10/31/2016

Metabolism glucidic
Teme abordate
Digestia si absorbtia glucidelor alimentare
Transportul ozelor in celule
Catabolismul oxidativ al glucozei glicoliza proces specific
anaerob glicoliza pana la lactat
- aerob glicoliza pana la piruvat
- respiratie celulara ciclul Krebs
- lantul transportorilor de H+si e-
- fosforilare oxidativa - ATP

Procese n faza de absorbie postprandial exces substraturi

energogene
-constituire rezerve

Procese n faza de repaus alimentar interprandial

deficit de glucoza
- utilizare rezerve

Digestia glucidelor alimentare

Glucoza - cel mai important combustibil, nu elib. cantit. cea mai mare energie
- origine exogena digestie di- i poliglucide (amidon, zaharoza, lactoza)
- obinut din monozaharide (glucoz, fructoza)
- origine endogena din gluconeogenez i glicogenoliz
Necesar zilnic 200-250 g/zi pentru un regim de activitate normal
Amidon Zaharoza Glucoza
Lactoza Fructoza
Cavitate
oral Amilaza salivar -glucozidaz

Stomac Dextrine

Intestin subtire Dextrine

Duoden
Amilaza pancreatic

Maltoza Zaharoza Lactoza

Jejun Maltaza Invertaza Lactaza

Glucoza Glucoza Glucoza Glucoza

Fructoza Galactoza Fructoza

Absorbtia ozelor in enterocite

Surse exogene de glucoz

Amidon - cartofi, orez, pine i paste finoase aprox.50% din glucide ingerate
Zaharoza zahr - aproximativ 25%
Lactoza lapte - cca. 10%
Glucoza, fructoza libere - cantitate redus - 5%, fructe dulci, miere
Celuloza - legume i fructe, 2%

Index glicemic al alimentelor

- Nu toate glucidele complexe sunt digerate cu aceeai vitez n intestin
- Determin creterea glicemiei dup intervale de timp variate
Index glicemic - ct de repede crete glicemia dup consumul unui aliment ce
conine glucide

1
 10/31/2016

Medium Glycemic Index (GI) for Common Foods

Food Glycemic Index
Oatmeal (1 cup) 58
Ice cream (1 cup) 61
Macaroni and cheese (1 serving) 64
Raisins (1 small box) 64
White rice (1 cup) 64
Sugar (1 tbsp) 68

- Alimente cu IG crescut la efort, in crize de hipoglicemie

Indice glicemic mic <55 Fructe, legume, cereale, nuci, fructoza

Indice glicemic mediu 56-69 Fainoase integrale, cartofi, orez brun,
zahar
Indice glicemic mare >70 Paine alba, orez, fulgi de porumb, cereale
extrudate, gluzoza, maltoza

dizaharidaze, dextrinaze actioneaza in marginea in perie a enterocitelor

Transportul ozelor diferit n functie de oz i de celule
glucoza, galactoza transport activ, competitiv
fructoza, pentoze (din pentozani) transport pasiv, difuzie facilitata
din enterocite trec n snge i sunt transportate de vena port la ficat
Corelatii clinice enzimopatii deficit de dizaharidaze - intoleranta
- creste pOsm in lumen, diaree, voma, dureri abdominale

2
 10/31/2016

Transportul glucozei diferit n celule, funcie de concentraie

a. n intestin:
co-transport activ simport cu Na dependent de gradient Na creat de
Na+,K+-ATP-aza
- transportori SGLT, GLUT5 - pol apical
transport uniport GLUT2, specifici, independent de Na pol bazal

SGLT1enterocite, rinichi (tubi drepti)

SGLT2rinichi (tub contort proximal)

SGLT1

n celule transport mediat de transportorii GLUT

proteine membranare, cu 12 domenii hidrofobe i polare
- permeaze cu afinitate variabil pentru glucoz
- mai multe familii, localizate diferit
GLUT 1 afinitate mare - eritrocit, creier
GLUT 2 af. mic - intestin, ficat, rinichi, celule -pancreas
GLUT 3 af. mare - neuroni
GLUT 4 af. mare - muchi, esut adipos - (+) insulina
GLUT 5 intestin, spermatozoizi pentru fructoz
- pot suferi modificri conformaionale
- mresc viteza de transport al ozelor contra gradientului de concentraie
- afinitate diferit pentru oze

Glucoza absorbit - transportata de vena port la ficat/celule i folosit

diferit, n funcie de necesitile celulelor:
a) catabolizat pt. obinere energie
b) depozitat sub form de glicogen n ficat i muchi
c) convertit n ali compui endogeni, n condiiile unui exces de glucoz

3
 10/31/2016

Metabolizarea glucozei
- mediu extracelular este neutr - intr n celule prin difuzie (GluT)
- pentru a nu iei din celule, glucoza este fosforilat hexokinaz
- glucokinaz

CH2OH 2-
CH2OPO3
O ATP ADP O
OH 2+ OH
Mg
OH OH OH OH
hexokinaz
OH OH
glucoz (G) glucozo-6-fosfat (G-6-P)

HK tetramer, mai multe izoenzime, nespecifica

GK (HKD) monomer, specifica, afinitate mica
- stimulata de insulina, postprandial
- in ficat, pancreas
- citoplasmatica
- rol in controlul glicemiei
- intensifica metabolizarea glucozei
- deficit de GK - diabet tip 2

glicogen
glucoz

glicogenoliz
glicogenogenez
calea pentozo-fosfatilor glucozo-6-fosfat glucozo-1-fosfat

calea acizilor uronici

fructozo-6-fosfat
acid glucuronic
glucozamin-6-fosfat
sintez de pentoze si NADPH
proteoglicani
glicoliz
glicoproteine

