a la hepatitis
autoinmunitaria, pero se caracterizan por anomalas
metablicas y la ausencia de autoanticuerpos.
Tratamiento
Los pacientes con hepatitis autoinmunitaria por lo ge
neral muestran buenas respuestas al tratamiento con
corticosteroides, con o sin la adicin de azatioprina.
En pacientes con enfermedades graves el tratamiento
parece retardar la progresin de la enfermedad y pro
longar la supervivencia. La administracin de cido ur
sodesoxiclico no parece ser de utilidad. Otros frmacos
inmunosupresores se encuentran bajo valoracin en
cuanto a su eficacia. Los pacientes con complicacio
nes de hepatopata en etapa terminal son buenos candi
datos para trasplante heptico.
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
Caractersticas inmunitarias principales
Infiltracin linfoctica y destruccin de los con
ductos biliares intrahepticos.
Sndromes autoinmunitarios relacionados.
Presencia de anticuerpos antimitocondriales,
Consideraciones generales
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad
crnica de causa desconocida que afecta sobre todo a
mujeres de edad mediana. Se caracteriza por colestasis
intraheptica de larga duracin por inflamacin crni
ca y necrosis de los conductos biliares intrahepticos
que progresa en forma lenta a cirrosis biliar. Aunque
pueden presentarse sndromes que simulan cirrosis bi
liar primaria despus del consumo de frmacos, como
clorpromacina o esteroides anticonceptivos, no se han
identificado agentes infecciosos o txicos. Se ha suge
rido que la cirrosis biliar primaria es una enfermedad
(Captulo 35)
autoinmunitaria por la asociacin frecuente de otros
sndromes autoinrnunitarios, presencia de autoanticuer
pos y caractersticas histolgicas de la enfermedad. Su
frecuencia se ha calculado en 2.3 a 14.4 x 100 000. La
distribucin del padecimiento es mundial, sin predi
leccin por cualquier grupo tnico o racial.
La edad usual para el diagnstico de cirrosis biliar
primaria es en el quinto y sexto decenios de la vida,
pero la edad de inicio vara en forma amplia desde la
tercera a la octava dcadas de la vida. Noventa por ciento
de los pacientes son mujeres. Se ha reportado predis
posicin familiar, pero esto es poco frecuente; no obs
tante, se ha informado incremento en la frecuencia de
anomalas inmunitarias en miembros de la familia. No
hay asociaciones conocidas con HLA.
Patogenia inmunitaria
Las anomalas histopatolgicas que ocurren en el hga
do de pacientes con cirrosis biliar primaria se han divi
dido en cuatro etapas; sin embargo, stas a menudo se
superponen y puede encontrarse ms de una etapa en
las muestras de biopsia obtenidas del mismo paciente.
Los cambios ms tempranos (etapa I) son ms especfi
cos y consisten en reas localizadas de infiltracin de
conductos biliares intrahepticos con linfocitos y necro
sis de las clulas del epitelio biliar; estas lesiones pue
den tener granulomas en estrecha proximidad (figura
355). La etapa II se caracteriza por proliferacin de
conductillos biliares, infiltracin prominente de reas
portales con clulas linfoides y fibrosis portal precoz.
La etapa ID se distingue por reduccin de los cambios
inflamatorios, ausencia de conductos biliares en la tria
da portal e incremento de la fibrosis portal. Por ltimo,
la etapa IV se relaciona con cirrosis biliar y hay un mar
cado aumento en el cobre heptico. Despus, en trmi
nos generales, el proceso patolgico de la cirrosis biliar
Figura 35-5. Cirrosis biliar primaria. Muestra obtenida por biop
sia percutnea en la cual se aprecia un conducto biliar rodea
do por infiltrado linfoide denso, tpico de la enfermedad de la
etapa l.
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales 561
primaria se define por destruccin lenta, progresiva, en
placas de los conductillos biliares, con fibrosis e infla
macin asociadas y finalmente cirrosis. La necrosis he
patocelular no es una caracterstica prominente, si bien
en algunos casos se superponen los sndromes de cirro
sis biliar primaria y hepatitis crnica activa con reas de
necrosis gradual. Los estudios de tejido heptico en la
cirrosis biliar primaria mediante inmunofluorescencia
muestran que las clulas plasmticas en las triadas por
tales son principalmente del tipo IgM y se relacionan
con el depsito de dicha irununoglobulina. Las clulas
T CD4 predominan en las triadas portales, pero se han
observado clulas T CDS en estrecha proximidad con el
epitelio celular daado. La expresin de antgenos HLA
DR se incrementa en las clulas del epitelio biliar, un
dato relacionado con otras formas de autoirununidad.
Aunque se desconocen los mecanismos de lesin
heptica, la relacin de cirrosis biliar primaria con sn
dromes autoirununitarios y autoanticuerpos sugiere que
se trata de una enfermedad autoinmunitaria. Los pa
cientes con frecuencia tienen sustancias similares a com
plejos inmunitarios circulantes, anomalas de la cascada
del complemento, y en casi todos los casos anticuerpos
antirnitocondriales. Estos anticuerpos muestran diferente
especificidad, siendo la ms comn el componente E2
de la deshidrogenasa de piruvato, la cual se presenta en
la membrana interna de las mitocondrias, Una molcu
la que manifiesta reaccin cruzada con el componente
E2 se expresa en el epitelio biliar y puede ser el objeti
vo de las clulas T citotxicas. An no se comprenden
bien los factores subyacentes que conducen a la autoin
munidad de la cirrosis biliar primaria. Una posibilidad
importante es quelos pacientes con este padecimiento
tengan defectos en los sistemas inmunorreguladores que
de ordinario suprimen las reacciones autoinmunitarias
que caracterizan a la enfermedad.
Caractersticas clnicas
t5 El inicio de los sntomas en la cirrosis biliar primaria
te por lo general es insidioso y casi la mitad de los pacien
~ tes se encuentran asintomticos al momento del diag
j nstico. Los sntomas tpicos incluyen prurito, fatiga,
!i hiperpigmentacin cutnea, artralgias, as como seque
l dad de boca y ojos. La ictericia y la hemorragia gastro
~ intestinal por varices son manifestaciones poco comunes.
u. La exploracin fsica puede ser normal. Con la progre
sin de la enfermedad el paciente manifiesta hepatome
galia, esplenomegalia, hiperpigmentacin cutnea,
1~
excoriaciones, xantelasma, telangiectasias y en etapas
tardas de la enfermedad ictericia intensa, petequias,
prpura y signos de descompensacin heptica. La ci el prurito y la administracin de vitaminas liposolu
i
rrosis biliar primaria tambin se caracteriza por signos y
sntomas relacionados con autoinmunidad que afectan
rganos diferentes al hgado. Estos incluyen querato
conjuntivitis seca, artritis, hipotiroidismo, esclerodermia
(variante CREST), fenmeno de Raynaud y alveolitis
pulmonar.
Las anomalas frecuentes de laboratorio son ele
vacin de la fosfatasa srica alcalina y de la ygluta
miltranspeptidasa. La bilirrubina total es normal en las
etapas tempranas de la enfermedad, pero se incremen
ta en forma progresiva conforme sta avanza. Con fre
cuencia tambin se presenta hipercolesterolemia. Los
cambios no especficos de laboratorio de descompen
sacin heptica se encuentran en etapas tardas de la
enfermedad. La colangiografa es normal en las pri
meras etapas pero en las posteriores puede mostrar dis
torsin de los conductos biliares por cirrosis.
Diagnstico inmunitario
Las caractersticas inmunolgicas casi patognomni
cas de cirrosis biliar primaria son la presencia de ttu
los elevados de anticuerpos no especficos contra
especie ni contra rgano, dirigidos a los componentes
internos de la membrana de la mitocrondria. Los anti
cuerpos antimitocondriales se encuentran en otros sn
dromes autoinmunitarios, pero slo en ttulos bajos.
Menos de 10% de los pacientes con cirrosis biliar pri
maria carecen de estos anticuerpos. Muchos otros au
toanticuerpos se encuentran con frecuencia en pacientes
pero no son tiles en el diagnstico, al igual que otras
anomalas inmunitarias como los materiales parecidos
a complejos inmunitarios circulantes, anomalas del
complemento y de la funcin de los linfocitos.
Diagnstico diferencial
Despus de la administracin de frmacos (p. ej., clor
promacina) puede haber colestasis crnica, pero no
conduce a prdida progresiva de los conductos biliares
y se resuelve al interrumpir la administracin del me
dicamento. La sarcoidosis heptica puede parecerse a
la cirrosis biliar primaria pero no hay anticuerpos anti
mitocondriales. La enfermedad de injerto contra hus
ped y el rechazo de aloinjerto heptico tienen anomalas
clnicas que pueden simular la cirrosis biliar primaria,
pero estos pueden distinguirse con base en las caracte
rsticas clnicas y de la biopsia heptica. El rechazo de
aloinjerto heptico tambin puede relacionarse con co
langitis destructora no supurativa.
Tratamiento
El tratamiento mdico incluye medidas de apoyo, por
ejemplo resinas de intercambio de aniones para aliviar
bles para las deficiencias nutricionales. Los intentos
para suprimir el proceso inflamatorio primario de la
cirrosis biliar primaria han sido desalentadores. Los
corticosteroides se consideran contraindicados, debi
562 Inmunologa bsica y clnica
do a su tendencia en estudios no controlados a exacer
bar las metabolopatas seas que complican la enfer
medad. La azatioprina y la colchicina pueden mejorar
la supervivencia en forma marginal. Se ha utilizado o
penicilamina, pero no incrementa la supervivencia y
se relaciona con efectos secundarios graves. Se ha
empleado la ciclosforina en estudios de investigacin,
pero an no se ha probado su eficacia. En algunos pa
cientes el tratamiento de la cirrosis biliar primaria con
cido ursodesoxiclco se ha relacionado con mejora
en ios datos clnicos y en la posibilidad de superviven
cia. El nico tratamiento para las enfermedades hep
ticas en etapa terminal es el trasplante.
Complicaciones y pronstico
La enfermedad progresiva a menudo se relaciona con
metabolopatas seas y puede conducir a descompen
sacin heptica crnica. La supervivencia desde el tiem
po de diagnstico vara en gran medida; los pacientes
asintomticos pueden tener una esperanza de vida nor
mal. En pacientes sintomticos la supervivencia a partir
del diagnstico es de 12 aos. Aquellos con enferme
dades en etapa terminal pueden ser excelentes candida
tos para trasplante, y el pronstico a largo plazo en
quienes sobreviven al procedimiento es bueno.
COLANGITIS ESCLEROSANTE
PRIMARIA
Caractersticas inmunitarias principales
Inflamacin y fibrosis crnica de los conductos
biliares intrahepticos y extrahepticos.
Asociacin frecuente con enfermedad intestinal
inflamatoria.
Caractersticas autoinmuntarias de enfermedad
intestinal inflamatoria, en particular pANCA.
Consideraciones generales
La colangitis esclerosante primara (CEP) es un enfer
medad de causa desconocida que se caracteriza por in
flamacin, bross y estenosis de los conductos biliares
intrahepricos y extrahepticos. A diferencia de muchas
enfermedades autoinmunitarias, tiene predominio en
varones. Por lo general se relaciona con enfermedad
intestinal inflamatoria, en especial colitis ulcerosa, pero
en ocasiones con enfermedad de Crohn la cual puede
ser leve o asintomtica. La hepatopata suele ser pro
gresiva y conduce a cirrosis biliar, en forma indepen
diente de la gravedad o de la respuesta al tratamiento de
la enfermedadintestinal inflamatoria relacionada Hay
un riesgo muy elevado de colangiocarcinoma.
(Captulo 35)
Los sntomas son similares a los de la hepatopata
colestsica crnica e incluyen fatiga, prurito, hiperpig
mentacin, xantelasma e ictericia. Los pacientes pue
den tener fiebre y dolor abdominal recurrentes por
superposicin de colangitis bacteriana aguda por este
nosis biliar, as como presentar sntomas de enfermedad
intestinal inflamatoria subyacente. Las manifestaciones
extrahepticas diferentes a la enfermedad intestinal in
flamatoria son poco comunes. Los datos de laboratmk)
clnico realizados en forma sistemtica pueden ser simi
lares a los de cirrosis biliar primaria.
Patogenia y patogenia Inmunitaria
La manifestacin caracterstica de la colangitis escle
rosante primaria es un proceso obstructivo, inflamato
rio, fibroso que ocurre en forma segmentara en los
conductos biliares intrahepticos y extrahepticos. El
infiltrado celular en la colangitis esclerosante primaria
es mixto, pero hay predominio de las clulas T CD8.
Las clulas B no son una caracterstica prominente a
diferencia de la hepatitis autonmunitaria y de la cirro
sis biliar primaria. Hay una expresin aberrante de
molculas HLA clase II en el epitelio biliar. Se han
identificado anticuerpos con reaccin cruzada con el
epitelio colnico y biliar, sin embargo, an se desco
nocen los antgenos especficos relacionados y su fun
cin en la patogenia. Los pacientes con colitis ulcerosa
tienen una frecuencia elevada de anticuerpos citopls
micos antineutrfilos perinucleares (p )ANCA, los cua
les no son autoantgenos especficos de tejido.
Diagnstico Inmunitario
El diagnstico de colangitis esclerosante primaria se basa
en las manifestaciones clnicas tpicas y en los datos
caractersticos en la colangiografa. An no se sabe si la
colangiografa por resonancia magntica es de utilidad
en el diagnstico de esta enfermedad. Las pruebas in
munolgicas no son tiles, excepto para el diagnstico
de exclusin de otros trastornos como hepatitis viral,
hepatitis autoinmunitaa y cirrosis biliar primaria.
Tratamiento y pronstico
La colangitis esclerosante primaria aparente por me
dios clnicos por lo general es progresiva y conduce a
muerte por insuficiencia heptica o colangiocarcino
ma. An se desconoce si las anomalas hepticas leves
que con frecuencia se encuentran en los pacientes con
enfermedad intestinal inflamatoria, las cuales a me
nudo no son progresivas, representan una forma leve
de colangitis esclerosante primaria. El tratamiento es
sobre todo paliativo y consiste en dilatacin de las es
tructuras principales mediante endoscopia biliar y tra
tamiento con antibiticos para la colangitis bacteriana
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales 563
superpuesta. Los tratamientos antiinflamatorios e in
munosupresores no han mostrado mejora en el pro
nstico. Los pacientes con hepatopata en etapa
terminal pueden ser excelentes candidatos para el tras
plante heptico aunque la enfermedad puede recurrir
en el aloinjerto.
ENFERMEDADES BUCODENTALES
John S. Greenspan, BDS, PhD, FRCPath
La boca es la va de entrada para diversos antgenos,
incluyendo numerosos microorganismos, hacia los apa
ratos respiratorio y digestivo. Por lo general estos ant
genos no causan enfermedad y se eliminan con la
deglucin de saliva hacia partes distales del tubo di
gestivo. La barrera mucosa, la descamacin continua
del epitelio de la mucosa bucal, el cepillado de dientes
y otras formas de limpieza oral protegen la boca en
forma mecnica Los mecanismos de defensa inmuni
taria, en particular los anticuerpos secretores IgA, qui
z evitan la adhesin de microorganismos a la mucosa
y a las superficies dentales al causar agregacin y tal
vez al volverlos ms susceptibles a la fagocitosis.
Varias de las enfermedades bucales ms impor
tantes, entre ellas la caries, las formas ms comunes de
enfermedades gingivales y periodentales, infecciones
bucales por virus del herpes simple, infecciones por
cndida y las manifestaciones bucales de inmunodefi
ciencia primaria y secundaria (en especial SIDA) se
deben al desequilibrio entre los microorganismos bu
cales y la respuesta del husped. Este desequilibrio es
resultado de hipersensibilidad, deficiencia inmunitaria
o dao tisular directo, sin importar el estado de res
1 puesta del husped, como en el caso de la caries dental
5 y la enfermedad periodontal inflamatoria crnica.
81 Otro grupo de enfermedades bucales en las cuales
t se han implicado factores inmunitarios son aquellas en
j las cuales los tejidos bucales son el objetivo para reac
lii ciones autoinmunitarias. Las manifestaciones pueden
l confinarse a la boca o afectar otros sistemas orgnicos.
~ Muchas son enfermedades mucocutneas, varias son
reumatoides y otras afectan sobre todo al tubo digesti
1
11.
vo. La funcin de los mecanismos inmunitarios tumo
rales en la homeostasis bucal y la participacin de los
1f
defectos en estos mecanismos desempean una fun
cin en la causa y patogenia de las lesiones precance
rosas bucales; las neoplasias de la mucosa constituyen
un campo de inters creciente. Los mecanismos inmu
l nitarios tumorales son tal vez importantes, pero deben
111 considerarse en el contexto de otros factores, que in
@
cluyen virus oncgenos y carcingenos qumicos.
MECANISMOS INMUNITARIOS QUE
AFECTAN LAS ENFERMEDADES
BUCALES LOCALES
1. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
PERIODONTALES: GINGIVITIS
Y PERIODONTITIS
Caractersticas inmunitarias principales
La placa dentobacteriana induce inflamacin de los
tejidos que rodean al diente.
Las respuestas locales del husped son ineficaces
para eliminar las bacterias, las cuales continan
adheridas a la superficie del diente.
Las respuestas locales incluyen activacin del com
plemento, infiltracin de leucocitos, liberacin de
enzimas lisosmicas y de citocinas, as como la
produccin importante de exudado de la hendidu
ra gingival.
Los productos inflamatorios de bacterias y las re
acciones inmunopatolgicas del husped ocasio
nan gingivitis y periodontitis.
Consideraciones generales
La inflamacin de los tejidos de sostn del diente pro
duce una de las formas ms comunes de enfermedad en
humanos. Dependiendo de su gravedad, el proceso des
tructor puede afectar a la enca (gingivitis) as como a
los ligamentos periodontales y hueso alveolar que ro
dean y apoyan al diente (periodontitis). La periodonti
tis puede incluir efectos citolticos y proteolticos directos
de la placa dentobacteriana y las consecuencias patol
gicas indirectas de la respuesta inmunitaria del husped
a la presencia continua de microorganismos de dicha
placa (figura 356).
La placa dentobacteriana consta de una masa de
bacterias que se adhieren a la superficie de los dientes.
En la gingivitis la placa genera inflamacin del tejido
gingival sin afectar el ligamento periodontal subyacen
te ni el hueso. En la periodontitis se pierden las inser
ciones entre la enca y los dientes afectados, se forma
placa bacteriana subgingival sobre las superficies radi
culares y se manifiesta en la valoracin clnica por la
prdida de hueso (figura 35 7 y 358). La eliminacin
de la placa por lo general detiene el proceso inflamato
rio. En los nios con una higiene bucal deficiente la
gingivitis es comn, pero es rara la periodontitis.
La microflora de la placa dentobacteriana es com
pleja, y comprende diferentes cepas de bacterias que
incluyen bacilos y cocos grampositivos y bacilos gram
negativos, as como formas filamentosas. En general, la
' hendidura gingival sana contiene slo unos cuantos es
treptococos grampositivos y bacterias anaerobias facul
564 inmunologa bsica y clnica
Diente
Cemento
ligamento
periodontal
Figura 35-6. Patogenia de la enfermedad periodontat.
tativas del genero Actinomyces. Conforme se desarrolla
gingivitis, se encuentran muchos microorganismos
gramnegativos, incluyendo Fusobacteriuni nucleatum,
Prevotella intermedia y bacterias del genero Haemo-
philus. Tambin se observan muchos bacilos mviles y
espiroquetas. En la periodontitis avanzada del adulto
los microorganismos que por lo general se cultivan son
(Cap{tulo 35)
Citotoxicidad
Fibrognesis
sobre todo bacilos anaerobios gramnegativos como P.
intermedia, Porphyromonas gingivalis y R nucleatum.
An ms, el examen en fase de contraste muestra que
hasta el 50% de los microorganismos de tales lesiones
son bacilos mviles y espiroquetas. Hay algunos datos
indirectos de la relacin entre formas particulares de
enfermedad periodontal y microorganismos especficos.
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales 565

Figura 35-7. Radiografas de tos molares inferiores de A: Varn de 25 aos con periodontio normal y B: Mujer de 45 aos con
caries dental grave y periodontitis avanzada. Las flechas muestran el hueso alveolar de soporte, la mitad del cual se ha
destruido en la paciente con periodontitis (cortesa de CG Armitage).

As, en la periodontitis juvenil localizada (periodontitis
de progresin rpida) se encuentran cada vez con ma
yor frecuencia concentraciones elevadas de anticuerpos
sricos contra Actinobacillus actinomycetemcomitans,
especies de Capnocytophagay Eikenella corrodens
(vase seccin Il: periodontitis juvenil).
Patogenia inmunitaria
Existe un delicado equilibrio entre los microorganis
mos de la placa dento bacteriana y la respuesta del hus
ped. En individuos sanos las respuestas inmunitarias
proporcionan una defensa especfica bien regulada con
tra la infiltracin por sustancias de la placa. Se piensa
que el mecanismo de destruccin de los tejidos rela
cionado con la enfermedad periodontal incluye efec
tos directos de la placa dentobacteriana, dao inducido
por polimorfonucleares, dao mediado por complemen
to iniciado por anticuerpos y por \a va alterna y dao
mediado por clulas.
,g La gingivitis aparente por medios clnicos tal vez
~ es resultado de una respuesta exagerada a la placa den
5
tobacteriana. Los individuos con gingivitis leve tienen,
adems de infiltracin continua con polimorfonuclea
res, un influjo gingival de pocos linfocitos T. Sin em
bargo, aquellos con gingivitis prolongada y con
periodontitis graves tienen influjo compuesto sobre todo
de linfocitos B y clulas plasmticas, con la resultante
produccin de anticuerpos IgG. Cabe hacer notar que
en la enfermedad periodontal grave es en extremo baja
la proporcin de clulas plasmticas gingivales com
prometidas para la produccin de lgG2, en tanto que
son normales las concentraciones sricas de otras sub
clases de inmunoglobulina lgG. Se desconoce la pro
porcin de subclases de anticuerpos de IgG3, lgG 1 o
IgG4 con actividad de anticuerpos especfica para los
antgenos de la placa en Jos tejidos gingivales. Esta res
puesta poco comn de las subclases locales de IgG puede
indicar un grado de activacin no especfico de los lin
focitos B que llegan al rea inflamada, tal vez causada
por diversos mecanismos que afectan a mitgenos bac
terianos y proteinasas. Las bacterias tambin activan la

Figura 35-8. Aspecto clnico de los dientes anteriores y de los tejidos periodontales de A: Un varn de 22 aos con encas
sanas y B: Varn de 48 aos con periodontitis avanzada. Ntese los depsitos intensos de placa y los clculos (flecha). La
ntlamacn glnglval es evldente alredador de l.a potci.rin antemlnetlot cte. \as d\ ..n \cs'J \a ma'JG~ pactc de les dicr.\cs \ier.er. 'Jo
sea formacin de bolsas o retraccin gingival amplia.
566 Inmunologa bsica y clnica
va alterna del complemento. Asociada con la gingivitis
se encuentra la produccin de un exudado conocido
como lquido de la hendidura, el cual fluye alrededor
del diente y se pone en contacto con la placa dentobac
teriana. Este exudado, al igual que el suero, contiene
componentes funcionales del complemento con con
centraciones bajas de anticuerpos especficos contra di
versos antgenos de la placa
El inicio del flujo del lquido de la hendidura es
una etapa importante en la progresin de la enferme
dad periodontal. El complemento del lquido de la hen
didura se activa con rapidez por una combinacin de
efectos. Estos incluyen la activacin de la va clsica
por anticuerpos IgG e lgM dirigidos contra antgenos
de la placa subgingival, activacin de la va alterna del
complemento por endotoxnas y peptidoglucano de los
microorganismos gramnegativos y grampositivos, res
pectivamente, as como la activacin de componentes
del complemento por el husped y por enzimas pro
teolticas bacterianas. La activacin del complemento
produce primero la liberacin de C3a y C5a, los cuales
causan edema adicional e incrementan el flujo del lqui
do de la hendidura y ms tarde la quimiotaxis de leuco
citos polimorfonucleares. Otros microorganismos de la
placa producen en forma directa factores quimiotcti
cos. Se considera que la liberacin de enzimas proteol
ticas con actividad similar a la de colagenasa y tripsna,
por parte de las clulas del husped, daa el tejido y
causa activacin de componentes adicionales del com
plemento y liberacin subsiguiente de prostaglandna
E. In vitro, la prostaglandna E ocasiona resorcin sea
a travs de sus efectos sobre los osteoclastos.
La inmunidad mediada por clulas tambin des
empea una funcin en la progresin de la enferme
dad periodontal. En algunos estudios, los individuos
con enfermedad periodontal por lo general muestran
una mayor reactividad de los linfocitos T de sangre
perifrica a los antgenos de la placa. Por razones an
desconocidas, en la gingivitis y periodontitis graves la
respuesta local de las clulas T contra la placa es osten
siblemente pequea. La destruccin sea en la enfer
medad periodontal puede estar mediada por linfocinas,
incluyendo factor activador de los osteoclastos al igual
que hormona paratiroidea y prostaglandnas. Los indi
viduos con reduccin de la capacidad inmunitaria, en
especial inmunodeficiencia primaria e inmunodeficien
cia secundaria al tratamiento relacionado con trasplan
te renal, no tienen una mayor frecuencia de enfermedad
gingval en comparacin con sujetos testigo. Sin em
bargo, la enfermedad periodontal grave se relaciona
con la infeccin por VIH.
Tratamiento
Aunque la gingivitis y la periodontitis son en aparien
cia causadas por la placa dentobacteriana, hay renuen
(Captulo 35)
cia a tratar esta enfermedad con antibiticos porque la
eliminacin de un grupo de microorganismos con anti
biticos puede conducir a la aparicin de cepas resis
tentes a estos frmacos. Sin embargo, algunos mdicos
utilizan aplicacin tpica de tetraciclinas, dependiendo
de la gravedad de la enfermedad periodontal. El trata
miento vara desde una buena higiene bucal sistemtica
hasta la ciruga periodontal. La reduccin de la acumu
lacin de placa a un mnimo absoluto es esencial para
detener la gingivitis o para reducir la destruccin de los
ligamentos periodontales y la prdida de hueso. Los
agentes antibacterianos tpicos, en especial la clorhexi
dna, son de utilidad para este propsito.
2. PERIODONTITIS JUVENIL
En un pequeo porcentaje de la poblacin ocurre pr
dida de hueso periodontal con gran rapidez, en ocasio
nes en 2 a 5 aos. En la periodontitis juvenil, antes
conocida como periodontosis, el tratamiento periodon
tal convencional es ineficaz. En forma caracterstica se
presenta flora anaerobia gramnegativa diferente de la
que se observa en las formas de evolucin ms lenta de
la enfermedad. Los tratamientos cortos con antibiti
cos tal vez sean tiles en estos casos, pero no hay datos
de que los resultados de tales tratamientos sean perma
nentes. Varios reportes sugieren que pueden participar
defectos en la funcin de granulocitos o monocitos.
ULCERACIN AFTOSA RECURRENTE
Caractersticas inmunitarias principales
En la etapa ms temprana de la lesin hay infil
tracin de linfocitos.
En algunos pacientes hay anticuerpos circulantes
contra microorganismos bucales, los cuales pueden
presentar reaccin cruzada con la mucosa bucal.
Inmunidad celular contra los mismos antgenos.
Tal vez concentraciones anormales de citocinas
circulantes.
En algunos pacientes se encuentran complejos
inmunitarios circulantes.
Asociacin con HLABl2.
Respuesta favorable a la administracin tpica o
sistmica de corticosteroides.
Consideraciones generales
Despus de la caries y de la enfermedad periodontal
crnica, la ulceracin bucal tal vez representa la le
sin ms comn de la boca. Aunque las ulceras buca
les pueden deberse a un gran nmero de enfermedades,
la forma ms comn es la ulceracin aftosa recurrente
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales 567
(UAR) (estomatitis aftosa) (figura 359). Las ulceras
bucales recurrentes por lo general se presentan aisla
das, pero pueden ser manifestaciones locales de en
fermedad de Behcet cuando se acompaa de uvetis,
ulceras genitales y quiz de lesiones de otros siste
mas. Se calcula que la frecuencia de las ulceras buca
les recurrentes vara, pero tal vez 20% de la poblacin
las experimenta. Este trastorno puede recurrir slo 1 o
2 veces al ao o puede ser tan frecuente que un nuevo
brote de ulceras se trrslapa con el brote previo; hay
pocos datos de predisposicin familiar. La ulceracin
aftosa recurrente grave puede observarse en relacin
con infeccin por VIH. Los factores emocionales, he
matolgicos y nutricionales participan en su causa y
se ha sugerido una asociacin con cambios en el esta
do hormonal durante el ciclo menstrual. No se ha teni
do xito en las investigaciones en busca de causas
bacterianas o virales especficas. La posible participa
cin del virus del herpes simple tipo 1 ha surgido de la
observacin de que parte del genoma de dicho virus
se presenta en las clulas mononucleares infectadas
en sangre perifrica de pacientes con aftas recurrentes
y enfermedad de Behcet, De manera similar, algunos
estudios implican al virus de varicelazoster, Helico-
bacter y herpesvirus humano 8 (HVH8), el agente
causal del sarcoma de Kaposi. Los datos adicionales
indican una posible participacin del Streptococcus
sanguis porque este microorganismo se ha cultivado
de las ulceras de pacientes quienes muestran reaccio
nes de hipersensibilidad tarda a los microorganismos
e inhibicin importante de la migracin de leucocitos
por antgenos de este microorganismo in vitro. Sin em
bargo, el microorganismo es un comensal comn. Un
estudio demostr reduccin en la transformacin de
linfocitos contra S. sanguis en pacientes en compara
cin con los testigos. Una posible participacin de
agentes bacterianos o virales en esta enfermedad con
siste en Ja reaccin cruzada de antgenos, la cual des
pierta respuestas en el husped contra antgenos
autlogos de la mucosa bucal.
Figura 35-9. Ulceracin aftosa recurrente.
Patogenia inmunitaria
Los pacientes tienen incremento en la concentracin
de anticuerpos circulantes de extractos salinos de mu
cosa bucal fetal. En otros trastornos ulcerosos se han
encontrado concentraciones un poco elevadas de los
mismos anticuerpos, pero en ttulos menores. Los anti
cuerpos son del tipo de aglutinacin y fusin del com
plemento, lo cual sugiere que anticuerpos citotxicos
pueden participar en la destruccin de los tejidos. Sin
embargo, algunos estudios muestran mala correlacin
entre la concentracin de anticuerpos contra la mucosa
y las caractersticas clnicas de la enfermedad. Ade
ms, otros dos mecanismos pueden explicar la presen
cia de autoanticuerpos circulantes de este tipo. Los
anticuerpos pueden presentar reaccin cruzada con
antgenos de un microorganismo presente en la boca,
como el S. sanguis o un virus, y contra clulas epitelia
les de la mucosa. De forma alternativa, los anticuerpos
pueden ser una respuesta a la exposicin de los antge
nos tisulares por ulceracin crnica que con anteriori
dad se encontraban protegidos del sistema inmunitario.
No se ha obtenido xito en los intentos para demostrar
que el suero de los pacientes con ttulos altos de este
anticuerpo tenga un efecto citotxico directo contra las
clulas del epitelio bucal. As, es poco probable que
los anticuerpos citotxicos contra la mucosa bucal par
ticipen en forma directa en la patogenia.
Los cambios histolgicos ms tempranos en la
ulceracin aftosa recurrente involucran infiltrado de
linfocitos; no aparecen otras clulas hasta etapas avan
zadas. Los pacientes con ulceracin aftosa recurrente
tienen linfocitos en sangre perifrica que estn sensibi
lizados contra antgenos de la mucosa bucal. Estas dos
observaciones apoyan la hiptesis de que pueden par
ticipar mecanismos de hipersensibilidad mediada por
clulas en la patogenia de la ulceracin aftosa recu
rrente. Los linfocitos de algunos pacientes con UAR
son citotxicos a las clulas del epitelio bucal. No se
han identificado los antgenos que desencadenan la re
accin citotxica. Se ha encontrado incremento en la
citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anti
cuerpos y se desconoce la identidad de la poblacin de
linfocitos que participa en estas reacciones. Se han
observado incrementos en la produccin de factor de
necrosis tumoral (TNF) y de otras citocinas por los lin
focitos perifricos de pacientes con ulceracin aftosa
recurrente. Hasta la fecha no hay una hiptesis acepta
ble que relacione los autoantgenos de la mucosa bucal
y los mecanismos efectores, aunque se han postulado
defectos inmunitarios transitorios.
Los pacientes con enfermedad de Behcet y ulce
racin bucal recurrente muestran concentraciones ele
vadas de C9 srico y complejos inmunitarios solubles
circulantes. Tambin se ha demostrado la presencia de
IgG y C3 en la membrana basal en las zonas de lesio
568 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 35)

nes. An no se ha aclarado si esas observaciones son

indicios de la patognesis inmunitaria de Ja enferme
dad o son un epifenmeno. Asimismo, en la ulceracin
bucal recurrentehay datos de incrementoen la frecuen
cia de HLAB12.

Tratamiento y pronstico

El tratamiento eficaz depende de cualquier enferme

dad sistmica subyacente. En tales casos, el tratamien
to del trastorno sistmico por lo general conduce a la
curacin de la ulceracin bucal. Para el grupo restante,
no complicado por enfermedadessistmicas conocidas,
se dispone de varios tratamientos que incluyen el uso Figura 35-10. Candidiasis seudomembranosa en un varn
de corticosteroides tpicos, antibiticos e inmunoesti con infeccin por VIH.
mulantes. Algunos casos de lcerasaftosas mayores son
tan graves para indicar el uso de prednisona sistmica. dios de hibridacin con el mtodo de Southem blot
Adems, la talidomida ha sido de utilidad para el trata proporcionan datos de la presencia de DNA de VEB
miento de casos graves de ulceracin aftosa intratable en forma de un virin lineal completo y con un gran
en pacientes con VIH. Los enjuaguesbucales con tetra nmero de copias.
ciclinas se han utilizado con algn xito en la variedad La leucoplaquia vellosa oral es un indicador im
herpetifonne de la ulceracin aftosa recurrente. portante de la inmunosupresin inducida por VIH y es
muy predictiva del desarrollo subsiguiente de SIDA.
Aunque se han observado casos raros en poblacin
SNDROME DE INMUNODEFICIENCIA negativa al VIH, se relaciona sobre todo con otras for
ADQUIRIDA mas de inmunodeficiencia secundaria. Parece ser una
de las dos lesiones bucales asociadas en forma espec
La mucosa bucal es particularmentehospitalaria para fica con infeccin por VIH. Es la primera forma de
patgenos oportunistas. Por consiguiente, las infeccio leucoplaquia bucal en la que se asocia a un virus o a
nes primarias y recurrentespor virus del herpes simple, varios de ellos. Los mecanismos a travs de los cuales
virus de varicelazoster y diversos hongos, en especial el VIH favorece las infecciones oportunistas bucales
del genero Candida, son manifestacionesfrecuentes de quiz incluye la eliminacin de virus por clulas T co
los sndromes de inmunodeficiencia celular primaria laboradoras, as como la prdida de la inmunidad me
(captulos 22 y 46). Los mismos trastornos, al igual que diada por clulas hacia los virus del herpes y hongos al
varios otros, se observan en pacientes cuyos sistemas igual que a otros microorganismos.Sin embargo, otros
inmunitariosse encuentrancomprometidospor quimio mecanismos tambin median el defecto inmunitario,
terapia, estn recibiendo trasplantes de mdula sea, como prdida de las clulas de Langerhans o sus fun
padecen leucemia o linfoma, o tienen expresiones cl ciones, al igual que aberraciones de las clulas poli
nicas de inmunosupresininducida por VIH. morfonucleares y macrfagos.
Las manifestaciones bucales del sndrome de in
munodeficiencia adquirida (SIDA) incluyen sarcoma
de Kaposi, linfomano Hodgkiny candidiasisbucal grave
(figura 3510) al igual que lesiones persistentes por her
pesvirus (virus del herpes simple y virus de varicela
zster). Otros trastornos que se observan en pacientes
con SIDA y en otras enfermedades con VIH incluyen
enfermedad periodontal grave, verrugas bucales y una
lesin descrita en fechas recientes conocida como leu
coplaquia vellosa.
La leucoplaquia vellosa (figura 3511) se observa
en la lengua en pacientes inmunosuprimidoscon VIH.
Las evidencias claras de la presencia de virus de Eps
teinBarr (VEB) en las lesiones provienen de estudios
inmunocitoqumicos con anticuerpos monoclonales y
por la morfologa al microscopioelectrnico, as como Figura 35-11. Leucoplaquiavellosa en un varn con infeccin
por estudios con sondas de DNA para VEB. Los estu por VIH.
 Enfermedades gastrointestinales,
CANDIDIASIS BUCAL
Caractersticas inmunitarias principales
Mltiples defectos inmunitarios relacionados.
Es el indicador ms importante de inmunodefi
ciencia subyacente.
Caracterstica prominente de la inmunodeficien
cia inducida por VIH.
Consideraciones generales
La candidiasis bucal es la causa ms comn de enfer
medad mictica de la boca. Ocurre en sus formas agu
da o crnica en cualquier edad. Este trastorno puede ser
un signo de enfermedad sistmica potencialmente letal
o puede confinarse a partes pequeas de la mucosa bu
cal y no tener importancia general. Los hongos del ge
nero Candida son con frecuencia comensales bucales y
no se ha establecido si la candidiasis es predominante
mente de origen endgeno o exgeno.
Patogenia inmunitaria
En los captulos 22 y 4 7 se revisan las caractersticas
inmunitarias de la candidiasis generalizada. Se ha en
contrado una gran variedad de defectos inmunitarios,
que incluyen trastornos en la citotoxicidad contra Can-
dida, reduccin en la produccin de linfocinas, falta de
respuesta de los anticuerpos contra Candida de una o
ms clases, defectos citotxicos generalizados, falta de
activacin de los linfocitos contra los antgenos de Can-
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hepatobiliares y bucodentales 569
dida, ausencia de hipersensibilidad retardada en las prue
bas cutneas contra Candida o a diversos antgenos y la
presencia de poblacin de clulas T supresoras. Sin em
bargo, los defectos inmunitarios aislados no explican la
patognesis de la candidiasis. Las concentraciones ele
vadas de glucosa en diabticos y las concentraciones
bajas de transferrina y folato en sangre tambin son fac
tores importantes. Se han demostrado defectos en los
granulocitos de algunos pacientes, por ejemplo, defec
tos en la mieloperoxidasa leucocitaria. Se han descrito
pocos pacientes en quienes la produccin de anticuer
pos contra Candida y contra otros antgenos se incre
menta mientras se deprime la funcin inmunitaria celular.
Diagnstico
El diagnstico de candidiasis seudomembranosa (algo
doncillo) se basa en el aspecto clnico y el interrogato
rio (figura 3510). Para el diagnstico diferencial de las
lesiones de algodoncillo con otras lesiones bucales blan
quecinas se utilizan frotis, cultivo y biopsia.
Tratamiento y pronstico
El tratamiento de la candidiasis bucal localizada con
siste en la eliminacin de factores predisponentes, cuan
do stos se conocen, y la administracin de tratamiento
antimictico tpico. ste puede ser prolongado en el
tratamiento de la candidiasis bucal crnica. El trata
miento sistmico se utiliza en casos en los cuales hay
resistencia a las medidas locales y en la candidiasis mu
cocutnea generalizada.
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 36
Enfermedades renales
Jean L. O/son, MD

INTRODUCCIN nismos inmunitarios con respecto a sus caractersticas

clnicas y anatomopatolgicas y se realizar correlacin
Las enfermedades renales mediadas por trastornos in con su patogenia, as como con el tratamiento.
munitarios son la causa ms comn de insuficiencia renal
crnica en etapa terminal en todo el mundo. Existen
diversos mecanismos a travs de los cuales el sistema
inmunitario puede lesionar al rin (cuadro 361 ): el
depsito de complejos inmunitarios circulantes, forma MECANISMOS INMUNITARIOS
cin de complejos inmunitarios in situ, y lesin media
da por las clulas T. Datos circunstanciales tambin
DE LA LESIN RENAL
sugieren que los anticuerpos ctoplsmicos antineutr
filo (ANCA) desempean una funcin directa en lapa
togenia de la glomerulonefritis que se observa en las MECANISMOS MEDIADOS
enfermedades relacionadas con ANCA. Estos mecanis POR ANTICUERPOS
mos se analizarn a su vez en las siguientes secciones.
Una vez que stas han iniciado la lesin, los mediado COMPLEJOS INMUNITARIOS
res secundarios de la inflamacin continan el proceso. CIRCULANTES
Se catalogarn en forma breve los mediadores que se
sabe participan en las nefropatas. Finalmente se des El primer mecanismo identificado de lesin renal me
cribirn las enfermedades renales mediadas por meca diada por el sistema inmunitario fue el depsito de com
plejos inmunitarios circulantes sobre varias estructuras
en el rin. Longcope not la similitud entre la enfer
medad del suero y la glomerulonefritis. Utilizando un
Cuadro 361. Mecanismos Inmunitarios
ts en las enfermedades renales
Mecanlsmot
modelo de enfermedad del suero inducida por albmi
na srica bovina (ASB), Germuth y col. estudiaron la
IS relacin temporal entre la eliminacin del antgeno
Complejos inmunitarios Enfermedad del suero (ASB), la formacin de anticuerpos antiASB y la apa

1
5
circulantes Glomerulonefritisposinfecciosa
Nefrllfs lpica
Glomerulonefritismembranopnr
liferatlva con crioglobulinemia
ricin de glomerulonefritis. Se encontr que las mol
culas de ASB se eliminaban del suero por medio de la
fijacin a anticuerpos especficos contra esta protena.

i
u..
Formacin in situ de Glomerulonefrtis membranosa
complejos inmunitarios Enfermdad antlMBG
Adems, el desarrollo de glomerulonefritis inici al
mismo tiempo que la formacin de estos complejos,

1
Nefropata por lgA alcanz su mximo despus de la desaparicin de los
Nefritis de Hel'iOChSchonlein mismos del suero, y luego su gravedad se redujo en
Antlcu.rpos Granutomatosis de Wegen&r forma lenta con el paso de algunas semanas. Dixon et
citoplsmieos Poliangetls mlcro8cptCa
J al. produjeron varias formas de glomerulonefritis al
antlneutrfilos Vasculifis de OhurgStrass
cambiar el tiempo, concentracin y naturaleza de los
Mediada por linfocitos T Nefritis tubulointrstiial antgenos inyectados.

1
@)
571
572 Inmunologa bsica y clnica
Las propiedades de los complejos inmunitarios
que influyen en el depsito en el rin incluyen carga
elctrica, tamao y duracin de la persistencia en la
circulacin. Los complejos catinicos se pueden de
positar en el espacio subeptelial a causa de la carga
aninica intrnseca de la membrana basal glomerular
(MBG). Cuando se inyectan complejos inmunitarios
preformados en animales de experimentacin, Jos com
plejos de mayor tamao tienden a depositarse en el
espacio subendotelial o en el mesangio. Ahora se sabe
que la persistencia de complejos inmunitarios en la
circulacin es el factor ms importante que determina
la aparicin de enfermedad renal en los casos en que
hay complejos inmunitarios circulantes. Las estructu
ras reticulares grandes (que dependen del nmero de
molculas de antgeno y anticuerpos) causan comple
jos que persisten en la circulacin por periodos pro
longados. Las clulas de Kupffer en el hgado por lo
general eliminan estos complejos de gran tamao, pero
el mecanismo de eliminacin puede saturarse, lo cual
permite su depsito en el rin.
Los ejemplos de enfermedades renales en seres hu
manos que se consideran secundarias al depsito de
complejos inmunitarios circulantes incluyen la nefritis
por enfermedad del suero, glomerulonefritis crioglo
bulinmica, glomerulonefrits posinfecciosa y nefritis
lpica. La nefritis por enfermedad del suero es ahora
poco frecuente, pero es el prototipo de enfermedad por
depsito de complejos inmunitarios. Las crioglobuli
nas mezcladas (tipos II y III) son en s mismas comple
jos inmunitarios circulantes. La glomerulonefritis
membranoproliferativa relacionada con crioglobuline
mia muestra grandes depsitos localizados principal
mente en el espacio subendotelial con pocos depsitos
en el mesangio. Aunque dicha ubicacin apoya la idea
de que stos en gran medida provienen de la circula
cin, no hay una correlacin directa entre la cantidad
de crioglobulinas circulantes y la presencia o gravedad
de la enfermedad glomerular. La glomerulonefritis po
sinfecciosa tiene similitudes con la nefritis por enfer
medad del suero en cuanto a la relacin temporal entre
la infeccin y la aparicin de glomerulonefritis, as como
en cuanto a la naturaleza de los grandes depsitos sube
piteliales. No obstante, no se ha identificado el antge
no particular ni se sabe si este antgeno est presente en
realidad en Jos complejos circulantes o en los depsi
tos. La gravedad de la nefritis lpica se correlaciona
con la concentracin de complejos inmunitarios circu
lantes y con la reduccin del complemento srico; sin
embargo, se sabe que al menos algunos de los depsi
tos caractersticos de esta enfermedad se deben a dep
sito in situ. Actualmente se cree que los complejos
inmunitarios circulantes desempean una funcin en
cada uno de estos trastornos, pero que la formacin in
situ es ms importante en la mayor parte de las nefro
patas mediadas por complejos inmunitarios.
(Captulo 36)
FORMACIN IN SITU
DE COMPLEJOS INMUNITARIOS
La formacin in situ de complejos inmunitarios ocurre
cuando los anticuerpos de la circulacin se unen a an
tgenos en el interior del rin. Estos antgenos pueden
ser constituyentes intrnsecos del rin (p. ej., colge
na tipo IV de la membrana basal glomerular) o pueden
implantarse en los riones (p. ej., fijacin dependiente
de la carga de protenas catinicas a porciones anini
cas de la membrana basal glomerular o a las clulas
epiteliales). En el caso de componentes intrnsecos, se
han observado por microscopia de inrnunofluorescen
cia dos patrones de depsito inmunitario. La tincin
lineal de la membrana basal glomerular o de la mem
brana basal tubular (MBT) indican la unin de anti
cuerpos a constituyentes de las membranas basales
glomerular o tubular, respectivamente (figura 361).
La tincin granular sugiere la presencia de antgenos
discontinuos (figura 362) y puede reflejar la unin de
anticuerpos a antgenos celulares intrnsecos o a ant
genos depositados.
Depsito de anticuerpos
contra membrana basal glomerular
El nico ejemplo de esta forma de depsito en humanos
es la enfermedad antiMBG (vase anlisis antes). Se ha
estudiado ampliamente en dos modelos experimentales:
nefritis nefrotxica (nefritis de Masugi) y glornerulone
fritis autoinmunitaria (nefritis de Steblay). En el modelo
de nefritis nefrotxica, los anticuerpos antiMBG pro
ducidos en una especie animal (por lo general ovejas) se
inyectan en una especie animal diferente (p. ej., conejo,
rata o ratn). Estos anticuerpos heterlogos se unen a la
membrana basal glomerular y ocasionan proteinuria. Esta
fase heterloga de la lesin renal se contina con una
Figura 36-1. Microfotografa con inmunofluorescencia de
un glomrulo de un paciente con enfermedad antiMBG. Ob
servar la tincin lineal suave con lgG sobre la membrana
basal glomerular (x 100).

Figura 36-2. Microfotografa con inmunoflourescencia de un
glomrulo de un paciente con glomerulonefritis membrano
sa. Observar la tincin granular de lgG sobre las asas capila
res. Comparar con la tincin lineal observada en la figura
361 (x 125).
fase autloga, en la cual la respuesta inmunitaria del hus
ped produce anticuerpos contra los anticuerpos heter
Iogos antiMBG. Estos anticuerpos autlogos atraen a
los anticuerpos heterlogos unidos a la membrana basal
glomerular, acentuando an ms la lesin renal a travs
del reclutamiento y activacin de neutrfilos, macrfa
gos y otras clulas inflamatorias. Con frecuencia oca
siona la aparicin de estructuras de forma semilunar
(proliferacin de clulas parietales epiteliales, infiltra
cin de clulas mononucleares y depsito de fibrina en
el espacio de Bowman). El segundo modelo de enfer
medad antiMBG, la glomerulonefritis autoinmunitaria,
se produce al inmunizar ovejas con membrana basal glo
merular heterloga en solucin adyuvante de Freund.
Esto produce una glomerulonefritis mediada por anti
cuerpos y dirigida contra el dominio no colagnico
(NCl) de la colgena tipo IV que se encuentra en la
membrana basal glomerular. Este modelo es similar a la
enfermedad humana, la cual tambin se origina por an
ticuerpos contra la membrana basal glornerular dirigi
dos contra el dominio NCl de la colgena tipo IV.
La nefritis anti MBT tambin existe como modelo
experimental y como enfermedad humana. El modelo
experimental consiste en inmunizar cobayos con mem
brana basal tubular de conejo emulsificada en una so
lucin adyuvante de Freund. Esto ocasiona tincin lineal
de la membrana basal tubular de conejo en los estudios
de inmunofluorescencia a causa de la induccin de ne
fritis tubulointersticial grave con tubulitis. Esta nefritis
puede transferirse a otro animal mediante anticuerpos,
pero no a travs de clulas, lo cual demuestra que dicho
trastorno se debe a inmunidad mediada por el sistema
humoral. En seres humanos es poco frecuente la nefri
tis tubulointersticial por anticuerpos antiMBT. Puede
observarse como resultado de la exposicin a diversos
frmacos, como meticilina y alopurinol. En tales casos
se cree que haptenos derivados de frmacos se unen a la
Enfermedades renales 573
membrana basal tubular. Tambin se ha observado que
la nefritis tubulointersticial antiMBT se relaciona con
diversas glomerulonefrtides, con mayor frecuencia en
fermedad antiMBG.
Anticuerposcontra componentes
celulares
Algunos modelos experimentales de nefritis son induci
dos por anticuerpos contra cada uno de los tres tipos ce
lulares del glomrulo (es decir, las clulas epiteliales,
endoteliales y mesangiales). La nefritis de Heymann es
el modelo ms antiguo y mejor conocido. Esta nefritis
por anticuerpos contra las clulas epiteliales se describi
por primera vez en 1959 y se indujo en ratas mediante la
inyeccin intraperitoneal de una suspensin de corteza
renal en un medio adyuvante. Se produjo proteinuria en
un rango nefrtico unas semanas ms tarde, acompaa
da por cambios microscpicos caractersticos de glome
rulonefritis membranosa con asas capilares granulares
en el estudio de inrnunofluorescencia para IgG y C3, as
como depsitos subepiteliales cuando se analizaron por
medio de microscopia electrnica. Ahora se sabe que el
antgeno es un complejo de glucoprotena, la megalina,
y una protena relacionada con receptores. Este comple
jo est presente en el borde en cepillo del tbulo proxi
mal y sobre el pedicelo de las clulas epiteliales
glomerulares. Los anticuerpos contra megalina se unen
al antgeno en la base del pedicelo y los complejos in
munitarios se desprenden hacia el espacio subepitelial
donde forman depsitos inmunitarios. La nefritis de
Heymann se acepta como un modelo vlido para la glo
merulonefritis membranosa humana, aunque an no se
sabe si el antgeno nefritgeno es idntico. Parece pro
bable que varios antgenos sean capaces de producir el
mismo cuadro patolgico. Eri seres humanos ocurren las
formas primarias y secundarias de glomerulonefritis
membranosa. En las formas secundarias se han identifi
cado antgenos o al menos fuentes de antgenos que se
consideran los causantes. Se revisar posteriormente este
punto al analizar la glomerulonefritis membranosa.
Se han desarrollado modelos experimentales con
anticuerpos contra componentes de las clulas mesan
giales y endoteliales, pero an no se ha establecido su
importancia en la glomerulonefritis en seres humanos.
Las clulas mesangiales de la rata contienen una gluco
protena de superficie, conocida como Thy 1.1, la cual
se encontr originalmente expresada en los timocitos.
La administracin de suero contra Thy 1.1 a ratas oca
sion mesangilisis aguda secundaria al depsito in situ
de los complejos inmunitarios fijadores de complemento
en el mesangio. Se presentaron proliferacin mesan
gial y resolucin completa de la lesin a menos que se
administraran dosis mltiples del antisuero. El modelo
se utiliz principalmente para estudiar el proceso im
plicado en la glomeruloesclerosis. La mesangilisis es
574 Inmunolog(a bsica y cl(nica
una lesin poco comn que se ha observado en diversas
enfermedades glomerulares, a menudo sin una relacin
clara con complejos inmunitarios. Por otra parte, se ha
reportado que en la nefropata por lgA y en la prpura
de HenochSchonlein hay anticuerpos antimesangiales.
Estas enfermedades glomerulares se caracterizan des
de el punto de vista anatomopatolgico por prolifera
cin mesangial. Se ha desarrollado un modelo simple
con anticuerpos contra clulas endoteliales, el cual se
indujo en conejos mediante la administracin de anti
cuerpos contra la enzima convertidora de angiotensina.
Se ha observado glomerulonefritis leve y transitoria re
lacionada con el depsito de lgG y C3 en la pared capi
lar y con la hinchazn de las clulas endoteliales. Se
han identificado anticuerpos circulantes contra clulas
endoteliales en diversas lesiones glomerulares, pero an
se desconoce su importancia patognica.
Antgenos implantados
Varios modelos experimentales sugieren la posibilidad
de que antgenos extraos, en particular aquellos de tipo
catinico, puedan implantarse en el filtro glomerular
por interaccin de cargas. En los modelos, los investi
gadores han perfundido el rin con protenas catini tis. En cuarto lugar, se ha demostrado la activacin in
cas como lisozimas, seguidas por anticuerpos contra
dichas enzimas. Se demostr la formacin in situ de
complejos inmunitarios al encontrar depsitos subepi
teliales. Se desconoce si las glomerulopatas en seres
humanos ocurren a travs de este mecanismo. Algunos
investigadores han encontrado datos los cuales sugie
ren que el atrapamiento de antgenos bacterianos puede
desempear una funcin en la patogenia de la glomeru
lonefritis posestreptoccica. Es posible que los antge
nos tumorales catinicos sean los causantes de la
glomerulonefritis membranosa que en ocasiones se en
cuentra relacionada con ciertos tumores slidos.
ANTICUERPOS CITOPLSMICOS
ANTINEUTRFILO
En 1985 se reconoci por primera vez la posible funcin
de los autoanticuerpos citoplsmicos antineutrfilo
(ANCA) en la patogenia de vasculitis y glomerulone
fritis. Los ANCA son especficos para protenas en los
grnulos de los neutrfilos y lisosomas de los monoci
tos. Los dos antgenos blanco son la mieloperoxidasa
(MPO), la cual produce el patrn perinuclear (p)
ANCA, y la proteinasa 3 (PR3), la cual muestra el pa
trn citoplsmico (c)ANCA, en los estudios de
inmunofluorescencia indirecta. A continuacin semen
ciona una posible secuencia de sucesos en la vasculitis
mediada por ANCA. Todos los neutrfilos contienen
antgenos ANCA en el interior de sus grnulos. La es
timulacin por citocinas desencadena la expresin de
(Cap(tulo 36)
los antgenos ANCA sobre la superficie de los neutr
filos donde stos se exponen a la circulacin. Esta inte
raccin produce la adhesin de los neutrfilos a las
clulas endoteliales. Los ANCA tambin pueden for
mar complejos in situ con los antgenos ANCA adsor
bidos a las clulas endoteliales. Estas interacciones
tambin conducen a apoptosis y necrosis.
Las vasculitides sistmicas relacionadas con ANCA
incluyen granulomatosis de Wegener, poliangetis mi
croscpica y sndrome de ChurgStrauss. En ocasiones
los pacientes tienen nefropata limitada. Varios argumen
tos proporcionan datos que apoyan una posible funcin
patognica de los ANCA en estas enfermedades. Prime
ro, 80 a 90% de los pacientes con esta enfermedad tie
nen ANCA circulantes. La especificidad de los ANCA
en estos padecimientos se apoya en la falta de stos en
pacientes con otros trastornos inflamatorios agudos o
crnicos. En segundo lugar, hay una correlacin gene
ral entre los ttulos de ANCA y la actividad de la enfer
medad. En tercer lugar, se han detectado ANCA en ciertas
vasculitides inducidas por medicamentos, en particular
aquellas relacionadas con propiltiuracilo. En este caso,
la interrupcin de la administracin de los frmacos causa
la desaparicin tanto de los ANCA como de la vasculi
vitro de neutrfilos preparados por citocinas a travs de
los ANCA. Los neutrfilos preparados con factor de ne
crosis tumoral ex (TNFcx) se desgranulan y producen
metabolitos del oxgeno al exponerlos a la IgG de suero
positivo para ANCA. Esta desgranulacin no ocurre en
presencia de IgG obtenida de sujetos control o de pa
cientes con otras nefropatas. En quinto lugar, varios
modelos en animales apoyan la posible funcin de los
ANCA en estas enfermedades. En uno de estos mode
los se inyectaron grnulos de neutrfilos en ratas que
haban sido inmunizadas contra MPO humana. Las ra
tas desarrollaron glomerulonefritis sin datos de depsi
to importante de complejos inmunitarios, y sta es similar
a la glomerulonefritis oligoinmunitaria que se observa
en enfermedades de seres humanos relacionadas con
ANCA. Sin embargo, otros investigadores utilizaron un
modelo similar que muestra una glomerulonefritis por
complejos inmunitarios ms tpica. Otros modelos han
demostrado que los anticuerpos antiMPO empeoran la
expresin de la enfermedad antiMBG. Ninguno de los
modelos hasta la fecha proporcionan datos incontrover
tibles de la funcin patgena de los ANCA.
LESIN RENAL MEDIADA
POR LINFOCITOS T
Se necesitan linfocitos T para las respuestas inmunita
rias mediadas por clulas y por anticuerpos. En el ri
n son importantes ambos como inductores y como
segundos mediadores de la enfermedad. Pueden part

cipar directamente en la inmunidad local mediada por
clulas, pero tambin regulan algunos de los procesos
dependientes de anticuerpos que se revisaron con an
terioridad.
NEFRITIS TUBOLOINTERSTICIAL
AGUDA Y LINFOCITOS T
Varios modelos de nefritis tubulointersticial (NTI) en
animales son tiles para comprender la funcin de los
linfocitos T en estas enfermedades. En forma ms no
table, las cepas de ratn susceptibles genticamente
desarrollan formas de NTI mediada por clulas, 6 a 7
semanas despus de ser inmunizadas con MBT de co
nejo. Estos ratones producen anticuerpos antiMBT y
linfocitos T antiMBT. Sin embargo, la transferencia
de esta enfermedad se lleva a cabo mediante clulas
inmunitarias y no mediante la transferencia de suero a
animales no inmunizados. Los linfocitos T efectores
recuperados de los riones afectados pueden inducir
la enfermedad en menos de una semana cuando se in
yectan al rin de animales no inmunizados.
Los datos de una posible funcin de la inmunidad
mediada por clulas en NTI humana proviene princi
palmente del anlisis de la naturaleza de los infiltrados
inflamatorios en tales enfermedades. Las caractesti
cas histopatolgicas de la NTI incluyen infiltrados com
puestos en gran medida por linfocitos y macrfagos
activados, en ocasiones con caractersticas granuloma
tosas. Tales lesiones suelen encontrarse en los casos de
lesiones inducidas por frmacos, rechazo de aloinjerto,
infecciones micticas o por micobacterias y sarcoido
sis. As, el objetivo de la respuesta inmunitaria puede
ser un hapteno inducido por frmacos, un aloantgeno,
un antgeno de un microorganismo o un autoantgeno,
respectivamente. La NTI que acompaa a la glomeru
lonefritis tambin puede tener linfocitos y macrfagos
is activados como las clulas efectoras principales. No se
tiene la certeza de que esto sea causado por la identifi
!B cacin de un antgeno especfico por las ce1ulas T o por
: una reaccin no especfica a las citocinas que se fugan a
travs del glomrulo lesionado.
"':;
u..
GLOMERULONEFRITIS AGUDA
Y LINFOCITOST
1 La prdida de la regulacin de las clulas T puede des
empear una funcin en la glomerulonefritis aguda. Se
1
iil
cree que la prdida de tolerancia de las clulas T a la
colgena tipo IV es importante para determinar la sus
ceptibilidad a la enfermedad humana antiMBG. En los
1
modelos experimentales discutidos con anterioridad era
i1l necesario usar adyuvantes para interferir con la autoto
@
lerancia natural. La activacin policlonal de clulas B
Enfermedades renales 575
dependiente de clulas T puede desempear una fun
cin en la nefritis lpica y en el modelo de inyecciones
repetidas de cloruro de mercurio. En este ltimo, una
enfermedad inicial similar a la producida por anticuer
pos antiMBG que se caracteriza por la produccin de
mltiples anticuerpos se contina con glomerulonefri
tis membranosa. La respuesta autoinmunitaria puede
transferirse a ratas sanas mediante la inyeccin de clu
las T, en tanto que hay agotamiento de las clulas su
presoras. Sin embargo, los datos disponibles hasta la
fecha apoyan poco la teora de que la glomerulonefri
tis: es mediada principalmente por clulas T. Estudios
experimentales han proporcionado algunos datos de que
una enfermedad como sta podra existir. Por ejemplo,
los ratones que carecen del gen de inmunoglobulina
desarrollan glomerulonefritis con semilunas cuando se
les inyecta globulina heterloga, pese a su incapacidad
para producir anticuerpos.
MEDIADORES SECUNDARIOS
DE LA INFLAMACIN AGUDA
CLULAS
El neutrfilo es el principal agente de lesin en la glo
merulonefritis posinfecciosa. Los macrfagos desem
pean una funcin de gran importancia en casi todas
las dems formas de glomerulonefritis proliferativa. Los
macrfagos se acumulan en el glomrulo como conse
cuencia de la produccin de citocinas, quimiocinas,
complemento y por incremento en la expresin de las
molculas de adhesin. stos causan la lesin glomeru
lar al producir metabolitos de oxgeno, citocinas, acti
vador de plasmingeno, eicosanoides y xido ntrico, y
pueden afectar la hemodinmica glomerular. Tambin
desempean una funcin en la induccin de la apopto
sis y en la formacin de sernilunas. Finalmente, son la
fuente potencial de factores de crecimiento que indu
cen la proliferacin del mesangio y aumentan la matriz
mesangial. Por el contrario, los macrfagos tambin
pueden ayudar a resolver la glomerulonefritis al fago
citar complejos inmunitarios. Las clulas intrnsecas del
glomrulo son otra fuente de mediadores inflamatorios.
Las clulas mesangiales se han estudiado mejor porque
es ms fcil mantenerlas in vitro. En el cuadro 362 se
indican algunas de las fuentes de citocinas importantes
y de otros mediadores.
MEDIADORES MOLECULARES
Las citocinas proinflamatorias son importantes en la
patogenia de la lesin glomerular. La interleucina (IL)
1 ~y el TNFa. son las dos citocinas relevantes que parti
cipan en este proceso. La administracin de dichas
576 Inmunologa bsica y clnica
citocinas puede inducir deterioro de la glomerulonefri
tis experimental. La sntesis glomerular de dichas cito
cinas precede a la expresin de la glomerulonefritis, y
el uso de anticuerpos o antagonistas especficos anula
sus efectos. Tales citocinas se presentan en diversas for
mas proliferativas de glomerulonefritis humana. En el
cuadro 362 se sealan otras citocinas que han demos
trado tener participacin en la glomerulonefritis. Las
molculas de adhesin causan la unin de leucocitos al
rea de la lesin. Adems, facilitan la migracin leuco
citaria fuera de los capilares y hacia el mesango o al
intesrticio. Las quimiocinas numeradas en el cuadro 36
3 tambin atraen a las clulas efectoras hacia el rea de
lesin. El uso de anticuerpos marcados contra estas sus
tancias reduce la glomerulonefritis experimental. En ca
sos de glomerulonefritis, los metabolitos reactivos de
oxgeno tambin pueden desencadenar mecanismos para
estas quimiocinas y para las molculas de adhesin.
La importancia de la cascada del complemento en
la lesin glomerular se ha conocido desde hace mucho
tiempo. El complemento puede fijarse al tejido en los
complejos inmunitarios. No obstante, las clulas del
epitelio glomerular, endoteliales y mesangiales tambin
pueden sintetizar complemento. Los componentes C3
y C5 del complemento tienen funcin quimiotctica
para los leucocitos. La reduccin del complemento evita
la glomerulonefritis en algunos modelos y especies. Los
componentes terminales del complemento C5b9, com
plejo de ataque de la membrana (CAM), causa lisis
celular. El CAM tambin induce a los metabolitos reac
tivos de oxgeno y a ciertas prostaglandinas. Las pro
tenas inhibidoras del complemento como CD59 y el
factor acelerador de la descomposicin regulan en for
ma estrecha el sistema del complemento. La inhibi
cin de estas molculas en modelos experimentales
Cuadro 36-2. Mediadores moleculares
en la glomerulonefrltls
Mediadores Origen celular
Citocinas
lnterleucina1 Macrfago
Clula mesangial
Factor de necrosis tumoral ex Macrfago
lnterleucina4 Clula mesangial
lnterleucina6 Clulas T
Clulas mesangiales
Macrfagos
Molculas de adhesin
Selectinas Clulas endoteliales
~2 integrinas Macrfagos
~1integrinas Macrfagos
Clulas T
Clulas epiteliales
Clulas mesangiales
Molculas similares a las Clulas endoteliales
inmunoglobulinas Clulas mesangiales
(Captulo 36)
Cuadro 36-3. Quimioclnas en
enfermedades renales1
Qulmloclnas Clulas a las que van dirigidas
Familia CXC Neutrfilos
MIP1cx
IL8
Familia CC Monoeitos
MCP1
RANTES
MIP1~
1 Los acrnimos de las quimiocinas se definen en el cuadro 111
conduce a lesiones ms graves. El sistema del comple
mento tambin ayuda a eliminar los complejos inmu
nitarios. Los pacientes con deficiencias heredadas en
los componentes iniciales de la cascada clsica del com
plemento a menudo desarrollan enfermedad renal por
complejos inmunitarios (captulo 25).
Se s~be que los metabolitos reactivos de oxgeno
son mediadores directos de la lesin glomerular. La
infusin renal de acetato de forbol miristato, el cual
estimula el estallido respiratorio, induce lesin glomeru
lar. No obstante, cuando se acompaa con catalasa (la
cual degrada al perxido de hidrgeno) se evita la le
sin. Los eliminadores de los metabolitos reactivos de
oxgeno anulan la lesin glomerular en varios mode
los. Los metabolitos de oxgeno se producen por los
neutrfilos y pueden originarse por los rrtacrfagos y
clu~as mesangiales. Las proteasas tambin pueden
mediar en forma directa la lesin renal. En particular,
las proteasas llegan a daar la membrana basal glo
merular o la matriz mesangial al degradar sus compo
nentes protenicos. Las proteasas pueden derivarse de
neutrfilos, macrfagos y clulas mesangiales.
ENFJ::RMEDADES RENALES
ESPECIFICAS MEDIADAS POR EL
SISTEMA INMUNITARIO
GLOMERULONEFRITIS PRIMARIA
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA
Caractersticas clnicas y evolucin
La glomerulonefritis membranosa es principalmente una
enfermedad de los adultos. La presentacin ms comn
es el sndrome nefrtico, pero en un estudio hasta la

mitad de los pacientes tenan slo proteinuria asinto
mtica o un examen general de orina anormal. Es la
causa ms comn de sndrome nefrtico en los adultos
caucsicos. La mitad de los pacientes tenan incremen
tos en las concentraciones de creatinina srica e hiper
tensin al momento de la primera valoracin. Algunos
pacientes presentaban hematuria, pero la mayor parte
desarrollaron este dato clnico durante la evolucin de
su enfermedad. La historia natural de la enfermedad
por lo general es de evolucin lenta, con remisin es
pontnea en casi 25% de los pacientes despus de mu
chos aos. Despus de 8 a 10 aos otro 25% desarroll
nefropata en etapa terminal o falleci. Los dems pa
cientes progresaron a insuficiencia renal crnica leve.
Anatoma patolgica e inmunopatolgica
En Ja microscopia de luz el glomrulo muestra engrosa
miento uniforme de las asas capilares con hipercelulari
dad mesangial leve en la mayor parte de los casos (figura
363). La tincin de plata muestra los "picos" clsicos
y la tincin tricroma seala los depsitos sobre el lado
epitelial de Ja membrana basal glomerular. La presencia
de esclerosis segmentaria, muchos glomrulos no fun
cionales, atrofia tubular y fibrosis intersticial o arterio
losclerosis hialina sugieren una mayor probabilidad de
insuficiencia renal progresiva. La inmunofluorescencia
revela asas capilares granulares teidas por lgG y C3.
La microscopia electrnica muestra numerosos depsi
tos subepiteliales con borrarniento amplio de los pedi
celos. La presencia de inmunoglobulinas y complemento
en el interior de los depsitos es tpica de una enferme
dad mediada por complejos inmunitarios. Como semen
cion antes, se cree que la nefritis de Heymann es un
buen modelo de esta enfermedad, la cual sugiere que la
Figura 36-3. Microfotografa de luz de un glomrulo, obteni
da de un paciente con glomerulonefritis membranosa. Ob
serve el engrosamiento de las paredes capilares (flecha)
con prominencia mesangial leve. La celularidad se encuen
tra en lmites normales (hematoxilina y eosina, x 125).
Enfermedades renales 577
glomerulonefritis membranosa es ocasionada por la for
macin de complejos in situ. En las formas idiopticas
se desconocen los antgenos exactos. Es probable que
el antgeno exacto pueda variar en cada caso.
La aparicin de depsitos mesangiales sugiere. Ja
posibilidad de una forma secundaria de la enfermedad.
Casi 25% de los pacientes tiene glomerulonefritis mem
branosa secundaria a infecciones (hepatitis B, sfilis,
etc.), frmacos (oro, penicilarnina, etc.), neoplasias (pul
monar, gastrica, etc.) y enfermedades autoinmunitarias
(lupus, enfermedades mixtas del tejido conjuntivo, etc.).
En la mayor parte de estos ejemplos se conoce el ant
geno y en algunos se ha identificado en el interior de .
los complejos inmunitarios depositados. Algunos po
dran ser antgenos implantados. Por ejemplo, en la glo
merulonefritis membranosa relacionada con infeccin
por hepatitis B a menudo se encuentra HBeAg en los
depsitos. El HBeAg es lo suficientemente pequeo
para pasar a travs del diafragma epitelial, donde pue
de implantarse. Esta protena produce antgenos cati
nicos, los cuales pasan a travs de la hendidura como
resultado de su carga positiva. La probabilidad de la
formacin in situ de tales complejos se incrementa por
la naturaleza persistente de la hepatitis, lo cual permite
la liberacin continua tanto de antgenos como de anti
cuerpos a la membrana basal glomerular.
Otra caracterstica interesante de la glomerulone
fritis membranosa es Ja ausencia de clulas inflamato
rias infiltrantes. La explicacin ms probable es que
la lesin en esta enfermedad es mediada por el com
plemento, pero es independiente de las clulas infla
matorias. Se ha encontrado CAM en los depsitos en
glomerulonefritis membranosa y se cree que es la cau
sante de la lesin renal.
Tratamiento
El tratamiento para Ja glomerulonefritis membranosa
siempre ha sido problemtico. La posibilidad de remi
siones espontneas confunde la interpretacin de los
estudios pequeos o no controlados. Los esteroides fue
ron al inicio los frmacos preferidos, pero estudios ms
recientes no han mostrado su eficacia. Se han reportado
resultados alentadores con el empleo de frmacos al
quilantes (ciclofosfarnida o clorambucilo) y ciclospori
na, pero an no se han publicado estudios definitivos.
GLOMERULONEFRITIS
POSINFECCIOSA
Carctersticas clnicas y evolucin
La glomerulonefritis posinfecciosa se relaciona con
mayor frecuencia con la infeccin por Streptococcus
del grupo A. En tales casos, ocurre en 1 a 4 semanas (en
578 Inmunologa bsica y clnica
promedio 10 a 11 das) despus de un cuadro de farin
gitis en un nio o en un adultojoven. Las manifestacio
nes clsicas son el inicio sbito con orina oscura o turbia
acompaada de edema periorbitario. Los exmenes de
laboratorio muestran incremento en las concentracio
nes sricas de creatinina, reduccin en las concentra
ciones del complemento, proteinuria leve y hematuria
con cilindros eritrocticos. En la mayora de los nios
es de esperarse la ,recuperacin clnica, aunque puede
tardar hasta 10 aos una resolucin completa de los
cambios. Casi dos terceras partes de los adultos mues
tran recuperacintotal.
Otros microorganismos que se han implicado en
la glomerulonefritisrelacionada con infecciones inclu
yen Staphylococcus, Pneumococcus, Klebsiella; Myco-
plasma y diversosvirus. Estos microorganismospueden
participar en la glomerulonefritis relacionada con en
docarditis, abscesos profundos, nefritis por derivacin,
neumona y ciertas infecciones cutneas. Estos casos
de glomerulonefritis ocurren en situaciones de infec
cin continua y, a diferencia de la glomerulonefritis
posestreptoccica, Ja recuperacin depende de la erra
dicacin del foco infeccioso primario.
Anatoma patolgicae inmunopatologa
En la glomerulonefritisposinfecciosa, el dato caracte
rstico que se observa en la microscopia de luz es pro
liferacin celular difusa, principalmente en la luz de
los vasos capilares (figura 364). Los neutrfilos son
las clulas predominantes en la etapas iniciales, pero
el nmero de monocitos se incrementa durante el cur
so de la enfermedad. El sitio de proliferacin desplaza
al compartimiento mesangial. Con frecuencia se ob
servan imgenes semilunares, las cuales se han rela
cionado con pronstico desfavorable en algunos
Figura 36-4. Microfotografa de luz de un glomrulo obtenido
de un paciente con glomerulonefritis poslnecclosa, Observe
el incremento en la celularidad mesangial y endocapilar. En
particular pueden apreciarse neutrfilos (flecha) (hematoxili
na y eosina, x 150).
(Capitulo 36)
estudios, aunque no en otros. En ocasiones los cam
bios glomerulares se relacionan con nefritis intersti
cial no especfica. El dato ms comn en los estudios
de inmunofluorescencia es la tincin granular notable
con lgG y C3 a lo largo de las asas capilares y algunas
veces en el mesangio. Tambin pueden observarse IgM
y properdina. Esta ltima, en combinacin con la falta
de tincin de Clq, sugiere que hay participacin de la
va alterna. En la microscopia electrnica se observan
grandes depsitos subepiteliales, denominados gibas,
los cuales en forma tpica se diseminan en la mayor
parte de las asas capilares (figura 365). No son raros
Jos depsitos mesangiales. Rara vez se pueden encon
trar depsitos subendoteliales. Aunque las variantes
no estreptoccicas pueden ser idnticas al cuadro cl
nico descrito con anterioridad, tambin es posible que
aparezcan otros aspectos morfolgicos. Por ejemplo,
en Ja variante relacionada con endocarditis, algunas
veces una lesin focal segmentarla proliferativa pue
de presentarse asociada con necrosis fibrinoide. En
caso de nefritis por derivacin o abscesos profundos,
el patrn de lesin glomerular a menudo se asemeja
ms a la glomerulonefritismembranoproliferativa(va
se la siguiente seccin).
Se acepta que la glomerulonefritis posinfecciosa
es un enfermedad mediada por complejosinmunitarios.
Como ya se mencion, se ajusta bien con el modelo de
enfermedaddel suero. Sin embargo,el mecanismo exac
to de depsito de complejos inmunitarios an no se ha
aclarado y tampoco se ha definido el antgeno. Los in
vestigadores han postulado a diversos complejos inmu
Figura 36-5. Microfotografa electrnica de una porcin de
glomrulo obtenido de un paciente con glomerulonefritis
posinfecciosa. Observar los depsitos subepiteliales simila
res a gibas (D) con aspecto variable. Las clulas epiteliales
(Ep) muestran esfacelamientoextenso de los pedicelos (ace
tato de uranilo y citrato de plomo, x 7 500).

nitarios circulantes o a la formacin in situ de tales com
plejos, ya sea mediante antgenos "implantados" o re
accin cruzada con un autoantgeno. An no se sabe si
el antgeno es un componente del microorganismo in
feccioso en s mismo o una modificacin de las prote
nas endgenas que produce una reaccin
autoinmunitaria. Como se coment con anterioridad,
se cree que la va alterna es importante en la activacin
del complemento en esta enfermedad y que produce
nefropata. La inmunidad mediada por clulas puede
desempear una funcin auxiliar.
Tratamiento
No se inicia ningn tratamiento especfico en la ma
yor parte de los casos de glomerulonefritis posestrep
toccica, excepto por el tratamiento de la insuficiencia
renal aguda o crnica que pueden acompaarla. En
caso de glomerulonefritis relacionada con algn tipo
de infeccin subaguda o crnica, por ejemplo endo
carditis o abscesos, se ha reportado que el tratamiento
del foco infeccioso primario produce resolucin de la
enfermedad renal en la mayora de los pacientes.
NEFROPATA POR IGA
Caractersticas clnicas y evolucin
La nefropata por lgA es la forma ms frecuente de
glomerulonefritis en todo el mundo y es una de las
principales causas de nefropata en etapa terminal. La
frecuencia global vara con la regin geogrfica, por
diferencias en las tasas de biopsia renal as como di
versidad en los riesgos en las diversas poblaciones. Es
ms frecuente en Asia que en EUA. Ciertos grupos de
estadounidenses nativos han incrementado el riesgo
para desarrollar la enfermedad. Inicia sobre todo en el
f segundo y tercer decenios de la vida, aunque se ha
s reportado que ocurre en nios muy pequeos y en an
1 de
2:i~
8! cianos. Los varones se ven ms afectados con una tasa
han descrito tres presentaciones clnicas tpicas.
li La primera es la presentacin clsica de hematuria ma
a croscpica episdica que ocurre al momento de la fa
a ringitis u otra enfermedad viral. Esta presentacin es
ms comn, se observa en forma predominante en va
l1
u.
rones jvenes, y tiene el mejor pronstico. El segundo
tipo se caracteriza por hematuria microscpica persis
1 tente o intermitente. Es ms probable que tales pacien
tes tengan proteinuria, sean mayores de 30 aos y que
iil progresen a nefropata en etapa terminal. En cuanto al
1
ltimo grupo, por lo general son mayores de 50 aos
cuando presentan insuficiencia renal crnica e hiper
tensin. Si bien se ha reportado que 10% de los pacien
tes con nefropata por lgA tienen remisin espontnea,
Enfermedades renales 579
pocos la mantienen. En trminos generales de 60 al 70%
de los pacientes progresa a insuficiencia renal crnica y
20 a 30% desarrolla nefropata en etapa terminal.
Anatoma patolgica e inmunopatologa
La nefropata por IgA puede tener cualquier aspecto en
la microscopia de luz, pero el patrn ms tpico es el de
glomerulonefritis mesangioproliferativa. Las reas me
sangiales muestran incremento en la matriz y en las c
lulas, por lo general de origen glomerular. Las asas
capilares no tienen aspecto sobresaliente. En otros casos
se puede observar glomerulonefritis proliferativa focal
asociada con proliferacin endocapilar y con lesiones
necrosantes o semilunares. La presencia de semilunas
en ms de 70% de los glomrulos o glomeruloesclerosis
global de importancia conllevan un mal pronstico. La
enfermedad se define por los datos en los estudios de
inmunofluorescencia. Debe predominar la tincin de IgA
mesangial. La lgA es la nica inmunoglobulina en casi
25% de los casos y puede acompaarse por IgG, IgM o
una combinacin de ambas. Casi siempre se encuentra
C3 sin otros componentes del complemento, lo que su
giere una posible activacin de la va alterna. El examen
con microscopio electrnico muestra la presencia de
grandes depsitos mesangiales con escasos depsitos pa
ramesangiales. En la microscopia de luz tambin pue
den observarse depsitos subendoteliales y subepiteliales,
pero principalmente en aquellos pacientes con prolife
racin endocapilar.
La nefropata por lgA es una enfermedad mediada
por complejos inmunitarios. Con regularidad se encuen
tran complejos inmunitarios circulantes que contienen
IgA. Los datos recientes sugieren que la lgA en esta
enfermedad se glucosila en forma anmala. Esta altera
cin conduce a permanencia prolongada en la circula
cin, depsitos ms rpidos en el glomrulo e incremento
en la capacidad de IgA para activar el complemento. La
relacin temporal entre la faringitis o gastroenteritis y
los episodios de hematuria y nefritis sugieren que los
antgenos virales pueden ser de importancia, pero an
no se ha identificado un antgeno especfico. Otro factor
patgeno es la reduccin en la eliminacin de comple
jos inmunitarios por alteracin en el sistema del com
plemento o por reduccin en la captacin fagoctica. Los
trastornos en la inmunorregulacin tambin pueden des
empear una funcin en la patogenia de la enfermedad.
Sin embargo, todava no se ha establecido su funcin
exacta, ni se sabe si tales defectos son adquiridos o ge
nticos. Se han reportado grupos de familias con nefro
pata por lgA.
Tratamiento
El tratamiento de la nefropata por lgA permanece en
controversia. Los regmenes ms comunes han inclui
580 Inmunologa bsica y clnica
do el uso de aceite de pescado rico en cidos grasos m 3
o frmacos antiplaquetarios como el dipiridamol. Se han
utilizado varios frmacos inmunosupresores, esteroides,
azatioprina y ciclofosfamida con resultados mixtos. Rara
vez se utiliza la plasmafresis y slo en casos de insufi
ciencia renal aguda grave.
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOPROLIFERATIVA
Caractersticas clnicas y evolucin
Las formas idiopticas de glomerulonefritis membra
noproliferativa (GNMP), tipos 1 y II, afectan a nios y
adultos jvenes aunque, tambin pueden aparecer en
adultos mayores. Algunos pacientes presentan manifes
taciones nefrticas agudas con hematuria, hipertensin,
insuficiencia renal y oliguria. La mayora tambin tiene
proteinuria, y muchos presentan sndrome nefrtico. Los
dos tipos de GNMP tienen manifestaciones clnicas si
milares. Ambas se caracterizan por concentraciones
bajas del complemento srico, en particular de C3. Tam
bin pueden encontrarse elevadas las concentraciones
de factor nefrtico C3 (C3NeF), aunque la GNMP tipo
II muestra dicha anomala en forma ms consistente.
La evolucin clnica por lo general es progresiva a lo
largo de aos hasta nefropata en etapa terminal para
ambos tipos. En algunos pacientes hay proteinuria per
sistente, mientras que otros muestran evolucin con re
misiones y exacerbaciones. Las formas secundarias de
GNMP tipo 1 son bien conocidas. stas se asocian con
una gran variedad de infecciones, en especial por virus
de la hepatitis e, neoplasias, deficiencias hereditarias
del complemento, crioglobulinemia mixta (la mayor par
te de stas relacionada con hepatitis C) y huspedes con
diversos trastornos como enfermedad de Castleman,
anemia drepanoctica y enfermedad de Gaucher.
Anatoma patolgica e lnmunopatologa
Todas las formas de GNMP muestran el mismo aspec
to en la microscopia de luz. Los glomrulos tienen ar
quitectura lobular con acentuacin de las reas
mesangiales por incremento en la matriz y por hiperce
lularidad. Adems, las paredes capilares se encuentran
engrosadas con "doble contorno" el cual es visible con
la tincin de plata, representando dos capas de mem
brana basal con depsitos subendoteliales entre ellas.
Dos caractersticas pueden ayudar a distinguir las for
mas crioglobulinmicas de GNMP de todos los dems
tipos. Las crioglobulinas forman "cogulos" (glbulos
que se tien con el colorante PAS) en el interior de las
asas capilares. Adems, tales casos tienen incremento
en el nmero de monocitos en el interior de la luz capi
lar. De hecho, la proliferacin en dichos casos es prin
(Captulo 36)
cipalmente endocapilar. Los datos en estudios de in
munofluorescencia son bastante caractersticos. En
ambos tipos predominan los depsitos de C3. En la
GNMP tipo 1, en la tincin mesangial, es tpico un pa
trn interrumpido. En el patrn tipo II se describen l
bulos perifricos pero el mesangio tambin se tie. Las
inmunoglobulinas pueden estar presentes, aunque por
lo general muestran tincin de menor intensidad. Es
necesaria la microscopia electrnica para distinguir con
certeza entre los dos tipos. La GNMP tipo 1 tiene dep
sitos mesangiales y subendoteliales acompaados por
interposicin de clulas mesangiales. La GNMP tipo II
muestra una transformacin patognomnica similar a
listones densos de la membrana basal glomerular. Las
formas secundarias, las crioglobulinmicas, pueden
sugerirse con base en los datos tpicos de subestructura
de "anillo y cilindro" en los depsitos.
Los datos sugieren que la GNMP es una enferme
dad mediada por complejos inmunitarios. Tiene ciertas
similitudes con la glomerulonefritis membranosa puesto
que ocurren diversas formas secundarias. La presencia
de estas formas secundarias apoya la idea de que existe
una antigenemia crnica, la cual en ocasiones se rela
ciona con infecciones crnicas, con tumores o trastor
nos autoinmunitarios. No obstante, en la mayor parte
de los casos se desconoce el agente causal preciso. La
diferencia entre estas dos enfermedades depende del
patrn de depsito de complejos inmunitarios. La pro
minencia y gravedad de la hipocomplementemia, as
como la presencia de C3NeF, han llevado a la hiptesis
de que la activacin del complemento es importante en
la patogenia de la GNMP. El C3NeF es una IgG que
estabiliza la convertasa de C3 de la va alterna (captu
lo 12). Esta estabilizacin no es reversible mediante el
factor H, y por consiguiente el C3NeF permite la acti
vacin continua de la va alterna del complemento. La
hipocomplementemiaresultante puede volver al pacien
te susceptible a diversas infecciones que producen
GNMP. La asociacin de este trastorno con varias defi
ciencias del complemento ha llevado a creer que hay
cierta funcin de los defectos en la regulacin del com
plemento en la patogenia de la GNMP. En un modelo
animal en cerdos Yorkshire se apoy an ms esta idea.
Estos cerdos tienen deficiencia de factor H que ha con
ducido a la acumulacin de convertasa de C3 y reduc
cin del complemento. Ellos desarrollan GNMP tipo
II. La hipocomplementemia tambin puede conducir a
reduccin en la solubilizacin y eliminacin de dep
sitos de complejos inmunitarios.
Tratamiento
No hay tratamiento especfico que haya demostrado
eficacia en cualquier forma de esta enfermedad. Algu
nos autores consideran que los esteroides o la ciclofos
famida (o ambos) pueden reducir su progresin; otros
 Enfermedades renales 581

han recomendado el uso de inhibidores plaquetarios,
pero no se ha demostrado su eficacia. Dichas enferme
dades son poco frecuentes, de manera que es difcil
montar un estudio clnico, el cual sera necesario para
establecer la eficacia de las nuevas farmacoterapias.
GLOMERULONEFRITIS RELACIONADA
CON ENFERMEDADES SISTMICAS
NEFRITIS LPICA
Caractersticas clnicas y evolucin
Las manifestacionesrenales del lupus eritematoso sis
tmico (LES) son la principal causa de morbilidad y
mortalidad en esta enfermedad. Casi 50% de pacientes
con LES desarrolla nefritis lpica, por lo general en el
primer ao de presentacin. En ocasiones la nefritis
lpica precede a otras manifestaciones clnicas o in
cluso serolgicas del LES. Es posible que exista una
gran variedad de manifestaciones clnicas acompaa
das por diversos cambios patolgicos (cuadro 364).
Los pacientes pueden acudir con hematuria o protei
nuria asintomtica; otros desarrollan sndrome nefrti
co. Algunos presentan insuficiencia renal aguda de
inicio rpido. La nefritis lpica se caracteriza por una
evolucin con exacerbaciones y remisiones, con cam
bios del aspecto morfolgico de un tipo a otro. En tales
casos, la biopsia renal ayuda a establecer el tratamien
to y pronstico. El curso de la enfermedad es tan varia
ble como la presentacin clnica. Hasta la fecha, la tasa
de supervivencia a 10 aos es de casi 88% para todos
los tipos de nefritis lpica.
Anatoma patolgica e inmunopatologa
Como se mencion antes, la nefritis lpica se mani
fiesta en diversas formas (cuadro 364). En la clase I
~
s no se observan alteraciones. La clase 11 se caracteriza
IB por proliferacin celular limitada al mesangio, acom
: paada por diversos grados de incremento en la ma
triz mesangial. Las asas capilares son delgadas y
~"' delicadas. La clase llI se distingue por afeccin de al
gunos glomrulos en un patrn segmentarlo con in
cremento en la celularidad mesangial que se extiende
hacia la luz capilar. La clase IV muestra un patrn di
fuso de afeccin ejemplificado por hipercelularidad
global, incremento en la matriz y engrosamiento de
las asas capilares, con frecuencia descritas como "asas
de alambre". Con la tincin de plata a menudo se deli
nean los depsitos subendoteliales. Las clases Va y Vb
se manifiestan por asas capilares engrosadas por "pi
cos" en la tincin de plata. En ocasiones se incremen
ta la matriz mesangial, pero slo ocurre un incremento
leve en la celularidad. Las clases Ve y Vd muestran
una combinacin de las clases m o IV con la clase Va.
Los cambios adicionales pueden ser imgenes de se
rniluna, lesiones necrosantes, trombos hialinos y cuer
pos que se tien con hematoxilina. Dichas formas
pueden transformarse de una clase a otra. Cualquier
clase puede acompaarse de nefritis intersticial (va
se despus). Los estudios mediante inmunoflourescen
cia con frecuencia muestran "casa llena" con la
presencia de 3 inmunoglobulinas (IgG, IgA e IgM) y
dos componentes del complemento (C3 y Clq). Los
patrones de depsito (mesangial o asas) se establecen
mediante la ubicacin de los depsitos. La microsco
pia electrnica confirma el diagnstico al establecer
el sitio de los depsitos con mayor sensibilidad. En la
clase I no hay depsitos, mientras que en la clase 11
hay slo depsitos mesangiales. En las clases Ill y IV
hay depsitos mesangiales y subendoteliales (figura
366). Los depsitos subendoteliales en la clase III
son ms pequeos y se presentan en menor nmero
que los observados en la clase IV. La clase Va muestra
slo depsitos subepiteliales. La clase Vb contiene de
psitos mesangiales y subepiteliales. En las clases Ve
y Vd se muestran depsitos en las tres ubicaciones:
subepitelial, subendotelial y mesangial. Otras carac
tersticas ultraestructurales son inclusiones tubulorre
ticulares en las clulas endoteliales, impresiones
digitales en los depsitos y otras subestructuras su
gestivas de crioglobulinas.
La nefritis lpica es otro prototipo de nefropata
mediada por complejos inmunitarios. En este caso hay
muchos autoanticuerposy antgenos que probablemen
te participen. Los autoanticuerpos contra dsDNA, his

i
u,

i
Cuadro 36-4. Claslflcacln patolgica de la nefritislpica
Clase Descripcin patolgica Manifestaciones clnicas
1 Normal Asintomtica

11
111
Mesangial
Proliferativa focal
Hematuria; funcin renal normal
Hematuria; prteinuria; funcin renal normal o insuficiencia renal leve

1
IV Proliferativa difusa Hematuria; proteinuria; insuficiencia renal aguda
VaoVb Membranosa Sndrome nefrticO
111
@ Veo Vd Mixta, membranosa y proliferativa Hematuria, sndrome nefrtico; a menudo insuficiencia renal
582 Inmunologa bsica y clnica
Figura 366. Micrografa electrnica de una porcin de un glo
rnrulo obtenido de un paciente con nefritis lpica proliferativa
difusa. Obsrvense los grandes depsitos subendoteliales (D).
La clula endotelial (En) se encuentra tumefacta y la clula
mesangial (M) se ha interpuesto en el espacio subendotelial
(acetato de uranilo y citrato de plomo, x 5 000).
tonas y ribonucleoprotenas se han detectado en los
depsitos glomerulares y se han recuperado del rin
por medio de lavado. Estos anticuerpos antiDNA pue
den mostrar reaccincruzada con diversos componen
tes glomerulares. As, la formacin in situ de complejos
es uno de los mecanismos que operan en la nefritis l
pica. Tambin hay datos de autoantgenos que se "im
plantan", como las histonas, que tienen afinidad por
los componentes glomerulares. Una vez que se unen al
glomrulo pueden interactuar con los autoanticuerpos
circulantes para formar complejos inmunitarios. Se cree
que la funcin del depsito de complejos inmunitarios
circulantes preformados es de menor importancia en la
nefritis lpica (vase captulo 31 para un anlisis adi
cional de la inmunopatogenia del lupus eritematoso
sistmico).
Tratamiento
Como se mencion antes, la biopsia renal ayuda a di
rigir el tratamiento en la nefritis lpica. El lupus clase
II requiere que slo se traten las manifestaciones ex
trarrenales. La nefritis clase III con baja actividadpuede
tratarse con esteroides solos. El tratamiento para la ne
fritis clase III con gran actividad o para el lupus clase
IV debe individualizarse, pero por lo general incluye
la combinacin de esteroides y ciclofosfamida. El tra
tamiento de la nefritis lpica clase V es similar al de la
glomerulonefritis membranosa idioptica, mediante el
uso de ciclosporina o agentes alquilantes, que actual
mente son los medicamentos preferidos.
(Captulo 36)
PRPURA DE HENOCH~SCHNLEIN
Caractersticas clnicas y evolucin
La prpura de HenochSchonlein (PHS) es una vas
culitis de vasos pequeos que se manifiesta por pr
pura, dolor abdominal, artralgias y nefritis. sta ocurre
en cerca de 40% de los pacientes y puede ser el dato
clnico inicial. En casi todos los pacientes se presenta
hematuria macroscpica o microscpica. Otras mani
festaciones clnicas comunes incluyen proteinuria, hi
pertensin e insuficiencia renal aguda. El exantema
purprico tpicamente inicia en las superficies exten
soras de las piernas y en los gluteos. El dolor abdomi
nal no es especfico y puede acompaarse de otros
sntomas gastrointestinales. Las artralgias por lo ge
neral afectan las grandes articulaciones. La evolucin
depende de la extensin de la afeccin renal. Sesenta
por ciento de los pacientes presenta recuperacin com
pleta en un lapso de seis meses. Slo 10% de los suje
tos con PHS (25% de aquellos con enfermedad renal)
progresan a nefropata en etapa terminal. Algunos au
tores consideran que la nefropata por lgA es un tipo
de PHS limitada al rin.
Anatoma patolgicae inmunopatologa
Los cambios son similares a los observados en la ne
fropata por lgA. De hecho, estos dos trastornos son
indistinguibles con base slo en los datos histopato
lgicos. La microscopia de luz se caracteriza por un
cuadro proliferativo de predominio mesangial, si bien
hay una ligera tendencia a incrementar la prolifera
cin endocapilar en la PHS en comparacin con la
nefropata por IgA. Puede haber lesiones necrosantes
y semilunas. El pronstico empeora en el grupo de
pacientes que tienen semlunas en ms de 50% de los
glomrulos. Por definicin, la IgA es la inmunoglo
bulina predominante; puede acompaarse de otras in
munoglobulinas o de C3. La IgA tambin puede
observarse en la membrana basal tubular. Este dato
puede distinguir a la PHS de la nefropata por lgA.
Ambas enfermedades pueden mostrar IgA en la piel
alrededor de las vnulas poscapilares. Hasta 20% de
la poblacin normal tambin presenta dicho dato, por
lo que no es especfico. La microscopia electrnica
muestra depsitos mesangiales en la mayor parte de
los casos. Hasta la mitad de Jos pacientes tienen de
psitos subendoteliales, y 33% tiene depsitos sube
piteliales ocasionales. En algunos casos la membrana
basal glomerular se divide con laminacin, que re
cuerda los cambios que con frecuencia se observan
en la nefritis hereditaria.
La prpura de HenochSchonleinse considera una
enfermedad renal mediada por complejos inmunitarios.
La infeccin parece un probable factor precipitante, ya

que la PHS muestra variacin estacional y a menudo se
acompaa de un periodo prodrmico viral. La patoge
nia puede ser similar a la de nefropata por IgA. Se cree
que tanto la nefropata por lgA como la PHS son oca
sionadas por la activacin de la va alterna. El hecho de
que la lesin glomerular aguda sea ms grave, as como
la aparicin de manifestaciones sistmicas, habla de
diferencias importantes. Tales diferencias pueden de
berse al tipo del agente iniciador. Por ejemplo, la inyec
cin experimental de antgenos con paredes celulares
bacterianas obtenidas de diversas cepas de Streptococ-
cus pneumoniae en ratn produjo dos patrones distin
tos de afeccin, similares a las diferencias entre la
nefropata por IgA y PHS.
Tratamiento
No se recomienda un tratamiento especfico para la
PHS. A lo largo de los aos se han utilizado esteroi
des, azatioprina y ciclofosfamida con resultados in
consistentes. En los casos graves con semilunas,
rapidamente progresivos, en ocasiones se inicia plas
mafresis. El alto porcentaje de casos con resolucin
espontnea confunde los esfuerzos para conducir es
tudios teraputicos y para su interpretacin.
LESIONES GLOMERULARES
RELACIONADAS CON VASCULITIS
ENFERMEDAD DE ANTICUERPOS CONTRA
LA MEMBRANA BASAL GLOMERULAR
Caractersticas clnicas y evolucin
La enfermedad por anticuerpos contra la membrana
basal glomerular (antiMBG) se caracteriza por glo
merulonefritis de progresin rpida y hemorragia pul
i monar (sndrome de Goodpasture). Cerca de la mitad
5 de los pacientes desarrollan enfermedad pulmonar y
i!l renal; el resto presenta enfermedad antiMBG limita
' da al rin. Los adultos jvenes tienden a manifestar
~ un cuadro florido, y las mujeres de mayor edad suelen
. expresar la forma limitada al rin. Con frecuencia un
l cuadro seudogripal precede al inicio de la hematuria.
~ En ocasiones se pueden obtener antecedentes de ex
u. posicin a hidrocarburos. Los estudios serolgicos
iJ
~
muestran la presencia de anticuerpos antiMBG. Los
anticuerpos citoplsmicos antineutrfilo (ANCA) tam
bin pueden presentarse en hasta un tercio de los pa
cientes con anticuerpos antiMBG. La presencia de
ANCA adems de anticuerpos antiMBG tiene un me La plasmafresis aunada a frmacos inmunosupresores
1 jor pronstico que la presencia aislada de anticuerpos
, antiMBG. La tasa de mortalidad a la fecha es cercana
ill a 10%, y la mitad de los pacientes progresan a nefro
pata en etapa terminal.
Enfermedades renales 583
Anatoma patolgica e inmunopatologa
Los datos caractersticos en la microscopia de luz en casos
de enfermedad antiMBG son lesiones necrosantes seg
mentarlas y semilunas. La tincin de plata muestra des
truccin local de la membrana basal glomerular. Los
glomrulos no afectados y las porciones respetadas de
los penachos glomerulares por lo general presentan ce
lularidad y asas capilares normales. Comnmente se
observan clulas gigantes multinucleadas en las semilu
nas. La cpsula de Bowman tambin se ve interrumpida
por la fuga de componentes inflamatorios hacia el pa
rnquima renal adyacente. Este cambio se observa con
mayor frecuencia en la enfermedad antiMBG y en las
lesiones asociadas con ANCA que en la glomerulone
fritis con semilunas mediada por complejos inmunita
rios. En los estudios de inmunofluorescencia la tincin
lineal de la membrana basal glomerular por IgG carac
tersticamente es brillante. Siempre es importante exa
minar un testigo, por ejemplo la albmina, ya que los
pacientes con diabetes pueden mostrar tincin lineal de
las membranas basales glomerular y tubular por IgG y
albmina. La microscopia electrnica confirma los da
tos obtenidos por microscopia de luz. No se identifican
depsitos.
El antgeno al que van dirigidos los anticuerpos
antiMBG circulantes en la enfermedad humana es la
porcin carboxilo terminal no colagnica (NCl) de la
cadena cx3 de la colgena tipo IV. Entre 90 y 100% de
los pacientes con anticuerpos antiMBG muestra reac
tividad con NCl cx3(1V); 15% tiene reactividad adi
cional con NC 1 ex 1 (IV) y 3% con NC 1 a.4(1V). Elfactor
desencadenante para la induccin de la formacin de
anticuerpos antiMBG se desconoce, aunque se han
identificado diversos factores potenciales. Se ha esta
blecido una asociacin gentica entre la enfermedad
antiMBG y los HLA DR2 (alelos DRBl1501 y
DQB 10602). La exposicin a hidrocarburos o la in
feccin con virus de la influenza A2 tambin han mos
trado relacin temporal con el inicio de la enfermedad.
Se ha implicado al tabaquismo. En un estudio de pa
cientes con enfermedad antiMBG, todos los fumado
res tenan manifestaciones pulmonares y renales, pero
slo 20% de los no fumadores tena hemorragia pul
monar.
Tratamiento
Los corticosteroides a dosis elevadas, otros frmacos
inmunosupresores y la plasmafresis son las piedras
angulares en el tratamiento de la enfermedad antiMBG.
acelera la desaparicin de anticuerpos antiMGB. Los
resultados son mejores si las concentraciones sricas de
creatinina se encuentran por debajo de 6 mg/100 ml al
momento de iniciar el tratamiento.
584 Inmunologa bsica y clnica
ENFERMEDAD RELACIONADA
CON AUTOANTICUERPOS CONTRA
COMPONENTES CITOPLASMICOS
DE NEUTRFILOS
Caractersticas clnicas y evolucin
Las enfermedades relacionadas con ANCA que se ma
nifiestan como vasculitis de vasos pequeos incluyen
el sndrome de ChurgStrauss (SCS), granulomatosis
de Wegener (GW) y poliangetis microscpica (PAM).
La granulomatosis de Wegener por lo general se rela
ciona con cACAN dirigidos contra la proteinasa 3, mien
tras que tanto la poliangetis microscpica como
sndrome de ChurgStrauss por lo general tienen pA
CAN dirigidos contra la mieloperoxidasa (cuadro 36-
5). Los pacientes con cualquiera de estas enfermedades
pueden manifestar fiebre, artralgias, mialgias, prpura
y neuropata perifrica. El sndrome de ChurgStrauss
se define por la presencia de asma y eosnofilia. La
granulomatosis de Wegener tpicamente incluye con
mayor frecuencia la afeccin de las vas respiratorias
superiores y de los pulmones. La poliangetis micros
cpica tiene una superposicin considerable con la
granulomatoss de Wegener con respecto a la afeccin
de los rganos. Las variantes de GW y PAM pueden
ocurrir en sus formas limitadas al rin, Las manifesta
ciones exactas y la evolucin dependen del patrn de
afeccin orgnica. Los datos clnicos de glomerulone
fritis oligoinmuntaria con semilunas se presenta en cerca
de 45% de los pacientes con sndrome de ChurgStrauss,
80% en pacientes con granulomatosis de Wegener y 90%
en pacientes con poliangets microscpica. Estos pa
cientes pueden tener manifestaciones floridas, con glo
merulonefritis rpidamente progresiva, en cuyo caso la
funcin renal se deteriora desde valores normales hasta
insuficiencia renal grave en el transcurso de semanas.
Otros pacientes tienen evoluciones ms lentas hacia la
insuficiencia renal en un lapso de meses.
Anatoma patolgica e inmunopatologa
No es posible distinguir entre las enfermedades ni
camente con los datos patolgicos del rin. Las alte
raciones caractersticas a la microscopia de luz son
lesiones necrosantes segmentarlas con formacin de
semilunas similares a las que se observan en la enfer
medad antiMBG. sta con frecuencia se acompaa
de nefritis intersticial. Se puede encontrar capilaritis
intersticial en cerca de la mitad de los casos de granu
lomatosis de Wegener. Rara vez se puede encontrar
inflamacin granulomatosa necrosante en el intersti
cio en la granulomatosis de Wegener, pero tales cam
bios tambin pueden observarse en la poliangetis
microscpica. Pocas veces se encuentra vasculitis fran
ca en las biopsias renales, aunque se puede considerar
(Captulo 36)
la necrosis fibrinide de los penachos glomerulares
como una forma de vasculitis. Los estudios de inmu
noflourescencia por lo general son negativos, aunque
en ocasiones pueden observarse tinciones segmenta
rlas no especficas con lgG y C3; de aqu surge el nom
bre de glomerulonefrits oligoinmuntaria. La
microscopia electrnica no contribuye al diagnstico.
Estas enfermedades a menudo inician con un pe
riodo prodrmico viral. As, la enfermedad puede
acompaarse de citocinas circulantes, las cuales a su
vez preparan a los neutrfilos y a los monocitos para
expresar antgenos ANCA sobre superficies citopls
micas. La duda que surge es por qu una enfermedad
seudogripal se sigue por vasculitis de vasos pequeos
en slo una pequea parte de la poblacin que sufre
enfermedades virales. sta es una cuestin importan
te que necesita responderse antes de que pueda esta
blecerse con certeza la funcin de los ANCA en la
patogenia de estas fascinantes enfermedades.
Tratamiento
La enfermedad grave por lo general se trata al inicio
con ciclofosfamida, a menudo en combinacin con
corticosteroides a dosis elevadas (captulos 31 y 53).
ENFERMEDADES
TUBULOINTERSTICIALES
NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL
RELACIONADA CON LUPUS
Caractersticas clnicas y evolucin
La forma ms comn de nefritis tubulontersticial (NTI)
relacionada con complejos inmunitarios es la que se
observa en el caso del LES. La mitad de los pacientes
con glomerulonefritis lpica tienen NTI acompaante.
sta se observa con mayor frecuencia en las formas pro
liferativas de nefritis lpica (clases ID y IV de la Orga
nizacin Mundial de la Salud). La inflamacin
intersticial es uno de los ndices de actividad caracters
ticos, los cuales pueden contribuir a un pronstico des
favorable. En raras ocasiones la NTI puede ocurrir en
ausencia de glomerulopata de importancia en el LES.
Estos pacientes presentan manifestaciones de insuficien
cia renal aguda y el examen general de orina tpica
mente da manifestaciones de NTI ms que de
glomerulonefritis.
Anatoma patolgica e inmunopatologa
La microscopa de luz en casos de NTI por nefritis
lpica con frecuencia no se distingue de otras formas
de NTI y se caracteriza por lesin de las clulas del

Cuadro 36-5. Diagnsticodiferencia! de la glomerulonefrltls
Enfermedad Mecanismo Inmunitario
Granulomatosis de Wegener cANCA
Poliangetis microscpica pANCA
Sndrome de ChurgStrauss pANCA
Enfermedad antiM6G Anticuerpos antilVl6!3
Nefritis hpica protiferativa Complejos inmunitarios
Nefropatla por lgA/PHS Complejos inmunitarios
Glomerulonefritis posinfecciosa Complejos inmunitarios
Abreviaturas: cANCA = anticuerpos contra componentes citoplasmcos de neutrfllo con drstnbucin citoplsmlca; pANCA =anticuerpos contra
componentes citoplsmicos de neLitrfilo con distribucin perinuclear; MBG = membrana basal glomerular; PHC = prpura de HenochSchOn
lein; lg = inmunoglobulina.
epitelio tubular, infiltrado inflamatorio crnico mixto
con macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas, as
como edema intersticial. En ocasiones la apoptosis es
una caractersticaprominente a diferencia de otras for
mas de NTI. Tales lesiones evolucionan con el tiempo
a NTI crnica caracterizada por atrofia y prdida tu
bular, as como fibrosis intersticial. Los estudios de
inmunofluorescenciamuestran la presencia de IgG, C3
y Clq en un patrn granular a lo largo de la membra
na basal tubular (MBT) o en el intersticio. La micros
copia electrnica muestra depsitos densos sobre los
bordes externos de la MBT o rodeando los capilares
intertubulares.
Tales lesiones parecen ser mediadas por el dep
sito de complejos inmunitarios. La mayor parte de
clulas las infiltrantes son linfocitos T, con pocos ma
crfagos, linfocitos B y clulas asesinas naturales. Se
encuentra una gran proporcin. de clulas CD8 con
respecto a otras formas de NTI. El predominio de los
lnfocitos T en el infiltrado sugiere que la inmunidad
celular puede participar en tales lesiones. Adems, la
presencia de clulas asesinas naturales parece impli
car que la citotoxicidad celular dependiente de anti
t
cuerpos tambin puede intervenir en la lesin.
Tratamiento
1
si
El tratamiento es similar al descrito para la nefritis l
lii pica. La adicin de NTI grave en el lupus empeora el
a ndice de actividad y es probable que se requieran ms
frmacos citotxicos. En estas enfermedades siempre
1
IL es necesario que se ajuste el tratamiento de manera
individual.
1
iil
NEFRITIS POR ANTICUERPOS CONTRA
LA MEMBRANA BASAL TUBULAR
1 La nefritis primaria por anticuerpos dirigidos contra
la membrana basal tubular (antiMBT) es en extremo
rara, con menos de 10 casos documentados en la bi
Enfermedades renales 585
con semilunas
Patrn de lnmunotluorescencla
Oligoinmunitario
Oligoinmunitario
Oligoinmunitario
Tincin lineal de la M6G con lgG
Tincin granular y mesangial de "casa llena"
Mesangial con lgA y C3
Granular con lgG y C3
bliografa mundial. Las formas secundarias con ma
yor frecuencia se relacionan con nefritis por antiMBG.
Los anticuerposantiMBT pueden encontrarse en hasta
50 a 70% de tales pacientes. Los cambios en la mi
croscopia de luz no son especficos pero muestran le
sin epitelialtubular con infiltradoinflamatoriocrnico
mixto. La tincin lineal con inmunofluorescenca de
la membrana basal tubular con anticuerpos contra lgG
es patognomnica.
NTI MEDIADA POR LINFOCITOS T
Caractersticas clnicas y evolucin
La NTI inducida por linfocitos T ocurre en diversas
circunstancias, las cuales incluyen lesiones inducidas
por frmacos, rechazo al aloinjerto, reaccin a agen
tes infecciosos y sarcoidosis. Las manifestaciones cl
nicas varan con la enfermedad, pero en la mayor parte
de los casos la insuficiencia renal es un componente
comn. La evolucin tambin difiere de acuerdo a la
enfermedad y cronicidad de la lesin al momento del
diagnstico.
Anatoma patolgica e inmunopatologa
Las caractersticas anatomopatolgicasde los diferen
tes tipos de lesin mediadaspor linfocitosT se resumen
brevemente en el cuadro 366. En general las lesiones
del epitelio tubular deben estar presentes, acompaadas
por un infiltradoinflamatorio intersticial.La naturaleza
del infiltrado puede ayudar a establecer el diagnstico.
No son de utilidad la inmunofluorescenciani la micros
copia electrnica; sin embargo, pueden ser auxiliares
importantesciertas tincionesespecialespara microorga
nismos las cuales incluyen colorantes para inmunope
roxidasa.
Como se mencion antes, los datos para la exis
tencia de NTI mediada por clulas T se han obtenido
principalmente de modelos animales. La hipersensi
586 Inmunologa bsica y clnica
bilidad tarda probablemente es importante en las ac
ciones farmacolgicas y en la sarcoidosis. El meca
nismo de rechazo al aloinjerto es complejo y se analiza
en otro captulo de este texto (captulo 52).
Cuadro 3M. Caractefatlcas patolgicas de la NTI mediada por llnfocltos T
Enfermedad ~tlcas patolgicas
Lesiones inducidas Eosinfilos, lnflam(icin granulomatosa
por fr.rnacos .
Rechazo al alolnjerto Tubulltis, endtelits .
Infeccin Bacterias; neutrfllos
Virus; Inclusiones tpicas
Micticas/micobacterianas;granulomas
Tinciones especiales para identificar al microorganismo
Sarcoidosis (3ranulomas no casesos
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(Captulo 36)
Tratamiento
El tratamiento apropiado depende de la causa de la
NTI y se muestra brevemente en el cuadro 366.
Tratamiento
Interrupcin del frmaco; asteroides?
Incrementode la inmunosupresin
Antibitico apropiado
Esteroides
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 37
Enfermedades dermatolgicas
Neil J. Korman, PhD, MD

Un gran nmero, cada vez mayor, de enfermedades
cutneas autoinmunitarias se caracterizan por la pre
sencia de mpulas en la piel. Estas enfermedades se
encuentran entre los trastornos cutneos conocidos de
mayor gravedad y ms desconcertantes, a pesar de es
tar perfectamente bien caracterizados. La presentacin
clnica, la morfologa y la distribucin de las lesiones
de las enfermedades ampollosas son aspectos impor
tantes para establecerun diagnstico de partida. El diag
nstico definitivo requiere estudios histolgicos,
inmunopatolgicos, inmunoqumicos y ultraestructu
rales. Cada vez queda ms clara la relacin entre este
tipo de padecimientos y la presencia de autoanticuer
pos que se unen a estructuras especficas dentro de la
piel (figuras 371 y 372); el descubrimiento de los
autoanticuerpos revolucion el entendimiento y la cla
sificacin de estas enfermedades. Ms an, estos au
toanticuerpos, los cuales tambin se pueden identificar
circulando en el torrente sanguneo, sirven como mar
cadores diagnsticos importantes, por lo que se les uti-
liza para identificar y caracterizar diversas protenas
de adhesin celular en piel.
Los rasgos diagnsticos ms precisos para llevar
a cabo los estudios histolgicos de rutina se obtienen
a partir de biopsias de piel que an conserva las lesio
nes tempranas de la enfermedad como son vesculas
pequeas o zonas de piel inflamada. La inmunofluo
rescencia directa, la cual detecta anticuerpos unidos
a la piel, se debe llevar a cabo en piel perilesional no
comprometida.La inmunofluorescenciaindirecta de
tecta Ja presencia de anticuerpos circulantes dirigidos
contra molculas localizadas en Ja piel.

Membrana
plasmtica

Filamento de anclaje

Fibrilla de anclaje

Fibra de colgena
Zona densa
sublaminal L ~
j
Figura 37-1. Representacin esquemtica de la zona de la membrana basal epitelial, que muestra las regiones y estructuras
principales. La lmina lcida es la regin que aparece translcida a la microscopia electrnica; se encuentra inmediatamente
por debajo de la membrana plasmtica del queratinocito y justo por encima de la lmina densa que posee densidad electrni
ca. La piel incubada en NaCI a 1 mol/L se rompe a travs de la lmina lcida. (Reproducida y modificada con autorizacin de
Gammon WR et al.: lmmunofluorescence on split skin for the detection and differentiation of basement membrane zone
autoantibodies. J Am Acad Dermatol 1992;27:79.)

587
588 Inmunologa bsica y clnica
BP
HG
EBLA1
EBA
LEDB1
EBLA11 ,"1'11111!11111111!11!111{l~il!!~li!lilllll!ll~
Figura 37-2. Representacinesquemtica de la zona de la membrana basal epitelial, que muestra los sitios ultraestructurales de
enlace de anticuerpos de la zona de la MB, PB, penfigoide buloso; LESB1, lupus eritematoso sistmico buloso tipo I; PC,
penfigoide cicatrizal; EBA, epidermlisis bulosa adquirida; EBLA, enfermedad bulosa lineal por lgA. (Reproducida y modificada
con autorizacin de Gammon WR et al.: lmmunofluorescence on split skin for the detection and differentiation of basement
membrane zone autoantibodies, J Am Acad Dermatol 1992;27:79.)
PENFIGOIDE BULOSO
Caractersticas inmunitarias principales
Existe depsito lineal de IgG y C3 en la unin der
moepidrmica.
La lgG circulante se enlaza al antgeno del penfi
goide buloso en la lmina lcida de la unin der
moepidrmica.
Consideraciones generales
A. Definicin
El penfigoide buloso se caracteriza por ampollas a ten
sin, a menudo pruriginosas, localizadas en las superfi
cies flexoras de extremidades, axilas, ingles y abdomen
inferior. Existe depsito caracterstico de IgG o C3, o
ambos, en la unin dermoepidrmicasin el cual el diag
nstico es cuestionable.
B. Etiologa
Los modelos in vivo e in vitro sugieren que el enlace de
IgG al antgeno del penfigoide buloso (llamado as por
la enfermedad) en la lmina lcida de la unin der
moepidrmica, es un proceso desencadenante de la
enfermedad. Los autoanticuerpos en el penfigoide
buloso reconocen dos tipos distintos de protena que
ratinoci ta hemidesmosmica llamados BP 230
(BPAGl) y BP 180 (BPAG2). El BP 230 es una prote
na citoplasmtica, mientras que BP 180 es una prote
na transmembranal, cuyos epitopos de importancia
clnica forman el mapa de una regin corta entre un
dominio colagenoso extracelular y el dominio trans
membrana. Los genes que codifican las molculas BP
230 y BP 180 se localizan en los cromosomas 6 y 1 O,
respectivamente. An se desconoce cul es el estmulo
(Capitulo 37)
primario para la produccin de autoanticuerpos. La en
fermedad se puede transmitir de manera pasiva a ani
males mediante la inyeccin de anticuerpos extrados
de pacientes. Los estudios inmunohistoqumicos tam
bin demuestran la activacin de las vas del comple
mento, tanto clsica como alterna. Anticuerpos,
complemento y activacin de mastocitos in situ indu
cen la infiltracinde clulas inflamatorias,incluso eosi
nfilos, al rea afectada. La liberacin de mediadores
a partir de clulas inflamatorias, como enzimas pro
teolticas, puede contribuir a la separacin caractersti
ca de la epidermis y la dermis. La distribucin clsica
de las lesiones en la superficie del cuerpo quiz se co
rrelacione con la distribucin regional y concentracin
del antgeno de penfigoide buloso.
C. Prevalencia
El penfigoide buloso es una enfermedad poco frecuen
te, pero no rara. No existe predominio de sexo o raza.
Aunque en ocasiones se ha identificado en nios, en
principioes una enfermedad de individuos de 60 aos o
mayores. No existen modos conocidos de herencia ni
asociaciones con HLA.
Patologa
Las muestras de biopsia (de 3 a 4 mm de dimetro)
obtenidas del borde de una ampolla fresca, que inclu
yan piel perilesional sana, revelarn la presencia de
una bula subepidrmica con infiltrado inflamatorio,
la cual puede ser muy abundante en eosinfilos (figu
ra 37~3). La epidermis permanece intacta y sin ne
crosis. Si la epidermis ya comenz a regenerarse, la
biopsia de lesiones ms antiguas puede brindar un as
pecto falso de una ampolla intraepidrmica. El infil
trado drmico puede variar dependiendo de si la base

Figura 373. Datos histopatolgicos del penfigoide buloso.
Ntese el grosor total de la epidermis, que constituye el te
cho de la ampolla. (Cortesa de Philip LeBoit.)
de la lesin clnica est muy inflamada o es normal;
en el primer caso se caracteriza por un infiltrado en la
dermis papilar, similar al que se aprecia en la cavidad
de la vescula.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
La lesin clsica del penfigoide buloso es una ampolla
tensa con dimetro de 1 cm o ms, que aparece en una
base normal eritematosa (figura 374). La tensin de
Ja ampolla en las enfermedades bulosas generalmente
se correlaciona con el grosor de la cpula de la ampo
lla, el cual en el penfigoide buloso es del espesor total
de la epidermis (figura 373). Las lesiones pueden ser
muy pruriginosas, pero esto es variable. Las bulas se
distribuyen en todos los miembros y el tronco, pueden
romperse y despus cicatrizar. Las bulas ms peque
as, denominadas vesculas, en ocasiones se aprecian
en una variante clnica denominada penfigoide vesi
cular. Las ampollas pueden permanecer confinadas a
una o ms regiones, como pantorrillas; en tal caso se
denomina penfigoide localizado. Los pacientes de edad
avanzada suelen presentar a menudo lesiones tipo ur
ticaria que preceden la erupcin de ampollas (penfi
goide urticario). La capacidad de reconocimiento de
estas variantes clnicas de penfigoide marca Ja pauta
para Ja toma de especmenes correctos para biopsia,
los cuales se sometern a tincin e inmunofluorescen
cia directa. Hasta en una tercera parte de los pacientes
se pueden encontrar ampollas en la cavidad bucal y,
pocas veces, en otras mucosas, incluso esfago, vagi
na y ano.
B. Datos de laboratorio
La eosinofilia perifrica y las concentraciones eleva
das de IgE srica, se han encontrado en 50 y 70% de
los sujetos, respectivamente, y se pueden relacionar
con la actividad de la enfermedad.
Enfermedades dermatolgicas 589
Figura 374. A: Ampollas tensas sobre una base roja en la
espalda de un sujeto con penfigoide buloso. B: Ampollas ml
tiples sobre el trax de un enfermo. (Cortesade Richard Odom.)
Diagnstico inmunitario
Los estudios de inmunofluorescencia directa de espec
menes de piel de aspecto normal o piel perilesional eri
tematosa carente de bulas revelarn la presencia de
depsitos de IgG (figura 375) y de C3 en la zona lim
trofe de la membrana basal (MB) en la mayora de los
pacientes, as como en sujetos que padecen epidermli
sis bulosa adquirida, penfigoide mucoso, herpes gesta
cional y erupcin bulosa relacionada con lupus
eritematoso sistmico. Aproximadamente 70% de los
pacientes poseen anticuerpos lgG circulantes que se
adhieren a la membrana basal. Hallazgos similares pue
den observarse en pacientes con epidennlisis bulosa
adquirida, por lo que la diferenciacin entre ambas en
fermedades requiere estudios especiales, como la in
munofluorescencia indirecta utilizando la tcnica de piel
curada en sal (salt-splitskin), en la cual la piel huma
na normal se trata con una solucin de cloruro de sodio
1.0 M durante 3 das. Esta tcnica produce una rajadura
dentro de la membrana basal epidrmica, de manera
que los anticuerpos del penfigoide buloso se adhieren
al lado epidrmico nicamente, mientras que todos los
590 Inmunologa bsica y clnica
Figura 375. Depsito lineal de lgG y C3 en inmunofluore
sencia directa de piel lesionada. (Cortesa de Richard Odom.)
anticuerpos de la epidermlisis bulosa adquirida slo
se adhieren al lado drmico. Aproximadamente 85 a
90% de los pacientes que padecen penfigoide buloso
poseen autoanticuerpos lgG circulantes identificados a
travs de este mtodo.
Diagnstico diferencial
Muchas enfermedades se caracterizan por la formacin
de ampollas y pueden diferenciarse mejor del penfigoi
de buloso a travs de inmunofluorescencia e histopato
loga, que slo mediante la distincin nica de rasgos autolimitada con curso benigno, si bien en ocasiones
clnicos y evolucin natural de cada padecimiento. En
pacientes de edad avanzada quienes manifiesten ampo
llas a tensin, la presencia de una ampolla subepidr
mica identificada con microscopio de luz, as como la
existencia de depsitos de IgG o C3 o ambos en la zona
limtrofe de la MB identificados mediante inmunofluo
rescencia directa, son datos muy sugestivos del diag
nstico; no obstante, para confirmar absolutamente el
diagnstico de penfigoide buloso se requieren estudios
de inmunofluorescencia indirecta que demuestren la
presencia de anticuerpos IgG circulantes adheridos al
techo, o al techo y a la base, de la piel curada en sal. Sin
(Captulo 37)
embargo, las mismas caractersticas histolgicas e in
munitarias en una joven embarazada o que toma anti
conceptivos, sugieren con firmeza herpes gestacional.
Una erupcin bulosa por frmacos, puede tener apa
riencia histolgica similar, pero presenta estudios nega
tivos de inmunofluorescencia. El eritema multiforme
buloso muchas veces muestra pocas lesiones blanco, o
lesiones de "ojo de buey" con ampolla central, presenta
datos histolgicos caractersticos y por lo general nega
tivos o inespecficos de inmunofluorescencia. Otras en
fermedades que originan ampollas, como penfigoide
mucoso, dermatitis herpetiforme, pnfigo vulgar, epi
dermlisis bulosa adquirida y porfiria cutnea tarda, se
distinguen rpidamente del penfigoide buloso con base
en los datos clnicos y de laboratorio.
Tratamiento
La enfermedad localizada con frecuencia se puede tra
tar exitosamente con esteroides a dosis bajas. La enfer
medad generalizada leve suele tratarse con cantidades
bajas de prednisona (aproximadamente 0.5 mg/kg/da,
en una dosis matutina nica). Aquellos casos de enfer
medad ms grave requieren dosis moderadas de pred
n isona (0.75 a 1.25 mg/kg/da) en una dosis nica
matutina, la cual se disminuir gradualmente hasta lle
gar a un rgimen de das alternos conforme se controle
la enfermedad. Los pacientes que presentan contraindi
caciones para la terapia sistmica se pueden tratar con
dapsona, con una combinacin de tetraciclina y nicoti
namida o con agentes inmunosupresores, particularmen
te azatioprina (l.0 a 1.5 mg/kg/da). Los pacientes de
edad avanzada con enfermedad grave suelen tratarse
satisfactoriamente con dosis moderadas de prednisona
y azatioprina. El mofetilo de micofenolato tambin se
ha utilizado con xito. La enfermedad progresiva in
controlable puede requerir dosis moderadas a altas de
prednisona en combinacin con ciclofosfamida o clo
rambucilo, pulsos de esteroides y plasmafresis.
Pronstico
El penfigoide buloso generalmente es una enfermedad
prolongado. Ha sido difcil identificar factores predicti
vos del pronstico; sin embargo, estudios recientes de
mostraron la correlacin entre la cantidad de anticuerpos
antiBP 180 y la gravedad de la enfermedad. Las com
plicaciones mortales pueden presentarse en aquellos de
mayor edad y ms debilitados. La clave paia el trata
miento exitoso es el control adecuado de la enferme
dad, mientras se evitan las complicaciones de los
corticosteroides sistmicos. En el pasado se consider
que los pacientes con penfigoide bulosa tenan una ele
vada prevalencia de cnceres relacionados con la edad,
pero datos recientes han refutado esa impresin.

PENFIGOIDE MUCOSO
Caracterstica inmunitaria principal
Hay un depsito lineal de lgG y C3 en la unin sub
mucosaepitelial.
El penfigoide cicatriza! (penftgoide mucoso) se refiere
a un grupo de enfermedades con formacin de ampo
llas subepiteliales que comprometen principalmente las
superficies mucosas y, en algunas ocasiones, piel. Con
frecuencia, pero no siempre, las lesiones sanan dejando
cicatrices, las cuales suelen ser las responsables de la
morbididad principal. Las mucosas afectadas incluyen
a la oral, ocular, nasofarngea, larngea, anogenital y
esofgica. La histologa del penfigoide mucoso consis
te en una ampolla subepidrmica con infiltrado celular
inflamatorio. La inmunofluorescencia directa puede re
velar la presencia de depsitos basales de IgG, IgA y C3
en la membrana basal epidrmica. La inmunofluores
cencia indirecta puede manifestar anticuerpos IgG o IgA
circulantes (o ambos), segn el tipo y nmero de sustra
tos empleados y el fenotipo clnico. La mayora de los
pacientes poseen anticuerpos que se unen al lado epi
drmico de la piel curada (sometida a salt-split). A tra
vs de estudios inmunopatolgicos e inmunoqunicos
recientes muy sofisticados se logr descubrir diversos
subgrupos de anticuerpos. Los pacientes portadores de
anticuerpos antilaminina poseen autoanticuerpos IgG
circulantes que se unen al lado drmico de la piel cura
da (salt-split) y tienen la capacidad de reconocer a la
epiligrina, ahora conocida como laminina 5, y a veces
tambin a la laminina 6. Quienes padecen la enferme
dad ocular pura en ausencia de compromiso de piel, de
mucosa oral o de otra membrana mucosa, en muy pocas
ocasiones portan anticuerpos IgG circulantes, tampoco
poseen anticuerpos contra ninguno de los antgenos de
la MB conocidos, pero muchos otros pacientes s con
1 tienen anticuerpos lgG dirigidos contra la integrina ~4.
5 Aquellos que presentan una enfermedad mixta es de
ri cir, lesiones cutneas y mucosas tienden a portar anti
:1 cuerpos IgG circulantes dirigidos contra antgenos del
penfigoide buloso. Finalmente, un grupo heterogneo
~ de pacientes puede padecer una enfermedad con com
l promiso de la mucosa oral con o sin enfermedad ocular
~ o de otra mucosa, pero sin enfermedad cutnea.
El penfigoide mucoso es una enfermedad crnica,
1
IL
cuyo tratamiento se debe orientar a sanar los rganos
! comprometidos. La enfermedad limitada a nasofaringe
) u orofaringe se trata bien con esteroides tpicos o intra
~ lesionales, con periodos breves de corticosteroides ora
les o con dapsona Si existe compromiso de ojos, esfago
l o laringe, la morbididad puede ser grave hasta incluso
l producir ceguera y asfixia; por lo tanto, en estos casos
es necesaria la terapia agresiva con corticosteroides sis
tmicos y agentes inmunosupresores. La ciclofosfami
Enfermedades dermatolgicas 591
da ha sido sumamente eficaz en el tratamiento de suje
tos con afeccin grave y la mayora de ellos alcanza
remisin clnica despus de 18 a 24 meses de tratamiento.
HERPES GESTACIONAL
Caractersticas inmunitarias principales
El tercer componente del complemento est siem
pre depositado linealmente a lo largo de la unin
drmicoepidrmica de una biopsia de piel perile
sional y en ocasiones tambin la lgG.
Con frecuencia hay anticuerpos lgG circulantes que
fijan complemento vidamente.
Consideraciones generales
A. Definicin
El herpes gestacional se caracteriza por vesculas muy
pruriginosas y aparicin de bulas durante el embarazo.
"Herpes" se refiere a la palabra griega que significa
"arrastrarse", pero esta enfermedad no tiene relacin
con el virus de herpes simple o el virus varicelazoster.
Debido a que el herpes gestacional (o herpes gestatio-
nis) comparte varios rasgos clnicos con el penfigoide
buloso, a veces se le denomina penfigoide gestacional
(o penfigoide gestationis).
B. Etiologa
No se conoce el estmulo primario para la produccin
de anticuerpos, pero el antgeno es la misma protena
hemidesmosmica de la membrana basal epidrmica
BP 180 (BPAG2), que constituye uno de los antgenos
blanco del penfigoide buloso. El inicio del herpes ges
tacional parece requerir tejido placentario, coriocarci
noma o molas hidatiformes; las recidivas pueden
originarse nicamente por estrgeno exgeno. Los an
ticuerpos dirigidos contra el tejido placentario en es
tas pacientes no ejercen reaccin cruzada con aquellos
anticuerpos dirigidos contra la piel, pero s reaccionan
con la membrana basal epitelial del amnios de placen
tas correspondientes al segundo trimestre y de trmi
no; la importancia de este hallazgo an no se esclarece.
La activacin de la va clsica del complemento po
dra participar en la formacin de las ampollas.
C. Prevalencia
Es poco frecuente el herpes gestacional; vara desde
1 :3000 a 1: l O 000 nacimientos en los primeros estudios,
hasta 1 :50 000 en estudios recientes. Hay pocos infor
mes de casos de herpes gestacional en negros, y esto
puede reflejar la menor frecuencia de HLADR4 en esta
poblacin. Entre 61 y 83% de los sujetos presenta el
haplotipo HLADR3, y 45% tiene HLADR3 y HLA
DR4, en comparacin con 3% de las mujeres en la po
592 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 37)

blacin general. Sin embargo, el haplotipo HLA no se

correlaciona con la duracin, gravedad o recidiva de la
enfermedad, o con el ttulo de anticuerpos. En una pa
ciente se demostr la regulacin anormal de anticuerpos
antdiotipo HLA, pero no se conoce Ja prevalencia ni el
significado de este defecto en la regulacin inmunitaria.

Patologa
El cuadro clsico al microscopio de luz de una bula
subepidrrnica con eosinfilos en la cavidad de la am
polla se aprecia slo en una minora de los casos. La
dermis papilar muestra edema y un infiltrado linfohis
tioctico perivascular mixto con eosinfilos. Puede ha
ber espongiosis (edema entre las clulas epidrmicas),
con eosinfilos o sin stos, degeneracin licuefactiva o
necrosis en Ja epidermis. Cuando estn presentes los
eosinfilos, constituyen una caracterstica histolgica
(figura 376A).

Caractersticas clnicas
A. Signosy sntomas
El inicio general ocurre al segundo o tercer trimestre;
en 20% de los casos se presenta en los primeros das
posparto. El prurito intenso acompaa y, en ocasio
nes, precede la erupcin, que a menudo se inicia alre
dedor del ombligo o en las extremidades como placas
en forma de panal, ampollas o aniJlos de vesculas en
los bordes de las placas en forma de panal (figuras
376B y 376C). La enfermedad puede empeorar en
el parto. Tiende a recidivar con los partos subsecuen
tes y dura desde semanas hasta meses despus del par
to; en ocasiones aparece con ovulacin, menstruacin
o uso de anticonceptivos orales. La lactancia puede
acortar el curso natural de una enfermedad cutnea
posparto no tratada. Las ampollas sanan sin dejar ci
catrices, excepto por infeccin bacteriana secundaria.

B. Datos de laboratorio Figura 37-6. A: datos histopatolgicos de herpes gestacio

Las investigaciones sistemticas no son de utilidad cl
nica. Puede presentarse eosinofilia perifrica con au
mento en la velocidad de sedimentacin de eritrocitos.
En general, son normales las concentraciones del com
plemento srico.
Diagnstico inmunitario
La biopsia de piel, que se obtiene en el borde de una
vescula fresca para pruebas de inmunofluorescencia
directa, revela depsito de C3 en la zona epidrmica
de la MB en prcticamente todos los casos. Tambin
se encuentra IgG en 25% de estos especmenes. Ge
neralmente es negativa la inmunofluorescencia indi
recta, pero el anlisis de fijacin del complemento es
positivo en cerca de 50% de los casos. Cuando es po
nal, que muestra la formacin temprana de ampollas subepi
drmicas. La vescula con apariencia de lgrima, a la izquierda,
es caracterstica de la etapa temprana del herpes gestacio
nal, (Cortesa de Philip LeBoit.) B: lesiones en forma de panal
y de anillo, con bordes vesiculares, en el brazo de una mujer
con herpes gestacional. (Cortesa de Richard Odorn.) C: Ani
llos de vesculas en los bordes de las placas de herpes gesta
cional. (Cortesa de Richard Odom.)
sitivo, el patrn de IFI es idntico al observado en el
penfigoide buloso.
Diagnstico diferencial
El inicio de placas pruriginosas, con disposicin en
panal y ampollas tensas, en una mujer embarazada re
quiere biopsias por pellizcarniento para analizar al mi

croscopio de luz y por medio de inmunofluorescencia,
para confirmar el diagnstico. Todas aquellas enfer
medades causantes de prurito y de exantemas cutneos
con ronchas o habones se deben descartar mediante
histologa e inmunofluorescencia en caso de presentar
herpes gestacional previo a la aparicin de las ampo
llas; en este grupo de enfermedades se incluyen der
matitis atpica, escabiasis y piel seca. Un gran nmero
de sndromes cutneos pruriginosos mal definidos se
reportan con frecuencia en mujeres embarazadas. Las
placas con disposicin en panal o edematosas pueden
originarse por ppulas urticariales pruriginosas y pla
cas de embarazo (las cuales, a diferencia del herpes
gestacional, clsicamente eluden el ombligo), urticaria
y eritema multiforme.
Tratamiento y pronstico
Se debe instituir el tratamiento en interconsulta con el
obstetra de la persona. La prednisona de 40 a 60 mg/
da controla la enfermedad en la mayor parte de los
casos en una semana, pero se deben utilizar dosis ms
grandes, o divididas, si hay una respuesta inadecuada.
Entonces se disminuye con lentitud la teraputica de
esteroides durante varias semanas, hasta una dosis de
sostn. Algunas pacientes mejoran espontneamente
en el tercer trimestre, pero el trastorno aumenta con el
parto. Se deben evitar inmunosupresores citotxicos
durante el embarazo. Los antihistamnicos tienen efec
tividad escasa o nula.
El herpes gestacional recidiva con frecuencia en
embarazos subsecuentes y puede presentarse tempra
namente. Las lesiones de la piel en lactantes no son
comunes, de ordinario son transitorias, y no requieren
tratamiento. Los estudios iniciales sugeran una ma
yor tasa de mortalidad fetal, aunque los posteriores no
sustentaron tal observacin. Existe una mayor proba
bilidad de nacimientos pretnnino y nios de bajo peso
f5 al nacer, por lo que el parto se debe atender en centros
hospitalarios que cuenten con una unidad de cuidados
: intensivos neonatales ..
1
., EPIDERMLISIS BULOSA ADQUIRIDA
f
~
Caracterstica inmunitariaprincipal
u.
i Se encuentran depsitos lineales de IgG y, con me
nor frecuencia, lgA, IgM, y C3 en la zona de MB de
la: sublrnina densa.
1
Consideraciones generales
1iB La epidermlisis bulosa adquirida es una enfermedad
ampular que se caracteriza por fragilidad cutnea. Se
@
presenta en la piel no inflamada a lo largo de los miem
Enfermedades dermatolgicas 593
bros distales y cura con cicatriz. La microscopia in
munoelectrnica detecta depsitos lineales de inmu
noglobulina en la zona de la sublrnina densa de la
unin dermoepidrrnica. Dichos depsitos tambin se
pueden apreciar por microscopia de inmunofluores
cencia de piel curada con sal, en el lado drmico de la
unin dermoepidrmica.
Se desconoce la causa. El antgeno de la epider
mlisis bulosa adquirida es la porcin globular car
boxiloterminal de la procolgena tipo vn, misma que
tambin sintetiza las clulas epidrmicas y los fibro
blastos en cultivo. Los agregados de colgena tipo VII
forman las fibrillas de anclaje que unen epidermis y
dermis. Los modelos de la enfermedad de cultivo de
rgano in vitro indican que el anticuerpo de la epider
mlisis bulosa adquirida fija complemento y dirige un
flujo de leucocitos hacia la piel, todo lo cual ocasiona
separacin dermoepidrmica.
Patologa
Se encuentra una ampolla subepidrmica. Otras mani
festaciones, en especial el infiltrado drmico, son varia
bles y se correlacionan con las caractersticas clnicas.
Caractersticas clnicas
A. Signosy sntomas
La epidermlisis bulosa adquirida es una enfermedad
que inicia en la edad adulta y tiene dos presentaciones
distintas. La presentacin clsica es fragilidad cutnea
acral y ampollas, que curan con cicatrizacin y milios.
Alternativamente, casi la mitad de los sujetos presenta
vesculas y bulas diseminadas, con base roja o no infla
mada; stas se acompaan con prurito, erosiones y pla
cas eritematosas. Tales lesiones pueden acentuarse en
los pliegues cutneos y las reas de flexin. Esta segun
da presentacin semeja penfigoide buloso. Los enfer
mos tambin pueden tener combinaciones de ambas
presentaciones durante la evolucin. De igual modo,
algunos sujetos presentan cambios en uas, lesiones
bucales o procesos de cicatrizacin en cuero cabelludo
que originan prdida del cabello. La epidermlisis bu
losa adquirida puede estar relacionada de manera signi
ficativa con enfermedad inflamatoria del colon, en
particular enfermedad de Crohn.
B. Datos de laboratorio
En general, son normales las pruebas sistemticas, y
los valores de. porfirina en orina.
Diagnstico inmunitario
El examen de inmunofluorescencia directa de piel pe
rilesional demuestra la presencia en la unin dermoe
pidmica de una banda lineal gruesa constituida por
594 Inmunologa bsica y clnica
IgG, C3 y, a veces, por otros depsitos de elementos
inmunes, aunque stos no son hallazgos patognom
nicos. No obstante, 25 a 50% de los pacientes resulta
positivo para la prueba de inmunofluorescencia indi
recta de la zona de MB debajo del epitelio escamoso
estratificado. Los autoanticuerpos no ejercen reaccin
cruzada con los epitelios pulmonar y renal. La inmu
nofluorescencia indirecta con la tcnica de piel cura
da en sal muestra una tincin caracterstica del lado de
la dermis, lo cual contribuye al diagnstico de epider
mlisis bulosa adquirida. En ausencia de inmunofluo
rescencia positiva indirecta, con el microscopio
electrnico se localizan los depsitos inmunitarios en
la zona fibrilar densa de la sublmina.
Diagnstico diferencial
Los antecedentes familiares y las pruebas de inmuno
fluorescencia ayudan a descartar la forma hereditaria
de epidermlisis bulosa. Las lesiones no inflamatorias
pueden confundirse clnica e histolgicamente con aque
llas de la porfiria cutnea tarda, la cual se puede diag
nosticar mediante la prueba de depuracin de porfirina
en orina de 24 horas y por medio del hallazgo de dep
sitos inmunes en vasos sanguneos de la dermis. El pen
figoide buloso puede tener presentacin clnica e
histolgica similar a la de epidermlisis bulosa adquiri
da. Sin embargo, la microscopia electrnica, inmuno
fluorescencia directa en sustratos de piel separada,
presencia o ausencia de cicatrizaciones y mlios, as
como la respuesta al tratamiento, ayudan a diferenciar
ambas enfermedades. La erupcin bulosa del lupus eri
tematoso sistmico (LES) puede ser indistinguible de
la epidermlisis bulosa adquirida mediante los datos
clnicos e histolgicos, las pruebas de inmunofluores
cencia, as como por anlisis de mancha Western del
suero del sujeto contra el antgeno de epidermlisis bu
losa adquirida. Sin embargo, se dice que los individuos
con LES responden con mayor rapidez a la dapsona,
tienen menos fragilidad cutnea, curan sin cicatrizacin
ni milios y presentan una apariencia de tincin ms
granular en la unin dermoepidrmica en la inmuno
fluorescencia directa.
Tratamiento
El manejo es difcil debido a que los pacientes respon
den mal a la terapia tpica y sistmica con corticosteroi
des, incluso con la adicin de dapsona, colchicina y
diversos agentes inmunosupresores. El tratamiento con
ciclosporina A ha demostrado resultados muy alentado
res, aunque siempre debe tenerse gran precaucin con
su empleo debido al riesgo de nefrotoxicidad. Reciente
mente se observ que la fotofresis extracorprea posee
utilidad en algunos cuantos pacientes y, adems, produ
ce pocos efectos colaterales. Son importantes las medi
(Captulo 37)
das locales cuidadosas y suaves para limpieza de piel,
control de infecciones y disminucin del traumatismo.
Pronstico
La epidermlisis bulosa adquirida es una enfermedad
crnica, cuya evolucin no muestra remisin, con una
morbididad importante debido a la erosin dolorosa
de las ampollas que sanan dejando cicatriz.
DERMATITIS HERPETIFORME
Caractersticas inmunitarias principales
Hay depsitos granulares de IgA y complemento
en la unin dermoepidrmica de la papila drmica
en la piel lesionada y en la de apariencia normal.
Existe sensibilidad crtica al gluten de la dieta.
Consideraciones generales
La dermatitis herpetiforme se caracteriza por ppulas
pruriginosas agrupadas, papulovesculas y vesculas, as
como depsito granular de IgA en las papilas drmicas
en la unin dermoepidrmca. An falta determinar el
estnulo para la produccin de anticuerpos lgA que se
encuentran en piel, los antgenos a los cuales se enlazan,
as como las causas celulares y bioqumicas de la enfer
medad clnica. El anticuerpo IgA no reacciona con glu
ten ni gliadna y puede encontrarse en piel de apariencia
clnica normal. Se considera que el estmulo primario
para la enfermedad se presenta en el aparato digestivo.
Los clculos de prevalencia van desde 1Oa37 per
sonas por cada 100 000 en Escandinavia, pero la fre
cuencia es mucho menor en Japn. Entre 80 y 95% de
los enfermos con depsitos granulares de lgA en piel
normal tiene haplotipo HLAB8, y hasta 95% tiene
HLADR3. Ms de 90% puede presentar el antgeno
HLADQw2. Las relaciones de HLA ms fuertes a ni
vel molecular ocurren con HLADQBl * 0201, HLA
DQAl* 0501 y HLADR B1*0301, como se observa
en la enteropata por sensibilidad al gluten. La asocia
cin con antgenos HLADP es menos fuerte que con
HLADQw2 o HLADR3. El HLAB8 tambin se re
laciona con la enteropata "ordinaria" por sensibilidad
al gluten, sin lesiones cutneas (captulo 35).
Patologa
El anlisis al microscopio de luz de ppulas iniciales o
vesculas recientes no rotas revela neutrfilos en las
puntas papilares drmicas en las lesiones tempranas,
que pueden evolucionar hasta ampollas subepidrmi
cas. Es posible apreciar eosinfilos y un ligero infil
trado linfohistioctico perivascular. Las vesculas ms
 Enfermedades dermatolgicas 595

antiguas y las lesiones con costra pueden proporcio
nar datos no diagnsticos.
Caractersticasclnicas
Para establecer el diagnstico, es de gran utilidad la
identificacin de ppulas rojas agrupadas, placas tipo
habones y vesculas distribuidas de manera simtrica
en codos, rodillas, espalda superior, glteos, nuca y
piel cabelluda (figura 377). Las lesiones son extre-
madamente pruriginosas e incluso pueden producir
sensacin de ardor o piquete. Es un hecho muy poco
comn que los pacientes presenten vesculas intactas,
ya que en la mayora de los casos el prurito tan intenso

Figura 37-7. Dermatitis herpetiforme. A y B: Distribucin clsica de las lesiones en rodillas y parte superior de la espalda.
(Cortesa de Richard Odom.) C: Lesiones papulares en la espalda media. (Cortesa de John Reeves.) D: Fotografa de acer
camiento de lesiones papulovesiculares en el codo. (Cortesa de John Reeves.)
596 Inmunologa bsica y clnica
lleva a un rascado incontrolable que produce erosio
nes y excoriaciones graves.
No existen datos diagnsticos de laboratorio. La
endoscopia con biopsia o los estudios radiogrficos
pueden detectar signos de enteropata por sensibilidad
al gluten, pero esto no tiene utilidad clnica ni es nece
sario para el diagnstico o tratamiento. Tanto hiperti
roidismo como hipotiroidismo se producen con mayor
frecuencia en sujetos con dermatitis herpetiforme.
Diagnstico inmunitario
La inmunofluorescencia directa de piel perilesionada
de apariencia normal revela depsitos granulares de
IgA a lo largo de las papilas drmicas en todos los
pacientes y esto define la enfermedad (figura 378).
No siempre tambin es posible encontrar IgA en piel
lesionada; se puede localizar C3.
Diagnstico diferencial
Otras enfermedades vesiculares son, varicela, herpes
simple y zoster. Los frotis citolgicos y los cultivos,
as como la distribucin no agrupada o asimtrica de
las lesiones, distinguen estas enfermedades de la der
matitis herpetiforme. Una enfermedad de apariencia
clnica similar, con diferentes relaciones de HLA, lla
mada enfermedad IgA lineal, se caracteriza por dep
sitos lineales de IgA en o debajo de la zona de la lmina
lcida de la MB. La inmunofluorescencia directa tam
bin permite descartar enfermedades como penfigoi
de buloso y herpes gestacional, aunque stos tambin
se pueden distinguir por medios clnicos.
Tratamiento
A pesar de ser difcil de llevar a cabo, seguir una dieta
libre de gluten puede controlar la enfermedad por com
pleto despus de 1 a 4 aos; tambin permite disminuir
Figura 37-8. La inmunofluorescencia directa de la piel peri
lesionada muestra deposito de lgA en las papilas drmicas
en la dermatitis herpetiforme. (Cortesia de Richard Odom.)
(Captulo 37)
la dosis requerida de sulfonas y finalmente induce la
desaparicin en piel de los depsitos de lgA despus de
ms de una dcada. La dapsona, a dosis de 100 a 200
mg/da, puede controlar completamente la enfermedad
cutnea en la mayora de los pacientes. La deficiencia
de enzima G6PD eritrocitaria se debe descartar antes
de implantar la terapia con dapsona. Los pacientes so
metidos a este rgimen se deben monitorear peridica
mente para detectar de manera temprana una posible
hemlisis (la cual puede suscitarse cuando se adminis
tran dosis altas de este frmaco, incluso en pacientes
con valores normales de G6PD) y metahemoglobine
mia, as como complicaciones hepticas, renales y neu
rolgicas derivadas de la terapia.
Pronstico y enfermedades
concomitantes
La dermatitis herpetiforme es una enfermedad crnica,
a menos que se mantenga la eliminacin del gluten de
la dieta. Incluso despus de la cicatrizacin de las lesio
nes, la reintroduccin del gluten origina una exacerba
cin rpida de la enfermedad. Las lesiones curan sin
dejar cicatrices, aunque los cambios pigmentarios pue
den permanecer. Existen informes de asociacin de der
matitis herpetiforme con anticuerpos contra clulas
parietales gstricas, hipoclorhidria o aclorhidria gstri
ca, anticuerpos antitiroideos, nefropata IgA y, quiz,
linfoma gastrointestinal.
DERMATOSIS BULOSA LINEAL
POR IGA
Caracterstica inmunitaria principal
Hay depsitos lineales de IgA en la zona de la MB.
La dermatosis bulosa lineal lgA es una enfermedad cu
tnea ampollosa autoinmune antes considerada una va
riante de la dermatitis herpetiforme; puede semejar a
esta ltima o a un penfigoide buloso. Se presenta con
gran frecuencia en pacientes mayores de 60 aos, aun
que tambin se puede observar durante la etapa adulta.
Una enfermedad ampollosa conocida como enferme
dad bulosa crnica de la infancia es la contraparte in
fantil de la enfermedad bulosa lineal IgA. Las lesiones
consisten en ppulovesculas o ampollas acompaa
das de placas localizadas de urticaria. Algunos pacien
tes presentan un patrn arqueado donde la agrupacin
de las ampollas da el aspecto de "conglomerados de
joyas". Los pacientes que padecen la enfermedad bulo
sa lineal IgA no presentan compromiso gastrointesti
nal, tampoco muestran una mayor frecuencia del
fenotipo HLAB8/DRW3, ni se benefician con una die
ta libre de gluten. Las lesiones son ms generalizadas

que aquellas en la dermatitis herpetiforme y no suelen
ser simtricas. Las lesiones en la mucosa oral son co
munes; ocasionalmentepuede existir compromiso ocu
lar con una cicatrizacin subsecuente muy similar a
aquella observada en el penfigoide mucoso.
La histologa de las vesculas subepidrmicascon
predominio eosinoflicoo neutroflico es muy similar a
aquella del penfigoidebuloso y de la dermatitisherpeti
forme. Pueden tambin identificarse microabscesos
neutroflicos.Los estudios de inmunofluorescenciadi
recta revelan un predominio de depsitos de IgA en la
zona limtrofede la MB en todos los pacientes; algunos
pueden mostrar la presencia menos intensa de depsi
tos de IgG, C e IgM con esta misma localizacin.Los
estudios de inmunofluorescenciaindirecta demuestran
la presencia de anticuerposlgA antiMB en 3050% de
las muestras de esfago de mono o piel de humano uti
lizadas como sustrato. Cuando el sustrato empleado es
piel humana curada en sal (salt-split), anticuerpos IgA
antiMB circulantes suelen adherirse al lado epidrmi
co en 80 a 90% de los pacientes. El suero obtenido de
pacientescon dermatosisbulosa lineal lgA contiene an
ticuerpos que reconocen una molcula originalmente
llamada LAD1, pero que ahora se sabe es parte de la
molcula BPAG2 de 180 kd.
El tratamiento de la enfermedad bulosa lineal IgA
depende de la gravedad de la enfermedad y de las reas
comprometidas. La mayora de los pacientes con en
fermedad limitada a piel responden muy bien a dap
sona. Algunas veces una respuesta parcial a la dapsona
mejorar con la adicin de prednisona, El interfern
a. se ha empleado para manejar la enfermedad grave
que slo . respondi parcialmente a la combinacin
prednisonadapsona. El compromiso conjuntiva!, que
puede ser indistinguible del penfigoide mucoso, re
quiere una terapia agresiva donde se combina predni
sona y ciclofosfamida con el propsito de prevenirla
cicatrizacin ocular.
fs
8l PNFIGOS VULGAR Y FOLICEO
1J
Caractersticas inmunitariasprincipales
i los eventos posteriores al enlace del anticuerpo del
La lgG se deposita sobre la superficie de las clulas
~ epidrmicas.
1
u. El anticuerpo IgG circulante se enlaza a la superfi
cie celular del epitelio escamoso estratificado.
J Consideraciones generales
Los pnfigos vulgar y foliceo se describen juntos
1
debido a que son enfermedades con ampollas que se
caracterizanpor acantlisis y depsito de autoanticuer
pos sobre la superficie celular. Pueden distinguirse por
sus caractersticasclnicas, histolgicas e inmunitarias.
Enfermedades dermatolgicas 597
Los pnfigos vulgar y foliceo se caracterizan por
ampollas difusas as como denudacin de piel y mu
cosas. Tienen un cuadro histolgico caracterstico que
demuestra acantlisis (prdida de cohesin) de las
clulas epidrmicas y un patrn clsico en las pruebas
de inmunofluorescencia directa. La lesin es superfi
cial en el pnfigo foliceo y ms profunda en el pnfi
go vulgar.
A. Etiologa
Hay abundante evidencia clnica y experimental para
demostrar que los autoanticuerpos del pnfigo son
patgenos. Los ttulos de anticuerpos circulantes se
correlacionan con la actividad de la enfermedad en
muchos sujetos, y el tratamiento con plasmafresis ha
inducido remisiones a corto plazo en algunos. El pn
figo vulgar neonatal, el cual se resuelve espontnea
mente algunos meses despus, tiene como causa el paso
transplacentario de anticuerpos IgG penfigosos ma
temos. El tratamiento de la piel en cultivos de rgano
con IgG de pnfigo vulgar o de pnfigo foliceo (sin
complemento o clulas inflamatorias) produce acan
tlisis de la epidermis (en la capa suprabasilar y granu
losa, respectivamente). En este sistema, la acantlisis
es mediada por la liberacin de una proteasa que pa
rece ser un activador del plasmingeno. Por ltimo,
ratones neonatos inyectados con anticuerpos IgG de
pnfigo vulgar o pnfigo foliceo desarrollan rasgos
clnicos, histolgicos e inmunopatolgicoscorrespon
dientes al subtipo de pnfigo.
Se estudi la especificidad de los anticuerpos ha
cia las molculas de superficie celular de queratinoci
tos y se observ que existe afinidad por complejos
moleculares que contienen molculas de unin adhe
sivas. Los pacientes con pnfigo vulgar tienen autoan
ticuerpos circulantes dirigidos contra una caderina de
130 kd, desmoglena III, una protena desmosmca
enlazada a la placoglobina, una molcula de 85 kd de
desmosomas y uniones adherentes. Los individuos con
pnfigo foliceo tienen autoanticuerpos circulantes
dirigidos contra la desmoglena 1, una protena des
mosmica de 160 kd, que tambin se enlaza a la placo
globina. Aunque no se conoce la secuencia exacta de
pnfigo a la superficie celular epidrmica, hay eviden
cia que da soporte a la funcin desempeada por enzi
mas proteolticas y activacin del complemento. Por
lo tanto, los autoanticuerposdel pnfigo probablemente
interfieran de manera directa con el ensamble o fun
cin de las uniones de adhesin celular y conduzcan a
la formacin de ampollas.
B. Epidemiologa
El pnfigo vulgar se presenta de manera predominan
te, pero no exclusiva, en personas con ascendencia
juda o mediterrnea. Se puede encontrar en todos los
598 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 37)

grupos de edad, con incidencia de 0.5 a 3.2 casos por

100 000 al ao, pero es ms frecuente en el cuarto y
quinto decenios de la vida y escaso despus de los 60
aos. La presentacin familiar del pnfigo se ha co
municado en 25 familias.

C. Gentica
El HLAAIO se identific al principio como un ant
geno ms frecuente entre individuos con pnfigo vul
gar que en la poblacin en general. Hace poco se
demostr que 95% de los enfermos con pnfigo vul
gar son positivos para HLADR4/DQw3 o HLA
DRw6/DQwl, y se considera que el pnfigo puede
segregarse con los alelos DQ. En una serie de 13 su
jetos positivos para DQw 1 con pnfigo vulgar, todos
fueron positivos para un alelo designado como PV6
en el codn 57, donde la asparagina reemplaza a la
valina o serina.

Patologa
La biopsia cutnea en el pnfigo vulgar muestra am
polla suprabasal intraepidrrnica con prdida de la
cohesin de queratinocitos(acantlisis) (figura 379).
El pnfigo foliceo muestra una ampolla acantoltica
superficial subcomeal o subgranular.

Caractersticas clnicas
El pnfigo vulgar se caracteriza por ampollas que con
mayor frecuencia afectan cuero cabelludo, trax, om
bligo y pliegues cutneos (figura 3710). En contraste
con las lesiones del penfigoide buloso, estas ampollas
son flcidas y frgiles debido a que la separacin epi
drmica se presenta dentro de la epidermis, lo cual ori
gina una cpula ms delgada (figura 379). Las lesiones
se pueden romper con facilidad; en algunos casos slo
se aprecian costras y no ampollas. Las lesiones bucales

Figura 3710. A: Ampolla flcida en el codo de un sujeto

con pnfigo vulgar (comprese con la ampolla tensa en el
penfigoide buloso en la figura 374). B: Costras y lesiones
bulosas en el trax de un individuo con pnfigo vulgar. (Cor
tesa de Richard Odom.)

pueden aparecer desde el principio, o con menor fre

Figura 379. Datos histopatolgicos del pnfigo vulgar, que
muestran formacin de ampolla intraepidrmica con prdida
de la cohesin de los queratinocitos (acantlisis). (Cortesa
de Philip LeBoit.)
cuencia, ser la nica presentacin de la enfermedad.El
signo de Nikolsky (separacin de la escama epidrmica
despus de ejercer presin lateral con un aplicador de
algodn o abatelenguas), es positivo en la piel daada.
El pnfigo foliceo, con su aparicin histolgica ms
superficial de ampollas, puede mostrar slo erosiones
superficiales, escamosas,con costrasy sin ampollasfran
cas. Es poco comn observar lesiones bucales en el pn

figo foliceo. Las pruebas sistemticas de laboratorio
no son de utilidad en el diagnstico o tratamiento.
Diagnsticoinmunitario
La inmunofluorescencia directa revela depsitos de
IgG prcticamente en todos los pacientes, as como
componentes del complemento (generalmente C3)
localizados en la superficie celular epidrmica forman
do un patrn en panal de abejas (figura 3711) en 50%
de todos los pacientes. Entre 80 y 90% de los sujetos
tambin posee lgG circulantes que tien la superficie
celular del epitelio escamoso estratificado del esfago
de mono. El esfago de mono proporciona los mejo
res resultados para establecer el diagnstico de pnfi
go vulgar, en tanto que el esfago de cobayo es mejor
para determinar pnfigo foliceo.
Diagnstico diferencial
El pnfigo vulgar se sospecha ante la presencia de una
enfermedad con formacin de ampollas, formacin de
Figura 37-11. Patrn de inmunofluorescencia. directa del
depsito de lgG en el pnfigo vulgar. Las inmunoglobulinas y
los componentes del complemento se depositan en las re
giones intercelulares en la epidermis y confieren apariencia
de panal. (Cortesa de Denny Tuffanelli.)
Enfermedades dermatolgicas 599
costras y con base en los resultados de los estudios de
inmunofluorescencia apropiados. Las lesiones bucales
se pueden confundir con lceras aftosas o eritema mul
tiforme bucal. Es posible que \as \esi.o:nes de\ cuero ca
belludo parezcan similares al imptigo. En ocasiones,
el pnfigo vulgar semeja otras variantes del pnfigo,
como pnfigos foliceo y eritematoso, pero la micros
copia de luz es til en esta situacin. Otras erupciones
con ampollas (vase antes) se distinguen con facilidad
por su apariencia clnica (tamao, agrupamiento, dis
tribucin y tensin de las ampollas), caractersticas histo
patolgicas y patrn en la inmunofluorescencia. Ya que
pnfigos vulgar y foliceo pueden confundirse con der
matitis difusa o imptigo, la persistencia en el tratamiento
emprico sin efectuar biopsia a menudo retrasa el diag
nstico correcto.
Tratamiento
Todos las personas con pnfigo vulgar requieren tera
putica sistmica con glucocorticosteroides, general
mente con 1 a 2 mg/kg/da de prednisona en una dosis
nica por la maana, segn la intensidad de la enfer
medad, con disminucin gradual a un rgimen de da
alterno dentro del periodo de 1 a 3 meses si lo permite
la enfermedad. Los pacientes que padecen pnfigo
foliceo tienden ms a presentar un curso benigno y a
menudo se pueden tratar bien con dosis bajas de glu
cocorticoides y ocasionalmente responden de manera
adecuada l la terapia nica con esteroides tpicos.
Se usan inmunosupresores, ms comnmente ci
clofosfamida y azatioprina, en particular en el pnfigo
vulgar, por sus efectos ahorradores de esteroides, Al pa
recer, la ciclofosfamida resulta ms efectiva, aunque
ambos agentes producen una toxicidad muy significati
va. El mofetilo de micofenolato muestra una menor mor
bilidad que la ciclofosfamida y la azatioprina, y
recientemente se ha utilizado con xito en el pnfigo
vulgar. Otros frmacos ahorradores de esteroides, me
nos efectivos, que se emplean para tratar el pnfigo son
dapsona, tetraciclinaniacinamida, sulfato de hidroxi
cloroquina, oro y ciclosporina, Los sujetos con la va
riante ms grave de la enfermedad pueden tratarse con
la combinacin de glucocorticosteroides sistmicos, in
munosupresores y plasmafresis.
Pronstico y enfermedades
concomitantes
Factores como edad, alcances de la enfermedad activa
y duracin de la enfermedad antes del tratamiento son
pronstico de la evolucin clnica del pnfigo. Los pa
cientes de edad avanzada muestran un peor pronstico.
En un estudio de gran magnitud se observ que la edad
promedio de muerte despus de tres meses de iniciar la
terapia eran los 75 aos, en comparacin con la edad de
600 Inmunologa bsica y clnica
55 aos de aquellos sujetos que sobrevivierona los tres
primeros meses de la terapia. Los individuoscon enfer
medad generalizadamuestran una ndice de mortalidad
ms alto. Los pacientes con una actividad de la enfer
medad mnima durante periodos prolongadosevolucio
nan mejor que aquellos cuya enfermedad progresa
rpidamente antes de iniciar la terapia. Varios estudios
muestran que la mayora de los pacientes que mueren
debido a pnfigo lo hacen dentro de los primeros aos a
partir del diagnstico.
Aunque la dosis de glucocorticoides necesaria
para controlar la enfermedad ha sido citada como un
factor pronstico importante, las complicaciones de
la teraputica con esteroides sistmicos hacen difcil
separar la morbilidad y la mortalidad relacionadas con
la enfermedad de las concomitantes con el tratamien
to. La terapia con glucocorticoides sistmicos y agen
tes inmunosupresores ha disminuido el ndice de
mortalidad desde 60 a 90% hasta slo 5 a 10%.
El pnfigo puede presentarse asociado con mas
tenia grave o timoma o, raramente, con otras enferme
dades autoinmunitarias. Ciertos medicamentos, los
cuales incluyen la penicilarnina y el captopril, pueden
conducir a un pnfigo concomitante con frmacos.
PNFIGO PARANEOPLSICO
Caractersticas inmunitariasprincipales
Se producen depsitos de lgG y C3 en la superficie
celular junto con depsitos granulares ocasionales
en la membrana basal granular de C3 observables
con inmunofluorescencia directa.
Estn presentes anticuerpos lgG circulantes, los cua
les se enlazan a la superficie celular de la piel y
mucosa de acuerdo con un patrn clsico de pnfi
go, pero adems se enlazan al epitelio simple, cin
drico y transicional.
El pnfigo paraneoplsico es un sndrome autoinmu
nitario que tiene caractersticas que recuerdan tanto al
pnfigo vulgar como al eritema multiforme. Las per
sonas con esta enfermedad tienen una malignidad sub
yacente que suele ser de origen linforreticular.La
enfermedad se caracteriza por ampollas y erosiones
oculares y bucales junto con lesiones cutneas gene
ralizadas las cuales pueden semejar necrlisis epidr
mica txica, lquen plano, penfigoide buloso o eritema
multiforme. Existen rasgos histolgicos tanto para
pnfigo vulgar como para eritema multiforme. Los
estudios de inmunofluorescencia evidencian la presen
cia de anticuerpos IgG circulantes e lgG unidos a teji
do que se adhieren a la superficiecelular de los epitelios
escamosos estratificados en un patrn indistinguible
de aquel exhibido por los anticuerpos en el pnfigo no
(Captulo 37)
paraneoplsico. Los anticuerpos lgG circulantes tam
bin reconocen la superficie celular de los epitelios
cilndrico simple y transicional como el del colon, in
testino delgado, hgado, pulmn y vejiga, en contraste
con los anticuerpos IgG del pnfigo, que reconocen
nicamente a la superficie celular del epitelio esca
moso estratificado. Adems, puede haber presencia de
anticuerpos IgG que se adhieren a la membrana basal.
Los anticuerpos circulantes en el pnfigo paraneopl
sico reaccionan con un complejo de cinco protenas
de 250, 230, 210, 190 y 170 kd. La molcula de 250
kd es la desmoplaquina 1, la molcula de 230 kd es el
antgeno 1 del penfigoide buloso, la banda 210 es una
molcula doble compuesta por envoplaquina y des
moplaquina 11, la molcula de 190 kd es la periplaqui
na y la molcula de 170 kd an no se caracteriza.
Estudios recientes tambin demuestran que algunos
pacientes poseen anticuerpos lgG circulantes que tam
bin reconocen a la desmoglena 1 y a la desmoglena
Ill, los autoantgenos identificados en el pnfigo fo
liceo y el pnfigo vulgar, respectivamente. Aunque
la etiologa de esta enfermedad mucocutnea grave es
poco comprendida, puede ser el resultado de la com
binacin de una respuesta inmunitaria tanto celular
como humoral a antgenos tumorales, los cuales tie
nen cierto grado de reactividad superpuesta con com
ponentes normales de la piel y otros epitelios.
Debe considerarse la posibilidad del sndrome de
pnfigo paraneoplsico en sujetos con enfermedad
mucocutnea grave que recuerda al pnfigo, quienes
presentan caractersticas atpicas. Es posible que s
tos no tengan una neoplasia conocida en el momento
de su presentacin. Si hay suficiente sospecha para el
diagnstico de pnfigo paraneoplsico, se justifica en
tonces la bsqueda de una neoplasia oculta. Esto in
cluye extensas investigaciones diagnsticas y de
faboratorio,ya que es posible que estos individuos ten
gan tumores concomitantes de difcil diagnstico, los
cuales incluyen entidades raras tales como sarcoma
retroperitoneal, timoma y macroglobulinema de Wal
denstrom, con tumores reconocidos ms comnmen
te como el linfoma de Hodgkin y la leucemia linfoctica
crnica.
El pronstico del pnfigo paraneoplsico se rela
ciona con el tipo de neoplasia desarrollado. Los pa
cientes con un tumor benigno tienden a la remisin
despus de la reseccin del tumor primario; en tanto
aquellos con tumores malignos poseen un pronstico
menos alentador. El mejor tratamiento es la remocin
del tumor, aunque infortunadamente, en la mayora
de los casos se trata de un tumor maligno. Los regme
nes agresivos que incluyen corticosteroides sistmi
cos, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina,
plasmafresis e inmunoglobulinas intravenosas, todos,
se han empleado con un xito muy limitado en el tra
tamiento del pnfigo paraneoplsico relacionado con

neoplasia maligna. Esta terapia tan agresiva conlleva
el riesgo de complicaciones potenciales, por lo que no
debe implantarse sin la colaboracin estrecha de on
clogos experimentados en ella. Una terapia nueva que
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 38
Enfermedades neurolgicas
OlafStve MD, y Scott S. Zamvi/, MD, PhD

En aos recientes se llevaron a cabo importantes avan
ces en la comprensin de cmo las respuestas inmunita
rias celulares y humorales contribuyen a la patogenia de
muchas enfermedades neurolgicas. Ahora se conside
ran importantes en el inicio y perpetuacin de varios de
estos trastornos los mecanismos autoinmunitarios en los
cuales se compromete la tolerancia a los autoantgenos.
Uno de tales mecanismos es el mimetismo molecular,
un proceso en el cual la respuesta del husped a un pat
geno infeccioso desencadena una respuesta inmunitaria
a determinantes que comparten con los antgenos pro
pios. Se cree que este mecanismo contribuye a la pato
gnesis de la esclerosis mltiple y de la encefalomielitis
diseminada aguda, dos enfermedades desmielinizantes
del sistema nervioso central, as como del sndrome de
GuillainBarr, una enfermedad desmielinizante del sis
tema nervioso perifrico. Tradicionalmente el cerebro
se ha considerado como un sitio privilegiado desde el
punto de vista inmunitario, separado por la barrera he
rnatoenceflica. Sin embargo, ahora es claro que los lin
focitos entran al sistema nervioso central en algunas
condiciones patolgicas y que interactan con clulas
accesorias para producir las respuestas inmunitarias pa
tolgicas. Aunque gran parte de los estudios han resalta
f do la importancia de la respuesta inmunitaria celular en
los trastornos desmielinizantes del sistema nervioso cen
* tral, estudios recientes indican que tambin pueden par
ticipar en estas enfermedades anticuerpos especficos
l.
contra antgenos de mielina. La autoinmunidad humo
5i ral tiene una funcin decisiva en la debilidad caracters
J tica de la miastenia grave, una enfermedad en la cual los
~ autoanticuerpos contra los receptores de acetilcolina in
hiben la transmisin neuromuscular. Los propios ant
epilepsia, dos trastornos que no se relacionaban ante
riormente con anomalas inmunitarias. Las respuestas
inmunitarias secundarias pueden ocurrir en enfermeda
des neurodegenerativas, como enfermedad de Alzhei
mer, aunque su funcin en la patogenia de estos trastornos
es incierta.
ENFERMEDADES
DESMIELINIZANTES
Las enfermedades desmielinizantes son algunos de los
trastornos neurolgicos ms relevantes en la clnica.
La caracterstica histopatolgica distintiva de las en
fermedades desmielinizantes es la destruccin de las
vainas de mielina que rodean a las fibras nerviosas,
con conservacin relativa de las neuronas y axones.
La infiltracin perivascular de clulas mononucleares
en las lesiones desmielinizantes, la reactividad de las
clulas T a las protenas de la mielina, la asociacin de
susceptibilidad con genes en el complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) y la respuesta clnica fa
vorable a la inmunosupresin sugieren que en la pato
genia de la esclerosis mltiple (EM) participan
mecanismos inmunitarios primarios o secundarios.
ESCLEROSIS MLTIPLE

1
u,

genos del sistema nervioso se observan en otras

enfermedades, incluso sndromes paraneoplsicos, es Caractersticas inmunitarias principales

1 clerosis lateral amiotrfica y algunas neuropatas crni

cas, si bien an es incierto su significado. Ahora se ha Desmielinizacin inflamatoria en la sustancia blan

notado que las caractersticas autoinmunitarias tambin

pueden ser importantes en ciertas formas de apopleja y
ca del sistema nervioso central (SNC) con infiltra
do perivascular de clulas mononucleares.
111
@
603
604 Inmunologa bsica y clnica
Respuesta inmunitaria celular y humoral a los
antgenos de mielina.
Relacin con HLADR2.
Respuesta al tratamiento inmunosupresor e inmu
nomodulador.
Consideraciones generales
La esclerosis mltiple es una enfermedad desmielini
zante inflamatoria crnica del sistema nervioso central
(SNC) que causa incapacidad neurolgica progresiva y
recidivante. Es la causa ms comn y de mayor impor
tancia clnica de enfermedad desmielinizante en seres
humanos. En EUA casi 300 000 individuos (0.1 % de la
poblacin) tienen esclerosis mltiple. Las mujeres se
afectan dos veces ms que los varones. La edad de ini
cio ms frecuente se encuentra entre los 20 y 40 aos,
aunque con menor frecuencia puede haber esclerosis
mltiple en nios e individuos ancianos. En la suscepti
bilidad a la este padecimiento participan factores am
bientales y genticos. La esclerosis mltiple se
diagnostica en caucsicos con mayor frecuencia que en
otros grupos tnicos. La frecuencia varia entre 50 a 100
x 100 000 en reas de riesgo, como los pases escandi
navos o en el norte de EUA, hasta menos de 5 x 100 000
en Africa y Japn. Los individuos que migran de regio
nes de alto riesgo a bajo riesgo o viceversa despus de
los 15 aos de edad continan con su factor de riesgo
natural para contraer esclerosis mltiple, lo cual sugiere
que la exposicin a un factor ambiental, tal vez uno de
varios virus durante la adolescencia, es decisiva para
determinar la susceptibilidad a dicha enfermedad. Los
reportes con respecto a grupos localizados de casos de
esclerosis mltiple, en forma ms notoria el brote que
ocurri hace varios aos en las islas Faroe, han sugerido
que un agente transmisible puede contribuir a Ja enfer
medad. Los estudios genticos han mostrado que el ries
go de esclerosis mltiple es 1 O a 20 veces ms elevado
en los familiares de primer grado de individuos con este
padecimiento que en la poblacin general. La tasa de
concordancia entre gemelos monocigotos (idnticos) es
de 30 a 35% y slo 2 a 5 % para gemelos dicigotos
(fraternos) y otros hermanos. Los estudios de esclerosis
mltiple familiar (afeccin de ms de un miembro de la
familia) indican que 15 a 20 loci pueden contribuir a la
susceptibilidad para la enfermedad. Sin embargo, la aso
ciacin de la regin de los antgenos leucocitarios hu
manos de clase II (HLAD) del MHC ubicados en el
cromosoma 6p21 es el factor identificado en forma ms
consistente en los estudios genticos de esclerosis ml
tiple. La relacin ms fuerte es con HLADR2
(DRB*1501, DQB*0602).
Se cree que las clulas T H 1 CD4 activas, reactivas
a la mielina, tienen una funcin central en la patogenia
de la esclerosis mltiple. Las tres glucoprotenas que
tal vez acten como autoantgenos y que ms se han
(Captulo 38)
estudiado son la protena bsica de mielina, la proteo
lipoprotena y la mielina de los oligodendrocitos. En
pacientes con esclerosis mltiple se incrementa la fre
. cuenda de clulas T CD4 activadas que identifican es
tos autoantgenos. En las lesiones de esclerosis mltiple
hay un nmero muy elevado de clulas T CD4 activa
das, en especial en las que tienen bordes activos, aun
que an no se ha aclarado si las clulas T identificadas
en estas lesiones tienen especificidad para los antge
nos de mielina. Hay pruebas sustanciales de la funcin
de las clulas T especficas contra mielina en las enfer
medades desmielinizantes del sistema nervioso central,
las cuales se han derivado de investigaciones de ence
falomielitis autoinmunitaria experimental (alrgica)
(EAE), el modelo arquetpico de la esclerosis mltiple.
Las clulas T H 1 CD4 activadas que identifican uno de
los posibles antgenos de la mielina median la EAE,
causando parlisis recidivante y desmielinizacin del
sistema nervioso central. De los estudios de EAE han
surgido conceptos con respecto a la patogenia de la
esclerosis mltiple y otras enfermedades autoinmuni
tarias especficas de rgano. Por ejemplo, se ha obser
vado que la induccin de EAE mediante inmunizacin
con un determinante principal (dominante) de uno de
estos autoantgenos a menudo se contina con el reclu
tamiento de clulas T CD4 que identifican determinan
tes secundarios (subdominantes o crpticos) del mismo
autoantgeno o a un determinante o determinantes de
uno de los otros autoantgenos encefalitgenos. Esta
observacin conduce al desarrollo del concepto de di
seminacin de determinantes intramoleculares e nter
moleculares, respectivamente. Los datos indican que la
diseminacin de determinantes, tambin conocida como
ampliacin del repertorio, es importante en el desa
rrollo de recadas en EAE y puede tener una importan
cia similar en el desarrollo y progresin de esclerosis
mltiple y otras enfermedades.
En la esclerosis mltiple ocurren varios defectos
de inmunorregulacin. Las exacerbaciones clnicas de
este padecimiento se relacionan con deficiencia relati
va en la actividad de las clulas TH2 reguladoras (su
presoras) que secretan ITA e IL1 O. No es de sorprender
que las clulas T reactivas a la mielina de pacientes con
esclerosis mltiple y las clulas T CD4 que median la
EAE secreten mayores cantidades de citocinas de T H 1,
interfern (IFN)y e IL2. Es necesario el IFN y para la
induccin de las molculas de MHC clase II en las c
lulas presentadoras de antgeno (APCs) no profesiona
les, incluyendo astrocitos y microglia, clulas
presentadoras de antgeno residentes en el sistema ner
vioso central, las cuales se cree presentan antgenos de
mielina a las clulas T patgenas. El IFN y tambin oca
ciona que las ce1ulas presentadoras de antgeno facili
ten la expresin de las molculas de B7 (B71 y B72),
las cuales son necesarias para la coestimulacin de las
clulas T CD28. Han surgido datos convincentes de la

funcin central del IFN y en esta enfermedad por estu
dios clnicos en pacientes con esclerosis mltiple con
remisiones y recadas (EMRR) cuando se ha visto que
la administracin sistmica de IFN y provoca esta va
riante de esclerosis mltiple. Las clulas T CD4 espec
ficas contra mielina en individuos con esclerosis mltiple
y las clulas T H1 CD4 que inducen EAE tambin secre
tan otras citocinas proinflamatorias importantes, como
factor de necrosis tumoral (1NF) y quimiocinas proin
flamatorias. Las clulas T CD4 de pacientes con escle
rosis mltiple expresan ligandos CD40, los cuales se
unen a CD40, una molcula coestimuladora que expre
san algunas clulas presentadoras de antgeno y que las
estimula para producir IL12, una citocina que induce
secrecin de IFN y y promueve la diferenciacin de T H1.
Varios medicamentos inmunosupresores utilizados en
el tratamiento de la esclerosis mltiple interfieren con
la produccin de estas citocinas proinflamatorias y cau
san regulacin negativa descendente de la expresin de
MHC clase Il en las clulas presentadoras de antgeno.
An se desconoce si las clulas T tienen una fun
cin principal en el inicio de los eventos que conducen
a destruccin de mielina. Tampoco est claro si los even
tos incitantes ocurren en el interior o fuera del sistema
nervioso central. Las clulas T CD4 identifican antge
nos en asociacin con molculas MHC clase II. El SNC
carece casi por completo de molculas MHC clase Il.
An ms, el cerebro norinal se encuentra contenido en
una barrera hematoenceflica (BHE) intacta, la cual est
compuesta de clulas endoteliales cerebrovasculares
conectadas por medio de uniones estrechas. Ahora se
sabe que los linfocitos activados (pero no aquellos en
reposo) pueden atravesar la BHE y entrar al parnqui
ma del sistema nervioso central. As, a la fecha se pien
sa que a travs de la secrecin de IFN yy otras citocinas
proinflamatorias, las clulas T activadas especficas con
tra mielina que entran al sistema nerviosocentral cau
san sobreexpresin de las molculas MHC clase Il y de
is las molculas coestimuladoras, las cuales a menudo se
detectan en los astrocitos y microglia en las lesiones
!fl desmielinizantes de la esclerosis mltiple. Entonces
'1i
cundo se inicia la activacin de las clulas T? En un
modelo (de mimetismo molecular) la infeccin con
!!
patgeno(s) que contiene(n) protena(s) con homolo
ga de los aminocidos o similitud estructural con los
antgenos de las protenas de mielina pueden activar
LL estas clulas, las cuales despus entran al sistema ner
vioso central (figura 381). Aunque no se ha demos
trado que algn virus cause esclerosis mltiple, en la
patogenia de sta se han implicado diferentes tipos de
J
virus, incluyendo el linfotrpico humano de clulas T
(VLTH)1 y otros retrovirus, herpesvirus6 y virus de
1
EpsteinBarr. En apoyo al mimetismo molecular, los
clonos celulares de clulas T CD4 especficas contra
ll
@
mielina en algunos pacientes con esclerosis mltiple
reaccionan con protenas derivadas de algunos de es
Enfermedades neurolgicas 605
tos virus, y la inmunizacin con pptidos virales espe
cficos que comparten homologa con protenas de mie
lina pueden inducir EAE. Los virus, posiblemente los
neurotrficos, tambin pueden causar lesin directa al
sistema nervioso central o rotura de la barrera hemato
enceflica, facilitando la liberacin de autoantgenos
del sistema nervioso central, que en forma normal no
se encuentran expuestos, como un mecanismo inmu
ngeno el cual conduce a la expansin de las clulas T
especficas contra mielina. En este sentido, se han de
mostrado datos de infecciones previas por diferentes
virus mediante la deteccin de anticuerpos especficos
contra virus en el lquido cefalorraqudeo (LCR) de pa
cientes con esclerosis mltiple y la deteccin de DNA
o RNA virales en su tejido enceflico o en clulas mo
nonucleres. La dificultad para establecer una asocia
cin con un virus especfico puede reflejar la posibilidad
de que mltiples virus participen en la etiologa de la
esclerosis mltiple.
Los superantgenos (SAg), protenas producidas
por ciertos virus y bacterias, son estmulos potentes
que tambin pueden participar en la activacin de las
clulas T que causan desmielinizacin (figura 382).
Estas protenas se unen a molculas MHC clase Il que
se encuentran en las clulas presentadoras de antge
no, las cuales tambin expresan receptores especfi
cos de cadenas ~ de clulas T, conduciendo a la
activacin de clulas Ten una forma no especfica de
antgeno. Los superantgenos especficos que unen la
subfamilia de receptores de cadenas V~ de clulas T
utilizados por algunas clulas encefalitgenas tambin
han mostrado que inducen recadas en EAE. La acti
vacin de clulas T por superantgenos virales es uno
de los mecanismos potenciales a travs de los cuales
suceden las exacerbaciones de esclerosis mltiple, que
por lo comn ocurren en asociacin con una infeccin
viral.
Aunque en la mayor parte de los estudios de es
clerosis mltiple y EAE se ha resaltado la funcin de
las clulas T, los investigadores han estudiado la fun
cin de las clulas B en estos trastornos. La presencia
de concentraciones intratecales elevadas de IgG y ban
das oligoclonales en cerca de 80% de los pacientes con
esclerosis mltiple ha sugerido una respuesta inmuni
taria humoral intrnseca del sistema nervioso central.
Sin embargo, nunca se ha aclarado cales son los ant
genos a los que van dirigidos estos linfocitos. Tambin
se ha observado que los ratones con deficiencia de lin
focitos B (bloqueo gnico ) son susceptibles a EAE y
a desarrollar lesiones desmielinizantes del sistema ner
vioso central, lo cual indica que las clulas B no son
indispensables para la induccin de estas enfermeda
des. No obstante, en estudios recientes se han detecta
do autoanticuerpos especficos para la glucoprotena
de mielina de los oligodendrocitos en lesiones agudas
de esclerosis mltiple. An ms, en ciertos modelos de
606 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 38)

Infeccin con patgenos que contienen Evento sistmico: patgeno infeccioso,

superantqenos' que se unen a MHC posiblemente con similitud estructural
clase 11 y'clertas subfamilias V~ con un antgeno propio del SNC
de receptoresde clulas T (mimetismo molecular)

Patgeno infeccioso
con tropismo
para el SNC

ClulasT Clulas T Clulas reguladoras

l
inflamatorias (T H 1 ) reguladoras (T H2) CDS
1
(+/) (+) 1
1
Activacin de clulas B...~
1 _____ T _,1
H
_1
1

: R;~est; ;a; dt~i~s y ;;;m"kicin;s ;;r~d;;cida; ~rla;_;l;a; 1y T: la,;AP~delSNC q;;e~;;m~;ela1

expresinde las molculas dE! adhesin celularen el endotelio y altera la permeabilidad de la barrera 1
1
1
.
------ ~--~-~--~-~--~~---1~----- hematoenceflica .
------~1

._ __ I
:
1 ()
l (+/)

r____.__________J
Liberacin de Ag del SNC (amplificacin
y.diversificacin del repertorio)

Figura 38-1. Mecanismos probables para la induccin y progresin de la inflamacin y desmielinizacin en la esclerosis
mltiple. 1) Patgenos infecciosos, tal vez con tropismo para el sistema nervioso central (SNC), los cuales pueden participar
en forma directa en la inflamacin inicial y desmielinizacin del SNC. 2) Durante una infeccin sistmica, los componentes
antignicos del microorganismo pueden presentarse a CD4 y CDS mediante las clulas presentadoras de antgenos (APCs)
y las clulas infectadas, respectivamente. Si el antgeno (Ag) del SNC y el patgeno comparten similitudes en su estructura u
homologa en la secuencia de aminocidos, pueden activarse las clulas T que identifican a los antgenos de mielina (propios)
por medio de imitacin molecular. 3) La infeccin sistmica por un patgeno que contiene superantgeno(s) puede ponerse en
contacto con el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase 11 o con la subfamilia V~ de los receptores de clulas T
utilizados por las clulas T especficas contra antgenos de mielina (propia), causando su activacin. Las clulas T activadas
secretan citocinas proinflamatorias, penetran la barrera hematoenceflica y activan a las clulas presentadoras de antgenos
en el SNC (clulas endoteliales, astrocitos, microglia y macrfagos infiltrantes) para causar sobreexpresin de las molculas
MHC clase 11 y presentar antgenos del SNC a las clulas T. La liberacin de antgenos de mielina durante la cascada inflama
toria puede causar reclutamiento de clulas T que identifican otros antgenos de mielina (diversificacin del repertorio). Es
posible que ocurra activacin de las clulas reguladoras CD4 (T H2) y CDS que contrarrestan las respuestas inmunitarias
inflamatorias. Las clulas T H 1 CD4 inflamatorias y las clulas T H2 CD4 reguladoras tambin pueden activar a las clulas B. Se
piensa que los anticuerpos secretados por las clulas plasmticas participan en la alteracin o dao a las vainas de mielina.
Las lneas y flechas continuas representan las vas inmunitarias originadas en la circulacin sistmica, las lneas y flechas
azules expresan las respuestas en el SNC y las lneas y flechas punteadas sealan los posibles mecanismos reguladores.
 Enfermedades neurolgicas 607

Sistema nerviosocentral

Antgeno de
mielina
87.1/2

gp39

MHCll Antgeno ~
procesado IL12

Barrera
hemato
enceflica

Figura 38-2. Modelo de activacin de clulas encefalitgenas TH 1 CD4 y clulas TH2 CD4 reguladoras en las enfermedades
desmielinizantes del SNC. En primer lugar, el antgeno (Ag) con homologa de aminocidos o similitud estructural contra au
toantgenos de mielina se internaliza y procesa por las clulas presentadoras de antgenos (APCs) que expresan molculas del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase 11 y seales coestimuladoras (871, 872, CD40). Estas APCs presentan
antgenos a las clulas THo CD4 que se diferencian en clulas TH 1 proinflamatorias o clulas TH2 reguladoras. Alternativamente,
los superantgenos con especificidad para la subfamilia VI) de los receptores de clulas T apropiados utilizados por las clulas
T encefalitgenas pueden conducir a su activacin. Despus de la activacin, las clulas CD4 pueden entrar al SNC. En la
identificacin de los autoantgenos presentados por las APCs del SNC, las clulas TH1 median una funcin efectora y secretan
citocinas inflamatorias. Las APCs pueden presentar antgenos de mielina a las clulas T H2, las cuales a su vez secretan
=
citocinas reguladoras que contrarrestan las respuestas inflamatorias. Abreviaturas:RCT receptores de clulas T; TNF =
factor de necrosis tumoral; IFN = interfern; IL = interleucina.

