Introduccin a la Gentica Mendeliana

La Herencia, perspectiva histrica

Durante gran parte de la historia de la humanidad las personas desconocan
los detalles cientficos de la concepcin y de como trabajaba la herencia. Por
cierto los nios eran concebidos y por cierto se vea que
exista una semejanza entre padres e hijos, pero los
mecanismos no eran conocidos.

Los filsofos griegos tenan varias ideas: Teofrasto (371-

287 a.C.) comprenda la diferencia entre las flores
masculinas y femeninas, deca que "los machos deban ser
llevados a las hembras" dado que los machos "hacan
madurar y persistir" a las flores hembras; Hipcrates (460?-
377a.C.) especul, que las "semillas" se producan en diferentes partes del
cuerpo y se transmitan a los hijos al momento de la concepcin, y Aristteles
pens que el semen masculino y el semen femenino (as se llamaba al flujo
menstrual) se mezclaban en la concepcin, algunos pensaban que ni siquiera
este tipo de mezclas eran necesarias, las formas "simples" (gusano, moscas...)
nacan por generacin espontnea.

El monje y su arvejas, en el jardn del monasterio

Un monje austraco, Gregor Mendel, desarroll los principios fundamentales de
que hoy es la moderna ciencia de la gentica. Mendel demostr que las
caractersticas heredables son llevadas en unidades discretas que se heredan
por separado en cada generacin. Estas unidades discretas, que Mendel llam
elemente, se conocen hoy como genes.

Mendel primero estudi la herencia de la forma de la semilla. Un cruzamiento

relacionado a un solo carcter se denomina monohibridacin. Mendel cruz
una raza pura de plantas con semillas lisas con una raza pura de otra que
siempre produca semillas rugosas (60 fertilizaciones en 15 plantas). Todas las
semillas resultantes resultaron lisas.

Al ao siguiente, Mendel plant esas semillas y permiti que las mismas se

autofecunden. Recogi 7324 semillas en total: 5474 lisas y 1850 rugosas. Para
sistematizar el registro de datos, las generaciones fueron nombradas y
numeradas. La generacin parental se denomina como P. Los descendientes
de la generacin P son la generacin F1 (la primera filial). La autofecundacin
de la generacin de F1 produce la generacin F2 (la segunda filial).

P1: lisa X rugosa

F1 : todas lisas

F2 : 5474 lisas y 1850 rugosas

Lo mismo sucedi con cada par de caracteres elegidos: cuando cepas puras de
plantas con semillas amarillas se cruzan con razas puras de plantas con
semillas verdes, todos los descendientes fueron plantas con semillas amarillas.
Los padres del entrecruzamiento son la generacin P1, y los descendientes
representan la generacin F1.
Cuando los miembros de la generacin F1 se entrecruzaron, Mendel recobro
muchos descendientes amarillas, y algunos verdes. Luego del anlisis
estadstico de la generacin F2, Mendel determin que la relacin entre plantas
con semillas amarillas/verdes era 3:1. Las plantas con semillas verdes no
aparecan en la primera generacin F1, y se encontraban en la segunda F2 y
sucesivas generaciones.
Mendel concluy que el carcter estudiado estaba gobernado por factores
discretos (separables) y que el rasgo del carcter que aparece en la F1 es el
dominante. Los factores se heredaban a pares, teniendo cada generacin un
par de los mismos. Actualmente nos referimos a esos factores como alelos. El
hecho de que los caracteres se hereden de a pares permiten explicar el
fenmeno observado del "salto" de una generacin.

Los caracteres dominantes fueron definidos por Mendel como aquellos que
aparecen en la primera generacin( F1) en los entrecruzamientos entre dos
especies puras. Las letras maysculas se usan generalmente como notacin
para los caracteres dominantes
Los caracteres recesivos son los que "saltan" una generacin, y se observan
nicamente cuando el carcter dominante esta ausente. Las letras minsculas
se usan generalmente como notacin para los caracteres recesivos.

Las plantas de Mendel exhiban dominancia

completa, en las cuales las expresiones
fenotpicas de los alelos eran dominantes o
recesivas, sin "caracteres intermedios".