4
 10/31/2016

Glicoliza calea Embden-Meyerhoff-Parnas

- Proces prin care glucoza este degradat - piruvat, n condiii aerobe

lactat, n condiii anaerobe
- enzimele localizate n citoplasma tuturor celulelor
- degradarea glucozei la piruvat, respectiv lactat - 10, respectiv 11 etape

Faza esterilor hexozofosforici - etape 1-5

Faza esterilor triozofosforici etape 6-11

Secvena glicolizei
1. Fosforilarea glucozei la glucozo-6-fosfat etapa nespecifica, ireversibila
- cu consum de ATP
izoenzime hexokinaza

CH2OH 2-
CH2OPO3
O ATP ADP O
OH 2+ OH
Mg
OH OH OH OH
hexokinaz
OH OH
glucoz (G) glucozo-6-fosfat (G-6-P)

2. Izomerizarea glucozo-6-fosfatului la fructozo 6- fosfat (F-6-P) - reacie reversibil

- catalizat de glucozo-6-fosfat izomeraz
- viteza de formare a fructozo-6-fosfatului este frnat

CH2OPO32- 2-
O3POH2C O OH
O
OH glucozo-6-fosfat-izomeraz OH
H CH2OH
OH OH 2+
OH Mg OH
glucozo-6-fosfat fructozo-6-fosfat (F-6-P)

3. Fosforilarea fructozo-6-fosfatului - reacie important n reglare

- reacie ireversibil
- FFK-1 enzima alosterica, tetramer
- forme interconveritibile R activa
T inactiva
-izoenzimeFFK-Mmuschi, creier
FFK-L- ficat, rinichi, t.adipos
- efector + - F-2,6-difosfat din FFK2
- efectori - ATP, acid citric

2- 2-
O3POH2C OH O3POH2C O OH
O
fosfofructokinaz
OH OH
H CH2OH ATP H CH2OPO32-
ADP
OH OH
fructozo-6-fosfat fructozo-1,6-difosfat (F-1,6-P)

5
 10/31/2016

4. Scindarea fructozo-1,6-difosfatului - fructozo 1,6 bisfosfat ald

- mai multe izoenzime: A (ubicuitar), B (ficat, rinichi), C (creier, inima)

2-
O3POH2C O OH CH2OH CHO
aldolaz
OH C=O + CHOH
H CH2OPO2-
3 CH2OPO3 2- CH2OPO32-
OH
fructozo-1,6-difosfat dihidroxiaceton-fosfat gliceraldehid-3-fosfat
(DHAP) (G-3-P)

88% 12%
5. Conversia triozofosfailor - triozofosfat izomeraz
- DHAP - rezervor metabolic de G-3-P

CH2OH triozofosfat izomeraz CHO

95%
C=O CHOH
CH2OPO32- 5%
CH2OPO32-
dihidroxiaceton-fosfat gliceraldehid-3-fosfat

7. Hidroliza 1,3-difosfogliceratului - transferul grupei fosfat pe ADP

- fosfoglicerat kinaza
- reactie cuplata 1,3-DPG intermediar , fosforilare la nivel de substrat
O
CHO
gliceraldehid-3-fosfat-dehidrogenaz C O~ PO2-
2 CHOH 3
2 CHOH
CH2OPO32-
Pi + CH2OPO32-
+
gliceraldehid-3-fosfat 2 NAD 2NADH,H
2 1,3-difosfoglicerat
(1,3-DPG)

6. Oxidarea fosforilant a gliceraldehid-3-fosfatului - oxidarea grupei CHO

de la C1 la grup COOH i fixarea unui rest fosfat ca anhidrid, ce are o
energie liber foarte mare la hidroliz
O O
fosfogliceratkinaz
C O~ PO32- C O-
Mg2+
2 CHOH
2 CHOH
CH2OPO32- ADP CH2OPO3
2-
2 2 ATP
1,3-difosfoglicerat 3-fosfoglicerat (3-PG)
n eritrocit, glicolitiza este deviat de reacia:
bisfosfoglicerat kinaz
1,3-difosfoglicerat 2,3-difosfoglicerat 3-fosfoglicerat
(2,3-DPG) H2 O
Pi
2,3-DPG n eritrocit - 5 mM

8. Izomerizarea 3-fosfogliceratului la 2-fosfoglicerat (2-PG)

- fosfoglicerat mutaza, enzim Mg - dependent
fosfoglicerat mutaz
COO - Mg2+ COO-
2 CHOH 2 CHOPO32-
CH2OPO32- CH2OH
3 - fosfoglicerat 2 - fosfoglicerat (2-PG)

9. Deshidatarea 2-fosfogliceratului - enolaza

- rezulta al doilea intermediar macroergic al glicolizei
-
COO
enolaz COO-
2 CHOPO32- 2-
2 C O ~ PO3
- 2 H2 O
CH2OH CH2
2-fosfoglicerat fosfoenolpiruvat (PEP)

6
 10/31/2016

10. Hidroliza fosfoenolpiruvatului - piruvat kinaza Mg, K - dependenta

- transferul grupei fosfat pe ADP se desfoar sub aciunea, enzim ce
fosforilare la nivel de substrat
punct de reglare a glicolizei - inhibat de ATP, activat de F-1,6-difosfat
PK doua izoenzime PK-M muschi, PK-L - ficat

COO -
COO-
2- piruvat kinaz
2 C O ~ PO3 2 C O
CH2 2 ADP CH3
2 ATP
fosfoenolpiruvat piruvat - folosit diferit funcie de conc. O2