EAE la transferencia de autoanticuerpos especficos
contra la glucoprotena de la mielina de oligodendro
citos ha facilitado la desmielinizacin y causa exacer
baciones clnicas. Por consiguiente, hay un inters
considerable en identificar la funcin de los anticuer
pos especficos de mielina en la esclerosis mltiple.
Patogenia
Las lesiones de esclerosis mltiple se confinan a la sus
tancia blanca del sistema nervioso central y se encuen
tran con mayor frecuencia en la regin periventricular
del cerebro, en el cerebelo, tallo cerebral, nervio ptico
y mdula espinal. Ubicadas sobre todo en las zonas peri
vasculares en estas estructuras, las lesiones pueden va
riar en tamao desde pocos milmetros hasta varios
centmetros. Los neurlogos franceses del siglo XIX, a
quienes se les acredita la descripcin original de la co
rrelacin de los datos clnicos con las caractersticas histo
patolgicas de esclerosis mltiple, observaron que estas
lesiones estaban muy limitadas y las denominaron pla-
cas. En etapas precoces del desarrollo de la lesin suele
608 Inmunologa bsica y clnica
observarse infiltracin de las clulas T CD4, T CDS, c
lulas B, clulas plasmticas y macrfagos. Los tipos ce
lulares predominantes en las lesiones desmielinizantes
antiguas son los astrocitos y macrfagos fagocticos reac
tivos. Aunque los oligodendrocitos por lo general se pier
den en las lesiones antiguas, hay algunos datos de nueva
mielinizacin. Se cree que las clulas plasmaticas en las
lesiones desmielinizantes son las causantes del incremen
to de las concentraciones intratecales de lgG y de la pre
sencia de IgG oligoclonal. En trminos generales, las
lesiones en diferentes etapas de evolucin se encuentran
al mismo tiempo y se cree que participan en la aparicin
de signos y sntomas clnicos en momentos separados.
La prdida de axones y la atrofia cerebral pueden ocu
rrir en etapas tardas de la esclerosis mltiple.
Caractersticas clnicas
Las lesiones inflamatorias desmielinizantes en la es
clerosis mltiple pueden presentarse en todo el siste
ma nervioso central, y se manifiestan por diversos
sntomas que pueden desarrollarse en pacientes indivi
duales. Los sntomas que suelen manifestarse en la es
clerosis mltiple incluyen dficit sensoriales focales (p.
ej., parestesias faciales o de las extremidades), desequi
librio, amaurosis unilateral o bilateral (neuritis ptica
y retrobulbar), visin doble (diplopa), astenia y adina
mia. Con los episodios recurrentes (exacerbaciones) y
con la progresin, los individuos a menudo desarro
llan trastornos neurolgicos permanentes. Pueden ocu
rrir disfuncin urinaria e intestinal, al igual que
trastornos sexuales los cuales suelen atribuirse a lesin
de la mdula espinal. En etapas tardas es posible que
aparezcan alteraciones cognitivas moderadas y en oca
siones sntomas psiquitricos. Existen varios patrones
de enfermedad. En 65% de los pacientes hay una evo
lucin con remisiones y recadas (RR), remisiones in
completas y acumulacin de efectos de incapacidad
(figura 383A). Las exacerbaciones a menudo perdu
ran por das o semanas. Casi 10 a 15 % de los pacientes
con EMRR tienen una forma leve, en ocasiones deno
minada "esclerosis mltiple benigna", la cual se carac
teriza por menos exacerbaciones que se relacionan con
resolucin completa o casi completa y sin la acumula
cin de incapacidad detectable (figura 383B). Se cal
cula que 25 % de los pacientes tienen progresin
secundaria (PS) de esclerosis mltiple, una evolucin
caracterizada al inicio por recadas y remisiones
(EMRR) seguida por una fase progresiva relacionada
con la acumulacin de disfuncin permanente (figura
383C). Cerca del 10% de los pacientes tienen escle
rosis mltiple de progresin primaria (PP), una forma
relacionada con progresin gradual desde el inicio y
sin remisiones (figura 383D). Es de inters que en
Asia, donde la incidencia es menor, la esclerosis mlti
ple se manifiesta por amaurosis bilateral y parlisis de
(Captulo 38)
las extremidades por ubicacin de las lesiones desmie
linizantes en el nervio ptico y mdula espinal, respec
tivamente. A diferencia de la esclerosis mltiple
diseminada (occidental) la cual se relaciona con HLA
DR2 (DRB*1501), la esclerosis mltiple asitica pare
ce tener una predisposicin gentica diferente.
Diagnstico
Las caractersticas clnicas que apoyan el diagnstico
de esclerosis mltiple son episodios recurrentes de afec
cin neurolgica que representan disfuncin en dife
rentes ubicaciones anatmicas en el sistema nervioso
central. La resonancia magntica nuclear (RMN) es la
prueba de mayor utilidad para el diagnstico de esta
enfermedad. Utilizando RMN con reforzamiento de T 2
y recuperacin atenuada de la inversin del lquido
(FLAIR, del inglsfluid-attenuated inversionrecovery)
pueden detectarse lesiones de la sustancia blanca en
95% de los pacientes con esclerosis mltiple (figura
384). El estudio de LCR en pacientes con esclerosis
mltiple a menudo revela pleocitosis leve. Un incre
mento en el ndice de lgG (lgG en el LCR en propor
cin con el suero, corregida para la concentracin de
albmina en cada compartimiento) indica que se est
llevando a cabo sntesis intratecal de IgG. Mediante
electroforesis se detectan en casi 80% de los pacientes
A
D
Tiempo
Figura 383. Diferentes patrones de enfermedad en la escle
rosis mltiple. A: Evolucin con remisiones y recadas, con
exacerbaciones precoces frecuentes, periodos de estabilidad
y poco incremento de la incapacidad permanente. B: Evolu
cin benigna, con pocas recadas, resolucin completa o casi
completa de los sntomas neurolgicos y mnima incapacidad
permanente. C: Evolucin secundaria progresiva, caracteri
zada por una evolucin inicial con remisiones y recadas se
guida por una fase progresiva con acumulacin acelerada de
incapacidad neurolgica permanente. D: Progresiva primaria,
un patrn de enfermedad con inicio insidioso,sin remisiones y
progresin estable a incapacidad neurolgica.

Figura 384. Resonancia magntica nuclear (RMN) con re
forzamiento en T2 obtenida durante una recada de esclerosis
mltiple en la que se observan numerosas reas de reforza
miento de la seal en reas de inflamacin que rodean a los
ventrculos laterales (cortesa del Dr. James Bowen).
con esclerosis mltiple dos o ms bandas oligoclonales
de IgG en el lquido cefalorraqudeo, tal vez por esti
mulacin de pocos grupos clonales de clulas B y clu
las plasmaticas. Para identificar regiones de disfuncin
de la sustancia blanca no detectables por medios de
imagen se pueden utilizar pruebas electrofisiolgicas
[potenciales visuales evocados (PEV), respuestas au
ditivas evocadas del tallo cerebral (RAETC) y poten
ciales somatosensoriales evocados (PSSE)]. Aunque las
pruebas empleadas para el diagnstico de esclerosis
mltiple son muy sensibles, no hay estudios especfi
cos para establecer el diagnstico.
Diagnstico diferencial
Diversos trastornos infecciosos, inflamatorios y auto
inmunitarios pueden en ocasiones producir signos, sn
tomas y anomalas de lquido cefalorraqudeo e incluso
anomalas en la RMN similares a los de esclerosis ml
tiple. Estas enfermedades incluyen sarcoidosis, neuro
sfilis, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistmico
(LES), vasculitis del sistema nervioso central, enferme
dad de Behcet y sndrome de Sjogren, La mielopata
relacionada con VLTH1, tambin conocida como pa
raparesia espstica tropical (PPET), se considera en pa
Enfermedades neurolgicas 609
cientes que presentan paraparesia de progresin lenta.
En la valoracin diagnstica inicial pueden tomarse en
cuenta ciertos trastornos metablicos, incluyendo defi
ciencia de vitamina B12 o hipotiroidismo. Las pruebas
especficas para muchos otros padecimientos permiten
al mdico eliminarlos del diagnstico diferencial. Aun
que los sntomas recurrentes no son caractersticos de
apopleja, tumores cerebrales y malformaciones arte
riovenosas, en ocasiones deben considerarse estas le
siones estructurales en el diagnstico diferencial.
Algunas enfermedades degenerativas espinocerebelo
sas, como la ataxia de Friedereich, producen los signos
y sntomas cerebelosos que ocurren en pacientes con
esclerosis mltiple. Como estos trastornos tienden a ser
familiares y se relacionen con lquido cefalorraqudeo
normal, pueden distinguirse de la esclerosis mltiple.
Tratamiento
El interfern p 1 b recombinante (IFNP lb; Betaseron'P)
se volvi el primer medicamento aprobado para el tra
tamiento de la EMRR despus de la publicacin de un
estudio multicntrico, doble ciego, controlado contra
placebo, que se llev a cabo en 1993, el cual demostr
que la inyeccin subcutnea de IFNP1 b cada tercer da
redujo la frecuencia de exacerbaciones y la aparicin o
el crecimiento de lesiones en Jos estudios de resonancia
magntica nuclear. En 1996 una molcula un poco di
ferente, el interfern p 1 a recombinante (IFN} la; Avo
nex'"), tambin mostr ser eficaz en las etapas precoces
de EMRR. El IFNPla tambin tiene efectos leves en
reducir la progresin de la incapacidad. Poco despus
se report que el copolmero 1 (acetato de glatirrnero;
Copaxane'"), un polipptido sinttico compuesto por una
mezcla aleatoria de cuatro aminocidos ( alanina, cido
glutmico, lisina y tirosina), que con anterioridad se
saba eficaz en el prevencin y tratamiento de EAE re
dujo la frecuencia de las exacerbaciones y la acumula
cin de incapacidad en EMRR. Estos tres agentes, por
lo comn conocidos como medicamentos "ABC" (Avo
nex, Betaseron y Copaxane'"), parecen tener una efi
cacia similar, reduciendo la tasa de recadas en 30%.
Los IFNP y el Copaxane tienen diferentes mecanis
mos de accin. El tratamiento con IFNP la se relacio
na con incremento en las concentraciones de lL10. Los
IFNP tambin impiden la sobreexpresin de las mol
culas MHC clase II inducida por IFN y en varias clu
las presentadoras de antgeno. Como se ha mostrado
que el IFNP suprime la produccin de metaloproteasas
por los linfocitos e inhibe su capacidad para penetrar la
matriz extracelular, puede reducir el trfico de linfoci
tos hacia el sistema nervioso central. El Copaxane pue
de actuar como un ligando de pptido alterado (LPA)
interfiriendo con la fijacin en MHC clase II de los an
tgenos de mielina o con la fijacin de los receptores de
clulas T especficas contra antgenos. de mielina. De
610 Inmunologa bsica y clnica
hecho, los datos indican que el Copaxane inhibe la
unin de la protena bsica de mielina a las molculas
de HLADR. Por el contrario, algunos datos sealan
que el Copaxane puede actuar como simulador e in
ducir a las clulas T H2 reactivas a la mielina. Como el
Copaxane y los IFN tienen mecanismos de accin di
ferentes, es posible que sea til su efecto sinrgico cuan
do se administran combinados, lo cual a la fecha est en
estudio.
Los esteroides intravenosos en dosis elevadas (p.
ej., metilprednisolona) son los medicamentos ms uti
lizados para tratar las exacerbaciones agudas de la en
fermedad. Los esteroides suprimen los sntomas agudos
de esclerosis mltiple y parecen acortar la duracin de
las crisis. Aunque son tiles en las exacerbaciones agu
das, no hay datos sustanciales de que alteren la evolu
cin natural de la enfermedad. Los efectos secundarios
que limitan el uso prolongado de los esteroides inclu
yen hiperglucemia (intolerancia a la glucosa), hiper
tensin y osteopenia.
El tratamiento de la EMPP y de la EMPS ha sido
ms difcil. Sin embargo, en 1999 los resultados de un
estudio grande revelaron un retraso importante en la
progresin de pacientes con EMPS que se trataron con
IFN~lb. Los IFN~ y el Copaxane se estn valoran
do actualmente en el tratamiento de EMPP. Otros me
dicamentos inmunosupresores, inclusive azatioprina,
ciclofosfamida y ciclosporina, se han utilizado en el
tratamiento de esclerosis mltiple progresiva, aunque
con resultados mixtos. Los efectos secundarios graves
de estos medicamentos tambin han restringido su uso
clnico. Pese a la posibilidad de que los autoanticuer
pos participen en la patogenia de esclerosis mltiple,
los estudios no han mostrado beneficios claros de la
plasmafresis o la administracin de inmunoglobuli
na intravenosa en la esclerosis mltiple progresiva y
en laEMRR.
En el tratamiento de la esclerosis mltiple se han
valorado varios agentes inmunomoduladores en fase
de experimentacin. El tratamiento con anticuerpos
monoclonales dirigidos contra CD4, los cuales son efi
caces en la prevencin y tratamiento de la EAE, no
parecen ser benficos en la esclerosis mltiple. La ad
ministracin oral de mielina induce tolerancia a los
antgenos de mielina y previene la EAE. Sin embargo,
los resultados de un estudio clnico que valor la tole
rancia oral con mielina bovina en EMRR fueron des
alentadores. Aunque la EAE ha sido de gran utilidad
para los estudios de patogenia y valoracin de trata
mientos potenciales, los resultados favorables en EAE
no necesariamente se extrapolan a la eficacia clnica
en esclerosis mltiple. Estn en estudio otros mtodos
teraputicos prometedores. Los LPA que interfieren con
la unin de MHC clase 11 con antgenos de mielina
estn en investigacin en EMRR. Se est estudiando
en casos de esclerosis mltiple avanzada el trasplante
(Captulo 38)
autlogo de clulas progenitoras hematopoyticas, lo
cual elimina las clonas de clulas T patgenas produc
toras de autoantgenos especficos contra mielina.
Complicaciones y pronstico
La esclerosis mltiple es una de las principales causas
de incapacidad significativa en pacientes entre las eda
des de 20 a 50 aos en EUA. El pronstico para la
incapacidad vara y depende sobre todo del tipo de es
clerosis mltiple. Los factores de pronstico favorable
en adultos incluyen inicio temprano, sexo femenino,
evolucin con remisiones y exacerbaciones e incapa
cidad mnima cinco aos despus del inicio de los sn
tomas. Un estudio basado en la poblacin mostr que
10 aos despus del inicio de los sntomas, 33% de los
pacientes requirieron ayuda unilateral para ambular.
Despus de 30 aos, el nmero se increment a 80%
de todos los pacientes. Despus del diagnstico, la su
pervivencia esperada a 25 aos es de 74%, en compa
racin con 82% en la poblacin general.
ENCEFALOMIELITIS AGUDA
DISEMINADA
Caractersticas inmunitarias principales
A menudo precedida por una enfermedad infec
ciosa o vacunacin.
Respuestas celulares y humorales contra los ant
genos de mielina.
Respuesta al tratamiento inmunosupresor.
Consideraciones generales
La encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) se con
sidera una enfermedad monofsica desmielinizante del
sistema nervioso central que ocurre despus de una in
feccin o vacunacin. Aunque la EMAD es poco fre
cuente, es un padecimiento de importancia por el amplio
uso de vacunas para la prevencin de enfermedades in
fecciosas y porque la EMAD a menudo causa incapaci
dad neurolgica permanente. La enfermedad clnica por
lo general ocurre varios das o semanas despus de la
vacunacin. En casos originados por infeccin viral na
tural, los sntomas neurolgicos pueden iniciar durante
la enfermedad viral aguda (parainfecciosa) o despus
de la misma (posinfecciosa). Varios patgenos virales
se han relacionado con EMAD, incluyendo los virus
del sarampin, rubola y varicelazoster. Con menor fre
cuencia se ha reportado EMAD despus de infeccin
con virus de la influenza, parotiditis, coxsackie B, Eps
teinBarr, herpes simple, virus de la inmunodeficiencia
humana y herpesvirus 6 humano. Con el virus del sa

rampin ocurre EMAD en casi una de cada 1 000 infec
ciones. La frecuencia de EMAD despus de las infec
ciones por varicela y rubola son <1:10 000 y <1:20
000, respectivamente. Adems de los virus, tambin se
han reportado EMAD subsiguientes a la infeccin con
Mycoplasma pneumoniae y Legionella cincinnatiensis.
La encefalomielitis posvacunal se relaciona con
mayor frecuencia con vacunacin para sarampin, pa
rotiditis y rubola. La frecuencia es de 1 a 2 por cada
l6 para las vacunas de sarampin con virus vivos, y
mucho menor que para la encefalomielitis posinfec
ciosa por el sarampin en s mismo. De hecho, al com
parar la tasa de desarrollo .de EMAD despus de la
infeccin viral natural, el riesgo de que ocurra despus
de la vacunacin es casi 20 veces menor.
Modelos experimentales indican que los mecanis
mos infecciosos y la respuesta autoinmunitaria secun
daria contribuyen a la desmielinizacin del SNC en la
EMAD. La infeccin de ratones susceptibles con virus
de la encefalomielitis murina de Theiler (VEMT) cau
sa encefalitis aguda y desmielinizacin del SNC rela
cionada con la activacin de las clulas T CD4 y CDS.
Despus de la inmunizacin con extractos de mielina o
antgenos purificados de mielina en solucin adyuvan
te de Freund aparece una forma monofsica de EAE
con cuadriparesia y grados variables de desmieliniza
cin del SNC. Al igual que para la esclerosis mltiple,
se cree que las clulas T especficas contra mielina des
empean una funcin central en la patogenia de la
EMAD. Las respuestas inmunitarias humorales contra
autoantgenos del SNC (p. ej., ganglisidos) pueden
participar en la patogenia de la EMAD.
Patogenia
Las lesiones de encefalomielitis aguda diseminada se
observan en todo el cerebro y mdula espinal. Por lo
general se presentan grandes reas de inflamacin y
ts desmielinizacin con manguitos perivenosos que con
tienen clulas mononucleares, en ocasiones neutrfi
g los y macrfagos ricos en lpidos. Conforme progresa
la enfermedad se desarrollan hiperplasia de astrocitos
i
y gliosis.
"'
Caractersticas clnicas
u.. La EMAD suele afectar a lactantes y nios pequeos,
1 aunque se ha reportado con menor frecuencia en indi
! viduos de edad media y avanzada. En la EMAD posva
1
cunal y posinfecciosa los pacientes al inicio desarrollan
fiebre y sntomas respiratorios no especficos. Los sn
iil tomas neurolgicos por lo general se presentan despus
111
de 1 a 20 das. Las manifestaciones clnicas comunes
de EMAD incluyen cefalea, meningismo, convulsio
nes, astenia, espasticidad, obnubilacin y en ocasiones
@
trastornos relacionados con insuficiencia respiratoria.
Enfermedades neurolgicas 611
Los pacientes con frecuencia mejoran despus de un
periodo de estabilizacin. Se ha reportado que algunos
pacientes pueden desarrollar sntomas recurrentes, sin
embargo, es difcil distinguir estas exacerbaciones de
las crisis de EMRR. As, cuando hay sntomas recu
rrentes debe sospecharse el diagnstico de EMRR y
utilizar un medicamento modificador aprobado para el
tratamiento de esclerosis mltiple.
Diagnstico inmunitario
En el lquido cefalorraqudeo a menudo se encuentra
pleocitosis leve con predominio de linfocitos y eleva
cin en la concentracin de protenas. A menudo en el
lquido cefalorraqudeo se detectan incrementos en las
concentraciones de lgG, y en la electroforesis hay ban
das oligoclonales, las cuales se encuentran en la esclero
sis mltiple y otros trastornos inflamatorios del SNC. Al
igual que en otros trastornos que causan lesin aguda a
la mielina del SNC, puede detectarse protena de mieli
na bsica en el LCR en individuos con EMAD. Tambin
se ha demostrado elevacin en la respuesta inmunitaria
celular a las protenas bsicas de mielina. En casos de
EMAD posinfecciosa en ocasiones es posible detectar
patgenos individuales mediante la expresin de genes
o por cultivo del lquido cefalorraqudeo; sin embargo, a
menudo es difcil establecer un efecto causal en la EMAD.
Diagnstico diferencial
El diagnstico de EMAD se sugiere fuertemente con
el inicio de manifestaciones neurolgicas caractersti
cas poco despus de un exantema viral o inmuniza
cin. El diagnstico se apoya cuando los estudios de
neuroimagen muestran enfermedad amplia de la sus
tancia blanca y el estudio del LCR revela pleocitosis e
incremento en la concentracin de lgG. Sin embargo,
la EMAD puede ser difcil de distinguir de la esclero
sis mltiple fulminante aguda. En ambas enfermeda
des los estudios de resonancia magntica nuclear
muestran mltiples reas en placas con incremento en
la seal T2 en la sustancia blanca peri ventricular y sub
cortical. En general, las lesiones de EMAD son sim
tricas y ms diseminadas que en la esclerosis mltiple.
La vasculitis del lupus eritematoso sistmico puede
afectar al SNC, pero los sntomas en tal trastorno sue
len ser son ms focales que en la EMAD. La encefali
tis causada por virus del herpes simple y otros arbovirus
causa convulsiones, obnubilacin y coma, esta ltima
tiende a afectar las sustancias gris y blanca. A diferen
cia de la EMAD, la encefalitis por virus del herpes sim
ple causa lesiones unilaterales o bilaterales del lbulo
temporal, que a menudo se relacionan con hemorra
gia. En ocasiones se consideran en el diagnstico dife
rencial neurosarcoidosis, leucodistrofias y encefalitis
subaguda del sndrome de inmunodeficiencia adquir
612 Inmunologa bsica y clnica
da (SIDA), aunque estas enfermedades por lo comn
se desarrollan con mayor lentitud.
Tratamiento
Con frecuencia se utilizan corticosteroides intraveno
sos en dosis elevadas como tratamiento de primera l
nea, porque se cree que acortan la duracin de los
sntomas neurolgicos. Algunos estudios de casos han
reportado que 1a plasmafresis o la gammaglobulina
intravenosa en ocasiones pueden tener utilidad. Por
consiguiente, cuando los pacientes no responden a los
esteroides, los neurlogos a menudo administran estos
tratamientos inmunomoduladores.
Complicaciones y pronstico
La tasa de mortalidad por EMAD posvacunal es de
casi 5%. En la EMAD posinfecciosa secundaria a in
feccin por virus del sarampin la tasa de mortalidad
calculada es cercana a 25%, y de 30 a 35% de los su
pervivientes presentan secuelas neurolgicas persisten
tes. El inicio sbito y de mayor gravedad de los sntomas
se correlaciona con un peor pronstico. Por el contra
rio, la frecuencia de secuelas neurolgicas mayores por
EMAD causada por infecciones virales por rubola y
varicela es menor. Las recadas de EMAD son poco
frecuentes, y cuando ocurren debe considerarse el diag
nstico de esclerosis mltiple.
POLINEUROPATA DESMIELINIZANTE
INFLAMATORIA AGUDA
A menudo los sntomas neurolgicos se ven pre
cedidos por una infeccin viral aguda o una in
feccin entrica por Campylobacter jejuni.
Respuesta inmunitaria celular y humoral contra los
antgenos de nervios perifricos y pares craneales.
El tratamiento inmunomodulador acorta la recu
peracin.
Consideraciones generales
El sndrome de GuillainBarr (SGB), o neuropata in mayora de los pacientes mejora y regresa a una fun
flamatoria desmielinizante aguda (NIDA), es la enfer
medad desmielinizante perifrica adquirida ms comn.
La frecuencia es aproximadamente 0.6 a 1.9 x 100 000,
con igual predileccin entre los sexos. Una infeccin
viral de las vas respiratorias superiores o del tubo di
gestivo puede preceder a los sntomas neurolgicos en
varios das o semanas. La infeccin gastrointestinal por
Campylobacterjejuni desencadena 10 a 30% de todos
los casos de SGB. Los patgenos virales que se han
relacionado con SGB incluyen virus de la inmunodefi
ciencia humana (VIH), virus de EpsteinBarr y cito
(Captulo 38)
megalovirus. Se ha observado un aumento pequeo
pero definible del riesgo de desarrollar SGB despus
de inmunizacin, el cual se hizo ms aparente despus
del programa de vacunacin contra el resfriado porci
no en 1976. Procedimientos quirrgicos recientes tam
bin se han relacionado con SGB en algunos estudios,
constituyendo hasta 5% de todos los casos.
La inmunizacin de animales susceptibles con ga
lactocerebrsidos o protenas de mielina de nervios pe
rifricos, P2, induce neuritis autonmunitaria
experimental (NAE), causando los sntomas clnicos y
cambios histopatolgicos que se encuentran en el SGB.
El mimetismo molecular se considera un mecanismo
patgeno importante cuando el SGB es consecutivo a
infeccin o inmunizacin.
Patogenia
Las lesiones de los nervios perifricos y craneales se
caracterizan desde el punto de vista histolgico por
regiones segmentarlas de infiltracin con clulas mo
nonucleares (clulas T, B y macrfagos) y desmieli
nizacin. Despus de una enfermedad de evolucin
prolongada puede haber datos de prdida axonal y
degeneracin de Waller. En el SGB causado por in
feccin por Campylobacter ocurren menos degene
racin axonal y desrnielinizacin.
Caractersticas clnicas
La manifestacin caracterstica de SGB es debilidad
simtrica, aguda, ascendente y rpidamente progresi
va con prdida de los reflejos osteotendinosos profun
dos. La mayora de los pacientes al inicio experimenta
parestesias (hormigueo) en pies y manos, as como
dolores musculares (mialgias). Puede haber afeccin
de los msculos faciales, oculomotores, orofarngeos
y respiratorios; en algunos pacientes es posible que se
requiera apoyo respiratorio. Cuando hay afeccin de
los nervios autonmicos, los individuos pueden desa
rrollar inestabilidad hemodinmica y arritmias cardia
cas. La gravedad de los dficit clnicos por lo general
alcanza su mximo en las primeras dos semanas de
inicio, pero algunos progresan por 3 a 4 semanas. La
cin normal en un lapso de 6 a 9 meses; sin embargo,
se han reportado recadas y enfermedad de evolucin
prolongada con dficit neurolgicos residuales. En una
variante del sndrome de GuillianBarr, el sndrome
de MillerFisher, los pacientes presentan paresia de los
msculos extraoculares (oftalmopleja), inestabilidad
(ataxia) y prdida de los reflejos osteotendinosos pro
fundos (arreflexia).
Los estudios electrofisiolgicos proporcionan in
formacin diagnstica importante. En el lapso de una
semana del inicio de los sntomas clnicos, los estudios

de conduccin nerviosa por lo general muestran laten
cias motoras distales prolongadas y ondas F prolonga
das o ausentes. La electromiografa puede aportar datos
de desnervacin muscular en lapsos de 4 a 6 semanas.
Diagnstico inmunitario
En el lapso de varios das a partir del imcio, en la ma
yora de los pacientes el lquido cefalorraqudeo mues
tra incremento en la concentracin de protenas, una
caracterstica fundamental para el diagnstico. Por lo
comn el LCR es acelular, aunque en ocasiones las
clulas mononucleares pueden aumentar en forma leve.
Deben considerarse otros diagnsticos si el nmero de
clulas mononucleares rebasa 25 clulas/L. Puede
encontrarse elevacin en los ttulos de anticuerpos de
IgG e IgA contra ganglisido GMI en las variantes
ax:onales de SGB, mientras que los anticuerpos GQlb
se relacionan con el sndrome de MillerFisher.
Diagnstico diferencial
No es difcil establecer el diagnstico de SGB cuando
el paciente presenta debilidad ascendente rpidamente
progresiva con prdida de los reflejos osteotendinosos
profundos. Una mielitis transversa aguda en evolucin
es uno de los errores diagnsticos ms comunes, por
que puede manifestarse con los mismos datos de SGB,
con debilidad muscular y arreflexia, Sin embargo, en
este trastorno los reflejos osteotendinosos por lo gene
ral se incrementan y el tono muscular se vuelve espast
co despus de varios das o semanas. Otros diagnsticos
diferenciales induyen porfiria intermitente aguda, neu
ropata diftrica y botulismo.
En pacientes infectados con VIH se ha observado
SGB. Las manifestaciones clnicas y electrofisiolgi
cas en estos pacientes a menudo son idnticas a las de
individuos sin infeccin por este virus, y la presencia
j de pleocitosis en el LCR (por lo general mayor de 25
5 clulas/L) puede ser la nica caracterstica que per
81 mita la distincin. Los casos de SGB relacionados con
1
VIH ocurren en etapas tempranas de la evolucin cl
nica de la infeccin y pueden anticipar el inicio de otras
!i complicaciones clnicas asociados con este virus.
J
u,
Tratamiento
La plasmafresis y el tratamiento con inmunoglobuli
1 nas intravenosas tempranos han mostrado igual efica
]
cia para acelerar la recuperacin de SGB. Hasta la fecha
no se ha establecido el papel de otros frmacos inmu
nosupresores, como esteroides a dosis elevadas. En la
fase aguda es necesario vigilar la funcin respiratoria
y tratar la insuficiencia respiratoria mecnica. Como
puede ocurrir disfuncin autonmica, es necesaria la
vigilancia hemodinmica. La hipertensin se trata con
Enfermedades neurolgicas 613
medicamentos antihipertensores y la hipotensin con
volumen y frmacos vasopresores.
Complicaciones y pronstico
El pronstico general del SGB es bastante bueno, con
recuperacin completa de la funcin neurolgica en casi
66% de los pacientes. Los casos restantes tienen evolu
ciones prolongadas o recuperacin incompleta con debi
lidad residual en extremidades inferiores, debilidad bulbar
o atrofia muscular. En cerca de 10% de estos pacientes
hay incapacidad residual grave. El dao ax:onal amplio
se relaciona con mal pronstico. Casi 10% de los pacien
tes experimenta recada durante su recuperacin y 2%
presenta recurrencia de la enfermedad despus de la re
cuperacin completa. Las complicaciones ms peligro
sas del SGB son las respiratorias secundarias a aspiracin
y embolia pulmonar, al igual que disfuncin autonmica
como hipotensin, hipertensin y arritmias cardiacas. La
tasa de mortalidad en SGB es de 3 a 5 por ciento.
NEl,IROPATAS INFLAMATORIAS
CRONICAS
La polirradiculoneuropata desmielinizante inflamato
ria crnica (PDIC) es un trastorno de causa tal vez auto
inmunitaria, que constituye 33% de todas las neuropatas
adquiridas sin diagnstico inicial. En casi 10% de los
casos la PDIC se ve precedida por una infeccin. De
manera similar al SGB, los pacientes pueden padecer
debilidad en la musculatura de extremidades, tronco y
cara. Sin embargo, la PDIC inicia en forma insidiosa y
progresa con lentitud. Los sujetos presentan enferme
dad con remisiones y exacerbaciones (33% de los ca
sos), con progresin escalonada (33% de los casos),
enfermedad progresiva crnica o un patrn monofsico
de enfermedad (que en conjunto constituyen el restante
33% ). Hay datos de infiltracin de clulas mononuclea
res con desmielinizacin focal y cambios hipertrficos
de los nervios perifricos proximales, ganglios espina
les y races nerviosas. El estudio del LCR por lo general
muestra concentracin de protenas incrementada o nor
mal con pleocitosis mononuclear. A diferencia del SGB,
se considera que la PDIC tiene una alta tasa de respues
ta a los corticosteroides; es variable la respuesta a la
plasmafresis y a las inmunoglobulinas intravenosas .
Tambin se ha postulado que en otras enfermedades
desmielinizantes crnicas las respuestas inmunitarias
humorales desempean una funcin central en la pato
genia Casi 50% de los pacientes con mieloma mltiple
osteosclertico y 15% de los pacientes con mieloma
mltiple osteoltico y gammopatas monoclonales de IgG
e lgA desarrollan polineuropata desmielinizante segmen
tara de predominio motor. Las disestesias dolorosas y la
debilidad muscular en las porciones distales de las extre
614 Inmunologa bsica y clnica
midades son manifestaciones clnicas frecuentes. Un
subgrupo de pacientes tiene sndrome de CrowFukase
(hiperpigmentacin cutnea, edema, crecimiento exce
sivo del cabello, papiledema, hepatoseplenomegalia, hi
pogonadismo, hipotiroidismo e incremento en la
concentracin de protenas en el LCR) o sndrome POE
MS (polineuropata, organomegalia, endocrinopata, mie
loma y cambios cutneos). Una polineuropata similar se
relaciona con gammapata monoclonal de importancia
indeterminada (GMII). La cadena ligera de IgG o IgA es
por lo comn A,. No se ha probado una funcin causal de
estos anticuerpos en la desmielinizacin. Muchos pacien
tes muestran mejora clnica relevante despus de la plas
mafresis o del tratamiento con corticosteroides.
La neuropata motora multifocal (NMM) con blo
queo de conduccin es otra forma de neuropata perif
rica crnica. La NMM se caracteriza por debilidad
muscular de inicio subagudo que afecta uno o ms ner
vios de las extremidades superiores o inferiores. Los es
tudios electrofisiolgicos muestran un bloqueo de
conduccin motora focal ya sea proximal o intermedio.
Puede haber mltiples reas de bloqueo en un nervio
individual, lo cual no ocurre en los sitios usuales de atra
pamiento nervioso. La NMM que ocurre con bloqueo
de conduccin se relaciona con ttulos elevados de anti
cuerpos contra ganglisidos GMI. En pacientes con
gammapata monoclonal benigna y neuropata perifri
ca se han detectado anticuerpos contra la glucoprotena
relacionada con la mielina (GRM). Estas ltimas dos
enfermedades se tratan en forma exitosa con frmacos
inmunosupresores, plasmafresis o inmunoglobulinas
intravenosas.
El lupus eritematoso y la vasculitis sistmica son
enfermedades autoinmunitarias relacionadas con neu
ropata. La vasculitis puede confinarse slo a los nervios
perifricos o relacionarse con enfermedad sistmica. Las
muestras de biopsia expresan infiltrados celulares infla
matorios, necrosis de las paredes de los vasos sangu
neos y degeneracin axonal. El tratamiento preferido es
el uso de frmacos inmunosupresores.
Tambin se han observado neuropatas crnicas
en sarcoidosis, amiloidosis sistmica y artritis reuma
toide. An no se comprenden por completo los meca
nismos subyacentes de la enfermedad.
TRASTORNOS DE LA TRANSMISIN
NEUROMUSCULAR
La miastenia grave y el sndrome rniastnico para
neoplsico de LambertEaton son trastornos de la trans
misin en la unin neuromuscular que se caracterizan
(Captulo 38)
por debilidad fluctuante y fatiga de los msculos es
quelticos. En estos trastornos se han establecido me
canismos autoinmunitarios humorales.
MIASTENIA GRAVE
Caractersticas inmunitarias principales
Respuesta inmunitaria humoral contra los recepto
res de acetilcolina en la membrana posinptica.
Reproduccin de sntomas con la transferencia pa
siva de anticuerpos contra los receptores de acetil
colina.
Aumento en la frecuencia de otras enfermedades
autoinmunitarias en pacientes con miastenia grave.
Respuesta al tratamiento inmunosupresor y a la ti
mectorna.
Consideraciones generales
La miastenia grave (MG) es el trastorno ms comn de
la unin neuromuscular. La frecuencia estimada en EUA
es de 3 x 100 000 (casi 9 000 casos). La miastenia gra
ve se caracteriza por debilidad variable de los msculos
de las extremidades, de los extraoculares y de los farn
geos. Hay dos puntos de frecuencia mxima: la prime
ra ocurre en la segunda o tercera dcadas de la vida y la
segunda se presenta de la sptima a la octava dcada de
la vida. Antes de los 40 aos, las mujeres se afectan tres
veces ms, en tanto que en edades avanzadas predomi
na en varones. En familiares de pacientes con miastenia
grave la probabilidad de desarrollar la enfermedad es 1
000 mayor que en la poblacin general. En mujeres j
venes la miastenia grave se relaciona con los haplotipos
HLA B8 y DR3. En grupos de mayor edad, los pa
cientes con miastenia grave sin datos de timoma tienen
una asociacin con HLAA3, B7 y DR2. Adems, la
miastenia grave con frecuencia se ha reportado en aso
ciacin con otras enfermedades autoinmunitarias, entre
ellas diabetes mellitus dependiente de insulina y tiroi
ditis autoinmunitaria.
Los mecanismos inmunitarios participan en forma
directa en la patogenia de la miastenia grave. Los au
toanticuerpos dirigidos contra los receptores nicotni
cos de acetilcolina (AChR) bloquean estos receptores
en la membrana posinptica e interrumpen la transmi
sin elctrica. La transferencia pasiva de anticuerpos
contra AChR de pacientes con miastenia grave a anima
les sin la enfermedad produce manifestaciones clnicas,
electrofisiolgicas y patolgicas de miastenia grave. En
modelos animales de miastenia grave, denominada mas
tenia grave autoinmunitaria experimental (MGAE), la
inmunizacin con protenas purificadas de AChR indu
ce respuestas especficas de clulas T y B contra AChR
que son las causantes de la debilidad muscular.

Patogenia
En individuos sanos Ja membrana posinptica de la
unin neuromuscular se caracteriza por un patrn ple
gado con abundantes AChR en la punta de cada plie
gue (figura 385A). En muestras de biopsia de msculo
de pacientes con miastenia grave, los anticuerpos se
unen a la membrana posinptica, se pierden Jos recep
tores y los pliegues posinpticos son escasos y poco
profundos (figura 385B). En 70 a 90% de las mues
tras de biopsia el timo se encuentra "hiperplsico", con
presencia de centros terminales activos en la mdula.
Diez por ciento de los pacientes con miastenia grave
tienen timoma localmente invasor. Como las clulas
Axn
Membrana
presinptica
Zona
activa
<,
Membrana
posinptica
Pliegues stnpticos
A los pacientes con miastenia grave; las subclases predo
Membrana
Vescula
presinptica
deACh
Zona
Membrana
posinptica
Receptores de ACh
B para anticuerpos contraAChR tienen otros factores que
Figura 385. Transmisin elctrica en la unin neuromuscu
lar en A: estado sano y en B: miastenia grave. Cuando la
seal elctrica se propaga a lo largo del axn y alcanza la
sinapsis se libera acetilcolina (ACh) de la membrana presi
nptica. En un individuo sano la membrana posinptica de la
unin neuromuscular se caracteriza por un patrn plegado
con abundantes receptores para ACh (AChR) en la punta de
los pliegues. La ACh cruza la hendidura sinptica y se une a
los AChR conduciendo la transmisin de la seal elctrica a
la clula muscular. En pacientes con miastenia grave los an
ticuerpos contra AChR bloquean dichos receptores y final
mente conducen a reduccin en el nmero de los mismos en
la membrana posinptica. Los pliegues posinpticos son es
casos y de poca profundidad. El grado de reduccin de AChR
se correracrona con la severidad ele \a rrastera grave.
Enfermedades neurolgicas 615
rnioides trnicas del nmoma y las clulas de la hiper
plasia del timo pueden expresar AChR, y en el timoma
y en hiperplasia del tejido tmico en casos de miastenia
grave se han detectado clulas T CD4 especficas con
tra AChR y clulas B secretoras de anticuerpos contra
AChR, se ha postulado que el timo puede ser el sitio
primario de autosensibilizacin.
Caractersticas clnicas
La manifestacin clnica de importancia de la miaste
nia grave es la debilidad variable de grupos muscula
res selectos. Ms de la mitad de todos los pacientes
presentan al inicio sntomas causados por deterioro de
los msculos extraoculares, como cada de los prpa
dos (ptosis) o visin doble (diplopa). Otros sntomas
que se presentan con frecuencia son disfona, habla
nasal, lenguaje farfullante as como dificultad para
masticar y deglutir. En etapas tardas de la enfermedad
por lo comn ocurre debilidad de los msculos flexo
res de las extremidades y del cuello. Los sntomas de
miastenia grave suelen empeorar en el curso de das y
a menudo son ocasionadas por actividades que causan
sobrecarga al grupo muscular afectado.
Diagnstico inmunitario
Las IgG contra AChR pueden encontrarse en 90% de
minantes son IgG2 e IgG4. La presencia de anticuerpos
contra AChR en los casos clnicos apropiados confir
ma el diagnstico. Sin embargo, los anticuerpos contra
AChR no son especficos para la miastenia grave clni
ca. Estos anticuerpos pueden encontrarse en familiares
asintomticos de pacientes con miastenia grave al igual
que en pacientes con otras enfermedades autoinmuni
tarias. El edrofonio (tensilon) se utiliza en el diagnsti
co de miastenia grave. La inyeccin de inhibidores del
acetilcolinesterasa por va intravenosa alivia la debili
dad muscular en forma instantnea al incrementar la
disponibilidad de AChR en la hendidura sinptica.
Casi 10% de los pacientes con pruebas negativas
interfieren con el recambio de acetilcolina en la unin
neuromuscular. En pacientes con miastenia grave se
han identificado varios anticuerpos que no afectan a
los receptores musculares. Una respuesta inmunitaria
de las clulas T CD4 dirigida contra AChR puede con
tribuir en grado importante a la actividad de la enfer
medad en pacientes con miastenia grave negativos para
anticuerpos contra AChR. De hecho, la respuesta pre
dominante de clulas T contraAChR en individuos con
miastenia grave autoinmunitaria experimental se diri
ge contra la regin inrnungena principal en la cadena
a de AChR, la cual contiene el determinante miastge
no en la MGAE.
616 Inmunologa bsica y clinica
Diagnstico diferencial
La debilidad fluctuante de los msculos oculares, oro
farngeos y de las extremidades hace la diferencia en
tre la miastenia grave y algunas otras enfermedades
debilitantes, como el sndrome de MillerFisher o la
parlisis bulbar progresiva. La parlisis peridica, que
es un grupo de trastornos conocidos como canalopa
tas, causadas por mutaciones en las protenas de los
canales de potasio, sodio y calcio, no responde a los
inhibidores de la acetilcolinesterasa. Otros trastornos
de la unin neuromuscular, como el botulismo o la in
toxicacin por compuestos organofosforados, sndro
me de LambertEaton o mordeduras de serpientes
pueden responder en algn grado a los inhibidores de
la acetilcolinesterasa, pero por lo general se distinguen
con facilidad con base en la historia clnica y la estirnu
lacin repetida en la electromiografa. Los pacientes
con artritis reumatoide, esclerodermia o enfermedad de
Wilson que se estn tratando con penicilamina pueden
experimentar sntomas similares a miastenia grave. La
interrupcin de este tratamiento por lo general produce
una resolucin completa de la debilidad muscular.
Tratamiento
En el tratamiento de la miastenia grave se utilizan inhi
bidores de la acetilcolinesterasa, timectona quirrgica
y medicamentos inmunosupresores. Los primeros son
el tratamiento de eleccin; con frecuencia se utiliza in
munosupresin a largo plazo con corticosteroides, aza
tioprina o ciclosporina. La plasmafresis y la lgG
intravenosa (GGIV) son tiles, pero casi siempre es ne
cesario repetir el tratamiento a intervalos variables. La
plasmafresis elimina la IgG, incluyendo IgG contra
AChR, y la GGIV puede actuar como inhibidor com
petitivo. En pacientes con miastenia generalizada des
de la pubertad hasta los 60 aos es recomendable la
timectona quirrgica. De los pacientes con miastenia
grave con timomas, 80% se vuelve asintomtico des
pus de la timectona.
Complicaciones y pronstico
Antes de la introduccin de los cuidados intensivos y
de las diferentes opciones teraputicas ya menciona
das, 33% de los pacientes mora como consecuencia
directa de su enfermedad, un tercio permaneca esta
ble desde el punto de vista clnico y el resto mostraba
mejora sintomtica de importancia. Cuando se retra
saba el tratamiento ocurran complicaciones respira
torias. Tales complicaciones tambin pueden ocurrir
por el uso excesivo de inhibidores de la acetilcolines
terasa, causando una "crisis colinrgica", Los amino
gl ucsidos y la procainamida pueden ocasionar
exacerbaciones de la debilidad en la miastenia grave.
(Captulo 38)
La tasa global de mortalidad por esta enfermedad es
muy baja.
SNDROME MIASTNICO
DE LAMBERT-EATON
Los pacientes con neoplasias subyacentes, con mayor
frecuencia carcinoma pulmonar de clulas pequeas,
en ocasiones desarrollan un cuadro clnico que simula
miastenia grave. Este sndrome, el cual causa debili
dad de los msculos proximales, sobre todo de las ex
tremidades inferiores, se ha denominado sndrome
miastnico de LarnbertEaton (SMLE). El SMLE pue
de distinguirse de la miastenia grave por la presencia
de rigidez muscular, cambios autonmicos y ausencia
de reflejos osteotendinosos profundos. A diferencia de
la miastenia grave, en la cual hay fatiga por el ejerci
cio, la fuerza muscular en el SMLE se incrementa con
las contracciones musculares repetidas. Los signos y
sntomas neurolgicos pueden preceder al diagnstico
de la neoplasia subyacente. Las pruebas electrodiag
nsticas muestran aumento en la respuesta a la estimu
lacin nerviosa repetitiva. En el suero de pacientes con
SMLE se han demostrado anticuerpos IgG contra los
canales presinpticos de calcio controlados por voltaje
(cuadro 381). Tales anticuerpos interfieren con la li
beracin de acetilcolina en las terminales nerviosas y
en la conduccin de seales elctricas desde la neuro
na hasta la clula muscular. La enfermedad se ha trans
mitido con xito de humanos a ratones mediante la
transferencia pasiva de dichos anticuerpos. El tratamien
to del SMLE se dirige a reducir los ttulos de anticuer
pos contra los canales de calcio. En dos estudios
controlados se ha demostrado la eficacia clnica de la
GGIV. La plasmafresis, esteroides y otros agentes in
munosupresores tambin han sido de utilidad. En slo
66% de los pacientes con SMLE hay mejora con el
uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa, y es menos
pronunciada que en pacientes con miastenia grave.
ANOMALAS INMUNITARIAS EN OTRAS
ENFERMEDADES NEUROLGICAS
Se ha vuelto claro que varios trastornos neurolgicos
producen anomalas inmunitarias secundarias en res
puesta a sus estados patolgicos. En tanto que se ha
establecido una funcin primaria de los anticuerpos en
la miastenia grave, los autoanticuerpos contra el siste
ma nervioso central que aparecen en respuesta a cier
tas neoplasias son los causantes de la disfuncin de
dicho sistema en sndromes paraneoplsicos especfi
cos. La respuesta inmunitaria secundaria tambin con
tribuye a la patogenia de la enfermedad neurolgica
primaria. De hecho, algunos datos sugieren que la res
 Enfermedades neurolgicas 617

Cuadro 381. Trastornos paran9Qpl'81co relacionados con anticuerpos antlneuronales

Anticuerpo Antigeno9 MUIOft8le Antfgeno onconeural1 Sndrome Neoplasias relacionadas
AntiYo Citoplasma de las clula$ CDR34, COR621, Degeneracin cerebelosa Ginecolgica, mamaria
de Purldnje, 84 y 62 kd CDR622
AntiAl NUcleo neuronal en el sts . NOVA1, NOVA2 Ataxia cerebelosa, opso Ginecolgica, mamaria,
tet'IUl nl'ViOsocentra~55 clono cncer pulmonar de c
y80.kd lulas;pequeflas
11.nt\Ma Ndeo:y_~neuro Ma'1, 'Ma2 Distuncincerebe\osay del Mltiples neoplasias
nal, 40 kd tallo cerebral
AntiTr Citoplasma neuronal, clu No identificado Degeneracin cerebelosa Linfoma. de Hodgkln
las de Purkinje, dendritas
AntiCV2 Glia, 66 kd POP66 Encefalomielitis,degenera Cncer pulmonar de clu
cin cerebelosa las pequeas y otros
AntiHu Todos los ncleos neuro HuD, HuC, HelN1 Encefalitis lmbica, neuro Cncer pulmonar de clu
nales, 35 a 40 kd patra sensorial las pequeas, neuroblas
toma
AntiTa Ncleo y citoplasma neu M2 Encefalitis lmbica, disfun Cncer testicular
ronal cin del tallo cerebral
AntlVgcc Canales' ele calcio cornro Subunidad a, de los cana Sndrome miastnico de Cncer pulmonar de clu
Jaoos; por voltaje, presi les de calcio activados LambertEaton las pequeas
nptlcos por voftaie
AnttMysB Canales de c81cio centro Subunidad p de los cana Sndrome miastnico de Cncer pulmonar de clu
lados por voltaje, presi les de calcio activados LambertEaton las pequeas
npticos .:
por voltaje
AntiCar Fotorreceptor_de .la .retina, Recoverina Degeneracin del fotorre Cncer pulmonar de clu
23 kd . captor las pequeas y otros
Antianfiflsina Ves[qula sinptica, 1 ~ kd An,fifisina Sndrome de individuo rgi Cncer mamario
do, encefalomielitis
1
Los antgenos onconeurales se presentan en forma normal slo en las neuronas. Los anticuerpos pareoplsicos se han utilizado para Investigar
bibliotecas complementarias de expresin de DNA para clonar el (los) antgeno(s) identificado(s) por estos anticuerpos.

puesta inmunitaria humoral puede estar relacionada en
ciertas etapas con la patogenia de la enfermedad de
Alzheimer. Las anomalas inmunitarias se asocian con
sndromes atpicos de apopleja que ocurren en indivi
duos jvenes.
ts SNDROMES PARANEOPLSICOS
!B
j En estos trastornos la respuesta inmunitaria se dirige
j contra los antgenos "onconeurales", antgenos norma
!i les del sistema nervioso en s mismos que son expresa
! dos en forma ectpica por tumores fuera del sistema
~ nervioso central. Se cree que esta forma de mimetismo
molecular es causante de varias enfermedades, inclu
cho antes de que se descubra el tumor primario. Cuan
do no puede establecerse otra causa para los sntomas
neurolgicos, debe llevarse a cabo una valoracin diag
nstica amplia para identificar una neoplasia oculta.
Los pacientes con degeneracin cerebelosa para
neoplsica pueden presentar lenguaje farfullante, ines
tabilidad de la marcha y temblor. La degeneracin
cerebelosa paraneoplsica se relaciona con cncer ov
rico, mamario, pulmonar de clulas pequeas y con
enfermedad de Hodgkin. Las caractersticas histopato
lgicas de la degeneracin cerebelosa paraneoplsica
incluyen prdida amplia de clulas de Purkinje, que es
la neurona predominante en el cerebelo y la que con
duce ms datos provenientes de esta estructura, as como
proliferacin rnicroglial. Tambin pueden observarse

1
LL

yendo degeneracin cerebelosa paraneoplsica y en infiltrados linfocticos cerebelosos en placas. En pa

cefalitis lmbica. Aunque en estos trastornos se han cientes con este trastorno se han identificado hasta cin
definido e identificado respuestas humorales especfi co anticuerpos diferentes (cuadro 381).

cas contra antgeno, estudios recientes sugieren que las

respuestas inmunitarias celulares mediadas por clulas
La encefalitis lmbica es un sndrome paraneopl
sico caracterizado por trastornos de la memoria, cam

1
T CD8 citotxicas especficas contra tumor tambin
pueden participar en la patogenia de ciertos sndromes
paraneoplsicos del sistema nervioso. Con frecuencia,
los pacientes desarrollan sntomas neurolgicos mu
bios psiquitricos y convulsiones. Los cambios
patolgicos ocurren en el sistema lmbico, que incluye
al hlpocampo, amgdala, hlpotlamo, as como corteza
insular y del cngulo. Los cnceres pulmonares de c
618 Inmunologa bsica y clnica
lulas pequeas son la principal neoplasia diagnstica
da en casi 80% de los pacientes con encefalitis lmbica
paraneoplsica. El neuroblastoma tambin se relacio
na con encefalitis lmbica. En pacientes con encefalitis
lmbica se identifican anticuerpos dirigidos contra la
familia de antgenos HU (cuadro 381 ), protenas fija
doras de RNA que se encuentran en el ncleo de algu
nas neuronas y clulas pequeas de cncer pulmonar.
La encefalitis lmbica tambin se ha relacionado con
cncer testicular. En estos varones se han identificado
antgenos contra testculo (antiTA) dirigidos contra una
de las cinco protenas MA que se encuentran tanto en
las neuronas como en las clulas testiculares esperma
tgenas.
Aunque en aos recientes se ha incrementado
mucho el diagnstico de sndrome paraneoplsico, los
tratamientos an son poco satisfactorios. Los medica
mentos inmunosupresores en ocasiones se consideran
para el tratamiento de la disfuncin neurolgica "auto
inmunitaria". Como la inmunosupresin puede poten
ciar el crecimiento de las neoplasias primarias, estos
medicamentos no deberan utilizarse. Se ha observado
que el crecimiento tumoral puede ser ms lento en in
dividuos con anticuerpos paraneoplsicos que en indi
viduos con el mismo tipo de tumor sin el sndrome
paraneoplsico o sin anticuerpos paraneoplsicos.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA
La esclerosis lateral amiotrfica (ELA), con frecuen
cia conocida como enfermedad de Lou Gehrig o enfer
medad de neurona motora, es un trastorno degenerativo
caracterizado por muerte prematura de las neuronas
motoras superiores e inferiores. Los subtipos de este
trastorno incluyen las formas espordicas, familiar y
del Pacfico occidental. Casi 20% de los pacientes con
la forma familiar de ELA tienen una de 55 diferentes
mutaciones del gen que codifica la superoxido dismu
tasa de cobre/zinc citoslica (SODl). Dependiendo de
la variante clnica, se afectan ya sea las neuronas mo
toras inferiores, que inervan los msculos bulbares y
de las extremidades inferiores, o las neuronas motoras
superiores. Casi 50% de los pacientes con ELA muere
en un lapso de tres aos desde el inicio de los sntomas
clnicos, por lo general por insuficiencia respiratoria.
Aunque todava permanecen en controversia, los
resultados de varios estudios indican que los mecanis
mos inmunitarios pueden participar en la patogenia de
la esclerosis lateral amiotrfica. En pacientes con ELA
se han identificado anticuerpos inhibidores dirigidos
contra los canales de calcio controlados por voltaje; la
transferencia pasiva de estos anticuerpos a ratones pro
duce debilidad muscular y apoptosis de las neuronas
motoras. En 25% de los pacientes con la forma espor
dica de ELA se han encontrado anticuerpos contra las
(Captulo 38)
protenas neurofilamentosas de las neuronas motoras,
en comparacin con 13% de los testigos. Un modelo
murino autoinmunitario producidomediante la inmu
nizacin con sustancia gris de la mdula espinal pro
dujo un foco inflamatorio en la mdula espinal
acompaado por prdida de las neuronas motoras su
periores e inferiores, acumulacin de IgG y debilidad
clnica. Pese a los datos de mecanismos inmunitarios
celulares y humorales en la ELA, hasta la fecha el tra
tamiento inmunomodulador no ha alterado la evolu
cin de esta enfermedad letal.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer (EA) representa ms de
50% de todos los casos de demencia en Europa y EUA.
Es un trastorno muy heterogneo que se diagnostica
clnicamente cuando se han excluido otras causas de
demencia. Por lo comn hay una reduccin progresiva
de la funcin cognitiva con mesetas leves. La supervi
vencia promedio es de 8 a 1 O aos despus del inicio de
los sntomas. Las caractersticas clnicas incluyen pr
dida de la memoria a corto plazo y trastornos de len
guaje. Los trastornos conductuales, como alucinaciones
paranoides y alucinaciones visuales tambin se relacio
nan con la enfermedad de Alzheimer. Algunos casos
familiares de este trastorno se han asociado con muta
ciones en los genes de la protena precursora de amiloi
de (cromosoma 21), presenilina 1 (cromosoma 14) y
presenilina 2 (cromosoma 1 ). La enfermedad de Alzhei
mer se ha relacionado con reduccin en la acetiltransfe
rasa de colina en el hipocampo y en la neocorteza con
defectos en la protena precursora de arniloide y en la
protena 't.
En los lbulos frontal y temporal pueden encon
trarse placas neurticas "seniles", ncleos de material
fibroso argirfilo con amiloide central y redes neurofi
brilares compuestas por filamentos helicoidales parea
dos. El nmero de placas seniles se correlaciona bien
con la gravedad de la demencia. El tejido en la enfer
medad de Alzheimer muestra infiltrados mononuclea
res en escasa cantidad.
Las respuestas inmunitarias secundarias pueden
contribuir a la patogenia de la enfermedad de Alzhei
mer. La microglia activada expresa cantidades elevadas
de molculas MHC y receptores de complemento. En
las placas se encuentra el pptido amiloide 13 con las
protenas de la va clsica del complemento, y se ha
observado in vitro que el amiloide 13 puede unirse a Clq
e iniciar la cascada del complemento. Los ratones trans
gnicos que expresan exceso de protenas precursoras
de arniloide humano mutante muestran caractersticas
clnicas y patolgicas de enfermedad de Alzheimer. En
fechas recientes se ha demostrado que los anticuerpos
especficos contra amiloide 13 producidos en respuesta

a la inmunizacin con pptidos de amiloide ~ pueden
prevenir el desarrollo de placas de amiloide ~. distrofia
neurtica y astrogliosis en ratones transgnicos.
El uso de antiinflamatorios no esteroideos como el
cido acetilsaliclico o ibuprofeno se ha relacionado con
reduccin en el riesgo de desarrollar enfermedad de
Alzheimer. Esta observacin apoya la participacin de
un componente inflamatorio en el proceso neurodege
nerativo en dicha enfermedad.
OTRAS ENFERMEDADES DEL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
CON CARACTERSTICAS
AUTOINMUNITARIAS
En la fisiopatologa de dos trastornos neurolgicos poco
frecuentes se han considerado los mecanismos autoin
munitarios, la encefalitis de Rasmussen y el sndrome
de individuo rgido. La encefalitis de Rasmussen es un
sndrome de disfuncin cerebral unilateral que inicia
en la infancia y se manifiesta por convulsiones focales
unilaterales no tratables (epilepsia parcial continua),
hemiparesia y trastornos intelectuales variables. Las
respuestas inmunitarias celular y humoral pueden par
ticipar en este trastorno, el cual se caracteriza desde el
punto de vista histopatolgico por inflamacin local
unilateral que contiene gran cantidad de clulas T y c
lulas que expresan cantidades elevadas de MHC clases
1 y 11. El anlisis de expresin de genes de RCT por
clulas T infiltrantes en tales lesiones revel el uso de
un repertorio limitado de repeticiones de nucletidos
en genes V y de la regin determinante del complemen
to (CDR3), lo cual sugiere que la expansin oligoclo
nal de clulas T reconoce un antgeno tisular especfico
local contra el cerebro. Un posible autoantgeno es el
receptor de la membrana neuronal para glutamato, un
aminocido neurotransmisor excitatorio. En pacientes
i con encefalitis de Rasmussen se observan anticuerpos
s lgG contra una subunidad del receptor GluR3, y la in
11! munizacin de animales con dicho receptor induce un
~ sndrome clinicopatolgico similar a la encefalitis de
! Rasmussen, que incluye infiltracin inflamatoria de
!ii clulas mononucleares en el SNC y produccin de anti
l cuerpos lgG contra GluR3. Se ha observado que tales
~ anticuerpos, al igual que los anticuerpos antiGluR que
u. se encuentran en algunos pacientes con encefalitis de
1 Rasmussen, pueden inducir hiperexcitabilidad de neu
1 ronas cultivadas. El tratamiento mdico de la encefali
tis de Rasmussen es desafiante; con frecuencia incluye
J
iil
medicamentos anticonvulsivos, corticosteroides y plas
mafresis. Cuando las convulsiones son resistentes a
.. estos medicamentos se utiliza hernisferectorna.
ti El sndrome de individuo rgido es un trastorno
iB caracterizado por contraccin muscular excesiva oca
sionada por espasmos espontneos, rigidez progresiva
Enfermedades neurolgicas 619
y desarrollo de posturas distnicas. Estos sntomas son
resultado de la hiperactividad de las neuronas motoras
espinales, similares a las observadas en el ttanos. Aun
que al inicio se describi como sndrome del hombre
rgido, ahora se sabe que no tiene predileccin de gne
ro. Se considera que el sndrome de individuo rgido
tiene una base autoinmunitaria por diversas razones. A
menudo ocurre en asociacin con otras enfermedades
autoinmunitarias, incluyendo diabetes mellitus insuli
nodependiente, tiroiditis, miastenia grave y anemia per
niciosa. De hecho, hasta 37% de los individuos con
sndrome de individuo rgido tienen diabetes tipo 1 (in
sulinodependiente ). En 60 a 90% de las personas con
sndrome de individuo rgido hay anticuerpos contra la
descarboxilasa de cido glutmico (GAD), el principal
autoantgeno en este trastorno, el cual puede detectarse
tanto en suero como en lquido cefalorraqudeo. La GAD
es la enzima que participa en la sntesis del cido y ami
nobutrico (GABA), un neurotransmisor inhibidor. Al
gunos datos indican que en pacientes con sndrome de
individuo rgido se detectan autoanticuerpos especfi
cos contra GAD, los cuales inhiben desde el punto de
vista funcional la sntesis de GABA. Es interesante que
la GAD se considere un autoantgeno fundamental en
la patogenia de la diabetes tipo 1 y que en 50 a 80% de
los pacientes con esta enfermedad autoinmunitaria se
detecten anticuerpos especficos contra GAD. Pese a la
asociacin de sndrome de individuo rgido con diabe
tes tipo 1 y la identificacin de autoantgenos comunes,
parece que en estas dos enfermedades diferentes se han
reconocido distintos epitopos de GAD. Otros autoanti
cuerpos (sistmicos), como aquellos dirigidos contra el
msculo liso, contra el ncleo y contra las mitocondrias,
son comunes en pacientes con sndrome de individuo
rgido. Los anticuerpos contra anfifisina, en ocasiones
detectados en el suero de pacientes con cncer mama
rio, tambin se relacionan con sndrome de individuo
rgido (cuadro 381 ). Se ha obtenido xito variable con
dosis elevadas de corticosteroides, azatioprina, inmu
noglobulina intravenosa y plasmafresis.
CARACTERSTICAS INMUNITARIAS
DE LA APOPLEJA
En individuos jvenes con frecuencia participa en la
apopleja una fisiopatologa atpica. A menudo no hay
factores de riesgo comunes para la apopleja en ancia
nos (p. ej., hipertensin, diabetes mellitus, tabaquismo,
hipercolesterolernia y antecedentes familiares de enfer
medad vascular). Los individuos jvenes ( <40 aos) con
apopleja pueden tener anticuerpos circulantes contra
fosfolpidos, los cuales son constituyentes importantes
de todas las membranas celulares, y dichos anticuerpos
los predisponen contra apoplejas trombticas. El anti
coagulante lpico fue el primer anticuerpo implicado
620 Inmunologa bsica y clnica
en las apoplejas. No es un verdadero anticoagulante y
no siempre se relaciona con lupus eritematoso sistmi
co. La mayor parte de los anticuerpos antifosfolpidos
que participan en estos "estados de hipercoagulabili
dad" son los anticuerpos anticardiolipina, los cuales dan
resultados positivos (y falsos positivos) en las pruebas
serolgicas para sfilis. Los anticuerpos antifosfolpido
por lo general son isotipos de IgG. Los pacientes con
apopleja relacionada con anticuerpos antifosfolpido
son comunes en mujeres con antecedentes de trombo
sis venosa profunda, trombocitopenia o aborto espon
tneo. En el sndrome de Sneddon, los anticuerpos
antifosfolpidos se han relacionado con exantema cut
neo (livedo reticularis),hipertensin arterial e infartos
cerebrovasculares isqumicos. Se ha postulado que los
anticuerpos antifosfolpidos causan una coagulopata por
activacin de los factores de coagulacin, inhibicin de
los anticoagulantes como protenas e y s al igual que la
activacin de las clulas endoteliales. El tratamiento
preferido contina siendo el uso de anticoagulantes, tra
tamiento inmunosupresor, plasmafresis y GGIV, los
cuales han demostrado tener xito.
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(Captulo 38)
Despus de una apopleja isqumica aguda ocurre
inhibicin de la adhesin molecular sobre las clulas
del endotelio vascular, as como incremento en la se
crecin de varias citocinas proinflamatorias e infiltra
cin leucocitaria. Aunque hay predominio de los
neutrfilos, tambin se observan clulas T y clulas
asesinas naturales en un lapso de 24 horas despus de
la apopleja isqumica. Se ha postulado que la exposi
cin de antgenos de SNC a clulas inmunocompeten
tes sistmaticas podra potenciar la inflamacin en la
apopleja. Con base en este concepto, en fechas recien
tes se investig si la induccin de tolerancia a los au
toantgenos del SNC mediante la administracin bucal
de protena bsica de mielina podra alterar el resulta
do de la apopleja isqumica, En el modelo experimental
se observ que la tolerancia bucal a la protena bsica
de mielina, ms que el control del antgeno, reduca el
tamao del infarto. Aunque an se especula mucho,
estos resultados hacen surgir la posibilidad de que la
modulacin inmunitaria especfica de antgenos fuera
de utilidad como tratamiento adyuvante en ciertos ti
pos de apopleja isqumica.
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t5
11

1
i

t
u.:

1
J

1
o

Enfermedades oculares
MWchell H. Friedlaender, MD y G. Richard OfConnor, MD
Con frecuencia se considera que el ojo es un blanco
especial de las enfermedades inmunitarias, pero falta la
prueba de la funcin causal de estas enfei:medades en la
mayor parte de los trastornos. En este sentido, la inmu
nopatologa est mucho menos delineada que aquella
del rin, testculo o tiroides. Ya que el ojo es un rga
no muy vasculazado, y debido a que los vasos lbi
les de la conjuntiva estn incluidos en un medio casi
transparente, las enfermedades inflamatorias del ojo son
ms obvias (y a menudo nis dolorosas) que aquellas
de otros rganos como tiroides o rin. Iris, cuerpo ci
liar y coroides son los tejidos ms vascularzados del
ojo. La similitud del riego vascular de la vea con aquel
del rien y el plexo coroideo del cerebro ha dado lugar
a una especulacin justificada referente a la seleccin
de estos tres tejidos, entre otros, como blancos de las
enfermedades por complejos inmunitarios (p. ej., en
fermedad del suero).
Los trastornos inmunitarios del ojo se pueden divi
dir en dos categoras principales: enfermedades media
das por anticuerpos y enfermedades mediadas por
clulas. Lo mismo que en el caso de otros rganos, existe
gran oportunidad de interaccin de estos dos sistemas
en el ojo.
t5
$
1
5
ENFERMEDADES MEDIADAS
POR ANTICUERPOS
i
u.
1
Antes de que se pueda concluir que una enfermedad
ocular es dependiente de anticuerpos, deben satisfa
cerse los siguientes criterios: 1) Han de tenerse datos
1
de anticuerpos especficos en suero del sujeto o en las
iil clulas plasmticas. 2) Se debe identificar al antgeno
1
o
623
39
y, si es posible, caracterizarlo. 3) Se debe demostrar
que el mismo antgeno origina una respuesta inmuni
taria en el ojo de un animal experimental y los cam
bios patolgicos que se presentan en l deben ser
similares a aquellos que se obsetvan en la enfermedad
humana. 4) Debe ser posible ocasionar lesiones simi
lares en animales sensibilizados pasivamente con sue
ro de un animal afectado, al efectuar una prueba de
provocacin con el antgeno especfico.
A menos que se satisfagan todos los criterios descri
tos, la enfermedad se debe mencionar como posiblemente
dependiente de anticuerpos. En tales circunstancias, el
trastorno se puede considerar como mediado por anti
cuerpo slo si se cumple uno de los siguientes criterios:
1) si el anticuerpo contra un antgeno est presente en
cantidades mayores en los lquidos oculares que en el
suero (despus de que se han hecho los ajustes para las
cantidades totales de inmunoglobulina en cada lqui
do); 2) si se presentan acumulaciones anormales de c
lulas plasmticas en la lesin ocular; 3) si se identifican
acumulaciones anormales de inmunoglobulinas en el
sitiode la eorenne<lad; 4) si el complemento es fijado
PoclntnUJ1Qglf.>bulinasen el sitio del trastorno; 5) siexiste
actlIJ;lulacin de eosinfilos en el sitio ~ la enferme
dad; 'o 6) si el padecimiento ocular se relaciona con una
enfermedad inflamatria en alguna otra parte del cuer
po para la cual se haya demostrado dependencia de an
ticuerpo o esto ltimo se sugiera en gran medida;
CONJUNTIVITIS PRIMAVERAL
Y QUERATOCONJUNTIVITIS ATPICA
Estas dos enfermedades pertenecen al grupo de tras
tornos de tipo atpico, Ambas se caracterizan por pru
rito y lagrimeo en los ojos, pero son ms crnicas que
la conjuntivitis por fiebre del heno. Ms an, ambas
originan finalmente modificaciones estructurales de
624 Inmunologa bsica y clnica
prpados y conjuntiva. No est delineada la base in
munitaria para estas enfermedades.
La conjuntivitis primaveral afecta de manera ca
racterstica a nios y adolescentes; la incidencia dis
minuye mucho despus del segundo decenio de vida.
Lo mismo que la conjuntivitis por fiebre del heno, la
conjuntivitis primaveral se presenta slo en los meses
clidos del ao. La mayora de quienes la padecen vive
en climas calientes y secos. La enfermedad ocasiona
caractersticamente papilas gigantes ("en forma de gui
jarros") en la conjuntiva tarsal (figura 391).
La queratoconjuntivi tis atpica afecta a indivi
duos de todas las edades y no tiene incidencia estacio
nal especfica. La piel de los prpados muestra una
apariencia distintiva seca y escamosa. La conjuntiva
es plida y fluctuante. La conjuntiva y la crnea pue
den desarrollar cicatrices en las etapas tardas de la
enfermedad. Tambin se ha descrito catarata atpica.
Comnmente, la blefaritis estafiloccica manifestada
por escamas y costras de los prpados complica esta
enfermedad.
ENFERMEDADES REUMATOIDEAS
QUE AFECTAN EL OJO
Las enfermedades en esta categora varan mucho en
sus manifestaciones clnicas, segn la enfermedad es
pecfica y edad del sujeto. La uvetis y escleritis son las
principales manifestaciones oculares de las enfermeda
des reumatoideas. La artritis reumatoideajuvenil afec
ta a mujeres con mayor frecuencia que a varones, y
muchas veces se acompaa de iridociclitis de uno o
ambos ojos. En el inicio a menudo es insidiosa; el indi
Figura 39-1. Papilas gigantes ("guijarros") de la conjuntiva
tarsal de un sujeto con conjuntivitis primaveral.
(Captulo 39)
viduo presenta pocas molestias o ninguna y el ojo per
manece blanco. La formacin extensa de sinequias, ca
tarata y glaucoma secundario puede estar muy avanzada
antes de que los padres noten que existe un trastorno.
La artritis, en general, afecta slo una articulacin (p.
ej., una rodilla) en casos con dao ocular.
La espondilitis anquilosante afecta a varones con
mayor frecuencia, y el inicio es desde el segundo has
ta el sexto decenio. Puede acompaarse de iridocicli
tis de inicio agudo, a menudo con fibrina en la cmara
anterior (figura 392). Dolor, enrojecimiento y foto
fobia son los datos iniciales; es frecuente la formacin
de sinequias. Ms de 90% de las personas con espon
dilitis anquilosante y ms de 50% de aquellas con iri
dociclitis expresan alelo del antgeno leucocitario
humano (HLA)B27.
La artritis reumatoidea de inicio adulto se pue
de acompaar de escleritis aguda o epiescleritis (figu
ra 393). El cuerpo ciliar y el comide, que yacen
adyacentes a la esclertica, a menudo se afectan de
modo secundario con la inflamacin. Pocas veces se
presenta desprendimiento de retina. El inicio general
mente es del tercero al quinto decenios dela vida y las
mujeres estn afectadas con mayor frecuencia. La es
clertica puede adelgazarse y aun perforarse.
La enfermedad de Reiter con mayor frecuencia
afecta a los varones. El primer ataque de inflamacin
ocular casi siempre consiste en una conjuntivitis papi
lar autolimitada. Despus de un intervalo muy varia
ble, sigue el inicio de uretritis no especfica y la
aparicin de inflamacin en una o ms de las articula
ciones que cargan peso. Los ataques subsecuentes de
inflamacin ocular pueden consistir en iridociclitis
aguda de uno o ambos ojos, en ocasiones con hipo
pin (figura 394). Ms de 90% de los sujetos con
enfermedad de Reiter expresan el alelo HLAB27.
Figura 39-2. lridociclitis aguda en un individuo con espondi
litis anquilosante. Ntese el cogulo de fibrina en la cmara
anterior.

Figura 39-3. Ndulos en la esclertica (flechas) de una
persona con artritis reumatoide. (Cortesa de S. Kimura.)
Patogenia inmunitaria
El factor reumatoide, un autoanticuerpo lgM dirigi
do contra la propia lgG del individuo, quiz desempe
e una funcin principal en la patogenia de ciertas
manifestaciones clnicas de la artritis reumatoide. La
unin de anticuerpo IgM con IgG es seguida por fija
cin de complemento en el sitio tisular y atraccin de
leucocitos y plaquetas al rea. Se piensa que la vascu
litis oclusiva, consecuencia de esta serie de eventos,
es quien genera el ndulo reumatoide en la esclertica
y otros sitios del cuerpo; y, al parecer, la oclusin de
vasos sanguneos que suministran nutrientes a la es
clertica es la responsable del "desvanecimiento" de
la colgena de la esclertica tan caracterstico de la
artritis reumatoide (figura 395).
Aunque esta explicacin puede ser suficiente para
la artritis reumatoide, las personas con complicacio
Figura 394.lridociclitis aguda con hipopin en un sujeto
con enfermedad de Reiter.
Enfermedades oculares 625
Figura 39-5. Adelgazamiento de la esclertica en un indivi
duo con artritis reumatoide. Ntese el color oscuro de la
vea subyacente.
nes oculares por artritis reumatoide juvenil, espondili
tis anquilosante y sndrome de Reiter en general tie
nen pruebas negativas para el factor reurnatoide, de
modo que se deben buscar otras explicaciones.
Por fuera del ojo mismo se ha mostrado que la
glndula lagrimal es atacada por los anticuerpos cir
culantes. La destruccin de clulas acinares dentro de
la glndula, y Ja invasin de sta (lo mismo que de las
glndulas salivales) por clulas mononucleares, dis
minuye la secrecin de lgrimas. La combinacin de
ojos secos (queratoconjuntivitis seca), boca seca (xe
rostoma) y artritis reumatoide (u otra enfermedad del
tejido conjuntivo) se conoce como sndrome de Sjogren
(captulo 31).
Un conjunto creciente de datos, indica que los an
tecedentes inmunitarios de ciertos sujetos, origina la
presentacin de su enfermedad ocular inflamatoria en
tipos especficos. El anlisis del sistema de antgenos
HLA muestra que HLAB27 es un hallazgo mucho ms
comn en pacientes con espondilitis anquilosante y sn
drome de Reiter de lo que se esperara encontrar en cada
trastorno de manera independiente. An no se sabe cmo
es que esta molcula controla las respuestas de infla
macin especfica.
Diagnsticoinmunitario
El factor reumatoide se puede detectar en el suero por
medio de algunas pruebas estndar; como la aglutina
cin de eritrocitos recubiertos de lgG o partculas de
ltex. Por desgracia, la prueba para factor reumatoide
no es positiva en la mayor parte de las enfermedades
reumatoideas aisladas del ojo.
Los tipos HLA de individuos de quienes se sospe
cha padecen espondilitis anquilosante y enfermedades
relacionadas se pueden determinar mediante pruebas
de citotoxicidad estndar con antisuero especfico. Es
tas pruebas generalmente se efectan en los centros de
626 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 39)

tipificacin de tejidos, donde la tipificacin HLA para

el trasplante de rgano necesita tales estudios. La radio
grafa del rea sacroiliaca es un procedimiento valioso
de bsqueda, que puede mostrar datos de espondilitis,
previo al inicio del dolor de la parte baja de Ja espalda
en pacientes con el tipo caracterstico de iridociclitis.

Tratamiento

Los individuos con uvetis relacionada con enfermedad

reumatoide responden bien a las instilaciones locales de
corticosterodes (p. ej., dexametasona a O .1 % ) o ungen
tos. Los corticosteroides por va oral deben restringirse
a periodos cortos. Se considera que la Aspirina admi
nistrada por va oral en dosis divididas con los alimentos
reduce la frecuencia y amortigua la intensidad de los
ataques recidivantes. La5 gotas de atropina a 1 % son muy
Figura 39-6. Manchas de lana de algodn en la retina de
tiles para el alivio de la fotofobia durante los ataques
una persona con lupus eritematoso sistmico.
agudos. Los midriticos de corta duracin como fenile
frina a 2.5% deben utilizarse en )as etapas subagudas
para evitar la formacin de sinequias. Los casos resis
tentes a los corticosteroides, sobre todo aquellos que La uvetis inducida por el cristalino es una en
ocasionan erosin progresiva de la esclertica, se han fermedad infrecuente que puede asociarse con anticuer
tratado con xito mediante nmunosupresores como do pos circulantes contra protenas del cristalino. Se aprecia
rambucil. La hidroxicloroquina, antipaldico, ha sido til en individuos cuyas cpsulas del cristalino se han vuelto
en el tratamiento del sndrome de Sjogren y otras enfer permeables a estas protenas, como resultado de trau
medades vasculares de la colgena. Se recomiendan ex matismo u otra enfermedad. El inters en este campo
ploraciones oculares con intervalos de 6 a 12 meses, ya data de 1903, cuando P. Uhlenhuth demostr por pri
que se han informado depsitos en crnea y retina con mera vez la naturaleza especfica de anticuerpos de r
teraputica de grandes dosis de hidroxicloroquma. gano contra el cristalino. R. Witmer demostr. en 1962,
que el anticuerpo contra el tejido del cristalino puede
ser producido por clulas linfoides del cuerpo ciliar.
OTRAS ENFERMEDADES MEDIADAS
POR ANTICUERPOS

Las siguientes enfermedades mediadas por anticuer

pos pocas veces las encuentra en su prctica el oftal
mlogo clnico.
El lupus eritematoso sistmico (LES), asociado
con la presencia de anticuerpos circulantes contra DNA,
origina vasculitis oclusiva en la capa de fibras nervio
sas de la retina. Tales infartos generan cuerpos citoides
o manchas "lana de algodn" en la retina (figura 396).
El pnfigo vulgar ocasiona bulas dolorosas in
traepiteliales de la conjuntiva. Se relaciona con pre
sencia de anticuerpos circulantes contra un antgeno
intercelular, localizado entre las clulas ms profun
das del epitelio conjuntiva!.
El penfigoide cicatriza} se distingue por bulas
subepiteliales de la conjuntiva. En las etapas crnicas
de esta enfermedad, la contraccin cicatrizal de la con
juntiva puede originar cicatrizacin grave de la crnea,
sequedad de ojos y, finalmente, ceguera. El penfigoide
se acompaa con depsitos focales de anticuerpos tisu
lares dirigidos contra uno o ms antgenos, los cuales
se localizan en la membrana basal del epitelio.
ENFERMEDADES MEDIADAS
POR CLULAS
Este grupo de enfermedades parece estar relacionado
con inmunidad mediada por clulas T (hipersensbili
dad tarda). Varas estructuras del ojo estn invadidas
por clulas mononucleares, principalmente linfocitos
y macrfagos, en respuesta a uno o ms estmulos an
tignicos crnicos. En infecciones crnicas, como tu
berculosis, lepra, toxoplasmosis y herpes simple, se
ha identificado con claridad el estmulo antignico
como un agente infeccioso en el tejido ocular. Tales
infecciones se relacionan a menudo con reactividad
tarda en la prueba drmica, despus de la inyeccin
intradrmica de un extracto del microorganismo.
Ms intrigantes, pero menos bien comprendidas, son
las enfermedades granulomatosas del ojo, para las cuales
no se ha encontrado ninguna causa infecciosa; se consi

dera que representan procesos mediados por ce1ulas,quiz
autoinmunitarios, pero su origen permanece oscuro.
SARCOIDOSIS OCULAR
La sarcoidosis ocular se caracteriza por panuvetis con
afeccin inflamatoria ocasional de nervio ptico y va
sos sanguneos retnales. A menudo se presenta como
iridociclitis de inicio insidioso; con menor frecuencia,
como iridociclitis aguda con dolor, fotofobia y enroje
cimiento del ojo. En el epitelio comeal se aprecian gran
des precipitados que semejan gotas de "grasa solidificada
de camero". La cmara anterior contiene gran cantidad
de protenas y numerosas clulas, principalmente linfo
citos. En el iris muchas veces se aprecian ndulos, tan
to en el margen pupilar como en la sustancia del estroma
del iris. Este ltimo con frecuencia est vascularizado.
A menudo se encuentran sinequias, sobre todo en per
sonas con piel oscura. Los casos graves incluyen, final
mente, el segmento posterior del ojo, En el vtreo se
observan cmulos gruesos de clulas ("bolas de nie
ve"), y exudados que semejan gotas de cera de vela a lo
largo del trayecto de los vasos retnales. Tambin se
pueden apreciar infiltraciones en forma de parches de
la coroides, sobre el nervio ptico.
En ocasiones se han notado infiltraciones de la gln
dula lagrimal y de la conjuntiva. Cuando esto ltimo
ocurre, el diagnstico se puede confirmar con facilidad
mediante biopsia de los pequeos ndulos opacos.
Patogenia inmunitaria
Aunque se han sugerido muchas infecciones o causas
alrgicas de sarcoidosis, ninguna se ha confirmado.
En vea, nervio ptico y estructuras anexas del ojo, se
aprecian granulomas no caseosos, lo mismo que en
otras partes del cuerpo. La presencia de macrfagos y
i clulas gigantes sugiere que se fagocita material parti
culado, el cual no se ha identificado.
11 Los sujetos con sarcoidosis casi siempre son anr
~ gicos a los extractos de los antgenos microbianos co
~ munes, como los de parotiditis, Trichophyton, Candida
.~ y Mycobacterium tuberculosis. Lo mismo que en otros
! trastornos linfoproliferativos, como enfermedad de
~ Hodgkin y leucemia linfoctica crnica, la supresin
de la inmunidad por clulas T deteriora las respuestas
1
u.
normales de hipersensibilidad tarda contra antgenos
! comunes. Mientras tanto, las inmunoglobulinas circu
) lantes se detectan por lo general en el suero en con
~ centraciones mayores que las normales.
Diagnstico inmunitario
liB
El diagnstico inmunitario en gran parte se efecta por
@
inferencia. Es muy sugerente la prueba drmica nega
Enfermedades oculares 627
tiva contra una batera de antgenos, contra los cuales
se sabe que el individuo ha estado expuesto, y lo mis
mo es cierto para el aumento de las inmunoglobulinas
sricas. La biopsia de un ndulo conjuntiva! o del es
caleno puede proporcionar datos histolgicos positi
vos de la enfermedad. Las radiografas del trax revelan
adenopata biliar en muchos casos. Se pueden detectar
concentraciones aumentadas de lisozima srica o de
enzima srica angiotensina convertasa. La tomografa
con galio, que utiliza galio 67, puede ser til para de
tectar lesiones que no poseen datos clnicos.
Tratamiento
Las lesiones sarcoideas del ojo responden bien a la
teraputica con corticosteroides. Las instilaciones fre
cuentes con gotas oftlmicas de acetato de predniso
lona a 1 % generalmente permiten controlar la uvetis
anterior. Se deben prescribir gotas de atropina para el
alivio del dolor y la fotofobia, en la fase aguda de la
enfermedad. Los dilatadores pupilares de accin cor
ta, como fenilefrina, deben aplicarse ms adelante para
evitar formacin de sinequias. En ocasiones, son ne
cesarios los cortcosteroides sistmicos para controlar
los ataques graves de uvetis anterior, y siempre son
necesarios para el control de vasculitis retiniana y neu
ritis ptica. Este ltimo trastorno a menudo se acom
paa de dao cerebral y tiene pronstico grave.
OFTALMA SIMPTICA Y SNDROME
DE VOGTKOYANAGlHARADA
Estos dos trastornos se describen juntos debido a que
tienen ciertas caractersticas clnicas comunes; se con
sidera que ambos representan fenmenos autoinmu
nitarios que afectan estructuras pigmentadas del ojo y
la piel, y pueden originar sntomas menngeos.
Caractersticas clnicas
La oftalma simptica es la inflamacin de un ojo des
pus que el otro ha sido daado por una lesin pene
trante. En la mayor parte de los casos, alguna proporcin
de la vea del ojo lesionado se ha expuesto a la atms
fera al menos durante una hora. El ojo no lesionado o
"simpatizante" desarrolla signos menores de uvetis
anterior, despus de un periodo que va desde dos se
manas hasta varios aos. Entre los primeros sntomas
se encuentran puntos flotantes y prdida de la capaci
dad de acomodacin. La enfermedad puede progresar
hasta iridociclitis grave con dolor y fotofobia. Sin em
bargo, casi siempre el ojo permanece relativamente tran
quilo e indoloro, mientras que la enfermedad
inflamatoria se disemina alrededor de toda la vea. A
pesar de la presencia de panuvetis, la retina permane
628 Inmunologa bsica y clnica
ce sin afectarse, excepto por un estrechamiento peri
vascular de los vasos retinales con clulas inflamato
rias. Es posible la presencia de papiledema y glaucoma
secundarios. La enfermedad se puede acompaar de
vitligo (despigmentacin cutnea en parches) y polio
sis (blanqueamiento) de los prpados.
El sndrome de VogtKoyanagiHarada consiste
en inflamacin de la vea de uno o ambos ojos, carac
terizada por iridociclitis aguda, coroiditis en parches y
desprendimiento seroso de la retina. En general, se ini
cia con un episodio febril agudo con cefalea, disacusia
y, en ocasiones, vrtigo. En los primeros meses de la
enfermedad se describen prdida en parches o blanquea
miento de la piel del cuero cabelludo. Con frecuencia,
hay vitligo y poliosis, pero no son esenciales para el
diagnstico. Aunque la iridociclitis incial puede ceder
con rapidez, el curso posterior de la enfermedad a me
nudo es indolente, con desprendimiento seroso de lar
ga duracin de la retina y limitacin visual importante.
Patogenia inmunitaria
En la oftalma simptica y en el sndrome de Vogt
KoyanagiHarada se considera que ocurre hipersensi
bilidad tarda contra estructuras que contienen melanina.
Aunque la causa viral se ha sugerido para ambas enfer
medades, no existen datos convincentes de un origen
infeccioso. Se postula que traumatismo, infeccin, o
alguna otra causa, alteran las estructuras pigmentadas
de ojo, piel y cabello, de manera que originan una res
puesta de hipersensibilidad tarda contra ellos. Recien
temente se seal a los materiales solubles de los
fragmentos externos de la capa fotorreceptora de la re
tina como posibles autoantgenos. Los enfermos con
sndrome de VogtKoyanagiHarada generalmente son
de ascendencia asitica, lo que sugiere predisposicin
inmunognica a la enfermedad.
Las secciones histolgicas del ojo traumatizado
de un sujeto con oftalma simptica pueden mostrar
infiltracin uniforme de la mayor parte de la vea por
linfocitos, clulas epiteloides y clulas gigantes. La
retina suprayacente est caractersticamente intacta,
pero conjuntos de clulas epiteloides pueden sobresa
lir a travs del epitelio pigmentado de la retina, origi
nando ndulos de DalenFuchs. La inflamacin puede
destruir la estructura de toda la vea y dejar un globo
ocular atrfico encogido.
Diagnstico inmunitario
Se .dce que las pruebas drmicas con extractos solu
bles de tejido humano o bovino desencadenan respues
tas de hipersensibilidad tarda en estos individuos. Hace
poco, varios investigadores demostraron que los lin
focitos cultivados de individuos con estas dos enfer
medades sufren transformacin blastoide in vitro
(Captulo 39)
cuando se aaden extractos de vea o segmentos ex
ternos del bastn a los medios de cultivo. Se han en
contrado anticuerpos circulantes contra antgenos
uveales en personas con estas enfermedades, pero ta
les anticuerpos an no se han encontrado en sujetos
con uvetis de larga duracin, incluso aquellos que
sufren de varios trastornos infecciosos. El lquido ce
falorraqudeo en los individuos con sndrome de Vogt
KoyanagiHarada puede mostrar incremento en el
nmero de clulas mononucleares y protenas aumen
tadas en las primeras etapas.
Tratamiento
Los casos leves de oftalma simptica pueden tratarse
de manera satisfactoria con gotas de corticosteroides
aplicadas localmente y dilatadores de la pupila. Los
casos ms graves o progresivos requieren corticosteroi
des sistmicos, a menudo en grandes dosis, durante
meses o aos. Se recomienda para tales sujetos un rgi
men de das alternos para corticosteroides orales, a fin
de evitar la supresin suprarrenal. Lo mismo se aplica
al tratamiento de sujetos con el sndrome de VogtKo
yanagiHarada. En ocasiones, los individuos con enfer
medad progresiva de larga duracin se vuelven
resistentes a los corticosteroides, o bien no pueden to
mar corticosteroides adicionales debido a fracturas pa
tolgicas, alteraciones mentales u otras razones. Tales
sujetos pueden ser candidatos parateraputica inmuno
supresora. El clorambucil y la ciclofosfamida se han
utilizado con xito para ambas situaciones. Ms recien
temente, la ciclosporina ha mostrado ser promisoria en
el tratamiento de uvetis resistente a corticosteroides.
OTRAS ENFERMEDADES MEDIADAS
POR CLULAS
La arteritis de clulas gigantes (arteritis temporal)
(captulo 34) puede tener efectos desastrosos en el ojo,
sobre todo en ancianos. Se manifiesta por dolor en las
sienes y la rbita, visin borrosa y escotomas. La ex
ploracin del fondo de ojo puede revelar vasculitis re
tiniana oclusiva e infartos coroidales. La atrofia de la
cabeza del nervio ptico es una complicacin frecuen
te. Tales personas tienen incremento en la velocidad
de sedimentacin de los eritrocitos. La biopsia de la
arteria temporal revela infiltrado extenso en la pared
vascular con clulas gigantes y mononucleares.
La poliarteritis nudosa (captulo 34) puede afec
tar los segmentos anterior y posterior del ojo. Es posi
ble que las crneas muestren adelgazamiento
perifrico e infiltrado celular. Los vasos retinianos pre
sentan inflamacin necrosante extensa, que se carac
teriza por infiltrado de eosinfilos, clulas plasmticas
y linfocitos.

La enfermedad de Behcet (captulos 31 y 34)
tiene una localizacin incierta en la clasificacin de
los trastornos inmunitarios. Se caracteriza por iridoci
clitis recidivante con hipopin y vasculitis oclusiva de
los vasos retinianos. Aunque tiene muchas de las ca
ractersticas de una enfermedad por hipersensibilidad,
las alteraciones notables de las concentraciones de
complemento srico muy al principio del ataque su
gieren un trastorno por complejos inmuntarios. Ms
an, los valores grandes de complejos inmunitarios
circulantes se han detectado hace poco en sujetos con
esta enfermedad. La mayora de los enfermos con sn
tomas oculares es positiva para HLAB5 (subtipo B51).
La dermatitis por contacto (captulo 29) de los
prpados representa una enfermedad significativa, aun
que menor, que se origina por hipersensibilidad tarda.
Atropina, cosmticos perfumados, materiales conteni
dos en cajas de plstico, y otras sustancias de aplica
cin local, pueden actuar como hapteno sensibilizante.
El prpado inferior se afecta ms que el superior cuan
do la sustancia sensibilizante se aplica en forma de go
tas. Es caracterstico el dao periorbital con lesiones
eritematosas, vesiculares y nrurticas de la piel.
La queratoconjuntivitis flictenular (figura 39
7) representa una respuesta de hipersensibilidad tar
da a ciertos agentes microbianos, principalmente a
aquellos de Mycobacterium tuberculosis. Se caracte
riza por dolor agudo y fotofobia en el ojo afectado, y
se sabe de la presentacin de perforacin de la crnea
perifrica. Esta enfermedad responde con rapidez a
corticosteroides aplicados localmente. La flictenulo
sis ahora se considera un problema menor comparado
con aquel que sola ser antes del advenimiento de la
quimioterapia para tratar la tuberculosis pulmonar. An
se encuentra a veces, en particular entre los nativos de
Amrica y los innit; se han implicado otros patgenos
Figura 39-7. Flictnula (flecha)en el margen de la crnea.
(Cortesa de P. Thygeson.)
Enfermedades oculares 629
como Staphylococcus aureus y Coccidioides immitis
en la enfermedad flictenular,
El sndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) (captulo 46) se acompaa con frecuencia con
trastornos oculares. El signo ocular ms frecuente es
el exudado en forma de lana de algodn. Tiene la mis
ma apariencia que aquella que se aprecia en el LES
(figura 390), pero no se sabe si las manchas en rama
de algodn del SIDA tienen la misma patogenia. Al
igual que con el LES, los sujetos que padecen SIDA
pueden presentar aumento de los complejos inmuni
tarios sricos,
En adicin a las manchas en lana de algodn, quie
nes tienen SIDA pueden desarrollar sarcoma de Ka
posi de la conjuntiva o prpados, as como
coriorretinitis relacionada con cualesquiera de varios
patgenos oportunistas como ctomegalovirus, Cryp-
tococcus, Toxoplasma o Candida. Estos individuos pre
sentan un trastorno fundamental de inmunidad
mediada por clulas, el cual se refleja por los valores
disminuidos de CD4 y la infeccin crnica por el vi
rus de inmunodeficiencia humana (VIH). Estas perso
nas a menudo mueren por infecdm1es oportunistas
sistmicas como neumona por Pneumocystis carinii
o encefalitis por toxoplasma. Ya que las manchas en
rama de algodn son un signo temprano del SIDA, el
oftalmlogo puede ser el primer mdico en alertar al
sujeto sobre la existencia de esta grave enfermedad.
REACC)ONES A INJERTOS
DE CRNEA
Consideraciones generales
La ceguera debida a opacidad o distorsin de la por
cin central de la crnea es una enfermedad remedia
ble \figura 39\S). Si todas las otras estructuras del ojo
estn intactas, un individuo cuya visin se encuentra
deteriorada slo por opacidad cornea! puede esperar
una gran mejora de un injerto de crnea clara en el
estroma y endotelio de una sola capa. Aunque el epi
telio de superficie puede hallarse esfacelado y ms tarde
se reemplaza por el del receptor, ciertos elementos del
estroma y todos los del endotelio del donador perma
necen en su sitio durante el resto de la vida. Esto se ha
establecido con firmeza por medio de marcadores del
cromosoma sexual en clulas corneales donde el re .
ceptor y el donador eran de sexos opuestos. El endote
lio debe permanecer sano para que la crnea se
mantenga transparente, y se requiere un mecanismo
de bomba dependiente de energa para mantener la
630 Inmunologa bsica y clnica
Figura 398. Crnea gravemente cicatrizada por querato-
conju ntivitis atpica crnica en la cual se ha colocado un
injerto central de crnea transparente. Ntese qu distintas
se observan las marcas del iris a travs del injerto transpa
rente.
crnea libre de inflamacin por agua. Ya que el endo
telio del receptor est enfermo en la mayor parte de
los casos, el endotelio corneal central debe reempla
zarse por tejido sano del donador.
Existe cierto nmero de elementos extraos en
los injertos corneales que pueden estimular el sistema
inmunitario del receptor para rechazar este tejido.
Adems de los descritos, el estroma corneal se per
funde regularmente con IgG y albmina srica del
donador, aunque no estn presentes ninguna o slo
pequeas cantidades de las otras protenas sangu
neas. Puesto que estas protenas sricas del donador
originan difusin rpida hacia el estroma del receptor,
estas sustancias en teora son inmungenas.
Aunque se ha mostrado que los antgenos de gru
po sanguneo ABO no tienen relacin con el rechazo de
injertos de crnea, el sistema de antgenos HLA quiz
desempee una funcin importanteen las reacciones al
injerto. Se ha mostrado que la incompatibilidad HLA
entre donador y receptor, es significativapara determi
nar la supervivencia del injerto, en particular cuando se
vasculariza el lecho corneal. Se sabe que la mayor parte
de las clulas del cuerpo poseen estos antgenos HLA,
incluso en las clulas endoteliales del injerto corneal,
as como ciertas clulas del estroma (queratocitos). El
epitelio posee antgeno que no es HLA, el cual se di
funde hacia el tercio anterior del estroma. De esta ma
nera, si bien se puede retirar mucho tejido extrao
mediante la eliminacin intencional del epitelio duran
te el injerto, dicha cantidad de antgeno que se ha difun
dido ya en el estroma se lleva de manera automtica
hacia el receptor.Tales antgenos pueden eliminarse al
sumergir la crnea del donador en cultivo de tejido du
rante varias semanas antes del trasplante.
(Captulo 39)
Patogenia inmunitaria
Se ha descrito que los mecanismos inmunitarios hu
moral y celular participan en las reacciones al injerto
de crnea. Es probable que los rechazos tempranos
del injerto (en dos semanas) constituyan reacciones
mediadas por clulas. Los linfocitos citotxicos se han
encontrado en el rea lmbica y el estroma de indivi
duos afectados; la microscopia de fase in vivo ha reve
lado un ataque real por estos linfocitos de las clulas
endoteliales injertadas. Tales linfocitos en general se
mueven hacia dentro, desde la periferia de la crnea, y
efectan lo que se conoce como "lnea de rechazo" al
moverse en direccin central. La crnea del donador
se vuelve edematosa al daarse el endotelio por acu
mulacin de clulas linfoides.
El rechazo tardoen un injerto comeaJpuede pre
sentarse desde varias semanas hasta meses despus de
la implantacin del tejido del donador en el ojo del re
ceptor. Es posible que tales reacciones estn mediadas
por anticuerpos, ya que los anticuerpos citotxicos se
han aislado del suero de sujetos con antecedentes de
lesiones en esta parte. Una de las causas ms frecuentes
de la opacidad comeal central es el traumatismo que
incluye quemaduras qumicas. Otras causas incluyen
cicatrices por queratitis herptica, disfuncin de clulas
endoteliales con edema corneal crnico (distrofia de
Fuch), queratocono y opacidades por fracasos en injer
tos previos. Todos estos trastornos representan indica
ciones para injertos corneales penetrantes, siempre que
el ojo del individuo no est inflamado y se haya permi
tido un tiempo mximo para resolucin espontnea de
la opacidad (en general, de 6 a 12 meses). Se estima
que cerca de 10 000 injertos de crnea se llevan a cabo
en EUA cada ao; de stos, se espera que cerca de 90%
tenga un resultado benfico.
La crnea fue uno de los primeros tejidos huma
nos que se injertaron con xito. El hecho de que los
receptores de injertos comeales generalmente los tole
ren bien se puede atribuir a: l) ausencia de vasos san
guneos o linfticos en la crnea normal y 2) carencia
de presensibilizacina antgenos especficos de tejido
en la mayora de los receptores. Sin embargo, se pre~
sentan reaccionescorneales, en particular en individuos
cuyas propias crneas se han daado por enfermedad
inflamatoria previa. Tales crneas pueden haber desa
rrollado vasos sanguneos y linfticos, si existen cana
les aferentesy eferentes para las reacciones inmunitarias
en el rea injertada.
Aunque se han hecho intentos para trasplantar cr
neas de otras especies a los ojos humanos (xenoinjer
tos), sobre todo en casos donde no se disponede material
humano por razones religiosas, la mayor parte de los
trasplantes de crnea se han tomado de ojos humanos
(aloinjertos). Excepto en el caso de gemelos idnticos,
tales injertos siempre representan la implantacin de

tejido extrao en el sitio del donador; as, la posibili
dad de rechazo de injerto, debido a respuesta inmuni
taria a antgenos extraos, virtualmente siempre est
presente.
La crnea es una estructura de tres capas com
puesta por epitelio de superficie, un estroma oligoce
lular y una capa simple de clulas endoteliales. Cada
capa puede presentar reacciones simples o mltiples a
injerto en los lechos corneales vascularizados. Las re
acciones a injerto pueden ser mediadas por clulas o
mediadas por anticuerpo. Estas reacciones de anticuer
po son dependientes de complemento y atraen leuco
citos polimorfonucleares, que pueden formar anillos
densos en la crnea en los sitios de depsito mximo
de complejos inmunitarios. En los animales experimen
tales se han originado reacciones similares por xenoin
jertos comeales, pero la intensidad de la reaccin se
puede disminuir mucho al eliminar el complemento
del animal o reducir su poblacin de leucocitos a tra
vs de teraputica con mecloretamina.
Tratamiento
El apoyo principal en las reacciones de injerto corneal
es la teraputica con corticosteroides. Estos frmacos
se administran a manera de gotas oftlmicas aplicadas
con frecuencia (p. ej., acetato de prednisolona a 1 % cada
hora), hasta que desaparecen los signos clnicos, los
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1
1
1
o
Enfermedades oculares 631
cuales. consisten en hiperemia conjuntiva} en la regin
perilmbica, crnea nubosa, clulas y protenas en la
cmara anterior y precipitados queratnicos en el endo
telio corneal. Mientras ms pronto se aplique el trata
miento, mayores posibilidades habr de que sea efectivo.
Los casos no tratados adecuadamente pueden requerir
corticosteroides sistmicos o perioculares, en adicin a
la teraputica de gotas oftlmicas. En ocasiones, la vas
cularizacin y opacificacin de la crnea se presentan
con tal rapidez que el tratamiento con corticosteroides
es intil, pero incluso las reacciones de injerto menos
esperanzadoras a veces se han revertido mediante tera
putica con ellos. Frecuentemente se usan corticoste
roides tpicos 1 o 2 veces al da, como profilaxia contra
el rechazo del trasplante. En fecha ms reciente se han
usado gotas oculares tpicas de ciclosporina.
Los enfermos que se sabe han rechazado muchos
injertos comeales previos se tratan de modo un poco
diferente, en particular si la enfermedad afecta su ni
co ojo restante. Se intenta encontrar un donador con
similitud de lll.,A con respecto al receptor. En algunos
'casos se ha utilizado el tratamiento previo del receptor
con inmunosupresores como azatioprina. Aunque est
indicado el anlisis de HLA del receptor y el donador
potencial en casos de fracaso repetido de injerto cor
neal, o cuando existe vascularizacin corneal grave,
tal prueba no es necesaria o practicable en la mayor
parte de los casos que requieren queratoplastia.
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Enfermedades respiratorias
John F. Fieselmann, MD y Ha/ B. Richerson, MD
Las enfermedades respiratorias originadas por una
supuesta alteracin de la regulacin inmunitaria,
incluyen las ocasionadas por hipersensibilidad (alergia)
a un antgeno exogeno, autoanticuerpos o inmuno
deficiencia. Las respuestas de hipersensibilidad a
antgenos conocidos, incluyen neumonitis por hiper
sensibilidad, asma alrgica (atpica y ocupacional),
algunos ejemplos de neumonas eosinoflicas (para
sitarias, inducidas por frmacos y aspergilosis alrgica
broncopulmonar) y otras enfermedades pulmonares
originadas por frmacos. Estas enfermedades se tra
taron en los captulos 26, 28, 29 y 30. la mayor parte
de las enfermedades respiratorias atribuidas a altera
ciones en la regulacin inmunitaria, son de etiologa
desconocida, pero su patologa parece implicar me
canismos inmunitarios. Los ejemplos incluyen en
fermedades de la colgena vascular, enfermedades
granulomatosas, sndromes de vasculitis y fibrosis in
tersticial idioptica. Las enfermedades respiratorias
en pacientes con inmunodeficiencia primaria o se
cundaria se ocasionan por agentes infecciosos: vi
rales, bacterianos, micticos o parasitarios.
f El pulmn debe enfrentarse a antgenos, incluso
. microorganismos infecciosos, que llegan a l por me
Kl dio de aire inspirado, aspiracin y circulacin. El sis
~ tema inmunitario pulmonar normalmente constituye
~ una respuesta efectora de proteccin contra agentes
~ perjudiciales, e ignora aquellos que son inocuos. A la
l proteccin ayudan mecanismos de depuracin que in
~ cluyen macrfagos alveolares, accin ciliar, secrecio
u. nes y tos y la combinacin de mecanismos innatos
i
(inespecficos) y adquiridos (especficos), protege muy
bien al pulmn en general, La razn por la que el sis
tema fracasa y la manera en que conduce a enferme
1i dad en algunos individuos, no se comprenden bien en
el caso de muchos padecimientos incluidos. en este
captulo
1
@
633
40
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
INDUCIDAS POR FRMACOS
Los frmacos originan efectos adversos pulmonares por
medio de varios mecanismos distintos, aunque en la
mayor parte de los casos se carece de detalles sobre la
patogenia. Los mecanismos potenciales incluyen hiper
sensibilidad, toxicidad directa, produccin de radicales
de oxgeno libre, estimulacin de sntesis de colgena
e induccin de lipidosis. Esta seccin considera princi
palmente las reacciones que afectan mecanismos in
munitarios comprobados o sospechados. En el cuadro
401 se proporciona una lista de frmacos frecuentes.
Mecanismos Inmunitarios
Las reacciones de hipersensibilidad inducidas por fr
macos que afectan a los pulmones, pueden relacionar
o
se con uno ms tipos de respuestas inmunitarias que
lesionan al tejido del husped. En el sistema de clasi
ficacin de Gell y Coombs, las respuestas de hiper
sensibilidad pueden implicar anticuerpos IgE (tipo 1),
citotoxicidad celular (tipo 11), complejos antgenoan
tcuerpo (tipo fil) o hipersensibilidad mediada por c
lulas T (tipo IV). Con excepcin de las pruebas
drmicas de roncha y eritema (tipo inmediato), en la
hipersensibilidad de tipo 1 la documentacin de aler
gia farmacolgica por medio de pruebas in vivo o in
vitro no ha sido til clnicamente. En la seccin si
guiente se exponen los frmacos seleccionados para
ilustrar manifestaciones prototpicas de reacciones
pulmonares adversas.
Afeccin de vas respiratorias
El broncospasmo y la tos son los sntomas ms comu
nes de disfuncin de las vas respiratorias. El asma
634 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 40)

Cuadro 401. Enfermedadesrespiratorias Inducidas por frmacos

que pueden Implicar mecanismos Inmunitarios
Estructura afectada o
enfermedad Inducida Frmaco Manifestaciones pulmonares princlpales
Vas respiratorias lnhhibidores de ACE Jos, asma (poco frecuente)
y
MPtria otro AINE Mma
Sulfitos Broncospasmo
Cisplatino, Lasparaginasa Broncospasmo
openicilamina Bronquiolltis obliterante
Psyllium (inhalado) Asma
Parnquima Sustancias antiinfecciosas Infiltrados pulmonares
lsoniacida
Nitrofurantofna
cido paminosaliclico
Penicilina
Sulfonamidas
Quimioteraputicos Infiltrados pulmonares
Azatioprina
Metoti:exate
Procarbacina
Q1,1imiolfJ~~'icos Fibrosis pulmonar/neumonitis
~atipp,r qa
Bltlotnlcina
Srisulfn
Olorambucilo
ei~Qf9$famida
Melfaln
Mitomicina
Nltrosureas
Sustancias diversas Infiltrados purnonares
Carbamceplria
Cromotn
Sales de oro
AINE
Sustancias diversas .Fibrosis pulmonar/neumonitis
Amlodarona
Diferiilhidantona
openicilamina
Fluoxetina
Meti$ergida
Nitrofurantona
Pleura Quimioteraputicos Pleuresa y derrame
. Bleorriicina, busulfn, metotrexate,
mitomicfna, procarbacna
Metiserglda, ergonVina
Bromocriptina
Nitrof1,1rantona
Mediastino Difenilhidantofna Seudolinfoma con adenopata
Sndrome de lupus Difenilhidantofna lnflitrados, pleuritis, derrame
Hidralacina
lsoniacida
Procainamida
Sndrome de openicilamina Hemorragia pulmonar
seudoGoodpasture
Abreviaturas: ACE = enzima convertidora de angiotensi!lll; _AINE = antiinflamatorios no esteroideos.

puede originarse por frmacos que ocasionan inmu
nognesis por IgE y por anafilaxia subsecuente sist
matica o local. Esto se observa con frecuencia como
respuesta a antibiticos ~ lactrnicos, protenas extra
as y hormonas exgenas. El ltex de los guantes qui
rrgicos y de los catteres constituye un problema cre
ciente. La inhalacin de polvos de psyllium (Meta
mucil ) puede inducir asma en un individuo
sensibilizado a quien se le administra el frmaco o lo
maneja de alguna otra manera.
 Enfermedades respiratorias 635

La Aspirina y otros antiinflamatorios no esteroi respuestas pulmonares adversas. El metotrexato ge

des pueden originar broncospasmo sbito e intenso. No nera complicaciones pulmonares en alrededor de 8%
hay datos de que los anticuerpos IgE desempeen algu de los pacientes, pero puede haber un umbral en el
na funcin; ms bien, se ha sugerido la derivacin de la requerimiento de dosis de 20 mg/sernana. El intervalo
va araquidnica hacia productos de lipooxigenasa (leu antes del inicio de los sntomas puede variar de das a
cotrienos C4, D4 y E4) como posible mecanismo. El asma aos. El sndrome agudo de fiebre, tos, disnea e infil
tambin puede deberse a efectos farmacolgicos direc trados pulmonares bilaterales evoluciona de 1 a 2 se
tos de sustancias del tipo de los bloqueadores ~ adre manas, y luego desaparece aunque se haya o no
nrgicos, o bien un efecto idiosincrtico de frmacos suprimido la teraputica con metotrexato. La leuce
del tipo de los inhibidores de la enzima convertidora de mia linfoctica aguda de la infancia parece ser un fac
la angiotensina (ACE). tor de riesgo especfico para el sndrome agudo y
ocasiona la muerte en 10% de los casos afectados. Se
Afeccinparenquimatosa ha reportado que La BCNU, en especial, en grandes
dosis, origina fibrosis pulmonar en 20 a 30% de los
La afeccin del parnquima inducida por frmacos enfermos. El mecanismo de la lesin es probablemen
incluye infiltrados difusos, separados o intersticiales, te del tipo de toxicidad oxidante, ms que inmunita
que pueden acompaarse con eosinofila o fibrosis. rio. La bleomicina ocasiona lesin pulmonar tanto
Se ha comunicado que la tomografa computarizada aguda como crnica, con infiltrados inflamatorios y
(TC) del trax puede ser til en el diagnstico y vigi fibrosis. El tipo crnico, pero no el agudo, depende de
lancia del dao pulmonar en pacientes que reciben la dosis y se presenta en aproximadamente 15% de los
frmacos potencialmente txicos. La nitrofuranto- pacientes que reciben dosis totales mayores de 450
na puede originar enfermedad pulmonar aguda o, con miligramos. La edad avanzada, radiacin previa y oxi
menor frecuencia, crnica. El tipo agudo suele tener genoterapia, aumentan el riesgo. Con gran frecuencia,
un inicio sbito de fiebre, tos, disnea y ocasionalmen la radiografa de trax muestra densidades lineales o
te pleuresa dentro de los 7 a 1 O das posteriores al nodulares del lbulo inferior.
momento en que comienza a administrarse el frma Las sales de oro originan neumonitis en menos de
co. Pueden auscultarse crepitaciones y sibilancias, y 1 % de los pacientes; este padecimiento se presenta de 1
se encuentra eosinofilia en 20 a 30% de los pacientes. a 26 meses despus de que se establece el tratamiento.
Las radiografas de trax muestran un patrn intersti La eosinofilia y produccin de linfocinas proporcionan
cial, alveolar o mixto, ms notable en las bases (figura
401 ). Los enfermos suelen mejorar rpidamente des
pus de suprimirse el frmaco. El poco frecuente tipo
crnico se inicia luego de meses o aos de uso de ni
trofurantona, y se manifiesta por inicio insidioso de
disnea al ejercicio, crepitaciones bibasilares y neumo
nitis o fibrosis intersticial difusa. De modo clsico, se
presenta cierto grado de resolucin al riescontinuarse
el frmaco, pero es posible que la fibrosis evolucione.
Los estudios sugieren una patogenia inmunitaria en el
tipo agudo y toxicidad acumulada, quiz por radicales
de oxgeno, en el tipo crnico. La neumonitis por
amiodarona se origina en 4 a 6% de los pacientes que
toman este antiarrtmico y ocasiona la muerte en alre
dedor de 25% de los afectados. El riesgo de esta com
plicacin se relaciona con la dosis y duracin, y se
manifiesta por disnea y tos con datos radiolgicos de
infiltrados intersticiales y alveolares. Aunque es posi
ble que la hipersensibilidad desempea una funcin,
el padecimiento se asocia con acumulacin de lpidos
en las clulas pulmonares (lipidosis), que puede ser
origen de la respuesta inflamatoria. La supresin del
frmaco tempranamente en el curso de la afeccin
pulmonar, origina resolucin en la mayor parte de los
Figura 40-1. Radiografa de trax en un paciente con enfer
casos. Los quimioteraputicos,en especial metotrexa medad pulmonar inducida por frmacos secundaria a nitrofu
to, carrnustina (N,N' bisrzcloretiljjv'<nitrosourea rantona, que muestra inflitrados nodulares y lneas
IBCNU] y bleomicina, se conocen porque ocasionan intersticiales en la periferia y en las bases.
636 Inmunologa bsica y clnica
datos que apoyan la idea de que se trata de respuestas
de hipersensibilidad tipos 1 y N. Se ha reportado que la
sulfasalacina ocasiona infiltrados pulmonares; eosin
ofilia, fibrosis y bronquiolitis obliterante, despus de
meses o aos de tratamiento. La hipersensibilidad es el
mecanismo ms probable.
Pleura
Los frmacos que originan inflamacin de la pleura,
con o sin afeccin de otras estructuras pulmonares, se
presentan en el cuadro 401. La pleuritis puede pre
sentarse como parte del sndrome de lupus inducido
por frmacos.
Mediastino
La difenilhidantona puede originar un seudolinfo
ma que afecta a los ganglios linfticos mediastnicos,
as como a los perifricos.
Sndrome de lupus
La procainamida e hidralacina son las sustancias que
con mayor frecuencia ocasionan lupus eritematoso sis
tmico inducido por frmacos, con manifestaciones
pulmonares de neumonitis o derrames pleurales .. La
isoniacida, npenclamna y difenilhidantona ori
Cuadro 402. Neumonas eoslnofllcas
Entidad patOlglca Relacin con asina
Aspergllos!J alrgica broncopulmonar Esce~mente siempre (asma
extrnseca)
NeumQn{il .~Jdloptica . 'ecuentemente (asma intrfnse
crAJcai(de~n) ~)
G~ols.lfgica (sndrome de Escenclalmente siempre
Churg~Strauss)
Eoslpfilla pulmonar idioptica simple oesioniJI.
agda (sndrome de LOffler)
Neumona eosinoflica aguda Nlhgna
Sndrome de eosinofiliamialgia Ninguna
Neumona eosinofflica inducida por Ninguna
frmacos
Neumona eosinofflica inducida por Ocasional
parsitos (incluyen larva migrans
visceral y eosinofilia pulmonar tro
pica!)
Sndrome hipereosinofflico Ninguna
(Captulo 40)
ginan lupus con menor frecuencia. Las manifestacio
nes del sndrome sugieren mecanismos de hipersensi
bilidad que pueden implicar un efecto coadyuvante o
la alteracin de las nucleoprotenas del DNA, as como
produccin subsecuente de autoanticuerpos.
Sndrome de seudoGoodpasture
La openeamna a dosis altas, en ocasiones genera
sndrome de seudoGoodpasture con inicio abrupto de
disnea, tos, hemoptisis y hematuria, seguidas por in
suficiencia respiratoria creciente y renal. Histolgica
mente se observan hemorragia y fibrosis intraalveolar.
En contraste con el sndrome de Goodpasture, no se
encuentran anticuerpos antimembrana basal.
NEUMONAS EOSINOFLICAS
La eosinofilia de la sangre perifrica se asocia a menu
do con enfermedades atpicas, infestaciones parasita
rias y ciertas reacciones farmacolgicas alrgicas. Puede
haber muchas causas menos frecuentes. Sin embargo,
cuando hay eosinofilia junto con infiltrados pulmona
res, las posibilidades diagnsticas son ms limitadas y
dichos datos constituyen las neumonas eosinoflicas o
los sndromes de infiltrados pulmonares con eosinofilia
(IPE); (cuadro 402). Aunque de ordinario la etiologa
Comentarlos
Complicacin de asma atpica con datos de anti
cuerpos lgE e lgG contra Aspergillus fumigatus
Sntmas subagudos o crnicos de tos, fiebre,
disnea, daforesls y prdida de peso; clsica
mente, infiltrados perifricos en la radiografa
Vasculitis multisistmica con fiebre, malestar ge
neral, prdida de peso, infiltrados pulmonares,
neuropata perifrica, artralgias y mialgi~
Infiltrados migratorios o transitorios en radiogra
fas de trax, y sntomas mnimos o ausentes.
Neumona eosinoflica no infecciosa descrita re
cientemente, con insuficiencia respiratoria pro
gresiva rpida.
Originado por complementos dietarios de tript
fano (itrptfano); se acompaa a veces con
infiltrados pulmonares
Penicilina, sulfonamidas, nitrofurantona, isonia
cida y muchos otros (cuadro 403)
Ascaris, Trichinella, Strongy/oides; Dirofilaria,
Wuchereria, Toxocara y otros (cuadro 403)
Eosinofilia > 1 500/mm3 durante seis meses o ms;
afeccin caracterstica de rganos; ausencia de
causa secundaria
 Enfermedades respiratorias 637

se desconoce, se sospecha de hipersensibilidad debida

a sndromes similares que resultan de hipersensibilidad
a agentes conocidos. Los pacientes afectados suelen
presentareosinofiliaen sangre perifrica superior a 10%
o 500 eosinfilos/mm3, pero algunos tienen infiltrados
pulmonares eosinoflicos sin eosinofilia perifrica.
Muchas neumonas eosinoflicas se asocian con
asma, y la presencia o ausencia de esta ltima es til en
el diagnstico diferencial (cuadro 402).
El asma siempre se origina esencialmente en la
aspergilosis alrgica broncopulmonar (ABPA) y en la
granulomatosis alrgica de Churg y Strauss; de ordi
nario las precede y a menudo se acompaa con neu
mona eosinoflica de Carrington. El paciente siempre
es atpico en la ABPA (con anticuerpos IgE demos
trables contraAspergillusfumigatus) a menudo atpi
co en granulomatosis alrgica de ChurgStrauss, pero
sin atopia en la neumona eosinoflica crnica de Ca
rrington. A
La ABPA se expone ampliamente en el captulo
30.

Neumona eosinoflica
idiopticacrnica
Esta enfermedad se llama frecuentemente neumona
eosinoflica crnica de Carrington. Las manifestacio
nes clnicas incluyen fiebre, sudores nocturnos, prdi
da de peso y disnea progresiva. La mayora de los
pacientes son mujeres de raza blanca con antecedentes
de asma no atpica de inicio reciente. La radiografa
clsica muestra sombras situadas de modo irregular en
distribucin perifrica (figuras 402 y 403), que se
describe como el "negativo fotogrfico" de las som
bras que se originan por edema pulmonar; sin embar
go, tambin se encuentran infiltrados transitorios o
migratorios no segmentarios localizados. La tomogra
fa computarizada del trax puede revelar condensa
cin predominantemente perifrica de espacio areo,
aun cuando la radiografa no pueda hacerlo. La tera B
putica glucorticoide origina pronta remisin de esta Figura 40-2. Radiografa del trax de un paciente con neu
enfermedad potencialmente mortal, pero las recidivas mona eosino1lica idioptica crnica (de Carrington). A: Que
muestra distribucin perifrica de infiltrados durante la fase
son frecuentes despus de la supresin del tratamiento.
activa de la enfermedad. 8: Resolucin de las lesiones en
cuestin de das despus del inicio de la teraputica gluco
Granulomatosis alrgica corticoide.
de Churg y Strauss
Esta enfermedad empieza clsicamente con sntomas cocorticoides para esta enfermedad antes mortal; en
respiratorios superiores de rinitis y sinusitis, seguidos casos resistentes, se requieren inmunosupresores como
por asma y eosinofilia notable en sangre perifrica, ciclofosfamida o azatioprina.
con infiltrados pulmonares concurrente o subsecuen
tes. Tras esto aparecen datos de vasculitis sistmica Eosinofiliapulmonaridiopticasimple
que puede afectar corazn, piel y nervios perifricos.
Los riones no se afectan o slo se alteran levemente. ste es el nombre que se ha aplicado, de modo inde
La mononeuritis mltiple es frecuente, pero tambin pendiente a su etiologa, a una enfermedad relativamente
se origina polineuropata. El tratamientorequiere glu leve, de resolucin espontnea, con infiltrados pulmo
638 Inmunologa bsica y clnica
A sano. La biopsia pulmonar ha mostrado edema alveo
B tables son mialgias intensas incapacitantes, debilidad
Figura 40-3. A: Radiografa del trax de una mujer de 52 aos
de edad durante la tercera exacerbacin de una neumona
eosinoflica crnica; la interpretacin muestra una opacidad vaga
situada por encima del margen perifrico del hemitrax supe
rior izquierdo y opacidades en bandas que irradian hacia fuera
desde el borde izquierdo del corazn. B: Tomografa computa
rizada de trax de alta resolucin tomada de la paciente que
se muestra en A el mismo da, con demostracin de densida
des confluentes como "vidrio pulido" en el lbulo superior iz
quierdo. Ntese la demarcacin distintiva de la porcin perifrica
afectada del lbulo superior izquierdo en este corte axil. Tam
bin se observan reas diseminadas irregularmente de densi
dad anormal como vidrio pulido en toda la extensin de los
pulmones.
nares transitorios o migratorios y eosinofilia perifrica.
Tambin denominada sndrome de Loffler esta enfer
medad, por lo comn se refiere a eosinofilia pulmonar
simple de causa desconocida; manifestaciones simila
res ocasionadas por frmacos o parsitos se clasifican
mejor con respecto a la etiologa especfica.
(Captulo 40)
Se espera que la enfermedad se resuelva en el
transcurso de un mes, de modo que el paciente con
sntomas mnimos no requiere tratamiento.
Neumona eosinoflica aguda
ste es un tipo agudo de enfermedad pulmonar eosin
oflica reportado por primera vez en 1989 que se con
sidera diferente a los sndromes descritos antes. Las
manifestaciones especficas incluyen: 1) enfermedad
febril aguda, 2) hipoxemia intensa, 3) infiltados difu
sos en las radiografas de trax, 4) ms de 25% de
eosinfilos en el lquido de lavado broncoalveolar, 5)
ausencia de infeccin pulmonar o sistmica, 6) ausen
cia de antecedentes de asma o enfermedad atpica, 7)
respuesta pronta a la teraputica glucorticoide y 8) re
solucin completa sin secuela alguna. Las caracters
ticas distintivas son el desarrollo rpido de disnea
intensa e hipoxemia (P02 de 46 a 58 mm Hg) dentro
de unos cuantos das posteriores al inicio de una en
fermedad febril aguda en un individuo previamente
lar difuso, eosinfilos intraalveolares intersticiales y
ausencia de vasculitis.
La causa se desconoce. Algunos frmacos y par
sitos se han sugerido como agentes iniciadores en pa
cientes individuales. El pronstico es excelente si el
diagnstico y la teraputica se establecen temprana
mente. Hasta ahora no se han reportado recurrencias.
Sndrome de eosinofil
ia-mialgia
Este sndrome se incluye aqu debido a que puede pre
sentarse con infiltrados pulmonares y eosinofilia en
sangre perifrica. Las caractersticas clnicas ms no
muscular, exantema e induracin de tejidos blandos
que semeja esclerodermia. Ocurre por la ingestin de
L-triptfano (que contiene uno o ms contaminan
tes), que se usa en dosis grandes como complemento
diettico.
Neumonas eosinoflicas inducidas
por frmacos
Las enfermedadespulmonares inducidas por frmacos,
que se sospecha implican mecanismos inmunitarios, se
describen antes. Los trastornos que se relacionan con
mayor frecuencia con neumona eosinoflica se inclu
yen en el cuadro 403. La nitrofurantona puede origi
nar neumonaeosinoflica aguda o crnica, mientras que
los frmacos que ms se relacionan con la enfermedad
ocasionan sndromes agudos que se inician en el trans
curso del mes posterior a la institucin del tratamiento.
La teraputica implica la supresin del frmaco, con o
sin tratamiento mediante glucocortcoides.
 Enfermedades respiratorias 639

respectivamente; el scaris del mapache, Bayliascaris

Cuadro 403. Neumonas eosinofllcas
secundarlas a frmacos y parsitos
procyonsis, las tenias y Strongyloides stercoralis son
agentes causales en ocasiones. Las manifestaciones
Frmacos clnicas se deben a migracin libre de larvas en el in
cido aminosalicflico lmipramina
Ampicillna terior de hgado, pulmones, cerebro, ojos, corazn y
Mefenesina
Antidepresivos tricclicos Metilfenidate msculos esquelticos, lo cual origina inflamacin,
Arsenicales Metotrexate eosinofilia y, finalmente, formacin de granulomas. A
Aspirina Minociclina menudo los sujetos son asintomticos, pero pueden
Beclometasona Naproxeno presentar fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, exan
Bleomicina Nquel
Carbamacepina Nitrofurantona tema y neumona recidivante.
Clofibrato Penicilamina La eosinofilia pulmonar tropical se relaciona con
Clorpromacina Penicilina infeccin por rnicrofilarias (Wuchereria bancrofti y
Olorpropamlda ,Piroxicam Brugia malayi), y se caracteriza por fiebre, prdida de
Cocana "crack" Propiltiouracilo
Cromoln
peso, fatiga, disnea, sibilancias y tos, que suelen ser
Sales de oro
Diclofenaco Sulfasalacina peores durante la noche. La enfermedad se presenta
Difenilhidantona Sulfonamida principalmente en India, sureste de Asia e Islas del
Estreptomicina Tetraciclina Pacfico del Sur. El tratamiento con dietilcarbamacina
Fenilbutazona Tiacida suele tener xito, pero se ha reportado fibrosis progre
Fenotlacina Tolazamida
Hldralaclna siva despus de la erradicacin inadecuada de los mi
croorganismos.
Parsitos
Ancyclostoma brasiliense (uncinaria)
Ancyclostoma duodena/e (uncinaria) Sndrome hipereosinoflico
Bruga malay
Drof/ara immits (dirofilaria.del l)Elfro). El criterio diagnstico para este padecimiento idiop
Especies de Ascars (gu8ano redondo)
tico incluye: 1) eosinofilia persistente superior a 1500
Especies d.e Schistosoma (duelas de la sangre)
Fase/ola hepatica (duela del hgado) eosinfilos/mm3 durante un periodo mayor de seis
Necator americanus (uncinaria) meses; 2) falta de otras causas conocidas de eosinofi
Strongy/oides stercolaris lia y, 3) afeccin sistmica de corazn, hgado, baso,
Taena sagnata (tenia de la res) sistema nervioso central o pulmones. Son frecuentes
Toxocara canis (gusano redondo del perro)
Toxocara cati (dirofilaria del gato) fiebre, prdida de peso y anemia. A menudo est afec
Trichnella spralis tado el corazn, con anormalidades de la vlvula tri
Trichuris trchiura (tricocfalo) cspide y cardiomiopata biventricular restrictiva y
Wuchereria bancroft obliterante. El tratamento se dirige a disminuir la ci
fra de eosinfilos. En algunos pacientes, el trastorno
evoluciona con caractersticas morfolgicas, citolgi
Neumonas eosinoflicas Inducidas cas y cariotpicas de leucemia eosinoflica.
por parsitos

i5 La eosinofilia es caracterstica de todas las infestacio

nes masivas por helmintos. Aquellos que permanecen
ENFERMEDADES PULMONARES
AMBIENTALES Y OCUPACIONALES
g localizados en las vas intestinales y originan lesiones

1
inflamatorias mnimas, ocasionan eosinofilia mode
rada (si es que la generan); los ejemplos incluyen oxiu
~
riasis (oxiuros) y trichuriasis (tricocfalos). Tras la
La calidad del aire de los recintos interiores se ha con
vertido en un tema de importancia creciente para los
ambientes del sitio de trabajo y el hogar. En su mayor

!
produccin de quistes por las variantes larvarias, pue parte las enfermedades ocupacionales y ambientales
de desaparecer la eosinofilia. Las infestaciones por mediadas inmunitariamente, que afectan al pulmn,
u. protozoarios (paludismo, amibiasis, giardiasis, toxo son asma (captulo 26) o neumonitis por hipersensibi

i plasmosis, leishmaniasis, tripanosomiasis) no suelen

acompaarse de eosinofilia. Por tanto, las neumonas
eosinoflicas inducidas por parsitos se limitan a la
lidad (captulo 29). Los antgenos ambientales rela
cionados con estos padecimientos constituyen listas
largas y crecientes.

etapa de invasin tisular de helmintos que se despla

zan a travs del pulmn. En el cuadro 403 se inclu
Adems del asma y de la neumonitis por hiper
sensibilidad, las exposiciones ambientales pueden oca

i
yen ejemplos documentados. sionar trastornos no inmunitarios, como sndrome
La larva migrans visceral afecta con mayor fre txico por polvo orgnico (p. ej., fiebre de grano cau
111 cuencia a nios pequeos, y se origina por infeccin sada por inhalacin de endotoxina, rnicotoxinas y otras
@
con scaris de perro y gato, Toxocara canis y T. cati, toxinas) o el sndrome del edificio enfermo que pre
640 Inmunologa bsica y clnica
senta sntomas de tos, irritacin de nariz o garganta,
cefalea, fatiga y dificultades para concentrarse. Las
investigaciones de los brotes de stos y otros sntomas
comunicados por trabajadores en modernos edificios
de oficina determinan una causa especfica, como acu
mulacin de gases txicos o sistemas de humidifica
cin contaminados, en slo alrededor de 25% de los
casos. Tambin se ha reportado una ventilacin inade
cuada con aire de espacios exteriores.
SARCOIDOSIS
Caractersticas inmunitarias principales
Acumulacin de clulas T y poblaciones de monoci
tosmacrfagos a travs de los procesos de redistri
bucin celular y proliferacin in situ.
Patrn de citocinas producido por las clulas T CD4
que determina la naturaleza de la respuesta inmuni
taria.
Formacin de granulomas a travs de respuestas in
munitarias mediadas por clulas con la participacin
de T H l, y liberacin de mediadores por parte de ma
crfagos.
Gammopata policlonal.
Supresin de la hipersensibilidad (anergia) cutnea
de tipo tardo.
Consideraciones generales
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa mul
tisistmica de origen desconocido; se presenta con ma
yor frecuencia en adultos jvenes. Parece haber una
mayor prevalencia de esta enfermedad en la poblacin
de raza negra. Se caracteriza por alveolitis linfoctica o
granulomas no caseosos (o ambos). Las manifestacio
nes pulmonares se encuentran en ms de 90% de Jos
casos. Tambin son frecuentes las afecciones cutneas
oculares o hepticas.
Patogenia inmunitaria
Se desconoce el supuesto antgeno que ocasiona este
trastorno. La acumulacin de clulas T y de poblacio
nes de monocitosmacrfagos a travs de la redistribu
cin celular y la proliferacin in situ es el primer paso
en las reacciones inflamatorias sarcoides. Las clulas T
CD4 activadas espontneamente liberan interfern y, in
terleucina 2 y otras citocinas. La liberacin de interleu
cina 2 produce la presencia de una cantidad grande de
clulas T en el sitio de la enfermedad por medio de dos
mecanismos: 1) quimiotaxia (atraccin de clulas T de
la circulacin a los sitios de formacin de granuloma) y
2) mitognesis (estimulacin de las clulas T para que
proliferen en Jos sitios de formacin del granuloma).
(Captulo 40)
Esta acumulacin en compartimentos de las clulas in
flamatorias, en los sitios de enfermedad, ocasiona linfo
citopenia en sangre perifrica y alveolitis rica en linfocitos
CD4. Informacin disponible recientemente sugiere que
el patrn de citocinas producido por las clulas T CD4
determina la naturaleza de la respuesta inmunitaria. Las
clulas T H 1 diferenciadas causan la proliferacin de lin
focitos y la activacin de macrfagos. Los macrfagos
activados liberan citocinas y quimiocinas, favorecen Ja
proliferacin y la diferenciacin de clulas THl y, por
tanto, facilitan la formacin de granulomas. La mayor
parte de los componentes del granuloma (macrfagos,
clulas epiteloides y clulas gigantes multinucleadas) se
deriva de monocitos sanguneos.
Las clulas T activadas en los sitios de formacin
del granuloma probablemente originan las gammapa
tas policlonales que se encuentran a veces en el sar
coide. Las interacciones de clulas T y B liberan factor
de crecimiento de clula B y factor de diferenciacin
de este mismo tipo de clulas, lo que activa de manera
inespecfica a las clulas B para que se diferencien en
clulas plasmticas secretoras de inmunoglobu!ina.
Caractersticas clnicas
La descripcin de los libros de texto de la sarcoidosis
aguda incluye fiebre, eritema nudoso, iritis y poliartri
tis. No obstante, con suma frecuencia los pacientes no
tan el inicio insidioso de fatiga, prdida de peso, malestar
general, debilidad, anorexia, fiebre, sudores, tos no pro
ductiva y disnea progresiva al ejercicio. Tambin pue
den hallarse asintomticos, y la entidad patolgica se
diagnostica nicamente por la presencia de una anor
malidad en la radiografa sistemtica de trax (figura
404; cuadro 404). Los estudios de funcin pulmonar
pueden ser normales o revelen datos de enfermedad
Figura 4Q4. Radiografa del trax de un paciente con sarcoi
dosis (tipo 11) que muestra infiltrados fibronodulares paren
quimatosos e hiliares bilaterales.

Cuadro 40-4. Radiografa del trax
en la sarcoldosls
Tipo Descripcin
o Normal
1 Solamente adenopata hilar bilateral
11 Adenopata hilar y anormalidades parenquimatosas
Anormalidades parenquimatosas sin adenopata
111
hilar
pulmonar restrictiva caracterizada por prdida del vo
lumen pulmonar, disminucin en la capacidad de difu
sin e hipoxemia inducida por ejercicio. Hasta 40% de
ellos tiene un defecto ventilatorio obstructivo secunda
rio a la afeccin de las vas respiratorias.
Diagnstico
El diagnstico se puede establecer con base en los si
guientes criterios: 1) un cuadro clnico compatible; 2)
datos histolgicos de enfermedad granulomatosa sis
tmica compatible con sarcoidosis, y 3) falta de datos
de exposicin a un factor que se reconozca como cau
sa de enfermedad granulomatosa. El trastorno tambin
se acompaa a menudo con linfocitopenia T en san
gre perifrica, anergia a una serie de pruebas drmicas
de inmunidad celular, hipergammaglobulinemia, com
plejos inmunitarios circulantes, aumento en la activi
dad de la enzima convertidora de la angiotensina en el
suero, mayor nmero de macrfagos y una relacin
clulas T CD4/CD8 superior a 3.5 en el lavado bron
coalveolar. Estos datos sugieren la presencia de sar
coidosis, pero no son especficos. La prueba de K veim,
prueba de hipersensibilidad cutnea que se usaba an
teriormente para diagnosticar sarcoidosis, en gran parte
es de inters histrico debido a la falta de disponibili
dad del antgeno y la disponibilidad actual de otras
t
!5
pruebas diagnsticas.
Diagnstico diferencial
1
!!
Otras enfermedades granulomatosas incluyen infeccio
nes (particularmente tuberculosis, infeccin micobac
J teriana no tuberculosa, infeccin mictica), neumonitis
i por hipersensibilidad, beriliosis, reacciones a frmacos
u, y neoplasias del tipo de los linfomas. La sarcoidosis
1
tipo m tambin debe distinguirse de los otros mltiples
trastornos pulmonares intersticiales.
Tratamiento y pronstico
Jiil
El pronstico general es favorable, y la probabilidad de
1
@
remisin espontnea se relaciona en cierto grado con la
etapa de la enfermedad. Los pacientes con radiografa
de trax tipos O o 1 tienen muy buen pronstico, con
Enfermedades respiratorias 641
una probabilidad mayor de 80% de remisin espont
nea; aquellos con radiografas de trax tipos 11 o m pre
sentan un pronstico menos favorable. El tratamiento
con corticosteroides se reserva ordinariamente para la
enfermedad pulmonar asintomtica; afeccin sistmi
ca de los ojos, miocardio y sistema nervioso central;
lesiones cutneas desfigurantes e hipercalcemia.
FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA
Caractersticas inmunitarias principales
Posibles complejos inmunitarios en sangre y pulmo
nes.
Macrfagos alveolares e intersticiales con participa
cin central en la patogenia de la fibrosis pulmonar
mediante la liberacin de quimioatrayentes de neu
trfilos, oxidantes y seales de crecimiento para las
clulas mesenquirnatosas.
Consideraciones generales
Excepto por un infrecuente tipo familiar del trastorno,
la fibrosis pulmonar es una enfermedad pulmonar in
tersticial de origen desconocido. Por tanto, deben ex
cluirse las causas conocidas de fibrosis pulmonar con
anterioridad al establecer este diagnstico. stas inclu
yen exposicin a polvos inorgnicos ambientales o hu
mos txicos; sarcoidosis, granuloma eosinoflico y
enfermedades de la colgena vascular; y fibrosis pul
monar secundaria a infecciones pulmonares, aspiracin
crnica y frmacos. Aunque algunos pacientes respon
den favorablemente al tratamiento con corticosteroi
des o citotxicos, el pronstico en general es pobre.
Patogenia Inmunitaria
La fibrosis pulmonar idioptica (FPI) se sospecha que
es un trastorno inmunitario mediado por clulas, donde
el ingreso de clulas inflamatorias tiene como conse
cuencia la lesin de clulas epiteliales tipo l. La libera
cin subsecuente de citocinas y factoresde crecimiento
fibrognicos origina proliferacin de fibroblastos, hi
perplasia de clulas tipo 11 y formacin de depsitos de
protenas de la matriz extracelular. Datos recientes su
gieren una relacin compleja entre los componentes
celulares (macrfagos, linfocitos, neutrfilos), su libe
racin de mediadores inflamatorios potentes y los re
ceptores celulares que median o modifican estas
respuestas. Los macrfagos alveolares e intersticiales
desempean una funcin muy importante en la patoge
nia de la fibrosis pulmonar a travs de la liberacin de
oxidantes que lesionan el epitelio pulmonar, y de facto
res quimiotcticos que atraen neutrfilos y eosinfilos.
Los macrfagos pulmonares tambin secretan citoci
642 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 40)

nas y factores de crecimiento fibrognicos, lo que lleva
a la proliferacin de fibroblastos y al aumento de la sn
tesis de colgena.
Estas relaciones celulares pueden determinar los
rasgos patolgicos de la FPI, incluso la cantidad anor
malmente alta de leucocitos polimorfonucleares y la fi
brosis generalizada del parnquima pulmonar. An no
se esclarece la funcin patognica de los complejos in-
munitarios en la circulacin sangunea y en los pulmo
nes durante las fase temprana activa de la enfermedad.
Caractersticas clnicas
Aunque pueden afectarse personas de cualquier edad,
la edad promedio al diagnstico es de 60 aos. El pade
cimiento tiene inicio insidioso, y frecuentemente pre
sentan sntomas durantes semanas a meses antes de
buscar atencin mdica. Los sntomas ordinarios de
presentacin son disnea progresiva al ejercicio y tos no
productiva. Con frecuencia, hay sntomas constitucio
nales como fatiga, prdida de peso, malestar general y
altralgias. El examen fsico revela trepidaciones biba
sales ("estertores de Velero"). En los casos avanzados,
es posible que se presenten dedos en palillos de tambor,
cianosis y datos de cor pulmonale. La radiografa de
trax muestra fibrosis intersticial, predominantemente
en las reas basales de los pulmones. En las etapas tar
das se forman reas con aspecto de panales de abejas
en los pulmones. Una TC torcica puede mostrar infil
trados focales o difusos como "vidrio molido" o au
mento en los marcados intersticiales que son ms
prominentes en las bases y en la periferia. Frecuente
mente se observa un patrn perifrico en panal de abe
jas (figura 405). Las pruebas de funcin pulmonar
muestran un defecto restrictivo con disminuciones en
los volmenes pulmonares y la capacidad de difusin.
Los gases sanguneos arteriales muestran tensin de
oxgeno normal o ligeramente disminuida, que puede
disminuirse notablemente con el ejercicio.
Diagnstico
Debido a que el diagnstico es de exclusin, no hay
pruebas confirmadoras definitivas ni especficas. Las
anormalidades serolgicas pueden incluir pruebas po
sitivas para anticuerpos antinucleares o factor reuma

A e
Figura 40-5. Evaluacin radiogrfica de pacientes con fibrosis pulmonar idioptica. A: Radiografa del trax que muestra
infiltrados intersticiales difusos, bilaterales. Los ejemplos de TC torcica muestran el espectro y la heterogeneidad de este
proceso. B: Se nota un proceso de llenado alveolar y C: Un proceso fibrtico ms crnico con formacin de "panal de abejas".

toide, aumento en las cantidades de inmunoglobulinas,
y complejos inmunitarios circulantes. Se usan varias
pruebas inmunolgicas, principalmente para excluir la
presencia de otros trastornos pulmonares intersticiales.
Las anormalidades patolgicas con frecuencia mues
tran una considerable variabilidad entre los pacientes.
Aun cuando se tomen varias muestras de biopsia de un
individuo, la heterogeneidad patolgica es usual, lo cual
sugiere que la lesin pulmonar se presenta a velocida
des. El patrn histolgico vara desde alveolitis aguda
hasta etapa acelular con distorsin notable de la estruc
tura pulmonar y fibrosis. Con frecuencia se usa bron
coscopia con biopsia y lavado, para excluir otras causas
de enfermedad pulmonar intersticial crnica. El lavado
broncoalveolar revela aumento en la cantidad de ma
crfagos alveolares y leucocitos polimorfonucleares; la
caracterstica ms frecuente es el incremento en el por
centaje tanto de neutrfilos como de eosinfilos. Pues
to que los datos histolgicos de las muestras obtenidas
broncoscpicamente a menudo son inespecficos, de or
dinario se requiere practicar una biopsia pulmonar to
racoscpica transtorcica o abierta, para excluir otros
trastornos (p. ej., infecciones granulomatosas, sarcoi
dosis o bronquiolitis con neumona obstructiva) y se
leccionar a los pacientes que tengan mayor probabilidad
de responder al tratamiento.
Diagnstico diferencia!
El diagnstico diferencial incluye una cantidad grande
de enfermedades pulmonares intersticiales de origen
tanto conocido como desconocido (cuadro 405). Sin
embargo, las consideraciones principales incluyen sar
coidosis, neumonitis por hipersensibilidad, enfermeda
des de la colgena vascular y exposicin a ciertos polvos
inorgnicos.
Tratamiento y pronstico
ts La teraputica se dirige a suprimir la inflamacin activa
:s (alveolitis) y, de esta manera, prevenir prdidas adicio
j por la trada de hemorragia pulmonar, glomerulonefri
lii"' Cuadro 40-5. Diagnstico diferencia! de la
!
flbrosls pulmonar ldloptlca
Neumona por aspiracin
u,
i
Enfermedades vasclares de la colgena
Frmacos (antibiticos y quimioterapia)
Sndromes pulmonares eosinoflicos
Histiocitosis X
] Neumonitis por hipersensibilidad
Infecciones (micobacterianas, virales o micticas)
Enfermedades intersticiales linfocfticas
iil
Gases nocivos (p. ej., xidos de nitrgeno)
1
o
Neumoconiosis
Radiacin
Sarcoidosis
Enfermedades respiratorias 643
nales de la funcin. La administracin de dosis grandes
de corticosteroides puede ocasionar mejora y estabili
zacin de las funciones pulmonares en aproximadamente
20% de los pacientes. Se ha reportado que los citotxi
cos son benficos para algunos pacientes. Desafortuna
damente, a pesar del tratamiento con corticosteroides y
citotxicos, hay slo 50% de supervivencia a los cinco
aos. Esta gran mortalidad es secundaria a insuficiencia
respiratoria progresiva, infecciones relacionadas con el
tratamiento, embolias pulmonares, cncer pulmonar, in
suficiencia cardiaca derecha y las complicaciones de la
teraputica inmunosupresora prolongada. En fecha ms
reciente ha surgido cierto entusiasmo sobre trasplante
pulmonar nico en pacientes que responden de modo
inadecuado en las experiencias mdicas.
Caractersticas inmunitarias principales
Presencia, tpicamente desde etapas tempranas, de
anticuerpos circulantes antimembrana basal glo
merular (antiMBG).
Anticuerpos antiMBG dirigidos principalmente con
tra el dominio no colagnico de la cadena a.3 de la
colgena tipo IV.
Hay depsitos lineales de inmunoglobulina (princi
palmente IgG) y complemento (C3) a lo largo de la
membrana basal de los glomrulos renales, tbulos
renales y de los alveolos pulmonares.
Patogenia probablemente debida a citotoxicidad me
diada por anticuerpos.
Consideraciones generales
La enfermedad de la antimembrana basal glomerular
(antiMBG), tambin llamada. El sndrome de Goodpas-
ture, enfermedad de origen desconocido, se caracteriza
tis y anticuerpos circulantes contra antgenos de la mem
brana basal. La hemorragia intrapulmonar puede ser
insignificante o tan intensa que ponga en peligro la vida,
a menudo precede a la afeccin renal por 1 a 12 meses.
La enfermedad renal progresa con rapidez, con insufi
ciencia renal oligrica presente en un periodo de sema
nas a meses posteriores al inicio clnico de la enfermedad.
En ausencia de tratamiento temprano, la insuficiencia
renal es permanente.
Patogenia inmunitaria
En ms de 90% de los casos pueden demostrarse anti-
cuerpos antiMBG que circulan tempranamente en el
644 Inmunologa bsica y clnica
curso de la enfermedad. Estos anticuerpos se dirigen
contra el dominio no colagnico de la cadena a3 de la
colgena tipo IV localizada en la membrana basal de
tbulos renales, glomtulos renales y alveolos pulmo
nares. Las tcnicas de inmunofluorescencia demues
tran que estos tejidos contienen anticuerpos que se
depositan de acuerdo con un patrn lineal caractersti
co, que a menudo se acompaan de depsito de C3. El
anticuerpo unido a la membrana basal activa la casca
da de complemento y origina la generacin de factores
quimiotcticos para varias clulas inflamatorias, que
destruyen de modo subsecuente las membranas basa
les tubular renal, glomerular renal y alveolar pulmonar
por medio de la liberacin de varios tipos reactivos de
oxgeno y enzimas proteolticas. Esto, en conjunto,
constituye una reaccin (citotxica) de hipersensibili
dad tipo 11. Adems, tambin se activan otros media
dores inflamatorios no complemento del husped.
Caractersticas clnicas
El sndrome de Goodpasture se presenta de manera pre
dominante en varones jvenes, a menudo despus de
infeccin viral. Las manifestaciones pulmonares inclu
yen hemorragia pulmonar con o sin hemoptisis, dis
nea, debilidad, fatiga y tos. La hemorragia recidivante
puede ocasionar anemia por deficiencia de hierro. La
radiografa de trax revela opacidades bilaterales que
irradian del hilio y afectan predominantemente los l
bulos medio e inferior de acuerdo a un patrn confluente
o acinoso. Es posible que el patrn cambie en intensi
dad, segn el grado de hemorragia intraalveolar (figu
ra 406). El lavado broncoalveolar muestra macrfagos
cargados con hemosiderina, con o sin eritrocitos. La
afeccin renal genera hematuria macroscpica o mi
Figura 40S. Radiografa del trax de un paciente con sn que an se desconoce la causa, la histopatologa sugie
drome de Goodpasture, que muestra inflitrados pulmonares
bilaterales extensosclsicos de hemorragia intraalveolar.
(Captulo 40)
croscpica, as como por cantidades variables de pro
teinuria, disminucin en la depuracin de creatinina
en la orina de 24 horas y aumento de los valores de
urea sangunea y creatinina en suero.
Diagnstico diferencial
La hemorragia pulmonar con insuficiencia renal se pue
de presentar en granulomatosis de Wegener, lupus eri
tematoso sistmico, poliartritis nudosa y trombosis de
la vena renal con embolia pulmonar. Estos trastornos
carecen del conjunto de caractersticas clnicas, patol
gicas e inmunitarias, en que se basa el diagnstico de
sndrome de Goodpasture.
Tratamiento y pronstico
Puesto que el trastorno puede progresar rpidamente
hacia la muerte, es imperativo que se diagnostique y
trate con prontitud. El tratamiento se dirige a la elimi
nacin de anticuerpos antiMBG circulantes, modula
cin de la respuesta inflamatoria y supresin de nuevas
sntesis de anticuerpos. Esto se ha logrado de manera
eficaz con intercambio de plasma para eliminar anti
cuerpos antiMBG, e inmunosupresores (corticosteroi
des y citotxicos) para suprimir la inflamacin y
formacin de anticuerpos nuevos. Si se instituye tem
pranamente en el curso de la enfermedad, este tipo de
tratamiento puede detener la progresin del padecimien
to y mantener la funcin renal. Hay varios factores que
influyen en la respuesta a la teraputica. El pronstico
de recuperacin es pobre cuando la creatinina en suero
es mayor de 5 mg/dL y cuando hay semilunas en ms
de 50% de los glomrulos en la biopsia renal original.
Las infecciones bacterianas durante el periodo de re
cuperacin frecuentemente se acompaan con recidi
va. En el caso de pacientes con enfermedad renal en
etapa terminal, el trasplante renal ha tenido xito des
pus de la desaparicin de los anticuerpos antiMBG
circulantes. Por desgracia, en ocasiones se ha reporta
do afeccin del nuevo rin luego del trasplante renal.
La mortalidad se relaciona con insuficiencia respirato
ria secundaria a hemorragia pulmonar, complicacio
nes de insuficiencia renal e infeccin.
SNDROMES POR VASCULITIS
PULMONAR
Las vasculitis granulomatosas y no granulomatosas de
etiologa desconocida que afectan al pulmn, se pre
sentan en el cuadro 406, junto con padecimientos que
se presentan como sndromes pulmonaresrenales. Aun
re la participacin de mecanismos inmunitarios. La
granulomatosis de Wegener, la vasculitis de vasos de

Cuadro 41)6. Sndromes granulomatosos y
no granulomatosos de vasculitls
que afectan el pulmn
srndromes de granulomatosls~angeltis
Granulomatosis de Wegener
Granulomatosis linfomatoide
Granulomatosis sarcoide necrosante
Granulomatosis broncocntrica
Granulomatosis alrgica de Churg y Strauss
Vasculitis sarcoide
Vasculltls de pequeos vasos
Angetis leucocitoclstica
Prpura de HenochSchinlein
Enfermedad de Beh~et
Enfermedades vasculares de la colgena
Sndromes pt1lmonareerenales
Sndrome de. GO()dpasture
Granulomatosis de Wegener
Granulomatosis linfomatoide
Grnaulomatosis alrgica de Churg y Strauss
Lupus eritematoso sistmico
Esclerosis sistmica progresiva (esclerodermia)
pequeo calibre y las enfermedades vasculares de la
colgena se discutieron en los captulos 31 y 34.
Granulomatosis linfomatoide
La granulomatosis linfomatoide, que afecta de manera
principal los pulmones, y la reticulosis polimorfa (o
granuloma letal de la lnea media), que afecta en parti
cular la nariz y los senos paranasales, son entidades
histopatolgicas. Estudios recientes han sugerido que
estos padecimientos son trastornos linfoproliferativos
causados por virus de EpsteinBarr, Ambas enferme
dades pueden afectar otros tejidos, los cuales incluyen
piel, sistema nervioso central y rganos abdominales,
f y es posible que originen linfoma maligno. La radiote
s rapia tiene xito en el tratamiento de la enfermedad
'!
g localizada.
Las manifestaciones clnicas de la granulomatosis
linfomatoide incluyen tos, fiebre y disnea. La mayora
ii! de los pacientes se encuentra en la edad madura tem
a prana y predominan los varones. Las lesiones pulmo
~ nares se presentan con frecuencia en los campos
u. pulmonares inferiores, bilateralmente y en localizacin
1 perifrica sin adenopata biliar, y tienden a aparecer y
! desaparecer. En la mitad de los casos se generan lesio
nes de la piel. No hay glomerulonefritis, pero se origi
] nan lesiones renales nodulares. La afeccin del sistema
nervioso es usual, y puede incluir disfuncin del siste nii (antes clasificado como protozoario), Candida y
1 ma nervioso central y neuropatas perifricas. El trata
l miento con ciclofosfamida y prednisona ha tenido cierto
111 xito. De 12 a 47% de los pacientes con granulomato
lill
sis linfomatoide desarrolla linfoma maligno.
Enfermedades respiratorias 645
Granulomatosis sarcoide necrosante
Esta entidad relativamente benigna puede ser una va
riante de la sarcoidosis con manifestaciones extrapul
monares poco frecuentes, menor prevalencia de
linfodenopatas mediastinales o biliares y una tenden
cia a la cavitacin de los ndulos pulmonares. La tos
es el sntoma ms comn; tambin puede presentarse
disnea, dolor torcico y sntomas generales inespec
ficos. Las radiografas tpicamente muestran la pre
sencia de ndulos mltiples bilaterales de localizacin
subpleural y peribroncovascular. La teraputica glu
cocorticoide sola puede ser un tratamiento adecuado.
GRANULOMATOSIS
BRONCOCNTRICA
Esta condicin consiste de granulomas que afectan pre
ferentemente a bronquios y bronquolos. Es comn la
evolucin larga con sntomas como tos, disnea, dolor
torcico pleurtico y fiebre. El pronstico en general es
favorable. El tratamiento generalmente implica gluco
corticoides, especialmente en pacientes con asma don
de la granulomatosis broncocntrica puede simular o
acompaar a micosis broncopulmonares alrgicas.
ANGETIS ALRGICA
Y GRANULOMATOSIS
DE CHURG~STRAUSS
Vase la seccin titulada Neumonas eosinoflicas.
MANIFESTACIONES PULMONARES
POR INMUNODEFICIENCIA
Las enfermedades y los trastornos de inmunodeficien
cia, incluyendo SIDA, se estudian en diversos captulos
de esta obra (captulos 21a25 y 46). Estas enfermeda
des incrementan el riesgo de infecciones pulmonares
especficas, dependiendo en gran parte del tipo de de
fecto del husped inmunocomprometido. La formacin
inadecuada de anticuerpos o la deficiencia de comple
mento predispone a los pacientes a padecer neumona
causada por microorganismos pigenos, principalmen
te Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influen-
zae. El compromiso de la inmunidad celular lleva a un
mayor riesgo de infecciones causadas por micobacte
rias y Nocardia; por hongos como Pneunwcystis cari-
agentes causales de micosis sistmicas; por herpes vi
rus, virus de vacunas y virus del sarampin; por parsi
tos incluyendo Toxoplasma gondii y Strongyloides
stercoralis. Los defectos de granulocitos generalmente
646 Inmunologa bsica y clnica
originan la formacin de abscesos estafiloccicos que
pueden comprometer al pulmn.
S;NDROME DE. DiflCULTAO
HE:SPRATORIA DEL ADULTO
Consideraciones generales
El sndrome de dificultad respiratoria del adulto
(SDRA) es un tipo de lesin pulmonar aguda que se
caracteriza por edema pulmonar no cardigeno por
permeabilidad vascular incrementada. Puede presen
tarse junto con una amplia variedad de trastornos cl
nicos que incluyen sepsis, aspiracin de cido gstrico,
pancreatitis, traumatismo, sndrome de embolia adi
posa y dao del sistema nervioso central.
Patogenia inmunitaria
El mecanismo patgeno ms frecuente es la activacin
del sistema de complemento, con reclutamiento y se
cuestro de neutrfilos en los capilares intersticiales pul
monares. Es posible que varias citocinas liberadas por
macrfagos desempean una funcin significativa en
el reclutamiento de neutrfilos. El factor de necrosis
tumoral a (TNFa) es probablemente la citocina ms
importante generada como respuesta a la endotoxina.
La cantidad efectiva de TNFa liberado, se modula por
REFEREMC!AS
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(Captulo 40)
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capilares se acumulan los neutrfilos que responden a
estas seales, y liberan varios productos txicos que
incluyen radicales de oxgeno libres y proteasas, que
daan las clulas endoteliales y originan edema inters
ticial e intraalveolar, hemorragia y depsito de fibrina.
Diagnstico
En situaciones clnicas apropiadas, se establece un diag
nstico de SDRA cuando hay infiltrados bilaterales di
fusos en las radiografas de trax (consistentes con
edema pulmonar), falta de datos de aumento en la pre
sin hidrosttica capilar pulmonar (esto requiere ordi
nariamente colocacin de un catter en la arteria
pulmonar) e hipoxernia refractaria que no se puede co
rregir con concentraciones grandes de oxgeno. En el
ltimo decenio, los ndices de mortalidad han cado en
la mayor parte de los estudios de 40 a 50%. La mortali
dad se relaciona con la etiologa subyacente del SDRA
y con el desarrollo de insuficiencia mltiple de rganos.
Tratamiento
En la actualidad, el tratamiento de pacientes con SDRA
nicamente es paliativo. Ya se llevan a cabo estudios
clnicos experimentales de antagonistas de receptores
y de anticuerpos monoclonales contra mediadores es
pecficos.
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 Enfermedades respiratorias 647
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t5
8

1
t
i

u,

1
1

1
o
 41
Reproduccin y sistema inmunitario
Karen Palmare Beckerman, MD y DonaldJ. Dudley, MD

Quizs, entonces, el zologo acierte al pensar en la pla- mica de las interacciones inmunitarias materna y fe
centacin como una de las innovaciones comprendidas tal. En segundo lugar, se revisarn las aberraciones
ms fcilmente de la filogenia del vertebrado. Pero en la
realidad, no todos los problemas de la viviparidad se han inmunitarias que caracterizan a los problemas obst
resuelto de manera satisfactoria. La relacin entre la ma- tricos comunes, inclusive el trabajo de parto pretrrni
dre y el feto an es teleolgicamente inadecuada hasta no y la preeclampsia.
cierto grado, y se argumentar que ciertas tendencias en
la evolucin de la viviparidad hacen surgir dificultades in-
munitarias especiales para el feto. (P.B. Medawar, 1953.)

El propsito de este captulo es familiarizar al lector

con los principios bsicos de la respuesta inmunitaria,
pertinentes al proceso de reproduccin. Aunque mu
chos de los temas expuestos aqu se relacionan de modo
directo con la inmunologa contempornea, la mayor
parte de lo que se plantea est lejos de ser nuevo y, de
hecho, ha permanecido esencialmente sin respuesta
desde que se articul por primera vez por medio de
Medawar y sus predecesores durante la primera mitad
de este siglo.
El lector es introducido al campo de la biologa
de la reproduccin mediante una revisin breve de la
anatona e histologa de las vas genitales masculina
y femenina. Se presentan datos recientes con respecto
a la inmunidad de las mucosas genitales, tras lo cual
se efecta el examen del estado inmunitario de los te
f jidos ovrico y testicular, y por supuesto del notable
5 privilegio inmunitario de que disfrutan los tejidos del
!ll
feto. Se exponen crticamente temas que han recibido
atencin significativa en publicaciones cientficas y
l.
comunes, como causas inmunitarias de esterilidad y
i aborto.
ANATOMA E INMUNIDAD
DE LAS VAS REPRODUCTORAS
ANATOMA
Femeninas
La mucosa de la vagina y la porcin exterior del cuello
uterino (ectocrvix) estn constituidas por una submu
cosa muy vascularizada y un epitelio escamoso estrati
ficado, no queratinizado y superficial (figura 411). Este
epitelio escamoso cambia bruscamente a epitelio ciln
drico estratificado simple en la zona de transicin, que
seala el inicio de la porcin interior del cuello uterino
(endocrvix), el cual es el sitio de secrecin de moco
especializado que facilita el transporte de los esperma
tozoides. El endocrvix termina en la cavidad uterina,
cuyo recubrimiento se conoce como endometrio (en
ausencia de embarazo) o decidua (durante el embara

i
Se presentan dos reas de medicina matemofetal zo). Segn la estimulacin hormonal, el endometrio
en cierto detalle, debido a su pertinencia clnica fun vara de espesor de 1 a 6 mm, y est constituido por
damental y a su importancia en cuanto a la compren varias capas glandulares. La capa interna, el estrato

1 sin inmunolgica contempornea de las interacciones

celulares durante la gestacin y el parto. Se examina
primero la transmisin perinatal de infeccin con VIH,
funcional, crece y se engruesa con anterioridad a la
ovulacin y despus de sta. Si se presenta embarazo e
implantacin, se hipertrofia de manera adicional para
J que si bien an no se comprende del todo, aclara efi
cazmente reas de investigacin descuidadas que se
convertirse en una decidua intensamente glandular, rica
en nutrimentos; si no se origina embarazo, se despren

1
han vuelto indispensables para comprender la din de en el momento de la menstruacin.

649
650 Inmunologa bsica y clnica
El sitio de fecundacin es la trompa de Falopio,
la estructura membranosa muscular recubierta por una
mucosa sumamente vascular (endoslpnx), constitui
da por clulas ciliadas y secretoras. El endosalpinx
presenta mltiples pliegues delgados, longitudinales
y ramificados; es muy adecuado para el mantenimien
to, la nutricin y el transporte del producto de la con
cepcin durante su trayecto de cinco das al tero.
Masculinas
El carcter del epitelio uretral peneano vara en sitios
distintos. La porcin ms distal de la uretra se sita en
el glande y se conoce como fosa navicular. La mucosa
uretral en dicha seccin est recubierta por epitelio es
camosoestratificado.El resto de la uretrapeneana (parte
cavernosa) se constituye de epitelio cilndricoseudoes
tratificado.Ambas secciones estn rodeadaspor una sub
mucosa sumamente vascular. El tejido periuretral
peneano contiene mltiples glndulas tubulares peque
as y ramificadas,recubiertas por clulas cilndricas se
cretoras de moco (glndulas de Littr), que se pueden
infectar crnicamente despus de uretritis. En un punto
ms cercano a la vejiga, la uretra est recubierta por
epitelio de transicin caracterstico de la propia vejiga.
!NMUNIDt.D DE LAS MUCOSA3
La mucosa de las vas genitales femeninas (figura 41
1) es una barrera anatmica e inmunitaria de impor
tancia clnica en las defensas del husped contra la
propagacinde enfermedadestransmitidassexualmen
Figura 411. Sistema inmunitario secretor del aparato reproductor femenino. Se us inmunofluorescencia para analizar
tejido del tero, trompa de Falopio, ovario, endocrvix, ectocrvix y vagina. Ntese que la trompa de Falopio y el endocrvix
son los nicos sitios fuertemente positivos para presencia de lgA, cadena J y componente secretor (CS). Claves: -, negativo;
+,dbilmente positivo;++, fuertemente positivo. (Reproducida con autorizacin de Kutten WH, et al.: Mol Androl 1993;4:183.)
(Captulo 41)
te, incluso la infeccin por VIH. Dicha mucosa se cons
tituye de tejidos reactivos desde el punto de vista in
munitario, los cuales tienen la propiedad de producir
respuestas locales contra antgenos extraos de modo
similar a otras superficies inmunitariamente activas,
como las vas respiratoria y gastrointestinal. Los si
tios de induccin para inmunidad de la mucosa del
aparato reproductor femenino consisten en cuello ute
rino, vagina, intestino grueso y recto, as como los
ganglios linfticos obturadores, ilacos e inguinales,
que drenan estas estructuras. Se ha demostrado la pre
sencia de clulas plasmticas que contienen inmuno
globulina A (lgA) en la lmina propia de la trompa de
Falopio, endometrio, endocervix y vagina, lo cual apo
ya la funcin efectora inmunitaria que desempean
estas estructuras. Se han descrito distribuciones sin
gulares de clulas de Langerhans, linfocitos T CD4 y
CDS y clulas plasmticas en muestras quirrgicasde
trompas de Falopio, cuello uterino y vulva normales.
El mayor nmero de linfocitos intraepiteliales y
subepiteliales se encuentra en la zona cervical de tran
sicin, lo cual sugiere que este sitio es un rea de acti
vidad inmunitaria aumentada, similar al de otras
superficies mucosas expuestas al ambiente externo.
Como sucede en el leon, parece que las clulas T in
traepiteliales de las trompas de Falopio y el cuello ute
rino son predominantemente CDS, mientras que las
poblaciones subepiteliales son CD4. El resultado fun
cional de esta distribucin en los tejidos no es claro por
completo. Sin embargo, estos datos, tomados en con
junto, apoyan la importante funcin inductiva que des
empean los tejidos linfoides cervical y de la trompa
de Falopio en las defensas de las mucosas del husped.
lgA Cadena J CS
Trompa ++ ++ ++
de Falopio
Ovario
Endometrio
Endocrvix ++ ++ ++
Ectocrvix ++ ++ +
++ ++ +

La inmunizacin vaginal origina la aparicin de
lgA e lgG especficas en las secreciones vaginales, as
como de IgG en la cavidad uterina. La inmunizacin
nasofarngea e intramuscular induce secrecin escasa
de IgG (pero no de IgA) en vagina y tero, que coinci
de con ttulos crecientes de IgG en el suero. En gene
ral, se est de acuerdo en que la lgG cervical deriva
del suero, mientras que la IgA cervical se produce lo
calmente. Junto con los efectos hormonales cclicos
sobre la integridad de la mucosa y la produccin de
moco, aparentemente Jos valores de inmunoglobulina
en el cuello uterino varan de manera notable durante
el ciclo menstrual.
Hasta la fecha, aunque la inmunidad de las muco
sas se ha estudiado bien en las vas gastrointestinales
inferiores, las respuestas inmunitarias en la mucosa ge
nital masculina no han sido suficientemente caracteriza
das. Puede ser razonable suponer que al estudiarse en
mayor detalle la propagacin de las enfermedades trans
mitidas sexualmente, se describirn mecanismos simi
lares de defensas inmunitarias de las mucosas en el varn.
DEFENSA CONTRA PATGENOS
EN COMPARACIN
CON TOLERANCIA A LA "INVASIN''
DE ESPERMATOZOIDES
Al cubrir ms de 400 m2 de mucosa, el sistema inmuni
tario de las mucosas es el componente ms grande del
sistema inmunitario del husped y contiene la mayor
parte de las clulas plasmticas productoras de anticuer
pos del organismo. En gran medida, como en el caso de
los tejidos linfoides relacionados con vas gastrointesti
nales, se han caracterizado en la submucosa superficial
de las vas genitales femeninas poblaciones residentes
de macrfagos y clulas de Langerhans, dendrticas y
T. Se considera que los antgenos que alcanzan la sub
1 mucosa cervical o vaginal son fagocitados por clulas
5 presentadoras de antgenos (supuestamente, rnacrfa
!l gos y clulas de Langerhans residentes) que migran a
j los ganglios linfticos regionales donde se presenta el
~ antgeno transformado. Una vez que se activan, las c
:i lulas T y B migran a los sitios efectores de las mucosas
l por fijacin especfica a molculas de adhesin venula pubertad, mucho tiempo despus del periodo fetal o
~ res poscapilares locales. Despus de llegar a los tejidos
de las mucosas, las clulas B presentan expansin clo
f
u,
nal como resultado de activacin por antgenos, clulas
a presentadoras de antgenos, clulas T y citocinas, para
convertirse en clulas plasmticas de lgA. Estas clulas
contienen cadenas J, y la lgA producida en gran parte
es polimrica. Adems, los epitelios vaginal y cervical
1
producen un componente secretor para transportar la
inmunoglobulina al interior de las secreciones del apa
rato reproductor. A pesar de la inoculacin regular re
petida de millones de espermatozoides extraos desde
Reproduccin y sistema inmunitario 651
el punto de vista antignico en la mujer sexualmente
activa, el sistema inmunitario del aparato reproductor
femenino de manera tpica no responde a los antgenos
espermticos. Hay varios factores que explican esto. En
primer lugar, el semen eyaculado contiene factores que
inhiben las respuestas inmunitarias. Tambin se consi
dera posible que caractersticas singulares de la inmu
nidad de las mucosas genitales femeninas deben
desempear una funcin esencial en la tolerancia al
antgeno del espermatozoide. Hay una incidencia de 1
a 12% de anticuerpos antiespermatozoides en las muje
res frtiles, mientras se forman anticuerpos reactivos al
espermatozoide en 75% de los varones que practican
coito bucogenital, lo cual sugiere que cuando menos
en el caso de los anticuerpos antiespermatozoides, el
brazo inductor de la inmunidad de las mucosas en el
cuello uterino y la vagina es singularmente tolerante al
antgeno de los espermatozoides.
Aunque la respuesta inmunitaria materna a los an
tgenos de espermatozoides no es espectacular o exu
berante, el factor masculino desempea una clara
funcin en la patologa de la reproduccin femenina
Por ejemplo, una mujer con menor exposicin a antge
nos de espermatozoides parece estar ms predispuesta
al desarrollo de preeclampsia y al riesgo de cambios
preeclmpticos con hijos de diferentes padres (vase el
anlisis ms adelante). Tambin, algunas mujeres no tie
nen problemas reproductivos con una cierta pareja, pero
tienen problemas de abortos recurrentes en los embara
zos con diferentes compaeros. Aunque la fisiopatolo
ga para estos problemas an no se ha aclarado, tales
observaciones sugieren que hay respuestas diferentes y
especficas a los antgenos de espermatozoides, depen
diendo de la mujer y del compaero sexual varn.
TESTCULOS Y OVARIO
Testculos
Los datos de que los antgenos de las clulas germina
les pueden tener un comportamiento mayor como ex
traos que como propios, y que en el varn las clulas
germinales haploides no se desarrollan sino hasta la
neonatal en el cual se establece la propia tolerancia,
condujeron a desarrollar la teora de que los autoantge
nos de los espermatozoides son secuestrados ms all
de una fuerte barrera hematotesticular. Aunque existen
apretadas barreras de unin entre las clulas de Sertoli
de soporte y las ce1ulas circundantes que realizan esper
matogenia, el privilegio inmunitario que disfrutan las
clulas germinales masculinas en el testculo no es com
pleto. Los testculos normales contienen mltiples ma
crfagos residentes clase Il negativos en los espacios
intersticiales entre los tbulos seminferos. En el ratn
652 Inmunologa bsica y clnica
puede inducirse a estas clulas para que regulen positi
vamente su expresin clase Il y las clulas germinales
tempranas que se sitan fuera de la barrera hematotesti
cular pueden ser inmungenas para su husped, como
se expone adelante en la seccin sobre esterilidad.
Ovario
A diferencia de los testculos, es claro que el ovario no
es un sitio de privilegio inmunitario. En primer lugar,
la meiosis no se completa sino hasta inmediatamente
antes de que el espermatozoide penetre al vulo, por
lo cual los antgenos del gameto femenino tienen poca
oportunidad para expresarse. Aun as, los antgenos
ovricos pueden originar enfermedades autoinmuni
tarias, como se expone adelante. Dentro del ovario,
los macrfagos residentes son el principal componen
te del compartimento ovrico intersticial; hay un flujo
de entrada de leucocitos alrededor del momento de la
ovulacin y se observan mltiples macrfagos en el
cuerpo amarillo despus de la rotura folicular. Se ha
visto que los productos secretores de los macrfagos
influyen en las clulas ovricas in vitro: el factor de
necrosis tumoral ex (TNFcx) inhibe la secrecin este
roide por clulas de la granulosa del ovario, mientras
que la interleucina 1 ~ (IL1 ~) es citotxica para las
clulas ovricas dispersas. Se ha identificado la ex
presin del gen IL1 ~ dependiente de gonadotropina
en el ovario humano con anterioridad a la ovulacin,
junto con la expresin del receptor IL1 y de un anta
gonista de este receptor. Por tanto, puede considerarse
que la ovulacin constituye una reaccin similar a las
inflamatorias, con la IL1 ~ como factor central.
FECUNDACIN, IMPLANTACIN
Y RESPUESTA INMUNITARIA
A LOS TEJIDOS FETALES
FUSIN DE ESPERMATOZOIDE
Y VULO
La fecundacin se realiza despus de completarse con
xito una secuencia compleja de procesos que involu
cran un espermatozoide y un vulo. Aunque gran par
te de la biologa celular de este proceso est fuera del
alcance de este captulo, hay ciertos aspectos de las
interacciones espermatozoidevulo que merecen to
marse en consideracin. La fusin de los gametos re
quiere reconocimiento mutuo especfico de especie del
antgeno de superficie y un paso inicial de adhesin.
El contacto de los gametos seala la reaccin de acre
(Captulo 41)
sorna, mediante la cual se disuelve la cobertura de la
cabeza del espermatozoide, se activan los sistemas
enzimticos que hacen posible que el espermatozoide
penetre en la masa celular (cumulus oophorus) y en
la gruesa capa acelular de mucopolisacridos (zona
pelcida) que rodea al vulo.
Se han caracterizado molculas de adhesin com
plementarias en la superficie de los gametos de ratn.
Una glucoprotena de 83 000 daltons de la zona pel
cida murina 3 (ZPm3) parece actuar como receptor pri
mario de espermatozoides. La adhesin es mediada por
carbohidratos a travs de oligosacridos ligados a seri
natrionina O y origina el inicio de la reaccin de acro
soma. Otra glucoprotena, ZPm2, participa en el
mantenimiento de la fijacin del espermatozoide al vu
lo. En la membrana acrosmica de la cabeza del esper
matozoide se ha identificado una presunta protena
fijadora del vulo, la sp56 de 56 000 daltons. Se supo
ne que las molculas homlogas regulan las fases pre
liminares de la fecundacin en otros mamferos.
IMPLANTACIN
Despus de completarse la fecundacin y e iniciarse con
xito la divisin rnittica, se requieren seis das para que
el producto de la concepcin, rodeado por la zona pel
cida, realice su trayecto a travs de la trompa de Falopio
y alcance el tero como una masa celular embrionaria
qustica y autnoma que se conoce como blastocisto de
preimplantacin. La implantacin del blastocisto est
regulada por interacciones complejas de pptidos y hor
monas esteroides que sincronizan la preparacin del
endometrio y el desarrollo del embrin. La secrecin de
progesterona por el cuerpo amarillo en el ovario consti
tuye un componente fundamental de estas interaccio
nes y es necesaria para el mantenimiento y desarrollo
decidual. Hacia el da uno posterior a la implantacin,
los tejidos embrionarios secretan gonadotropina cori
nica humana (HCG), sustancia que origina la conver
sin del cuerpo amarillo ovrico del ciclo menstrual al
cuerpo amarillo del embarazo secretor de progesterona.
Por tal razn, el producto temprano de la concepcin
genera el apoyo de la secrecin ovrica de progesterona
que se requiere para su propia supervivencia. Adems
del mantenimiento del endometrio del embarazo, co
mnmente denominado decidua, la progesterona (pri
mero de origen ovrico y producida despus por la propia
placenta en desarrollo) puede desempear una funcin
inmunosupresora significativa en la interfase matemofe
tal. Un mecanismo factible a travs del cual la progeste
rona puede apoyar el embarazo es a travs de sus
propiedades reguladoras sobre la produccin de citoci
nas (vase el anlisis ms adelante).
En el momento de la implantacin, la decidua con
tiene mltiples leucocitos que incluyen clulas T y ma

crfagos. La biologa clsica de las clulas T se ha en de implantacin. Estudios in vitro muestran que la IL
focado en las altamente adaptativas clulas T a~. Aun
que se encuentran en la decidua materna, el nmero de
clulas T es bajo y stas tienden a emigrar del tero
durante las etapas tempranas del embarazo. Es notable
la afluencia de una clase relativamente nueva de clulas
T en la decidua materna, las ce1ulas T yO, las cuales se
pueden encontrar en nmeros hasta cierto punto altos.
Las clulas T yo suelen ser menos capaces de producir
respuestas inmunitarias adaptativas de las clulas T a~
y se piensa que son una lnea celular ms primitiva que
estas. Se desconoce la funcin de las clulas T y(,, pero
algunos investigadores piensan que pueden actuar para
evitar los efectos adversos de las infecciones virales en
la decidua materna. Su participacin en el mantenimien
to o soporte del embarazo an no es clara. Se considera
que los productos de las citocinas son mediadores de
muchas de estas interacciones. Por ejemplo, ha identifi
cado expresin del factor de crecimiento epidrmico
(EGF) dependiente de estrgenos y de su receptor en el
tero del ratn, donde puede regular la angiogenia y el
crecimiento uterino. Se ha encontrado el receptor de
EGF en el blastocisto previamente a la implantacin, y
en cultivos de embrin in vitro; el EGF estimula el de
sarrollo del blastocisto, lo cual sugiere una interaccin
funcional ligandoreceptor para los procesos del EGF
durante la preimplantacin. En la placenta y decidua
murinas, as como en las lneas de clulas placentarias
humanas, se ha identificado la familia de citocinas del
factor estimulante de colonias [factor estimulante de
colonias de granulocitosmacrfagos (GHCSF), fac ahora recubren los vasos maternos de la decidua y de la
tor estimulante de colonias1 (CSF 1) e interleucina 3
(IL3)] con el receptor c-fms para CSF1. Datos recien
tes sugieren que estas citocinas modifican las propieda
des de la membrana del blastocisto en preparacin de
su implantacin. De hecho, la hembra de ratn homoci
gota osteopetrsica deficiente en CSF1 es estril cuan
do copula con machos homocigotos deficientes, pero
f puede concebir vstagos al acoplarse con machos hete
5 rocigotos.
8l Antes de la implantacin debe desprenderse la
:~ zona pelcida. Aunque no es claro si el origen de las
~ enzimas necesarias para la degradacin de la zona
. pelcida es endometrial o embrionario, al parecer se
l requiere una expresin uterina brusca de la citocina
~ llamada factor inhibidor de leucemia (LIF, del ingls
leukemia inhibitory factor) para la adhesin e implan
1
LL
tacin del blastocisto en el endometrio. Las hembras
! de ratn que carecen del gen funcional de LIF son fr
tiles, pero sus blastocistos no se implantan ni desarro
llan. No obstante, estos productos de la concepcin
son sumamente viables y pueden transferirse a con
f troles de tipo silvestre seudopreados, en los cuales se
I implantan y desarrollan de modo normal.
111 Otras citocinas secretadas por clulas T y macrfa
@
gos deciduales pueden facilitar o impedir los procesos
Reproduccin y sistema inmunitario 653
1~ inhibe la fijacin del blastocisto murino, pero au
menta el sobrecrecirniento del trofoblasto. El interfern
y (IFNy) inhibe el crecimiento extremo del trofoblasto
y origina cambios degenerativos en estas clulas, lo cual
sugiere que los procesos de la implantacin pueden ser
regulados por lo tipos presentes de citocinas y la coor
dinacin de su secrecin y su relativa abundancia en
cuanto al desarrollo embrionario.
INVASIN DE LOS TEJIDOS
MATERNOS POR TROFOBLASTOS
El desarrollo embrionario humano requiere un acceso
rpido a la circulacin materna. Una vez fijo al endo
metrio, se diferencia rpidamente un subgrupo distinti
vo de clulas del citotrofoblasto (que ahora rodean a
los tejidos embrionarios del blastocisto y estn destina
dos a diferenciarse en la placenta y en la capa exterior
de las membranas fetales), formando el trofoblasto al
tamente invasor.
El trofoblasto invasor erosiona primero al interior
del estroma endometrial y luego invade las arteriolas
endometriales hacia el da 12 de la gestacin humana;
entonces sustituye al endotelio materno y al msculo
liso vascular y establece la circulacin uteroplacenta
ria dilatada al mximo, recubierta por trofoblasto fetal
(figura 412). A pesar de que los leucocitos maternos
estn en contacto continuo con estos tejidos fetales que
placenta, estas estructuras continan transportando nu
trimentos y eliminan desechos del feto durante el resto
del embarazo sin rechazo o ataque por el sistema inmu
nitario ni del feto ni de la madre.
PLACENTA COMO RGANO
INMUNITARIO
La placenta es un singular rgano de vida corta. Al
tiempo que produce protenas y hormonas esteroides
para regular las actividades fisiolgicas del embarazo,
acta tambin como pulmn, riones, intestino e h
gado fetales. Su funcin como tejido complejo de sig
nificado inmunitario ha recibido atencin considerable
en aos recientes.
Trofoblasto
Tradicionalmente se consideraba que la capa multinu
clear del sincitiotrofoblasto de la placenta (figura 41
2) actuaba como un tipo de escudo para el feto, al servir
como barrera contra mecanismos efectores inmunita
rios maternos. Sin embargo, por s solo, este modelo no
ha sido suficiente para explicar la tolerancia materna a
654 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 41)

1 111 IV
Vellosidades de CTB Columna proximal Columna distal Lecho placentario
de CTB de CT8 invasor de CTB

los tejidos fetales. El trofoblasto secreta citocinas que
se han relacionado principalmente con fagocitos mo
nonucleares, como CSF1 y su receptor, c-fms, IL3 y
GMCSF. De igual modo que los macrfagos, el trofo
blasto expresa valores grandes de receptor LIF (vase
antes), puede realizar fagocitosis y formacin de sinci
tio, y expresa FcR, CD4 y CD14. Una comunicacin
preliminar sobre la expresin de IL1 O por el trofoblas
to responde a TNFcx, IL1, factor transformador del cre
cimiento ~ (TGF~) e IL6. En conjunto, estos datos han
 Reproduccin y sistema inmunitario 655

conducido a la especulacin de que el trofoblasto po

dra representar parte de una red de tejidos similares a
los macrfagos, los cuales se distribuyen en todo el cuer
po y comparten vas comunes de citocinas y otras ca
ractersticas. Es posible que tal modelo en s pueda o no
originar informacin clnica significativa en el futuro
cercano; sin embargo, la introduccin de conceptos
como el sealizacin de citocinas y otras interacciones
dinmicas entre los tejidos materno y fetal ser funda
mental para los avances ulteriores en la comprensin
del desarrollo y la supervivencia del trofoblasto.