La Meiosis, un proceso desconocido en los das

de Mendel, explica como se heredan los
caracteres:

El Principio de la Segregacin o Primera Ley

de Mendel, propone la separacin de los
factores apareados durante la formacin de los
gametos, donde cada gameto recibe uno u otro factor durante su formacin.
Los organismos portan dos factores (alelos) por cada carcter. Estos

Consecuencias de la segregacin
Alelos: se sabe ahora que cualquier gen presenta dos formas diferentes o
alelos.

Homo- y Heterocigosis: determinada por la combinacin de los dos alelos de un

gen.

Fenotipo: expresin de las caractersticas genticas o genotipo.

Cruzamiento dihbrido

Mendel entendi que era necesario realizar su experimento en una situacin

ms compleja y realiz experimentos siguiendo dos caracteres de las semillas:
forma y color. Un entrecruzamiento concerniente a dos caracteres se conoce
como cruzamiento dihbrido en oposicin al cruzamiento de una sola
caracterstica o, monohbrido.
La generacin F2 resultante no muestra la caracterstica relacin fenotpica 3:1
dominante: recesivo. Los dos caracteres, si consideramos que se heredan
independientemente, "calzan" dentro del principio de la segregacin. En vez de
los 4 posibles genotipos de un monohbrido, el cruzamiento dihbrido tiene 16
posibles genotipos.

Cruzamientos con dos caracteres

Las semillas lisas (S) son dominantes respecto a la semillas rugosos (s).

El color amarillo (Y) es dominante sobre el verde (y).

Mendel parti de razas puras que tenan plantas con semillas lisas y amarillas,
y las cruz con razas puras de plantas con semillas verdes y arrugadas. Todas
las semillas de la generacin F1 tenan semillas lisas y amarillas. Las plantas
de la generacin F2 se obtuvieron por autofertilizacin, y produjeron cuatro
fenotipos:

315 lisas y amarillas

 108 lisas verdes
101 arrugadas amarillas
32 arrugadas verdes

Mendel analiz cada carcter por separado como si fuera que el otro carcter
no estuviera presente. la relacin 3:1 se vea separadamente y estaba de
acuerdo con el Principio de Segregacin. La segregacin de los alelos S y s
deban haber ocurrido independientemente de la separacin de los alelos Y e y

Patrones de herencia mendeliana

Mendel describi dos tipos de "factores" (genes) de acuerdo a su expresin

fenotpica en la descendencia, los dominantes y los recesivos, pero existe otro
factor a tener en cuenta en organismos dioicos y es el hecho de que los
individuos de sexo femenino tienen dos cromosomas X (XX) mientras los
masculinos tienen un cromosoma X y uno Y (XY), con lo cual quedan
conformados cuatro modos o "patrones" segn los cuales se puede trasmitir
una mutacin simple:

Gen dominante ubicado en un autosoma (herencia autosmica

dominante).

Gen recesivo ubicado en un autosoma (herencia autosmica recesiva).

Gen dominante situado en el cromosoma X (herencia dominante ligada

al cromosoma X).

Gen recesivo situado en el cromosoma X (herencia recesiva ligada al

cromosoma X).

Fenmenos que alteran las segregaciones mendelianas

Herencia ligada al sexo

Es la herencia relacionada con el par de cromosomas sexuales. El cromosoma

X porta numerosos genes, pero el cromosoma Y tan solo unos pocos y la
mayora en relacin con la masculinidad. El cromosoma X es comn para
ambos sexos, pero solo el masculino posee cromosoma Y.

Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo

En las herencias limitadas al sexo pueden estar comprometidos mutaciones de

genes con cromosomas autosmicos cuya expresin solamente tiene lugar en
rganos del aparato reproductor masculino o femenino. Un ejemplo es el
defecto congnito septum vaginal transverso, de herencia autosmica recesiva,
o la deficiencia de 5 reductasa que convierte a la testosterona en
dihidrotestosterona que acta en la diferenciacin de los genitales externos
masculinos, por lo que su ausencia simula genitales femeninos cuando el nio
nace.