In condiii de aerobioz - ultima etap glicolitic

In condiii anaerobe metabolizarea piruvatului diferit

11. Reducerea piruvatului la microorganisme, hematii, cornee, muschi

- lactat dehidrogenaza
- reacie de reoxidare a NADH format de G-3-P-DH
- regenerare NAD+ necesar pentru desfurarea glicolizei
- activitate musculara intensa raport NADH/NAD+ mare
COO -
lactat dehidrogenaz COO-
2 C O
+
2 C OH
CH 2 NADH,H CH
3 3
+
piruvat 2 NAD lactat preluat de ficat, metabolizat
acumulare - modifica pH-ul, crampe

Bilanul energetic al glicolizei ATP consumat ATP sintetizat

1. glucoz glucozo-6-fosfat 1 -
3. Fructozo-6-fosfat fructozo-1,6-difosfat 1 -
7. 1,3-difosfoglicerat 3-fosfoglicerat - 2
10. Fosfoenolpiruvat Piruvat - 2
Bilan net 2 moli ATP 2 4

Reglarea glicolizei

hexokinaz (n glicoliz)

1. Glucoz glucozo-6-fosfat

glucozo-6-fosfataz (n gluconeogenez)

fosfofructokinaz (n glicoliz)

3. Fructozo-6-fosfat Fructozo-1,6-difosfat

fructozo-1,6-bisfosfataz (n gluconeogenez)

piruvat kinaz (n glicoliz)

10. Fosfoenolpiruvat Piruvat

fosfoenolpiruvat carboxi kinaz (n gluconeogenez)

Inhibitori - G-6-P, ATP, acetilCoA, citrat

Activatori - AMP, F-2,6-BP, F-1,6-BP

7
 10/31/2016

Alimentarea glicolizei cu alte oze: - asemanator glucozei sau specific

- in faza de absorbtie

Metabolizarea fructozei: -se metabolizeaza mai repede

-fructokinaza in ficat, intestin
-hexokinaza spermatozoizi, rinichi, tesut adipos
-necesita 2 moli ATP/mol fructoza

8
 10/31/2016

Consum de fructoza
nu controleaza secretia insulinei
- nu reduce apetitul

- intensifica sinteza de lipide hepatice, serice ce pot fi utilizate in muschi

- determina hipertrigliceridemie
- determina rezistenta la insulina

Metabolizarea galactozei: fosforilare specifica - galactokinaza

Galactokinaza

CH2OH CH2OH UDP-glucozo-galactozo-1-fosfat- CH2OH CH2OH

OH O O uridil transferaz OH O O
OH + OH OH + OH
2- O-UDP
OPO3 OH O-UDP OH OPO2-
3
OH OH OH OH
galactozo-1-fosfat UDP-glucoz UDP-galactoz glucozo-1-fosfat
O
CH2OH O
NH CH2OH
H O H NH
H OH O H
H O O H
OH N O O O
OH O P O P O CH2 OH H N O
H O P O P O CH2
H OH O- O- O
O
UDP-glucozo-epimeraz H OH O- O-

OH OH
UDP-glucoza OHOH
UDP-galactoza

Corelatii clinice:
Fructozuria esentiala (FK)
- deficit de aldolaza B
- intensificarea caii poliol transf. G-F
in tesuturi insulino-independente in
diabet zaharat, acumulare de sorbitol
in nervi, cristalin osmotic activ
- inhibitori de aldozo reductaza

Corelatii clinice:
Galactozemia esentiala (GK)
- 1 la 40-50000 nou nascuti
- deficit de Gal-1-P-UDPT sau GalK
- fosfat redus deficit sinteza ATP
- hipoglicemie gluconeogeneza

9
 10/31/2016

Posibilitati de metabolizare a piruvatului

- Aerob decarboxilare oxidativa
- Anaerob fermentatie lactica, alcoolica

Surse de piruvat

Lactat
LDH

Piruvat
Glicoliza aeroba

Transaminare, oxidare
Glucoza

Glicogenoliza
Aminoacizi (Ala, Ser)

Glicogen Proteoliza

Proteine

Decarboxilarea oxidativa a piruvatului in mitocondrie

10
 10/31/2016

Reglarea activitatii PDH sistem multienzimatic

(-)

(+)

Respiraia celular - proces general de oxidare spre care converge

catabolismul principiilor alimentare (glucoz, acizi grai, aminoacizi)
a) ciclul Krebs (ciclul acizilor tricarboxilici, ciclul acidului citric)
b) lanul transportorilor de H+ i electroni (lanul respirator)
c) fosforilarea oxidativ (procesul de sintez a ATP)
Localizare intracelular - enzime localizate fie n matricea mitocondrial, fie n
diferite zone ale membranei mitocondriale
NADH, H+ i FADH2 - echivalenii de reducere ce preiau H de la substratul oxidat

Surse de acetilCoA
Etanol

Decarboxilare
Acetil CoA

Beta oxidare Corpi cetonici

Piruvat Acizi grasi liberi Oxidare
Glicoliza
Lipoliza
Aminoacizi
Glucoza
Triacilgliceroli
Glicogenoliza Proteoliza

Glicogen Proteine

11
 10/31/2016

Ciclul Krebs
din glicoliza

- cale metabolic de oxidare a AcCoA

- rezult 2 moli CO2/mol AcCoA
-conserv energia reaciei de oxidare
prin cedarea e- i H unor echivaleni din -oxidare AG

de reducere (NADH, FADH2)

- se desfoar n 8 etape
- majoritatea enzimelor sunt localizate
n matricea mitocondrial

Secvena ciclului Krebs

1. Etapa de iniiere - condensare AcCoA cu oxalilacetat
- citrat sintaz enzim allosteric - dimer
- activat de legarea oxalilacetatului
- inhibitori NADH, H+
- succinilCoA
- ncrcare energetic celular crescut - rata flux prin CK
sczut, acumulare de citrat, transport AcCoA n
citoplasm pentru biosinteze