Clula de Hofbauer
sta es una clula similar al macrfago que se encuen
tra dentro de la porcin fetal de la placenta (vellosida
des corinicas) en el tejido estromtico que rodea a los
vasos fetales de la parte central de las vellosidades (fi
gura 413). Se presenta con prontitud en la gestacin y
probablemente es de origen fetal. En un momento tem
prano del embarazo esta clula puede desempear una
funcin significativa en la dinmica del flujo dentro de
las vellosidades fetales, y ms adelante es activamente
fagoctica; no obstante, su funcin en el desarrollo, la
fisiologa y la inmunidad placentarios no se ha caracte
rizado por completo.
Figura 41-3. Micrografa electrnica de barrido de una vello
sidad flotante de 10 semanas, fracturada transversalmente;
se muestra la porcin central de la vellosidad con sus vasos
fetales y mltiples compartimientos profundos formados por
prolongaciones citoplasmticas de clulas estromticas fijas,
Se observan mltiples clulas de Hofbauer que migran entre
los compartimientos. (Reproducida con autorizacin de Cas
tellucci M, Kaufman P: Placenta 1982;3:269.)
pea una funcin decisiva como factor de superviven
cia durante las etapas tempranas del embarazo.

Expresin de HLA placentario

Se ha vuelto muy claro el hecho de que el trofoblasto es INMUNIDAD EN EL EMBARAZO

diferente de todos los dems tipos celulares en su capa
cidad de expresin de molculas del antgeno leucocita
ria humano (HLA). El trofoblasto no expresa HLA de
clases 1 o 11, ya sea de manera constitutiva o como res ANTECEDENTES: ALTERACIN
puesta a IFNy, a pesar de la presencia de abundantes EN LA SUSCEPTIBILIDAD
receptores para este tipo de interfern en tejidos placen A LA INFECCIN DURANTE
tarios, y a pesar de la demostracin del aumento en la EL EMBARAZO
sntesis de RNA, produccin de renina y expresin del
receptor de transferrina por cultivos de trofoblasto del Con el advenimiento de la teraputica antimicrobiana,
primer trimestre como respuesta a la citocina. No obs muchos de los peligros de la infeccin para la salud
,
tante, el trofoblasto expresa de modo constitutivo la materna se han eliminado. Es difcil imaginar que la

!" molcula de HLA clase 1 no clsica, HLAG. El gen de

HLAG se aisl originalmente de una lnea celular lin
tuberculosis fue la indicacin nica ms frecuente de
aborto teraputico antes de finales del decenio de 1950.
~ foblastoide humana; sin embargo, ningn tipo celular De hecho, las infecciones contra las cuales las defensas

;
iii humano lo expresa, a excepcin del trofoblasto, donde
se expresa en la superficie del citotrofoblasto extrave
llosa y se secreta en su variante soluble. HLAG se aso
cia con ~rmicroglobulina puede interactuar con CDS,
y tiene slo un nmero limitado de polimorfismos, a
diferencia de las molculas tpicas de HLA. Se encuen
tra en concentraciones ms elevadas en el primer tri
mestre y se reduce notablemente en el trofoblasto del
tercer trimestre. Estudios recientes han mostrado que la
activacin de clulas B en el contexto de HLAG pro
duce inhibicin importante de la actividad de las clulas
asesinas naturales. Por consiguiente, el HLAG desem
del husped son principalmente mediadas por clulas,
como las enfermedades ocasionadas por virus, bacte
rias intracelulares, hongos, protozoarios y helmintos,
tienen mayores probabilidades de adquirirse o reacti
varse y son de mayor virulencia durante el embarazo.
Es til examinar algunos de los padecimientos a
los cuales las mujeres embarazadas son ms suscepti
bles comparadas con mujeres control que no lo estn.
Hasta el decenio de 1960, las poliomielitis clnicas eran
de 2 a 3 veces ms frecuentes y la incidencia de parli
sis gradual fue significativamente mayor en mujeres em
barazadas. La hepatitis A se presenta con mayor
656 Inmunologa bsica y clnica
frecuencia con un curso ms fulminante en el embara
zo. Un informe de frica refiere un ndice de 40% de
coma con mortalidad de 33% entre mujeres embaraza
das, en comparacin con cifras de 8% de coma y au
sencia de mortalidad en testigos no embarazadas. Es
probable que la frecuencia y gravedad de la hepatitis B
aumente en grado considerable durante el ltimo tri
mestre. En la epidemia de influenza A en 1957, 50% de
las mujeres en edad reproductiva que murieron en la
ciudad de Nueva York estaban embarazadas, aunque re
presentaban slo 7% de las mujeres en tal grupo de edad.
La mujer embarazada tiene una probabilidad mu
cho mayor de sufrir secuelas graves de paludismo, in
cluso paludismo cerebral, fiebre hemoglobinrica,
insuficiencia renal aguda, coagulacin intravascular di
seminada, edema pulmonar y rotura esplnica. Adems,
los plasmodios tienen afinidad especial por el tejido pla
centario: se ha comunicado un ndice de infestacin pla
centaria de 46%, en una poblacin afectada que slo
present 17% de frotis positivo en sangre perifrica. Es
interesante sealar que la resistencia al paludismo se
restaura con rapidez luego del parto.
En reas endmicas la coccidiomicosis es una cau
sa importante de muerte materna. El riesgo de tubercu
losis miliar es tres veces mayor durante el embarazo y
se ha informado que la lepra progresa rpidamente en
mujeres grvidas. La defensa del husped contra la bac
teria intracelular Listeria moncytogenes es casi total
mente mediada por clulas. Aunque la infeccin clnica
significativa con este microorganismo slo suele pre
sentarse en la persona inmunocomprometida, hasta la
tercera parte de los casos se encuentran en mujeres
embarazadas, sus fetos y neonatos. La listeriosis peri
parto casi siempre se inicia con un prdromo similar al
resfriado y progresa hasta corioamnionitis aguda para
originar aborto o trabajo de parto y partos prematuros.
La histologa placentaria revela corioamnionitis y la
necropsia fetal muestra microorganismos en hgado,
pulmones, lquido amnitico y sangre fetales. Despus
del parto y la eliminacin del contenido uterino infecta
do, el estado materno mejora rpidamente. Datos im
portantes de listerosis placentaria en un modelo murino
se exponen en la seccin siguiente.
Mecanismos sugeridosde alteracin
de la inmunidad durante el embarazo
En presencia de tales datos histricos impresionantes
sobre el compromiso de las defensas del husped du
rante la gestacin, la funcin exacta desempeada por
el estado de gravidez en la modulacin de la respuesta
inmunitaria ha permanecido elusiva. En el embarazo,
la inmunidad de clulas B se mantiene a niveles norma
les y los valores de inmunoglobulina del suero no cam
bian. Adems, durante el embarazo no se alteran algunas
manifestaciones de la inmunidad mediada por ce1ulas,
(Captulo 41)
tales como la hipersensibilidad de etapa tarda, reaccio
nes drmicas, rechazo de aloinjerto de piel y respuestas
in vitro a mitgeno.
Las exposiciones actuales sobre las respuestas in
munitarias durante el embarazo generalmente incluyen
una teora de depresin de aspectos selectivos de la in
munidad mediada por clulas, lo que se considera ne
cesario para la adecuacin materna al llamado aloinjerto
fetal. Por desgracia, muchas de estas exposiciones en la
literatura son muy especulativas.
lnmunosupresin local en placenta
y tejidosadyacentes
Los experimentos realizados por Lu y Redline, disea
dos para estudiar mecanismos inmunorreguladores en
la interfase matemofetal durante la infeccin por L mo-
nocytogenes en la hembra preada de ratn, han pro
porcionado informacin importante sobre la inmunidad
mediada por clulas durante el embarazo. Como sucede
en el ser humano, la hembra adulta de ratn puede desa
rrollar una respuesta inmunitaria eficaz mediada por c
lulas contra dicho parsito intracelular. Durante el
embarazo, la respuesta inmunitaria materna en hgado y
bazo no se alter, ni siquiera en presencia de infeccin
placentaria agobiante. En la propia placenta se identifi
caron infiltrados inflamatorios grandes en la decidua
materna; no obstante, no hubo respuesta inflamatoria
en las capas de espongiotrofoblasto y laberinto fetales
de la placenta murina, a pesar de la presencia de abun
dantes bacterias. Esto condujo a concluir que ciertos
procesos locales en la interfase matemofetal evitan una
respuesta inmunitaria eficaz y que la placenta infectada
puede tener efectos deletreos adicionales al proporcio
nar a las Listeria un ambiente protegido a partir del cual
pueden infectar otros rganos matemos y fetales. Estu
dios adicionales realizados por este grupo han identifi
cado deficiencias locales intensas en la funcin de los
macrfagos de la placenta, que no pueden explicarse
por deficiencias regionales en las citocinas activadoras
de macrfago ni por productos inmunosupresores del
trofoblasto. Aunque no est comprobada, resulta esti
mulante la especulacin de estos autores al respecto: es
posible que los mecanismos que evitan la funcin pti
ma de los macrfagos en la placenta murina quiz haya
evolucionado no para hacer que la unidad fetoplacenta
ria fuera ms susceptible a las infecciones intracelula
res, sino para protegerla del rechazo por el sistema
inmunitario materno.
Secrecin placentaria
de hormonas esteroides
La placenta secreta valores grandes de estrgenos y pro
gesterona, que sintetiza a partir de precursores matemos
y fetales; esto origina cifras extremadamente aumenta

das en la circulacin placentaria materna e incrementa
notablemente las concentraciones plasmticas sistmi
cas de la hormona materna Tambin aumentan los va
lores de hidrocortisona libre y fija a albmina de origen
fetoplacentario.
Se ha observado que las hormonas esteroides de
primen in vitro distintos aspectos de la inmunidad me
diada por clulas en diversos modelos experimentales,
incluso la inhibicin del rechazo del injerto y la supre
sin de la activacin de macrfagos por linfocitos. Por
ejemplo, Daynes et al. han encontrado que la hidrocor
tisona inhibe la produccin de IL2, mientras que in
crementa la produccin de IL4 por clulas T murinas
activadas a concentraciones fisiolgicas de esteroides.
Adems, las clulas T activadas en presencia de con
centraciones fisiolgicas de dehidroepiandrosterona
(DHEA) producirn mayores concentraciones de IL2.
Otras hormonas esteroides tienen efectos variables so
bre la produccin de citocinas por parte de las clulas T.
En general, los glucocorticoides inhiben la produccin
de citocinas lo cual puede ser de importancia para sus
efectos antiinflamatorios. Es notable que las concentra
ciones de glucocorticoides circulantes se incrementan
durante el embarazo. Tales alteraciones en las concen
traciones hormonales circulantes pueden ser un meca
nismos a travs del cual se regula la inmunidad sistmica
durante el embarazo.
Secrecin de protenas placentarias
La gonadotropina corinica humana (HCG) es produ
cida por el trofoblasto, aumenta en cantidad a lo largo
del primer trimestre y luego disminuye durante el resto
del embarazo. Datos experimentales inconsistentes y
estudios recientes realizados con HCG purificada su
gieren que esta hormona sola desempea una funcin
mnima en la supresin de la inmunidad mediada por
clulas durante el embarazo. La afetoprotena (AFP)
fs es secretada por el hgado del feto al suero fetal y lqui
do amnitico, con valores grandes durante el segundo
!ll trimestre y luego dicha secrecin permanece en etapa
1l
"'
de meseta. Las cifras fisiolgicas de AFP pueden defi
nir las respuestas proliferativas de clulas T.
Reactividad de linfocitosdisminuida
~ intrnsecamente durante el embarazo
LL
i Aunque los datos clnicos de inmunidad celular depri
mida durante el embarazo son indiscutibles, hay opi
]
niones controvertidas sobre la disminucin en nmero,
distribucin y reactividad de las clulas T durante la
gestacin. Algunas comunicaciones sugieren disminu
cin de clulas CD4 y otras un aumento de clulas CD8;
1ill otros autores sostienen que la actividad citotxica de
las clulas asesinas naturales es defectuosa. La propie
@
dad de respuesta de los linfocitos a los mitgenos in
Reproduccin y sistema inmunitario 657
vltro se encuentra deprimida de manera moderada pero
significativa en algunos estudios, aparece mas inaltera
da en otros. Se ha observado involucin tnica en roe
dores durante la segunda mitad de la gestacin, lo que
coincide con el aumento en los valores de corticosteroi
des en plasma observado en otros estados que originan
estrs, como desnutricin e infecciones. No se han de
mostrado cambios consistentes ni significativos en la
inmunidad de clulas B durante el embarazo.
SUPERVIVENCIA
DEL EMBARAZO NORMAL
Algunos expertos consideran actualmente que para que
se establezca un embarazo normal debe inducirse una
respuesta tipo T 82 por el sistema inmunitario materno
en la interfaz madrefeto (figura 414). De esta mane
ra, cualquier respuesta inmunitaria sera apropiada para
producir anticuerpos matemos sin destruir la inmuni
dad celular que podra lesionar al trofoblasto. Los anti
cuerpos producidos no seran nocivos, sino que en
realidad colaboraran en la promocin de la implanta
cin del trofoblasto y en el remodelarniento del endo
metrio materno. No obstante, estudios en animales y en
seres humanos han encontrado que el embarazo puede
ocurrir y desarrollarse normalmente en ausencia de c
lulas T o B maternas, lo cual sugiere que las respuestas
inmunitarias adaptativas durante el embarazo normal
son permisivas ms que inductoras. Por otra parte, la
respuesta inmunitaria innata por macrfagos y por c
lulas asesinas naturales en el endometrio gestante (o en
la decidua) parecen ser de importancia para mantener
un embarazo normal en cepas de ratones consangu
neos. Adems, datos recientes indican que el sistema
inmunitario innato de la mujer disminuye su actividad
durante el embarazo. Aunque los dogmas anteriores
sugeran que el embarazo es una situacin de "inmuno
supresin", nuevos datos proponen que el embarazo se
caracteriza por cambios notables en la inmunorregula
cin con incremento en la actividad inmunitaria innata
y supresin de la inmunidad adaptativa. El objetivo de
las investigaciones que se estn llevando a cabo es esta
blecer aquellos factores inmunitarios causantes del
mantenimiento del embarazo normal, as como deter
minar la fisiopatologa del embarazo anormal.
ESTERILIDAD Y ABORTO
ESPONTNEO
Con nmeros cada vez mayores de mujeres en edad
reproductiva, la disponibilidad sistemtica del diag
658 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 41)

Blastocisto implantado

tero

Respuesta tipo TH 1 Respuesta tipo TH 2

Infiltrados
celulares
Embrin en
desarrollo

Citotoxicidad contra el embrin Produccin de anticuerpos

t
Aborto
t
Embarazo exitoso

Figura 41-4. Respuestas inmunitarias desencadenadas en las etapas tempranas del embarazo. En este modelo, la implan
tacin del producto de la gestacin produce una respuesta inmunitaria materna. Una teora sostiene que, para que el emba
razo sea exitoso, es necesaria una respuesta tipo T H2. Tal respuesta ocasiona produccin de poca magnitud de anticuerpos
contra los antgenos del trofoblasto. Sin embargo, debe ocurrir una respuesta de tipo TH 1 para que factores endotxicos
como IFNy y TNFa medien una respuesta citotxica y letal contra el producto de la gestacin ocasionando aborto.

nstico de embarazo antes de la supresin del primer
periodo menstrual y el nmero significativo de pare
jas que eligen demorar la procreacin hasta tener ms
edad, estadsticamente menos frtiles y con una pro
babilidad un tanto mayor de experimentar prdidas
espontneas de embarazo, la percepcin pblica de que
la esterilidad y el aborto son problemas que empeoran
en EUA no carece de bases. Sin embargo, los ndices
de fertilidad y aborto espontneo en ese pas no estn
en aumento. No obstante, el nmero de parejas que
buscan asesora mdica y tratamiento por esterilidad
aumenta rpidamente a ms de un milln.

ESTERILIDAD
La esterilidad es la incapacidad para que se establezca
un embarazo dentro de cierto periodo, de ordinario un
ao. La esterilidad primaria se refiere a las parejas
quienes nunca han logrado un embarazo, mientras que
la esterilidad secundaria se refiere a aquellas que lo
han logrado con anterioridad, pero tienen dificultades
para conseguirlo en el momento presente. Las causas
documentadas de esterilidad incluyen factores plvi
cos o tubarios que interfieren con el transporte del
vulo, anovulacin, anormalidades del aparato repro
ductor masculino y penetracin anormal de esperma
tozoides en el moco cervical. En 10% de las parejas
que se someten a evaluacin no puede identificarse
ninguna etiologa.
Causas inmunitarias de esterilidad
Desde inicios del decenio de 1900 cuando se demos
tr que la inyeccin intraperitoneal de semen en coba
yos hembras induca formacin de anticuerpos se han
estudiado los anticuerpos antiespennatozoides. Es
posible encontrar, en varones y mujeres anticuerpos
antiespermatozoides en sangre y lquido linftico (prin
cipalmente IgG), as como en secreciones seminales o
cervicovaginales locales (en particular IgA). El desa
rrollo de estos anticuerpos puede ocurrir en el varn
despus de rotura traumtica o inflamatoria de la ba
rrera hematotesticular. La inoculacin vaginal tiene una
probabilidad mucho menor de originar desarrollo de
anticuerpos antiespermatozoides que el coito bucoge
nital. El inters en este campo surge de dos reas clni
cas distintas: en primer lugar, la posibilidad de
identificar una causa tratable de esterilidad idioptica;
en segundo lugar, el desarrollo de un mtodo anticon
ceptivo sumamente especfico mediante la vacunacin
de individuos "contra" el embarazo a travs de la ino
i culacin con antgeno de espermatozoides.
s Se han utilizado tres tipos de anlisis para detec
:s tar anticuerpos antiespermatozoides: anlisis de aglu
~ tinacin de espermatozoides, de inmovilizacin de
~ espermatozoides y mtodos que detectan directamen
. te el anticuerpo. El origen del antgeno de espermato
J zoides usado determinar que se detecten anticuerpos
~ de posible significado (p. ej., los dirigidos contra un
u. antgeno de superficie de clulas espermticas) o de
1 significado dudoso (p. ej., los que se dirigen contra
un antgeno interno). Muchos anlisis no miden ni
11
identifican de modo especfico la lgA, la clase predo
minante de antgeno en las secreciones de las muco
sas. Los anlisis de aglutinacin pueden ser falsos
positivos debido a la presencia de material amorfo en
i! semen o a causa de las protenas del suero. Los anli
ill
@
sis de inmovilizacin pueden afectarse por fuentes del
complemento (sueros de cobayo) que son txicas para
Reproduccin y sistema inmunitario 659
los espermatozoides. Las tcnicas especficas de in
munoglobulina, como los anlisis inmunoabsorben
tes ligados a enzimas y la inmunofluorescencia, pueden
ser sumamente cuantitativos, pero no proporcionan
informacin sobre la localizacin de un anticuerpo en
la superficie del espermatozoide; por su parte, otras
pruebas como la de inmunocuentas y la reaccin de
antiglobulina mezclada (MAR) con eritrocitos pueden
indicar la localizacin de un anticuerpo y es posible
emplearlas para evaluar el isotipo de inmunoglobuli
na, pero no proporcionan informacin cuantitativa.
Segn el anlisis usado, se encuentran anticuerpos
antiespermatozoides en 1a12% de mujeres frtiles y 10
a 20% de mujeres con esterilidad inexplicable. En el va
rn, los anticuerpos contra espermatozoides se pueden
detectar tanto en el plasma seminal como en el suero, y la
mitad de los individuos que se someten a vasectoma for
ma anticuerpos antiespermatozoides despus del proce
. dimiento. Es importante sealar que no hay datos que
documenten diferencias significativas en la presencia o
los ttulos de anticuerpos antiespermatozoides en las po
blaciones frtiles y estriles.
Las enfermedades autenmuntaras de testcu
los y ovario constituye una causa conocida de esterili
dad en animales domsticos y el origen probable de
algunos tipos de esterilidad humana. Pueden encon
trarse enfermedad granulomatosa y complejos inmu
nitarios en los testculos de varones estriles, los cuales
semejan a los cambios observados en la orquitis auto
inmunitaria experimental en ratones. Se han documen
tado autoanticuerpos ovricos y ooforitis idioptica en
mujeres con insuficiencia ovrica prematura. Adems,
se ha identificado orquitis autoinmunitaria u ooforitis
como componente de los sndromes poliendocrinos
humanos y autoinmunitarios. Estudios basados en mo
delos de enfermedad gondica autoinmunitaria expe
rimental han proporcionado informacin nueva sobre
el control gentico de las enfermedades autoinmunita
rias especficas de rganos y el mimetismo de antge
nos en el receptor de clulas T.
La ooforitis autoinmunitaria experimental se ori
gina dos semanas despus de la inmunizacin de ratas
con homogeneizado ovrico bovino o inmunizacin con
fragmentos pptidos sintticos de ZP3, la protena re
ceptora de espermatozoides de la zona pelcida (vase
antes). La enfermedad tambin puede inducirse dos das
despus de la transferencia adoptiva de lneas de clu
las T y de clonas de clulas T derivadas de clulas de
ganglios linfticos de ratones enfermos inmunizados con
respecto a receptores normales no tratados. Estas lneas
y clonas expresan uniformemente CD4, y producen IL
2, TNF, e IFNy al estimularse. Es importante sealar
que cuatro aminocidos colocados al azar en el pptido
nanmero ZP3 330 a 338 son fundamentales para la
induccin de la enfermedad y la respuesta a las clulas
T, mientras que el pptido polialanina insertado dentro
660 Inmunologa bsica y clnica
de los residuos ZP3 crticos, puede ocasionar por com
pleto la enfermedad.
La orquitis autoinmunitaria experimental en rato
nes se encuentra bajo control polignico, que incluye a
los genes ligados H-2 y no H-2. Puede inducirse una
enfermedad grave slo mediante la inoculacin con an
tgeno de testculo crudo homlogo y por medio de trans
ferencia adoptiva de lneas y clonas de clulas T derivadas
de ganglios linfticos de ratones inmunizados. Las ma
nipulaciones del sistema inmunitario normal tambin
pueden originar enfermedad gondica autoinmunitaria.
Por ejemplo, la timectoma murina neonatal practicada
entre los das 1 a 4 despus del nacimiento puede oca
sionar diversas secuelas autoirununitarias, las cuales in
cluyen enfermedades autoinmunitarias de testculos,
ovario, tiroides, prstata y estmago; esto sugiere que
el repertorio neonatal de clulas T se enriquece con c
lulas T autorreactivas y que estos modelos novedosos
de enfermedad pueden constituir instrumentos potentes
para examinar y manipular los mecanismos de autoto
lerancia de una amplia variedad de autoantgenos po
tenciales.
Teraputicas Inmunitarias
para la esterilidad
Se han empleado diferentes teraputicas para tratar a
la pareja estril que muestra anticuerpos antiesperma
tozoides identificados ya sea en el varn o en la mujer.
Se ha recomendado la teraputica con preservativo
(condn) para disminuir la exposicin al antgeno en
mujeres con anticuerpos antiespermatozoides. Los n
dices de embarazo despus de periodos especificos de
uso de preservativo varan de 11 a 56%; no obstante, la
mayor parte de los estudios no incluye grupos testigo
apropiados. De hecho, un estudio document un ndi
ce de 44% de embarazo espontneo en personas que
rechazaron la anticoncepcin con condn como medio
para lograr embarazo. Los intentos para transformar
semen o lavar espermatozoides, con objeto de dismi
nuir la cantidad de anticuerpos presentes en el semen
eyaculado, no han mejorado los ndices de embarazo y
las tcnicas para disociar los anticuerpos de los esper
matozoides ocasionan prdida irreversible de la moti
lidad de estos ltimos. En un estudio que valor la
funcin de los anticuerpos contra espermatozoides en
parejas estriles se encontr que tales mediciones no
eran tiles en el tratamiento de la esterilidad. En pare
jas con anticuerpos contra espermatozoides, 23% ob
tuvo embarazo sin tratamiento especfico para dichos
anticuerpos, en tanto que 24% de las parejas con resul
tados negativos para los anticuerpos mencionados lo
gr un embarazo. Los autores concluyeron que el estado
de anticuerpos en cualquier compaero no era un fac
tor pronstico de importancia en cuanto al tiempo para
presentar un embarazo.
(Captulo 41)
La inseminacin intrauterina (para pasar por alto
los anticuerpos presentes en el moco cervical), tera
putica corticosteroide, fertilizacin in vitro y trans
ferencia intrafalopiana de gametos se han informado
como teraputicas exitosas. Con estos tratamientos pue
den presentarse complicaciones infrecuentes, pero gra
ves e impredecibles, como necrosis asptica del fmur
inducida por corticosteroides o choque anafilctico des
pus de la inseminacin uterina; adems, ninguna ha
demostrado ser eficaz en estudios aleatorios y bien con
trolados. Parecera que el alto ndice espontneo de "cu
racin" de este sndrome (es decir, el embarazo sin
intervencin), la dificultad que involucra la evaluacin
diagnstica significativa y estandarizada de las parejas
afectadas, as como el nmero grande de parejas con
esterilidad inexplicable que pueden someterse a estos
tratamientos, exigira la realizacin de ensayos clni
cos en el futuro cercano. Hasta entonces, la deteccin
de anticuerpos antiespermatozoides en parejas con es
terilidad inexplicable slo puede considerarse de sig
nificado negativo y debe advertirse a las parejas en
cuestin que los tratamientos prescritos son de benefi
cio cuestionable y conllevan el riesgo de complicacio
nes graves.
ABORTO ESPONTNEO RECIDIVANTE
Antecedentes y definiciones
Tres o ms prdidas de embarazo espontneas conse
cutivas definen a este sndrome clnico. Dado el hecho
de que un embarazo simple documentado clnicamente
tiene una probabilidad de prdida de 15 al 20%, algu
nos investigadores consideran que el aborto recidivante
es un fenmeno fortuito que se presenta en 0.5% de la
poblacin, y la mayora de los clnicos encuentra que
no puede establecerse causa alguna en gran parte de las
prdidas repetitivas. Otros autores sostienen que puede
encontrarse la etiologa de las prdidas en ms de 60%
de las parejas afectadas. Las anormalidades cromos
micas fetales representan la mayor proporcin de pr
didas repetitivas, seguidas por anormalidades anatmicas
uterinas, anormalidades endometriales y alteraciones
hormonales. Los trastornos inmunitarios se pueden re
lacionar con un nmero grande de parejas que experi
mentan prdidas recidivantes de embarazo, en las cuales
no puede demostrarse causa especfica alguna. La valo
racin de mujeres con dos o ms abortos espontneos
debe incluir 1) histerosalpingografa para valoracin de
la anatoma uterina, 2) cariotipo de los padres para va
lorar patrones cromosmicos anmalos (p. ej. translo
caciones balanceadas), 3) valoracin de la fase ltea (ya
sea mediante la medicin de las concentraciones de pro
gesterona srica o con biopsias endometriales ), y 4) prue
bas para el sndrome antifosfolpidos. Es importante

considerar que 60% de las mujeres con prdidas recidi
vantes de embarazo inexplicables finalmente tendr em
barazo xitoso a trmino sin intervencin teraputica. lante de lupus, ms infrecuente, es de significado
No obstante, una pequea proporcin de mujeres que
sufrieron abortos repetidos en el primer semestre y muer
te fetal en el segundo trimestre parecen tener una causa
inmunitaria.
Sndrome antifosfolpidos
El sndrome antifosfolpidos se describi por primera
vez en los inicios del decenio de 1950 en mujeres ca
racterizadas por presentar tiempos de hemorragia pro
longados que pudieron corregirse mediante la adicin
de plasma normal, historia de hipercoagulabilidad,
prueba de sifilis VDRL falsa positiva y antecedentes
de prdida de embarazo recidivante. En los aos si
guientes se caracterizaron el anticoagulante de lupus y
el anticuerpo anticardiolipina como anticuerpos adqui
ridos, ya fueran lgG, IgA o IgM, con actividades espe
cficas contra fosfolpidos cargados de manera negativa,
se piensa que ellos presentan interaccin con las mol
culas de adhesin trombgenas sobre el endotelio, el
cual tericamente podra predisponer a la trombosis
materna y al infarto placentario, lo cual originara in
suficiencia placentaria y prdida de embarazo. En el
caso del anticoagulante de lupus, el diagnstico con
siste en la prolongacin de una prueba de coagulacin
in vitro dependiente de fosfolpido, como el tiempo
parcial de tromboplastina (TPf) o el tiempo de veneno
de vbora de Russell.
Las mujeres quienes sufren muerte embrionaria
(edad gestacional < 1 O semanas) o fetal, junto con ante
cedentes de trombosis arterial o venosa, trombocitope
nia y estudios anormales de laboratorio tienen sndrome
antifosfolpidos. Slo 5% de las mujeres con aborto re
currente presentan datos de sndrome antifosfolpidos.
El tratamiento para dicho sndrome durante el embara
1 zo incluye anticoagulacin con dosis bajas de Aspiri
!!i na (~ 81 mg/da) y heparina subcutnea (ya sea
!6 fraccionada o no fraccionada), junto con vigilancia in
~ tensiva del feto. Aun con estas medidas, los embarazos
complicados con sndrome antifosfolpidos son nota do potencial para incrementar la respuesta inmunitaria
i bles por un incremento en el riesgo de preeclampsia
a grave de inicio temprano, retardo en el crecimiento in
~ trauterino y sufrimiento fetal, todos los cuales requie
ren parto temprano antes de que el producto llegue a
1
u,
trmino.
! En poblaciones obsttricas normales, se observan
1
uno u otro de estos anticuerpos en 2% de las mujeres
sujetas a pruebas; en las poblaciones referidas de muje
iil res con prdida recidivante de embarazo esta cifra puede
i
acercarse a 15 por ciento. No obstante, debe considerar
se que el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos es muy
infrecuente. Es de mayor importancia que la presencia
de anticuerpos anticardiolipinas no tiene significado en
Reproduccin y sistema inmunitario 661
mujeres sin historia de prdidas recidivantes de embara
zo (cuando menos tres), y la presencia de un anti.coagu
desconocido en las mujeres sin historias clnicas de trom
bosis ni prdidas recidivantes de embarazo. Aun con ta
les antecedentes, debe advertirse a las mujeres que los
estudios que muestran beneficio de dichos tratamientos
han usado controles en gran parte histricos (con fre
cuencia las propias mujeres), de modo que el tratamien
to es necesariamente de tipo emprico y conlleva riesgos
sustanciales. Otros autoanticuerpos pueden relacionar
se con abortos recurrentes, pero no hay consenso acerca
de la funcin potencial de stos ni sobre la importancia
de su medicin clnica sistemtica.
INMUNOTERAPIA
Casi la mitad de las mujeres con abortos recurrentes
tienen una valoracin completamente normal, como se
mencion con anterioridad. Considerando estos datos,
se ha propuesto una causa inmunitaria para el aborto
recurrente. Por desgracia, no se han encontrado prue
bas o tratamientos universalmente tiles o aceptados para
esta poblacin especfica. La bibliografa antigua resal
taba el concepto de la homocigosidad de HLA, o el
"compartir HLA" entre la pareja como posible causa
de abortos recurrentes. En teora, el compartir HLA
podra conducir a reduccin en la produccin de anti
cuerpos matemos bloqueadores, los cuales pueden
aparecer en todos los embarazos que llegan a buen tr
mino. Una especulacin es que tales anticuerpos blo
queadores fueron decisivos para el xito de un embarazo
normal mediante la accin de un agente inmunosupre
sor. No obstante, no se han realizado estudios que indi
quen que tales anticuerpos fueron decisivos para el xito
del embarazo o si fueron solamente un fenmeno con
comitante con un embarazo normal. As, las mujeres
sin clulas B pueden reproducirse en forma exitosa.
Con base en estos estudios se ha recomendado la
inmunoterapia, que consiste en la transfusin de leuco
citos paternos a la mujer antes del parto como un mto
materna, lo cual tendra un efecto benfico para el re
sultado del embarazo. Esta hiptesis tambin se basa
en bibliografa antigua con respecto al trasplante renal,
en el cual ste parece tener una mayor vida y menor
propensin al rechazo si el paciente recibe transfusin
de leucocitos del probable donador antes del trasplante.
La inmunoterapia se vio favorecida a mediados del de
cenio de 1980 con base en un estudio aleatorio y se
introdujo con rapidez en la atencin por mdicos entu
siastas que tenan por objeto proporcionar una opcin
para parejas con esta frustrante enfermedad. Un metaa
nlisis de cuatroestudios aleatorios controlados en for
ma apropiada encontr que la tasa de xito para la
662 Inmunologa bsica y clnica
inmunoterapia fue de 48%, pero la poblacin testigo no
tratada obtuvo embarazo en 60% de los casos. En otro
metaanlisis reciente realizado por el Recurren! Misca-
rriage Trialists Group, obtenido de los datos de 15 cen
tros mdicos, encontr un incremento en el nmero de
nacidos vivos desde 60% en el grupo testigo a 70% en
el grupo con tratamiento. Concluyeron que la inmuno
terapia podra administrarse a mujeres de 18 aos a fin
de obtener incremento en la tasa de nacidos vivos. Este
estudio sugiri que la inmunoterapia podra ser benefi
ciosa para algunas mujeres con aborto recurrente; sin
embargo, no hay pruebas de laboratorio confiables y
reproducibles que identifiquen a las mujeres que se be
neficiarn con este procedimiento.
En el estudio aleatorio ms reciente y ms grande
realizado por el grupo REMIS, se eligieron al azar 193
mujeres para recibir placebo o inmunoterapia. Entre
quienes recibieron inmunoterapia, 36% obtuvo un re
cin nacido vivo, en tanto que 48% de las mujeres que
recibieron placebo tuvo xito. Como se han reportado
complicaciones graves, por ejemplo enfermedad de tras
plante contra husped e isoinmunizacin de sangre
materna con este tratamiento, este mtodo teraputico
para el aborto recurrente se ha visto desfavorecido en
gran medida en fechas recientes.
ADMINISTRACIN COMPLEMENTARIA
DE PROGESTERONA
Una posibilidad para mejorar los resultados del emba
razo en mujeres con abortos recurrentes es el tratamien
to emprico de complementos de progesterona. Aunque
estudios antiguos no mostraron beneficios en forma
concluyente, hay bases cientficas razonables para el
uso de progesterona complementaria. Estudios recien
tes han mostrado que la progesterona tiene actividades
notables en cuanto a la regulacin de la produccin de
citocinas. Se ha observado que la progesterona inhibe
las respuestas tipo T H1 y promueve la produccin de
citocinas tipo T H2 en las clulas inmunitarias efectoras
obtenidas de animales no gestantes. Por lo tanto si el
embarazo se caracteriza por respuestas tipo T H2, el in
cremento notable en las concentraciones maternas de
progesterona podra ser un factor que mediara esta res
puesta. La complementacin materna con progestero
na podra por tanto utilizarse en algunas mujeres con
abortos recurrentes idiopticos mediante la correccin
de la respuesta inmunitaria aberrante en la decidua. Sin
embargo, no hay mtodos confiables para identificar a
las mujeres que se encontraran en riesgo de tal res
puesta anormal o que podran beneficiarse de la com
plementacin con progesterona.
El aborto recurrente y la esterilidad son proble
mas angustiantes que pueden causar duelo y sufrimien
to importantes. Muchas parejas se presentan con estos
(Captulo 41)
problemas con pnico y desesperacin en busca de
una "cura". Es obligacin del mdico y de los cientfi
cos valorar cuidadosamente, educar y proteger a estos
individuos vulnerables de los tratamientos empricos
y potencialmente nocivos, cuyos beneficios no se han
probado en periodos prolongados o a la fecha se han
desaprobado. En el caso de tratamientos que aun son
de utilidad se harn necesarios estudios prospectivos
realizados adecuadamente.
INFECCIN POR VIH Y APARATO
REPRODUCTOR
TRANSMISIN HETEROSEXUAL
DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA
HUMANA
Como enfermedad entre mujeres, el sndrome de in
munodeficiencia adquirida (SIDA) fue en gran parte
invisible hasta finales del decenio de 1980. An hasta
el momento presente, la mayor parte de la investiga
cin de la enfermedad se ha centrado en varones adul
tos, cuya fuente de infeccin era ms probablemente
contacto homosexual o uso de txicos intravenosos.
Hasta que se hizo evidente que un nmero creciente
de mujeres se estaba infectando por va sexual, que la
agobiadora mayora de ellas estaban en edad repro
ductiva y que cuando se embarazaban elegan mante
ner sus embarazos, no surgieron como prioridad de
investigacin los aspectos de salud de la reproduccin
relacionados con infeccin por el virus de la inmuno
deficiencia humana adquirida (VIH) y SIDA.
En la actualidad, en EUA la transmisin hetero
sexual de VIH1 es la causa ms rpidamente creciente
de nueva infeccin y las mujeres estn siendo infecta
das con una frecuencia mayor que los varones. A nivel
mundial, el contacto heterosexual es causante de 70 a
80% de la infeccin por VIH, a pesar de la ineficiencia
de este modo de transmisin. Mientras que uno de cua
tro individuos expuestos a Neisseria gonorrheae o he
patitis B desarrolla la enfermedad, se estima que en
caso de un contacto nico la infectividad de VIH1 es
de 0.3 por ciento. No obstante, algunos individuos se
infectan despus de un contacto sexual o de algunos
cuantos. Se han encontrado varios cofactores que au
mentan el riesgo de adquirir la enfermedad por medio
del contacto heterosexual. En EUA, la transmisin de
varn a mujer es ms efectiva que de mujer a varn.
Generalmente se est de acuerdo en que el deterioro y
la alteracin de la inmunidad de la mucosa vaginal pa
rece tener un impacto significativo en la transmisin
 Reproduccin y sistema inmunitario 663

de la enfermedad. Por ejemplo, hemorragia poscoito,
ectopia cervical (o sea, migracin de epitelio endocer
vical glandular del endocrvix al ectocrvix), falta de
circuncisin, enfermedades ulcerosas genitales, e in
feccin por otros padecimientos transmitidos sexual
mente, se han considerado todos como cofactores
relacionados con la transmisin de VIH. Adems, el
coito anal receptor aumenta el riesgo de diseminacin
de la enfermedad del varn a la mujer.
La infectividad parece variar entre cepas especfi
cas de VIH y la etapa clnica de la enfermedad influye
directamente sobre la cantidad de esparcimiento viral
en las secreciones. La susceptibilidad puede estar in
fluida por factoressingulares, como estado de nutricin,
etapa del ciclo menstrual o embarazo. En las secrecio
nes cervicovaginales y el semen de individuos asinto
mticos y personas con SIDA, hay VIH tanto libre como
asociados con clulas. Se desconoce el destino de las
clulas infectadas por VIH en el semen eyaculado en la
vagina. Es improbable que las clulas infectadas pue
dan cruzar la mucosa vaginal intacta y, debido al pH
vaginal bajo, la flora vaginal normal y las lisozimas y
proteasas, es improbableque clulas infectadas de ma
nera latente en el semen eyaculado sobrevivan lo sufi
ciente para producir viriones infecciosos,por lo cual se
considera que slo clulas que originan partculas VIH
infecciosas en el momento de la inoculacin, tienen
probabilidad de contribuir a la transmisin sexual.
Los blancos celulares del VIH durante la transmi
sin genital se desconocen. Puesto que slo estn pre
sentes unas cuantas clulas T CD4 en la submucosa
vaginal, los blancos ms probables son macrfagos y
clulas de Langerhans. Las muestras de biopsia cervi
cal de mujeres infectadas con VIH no muestran datos
de infeccin de clulas epiteliales por dicho virus. Es
posible que las clulas de Langerhans portadoras del
MHC de clase II positivas a CD4, as como los macr
fagos presentes en la mucosa vaginal, desempeen una
funcin en la transmisin sexual del virus (figura 41
5). Como clulas presentadoras de antgeno son muy
apropiadas para diseminarvirus de la mucosa a los gan
glios linfticos que la drenan. In vitro se ha observado
que producen virus sin exhibir los efectos citopticos
clsicos de la infeccin de clula T. Por tanto, es pro
bable que la infecciny replicacin viral inicial se ori
ginen en estas clulas blanco locales, y que los virus
luego efecten replicacin ulterior en los ganglios lin
fticos a donde se drenan, antes de propagarse a teji

Clula presentadora de antgeno

Mucosa y suornucosa (macrfago o clula
vaginal dendrtica 1nterdigitante)

Macrfago

Tejido linfoide
sistmico
Corriente sangunea
o/o genital

o
Virus libre
y asociado con clulas
e=:] '
Ganglios linfticos
conducto torcico
proximales,

Figura 41-5. Diseminacin vira\ ourame la transrmsin genital de\ V\'H. Este modelo hipottico muestra el contacto vira\ con \a
mucosa genital y la infeccin de clulas blanco, supuestamente macrfagos o clulas de Langerhans, en la submucosa vaginal.
Las clulas blanco infectadas se desplazan a travs de vasos linfticos y drenan en ganglios linfticos, penetran al ganglio
linftico rico en clulas T CD4 y presentan antgeno transformado con lo cual se inicia una respuesta inmunitaria. La replicacin
viral se realiza en el ganglio linftico. A continuacin el virus libre de clulas y relacionado con stas, se desplaza a travs de los
linfticos eferentes a los ganglios linfticos proximales y del conducto torcico al interior de la corriente sangunea, originando
finalmente infeccin sistmica. (Reproducida con autorizacin de Miller CH et al.: Lab invest 1992;68.129.)
664 Inmunologa bsica y clnica
dos linfoides ms distantes. Se ha generado especula
cin considerable referente a la relacin de traumatis
mo tisular con la propagacin de la enfermedad. Es
improbable que el virus pueda penetrar de modo direc
to en la corriente sangunea a travs de roturas en la
mucosa vaginal. Es ms probable que las clulas san
guneas (incluso clulas T CD4) que escapan de los
vasos no regresen a la corriente circulatoria, sino que
se desplacen por la misma va que las clulas de Lan
gerhans y los macrfagos, a travs de los linfticos para
drenarse a los ganglios linfticos. Es posible que los
traumatismos y la infeccin se relacionen con nme
ros crecientes de clulas blanco positivas a CD4 en los
tejidos genitales y, de tal manera, se aumente la efica
cia de la transmisin de VIH. No obstante, es improba
ble que estas situaciones alteren la va de infeccin.
Estudios recientes realizados por A.I. Spira y co
laboradores sobre la infeccin con virus de inmunode
ficiencia aguda en simios (VIS) han producido datos
importantes sobre la transmisin sexual de VIH l. Se
inocularon intravaginalmente cuatro macacos rhesus
hembras con la cepa VIS mac25 l. La amplificacin
con reaccin en cadena de la polimerasa (RCP) in situ
practicada en cortes de tejidos obtenidos durante los
primeros nueve das despus de la inoculacin no mos
tr evidencia de infeccin del propio epitelio. Hacia el
da dos, apareci evidencia de infeccin en clulas de
la lmina propia cercana a la membrana basal del epi
telio escamoso estratificado de la vagina y del ectocer
vix, y del epitelio cilndrico simple del endocervix. Estas
clulas submucosas mostraron procesos caractersticos
de clulas presentadoras de antgeno, contenan ant
genos de clase 11, pero no CD68, lo cual sugiere que
antes fueron clulas dendrticas o sincitios de clulas
T/dendrticas. Se detect provirus en el drenaje de gan
glios linfticos ilacos internos hacia el da dos, y de
los ganglios linfticos perifricos hacia el da cinco.
Por tanto, parece que las clulas dendrticas submuco
sas infectadas de manera productiva tienen la capaci
dad de diseminar rpidamente el virus a los ganglios
linfticos drenantes, con diseminacin sistmica poco
despus.
La pregunta permanece: si las clulas de epitelio
no estn infectadas, cmo alcanza el VIH la lmina
propia? De hecho, las observaciones de este grupo re
flejan la ineficiencia de la transmisin de VIH1 y lle
van a los investigadores a sugerir que el transporte
transepitelial del VIH1 es un factor limitante de la efi
ciencia de la transmisin del VIH1. Adems, observa
ron que los virus que puede infectar clulas epiteliales
en forma demostrable, como poliovirus, herpesvirus y
rinovirus, se transmiten ms eficientemente que el VIH.
Estudios actuales estn dirigidos a comprobar la
permeacin del epitelio por virus libres, el enlace de las
clulas de Langerhans y el transporte de virus, la rotura
epitelial por inoculacin y los mecanismos an no ob
(Captulo 41)
servados en la vagina que pueden ser similares al trans
porte de virus por la clula M intestinal a travs de las
barreras epiteliales celulares.
TRANSMISIN PERINATAL DE VIH
La velocidad de transmisin del VIH de la madre al
lactante vara ampliamente. El diagnstico de la in
feccin por VIH en el neonato es difcil, ya que los
estudios serolgicos estn desviados por la presencia
de anticuerpos derivados de la madre en el suero neo
natal. Los estudios de incidencia de infeccin neona
tal se basan principalmente en la reaccin en cadena
de la polimerasa (PCR) y en estudios de cultivos de
virus; de ellos se han obtenido ndices de 11 a 60% de
transmisin en distintas partes del mundo. Para el diag
nstico del paciente individual, debe tenerse presente
que la PCR es muy sensible, pero puede carecer de
especificidad, mientras que los cultivos de virus tar
dan mucho tiempo y son difciles de practicar de ma
nera sistemtica. El VIH puede ser transferido de la
madre al producto in utero, o bien despus del parto.
Aun cuando el VIH se ha aislado de sangre de cordn
umbilical, lquido amnitico, placenta y otros tejidos
fetales, hay un desacuerdo considerable respecto de la
frecuencia de infeccin por VIH de los tejidos fetales.
Algunos investigadores no encuentran virus en los te
jidos del feto, mientras que otros comunican la detec
cin de secuencias genmicas de VIH en 30% de los
abortos del segundo trimestre, cifras prcticamente
idnticas a los ndices de transmisin del recin naci
do, y concluyen que la mayor parte de la transmisin
vertical se origina tempranamente en la gestacin. Por
otra parte, la demora en la posibilidad para aislar el
VIH del suero neonatal hasta despus de un mes de
vida sugiere que es muy probable la transmisin ocu
rra durante el parto, de manera secundaria a transfu
sin maternofetal o exposicin fetal a secreciones y
sangre maternas durante el proceso de parto.
En los pases en vas de desarrollo el 40 % de las
infecciones peditricas por VIH son a travs de la ali
mentacin al seno materno. El mecanismo de la trans
misin in utero y mediante la alimentacin al seno
materno de VIH no se conoce. La transmisin se pue
de correlacionar con la ausencia de anticuerpos mater
nos contra la cubierta viral, mientras las cifras maternas
disminuidas de CD4, carga viral materna y antigene
mia p24 en el momento del parto, constituyen factores
de prediccin de la transmisin. Aunque el VIH se ha
detectado en tejidos fetales y placentarios mediante
hibridacin in situ, PCR y medios inmunohistoqumi
cos, no se ha comunicado identificacin de partculas
virales en cultivos primarios de trofoblastos sumamente
purificados. No obstante, los cultivos de trofoblasto y
las lneas celulares de coriocarcinoma humano se han

infectado con xito in vitro, por medio de virus o de
clulas infectadas por stos. El receptor de CD4 se iden
tifica en algunas poblaciones estudiadas; sin embargo,
hay literatura significativa sugerente de que el trofo
blasto puede infectarse independientemente de la va
mediada por CD4. Cualquiera que sea el caso, slo es
posible detectar la replicacin viral de nivel escaso en
estas clulas infectadas in vitro.
Despus de la transmisin trasplacentaria de VIH,
la va exacta y el mecanismo de induccin de la enfer
medad en el feto no son claros. Luego de 16 a 20 se
manas de gestacin, pueden identificarse clulas T
maduras en tejidos fetales y se encuentran precursores
de clulas T CD4+ CD8+ positivas aun antes. Si se
origina infeccin fetal temprana, no es clara la razn
por la cual las poblaciones totales de clulas T al) no
se eliminan. Diferentes investigadores especulan que
los precursores infectados de clulas T pueden conti
nuar diferencindose mientras estn infectados de ma
nera latente; de modo alternativo, es posible que ocurra
transmisin mucho ms adelante en el embarazo.
INFECCIONES PEDITRICAS
PORVIH-1
Cualquiera que sea el tipo de transmisin, el periodo de
incubacin de la infeccin adquirida de manera perina
tal es comparativamente corto, con comunicaciones de
patrones de inicio temprano y de inicio tardo de la pre
sentacin de la enfermedad. El grupo de lactantes in
fectados de inicio temprano desarrolla la enfermedad
prontamente en la vida, entre los 3 y 8 meses de edad, y
tiene un gran ndice de mortalidad. Por ejemplo,_en los
lactantes en quienes se diagnostic por primera vez VIH
con neumona por Pneumocystis carinii, la superviven
cia media es de un mes; la supervivencia es un tanto
ms prolongada con otras presentaciones iniciales, como
j infecciones bacterianas recidivantes (50 meses) y neu
mona intersticial lobar (72 meses). La enfermedad de
i!l inicio tardo se presenta en nios de ms edad y tiene
~ un curso comparativamente indolente, que semeja de
'i cerca un trastorno linfoproliferativo. Las enfermedades
. de inicio tanto temprano como tardo se complican por
J igual por infecciones bacterianas recidivantes, que van
~ desde otitis media recidivante hasta meningitis bacte
riana fulminante o neumona.
1
u,
La mayor parte de la transmisin perinatal parece
ocurrir cerca del momento del parto. En la actualidad
J es claro que la teraputica antirretroviral puede dismi
~ nuir el ndice de infeccin vertical de fetos y neonatos
por sus madres infectadas con VIH~ 1. El protocolo 076
del AIDS Clinical Tria/ Group mostr que la transmi
: sin perinatal se redujo de 25% en testigos tratados con
iB
@
placebo a 8% cuando se administr zidovudina a las
madres prenatalmente, transparto y a los bebs durante
Reproduccin y sistema inmunitario 665
el periodo neonatal. Datos adicionales muestran que la
carga viral se correlaciona en gran medida con tasas de
transmisin vertical.
En anlisis subsiguientes del estudio 076se encon
tr que la operacin cesrea antes del trabajo de parto
se relaciona con tasas de transmisin perinatal de VIH
an menores. Si bien estos estudios son retrospectivos,
la tasa de transmisin perinatal puede reducirse hasta 1
a 2% si se realiza operacin cesrea antes del trabajo de
parto y de la rotura de membranas. Sin embargo, tales
estudios se realizaron en mujeres que no reciban trata
miento o que se trataban con un solo frmaco, por lo
general AZT.
Desde 1998 los objetivos del tratamiento antirre
troviral en el embarazo se han dirigido al control de la
enfermedad materna y a la prevencin del surgimien
to de resistencia antirretroviral. Ambos objetivos re
quieren el uso de combinaciones potentes de tres o
ms frmacos. Hasta la fecha, la mayor parte de los
medicamentos antirretrovirales parecen ser seguros y
bien tolerados en el embarazo. Adems, su uso se ha
relacionado con un riesgo extremadamente bajo de
transmisin perinatal (< 1 % en reportes preliminares),
sin importar la va de administracin.
En los pases en vas de desarrollo se han emplea
do estrategias teraputicas con uno a dos frmacos para
interrumpir la transmisin perinatal y a travs de la
alimentacin al seno materno del VIH1. Estas estra
tegias parecen ser eficaces en ambientes controlados
de investigacin, pero an no se ha reportado su efec
to en el mbito clnico. Hay reportes de resistencia
farmacolgica entre mujeres que se expusieron en el
periodo perinatal a una o ms dosis profilcticas de 1
o 2 frmacos. En un estudio realizado por Kenyan se
demostr que la alimentacin por frmula reduce la
transmisin de madre a hijo; sin embargo, aun esta
intervencin tiene un costo cercano a 1000 dlares es
tadounidenses por nio, lo que parece demasiado le
jos del alcance en la gran mayora de nios expuestos
a VIH en el mundo.
TRABAJO DE PARTO Y PARTO
Quiz el problema que enfrentan los obstetras occi
dentales contemporneos y que causa mayor estrs es
el parto pretrmino. Pese a los avances recientes en el
control farmacolgico de la actividad uterina y el trata
miento de las complicaciones de la prematurez, el par
to pretrmino contina complicando casi 10% de todos
los partos en EU y no se ha reducido en los ltimos 20
aos. De hecho, la tasa de nacimientos pretrmino pa
rece incrementarse lentamente, pese a la mejora en la
atencin materna y neonatal.
Una razn para el problema continuo del parto
pretrmino es el conocimiento incompleto de la fisio
666 Inmunologa bsica y clnica
patologa de este trastorno. Es notable que esencial
mente se desconocen los mecanismos de inicio de parto
normal a trmino (trabajo de parto y parto) en las mu
jeres, aunque el cortisol parece desempear una fun
cin central en este proceso. No se comprenden bien
los eventos que conducen al parto pretrrnino. Un avan
ce reciente es la identificacin de que el trabajo de
parto pretrmino constituye un sndrome en el cual
puede haber diversas causas; entre ellas se encuentran
la distensin uterina excesiva (p. ej., gemelos), rotura
prematura de membranas pretrmino (la cual debe di
ferenciarse del trabajo de parto pretrmino con mem
branas intactas), traumatismo materno, isquemia
uterina, anomalas uterinas (restriccin de espacio so
bre el feto en desarrollo), e infeccin intrauterina as
cendente. Un tema comn a estas causas posibles es el
concepto de que la lesin al tero en alguna forma
produce una va final comn de actividad uterina y
despus trabajo de parto pretrmino.
Entre las causas posibles de trabajo de parto pre
trmino, algunos expertos estiman que hasta 25% de
los casos de trabajo de parto pretrmino pueden de
berse a infeccin intrauterina. En este modelo (figura
416) la flora microbiana vaginal ascendente infecta
los tejidos matemos y fetales de la gestacin (inclu
yendo decidua, membranas fetales y placenta) y des
pus la infeccin se transmite al feto. Este estmulo
infeccioso en algunas mujeres produce la elaboracin
no controlada de citocinas proinflamatorias. stas es
timulan la produccin de metabolitos uterotnicos del
cido araquidnico (p. ej., prostaglandina E2) en los
tejidos gestacionales, lo que conduce a contraccin
uterina y trabajo de parto pretrmino.
La evidencia que apoya esta hiptesis incluye lo
siguiente: Primero, muchos estudios han mostrado que
la vaginosis bacteriana, caracterizada por proliferacin
de bacterias anaerobias en la vagina, se relaciona con
incremento en el riesgo de parto pretrmino. Otras in
fecciones bacterianas en la vagina, por ejemplo la in
feccin por estreptococo del grupo B, tambin se ha
relacionado con el parto pretrmino en algunos estu
dios. Segundo, varios investigadores han encontrado que
IL1 ~. 1NFcx, IL6 e IL8 se producen en los tejidos
gestacionales en respuesta a los productos bacterianos,
lo cual indica que los tejidos de la gestacin humana
son una fuente rica de citocinas proinflamatorias. Ter
cero, una concentracin significativamente incremen
tada de citocinas proinflamatorias puede detectarse en
el lquido amnitico de mujeres con infecciones intrau
terinas. Cuarto, los datos histolgicos de corioamniotis
se correlacionan en forma significativa con la evidencia
clnica de infeccin intrauterina e incremento de las con
centraciones de citocinas proinflamatorias en el lquido
amnitico. Quinto, la antibioticoterapia en algunos es
tudios ha mostrado que prolonga el embarazo y mejora
el pronstico neonatal, en particular en aquellas muje
(Captulo 4 I)
res con rotura prematura pretrrnino de las membranas.
Por tanto, la infeccin intrauterina, aunque no se ha pro
bado de manera definitiva, parece desempear una fun
cin importante en la fisiopatologa del parto pretrmino.
Quiz ms importante que el agente infeccioso en
s mismo es la respuesta inmunitaria al estimulo bacte
riano. Los tejidos gestacionales parecen ser particular
mente propensos a respuestas inflamatorias exuberantes
a lo que parecen estmulos infecciosos triviales. Esto ha
conducido a algunos expertos a postular que algunos
casos de trabajo de parto pretrmino reflejan un sn
drome de respuesta inflamatoria intrauterina o sn
drome de respuesta inflamatoria fetal, que de alguna
manera es similar al sndrome de respuesta inflamato
ria sistmica que se observa en adultos no gestantes y
en nios con choque sptico, pero en los que no se pue
de identificar un microorganismo. Conforme se esta
blezcan mejor las respuestas inmunitarias maternas y
fetales, se obtendrn tratamientos ms especficos y
exitosos para el tratamiento del parto pretrmino.
PREECLAMPSIA
La preeclampsia o toxemia del embarazo como se co
noca en la bibliografa antigua, es un trastorno especfi
co de la gestacin que se caracteriza por hipertensin,
proteinuria y edema generalizado. Este trastorno por lo
general ocurre en el tercer trimestre y en todo el mundo
es una de las causas ms importantes de mortalidad y
morbilidad maternas. Actualmente el parto es la nica
cura para este trastorno. En los casos de aparicin tem
prana, antes de alcanzar el trmino de la gestacin re
querido para recurrir al parto como cura, la preeclampsia
tambin se relaciona con tasas elevadas de morbilidad y
mortalidad. La caracterstica distintiva de la fisiopatolo
ga de la preeclampsia es la activacin de las clulas en
doteliales, disfuncin y despus dao. Se pierde la
integridad de las clulas endoteliales, lo que produce tra
sudacin de lquido de los espacios intravasculares a los
tejidos ocasionando edema generalizado. Como resul
tado se presenta vasospasmo, que conduce a hiperten
sin al igual que la proteinuria por fuga de albmina
debida a dao glomerular. As, la preeclampsia es una
enfermedad sistmica, en la cual no hay rgano que no
se afecte. Un aspecto fascinante de la preeclampsia son
las presentaciones mltiples de la enfermedad. Otro as
pecto de importancia es que no se ha descubierto una
causa clara del sndrome. Se dice que la preeclampsia es
una "enfermedad de teoras" en la cual se han postulado
mltiples causas posibles, pero ninguna se ha probado
de manera inequvoca. Estas causas posibles incluyen
causas genticas, infecciosas, autoinmunitarias y no es
de sorprender que tambin trastornos inmunitarios.
Otra caracterstica distintiva de la preeclampsia
es una inadecuada invasin del trofoblasto, lo cual
 Reproduccin y sistema inmunitario 667

Lquido amnitico

tero
7 amnios fetales

Decidua Infeccin ascendente

materna
2 Deciduitis
3 Respuesta inflamatoria materna
4 Transmisin a la membranafetal
5 Transmisin al feto
Flora bacteriana ~~ 6 Respuesta inflamatoria fetal
7 Citocinas en lquido amnitico
8 Elaboracinde prostaglandinas
Vagina por las membranas
9 Estirnulacin de contracciones uterinas

Figura 41-6. Sndrome de respuesta inflamatoria intrauterina: fisiopatologa propuesta del parto pretrrnino mediado por infec
cin. La tnfeocln ascendente proveniente de la vagina (1) atraviesa el cuello uterino y produce deciduitis materna (2). La
respuesta inflamatoria materna resultante (3) apoya la transmisin de la infeccin a las membranas fetales y al feto (4,5). Esta
respuesta inflamatoria fetal produce la elaboracin de citocinas en el lquido amnitico (6,7). Tanto la respuesta inflamatoria
materna corno la fetal desencadenan la produccin de rnetabolitos uterotnicos del cido araquidnico (8), lo cual ocasiona
contracciones uterinas (9) y parto pretrrnino.

ocurre en las etapas tempranas del segundo trimes
tre. En los embarazos normales el trofoblasto crece
r hacia los vasos maternos en esta etapa, produciendo
ensanchamiento del dimetro de los vasos con un in
cremento resultante en el flujo sanguneo materno,
lo que permite mayores tasas de intercambio de sus
tancias nutritivas, oxgeno y productos de desecho
metablico. En mujeres con preeclampsia este creci
co, las caractersticas son evidentemente sugestivas
de infiltrado de clulas inflamatorias con macrfa
gos espumosos, los cuales se observan en la ateros
clerosis. Estos datos han conducido a la teora de que
una anomala en la actividad de las clulas T puede
contribuir a la fisiopatologa de la enfermedad.
Otras lneas de investigacin han conducido a una
causa inmunitaria para la preeclampsia. sta tiende a

i
miento no ocurre de manera normal, lo que produce
vasos sanguneos con dimetro mucho ms pequeo
y reduccin en el potencial de intercambio de sus
@
tancias nutritivas. Desde el punto de vista histolgi
ocurrir en el primer embarazo y el riesgo cambia con
el cambio en la paternidad. Tambin, las mujeres con
mayor exposicin a antgenos seminales (basados en
una supuesta actividad sexual en relaciones rnonga
668 Inmunologa bsica y clnica
mas) tiene menor riesgo de preeclampsia, lo que su
giere que la respuesta materna a los antgenos se redu
ce con mayores exposiciones, de tal forma que las
mujeres se vuelven tolerantes a los antgenos paternos
con la exposicin repetida a antgenos sexuales.
Otros datos sugieren componentes inmunitarios.
Varios estudios han detectado incremento en las con
centraciones de citocinas en el suero materno, inclu
yendo TNFa e IL6. Adems, la IL12 se eleva en el
suero de mujeres con preeclampsia grave. Este dato es
notable porque esta citocina es decisiva en la genera
cin de respuestas tipo Tttl y porque la IL12 rara vez
se encuentra en el suero de mujeres sanas. Por tanto, la
fisiopatologa de la preeclampsia puede reflejar tanto
incremento de la actividad inmunitaria innata como la
adaptativa. Una manifestacin de la enfermedad es un
cambio en un entorno con predominio de clulas T tt2 a
otro con predominio de T H1.
Dos problemas principales comprometen a los estu
dios sobre alteraciones inmunitarias y preeclampsia. Pri
mero, no hay definiciones universalmente aceptadas de
preeclampsia, lo que hace difciles las comparaciones en
los estudios. Por ejemplo, se ha reportado que la activi
dad de las clulas asesinas naturales se incrementa, se
reduce o permanece sin cambios en diferentes estudios.
De manera similar, se ha reportado que la activacin de
las clulas T se incrementa, reduce o permanece sin cam
bios. Las discrepancias en tales estudios produjeron las
diferentes definiciones de preeclampsia que se utiliza
ron y de la realizacin de los estudios en mujeres en
diferentes etapas de un trastorno en cambio continuo.
Segundo, es difcil establecer la causa o efecto con base
en los estudios. Dado que todos los sistemas orgnicos
se alteran en la preeclampsia, no sera sorprendente en
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(Captulo 41)
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bin, en una forma que contribuye a la fisiopatologa de
la enfermedad. Sin embargo, ningn estudio puede apo
yar que estos cambios sean la causa de la preeclampsia.
CONCLUSIN
Como not Medawar en 1952, y sigue siendo verdade
ro en la actualidad, cada examen clnicamente signifi
cativo, bien autenticado, de una inmunizacin de la
madre por su feto tiene un antgeno implicado derivado
ya sea del eritrocito o de plaqueta. Los antgenos que
originan las reacciones rpidas y a veces violentas, oca
sionadas por tejidos injertados de un individuo a otro,
continan relativamente ajenos a las interacciones ma
ternofetal. Aun con isoinmunizacin, la preguna desa
fiante no es cmo se produce, sino por qu no sucede
con mayor frecuencia. Corno en el caso de los procesos
infecciosos, se sabe que este carcter de la respuesta
inmunitaria materna est localizado en vas inductoras:
una vez inmunizado o isoinmunizado, el embarazo no
modifica una respuesta del husped a un antgeno ofen
sor. La caracterizacin precisa de la inmunobiologa de
la relacin maternofetal se inicia propiamente con el
examen detallado del trofoblasto y los tejidos que toca;
se obtendr ms conocimiento mediante intentos para
comprender las interacciones de estos tejidos en pre
sencia de modelos inmunitarios celulares y molecula
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Mecanismos de inmunologa
tumoral
Philip D. Greenberg, MD
La inmunologa tumoral estudia: 1) las propiedades
antignicasde las clulas transformadas, 2) las respues
tas inmunitarias del husped contra estas clulas tu
morales, 3) las consecuencias inmunitarias, para el
husped, del crecimiento de clulas neoplsicas, y 4)
los medios por los cuales se puede modular el sistema
inmunitario para que reconozca clulas tumorales y
promueva la erradicacin del tumor. Aunque una fun
cin importante del sistema inmunitario es proporcio
nar proteccin contra la proliferacin excesiva de las
clulas neoplsicas, esto representa una gran tarea, y
es probable que en la mayor parte de los cnceres no
tenga xito. Las clulas tumorales tienen muchas simi
litudes inmunitarias con las clulas normales, pese a
exhibir una propensin anormal a proliferar, a disemi
narse en todo el husped y a interferir con la funcin
de los rganos. De esta manera, las clulas tumorales
representan problemas especiales para el sistema in
munitario del husped, ms all de los que implican
otros antgenos replicantes como bacterias, que pue
den distinguirse con mayor facilidad como ajenas.
Las clulas normales tienen la propiedad variable
f de proliferar y expresar funciones diferenciadas. Estas
actividades celulares estn estrechamente coordinadas
fil
dentro de un rgano o tejido, de manera que el ndice
1.
de prdida celular debida a muerte natural de la clula
diferenciada madura es igual al ndice de aparicin de
lii nuevas clulas de la reserva celular proliferante menos
a madura. En algunas situaciones patolgicas el estmu
~ lo para la proliferacin celular excedeel requerimien
to de reemplazo, lo cual resulta en hipertrofia del
J
LL
rgano,por expansinpoliclonal de clulas en respuesta
! a las seales de crecimiento. Una vez que termina la
causa del exceso de estmulo de crecimiento celular, la
J 6. Diferencias en la apariencia y el despliegue antignico
1
velocidad de proliferacin disminuye y se resuelve la
hipertrofiadel rgano.En contraste c~irniento
policlonal regulado no maligno, una clula individual
@
671
42
puede presentar un proceso de transformacin y ad
quirir potencial para producir clulas hijas que prolife
ran independientemente de las seales externas de
crecimiento y regulatorias. El crecimiento autnomo
de clulas transformadas de origen monoclonal repre
senta la base de la enfermedad maligna. En el cuadro
421 se resumen muchas de las propiedades de las c
lulas tumorales. Los efectos variables del cncer refle
jan en gran parte el crecimiento ilimitado de las clulas
tumorales que invaden localmente y alteran el tejido
normal, as como las metstasis y los crecimientos en
rganos distantes.
DESARROLLO DE TUMORES
La transformacin de clula normal a maligna puede
resultar de varias causas diferentes cuya naturaleza
particular ayuda a determinar si el sistema inmunita
rio es capaz de controlar de manera eficaz el crec
Cuadro 42-1. Propiedades comunes
de clulas tumorales
1. rncapacidad para responder a las seales reguladoras
responsablesde mantenerel crecimiento normal y con
trolar la reparacin tisular
2. Crecimiento autnomo sin un requerimientoabsoluto de
seales exgenas .de crecimiento
3. Crecimientoinvasor a travs de los lmites del tejido nor
mal
4. crecimiento metastsico en rganos distantes despus
de la entrada a la sangre y conductos linfticos
5. Origen monoclonal, aunque se puede desarrollar cierta
heterogeneidadgenotpicay fenotpicaal incrementarse
la masa tumoral
de la membrana de las clulas no transformadas del
mismo origen tisular
672 Inmunologa bsica y clnica
miento de las clulas tumorales. Es posible que estos
procesos transformadores se presenten de manera es
pontnea durante la divisin celular por mutaciones
al azar o rearreglo de genes; de modo alternativo,
pueden ser inducidos por carcingenos qumicos, f
sicos o virales.
Los tumores originados por carcingenos qumi
cos se describieron por primera vez en el siglo XVIII,
cuando se observ que los limpiadores de chimeneas
tenan una incidencia demasiado grande de carcinoma
del escroto. Desde entonces se ha encontrado que los
hidrocarburos aromticos policclicos del holln y el
alquitrn constituyen un tipo importante de carcinge
nos, y la retencin de alquitrn en los pliegues del es
croto era la causa aparente de estos tumores. De hecho,
esparcir alquitrn en clulas epiteliales se ha convertido
en una tcnica experimental muy til para inducir tu
mores en el laboratorio.Un segundo tipo importante de
carcingenos, las aminas aromticas, se identific des
pus de la observacin de una gran frecuencia de cn
cer en la vejiga entre los trabajadores de las fbricas
que utilizaban colorantes de anilina. Los mecanismos
mediante los cuales los carcingenos qumicos inducen
transformacin neoplsica reflejan predominantemen
te la actividad mutgena de estos compuestos.
La evidencia de induccin tumoral por carcinge
nos fsicos se acumul con rapidez despus del descu
brimiento de los rayos X y la radiactividad a finales del
siglo XIX, cuando muchos de los primeros radilogos
desarrollaron cncer de la piel. La evidencia ms drs
tica de carcinognesis inducida por radiacin se halla
en los sobrevivientesde las explosiones de bombas at
micas en Japn durante la Segunda Guerra Mundial,
quienes mostraron un incremento en la incidencia de
una amplia variedadde tumores durante ms de 20 aos
despus del holocausto nuclear. La radiacin ionizante
lesiona de manera directa el DNA celular, lo que oca
siona mutaciones, roturas de cromosomas y rearreglos
anormales. Otro carcingeno fsico, la radiacin ultra
violeta. induce cncer cutneo en las partes del cuerpo
expuestas al sol, en particular en individuos con xero
dermia pigmentosa, enfermedad en la cual existe un
mecanismo defectuoso de reparacin para el dao al
DNA inducido por la radiacin ultravioleta.
La oncogenia viral es de inters particular en la
inmunologa tumoral, debido a la gran posibilidad de
que las clulas, transformadas por introduccin de ge
nes virales,expresennuevosantgenos relacionadoscon
virus, que pueden ser reconocidos por el sistema in
munitario. Los virus oncgenos pueden subdividirse
en tipos DNA o RNA, segn la informacin gentica
contenida en el virus intacto. La mayor parte de las
clulas infectadas por los virus DNA potencialmente
oncgenos, los cuales incluyen papovavirus, herpesvi
rus y adenovirus,expresatodos los genes viralesy apoya
la replicacin viral, lo cual a menudo produce lisis ce
(Captulo 42)
lular. La infeccin de clulas que no permiten la repli
cacin viral puede ocasionar la integracin del DNA
viral en el genoma del husped y la expresin de slo
unos genes virales; sin embargo, no se forman partcu
las lticas. La transformacin produce efectos directos
sobre la expresin y funcin de los genes del husped
mediante el DNA integrado o el corte y empalme abe
rrante del RNA viral transcrito para producir nuevas
protenas que promuevan la transformacin. Se ha en
contrado que el DNA de varios virus humanos contie
ne oncogenes potenciales y se han asociado con el
desarrollo de malignidades. stas incluyen relaciones
entre infeccin por virus de EpsteinBarr (VEB) y lin
foma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y carcinoma
nasofarngeo, as como entre el virus del papiloma hu
mano y el carcinoma cervical, anogenital y drmico.
Los virus RNA oncgenos contienen genes para
una polimerasa llamada transcriptasa inversa, la cual
permite el uso de RNA viral como modelo para la trans
cripcin de una copia de DNA, capaz de integrarse en
el genoma del individuo. Debido a que esto es inverso
a la transcripcin normal de DNA a RNA para la infor
macin gentica, estos virus se denominan a menudo
retrovirus. Los virus RNA tumorales se descubrieron
por primera vez en tumores de pollo y parecen ser la
causa de gran nmero de cnceres de aparicin natural
en muchas especies. Algunos de estos virus contienen
oncogenes de transformacin directa, mientras que
otros deben activar el material gentico del husped.
Una clase de retrovirus humanos, los virus de leuce
mia de clula T humana (VLHT) es responsable de
ciertas leucemias de clulas T, particularmente en ca
sos que se presentan en una regin del sur del Japn en
donde la infeccin es endmica. Muchos retrovirus,
como el virus de la leucemia felina y el VLHT, pueden
diseminarse de modo horizontal de sujetos infectados
a individuos normales, y la resistencia a la oncogenia
parece depender, en parte, de la generacin de una res
puesta inmunitaria contra antgenos asociados con vi
rus en individuos resistentes expuestos.
Los avances en biologa molecular han propor
cionado las herramientas para una mejor comprensin
de los procesos que participan en la transformacin.
Las caractersticas anlogas a muchos de los oncoge
nes virales se han identificado en el genoma celular
normal y los estudios in vitro de los anlogos han de
mostrado que la activacin de estos oncogenes celula
res puede transformar clulas normales si se presentan
las condiciones apropiadas. Se ha probado la funcin
esencial que desempean muchos de estos oncogenes
celulares en el crecimiento y desarrollo normal, pero
la expresin o el mantenimiento anormales de estos
genes en un estado activo pueden originar transfor
macin. Es posible que esto ocurra por mutaciones,
como las que interfieren con la regulacin de la trans
cripcin o la actividad de la protena; por transloca

cin que se presenta en el oncogen siguiente a un gen
celular activo, como se observa en tumores de clulas
B con translocacin del oncogen c-myc que sigue a un
gen de regin V de inmunoglobulina; o bien, por in
sercin de un promotor activo que aumenta la expre
sin, como puede suceder despus de la integracin
de un retrovirus de transformacin lenta. Los oncoge
nes codifican una amplia variedad de productos los
cuales incluyen receptores de membrana, mensajeros
de sealizacin, factores de crecimiento autocrino,
inhibidores de la apoptosis y reguladores de la progre
sin de ciclo celular y expresin de gen. La expresin
de algunos de estos productos de oncogen, en particu
lar los que representan mutaciones de la protena nor
mal, deben hacer que las clulas malignas sean
suficientemente distintas de las clulas normales para
poder detectarlas por mtodos inmunolgicos y de
manera potencial para eliminarlas mediante ataque
dirigido inmunitariamente.
ANTGENOS EN CLULAS
TUMORALES
El campo de la inmunologa tumoral se basa en gran
parte en la suposicin de que los tumores expresan
antgenos que permiten la separacin inmunitaria de
las clulas malignas y las clulas normales Aunque
desde el punto de vista histrico esta suposicin se ha
visto rodeada de un gran escepticismo, los mtodos
modernos, facilitados por los avances tecnolgicos en
inmunologa molecular y celular, han mostrado en
forma convincente que muchos tumores expresan an
tgenos que pueden inducir respuestas humorales y
celulares, y que pueden ser el blanco de las mismas.
Los antgenos humorales relevantes se incluyen en dos
categoras principales: antgenos nicos especficos
de tumor, que se encuentran slo en las clulas tumo
j rales y, por tanto, representan los blancos ideales para
s un ataque inmunitario. En contraste, los determinan
lB tes asociados con tumor se hallan en las clulas tu
'. morales y tambin en algunas normales, pero las
~ diferencias cualitativas y cuantitativas de expresin de
. antgenos permiten el uso de estos antgenos para dis
l tinguir clulas tumorales de clulas normales.
~ En la actualidad se ha identificado una amplia va
riedad de protenas celulares que funcionan como an
1
u,
tgenos celulares. Muchos mecanismos moleculares
! diferentes pueden originar la produccin de un antge
) no tumoral. El mecanismo ms directo es un proceso
~ de transformacin que ocasiona la produccin de una
protena nueva, como ocurrira despus de infeccin biologa molecular han mejorado el anlisis inmuni
con un virus potencialmente oncgeno como VEB,
1ill
VLHT o papilomavirus humano (VPH). De forma si
milar, las mutaciones puntuales o los rearreglos gen
@
ticos afectan oncogenes celulares que promueven la
Mecanismos de inmunologa tumoral 673
transformacin del fenotipo, como se ha reportado con
ras y p53 en los cnceres de colon y mama, bcr-abl en
la leucemia mielgena crnica, o p161NK4 y CDK4
en el melanoma, pueden producir la expresin de nue
vos epitopos potencialmente identificables por el sis
tema inmunitario. Los antgenos singulares de tumor
tambin pueden producirse por mutaciones aleatorias
en las protenas celularescomo consecuenciade la ines
tabilidad genmica en las clulas transformadas o ex
posicin de determinantes que suelen estar expuestos,
como se observa con algunos antgenos glucoprote
nicos complejos ramificados, en los cuales la elimina
cin de un radical expone un nuevo determinante
antignico. Las protenas comunes que de cualquier
forma pueden servir como antgenos tumorales pue
den ser ocasionadas por expresin aberrante de ant
genos fetales o por aumento en la expresin de
antgenos de diferenciacin, como los que se obser
van en la expresin de los antgenos ABO de los gru
pos sanguneos sobre las clulas del carcinoma gstrico
humano o del gen relacionado con el antgeno del me
lanoma (GRAM) en las clulas del melanoma huma
no, o bien la expresinexcesivade protenas oncgenas,
como Her2/Neu en los cnceres ovrico y mamario.
Las actuales estrategias para detectar protenas
nuevas o con expresin aberrante han revolucionado
los esfuerzos para identificar antgenos tumorales. Las
tcnicas moleculares, incluyendo cDNA y la disposi
cin de oligonucletidos han hecho posible identificar
en forma eficiente clulas tumorales por la expresin
de antgenos tumorales de inters potencial y por la
identificacinde antgenos comnmenteexpresados en
tipos especficos de tumores, al igual que antgenos
nuevos ocasionados por mutaciones. Las tcnicas in
munitarias, que incluyen el aislamiento de las clulas
T y anticuerpos reactivos al tumor de pacientes con
cncer, as como el desarrollo de estrategias novedosas
de vacunacin han hecho posible identificar antgenos
tumorales que, en forma clara, inducen respuestas in
munitarias y producen respuestas a los antgenos de
inters.
Antgenos tumorales nicos
Estos antgenos pueden detectarse slo en clulas tu
morales y no en otras clulas del husped. La identifi
cacin de la presencia de antgenos singulares en
tumores de ratones consanguneos fue mucho ms sim
ple que la identificacin de antgenos en tumores hu
manos, debido a la capacidad para realizar estudios de
trasplante de tumores. Sin embargo, los avances en
tario de los tumores humanos. En muchos tumores
relacionados epidemiolgicamente con virus se han
aislado genomas virales, se han identificado protenas
virales expresadas en estos tumores y se ha demostra
674 Inmunologa bsica y clnica
do que los antgenos virales singulares son inmunge
nos potenciales. Se crea que los tumores "espont
neos" (muchos de los cuales en realidad fueron
inducidos por la exposicin a carcingenos ambienta
les) no tenan marcadores antignicos predecibles y
que, por tanto, planteaban un problema ms difcil; no
obstante, se han utilizado tcnicas moleculares e in
munitarias para identificar un nmero cada vez mayor
de antgenos que en potencia podran utilizarse como
objetivo. Las mejoras en los mtodos para detectar y
recobrar anticuerpos sanguneos y clulas T reactivas
a tumores que se encuentran en bajas concentracio
nes, por medio de drenaje de los ganglios linfticos y
a partir de tumores de pacientes, han proporcionado
los reactivos inmunitarios que son indispensables para
las bibliotecas de deteccin derivadas de las clulas
tumorales para los antgenos que se utilizarn como
objetivo inmungeno. Los resultados han incluido
oncogenes mutados y protenas relacionadas con el
fenotipo maligno, as como por mutaciones espont
neas, probablemente ocasionadas por la inestabilidad
genmica que caracteriza a las clulas malignas.
La elucidacin de las vas de transformacin para
la presentacin de antgenos de protenas en relacin
con molculas del complejo principal de histocompa
tibilidad (MHC) a las clulas T ha revolucionado la
comprensin sobre el origen potencial de antgenos
especficos de tumor. Las clulas T reconocen ppti
dos pequeos derivados de la degradacin intracelu
lar de protenas citoslicas que se insertan en la
hendidura fijadora de pptido en la molcula del MHC,
protenas que se transportan luego junto con la mol
cula del MHC a la superficie celular (captulo 6). Por
tanto, cualquier protena celular anormal, no slo las
protenas detectadas en la membrana, es un inmun
geno potencial. De esta manera, la presencia de una
protena no funcional en una clula tumoral producto
de un alelo mutado, como ocurre con frecuencia con
p53, podra resultar en la inmunogenicidad de tal pro
ducto. Adems, las dificultades previas encontradas
para detectar antgenos nicos en tumores humanos
con anticuerpos monoclonales parecen ahora predeci
bles; los resultados no implican que estos tumores no
expresen antgenos nicos, sino que el uso de nuevos
procedimientos moleculares para sondear la expresin
del gen ms que el fenotipo de superficie, tiene mayor
probabilidad de resultar productivo, en especial para
antgenos que pueden ser elegidos como blanco por
las clulas T.
Antgenos asociados con tumores
Aunque no es posible detectar antgenos nicos de
tumor en todos los tumores, muchos de stos mues
tran antgenos que los distinguen de las clulas nor
males. Estos antgenos relacionados con tumor pueden
(Captulo 42)
expresarse en algunas clulas normales en estadios
particuares de diferenciacin, pero la expresin cuan
titativa o compuesta relacionada con otros marcado
res de lnea celular o de diferenciacin, o ambos,
pueden ser tiles para identificar las clulas transfor
madas. La identificacinde antgenosrelacionados con
tumor ha tenido avances impresionantes en ltimo
decenio, se inici con el desarrollo de tecnologa para
producir y detectar anticuerpos monoclonales produ
cidos en ratones en respuesta a los tumores en seres
humanos, y ha progresado en fechas ms recientes con
el desarrollo de la tecnologa para los anlisis serol
gicos de respuestas de anticuerpos expresados por clo
nacin (SEREX, por sus siglas en ingls) para detectar
anticuerpos humanos inducidos por tumores en pacien
tes con cncer y avances adicionales en la capacidad
para analizar la diferencia de posiciones en los genes
de las clulas tumorales en comparacin con las nor
males. Muchos de los antgenos identificados ya son
invaluables desde el punto de vista diagnstico para
distinguir a las clulas transformadas de aquellas sin
transformacin y para definir la lnea celular de las
clulas transformadas; es probable que muchos de es
tos antgenos demuestren ser objetivos atractivos para
un ataque teraputico.
Los antgenos asociados con tumor humano me
jor caracterizados son los antgenos oncofetales, los
cuales se expresan durante la embriognesis pero es
tn ausentes, o son muy difciles de detectar, en el teji
do normal adulto. El prototipo de este antgeno es el
antgeno carcinoembrionario (CEA, del ingls car-
cinoembryonic antigen), glucoprotena que se encuen
tra en el intestino fetal y clulas de cncer de colon,
pero no en clulas normales de colon de adulto. Ya que
el CEA se desprende de las clulas de carcinoma de
colon y se encuentra en el suero, al principio se consi
der que esta situacin podra utilizarse para la detec
cin de pacientes en bsqueda de dicho tipo de cncer.
Sin embargo, pronto se hizo patente que los sujetos
con lesiones inflamatorias que comprenden clulas de
origen endodrmico, como el caso de colitis y pancrea
titis, as como individuos con otros tumores como cn
cer pancreticoy cncer de mama, tenan valores sricos
aumentados de CEA. A pesar de estas limitaciones, la
vigilancia del aumento y disminucin de los valores de
CEA en personas con cncer de colon, bajo teraputi
ca, ha mostrado ser til para predecir el progreso del
tumor y las respuestas al tratamiento. Adems, estu
dios recientes han sugerido que las respuestas de las
clulas T pueden deberse a CEA, y en la actualidad
una experiencia clnica en humanos en sujetos con cn
cer de colon est evaluando si una vacuna recombi
nante que expresa CEA puede inducir respuestas de
clulas T que eliminaran las clulas de los cnceres
residuales. Otros antgenos oncofetales han sido tiles
para diagnstico y vigilancia de tumores humanos. En

particular, la a-fetoprotena,una nglobulina que nor
malmente secretan el hgado fetal y las clulas del saco
vitelino, se encuentra en el suero de individuos con
tumores hepticos y de clulas germinales, y puede ser
utilizada como marcador del estado de la enfermedad.
Un grupo de protenas asociadas a tumores que
son de especial inters se ha denominado antgenos de
cncer testicular, porque se detectan slo en clulas
malignas y tejido germinativo. La familia de protenas
mejor identificada incluye a la GRAM, cuyos miem
bros se expresan en las clulas de melanoma y en
muchos otros tumores, as como la familia NYESO,
que se expresa en diversos carcinomas. Si bien la ma
yor parte de las funciones de estas protenas se desco
noce, la expresin limitada en tejidos normales las
convierte en antgenos tumorales casi singulares. En
muchos pacientes con cncer se han detectado respues
tas de clulas T y de anticuerpos a estas protenas y se
les ha estudiado como blancos para las respuestas te
raputicas.
Muchos antgenos asociados con tumores, cuya
funcin se desconoce pero que estn muy limitados
en su distribucin tisular en las clulas normales, se
han identificado con antgenos monoclonales. Los
antgenos glucoprotenicos y glucolpidos de la mem
brana, aislados de clulas de melanoma maligno, pa
recen ser relativamente especficos para estos tumores,
aunque se ha detectado su expresin en algunas clu
las normales, como tejido neuronal. Una glucoprote
na que se encuentra en clulas de la leucemia humana,
llamada antgeno comn de la leucemia linfoctica
aguda (CALLA, del ingls common acute lymphocy-
tic leukemia antigen, o CDlO), se ha detectado en va
lores mnimos en otras clulas como granulocitos y
clulas renales. Existen muchos otros ejemplos simi
lares, y el uso de marcadores antignicos para diag
nstico y propsitos teraputicos es muy promisorio.
Los xitos recientes en el aislamiento y clonacin
f de clulas T reactivas a tumor de pacientes con cn
cer, junto con la clonacin de la expresin de genes
!B tumorales y la deteccin de blancos transfectados para
~ la identificacin de clulas T, ha hecho posible identi
~ ficar antgenos relacionados con tumor, que a priori
.j inducen respuestas de inmunidad celular. En el mela
a noma se han identificado clulas T que responden a
~ varias protenas melanosmicas normales, como la
gp 100 y la cinasa de tirosina, al igual que a protenas
1
u,
GRAM y protenas oncgenas mutadas. Estrategias
a similares han identificado protenas inmungenas en
los cnceres de mama, ovario, pulmn y pncreas. La
11 inmunizacin intencional con antgenos tumorales
iil identificados por deteccin molecular est proporcio
nando un nmero cada vez mayor de protenas inmu
l ngenas, como la telomerasa, la cual se expresa en
111 tumores para evitar el envejecimiento, pero que est
@
ausente en la mayora de los tejidos adultos. Un punto
Mecanismos de inmunologa tumoral 675
de inters de los inmunlogos de tumores es disear
estrategias para proporcionar o desencadenar respues
tas a estos antgenos en pacientes con tumores que
expresan la protena.
MECANISMOS INMUNITARIOS
EFECTORES POTENCIALMENTE
OPERATIVOS CONTRA CLULAS
TUMORALES
Virtualmente,todos los componentes efectores del sis
tema inmunitario tienen el potencial para contribuir a
la erradicacin de clulas tumorales. Es posible que
cada uno de estos mecanismos efectores tenga una
funcin en el control del crecimiento del tumor, pero
un mecanismo en particular puede ser ms o menos
importante segn el tumor y su localizacin. El poten
cial para mediar las respuestas antitumorales debe ha
cerse ms evidente al utilizar mtodos para incrementar
respuestas efectoras individuales, como la transferen
cia adoptiva de grandes cantidades de clulas o la ad
ministracin de citocinas o anticuerpos.
ClulasT
La respuesta de clulas T es, sin duda alguna, la ms
importante de las respuestas del husped para el con
trol del crecimiento de las clulas tumorales antigni
cas; origina la muerte directa de clulas tumorales y la
activacin de otros componentes del sistema inmuni
tario. La inmunidad antitumoral clulas T refleja la
funcin de los dos subgrupos de tales clulas: clulas
T restringidas a la clase 11, las cuales estn representa
das principalmente por clulas T CD4. cooperadoras
(TH), que median su efecto por interaccin directa con
las clulas presentadoras de antgeno (APCs) y por la
secrecin de linfocinas para activar otras clulas efec
toras e inducir respuestas inflamatorias; el otro tipo lo
constituyen las clulas T restringidas a la clase 1, que
estn representadas por clulas T citotxicas CDS, las
cuales tambin secretan linfocinas pero median sus
efectos principalmente por lisis directa de las clulas
tumorales.
Parece ser muy variable la participacin precisa
de cada uno de los subgrupos de clulas T y la funcin
de estas clulas en la respuesta antitumoral, pero las
clulas T especficas de tumor de cada subgrupo son
capaces de mediar la erradicacin tumoral, y se han
detectado en sangre perifrica de pacientes individua
les as como en las clulas que infiltran los tumores
humanos. Sin embargo, la mayor parte de las clulas
tumorales expresan las molculas MHC clase I, pero
no las de clase 11, y el subgrupo de clulas TH no puede
reconocer directamente tales clulas tumorales. Por
tanto, dichas respuestas de clulas TH por lo general no
676 Inmunolog(a bsica y clnica
dependen de las clulas presentadoras de antgenos,
como las clulas dendriticas o macrfagos, para pre
sentar los antgenos tumorales de importancia en el
contexto de molculas de clase 11 para su activacin.
Despus de desencadenar la respuesta especfica con
tra el antgeno, estas clulas T adems activan clulas
dendriticas y secretan linfocinas que activan clulas T
citotxicas (Te), macrfagos, clulas asesinas natura
les y clulas B, adems pueden producir otras linfoci
nas como factor de necrosis tumoral (TNF), el cual
puede tener un efecto ltico directo contra las ce1ulas
tumorales (captulos 9 y 10). En contraste con las clu
las TH el subgrupo de clulas Te puede reconocer y
matar directamente clulas tumorales blanco mediante
la rotura de su membrana y ncleo. Sin embargo, slo
una pequea fraccin de clulas TCD8 restringidas por
antgenos clase 1 tienen funciones cooperadoras y, de
esta manera, las respuestas efectivas de clulas Te en
general dependen de las respuestas de las clulas
THCD4restringidas por clase 11, para proporcionar los
factores cooperadores destruccin para activar y pro
mover la proliferacin de clulas Te
Clulas B y destruccindependiente
de anticuerpos
La funcin potencial de las respuestas del husped en
la inmunidad humana contra el tumor, fue anterior
mente sugerida por la deteccin ocasional de anticuer
pos reactivos al tumor en el suero de los sujetos. Los
mtodos de deteccin ms recientes que utilizan SE
REX han sugerido que la respuesta a los antgenos
tumorales debe ser mucho ms comn. Algunos de
estos anticuerpos son antgenos de superficie, como la
protena del oncogen Her2neu, y podran tener acti
vidad antitumoral directa, en tanto que otras se diri
gen a protenas intracelulares y podran facilitar las
respuestas de las clulas T al incrementar el procesa
miento y presentacin de antgenos tumorales libera
dos de clulas tumorales muertas por las clulas
presentadoras de antgenos.
stos son dos mecanismos principales por los
cuales los anticuerpos median la lisis de clulas tumo
rales. Los anticuerpos fijadores del complemento se
unen a la membrana de la clula tumoral y promueven
la unin de componentes del complemento que crean
poros en la membrana y ocasionan rotura celular de
bida a la prdida de la integridad osmtica y bioqu
mica. Un mecanismo alternativo es la citotoxicidad
mediada por clulas dependientes de anticuerpo
(ADCC), en la cual los anticuerpos, generalmente de
la clase IgG, forman un puente intercelular a travs de
la regin variable a un determinante especfico en la
clula blanco, y a travs de la regin Fe a las clulas
efectoras que expresan receptores para dicho Fe. Hay
muchas clulas efectoras potenciales que pueden me
(Cap(tulo 42)
diar el proceso ltico, incluso 'clulas asesinas natura
les (NK), macrfagos y granulocitos. La ADCC es un
mecanismo ltico ms eficiente in vitro que la cito
toxicidad mediada por complemento y requiere me
nos molculas de anticuerpo por clula para matar. Los
estudios preclnicos de inmunoterapia con anticuer
pos monoclonales de diferentes isotipos (y por tanto,
diferentes propiedades para fijar complemento o me
diar ADCC) tambin sugieren que la ADCC puede ser
el mecanismo efector ms importante in vivo.
Clulas asesinas naturales
Las clulas NK pueden matar una amplia variedad de
clulas tumorales in vitro (captulo 9). Los mecanis
mos mediante los cuales las clulas NK reconocen y
lisan preferencialmenteblancos transformadosms que
normales, se ha vuelto ms clara con la creciente ca
racterizacin de un gran arreglo de receptores inhibi
dores y activadores expresados por las clulas NK. El
potencial citotxico de stas es ampliamente conteni
do (detenido) por seales restrictivas (de apagado)
enviadas por las familias de receptores inhibidores que
se unen a las molculas clase 1 en clulas blanco po
tenciales. Aunque esto probablemente evolucion para
permitir a las clulas NK distinguir, como una prime
ra lnea de defensa, a clulas infectadas con virus, las
cuales comnmente inhiben la expresin de las mol
culas clase 1 del MHC, muchas clulas tumorales tam
bin expresan valores bajos de clase 1 y por lo tanto
liberan la seal inhibidora. La naturaleza precisa de la
seal activadora de las clulas tumorales es incierta,
pero una variedad de molculas, como CD48 y gluco
protenas de superficie, son candidatas. La citlisis por
clulas NK est mediada por la liberacin de factor(es)
citotxico(s) y el uso de perforinas para la generacin
de agujeros en la membrana de la clula blanco. La
actividad citotxica de las clulas NK puede aumen
tarse in vitro e in vivo con linfocinas, como interleuci
na 2 (IL2) e interfern, y por medio de la unin
cruzada activandoel receptor Fe, de este modo se puede
amplificar la actividad NK por las respuestas inmuni
tarias de las clulas T y B. Los estudios recientes han
demostrado que el incremento de la actividad de NK
en los rganos viscerales refuerza la resistencia al cre
cimiento de metstasis. Por tanto, las clulas NK pue
den proporcionar una primera lnea de defensa del
husped contra el crecimiento de clulas transforma
das en sitios tanto primarios como metastsicos, as
como representar un mecanismo efector reclutado por
clulas T y B (o la administracin farmacolgica de
citocinas y anticuerpos) para complementar respues
tas antitumorales especficas.
Tambin se han identificado clulas efectoras ci
totxicas adicionales que poseen muchas similitudes
con las clulas NK clsicas, pero pueden distinguirse

de ellas. Las clulas asesinas activadas por linfocinas
(LAK) pueden ser inducidas por dosis farmacolgi
cas muy grandes de IL2, son fenotpicamente hetero
gneas (incluyen tanto clulas NK corno clulas T
CD8) y matan un espectro mucho ms amplio de blan
cos tumorales que las clulas NK; sin embargo, no se
ha aclarado la funcin que desempean durante las
respuestas antitumorales fisiolgicas. Las clulas T
NK, otra clase de clulas efectoras, expresan los mar
cadores de clulas T y NK, y parecen activarse por la
identificacin de molculas clase 1 atpicas a travs de
un receptor de clulas T relativamente constante. Se
ha demostrado que estas clulas son importantes en la
resistencia tumoral en modelos murinos, y su partici
pacin en la biologa de tumores humanos se est in
vestigando en forma activa.
Macrfagos
Los macrfagos son importantes en la inmunidad tu
moral como clulas presentadoras de antgenos para
estimular la respuesta inmunitaria y son clulas efec
toras potenciales para mediar la lisis tumoral. Los
macrfagos en reposo no son citolticos para las clu
las tumorales in vitro, pero pueden volverse citolticos
si se activan con factores activadores de macrfagos
(MAF, del ingls macrophage-activating factorss. Las
clulas T con frecuencia secretan MAF despus de una
estimulacin especfica de antgeno y, por tanto, la
participacin de los macrfagos como clulas efecto
ras, en ausencia de la administracin de citocinas, pue
de depender de la inmunidad de clulas T. Esto se apoya
en los estudios que muestran que los macrfagos ais
lados de tumores nmungenos en regresin presen
tan actividad tumoricida, mientras que los macrfagos
aslados de tumores en progreso no inmungenos en
general no muestran actividad citotxica. Las linfoci
nas de las clulas T con actividad de MAF incluyen
i interfern y, TNF, IL4 y factor estimulador de colo
nias de granulocitos y macrfagos (GMCSF) (cap
&1 tulo 10).
i No estn bien definidos los mecanismos por me
~ dio de los cuales los macrfagos reconocen las clulas
~ tumorales y median la lisis, pero los macrfagos acti
~ vados pueden producir factores citotxicos que median
~ la destruccin, al igual que se unen y lisan clulas trans
formadas en forma preferente a las clulas normales.
1
lL
La fijacin por macrfagos activados es un proceso
! dependiente de energa sobre estructuras de membra
na sensibles a tripsina. Parecen participar diversos me
canismos lticos, dependiendo de la MAP encargada
de la activacin de los macrfagos. Estos incluyen trans
ferencia intercelular de productos lisosmicos, produc
cin de radicales superxido, liberacin de proteinasas
neutrales y secrecin de TNF. Estudios en ratones so
metidos a bloqueo gnico han sugerido que la produc
Mecanismos de inmunologa tumoral 677
cin de xido ntrico (el cual es un mediador de la apop
tosis) puede ser el mecanismo efector de mayor impor
tancia utilizado por los macrfagos.
MECANISMOS POTENCIALES
MEDIANTE LOS CUALES
LAS CLULAS TUMORALES
PUEDEN ESCAPAR
DE UNA RESPUESTA INMUNITARIA
F. M. Burnet propuso con anterioridad el concepto de
vigilancia inmunitaria del husped, en el cual el siste
ma inmunitario proporciona al cuerpo la funcin de vi
gilancia para reconocer y destruir clulas tumorales
inmungenas de desarrollo frecuente. Sin embargo, el
fracaso para demostrar un incremento en la aparicin
de tumores inmungenos en individuos inmunodeficien
tes incapaces de rechazar tumores ha modificado los
puntos de vista actuales de la vigilancia inmunitaria.
Aunque las respuestas especficas a antgeno pueden
proporcionar una funcin de vigilancia del desarrollo
de ciertos tumores, como los inducidos por virus tumo
rales oncgenos de DNA y RNA, el sistema inmunita
rio es mucho ms eficiente en reconocer, como extraos
a organismos infecciosos que a clulas tumorales. Por
tanto, en la actualidad se considera que las poblaciones
efectoras inespecficas, como las clulas NK y T NK,
por encima de las respuestas inmunitarias especficas a
antgeno tumoral, tienen mayor importancia en el re
chazo de clulas tumorales de nueva aparicin. La falla
del sistema inmunitario para prevenir la aparicin de
otros nuevos tumores no impide el desarrollo de res
puestas inmunitarias especficas de tumor durante el cre
cimiento de tumores establecidos. El apoyo indirecto
de la presencia de inmunidad contra tumores humanos
incluye regresiones espontneas de tumores y regresio
nes de lesiones metastsicas despus de la eliminacin
de grandes tumores primarios. Se han obtenido datos
directos de inmunidad tumoral en estudios que emplean
mtodos sensibles in vitro para detectar anticuerpos o
clulas T reactivas con tumores en pacientes con cn
cer. De este modo, parece posible que aun cuando la
aparicin de muchos tumores puede reflejar una falla
en la vigilancia inmunitaria y la ausencia de respuesta
inmunitaria al inicio del crecimiento tumoral, una res
puesta inmunitaria potencialmente detectable, pero por
desgracia inefectiva, puede an ser generada durante el
crecimiento progresivo del tumor. Las metas importan
tes en la inmunologa del tumor son determinar por qu
tales respuestas no son efectivas y desarrollar mtodos
para inducir respuestas eficaces.
Se han identificado muchos mecanismos potencia
les que permiten escapar de la destruccin inmunitaria.
Los anlisis de clulas presentes en una masa tumoral
sugirieron al inicio una posible inmunoseleccin de
678 Inmunologa bsica y clnica
clulas variantes, lo que a menudo seala la heteroge
neidad respecto a la morfologa y el fenotipo de super
ficie. Esto se ha demostradoen forma ms definitivaen
el melanoma, en el cual la generacin de respuesta de
las clulas T a una protena melanosmica se ha rela
cionado con crecimientode tumores que carecen de esta
protena. La presencia de estas clulas con variantes de
escape probablemente se deba a la inestabilidad gen
mica inherente a las clulas transformadas, y la super
vivenciapreferente de este tipo de clulas requiere que
el antgeno reconocido no se relacione con el fenotipo
maligno, como un oncogenmutado.La incapacidadpara
demostrar seleccin inmunitaria en algunos casos po
dra reflejar el hecho de que cuando la variante escapa
de la poblacin dominante, la respuesta antitumoral se
oscurece por la prdida del antgeno tumoral en las c
lulas blanco analizables.
La modulacin antignica ocasiona procesos si
milares a los descritos antes en el sentido de que una
respuesta inmunitaria contra un antgeno tumoral ori
gina el crecimiento de clulas negativas al antgeno.
Sin embargo, en este terreno la prdida del antgeno
refleja slo el cambio fenotpico en la clula tumoral,
y si se elimina la respuesta inmunitaria, el antgeno se
reexpresa. Se ha informado ampliamente de la modu
lacin antignica resultante de las respuestas de anti
cuerpos, pero an no se ha identificado con claridad la
modulacin de respuestas de clulas T.
Como se describi en el captulo 6, la presenta
cin de antgenos por clulas tumorales para su reco
nocimiento por clulas T requiere la transformacin
intracelular de protenas, con degradacin a pptidos
pequeos de 8 a 9 aminocidos que se transportan al
retculo endoplsmico y despus se insertan en una
hendidura en la molcula del MHC de clase 1 para su
transporte subsecuente a la superficie celular. Estudios
recientes muestran que algunas clulas tumorales tie
nen mecanismos procesadores de antgenos defectuo
sos, con el resultado de que no consiguen cargar a las
molculas de clase 1 con pptidos y transportarlas a la
superficie; la expresin de clase 1 es escasa y aun ant
genos tumorales potencialmente muy inmungenos no
pueden presentarse al sistema inmunitario.
Hay varios mecanismos mediante los cuales las
clulas tumorales pueden interferir de manera no es
pecfica con la expresin de la inmunidad del indivi
duo. Algunas clulas tumorales pueden liberar factores
solubles que suprimen directamente la reactividad in
munitaria. Quiz el fenmeno mejor estudiado es la
inhibicin de respuestas inmunitarias de macrfagos
que han sido modificadas como resultado de residir
en sujetos que poseen tumores en desarrollo. Esto pa
rece estar mediado en gran parte por la secrecin es
pontnea de prostaglandinas, y el tratamiento in vitro
de los macrfagos con indometacina, inhibidor de ci
clooxigenasa, puede eliminar los efectos inhibidores.
(Captulo 42)
Los pacientes con cncer avanzado muestran au
mento en la susceptibilidad a las infecciones oportu
nistas y pueden exhibir depresin global de las
respuestas de clulas T. El anlisis del complejo re
ceptorsealizacin de las clulas Ten tales pacientes
ha demostrado que esto en parte refleja una reduccin
en la cantidad de cadena zeta presente en los comple
jos de receptoresde las clulas T. Este defecto, as como
la funcin anormal de las clulas T que suele acompa
arlo, apoya la idea de que el crecimiento tumoral
puede ocasionar la liberacin de un factor inmunosu
presor. La presencia de anomalas en el complejo del
receptor de las clulas T en la enfermedad avanzada
ha promovido los anlisis de clulas T aisladas de si
tios con tumor en las etapas tempranas de la enferme
dad. Varios estudios han mostrado que las clulas T
provenientes de los ganglios linfticos que drenan zo
nas tumorales o infiltrados por tumores a menudo ca
recen de cadenas zeta o stas se encuentran fosforiladas
en forma anormal, lo cual puede ocasionar que las
clulas T no sean reactivas desde el punto de vista fun
cional y podra ocasionar que el tumor pareciera no
inmungeno. Los estudios recientes en modelos mu
rinos con tumores inmungenos y poblaciones gran
des de clulas T reactivas, los cuales pueden vigilarse
con facilidad, han demostrado que los tumores pro
gresivos pueden proporcionar en forma selectiva c
lulas T reactivas a tumor que no muestren respuesta
por mecanismos diferentes a la regulacin descendente
de la cadena zeta. El definir tales mecanismos podra
facilitar estrategias para detectar e incrementar las res
puestas anttumorales,"
La presencia de clulas T supresoras (Ts) espec
ficas de tumor puede ser otra razn para las dificulta
des de deteccin inmunitaria especfica contra el tumor
en los sujetos con cncer.
El principal obstculo para la comprensin de la
funcin de las clulas Ts en la inmunidad del tumor
ha sido la dificultad para aislar y caracterizar a tales
clulas. A pesar de esta dificultad, el fenmeno biol
gico de la supresin mediada por clulas T especficas
de antgeno transferibles se ha demostrado inequvo
camente in vivo en modelos animales y los estudios
subsecuentes tendrn que elucidar las bases de estas
observaciones.
Una razn adicional que surge en la actualidad
para explicar la falta de una respuesta inmunitaria a
las clulas tumorales deriva de la comprensin cada
vez mayor de las funciones de las clulas presentado
ras de antgeno (APCs). Las clulas tumorales care
cen de muchas de las cualidades esenciales de las APCs
profesionales, como la expresin de las molculas co
estimuladoras CD80 y CD86 o la produccin de la
citocina activadora IL12 y esto puede anergizar ms
que activar a las clulas T. Las estrategias moleculares
en las cuales se modifican las clulas tumorales para

expresar estas funciones representan un medio pro
metedor para provocar respuestas antitumorales.
INMUNOTERAPIA
Aunque el sistema inmunitario del husped a menudo
puede ser inadecuado para controlar el crecimiento
tumoral, la presencia de antgenos identificables del
tumor en la mayor parte de las clulas tumorales, la
identificacin de respuestas detectables aunque in
efectivas del husped, y la mejor comprensin de los
mecanismos mediante los cuales las clulas tumorales
evaden la respuesta inmunitaria, sugieren que es posi
ble manipular y amplificar el sistema inmunitario a
fin de favorecer la erradicacin del tumor. Los avan
ces tecnolgicos recientes que permiten aislamiento
de subpoblaciones de linfocitos, identificacin y puri
ficacin de antgenos tumorales, desarrollo de clulas
T seleccionadas especficas para el antgeno, amplifi
cacin de las respuestas inmunitarias con citocinas, y
produccin de anticuerpos que pueden tener como
blanco la superficie de los antgenos tumorales, han
creado un nuevo potencial y entusiasmo para la inmu
noterapia de stos. Estn en estudio varios enfoques
inmunoteraputicos, y parece probable que al menos
algunos de stos pronto llegarn a ser modalidades
importantes de tratamiento de tumores seleccionados.
Inmunizacin con antgenos tumorales
En general, ha sido inefectiva la inmunizacin de los
individuos que poseen tumores establecidos en pro
greso, con clulas tumorales o antgeno tumoral. Sin
embargo, las mejoras en la comprensin de los reque
rimientos para la activacin de las clulas T y las fun
ciones especiales de las clulas dendrticas (CD) en la
presentacin del antgeno as como la evolucin en
i las nuevas tecnologas de vacunas han proporcionado
5 resultados ms alentadores.
:e Los precursores de las clulas dendrticas pueden
~ aislarse con facilidad de la sangre perifrica y exponer
~ se in vitro a una gran cantidad de citocinas apropiadas .
. Tales clulas dendrticas se han expuesto a antgenos
.a tumorales por diversos medios, que incluyen transfec
B cin, infeccin con virus recombinantes, incubacin con
(1. las protenas o pptidos virales o fagocitosis de las c
i lulas tumorales apoptticas, y despus la inoculacin a
un paciente para inducir respuestas. An debe aclararse
1
la forma ptima para suministrar las clulas dendrti
cas, pero ya se han observado respuestas inmunitarias y
respuestas clnicas antitumorales.
Un mtodo alternativo ha sido aislar las clulas
~
e; tumorales de una muestra de biopsia, introducir genes
i111 de citocinas y genes que codifican molculas coesti
muladoras expresadas por clulas presentadoras de
Mecanismos de inmunologa tumoral 679
antgenos profesionales, y despus utilizar estas clu
las tumorales modificadas genticamente para inmu
nizar al husped. Los estudios en ratones con tumores
que expresan GMCSF y molculas coestimuladoras
accesorias como B7 han proporcionado resultados
alentadores; se han detectado en repetidas ocasiones
respuestas protectoras de las clulas T a clulas tumo
rales que con anterioridad se perciban como no in
mungenas. Los mecanismos que implican estos
mtodos se encuentran a la fecha en estudios clnicos
en seres humanos. Los resultados preliminares de la
inmunizacin con clulas de melanoma y carcinoma
renal que expresan GMCSF (las cuales probablemente
recluten y activen clulas dendrticas para presentar
antgenos tumorales) han sugerido que pueden obte
nerse respuestas antitumorales a tumores establecidos.
Otra opcin que se ha explorado es suministrar an
tgenos celulares in vivo de forma que stos se presenten
directamente a las clulas dendrticas. Esto varia desde
los mtodos simples, en los cuales el epitopo peptdico
que codifica un antgeno tumoral se inyecta en un medio
adyuvante o con GMCSF, lo cual se ha observado indu
ce respuestas teraputicas de las clulas T en el melano
rna; a mtodos ms complejos en los cuales se fusiona
un gen que codifica el antgeno tumoral con un gen que
codifica GMCSF y se inyecta directamente en el pls
mido de DNA o en una protena de fusin purificada.
El desarrollo adicional en la tecnologa vacunal,
como la optimizacin de secuencias inmunoestimula
doras en las vacunas de DNA, debe incrementar la fre
cuencia con la cual se obtienen respuestas antitumorales.
Un nuevo mtodo prometedor es la administracin con
comitante de anticuerpos bloqueadores contra CTLA
4 (antgeno 4 de los linfocitos T citotxicos) con vacunas
tumorales; esto evita el ahogamiento normal de las res
puestas de las clulas T que es mediado a travs de la
sealizacin por medio de CTLA4. En modelos muri
nos se ha reportado que despus de tales vacunaciones
hay rechazo completo de los tumores inmungenos mal
establecidos, y a la fecha se realizan estudios clnicos
con vacunas de cncer prosttico en seres humanos.
Inmunoterapia con clulas T adoptivas
En Ja actualidad se han desarrollado modelos animales
en los cuales los huspedes que poseen tumores desarro
llados pueden tratarse mediante la transferencia de clu
las T singnicas especficas para el tumor. Estos modelos,
en los cuales se utilizan clulas T sensibilizadas contra
el tumor, provenientes de un donador singnico, han ser
vido como prototipo de lo que puede lograrse si se consi
gue amplificar selectivamente la respuesta inmunitaria
del sujeto contra un tumor autctono. La eliminacin tu
moral completa despus de la teraputica adoptiva re
quiere un periodo amplio y, por tanto, las clulas
transferidas deben tener la propiedad de persistir en el
680 Inmunologa bsica y clnica
husped para ser eficaces. Las clulas T H CD4 no citolf
ticas productoras de linfocinas, restringidas a la clase 11,
al igual que las clulas T citotxicas CD8 restringidas a
la clase 1, pueden mediar efectos antitumorales en estos
modelos y la eficacia ptima a menudo requiere de am
bos subgrupos. En situaciones en las cuales slo se dis
pone de clulas Te CD8 se ha demostrado que la
administracin de dosis bajas de IL2 sustituye la fun
cin auxiliadora que proporcionan las ce1ulasT CD4 para
promover la supervivencia in vivo y la proliferacin de
las clulas T CD8 administradas, as como para aumen
tar sus efectos teraputicos.
Ahora se dispone de experiencia substancial con
la transferencia de clulas T humanas adoptivas. Los
estudios con anlisis ms completos se han realizado
en el tratamiento de enfermedades relacionadas con
virus, en particular infeccin por citomegalovirus
(CMV) en receptores de trasplante de mdula sea con
inmunocompromiso, infeccin por virus de la inmu
nodeficiencia humana (VIH) y enfermedades linfopro
liferativas asociadas con VEB. En estas situaciones las
clulas T especficas para las protenas virales se han
aislado y expandido in vitro y despus se administran
por va intravenosa. Los resultados han sido alentado
res y consistentes con las predicciones obtenidas de
modelos murinos. En particular, se ha observado que
las clulas T transfieren en forma eficaz la inmunidad
al virus, median efectos antivirales al circular por los
ganglios linfticos y localizar los sitios de infeccin.
Se ha demostrado que la transferencia de clulas Te
CD8 en ausencia de T H CD4 requiere la administra
cin concomitante de IL2 a dosis bajas para que per
sista la actividad antiviral y para mediar la misma.
Este mtodo tambin se ha explorado en el trata
miento de tumores slidos. A pesar de los esfuerzos ini
ciales que utilizan linfocitos aislados de infiltrados
tumorales que se han expandido en forma no especfica
in vitro con dosis muy elevadas de IL2, el uso de clu
las T reactivas al tumor que proliferaron in vitro por
medio de la exposicin a seales secuenciales de recep
tor de clulas T (RCT) y a IL2R se han vuelto ms
rutinarios. Los estudios en melanoma han demostrado
que estas clulas T localizan los sitios tumorales y me
dian efectos antitumorales lo cual sugiere que se dis
pondr de una modalidad teraputica de utilidad.
Adems, la magnitud de las respuestas de las clulas T
in vivo que puede obtenerse mediante la transferencia
adoptiva excede con mucho la inducida por la tecnolo
ga actual con vacunas. Este mtodo puede utilizarse
para incrementar la respuesta inducida por vacunas, as
como para definir los lmites teraputicos que pueden
obtenerse mediante vacunacin contra un antgeno tu
moral particular.
El tratamiento de clulas T tambin se ha valorado
en pacientes sometidos a trasplante algeno de mdula
sea para enfermedades malignas. En estos casos se ha
(Captulo 42)
observado que pacientes quienes desarrollan enferme
dad de trasplante contra husped, como consecuencia
de la donacin de clulas T que identifican a los tejidos
normales del husped como tejido extrao, tambin se
benefician del efecto concomitante de injerto contra
tumor. Se han seguido estrategias para incrementar la
actividad tumoral y disminuir la toxicidad a los tejidos
normales del husped. Un mtodo que ya se est some
tiendo a estudios clnicos implica la introduccin de un
"gen suicida" inducible en las clulas T del donador, de
forma que las clulas pueden eliminarse si la toxicidad
se vuelve un problema. Actualmente se est desarro
llando un mtodo ms refinado en el cual se seleccio
nan clulas T para la identificacin de protenas que
son expresadas por el tumor en forma preferencial.
Administracin
de anticuerpos
monoclonales
El desarrollo de tecnologa para la generacin de anti
cuerpos monoclonales a mediados del decenio de 1970
ha llevado con rapidez al desarrollo del tratamiento con
tra el cncer, pero los resultados iniciales han sido muy
desalentadores. Se ha hecho evidente que necesitan so
brepasarse diversos obstculos, los cuales incluyen la
inmunogenicidad de las protenas murinas, la modula
cin de los antgenos a los que van dirigidos los anti
cuerpos, los mecanismos efectores inadecuados para
eliminar las clulas a las que van dirigidos los anticuer
pos y la biodistribucin. Estos problemas se han atendi
do en forma sistemtica y parece que una nueva era del
tratamiento de anticuerpos se ve rodeada por mucho
ms optimismo que hasta ahora. Se ha demostrado que
dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD20 y
Her2neu tienen eficacia probada como tratamiento es
tndar para linfoma folicular de clulas B y cncer me
tastsico de mama, respectivamente, y se encuentran
bajo desarrollo muchos otros anticuerpos.
El problema de las respuestas inmunitarias a los
anticuerpos administrados de origen murino se ha co
rregido mediante anticuerpos quimricos creados por
ingeniera gentica con regiones CDR fijadoras de
antgeno de origen murino en un marco de molculas
humanas. En fecha ms reciente se han desarrollado
cepas de ratn en las cuales el locus de la inmunoglo
bulina murina se ha reemplazado con un gen humano
y tales ratones producen anticuerpos completamente
humanos; se espera que en poco tiempo tales anticuer
pos se incluyan en estudios clnicos.
Hay diversos mecanismos a travs de los cuales
los anticuerpos monoclonales pueden mediar activi
dad antitumoral y la ampliacin de estas actividades
puede incrementar la eficacia del tratamiento con an
ticuerpos monoclonales. Los esfuerzos iniciales se han
enfocado a mejorar la actividad ADCC (citotoxici
dad mediada por clulas dependientes de anticuerpo)

porque esto parece ser mucho ms importante en los
mecanismos efectores in vivo que en la lisis mediada
por complemento o en la opsonizacin. Los estudios
ms recientes han revelado ventajas para dirigir mo
lculas de sealizacin hacia los tumores porque las
reacciones cruzadas pueden ocasionar directamente
detencin del ciclo celular y apoptosis. Esto puede
explicarse adicionalmente por la actividad clnica ob
servada de los anticuerpos antiidiotpicos contra los
receptores de lgG en los linfomas de clulas B, los
anticuerpos antiCD20 en los linfomas de clulas By
los anticuerpos contra los receptores Her2neu en cn
ceres de mama.
Otros mtodos mostrarn tratamientos ms reac
tivos. La mutagnesis in vitro del dominio fijador de
anticuerpos puede ocasionar la produccin de anticuer
pos monoclonales con extraordinaria afinidad para el
antgeno al cual van dirigidos los anticuerpos. La bio
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Curr Top Microbio! Immunol 1998;230:15.
i
o
Mecanismos de inmunologa tumoral 681
distribucin puede mejorarse al reducir el tamao de
los anticuerpos a travs de la eliminacin de gran par
te de las porciones Fab y Fe, por medio de ingeniera
sobre multmeros de las regiones Fv, fijadoras de ant
geno. Finalmente, las molculas citotxicas como los
radionclidos o toxinas pueden adherirse a estas mo
lculas para sobrepasar los problemas de modulacin
antignica y limitar los mecanismos efectores del hus
ped al suministrar con rapidez una seal ltica.
Aunque cada anticuerpo necesitar valorarse cui
dadosamente en cuanto a toxicidad y eficacia, el trata
miento con anticuerpos monoclonales ciertamente se
volver una parte cada vez ms importante del rgi
men teraputico para el cncer. De hecho, los estudios
preclnicos sugieren que el tratamiento con anticuer
pos monoclonales puede ser ms eficaz cuando se com
bina con los tratamientos estndar y tales regmenes
se estn sometiendo a pruebas actualmente.
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Neoplasias del sistema inmunitario
Susan K. Atwater, MD
CONSIDERACIONES GENERALES
Las neoplasias del sistema inmunitario incluyen linfo
citos de las lneas celulares B, T y asesinas naturales
(NK); histiocitos; y clulas presentadoras de antgeno
son similares a otras neoplasias en muchos aspectos,
con algunas diferencias importantes. En primer lugar,
los linfocitos neoplsicos pueden circular en la sangre
perifrica y en los vasos linfticos, como sus contra
partes no neoplsicos, de ah que muchas neoplasias
linfoides estn diseminadas en el momento del diag
nstico. Una caracterstica tradicional de los tumores
benignos es que permanecen localizados y no metasta
tizan. En otros tipos tisulares, los tumores quese dise
minan por todo el cuerpo se caracterizan por un patrn
de crecimiento agresivo y resultados adversos. Sin
embargo, es posible que las neoplasias del sistema in
munitario no se ajusten a este patrn, principalmente
las leucemias linfoides crnicas y los linfomas de gra
do bajo. Estas enfermedades frecuentemente se pre
sentan con diseminacin sistmica generalizada, pero
pueden permanecer como procesos indolentes, de cre
cimiento lento durante muchos aos.
i Una segunda caracterstica de las neoplasias del
sistema inmunitario es. que pueden retener algunas ca
5
!fl ractersticas funcionales de sus contrapartes normales
(captulo 1). Lasclulas T neoplsicas pueden secretar
l.
citocinas y las plasmticas neoplsicas inmunoglobuli
nas. Sin embargo, su comportamiento funcional no se
~ presenta como respuesta a un estmulo fisiolgico como
l es el caso en las clulas normales; De ah que estas fun
i dones celulares se vuelvan autnomas y no tengan pro
psito til alguno, y contribuyen frecuentemente a
1 deteriorar la salud del paciente.
Las neoplasias hematolgicas incluyen no slo los
1
iil
tipos celulares ya descritos, sino tambin trastornos de
clulas mieloides y de sus precursoras. Las neoplasias
mieloides estn fuera del alcance de este captulo, pero
1
o
683
43
el lector interesado puede encontrar informacin sobre
estos trastornos en algunas de las referencias generales.
El propsito de este captulo se centra en las carac
tersticas inmunitarias de estas neoplasias. Tambin se
proporciona alguna informacin general, pero para una
descripcin clnica o patolgica ms detallada el lector
debe consultar textos de patologa, oncologa y hema
tologa.
CARACTERSTICAS DE LAS CLULAS
LINFOIDES MALIGNAS
Clonalidad
Se comprende actualmente a la neoplasia como un pro
ceso clona!, en el cual una clula nica sufre transfor
macin maligna a travs de algn cambio gentico y
pasa este cambio a sus descendientes (captulo 42). Los
descendientes son, por tanto, monoclonales, al tener
una clula de origen comn. Aunque la neoplasia pue
de implicar un evento nico de transformacin en al
gunos casos, se considera ms comnmente que es un
proceso de pasos mltiples, en el cual el primer "est
mulo" conduce a una proliferacin preneoplsica y que
se requiere uno o ms cambios genticos adicionales
para una neoplasia definitiva. Aun en el caso de una
neoplasia franca, pueden producirse cambios genti
cos adicionales y conducir al desarrollo de resistencia
a frmacos o a un tipo ms agresivo de tumor.
Aunque las neoplasias como regla general son pro
cesos clonales, hay excepciones en las cuales prolifera
ciones policlonales pueden comportarse de manera
agresiva a semejanza de las neoplasias de grado alto,
como en las linfoproliferaciones presentes despus del
trasplante de rganos slidos. Sin embargo, estas ex
cepciones no son comunes. Por lo contrario, pueden
notarse poblaciones clonales de clulas linfoides cuan
684 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 43)

do los datos clnicos e histolgicos adicionales no mues
tran evidencia de un proceso maligno. Aunque muchas
de esas proliferaciones pueden ser preneoplsicas, con
frecuencia su significado clnico es incierto. Sin embar
go, dadas estas limitaciones, el establecimiento de la
clonalidad es un mecanismo importante de la evalua
cin diagnstica en muchas neoplasias linfoides.
Relacin de lnea celular
En general, las neoplasias hematolgicas tienden amos
trar caractersticas de una lnea celular particular y pue
de reconocerse su naturaleza de clula T, clula B o
mieloide. Adems, hasta cierto grado, las neoplasias
tienden a semejar etapas separadas en el desarrollo de
clulas normales: por ejemplo, las clulas de mieloma
semejan clulas plasmticas normales, los linfoblastos
leucmicos a precursores T y B normales, y as sucesi
vamente (figura 431 y cuadros 431 y 432).Sin em
bargo, mientras mayor sea el nmero de caractersticas
compartidas entre las poblaciones celulares normales
y neoplsicas, ms diferencias se pueden encontrar. Por
ejemplo, las clulas neoplsicas a menudo expresan an
tgenos de ms de una lnea celular. En algunos casos,
particularmente con leucemias agudas, pueden presen
tarse en las clulas marcadores mltiples de cada una
de las dos lneas celulares, y producir un fenotipo h
brido mieloidelinfoide. Estos fenotipos mixtos sella
man bilineales si hay dos o ms poblaciones presentes
dentro de la neoplasia, cada una de lnea celular distin
ta; y bifenotpicos si est presente una poblacin ni
ca, que muestra coexpresin de marcadores mieloides
y linfoides en las mismas clulas. En otros casos (p.ej.,
linfoma anaplsico de clulas grandes), las clulas pu
deden haber perdido los marcadores de superficie que
indican su lnea celular de origen, por lo cual la deter
minacin de la lnea celular requiere tcnicas diagns
ticas moleculares.
Cuando una poblacin celular que ha sufrido pro
liferacin maligna muestra una combinacin de ant
genos los cuales no se sabe si se presenten en clulas
normales, se plantean varias posibilidades: ya sea que

Figura 43-1. Desarrollo de la clula B. Los linfomas y las leucemias de lnea celular B generalmente semejan clulas, hasta
cierto grado y en alguna etapa de desarrollo normal de la clula B, tanto morfolgica como inmunofenotpicamente. Se presen
ta un esquema simplificado del desarrollo de la clula B. A: Clulas progenitoras hematopoyticaspluripotenciales, dan origen
a B: precursores B o linfoblastos B en la mdula sea. En el cuadro 431 se describen varias etapas inmunofenotpicas del
desarrollo del precursor B. C: Las clulas B maduras pueden responder a un estmulo de antgeno por proliferacin en centros
germinales y dar.origen a tipos celulares D: Hendidos pequeos, E: Hendidos grandes, F: No hendidos pequeos y G: No
hendidos grandes. Se encuentran H: lnmunoblastos, /: Linfocitos plasmacitoides y J: Clulas plasmticas en la diferenciacin
terminal de la clula B.

Cuadro 431. Etapas tnmunofenotplcas
de la diferenciacin te'mpi:ana d9 clulas B
Etapa Antgtmo(s)
lnm~nofenotlpo(s)
O CD34 HLADR
1 CD34HLAbR,TdT, CD19, CD10
11 HLADR (ms brillante) CD19, CD10 (dmero)
111 HtADR, C019, CD10, CD20, sigM
IV HLADR, C019, CD10, CD20, CD21, CD22, slgD
AbTflVfsturas: HtA =antgeno leucocltario humano; TdT = desoxlnu
cleotidil transferasa terminal; CD = grupos de diferenciacin (del
ingls clusters of differentiation).
exista una contraparte de clula normal, pero estn
presentes muy pocas de ellas para detectarse durante
el desarrollo normal, o que no existan tales contrapar
tes celulares normales. A menudo el descubrimiento
de la contraparte de la clula normal se desencadena
por el reconocimiento del fenotipo aberrante en las
clulas neoplsicas, como fue el caso de las clulas
CDSB y de la leucemia linfoctica crnica (LLC).
Caractersticas aberrantes
As como las ce1ulas neoplsicas pueden expresar mar
cadores de ms de una lnea celular, tambin pueden
expresar combinaciones de antgenos relacionados con
la lnea celular los cuales son detectables, o se presen
tan slo en clulas extremadamente raras durante el
desarrollo celular normal. Por ejemplo, muchas leuce
mias de linfoblastos B coexpresan CD34, un antgeno
presente en clulas progenitoras hematopoyticas pri
mitivas y las clulas B normales muy tempranas, junto
con CD22, un antgeno asociado con la lnea celular B
presente slo en la superficie de clulas B maduras. Esta
combinacin es detectable solamente en un porcentaje
pequeo de precursores de clula B normales en la
fs
Cuadro 432. Etapas lnrnunofenotplcas
1
de la diferenciacin temprana de clula T
Progenitores tfmicos mul CD7, CD13, CD33, CD34,
tipotenciales CD4SRA
~"'
!
Progenitores T/NK bipo CD7, cyCD3, CD13, cD33,
tenciales CD34, CD38, CD45RA, CD2,
CDS
u.
i
Progenitores comprome CD1, CD2, cyCD3, CDS, CD7,
tidos de clula T CD13, CD28, C.D34, CD38,
CD45RA
l
Positiva simple inmadura CD1, CD2, cyCD3, CD4, CDS,
CD7
Positiva doble inmadura CD1, CD2, cyCD3, CD4, CDS,
CD7, CDS
1iB Clula T madura CD2, sCD3, CDS, CD7 y ya sea
(CD4+/CD8) o (CD4/CD8+)
Abreviaturas: NK =clula asesina natural (natural killer); CD= gru
e pos de diferenciacin.
Neoplasias del sistema inmunitario 685
mdula sea. Tales diferencias pueden ser tiles para
determinar si una proliferacin de clulas B inmaduras
en la mdula sea se debe al incremento en precursores
B normales o a leucemia aguda.
Leucemia comparada con linfoma
El trmino leucemia describe una neoplasia hemtica
en la cual hay clulas malignas presentes en la mdula
sea y en la sangre, mientras que el trmino linfoma se
refiere a una proliferacin localizada de clulas linfoi
des las cuales forman una masa tisular slida. Muchas
neoplasias hemticas muestran en grados variables
ambos patrones de afeccin. Clnicamente, la neopla
sia suele describirse de acuerdo al patrn de crecimien
to predominante. Por ejemplo, la leucemia linfoblstica
aguda, enfermedad que de ordinario afecta la mdula
sea y da origen a muchos blastos circulantes, infiltra
tambin comnmente a ganglios linfticos. Si se practi
cara una biopsia en una muestra de tal ganglio linftico,
el patlogo podra dar un diagnstico de linfoma linfo
blstico si no tuviera conocimiento de los hallazgos de
la sangre o de la mdula sea Sin embargo, en este
caso el mejor diagnstico para los pacientes es an el
de leucemia linfoblstica aguda. En contraste, un linfo
ma que crece en un ganglio linftico, pero slo afecta
focalmente a la mdula sea, sin afeccin de la sangre
perifrica, an se llama linfoma. En la prctica clnica,
por tanto, las distinciones entre leucemia y linfoma son
un tanto arbitrarias. Ms importante es la caracteriza
cin del tipo de clula neoplsica y el establecimiento
del diagnstico correcto, de manera tal que pueda se
leccionarse la teraputica apropiada.
PROCEDIMIENTO PARA
EL DIAGNOSTICO
Un diagnstico patolgico frecuentemente se considera
como la respuesta, a pesar del hecho de la existencia de
una amplia variacin en la manera de diagnosticar las
neoplasias. Modalidades diagnsticas auxiliares, como
la inmunofenotipificacin y el anlisis citognico y mo
lecular, pueden ser esenciales para caracterizar de ma
nera precisa algunas neoplasias, aunque para otras puede
ser suficiente el examen morfolgico. Es igualmente
importante la ponderacin juiciosa de todos los datos
disponibles en una evaluacin final, especialmente cuan
do algunos datos "se ajustan al cuadro" mejor que otros.
Examen morfolgico
El diagnstico morfolgico ha sido la base fundamen
tal de la patologa diagnstica durante muchos dece
nios. Aunque.los patlogos frecuentemente estn muy
familiarizados con los cortes teidos con hematoxili
686 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 43)

na y eosina de bloques embebidos en parafina, con
frecuencia otras preparaciones son igualmente valio
sas, como los frotis de sangre secados al aire o las c
lulas de la mdula sea teidas con colorantede Wright.
De hecho, los hematopatlogos consideran que estas
dos tcnicas son complementarias, ya que cada una
remarca distintas caractersticas morfolgicas de las
clulas. Por ejemplo, las preparaciones secadas al aire
son esenciales para el diagnstico preciso y clasifica
cin de la mayor parte de las leucemias. En contraste,
el examen de cortes histolgicos es ms importante en
el diagnstico y clasificacin de linfomas no Hodg
kin, ya que los cortes proporcionan informacin sobre
la arquitectura de los tejidos implicados y los patrones
de infiltracin por clulas anormales. Por ejemplo, el
patrn de crecimiento nodular de un linfoma de cen
tro folicular se observara en el estudio histolgico,
pero no puede apreciarse si slo se tien y examinan
frotis de clulas.
Anlisis inmunofenotpico
Las clulas se pueden caracterizar mediante la detec
cin de antgenos en la membrana celular, citoplasma o
ncleo, con el uso de anticuerpos monoclonales dirigi
dos contra ellos. Estos anticuerpos se marcan con algu
na sustancia para hacerlos visibles, de ordinario
fluorocromos que requieren anlisis con citmetro de
flujo o microscopiode fluorescencia;o enzimas del tipo
de la peroxidasa de rbano picante o fosfatasa alcalina,
las cuales originanproductos de reaccin cromtica de
tectables con luz visible bajo microscopio (captulos 15
y 16). Se dispone de varios mtodos de anlisis inmu
nofenotpico (cuadro 433), cada uno con sus ventajas
e inconvenientes.En la prctica, es mejor disponer de
ms de un mtodo y seleccionarel que proporcione ms
informacin til para un paciente dado.
Se han desarrollado anticuerpos monoclonales
para una variedad amplia y siempre en aumento de
molculas de superficie celular; muchos de ellos son
tiles en eldiagnstico clnico. Se han realizado seis
grupos de trabajo internacionales sobre diferenciacin
de antgenos leucocitarios humanos, en los cuales se
ha desarrollado una nomenclatura de grupo de dife
renciacin estandarizados o CD (vase Apndice para
el cuadro de CD). Se agrupan varios anticuerpos que
reconocen al mismo antgeno dentro de una categora
y se conocen con el mismo nmero de CD. El cuadro
434 resume varios antgenos de uso comn.
El anlisis inmunofenotpico, con el uso de una
diversidad de anticuerpos monoclonales, puede dar in
formacin sobre cuntas poblaciones celulares estn
presentes dentro de una muestra, cul es la lnea celu
lar y la etapa de diferenciacin de cada poblacin, y si
algunas de estas poblaciones muestran caractersticas
anormales (cuadros 435 y 43). Responder a estas
preguntas suele requerir un anlisis multiparamtrico
de algn tipo, en el cual se miden varios parmetros
distintos para cualquier clula dada. El anlisis con el
uso de dos anticuerpos marcados con fluorocromo si
multneos, cada uno con un color distinto, es comn
en la actualidad en la citometra de flujo (captulo 16),
y cada vez se dispone ms de anlisis de 3 y 4 colores.
Esto permite la diseccin precisa de tipos celulares den

Cuadro 433. Comparacin de los mtodos de inmunotlplflcacln

Tcnica Ventajas Desventajas
Tlncin con nrnunope Arquitectura tisular visible. Citomorfologa no tan buena como con cortes de parafina
roxidasa de cortes por Amplia variedad de anticuerpos Tcnicamente difcil; no disponible ampliamente
congelacin disponibles
Tincin con lnrnunope Arquitectura tisular visible Menos anticuerpos.disponibles que con cortes por conqe
roxldasa de cortes de Buen detalle. cltomorfolgico la,cin o citometra de flujo
tejido embebidos en Ampliamente disponible La inmunoglobulina de superficie con frecuencia no se tie
parafina No se dispone ampliamente de tincln con dos colores
Tincin con lnrnunope Citomorfiloga excelente No se examina la arquitectura tisular
roxidasa o fosfatasa Tincin citoplsmica visible No se dispone ampliamente de tincin con dos colores
inmunoalcalina de Buenos resultados con muy pocas
preparaciones cito clulas en la muestra
centrifugadas
lnmunofluorescencla por Amplia variedad de anticuerpos dispo No se examina la arquitectura tisular
citometrfa de flujo nibles El detalle citomorfolgico slo es visible indirectamente
Nmeros grandes de clulas examina en preparaciones citocentrifugadas de la muestra
das
Excelente tincin de inmunoglobulina
Capacidad para analizar selectivamen
te las subpoblaciones celulares
Resultados disponibles rpidamente
Estudios de 2 o 3 colores fciles de
realizar
 Neoplasias del sistema inmunitario 687

Cuadro 434. Antgenos tlles en el anllsle lnmunofenotplco de llnfomas y leucemias llnfoctlcas

Designacin Descripcin
Antgenos relacionados con clula B
slg lnmunoglobulina de superficie, presente en clulas B maduras y tambin en sus contrapartes neoplsicas as
como en la LLA L3. Ausente en clulas plasmticas
clg lnmunoglobulina citoplsmica presente en clulas plasmticas, algunos linfocitos plasmacitoides y algunos
inmunoblastos
CD10 Tambin conocido como CALLA, el antgeno LLA comn, este antgeno est en muchos precursores norma
les de clulas B de centros germinales y en muchos casos de linfomas de centro folicular, as como en
algunas LLAT y LLBT. Sin embargo, no est presente significativamente en clulas B circulantes maduras
CD19 Expresados en clulas B y sus precursores muy tempranamente en el desarrollo, pero ausente en clulas
plasmticas
CD20 Similar a CD19, aunque la expresin se inicia ms tarde en el desarrollo temprano de la clula B
CD22 Presente en el citoplasma en precursores de clula B de manera muy temprana, pero no .expresado en la
superficie hasta tardamente en el desarrollo del precursor de clula B. Tambin est en clulas B maduras
y sus contrapartes neoplsicas, pero ausente en clulas plasmcas.
CD23 Receptor Fe de lgE; aumentado en clulas B infectadas porVEB. Util para distinguir LLC (usualmenteCD23+)
de linfomas de clulas del manto (usualmente CD23)
CD79a Protena mb1, expresada concomitante con lgM de superficie. Marcador altamente especfico para la lnea
celular B
Antgenos relacionados con clulas T y NK
CD1 Pr8$epte en algunos tiri'ioitbs normales asfcomo eil ~lulas de.Langerhans; tambin en muchas leucemias
l!n~stl~linfo~as Ty en ~istioCltosis de ~J~!!s ~e La~erhans.
CD2 '1=\ecep\o(de eritrocitos de carnero; presente en t1moc1t05, lulas T maduras y clulas NK maduras. En 1a
~yor parte de las neoplasias de las lneas celulares T y NK y leucemias mieloides ocasionales
CD3 Presente en el citoplasma de timocitos tempranos; expresado en la superficie de clulas T maduras. Presente
en la mayor parte de las neoplasias de la lnea celular T. El CD3 citoplsmico es detectable en casi todas las
neoplasias linfoblsticas T
CD4 Subgrupo de clula T colaboradora inductora, monocitosmacrfagosy algunas clulas dendrticas; presente
en muchas neoplasias de linaje T
CDS Clulas inmaduras y maduras, y neoplasias
CD7 6,
Clulas.T y NK inmaduras maduras, y neoplasias; tambin en 15 a 20% de leucemia mielgena aguda
coa Subgrupo de clula T citot xica supresora; tambin muchas clulas NK
CD16 Receptor 111 Fe de lgG; presente en clulas NK y granulocitos
CD56 Subgrupo de clulas T pequea, clulas NK, la mayor parte de los linfomas angiocntricos T/NK; tambin
algunos tumores no hematopoyticos
CD57 Algunas clulas NK; tambin algunos tumores no hematopoyticos, en especial de origen neuroendocrino
Antlgenoa relacionados con lnea celular mlelolde
CD11c Monocitosrnacr~os y clulas NK. Aunque ausente en clulas B maduras en reposo, CD11 e se expresa
fuertemef1teen Jula$ de le!:!Cmlaele clulas peludas y menos e.n algunas otras neoplasias de clula B de
grado bao
CD13 Grarn,ilocitos, monocitosrnacrfagos y sus precursores; tambin en la mayor parte de las leucemias mieloi
des agudas
CD14 Monocitosmacrfagos y sus precursores; tambinen muchs leucemias mielomonocticas o monoblsticas
CD15 Granulocitos, monocitosmacrfagos, clulas de ReedSternber2i de la enfermedad de Hodgkin
CD33 Granulocitos, monocitosmacrfagos y sus precursores; tambi n en la mayor parte de las leucemias
ts mieloides agudas
Diversos
8l
TdT La desoxirribonucleotidil transferasa terminal es una enzima nuclear activada durante el rearreglo de los
j., genes de la inmunoglobutina y del receptor de clula T. Presente en casi todas las leucemias y linfomas
linfoblsticas, pero no se observa en neoplasias de la lnea celular B o T maduras. Tambin en cerca de
25% de las leucemias no linfocticas agudas
~ HLADR (la) Antgeno HLA de clase 11; se encuentra en linfocitos B y sus precursores, clulas de la lnea celular de

!
monocitomacrfago y clulas T maduras activadas, as como en sus contrapartes neoplsicas
Receptores Receptores para porcin Fe de la molcula de inmunoglobulina.La inmunoglobulina del plasma, al enlazar
Fe inespecficamente a receptores Fe, puede interferir con la medicin de los patrones de expresin de la
u. cadena ligera en las clulas B

1
CD25 Receptor IL2; presente en clulas T activadas. Generalmente expresado en clulas de leucemialinfoma de
clula T del adulto, pero a menudo ausente o dbil en clulas de Szary
CD30 Antgeno Ki1, en algunas clulas B o T activadas, y en la mayor parte de los linfomas de grandes clulas

1
anaplsicas y enfermedad de Hodgkin
CD34 Presente en clulas progenitoras hematopoyticas multipotenciales y en progenitores comprometidos, pero
ausente en precursores ms maduros. Expresado en muchos casos de LLA, linfomas linfoblsticosy LMA,
pero ausente en linfomas no Hodgkin de clulas B o T maduras.

1
Ki67 Antgeno nuclear expresdo durante el ciclo celular, pero ausente en clulas G0 La fraccin de clulas Ki67+
se correlaciona con el grado histolgico en el linfoma no Hodgkin
iB Abreviaturas: LLA =leucemia linfoblstica aguda; CD= grupos de diferenciacin; TdT = desoxidinucleotidil transferasa terminal; HLA = antgeno
leucocitario humano; VEB = virus EpsteinBarr; LLC = leucemia linfocitica crnica; NK = Clulas asesinas naturales.
688 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 43)

Cuadro 43-5. Caractersticas inmunofenotipicas de las poblaciones celulares normales

Tipo celular y origen caractersticas
Clulas B maduras Expresan CD19, CD20, C022, HLAOR, slg
(sangre o ganglio Patrn politrpico de expresin de cadena ligera
linftico) TdT negativa
CDS presente en la minarla de clulas
CD1 O ausente de sangre, presente en clulas B de centro germinal de ganglios linfticos
CD11 c slo en una reducida minorla
Clulas T maduras Expresan CD3, CD2, CDS
SO a 90% tambin expresa CD7
Mezcla de clulas CD4+ y CDS+ (la relacin CD4:CDS varia con el estado cllnico del sujeto)
TdT negativa
Clulas B de mdula Muchas coexpresan CD19 y CD10; algunas tambin expresan TdT
sea Menos son CD20+ o CD22+ de superficie
Estas clulas pueden estar aumentdas en nmero en algunas situaciones reactivas
Clulas NK Expresan CD2, CD7
Carecen de CD3
Expresan CD16, CDS6 o CDS7
Expresan CD11 c
Ti mocitos Diversidad de etapas de diferenciacin; muchos coexpresan CD4 y CDS, y expresan CD1
Clulas CD3+ y CD3 presentes; sin embargo, casi todas expresan CD2, CDS y CD7
Abreviaturas:CD =grupos de diferenciacin; HLA =antgeno leucocitario humano;TdT = desoxidinucleotidil transferasa terminal; NK =clulas
asesinas naturales.

tro de una muestra, para llevar a un nivel mximo la
informacin obtenida de la muestra celular.
La clonalidad se puede evaluar en las prolifera
ciones de clula B si estas clulas expresan inmunog
lobulinas de superficie o citoplsmicas. Una poblacin
de clulas B reactiva contiene una mezcla de clulas B
xpositivas y Apositivas, y puede calcularse la rela
cin de clulas K+ a A+. Las poblaciones de clula B
no neoplsicas muestran clsicamente relaciones de
K:A de 1: 1 a 2.5: 1, mientras que una poblacin mono
clonal contiene cadenas ligeras de un solo tipo (figura
432). Puede haber mezclas de clulas B monoclona
les y policlonales y aumentar o disminuir la relacin
de cadena ligera en proporcin al nmero de clulas

Cuadro 43-6. Patrones lnmunofenotplcos encontrados comnmente y su significado

Patrn Significado
Restriccin de la cadena Una poblacin de clulas B sig+ o clg+ expresan slo un tipo de cadena ligera. Este dato indica
ligera una poblacin monoclonal.Sin embargo, este dato en s no es equivalentea un diagnstico de
malignidad (vese texto)
Expresin politpica Estn presentes clulas B tanto K+ corno A.+. Segn otros datos, los resultados pueden ser muy
de cadena ligera probablemente reactivos o sospechosos por una poblacin monoclonal pequea
Prdida de antlgeno Cuando la mayor parte de la poblacin de clulas T no expresa uno o ms antgenos pan T, este
de clulaT hallazgo es fuerte evidencia de un proceso anormal y probablemente neoplsico. Las pobla
ciones ms pequeas con este dato son ms difciles de interpretar
Clulas B CDS+ Normalmente en la sangre en nmeros escasos. Sin embargo, si la mayor parte de las clulas B
es fuertemente CDdS+, esto sugiere .ya sea LLC, linfoma linfocltico pequeo, linfoma de clu
las del manto o (menos probableme~te) otro proceso.
Clulas B CD11c+ La expresin fuerte de CD11e en la maYor parte de la poblacin de clulas B sugiere el diagns
tico de la leucemia de clulas peludas, en especial cuando se expresa tambin fuertemente
CD22. La expresin dbil de CD11c en clulas Bes menos especfica
Clulas B bcl-2+ de centro La protena bc/2 (detectable en cortes por parafina) se expresa fuertemente en las estructuras
germinal foliculares neoplsicas de los linfomas foliculares, pero est por lo general ausente en centros
germinales reactivos
Mezcla de clulas T y B Aunque este cuadro no muestra evidencia de una poblacin anormal, y de hecho es un resulta
con aspecto normal en do comn cuando se aspira y analiza uri ganglio liftico reactivo, tambin puede observarse
un glanglio linftico cuando hay clulas noplsicas en una pequea proporcin del total (como en la enfermedad
de Hodgkin), o cuando una neoplasia se acompaa con fibrosis y no est bien representada
en la muestra enviada para anlisis.
Abreviaturas:CD =grupos de diferenciacin; LLC =leucemia linfocltica crnica.
 Neoplasias del sistema inmunitario 689

Linfocitos en reposo /clonas distintas

Neoplasia Respuesta inmunitar ia

Proliferacin de Varias clonas
una clona nica: responden a
etiologa antgenos agresores
desconocida

Monoclonal (neoplsica) Policlonal

Exclusivamente cadena ligera K Mezcla de K y 'A
Exclusivamente cadena pesada G Mezcla de G,A y M
Figura. 43-2. Comparacin de la proliferacin monoclonal contra la policlonal de linfocitos B. La poblacin monoclonal contiene
un tipo de cadena ligera y pesada (en el ejemplo dado, cadenas K y G), mientras que en la poblacin policlonal est constituida
de linfocitos que contienen ambas cadenas ligeras K y 'A y varias cadenas pesadas (Reproducida con autorizacin de Chandra
soma P, Taylor CR: Concise Pathology.Appleton & Lange, 1991. Obra publicada en espaol por Editorial El Manual Moderno)

monoclonales. Las propiedades de difusin de la 1uz
de las clulas permite que se examinen datos citorn
tricos de flujo de manera selectiva, para buscar rela
ciones de cadena ligera en clulas ms grandes o ms
pequeas. La figura 433 muestra un anlisis citom
trico de flujo de clulas de ganglio linftico, en el cual
las clulas ms pequeas tienen una mezcla de ambos
tipos de cadena ligera, pero las clulas ms grandes
son prcticamente todas xpositivas, lo cual indica una
poblacin monoclonal dentro de un fondo mixto de
linfocitos policlonales.
Anlisis citognico
Se hacen proliferar clulas malignas en cultivo a corto
plazo; se extienden sus cromosomas en metafase sobre
un portaobjetos y se tie de manera tal que los cromo
somas muestren regiones alternadas de tincin clara y
oscura del DNA. Los cromosomas pueden entonces
identificarse y detectarse cualquier rearreglo de ellos.
Con el uso de estos mtodos, pueden detectarse
anormalidades cariotpicas en casi todas las neoplasias
malignas. stos son cambios somticos genticos, que
no estn presentes en clulas no neoplsicas de ese in
dividuo. En el caso de las neoplasias hematolinfoides,
todas las clulas del tumor muestran las mismas ano
malas cromosmicas o alteraciones muy relacionadas
entre s. Esta evidencia apoya la nocin de que la ma
yor parte de las neoplasias se origina de una clula nica
alterada, en la cual los cambios somticos genticos
conducen, de alguna manera, a un crecimiento selecti
vo o ventaja de supervivencia para los descendientes
de la clula "mutante" original. No obstante, aunque
las neoplasias representan crecimiento clonal de una
clula u origen nico, frecuentemente no son homog
neas, ya que evolucionan subpoblaciones a partir de la
clona original debido a la inestabilidad gentica de las
clulas neoplsicas. Se considera que los cambios ge
nticos primarios se producen tempranamente en el
proceso neoplsico y pueden, de hecho, ser el evento
que causa la transformacin neoplsica original. Los
cambios secundarios pueden o no presentarse ms
adelante en la enfermedad y en algunos casos pueden
relacionarse con su progresin.
Las translocaciones son un hallazgocomn en las
malignidades hemticas y han proporcionado histri
camente indicios para la localizacin de oncogenes o
genes supresores del tumor dentro del genoma. Las
translocaciones implican roturas en dos cromosomas
separados (p. ej., los cromosomas 14 y 18) y la reunin
de parte de un cromosoma en parte del otro. Estas trans
locaciones son frecuentemente recprocas, con reunin
tambin de las otras mitades. Estos eventos llevan a que
dos genes distintos se aproximen, y con frecuencia dan
como resultado Ja activacin de un gen normalmente
latente por su proximidad cercana a uno que se trans
cribe activamente. Las translocaciones pueden crear
genes de fusin codificantes para protenas hbridas
cuyas terminales amino y carboxilo se originan de dos
genes distintos. Se considera que la mayor parte de es
tas translocaciones son primarias, en el sentido de que
los genes de fusin producidos como resultado de la
translocacin son integrantes de la patogenia de esa leu
cemia o linfoma particular. El cuadro 43 7 muestra
690 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 43)

250

200

150
.
.........

r~~j~~!.i~~{:~
100

R; .:
r 50 ?.-r. .
R1
o
~ 0+...,:...:;=rT...,...,..,r~...,...,,rr~r.,;rr,l
o 50 100 150 200 250
A FSC

104~-----~------------~ 104~.,...~

...
103 ..:... ::. 1Q3

. . . ..
... . . . . . . . . ...
102 ..
.. ~~ . .
~ ~ e ...
.

(3 101 e 101
o

o
o 101 103 104 101 102 103 104
8 CD19 e K

104 104~~

. .. . .
.. ~: .~ .
103 . ...:... : .. 1Q3

102
.;

(3 101 e< 101

o

o O-t-~-.-~-r;.i,--r-,-r\-rl'~'--TC.,-~~--.-r-r'""",....,,
o 101 102 103 104 o 101 102 103 104
D CD19 E K

Figura 43-3. Anlisis inmunofenotpico de un linfoma de clula B. Un varn de 48 aos se quejaba de un ganglio liftico cervical
crecido, no doloroso, el cual haba aumentado de tamao durante el ltimo mes y tena 6 cm de dimetro en el momento del
examen. Una biopsia por aspiracin con aguja fina de esta masa, mostr linfocitos diseminados, en su mayor parte pequeos y
 Neoplasias del sistema inmunitario 691

Cuadro 437. Anormalldads cltognlcas comunes en malignidades linfoides

y sus correraclones moleculares
Hallazgo cltognlco Lesin ITIQkK:ular Enfermedades
t(14; 18)(q32;q21) Yuxt:pos~!Qr)(je bc/2 adyacente al gen lgH con $0breex Linfomas foliculares, algunos linfomas
. P!'El&,in t;lff2 consecuente difsos de clula B
t(8;14)(q24;q32) Yul<tlilfX>Sici.n de c-myc con genes de la lg de cadena pe Linfoma de Burkitt, LLA L3
t(2;8)(p12;q24) sada o ligera con sobreexposicin consecuente de c-r:nyc
t(8;22)( q24;q11)
t(11 ;14)(q13;q:32) Fusin de bc/-2 (gen ciclina 01) con gen de lg H Llnfoma de clulas del manto
t(9;22)(q34;q11) Fusin de bcr/ab/ LMC, algunas LLA
t(1 ;19)(q23;q13) Fusin de.E2AIPBX1 LLA preB (slg~, clg+)
12p13 abnl Anorn:i.alidades que afectan a TEL Muchas LLA de precursor B
11q23 abnl Fusin de gen MLUHRX con varias parejas LLA de lactante, LMA
14q11 abnl Gen. del receptor de antgeno de clula T a/o Neoplasias de clula T
Trisomfa 12 ?? LLC
Hiperdiploidea ?? LLA del precursor
3q27 abnl bcl-S Linfomas de clulas grandes
7q35 abnl Gen del receptor de atlgno de clula T j3 Neoplasias de clula T
t(2;5)(p23;q35) Fusin de NPMIALK Linfoma de clulas grandes anaplslcas
=
Abreviaturas: LLA leucemia linfoblstica aguda; LMC = leucemia m1elgenacrnica; LMA = leucemia mielgena aguda; LLC = leucemia
linfocftica crnica.

varias anormalidades citogenticas comunes en neopla tooncogen c-myc en 8q24. Se piensa que cuando se
sias linfoides junto con sus correlaciones moleculares. transloca el oncogen c-myc adyacente a un gen de in
El linfoma de Burkitt y su contraparte leucmica, munoglobulina, el promotor activo de este ltimo gen
la leucemia linfoblstica aguda (LLA) L3, proporcio desregula la expresin de c-myc y produce su activa
nan ejemplos de tales translocaciones recidivantes. En cin constitutiva. Se considera que la sobreexpresin
casi todos los casos de linfoma de Burkitt o LLA L3 de c-myc, codificante de una protena activa en la mi
se observan translocaciones que incluyen al brazo lar togenia, es el evento primario en la transformacin
go del cromosoma 8, con puntos de rotura en 8q24. neoplsica del linfoma de Burkitt.
En la mayor parte de los casos, el otro cromosoma La informacin citognica puede ayudar a con
implicado es el 14, con punto de rotura en el sitio 14q32 firmar el diagnstico de leucemia o linfoma si se en
del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina. cuentra una anormalidad cariotpica clonal, aunque la
Sin embargo, a veces se ven puntos de rotura que in ausencia de anormalidades no excluye un diagnsti
cluyen los sitios de genes K y ')..,en los cromosomas 2 y co de neoplasia. Un cariotipo normal se puede obser
22. Este hallazgo condujo a la identificacin del pro var ya sea cuando las propias clulas neoplsicas no
ts
81
redondos, con unos cuantos linfocitos ms grandes dentro de un fondo sanguinolento. Como la vista morfolgica no fue diagns
j
.
tica, se someti una muestra a un estudio de inmunofenotipificacin. Las clulas fueron incubadas con varios anticuerpos
monoclonales marcados con fluorocromo dirigidos contra protenas de la membrana de clulas linfoides B o T y luego se analiz
. en un citmetro de flujo. Al pasar cada clula a travs del rayo lser se mide la luz diseminada pues es luz emitida por fluorocro
~ mos. La diseminacin de la luz hacia delante (FSC) es proporcional al tamao celular y la diseminacin lateral (SSC) es propor
~ cional a la complejidad interna de la clula. Las propiedades de dispersin de la luz permiten as que el usuario correlacione los
~ hallazgos de flujo fenotpico con datos morfolgicos. A: Muestra una grfica de diseminacin hacia delante en comparacin con

i
una lateral. Los neutrfilos, que se presentan en la mitad superior del diagrama, tienen una gran diseminacin lateral debido a su
contenido granuloso. Una poblacin amplia nica se presenta en la mitad inferior del diagrama, en donde se presentan normal
mente los linfocitos. Se han dibujado dos regiones de anlisis o ''ventanas", de manera un tanto arbitraria, para dividir esta

J
~
poblacin en clulas menores, o menos complejas (R1) y ms grandes, o ms complejas (R2). By C: Las clulas linfoides ms
pequeas dentro de la regin de anlisis R1 son predominantemente clulas T que espresan CDS; un nmero menor expresa al
antgeno relacionado con clula B CD19. stas contienen clulas positivas tanto K como A., con una relacin 1C:A. de 2: 1. D y E:
La regin que contiene clulas ms grandes presenta en su mayor parte clulas B y prcticamente todas expresan cadenas
... . ligeras de superficie K. Los hallazgos indican la presencia de una poblacin monoclonal de linfocitos B grandes dentro de un fondo
~ de linfocitos B y T ms pequeos. Es probable que se hayan mezcaldo linfocitos no neoplsicos de la sangre perifrica con
i linfocitos de la masa del cuello. Aunque las poblaciones monclonales de clula B pueden presentarse raramente en sujetos sin
: malignidad franca, los signos clnicos en esta persona favorecen fuertemente un diagnstico de linfoma. Ser necesario realizar
una evaluacin ulterior para caracterizar de manera precisa este proceso.
692 Inmunologa bsica y clnica
tienen cambios cariotpicos visibles, o cuando clulas
normales proliferan preferencialmente en cultivo de
corto plazo y no se han tomado muestras de clulas
neoplsicas para estudio.
Ciertas anormalidadescromosmicasno aleatorias
son caractersticas de un diagnstico (p.ej., la translo
cacin t(8;14) del linfoma de Burkitt o la translocacin
t(14;18) observada en los linfomas de centro folicular).
Adems,muchas anormalidadesproporcionaninforma
cin pronstica como se observa en la LLA de precur
soras B, en la cual se ha visto que las translocaciones
t(9;22)y t(4; 11)connotanun diagnsticoparticularmen
te adverso. De hecho, en muchos casos, un paciente
con LLA, cuyas clulas leucmicas llevan cualesquiera
de estas translocaciones,se trata con frecuenciacon tras
plante de mdula sea en primera remisin, en contras plos clsicos del libro de texto de una enfermedad son
te con individuosde LLA con buen pronstico, que por
lo general no son trasplantados en ese punto.
Anlisisgentico molecular
El anlisis molecular del DNA o RNA ofrece instru
mentos adicionales para detectar poblaciones clona
les y translocaciones (captulo 18). Su capacidad para
detectar poblaciones clonales de clula T es especial
mente crtica, ya que no se dispone de mtodos inmu
nofenotpicos para detectar clonalidad de clula T. Las
tcnicas de deteccin para clulas B y T explotan el
hecho de que durante el desarrollo celular, la cadena
pesada de inmunoglobulina sufre rearreglos somti
cos dentro de cada clula B, y dan origen a un gen
rearreglado ligeramente distinto para cada clula. Un
proceso similar se produce en las clulas T, en las cua
les los genes del receptor de clula T se rearreglan.
En el anlisis Southern blot (captulo 18) para de
tectar rearreglos en el gen de la inmunoglobulina, el
DNA se extrae primero y se digiere por enzimas de
restriccin; luego se pasa sobre un gel para separar los
fragmentos del DNA de acuerdo al tamao. stos se
incuban con una sonda de DNA la cual se enlaza a la
regin de unin de los genes de inmunoglobulina, ya
sean de lnea germinal o rearreglados. En una pobla
cin de clulas B reactivas, las clulas B son policlona tratamiento de sntomas y signos (teraputica de so
les y cada una tiene su propio gen rearreglado con un
tamao singular. Por lo tanto, un frotis de longitudes
de fragmento distintas se enlaza a la sonda y se detecta
en la autorradiografa. En contraste, una proliferacin
monoclonal de clulas B tiene genes de inmunoglobu
lina rearreglados de manera idntica, y se observa una
banda simple en la autorradiografa. Un anlisis simi
lar puede detectar patrones monoclonales de rearreglo
del gen receptor de clula T ~
Las translocaciones tambin se pueden detectar
mediante anlisis Southem blot, si se dispone de una
sonda dirigida contra el gen de fusin. Las transloca
ciones tambin son detectables por la reaccin en ca
(Captulo 43)
dena de la polimerasa (PCR) (captulo 18) si se dispo
ne de iniciadores para ambos lados del punto de rotu
ra, y si las regiones reconocidas por los iniciadores no
estn muy separadas. La deteccin de translocaciones
con PCR es extremadamente sensible, y su capacidad
para detectar leucemia o linfoma residual mnimo des
pus del tratamiento es objeto de muchas pruebas cl
nicas ms recientes y en progreso. En la actualidad
tambin se dispone de mtodos de PCR para detectar
poblaciones clonales mediante la amplificacin de ge
nes rearreglados.
Integracin de los datos
Los pacientes cuyas presentaciones clnicas son ejem
la excepcin ms que la regla. Ms comnmente, la
mayor parte de los datos disponibles parecen ajustarse
a un posible diagnstico, pero algunos no se ajustan al
cuadro. Decidir qu tanto peso se da a cada parte de la
informacin requiere una experiencia considerable.
TERAPUTICA
La teraputica y el pronstico estn sumamente rela
cionados; es decir, cuando la respuesta a una terapu
tica vara, se debe determinar cul es el aspecto ms
importante en aquellos pacientes que no responden
favorablemente para as ofrecerles tratamientos alter
nativos. Estn en desarrollo indicadores pronsticos
que identifican respuestas buenas y pobres. En con
traste, si se encuentra un nuevo tratamiento que cure a
todos, los indicadores pronsticos antiguos ya no pre
dicen los resultados yperden su valor.Constantemente
se desarrollan tratamientos nuevos para neoplasias del
sistema inmunitario, comparados entre s, y aunque
no hay neoplasia alguna que sea 100% curable en el
momento actual, se han hecho avances significativos
durante los ultimos decenios.
La teraputica para el tratamiento de las neopla
sias del sistema inmunitario es una combinacin del
porte) con el intento para erradicar clulas neoplsi
cas por medio de quimioterapia, radioterapia o
extirpacin quirrgica. La mayora de los pacientes se
trata con base en protocolos prescritos, que varan un
tanto de un centro a otro y tienen grados distintos de
xito segn el tipo de neoplasia, el rgano u rganos
afectados, y la extensin de la propagacin del tumor.
Citotxicos y otros antitumorales afectan en ge
neral la sntesis del DNA y se usan en combinacin y
en varias secuencias de entrega para afectar al nmero
mximo de clulas en fase S. El hecho de que las clu
las en proliferacin son ms vulnerables a la terapu
tica citotxica puede explicar por qu los ndices de

curacin pueden ser mejores en neoplasias agresivas
que en las de grado bajo. Las ltimas pueden tener un
curso prolongado, indolente, en el cual se induce f
cilmente la remisin, pero sta es de corta duracin.
La seleccin de la teraputica apropiada se basa en
dos factores principales: tipo citolgicohistolgico y
extensin de la enfermedad. Esta ltima se determina al
establecer las etapas en la enfermedad de Hodgkin y en
los linfomas no Hodgkin. LaAnnArbor Staging Classi-
fication define cuatro etapas principales (1 a IV) para la
enfermedad de Hodgkin, las cuales se extienden desde
la afeccin de un ganglio linftico nico (etapa 1) a la
afeccin diseminada de rganos extraganglionares dis
tantes (etapa IV). Los sntomas sistmicos como fiebre,
sudores nocturnos y prdida de peso proporcionan sub
categoras para las etapas. La clasificacin por etapas
para los linfomas no Hodgkin es similar y usa antece
dentes; examen fsico; biopsias quirrgica y con aguja;
y rayos X, que incluyen tomografa, gammagrarnas con
radioistopos, rastreos de tomografa computarizada y
linfoangiogramas. Como las leucemias, por definicin,
afectan a la mdula sea y sangre perifrica, la clasifi
cacin por etapa no es un factor, pero el tipo celular s.
Radioterapia
La radioterapia es ms central en la teraputica de la
enfermedad de Hodgkin que de los linfomas no Hod
gkin. Desempea una funcin importante en la enfer
medad localizada, puede ser el nico tratamiento usado
para linfomas de grado bajo y puede emplearse junto
con quimioteraputica en linfomas de grado interme
dio y alto.
Quimioterapia
El agente alquilante clorambucil se ha usado desde 1955
.ii para tratar linfomas indolentes y leucemia linftica er
! nica (LLC). Sin embargo, es txico y puede producir
supresin irreversible de la mdula sea; tambin en
:1 leucemgeno. otros frmacos, como la ciclofosfamida,
tambin son eficaces pero son txicos. Para aumentar la
eficacia y reducir la toxicidad, se desarroll la qumio
i terapiacombinadaNationa/ Cancer lnstitute. Las bases
l para la teraputica con agentes mltiples estn en el
j hecho de que las clulas resistentes a frmacos surgen
u. espontneamente y la resistencia adquirida a un frma
1 co es el resultado de la mutacin gentica. Por tanto, la
exposicin a varios frmacos puede evitar la supervi
vencia y proliferacin de las clulas resistentes. Ade
J
.
ms, la muerte de clulas tumorales se relaciona con la
intensidad de la dosis de los frmacos, de manera tal
l
que una dosis mxima de un nmero mximo de medi
camentos, durante el periodo ms corto, debe ser suma
mente eficaz. No obstante, esto no evita la toxicidad y
se requiere vigilancia cuidadosa.
Neoplasias del sistema inmunitario 693
Trasplante de mdula sea
Debido a la ineficacia de la radiacin y de la quimio
terapia en muchos individuos con linfomas de grado
intermedio y alto, o leucemias agudas, se requiri de
un nuevo procedimiento teraputico. Los trasplantes,
tanto alognico como autlogo, de mdula sea ( cap
tulo 52) han aumentado la supervivencia en algunos
pacientes, particularmente en nios.
La erradicacin de linfomas o de clulas leuc
micas con quimioterapia a dosis altas, y la radiacin
corporal total (purga) se contina con la introduccin
de "clulas precursoras" para restablecer la mdula
sea. Las tcnicas para la purificacin de estas clulas
pluripotenciales de mdula autloga o sangre perif
rica ha mejorado regularmente, de manera que la re
poblacin del sistema hematopoytico es cada vez ms
eficaz.
Otros agentes
Los anlogos del nuclesido de purina son inhibido
res potentes de la adenosina desaminasa, y se han en
contrado eficaces en varias malignidades linfoides. El
2desoxicoformicin (pentostatin) y la 2clor2'des
oxiadenosida (2CDA) son particularmente eficaces
para tratar la leucemia de clulas peludas, con remi
sin clnica observable en la mayora de los pacientes
despus del tratamiento con cualquiera de estos dos
agentes. La fludarabina es en especial eficaz para tra
tar leucemia linfoctica crnica, ya que induce comn
mente respuestas parciales as como algunas
remisiones completas incluso en sujetos cuya enfer
medad es refractaria al clorambucil.
La teraputica con anticuerpos monoclonales so
los, o acoplados con radioistopos o toxinas celulares
dirigidos al linfoma o antgenos de leucemia, tiene gran
atractivo terico, y ha sido el objeto de muchas expe
riencias clnicas. Sin embargo, estas pruebas han tenido
resultados variables y en la actualidad esta teraputica
an est bajo investigacin.
NEOPLASIAS DE LINFOCITOS BY T
CLASIFICACIN DE LINFOMAS
"La urgencia por clasificar", escribi A. T. Hopwood en
1957, "es un instinto humano fundamental; como una
predisposicin a pecar, nos acompaa al mundo y per
manece con nosotros hasta el final". Y mientras los he
matopatlogos y sus colegas clnicos comparten de
694 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 43)

manera similar un inters en clasificar neoplasias lin Cuadro 439. Claslflcacln Europea Estadouni
foides, los dos grupos enfocan la tarea desde perspecti dense Revllada de Llnfoma (REAL) con subtipos
vas ligeramente distintas. Los patlogos, que observan de fonnulacln de trabaJo correspondientes
patrones visuales en distintos tipos de tumores, estn
Equivalentes
interesados en un sistema de clasificacin que identifi
Subtipo de formulacin
que esos patrones diferenciales como entidades separa de trba)o
das, con la esperanza de que conducirn a un incremento
en la comprensin del significado de esos patrones. Los Neoplasias de clulas a
hematlogos clnicos y los onclogos deben decidir Linfomaleucemia lifoblstica LLB
cmo tratar al individuo y desean disponer de una clasi ~de precursor B
ficacin simple, fcil de usar, que separe de manera L,L9JLPL./L,SL9e clulas B SLSUCLL
confiable en categoras pronsticas a los sujetos. Linfpma linfoplasmacitoide SLP
Han surgido muchos sistemas de clasificacin para Unfoma de clulas de manto SL, ose. FSe, OM, OL
los linfomas no Hodgkin durante los ltimos decenios, linfomas del.centro del folculo,
entre los cuales los principales son los sistemas de clasi folicular
ficacin de Rappaport, LukesCollins y Kiel. En 1982 Grado 1 FSC
Grado 11 FM
se desarroll la lntemational Working Formulation for Grado 111 FL
Clinical Use, como una manera de comunicar diagns
ticos entre sistemas diferentes (cuadro 438). No se in
Linfoma del centro del folculo, ose.
OM, OL
difuso
tent que fuera originalmente un sistema de clasificacin Linfomas de clula B de zdna SL;DSC,OM
en s, pero en la prctica ha llegado a usarse como tal. margina\
Ha demostrado ser til para categorizar personas en ex Leucemia de clulas peludas
periencias clnicas multicntricas. Ms recientemente,
en 1994,el International Lymphoma Study Group desa
Plasmacltomamieloma
Linfoma difuso de clulas B DLC, IBL, OM
rroll la clasificacin Revised European-American Lym- grandes
phoma (REAL), en la cual se describen varias entidades Linfomas de Burkitt y similar SNeB, OLe, IBL
diagnsticas provisionales (cuadro 439). Este sistema a Burkitt
es descriptivo ms que prescriptivo, porque describe lo Neoplasias de clulas T
que los hematopatlogos realizan en la actualidad en la
Lei.tcemialinfoma linfoblsticos LBL
prctica diagnstica. Aunque este sistema se observa a de precursort'
veces como ms difcil de manejar que la Working For- LLC de Clula T/LPL de clula T SL, ose,
mulation, describe varios tipos de linfoma con caracte
Leucemias LGG (tipos T y NK) SL, ose,
rsticas clnicas y morfolgicas distintivas, en los cuales
el cuestionamiento es s tambin respondern al trata Micosis fungoides/sfndrome
de Szary

miento de manera distintiva. Tanto la clasificacin Wor-
Linfomas perifricos de clula T ose, OM, OL, IBL
no especficos
Linfoma angioinmunoblstico OM, OL, IBL
Cuadro 438. Formulacin Internacional de de clulaT
trabafo de los llntomas no Hodgkln Linfoma angiocntrico ose. OM, OL, IBL
1. ML, linfocftico pequeo (SL) Linfoma intestinal de clula T ose, OM, OL, IBL
1 a. Plasmacitoide (SLP) Leucemialinfoma de clula T ose, OM, OL, IBL
1 b. Consistente con LLC (SULLC) del adulto
2. ML, folicular, predominante clula hendida pequea Linfoma de clulas grandes IBL
(FSC) naplsticas
3. ML, folicular, clulas hendidas pequeas y grandes
mixtas (FM) Abreviaturas:LLB = leucemia linfoblstica; LP = linfocito pequef'lo;
4. ML, folicular, predominantemente clula grande (FL) LLC =leucemia llnfoldectnica;LP"P = Unfocitopequeno plasmoide;
OLPD ,. clula hendida pequel\a difusa; CLPF =clula hendida pe
5. ML, difuso, clula pequea hendida (OSC) quena t>licular; CMD = clula hendida mixta difusa; CLGD = clula
6. ML, dltuso, clula. hendida. pequea. y grande mezcla hendidagrandedlflisa; CLMF =clula hendida mixta folicular; CLGF
das (OM) =clula hendida grande folicular; LIB =leucemia inmunoblstica.
7. ML, difuso, clula grande (OL)
8. ML, clula grande, inmunoblstico (IBL)
9. ML, linfoblstico (LBL) king Formulation como la REAL se tratan en este cap
1 O. ML, clula pequea no hendida (SNe)
1 Oa. Burkitt (SNC8) tulo. Estos dos sistemas se complementan entre s en la
10b. No Burkitt (SNCNB) actualidad. Los autores de la clasificacin REAL han
indicado que se toman en consideracin en el momento
Abreviatura~LL= leucemia linftica crnica.
del diagnstico las caractersticas inmunofenotpicas ci
 Neoplasias del sistema inmunitario 695

tognicas y moleculares ms importantes de cada enti
dad; stas se resumen en el cuadro 4310.
La Clasificacin de Tumores Hematolinfoides de
la Organizacin Mundial de la Salud actualmente se en
cuentra en revisin con el propsito de incorporar aque
llas entidades consideradas en la Clasificacin REAL.
LEUCEMIA LINFOBL,STICA AGUDA
Y LINFOMA LINFOBLASTICO
Caractersticas clnicas
La leucemia linfoblstica aguda (LLA) y el linfoma
linfoblstico (LLB) afectan tanto a los nios como a
los adultos. Durante la infancia la LLA constituye la
mayor parte de los casos de leucemia aguda. Como se
expone antes, la LLA y la LLB describen presentacio
nes clnicas diferentes, que implican una proliferacin
de linfoblastos neoplsicos. Los pacientes se presen
tan frecuentemente con citopenias y linfoblastos cir
culantes en la sangre. Los ganglios linfticos estn a
menudo aumentados de tamao, y en el caso de LLA
T/LLB, es comn una masa mediastnica anterior. Den
tro de este grupo hay varios tipos distintos de LLN
LLB, cada uno con caractersticas inmunofenotpicas
y citognicas distintivas, los cuales tambin difieren en
su presentacin clnica. Por ejemplo, la mayora de los
lactantes con LLA de precursor B tienen un rearreglo
del factor de transcripcin linfoma linfoblstico ma
ligno (LLM) en 1 lq23; estos lactantes tienen un pro
nstico adverso con la teraputica convencional, y

Cuadro 4310.Caractersticas lnmunofenotfplcas y mol~ulares Importantes

en el dlagnstlCo de llnf()lnas no Hodgkln
.Subtipo .caracteri~ICaa lmpo~ntes en la deflolcln de la entidad
Neoplasiasde dlula B
LlnfOfNi~leuoemialinfoblstlcos de precursor B CD 19+, TdT+, CD79a+, CD10:t
LLC/C.PL.llSl'de clula B Antgeno + relacionado;c'n clula B, CDS+, CD23+, lgM de superficie
.dbil .
Linfoma llnfopla$macltolde lg cJtoplsmico +(algunas clulas), CDS, C010
Llnfoma de clulas del manto Antfgeno relacionado con clula B +,.CDS+, CD23, presencia de
t(11;14) y/o sobreexpresinde clclina 01
Linfomas de centro del folculo CDS, CD43; CD10:t, usualmente ig de superficie + , presencia de
t(14;18)
Linfomas de clula B de zona marginal lg citoplsmica +(en 40%), CDS, CD10
Leucemia de clulas peludas CDS, CD10, CD23, CD11c+ (fuerte), CD2S+ (fuerte),
. CD103+
Ptaemacitomamieloma sig, cig+, negativo para la mayor parte <;le los antgenos relacionados
a clula B
Linfma difuso de clulas B grand0s Antgeno relacionado con clula B +, CD4S:t
Llnfomas de Burkitt y similar a Burkltt slgM+, Ag relacionado cqn.clula B +, CD10+, CDS
Neoplasiasde clula T
s Leucemialinfoma precursor de linfoblstico T . CD7+, cCD3+, TdT+, lg, Ag relacionado con clula B
8l
Ag relacionado con ch.1la. T +

i.
LLC de clula T/LPL de clula T
Leucemias LGG (tipos T y NK) Ambos tipos: CD2+, C016+, CDS7:t
Tipo clula T: CD3+, CD56
~ npo NK: CD3, COS6:t
.
!
LL
Micosis fungoides/sndromede Szary
Linfomas de clula T perifricos (LTP) no
especificados
CD2/CD3/CDS+, CD4+, CD7 en la mayor parte de los casos
Expresin variable de antgeno relacionado con clula T con prdida
frecuente de antgeno

1 Llnfoma angioinmunoblstico de clula T

Linfoma angiocntrico
LIAfoma intestinal de clula T
lgal que para LTP
Igual que para; LTP
CD3+, CD7+, CD103+
J

Leucemallnfomade clula T del adulto

Llnfma de clulas grandes anaplsticas
Usualmente CD4+; CD7, CD2S+ causado por VLCTH1
C030+, EMA+ transiocacin t (2;S)

i
111
@
La morfologa celular caracterstica es un componente esenclal en la definicin de estas entidades y se describe en el texto. Claves para las
deaignaeiones inmunofenotpicas; +:sobre 90% de los casos positivos; :1:: merios de 50% de tos casos positivos;: meno6 de 10% de casos
positivos; Abreviaturas: LLC = leucemia linfoide crnica; LBG = linfoma de bajo grado; CD = grupos de diferenciacin; TdT = desoxinucleotidil
translerasa terminal; NK =clulas asesinas naturales; VLCTH =virus linfotrpico de las clula$ T humanas; EMA =antgeno de membrana epitelial.
696 Inmunologa bsica y clnica
frecuentemente se programan para trasplante de m
dula sea en la primera remisin. En contraste, los ni
os con LLA de precursor B entre 1 y 1 O aos de edad
suelen tener un pronstico favorable, especialmente en
los casos en los cuales los blastos son hiperdiploides
(con Sl o ms cromosomas) y CD34. En la actualidad,
no se ofrece trasplante de mdula sea a estos nios en
la primera remisin, ya que con frecuencia tienen re
misiones clnicas prolongadas y la morbilidad del pro
cedimiento de trasplante puede conducir a un peor
resultado.
Caractersticas morfolgicas
Los linfoblastos son de tamao intermedio o grande, a
menudo con relaciones nuclearcitoplsmcas (N:C)
muy grandes (figura 434A). Su cromatina est distri
buida ms finamente que la cromatina de las clulas
linfoides maduras, pero es posible que no sea tan sua
ve como se observa en los mieloblastos. Los nuclo
los pueden o no estar presentes y es posible que los
contornos nucleares sean irregulares en algunos ca
sos. En una minora de ellos, los blastos de la LLA
pueden tener citoplasma abundante e intensamente
basfilo con vacuolas citoplsmicas y mltiples nu
clolos distintivos. Este patrn morfolgico se asocia
con expresin de inmunoglobulina de membrana su
perficial y rearreglos de c-myc, y se conoce como tipo
LLA o FAB L3, o como linfoma de Burkitt, segn la
presentacin clnica. En ambos casos, las clulas tie
nen una velocidad de proliferacin extremadamente
alta. Anteriormente, los pacientes con este subtipo res
pondan de manera pobre a la teraputica convencio
nal, pero el empleo de protocolos teraputicos ms
agresivos ha conducido a ndices de supervivencia
notablemente mejores.
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
Dentro de la categora de leucemia linfoblstica agu
da hay una variedad de enfermedades morfolgica
mente similares, pero biolgicamente distintas, cada
una de ellas con caractersticas moleculares fenotpi
cas y clnicas. La LLA L3, con positividad de inmu
noglobulina de superficie y translocaciones de c-myc
fue motivo de descripciones anteriores. Algunas LLA
de precursor B muestran una translocacin t( l; 19), la
cual incluye a los genes E2A y PBX; estas leucemias
expresan clsicamente cadenas citoplsmicas pesa
das, pero carecen de lg de superficie y tienen un pro
nstico intermedio. Las ALL positivas a Filadelfia que
muestran una translocacin t(9;22), o su equivalente
molecular (un gen de fusin bcr/abl), conllevan un
pronstico particularmente pobre y con frecuencia se
tratan de manera ms agresiva. Las translocaciones que
(Captulo 43)
implican al gen MU (o HRX) en llq23 pueden in
cluir varios genes pareja, estn a menudo presentes en
la LLA del lactante y connotan un peor pronstico.
Un subtipo de LLA con un resultado relativamente
favorable se caracteriza por hiperdiploidea, con un
nmero modal de cromosomas de S 1 o mayor; este
tipo de enfermedad tiene clsicamente un fenotipo
(Slg) de precursor B, a menudo con CD4S dbil o
ausente, as.como positividad de CD34; es comn en
nios pequeos, pero no en lactantes, y responde bien
a la teraputica convencional de la LLA.
LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA
DE CLULAS BY LINFOMA
LINFOCTICO PEQUEO
Caractersticas clnicas
La leucemia linfoctica crnica de clula B (LLC B) y
el linfoma linfoctico pequeo (LLP) son dos presen
taciones clnicas distintas de esta neoplasia de clulas
B CDS maduras. Los pacientes son clsicamente an
cianos o adultos de mediana edad, quienes pueden o
no tener citopenias perifricas concomitantes, organo
megalia o linfadenopata. Ambas enfermedades tienen
un curso clnico indolente, en el cual la supervivencia
general de varios aos es comn. Sin embargo, a pe
sar de su velocidad baja de progresin, las clulas tie
nen actividad proliferativa reducida, y la enfermedad
es difcil, si no es que imposible de erradicar con qui
mioterapia. Los individuos con anemia o trombocito
penia en el momento de su presentacin tienen ndices
de supervivencia menores en comparacin a aquellos
con cifras perifricas normales. Varios pacientes pre
sentan transformacin a leucemia prolinfoctica o lin
foma de clula grande y se relaciona con un pronstico
pobre.
Caractersticas morfolgicas
Los linfocitos suelen ser pequeos, con cromatina agru
pada speramente, sin nuclolos. Algunos individuos
pueden tener clulas ms grandes las cuales muestran
las mismas caractersticas nucleares.
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
Las clulas neoplsicas tienen un fenotipo B maduro,
en el cual hay clsicamente inmunoglobulina de su
perficie presente, pero intensidad de tincin muy d
bil. La CDS tambin es caractersticamente positiva y
da origen a la especulacin de que la LLCB/LLP es
la contraparte neoplsica de las pocas clulas B nor
males que tambin expresan C>S. Igualmente se ex
 Neoplasias del sistema inmunitario 697

A B

e D

E F
Figura 43-4. Morfologa de neoplasias de clula T seleccionadas. A: Leucemia o linfoma linfoblstico T; 8: Leucemia linfoc
tica granular grande; C: Leucemia prolinfoctica T; O; Sndrome de Szary y micosis fungoide; E: Leucemialinfoma de clula
T del adulto; y F: Lintoma de clula grande anaplslca.