Una mutacin puede estar influida por el sexo, esto puede deberse al efecto
del metabolismo endocrino que diferencia a machos y hembras. Por ejemplo,
en humanos la calvicie se debe al efecto de un gen que se expresa como
autosmico dominante, sin embargo en una familia con la segregacin de este
gen solo los hombres padecen de calvicie y las mujeres tendrn su cabello ms
escaso despus de la menopausia. Otro ejemplo puede ser la deficiencia de la
enzima 21 hidroxilasa que interviene en el metabolismo de los glucocorticoides.
Cuando esta enzima est ausente, la sntesis de glucocorticoides se desplaza
hacia la formacin de testosterona y esta hormona est comprometida en
la embriognesis de los genitales externos del varn, por lo que su presencia
anormal en el desarrollo de un feto femenino produce la masculinizacin de los
genitales femeninos, mientras que en el caso de un feto varn, solo incrementa
el desarrollo de los masculinos. Una anormalidad de este tipo, permitir
sospechar un diagnstico clnico ms rpidamente en una nia, basado en el
examen de los genitales del recin nacido, que en un nio.

Estructura gnica del cromosoma Y

Por tener un solo cromosoma X, a los individuos de sexo masculino no se les

pueden aplicar los trminos "homocigoto" o "heterocigoto" para genes ubicados
en este cromosoma y ausentes en el cromosoma Y. Ya sean genes que
expresen el carcter dominante o recesivo, si estn situados en el cromosoma
X, los varones siempre lo expresarn y al individuo que lo porta se le
denomina homicigoto.

De lo anterior se deduce que, puesto que las hembras tienen un solo tipo de
cromosoma sexual, el X, sus gametos siempre tendrn la dotacin
cromosmica 22+X, mientras los masculinos pueden portar una X, dando lugar
a un individuo femenino (XX), o una Y, con lo que se originara un individuo
masculino (XY). Debido a esto se dice que las mujeres
son homogamticas (todos sus gametos tienen igual constitucin) y que los
hombres son heterogamticos (tienen gametos 22+X y 22+Y).

Sistema de compensacin de dosis gnica del cromosoma X

En insectos, tal como se ha visto en Drosophila, se descubri la existencia de

un gen que ejerce de compensador de dosis, cuando se encuentra en dosis
nica (como ocurre en machos) produce la activacin de la expresin de los
genes del cromosoma X. En mamferos no se ha encontrado un gen con
funcin equivalente.

Lionizacin

La lionizacin o inactivacin del cromosoma X se produce porque, a diferencia

del cromosoma Y, el X tiene gran cantidad de genes activos que codifican para
importantes productos, tales como el factor VIII de la coagulacin. Podra
pensarse, por tanto, que si las hembras tienen dos X deben tener el doble de
los productos o enzimas cuyos genes estn en ese cromosoma con relacin a
los individuos del sexo masculino, sin embargo, esto no ocurre as.

Se ha observado en mamferos que en las clulas somticas del sexo femenino

(44+XX), solo uno de los dos cromosomas X es activo. El otro permanece
inactivo y aparece en clulas en interfase como un cuerpo denso fuertemente
coloreado, que se inactiva y se adosa a la envoltura nuclear en la periferia
del ncleo, y que recibe el nombre de cuerpo de Barr. La inactivacin del
cromosoma X tiene lugar en el estado de mrula, alrededor del tercer da
despus de la fertilizacin y se completa, en la masa de clulas internas que
darn origen al embrin, al final de la primera semana de desarrollo
embrionario. La seleccin del cromosoma X que se inactivar, es un fenmeno
generalmente aleatorio teniendo en cuenta que al ocurrir la fecundacin cada
cromosoma X tiene origen materno y paterno, en unas clulas se inactivar el
X materno (Xm) y en otras el X paterno (X p). Una vez que se inactiva uno de los
dos cromosomas X las clulas descendientes mantendrn el mismo
cromosoma X inactivo originndose un clon celular (X m) o (Xp) activos. Es decir,
al inicio de la inactivacin, esta es al azar, primero se inactiva al azar cualquiera
de las dos X, ya sea la heredada de la madre o del padre; pero una vez
ocurrida se mantiene el mismo cromosoma X que se inactiv en la primera
clula del clon y las clulas que deriven de esta durante el proceso de
crecimiento y desarrollo mantendrn en adelante inactivado el mismo
cromosoma X.

La inactivacin (desactivacin) del cromosoma X est determinada por el

gen XIST. Este gen est involucrado en la transcripcin especfica de
inactivacin que funciona por un mecanismo de metilacin preferencial, esto
significa que si no hay ninguna alteracin de estructura en los dos cromosomas
X del genoma femenino, la inactivacin debe ocurrir de forma aleatoria, pero si
existiera alguna alteracin con gran compromiso en la funcin de uno de los
dos cromosomas X habra una activacin no completamente aleatoria. El locus
del gen XIST se encuentra localizado en Xq13.3.