2. Izomerizarea citratului aconitaz enzim stereospecific

- protein neheminic ce conine centre FeS
- tip Fe4S4 Fe implicat n reacii redox
- inhibat de acid fluoracetic

G0= +1,5 kcal/mol

12
 10/31/2016

3. Oxidarea izocitratului - izocitrat dehidrogenaz etapa limitant de vitez

- 2 izoenzime IDH NAD+ - dependent ciclul Krebs
IDH NADP+-dependent citoplasm
- se elimin CO2 provenit din oxalilacetat
- inhibitori allosterici - ATP, NADH,H+
- activatori allosterici ADP, AMP,
izocitrat

(G0=- 5,3 kcal/mol)

4. Decarboxilarea oxidativ a -cetoglutaratului - -cetoglutarat dehidrogenaz

- complex multienzimatic TPP, acid lipoic, FAD, NAD+
- se elimin CO2 din oxalilacetat
- reglat asemntor cu PDH, fr modificare covalent
- efectori allosterici ATP/ADP, NAD+/NADH

(G0=- 8 kcal/mol)

5. Transformarea succinilCoA-succinat succinil tiokinaz (succinilCoA sintetaz)

- rezult un nucleotidtrifosfat (GTP) transformat apoi n
ATP fosforilare la nivel de substrat
- se formeaz un intermediar macroergic enzim-fosfat

(G0=- 0,7 kcal/mol)

Nucleozid difosfat kinaz

GTP + ADP ATP + GDP

13
 10/31/2016

6. Oxidarea succinatului la fumarat succinat dehidrogenaza

- singura enzim FAD dependent din CK
- conine i centre FeS

(G0= 0 kcal/mol)

Succinat dehidrogenaza

- singura enzim membranar din CK

- conine FAD i centre Fe
- cedeaz H+ i e- coenzimei Q
din membrana mitocondrial
- etap cu producere de ROS

7. Hidratarea fumaratului fumaraz (fumarat hidrataz)

- reacie stereospecific - rezult L-malat

(G0= 0 kcal/mol)

8. Oxidarea L-malatului malat dehidrogenaz NAD+ - dependent

- prezint 2 izoenzime:
MDHm n CK
- MDHc n gluconeogenez

(G0=+7,1kcal/mol)

14
 10/31/2016

Reglarea CK

la nivelul reaciilor:
- alosteric ATP, ADP, Ca2+
- inhibiie prin produs:
- CS
- -CGDH

la nivel de substrat
- disponibilitate AcetilCoA
- disponiblitate oxalilacetat

Ciclul Krebs cale amfibolic

Reacii anaplerotice ale CK reacii de umplere a CK

- furnizeaz intermediari cu 4 atomi de C pentru a menine nivelul oxalilacetatului

Piruvat carboxilaza enzim biotin dependent

- necesit ATP, Mg2+
- n ficat, creier, adipocite, rinichi, fibroblaste
- activat de acetilCoA, inhibat de alte acilCoA

15
 10/31/2016

Lanul transportorilor de H+ i e-
- cale de reoxidare a echivalenilor de reducere (NADH, FADH2) formai n CK
sau n alte reacii (ex. PDH)
- 2e- sunt cedai n final O2 cu formare de ap
- energia eliberat la reducerea oxigenului este folosit pentru sinteza ATP prin
fosforilarea (oxidativ) ADP
- enzime localizate n membrana mitocondrial

Reacia de oxidare a NADH

NADH + (1/2)O2 + 2H+ + 2e- NAD+ + H2O

format din:
NAD+ + 2H+ + 2e- NADH, H+ E0= - 0,32 V

E0= 0,82 V
(1/2)O2 + 2H+ + 2e- H2 O
E0 = E0ac - E0don = 0,82 + 0,32 = 1,14 V

Ec. Nernst: G0 = -nFE0 = -2 x 96500 x 1,14 ~219000 J

G0 = -219 kJ/mol ~ 52,6 kcal/mol

Transferul e- se face treptat prin mai multe cupluri redox lan transportor

16
 10/31/2016

Lantul respirator sursa de specii reactive

- la transferul unui singur electron se genereaza superoxid

Fosforilarea oxidativ
- procesul de sintez a ATP cuplat curgerii electronilor prin lanul respirator
- teoria chemiosmotic fora motrice a protonilor acumulai n membran
- complexele I, III, IV pompe de H+
- 3ADP + 3Pi = 3ATP + 3H2O

E0= - 0,27 V

E0= 0,22 V

E0= 0,53 V

NADH + (1/2)O2+3ADP + 3Pi NAD+ + 3ATP +4H2O

Bilanul total al oxidrii glucozei Suveica glicerol-3 fosfat Suveica malat

Glicoliz
Fosforilarea glucozei -1 -1
Fosforilarea fructozo-6-P -1 -1
Defosforilarea 1,3-DPG 2 2
Defosforilarea PEP 2 2
Total ATP glicoliz 2 2
Oxidarea GA-3P duce la 2NADH,H+
Decarboxilarea acidului piruvic duce la 2NADH,H+
Ciclul Krebs
2 GTP 2 ATP 2 2
Oxidrile a 2moli izocitrat, cetoglutarat,
malat 6NADH,H+
Oxidarea a 2 moli succinat 2 FADH2
Lanul respirator i fosforilarea oxidativ
2 NADH,H+ din oxidarea G-3-P 2 x 1,5 = 3 2 x 2,5 = 5
2 NADH,H+ din decarboxilarea piruvatului 2 x 2,5 = 5 2 x 2,5 = 5
6 NADH,H+ din ciclul Krebs 6 x 2,5 = 15 6 x 2,5 = 15
2 FADH2 2 x 1,5 = 3 2 x 1,5 = 3
Total 30 32