presan de manera dbil los antgenos Pan B CD20 y en la mayora de los casos, lo cual es un rasgo que
CD22. El CDlO est ausente y el CDI le se expresa ayuda a distinguir esta enfermedad del linfoma de c
dbilmente. La molcula CD23 se encuentra presente lulas del manto.
698 Inmunologa bsica y clnica
Comentarios
El diagnstico de LLCB requiere una linfocitosis pe
rifrica y la demostracin de una poblacin de clulas
B CDS monoclonal en la sangre o en la mdula sea.
Adems, algunos individuos pueden tener clulas B
CDS monoclonales en su sangre sin una linfocitosis
absoluta ni otra secuela clnica. Esto se ha denomina
do linfocitosis monoclonal de significado incierto, y
su verdadera incidencia se desconoce; est probable
mente en una variedad clnica con semejanza biolgi
ca a la LLCB.
LEUCEMIA
PROLINFOCTICA
Caractersticas clnicas
Los pacientes con leucemia prolinfoctica (LPL) son
adultos y se presentan clsicamente con esplenome
galia y una cifra grande de leucocitos con muchos pro
linfocitos circulantes. Otras cifras perifricas estn
frecuentemente disminuidas. Muchas personas tienen
LPL de novo; otras tienen antecedentes de LLC en
proceso de transformacin a LPL.
Caractersticas morfolgicas
Los prolinfocitos son intermedios a clulas grandes
con cromatina amontonada con relaciones N :C de
moderadas a escasas, y un nuclolo central nico pro
minente. Las clulas LPLT tienden a contornos irre
gulares ms frecuentemente que las clulas LPBB
(figura 434C). Se ha descrito una variante de clulas
pequeas de leucemia prolinfoctica T en la cual las
clulas son pequeas y los nuclolos pueden ser me
nos prominentes que en la LPLT clsica; en algunos
casos con aspecto similar a clulas LLC (vase sec
cin sobre leucemia linfoctica crnica de clula T).
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
Ochenta por ciento de los casos de LPL es de lnea
celular B, con expresin de inmunoglobulina de su
perficie brillante; muchas tambin son CDS+. Veinte
por ciento es de lnea celular T y la mayor parte de
ellas son CD4+. Todas son maduras y carecen de des
oxinucleotidil transferasa terminal (TdT).
Comentarios
La leucemia prolinfoctica es una enfermedad agresi
va que responde pobremente a las teraputicas dispo
nibles en la actualidad.
(Captulo 43)
LINFOMA LINFOPLASMACITOIDE
Y MACROGLOBULINEMIA
DE WALDENSTRM
Caractersticas clnicas
Los pacientes con linfoma linfoplasmacitoide (inmu
nocitoma) pueden o no tener el cuadro clnico clsico
de la macroglobulinemia de Waldenstrom, en el cual
un exceso de lgM monoclonal soluble circula en la
sangre, lo que aumenta la viscosidad del plasma y causa
sntomas clnicos. Sin embargo, la mayora de los in
dividuos tiene paraprotena monoclonal de algn tipo.
Los pacientes son adultos y presentan clsicamente
linfadenopata u organomegalia (o ambas cosas), pero
de ordinario carecen de lesiones seas lticas o insufi
ciencia renal que se observan con el mieloma de clu
las plasmticas.
Caractersticas morfolgicas
El infiltrado linfoide est constituido por una mezcla
de linfocitos maduros pequeos y de linfocitos plas
macitoides, con caractersticascitolgicas intermedias
entre los linfocitos y las clulas plasmticas. Tambin
pueden estar pocas clulas plasmticas clsicas. Pue
de haber inclusiones constituidas por inmunoglobuli
na en el ncleo (cuerpos de Dutcher) o citoplasma
(cuerpos de Russell).
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
Las clulas son de lnea celular B madura y clsica
mente carecen de expresin de CDS o CDlO. de ma
nera tpica hay clulas que contienen inmunoglobulina
citoplsmica y corresponden morfolgicamente a c
lulas que muestran caractersticas plasmacitoides.
Comentarios
La hiperviscosidad intensa es una urgencia mdica que
con frecuencia se presenta con sntomas neurolgicos
o prdida visual a causa de hemorragias retinianas. La
plasmafresis es eficaz para disminuir la cantidad de
IgM circulante y aminorar los sntomas clnicos.
LINFOMA DE CLULAS DE MANTO
Caractersticas clnicas
El linfoma de clulas de manto (LCM) afecta a adul
tos de edad avanzada, con un predominio notable en
el varn. El linfoma est con frecuencia diseminado
en el momento del diagnstico, a menudo con afee

cin de sangre y mdula sea. Un subgrupo de indivi-
duos tiene afeccin multifocal de las vas GI conocida
como poliposis linfomatosa. La apariencia puede si
mular la de la poliposis familiar en el examen colo
noscpico.
Caractersticas morfolgicas
En la mayor parte de los casos las clulas neoplsicas
tienen tamao de pequeo a mediano, con contorno
nuclear un tanto irregular y un patrn de cromatina
madura sin nuclolos. El grado de irregularidad nuclear
es intermedio entre los contornos lisos de linfocitos LLC/
SL y las clulas hendidas pequeas de los Infomas fo
liculares. No se observan dentro de este infiltrado clu
las grandes en oposicin al caso de los linfomas
foliculares. Adems, no se ven centros de proliferacin,
en contraste con los casos de LLC/SL. Tambin se des
cribe una variante blstica en la cual las clulas neopl
sicas tienen un aspecto similar a linfoblastos, pero
comparten el inmunofenotipo de LCM. Histolgcamen
te, muchas muestran un patrn de zona de manto en el
cual las clulas neoplsicas estn muy expandidas alre
dedor de centros germinales hstolgicamente benig
nos; sin embargo, tambin se reconoce un patrn difuso.
Caractersticas inmunofenotplcas,
citognicas y moleculares
Las clulas neoplsicas tienen un fenotipo B maduro
que expresa IgM monotpica de superficie y antge
nos relacionados con clula B. No obstante, expresan
el antgeno CD5; y, en contraste con las LLC/SL, la
expresin de CD23 est ausente. La CD 1 O suele estar
ausente, aunque no siempre, y CD43 es ordinariamente
positiva. Muchos casos de LCM se asocian con una
translocacin t( 11; 14) que afecta al locus de la cadena
pesada de inmunoglobulina y al locus bcl-1 en el cro
mosoma 11. Este ltimo sitio incluye al gen PRAD-1,
~ codificante para D 1 ciclina, una protena reguladora
del ciclo celular. Las LCM carentes de t( 11 ; 14) en el
j.
anlisis cariotpico con frecuencia muestran eviden
"' cia molecular de rearreglo de gen bcl-1 o expresin
fA excesiva de D 1 ciclina, o ambas cosas. Se considera
~ que esta translocacin es un evento primario en lapa
~ togenia de este linfoma.
LL
1 Comentarios
] Este tipo de linfoma ha sido descrito con otros nom
bres que incluyen linfoma de zona de manto, linfo
ma linfoctico intermedio y linfoma centroctico. Se
1ill considera que las clulas neoplsicas son el equiva
lente neoplsico de las clulas en la zona del manto de
un folculo linfoide normal. No se incluy en la Wor-
@
king Formulation, y probablemente muchos casos se
Neoplasias del sistema inmunitario 699
han diagnosticado errneamente como LLC/SL o lin
fomas hendidos difusos pequeos. El reconocimien
to de la frecuencia de las translocaciones t( 11; 14) y la
especificidad relativa de esta lesin molecular para
LCM han conducido al aumento en la comprensin
de la biologa de este tipo de linfoma. Los sujetos que
padecen este tipo de linfoma poseen una sobrevida
media de 3 aos, cifra considerablemente inferior a
aquella para los linfomas de bajo grado. De manera
global, 30 a 50% de los pacientes experimentan una
respuesta clnica completa al tratamiento inicial y, de
hecho, se han obtenido resultados muy promisorios
con la teraputica de anticuerpos monoclonales anti
CD20 y con el trasplante de mdula sea. No obstan
te, la respuesta es menos satisfactoria en los casos de
linfomas de clulas grandes y an no se ha logrado
establecer una terapia ptima para ellos. No hay evi
dencia de que rgimen quimioteraputico alguno pro
duzca remisiones completas por periodos prolongados.
LINFOMAS DEL CENTRO FOLICULAR
Caractersticas clnicas
Estos linfomas son muy comunes en adultos y se pre
sentan raramente en nios. En el momento del diag
nstico con frecuencia hay enfermedad diseminada,
con mltiples ganglios linfticos crecidos y afeccin
seguida de la mdula sea y de la sangre perifrica.
Caractersticas morfolgicas
Estos linfomas pueden mostrar un patrn nodular o di
fuso, o ambos patrones simultneamente. Los ndulos
semejan centros germinales normales hasta cierto gra
do, pero suelen estar empacados de manera ms apreta
da, y carecer de zonas de manto normales o de polaridad.
Una manifestacin caracterstica es la disminucin en
el nmero de mitosis o macrfagos teibles en compa
racin con los centros germinales normales, lo cual su
giere una actividad proliferante menor que la observada
en situaciones reactivas. Los infiltrados consisten en una
mezcla de clulas hendidas pequeas (con ncleos irre
gulares o hendidos) y clulas ms grandes las cuales
pueden tener ncleos hendidos o no hendidos. La pro
porcin de clulas grandes se correlaciona con la agre
sividad del linfoma.
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
Las clulas neoplsicas son de lnea celular B madura
y tienen un fenotipo similar a la clulas B del centro
germinal reactivo; a menudo son CDlOpositivas. La
inmunoglobulina de superficie es clsicamente abun
700 Inmunologa bsica y clnica
dante cuando se presenta, aunque algunas pueden ca
recer de slg. La mayor parte de estos linfomas tiene
y
un rearreglo que implica al oncogen bcl-2 al gen de
la cadena pesada de la inmunoglobulina. La mayor
parte de ellos, pero no todos, tambin resulta en una
translocacin t(14;18) visible en el cariotipo. El gen
del bcl-2 codifica una protena que protege a las clu
las contra la apoptosis. Cuando este gen queda bajo la
influencia del promotor IgH se activa constitutivamente
y los grandes valores de bcl-2 inmortalizan de manera
eficaz a las clulas. Por tanto, aun en el caso de neo
plasias con actividad proliferativa muy lenta, las clu
las se acumulan progresivamente y puede ser difcil
erradicarlas con quimioteraputica convencional.
LINFOMAS DE CLULA B DE ZONA
MARGINAL
Se reconocen dos entidades clinicopatolgicas distin-
tas dentro de este grupo: 1) linfomas extragangliona
res del tejido linfoide relacionado con mucosa (MALT)
y 2) linfomas de clula B monocitoide basados en gan
glio. Una tercera categora provisional incluye linfo
mas de zona marginal esplnica, muchos de los cuales
pueden tener linfocitos circulantes con proyecciones
citoplsmicas (los llamados linfomas esplnicos con
linfocitos peludos).
LINFOMAS MALT
Caractersticas clnicas
Los adultos se afectan con linfomas MALT y hay un
predominio ligero en mujeres. Con suma frecuencia
los tumores son masas extraganglionares localizadas
que incluyen sitios en el epitelio glandular, ms co
mnmente las vas GI, glndulas salivales, tiroides,
rbita o pulmn. La mayora de los pacientes con lin
fomas MALT de glndulas salivales tiene antecedente
de sndrome de Sjogren. Adems, los pacientes con
linfomas MALT gstricos tienen una gran incidencia
de infeccin con Helicobacter pylori.
Caractersticas morfolgicas
Las clulas neoplsicas, llamadas con frecuencia c
lulas similares a centrocitos, son pequeas con ncleos
irregulares un tanto similares a los de las clulas pe
queas hendidas del centro folicular, pero con cito
plasma ms abundante el cual tie plidamente. Son
similares a las clulas normales observadas en la zona
marginal esplnica. Los linfomas MALT muestran
caractersticas hstopatolgicas distintivas similares a
las observadas en el tejido linfoide relacionado con la
(Captulo 43)
mucosa normal (p.ej., placas de Peyer del intestino
delgado). stas incluyen: 1) la presencia de linfocitos
neoplsicos que infiltran estructuras epiteliales y for
man lesiones linfoepiteliales, 2) concentracin de c
lulas plasmticas y clulas plasmacitoides adyacente
al epitelio, y 3) colonizacin folicular, o la presencia
de clulas neoplsicas similares a centrocito dentro de
centros germinales de aspecto reactivo. Las mitosis
son escasas, y la mayor parte de los linfomas MALT
son de grado bajo. Sin embargo, algunos pueden mos
trar predominantemente clulas grandes.
Caractersticas inmunofenotpicas,
cltognicas y moleculares
Las clulas B neoplsicas expresan clsicamente in
munoglobulina monotpica de superficie y antgenos
asociados con la linea celular B. Como carecen de CD5,
CDIO o COI le, pueden distinguirse inmunofenotpi
camente de las clulas neoplsicas de la mayor parte
de las otras linfoproliferaciones de linfocitos B peque
os. Muchas clulas contienen adems inmunoglobu
lina citoplsmica, en consistencia con el hallazgo
histolgico frecuente de diferenciacin plasmacitoi
de. Se ha comunicado trisoma 3 en muchos casos. No
se observan rearreglos de bcl-1 y bcl-2.
Comentarios
Recientemente se ha comunicado una relacin de lin
fomas MALT con infeccin por Helicobacter pylori,
despus de que algunos pacientes con linfoma MALT
han sdo tratados con antibiticos. De manera sorpren
dente, muchos linfomas MALT muestran regresin
despus de la erradicacin de la infeccin asociado
con H. pylori. La relacin entre los linfomas MALT,
gastritis por H. pylori y sndrome de Sjogren ha origi
nado la especulacin de que la estimulacin antigni
ca crnica desempea una funcin importante en la
patogenia de estas neoplasias. De hecho, la elimina
cin del estmulo antignico (como la erradicacin de
la infeccin por H. pylori) ha conducido a la regresin
de algunos de estos linfomas, lo cual sugiere que la
proliferacin puede depender con frecuencia de est
mulos antignicos presentes.
LINFOMAS DE CLULA B
MONOCITOIDE NO DEGRADADOS
Caractersticas clnicas
La mayor parte de los linfomas de clula B monoci
toide se presentan en pacientes con sndrome de
Sjogren o linfomas MALT extraganglionares. De he
cho, ste puede ser el equivalente ganglionar linftico

de los linfomas MALT. Tambin tiene un curso clni
co indolente.
Caractersticas morfolgicas
Se observan clulas similares a centrocitos parecidas
a las descritas previamente en los linfomas MALT, se
observan en patrn de distribucin parafolicular, peri
sinusoidal o de zona marginal y alteran, pero de ordi
nario no borran, la arquitectura ganglionar.
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicasy moleculares
Estas caractersticas son similares a las de los linfo
mas MALT.
Comentarios
Los linfomas MALT y los linfomas de clula B mono
citoide son dos sndromes clnicos que aparentemente
implican al mismo tipo de clula neoplsica. Las pre
sentaciones clnicas distintas pueden asociarse con
patrones diferentes de residencia de clonas neoplsi
cas individuales.
LEUCEMIA DE CLULA PELUDA
Caractersticas clnicas
La leucemia de clula peluda afecta a adultos con pre
dominio en el varn. Los pacientes experimentan cl
sicamente citopenias perifricas y esplenomegalia.
Caractersticas morfolgicas
Las clulas neoplsicas son de tamao mediano a gran
t de, con relaciones N :C escasas, abundante citoplasma
j plido, y ncleos de forma redondeada u oval sin nu
clolos. En los frotis, estas clulas pueden mostrar, o
no, proyecciones citoplsmicas peludas o "vellosas".
1.
La microscopia electrnica muestra que estas clulas
li tienen procesos citoplsmicos interdigitantes en los
a cuales se demuestra que las proyecciones observadas
~ en las preparaciones en frotis no se deben simplemen
te a un artificio tcnico. En los cortes de tejidos, estas
11
u.
clulas con frecuencia muestran un "halo" citopls
mico de citoplasma claro con bordes celulares distin
tivos entre clulas adyacentes.
Caractersticas inmunofenotpicas,
1
citognicasy moleculares
! Las clulas tienen un fenotipo de lnea celular B ma
dura, con expresin de antgenos de lnea celular B y
Neoplasias del sistema inmunitario 701
abundante inmunoglobulina de superficie. Coexpre
san caractersticamente al antgeno CDl lc relaciona
do con NK/monocito, de ordinario con intensidad
brillante, as como el receptor IL2 CD25.
Comentarios
En gran parte de sus antecedentes, la leucemia de clu
las peludas se conoci con el nombre inadecuado de
reticuloendoteliosis leucmica y se desconoca su c
lula de origen. Aunque ahora se sabe que sta es una
enfermedad de clula B, an est por identificarse una
contraparte normal de la clula peluda. La enfermedad
tiene un curso indolente, y aunque se consideraba im
posible de erradicar de la mdula sea, los tratamientos
ms nuevos con anlogos de la purina, 2cloro2'des
ox.iadenosina (2CDA) y 2desoxicoformicina, produ
cen remisin clnica en 80 a 90% de los sujetos. Se han
descrito unas cuantas variantes de la leucemia de clu
las peludas; tambin se observa que ellas responden bien
a estos agentes.
LINFOMA DE CLULA B GRANDE
DIFUSA
Caractersticas clnicas
Los linfomas de clula grande constituyen 30 a 40%
de los linfomas no Hodgkin en adultos, y tambin se
pueden encontrar en nios. Los pacientes se presen
tan clsicamente con una masa ganglionar o extragan
glionar nica la cual puede estar en crecimiento rpido.
Aunque estos tumores son neoplasias agresivas a me
nudo con actividad proliferativa grande, muchos son
curables con quimioterapia.
Caractersticas morfolgicas
Todos los linfomas de clulas grandes tienen en comn
la presencia de clulas linfoides grandes las cuales cons
tituyen la mayor parte de las que estn presentes; la
mayora tiene alguna mezcla de linfocitos ms peque
os. Tradicionalmente, los patlogos han reconocido
variantes centroblsticas e inmunoblsticas del linfo
ma de clulas grandes. No obstante, aun cuando un gru
po de patlogos expertos intenta distinguir entre estas
entidades, la reproducibilidad de la subclasificacin es
muy pobre; por tanto, estas entidades se encuentran
agrupadas en conjunto dentro de la clasificacin REAL.
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicasy moleculares
Los linfomas de clulas grandes pueden ser de tipo de
clula B o T. Sin embargo, muchos linfomas de clula
702 Inmunologa bsica y clnica
T con caractersticas clinicopatolgicas distintivas se
describen por separado. Todos los linfomas de clulas
grandes son de tipo maduro y carecen de expresin TdT.
Muchos linfomas de clula grande de lnea celular B
pueden mostrar rearreglos bcl-Z, como se ha descrito
para los linfomas foliculares; estos pacientes tienen un
resultado menos favorable en comparacin con aque
llos cuyas clulas carecen de rearreglos bcl-2. En con
traste, los linfomas de clulas grandes que contienen
rearreglos del oncogen bcl-6 en el cromosoma 3q27 tie
nen un pronstico relativamente favorable.
LINFOMAS DE BURKITT Y SIMILARES
AL DE BURKITT
Caractersticas clnicas
El linfoma de Burkitt se presenta de manera endmica
en frica, donde afecta comnmente la mandbula u
otros huesos faciales, y con una variante espordica en
otras partes del mundo donde los pacientes se presen
tan clsicamente con tumores intraabdominales. En
ambos casos, los nios se afectan con mayor frecuencia
y los tumores tienden a ser masas en rpida expansin.
El virus de EpsteinBarr (VEB) muestra una fuerte re
lacin con la variante endmica y puede detectarse ge
noma de VEB en ms de 90% de estos tumores. Una
proporcin mucho menor de casos espordicos se aso
cia con VEB. Los linfomas de Burkitt y similares al de
Burkitt tambin se encuentran en pacientes con el sn
drome de inmuncxleficiencia adquirida (SIDA) u otros
con antecedentes de inmunosupresin.
Caractersticas morfolgicas
Las clulas del linfoma de Burkitt son de tamao me
diano con relaciones N:C escasas, citoplasma intensa
mente basfilo con abundantes vacuolas y ncleos con
mltiples nuclolos. Las lminas monomorfas difusas
de estas clulas tumorales tambin contienen abundan
tes mitosis y macrfagos de cuerpo teible; estas lti
mas clulas se presentan plidas a poco aumento y dan
origen al patrn clsico de "cielo estrellado" a menudo
observado en ste y en otros linfomas. Los linfomas si
milares al de Burkitt tienen caractersticas semejantes,
pero pueden mostrar ce1ulas ms grandes o ms pleomor
fismo, de manera que la distincin entre el linfoma de
Burkitt y el de clulas grandes es problemtico.
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
El linfoma de Burkitt y la mayor parte de los linfomas
similares al de Burkitt son de tipo de clula B madura,
con expresin de inmunoglobulina de superficie y ca
(Captulo 43)
rencia de TdT. Tambin se expresa CD 1 O en la mayor
parte de los casos. ste contiene un rearreglo molecu
lar del oncogen c-myc con un gen de inmunoglobuli
na, ms comnmente el gen de la cadena pesada.
Muchas de estas traslocaciones son visibles en el an
lisis citognico como translocaciones que afectan 8q24
(cuadro 43 7). Estos tumores muestran algunas de las
actividades proliferativas ms grandes observadas en
los linfomas de Hodgkin, como podra esperarse con
base en su aspecto histolgico.
Comentarios
El linfoma de Burkitt y el subtipo L3 de la LLA son
presentaciones clnicas distintas del mismo tipo celu
lar, con caractersticas fenotpicas y moleculares se
mejantes.
TRASTORNOS CLONALES
DE CLULAS PLASMTICAS
El mieloma de clulas plasmticas o mieloma mlti
ple fue reconocido como una entidad clinicopatolgi
ca distinta mucho antes de saber que las clulas
plasmticas eran linfocitos B terminalmente diferen
ciados. Como las clulas plasmticas secretan inmu
noglobulina, sus proliferaciones clonales suelen dar
como resultado una produccin excesiva de un tipo
nico de inmunoglobulina o a menudo slo una cade
na ligera o pesada nicas. Estas paraprotenas mono
clonales son detectables con electroforesis del suero o
inmunofijacin como bandas simples bien delineadas
o picos que destacan del fondo de las inmunoglobuli
nas reactivas. Con frecuencia, la presencia de cadenas
ligeras monoclonales es detectable en la orina, exista
o no paraprotena monoclonal en el suero. Estas para
protenas urinarias se conocen como protenas de Ben
ce Jones y pueden requerir inmunofijacin de la orina
para su deteccin (captulo 15).
El trmino discrasia de clula plasmtica se ha
usado como trmino genrico para indicar cualquier
sndrome clnico en el cual se encuentra una pobla
cin anormal de clulas plasmticas, sea que la enfer
medad tenga o no signos obvios de neoplasia. Las
proliferaciones clonales de clulas plasmticas con
forman una diversidad clnica que cubre variantes in
dolentes y agresivas de la enfermedad. En muchos
casos, la paraprotena monoclonal es causante de la
mayor parte de los sntomas clnicos. La evaluacin
clnica de estos pacientes debe incluir pruebas de la
boratorio sistemticas, medicin de la viscosidad del
suero, examen radiolgico para detectar posible pre
sencia de lesiones lticas del hueso, electroforesis del
suero y la orina, as como pruebas de funcionamiento
renal. El suero debe separarse a 37 C, ya que algunas

paraprotenas son crioglobulinas y precipitan a tem
peraturas bajas (captulo 15).
MIELOMA DE CLULAS PLASMTICAS
Caractersticas clnicas
El mieloma de clulas plasmticas suele afectar slo a
adultos de edad avanzada; la enfermedad es prctica
mente desconocida en nios. Las clulas plasmticas
forman lesiones seas lticas visibles radiolgicamen
te, y suelen secretar una inmunoglobulina monoclonal,
misma que puede detectarse con electroforesis del sue
ro. A menudo hay en la orina cadenas ligeras de inmu
noglobulina (protenas de Bence Jones). La anemia y la
insuficiencia renal son los sntomas clnicos comunes.
Caractersticas morfolgicas
Los infiltrados de clulas plasmticas muestran un as
pecto monoformo en cualquier paciente, aunque entre
ellos se observan variaciones morfolgicas amplias. Las
clulas plasmticas tienen una variedad que va desde
clulas inocuas de aspecto normal, clulas grandes con
nuclelos prominentes, hasta clulas con inclusiones
citoplsmicas prominentes u otros cambios. En algu
nos casos puede ser difcil distinguir las clulas de los
inmunoblastos plasmocitoides.
Caractersticas inmunofenotpcas,
citognlcas y moleculares
Las clulas plasmticas neoplsicas son similares a sus
contrapartes normales en que en su mayor parte care
cen de inmunoglobulina de superficie; expresan abun
dantes lg citoplsmica, CD38 y PC1; y carecen de la
mayor parte de los antgenos de clula B de superficie
o CD45. En contraste, las clulas del mieloma pueden
s expresar CD56, una molcula de adhesin ausente en
!B
fas clulas plasmticas normales. Muchas poblacio
1 nes de mieloma se muestran aneuploides con una di
versidad de anormalidades citognicas, las cuales
~ incluyen alteraciones frecuentes que afectan al locus
.
de la cadena pesada de la inmunoglobulina en 14q32.
Comentarios
l1
La teraputica tradicional ha sido en gran parte de so
) porte, aunque la teraputica citotxica agresiva puede
prolongar la supervivencia en pacientes seleccionados.
El empleo de trasplante de mdula sea autloga est
i bajo estudio como una modalidad teraputica. Este pro
i cedimiento implica la obtencin de clulas progenitoras
: CD34 circulantes en la sangre perifrica. Sin embargo,
la mayora de los pacientes con mieloma tiene linfocitos
Neoplasias del sistema inmunitario 703
pequeos circulantes que pueden identificarse como
monoclonales, los cuales expresan inmunoglobulina de
superficie del mismo tipo que el de las clulas del mie
loma. Estas clulas estn entre las clulas progenitoras
obtenidas, pero pueden estar ausentes en las muestras
de las cuales slo se han seleccionado para almacena
miento clulas CD34. Recientemente, el herpes virus
relacionado con sarcoma de Kaposi (HVSK) se identifi
c dentro de clulas dendrticas en la mdula sea de
algunos pacientes con mieloma de clulas plasmticas y
en un nmero menor de pacientes con GMSI (ver gam
mopata monoclonal de significado indeterminado).
PLASMACITOMA SOLITARIO
Cuando se encuentra un plasmacitoma nico, se evala
al paciente en relacin con otras caractersticas de mie
loma de clulas plasmticas. Si no se identifican otros
sitios de enfermedad, se considera que el paciente tiene
un plasmacitoma solitario. stos pueden presentarse en
hueso o en sitios de tejidos blandos. El primero tiene
una gran prevalencia de paraproteinemia y se acompa
a con un diagnstico ms pobre como resultado de su
progresin a mieloma de clulas plasmticas. Los plas
macitomas extramedulares de tejidos blandos tienden a
presentar un curso ms indolente, de ordinario no mues
tran paraprotenas y slo en ocasiones progresan a mie
1 oma de clulas plasmticas. Los plasmacitomas
solitarios suelen tratarse con extirpacin quirrgica o
radioterapia local.
GAMMOPATA MONOCLONAL
DE SIGNIFICADO INDETERMINADO
Un porcentaje pequeo de personas de edad avanza
da, por otra parte sanas, tiene protenas monoclonales
pequeas ya sea en el suero o en la orina, pero carecen
de otras manifestaciones clnicas de mieloma. Aun
que algunas de stas al final desarrollan mieloma, en
muchas ste no es el caso, de donde surge el nombre
de gammopata monoclonal de significado indeter
minado (GMSI). Es comn que los pacientes con
GMSI sean seguidos por hematlogos a intervalos re
gulares para detectar alguna evidencia de progresin
a mieloma. Los valores crecientes de paraprotena en
el suero o en la orina, o la disminucin de los de inmu
noglobulinas normales, indican con frecuencia progre
sin a mieloma.
AMILOIDOSIS
Los depsitos.de material amiloide pueden asociarse
con neoplasias de clulas plasmticas y discrasias. El
704 Inmunologa bsica y clnica
material amiloide es una sustancia compleja con frag
mentos de una cadena ligera de inmunoglobulina, es
pecialmente la regin V. Los anticuerpos dirigidos en
contra de esta cadena ligera pueden reaccionar con
protenas de Bence Jones. Un componente que no es
inmunoglobulina tiene un peso molecular de aproxi
madamente 8 000, con 76 aminocidos y es de origen
desconocido. Otro componente es una glucoprotena
relacionada antignicamente con una globulina cx.1 y
est presente en cantidades escasas en el plasma hu
mano normal.
La sustancia amiloide puede originarse por: 1) el
catabolismo por macrfagos de complejos antgeno
anticuerpo; 2) la sntesis in situ de inmunoglobulinas
completas o de cadenas ligeras con escasa solubilidad;
3) prdidas genticas del gen de cadena ligera, con pro
duccin de una protena anmala con escasa solubili
dad, o 4) sntesis separada de regiones no continuas de
la cadena ligera. Los depsitos amiloides pueden de
tectarse en tejidos con microscopia luminosa como
material eosinfilo en cortes de tejido teidos con he
matoxilnaeosina, Estos depsitos son birrefringentes
con luz polarizada, y la microscopia electrnica mues
tra fibrillas no ramificadas, de 8.55 nm de ancho y de
longitudes variables. El material se tie selectivamente
con colorantes especiales.
En el cuadro 4311 se presenta una clasificacin
sugerida de la amiloidosis.
ENFERMEDADES DE CADENAS
PESADAS
Los pacientes con este complejo patolgico raro tie
nen paraprotenas de uno de los tres tipos principales
de cadena pesada (y, o ex.) en sangre y en orina; la
enfermedad de cadena alfa es la ms comn. La inmu
noelectroforesis demuestra que hay cadenas pesadas,
pero no cadenas ligeras. Puede haber prdida parcial
de la porcin Fe de la cadena pesada, prdida en la
regin de la bisagra, o una combinacin de las dos.
.
Cuadro 43-11. Clasificacinde la amiloldosls
Tipo clnico
Familiar Polineuropatla amiloide (portugus, herencia dominante) Nervios perifricos, vsceras
Fiebre mediterrnea familiar(recesiva)
Generalizada Primaria
Asociado con discrasia de clulas plasmticas
Secundario (infeccin, inflamacin)
Localizada Liquen de amloidosls
Relacionado con glndulas endocrinas
(p.ej., carcinoma tiroideo)
Senll
(Captulo 43)
Enfermedad de la cadena a
Los sujetos tienen un sndrome de malabsorcin in
tenso con diarrea crnica, esteatorrea, prdida de peso
e hipocalcemia. Puede haber linfadenopata. El intes
tino delgado est infiltrado con clulas plasmticas,
linfocitos e histiocitos; stos pueden parecer benignos
al inicio, pero al progresar la enfermedad las clulas
plasmocitoides aparecen citolgicamente menos ma
duras y se extienden ms all de la lmina propia. La
enfermedad de la cadena ex. se asocia con linfomas
abdominales en pacientes que habitan en el rea me
diterrnea, pero tambin se puede presentar en otras
reas geogrficas. Se han comunicado casos poco co
munes de afeccin de las vas respiratorias en vez de
las gastrointestinales.
Enfermedad de la cadena y
Algunos pacientes con esta enfermedad pueden morir
en unas cuantas semanas posteriores al inicio, y otros
pueden sobrevivir por ms de 20 aos. Comnmente,
los pacientes tienen un trastorno linfoproliferativocon
hepatosplenomegalia,linfadenopata y edema uvular
y palatino. La infeccin es comn y es la causa ordi
naria de la muerte. Tienen fiebres recidivantes, ane
mia, leucopenia y linfocitos atpicos circulantes.
Enfermedad de la cadena
La enfermedad de cadena pesada IgM se observa en
pacientes con LLCB de larga duracin con hepatos
plenomegalia progresiva.
CRIOGLOBULINEMIA
Varias protenas del suero y del plasma se precipitan a
bajas temperaturas. Algunas son crioprotenas que no
son inmunoglobulinas, como el criofibringeno, el
complejo albminaprotenae reactiva y la protena
Sltloa de depsito
Hgado, bazo, riones, suprarrenales
Lengua, corazn, intestino, msculos esque
ltioos y lisos, nervios, piel, ligamentos
Hgado, bazo, riones, suprarrenales
Cualquier sitio
Piel
rgano endocrino (tiroides)
Cdrazn, encfalo

precipitada por heparina. Las crioinmunoglobulinas
pueden precipitarse a temperaturas tan altas como de
35 C, de manera que durante la coleccin de sangre
la muestra debe mantenerse a 37 C para evitar la pr
dida de globulina crioprecipitada (captulo 15). La
velocidad a la cual las crioglobulinas se precipitan
puede variar de minutos a das. Por tanto, fa deteccin
de crioglobulina requiere observacin del suero a 4
C durante cuando menos 72 horas.
Normalmente hay cantidades pequeas de crioglo
bulina srica policlonal en individuos sanos. Se han iden
tificado tres tipos de crioglobulinas patolgicas: la tipo 1
(25%) incluye inmunoglobulinas monoclonales (lgM y
ocasionalmente lgG; rara vez lgA o protena de Bence
Jones); la tipo 11 (25%) que incluye crioglobulinas mix
tas con una lgM monoclonal, u ocasionalmente IgG o
IgA, en complejo con IgG normal autloga; y la tipo m
(50%) incluye mezclas de lgM e IgG policlonales. Los
pacientes con crioglobulinas monoclonales tipo 1 sue
len padecer los sntomas de su enfermedad subyacente
(p.ej., mieloma mltiple o macroglobulinemia de Wal
denstrom). Aquellos con crioglobulinas de tipo 11 o ID
pueden tener enfermedad de complejo inmunitario como
prpura, artritis y nefritis. Estos complejos inmunitarios
con frecuencia fijan complemento in vivo e in vitro.
PRPURA
HIPERGAMMAGLOBULINMICA
BENIGNA
sta es una enfermedad rara que se observa en mujeres
jvenes y de edad madura. Se caracteriza por exantema
purprico en porciones declives, provocado por ejerci
cio o alcohol. Algunas de stas tienen trastornos autoin
munitarios, en particular lupus eritematoso sistmico o
sndrome de Sjogren. Los pacientes tienen caractersti
. camente una paraprotena IgGlC monoclonal que acta
i como un factor reurnatoide y forma complejos con IgG
: circulante. Los valores sricos de IgA e IgM son nor
males o estn aumentados y no hay datos de mieloma
mltiple. El tratamiento se dirige a la prevencin y co
1
.
rreccin del trastorno autoinmunitario subyacente. Los
i sntomas graves pueden justificar la plasmafresis.
t
u.
LEUCEMIAS DE LINFOCITOS
1 GRANULARES GRANDES
Caractersticas clnicas
1
iil Las leucemias linfocticas granulares grandes (LLGG)
son principalmente leucemias crnicas indolentes que
1
o
afectan a adultos y producen un incremento en linfoci
tos granulares grandes circulantes, de ordinario tambin
como una linfocitosis general absoluta. Las citopenias
Neoplasias del sistema inmunitario 705
perifricas son comunes, en especial neutropenia en ca
sos de clula T. Muchos pacientes con LLGG de clula
T tienen antecedentes de artritis reumatoide o espleno
megalia y probablemente en muchos casos hay cierto
grado de superposicin con el sndrome de Felty. La
proliferacin de clulas NK puede ser indolente o agre
siva, y en los ltimos casos con frecuencia se observa
una asociacin con VEB o inmunosupresin sistmica.
Caractersticas morfolgicas
Con suma frecuencia, las clulas son similares a los
linfocitos granulares grandes normales, con relacio
nes N :C escasas, cromatina en grumos y grnulos azu
rfilos distintivos esparcidos de manera irregular
(figura 434B). En algunos casos pueden observarse
ncleos irregulares, caractersticas nucleares atpcas
o grnulos anormales. Cuando el nmero de clulas
es escaso, el frotis perifrico puede parecer similar al
cuadro observado en las reacciones virales agudas.
Caractersticas inmunofenotplcas,
citognlcasy moleculares
La mayor parte de los casos de LLGG son del tipo de
clula T, con expresin de CD3 as como de otros ant
genos pan T, CD8, CD16 y ordinariamente CD56 y
CD57 (o ambos). stos casi siempre son clonales y ex
hiben rearreglos del receptor de clula T ~ o menos
comnmente, y. Las LLGGNK son menos frecuentes,
y carecen de expresin de CD3; en su mayor parte son
de CDS+, pero algunas son CD4/CD8. La clonalidad
de las LLGGNK es difcil de estudiar, ya que los genes
del receptor de la clula T no son informativos. Algu
nos muestran anormalidades cariotpicas clonales; es
tos casos suelen seguir un curso clnico agresivo.
LEUCEMIA PROLINFOCTICA
DECLULAST
Caractersticas clnicas
Los pacientes con esta leucemia tan poco comn sue
len ser adultos mayores; tpicamente se presentan con
una cuenta leucocitaria alta y esplenomegalia; pueden
tambin presentar compromiso cutneo, pleural o pe
ritoneal. La enfermedad progresa rpidamente y se
relaciona con un mal pronstico.
Caractersticas morfolgicas
Las ce1ulas de la forma clsica de leucemia prolinfocti
ca de clulas T (LPLT) son de tamao mediano a gran
de, a menudo sus ncleos poseen un contorno irregular
con nucleolos prominentes. Se ha descrito una variante
706 Inmunologa bsica y clnica
de LPLT de clulas pequeas donde las clulas son de
menor tamao y los nucleolos son inconspicuos o in
cluso ausentes; estos casos morfolgicamente semejan
unaLLCB.
Caractersticas inmunofenotpicas,
cltognlcas y moleculares
Las clulas poseen un fenotipo de clulas T maduras,
carentes de expresin de TdT. A diferencia de las leuce
mias LGL, existe ausencia de marcadores relacionados
con NK. La mayora expresan CD4, mas no CD8, aun
que en una minora de casos se observa coexpresin de
CD4 y CD8. Suelen identificarse anomalas citogenti
cas que involucran al receptor de clulas T ~ en el locus
14qll.
Comentarios
La variante de clulas pequeas de LPLT incluye ca
sos clasificados previamente como "LLC de clulas T
verdadera". El trmino LLC de clulas T se ha visto
desfavorecido debido a que tal denominacin se ha
utilizado de manera inconsistente durante los ltimos
dos decenios causando confusin. La mayora de los
casos descritos como LLC de clulas T durante los
decenios de 1970 y 1980 ahora se clasificaran como
leucemias LGL, un trastorno asintomtico durante lar
gos periodos. Es importante distinguir estas formas de
las leucemias de clulas T ms agresivas, las cuales
pueden aparentar una LLC al microscopio, pero des
de otro punto pueden parecer una LPLT.
MIC,OSISFUNGOIDJ:S
Y SINDROME DE SEZARY
Caractersticas clnicas
Estas linfoproliferaciones cutneas indolentes se pre
sentan en adultos y pueden hacerlo como placas locali
zadas o tumores (micosis fungoides) o eritrodermia
generalizada (sndrome de Szary ). Son comunes la des
camacin y las fisuras de la piel de las palmas y de las
plantas. Las clulas T neoplsicas circulantes son un
componente esperado del sndrome de Szary y pueden
estar ya sea ausentes o presentes en nmeros escasos en
las micosis fungoides. Con el transcurso del tiempo la
micosis fungoide puede volverse ms generalizada y
semejar al sndrome de Szary. Algunos pacientes de
sarrollan un linfoma de clulas grandes ms agresivo.
Caractersticas morfolgicas
La piel est densamente infiltrada con linfocitos, en su
mayor parte con contornos nucleares irregulares, los cua
(Captulo 43)
les se presentan adyacentes a la epidermis y la invaden
( epidermotropismo ), y pueden formar colecciones in
traepiteliales de linfocitos conocidas como microabs
cesos de Pautrier. En frotis perifricos y preparaciones
de gota gruesa, los linfocitos tienen mltiples pliegues
invaginados nucleares los cuales producen un aspecto
"cerebrforrne" caracterstico (figura434D). Estos plie
gues invaginados son fciles de apreciar en cortes del
gados o en micrografas electrnicas de transmisin. Las
mitosis no son comunes.
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
Las clulas son del tipo de clula T madura, con expre
sin de antgeno pan T, pero sin TdT. En su mayor parte
son CD4+, y tambin carecen de expresin del antge
no pan T CD7. El CD25, el receptor IL2, suele estar
ausente, aunque en casos ocasionales pueden mostrar
expresin dbil de CD25. No obstante, la expresin de
CD25 (especialmente si es brillante) debe sugerir el diag
nstico de leucemialinfoma de clula T del adulto. Se
ha descrito una diversidad de anormalidades citogene
ticas, ninguna de las cuales es caracterstica de esta en
fermedad.
LEUCEMIALINFOMA
DE CLULAST ADULTAS
Rasgos clnicos
Esta enfermedad afecta adultos y es ms comn en
Japn, el Caribe y, en menor grado, en el sureste de
EUA. La enfermedad se define como una neoplasia
de clula T causada por infeccin con el virus linfo
trpico humano T1 (VLCTH1 ), un retrovirus. Los
pacientes tienen clsicamente anticuerpos circulan
tes contra VLCTH1, y puede observarse que sus lin
focitos neoplsicos contienen genomas virales. La
variante aguda de este sndrome leucemialinfoma es,
con mucho, la ms comn, en la cual los pacientes
suelen presentarse con hipercalcemia, una cifra au
mentada de leucocitos, organomegalia, linfadenopa
ta y afeccin frecuente del sistema nervioso central.
La supervivencia media es menor de un ao. Se des
cribe una variante subaguda, pero es mucho menos
frecuente.
Caractersticas morfolgicas
Los linfocitos neoplsicos muestran una diversidad de
tamaos celulares, principalmente de tamao mediano
a grande y se caracterizan por ncleos a menudo mul
tilobulados, los cuales a veces muestran un patrn ra
dial (figura 43~E). Las clulas tambin pueden semejar

a las clulas cerebriformes observadas en los linfomas
cutneos. La cromatina es clsicamente ms densa que
la observada en las malignidades linfoblsticas, pero
ambos tipos celulares pueden mostrar nuclelos pro
minentes.
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
Las clulas tienen un fenotipo de clula T madura, y
aunque casi todas son CD4+, se observa que algunas
tienen una funcin supresora in vitro. Muchas carecen
de CD7 u otros antgenos pan T. La expresin de CD25
es caracterstica. Los genes del receptor de clula T
estn rearreglados, y puede encontrarse integracin
clonal del genoma del VLCTH1.
LINFOMAS DE CLULA T
PERIFRICA
Los linfomas de clula T perifrica (LTP) incluyen a
unas cuantas entidades distintas descritas en las si
guientes secciones, as como a linfomas de clula T
perifricos que no se ajustan a estas descripciones.
Todos son neoplasias de clulas T maduras y mues
tran comnmente caractersticas histolgicas pleomor
fas en las cuales hay clulas atpicas con contornos
irregulares en una diversidad de tamaos.
LINFOMA DE CLULA T
ANGIOINMUNOBLSTICA
Caractersticas clnicas
Los pacientes son adultos quienes presentan sntomas
sistmicos que incluyenfiebre, prdida de peso, exan
i5 tema, linfadenopatageneralizada e hipergammaglobu
linemiapoliclonal.Aunqueestos linfomaspueden seguir
8l
un curso clnico agresivo, se han descrito remisiones
espontneas.
5i Caractersticas morfolgicas
t
u.
Las caractersticas histopatolgicas son similares a la
linfadenopataangioinmunoblsticae incluyen desapa
i ricin de la arquitectura ganglionar; un aspecto hipo
celular o "rosado" a poco aumento; centros germinales
]
ausentes o transformadosregresivamente("agotados");
y una proliferacin de vasos sanguneos pequeos, ra
iil mificados. Se observan linfocitos pleomorfos en una
J: mezcla de tamaos celulares sobre un fondo de his
tiocitos, eosinfilos y clulas plasmticas y forman
lminas o agregados en cuando menos una parte del
@
infiltrado.
Neoplasias del sistema inmunitario 707
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
Los linfocitos anormales son de la lnea celular T ma
dura, muestran prdida variable de los antgenos rela
cionados con clula T y suelen ser CD4+. Los genes
del receptor de antgeno de clula T muestran un pa
trn de rearreglo clonal, y pueden detectarse genomas
del VEB en muchos de estos tumores. Aunque no se
describen hallazgos citognicos especficos, a menu
do se encuentran trisomas 3 y 5.
Comentarios
La variedad clinicopatolgica de estos linfomas y de la
linfadenopataangioinmunoblsticacon disproteinemia
(LAID) sugiere que los casos de LAID sin linfoma evi
dente son, no obstante, de naturaleza preneoplsica. La
LAID y la LAIDlinfoma pueden representar dos as
pectos de un trastorno biolgico nico de las clulas T
clonales, en el cual slo algunos casos cubren el crite
rio histopatolgico tradicional para un diagnstico de
linfoma.
LINFOMA ANGIOCNTRICO NK/T
Caractersticas clnicas
Este trastorno, que es raro en EUA, es comn entre
adultos en Asia, y con frecuencia afecta sitios extra
ganglionares, en especial la nariz y los senos parana
sales. Hay una diversidad clnica desde una conducta
indolente a una agresiva y la proporcin de clulas
presentes en el infiltrado puede tener relacin con la
conducta clnica. Los individuos desarrollan con fre
cuencia sndromes hemofagocticos, en los cuales los
paros clnicos son pobres.
Caractersticas morfolgicas
Estos tumores muestran caractersticamente un patrn
histolgico angiocntrico y angioinvasor,con invasin
de linfocitos atpicos en las paredes vasculares y for
macin de manguitos a su alrededor. No es sorpren
dente que la luz vascular se ocluya con frecuencia y a
menudo se nota necrosis isqumica en estos tumores.
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
Estas neoplasias poseen un fenotipo T/NK maduras;
expresan el antgeno CD56 relacionado con NK. Las
clulas tumorales carecen de molculas CD3 de su
perficie intactas y parecen ser CD3, mediante inmu
nofenotipificacin por flujo, aunque expresan cadenas
708 Inmunologa bsica y clnica
CD3E, las cuales se detectan por medio del reactante
de anticuerpo policlonal CD3 empleado frecuentemen
te en inmunohistoqumica de cortes de parafina. Den
tro de estas clulas es comn hallar genomas del VEB.
Comentarios
Estos linfomas tienen cierta semejanza con leucemias
NK agresivas y, de hecho, pueden representar su con
traparte tisular.
LINFOMA DE CLULA T INTESTINAL
Caractersticas clnicas
Con frecuencia los pacientes con este linfoma han te
nido antecedentes de enteropata por sensibilidad al
gluten y, de hecho, el patrn de incidencia en todo el
mundo sigue el de esta enteropata. Los individuos se
presentan por lo comn con dolor abdominal o perfo
racin y se encuentra que tienen lceras intestinales
mltiples. El curso clnico es agresivo.
Caractersticas morfolgicas
Las lceras intestinales estn constituidas por una
mezcla pleomorfa de clulas atpicas pequeas, me
dianas o grandes, las cuales pueden infiltrar el epitelio
suprayacente. Pueden presentarse o no infiltrados his
tiocticos reactivos o atrofia de las vellosidades en la
mucosa adyacente.
Caractersticas inmunofenotpicas,
citognicas y moleculares
Las clulas tienen un fenotipo T maduro; muchas tam
bin expresan CD 103. Esta ltima caracterstica es til
para establecer el diagnstico.
Comentarios
Los casos descritos antes como "histiocitosis maligna
del intestino" muy probablemente son ejemplos de este
tipo de linfoma de clula T.
LINFOMAS DE CLULAS GRANDES
ANAPLSICAS
Caractersticas clnicas
Los linfomas de clulas grandes anaplsicas (LCGA)
afectan tanto a nios como a adultos. Se describen dos
presentaciones clnicas: una variante cutnea primaria
localizada en la piel sin propagacin extracutnea en el
(Captulo 43)
momento del diagnstico, y una variante sistmica que
afecta los ganglios linfticos y otros sitios de rganos,
as como la piel en algunos casos. Ciertos ejemplos de
la variante cutnea primaria pueden presentar regresin,
y esta variante puede ser difcil de diferenciar de la pa
pulosis linfomatoide en algunos casos.
Caractersticas morfolgicas
Las clulas neoplsicas son ms grandes que la mayor
parte de las clulas grandes del linfoma y muestran un
pleomorfismo nuclear notable, con ncleos en forma
de corona, herradura o anillo frecuentes, as como c
lulas multinucleadas (figura 434F). Estas clulas pue
den mostrar un patrn de distribucin con predominio
sinusoidal en los ganglios linfticos. En algunos casos
puede haber neutrfilos o macrfagos entre las clu
las neoplsicas.
Caractersticas inmunofenotpicas,
cltognicas y moleculares
La mayor parte de los casos de LCGA son de lnea
celular T madura, mientras que muestran rearreglos
clonales de los genes del receptor de antgeno de la
clula T, aunque muchos carecen de antgenos rela
cionados con la lnea celular T y pueden ser dfciles
de caracterizar inmunofenotpicamente. La expresin
fuerte de CD30 es una manifestacin caracterstica.
Se ha identificado una translocacin t(2;5) en muchos
casos y es relativamente especfica para este tipo de
tumor. La translocacin incluye una fusin de los ge
nes NPM y ALK en los cromosomas 5 y 2, respectiva
mente.
Comentarlos
Con anterioridad al reconocimiento de este tipo de lin
foma, los casos se diagnosticaban con frecuencia como
histiocitosis maligna o enfermedad de Hodgkin con de
plecin de linfocitos. Como las clulas del linfoma pue
den presentar un aspecto un tanto cohesivo y estn en
los senos de los ganglios linfticos, es posible que haya
confusin con carcinoma o melanoma metastsico.
ENFERMEDAD DE HODGKIN
La enfermedad de Hodgkin constituye un grupo de
linfomas con caractersticas clnicas e histopatolgi
cas singulares, los cuales representan cerca de la ter
cera parte de todos los linfomas. Histolgicamente,
todas las variantes de la enfermedad de Hodgkin se
caracterizan por las clulas de ReedSternberg y sus
variantes. Las clulas de ReedSternberg (figura 43
5) son clulas muy grandes con dos o ms ncleos o

Figura 43-5. Linfoma de Hodgkin. Gran aumento de una clu
la clsica de ReedSternberg con dos ncleos los cuales con
tienen nucleolos tpicos. (Reproducida con autorizacin de
Chandrasoma P, Taylor CR: Concse Pathology.Appleton &
Lange, 1991.)
lbulos nucleares, cada uno de los cuales contiene un
solo nuclolo eosinoflico grande. Se desconoce su l
nea celular exacta. Las formas variantes tienen un solo
ncleo el cual contiene un nuclolo similar. Las clu
las de ReedSternbergy sus variantes son las clulas
neoplsicas de la enfermedad de Hodgkin y estn ca
ractersticamente en un fondo de clulas reactivas (lin
focitos, histiocitos, eosinftlos y clulas plasmticas).
En la mayor parte de los casos, las clulas reactivas
exceden con mucho el nmero de clulas neoplsicas.
Se considera que las clulas reactivas representan la
respuesta del husped a las clulas neoplsicas.
Durante muchos aos la enfermedad se conside
r como infecciosa ms que neoplsica debido a su
curso clnico y a su patologa. En la actualidad se con
sidera que la enfermedades neoplsica, ya que se han
encontrado anormalidades cromosmicas no aleato
rias en el tejido de la enfermedad de Hodgkin. En al
gunas variantes de esta enfermedad se ha hallado una
relacin con el VEB.
Caractersticas clnicas
La presentacin clnica ms comn es la presencia de
uno o ms ganglios linfticos no dolorosos, aumenta
dos de tamao, ms comnmente grupos ganglionares
cervicales o supraclaviculares. Con frecuencia se pre
sentan sntomas sistmicos, como fiebre, escalofro,
sudoracin nocturna o prdida de peso, stos conoci
dos tambin como "sntomas B", e implican un mal
Neoplasias del sistema inmunitario 709
pronstico. Los pacientestambin pueden experimen
tar prurito o dolor en los ganglios linfticos despus de
la ingestin de etanol, por razones que no son claras.
Hay esplenomegaliaen menos de 20% de los casos. La
progresin de la enfermedad es predecible; se propaga
primeroa grupos ganglionaresadyacentesantes de afec
tar sitios ms distantes. Esto contrasta con la progre
sin de los linfomasno Hodgkin, en los cuales pueden
afectarse sitios no contiguos con conservacin de gru
pos ganglionares intermedios. Puede producirse dise
minacin a rganos parenquimatososms adelante en
el curso de la enfermedad. La etapa clnica, o el grado
de propagacin del tumor se determina por el examen
fsico, la radiografa de trax, el linfangiograma,la to
mografa computarizada (TC) abdominal y la garnma
grama de hgadobazo.La etapa clnica es un factor de
prediccin ligeramente significativo de los resultados
y se usa para determinar el procedimiento teraputico.
El patrn histolgico es otro factor pronstico impor
tante.
Caractersticasmorfolgicas
La clasificacin de Rye delinea cuatro subtipos histol
gicos amplios (cuadro 4312): predominio de linfoci
tos, celularidadmixta, deplecin de linfocitoy esclerosis
nodular. Se reconoce un subtipo nodular de la enferme
dad de Hodgkin con predominio de linfocitos, y tam
bin se conoce como el subtipoL&H nodular(linfoctico
e histioctico). Este subtipo tiene un curso en extremo
indolentey puede representarun tipo fundamentalmente
distinto de enfermedadde Hodgkin (vase despus). El
subtipo de celularidad mixta muestra clulas de Reed
Sternberg (RS) clsicas y sus variantes mononucleares
dentro de un fondo de linfocitos, histiocitos, eosinfi
los y clulas plasmticas. El subtipo de esclerosis no
dular muestra bandasanchas de fibrosiscolgenala cual
divide al infiltrado en ndulos a poco aumento. Las c
lulas RS clsicas se mezclan con varianteslacunaresde
RS, clulas grandes multilobuladas con nuclolos pe
queos que pueden mostrar artificios de retraccin en
cortes fijados con formalina. La variante con deplecin
de linfocitos muestra abundantes clulas RS y sus va
riantes con pocas clulas de fondo. Muchos casos diag
nosticados anteriormente como de este subtipo se
consideraran ahora como linfoma de grandes clulas
anaplsicas.
Muchoscasos de enfermedadde Hodgkincon pre
dominio de linfocitos tienen un patrn nodular y se
caracterizanpor frecuentes clulas L&H o "clulas en
palomitas de maz", una clula similar a RS con nu
clolos menos notables y un contorno nuclear multilo
bulado similar a palomitas de maz. Las clulas RS
clsicas son extremadamenteraras. Otros casos dentro
de este subtipo tienen una patrn histolgico difuso y
pueden presentar clulas L&H o no hacerlo.
710 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 43)

Cuadro 4312. Clasificacin de Rye de la enfermedad de Hodgkin

Subtipo hlstolglco Porcentajede caractfttlcas predominantes Pronstico
casos en EUA
Predominio de linfoci 10 Varones jvenes adultos, etapa 1 o 2 en el diagnstico; pocas clu Excelente
tos las de ReedSternberg,buena respuesta del linfocito del husped,
bandas de tejido conjuntivo IJilni~
Esclerosis nodular 60 Mujeresjyenes,etapa 1 o 2 en el diagnstico; ndulos predominan Excelente
tes por bandas anchas o colgena birrefringente, masa medastf
nica, variantes "!acunares" de clulas de ReedSternberg
Celularidad mixta 20 La mayor parte con etapa 3 o 4 el') el diagnstico; afeccin abclomi Bueno
nal frecente, linfocitos, clulas Plasmticas,eosinfilos mixtos con
clulas de ReedSternberg, afeccin difusa de ganglios
Deplecin de linfoci 10 Varonesde edad avanzada, etap $b 4 en el diagnstico; sntomas Relatlvamen
tos sist~micos. fiebre prolongada de origen desconocido, afeccin te pobre
abdomirial. y de mdula sea, mltiples clulas de ReedStern
berg, flbrosis difusa y pocos linfocitos;que indican pobre respuesta
del husped

Caractersticas inmunofenotpicas, sentes en la piel. Las neoplasias del tipo de fagocito

citognicas y moleculares
Con excepcin de las clulas L&H de la enfermedad
de Hodgkin de predominio linfoctico nodular, las c
lulas de ReedStemberg y sus variantes tienen un fe
notipo caracterstico que expresa CD30 y de ordinario
tambin expresa CDIS, pero carece clsicamente de
CD45. Los antgenos relacionados con las clulas By
T tambin estn ausentes, y esta caracterstica es par
ticularmente importante para diferenciar entre la en
fermedad de Hodgkin con deplecin de linfocitos y el
linfoma de grandes clulas anaplsicas. En contraste,
las clulas L&H de la enfermedad de Hodgkin nodu
lar con predominio de linfocitos son CD45+ y expre
san antgenos relacionados con la lnea celular B, y
aunque pueden o no expresar CD30, carecen de ex
presin de CD15. Estos hallazgos han dado origen a
la idea de que la enfermedad de Hodgkin nodular con
predominio de linfocitos es una neoplasia de clula
distinta de otras variantes de enfermedad de Hodgkin.
La clula que da origen a las clulas de ReedStern
berg clsicas ha sido materia de debate durante mu
cho tiempo, aunque evidencia reciente sustenta su
origen a partir de las clulas B del centro germinal.
NEOPLASIAS DE FAGOCITOS
MONONUCLEARES Y CLULAS
PRESENTADORAS DE ANTGENO
Las clulas caracterizadas ampliamente como histio
citos son de dos tipos: fagocitos mononucleares y c
lulas presentadoras de antgeno. Las primeras derivan
de monocitos sanguneos y se diferencian a clulas
fagocticas. Las ltimas comprenden a las clulas den
drticas y reticulares interdigitantes localizadas en los
tejidos linfoides, y a las clulas de Langerhans pre
mononuclear con caractersticas morfolgicas inma
duras son las leucemias monoblsticas y los tumores
mieloides extramedulares de origen monoblstico.
stas se exponen ms completamente en las referen
cias que cubren a las leucemias no linfoides agudas.
HISTIOCITOSIS DE CLULAS
DE LANGERHANS
La histiocitosis de clulas de Langerhans (HCL), co
nocida tambin como histiocitosis X es, con mucho,
la neoplasia ms comn de las clulas presentadoras
de antgeno. Hasta hace poco tiempo, no era claro si la
etiologa era neoplsica o reactiva; sin embargo, se ha
demostrado la clonalidad de las clulas neoplsicas
con el uso de un anlisis de inactivacin del cromoso
ma X. Todas comparten un aspecto histolgico simi
lar caracterizado por clulas de Langerhans regordetas
con surcos nucleares longitudinales y citoplasma abun
dante, mezcladas con eosinfilos, linfocitos y pocas
clulas plasmticas. Se describen clsicamente tres
presentaciones clnicas, las cuales se explican breve
mente, pero la enfermedad puede presentarse a lo lar
go de una diversidad clnica continua, a menudo en
una modalidad sistmica en lactantes y en una moda
lidad ms localizada en nios de ms edad y en adul
tos. El granuloma eosinofilico se presenta de manera
tpica como una lesin sea solitaria de crecimiento
lento en nios de ms edad y adultos, y tiene un curso
clnico benigno. El sndrome de HandSchller
Christian es una presentacin multifocal que se pro
duce en nios y muestra afeccin de la hipfisis, la
cual resulta en diabetes inspida. El sndrome de Let
tererSiwe describe el patrn multiorgnico sistmi
co de afeccin observado en los lactantes y conlleva el
peor pronstico. Las clulas de la HCL son similares

inmunofenotpicamente a las clulas de Langerhans
normales pues expresan al antgeno SlOO, CDla y
CD4. Mediante microscopia electrnica de transmi
sin son visibles los grnulos de Birbeck.
Se han descrito sarcomas de clulas dendrticas
y reticulares interdigitantes, y son extremadamente
raros; de ordinario se presentan como masas localiza
das en ganglios linfticos. Muchos tienen un aspecto
de clulas fusiformes similar a otros sarcomas de teji
dos blandos. Se requieren tinciones inmunohistoqu
micas para demostrar las caractersticas fenotpicas del
origen de la clula reticular.
HISTIOCITOSIS MALIGNA
La histiocitosis maligna (HM), enfermedad poco co
mn, se considera actualmente an ms rara que lo
que antes se consideraba, ya que muchos casos diag
nosticados anteriormente como HM lo seran ahora
como linfomas de clulas grandes anaplsicas. Ade
ms, a veces se ha confundido con HM una prolifera
cin no neoplsica de histiocitos fagocticos de aspecto
benigno (descrita despus). El padecimiento se pre
senta tanto en nios como en adultos, y se caracteriza
por una enfermedad diseminada que afecta al sistema
reticuloendotelial, y tambin con afeccin frecuente
de piel, hueso y vas GI. Los ganglios linfticos mues
tran un infiltrado sinusoidal de clulas grandes con
caractersticas nucleares malignas que exhiben fago
citosis. El diagnstico requiere no slo los hallazgos
morfolgicos caractersticos y la demostracin de an
tgenos histiocticos (CD68, CDl lc, CD14) por m
todos inmunolgicos, sino tambin la ausencia de
antgeno relacionado con lnea celular B y T.
PROLIFERACIONES HEMTICAS
EN PACIENTES INMUNOSUPRIMIDOS
Los pacientes con disminucin en la funcin inmu
nitaria sistmica, ya sea debido a inmunodeficiencia
congnita, infeccin por VIH o teraputica inmunosu
~ presora, estn en un riesgo aumentado de desarrollar
linfomas malignos o proliferaciones linfoides similares
~ a linfoma (captulo 46). Cada uno de estos estados cl
nicos se acompaa con hallazgos histopatolgicos y
1
u,
biolgicos distintos. Los pacientes bajo inmunosupre
sin sistmica despus de trasplante de rgano slido
l
desarrollan con frecuencia proliferaciones de clula B.
El riesgo de desarrollar tal lesin es mayor en pacientes
con trasplantes de coraznpulmn combinados y se o sus dos translocaciones variantes, como tambin su
correlaciona, en trminos generales, con la intensidad
de la inmunosupresin. Los individuos que reciben te
raputica con ciclosporina o con OKT3 estn en un ries
go mayor que otros con trasplante. Aunque muchas de
Neoplasias del sistema inmunitario 711
estas lesiones son monoclonales, muchas regresan cuan
do se suprimen los inmunosupresores, sin la ayuda de
la quimioteraputica citotxica. stos son, por tanto,
llamados trastornos linfoproliferativos en vez de lin
fomas malignos. El virus de EpsteinBarr est en los
linfocitos B, y se considera que impulsa la prolifera
cin de clulas B no controlada por la vigilancia inmu
nitaria ordinaria, la cual limita la proliferacin de clulas
B en personas sanas.
Estos trastornos linfoproliferativos postrasplante
muestran una diversidad de alteraciones histopatol
gicas. Ms recientemente se reconocen tres categoras.
La hiperplasia plasmoctica es una proliferacin po
liclonal sin atipia citolgica, que afecta comnmente
la bucofaringe y regresa por lo general cuando latera
putica inmunosupresora se suspende. La hperpla
sia polimorfa y el linfoma polimorfo tienen un
infiltrado mixto de clulas linfoides atpicas, linfoci
tos pequeos y clulas plasmticas; son generalmente
monoclonales, y pueden o no regresar despus de sus
penderse la inmunosupresin. Los lnfomas Inmuno
blsticos y el mieloma no slo son monoclonales sino
con frecuencia contienen tambin cambios genticos
adicionales, tales como translocaciones c-myc o mu
taciones de oncogen ras. stas por lo general no su
fren regresin cuando se detiene la inmunosupresin.
Se ha establecido la hiptesis de que la inmuno
supresin conduce a la reactivacin de una infeccin
latente con el VEB, o quiz una infeccin por VEB
primaria no controlada, con expansin de mltiples
clonas infectadas por VEB mismas que producen al
principio una proliferacin policlonal. Las clonas con
una ventaja de crecimiento selectiva sobrepasan final
mente a las otras y producen un infiltrado monoclo
nal. En algunas de estas proliferaciones los cambios
genticos adicionales en los genes supresores de tu
mor u oncogenes pueden dar como resultado una neo
plasia clonal maligna completa. Esta secuencia de
eventos est de acuerdo con la patogenia de pasos
mltiples sugerida para muchos otros cnceres.
Los individuos infectados con VIH estn en un
riesgo aumentado de desarrollar linfomas, y aunque
pueden observarse todos los subtipos, tres patrones son
los ms comunes. El subgrupo histolgico principal
son los linfomas difusos de clulas grandes de lnea
celular B, con o sin caractersticas inmunoblsticas.
Aunque todas son histolgicamente malignas, se han
descrito variedades tanto monoclonales como policlo
nales. Un segundo grupo consiste en linfomas de Bur
kitt o similares al de Burkitt. Este grupo se asocia con
translocacin t(8;14) la cual incluye al oncogen c-myc,
cede en los linfomas de Burkitt en individuos no infec
tados por VIH (cuadro 43 7). Los linfomas del sistema
nervioso centralconstituyen el tercer grupo y tienden a
presentarse ms adelante en el curso de VIH/SIDA en
712 Inmunologa bsica y clnica
pacientes con cifras absolutas menores de CD4 que en
los otros subtipos de linfoma. Prcticamente todos los
linfomas del SNC se acompaan con infeccin por
VEB, mientras que otros subtipos de linfoma contie
nen casos VEB+ y VEB.
La infeccin por VIH en los ganglios linfticos se
relaciona con rotura de la arquitectura de los centros
germinales, con lisis folicular y prdida final de los
centros germinales. Se ha sugerido que la infeccin
por VIH de las clulas presentadoras de antgeno den
tro de las clulas germinales, con la desregulacin sub
secuente de las clulas B, desempea una funcin en
la patogenia de los linfomas asociados con VIH basa
dos en ganglios. Es factible que las clulas B en los
linfomas policlonales proliferen en respuesta a citoci
nas secretadas por otra poblacin celular, posiblemente
clulas presentadoras de antgeno.
PADECIMIENTOS BENIGNOS QUE
SEMEJAN O SE ASOCIAN CON NEO
PLASIAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
Diversas linfadenopatas pueden simular a linfomas ya
sea clnica o morfolgicamente. Algunas se conside
ran verdaderamente benignas, con poco o ningn ries
go de aparicin subsecuente de linfoma. Este grupo
incluye la hiperplasia folicular tpica; la mayor parte
de los casos con hiperplasia angiofolicular de ganglio
linftico (enfermedad de Castleman), la linfadenopa
ta observada en el lupus eritematoso sistmico, la lin
fadenopata relacionada con fenitona (dilantina) y la
mayor parte de los sndromes virales. Otras pueden
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(Captulo 43)
contener poblaciones clonales pequeas de clulas To
B y se asocian con un aumento en el riesgo de linfoma
subsecuente. stas incluyen a las linfoproliferaciones
concomitantes con el sndrome de Sjogren, con la ti
roiditis de Hashimoto y la linfadenopata angioinmu
noblstica. Todos estos casos tambin pueden mostrar
un linfoma concomitante al momento del diagnstico.
Los sntomas hemofagocticos son un grupo de tras
tornos histolgicamente benignos, pero clnicamente
agresivos, en los cuales los histiocitos muestran fagoci
tosis de eritrocitos, leucocitos o plaquetas. A diferencia
de la histiocitosis maligna, las clulas fagocticas tienen
caractersticas citolgicas benignas. Los individuos se
presentan clsicamente con fiebre, citopenias perifri
cas concomitantes con el aumento en la destruccin
celular, linfadenopata u organomegalia, y con frecuen
cia un componente de coagulacin intravascular dise
minada crnica. El sndrome se relaciona con infeccin
por una amplia variedad de agentes, ms comnmente
el virus de EpsteinBarr, y a menudo se presenta en un
estado de inmunodeficiencia inmunitaria secundaria. Se
han descrito variantes familiares del sndrome hemofa
goctico y probablemente reflejan una inmunodeficien
cia familiar sutil. Los linfomas y leucemias de clulas T
o NK, ms comnmente los linfomas angiocntricos,
se acompaan a menudo con un sndrome hemofagoc
tico. En estos casos, se considera que clulas T neopl
sicas infectadas por el VEB liberan una o ms citocinas
estimulantes de histiocitos reactivos y esto hace que
exhiban fagocitosis aumentada. La patogenia de los sn
dromes hemofagocticos asociados con infeccin inclu
ye probablemente liberacin de citocinas similares por
linfocitos T reactivos.
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j
1
1
ill

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o

Enfermedades bacterianas
John L. Ryan, MD, PhD y Steven J. Projan, PhD
La inmunidad contra infecciones bacterianas est me
diada por mecanismos celulares y humorales. Las bac
terias expresan muchos antgenos de superficie
distintos y secretan varios factores de virulncia (es
decir, toxinas) que pueden desencadenar respuestas in
munitarias. Ya que el tema de la inmunidad bacteriana
es muy vasto, la atencin de este captulo se centra en
tres tipos principales de inmunidad contra las bacte
rias, con ejemplos para los cuales estn bien caracteri
zadas la patogenia y la respuesta del individuo
1. La primera es la inmunidad contra infecciones bac
terianas toxignicas. Las exotoxinas y endotoxinas
bacterianas son importantes en la patogenia de las
enfermedades especficas. Las exotoxinas son el ni
co factor de virulencia en ciertas infecciones bacte
rianas toxignicas y la inmunidad dirigida contra las
toxinas puede evitar la enfermedad.
2. La segunda es la inmunidad contra bacterias encap
suladas. Estos microorganismos evaden la fagocito
sis al recubrirse con polisacrido. Las bacterias
encapsuladas pueden ser grampositivas o gramnega
tivas y las vacunas que contienen antgenos capsula
res purificados pueden generar inmunidad protectora.
3. La tercera es la inmunidad contra bacterias intra
s
18 celulares. Estas bacterias evitan la respuesta inmu
nitaria del husped debido a que crecen dentro de
1
i
las clulas, en particular en los fagocitos. El mismo
mecanismo evasor se utiliza por muchos hongos y
parsitos patgenos. La inmunidad celular mediada
t
LL
por macrfagos activados por linfocitos especficos
y sus productos constituye el tipo fundamental de
defensa del individuo contra este grupo de bacterias.
1
1
SERODIAGNSTICO
El serodiagnstico de enfermedades bacterianas es de
1
valor slo en circunstancias especficas. El anticuerpo
717
44
IgG es de larga duracin y su presencia, aunque indica
tiva de infeccin previa o inmunizacin, proporciona
escasa o ninguna informacin sobre la infeccin bacte
riana actual. El anticuerpo IgM se produce das o sema
nas despus de la exposicin al antgeno y, por tanto, su
presencia sugiere exposicin reciente en la mayor parte
de los casos. Lo mismo que en las enfermedades virales,
la determinacin seriada de las cantidades de anticuer
po, en la que se encuentran ttulos crecientes, es de gran
valor diagnstico; pero debido a los intervalos que se
requieren, por lo general es de poco valor clnico.
En general, se necesita el cultivo del patgeno es
pecfico para confirmar el diagnstico de una enferme
dad bacteriana. Las pruebas serolgicas pueden ayudar
en el diagnstico cuando los padecimientos se originan
por bacterias difciles de cultivar (p. ej., Brucella) y no
se encuentra disponible una prueba til de hipersensibi
lidad cutnea tarda. Frecuentemente se utiliza una prueba
de aglutinacin de suero para anticuerpos que usa ant
geno de B. abortus para ayudar en el diagnstico de bru
celosis. La mayor parte de las muchas micobacterias son
tambin difciles de cultivar, pero los ttulos de anticuer
pos no son tiles en el diagnstico. De esta manera, en
contraste con los patgenos virales o micticos, las prue
bas serolgicas de las infecciones bacterianas permane
cen en principio como un instrumento para estudios
epidemiolgicos ms que para diagnstico clnico de ca
sos individuales. Sin embargo, la mayor parte de las bac
terias origina respuestas especficas de anticuerpo, el cual
casi siempre puede medirse con facilidad en el suero.
Segn se describe adelante, estas respuestas de anticuer
po a menudo son fundamentales para determinar la res
puesta del sujeto contra el microorganismo infectante.
EXOTOXINAS Y ENDOTOXINAS
Las exotoxinas son protenas nocivas secretadas por
muchas bacterias. A menudo estas toxinas son termol
718 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 44)

biles y, por tanto, se pueden inactivar por medio de ca ENFERMEDADES BACTERIANAS

lor para utilizarse como vacunas a fin de prevenir la
enfermedadbacteriana.Muchas bacteriasproducenms
de una exotoxina, lo cual hace ms difcil el desarrollo
de vacunas. Las endotoxinas son complejos somticos
de lipopolisacridoy protena. Estos antgenos comple
jos se localizan en la membrana externa de todas las
bacterias gramnegativas. La actividad toxicolgica se
relaciona con el componente lpido A de la endotoxina,
mientras que los determinantes serolgicos son polisa
cridos. Los anticuerpos dirigidos contra los polisacri
dos especficospueden ser protectoresal incrementar la
fagocitosis directa y fijar complementopara la lisis. Por
desgracia, desde el punto de vista inmunitario, hay di
ferencias antignicas en los componentespolisacridos
de las endotoxinas entre las diversascepas de bacterias.
As, la infeccin con una cepa no genera inmunidad
protectora contra la reinfeccin por una cepa diferente
de la misma especie. Los anticuerpos IgM e IgG diri
gidos contra el componentelpido A del lipopolisac
rido tienen diferentes propiedades para neutralizar la
infectividad de las bacterias gramnegativas. Parece que
la lgM es un anticuerpo neutralizador ms poderoso
que la IgG. Esto es cierto sobre todo para anticuerpos
de reaccin cruzada dirigidos contra los determinantes
del centro (core) polisacrido, o el lpido A de las bac
terias gramnegativas. Se ha intentado la administracin
pasiva de lgM humana o murina, dirigida contra los
determinantescentrales de la endotoxina, para el trata
miento de sepsis gramnegativa.Estos intentos no han
sido eficaces, si se exceptan subgrupos seleccionados
de pacientes.
TOXIGNICAS
En esta seccin se consideran dos grupos de enferme
dades toxignicas. En el primero de ellos, el nico de
terminante de la virulencia es una exotoxina y las
vacunas dirigidas contra ella pueden originar inmuni
dad efectiva. En el segundo, las toxinas son los facto
res principales de virulencia, pero existen otros factores
patgenos, lo cual vuelve menos efectivas las respues
tas inmunitarias especficas en la prevencin de la en
fermedad (figura 441). Los anticuerpos contra las
toxinas pueden neutralizarlas mediante varios meca
nismos, como incremento de la eliminacin por ma
crfagos o bloqueo de los sitios de enlace de la toxina
a sus receptores celulares.
Especies de C/ostridium
Los clostridios son bacilos anaerobios obligados, for
madores de esporas y grampositivos, que ocasionan
varias enfermedades. Clostridium tetani es la causa del
ttanos. La enfermedad se presenta cuando se introdu
cen en las heridas las esporas provenientes de tierra
contaminada o cuerpos extraos. Despus de que ger
minan estas esporas se produce una neurotoxina po
tente denominada tetanospasmina. sta se une a la
membrana presinptica en la unin neuromuscular, des
pus se intemaliza y se transporta a travs de los axo
nes hacia la mdula espinal. La toxina bloquea la
liberacin de neurotransmisores de las neuronas inhi
bidoras de la mdula espinal y ocasiona espasmos

Infeccin Barrera
bacteriana

.4).
tisular ~
r:l
Ve=> ~ 00
e;; ___.
~Toxinas~,. ~~~

~~ ~ ~G
ill 0
Las bacterias y producen La inmunidad requiere Dao
crecen toxinas antitoxina, generalmente o
mediada por anticuerpo muerte
y complemento

Bacterias en las cuales:

Las toxinasson los nicos Las toxinas son los factores
determinantes de la enfermedad principales de virulencia
Clostridum tetan B. cereus B. pertussis Enterobacteriaceae
C. botulnum Corynebacterium Staphylococcus Pseudomonas
C. pet1ringens diphtherae aureus aeruginosa
Bacillus anthracs Vibro cholerae Streptococcus
pyogenes

Figura 44-1. Infecciones por bacterias toxignicas. En este grupo de infecciones bacterianas, el anticuerpo contra toxinas
protenicas y el complemento desempean una funcin protectora para incrementar la supervivencia.

musculares generalizados o tetania.Una vacuna pre
parada a partir de la toxina inactivada (denominada
toxoide) evita la enfermedad al generar anticuerpos que
neutralizan la toxina. Se recomienda que todos los ni
os se inmunicen con toxoide tetnico poco despus
del parto (captulo 50). Los adultos requieren dosis de
toxoide cada 1 O aos para mantener la concentracin
protectora de anticuerpos. La variacin antignica en
las toxinas de ttanos no parece ser importante porque
la vacuna sola es protectora.
Clostridium botulinum es otra especie productora
de exotoxina para la cual la inmunidad requiere anti
cuerpos neutralizantes contra la toxina (antitoxina).
Clostridium botulinum ocasiona botulismo, ste en prin
cipio es una enfermedad de origen alimentario que se
presenta cuando las esporas o la toxina se ingieren en
comida contaminada. La toxina botulnica, la cual es
bastante termolbil, acta al inhibir la liberacin de ace
tilcolina en las uniones neuromusculares. Esto origina
diplopa, disfagia y, en casos graves, paro respiratorio.
El botulismo se trata con antitoxina, la cual es antisue
ro equino dirigido contra tres de los serotipos ms co
munes de la toxina: A, B y E. Un toxoide pentavalente
(A, B, C, D, E) es distribuido por los Centers for Di-
sease Control and Prevention (CDC). ste se prepara
a partir de toxinas tratadas con formalina, las cuales se
adsorben con fosfato de aluminio para reforzar la in
munogenicidad. No se presenta inmunidad natural ya
que las dosis inmungenas de las toxinas son mortales.
En fechas recientes se ha utilizado la toxina botulnica
tipo A (Botox) tanto para fines teraputicos como est
ticos, para el espasmo de los prpados y las arrugas por
sus propiedades paralizantes de larga duracin. En este
momento an no se ha aclarado si la inyeccin repeti
da intramuscular de la toxina activa desencadena una
respuesta inmunitaria.
Otras cepas de Clostridium ocasionan infeccio
. nes pigenas mediadas, en parte, por exotoxinas cito
~ pticas. Las ms frecuentes son infecciones de tejidos
i blandos ocasionadas por Clostridium perfringens, el
:I cual libera una lecitinasa poderosa llamada toxina ex.
Esta toxina se ha relacionado con hemlisis intravas
cular masiva en la infeccin no controlada. Se acom
~"' paa con mionecrosis por clostridios o "gangrena
a gaseosa". Clostridium perfringens tambin secreta
~ otras toxinas, como una enterotoxina diarregena
(CPE) que es causa importante de envenenamiento
1
u.
alimentario. No ha sido til la teraputica con anti
toxinas en el tratamiento de enfermedades originadas
1
por C. perfringens, porque el microorganismo secreta
una amplia variedad de toxinas.
Especies de Bacil/us
1
@
Las especies de Bacillus son bacilos anaerobios facul
tativos, grampositivos, que pueden formar esporas. Son
Enfermedades bacterianas 719
similares a los clostridios, excepto por su metabolismo
anaerobio facultativo. Una de las primeras bacterias
patgenas estudiadas fue Bacillus anthracis, la nica
especie inmvil del gnero. La enfermedad del ntrax
se ocasiona por contacto humano con productos ani
males contaminados con B. anthracis. Los animales se
infectan por ingestin de las bacterias o esporas en el
ambiente. La patogenicidad depende de la produccin
de toxina y la enfermedad se puede prevenir mediante
vacunacin contra la bacteria atenuada. Pasteur y Roux
fueron los primeros en demostrar que la vacunacin
poda prevenir el carbunco en animales. La exotoxina
del B. anthracis es compleja y consta al menos de tres
componentes: antgeno protector, factor de edema y
factor letal. El antgeno protector, el cual no es txico
por s solo, induce inmunidad y constituye el compo
nente principal de las vacunas actuales. Tambin se ha
demostrado que B. anthracis tiene cpsula de polisa
crido, la cual puede contribuir a la virulencia de este
microorganismo.
Bacillus cereus representa otro toxgeno impor
tante de la especie Bacillus. Es una causa comn de
intoxicacin por alimentos. Se producen varias toxi
nas, como toxina pigena, enterotoxinas y 'una esfin
gomielinasa. Se conoce poco acerca de la inmunidad
protectora contra estas bacterias.
Corynebacterium diphtheriae
Las corinebacterias son bacilos anaerobios facultati
vos que no forman esporas. La especie ms importante
es Corynebacteria diphtheriae, la cual causa la difte
ria. Este microorganismo coloniza las mucosas de la
retrofaringe y elabora una exotoxina poderosa, la cual
mata clulas al unir de manera covalente la adenosina
difosforribosa al factor 2 de elongacin, mismo que se
requiere para la biosntesis de protenas. La inmunidad
contra la difteria depende de la presencia de anticuer
pos contra la toxina. El toxoide de la difteria, una pre
paracin de toxina inactivada por formalina, se usa en
la actualidad en todo el mundo para vacunar nios con
tra la difteria. La inmunidad contra sta se evala me
diante el uso de la prueba de Schick. En esta prueba se
inyectan pequeas cantidades de la toxina y del toxoi
de intradrmicos en dos diferentes sitios. Si no se ob
tiene respuesta en ningn sitio despus de 48 horas, el
paciente es inmune a la toxina (tiene anticuerpo circu
lante) y no es hipersensible al toxoide. Si hay necrosis
en el sitio de la toxina, el individuo no tiene anticuerpo
protector. Una reaccin inmediata en ambos sitios in
dica alergia a las protenas. Una reaccin tarda en uno
o ambos sitios indica inmunidad celular contra las pro
tenas. La prueba de Schick ha sido muy til para eva
luar inmunidad contra C. diphtheriae, pero en la
actualidad casi no se usa, pues se ha reemplazado por
titulacin de anticuerpo. Sin embargo, permiti cono
720 Inmunologa bsica y clnica
cer la importancia de mantener anticuerpos circulantes
adecuados contra la toxina para aminorar o evitar la
infeccin clnica.
Vlbrio cho/erae
Los vibrios son bacilos curvos y gramnegativos, con
flagelos polares. La infeccin con Vibrio cholerae,
agente causal del clera, se presenta despus de la in
gestin de agua contaminada. Los microorganismos
se multiplican en el intestino y liberan una enterotoxi
na (toxina del clera) que se fija a clulas epiteliales y
desencadena secrecin masiva de lquidos y electrli
tos. Se puede presentar diarrea grave horas despus de
la infeccin y la prdida de lquido a menudo pone en
peligro la vida, en particular en lactantes y nios pe
queos. El clera es nico entre las enfermedades toxi
gnicas, porque el anticuerpo contra la toxina no evita
totalmente la enfermedad. La infeccin con V. chole-
rae induce anticuerpo sistmico y de las mucosas. La
lgA de las mucosas, que evita la unin de la bacteria
al intestino, puede constituir el tipo ms importante de
inmunidad. Las bacterias del clera inducen protec
cin a corto plazo y slo originan respuestas de lgM e
lgG a menos que se administren por va oral. Ni la
IgM ni la IgG funcionan bien en la luz intestinal. A
pesar de las investigaciones intensas an est por de
sarrollarse una vacuna contra el clera por va oral
que confiera inmunidad durante toda la vida.
Bordetel/a pertuss/s
La tos ferina se origina por infeccin de las mucosas
con Bordetella pertussis, microorganismo cocobacilar
pequeo y gramnegativo que se multiplica en la muco
sa bronquial. La infeccin se caracteriza por tos pa
roxstica, capaz de ocasionar morbilidad significativa
en nios pequeos. Bordetella pertussis contiene va
rios antgenos los cuales pueden ocasionar respuestas
inmunitarias, pero an no se comprenden en su totali
dad los factores fundamentales de la inmunidad contra
este microorganismo. An continan utilizndose las
vacunas de bacterias enteras muertas, pero las vacunas
acelulares que contienen 3 a 5 componentes han com
probado su eficacia y se encuentran en uso. De hecho,
un toxoide de toxina de pertussis por s mismo propor
ciona inmunidad protectora. La vacuna contra la tos
ferina se aplica en combinacin con el toxoide diftri
co y el tetnico (DPT) a nios a los 2, 4 y 6 meses de
edad y, por lo general, se aplican dosis de refuerzo al
ao, antes de que los nios empiecen a ir a la escuela.
La inmunidad contra la difteria es de duracin relativa
mente breve, pues persiste slo tres aos despus de
que se aplica la inmunizacin primaria y el refuerzo.
El anticuerpo que evita la unin de la bacteria al epite
lio respiratorio parece ser la primera lnea de defensa,
(Captulo 44)
y la antitoxina proporciona proteccin adicional con
tra la exotoxina protenica producida por la bacteria.
La presencia de B. pertussis en la vacuna combi
nada DPT puede incrementar la respuesta de anticuer
pos contra protenas y toxoides (DT). El lipopolisacrido
de la membrana externa de B. pertussis es un adyuvan
te inmunitario poderoso. As, es ventajoso al igual que
conveniente utilizar una vacuna combinada, pero la
modalidad acelular es mejor tolerada y produce menos
reacciones adversas, si bien conserva su eficacia.
Staphy/ococcus
aureus
Los estafilococos son cocos anaerobios facultativos,
no mviles y grampositivos, que con mayor frecuen
cia se aprecian como racimos en las muestras teidas
con colorante de Gram. Staphylococcus aureus es,
quiz, el patgeno ms prevalente en infecciones de
piel y tejidos blandos. Su virulencia se ha estudiado
con gran inters, pero el mecanismo an es poco claro.
La lnea primaria de defensa contra los estafilococos
la constituyen los leucocitos polimorfonucleares que
fagocitan y matan a la bacteria. Staphylococcus au-
reus produce gran nmero de factores de virulencia
como toxinas secretadas, las cuales se ha demostrado
que contribuyen a su patogenicidad. La produccin de
coagulasa, factor que puede fijarse al fibringeno y
activarlo, define la especie de S. aureus. Tambin se
producen al menos cuatro hemolisinas separadas. Una
leucocidina no hemoltica es citotxica para los granu
locitos; ms an, S. aureus secreta varias enterotoxi
nas, una toxina exfoliativa asociada con necrlisis
epidmica y una exotoxina relacionada con el sndro
me de choque txico.
La respuesta inmunitaria contra infecciones por S.
aureus es inadecuada, ya que una infeccin previa no
protege al individuo contra la reinfeccin. La mayor
parte de los aislados de S. aureus son productores de
cpsula y entre las cepas aisladas en los hospitales se
encuentran los S. aureus productores de meticilina, de
los cuales predominan dos tipos capsulares (5 y 8), pero
no producen anticuerpos protectores. No obstante, la
conjugacin de estos polisacridos con protenas por
tadoras puede originar un anticuerpo protector. De
manera similar, los anticuerpos contra la exotoxina de
choque txico y las exotoxinas exfoliativas parecen
evitar los sndromes clnicos especficos ocasionados
por estas toxinas. Sin embargo, existen infecciones pi
genas por S. aureus a pesar de que el sujeto tenga ml
tiples anticuerpos contra componentes celulares. Slo
el nmero y la propiedad funcional de los granulocitos
son de importancia fundamental en la defensa contra
S. aureus. La molcula que afecta la respuesta inmuni
taria contra S. aureus es la protena A, la cual producen
todas las cepas. sta se encuentra fija a la superficie
celular bacteriana y se une a la porcin Fe de la mol

cula IgG al mismo tiempo que proporciona un camu
flaje inmunitario para la bacteria, con lo que se blo
quea la respuesta inmunitaria.
Otra cepa de Staphylococcus relacionada con en
fermedad humana es Staphylococcus epidermidis. Esta
cepa produce pocas toxinas y se relaciona principal
mente con bacteriemias en pacientes con catteres de
plstico u otros dispositivos a permanencia. El S. epi-
dermidis, como su nombre lo indica, es un constituyen
te de importancia de la flora cutnea. Se adhiere a los
catteres u otros materiales por medio de polisacridos
extracelulares, los cuales inhiben la capacidad de los
granulocitos para funcionar en forma apropiada. Tam
poco parece desarrollarse inmunidad protectora a estos
organismos porque pueden ocurrir infecciones repeti
das en huspedes susceptibles. Se ha reportado que exis
te un antgeno protector comn para S. aureus y para S.
epidermidis, el cual es un polisacrido intercelular de
adhesina (PIA).
Especies de Streptococcus
Los estreptococos son un grupo de cocos grampositi
vos anaerobios facultativos que producen reacciones
negativas a la catalasa y causan diversas infecciones
toxignicas y pigenas en humanos. El Streptococcus
pyogenes (un estreptococo ~ hemoltico del grupo A)
es la bacteria ms importante que causa faringitis. Las
secuelas tardas, como fiebre reumtica y glomerulo
nefritis, probablemente sean el resultado de la infec
cin con ciertas cepas muy virulentas de esta especie.
La mayor parte de las infecciones estreptoccicas
no confieren inmunidad a menos que haya un sndro
me mediado por toxinas, como las exotoxinas pige
nas de origen estreptoccico relacionadas con la
escarlatina, y en fechas ms recientes con el sndrome
de choque txico. La composicin antignica de los
estreptococos es compleja; posee cerca de 18 antge
f
nos de carbohidrato especficos de grupo, nombrados
de la A a la R. Estos antgenos son tiles para clasificar
16
los estreptococos, pero no originan inmunidad protec
1
~
tora. Los estreptococos del grupo A contienen otro gru
po de antgenos M especficos de tipo, conocidos como
protenas M (existen ms de 80 tipos). El anlisis ge
~ ntico de los "genes emm ", los cuales codifican varias
~ protenas M, ha reemplazado a la tipificacin serolgi
ca con ms de 90 "tipos emm" reportados hasta la fe
J
u.
cha con base en la secuencia de nucletidos. Estas
1 protenas son factores antifagocticos e incrementan la
J virulencia de los estreptococos del grupo A. Las pro
! tenas M generan anticuerpo protector lgG, pero ya que
hay muchos serotipos de la protena M, es frecuente la
1 reinfeccin con otra cepa.
: Los estreptococos de los grupos A, B, C, F y G,
: producen muchas sustancias extracelulares que pueden
generar inmunidad protectora. Las estreptolisinas O y
Enfermedades bacterianas 721
S son protenas citopticas inhibidoras de la fagocitosis
y muerte por leucocitos. Existen varias proteinasas, in
cluso estreptocinasa y otras enzimas destructoras de te
jidos como hialuronidasa y desoxirribonucleasa, las
cuales incrementan la patogenicidad del microorganis
mo. Durante la infeccin pueden producirse anticuer
pos contra todos estos factores. La prueba de la
estreptozima, de uso generalizado, es un procedimien
to de hemaglutinacin que detecta varios anticuerpos
contra enzimas estreptoccicas.
Recientemente se han reclasificado los estrepto
cocos del grupo D como enterococos; stos son anti
gnicamente distintos de los otros estreptococos, ya que
no poseen antgeno carbohidrato especfico de grupo,
pero tienen un antgeno especfico de grupo que es el
cido glicerol teicoico. Debido a su resistencia innata a
la mayor parte de los antibiticos, los enterococos han
surgido como una causa principal de infecciones noso
comiales en EUA.
Gran parte de los estreptococos que colonizan de
manera normal la bucofaringe humana no posee ant
genos especficos de grupo y se clasifica en el grupo
viridans. Muchas cepas individuales pueden definirse
por medio de pruebas qumicas, pero ninguno de es
tos estreptococos son productores notables de toxina.
stos son muy activos en causar enfermedad perio
dontal y en conjunto con los estafilococos son la cau
sa ms comn de endocarditis infecciosa. Se sabe poco
acerca de la inmunidad protectora a este grupo diver
so de organismos. Investigaciones recientes se han di
rigido al uso de cepas recombinantes de estreptococos
viridans, S. gordonii, como un sistema de suministro
de antgeno adyuvante atenuado para producir una
respuesta de IgA secretora.
Bacilos gramnegativos
Los bacilos gramnegativos producen varias toxinas y
originan muchas enfermedades infecciosas. La familia
Enterobacteriaceae est compuesta de cinco gneros
principales: Escherichia, Klebsiella, Proteus, Yersinia
y Erwinia. Todos stos son bacilos fermentadores de
glucosa que no forman esporas. Todos los miembros
de la familia Enterobacteriaceae, pero en particular
Escherichia y Salmonella, han sido objeto de anlisis
inmunitarios extensos. Se serotipifican con base en los
antgenos O (polisacridos asociados con el compo
nente lipopolisacrido de la membrana externa), ant
genos K (componentes polisacridos capsulares) y
antgenos H (protenas relacionadas con flagelos).
Algunos de estos microorganismos ocasionan en
parte la patogenia inmunitaria de las espondiloartropa
tas. La bien conocida asociacin de la molcula del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de
clase 1, el antgeno leucocitario humano HLAB27, y la
espondilitis nquilosante, as como la relacin de la
722 Inmunologa bsica y clnica
enfermedad con infeccin entrica precedente, han es
timulado una investigacin del mimetismo molecular,
es decir, la identidad entre los epitopos de una bacteria
y uno en el husped humano. La respuesta inmunitaria
contra Klebsiella pneumoniae origina la formacin de
anticuerpo capaz de enlazar a HLAB27 en la superfi
cie de las clulas que recubren el sinovio. Un mimetis
mo molecular parecido se ha demostrado en Shigella
flexneri, la cual produce un epitopo artritgeno com
partido por medio del antgeno HLAB27. De esta ma
nera, la respuesta inmunitaria contra ciertos miembros
de Enterobacteriaceae puede ocasionar enfermedad
autoinmunitaria en algunos huspedes seleccionados.
Cada miembro de la familia Enterobacteriaceae
contiene una endotoxina. sta es un complejo de poli
sacrido y protena en la membrana externa y contiene
el grupo serolgico especfico de O. Los componentes
con actividad biolgica de la endotoxina son el lpido
A y ciertas lipoprotenas asociadas con el lipopolisa
crido.
Las enterotoxinas tambin se producen por mu
chos miembros de la familia Enterobacteriaceae, en
particular Escherichia coli, la cual tiene al menos dos
enterotoxinas, una inmungena termolbil estructural
mente similar a la toxina del clera y una no inmun
gena termostable. Las exotoxinas ms clsicas tambin
estn relacionadas con ciertas cepas de E. coli, Shige-
lla y Yersinia.
La inmunidad contra Enterobacteriaceae se ob
tiene temprano en la vida, despus de la colonizacin
del intestino con E. coli; se generan anticuerpos con
tra antgenos K y O, los cuales son protectores contra
serotipos autlogos. Antes del desarrollo del anticuer
po, el neonato es susceptible a infeccin sistmica y,
en particular, del sistema nervioso central por E. coli.
En la vida adulta, estas bacterias ocasionan tanto en
fermedades oportunistas como entricas. Los intentos
para transferir inmunidad pasiva con antisuero contra
E. coli han mostrado ser efectivos en estudios con ani
males y en algunos con seres humanos. Los anticuer
pos dirigidos contra el componente de endotoxina
pueden tener la propiedad de ayudar a evitar la morbi
lidad y mortalidad que se relaciona con sepsis en cier
tos grupos de sujetos, pero an no se efectan
experiencias clnicas para establecer esto.
Pseudomonas aeruginosa es el bacilo gramnega
tivo no fermentador con mayor importancia clnica y
se ha sometido a anlisis inmunitario intenso. Caracte
rsticamente, produce exotoxina A, un factor citotxi
co con mecanismo de accin similar a la toxina de la
difteria. Los anticuerpos dirigidos contra la exotoxina
A, lo mismo que contra el lipopolisacrido, parecen
ser importantes en la inmunidad contra la infeccin por
P. aeruginosa. Se han utilizado diversos esquemas de
serotipos para definir P. aeruginosa con propsitos epi
demiolgicos. Se han investigado vacunas multivalen
(Captulo 44)
tes que contienen varios serotipos para proteger a los
pacientes con afeccin inmunitaria de la infeccin in
vasiva por Pseudomonas, pero no se ha probado su efi
cacia. Pseudomonas es un patgeno oportunista
virulento que por lo general infecta a los individuos
inmunocomprometidos.La funcin del anticuerpo con
tra la endotoxina para aminorar la enfermedad huma
na se ha demostrado en animales mediante el uso de
antisueros homlogos y heterlogos para protegerlos
contra infecciones mortales por P. aeruginosa.
Muchas de las bacterias gramnegativas, incluso
las entricas y Pseudomonas aeruginosa, utilizan m
todos ingeniosos, referidos como secrecin tipo III,
para inyectar exoprotenas producidas en el citoplas
ma bacteriano en la clula blanco del husped. Estas
clulas a menudo son macrfagos y se ha observado
que sus toxinas afectan en forma intensa las clulas
del husped, a menudo induciendo apoptosis. Como
evitan el ambiente extracelular, dichas toxinas y sus
toxoides no proporcionan inmunidad protectora en
modelos animales y probablemente no son candidatos
apropiados para vacunas viables.
BACTER~SENCAPSULADAS
Las bacterias que expresan polisacrido capsular pre
sentan un problema nico para el sistema inmunitario.
El polisacrido capsular inhibe la fagocitosis por ma
crfagos y leucocitos polimorfonucleares. La fagoci
tosis efectiva requiere receptores funcionales en los
leucocitos para la regin Fe de la inmunoglobulina, y
C3b o C3bi (figura 442). Es necesaria la opsoniza
cin con anticuerpo y complemento de las bacterias
encapsuladas para que los fagocitos ingieran y destru
yan de manera eficaz a estos patgenos. La carga y la
hidrofilicidad de las bacterias encapsuladas no opsoni
zadas inhiben la fagocitosis al interferir con la adhe
rencia de leucocitos y bacterias. La inmadurez de la
inmunidad humoral en sujetos muy jvenes, as como
la disminucin de esta inmunidad en los ancianos, qui
zs favorezca su susceptibilidad para presentar enfer
medad invasora por bacterias encapsuladas.
Las vacunas bacterianas son muy prometedoras
para incrementar la inmunidad contra las bacterias
encapsuladas. Como los polisacridos son inmunge
nos relativamente pobres, en particular en lactantes,
se ha comprobado que complejos de protena con po
lisacridos son vacunas ms eficaces. Acoplar antge
nos dbiles con otros tipos de adyuvantes tambin
puede mejorar la eficacia de las vacunas.
Streptococcus
pneumoniae
Las cepas de Streptococcus pneumoniae, llamado con
frecuencia neumococo, difieren de los otros estreptoco
 Enfermedades bacterianas 723

A B
Falta de inmunidad Inmunidad
La cpsula de polisacrido Se requiere anticuerpo y C para
inhibe la fagocitosis una fagocitosis eficiente

PMN

Figura 44-2. Bacterias encapsuladas. A: Las cpsulas de polisacrido permiten la multiplicacin bacteriana al evitar la fagocitosis
mediada por receptor. B: Si est presente el anticuerpo especfico contra la cpsula, el anticuerpo y el complemento sirven como
opsonina para incrementar la captacin de bacterias por los fagocitos del husped. Abreviatura: PMN = neutrfilo polimorfonuclear.

cos en que contienen cpsulas de polisacridos comple Streptococcusagalactiae

jos los cuales determinan la mayor virulencia de estas
especies. Los neumococos son patgenos respiratorios
que colonizan las vas respiratorias superiores y origi
nan bronquitis o neumona, despus de la aspiracin de
secreciones respiratorias. La cpsula inhibe la fagocito
sis por macrfagos alveolares y permite que los neumo
cocos se multipliquen en el pulmn. Los pacientes con
reflejos mucociliares anormales o disminucin de la fun
cin de los macrfagos alveolares son ms susceptibles
a la infeccin. Los sujetos con disminucin de la elimi
nacin sistmica de las bacterias son susceptibles a la
enfermedad diseminada.
Se ocasiona la formacin de anticuerpos especfi
cos de tipo, los cuales son protectores, pero hay ms de
80 serotipos de neumococos, auque relativamente po
cas de ellas representan la gran mayora de cepas infec
ciosas. De esta manera, es frecuente la reinfeccin con
un serotipo diferente en los individuos susceptibles. La
cpsula de polisacrido en ocasiones tiene reaccin crn
zada con los polisacridos capsulares de diferentes g
neros, incluso Haemophilus y Klebsiella. Est disponible
una vacuna que contiene el polisacrido capsular de los
23 serotipos ms prevalentes o virulentos para pacien
tes adultos con alto riesgo de enfermedad por neumo
coco. Se han desarrollado vacunas que contienen
conjugados de protenaspolisacridos con los seroti
pos ms infectantes, y se ha observado que previenen la
enfermedad en nios pequeos.
(grupoB)
El grupo de estreptococos B es causa principal de me
ningitis neonatal. Predominantemente, la enfermedad
es de inicio tardo, por lo tanto la subsecuente infec
cin del nio es ocasionada por miembros de la flora
vaginal durante el parto. Los microorganismos del gru
po B contienen cuatro serotipos capsulares. El cido
silico, uno de los carbohidratos del polisacrido cap
sular de estreptococos del grupo B, puede bloquear la
activacin del complemento. Esto impide un mecanis
mo fundamental no especfico de defensa en los nios
quienes carecen de cantidades adecuadas de anticuer
po. Los anticuerpos de tipo especfico protegen contra
la enfermedad por estreptococos del grupo B. Se in
vestigan la inmunizacin pasiva con anticuerpo IgG
contra polisacridos capsulares y la inmunizacin acti
va con polisacridos y conjugados protenapolisacri
do para evitar la enfermedad por estreptococos del
grupo B en el periodo neonatal, as como la inmuniza
cin materna durante el embarazo.
Haemophilusinfluenzae
De las diversas especies de Haemophilus conocidas,
Haemophilusinfluenzaees el patgeno de mayor pre
valencia. Se han definido varios serotipos capsulares
distintos, pero H. influenzae tipo b origina la mayor
724 Inmunologa bsica y clnica
parte de las enfermedades clnicas. Haemophilus in-
fluenzae es un patgeno de vas respiratorias que co
loniza la bucofaringe y ocasiona bronquitis, neumona
o infeccin diseminada cuando existe afeccin de los
factores de defensa locales o sistmicos del husped.
La cpsula tipo b es un fosfato de polirribitol. La sus
ceptibilidad de un sujeto determinado contra la infec
cin est directamente relacionada con los valores
sricos de anticuerpo bactericida. La lgG materna se
pierde unos meses despus del nacimiento y se ad
quiere anticuerpo natural a los 3 a 4 aos de edad. El
desarrollo de anticuerpo natural, puede relacionarse
con la colonizacin e inmunizacin subsecuente con
miembros no patgenos de la familia Enterobacteria-
ceae, los cuales contienen polisacridos capsulares de
reaccin cruzada. El polisacrido capsular de H. in-
fluenzae tipo b (fosfato de polirriboseribitol, PRP) es
un inmungeno dbil, y no han sido efectivas las va
cunas en nios menores de dos aos. Sin embargo, las
vacunas conjugadas con toxoide diftrico, toxoide te
tnico y protenas externas de membrana unidas a PRP
se mostraron eficaces en la inmunizacin de los nios
entre seis meses y dos aos de edad. Hay pocas enfer
medades bacterianas en las cuales la funcin protec
tora del anticuerpo haya sido tan claramente
demostrada como en la enfermedad originada por H.
influenzae tipo b. El uso generalizado de las nuevas
vacunas conjugadas ha erradicado casi completamen
te la meningitis causada por H. influenzae en EUA.
Especies de Neisserla
stos son cocos gramnegativos que contienen valores
grandes de oxidasa del citocromo c. Las dos especies
patgenas son Neisseria gonorrhoeae (gonococo) y
Neisseria meningitidis (meningococo). El anticuerpo
anticapsular no tiene una funcin definitiva en la in
munidad contra gonococos. Las infecciones repetidas
con gonococos son muy frecuentes. El anticuerpo de
las mucosas dirigido contra las protenas de superficie
parece tener cierto valor protector y el sistema del com
plemento es importante sobre todo para mantener la
actividad bactericida. El meningococo normalmente
habita en la faringe sin ocasionar enfermedad, pero
proporciona un reservorio para los brotes y origina cier
ta inmunidad en el husped. Los componentes antig
n ic os fundamentales del meningococo son
polisacridos capsulares y nueve serotipos diferentes
pueden generar anticuerpo protector especfico de gru
po. El anticuerpo IgM parece ser ms protector que
IgG, quiz por su mayor actividad como fijador de com
plemento. Los pacientes que presentan deficiencia de
los componentes terminales del complemento C6, C7,
C8 o properidina son susceptibles a infecciones recidi
vantes por Neisseria. Se dispone de una vacuna poliva
lente que contiene polisacridos de los grupos A, C, Y
(Captulo 44)
y W135. Los polisacridos capsulares del grupo B tie
nen reaccin cruzada con los polisacridos capsulares
de E. coli (antgenos Kl) y no hay vacuna disponible
contra esta cepa. La importancia de los anticuerpos en
la proteccin contra la enfermedad meningoccica se
subraya por la incidencia mxima del padecimiento, la
cual se origina hacia el ao de edad, cuando los anti
cuerpos matemos han disminuido y an no se produ
cen los anticuerpos adquiridos.
Klebsiellapneumonlae
Las especies de Klebsiella son miembros de la familia
Enterobacteriaceae caracterizados por cpsulas de
polisacrido con ms de 70 serotipos. Aunque son
microorganismos predominantemente intestinales que
ocasionan infecciones oportunistas, tambin se aso
cian con neumonas primarias. Esto quiz se relaciona
con las propiedades de estas bacterias para evitar fa
gocitosis en ausencia de anticuerpo. Los polisacri
dos capsulares encontrados en Klebsiella se relacionan
con aquellos de Streptococcus y Haemophilus. No se
ha dilucidado la funcin de los anticuerpos especfi
cos anticapsulares en Klebsiella; la inmunidad parece
ser multifactorial y se presenta con mayor frecuencia
en pacientes debilitados con disminucin de defensas.
Saetero/des fragllls
Bacteroides fragilis y especies estrechamente relacio
nadas son bacilos gramnegativos, anaerobios obligados,
no formadores de esporas, que colonizan el aparato di
gestivo y a menudo se relacionan con formacin de
abscesos intraabdominales. A menos que est lesiona
da la mucosa del aparato digestivo o respiratorio, B.
fragilis es un miembro inocuo de la flora normal. En
presencia de necrosis o traumatismo tisular, B. fragilis
puede liberarse hacia un ambiente relativamente bajo
en oxgeno, lo cual permite que crezca y elabore varias
enzimas que incrementan el dao tisular. Bacteroides
fragilis tambin contiene un polisacrido capsular el cual
constituye un factor clave de virulencia en los modelos
animales de la infeccin. La cpsula media la resisten
cia a la fagocitosis y el anticuerpo anticapsular incre
menta la destruccin por fagocitosis de estas bacterias.
PATGENOS BACTERIANOS
INTRACELULARES
Muchas bacterias han desarrollado la propiedad de evi
tar los sistemas de defensa de los huspedes al invadir
clulas, de manera que el anticuerpo srico y el com
plemento no pueden hacerles dao y los granulocitos
no las pueden reconocer (figura 443). Algunas de es
tas bacterias pueden inducir inmunidad mediada por Iin

A B
Macrfago (el cual contiene bacterias intracelulares);
el anticuerpo y el C (complemento) no tienen acceso
Bacterias
intravesiculares
Bacterias intracelulares
Especies de Salmonella. Especies de Mycobacterium
Listeria monocytogenes Legionella pneumophila
Especies de Bruce/la
Figura 44-3. Patgenos bacterianos intracelulares. A: El anticuerpo y el complemento no tienen acceso a los patgenos
intracelulares. B: Las linfocinas median la activacin de macrfagos, lo que permite la muerte de estas bacterias por meca
nismos oxidativos y no oxidativos.Abreviaturas:MAF =factor de activacin de macrfagos; IFN = interfern y
focitos T de la misma forma que los hongos, parsitos y
virus, aunque esta respuesta citotxica de los linfocitos
T (LTC) ocurre con menos frecuencia despus de la
infeccin bacteriana que en los casos de infecciones
virales. El anticuerpo srico y el complemento no son
elementos de resistencia contra estas bacterias. La pre
sencia de linfocitos T sensibilizados y macrfagos acti.
vados es el factor fundamental para la inmunidad. Los
antgenos microbianos se expresan en la superficie de
los macrfagos, despus de procesar los antgenos, con
productos del complejo principal de histocompatibili
dad. En este contexto, los macrfagos interactan con
linfocitos T para producir factores activadores de ma
crfagos, como interfern y (IFNy). Se requiere esta
compleja serie de procesos para la expresin de inmu
nidad efectiva contra patgenos intracelulares.
Especies de Sa/monella
Las especies de Salmonella son miembros de la fami
lia Enterobacteriaceae y originan una cantidad impor
tante de enfermedades entricas. Existen tres especies
principales: Salmonella typhi, Salmonella choleraesuis
y Salmonella enteritidis. Con base en sus reacciones
serolgicas, se definen ms de l 700 tipos de S. enteri-
tidis. La enfermedad ms invasora, como fiebre tifoi
dea, la ocasiona S. typhi, y es de gran inters que sta
Enfermedades bacterianas 725
Activacin p. ej., MAF
por antgenos (IFNy)
bacterianos
Linfocito T
Macrfago con
bacterias intracelulares
Muerte de bacterias
intracelulares por el
macrfagoactivado
sea la nica especie de Salmonella con un antgeno
capsular. Por tanto, esta cpsula es el factor fundamen
tal de virulencia de S. typhi. El anticuerpo contra la
cpsula no es protector y muchos portadores de tifoi
dea tienen anticuerpos circulantes. Esto refleja la pro
piedad de las salmonelas para radicar dentro de las
clulas del sistema reticuloendotelial. Las salmonelas
por lo general penetran al cuerpo por ingestin y origi
nan enterocolitis si estn presentes en cantidad sufi
ciente para sobrevivir al ambiente cido del estmago.
Si invaden las mucosas, pueden ocasionar enfermedad
diseminada. La inmunidad contra Salmonella incluye
activacin de macrfagos por linfocitos T sensibiliza
dos a travs de la secrecin de linfocinas. Los anticuer
pos circulantes no penetran a la clula para erradicar
las bacterias intracelulares. Por tanto, el anticuerpo cir
culante representa un marcador de infeccin pero no
de inmunidad.
Otros patgenos bacterianos
intracelulares
Las cepas bacterianas diferentes de Salmonella, las
cuales son patgenos intracelulares, son Legionella,
Listeria y Brucella. Legionella pneumophila y las ce
pas relacionadas son parsitos intracelulares obligados
de los macrfagos. Estas bacterias muestran crecimiento
726 Inmunologa bsica y clnica
ptimo slo dentro de las clulas. Se producen anti
cuerpos contra antgenos especficos de grupo y son
tiles para diagnsticoo estudios epidemiolgicos,pero
no han probado ser protectores. La activacinde linfo
citos T por antgeno especfico con liberacin de IFN y
y otros factores activadores de los macrfagos incre
menta la inmunidad contra Legionella.
Listeria monocytogenes es un bacilo grampositi
vo similar a Corynebacterium; origina infecciones
menngeas o sepsis en adultos y varias infecciones en
neonatos. Aunque el anticuerpo puede tener alguna
funcin para evitar la invasin, est claro que el ma
crfago es el tipo primario de defensa contra estas
bacterias.Las investigacionesen modelos animales han
demostrado que la funcin del linfocito T es impor
tante para la activacin del macrfago en la inmuni
dad contra Listeria.
Las especies de Brucella son pequeas bacterias
cocobacilaresgramnegativassemejantesa Haemophilus
en apariencia y se diseminan en los seres humanos a
travs del contacto con animales (zoonosis). Tres ce
pas son patgenas para los seres humanos y ocasio
nan enfermedad sistmica, que puede ser crnica o
aguda. La primera es Brucella abortus de los bovinos,
la segunda es Brucella suis de los cerdos y la tercera
es Brucella melitensis, comnmente de cabras y ove
jas. El diagnstico a menudo se efecta por serologa,
pero el anticuerpo no confiere inmunidad. La inmuni
dad contra especies de Brucella la proporcionan los
macrfagos activados producidos por linfocitosT es
pecficamente sensibilizados y las linfocinas deriva
das de ellos. No se han definido los antgenos
especficos que ocasionan inmunidad celular contra la
brucelosis.
Especies de Mycobacterlum
El gnero Mycobacterium comprende un grupo nico
de bacterias caracterizadas por una pared rica en lpi
dos que contiene cido Nglucolilneuramnico.La prin
cipal cepa patgena es Mycobacterium tuberculosis,
aunque el complejo Mycobacterium avium ha surgido
como un patgeno significativo en pacientes con sn
drome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Antes
del empleo del tratamiento antirretroviral de alta acti
vidad (HAART, del ingls highly active anirettoviral
therapy), la tuberculosis haba sido uno de los grandes
azotes infecciosos de la humanidad a travs de la his
toria y permanece como un problema mundial impor
tante de salud en la actualidad.Una razn es que a pesar
de decenios de excelente investigacin de los mecanis
mos inmunitarios relacionados con la tuberculosis, no
se ha encontrado una vacuna efectiva. El bacilo de
CalrnetteGuerin (BCG), cepa atenuada de Mycobac-
terium bovis, se ha utilizado durante ms de 60 aos y
puede conferir hipersensibilidad cutnea tarda, pero
(Captulo 44)
no inmunidad celular evidente. Aparentemente los lo
tes de BCG utilizados para la vacunacin varan am
pliamente, lo cual hace difcil valorar su eficacia. El
anticuerpo srico no tiene ninguna funcin en la inmu
nidad contra enfermedad por micobacterias. Los linfo
citos T sensibilizados y los macrfagos activados son
los factores fundamentales en la inmunidad. Se han
analizado en detalle los componentes de la pared bac
teriana de M. tuberculosis que pueden conferir inmu
nidad. Las protenas y los polisacridostienen potencial
inmungeno, y hay datos que apoyan una funcin im
portante de los componentes polisacridos como epito
pos fundamentales para la inmunidad celular. Para
medir la hipersensibilidad tarda contra M. tuberculo-
sis se utiliza un derivado protenico purificado como
antgeno intradrmico. Una prueba positiva de hiper
sensibilidad cutnea tarda demuestra exposicin pre
via a la bacteria y a menudo se correlaciona con la
inmunidad.No existe una relacin directa entre la prue
ba cutnea y la inmunidad, se necesita una definicin
clara de los antgenos protectores en el bacilo antes de
poder entender la inmunidad contra M. tuberculosis.
La necesidad de desarrollar vacunas ms eficaces
contra M. tuberculosis se acenta por el notable creci
miento reciente de la incidencia de tuberculosis en
pacientes con SIDA a causa de bacterias con resisten
cia a mltiples frmacos.
La inmunidad a las micobacterias como el com
plejo Mycobacterium avium y Mycobacterium leprae
(el agente causal de la enfermedad de Hansen, es de
cir, lepra), tambin es mediada por inmunidad celular,
en la cual los componentes del suero desempean una
funcin insignificante. La presencia frecuente de in
fecciones por el complejo Mycobacterium avium en
enfermos con SIDA subraya la importancia clnica de
la inmunidad mediada por clulas en la resistencia a
las infecciones micobacterianas.
CONCLUSIONES
La inmunidad contra infecciones bacterianas es extre
madamente compleja debido a la diversidad de facto
res de virulencia utilizados por las bacterias para
incrementar su supervivencia. De hecho, un gran n
mero, si no es que la mayor parte de los factores de
virulencia bacteriana, se disearon ya sea para preve
nir o contrarrestar las defensas del husped. Los siste
mas de defensa no especficos contra las infecciones
bacterianas son proporcionados por los granulocitos,
que ingieren y matan la mayor parte de los patgenos
potenciales. Se necesita inmunidad especfica para la
proteccin contra bacterias encapsuladas o intracelu
lares. Esto requiere el desarrollo de anticuerpo, que
puede incrementar la muerte por su propiedad ops
nica o fijadora de complemento, o bien de la inmuni

dad celular que puede desencadenar la actividad mi
crobicida de los macrfagos. En muchas infecciones
se requiere una interaccin compleja de los mecanis
mos inmunitarios para obtener inmunidad protectora.
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l
1
1
i
o
Enfermedades bacterianas 727
De esta manera, se necesitan anticuerpo, complemen
to, linfocitos, granulocitos y macrfagos para permitir
el desarrollo de inmunidad protectora contra muchos
patgenos bacterianos.
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JohnMlls, MD
Las interacciones entre los virus y el sistema inmunita
rio del husped son complejas y fascinantes, adems de
ser decisivas en la evolucin de las infecciones y en las
estrategias para su prevencin.
Junto con el resto de los patgenos, los virus com
parten las caractersticas de ser inmungenos comple
tos, con capacidad de replicacin, que estimulan las
respuestas inmunitarias celular y humoral, las cuales
influyen en la evolucin de la infeccin. Las infeccio
nes virales se han clasificado ampliamente en aque
llas en las cuales la respuesta inmunitaria del husped
elimina al virus del organismo (p. ej., virus de la in
fluenza y poliovirus) y aquellas en las cuales el virus
es capaz de persistir pese a una respuesta inmunitaria
del husped. Los virus pueden persistir en forma de
infeccin latente con o sin replicacin intermitente
(p. ej., virus del herpes simple), o como infeccin cr
nica (p. ej., VIH o virus de la hepatitis C). Los geno
mas virales pueden mantenerse ya sea por integracin
al genoma del husped (p. ej., VIH) o en forma inde
pendiente en el interior de las clulas (p. ej., virus del
herpes simple).
Los virus parasitan el proceso metablico celular
j durante su propia replicacin, ya que tienen la capaci
dad distintiva de alterar en forma directa la estructura y
IS funcin celulares. Si bien se pens que el genoma viral
slo especificaba aquellas protenas necesarias para la
l.
replicacin intracelular (como se estableci en estudios
in vitro), ahora es claro que muchos de los virus (si no
~ es que la mayora) tambin portan genes que no son
! indispensables para la replicacin en el cultivo celular,
1 pero que desempean funciones crticas en la patoge
nia in vivo. Estos "factores de virulencia" actan al
1
]
modular la respuesta inmunitaria del husped y la divi
sin celular y apoptosis. La generacin de respuestas
inmunitarias del husped puede inhibirse (p. ej., el gen
1 ICP47 del virus del herpes simple) o puede atenuarse el
;
iil efecto de las respuestas sobre las clulas infectadas con
@
729
45
Infecciones virales
virus (p. ej., protena Nef del VIH1). Los virus tam
bin incrementan su replicacin al retardar la apoptosis
y al regular la divisin celular (cuadro 451). La fun
cin de estas protenas virales en la patogenia es, a la
fecha, un tema de investigacin intensa.
Las caractersticas clnicas de la infeccin por vi
rus especficos estn determinadas principalmente por
las clulas que se encuentran infectadas y por la patolo
ga celular inducida por la infeccin (p. ej., citlisis).
Sin embargo, para muchos virus la respuesta inmunita
ria a los antgenos virales induce a lesiones adicionales,
denominadas efectos inmunopticos, que son cualita
tivamente diferentes a los efectos viropticos directos;
estos ltimos pueden implicar clulas u rganos que no
se encuentran afectados por el virus. Mucha de la mor
bilidad asociada con algunos virus es, de hecho, secun
daria a la respuesta inmunitaria del husped. Otras
infecciones virales pueden tener secuelas inmunitarias
tardas (cuadro 452).
VIRUS DE LA INFLUENZA
Caractersticas inmunitarias principales
Variacin antignica notable de las protenas de su
perficie viral, ocasionada por mutacin y recombi
nacin.
Los linfocitos T citotxicos (LTC) eliminan los vi
rus despus de la infeccin en un husped sin expo
sicin previa.
Los anticuerpos sricos contra las protenas virales
de superficie median la resistencia a la neumona;
los anticuerpos de la mucosa (lgA) protegen contra
la rinotraquetis.
Varios tipos de vacunas estimulan la respuesta in
munitaria (principalmente anticuerpos) y protegen
en contra de la enfermedad.
730 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 45)

Cuadro 45-1. Algunosejemplos de estrategias utilizadas por los virus para evadir las respuestas
Inmunitariasdel husped y regular la divisincelulary la apoptosls
Respuesta Virus y gen
Inmunitaria o productos Actividad Efecto sobre la reapuesta
bloqueada gnicos Inmunitaria antlvlral
Anttc:uerpos Protena FcR Expresada en Clulas infectadas por Bloquea ADCC y posiblemente las res
deCMV CMV; se une en forma no especfica a puestas de LTC y de las clulas asesi
la porcin. Fe <:le lgG nas naturales
Sarampin NC Se une a FcyRll en los linfocitos B, supri Bloquea la sntesis de anticuerpos espe
me la produccin de anticuerpos cficos contra sarampin
Complemento Vacuna C21L VCP se une C3b y C4b; bloquea la acn Reduce la inflamacin local; reduce la
vacin de C' mediante las vas clsica actividad neutralizadora de los anticuar
y alterna pos dependiente del complemento
lnterferones Vacuna E3L Se une y secuestra at dsRNA, bloquean Bloquea la activacin de la respuesta in
Protena s3 del do la activacin de PKR y por inactiva tracelular a IFN (inhibicin de la snte
rovin.18 cin'de IF2aimediante' fosforllacin sis de protenas y apoptosis)

Influenza NS1 .. Bldquea PKR al unirse al dsRNA por un Igual que vacuna E3L
mecanismo desconocido, bloqueando
la activacin de PKR
Vacuna.K3L Homlogo de elF2a, seudosustrato para Igual que vacuna E3L
VHC NS5A/E2 PKR; bloquea la activacin de PKR
HSVy,34.5 Protena adaptadora que desfosforila la Igual que vacuna E3L
elF2a PKRlosforilada, y restaura su
actividad
VIHTat Tat de un exon (Tat72) que se une a PKR Igual que vacuna E3L
e inhibe su actividad; Tat d dos exo
nes (Tat86) que degrada hcB y aumen
ta la transcripcin de NFKB a travs de
un mecanismo dependiente de PKR
Vacuna B8R slFNRy la cual se une a IFNy y bloquea Bloquea los efectos de IFNy (generacin
las Interacciones con las clulas de respuestas inmunitarias celulares)
Vacuna 818A slFNRd, la cual se une a IFNa/13 y blo Blciquea los efE3ctos antivirales de IFNa/~
quea la interaccin con las clulas
EBVBCRF1 Anlogo de IL10 Bloquea la prOcluccin de IFNy, reduce
la respuesta inmunitaria celular
Clulas asesinas VHS genes? El virus VHS infecta e inactiva a las Reduce directamente la actividad funcio
naturales (NK) clulas asesinas naturales nal de las clulas asesinas naturales
CMV UL18 Homlog() clase 1 del MHC; expresin 'Beduce la lisis de CMV por las clulas
VMC MC080R sobre las clulas conforme las atrae y asesinas naturales o las clulas infec
proporciona una seal de reconoc tadas por VMC
miento de lo propio a las clulas asesi
nas naturales
Nef deVIH Causa inhibicin de la expresin del MHC Las clulas asesinas naturales identifican
clase l lipo A y B (los cuales bl()quean a a las clulas que 'expresen MHCC y
los LTC) pero no de los tipos C y E del MHC"E como semejantes y por tanto
MHCdase 1 no las lisan
LTC VHS UL41 Rompe los polisomas inhibiendo la sn Bloquea las sntesis de pptidos virales,
tesis de protenas celulares. y por tanto la presentacin de estos por
el MHC clase 1, reduciendo la suscepti
bilidad de los LTC
VHS US12/ICP47" Compit con pptidos virales por el si Bloquea la carga de pptidos virales
tio de unin TAP, bloqueando el de MHC clase 1 en el RE, reduce la
transporte de pptidos al MHC presentacin de antgenos celulares
y la susceptibilidad del LTC
CMV pp65 Fosforila una protena de CMV (IE1) Igual que para VHS US12/ICP47
la cual es el principal blanco de los
LTC, bloqueando su protelisis y evi
tando la carga de pptidos MHC cla
se l. Sin efecto sobre el resto de las
funciones IE1
 Infecciones virales 731

Cuadro 451. Algunos ejemplos de estrategias utlllzadas por los virus para evadir las respuestas
Inmunitarias del husped y regular la divisin celular y la apoptosis (contlnuscl6n)
Respuesta Virus y gen
Inmunitaria oproduCtos Actividad Efecto sobre la respuesta
bloqueada gnicos Inmunitaria antlvlral
CMVUS6 Bloquea la translocacin de pptidos vi Igual que para VHS US12/CP47
rales hacia el RE al interferir con la fun
cin del complejo TAP
CMV US2/US11 Desestabiliza a los MHC clase 1 de ca Reduce la presentacin de antgenos y
dena pesada, causando su salida al MHC clase 1, as como la susceptibili
citosol, donde se degradan dad de LTC contra las clulas infecta
das
CMVUS3 Retiene a los complejos clase 1 en el RE Igual que US2/US11
Adeno E3/19K Se une a MHC clase 1 a travs del domi Igual que US2/US11
nio luminal de RE, bloquea el transpor
te del complejo peptdico MHC hacia
las membranas celulares (seal de re
tencin citoslica).
Protena Nef de Reduce en forma selectiva la expresin Igual que US2/US11
VIH de las molculas MHC clase 1 A y B
(pero rlQ las s$1'ief!.~HC:c'y E para
las clulas.~lnas naturales) median
te la .aceleracin de la degradacin en
los endOlisosornas
VHBX Au!le\;ita la expresin de FasL en las c Reduce la eficacia de los LTC
lulaS infectadas porVHB, las cuales cau
san apoptosis de los LTC atacantes
lnterleucinas Vacuna SPl1 Inhibe la enzima caspasa 1 Bloquea la conversin de prolL1P para
activar IL1p, inhibiendo la respuesta
Inflamatoria y reduciendo la respuesta
Viruela bovina crmA febril
Vacuna B15R El producto gnico es un slL1R, el cual Inhibe la respuesta inflamatoria y la res
se une a IL1P bloqueando su unin a puesta febril a la infeccin y secrecin
las clulas
TNF VacunaA53R Un sTNFR el cual se une a TNF, blo Bloquea la citlisis mediada por TNF y el
queando su unin a las clulas incremento de la funcin inmunitaria
CMV UL144 un homlogo del receptor integral de la Funcin desconocida (inhibe la apopto
membrana TNF sis?)
VFPAA238L Homlogo hcB Inhibe la transcripcin de los genes de
TNF e ILB, bloqueando su sntesis y
secrecin

t
!5
Quimiotaxla Vacuna 829R Protefna soluble que se une a las qui Reduce la infiltracin de leucocitos en los
mioclnas clase c. ce y cxc bloquean
do su unin a las clulas
sitios de infeccin viral

IB
Vacuna porcina Receptor de quimiocinas expresadas Inactiva la funcin de sealizacin, redu

1
m
!i
K2R

VMC MC148R
sobre las clulas; se une a las quimio
cinas ce y cxc
ciendo la infiltracin de leucocitos ha
cia los sitios de infeccin viral
Homlogo MIP1p, el cual inhibe la ac Reduce la infiltracin leucocitaria hacia
los sitios de infeccin viral

i
tividad de MIP1~
CMV US28 Homlogo integral de la membrana para Se desconoce la funcin del ciclo de vida
CCR5yCXCR4 del CMV. Puede mediar la entrad de VIH.
u.

i
lnhibidores de la Vacuna SPl 1 y 2 Serpina (inhibidor de la proteasa de seri Reduccin de la apoptosis (tambin pue
apoptosis (vase na) que bloquea ICE (caspasa 1 ), otras de bloquear la apoptosis por LTC)
tambin seccin Viruela bovina crmA caspasas y granzima B
deTNF) VMC MC159 vFLIP, que es inhibidor transdominante Igual que vacuna SPl1

de FADO y caspasa 8
Adeno E1B 19k0a Bloquea la activacin de caspasa FLICE Igual que vacuna SPl1

1
il
@
Adeno E1B19k

VFPAA 179L
Se une a las protenas que interactan Reduccin de la apoptosis
con Bcl2, la cual se une a los miem
bros de la familia Bcl2 (Bax, Bak y Bik),
inactivndolos
732 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 45)

Cuadro 45-1. Algunos ejemple>sde estrategias utllludaspor los virus para evadir las respuestas
Inmunitarias del husf*I y regular la dMsln celular y la apoptosls (continuacin)
Respuesta Virus y gen
lnmunftarfa o productos Actividad Efecto sobre la respuesta
bloqueada gnicos Inmunitaria antlvlrat
Adeno E1B 55 Se une a p53, y acelera su degradacin, Reduccin de la apoptosis, incrementa
kdA + E4 34kDa inhibiendo la transcripcin inducida por la divisin y transformacin celulares
VPH E6 p53
NefdeVIH Se un a p53 y michas cinasas celu Reduccin de la apoptosis
lares
Ciclo celular VprdeVIH Mecanismo no
elato Prolonga el tiempo celular en G2/M
Nef deVIH Se 1,Jne.. ls cinasas de src y las inhibe Lleva a las clulas hacia la fase S y acti
o activa va a los macrfagos y clulas T
Adeno E1A a
SeJ.lne lprotelna del retinbl~sto111 Lleva a las clulas quiescentes a la fase
VPH E7 (pRB)ya p300 S y la mitosis; finalmente podra inducir
la apoptosis pero a travs de sus efec
'
tos de Adeno E1B19K
CMVUL.69 Mecanismo desconocido Induce a las clulas a que permanezcan
en la fase G1 ,
Abreviaturas: CMV = cltomegalovlrus; FcR = receptor para la porcin Fe de la lgG; VCP =protena de control de complemento de la vacuna;
ADCC = cltotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; NK = cuias asesinas naturales; LTC = linfocitos T citotxicos; C' = complemento;
VHS =virus del herpes simple; Adeno = adenovirus; PKR = protelncinasa inducida por interfern; IFN = interfern; slFNR =receptor soluble
para interfern; ICE = enzima convertidora de IL1 ; TNF = factor de necrosis tumoral; VFPA = virus de la fiebre porcina africana; VMC = virus
del molusco contagioso; TAP =transportadores relacionados con la presentacin del antgeno; RE = retculo endoplsmico; VHB =virus de la
hepatitis 8; VPH =virus del papiloma humano; vFLIP =protena inhibidora del virin FLICE (caspasa 8).

Consideraciones generales influenza pandmica. Cuando una clula se infecta por

dos virus diferentes de influenza A, los genomas seg
La influenza es una infeccin respiratoria con manifes mentados de RNA de los dos tipos virales originales
taciones sistmicas, causada por los virus de la influen se mezclan durante la replicacin, de forma que su
za. La enfermedad ocurre principalmente en brotes progenie puede contener RNA y protenas de ambos
epidmicos, por lo comn en los meses invernales. Si virus originales (tambin denominados "recombinan
bien afecta a todos los grupos de edad, la gravedad de la tes", aunque en realidad estn mezclados). Las mol
enfermedad es mayor en los extremos de la vida y la culas de superficie de hemaglutinina y neuraminidasa
tasa de mortalidad es ms elevada en ancianos e indivi del virus de la influenza A vara por la recombinacin
duos con enfermedades cardiorrespiratorias crnicas con otras cepas (incluyendo cepas animales) as como
subyacentes. Los brotes epidmicos recurrentes de in por mutacin. Como otros virus con genoma de RNA,
fluenza contribuyen en forma significativa a la muerte el virus de la influenza tiene una alta tasa de muta
prematura de pacientes en estos grupos de riesgo. cin, de la cual depende su rpida variacin antig
nica. Se han producido nuevas cepas epidmicas como
Virologa resultado de la recombinacin (principalmente entre
cepas animales y humanas) y por mutacin, las cuales
El virus de la influenza tiene una cubierta y un geno generan las protenas nuevas de hemaglutinina y neu
ma de RNA con hebra complementaria, la cual es seg
mentada (siete a ocho piezas) ms que continua, como
se encuentra en la mayor parte de los virus. Los virus Cuadro 45-2. Infeccin viral
tienen varias protenas estructurales de importancia con secuelas inmunitarias
(cuadro 453) y en general cada segmento de genoma
Infeccin viral aguda Secuela Inmunitaria
especifica una protena.
Virus del sarampin Encefalitis (precoz) panence
Se conocen tres tipos de virus de la influenza (A,
falitis esclerosante subagu
B y C); la clasificacin se basa en las caractersticas da (PEES) (tarda)
antignicas de las ribonucleoprotenas y de las prote Virus de la rubola Encefalopata, artritis
nas de la matriz, as como otras caractersticas. El vi Virus de la hepatitis B Poliarteritis nudosa, glomeru
rus A de la influenza es singular, en parte porque infecta lonefritis
Virus sincitial respiratorio Asma (relacin no probada)
tanto a humanos como a otros animales (cerdos, ca Virus de EpsteinBarr Sndrome de GuillainBarr
ballos, aves y focas) y porque es la causa principal de
 Infecciones virales 733

Cuadro 45-3. Protenas principalesdel virus de la influenza

Protena Ubicacin Funcin
Hemaglutinina Cubierta (superfcie del virin) Ligando para los receptores celulares (cido silico), facilita Ja unin
del virus a Ja superficie celular
Neuraminidasa Cubierta (superficie del virin) Degrada el receptor celular, libera la progenie de virus de Ja clula
Matriz protenica Interna Estabiliza la estructura viral
M2 Cubierta Poro de protones
Po\imerasa de RNA Interna Repl'lcael genoma de RNA
Nucleoprotena Interna Estabiliza el RNA en el virin
NS1 No estructural Inhibe la sntesis de protenas celulares al nivel de mRNA; bloquea el
efecto del interfern (vase cuadro 451)

raminidasa que envuelven al virin (figura 451). El Patogenia inmunitaria

virus de la influenza B no tiene reservorio animal del
cual pueda seleccionar nuevos tipos de hemaglutinina, Aunque el virus de la influenza estimula una intensa
de modo que el rango de variacin antignica obser respuesta inmunitaria en el husped, la cual incluye la
vado es ms limitado que para el virus de la influenza produccin de anticuerpos especficos y de clulas T
A. El virus de la influenza C parece tener slo un se citotxicas, la mayor parte de los datos clnicos pro
rotipo y difiere de los tipos Ay B en algunas otras bablemente se deba a los efectos citopticos de este
caractersticas.
Los blancos principales para la infeccin por vi
rus de la influenza son las clulas epiteliales ciliadas
de las vas respiratorias superior e inferior. La infec
cin por virus de la influenza destruye dichas clulas,
las cuales se regeneran con lentitud durante la conva
lecencia. La eliminacin del virus concluye al tiempo
que el paciente se recupera, y no hay infeccin crni
ca o latente.
H1N1 H2N2

)
Caractersticas clnicas

La influenza en humanos es causada principalmente ~H1

por los tipos A y B; son poco frecuentes las infeccio Gil N1
nes por virus de la influenza C, y suelen ser leves. Las
infecciones por el tipo A son causadas casi en su tota ~H2
lidad por las neuraminidasas tipo Nl y N2 y hemaglu @N2
tininas de tipos H 1, H2 y H3, si bien en ocasiones han
ocurrido infecciones graves con hemaglutininas ani Infeccin mixta
males de los tipos H5 y H9.
La influenza se disemina a travs de aerosoles y
fomites. Las caractersticas clnicas de la influenza son
t ~ de clula. del epitelio~
respiratorio +
fiebre, tos, mialgias, cefalea y malestar general. Con
frecuencia hay faringitis leve o irritacin conjuntiva!
y tambin pueden presentarse sntomas gastrointesti
nales, en especial en nios. No hay anomalas caracte
rsticas en las pruebas sistemticas de laboratorio. La
influenza puede diagnosticarse por cultivo del virus
tomado de las secreciones nasofarngeas o pulmona
res, por deteccin directa de antgenos virales sobre H2N1 H1N2
las clulas descamadas del epitelio respiratorio con an
Figura 45-1. Esquema de reproduccin con reordenamiento
ticuerpos monoclonales marcados, o mediante la de gnico en virus de la influenza. Se muestran las principales
mostracin de respuesta a anticuerpos contra el virus protenas de superficie y sus correspondientes segmentos
en el suero durante la etapa de convalecencia. gnicos.
734 Inmunologa bsica y clnica
virus y a la estimulacin intensa de produccin de in
terfern cx(IFNcx). Estudios recientes, llevados a cabo
en ratones en los que se indujo neumona por influen
za, sugieren que el dao pulmonar es secundario a la
produccin de xido ntrico inducido por el interfern
y (IFNy ). En modelos animales de influenza, la inmu
nosupresin ha tenido efectos diversos sobre la evolu
cin de la infeccin, pero en forma invariable se
prolonga la replicacin viral. Los pacientes con una
amp1ia diversidad de trastornos de inmunodeficiencia
no muestran claramente mayores datos despus de una
infeccin por virus de la influenza, si bien la elimina
cin de virus puede prolongarse, en particular en ca
sos de deficiencia inmunitaria de tipo celular.
Durante la etapa aguda de la influenza se encuen
tra Jigeramente deprimida la inmunidad celular, cuan
tificada ya sea mediante pruebas de reactividad cutnea
o activacin in vitro de linfocitos a los antgenos. Pare
ce que esta inmunosupresin transitoria no tiene efec
tos clnicos y no altera la respuesta inmunitaria antiviral.
Se desconoce el mecanismo, aunque podra estar rela
cionado con la produccin de inhibidores de interleu
cinaI (IL1 ). Por el contrario, la infeccin por virus
de la influenza suprime las defensas antibacterianas
pulmonares normales, de forma que los pacientes que
se recuperan de la influenza tienen mayor riesgo de
desarrollar neumona bacteriana. El mecanismo de este
efecto se desconoce, pero tal vez se deba a la interrup
cin de la actividad mucociliar, combinada con tras
tornos en la funcin de los macrfagos o de los
neutrfilos en los alveolos pulmonares.
La infeccin con virus de la influenza estimula la
sntesis de interfern y tambin una respuesta vigoro
sa de los LTC, y ambos contribuyen a erradicar a los
virus. Asimismo se producen anticuerpos, pero pare
ce que tienen una funcin marginal en la recuperacin
de la infeccin. Los ratones desnudos (los cuales ca
recen de inmunidad celular) no pueden controlar la
infeccin de la influenza y la administracin de anti
cuerpos produce slo interrupcin transitoria de la eli
minacin de virus. Por el contrario, la reconstitucin
de ratones desnudos infectados con LTC; los cuales se
clonaron especficamente contra influenza, erradican
la infeccin. Las clulas asesinas naturales (NK, del
ingls natural killer) no parecen desempear una fun
cin importante en la resistencia a la influenza.
La inmunidad a la influenza es un subtipo espec
fico, de duracin prolongada y mediada en su mayor
parte por anticuerpos. Los anticuerpos dirigidos con
tra las protenas de superficie hemaglutinina y neura
minidasa son importantes en la resistencia del husped
al virus de la influenza. Los anticuerpos contra hema
glutinina evitan que el virus se fije a las clulas y neu
tralizan su capacidad para producir infecciones; por s
mismos, pueden evitar la infeccin. Los anticuerpos
contra la neuraminidasa inhiben la liberacin de virus
(Captulo 45)
de las clulas y su diseminacin subsiguiente a otras
clulas dentro del husped o a otras personas. Si bien
los anticuerpos contra neuraminidasa no evitan la in
feccin, aminoran la enfermedad.
La protena M2 del virus de la influenza se en
cuentra en la superficie del virin y en las clulas in
fectadas, igual que la hemaglutinina y neuraminidasa.
Sin embargo, a diferencia de ellas, la protena M2 se
conserva en gran medida entre las cepas. Los anticuer
pos contra la protena M2 tienen efecto protector en
animales, lo cual sugiere que sta podra utilizarse
como vacuna contra la influenza y proteger contra to
dos los serotipos.
En ratones, los anticuerpos sricos contra la in
fluenza previenen la infeccin pulmonar, pero no la
rinotraquetis; por el contrario, los anticuerpos IgA de
la mucosa (contra hemaglutinina y neuraminidasa) son
los causantes principales de la resistencia a las infec
ciones de las vas respiratorias superiores; Los datos
limitados disponibles de seres humanos sugieren que
esto es verdad tambin en stos.
La influenza se relaciona con diversos trastornos
posinfecciosos, incluyendo encefalitis, miopericardi
tis, sndromes de Goodpasture y de Reye. La patoge
nia de tales complicaciones se desconoce.
Tratamiento
ltimamente se dispone de una nueva clase de fnna
cos, los inhibidores de la neuraminidasa, para tratar la
influenza. El prototipo es el zanamavir, pero se han
desarrollado otros. Dichos frmacos inhiben la neura
minidasa del virus de la influenza y evitan la libera
cin de viriones de las clulas infectadas (en forma
similar a los anticuerpos contra neuraminidasa); stos
son eficaces contra los virus de la influenza A y B,
tanto para tratamiento como para profilaxis. Los fr
macos antiguos contra la influenza, amantadina y ri
mantadina, inhiben la funcin del canal protenico de
protones de la influenza (M2) y por tanto bloquean al
virin intracelular no cubierto, pero como son activos
slo contra el virus de la influenza A, tienen poca uti
lidad clnica y su inters, a la fecha, es principalmente
de tipo histrico.
Prevencin
La resistencia a la infeccin por la influenza y a la
enfermedad es mediada en gran parte por anticuerpos
(en especial contra hemaglutinina), mientras que la
recuperacin de la infeccin se facilita principalmen
te por LTC especficos para influenza. La respuesta de
anticuerpos es altamente especfica de serotipo (con
excepcin para los anticuerpos contra M2, que se men
cionaron antes), en tanto que la respuesta de los LTC
tiende a ser ms amplia ya que se dirige hacia las pro

tenas virales, como las nucleoprotenas, las cuales se
conservan en gran medida entre las cepas.
A la fecha se dispone de dos tipos de vacunas
contra la influenza: vacunas de subunidades de hema
glutinina purificadas y vacunas de virus vivos atenua
dos. Los prototipos de ambas se desarrollaron por
primera vez en el decenio de 1940, poco despus del
descubrimiento del virus de la influenza en 1933.
Las vacunas actuales de subunidades se preparan a
partir de derivados semipurificados de la hemaglutinina
obtenidos de virus cultivados en embriones de huevo y
que se inactivan con formol o con ~propiolactona. Es
tas vacunas deben administrarse por va parenteral (por
lo general intramuscular) y estimulan principalmente
una respuesta productora de anticuerpos IgG neutrali
zantes. Dichas vacunas no protegen en forma importan
te contra la infeccin de la influenza, pero previenen la
enfermedad, en especial en sus formas graves. Sin em
bargo, son muy especficas del.tipo, y por tanto su com
posicin cambia cada ao. Una vacuna reciente tpica
incluye las hemaglutininas tipo A H3 y Hl, as como la
hemaglutinina tipo B. No se incluye a la influenza C
porque es un problema menor de salud pblica.
Las vacunas actuales a base de subunidades cau
san reacciones locales leves, pero se encuentran rela
tivamente libres de efectos secundarios de importancia.
La vacuna de la influenza de la subunidad del cerdo
(administrada en forma amplia en EUAen 1976porla
sospecha de una epidemia inminente) se relacion con
un riesgo relativamente elevado de sndrome de Gui
llainBarr, una complicacin seguramente debida a
una respuesta inmunitaria a los componente del vi
rin. Las vacunas actuales contra subunidades de la
influenza parecen causar un incremento de slo 1.7
veces la frecuencia de este sndrome (un caso adicio
nal por cada milln de vacunas). Se ha reportado bron
cospasmo leve y transitorio despus de la vacuna contra
~ influenza; se desconoce el mecanismo pero puede ser
~ de origen inmunitario.
'j
~ En fechas recientes se ha visto que la administra
cin de vacunas de virus vivos atenuados contra la in
fluenza por va intranasal es segura y muy eficaz en la
., prevencin de esta infeccin; es muy probable que sea
~ autorizada en breve. Esta vacuna se atena al adaptar al
l virus al crecimiento a temperaturas subnormales (por
i lo que se les denomin cepas "adaptadas al fro"). En
estudios clnicos la vacuna trivalente (A Hl, A H3 y B)
1
u.
fue muy eficaz en prevenir la influenza leve y grave en
! nios, pero fue un poco menos eficaz en adultos. El
J nico efecto secundario observado es un incremento en
1 la frecuencia de sntomas de la va respiratoria superior
en la semana siguiente a la inmunizacin. Un estudio
f clnico en el cual se inmuniz a adultos con vacunas
i combinadas constituidas por subunidades y por virus
iB vivos atenuados sugiere que este rgimen fue superior
e al del uso de vacunas nicamente con virus inactivos.
Infecciones virales 735
VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO
Caractersticas inmunitariasprincipales
Variacin antignica moderada de la superficie pro
tenica viral.
Inmunidad imperfecta, lo que ocasiona infecciones
repetidas a lo largo de la vida.
Broncospasmo en nios infectados, quiz ocasio
nado por los anticuerpos IgE contra el virus sinci
tial respiratorio.
La inmunoprofilaxs pasiva con anticuerpos mono
clonales murinos adaptados a humanos protege a los
lactantes contra las formas graves de la enfermedad.
Consideraciones generales
El virus sincitial respiratorio (VSR) causa infecciones
respiratorias en nios y adultos. Las infecciones ocu
rren en brotes epidmicos anuales, por lo comn du
rante los meses invernales y en poca de lluvias. Las
enfermedades causan neumona y bronquiolitis gra
ves en lactantes, mientras que en los adultos predomi
nan las infecciones de las vas respiratorias altas.
Virologa
El virus sincitial respiratorio es un virus cubierto, con
un genoma de RNA de cadena negativa y continua.
Con base en el anlisis antignico y de secuencia de
las glucoprotenas F y G de la superficie del virin, se
han identificado dos grupos (A y B) los cuales tienen
subgrupos, aunque aun se desconoce el nmero exac
to. La mayor parte de las variaciones antignicas ob
servadas se encuentran en la protena G. El virus infecta
el epitelio respiratorio y causa citopatologa extensa,
lo cual incluye el sincitio caracterstico. La recupera
cin de la infeccin es completa y no se presentan in
fecciones crnicas ni latentes.
Caractersticas clnicas
El virus se disemina por medio de gotitas areas y por
contacto interpersonal a travs de fomites. En lactantes
de 2 a 24 meses de edad la infeccin por VSR es fre
cuente y a menudo se asocia con enfermedad de las
vas respiratorias inferiores. Es la causa ms comn de
bronquiolitis y neumona relacionada con broncospas
mo y atrapamiento de aire (figura 452). La gravedad
de la enfermedad es mayor en lactantes prematuros y
en aquellos con trastornos cardiorrespiratorios crni
cos subyacentes. La infeccin se diagnostica por la re
cuperacin del virus en cultivos de tejidos, mediante la
identificacin de antgenos virales en las clulas desca
madas del epitelio respiratorio con el uso de anticuer
pos monoclonales, o al demostrar la respuesta con
736 Inmunologa bsica y clnica
Figura 45-2. Radiografa del trax de un nio de un ao de edad con bronquiolitis por virus sincitial respiratorio, que muestra
hiperinflacin difusa y atrapamiento de aire con infiltrado en el lbulo superior izquierdo.
anticuerpos sricos, Los adultos sanos, en particular los
hospitalizados y los pacientes con inmunocompromiso
de todas las edades, tambin se encuentran en riesgo de
enfermedad grave de las vas respiratorias inferiores por
el virus sincitial respiratorio.
Patogenia inmunitaria
La infeccin con VSR estimula la inmunidad humo
ral y celular. La erradicacin de una infeccin esta
blecida es una funcin principal, pero no exclusiva
de los LTC, ya que los pacientes con inmunidad celu
lar defectuosa pueden tener infeccin persistente con
el virus. Los anticuerpos (contra las protenas F y G)
parecen proteger en forma parcial contra la reinfec
cin y la enfermedad, y los anticuerpos maternos lgG
que se transfieren a travs de la placenta hacia el feto
producen cierta proteccin contra la infeccin en las
primeras etapas de la vida. La transferencia pasiva
del anticuerpo contra las protenas Fo G, pero en par
ticular contra la primera, tiene efectos protectores en
las infecciones experimentales con VSR y en lactan
tes. La colectina pulmonar SPA neutraliza al VSR in
(Captulo 45)
vitro mediante unin con la glucoprotena F del virus
y puede aminorar la infeccin.
Las sibilancias y el atrapamiento de aire relacio
nados con la bronquolitis por VSR probablemente se
deba a una combinacin de los trastornos citopatol
gicos directos del virus y a la inmunopatogenia. Este
virus estimula la respuesta de lgE (que en efecto, cons
tituye una alergia al virus) la cual causa desgranula
cin de las clulas cebadas. Algunos estudios clnicos
han mostrado que la gravedad de la bronquiolitis es
directamente proporcional a la cantidad de productos
de clulas cebadas en las secreciones bronquiales. La
infeccin de las clulas epiteliales por VSR estimula
la secrecin de los quimiotcticos eosinoflicos RAN
TES y MIPla; los eosinfilos reclutados tambin se
unen y se desgranulan por exposicin a clulas infec
tadas con VSR. En animales de experimentacin, la
administracin de clulas T reactivas a VSR que ex
presan CD8 empeora las lesiones pulmonares en ani
males infectados, en tanto que acelera en forma
simultnea la resolucin de la infeccin. Estudios in
vitro han mostrado que la infeccin por VSR de los
linfocitos y macrfagos puede deprimir directamente

la funcin de estas clulas, quiz al restringir la res
puesta inmunitaria protectora antiviral.
La mejor prueba de que la bronquiolitis por VSR
tiene componentes inmunopticos proviene de un es
tudio clnico realizado en 1960, el cual demostr que
los lactantes que haban recibido por va parenteral
vacuna contra VSR, altamente inmungena, inactiva
da con formol, tuvieron en forma paradjica empeo
ramiento de la enfermedad despus de la infeccin por
VSR en comparacin con lactantes que haban recibi
do placebo. Esta vacuna indujo predominantemente
una respuesta inmunitaria tipo Ttt2 (a diferencia de la
respuesta Tttl, por lo general relacionada con la in
feccin por VSR); tambin estimula ttulos elevados
de anticuerpos contra la protena F, los cuales son in
eficaces ya que carecen de actividad neutralizadora.
Tratamiento
Se ha demostrado que en nios con infeccin por VSR
la administracin, ribavirina, un anlogo de nucleti
do, acelera la recuperacin; en EUA se ha autorizado
su uso para est indicacin. El frmaco se administra
en forma de aerosol mediante inhalacin. Debido a su
costo elevado y a su eficacia marginal, dicho frmaco
por lo general se utiliza slo en nios que se encuen
tran en riesgo de enfermedad grave o de muerte por la
infeccin por VSR.
Prevencin
Debido a las tasas de morbilidad y mortalidad relacio
nadas con infeccin por VSR en nios, se han realiza
do muchos esfuerzos para producir vacunas. Por
desgracia los resultados adversos de los estudios cl
nicos con vacunas de VSR con virus inactivados en
formol en 1960 retardaron en gran medida el desarro
llo de la vacuna.
i En animales de experimentacin la infeccin con
VSR puede evitarse mediante la inmunizacin con
protenas F o G purificadas (o subunidades de las mis
mas) o mediante la administracin de VSR vivos ate
l
.
nuados. Si bien la vacuna de protena F purificada tiene
i actividad inmungena en nios y adultos, y hay cier
l tos datos de efecto protector de la enfermedad, esta
~ vacuna no es inmungena en lactantes pequeos sero
u.. negativos. Sin embargo, el desarrollo clnico de vacu
1 nas de protena F purificada contina en nios mayores
1 con alto riesgo (p. ej., aquellos con fibrosis qustica) y
1
en los ancianos. La inmunizacin con protenas F y G,
solas o con otras protenas del virin, tambin es posi
iil ble utilizando vacunas de DNA.
1iB En nios pequeos y en lactantes, las vacunas con
VSR atenuados han recibido mayor atencin. Varias
cepas atenuadas se han estudiado en estudios clnicos
(jj)
fase 1 ; sin embargo, ha habido dificultades para en
Infecciones virales 737
contrar las cepas que se atenen lo suficiente para lac
tantes muy pequeos y que an sean capaces de pro
ducir infeccin (e inducir una respuesta inmunitaria
protectora) en nios de mayor edad. Se ha propuesto
una estrategia de vacunacin doble, en la cual a los
nios pequeos se les administre la variante muy ate
nuada seguida por una cepa con menor atenuacin a
una mayor edad.
En fechas recientes se obtuvo un avance impor
tante en la prevencin de la infeccin por VSR me
diante estudios que demostraron que la enfermedad
por la infeccin con dicho virus puede evitarse me
diante administracin profilctica de inmunoglobuli
na humana contra VSR en ttulos elevados o a travs
de la neutralizacin con anticuerpos monoclonales.
Ambas estrategias afectan las formas graves de la en
fermedad por VSR y requieren hospitalizacin ms de
lo que sera necesario con respecto a la morbilidad
global de VSR. Es bastante inconveniente administrar
la inmunoglobulina humana contra VSR porque esto
debe hacerse por va intravenosa cada mes. Sin em
bargo, los anticuerpos murinos adaptados a humanos
neutralizantes de la protena F (palivizumab) pueden
administrarse en forma conveniente como inyeccin
intramuscular una vez al mes. A la fecha se recomien
da que se utilice cualquiera de estas estrategias de in
munoprofilaxis pasiva en nios con riesgo elevado (p.
ej., prematuros o con enfermedad cardiorrespiratoria
crnica) durante la temporada de VSR.
VIRUS DEL SARAMPIN
Caractersticas inmunitariasprincipales
Un solo serotipo viral; la infeccin o inmunizacin
producen inmunidad de por vida.
La infeccin aguda deprime la inmunidad celular.
El exantema es causado por la respuesta celular in
munitaria al virus en la piel.
La respuesta inmunitaria "no balanceada" a la vacu
na de virus de sarampin inactivado puede producir
enfermedad atpica y grave despus de la infeccin
natural.
Consideraciones generales
El virus del sarampin causa un exantema agudo de
importancia en la infancia, y en raras ocasiones causa
enfermedad neurolgica crnica, de progresin lenta,
denominada panencefalitis esclerosante subaguda
(PEES), la cual puede persistir por decenios despus
de la infeccin aguda. Es un virus muy infeccioso que
se disemina a travs de las secreciones respiratorias.
La infeccin aguda se relaciona con morbilidad y
mortalidad de importancia, en especial en individuos
738 Inmunologa bsica y clnica
de pases en desarrollo. Se dispone de una vacuna efi
caz de virus vivos atenuados; si se usa ampliamente
podran evitarse casi todos los casos.
Virologa
El virus del sarampin es un paramixovirus con cu
bierta y con genoma de RNA de cadena negativa. Tie
ne un genoma y composicin protenica caractersticos
de los paramixovirus; la cubierta principal de gluco
protenas consiste en protenas de fusin (F) y de fija
cin de hemaglutinina (H). La protena H se une a los
receptores celulares para el virus del sarampin,CD46.
Slo existe un serotipo, aunque puede haber cambios
de secuencias menores en las glucoprotenas de la su
perficie de los virus. La infeccin aguda de las clulas
provoca su destruccin, por lo comn acompaada por
formacin de clulas sincitiales gigantes.
Caractersticas clnicas
Despus de un periodo de incubacin de 9 a 11 das,
durante el cual el virus sufre replicacin subclnica en
sitios desconocidos (quiz en el sistema linforreticu
lar) se presenta viremia (el virus es transportado prin
cipalmente en monocitos) y el paciente desarrolla
fiebre, tos, coriza y conjuntivitis. En 1 a 2 das aparece
un exantema eritematoso maculopapular, que se dise
mina con rapidez en todo el cuerpo.
En nios desnutridos la enfermedad es grave y la
enteritis es un sntoma prominente. Las principales
complicacionesson superinfeccionesbacterianas como
otitis media y neumona, as como encefalomielitis
posinfecciosa. En los pases desarrollados las muertes
por sarampin son poco frecuentes y por lo general se
deben a infecciones bacterianas concomitantes.
Decenios despus de la infeccin primaria, una
proporcin muy pequea de individuos desarrolla
PEES, un trastorno neurolgico crnico y progresivo
ocasionado por infeccin persistente del sistema ner
vioso central. La PEES es causada por variantes clona
les del virus del sarampin con defectos que interfieren
con el ensamble del virin y con su gemacin. Como
consecuencia, no se producen virus extracelulares, las
clulas infectadas no producen antgenos virales sobre
su superficie, y por tanto, el sistema de vigilancia in
munitaria no los elimina. Se produce una infeccin
persistente de baja intensidad con lesin neurolgica
gradualpor mecanismosdesconocidos.La PEES es par
ticularmente comn en aquellos que sufrieron saram
pin antes de los dos aos de edad y es muy poco
frecuente despus de la vacunacin contra sarampin.
En la mayor parte de los casos el diagnstico de
sarampin puede hacerse por medios clnicos. En los
casos agudos la linfopenia es una anomala caracters
tica de laboratorio; el diagnstico puede confirmarse
(Captulo 45)
por recuperacin del virus de la sangre o de secrecio
nes bucofarngeas en cultivo de tejidos, mediante la
demostracin de la presencia del antgeno viral sobre
los leucocitos o en epitelio respiratorio, o al demostrar
el desarrollo de anticuerpos lgG contra el virus duran
te el periodo de convalecencia. La presencia de anti
cuerpos IgM contra el virus del sarampin durante la
enfermedad tambin confirma el diagnstico.
Patogenia inmunitaria
La resistencia a la infeccin por el virus del sarampin
se atribuye principalmente a anticuerpos sricos neu
tralizantes de lgG, dirigidos de manera especfica con
tra las glucoprotenas F y H de la cubierta. Los
anticuerposprotectoresque resultan de la infeccinper
sisten de por vida, de la misma forma en que lo hace la
inmunizacin, a menos que la vacuna se administre an
tes de los dos aos de edad. Por el contrario, el control
de la replicacin del virus del sarampin despus de
una infeccin es predominantementeuna funcin de la
inmunidad celular (en especfico de LTC) aunque los
anticuerpos pueden contribuir a la recuperacin de la
infeccin. Los pacientes con trastornos en la inmuni
dad celular a menudo desarrollan infecciones letales de
progresin rpida, pero aquellos con agammaglobuli
nemia aislada se recuperan en forma normal.
El virus del sarampin fue primero que se relacio
n con supresin de la respuesta inmunitaria (en 1908
von Pirquet observ prdida transitoria de la reactivi
dad a la tuberculina en pacientes con sarampin); el
sarampin ahora se identifica como una de las princi
pales causas de trastorno transitorio, pero clnicamente
significativo, de la inmunidad celular. Los mecanismos
por los cuales el virus del sarampin induce inmunode
ficiencia celular son complejos e incluyen inhibicin
de la sntesis de IL12, una citocina de importancia, que
participa en la estimulacin de la respuesta inmunitaria
celular (tipo THl), trastorno funcional y apoptosis de
las clulas dendrticas activadaspor CD40 y los linfoci
tos T asociados, y con el bloqueo de la proliferacin de
linfocitos a travs de la interrupcin del ciclo celular en
la etapa GO/Gl.
El virus del sarampin tambin tiene efectos com
plejos sobre la inmunidad humoral. La unin de la
nucleocpside de dicho virus con el receptor Fcy RII
sobre los linfocitos B bloquea la sntesis de anticuer
pos; no obstante, los pacientes con infeccin por virus
del sarampin tienden a mostraractivacin policlonal
de las clulas B e incremento en la concentracin de
inmunoglobulinas.
El mecanismo de la encefalitis posviral que pue
de complicar al sarampin se ha clarificado por el de
sarrollo en el laboratorio de Michael Oldstone de un
modelo de ratn transgnico CD46 para la infeccin
por el virus del sarampin. (Las clulas murinas son

resistentes a la infeccin por el sarampin porque no
expresan CD46; las clulas transgnicas CD46 pudie
ran ser susceptibles.) Los ratones transgnicos CD46
infectados con virus del sarampin desarrollan ence
falitis relacionada con la expresin de antgenos del
virus del sarampin; infiltracin de CD4 y CDS as
como de linfocitos By macrfagos; incremento en la
sntesis de quimiocinas reguladas por la activacin,
expresin y secrecin normal de linfocitos T (RAN
TES) y protena 10 inducida por interfern (IP10); y
las citocinas IL6, TNFcxe IL1 ~ Estos datos sugie
ren que la encefalitis representa una mezcla de la cito
patologa e inmunopatologa del virus del sarampin.
Uno de los sndromes inmunopatolgicos ms
sorprendentes relacionados con el virus del sarampin
fue el sarampin "atpico" despus de la inmuniza
cin con vacuna con virus vivos inactivados con for
mol. Estas vacunas estimulan los anticuerpos
neutralizantes protectores y se administraron amplia
mente en el decenio de 1960. Sin embargo, ms tarde
se observ que el efecto protector de los anticuerpos
disminua con el paso de los meses, y si estos indivi
duos se infectaban en forma subsiguiente con virus
del sarampin se presentaba una enfermedad distinta
del sarampin clsico, denominada sarampin "atpi
co", la cual se presentaba hasta en la mitad de los indi
viduos infectados; por tanto, en los siguientes aos se
retiraron del mercado las vacunas con virus vivos in
activados de sarampin. El sarampin atpico se ca
racterizaba principalmente por fiebre elevada,
exantema atpico y neumonitis. Estudios recientes en
primates no humanos han mostrado que la enferme
dad es ocasionada por la respuesta no protectora de
anticuerpos contra sarampin en ausencia de respues
ta de LTC. El exantema se debe al depsito de com
plejos inmunitarios, activacin de complemento e
infiltracin de eosinfilos.
is Prevencin
:1l!l La inmunizacin pasiva mediante la administracin
de IgG concentrada humana (inmunoglobulina srica
o inmunoglobulina intravenosa) no es una medida de
!ii control a largo plazo, pero es de utilidad para la profi
l laxis despus de la exposicin de sujetos no inmuni
~ zados. Previene el sarampin aun si se administra una
semana despus de la exposicin.
1
IL
Las vacunas actuales contra el sarampin se pro
1 ducen con virus vivos, atenuados, y se administran por
1
va parenteral. Son extremadamente eficaces y previe
nen la enfermedad en ms de 95% de los inmunizados.
No obstante, como el virus del sarampin es extrema
damente infeccioso y muy contagioso, la inmunidad
1 comunitaria requiere que ms de 98% de la poblacin
: tenga anticuerpos protectores. As, el control de enfer
medad requiere una alta tasa de cumplimiento con los
Infecciones virales 739
lineamientos de inmunizacin. Todos los nios deben
recibir inmunizacin a menos que tengan trastornos
congnitos o adquiridos en la inmunidad celular que
contraindiquen la administracin de vacunas de virus
vivos.
HERPESVIRUS HUMANO 8 (VHH-8)
Caractersticas inmunitariasprincipales
El VHH8 infecta los linfocitos B.
El cncer que se debe a VHH8 (p. ej., sarcoma de
Kaposi) aparece en forma casi exclusiva en el con
texto de inmunosupresin.
Virologa
El herpesvirus humano tipo 8 (VHH8), tambin deno
minado herpesvirus del sarcoma de Kaposi, es un her
pesvirus y (igual que el virus EpsteinBarr) y es el
miembro de la familia de los herpesvirus descubierto
en forma ms reciente. Es el agente causal del sarcoma
de Kaposi y de algunas otras neoplasias poco comunes.
En 1994, Moore et al. descubrieron el virus utilizando
un sistema novedoso que permita la amplificacin se
lectiva de secuencias genticas extraas del tejido de
un husped (anlisis de diferencia representacional).
Ms tarde el VHH8 se ha hecho crecer en cultivos ce
lulares, al igual que otros virus, donde se ha observado
que infecta a los linfocitos B (que expresan CD 19), c
lulas endoteliales y clulas fusiformes caractersticas
del sarcoma de Kaposi. Igual que algunos otros miem
bros de la familia del herpesvirus, el genoma del VHH
8 codificaa los homlogosde las citocinasy quimiocinas
humanas, as como a las protenas que regulan las sea
les de transduccin, ciclo celular y apoptosis.
Caractersticas clnicas y diagnstico
Parece que el VHH8 se disemina de manera predo
minante por coito y en pases desarrollados parece en
contrarse principalmente entre varones homosexuales.
En los pases en vas de desarrollo el virus se presenta
tanto en varones como en mujeres. Como el virus se
replica en los linfocitos B, puede transmitirse a travs
de la transfusin de hemoderivados que contengan leu
cocitos; sin embargo, en los pases ms desarrollados
esto es poco probable, por el retraso en la donacin y
por la realizacin de pruebas de deteccin. El VHH8
no parece transmitirse por plasma o derivados del mis
mo. Tambin es posible la transmisin por medio de
agujas (por compartirlas durante el uso de drogas in
yectadas), pero no se ha demostrado mediante estu
dios epidemiolgicos adecuados. Rara vez la infeccin
se transmite por donacin de rganos.
740 Inmunologa bsica y clnica
No se ha identificado un sndrome clnico en rela
cin con la infeccin por VHH8. La infeccin crnica
parece ser asintomtica. En forma sorprendente, aun
que el VHH8 infecta los linfocitos B, no se ha reporta
do disfuncin inmunitaria en pacientes infectados.
La infeccin por VHH8 puede diagnosticarse al
detectar anticuerpos contra dicho virus en sangre o
secuencias del virus en las clulas de sangre perifri
ca (principalmente en linfocitos B) o tejidos (p. ej.,
biopsias de tejido del sarcoma de Kaposi). Las prue
bas serolgicas actuales detectan anticuerpos contra
antgenos producidos durante infecciones lticas (re
plicativas) y latentes, mediante tcnicas de inmu
nofluorescencia e inmunoensayo ligado a enzimas;
tambin se han descrito pruebas de inmunotransfe
rencia (Western blotting). Las pruebas serolgicas son
ms sensibles para detectar secuencias de VHH8 en
clulas mononucleares de sangre perifrica para el
diagnstico de infeccin por dicho virus. Por desgra
cia, las pruebas serolgicas disponibles, aunque ade
cuadas para estudios seroepidemiolgicos, aun son
insuficientemente sensibles y especficas para un gru
po definido de pacientes individuales. Por ejemplo,
hasta 20% de los pacientes con sarcoma de Kaposi
que tiene secuencias genticas de VHH8 demostra
das en el tejido de sarcoma sern seronegativos utili
zando alguno de los anlisis de anticuerpos disponibles
contra VHH8.
Una proporcin de pacientes infectados con VHH
8 desarrollarn neoplasias, principalmente sarcoma de
Kaposi. Prcticamente todos los pacientes con este tipo
de sarcoma tienen infeccin por VHH8, y el virus se
encuentra en concentraciones elevadas en el tejido del
sarcoma. Otras neoplasias relacionadas con infeccin
por VHH8 incluyen linfoma de clulas B y enferme
dad de Castleman multicntrica. Los linfomas prima
rios son interesantes porque la coinfeccin con virus
de EpsteinBarr parece ser virtualmente universal y la
carga del genoma de VHH8 a los tumores es muy
elevada (hasta 80 copias de genoma viral por clula).
La asociacin reportada entre VHH8 y mieloma ml
tiple aun permanece en controversia. Las neoplasias
relacionadas con VHH8 tienden a aparecer en el con
texto de inmunodeficiencia celular grave (p. ej., eta
pas tardas de la infeccin por VIH o inmunosupresin
inducida por frmacos relacionada con trasplante de
rganos) o en individuos muy ancianos. Se desconoce
si la aparicin de la infeccin en este grupo de edad se
debe a inmunosupresin o a un periodo de incubacin
prolongado. Del mismo modo, se desconoce el meca
nismo por el cual se inducen estos tumores, aunque se
han reconocido secuencias de oncogenes en VHH8,
igual que en otros herpesvirus.
No hay un tratamiento validado para la infeccin
por VHH8 o para los cnceres que son su secuela. In
vitro el VHH8 es susceptible al foscarnet, y datos anee
(Captulo 45)
dticos sugieren que el tratamiento por periodos pro
longados con este frmaco puede evitar un sarcoma de
Kaposi o reducir la probabilidad de su desarrollo. No se
dispone de medidas profilcticas eficaces excepto la
prctica de sexo seguro y la deteccin en donadores de
sangre y de rganos.
VIRUS DE LA HEPATITIS A
El virus de la hepatitis A (VHA) est estrechamente re
lacionado con otros picornavirus (virus RNA peque
os, sin cubierta) como el poliovirus. Hay slo un
serotipo. El VHA se transmite principalmente por va
fecal y analoral. Despus de su ingestin el virus viaja
a travs del torrente sanguneo hasta el hgado, proba
blemente el sitio exclusivo de su replicacin. La repli
cacin en el hgado produce un breve periodo de viremia
(5 a lO das) y eliminacin del virus en heces por 1 a 2
semanas. La infeccin se resuelve por completo en to
dos los casos, excepto en aquellos raros de infeccin
letal: A diferencia de la hepatitis B, no ocurre infeccin
crnica o latente. La resolucin de la infeccin depen
de de una inmunidad celular intacta porque los pacien
tes con deficiencias celulares pueden experimentar
eliminacin del virus y enfermedad prolongada, simi
lar a la situacin con otros enterovirus (vase seccin
de Poliovirus).
El periodo de incubacin del virus de la hepatitis
A promedia 30 das y vara de 10 a 50 das. La mayor
parte de las infecciones, en especial aquellas en nios,
son asintomticas, aunque por lo general en las prue
bas de funcin heptica hay datos "qumicos" de he
patitis. La lesin de los hepatocitos parece ser primaria
a la respuesta celular inmunitaria del husped, como
en la infeccin por el virus de la hepatitis B. La morta
lidad durante la infeccin aguda es en general de casi
0.1 %, pero es menor en nios y se incrementa con el
aumento de la edad.
La infeccin por VHA genera una respuesta vi
gorosa de anticuerpos que protegen contra la reinfec
cin y sirven como base para el diagnstico. La
deteccin de respuesta IgM contra VHA es la prueba
ms til para la infeccin aguda, en tanto que la detec
cin de respuesta IgG de larga duracin contra VHA
es el marcador primordial para las infecciones ante
riores y la resistencia a infecciones subsiguientes. A
diferencia del virus de la hepatitis B, no se dispone de
pruebas serolgicas para el antgeno de VHA.
La resistencia a la infeccin por el virus de la he
patitis A se media nicamente por los anticuerpos s
ricos contra el virus. Se ha demostrado en estudios la
transferencia pasiva de proteccin mediante inmuno
globulina que contiene anticuerpos contra virus de la
hepatitis A. La proteccin contra la infeccin por di
cho virus puede obtenerse con concentrados humanos

de IgG administrados cada 3 a 6 meses. Por lo general
se utiliza el preparado intramuscular, si bien las inmu
noglobulinas intravenosas tambin son eficaces. Pue
de obtenerse proteccin de la enfermedad mediante la
administracin de lgG en la semana siguiente a la ex
posicin al virus. Actualmente, en muchos pases se
ha aprobado la venta de una vacuna contra virus de la
hepatitis A, con virus vivos inactivados desarrollados
en cultivos celulares; es por completo segura y pro
porciona anticuerpos protectores a largo plazo. Hasta
la fecha se recomienda principalmente para aquellos
que viven en pases desarrollados y que viajan a pa
ses en vas de desarrollo, y quienes de cualquier ma
nera hubieran recibido inmunoglobulina por alguna
otra causa. En el futuro formar parte de los esquemas
de vacunacin universal recomendados.
VIRUS DE LA HEPATITIS B
Caractersticasinmunitariasprincipales
Serotipo viral nico, con ocho subtipos principales.
Dao heptico secundario a respuesta inmunitaria
celular antiviral.
Es posible que haya enfermedad aguda y crnica
por complejos inmunitarios
La infeccin e inmunizacin por lo general produ
cen resistencia completa y duradera.
La prevencin de la transmisin perinatal se lleva
acabo mediante administracin pasiva de anticuer
pos seguida por inmunizacin activa.
Consideraciones generales
El virus de la hepatitis B (VHB) es una de las princi
pales causas de hepatitis aguda y crnica.as como de
carcinoma hepatocelular. Los virus pueden causar in
feccin aguda, que cede en forma espontnea, o una
s infeccin crnica de por vida. Los portadores crni
8l
cos pueden conservar su capacidad infectante toda la
vida y son el principal reservorio para el virus.
111
li Virologa
i
u.
El virus de la hepatitis B es un DNA virus sin cubierta,
con estructura y modo de replicacin singulares. Se
i relaciona con los virus de hepatitis de otros animales,
los cuales en conjunto se denominan hepadnavirus.
Contienen una doble cadena de DNA con una regin
1
mellada o de cadena nica y se replican a travs de
RNA intermedio. El DNA genmico del virin se sin
1
tetiza a partir del RNA intermedio por una polimerasa
de DNA dependiente de RNA, la cual est codificada
111
@
en el virin; esta enzima se encuentra estrechamente
relacionada con las trasncriptasas inversas de los re
Infecciones virales 741
trovirus, los cuales son virus con cubierta que poseen
genoma de RNA. Las principales protenas del virus
de la hepatitis B son el antgeno de superficie (HB
sAg) y el antgeno central (HBcAg). Aunque se han
identificado ocho subtipos de virus, esta distincin rara
vez tiene importancia en la clnica. Despus de la in
feccin, el virus se replica principalmente en hepato
citos, con la produccin de grandes cantidades de
antgeno de superficie, HBsAg, el cual despus circu
la en el torrente sanguneo. La infeccin aguda puede
resolverse con la eliminacin completa del virus o
puede continuarse con una infeccin crnica persis
tente en la cual permanece el cDNA y se replica ya sea
como episoma o se integra en el genoma del husped.
La infeccin persistente se relaciona con riesgo eleva
do de carcinoma heptico.
Epidemiologa
La infeccin crnica por virus de la hepatitis B es un
problema de salud pblica en todo el mundo, en espe
cial en Asia. Ms de 350 millones de individuos en
todo el mundo tienen infeccin crnica por el virus de
la hepatitis B; en EUA casi 1.5 millones de personas
son portadoras del virus y ms de 1 milln de perso
nas mueren cada ao a consecuencia de enfermeda
des relacionadas con este virus.
El virus de la hepatitis B se transmite casi exclu
sivamente por contacto sexual, uso de drogas inyecta
bles, transfusin de sangre o hemoderivados, tatuajes,
acupuntura y transmisin perinatal (de madres infec
tadas a sus hijos recin nacidos, durante el parto). El
periodo de incubacin vara desde 3 a 4 semanas has
ta 6 meses, pero por lo general es de 1 a 2 meses.
Anatoma patolgica
La infeccin aguda por virus de la hepatitis B se carac
teriza desde el punto de vista histolgico por aspecto
esfrico y degeneracin de los hepatocitos, con necro
sis focal de los mismos e infiltracin linfoctica del
parnquima y conductos portales. La necrosis central
ms extensaproduce zonas necrticasque forman puen
tes entre los trayectos portales o se unen a las reas
portales hasta la vena central, lo que se denomina ne
crosis en puente. En las infecciones de larga duracin
con hepatitis crnica mnima se conservan la placa li
mitante (entre el trayecto portal y el parnquima) y la
estructura lobular. La necrosis fragmentaria puede
observarse como resultado de rotura de la placa limi
tante. En casos ms graves, la erosin de dicha placa es
ms de 25% y se encuentran cambios lobulares ms
extensos (similares a los observadosen la hepatitis agu
da, incluyendo necrosis en puente). La lesin hepato
celular continua incrementa el riesgo de progresin a
cirrosis macronodular.
742 Inmunologa bsica y clnica
Patogenia inmunitaria
El virus de la hepatitis B no es citoptico, y la lesin a
los hepatocitos ocurre en gran medida como resultado
de la respuesta inmunitaria contra el virus. (Otros me
canismos no citopticos tambin contribuyen a la eli
minacin del virus.) Las diferencias en el resultado
clnico de la infeccin por VHB se determinan por la
respuesta inmunitaria inicial.
Durante la fase autolimitada de la infeccin por
VHB se produce una respuesta vigorosa por linfoci
tos T citotxicos policlonales contra la cpside del
virus de la hepatitis B y las protenas de la cubierta, lo
cual ocasiona la eliminacin casi total del DNA viral
de la sangre. Datos recientes sugieren que persisten
trazas de virus de hepatitis B despus de la recupera
cin, y esto implica el mantenimiento de las respues
tas de LTC por decenios. Durante la infeccin aguda
los linfocitos T 82 amplifican las respuestas de las c
lulas B, las cuales producen anticuerpos neutralizan
tes contra HBsAg. Estos anticuerpos antiHB facilitan
la eliminacin del HBsAg de la sangre. De mayor im
portancia en la respuesta inmunitaria eficaz contra el
virus de la hepatitis B es el desarrollo de linfocitos
T H1 que identifican los antgenos de VHB presenta
dos en el contexto de molculas del complejo princi
pal de histocompatibilidad (MHC, del ingls mayor
histocompatibility complex) clase 11 sobre las clulas
presentadoras de antgeno e interactan contra los
LTC. Estos LTC a su vez identifican los epitopos del
VHB presentados por las molculas MHC clase 1 so
bre los hepatocitos infectados por el virus. Se consi
dera que la apoptosis participa en la destruccin de
los hepatocitos infectados mediante los LTC activa
dos. Las citocinas liberadas por los LTC activados, en
especial TNFae IFN)', inhiben en forma directa e in
directa la replicacin del virus de la hepatitis B en la
clula infectada.
Por el contrario, la respuesta especfica de LTC
contra virus es menos intensa en infecciones crnicas
por VHB. La eliminacin incompleta del virus y la le
sin heptica continua de gravedad variable finalmen
te producen activacin del proceso de fibrosis heptica
con el subsiguiente desarrollo de cirrosis y carcinoma
hepatocelular. Es probable que la respuesta de LTC tam
bin cause lesin heptica que ocurre en pacientes con
infeccin de larga duracin por el virus.
La hepatitis crnica continua puede ser un trastor
no subyacente al desarrollo de carcinoma hepatocelu
lar, una complicacin terminal de la inflamacin y
fibrosis, resultado de errores genmicos progresivos en
los hepatocitos, as como en el crecimiento y mecanis
mos de reparacin no regulados que conducen a displa
sia heptica. El VHB codifica una protena
multifuncional (pX) requerida para la transcripcin vi
ral, la cual se ha implicado en el desarrollo de carcino
(Captulo 45)
ma hepatocelular a travs de la activacin de las vas de
sealizacin para la mitosis.
Caractersticas clnicas
La infeccin por el virus de la hepatitis B en adultos
por lo general produce una enfermedad que cede en
forma espontnea y que a menudo es asintomtica.
Alrededor de 1 O a 20% de los individuos con infec
cin aguda por virus de la hepatitis B tiene hepatitis
sintomtica, pero slo 1 % de stos desarrolla hepatitis
fulminante. En algunos pacientes con infeccin agu
da por VHB y sntesis simultneas de HBsAg y anti
HB se produce enfermedad de complejos inmunitarios,
que se manifiesta como exantemas, artralgias y artri
tis, y en raras ocasiones glomerulonefritis.
La infeccin crnica representa menos de 5% de
las infecciones de VHB en adultos. La infeccin du
rante la lactancia o la infancia serelaciona con un ries
go elevado de infeccin persistente. Los asiticos se
encuentran en mayor riesgo que los caucsicos de de
sarrollar infecciones crnicas; la cirrosis y carcinoma
hepatocelular constituyen ms de 50% de las defun
ciones en Asia en varones con infeccin crnica por
VHB. La infeccin crnica con replicacin viral per
sistente es un factor de riesgo para el desarrollo de he
patopata progresiva. La coinfeccin por VIH puede
prolongar el periodo de infectividad. El hepatoma es
un riesgo asociado con la infeccin crnica por VHB,
en particular en pacientes con cirrosis relacionada con
VHB. Un pequeo nmero de pacientes con infeccin
crnica por este virus desarrolla complicaciones de en
fermedad de complejos antgenoanticuerpo, por ejem
plo poliarteritis nudosa y glomerulonefritis.
Diagnstico
La infeccin por VHB se diagnstica por la deteccin
de HBsAg en suero durante la infeccin aguda y crni
ca. Este antgeno por lo regular desaparece en un lapso
de 1 a 6 meses despus de la infeccin; su persistencia
significa un estado de portador crnico. La respuesta
de anticuerpos al HBsAg puede retrasarse varios me
ses despus de la infeccin (por lo general aparece 1 a
3 meses despus de la desaparicin del HBsAg, lo que
se denomina periodo ventana) y rara vez es de utilidad
para el diagnstico de la infeccin aguda por VHB ( cua
dro 454 y figura 453). La deteccin de antiHlsc
IgM puede utilizarse para confirmar la infeccin aguda;
se presenta en el suero durante el periodo ventana.
El diagnstico de infeccin crnica se realiza por
la presencia de HBsAg y antiHBc en ausencia de anti
HBs. La replicacin viral activa y la infectividad eleva
da se ve indicada por la presencia de HBeAg y actividad
de la polimerasa de DNA. Lacoinfeccin con VIH pro
longa la positividad de HBeAg. Este antgeno puede
 Infecciones virales 743

Cuac:tro45-4 Uso de marcadotes de VHB para el diagnstico de hepatitis

Marcadores presentes en el suero
HBsAg lgM antl~H,~cAg A(\tl-l:IBsAg 01agn6stlco
+ + Infeccin aguda por VHB
+ Infeccin.aguda por VHB (despus de que ha desaparecido
HbsAg)
+ Infeccin crnica por VHB

+ Infeccin antigua por VHB o vacunacin contra VHB

Indica Inmunidad
Las lgG contra HBcAg tambin estn presentes si ocurri infeccin (no estn presentes despus de la inmunizacin)

eliminarse en forma espontnea con el tiempo durante
la infeccin crnica, con la aparicin de antiHBe.
Tratamiento
Los pacientes con infeccin crnica por virus de la
hepatitis B, con datos de replicacin viral activa (HBe
Ag y DNA de VHB positivos), hepatopata crnica en
la biopsia y elevacin de la aminotransferasa de alani
na se tratan con IFNcx. Estudios recientes muestran
una mejor respuesta cuando esta citocina se utiliza en
combinacin con lamivudina, un anlogo nucletido
de administracin oral que tambin se utiliza para tra
tar la infeccin por VIH. Estos frmacos mejoran en
forma significativa el aspecto histolgico del hgado,
reducen el DNA del virus as como las concentracio
nes de aminotransferasa de alanina en suero, e incre
mentan las tasas de seroconversin para HBeAg, en
comparacin con el placebo. Otros compuestos que
continan en valoracin clnica incluyen el famciclo
vir y el adefovir dipivoxilo. Se ha vuelto evidente que
durante el tratamiento de la infeccin por VIH es ne
cesario el tratamiento combinado para VHB, a fin de
evitar que surjan resistencias.
El trasplante heptico es una opcin para pacien
tes con hepatopata en etapa terminal por VHB. Los
pacientes con DNA de VHB negativo tienen buen pro
nstico despus del trasplante heptico.
Prevencin
Los linfocitos T citotxicos son decisivos para la recu
peracin de la infeccin por VHB y la eliminacin del
virus. Por el contrario, la resistencia a la infeccin por
dicho virus se ve mediada eficazmente por anticuerpos
contra HBsAg nicamente. La administracin, ya sea

fs Antgenos
VHB
l!l

1
i

t
lgG antiHBc
antiHBs
LL
Anticuerpos

1
/.antiHBc
contra VHB .... ,

J Incubacin Sintomtico Recuperacin

liB .,... __ Enfermedad clnica.

Figura 45-3. Esquema que muestra el patrn temporal de los marcadores virales, la enfermedad y la respuesta de
@
anticuerpos a la infeccin aguda por VHB.
744 Inmunologa bsica y clnica
pasiva de anticuerpos contra HBsAg o al estimular la
produccin de antiHBsAg mediante inmunizacin con
HBsAg inactivado recombinante, confiere resistencia
contra la infeccin.
Las medidas profilcticas para la infeccin por VHB
emplean inmunoglobulina humana concentrada con t
tulos elevados de anticuerpos contra HBsAg (inmuno
globulina contra hepatitis B) o vacuna contra VHB. Esta
ltima consiste en HBsAg, purificado ya sea del plas
ma de portadores crnicos o preparado mediante tcni
cas de DNA recombinante. Ambos tipos de vacunas son
en extremo seguras e inducen anticuerpos protectores
en ms de 95% de los individuos inmunizados.
Las medidas de control pueden implementarse en
anticipacin de la infeccin o despus de que ya ha ocu
rrido la misma; a esto ltimo se le conoce como profi-
laxis posexpomcin.La profilaxis posexposicin es muy
eficaz y est indicada cuando individuos susceptibles
se han expuesto a alguien con infeccin activa (es decir,
un paciente con HBsAg en sangre), por ejemplo por
medio de contacto sexual o lesin con agujas. Tambin
est indicada despus del parto para lactantes nacidos
de madres con infeccin por VHB. La inmunidad pasi
va se logra de inmediato mediante la administracin de
inmunoglobulina de la hepatitis B. Despus la inmuni
dad activa se estimula por Ja administracin de vacuna
contra VHB. La nica circunstancia en la cual la varia
cin antignica del VHB se ha vuelto clnicamente im
portante es la profilaxis despus de la exposicin de
recin nacidos hijos de madres infectadas con VHB, en
quienes se ha observado que en ocasiones la vacuna
produce formacin de mutaciones.
Anteriormente se recomendaba la inmunizacin
antes de la exposicin contra la infeccin por VHB, slo
para individuos en riesgo elevado de infeccin por este
virus, pero actualmente el consenso es que debe favore
cerse la inmunizacin contra hepatitis B, ya que tiene
una proporcin favorable de costobeneficio y debe ins
tituirse en todos los pases. La integracin de la vacuna
contra VHB en los programas de inmunizacin infantil
se recomienda en todos los pases con niveles altos o
intermedios de endemicidad de infeccin por este vi
rus; en pases con baja endemicidad la inmunizacin
universal de adolescentes puede considerarse como un
alternativa a la inmunizacin en lactantes.
HEPATITIS C
Caractersticas inmunitarias principales
La respuesta inmunitaria especfica contra VHC
es decisiva para la eliminacin viral y para la pa
togenia.
La variabilidad gentica deL VHC contribuye a la
persistencia viral a travs del escape inmunitario.
(Captulo 45)
La coinfeccin por VIH puede empeorar el prons
tico de la infeccin crnica por VHC.
Consideraciones generales
El virus de la hepatitis C (VHC) es una causa importan
te de hepatitis aguda y crnica, relacionada con el desa
rrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular. Con el
desarrollo de pruebas serolgicas para la hepatitis A y
B se hizo evidente que el nmero de casos de hepatitis,
en especial la hepatitis despus de transfusiones, tal vez
se debiera a otros agentes. Estos casos se designaron
como hepatitis no A, no B. El VHC es la causa principal
de hepatitis postransfusional no A, no B. Como resulta
do del descubrimiento en 1989 del VHC y su identifi
cacin molecular, se desarrollaron varios estudios
inmunitarios para colaborar en el diagnstico.
Virologa
El VHC es un RNA virus, de cadena nica, de sentido
positivo, el cual se descubri en 1989 y originalmente
se consider miembro del gnero Flaviviridae.El VHC
se descubri mediante la extraccin de todos los cidos
nucleicos del plasma de un chimpanc con hepatitis no
A no B, despus se realiz una transcripcin inversa del
RNA hacia DNA y se clon el producto. El RNA codi
fica una protena singular, grande, purificada con un
marco de lectura abierta que puede degradarse por me
dios proteolticos. La lectura de marco abierto codifica
el extremo aminoterminal de las protenas estructurales
del VHC (C, El y E2) y seis protenas no estructurales
en su extremo carboxilo terminal (NS; incluyendo NS2,
NS3, NS4 y NS5) los cuales son necesarios para la re
plicacin viral. Las regiones que codifican las protenas
de cubierta, El y E2, son muy variables. Se han identifi
cado seis genotipos principales, con al menos 50 subti
pos. El tipo 1 es el ms frecuente en EUA. Los resultados
clnicos y la respuesta al tratamiento se relacionan con el
genotipo. En un individuo infectado pueden ocurrir va
rias formas genticamente distintas, o "cuasiespecies".
La mayor parte de las cuasiespecies ms complejas co
rresponden a duracin prolongada de la infeccin, en
concentraciones plasmticas elevadas del virus y mala
respuesta al tratamiento.
Epidemiologa
La distribucin del VHC en todo el mundo es casi uni
forme, con una frecuencia de infeccin en sangre de
donadores que vara de 0.2 a 1.5%. En EUA casi 4 mi
llones de individuos se encuentran infectados por el vi
rus, y es probable que 20 a 25% desarrollen cirrosis.
Ahora se sabe que la infeccin por VHC es la principal
causa de trasplante heptico en EUA. No se han identi
ficado reservorios en especies no humanas.