La inactivacin del X determina consecuencias genticas y clnicas:

Compensacin de dosis: iguala la dosis de productos de genes con el

hemicigtico para genes localizados en el cromososa X, determinando
concentraciones proteicas similares en ambos sexos, para genes ligados
al X.

Variaciones en la expresin de mutaciones en hembras heterocigticas:

por ejemplo, presencia de sntomas ms o menos severos en hembras
portadoras para hemofilias A o B, distrofia muscular Duchenne, distrofias
retinianas recesivas ligadas al X.

Los rganos femeninos se comportan como mosaicos. Este fenmeno

se puede manifestar en zonas en las que se manifieste un alelo
(procedente del X de la madre) y otras zonas en las que se manifiesta el
 otro alelo. Se observa en fenmenos como el color del pelaje de algunas
hembras de felinos, de forma que los felinos de tres colores son
hembras, y los de dos colores son machos; 7 en el albinismo ocular
recesivo ligado al X; o en el test inmunohistoqumico para la deteccin
de la distrofina en hembras heterocigticas para la distrofia muscular
Duchenne.

Penetrancia de un gen o de una mutacin especfica

Penetrancia es el trmino que se emplea para referirse a la expresin en

trminos de todo o nada dentro de una poblacin de individuos. Si la mutacin
se expresa en menos del 100% de los individuos portadores o heterocigticos
se dice que la mutacin tiene una penetrancia reducida y que ese individuo
aparentemente sano para el carcter o enfermedad que se estudia en la
familia puede trasmitir la mutacin a su descendencia y estos expresar el
defecto. La penetrancia reducida parece ser el efecto de la relacin de la
mutacin en cuestin y otros genes del genoma, con los cuales se encuentra
interactuando en unas de las clulas.

Expresividad de un gen o mutacin especfica

Expresividad se usa para referirse al grado de severidad que se manifiesta en

el fenotipo. En trminos clnicos, es sinnimo de gravedad. La expresin de un
gen tambin depende de la relacin de este con el resto del genoma, pero
tambin de la relacin genoma-ambiente. Para referirse a estas gradaciones
fenotpicas se utiliza el trmino expresividad variable del gen o de la mutacin.

Efecto pleiotrpico de un gen o mutacin especfica

Con en trmino pleiotropa o efecto pleiotrpico de un gen se hace referencia a

todas las manifestaciones fenotpicas en diferentes rganos o sistemas que
son explicables por una simple mutacin. Un ejemplo clsico para explicar este
trmino lo constituye el Sndrome de Marfan, cuya mutacin afecta al gen
FBN1 que codifica a la protena fibrilina, esta protena se encuentra en el tejido
conectivo y explica las manifestaciones esquelticas, oculares y
cardiovasculares que caracterizan al sndrome.

Heterogeneidad gentica

Este trmino se aplica tanto a mutaciones en genes localizados en diferentes

cromosomas que producen expresin similar en el fenotipo (heterogeneidad no
allica) como a mutaciones que afectan a diferentes sitios del mismo gen
(heterogeneidad allica). Esta categora complica extraordinariamente el
estudio etiolgico de variantes del desarrollo de origen gentico y constituye
una amplia y fundamental fuente de diversidad gentica del desarrollo.

Nuevas mutaciones con expresin dominante

Cuando tiene lugar una mutacin de novo que se expresa como dominante, o
sea, en un genotipo heterocigtico, ocurre que padres que no presentan el
efecto de la mutacin pueden tener un descendiente afectado. La ausencia de
antecedentes familiares, una vez que se excluyen fenmenos como la
penetrancia reducida del gen y variaciones mnimas de la expresividad dificulta
llegar al planteamiento de una mutacin de novo cuando en la literatura el
defecto o enfermedad no ha sido reportada con anterioridad, con un tipo
especfico de herencia.

Efecto de letalidad en un genotipo especfico

Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen letalidad

en un genotipo especfico. Un ejemplo pudiera ser el efecto de una doble dosis
de una mutacin que se expresa como dominante o el efecto en un
genotipo hemicigtico, como ocurre en la incontinencia pigmenti, enfermedad
humana dominante ligada al cromosoma X.