17
 10/31/2016

Corelaii clinice
a. Procese tumorale - captarea glucozei i glicoliza - mai rapid n esutul tumoral
- obligate s funcioneze n condiii de hipoxie
- numr redus de mitondrii
- cantitate crescut de enzime glicolitice izoenzima HK neinhibat de G-6-P
- sinteza enzimelor - controlat de proteine codif. de oncogene, gene supresoare
tumorale, ex. P53

b. Glucokinaza
deficitara in diabet zaharat tip 2

c. Deficit de piruvat kinaza

anemie hemolitic - deficit de ATP

Procese din metabolismul glucidic in faza de absorbtie

Caracterizarea fazei de absorbie

Postprandial exces de substraturi energogene

- oxidare n celule
- constituire de rezerve glicogen, triacilgliceroli
- sinteza de compui structurali specifici
(glucide i lipide complexe, proteine)
- influene hormonale specifice control insulinic

Digestia principiilor alimentare

- Hidroliza - enzime specifice
- Absorbie mecanisme particulare
- Transport - specific

Procese din metabolismul glucidic n faza de absorbie

Glucoza precursor pentru glicogen i lipide
Glicogenogeneza
Calea pentozofosfailor, calea acizilor uronici
Sinteze de glucide complexe - glicoconjugati

18
 10/31/2016

Glicogenogeneza sinteza glicogenului

- Utilizarea excesului de glucoz
- Contribuie la meninerea constanta a glicemiei
- Localizare - n ficat, mai puin n muchi ( n fibre musculare albe numai
n perioade de repaus cnd glucoza este n exces)
Sisteme enzimatice specifice glicogenogenezei:

a. Glicogen sintaza transfera resturi glucozil pe glicogen amors

(primer) formnd legturi 1,4-glicozidice
- poate aduga maxim 10 resturi glucozil
- doua forme interconvertibile:
glicogen sintaza fosforilat (inactiv)
glicogen sintaza nefosforilat (activ)

b) Enzima de ramificare, (amilo 1,4 1,6-transglucozidaza)

-scindeaz 6-7 resturi glucozil de pe un lan n cretere, le transfer pe un
alt lan realiznd o legtur 1,6-glicozidic
- ramificaie nou la o dist. de cel puin 4 resturi fa de ramif. adiacent

1. Activarea glucozei - sub form de UDP-glucoz

UDP-glucozo-pirofosforilaza
Glucozo-1-fosfat + UTP UDP-Glucoza + PPi

CH2OH NH
H O H O O O
H N O glucozo-1-fosfat-uridil transferaza
OH H + HO P O P O P O CH2
OH OPO3H2 OH OH OH O
UDP-glucozo-pirofosforilaza
H OH
glucozo-1-fosfat OH OH
UTP

O
CH2OH
H O H NH
H O O
OH H N O
OH O P O P O CH2
H OH OH OH O + PPi

OH OH
UDP-glucoza

2. Sinteza glicogen - ataare resturi glucozil de pe UDP-glucoz pe glicogen

amors format sub actiunea glicogeninei si sinteza glicogenului
(sub actiunea glicogen sintazei si enzimei de ramificare)

glicogen sintaza
UDP-Glucoza + Glicogen (n-1) Glicogen(n) + UDP

nucleozid difosfatkinaza
3. Refacere UTP prin reacia: ATP + UDP ADP + UTP

19
 10/31/2016

Reactia globala: Glicogen (n-1)+ Glucoz+2ATP Glicogen(n)+2ADP+2Pi

Reglarea glicogenogenezei simultan cu glicogenoliza
- Sub controlul adrenalinei, glucagonului i insulinei
- Glicogen sintaza punct de control al glicogenogenezei
- Insulina stimuleaz glicogenogeneza

Adrenalina, glucagon cascada de reacii ce inhib glicogenogeneza

Calea pentozofosfailor
- cale particular de metabolizare a G-6-P, ocolete etape glicolitice
- untul pentozofosfailor sau calea fosfogluconatului

Caracterizarea cii pentozofosfailor

- cale metabolic din care rezult derivai ai ozelor cu 3, 4,5, 6, 7 atomi C
- singura cale prin care rezult riboza pentru AN
- cale metabolic prin care rezult NADPH,H+ pentru biosinteze reductive
din metab.lipidic, functionarii oxidazelor cu funcie mixt, refacerii GSH
- determin formare de triozofosfai pentru metabolismul lipidic
- ocolete etapele consumatoare de energie din glicoliz

-Localizare intracelular i tisular: - n citoplasm (desfoar procese la

care particip NADPH,H+)

- Intensitate maxim - n esuturi n care lipogeneza, sinteza steroizilor

sunt accelerate: ficat, esut adipos, glande mamare, corticosuprarenal
- n eritrocit sinteza NADPH,H+

- Enzimele lipsesc n miocard, muchi scheletici, creier, rinichi

20
 10/31/2016

Calea pentozofosfailor se desfoar n dou etape majore:

conversia hexozelor la pentoze;
conversia pentozelor la hexoze.