La transmisin es predominantemente por expo
sicin percutnea, en particular la inyeccin de dro
gas ilegales, pero tambin por transfusin de
hemoderivados contaminados con el virus, lesiones con
agujas en trabajadores de la salud y el trasplante de
rganos infectados con el virus. Tambin ocurren in
fecciones adquiridas en la comunidad, en las cuales la
va de transmisin es poco clara. La transmisin ma
ternofetal es uno de los principales factores de riesgo
para la transmisin, posiblemente porque los pacien
tes con infeccin crnica por VHC a menudo tienen
viremias ms bajas. La coinfeccin con VIH puede
incrementar el riesgo de transmisin vertical. La trans
misin sexual contina en controversia.
Patogenia inmunitaria
Aunque se piensa que los hepatocitos y los linfocitos
B se infectan con el VHC, no se ha identificado en
forma concluyente un receptor celular. Datos recien
tes muestran que el VHC se une a CD81 a travs de su
cubierta protenica E2, pero aun no se sabe si esta unin
se contina con la entrada del virus y con infeccin.
De manera similar al VHB, la respuesta inmunita
ria a los antgenos del VHC se considera como la causa
para la eliminacin del virus y la patogenia de la enfer
medad. La eliminacin viral en la infeccin aguda se
debe a una fuerte respuesta de las clulas T CD4 y CD8,
en particular a la actividad de LTC CD8 en el hgado. La
persistencia viral se relaciona con una respuesta inmu
nitaria antiviral dbil a los antgenos virales, sin erradi
cacin de las clulas infectadas. Adems, se presenta una
alta tasa de variabilidad gentica de VHC durante la re
plicacin viral, lo cual se cree que contribuye a la persis
tencia del virus. As, la variabilidad gentica del VHC es
de suma importancia para facilitar el escape viral de la
vigilancia inmunitaria. El VHC tambin codifica prote
j nas que facilitan la evasin de la vigilancia inmunitaria.
:g Se ha considerado que una respuesta inadecuada de ci
i tocinas contribuye a la falta de eliminacin del VHC del
hgado. Las respuestas especficas contra VHC media
das por CD4 y CD8 son intensas durante la infeccin
l.
crnica, lo cual sugiere que la persistencia de la infec
!i cin puede ocurrir aun en presencia de respuesta activa
l de las clulas T. Los LTC CDS especficos contra VHC
~ no desempean una funcin determinada en la erradica
cin del virus, pero causan lesin heptica una vez que
1
u,
la infeccin crnica se ha establecido. Se ha demostrado
1 en modelos de ratones transgnicos que la protena viral
J central induce carcinoma hepatocelular.
Caractersticas clnicas
1
@
De manera similar a la hepatitis B, la infeccin aguda
il por VHC a menudo es asintomtica (casi 60%) o pue
den presentarse las manifestaciones tpicas de hepati
Infecciones virales 745
tis aguda; la hepatitis fulminante es poco frecuente.
La infeccin crnica ocurre en casi 85% de los pa
cientes con infeccin por VHC. Los pacientes porta
dores crnicos nunca desarrollan fibrosis, en tanto que
otros progresan a hepatitis crnica activa con cirrosis.
Los factores que influyen en la progresin de VHC
incluyen tiempo de evolucin de la infeccin, gnero
y estado inmunitario. La infeccin crnica por VHC
se caracteriza por variaciones en las concentraciones
de transaminasas sricas. La biopsia heptica se reco
mienda para valorar la gravedad de la enfermedad an
tes de iniciar el tratamiento antiviral. La coinfeccin
con VIH puede empeorar el pronstico de la infeccin
por VHC al incrementar la replicacin de este ltimo.
La progresin de la cirrosis ocurre en casi 10% de los
pacientes y en ellos estn indicados los estudios siste
mticos de deteccin de carcinoma hepatocelular. El
tiempo promedio de la infeccin para que se desarro
lle el carcinoma hepatocelular es de 30 aos. En pa
cientes con hepatopata en etapa terminal se considera
el trasplante heptico. La recurrencia de infecciones
de VHC despus del trasplante es casi universal, pero
no parece tener efecto en la sobrevida.
La infeccin por VHC tambin se relaciona con
crioglobulinemia mixta, porfiria cutnea tarda, glo
merulonefritis membranoproliferativa, sndrome de
Sjogren y diabetes mellitus.
Diagnstico
El diagnstico de la infeccin se realiza mediante prue
bas de anticuerpos contra VHC o deteccin directa del
RNA de este virus en suero. Los inmunoensayos enzi
mticos de segunda y tercera generacin y los estudios
de inmunotransferencia recombinante, los cuales inclu
yen a los antgenos 511 y el003, el antgeno central
c223 y los antgenos no estructurales c33c derivados de
NS3 y para los anlisis de tercera generacin, un antge
no NS5 recombinante, son pruebas muy sensibles para
la deteccin de anticuerpos contra VHC. Los resultados
positivos con los inmunoensayos rara vez aparecen an
tes de 12 semanas de haber adquirido la infeccin.
En el tratamiento del VHC muchos mdicos utili
zan la cuantificacin de la transcripcin invertida de
RNA de VHC por medio de la reaccin en cadena de
la polimerasa (RTPCR) del cDNA para vigilar el pro
greso del tratamiento.
Tratamiento
Los pacientes con infeccin crnica por VHC que pre
sentan incremento en las concentraciones de amino
transferasas y hepatopata compensada pueden tratarse
con IFNa solo o en combinacin con ribavirina. Se
obtiene un beneficio importante del tratamiento con
IFNa, el cual inhibe en forma directa la replicacin
746 Inmunologa bsica y clnica
del VHC intracelulannente, lo que produce respuesta
virolgica y bioqumica sostenidas en 20 a 40% de los
pacientes que reciben un tratamiento de 12 meses. Las
tasas de respuesta son inferiores en pacientes infecta
dos con VHC genotipo 1 quienes tienen incremento
en las concentraciones sricas de RNA del VHC y da
tos de cirrosis. El tratamiento combinado con ribaviri
na mejora aun ms la respuesta como se indica por la
reduccin en las concentraciones de aminotransferasa
de alanina srica y RNA de VHC. Como el procesa
miento proteoltico de la poliprotena de VHC es cata
lizado por las proteasas de serina virales ubicadas en
la regin aminoterminal de la protena no estructural
3 (NS3), se estn investigando nuevos tratamientos uti
lizando inhibidores de la proteasa de serina.
No se dispone de vacuna para la infeccin por VHC.
OTROS VIRUS DE HEPATITIS
Hepatitis ~ (VHD)
o
El virus de la hepatitis (VHD) es un RNA virus in
completo, puede replicarse nicamente en las clulas
infectadas por VHB y causa infeccin slo en pacientes
ya infectadas por este ltimo virus. El genoma del virus
o codifica slo una protena, el antgeno O, y despus de Virus transmitidospor transfusin
la replicacin los genomas de su progenie se empacan
en HBsAg. El VHD puede transmitirse en forma simul
tnea con el VHB, o superinfectar a pacientes con in
feccin crnica por este virus.
El VHD se transmite principalmente por inyeccin
de drogas ilegales, aunque puede diseminarse por con
tacto sexual. La coinfeccin por VHD por lo general
produce una enfermedad por VHB ms grave que cuan
do la infeccin es slo por dicho virus. Las superinfec
ciones por VHD de pacientes clnicamente infectados
con VHB a menudo producen empeoramiento de la he
patitis crnica. El diagnstico se realiza por deteccin
de anticuerpos contra VHD en el suero. No se dispone
de tratamiento especfico. La infeccin por VHD se pre
viene por inmunizacin contra la hepatitis B.
Hepatitis E
El virus de la hepatitis E (VHE), es un RNA virus de
sentido positivo que codifica tres marcos de lectura abier
ta, que simula a los calicivirus; es la principal causa de
hepatitis no A, no B transmitida por va entrica Se
sospecha que hay una transmisin zonotica al igual
que transmisin humano a humano. La clonacin mo
lecular del genoma viral ha conducido al desarrollo de
pruebas diagnsticas, las cuales incluyen estudios de
inmunosorbencia ligada a enzimas (ELISA) para anti
cuerpos y reaccin en cadena de la polimerasa para la
transcriptasa inversa (RTPCR) para el RNA del VHE.
(Captulo 45)
Los estudios ms recientes utilizan variantes truncadas
de protenas de superficie de VHE y son ms sensibles
y especficas para detectar anticuerpos VHE que los
estudios de ELISA actualmente disponibles. Las muje
res que contraen la infeccin por VHE durante el tercer
trimestre del embarazo tienen un riesgo elevado de he
patitis fulminante.
Hepatitis G
El virus de la hepatitis G (VHG) es un RNA virus re
cientemente identificado dentro del gnero Flaviviri-
dae. Hasta 10% de los donadores de sangre tienen datos
de infeccin mediante la prueba de reaccin en cade
na de la polimerasa. El VHG puede causar viremia
persistente, pero no es hepatotrpico y no parece te
ner una funcin importante en la enfermedad hepti
ca. La mayor parte de las infecciones por VHG no se
relaciona con hepatitis. Se han demostrado transmi
sin sexual, por transfusin sangunea y matemofetal
del virus. Los pacientes que reciben dilisis crnica y
los receptores de trasplante renal parecen tener un ries
go ms elevado para la infeccin por VHG. Aparente
mente este virus no empeora la evolucin de las
hepatitis A, B o C concomitantes.
En Japn, en 1997, se reportaron virus transmitidos
por transfusin (VTT), un tipo novedoso de DNA vi
rus de una sola cadena, en pacientes con hepatitis des
pus de la transfusin de causa desconocida. Este virus,
sin cubierta, de una sola cadena, tiene diversas secuen
cias y se han clasificado 16 genotipos. La prevalencia
de anticuerpos contra VTT en individuos sanos es ele
vada y los cambios en los ttulos de DNA para este
virus no se relacionan con las concentraciones de ami
notransferasa de alanina, lo que sugiere que el VTT
no causa enfermedad heptica.
VIRUS DE LA RABIA
La infeccin por virus de la rabia es enzotica en mu
chas especies de animales salvajes, incluyendo zorras,
mofetas y murcilagos. Puede infectar a varios anima
les domsticos (los perros son los infectados con mayor
frecuencia), aunque dichas infecciones son poco comu
nes en pases desarrollados por la aplicacin amplia de
medidas de control. Cuando el virus de la rabia infecta
a un ser humano, por lo general como consecuencia de
la mordedura de un animal, la enfermedad resultante
tiene una letalidad de casi 100%. De aqu que las medi
das preventivas son de la mayor importancia.
El virus de la rabia es el prototipo del gnero Lys-
savirus (lyssavirus 1); hay al menos otras seis varie

dades de Lyssavirus, y algunas pueden causar una en
fermedad similar a la rabia en seres humanos (p. ej., el
lyssavirus de murcilago australiano). Aunque slo hay
un tipo detectable por los criterios clnicos comunes,
los estudios con anticuerpos monoclonales han iden
tificado cepas con diferentes distribuciones geogrfi
cas y huspedes. Despus de una mordedura, el virus
se replica en el msculo y los nervios, se extiende en
direccin centrpeta sobre los nervios perifricos en
un periodo de das a meses, o incluso aos, alcanzan
do finalmente la mdula espinal y el sistema nervioso
central. En esta etapa ocurren la hiperexcitabilidad e
hidrofobia caractersticas de la rabia. No se dispone
de medicamentos antivirales eficaces, y aun con el
mejor tratamiento de apoyo, virtualmente todos los in
dividuos afectados fallecen.
Debido a las grandes implicaciones pblicas de un
caso de rabia, el diagnstico clnico de esta enfermedad
debe apoyarse por datos de laboratorio. Deben detectar
se antgenos virales por pruebas de inmunofluorescencia
con antisueros especficos o anticuerpos monoclonales
en el cerebro de animales y de seres humanos, as como
en las clulas del epitelio comeal de seres humanos. Esta
tcnica es ms sensible que un estudio histopatolgico
que muestre cuerpos de Negri. La deteccin del genoma
vrico de RNA de la rabia en los tejidos mediante RT
PCR puede utilizarse para diagnstico o se acopla con
secuencias preparadoras especficas para el tipo a fin de
identificar Jos subtipos de cepas del virus de la rabia. El
diagnstico tambin puede hacerse al demostrar incre
mento de Jos ttulos de anticuerpos despus de la infec
cin, si bien es menos til desde el punto de vista clnico.
Los datos en animales apoyan la funcin de la res
puesta inmunitaria del husped en la patogenia de la
rabia. Aunque la inmunosupresin de los animales an
tes de la infeccin aporta un periodo de latencia e incre
menta la tasa de mortalidad, alguna supresin despus
j de la infeccin puede retrasar la mortalidad, incluso
l! cuando se incrementa la cantidad de virus en el cere
. bro. En animales inmunosuprimidos con ttulos eleva
dos de virus en el cerebro, la administracin de suero
1 hiperinmune contra la rabia empeora notablemente la
enfermedad, apoyando aun ms la funcin del sistema
~ inmunitario en la produccin de la enfermedad.
! Los anticuerpos contra glucoprotefuas de superficie
~ virales (protenas G) son protectores. Los individuos con
anticuerpos sricos producidos por inmunizacin son
1
u,
resistentes a la infeccin y la proteccin contra la enfer
medad puede obtenerse aun despus de la infeccin a
travs de la administracin de anticuerpos mediante sue
] ro hiperinmune con anticuerpos obtenidos de animales o
seres humanos. Estos anticuerpos son eficaces slo poco
1
1 despus de la infeccin y su eficacia se incrementa me
111
diante la administracin local alrededor del sitio de la
mordedura, lo cual sugiere que actan por neutralizacin
0
local del virus.
Infecciones virales 747
En 1880 Pasteur prepar la primera vacuna con
tra la rabia, y utiliz virus que se haban adaptado para
crecimiento en tejido neural de conejo que despus se
inactivaron por calor y desecacin. Se dispone de una
gran variedad de vacunas contra la rabia en todo el
mundo. stas se catalogan en dos tipos generales: aque
llas cultivadas en cerebros de animales (p. ej., conejo,
mono, ratn) y las que crecen en cultivo celular (p. ej.,
fibroblastos diploides humanos, cultivos en clulas de
embrin de pollo). Todas son sometidas a inactivacin.
Las vacunas derivadas del cerebro se utilizan amplia
mente en pases en vas de desarrollo, y aunque son
eficaces pueden causar una frecuencia relativamente
elevada de encefalitis alrgica posvacunal. Las vacu
nas de cultivos celulares se utilizan exclusivamente en
pases desarrollados; la primera de stas, la vacuna
derivada de fibroblastos diploides, tiene una inciden
cia de reacciones alrgica baja (6%) mientras que las
vacunas derivadas de cultivo de clulas de embrin de
pollo parecen estar exentas de tales reacciones. Las
vacunas de DNA contra virus de la rabia son seguras y
eficaces en primates no humanos y pueden ser el futu
ro de las vacunas contra la rabia para humanos. Los
poxvirus recombinantes que expresan la protena G
del virus de la rabia infectan a animales e inducen in
munidad contra la rabia si se administran por va oral
y pueden distribuirse a travs del alimento. Estas lti
mas vacunas han sido tiles para controlar la rabia en
poblaciones de animales salvajes.
POLIOVIRUS
El poliovirus causa poliomielitis, una encefalomielitis
aguda que produce parlisis asimtrica con atrofia
muscular. Aunque los casos de parlisis casi siempre
se deben al poliovirus que se ha identificado por cien
tos de aos, en el siglo XX se observ un incremento
notable en la frecuencia de la enfermedad y un cam
bio en la diseminacin de endmica a epidmica. El
desarrollo de la vacuna de poliovirus a mitad del siglo
XX y su aplicacin generalizada en pases desarrolla
dos ha producido la virtual eliminacin de la enfer
medad en las poblaciones vacunadas.
El poliovirus es miembro de la familia de los pi
comavirus, los cuales son virus RNA pequeos, sin cu
bierta, de cadena positiva e incluyen otros enterovirus
(ecovirus, coxsackievirus, etc.), rinovirus y VHA. Aun
que estn estrechamente relacionados por estructura,
modo de replicacin y homologa en su secuencia de
RNA, estos virus muestran una notable diversidad anti
gnica y no existe relacin serolgica o resistencia cru
zada entre ellos. Los poliovirus tienen tres serotipos sin
reaccin cruzada: serotipos 1, 2 y 3. La infeccin gene
ra respuestas . inmunitarias celular y humoral intensas
contra las protenas de la cubierta viral.
748 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 45)

Los pacientes infectados con poliovirus y otros
enterovirus los eliminan en grandes cantidades en las
heces, a menudo por periodos de semanas o meses. La
infeccin se transmite cuando un individuo suscepti
ble ingiere agua o alimentos contaminados con heces
infectadas. El virus se replica en el tubo digestivo y
ocurre viremia; a esto le sigue la diseminacin del vi
rus hacia la mdula espinal y el sistema nervioso cen
tral. Aunque la mayor parte de los pacientes (99%) se
recupera sin secuelas, el resto sufre algn grado de
disfuncin nerviosa motora, la cual vara de debilidad
nnima de una extremidad a parlisis grave de todos
los grupos musculares principales. Despus de la en
fermedad puede ocurrir recuperacin parcial o total.
La resolucin de la infeccin y eliminacin del vi
rus parece requerir un mecanismo inmunitario celular
porque los pacientes con inmunidad celular defectuosa
continan eliminando poliovirus al igual que otros en
terovirus durante meses o aos despus de la infeccin.
Sin embargo, los anticuerpos desempean una funcin
en la recuperacin de la infeccin porque los pacientes
con hipogammaglobulinemia aislada tambin experi
mentan infeccin persistente por enterovirus. La resis
tencia a la enfermedad es mediada por anticuerpos
sricos neutralizantes contra los antgenos de la super
ficie del virin. La administracin de inrnunoglobulina
srica humana que contiene anticuerpos contra el po
liovirus previene la enfermedad, aun si se administra
pocos das despus de la exposicin. Adems, las vacu
nas inactivadas que estimulan la inmunidad humoral,
pero no la celular, tambin tienen un alto grado de pro
teccin. La infeccin intestinal puede ocurrir en pre
sencia de anticuerpos sricos; sin embargo, la viremia
con diseminacin hacia el sistema nervioso central no
ocurre. Los anticuerpos lgA de la mucosa intestinal (co
proanticuerpo) contra el poliovirus se estimulan median
te infeccin natural y por la inmunizacin con vacuna
con virus vivos atenuados (vacuna tipo Sabin) lo cual
evita la infeccin.
La primera vacuna de poliovirus consisti en sus
pensiones de cultivos de tejidos de poliovirus tipo 1 a 3
inactivados con formol. Aunque las vacunas de virus
inactivados (Salk) son muy eficaces para prevenir lapo
llomielitis paraltica, tienen varias desventajas. Requie
ren inyeccin parenteral (por lo que se incrementan los
costos en cuanto a agujas y jeringas); se requieren dosis
de refuerzo para mantener la inmunidad y no se despla
za el poliovirus silvestre circulante en la comunidad. Las
vacunas con virus vivos atenuados (Sabn) pueden ad
ministrarse por va oral; no requieren dosis sistemtica
de refuerzo y cuando se inmuniza en forma amplia a la
comunidad el virus vacunal desplaza al virus silvestre
en el entorno, con lo que se reduce el riesgo de enferme
dad paraltica entre los individuos no inmunizados. Las
vacunas con poliovirus vivo en raras ocasiones pueden
recuperar su virulencia y producir enfermedad paralti
ca en individuos vacunados o en sus contactos.
Hasta la fecha se producen y utilizan tanto las
vacunas de virus vivos atenuados como inactivados, y
cualquiera de las dos puede seleccionarse para los pro
gramas nacionales de vacunacin. La eleccin entre
vacunas de virus vivos e inactivados a menudo es tema
de acalorados debates, pero cualquier tipo de vacuna
elimina casi virtualmente la poliomielitis paraltica si
se utiliza en forma amplia. La inmunizacin extensa
contra el polio ha erradicado prcticamente la polio
mielitis en el continente americano y en Australasia; a
principios del siglo XXI la Organizacin Mundial de
la Salud estableci un programa para erradicar la in
feccin por poliovirus en todo el mundo. La investi
gacin activa que se lleva a cabo mejorar las vacunas
tanto de virus vivos atenuados como inactivados.

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SIDA y otras infeccionesvirales
del sistema inmunitario
Suzanne Crowe, MD, MBBS, FRACP y John Milis, MD
Aunque desde hace varias dcadas se ha identificado que
el virus del sarampin causa inmunosupresin, el virus
de EpsteinBarr (VEB) fue el primer patgeno que mos
tr ser causa de disfuncin inmunitaria como resultado
de la infeccin directa de las clulas del sistema inmuni
tario. Desde entonces se han identificado otros virus, en
especial herpesvirus y retrovirus, que pueden infectar
clulas del sistema inmunitario y producir inmunosu
presin, estimulacin inmunitaria o ambas. El descubri
miento del virus de la inmunodeficiencia humana (V]H),
el cual infecta principalmente a las clulas inmunitarias,
ha proporcionado informacin adicional para el enten
dimiento de los mecanismos por medio de los cuales las
infecciones virales producen disfurtcin inmunitaria.
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA
HUMANA
Caractersticas inmunitarias principales
Infecta a las clulas CD4 del sistema inmunitario,
f incluyendo. linfocitos T, monocitosmacrfagos, c
! lulas dendrticas foliculares y clulas de Langerhans.
IS
;
Defectos globales progresivos de la inmunidad hu
moral y la mediada por clulas.
Reduccin en los linfocitos T CD4 (cooperadores
inductores).
l Activacin policlonal de los linfocitos B con incre
i mento en la produccin de inmunoglobulinas.
I Progresin de la enfermedad pese a respuestas in
tensas humoral y celular contra el virus.
J Consideraciones generales
1
iil El sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
se identific por primera vez en 1981. La identifica
751
46
cin del VIH como agente causal del SIDA en 1983 a
1984 fue rpidamente seguida por la carecterizacin
del virus y de las clulas que infecta, as como la acla
racin de las mltiples consecuencias de la infeccin.
Los estudios epidemiolgicos han identificado a las
principales poblaciones en riesgo de adquirir la infec
cin y las vas a travs de las cuales se transmite el
virus. Se ha clasificado a la enfermedad clnica rela
cionada por la infeccin por VIH y se han diseado
estrategias teraputicas para el tratamiento o supresin
del mismo. En 1985 se desarrollaron pruebas diag
nsticas para la deteccin de anticuerpos contra VIH,
se realizaron pruebas de actividad in vitro de ciertos
compuestos potencialmente teraputicos con actividad
contra el virus, y se iniciaron estudios clnicos para
establecer la seguridad y eficacia de estos posibles
medicamentos. En 1987, slo seis aos despus de la
identificacin inicial de la epidemia de SIDA, y tres
aos despus de la identificacin del virus, la Food
and Drug Administration de EUA autoriz el uso de
zidovudina (2'cido3'desoxitimidina [AZT]), el pri
mer medicamento antirretroviral para el tratamiento
de la infeccin por VIH.
La infeccin por VIH produce un defecto adqui
rido en la funcin inmunitaria, que afecta en especial
a la inmunidad mediada por clulas. Los individuos
infectados pueden estar asintomticos o tener enfer
medad progresiva relacionada con infecciones opor
tunistas recurrentes, ciertos cnceres, prdida grave de
peso y degeneracin del sistema nervioso central. Des
de hace algunos aos el uso de combinaciones poten
tes de frmacos antirretrovirales (tratamiento
antirretroviral de alta actividad) aunado a la capaci
dad para vigilar la respuesta teraputica al cuantificar
el RNA del VIH en plasma ha alterado notablemente
el pronstico de la infeccin por este virus. El trata
miento antirretroviral de alta actividad ha reducido en
752 1nmunologfa bsica y clnica
forma notable la incidencia de infecciones oportunis
tas y ha mejorado la supervivencia.
La identificacin de la causa viral del SIDA ha
estimulado a los inmunlogos para investigar la pato
genia de la enfermedad. El desarrollo racional de com
puestos antirretrovirales eficaces puede verse auxiliado
por el conocimiento de los mecanismos a travs de los
cuales el VIH puede daar al sistema inmunitario. Aun
que la investigacin sobre VIH ha proporcionado ms
informacin de la patogenia de ste que la que se dis
pone sobre cualquier otro virus, an no se comprende
del todo el origen de las caractersticas y la disfuncin
inmunitaria profunda causada por el VIH.
Etiologa
A. Virologa
El VIH es un miembro de la familia de los retrovirus,
un grupo de virus con cubierta que poseen la enzima
transcriptasa inversa. Esta enzima permite que el virus
sintetice una copia de DNA a partir de su propio RNA
genmico. El VIH antes se denominaba virus linfotrfi-
co de las clulas T humanas tipo 111 (VLCTH-111, por
sus siglas en ingls), virus relacionado con linfodeno-
patia (IAV), y virus relacionado con SIDA. Sin embar
go, la identificacin molecular de estos retrovirus ha
mostrado su relacin y se ha observado que son varian
tes del mismo virus. El VIH se ha clasificado dentro del
grupo de la familia de los lentivirus, un grupo de retro
virus sin transformacin con un periodo de latencia pro
longado desde la infeccin hasta el inicio de las
manifestaciones clnicas, caractersticas morfolgicas
similares y homologa en la secuencia de nucletidos.
Otros miembros de la familia lentivirus incluyen a los
virus visna y al de artritisencefalitis caprina, los cuales
causan enfermedad neurodegenerativa progresiva en
ovejas y cabras, respectivamente. Las manifestaciones
clnicas de infeccin por lentivirus en ovejas y cabras
es muy similar a la producida por la infeccin por VIH
en seres humanos y se caracteriza por un trastorno pro
gresivo del sistema inmunitario y del cerebro. El VIH
est estrechamente relacionado con el virus de la inmu
nodeficiencia en simios (VIS), el cual causa una enfer
medad similar al SIDA en macacos. Hay dos tipos de
VIH: VIH1, el ms frecuente en frica central, EUA,
Europa y Australia; el VIH2 se encuentra en la regin
occidental de frica, algunas partes de Europa y es
menos comn en otras partes. Como resultado de mu
tacin y recombinacin, ahora se han identificado di
versas variantes de VIH1 y VIH2. Hay dos grupos de
VIH1: el grupo M (principal), el cual predomina en
todo el mundo y se subdivide en al menos nueve subti
pos o clases (A a 1) con base principalmente en las dife
rencias en las secuencias env y gag y el grupo O (aislado)
que consiste de un pequeo nmero de cepas divergen
tes. El VIH2 se subdividi en una forma similar en
( Capftulo 46)
subtipos. A nivel molecular, el VIH2 se parece ms al
virus de la inmunodeficiencia en simios, apoyando da
tos que sugieren que el VIH se origin del lentivirus de
primates. Cuando se compara con VIH1, el VIH2 tie
ne un periodo de latencia clnico ms prolongado desde
el momento de la infeccin al desarrollo de los snto
mas y tiene una tasa ms baja de transmisin vertical
(cuadro 461; figura 461).
B. Organizacin genmica
El VIH consta de un ncleo interno, que contiene el
RNA genmico, rodeado por una cubierta lipdica. El
genoma del VIH (figura 462) contiene los genes de
la estructura retroviral estndar, env, gag y poi, los
cuales codifican las protenas de la cubierta viral, pro
tenas del ncleo viral y enzimas virales (transcriptasa
inversa, integrasa y proteinasa), respectivamente. El
VIH y el virus de la inmunodeficiencia en simios po
seen al menos otros seis genes, una caracterstica que
los hace singulares entre los retrovirus. Muchos de los
productos gnicos se constituyen como protenas pre
cursoras, las cuales deben degradar a las proteinasas
virales o a las enzimas celulares ms tarde en el ciclo
replicativo. En el DNA proviral, los genes virales es
tn rodeados por repeticiones terminales largas (RTL)
en los extremos 5' y 3'. Las RTL contienen elementos
intensificadores y promotores, los cuales son necesa
rios para la transcripcin. Los factores celulares que
modulan la transcripcin se unen a secuencias en el
dominio U3 de las RTL. El VIH se transcribe de ma
nera inicial en forma de cido ribonucleico mensajero
(mRNA) de longitud completa, el cual se traduce en
las protenas estructurales Gag y Poi. La produccin
de mRNA nico o con mltiples cortes y empalmes es
necesaria para la sntesis de las protenas de la cubier
ta y las protenas accesorias, respectivamente.
Los genes gag y env codifican varias protenas
que son las que se encargan fundamentalmente de la
integridad de la estructura del virin y de la entrada
Cuadro 46-1. Clasificacinde los retrovlrus
Oncovlrus Lentlvlrus Virus
espumosos
Retrovirus Virus visna y Virus espumoso
aviarios maedi humano
Virus de la Virus de artritisen Virus espumoso
leucemia bovina cefalitis caprina en simios
Retrovirus Virus de la anemia
murtnos infecciosa equina
Virus de la leuce VIH2 y VIH2
mia felina
VLHT1 y VLHT11 Virus de la inmuno
deficiencia en si
mios
Abreviaturas: VLHT = virus de la leucemia humana de clulas T;
=
VIH virus de la inmunodeficiencia humana.
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 753

Retrovirus

Oncovirus Lentivirus Virus espumosos

AVIARIO BLL VLCTH11 VLCTH1 FELINO MURINO EIAV CAEV VISNA VIH2 VIS VIH1 HFV SFV
Figura 46-1. Esquema de las relaciones evolutivas entre los retrovirus.

hacia las clulas. La gp 160 codificada por env se de
grada para formar gp 120 y gp41, y estas protenas
ampliamente glucosiladas son las causantes de la unin
a CD4 y un receptor de quimiocina sobre la superficie
celular y la fusin subsiguiente del virus con la mem
brana celular, respectivamente. Un marco de traduc
cin entre gag y pol ocasiona la produccin de la
poliprotena GagPoi, Prl60gaglpol, la cual es degrada
da por la proteasa para producir la transcriptasa rever
sa, as como la RNasa H, integrasa y proteasa. Este
desplazamiento del marco ocurre con una frecuencia
de 5 a 10% de la sntesis de Gag debido al desplaza
miento de la secuencia, lo que causa que un ribosoma
se desplace un nucletido hacia atrs (desplazamiento
del marco de I ) y traduzca la secuencia de codifica
cin poi, omitiendo la terminacin gag del codn. La
poliprotena Gag Pr55gag codifica las protenas de la
cpside madura MA (pl 7), CA (p24), p2, NC (p7), pl
y p6 a travs de degradacin proteoltica por protea
sas codificadas por el virus.
El primero de los productos gnicos adicionales
en identificarse fue la protena transactivadora Tat, un
regulador de retroalimentacin positiva de la replica
cin de VIH, el cual puede acelerar la produccin de
protenas virales hasta 1000 veces. La protena Tat se
une a estructuras TAR (respuesta transactivadora) en
el dominio R de las RTL tanto al nivel del DNA como
del RNA. El gen rev codifica las protenas que regulan
la expresin de mRNA viral. Las protenas Rev per
miten que el mRNA sin corte ni empalme salga del
ncleo y as inhiban la transcripcin de los genes re
guladores en tanto que incrementan la expresin de
los genes estructurales virales. La protena Rev se une
al elemento de repuesta Rev (RRE), en el interior del
gen env. Los monmeros Rev adicionales son necesa
rios para el ensamble sobre el RRE porque es necesa

oot env nef

Protena
central Proteasa de la Glucoprotenas
transcriptasa reversa de la cubierta

Figura 46-2. Organizacin ge nmica del VIH. El genoma de 9.6 kb del VIH consiste de secuencias estructurales y regulado
ras (vase el texto para detalles). El genoma del VIH es mucho ms complejo que el de muchos otros retrovirus.
754 Inmunologa bsica y clnica
ria la multimerizacin para la funcin de Rev. El pro
ducto del gen de infectividad del virin, vif, incrementa
la infectividad viral y puede ser el causante de la trans
misin eficiente intercelular observada con el VIH. El
gen nef es decisivo para la patogenicidad del VIH. Se
han aclarado varias funciones de la protena nef, in
cluyendo la modulacin descendente de las clulas
CD4 y la expresin del complejo principal de histo
compatibilidad (MHC, del ingls mayor histocom-
patibility complex) clase I sobre la superficie de los
linfocitos T, la interaccin con las cinasas de serina y
treonina MAPK/ERK y las cinasas de tirosina inclu
yendo miembros de la familia Src, lck y hck, a travs
de los dominios SH3, y por incremento de la infectivi
dad viral. La funcin de nef en la patogenia del VIH
se aclar a partir de experimentos en macacos, en los
cuales las cepas con eliminacin del gen nef de los
virus de inmunodeficiencia en simios fueron menos
patgenas que las de virus silvestres, y de la obten
cin de datos de un grupo de individuos infectados
con VIH, con progresin lenta a largo plazo, infecta
dos con cepas de VIH 1, sometidos a delecin en la
regin nef Se han descrito otros dos genes: el gen vpr
(protena viral R) y el vpu (protena viral U). Se cree
que el gen vpr participa en la regulacin de la expre
sin de genes virales y celulares y puede ser impor
tante en el ensamble de los virus y la infeccin de los
macrfagos. Tambin induce a la apoptosis a travs
de la interrupcin del ciclo celular. El gen vpu partici
pa en la liberacin del VIH de la superficie celular y
contribuye a la degradacin de CD4 en el retculo en
doplsmico (figura 462).
C. Patogenia de la infeccin
La infeccin por VIH afecta en forma predominante
al sistema inmunitario y al cerebro. La caracterstica
inmunitaria dominante de la infeccin por VIH es la
reduccin progresiva de la subpoblacin CD4 de los
linfocitos T, por lo que se invierte la proporcin nor
mal CD4:CD8 y en forma inexorable causa inmuno
deficiencia. La reduccin en los linfocitos CD4 se debe
principalmente al tropismo del VIH por estas y otras
clulas que portan CD4, porque la superficie molecu
lar de las clulas CD4 funciona como receptor para el
virus. Los linfocitos CD4 son necesarios para el fun
cionamiento apropiado del sistema inmunitario. Inte
ractan con las clulas presentadoras de antgeno,
clulas B, clulas T citotxicas y las clulas asesinas
naturales (NK, del ingls natural killer) (captulo 9).
As, es fcil de observar que la infeccin y reduccin
de la poblacin de estas clulas podra inducir inmu
nodeficiencia grave. Los primeros estudios de hibri
dacin in situ sugirieron que slo unos cuantos de los
linfocitos CD4 (casi uno de cada 10 000) contienen la
replicacin de VIH. En fechas ms recientes los estu
dios de linfocitos en sangre perifrica han demostrado
(Captulo 46)
que hasta 1 de 10 clulas se infectan con VIH, en par
ticular en personas con enfermedad avanzada. Aun
que los datos son limitados, el nmero de clulas
infectadas en los tejidos parece ser mayor que en la
sangre perifrica.
Los datos sugestivos de que las molculas CD4
se encuentran en otras clulas aparte de los linfocitos
T cooperadoresinductores se acompa de pruebas
de que el VIH puede infectar otras poblaciones celula
res que expresan esta molcula en su superficie. Otras
clulas susceptibles a la infeccin por VIH incluyen
monocitosmacrfagos, clulas microgliales, clulas
de Langerhans y otras clulas de la mdula sea y c
lulas B inmortales. El que el VIH sea capaz de infectar
macrfagos o linfocitos (tropismo celular) se encuen
tra determinado principalmente por la secuencia de
aminocidos de la cubierta del VIH.
Los receptores de quimiocina CCR5 y CXCR4 se
han identificado como los correceptores principales
para el VIH1. Despus de la unin a epitopos espec
ficos gpl20 (regin VI) y a las molculas CD4 en la
superficie celular, ocurren cambios en la conforma
cin en gp120 que permiten la unin a los receptores
CCR5 o CXCR4. Esto expone el dominio de fusin
en gp41, lo cual permite que el VIH se fusione a la
membrana plasmtica de la clula del husped y entre
a la misma. Las cepas de VIH1 trficas para el ma
crfago (Mtrficas) no inductoras de sincitio utilizan
al CCR5 como correceptor para la entrada del VIH,
mientras que las cepas de VIH1 inductoras de sinci
tio entran a las clulas T (Ttrficas) a travs del corre
ceptor CXCR4. Como resultado de esta informacin,
estas cepas ahora se denominan "R5" y "X4", respec
tivamente. Otras molculas incluyen los receptores Fe,
receptores de complemento y receptor para galactosil
ceramida, los cuales pueden actuar como receptores
accesorios para VIH sobre algunos tipos celulares, por
ejemplo macrfagos, fibroblastos, astrocitos cerebra
les y oligodendrocitos. Se cree que el primer blanco
celular de la infeccin por VIH son las clulas de Lan
gerhans y otros tejidos de clulas dendrticas en la l
mina propia. Las cepas de VIH que se encontraron en
pacientes con infeccin reciente casi siempre son ma
crfagotrficas (R5), las cuales infectan clulas den
drticas en forma ms eficaz que las cepas X4. Las
clulas dendrticas infectadas transportan el virus a
tejidos ms profundos y a los ganglios linfticos re
gionales desde donde se disemina la infeccin a los
linfocitos T que expresan CD4. Poco despus de esto
ocurre diseminacin sistmica. Se cree que las clulas
de la lnea de los macrfagos proporcionan un reser
vorio importante para el VIH in vivo y puede contri
buir a la patogenia de la deficiencia inmunitaria por
funcionamiento anormal. Por ejemplo, los macrfa
gos infectados con VIH fagocitan a microorganismos
como Candida albicans, Toxoplasma gondii y el com
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 755
plejo de Mycobacterium avium. Aunque la patogenia
de la disfuncin inmunitaria relacionada con infeccin
por VIH se comprende mal, es probable que el proce
so ocurra a travs de disfuncin colectiva de las clu
las presentadoras de antgeno, como macrfagos y
linfocitos T, en especial la subpoblacin CD4.
La prdida de linfocitos CD4, que es una caracte
rstica de la infeccin por VIH, ocurre principalmente
como resultado de apoptosis o muerte celular progra
mada. Otros mecanismos que contribuyen a la muerte
de las clulas T CD4 no infectadas incluyen la fusin
celular con clulas infectadas con VIH, desarrollo de
poros en la membrana celular de los linfocitos infec
tados conforme los virus de VIH protruyen a travs de
la superficie celular, la acumulacin de DNA viral no
integrado en el citoplasma celular y la destruccin de
las clulas CD4 no infectadas (observadores inocen
tes) las cuales se han encontrado sin glucoprotena
gp120 de la cubierta de VIH, as como clulas infecta
das con VIH que expresan gp120 a travs de clones de
linfocitos citotxicos especficos para gp120.
Los datos recientes muestran que desde el mo
mento de la infeccin, cada da se producen grandes
nmeros de viriones, con recambio rpido de los vi
riones de VIH (vida media aproximada de 6 horas) as
como de las clulas T infectadas (vida media menor
de 1.5 das). Aunque las concentraciones de RNA de
VIH en plasma pueden ser bajas durante la latencia
clnica, algunos datos sugieren que en los tejidos se
producen cantidades considerables del virus, en parti
cular en ganglios linfticos.
Los linfocitos T activados que expresan CD4, y
que se han infectado con VIH son los causantes de la
presencia de casi 99% del RNA de VIH en el plasma
(carga viral). Estas clulas son muy susceptibles a los
tratamientos antirretrovirales. Las clulas del linaje de
macrfagos contribuyen slo con 1 % de la carga vi
ral, pero son ms resistentes al tratamiento por su vida
i media ms larga y por su localizacin en tejidos como
el cerebro, en donde los frmacos antirretrovirales
'.ISj penetran en forma inadecuada. As, estas clulas se
consideran como un reservorio importante para el VIH
111
en individuos infectados.
lj Durante la infeccin aguda a menudo la carga
J viral es extremadamente elevada. Una vez que se de
~ sarrollan los linfocitos T citotxicos (LTC) y otras res
puestas inmunitarias, la carga viral se reduce. Casi
1
u.
nueve meses despus de la infeccin se obtiene un
! equilibrio entre la respuesta inmunitaria del husped
y el virus; esto se refleja por una concentracin plas
J
mtica relativamente estable de RNA de VIH, a lo
cual se le conoce como punto de equilibrio virol
1iB
@
gico. Un punto de equilibrio elevado se relaciona con
un pronstico malo y viceversa.
La replicacin del VIH en los monocitos y ma
crfagos ocurre con lentitud en comparacin a lo que
sucede en los linfocitos, con poca respuesta citopato
lgica, apoyando su funcin como reservorio viral in
vivo. Los linfocitos Ten reposo tambin pueden in
fectarse con VIH, pero se bloquea el ciclo de replica
cin celular en el paso de la transcriptasa inversa. Si se
activa la clula en el lapso de pocos das, se produce la
infeccin por el virus; de otra forma, la infeccin se
aborta. Estos linfocitos no activados proporcionan un
reservorio adicional de personas infectadas con VIH.
En estudios de pacientes que recibieron tratamiento
antirretroviral de alta actividad se demostr que los
linfocitos que expresan CD34 y CD4 con memoria de
larga duracin y en reposo tambin son reservorios
del VIH. De estas clulas pueden recuperarse virus
infecciosos en la sangre de personas que han tenido
concentraciones plasmticas relativamente bajas de
RNA de VIH (menos de 50 copias/ml) por meses o
aos. No se conocen por completo los factores que
desencadenan que las clulas con infeccin latente pro
duzcan el virus. Diversos factores intracelulares y vi
rales pueden influir en la produccin de VIH. Estos
incluyen factores de transcripcin celular como pro
tena NFKBque se une a DNA, as como citocinas, las
cuales incluyen factor de necrosis tumoral a (TNFa)
y los factores estimuladores de colonias GMCSF y
MCSF, con los cuales se ha encontrado que aumenta
la replicacin de VIH. Varios virus (virus del herpes
simple, citomegalovirus, adenovirus, virus linfotrfi
co de clulas T humano tipo I, virus EpsteinBarr y
virus de la hepatitis B) estimulan in vitro la replica
cin de VIH, pero estos datos no han tenido sustento
en la clnica. Adems, los genes reguladores de VIH
por s mismos pueden influir en la produccin viral.
En las etapas precoces de la infeccin, cuando el
individuo se encuentra asintomtico, las cepas de VIH
trficas para macrfagos se aslan principalmente en
sangre perifrica. En esta etapa, el virus por lo general
no produce la citopatologa caracterstica de clulas gi
gantes multinucleadas o sincitios en los cultivos celula
res y se describe como no inductor de sincitio (NIS).
Un cambio en el fenotipo viral de NIS a inductor de
sincitio puede ocurrir en casi el mismo tiempo en que
se reduce el nmero de CD4 al inicio de la enfermedad
clnica relacionada con VIH. Sin embargo, en varios
individuos la progresin de la enfermedad ocurre sin
cambio en el fenotipo viral. El trofismo de las cepas
virales tambin se ampla para incluir linfocitos T de
otras poblaciones celulares conforme progresa la en
fermedad. Otra caractersticaimportantede la infeccin
por VIH es la afeccin del sistema nervioso central. Los
datos clnicos varan de trastornos menores en la me
moria hasta cambios en la personalidad que van hasta
demencia progresiva y letal. El mecanismo del dao
cerebral es oscuro. Ya que no hay evidencia que apoye
la infeccin directa de las neuronas por VIH, es muy
probable que los factores solubles, como cido quinol
756 Inmunologa bsica y clnica
nico o TNFa, secretados por las clulas infectadas que
transportan el virus al cerebro puedan alterar la funcin
de las neuronas y contribuir a la demencia. En tejido
cerebral infectado se ha detectado VIH en clulas gi
gantes multinucleadas compuestas predominantemen
te por monocitosmacrfagos y microglia lo que sugiere
una funcin patognica importante para estas clulas.
Una hiptesis alternativa es que el VIH puede inhibir en
forma competitiva la unin de neuroleucina a las neu
ronas. Este factor neurotrfico presenta homologa con
una regin conservada de la glucoprotena de la cubier
ta del VIH, gp120.
Epidemiologa
Se ha demostrado que la infeccin por VIH ocurre por
contactos homosexuales o heterosexuales, administra
cin de sangre o hemoderivados infectados, insemina
cin artificial con semen infectado, exposicin a agujas
que contengan sangre y transmisin de una madre in
fectada a su hijo o a un lactante durante o despus del
parto (cuadro 462). La transmisin varnmujer se
reporta con mayor frecuencia que la transmisin mu
jervarn. La transmisin de la madre a su descenden
cia ocurre por paso trasplacentario del virus al momento
del parto o in utero, o a travs de la alimentacin al
seno materno, con lo cual se calcula que la frecuencia
de transmisin de VIH de una madre a su hijo varia de
15 a 30%. El tratamiento antirretroviral a la madre y al
recin nacido puede reducir el riesgo de transmisin
vertical a 5% o menos. El diagnstico de VIH en el
recin nacido puede ser difcil (vase seccin de diag
nstico en recin nacidos). Los trabajadores sanitarios
se encuentran en riesgo de infeccin por VIH, pero ste
es considerablemente bajo (casi 1:250 exposiciones a
aguja contaminada con VIH produce infeccin). Los
datos epidemiolgicos no apoyan la transmisin de VIH
por contacto casual, insectos o por compartir utensi
lios (mesas, cepillos dentales, etc.). No hay datos que
soporten la transmisin del virus en aerosol. El VIH
puede detectarse en muestras de saliva de personas in
Cuadro 46-2. Individuos en riesgo
de Infeccin por VIH
Alto riesgo
Varones homosexuales o bisexuales
Usuarios de drogas inyectadas que comparten agujas
o jeringas
Parejas sexuales de individuos con alto riesgo
Nii'los hijos de madres infectadas, en especial de aque
llas que no reciben tratamiento antirretroviral
Receptores de transfusin sangunea en pases don
de no se disponen de pruebas de banco de sangre
Bajo riesgo
Trabajadores sanitarios, incluyendo enfermeras, mdi
cos, dentistas y personal de laboratorio
(Captulo 46)
fectadas con el virus a concentraciones extremadamente
bajas (menos de 1 partcula infecciosa por mililitro).
De manera similar se considera poco probable que la
infeccin por VIH se transmita por orina, heces, sudor,
lagrimas y lquido amnitico, por sus ttulos virales ex
tremadamente bajos.
En frica central y occidental as como en Asia,
los casos de SIDA se distribuyen de manera uniforme
entre varones y mujeres y se considera que el meca
nismo ms comn de transmisin es heterosexual (en
especial de mujeres prostitutas infectadas a sus clien
tes). El riesgo de factores relacionados con infeccin
por VIH en heterosexuales incluye gran nmero de
parejas sexuales, prostitucin, sexo con prostitutas,
antecedentes de enfermedades de transmisin sexual
como gonorrea o sfilis y ulceracin genital de cual
quier causa. Aunque la mucosa intestinal y el epitelio
cervical pueden infectarse con VIH, la posibilidad de
infeccin se incrementa notablemente si hay abrasio
nes o ulceraciones. Otros factores de riesgo incluyen
uso de mltiples agujas o jeringas en unidades mdi
cas y prcticas de ritual en las cuales se utilizan instru
mentos no esterilizados; stas incluyen escarificacin,
tatuaje y perforacin de pabelln auricular.
La exposicin al VIH no siempre produce infec
cin. Sin embargo, una exposicin puede ser suficien
te para causar infeccin, dependiendo del tamao del
inculo, va de entrada y quiz de factores del hus
ped. La dosis para infectar a 50% de los individuos
expuestos (DI50) se desconoce en seres humanos, pero
se calcula que sea baja(< 10 a 100 viriones). Los vi
rus asociados con clulas o los libres son infecciosos.
Casi 50% de los individuos infectados con VIH que
no reciben tratamiento antirretroviral padecer SIDA
en un periodo de 10 a 12 aos desde el momento de la
infeccin. El periodo de latencia (desde el momento
de la infeccin hasta el inicio de la enfermedad) pue
de variar de acuerdo al inculo viral, virulencia de la
cepa infectante, va de entrada y edad del paciente.
Los individuos que son homocigotos para la de
lecin de 32 nucletidos en el gen CCR5 son extrema
damente resistentes a la infeccin por VIH1. En todo
el mundo se han reportado muy pocos casos de infec
cin por VIH en individuos homocigotos con gen
CCR5 032; estos individuos se infectaron utilizando
cepas CXCR4 (X4) de VIH1. (Los heterocigotos para
esta mutacin tienen una expresin baja de CCR5 en
las clulas y no tienen resistencia a la infeccin, pero
la progresin de la enfermedad por VIH es ms lenta
en comparacin con individuos normales.) Otros de
terminantes genticos de la susceptibilidad a la infec
cin por VIH o progresin de la enfermedad incluyen
tipos HLA, otras mutaciones en las quimiocinas o los
genes receptores de quimiocinas y mutaciones produ
cidas por concentraciones bajas de la protena trans
portadora de colectina y manosa en suero.
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 757
Caractersticas clnicas
A. Mononucleosls aguda por VIH
Despus de la infeccin con VIH, un individuo puede
permanecer asintomtico o desarrollar enfermedad
aguda similar a la mononucleosis infecciosa. Este sn
drome suele ocurrir en 2 a 6 semanas despus de la
infeccin, con periodos que varan de 5 das a 3 meses.
Los sntomas predominantes son fiebre, cefalea, farin
godinia, malestar general y exantema. Los datos clni
cos pueden incluir faringitis (que puede ser exudativa
o puede acompaarse por ulceraciones en la mucosa);
linfadenopata generalizada, exantema macular o urti
cariforme en cara, tronco y extremidades; y hepatoes
plenomegalia (cuadro 463). Durante la enfermedad
aguda los anticuerpos contra VIH por lo general no se
detectan. Aunque la enfermedad a menudo es muy in
capacitante, necesitando reposo en cama e incluso hos
pitalizacin, algunos individuos experimentan slo
sntomas leves y no buscan atencin mdica.
La infeccin aguda por VIH tambin se ha rela
cionado con trastornos neurolgicos, entre ellos me
ningitis, encefalitis, parlisis de pares craneales,
miopata y neuropata perifrica. Estos datos suelen
acompaarse por manifestaciones de sndrome de mo
nonucleosis aguda por VIH.
B. lnfeccl6n sintomtica por VIH
El desarrollo de sntomas relacionados con VIH se debe
a disfuncin progresiva de la funcin inmunitaria. Los
signos y sntomas constitucionales incluyen fiebre per
sistente, diaforesis nocturna, prdida de peso (pero una
prdida de peso insuficiente para satisfacer los crite
rios de los Centers for Disease Control and Preven-
tion [CDC] para el diagnstico de SIDA), diarrea
crnica inexplicable, eccema, psoriasis, dermatitis se
borreica, herpes zster, candidiasis oral y leucoplaquia
vellosa de la cavidad bucal. Estos dos ltimos trastor
ts nos son indicadores de un pronstico desfavorable y
anuncian la progresin hacia el SIDA. La trombocito
IS
penia relacionada con VIH (definida como un recuen
1 to plaquetario < 50 000/L sin otras causas conocidas),
que se encuentra en menos de 10% de los individuos,
i Cuadro 46-3. Caractersticas clnicas de infec-
cln aguda por VIH
1 Fiebre y diaforesis
Mialgias y artralgias
Jiil Malestar y letargo
Linfadenopat(a y esplenomegala
Faringitis
1 Anorexia, nusea y vmito
Cefalea y fotofobia
Exantema macular
por lo general no causa ditesis hemorrgica y no pre
sagia progresin de la enfermedad.
C.SIDA
Los criterios para el diagnstico del SIDA los definie
ron los CDC y comprenden ciertas infecciones opor
tunistas y cnceres, encefalopata relacionada con VIH,
sndrome de desgaste inducido por VIH y una amplia
gama de enfermedades indicativas de SIDA en indivi
duos con datos de laboratorio de infeccin por el vi
rus. Los CDC han modificado la definicin para incluir
adultos y adolescentes con infeccin por VIH diag
nosticada que tienen recuento de linfocitos CD4 me
nor de 200 clulas/L de sangre o una cantidad de
linfocitos T CD4 menor de 14%, independientemente
de los sntomas clnicos. Adems, la tuberculosis pul
monar, neumona bacteriana recurrente y cncer cer
vicouterino invasor se han aadido a la lista de
trastornos que definen al SIDA.
Las infecciones oportunistas ms comunes encon
tradas son neumonitis por Pneumocystis carinii, cripto
cocosis diseminada, toxoplasmosis, enfermedad por
micobacterias (tanto por complejo Mycobacterium
avium como tuberculosis), infeccin crnica, recurren
te, ulcerosa relacionada con virus del herpes simple,
infecciones diseminadas por citomegalovirus e histo
plasmosis (cuadro 464). Los pacientes con SIDA tam
bin tienen una frecuencia elevada de bacteriemia por
Salmonella, infeccin por estafilococos y neumona
neumoccica. Los nios con SIDA pueden desarrollar
infecciones oportunistas como neumona por P. carinii,
pero tienen una frecuencia ms elevada de neumonitis
linfoctica intersticial e infecciones bacterianas recurren
tes que los adultos.
El cncer diagnosticado con mayor frecuencia en
pacientes con SIDA es el sarcoma de Kaposi, una neo
plasia que afecta el endotelio y el estroma mesenquima
toso. Una vez considerado como comn en pacientes
con SIDA, este tumor ahora se observa con menor fre
cuencia como la primera manifestacin de la enferme
dad. La razn para esto an no se ha esclarecido. Un
herpesvirus (VHH8) es el agente causal del sarcoma de
Kaposi. En etapas avanzadas de la disfuncin inmunita
Cuadro 46-4. Infecciones oportunistas
que se encuentran con frecuencia
en pacientes con SIDA
Neumona por Pneumocystis carinii
Toxoplasmosls
Enfermedad por complejo de Mycobacterium avium
Infeccin diseminada por Mycobacterium tuberculosis
Infeccin persistente y ulcerosa por virus del herpes simple
Infeccin diseminada por citomegalovirus
Meningitis criptoccica
758 Inmunologa bsica y clnica
ria se encuentran linfomas de clulas B muy malignos,
los cuales por lo general son resistentes al tratamiento.
Diagnstico por laboratorio
A. Serologa
l. Seroconversin. Durante las etapas precoces de la
enfermedad primaria los anticuerpos contra VIH no
se detectan en suero; por lo general aparecen 3 a 4
semanas despus de la infeccin. Los anticuerpos
IgM, detectados por inmunofluorescencia, por lo
general preceden a la deteccin de anticuerpos lgG
por pruebas de inmunotransferencia. Durante la se
roconversin, los anticuerpos dirigidos contra va
rias protenas virales no se desarrollaron en forma
simultnea. Aquellos dirigidos contra las protenas
p24 (central) y gp41 (transmembrana) de VIH pue
den detectarse antes que las dirigidas contra el gen
poi en las pruebas de inmunotransferencia.
La antigenemia por VIH (en forma predomi
nante VIH p24, medido por inmunoensayo enzi
mtico) por lo general precede a la seroconversin.
Para el diagnstico de infeccin por VIH se han
autorizado estudios para antgeno p24 en suero o
plasma. Los mtodos para detectar el antgeno p24
mediante estudios de inmunoabsorbencia ligada a
enzimas (ELISA) implican una tcnica de disocia
cin en cido para separar el antgeno del comple
jo anticuerpoantgeno.
La reaccin en cadena de la polimerasa cuan
titativa para transcriptasa inversa (RTPCR) y los
estudios de ramificacin de cadena de DNA se uti
lizan para cuantificar las concentraciones de RNA
de VIH en plasma. En pacientes con infeccin ague
da por VIH con anticuerpos no detectables por
ELISA, la carga viral plasmtica por lo general es
muy elevada(> 100 000 copias/L). Estas pruebas
actualmente no estn autorizadas para el diagnsti
co de infeccin por VIH debido a que carecen de
especificidad. Se han reportado resultados falsos
positivos en estudios de carga viral, por lo general
con menos de 3 000 copias/ml.
2. Deteccin del Vlli. El estudio ELISA es la prue
ba bsica de deteccin dirigida a la bsqueda de
anticuerpos contra VIH. Las protenas recombi
nantes del virin o los pptidos sintticos se fijan
en cuentas de plstico o en bandejas especiales.
Los reactivos para pruebas sricas contienen anti
cuerpos contra VIH que se unen a estas protenas
virales. Un anticuerpo antihumano ligado a enzi
mas aadido a la reaccin se une al complejo y se
detecta por medios colorimtricos. El ELISA es
muy sensible (99%) y muy especfico (99% en
poblacin de riesgo elevado). La diversidad gen
mica entre VIH1 y VIH2 es mayor en la regin
de la cubierta. Como existe una homologa impar
(Captulo 46)
tante entre los productos gnicos gag y poi de los
subtipos de VIH, el VIH2 por lo general puede
detectarse por estudios de ELISA para VIH1. Las
primeras pruebas de ELISA para VIH1 tenan un
mal desempeo para detectar anticuerpos contra
VIH2 y para el grupo O de VIH1. Los estudios
de ELISA disponibles a la fecha han incluido ant
genos que detectan en forma eficiente VIH2 y la
mayor parte de infecciones del grupo O.
3. Pruebas confirmatorias. Estudios positivos repe
tidos de ELISA deben confirmarse con pruebas de
inmunotransferencia o, con menor frecuencia, por
estudios de inmunofluorescencia. Debido a su alto
ndice de sensibilidad, una prueba de ELISA nega
tiva no indica una prueba confirmatoria. Las prue
bas de inmunotransferencia (Western blot) detectan
anticuerpos especficos dirigidos contra varias pro
tenas del VIH. Las protenas virales purificadas se
corren sobre un gel de poliacrilamida, se transfie
ren a una membrana de nitrocelulosa y despus se
hacen reaccionar con el suero analizado. Los anti
cuerpos contra VIH se presentan en el suero unidos
a protenas virales especficas (figura 463). La in
terpretacin de los estudios de inmunotransferen
cia contra VIH son en parte subjetivos, y se
establecen criterios para designar quien es positivo,
indeterminado o negativo en las reacciones. En ge
neral, se considera como resultado positivo la pre
sencia de anticuerpos contra al menos 2 o 3 protenas
de importancia del virin (p24, gp41 y gpl20/160),
y la falta de anticuerpos contra cualquier protena
VIH se reporta como negativa.
B. Diagnstico neonatal
Los recin nacidos con infeccin por VIH significan
un gran problema para el diagnstico serolgico por
que los anticuerpos matemos IgG cruzan la placenta.
De esta forma, el recin nacido adquiere anticuerpos
contra VIH en forma pasiva, los cuales pueden persis
tir hasta por 15 meses. Aunque la concentracin de
anticuerpos en nios no infectados se reduce gradual
mente, esto ocurre con demasiada lentitud para tener
valor clnico en el contexto de la toma de decisiones
teraputicas. La deteccin de antgeno p24 en suero
en lactantes confirma el diagnstico de infeccin por
VIH. Adems, el cultivo de virus de sangre perifrica
o en tejidos, la deteccin de cDNA para VIH en clu
las mononucleares de sangre perifrica o las concen
traciones de RNA de VIH en plasma pueden ser de
utilidad, si bien estas pruebas no estn autorizadas para
confirmar el diagnstico de VIH. El valor predictivo
de anticuerpos IgM especficos en el diagnstico de
infeccin neonatal y perinatal an requiere clarifica
cin. Por tanto, son necesarios los cultivos del virus
en sangre perifrica o en tejidos, o la demostracin de
antgenos de VIH para establecer con confianza el diag
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 759
Figura 46-3. Anlisis por inmunotransferencia (Western blot).
El suero reactivo, de manera caracterstica,contiene anticuer
pos para las protenas gp160, gp120 y gp140 de la cubierta,
igual que para las protenas centrales p55 y p24 y p32 para la
transcriptasa inversa. La deteccin nicamente de p24 es in
suficiente para satisfacer los criterios diagnsticos para una
prueba de inmunotransferencia positiva, ya que puede de
berse a una reaccin no especfica. Por otra parte, una banda
reactiva en 24 000 puede representar una respuesta serol
gica precoz durante la seroconversin. (Fotografa cortesa
de Laboratorios BioRad, Richmond, CA.)
nstico de infeccin por dicho virus en lactantes asin
tomticos, hijos de madres infectadas con VIH. La re
accin en cadena de la polimerasa, la cual amplifica el
genoma del VIH presente en las clulas o en el suero
proporciona informacin til para el diagnstico.
Datos inmunolgicos
A. Reduccin del nmerode linfocitosCD4
El sello distintivo del SIDA es un defecto en la inmu
nidad mediada por clulas, caractersticamente rela
cionada con una reduccin en el nmero y funcin de
los linfocitos T CD4. stos se encuentran separados
desde el punto de vista funcional en subgrupos T Hl,
que producen interfern "{ (IFNy) e IL2, y el subgru
po TH2, el cual produce IL4, IL6 e IL10. En la in
feccin avanzada por VIH, el nmero de clulas del
sub grupo TH 1 se reduce en forma notable.
El nmero de clulas CD4 vara en gran medida en
todas las etapas clnicas de la infeccin por VIH: en oca
siones, individuos asintomticos tienen cantidades muy
bajas, en tanto que rara vez las cifras son normales en
individuos con SIDA. Los individuos con sarcoma de
Kaposi pueden tener recuentos de clulas CD4 ms ele
vados que aquellos que acuden inicialmente con infec
ciones oportunistas caractersticas de SIDA. La cantidad
de clulas CD4 tiene valor pronstico: el riesgo de pro
gresin a SIDA en un intervalo dado de tiempo se incre
menta conforme se reduce el recuento de clulas CD4.
El nmero de stas tambin puede proporcionar una gua
para el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas y
neoplasias en un individuo (figura 464). Como es de
esperarse, ciertas infecciones por organismos de alta
virulencia (p. ej., Mycobacteriumtuberculosis) se ma
nifiestan cuando el recuento de clulas CD4 est bien
conservado, en tanto que otros con organismos de baja
virulencia (p. ej., complejo por M. avium) tiende a ocu
rrir slo cuando el nmero de clulas CD4 es mucho
menor. En general el nmero de linfocitos CD4 es me
nor de 200 clulas/mL de sangre al momento del diag
nstico de SIDA, y con el uso sistemtico de profilaxis
para las infecciones oportunistas comunes y los frma
cos antirretrovirales, el nmero de clulas CD4 es de
hecho con frecuencia inferior a 100/L al inicio de la
primera enfermedad caracterstica de SIDA. Con el uso
del tratamiento antirretroviral de alta actividad muchos
pacientes experimentan incremento en los recuentos de
clulas CD4 desde menos de 100 clulas/L a cifras
superiores a 200 clulas/L. En tales pacientes los m
dicos deben ser cautos en interrumpir los tratamientos
profilcticos, por ejemplo la administracin de trimeto
prim con sulfametoxazol (utilizado para prevenir la neu
mona por Pneumocystiscarinii, la encefalopata por
Toxoplasma y otras infecciones bacterianas), incluso
cuando la cantidad de linfocitos T CD4 se restaure por
completo despus del tratamiento.
La proporcin de clulas CD4:CD8 invariable
mente se invierte como consecuencia de la reduccin
en el nmero de linfocitos CD4. Sin embargo, diver
sos trastornos, incluyendo la infeccin por VEB, virus
de la hepatitis B y citomegalovirus (CMV) pueden
causar inversin de la proporcin CD4:CD8 debido
principalmente a incremento en el sub grupo CD8. As,
esta proporcin no es de utilidad diagnstica.
B. Respuestasanormales
por hipersensibilidadtarda
Las respuestas de hipersensibilidad tarda suelen ser
normales en la fases iniciales de la infeccin por VIH
y se reducen o estn ausentes en pacientes con enfer
medad avanzada.
C. Respuestaspro/iterativasde las clulasT
Las respuestas proliferativas normales in vitro de los
linfocitos T CD4 a antgenos solubles (p. ej., toxoide
tetnico) y mitgenos (p. ej., concavalinaA, fitohema
glutinina o rnitgeno pokeweed) estn deteriorados en
760 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 46)
~

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ASX TB 0C CRS VHS PCP MAC TOX CRC EC CMV KS LYM

Figura 46-4. Se muestra la media del recuento de linfocitos CD4 con un intervalo de confianza aproximado de 95% para
individuos con infeccin asintomtica porVIH, candidiasis bucal, infecciones oportunistas o neoplasias caractersticas del SIDA.
Las mediciones se realizaron en un lapso comprendido desde dos meses antes o un mes despus del diagnstico de la enferme
dad, de las cuales 55% se establecieronal momento del diagnstico.Se estudiaron un total de 307 medicionesen 222 pacientes.
Abreviaturas: ASX = infeccinasintomtica;TB =tuberculosis diseminada; 0C = candidiasis oral; CRS = Cryptosporidium; VHS
=infeccin mucocutnea recurrente por el virus del herpes simple; PCP =neumona por P. carinii;MAC =complejo de M. avium
diseminado; TOX = encefalitis por T. gondit, CRC = meningitis criptoccica; EC = candidiasis esofgica, CMV = retinitis por
citomegalovirus; KS =sarcoma de Kaposi; LYM = linfoma. (Reproducido con autorizacin de Crowe SM, et al. Predictivevalue of
CD4 lymphocyte numbers for the development of opportunistic infections and malignancies in VIHinfected persons. J Acquir
lmmune Defic Syndr 1991;4:770.)

los individuosinfectados con VIH, en especial en aque
llos con SIDA. Esta anomala puede deberse a la prdi
da selectiva de un subgrupo de linfocitos CD4, la
presentacin defectuosa de un antgeno por los mono
citosmacrfagoso una supresinviral directa de la fun
cin de los linfocitosCD4.A diferenciade los individuos
que experimentan progresin de la infeccin por VIH,
aquellos con enfermedad no progresiva a largo plazo
con frecuenciatienen actividadproliferativaCD4 espe
cfica contra VIH. Las respuestas a los rnitgenostien
den a variar en los individuos infectados con VIH, y se
afectan con menor intensidad que las respuestas a ant
genos. Estas ltimas requieren la interaccin de las
molculas CD4 en la superficie del linfocito con las
molculas MHC clase II, lo que no sucede de manera
estricta en las respuestas a los rnitgenos.La glucopro
tena de la cubierta de VIH (gpl20) se une a la molcu
la CD4 y su presencia puede interferircon la interaccin
con la molcula MHC clase II, lo cual explica por qu
las respuestas a los rnitgenos se encuentran menos al
teradas que las respuestas a los antgenos.
D. Respuestasde los linfocitosctotxcos
Las clulas infectadas con VIH proporcionan un obje
tivo para la lisis de diversos tipos de clulas citotxi
cas, incluyendo linfocitos citotxicos restringidos por
MHC, clulas asesinas naturales no restringidas por
MHC y clulas activadas por linfocinas. Las respues
tas de los linfocitos T citotxicos (CDS o CD4) y la
actividad de las clulas asesinas naturales estn pre
sentes pero son cuantitativamente defectuosas en las
clulas provenientes de individuosinfectados con VIH
en etapas tardas de la infeccin. Los individuos in
fectados con VIH que no muestran progresin a largo
plazo tienen con frecuencia cifras elevadas de precur
sores de LTC especficos contra VIH con una amplia
especificidad, lo cual incluye identificacin de las pro
tenas centrales de VIH, en comparacin con las res
puestas de LTC en individuosque muestran progresin
de la enfermedad. La progresin de la enfermedad por
VIH puede deberse a mutacin en los epitopos de re
conocimiento de los LTC, lo que produce "escape de
mutantes" que evitan el control por los LTC. Si bien el
nmero de clulas asesinas naturales es relativamente
normal en comparacin con la de los testigos no in
fectados, la unin de estas clulas a sus objetivos no
se ve afectada, y su capacidad citotxica se disminuye
de manera moderada. Estudios recientes in vitro su
gieren que la reduccin en la actividad de las clulas
asesinas naturales puede restaurarse por medio IL12.
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 761
Las clulas CDS citotxicas destruyen a las clulas
infectadas con el mismo tipo de MHC clase 1 que ex
presan protenas de VIH (de la cubierta, centrales y
algunas protenas reguladoras). Adems de esta va
citotxica, los linfocitos CDS pueden suprimir la re
plicacin de VIH en los linfocitos CD4 a travs de la
produccin de factores solubles.
E. Respuestas de las clulas 8
1. La activacin policlonal de las clulas B produce
la hipergammaglobulinemia que con frecuencia se
encuentra en individuos infectados con VIH, lo que
ocasiona incrementos sricos, principalmente de
IgG 1, IgG3 e IgM. Esta secrecin espontnea de
inmunoglobulinaspor las clulas B no siempre est
presente, y en lactantes infectados con VIH puede
ocurrir panhipogammaglobulinemia.
2. En pacientes infectados con VIH se han encontra
do autoanticuerpos dirigidos contra eritrocitos,
plaquetas, linfocitos, neutrfilos, protenas nuclea
res, mielina y espermatozoides. En algunos casos,
stos se han asociado con la enfermedad (p. ej.,
trombocitopenia relacionada con VIH y neuropa
ta perifrica).
3. El suero de individuos infectados con VIH contie
ne concentraciones elevadas de anticuerpos que
reaccionan con monmeros de las glucoprotenas
de la cubierta del VIH, en especial gp120. Sin
embargo, estos anticuerpos reaccionan mal con las
glucoprotenas oligomricas originales de la cu
bierta que se presentan en la superficie del virin.
Ha sido particularmente difcil neutralizar la in
fectividad de los principales VIH aislados.
4. Se ha reportado incremento in vitro de la infec
cin por VIH mediante anticuerpos, aunque la
importancia in vivo de este fenmeno an es in
cierta. La captacin de virus incrementada por
. anticuerpos es mediada por receptores para Fe y
1 del complemento.
~ 5. Se afectan las respuestas proliferativas de las clu
'i las para mitgenos especficos de stas, que son
independientes de clulas T (p. ej., cepas de Sta-
., phylococcus aureus Cowan 1 tratados con formol).
~ 6. Pese a la depresin en la funcin de las clulas T
~ cooperadoras y las anomalas de la inmunidad
~ humoral, los individuos infectados con VIH en las
u, etapas precoces de la infeccin a menudo presen
_l tan una respuesta apropiada de anticuerpos a las
1 vacunas utilizadas comnmente. Sin embargo,
1
conforme progresa la enfermedad se observa re
duccin en la respuesta a las vacunas de hepatitis
B, neumoccica y de influenza.
1iB
@
La vacunacin (contra neumococo, influenza, etc.) in
crementa la carga viral en individuos infectados con
VIH, cuya funcin inmunitaria permite el desarrollo de
una respuesta especfica a la vacuna.Algunos estudios
recientes (si bien no todos) han encontradoque la vacu
nacin de individuos infectados con VIH, en especial
de aquellos con conservacin de los recuentos de clu
las CD4, puede incrementarlas concentracionesde RNA
de VIH en plasma por semanas a meses despus de la
vacunacin.
Los monocitosmacrfagos infectados con VIH
son un reservorio importante del virus in vivo. La fa
gocitosis y destruccin de los microorganismos, la
presentacin de antgenos y la quimiotaxia se ven
moderadamente afectadas. Los macrfagos participan
en la patogenia de la demencia relacionada con SIDA,
la cual es probable que est mediada por la secrecin
de cido quinolnico (cuadro 465).
G. Otras respuestas inmunitarias
Otros parmetros inmunitarios anmalos incluyen la
reduccin en la produccin de linfocinas (en partcu
lar IL2 e IFN'y) reduciendo la expresin de receptores
de IL2 e incrementando la concentracin de comple
jos inmunitarios circulantes. El incremento en las con
centraciones sricas de ~zmicroglubilina y de
neopterina tienen alguna importancia pronstica para
predecir la progresin de SIDA
H. Datos hematolglcos
Los sujetos con infeccin por VIH por lo general pre
sentan leucopenia atpica con linfocitosis. En algunos
pacientes ocurre trombocitopenia transitoria. Con la
progresin de la enfermedad se reduce la cantidad to
tal de leucocitos, con linfopenia asociada, que refleja
reduccin en el recuento de linfocitos CD4. La hemo
globina y el hematcrito se reducen como resultado
de anemia por enfermedades crnicas y presencia de
infecciones oportunistas o relacionadas con el trata
miento. Es comn la trombocitopenia leve.
Diagnsticodiferencial
La mononucleosis aguda por VIH debe distinguirse
de la causada por infeccin con VEB, CMV y con
Cuadro 46-5. Funcin potencial de los
macrfagos en la patogenia del SIDA
Actan como blanco para el VIH
Proporcionan un reservorio para el VIH
Contribuyen a la deficiencia inmunitaria a travs de funcin
anormal
Fagocitosis defectuosa
Quimiotaxia defectuosa
Presentacin defectuosa de antgeno
Produccin anormal de citocinas
Contribuyen a la reduccin en el nmero de clulas T a tra
vs de_ procesos de fusin celular1
1 Demostrado nitamente in vitro.
762 Inmunologa bsica y clnica
menor frecuencia rubola, sfilis secundaria, hepatitis
B, infeccin por herpesvirus humano tipo 6 y toxo
plasmosis (cuadro 466). Una vez que hay pruebas de
la inmunodeficiencia, se debe tener la certeza de que
es un trastorno adquirido y no congnito, y de que no
es posible otra explicacin para las manifestaciones
inmunitarias,como cnceres hematolgicos o trasplan
te de tejidos. Sin embargo, se considera que un indivi
duo tiene SIDA cuando hay confirmacin por
laboratorio de infeccin por VIH o el individuo satis
face los criterios diagnsticos de los CDC para la en
fermedad, independientemente de la presencia de otras
causas potenciales de inmunodeficiencia.
Tratamiento
A. Ciclo vital del VIH
La fase inicial del ciclo replicativo de VIH implica la
unin de epitopos especficos de las molculas CD4
de la superficie celular a regiones definidas del virin,
en gp120. Despus de esto, el VIH entra a la clula y
permanece desnudo. La transcriptasa inversa utiliza al
RNA viral como plantilla para crear una copia de DNA
que carece de una cadena, formando as un hbrido de
RNADNA. Poco despus, la cadena de E.NA se de
grada por la actividad de la ribonucleasa H de la trans
criptasa inversa. Se sintetiza una cadena positiva de
DNA y la molcula lineal de DNA de doble cadena
cambia su conformacin para volverse circular. Parte
de este DNA migra hacia el ncleo y ms tarde se in
tegra al DNA celular para formar provirus de VIH, a
travs de la accin de la integrasa viral. Los factores
de transcripcin celular que se unen a las repeticiones
terminales largas (RTL) de VIH dependen de la acti
vacin de los linfocitos; la diferenciacin de monoci
tos en macrfagos se relaciona con incremento en la
replicacin de VIH; las citocinas pueden influir en la
replicacin de este virus a travs de los mecanismos
mencionados antes, as como por actividades indepen
dientes. El ciclo de replicacin contina con la tra
duccin del RNA genmico del virus y las protenas
virales producidas por variantes de RNA mensajero
sin corte, con corte y empalme nicos y con mltiples
Cuadro 46-6. Dlagnatlco .diferencialde la
infeccin aguda por VIH.
Mononucleosis infecciosa por VEB
Infeccin por CMV
Rubola
Sfilis secundaria
Hepatitis B
Toxoplasmosis
Herpesvirus humano tipo 6
~ll~:VIH=virus c;le ta iomunodeflieri<;ia hu~ y:a = virus
de EpsteinBarr;CMV = citomegalovirus.
(Captulo 46)
cortes y empalmes. Estas protenas se someten a de
gradacin protenica despus de la traduccin y a glu
cosilacin. La etapa final del ensamble de las protenas
virales ocurre poco despus de la gemacin del virin
a travs de la membrana celular, con la adquisicin de
una cubierta durante el proceso de gemacin (figura
465).
B. Tratamiento antirretroviral
La complicada maquinaria utilizada por el VIH en su
ciclo de replicacin ha proporcionado muchos sitios
especficos para posibles intervenciones (cuadro 46
7). Como la transcriptasa inversa no suele presentarse
en las clulas humanas, los inhibidores selectivos de
esta enzima han sido el principal objetivo del desarro
llo farmacolgico. La zidovudina (AZT) es un anlo
go de nucletido inhibidor de la transcriptasa inversa.
Es un anlogo de la timidina que para su activacin
requiere la fosforilacin por las cinasas de nuclesido
a partir de un derivado trifosfato en el interior de las
clulas infectadas. Una vez fosforilado, el frmaco in
hibe la enzima que codifica la transcriptasa inversa
porque tiene una afinidad 100 veces superior para esta
enzima de la que tiene para la polimerasa de DNA del
husped. Adems la zidovudina evita la replicacin de
VIH al incorporarse en la cadena de DNA transcrito y
de esta manera evita sntesis adicional de DNA de VIH.
Otros anlogos de nuclesido inhibidores de la trans
criptasa inversa incluyen didanosina (ddl), zalcitabina
(ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y abaca
vir. En pases donde hay un fcil acceso al tratamiento
antirretroviral por lo general se utilizan dos nuevos
anlogos de nuclesido inhibidores de la transcriptasa
inversa en combinacin con inhibidores no nuclesi
dos de la transcriptasa inversa como nevirapina, dela
virdina o efavirenz o con inhibidores de la proteasa
como indinavir,ritonavir (ahora utilizado en forma fre
cuente en combinacin con otro inhibidor de la protea
sa), saquinavir, nelfinavir o amprenavir. En tales
combinaciones, a estos medicamentos se les conoce
como tratamiento antirretroviral de alta actividad.
El momento para comenzar el tratamiento antirre
troviral depende de la combinacin de factores, inclu
yendo el nmero de linfocitos CD4, la carga viral y los
sntomas clnicos. La disposicin del paciente para el
tratamiento es otro factor de importancia porque es di
fcil cumplir con los horarios de los medicamentos y la
administracin de los mismos en relacin con los ali
mentos u otros medicamentos. En general, si la carga
viral excede 5 000 a 1 O 000 copias/mL y el recuento de
CD4 se encuentra por debajo de 500 clulas/L, vir
tualmente cualquier mdico podra recomendar el ini
cio del tratamiento.Variosestudiosclnicos actualmente
en curso buscanestablecersi el comienzodel tratamiento
antirretroviralde alta actividaddurante la infeccinagu
da con VIH puede detener el punto de equilibrio virol
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 763

gp120*\

TCD4 Entrada a travs del receptor CD4

Virus sin cubierta

ANA viral

cDNA

DNA de doble cadena

DNA de doble cadena, circular

Transporte al ncleo

Integracin al DNA del husped

Transcripcin del mRNA

Transcripcin de longitud total

Transcripcin con corte y empalme

Traduccin a protenas de ensamble viral

Gemacin

Virin nuevo

Figura 46-5. Ciclo replicativo de VIH. La infeccin de por vida es una consecuencia del ciclo de replicacin viral.

gico a un nivel inferior y de esta manera alterar el pro
nstico a largo plazo.
Se encuentran en desarrollo frmacos que actan
en otros sitios del ciclo replicativo (incluyendo inhibi
dores de la integrasa).
C. Vigilanciadelpaciente
con infeccinpor VIH
El recuento de clulas CD4 es un indicador del dao
que ya ha ocurrido al sistema inmunitario como resul
tado de la infeccin por VlH. Como tal, seala la pro
gresin de la enfermedad, independientemente de las
mediciones de carga viral en plasma, las cuales mues
tran la rapidez con que est ocurriendo la lesin. Cuan
do se vigila a los pacientes, el recuento de CD4 casi
siempre debe medirse junto con la carga viral. Por Jo
general, Jos cambios en el recuento de clulas CD4 se
desarrollan con lentitud relativa despus del inicio del
tratamiento y el nmero de CD4 puede continuar in
crementndose durante de varios meses o incluso aos
mientras la carga viral permanece suprimida.
Los valores de carga viral deben medirse junto con
las clulas CD4 casi un mes despus del inicio del trata
miento para asegurar una reduccin en al menos l log10
copias/mL. Idealmente, la carga viral debe reducirse a
menos de 50 copias/mL. En pacientes que con anterio
ridad se han expuesto a mltiples regmenes antirretro
virales, no es posible la reduccin de 1 log10 copias/mi
ni la supresin a valores no detectables. Los regmenes
deben ajustarse a las necesidades de cada paciente para
obtener los mejores resultados en un individuo dado.
Un incremento en la carga viral despus de un periodo
de supresin puede deberse a diversas causas incluyen
do falta de cumplimiento del rgimen teraputico, falta
764 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 46)

Cuadro 467. Clases de frmacos antlrretrovirales autorizados

para el tratamiento de la Infeccin por VIH

Frmaco Clase Requiere fosforHacln Mutaciones de resistencia (codones)

Intracelular para su actividad
Zidovudina ANITI S 441, 67, 70, 210, 215, 219 de TI
Didariosina ANITI S 65, 74, 75, 184 de TI
Zalcitabina ANITI SI 65, 69, 74, 75, 184 de TI
Estavudina ANITI S 75 de TI
Lamlvudlna ANITI S 184 de TI
Abacivir ANITI S 65,.74, 115, 184cteTI
Nevlrapina NNITI No 98, 100, 103, 106, 108, 181, 188, 190deTI
Delavirdina NNITI No 103, 181 de TI
Efavirenz NNITI No 100, 101, 103,108;179,181, 188deTI
Saquinavir IP No 10, 48, 54, 63, 71, 73, 82, 84, 90 de Pr
Ritonavir IP No 20, 32, 33, 36, 46, 54, 63, 71, 82, 84, 90 de Pr
lndinavir IP No 10, 20, 24, 32, 46, 54, 63, 71, 73, 82, 84, 90 de Pr
Nelfinavlr IP No 30, 36, 46, 63, 71, 77, 84, 88, 90 de Pr
Amprenavir IP No 10, 46, 47, 50, 84 de Pr
=
Abreviaturas:ANITI anlogo de nuclesido inhibidor de la transcriptasa inversa; NNITI = no nuclesido inhibidor de la transcriptasa inversa;
IP = lnhlbidor de la proteasa; TI = transcriptasa inversa; Pr = proteasa.

de absorcin de los medicamento o interaccin medi
camentosa con otros frmacos, falta de potencia de la
combinacin farmacolgica o el desarrollo de cepas
resistentes de VIH a los frmacos antirretroviralesutili
zados. En pacientes que no requieren tratamiento, o en
aquellos que se encuentran estables con el tratamiento
antirretroviral, la carga viral y los recuentos de clulas
CD4 por lo general se vigilan cada 2 a 3 meses. Los
mtodos comunes utilizados para medir la carga viral
son RTPCRy estudios de DNA ramificado.
En pacientes en quienes fracas el tratamiento, o
en aquellos con infecciones nuevas por VIH, puede
ser til obtener la valoracin de un genotipo o fenoti
po de VIH susceptible a los frmacos para guiar el
tratamiento. Las pruebas de deteccin de genoma de
VIH detectan mutaciones en la transcriptasa inversa y
en los genes de la proteasa. Suele ser necesaria la opi
nin de un experto para analizar los datos. Los estu
dios de fenotipo de VIH proporcionarn un valor de
CI50 o CI90 para cada frmaco al comparar la cepa de
VIH del paciente con el tipo silvestre del virus. Estas
pruebas se utilizan slo en algunas clnicas.
D. Tratamiento de restauracin
del sistema inmunitario
Hasta la fecha han sido ineficaces los intentos para
restaurar un sistema inmunitario defectuoso. El pre
sunto estimulador inmunitario, inosine pranobex (lso
prnosine ), se ha relacionado con un beneficio
inmunitario transitorio; los trasplantes de mdula sea
y de linfocitos en sangre perifrica no han sido tiles
porque las clulas trasplantadas tambin se infectan
con VIH. El incremento en la respuesta inmunitaria
mediante IL2 e IL12 actualmente se encuentra en
investigacin.En estudios clnicos se ha observado que
la interleucina no es recomendable, porque causa un
gran incremento en el nmero de linfocitos CD4 cuan
do se administra con frmacos antirretrovirales. Los
inhibidores de citocinas (p. ej., pentoxifilina, un inhi
bidor de TNFa) puede proporcionar beneficios inmu
nitarios y antivirales adicionales. Es posible que el
tratamiento combinado con frmacos inmunomodu
ladores aunados a uno o ms frmacos antirretrovira
les sea ms eficaz que cualquiera de ellos por separado.
En ciertos pacientes con sarcoma de Kaposi, la admi
nistracin de IFNy a dosis elevadas ha sido de utili
dad. Los inductores del interfern (como elAmpligen,
un compuesto de RNA de doble cadena, incompati
ble) son eficaces para inhibir la replicacin del VIH in
vitro. Los primeros estudios clnicos con este frmaco
sugieren una mejora clnica transitoria con la restau
racin de la respuesta inmunitaria, pero estos estudios
no se han confirmado. El GCSF suele utilizarse en
pacientes con neutropenia debida a frmacos o a in
fecciones oportunistas. El GMCSF se utiliza con
menos frecuencia en pacientes por el riesgo de que
incrementen la replicacin de VIH en los macrfagos.
Sin embargo, en algunos pacientes con infecciones
oportunistas resistentes a los medicamentos se ha uti
lizado con xito como tratamiento adyuvante para au
mentar la funcin de los macrfagos en conjunto con
el tratamiento antirretroviral de alta actividad.
En diversos estudios clnicos se ha valorado la
inmunoterapia pasiva para incrementar la inmunidad
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 765
humoral especfica contra VIH. Los mtodos han in
cluido el uso de anticuerpos monoclonales humaniza
dos dirigidos contra los sitios de unin a gp120 de la
clula CD4 de la cubierta viral o al asa inmunodomi
nante V3 de la protena gp120 de VIH.
Otro mtodo para acelerar el incremento de la res
puesta inmunitaria contra el VIH es el uso de vacuna
teraputica administrada a personas infectadas con VlH.
Jonas Salk, el pionero de la vacuna contra la polio, de
sarroll una vacuna a partir de VlH inactivado (sin cu
bierta); los estudios sugirieron que esto es seguro y que
puede acelerar la respuesta de hipersensibilidad tarda
a los antgenos de la vacuna. Diversas vacunas se han
probado en estudios clnicos con resultados modestos.
Los inmungenos incluyen protenas de la cubierta pro
ducidos en sistemas celulares de insectos y mamferos,
al igual que mtodos novedosos como la produccin
de protena central de VIH de manera que se presente
el antgeno p24 de VIH al sistema inmunitario como
una partcula viral. En el ao 2000 se iniciaron los es
tudios clnicos fase 1 de una vacuna comprendida en
un vector de vacuna aviaria que expresa Gag y Pol ade
ms de IFNy, la cual se utiliz en personas infectadas
con VIH; esta vacuna conserva los recuentos de clu
las CD4 y reduce la carga viral en quienes reciben tra
tamiento antirretroviral de alta actividad.
Prevencin
A. Vacunas
El desarrollo de vacunas eficaces se ha obstaculizado
por la diversidad genmica del VIH (cuadro 468). La
cepas de VIH varan en sus secuencias de cidos nu
cleicos y hasta 20% son resultado de mutaciones pun
tuales de alta frecuencia que ocurren durante la
replicacin del virus. Un clculo de la tasa de errores
de la transcriptasa inversa del VIH es de 1 en 1 O 000
nucletidos, lo cual se traduce en casi una mutacin en
t!5 el genoma viral por cada nuevo virin producido. Esta
variacin es ms evidente en la cubierta del VIH. Es de
'.$j inters que se conserven ciertas regiones entre los dife
rentes aislados (p. ej., la regin gp120 que interacta
"' con CD4) y que otras regiones de la cubierta tengan
~ una alta variabilidad. Por desgracia, los principales
l epitopos antignicos (y por tanto, en forma predecible,
~ los principales epitopos protectores) se encuentran en
las regiones relacionadas con el grado ms elevado de
1
u,
variacin de cepa a cepa. Esto incluye una tercera asa
! variable inmunodominante (V3) en gp120. El asa V3
contiene una secuencia de aminocidos GPGRA, la
] cual se considera como el principal dominio de neutra
lizacin. Esta diversidad genmica es uno de los prin aquellas con virus enteros inactivados.
cipales obstculos que afectan el desarrollo de la vacuna
porque una vacuna eficaz debe proporcionar protec
cin contra todas las cepas de VIH. Otro impedimento
para el desarrollo de las vacunas es el hecho de que el
Cuadro 46-8. Obstculos para el
desarrollo de vacunas contra VIH
Diversidad genmlca de las cepas de VIH
Progresinde la infccin pese a una respuesta inmunita
ria vigorosa
Transmisin de VIH in vivo mediante la fusin celular y
por formas libres del virus
Carencia de un buen modelo animal
Potencial incremento en la replicacin viral de VIH por los
anticuerpos neutralizantes
VIH se disemina de clula a clula a travs de procesos
de fusin y tambin por virus sin clulas.
Las vacunas profilcticas contra VIH en desarro
llo utilizan estrategias similares a las empleadas para el
desarrollo de otras vacunas. Las primeras vacunas pro
badas fueron purificados recombinantes de las prote
nas de la cubierta viral (p. ej., gp160, gp41 o gp120)
para desencadenar anticuerpos neutralizantes. Pese a
que los resultados de los estudios clnicos iniciales con
estas vacunas sugirieron que la respuesta de anticuer
pos neutralizantes era decepcionantemente baja, sin
reaccin amplia y poco activa contra los aislados prin
cipales, se programaron para el ao 2001 estudios cl
nicos de fase 111 de eficacia de vacunas basadas en
gp 120; dichos estudios se estn llevando a cabo en EUA
y Tailandia.
Los mtodos actuales ms prometedores para un
vacuna contra VIH parecen ser los vectores recombi
nantes que, al inyectarlos, producen sntesis in situ de
antgenos de VIH. Esta estrategia simula la replica
cin in vivo de VIH y por tanto estimula las respuestas
inmunitarias humorales y celulares. Los vectores ms
favorecidos son los poxvirus (vacuna Ankara modifi
cada, vacuna de ave de corral, vacuna aviaria) o vacu
nas de DNA "desnudo"; los principales antgenos de
VIH han sido los productos gnicos de gag, pol y env
as como de nef La respuesta inmunitaria a estos vec
tores vivos puede dirigirse y estimularse mediante la
expresin concomitante de genes de citocinas, en for
ma ms notable, IFNy e interleucina 12, utilizadas
debido a su capacidad para estimular las respuestas
inmunitarias tipo T H1, las cuales se piensa que son
importantes para el control de la infeccin por VIH.
Las vacunas basadas en vectores han sido tiles en
prevenir infecciones por el virus de la inmunodeficien
cia en macacos y diversas variantes fueron eliminadas
en los estudios clnicos realizados en el ao 2 000.
Actualmente se estn siguiendo otras estrategias para
formacin de vacunas para VIH, los cuales incluyen
Las vacunas de virus vivos inactivados han sido
notablemente exitosas en controlar o erradicar otras in
fecciones virales, incluso la viruela y el polio. Estas
vacunas tambin tienen la ventaja de que su fabricacin
766 Inmunologa bsica y clnica
es poco costosa y por lo general producen inmunidad a
largo plazo con un nmero relativamente pequeo de
inmunizaciones. El desarrollo de una vacuna de VIH de
virus vivos atenuados contina siendo una tarea aterra
dora, debido a la alta mortalidad y periodo de incuba
cin prolongado de la infeccin por VIH, as como la
falta de modelos animales adecuados para probar la ate
nuacin. Los estudios de delecin en mutantes de virus
de la inmunodeficiencia en simios y las cepas de VIH
australianas con delecin de nef-RTL en un grupo de
estudio de pacientes que recibieron transfusin sangu
nea ha aclarado que es posible atenuar (si bien la ate
nuacin prodra no ser completa) cepas de virus de la
inmunodeficiencia en simios y VIH. Un grupo de in
vestigadores continan analizando esta opcin para el
desarrollo de vacunas contra VIH.
B. Educacin
La estrategia ms confiable para prevenir la infeccin
por VIH radica en la educacin de individuos sobre
las prcticas de sexo seguro, en el cual se evita la trans
misin de lquidos corporales (especficamente semen,
secreciones vaginales y sangre), as como no compar
tir agujas o jeringas.
CITOMEGALOVIRUS
Caractersticas inmunitarias principales
Incremento en el nmero de linfocitos CD8 y su
presin transitoria de los CD4 y de la inmunidad
mediada por clulas.
Reduccin en la expresin de los antgenos MHC
clase 1 e induccin de los receptores Fe en la infec
cin por CMV.
Numerosos productos gnicos del virus reducen la
respuesta inmunitaria del husped.
Consideraciones generales
El citomegalovirus (CMV) es miembro de la familia de
los herpesvirus, un grupo que incluye a los patgenos
humanos VEB, virus del herpes simple tipos 1 y 11, ti
pos de varicelazoster y herpesvirus humanos tipos 6 a
8, as como muchos patgenos en animales. Similar a
otros herpesvirus, el CMV se relaciona con infeccin
persistente, latente y recurrente, siendo esta ltima de
bida a reactivacin de un virus latente. El CMV perma
nece latente en monocitos, clulas progenitoras de la
lnea de granulocitosmonocitos, y quiz en otros tipos
celulares.
En una comunidad la frecuencia de infeccin vara
segn el estado socioeconmico, e inicia con valores
tan bajos como 40% en los estratos superiores y alcan
za el 100% en los grupos con menor poder adquisitivo.
(Captulo 46)
Caractersticas clnicas
La infeccin por CMV puede ocasionar diversos sn
dromes clnicos, lo cual depende en parte del estado
inmunitario del individuo infectado (cuadro 469). En
sujetos sanos la infeccin por lo general es subclnica,
y en ocasiones causa un sndrome parecido a la mono
nucleosis infecciosa similar a la ocasionada por VEB
o infeccin primaria por VIH (aunque la faringitis es
poco frecuente). A menudo aparece un exantema alr
gico a los antibiticos, similar al observado durante
las infecciones agudas por VEB. Si la infeccin se
adquiere in utero, despus de la infeccin materna pri
maria el lactante puede nacer con enfermedad por in
clusin citomeglica (EIC) la cual se caracteriza por
hepatoesplenomegalia, microcefalia, coriorretinitis,
trombocitopenia e ictericia. Aunque slo 5 a 10% de
los lactantes con infeccin prenatal nacen con EIC,
otro 2 a 5% desarrolla anomalas como sordera, es
pasticidad, retraso mental y defectos dentales en los
primeros dos aos de vida. Puede adquirirse infeccin
perinatal asintomtica como resultado de la exposi
cin a CMV en el canal del parto o durante la alimen
tacin al seno materno.
Los pacientes con trastornos en la inmunidad celu
lar, por ejemplo aquellos con SIDA o los tratados con
frmacos inrnunosupresores, estn propensos a la in
feccin diseminada por CMV. En tal caso, la infeccin
afecta principalmente la retina, tubo digestivo (en espe
cial colon, esfago e hgado) y pulmones. Tales indivi
duos a menudo tienen enfermedad progresiva pese a
las elevadas concentraciones de anticuerpos sricos neu
tralizantes. En muchos casos la reactivacin de la infec
cin por CMV tambin parece desencadenarse por la
enfermedad de injerto contra husped. Los receptores
de trasplantes de rganos desarrollan una enfermedad
por CMV generalizada y en ocasiones letal, sta se de
sarrolla con mayor frecuencia con la infeccin primaria
que con la reactivacin de la infeccin. Los estudios in
vitro han mostrado claramente que la coinfeccin por
CMV y VIH aumenta la replicacin de este ltimo. As,
se ha especulado que el CMV puede ser un cofactor
que incremente la patogenicidad de VIH y acorte el pe
riodo de incubacin (entre la infeccin y el desarrollo
Cuadro 46-9. Caracterfstlcas clnicas
de la Infeccin por VIH
Infeccin prenatal
Enfermedad por inclusin citomeglica
Husped lnmunocompetente
Infeccin subclnica
Mononucleosis por CMV
Husped lnmunocomprometldo
Infeccin diseminada por CMV: retinitis, esofagitis,
colitis, neumonitis, otros sitios
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 767
de SIDA). Aunque hasta la fecha no hay datos clnicos
de que ste sea el caso, tal hiptesis es plausible desde
el punto de vista biolgico y an permanece en estudio.
Datos inmunitarios
Los anticuerpos lgM se producen despus de la infec
cin inicial y por lo general persisten por 3 a 4 meses.
Los anticuerpos por lgG aparecen al mismo tiempo,
alcanzando su mximo 2 a 3 meses despus de la in
feccin, persisten por muchos aos y a menudo de por
vida. Si bien la respuesta de los anticuerpos se dirige
contra muchas protenas del virin, los anticuerpos
neutralizantesestn dirigidos principalmente contra las
glucoprotenas de la cubierta, en especial gB y gH.
Aunque los anticuerpos neutralizantes no participan
en el control de la infeccin establecida por CMV,hay
muchos datos de que pueden prevenir la infeccin.
La infeccin primaria por CMV es seguida por la
activacin de las clulas asesinas naturales y de los
LTC, la funcin de estos ltimos es especficamente
destruir las clulas infectadas por CMV. La respuesta
de LTC a la infeccin por CMV se dirige contra diver
sos antgenos del virin. Las respuestas de las clulas
asesinas naturales y los LTC parecen participar en el
control de la infeccin establecida por CMV; la parti
cipacin de los LTC se ha reforzado recientemente por
estudios que muestran proteccin de la infeccin por
CMV mediante la transfusin pasiva de LTC especfi
cos contra CMV en individuos receptores de trasplan
te de mdula sea. No es de sorprender que haya
bastante evidencia de que la susceptibilidad a las in
fecciones por CMV es, al menos, en parte, determina
da por aspectos genticos.
Sin embargo, la infeccin por CMV tambin pro
duce un deterioro general de la inmunidad celular,
caracterizada por alteracin de las respuestas blast
genas a mitgenos no especficos y antgenos espec feccin establecidapor CMV,as como para la "quimio
ficos de CMV, disminuyendo la capacidad citotxica
~ e incrementando el subgrupo de linfocitos CD8 con
:i una reduccin moderada, pero transitoria, en el n
mero de linfocitos CD4. El citomegalovirus, y proba
., blemente otros herpesvirus, codifican numerosas
5i protenas que permiten al virus evadir la respuesta in
~ munitaria (vase tambin cuadro 451). stas inclu te es resultado de una combinacin de la citopatologa
~ yen protenas que bloquean en forma eficaz la respuesta
de anticuerpos (p. ej., la expresin de receptores de
1
u,
membrana Fe en las clulas infectadas) y reduce la
1 eficacia del ataque de las clulas asesinas naturales y
los LTC a las clulas infectadas con virus. De manera
J
impresionante, el CMV tiene una extraordinaria va
riedad de protenas que frustran las respuestas de LTC
f por diversos mecanismos (cuadro 451). El CMV tam
i bin expresa anlogos de factor de necrosis tumoral
: (TNF) y receptores de quimiocinas cuya funcin se
desconoce hasta la fecha. Es interesanteque los an
logos de receptores para quimiocinas de CMV tam
bin sean receptores funcionales para VIH1, lo que
quiz explique por qu las clulas que normalmente
no son susceptibles a la infeccin por VIH puedan
volverse susceptibles cuando las infecta el CMV.
En el individuo inmunocompetente, los defectos
especficos en la respuesta inmunitaria mediada por
clulas se restauran en pocos meses despus de la in
feccin. Sin embargo, los individuosseropositivospue
den excretar en forma intermitente CMV por muchos
aos y tal vez de por vida, lo que permite infecciones
crnicas de bajo grado o la reactivacinde infecciones
latentes.
La infeccin primaria porCMV en individuos in
munocomprometidos produce una reduccin de la res
puesta inmunitaria al virus. Por el contrario, la
reactivacin de la infeccin latente por CMV por lo
general es consecuencia de inmunosupresin, en es
pecial debida a trasplante mayor de rganos (p. ej.,
corazn, pulmn, mdula sea) e infeccin por VIH.
La reactivacin de la infeccin en el contexto de in
munosupresin no produce ningn cambio predeci
ble en la serologa contra CMV.
La inmadurez de la respuesta inmunitaria en lac
tantes con infeccin congnita perinatal produce excre
cin crnica de CMV en secreciones nasofarngeas y
en orina. La respuesta inmunitaria en estos nios final
mente se restaura en forma concomitante con la inte
rrupcin de la excrecin del virus.
Tratamiento y prevencin
Ahora se dispone de tres frmacosantiviralespara el tra
tamiento de la infeccin por CMV: ganciclovir, foscar
net y cidofovir;stosse utilizanslopara tratar la infeccin
grave por CMV en individuos inmunocomprometidos.
Tales frmacos son eficacespara el tratamientode la in
supresin"de la reactivacinde una infeccinlatentepor
un tratamientoa largo plazo. La neumonitispor CMV en
pacientes receptores de trasplante de mdula sea res
ponde mal a los antiviralesadministradossolos y por lo
generalse trata con frmacos antiviralese inmunoglobu
lina intravenosa La neumonitispor CMV probablemen
viral directa y respuesta autoinmunitariadel husped, y
se cree que la inmunoglobulinaintravenosaacta como
un inmunomodulador,no como un antiviral.No ha sido
de utilidad el uso de inmunoglobulinaadyuvante como
tratamiento para otros tipos de infeccin por CMY. La
reactivacinde una infeccin latente por CMV y la en
fermedad resultante pueden evitarse en gran medida
mediante la quimiosupresin,en la cual los pacientesen
riesgo de reactivacinreciben antivirales (p. ej., ganci
clovir) antes y durante el periodo de inmunosupresin
grave.
768 Inmunologa bsica y clnica
La inmunoprofilaxis pasiva, ya sea con gammag
lobulina hiperinmune contra CMV o LTC especficos
contra el virus, ha mostrado que evita la infeccin por
CMV. Se dispone de una vacuna de CMV atenuado
(cepa Towne) la cual es apatgena, pero no ha demos
trado claramente su eficacia protectora, y actualmente
se estn realizando intentos para sintetizar vacunas a
partir de unidades CMV, utilizando las glucoprotenas
gB y gH de la cubierta.
VIRUS DE EPSTEIN-BARR
Caractersticas inmunitariasprincipales
Las clulas B son los blancos de este virus.
Linfocitosis atpica de clulas T.
Produce anticuerpos heterfilos.
Transformacin in vitro de linfocitos B.
Consideraciones generales
El virus de EpsteinBarr (VEB) es un miembro de la
familia herpesvirus y, como tal, puede causar infec
cin persistente y latente. El VEB tambin puede trans
formar los linfocitos B y tiene un potencial oncgeno
relevante desde el punto de vista clnico. La infeccin
primaria, que puede ser subclnica, produce estado de
portador de por vida.
Patogenia
El virus inicialmente se replica en el epitelio farngeo,
con infeccin subsiguiente de los linfocitos B en el
tejido linftico subyacente. Los linfocitos circulantes
causan la infeccin generalizada. Despus de una in
feccin aguda, el VEB permanece latente en la pobla
cin de linfocitos B; es muy probable que estas clulas
proporcionen un reservorio para el virus de por vida.
La liberacin intermitente de virus del epitelio farn
geo con tasas bajas de replicacin en estas clulas per
mite la transmisin potencial de la infeccin a
miembros susceptibles de la comunidad.
El periodo de incubacin vara de 3 a 7 semanas;
los adolescentes y adultos jvenes desarrollan infec
cin sintomtica con mayor frecuencia.
La eliminacin del virus de VEB por la saliva y
tejidos de la cavidad bucal se reduce despus de la in
feccin aguda, pero probablementepersista de por vida.
Recientemente se ha encontrado el VEB tanto en el se
men como en el epitelio cervical, lo que sugiere la posi
bilidad de transmisin sexual. Rara vez se ha descrito la
transmisin de VEB por transfusin sangunea y por
trasplante de mdula sea.
Caractersticas clnicas
(Captulo 46)
En 1964, Epstein, Achong y Barr describieron la pre
sencia de partculas virales en fibroblastos cultivados
de tejidos de un paciente con linfoma de Burkitt. Des
de entonces, el virus se relacion como causa de mo
nonucleosis infecciosa aguda, carcinoma nasofarngeo,
linfomas en individuos inmunocomprometidos, sn
drome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (sn
drome de Duncan) y dos enfermedades relacionadas
con VIH (leucoplaquia vellosa de la cavidad bucal y
neumonitis linfoctica intersticial) (cuadro 4610). El
virus de EpsteinBarr se ha propuesto como causa del
sndrome de fatiga crnica, pero no hay datos que apo
yen esta asociacin.
La enfermedad ms comn causada por VEB es la
mononucleosis infecciosa; sta ocurre con mayor fre
cuencia en adultos jvenes. Las manifestacionestpicas
incluyen fiebre, faringodinia a menudo con exuda
do exantema, linfadenopatageneralizada y espleno
me galia. En la mayora de los pacientes hay
manifestacionesbioqumicasde hepatitis, y algunos de
sarrollan ictericia franca. Los pacientes con mononu
cleosis infecciosa tienen una frecuencia mucho ms
elevada de exantemas inducidos ponfrmacos que los
individuosnormales. Aunque la ampicilina es el frma
co que tradicionalmente se ha relacionado con exante
ma en este contexto, diversos antibiticos y frmacos
presentan un riesgo casi igual de elevado. Esta propen
sin no es singular de la infeccinpor VEB, ya que tam
bin se encuentra en la mononucleosis por CMV y
durante la infeccin por VIH.
Las complicaciones poco frecuentes de la mono
nucleosis infecciosa incluyen anemia hemoltica, ane
mia aplsica, encefalitis, sndrome de GuillainBarr,
miocarditis, nefritis e insuficiencia heptica.
En pacientes con inmunodeficiencia, la infeccin
primaria por VEB puede causar diversos trastornos,
incluso mononucleosis no complicada, una hiperpla
sia policlonal benigna de linfomas de clulas B tanto
policlonales como monoclonales.
El VEB es, en definitiva, el agente causal de diver
sos cnceres: linfoma de Burkitt, cncer nasofarngeo,
linfomas inducidos por inmunosupresin y sndrome
de Duncan. La coinfeccin por VEB es tambin univer
Cuadro 46-1 O. Enfermedades relacionadas
conVEB
Mononucleosis infecciosa
Linfoma de Burkitt
Carcinoma nasofarngeo
Linfomas en huspedes inmunocomprometidos
Sndrome linfoproliferativo relacianQdo con el
cromosoma X
Leucoplaquia vellosa de la cavidad bucal1
Neumonitis linfoctica intersticial1
1 Individuos infectados con VIH.
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 769
sal en los linfomas primarios de clulas B relacionados
con VHH8 (vase seccin de VHHS). Los mecanis
mos a travs de los cuales el VEB causa estos tumores
son diversos y complejos, por lo que rebasan los objeti
vos de este captulo; sin embargo, la infeccin a largo
plazo se relaciona uniformemente con oncognesis.
Diagnsticopor laboratorio
de mononucleosisinfecciosa
Por lo general hay leucopenia leve que precede al de
sarrollo de leucocitosis (y linfocitosis absoluta) du
rante la segunda a tercera semana de la enfermedad.
De 50 a 70% de los linfomas son atpicos. Se encuen
tran anticuerposheterfilos IgM, los cuales aglutinan
eritrocitos de oveja, y se encuentran en ms de 90%
de los individuos con mononucleosis infecciosa. Per
sisten por 3 a 6 meses.
El patrn de respuesta de los anticuerpos contra
VEB inicialmente refleja la sntesis de los antgenos
virales implicados en la lisis celular, notablemente los
antgenos tempranos (AT), antgenos de la cpside vi
ral y antgenos de membrana inducidos por VEB. Los
antgenos de la cpside viral y los antgenos de mem
brana (AM) se clasifican como antgenos tardos por
que su expresinse suprime en presencia de inhibidores
de la sntesis de DNA. La aparicin de anticuerpos diri
gidos contra antgenos nucleares de VEB (ANEB) por
lo general ocurre de semanas a meses despus de la
infeccin. Los ANEB se presentan en todas las clulas
que contengan el genoma viral, ya sea que la infeccin
se encuentre latente o activa (figura 466).
Caractersticasinmunitarias
de la infeccinporVEB
Despus de la infeccin por VEB, la mayor parte de los
pacientes presentan respuestasinmunitarias humoral y
celular vigorosas. La primera se dirige contra diversas
protenas virales (figura 467); los anticuerpos contra
las protenas virales gp350 y contra antgenos de mem
brana son neutralizantes, pero probablemente no parti
cipan en el control de la infeccin establecida. Adems,
quiz porque el VEB codificaun homlogo de la IL1 O
que simula la replicacin de clulas B, la infeccin por
VEB se relacionacon hiperglobulinemiapoliclonal. La
respuesta inmunitaria celular a VEB es extremadamen
te intensa; de hecho, los linfocitos atpicos tan caracte
rsticos de esta enfermedad son principalmente CDS
activados, LTC especficos contra VEB y clulas asesi
nas naturales. Es posible que el control de la infeccin
aguda por VEB se deba principalmente a la respuesta
de LTC. Los individuos con inmunodeficiencia celular
grave, como los receptores de trasplante renal, pueden
desarrollar infeccin fulminante por VEB o neoplasias
de clulas B despus de la infeccin primaria. Adems,
Infeccin del epitelio
bucofarngeo por VEB
Infeccin subyacente
de linfocitos B
Activacin de linfocitos T
citotxicos
Produccin de linfocitos
atpicos
~ ~ Produccin de anticuerpos
~ ~ heterfilos
Figura 46-6. Patogenia de la mononucleosis infecciosa. Des
pus de la infeccin del epitelio bucofarngeo, la infeccin por
VEB se disemina a los linfocitos B subyacentes.La activacin
de los linfocitos T citotxicos por los antgenos de VEB oca
siona la aparicin de linfocitos atpicos en sangre perifrica.
Abreviaturas : AMDL = antgeno de membrana detectado por
los linfocitos; ANEB = antgeno nuclear del virus de Epstein
Barr; VEB = virus de EpsteinBarr.
ocurre un defecto inmunitario raro ligado al cromoso
ma X que predispone a infeccionescon frecuencialeta
les por VEB (sndrome de Duncan; enfermedad
linfoproliferativarelacionada con el cromosoma X).
El VEB infecta los linfocitos B a travs de su unin
con la molcula CD21 en la superficie celular. Lamo
lcula CD21 se expresa en diversas clulas aparte de
los linfocitos B maduros, incluso clulas dendrticas
foliculares y epitelio de la faringe cervical. El CD21 es
un receptor para el componente C3d igual que para
VEB. Despus de la infeccin aparecen en la circula
cin grandes cantidadesde linfocitos atpicos, stos no
son clulas B infectadas con virus, son el resultado de
la activacinpoliclonal de las clulas CDS (figura 46
6). Estas clulas T activadas, las cuales no estn res
tringidas por MHC ni son especficas contra VEB,
evitan la proloferacin sin restriccin de los linfocitos
B contra VEB. Adems, se producen clulas B cito
txicasrestringidaspor MHC y especficas contraVEB.
Es de inters que estas clulas parezcan identificar es
pecficamentea linfocitos infectados con clulas B que
expresan el antgeno de membrana determinado por
770 Inmunologa bsica y clnica
el linfocito (AMDL), sin que requiera restriccin de
MHC. An debe aclararse por completo la verdadera
especificidad de las respuestas de las clulas T cito
txicas en la mononucleosis infecciosa. El mecanismo
para la persistencia viral puede incluir la inhibicin del
ciclo replicativo normal del VEB en las clulas B antes
de la expresin de AMDL, el antgeno al que van diri
gidas las clulas T citotxicas. Algunas de las compli
caciones identificadas de la infeccin aguda por VEB,
como los exantemas inducidos por frmacos, anemia
hemoltica y sndrome de GuillainBarr, son casi con
certeza debidos a mecanismos inmunopticos.
Tratamiento y prevencin
El tratamiento para la mononucleosis infecciosa es sinto
mtico. Aunque el VEB es susceptible al aciclovir in vi-
tro, los frmacos proporcionan poco o ningn beneficio
clnico. Sin embargo, la leucoplaquia vellosa de la cavi
dad bucal (una infeccin por VEB relacionada con VIH)
responde al aciclovir desde los puntos de vista clnico y
virolgico. Como los tumores relacionados con VEB
portan los antgenos de este virus, los cientficos han in
tentado utilizar LTC especficos contra VEB para tratar
estos tumores. A la fecha est en estudio una vacuna rea
lizada con subunidades que estimulan LTC contra VEB
en pacientes con linfomas relacionados con dicho virus.
Como la infeccin por VEB se relaciona con tu
mores de importancia en la salud pblica en muchas
partes del mundo (p. ej., linfoma de Burkitt en frica,
cncer nasofarngeo en China) se estn llevando a cabo
esfuerzos para desarrollar vacunas a fin de prevenir la
infeccin por VEB o limitar la replicacin de dicho
virus despus de la infeccin (y por lo tanto con la
esperanza de reducir el riesgo de la oncognesis). Se
encuentra en desarrollo una vacuna de subunidades
que contiene la protena gp350 del VEB (la principal
protena de la membrana del virin que estimula los
anticuerpos neutralizantes) y vacunas basadas en pp
tidos para estimular LTC especficos contra VEB.
VIRUS DE LA LEUCEMIA DE CLULAS T
HUMANAS TIPOS 1 Y 11
El campo de la retrovirologa humana es relativamen
te joven. En 1980, en EUA se aisl el primer retrovi
rus de linfocitos T humanos en dos varones negros
con cnceres agresivos de clulas T. Este virus, ahora
denominado virus de la leucemia humana de clulas T
1 (VLHT1) se ha relacionado como agente causal de
la leucemia de clulas T en adultos (LTA) y una neu
romielopata progresiva, incurable, denominada para
paresia espstica o mielopata relacionada con VLHT 1
(MAH). El VLHT11 se ha asociado con neoplasias de
clulas Tpoco comunes en seres humanos.
(Captulo 46)
El VLHT1 es un retrovirus tipo C de la familia de
los oncomavirus (cuadro 461 ). Al igual que otros on
comavirus, el VLHT1 puede transformar clulas (y ha
cerlas inmortales) despus de la infeccin, aunque es poco
probable que los oncornavirus transfonnen en forma agu
da. ya que carecen de un oncogen especfico. El VLHT
1 infecta en forma preferente a las clulas T aunque puede
infectar otros tipos de clulas in vitro. Las clulas T in
fectadas se transforman por mecanismosdesconocidos
y es la proliferacin de estas clulas transformadas (las
cuales contienen provirus VLHT1, una copia integrada
al DNA del genomaretroviral de RNA) ocasionando leu
cemia de clulas Ten adultos y quiz otros tumores. Los
linfocitos T transformados son por lo general CD4 (en
raras ocasiones CD8), expresan muchos marcadores de
activacin y producen numerosas citocinas.
La leucemia de clulas T en adultos es causada por
proliferacin oligoclonal de linfocitos T transformados
y se asocia claramente con inmunosupresin de impor
tancia desde el punto de vista clnico. Por el contrario, la
MAH es con mayor probabilidad una enfermedad auto
inmunitaria, y la infeccin por VLHT1 se ha asociado
con artritis y uveitis autoinmunitarias. Nada se sabe acer
ca de los mecanismos inmunitarios relacionados.
La infeccin endmica por VLHT1 existe en par
tes del Caribe, Japn y frica. En todo el mundo se
calcula que hasta 20 millones de personas estarn in
fectadas con este virus. Los modos de transmisin del
virus son virtualmente idnticos a los del VIH: a travs
de sangre infectada, contacto sexual, y de una madre a
su hijo. No hay datos directos de transmisin transpla
centaria del VLHT1; sin embargo, la transmisin a lac
tantes con frecuencia ocurre a travs de la leche materna,
de manera similar a la transmisin del virus de la leuce
mia bovina.
Hay una tasa muy elevada de infeccin por VLHT
11 en ciertas poblaciones, incluso usuarios de drogas
inyectadas. Los estudios de deteccin en donadores de
banco de sangre en EUA para VLHT1/11 se iniciaron
en 1988. La seroprevalencia ha variado de O a 0.1%.
Como el VLHT1 es difcil de distinguir serolgicamente
del VLHTII, se han desarrollado estudios que los de
tectan a ambos en conjunto. La infeccin por VLHT1/
11 por lo general se detecta mediante inmunoensayo
enzimtico y los estudios positivos se confirman por
estudios de inmunotransferencia. La diferenciacin en
tre infeccin por VLHT1 y VLHT11 puede hacerse por
estudios de inmunotransferencia pero se establece con
mayor confiabilidad mediante la amplificacin del pro
virus por la reaccin en cadena de la polimerasa.
HERPESVIRUS HUMANO TIPO 6
El herpesvirus humano (VHH) 6 es un herpesvirus con
un genoma estrechamente relacionado con el del cito
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 771

2.560
Suceptible a infeccin por VES
640
160
40
10
2.560
640
160
o
e
(])
40
:;::
.s 10
E
ro
(]) 2.560
"O
rJ)
o 640
:3
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.Q
(]) 40
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ro
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10
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E 2.560
o
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Ol 640
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(]) 160
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40
10
2.560
640
160
40
10

2.560
640
160
40
10
NAEB o o R VCA VCA VCA lgM
lgG lgA lgG lgG lgM lgA lgG Heterfilo

Figura 46-7. Respuesta serolgica a infeccin por VES. Se observan patrones clsicos de anticuerpos en diferentes situacio
nes clnicas provocadas por VES Abreviaturas:VES = virus de EpsteinSarr; D = difuso; R = restringido; ANES = antgeno
nuclear de EpsteinSarr; VCA =antgeno de la cpside viral; lg = inmunoglobulina.

megalovirus humano, el cual infecta predominantemen
te linfocitos T. Se han identificado dos variantes, VHH
6A y VHH6B, las cuales estn estrechamente
relacionadas desde el punto de vista gentico, pero son
distintas en los aspectos clnico y epidemiolgico. El
VHH6A se conoce como agente causal de enferme
dades, en tanto que el VHH6B es la causa principal de
exantema sbito y otras enfermedades, particularmen
te en nios. El VHH6 infecta de manera predominan
te el subgrupo de linfocitos CD4, aunque no utiliza CD4
772 Inmunologa bsica y clnica
como receptor (a diferencia del VIH). La infeccin de
clulas T por VHH6 causa citomegalia y formacin
de sincitios, induce la expresin de CD4 y causa inhi
bicin de la expresin de los receptores de clulas T
CD3. El VHH6 tambin suprime la sntesis de IL2,
bloqueando la proliferacin de linfocitos en respuesta
a la estimulacin antignica. La infeccin de macrfa
gos suprime diversas funciones de estas clulas.
Las infecciones primarias por VHH6 por lo gene
ral ocurren en nios. La infeccin por VHH6A parece
ser asintomtica, en tanto que el VHH6B causa exan
tema sbito (rosola infantil, sexta enfermedad) y en
fermedad febril no diferenciada La infeccin primaria
con VHH6B representa 15 a 40% de los nios que se
presentan con enfermedad febril en el servicio de ur
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HUMANA
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(Captulo 46)
gencias de los hospitales. La infeccin primaria de adul
tos con VHH6 es poco frecuente, pero se han reporta
do sndromes similares a mononucleosis infecciosa.
Diversos sndromes debidos a la infeccin primaria por
VHH6B se han reportado y afectan las vas respirato
rias, sistema nervioso central, hgado y sistema reticu
loendotelial. La reactivacin de una infeccin latente
por VHH6 en pacientes inmunosuprimidos (en espe
cial aquellos que reciben trasplante de mdula sea) se
ha relacionado con episodios febriles, neumonitis y re
chazo de injertos, aunque las relaciones causales per
manecen sin probarse. Es interesante que, pese a la
infeccin de los linfocitos portadores de CD4 como en
el VIH, no hay evidencia de que el VHH6 cause inmu
nosupresin importante desde el punto de vista clnico.
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Enfermedades micticas
Thomas F. Patterson, MD y David J. Drutz, MD
Las infecciones micticas se denominan micosis. Los
hongos son clulas eucariotas: poseen un ncleo verda
dero que contiene diversos cromosomas, limitados por
una membrana nuclear. Las bacterias son clulas proca
riotas, con un solo cromosoma lineal y sin un ncleo
vercladero. El principal esterol de la membrana celular
mictica es el ergosterol, el sitio sobre el cual acta la
anfotericina B, as como los azoles y triazoles antimic
ticos. La pared celular de los hongos es diferente a la de
las bacterias porque carece de peptidoglucanos, cido
teicoico y lipopolisacaridos (endotoxina). En cambio,
los pepddomananos externos, y antigncos embeben
las matrices de glucanos ex y ~; la rigidez estructural la
proporcionan hojas, discos y fibrillas de chitina (poli~
1,4Nacetilglucosamna). Los estudios de tipificacin
de RNA han establecido una relacin entre los hongos
verdaderos y Pneumocystis carinii, un organismo ini
cialmente clasificado como protozoario con base en sus
caractersticas de desarrollo. P. carinni tiene chitina y ~
glucanos en su pared celular y contiene una protena
denominada factor 3 de elongacin especfica de los
hongos, pero carece de ergosterol, responde mal a los
agentes antimicticos tradicionales y tiene un aspecto
1 morfolgico distinto al de los hongos. Aunque los datos
5
han establecido la similitud molecular de P. carinni con
g los hongos, existen diferencias claras de manera que se
requiere una clasificacin adicional. Otros organismos
l.
carentes de sistema de cultivo in vitro como Loboa lo-
boi y Rhinosporidium seeberi se suponen hongos, pero
5 se necesita anlisis molecular para identificar su filoge
l na correcta
~ Aunque hay miles de hongos en la naturaleza, re
lativamente pocos son patgenos para los seres huma
1 nos normales. El cuadro 471 lista las micosis ms
frecuentes, de acuerdo con los sitios comunes de infec
1
iil
cin. Las micosis superficiales casi siempre se presen
tan en el cuerpo, fuera de las influencias inmunitarias
comunes. Las micosis cutneas originan respuestas de
i hipersensibilidad tarda a la presencia local de hongos
1
@
773
47
queratinolticos. Las micosis subcutneas y sistmi
cas presentan retos exitosos a los principales sistemas
de defensa inmunitaria de los organismos. Algunas mi
cosis sistmicas (p. ej., blastomicosis, coccidioidomi
cosis, histoplasmosis y paracoccidioidomicosis), se
deben a patgenos primarios, que en teora pueden in
fectar a cualquiera presente en un rea endmica. Otras
(p. ej., candidiasis, criptococosis, aspergilosis y mu
cormicosis [ cigomicosis]) son causadas por patgenos
oportunistas, los cuales pocas veces ocasionan inva
sin tisular que ponga en peligro la vida en ausencia de
deterioro en las defensas del husped. La mayor parte
de las infecciones micticas se adquiere de orgenes
ambientales. Otros hongos, como el Pityrosporum (Ma-
Iassezia) y especies de Candida, pueden provenir de
fuentes endgenas de colonizacin. Las levaduras como
Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis y otras le
vaduras del gnero Candida causan infeccin de ori
gen ambiental y pueden relacionarse con transmisin
nosocomial, con frecuencia a travs de la transmisin
por medio de las manos. Gran parte de las micosis in
vasoras primarias se adquieren por inhalacin de for
mas especializadas (conidios y esporas), las cuales son
la progenie de formas filamentosas del hongo. Una vez
inhalados, algunos hongos reproducen en el cuerpo la
forma filamentosa original (micelial, hifal). Otros adop
tan formas especializadas (levaduras, esfrulas y en
dosporas) ms adecuadas para la supervivencia en el
husped y la invasin tisular.
Sin embargo, las infecciones oportunistas por hon
gos pueden causar infeccin avasalladora en pacientes
con deterioro de las defensas, que incluyen aquellos con
sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), tras
plante de rganos slidos y de mdula sea, as como
con neoplasias hematolgicas. Las micosis que existen
en la naturaleza, como hongos infecciosos que invaden
tejidos en forma de levaduras (o en formas similares a
las levaduras como esfrulas o endosporas) se denomi
nan hongos dimrficos (cuadro 471). Un atributo de
774 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 47)

Cuadro 47-1. Micosisfrecuentes de acuerdo con los sitios comunes

de presentacin de la enfermedad
Principales
Sitio Agentes Forma Bases ca~lcas
y enfermedad etiolgicos Origen Invasora flslopatolglcas clnicas
Mtcotslssuperflclalel
Pltirasis (tif'la) Ma/assezia Folculo piloso Levadras o La disminucin del Lesiones maculares
versicolor furfur (levaduras) micelios recambio epitelial de la piel hlpopig
permite que la flora mentadas o. hiper
normal origine en pigmentadas
fermedad
Ma/assezia Ma/assezia Folculo piloso Levaduras La flora folicular daa Foliculitis acneiforme
furfur (levaduras) los folculos pilosos
obstruidos
Tia negra Exophlala Suelo (micelios) Micelios La hiperhidrosis per Mculas pardonegras
werneck mite infeccin por el no escamosas (en
ambiente especial en las pal
mas)
Piedra blanca Trchosporon Suelo, piel (mi Micelios y leva La mala higieneperso Ndulos blancuzcos
begel celios) duras nal permite infeccin blandos en el tallo
por flora normal en piloso
el ambiente
Piedra negra Pedraa hortae Suelo (micelios) Micelios La mala higiene perso Ndulos negros duros
nal permite infeccin arenosos en el tallo
del ambiente piloso
Micosis cutneas
Oermatofitosis Epdermophy- S1.1eto y epitelio Micelios Los agentesetiolglcos Tlfl68 pedis(escamosa,
ton, Trcho- .. animal (mice son queratnolfticoll; , ~!ar, uloerativa),
phyton, y lios) / 1a 1n'8ccln se poten ~(~.~.
espeCies de cia en :alor, hume . . . . enexpan
Microsporum dad y oclusin; l: sin)> tlnes corporls
inflamacin cutnea (anillo de gusano), Ti-
se debe a reaccin nea barbae (supura
de hipersensibilidad cn, barba), Tinea
tarda. capts (cuero. cabe
liudo; semeja. sebo
rrea); Tnea unguum
(uas)
Micosissubcutneas
Cromoblastomicosis C/adosporium, Suelo (micelios) Micelios y cuer Implantacin traum Ppulas, tumores ve
Fonsecaea, pos esclerti tic a rrucosos, placas, ere
Philophora y cos cimientos en forma
especies de de coliflor
Rhnocladelfa
Micetoma Acxamonium, Suelo (micelios) Micelios y gra Implantacin traum Tumefaccin, fstulas
Exophlala, nos tica que drenan pus y
Leptosphae- granos
ria,Madurella,
Microsporum,
y especies
de Pseuds-
llescheria
Esporotricosis Sporothrlx Vegetacin (mi Levaduras .: lmplantacin trauma Ndulos subcutneos
schenckii celios) tlca a lo largo de los lin
. fticos
Micosis sistmicas
Invasivas
Patgenosprimarios
Blastomicosis Blastomyces Suelo (micelios) Levaduras . Inhalacinde conidios Pulmonar, se disemi
dermatitids na a piel, huesos,
aparato reproductor
masculino
 Enfermedades micticas 775

Cuadro 47-1. Micosis frcuentes de acuerdo cort tos sitios comunes

de presentacin de la enfermedad (contlnuacl6n)
.
Prlnclpales
Sitio Agentes Forma Bases caractenstlcas
y enfermedad etlolglcos Origen Invasora flslopatolglcae Clnicas
Coccldiodomlcosls Coccidioides Suelo (micelis) Esfrulas y en Inhalacin de artroco Pulmonar, se disemina
immitis dosporas nidios a piel, huesos, articu
laclones, meninges
Hlstoplasmosis Histoplasma Suelo (micelios) Levaduras lnhlacin de microco Pulmonar, s disemina
capsulatum nidios a sistemareticuloen
dotelial, mucosas y
suprarr&nales
Paracoccidioidomi Paracoccdeo- Suelo.(micelios) Levaduras Inhalacin de conidios Pulmonar, se disemina
cosis des brasilien- a sistema reticuloen
sis dotelial, piel, muco
sas, suprarrenales
Patgenos oportu Principalm13nt~ Superficies . Levaduras, seu Extensin local, inva Localizacin en muco
nistas Candicja albi- mucosas (le domicelios, sin del torrente san sas, se disemina a
Candidiasls cns, vaduras, seu micelios guneo desde los ojos, piel, riones,
c. iropic/is, domlcelios) sitiosde colonizacin miocardio y otros si
c. glabrtB y (solucin de continui tos
c. parapsilosls dad en mucosas)
Criptococosis Cryptococcus Suelo (levadu Levaduras lnhalacn de levadu Pulmonar, se disemina
neoformans ras, basidos ras desecadas o ba a meningers, cerebro
peras (forma sldiosporas hueso, piel
sexual])
Aspergilosis Aspergillusfumi- Suelo (micelios) Micelios Inhalacin de conidios Enfermedad invasora
gatus, A. tia- pulmonaro de senos
vus, A. terreus paranasales, origina
y A. nger, prin diseminacin hema
cipalmente tgena
Mucormic:osis Rhzopus, Suelo (micelios) Micelios Inhalacin de esporas Enfermedad invasora
(cigomicosis) rhzomucor, pulmonar origina di
Absidla, Cun seminacin hemat
ningbamelia; gena
Morti&rella y
especies de
Saksenae~ y
Mucor
Neumocistosis Pneumocystis Desconocido Quistes y trofo Inhalacin de partcu Enfermedad progresiva
carinii zoitos las infectantes o intersticial de pulmn,
desarrllo a partir con quistes o sin ellos,
s de latencia neumotrax
!S

: Faeohifrnicosis Cerca de 40 g
neros de plg
mentados (p.
Suelo (micelios) Micelidos Inhalacin o implanta Enfermedad invasora
c:in de hongos am de senos paranasa
bientales comunes les paranasales o
~ ej., A/ternaria, (pigmentada; der pulmonarque ocasio

i
Bipolaris, Cla- maticea) na diseminacin he
dosporium, matgena
u. Exserohllum,
Phialophora,

1 Hialohifrnicosis
Wangiella)
Dillersos hon
gosn0p1g
Suelo (micelios) Micelios Inhalacin o implanta Enfermedad invasora
cin de hongos arn de senos paranasa
J mentadOs (p.
ej., Fusarium,
bientales comunes
(no pigmentados)
les o pulmonar que
origina diseminacin

J
~yces, hematgena
PseudalJes-
iB cheria, Seo-
@ pulariopsis
776 Inmunologa bsica y clnica
importancia de todos los hongos filamentosos oportu
nistas es la tendencia a invadir vasos sanguneos (angio
invasin), con el infarto tisular resultante (cuadro 472).
La inmwdad contra las micosis es principalmen
te celular, e incluye neutrfilos, macrfagos, linfocitos
y, quiz clulas asesinas naturales (NK). Con la posible
excepcin de los dermatofitos y de Rhizopus arrhizus,
el principal agente etiolgico de la mucormicosis (cigo
micosis), los hongos no son susceptibles a la muerte di
recta por anticuerpo y complemento. Los pacientes con
neutropenia o funcin defectuosa de neutrfilos, pare
cen estar predispuestos a la infeccin hematgena dise
minada con hongos tipo levadura (p. ej., especies de
Candida; Trichosporon beigelii), u hongos filamentosos
(p. ej.,Aspergillus, microorganismos que ocasionan mu
cormicosis y especies de Fusarium). Los sujetos con in
munidad mediada por clulas (CMI) defectuosa (p. ej.,
quienes padecen el sndrome de inmunodeficiencia ad
quirida [SIDA]), estn predispuestos a candidiasis de las
mucosas o criptococosis, histoplasmosis y coccidioido
micosis de diseminacin hematgena (cuadro 4 73 ). En
los captulos 26 a 29 se describe la alergia mictica.
Las caractersticas principales de las micosis su
perficial, cutnea y subcutnea se pueden encontrar en
los cuadros 471 a474. Ms adelante se describen las
micosis sistmicas invasoras ms importantes presen
tes en el Hemisferio Occidental.
MICOSIS SISTMICAS INVASIVAS:
PATGENOS PRIMARIOS
BLASTOMICOSIS
Caractersticas inmunitarias principales
Levadura grande, nica y de base ancha; por lo co
mn excede el tamao de los fagocitos.
Islas de supuracin (microabscesos) en medio de
granulomas.
Los neutrfilos y la CMI pueden desempear una
funcin importante y participar en forma concomi
tante en la defensa del husped.
La infeccin grave y diseminada es posible en pa
cientes con CMI defectuosa, lo cual incluye a aque
llos con SIDA.
Consideraciones generales
La blastomicosis es una micosis adquirida por inhala
cin, capaz de ocasionar infeccin pulmonar primaria o
una enfermedad diseminada por va hematgena, la cual
(Captulo 47)
abarca principalmente piel, huesos y aparato genitouri
nario masculino. Blastomyces dennatitidis, el microor
ganismo causante de esta enfermedad, es una levadura
esfrica multinucleada con paredes gruesas y gemas
nicas de base ancha. La forma micelial es un microor
ganismo del suelo que se encuentra en bancos de ro
predominantemente en la regin subcentral de EUA y
alrededor de los grandes lagos. Un hongo estrechamen
te relacionado se presenta en Africa. La infeccin ocu
rre por inhalacin de microconidias micticas en reas
endmicas (p. ej., por cazadores, tramperos, campistas).
Se presentan brotes epidmicos espordicos y ocasio
nales en sitios comunes, por ejemplo del suelo de reas
hmedas como presas de castores o bancos de ro. Las
reas endmicas se definen por la aparicin de casos y
por seroconversiones. No hay pruebas cutneas confia
bles para identificar a la poblacin expuesta y establecer
la epidemiologa de la infeccin. No hay predisposicin
gentica conocida o datos convincentes sobre prevalen
cia, edad y sexo. Los hombres son ms susceptibles que
las mujeres a la enfermedad pulmonar progresiva o he
matgena. La blastomicosis es una complicacin poco
frecuente del SIDA, si bien la infeccin grave disemina
da puede ocurrir como una complicacin tarda.
Patologa
Vase el cuadro 472.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
La exposicin primaria puede ser asintomtica u origi
nar un sndrome similar al de la influenza. Es factible
que ocurran neumona, pleuritis, cavitacin pulmonar
y adenopata mediastnica. Puede haber diseminacin
hematgena en presencia o ausencia de enfermedad
pulmonar evidente. Los sitios ms frecuentes de infec
cin metastsica son piel (ppulas, pstulas o granulo
mas verrucosos que curan centralmente y se extienden
hacia la periferia), hueso (lesiones lticas, en especial
vrtebras y huesos largos, con senos que drenan o sin
stos), as como prstata, testculo y epiddimo. La in
feccin del sistema nervioso central ocurre en casi 5%
de los casos, ( 40% en pacientes con SIDA, donde se
presenta infeccin progresiva, diseminada, con afec
cin amplia de los pulmones). Casi nunca se produce
afeccin del tubo digestivo.
B. Datos de laboratorio
stos incluyen leucocitosis, radiografa anormal del
trax y datos de disfuncin especfica de los rganos
en los sitios metastsicos. El diagnstico se establece
al hallar levaduras con grandes gemas en los frotis o
cortes histolgicos y por la obtencin del hongo en el
cultivo.
 Enfermedades micticas 777

Cuadro 47.2. caractersticas patolgicas de micosis

subcutneas y sistmicas
Locallza.
Micosis cln precio Supuracin Granulo Caseifica Flbrosls Calslflca Otros
mlnnte r~ mas cln cln
los hongos

Subcutne11
Cromomi Extracelular Dominante Dominantes Infrecuente Dominante Infrecuente HS; eliminacin trans
cosis (cuerpos
e& drmica
clertioos)
Mlcetorna Extracelular Dominante Dominantes Infrecuente Dominante Infrecuente Granos ~~ por
(granos) depsito de comple
jos inmunitar\()$ (fe
n6meno de HOeppli
Splendore)
Esporotrl Intracelular y Dominante Dornlnantes Ocasional Ocasional Infrecuente Cuerpos asteroides
cosis extracelular con fenmeno de
(levaduras) HoeppliSplendore

Sistmica
Patgenos Extracelular Dominante . Dominantes Infrecuente Ocasional Ocasional HS
primarios (levaduras)
Blastomi
cosis1
Co:cldlor" Extraee1u1ar Dominante Dominantes Infrecuente Ocasional Ocasional HS
domico ( esfrulas) (endospo (esfrulas)
818 ras)
Histoplas Intracelular Infrecuente Dominantes Ocasional Dominante Dominante Endarteritis prolife
mosis (levaduras) rante (pulmones)
Paracoccl Extracelular Dominante Dominantes Infrecuente Dominante Ocasional HS
dio ido (levaduras)
mlcoels,
Patgenos Extracelular Infrecuente Dominantes lnfreeuente Infrecuente Infrecuente U. acumulacin exten
opertu (levaduras) sa de material cap
nistas sular extracelular
Criptoco puede distorclonar
cosis1 la anatomla local

ts Candidla
sis2
Intracelular
(levaduras),
Dominante Infrecuentes lnfreeuente Infrecuente Infrecuente Formacin de granulo
ma comn s6IO con
IS extracelular candidiasis mucocu

1
(seudomi tnea crnica
celios, mica
lios)
i Aspergllo EXtracelular Dominante Infrecuente Infrecuente Infrecuente Infrecuente Angioinvasin e infar

t
sis2 (micelios) to
Mucorml Extracelular Dominante lnfreuente Infrecuente Infrecuente Infrecuente Angioinvasin e infar
LL
cosis (micelios) to

1
(cigomi
cosis)2

]
Neumocis Extracelular Infrecuente Infrecuente Ninguna Ocasional Infrecuente Infiltrado espumoso
tosis (trofozltos, intraalveolar y dao
quistes) epitelial alveolar
iil
Abreviaturas:HS = hlperplasia seudoepltellomatosa de la piel y lesionas mucosas; CMI = inmunidad mediada por clulas.

1
@
1La CMI gravemente deprimida a menudo se acmpai\a con pobre formacin de granuloma e incremento en la supuracin con grandes
cantidades de microorganismos(blastomicosis,c;:occidioldomicosis,para coccdioidomicosis)o con masas gelatinosas de hongos encapsula
dos (criptococosis).
2La neutropanla grave a menudo se asocia con prdida de la respuesta tisular supurativa.
778 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 47)

Cuadro 47..-3. Efectos de lostrastomoaInmunitarios comunes en el curso

de la enfrmedad de las micosis frecuentes
Micosis Disminucin en PMN1 Disminucin en CMl2 Otros
S1,1perflclal
Pitiriasis (tia) versi Ninguna Ninguna La tera~litica con hiperalimen
color tacin lipdica se relacionacon
fungemia por Malassezia fur-
furs3 y vasculitis pulmonar, es
pecialmente en lactantes
Foliculitls por Pi- Ninguna Ninguna Tratamiento
tyrosporum
Tia negra Ninguna Ninguna
Piedra blanca Disemlnaciln hemat9ena de Ninguna
Trichosporon beigelil
Piedra negra Ninguna Ninguna
Cutnea
Dermatotitosis Ninguna Incrementoen la gravedad y ero
nicidad de la Infeccin por T.
rubrum
Subcutnea
Cromomicosis Ninguna Ninguna
Micetoma Ninguna Ninguna
Esporotricosis Ninguna Incremento en la gravedad y po
sibilidad de diseminacin
Sistmica, Invasiva
Patgenos prima Ninguna Incremento en la gravedad y po La frecuencia de meningitis au
rlos . sibllid:ld de ~mlnacio menta en P8C'lentes con SIDA
Blastomicosls
Coccidioidomicosis Ninguna
' >' .
Incremento claro en gravedad y Posible Incremento en la grave
diseminacin dad y diseminacin en el se
gundo y tercer trimestres de
embarazo
Histoplasmosls Ninguna Incremento claro en la gravedad
y diseminacin
Paracoccidioidomi Ninguna Probable incrementoen gravedad
cosis o posibilidad de diseminacin
Patgenosoportunis
tas
Candldlasis Diseminacin hematgena Gravedad aumentada de la en
fermedad en las mucosas
Crlptococosis Ninguna incremento claro en gravedad y
diseminacin
Aspergilosis Infeccin invasora respiratoria y Posible incremento en gravedad
de senos paranasales,disemi
nacin hematgena
Mucormicosis (cigo Infeccin invasora respiratoria y Probable incremento en grave La cetoacidosisdiabtica predls
micosis) de senos paranasales,disemi dad pone a infeccin invasora de
nacin h~matgel"la senos paranasales
Ne u mocitosIs Ninguna Incremento marcado en la lnei
dencia y gravedad en SIDA
Faeohifomicosis Infeccin invasiva desel"los pa Ninguna
ranasaies y diseminacin he
matgena
Hiaiohifomicosis Infeccin invasiva de senos pa Ninguna
ranasales y. diseminacin he
matgena
..
Abrevtaturas:SIDA= sndrome de inmunodefic1enc1aadquinda, CMI = 1nmumdadmediada por clulas
1. 500PMN/dL.
2 Principalmente SIDA. Tambin pueden originarse histoplasmosis, Coccidloidomicosisy criptococosls, con aumento en Intensidad o grado de
diseminacin,o ambas, en pacientes con otras causas de depresin de la CMI (p. ej.; lnmunosupresinpara trasplante de rganos)
3 Ma/asseZ/aes un hongo llpoflico. La teraputica de hiperallmentaclnHpdlcapermite que tengan acceso al torrentesanguneo. Los pacientes
con fungemla por Malasseziano tiene til'ia versicolor o lolculitis.
4 Las personas con sepsis por Trichosporonbeigeliino tienen necesariamente piedra blanca.

C. Diagnstico inmunitario
(cuadro 474)
Con la posible excepcin de anticuerpo dirigido contra
el antgeno A, las pruebas inmunitarias carecen de sen
sibilidad o especificidad.
D. Diagnstico diferencia/
ste abarca diversas enfermedades infecciosas granu
lomatosas (p. ej., otras micosis y tuberculosis), sarcoi
dosis y cncer pulmonar.
E. Tratamiento
El itraconazol es sumamente eficaz y tiene menos efec
tos adversos que el ketoconazol cuando se usa para tra
tar tipos indolentes crnicos de blastomicosis. Para los
pacientes con meningitis o infecciones agudas que po
nen en peligro la vida, se prefiere la anfotericina B in
travenosa.
F. Prevencin
No est disponible ninguna vacuna.
G. Compllcsclones y pronstico
La blastomicosis extrapulmonar no tratada tiene una tasa
de mortalidad de 20 a 90%; esta cifra disminuye con
teraputica a menos de 10%; sin embargo, los ndices de
mortalidad en los sujetos con SIDA con infeccin dise
minada son grandes. La mayor parte de las recidivas se
presenta dentro del ao siguiente al tratamiento, pero se
han documentado hasta despus de nueve aos.
COCCIDIOIDOMICOSIS
Caractersticas inmunitarias principales
Las artroconidias inhaladas tienen una superficie an
tifagoctica y son muy infecciosas.
i Las esfrulas son ms grandes en tamao que los cas) puede haber artralgias transitorias, eritema nudoso
fagocitos y tienen una superficie antifagoctica.
Las endosporas se liberan en grupos que exceden el
tamao de los fagocitos.
1
.
., Hay granulomas y supuracinmixtos.
~ La infeccin primaria es sealada por eritema nudo cavitacin pulmonar; la enfermedad pulmonar cavita
l so o eritema multiforme.
i Las pruebas cutneas negativas (coccidioidina, esferu
u. tina) y las pruebas de fijacin de complemento con
1 ttulos elevados sugieren diseminacin hematgena.
1 La enfermedad es mucho ms grave en pacientes con
CMI defectuosa (incluso SIDA).
J
La infeccin confiere una inmunidad adecuada.
1
iB
@
Consideraciones generales
La coccidioidomicosis es una micosis adquirida por
inhalacin, capaz de producir infeccin pulmonar pri
Enfermedades micticas 779
maria, enfermedad pulmonar progresiva o enfermedad
diseminada por va hematgena que abarca principal
mente piel, tejidos subcutneos, huesos, articulaciones
y meninges. El Coccidioides im.mitis se caracteriza ni
camente por esfrulas grandes que al romperse liberan
cientos de endosporas, las cuales a su vez maduran a
ms esfrulas. La forma micelial de C. im.mitis se en
cuentra en la tierra de reas semidesrticas de EUA (p.
ej., California, Arizona y Texas), reas contiguas de
Mxico, as como reas diseminadas de las partes cen
tral y sur de Amrica. La infeccin se presenta por in
halacin de artroconidia en reas endmicas (p. ej., por
turistas, viajantes, granjeros, arquelogos o ingenieros
de construccin).
En ocasiones ocurren brotes espordicos de fuen
te comn (p. ej., por tormentas de polvo en California
central). Las reas endmicas se definen por reactivi
dad a la prueba cutnea (coccidioidina, esferulina). La
susceptibilidad a la diseminacin hematgena es ma
yor en los extremos de edad. Tambin se asocia positi
vamente con sexo masculino, raza (los enfermos ms
frecuentes son los negros y filipinos), CMI deficiente y
estado hormonal (se presenta con mayor frecuencia en
el segundo y tercer trimestre del embarazo que en el
primero). La proliferacin de C. immitis se estimula
por los estrgenos. Existe sospecha de susceptibilidad
relacionada con HLA (HLAA9).
Patologa
Vase el cuadro 472.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
La exposicin primaria puede ser asintomtica ( 60%) o
estar acompaada de un sndrome similar a la influen
za. En algunos pacientes (en especial mujeres caucsi
o multiforme (conocido tambin como fiebre del valle
y reumatismo del desierto). Se han observado fenme
nos inmunitarios similares con histoplasmosis y blasto
micosis. Pueden ocurrir neumona, pleuritis y
ria puede ser crnica o progresiva. La diseminacin
hematgena casi siempre ocurre en ausencia de enfer
medad pulmonar evidente. Entre las manifestaciones
usuales de la infeccin metastsica estn las lesiones
cutneas las cuales incluyen ndulos, lceras, vas sin
usales de sitios profundos y granulomas verrucosos.
Tambin se afectan huesos, articulaciones, vainas ten
dinosas y meninges. La meningitis puede ser la nica
localizacin aparente de las metstasis. Pocas veces se
afecta el aparato digestivo.
En los pacientes con SIDA, la enfermedad es ms
aguda y grave. Pueden predominar manifestaciones
780 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 47)

Cuadro 474. Diagnstico Inmunitario de micosis

subCutneasy sistmicas
Pruebas serolglcas Prueba drmica
Micosis c19 hlpersenslbl Comentarlos2
Anticuerpo Antgeno lldad tarda1
Subcutnea
Cromoblastomico Ninguno Ninguno Ninguna Diagnosticadopor caractersticasclnicas
sis y aspecto histopatolgico.El diagnsti
co etiolgico especfico requiereUltlvo
Mlcetoma Ninguno Ninguno Ninguna Se diagnostica por su cuadro clnico
caracterstico. El diagnstico etiolgi
co especfico se basa en el examen
microscpico de los granos, cultivos
de stos y material de biopsia
Esporotricosis EIA, TA, LPA (sensi Ninguno Slo experimental Las pruebas serolglcas generalmente
ble/especficas), son valiosas slo en la Infeccin extra
FC, ID (menos cutneay diseminada.Un ttulo<:le aglu
sensible) tinacin de ltex en portaobjetos :::: 1 :8
es evidencia presunta de infeccin di
seminada o sistmica
Sistmica
Patgenos prima
rios
Biastomicosis ID, FC (blastomicina Ninguno Blastomicina La prueba cutnea de la blastomicina y
como antgeno), (fase micelial), las pruebasserolgicascarecen de sen
ID, DF, EIA (antge BASWS (slo sibilidad y especificidad. Las pruebas
no A) .. experimental) para anticuerpocontra el antgenoA son
ms especificas(en especial, ID y EIA)
Coccidioidomcosis lgM (TP, IDTP, LPA); Slo expenmental CoCCidididina Las prebas IQM son positfV~s rpido y
'lgG{FC,IDFC)(COO' (f&M miella), de manera transltrla; las pruebas de
cidloldina como an . esfei'i.Jlina.(fase lgG,.son positivas m.tardey son ms
tgeno) de esfrula) persistentes
Un ttulo de anticuerpo FC en sangre
> 1 : 16 sugiere diseminacin hemat
gena, en especial si son negativas las
pruebas drmicas
Un ttulo positivo FC de liquido cefalorra
quldeo es diagnstico de meningitis
Histoplasmosis FC (levaduras totales Util para la detec Histoplasmina Una prueba drmicapositivade histoplas
como antgeno); FC cin de antgeno (fase micelial), mina puede aumentarartificialmentelos
(histoplasmlnia en suero, orina, histolina CYL ttulos de anticuerpo FC y originar una
como antgeno); ID LCR (vasetex (fase de leva prueba positiva ID (banda "m"). La his
(histoplasmina to); disponible dura) tolina CYL tiene menos posibilidades
como antgeno); comercialmente de hacer esto
LPA (histoplasmina en lndianpolis Una banda "h" de anticuerpo ID sugiere
como antgeno) infeccin activa
Un ttulo de anticuerpo LPA :::: 1 :32, su
giere infeccin activa
Un ttulo de anticuerpo FC :::: 1 :32, o un
incremento de cuatro veces, sugieren
infeccin activa
El antgeno polisacrido de Histoplasma
es muy sensible y especfico para la
infeccin diseminada
Paracoccidioido ID, CIE (simple, ms Ninguno Varias "paracocci Ttulos aumentados de precipitina (tran
micosis especfica), FC, dioidinas" (fase sitorios) preceden a ttulos aumenta
EIA (sensible, me micelial), slo dos de FC (ms persistente)
nos especfica) experimental El nmero y duracin de las bandas de
precipitinason directamenteproporclo
nales a la actividad de la enfermedad
El ttulo FC es directamente proporelo
nal a la gravedad de la enfermedad
La prueba drmica casi siempre es ne
gativa en enfermedad activa
 Enfermedades micticas 781

Cuadro 47-4. Diagnstico Inmunitario de micosis

subcutneas y sistmicas (contlnuacl6n)
Pruebas serolglcas Prueba drmica
Micosis de hlpersenslbl- Comentarlos2
Anticuerpo Antigeno lldad tardia1
Patgenos oportu IFA, EIA, TA Polisacrido cap "Criptococcina" Las pruebas cutneas de criptococo y las
nistas sular (LPA, EIA) (slo experi pruebas para anticuerpo carecen de
Criptococosis mental) sensibilidad y especificidad
La LPA para antgenos de criptococo es
muy sensible y especfica. Reactividad
cruzada infrecuente (de ttulos bajos) con
Trchosporonbegelil. Una prueba pos
tiva de lquido cefalorraqudeo es diag
nstica de meningitis por criptococo
Candidiasis Pruebas serolgicas Mariano (LPA, Oidiomicina Las pruebas cutneas carecen de valor
diversas mltiples EIA, RIA coa diagnstico (las personas sanas son
(precipitinas, aglu glutinacin), positivas)
tininas ms fre protena cito Las pruebas de anticuerpo carecen de
cuntes); CIE, IHA, plasmtica sensibilidad y especificidad, en espe
RIAID, LPA 'Snolasa de 48 cial en pacientes inmunosuprimidos
kd (LIA, EIA, Las pruebas de antgeno manano son
D}A)r~tfg9no ,, positivas en ttulo bajo, generalmente
de glucoprotel demasiado tarde en el curso de la en
na termolbil fermedad para ser de utilidad diagns
ihdefiriido) tico
(LPA), oarabi El antgeno termolbil carece de sensibi
nitol, omano lidad y especificidad en pacientes con
i;a(GLC) afeccin inmunitaria
Aspergilosis Pruebas serolgicas Galactomanano "Aspergilina" Ms de 90% de los pacientes con ABPA
diversas mltiples (RIA, EIA) tiene pruebas cutneas positivas a As-
(precipitinas ms pergilfus y precipitina
frecuentes) Ms de 90% de los pacientes con asper
giloma tiene precipitina
Las pruebas serolgicas para anticuerpo
carecen de sensibilidad y de valor en
. ~:..;, .
pacientes con aspergilosis invasiva
~ ., ~ : : .: .
La deteccin de antgeno galactomana
no (experimental) no ha probado su efi
cacia en el diagnstico)
Mucormicosis EIA, ID Ningurio Ninguna Las pruebas serolgicas para cigomico
(cigomicosis) sis no han sido exitosas
Abreviaturas: BASWS =preparacin para prueba i~nea para blastomicosis soluble en lcalis y en agua; BF = ftoculacin de bentonita; CIE =
contrainmunoelectrololllSis; FC =fijacin de complemento; DIA =; inmunoanlisis dot; EIA = inmunoanlisis enzimtico; ID= inmunodifusin; IDFC =
inmunodlfusin con el antgeno FC; IDTP = inmunodifusin con el antgeno TP; IFA =valoracin indirecta de inmunofluorescencia; IHA = hemaglu
tinacin Indirecta; GLC =cromatografa lfquidogaseosa; LIA= inmunoanlisls liposomal; LPA =aglutinacin de partculas de ltex; PHA = hemaglu
s tinacin pasiva; RIA= radioinmunoanlisls; TA =aglutinacin en tubo; TP = precipitacin en tubo; YCA =aglutinacin de levaduras completas.
16 Las pruebas drmicas son predominantemente de importancia epidemiolgica y definen los sitios de endemia. Una prueba drmica positiva indica

j slo que la infeccin se ha presentado en el pasado, Algunas pruebas drmicas (en especial histoplasmina) pueden influir en los resultados de las
pruebas serolgicas.
b Correlaciones in vitro de CMI (p. ej., blastogenia de linfocitos e inhibicin de la migracin) se han estudiado con amplitud pero no estn lo suficiente

~"
mente estandarizadas para el uso rutinario en el diagnstico.

t
u..
de fungemia, la cual incluye neumona hematgena metastsico. El diagnstico se establece al demostrar

1
(miliar), sndrome de dificultad respiratoria del adul esfrulas endoesporulantes en los frotis y cortes histo
to (SDRA), celulitis y lesiones papulopustulosas de lgicos, as como al detectar el hongo en los cultivos.
la piel con patrn hematgeno. A menudo se presenta
J

meningitis. C. Diagnstico inmunitario

(cuadro 474)

1. B. Datos de laboratorio
stos son leucocitosis, eosinofilia (la cual incluye l
Las pruebas inmunitarias son tiles en el diagnstico
y pronstico. La prueba negativa de hipersensibilidad
~ quido cefalorraqudeo), radiografa anormal del trax drmica y un ttulo aumentado (o en aumento) de fija
@
y datos de disfuncin especfica de rgano en el sitio cin de complemento (FC), sugieren diseminacin he
782 Inmunologa bsica y clnica
matgena. Un ttulo aumentado de FC en el lquido
cefalorraqudeo es diagnstico de meningitis cocci
dioidea, misma que a menudo es negativa en el culti
vo. Una prueba de inmunodifusin para fijacin de
complemento (IDFC) de anticuerpo lgG contra C.
immitis se correlaciona bien con las pruebas CF tradi
cionales. Los anticuerpos se detectan de 2 a 6 sema
nas despus del inicio de la infeccin y son paralelos
al grado de sta. La prueba drmica con coccidioidina
(y quiz esferulina) en un paciente con eritema nudo
so activo puede producir una reaccin cutnea violen
ta y necrtica.
D. Diagnstico diferencia/
ste comprende diversas enfermedades infecciosas
granulomatosas (p. ej., micosis, tuberculosis), sarcoi
dosis y cnceres.
E. Tratamiento
La anfotericina B es el frmaco preferido en indivi
duos inmunocomprometidos con enfermedad aguda y
diseminacin hematgena; debe administrarse intrate
calmente en caso de meningitis. Ketaconazol, itraco
nazol y fluconazol pueden originar mejora y ser tiles
para el tratamiento prolongado de la enfermedad no
menngea. El fluconazol e itraconazol se han utilizado
con xito en la infeccin diseminada, incluso en la del
sistema nervioso central (SNC), pero son comunes la
respuesta lenta al tratamiento y la recada eventual des
pus de interrumpir el mismo. Aun en la enfermedad
no menngea, el tratamiento con frmacos azlicos debe
continuarse 6 a 12 meses despus de la resolucin de
la infeccin. La eficacia inadecuada de la anfotericina
B en la enfermedad menngea ha conducido al uso de
fluconazol, el cual ofrece la ventaja potencial de con
centraciones elevadas en el lquido cefalorraqudeo, o
itraconazol para la infeccin del sistema nervioso cen
tral. Por lo general se requiere tratamiento con azoles
de por vida para la enfermedad menngea por la alta
tasa de recadas.
F. Prevencin
La vacuna de esfrula no ha mostrado que confiera pro
teccin eficaz.
G. Complicaciones y pronstico
La mayora de los enfermos se recupera espontnea
mente de la infeccin primaria. Los eritemas nudoso y
multiforme se consideran en particular buenos signos
pronsticos. De 2 a 4% de las infecciones primarias
progresan a enfermedad pulmonar cavitaria, la cual
responde mal a los antimicticos, o a enfermedad dise
minada por va hemtica. La meningitis es mortal sin
teraputica. Las infecciones relacionadas con SIDA
requieren teraputica supresora durante toda la vida para
evitar recidivas.
(Captulo 47)
HISTOPLASMOSIS
Caractersticas inmunitarias principales
Enfermedad del sistema reticuloendotelial con leva
duras pequeas que residen en los macrfagos.
Granulomas con o sin caseificacin.
Posible base inmunitaria parcial (proliferacin en la
subntima de las arterias; infarto pulmonar) por en
fermedad pulmonar cavitaria.
Ms grave en pacientes con CMI defectuosa (inclu
so aquellos con SIDA).
Es posible la reactivacin de una infeccin latente
en pacientes con SIDA.
Calcificacin y fibrosis prominentes durante la cica
trizacin.
En ocasiones la reduccin de la inmunidad causa re
infeccin.
Consideraciones generales
La histoplasmosis es una micosis adquirida por inha
lacin, capaz de producir infeccin pulmonar prima
ria, enfermedad pulmonar progresiva o enfermedad
de diseminacin hematgena que afecta de manera
predominante al sistema reticuloendotelial, mucosas
y glndulas suprarrenales. El Histoplasma capsula-
tum, una levadura intracelular pequea, es un sapr
fito que se desarrolla en el suelo (forma micelial) y se
encuentra en todo el mundo. Es particularmente co
mn en los ros de los valles de la regin sudorienta!
y central de EUA. Crece de manera muy adecuada en
tierra fertilizada por guano de aves y murcilagos, en
especial en cuevas. La infeccin ocurre por inhala
cin de microconidias en reas endmicas, por ejem
plo por granjeros, exploradores de cuevas, turistas o
trabajadores de la construccin. En ocasiones ocu
rren brotes epidmicos de una fuente comn (p. ej.,
durante la construccin en Indianpolis). La reactiva
cin de la infeccin latente es comn en pacientes
con SIDA avanzado; quienes viven en regiones no
endmicas pueden desarrollar histoplasmosis activa
por la exposicin a H. capsulatum muchos aos antes
en un rea endmica. Las pruebas cutneas positivas
de hipersensibilidad tarda son extremadamente co
munes en reas endmicas. La diseminacin hemat
gena se produce con mucha frecuencia en los extremos
de la edad. La enfermedad pulmonar progresiva, que
es muy parecida a la tuberculosis, es especialmente
probable en varones caucsicos con enfermedad pul
monar obstructiva crnica. No se sabe que exista pre
disposicin gentica.
Patologa
Vase el cuadro 472.

Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
La exposicin primaria puede ser asintomtica o acom
paarse con sndrome parecido a la gripe. Es posible
que presenten neumona, pleuritis, cavitacin pulmo
nar y adenopata mediastnica. Excepto en los nios,
por lo general existe diseminacin hematgena en au
sencia de enfermedad pulmonar evidente. Los sitios de
infeccin metastsica ms frecuentes son sistema reti
culoendotelial (hepatosplenomegalia, linfadenopata;
afeccin de mdula sea con anemia, leucopenia y trom
bocitopenia); mucosas (lceras buconasofarngeas);
aparato digestivo (malabsorcin) y suprarrenales (insu
ficiencia suprarrenal). Una respuesta fibrosa intensa
durante la curacin puede ocasionar mediastinitis fibro
sa. La calcificacin es comn en los sitios de curacin
(granulomas "en posta" de los pulmones, calcificacio
nes esplnicas). Se describe un presunto sndrome de
histoplasmosis ocular en personas de regiones endmi
cas, el cual puede representar una respuesta inmunita
ria hiperactiva al antgeno histoplasmina. En pacientes
con SIDA la enfermedad es ms aguda y puede ser ful
minante, semeja al choque septicmico bacteriano. Las
manifestaciones incluyen neumona hematgena (mi
liar), SORA, coagulacin intravascular diseminada
(CID), papulopstulas con distribucin hematgena y
meningitis.
B. Datos de laboratorio
. ficiencia suprarrenal puede presentarse aos despus
Incluyen leucocitosis o leucopenia, trombocitopenia y
anemia. Hay datos de disfuncin especfica de rgano
en los sitios de metstasis. El diagnstico se establece
por la presencia de levaduras intracelulares en los fro
tis (p. ej., frotis de la capa de leucocitos en pacientes
con SIDA), muestras histolgicas (biopsia de muco
sas), o cultivos de esputo, sangre, mdula sea y mate
rial de biopsia heptica.
f der el tamao de los fagocitos.
~ C. Diagnstico inmunitario
:1 (cuadro 474)
Las pruebas serolgicas pueden ser tiles para evaluar
la actividad de la enfermedad y, con menor frecuencia,
i para establecer el diagnstico. Una prueba drmica de
a histoplasmina positiva puede aumentar errneamente
~ los ttulos de anticuerpo detectados por serologa. La
deteccin del antgeno polisacrido en orina, sangre o
1
LL
LCR puede ser de particular utilidad para el diagnsti
1 co y para evaluar la respuesta al tratamiento.
1
D. Diagnstico diferencial
ste incluye diversas enfermedades granulomatosas in
fecciosas (p. ej., micosis, tuberculosis, leishmaniasis,
toxoplasmosis ), sarcoidosis, enfermedad de Whipple y
otras causas de malabsorcin, as como cncer linfohe
matgeno. Penicillium mameffei, hongo filamentoso con
Enfermedades micoticas 783
forma intracelular similar a levadura, es un patgeno
identificado en pacientes con SIDA en el sureste de Asia.
Esta enfermedad y el hongo presentan una semejanza
superficial a la histoplasmosis y su hongo causal
E. Tratamiento
La anfotericina B es el frmaco preferido en indivi
duos inmunocomprometidos con enfermedad aguda
de diseminacin hematgena. El itraconazol es suma
mente eficaz para los tipos no menngeos que no po
nen en peligro la vida y tiene menos efectos adversos
que el ketoconazol. El fluconazol es menos activo que
el itraconazol, pero el primero puede usarse a dosis
ms grandes en pacientes intolerantes al itraconazol.
Las infecciones concomitantes con SIDA requieren te
raputica supresora durante toda la vida para evitar
recidivas.
F. Prevencin
No hay vacuna disponible
G. Complicaciones y pronstico
La mayor parte de las infecciones primarias se resuel
ven de manera espontnea. La enfermedad pulmonar
cavitaria es difcil de tratar y puede ocasionar muerte
por insuficiencia pulmonar subyacente. La disemina
cin hematgena casi siempre es mortal en ausencia
de tratamiento. Son frecuentes las recidivas en aqu
llos con inmunodeficiencia grave subyacente. La insu
de la aparente curacin de la enfermedad original.
PARACOCCIDIOIDOMICOSIS
Caractersticas inmunitarias principales
Las levaduras con gemacin mltiple pueden exce
Se presentan granulomas mixtos y supuracin.
Puede ser ms grave cuando hay defecto de la CMI.
Consideraciones generales
La paracoccidioidomicosis es una micosis adquirida por
inhalacin, capaz de producir infeccin pulmonar pri
maria o enfermedad de diseminacin hematgena que
afecta sobre todo piel, mucosas, sistema retculoendote
lial y suprarrenales. El Paracoccidoides brasiliensis es
una levadura grande, esfrica, uninucleada que en for
ma caracterstica tiene mltiples yemas de cuellos estre
chos (aspecto de rueda de tren). La forma micelial es un
saprfito de los suelos que slo rara vez se recupera de
las reas en donde es endmica: en la selva tropical y
subtropical de Amrica Latina, en particular Brasil, Ve
nezuela y Colombia. La paracoccidioidomicosis es la
 784 Inmunologa bsica y clnica
micosis sistmica ms comn en Sudamrica. La infec
cin ocurre por inhalacin de conidias y es ms frecuen
te en agricultores. La enfermedad es espordica. Las
pruebas cutneas sugieren que varones y mujeres son
igual de susceptibles, pero los varones tienen 12 a 48
veces mayor probabilidad de experimentar diseminacin
hernatgena, quiz porque las concentraciones fisiol
gicas de estrgenos pueden evitar la conversin de coni
dias a levaduras invasoras. En los brasileos, el antgeno
HLAB40 es ms frecuente en los pacientes que en los
testigos; en los colombianos, son ms comunes HLA
A9yHLAB13. La paracoccidiodomicosis es infrecuen
te en personas con SIDA.
Patologa
Vase el cuadro 472
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
La exposicin primaria puede ser asintomtica, o es po
sible que se presenten neumona, pleuritis, cavitacin
pulmonar y adenopata mediastnica. La enfermedad
diseminada va hematgena tiene dos presentaciones
principales. En el patrn juvenil (3 a 5% de los casos), la
infeccin pulmonar primaria se disemina con rapidez y
afecta de modo predominante el sistema reticuloendote
lial. En la presentacin adulta (90% de los casos), hon
gos supuestamente "despertados" de su latencia originan
una enfermedad pulmonar localizada y progresiva, le
siones de piel y mucocutneas, infeccin del sistema re
ticuloendotelial y afeccin suprarrenal. Es caracterstica
la invasin de la mucosa bucofarngea, con lesiones ul
cerantes que abarcan la mayor parte de la adventicia
bucal. Las lesiones son tan dolorosas que es difcil co
mer; es frecuente la prdida de dientes. La afeccin del
aparato digestivo puede ocasionar malabsorcin; el dao
suprarrenal tambin produce insuficiencia suprarrenal.
B. Datos de laboratorio
Son leucocitosis y datos de disfuncin especfica de r
gano en los sitios metastsicos. El diagnstico se esta
blece al demostrar levaduras de gemas mltiples en frotis
o cortes histolgicos, as como al identificar los hongos
en cultivo.
C. Diagnstico inmunitario
(cuadro 474)
Las pruebas serolgicas son tiles para la vigilancia
del curso de la enfermedad establecida.
D. Diagnstico diferencial
ste incluye diversas enfermedades granulomatosas in
fecciosas (p. ej., micosis, tuberculosis, leishnianiasis,
frambesia y sfilis), sarcoidosis y cncer.
(Captulo 47)
E. Tratamiento
El ketoconazol y el itraconazol son tiles. Este ltimo
se ha convertido en el frmaco preferido debido a su
perfil mejorado de efectos adversos y a la duracin ms
breve del tratamiento requerido. Tradicionalmente se
han usado sulfonamidas y ofrecen una opcin menos
costosa.
F. Prevencin
No hay vacuna disponible.
G. Complicaciones y pronstico
La paracoccidiodomicosis diseminada generalmente es
mortal en ausencia de tratamiento. La enfermedad, ad
quirida de modo asintomtico al principio, puede pre
sentarse como infeccin diseminada aos despus de
que el individuo haya emigrado del rea en donde la
infeccin es endmica. La duracin de la teraputica es
crtica debido a que las recidivas son comunes. Lama
yora de los pacientes requiere de 1 a 2 aos de trata
miento, el cual puede ser guiado por serologa seriada
MICOSIS SISTMICAS INVASIVAS:
PATGENOS OPORTUNISTAS
CANDIDIASIS
Caractersticas inmunitarias principales
La fuente de infeccin por lo general es la flora nor
mal del husped.
Las barreras mucosas intactas son el principal me
canismo de defensa no especfico del husped.
Los fagocitos ingieren levaduras pero atacan los seu
domicelios y micelios por aposicin extracelular,
La neutropenia predispone a diseminacin hemat
gena.
La CMI defectuosa predispone a la enfermedad in
vasora de la mucosa.
El algodoncillo, esofagitis y vaginitis son las princi
pales manifestaciones de presentacin del SIDA.
El sndrome de candidiasis mucocutnea crnica se
presenta especficamente en pacientes con inmuno
regulacin defectuosa.
Consideraciones generales
Candidiasis es un trmino general para enfermedades
originadas por especies de Candida e incluye, coloni
zacin, infeccin superficial (p. ej., aftas, vaginitis, cis
titis e intertrigo), invasin local profunda (p. ej.,

esofagitis)y diseminacinhematgena(hacia ojos, piel,
riones y cerebro).Las especies que con mayor frecuen
cia ocasionan candidiasis son: C. albicans (levaduras,
seudomiceliosy micelios),C. tropicalis (levadurasy seu
domicelios)y C. (Torulopsis)glabrata (slo levaduras).
Las especies de Candida se encuentran en la naturale
za, pero la infeccin humana por lo general proviene
de la flora normal. C. albicans, C. tropicalis y C. gla-
brata se encuentran comnmente en las mucosas (p.
ej., vagina y aparato digestivo), pero pocas veces en la
piel. La colonizacin vaginal se incrementa por diabe
tes mellitus, embarazo y el uso de anticonceptivos ora
les. Su transporte a todos los sitios se incrementa por
los antibiticos. La diseminacin hematgena se pre
senta con mayor frecuencia en un ambiente de neutro
penia o rotura de mucosa gastrointestinal despus de
ciruga abdominal repetida. Los neonatos pueden ser
colonizados o infectados al pasar a travs de un con
ducto de nacimiento colonizado; los lactantes prema
turos en las unidades de cuidados intensivos tienen un
alto riesgo de sepsis por Candida que pone en peligro
la vida. La transmisin nosocomial de la infeccin por
Candida se puede ocasionar por transmisin con las
manos, una fuente exgena comn del organismo. La
colonizacin vaginal ocurre despus de la menarca. La
infeccin diseminada se presenta en ambos sexos y en
todas las edades como consecuencia del deterioro en
la funcin inmunitaria. La candidiasis mucocutnea
crnica, descrita en la siguiente seccin, muestra ten
dencia familiar en casi 20% de los casos. En aproxi
madamente 50% de los mismos se relaciona con
endocrinopata (p. ej., hipoparatiroidismo, hiposupra
rrenalismo,hipotiroidismoo diabetes mellitus). Se des
conoce la causa de esta asociacin (captulo 24).
Patologa
Vase el cuadro 472.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
La candidiasis mucosa se caracteriza por aftas, larin
~ gitis, esofagitis, gastritis (en especial en pacientes con
J
.!P hipocloridria inducida por frmacos), vaginitis, cisti
tis y candidiasis intestinal (presuntafuente de la dise
minacin hematgena en la mayora de los pacientes
J con neutropenia). La vulvovaginitis es quiz la ms
~ frecuente de todas las manifestaciones de infeccin por
] Candida. La candidiasis mucocutnea crnica se ma
~ nifiesta por infeccin persistente de piel, cuero cabe
lludo, uas y mucosas, y a menudo se acompaa de prolongado de la candidiasis aguda crnica disemina
o
infecciones crnicas por dermatfitos. Los datos aso
ciados son alopecia, despigmentacin, queilosis, ble
i111
@
faritis, queratoconjuntivitis, lceras de la crnea y
formacin de callos cutneos. La candidiasis disemi
Enfermedades micticas 785
nada hematgenamente puede ser aguda o crnica. El
sndrome agudo se caracteriza por afeccin de ojos
(coriorretinitis),msculos (mialgias),piel (lesiones cu
tneas nodulares) y riones (destruccin parenquima
tosa, necrosis papilar y formacin de bezoar). Es
frecuente la infeccin pulmonar hematgena (miliar),
pero es poco comn la neumona por aspiracin de
Candida. Otros signos son abscesos de miocardio,
meningitis, abscesos cerebrales y artritis. La candidia
sis diseminada crnica se presenta con mayor frecuen
cia en pacientes que se recuperan de neutropenia,
quienes permanecen febriles a pesar de teraputica an
tibacteriana de amplio espectro. Los estudios de im
genes revelan abscesos en hgado, bazo, pulmones y
riones. La designacin anterior de este sndrome, can
didiasis "hepatosplnica" no es adecuadamente des
criptiva y debe abandonarse.
B. Datos de laboratorio
Son leucopenia o leucocitosisy datos de disfuncin es
pecfica de rgano en los sitios metastsicos. El diag
nsticose establecepor demostracinhistolgicadirecta
de invasin mictica de los tejidos o recuperacin de
hongos en cultivo de reas normalmente estriles, o
ambas. La candidemia debe considerarse como indica
dora de infeccin invasiva en todas las circunstancias,
excepto en las ms excepcionales.La candiduria indica
cistitis con mayor frecuencia de lo que indica infeccin
renal progresiva.
C. Diagnstico inmunitario
(cuadro 474)
Las pruebas serolgicas no son tiles en pacientes neu
tropnicos
D. Diagnstico diferencial
ste incluye diversos sndromes septicmicos (p. ej.,
infecciones por Staphylococcus aureus y Pseudomo-
nas aeruginosa), as como diversas enfermedades in
fecciosas por microorganismos oportunistas en
individuos neutropnicos, incluso micosis.
E. Tratamiento
Los imidazoles tpicos se utilizan para las aftas y la
vaginitis, ketoconazol o fluconazol para vaginitis o in
feccin mococutnea progresiva, anfotericina B o flu
conazol para infeccin invasora local profunda o
diseminacin hematgena, y la anfotericina B ms flu
citosina (segn la funcin renal) para infecciones dise
minadas que incluyen los ojos o el sistema nervioso
central. El fluconazol puede ser til en el tratamiento
da. Tiene una eficacia similar en el tratamiento de la
candidemia en pacientes sin neutropenia. Sin embar
go, la anfotericina B contina siendo el tratamiento
estndar para la infeccin en pacientes neutropnicos
786 Inmunologa bsica y clnica
y para infecciones complicadas por algunas levaduras
del gnero Candida diferentes a C. albicans. La can
diduria por lo general se cura al retirar el catter urina
rio y administrar un curso teraputico corto con
fluconazol o anfotericina B intravesical.
F. Prevencin
La administracin profilctica de nistatina o ketocona
zol a las pacientes con afeccin inmunitaria no ha de
mostrado con claridad que evite las infecciones por
Candida. El ketoconazol profilctico de hecho puede
predisponer a infeccin por C. tropicalis, C. glabrata o
especies deAspergillus, las cuales no son susceptibles
a esta sustancia. De manera similar, el fluconazol pro
filctico puede predisponer infecciones con C. krusei o
C. glabrata; no obstante, la profilaxis con fluconazol
ha reducido la frecuencia de candidemia en pacientes
sometidos a trasplante de mdula sea o quimioterapia
de induccin para neoplasias hematolgicas.
G. Complicaciones y pronstico
La candidiasis mucocutnea crnica puede mejorarse
pero no curarse, con teraputica de larga duracin me
diante ketoconazol. La endocarditis por Candida es
incurable sin remplazo de la vlvula. El tratamiento
emprico con anfotericina B en pacientes febriles neu
tropnicos ha llevado a un mejor pronstico de recupe
racin en estos individuos que, de otra manera, seran
muy difciles de diagnosticar y a menudo mueren sin
tratamiento. La reversin de la neutropenia es el ele
mento ms importante para recuperarse de la infeccin.
CRIPTOCOCOSIS
Caractersticas inmunitarias principales
Las levaduras ambientales no encapsuladas adquie
ren la cpsula en los pulmones.
Las levaduras encapsuladas evaden la fagocitosis.
El polisacrido capsular libre estimula las clulas su
presoras, lo cual deprime las defensas del husped.
La enfermedad es mucho ms frecuente y grave en
pacientes con defectos en la CMI y en particular en
quienes padecen SIDA.
La deteccin de polisacrido capsular libre es de uti
lidad extrema en el diagnstico.
Consideraciones generales
La criptococosis es una micosis adquirida por inhala
cin, que se inicia por infeccin pulmonar sintomti
ca o asintomtica. En pacientes con CMl alterada, la
diseminacin a las meninges es comn. Los sitios
menos comunes de diseminacin hematgena son piel,
huesos, ojos y prstata. Se produce por Criptococcus
(Captulo 47)
neoformans, levadura encapsulada con cuatro seroti
pos (A, B, C y D), basados en diferencias antignicas
en el polisacrido capsular. La virulencia se relaciona
con la encapsulacin y la propiedad de sintetizar me
lanina. Los criptococos se distribuyen ampliamente y
la enfermedad se localiza en todo el mundo. Los sero
tipos A y D se encuentran con mayor frecuencia en
hbitat aviarios (p. ej., en excrementos de pichn); los
serotipos B y C pueden asociarse con rboles de euca
lipto. El serotipo A origina la mayor parte de la enfer
medad en todo el mundo; el serotipo D es frecuente
slo en Europa. La enfermedad ocasionada por los
serotipos B y C se encuentra de manera predominante
en reas subtropicales (con mayor frecuencia en Aus
tralia, pero tambin incluye el sur de California). Los
serotipos A y D son las causas ms frecuentes de in
feccin por criptococos en pacientes con afeccin in
munitaria, y constituyen los serotipos ms comunes
recobrados de pacientes con SIDA. Los estudios con
pruebas drmicas que utilizan "criptococina" mal es
tandarizada sugieren que puede ser frecuente la infec
cin asintomtica. La inmunosupresin (que incluye
al SIDA) origina que la enfermedad aparezca a partir
de una aparente latencia. De 6 a 13% de las personas
con SIDA desarrolla infeccin por C. neoformans. La
criptococosis es ms frecuente en varones, incluso si
se excluye a la poblacin actual con SIDA. La infec
cin es inusual en nios. La enfermedad es espordi
ca. No hay predisposicin gentica conocida. La
mayora de los pacientes con infeccin tiene inmuno
supresin subyacente
Patologa
Vase el cuadro 472.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
La infeccin por criptococos casi siempre se presenta
como meningitis aislada. La enfermedad de los pul
mones casi nunca es evidente, aunque ste es el sitio
de entrada de los hongos. Sin embargo, en los sujetos
quienes se presentan con infeccin pulmonar, el dao
menngeo quiz no sea evidente o no exista. Las mani
festaciones ms frecuentes de criptococosis pulmonar
son infiltrados o ndulos solitarios o mltiples. La
meningitis por criptococos casi siempre es un proceso
sutil o subagudo caracterizado por cefalea, actividad
mental deteriorada, neuritis ptica o papiledema, par
lisis de pares craneales y convulsiones. La hidrocefalia
puede ocasionar dao mental progresivo. En los pa
cientes con SIDA la afeccin menngea tambin puede
ser sutil, a pesar de las cifras desproporcionadamente
grandes de hongos en el lquido cefalorraqudeo. Ade
ms, tambin es posible que se presenten manifesta

ciones de diseminacin hematgena generalizada (p,ej.,
lesiones difusas de piel, infiltrados pulmonares milia
res, SDRA), las cuales pueden originar la muerte con
rapidez. Otros sitios de diseminacin hematgena son
piel (particularmente notable en pacientes con SIDA),
huesos, prstata, riones e hgado.
B. Datos de laboratorio
La meningitis casi siempre es de grado bajo, con linfo
citosis y valores disminuidos de azcar en el lquido
cefalorraqudeo. El diagnstico suele establecerse me
diante deteccin del antgeno criptoccico, tincin con
tinta china y cultivos positivos de lquido cefalorraqu
deo. Los microorganismos tambin se pueden cultivar
a partir de sangre, lesiones cutneas, orina y secrecio
nes prostticas.
C. Diagnstico inmunitario
(cuadro 474)
La demostracin de antgeno de criptococo en lquido
cefalorraqudeo o sangre es extremadamente til para
establecer el diagnstico. En pacientes con SIDA los
ttulos de antgeno son muy grandes.
D. Diagnstico diferencia/
El diagnstico diferencial de criptococosis pulmo
nar comprende diversas enfermedades y cnceres.
La meningitis por criptococo puede confundirse con di
ferentes sndromes hipoglucorrquicos crnicos, como
tuberculosis o coccidioidomicosis. Los sntomas pue
den atribuirse errneamente a un trastorno psiquitrico
primario. En pacientes con SIDA, el diagnstico dife
rencial incluye la diversidad de infecciones oportunis
tas que en general se presentan en esta enfermedad.
E. Tratamiento
Debido a su rapidez de accin, debe usarse anfoterici
na B, con o sin flucitosina, para iniciar el tratamiento.
t
!5
El fluconazol puede sustituirse una vez que la infec
cin se haya estabilizado. La infeccin concomitante
$
j.
con SIDA requiere teraputica supresora durante toda
la vida para evitar recidivas.
.:; F. Prevencin
l El uso generalizado de fluconazol en pacientes con SIDA
~ parecer haber producido una disminucin general en la
incidencia de infecciones criptococcicas. La profilaxis
1
u.
con fluconazol disminuy significativamente el nmero
de infecciones criptococcicas en una experiencia clni
) ca prospectiva, pero la profilaxis prolongada es costosa
i y puede conducir a la aparicin de levaduras resistentes
al fluconazol.
1ill
@
G. Complicaciones y pronstico
Los pacientes con cualquier alteracin del estado men
tal en el momento de la presentacin, tienen mayor pro
Enfermedades micticas 787
habilidad de morir que aquellos con estado mental nor
mal. Se han asociado presiones intracerebrales aumen
tadas en la morbilidad y mortalidad, concomitantes con
meningitis criptococcica. Puede ser necesario practi
car punciones raqudeas de grandes volmenes, e inclu
so medidas farmacolgicas (p. ej., esteroides o
acetazolamida), para disminuir las presiones intracranea
les. La posibilidad de cura es inversamente proporcional
a la gravedad de la inmunosupresin subyacente. Aun
que la prueba con antgenos de criptotoco es muy til
para establecer el diagnstico, la disminucin del ttulo
de antgeno quiz no sea proporcional a la amplitud de
la respuesta clnica teraputica. De esta manera, es posi
ble que la desaparicin del antgeno del lquido cefalo
rraqudeo no constituya una meta teraputica realista.
ASPERGILOSIS
Caractersticas inmunitarias principales
La infeccin se origina por inhalacin de conidios
(contaminantes ambientales frecuentes).
Los macrfagos alveolares ingieren y matan a los
conidios.
Los fagocitos atacan los micelios por aposicin ex
tracelular.
La neutropenia o la disfuncin de los neutrfilos pre
dispone a invasin del aparato respiratorio, angioin
vasin y diseminacin hematgena.
Esferas de hongos pueden colonizar tejidos respira
torios daados previamente (aspergiloma).
Es posible que se desarrolle alergia contra conidios
inhalados o contra hongos que colonizan el rbol
bronquial (asma atpica, alveolitis alrgica extrnse
ca, aspergilosis broncopulmonar alrgica).
Consideraciones generales
Aspergilosis es un trmino que incluye colonizacin,
alergia o invasin tisular. Adems, las especies de As-
pergillus producen micotoxinas. La aflatoxina (A. fla-
vus) se vincula epidemiolgicamente con carcinoma
hepatocelular; la gliotoxina (A.fumigatus) es txica para
los macrfagos y clulas T citotxicas. El centro de esta
seccin es la aspergilosis invasora. La aspergilosis alr
gica broncopulmonar (ABPA) se describe en el captulo
28. Las especies de Aspergillus se encuentran entre los
hongos saprfitos ambientales ms frecuentes. Slo unas
pocas especies termotolerantes son patgenas para los
seres humanos, sobre todo A. fumigatus, A. jlavus y A.
niger. Las infecciones por Aspergillus se presentan en
todo el mundo. Algunos brotes de aspergilosis invasora
han seguido a la exposicin de conidios liberados por
construccin de hospitales, contaminacin de conduc
tos y filtros de aire acondicionado, as como materiales
788 Inmunologa bsica y clnica
a prueba de fuego encima del falso plafn. La infeccin
invasora aparece en ambos sexos en todas las edades,
como funcin de la afeccin inmunitaria. No existe pre
disposicin gentica conocida.
Patologa
Vase el cuadro 472.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
La aspergilosis pulmonar invasora se presenta de modo
caracterstico en pacientes inmunosuprimidos y neutro
pnicos. La ulceracin bronquial diseminada, invasin
del parnquima y angioinvasin ocasionan neumona
necrosante, trombosis e infarto. Las caractersticas cl
nicas sugestivas incluyen dolor pleurtico con hemopti
sis en un paciente con fiebre y neutropenia quien est
recibiendo antibiticos de amplio espectro. Puede ha
ber infeccin metastsica diseminada. Es posible que el
tejido pulmonar infartado contenga secuestros necrti
cos que semejan aspergilomas. Un proceso similar puede
presentarse en los senos paranasales y originar un cua
dro clnico idntico al de la mucormicosis rinocerebral
(vase despus). En ocasiones existe infeccin pulmo
nar indolente invasora en individuos inmunocompeten
tes con enfermedad pulmonar obstructora crnica
subyacente. Se produce traqueobronquitis ulcerosa en
pacientes con SIDA, la cual es una complicacin del
trasplante de pulmn que se caracteriza por lesiones ul
cerosas endobronquiales las cuales pueden requerir
broncoscopia para ser diagnosticadas.
B. Datos de laboratorio
stos incluyen neutropenia, radiografas anormales de
trax o de senos y datos de disfuncin orgnica espec
fica en los sitios metastsicos. El diagnstico depende
de la demostracin histolgica de invasin tisular por
hongos exclusivamente miceliales. El cultivo de espe
cies de Aspergillus en las secreciones respiratorias,
puede reflejar nicamente colonizacin transitoria, pero
en un paciente en gran riesgo (p. ej., febril, neutropni
co con infiltrados pulmonares) el cultivo puede ser un
indicio importante para el diagnstico de la infeccin;
los hemocultivos pocas veces son positivos.
C. Diagnstico inmunitario
(cuadro 474)
Las pruebas serolgicas para anticuerpo no son tiles
en el diagnstico de aspergilosis invasora; las pruebas
de antgeno y reaccin en cadena de la polimerasa
(RCP) son promisorias, pero an estn en etapa expe
rimental. Las pruebas cutneas y los ttulos de precipi
tina son necesarios para el diagnstico de aspergiliosis
broncopulmonar alrgica (captulo 28).
(Captulo 47)
D. Diagnstico diferencial
ste abarca diversas infecciones pulmonares oportunis
tas (por bacterias y hongos), infarto pulmonar, diferen
tes sndromes septicmicos y mucormicosis rinocerebral.
E. Tratamiento
La anfotericina B es el nico frmaco con valor tera
putico demostrado en el tratamiento de pacientes gra
vemente inmunosuprimidos. Se debe utilizar pronto y
con energa si se desea que el paciente sobreviva. El
itroconazol puede ser til para el seguimiento a largo
plazo de la teraputica, o para aqullos cuya enferme
dad no pone en peligro la vida de manera aguda. Las
variedades liposmicas de anfotericina B disminuyen
la toxicidad de la teraputica con anfotericina y permi
ten administrar dosis mayores del frmaco, lo cual pue
de mejorar los resultados de algunos pacientes con esta
enfermedad.
F. Prevencin
Las habitaciones de hospital con sistemas de ventilacin
cerrada y filtrada proporcionan cierto grado de protec
cin contra los hongos ambientales
G. Complicaciones y pronstico
La aspergilosis invasora casi siempre es mortal. Es esen
cial un enfoque vigoroso para el diagnstico y trata
miento. La reduccin quirrgica del volumen de los
tejidos infectados e infartados, puede tener valor parti
cular. La teraputica emprica con anfotericina B en
pacientes neutropnicos febriles quienes no responden
a antibacterianos de amplio espectro se usa para inten
tar prevenir sta y otras micosis oportunistas. La rever
sin de la neutropenia es el aspecto ms importante
para la recuperacin de esta infeccin.
MUCORMICOSIS
(CIGOMICOSIS)
Caractersticas inmunitarias principales
La infeccin se origina por inhalacin de esporas.
Los macrfagos alveolares ingieren y evitan la ger
minacin de las esporas.
Los fagocitos atacan los micelios por aposicin ex
tracelular.
Los estados de acidosis predisponen a infeccin in
vasora de senos paranasales.
La neutropenia predispone a la infeccin de senos
paranasales, pulmn y diseminada.
Consideraciones generales
La mucorrnicosis es una micosis oportunista supurati
va que de manera predominante ocasiona enfermedad

de los senos paranasales (rinocerebral) en individuos
con acidosis, as como enfermedad rinocerebral, pul
monar o diseminada en sujetos con neutropenia. El
agente etiolgico ms frecuente es Rhizopus arrhizus;
otros incluyen Rhizomucot; Absidia, Cunninghamella,
Mortierella y especies de Saksenaea, y raras veces
Muconor. Todos stos son contaminantes ambientales
comunes. La colonizacin e infeccin no son frecuen
tes en personas sanas; la mucormicosis es menos co
mun que la aspergilosis invasora en los pacientes
inmunocomprometidos. La infeccin se presenta es
pordicamente; en ocasiones se originan agrupamien
tos de infeccin, aunque esto es infrecuente. Pueden
presentarse infecciones de heridas; es posible que la
infeccin del SNC complique el abuso de drogas intra
venosas. La infeccin invasora se presenta en ambos
sexos y a todas las edades como una funcin de acido
sis o inmunosupresin.No existe predisposicin gen
tica conocida.
Patologa
Vase el cuadro 472.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
stos son virtualmente idnticos a aqullos de la as
pergilosis invasiva. La mucormicosis rinocerebral
contribuye con cerca de 50% de todos los casos de mu
cormicosis; ms de 75% de los casos se presenta en
sujetos con acidosis, en especial cetoacidosis diabti
ca. Sin embargo, se encuentran cada vez ms casos re
lacionados con neutropenia e inmunosupresin. Las
caractersticas clnicas tempranas son congestin na
sal, descarga nasal sanguinolenta, inflamacin y dolor
faciales y orbitales. Las manifestaciones tardas inclu
yen celulitis orbital, proptosis, endoftalmitis, sndro
me del vrtice orbital, parlisis de pares craneales y
16
extensin cerebral.
1
:~~:C!~:s~~~~~~[:!'::~~te cetoacidosis diabtica),
~ neutropenia, radiografas anomales de trax o senos
! paranasales y datos de disfuncin especfica de r
~ ganos en los sitios de extensin local (sistema ner
vioso central) o sitios metastsicos. El diagnstico
1
u,
requiere la demostracin histolgica de invasin ti
1 sular por un hongo exclusivamente micelial. Los cul
tivos son positivos en menos de 20% de los pacientes
] y dichos cultivos pueden representar contaminacin
con hongos.
1
@
C. Diagnstico inmunitario
(cuadro 474)
No existen pruebas tiles disponibles.
Enfermedades mic6ticas 789
D. Diagnstico diferencial
ste incluye diversas infecciones oportunistas de se
nos paranasales ( aspergilosis, faeohifomicosis, hialo
hifomicosis) y pulmonares por bacterias y hongos.
E. Tratamiento
La anfotericina B es el nico frmaco de valor proba
do. Se requiere desbridacin quirrgica enrgica para
la sinusitis paranasal o la mucormicosis rinocerebral.
La eficacia del oxgeno hiperbrico para el tratamiento
de tejidos desvitalizados es controversial.
F. Prevencin
No se conocen medidas efectivas de prevencin.
G. Complicaciones y pronstico
La mucormicosis rinocerebral avanza a una velocidad
muy rpida; es esencial un enfoque vigoroso para el
diagnstico y tratamiento. La supervivencia es mucho
ms factible en un ambiente de cetoacidosis diabtica
que en uno de neutropenia.
NEUMOCISTOSIS
Se ha considerado que Pneumocystis carinii, el agente
etiolgico de la neumocistosis, es un microorganismo
protozoario con base en su aspecto morfolgico. La
evidencia molecular muestra que no es un protozoario
y que presenta homologa con hongos. Sin embargo,
hay diferencias distintivas entre los hongos verdaderos
y P. carinii (p. ej., falta de ergosterol en la pared del
quiste, caractersticas morfolgicas diferentes, falta de
respuesta a los antimicticos), lo cual sugiere que se
necesita una clasificacin adicional.
Caractersticas inmunitarias principales
La infeccin es evidente slo en pacientes con dete
rioro de la CMI, o en nios con desnutricin protei
nicocalrica grave (marasmo).
Es el ndicador diagnstico ms frecuente para el
SIDA.
La enfermedad es predominantemente alveolar e in
testinal; es inusual la diseminacin extrapulmonar.
Consideraciones generales
Se considera que la neumona por Pneumocystis cari-
nii (NPC) es una enfermedad adquirida por inhala
cin, pero nunca se ha identificado la forma ambiental
del patgeno. La NPC se presenta de modo predomi
nante en pacientes con deterioro de la inmunidad me
diada por clulas (CMI) y es clsicamente la infeccin
oportunista que define al SIDA. P. carinii es un euca
riota unicelular con un ciclo vital propuesto consis
790 Inmunologa bsica y clnica
tente en trofozoitos y quistes. Se puede mantener de
manera transitoria en cultivo, pero nunca se ha culti
vado de forma independiente en un medio libre de
clulas. Los estudios seroepiderniolgicosindican que
ms de dos tercios de los nios normales tienen anti
cuerpo contra P. carinii hacia los 3 o 4 aos de edad.
Se desconocen las caractersticas clnicas del presun
to proceso infectante y los estudios de necropsia no
han proporcionado datos de microorganismos pulmo
nares residuales en personas que han muerto por cau
sas no relacionadas. La aparicin de NPC en adultos
con dao inmunitario podra representar ya sea una
nueva infeccin o el desarrollo de una enfermedad no
evidente a partir de la latencia. Cuando se presenta
NPC en lactantes con SIDA o marasmo se piensa que
representa una infeccin primaria. Se han comunica
do brotes de NPC de fuente comn, lo cual sugiere
que la infeccin puede diseminarse por aerosol; sin
embargo, la mayor parte de los casos parece ser espo
rdica. Diversas especies animales albergan P. cari-
nii, segn se prueba por la presencia espontnea de
NPC en respuesta a la inmunosupresin. No existen
datos de paso de la infeccin de animales a seres hu
manos; hay diferencias antignicas entre cepas ani
males y humanos. La prevalencia est directamente
relacionada con la aparicin de marasmo o deterioro
de la CMI. La neutropenia no es un factor de riesgo.
No existe dependencia de la edad o susceptibilidad
vinculada con el sexo. Cerca de 75% de los pacientes
con SIDA experimenta por lo menos un episodio de
neumona por P. carinii si no se administra profilaxis.
No existe predisposicin gentica conocida.
Patologa
Vase el cuadro 472.
Caractersticas clnicas
A. Signos y sntomas
Son fiebre, tos y respiracin superficial, en especial en
individuos con fatiga prolongada y prdida de peso.
B. Datos de laboratorio
stos incluyen recuentos de clulas T CD4 por lo ge
neral por debajo de 200/mL; incremento en la con
centracin de deshidrogenasa lctica e infiltrados
alveolointersticiales difusos en la radiografa de t
rax, en ocasiones con cambios qusticos o neumatoce
les. La hipoxemia y las diferencias en la tensin
alveoloarterial de oxgeno son comunes, en especial
en respuesta al ejercicio. Las garnmagrafas pulmona
res con galio son sensiblespero no especficas.El diag-
nstico se establece mediante la visualizacin de
(Captulo 47)
organismos caractersticos en el esputo, ya sea induci
do o expectorado, en el lquido de lavado broncoal
veolar o en muestras de biopsia pulmonar obtenidas
por va transbronquial o por toracotorna abierta.
C. Diagnstico inmunitario
(cuadro 474)
Hay varias tcnicas experimentales para detectar res
puesta de anticuerpo contra P. carinii o antgeno libre
de este microorganismo. Un mtodo que utiliza unan
ticuerpo monoclonal inmunofluorescente especfico
para P. carinii ha mejorado el reconocimiento del mi
croorganismoen muestras clnicas (por arriba de la tin
cin de Giemsa y tinciones rpidas de plata).
D. Diagnstico diferencial
ste incluye la variedad de enfermedades originadas
por patgenospulmonaresoportunistasen pacientescon
SIDA o depresin importante de la CMI. Entre stas se
encuentran tuberculosis, histoplasmosis,criptococosis,
toxoplasmosis,infeccin por citomegalovirus,neumo
na bacteriana, linfomas y sarcoma de Kaposi.
E. Tratamiento
El trimetoprimsulfametoxazol (TMPSMZ) y el ise
tionato de pentarnidina son ambos eficaces para el tra
tamiento de P. carinii. No obstante, el TMPSMZ se
asocia con menor cantidad de efectos adversos y me
nos intensos, particularmente en pacientes sin SIDA.
Otros frmacos que se muestran eficaces son: dapso
na, TMPdapsona, pirimetaminasulfadoxina,trime
trexato, clindamicinaprimaquina y atovagnona. Los
corticosteroides son tiles en la prevencin y el trata
miento del SDRA inducido por P. carinii.
F. Prevencin
La profilaxis contra P. carinii es fundamental para el
tratamiento clnico del enfermo con SIDA. Un rgi
men de TMPSMZ administrado tres das por semana
es muy efectivo. La pentamidina en aerosol propor
cionada una vez a la semana, tambin es eficaz. No se
dispone de vacuna.
G. Complicaciones y pronstico
El uso intensivo de profilaxis en pacientes con SIDA y
la reconstitucin inmunitaria mediante el tratamiento
antirretroviralde alta actividad ha reducido la frecuen
cia de neumona por Pneumocystis carinii como un
ndice diagnstico. La pentarnidina en aerosol puede
retrasar o cambiar su presentacin a formas que se re
conozcan con mayor facilidad (p. ej., enfermedad qus
tica apical y enfermedad hematgena diseminada,
ambas en extremo raras. El nuemotrax es una com
plicacin tarda pero importante.

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Enfermedades parasitarias
James H. McKerrow, MD, PhD y Stephen J. Davies, BVSc, PhD
Las enfermedades parasitarias como paludismo, esquis
tosomiasis y leishmaniasis, se encuentran entre los pro
blemas de salud ms 'importantes de los pases en
desarrollo. No slo es esencial comprender la inmuno
loga de las enfermedades parasitarias para controlar
las con inmunizacin, sino tambin el estudio de la
respuesta del husped al parsito ampla los descubri
mientos respecto de la propia respuesta inmunitaria.
Por ejemplo, la respuesta a los huevecillos de esquisto
soma (duela de la sangre) que desarrollan ratones in
fectados, representa uno de los mejores modelos
experimentales para estudiar la formacin y regulacin
de la inflamacin granulomatosa. Los esquistosomas
inmaduros (esquistosmula) y los huevecillos, tambin
han proporcionado un modelo experimental in vitro
para dilucidar la funcin de los eosinfilos. Se han ob
tenido nuevos modelos de regulacin de la produccin
de citocinas, y la funcin que desempean estas sus
tancias en la respuesta inmunitaria, a partir de estudios
de leishmaniasis, que es una infeccin parasitaria ori
ginada por un protozoario.
Las respuestas inmunitarias contra las estructuras
antignicas complejas de los parsitos, tienen diversas
manifestaciones y no siempre ocasionan una completa
inmunidad protectora. Los parsitos tienen ciclos biol
~ gcos complejos que involucran mltiples estadios y a
~ menudo diversos huspedes o vectores. Cada etapa del
parsito presenta mltiples antgenos, pero puede haber
ms de una etapa en un husped en un momento dado.
l.
Lo que es ms, las infecciones parasitarias son crnicas
~ y a menudo persisten por aos o incluso decenios. Por
l desgracia, como sucede frecuentemente con enferme
~ dades infecciosas, las respuestas inmunitarias a los pa
rsitos pueden originar trastornos an ms graves que
1
LL
los ocasionados por el propio parsito. Ejemplos de esto
son los granulomas hepticos de la esquistosorniasis, la
l
glomerulonefritis por complejos antgenoanticuerpo en
el paludismo cuartano, y el choque anafilctico media
do por anticuerpos debido a rotura de quiste hidatdico o
f a la muerte muy rpida de rnicrofilarias.
i
793
48
Algunos de los aspectos ms fascinantes y que oca
sionan perplejidad en la enfermedad parasitaria, son la
variedad de mecanismos mediante los cuales el parsito
evade la respuesta inmunitaria (figura 481). Un parsi
to puede "ocultarse" dentro de las propias clulas del
husped, como sucede en la leisbrnaniasis; originar ge
neraciones sucesivas de descendientes con antgenos de
superficie distintos, como en la tripanosomiasis africa
na, o bien disfrazarse como antgenos "propios" del hus
ped, como en la esquistosomiasis. La inmunosupresin
no especfica, debida a varios estmulos, es caracterstica
de algunas parasitosis. La propiedad de los parsitos para
adaptarse al ambiente del sujeto, es la esencia del parasi
tismo exitoso y dificulta mucho ms el desarrollo de pro
cedimientos de inmunizacin contra los parsitos.
RESPUESTA INMUNITARIA
CONTRA PROTOZOARIOS
Los protozoarios son microorganismos importantes de
enfermedad en todo el mundo. El paludismo por P.falci-
parum, por ejemplo, se considera todava como una de
las enfermedades ms mortales en los humanos, a pesar
de los esfuerzos masivos de erradicacin y control. Es
tos parsitos tambin generan provocaciones inmunita
rias ilimitadas y las respuestas inmunitarias inducidas
son tan diversas como los propios protozoarios. En los
pases en desarrollo, especialmente en frica, el palu
dismo y la tripanosorniasis cobran muchas vidas, y cons
tituyen barreras para el desarrollo econmico. La
amibiasis, giardiasis y toxoplasmosis, se distribuyen in
cluso en pases desarrollados. El uso de inmunosupreso
res para tratar el cncer y prevenir el rechazo de rganos
trasplantados, origina activacin de infecciones con pro
tozoarios por lo dems subclnicas, como Toxoplasma.
794 Inmunologa bsica y clnica
A B
Figura 48-1. Algunas de las maneras segn las cuales los parsitos evaden la respuesta inmunitaria del husped. A: Viviendo
dentro de una clula husped (Leishmania que vive en un macrfago dentro de una vacuola parasitfora). B: Antgenos de
superficie rpidamente cambiantes (tripanosomas).C: "Camuflaje" de la superficie con antgenos del husped.
Finalmente, la epidemia global del sndrome de inmu
nodeficiencia adquirida (SIDA) ha conducido a la exa
cerbacin de infestaciones parasitarias prexistentes, as
como infeccionesmltiplescomplicadaspor protozoarios
como Cryptosporidium, Toxoplasma y Microsporidia.
PALUDISMO
Caractersticas inmunitarias principales
Con exposicinmltiple se presenta inmunidadpar
cial compleja, humoral y celular.
Las tasas de mortalidad por paludismo cerebral son
significativamenteelevadas en individuos no inmu
nizados que viven en reas endmicas.
Despus de infecciones mltiples se produce anti
cuerpo lgG protector especfico de especie contra
merozotos.
El desarroJlo de vacunas se ha obstaculizado por la
variabilidad gentica en la respuesta inmunitaria a
antgenos especficos.
Consideraciones generales
El paludismo humano se origina por especies de Plas-
modium. Se transmite por mosquitos anfeles hembras,
que ingieren las formas sexuales del parsito al picar
para alimentarse. Los esporozotos infectantes se desa
rrollan en el mosquito, y se inyectan al husped definiti
vo (humano) durante las picaduras del insecto. En el
humano, se desarrollan primero de manera extraeritro
ctica (el esporozoto) y se multiplican dentro de las c
lulas hepticas sin inducir reaccin inflamatoria. La
progenie o merozotos, invade los eritrocitos del hus
ped para iniciar el ciclo eritroctico y la fase temprana
del paludismo clnico. El gametocito es el estadio sexual
captado por el mosquito.
(Captulo 48)
e
La destruccin de eritrocitos se presenta en ciclos
de 48 horas con Pla.smodium vivax y Plasmodium ova-
le, y cada 72 horas con Plasmodium malariae. El sn
drome paldico caracterizado por escalofro,fiebre y
diaforesis, sigue un patrn cclico, y se inicia con la
rotura sincrnica de eritrocitos infectados por las for
mas madurasasexuales (esquizontes), lo cual libera me
rozotos que invaden con rapidez nuevos eritrocitos.
Aunque se considera clsicamenteque el sndrome con
comitante con Plasmodium f 'alciparum, se origina en
un ciclo de 48 horas, de hecho con frecuencia no es
sincrnico. En contraste con el estado extraeritrocti
co, los merozotos eritrocticos ocasionan varias res
puestas humorales en el husped, segn se demuestra
por fijacin del complemento y reacciones de precipi
tacin, aglutinacin y anticuerpo fluorescente.
En las infecciones por P. vivax y P. ovale, la reci
diva despus de un periodo de latencia puede ser re
sultado de liberacin peridica de merozotos del
hgado (hipnozotos), debido a la falta de respuesta
inmunitaria a los parsitos intracelulares. Cuando la
proteccin celular y humoral eritroctica es deficien
te (por infeccin concomitante, edad, traumatismo u
otros factores debilitantes), la reaparicin de formas
de etapa sangunea inducen de nuevo la aparicin de
paludismo clnico hasta que el ciclo eritroctico nue
vamente se controla por las respuestas humorales y
de clulas T del husped. Esto constituye una recidi
va verdadera, en contraposicincon un recrudecimien
to de la infeccin eritroctica. Las recidivas pueden
presentarse por periodos hasta de cinco aos con al
gunas cepas de P. vivax, y posiblemente de 2 a 3 aos
para P. ovale y P. malariae parece recidivar slo como
infeccin eritroctica recrudecida, que aparece algu
nas veces 30 aos o ms despus de la infeccin pri
maria. P. falciparum puede tener recrudescencia a
corto plazo, pero no desarrolla una verdadera recidi
va por merozotos desarrollados en el hgado.

La fiebre de aguas negras, antes tipo comn y
rpidamente mortal de paludismo por P. falciparum
entre los colonizadores de frica, ha declinado en fre
cuencia con la reduccin del tratamiento con quinina.
Se asocia con infeccin repetida con P. f alciparum,
teraputica inadecuada de quinina, y quiz factores ge
nticos presentes con mayor frecuencia en los cauc
sicos. Se considera que la hemlisis masiva y rpida
resultante de eritrocitos infectados y no infectados, se
ocasiona por anticuerpos originados por infecciones
previas, mismos que reaccionan contra autoantgenos
(quiz combinacin de eritrocito, parsito y quinina),
derivados de una nueva infeccin con la misma cepa
de P. falciparum. Con el mayor uso de la quinina para
prevenir o tratar paludismo por P. f alciparum resisten
te a la cloroquina, la fiebre de aguas negras puede in
crementarse en frecuencia en los aos siguientes.
El paludismo cuartano, ocasionado por P. mala-
riae, se acompaa con glomeronefritis y nefrosis grave
por complejo inmunitario dependiente de complemento
en nios africanos, se produce edema y dao grave del
rin, a menos que se detenga tempranamente la enfer
medad. Despus de la resolucin del edema, es comn
una proteinuria sintomtica persistente o el deterioro lento
de la funcin renal. La remisin estable por la teraputi
ca con corticosteroides, se presenta cuando la proteinu
ria se restringe slo a algunos tipos de protena y son
mnimos los cambios histolgicos. Sin embargo, los
pacientes con proteinuria generalizada mal controlada,
quiz no se beneficien con el tratamiento antipaldico o
inmunosupresor. La infeccin crnica por P. malariae
quiz desencadene una glomerulonefritis autoinmunita
ria perpetuada por complejos inmunitarios, pero an no
se ha identificado el antgeno que toma parte en esto.
Est bien demostrada la inmunidad innata no ad
quirida, contra el paludismo. Son inmunes a P. vivax
los africanos o afroaestadounidenses que carecen del
antgeno del grupo sanguneo de Duffy, Fy(ab), ya
que la protena de superficie Duffy es necesaria para el
~ xito en la penetracin del merozoto en el eritrocito
humano por esta especie de plasmodio. El crecimiento
.
intracelular de los parsitos del paludismo tambin se
., afecta por la estructura molecular de la hemoglobina.
~ La hemoglobina de las clulas falciformes (CF) inhibe
l el crecimiento de P. falciparum. Este factor gentico
~ est generalizado en reas de frica en las cuales el
paludismo por P. falciparum es hiperendmico. Aun
1
IL
que la frecuencia de infeccin parece no afectarse por
! el rasgo falciforme, las infecciones graves en indivi
1
duos con hemoglobina A/S (rasgo de clula falcifor
me) son mucho menos frecuentes en comparacin con
las de sujetos homocigotos sin el rasgo falciforme. De
modo similar, el crecimiento de P. falciparum se retra
sa en eritrocitos con hemoglobina fetal (F; de aqu la
ventaja selectiva de los heterocigotos de talasemiaji,
en quienes la hemoglobina F posnatal declina a una
Enfermedades parasitarias 795
velocidad menor de la normal). Otras anormalidades
de eritrocitos como deficiencia de la glucosafosfato
deshidrogenasa, parecen proteger al eritrocito y dismi
nuyen la gravedad de la infeccin por plasmodio.
La inmunidad al paludismo por P. falciparum es
especfica de especie y cepa. Si los individuos inmunes
migran a otras reas endmicas geogrficamente distin
tas, pueden adquirir nueva enfermedad. En la resisten
cia especfica o inespecfica adquirida e innata contra el
paludismo, influyen algunos rasgos genticos que refle
jan gran presin selectiva en reas con combinaciones
especficas de mosquito, humano y Plasmodium. En las
poblaciones africanas se adquiere una resistencia a lar
go plazo muy gradual contra el paludismo por P. falci-
parum. Laresistencia se desarrolla aos despus del inicio
de una enfermedad grave en casi todos los nios mayo
res de tres meses de edad. La proteccin pasiva inicial
est presente debido a la lgG materna trasplacentaria.
No obstante, hay clculos de un milln de muertes por
paludismo cada ao en frica, principalmente entre ni
os menores de cinco aos de edad. Aun despus de
sobrevivir a una infeccin durante la infancia, una gran
proporcin de adultos contina susceptible a la infec
cin y muestra parasitemia peridica, en tanto su suero
contiene anticuerpos antiplasmodio, algunos con accin
protectora demostrada. La susceptibilidad a una infec
cin crnica de bajo nivel proporciona a la poblacin un
estado de defensa protectora o prevencin de infeccin
subsecuente. Se considera que en reas de frica en las
cuales el paludismo es hiperendrnico, casi todos los
residentes alojan durante el transcurso de su vida una
serie continua de infecciones por P. falciparum de pato
genicidad de baja a moderada. Se producen anticuerpos
que inhiben la entrada de merozotos hacia los eritroci
tos. Estn aumentados todos los tipos de inmunoglobu
lina en el suero de pacientes con paludismo, pero los
valores de lgG parecen correlacionarse mejor con el gra
do de proteccin contra dicha enfermedad (o con el con
trol de manifestaciones agudas).
Adems de las variables de la gentica del parsito
y de la biologa del vector, es claro que hay una variabi
lidad significativa dentro de las poblaciones humanas
en lo referente al desarrollo de una respuesta inmunita
ria al parsito del paludismo. Esto ha disminuido un
tanto el optimismo para el desarrollo temprano de una
vacuna de subunidad contra el paludismo, ya que las
experiencias clnicas preliminares de la primera vacuna
propuesta fueron desalentadoras e hicieron surgir te
mores de que la subunidad de las vacunas pudiera ser
pobremente inmungena en muchos individuos de una
poblacin blanco. La variabilidad gentica en la induc
cin de una respuesta inmunitaria por una vacuna, de
ningn modo constituye una nueva observacin. Aun
en una vacuna recombinante muy eficaz, como la vacu
na contra la hepatitis B, se encuentra una curva de res
puesta en forma de campana, en la que hay algunos
796 Inmunologa bsica y clnica
individuos que no producen valores suficientes de anti
cuerpos en el protocolo de vacunacin estndar. La si
tuacin del paludismo es an ms heterognea, y se
observa tanto en cepas endogmicas de ratones como
en poblaciones humanas exogmicas. En los ratones, la
variabilidad en la respuesta inmunitaria se relaciona con
la variabilidad en el complejo principal de histocompa
tibilidad (MCH). No obstante, es evidente que la res
puesta inmunitaria al paludismo en los humanos tambin
est probablemente regulada por genes situados fuera
de la regin del MCH, los cuales no se han definido an
de manera completa An se estn analizando fas tres
estrategias de vacunacin utilizadas hasta la fecha: .va
cunas antiesporozotos para evitar las infecciones de las
clulas hepticas, vacunas antimerozotos para preve
nir la infeccin de los eritrocitos, y vacunas antigame
tocitos para bloquear la trasmisin.
La falta de induccin de anticuerpos protectores
en individuos vacunados, condujo centrar la investiga
cin en la funcin desempeada por la inmunidad me
diada por clulas; especialmente, en las citocinas
derivadas de clulas T, cuya importancia en el control
de otras enfermedades parasitarias ya se conoca. Una
observacin sorprendente indica que nuestra compren
sin de la respuesta inmunitaria al paludismo an es
incompleta. Pese al hecho de que se han estudiado indi
viduos especficos con recuentos bajos de clulas T y
paludismo, la infeccin por VIH no tiene efecto impor
tante en la evolucin del paludismo, ni ste tiene un
efecto de importancia sobre la evolucin de la infec
cin por VIH. Esto acontece incluso cuando se estudia
ron individuos con cifras escasas de clulas T e
infecciones paldicas. De hecho, la inmunidad humo
ral puede ser importante en el control del paludismo, o
bien otros tipos de clulas T, por ejemplo, las clulas T
y(), generan citocinas que pueden controlar el paludis
mo, y no se afectan por la infeccin por VIH. Las res
puestas de las clulas T CDS a las etapas del hepatocito
tambin pueden ser importantes para el control, porque
las vacunas inductoras de anticuerpos dirigidos contra
los. esporozotos no han tenido xito hasta la fecha.
TOXOPLASMOSIS
Caractersticas inmunitarias principales
Hay anticuerpos especficos.
Existe incremento no especfico en inmunoglobu
linas sricas.
La inmunidad adquirida natural es generalizada; la
inmunidad mediada por clulas probablemente
constituye el principal mecanismo inmunutario.
La toxoplasmosis diseminada es una complicacin
frecuente en individuos infectados por VIH con
cifras bajas de clulas T.
(Captulo 48)
Consideraciones generales
La infeccin por Toxoplasmaen humanos, por lo gene
ral, es asintomtica; se ha estimado infeccin hasta de
40% de la poblacin adulta en el mundo, lo mismo que
todas las especies de mamferos analizadas en bsque
da de este parsito de amplia distribucin. La enferme
dad clnica, que se desarrolla slo en una pequea
fraccin de aquellos sujetos infectados, vara desde lin
fadenopata benigna hasta infeccin aguda y a menudo
mortal del sistema nervioso central. El feto en desarro
llo y los ancianos u otros individuos con afeccin in
munitaria, son los ms vulnerables a la expresin
patolgica de la infeccin masiva y el enquistarniento
resultante en ojo o cerebro. El dao al feto es mayor
durante el primer trimestre, cuando el sistema nervioso
central est en organizacin, y casi todas estas afeccio
nes ocasionan muerte fetal. La infeccin de la madre
durante el segundo trimestre puede originar hidrocefa
lia, ceguera o diversos grados de dao neurolgico en
el feto. La mayor parte de los casos de infeccin fetal se
presenta durante el tercer trimestre, lo que ocasiona co
riorretinitis u otra lesin oftlmica, disminucin en la
capacidad de aprendizaje u otra expresin de dcifit del
sistema nervioso central, o bien infeccin latente asin
tomtica que puede manifestarse aos despus. Se cree
que las mujeres expuestas antes del embarazo (como
lo indican los resultados positivos en las pruebas indi
rectas de inmunofluorescencia o la prueba del coloran
te de SabinFeldman) son incapaces de transmitir la
infeccin in utero.
El diagnstico de toxoplasmosis se hace en la
mayor parte de los casos por medios serolgicos. Una
prueba positiva para anticuerpos IgM aparece aproxi
madamente cinco das despus de la infeccin y los
anticuerpos lgG aproximadamente en 1 a 2 semanas.
Como los anticuerpos lgG pueden persistir por meses
o aos, la presencia de anticuerpos lgM es ms til
para el diagnstico. Un ttulo elevado nico indica in
feccin aguda. Para confirmacin se obtienen dos mues
tras con intervalos de tres semanas y se realizan pruebas
en forma simultnea. Una elevacin seriada en los ttu
los es un indicador fiable de infeccin reciente.
En la toxoplasmosis ocular, no se observa aumento
en el ttulo, pero puede usarse una prueba serolgica
negativa para descartar coriorretinitis. La prueba sero
lgica de IgM tambin se puede usar durante el emba
razo y en la sangre del cordn, pero es posible que se
suprima la positividad serolgica por teraputica in
munosupresora o en personas con sndrome de inmu
nodeficiencia adquirida (SIDA).
La toxoplasmosis es un ejemplo de zoonosis. Se
han sugerido muchas fuentes potenciales de infeccin,
como quistes tisulares en carne de cerdo o carnero mal
cocida o cruda, y oocistos en heces de gatos infectados
(los verdaderos huspedes finales). No obstante, estas
 Enfermedades parasitarias 797

fuentes parecen ser insuficientes para explicar la canti

dad tan grande de infecciones. Se desconocen los prin
cipales reservorios de Ja infeccin. La infeccin por
Toxoplasma suele originarse a travs de las vas gastro
intestinales, y en apariencia los protozoarios pueden
penetrar y proliferar (como taquizotos de multiplica
cin rpida) es prcticamente todas las clulas del cuer
po. Producen finalmente quistes llenos con cuerpos
infectantes dinnutos de crecimiento lento (bradizo
tos), que permanecen viables durante periodos prolon
gados. Despus del xito de las respuestas inmunitarias
celular y humoral, slo pueden sobrevivir los parsitos
enquistados.
Los taquizotos de Toxoplasma y los promasti
gotos de Leishmania (expuestos despus), son dos
ejemplos de protozoarios parsitos que replican en el
interior de los macrfagos humanos. Estos protozoarios
por supuesto, no son los nicos agentes infecciosos que
pueden replicarse en el interior de una clula del siste
ma inmunitario humano (figura 482). Los retrovirus
que causan el SIDA son el ejemplo mejor conocido,
pero en muchas formas, es an ms notable la adapta
cin de los protozoarios parsitos que de los eucariotes
en s mismos. E) Toxoptasma invade una clula en un
Figurs 482. Micrografa electrnica (x 1 O 125) de clulas de
proceso independiente de la fagocitosis normal. El ta un husped infectadas con amastigotes de Trypanosoma cruzi.
quizoto se adhiere a la membrana celular e induce cam Se observan cinco amastigotes oscuros y cinetoplastos con
bios en la topologa de la membrana, as como secrecin aspecto similar a barras oscuras. Esto es un complejo de DNA
de las estructuras especializadas del parsito llamadas circular que incluye genes cubiertos para enzimas mitocon
driales del parsito. El ocultar una etapa de replicacin del
roptrias. El parsito penetra a la clula a travs de una
ciclo biolgico en el citoplasma de una clula del husped es
unin membranosa mvil y forma una vacuola parasi una manera en la cual los parsitos evaden la respuesta in
tfiia en el citoplasma. Esta vacuola es una estructura rnunnaria.
especializada que probablemente resulta de secrecio
nes roptrias que no contienen protenas reconocibles surgir ya sea por la eliminacin de linfocitos sensibili
de la membrana de husped. La "naturaleza parasita zados que previamente limitaban una infeccin no
ria" de la vacuola evita se acidifique o se fusione con manifiesta, o por la incapacidad del husped inrnuno
lisosomas de la clula husped. Antes de la invasin, suprirnido para desarrollar una respuesta adecuada de
los parsitos se recubren con protena de la matriz ex proteccin contra una nueva infeccin.
tracelular, como laminina; sta, al interactuar con las
integrinas de las clulas del husped (receptores de
superficie celular), inhibe la fagocitosis y la accin LEISHMANIASIS
oxidante brusca de los macrfagos capaces de ocasio
nar la muerte del parsito. . Leishmania es un gnero de parsitos intracelulares
La propiedad de los macrfagos de matar parsi obligados que infectan macrfagos de la piel y vsce
tos intracelulares est considerablemente aumentada ras, para originar enfermedad en animales y humanos.
cuando los parsitos se exponen primero a anticuer Las moscas de la arena, su vector principal, introducen
pos. En este caso, la clula de Toxoplasma cubierta por los parsitos en el husped al succionar su sangre. En
anticuerpo es reconocida por los receptores Fe del la leshrnaniasis, una variedad de respuestas del hus
macrfago. Esto desencadena una fagocitosis normal, ped interacta con varias especies y cepas de Ieshma
as como la formacin de productos intermediarios reac nias parsitas para ocasionar un conjunto de respuestas
tivos de oxgeno y nitrgeno que finalmente matan al patolgicas e inmunitarias. La leshmaniasis aporta dos
parsito. lecciones importantes: 1) cmo especies o cepas dis
Es necesario un sistema inmunitario intacto para tintas del mismo parsito pueden originar enfermeda
la proteccin contra Toxoplasma; de esta manera, la des sumamente diferentes en un husped determinado,
inmunosupresin para controlar el rechazo de trasplan y 2) cmo diferencias genticas en el husped tambin
te o neoplasias malignas o infeccin con VJH, puede pueden conducir a respuestas inmunitarias muy dife
ocasionar toxoplasmosis activa. Este fenmeno puede rentes a la infeccin por el mismo parsito.
 798 Inmunologa bsica y clnica
1. LEISHMANIASIS CUTNEA
Caractersticas inmunitarias principales
La inmunidad celular es un factor fundamental.
El anticuerpo srico es escaso o inexistente.
Consideraciones generales
La leishmaniasis cutnea delViejo Mundo o lcera tro
pical, se origina por varias formas de Leishmania:
L. tropica, L. major y L. aethiopica. Estos microorga
nismos inducen respuesta inmunitaria caracterizada por
anticuerpo no protector, e inmunidad celular intensa. En
la leishmaniasis cutnea, la respuesta inmunitaria del
paciente contra la infeccin es lo que determina princi
palmente la presentacin desarrollada por la enferme
dad clnica; sin embargo, la cepa del parsito tambin
puede deternnar parte de la respuesta del husped. Si
el enfermo presenta una respuesta inmunitaria celular
adecuada pero no excesiva contra el parsito, puede es
timular curacin de las lesiones ulcerosas y proteccin
especfica. Sin embargo, si la inmunidad celular contra
el parsito es inadecuada o est suprimida, el resultado
puede ser una enfermedad cutnea difusa, en la cual
existe poca probabilidad de cura espontnea. En el Vie
jo Mundo, este trastorno se origina principalmente por
L. aethiopica en el este de frica. Un tipo similar, oca
sionado por L. mexicana subespecie pifanoi, se presen
ta en Venezuela, de nuevo en pacientes anrgicos
especficamente. Por otro lado, una respuesta inmunita
ria celular excesiva origina leishmaniasis lupoide o re
cidivante, ocasionada por L. tropica, en la cual se forman
ndulos linfoides no ulcerados en el borde de la lesin
primaria; estas lesiones persisten indefinidamente aun
que los parsitos no se demuestren con facilidad. La re
cidiva de leishmaniasis puede presentarse de 2 a 1 O aos
despus de la lesin inicial. De este modo, existe una
diversidad de respuestas del husped contra la leishma
niasis cutnea, que vara desde lceras o ndulos mlti acciones cruzadas con anticuerpos de la enfermedad de
ples diseminados llenos de parsitos (respuesta anrgica),
hasta lceras nicas inmunizantes de cura espontnea o
respuestas hiperactivas del husped contra la recidiva
con parsitos escasos o ausentes (respuesta alrgica).
La leishmaniasis cutnea del Nuevo Mundo se ori
gina por varias leishmanias patgenas clasificadas en
la actualidad en dos especies complejas: Leishmania
mexicana (subdividida en cuatro o ms subespecies) y
Leishmania braeiliensis (subdividida en cuatro o ms
subespecies). Las subespecies de parsitos (que mu
chos especialistas consideran especies diferentes) se di
ferencian con base en: caractersticas de crecimiento
en el vector y en el cultivo, patrones de electroforesis
de isoenzimas, anlisis de DNA de cinetoplasto, espe
cificidades de enlace de lectina, serotipificacin del
factor excretado y sondas de anticuerpo monoclonal.
(Captulo 48)
Los factores geogrficos y del husped, as como el
carcter de la enfermedad que se presenta en el huma
no, tambin son importantes.
La distincin clnica ms significativa en el com
plejo de L. mexicana es la gran frecuencia de lesiones
en los cartt1agos de la oreja (lcera de los chicleros) y
la infrecuencia de leishmaniasis cutnea difusa. En el
complejo de L. braziliensis se presentan lesiones me
tastsicas, de ordinario dentro de un plazo de cinco aos
a partir de la cicatrizacin de la lcera inicial, la cual en
s puede ser grande, persistente y desfigurante. El cart
lago nasal y otros tejidos nasofarngeos, son atacados y
destruidos por la ulceracin masiva subsecuente (es
pundia), que puede corroer gran parte de la cara y ori
ginar la muerte por bronconeumona sptica, asfixia o
inanicin. Esta manifestacin de la leishmaniasis ame
ricana casi nunca responde al tratanento. Los parsi
tos son abundantes en las etapas tempranas de la
espundia, pero subsecuentemente son escasos, cuando
es caracterstica una infiltracin ms persistente de c
lulas gigantes y plasmticas, as como linfocitos. La hi
persensibilidad tarda, y quiz la inmediata, al igual que
los valores de anticuerpos circulantes, son mayores en
la espundia que en casos de lesin primaria nica. Se
considera que la presentacin mucocutnea constituye
una manifestacin alrgica o inmunitaria anormal de
infeccin con subespecies de L. braeiliensis.
La prueba cutnea de hipersensibilidad de Monte
negro (tambin denominada prueba de Leishmania), uti
liza promastigotes de Leishmania como antgeno y da
resultados positivos rpidos en casos de leishmaniasis
cutnea, en particular, en las formas del Nuevo Mundo.
Los estudios de proliferacin de linfocitos o produc
cin de citocinas como interfern y tambin son positi
vas. La respuesta drmica al kalaazar es lenta y slo se
vuelve positiva despus de curar la infeccin visceral.
El diagnstico serolgico de la leshmaniasis cutnea
an es insatisfactorio debido a los valores sricos esca
sos de anticuerpos y, en Amrica Latina, a causa de re
Chagas. Un adelanto interesante en el anlisis de cam
po de las especies (complejos de L. mexicana en com
paracin con L. braziliensis es la aplicacin de sondas
de DNA no radiactivas especficas de especie. Median
te el uso de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR),
pueden deternnarse las especies infectantes de Leish-
mania de un sujeto mediante una pequea cantidad del
material del parsito en una lesin cutnea.
Los diferentes cursos clnicos ocasionados por in
fecciones con especies de Leishmania, constituyen un
paradigma para.la respuesta inmunitaria contra parsi
tos intracelulares. Los parsitos de Leishmania pene
tran en las clulas por una va distinta de la utilizada
por Toxoplasma, expuesta antes. Los promastigotes de
Leishmania penetran pasivamente a los macrfagos por
medio de fagocitosis. Una de las caractersticas excep

cionales de esta infeccin es que los microorganismos
prefieren la infeccin de macrfagos, clula que en s
es clave en la respuesta inmunitaria del husped. Los
parsitos de Leishmania se han adaptado a replicarse
en un ambiente poco ordinario, las vacuolas de los fa
golisosomas. No obstante, en casos de cura espont
nea de leishamiasis cutnea, se presenta muerte del
parsito. Estudios recientes realizados con respecto a
infeccin en un modelo de ratn, han comenzado a pro
porcionar datos sobre esta interaccin entre husped y
parsito intracelular. En primer lugar, un locus genti
co dominante simple, llamado Bcg, parece gobernar la
posibilidad de que los ratones sean resistentes o no a la
infeccin tanto por Leishmania como por Mycobacte-
rium. Este locus incluye un gen codificante para una
protena del canal de la membrana, que puede ser fun
damental en el transporte de precursores de xido n
trico o radicales de oxgeno usados por el macrfago
para la muerte de los parsitos. Vale la pena mencionar
que las lecciones obtenidas del estudio de la respuesta
inmunitaria contra parsitos intracelulares, tambin
pueden resultar tiles para la investigacin sobre la res
puesta del husped a micobacterias y otras infecciones
micticas o bacterianas, en las cuales los macrfagos
desempean una funcin fundamental.
De igual modo, los productos de clulas T son cla
ve para una respuesta exitosa del husped a Leishmania.
El interfern y es fundamental en la muerte de los par
sitos. En infecciones de ratones con L major, se han
identificado dos subtipos de clulas T CD4 positivas. En
IL10
Figura 4th'3. Produccin de citocinas por subtipos T H 1 y TH2 de clulas T CD4.
Enfermedades parasitarias 799
los ratones genticamente resistentes predomina el sub
tipo Tttl (figura483). sta es una poblacin de clulas
T que produce interfern y en su repertorio de citocinas.
En contraste, los ratones susceptibles desde el punto de
vista gentico, tienen una respuesta predominante del
subtipo T tt2 de clulas T, sin produccin de interfern y,
sino ms bien produccin de citocinas como IL5, IL4
e IL10. Aunque la existencia de subtipos diferentes de
clulas T en las infecciones humanas es de mayor con
troversia, los estudios en ratones sealan cmo el perfil
de una citocina particular es fundamental para activar
macrfagos infectados para que destruyan con xito a
los parsitos intracelulares. Estos estudios han tenido apli
cacin prctica en cuanto a que la administracin de in
terfern y recombinante aumenta la respuesta a la
quimioterapia en el sujeto con leishmaniasis visceral.
2. LEISHMANIASIS VISCERAL
Caractersticas inmunitarias principales
Hay hipersensibilidad tarda slo despus de recu
peracin espontnea o quimioterapia.
Proliferacin policlonal de clulas B con incremen
to no especfico en las concentraciones de inmu
noglobulinas.
Los parsitos en las clulas de todo el cuerpo origi
nan enfermedad sistmica caracterizada por leuco
penia, esplenomegalia y liberacin de TNFa.
_.. IL10
:~~:~
! ~lgE
Eosinfilos
~ Activacin
de macrfago
+
~+lgM,lgG
ClulaB
800 Inmunologa bsica y clnica
Consideraciones generales
La respuesta inmunitaria a la leishmaniasis visceral
(kalaazar ), ocasionada por varias subespecies de Leish-
mania donovani (que algunos autores consideran espe
cies separadas) es significativamente distinta a la de la
leishmaniasis cutnea, aunque los parsitos se distin
guen slo por anlisis enzimtico con cimodemos u otros
tipos de caracterizacin molecular. En la leishmaniasis
visceral, la regla es la hipergammaglobulinemia poli
clonal masiva con datos escasos o inexistentes de in
munidad celular. No hay una relacin cuantitativa entre
los valores aumentados de inmunoglobulina srica y los
anticuerpos antiparsitos, los cuales adems no son es
pecficos de especie. Las cifras elevadas de inmunoglo
bulina disminuyen con rapidez cuando se inicia el
tratamiento. La hipersensibilidad drmica tarda contra
antgenos del parsito se demuestra slo despus de la
recuperacin espontnea o el tratamiento, lo que sugie
re que los mecanismos celulares desempean una fun
cin importante en la resolucin del proceso patolgico.
En ciertas circunstancias, se presenta un "leishmano
de" drmico poskalaazar. Los ndulos que contienen
muchos parsitos, forman ppulas como resultado de
inmunidad celular defectuosa o incompleta, o bien se
desarrolla una reaccin alrgica persistente contra ant incrementar los valores de inmunoglobulinas. Una gran
genos parasitarios. Actualmente se han reportado ml
tiples casos de infeccin diseminada grave en individuos
infectados con VIH en pases mediterrneos. Esto su
braya la importancia de la inmunidad mediada por c
lulas en el control de la enfermedad.
TRIPANOSOMIASIS AFRICANA
Caractersticas inmunitarias principales
Hay una sucesin de poblaciones de parsitos en
la corriente circulatoria, cada una de ellas con una
cubierta antignica distinta.
Consideraciones generales
Trypanosoma brucei subespecie gambiense, llamado
tambin T. gambiense, es el microorganismo causal de
la enfermedad del sueo de Gambia o del oeste de fri
ca. Trypanosoma brucei subespecie rhodesiense, llama
do tambin T. rhodesiense, es el agente causal de la
enfermedad aguda del sueo de Rodesia o del este de
frica. Ambos ocasionan enfermedad humana y el tipo
de Rodesia es el que en mayor medida ha impedido la
ocupacin humana de vastas reas de frica, principal rpido, de manera tal que a los cinco das de la infec
mente en las regiones del "cinturn de las moscas", donde
se encuentran vectores de mosca tsets. Los tripanoso
mas transmitidos por las moscas tsets (Trypanosoma
brucei, subespecie brucei, as como otras especies) in
(Captulo 48)
fectan animales domsticos con virulencia similar o an
mayor. El impacto de este doble peligro, uno contra los
humanos y el otro contra los animales domsticos, en
especial el ganado, ha tenido un enorme efecto en la
historia humana de frica. Las grandes manadas de her
bvoros salvajes, alguna vez abundantes en otras reas,
han sobrevivido en esta regin debido a su tolerancia
natural contra infecciones intensas. Los tripanosomas
se multiplican extracelularmente en oleadas sucesivas
en la corriente circulatoria de humanos y animales, pero
ocasionan muy poca enfermedad a pesar de su abun
dancia. Slo cuando los parsitos penetran al sistema
nervioso central se desarrolla la daina enfermedad del
sueo. Es esta fase patolgica de una infeccin, por otro
lado innocua, crnica o recidivante, a la cual sucumben
los humanos y animales domsticos, y a la cual resiste la
mayor parte de los antlopes y otros herbvoros nativos.
En humanos y animales infectados, casi siempre es
tn presentes valores muy aumentados de inmunoglo
bulinas, en especial de la clase lgM. Las concentraciones
aumentadas de inmunoglobulinas no se correlacionan
positivamente con proteccin y pueden ser estimulantes
de clulas B producidas por los tripanosomas, o bien quiz
se deban al incremento de produccin de lgG por clulas
T colaboradoras que actan de manera no especfica para
proporcin de la inmunoglobulina en los individuos in
fectados es de naturaleza no especfica.
Aunque los tripanosomas estn expuestos continua
mente al sistema inmunitario del husped en la corrien
te circulatoria, evaden sus defensas. La primera clave de
cmo ocurre esto, se descubri en 1910 cuando la pe
riodicidad de la fiebre en los sujetos con tripanosomia
sis se correlacion con incremento y disminucin en la
cantidad de tripanosomas encontrados en sangre. Ms
recientemente, se descubri que cuando los microorga
nismos se clonan en cultivo, cada clona muestra una
protena antignica nica en su membrana. Cuando los
microorganismos penetran por primera vez en el hus
ped (figura 484 ), el sistema inmunitario del husped
genera anticuerpos contra el antgeno predominante en
la superficie (glucoprotena variable de superficie [VSG,
del ingls variable surface glycoprotein]). Los anticuer
pos pueden matar hasta 90% de la poblacin original
infectante del tripanosoma. La razn por la que no se
eliminan todos los tripanosomas, es que algunos han
cambiado a un antgeno de VSG distinto y ste no es
reconocido por la respuesta inmunitaria inicial. Este cam
bio se presenta espontneamente y se puede detectar en
ratones inmunodeficientes. Por tanto, no depende de la
respuesta inmunitaria del husped. El cambio es muy
cin, pueden detectarse parsitos con ms de un tipo de
antgeno. Para el.sexto da, slo 15% de los tripanoso
mas an puede tener la VSG inicial. Este cambio de una
VSG a otra, explica las oleadas de parasitemias y perio
 Enfermedades parasitarias 801

dicidad de la fiebre caractersticas de la tripanosorra
sis. Se desconoce el repertorio potencial de la VSG, aun
que se han encontrado parsitos derivados de un solo
tripanosoma con ms de 100 diferentes VSG.
Las tcnicas de DNA recombinante han revelado
en parte el mecanismo a travs del cual el tripanosoma
puede intercambiar con rapidez su cubierta superficial.
Una copia del gen de VSG se localiza en un cromoso
ma especfico de tripanosoma (figura 485). Si ha de
expresarse tal VSG, se hace una copia del gen y se trans
loca a otro cromosoma cercano al del telmero. En esta
nueva localizacin (y slo en la nueva localizacin), se
transcribe a un RNA mensajero precursor el cual se pro
cesa y se le agregan 35 nucletidos. Esta pequea se
cuencia de 35 nucletidos se ha transcrito desde otro
sitio en el que muchas de estas secuencias pequeas se
encuentran estrechamente relacionadas con otras. La
mayor parte de las protenas del tripanosoma tiene es
tas secuencias pequeas al inicio de su mensaje. Por
tanto se asume que es necesaria la expresin del RNA
mensajero. Sin embargo, algunas de las VSG derivan
de genes que ya estn cerca del telmero y no translo
can antes de la expresin. Aunque se ha descubierto el
mecanismo del "salto gnico" y la expresin subsecuen
te, an no est claro el mecanismo exacto mediante el
cual la VSG cambia a otra. La comprensin de este me
canismo de cambio puede proporcionar cmo interrum
pir la propiedad de los tripanosomas para cambiar su
encu brirrento antignico.
El diagnstico srico de tripanosorrasis es posi
ble utilizando inmunofluorescencia indirecta, anlisis
de inmunoabsorbencia ligada a enzimas (ELISA), he
maglutinacin indirecta, aglutinacin directa, precipi
. tacin en gel para titulacin de IgM, y precipitacin en
gel utilizando antgenos de tripanosoma. No obstante,
ninguno de estos mtodos se encuentran disponibles
para estudios de campo o para deteccin en Africa.
Los anticuerpos especficos contra los tripanoso
mas pueden lisar los parsitos o agruparlos. El agrupa
miento permite que el sistema reticuloendotelial elimine
ms eficazmente los parsitos. An es motivo de con
troversia si los humanos o animales domsticos reci
dentes en reas endrrcas desarrollan resistencia contra
la infeccin, aunque las observaciones epiderniolgi
cas sugieren que se desarrolla tal resistencia. El hecho
de que existan portadores humanos sanos de T. rhode-
siense, que casi siempre origina una infeccin mortal,
indica que debe existir algn mecanismo protector. Un
indicio posible de este mecanismo de accin son las
altas cifras de VSG en la superficie de la membrana de
los tripanosomas, que "ocultan" otras molculas de su
perficie de la respuesta inmunitaria. Lo que es ms, los
sitios privilegiados desde el punto de vista inmunitario,
como el bolsillo flagelar (un espacio parcialmente ce
rrado en la base del flagelo de los parsitos con cineto
plastos) son el principal sitio para la secrecin de
protenas o endocitosis por el parsito.
Durante las infecciones por tripanosoma puede ob
servarse supresin de la respuesta inmunitaria a otros
antgenos no relacionados. An se desconoce si la su
presin es por el agotarrento de las clulas B, la pre
sencia de clulas T supresoras o la falta de clulas T
cooperadoras, o la disponibilidad de menos clulas T
para interactuar con antgenos nuevos.
La multiplicidad de variantes antignicas obser
vada durante los estudios de campo en bovinos, hace a

o
'"OID
e:
:J Antgeno de
i! superficie
e:
c

~ A~
.9
:J

"'
e:
;; B~
~ rJJ
.8
~o
LL ro
ca Anticuerpos contra
~ Q_
antgeno A
~ (1)
"'O
@ "'O
<ll
"j "'O
'E Semana 1 Semana 2
<ll
~ o
Ahora predomina el antgeno B, lo que
~ evade la respuesta inmunitaria

~ Tiempo
@
Figura 484. Variacin antignica y parasitemia en la tripanosomiasis.
802 Inmunolog(a bsica y cl(nica
Cromosoma 1
Cromosoma3
Secuencia de 35 pares de bases
Figura 48-5. Mecanismo molecular de la diversidad antignica en la tripanosomiasis.
la vacunacin una solucin poco factible para la tripa
nosomiass, a menos que se puedan encontrar antge
nos comunes.
RESPUESTA INMUNITARIA
CONTRA HELMINTOS
Los parsitos multicelulares, en razn de su tamao,
mayor complejidad de tejidos y estructuras de rganos,
as como metabolismo variado y activo, inducen res
puestas muy complejas del husped. Una complicacin
adicional de este cuadro, es que en el husped puede
haber varas formas del parsito, y cada una despierta
una respuesta inmunitaria nica. Las infestaciones por
helmintos tambin muestran un fenmeno denomina
do "distribucin agregada" en la que algunos indivi
duos en una poblacin dada portan la mayor parte de
los parsitos (a menudo con mltiples especies).
Los antgenos primarios de los helnntos, a me
nudo pueden ser productos metablicos, enzimas u otras
sustancias secretadas. Por ejemplo, se ha demostrado
que los huevecillos de Schistosoma mansoni secretan
antgenos nicos que inducen la formacin de granu
lorna; los diversos estadios de los nematodos en desa
rrollo tienen antgenos especficos de etapas, a menudo
lquidos, contra los cuales el husped responde de va
( Capitulo 48)
Gen para antgeno A
Se replica
+
Se transloca hacia un 1
segundo cromosoma
mRNA
l
precursor grande
mRNA maduros
mnAAA mnAAA
ras maneras; y los grnulos en los esticocitos, clulas
especiales localizadas en el "cuello" de Trichuris tri-
chiura, originan anticuerpos especficos.
Los trematodos, cestodos y nematodos, quiz com
parten antgenos comunes. Las dos respuestas ms fre
cuentes contra los helmintos, eosinofilia y anticuerpo
reagnico (lgE), son dependientes de clulas T. Ms
an, se ha demostrado que ciertos helmintos potencian
la respuesta inmunitaria contra otros antgenos, quiz
por productos metablicos que actan como coadyu
vantes no especficos.
TREMATODOS
Los trematodos son patgenos importantes para los
humanos y animales domsticos. La fascioliasis debi
lita y mata animales domsticos en grandes cantida
des, y vuelve a los hgados no adecuados para consumo
humano. La esquistosomiasis es una enfermedad im
portante en los humanos. Los helmintos de pulmn del
gnero Paragonimus ocasionan complicaciones del sis
tema nervioso central humano si se enquistan en el ce
rebro. En el pulmn, se presenta un dao mecnico
importante. Opisthorchis ( Clonorchis sinensis ), la duela
china del hgado trasmitida por peces, causa una gran
mortalidad en Asia y en emigrantes recientes de reas

endmicas produce una infeccin que puede durar hasta
el final de la vida del husped.
ESQUISTOSOMIASIS
Principales caractersticas inmunitarias
Respuestas humoral (lgE, lgM, lgG) y celular ( eosi
nfilos, linfocitos, macrfagos) contra los gusanos
invasores.
Se puede presentar una entidad similar a la enfer
medad aguda del suero (fiebre de Katayama).
La enfermedad crnica es debido a una reaccin
granulomatosa contra los huevecillos, con fibrosis
subsecuente.
Las larvas en desarrollo y los gusanos adultos, eva
den la respuesta inmunitaria al recubrir su superfi
cie con antgenos del husped.
La esquistosomiasis humana se origina por Schistoso-
ma mansoni, Schistosoma japonicum, Schistosoma hae-
matobium y Schistosoma mekongi. La construccin de
nuevas presas en muchas reas del mundo, especialmente
en frica, ha incrementado la prevalencia de esquisto
somiasis, debido a que la irrigacin adicional de las pre
sas ha aumentado mucho el hbitat de Jos caracoles de
agua dulce que sirven como huspedes intermediarios
de los gusanos. El ciclo biolgico de este parsito de
pende de la penetracin en la piel del husped definitivo
de la larva infectante; sta se origina en grandes cantida
des en el caracol. Puesto que han fallado los intentos
para disminuir la poblacin de caracoles, en estas reas
la infestacin se ha extendido en gran medida. S. man-
soni; ahora diseminado en frica y el Medio Oriente,
tambin ha llegado de manera extensa a Sudamrica
donde fue introducido por el trfico de esclavos. S. hae-
. matobium se encuentra en todas las reas acuosas de
.
~ frica y la Pennsula Arbiga. S. japonicum se halla en
j las cuencas del ro Yangtze en China, donde se ha hecho
l
un intenso esfuerzo para controlarlo, pero an es comn
en la provincia de Szechwan y puede estar de vuelta en
el principal valle del ro. Tambin es frecuente en el cen
fii tro de las Filipinas. En Taiwn se encuentra un tipo que
J infesta slo a los animales (zooflico). S. mekongi, una
~ especie de nueva descripcin similar a S. japonicum,
origina enfermedad humana en Tailandia, Laos y Cam-
1
u..
boya, y recientemente se han descritos casos aislados en
Malasia, ocasionados por S. malaysiensis. Existe tam
bin un foco de S. japonicum en Sulawesi (Celebes) que
quiz sea una especie diferente.
El ciclo biolgico de los esquistosomas que infes
1 tan a los humanos es como sigue: los humanos y ani
i males infestados excretan huevecillos que eclosionan
: en el agua y liberan miriacidios; stos penetran activa
mente en los caracoles en los que se desarrollan varias
Enfermedades parasitarias 803
generaciones de larvas en multiplicacin (esporocis-
tos ). stos, a su vez, producen grandes cantidades de
cercarias con cola bifurcada, el estado de infestacin
para los humanos, los cuales abandonan a su husped
caracol con una tasa de 300 a 3 000 por da. Las cerca-
rlas penetran la piel del husped definitivo y dejan fue
ra la cola, y entran al torrente sanguneo como pequeos
esquistosmulos inmaduros dbiles que migran en 3 a
8 das hacia los pulmones y al final llegan al hgado.
Un desarrollo posterior y el apareamiento de los gusa
nos adultos tiene lugar alrededor de cinco semanas des
pus de la penetracin en piel. Los esquistosomas
maduros apareados migran entonces en contra del flu
jo venoso al interior de las venas mesentricas o vesi
cales, donde se depositan los huevecillos. El embrin
(miracidio) en el interior del huevecillo secreta pro
teasas que facilitan el paso a travs de los vasos sangu
neos y tejidos adyacentes hacia la luz del intestino (o
vejiga en el caso de S. haematobium). De manera alter
na, algunos investigadores han sugerido que el granu
loma producido por el husped alrededor del huevecillo
lo "acompaa" a travs del intestino. Es probable que
tambin ayuden al movimiento del huevecillo el peris
taltismo del intestino o las contracciones de la vejiga.
Por desgracia, no todos los huevecillos alcanzan la
luz intestinal o la vejiga. Algunos quedan atrapados en
la submucosa y otros no abandonan la corriente circu
latoria, sino son transportados con el flujo venoso al
hgado o por la circulacin colateral a otros rganos del
cuerpo. Debido a su tamao, los huevecillos que llegan
al hgado quedan atrapados en las vnulas portal y no
entran hacia los sinusoides. Cuando los huevecillos son
atrapados en el hgado, la pared del intestino o la veji
ga, originan una inflamacin granulomatosa caracte
rstica del estadio crnico de la esquistosomiasis. Puede
verse un infiltrado temprano de neutrfilos y linfocitos
alrededor de los huevecillos, pero los granulomas dis
tintivos que contienen una porcin central de macrofa
gos y eosinfilos, rodeados por una banda de linfocitos,
aparecen poco despus, Los estadios tempranos de la
inflamacin pueden apreciarse en seis semanas, pero
los granulomas alcanzan su mxima celularidad en 9 a
12 semanas. Despus, puede observarse una cantidad
creciente de fibroblastos o de lipocitos (clulas de Ito)
relacionados con los granulomas, y la lesin celular se
remplaza lentamente por colgena. En el hgado, las
lesiones ms antiguas constituyen cicatrices periporta
les. Puesto que se depositan mltiples huevecillos, se
desarrolla fibrosis periportal circunferencial llamada
fibrosis de boquilla de arcilla de Symmer; esto aparece
particularmente bien demarcado en la infestacin por
S. mansoni. Esta fibrosis bloquea el flujo normal del
sistema venoso porta a los sinusoides y origina hiper
tensin porta con sus complicaciones.
La formacin de granuloma es iniciada por pro
tenas solubles secretadas por el miracidio embrionario
804 Inmunologa bsica y clnica
a travs de los poros en la cubierta del huevecillo. Es
tos productos solubles del huevecillo, algunos de los
cuales se han purificado, se utilizan en una prueba de
serodiagnstico para esquistosomiasis. Como podra es
perarse del grupo complejo de clulas que forman el
granuloma, son complejos los mecanismos de forma
cin, modulacin y fibrosis subsecuente de ste. Parti
cipan citocinas pleiotrpicas, as como factores del
propio huevecillo los cuales pueden ser tanto quimio
tcticos como mitgenos para fibroblasto. La impor
tancia de la inmunidad celular en la formacin del
granuloma, se ha subrayado a partir de la observacin
de que tanto la reaccin granulomatosa a los hueveci
llos de esquistosoma como la fibrosis periporta subse
cuente no existen o estn significativamente disminuidas
en ratones deficientes en timo ("desnudos") y en rato
nes con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG).
Los ratones IDCG no tienen clulas T y B funcionales,
y en ausencia de una respuesta granulomatosa, los hue
vecillos de esquistosoma ocasionan un efecto hepato
txico agudo a menudo mortal. Una conclusin
obtenida a partir de estas observaciones fue que la re
accin granulomatosa contra los huevecillos protege al
husped de los productos difusibles del huevecillo que
pueden daar directamente las clulas hepticas. Por
otra parte, una observacin inesperada fue que se re
quiri una respuesta inmunitaria celular intacta para la
produccin de huevecillos por los esquistosomas hem
bras y para su paso a travs de la pared intestinal. La
inyeccin del sobrenadante de los cultivos de clonas de
clulas T, condujo a la reconstitucin de la respuesta
granulomatosa del husped, as como a la produccin
y trasmisin del huevecillo. Esto sugiri que se requi
rieron citocinas derivadas de clulas T como elemen
tos claves para. la interaccin huspedparsito. Estas
observaciones confirman que la relacin huspedpa
rsito es un fenmeno sumamente intrincado, comple
jo y muy evolucionado, en el que a veces elementos de
las respuesta inmunitaria del husped son utilizados por
el parsito para su propia replicacin y trasmisin.
Aunque la respuesta inmunitaria a los huevecillos
de esquistosoma constituye el mecanismo inmunopa
tolgico central en la esquistosomiasis crnica, no es
la nica respuesta inmunitaria de importancia en la in
festacin por esquistosoma. En algunos individuos pre
viamente infestados, las cercarlas invasoras pueden
originar dermatitis con caractersticas de hipersensibi
lidad tanto irimediata como tarda. Esta respuesta es
similar al ''prurito de los nadadores" producido por
esquistosomas que infectan huspedes no humanos y
que incluyen otros mamferos y pjaros. stos entran
en la piel de individuos previamente sensibilizados.
Algunas especies de esquistosomas pueden originar
cualquier tipo agudo de esquistosomiasis (fiebre de
Katayama), caracterizada por fiebre, eosinofilia, lin
fadenopata, diarrea, esplenomegalia y urticaria. sta
(Captulo 48)
parece ser una reaccin anafilctica (IgE) o enferme
dad del suero (lgG). De hecho, se han reportado casos
de glomerulonefritis secundaria a complejos antgeno
anticuerpo del esquistosoma.
Una cuestin importante y no resuelta, es si la in
munidad protectora contra esquistosomiasis se desa
rrolla despus de la infestacin humana. Los estudios
en Kenia y Gambia han mostrado que los sujetos in
fectados con esquistosoma, en un rea endmica, que
han sido tratados con frmacos antiesquistosoma, mos
traron una resistencia dependiente de la edad contra la
reinfestacin. Los nios se reinfestaron con mayor fa
cilidad que los adultos, lo cual sugiere que la verdade
ra inmunidad en el humano se puede adquirir con la
edad. La identificacin de grupos de nios "resisten
tes" puede ayudar a reconocer importantes antgenos
del parsito. El incremento de las respuestas de estos
antgenos constituira un criterio racional para el desa
rrollo de una vacuna. La esquistosomiasis es principal
mente una enfermedad de nios y adolescentes. Los
individuos afectados con afeccin grave no alcanzan
la edad adulta, aunque es poco frecuente.
La cuestin de inmunidad contra la reinfeccin se
ha estudiado intensivamente en modelos animales. Se
han utilizado dos modelos en particular. En el primero,
llamado modelo de inmunidad concomitante, se in
fectan a los ratones con 20 a 30 cercarlas normales de
S. mansoni seis semanas antes de la provocacin. En el
segundo, llamado modelo de vacuna atenuada, se in
muniza a los ratones con 400 a 500 cercarias atenuadas
por 20 a 50 krad de radiacin y, dos semanas antes de la
provocacin. Los mecanismos mediante los cuales el
husped elimina la infestacin de la provocacin, pue
den ser distintos en cada de estos dos modelos. Los
estudios con el modelo de inmunidad concomitante en
ratones o ratas, huspedes naturalmente no permisivos,
recalca la importancia de la IgG antiparsito especfi
ca, as como de los eosinfilos. De hecho, estos mode
los ayudan a aclarar muchas de las funciones celulares
de los eosinfilos. La ~inotilia es un denominador
comn en las infestaciones por helmintos, y el examen
histolgico de los parsitos y los tejidos de husped
confirma de manera invariable la presencia de mlti
ples eosinfilos alrededor de microorganismos muer
tos o moribundos. Por otra parte, los estudios realizados
con el modelo de vacuna atenuada sealan a los macr
fagos como las clulas efectoras principales , as como
las respuestas a TH1 en la eliminacin de la infestacin
provocada. La posibilidad de que uno de estos meca
nismos, o ambos, sean claves en la respuesta inmunita
ria humana a la infestacin por esquistosoma, contina
siendo un rea activa de investigacin y debate.
Al comparar las cepas de ratones normales con
varias de roedores inmunodeficientes, se han investi
gado los requerimientos de inmunidad celular y de an
ticuerpo de la vacuna. Los ratones vacunados con

deficiencias de linfocitos T, as como los ratones in
munosuprimidos desde el nacimiento, tienen una re
sistencia muy disminuida contra la infestacin de
provocacin. Por otro lado, los ratones deficientes en
complemento, clulas cebadas, linfocitos asesinos na
turales (NK) e IgE, no muestran diferencia en la resis
tencia comparados con los testigos normales. En un
proceso comn a muchas infestaciones parasitarias,
las clulas T CD4 secretoras de interfern y, y los ma
crfagos, parecen ser elementos fundamentales en la
muerte de larvas en ratones vacunados.
El sitio exacto de destruccin de la esquistosmu
la en ratones vacunados an permanece en controver
sia. La mayor parte de los estudios indican que la
destruccin ocurre en los pulmones; sin embargo, tam
bin hay algunos datos que muestran la destruccin in
munitaria en la piel.
El diagnstico inmunitario de infeccin por esquis
tosoma en ausencia de excrecin de huevecillos por el
husped puede lograrse por diversos mtodos, tanto hu
morales como celulares. Las respuestas humorales es
pecficas para cada etapa pueden utilizarse para producir
precipitacin alrededor del huevecillo; inhibicin del
crecimiento del esquistosoma o su muerte, y varias re
acciones de precipitacin. Ninguna de estas reacciones
puede correlacionarse positivamente con proteccin. Se
desarrolla hipersensibilidad cutnea inmediata y tarda
en la mayora de los individuos durante el curso de la
enfermedad, aunque a menudo se sospecha de la espe
cificidad de estas reacciones por las reacciones cruza
das con los antgenos de otros gusanos. Sin embargo, la
purificacin de fracciones antignicas novedosas y las
pruebas sensibles de ELISA o radioinmunoanlisis pue
den mejorar la especificidad de las pruebas con base en
estas respuestas.
CESTODOS
f quistes llenos de lquido en el hgado, pero tambin s
i Hay dos tipos de respuestas inmunitarias contra los ces
:i todos. Una se dirige contra las solitarias adultas que ex
cavan la luz intestinal como Diphyllobothrium latum y
.. Taenia saginata, que tienen contacto restringido inmu
fi ngeno no humoral. La respuesta, que principalmente
l es celular e inducida en principio por el esclex, afecta
~ crecimiento y estrobilacin de los helmintos, y vara
u.. considerablemente segn la especie del husped. La otra
1 respuesta est dirigida contra tenias larvarias migrato
rias que se enquistan en el tejido, como Hymenolepis
nana (en su fase larvaria intravellosa), Echinococcus
] granulosus (quiste hidatdico) y Taenia solium ( cisticer
iil cosis), los cuales tienen contacto tisular ntimo y conti
l nuo, e inducen respuesta parenteral intensa del husped
I detectable como anticuerpo srico y muy protectora con
111
@
tra la reinfestacin. Las pruebas serodiagnsticas estn
disponibles slo para los cestodos larvarios tisulares, y
Enfermedades parasitarias 805
las respuestas humorales que protegen el husped a quien
se efecta provocacin slo recientemente se han des
crito para este tipo de parasitismo por cestodos. Se ha
desarrollado un anlisis inmunoabsorbente ligado a en
zimas (ELISA) para el serodiagnstico de cisticercosis
(con cierto grado de reaccin cruzada).
EQUINOCOCOSIS
Caractersticas inmunitarias principales
Los valores de IgE estn aumentados.
Puede originarse anafilaxia despus de la rotura de
los quistes hidatdicos y la liberacin de su lquido.
La prueba cutnea de Casoni es de utilidad cuestio
nable.
Hay anticuerpos diagnsticos.
Consideraciones generales
La infestacin por cestodos ms grave en humanos, es
la producida por Echinococcus. Estas pequeas tenias
no ocasionan lesiones patolgicas en el husped defini
tivo, el perro, pero se presentan complicaciones graves
cuando su huevecillos son ingeridos por humanos u otros
animales. Los humanos pueden infectarse por accidente
y la frecuencia de la enfermedad puede ser particular
mente elevada en comunidades rurales con predominio
de la cra de ganado bovino, incluso en pases desarro
llados. La forma larvaria de la tenia eclosiona del hueve
cillo en el intestino del husped intermediario, es decir,
los humanos, y despus se desplaza a travs de la muco
sa intestinal y se transporta por vasos linfticos y san
guneos hacia los sitios en los que se desarrolla hasta
proporciones enormes, aunque est encerrada por una
pared qustica gruesa, formada por el husped y el par
sito. En los humanos, Echinococcus casi siempre forma
tos se pueden presentar en pulmones, cerebro, riones y
otras partes del cuerpo. Los quistes hidatdicos son muy
inmungenos y originan produccin de valores grandes
de IgE y otras inmunoglobulinas. Si se rompe un quiste,
la respuesta anafilctica contra el lquido de ste puede
ocasionar la muerte. Es poca o ninguna la proteccin
inmunitaria generada contra este cestodo sumamente in
mungeno, porque los quistes hidatdicos continan vi
vos durante aos y, en animales, puede observarse que
se incrementan al envejecer el husped. Los humanos
por lo comn, son un husped final, ya que un cnido
debe ingerir los quistes para que se vuelvan sexualmen
te maduros. Existen ciertos datos de que la lisis mediada
por complemento del protoesclex (los numerosos fu
turos esclex en el lquido hidatdico o "arenilla hidat
dica"), puede ser protectora en el humano infectado u
otro husped intermediario.
806 Inmunologa bsica y clnica
La prueba drmica de Casoni indica equinicoco
sis pasada o presente. Consiste en una inyeccin intra
drmica de lquido de quiste hidatdico, que ocasiona
hipersensibilidad inmediata y tarda. La especificidad
de esta prueba est en duda, debido a las reacciones
cruzadas con otros helmintos. Calentar el lquido del
quiste incrementa ligeramente la especificidad de la
prueba. Puede realizarse diagnstico serolgico me
diante pruebas de hemaglutinacin, fijacin de com
plemento y floculacin, ELISA y radioinmunoanlisis,
con suero del sujeto y componentes antignicos espe
cialmente fraccionados y elaborados con lquido del
quiste. Estas pruebas no son especficas de especie.
NEMATODOS
Los nematodos son los helmintos ms frecuentes,varia
dos y de mayor distribucinque infestan a los humanos.
Lo mismo que con otros parsitos, la inmunogenicidad
es reflejo del grado y la duracin del contacto del par
sito con los tejidos del husped. Incluso en el caso de
aquellos que excavan la luz intestinal como Ascaris,
existe una fase larvaria migratoria en la que se efecta
tal contacto (en la mayor parte de los casos, en los capi
lares pulmonares y espacios alveolares).Las uncinarias
del humano (Ancylostoma duodena/e y Necator ameri-
canus) tambin migran, excepto que las larvas infestan
tes penetran a travs de la piel o de la mucosa bucal en
vez de incubarse en el intestino delgado. Strongyloides
stercoralis, pequeo nematelminto intestinal en huma
nos, efecta una migracin similar al ancilostoma (as
como un estado de autorreinfeccin interna o reinva
sin a travs de la mucosa en el intestino grueso).
Los estadios inmaduros son particularmente in
mungenos, quiz por su gran produccin de antge
nos a partir de glndulas secretoras y de enzimas u
otros productos de estos estadios metablicamente
activos.Las vacunas comerciales estn disponibles slo
para nematodos y todos son gusanos vivos en etapa
larvaria, radiados para detener su desarrollo pero no
su inmunogenicidad. Una vacuna especialmente efi
caz es contra el gusano del pulmn del ganado vacu
no, Dictyocaulus. Otro grupo importante de parsitos
humanos son las filarias (principalmente Wuchereria
bancrofti, Brugia malayi, Loa loa, Onchocerca volvu-
lus y un gusano de Guinea relacionado, Dracunculus
medinensis). A menudo es difcil el diagnsticode estas
infestaciones, en parte por la presencia de antgenos
comunes que impiden pruebas inmunitarias muy es
pecficas. Pueden originarse reacciones de hipersen
sibilidad despus del tratamiento farmacolgico(como
con dietilcarbamicina para Onchocerca), cuando can
tidades grandes de microfilarias muertas o moribun
das ocasionan reacciones cutneas y edema intensos,
o bien reacciones peligrosas en el ojo y (con Loa) cuan
(Captulo 48)
do gusanos adultos muertos inducen reacciones del
sistema nervioso central.
1. TRIQUINOSIS
Caractersticas inmunitarias principales
Son positivas las pruebas drmicas de hipersensi
bilidad inmediata y tarda.
Hay anticuerpos diagnsticos.
Consideraciones generales
La triquinosis se adquiere por ingestin de la larva in
fectante de Trichinella spiralis en carne cruda o poco
cocida. El cerdo es la fuente primaria de infeccin para
humanos. Las larvas se liberan de sus quistes en la car
ne durante la digestin y se desarrollan rpidamente
hasta adultos en la mucosa del intestino delgado del
husped. Despus de copular en el lumen, los machos
mueren y las hembras regresan a la mucosa intestinal,
donde durante 5 a 6 semanas producen de 1 000 a 1 500
larvas cada hembra, las cuales migran a travs del siste
ma linftico hacia el torrente sanguneo. Estas larvas
viajan en la sangre a todas las partes del cuerpo y se
desarrollan en los msculos voluntarios,en especial, en
diafragma, lengua, msculos masticatorios e intercos
tales, laringe y ojo. Dentro del sarcolema de las fibras
de msculo estriado, la larva se enrosca en quistes cu
yas paredes externas son rpidamente recubiertas de
histiocitos del husped. Las larvas pueden permanecer
viablese infectanteshasta por 24 aos, aunquelos quistes
estn calcificados. Las larvasenquistadasaparentemente
no generan proteccin inmunitaria. Las larvas migran
tes y las formas adultas del parsito excretan antgenos
que parecen ser los responsables de inducir una fuerte
proteccin a partir de infestacionesde provocacinsub
secuentes. Una expresin importante de la resistencia
del husped, es la expulsin activa de formas en desa
rrollo o adultas del intestino de los individuos parasita
dos, el llamado fenmeno de autocuracin. ste se
presentacuandouna nuevainfestacininicia la respuesta
del husped, lo que ocasiona la eliminacin de la anti
gua (lo opuesto de la inmunidad concomitante).
La expulsin de Ti.spiralis en humanos parece se
guir el mecanismo sugerido por Ogilvie y colaborado
res para la uncinaria de los roedores, Nippostrongylus
brasiliensis. Se sugiere un mecanismo en dos pasos:
dao metablicoinducido por anticuerpos,que bloquea
la alimentacin de los gusanos, seguido de expulsin
de stos ocasionada por linfocitos activados. Los anti
cuerpos y las clulas quiz se requieran para la expre
sin total de la resistencia intestinal, y el efecto es
sinrgico ms que aditivo. Como sucede en la leishma
niasis expuesta antes, los linfocitos CD4 subtipo TH1

pueden ser las clulas efectoras en la inmunidad celu
lar debido a su produccin de interfern y.
La infeccin por Trichinel/a en ocasiones presenta
sntomasclnicos caractersticoscomo edema de prpa
dos y cara, pero a menudo manifiesta signos clnicos
menos especficoscomo eosinofilia,que puede ser seal
de otras infestacionesparasitarias. Por tanto, las pruebas
especficas inmunodiagnsticaspueden tener gran im
portancia La prueba de latloculacin de bentonit.apara
la triquinosishumana, es de valor por su alto grado de
especificidad.Una pruebadrmica(prueba ntradrmi
ca de Bachman) originarespuestas inmediatasy tardas.
En los humanos, la infestacin con Trichinella ini
cialmente estimula respuesta de anticuerpo IgM, segui
da por una respuesta de lgG. Se ha reportado anticuerpo
lgA, lo que no es sorprendente debido a que los gusa
nos hembras estn en la mucosa intestinal, aunque los
anticuerposprotectoresproducidos localmente en el in
testino quiz sean de tipo IgG 1 ms que IgA o IgM.
Esta reaccin de anticuerpo contra los gusanos que se
alimentan, es independiente del complemento y, segn
se describe antes, precede a la expulsin rpida de los
gusanos daados por anticuerpo, por los linfocitos T.
Aunque Trichinella es muy inmungena en sus
huspedes, tambin puede ejercer una accin inmuno
supresora. Ciertas infecciones virales son ms graves
durante la infestacin con este parsito y los injertos
de piel muestran rechazo tardo. Por otro lado, la in
munidad celular contra el bacilo de CalmetteGurin
(BCG) parece estar potenciada cuando est presente T.
spiralis y los ratones infestados por este parsito son
menos susceptibles a infecciones por Listeria.
2. ASCARIASIS
Caractersticas inmunitarias principales
Anticuerpos especficos detectables.
s Los valores de IgE estn aumentados.
!{l
i
Consideraciones generales
l"ii Ascaris, el gusano redondo gigante de los humanos, es
! un parsito que habita en la luz como adulto y ocasio
~ na pocos inconvenientes al husped, excepto en infes
taciones intensas; sin embargo, aun gusanos adultos
1
LL
nicos pueden originar daos mecnicos al penetrar
1 en los conductos biliares o pancreticos o la penetra
cin por medio de una lesin amebiana puede resultar
) en peritonitis. La ingestin de huevecillos es seguida
por su incubacin; y luego las larvas penetran la muco
sa y finalmente alcanzan los pulmones a travs de la
corriente circulatoria. En un husped previamente in
festado, las reacciones de hipersensibilidad en los pul
mones como resultado de valores grandes de IgE,
Enfermedades parasitarias 807
pueden originar neumonitis grave. La hipersensibili
dad aguda contra antgenos de Ascaris, a menudo se
desarrolla en los laboratoristas y virtualmente imposi
bilitan que contine su trabajo con el nematodo.
Se han descrito casos de muerte sbita en Nige
ria relacionados con el sndrome de choque analc
tico inducido por Ascaris, hasta la fecha rara vez se
diagnstica o se identifica. La muerte probablemente
es ocasionada por la liberacin de una sustancia por
parte de los gusanos que causa la activacin y des
granulacin de las clulas cebadas que se encuentran
en todos los tejidos corporales en estos nios, o por la
interaccin de anticuerpos especficos IgE con alerge
nos de Ascaris en las superficies de las clulas ceba
das. La alergia en ascariasis puede encontrarse oculta
por los sntomas de infestacin, incluyendo dolor ab
dominal.
3. NEMATODOS FILARIAS
Caractersticas inmunitarias principales
La induccin de respuesta inmunitaria del husped
a adultos o microfilarias origina enfermedad.
Consideraciones generales
Los nematodos filarias se introducen al husped hu
mano por medio de insectos vectores. Las nematosis
de los gneros Brugia o Wuchereria se propagan por
un mosquito vector, mientras que Onchocerca volvu-
lus se trasmite por moscas negras. Aunque las etapas
de cada ciclo vital son similares, el tipo de enfermedad
ocasionada vara considerablemente. Un punto comn
es que la morbilidad se debe de manera principal a la
respuesta inmunitaria del husped al parsito, ms
que a cualquier producto txico del propio parsito.
Onchocerca volvulus es el agente causal de la oncocer
cosis o ceguera de ro africano.sta es la causa principal
de ceguera en reas de frica Occidental y Amrica
Central, donde la infestacin es endmica. Las larvas
infectantesque se depositan por la picadura de la mosca
negra, migran al tejido subcutneo y se desarrollan a
formas adultas en aproximadamenteun ao. Los adul
tos originan una respuesta fibrgena poco frecuente en
el husped y ocasionan un ndulo subcutneo de col
geno en el que vive el gusano. La hembra produce abun
dantes microfilarias, los cuales migran hacia fuera del
ndulo y se distribuyenampliamenteen el tejido subcu
tneo. Esta dispersin de microfilariasaumenta la pro
babilidad de que sean captadas de nuevo por el insecto
vector para continuar el ciclo de vida. Los humanos re
accionan a las microfilarias migrantes mediante inmu
nidad celular y anticuerpos circulantes. Una reaccin
intensa similar a la hipersensibilidadtarda a las micro
808 Inmunologa bsica y clnica
filarias muertas o moribundas, puede ocasionar una re
accin diseminada en piel o una enfermedad ms grave
en ojos, Las microfilarias pueden penetrar en todas las
cmaras del ojo y ocasionar una queratitis o retinitis que,
a travs de un periodo de aos, origina ceguera total.
Los parsitos de los gneros Brugia y Wuchere-
ria, en contraste, producen filariasis linftica. En este
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(Captulo 48)
caso, la respuesta lesiva se debe a gusanos adultos que
residen en vasos linfticos, con mayor frecuencia en la
ingle. Con el transcurso del tiempo, la luz de los linf
ticos se deteriora por cicatrizacin, lo que bloquea el
drenaje linftico de los miembros inferiores y origina
un padecimiento desfigurante llamado elefantiasis,
caracterstico de la enfermedad crnica grave.
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Enfermedades por espiroquetas:
sfilis y enfermedad de Lyme
Linda K. Bockenstedti MD
INTRODUCCIN
La familia Spirochaetaceae est constituida por bacilos
gramnegativos largos, curvados, helicoidales, que con
tienen fibrillas axiales flageliformes rodeadas por una
vaina externa, insertados en forma laxa. Las fibrillas axia
les facilitan la motilidad de los microorganismos, los
cuales se desplazan por medio de un mecanismo ondu
lante. Las espiroquetas pueden separarse morfolgica
mente en los gneros Treponema, Borrelia y Leptospira,
cada uno de los cuales contiene microorganismos pat
genos para los humanos. El gnero Treponema incluye
los agentes causales de sfilis, mal del pinto, frambesia y
bejel; el gnero Borrelia causa enfermedades cuyos agen
tes son transportados por vectores, como los sndromes
de fiebre recurrente y enfermedad de Lyme; mientras
que el gnero Leptospira causa leptospirosis. En fechas
recientes se han obtenido las secuencias genmicas com
pleta de Treponema pallidum, la espiroqueta de la sfilis,
y del agente de la enfermedad de Lyme, Borrelia
~ burgdotferi. Es notable que estos microorganismos pa
j recen carecer de genes conocidos de virulencia y de toxi
nas, y en el caso de T. pallidum requieren importar
molculas del husped para sostener las funciones bio
1.
lgicas bsicas necesarias para la vida. Una caractersti
i ca notable de estas espiroquetas es la proporcin de genes
l dedicados a la produccin de protenas con el potencial
~ de ser expuestas en la superficie. Se cree que estos ge
u.
nes, de funcin biolgica desconocida, son decisivos para
1 la infectividad y para la evasin de las espiroquetas de
las respuestas inmunitarias del husped. En este captu
lo se describen los sndromes clnicos de sfilis y enfer
] medad de Lyme como ejemplos ilustrativos de la
;
iil inmunopatogenia de las infecciones por espiroquetas.
o
49
SFILIS
Consideraciones Generales
La sfilis, la infeccin por T. pallidum adquirida por
contacto sexual, se describi en proporciones epidmi
cas en Europa a finales del siglo XV; en 1905 se de
mostr que era causada por una espiroqueta cuando los
microorganismos se observaron por primera vez en un
anlisis microscpico de lquido de lesiones de sfilis
secundaria. La enfermedad alcanz su mxima frecuen
cia a finales del decenio de 1940 (66.4 casos/100 000
personas) justo antes de la introduccin del tratamiento
con penicilina. Las tasas de frecuencia disminuyeron
con rapidez a 3.9casospor 100 OOOpersonas para 1956,
pero desde entonces han fluctuado, pese a la disponibi
lidad de antibiticos eficaces y la institucin de medi
das de salud pblica. Se calcula que ocurren ms de 3.5
millones de casos de sfilis en todo el mundo cada ao.
El aumento en la transmisin de otras enfermedades
adquiridas por contacto sexual, en especial VIH, en pa
cientes con sfilis activa subestima la importancia de la
necesidad de evitar el desarrollo de dicha enfermedad.
Caractersticas clnicas
Sfilisprimaria
Al igual que la mayor parte de las infecciones por espi
. roquetas, la sfilis tiene episodios de enfermedad clni
camente aparente, interrumpida por periodos, a menudo
aos, de infeccin latente asintomtica. La enfermedad
se adquiere por contacto directo de superficies muco
sas o piel erosionada con lesiones infecciosas. Las espi
roquetas se diseminan ampliamente en todo el husped
809
810 Inmunologa bsica y clnica
en el lapso de horas despus de la infeccin, aunque la
enfermedad por lo general se manifiesta semanas des
pus en el sitio de entrada de la espiroqueta. La lesin
sifiltica primaria clsica es un chancro que aparece en
la regin anogenital, 2 a 6 semanas despus del contac
to infeccioso. El chancro aparece primero como una
ppula indolora, indurada, que se expande y ulcera, for
mando un borde limitado, rodeado por una base limpia.
Esta lesin, posee abundantes espiroquetas y es muy
infecciosa. Persiste por 2 a 6 semanas y despus cicatri
za espontneamente. Las lesiones extragenitales tienen
un aspecto atpico, con induracin leve o ausente y do
lor como sntoma prominente. La sfilis primaria a me
nudo se acompaa de linfadenopata regional indolora.
Sfilis secundaria
La sfilis secundaria ocurre en un promedio de ocho se
manas despus de la resolucin del chancro primario;
hasta 60% de los pacientes podran no recordar la lesin
primaria. Aunque se presenta como una etapa distinta,
la sfilis secundaria a menudo se superpone temporal
mente con la sfilis primaria, una caracterstica que qui
z refleje la naturaleza diseminada de la infeccin al
momento de la presentacin clnica, Las regiones afec
tadas con mayor frecuencia incluyen piel, cabeza, cue
llo y tubo digestivo. El exantema de la sfilis secundaria
a menudo es leve y similar al de otros trastornos derma
tolgicos; se manifiesta por exantema maculopapular,
folicular o pustuloso. La sfilis es una de las pocas infec
ciones dermatolgicas que afecta palmas y plantas. Otras
caractersticas de la sfilis secundaria incluyen faringitis
y placas mucosas. Las placas mucosas son lesiones ul
cerosas indoloras que afectan la mucosa de boca, lengua
o labios. Los condilomas planos son lesiones papulares
en el rea genital. Puede presentarse afeccin ocular en
forma de trastornos inflamatorios, incluyendo episcleri
tis, queratitis, uvetis, neuritis ptica y cambios pupila
res. La invasin de las meninges por espiroquetas puede
ocasionar meningitis asptica, la cual puede cursar asin
tomtica; las neuropatas craneales afectan ms a menu
do los nervios facial y auditivo, y pueden conducir a
sordera sensorineural. Los sntomas gastrointestinales in
cluyen anorexia, nusea y vmito; puede presentarse ic
tericia en 10% de los sujetos, pero es rara la hepatitis
evidente. En 75% de los pacientes los signos y sntomas
de sfilis secundaria se acompaan de linfadenopata in
dolora, la cual es especialmente frecuente en cabeza y
cuello (ganglios linfticos suboccipitales, cervicales y
auriculares posteriores). Los sntomas sistmicos en esta
etapa incluyen varios grados de malestar, cefalea y fe
brcula. Pese a las artralgias intermitentes y al dolor seo
vago, la sfilis rara vez causa artritis franca.
Sfilis latente y terciaria
Despus de un periodo latente de meses o aos, casi
15% de los individuos con sfilis latente desarrollan sig
(Captulo 49)
nos terciarios de la infeccin. Antes de la era de los an
tibiticos, la formacin de gomas era la complicacin
ms comn de la sfilis tarda. Ahora rara vez observa
das, estas lesiones granulomatosas aparecen como n
dulos indurados en la piel y pueden ulcerarse; la afeccin
visceral gomosa tambin puede ocurrir especialmente
en vas respiratorias y tubo digestivo as como en los
huesos. Las manifestaciones ms graves afectan al apa
rato cardiovascular y sistema nervioso. La aortitis sifi
ltica inicia 5 a 1 O aos despus de la primera infeccin
y puede conducir a insuficiencia artica y formacin de
aneurismas. La aortitis con mayor frecuencia afecta la
aorta ascendente y se debe a invasin por espiroquetas
de la pared de los vasos y a inflamacin crnica secun
daria. La afeccin neurolgica puede ser asintomtica
o progresar, como enfermedad meningovascular (me
ningitis asptica o encefalitis difusa), tabes dorsal o
paresia. La enfermedad meningovascular por lo gene
ral se presenta con signos y sntomas de meningitis, se
guida en el lapso de das o semanas por encefalitis difusa.
La tabes dorsal afecta la mdula espinal en etapas pre
coces de la evolucin, condicionando dolor fugaz y
parestesias en las extremidades inferiores. Ms tarde, la
prdida de sensibilidad de la posicin y vibracin con
duce a signo de Romberg positivo y a marcha de base
amplia. La paresia inicia con trastornos de la memoria
que progresan a demencia con caractersticas psicti
cas. La frecuencia de estas complicaciones ha dismi
nuido con un diagnstico temprano y el uso ms
frecuente de antibiticos para otras infecciones.
T. pallidum puede atravesar la placenta, afecta el
desarrollo, y causa aborto, defectos congnitos o in
feccin latente en el recin nacido. La etapa de la ges
tacin en la cual ocurre la transmisin matemofetal
determina si habr anomalas congnitas de impor
tancia; las madres con infeccin latente pueden trans
mitir la infeccin al feto.
Patogenia
Como T. pallidum no puede crecer en cultivo, mucha
de la comprensin de la inmunopatogenia de la sfilis
se ha derivado de estudios de enfermedades humanas
y modelos animales de enfermedad primaria as como
datos limitados in vitro con espiroquetas extradas de
los tejidos. Al exponerlas a la superficie epitelial, las
espiroquetas se fijan a las clulas endoteliales y pene
tran a travs las capas formadas por stas. Se cree que
la invasin tisular es necesaria para la virulencia del
treponema, aunque se desconoce el mecanismo me
diante el cual ocurre esto. Todas las etapas de la sfilis
se caracterizan por afeccin vascular (periarteritis y
endarteritis obliterante), y los treponemas parecen
tener predileccin por los tejidos perivasculares y vas
culares. La histopatologa de los chancros primarios
muestra numerosas espiroquetas e infiltrados celula
 Enfermedades por espiroquetas: sfilis y enfermedad de Lyme 811

res compuestos al inicio por linfocitos T, seguidos en
el lapso de das por macrfagos y clulas plasmti
cas. La inoculacin a los testculos de conejos con la
cepa Nichols de T. pallidum produce aortitis aguda
por infiltracin de linfocitos T que inicia seis das
despus de la infeccin, seguida por la migracin de
macrfagos en el dcimo da. La aparicin de macr de genes de Tpr con dominios variables previamente
fagos se correlaciona con disminucin de las espiro
quetas y la curacin de las lesiones. Estudios in vitro
han mostrado que los macrfagos fagocitan T. palli-
dum ms lentamente (en el lapso de horas) y la des
truccin requiere la presencia de suero inmunitario;
estos resultados sugieren que los anticuerpos opsoni
zantes son importantes para hacer ms eficaz la cap
tacin y destruccin de espiroquetas. La activacin
de macrfagos probablemente se facilite por la libe
racin de citocinas por linfocitos T. Pocos estudios
han examinado la produccin de citocinas en la sfi
lis; en los chancros primarios se ha detectado nter
leucina 2 (IL2) y el sobrenadante de cultivo de
linfocitos contiene factores activadores de los macro
fagos, incluyendo interfern y (IFNy ).
Los anticuerpos especficos contra T. pallidum
aparecen poco despus de la infeccin y pueden detec
tarse en el suero al igual que en los tejidos enfermos.
Los anticuerpos se dirigen, al inicio, hacia un grupo
limitado de antgenos de treponema (en especial ant
genos 37 y 47 kd y a la protena flagelina) pero la espe
cificidad se expande ampliamente en la sfilis
secundaria y en las etapas tempranas de la sfilis laten
te. La infeccin por T. pallidum induce produccin de
anticuerpos que inhiben la fijacin de espiroquetas a
las clulas; la lgG de humanos con sfilis puede inmo
vilizar y destruir al T. pallidum in vitro en presencia de
complemento. Los anticuerpos tambin incrementan
la fagocitosis de los treponemas por neutrfilos y ma
crfagos. Ha sido difcil demostrar que los anticuerpos
, aislados especficos contra T. pallidum pueden confe
:e rir inmunidad protectora, pero varios estudios recien
j tes han mostrado datos convincentes. Una caracterstica
sorprendente de T. pallidum es su relativamente baja
j
.
densidad de contenido de membrana externa. Los anti
., cuerpos dirigidos contra protenas raras de la membra
~ na externa de T. pallidum (TROMP) pueden conducir
! a agregacin de superficie y a muerte de los trepane
~ mas. La inmunidad adquirida naturalmente contra la
u. infeccin por T. pallidum se correlaciona con la con
nante en la cepa Nichols del T. pallidum) opsoniza los
treponemas para fagocitosis y altera notablemente el
desarrollo de lesiones primarias en conejos despus de
la exposicin a la infeccin; sin embargo, todos los
conejos se infectan. Se ha admitido la hiptesis de que
la recombinacin de diferentes dominios conservados
silenciosos puede conducir a la expresin de variantes
antignicas. Esta hiptesis explica la observacin de
que los T. pallidum recolectados de testculos de cone
jo durante la fase de resolucin de la orquitis son resis
tentes a la fagocitosis. Los anticuerpos que se originan
en forma natural contra el Tpr dominante presente en
los treponemas productores de la enfermedad podran
ser capaces de unirse a las variantes Tpr expresadas en
los treponemas que se adaptan para persistir en el hus
ped. Por consiguiente, los treponemas pueden evadir
las defensas del husped al expresar concentraciones
de protenas de superficie por debajo del umbral re
querido para la induccin de una respuesta inmunita
ria o para destruir al microorganismo despus de la
fijacin de anticuerpos y por variacin antignica de
las protenas en s mismas.
Aunque se requiere inmunidad humoral para la
defensa del husped contra infecciones por trepone
ma, las respuestas de anticuerpos pueden causar la
enfermedad. Los complejos inmunitarios circulantes
presentes en la sfilis secundaria pueden contribuir a
la histopatologa de las lesiones cutneas, y su dep
sito en los riones es una de las causas de nefropata
sifiltica, un trastorno poco frecuente. Aunque los
anticuerpos contra cardiolipina, un fosfolpido ani
nico, son la caracterstica distintiva de la sfilis en eta
pas tempranas y proporciona la base para las pruebas
no especficas de treponema para el diagnstico de la
enfermedad, stos no se relacionan con la formacin
de cogulo o el desarrollo del sndrome de anticuer
pos antifosfolpidos.
El T. pallidum desencadena respuestas de clulas
T que pueden detectarse por transformacin linfobls
tica in vitro y por exmenes histolgicos de tejidos
enfermos. Aunque algunos de los estudios in vitro su
gieren que las clulas T de pacientes sifilticos y de
animales infectados se reducen en la circulacin o se
suprimen funcionalmente in vitro, los estudios cinti
cos cuidadosos en modelos de sfilis en conejos sugie
ren que estas respuestas se conservan intactas por al

1
)
centracin de anticuerpos contra TROMP. En fechas
recientes se ha identificado que una familia multigni
ca denominada repeticin de T. pallidum ( tpr) se rela
1 ciona con protenas de marcadores de superficie (msp)
de T. denticola. Esta ltima familia codifica las prote
i nas que se exponen a la superficie y media la unin a
las clulas del husped. El aumento en la concentra
: cin de anticuerpos contra dominios variables de un
Tpr K recombinante (un tpr transcrito en forma domi
menos seis semanas despus de la inoculacin. Ade
ms, el anlisis histolgico muestra que las clulas T
se reclutan en los sitios de la enfermedad. En el chan
cro primario hay infiltrado celular con predominio de
clulas T CD4, en tanto que en las lesiones secunda
rias son ms frecuentes las clulas T CD8. Las gomas
que se observan en la sfilis terciaria representan tpi
camente reacciones de hipersensibilidad tarda con
formacin de granulomas caracterizados por empali
812 Inmunologa bsica y clnica
zadas de linfocitos y necrosis central. As, la capaci
dad para detectar respuestas de clulas T puede de
pender de la ubicacin de la cual se obtiene la muestra
(sangre perifrica. drenaje de un ganglio linftico o
tejido enfermo) en relacin con la etapa de la enfer
medad. An no se ha aclarado la funcin exacta que
desarrollan las clulas T en la expresin del trastorno,
como se ha resaltado en los estudios de pacientes in
fectados con VIH que adquieren sfilis. La mayora de
tales pacientes muestran patrones de enfermedad sifi
ltica idntica a la de los individuos negativos al VIH,
aun cuando los recuentos de clulas T CD4 se reducen
por debajo de 500/L. Sin embargo en un estudio se
demostr que los varones infectados con VIH, pero
no las mujeres, tenan mayor probabilidad de presen
tar sfilis secundaria, y an hay debate con respecto a
si la respuesta a antibiticos se afecta en individuos
infectados con este virus tratados por sfilis.
La inmunidad adquirida a la sfilis se incrementa
con lentitud y se cree que afecta la inmunidad humo
ral y celular mediada por clulas T. De los pacientes
con sfilis latente previamente tratada, 50% no desa
rrolla chancro primario o reinfeccin, y en el modelo
de conejo de la sfilis, la resistencia completa para
una nueva infeccin se desarroll slo despus de 3 a
6 meses de la primera. La transferencia pasiva de suero
hiperinmune y clulas T esplnicas inmunitarias pue
de proteger parcialmente a los hmsters de la infec
cin con T. pallidum. Los efectos combinados de la
respuesta inmunitaria especfica, humoral y la inmu
nidad mediada por clulas T, se considera que man
tienen la fase latente de la sfilis. Esta idea se apoya
por los datos de ttulos elevados de anticuerpos espe
cficos contra T. pallidum en el suero de pacientes con
sfilis latente. Se ha postulado que la prdida eventual
o la reduccin en la respuesta de anticuerpos espec
ficos contra T. pallidum permite la reactivacin de la
enfermedad y las manifestaciones terciarias.
Diagnstico
Las manifestaciones clnicas variadas e intermitentes
de la sfilis no tratada han conducido a su sobrenombre
"el gran imitador"; el diagnstico de sfilis debe sospe
charse en pacientes que se encuentran en riesgo de en
fermedades de transmisin sexual, lo que incluye
individuos pobres de medios urbanos, usuarios de dro
gas e individuos de pases en vas de desarrollo donde
las tasas de sfilis son elevadas. Con10 T. pallidum no
puede crecer exitosamente en medios de cultivo, se han
utilizado otros mtodos sistemticos para el diagnsti
co de esta enfermedad. La microscopia de campo oscu
ro de frotis de secreciones tomadas de tejidos o piel
afectados pueden mostrar la presencia de espiroquetas,
pero incluso el anlisis de fluorescencia directa con an
ticuerpos especficos contra T. pallidum no puede dis
(Captulo 49)
tinguir a este treponema de otras bacterias patgenas
del mismo gnero. Dos pruebas serolgicas son tiles
para establecer el diagnstico de sfilis. Las pruebas no
especficas de treponema detectan anticuerpos contra
un complejo de lecitina, colesterol y cardiolipina que
son de utilidad para detectar una posible exposicin a T.
pallidum. Esta prueba, denominada Venera[ Visease
Research Laboratory (VDRL) y la prueba de reagina
plasmtica rpida (rpr) se vuelven positivas en 4 a 6
semanas despus de la infeccin y son positivas en 70%
de los pacientes con enfermedad primaria y en todos
los pacientes con enfermedad en etapas tardas. Sin
embargo, la falta de especificidad y otros factores (edad,
embarazo, adiccin a drogas, cnceres, enfermedades
autoinmunitarias en especial lupus eritematoso sistmico
y sndrome de anticuerpos antifosfolpidos) as como
las infecciones virales pueden producir resultados po
sitivos en ausencia de infeccin verdadera por T. palli-
dum. Las pruebas serolgicas especficas para infeccin
por treponema incluyen pruebas de absorbencia de an
ticuerpos fluorescentes sricos contra treponema (FfA
ABS) y pruebas de microhemaglutinacin, las cuales
utilizan microorganismos de T. pallidum como fuente
de antgenos. Los resultados positivos en las pruebas
no especficas de treponema deben confirmase utilizan
do pruebas especficas de treponema, las cuales tienen
mayor sensibilidad y especificidad. Se han reportado
pruebas falsas positivas en pacientes embarazadas, con
enfermedad autoinmunitaria o en infecciones virales (en
especial virus de EpsteinBarr y parvovirus). El diag
nstico de neurosfilis se basa en VDRL, recuentos ce
lulares y concentraciones de protenas en el lquido
cefalorraqudeo. A todas las pacientes embarazadas se
les deben realizar pruebas de deteccin de sfilis y de
ben valorarse los hijos de madres seropositivas con prue
bas serolgicas cuantitativas no especficas de
treponema. Debido a la alta tasa de asociacin entre
infeccin por VIH y sfilis, los individuos deben some
terse a deteccin para ambas. Los ttulos de VDRL y de
rpr se correlacionan con la actividad de la enfermedad;
se espera que los ttulos disminuyan en 2 o 3 diluciones
tres meses despus del tratamiento exitoso y se vuelvan
negativos en 12 meses. En 75% de los pacientes trata
dos por sfilis primaria, y en todos los pacientes en eta
pas tardas de la enfermedad, permanecen positivas de
por vida las pruebas especficas contra T. pallidum. La
relacin entre las etapas de la enfermedad y las pruebas
serolgicas se ilustran en la figura 491.
Tratamiento y pronstico
. La penicilina contina siendo el frmaco de eleccin
para el tratamiento de todas las etapas de la sfilis; los
antibiticos alternativos como derivados de tetracicli
nas, eritromicina y ceftriaxona pueden utilizarse en
pacientes alrgicos a la penicilina, pero requieren una
 Enfermedades por espiroquetas: sfilis y enfermedad de Lyme 813

alta tasa de cumplimiento y podran no ser tan efica
ces. No se ha demostrado aparicin de resistencia a
penicilina por el T. pallidum, aunque el microorganis
mo puede tener potencial gentico de desarrollar re
sistencia. Las dosis y duracin del tratamiento son
empricos y se basan en la experiencia clnica; en ge
neral, las etapas tardas de la enfermedad requieren
dosis ms elevadas de antibiticos por periodos ms
prolongados. 50% de los pacientes con sfilis experi
mentan la reaccin de JarischHerxheimer (JH) des
pus de que se inician los antibitcos. La reaccin JH
se manifiesta como empeoramiento sbito de los sig
nos y sntomas con fiebre que ocurre 12 horas despus
del inicio de los antibiticos y resolucin completa en
24 horas. Este fenmeno responde al tratamiento sin
tomtico con antipirticos y no puede prevenirse con
el tratamiento previo con antihistamnicos, y tampoco
parece ser una reaccin farmacolgica por s misma.
Aunque se desconoce la causa de la reaccin, se cree
que se debe a la liberacin de linfoprotenas de trepo
nema e induccin secundaria de una respuesta infla
matoria (vase la seccin de patogenia de la
enfermedad de Lyme para un anlisis ms detallado
con respecto a las propiedades inmunitarias de las lin
foprotenas de las espiroquetas). Los estudios de bis
toria natural de la sfilis no tratada sugieren que casi
33% de los pacientes no tratados desarrollan manifes
taciones terciarias con gomas y sfilis cardiovascula
res con mayor frecuencia que neurosfilis.Los varones
son ms propensos a desarrollar sfilis terciaria y tie
nen tasas de mortalidad ms elevadas que las mujeres.
El dao tisular irreversible es caracterstico de la en
fermedad terciaria y congnita, aun con la antibiotico
terapia.
Prevencin
Un plan de control de cinco puntos contra la sfilis ini
ciado en 1973 en general ha tenido xito para controlar
la enfermedad. Este plan emplea varias estrategias de
contencin incluyendo educacin pblica, vigilancia,
tratamiento enrgico de los individuos afectados y de
sus parejas sexuales. Las campaas de educacin p
blica se dirigen a la identificacin de la enfermedad y a
la implementacin de medidas preventivas como uso
de condones y prctica de sexo seguro. La deteccin
de poblaciones de alto riesgo, en especial usuarios de
drogas y pacientes con otras enfermedades de transmi
sin sexual, tiene una mejor relacin costoeficaciaque
las pruebas de deteccin en la poblacin general. Las

100 FTAABS

90

Porcentaje 80
de casos
reactivos 70

60

,, .. ..
o 1 1 1 1 1 1

f Erupcin
fil secundaria

i
Enfermedad
Evolucin Recrudecimiento terciaria
Chancro
clnica ~~ .e Secundaria Latente Latente
E:a.!'~emas
~"'
~~ r':""t precoz tarda

i
u.
(~ ~~
li;

i
>l

t
1()90

Exposicin
Das
6 semanas a
t
Dos aos
t
1 o aos

6 meses
intervalo entre la
enfermedad primaria
despus de la
primoinfeccin
despus
de la
primoinfeccin

1iB
y secundaria
Figura 491. Evolucin de la sfilis no tratada. (Reproducido con autorizacin de Joklik WK, et al. (editores): Zinsser Micro-
e biology, 20th. ed. AppletonCenturyCrofts, 1992.) Abreviaturas: FTAABS =anticuerpos fluorescentes sricos contra trepo
nema; VDRL = Venereal Disease Research Laboratory.
814 Inmunologa bsica y clnica
mujeres embarazadas deben someterse a pruebas de
deteccin de sfilis; sin embargo las pruebas sistemti
cas de deteccin premarital tal vez ya no sean necesa
rias. El tratamiento temprano de los individuos
afectados, la notificacin a las parejas sexuales y el tra
tamientoprofilcticode los contactossexualesson esen
ciales para limitar la diseminacin de la enfermedad.
Aunque la sfilis responde con facilidad a la antibioti
coterapia, hay preocupaciones de salud pblica con
respecto a otras enfermedades de transmisin sexual
(en especial VIH), lo que ha intensificado el inters de
investigacin y desarrollo de una vacuna eficaz contra
la sfilis. La obtencin reciente de la secuencia del ge
noma de T. pallidum puede facilitar esta labor.
ENFERMEDAD DE LYME
Consideraciones Generales
La enfermedad de Lyme es un trastorno multisistmi
co causado por la infeccin por Borrelia burgdoferi,
una espiroqueta transmitida por la garrapata. Desde
su identificacin inicial como entidad clnica en 1977
en la regin de Lyme, Connecticut (de donde provie
ne su nombre), la enfermedad de Lyme ha incremen
tado su frecuencia y se ha expandido geogrficamente,
de forma que ahora es la enfermedad ms comn trans
mitida por vectores en EUA. Ms de 95 000 casos se
han reportado desde que inicio la vigilancia por parte
de los CDC en 1982. Aunque en etapas precoces de la
infeccin por lo general sta responde a la antibioti
coterapia, el diagnstico tardo y la infeccin disemi
nada pueden conducir a manifestaciones crnicas o
recurrentes que son inexplicablemente ms difciles
de curar. La posibilidad de signos y sntomas crni
cos e incapacitantes ha vuelto a la enfermedad de
Lyme un problema importante de salud pblica.
Las reas endmicas para enfermedad de Lyme
tienen caractersticasambientalesque favorecenel paso
de Borrelia burgdorferi entre sus dos principales hus
pedes: garrapatas y mamferos. La Borrelia burgdor-
feri la transmiten las garrapatas de concha dura de la
familia Ixodes. Estas pequeas garrapatas pasan a tra
vs de tres etapas de desarrollo (larva, ninfa y etapa
adulta) durante su vida, la cual tiene dos aos de dura
cin. Las garrapatasse alimentan slo una vez por etapa
de desarrollo y adquieren la infeccin con Borrelia
burgdorferi mediante la ingestin de sangre de un hus
ped infectado. Como la infeccin no pasa a travs de
los ovarios de las garrapatas, es necesario un reservo
rio competente para que B. burgdorferi se mantenga
en su estado natural. El reservorio del husped varia
con la regin, y por ejemplo en la regin noreste de
EVA esta funcin la cumplen los roedores pequeos,
como el ratn de patas blancas. Las larvas se alimen
(Captulo 49)
tan preferencialmente de roedores pequeos y son la
primera etapa para adquirir la infeccin, en tanto que
las garrapatas se alimentan casi en forma exclusiva del
ciervo (de aqu el nombre comn de "garrapatas de
ciervo"). El patrn promiscuo de alimentacin de las
ninfas tpicamente permite la transmisin de la infec
cin a los humanos. La ocurrencia estacional de la en
fermedad de Lyme (desde el final de la primavera hasta
inicios de otoo) es paralela con el patrn de alimen
tacin de la garrapata en estado de ninfa.
Caractersticas clnicas
Como patgeno subagudo, B. burgdorferi no es un
microorganismo particularmente agresivo y requiere
que sus huspedes (mamferos y garrapatas) sobrevi
van a fin de mantener su propia existencia en la natu
raleza. La enfermedad se debe principalmente a la
respuesta inmunitaria del husped a los productos de
la espiroqueta, en especial a las protenas lipidizadas
de la membrana externa (Osp) ms que la lesin tisu
lar por el patgeno mismo. La enfermedad de Lyme
ocurre en etapas que reflejan las maniobras que la es
piroqueta realiza in vivo para adaptarse y persistir en
el husped mamfero. Las espiroquetas que se deposi
tan en la piel durante la alimentacin de la garrapata
pueden ubicarse en el sitio de inoculacin o disemi
narse a travs del tejido conjuntivo de la piel y a travs
del torrente sanguneo a rganos distantes. Una vez
que las espiroquetas alcanzan la musculatura, todos
los tejidos pueden infectarse al menos en forma tran
sitoria. Clnicamente, la enfermedad es ms notable
en piel, corazn, articulaciones y sistema nervioso.
Enfermedad de Lyme localizada y en etapa tem
prana. La caracterstica de la enfermedad de Lyme lo
calizada, en etapa temprana es el exantema cutneo,
eritema migratorio (EM). ste se manifiesta en el si
tio de la mordedura de garrapata en 3 a 30 das y por lo
general se manifiesta como una lesin eritematosa en
expansin(> 4 cm de dimetro) con una zona de pali
dez central. El exantema no es pruriginoso y es relati
vamente asintomtico, aunque puede asociarse con
parestesias. El eritema migratorio menos clsico se
manifiesta sin el. aspecto en diana como una lesin
macular nica, plana o con un centro necrtico, vesi
cular o ulcerado. El eritema migratorio localizado pue
de relacionarsecon sntomasseudogripalescomo fatiga,
malestar, artralgias, mialgias, cefalea y rigidez de cue
llo. No hay signos evidentes de inflamacin fuera de la
piel (p. ej., en las articulaciones y en el lquido cefalo
rraqudeo); las espiroquetas slo pueden cultivarse del
borde activo de las lesiones de eritema migratorio y no
de otros sitios. Por tanto, se cree que los sntomas sist
micos se deben a citocinasliberadasdurante la respuesta
de fase aguda ms que a una verdadera diseminacin
de la infeccin.
 Enfermedades por espiroquetas: sfilis y enfermedad de Lyme 815
Enfermedad de Lyme aguda diseminada. La di
seminacin de espiroquetas de la piel se hace clnica
mente aparente en el lapso de semanas a meses despus
la infeccin inicial. En modelos animales y tal vez en
humanos, las espiroquetas pueden infectar todos los te
jidos; la enfermedad en humanos se presenta principal
mente en piel, articulaciones, corazn y sistema
nervioso. Los cambios inflamatorios pueden ocurrir con
poca frecuencia en otros sitios, por ejemplo, el ojo (pa
noftalmitis, queratitis) y msculo (miositis focal). Las
espiroquetas en la piel pueden originar lesiones de eri
tema migratorio distantes del sitio de inoculacin por la
garrapata; las lesiones secundarias por lo general son
ms pequeas que la lesin primaria. La artritis aguda
de la enfermedad de Lyme es monoarticular, afecta la
rodilla en 80% de los casos, seguida por hombro, tobi
llo, codo y articulacin temporomandibular. Es poco
frecuente que la artritis de Lyme afecte ms de tres arti
culaciones o cause enfermedad en articulaciones pe
queas de manos y pies. La artritis tpicamente comienza
con dolor e inflamacin de inicio sbito en la articula
cin afectada, con derrame masivo(> 50 a 100 rnL). El
grado de dolor es proporcionalmente inferior a la mag
nitud del edema, con lo que recuerda a la artritis asim
trica de las espondiloartropatas seronegativas. La
inflamacin cede en das a semanas (con una media de
ocho das) aun sin antibioticoterapia. Los pacientes no
tratados pueden tener ataques recurrentes en la misma
articulacin. El lquido sinovial tiene caractersticas in
flamatorias, con un notable predomino de neutrfilos.
Adems de la artritis, con frecuencia hay inflamacin
periarticular de tendones y bolsas. Esto ocasiona tendi
nitis y bursitis episdicas, en especial alrededor de las
articulaciones afectadas con artritis. Pueden observarse
dolor en el taln y "dedos en salchicha".
Las anomalas neurolgicas caractersticas de la
enfermedad de Lyme aguda diseminada afectan al sis
tema nervioso central y perifrico e incluyen neuropa
f tas craneales, radiculopatas perifricas y meningitis.
j La parlisis de Bell unilateral por afeccin del sptimo
par craneal es la neuropata craneal ms comn; la en
fermedad de Lyme es una de las causas raras de parli
i.
sis facial bilateral. Otros nervios craneales pueden estar
li afectados, en especial aquellos que participan en la fun
l cin de los msculos oculares, pero es rara la afeccin
~ de los nervios craneales inferiores (IX a XII). La enfer
medad del sistema nervioso perifrico se presenta ms
1
u.
a menudo como una neuropata sensoriomotriz leve y
en placas. La radiculoneuropata perifrica dolorosa que
1
sigue la distribucin de dermatomas tambin se ha des
crito y por lo general se presenta con afeccin unilate
iil ral de la extremidad. Los pacientes no tratados con
radiculopata unilateral pueden desarrollar afeccin de
la extremidad opuesta al paso del tiempo, dando el as
111 pecto de una enfermedad simtrica Las pruebas neuro
fisiolgicas muestran anomalas en los nervios
sensoriales y la biopsia limitada expresa datos de infla
macin epirineural perivascular. Los pacientes con me
ningitis manifiestan cefalea y signos menngeos. El
lquido cefalorraqudeo muestra pleocitosis linfoctica
con glucosa normal y en ocasiones bandas oligoclona
les. A menudo se encuentran anticuerpos intratecales
especficos contra Borrelia burgdorferi y son una he
rramienta diagnstica til para distinguir entre neuro
borreliosis y otras formas de meningitis linfoctica. La
penetracin de espiroquetas hacia el espacio subarac
noideo con inflamacin secundaria se cree que es la
causa de meningitis. Rara vez la encefalitis leve acom
. paa a la meningitis, lo que indica afeccin del sistema
nervioso central.
La carditis ocurre en 8% de los pacientes con en
fermedad de Lyme diseminada y en forma caractersti
ca se presenta con varios grados de bloqueo cardiaco
auriculoventricular, que puede progresar a bloqueo car
diaco completo. Puede ser necesaria la colocacin de
un marcapaso temporal, pero rara vez se requiere de
marcapasos permanente en ausencia de enfermedad sub
yacente del sistema de conduccin. La miopericarditis
por penetracin de B. burgdorferi al tejido cardiaco y el
infiltrado linfoplasmoctico secundario puede conducir
a disfuncin cardiaca, pero es poco frecuente la miocar
diopata crnica. No hay valvulopata cardiaca.
Las caractersticas de la enfermedad de Lyme
diseminada pueden ocurrir en formas secuencial o
concomitante. La fatiga y dolor musculoesqueltico
migratorio son los sntomas dominantes en esta eta
pa. Al igual que el eritema migratorio localizado, los
signos de la enfermedad de Lyme diseminada se re
suelven en forma espontnea sin tratamiento espec
fico, aunque las espiroquetas pueden persistir en los
tejidos. Por lo general permanece la fatiga. La mayo
ra de pacientes con enfermedad de Lyme aguda dise
minada tienen signos objetivos de enfermedad y
pruebas serolgicas positivas para B. burgdorferi.
Enfermedad de Lyme crnica
Una pequea proporcin de pacientes ( < 10%) con en
fermedad de Lyme aguda desarrollan signos y snto
mas crnicos que afectan la piel, articulaciones o sistema
nervioso. La acrodermatitis crnica atrfica (AAC), una
lesin cutnea, se ha reportado en 10% de los pacientes
con enfermedad de Lyme en Europa. Esta lesin apare
ce primero como eritema y pigmentacin, seguido por
hipopigmentacin y atrofia de la piel, dando a sta un
aspecto de celofn. De las lesiones AAC puede culti
varse el serotipo B. afzelii de B. burgdorferi; este sero
tipo se encuentra principalmente en Europa y es de
importancia por la rareza de las manifestaciones cut
neas en EUA. La fase inflamatoria de AAC responde
rpidamente a los antibiticos.
De los pacientes con oligoartritis intermitente, 10%
desarrollan inflamacin articular persistente con for
816 Inmunologa bsica y clnica
macin de pannus y destruccin sea. El estudio histo
patolgico de la membrana sinovial muestra caracte
rsticas similares a la artritis reumatoide con depsitos
fibrosos, hipertrofia vellosa, proliferacin vascular e
infiltracin de clulas mononucleares. Los pacientes
con artritis crnica de Lyme tienen ttulos elevados de
lgG especfica contra B. burgdorferi y es ms probable
que tengan anticuerpos especficos contra las linfopro
tenas de espiroqueta Osp A que los pacientes con otras
manifestaciones de enfermedad de Lyme. Las pruebas
para factor reumatoide y anticuerpos antinucleares son
negativas. Los pacientes con artritis crnica que no res
ponde a los antibiticos tienen una frecuencia elevada
de HLADR4 y HLADR2 en comparacin con aque
llos que responden al tratamiento. Actualmente persis
te el debate si la artritis crnica se debe a infeccin
persistente, respuestas inmunitarias continuadas con
tra antgenos mal degradados de B. burgdorferi o auto
inmunidad inducida por la infeccin.
Cerca de 5% de los pacientes con enfermedad de
Lyme no tratada desarrollan sntomas neurolgicos cr
nicos, sobre todo por disfuncin cognitiva leve, me
ningoencefalitis o neuropatas sensoriomotrices. Las
pruebas neuropsiquiatricas en ocasiones muestran dis
funcin orgnica cerebral crnica. Hay reportes anec
dticos de enfermedad de Alzheimer y de sndromes
similares a esclerosis mltiple. La persistencia de la
infeccin o el dao neurolgico irreversible pudieran
posiblemente explicar estos signos y sntomas.
Patogenia
La enfermedad de Lyme inicia cuando las espiroquetas
presentes en las glndulas salivales de las garrapatas se
depositan en la piel durante la alimentacin de stas.
Las espiroquetas residen en el intestino medio de las
garrapatas no alimentadas y viajan durante las primeras
24 horas de alimentacin de la garrapata a travs de la
hemolinfa a las glndulas salivales de sta. El plasrni
ngeno, presente en el lquido extracelular de los ma
mferos e ingerido por la garrapata, facilita este proceso.
Las espiroquetas cambian su fenotipo durante su mi
gracin desde el intestino medio de la garrapata hasta
las glndulas salivales y tambin despus del depsito
en el husped. Las protenas de superficie externa ( Osp)
A y B se expresan en forma dominante por las espiro
quetas en el intestino medio, en tanto que la poblacin
de las glndulas salivales produce cantidades abundan
tes de Osp C. Otras linfoprotenas, incluyendo la pro
tena A transportadora de decorina (DbpA), pueden
causar regulacin ascendente en este proceso. La DbpA
se une a la decorina, una protena de mamferos que
cubre las fibras de colgena; se cree que la DbpA faci
lita la insercin de las espiroquetas a la matriz de tejido
conectivo en la piel. La saliva de la garrapata contiene
propiedades inmunosupresores y anticoagulantes que
(Captulo 49)
podran aumentar la infectividad de las espiroquetas.
Despus de su replicacin local, stas penetran a travs
de las capas drmicas y entran a los vasos sanguneos
donde se diseminan en forma amplia. La gravedad de
la enfermedad est determinada por una combinacin
de factores que incluyen virulencia y nmero de espi
roquetas y genotipo del husped. Una caracterstica sor
prendente de la infeccin por B. burgdorferi en humanos
y en modelos animales es la falta de microorganismos
en los sitios enfermos en relacin con la respuesta in
flamatoria. Estudios recientes han mostrado que las Osp
lipidizadas de B. burgdorferi (y lipoprotenas de
T. pallidum) son estimulantes potentes de las clulas in
munitarias innatas y pueden iniciar inflamacin local
cuando se inyectan en la dermis. Las lipoprotenas se
unen a travs de su radical lipdico a un patrn de iden
tificacin de receptores similares al TollT (TLR 4) y a
travs de una cascada de elementos de sealizacin ac
tivan NFKB para causar activacin celular; el correcep
tor lipopolisacrido CD 14 aumenta esta respuesta. B.
burgdorferi puede causar sobreexpresin de las mol
culas de adhesin incluyendo selectina E, molculas de
adhesin celular vascular .(VCAM)1 y molculas de
adhesin intercelular (ICAM), 1 en las clulas del en
dotelio vascular, lo que facilita la entrada de clulas in
munitarias innatas a los sitios de infeccin. Las
espiroquetas tambin causan sobreexpresin de las ci
tocinas por las clulas endoteliales, clulas de la gla y
clulas sinoviales. De hecho, gran parte de la inflama
cin aguda que se observa en la enfermedad de Lyme
puede estimularse por Osp, y la regulacin de la expre
sin de Osp durante la evolucin de la infeccin proba
blemente desempee una funcin de importancia en la
actividad de la enfermedad. Casi 10% del genoma se
compone de genes que podran codificar lipoprotenas.
Aunque la mayor parte de Osp no tienen una funcin
biolgica conocida, su representacin abundante en el
genoma sugiere que tiene importancia decisiva para la
biologa de las espiroquetas.
In vitro, las clulas fagocticas engloban y des
truyen con rapidez a B. burgdorferi, liberando me
diadores inflamatorios lo que incluye intermediarios
de oxigeno reactivos (IOR), xido ntrico y citocinas
en el proceso. Ni los intermediarios reactivos de oxi
geno ni el xido ntrico parecen ser esenciales para la
destruccin, porque las espiroquetas tambin son des
truidas por clulas de pacientes con enfermedad granu
lomatosa crnica que no produce intermediarios
reactivos de oxigeno, y los animales tratados con in
hibidores de la sintetasa de xido ntrico, la cual sus
pende la produccin de este compuesto, permanecen
resistentes a la enfermedad.
La inmunidad especfica mediada por clulas T es
desencadenada por la infeccin con B. burgdorferi,
aunque la magnitud de estas respuestas puede variar
de acuerdo a la virulencia de la espiroqueta, carga del
 Enfermedades por espiroquetas: sfilis y enfermedad de
patgeno y factores genticos del husped. Los mode
los murinos de borreliosis de Lyme han probado utili
dad para establecer la funcin de la inmunidad
especfica en la patogenia de la enfermedad de Lyme.
Los ratones infectados a nivel experimental desarro
llan artritis aguda y carditis en el lapso de dos semanas
de la inoculacin de las espiroquetas; al igual que en
humanos, la enfermedad sufre de regresin an si las
espiroquetas persisten en los tejidos. Los infiltrados in
flamatorios estn compuestos principalmente de clu
las inmunitarias innatas, con predominio de infiltrado
de neutrfilosen las articulacionese infiltracinde ma
crfagos de la base del corazn, las cuales son caracte
rsticas de la carditis de Lyme murina. B. burgdorferi
causa manifestaciones similares de enfermedad en el
ratn con inmunodeficienciacombinada grave (IDCG)
con falta de clulas B y T, lo que confirma la funcin
de la respuesta inmunitaria innata en las alteraciones
hstopatolgicasasociada con la enfermedad de Lyme.
A diferencia de los ratones inmunocompetentes, la en
fermedad no muestra regresin en la IDCG. Los com
ponentes de la inmunidad especfica que median la
regresin del transtomo difieren de acuerdo con el si
tio examinado. La transferencia pasiva de lgG espec
fica contra B. burgdorferi es suficiente para inducir
regresin de la artritis en ratones con IDCG y deficien
cia de clulas B, pero no. tiene efectos sobre la carditis.
En cambio, la transferencia adoptiva de clulas T CD4
en ratones con deficiencia selectiva de receptores de
clulas T af3 facilita la regresin de la carditis.
Aunque no se requieren para la regresin de la
artritis, las clulas T especficas contra B. burgdorferi
pueden modular la gravedad de la artritis. Los estudios
utilizando ratones con deficiencia gentica de CD4 y
CDS han sugerido que ambos subgrupos pueden exa
cerbar la artritis en ratones y que las clulas T CD4
especficas contra B. burgdorferi pueden causar artritis
. grave en hmsters. Es compleja la funcin de las clu
1 las T CD4 colaboradoras (TH) y de sus citocinas en
relacin con las enfermedades. Las clulas TH1 espe
:i
S
gi
cficas contra B. burgdorferi que producen citocinas
proinfamatorias, incluyendo IFNy, pueden encontrar
"' se en pacientes con enfermedad de Lyme crnica y en
~ cepas de ratn susceptible a enfermedad grave, lo cual
a sugiere que las respuestas de TH1 son nocivas para el
~ husped. Esta idea se apoya por el dominio de las res
puestas de clulas TH1 en una cepa de ratn resistente
i
u.
a la enfermedad (BALB/c). Sin embargo, B. burgdor-
feri desencadena sobre todo actividad de las clulas
l
TH1 en el ratn C57BL/6 resistente a la enfermedad.
El anlisis cintico de citocinas de las cepas resistentes
a la enfermedad sugieren que las citocinas proinflama
o
torias tempranas pueden ser de utilidad en el husped
para promover la activacinde las clulas inmunitarias
1111
@
innatas, con lo que se facilitara la eliminacin de espi
roquetas. La accin antiinflamatoria de las clulas TH2,
Lyme 817
en forma notable la produccin de IL4, se correlacio
na con regresin acelerada de la enfermedad estableci
da, lo cual sugiere que su funcin es reducir las
respuestas inflamatorias despus de la eliminacin de
las espiroquetas. En este sentido, cabe hacer notar que
la lnea celular TH1 CD4 puede proteger al ratn con
tra la exposicin a la infeccin, y la neutralizacin de
IL12, una citocina que promuevelas respuestasde TH1,
produce atenuacin modesta de la enfermedad, a ex
pensas de incremento en la carga de espiroquetas.
Funcinde la autoinmunidad
en la enfermedadde Lyme
Hay controversias respecto a si la enfermedad cr
nica de Lyme refleja una infeccin persistente o una
respuesta autoinmunitaria inducida por la infeccin.
Con frecuencia hay incapacidad para detectar espi
roquetas en los tejidos crnicamente enfermos, ya
sea por cultivo in vitro o por amplificacin de DNA
de espiroquetas mediante la reaccin en cadena de
la polimerasa (PCR), lo cual sugiere que en algunos
casos la respuesta inmunitaria persiste despus de
que se ha eliminado a la espiroqueta. Las respuestas
del husped son apropiadas si, por ejemplo, se diri
gen contra antgenos de espiroqueta mal degrada
dos, o inapropiadas (autoinmunitaria) si se perpetan
por los antgenos del husped que contiene compo
nentes similares a los de espiroquetas (mimetismo
molecular). Las respuestas inmunitarias especficas
a Osp A se han implicado en el desarrollo de artritis
de Lyme resistente al tratamiento. Los ttulos eleva
dos de anticuerpos contra Osp A y las clulas T es
pecficas contra esta molcula son frecuentes en
pacientes con artritis de Lyme resistente al tratamien
to, particularmente en aquellos que expresan alelos
HLADR4 o HLADR2. Un pptido de Osp A de B.
burgdorferi tiene homologa importante con los an
tgenos relacionados con la funcin leucocitaria hu
mana (LFA)1 y las clulas T especficas para el
pptido Osp A pueden responder a los LFA1 in vi-
tro. Las clulas T sinoviales reactivas con este epitope
de Osp A pueden detectarse en pacientes que tienen
artritis de Lyme resistente al tratamiento, que ha pro
gresado a la cronicidad, en especial entre individuos
que portan HLADR4. LFA es una molcula de ad
hesin que se expresa en todo el cuerpo y la expre
sin de sus concentraciones se incrementa en el tejido
sinovial inflamado. Se ha postulado que la presenta
cin local al complejo principal de histocompatibi
lidad (MHC) clase 11 de los pptidos LFA1 con
reaccin cruzada perpeta la respuesta de las clu
las T reactivas a Osp A en ausencia de espiroquetas
(y de Osp A), produciendo de ese modo sinovitis
crnica. Aunque apoyan la funcin de la imitacin
molecular en la induccin de la artritis de Lyme cr
nica, estos datos no explican la aparente localiza
818 Inmunologa bsica y clnica
cin de la autoinmunidad a un sitio nico cuando
LFA1 se expresa en otros tejidos, ni la capacidad
de la sinovectoma para curar la artritis.
Los anticuerpos con reaccin cruzada contra com
ponentes neurales pueden contribuir a la neuropata y
a la disfuncin del sistema nervioso central que ca
racteriza a la neuroborreliosis crnica. Los anticuer
pos producidos naturalmente contra la flagelina de
B. burgdorferi pueden unirse a la protena humana 60
de choque trmico, y la inmunizacin con glucolpi
dos de Borrelia puede inducir anticuerpos que se unen
a los ganglisidos del husped in vitro. Pese a estas
observaciones in vitro, no hay datos de que los anti
cuerpos con reaccin cruzada se unan a los tejidos
del husped in vivo; estos anticuerpos no causan en
fermedad en modelos animales.
Persistencia de espiroquetas
Tanto en modelos animales como en humanos, las espi
roquetas pueden persistir en tejidos en ausencia de en
fermedad clnica aparente. Esta "adaptacin del
husped" a las espiroquetas se ha observado en ubica
ciones extracelulares en el tejido conjuntivo, en ausen
cia de inflamacin aguda. En esta etapa el suero del
husped contiene anticuerpos que pueden prevenir nue
vas infecciones, pero dicha inmunidad es incapaz de
eliminar la infeccin establecida. La espiroqueta puede
persistir pese a la respuesta inmunitaria protectora a tra
vs de variacin antignica y mediante el acceso a si
tios con privilegios desde el punto de vista inmunitario.
Aunque las espiroquetas pueden penetrar clulas in vi-
tro, no hay datos directos de que persistan en el interior
de las clulas in vivo. Por lo contrario se sabe que las
espiroquetas cambian con rapidez la expresin Osp
cuando pasan de la garrapata a mamferos; por tanto, la
modulacin de la expresin de antgenos de superficie
por las espiroquetas adaptadas al husped puede ser una
estrategia de evasin empleada para evitar el recluta
miento de clulas inmunitarias innatas y para prevenir
la fijacin de anticuerpos contra Borrelia. Varias pro
tenas de B. burgdorferi parecen expresarse slo in vivo,
y los anticuerpos contra algunas de stas pueden pro
porcionar proteccin contra la exposicin de espiroque
tas de garrapata. B. burgdorferi tambin posee un
cartucho gentico, el locus vis, el cual es capaz de pro
ducir cientos de variantes de protenas a travs de la
recombinacin de un gen con un grupo de genes no
expresados. Este sistema es anlogo a los genes ( vmp)
que codifican protenas variables de la membrana de B.
hermisii, el agente de la fiebre recurrente, aunque la
recombinacin ocurre de forma aleatoria, a diferencia
de las redisposiciones programadas de los vmp. Los
anticuerpos contra variantes protenicas de vls pueden
encontrarse en ratones infectados con B. burgdorferi lo
cual indica que los genes se expresan in vivo y sus pro
ductos son inmungenos. Se ha calculado que una sola
(Captulo 49)
espiroqueta de B. burgdorferi puede dar lugar a cientos
de variantes a travs de recombinacin de los genes vis.
Diagnstico
El diagnstico de enfermedad de Lyme debe conside
rarse en un individuo que ha tenido exposicin ambien
tal u ocupacional a garrapatas y que presenta los
sntomas clnicos descritos antes. El cultivo de B.
burgdorferi es el estndar ideal para demostrar la infec
cin, pero excepto cuando se revisan biopsias de lesio
nes de eritema migratorio, este mtodo es poco sensible.
Otros procedimientos como la reaccin en cadena de la
polimerasa de lquidos o tejidos corporales para DNA
de espiroqueta se encuentran disponibles slo en cen
tros especializados; las pruebas de antgenos en orina
no tienen eficacia comprobada. Las pruebas serolgi
cas (anlisis de inrnunosorbencia ligado a enzimas [ELl
SA] e inmunotransferencia) estn disponibles en el
comercio; aunque son sensibles y especficas, no estn
estandarizadas entre los laboratorios y pueden utilizar
se slo para confirmar la exposicin a B. burgdorferi,
no para demostrar infeccin activa. B. burgdorferi com
parte muchas protenas con otras bacterias, con las cua
les los anticuerpos pueden reaccionar en forma cruzada
y provocar pruebas con resultados falsos positivos. Uno
de los primeros antgenos dirigidos contra los anticuer
pos es la protena flagelar 41kd; los anticuerpos anti
flagelina se observan en otras enfermedades ocasionadas
por microorganismos flagelados, incluyendo aquellas
causadas por espiroquetas orales. B. burgdorferi es un
microorganismo adherente, y la hipergarnmaglobuline
mia o los ttulos elevados de anticuerpos IgM (p. ej.,
factor reumatoide) pueden dar resultados falsos positi
vos. Los pacientes con etapas precoces de la enferme
dad de Lyme pueden tener pruebas serolgicas negativas
si se tratan en etapas tempranas o si sus sueros se exa
minan antes del desarrollo de concentraciones detecta
bles de anticuerpos contra B. burgdorferi. Los pacientes
con enfermedad diseminada por lo general son seropo
sitivos. Deben realizarse pruebas de inmunotransferen
cia en pacientes con pruebas positivas mediante ELISA
para confirmar la presencia de anticuerpos caractersti
cos de B. burgdorferi. Se espera que las formas recom
binantes de los antgenos de B. burgdorferi expresadas
in vivo se incorporen en las pruebas serolgicas e incre
menten su sensibilidad y especificidad. Los Centersfor
Disease Control han publicado lineamientos para el uso
de pruebas serolgicas para apoyar el diagnstico de
enfermedad de Lyme.
Diagnsticodiferencial
Las manifestaciones protenicas de la enfermedad de
Lyme han ocasionado que se le apode "el nuevo gran
imitador". El eritema migratorio contina siendo la ca
 Enfermedades por espiroquetas: sfilis y enfermedad de Lyme 819
racterstica ms singular de la enfermedad de Lyme, pero
puede pasarse por alto o estar ausente; otros trastornos
cutneos incluyen eritema multiforme y picadura por
insectos comunes, los cuales pueden confundirse con
eritema migratorio. La vacuna contra enfermedad de
Lyme, la cual retiene su radical lipdico Osp A, puede
proporcionar una lesin similar a eritema migratorio en
un lapso de horas o das despus de la vacunacin. La
inflamacin articular simula a la artritis de las espondi
loartropatas seronegativas y artritis reumatoide juve
nil. Aun en reas endmicas para B. burgdorferi, las
causas virales de parlisis de Bell y meningitis aspti
cas son ms comunes que la enfermedad de Lyme. El
dolor musculoesqueltico y la fatiga deben distinguirse
de la fibromialgia y sndrome de fatiga crnica. Debido
a que el diagnstico se basa principalmente en las ma
nifestaciones clnicas, con pruebas serolgicas que lo
apoyen, es decisivo que estn presentes los factores de
riesgo apropiado y que se excluyan otras causas de sig
nos y sntomas.
Tratamiento y pronstico
El tratamiento bucal con la arnoxicilina o doxiciclina
por 2 a 4 semanas es eficaz en las etapas tempranas de
la enfermedad y para el tratamiento de la parlisis de
Bell aislada. La infeccin diseminada por lo general se
trata con antibiticos intravenosos, para asegurar la pe
netracin adecuada al sistema nervioso central, pero el
tratamiento bucal se ha utilizado en la artritis aguda
con resultados equivalentes. Como regla, la duracin
de la enfermedad antes del inicio de la antibioticotera
pia predice el tiempo de respuesta; las manifestaciones
neurolgicas crnicas o la artritis pueden tomar meses
para resolverse en algunos pacientes y algunos no res
ponden. La causa ms comn de fracaso de la antibio
ticoterapia es un diagnstico impreciso de enfermedad
de Lyme. sta puede producir fibromialgia y fatiga cr
nica que no responden a la antibioticoterapia.
s
!l
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Prevencin
Las estrategias para la prevencin de la enfermedad
de Lyme incluyen: 1) medidas ambientales, 2) mto
dos para reducir la exposicin de los humanos a las
garrapatas, y 3) vacunacin. La eliminacin de reas
arboladas y con arbustos puede evitar que los ciervos
habiten en la regin, y la aplicacin de insecticidas
puede reducir la poblacin local de garrapatas. Para
individuos en reas endmicas, el uso de ropa que li
mite la exposicin cutnea a garrapatas, el uso de ae
rosoles repelentes de insectos que contengan DEET y
la vigilancia personal diaria en busca de garrapatas
disminuye el riesgo de adquirir la enfermedad. La va
cuna para la enfermedad de Lyme que utiliza la lipo
protena Osp A de B. burgdorferi como antgeno
vacuna! ha recibido en fechas recientes la aprobacin
de la FDA para su administracin en adultos. La in
munizacin requiere de tres inyecciones con lo que se
obtiene una eficacia cercana a 80% para prevenir la
enfermedad de Lyme, pero los ttulos de anticuerpos
protectores disminuyen con rapidez; es de esperarse
que se requieran refuerzos anuales para mantener la
inmunidad protectora. La expresin de Osp A dismi
nuye en las espiroquetas antes de su deposito en los
mamferos, y la vacuna no tiene efecto en las espiro
quetas que han entrado al husped. A su vez.Jas espi
roquetas se destruyen por los anticuerpos contra Osp
de Borrelia que entran al intestino medio de la garra
pata durante las primeras 24 horas de alimentacin;
as, la vacuna previene la transmisin de la espiroque
ta. Estudios fase 1 a III han demostrado que la vacuna
es relativamente segura; no obstante, como las respues
tas inmunitarias contra Osp A se han relacionado con
artritis crnica, existe preocupacin por los efectos a
largo plazo, en especial con la vacunacin frecuente.
Otros antgenos de B. burgdorferi, en especial las pro
tenas Osp C y DbpA expresadas in vivo, se encuen
tran en investigacin como candidatos para antgenos.
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 50
Inmunizacin
Moses Grossman, MD y Abba l. Terr, MD

El objetivo de la inmunizacin en cualquier persona,

Cu.dro ,5()..1, .Momenq ba.trlcos
es la prevencin de la enfermedad. La meta de la in eo la lnmunlzcl6n
munizacin de las poblaciones es la erradicacin de
la enfermedad. La inmunizacin ha contribuido para VlirioHzacin 1721
algunos avances espectaculares de salud en todo el Vacunacin 1796
VSC11a de la rabi 1885
mundo. Las inmunizaciones de la infancia se han acep :tox9$ qiftriC9 1925
tado como parte de la atencin sistemtica de salud; toifolde tetnico 1925
en EUA, el gobierno federal ha financiado la compra '\/$cuna de ia tos'fertna 1925
de vacunas para el sector pblico y todos los estados bU!tM\i d8 virus en 'embrin de pollo t931
han emitido leyes que requieren la comprobacin de Vacuna contra la fiebre amarilla 1937
Vacuna contra la influenza 1943
las inmunizaciones como condicin para ingresar a la Cu~lv.o tlsyla~ c;le .virus . 1949
escuela. Como resultado de esto, poliomielitis, difte Poliovacuna tnactivada (Salk) 1954
ria y ttanos, casi han desaparecido en las naciones Pollovacuna viva atenuada (Sabin) 1956
desarrolladas; sarampin, rubola y tos ferina, se han vaeuna.1CXl\"ltra el sarampin 1960
tomado raras. La viruela se ha erradicado y la Organi . lnmnogle>bulina antitetnica (humana) t962
Vacuna.c<>ntra la rubola 11)66
zacin Mundial de la Salud ha tomado ala poliomie . Va;1,11la contra la parotiditis 1967
litis como siguiente blanco de erradicacin. ViiCuna oontta' h8patitis B 19.75
Erradicatlin ttela viruela 1980
Primera'Vacun recmbinante (hepatitis B) 1986
ANTECEDENTES HISTRICOS Vacurnuxmjugada de pollsaCrido.contra 1988
, H, flu8fl7"' tipo 8
Eliminacin .de la poliomielitiS del hemisferio 1994
Durante centurias se ha reconocido que los individuos occidental
al recuperarse de ciertas enfermedades quedan prote Vacuna contra el virus varicelazoster 1995
gidos de recadas. La introduccin moderadamente exi Vacuna contra la hepatitis A 1995
tosa, pero riesgosa, de pequeas cantidades de lquido Vacuna contra rotavirus 1998
V~puna contra la Ejnfe.rmedad (\e Lyme 1999
de pstulas de viruela en la piel de personas no infecta
das (variolizacin), fue un esfuerzo por imitar este fe
nmeno natural. La introduccin por Edward Jenner de
la vacunacin con virus de la viruela de las vacas ( 1796), TIPOS DE INMUNIZACIN
para proteger contra la viruela humana, fue el primer
uso documentado de una vacuna viral viva atenuada y La inmunizacin puede ser activa, en la cual la admi
el inicio de la inmunizacin moderna. En 1876, Robert nistracin de un antgeno (de ordinario un agente in
Koch demostr la causa bacteriana especfica del car feccioso o toxina modificada) origina como resultado
bunco, y de ah en adelante se identificaron con rapidez la produccin activa de inmunidad o pasiva; en la cual
las causas de varias enfermedades comunes. A partir de la administracin de suero que contiene anticuerpos o
aqu siguieron los intentos para desarrollar agentes in clulas sensibilizadas proporciona proteccin pasiva
munizantes (cuadro 501). al receptor.

823
824 Inmunologa bsica y clnica
INMUNIZACIN ACTIVA
La inmunizacin activa ocasiona la produccin de an
ticuerpos dirigidos contra el agente infeccioso o sus
productos txicos; tambin puede iniciar respuestas ce
lulares mediadas por linfocitos y macrfagos. Los an
ticuerpos protectores ms importantes son aquellos que
inactivan productos bacterianos solubles txicos (anti
toxinas), facilitan fagocitosis y digestin intracelular
de bacterias (opsoninas), interactan con los compo
nentes del complemento srico para daar la membra
na bacteriana y, por tanto, provocar bacterilisis (lisinas)
o evitan la proliferacin de virus (anticuerpos neutrali
zantes). Hace poco se observaron anticuerpos que in
teractan con componentes de la superficie bacteriana
para evitar su adhesin a las mucosas (antiadhesina).
Algunos anticuerpos pueden no ser protectores y me
diante el "bloqueo" de la reaccin de anticuerpospro
tectores con el patgeno, pueden en realidad disminuir
las defensas del cuerpo.
Los antgenos reaccionan con los anticuerpos en
sangre y lquido extracelular, y en las mucosas. Los an
ticuerpos no pueden alcanzar con rapidez los sitios in
tracelulares en la infeccin, donde ocurre la replicacin
viral; sin embargo, son eficaces contra muchas enfer
medades virales de dos maneras: 1) al interactuar con el
virus antes de que ocurra la penetracin intracelular ini
cial, y 2) al evitar que el virus replicado localmente se
disemine desde el sitio de entrada hasta un rgano blan
co importante, como en la diseminacin del polivirus a
partir del aparato digestivo hasta el sistema nervioso
central o el virus de la rabia desde la herida hasta el
tejido neural perifrico. Los linfocitos que actan solos
y los anticuerpos que interactan con clulas linf oides o
con clulas monocticas efectoras K. tambin pueden
reconocer cambios en la superficie de clulas infectadas
con virus y destruir estas clulas "ajenas" infectadas.
Tipos de vacunas
El agente que se utiliza para la inmunizacin activa se
denomina antgeno, inmungenoo vacuna. Puede con
sistir de virus vivos atenuados (virus del sarampin) o
bacterias (bacilo de CalmetteGurin [BCG]), o micro
organismos muertos (Vibrio cholerae ). Tambin pue
de ser un producto bacteriano inactivado (toxoide
tetnico) o un componente simple especfico de bacte
rias (polisacrido de Neisseria meningitidis). Tal com
ponente polisacrido puede conjugarse con una protena
con el propsito de producir inmunogenicidad en una
edad ms temprana (Haemophilus influenzae conjuga
do). Puede serun segmento de DNA recombinante (vi
rus de hepatitis B ), en cuyo caso se expresa en otra clula
viviente (levaduras, Escherichia colii. En cada caso, casi
siempre contiene (aparte del antgeno deseado) otros
ingredientes que incluyen otros antgenos, lquidos en
(Captulo 50)
suspensin que pueden ser complejos y contener ingre
dientes protenicos propios (cultivo de tejido, yema de
huevo) conservadores y adyuvantes para incrementar
la inmunogenicidad (aluminio, conjugado protenico).
Las reacciones indeseables pueden ocurrir no slo con
tra el antgeno, sino tambin contra estos componentes
agregados.
La inmunizacin activa con microorganismos vi
vos generalmente es superior a la inmunizacin con
vacunas con microorganismos muertos, para inducir
respuesta inmunitaria de larga duracin. Una sola do
sis de vacuna de virus vivo atenuado, con frecuencia es
suficiente para una inmunizacin confiable. Las inmu
nizaciones mltiples se recomiendan para poliovirus
en caso de infeccin enteroviral intercurrente o inter
ferencia entre tres tipos de virus administrados de ma
nera simultnea en una vacuna trivalente lo que provee
inmunizacin primaria por completo exitosa. La per
sistencia de inmunidad contra muchas infecciones vi
rales puede explicarse mediante la reexposicin natural
repetida a nuevos casos en la comunidad, el estmulo
antignico desacostumbradamente grande, debido a in
feccin con un agente vivo u otros mecanismos como
persistencia de virus latente.
Todos los materiales inmunizantes (microorganis
mos vivos en particular) deben almacenarse de modo
adecuado para conservar su eficacia. Los fracasos gra
ves de inmunizacin contra viruela y sarampin, han
sido por refrigeracin inadecuada previa al uso. En el
cuadro 502 se muestran los agentes autorizados en la
actualidad para inmunizacin activa.
Factores en la inmunizacin
La inmunizacin activa primaria produce una concen
tracin protectora de anticuerpos con ms lentitud que
el periodo de incubacin de la mayor parte de las infec
ciones y, por tanto, deber inducirse antes de la exposi
cin al agente etiolgico. En contraste, la reinmunizacin
de "refuerzo" en un sujeto previamente inmunizado,
proporciona un incremento secundario rpido (anam
nsico) de la inmunidad.
La infeccin previa tambin puede alterar sustan
cialmente la respuesta contra una vacuna inactivada. Por
ejemplo, los voluntarios recuperados del clera o que
viven en un rea endmica responden a la inmunizacin
parenteral con incremento de la IgA secretora anticlera,
que no se aprecia en los sujetos testigo inmunizados.
La va de inmunizacin puede ser un determinante
clave de la vacunacin exitosa, en particular, si se utili
zan inmungenos no replicantes. De esta manera, la in
munizacin intranasal o por aerosol, que estimula la
inmunidad de las mucosas, a menudo parece ser ms
exitosa que la inyeccin parenteral contra exposiciones
respiratorias virales o bacterianas.
 Inmunizacin 825

Cuadro 50-2. Vacunas para Inmunizacin activa

Tipo de agentes
Enfermedad Producto (va de admlnltlllcln)
Clera Vacuna contra clera Bacteria muerta (SC, IM, ID)
Difteria DPT, DTaP, DT (adsorbido para nios menores de 7 aos de edad); tam Toxoide (IM)
bin disponible en combinacin conjugado con vacuna de H. influen
zae; Td (adsorbido para todos los dems
Encefalitis Vacuna de encefalitis japonesa Virus inactivado derivado de
japonesa encfalo del ratn (SC)
Fiebre amarilla Vacuna contra la fiebre amarilla (embrin de pollo) Virus vivo (SC)
Haemophilus Polisacrido de cpsula conjugado con protena Con polisacrido, protelna
inf/uenza11, conjugada (IM)
infecciones por
Hep!ltitis A Vacuna de hepatitis A Virus de hepatitis A inactiva
' . do (IM)
Hepatitis B Vacuna de hepatitis B (po_rtad<;>res humanos), (DNA recombinante, pro Antgeno recombinante o an
ducido en clulas ,de_ levadura~) . tgeno purificado tratado
con formalina (IM)
Influenza Vacuna con virus de la infi4e.n,za, monovalente o divalente (embrin (:le Virus tipo A y B muertos, com
pollo). La composicin de'ti:(vacuna varia segn ls,irunstanclas platos o fraccionados (IM)
epidemiolgiCSs "'
Lyme, Vacuna contra ehfe(ni'dad deL'yme: Protelna A Upldizada de Bo-
enfermedad de ' rre/la bUrgdorl9ri(IM)
Meningococos vaCtlnadirlbn pali8aeitl> de meningococ (vacuna combinada contra Poiisacrido (SC)
' k>f! grupos A, C, V y W135)
Neurnoccos Vacuria'. (;olivatente con polisacrido de neumococo Polisacrido (SC, IM)
Parotldltls v~cunacon virus vfvo de la parotiditis (embrin de pollo) Virus vivo (SC)
Peste Vacuna contra la peste Bacterias muertas (IM)
Poiiomielitis Vacuna de poliovirius, oral, trivalnte (rin de mono, diploide humano) Virus vivo tipos 1, 11, 111 (oral)
Vacuna contra poliomielitis inactivada Virus muertos tipos I, 11, 111
<ol'a1 .
Rabia Vacuna ~e la rabia (humana diploide) Virus muerto (IM o ID [slo en
preexp9sici!1])
Rotavirus, gastro Vacuna tetravelente contra rotavirus producida en mono rhesus Virus vivo modificado por pre
nteritis infantil disposicin gentica (oral)
por
Rubolab Vacuna con virus vivo de la ri.ibo1a' (humana diploide) Virus vivo atenuado (SC)
Sarampinb Vacuna con virus vivo del sarampin (embrin de pollo) Virus vivo atenuado (SC)
s Ttanos DTP, DT (adsorbida) para nios menores de 7 aos de edad; Td, T Toxoide (IM)
lfl (adsorbido)Hari t(Xlos los dems

1
5
Tifoidea Vacuna contra titOide Bacterias muertas (SC)
Bacterias viv~ atenuadas
(oral)

f
Tos ferina DTP, DTaP Bacterias muertas. Tambin
una vacuna "acelular" que
u.
contiene dos o ms antlge
nos, pero no la clula entera
(IM)
J Tuberculosis Vacuna BCG Micobacterium bovis vivo ate

1
nuado (ID; SC)
Varicela Vacuna contra varicela Virus atenuados vivos (SC)
iil Viruela Vacuna contra viruela (linfa de vaca, embrin de pollo). (Disponibles en Virus vivo de vacuna (ID)
elCDC)

1 Abreviaturas: DTP =difteria, ttanos, ttanos, tos ferina; DT= difteria, ttanos; SC =subcutnea; IM =Intramuscular;
Consulte la lnstrucctn proporcionada por el fabricante para informacin adicional.
b Se dispone de vacunas combinadas.
ID= intradrmlca.
826 Inmunologa bsica y clnica
Debe usarse la va de administracin recomenda
da por el fabricante y aprobada por la FDA. Las vacu
nas que contienen adyuvantescomo hidrxido de
aluminio, siempre deben aplicarse dentro del mscu
lo, el sitio ideal es la porcin anterolateral y superior
del muslo y no por va subcutnea.
El tiempo de la inmunizacin primaria, intervalo
entre dosis y tiempo para las inyecciones de refuerzo,
se basan en consideraciones tericas y experimentos
de vacunacin. Deben seguirse de manera rigurosa las
recomendaciones. Participan muchos factores; por
ejemplo, la edad a la cual se administra la inmuniza
cin contra el sarampin en EUA, ha cambiado de los
12 a los 15 meses debido a la persistencia del anticuer
po materno que, aunque presente slo en pequeas
cantidades, ha mostrado interferir con la formacin
activa de anticuerpos en el nio. Irnico es que ahora
que la mayora de las madres tienen inmunidad contra
el sarampin, inducida ms que adquirida naturalmen
te, su escaso ttulo de anticuerpo puede requerir que la
inmunizacin del nio de nuevo se cambie a los 12
meses de edad.
Debido a la naturaleza clona! de la inmunidad, es
posible (y de hecho se realiza de forma sistemtica) apli
car simultneamente muchos antgenos distintos. Al
gunos antgenos son premezclados (sarampin,
parotiditis, rubola [MMR] y difteria, ttanos, tos feri
na [DTP]), mientras que otros se pueden administrar el
mismo da en sitios distintos (MMR y varicelazster
[VZV]). Sin embargo, las vacunas de virus vivo que no
se aplican el mismo da, deben darse al menos con un
mes de separacin.
La esplenectoma puede deteriorar bastante la res
puesta primaria de anticuerpo contra antgenos depen
dientes del timo, como polisacridos bacterianos,
aunque muchos sujetos esplenectomizados responden
normalmente a polisacridos, debido a preinmuniza
cin por exposicin natural previa a la esplenectoma.
Tcnicas de inmunizacin
Cuando se administran vacunas elaboradas para aplica
cin subcutnea o intramuscular, es esencial jalar el
mbolo de la jeringa antes de inyectar, para estar seguro
de que el producto no se aplica por va intravenosa, lo
cual disminuye el efecto inmunizante e incrementa las
reacciones indeseables. Es muy importante utilizar una
aguja lo suficientemente larga (por lo general> 2.5 cm)
para aplicacin intramuscular de vacunas que contie
nen adyuvante (p. ej., adsorbidas con alumbre o fosfato
de aluminio); la administracin subcutnea de adyu
vantes puede ocasionar necrosis tisular.
Los estudios recientes de tcnicas de inyeccin
sugieren que la parte anterolateral del muslo o el deltoi
des son preferibles a la nalga para evitar la lesin del
nervio citico a la aplicacin en la grasa.
(Captulo 50)
La va intradrrnica de inmunizacin est en estu
dio intenso como medio para obtener una respuesta in
munitaria ms temprana o ms intensa con la misma
cantidad de antgeno, o para inducir una respuesta in
munitaria satisfactoria con una cantidad menor de in
mungenos caros, como vacunas de la rabia y de la
hepatitis B.
Reacciones adversas y relacinriesgo
y beneficio
Todas las vacunas aprobadas y con licencia de uso en
EUA, han demostrado ser seguras y eficaces. Sin em
bargo, cada una de ellas tambin ha mostrado reaccio
nes adversas. En ocasiones, stas son mnimas en
gravedad y frecuencia, como en el caso del toxoide tet
nico. Histricamente, algunos agentes inmunizantes pro
vocaron reacciones adversas que fueron tan graves que
seran inaceptables en la actualidad; dos ejemplos de
esto son la variolizacin y la vacuna original contra la
rabia desarrollada en mdula espinal. La vacunacin
contra la viruela elaborada con virus de la vaccinia, aca
rreaba un riesgo aceptable en la poca en que la viruela
era un peligro inminente y grave. En la actualidad la
viruela est erradicada, la proporcin entre riesgo y be
neficio es nfimo. Ahora la vacuna de ms controversia
para uso sistemtico es la vacuna preparada con clulas
completas para tos ferina Tan solo es 70% efectiva en la
proteccin, provoca reacciones menores muy frecuen
tes y, en ocasiones origina reacciones neurolgicas gra
ves. Sin embargo, an se utiliza ya que la proporcin
entre riesgo y beneficio es baja de manera aceptable.
Japn, el Reino Unido y Suecia, han experimentado un
incremento significativo en los ndices de mortalidad
por tos ferina, desde que se suspendio el uso de la vacu
na. Esta vacuna con clulas completas est siendo susti
tuida en la actualidad por una vacuna acelular contra la
tos ferina. Esta ltima vacuna es cuando menos igual de
eficaz, pero produce menos efectos adversos.
Riesgos clnicosde las vacunas
con microorganismos vivos
Debido a su potencial para infectar al feto, no se deben
aplicar vacunas con microorganismos vivos a una mu
jer embarazada, a menos que exista un riesgo inmediato
(p. ej., epidemia de poliomielitis). Una mujer embara
zada que viaje a un rea endmica de fiebre amarilla,
debe ser inmunizada ya que el riesgo de infeccin exce
de los pequeos riesgos tericos para el feto y la madre.
Sin embargo, si la vacunacin contra fiebre amarilla slo
se lleva a cabo por cumplir un requerimiento legal para
viajes internacionales, la mujer debe solicitar una dis
pensa mediante una carta de su mdico.
Ms an, las vacunas vivas pueden provocar en
fermedad grave e inclusive letal en un individuo con

incompetencia inmunitaria. Por lo general, no se deben
aplicar a sujetos que reciben corticosteroides, alquilan
tes, radiacin u otros inmunosupresores, o personas que
se sabe o sospecha tengan defectos congnitos o adqui
ridos de la inmunidad celular (p. ej., enfermedad de in
munodeficiencia combinada grave, leucemia, linfomas,
enfermedad de Hodgkin e infeccin por VIH). Los pa
cientes con hipogammaglobulinemia pura, pero sin de
fecto en la inmunidad celular, casi siempre toleran bien
las infecciones y vacunas virales, pero tienen un riesgo
1 O 000 veces mayor de complicaciones paralticas so
bre el riesgo usual de un caso por milln de aplicacio
nes, en parte por la reversin frecuente a la virulencia
de la cepa atenuada de poliovirus en el tubo digestivo.
Ya que los vacunados eliminan el poliovirus vivo, tam
poco se debe administrar a los familiares que vivan en
la misma casa del paciente.
Inclusive en sujetos inmunocompetentes, las va
cunas vivas pueden provocar enfermedad leve o, rara
vez, grave.
Las vacunas antiguas contra el sarampin provo
caban fiebre alta y erupcin en una proporcin signi
ficativa de los receptores. La artralgia o artritis leve
recidivante, que puede seguir a la inmunizacin por
rubola, puede representar las consecuencias de una
infeccin secundaria ms que primaria en un indivi
duo quien tenga concentracciones bajas de anticuer
pos no detectados por todos los anlisis y quien tiene
evidencia in vitro de inmunidad celular.
Debido a que el paso a travs del tubo digestivo en
ocasiones provoca reversin de la vacuna oral de polio
virus atenuado (en particular el tipo ID) a neurovirulen
cia, a veces se presenta enfermedad paraltica en los
receptores o, rara vez, en sus familiares no inmunizados,
en especial los adultos. El xito de esta vacuna para evi
tar la diseminacin de la infeccin natural, ha ocasiona
do la paradoja de que, en la actualidad,la vacuna ocasiona
una gran fraccin de los pocos casos de poliomielitis pa
raltica que se encuentran cada ao en EUA. La vacuna
s con virus muertos (Salk) tambin parece eficaz para abo
8l
1
lir la polio. Las mayores ventajas de la vacuna con virus
vivos (Sabio), que apoyan su uso a pesar del pequeo
riesgo de parlisis (cinco casos por milln de dosis en
~"' receptores no inmunes), son la facilidad de administra
!
u.
cin y respuesta inmunitaria ms durable. Es probable
que en los prximos aos se introduzca un programa com
binando la administracin secuencial de ambas vacunas.
1
Las vacunas vivas pueden contener contaminan
tes no detectados e indeseables. Antes, la vacunacin
contra tos ferina y fiebre amarilla que contena suero
J
humano provocaba una hepatitis epidmica. Ms recien
temente, millones de personas recibieron SV 40, un pa
o
povavirus de simio contenido en la vacuna de poliovirus
vivo o inactivado, preparada en cultivo tisular de rin
i111
@
de mono. Aunque se ha aislado un virus muy relaciona
do a SV 40, de cerebros de pacientes con leucoencefa
Inmunizacin 827
lopata progresiva multifocal, enfermedad degenerati
va letal, no existe antecedente conocido de inmuniza
cin para polio en estos casos. Se sospech riesgo de
cncer. en los nios de madres que recibieron vacuna de
polio inactivada durante el embarazo, pero esto no ocu
rri en un seguimiento de 20 aos de una gran cantidad
de nios receptores. En la actualidad, el SV40 puede
detectarse y excluirse de las vacunas virales humanas,
pero pueden trasmitirse otros virus indeseables mediante
vacunas desarrolladas en lneas celulares no humanas.
Se ha informado vacuna contra fiebre amarilla proba
blemente contaminada con virus de la leucosis aviaria.
Tambin se ha demostrado que los bacterifagos y pro
bablemente las endotoxinas bacterianas, contaminan las
vacunas de virus vivos, aunque sin riesgo conocido a la
fecha.
Las vacunas de virus vivos quiz no interfieran
con la prueba drmica de la tuberculina, aunque de
primen algunas respuestas de la funcin linfocitaria.
A diferencia de las vacunas con microorganismos
vivos, las vacunas con virus inactivados pueden aplicar
se con seguridad a individuos inmunocomprometidos.
Sin embargo, quiz no despierte de manera confiable
una respuesta inmunitaria protectora adecuada.
La proporcin entre riesgo y beneficio de la vacu
na con virus vivos del sarampin es lo suficientemente
escaso como para recomendar su uso en pacientes con
infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana
(VIH), inclusive en sujetos inmunocomprometidos.
Otros efectosadversos
Las reacciones alrgicas, pueden presentarse por expo
sicin a la protena de huevo (en vacunas de sarampin,
parotiditis, influenza y fiebre amarilla) o antibiticos o
conservadores (p. ej., neomicina o mercuriales) en las
vacunas virales. Los pacientes quienes se sabe tienen
sensibilidad mediada porigE contra un componente de
la vacuna (p. ej., albmina de huevo en la vacuna contra
la fiebre amarilla desarrollada en huevo), no deben re
cibir la vacuna a menos que se desensibilicen con xito
(en los casos en que la inmunizacin es esencial). En
ocasiones, el producto de un fabricante distinto no con
tiene el alergeno nocivo. Las mejorias en la antigenici
dad y mejores procedimientos de purificacin en la
produccin de vacunas, disminuyen la cantidad de sus
tancias extraas inyectadas y causan menores efectos
adversos.
Informe de efectosadversos
y responsabilidad
legal
Las demandas legales provenientes de la reaccin ad
versa contra las vacunas han provocado incrementos
enormes en el costo de las vacunas en aos recientes.
Esta amenaza para desarrollar y producir nuevas vacu
828 Inmunologa bsica y clnica
nas aceler la aceptacin del National Childhood Vac-
cine Injury Act en 1986, que proporciona compensa
cin a las personas lesionadas por reacciones adversas,
y al mismo tiempo exige que sean reportados varios
efectos adversos y que los mdicos usen los folletos de
informacin acerca de vacunas, preparados porlos Cen-
ters for Visease Control and Prevention (CDC) que
proporcionan informacin sobre los beneficios y ries
gos de las vacunas. Estos folletos son obligatorios cuan
do se utilizan vacunas costeadas por el gobierno y
pueden obtenerse al llamar al 1 800PIKVIPS ( 1800 y refleja la experiencia de infeccin e inmunizacin de
7458477). Tambin se encuentran disponibles en In
ternet en http://www.cdc.gov/. Los mdicos y clnicas
que compran sus propias vacunas pueden preparar sus
folletos de informacin.
Los eventos que deben ser reportados se incluyen
en el cuadro 503. Los reportes deben hacerse llegar
en EUA al Vaccine Adverse Event Reporting System,
1800822 7267. Los efectos adversos previsibles se
pueden disminuir al leer las etiquetas de las vacunas,
almacenarlas cuidadosamente, utilizar el mtodo co
rrecto de administracin en el sitio adecuado y estar al
tanto de las contraindicaciones, en particular, al iden
tificar individuos inmunocomprometidos.
INMUNIZACIN PASIVA
La inmunizacin puede obtenerse de manera pasiva al
administrar suero o clulas inmunorreactivos prefor
mados.
El anticuerpo, ya sea como suero total o fraccio
nado, gammaglobulina inmunitaria concentrada la cual
es predominantemente lgG, puede obtenerse a partir
de donadores humanos o animales quienes se han re
cuperado de una infeccin o se han inmunizado. Estos
anticuerpos pueden proporcionar proteccin inmedia
ta a una persona deficiente en anticuerpos. La inmuni
zacin pasiva es til para individuos. que no pueden
formar anticuerpos o para aquellos sin afeccin inmu
nitaria, quienes puedan desarrollar enfermedad antes
que la inmunizacin activa estimule la produccin de
anticuerpos, lo cual requiere de 7 a l O das.
Adems, la inmunizacin pasiva es til cuando
no hay inmunizacin activa disponible, cuando se uti
liza inmunizacin pasiva junto a la administracin de
vacuna (p. ej., en vacuna contra la rabia), en el manejo
de efectos especficos de ciertas toxinas y venenos y,
finalmente, como inmunosupresor.
El anticuerpo puede obtenerse de humanos o ani-
males, pero el suero de animal origina una respuesta
inmunitaria que provoca eliminacin rpida de la cir
culacin del receptor de las molculas protectoras y ries
go de reacciones alrgicas, en particular, en enfermedad
del suero o anafilaxia (vase despus). De esta manera,
para obtener un efecto protector similar, se debe inyec .
(Captulo 50)
tar mucho ms antisuero animal, comparado con la can
tidad de antisuero humano (p. ej., 3 000 unidades de
antitoxina tetnica equina contra 300 unidades de in
munoglobulina humana contra el ttanos).
lnmunoglobulinas humanas
Esta preparacin deriva del fraccionamiento en alco
hol de una mezcla de plasma. El contenido de anti
cuerpos de inmunoglobulina, es casi todo de tipo lgG,
la mezcla de donadores. Estn disponibles tres tipos de
preparaciones: gammaglobulina inmunitaria estndar
para uso intramuscular (IGIM), inmunoglobulina es
tndar adaptada para uso intravenoso (GGIV) e inmu
noglobulinas especficas con un gran ttulo conocido
de anticuerpo contra un antgeno en particular; estas
ltimas pueden estar disponibles para uso intravenoso
o intramuscular.
La inmunoglobulina debe aplicarse slo cuando
se ha establecido su eficacia. Aunque sus efectos ad
versos son mnimos, la administricin es dolorosa y se
han descrito reacciones anafilactoides raras. No es til
para el nio inmunitariamente normal o el adulto con
infecciones virales frecuentes. No existe evidencia de
que se puedan transmitir infecciones por VIH median
te inmunizacin con inmunoglobulina. Precaucin: el
medicamento intramuscular nunca debe aplicarse por
va intravenosa; se pueden presentar reacciones sist
micas muy graves por la presencia de inmunoglobuli
nas agregadas de alto peso molecular.
La GGIV deriva de la misma mezcla de donado
res adultos, tambin consiste slo de anticuerpos IgG.
Las inmunoglobulinas, se han adaptado para uso intra
venoso al eliminar complejos de alto peso molecular
que pueden activar el complemento en el receptor. Las
ventajas de la va intravenosa son la posibilidad de ad
ministrar grandes dosis de inmunoglobulinas, inicio ms
rpido de la reaccin y evitar inyecciones intramuscu
lares, las cuales son dolorosas y pueden estar contrain
dicadas debido a una tendencia a hemorragias. La
GGIV es til sobre todo como tratamiento de rempla
zo en trastornos por distintos anticuerpos y en el trata
miento de la prpura trombocitopnica idioptica y
enfermedad de Kawasaki. Sin embargo, el costo es casi
cinco veces el de la IGIM. Aproximadamente 2.5% de
los pacientes quienes reciben GGIV, presentan efectos
adversos de fiebre o fenmenos vasoactivos (por lo ge
neral, vasodilatacin), pero estas reacciones se pueden
evitar con la administracin lenta de la sustancia. La
GGIV se ha utilizado en estudios clnicos formales e
informales para diversas enfermedades con caracters
ticas autoinmunitarias o de causa incierta por su capa
cidad para bloquear los receptores celulares Fe, pero
an se desconoce la eficacia en el resto de los casos.
Actualmente est escasa.
 Inmunizacin 829

=: cuadrdsM. Cuadro para lesin por vacunas

Periodo latente
l.DTP; P; DT; Td; o toxoldettnlC;<o8n alguna combinacin con polio; o alguna
otra vacuna que contenga bacterias de Pertussls de clulas completas, extrae
tos de bacteria Pertusss ofragmentos de la misma, oantfgeno(s) especficos
de PertussS".
A. Anafilaxia o c~u~afllctico . Cuatro horas
B. Encefalopatra (1).~nef8Jitis)' 72 horas
C. Cualquier secueta~inclli$o muerte) de una enfermedad, incapacidad, le
sin o tra8torno mencionado antes cuya enfermedad, incapacidad, lesin
o trastprno 8lJrQf;l dntro del periodo prescrito , . No aplicable
11. (a). Sarampin, parotidltis; rubola, o cualquier vacuna que contiene como com
ponente uno de los siguientes:
A. AnafilXiao cho(Ue anaflctico ................................................................ Cuatro horas
B. Encefa.lopatla (o encefalitis) . 5 a 15 das (no menos de cinco das y
no ms de 15 das) para sarampin,
parotiditis, rubola o cualquier vacu
na que contenga cualquiera de los
componentes siguientes
C. Trastorno convulsivo residual de acuerdo con la subseocin (b)(3) .. 5 a 15.das (no menos de cinco das y
no. m.s de 15 das) para sarampin,
parotiditis, . rubola o cu'l~uier vacu
na que contenga cualquiera de los
componentes siguientes
D. Cualquier secuela (incluso la muerte) de"ri enfermedad, int:apacidad,
lesin o trastorno mencionado antes cuya enfermedad, incapacidad;le
sin o trastorno s,4~ge q~n,~~ cten)eriodo pr~~r~to , . No aplicable
11. (b). En el caso de vacunas.@Otra sarampin, parot1dit1s, rubola (MMR), rubo
la (MR) o vacuria de _rtd)ola unieamente:
A. Artritis frrii~ ~,/.;;::::.::;:~:: ; . 42 das
e, CaJqier s.~ela.(in11$> la muerte) ele.una enfermedad, incapacidad,
leaip.o trastorno mencionado antes cuya enfermedad, incapacidad, le
sln o trastorno S!Jrge dentro del periodo prescrito . No aplicable
111. Vacuna contra polk)mielitis (aparte de la vacuna contra poliomielitis inactivada):
A. Poliomielitis paraltica
En un receptor no inmunodeficiente ' 30 das
En un receptor inmunodeficiente .. , . Seis meses
En un caso de la comunidad relacionado con la vacuna ; , .. No aplicable
B. Cualquier complicacin aguda o secuela (Incluso la muerte) de una enfer~
medad, incapacidad, lesin o trastorno mencionado antes cuya enferme~
dad, Incapacidad, lesin o trastornosurge dentro del periodo prescrito ..... No aplicable
IV. Vacuna contra poliomielitis inactlvada:
A. Anafilaxia o choque anafilctico ,.;._ . Cuatro horas
B. Cualquier complicacin aguda o secuela (incluso la muerte) de una ener
medad, incapacidad, lesin o trastorno mencionado antes cuya enferme
dad, incapacidad, lesin o trastorno surgen dentro del periodo prescrito ... No aplicable
Abreviaturas: DTP =difteria, ttanos, pertussis (tos ferina); P = Pertussis; DT =difteria, ttanos; Td = toxoide tetnico y
diftrico combinado (tipo adulto).
Tiempo desde el primer sntoma o manifestacinde inicio o de agravamientoimportante despus de la administracin de la
vacuna.