Secvena cii pentozofosfailor

I.Conversia hexozelor la pentoze
Oxidarea glucozo-6-fosfatului - glucozo-6-fosfatdehidrogenaza:
OH H O
C -
1 C 2 COO
H C OH Inhibitori NADPH,H+
glucozo-6-fosfat-DH H C OH
H2O H C OH
HO C H O HO C H O HO C H TG
H C OH + -lactonaza coenzima A
NADP H C OH H C OH
H C +
NADPH,H H C H C OH
CH OPO- CH2OPO-3 -
2 3 CH2OPO3
glucozo-6-fosfat 6-fosfogluconolacton 6-fosfogluconat

Decarboxilare oxidativ a 6-fosfogluconatului - 6-fosfogluconat dehidrogenaza:

-
COO 3 COO-
CH2OH
H C OH 6-fosfogluconat-D H C OH
H C O
HO C H C O
- CO2 H C OH
H C OH NADP+ H C OH
NADPH,H+ H C OH
H C OH H C OH 2
-
2- - CH2OPO3
CH2OPO3 CH2OPO32

6-fosfogluconat 3-ceto-6-fosfogluconat ribulozo-5-fosfat

Inhibat de Fru-1,6-bisfosfat - mpiedic transform.ulterioar pentoz - hexoze

Izomerizarea ribulozo-5-fosfatului

CH2OH CH2OH CHO

C O C O H C OH
ribulozo-5-fosfat-epimeraza ribozo-5-fosfat-cetoizomeraza
HO C H H C OH H C OH
H C OH 4 H C OH 5 H C OH
CH2OPO32- CH2OPO32- CH2OPO32-
xilulozo-5-fosfat ribulozo-5-fosfat ribozo-5-fosfat

Ecuaia general a primei etape:

Glucozo-6-fosfat + 2NADP+ + H2O ribulozo-5-fosfat + 2NADPH,H+ + CO2
II. Conversia pentozelor la hexoze
- reacii de izomerizare, transcetolizare, transaldolizare:

CH2OH CHO CH2OH

C O H C OH C O
transcetolaza
HO C H + H C OH HO C H CHO
H C OH H C OH H C OH + H C OH
TPP 2-
CH2OPO3
2- CH2OPO2-
3 6 H C OH CH2OPO3
xilulozo-5-fosfat ribozo-5-fosfat H C OH gliceraldehid-3-fosfat
2-
CH2OPO3
sedoheptulozo-7-fosfat

21
 10/31/2016

Conversia sedoheptulozo-7-fosfatului
CH2OH CH2OH
C O C O
CHO CHO
HO C H transaldolaza
HO C H H C OH
H C OH + H C OH
H C OH +
CH2OPO3H2 H C OH
H C OH 7 H C OH CH2OPO3H2
H C OH gliceraldehid-3-fosfat CH2OPO3H2
CH2OPO3H2 fructozo-6-fosfat eritrozo-4-fosfat
sedoheptulozo-7-fosfat

Conversia eritrozo-4-fosfatului
CH2OH
CH2OH
C O
CHO C O transcetolaza HO C H CHO
H C OH +
HO C H H C OH
H C OH +
H C OH H C OH 8
H C OH CH2OPO3H2
CH2OPO3H2 CH2OPO3H2
CH2OPO3H2
eritrozo-4-fosfat xilulozo-5-fosfat fructozo-6-fosfat gliceraldehid-3-fosfat

Etapele 4,5,6,7,8 sunt reversibile

Utilizarea G-6-P prin glicoliz sau CP depinde de necesitile celulei pt.

ATP, NADPH i ribozo-5-fosfat:

a.Celula necesita NADPH,H+ i ribozo-5-fosfat - primele 4 reacii

b.Necesar mai mult ribozo-5-fosfat dect NADPH, H+ - sunt extrase din

glicoliz F-6-P i GAP pentru a ocoli etapele de sintetiz a NADPH,H+
Se produc reaciile 5, 6, 7, 8

c. Necesar mai mult NADPH,H+ - ribozo-5-fosfatul folosit pentru a

produce intermediari glicolitici, G-6-P folosit n producere de NADPH,H+

Corelaii clinice
a. Mentinerea statusului antioxidant
- NADPH,H+ folosit pt. meninerea GSH
+ +
- GSH necesar descompunerii H2O2 NADPH,H NADP
glutationreductaza
G-S-S-G 2 G-SH

glutationperoxidaza

H2O2 2H 2O

b. Deficit de glucozo-fosfat DH - anemie hemolitic oxidare Hb

- Afectiune ereditara, deficit enzimatic > 400 mutatii la nivelul genei
- Incidenta crescuta in zonele unde apare malaria lipsa NADPH

- Antimalarice, sulfamide, antipiretice - determina deficit de activitate

a G-6-P DH i simptomele anemiei hemolitice acuta dupa 48-96 ore
la subiectii cu una dintre mutatii

c. Determinarea activitii transcetolazei - evaluare status nutriional

tiaminic i de diagnosticare a deficitului de tiamin
- Evaluare activitate enzima n absena TPP i n prezena sa:
- aport adecvat activ. enzimei nu se modifica cu TPP
- deficit de tiamina - TPP exogen intensifica activitatea

22
 10/31/2016

Sinteza acizilor uronici

- cale de metabolizare a G-6P cu formare de acid glucuronic i xiluloz
Importana biologic:
a) Genereaz glucuronatul pentru: i) procese de detoxifiere hepatic
(conjugare fenoli, hormoni, bilirubina, medicamente- mrire solubilitate
n ap, reducere toxicitate)
ii) sinteza proteoglicanilor
b) Sinteza acidului ascorbic - excepie om, primate, cobai
Secvena ci acizilor uronici:
1. Activarea glucozei

UDP-glucozopirofosforilaz
Glucozo-1-fosfat + UTP UDP-glucoz + Pi

2. Oxidarea glucozei

UDP-glucozo-dehidrogeneza
UDP-glucoz UDP-glucuronat
+
NAD +
NADH,H

UDP-glucuronatsinteza glucuronoconjugai pt. compui endogeni/exogeni

R-OH COOH OR COOH OCOR COOH NH-R
UDP-glucuroniltransferaz O O O
UDP-glucuronat + RCOOH
OH OH OH
RNH2 OH OH OH
OH OH OH
eteri esteri amine

a.Transformarea glucuronatului n xiluloz;