Preparaciones especiales Suero y antitoxinasanimales

de inmunoglobulinas humanas
Estn disponibles muchas preparaciones con ttulo alto
de anticuerpos especficos. Estas se preparan ya sea
por hiperinmunizacin de donadores adultos o al se
leccionar lotes de plasma que contienen anticuerpo
muy especfico. La mayor parte de stas tienen pre
sentacin intramuscular; en la actualidad, unas pocas
se elaboran para uso intravenoso (cuadro 504).
Estas preparaciones se utilizan slo cuando no est dis
ponible globulina humana, porque tienen un riesgo mu
cho mayor de reacciones anafilcticas. Casi siempre se
preparan de equinos y conejos hiperinmunizados.
No se debe aplicar antisuero de origen animal sin
interrogar con cuidado acerca de exposiciones previas
o respuesta alrgica contra cualquier producto de la fuen
te animal especfica. Siempre que se administre anti
830 Inmunologa bsica y clnica
suero de otra especie animal, se debe tener a disposi
cin una jeringa con adrenalina lquida a 1: 1000. Si se
sospecha alergia (a antisuero de otra especie animal)
por la historia clnica o por la prueba drmica positiva,
y no hay otro tratamiento alternativo posible, se debe
intentar desensibilizacin, segn se menciona en el ca
ptulo 30.
En el cuadro 504 se detallan los diversos mate
riales disponibles para inmunizacin pasiva, de ori
gen humano y de origen animal.
Inmunizacin pasiva
en enfermedades no infecciosas
A. Prevencin de isoinmunizaci6n Rh
Las mujeres Rh negativas estn en riesgo de desarrollar
anticuerpos antiRh, cuando los eritrocitos Rh positivos
penetran en su circulacin. Esto se presenta durante el
embarazo con un feto Rh positivo, ya sea que el emba
razo desemboque en parto a trmino o pretrmino, o en
aborto. Tambin puede presentarse con otros eventos que
se describen despus. El desarrollo de anticuerpos anti
Rh pone en peligro a todos los fetos Rh positivos subse
cuentes, por eritroblastosis. Esto se puede evitar con la
administracin de inmunoglobulina Rh a la madre.
Las mujeres Rh negativas que no hayan desarro
llado anticuerpos antiRh, deben recibir 300 mg de in
munoglobulina Rh dentro de las 72 horas despus del
parto, aborto, transfusin accidental con sangre Rh po
sitiva, biopsia de vellosidades corinicas y, quiz, am
niocentesis, en especial, si la jeringa pasa a travs de la
placenta. Esta inmunizacin pasiva suprime la respues
ta inmunitaria normal a las clulas fetales Rh positivas
que puedan penetrar a su circulacin, y as evita la eri
troblastosis fetal en los futuros fetos Rh positivos; pue
de proteger de manera no especfica, anloga al efecto
"bloqueador" de IgG a grandes dosis, al mejorar las
enfermedades autoinmunitarias como prpura trombo
citopnica idioptica. Inclusive si han pasado ms de
72 horas despus de la exposicin, se debe administrar
la gammaglobulina inmunitaria Rh, ya que resulta efi
caz al menos en algunos casos. Algunos investigadores
tambin han sugerido la administracin de globulina
antiRh a recin nacidos Rh negativas hijas de madres
Rh positivas, para evitar la posible sensibilizacin de la
transfusin matemofetal.
Durante el embarazo se presenta una cantidad sig
nificativa de isoinmunizaciones Rh, ms que durante el
parto. Esto puede evitarse casi por completo con la ad
ministracin de globulina antiRh a las 28 semanas de
gestacin. El American College of Obstetricians and
Gynecologysts recomienda la administracin sistem
tica de 300 mg de inmunoglobulina Rh a las 28 sema
nas de embarazo y de nuevo en el parto tan pronto como
se establece que el nio es Rh positivo. Previo a las 28
semanas de gestacin, cualquier enfermedad acompa
(Captulo 50)
Cuadro SG4. Materiales disponibles para
tnmuntzacln pasiva. (Todos san de origen
humano a menos que se mencione otra cosa)
Enfermedad Prod~o
Botulismo Antitoxina polivalente, equina ABE
(IM, IV)
Citomegalovirus lnmunoglobulil'la CMV (IV)
Difteria Antitoxina diftrica equina (!M)
Hepatitis A lnmunoglobulina (IM)
HepatitisB lnmunoglobulina contra hepatitis B
(HBlg) (IM)
Hipogammaglobuli lnmunoglobulina (IM, IV)
nemia
lsoinmunizacin Rh lnmunoglobulinaRh0 (D) (IM)
(erilroblastosisfetal)
Mordedurade vbora Antivenenode coralilto, equino. Anti
veneno contra cascabel, cabeza de
cobreymocasln, equino (IV)
Picadura de araa Antiveneno de viuda negra, equino
viuda negra (IM, IV)
Rabia lnmunoglobulina contra rabiab (IM)
.Sarai;i:ipin lnmunoglobulina (IM)
:Ttanos lnmunoglobulina antltetnica (IM)
Tos'ferlna lnmunoglobulina contra tos ferina
:.~~:t,;.~;;...;:,' ~
(IM)
..Varice~.
, .. ,., ....... , lnmunoglobulinacontra varicela zos
''t~:,__ff.{';.;,~ .. :. .c.:.: '
t~r (VZIG)d (IM)
=
~i8S:M8E toxina antibOtulnica, equina; CMV =
eitomegakMrus;'4'H~ "' virus de hepatitis B; IM = intra
muscular;VIG = IMIUnQOklbulinad8 _ vacclnla.
Va de administracin.
b El suero antirrblocteequlnopuedeetatar disponible, pero
es menos deseable. ' ~
Las antitoxinas bovina y equina Pt*fentar disponibles,
pero no se recomiendan. Se usan a dosisl: 10 veees ma
yores de la inmunoglobulinatetnica.
d Contacte el centro regional de sangre de ta Cruz Roja en
la localidad.
Nota: Siempre se debe administrar inmunoterapiapasiva o
inmunoprofilaxia tan pronto como sea posible despus
de la exposicin al agente ofensor. El antisuero inmune y
la globulina siempre se aplican intramusculares, a me
nos que se especifique otra cosa. Siempre interrguese
cuidadosamentey haga pruebas de hipersensibilidadan
tes de administrar sueros de origen animal.
ada con hemorragia matemofetal (aborto, amniocen
tesis, rotura de embarazo ectpico ), debe tratarse con
inmunoglobulina Rh (se usa una "minidosis" de 50 mg
antes de 12 semanas, y una dosis estndar de 300 mg de
ah en adelante). Se necesita una dosis mayor cuando
ha tenido lugar una hemorragia matemofetal importan
te (ms de 25 mg/mL de clulas incompatibles).
B. Seroterapia contra picaduras venenosas
La toxicidad del piquete de la araa viuda negra, ser
piente coralillo, crotlidos (vboras de cascabel y otros
tipos de viperinos), puede disminuirse por la adminis

tracin de antivenenos disponibles comercialmente.
stos son de origen equino, de manera que es grande
el riesgo de la enfermedad del suero y siempre debe
considerarse la posibilidad de anafilaxia.
Tambin debe estar disponible antisuero contra pi
caduras de escorpin y otros tipos de picaduras veneno
sas, t}i! especial especies que no se encuentran en EUA.
Con frecuencia est disponible la informacin para
el uso y disponibilidad de antivenenos en los Poison
Control Centers, en particular, en aquellas ciudades que
tienen grandes zoolgicos como Nueva York y San Die
go en EUA. En el hospital Jacobi de Nueva York se ha
establecido un Centro para el tratamiento de mordidas
de vboras ([212] 4308183).Aparte de esto, en el Poi-
son Control Center en Tucson, Arizona se proporciona
un ndice que lista la disponibilidad de todos los antive
nenos ([602] 6266016 o 6266000).
C. Sndrome Kawssaki
Esta grave enfermedad, un tipo de vasculitis generali
zada, produce aneurismas en las arterias coronarias que
pueden provocar infarto del miocardio en una cantidad
importante de casos. Hay evidencia de que una dosis de
400 mg/kg de IgG diariamente por 5 das aplicados tan
tempranamente como sea posible durante la fase aguda
de la enfermdad ayuda a mejorar la salud del paciente.
Una dosis nica de 2 g/kg de GGIV administrada du
rante un periodo de 1 O horas es igualmente eficaz.
D. Prpura trombocitopnica
En esta enfermedad, se aplica GGIV porque se presu
me sta prolonga la supervivencia de las plaquetas, al
bloquear los receptores Fe para IgG en los macrfa
gos que ingieren plaquetas recubiertas de anticuerpos.
Riesgos de la Inmunizacin pasiva
Se puede desarrollar enfermedad con una sola inyec
j cin de suero extrao pero, con mayor frecuencia, se
'! presenta en pacientes que han sido inyectados previa
mente con protenas de la misma especie o de alguna
relacionada. Las reacciones varan en gravedad, desde
.. enfennedaddel suero (captulo 28) que se presenta de
~ das a semanas despus del tratamiento, hasta ana te efectiva, pero slo est protegido el individuo in
a laxia (captulo 27). Se ha reportado encefalopata des
~ mielinizante.
u.
Rara vez, la administracin de inmunoglobulina
1 humana es seguida por reacciones alrgicas simila
res, pero cuando sucede es peculiar en pacientes con
]
deficiencia selectiva de lgA (captulo 21). La hepati
tis viral puede trasmitirse por plasma humano entero
o suero, pero no por la fraccin purificada de gamma los receptores de la vacuna oral contra la polio es in
1ill globulina.
La administracin de linfocitos intactos para pro
mover inmunidad celular, es peligrosa si el paciente tie
@
ne depresin inmunitaria. La ce1ula injertada del donador
Inmunizacin 831
puede "rechazar" al receptor por la reaccin de injerto
contra husped (captulo 52).
INMUNIZACIN COMBINADA
PASIVAY ACTIVA
Las inmunizaciones pasiva y activa a menudo se apli
can simultneamente para proporcionar proteccin
inmediata transitoria y de desarrollo lento, durable,
contra la rabia o el ttanos. La respuesta inmunitaria
contra el agente activo puede o no estar deteriorada
por los anticuerpos administrados pasivamente si se
aplican inyecciones en sitios separados. El toxoide te
tnico ms la inmunoglobulina tetnica pueden dar una
respuesta superior a la que se genera por el toxoide
solo, pero despus de la administracin de antisuero
para la rabia, se contina la inmunizacin para asegu
rar una respuesta adecuada.
Las vacunas de virus. vivo administradas por va
parenteral, como sarampin y rubola, no deben darse
al menos hasta las seis (y de preferencia 12) semanas
despus de la administracin de la inmunoglobulina.
INDICACIONES CLNICAS
PARA LA INMUNIZACIN
Los procedimientos de inmunizacin se encuentran
entre las medidas ms econmicas y eficaces que exis
ten para la conservacin y proteccin de la salud. La
decisin de inmunizar a alguna persona determinada
contra un patgeno especfico, es un juicio complejo
basado en la valoracin del riesgo de infeccin, conse
cuencias de la enfermedad natural no modificada, dis
ponibilidad de inmungeno eficaz y seguro, y duracin
de su efecto.
INMUNIDAD COMUNITARIA
El microorganismo que provoca el ttanos es ubicuo,
y la vacuna tiene pocos efectos adversos y es altamen
munizado. De esta manera la inmunizacin debe ser
universal. En contraste, una persona no inmune que
resida en una comunidad la cual ha sido bien inmuni
zada contra el poliovirus, y no viaja, tiene poca opor
tunidad de encontrar virus agresivos (virulentos). De
aqu que la inmunidad "comunitaria" protege a las
personas no inmunizadas, ya que el tubo digestivo de
capaz de colonizarse o trasmitir el virus agresivo. Sin
embargo, si una porcin sustancial de la comunidad
no est inmunizada, el virus silvestre introducido puede
circular y provocar enfermedad entre el grupo no in
832 Inmunologa bsica y clnica
mune. De este modo, se han presentado brotes focales
de poliomielitis en las comunidades religiosas que ob
jetan la inmunizacin.
CAMBIO ANTIGNICO
Y VARIACIONES ANTIGNICAS
Cada subtipo viral inmunitariamente distinto, requiere
un estmulo antignico especfico para la proteccin efi
caz. La inmunizacin contra infeccin por adenovirus
no ha beneficiado a las poblaciones civiles sujetas a di
ferentes tipos de adenovirus, en contraste con el valor
demostrado de la vacuna dirigida contra unos pocos ti
pos de adenovirus epidmicos entre los reclutas milita
res. De manera similar, la inmunidad contra el virus tipo
A de la influenza, es transitoria por las mutaciones im
portantes en la qumica de la superficie del virus cada
pocos aos (cambios antignicos). Estos cambios hacen
obsoleta la vacuna desarrollada previamente, y pueden
no permitir una produccin, distribucin, y utilizacin
suficientes del nuevo antgeno a tiempo para evitar la
diseminacin epidmica de la cepa alterada La varia
cin antignica tambin puede ser un impedimento im
portante para la inmunizacin contra infeccin por VIH.
ALGUNAS ENFERMEDADES
ESPECFICAS
Tos ferina
Varias vacunas acelulares que se utilizaron en Japn
en los pasados 12 aos, son suspensiones salinas de
dos antgenos: factor de proliferacin de linfocitos tra
tado con formol (toxina de B. pertussis) y hemagluti
nina filamentosa. El grado de proteccin obtenida por
la vacuna acelular parece ser ms o menos el mismo,
o incluso mejor de aquel del producto de la clula to
tal y son menos frecuentes las reacciones leves (fie
bre, dolor). Ya se ha autorizado la vacuna acelular
contra tos ferina (en combinacin con toxoides dift
rico y tetnico [DT]) para nios mayores de 15 meses.
La autorizacin para nios menores est en espera de
la evaluacin de los estudios que se han terminado.
Poliomielitis
Estn disponibles dos tipos de vacuna de polio. La va
cuna oral viva atenuada (Sabin), utilizada en EUA y en
muchas partes del mundo, es barata, eficaz y se admi
nistra con facilidad. La infeccin que provoca parlisis
se presenta en uno de cada siete millones de receptores
inmunodeficientes o miembros de su familia. La vacu
na del virus muerto (Salk) tambin es eficaz, en particu
lar, en su nueva presentacin "potencializada", Requiere
(Captulo 50)
inyeccin y proporciona una inmunidad de duracin ms
corta, pero est libre del riesgo de producir parlisis en
el receptor o miembros de su familia. Los sujetos inmu
nodeficientes deben recibir la vacuna de virus muertos.
Los adultos de los pases desarrollados, que nunca se
han inmunizado, estn protegidos por inmunidad co
munitaria y, por tanto, deben inmunizarse con la vacuna
muerta (Salk) antes de viajar a las reas endmicas de
polio.
Hepatitis A
Aunque la vacuna contra el virus de la hepatitis A (VHA)
se autoriz en EUA en 1995, la enfermedad es la prin
cipal infeccin viral prevenible por vacunacin amplia.
La vacunacin sistemtica contra VHA se recomienda
para todos los grupos de riesgo elevado, incluso viaje
ros a pases con enfermedad endmica, varones homo
sexuales con vida sexual activa, usuarios de drogas
ilegales, nios en comunidades con alta tasa de infec
cin y personas con hepatopatas crnicas (por el ries
go de insuficiencia heptica aguda por el virus) o
trastornos de coagulacin. La vacunacin contra VHA
puede considerarse para el control de la diseminacin
de la enfermedad a personas no infectadas durante bro
tes epidmicos en comunidades o instituciones.
La profilaxis despus de la exposicin con inmu
noglobulina (IG) contra VHA a dosis de 0.02 mLJkg se
recomienda para personas expuestas a VHA en las dos
semanas anteriores y que no se hayan inmunizado pre
viamente con vacuna contra VHA al menos un mes an
tes. Debe someterse a pruebas de deteccin al paciente
ndice, pero no los contactos, por medio de la lgM con
tra VHA a fin de corroborar el diagnstico. La inmuno
globulina tambin se recomienda en otras situaciones
en las que se confirma la enfermedad, como enferme
dad en el hogar o de contacto sexuales, empleados en
instituciones de cuidado o manejadores de alimentos.
Hepatitis B
Desde hace varios aos se ha dispuesto de vacuna con
tra la hepatitis B, y se usa para poblaciones especiales:
profesionales de atencin a la salud, lactantes de ma
dres con antgeno de superficie positivo. Una recomen
dacin de 1992 con amplia aceptacin es la inmunizacin
universal contra hepatitis B en la lactancia.
Influenza
La administracin anual de vacuna inactivada de las
cepas actuales del virus de la influenza contina sien
do el principal medio para la prevencin y reduccin
en la gravedad de la enfermedad en poblacin selec
cionada de riesgo elevado de morbilidad, complica
ciones y mortalidad. Esto incluye a todas las personas

de 65 aos de edad o mayores, aquellos menores de
65 aos con enfermedades cardiovasculares o pulmo
nares, con hospitalizacin reciente por otras enferme
dades crnicas o aquellos que residen en instituciones
de cuidado crnico; los menores de 18 aos de edad o
aquellos que reciben tratamiento a largo plazo con
cido acetilsaliclico (a causa del riesgo del sndrome
de Reye); y en mujeres en quien es probable que se
encuentren en el segundo o tercer trimestres de emba
razo durante la temporada de influenza. Para evitar la
trasmisin a estas personas tambin se recomienda la
vacunacin para todo el personal de atencin a la sa
lud que est en contacto con pacientes; personal de
instituciones de cuidado crnico, asilos, servicios de
asistencia y manutencin; y en contactos en el hogar
que se encuentran en riesgo elevado.
La vacuna no debe administrarse durante una en
fermedad febril aguda o a una persona con sensibilidad
anafilctica demostrada a ninguno de los componentes
de la vacuna. La mayora de las personas sensibles al
huevo no tendrn reaccin alrgica a las pequeas can
tidades de protena de huevo en la vacuna, pero deben
valorarse con pruebas cutneas apropiadas, de prefe
rencia por un alerglogo capacitado y que se encuentre
familiarizado con la tcnica e interpretacin de la prue
ba y posiblemente est indicada la desensibilizacin.
La influenza y las vacunas contra neumococo pue
den administrarse en forma simultnea en sitios dife
rentes.
Rabia
En EUA se han autorizado tres vacunas contra la rabia
con virus inactivados para administracin intramus
cular tanto para profilaxia antes como despus de la
exposicin; la vacuna de clulas diploides humanas
(HDCV), la vacuna adsorbida contra rabia (RVA) y la
j vacuna purificada de embrin de pollo (PCEC). Todas
~ tienen eficacia y seguridad similares. La HDCV tam
i bin puede administrarse por va intradrmica pero slo
antes de la exposicin. Las dos preparaciones de IgG
contra la rabia obtenida a partir de donadores huma
i.
nos hiperinmunizados (inmunoglobulina contra la ra
lii bia, RIG) tambin se encuentran disponibles a una
I dosis recomendada de 20 UI/k:g.
~ La profilaxia despus de la exposicin consiste
de la administracin de una dosis nica de RIG alre
1
u.
dedor del sitio de la herida si esto es posible, y el resto
1 por va intramuscular, seguido por la vacunacin de 1
mL IM en los das O, 3, 7, 14 y 28. Si hay antecedentes
J
de vacunacin la vacuna slo se administra a dosis de
1 mL IM en los das O y 3. La vacunacin antes de la
i exposicin para personas en riesgo elevado de expo
l sicin a animales probablemente rabiosos consiste la
ill
@
inmunizacin primaria por vas intradrmica o intra
muscular seguido por una vacunacin de refuerzo a
Inmunizacin 833
intervalos de 6 a 24 meses, dependiendo del estado de
anticuerpos y el grado de exposicin ocupacional.
Clera
La inmunizacin contra el clera ofrece slo protec
cin temporal e incompleta. Se administra poco a los
viajeros y debe aplicarse slo cuando es grande el ries
go de exposicin o para cumplir con las normas locales.
Varicela
En EUA se autoriz desde 1995 la vacuna de virus de
varicelazoster (VVZ) de cepas atenuadas y se reco
mend la inmunizacin sistemtica de todos los nios
entre 12 y 15 meses de edad. Puede administrarse en
forma simultnea con la vacuna MMR, pero no en la
misma jeringa. Puede estar indicada antes de que el
nio ingrese a una guardera o a la escuela en ausencia
de infeccin documentada con inmunidad. Es eficaz
para prevenir la infeccin o la gravedad de la enfer
medad modificada en personas susceptibles en los tres
das siguientes a la exposicin, sin incrementar el riesgo
de efectos secundarios por la vacunacin. Se recomien
da para todos los trabajadores sanitarios susceptibles
y para aqullos con alto riesgo ambiental.
La vacuna de virus vivos est contraindicada en
inmunodeficiencia celular. En nios seleccionados con
infeccin asintomtica por VIH, cuyos recuentos de
clulas T CD4 se encuentran 25% de los valores espe
rados pueden inmunizarse con dos dosis a intervalos
de tres meses. No debe administrarse a personas con
neoplasias linfticas o de la mdula sea.
Las reacciones adversas son poco comunes y con
mayor frecuencia se presentan exantemas. La enferme
dad ms grave reportada despus de la vacunacin son
en general similares a las que se presentan despus de la
enfermedad natural pero con una frecuencia menor. La
trasmisin del virus vacunal es muy rara e induce una
enfermedad leve en un.receptor inmunocompetente.
Enfermedad de Lyme
En fechas recientes se ha autorizado el uso de una va
cuna nueva desarrollada por mtodos recombinantes
de la protena A de la superficie externa lipidizada de
Borrelia burgdorferi. Se administra en tres dosis en
lapsos de un ao y se recomienda slo para aquellos
que viven en reas endmicas durante la temporada
de trasmisin de la enfermedad.
Enfermedad por rotavirus
El rotavirus infecta a casi todos los nios menores de
cinco aos de edad en todo el mundo y es la causa ms
comn de gastroenteritis grave en este grupo de edad.
834 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 50)

En EUA se autoriz en 1998 el uso de una vacuna oral
multivalente con rotavirus vivos para administracin
sistemtica a los 2, 4 y 6 meses de edad. Esta vacuna
reduce en forma importante la frecuencia, gravedad y
mortalidad de la enfermedad. Al igual que todas las
vacunas de virus vivos, no debe administrarse a lactan
tes inmunocomprometidos.
EDAD DE INMUNIZACIN
La historia natural de una enfermedad determina la
edad a la cual se debe aplicar la inmunizacin. La po
liomielitis, tos ferina y difteria a menudo afectan a los
lactantes; por tanto, la inmunizacin contra esas en
fermedades debe iniciarse poco despus del nacimien
to. Las consecuencias graves de la tos ferina son raras
despus de la infancia temprana y la vacunacin con
tra la tos ferina, por lo general, no se recomienda des
pus de los seis aos de edad. Debido a que el riesgo
principal de la rubola es el sndrome de rubola con
gnita, y ya que casi la mitad de los casos de rubola
congnita se presentan con el primer embarazo, es muy
importante inmunizar a cuantas mujeres sea posible
antes de la pubertad. De este modo se evita el riesgo
terico de vacunar a una mujer embarazada y poner
en peligro al feto, aunque no se ha reportado de que
los fetos inmunizados de manera inadvertida se hayan
daado por su exposicin al virus atenuado.
La eficacia de inmunizacin tambin puede estar
relacionada con la edad. Puede haber un fracaso por la
presencia de anticuerpos que interfieren o un sistema
inmunitario subdesarrollado. Los nios no se pueden
proteger confiablemente con vacunas vivas de saram
pin, parotiditis o rubola, hasta que haya desaparecido
el anticuerpo derivado de la madre. Ya que una propor

Cuadro 50.5. Esquema de Inmunizacin r~omendado en l .. Infancia. EUA, enerodl.clembre 2000

Edad

Vacuna Al 2 4 6 f2 15 18 24 46 1181'2'14a16
nacer mes l'l'leeM 1neeetJ. rtteses meeee tneaes ltl98es maee aft>a ..W. aflos
Hepatitis Bb HepB
(Hep B) HepB HepB

Difteria, ttanos, tos DTaP DTaP DTaP DTaP

ferina

Haemophilus influen- Hib Hib Hib

zee tipo bd

Poliomielitis IPV IPV IPV IPV

Sarampin

Parotiditis

Rubola' MMR

Varicelag Var

Vacunas que deben administrarse si se omitieron dosis previas recomendadas o si se administraron antes de la edad mnima recomen
dada.

Recomendada en estados o regiones selectas.

Nota: El 22 de octubre de 1999, el Advfso,.Y Commlttee on lmmunization Practicas (ACIP) recomend que la vacuna tetravalente contra rotavirus
obtenida de mono rhesus (RRVTV]), la nica vacuna autorizada contra rotavirus ya no se utilizar en ese pas (MMWR, Vol. 28, No. 43, Noviem
bre 5, 1999). Se debe tranquilizar a los padres de los nios que recibieron vacuna contra los rotavirus antes de julio de 1999 que a fa fecha no se
incrementa el riesgo de intususcepcin.
El esquema indica las edades recomendadas para la administracin sistemtica de las vacunas autorizadas en la infancia a partir del 1 de
noviembre de 19.99. Cualquier dosis no administrada a ta edad recomendada debe "actualizarse" en cualquier visita subsiguiente cuando est
 Inmunizacin 835

cin de nios inmunizados hasta de un ao de edad es
incapaz de desarrollar anticuerpos despus de la vacu
nacin contra el sarampin, la edad recomendada para
la administracin ha cambiado hasta los 15 meses. Sin
embargo, como el sarampin es cada vez ms una en
fermedad poco comn en EUA, la mayora de las ma
dres tienen anticuerpos derivados de vacuna de duracin
ms corta que los anticuerpos inducidos por enferme
dad. Por tanto, tiene sentido volver al programa de in
munizacin de 12 meses, particularmente si hay
probabilidad de que el lactante sea expuesto, de ordina
rio en viajes. Ms an, el retraso en la inmunizacin se
acompaa de disminucin en la cantidad de nios real
mente inmunizados, lo que aproxima al ndice mejora
do de seroconversin. Los sujetos vacunados a una edad
ms temprana, de acuerdo con las recomendaciones da
das entonces, deben ser revacunados. Los lactantes con
frecuencia desarrollan infecciones graves con H. influen-
zae tipo b, neumococos o meningococos, pero inyec
tarlos con polisacrido capsular purificado ha sido
incapaz de provocar una buena respuesta de anticuer
po, a pesar de la excelente actividad de este mismo an
tgeno en nios mayores y adultos. Este tema ha sido
atendido por el desarrollo de varias vacunas conjuga
das de H. influenzae (polisacrido conjugado con pro
tenas). Se realiza un esfuerzo similar para vacunas de
polisacridos de Neisseria meningitidis y Streptococ-
cus pneumoniae.
Recomendaciones
para inmunizaciones en la infancia
A pesar del extraordinario impacto de la inmunizacin
en los pases desarrollados, la Organizacin Mundial de
la Salud (OMS) estima que de cada mil nios nacidos en
la actualidad, cinco estn incapacitados por poliomieli
tis, 1 O mueren por ttanos neonatal, 20 mueren de tos
ferina, y 30 mueren de sarampin y sus complicaciones.
Un programa razonable de inmunizaciones contra en
fermedades infecciosas se inicia en la infancia, cuando

Indicado y sea factible. Pueden autorizarse y recomendarse vacunas adicionales durante el ano. La autorizacin de vacunas combinadas puede
utilizarse si cualquiera de los componentes de la combinacin est indicado y los componentes de otra vacuna no estn contraindicados. Se
deben consultar las instrucciones del fabricante para informacin detallada.
b Los laetantas nacido de madrea negativa para antgeno de superficie de la hepatHls B (HBsAg) deben recibir la primera dosis de vacuna
contra hepatitis B a los dos meses de edad. La segunda dosis debe administrarse al menos un mes despus de la primera dosis. La tercera dosis
debe administrarse al menos cuatro meses despus de la primera .dosis y al menos dos meses despus de la segunda dosis, pero no antes de
los seis meses de edad. Los lactantes hilos de madres poaltlva8 a HBaAg deben recibir vacuna contra hepatitis By 0.5 ml de lnmunoglobulina
contra hepatitis B (HBIG) en un lapso de 12 horas del nacimiento en sitios separados. Se recomienda la segunda dosis a la edad de 1 a 2 meses
y la tercera dosis a los seis meses. Los lactantas nacldoa de madrea an quienes se deeconoca au estado de HBsAg deben recibir vacuna
contra hepatitis Balas 12 horas del nacimiento. Deben obtenerse muestras de sangre materna para establecer el estado de HBsAg de la madre;
si la prueba de HBsAg es positiva, el liictanie debe recibir HBIG tan pronto como sea posible (no despus de una semana de edad). Todos los
nlllos y adolascantas (hasta los 18 lilloa de 8dad) que no han sido vacunados contra la hepatitis B pueden empezar su esquema de vacuna
cin en cualquier visita. El personal sanitario debe hacer esfuerzos especiales para vacunar a los que nacieron en reas endmicas o aqullos
cuyos padres nacieron en reas del mundo donde la hepatitis Bes una infeccin endmica en grado moderado o elevado.
e La cuarta dosis de toxoide diftrico y tetnico y la vacuna acelular de tos ferina (DTaP) pueden administrarse desde los 12 meses de edad, puesto
que han pasado seis meses desde la tercera dosis y es poco probable que el nlt'lo regrese a la edad de 15 a.18 meses. Los toxoldes diftrico y
tetnico (Td) se recomiendan a edades de 11 a 12 anos si han pasado al menos cinoo aos desde la ltima dosis de. toxoldes diftrico y tetnico,
y de vacuna contra tos ferina (DTP), DTaP o toxoldes diftrico y tetnico (DT). Se recomiendan refuerzos sist1m1ticos subsiguientes cada 1 O aos.
d Se autorizaron tres vacunas conjugadas contra Haemophi/us influenzae tipo b (Hib) para su uso en lactantes. Se administran dosis de vacuna
conjugada de Hib (PRPOMP) (PedvaxHI~ o ComVax [Merck]) a los 2 y 4 meses, y no se requiere.la dosis a los $SIS meses. Como los estudios
clnicos en lactantes han demostrado que la utilizacin de los productos c;:ombinados puede inducjr una menor respuesta inmunitaria a los

f5 componentes de la vacuna Hib, no deben utilizarse productos combinadcs de DTaP/Hib para la vacunacin primaria en lactantes de 2, 4 o 6
meses a menos que lo apruebe la Food and Drug Administralion para estas edades.
e En EUA, para eliminar el riesgo de poliomielitis paralitica vacuna! (VAPP) en todos los esquemas de vacunas de poliovirus inactivados (IPV)
$ actualmente se recomienda la vacunacin sistemtica contra la polio en la infancia. Todos los nios deben recibir cuatro dosis de IPV: a los dos

1
meses de edad, a los cuatro meses y entre los 6 y 18 meses de edad, y entre los 4 y 6 anos de edad. Las vacunas orales contra poliovirus (OPV;
si se dispone de ellas) pueden utilizarse slo para circunstancias especiales: 1) campaa de vacunacin masiva para el control de brotes
epidmicos de polio paralitica; 2) ninos no vacunados que viajaron en las cuatro semanas anteriores a reas en donde la polio es endmica o
epidmica, y 3) hijos de padres que no aceptan la cantidad de vacunas recomendadas. Los hijos de padres que no aceptan las vacunas

i recomendadas pueden recibir OPV slo para la tercera o cuarta dosis; en tales casos, el personal sanitario administrar OPV slo despus de
analizar los riesgos de la VAPP con los padres o cuidadores. La American Acadamy of Pediatrics ha revisado las recomendaciones para el uso
de complementos de OPV en los consultorios mdicos y en las clnicas durante la transicin a un esquema utilizando slo vacunas IPV (Pedia
LL
trlcs, Vol.104, No.6, Diciembre 1999).
1 La segunda dosis de vacunas de sarampin, parotiditis y rubola (MMR) se recomienda en forma sistemtica a la edad de 4 a 6 anos, pero puede

1 administrarse en cualquier visita, si han pasado al menos cuatro semanas desde la recepcin de la primera dosis y si ambas dosis se administra
ron a los 12 meses de edad o despus. Aquellos que no han recibido previamente la segunda dosis deben completar el esquema antes de la visita
sistemtica con el personal sanitario a las edades de 11 a 12 aos.

1 g La vacuna contra varicela (Var) se recomienda en cualquier visita o despus del primer ano de vida para nlos susceptibles, es decir, para
aquellos que carecen de un antecedente confiable de varicela (a criterio de un proveedor de servicios sanitarios) y aquellos que no se han
vacunado. Las personas susceptibles con edades313 aos deben recibir tres dosis con intervalo de cuatro semanas.

iil h La vacuna contra hepatitis A (Hep A) se recomienda para su uso en estdos y reglones selectas. Se dispone de Informacin con las autoridades
sanitarias locales yen MMWR, Vol.48, No. RR12, Octubre 1, 1999.
El uso de nombres comerciales se utiliza slo con fines de identificacin pero constituye o implica respaldo de los CDC o de los US Department of
Health and Human Sef'lfces.
111 Fuente: Advisory Committee on lmmunization Practicas (ACIP), American Academy of Fami/y Physicians (AAFP), y American Academy of Pedia-
@
trics (AAP).
836 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 50)

normalmenteaparecenlas infeccionesms dainas y evi INMUNIZACIN SIMULTNEA

tables. El cuadro 505 resume los lineamientosactuales
para inmunizacindurantela infanciarecomendadaspor
el Immunization Practices Advisory Committe (ACIP) y
la American Academy of Pediatics. La necesidad para
inmunizaciones en la infancia se ha incrementado, ya
que las personas no inmunizadas en una poblacin par
cialmente inutilizada, estn menos expuestas a enfer
medades de la infancia como sarampin y parotiditis y,
por tanto, las desarrollan ms tarde de lo que lo haran
en otras condiciones. Cuando se presentan muchas en
fermedadesen la adolescenciao etapa adulta, a menudo
son difciles de diagnosticarpara el mdico no prepara
do para tales enfermedadesen este grupo de edad.
El paciente debe contar con un registro actuali
zado de todas las vacunas. Los mdicos deben tener
un mtodo para recordar e identificar a los nios que
no tienen su esquema de inmunizacin completo. No
es necesario reiniciar una serie interrumpida de vacu
naciones o aadir dosis extras. Si se desconocen los
antecedentes de las vacunaciones y no existen contra
indicaciones obvias, el nio o adulto debe ser inmuni
zado de manera total y adecuada para su edad. La
reinmunizacin no tiene un riesgo significativo.
La OMS recomienda un programa acelerado de
inmunizacin para las naciones desarrolladas: al naci
miento, poliovirus oral y BCG; a los 6, 10 y 14 sema
nas, poliovirusoral y DTP; a los nuevemeses, sarampin
(para repetirse el segundo ao de vida si se da antes de
los nueve meses).
Inmunizacin en adultos y ancianos
Los programas de inmunizacin en los nios han dis
minuido de manera significativa la frecuencia de in
fecciones evitables en los pases desarrollados. Sin
embargo, an no se ha obtenido la inmunizacin pti
ma de poblaciones adultas. An existen muchas en
fermedades evitables por inmunizacin. El cuadro
506lista las inmunizaciones ms importantes para la
poblacin adulta y anciana.
CON MLTIPLES ANTGENOS
La inoculacin simultnea de los antgenos no vivos
de difteria, ttanos y tos ferina (DTP) produce una res
puesta igual a la que se observa con su inyeccin por
separado. De manera similar, la inyeccin nica de
una mezcla de virus vivos atenuados de sarampin,
rubola y parotiditis, produce buenas respuestas a cada
uno de los componentes de la mezcla. Sin embargo,
entre 2 y 14 das despus de la administracin de una
vacuna de virus vivo, existe un periodo de respuesta
subptimo contra una vacuna de virus vivo aplicada
subsecuentemente. Las vacunas de virus vivos que no
se dan de modo simultneo deben darse con un espa
cio de, al menos, cuatro semanas si el tiempo lo per
mite. La administracin de vacunas contra clera y
fiebre amarilla con un intervalo de 1 a 3 semanas, dis
minuye la respuesta de anticuerpo contra ambos ant
genos. Por tanto, estas inmunizaciones tambin se
deben administrar al mismo tiempo o con una separa
cin de, al menos, cuatro semanas.
La adicin reciente de vacuna conjugada de H.
influenzae y vacuna de hepatitis B recombinante para
inmunizaciones durante la infancia ha originado un
problema grave con los mltiples piquetes de aguja
necesarios en cada visita de un beb sano. Esto ha es
timulado la produccin de vacunas combinadas, como
la DTP y la vacuna conjugada de Haemophilus. Se
dispone comercialmente de varias combinaciones y
hay ms en preparacin.
INMUNIZACIN PARA LOS VIAJES
AL EXTRANJERO
La planificacin de inmunizacin para viajeros ex
tranjeros incluye el estado actual de inmunizacin del
viajero y las necesidades del rea que visitar. Enfer
medades infecciosas como el sarampin, las cuales
se han vuelto muy poco comunes en EUA, son abun

Cuadro 50-6. Vacunas y toxoldeS"recomendados para adultos,

por grupos de edad, en EUA
Vacuna/toxolde
Grupo de Polleacrldo
edad(aos) Tdb Sarampin Parotldltls Rubola Influenza neumocclco
18a24 X X X X
25a64 X X X X
~65 X X X
Referirsetambin a secciones en texto sobre vacunas o toxoides especficos para indicaciones, contraindica
ciones, precauciones, dosificaciones, efectos adversos, reacciones adversas y consideraciones especiales.
b Td, toxoides tetnico y diftrico, adsorbidos (para uso adulto), que es un preparado combinado el cual contie
ne < 2 unidades de floculacin de toxoide diftrico.
e Indicado para personas nacidas despus de 1956.

dantes en los pases en desarrollo. Por tanto, los via
jeros (en particular los nios) deben mantenerse ac
tualizados en sus inmunizaciones y dosis de refuerzo
regulares.
Las autoridades de salud nacionales pueden reque
rir un certificado internacional de vacunacin de los
viajeros contra clera o fiebre amarilla, segn la pre
sencia de estas enfermedades en los pases de su itine
rario. La vacunacin contra el clera puede aplicarse
por cualquier mdico con registro; ya que no es muy
efectiva, no se recomienda excepto cuando se requie
re. El certificado debe completarse en todos sus deta
lles y despus validarse con un sello oficial. La
vacunacin contra la fiebre amarilla slo puede admi
nistrase, y validarse el certificado, en un centro desig
nado oficialmente, el cual puede localizarse al contactar
con el departamento de salud local o estatal en EUA.
Aparte de estos requerimientos legales, se recomienda
a todos los adultos inmunizarse contra sarampin, t
tanos y difteria, y recibir inmunizaciones adicionales
(contra poliomielitis, tifoidea, hepatitis A y meningitis
meningoccica) si van a visitar reas donde la frecuen
cia de enfermedad en la poblacin o el nivel sanitario
incrementa el riesgo de infeccin. Los viajeros deben
inmunizarse contra la peste si se espera un contacto
con roedores o conejos en un rea rural endmica, y
contra hepatitis B si se esperan contactos sexuales en
el sudeste de Asia o en el frica subsahariana. La en
cefalitis B japonesa es frecuente en varios pases asi
ticos (China, India, Tailandia, Japn, Nepal y otros).
Es transmitida por mosquitos, por lo cual los viajeros a
esos destinos que anticipen exposicin a mosquitos,
deben considerar la inmunizacin. Recientemente se
ha aprobado en EUA una vacuna inactivada.
Se debe advertir de modo especfico a los viajeros
hacia reas con paludismo endmico, para que utilicen
repelentes contra los mosquitos, quimioprofilaxia con
tra el paludismo y tratamiento agudo contra las presun
tas infecciones.
:j
fl!
Generalmente no se recomiendan inmunizacio
nes especiales para personas que viajan de EUA a
Europa del Este, Canad, Australia o Japn. Las suge
.. rendas detalladas del US Public Health Service (CDC)
fi se dan para cada pas en su Health Information for
l Intemational Travel Supplement (vase referencias y
~ su sitio en la red http://www.cdc.gov/).
i
LL
VACUNAS PARA POBLACIONES
ESPECIALES
1
;
iil La principal aplicacin de las vacunas es la inmuniza
cin sistemtica de nios y adultos en grandes grupos
poblacionales; sin embargo, algunas vacunas se utilizan
@
slo para grupos de gran riesgo de enfermedad en vir
tud de la geografa, ocupacin o exposicin especial.
Inmunizacin 837
Las fuerzas armadas usan una vacuna de adenovirus por
va oral que contiene los tipos 4 y 7, as como vacuna
meningoccica polivalente para todos los reclutas.
Los mdicos veterinarios y quienes manipulan
animales, por lo general, reciben vacunacin contra la
rabia antes de la exposicin, mientras que para el p
blico en general es apropiada la inmunizacin despus
de la exposicin a esta enfermedad. Se recomienda la
vacuna de la hepatitis B para aquellos con riesgos in
crementados por su ocupacin, habitacin o estilo de
vida.
VACUNAS EN DESARROLLO ACTUAL
Muchas vacunas estn ahora en varias etapas de desa
rrollo. Se pueden anticipar nuevas vacunas produci
das con tecnologa del DNA recombinante. La primera
de stas en obtener licencia y salir al mercado, es la
vacuna recombinante contra hepatitis B. En el futuro,
quiz se desarrollen anlogos sintticos de antgeno y
quiz anticuerpos antiidiotipo.
Las vacunas eficaces contra hepatitis A, enferme
dad de Lyme y rotavirus son las ms recientes en au
torizarse y encontrarse disponibles, aunque no se han
establecido sus aplicaciones completas. Las vacunas
contra citomegalovirus, virus del herpes simple, go
nococos, Plasmodium, Pseudomonas aeruginosa, vi
rus sincicial respiratorio, Shigella y muchos otros
patgenos estn en desarrollo activo en el laboratorio
y en experiencias clnicas. Est en proceso un esfuer
zo para conjugar el polisacrido de la cpsula del neu
mococo con una protena, de manera anloga a la que
se obtuvo con H. influenzae.
Estn en desarrollo mezclas especiales de inmuno
globulina con alto contenido de anticuerpos especfi
cos. En el captulo 53 se describe el uso de anticuerpos
monoclonales en la prctica clnica.
INFECCIN POR VIH
Se est tratando de desarrollar una vacuna de DNA re
combinante que utilice componentes virales del VIH.
Entre las mltiples estrategias actuales, se estn investi
gando el uso de subunidades gp120, las protenas de
fusin de la envoltura del VIH con el complejo de re
ceptor de clulas T para VIH (CD4 y correceptor) y la
insercin de genes del VIH en vacuna de canario segui
da por un refuerzo con subunidades gplOO. Las vacu
nas candidato tienen como objetivo tanto la prevencin
de la infeccin por VIH en individuos no infectados,
como el reforzamiento de la respuesta inmunitaria de
quienes ya lo estn. Hay mltiples obstculos en este
esfuerzo, entre ellos los cambios antignicos frecuentes
de este virus (captulo 46). La recomendacin actual para
838 Inmunologa bsica y clnica
individuos infectados con VIH es que deben recibir to
das las inmunizaciones normales de la infancia (cuadro
504 ), con excepcin de que la inmunizacin contra po variante grave de infeccin de sarampin que se presen
liomielitis debe estar restringida a la variante inactivada
(Salk). Esto es sobre todo para proteger a otros miem
bros del hogar que puedan tener una afeccin inmunita
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(Captulo 50)
ria grave. Se recomienda la vacuna con virus vivos con
tra el sarampin, a pesar del riesgo terico, debido a la
ta en nios infectados con VIH. Tambin deben admi
nistrarse vacunas contra influenza y S. pneumoniae a
individuos apropiados en este grupo.
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Desensibilizacin para alergias
Dale T. Umetsu, MD, PhD
La desensibilizacinpara alergias (inmunoterapiaaler
gnica, hiposensibilizacin)se utiliza principalmente
para tratar enfermedades mediadas por lgE a travs de
inyeccionesde extractos de alergenos. Es un adyuvante
a la fannacoterapia sintomtica y es eficaz cuando no
es posible evitar la exposicin al alergeno. Ya que la
inmunoterapia con alergenos funciona como un mo
dificador inmunitario especfico de antgeno, puede
considerarse a la inmunoterapia para la alergia como
un tratamiento con "vacunas".
Dicho tratamiento se ha utilizado ampliamente
desde 191l en la prctica alergolgica para la fiebre
del heno y el asma alrgica. Numerosos estudios cl
nicos controlados establecieronla eficacia de la inmu
noterapia con alergenos en la rinitis alrgica y en la
anafilaxis por veneno de himenpteros. La desensibi
lizacin a corto plazo se ha logrado en algunos casos
de alergia a penicilina, insulina y otros frmacos. No
es eficaz en la alergia mediada por clulas T, como la
dermatitis por contacto (hiedra venenosa o veneno de
roble) o para la enfermedad por complejos inmunita
rios (enfermedad del suero o reaccin de Arthus).
t5
.l
IB MTODOS
Se inyectanpor va subcutneacantidadesgradualmente
mayores de protenas alergnicas una o dos veces por
fi semana; otro mtodo es la administracin diaria o cada
I 30 minutos(inmunoterapiarpida, en especial para aler
1 gia a himenpteros, insulina o penicilina) hasta una
i
dosis mxima tolerada (por lo general 100 000 veces
la dosis inicial, equivalente a 2 a l 00 g del alergeno
principal). Las inyeccionesse continan cada 3 a 4 se
l
iil
manas (cada 4 a 8 horas en la alergia a la penicilina).
Variosestudios han demostrado que los beneficios cl
nicos inician despus de varios meses de inyecciones
t para la alergia a sustancias inhaladas y progresa a par
i
839
51
tir de ese momento. Los beneficios clnicos prolonga
dos parecen continuar despus de interrumpir la inmu
noterapia luego de 3 a 4 aos de inyecciones. Los
lineamientos actuales generalmente recomiendan que
la inmunoterapia se continue en pacientes con alergia
a sustancias inhaladas por al menos 2 o 3 aos sucesi
vos despus de que ha ocurrido una reduccin signifi
cativa de los sntomas. La inmunoterapia para la
anafilaxis por veneno de himenpteros es muy eficaz
para dismiuir o eliminar las reacciones graves por pi
caduras, durante el periodo de tratamiento activo con
dosis de mantenimiento. El efecto persiste despus de
interrumpir un tratamiento, luego de 3 a 5 aos de in
yecciones de mantenimiento.
La inmunoterapia con alergenos se individualiza
con base en la historia clnica y pruebas especficas
para alergenos. Los alergenos para inmunoterapia se
extraen de constituyentes activos de animales, plantas
o insectos (veneno de himenpteros). Por lo general
son protenas hidrosolubles y pueden estandarizarse in
vivo y en estudios in vitro contra alergenos definidos.
Los extractos, ya sean parcialmente purificados o sin
procesar, probablemente sern remplazados en el futu
ro por protenas recombinantes. En la mayor parte de
los casos, los alergenos se diluyen en glicerina para
reducir la protelisis y la degradacin. Como la mayo
ra de pacientes atpicos son alrgicos a mltiples aler
genos, el tratamiento por lo general consiste en mezclas
de stos. Tales mezclas pueden reducir la potencia del
extracto por la dilucin excesiva y degradacin de ac
tividad alergnica mediante proteasas en extractos de
hongos e insectos.
EFICACIA
En mltiples estudios doble ciego controlados con pla
cebo se ha demostrado la eficacia de la inmunoterapia
840 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 51)

120 los sntomas de rinitis alrgica utiliza medicamentos

de rescate para rinitis, en particular en la temporada de
mxima concentracin de polen (figura 511) y en
menor grado reduce los sntomas de asma y as como
la necesidad de medicamentos para esta enfermedad.
Estos efectos son especficos de alergenos y requieren
dosis elevadas de tratamiento de mantenimiento.
La anafilaxis a insectos himenpteros responde
muy bien a la inmunoterapia: 95% de los pacientes tra
o 1 1 1 1 l 1 1
tados se protegen de reacciones a picaduras deliberadas
o accidentales, en tanto que casi 50% de los pacientes
Grupo de estudio no tratados o tratados con placebo continan experi
80
Placebo
mentando reacciones sistmicas a las picaduras. La in
lrnrnunoterapia
munoterapia para alergia demostrada a la penicilina
e: U)
60 (mediada por IgE) por lo general se realiza con proto
o as colos rpidos, en el transcurso de varias horas y tam
E
~~ 40 bin es eficaz. Aunque se estn llevando a cabo
e:
='e;; protocolosde desensibilizacinexperimentalpara aler
oas CI>
"C gia a alimentos, el riesgo de anafilaxis grave ha reduci
20
do el entusiasmo para el tratamiento de este problema.
La inmunoterapia con alergenos, a diferencia del
o tratamiento farmacolgico y el tratamiento de preven
cin, pueden mejorar el curso natural de la enferme
120 dad alrgica y del asma. En individuos alrgicos, la
g
e: interrupcin de la farmacoterapia produce recurrencia
e
CI)

de los sntomas al repetir la exposicin al alergeno.

~J! 80 Como la inmunoterapia altera la respuesta inmunitaria
e
.g
i
CI)
especfica subyacente (vase despus), su efecto per
siste mucho despus de que se han interrumpido las
.g "C 40 inyecciones y puede provocar la cura para algunos in
5
dividuos, en particular aquellos con sensibilidad a los
~as venenos.
(.)
o
8 SEGURIDAD

as 6 La inmunoterapia con alergenos para enfermedades

e: g> mediadas por lgE puede producir reacciones inmedia
:g :(1j tas localizadas y sistmicas, incluyendo anafilaxis po
B la 4
i i
as ::i
tencialmente letal. Las reacciones son ms comunes
o .!!l durante la fase de incremento de las dosis o cerca del
> 2 nivel de mantenimiento, y hasta 2 a 20% de los pa
cientes pueden desarrollar reacciones sistmicas en el
o 1 1 1 1 1 ' 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
curso de la inmunoterapia. Es posible que ocurran re
Mayo Junio Julio Agosto acciones inmediatas (urticaria local o generalizada,
sibilancias o anafilaxis en un lapso de 30 minutos) y
Figura 51-1. Recuentos promedio de polen semanal y de los tardas (edema localizado, sibilancias en 6 a 18 ho
sntomas, medicamentos de rescate y escalas visuales an
logas para pacientes con inmunoterapia y aquellos que reci
ras). stas pueden presentarse con mayor frecuencia
ben placebo.Tornadode Durharn et al.: Longterrn efficacy of durante temporadas con recuentos elevados de polen
grasspollen irnrnunotherapy.New Engl J Med 1999;341:468. y de esporas de hongos, en pacientes con asma (en
especial si el volumen espiratorio forzado en 1 segun
do [VEF) es menor de 80% de lo esperado) y durante
con alergenos en rinitis alrgica estacional y perenne y la inmunoterapia rpida. Las reacciones potencialmen
asma alrgico, con anticuerpos de IgE especficos con te letales por lo general inician 30 minutos despus de
tra plenes, hongos, caros del polvo o caspa de ani la inyeccin, de manera que los pacientes deben tra
males. El tratamiento que reduce las calificacionesde tarse en instituciones equipadas para el manejo de la

anafilaxis y para vigilancia estrecha por 20 a 30 minu
tos despus de cada inyeccin. En EUA se producen
entre 1 y 5 muertes al ao por el tratamiento con in
yecciones para la alergia o por pruebas cutneas. Los
factores de riesgo para reacciones letales a la inmuno
terapia con alergenos incluyen asma lbil o sintomti
ca, errores en la dosificacin, primera inyeccin de
una ampolleta de extracto nueva, uso simultneo de
medicamentos bloqueadores 13adrenrgicospara en
fermedades no relacionadas y administracin de in
munoterapia en el hogar. Otros efectos secundarios
inmediatos incluyen reacciones vasovagales, infeccio
nes o lesin por colocacin inadecuada de la aguja.
No hay casos probados en los cuales la desensibiliza
cin a alergenos produzca una enfermedad sistmica
de complejos inmunitarios u otras secuelas tardas.
MECANISMOS INMUNITARIOS
En pacientes alrgicos se inducen varios efectos in
munitarios mediante la inmunoterapia exitosa, inclu
yendo respuestas de anticuerpos especficos contra
alergenos y de clulas T.
lgE, lgG y pruebas
de reactividad cutnea
Durante la fase de incremento de la dosis en la inmu
noterapia con alergenos, se elevan las concentracio
nes de lgE especfica contra alergeno, en ocasiones
acompaada por empeoramiento temporal de los sn
tomas. Durante la fase de mantenimiento, la concen
tracin de lgE especfica contra alergeno se reduce,
junto con disminucin en la duracin de la fase inme
diata y eliminacin gradual de la reactividad en las
pruebas cutneas de fase tarda al alergeno. La mejo
ra de los sntomas con la inmunoterapia para polen se
i relaciona con disminucin de IgE especfica para aler
i geno de tipo estacional.
Durante la inmunoterapia convencional con aler
genos, por lo general se induce la produccin de anti
"'
1
.
cuerpos IgG especficos contra alergeno, aunque esto
i no siempre sucede. El anticuerpo a menudo se deno
! mina "anticuerpo bloqueador" porque inhibe los efec
~ tos de los anticuerpos lgE en la prueba cutnea de
transferencia pasiva (PrausnitzKstner) y en los estu
1
LL
dios de liberacin de histamina in vitro, posiblemente
por unin competitiva con los alergenos de lgE. Aun
1
que las concentraciones de lgG especfica contra aler
geno en suero se han utilizado en el pasado para vigilar
el xito de la inmunoterapia para venenos, su presen dad alrgica. La infeccin con Mycobacterium tuber-
1. cia no siempre se correlaciona con la eficacia clnica,
lo cual sugiere que otros mecanismos inmunitarios son
los causantes de la reduccin de la enfermedad. En el
suero de pacientes tratados tambin pueden detectar
Desensibilizacin en alergia 841
se anticuerpos bloqueadores de isotipos IgA, pero an
no se ha aclarado su importancia. Algunos estudios
sugieren que la cantidad de anticuerpos bloqueadores
de subclase IgG4 se correlacionan ms con la mejora
clnica que otras subclases de lgG, pero esto an per
manece en controversia. Durante el tratamiento de
mantenimiento, persiste en el suero el bloqueo de an
ticuerpos, despus disminuye gradualmente hasta que
se interrumpe el tratamiento.
lnmunomodulacin, subgrupos
de clulas T CD4 y otras clulas
reguladoras
El objetivo de la inmunoterapia con alergenos es in
crementar la conversin de una respuesta inmunitaria
especfica para alergeno de tipo patolgico en una pro
tectora (inmunomodulacin o desviacin inmuni
taria). Hay cada vez ms datos de que individuos no
alrgicos no necesariamente carecen de respuestas in
munitarias contra alergenos, pero ms bien ellos ac
tan suprimiendo el desarrollo de inflamacin alrgica
nociva despus de la exposicin a alergenos. Las c
lulas TH2 CD4 (p. ej., aquellas que secretan IL4, IL
5 e IL13) desempean una funcin decisiva en la
patogenia de la inflamacin crnica en enfermedades
alrgicas y en el asma. La inmunoterapia exitosa se
relaciona con reduccin de la funcin de las clulas
TH2 especficas para alergeno, y a menudo con el de
sarrollo de clulas TH1 especficas para alergeno (es
decir, aquellas que producen IFNy). No est claro si
la inmunoterapia convierte una respuesta de clulas
TH2 especficas para alergeno directamente en una de
clulas THl, o si simplemente induce clulas THl es
pecficas para alergeno de novo a partir de clulas T
naturales, no comprometidas, en tanto que el nmero
de clulas efectoras TH2 muestra regresin por des
gaste. Sin embargo, la suposicin es que las clulas
TH1 protegen contra la enfermedad alrgica al redu
cir la actividad de las clulas efectoras TH2 y la pro
duccin de anticuerpos lgE inhibidores.
Las pruebas de un efecto saludable de las clulas
TH1 en la enfermedad alrgica y asma son fuertes, pero
indirectas. Las clulas TH1 inhiben la proliferacin, y
por tanto el desarrollo de clulas TH2, mientras que el
IFNy inhibe la sntesis de IgE en algunos casos. La
reduccin en la secrecin de IFNy en recin nacidos
se relaciona con el desarrollo subsiguiente de atopia.
En individuos predispuestos a la produccin de cito
cinas THl (p. ej., pacientes con esclerosis mltiple)
parece ser menos probable que desarrollen enferme
culosis, la cual induce una respuesta inmunitaria
protectora con predominio de TH1, tambin reduce la
probabilidad de desarrollar atopia. Las clulas TH1 de
animales de experimentacin disminuyen la produc
842 Inmunologa bsica y clnica
cin de moco y la eosinofilia de las vas respiratorias,
pero no inhiben directamente la hiperreactividad de
tales vas inducidas por las clulas T H2, y pueden, de
hecho exacerbar la inflamacin de las vas respirato
rias.
Otros mecanismos inmunitarios quiz tengan im
portancia, por ejemplo, la inmunomodulacin median
te inmunoterapia con alergenos puede inducir clulas
T CDS especficas contra alergenos o que las clulas
reguladoras TH (denominadas clulas T83 o TRI) se
creten TGF~ o IL10 y dichas clulas pueden ser ms
importantes que las T H 1 en la regulacin descendente
de la inflamacin alrgica y en la prevencin de la
atopia en individuos sanos. Esto puede ser consistente
con el hecho de que la respuesta proliferativa de las
clulas T a los alergenos se reduce despus de com
pletar la inmunoterapia con stos, lo cual sugiere que
puede ocurrir anergia (falta de respuesta) o delecin
(posiblemente por apoptosis) de las clulas T espec
ficas para alergeno. Tambin es posible que la eficacia
de la desensibilizacin pueda requerir una combina
cin de varios cambios inmunitarios, incluyendo la
indicacin de clulas T H 1 y T H3 y la inhibicin de c
lulas cebadas, con lo que se reduce la produccin de
histamina y de PGD2. Cualquiera que sea el mecanis
mo preciso de desensibilizacin, es especfico para los
alergenos inyectados, se relaciona con la dosis y re
quiere la administracin repetida y prolongada de an
tgenos parenterales.
ESTRATEGIAS FUTURAS
Aunque la inmunoterapia con alergenos es eficaz para
reducir los sntomas alrgicos y es singular en cuanto
a su capacidad para mejorar la evolucin natural de la
enfermedad, ocurren fallas con el tratamiento y el cur
so completo de inmunoterapia requiere aos de inyec
ciones. Se ha realizado un esfuerzo continuo para
mejorar su eficacia as como reducir el riesgo de reac
ciones y el nmero de inyecciones, mediante el uso de
adyuvantes, diferentes vas de administracin y por la
alteracin, modificacin o polimerizacin qumicas del
alergeno.
ALERGENOS MODIFICADOS
En teora, el incremento de la inmunogenicidad del aler
geno inyectado, al tiempo que se reduce su alergenici
dad (la unin del alergeno teraputico con lgE) debera
permitir inyectar dosis elevadas sin necesidad de una
fase de incremento gradual de la dosis. Esto se ha lo
grado mediante la polimerizacin de alergenos utilizan
do urea, formaldehdo o glutaraldehdo. Los estudios
en humanos y en ratones han mostrado que los alerge
(Captulo 51)
nos polimerizados pueden inducir desviacin inmuni
taria rpida o modulacin al convertir linfocitos T H2
(productores de IL4) especficos contra alergeno en
clulas T H 1 especficas contra alergenos y al reducir la
lgE especfica contra los mismos. Sin embargo, el inte
rs comercial se ha visto atenuado por los problemas
importantes para producir lotes uniformes de estas pro
tenas modificadas. En fechas recientes se han produci
do alergenos recombinantes con residuos de cistena
eliminados por mutagnesis dirigida a sitios. Estos aler
genos modificados no poseen enlaces de sulfuro, care
cen de estructura secundaria o terciaria normales y tienen
100 veces menor capacidad de unin a IgE, pero son
capaces de estimular a las clulas T. La eficacia de tales
alergenos en el tratamiento de la rinitis alrgica an no
est clara. Tambin se han utilizado alergenos unidos
en forma covalente al polietilenglicol (PEG) para dis
minuir eficazmente los efectos secundarios de los ex
tractos de polen del pasto. La conjugacin de PEG con
enzimas y otras protenas parece reducir su inmunoge
nicidad.
INMUNOTERAPIA CON PPTIDOS
Hace varios aos se introdujo una nueva estrategia de
desensibilizacin utilizando fragmentos de pptidos de
alergenos. Las clulas T identifican slo algunos frag
mentos inmunodominantes de antgenos o alergenos,
generalmente con longitud de 12 a 15 residuos de ami
nocidos, presentados en el canal de fijacin del com
plejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase 11
expresados en las clulas presentadoras de antgenos
(captulo 6). Como tales pptidos carecen de la estruc
tura terciaria de los alergenos naturales, tienen una ca
pacidad de fijacin notablemente reducida a las lgE
especficas para alergeno y menor capacidad para des
encadenar desgranulacin de clulas cebadas en com
paracin con los alergenos naturales. Esto permite la
administracin de dosis mucho mayores de alergenos
(particularmente con base molar) en forma ms rpida
de lo que es posible con los alergenos convencionales
(completos). Se han identificado pptidos inmunodo
minantes mediante la estimulacin de clonas de clu
las T utilizando anlisis de mapeo de superposicin de
pptidos de epitopes de clulas Ten pacientes alrgi
cos. La inyeccin de estos pptidos inmunodominan
tes produce inactivacin funcional o anergia en clulas
T CD4 especficas contra alergeno. Parece ocurrir falta
de respuesta de las clulas T porque la estimulacin in
vivo de stas con pptidos ocurre en ausencia de la co
estimulacin usual, por medio de molculas en las c
lulas presentadoras de antgenos como B7.1, B7.2 y
CD40. Varios estudios clnicos han mostrado eficacia
con pptidos inmunodominantes de alergenos de gato
y polen de arbustos, pero se han observado reacciones

transitorias tardas (1 a 6 horas despus de la inyec
cin), posiblemente por la activacin e inactivacin de
las clulas T especficas para alergeno. Los pptidos
inyectados ocasionalmente inducen anticuerpos IgE.
La anergia inducida de clulas T con el tratamiento
con pptidos parece ser singular.
ADYUVANTES
La idea de convertir una respuesta T tt2 especfica con
tra alergeno en una respuesta T H1 (desviacin inmu
nitaria) ocasiona proteccin contra la enfermedad
alrgica y ha motivado varios intentos para utilizar
adyuvantes a fin de incrementar las respuestas T Hl.
Muchos de estos intentos se han enfocado a dos cito
cinas, IL12 e IL18, las cuales inducen una potente
produccin de IFNy en las clulas T CD4 en forma
sinergstica. Tambin participan eliminando las clu
las TH2 especficas contra alergeno.
La administracin de IL12 e IL18 tambin activa
muchas clulas no especficas para alergeno (p. ej., c
lulas asesinas naturales, clulas Tyo y clulas T ~);no
obstante, surge la preocupacin de que el incremento en
la produccin de IFNy en las clulas que responden pue
den activar clulas autorreactivas y producir enferme
dad autoinmunitaria. Sin embargo, los efectos de IL12
o IL18 deben ser especficos contra alergeno mediante
la unin covalente del alergeno con IL12 en forma de
protenas de fusin, las cuales pueden dirigir la activi
dad de IL12 hacia clulas especficas de alergeno.
Las vacunas de DNA desnudo contienen cDNA
de determinantes antignicos mayores lo cual podra
incrementar la especificidad de las respuestas T H1 ( au
mento inmunitario). El DNA incluye secuencias CpG
(secuencias inmunoestimuladoras, SIE) que inducen
de manera eficiente la produccin de IL12 e IL18.
ts
La inmunoterapia de fusin para alergenos con secuen
1
11!
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Desensibilizacin en alergia 843
cas CpG y cDNA de alergenos podra limitar los efec
tos de las citocinas para clulas especficas contra aler
geno. Finalmente, si los mecanismos tales como
tolerancia o supresin son importantes en la regula
cin descendente de la enfermedad alrgica, la admi
nistracin de citocinas como IL1 O y TGF3, o los
mtodos que inducen estas citocinas en las clulas es
pecficas contra antgeno, podran ser eficaces en la
inmunoterapia para las enfermedades alrgicas y asma.
VAS ALTERNATIVAS
DE ADMINISTRACIN
Se han desarrollado protocolos de inmunoterapia para
sensibilidad a alergenos areos por va bucal, sublin
gual, inhalacin bronquial e intranasal, pero los resul
tados de los estudios clnicos an han sido negativos.
Estudios recientes de inmunizacin por va bucal in
dican que dosis elevadas inducen delecin o apoptosis
de clulas T especficas contra antgeno, en tanto que
dosis bajas favorecen el desarrollo de clulas regula
doras, a menudo con produccin de IL4, IL1 O y
TGF3. As, los mejores mtodos de tratamiento bucal
pueden proporcionar un medio seguro y eficaz para
tratar enfermedades alrgicas y asma.
RESUMEN
La inmunoterapia con alergenos ha sido un mtodo
para tratar las enfermedades alrgicas por ms de 90
aos. Es el nico tratamiento disponible que tiene un
fuerte potencial de alterar el curso natural de la enfer
medad y quiz curar la alergia. El conocimiento sobre
los mecanismos de accin de la inmunoterapia de aler
genos est mejorando rpidamente y en el futuro cer
cano habr inmunoterapias nuevas y ms eficaces.
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Manikkam Suthanthiran, MD, Peter Stock, MD, Fraser Keith, MD, Charles Linker, MD y Marvin R. Garavor, MD
El trasplante de rganos es una forma de tratamiento
mdico tecnolgicamente avanzado que prolonga la
vida y que est en prctica hoy en da.
El primer trasplante renal exitoso se llev a cabo
en 1954. Los avances en las pruebas de histocornpatbi
lidad y farmacoterapia inmunosupresora lo volvieron
una realidad clnica en el decenio de 1960. La mejora
en el uso de frmacos inmunosupresores (prednisona y
azatioprina) redujo las complicaciones infecciosas y la
mortalidad. En el decenio de 1970 se observaron los
efectos benficos de la transfusin sangunea y de glo
bulinas antilinfocito (GAL) como tratamiento que me
joraba el injerto. El decenio de 1980 fue la era de la
ciclosporina y el advenimiento de la teraputica con
anticuerpos monoclonales, los cuales elevaron en gran
medida la tasa de xito de los trasplantes renales, car
diacos, hepticos, pulmonares y de pncreas. En el de
cenio de 1990 se aadieron frmacos inmunosupresores
(tacrolimo y micofenolato mofetilo) y en fechas ms
recientes anticuerpos monoclonales "humanizados" en
la cadena a(CD25) para el receptor de IL2, as como
rapamicina, un inmunosupresor que bloquea la trans
t5 duccin de las seales del factor de crecimiento. Los
resultados de los trasplantes se han vuelto tan promete
8
i
dores que ahora se estn ofreciendo en forma temprana
en la atencin de muchos pacientes con enfermedades
., crnicas y debilitantes.
5 para un receptor tipo A el donador puede ser tipo O o A,
t
u,
TRASPLANTE RENAL
Los pacientes con nefropata en etapa terminal pue
1 den considerarse para trasplante renal. Las contrain
dicaciones absolutas son aquellas que interfieren con
1
iil
la administracin segura de la anestesia o del tratamien
to inmunosupresor, como enfermedades cardiopulmo
1
Q
845
52
Trasplante clnico
nares debilitantes, cncer y lcera pptica no tratada o
infecciones. La valoracin inmunitaria en el periodo
preoperatorio incluye tipificacin sangunea ABO,
pruebas de histocompatibilidad del paciente y del po
sible donador humano sobre antgenos leucocitarios
humanos (HLA, del ingls human leukocyte antigens)
y el grado de compatibilidad de haplotipo (captulos
16 y 17), estado de la presensibilizacin de los antge
nos HLA y serologa viral (virus de la hepatitis By C,
virus de la inmunodeficiencia humana, citomegalovi
rus y virus de EpsteinBarr). Se realiza una valoracin
para descartar contraindicaciones, y tales estudios in
cluyen entre otros cistouretrografa miccional as como
estado dental, pulmonar y cardiaco.
TipificacinABO
La tipificacin ABO se realiza a todos los receptores y
posibles donadores. El sistema ABO est presente en el
endotelio vascular del injerto as como en los eritroci
tos. Un trasplante entre individuos con grupo ABO di
ferente produce un rechazo muy rpido del injerto
debido a isohemaglutininas preformadas que lesionan
el endotelio vascular y desencadenan una reaccin de
coagulacin in situ. Las reglas de compatibilidad de
transfusin sangunea tambin aplican al trasplante re
nal: para un receptor tipo O el donador debe ser tipo O,
y para un receptor tipo B el donador puede ser tipo O o
B; para el receptor tipo AB el donador debe ser tipo A,
B u O. Es posible sobreponerse a la barrera ABO me
diante plasmafresis para reducir los ttulos naturales
de anticuerpos antiA o antiB y mediante la adminis
tracin de ciclofosfamida para evitar la formacin de
nuevos anticuerpos, pero la supervivencia del injerto a
largo plazo ha sido desalentadora.
846 Inmunologa bsica y clnica
Trasplante de donador vivo
relacionado y no relacionado
Todos los receptores y sus posibles donadores deben
tener pruebas completas para antgenos HLAA, HLA
B, HLAC, HLADR y HLADQ (captulo 17). La ti es posible establecer el grado de presensibilizacin,
pificacin familiar por lo general establece la
asignacin del genotipo o haplotipo (cromosmico)
para cada antgeno identificado. El valor de la com
patibilidad de haplotipo (cero, uno o dos) se estable
ci clnicamente. Un hermano compatible para dos
haplotipos y un padre o hermano compatible para un
haplotipo alcanzan una supervivencia del injerto de
90% a un ao. Como consecuencia de la mejora de la
inmunosupresin, los miembros de la familia sin com
patibilidad de ningn haplotipo pueden alcanzar una
supervivencia del injerto de 90% a un ao. Los bene
ficios de la compatibilidad se observan mejor en los
resultados a largo plazo. La vida media (tiempo en
que 50% de los injertos se encuentran funcionales a
un ao) es de 26.9 aos para los injertos compatibles
en dos haplotipos, pero de slo 12.2 aos para los in
jertos de donadores vivos relacionados con compati
bilidad en un haplotipo. En fechas recientes se han
establecido los trasplantes de donadores vivos no re
lacionados (cnyuge, amigos) y son fuentes acepta
bles de donadores.
Tpicamente el donador se encuentra con una gran
motivacin y altruismo. Dado que hay compatibilidad
ABO, puede esperarse un buen resultado y tambin se
ha observado mejora en la supervivencia del injerto
entre donadores y receptores que comparten uno o ms
antgenos HLA.
Presensibilizacin
Antes de la exposicin a los antgenos de trasplante
puede producirse sensibilizacin manifestada por el
desarrollo de anticuerpos citotxicos contra antge
nos HLA, con mal resultado del injerto. Adems, es
ms probable que los pacientes presensibilizados quie
nes reciben el segundo trasplante y subsiguientes mues
tren rechazo a tales injertos que aquellos quienes
reciben injerto por primera vez. Esto es especialmente
probable en pacientes que tuvieron el rechazo del pri
mer injerto antes de tres meses. An permanece en
investigacin si el rechazo repetido es causado por una
sensibilizacin especfica a los antgenos trasplanta cuanto al sistema ABO y que son negativos en las re
dos o refleja una alta reactividad inmunitaria del re
ceptor.
Las causas ms probable de formacin de anti
cuerpos antiHLA son el embarazo y el antecedente
de rechazo de injerto. Para vigilar el grado en que se
producen anticuerpos antiHLA, se rene el suero de
cada receptor cada mes y se somete a pruebas a mane
ra de deteccin. El suero del paciente se somete a re
(Captulo 52)
acciones cruzadas contra un panel de linfocitos obte
nido de varios individuos. El nmero de individuos
cuyas clulas son destruidas a menudo se expresa como
porcentaje del panel (p. ej., 10% de anticuerpos reac
tivos contra el panel). Mediante este procedimiento,
es decir, la probabilidad de que un receptor tenga re
acciones cruzadas positivas, asumiendo que el rgano
trasplantado se tome de la misma poza gentica de
donadores que el panel de linfocitos. Adems, cono
ciendo a los antgenos HLA que han presentado lisis
de las clulas del panel de linfocitos, es posible anali
zar la especificidad de los anticuerpos en el suero, los
cuales sern los causantes de las reacciones positivas.
Reacciones cruzadas
Las reacciones cruzadas se utilizan para establecer la
presencia de cualquier anticuerpo preformado (presen
sibilizacin) a los antgenos HLA del donador mediante
el uso de linfocitos y suero del donador tomados en
fechas recientes (captulo 19). Las reacciones cruza
das positivas son contraindicacin para el trasplante
porque se asocian con episodios de rechazo precoz e
incontrolable, los cuales ocasionan la prdida irrever
sible del injerto.
Trasplante cadavrico
Cuando un receptor no tiene miembros de la familia
como posibles donadores, existe la oportunidad de
recibir riones de un individuo fallecido recientemen
te (trasplante de cadver). Los receptores enviados para
este tipo de tratamiento se someten a valoracin in
munitaria comparativa del grupo ABO, tipificacin
HLA y deteccin de anticuerpos, y se colocan en la
lista de espera.
Cuando se obtienen rganos de un potencial do
nador cadavrico se toman muestras de bazo, algunos
ganglios y de sangre perifrica para establecer el gru
po ABO y los antgenos HLA del donador. Los recep
tores en la lista de espera se someten a reacciones
cruzadas contra los tejidos del donador utilizando suero
del paciente y del donador; se excluyen a los recepto
res con altos niveles de reactividad en los ltimos dos
aos para reducir la posibilidad de una reaccin cru
zada positiva. Los pacientes que son compatibles en
acciones cruzadas se encuentran disponibles para con
sideracin adicional. A menudo se realiza un segunda
ronda de pruebas cruzadas entre un grupo ms peque
o de receptores, en los cuales se eligen sueros anti
guos para tener la certeza de que no hay
presensibilizacin oculta. Entre los pacientes compa
tibles en el sistema ABO, se seleccionan los recepto
res con reacciones cruzadas negativas y aquellos con

mejor compatibilidad. Se consideran otros criterios
como tiempo en la lista de espera, urgencia del tras
torno mdico, si es el primero o segundo trasplante,
as como la edad del receptor.
Valoracin del donador y procedimiento
Al establecer si un individuo es candidato apropiado
para recibir un rgano de un donador vivo se realiza
una valoracin de los posibles donadores en cuanto a
cardiopata, funcin renal, diabetes, infeccin y neo
plasias. Una angiografa preoperatoria gua Ja selec
cin del rin derecho o izquierdo para la donacin.
Los factores que influyen en la eleccin de un rin
son la seguridad quirrgica del donador, anatoma vas
cular e interna y en ocasiones depuracin diferencial
de creatinina mediante gammagrafa renal. La nefrec
toma para un donador vivo requiere una incisin en
el flanco a travs de la cual se extirpar el rin y su
pedculo vascular. Se extirpan el urter y todos los te
jidos blandos perifricos para conservar la irrigacin
de ste y evitar la necrosis avascular distal.
Los donadores que se han sometido a nefrecto
ma unilateral no muestran cambios en la superviven
cia ni el estilo de vida a largo plazo. Debido a la mejora
en la inmunosupresin y al acondicionamientopreope
ratorio, se han incrementado las tasas de xito en re
ceptores de rganos de donadores vivos, por lo que es
posible considerar como donadores vivos a quienes
comparten dos, uno o incluso ninguno de los haploti
pos con el receptor. Con el incremento en la demanda
de riones, muchas unidades mdicas ahora estn rea
lizando trasplantes de donadores vivos no relaciona
dos. Se ha logrado una supervivencia de 90% a un
ao. Es necesario valorar la motivacin del donador y
los factores psicolgicos.
Se puede considerar donador cadavrico cuan
do se ha establecido que hay muerte neurolgica y
que el individuo no tiene metstasis tumorales, dis
funcin renal o infeccin activa (en particular con vi
rus de la hepatitis o VIH). Los criterios para individuos
con anticuerpos positivos para virus de la hepatitis e
estn cambiando. Se realiza estabilizacin hemodin
mica con expansin del volumen y uso conservador
de vasopresores y acetato de desmopresina para man
tener Ja funcin orgnica en niveles ptimos. Se extir
pan ambos riones junto con sus arterias y venas, con.
frecuencia en bloque, cerca de la aorta y vena cava del
donador. Se extirpan ambos urteres incluyendo to
dos los tejidos blandos periuretrales para incluir el
suministro arterial del urter y evitar la necrosis avas
cular distal del mismo. Se toman muestras de bazo y
de ganglios linfticos para tipificacin y reacciones
cruzadas con los posibles receptores.
Los riones extirpados se lavan con una solucin
conservadora para eliminar toda la sangre del dona
Trasplante clnico 847
dor y pueden almacenarse por dos mtodos. El alma
cenamiento en fro implica la conservacin en hielo
para mantener la temperatura por debajo de los nive
les fisiolgicos. Otro mtodo es canular la aorta o las
arterias renales y administrar una solucin fra de elec
trlitos mixtos para la cual se instila mediante perfu
sin pulstil continua en fro. El mtodo preferido es
el trasplante renal cadavrico realizado en las siguien
tes 48 horas (tiempo de isquemia en fro) despus de
la nefrectoma del donador. Las tasas de superviven
cia de injerto son progresivamente inferiores con el
incremento del tiempo de isquemia en fro.
Transfusin sangunea
En el pasado el preacondicionamiento con transfu
sin sangunea ocasionaba resultados positivos en la
supervivencia del injerto, pero con las mejoras en los
protocolos de inmunosupresin es difcil demostrar
beneficios adicionales. Muchos expertos consideran
que el riesgo de infecciones relacionadas con la trans
fusin sangunea sobrepasalos beneficios potenciales.
Ciruga de trasplante
El procedimiento quirrgicopara el receptor inclu
ye una incisin en la fosa ilaca a travs de la cual se
colocar el injerto en una posicin retroperitoneal,jun
to al msculo psoas (figura 521). Se realiza una
anastomosis de la arteria renal con la arteria iliaca in
terna o externa y la vena renal se anastomosa con la
Vena cava
inferior
Arteria hipogstrica
Vena renal
Urter
Figura 52-1. Tcnica de trasplante renal. (Reproducido con
autorizacin de Way LW [editor]: Curren! Surgical Diagnosis
& Treatment9a ed. Publicado originalmente por App!eton &
Lange. Copyright 1991 por McGraw-Hi!I Companies, !ne.)
848 Inmunologa bsica y clnica
vena ilaca externa. El mtodo usual para la uretero
neocistostoma incluye la anastomosis del urter con
la mucosa vesical a travs de una cistostoma anterior.
A menudo se pasa el urter a travs de un tnel sub
mucoso corto en la pared vesical para evitar el reflujo
vesicoureteral.
En el posoperatorio se mantiene la estabilidad
hemodinmica mediante vigilancia de la presin veno
sa central, as como administracin cuidadosa de lqui
dos y diurticos. Es obligatorio realizar una vigilancia
cuidadosadel gastourinario,electrlitos,nitrgenourei
co sanguneoy creatinina srica para valorar la funcin
renal. Todos los riones de cadver tienen algn grado
de necrosis tubular aguda, la cual vara desde muy leve
hasta muy grave. Es necesaria la dilisis en casi 20%
de los receptores de trasplante renal cadavrico duran
te las etapas precoces de trasplante a consecuencia de
necrosis tubular aguda grave (por lo general durante 5
a 10 das). Los receptores que requieren apoyo con di
lisis en la primera semana de trasplante (grupo con fun
cin tarda del injerto) tienen tasas de supervivencia
del injerto inferiores, tanto a corto como a largo plazo,
en comparacin con aquellos que no requieren dilisis.
La necrosis tubular aguda es poco frecuente en pacien
tes quienes reciben trasplantes de donador relacionado
porque la nefrectoma del donador y el trasplante en el
receptor se realizan en forma secuencial, lo cual redu
ce el tiempo de almacenamiento en fro.
lnmunosupresin en el posoperatorio
La inmunosupresin en el posoperatorio es el aspecto
ms variable en la atencin del receptor. El tratamien
to estndar para prevenir el rechazo incluye certcos
teroides y la inmunosupresin adicional depende del
tipo de aloinjerto y compatibilidad tisular (captulo 53 ).
La ciclosporina (5 a 15 mg/kg/d) ha mejorado nota
blemente el xito del aloinjerto en receptores de injer
to cadavrico y en algunos sometidos a trasplante de
donador relacionado, pero es nefrotxica y se necesi
ta la vigilancia de las dosis del frmaco y de sus con
centraciones en suero (100 a 400 g/mL).
La azatioprina es un antimetabolito que inter
viene en la formacin de DNA nuevo en las clulas en
proliferacin; se utiliza con frecuencia en dosis de 1 a
2 mg/kg/d en combinacin con prednisona y ciclos
porina. Es potencialmente hepatotxica, en tanto que
la ciclofosfamida es una alternativa sin este efecto
secundario. La globulina antilinfocito (GAL; 10 a 20
mg/kg) y la globulina antitimocito (GAT; 1Oa20 mg/
kg) obtenidas del suero de animales inmunizados con
linfocitos o timocitos humanos, respectivamente, son
agentes inmunosupresores potentes. Estas protenas
animales heterlogas pueden obtenerse de caballos,
ovejas, cabras o conejos. Tambin se encuentran en
uso clnico anticuerpos monoclonales contra linfoci
(Captulo 52)
tos dirigidos a subgrupos especficos de clulas T. La
linfoplasmafresis ocasionalmente se utiliza para eli
minar linfocitos e inmunoglobulinas de los receptores
de injerto mientas se administran en forma concomi
tante frmacos inmunosupresores. La radiacin local
del injerto se ha utilizado pero no se ha demostrado en
forma fiable inmunosupresin. En fechas recientes se
aprobaron nuevos frmacos inmunosupresores con
diversos mecanismos de accin (tacrolimo, mcofe
nolato mofetilo) con base en su capacidad para redu
cir el rechazo agudo en los primeros seis meses despus
del trasplante.
Rechazo
Los signos y sntomas clsicos de rechazo agudo in
cluyen hinchazn y dolor en el sitio del aloinjerto, as
como reduccin de la funcin renal. Pueden observar
se manifestaciones sistmicas como incremento de la
temperatura, malestar, anorexia y mialgias generali
zadas. La reduccin en la funcin renal se diagnostica
mediante disminucin de la uresis, incremento del ni
trgeno ureico sanguneo y de la concentracinde crea
tinina, hipertensin de difcil control, retencin de
lquidos, y por medio de ultrasonografa (borramiento
de la unin corticomedular, incremento en el ndice
de resistencia, pirmides prominentes) y mediante
gammagrafas renales que muestran reduccin en la
captacin y excrecin del radiotrazador.
Sin embargo, en presencia de reduccin de la fun
cin renal el diagnstico diferencial incluye azoemia
prerrenal y obstruccin, necrosis tubular aguda, pie
lonefritis y otros efectos secundarios medicamento
sos. Adems, la recurrencia de la enfermedad renal
primaria y la glomerulonefritis de nueva aparicin
pueden ser causas tardas de reduccin en la funcin
renal. La biopsia renal se realiza con frecuencia para
diagnosticar con precisin desde el punto de vista his
tolgico la causa de la disfuncin del injerto (figuras
522, 523).
ANATOMA PATOLGICA
DEL RECHAZO DEL INJERTO
Mecanismos de rechazo
A.Agudo
Los datos disponibles sugieren que hay al menos dos
vas de presentacin de antgenos. En la va directa
se sugiere que las clulas sanguneas y las clulas pre
sentadoras de antgeno que se encuentran en el injerto
("clulas pasajeras") proporcionan el estmulo prima
rio. stas son clulas dendrticas y monocitos que ex
presan molculas algenas HLA clases 1 y 11. La va
indirecta de presentacin de antgeno sugiere que las

Figura 52-2. Arriba: Etapa temprana de rechazo agudo,
que muestra infiltrado focal de clulas mononucleares en el
intersticio y en las paredes de los vasos sanguneos. Abajo:
Aspecto de una muestra de biopsia renal normal con glo
mrulos, arteriolas y tbulos.
clulas presentadoras de antgeno del husped (recep
tor) pueden presentar antgenos HLA algenos clases
I y II de las clulas parenquimatosas del donador. Las
clulas presentadoras de antgeno del donador y del
husped liberan una segunda seal, la interleucina1
(IL1) e IL6, las cuales ayudan a desencadenar acti
vacin de los linfocitos (figura 524). La IL1 no slo
est relacionada con la activacin de las clulas T CD4
cooperadorasinductoras sino que tambin probable
mente es importante para la activacin de las clulas
T citotxicas CD8 y linfocitos B no preparados. La
activacin de las clulas T cooperadorasinductoras
mediante un aloantgeno es necesaria, pero no es sufi
ciente para desarrollar la respuesta de las clulas in
munitarias contra el injerto. Tambin se requiere una
seal coestimuladora mediante la interaccin con otras
molculas en las clulas presentadorasde antgeno y
los linfocitos B. La familia de molculas B7 es la mejor
estudiada en las clulas presentadoras de antgeno
(B7.J/7.2, ahora denominada CDSO/S6), la cual pue
de unirse a la molcula CD2S en los linfocitos T. En
conjunto, la interaccin de los receptores de las clu
las T con el complejo principal de histocompatibili
Trasplante clnico 849
Figura 52-3. Arriba: Rechazo agudo grave. Infiltrado celu
lar mononuclear en todo el intersticio. Abajo: Rechazo cr
nico. Cambios fibroobliterativos en las arteriolas y reduccin
de la luz vascular.
dad (seal 1; MHC) junto con el coestmulo (seal 2)
mediante las molculas de adhesin celular estabili
zadas (molcula de adhesin intercelular [ICAM]1/
antgeno relacionado con la funcin de los leucocitos
[LFA]1) apoya la activacin completa de los linfoci
tos T (figura 525).
Una vez activadas, estas clulas liberan IL2, la
cual es un cofactor esencial en la activacin de las c
lulas T CDS y las clulas B. Como consecuencia de la
exposicin al antgeno y a las seales de coestimula
cin tiene lugar la proliferacin clona! y maduracin
de las clulas reactivas al aloantgeno. Esto induce el
desarrollo de clulas T efectoras, las cuales migran
desde el tejido linfoide va hemtica a todos los teji
dos, incluso al trasplante, donde median el dao a los
sitios que contienen antgenos y anticuerpos, los cua
les son liberados a la sangre o producidos por el tejido
transplantado, donde tienen acceso a estos antgenos
(figura 526).
El mecanismo preciso a travs del cual las clulas
T destruyen el injerto an se encuentra bajo estudio.
Las clulas T efectoras que pueden destruir el tejido
del injerto se desarrollan en subclases CDS y CD4 (fi
850 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 52)

MHC clase 1
MHC clase 11
(APCs)."
C~lula
del trasplante.
. /;
.,,, ~
..,
.
. .
.

. . .

Clula
i lnduccon

+
!
IL2

! Proliferacin

Clula

'
plasmtica

Clulas
efectoras

Figura 52-4. Generacin de respuesta de rechazo al aloinjerto (primaria). Abreviaturas:MHC = complejo principal de
histocompatibilidad; APCs = clula presentadora de antgeno; HTR = hipersensibilidad retardada.

Coestimulacin

Adhesin

Hialuronato
Clula T cooperadora (CD4)
APCs Clula T citotxica (CD8)

Figura 52-5. Representacin esquemtica de las molculas coestimuladoras y de adhesin en la superficie de las clulas
presentadoras de antgeno (APCs) y los linfocitos T. Abreviatura:MHC =complejo principal de histocompatibilidad mayor; ICAM
= mlecula de adhesin intercelular; ARFL = antgeno relacionado con la funcin de leucocitos; TCR = receptor de clulas T.

gura 526). El resultado es similar, excepto que las c
lulas T CDS reconocen clulas que portan antgenos
HLAAy HLAB, en tanto que las clulas T CD4 iden
tifican a las clulas que portan el antgeno HLADR.
Es probable que las subclases CD4 y CDS de las clu
las efectoras puedan destruir directamente las clulas
del injerto por mecanismos citotxicos clsicos de las
clulas T. Otra consecuencia importante de la activa
cin de las clulas Tes la liberacin de otras linfocinas,
en especial interfern y (IFNy ), el cual puede producir
dos efectos importantes. Primero, el IFNy induce el in
cremento en la expresin de HLAA, HLAB y HLA
DR en el tejido injertado, lo cual probablemente vuelva
ms vulnerable al injerto a los mecanismos efectores.
En segundo lugar, activa a Jos rnonocitos para mediar
una reaccin de hipersensibilidad tarda destructiva con
tra el injerto.
De aqu que las clulas T puedan causar directa
mente lesin a las clulas blanco o activai: a los macr
fagos, lo cual produce una destruccin no especfica.
Se liberan linfocinas as como IL2 e IFNy a partir de
las clulas T activadas. Estas citocinas incluyen IL4 e
~.:~~
IFNy IFNy
activado
Anticuerpo+ Complemento
11.0CC
Figura 526. Mecanismos efectores del rechazo de aloinjerto.
Abreviaturas: MHC = complejo principal de histocompatibili
dad; ADCC = citotoxicidad mediada por clulas dependientes
de anticuerpos; HTR = hipersensibilidad retardada; IFN = in
te\ier..
Trasplante clnico 851
IL5, las cuales participan en la direccin de la produc
cin de anticuerpos por parte de las clulas B. El dao
mediado por anticuerpos puede tener lugar de manera
directa a travs de la activaciudel complemento o por
reclutamiento de las clulas efectoras de la citotoxici
dad mediada por clulas dependiente de anticuerpos
(ADCC) (figura 526). La mayor parte de las clulas
que arriban al injerto poco despus del trasplante son
linfocitos, los cuales salen de los capilares y de los le
chos venosos, pero despus de 4 a 7 das hay una colec
cin notablemente heterognea de tipos celulares. La
serie linfoctica predomina sobre los rnonocitosmacr
fagos y hay pocos neutrfilos polimorfonucleares, Aun
que est presente una gran variedad de tipos celulares,
hay algunos datos de que el rechazo temprano de los
aloinjertos de tejidos slidos se relaciona con el hecho
de que los linfocitos T tengan actividad citotxica di
recta contra las clulas a las que van dirigidas. Un n
mero impmtante de linfocitos B, clulas nulas 'J
monocitos tambin aparecen en las etapas tempranas
del infiltrado, y aunque la actividad citotxica de las
clulas T se demuestra con facilidad al inicio, en las
etapas mrdas de rechai,o puede haber part1cipaci.6n de
clulas asesinas no T. La presencia de anticuerpos y
clulas efectoras de ADCC hacen de este mecanismo
una posibilidad adicional. Los macrfagos parecen des
empear una funcin efectora y supresora, en tanto que
los linfocitos B se activan e inician la sntesis de inmu
noglobulinas in situ. Cuando el husped se ha prepara
do contra los antgenos del donador antes del trasplante
puede ocasionarse un proceso acelerado, a menudo
marcado por vasculitis mediada por anticuerpos,
La reciente aplicacin de anticuerpos monoclo
nales contra clulas T como rectivos de diagnstico
en especmenes de biopsia teidos y para el tratamiento
in vivo aade un apoyo considerable a la funcin de
los linfocitos T en la mayor parte de Jos casos de re
chazo. Cuando se utilizan tcnicas de inmunofluores
cencia o inmunoperoxidasa con muestra de biopsia de
injerto renal, 50 a 90% de las clulas infiltradas por lo
general expresan CD3 y CD2, con proporciones va
riables ele CD4 y CD'3. Aunque la sangre perifrica a
menudo muestra un incremento en la proporcin de
las clulas CD4 en relacin con episodios de rechazo
agudo, muchos investigadores asocian el rechazo en
el rin con una preponderancia de las clulas CDS.
Con mayor precisin, el injerto de pacientes que ex
perirnentan rechazo irreversible manifiesta una pre
ponderancia de clulas CDS en la sangre y en las reas
perivasculares (proporcin de clulas CD4/CDS < 1.0).
Cuando los ndices de CD4:CD8 en sangre perifrica
son elevados, las proporciones perivasculares tambin
son elevadas y por lo general el rechazo es reversible
con el tratamiento. A menudo se utilizan dosis eleva
das de corticosteroides, ya sea por va intravenosa
(meti\predniwlona, 1 g,(d por tres das) o por \l\a oral
852 Inmunologa bsica y clnica
(prednisona, 5 a 10 mg/kg/d por cinco das) para tra
tar el rechazo agudo. Los corticosteroides funcionan a
travs de varias vas. Reducen la capacidad de las c
lulas presentadorasde antgeno para expresar los ant
genos clase II y liberar IL-1. Tambin inhiben la
aloactivacin de las clulas T y la consecuente libera
cin de IL2. Sus efectos sobre la migracin y funcin
de las clulas efectoras y su capacidad para bloquear
la liberacin de IFNy pueden explicar su eficacia en
revertir el rechazo agudo. En este sentido, se sabe que
producen linfocitopenia, en especial de clulas T CD4,
al demorar el trnsito de linfocitos a travs de la m
dula sea y tejidos linfoides.
Si no hay respuesta o slo hay una respuesta par
cial a los corticosteroides, se administran anticuerpos
policlonales (p. ej., GAT, 10 a 20 mg/kg/d por 5 a 14
das). La GAT causa lisis de los linfocitos, en especial
clulas T, lo que hace de sta un agente excelente para
el tratamiento del rechazo agudo. Sin embargo la GAT
puede causas anafilaxis, enfermedad del suero y fie
bre. Los efectos biolgicos tambin varan por que no
hay una medida eficaz de estandarizacin.
Con mayor frecuencia los anticuerpos monoclo
nales (muromonabCD3) se utilizan para tratar el re
chazo resistente al tratamiento con esteroides. ste es
un anticuerpo monoclonal IgG2 murino contra las
molculas de superficie CD3 de los linfocitos T hu
manos. No slo es eficaz para el tratamiento de los
brotes iniciales de rechazo, sino que los episodios de
rechazo que son resistentes a dosis elevadas de este
roides por lo general responden a 5 mg/da por va
Primera seal
0
MHC ~
Prednisona
\J 41 1
t IL1
IL6
APCs
87
Segunda seal
Figura 52-7. Representacin esquemtica de los sitios de accin molecular de algunos frmacos inmunosupresores actual
mente disponibles.Abreviaturas: APCs =clula presentadorade antgeno; ALTC =antgeno linfoctico de las clulas T citotxi
cas; MHC =complejo principal de histocompatibilidad; IL = interleucina; IFN = interfern;TCR = receptor de clulas T.
(Captulo 52)
intravenosa durante 10 das. Esta inmunoglobulina
antiCD3 inicialmente causa reduccin aguda en el
nmero de linfocitos T, los cuales son opsonizados y
eliminados por el sistema retculoendotelial. Despus
de 48 horas de tratamiento, los linfocitos T regresan a
la circulacin con lentitud; sin embargo, el complejo
de receptor de clulas T/CD3 se modula (se elimina)
de la superficie celular. Sin un nmero suficiente de
molculas CD3 presentes, se altera la activacin de
las clulas T. Un efecto secundario del tratamiento
puede ser la produccin de anticuerpos antimurinos
en un porcentaje pequeo de pacientes, lo cual puede
limitar la eficacia de un curso teraputico subsiguien
te. El tratamiento prolongado o a dosis elevadas con
muromonab contra CD3 se ha relacionado con incre
mento en la frecuencia de enfermedades linfoprolife
rativas. En el futuro podr encontrarse de utilidad a
los anticuerpos monoclonales contra receptores de lin
focinas y molculas de adhesin, al igual que contra
receptores solubles de citocinas. En la figura 527 se
muestra el sitio de accin de algunos de los frmacos
inmunosupresores aprobados hasta la fecha.
B. Hiperagudo
Los anticuerpos preformados contra las isohemagluti
ninas antiABO o contra los anticuerpos HLA clase I,
cuandoestn presentes en cantidades suficientes, se unen
al endotelio vascular y desencadenan una cascada de
eventos inmunitarios. Inicialmente, sobreviene la fija
cin de componentes del complemento y la activacin
del mismo, seguido por la activacin de la cascada de
Ciclosporina A
FK506
Catmodunace Calcineurina
t
ca2+ Factores de
activacin nuclear
Clula T
cooperadora
..... Citocinas
IFNy, etc.
Tirosina
cinasa
IL2

coagulacin. Esta serie de sucesos, si es lo suficiente
mente grave, puede ocasionar la formacin de micro
trombos en el interior de las asas capilares y arteriolares
glomerulares conduciendo a isquemia grave y necrosis
del injerto. Hasta la fecha no hay un medio eficaz de
tratar estas lesiones una vez que inicia. Por tanto, se
debe hacer nfasis en prevenir esto mediante la valora
cin cuidadosa del tipo sanguneo ABO y la sensibili
zacin especfica del donador contra los antgenos de
HLA mediante pruebas cruzadas antes del trasplante.
C.Cr6nlco
El rechazo crnico puede ocurrir meses o aos despus
del trasplante y se caracteriza por reduccin de la luz
arterial vascular debida a la proliferacin de las clulas
endoteliales que recubren el lecho vascular (figura 52
4). El mecanismo de control real para esta respuesta se
desconoce, pero puede incluir seales inmunitarias de
lesin, liberacin de IL2 por parte de los monocitos y
liberacin de factor de crecimiento derivado de las pla
quetas por parte de las clulas endoteliales y plaquetas.
Al inicio, esta lesin celular endotelial proliferante es
reversible, pero una vez que progresa a cambios fibrti
cos en el interior del vaso sanguneo no responde a las
modalidades de inmunosupresin disponibles, lo cual
conduce a isquemia del injerto, fibrosis intersticial ex
tensa y finalmente prdida de la funcin renal. Debido
a que no se dispone de tratamiento especfico para esta
forma de rechazo, se debe hacer nfasis en la preven
cin al buscar el mayor grado posible de histocompati
bilidad entre receptores y donadores.
Resultados
La supervivencia de pacientes despus de trasplante
renal es superior a la de pacientes sometidos a dilisis.
En la mayor parte de las series, la supervivencia del
paciente a dos aos es de 90 a 95%. La supervivencia
t del injerto, definido como una funcin de aloinjerto
adecuada para mantener la vida sin dilisis es de 85%
:1 a dos aos en los receptores del injerto renal cadavri
co tratados con los regmenes inmunosupresores ac
tuales. Los trasplantes de donador relacionado tienen
lii una tasa de xito superior a 90% a dos aos.
l Los aloinjertos que sobreviven tienen una funcin
~ normal, con concentraciones de creatinina por debajo de
2 mg/1 OOmL en la mayor parte de las series. Por tanto un
11
LL
aloinjerto funcional permite al receptor un cambio pti
mo para la normalizacin de su salud y se relaciona con
menores tasas de morbilidad y mortalidad.
TRASPLANTE HEPTICO
1
111
@
El trasplante heptico experimental en animales gran
des inici a principios del decenio de 1950 y estable
Trasplante clnico 853
ci su factibilidad y los problemas potenciales. El pri
mer trasplante heptico en seres humanos se realiz
en 1963. Sin xito al inicio, el trasplante heptico se
volvi un procedimiento completamente exitoso por
la mejora de las tcnicas quirrgicas, tratamiento tran
soperatorio y mtodos de inmunosupresin. En 1999
se realizaron en EUA ms de 4 000 trasplantes de h
gado y a la fecha existen ms de 100 centros donde se
prctica. Estos nmeros probablemente se incremen
tarn con el aumento en el nmero de donadores vi
vos relacionados para trasplantes de hgado.
Delos resultados del trasplante heptico en anima
les, se pensaba inicialmente que los injertos hepticos
tendran privilegios inmunitarios, sin embargo, el re
chazo se encuentra con frecuencia en seres humanos
con trasplante de hgado humano. En ciertas cepas de
cerdos y ratas, los injertos hepticos entre la misma com
binacin de donador y receptor han prolongado la su
pervivencia aun cuando los aloinjertos renales se
rechazaron en un tiempo relativamente ms corto. Ade
ms, los animales toleran injertos cutneos subsiguien
tes del mismo donador por periodos prolongados, pero
rechazan con rapidez injertos de terceros. Estos efectos
son especficos de algunas cepas limitadas. Hay datos
de que la induccin a largo plazo de tolerancia hacia el
hgado trasplantado ocurre de manera natural. De acuer
do a la hiptesis propuesta por Thomas Starzl, las clu
las linfoides de los rganos donadores migran a la
periferia y establecen un estado de quimerismo, es de
cir, el desarrollo de tolerancia del husped al tejido tras
plantado. En algunos receptores quimricos se ha
obtenido xito en interrumpir la inmunosupresin, pero
otros han presentado rechazo del rgano despus de
interrumpir el tratamiento. El significado funcional del
estado quimrico y su relacin con la aceptacin de injer
tos permanece poco clara. El mecanismo de rechazo al
trasplante heptico y la expresin de antgenos MHC
en la superficie de las clulas hepticas y conductos bi
liares son diferentes de los que se presentan en el rin
y otros rganos completos.
Indicaciones
El trasplante heptico est indicado cuando es proba
ble que un proceso patolgico individual progrese a la
muerte en los dos aos siguientes o cuando compro
mete el estilo de vida de manera tan grave que justifi
que el riesgo de un trasplante. Aunque se sabe que
algunas enfermedades son letales a largo plazo, es
apenas hasta fechas recientes que puede predecirse la
supervivencia a corto plazo en individuos con cirrosis
biliar primaria y colangitis esclerosante.
Los signos y sntomas de insuficiencia heptica
progresiva incluyen malestar, prdida de peso, encefa
lopata, ascitis, coagulopata, hiperalbuminemia, hiper
bilirrubinemia e insuficiencia renal. Las complicaciones
854 Inmunologa bsica y clnica
del estado colestsico incluyen prurito intratable, en
fermedades metablicas del hueso, infeccin biliar re
currente y neuropata xantomatosa. Las complicaciones
progresivas de la hipertensin portal (hemorragia gas
troesofgica, ascitis) en la insuficiencia heptica requie
ren tratamiento. Con el desarrollo de derivaciones
intrahepticas transyugulares (TIPS, del ingls transju-
gular intrahepatic portasystemic shunts) la hemorragia
por varices y ascitis resistente al tratamiento a menudo
pueden controlarse de manera eficaz hasta que se dis
ponga de un rgano donador. La TIPS es eficaz en ca
sos en espera del trasplante a fin de controlar la
hemorragia por varices y la ascitis resistente al trata
miento. Sin embargo, puede exacerbar la encefalopata
y se utiliza en forma ms eficiente como un puente para
el trasplante. Hasta la fecha muchos posibles recepto
res de trasplante heptico mueren antes de que se dis
ponga de un rgano apropiado.
Los estudios actuales de hgado bioartificial para
el apoyo de pacientes con descompensacin heptica
aguda utilizan hepatocitos porcinos para filtrar la san
gre, en un concepto similar al de la hemodilisis para
la insuficiencia renal. Si tiene xito, podr utilizarse
como un puente para el trasplante heptico en caso de
insuficiencia heptica fulminante o como apoyo tem
poral para la recuperacin de lesiones txicas (p. ej.,
intoxicacin por acetaminofn).
La indicacin ms comn para trasplante hepti
co en la poblacin adulta hasta la fecha ha sido la he
patitis crnica activa. Otras incluyen cirrosis biliar
primaria, cirrosis alcohlica, insuficiencia heptica
fulminante, hemocromatosis, enfermedad de Wilson,
sndrome de BuddChiari, atresia biliar y metabolo
patas congnitas. Algunos pacientes con tumores he
patocelulares o colangiocarcinomas han recibido
trasplante y algunos han sobrevivido por 3 a 5 aos.
Los datos preliminares sugieren que en pacientes
selectos con tumores hepatocelulares localizados pue
den lograrse trasplantes exitosos utilizando quimioem
bolizacin despus del trasplante. Los pacientes con
antgenos positivos contra hepatitis B crnica activa con
frecuencia tienen recurrencia del antgeno de hepatitis
B despus del trasplante. En el pasado, grandes canti
dades de estos pacientes desarrollaron hepatitis y cirro
sis recurrentes, si bien la rapidez de progresin de la
hepatitis crnica activa ocasion que se cuestionaran la
insuficiencia heptica y la cirrosis. El uso de globulina
hiperinmune contra hepatitis B (HBIG) y lamivudina
ha mejorado notablemente los resultados del trasplante
para la hepatitis B. An no se ha aclarado cunto tiem
po pueden necesitar los receptores. Los pacientes con
trasplante por hepatitis C se encuentran en riesgo de
enfermedad recurrente. Hasta la fecha no hay un trata
miento eficaz para prevenir la recurrencia de la hepati
tis C, aunque actualmente estn en progreso estudios
de tratamiento con interfern y ribavirina profilcticos
(Captulo 52)
despus del trasplante heptico. Aunque el trasplante
heptico para la insuficiencia heptica relacionada con
el consumo de alcohol al inicio fue controvertido, se ha
aceptado ms ampliamente por el incremento de los
datos que se hacen evidentes al comparar con otras cau
sas de insuficiencia heptica. En la mayor parte de los
centros se solicita al paciente que permanezca en absti
nencia de alcohol por 6 a 12 meses y que pueda cumplir
con el rgimen teraputico despus del trasplante.
El diagnstico que con mayor frecuencia requiere
trasplante heptico en lactantes y nios es la atresia bi
liar extraheptica. Esta enfermedad se presenta en EUA
en 1:8 000 a 1:12 000 nacidos vivos. Los nios con fre
cuencia se someten al procedimiento de Kasai, el cual
tiene una eficacia a largo plazo en 33 a 50% de los pa
cientes. Para pacientes con hepaticoyeyunostorna falli
da, el trasplante heptico es la nica solucin viable.
Otras indicaciones para trasplante heptico en nios son
metabolopatas congnitas como deficiencia de a1 anti
tripsina, tirosinemia y enfermedad de Wtlson. A medida
que mejoran los resultados, se ha utilizado el reemplazo
heptico para tratar metabolopatas congnitas que oca
sionan insuficiencia de rganos extrahepticos. Por ejem
plo, un paciente con hipercolesterolemia familiar
homocigota recibi trasplantes heptico y cardiaco si
multneos y varios pacientes con oxalosis y afeccin
renal recibieron una combinacin de trasplante hepti
co y renal. Para lactantes y nios ms pequeos se han
utilizado donadores vivos emparentados con incremen
to en la frecuencia y un xito que se aproxima al del
trasplante cadavrico. Aunque no hay ventaja inmunita
ria hasta la fecha, se ha incrementado la disponibilidad
de rganos, lo cual ha conducido a un tiempo ptimo
para el trasplante y reduccin de mortalidad previa al
mismo.
Con el aumento en las listas de espera para tras
plante heptico y en el nmero de pacientes que mue
ren en la lista de espera, varios centros que realizan
trasplantes estn dividiendo los hgados para trasplan
tarlos a dos receptores. De manera similar, el xito con
los trasplantes de donador vivo de adultos a nios se
est expandiendo para incluir trasplantes de adulto a
adulto. Esta tcnica requiere el trasplante de un lbulo
heptico entero a fin de proporcionar suficiente tejido
heptico para evitar la insuficiencia heptica inmedia
tamente despus del trasplante. Debido a los riesgos
importantes para el donador relacionados con la lobee
torna heptica derecha o izquierda, esta modalidad se
est utilizando a la fecha en casos limitados. Con ma
yor experiencia, probablemente se expandir la dona
cin de individuos vivos para trasplante heptico en
adultos y proporcionar una alternativa importante a
las reservas limitadas de donadores cadavricos.
Las contraindicaciones para el trasplante hepti
co varan de un centro a otro. Los lineamientos genera
les incluyen la exclusin de posibles receptores cuyas

enfermedades se relacionan con un mal pronstico.
stos incluyen neoplasias extrahepticas, datos de en
fermedad metastsica y recurrencia rpida de hepatitis
B o hepatitis C en posibles candidatos a retrasplante.
Los resultados serolgicos positivos para VIH han sido
una contraindicacin relativa de trasplante heptico.
Con las mejoras en el tratamiento antirretroviral para
VIH varios centros estn realizando estudios clnicos
de trasplante en receptores VIH positivos con cargas
virales no detectables y recuentos adecuados de clu
las CD4. Las contraindicaciones adicionales incluyen
problemas conductuales y sociales que pueden prede
cir un mal pronstico por falta de cumplimiento. Los
ejemplos son abuso activo de sustancias y la incapaci
dad del receptor para cumplir con un tratamiento po
soperatorio riguroso (cumplimiento con el tratamiento
y el protocolo mdico) o de la vigilancia en el posope
ratorio. Finalmente, las contraindicacionesmedicas en
trasplante heptico incluyen enfermedad cardiopulmo
nar avanzada, consideraciones anatmicas que impi
den la reconstruccin quirrgica, y la infeccin activa,
en especial por hongos patgenos.
Procedimiento
El trasplante ortotpico del hgado es el mtodo ms
utilizado en la actualidad. Se extirpa el hgado del re
ceptor y se coloca el hgado trasplantado en una posi
cin ortotpica. En el trasplante heterotpico el hgado
original se deja en su sitio y el hgado trasplantado se
coloca en un sitio ectpico; se realiza con menor fre
cuencia porque los resultados clnicos son menos sa
tisfactorios.
Han evolucionadodiversas estrategias quirrgicas
para incrementar el nmero de rganos disponibles
requeridos para un lista en espera que aumenta con ra
pidez. Los trasplantes de hgados divididos pueden rea
lizarse entre dos adultos, pero se ha logrado con mayor
xito entre un adulto y un nio. El nio por lo general
~ recibe los segmentos 2 y 3, mientras los segmentos 4 a
:i 8 se colocan a un receptor adulto. Para los trasplantes
de donador vivo, de adulto a nio, la tcnica ms fre
"' cuente implica la donacin de los segmentos 2 y 3.
i Para el trasplante de donador vivo de adulto a adulto,
l comnmente es necesaria la totalidad del lbulo dere
~ cho para proporcionar suficiente masa heptica a fin
de apoyar al receptor despus del trasplante. Al igual
1
LL
que con el trasplante heptico ortotpico estndar, de
l ben realizarse esfuerzos para reducir los tiempos de
isquemia en fro y en caliente, en un intento para maxi
J
mizar la funcin inicial del aloinjerto y reducir la pro
habilidad de dao isqumico a la va biliar.
1
El procedimiento estndar para obtencin de h
gados de cadver incluye el lavado con la solucin
heparinizada de la Universidad de Wisconsin, segui
do por conservacin en fro. Dicha solucin permite
Trasplante clinico 855
que en algunos casos el hgado se conserve por ms
de 20 horas. Esto ha incrementado en gran medida la
capacidad para transportar rganos a largas distan
cias y para utilizarlos en receptores opcionales si se
demuestra que el primer paciente es inaceptable para
el trasplante. Para reducir el riesgo de estenosis de la
va biliar relacionada con la conservacin heptica
prolongada se hace el intento de trasplantar en las pri
meras dos horas despus de la recoleccin. La hepa
tectoma en el receptor es la fase tcnica ms difcil
del trasplante porque con frecuencia hay hipertensin
portal, cirugas previas y coagulopata. A menudo
ocurre sangrado excesivo por las diversas adheren
cias en el sitio quirrgico. El hgado se moviliza, aun
que no se extirpa hasta que el rgano del donador sea
trado al campo quirrgico y explorado. La fase an
heptica es el tiempo de mayor tensin fisiolgica
porque en este punto se extirpa el hgado y se pinzan
las venas porta y cava lo cual ocasiona reduccin del
retorno venoso al corazn. Esto puede solucionarse
en parte mediante el uso de una derivacin venove
nosa, la cual sirve como va de paso para la circula
cin esplcnica y para la circulacin de la vena cava
infraheptica. Sin embargo, muchos centros no utili
zan la derivacin venovenosa durante la fase anhep
tica, la cual dura desde el momento en que se extirpa
el hgado del husped hasta que se liberan las pinzas
vasculares, permitiendo la perfusin del hgado nue
vo. La fase de revascularizacin requiere atencin a
la hemostasia. La revascularizacin implica el sumi
nistro de sangre al hgado a travs de la vena porta, la
arteria heptica, o ambas, segn la anatoma indivi
dual y estabilidad de la derivacin venovenosa. El tipo
especfico de revascularizacin arterial depende del
suministro de sangre al rgano donador. Puede reque
rirse revascularizacin completa si mltiples arterias
irrigan al hgado donador. El conducto biliar se re
construye utilizando coledococoledocoanastomosis,
lo cual es preferible cuando el coldoco del receptor
es de buena calidad; o coledocoyeyunostoma si el
coldoco del receptor tiene una calidad deficiente (p.
ej., en casos de atresia biliar) o un tamao notable
mente diferente en comparacin con el coldoco del
donador (figura 52 8). Las mejoras en la tcnica qui
rrgica, los nuevos avances tecnolgicos, como la de
rivacin venovenosa, la disponibilidad de solucin de
la Universidad de Wisconsin y la capacidad para con
trolar la coagulacin han reducido las tasas de morta
lidad quirrgica y han incrementado el tiempo de
conservacin.
Resultados
La insuficiencia precoz del injerto, tambin conocido
como disfuncin primaria, puede ser una complica
cin devastadora si el paciente no recibe un segundo
856 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 52)

Preferido Alternativo

A B

Figura 52-8. Trasplante heptico. Se muestran el mtodo preferido A y el alternativo B. Los vasos del donador, vena cava
supraheptica, vena cava infraheptica, vena porta y arteria heptica, se anastomosan en forma terminoterminal con los
vasos homnimos del receptor. A: Cuando el coldoco del receptor se encuentra intacto y el tamao es similar al de la va
biliar del receptor, se realiza una coledococoledocostoma. B: Cuando la va biliar del receptor no se encuentra intacta (p. ej.,
atresia biliar o colangitis esclerosante), se utiliza una coledocoyeyunostoma.

trasplante. El dispositivo antes descrito para apoyo
heptico tiene utilidad potencial en los casos de dis
funcin primaria. En estudios clnicos preliminares,
la asistencia heptica ha proporcionado un tiempo
puente para el retrasplante despus de la disfuncin
primaria. sta tiene una amplia gamma que va desde
la ausencia de funcin del injerto (y ciertamente la
muerte sin el retrasplante) hasta un hgado con fun
cin moderadamente afectada al principio pero que
recupera funcin en los primeros das o semanas des
pus del trasplante. Los factores relacionados con la
disfuncin primaria incluyen la naturaleza de la le
sin del donador, operacin de recuperacin del rga
no donado, solucin de conservacin, duracin de la
conservacin, factores inmunitarios del husped, ope
racin de trasplante y estado cardiovascular del hus
ped. Un factor asociado con la disfuncin primaria es
la presencia de depsitos grasos moderados a exten
sos en el hgado del donador. Cuando se sospeche in
filtracin grasa en el hgado se debe tomar una muestra
de biopsia. La confirmacin histopatolgica de reas
grasas moderadas a extensas debe evitar el uso de ta
les hgados. La hipematremia del donador es un fac
tor de riesgo que es una variable independiente para la
disfuncin primaria. Quiz el mejor factor pronstico
de la funcin deficiente del injerto sea la impresin
inicial del cirujano sobre el hgado del donador al
momento de la extirpacin del rgano.
Las complicaciones infecciosas despus del tras
plante son frecuentes. Las tasas de supervivencia des
pus de la infeccin se relacionan con el tipo de
microorganismo agresor. Las infecciones bacterianas
de pulmn, vejiga y sitios de acceso vascular por lo
general responden a los antibiticos, pero las infeccio
nes micticas o virales pueden relacionarse con tasas
elevadas de morbilidad y mortalidad. Como se men
cion antes, el uso de HBIG y de larnivudina ha mejo
rado notablemente el resultado despus del trasplante
por hepatitis B. El desarrollo de cepas resistentes del
virus contina siendo un problema, el cual debe en
frentarse con el desarrollo de frmacos antivirales nue
vos ms eficaces (p. ej., famciclovir).
El rechazo es comn despus del trasplante hep
tico y puede observarse hasta en 50% de los pacientes,
definido nicamente por medios histolgicos (vase
revisin despus). Puede diagnosticarse con facilidad
(vase despus) mediante biopsias percutneas frecuen
tes y se trata con facilidad y xito cuando se diagnostica
en etapas tempranas. Aunque el rechazo es comn du
rante el periodo precoz despus del trasplante (vase
despus), el rechazo por lo general se revierte con faci
lidad mediante el uso de esteroides. Es poco frecuente
la necesidad de usar anticuerpos monoclonales (anti
CD) para el rechazo resistente a esteroides. A diferen
cia del rechazo del trasplante renal, el rechazo precoz
despus del trasplante heptico no suele ser lo suficien
temente nocivo para afectar la funcin a largo plazo del
hgado. La insuficiencia tarda se debe a insuficiencia
crnica o a recurrencia de la enfermedad original. Un
tipo de reaccin particularmentevirulento es el relacio
nado con el dao o prdida de los conductos biliares, lo
cual puede estar asociado con una prdida temprana

del injerto. Las tasas de supervivencia a un ao despus
del trasplante heptico varan entre 80 y 90% y es de
casi 70% a los cinco aos.
Reacciones cruzadas
Las decisiones con respecto a lo adecuado del rgano
donador para el trasplante de hgado se basan en la ac
tividad en la tipificacin sangunea ABO y el tamao
del rgano. No se utiliza la tipificacin de antgenos
HLA entre donadores y receptores, aunque se ha en
contrado una relacin inversa entre la compatibilidad
y la supervivencia. Muchos trasplantes de hgado se
realizan en adultos pequeos, de forma que el hgado
donador debe ser de tamao apropiado para ajustarse a
la cavidad abdominal. El uso de hgados modificados
por medios quirrgicos para hacerlos ms pequeos
ha cambiado drsticamente el mtodo de trasplante en
receptores pequeos. El uso de injertos parciales de un
donador vivo es una extensin del trabajo con el corte
de rganos tomados de cadveres. Las pruebas cruza
das no se realizan en forma sistemtica en el preopera
torio, pero en ocasiones se han realizado en forma
retrospectiva. Slo se han reportado algunos casos de
rechazo hiperagudo, cuando el receptor de hgado pro
dujo anticuerpos contra el donador. Se desconoce la
razn para esta aparente resistencia del hgado al re
chazo hiperagudo. Se ha sugerido que el hgado no es
sensible a los anticuerpos preformados o que la masa
heptica por s misma ocasiona la dilucin de los ttu
los de anticuerpos a un nivel que no es peligroso. En
ocasiones, los trasplantes de hgado y rin en combi
naciones de receptor y donador con reacciones cruza
das positivas se vuelven negativas al completar el
trasplante heptico. No se ha demostrado incremento
en la fijacin de anticuerpos contra el injerto. Sin em
bargo, la prdida de anticuerpos citotxicos puede de
berse a la formacin de complejos inmunitarios
is solubles. Por otra parte, podra ser que la prdida de
sangre relacionada con el trasplante heptico diluya los
16
1
ttulos de anticuerpos.
., Rechazo
li
1 Aunque el rechazo se diagnostica con facilidad por biop
~ sia percutnea, deben considerarse otras causas de dis
funcin heptica. Deben excluirse obstruccin biliar,
1
LL
trombosis vascular, hepatitis viral, intoxicacin medi
camentosa y recurrencia de la enfermedad subyacente.
Los signos y sntomas de rechazo incluyen fiebre, do
J
lor abdominal, ascitis, hepatomegalia y anorexia, nin
guno de los cuales es especfico. Las anomalas de
l laboratorio no predicen el rechazo, pero incluyen la ele
1 vacin de las bilirrubinas sricas, fosfatasa alcalina y
111
@
transaminasas. Durante las primeras dos semanas des
pus del trasplante heptico hay una mala correlacin
Trasplante clnico 857
entre la elevacin de las pruebas de funcin heptica y
en ocasiones se necesitan biopsias para descartar el re
chazo. Despus de este periodo inicial, la decisin de
realizar una biopsia se basa en las pruebas de funcin
heptica anormales. Las caractersticas histopatol
gicas que sugieren rechazo incluyen infiltrado celular
mixto en la regin portal, con dao del epitelio del con
ducto biliar y la vena central o lesin del endotelio de la
vena porta.
lnmunosupresin
El tratamiento del rechazo incluye el uso de metil
prednisolona, globulina antilinfoblastos, anticuerpos
monoclonales y medicamentos inmunosupresores, con
base en la valoracin de la gravedad del rechazo.
Los protocolos actuales en la mayor parte de los
centros de trasplante utilizan ciclosporina y prednisona
con o sin azatioprina como profilaxis contra el rechazo.
El tacrolimo, otro inhibidor de la IL2, se ha utilizado
como alternativa a la ciclosporina y en algunas institu
ciones ha sido el frmaco preferido. Como se mencio
n antes, los pacientes se han cambiado de ciclosporina
a tacrolimo por problemas de rechazo recurrente. El
micofenolato mofetilo, un antimetabolito, ha sido muy
eficaz para prevenir el rechazo de trasplantes renales
cadavricos y se est utilizando hasta la fecha como un
posible reemplazo para la azatioprina en regmenes de
inmunosupresin inicial seguida de trasplante hepti
co. An no se ha aclarado la necesidad a largo plazo del
micofenolato mofetilo y este frmaco con frecuencia se
reduce en forma gradual en los regmenes inmunosu
presores a los seis meses en casos de hepatitis vral o
antecedentes de neoplasias.
El uso de ciclosporina y tacrolirno puede verse li
mitado por su nefrotoxicidad, la cual es compleja en
pacientes con sndrome hepatorrenal reciente. En es
tos casos de insuficiencia renal los nuevos frmacos no
nefrotxicos tienen una funcin de importancia. Los
inhibidores de los receptores de IL2, por ejemplo si
rolmo, pueden proporcionar proteccin inmunitaria
adecuada hasta que se recupere la funcin renal des
pus de un trasplante. En este sentido, deben evitarse
los medicamentos nefrotxicos hasta que la recupera
cin renal sea completa. Los avances en el campo de la
inmunosupresin han aguardado ansiosamente, a fin
de evitar las complicaciones de los medicamentos in
munosupresores utilizados en la actualidad.
TRASPLANTE DE PNCREAS
A diferencia del trasplante heptico, el cual a menudo
salva la vida, el trasplante de pncreas puede conside
rarse hasta la fecha como un medio para mejorar la ca
lidad de vida. Un objetivo importante del trasplante de
858 Inmunologa bsica y clnica
pncreas es la prevencin de la progresin de las secue
las de la diabetes (nefropata, neuropata, retinopata) al
proporcionar tejido productor de insulina. El trasplante
pancretico puede realizarse en forma de trasplante de
rgano total, trasplantes segmentarios o islotes de Lan
gerhans dispersos. La mayora de los pacientes con ne
fropata diabtica en etapa terminal mejoran
considerablemente con el trasplante renal, pero otras
complicaciones a largo plazo de la diabetes, por ejem
plo retinopata, angiopata y neuropata, no mejoran.
La patogenia autoinmunitaria de la diabetes mellitus
tipo I, dependiente de insulina, se demuestra por Jos
infiltrados de clulas mononucleares que rodean los is
lotes de Langerhans y por la presencia de autoanticuer
pos circulantes dirigidos contra los antgenos del
citoplasma y superficie celular de las clulas de los is
lotes en algunos pacientes con diabetes tipo 1 (captulo
34). Los autoanticuerpos contra la descarboxilasa de
cido glutmico (AGD) identificados en el suero de al
gunos pacientes diabticos puede ser de importancia en
la patogenia de la diabetes. La enfermedad tambin se
relaciona fuertemente con otras endocrinopatas auto
inmunitarias especficas contra los rganos y con Jos
alelos HLADR3, HLADR4 y HLADQ3.2. El teji
do pancretico parece ser muy inmungeno cuando se
trasplanta a pacientes con diabetes tipo l. An no se ha
establecido la contribucin de la enfermedad autoin
munitaria recurrente despus del trasplante heptico.
Trasplante de pncreas
a la derecha
Anastomosis arterial
Anastomosis
Duodenocistostomia
Ureterocistostomia~
Figura 529. Trasplante pancreaticoduodenal y renal, como se realiza en algunos pacientes con nefropata diabtica.
(Captulo 52)
Indicaciones
De manera ideal, el trasplante de pncreas debe reali
zarse antes de que el paciente desarrolle cualquier com
plicacin secundaria de la diabetes. No todos los
pacientes diabticos las sufren. Slo cerca de 40% de
los individuos con diabetes tipo I desarrollan insuficien
cia renal. Ha sido difcil equilibrar el riesgo de la inmu
nosupresin prolongada contra el riesgo de desarrollar
complicaciones sistmicas de la diabetes. Por tanto, hasta
fechas recientes el trasplante de pncreas se realizaba
en pacientes con insuficiencia renal y que requeran tras
plante renal simultneo. Sin embargo, en diversos cen
tros ahora se realiza el trasplante de pncreas en sujetos
que no han tenido insuficiencia renal ni trasplante re
nal, pero que presentan otras complicaciones secunda
rias progresivas que sobrepasan el riesgo de la
inmunosupresin a largo plazo. El trasplante aislado de
pncreas, ya sea en pacientes sin insuficiencia renal o
despus de un trasplante renal exitoso, se vio limitado
previamente por la baja tasa de supervivencia del injer
to, quiz por la incapacidad para detectar el rechazo sin
un trasplante renal simultneo. Con la mejora de los
regmenes inmunosupresores y tcnicas de vigilancia
ms eficaces para el rechazo, los resultados del tras
plante aislado de pncreas han alcanzado tasas muy
similares a las de los trasplantes de pncreas y rin en
algunos centros. Puede anticiparse que este procedi
Rin trasplantado
a la izquierda

miento se realizar cada vez con mayor frecuencia en
pacientes con diabetes mal controlada.
Procedimiento
Para el injerto segmentario o de rgano completo, se
extirpa el pncreas del donador y se conserva en un si
tio de almacenamiento fro de manera que pueda trans
portarse a un lugar distante, a la institucin donde se
realizar el trasplante. El tiempo de conservacin en la
solucin de la Universidad de Wisconsin ha sido supe
rior a 20 horas. El trasplante de pncreas puede reali
zarse en forma simultnea con el implante de rin o en
forma secuencial en un paciente despus del trasplante
renal con funcin renal estable. La implantacin simul
tnea del rin permite que la funcin y biopsia de ste pncreas. Sin embargo, en algunos casos el pncreas
sea til como marcador para el rechazo. Se han utiliza
do varias tcnicas quirrgicas para implante del injerto
de pncreas, ya sea como rgano completo con una
pequea asa de duodeno del donador o como un seg
mento distal del pncreas (figura 529).
Con mayor frecuencia se trasplanta al rgano com
pleto en posicin heterotpica en la fosa iliaca. Con la
mejora en las tcnicas quirrgicas y en los regmenes
de inmunosupresi6n, se est incrementando el drenaje
exocrino desde el duodeno del donador hacia el yeyu
no o al leon del receptor. An se utiliza la tcnica de
drenaje exocrino a travs de la vejiga del receptor, prin
cipalmente en el trasplante aislado de pncreas, cuan
do no se dispone de un rin trasplantado en forma
simultnea como otro marcador de rechazo. El drenaje
a la vejiga del receptor permite vigilar la arnilasa uri
naria, la cual es til como indicador de rechazo del
pncreas.
Otra variacin tcnica es el drenaje venoso del
pncreas trasplantado a la circulacin portal a travs
de la vena mesentrica. Los beneficios del drenaje
portal an deben establecerse, incluyendo la reduc
~ cin de la hiperinsulinemia relacionada con el drenaje
5 sistmico a travs de la vena iliaca.
!B
j
Resultados
5i"' Las principales complicaciones despus del trasplante
a de pncreas son infeccin, trombosis vascular, lesin
~ durante la conservacin, rechazo y pancreatitis. La fun
cin global del injerto y las tasas de supervivencia del
1
u,
paciente han mejorado en forma continua desde que se
1 realiz el primer trasplante de pncreas humano en 1966.
A la fecha, la supervivencia global del injerto de pn
J
creas a un ao es de 80% en pacientes con trasplante
renal simultneo. Algunos centros han reportado tasas
i
i111
de supervivencia del injerto cercanas a las de los tras
plantes de pncreas y rin simultneos que, como se
@
mencion antes, son consecuencia de la aplicacin de
criterios de compatibilidad ms estrictos, la mejora en
Trasplante clnico 859
las tcnicas para vigilancia de rechazo y de los regme
nes de inmunosupresin.
Reacciones cruzadas
e inmunosupresin
Los donadores y los receptores del trasplante de pn
creas se tipifican en cuanto a antgenos del sistema
ABO y HLA y el trasplante no se realiza si las reac
ciones cruzadas son positivas. An no se ha definido
con claridad cual es la funcin exacta de la tipifica
cin de tejidos. En los trasplantes simultneos de pn
creas y rin ambos rganos no se rechazan de manera
uniforme, pero el rechazo del rin injertado puede
con frecuencia utilizarse para predecir el rechazo del
no funciona (probablemente debido al rechazo) en tan
to que el injerto renal contina funcionando. La com
patibilidad HLADR es claramente til en el trasplante
pancretico aislado de cadver.
El rechazo de un aloinjerto pancretico vasculari
zado se reconoce por la prdida del control de la glu
cemia. Esto por desgracia es un dato relativamente
insensible y tardo. La desaparicin de la insulina de la
circulacin por lo general es paralela a la concentracin
de glucosa plasmtica y no es un indicador precoz del
rechazo. La inmunosupresin con corticosteroides tam
bin tiende a causar un efecto diabetgeno. Las con
centraciones de arnilasa srica no han sido tiles en el
diagnstico del rechazo. Sin embargo, en trasplantes
drenados al sistema urinario, una concentracin baja de
amilasa en orina por lo general precede a los cambios
en las concentraciones de glucosa sangunea, lo que da
tiempo para iniciar el tratamiento contra el rechazo.
La prctica actual en algunos centros es realizar una
biopsia del injerto cuando hay dudas sobre el rechazo.
La vasculitis es el otro dato histolgico que predice con
certeza el rechazo, porque la fibrosis parenquimatosa y
el infiltrado de clulas inflamatorias pueden indicar una
reaccin a cuerpo extrao, en particular a injertos con
conductos inyectados con polmero o injertos relacio
nados con enfermedad recurrente. La inmunosupresin
exitosa para el trasplante de pncreas parece ser ms
difcil que para los trasplantes de hgado o rin.
Los regmenes inmunosupresores utilizados hasta
la fecha para el trasplante pancretico han reducido
notablemente la incidencia de rechazo que antes se no
taba en varios centros. Un episodio precoz de rechazo
ya sea de un trasplante renal o de pncreas es cercano a
80% despus de tres aos. La adicin de tacrolimo y
micofenolato mofetilo para mantener el rgimen inmu
nosupresor ha reducido esto a menos de 20%, lo cual
ha promovido que varios centros inicien de nuevo el
trasplante aislado de pncreas en pacientes sin insufi
ciencia renal. El rechazo por lo general se trata con bo
los intravenosos de corticosteroides e incremento en la
860 Inmunologa bsica y clnica
dosis oral de prednisona, o con un curso teraputico de
OKT 3. Actualmente, muchos centros reportan la fre
cuencia de un episodio nico de rechazo despus del
trasplante simultneo de pncreas y rin en casi 80%.
Aunque la mayor parte de estos episodios son reversi
bles con la administracin de OKT 3, es claro que estos
pacientes al inicio requieren ms inmunosupresin que
los receptores de trasplante renal aislado. La adicin de
tacrolimo (FK 506) y micofenolato mofetilo a los pro
tocolos de inmunosupresin puede facilitar el tratamien
to despus de un trasplante aislado de pncreas o un
trasplante simultneo de pncreas y rin.
Trasplante de clulas de los islotes
El objetivo durante algn tiempo ha sido colocar en for
ma exitosa clulas aisladas entre donadores y recepto
res no idnticos. La supervivencia de aloinjertos de
clulas de los islotes es menor que la de los aloinjertos
de piel, rin o corazn, independientemente del sitio
de colocacin. Los injertos singnicos producen insuli
na y corrigen la hiperglucemia, la diabetes inducida por
virus, la diabetes inducida por toxinas contra las clulas
~ y la diabetes espontnea en ratas BB y ratones NOD,
pero los autoinjertos no pueden utilizarse en la mayor
parte de las situaciones clnicas.
Las clulas de los islotes se obtienen de pncreas
adulto o fetal. El pncreas fetal contiene menos tejido
conectivo, lo cual proporciona ms islotes viables, pero
contina siendo insuficiente para tomar al receptor nor
moglucmico. Los islotes se recuperan por separacin
mecnica despus de la digestin enzimtica, por lo
general con colagenasa y posteriormente por centrifu
gacin por gradientes de densidad para eliminar tanto
tejido que no pertenece a los islotes como sea posible.
Los islotes purificados an contienen clulas dendrti
cas y otras clulas capaces de apoyar una respuesta in
munitaria. Los intentos para reducir la inmunogenicidad
del tejido de los islotes han incluido el tratamiento con
anticuerpos monoclonales contra clase Il o radiacin y
cultivo de los islotes puros en una atmsfera rica en
oxgeno. El encapsulamiento de los islotes individuales
en una membrana biolgica semipermeable, para ex
cluir a las clulas inmunocompetentes, ha tenido xito
en ratas y ratones. El tejido de los islotes obtenido de
ratones manipulados genticamente, deficientes en an
tgenos MHC 1, se ha trasplantado utilizando barreras
de histocompatibilidad principal, y han prolongado no
tablemente la supervivencia. Para proteger a los islotes
de la respuesta inmunitaria se ha utilizado la transduc
cin adenoviral de los islotes para expresar molculas
inmunorreguladoras, como CTLA4lg. Aunque el tras
plante de los islotes se ha desarrollado con lentitud como
tratamiento para la diabetes tipo 1, se ha reportado xito
en alotrasplante de islotes obtenidos de un donador ca
davrico nico. El advenimiento de regmenes inmu
(Captulo 52)
nosupresores no txicos contra los islotes transformar
el trasplante de stos en una realidad clnica. En fechas
recientes se demostr el xito de alotrasplantes de islo
tes en modelos de primates, utilizando barreras de his
tocompatibilidad principal mediante el boqueo directo
de anticuerpos con efectos txicos sobre las clulas que
no pertenecen a los islotes, y dirigidos contra la va co
estimuladora de ligandos CD40CD40. Con las mejo
ras en los regmenes no txicos contra los islotes, los
mtodos de tolerancia y la genoterapia, el trasplante de
islotes alcanzar su mximo potencial.
TRASPLANTE CARDIACO
El primer trasplante cardiaco en humanos, con xito
tcnico, se realiz en 1964 utilizando un chimpanc
como donador, pero el receptor falleci por un gasto
cardaco inadecuado pocas horas despus. El segundo
y tercer intentos, realizados en 1967, tampoco tuvieron
xito. En 1968 se realizaron ms de 100 trasplantes car
diacos con una tasa de supervivencia a un ao de 20%,
lo cual refleja el estado primitivo de conocimientos so
bre la seleccin de receptordonador y el tratamiento
inmunosupresor. Los pocos grupos que permanecieron
clnicamente activos a travs del decenio de 1970 llena
ron con lentitud estas brechas. El advenimiento de la
ciclosporina en el decenio de 1980 redujo notablemen
te el riesgo de muerte por rechazo agudo e infeccin
durante los primeros meses despus del trasplante, oca
sionando un crecimiento exponencial en la mayor parte
del mundo, tanto en el nmero de pacientes sometidos
a trasplante, como en el nmero de centros que realiza
ban esta ciruga, hasta 1988 cuando los incrementos se
vieron limitados por la escasa disponibilidad de cora
zones donados.
En 1983 la International Society for Heart and Lung
Transplantation (ISHLT) inici un registro de pacien
tes sometidos a todas las formas de trasplante de rga
nos torcicos. En 1999 se report una lista de 48 541
pacientes que haban sido sometidos a trasplante car
diaco desde que se inici el registro. Cada ao se reali
zan casi 3 500 trasplantes de corazn en todo el mundo
en ms de 300 centros, de los cuales la mayor parte se
efecta en EUA.
Seleccin del receptor
El trasplante cardaco se realiza en pacientes selectos
que tienen una cardiopata potencialmente letal que
no es susceptible de tratarse por mtodos mdicos o
quirrgicos convencionales. Las principales indicacio
nes son la arteriopata coronaria y la miocardiopata di
latada idioptica en adultos, as como las cardiopatas
congnitas y miocardiopatas en nios. En todos los
grupos de edad se han realizado trasplantes con xito, y

se han desarrollado tcnicas quirrgicas para las car
diopatas congnitas venosas y arteriales ms comple
jas. La mortalidad quirrgica actual es menor de 10%
para la mayora de los pacientes. Los principales facto
res de riesgo para la mortalidad son hipertensin vas
cular pulmonar primaria, cardiopatas congnitas,
trasplante cardiaco repetido, y dependencia de disposi
tivos de asistencia circulatoria y respiratoria al momen
to del trasplante.
Las nicas contraindicaciones absolutas son las
enfermedades vasculares pulmonares irreversibles, in
fecciones incontrolables o cncer y otras enfermedades
potencialmente letales. Las contraindicaciones relati
vas incluyen edad mayor de 65 aos, disfuncin org
nica generalizada avanzada (del SNC, heptica o renal)
por una funcin cardiaca deficiente y un infarto pulmo
nar reciente u otra enfermedad que pudiera afectar, o
verse afectada en forma significativa por la inmunosu
presin (p. ej., colelitiasis, enfermedad ulcerosa ppti
ca, diverticulosis, enfermedad vascular perifrica). Los
pacientes con antecedentes de falta de cumplimiento
del tratamiento mdico, o aquellos con mayor riesgo de
incumplimiento por abuso o adiccin a drogas o alco
hol o trastornos psiquitricos, no son buenos candida
tos para ningn trasplante de rganos.
Seleccin del donador
Los donadores de corazn son individuos con muerte
cerebral y corazn que se encuentra latiendo, con buena
funcin cardiaca y sin antecedentes o factores de riesgo
de importancia para cardiopata Los donadores y re
ceptores se someten a pruebas cruzadas para tipo san
guneo ABO y compatibilidad de tamao corporal. Las
reacciones cruzadas prospectivas de donadorreceptor
se realizan slo si la deteccin de los posibles recepto
res del trasplante revela concentraciones elevadas de
anticuerpos reactivos a un panel (> 15%) o especifici
t
5
dad de anticuerpos especficos contra HLA demasiado
elevada. La notable escasez de donadores de corazn en
$
los aos recientes ha llevado a una relajacin considera
j
.
ble en los criterios para lo adecuado del donador. A la
., fecha, se aceptan donadores mayores de 50 aos de edad
li si la funcin cardiaca es aceptable y la arteropata coro
! naria es leve o susceptible de tratarse mediante mtodos
i convencionales de derivacin arterial coronaria o an
u. gioplastia. La hipertrofia ventricular, la necesidad de
1 apoyo inotrpico moderado y los cortos periodos de hi
potensin grave o paro cardiaco tampoco son criterios
absolutos de exclusin, si la valoracin visual y ecocar
J
diogrfica de la funcin cardiaca son satisfactorias.
1
Obtencin del rgano
111
@
Los corazones por lo general se obtienen durante la
recuperacin de mltiples rganos de un donador en
Trasplante clnico 861
un sitio que se encuentra distante del receptor. La cir
culacin coronaria se lava con una solucin electrol
tica fra y despus el corazn se almacena en la misma
solucin a 4 C hasta que se implante en el receptor.
Con las tcnicas actuales, la duracin mxima segura
de la conservacin ex vivo es de casi seis horas, pero
se prefieren menos de cuatro. Los aviones civiles de
alta velocidad permiten la obtencin de corazones de
donador en un radio de 3 000 kilmetros de los cen
tros de trasplante.
Procedimiento quirrgico
Son posibles dos tcnicas quirrgicas para el trasplante
cardiaco. Ambas requieren el apoyo temporal de una
derivacin cardiopulmonar. En la tcnica heterotpica
el corazn del receptor permanece en su ubicacin ha
bitual y el corazn del donador se conecta en una con
figuracin paralela en el espacio pleural derecho. En la
tcnica ortotpica, los ventrculos del receptor se ex
tirpan por completo y el corazn del donador se coloca
en su posicin mediastnica normal. El primer procedi
miento es tcnicamente ms difcil, ofrece pocas venta
jas sobre la tcnica ortotpica y en la actualidad se realiza
con poca frecuencia. La funcin cardiaca a menudo se
deteriora en los primeros das despus del trasplante.
La mayor parte de estos casos responde al tratamiento
farmacolgico y los parmetros hemodinmicos en re
poso en las etapas tardas del trasplante son notable
mente normales en ausencia de rechazo al aloinjerto.
lnmunosupresiny vigilancia
del aloinjerto
El rgimen inmunosupresor de mantenimiento que suele
utilizarse despus del trasplante cardiaco hoy en da
consiste en una combinacin de ciclosporina o tacroli
mo, azatioprina y corticosteroides. Algunos grupos tam
bin han iniciado remplazo de azatioprina con
micofenolato mofetilo. Las dosis de los medicamentos
individuales se ajusta para producir el nivel deseado de
inmunosupresin (leucocitos, episodios de rechazo agu
do) y mnimos efectos txicos (infecciones, funcin re
nal, funcin heptica, supresin de la mdula sea,
neoplasia) o secundarios. Como el uso crnico de corti
costeroides se ha implicado en muchas de las compli
caciones metablicas, esquelticas y oculares tardas,
muchos grupos han reducido con xito la dosis de cor
ticosteroides en algunos pacientes, sin incremento en la
alorreactividad o compromiso en la funcin del injerto.
El suero antilinfocito y los anticuerpos monoclonales
contra clulas T se han utilizado para el tratamiento del
rechazo resistente a esteroides o como tratamiento de
induccin.
Los datos clnicos de disfuncin del aloinjerto son
fatiga, disnea, fiebre, hipotensin, arritmias, ruidos car
862 Inmunologia bsica y clnica
diacos adicionales, incremento de la presin venosa
yugular y estertores pulmonares. stos suelen aparecer
en etapas tardas en el curso del rechazo cardiaco agu
do. Los datos electrocardiogrficos de rechazo agudo
no son especficos. No hay pruebas confiables de la fun
cin de los leucocitos perifricos o de la activacin para
deteccin de rechazo agudo en sus etapas iniciales. De
esta manera, la vigilancia de la alorreactividad despus
del trasplante cardiaco depende en forma casi exclusiva
del estudio histolgico de pequeas muestras de mio
cardio tomadas a travs de una biopsia endocrdica
transvenosa, realizada a lo largo del resto de la vida del
receptor a intervalos que son paralelos con el riesgo de
rechazo esperado: cada semana durante los primeros 1
a 2 meses despus del trasplante, y a intervalos de 3 a 6
meses despus del primer ao. Las muestras de biopsia
se gradan histolgicamente y el tratamiento de rechazo
agudo por lo general inicia una vez que hay datos de
daos de los miocitos o inflamacin persistente.
El rechazo crnico en el trasplante cardiaco se
manifiesta como vasculopata coronaria. Por lo gene
ral se presenta como insuficiencia cardiaca o arritmias
ms que como angina, por la persistencia de la des
nervacin del aloinjerto. Consiste en hiperplasia difu
sa concntrica de la ntima de los vasos epicrdicos e
intrarniocrdicos. Las consecuencias del infarto mio
crdico agudo y la disfuncin miocrdica isqumica
son las mismas que para la arteriopata coronaria ate
roesclertica. La deteccin por lo comn se lleva a
cabo por angiografa coronaria peridica o en fechas
ms recientes por ultrasonografa intracoronaria.
Complicaciones
El fracaso del injerto, rechazo, infeccin y neoplasias
primarias son los principales obstculos para el trasplante
cardiaco exitoso. El fracaso primario del injerto durante
el primer ao despus del trasplante, el rechazo agudo y
la infeccin representan ms de 90% de las defuncio
nes. El rechazo hiperagudo se ha demostrado slo rara
vez y por lo general en exmenes post mortem. Por el
contrario, el rechazo celular agudo ocurre con mayor
frecuencia y el tratamiento es necesario en ms de 70%
de los pacientes durante el primer ao despus del tras
plante. Por fortuna la mayor parte de los episodios se
resuelve mediante tratamiento con esteroides en dosis
elevadas sin prdida permanente de la funcin del alo
injerto. Como la frecuencia de rechazo agudo disminu
ye hasta niveles bajos pero estables despus del primer
ao, el rechazo crnico surge como la causa principal
de mortalidad tarda. La presencia de arteriopata co
ronaria detectable por medios angiogrficos en el alo
injerto puede ser tan elevada como 40% a los cuatro
aos despus del trasplante y no hay un tratamiento es
pecfico a la fecha para prevenir o detener esta progre
sin. Es interesante que esta enfermedad se observa en
(Capitulo 52)
forma casi exclusiva en receptores que desarrollaron
anticuerpos HLA en el periodo posterior al trasplante,
lo cual sugiere que los mecanismos de rechazo humoral
pueden ser de importancia y proporcionar algn mpetu
para el tratamiento inmunosupresor apropiado.
La infeccin permanece como una causa impor
tante de morbilidad y mortalidad precoces y tardas. La
tasa y los sitios de infecciones oportunistas, as como
los factores de riesgo son muy similares a los observa
dos en otros trasplantes de rganos slidos. El aloinjer
to en s mismo es muy resistente a la infeccin. Aunque
el CMV y el toxoplasma en ocasiones se identificarn
en las biopsias endocrdicas, las infecciones bacteria
nas y micticas rara vez afectan al corazn excepto como
un evento terminal.
Las neoplasias tambin son causa importante de
morbilidad y mortalidad entre receptores de trasplantes
cardiacos. La incidencia de neoplasias parece correla
cionarse ms con el grado de inmunosupresin que con
medicamentos especficos. Dada la inmunosupresin
general ms intensa en los receptores del trasplante car
diaco que en la mayor parte de otros receptores, quiz
no es de sorprender que los tumores se observen con
mayor frecuencia en esta poblacin.
Resultados
Hasta la fecha, el promedio de supervivencia de paciente
e injertos en los registros del ISHLT son de 79.4, 65.2 y
45.8% a l, 5 y 10 aos, respectivamente. A dos aos
despus del trasplante, 85% de los receptores se encuen
tra en la clase funcional 1 de laNew York HeartAssocia-
tion y 13% se encuentra en la clase 11. Hasta 60% son
capaces de regresar a trabajar o a la escuela de tiempo
completo.
TRASPLANTE PULMONAR
Y COMBINADO DE CORAZN
Y PULMON
Antes de 1980, se realizaron ms de 35 trasplantes pul
monares, incluyendo tres trasplantes combinados de
corazn y pulmn en seres humanos, con una supervi
vencia promedio menor de dos semanas. Un paciente
sobrevivi por 1 O meses pero con una funcin defi
ciente del injerto. Los excelentes resultados de los pro
tocolos de inmunosupresin basados en ciclosporina
en trasplante cardiaco en animales y en humanos en
los inicios del decenio de 1980 alentaron a los investi
gadores de la Universidad de Stanford a revivir los tras
plantes combinados de corazn y pulmn, primero en
primates y poco despus en seres humanos. En estos
primeros experimentos la cicatrizacin de la anasto
mosis traqueal supracardiaca casi siempre tena xito,
en tanto que en los trasplantes previos de pulmn ais

lado las complicaciones de anastomosis bronquial (p.
ej., dehiscencia o estenosis) fueron la principal causa
de defuncin en quienes sobrevivieron despus de la
primera semana. As, se consider que el trasplante
combinadode corazn y pulmn era una procedimiento
quirrgico seguro para todos los pacientes con enfer
medad cardiopulmonar en etapa terminal o enferme
dad pulmonar, en tanto que se abandon el trasplante
pulmonar aislado. Los experimentos en perros realiza
dos en la Universidad de Toronto revelaron los efectos
adversos del tratamiento perioperatorio con altas dosis
de corticosteroides, el efecto neutral del tratamiento
con ciclosporina y el efecto beneficioso sobre la cica
trizacin de envolverla anastomosis bronquial con epi
pln. Esto produjo el primer trasplante exitoso en seres
humanos de pulmn aislado, en 1983, en un paciente
con fibrosis pulmonar; en los ltimos 15 aos el tras
plante aislado de pulmn ha surgido como el procedi
miento preferido para la mayor parte de neumopatas
en etapa terminal. Los pacientes con procesos infec
ciosos pulmonares (fibrosis qustica, bronquiectasias)
requieren remplazo pulmonar bilateral y ahora se es
tn sometiendo a trasplante combinado de corazn y
pulmn o a trasplante aislado bilateral de pulmones.
El ISHLT tambin mantiene un registro de pa
cientes sometidos a trasplante combinado de corazn
y pulmn y trasplante aislado de pulmn. Para 1999,
2 510 pacientes se haban sometido a trasplante com
binado de corazn y pulmn en 124 centros, 5 347 se
haban sometido a trasplantes de pulmn y 3 751 a
trasplante pulmonar bilateral en 153 centros. Al igual
que en el trasplante cardiaco, el principal factor limi
tante que afecta el incremento en el nmero de tras
plantes contina siendo la limitada disponibilidad de
rganos de donador.
Seleccin del receptor
.
La indicacin para el trasplante pulmonar o el combi
~ nado de corazn y pulmn an es la presencia de en-
fermedad en etapa terminal, para la cual no hay
1
lii
tratamientos alternativos que puedan restaurar una
supervivencia o funcin satisfactorias. Las principa
les categoras clnicas incluyen: 1) enfermedad vascu
! lar pulmonar, ya sea hipertensin pulmonar primaria
~ o sndrome de Eisenmenger secundario a cardiopata
congnita; 2) neumopata restrictiva incluyendo fibro
1
u.
sis pulmonar idioptica; 3) enfermedad pulmonar obs
tructiva como enfisema secundario a deficiencia de a.1
antitripsina; 4) enfermedades como bronquiectasias y
J
iil
fibrosis qustica que producen manifestaciones mix
tas, restrictivas y obstructivas. En todos los grupos de
1 edad se han realizado trasplantes exitosos, y las indi
1 caciones para trasplante aislado de pulmn se han ex
tendido para incluir pacientes con sndrome de
Eisenmenger y cortos circuitos intracardiacos corre
Trasplante clnico 863
gibles (comunicacin interauricular, comunicacin
intraventricular, persistencia de conducto arterioso).
Las contraindicaciones absolutas para el trasplante
unilateralo bilateralincluyeninsuficienciacardiacacon
comitante, en particular disfuncin grave del ventrculo
derecho; infeccin o cncer incontrolables y presencia
de otras enfermedadespotencialmenteletales. La admi
nistracinde esteroides en dosis bajas, los antecedentes
de ciruga intratorcica y la traqueostornason contra-
indicaciones relativas. Algunos pacientes dependien
tes de ventilador se han sometidocon xito a trasplante,
pero la presencia de caquexia grave o falla orgnica
mltiple ha probado ser letal de manera invariable.
Seleccin de donadores
Los donadores de pulmones son individuos con muer
te cerebral y con corazn que late, con buena funcin
pulmonar, sin datos de infeccin pulmonar y sin ante
cedentes de factores de riesgo para neumopata. Ob
viamente, los donadores de corazn y pulmn tambin
deben satisfacer los requerimientos para la donacin
cardiaca. Los donadores y los receptores deben ser
compatibles en trminos de tamao aproximado, lo
cual incluye dimensiones de la caja torcica y compa
tibilidad ABO. Si los estudios de receptores de anti
cuerpos contra HLA antes del trasplante son positivos,
se realizan reacciones cruzadas en el preoperatorio.
Para el trasplante aislado de pulmn, la enfermedad
pulmonar unilateral en el donador no es necesariamente
una contraindicacin, en caso de que la funcin del
pulmn contralateral sea satisfactoria.
Obtencin del rgano
La obtencin de corazn y pulmn combinados casi
siempre ocurre como parte de una recuperacin de va
rios rganos del mismo donador en un sitio distante del
receptor. El corazn y ambos pulmones se pueden obte
ner como bloque nico de tejido o separados, y se utili
zan hasta en tres receptores. Aunque diversas tcnicas
han probado ser eficaces para la conservacin del pul
mn, la ms simple y la utilizada con mayor frecuencia
es la tcnica de lavado en fro. Se administra un vasodi
latador pulmonar potente, por ejemplo prostaciclina o
prostaglandina El, para lavar la circulacin pulmonar
con una solucin fra de electrlitos o de sangreelec
trlitos y los pulmones se insuflan y almacenan en la
misma solucin a 4C hasta que estn listos para im
plantarseen el receptor.Los pulmones obtenidosde esta
manera pueden mantenerse con seguridad hasta por 1 O
horas, lo cual prolonga notablemente la tasa de recupe
racin de rganos por encima del tipo disponiblepara el
trasplantecardiaco y proporcionatiempo adicional para
el trasplante secuencialbilateral de pulmones y la tipifi
cacin HLA o las reacciones cruzadas, si se requieren.
864 Inmunologa bsica y clnica
Procedimiento quirrgico
En el procedimiento de trasplante combinado de cora
zn y pulmn, se extirpan los pulmones, aurcula iz
quierda y ambos ventrculos y se sustituyen con el tejido
del donador. Las vas respiratorias se anastomosan al
extremo inferior de la trquea. Esto requiere una disec
cin quirrgica mayor con derivacin cardiopulmonar
temporal y puede complicarse por hemorragia o lesin
de los nervios frnico o larngeos recurrentes. Los tras
plantes aislados de pulmn, sean unilaterales o bilate
rales, son tcnicamente ms simples y no siempre
requieren derivacin cardiopulmonar temporal. La ar
teria pulmonar y un manguito del tejido de la aurcula
izquierda que rodean a las venas pulmonares se utilizan
para las anastomosis vasculares y las vas respiratorias
se unen al nivel del bronquio primario. En ninguna de
las tcnicas se restablece directamente la circulacin
bronquial. El xito de un trasplante unilateral o bilate
ral de pulmn en pacientes con hipertensin pulmonar
ha conducido al uso de trasplante pulmonar combinado
con reparacin cardiaca simultnea en pacientes con
cardiopatas congnitas y fisiologa de Eisenmenger.
lnmunosupresiny vigilancia
del aloinjerto
Despus del trasplante pulmonar, la inmunosupresin
de mantenimiento por lo general consiste en ciclospo
rina o tacrolimo, azatioprina o micofenolato mofetilo y
corticosteroides. La dosificacin de los frmacos indi
viduales se ajusta para optimizar la inmunosupresin y
reducir la toxicidad y efectos secundarios. Algunos
mdicos suprimen el tratamiento con corticosteroides
de manera sistemtica 2 a 3 semanas despus del tras
plante para permitir la cicatrizacin del rbol traque
obronquial, en tanto otros consideran que con una
modificacin de la tcnica de anastomosis bronquial, el
tratamiento posoperatorio sistemtico con corticosteroi
des no es nocivo. Adems el acceso directo al epitelio
del aloinjerto, permitido por las vas respiratorias, ha
dado la oportunidad de intentar el suministro de corti
costeroides y ciclosporina en forma de aerosol.
Los signos clnicos de rechazo pulmonar agudo
son disnea, taquipnea, fiebre, estertores, hipoxemia, re
duccin del volumen espiratorio forzado en un segun
do (VEF1) e infiltrados pulmonares. Estos datos son
similares a los de la infeccin pulmonar, y es decisiva la
diferenciacin entre las dos, aunque ambas pueden co
existir en el aloinjerto. La broncoscopia peridica es
parte de la vigilancia sistemtica despus del trasplante
y es extremadamente til en este sentido. Se ha adopta
do un sistema de gradacin histolgica para el rechazo
pulmonar agudo y crnico, a fin de establecer cundo
incrementar la inmunosupresin. El rechazo crnico
en un aloinjerto pulmonar se manifiesta como bronquio
(Captulo 52)
litis obliterante que se presenta como una reduccin en
las tasas de flujo espiratorio sin sntomas o en casos
ms avanzados como disnea continua. Las vas respira
torias de pequeo calibre se obstruyen y finalmente se
obliteran por fibrosis e inflamacin crnicas.
Las pruebas de funcin pulmonar sin penetracin
corporal, incluso la oximetra durante el ejercicio, son
extremadamente sensibles y confiables para vigilar la
funcin del aloinjerto. Como el rechazo y la infeccin
pulmonar causan reduccin en las tasas de flujo de aire
y en el intercambio de gases, muchos mdicos utilizan
un programa de vigilancia diaria en el hogar mediante
espirometra, con o sin oximetra. Estos datos pueden
transmitirse por medios electrnicos al centro de tras
plantes para facilitar la deteccin, tratamiento y recupe
racin precoces o al menos como medidas preventivas
de mayor prdida de funcin del aloinjerto.
An se est definiendo la funcin de las tcnicas
radiolgicas (radiografas de trax, diversos tipos de TC,
gammagramas de ventilacinperfusin) en la vigilancia
del aloinjerto, as como su utilidad en el diagnstico de
linfadenopata rnediastnica, procesos pleurales, ndulos
pulmonares o infiltrados pulmonares indeterminados.
Complicaciones
Los problemas tcnicos con la hemorragia y la disfun
cin del injerto son importantes fuentes tempranas de
morbilidad y mortalidad para los receptores de trasplan
te pulmonar o combinado de corazn y pulmn. Estos,
junto con el rechazo agudo y la infeccin, representan
ms de 90% de las muertes en el primer ao despus del
trasplante. El rechazo pulmonar agudo ocurre con fre
cuencia y puede haber rechazo asincrnico de corazn y
pulmn en receptores de trasplante combinado de cora
zn y pulmn. Al menos 30% de los supervivientes de
las operaciones finalmente desarrollan signos y snto
mas de rechazo pulmonar crnico (bronquiolitis oblite
rante), por lo general en una pendiente progresiva con
evolucin letal. Uno de los factores de riesgo ms im
portantes para el desarrollo de bronquiolits obliterante
es la frecuencia y gravedad de rechazo pulmonar agudo
en los primeros 6 a 12 meses despus del trasplante. Al
gunos receptores de trasplante de corazn y pulmn tam
bin desarrollan arteriopata coronaria en el aloinjerto.
La infeccin es una causa precoz y tarda de mor
bilidad y mortalidad para todos los trasplantes de rga
nos slidos, pero los receptores de trasplante pulmonar
estn particularmente propensos a desarrollar infeccio
nes pulmonares. Los mecanismos de defensa normales
del aloinjerto se encuentran suprimidos crnicamente
por los medicamentos inmunosupresores, las vas res
piratorias estn desnervadas y como resultado de la ci
ruga hay una depuracin mucociliar anormal. La
neumonitis primaria por citomegalovirus (CMV) es
potencialmente letal en esta poblacin, la cual ocasiona
 Trasplante clnico 865

que algunos expertos recomienden compatibilidad de

Cuadro 521. Enfermedades tratables mediante
CMV entre el donador y el receptor. Casi de manera trasplante de mdula sea
universal se recomienda alguna forma de profilaxis con
tra CMV para receptores que se encuentran en riesgo Alognlcolslngnlco Autlogo
durante los primeros meses despus del trasplante. La Anemia aplsica Leucemia
infeccin por CMV tambin puede ser una factor de Leucemia LMA
riesgo para el desarrollo tardo de rechazo crnico. LMA LLA
El cncer en el aloinjerto y en cualquier otro sitio LLA Mieloma mltiple
LCM Linfoma no Hodgkin
tambin es un factor de riesgo de importancia a largo Mielodisplasia Enfermedad de
plazo para receptores de trasplante pulmonar. El grado Mleloma mltiple Hodgkin
general de inmunosupresin probablemente sea ms im Linfoma no Hodgkin Tumores slidos
portante que cualquier frmaco especfico. Al igual que Enfermedad de Hodgkin Mama
lnmunodeficiebca Neuroblastoma
los receptores de trasplante cardiaco, estos pacientes re Comn variable Testicular
quieren una inmunosupresin ms intensa de la que re IOCG
quieren los receptores de trasplante de rganos slidos. Sndrome de WiskottAldrich
Agranulocltos
Resultados Osteopetrosis/enfermedades
geneticas
Hasta la fecha, el promedio de supervivencia del pa Abreviaturas: LMA =leucemia mielgena aguda; LLA =leucemia lin
foblstlca aguda; LMC = leucemia mielgena crnica; IDCG = en
ciente e injerto en los registros del ISHLT es de 61 y fermedad por inmunodeficiencia combinada grave.
40% para el trasplante combinado de corazn y pul
mn a uno y cinco aos, respectivamente; 70.8 y 40.4
% para el trasplante aislado de pulmn y 71.7 y 49.4%
para el trasplante pulmonar bilateral al mismo periodo. compatibles o de donadores no relacionados, compati
Los principales factores de riesgo comunes a todos los bles fenotpicamente, est incrementando su xito. El
grupos son el retrasplante y la dependencia del ventila National Marrow Donor Program (NMDP) tiene infor
dor al momento del trasplante. macin de tipificacin HLA en ms de 4 millones de
donadores voluntarios y 70% de los pacientes con leu
cemia crnica pueden hallar un donador adecuado a tra
TRASPLANTE DE MEDULA SEA vs de este registro. Para enfermedades que no afectan
la mdula, el trasplante autlogo permite el uso de qui
El trasplante de mdula sea inici en 1968, cuando miorradiacin en dosis elevadas y evita el riesgo de en
pocos pacientes con enfermedad por inmunodeficien fermedad de injerto contra husped. Los estudios de
cia combinada grave (IDCG), sndrome de WiskottAl anticuerpos monoclonales contra leucemia y otras clu
drich o leucemia avanzada reciban infusiones de mdula las malignas o la quimioterapia in vitro dan buenas ex
sea de hermanos con HLA idnticos. Las observacio pectativas de que tales tcnicas de "purgado" de la
nes previas en animales mostraron que la compatibili mdula sea puedan extender en gran medida los bene
. dad entre el donador y el receptor en los loci de MHC
i reduca la frecuencia de enfermedad de injerto contra
husped y mejoraba las tasas de supervivencia. Muchos Cuadro 522. Enfermedades genticas tratables
pacientes ahora han sobrevivido por ms de dos dece mediante trasplante de mdula sea
nios despus del trasplante de mdula sea por diversas IDCG
l
.
enfermedades hematolgicas malignas y no malignas. Sndrome de WiskottAldrich
i Los avances en laboratorio y en clnica en cuanto a tipi Anemia de Fanconi
l ficacin de histocompatibilidad, prevencin de la en Sndrome de Kostmann
Enfermedad granulomatosa crnica
j fermedad de injerto contra husped, medidas de apoyo
Osteopetrosis
"' y reduccin del riesgo de recada han hecho del tras

1
Ataxiatelangiectasia
plante de medula sea una forma del tratamiento realis Sndrome de DiamondBlackfan
ta y exitosa para varias enfermedades que anteriormente Candidiasis mococutnea

1
eran letales (cuadros 521 y 522). Sndrome de ChdiakHigashi
Hipoplasia de cartlago y cabello
Hasta fechas recientes, la mayor parte de donado Mucopolisacaridosis
res de mdula sea eran gemelos idnticos (singni Enfermedad de Gaucher
cos) o individuos genotpicamente idnticos en HLA Talasemia mayor
(algenos). Sin embargo, puede esperarse que slo 30% Enfermedad de clulas falciformes
de los pacientes tengan un donador idntico en cuanto a Abreviaturas: IDCG =enfermedad por imunodeficiencia combinada
HLA, pero el uso de mdula de familiares parcialmente grave.
866 Inmunologa bsica y clnica
ficios del trasplante autlogo a pacientes quienes se su
pone que tienen clulas neoplsicas indistinguibles en
la mdula sea.
Indicaciones y resultados
A. Inmunodeficiencia combinada grave
El trasplante de mdula sea es el tratamiento preferido
para nios con inmunodeficiencia combinada grave
(IDCG) y sus variantes. No es necesario el acondicio
namiento inmunosupresor para trasplantes compatibles
en cuanto a HLA. Los receptores parcialmente compa
tibles, requieren acondicionamiento, por lo general con
ciclofosfamida y busulfn. La efuninacin de las clu
las T de la mdula sea del donador mediante la agluti
nacin con lectina o anticuerpos monoclonales y lisis
de complemento permite a los padres servir como do
nadores para nios haploidnticos con este trastorno ..
B. Anemia aplsica
La anemia aplsica grave tiene una tasa de mortalidad
de 90% cuando se trata nicamente con medidas de
apoyo. El trasplante algeno de mdula sea incrementa
la supervivencia global a 60% y 80% en pacientes me
nores de 30 aos. Adems, si los pacientes pueden evi
tar las transfusiones previas al trasplante (las cuales
incrementan la presensibilizacin) la tasa actuarial de
supervivencia global a 10 aos se incrementa a 80 o
90%. A diferencia de la leucemia, el rechazo de la m
dula sea de donador en la anemia aplsica ha sido una
de las principales causas de fracaso en el pasado ( 15 a
30% contra 1 % para la leucemia); esto probablemente
se debe a la naturaJeza inmunitaria de la anemia aplsi
ca en algunos pacientes, a la presensibilizacin por
transfusin y a la falta de radioterapia en el rgimen
estndar de acondicionamiento. El aadir GAT a la ci
clofosfamida reduce el rechazo del aloinjerto sin cau
sar toxicidad excesiva.
Para los pacientes sin donadores de mdula sea o
para aquellos de ms de 60 aos, el tratamiento de elec
cin es la inmunosupresin con GAT combinado con
ciclosporina. Esto produce tasas de supervivencia a los
cinco aos de 60%. Los supervivientes a largo plazo
pueden desarrollar mielodisplasia, lo que refleja la le
sin subyacente a la mdula sea. En fechas recientes
se ha reportado que dosis elevadas de ciclofosfamida
(200 rnglkg) sin apoyo de clulas progenitoras produce
resultados comparables y es un tratamiento alternativo.
C. Leucemia mlelgena aguda
La leucemia mielgena aguda (LMA) es una neoplasia
curable, tanto en nios corno en adultos. Con la mejora
en la atencin de apoyo, los adultos de hasta 60 aos
deben considerarse curables. Despus de una remisin
inicial completa con quimioterapia intensiva se dispo
ne de diversas opciones potencialmente curativas. La
(Captulo 52)
quimioterapia intensiva no ablativa ofrece un 30 a 40%
de oportunidad de supervivencia a largo plazo.
Para pacientes con hermanos histocornpatibles, el
trasplante algeno de mdula sea en la primera revi
sin ofrece 60% de tasa de curacin a largo plazo, pero
con una tasa de mortalidad de 20 a 25% en los primeros
seis meses. La mejora en el control de la enfermedad
(15 a 20% en la tasa de recadas, comparado con 55 a
65% para la quimioterapia) se debe a la quimiorradio
terapia ablativa de dosis elevadas y al efecto aloinmuni
tario "injerto contra leucemia" (ICL) del injerto de
mdula sea.
Para pacientes sin donadores adecuados o en pa
cientes de edad avanzada, el trasplante autlogo de
mdula sea ofrece la ventaja de mejorar el control de
la enfermedad a partir de un tratamiento ablativo. Sin
embargo, en ausencia de efecto "injerto contra leuce
mia" debe esperarse que la tasa de recada sea ms ele
vada que en el trasplante algeno de mdula sea. El
trasplante autlogo de mdula sea es una procedimiento
con menor morbilidad, con tasas de mortalidad relacio
nadas con el tratamiento inferiores a 5% y los resulta
dos preliminares muestran tasas de recada de 20 a 40%
con una supervivencia a largo plazo en 40 a 70% de los
casos. La eleccin de un trasplante algeno o autlogo
depende de los factores de riesgo relacionados con la
leucemia del paciente, principalmente aquellos relacio
nados con la citogentica de la leucemia.
D. Leucemia mielgena crnica
Durante los ltimos 50 aos, los pacientes con leucemia
mielgena crnica (LMC) no tenan esperanzas de cura
o mejora en su supervivencia. Los datos ahora muestran
claramente que el trasplante algeno de mdula sea pro
porciona una supervivencia sin recadas en 60 a 80% en
la fase crnica de la LMC. Los resultados son ms favo
rables cuando el trasplante se realiza en el primer ao del
diagnstico en pacientes menores de 30 aos, en quienes
la supervivencia sin enfermedad es de 80%. Los resulta
dos en pacientes con LMC ms avanzada son inferiores.
Para individuos sin hermanos donadores adecuados se
realiza una bsqueda de donador a travs de la NMDP.
E. Leucemia linfoblstica aguda
La leucemia linfoblstica aguda (LLA) es una neopla
sia curable en la actualidad tanto en nios como en adul
tos. La quimioterapia no ablativa convencional es
curativa en 60 a 90% de los nios y 30 a 60% de los
adultos, dependiendo de diversos factores. El trasplan
te algeno de mdula sea por lo general se reserva para
pacientes en la segunda remisin o en aquellos con ci
togentica de alto riesgo que predice un resultado in
adecuado con el tratamiento convencional. El trasplante
algeno de la mdula sea ofrece una tasa de curacin
de 30 a 50% en la segunda remisin. El trasplante auto
logo de la mdula sea no tiene tanto xito como en la

LMA, pero an es una opcin para pacientes sin dona
dores y debe recomendarse para pacientes con mala
respuesta a la quimioterapia convencional.
Procedimiento
La mdula sea aspirada de la cresta ilaca de donado
res se regenera por completo en ocho semanas. Como
la cantidad recolectada es menos de 20% del total, el
donador no tiene compromiso inmunitario o hematol
gico. Se realizan mltiples aspiraciones de 5 mL cada
una, para obtener un total de 10 mUkg de peso del re
ceptor (600 a 1 200 mL) en un solo procedimiento bajo
anestesia general o epidural. La mdula se extrae a tra
vs de agujas heparinizadas y se coloca en un medio
heparinizado y con amortiguadores. Esta mezcla se fil
tra con suavidad a travs de una malla de acero inoxida
ble para producir una suspencin de clulas. Se verifica
el nmero de clulas nucleadas para asegurar lo ade
cuado de la mdula sea extrada. Si el donador y el
receptor son compatibles en la tipificacin ABO, se
administran desde 2 x l8 hasta 6 x l8 clulas nuclea
das de la mdula por kilo de peso del receptor por va
intravenosa junto con eritrocitos (volumen de eritroci
tos de 20 a 30% ). Si el donador y el receptor no son
compatibles en el sistema ABO, los eritrocitos deben
eliminarse de la mdula del donador in vitro.
En aos recientes se ha incrementado la recolec
cin de clulas progenitoras para trasplante algeno
de la sangre perifrica en vez de la recoleccin de la
mdula sea. Los donadores se tratan por 4 a 5 das con
factor estimulador de la colonia de granulocitos (GCSF,
del ingls granulocyte colony-stimulating factor) y se
somete a leucofresis en el cuarto o quinto da. En 80%
de los casos, la recoleccin de un solo da proporciona
una cantidad adecuada de clulas progenitoras (CD34
>3 x 106/kg del peso del receptor). Al igual que en un
trasplante autlogo, el uso de clulas progenitoras ace
i lera el injerto y reduce la toxicidad a corto plazo. Pese
! al incremento de 1 O veces en la cantidad de clulas CD3
:
~ en el injerto, el riesgo de enfermedad aguda de tras
plante contra husped no se eleva. Los estudios preli
minares sugieren un riesgo alto de enfermedad de
trasplante contra husped.
:i Para los trasplantes autlogos, el uso de clulas
J progenitoras de sangre perifrica ha casi reemplazado a
~ la recoleccin de mdula sea en huesos plvicos. Las
i
u. clulas progenitoras se movilizan y se recolectan como
se describi antes, con o sin quimioterapia. La recolec
cin de >5 x 1<>6/kg de clulas positivas CD4 asegura
un injerto rpido y confiable. El uso de clulas progeni
] toras de sangre perifrica, a diferencia del trasplante de
mdula sea de huesos plvicos, ha aumentado la velo
cidad de injerto y reduce la morbilidad y mortalidad en
forma significativa.
Excepto en pacientes con IDCG, la destruccin del
sistema inmunitario del receptor es necesaria a fin de
Trasplante clnico 867
evitar el rechazo y permitir el trasplante de un sistema
hematopoytico por completo nuevo, que incluye nue
vas clulas inmunocompetentes. Esto por lo general se
lleva a cabo mediante la administracin de ciclofosfa
mida, 50 a 60 mg/kg por 4 o 2 das (la dosis ms eleva
da para pacientes que no recibieron radiacin corporal
total). La dosis de radiacin corporal total es de l 000 a
1 400 cGy, los cuales por lo general se administran en
fracciones de 3 a 5 das y no en una sola dosis, a fin de
reducir la toxicidad a pulmones y ojos. Esta combina
cin de quimioterapia y radioterapia proporciona una
funcin inmunoablativa y antineoplsica para la mayo
ra de los pacientes con cncer.
Un nuevo desarrollo en el campo del trasplante al
geno es el uso de regmenes sin micofenolato. El uso de
frmacos inmunosupresores como fludarabina y mico
fenolato mofetilo han permitido reducciones importan
tes en la dosis de radiacin y quimioterapia requeridas
para permitir el injerto. Estos nuevos regmenes menos
txicos son prometedores en cuanto a aumentar el n
mero de candidatos para trasplante algeno.
Despus de la quimiorradioterapia de preparacin
y la infusin de mdula sea, los pacientes se encuen
tran extremadamente vulnerables a las infecciones. El
uso temprano y enrgico de antibiticos de amplio es
pectro y anfotericina B es decisivo. Est claramente es
tablecida la funcin del trimetoprimsulfametoxazol en
la prevencin de la neumona por Pneumocystis carinii.
El ganciclovir es eficaz en reducir el riesgo de infeccin
por CMV y neumonitis. Por otra parte, la transfusin de
plaquetas se administra para mantener los recuentos pla
quetarios por arriba de 15 000/L a fin de prevenir he
morragia espontnea grave. Todos los hemoderivados
deben radiarse para evitar la enfermedad de trasplante
contra husped por linfocitos viables en los componen
tes celulares transfundidos o el plasma.
El injerto se corrobora por el incremento en el n
mero de leucocitos y la aparicin de neutrfilos madu
ros circulantes 2 a 4 semanas despus del trasplante. En
general, todas las clulas hematopoyticas e inmunita
rias del receptor se sustituyen por clulas del donador,
aunque en casos raros ocurre un "quirnerismo" mixto,
ms a menudo en nios que reciben trasplantes por en
fermedades por inmunodeficiencia, A medida que me
joran los recuentos perifricos, los antibiticos pueden
interrumpirse y las transfusiones se vuelven innecesa
rias. Los pacientes pueden ser dados de alta cuando sea
posible observarlos en forma estrecha como pacientes
ambulatorios al menos los primeros 100 das despus
del trasplante.
Complicaciones
despus del trasplante
Los principales obstculos para el trasplante exitoso de
mdula sea son la enfermedad de trasplante contra
husped, infecciones, neumona intersticial, enferme
868 Inmunologa bsica y clnica
dad venooclusiva heptica y recada de la enfermedad
subyacente. La enfermedad de injerto contra husped y
las infecciones causan 10 a 30% de la morbilidad y
mortalidad en los primeros 100 das despus del tras
plante.
Enfermedad de injerto contra husped
La presencia de clulas inmunocompetentes del dona
dor en un husped inmunocomprometido es un requisi
to para la enfermedad de injerto contra husped (IVH).
En pacientes que tienen un HLA idntico a su donador,
la aparicin de esta enfermedad se atribuye a diferen
cias "menores" (hasta la fecha no detectables) en la his
tocompatibilidad.
La enfermedad aguda de trasplante contra hus
ped en seres humanos consiste en exantema, diarrea
grave e ictericia. En muestras de biopsia de rganos ri
cos en antgenos de superficie DR pueden observarse
clulas T CDS inmunocompetentes: piel, intestino e h
gado. El exantema de la enfermedad aguda de trasplan
te contra husped por lo general inicia al momento del
procedimiento del injerto, 1 O a 28 das despus del tras
plante, en forma de una lesin cutnea fina, difusa, eri
tematosa, macular que a menudo inicia en palmas y
plantas o en la cabeza y se disemina para afectar la tota
lidad del tronco y en ocasiones las extremidades. En la
enfermedad grave de trasplante contra husped el exan
tema puede volverse descamativo; es el equivalente cl
nico de una quemadura extensa de segundo grado. La
diarrea acuosa se relaciona con malabsorcin, dolor
abdominal clico y hemorragia gastrointestinal cuando
es grave. La hiperbilirrubinemia es causada por infla
macin de las vas biliares de pequeo calibre y por lo
general se acompaa de incremento en las concentra
ciones de fosfatasa alcalina en suero. Las elevaciones
de aminotransferasa de alanina y aminotransferasa de
aspartato son de leves a moderadas. Se ha vuelto estn
dar un sistema de estadificacin y gradacin de la en
fermedad de injerto contra husped desarrollada en la
Universidad de Washington (cuadro 523)
La prevencin exitosa de la enfermedad aguda de
injerto contra husped inicia con el uso de metotrexa
Cuadro 523. Estadlflcacln clnica de la enfermedad de Injerto contra husped por sistema orgnico
Etapa Plel
+ Exantema maculopapular < 25% de la perficie
corporal
++ Exantema maculopapular 25 a 50% de superfi
cie corporal
+++ Eritrodermia generalizado
++++ Eritrodermia generalizada con formacin
vesculas y descamacin
(Captulo 52)
to despus del trasplante. Al inicio, cerca de 50% de
los pacientes tratados con metotrexato solo desarro
llan enfermedad aguda de injerto contra husped en
10 a 70 das despus del injerto, y hasta la mitad de
ellos mueren. El tratamiento con metotrexato y ciclos
porina ha reducido el riesgo de enfermedad de tras
plante contra husped a 20 o 40%, de los cuales slo 5
a 10% son graves (grado m o IV). La ciclosporina se
continua durante los primeros seis meses despus del
trasplante. La administracin de GAT, prednisona y
anticuerpos monoclonales se ha utilizado con xito li
mitado para tratar la enfermedad establecida de tras
plante contra husped. La disminucin en el nmero
de clulas T de la mdula del donador tiene un xito
alto en reducir la enfermedad de trasplante contra hus
ped, pero incrementa el riesgo de rechazo, aumenta la
tasa de recadas de leucemia y eleva el riesgo de infec
ciones micticas.
La enfermedad crnica de injerto contra hus
ped afecta a 25 a 45% de los pacientes con superviven
cias ms prolongadas de 80 das. Es ms frecuente en
pacientes ancianos y en aquellos con antecedentes de
enfermedad aguda de trasplante contra husped. Pro
duce manifestaciones clnicas similares a las de los tras
tornos reumticos autoinmunitarios, y su principal efecto
clnico es producir inmunodeficiencia grave, que con
duce a infecciones recurrentes y potencialmente leta
les, al igual que en los sndromes de inmunodeficiencia
congnita y adquirida. El tratamiento con prednisona,
sola o en combinacin con inmunosupresores, puede
revertir eficazmente muchas de las manifestaciones de
enfermedad crnica de trasplante contra husped en 50
a 75% de los pacientes afectados. Si el paciente sobre
vive por 3 a 5 aos, por lo general se resuelven las ma
nifestaciones de enfermedad crnica de trasplante contra
husped.
La enfermedad crnica de trasplante contra hus
ped tiene un efecto benefico en la reduccin de la re
cada de la enfermedad neoplsica, probablemente a
travs de un efecto aloinmunitario de injerto contra
leucemia. Las transfusiones de linfocitos de donado
res han producido recadas de leucemia mieloide cr
nica despus del trasplante algeno.
Hgado Tubo digestivo
Bilirubina srica 2 a 3 mg/dL > 500 mL diarrea/da
Bilirubina srica 3 a 6 mg/mL > 1 000 mL diarrea/da
Bilirubina srica 6 a 15 mg/mL > 1 500 mL diarrea/da
Bilirubina srica > 15 mg/dL Dolor abdominal grave con
leo o sin ste