CHO CH2OH CH2OH
H C OH H C OH H C OH
HO C H glucuronat reductaza HO C H L-gulonat dehidrogenaza HO C H
H C OH H C OH C O - CO2
H C OH + +
NADPH,H H C OH NAD H C OH
- NAP+ +
COO COO -
NADH,H
COO -
glucuronat L-gulonat 3-ceto- L-gulonat

CH2OH CH2OH CH2OH

H C OH H C OH C O
L-xilitoldehidrogenaza xilitoldehidrogenaz
HO C H HO C H HO C H
H C OH +
C O + NAD +
H C OH
NADPH,H NADH,H
CH2 OH NAP+ CH2 OH CH2 OH

L-xiluloz L-xilitol D-xiluloz

Corelatii clinice: Lipsa xilitoldehidrogenazei (NADP+) dependente pentozurie esentiala

Transformarea glucozei n aminoglucide

- derivai ai ozelor - nlocuirea grupei OH de la C2 cu grup NH2
- D-glucozamina i D-galactozamina
- Formeaza derivati N-acetilati, N-sulfatati
- Intr n structura unor glicoproteine, proteoglicani, glicolipide

CH2OH CH2OH
H O H OH O H
H H
OH H OH H
OH OH H OH
H NH2 H NH2
- D-glucozamina -D-galactozamina

CH2OH CH2OH
OH O H
OH O H
H H
OH H OH H
OH H OH
H
H NH-CO-CH3 H NH-SO 3H
-N-acetil-galactozamina galactozamin-N-sulfat

23
 10/31/2016

Sinteza aminoglucidelor
GLUCOZO-6-FOSFAT

FRUCTOZO-6-FOSFAT
amidotransferaza GLUTAMINA
ATP ADP
GLUTAMAT
mutaza
GLUCOZAMINA GLUCOZAMIN-6-FOSFAT GLUCOZAMIN-1-FOSFAT
ACETILCoA UTP
ACETILCoA
PPi
ATP ADP
UDP-GLUCOZAMINA
N-ACETILGLUCOZAMINA N-ACETILGLUCOZAMIN-6-FOSFAT

epimeraza GLICOZAMINOGLICANI
(HEPARINA)
N-ACETILMANOZAMIN-6-FOSFAT
PEP N-ACETILGLUCOZAMIN-1-FOSFAT
UTP

PPi
N-ACETILNEURAMIN-9-FOSFAT
UDP-N-ACETILGLUCOZAMINA

epimeraza
ACIZI SIALICI
GANGLIOZIDE UDP-N-ACETILGALACTOZAMINA GLICOZAMINOGLICANI
GLICOPROTEINE
(ACID HIALURONIC)
GLICOPROTEINE

GLICOZAMINOGLICANI
(CONDROITIN SULFAI)
GLICOPROTEINE

Procese din metabolismul glucidic in faza de repaus alimentar

Caracterizarea fazei de repaus alimentar -interprandial
- lipsa de substraturi energogene deficit de glucoza in SNC
- depinde de rezervele facute postprandial
- se exercita influente hormonale diferite
- se desfasoara sinteza endogena de glucoza: glicogenoliza
gluconeogeneza
- in asociere cu procese din metabolismul lipidic lipoliza in tesut adipos,
- oxidarea AG
-

Glicogenoliza - hidroliza glicogenului

- Localizare tisular ficat i muchi n contracie
- Scindarea leg. 1,4- i 1,6-glicozidice din glicogen - aciune conjugat a:
a) Sistemului fosforilazic enzime ce intervin n activarea fosforilazei
- scindeaz leg. 1,4-glicozidice prin fosforoliz,
cu formare de glucozo-1-fosfat;
- acioneaz la capt nereductor al lanului

24
 10/31/2016

b) Enzima de deramificare
- transfera o unitate triglucidic de pe un lan pe altul formnd legturi
1,4glicozidice glucan transferaza
- scindeaza restul de glucoza de la ramificare amilo--1,6-glucozidaza

G-1-P G-6-P metabolizare in glicoliza in muschi

bilant 3 moli ATP
- defosforilare in ficat reglare glicemie

Glicogen (n) + 3ADP + Pi Glicogen (n-1) + 3 ATP

Reglarea glicogenolizei punct cheie fosforilaza

Activarea fosforilazei modificare covalent

-fosforilaza b nefosforilat - inactiv
-fosforilaza a fosforilat - activ

Reglarea glicogenolizei

25
 10/31/2016

Activarea fosforilazei
- control prin receptori
-adrenergici cuplati cu
proteine Gs ce activeaza
adenilat ciclaza si
formarea mesagerului
secund AMPc

Activarea fosforilazei
Impuls nervos depolarizare membrana, eliberare
- control prin receptori Ca2+ din reticul sarcoplasmic i contracie
- adrenergici
Ca2+ activeaza fosforilaza i inactiveaza glicogen
sintaza - degradare glicogen (rezulta ATP necesar)

Reglarea glicogenolizei si glicogenogenezei sub control hormonal

26
 10/31/2016

Corelaii clinice
Glicogenoze - deficiena genetica a sist. enzim. din metabolismul glicogenului
Tezaurizare cantit. mari de glicogen cu structur normal/anormal n esuturi
Rezerve n ficat, rinichi, muchi, creier, etc
Hipoglicemie, acidoz lactic
Nou tipuri de glicogenoze (I-IX), de exemplu:
Maladia Von Gierke (tip I) deficit de glucozo-6-fosfataz
Maladia Pompe (tip II) deficit de glicozidaz lizozomal
Maladia Forbes (tip III) deficit de enzim de deramificare
Maladia Andersen (tip IV) deficit de enzim de ramificare
Maladia McArdle (tip V) deficit de fosforilaz muscular

Tipuri hepatice I,III,VI,VIII

- musculare V, VII
- altele II, IV

27
 10/31/2016

Gluconeogeneza - sinteza de novo a glucozei

- Proces de biosintez a glucozei din compui neglucidici

- Alternativa de obinere a glucozei cnd aportul exogen este limitat, rezerva
de glicogen epuizata
- Tesuturi care necesita flux continuu de glucozacreier, cristalin, cornee,
eritrocite, medulara renala, testicule, muschi striat la efort intens

- Proces intensificat n inaniie, regim bogat n lipide i proteine i srac

n glucide, efort prelungit, diabet zaharat i perioade interprandiale de
peste 7-8 ore

- Localizare tisular - ficat, rinichi, intestin subire glucozo-6-fosfataza

- Localizare intracelular - enzime n mitocondrie i n citoplasm

- Compui glucoformatori: piruvat, lactat, aa. glucoformatori, glicerol

- Secventa gluconeogeneza - parcurgere in sens invers a etapelor glicolizei,

dar cu sintez de glucoz i consum de ATP

- Ocolire etape ireversibile din glicoliz catalizate de alte enzime decat

PK, FFK, HK

Gluconeogeneza din piruvat:

1. Etapa intramitocondrial - carboxilarea piruvatului formare de oxalilacetat (OA)
- piruvat carboxilaza biotin dependent

piruvat carboxilaza
CH3 C COOH + CO2 + ATP + H2O HOOC CH2 C COOH + ADP + Pi
biotin
O O
acid piruvic acid oxalilacetic

- OA nu poate strbate membrana mitocondrial - transformare in L-malat - MDHm

- Malatul trece in citopl. (transportor membranar) - reconvertit la OA de MDHc

malat dehidrogenaz
HOOC CH2 C COOH HOOC CH2 CH COOH
+
NADH,H
O + OH
NAD
acid oxalilacetic acid malic

2. Etapa citoplasmatic prima reacie specific, conversia OA la PEP

- PEP carboxikinaza

COOH
fosfoenolpiruvat carboxikinaz
HOOC CH2 C COOH + GTP C O ~ PO3H2 + CO2 + GDP
O CH2
acid oxalilacetic
acid fosfoenolpiruvic

Succesiunea etapelor din glicoliza in

sens invers pana la reactia catalizata de
FFK si, apoi, HK

Ecuaia global:
2Piruvat+4ATP+2GTP+2NADH,H++6H2O
Glucoz+2NAD++4ADP+6Pi+2GDP

1mol G necesita - 6 legturi macroergice

28
 10/31/2016

Gluconeogeneza din lactat (ciclul Cori) - nu are reacii specifice

-lactat (muchi) - transportat la ficat - transformat n piruvat (LDH)
gluconeogeneza din piruvat in ficat

Gluconeogeneza din glicerol

- glicerolul rezulta din lipoliza in esutul adipos i ficat reprezinta 10%
din capacitatea de sinteza a ficatului

CH2OH CH2OH CH2OH

glicerolkinaz glicerol-3-fosfat-dehidrogenaza
CHOH CHOH C=O
ATP +
CH2OH CH2OPO3H2 NAD + CH2OPO3H2
ADP NADH,H
glicerol glicerol-3-fosfat dihidroxiaceton-fosfat

Gluconeogeneza din aminoacizi - transformarea n intermediari glucidici

Alanina, serina, cisteina, treonina i glicina - in piruvat;
Acid glutamic, acid aspartic, glutamina, asparagina, triptofan, prolina,
arginina, fenilalanina i tirozina - in oxalilacetat
Izoleucina, metionina i valina - in succinat

Intensificata n condiiile unei diete hiperproteice i hipoglucidice sau

intensificrii proteolizei musculare - insulina sczut, cortizol crescut

Reglarea gluconeogenezei se realizeaz prin:

a) modularea activitii enzimelor cheie de diferii efectori
b) reglare hormonal
c) controlul disponibilitatii substratului

a. Intensitate invers proporionala glicolizei

Glicoliz Gluconeogenez
Efectori pozitiv Efectori negativi Efectori pozitiv Efectori negativi
Fructozo-1,6-bisfosfat AcetilCoA AcetilCoA Fructozo-1,6-bisfosfat
AMP AMP

b. Glucagon - stimuleaz lipoliza, poate induce unele enzime gluconeogenetice

(PEP carboxikinaza) prin activarea unor factori de transcriptie
Insulina inhiba sinteza de enzime hepatice ce acioneaz n
gluconeogenez, stimuland glicoliza
Hormonii glucocorticosteroizi - stimuleaz proteoliza extrahepatic, induc
sinteza enzimelor gluconeogenetice specifice

29
 10/31/2016

c. Gluconeogeneza depinde de substraturile pentru piruvat carboxilaz

i PEP carboxikinaz
Crestere flux piruvat spre ficat stimuleaza gluconeogeneza
Compuii ce scad conc. piruvatului inhiba

Consumul cronic de etanol la persoane subnutrite asociat hipoglicemiei

-metabolizarea etanolul - creste raport NADH/NAD+
- reducere piruvat, OA inhiba gluconeogeneza
Reactii asociate:
Etanol + NAD+ = Etanal + NADH, H+
Piruvat + NADH, H+ = Lactat + NAD+
Oxaloacetat + NADH, H+ = Malat + NAD+

Reacii globale:
Etanol + Piruvat = Etanal + Lactat
OA + Etanol = Malat + Etanal

Corelatii clinice

- Diabet zaharat

Corelatii clinice - modificari in diabetul zaharat

30