Enfermedad venooclusiva heptica
La quimioterapia en dosis elevadas, como la que se
utiliza para acondicionar pacientes antes del trasplante
de mdula sea, puede causar obliteracin fibrosa de
las vnulas hepticas pequeas (conocida como enfer
medad venooclusiva del hgado) en casi 20% de los
pacientes. Las manifestaciones son hepatomegalia, as
citis, necrosis hepatocelular y encefalopata en un lap
so de 8 a 20 das despus del trasplante. Se resuelve en
60% de los pacientes pero es letal en 5 a 20%. No hay
un tratamiento eficaz.
El factor de riesgo ms importante es la presencia
de hepatitis antes del trasplante, la cual por estudios
serolgicos e historia natural suele ser hepatitis no A
no B, relacionada con transfusiones. Los pacientes con
transaminasemia antes del trasplante de mdula sea
tienen un riesgo 3 a 4 veces ms elevado de desarro
llar enfermedad venooclusiva que aquellos con enzi
mas hepticas normales. La enfermedad venooclusiva
debe distinguirse de Ja enfermedad de injerto contra
husped del hgado y de las infecciones micticas y
virales.
Infecciones
Las complicaciones infecciosas del trasplante de m
dula sea son consecuencia de la carencia de granulo
citos y linfocitos despus de Ja ablacin por el rgimen
de acondicionamiento previo al trasplante. Como la
recuperacin completa de estos dos elementos impor
tantes del sistema inmunitario ocurre por separado des
pus del trasplante, el riesgo de infeccin puede
separarse en tres fases distintas (cuadro 524).
La primera, y la ms peligrosa, es la fase de 2 a 4
semanas antes del injerto, cuando no hay leucocitos
circulantes. Durante este tiempo, los pacientes se en
.a cuentran en riesgo de infecciones bacterianas y mic
~ ticas, las cuales pueden avanzar con extrema rapidez
i y causar la muerte. La experiencia clnica y los estu
dios de ms de 15 aos han conducido al uso enrgico
j.
y emprico de antibiticos de amplio espectro (con
.. actividad antibacteriana y antimictica). Los recien
lii tes incrementos en las infecciones por especies resis
! tentes de estafilococos, en especial Staphylococcus
i epidermidis, que responden slo a vancomicina pro
bablemente se deban al uso de catteres intravenosos
1
LL
centrales tunelizados. Como resultado, la vancomici
na se ha aadido a los regmenes antibiticos.
1
De 2 a 4 semanas despus del trasplante, la m
dula sea inicia la produccin exitosa de granulocitos
en la sangre; el mayor riesgo de infeccin bacteriana relativamente aislado hasta que el sistema inmunitario
ha pasado cuando el nmero de neutrfilos absolutos
alcanza 500/1 y tiende a elevarse. La segunda fase
de posibles complicaciones infecciosas se deben la es
casez de linfocitos o inmadurez de los mismos, y es
Trasplante clnico 869
Cuadro S24 Secuencia d Infecciones despus
de trasplante de mdula sea
Infeccin
1 Cocos grampositivos/catteres
Previo al trasplante centrales
Bacterias gramnegativas
Candida
Aspe,rgillus
11 Mictica
Posterior al trasplante Asperglllus
Esofagitis por Candida
Viral
CMV
Adenovirus
VEB
Virus sincitial, respiratorio
enterovirus, parainfluenza,
papovavirs
111 Slnopulmonar (slridrome seco,
Tardla deficiencia de lgA)
Streptococcus pneumoniael
Haemophilus lnfluenzae
Virus de varicelazoster
Abreviatura: CMV = citomegalovirus;VEB = virus de Eps
telnBarr.
mayor el riesgo de infecciones virales y micticas
durante el segundo y tercer meses despus del tras
plante. Un patgeno de importancia y de alta patoge
nicidad es el Aspergillus fumigatus, el cual puede
causar invasin vascular en los pulmones y cerebro.
Aun con el tratamiento con anfotericina B, la infec
cin es difcil de erradicar y puede ser letal. El patge
no viral ms importante es el citomegalovirus. La
profilaxis con ganciclovir ha tenido un efecto impor
tante, de modo que la neumonitis por CMV, antes casi
uniformemente letal, puede ahora ser tratada en for
ma eficaz con ganciclovir ms inmunoglobulina in
travenosa.
La tercera fase de las complicaciones infecciosas
se presentan despus del tercer mes y dura hasta que
ocurre Ja maduracin de los linfocitos. Esto es paralelo
con el periodo neonatal y dura 6 a 18 meses. Durante
este tiempo, la tasa de clulas T CD4/CD8 es anormal.
Las clulas T responden mal a los antgenos y la pro
duccin de inmunoglobulinas es anormal. Esto conduce
a mayor riesgo de infeccin por bacterias encapsuladas,
como neumococos, por la falta de inmunoglobulinas con
actividad de opsonizacin. El mayor riesgo de infeccio
nes virales disminuye conforme mejora gradualmente
la funcin de las clulas T. El paciente debe permanecer
se haya recuperado por completo. Aquellos con enfer
medad crnica de trasplante contra husped podran
nunca recuperar la funcin inmunitaria completa. Sin
embargo, la mayora de los pacientes que sobreviven
870 Inmunologa bsica y clnica
recuperan por completo su inmunidad y viven sin infec
ciones, sin requerir antibiticos u otros complementos.
A diferencia de los pacientes con trasplantes de rganos
slidos, no es necesario que tomen medicamentos in
munosupresores para asegurar el injerto, porque se re
emplazan los sistemas inmunitarios y hematopoyticos.
Una vez que se logra la tolerancia (casi seis meses des
pus del trasplante) todos los medicamentos pueden in
terrumpirse gradualmente y el paciente puede llevar una
vida por completo normal.
TRASPLANTE SEO
El hueso es el tejido trasplantado con mayor frecuen
cia. En general, las operaciones de injerto seo se rea
lizan para promover la cicatrizacin de fracturas con
seudoartrosis, para restaurar la integridad estructural
del esqueleto y para facilitar la reparacin esttica. Los
neurocirujanos cierran los defectos del crneo huma
no mayores de 2 a 3 centmetros, a fin de proteger el
cerebro y restaurar la integridad sea. Los cirujanos
plsticos, los cirujanos maxilofaciales y los dentistas
utilizan autoinjertos frescos y aloinjertos secos con
gelados en la ciruga bucal y maxilofacial. Varios in
jertos seos se emplean para promover la estabilidad
de la columna vertebral y para corregir deformidades
de la misma. Se usan autoinjertos y aloinjertos para
reparar los apndices del esqueleto (extremidades su
periores e inferiores). Cuando las fuentes de autoin
jerto son insuficientes puede utilizarse hueso algeno,
pero slo en combinacin con un autoinjerto, el cual
proporciona un mayor grado de reparacin temprana.
El hueso se obtiene para su implantacin mediante la
extirpacin asptica y por eliminacin y esterilizacin
subsiguiente en xido de etileno o radiacin y. Excep
to para los autoinjertos frescos, todos los dems teji
dos seos se utilizan despus de congelamiento, lo cual
reduce su inmunogenicidad.
Evolucin despus del trasplante
Despus del injerto puede seguirse una de tres evolu
ciones: l) el injerto seo puede volverse viable, adqui
riendo caractersticas mecnicas, estticas y biolgicas
del hueso adyacente; 2) puede reabsorberse parcialmen
te o por completo sin la formacin satisfactoria del
hueso nuevo, dejando inestabilidad y desfiguramiento;
o 3) puede secuestrarse, encapsularse y tratarse como
cuerpo extrao. El autoinjerto fresco es el que tiene
mayor probabilidad de obtener una funcin ptima; sin
embargo, hoy en da se utilizan cada vez ms los im
plantes algenos.
Un injerto que va ser transferido a un receptor
sufre varias fases adaptativas antes de su incorpora
cin final al sistema esqueltico. La osteognesis de
(Captulo 52)
las clulas supervivientes en el injerto mismo es una
caracterstica slo presente en los autoinjertos frescos.
Por el contrario, las clulas de un autoinjerto por io
general desencadenan la produccin de anticuerpos y
la inmunidad mediada por clulas, y comienza su des
composicin. Estos aloimplantes se revascularizan con
lentitud mediante la invasin de yemas capilares hacia
el lecho del husped durante el proceso de resorcin
de la matriz vieja. Finalmente, tanto en autoinjertos
como en aloinjertos, la osteoconduccin ocurre por
un proceso de reclutamiento de clulas mesenquima
tosas hacia el cartlago y hueso bajo la influencia de
protenas morfgenas seas difusibles derivadas de la
matriz sea. Las protenas morfgenas seas se des
cubrieron recientemente en forma de glucoprotenas
con un peso molecular de l 7 500. La clula blanco
para su actividad es una clula mesenquimatosa peri
vascular no diferenciada, cuya sntesis de protena se
reprograma a favor de la formacin del hueso nuevo.
La cicatrizacin del injerto seo sigue un patrn
bien conocido. En las dos semanas iniciales se produce
una respuesta inflamatoria relacionada con la infiltra
cin del injerto por yemas vasculares y la presencia de
tejido de granulacin fibrtico, actividad osteoclstica
y autlisis de los osteocitos. Ocurre una "sustitucin
lenta" del injerto seo, manifestada por la diferencia
cin de clulas mesenquimatosas hacia osteoblastos que
depositan tejido osteoide en las trabculas desvitaliza
das. Las trabculas muertas se remodelan ms tarde in
ternamente, con lo que se fortalece el injerto, mediante
la aposicin de hueso nuevo. A diferencia de los injer
tos de hueso esponjoso, los de hueso cortical se some
ten a un periodo un poco ms largo de reabsorcin y a
fases de aposicin ms lentas en la formacin del hueso
nuevo. Esto ocasiona que se obtenga slo la mitad de la
fuerza durante los primeros seis meses y la fuerza tensil
total de 1 a 2 aos despus del injerto.
Rechazo inmunitario
Como el hueso est compuesto por clulas, colgena,
sustancia fundamental y minerales inorgnicos, todos,
excepto los minerales, son inmungenos potenciales.
Los antgenos de la superficie celular trasplantada rela
cionados con el antgeno de histocompatibilidad prin
cipal son los inmungenos ms potentes en los
aloinjertos osteocondrales y se encuentran en las clu
las ostegenas, condrgenas, fibrosas, neuronales, adi
posas, hematopoyticas y mesenquimatosas. Los injertos
ricos en clulas de la mdula contribuyen en forma im
portante a la inmunogenicidad.
El injerto seo algeno fresco puede sensibilizar al
husped y causar la produccin de anticuerpos circu
lantes. Sin embargo, se cree que la inmunidad celular
es ms importante que los anticuerpos humorales en
causar el rechazo de los trasplantes seos algenos. El

cartlago parece resistir la destruccin por anticuerpos
y la resorcin por mecanismos celulares, pero si el hus
ped desarrolla una respuesta inmunitaria, la proteccin
es slo relativa, de bajo grado, lenta y desencadena una
respuesta inflamatoria mediada inmunitariamente, ca
racterizada por incremento en el lquido sinovial, re
cuento de leucocitos, respuesta de anticuerpos y pannus.
El rechazo del hueso algeno (cortical o esponjo
so) desencadena una respuesta que retrasa la cicatriza
cin en el sitio de osteosntesis y bloquea la
revascularizacin, resorcin y aposicin para la forma
cin de hueso nuevo.En 10% de los casos se produce
un rechazo o fracaso claro del injerto.
lnmunosupresin
Se ha utilizado inmunosupresi6n sistmica temporal por
que hay antgenos MHC en el hueso slo 2 a 3 meses
despus del trasplante. Los medicamentos que se han
utilizado con xito y que permiten la consolidacin in
cluyen az.atioprina, corticosteroides, ciclosporina y ci
clofosfamida. Por los efectos secundarios y la tasa baja
de fracasos, estos frmacos no se utilizan en forma sis
temtica en el trasplante musculoesqueltico en seres
humanos. Una nueva tcnica prometedora que dismi
nuye la. antigenicidad del injerto utiliza cemento tem
poral biodegradable que cubre el hueso del donador y
oculta los antgenos de las clulas seas hasta que estas
clulas mueren y sus antgenos MHC se deterioran.
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@
Trasplante clnico 871
Recuperacin clnica
La ambulacin precoz con ejercicio leve estimula el
flujo sanguneo y la osteognesis en el injerto. La feru
lizacin externa ayuda a estabilizar el injerto. La edu
cacin del paciente sobre la postura apropiada, cargar
peso, girar y ejercitarse ha sido til para permitir el
tiempo suficiente para la consolidacin.
FUTURO DEL TRASPLANTE
La escasez actual de corazones, hgados y pulmones es
el principal impedimento para ofrecer el trasplante a un
nmero creciente de posibles receptores. Estimulados
por la necesidad urgente, los investigadores estn lle
vando a cabo trasplantes de rganos xengenos (de es
pecies diferentes a la humana). Adems de los problemas
habituales de rechazo, se deben solucionar los proble
mas ms graves de rechazo hiperagudo y aqullos rela
cionados con la transmisin de virus animales antes de
que este mtodo pueda volverse una realidad clnica.
Sin embargo, est cada vez ms cerca la imple
mentacin de trasplantes de tipos especficos de clu
las que pueden utilizarse para sustituir genes o enzimas
necesarias. Se puede imaginar el trasplante de clulas
de parnquima heptico para la sntesis de factores de
coagulacin, protenas e incluso el trasplante de clu
las progenitoras hematopoyticas.
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Tratamiento inmunosupresor,
antiinflamatorio
e inmunomodulador
John /mboden, MD, James S. Goodwin, MD, John Davis, Jr. MD, MPH y David Wofsy, MD
En este captulo se revisan los mtodos farmacolgicos
actuales para las enfermedades inflamatorias y las me
diadas por el sistema inmunitario. En trminos genera
les, los medicamentos inmunosupresores inhiben las
respuestas inmunitarias humorales o celulares y los fr
macos antiinflamatorios suprimen la funcin de las c
lulas inflamatorias no especficas, como macrfagos,
neutrfilos, basfilos y clulas cebadas. En la prctica,
la distincin entre frmacos inmunosupresores y anti
inflamatorios no siempre est clara, porque los frma
cos pueden afectar ms de un tipo celular y por las
amplias interacciones entre la respuesta inmunitaria y
la inflamatoria. Adems de tales agentes, los avances
en biotecnologa han producido un grupo novedoso de
medicamentos de origen protenico que han dado la
oportunidad de manipular el sistema inmunitario en
formas que antes no era posible. La primera generacin
de los denominados inmunomoduladores se encuentra
t5
ahora en la prctica clnica.
IB
FRMACOSINMUNOSUPRESORES
J
i
John lmboden, MD y John Davis, Jr., MD, MPH
IL
1 AGENTES CITOTXICOS
] Como su nombre lo indica, los frmacos citotxicos
tienen la capacidad de destruir clulas. Estos frma
lil cos se introdujeron en la prctica clnica para el trata
i
miento de enfermedades neoplsicas. La apreciacin
o
873
53
de sus capacidades inmunosupresoras finalmente con
dujo a su uso en el tratamiento en enfermedades in
munitarias y del rechazo de trasplante. No debe tomarse
a la ligera la decisin de utilizar dichos frmacos por
que cada medicamento conlleva riesgos de efectos se
cundarios graves, incluyendo susceptibilidad a la
infecciones y desarrollo de neoplasias.
Antagonistas de folato
El metotrexato es el nico antagonista de los folatos
que en la actualidad se utiliza en la prctica clnica. Un
compuesto relacionado con ste, la arninopterina,se uti
liz con xito en 1948 para el tratamiento de la leuce
mia infantil. La primera experiencia amplia con los
antagonistas de folato en enfermedades no neoplsicas
provino con el uso de metotrexato para el tratamiento
de psoriasis. En el decenio de 1980 estudios controla
dos demostraron la eficacia de dosis bajas, semanales
de metotrexato para tratar la artritis reumatoide. Ahora
el metotrexato es el frmaco modificador de la enfer
medad ms prescrito para el tratamiento de artritis reu
matoide en EUA; tambin se utiliza en diversas
enfermedades inmunitarias. El metotrexato en dosis
bajas, semanales parece tener efectos antiinflamatorios
e inmunosupresores.
El metotrexato, un anlogo del folato, afecta las
vas dependientes del folato. En forma ms notable, in
hibe la enzima reductasa de dihidrofolato, con lo que
evita la reduccin de folatos oxidados a tetrahidrofola
to. Se requieren varias vas sintticas importantes para
reducir por completo a los folatos como cofactores, in
cluyendo la va para la sntesis de timidilato, la cual es
necesaria para la sntesis de DNA. Por tanto, la inhib
874 Inmunologa bsica y clnica
ci6n de la reductasa de dihidrofolato bloquea a las clu
las en proliferacin en la fase S, ocasionando su muer
te. El suministro de leucovorin (un folato reducido por
completo y con actividad metablica) evita el bloqueo
de la reductasa de dihidrofolato y puede "rescatar'' a las
clulas de la muerte inducida por metotrexato.
La inhibicin de la reductasa de dihidrofolato con
tribuye a gran parte de la actividad antineoplsica del
metotrexato y a muchos de sus efectos secundarios. Sin
embargo an no se ha aclarado si la inhibicin de la
reductasa de dihidrofolato participa en la eficacia del
frmaco en artritis reumatoide y en otras enfermedades
inflamatorias. A la fecha, gran parte de la evidencia su
giere que otros efectos del metotrexato son ms rnpor
tantes. Cuando se utiliza en dosis bajas para el tratamiento
de las enfermedades inmunitarias, no parece causar re
duccin de los linfocitos To B, como sera de esperarse
si los efectos citotxicos fueran decisivos. No se han
definido con precisin los objetivos relevantes del me
totrexato en dosis bajas, pero un candidato atractivo es
la enzima transfonnilasa de 5aminoimidazol4carboxa
mida de ribonucletido (AICAR). La inhibicin de la
transfonnilasa de AICAR conduce a acumulacin de
AICAR, la cual a su vez estimula la liberacin extrace
lular de adenosina. La adenosina tiene varios efectos
antiinflamatorios e inmunomoduladores que pueden
contribuir a los efectos teraputicos del metotrexato.
Este frmaco se utiliza para tratar una amplia gama
de trastornos inflamatorios, incluyendo artritis reuma
toide, psoriasis, espondiloartropatas, polimiositis, lu
pus sistmico, esclerosis mltiple, enfermedad de
Crohn, vasculitis y enfermedad de trasplante contra
husped. El uso ms amplio es en artritis reumatoide.
Casi 70% de los pacientes reumticos tienen respuesta
clnica al metotrexato. Sin embargo, son poco frecuen
tes las remisiones completas y aun los pacientes con
mejora clnica sustancial con frecuencia tienen infla
macin articular residual. Las respuestas pueden man
tenerse por aos, pero la enfermedad recurre en forma
invariable cuando se interrumpe el metotrexato.
Cuando se utiliza en el tratamiento de enfermeda
des inflamatorias, el metotrexato se administra en bo
los semanales, por lo general va bucal. Las dosis son
relativamente bajas en comparacin con regmenes qui
mioteraputicos para enfermedades neoplsicas. Des
pus de la administracin bucal, la mayor parte del
metotrexato se elimina a travs del rin; en casos de
insuficiencia renal debe utilizarse con precaucin. El
metotrexato tambin se convierte en el interior de las
clulas a formas poliglutamato. Los poliglutamatos in
tracelulares de metotrexato se retienen por periodos pro
longados de tiempo y son inhibidores potentes de la
reductasa de dihidrofolato y de la transformilasa de
AICAR.
La toxicidad es la principal limitacin para el uso
de este frmaco semanal a dosis bajas. En estudios ini
(Captulo 53)
ciales de artritis reumatoide, hasta 60% de los pacientes
reportaron efectos secundarios atribuibles al frmaco.
Los efectos secundarios ms comunes son ocasionados
por inhibicin de la reductasa de dihidrofolato y la sub
siguiente muerte de las clulas en proliferacin: muco
sitis (manifestada como ulceracin bucal, dispepsia y
diarrea) y supresin de la mdula sea (que conduce a
citopenias). El folato bucal reduce en forma notable la
frecuencia de mucositis y de citopenias y no parece dis
minuir la eficacia del metotrexato en artritis reumatoi
de. Los complementos de folato, ahora de uso comn,
no protegen contra la toxicidad pulmonar inducida por
metotrexato (la cual es una reaccin de hipersensibili
dad) ni dela hepatotoxicidad. Esta ltima se correlacio
na con la acumulacin de dosis y, despus de aos de
tratamiento, puede causar fibrosis heptica que conduzca
a cirrosis franca en una pequea minora de pacientes.
El metotrexato es teratgeno y nunca debe utilizarse en
mujeres embarazadas o cuando se carece de anticon
cepcin adecuada. Aunque es poco frecuente, pueden
ocurrir infecciones oportunistas cuando se utiliza me
totrexato semanal a dosis bajas. Varios estudios repor
taron el desarrollo de linfomas de clulas B de baja
malignidad que mostraron regresin con la simple inte
rrupcin del frmaco.
Anlogos de la purina
La 6-mercaptopurina (6MP) fue el primero de esta
clase de frmacos utilizados en la clnica. La azato
prina, un imidazol derivado de la 6MP, es el anlogo
de la purina en uso en la actualidad para inmunosupre
sin. Los nuclesidos anlogos ms nuevos como u
darabina y cladribina se han utilizado en estudios
preliminares y en enfermedades inmunitarias resisten
tes al tratamiento.
La azatoprna es un "profrmaco" que se con
vierte a 6MP activo in vivo. El 6MP, un frmaco es
pecfico de la fase S, inhibe la sntesis de DNA, tal vez
al interferir con las vas.de rescate de la sntesis de pu
rina y al bloquear la sntesis de purinas de novo. Los
derivados de 6MP tambin pueden incorporarse del
DNA, pero an no se ha aclarado la importancia de
esto. La administracin de azatioprina puede causar
linfopenia de clulas B y T, e inhibir la inmunidad hu
moral y la mediada por clulas. La azatioprina bloquea
en forma primaria las respuestas inmunitarias de for
ma ms eficaz que las respuestas secundarias.
La Food and Drug Administration (FDA) aprob
el uso de azatioprina para la prevencin de rechazo de
aloinjerto renal y para el tratamiento de artritis reuma
toide. Por varias dcadas, ha sido la piedra angular para
la prevencin del rechazo de injerto despus de tras
plante renal y de otros rganos. Aunque la disponibili
dad de formas alternativas de inmunosupresin ha
disminuido su uso, la azatioprina contina utilizndose
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio
en forma amplia para prevenir el rechazo del trasplante,
a menudo en combinacin con prednisona y ciclospo
rina. Pese a la aprobacin de la FDA, la azatioprina rara
vez se utiliza como frmaco de primera eleccin para el
tratamiento de artritis reumatoide, y no se utiliza con la
misma frecuencia para el tratamiento de las enfermeda
des que el metotrexato, sulfasalazina o hidroxicloroqui
na. No obstante, la azatioprina tiene una funcin
importante en el tratamiento de una gran variedad de
enfermedades inmunitarias, incluyendo lupus eritema
toso sistmico, polimiositis, enfermedad intestinal in
flamatoria, esclerosis mltiple y pnfigo bulloso. En tales
casos, la azatioprina a menudo facilita la reduccin de
las dosis de corticosteroides que son necesarias para con
trolar la actividad de la enfermedad y de esta manera se
considera un frmaco "ahorrador de esteroides".
La azatioprina se administra por va bucal. Como
la azatioprina y sus metabolitos se excretan por va re
nal, este medicamento debe utilizarse con cuidado en
presencia de insuficiencia renal. Una va importante
del metabolismo de la 6MP, la forma activa de azatio
prina, es su conversin a cido 6tiorico inactivo me mero de linfocitos, siendo las clulas B las que mues
diante la enzima xantinooxdasa, Como el alopurinol
inhibe la xantinooxidasa, este frmaco incrementa la
toxicidad de la azatioprina; esta ltima debe utilizarse
en dosis bajas y con extrema precaucin en pacientes
que tambin estn tomando alopurinol.
El principal efecto txico de la azatioprina es la
mielosupresin, en particular leucopenia. Los trastor
nos gastrointestinales, manifestados por lo general como
nusea y vmito, ocurren en una minora. Otro efecto
secundario importante es la hepatitis, la cual por lo ge
neral cede con la interrupcin del frmaco. La azatio
prina es inmunosupresora aun en ausencia de leucopenia
y tambin se relaciona con una mayor frecuencia de tras
tornos linfoproliferativos, en particular pacientes con
trasplante renal.
La tludarabina y cladrlbina, anlogos nuclesi
1 dos ms recientes, dirigidos en forma selectiva contra
~ linfocitos, se utilizan sobre todo para el tratamiento de
enfermedades linfoproliferativas de baja malignidad:
leucemia de clulas vellosas, leucemia linfoctica cr
l.
nica y linfomas foliculares. Estos frmacos cruzan la
lii membrana plasmtica mediante mecanismos de trans
l porte facilitado y son sometidos a fosforilacin por la
~ enzima cinasa de desoxicitidina hacia derivados trifos
fato, lo cual causa que las cadenas de DNA se rompan e
1
u,
interfieran con el proceso de reparacin de DNA. Como
los linfocitos tienen una tasa inusualmente elevada de
cinasa de desoxicitidina para 5' nucleotidasa, stos se
J
acumulan en forma de concentraciones altas de meta
bolitos de trifosfato y son ms susceptibles que otros
1 tipos celulares a los efectos citotxicos de estos frma
1 cos. En realidad, la fludarabina y cladribina producen
linfopenia significativa y prolongada de los linfocitos
naturales y de memoria in vivo. Los estudios iniciales
e inmunomodulador 875
sugieren que la fludarabina y cladribina pueden ser efi
caces para el tratamiento de artritis reumatoide grave,
nefritis lpica y otras enfermedades inmunitarias resis
tentes al tratamiento, pero conllevan un mayor riesgo
de infeccin, sobre todo por herpes zoster.
Agentes alquilantes
Los agentes alquilantes, en especial ciclofosfamida,
son componentes importantes de arsenal contra las for
mas ms graves de enfermedades inmunitarias. Estos
frmacos, los cuales son macromolculas con enlaces
cruzados, forman enlaces covalentes por alquilacin
de tales radicales con los grupos fosfato y amino. Los
agentes alquilantes son txicos para las clulas en re
poso (G0) pero muestran mayor toxicidad para las c
lulas con proliferacin activa. Estos efectos citotxicos
parecen derivar en gran medida de los enlaces cruza
dos de DNA.
La ciclofosfamida tiene efectos antiinflamatorios
e inmunosupresores; su administracin reduce el n
tran mayor sensibilidad en comparacin con las clulas
T. La ciclofosfamida por lo general deprime la inmuni
dad humoral, sobre todo la respuesta primaria de anti
cuerpos. Tiene efectos variables sobre la inmunidad
celular. Las respuestas inmunitarias principales son in
hibidas con mayor facilidad por ciclofosfamida que las
respuestas inmunitarias secundarias.
Los estudios iniciales en los National Institutes of
Health en el decenio de 1970 mostraron un efecto nota
ble de la ciclofosfamida sobre la tasa de supervivencia
en pacientes con granulomatosis de Wegener y forma
ron una fundacin para el uso de ciclofosfamida en otras
enfermedades inmunitarias graves. A la fecha, la ciclo
fosfamida es la piedra angular del rgimen teraputico
para las vasculitis potencialmente letales, incluyendo
granulomatosis de Wegener, poliarteritis microscpica,
poliarteritis nudosa y vasculitis aislada del sistema ner
vioso central. Tambin se utiliza para el tratamiento de
la afeccin grave de rgano terminal, sobre todo nefro
patas en casos de lupus sistmico y para fibrosis pul
monar, tanto en la enfermedad reumtica idioptica
como en la secundaria.
La ciclofosfamida por s misma no tiene capaci
dad alquilante y debe someterse a activacin a travs
del metabolismo mediante una funcin mixta del siste
ma de oxidasa en el hgado. La ciclofosfamida y su
metabolito se excretan por el rin y se acumulan cuando
hay insuficiencia renal. Cuando se utiliza para enfer
medades inmunitarias, la ciclofosfamida se administra
en dosis bucales bajas o en bolos intravenosos mensua
les. Los regmenes bucales con dosis bajas parecen ser
ms eficaces para la supresin de la actividad de la en
fermedad pero conlleva el riesgo de mayor toxicidad.
Los bolos intravenosos mensuales se toleran mejor pero
876 Inmunologia bsica y cltnica
son menos eficaces. La ciclofosfamida bucal diaria se
utiliza para el tratamiento de la granulomatosis de We
gener activa y para otras vascultides sistmicas. La ne
fritis lpica por lo comn se trata con ciclofosfamida
intravenosa una vez al mes, al igual que otras manifes
taciones graves de lupus.
En el tratamiento con ciclofosfamida, la principal
preocupacin son los efectos secundarios, por lo que se
necesita sopesar con cuidado los riesgos potenciales y
los beneficios. Una complicacin grave y frecuente de
la ciclofosfamida es la supresin de mdula sea, en
particular la neutropenia. La acroleina, un metabolito
de ciclofosfamida que se excreta por el rin, es txica
para la vejiga y puede causar cistitis hemorrgica gra
ve, en particular en pacientes con regmenes bucales de
ciclofosfamida. La hidratacin y el uso de mesna intra
venosa, la cual se une a la acroleina y la inactiva, ayuda
a reducir el riesgo de cistitis despus de bolos intrave
nosos de ciclofosfamida. El tratamiento con este fr
maco incrementa en forma notable el riesgo a largo plazo
de carcinoma vesical. La insuficiencia ovrica prema
tura y oligospermia son comunes con el tratamiento con
ciclofosfamida. Otros efectos secundarios incluyen tras
tornos gastrointestinales, alopecia, fibrosis pulmonar y
desarrollo de leucemias, linfomas y otras neoplasias. El
tratamiento con ciclofosfamida, en especial en combi
nacin con corticosteroides, incrementa el riesgo de in
feccin.
Otro agente alquilante, el clorambucilo, tambin
se utiliza en el tratamiento de enfermedades inmunita
rias pero no al mismo grado que la ciclofosfamida. Aun
que slo se han llevado a cabo pocas comparaciones,
el clorambucilo parece ser menos inmunosupresor y
menos eficaz que la ciclofosfamida. Se administra por
va bucal y comparte muchos de los efectos secunda
rios de la ciclofosfamida, con la excepcin notable de
cistitis hemorrgica.
MICOFENOLATO MOFETILO
El micofenolato mofetilo, un frmaco inmunosupre
sor introducido en fecha reciente, se utiliza para la pre
vencin del rechazo despus del trasplante algeno de
rganos. El micofenolato mofetilo se convierte in vivo
a cido micofenlico, un metabolito activo que inhibe
a la deshidrogenasa de monofosfato de inosina, con lo
que bloquea la sntesis de novo de purinas. Como los
linfocitos dependen de la va de novo, pero otras clu
las utilizan vas de salvamento para la produccin de
purinas, el cido micofenlico afecta las clulas T y B
a un grado mayor que a otros tipos celulares. In vitro el
cido micofenlico inhibe la respuesta proliferativa de
los linfocitos a los mitgenos y aloantgenos.
El micofenolato mofetilo se administra por va bu
cal o a travs de venoclisis. El frmaco original se hi
(Captulo 53)
droliza con rapidez a su forma activa, el cido micofe
nolico, que a su vez se convierte en metabolitos inacti
vos. Los estudios que comparan el micofenolato
mofetilo y la azatioprina encontraron que, cuando se
utilizan en combinacin con corticosteroides y ciclos
porina, ocurren menos episodios de rechazo de tras
plante de aloinjerto renal con micofenolato mofetilo
que con azatioprina. Sin embargo, la supervivencia del
injerto y la mortalidad no fueron significativamente di
ferentes entre los dos regmenes. A la fecha, el micofe
nolato mofetilo se ha probado para su uso despus del
trasplante renal o cardiaco. La selectividad relativa del
micofenolato mofetilo para linfocitos sugiere que este
frmaco puede ser muy til en el tratamiento de enfer
medades autoinmunitarias, pero la experiencia con l
para esta indicacin an es limitada.
LEFLUNOMIDA
En fechas recientes la FDA aprob el uso de Ieuno
mida para el tratamiento de la artritis reurnatoide. Des
pus de la administracin bucal, la leflunomida se
convierte en un metabolito activo que inhibe la deshi
drogenasa de dihidroorotato, una enzima fundamen
tal en la sntesis de pirimidinas de novo. Las clulas T
dependen de la va de novo como la principal fuente
de pirimidinas y por lo tanto son particularmente sen
sibles a los efectos de este frmaco. Los estudios pros
pectivos, doble ciego, indican que la eficacia de
leflunomida es comparable a la del metotrexato en el
tratamiento de artritis reumatoide. Los experimentos
con el uso de leflunomida para otros trastornos inmu
nitarios son muy limitados. La leflunomida por lo ge
neral se tolera bien y sus efectos secundarios incluyen
trastornos gastrointestinales, exantema, alopecia y al
teraciones en las pruebas de funcin heptica.
CICLOSPORINA, TACROLIMO
Y SIROLIMO
Estos frmacos inmunosupresores interfieren con las
vas de sealizacin durante la activacin de las clu
las T. El factor decisivo de su accin es la formacin de
un complejo intracelular con protenas citoslicas co
nocidas como inmunotilinasciclofilinas en el caso de
ciclosporina y protena 12 fijadora de FK (FKBP12)
para el tacrolimo y sirolimo. El complejo de frrnaco
inmunofilina inhibe la va de sealizacin.
La ciclosporina interfiere con un paso fundamen
tal en la activacin de las clulas T y es un inmunosu
presor potente. Su mayor efecto es en el campo del
trasplante de rganos y tiene una funcin importante
en el tratamiento de diversos trastornos mediados por
el sistema inmunitario.
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio e inmunomodulador 877

La ciclosporina es un polipptido cclico de 11 ami Ms bien, los complejos ciclosporinaciclofilina adquie

nocidos, aislado del hongo Tolypocladium inflatum
Gams. Es muy lipoflico; entra a las clulas y se une a la
ciclofilina, una protena citoplsmica. La ciclofilina es
una isomerasa cistrans de peptidilprolil, la cual parti
cipa en el plegamiento de las protenas, pero los efectos
inmunosupresores de la ciclosporina no se deben a la
inhibicin de la actividad de la isomerasa de ciclofilina.
ren la capacidad para inhibir la calcineurina, una fosfa
tasa de serina activada por calcio, que desempea una
funcin decisiva en la transmisin de seales de los re
ceptores de antgenos de las clulas T al ncleo (figura
531).
La estimulacin de los receptores de clulas T
(RCT) desencadena un incremento en la concentracin

Transduccin normalde seal para la transcripcin de IL-2

Unin del antgeno

al receptor de clula T

i
Elevacin
del Ca2+
intracelular 1calciurina

~ ;,1.
NFATc
+
NFATn

Membrana i
nuclear

Transcripcin del gen de IL2

Accinde la ciclosporinaA

m +
Ciclosporina A
Ciclofilina Complejo
ciclosporinaciclofilina

Calcineurina

Incapacidad de funcionar
en la traslocacin del NFATc
al ncleo celular
Figura 53-1. Mecanismos que participan en la traduccin normal de seales y la accin de ciclosporina. La unin de los
receptores de clulas T a los ligandos inicia un incremento en la concentracin intracelular de calcio. Esto activa a la calcineu
rina que a su vez causa desfosforilacin de los componentes citoplsmicos del factor nuclear de las clulas T activas (NFATc).
La desfosforilacin ocasiona translocacin de NFAT hacia el ncleo, donde acta en conjunto con otros factores de transcrip
cin (designados aqu como NFATn) para iniciar la transcripcin del gen de IL2. La ciclosporina funciona como inmunosupre
sor al unirse a una inmunofilina, la ciclofilina. Este complejo inhibe a la calcineurina y evita la desfosforilacin de NFATc,con lo
que se bloquea la translocacin nuclear de NFAT.
878 Inmunologa bsica y clinica
de calcio intracelular libre, que activa la calcineurina,
la cual una vez activada desfosforila al factor nuclear
de las clulas T activas (NFAT) que se encuentran en
el citoplasma; este factor es una protena que se une al
DNA y participa en la transcripcin de genes que codi
fican linfocinas (p. ej., interleucina 2 [IL2]) y molcu
las de superficie celular (p. ej., ligando CD40) inducidas
durante la activacin de las clulas T. La desfosforila
cin de NFAT citoplsmica revela sus secuencias de
localizacin nuclear conduciendo a la translocacin de
NFAT desde el citosol hasta el ncleo donde acta en
forma coordinada con otros factores para promover la
transcripcin de genes.
Al inhibir la calcineurina, los complejos de ciclos
porinaciclofilina evitan la desfosforilacin de NFAT
y bloquean su translocacin hacia el ncleo. La NF
AT fosforilada permanece en el citosol, incapaz de pro
mover la transcripcin de genes. Como muchas
respuestas fundamentales inducidas por receptores de
clulas T, por ejemplo la produccin de IL2, son even
tos dependientes de NFAT, la ciclosporina es un inhi
bidor potente de la activacin de las clulas T. Tambin
es relativamente selectiva para dichas clulas. La ci
clofilina, calcineurina y (pese a su nombre) la NFAT
no son especficas de clulas T, sino que estas clulas
expresan relativamente bajas concentraciones de cal
cineurina (slo 5 000 molculas por clula, en compa la activacin de las clulas T, al bloquear la progre
racin con 200 000 molculas por clulas en el msculo sin inducida por IL2 desde la fase G 1 a la fase S del
cardiaco) lo que las hace ms sensibles a la inhibicin
por ciclosporina.
La ciclosporina por lo general se administra por
va bucal. Debido a su absorcin variable, a menudo se
utilizan las concentraciones sanguneas para vigilar el
tratamiento. El frmaco se metaboliza ampliamente en
el hgado y se elimina sobre todo por bilis.
El principal uso de la ciclosporina es prevenir el
rechazo de trasplantes de rganos. Tambin tiene efi
cacia comprobada en diversas enfermedades mediadas
por el sistema inmunitario, incluyendo la enfermedad
de trasplante contra husped, psoriasis, artritis reuma
toide resistente al tratamiento, enfermedad de Behcet,
polimiositis y glomerulonefritis membranosa. _
La nefrotoxicidad es una limitacin importante
para utilizar la ciclosporina. Otros efectos secundarios
incluyen, hipertensin, anomalas en las pruebas defun
cin heptica, efectos neurolgicos secundarios inclu
yendo temblor y convulsiones, hirsutismo, hipertrofia
gingival y trastornos gastrointestinales. El tratamiento
con ciclosporina se asocia con incremento en la fre
cuencia de linfomas y carcinomas de la piel, sobre todo
cuando se utiliza en combinacin con otros inmunosu
presores.
El tacrolimo (antes conocido como FK506) es
un antibitico macrlido e inhibidor potente dela acti
vacin de las clulas T. Aunque no estn relacionadas
desde el punto de vista estructural, la ciclosporina y el
(Captulo 53)
tacrolimo comparten mecanismos de accin similares
y tienen un objetivo comn: la calcineurina. El tacroli
mo forma un complejo con FKBP12, una inmunofili
na que, al igual que la ciclofilina, es una isomerasa
cistrans de peptidilprolil. El complejo tacrolimo
FKBP12 a su vez inhibe a la calcineurina y evita la
desfosforilacin de NFAT citoplsmica. As como la
ciclosporina, el tacrolimo bloquea la entrada de NF
AT hacia el ncleo de las clulas T activadas e inhibe la
transcripcin dependiente de NFAT.
La FDA ha aprobado el tacrolimo para la preven
cin de rechazo de aloinjerto heptico. Tambin se uti
liza como alternativa a la ciclosporina para la profilaxis
de rechazo en individuos receptores de trasplante renal
y de otros rganos. Como la ciclosporina, el tacrolimo
puede ser muy eficaz en la enfermedad inmunitaria,
como psoriasis y artritis reumatoide grave, pero la ex
periencia en estos trastornos es limitada. El perfil de
toxicidad del tacrolimo es similar al de la ciclosporina.
El sirolimo (tambin conocido como rapamc
na) es otro antibitico macrlido con propiedades in
munosupresoras. Est relacionado desde el punto de
vista estructural con el tacrolimo y, al igual que ste,
se une a FKBP12. Sin embargo, a diferencia del ta
crolimo y la ciclosporina, el sirolimo no inhibe la cal
cineurina, si no que acta en una etapa ms tarda en
ciclo celular. El complejo sirolimoFKBP12 inhibe a
mTOR (objetivo de la rapamicina en mamferos; tam
bin designada RAFTl), una cinasa de serina impli
cada en la transmisin de seales desde el receptor de
IL12 para la regulacin de la sntesis protenica. No
es de sorprender que en vista de sus diferentes objeti
vos, la ciclosporina y sirolimo parezcan tener efectos
sinrgicos en la inhibicin de la funcin de las clu
las T. En fechas recientes la FDA aprob al sirolimo
para uso en combinacin con ciclosporina y corticos
teroides para prevencin del rechazo agudo de aloin
jerto renal.
FRMACOS ANTllNFLAMATORIOS
James S. Goodwin, MD
CORTICOSTEROIDES
Los glucocorticoides son los frmacos antiinflamato
rios ms potentes disponibles a la fecha para el trata
miento de las enfermedades inflamatorias, pero su uso
se relaciona con efectos secundarios de importancia. El
descubrimiento de los corticosteroides fue un avance
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio e inmunomodulador 879

relevante en el tratamiento de las enfermedades infla
matorias. Desde la primera utilizacin exitosa en 1948
de hidrocortisona (cortisol},el principal glucocorticoi
de de la corteza suprarrenal para suprimir las manifes
tacionesclnicasde artritisreumatoide,se han sintetizado
numerosos compuestos con actividad glucocorticoide
y representanun tratamientoestndar para muchos tras
tornos inflamatorios inmunitarios y no inmunitarios.
Farmacologa y fisiologa
Los corticosteroides son hormonas esteroides de 21
carbonos derivados del metabolismo del colesterol. En
la figura 532 se muestra la estructura de los corticos
teroides sintticos utilizados con mayor frecuencia. La
actividad de stos depende de la presencia de un gru
po hidroxilo en el carbn 11. Dos de los corticosteroi
des utilizados con mayor frecuencia, cortisona y
prednisona, son inactivos hasta que se convierten in
vivo al compuesto l lhidroxilo de cortisol y predni
solona.
La potencia clnica de varios esteroides sintticos
depende de su tasa de absorcin, concentraciones en
los tejidos a los que van dirigidos, afinidad para los re
ceptores de esteroides as como tasa de metabolismo y
eliminacin subsiguientes. En el cuadro 531 se mues

,,,OH

o
o
Cortlsol Cortisona
(Hidrocortisona)

fs
I! o

1
Prednisolona Prednisona

t
li CH20H CH20H
1 1
u.
C=O C=O
,OH ,OH

J
/ ,OH ,,.,, . ,,,.,. . . CH3 ....--
/

1
111
o o
1 Triamcinolona Dexametasona
Figura 53-2. Estructura de hormonas y frmacos corticosteroides. Las flechas indican las diferencias estructurales entre el
cortisol y cada uno de los compuestos.
880 Inmunologa bsica y clnica
Cuadro 53-1. Vida media y potencia relativa de los glucocortlcoldes utilizados con frecuencia
..
Vida plasmtica media
Glucocortlcolde (minutos)
Cortisol 80-120
Cortisona 80-120
Prednisona 200-210
Prednisolona 120-300
Trlamclnolona 180-240
Dexametasona 150-270
tran las vidas medias y potencia relativa de los gluco
corticoides utilizados con mayor frecuencia. La mayor
parte de ellos se absorben bien despus de la adminis
tracin bucal. La absorcin de corticosteroides no suele
afectarse por enfermedades intestinales intrnsecas, y el
consumo de alimentos no influye en la absorcin. Casi
90% del cortisol endgeno circulante se une a una pro
tena plasmtica de alta afinidad, una globulina trans
portadora de corticosteroides. Otro 5 a 8% se une a la
albmina, un reservorio de gran capacidad pero baja
afinidad para los esteroides. La mayor parte de los este
roides sintticos, a excepcin de la prednisolona, tiene
baja afinidad para la globulina transportadora de corti
costeroides y se unen en forma predominante a la alb
mina. Slo una pequea fraccin de los corticosteroides
circulantes que no se une a la protena se encuentran
libres y ejercen sus efectos biolgicos, en tanto que los
unidos a protenas se encuentran protegidos de la de
gradacin metablica.
Los corticosteroides se metabolizan en el hgado.
La hidroxilacin del doble enlace 4, 5 y el grupo cetona
as como la subsiguiente conjugacin con sulfato o glu
curnido hace a los esteroides inactivos e hidrosolubles.
El rin excreta 95% de los metabolitos conjugados, y
el resto se elimina en el intestino. Existen diferencias
individuales en las vidas medias de los esteroides sintti
cos y los pacientes que reciben aqullos con eliminacin
ms prolongada pueden tener mayor riesgo de efectos
secundarios del tratamiento. Las tasas de eliminacin de
corticosteroides tambin se afectan por otros frmacos y
estados patolgicos. La fenitona, fenobarbital y rifam
picina pueden incrementar la eliminacin de esteroides
al inducir la actividad de enzimas hepticas. El tratamien
to con estrgenos y los anticonceptivos orales que con
tienen estas hormonas pueden afectar la eliminacin de
los esteroides administrados y reducir los requerimien
tos de stos. En pacientes con enfermedades hepticas,
el metabolismo de los corticosteroides no se altera en
forma significativa y no es necesario ajustar la dosis. Los
pacientes con nefropata por lo general no necesitan ajuste
en la dosis. Los corticosteroides pueden reducir las con
centraciones plasmticas de salicilatos al incrementar su
depuracin renal. Los pacientes con tratamiento con dosis
(Captulo 53)
Potencia Potencia
glucocortlcolde relativa mlneralocortlcolde relativa
1.0 1.0
0.8 0.8
4.0 0;25
5.0 0.25
5.0 o
30-150 o
fijas de salicilatos pueden desarrollar concentraciones
txicas de salicilatos en suero cuando los glucocorticoi
des se interrumpen o se reduce su dosis.
Mecanismo de accin
Todas las hormonas esteroides, incluyendo la vitami
na D, corticosteroides, hormonas sexuales y minera
locorticoides actan al unirse a receptores de alta
afinidad en el citoplasma (figura 533).
El complejo esteroidereceptor, a su vez, tiene una
alta tasa de afinidad para la interfase nuclear de cromo
somas y de esta forma se fija al DNA cromosmico;
esto desencadena la transcripcin de DNA con la for
macin de RNA mensajero, lo que conduce a una nue
va sntesis de protenas. Los genes especficos transcritos
y las protenas producidas despus de la exposicin a
hormonas esteroides varan con las diferentes hormo
nas esteroides y tambin con la clula blanco. La espe
cificidad de la respuesta celular se manifiesta en al menos
dos formas: 1) El complejo esteroidereceptor se une a
una secuencia reguladora especfica, que a su vez con
duce a la transcripcin de genes particulares que con
tienen aquellas secuencias. Probablemente el complejo
esteroidereceptor que une a la vitamina D se inserta a
una secuencia reguladora sobre diferentes genes de aque
llos utilizados por el complejo transportador de corti
sol. 2) Slo una pequea proporcin del genoma es
capaz de inducir hormonas esteroides, porque contiene
una porcin "deshilachada" de cromatina sensible a la
digestin con DNAasa. Dicha porcin difiere depen
diendo del tipo celular.
El mecanismo de accin de los esteroides, men
cionado en la figura 533, es consistente con el retraso
en la aparicin de efectos farmacolgicos o fisiolgicos
despus de la administracin del frmaco. Sin embar
go, algunos efectos de los glucocorticoides y otros este
roides son rpidos, lo cual implica que pueden operar
otros mecanismos de accin.
Las clulas expuestas a los glucocorticoides sinte
tizan y liberan una glucoprotena inhibidora de fosfoli
pasa A2, ahora conocida como lipomodulina. La
inhibicin de fosfolipasa A2 conduce, a su vez, a redu
 Tratamiento inmunosupresor,
. Citoplasma
Membrana
celular
fL
Esteroide ~ Esteroide
Figura53-3. Mecanismo de accin de las hormonas esteroides a nivel molecular.
cir la liberacin de cido araquidnico, con lo que se
hace ms lenta la produccin de metabolitos de dicho
cido. La lipomodulina parece ser un miembro de la
familia de molculas que se han clonado recientemen
te y que tienen una potente accin antiinflamatoria.As,.
las acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides
pueden estar relacionadas, al menos en parte, con la
reduccin de metabolitos del cido araquidnico indu
cidas por lipomodulina, incluidas en sta las prosta
glandinas y leucotrienos que son producidos por la
ciclooxigenasa y lipooxigenasa, respectivamente. En
el captulo 13 se revisa la funcin de las prostaglandi
nas y leucotrienos en la mediacin de diversos aspec
tos de la respuesta inflamatoria.
Efectos antiinflamatorios
La administracin de corticosteroides produce una se
rie compleja de cambios en la accin de las clulas
implicadas en las reacciones inflamatorias. Despus
de una dosis de esteroides, ocurre un incremento neto
en el nmero de neutrfilos circulantes acompaado
por reduccin en la.marginacin, migracin y acu
mulacin de neutrfilos en los sitios de inflamacin,
lo cual reduce los signos de inflamacin aguda e in
terfiere con la expresin de las reacciones de hiper
sensibilidad cutnea de tipo tardo.
Los corticosteroides tambin suprimen en forma
directala accin de las clulas implicadasen la respuesta
inflamatoria, inhiben la fagocitosis por neutrfilos y
monocitos, produccin de enzimas degradadoras por
parte de los neutrfilos y clulas de recubrimiento sino
vial, como colagenasa y activadorde plasmingeno,as
antiinflamatorio e inmunomodulador 881
~Traduccin
Protenas especficas
Respuesta glucocorticoide
como la produccin de linfocinas y monocinas infla
matorias, como IL1 y factor de necrosis tumoral (TNF)
(cuadro 532). La inhibicin de estos factores evita la
vasodilatacin e incrementa los componentes de per
meabilidad vascular de la respuesta inflamatoria.
Efectosmetablicos
Al igual que otras hormonas, los corticosteroidesafec
tan muchos tejidos, rganos y sistemas diferentes. A
concentracionesfisiolgicas,sus diversos efectos meta
blicos probablemente mantienen la homeostasis nor
mal, pero las concentraciones elevadas utilizadas
farmacolgicamente (o por produccin excesiva pato
lgica) constituyen una acentuacinde estos efectos me
tablicoslo que conduce a disfuncin del rganoblanco.
Se muestra un resumen de los efectosmetablicos
de los glucocorticoides en el cuadro 533. En general,
los esteroides promueven el catabolismo. Bloquean la
captura de glucosa por los tejidos; y disminuyenla sn
Cuadro 53-2. Efecto de los glucocorti
coides
sobre las molculasque participan
en la inflamacin
Incremento Reduccin
en la produccin en la produccin
Colagenasa
Lipomodulina Elastasa
Activador de plasmingeno
Receptores de citocinas Factor de necrosis tumoral
Endopeptidasa neutral IL1, IL6, IL8
882 Inmunologa bsica y clnica
Cuadro 533. Efectos metablicos
de los glucocorticoldes
Metabolismo de carbohldratos
Afecta la captacin y utilizacin de glucosa por los tejidos
perifricos
Incrementa la gluconeognesis y el depsito de
glucgeno heptico
Metabolismo de lpidos
Estimula la liplisis e incrementa las concentraciones de
cidos grasos libres, un efecto contrarrestado por incre
mento en la liberacin de insulina y gluconeognesis
Incrementa el depsito de grasa en tronco y cara
Metabolismo protenico
Inhibe la sntesis y estimula la degradacin de protenas en
muchos tejidos, lo que conduce a equilibrio nitrogenado
negativo
Incrementa las concentraciones de aminocidos libres
en plasma
Metabolismo de cidos nucleicos
Estimula la sntesis heptica de ANA , inhibe la sntesis
de ANA en otros tejidos . Cataratas subcapsulares posteriores
Inhibe la sntesis de DNA en la mayor parte de los tejidos
Metabolismo de lquidos y electrlitos
Puedeincrementarla retencinde sodio y prdidade potasio,
independientemente de la accin mineralocorticoide
Incrementa la tasa de filtracin glomerular
Metabollsmo seo y del calcio
Reduce la absorcin intestinal de calcio
Disminuye ta reabsorcin renal de calcio y fosfato con
hipercalciuria secundaria
Inhibe la funcin de los ostoblastos
tesis de nuevas protenas en el msculo, piel, hueso,
tejido conjuntivo, adiposo y linfoide. Se inhibe la sn
tesis de DNA y la proliferacin celular en fibroblastos,
linfocitos y adipocitos. La exposicin crnica a niveles
suprafisiolgicos de corticoesteroides tiene un tipo de
efecto de desgaste, esto es, prdida sea, de tejido con
juntivo y msculo; y ganancia de agua y grasa.
Efectos secundarios
Los efectos txicos del tratamiento prolongado con cor
ticosteroides (mencionados en el cuadro 534) son di
versos y constituyen los principales factores que limitan
el uso de estos frmacos, La susceptibilidad a los efectos
secundarios vara entre los pacientes; se desconoce la
razn de esto. Algunos sujetos con tratamiento con dosis
elevadas parecen tolerar los corticosteroides con pocos
efectos secundarios, en tanto que otros tratados con do
sis pequeas por intervalos cortos desarrollan efectos
secundarios tan devastadores como necrosis asptica,
osteoporosis y fracturas vertebrales. En parte, esta sensi
bilidad diferencial puede estar relacionada con diversi
dades individuales en la unin de protenas plasmticas
(con hipoalbuminemia en los pacientes con riesgo) y va
riaciones en el metabolismo y depuracin de los esteroi
des sintticos. La sensibilidad a los glucocorticoides en
(Captulo 53)
Cuadro 534. Efectos secundarios
del tratamiento con glucocortlcoldes
Muy comunes y deben esperarse en todos
los pacientes
Balance negativo de calcio que causa osteoporosis
Aumento del apetito
Obesidad centrpeta con prdida de tejido muscular
Alteracin en la cicatrizacin de heridas
Aumento del riesgo de infeccin
Supresin del eje hipotlamohipfissuprarrenal
Detiene el crecimiento en nios
Observados con frecuencia
Miopatfa
Necrosis avascular
Hipertensin
Pltora
Piel frgil, delgada, con estras y prpura
Edema secundario a retencin de sodio y agua
Hiperlipidemia
Sntomas psiquitricos, sobre todo euforia o depresin
Intolerancia a la glucosa y diabetes
No muy comunes, pero que son importantes
de Identificar en forma temprana
Glaucoma
Hipertensin intracraneal benigna
Perforacin intestinal asintomtica ("silenciosa")
Enfermedad ulcerosa pptica (con frecuencia gstrica)
Alcalosis hipocalimica
Coma hiperosmolar no cetsico
Hemorragia gstrica
Poco frecuentes
Pancreatitis
Hirsuti$1llo
Paniiiculitis
Amenorrea secundaria
impotencia
Lipomatosis epiciural
. Alergia a asteroides sintticos
ratones est estrechamente asociada a la regin de histo
compatibilidad H2, y hay evidencia de uniones anlo
gas a antgenos leucocitarios humanos (HLA).
Hay varios mtodos tiles para reducir los efectos
secundarios de los corticosteroides. Uno es la aplica
cin local, con ungentos tpicos para dermatitis o la
administracin a travs de inhaladores en asma. Otro
mtodo es el uso de los frmacos denominados ahorra
dores de esteroides. Estos agentes no tienen suficiente
actividad para usarlos como tratamiento de primera l
nea, pero permiten reducir la dosis de corticosteroides
necesarios para controlar la actividad de la enfermedad.
CIDO ACETILSALICLICO Y OTROS
FRMACOS ANTllNFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS
Hipcrates, Plinio, Galeno y otros mdicos de la anti
gedad apoyaban el uso de extractos de corteza de sau
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio
ce que contenan salicilato para el alivio del dolor y el
tratamiento de la fiebre. La sntesis exitosa del cido
acetilsaliclico (Aspirina> a finales del siglo XIX fue el
primer paso para la produccin subsiguiente en gran
des cantidades. Ahora se han sintetizado cientos de fr
macos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y
docenas se han introducido al uso clnico. En la actuali
dad, el cido acetilsaliclico y otros AINE como ibu
profn y naproxn se encuentran entre los medicamentos
ms utilizados; slo en EUA se consumen cada ao ms
de 15 millones de kilogramos de cido acetilsaliclico.
Los AINE se utilizan principalmente por sus efectos
antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos. Adems,
dosis bajas de cido acetilsaliclico son eficaces para
prevenir el infarto miocrdico y apopleja, y cada vez
hay mayores datos de que el uso crnico de cido ace
tilsaliclico y otros AINE reduce el riesgo de cncer
colorrectal.
Efectos antiinflamatorios
Los diferentes AINE tienen efectos antiinflamatorios
similares en muchos sistemas experimentales, lo cual
sugiere que comparten mecanismos de accin simila
res (revisados en la siguiente seccin). Los AINE re
ducen el dolor, hinchazn, eritema y prdida de la
funcin en modelos experimentales de inflamacin,
como diversos modelos de quemaduras solares y ede
ma en las patas de ratas ocasionado por carragaenina,
La administracin deAINE reduce la tasa de destruc
cin articular progresiva relacionada con artritis indu
cida por adyuvantes en ratas. Desde el punto de vista
clnico, los AINE son eficaces en muchas enfermeda
des inflamatorias agudas y crnicas como artritis, ten
dinitis y pericarditis, y son analgsicos, con al menos
alguna actividad analgsica mediada por accin directa
en el sistema nervioso central.
fs Mecanismos de accin
IS
El cido acetilsaliclico y otros AINE, a concentracio
nes teraputicas, inhiben la ciclooxigenasa, con lo que
~.
., se bloquea la produccin de prostaglandinas (figura 53
lii 4 ). Las prostaglandinas causan vasodilatacin y sensi
a bilizan a los receptores del dolor a otros mediadores
inflamatorios como histamina. Participan en el control
central de la regulacin de la temperatura y en la per
i1
u,
cepcin del dolor. La capacidad relativa de los diferen
tes AINE para inhibir la ciclooxigenasa in vitro es
} paralela con su potencia antiinflamatoria in vivo. De
hecho, la inhibicin de la ciclooxigenasa se utiliza como
prueba de deteccin in vitro para la identificacin de
1
ill
nuevos AINE. El cido acetilsaliclico inhibe de mane
ra irreversible la ciclooxigenasa al acetilar un residuo
de serina en el sitio activo. La inhibicin para el resto de
los AINE es reversible, porque stos se unen en forma
e inmunomodulador 883
no definitiva a la ciclooxigenasa en diversos sitios en el
canal que conduce al sitio activo, ocultndolo y evitan
do la interaccin estrica con el cido araquidnico.
Hay dos isoformas distintas de ciclooxigenasa:
COX1 yCOX2. La primera es un enzima constituti
va que se encuentra en la mayor parte de los tejidos y
participa en las funciones hemostticas de las prosta
glandinas, como proteccin de la mucosa gstrica y
activacin plaquetara, Por el contrario, COX2 no se
detecta en la mayor parte de los tejidos (con excep
ciones notables de la corteza renal y el sistema ner
vioso central) pero se induce con rapidez en los sitios
inflamados. Los macrfagos, fibroblastos y otras c
lulas expresan COX2 en respuesta a diversos est
mulos inflamatorios incluyendo citocinas como IL1
y TNFa. La COX2 parece desempear una funcin
importante en la inflamacin, dolor y fiebre y tam
bin parece participar en la reparacin tisular despus
de la lesin. En teora, un inhibidor selectivo de la
COX2 debe tener efectos antiinflamatorios, analg
sicos y antipirticos sin interrumpir las funciones pro
tectoras de COX1. Hasta fecha reciente, todos los
AINE disponibles para uso clnico inhiban ambas ci
clooxigenasas, sin embargo, ahora se han desarrolla
do y aprobado dos nuevos inhibidores selectivos de
COX2: celecoxib y rofecoxib. Los estudios clnicos
iniciales indican que tales frmacos reducen la infla
macin y el dolor, probablemente con una eficacia
similar a la de los AINE no selectivos. An debe esta
blecerse si estos inhibidores especficos de COX2
tiene menos efectos secundarios (vase despus).
La inhibicin de la sntesis de prostaglandinas
podra no explicar por completo los efectos antiinfla
matorios de los AINE. Al bloquear la ciclooxigenasa,
los AINE pueden ocasionar desviacin del cido ara
quidnico hacia vas en las que participan las lipooxi
genasas 5, 12 y 15, algunos de cuyos productos poseen
actividad antiinflamatoria. Se ha reportado que los
AINE inhiben el monofosfato cclico de adenosina
(AMP cclico) dependiente de cinasa, fosfolipasa C,
transporte de aminocidos a travs de las membranas y
diversos eventos relacionados con la membrana. Los
AINE inhiben diversas funciones de los neutrfilos y
monocitos, de las cuales no todas se pueden atribuir
con facilidad a la inhibicin en la produccin de pros
taglandinas.
Efectos secundarios
En el cuadro 535 se enumeran los principales efectos
secundarios de los AINE. De particular importancia son
los transtomos gastrointestinales. Se cree que en el me
canismo participan tres procesos, dos de los cuales son
secundarios a la inhibicin de la ciclooxigenasa: 1) pr
dida de los efectos inhibidores de la prostaglandina E
sobre la secrecin de cido clorhdrico, 2) prdida del
884 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 53)

!~Al!;]
Fosfofpido de membrana

,~I
/
:
cido araqudrnco

~11pox
;;;::::;:::;:;:;:;;:;::;:::::;:;;:::=_. 15 HPETE
f~~.'.J 1
_____. Lpoxinas

+ Vasodilatacin,
PGH2 antagoniza LTB4
FLAP

TBX
/~~ PGI PGE 5 HPETE

lVasoditacin
Vasodilatacin

Agregacin plaquetaria hiperalgesia

Contraccin de msculo liso

Permeabilidad vascular Qulmiotaxia de PMN
Produccin de citocinas Activacin de PMN
Activacin de clula T
Hiperalgesia
Permeabilidad vascular

Flgur~ 534. Meta~olisl!'o del c~d~ araquid~ico con contribucin de los metabolitos a la respuesta Inflamatoria. Abrevia-
turas. HPE!E =.cido h1droperox1e1~otetraeno1co; LTB = !eucotrieno B; FLAP =protena activadora de 5lipoxigenasa; PGI =
=
prostaglandlna 1, TBX = tromboxano, PGH = prostaglandtna H; LTC leucotrieno C; LTA = leucotrieno A; PMN neutrfilos =

Cuadro 535d!:fectossecundarlos efecto citoprotector de la prostaglandina E sobre la

del tratamlenti> con AINE mucosa gstrica y 3) efecto txico directo de los AINE,
los cuales son cidos orgnicos, que pueden daar los
Gastrointestinales enterocitos despus de la absorcin. Ciertos factores
Gastritis ponen a los pacientes en riesgo elevado de complica
lcera duodenal
lcera gstrica ciones gastrointestinales (cuadro 536).
En estudios controlados de AINE, entre 1Oy40%
Renales de los pacientes interrumpieron el frmaco por snto
Reduccin en la depuracin de creatinina
mas gastrointestinales superiores como dispepsia, nu
Insuficiencia renal aguda
Nefritis intersticial sea y vmito. Los AINE pueden inducir lceras
gstricas y duodenales que varan en gravedad desde
Sistema nervioso central hallazgos endoscpicos sin sntomas hasta causar he
Cefalea
morragia gastrointestinal alta y perforacin. Los inhi
Confusin, prdida de memoria, cambios <le personali
dad, en especial en individuos ancianos bidores especficos de COX2 inducen una reduccin
importante en las lceras detectadas por endoscopia
Efectos secundarlos que no comparten todos ie>s AINE
rnslificlencia de mdula sea con fenilbutazona en comparacin con los AINE no selectivos, pero an
Exantema con meclofenamato se desconoce si estos nuevos frmacos se relacionan
con reduccin en los efectos secundarios de impor
Abreviatura: AINE = antiinflamatorios no steroldeos
tancia clnica (lceras sintomticas, lceras sangran
 Tratamiento inmunosupresor, anuinflamatorio
Cuadro 53-6. Caractersticas relacionadas
con aumento del riesgode hemorragia
gastrolntesttnalalta con AINE
Edad avanzada
Antecedentes de enfermedad ulcerosa pptica
Uso concomitante de corticosteroides
Uso concomitante de anticoagulantes
Estado hipofuncional
Enfermedades relacionadas con alcohol
Abreviatura:AINE = antiinftamatorios no esteroideos
tes, perforaciones). La frecuencia de dispepsia no re
lacionada con lcera en pacientes tratados con inhibi
dores selectivos de COX2 es similar a la frecuencia
en quienes reciben AINE no selectivos.
La principal complicacin renal del uso de AINE
se relaciona tambin con inhibicin de la ciclooxige
nasa, pero an se encuentra en investigacin activa la
contribucin relativa de COX1 y COX2 (esta ltima
tambin se expresa en forma constitutiva en el rin).
En pacientes con enfermedad renal preexistente o en
fermedad circulatoria que produce reduccin del flujo
sanguneo renal, los AINE pueden disminuir dicho flujo
y reducir todava ms la tasa de filtracin glomerular al
eliminar los mecanismos compensadores mediados por
prostaglandinas. En algunos pacientes esto tiene im
portancia clnica y puede conducir a insuficiencia re
nal, la cual casi siempre se corrige con la interrupcin
de los AINE. Los efectos secundarios renales son poco
comunes en pacientes con funcin renal normal.
El cido acetilsaliclico y los AINE no selectivos
bloquean la agregacin plaquetaria a travs de sus efec
tos sobre COX1. Este efecto antiplaquetario puede
exacerbar la hemorragia gastrointestinal inducida por
AINE, pero tambin tiene aplicaciones teraputicas,
como la prevencin del infarto miocrdico y apople
B jas. Como el efecto del cido acetilsaliclico sobre
ll COX1 es irreversible, ste es el frmaco antiplaque
j tario preferido. El cido acetilsaliclico inhibe la fun
cin plaquetaria durante la vida de la plaqueta, en tanto
que el efecto de otros AINE no selectivos es reversi
1
.
ble. Las plaquetas no expresan COX2 y los inhibido
. res selectivos de esta enzima no afectan la funcin
! plaquetaria.
j Los AINE pueden precipitar crisis asmticas, en
"" particular en individuos con la triada de rinitis vaso
1 motora, poliposis nasal y asma preexistente. Esta no
es una respuesta inmunitaria al frmaco y es probable
que los individuos que muestran esta forma de hiper
] sensibilidad a los AINE sean sensibles a todos los
medicamentos de este grupo farmacolgico. Esta res
l
puesta idiosincrsica puede ser consecuencia de la re
duccin en la concentracin de prostaglandinas
111 broncodilatadoras o del incremento local en la pro
@
duccin de leucotrienos broncoconstrictores.
e inmunomodulador 885
Antagonistasde leucotrienos
Adems de ser un sustrato para la ciclooxigenasa, el
cido araquidnico tambin puede ser modificado por
la 5lipooxigenasa (que acta en forma conjunta con la
protena activadora de 5lipooxigenasa o FLAP) para
formar leucotrieno A4, el cual se metaboliza a cisteinil
leucotrienos (leucotrienos C4, D4 y E4) o leucotrieno
B4 (figura 534). Como los cisteinil leucotrienos son
broncoconstrictores potentes, se han desarrollado anta
gonistas de los leucotrienos para el tratamiento del asma.
En la actualidad se dispone de dos tipos de antileuco
trienos: antagonistas de los receptores (CisLTI) para
los cisteinil leucotrienos (zafirlukast, pranlukast y mon
telukast) e inhibidores de la 5lipooxigenasa (zileuton).
Aunque en los estudios clnicos se ha establecido la efi
cacia de estos antileucotrienos para el tratamiento del
asma, los efectos beneficiosos para la mayora de los
pacientes parecen ser modestos y menores que con el
uso de corticosteroides inhalados. Sin embargo, ciertos
pacientes, incluyendo aquellos con antecedentes de sen
sibilidad al cido acetilsaliclico, muestran mejora no
table. Los antagonistas de los leucotrienos por lo general
son bien tolerados. Han ocurrido varios casos de sn
drome de ChurgStrauss en asociacin con antagonis
tas de CisLTl, posiblemente por desenmascarar una
vasculitis pulmonar suprimida por esteroides, cuando
el tratamiento con antileucotrienos conduce a reduccin
de corticosteroides.
COLCHICINA
La colchicina ha sido remplazada en gran medida en
el tratamiento de las crisis agudas de gota por los AINE,
los cuales tienen efecto con mayor rapidez, su eficacia
es al menos similar y son menos txicos. En ocasio
nes se utiliza como tratamiento adyuvante con AINE
en gota crnica o poliarticular y tambin como agente
profilctico en dosis bajas (0.6 mg 1 o 2 veces al da)
para prevenir crisis gotosas.
En fechas recientes se ha encontrado que el con
sumo profilctico crnico de colchicina reduce las cri
sis de fiebre familiar del mediterrneo y evita el
desarrollo de amiloidosis en pacientes con esta enfer
medad. Se ha reportado que la colchicina reduce la
progresin de la cirrosis en pacientes con hepatopata
alcohlica.
El mecanismo de accin de la colchicina no se ha
comprendido por completo. Se une a los dmeros de
tubulina, con lo que se evita su polimerizacin para
formar microtbulos. stos participan en muchos as
pectos de la movilidad y funcin celulares. El objeti
vo celular de la colchicina en la gota y seudogota son
los neutrfilos, en los cuales la interferencia con los
microtbulos evita la desgranulacin y liberacin de
886 Inmunologa bsica y clnica
factores quimiotcticos (como IL1 y LTB4) inducida
por los cristales.
FRMACOS QUE SUPRIMEN
LAS REACCIONES
DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA
Cromoglicato sdico
El cromoglicato sdico inhibe la liberacin de media
dores a partir de las clulas cebadas, con lo que se
bloquea la respuesta tisular y los sntomas mediados
por lgE en la alergia. Se desconoce el mecanismo pre
ciso de accin del cromoglicato sdico, pero hay da
tos los cuales sugieren que interfiere con la entrada de
calcio a travs de la membrana celular. No se interpo
ne con la unin de lgE a las clulas cebadas ni con la
interaccin de los antgenos con la lgE unida a las c
lulas cebadas. Ms bien suprime la desgranulacin que
normalmente se presenta por la formacin de enlaces
cruzados de lgE de superficie con el antgeno.
El cromoglicato sdico es eficaz slo como pro
filctico. Se absorbe mal despus de su administra
cin bucal y por lo tanto es efectivo nicamente cuando
se administra en forma tpica a travs de mucosas. Se
encuentra disponible como polvo micronizado en un
inhalador de dosis medida o como polvo para inhala
cin en dispositivos especiales para el asma, en forma
de solucinen aerosol nasal para rinitis alrgica o como
gotas oftlmicas para conjuntivitis alrgica y como
preparado bucal para uso en alergias alimentarias o
por mastocitosis sistmica. El nedocromil sdico no
est relacionado qumicamente, pero tiene efectos te
raputicos similares a los del cromoglicato.
Los efectos secundarios del cromoglicato son
bajos y se asocian principalmente con irritacin pro
ducida por inhalacin del frmaco en forma de polvo.
No se conoce su utilidad en otros trastornos inflama
torios.
Tratamiento con anticuerpos
monoclonales contra lgE
Los esfuerzos para bloquear los eventos dependientes
de lgE han conducido al desarrollo de rhuMAbE25,
un anticuerpo monoclonal humanizado que identifica
IgE en el mismo sitio como receptor Fe de alta afini
dad para IgE (fceRI). RhuMAbE25 se une a la IgE
libre (pero no a la que se encuentra sobre las superfi
cies celulares) e interfiere con su unin a FceRI, con
lo que inhibe la liberacin de mediadores dependien
tes de alergenos a partir de clulas cebadas y basfi
los. RhuMAbE25 permanece como frmaco en etapa
de investigacin,pero estudios controlados indican que
tiene eficacia en el asma alrgica moderada a grave.
(Captulo 53)
Antihistamnicos
Los dos tipos de antihistamnicos, denominados blo
queadores H1 y H2, corresponden a dos de los tres ti
pos de receptores de histamina que se encuentran en
los tejidos de mamferos. Slo se analizan los bloquea
dores H1, porque los bloqueadores H2 no poseen acti
vidad antiinflamatoria identificable aunque en
ocasiones se utilizan para tratar trastornos alrgicos.
Las propiedades farmacolgicas de los antihistamni
cos bloqueadores H1 se enumeran en el cuadro 537.
Las principales funciones teraputicas de los an
tihistamnicos son en el tratamiento de enfermedades
alrgicas que implican reacciones de hipersensibili
dad mediadas por IgE. Son eficaces en la reduccin
de secreciones nasales y lagrimales en rinitis y con
juntivitis estacionales (fiebre del heno). Tambin son
efectivos para tratar urticaria y angioedema y redu
cen el prurito relacionado con otras dermatosis. Otras
funciones teraputicas importantes de los antihista
mnicos son para el tratamiento de cinetosis y de en
fermedad de Meniere,
Los principales efectos secundarios de los anti
histamnicos son sedacin, sequedad de mucosas y
estreimiento. Se han desarrollado varios antihista
mnicos que carecen de efectos sedantes, probable
mente por su incapacidad para penetrar la barrera
hematoenceflica.
Una gran cantidad de frmacos poseen efectos
antihistamnicos.En el cuadro 538 se presenta la cla
sificacin qumica de dichos frmacos y los ejem
plos representativos.
Frmacos simpaticomimticos
Los frmacos simpaticomimticos o adrenrgicos si
mulan los efectos de la estimulacin de los nervios
simpticos. Tienen dos mecanismos de accin gene
ral: 1) estimulacin de los receptores adrenrgicos y
2) incremento en la liberacin de catecolaminas a par
tir de las terminales nerviosas simpticas; algunos fr
macos poseen ambas propiedades.
El sistema nervioso simptico no participa de ma
nera primaria en la patogenia de las enfermedades alr
gicas, pero ciertas reacciones alrgicas (en particular el
Cuadro 53-7. Acciones de la hlstamlna
en sitios H, inhibidoscon antlhlstamnlcos
Incremento en la permeabilidad capilar despus de la ex
posicin a histamina o exposicin a antgenos
Constriccin de msculo liso, en particular bronquial y del
tubo digestivo
Estimulacin de las terminales nerviosas sensoriales, lo
cual ocasiona prurito y estornudos
Secrecin de las glndulas exocrinas
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio e inmunomodulador 887

choque anafilctico y el asma agudo) as como los efec
tos vasculares y viscerales evocan respuestas simpati
comimticas secundarias para mantener la homeostasis
y funcin de los rganos afectados. Los frmacos sim
paticomimticos son por tanto muy eficaces en el trata
miento de muchas manifestaciones de la alergia mediada
porlgE.
Las diversas acciones de las aminas simpaticomi
mticas se explican por dos clases de receptores, ex y
~.y sus subclases, ex1, cx.i, ~1 y ~2 (cuadro 539).
Los agonistas a.1 adrenrgicos causan vasocons
triccin de las mucosas y se utilizan ampliamente como
descongestionantes nasales. Ejemplos de tales frma
cos son fenilefrina y fenilpropanolamina. Se dispone
de una gran variedad de broncodilatadores ~2 selecti
vos para el tratamiento del asma. Estos incluyen meta
proterenol, terbutalina, salbutamol, pirbuterol, isoetarina
y procaterol. La epinefrina es el frmaco de eleccin
para el tratamiento de la anafilaxis porque tiene efectos
estimulantes ex y ~ potentes los cuales son necesarios
para contrarrestar los efectos sistmicos de la anafilaxis.
poco hidrosoluble y puede administrarse en forma de
sal, como aminofilina u oxtrifilina. La teofilina y sus
sales se utilizan en el tratamiento de asma crnica. Los
efectos secundarios incluyen nerviosismo, insomnio,
taquicardia, arritmias ventriculares, diuresis, anorexia,
nusea, vmito y dolor abdominal. Los efectos secun
darios de la teofilina se relacionan con sus concentra
ciones sanguneas, las cuales se pueden medir con
facilidad en la mayor parte de los laboratorios clnicos.
Se desconoce el mecanismo de accin. Las meti
lxantinas inhiben la fosfodiesterasa, con lo que se redu
ce el metabolismo del AMP ciclco e incrementan las
concentraciones del mismo. Sin embargo, la inhibicin
de fosfodiesterasa requiere concentraciones mucho ms
elevadas de teofilina de las que son eficaces en la clni
ca para broncodilatacin. Otro posible mecanismo es el
antagonismo de la adenosina. Sin embargo, la enprofi
lina, una metilxantina con actividad broncodilatadora,
no es antagonista de la adenosina.

Metilxantinas
INMUNOMODULADORES
Las metilxantinas incluyen cafena y teofilina. Se utili
zan sobre todo como estimulantes del sistema nervio John Davis, Jr. MD, MPH, y David Wofsy, MD
so central y como broncodilatadores. La teofilina es

Los avances tecnolgicos han hecho posible el desarro

llo de anticuerpos monoclonales (mAbs) y protenas
Cuadro 53-8. Antlhlstamfrtlcos 'utlllzados con
frecuencia (bloqeadonH~H1) recombinantes como agentes teraputicos. An ms, la
mejora en la comprensin del sistema inmunitario y de
Clalcoa Nueva generacin las enfermedades inmunitarias proporcionan una base
Alquilaminas Aerlvastlna=
Clorfenltamina racional para buscar nuevas estrategias teraputicas. En
Oexclorfenirainina esta seccin se revisan las estrategias ms promisorias
Bromofeniramina que actualmente se encuentran en uso clnico.
Tripolidina
Etanolamlnas
ts Difenhidramina
Dimenhidrinato
Ketotifenob
Oxatomlda"
INHIBIDORES DE CITOCINAS
!{l Clemastina

1 Olnarlzlna" La inhibicin selectiva de citocinas particulares es una

promesa de importancia para el tratamiento de enfer
Etllenedlamlnas medades inmunitarias, desde el asma hasta esclerosis
"' Tripelenamina
lii mltiple. La mayor parte de los esfuerzos teraputicos

i
Plperazlnas para bloquear citocinas especficas an se encuentra
Hidroxicina Cetirizina
Meclizina en etapas preclnicas o en tempranas de pruebas clni
LL
cas. Sin embargo, se han logrado progresos conside

1
Fenotlazlnas rables en el desarrollo de inhibidores de TNF, una
Prometazina Mequitazinaac
citocina proinflamatoria. En fechas recientes la FDA

1
Plperl~lnas aprob el uso clnico de dos inhibidores de TNF.
Ciproheptadina Loratadina e.e
Azatadina Asteinlzol
lil Terfenadina lnhibidoresdel factorde necrosis
Azelastinab tumoral
1 No sedante.
b No disponible en EUA (hasta diciembre de 1995).
e Dosificacinuna vez al da.
El TNFex es una citocina derivada de los macrfagos
que desempea una funcin importante en la respuesta
888 Inmunologa bsica y clnica (Captulo 53)

Cuadro539. Dlstrlbuclntlsular y efectos de los diferentes receptores adrenrglcos

Receptor Distribucin en los tejidos Accin Efecto fisiolgico
1 Msculo liso vascular Contraccin Vsoconstriccin
Msculo radial de la pupila Contraccin Dilatacin de la pupila
Msculo del esfnter del trgono Contraccin Inhibicin de la miccin
Msculo liso pilomotor Contraccin Piloereccin
Hgado Aumento de la gluco~ognesis Incremento.en la glucemia
2 Receptores adrenrgicos del Activacin Diversos
sistema nervioso central
Plaquetas Agregacin . Agregacin
Nervis perifricos adrenrgicos 'lrihlbicin de la liberacin de DiVersos
presinpticos y clinrgicos neurotransmisores
Algunos m8culos lisos vasculares Contraccin VasoconstriccJn
Msculo liso gastrointestinal Relajacin . Rec;f1Jccin de la motilidad
~1 Msculo cardiaco Incremento de AMP cclico Incremento de.la frecuencia
cardica,. fuerza de contrae
cin, velocidad de conduccin
Msculo liso de los vasos Contraccin Vasoconstriccin
coronarios
Clulas adiposas Incremento de AMP cclico Liplisis
~2 Msculo liso bronquial Relajacin Broncodilatacin
Hgado Incremento de.la gluconeognesis . Incrementode la glucemia
Rin Incremento de AMP cclico Incremento en la secrecin de
ranina
M(lli(;ulo liso gastrointestinal Relajacin Reduccin de la motilidad
Abreviatura: AMP = monofosfato de adenosina.
La activacin de todos los receptores 111 o 112 produce incremento en el AMP cclico. Se mencionan otras acciones ms distales, si se conocen.

inflamatoria protectora contra la infeccin, pero tam
bin contribuye a la inflamacin en la artritis reumatoi
de, enfermedad de Crohn y otros padecimientos. TNF~
es una citocina derivada de las clulas T con propieda
des proinflamatorias similares. Los dos receptores de
TNF (p75 y p55) se unen a las dos formas de TNF con
la misma afinidad.
Se han investigado dos estrategias en un esfuerzo
para bloquear TNF. Una implica a anticuerpos mono
clonales murinos "humanizados" (infliximab) que se
unen a TNFa (pero no a TNF~) y evitan la fijacin de
TNFa a sus receptores. El infliximab es eficaz en el
tratamiento de enfermedad de Crohn y la FDA ha apro
bado su uso para la cicatrizacin de fstulas en esta
enfermedad. Este frmaco tambin produce mejora
notable de las manifestaciones clnicas de artritis reu
matoide cuando se utiliza solo o en combinacin con
metotrexato. Este ltimo parece inhibir la respuesta
de anticuerpos del husped que pueden desarrollarse
contra los componentes murinos del infliximab y que
de otra forma comprometeran su uso a largo plazo.
Otro esfuerzo teraputico para bloquear TNF ha
conducido al desarrollo etanercept, una protena de
fusin que consiste en un dominio extracelular (ligan
do de unin) del receptor p75 de TNF unido a una re
gin constante de lgG humana. El componente p75 de
etanercept se une a TNFa y TNF~ con una gran afini
dad e inhibe sus interacciones con los receptores end
genos de TNF. Se ha probado que el etanercept es muy
eficaz en la artritis reumatoide y la FDA aprob su uso
para el tratamiento de esta enfermedad. No son comu
nes las respuestas de anticuerpos del husped contra
esta protena quimrica humana.
Como el TNF desempea una funcin decisiva en
la inflamacin y en la inmunidad protectora, el riesgo
potencial es que el tratamiento contra TNF predispon
ga a los pacientes contra infecciones o neoplasias. Has
ta la fecha, estas complicaciones parecen ser poco
frecuentes, pero se requiere vigilancia a largo plazo para
observar con precisin la magnitud de estos posibles
riesgos.
ADMINISTRACIN FARMACOLGICA
DE CITOCINAS
Existe inters considerable en el posible uso de citoci
nas recombinantes como agentes farmacolgicos, a
menudo con el objetivo de aumentar la respuesta inmu
nitaria, pero tambin, en el caso de citocinas antiinfla
matorias, de inhibir la inflamacin. Algunas de estas
estrategias se encuentran en etapas tempranas de desa
rrollo. Los efectos secundarios y la eficacia limitada han
reducido el entusiasmo para ciertos tratamientos con
citocinas, como el uso de IL2 como inmunoestimulan
te en el tratamiento de neoplasias. Hasta la fecha, la prin
cipal indicacin para el tratamiento con citocinas es con
interferones, un grupo de citocinas diversas, pero rela
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio e inmunomodulador 889
donadas, con efectos antivirales, antiproliferativos e in
munomoduladores (captulo 10). Se han descrito tres
formas: interfern a (IFNa), producido por leucocitos;
interfern ~ (IFN~), generado por fibroblastos; e inter
fern y (IFNy), producido por clulas T y clulas asesi
nas naturales. Cada una de estas formas de IFN tiene
propiedades biolgicas distintas que se han explotado
para crear nuevos tratamientos para personas con enfer
medades virales, neoplsicas o autoinrnunitarias.
El IFNa se ha estudiado ampliamente en el trata
miento de hepatitis viral. En hepatitis B, el tratamiento
con IFNa incrementa la esperanza de vida y reduce la
frecuencia del estado de portador. En hepatitis C, IFNa
es prometedor, en particular en combinacin con otros
frmacos antivirales. La administracin intralesional o
tpica de IFNa ha causado mejora en varias infeccio
nes virales, incluyendo condilomas acuminados, papi
lomatosis larngea y queratoconjuntivitis herptica.
IFNa tambin ha mostrado actividad en el tratamiento
de sarcoma de Kaposi en individuos infectados con VIH,
pero slo a expensas de efectos txicos sustanciales.
El IFNa se ha aprobado como posible tratamiento
para diversas neoplasias. La mayora de los pacientes
con leucemia de clulas vellosas responden a IFNcx.
aunque es comn la recada despus de interrumpir el
tratamiento. IFNa tambin ha probado ser til en pa
cientes con leucemia mielgena crnica, mieloma ml
tiple, linfoma no Hodgkin, linfoma cutneo de clulas T
y diversos tumores slidos incluyendo melanoma ma
ligno, adenocarcinoma renal, cncer vesical y ovrico.
Aunque se ha estudiado menos a IFN~, parece
ser eficaz en el tratamiento de ciertos trastornos neopl
sicos, en particular del sistema nervioso central. Por
ejemplo, IFN~ induce respuestas parciales hasta en
20% de los pacientes con gliomas. Los reportes preli
minares sugieren que IFN~ tambin puede ser de uti
lidad en el tratamiento de algunas enfermedades
autoinmunitarias como esclerosis mltiple.
En pacientes con infecciones por VIH, IFNy ha re
~ tardado la progresin del sarcoma de Kaposi y reducido
:i la frecuencia de infecciones oportunistas, pero no ha
mejorado la supervivencia global. El tratamiento con IFNy
., mejora la funcin pulmonar en pacientes con fibrosis
~ pulmonar idioptica. Los beneficios de IFNy, al igual que
! los de otros interferones, se han logrado a expensas de
~ efectos secundarios que reflejan su actividad biolgica.
Tales efectos de todos los interferones incluyen sndro
1
LL
me seudogripal, astenia, anorexia, fiebre, artralgias, mial
gias y anomalas en las pruebas de funcin heptica
1
TRATAMIENTOS DIRIGIDOS
1;: CONTRA CLULAS T
Los primeros tratamientos que utilizaban anticuerpos
@
monoclonales contra clulas T tenan por objeto agotar
dichas clulas o interferir con la funcin de la pobla
cin total de stas o de grandes subpoblaciones de ellas.
De hecho, los anticuerpos monoclonales contra clulas
T OKT3, los cuales se unen a componentes CD3 de los
receptores de antgenos expresados por todas las clu
las T, probaron ser eficaces en el tratamiento del recha
zo de aloinjerto (captulo 52). Sin embargo, tales
tratamientos dirigidos contra todas las clulas T no han
producido xito importante en el tratamiento de enfer
medades autoinmunitarias. Por ejemplo, en el caso de
anticuerpos monoclonales contra CD4, el tratamiento
inhibe las respuestas inmunitarias protectora y patol
gica. An ms, el agotamiento inesperadamente pro
longado de las clulas T CD4 complica los estudios
clnicos tempranos con anticuerpos monoclonales diri
gidos contra CD4.
Se ha enfocado un gran inters en el desarrollo de
estrategias teraputicas que pudieran lograr inmuno
supresin selectiva, por ejemplo la inhibicin de la res
puesta autoinmunitaria sin afectar la capacidad de
responder a los patgenos extraos. Estas estrategias
se han dirigido a las interacciones decisivas en la su
perficie celular que ocurren entre las clulas T y las
clulas presentadoras de antgeno (APCs) durante la
identificacin de antgenos. En forma especfica, la in
teraccin de las molculas B7 que se encuentran en las
CPA con las clulas CD28 que se encuentran en las
clulas T proporcionan un importante coestmulo para
la activacin de clulas T. Cuando in vitro se interrum
pe la interaccin coestimuladora B7CD28, el acopla
miento del receptor con el antgeno de clulas T induce
anergia de estas clulas (un estado de falta de respuesta
duradera) o apoptosis (figura 910). Los intentos para
extender esta observacin a sistemas in vivo se han di
rigido sobre nuevas estrategias que toman ventaja de la
homologa entre CD28 y otras molculas de superficie
de las clulas T, designadas CTLA4. CTLA4 se ex
presa sobre las clulas T activadas y se une a B7 con
mayor avidez que a CD28. B7 se une a una protena de
fusin de dominio extracelular de CTLA4 y a la re
gin constante de lgGl (CTLA41g), bloquea la inte
raccin B7/CD28 e inhibe la activacin de clulas T .
Como el bloqueo in vitro de B7 slo induce anergia y
apoptosis cuando hay estimulacin concomitante de
antgeno con receptores de clulas T, CTLA4Ig puede
causar anergia o reduccin in vivo slo de las clulas T
que responden al antgeno al momento de la adminis
tracin de CTLA4Ig. Por tanto, se espera que inhiba
en forma selectiva a las clulas T que identifican au
toantgenos en personas con enfermedades autoinmu
nitarias y aloantgenos en individuos que recibirn
trasplantes. CTLA4Ig se ha utilizado con xito en mo
delos murinos para inducir tolerancia a aloinjertos y
bloquear la produccin de autoanticuerpos, as como
para retardar enfermedades autoinmunitarias. Con base
en estas observaciones, se han iniciado estudios clni
890 Inmunologa bsica y clnica
cos con CTLA4Ig en seres humanos. Los estudios cl
nicos de fase 1 con CfLA4Ig reportaronresultadosalen
tadores en psoriasis. Actualmente se encuentran en
progreso estudios de CTLA41gen otras enfermedades
mediadas por clulas T.
Una segunda estrategia para obtener supresin
selectiva de respuestas inmunitarias indeseables se di
rige contra CD154 (tambin denominada gp39 o li
gando de CD40). CD154 se expresa en las clulas T
colaboradoras activadas, pero no en aquellas en repo
so, se une a CD40 que se encuentra en todas las clu
las B y proporciona un estmulo decisivo para la
proliferacin de clulas B, produccin de inmunog
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(Captulo 53)
lobulinas y finalmente intercambio de isotipo (cap
tulo 8). La interaccin entre CD40 y CD154 tambin
promueve regulacin ascendente de la expresin de
B7 en las clulas presentadoras de antgeno y contri
buye a la coestimulacin de las clulas T. El trata
miento contra CD154, el cual ocasiona prdida de
interaccin entre CD154 con CD40, facilita la acep
tacin de aloinjertos y suprime la respuesta autoin
munitaria en ratones y al menos en ciertos modelos
de animales acta en forma sinrgica con CTLA4Ig.
Actualmente estn en progreso estudios clnicos con
tratamiento dirigido contra CD154 en seres humanos
con lupus eritematoso sistmico.
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fs
ll

1
i

t
u..

i
1
iQ

1
@
 Apndice
La clasificacinde grupos
de diferenciacin(CD) para
los marcadores de superficie
de clulas hematopoyticas

Marcador Otros nombrea TipC>s y_ lneaa celulares Funciones y propiedades prlnclpalea

CD1 TS . TimOicitoe CGlfticales; clulas Familia de protenas similares al MHC clase 1
dehdrftiOas, clul8s B, no clsicas; modalidades especializadas
eplteliO intestinal <;fe presentacin de antgeno
CD2 T11, receptor el& Clufas:T, clulas NK Se une a LFA3 (CD58); sealizacin
eritrocitos de
carnero
CD3 T3,Leu4 Linfopitos T Tn;iASdl,tce sef\ales de receptor de clula T;
marcador de lnea celular T
CD4 T4, Leu3a . LinfQcitos T, monocitos, Correoeptor para el MHC de clase 11; marcador
maqrfagos, clulas B para clulas T cooperadoras; sealamiento;
transformadas por VEB receptor para virus de inmunodeficiencia
humana (VIH)
CD5 T1 LintOcitos T, algunas clulas B Enlaza CD72; sealizacin; marcador
de subgrupo para clulas B
CD7 Leu9 Clulas T, clulas NK, algunos Marcado temprano de lnea celular T;
p'reclJrsores linfoldes y meloides sealizacin
CD T8,Leu2a Linfocitos T Correceptor para el MHC de clase I; marcador
para clulas T citotxicas; sealizacin
ts CD10 CALLA Precursores de clula B, estroma Endopeptidasa; marcador para leucemia
de la mdula sea linfoctica aguda
8l
CD11a LFA1 cadena a Linfocitos, monocitos, neutrfilos, lntegrina; se une a ICAM1 (CD54), ICAM2

1
clulas NK o ICAM3; media la adhesin de leucocitos
a otros leucocitos o al endotelio
CD11b MAC1, CR3 Ch.rlas NK, monocitos, neutrfilos lntegrina; receptor para fragmento del

t
~ complemento C3bi, fibringeno o factor X
de coagulacin
u.
CD11c CR4 Clulas NK, monocitos, neutrfilos lntegrina; receptor para fragmento
clel complemento C3bi

1 Sk:> S incluyen marcadOres seleCcionados. Ciertas designaciones CD (como CD3) se refieren a complejos heteromricos de cadenas de polipp
tldos mltiples. Algunas protenas CD (como las integrlnas) deben relacionarse con otras protenas para mediar las funciones que se incluyen aqu.
=
Abreviaturas: CALLA = antgeno de leucemia linloctica aguda comn; LFA =antgeno funcional de leucocito; MAC oomplejo de ataque de

1
iil
membrana; NI(= asesina natural; VEB =virus de EpsteinBarr, MHC =complejo principal de histocompatibilidad; ICAM =molculas de adhesin
intercelular; VCAM = molcula de adhesin de clula vascular; LPS = lipopolisacrldo bacteriano; HEV = vnula de endotelio alto; APCs =clula
=
monocltos; SCF = factor de clulas precursoras.
=
presentadora de antgeno; IFN lnterfern;TNF =:factor de necrosis tumoral; IL interleuclna; MCSF =factor estimulante de las colonias de

Jill
@
893
894 Inmunologa bsica y clnica (Apndice)

Marcador Otro8 nombres Tipos y lneas celulares Funciones y propiedades prlnclpales

CD14 LeuM3 Monocitos Receptor de LPS
CD16 FcyRlll Macrfagos, neutrfilos, Afinidad limitada para el receptor Fe de lgG;
clulas NK marcador de lnea celular para clulas NK
CD18 LFA1 cadena B Linfocitos T y 8, monocitos, lntegrina; se une a ICAM1 (CD54) o ICAM2;
clulasNK media la unin de leucocitos a clulas
endoteliales
CD19 84 Linfocitos 8 Sealizacin
CD20 81 Linfocitos 8 Sealizacin
CD21 CR2, 82 Linfocitos 8 Receptor para fragmento del complemento
1
C3d, C023 y VEB
CD22 Linfocitos 8 Se une a CD45RO (en clulas T) o CD75
(enclulas B); sealizacin
CD23 FceRll Clulas B activadas, macrfagos, Receptor de Fe de poca afinidad; para lgE;
eosinfilos, epitelio tfmico, ligando para CD21
plaquetas
CD25 IL2R cadena a, Tac Linfocitos T y B activados, Receptor de IL2 de limitada afinidad;
monocitos marcador para activacin de linfocito
CD28 Linfocitos T activados (especial Media la coestimulacin de clulas T mediante
mente clulas T CD4), timocitos unin a protenas 87.1 (COSO) o 87.2
(CD86) en APC activadas; sealizacin
CD29 lntegrna ~1 Todas las celulas hematopoyticas lntegrina; se une a los componentes
y muchos otros tipos de la matriz extracelular
CD32 FOyRll Linfocitos B, macrfagos, Receptor Fe de afinidad media para complejos
neutrfilos, eosinfilos lgG; sealizacin
CD34 HEV de ganglio linftico, clulas Sialomucina; ligando para selectina L,
precursoras hematopoytlcas, adresina vascular en ganglios perifricos;
endotflo marcador de linea celular para celulas
precursoras hematopoyticas
CD35 CR1 Linfocitos B, monocitos, Receptor para fragmentos del complemento
neutrfilos, algunas clulas NK C3by C4b
CD38 T10 Linfocitos activados Desconocidas
CD40 Linfocitos B Media clulas T cooperadoras al enlazar
ligando inducible (CD40L) en la superficie
de clulas TH; sealizacin
CD43 Leucosialina Clulas T, 8 y NK, monocitos Ligando de sialomucina para ICAM1 (CD54);
deficiente en el sndrome de WiskottAldrich
CD44 Hermas Clulas T, 8 y NK, monocitos Receptor de hialuronato; media la unin de
leucocitos a otros leucocitos, al endotelio
o a matriz extracelular; sealizacin
CD45 Antgeno Todos los leucocitos Protena tirosina fosfatasa; mltiples isoformas
Leucocitaria de dominio extracelular debido a splicing
frecuente; T200; alterno de ANA; modula la sealizacin;
8220; lsoformas: isoforma de CD45RO (en clulas T), se une
=
CD45R 220 kd a CD22 (en clulas B); marcador de clulas
CD45RA 205 a = T de memoria (CD45RO) que reemplaza al
220 kd de las clulas T vrgenes (CD45RA)
CD45RO 180 kd =
CD49d VLA4 cadena a Linfocitos T y 8, monoctos lntegrina; media interacciones de leucocitos
y clulas endoteliales al unirse a VCAM1

CD54 ICAM1 Linfocitos activados, clulas Se une a LFA1 o CD43; receptor para
endoteliales rinovirus y para Plasmodium falciparum
CD55 Factor acelerador Muchos tipos celulares Degrada la convertasa C3 en las
del deterioro, DAF superficies celulares; evita la activacin
del complemento.
CD56 NCAM Clulas NK Adhesin de clula NK; marcador de lnea
celular para clulas NK
 La clasificacin de grupos de diferenciacin (CD) 895

Marcador Otros nombres Tipos y lneas celulares Funciones y propiedades prlnclpales

CD58 LFA3 Linfocitos activados, muchas otras Ligando para CD2
clulas
CD62E Sekttna E Endotelio Adhesin de leucocito y endotelio

CD62L Seleotina L Leucocitos Adhesin de leucocito y endotelio

CD62P Selecllna P Plaquetas, endotelio Adhesin de leucocito y endotelio

CD63 Neutrfilos, monocitos, plaquetas Marcador de activacin para neutrfilos

y plaquetas
CD64 FcyRI Monocitos, macrfagos Receptor FC de gran afinidad para lgG
CD71 T9 Linfocitos y macrfagos activados, Receptor de transferrina
muchas clulas en proliferacin
CD72 Linfocitos B Ligando para CDS

CD73 5'nucleotidaila Algunos linfocitos B y T Ecto 5'nucleotidasa; puede regular

la captacin de nucletldo
CD74 Cadena invariable Clulas que expresan al MHC de Presentacin de antgeno endoctico
clase 11 por el MHC de clase 11
CD79ci,p lga.. lg~ Linfocitos B Transduce sel'\ales para receptor de antgenos
de clulas B
coso 87.1 Linfocitos B~ clulas. dendrticas, Ligando de superficie de APCs para clula T
marfagas CD28 (cooperadora)o CTLA4 (inhibidora)
CD86 87.2 Linfocitos B, clulas dendrticas, Ligando de superficie de APCs para clula T
macrfagos CD28 (cooperadora) o CTLA4 (lnhibidora)
CD89 FccxR Leucocitos Receptor Fe para lgA
CD95 Fas, Apo1 Muchos tipos celulares Induce apoptosis por enlace del ligando
Fas (FasL)
CD102 ICAM2 Clulas endoteliales Se une a LFA1; adhesin de leucocito
y endotelio
CD106 VCAM1 Clulas endotellales Molcula de adhesin
CD115 c-fms MonOitosmacrfagos Receptor MCSF
CD117 e-kit Progenitoreshematopoyticos. Receptor SCF
CD118 tf=Na. JR Muchos tipos celulares Receptor para interferones tipo 1
CD119 IFNyR Monocitosmacrfagos,clulas B, Receptor para IFN')'
endotelio
CD1208rb TNFR Muchos tipos celulares Receptor de los TNF tipos 1 y 11

t
5
CD122 IL2R~ Clulas NK, algunas cl1,1las B y T Receptor de IL2 cadena p

IB

1
f
1
1
lil

1
o
 ,
Indice

ERRNVPHGLFRVRUJ
NOTA: Los nmeros de pgina en negritas indican cuadros y en cursivas corresponden a figuras.

A Adhesin leucocitaria, deficiencia de,

282,342,344
en neumonitis por hipersensibili
dad, 459
Adrenalina acuosa para anafilaxia, 441 modificados, 842
AAC (acrodermatitis atrfica crnica), Adresinas ocupacionales, 427
815 vasculares, 66 pruebas de broncoprovocacin con,
Abacavir, 764 y residencia en mucosas, 238 424
ABO Adyuvante(s), 83, 90 Alergia, 124, 215, 360,411
grupo sanguneo, 289 completo de Freund, 90 a frmacos, 465473
tipificacin, 845 para inmunoterapiaalergnica, 843 base inmunolgica de, 465
tipo y deteccin de, 293 vacunas que contienen, 826 especficos, 470
Aborto espontneo Aeroalergenos micticos frecuentes, factores de riesgo, 465
esterilidad y, 657 416 reacciones mediadas inmune
recidivante, 660 Afinidad lgicarnente, 465
ABPA (aspergilosis alrgica broncopul de la interaccin antgenoanticuer va de administracin, 465
monar), 450 po, 85 al ltex, 439
ACA (anticuerpo anticardiolipina), 532 maduracin por, 142 atpica, 229
Acantlisis, 597 Agammaglobulinemia cutnea e intradrmica, pruebas de,
caros del polvo casero, 416 de Bruton, 275 417
ACG (arteriti.s de clulas gigantes), 541 ligada a X, 133, 342, 351 desensibilizacin en, 839844
cido(s) Aglutinacin, prueba de,con ltex, 254 en urticaria y angioedema, 444
acetilsaliclico, 882 Aglutininas fras, 254 ocupacional, 416
araquidnico, metabolitos del, 221 Agranulocitosis, 516 Algodoncillo, 569
lipoteicoico, 24 AlCD (muerte celular inducida por acti Alimentos, anafilaxia por, 438

t5 nucleico(s ),
metabolismo de, 882
vacin), 79
AlF (factor inductor de apoptosis), 20
Alinfoplasia tmica, 412
Aloinjerto, 631
sondas de, 301 A1NE (antiinflamatorios no esteroideos ), disfuncin del, 861
8
Acrodermatitis atrfica crnica, 815 472,883 pulmonar, rechazo crnico en, 864

1
5
Acrosoma, reaccin de, 652
Activacin
endotelial, 32
Albmina srica bovina, 571
Alelos, 97
Alergenos, 411
vigilancia del, 861, 864
Alorreaccin, 103
Alorreactividad y rechazo de trasplantes,

t
fase de, 35 alimentarios, 416 103
marcadores de, 280 anafilaxia por, 438 Alquilantes, 875
LL Actividad citotxica, 53 animales, 416 Aluminio, sales de, 91
atpicos, 413 Alveolitis, 643

1
ADA (desarninasa de adenosina), 385
ADCC (citotoxicidad mediada por clu de artrpodos, 416 alrgica extrnseca, 459
las dependientes de anticuerpos), 77, de hongos, 414 ALX (agarnmaglobulinemia ligada a X),

1
iil
124,676
Adenohipofisitis linfoctica, 511
Adenosina, 223
deficiencia de desarninasa de, 385
del polen, 413
en dermatitis,
alrgica por contacto, 456
fotoalrgica por contacto, 458
342,351
AMDL (antgenos de membrana deter
minado por linfocito), 769, 770
Amgdalas, 61

1
o
897
898 Amilasa/Antgeno(s) (ndice)

Amlasa, concentracin baja de, 859 idioptico, 445 neutralizantes, 824

Amloidosis, 704 urticaria y, 443 precipitantes, 463
Amodarona, neumonitis por, 635 Angiognesis, 194 sricos, 293
Ampliacin del repertorio, 604 Angioinvasin, 776 tecnologas de, 121
Ampollas en pnfigos vulgar y foliceo, Animal husped, constitucin gentica trastornos de inmunodeficiencia
597 del, 82 mixta de, 375
Amprenavr, 764 Antagonistas Antidepresores tricclicos, congestin
ANA (anticuerpo antinuclear), 263, 478 de folato, 873 nasal por, 420
Anafilaxia, 215, 435443, 831 deleucotrienos,885 Antigenemia por VIH, 758
aparato digestivo y, 435 del receptor de IL1, 170 Antgeno(s), 51, 81
aparato respiratorio y, 435 Antiidiotipo, 119 adhesin del, a una superficie
idioptica, 440 Antiadhesina, 824 slida, 253
inducida por ejercicio, 440 Antibiticos anrgicos, 278
nolgE,440 3lactmicos, 470 anticuerpo,
por agregado, 440 naturales, 128 aspectos cuantitativos de las
por alergenos, 438 peptdcos, 25 interacciones, 85
por alimentos, 438 Anticonceptivos orales, congestin nasal bases fisicoqumicas del enla
por medicamentos, 438 por, 420 ce, 84
por venenos de insectos, 439 Anticuerpo(s) unin de, 247
Anafilotoxna, 208 adhesin del, a una superficie sli asociados con tumores, 674
Anlisis da, 253 carcinoembrionario, 674
citognico, 689 anticardolipina, 532 clulas presentadoras de, 45, 50,
de inmunoabsorbencia ligada a en antiDNA y lupus eritematoso sist 51, 71, 72, 103, 710
zimas, 254, 469 mico, 479 citometra de flujo para deteccin
de Ouchterlony, 249 antieritrocito y lupus eritematoso de,270
gentico, sistmico, 479 con lnea celular mieloide, 687
molecular, 692 antiespermatozoides, 659 contra eritrocitos, deteccin de, 292
para fagocitosis, 391 antiMBG, 643 de clulas,
nmunofenotpico, 686 antinucleares, 263 B, 50, 83, 274, 687
radioalergoabsorbente, 417, 469 lupus eritematoso sistmico y, B, receptor de, 135
ANCA (anticuerpos citoplsmicos anti 478 T,86
neutrfilos), 535, 571, 574 captura de, 255 T, receptor de, 149
Anemia catalticos, 122 TyNK, 687
aplsica, 518, 524 clulas B y, 50 tumorales, 673
trasplante de mdula sea y, citoplsmicos antineutrfilos, 535, de membrana determinado por lin
866 558,571,574 focito, 769, 770
trastornos relacionados con, citotxicos, 846 del eritrocito, 289, 291
523 contra componentes celulares, 573 duffy (antgeno farsante), 196
hemoltica autoinmunitaria, 532 contra membrana basal glomerular, en activacin de linfocitos, 55
por anticuerpos calientes, 519 583 formas especializadas de presenta
hemoltica inmunitaria, 518 deteccin de, 323 cin de, 105
por frmacos, 521 antiHLA a travs del mtodo funcional leucocitario 1, 35, 134
perniciosa, 552 ELISA, 324 glucolipdicos, 165
Anemfilas, 413 citometra de flujo y, 324 implantados, 574
Anergia, 157, 225 contra eritrocitos, 292 independientes de clula T, 135
clonal, 147 efectos virales de, 730 inmungenos y, 71
Anestesia general, alergia a fnnacos y, 471 enfermedades oculares mediadas interaccin de, 69
Anestsicos locales, 472 por, 623 intracelulares, 277
Aneuploida, 277 heterfilos, 254 leucocitarios humanos, 95, 313,
Anfotericina B IgE, 435, 443 845
para aspergilosis, 788 anafilaxia y, 437 complejo de genes, 99
para coccidioidomicosis, 782 pruebas in vitro para deteccin gentica del sistema de, 315
para criptococosis, 787 de,418 herencia de, 319
para histoplasmosis, 783 inmunodeficiencia de, 349364 placentarios, expresin de, 655
para mucormicosis, 789 inmunoglobulinas como, J 09 polimorfismo y nomenclatura
Angetis mecanismos mediados por, 571 del sistema de, 316
alrgica, 645 mtodos de laboratorio clnico para mecanismo de eliminacin de, 76
por hipersensibilidad, 544 deteccin de, 247267 mtodos de laboratorio clnico para
Angioedema, 442 monoclonal(es), 110, 122, 247, 269 deteccin de, 247267
hereditario, 206,405,445 administracin de, 680 mieloides, 275
cininas en, 213 contralgE, tratamiento con, 886 presentacin de, 93107
 Antiglobulina/Cl q 899

procesamiento y presentacin de, reumatoidea, 624 gramnegativos, enfermedades bac

72, 93, 102 juvenil,624 terianas por, 721
reconocimiento de, 150 ASB (albmina srica bovina), 571 Bacillus
sitio de unin de, 110 Ascariasis, 807 anthracis, 719
TI1, 137 Ascomicetos, 416 cereus, 719
TI2, 137 Asma, 422, 451 enfermedades bacterianas por, 719
tumorales, alrgica, 412, 426, 452 Bacterias
inmunizacin con, 679 cardiaca, 426 encapsuladas, 717, 722
nicos, 673 cininas en, 212 intracelulares, 717, 724
nicos especficos de tumor, 673 corticosteroides para, 428 Bacteroidesfragilis, 724
Antiglobulina, pruebas de, 292 cromoln para, 428 Banco de sangre e inmunohematologa,
Antihistarnnicos, 221, 886 de inicio adulto, 423 289300
para rinitis alrgica, 421 desencadenantes inespecficos del, Bandas, 39
Antiinflamatorios, 878887 425 Basidiomicetos, 416
no esteroideos, 472, 882 extrnseca,423 Basfilo(s), 219, 412
Antimembrana basal glomerular glucocorticoides para, 428 e IgE, 117
(AntiMBG), 643 intrnseca, 423 Bazo, 59
Antisuero, 121 nedocromilo para, 428 BCG (bacilo de CalmetteGurin), 90
especfico, 78 ocupacional, 426 Bcl2, 20, 80, 130
Antitoxinas, 824 simpaticomimticos para, 427, 428 BCR (receptor de antgeno de clula B),
animales, suero y, 829 xantinas para, 428 135
Aortitis, 542 Aspergiloma, 452 Biopsia
sifiltica, 810 Aspergilosis, 787 percutnea, trasplante heptico y,
Aparato reproductor, infeccin por VIII alrgica broncopulmonar, 412, 429, 857
y,662 447,450 trasplante de pncreas y, 859
APCs (clulas presentadoras de antge asmay,636 Biotina
no), 71, 103 en fibrosis qustica, 452 /avidina, mejorados con, 256
Aplasia invasora, 452, 787 deficiencias de carboxilasa depen
pura de eritrocitos, 523 Aspergillus fumigatus, 869 dientes de, 373
tmica congnita, 367 Aspirina, 221 Blastocisto, 652
AP01, 79 alergia a la, 472 Blastomicosis, 776
Apopleja, caractersticas inmunitarias broncospasmo por, 635 BLC, quimiocina, 195
de,619 congestin nasal por, 420 Bloqueo gnico, 605
Apoptosis, 18, 79, 172, 277, 278 para artritisjuvenil, 486 Bordetella pertussis, enfermedades por,
factor inductor de, 20 sensibilidad a la, 425 720
inhibidores de, 18 mediante asma, 472 Borrelia, 809
efectos virales de, 731 Ataxia, 612 burgdorferi, 814
Arreflexia, 612 telangiectasia, 380, 412 Botulismo, 830
Arreglos genmicos, 310 Atopia, 215; 411 BPI (protena bactericida que incrementa
Arteriopata coronaria Atresia biliar extraheptica, 854 la permeabilidad), 27
detectable, 862 AutoMHC faltante (hiptesis del Bradicinina, 211
. en el aloinjerto, 864 "missing self'), 164 Broncoconstriccin por ejercicio, 426
~ Arteritis Autoanticuerpos Broncodilatadores adrenrgicos ~. 428
j craneal, 541 contra componentes citoplsmicos Broncospasmo por aspirina, 472, 635
de clulas gigantes, 541, 628 de neutrfilos, 584 Bronquiolitis obliterante, 864
corticosteroides para, 542 correspondencia cruzada para, 327 Bronquitis asmtica, 426
l. de Takayasu, 542 en penfigoide buloso, 588 crnica, 426
.e: Artralgias, 449 especficos a rganos, 501 Brucella, 725, 726
111
Artritis lupus eritematoso sistmico y, 478 abortus, 726
l aguda y enfermedad de Lyme, 815 monoclonales, 406 melitensis, 726
j degenerativa, 483 piel y, 587 suis, 726

1
gotosa, 483 Azatioprina, 87 4 Btk, protena, 133
hipogammaglobulinemia y, 497 para trasplante renal, 848 Bursa de Fabricio, 351
juvenil, 484

e
monoarticular, 498

perifrica, 483
psorisica, 483, 496
B
1
reumatoide, 480
ciruga ortopdica para, 484 B7,56, 74, 139, 157 Clq
juvenil relacionada con MHC, Bacilo(s) pruebas de fijacin de, 201
o 107 de CalmetteGurin, 90 receptores, 208
900 C2/Clula(s) (ndice)

C2, 201 Caspasa1, 170 espectadora, 76

va del salto de, 403 Caspasas, 18 foliculares, 233
C3, 203 CBH(hipersensibilidad de basfilos cu ligandos complejos por, 140
deficiencia de, 402 tneos), 230 malignidad de, 129
receptores, 209 CBP (cirrosis biliar primaria), 560 policlonal,activadoresde, 137
C4, 201 ce, quimiocina, 189, 192 respuestas de, 761
protena unida a, 206 CD (grupo de diferenciacin), 270, 686 tolerancia de, 145
C4bp (protena unida a C4), 206 CDl, 105 trastornosde inmunodeficien
C5 a 9, componentes tardos, 205 CDld, 165 cia mixta de, 375389
C5a, 208, 223 CD2,52 trastornos por inmunodefi
ClINH (inhibidor Cl), 206 CD4,53 ciencia de, 349364
Cadena(s) correceptores, 151 bifenotpicas, 684
a de IL2, 376 CD8,53 cebadas,31,217,412
a del receptor de IL7, 376 correceptores, 151 de la lmina propia, 234
E y y del receptor de clulas T, 376 CD14 del tejido conjuntivo, 235
y e del receptor de IL2, 376 de membrana, 42 elgE, 117
complementarias,301 soluble, 25, 26 grnulos metocromticos y,
invariable, 101 CD22, 134 218
J y el componente secretorio, 116 CD23, 134, 216 mediadores de, 219
ligeras, 50 CD27, 174 citotxicas T, 74
genes de, 125 CD28, 56, 74, 157 de autorrenovacin,3
inmunoglobulinasde, 110 coestimulacin por, 157 de Hofbauer, 655
subrogadas, 133 CD30, 174 de Ito, 803
tipos y subtipos de, 112 CD34, 6,67 de Kupffer,40
variantes alotpicas (allicas) CD40,55, 76, 134, 137, 171, 174 de lmina propia, 234
de, 114 CD40L (ligando de CD40), 55, 76, 137 de Langerhans, 62, 74, 104, 456
pesada(s), 50 deficiencia congnita de, 342 histiocitosis de, 710
cambio de clase de, 142 CD43, 379 del rea del domo, 232
clases y subclases de, 113 CD44, 10 dendrtica(s),52, 72, 104, 184, 195
enfermedades de, 704 CD45, 138, 156 foliculares, 58, 144
genes de, 126 CD45R, 138 sanguneas, 104
inmunoglobulinasde, 110 CD59, 210, 406 sarcomas de, 711
variantes alotpicas (allicas) CD95, 19, 79 doblepositivas, 152
de, 114 CDK (cinasas dependientesde ciclina), efectoras, 49
Calcinosis circunscrita, 490 16 endoteliales, 220
Calcio CDR (regiones de determinacin de activacin de, 32
libre intracelular, iones de, 55 complementariedad), 118 enfermedades mediadas por, 626
metabolismo del, 882 CDR3 (terceraregin hipervariable),126 epitelioides, 44
Calicrenas tisulares, 212 CEA (antgeno carcinoembrionario), fluorescentes (muertas), 278
Cambio antignico, 832 674 gigantes multinucleadas,45
cAMP (monofosfatode adenosina ccli Cefalosporinas,alergia a; 471 hematopoyticas,
co), 385, 395 Clula(s) crecimiento y diferenciacin
Campylobacterjejuni, 612 activadascon fluorescencia,clasifi de,6
Gandida, 773 cadores/distribuidoresde, 272 diferenciadas terminalmente,
albicans,hipersensibilidadretarda: aislamiento de, 321 5
da y, 278 asesinasactivadaspor medio de lin inflamacin aguda y, 575
SIDA y, 568 focinas, 163 inflamatorias, 215
Candidiasis, 784 asesinas naturales, 5, 47, 149166, inmaduras, 104
bucal, 569 163,372,676 inmunidad mediada por, 23
mucocutnea crnica, 370, 785 desarrollo y distribucintisu interdigitantes, 59, 104
seudomembranosa,568 lar de, 163 linfoides malignas, 683
Caquectina, 171 en la defensa del husped, 165 relacin de lnea celular en,
Caquexia, 28 funciones efectoras de, 163 684
Carbohidratos, metabolismo de, 882 autorreactivas,79 M,232
Carboxilasa dependiente de biotina, de B,49 maduras, 104
ficiencia de, 373 activacin de, 75 NKT, 165
Cardiopata potencialmente letal, 8 antgenos de, 274 pasajeras, 848
Carditis y enfermedad de Lyme, 815 CDS, 134 peludas, neutropenia con leucemia
Cascada desarrollo de la, 131148 de,517
de cininas, 210 destruccin dependiente de plasmtica(s), 50, 141
del complemento, 27 anticuerpos y, 676 discrasia de, 702
 Clula(sYCoccidioides immitis 901

mieloma de, 703
trastornos clonales de, 702
preB, 133
presentadoras de antgeno, 45, 50,
51, 71, 72, 103,234,710
proB, 131
progenitora(s );
comprometidas con la lnea, 5
factor de, 48
hematopoyticas,3,275
linfoide, 4 7
trasplante de, 377
proliferacin y superviviencia de, 16
reticulares, 58
sanguneas, bases biolgicas de, 3
T,50,675
yo, 162
activacin de, 154
antgenos independientes de,
135, 137
autorreactoras, 103
cadenas E y y del receptor de,
376
CD4, 72
CD4, subgrupos de, 841
CDS, 72
ctotxcas, 161
citotxcas, activacin de, 75
citot6xicas, respuestas de, 281
cooperadora y seales acceso
rias, 137
cooperadoras, 53, 74, 158
de memoria, 162
foliculares, 233
ontogenia de, 152
respuestas inmunitarias me
diadas por, 157
respuestas proliferativas de,
759
restringidas a clase 1, 102
restringidas a clase 11, 102
seleccin positiva y negativa
t5 de, 102
subpoblaciones de, 52
18
trastornos de inmunodeficien
Centrifugacin inmediata, 293 Cirrosis biliar primaria, 560
Centro germinal, 144 Ciruga de trasplante, 847
folculos linfoides y, 142 Cisticercosis, 805
folculos secundarios de, 59 Citocina(s), 7, 44, 167188, 220, 413
Centroblastos, 144 administracin de, 888
Centrocitos, 144 en neutropenia, 517
Centros germinales, 195 expresada por el timo, 62
CEP (colangitis esclerosante primaria), familias de recepores de, 184
562 forma autocrina de, 167
Cercarlas, 803 forma paracrina de, 167
Cestodos, 805 hematopoyticas y sus receptores,
CF (fijacin al complemento), 251 11
CFA (adyuvante completo de Freund), inhibidores de, 887
90 inmunorreguladora, 182
CFU(unidades formadoras de colonias), interleucina y, 177
8 produccin de, 281
CHSO, unidad, 264 receptores de, 12
Chancro sifiltico, 810 sealizacin mediada por, 14
Chitina, 773 sntesis defectuosa de, 376
Choque Citocromo e, 20
anafilctico,435,436 Citomegalovirus, 196, 766, 830
por Ascaris, 807 neumonitis primaria por, 864
tratamiento de, 441 Citometra de flujo
sptico, 172 aplicaciones clfuicas de la, 272
Ciclinas, 16 coleccin y anlisis de datos para,
Ciclo celular, 16 . 271
efectos virales del, 732 con correspondencia cruzada con,
punto de verificacin del, 16 327
Ciclofosfamida, 875 paradeteccin,
para granulomatosis de Wegener, de anticuerpos, 324
540 de antgenos, 270
para trasplante renal, 848 preparacin de la muestra para, 271
Ciclooxigenasa Citmetros de flujo, 270
inhibidores de la, 445 Citotoxicidad mediada por clulas depen
productos de la, 221 dientes de anticuerpos, 77, 124, 164,
Ciclosporina, 156, 876 676,851
para trasplante renal, 848 Citotxicos, 873
CIE (inmunoelectroforesis de contraco Citotrofoblasto, 653
rriente), 249 Cladribina, 874,875
Cigomicosis, 788 CLIP (pptido del lbulo intermedio
Cinasa(s) anlogo de corticotropina), 102
de la familia Src, 14 CLL (leucemia linfoctica crnica), 181
dependientes de ciclina, 16 Clona de linfocito virgen, 70
JAK.3, 376 Clonalidad de clulas linfoides malignas,
Cininas 683

1
i
cia mixta de, 375389
trastornos por inmunodefi
ciencia de, 367373
tratamientos contra, 889
amplificacin y regulacin de gene
racin de, 212
cascada de, 210
complemento y, 199214
Clorambucilo, 876
Clostridium
botulinum, 719
enfermedades bacterianas por, 718

J Tc,53
TH,53
en la enfermedad, funcin de, 212
etapas en la activacin de, 211
perfringens, 719
tetani, 718

1
THl, 158 inhibidores plasmticos de la gene CLPMO (cultivos a largo plazo de m
TH2, 159 racin de, 212 dula sea), 8, 9
TH3, 182,842 nomenclatura de, 201 Clusterina, 207

1
TRl, 842 protenas de la cascada de, 21 l CMI (inmunidad mediada por clulas),
tumorales, Ciningenos 224
antgenos de, 673 de alto peso molecular, 211 c-Myc, 17, 55, 129
lll

1
fenotipificacin de, 277 de bajo peso molecular, 212 Coagulacin
mecanismos inmunitarios Circulacin inhibidores circulantes de la, 531
efectores contra, 675 linftica, 57 intravascular diseminada, 172
o respuesta inmunitaria y, 677 uteroplacentaria, 653 Coccidiodes immitis, 779
902 Coccidioidino/Dermografismo
Coccidioidina, hipersensibilidad retarda
da y, 278
Coccidioidomicosis, 779
Codominante, 99
Coestimuladores, .56
Colangiografa, 561
Colangitis esclerosante primaria, 562
Colapso vasovagal, 441
Colchicina, 885
Colectoma, 558
Clera, 833
toxina del, 720
vacuna para, 825
Colitis ulcerosa, 557
Colonias, anlisis de formacin de, 8
Colonizacin folicular, 700
Competencia inmunitaria, evaluacin de
laboratoratorio de la, 341345
Complejo(s)
antgenoanticuerpo,226
CD3,52
de ataque a la membrana, 205, 401
inmunitario(s), 226, 467
circulantes, 571
depsito de, 227
enfermedades alrgicas por,
447453
formacin de, 226, 522
formacin in situ de, 572
mtodos de laboratorio que
dependen de, 248
solubilizacin de, 407
principal de histocompatibilidad,
52, 72, 93107
clase 1, 95, 100, 181
clase 1, deficiencia del, 378
clase II, 94, 101, 134, 182
clase II, deficiencia del, 377
enfermedad y, 106
pptidos, ensamblaje y pre
sentacin de, 100
pptidos, reconocimiento por
clulas T de, 102
polimorfismo del, 97
protenas clsicas del, 95
restriccin del, 103, 150
Complemento, 77
activacin del, 77, 200, 467
e infiltracin celular, 228
en la inflamacin, 208
activadores no inmunitarios de la
va clsica del, 203
cascada del, 27, 201
cininas y, 199214
deficiencias del, 401410
de la va alterna, 404
de la va clsica, 403
de receptores, 406
tratamiento de las, 406
efectos virales del, 730
en la respuesta inmunitaria adqui
rida, 210
enfermedad autoinmune y, 407
ensayos del, 264
evaluacin de deficiencias del, 344
funciones del, 199
mimetismo de protenas del, 210
nomenclatura del, 201
receptores del, 37, 208
reguladores de flujo y fase del, 205
sistema del, 199
va alterna del, 27, 201, 204
va clsica del, 27, 200, 201
Componente( s ), 201
sanguneos, teraputica con, 298
secretorio y cadenas J, 116
terminales, deficiencias de, 404
Condn, teraputica con, 660
Congestin nasal por frmacos, 420
Conjuntivitis
papilar gigante reversible, 420
primaveral,623
Constante de disociacin (Kd), 86
Convertasa
C3,
de la va alterna, 204
de la va clsica, 203
es, 20s
de la va clsica, 203
Corazn, lupus eritematoso sistmico y,
477
Crnea, injerto de
reacciones a, 629
rechazo tardo del, 630
rechazo temprano del, 630
Corpsculos de Hassall, 62
Correspondencia cruzada, 325
con citometra de flujo, 327
con linfocitotoxicidad,
de clulas B, 326
de clulas T, 325
de LSP (PBL), 325
para autoanticuerpos, 327
prueba de, 315
Corticosteroides, 16, 878
para arteritis de clulas gigantes,
542
para artritis juvenil, 486
para asma, 428
para dermatitis alrgica por contac
to, 457
para poliarteritis nudosa, 537
para polimiositisdermatomiositis,
494
para prpura trombocitopnica
idioptica, 528
para trasplante renal, 848
sistmicos para rinitis alrgica, 421
teraputicacon;660
Corynebacterium diphtheriae, enferme
dades bacterianas por, 719
CpG (fosfato de citocinaguanosina), 42
Crioglobulinas, 251
(ndice)
Crioglobulinemia, 704
Criptococosis, 786
Cristales de CharcotLeyden, 217
Cromoglicato sdico, 886
Cromoln para asma, 428
Cromosoma X, sndrome linfoprolifera
tivo ligado al, 387
CSF (factores estimulantes de colonias),
7, 183
CSF1 (factor estimulante de colonias1 ),
517
CTL (linfocitos T citotxicos), 53, 161
CTLA41g, 889
Cuentas leucocitarias elevadas, 407
Cuerpos
apoptticos, 18
de WeibelPalade, 32
Cumulus oophorus, 652
CX3C, quimiocina, 189, 193
CXC, quimiocina, 189
D
DAF (factor acelerador de decaimiento),
210,406
DAG (diacilglicerol), 54
DARC (antgeno duffy), 196
Decidua, 649, 652
Defensinas, 25
o, 38
como ligandos para receptores de
quimiocinas, 196
Deficiencias enzimticas, 375
inmunodeficiencia con, 385
Degranulacin, 37, 38, 285
clulas cebadas y, 219
determinacin del estallido respira
torio y, 283
extracelular, 39, 217
Delavirdina, 764
Delecin clonal, 147
Derivado protenico purificado, 279
hipersensibilidad y, 278
Dermatitis
alrgica, 412
por contacto, 225, 455, 467
atpica, 429
funcin de la alergia en, 431
regulacin linfoctica defec
tuosa y, 430
trastornos sistmicos relacio
nados con, 431
fotoalrgica por contacto, 458
herpetiforme, 594
por contacto, 629
Dermatofito, hipersensibilidad retardada
y,278
Dermatosis bulosa lineal por IgA, 596
Dermografismo, 444
 Desensibilizacin!Enfennedad(es) 903

Desensibilizacin, 197 Echinococcus granulosus, 805 no atpicas, 411

Deshidratacin y asma, 428 Edema larngeo, 441 por complejos inmunitarios,
Destruccin bacteriana, 285 Efavirenz, 764 447453
Desviacin inmunitaria, 841 Efecto booster, 279 atpicas, 411434
Determinante antignico, 81 EGDH (enteropata por glutenderma autoinmunitaria(s), 146, 215, 360,
Diabetes mellitus (tipo 1) titis herpetiforme), 547 406,468
insulinodependiente, 502, 509, 858 caractersticas clnicas de la, 549 complemento y, 407
relacionada con MHC, 107 EGC (enfermedad granulomatosa crni deficiencias del complemento
Diacilglicerol, 54 ca), 283, 342 y,403
Dilisis renal, 208 EIA (ensayos inmunolgicos acoplados bacterianas, 717727
Diapdesis, 67 a enzimas), 256 toxignicas, 718
DIC (coagulacin intravascular disemi Eicosanoides, 221 bucales locales y mecanismos in
nada), 172 EIPID (enfermedad inmunoproliferativa munitarios, 563
2' ,7'Diclorofluorescena, prueba de, 283 del intestino delgado), 551 bucodentales,563
Didanosina, 764 ELA (esclerosis lateral amiotrfica), 618 concomitantes, 596, 599
Dieta libre de gluten, 596 ELC, quirniocina, 195 de Addison, 502, 510
Difenilhidantona Electroforesis de Alzheimer, 618
afecciones pulmonares por, 636 de desnaturalizacin, 257 de Behcet, 494, 629
sndrome de lupus por, 636 de protenas sricas, 257 de Buerger, 543
Difosfato de guanosina, 14 de zona, 257 de cadena a pesada, 551
Difteria, 830 en gel para desnaturalizacin, 259 de Crohn, 555
vacuna para, 825 mtodos de, 257 de Duncan, 387
Dilatacin aumentada de vasos sangu por inmunofijacin, 259 de Graves, 502, 506
neos microscpicos, 30 Electrlitos, metabolismo de, 882 relacionada con MHC, 107
Dinucletidos CpG no metilados, 42 Electromiografa para polimiositisder de Hashimoto, 502
Dipptidos, 91 matomiositis, 493 de Hodgkin, 708
Diphyllobothrium latum, 805 Elefantiasis, 808 de injerto contra husped, 868
Discrasia de clula plasmtica, 702 Elemento de supresin de K, 146 crnica, 868
Disfuncin fagoctica, enfermedades por, ELISA, 254, 469 de Kawasaki, 543
391399 deteccin de anticuerpos antiHLA de Lyme, 814, 833
Disgenesia reticular, 375 y,324 aguda diseminada, 815
DMID (diabetes mellitus insulinodepen EMAD (encefalomielitis aguda disemi crnica, 815
diente), 509 nada), 610 funcin de la autoinmunidad
DNA Embarazo en,817
anlisis de, 277 inmunidad en el, 655 localizada, 814
con CpG no metilada, 24 mecanismos sugeridos de al vacuna para, 819, 825
desnudo, vacunas de, 843 teracin de la, 656 de Reiter, 624
ploida del, 277 normal, supervivencia del, 657 de Still, 484
polimerasas, 308 reactividad de linfocitos disminui de WeberChristian, 497
ramificado, 303 da intrnsecamente, 657 de Whipple, 550
recombinante, 824 susceptibilidad a la infeccin du del injerto contra husped, 383

t5 vacunas de, 90 rante el, 655 del sueo, 800

Dolores torcicos, 451 toxemia del, 666 del suero, 226,227,448,467,831
Donador( es) Enanismo de extremidades cortas, 376 causas de la, 449
111
cadavrico,847 con inmunodeficiencia, 384 dermatolgicas, 587602

1 de corazn, 861 Encefalitis desmielinizantes, 603

de mdula sea, 865 difusa, 810 en etapa terminal, 863
de pulmn, seleccin de, 863 japonesa, vacuna para, 825 endocrinas,501514
i

t
valoracin del, y procedimiento, Encefalomielitis autoinmunitarias, 501
847 aguda diseminada, 61 O gastrointestinales, 360, 547558
u, DTH(hipersensibilidad de tipo tardo), 224 posvacunal, 611 granulomatosa crnica, 283, 342,
Encefalopata desmielinizante, 831 392

1 E
Endocrvix, 649
Endocitosis mediada por receptores,
hematolgicas, 515533
hemoltica del recin nacido, 291,

]
35,37 523
Endometrio, 649 hepatobiliares, 558563
EAG (enfermedad por almacenamiento Endoslpinx, 650 inflamatorias periodontales, 563
iil
de glucgeno), 395 Endotoxinas, 717 inmunoproliferativa del intestino
JiB Eccema, inmunodeficiencia con, 379
Ectocrvix, 649
Enfermedad( es)
alrgicas,
delgado, 551
intestinales inflamatorias, 554
@ Ecuacin de von Krogh, 265 e IL4, 177 mediadas por clulas, 626
904 Enfisema/Factor( es)
meningovascular, 81 O
micticas, 773792
neurolgicas, 603021
anomalas inmunitarias en, 616
oculares, 623631
mediadas por anticuerpo, 623
parasitarias, 412, 793808
porespiroquetas,809820
pulmonar(es),
ambientales, 63_9
obstructiva crnica, 426
ocupacionales, 639
renales, 571586
especficas mediadas por sis
tema inmunitario, 576
mecanismos inmunitarios de,
571
respiratorias, 633647
por frmacos, 633
reumticas, 475499
reumatoideas que afectan el ojo, 624
sistmica del suero, 447
tiroideas autoinmunitarias, 503
trasplantecontrahusped, 314
tubulointersticiales, 584
venooclusiva heptica, 869
Enfisema y asma, 426
Ensayo(s)
AH50,265
de Western BlotVIH, 261
del complemento, 264
funcionales para citometra de flu
jo, 277
hemolticos, 264
inmunolgicos,
acoplados a enzimas, 256
enzimticos con micropartcu
las, 256
inmunoqumicos para evaluar com
ponentes del complemento, 266
sandwich, 254
Enterobacteriaceae, 722
Enteropata
perdedora de protenas, 551
por gluten, 547
atrofia vellosa no ocasionada
por, 550
caractersticas clnicas de la,
549
Enterotoxinas, enfermedades bacterianas
por, 722
Entomfilas, 413
Enzimas
antimicrobianas, 24
como mediadores inflamatorios, 223
de restriccin, 304
Eosinofilia, 216
infestaciones por helmintos y, 804
pulmonar idioptica simple, 637
aguda y asma, 636
pulmonar tropical, 639
Eosinfilos, 177, 216
hipodensos, 217
peroxidasa de, 216
Epidermlisis bulosa adquirida, 593
Epilepsia parcial continua, 619
Epitopo(s), 81
conformacionales y lineales, 84
de clula B, 83
tamao y localizacin de; 83
de clula T, 83, 86, 87
OKT4, deficiencia del, 376
EPO (eritropoyetina), 8
EPOC (enfermedad pulmonar obstructi
va crnica), 426
EPP (enteropata perdedora de prote
nas), 551
Equinococosis, 805
Eritema, 30
migratorio, 814
Eritroblastosis, 830
fetal, 830
Eritrocito(s), 3, 298
antgenos del, 289, 291
aplasia pura de, 523
lisis de, 251
trastornos de, 518
Eritropoyetina, 8, 517
ERNH (enfermedad hemoltica del re
cin nacido), 291
Erupcin pruriginosa, 449
Esclerodermia, 490
Esclerosis
lateral amiotrfica, 618
mltiple, 603
sistmica progresiva, 490
anonnalidades cutneas y, 490
aparato digestivo y, 491
articulaciones y msculos en,
490
corazn y, 491
de inicio, 490
pulmones y, 490
riones y, 491
sndrome de Sjogren y, 491
Esclertica, ndulos en la, 625
Escherichia coli, 722
Espermatozoide(s)
lavado de, 660
tolerancia a la invasin de, 651
y vulo, fusin de, 652
Espiroquetas
enfermedades por, 809820
persistencia de, enfermedad de
Lymey, 818
Espondilitis anquilosante, 495, 624
relacionada con MHC, 107
Espondiloartropatas, 494
Esporocistos, 803
Esporozotos, 794
Espundia, 798
Esquistosomiasis, 803
(ndice)
Esquistosmulos, 803
EST (sealizador de secuencia expresa
da), 310
Estado de portador, 385
Estasis, 31
Estavudina, 764
Esterilidad, 659
aborto espontneo y, 657
teraputicas inmunitarias para, 660
Estertores de velero, 642
Estrato funcional, 649
Estrs emocional, urticaria por, 445
Estroma de mdula sea, 6
Etanercept, 888
ETCH (enfermedad trasplantecontra
husped), 314
Exantema maculopapular, 383
Exclusin
allica e isotpica, 134
inmunitaria, 236, 237
Exones, 125, 301
Exotoxinas, 717
Explosin respiratoria, 39
Extractos alergnicos, 416
F
Factor(es), 201
XI de coagulacin, 211
~ transformador del crecimiento,
182
acelerador de decaimiento, 210,
406
activador de plaquetas, 220, 223
de crecimiento nervioso, 174
de Hageman, 211
de necrosis tuinoral,
o, 646
a como agente teraputico,
172
o, efectos inflamatorios no
inmunolgicos de, 172
ay sus receptores, 171
efectos virales del; '131
inlbidores del, 887
interleucina1 y, 169
de restriccin homloga, 210, 406
de veneno de cobra, 205
de von Willebrand, 530
estimulante de colonias, 7
de granulocitos, 276, 344, 517
de granulocitosmonocitos,
517
hematopoyticas, 183
estimulante de colonias!, 517
H, protena unida a, 206
humorales que reconocen al lipopo
lisacarido, 26
I, protena unida a, 206
 Fagocitois/Granulomasosis 905

J,207 de aguas negras, 795 especfica de locus, 330

nefrtico C3 (C3NeF), 403 de Katayama, 804 grupoespecfica, 330
quirniotcticosleucocitarios,35 del heno, 23, 419 anlisis de rearreglo de, para la clo
reumatoides, 252, 625 por frmacos, 468 nalidad de linfocitos, 305
lupus eritematoso sistmico y, Fijacin al complemento, 251 de la cadena,
479 Filariasis linftica, 808 ligera, 125
Fagocito(s), 32 FK506,878 pesada, 126
evaluacin de la funcin de, 343 Fludarabina, 874, 875 deTCRayp, 149
mononucleares, 40 Fluorescencia, 264 no productor, 405
sistema de, 41 Folculos para inmunoglobulina, 124
opsonizacin y activacin de, 77 linfoides, 58 rearreglos del, 129
Fagocitosis, 35, 37, 283 centros germinales y, 142 superfamilia de, 119
frustrada, 40, 285 primarios,59 GGIV (inmunoglobulina intravenosa),
Fagosomas, 37 secundarios, 59 355,377,828
Frmaco(s) NFormilmetionina, 35 Gingivitis, 563
adsorcin del, 522 Fosfatidilserina, 20 Glndula(s)
no especfica, 522 Fosfato de citocinaguanosina, 42 de Littr, 650
anemia hemoltica inmunitaria por, Fosfolipasa C lagrimal, 625
521 -t 1, 54 Globulina
antiinflamatorios no esteroideos, activacin de, 156 antilinfocito para trasplante renal, 848
221 Fotosensibilidad por frmacos, 468 antitimocito paratrasplante renal, 848
antirreumticos modificadores de FPI (fibrosis pulmonar idioptica), 641 Glbulos
enfermedad, 483 Fraccin de fase S, 277 blancos, 3
congestin nasal por, 420 Fractalcina, 189, 193 rojos, 3
desensibilizacin rpida del, 469 Fragmento(s) Glomerulonefritis
enfermedades respiratorias por, 633 aadido al final, 114 aguda, linfocitos T y, 575
fiebre por, 468 de restriccin, 304 enfermedades sistmicas y, 581
inmunoqumica de, 465 F(ab)'2, 112 membranoproliferativa, 580
neutropenia inmunitaria por, 516 Fab, 111 membranosa,576
pleura inducida por, 636 Fe, 111 posinfecciosa, 577
primaria, 576
remisores para artritis juvenil, 486
Glucanos, 773
sndrome antifosfolpido por, 532
trombocitopenias inmunitarias por, G Glucemia, prdida del control de la, 859
Glucocorticoides, 172, 878
528 efectos metablicos de, 882
FARME (frmacos antirreumticos mo GCSF (factor estimulante de colonias de para asma, 428
dificadores de enfermedad), 483 granulocitos), 276, 344, 517 Glucgeno tipo lB, enfermedad por al
Fas, 19, 79, 174 G6PD (deficiencia de glucosafosfato macenamiento de, 395
ligando de, 19, 79 deshidrogenasa), 394 Glucolpidos, 87, 105
FasL (ligando de Fas), 19, 79, 171 Gametocito, 794 distintivos, 24
muerte por la va, 162 Gametos, transferencia intrafalopiana de, Glucoprotena(s)
j FceRI,218,412,420 660 de membrana para fagocitosis, 391
:e FceRil,216,220 Gammaglobulina, 109 variable de superficie, 800
5 FcyRII, 217 Gammopata monoclonal de significado Glucesafosfato deshidrogenasa, defi
IB FcyRIII, 217 indeterminado, 703 ciencia de, 394
FDC (clulas dendrticas foliculares), 144 Ganglios linfticos, 57 Gluten, dieta libre de, 596
l. Fecundacin, 652 corteza de, 58 GMCSF (factor estimulanre de colonias
Fenmeno Garrapatas de ciervo, 814 de granulocitos), 511
:ti de autocuracin, 806 Gastritis crnica GMSI (gammopata lllOClonal de sig
de privilegio inmunitario, 80 relacionada con anemia perniciosa, nificado indeterminado), 703
u, Fenotipos bilineales, 684 552 Goma sifiltica, 810

1
Fertilizacin in vitro, 660 relacionada con helicobacter pylo Gonadotropina corinica humana, 657
aFetoprotena, 675 ri, 553 Gonococo, 724
FEVl (volumen espiratorio forzado en Gastroenteritis infantil por rotavirus, va Granulomas, 44

1
un segundo), 424 cuna para, 825 eosinoflicos, 71 O
Fibrosis Gastroenteropata alrgica, 431 formacin de, 803
iil pulmonar idioptica, 641 GDP (difosfato de guanosina), 14 no caseosos, 627
qustica, ABPA en, 452 Gell y Coombs, clasificacin de, 466 Granulomatosis

1
o
Ficomicetos, 416
Fiebre, 172, 449, 451
amarilla, vacuna para, 825
Gen(es)
amplificacin de,
aleloespecfica, 330
alrgica,
asmay,636
de ChurgStrauss, 637
906 Grnulos!/CAM-1 (ndice)

broncocntrica,645 Hematoxilina, cuerpo teido por, 476 transitoria de la infancia, 356

de ChurgStrauss, 645 Hemoglobinuria paroxstica Hipoparatiroidismo
de Wegener, 538 fra, 522 idioptico, 511
insuficiencia renal en, 539 nocturna,210,406,523 inmunodeficiencia con, 367
lesiones cutneas en, 539 Heparina, 218 primario,502
manifestaciones gastrointesti Hepatitis Hipoplasia de cartlago/pelo, 384
nales en, 539 o(VHD), 746 Hiposensibilizacin, 839
manifestaciones neurolgicas A, 740, 830, 832 Hipotiroidismo primario, 508
en,539 vacuna para, 825 Histamina, 31,218,220,229
sntomas cardiacos en, 539 B, 741, 830, 832 Histiocitos, 41, 710
sntomas musculoesquelticos vacuna para, 825 Histiocitosis
en,539 C, 744 de clulas de Langerhans, 71 O
sntomas urogenitales en, 539 crnica activa autoinmunitaria, 559 maligna, 711
tracto respiratorio inferior en, E(VHE), 746 Histocompatibilidad, 95
539 G(VHG), 747 ensayos celulares para evaluar la,
tracto respiratorio superior en, Hepatosplenomegalia, artritis juvenil y, 336
539 485 mtodos serolgicos en la evalua
linfomatoide, 645 Herpes cin de la, 319
sarcoide necrosante, 645 gestacional, 591 pruebas de, 313340
Grnulos saimiri, 185 mtodos basados en biologa
azurofflicos, 33, 34 Herpes virus molecular y, 328
de gelatinasa, 33, 34 humano 8, 196, 739 para trasplantes, 314
deficiencias de, 344 humano tipo 6, 770 Histoplasma capsulatum, 782
especficos, 33, 34 Hibridacin Histoplasmina, hipersensibilidad retarda
deficiencia de, 395 dot blot, 303 da y, 278
Granzima(s), 161 ensayos de, 302 Histoplasmosis, 782
B,20 in situ, 307 HLA (antgenos leucocitarios humanos),
Grupo(s) Hibridoma, 122 95,313
de diferenciacin, 270, 686 Hidralacina, LES por, 636 gentica del sistema, 315
sanguneos, 289 Hiedra venenosa, 225 HLAA,97
GTP (trifosfato de guanosina), 14 Himenpteros, veneno de, 839 HLAB,97
Guanetidina, congestin nasal por, 420 HiperIgE, sndrome de, 412 HLAC, 97
Guanosina, trifosfato de, 14 HiperIgM HLADM, 100, 102
inmunodeficiencia con. 359 HLA00, 100, 102
sndrome de, 137, 275, 342 HLADP, 97
H Hipergammaglobulinemia policlonal, 800
Hipermutacin somtica, 142
HLADQ,97
HLADR,97
Hiperplasia HLAE, 100
H, grupo sanguneo, 289 plasmoctica, 711 HLAG, 100
Hl, receptor, 221 polimorfa, 711 Hongos dimorficos, 773
HZ, receptores, 221 Hipersensibilidad, 215, 411 Hormonas esteroideas, secrecin placen
H3, receptor, 221 a frmacos, base inmunolgica de, taria de, 656
Haemophilus influenzae, 723 465 HPN (hemoglobinuria paroxstica noc
vacuna contra, 825 angetis por, 544 turna), 406, 523
Haplotipo, 99, 319 de basfilos cutneos, 230 HRF (factor de restriccin homloga),
compatibilidad de, 846 inmediata, 229, 472, 886 210,406
Haptenacin, 465 tipo 1, 466 HTI (hipogammaglobulinemia transito
Haptenots), 86 mediada por clulas, 455464 ria de la infancia), 356
adsorcin del, 522 nematodos e, 806 HTR (hipersensibilidad retardada),
HCG (gonadotropina corinica huma neumonitis por, 455, 459 278,343
na), 657 por contacto, 279 Hymenolepis nana, 805
Helicobacter pylori, gastritis crnica re respuestas de, 633
lacionada, 553 retardada, 343
Helmintiasis, 413
Helmintos, 639
pruebas cutneas de, 278
tarda,44,224,455
1
infestaciones por, 216 respuestas anormales por, 759
respuesta inmunitaria contra, 802 Hipnozotos, 794 1lCB, 16
Hematopoyesis, 3 Hipogammaglobulina, 830 IAP (inhibidores de apoptosis), 18
ontogenia de la, 5 Hipogammaglobulinemia iC3b, 207
Hematopoyetina, familia del receptor de, adquirida, 356 ICAM1 (molcula de adhesin interce
12, 185 artritis e, 497 lular l ), 32, 134
 ICU/nmurwdeficiencia 907

ICL (injerto contra leucemia), 866
IDCG (inmunodeficiencia combinada
grave), 274, 342, 375
IDCV (inmunodeficiencia comn varia
ble), 342, 356, 550
Idiotipos, 118
IFA (pruebas de inmunofluorescencia),
262
directa, 262
indirecta, 263
IFNa (interfern a), 181
IFN~ (interfern ~), 181
IFNy (interfern y), 42, 77, 181
IFNro(interfern o), 181
Iga, 135
IgB, 135
lgA (inmunoglobulinaA), 117, 235
deficiencia selectiva de, 342, 359,
831
cncer y, 361
en adultos aparentemente sa
nos, 360
factores genticos y, 361
frmacos y, 361
estructura y funcin de, 235
nefropata por, 579
polimerizacin de, e interaccin
con el componente secretor, 235
propiedades antiinflamatorias de,
235
propiedades proinflamatorias de,
236
regulacin de la sntesis de, en la
mucosa, 237
resistencia a la protelisis, 235
secretora, 235
comparada con la circulante,
237
transporte de, 236
IgD (inmunoglobulina D), 117, 134
IgE (inmunoglobulina E), 117
j enfermedades asociadas con, 412
~ inflamacin mediada por, 228
~ reacciones de, 217
srica total, valor de, 451
IgG (inmunoglobulina G), 116
l. deficiencia selectiva de subclases
i de, 362
cadena ade, 376 hiperagudo, 852
cadena 'Y e del receptor de, 376 Inmunidad
como agente teraputico, 177 adquirida,23
en clulas no T, efectos de la, 176 celular, 23, 269
IL3 (interleucina 3), 517 deteccin de la, 269287
IL5 (interleucina 5), 216 comunitaria, 831
IL6 (interleucina 6), 517 concomitante, modelo de, 804
IL 7 (interleucina 7), 48 de las mucosas, 650
cadena a del receptor de, 376 en el embarazo, 655
IL8 (interleucinaS), 189 humoral, 23, 50, 269
Implantacin, 652 evaluacin de la, 342
Incompatibilidad Rh, 201 innata, 2346
Indinavir, 764 protenas humorales de, 24
Induracin, 225 mediada por clulas, 23, 51, 224,
Infeccin( es) '367
bacterianas toxignicas, 717 Inmunizacin, 823838
en trasplante cardiaco, 862 activa, 824
recurrentes, deficiencia de C3 e, 402 combinada, 831
respuestas vasculares a, 29 infeccin previa e, 824
sinusal y pulmonar recurrente, 360 vacunas para, 825
virales, 729750 va de, 824
con secuelas inmunitarias, antecedentes histricos de la, 823
732 con antgenos tumorales, 679
crnicas, 729 edad de, 834
del sistema inmunitario, 751 eficacia de la, 834
772 en adultos y ancianos, 836
efectos inmunopticos de, 729 esquema de, 834
efectos viropticos de, 729 factores en la, 824
latentes, 729 indicaciones clnicas para la, 831
Infiltracin celular, activacin del com oral versus induccin de tolerancia
plemento e, 228 oral, 240
Infiltrado inflamatorio crnico, 225 para los viajeros al extranjero, 836
Inflamacin, 29, 77, 215230 pasiva, 828
aguda, 39 combinada, 831
mediadores secundarios de, en enfermedades no infeccio
575 sas, 830
crnica, 44 riesgos de la, 831
granulomatosa, 225, 803 reacciones adversas de la, 826
mediadores de la, 29, 220 recomendaciones para, en la infan
por complejo inmunitario, 226 cia, 835
porlgE, 228 simultnea con mltiples antgenos,
Infliximab, 888 836
Influenza, 729,832 tcnicas de, 826
protenas principales de, 733 tiempo de, 826
vacuna para, 825 tipos de, 823
variacin antignica de, 732 Inmunodeficiencia
Inhibidor( es) causas de, 350
et, 206 combinada grave, 274, 342, 375

t
IGIM (inmunoglobulina intramuscular), circulantes de la coagulacin, 531 ligada al cromosoma X, 376
355,828 de la ciclooxigenasa, 445 trasplante de mdula sea e,
u. IgM (inmunoglobulina M), 117 selectivos de la va del leucotrieno, 866
deficiencia selectiva de, 362 221 comn variable, 275, 342, 356, 550

1 IL1 (interleucina1)
como agente teraputico, 172
efectos inflamatorios no inmunol
Iniciacin especfica de secuencias, 330
Injerto
contra husped, reaccin de, 412
con deficiencia enzimtica, 385
con hiperIgM, 359
con hipoparatiroidismo, 367
J
111
gicos de, 172
ILlRl,171
contraleucemia,866
disfuncin primaria del, 855
con timoma, 363
con trombocitopenia y eccema, 379
ILlRil,171 seo algeno fresco, 870 de anticuerpos, 349364

1
o
IL lRA (antagonista del receptor de IL
1 ), 170
IL2 (interleucina 2), 56, 74, 517
rechazo de, 848
agudo,848
crnico, 853
trastornos de, 375389
de clulas T, trastornos por, 367
373
908 Inmunodifusin/Lamivudina (ndice)

manifestaciones pulmonares por, superfamilia de genes codificadores 6, 517

645 de, 184, 185 y citocinas relacionadas, 177
mecanismos de, 349 tripanosomiasis africana e, 800 7, 48, 178
mixta, unidad bsica de cuatro cadenas, 8, 189
celular, trastornos de, 375389 110 9, 179
con defectos de la membrana Inmunohematologa, banco de sangre e, 10, 179
de clulas T, 377 289300 12, 91, 179
con defectos de sealizacin, lnmunohistoqumica, 262 13, 177
377 Inmunologa 15, 179
primaria, 633 de la leche materna, 241 16, 180
trastornos por, 351 tumoral, mecanismos de, 671 17, 180
tratamiento de, 352 Inmunomodulacin, 841 18, 180
Inmunodifusin, 248 Inmunomoduladores, 83, 91, 887891 efectos virales de, 731
Inmunodominancia, 89 Inmunoprecipitacin, 248 humanas, propiedades principales
Inmunodominantes,89 Inmunorreceptor de tirosina, motivo de de, 168
Inmunoelectroforesis, 259 activacin, 135, 155 Intrones, 125, 301
de contracorriente, 249 Inmunosupresin Iones de calcio libre intracelular, 55
Inmunofilinasciclofilinas, 876 de mantenimiento, 864 IP 3 ( 1,4,5trifosfato de inositol), 54
Inmunofluorescencia en el posoperatorio, 848 Iridociclitis
directa, 587 en trasplante, aguda,
indirecta, 587 cardiaco; 861 con espondilitis anquilosante,
pruebas de, 262 de coraznpulmn, 864 624
Inmunogenicidad, 87 de pncreas, 859 con hipopin, 625
lnmungenos, 72,81 heptico,857 artritis juvenil e, 485
antgenos e, 71 seo,871 Isoinmunizacin Rh, 297, 830
propiedades de, 82 Irununosupresores, 873877 prevencin de, 830
lnmunoglobulina(s), 37, 49, 109 Inmunoterapia Isoniacida, sndrome de lupus por, 636
A, 117, 235 alergnica, 839844 ITAM (motivo de activacin basado en
actividades biolgicas de, 109, 116 con pptidos, 842 inmunorreceptorde tirosina), 135, 155
barril de, 110 eficacia de, 839 IVH (enfermedad del injerto contra hus
cadenas constitutivas de, 112 estrategias futuras, 842 ped), 383, 868
clasificacin de, 112 mecanismos inmunitarios de, Ixodes, 814
composicin de las clases y subcla 841
ses de, 113 mtodos de, 839
D,117
de la membrana y secretadas, 113
seguridad de la, 840
vas alternas de administra
J
E, 117 cin, 843
desensibilizacin alrgica e, con clulas T adoptivas, 679 JH, reaccin de (reaccin de Jarisch
841 para aborto espontneo recurrente, Herxheimer), 813
especificidad de, 109 661 Jak/Stat, va de sealizacin, 14
estructura tridimensional de, 119 para tumores, 679
G, 116 Inmunotoxina, 122
desensibilizacin alrgica e,
841
Inseminacin intrauterina, 660
Insuficiencia
K.
genes para, 124 ovrica prematura, 511
rearreglos del DNA en clulas respiratoria, tratamiento de, 428 Kalaazar, 800
B, 124 Integrinas, 35, 282 Kappa (K), 112
superfamilia de, 119 ~.407 KIR (receptores inhibidores asesinos),
humanas, 828 fase mediada por, 35 164
preparaciones especiales de, Interfern(es), 180, 888 Klebsiella pneumoniae, 722, 724
829 y,42, 77
intramuscular, 355, 828 antivirales, 180
intravenosa, 355, 377, 828
M, 117
efectos virales de, 730
inmune, 182 L
organizacin y diversidad de, 109 Interleucina( s ), 7
produccin en la mucosa de, 237 1 y factor de necrosis tumoral, 169 LAD (adhesin leucocitaria, deficiencia
productos de la digestin enzimti 2, 74, 174, 517 de), 282, 342, 344
ca de, 111 receptores de, 74 LAK (clulas asesinas activadas por me
rearreglos del gen de la, 129, 130 3, 517 dio de linfocinas), 163
regiones variables de, 118 4, 177 Lambda (A.), 112
secrecin de, 141 5, 177 Lamivudina, 764
 IARC/UC 909

LARC, quimiocina, 195 Linfadenopata, 59, 449 tipificacin de tejidos y, 320

Larva migrans visceral, 639 artritis juvenil y, 485 Linfoma(s)
Ltex, alergia al, 634 Linfangiectasia intestinal, 551 angiocntrico NK!f, 707
LCGA (linfomas de clulas grandes ana Linfoblasto, 55 centroctico, 699
plsicas ), 708 Linfocinas, 50, 167 clasificacin de, 693
LCM (linfoma de clulas de manto), 698 Linfocito(s), 33 de Burkitt, 129
Lectina, 10 activacin del, 54 y similares al de Burkitt, 702
de unin a mananos, 25, 201, 401 adhesin primaria y secundaria del, de clula(s),
deficiencia de, 404 67 B de zona marginal, 700
mitognica, 343 anlisis de rearreglo de genes para B grande difusa, 701
va dela, 27 la clonalidad de, 305 B monocitoide no degrada
Leche materna, inmunologa de la, 241 B, 105 dos, 700
Leflunomida,876 como clulas presentadoras de de manto, 698
Legionella, 725 antgeno, 139 grandes anaplsicas, 708
pneumophila, 725 de memoria, 141 T angioinmunoblstica, 707
Leishmania major, 160 generacin de, 131 T intestinal, 708
Leishmaniasis, 797 maduros, 134 T perifrica, 707
cutnea, 798 ontogenia del, 131 de tejido linfoide asociado a la mu
lupoide, 798 vrgenes, maduracin y libera cosa, 553
recidivante, 798 cin de, 134 de zona de manto, 699
visceral, 799 CD4, reduccin del nmero de, 759 del centro folicular, 699
Leptospira, 809 circulacin y residencia de, 64 esplnicos con linfocitos peludos,
LES (lupus eritematoso sistmico), 475 citotxicos, 700
Lesin pulmonar aguda relacionada con e, efectos virales de, 730 folicular, 80, 130
transfusin, 294 respuestas de, 760 hendidos difusos pequeos, 699
Leucemia(s), 8 de la lmina propia, 233 inmunoblsticos, 711
comparada con linfoma, 685 de memoria, 49 linfoblstico, 685, 695
de clulas, dinmica de las poblaciones de, 69 linfoctico,
peludas, 701 dobles negativos, 53 intermedio, 699
T del adulto, 176 en reposo, 48 pequeo,696
T humanas, virus de, 770 ensayos que evalan la activacin linfoplasmacitoide, 698
de linfocitos granulares grandes, de,280 MALT, 700
705 intraepiteliales, 233 mediterrneo; 551
linfoblstica aguda, 695, 866 organizacin clonal de, 69 polimorfo, 711
hiperdiploidea, 696 proliferacin de, 280 Linfoplasmafresis, 848
linfoctica crnica, 135, 181 requerimientos para la activacin Linfopoyesis, 48, 49
de clulas B, 696 de,55 Linfotactina, 189
linfoepiteliales, 700 simples positivos, 53 Linfotoxina ex, 159, 174
linfoma de clulas T adultas, 706 T, 149166 Lpidos, 87, 105
mielgena, citotxicos, 53, 161 metabolismo de, 882
aguda,866 glomerulonefritis aguda y, 575 Lipooxigenasa, productos de, 222
crnica, 866 lesin renal mediada por, 574 Lipopolisacrido, 24, 72, 137, 170,
f

mieloide, 275 nefritis tubulointersticial agu 343

g prolinfoctica, 698 da y, 575 factores humorales que reconocen,

i
de clulas T, 705 subpoblaciones de, 269 26
Leucocito(s), 3 T cooperadores, activacin de, 74 Lquido(s)
deficiencia de adhesin de, 282 efecto autocrino de, 74 intersticial, 57
fenotipificacin de, 269, 277 efecto paracrino de, 74 metabolismo de, 882
i
tipo 1, defecto de adhesin de, 396 seal coestimulante para, 74 Lisinas, 824

f
u.
tipo 2, defecto de adhesin de, 397
trastornos de, 515
tejidos linfoides y, 4768
vrgenes, 48
Lisis, 199
de eritrocitos, 251

1
Leucopenia, 375,515 Linfocitopenia CD4 idioptica, 373 de sangre entera, 271
Leucoplaquia vellosa, 568 Linfocitosis monoclonal de significado Lisosomas, 41
Leucotrieno(s), 31 incierto, 698 Lisozima, 24, 25

1 antagonistas de, 885

inhibidores selectivos de la va del,
Linfocitotoxicidad
correspondencia cruzada con,
Listeria, 725
monocytogenes, 726

;
iil
221 de clulas B, 326 Livedo reticularis, 620
LFA1 (antgeno funcional leucocitario de clulas T, 325 LLA (leucemia linfoblstica aguda), 695,
1), 35, 134 de LSP (PBL), 325 866
LIE (linfocitos intraepiteliales ), 233 prueba de, dependiente del comple LLB (linfoma linfoblstico ), 695
o Linfa, 57 mento, 321 LLC de clulas T, 706
910 UC-B/Msculo liso (ndice)

LLCB (leucemia linfoctica crnica de Matriz extracelular, 8 Mieloperoxidasa, 38, 277

clula, 696 MBG (membrana basal glomerular), 572 deficiencia de, 344, 395
LLGG (leucemias linfocticas granulares MBL (lectina de unin a mananos), Mimetismo molecular, 603, 817
grandes, 705 25,201,401 Miocarditis, artritis juvenil y, 485
LLP (linfocito de la lmina propia), 233 MBT (membrana basal tubular), 572 Miopericarditis,815
LLP (linfoma linfoctico pequeo), 696 MEC (matriz extracelular), 8 Miositis focal, 815
LMA (leucemia mielgena aguda), 866 Mediadores Miracidios, 803
LMC (leucemia mielgena crnica), 866 inflamatorios, 30, 215, 220 Mitocondrias, 20
LPL (leucemia prolinfoctica), 698 de clula cebada, 219 Mitognesis, 54
LPLT (leucemia prolinfoctica de clulas de contraccin del msculo Mitogenos, 55
T), 705 liso, 220 Mixedema, 507
LPS (lipopolisacrido), 24, 72, 170, 343 enzimticos,223 Modelo de avidez de la seleccin de c
LTP (linfomas de clula T perifrica), 707 quimiotcticos, 223 lulas T, 153
Lupus eritematoso sistmico, 475, 614 vasoactivos, 220 Molcula(s)
anticoagulantes circulantes y, 479 moleculares, 575 complementarias, 85
anticuerpos vasoactivos, 30 de adhesin, 9
anticitoplasmticos y, 479 Mediastino, 636 de clulas vasculares 1, 1 O, 32
antiplaquetarios y, 479 Medicamentos, anafilaxia por, 438 intercelular 1, 32, 134
antifosfolpidos y, 479 Mdula reguladoras, 210
aparato digestivo y, 477 de ganglios linfticos, 58, 59 Monocinas, 167
articulaciones y msculos en, 476 sea, Monocitos, 40
autoanticuerpos y, 478 clulas en sangre y, 3 macrfagos, 32
complejos inmunitarios y, 479 cultivos a largo plazo de, 8 en infeccin por VIH, 761
deficiencia del complemento de, 478 estroma de, 6 ensayos de, 282
factores rewnatoides y, 479 interacciones celulares en, 8 sistema de, 40
inmunofluorescencia tisular y, 480 trasplante de, 693, 865, 867 Monofosfato de adenosina cclico, 385,
mediada por anticuerpos, 626 Membrana basal 395
por hidralacina, 636 glomerular, 572 Mononucleosis
por procainamida, 636 anticuerpos contra, 583 agudaporVIH, 757, 761
relacionado con MHC, 107 depsito de anticuerpos con infeccciosa, 771
tiroiditis de Hashimoto y, 503 tra, 572 Monospot, prueba del, 254
tubular, 572 Mordedura de vbora, 830
Memoria inmunitaria, 69 Mucina, 10
M Meningitis asptica, 810
Meningococos, 724
Mucormicosis, 788
Mucosas
vacuna para, 825 agregados linfoides de las, 232
mAb (anticuerpos monoclonales), 247, 6mercaptopurina (6MP), 874 inmunidad de las, 650
269 Merozotos, 794 linfoma de tejido linfoide asociado
con correspondencia de isotipo, 276 Metabolismo seo, 882 a, 553
MAC (complejo de ataque a la membra Metilxantinas, 887 produccin de inmunoglobulinas
na), 205 Mtodos heterodplex, 335 en las, 237
Mac1, 35 Metotrexato, 873 regulacin de la sntesis de IgA en
Macrfagos, 41, 105, 182, 677 MHC (complejo principal de histocom las, 237
activacin de, 42 patibilidad), 52, 72, 93 residencia en, 238
Macroglobulinemia de Waldensttm, 698 Mialgias, 449 sistema de las, 231
Macromolculas especficas de patge Miastenia grave, 614 tejido linfoide difuso de las, 233
no, 24 Micofenolato mofetilo, 848, 876 Muerte
Macropinocitosis, 95 Micosis, 773 celular,
Maduracin por afinidad, 59 fungoides, 706 activa, 278
Malassezia. 773 inmunidad contra, 776 dominio para, 172
Malestar general, 451 sistmicas invasivas, 776, 784 inducida por activacin, 79
Malignidad de la clula B, 129 subcutneas y sistmicas, 773 programada, 18
MALT (tejido linfoide asociado con superficiales, 773 programada en el sistema in
mucosa), 62, 700 Micotoxicosis pulmonar, 463 munitario, 79
Mananos,24 ~rmicroglobulina, 96 citotxica, 76
Manosa, receptor de, 42 Mielodisplasia, 518 intracelular, curva cuantitativa de, 391
Manto de folculos secundarios, 59 Mieloma, 711 por grnulos citotxicos, 161
MAPK (proteincinasa relacionada con de clulas plasmticas, 703 por la va Fasligando Fas, 162
mitosis), 14 IgE, 412 por olvido, 134
Mastocitos, 31 mltiple, 110, 702 Msculo liso, mediadores de contraccin
Mastocitosis sistmica, 445 protenas del, 11 O del, 220
 Mutaciones genticas/PEES 911

Mutaciones genticas, 375, 405 por hipersensibilidad, 455, 459 2' 5' Oligoadenilato (25A) sintetasa,
Mycobacterium, 726 por sales de oro, 635 181
avium, 726 primaria por citomegalovirus, 864 Onchocerca volvulus, 807
bovis, 726 Neuropata(s) Ooforitis autoinmunitaria, 659
tuberculosis, 726 inflamatorias crnicas, 613 Opsoninas, 37, 77, 824
motora multifocal (NMM), 614 Opsonizacin, 38, 124, 199
Neutrfilos, 32 rganos linfoides, 57
N adhesin de, 282
anlisis de la funcin de, 277
primarios, 48
secundarios (perifricos), 48
ensayos que evalan la funcin de, subepiteliales, 61
NADPH,38 282 terciarios, 68
NBT (nitroazul de tetrazolio), 283, 393 marginacin de, 34, 36 Orquitis autoinmunitaria, 660
Necrosis, 18 migracin de, 35, 36 Ovario, 652
en puente, 741 polimorfonucleares, 282 enfermedades autoinmunitarias de,
fragmentaria, 741 quimiocinas y, 192 659
Nedocromilo para asma, 428 Neutropenia, 391 xido ntrico, 38
Nefelometra, 249 asociada con frmacos, 517
de velocidad, 250 autoinmunitaria, 515, 517
Nefritis cclica, 516, 517
con leucemia de clulas peludas,
p
antiMBT, 573
intersticial aguda, 468 517
lpica, 581 crnica, 517 p53, 18
por anticuerpos contra membrana inmunitaria por frmacos, 516 Pacientes inmunosuprimidos, prolifera
basal tubular, 585 quimioteraputica citotxica para, ciones hemticas en, 711
tubulointersticial, 517 PAF (factor activador de plaquetas), 220
aguda y linfocitos T, 575 tratamiento de, 516 Paludismo, 794
mediada por linfocitos, 586 Nevirapina, 764 cuartano, 795
relacionada con lupus, 584 NFJCB, va de la sealizacin, 16 por Plasmodium falciparum, 193
Nefropata por IgA, 579 NGF (factor de crecimiento nervioso), PAM (poliangetis microscpica), 537
Neis seria 174 PAN (poliarteritis nudosa), 536
enfermedades bacterianas por, 724 Nquel, alergia al, 225 Pncreas
gonorrhoeae, 724 Nitroazul de tetrazolio, 393 endocrino, trastornos del, 509
meningitidis, 724 para fagocitosis, 391 trasplante de, 857
Nelfinavir, 764 prueba del, 283 Pancreatitis,cininasen,212
Nematodos, 806 Nitrofurantona, 635 Panencefalitis esclerosante subaguda,
filiarlas, 807 NK, clulas (clulas asesinas naturales), 737
Neoplasias 5,47,372,676 Paniculitis recidivante, 497
de fagocitos mononucleares, 710 NO (xido ntrico), 38 Panoftalmitis, 815
de linfocitos B, 693 Ndulos Papana, 111
de linfocitos T, 693 de DalenFuchs, 628 Papilas gigantes (guijarros) de la conjun
del sistema inmunitario, 683715 subcutneos, artritis juvenil y, 485 tiva, 624
Northem blot, 309
t5
padecimientos benignos que Paracoccidioidomicosis, 783
semejan o se asocian con, Nucleasa, proteccin de, 303 Paracoccidoides brasiliensis, 783
712 Nuclesidos, fosforilasa de, deficiencia Paracorteza, 59
18
teraputica para, 692 de desarninasa de edenosina y de, 385 Parlisis de Bell, 815

1
iii
en urticaria y angioedema, 445
trasplante cardiaco y, 862
Neumatosis cistoide intestinal, 490
5'Nucleotidasa, 134
deficiencia de, 364
Paramixovirus, 738
Paraprotenas, 342
Parnquima, afeccin del, 635

! o
Neumocistosis, 789 Paresia, 81 O
Neumococos, vacuna para, 825 Parotiditis, vacuna para, 825
u.. Neumona eosinofilica, 636 Parto, trabajo de parto y, 665

i
aguda,638 Patgenos, patrones moleculares espec
asma y, 636 Obstruccin ficos de, 24
idioptica crnica, 637 bronquial, anafilaxia y, 441 PBPM (protenas de bajo peso molecu
asma y, 636 respiratoria inferior, anafilaxia y, 436 lar), 100

por frmacos, 638

asma y, 636
Oclusin cerebrovascular, 542
Oftalma simptica, 627
PCR (reaccin en cadena de la polime
rasa), 308

1
por parsitos, 639 Oftalmopleja,612 PDIC (polirradiculoneuropata desmieli
asmay,636 Ojos nizante inflamatoria crnica), 613
Neumonitis lupus eritematoso sistmico y, 477 PEES (panencefalitis esclerosante sub
o por arniodarona, 635 morados alrgicos, 419 aguda), 737
912 Pnfigo/Protena(s)
Pnfigo
foliceo,597
paraneoplsico, 600
vulgar, 597
mediado por anticuerpos, 626
Penfigoide
buloso, 588
cicatrizal mediado por anticuerpos,
626
mucoso, 591
urticario, 589
npenicilamina
sndrome de lupus por, 636
sndrome de seudoGoodpasture por,
636
Penicilina
alergia a la, 4 70
para sfilis, 812
Pptido(s)
antignicos, 93
transportadores de, 94, 95
va citoslica (clase 1), 94
va endoctica (clase Il), 93
con Nfonnilmetionilo, 24
del lbulo intermedio anlogo de
corticotropina, 102
sitios de unin a, %
Peptidoglucano, 24, 25
PeptidOllUlllllDOS, 773
Prdida fetal recidivante, 532
Perforina, 161
Periodontitis,397,563
juvenil, 566
Permeabilidad aumentada de vasos san
guneos microscpicos, 30
Peste, vacuna para, 825
PFC (plasma fresco congelado), 299
PGD2 (prostaglandina D2), 221
Picaduras
de araa viuda negra, 830
venenosas, seroterapia contra, 830
Piel
mpulas en la, 587
anafilaxia y, 435, 437
curada en sal, 589
lupus eritematoso sistmico y, 476
Pinocitosis, 37
Pirgenos endgenos, 172
Pityrosporum, 773
Placas de Peyer, 61, 62, 232
Placenta
como rgano inmunitario, 653
inmunosupresin local en, 656
Plaquetas, 3, 220, 298
activacin de, 220
cintica de las, 527
mecanismos inmunitarios de des
truccin de, 524
trastornosdelas,524
Plasma
fresco congelado, 299
(ndice)
productos del, 299 Precipitina, reaccin de, 227
Plasmacitoma solitario, 703 Prednisona
Plasmodium falciparum, paludismo por, para arteritis de clulas gigantes,
793 542
PLC (activacin de fosfolipasa C), 156 para polimiositisdermatomiositis,
Pleura inducida por frmacos, 636 494
PMNs (neutrfilos polimorfonucleares), Preeclampsia, 666
282 Prelisosomas, 102
Pneumocystis carinii, neumona por, 789 Procainamida, lupus eritematoso sistmi
PNP (fosforilasa de nuclesidos de pu co por, 636
rinas), 385 Profilaxis
Poliangetis microscpica, 537 despus de la exposicin, 833
afecciones pulmonares en, 538 posexposicin para hepatitis B, 744
afecciones renales en, 538 Progenitores
manifestaciones cutneas en, 538 completamente asignados, 8
manifestaciones gastrointestinales multipotenciales, 8
en,538 Progesterona, administracin comple
sntomas musculoesquelticos en, mentaria de, 662
538 Proinflamatorios, 220
Poliarteritis nudosa, 536, 628 Promastigotos, 797
efectos gastrointestinales en, 536 Properdina, 205
insuficiencia cardiaca en, 536 deficiencia de, 404
insuficiencia renal en, 536 Propranolol, congestin nasal por, 420
manifestaciones cutneas en, 536 Prostaglandina, 31
manifestaciones oftalmolgicas en, D2, 221
537 Protectina, 406
manifestaciones urogenitales en, Protena( s)
537 . 12 fijadora de FK, 876
sntomas musculoesquelticos en, amiloide P srica, 25
536 bactericida que incrementa la per
sntomas neurolgicos en, 536 meabilidad, 27
sntomas pulmonares en, 536 bsica mayor, 216
Poliartritis, 355, 483 e reactiva, 25
Policondritis recidivante, 497 C3 del complemento, 25
Polimialgia reumtica, 542 con actividad recombinasa, 376
Polimiositisdermatomiositis, 492 controladoras, deficiencias de, 405
Polimorfismo(s) de bajo peso molecular, 100
conformacionales de cadena senci de cristal de CharcotLeyden, 216
lla, 309 de fase aguda, 28
de la longitud de fragmentos de res de fusin, 843
triccin, 328, 329, 388 de la cascada de cinina, 211
delMHC,97 de la superfamilia de receptores de
tipificacin de HLA'y, 315 TNF, 174
Polineuropata desmielinizante inflama de tirosina fosfatasa, 138
toria aguda, 612 de unin, 24
Poliomielitis, 832 a LPS (LBP), 25, 26
vacuna para, 825 del complemento, mimetismo de,
Poliovirus, 747 210
Plipos nasales, 422 delMHC,
Poliposis nasal, 420 clsicas, 95
por aspirina, 472 estructura, funcin y gentica
Polirradiculoneuropata desmielinizante de,95
inflamatoria crnica, 613 no clsicas, 100
Polisacridos, capacidad de respuesta sitios de unin a pptidos de,
alterada a, 363 95
Poliserositis, lupus eritematoso sistmi del mieloma, 110
co y, 476 efectoras, 24
Poxvrus, 185, 1% fijadora de C8, 210
PPD (derivado protenico purificado), G, receptores acoplados a, 191
278,279 humorales de inmunidad innata, 24
Precalicrena, 211 IL1 y sus receptores, 169

metabolismo de, 882
placentarias, secrecin de, 657
RAG1yRAG2,128
reguladoras,
de membrana, 208
del complemento, 207
S,207
Stat, 14
surfactante pulmonar A, 25
tirosina cinasa, 13, 54
Proteincinasa
C,55
relacionada con mitosis, 14
Proteoglucanos, 223
Proteosomas, 94
Protozoarios, respuesta inmunitaria con
tra, 793
Prozona, 248
Prueba(s)
cruzada,293
cutnea, 224
de alergia cutnea e intradrmica,
417
de broncoprovocacin con alerge
nos, 424
de dosisrespuesta, 469
de funcionamiento pulmonar, 451
de la floculacin de bentonita, 807
de provocacin, 419
bronquial, 451, 463
de reactividad cutnea, 841
de Schirmer, 488
del fotoparche, 458
del parche, 279,419,457,469
drmica de Casoni, 806
enzimticas para fagocitosis, 391
inmunohistoqumicas, 264
inmunolgicas, variables y limita
ciones de, 341
intradrmica de Bachman, 807
pretransfusional, 293
. Prurito (comezn), 229
~
~
. de los nadadores, 804
intenso, 592
lt
Pseudomonas aeruginosa, 722
Psyllium, 634
PI'K (protena tirosina cinasa), 13, 54
li PIT (ptpura trombocitopnica tromb
tica), 530
Pulmn(es)
... de aficionado a las aves, 459
i
de granjero, 452, 459, 461
lupus eritematoso sistmico, 477
Pulpa
1
blanca esplnica, 61
roja esplnica, 61
Punto de equilibrio virolgico, 755
i
Purina, anlogos de la, 874
Prpura
de HenochSchonlein, 543, 582
o hipergammaglobulinmica benig
na, 705
postransfusional, 529
trombocitopnica, 831
idioptica, 525
trombtica, 530
Pus, 39
Q 417,469
Quemaduras solares, 29 .
Queratitis, 815
Queratocitos, 630
Queratoconjuntivitis
atpica, 623
flictenular, 629
primaveral, 420
seca, 482
Quimerismo .
prueba del, 335
trasplante heptico y, 853
Quimiocinas, 35, 189197, 223
actividades biolgicas de, 191
aplicaciones teraputicas de, 196
ce. 192
del desarrollo, 191, 194
e inflamacin,
aguda, 192
crnica, 192
ELR+CXC, 192
ELRCXC, 192
en enfermedades renales, 576
homeostticas, 191, 194
inhibidores de, 196
inmunidad innata y, 192
interacciones microbianas con las
vas de, 196
proinflamatorias, 191
receptores para, y transduccin de
seales, 191
Quimiolurniniscencia para fagocitosis,
391
Quimioluminiscentes, 256
Quimiotcticos, 223
Quimiotaxia, 283
efectos virales de, 731
para fagocitosis, 391
Quimioteraputica citotxca en neutro
penia, 517
Quimioteraputicos, 635
Quimioterapia para neoplasias del siste
ma inmunitario, 693
Quiste hidatdico, 805
R nos, 151
Rabia, 747, 830, 833
vacuna contra, 825
Proteincinasa/Receptor( es) 913
Radiculoneuropata perifrica dolorosa,
815
Radioterapia para neoplasias del sistema
inmunitario, 693
Rapamicina, 878
Ras, va de sealizacin dependiente de,
14
RAST (anlisis radioalergoabsorbente),
Ratones knockout, 168
Reaccin( es)
adversas a frmacos, 465
alrgicas, 216
anafilcticas, 229, 416, 466, 471
anafilactoide, 435, 439
colinrgica, 440
para compuestos inicos, 440
citotxicas tipo 11, 467
cruzadas,
de la interaccin antgenoan
ticuerpo, 85
en trasplante de pncreas, 859
en trasplante heptico, 857
en trasplante renal, 846
de Arthus, 226, 228, 447
causas de la, 448
de hipersensibilidad tipo III, 467
de JarischHerxheimer, 441, 813
de precipitina, 227
en cadena de la polimerasa,
307,308
de transcriptasa inversa, 31 O
gastrointestinales, anafilaxia y, 442
hemorrgica localizada de Shwar
tzman, 172
inflamatorias mediadas por IgE,
217
seudoalrgicas, 471
transfusionales, 293
alrgicas, 295
febriles, 294
hemolticas, 293
mecanismos inmunitarios de,
296
Rearreglo de V/(D)/J, base molecular del,
128
Receptor( es)
acoplados a protena G, 191
basurero, 42
C3b,203
de antgeno de clula B, 135
de antgeno de clula T, 149
af3, estructura de, 150
generacin de la diversidad
del, 149
interaccin con superantge
transduccin de seal por, 155
de clula T, 51
de citocinas, 12
de desecho, 283
914 Recombinasa Vl(D)IJ/Sndrome
de hematopoyetina, familia del, 185
delL2, 74
transduccin de seales y, 175
de manosa, 42
de residencia, 66
de superficie/trasduccin, 376
de TNF, protenas de la superfarni
lia de, 174
del complemento, 37, 208
edicin de, 128, 146
Fc,37, 77, 111, 122, 138,276
Hl, 221
H2, 221
H3, 221
inhibidores,
asesinos, 164
en clulas NK, 164
para quimiocinas, 191
PTK, 13
seuelo, 171
tipo lectina, 164
tipo Toll, 27' 42
7transmembranal, 35
Recombinasa Y/(D)/J, 128
Rechazo pulmonar agudo, 864
Regin(es)
constante de inmunoglobulinas, 11 O
de cambio, 142
de determinacin de complementa
riedad, 118
de la bisagra, 111
hipervariables, estructura funda
mental y, 118
N, 126
V, subgrupos de la, 118
variable de inmunoglobulinas, 110
Relajantes musculares, alergia a fnna
cos y, 472
Repertorio linfoctico primario, 70
Reproduccin y sistema inmunitario,
649670
RER (retculo endoplsmico rugoso), 95
Reserpina, congestin nasal por, 420
Respuesta(s)
cardiovascular, 436
de fase aguda, 28, 172, 177
humorales primaria y secundaria,
145
inflamatoria(s),
fase inmediata de la, 229
fase tarda de la, 229
mediadas inmunitariamente,
224
inmunitaria, 6980, 106
adquirida, complemento en la,
210
anamnsica o secundaria, 79
aspectos cuantitativos y cin
ticos de, 78
contra helmintos, 802
contra protozoarios, 793
(ndice)
del husped en nematodos fi Salk, 832
larias, 807 Salmonella, 725
etapa de declinacin de la, 78 choleraesuis, 725
etapa de meseta de la, 78 enteritidis, 725
etapa exponencial de la, 78 typhi, 725
etapa latente o retardada de la, Sangre, teraputica con componentes de
78 la, 298
humoral, 131148, 135 Saquinavir, 764
localizacin de, 78 Sarampin, 737, 830
mediada por clula T, 157 hipersensibilidad retardada y, 278
primaria, 78 inmunizacin pasiva contra, 739
suceso preparador de la, 78 vacunas contra, 739, 825
vasculares a trauma o infeccin, 29 Sarcoidosis, 640
Restriccin clonal, 70, 134 ocular, 627
Reticulina, 58 Sarcomas
Retculo endoplsmico rugoso, 95 de clulas dendrticas, 711
Reticuloendoteliosis leucmica, 701 reticulares interdigitantes, 711
Reticulosis polimorfa, 645 SBT (tipificacin basada en secuencias),
Retrovirus, 672 333
RF (factores reumatoides), 252 SCF (factor de clula progenitora), 48
RFLP (polimorfismo de la longitud de SCH (sndrome de ChdiakHigashi),
fragmentos de restriccin), 328, 329, 394
388 Schistosoma
Rh haematobium, 803
grupo sanguneo, 291 japonicum, 803
isoinmunizacin, 297 mekongi, 803
profilaxia contra, 297 SDF1, quimiocina, 194
Rh (D), tipo y deteccin de, 293 SDRA (sndrome de dificultad respirato
Rinitis ria del adulto), 646
alrgica, 412, 419 Seleccin clonal, 70, 135
antihistamnicos para, 421 Selectina(s), 10, 282
corticosteroides sistmicos E,32
para, 421, 422 fase mediada por, 34
desensibilizacin y, 422 L, 35, 66, 134
cininas en, 212 P, 32
crnica no alrgica (vasomotora), Semen, transformacin de, 660
420 Seno subcapsular, 58
infecciosa, 420 Sensibilidad, 411
medicamentosa, 420 Sensibilizacin, 315
Rinoconjuntivitis alrgica, 419 Seal de recombinacin, secuencias de,
Rinoscopia, 419 128
Rinosinusitis por aspirina, 472 Sealizador de secuencia expresada,
Riones, lupus eritematoso sistmico y, 310
477 SH2, dominios de, 14
Ritonavir, 764 Shigellaflexneri, 722
RNA SHU (sndrome hemoltico urmico),
de doble cadena, 24 530
mtodos para analizar el, 309 SIDA (sndrome de inmunodeficiencia
Roptrias, 797 adquirida), 568,629,662
Rotavirus, enfermedad por, 833 infecciones virales del sistema in
RTPCR (reaccin en cadena de la poli munitario, 751772
merasa de transcriptasa inversa), 310 Sfilis, 809
Rubola, vacuna contra, 825 latente y terciaria, 81 O
primaria, 809
s
secundaria, 810
Simpaticomimticos,886
para asma, 427
Sinapsis inmunitaria, 87
Sabio, 832 Sincitiotrofoblasto, 653
SAF (sndrome antifosfolpido), 531 Sndrome
Sales de oro, neumonitis por, 635 antifosfolpido, 531, 661
 Sindrome/Iimocitos 915

anormalidades cardiacas y, linfoproliferativo ligado al cromo Strongyloides stercoralis, 806

532 soma X, 342, 387 Suero
asociado con infecciones, 532 miastnico de LambertEaton, 616 viscosidad del, 261
por frmacos, 532 mielodisplsico, 275, 344 y antitoxinas anmales, 829
arterial isqumico e infarto, 532 paraneoplsico, 617 Sulfasalacina, infiltrados pulmonares
CREST,490 parecdo al lupus originado por fr por, 636
de ChdiakHigashi, 342, 344, macos, 478 Superxidos, produccin de, para fago
394 POEMS,614 citosis, 391
de choque txico, 151 poliglandular autoinmunitario, 511 Syk, 135
de ChurgStrauss, 540 tipo 1, 511
y asma, 636 tipo 11, 512
de dificultad respiratoria del adul
to, 208, 646
tipo m, 512
por aglutinina fra, 521
T
de DiGeorge, 274, 367 Sinusitis, 422
de Duncan, 342 Srolmo, 876 t(8,14), 129
de eosinofiliamialgia, 638 Sstema t(l4,18), 130
asmay,636 cardiovascular, anafilaxia y, 435 Tabes dorsal, 810
de Felty, 482 hematopoytico, lupus eritematoso Tacrolimo, 848,876
de fuga vascular, 177 sistmico y, 477 Taenia
deGood, 363 inmunitario, saginata, 805
de Goodpasture, 643 de las mucosas, 231243 solium, 805
de Griscelli, 376 muerte celular programada en, TAIN (trombocitopenia aloinmunitaria
de GuillainBarr, 612 79 neonatal), 529
de HandSchllerChristian, 710 neoplasias del, 683 715 TAP (transportadores de pptidos antig
de hiperIgE, 412 tratamiento de restauracin nicos), 95
de hiperlgM, 137, 275, 342 del, 764 TAP1, 95, 99
de hiperinmunoglobulinemia E, 395 nervioso, TAP2, 95, 99
de hiperviscosdad, 261 central con caractersticas au Tapasina, 100
de individuo rgido, 619 toinmunitarias, 619 Tapones mucosos, 451
de irununodeficencia adquirida, lupus eritematoso sistmico y, Taquizotos, 797
568,629,662, 757 477 TC, clulas (citotxicas T), 74
de Job, 395 vascular, lupus eritematoso sistmi TCR (receptor de antgeno de clula T),
de Kawasaki, 831 co y, 477 149
de Kostmann, 344 Sitio protegido, concepto de, 207 TdT (transferasa de desoxinucletido ter
de la tercera y cuarta bolsa/arco, SLC, quimiocina, 195 minal), 126
367 SOCS (sealizacin mediada por citoci TECK, 195
de LettererSiwe, 710 nas), 14 Tejido(s)
de linfocitos escasos, 342, 376, 377 Sondas adyacentes, inmunosupresin local
de Loffler y ~II)a. 636 de cidos nucleicos, 301 en,656
de lupus, 636 de oligonucletidos especficos de linfoide,
de Nezelof, 376 secuencias, 331 asociado con mucosa, 62, 700

1s de Omenn, 376, 379

de Reiter, 496
relacionado con MHC, 107
IS
de respuesta inflamatoria intraute
Southem blot, 304
SPEP (electroforesis de protenas sri
difuso de las mucosas, 233
linfocitos y, 4768
cas), 257 matemos por trofoblastos, invasin
SRN (sndrome de rotura de Nijmegen), de,653

1
i
rina, 667
de rotura de Nijmegen, 382
de seudoGoodpasture, 636
382
SSCP (polimorfismos conformacionales
de cadena sencilla), 309
Teraputica sistmica con cortcosteroi
des a grandes dosis, 452
Terapia gnica, 7

!
de Szary, 706 SSOP (sondas de oligonucletidos espe Tercera regin hipervariable, 126
de Shwachman, 397 cficos de secuencias), 331 Testculos, 651
LL
de Sjogren, 482, 487 SSP (iniciacin especfica de secuen enfermedades autoinmunitarias de
esclerosis sistmica progresi cias), 330 los, 659

1 va y, 491
LES y,478
Staphylococcus
aureus, enfermedades bacterianas
Tetania, 719
Ttanos, 830

1
relacionado con MHC, 107 por, 720 vacuna para, 825
de VogtKoyanagiHarada, 627 epidermidis, 721 TGFB (factor B transformador del creci
de WiskottAldrich, 274, 342, 344, Streptococcus miento), 182
375, 379,412 agalactiae (grupo B), 723 TH, clulas (T cooperadoras), 74

1 hemoltico urmico, 530

hipereosinoflico, 639
asmay,636
enfermedades bacterianas por, 721
pneumoniae, 722
pyogenes, 721
Tifoidea, vacuna para, 825
Timo, 62
Timocitos, 62
916. Ttmoma/Urttcaria (ndice)

dobles negativos, 152 TRAIL, 174 linfoproliferativos, 711

etapas del desarrollo de, 152
seleccin positiva y negativa de, 152
simples positivos, 152
Timoma, inmunodeficiencia con, 363
Tioridacina, congestin nasal por, 420
Tipificacin
ABO, 845
basada en secuencias, 333
de baja resolucin, 319
de ID.A, 103
de alta resolucin, 319
para trasplantes alognicos,
336
polimorfismo y, 315
serolgica, reactivos para, 322
serolgica, variabilidad de los
resultados de, 323
mediante SSP, 330
molecular,
limitaciones de los mtodos
de,333
mtodos de, 328
SSOP, 331
Tiroiditis
de Hashimoto, 503
posparto,505
silenciosas, 506
subaguda (de Quervain), 505
transitoria, 505
Tirosnfosfatasa requerida para el sea
lamiento del TCR, 156
1LR (receptores tipo Toll), 42
1LRM (linfomas del tejido linfoide re
lacionado conmucosa), 553
TMPSMZ, desensibilizacin oral lenta
TRANCE, 174
Transcobalamina 11, deficiencia de, 364
Transcriptasa inversa, 672
Transduccin de seales; 12
porelTCR, 155
receptores de IL2 y, 175
receptores para quimiocinas y, 191
Transferasa de desoximcletido termi
nal, 126, 277
Transformacin blstica, 55
Transfusin
infeccin transmitida por, 295
lesin pulmonar aguda relacionada
con,294
sangunea,847
Transmisin neuromuscular, 614
Trasplante, 845872
alognico, tipificacin de Hl.A para,
336
cadavrico, 846
cardiaco, 860
complicaciones en, 862
contraindicaciones en, 860
rechazo crnico en, 862
rechazo hiperagudo de, 862
ciruga de, 847
de clulas de los islotes, 859
de corazn y pulmn, 862
de donador vivo relacionado y no
relacionado, 846
de mdula sea, 865
algeno, 867
autlogo, 867
complicaciones despus del,
867
no inmunitarios, 639
pulmonares, 452
Trauma, respuestas vasculares a, 29
Trematodos, 802
Treponema, 809
pallidum, anticuerpos especficos
contra, 811
Tricofito, hipersensibilidad retardada y,
278
Trichinella spiralis, 806
1,4,5trifosfato de inositol, 54
Trimetoprimsulfametoxazol para neu
mocistosis, 790
Tripptidos muramil, 91
1Triptfano, 638
Triquinosis, 806
Trofoblastos, 653
invasin de tejidos matemos por,
653
Trombocitopenia, 524, 532
aloinmunitaria neonatal, 529
inmunitaria,
por frmacos, 528
por quinina con SHU, 531
inmunodeficiencia con, 379
Trombopoyetina, 12
Trombosis venosa, 532
Trypanosoma brucei, 800
Tuberculosis, vacuna para, 825
Tuftsina, deficiencia de, 397
Tumores
desarrollo de, 671
determinantes asociados con, 673
malignos, 406

u
a,470 infecciones en, 869
TNFa (factor de necrosis tumoral a), de pncreas, 857
218,646 aislado, 858
1NFR1, 172 de pulmn, 862
TNFRII, 172 obtencin del rgano, 863 lcera
Tolerancia seleccin del receptor para, de los chicleros, 798
de zona alta, 83 863 tropical, 798
oral, 239 heptico,853 Ulceracin aftosa recurrente, 566
inmunizacin oral versus in complicaciones infecciosas Unidad(es)
duccin de, 240 del, 856 alergnica (UA), 417
perifrica, 154 contraindicaciones para, 854 formadoras de colonias, 8
Tos, 451 rechazo al, 856, 857 Unin
ferina, 830, 832 obtencin del rgano para, 861 diversidad de, 125
por Bordetella pertussis, 720 seo, 870 fosfoinositdica glucosdica, 210
vacuna contra, 825 evolucin despus del, 870 imprecisa, 126
Toxina(s) rechazo inmunitario al, 870 Uretra
del clera, 720 renal, 845 fosa navicular de la, 650
neutralizacin de, 76 rechazo al, 848 parte cavernosa de la, 650
Toxoide, 90, 719 simultneo, 858 Urticaria, 229, 442
tetnico, hipersensibilidad retarda teraputica con citocina y, 518 aguda,444
da y, 278 Trastornos angioederna y, 436, 443
Toxoplasmosis, 796 alrgicos, 160 neoplasias en, 445
ocular, 796 inmunoglobulna E y, 117 vasculitis en, 445
TPO (trombopoyetina), 12 autoinmunitarios, 106, 160 colinrgica, 444
Trabajo de parto y parto, 665 gastrointestinales, anafilaxia y, 437 familiar fra, 444
 Uvetis/Zoonosis 917

fra, 444 sanguneos microscpicos, 30 transmisin perinatal de, 664

idioptica, 445 VCAM (molcula de adhesin de clu tratamiento antirretroviral del,
pigmentosa, 445 las vasculares 1), 10 762
por estrs emocional, 445 VCAM1 (molcula de adhesin de c vigilancia del paciente con in
por presin, 444 lulas vasculares), 32 feccin por, 763
Uvetis VDRL (Veneral Visease Research Labo- de la influenza, 729
anterior aguda relacionada con ratory), 812 protenas principales del, 733
MHC,107 VEA (vnulas con endotelio alto), 66 de la rabia, 747
inducida por el cristalino, 626 VEB (virus de EpsteinBarr), 296 de leucemia de clulas T humanas,
Velocidad de sedimentacin globular, 29 770
Veneno del sarampin, 737
V de himenpteros, 839
de insectos, anafilaxia por, 439
neutralizacin de, 77
sincitial respiratorio, 735
Veneral Visease Research Laboratory, transmitidos por transfusin, 747
Vaccinia, 90 812 Viscosmetro de Ostwald, 261
Vacunacin antes de la exposicin, 833 Vnulas Vitronectina, 207
Vacunas, 89, 824 con endotelio alto, 66 Volumen espiratorio forzado en un se
atenuadas, 90, 824 poscapilares, 30 gundo, 424
modelo de, 804 Vesiculacin, 18 VSG (glucoprotena variable de superfi
con microorganismos vivos, riesgos VHA (virus de hepatitis A), 740 cie), 800
clnicos de, 826 VHa (virus de.hepatitisB), 741 VSR (virus sincitial respiratorio), 735
con virus muertos, 827 VHC (virus de hepatitis C), 744 vWF (factor de von Willebrand), 530
con virus vivos, 827 VHH6 (herpesvirus humano 6), 770,
contra enfermedad de Lyme, 819 771 . .
contra sarampin, 739
contra VIH, 765
deDNA, 90
VHH8 (herpesvms humano 8),.196,
739
Vas
w
desnudo, 843 reproductoras, anatona e inmuni Western blot
de subunidad, 90 dad de, 649 mtodo de, 259
en desarrollo actual, 837 respiratorias, VIH, 260
glucoconjugadas, 90 afeccin de, 633
inactivadas, 824 anafilaxia y, 437
muertas, 90, 824 Vibrio cholerae, enfermedades bacteria
para inmunizacin activa, 825 nas por, 720
Vida media de disociacin (t1h), 86
X
para poblaciones especiales, 837
peptdicas, 90 vm (virus de inmunodeficiencia huma-
reacciones alrgicas de