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Martnez T., Ma. Esther; Camacho M., Ivonne A.; Gracia V., Yolanda A.; Gracia V.,
Sandra L.
www.redalyc.org
Proyecto acadmico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
Trabajo Cientfico
Ma. Esther Martnez T., Ivonne A. Camacho M., Yolanda A. Gracia V., Sandra L. Gracia V.
Resumen
Se evaluaron 12 marcas de tabletas de ciprofloxacino de 250 mg, disponibles en farmacias del mercado mexicano con el fin de
establecer una equivalencia farmacutica. El ciprofloxacino, una quinolona de segunda generacin, es un agente bactericida de
amplio espectro frecuentemente prescrito en Mxico para el tratamiento de enfermedades infecciosas. Se realizaron ensayos
de: identidad, dureza, friabilidad, tiempo de desintegracin, valoracin, uniformidad de dosis y disolucin, establecidos en
FEUM 8 Ed; adems se compararon los perfiles de disolucin de los medicamentos estudiados con el de referencia. Los
resultados mostraron que en general stos satisfacen las pruebas de calidad descritas por lo que cumplen con los criterios de
equivalencia farmacutica; sin embargo, al comparar los perfiles de disolucin se observaron diferencias en algunos de ellos
frente al medicamento de referencia.
Abstract
Twelve brands of 250 mg ciprofloxacin tablets, available in pharmacies of Mexico were evaluated in order to establish the
pharmaceutical equivalence. Ciprofloxacin, is a second generation quinolone, it is a broad-spectrum antimicrobial agent,
widely prescribed in the treatment of infectious diseases. Identity, hardness, friability, disintegration, drug assay, uniformity of
dosage and dissolution tests were performed following FEUM 8 Ed requirements. The dissolution profiles of tested brands were
compared with the reference brand. Tested brands met with quality control specifications therefore they are pharmaceutical
equivalences; however when we compare the dissolution profiles some of them were not similar to the reference brand.
Palabras clave: ciprofloxacino, control de calidad, disolucin, Keywords: ciprofloxacin, quality control, dissolution,
equivalencia farmacutica. pharmaceutical equivalence.
Correspondencia
Sandra L. Gracia Vsquez Tel. (81) 8329 4000 Ext. 6225
rea Acadmica de Qumico Farmacutico Bilogo Fax (81) 8352 9025
Facultad de Ciencias Qumicas e-mail: sandra.graciavs@uanl.edu.mx
Universidad Autnoma de Nuevo Len
Av. Pedro de Alba S/N Cd. Universitaria Fecha de recepcin: 25 de junio de 2010
San Nicols de los Garza, Nuevo Len, C.P. 66451 Fecha de recepcin de modificaciones: 8 de septiembre de 2010
Fecha de aceptacin: 12 de noviembre de 2010
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Pruebas de control de calidad Uniformidad de dosis: se realiz mediante el ensayo de variacin
A todos los productos seleccionados se le realizaron las siguientes de masa sobre 10 unidades de acuerdo a lo descrito por FEUM
pruebas: 8 Ed.32
Ensayo de identidad: se llev a cabo de acuerdo al mtodo Validacin del mtodo analtico para perfil de disolucin:33,34
descrito por FEUM 8 Ed32 utilizando placas de gel de slice se evalu la linealidad y precisin del sistema mediante la
y como fase mvil cloruro de metileno:metanol:hidrxido de preparacin de tres curvas de calibracin en un rango de 2 a 10
amonio:acetonitrilo (4:4:2:1). Al final de la prueba se compararon g/mL y se determin la absorbancia a 276 nm.
los R f de cada muestra con el de referencia. Tambin se llev a
cabo la prueba para cloruros descrito por FEUM 8 Ed32. Para determinar la linealidad del mtodo a partir de un macerado
de tabletas de concentracin conocida se adicionaron diferentes
Dureza: se determin en 10 tabletas de cada lote utilizando un cantidades de estndar obteniendo una curva de calibracin de
durmetro y medidor de espesor Vankel Modelo VK 200. cinco puntos en un rango de 2-10 g/mL llevndose a cabo por
triplicado. La precisin se evalu mediante la repetibilidad, con
Friabilidad: se pesaron en conjunto 10 tabletas de cada lote y base a los valores de coeficiente de variacin del porcentaje de
colocadas en el friabilizador Vankel Modelo 47-1200 durante 4 recuperacin de los datos de linealidad. Para el parmetro de
minutos a 25 rpm, las tabletas fueron nuevamente pesadas y se exactitud se determin que el porcentaje de recuperacin de
determin el porcentaje de prdida en peso. los datos de linealidad no presentara una variacin mayor de
3% en cada punto. La influencia del filtro se evalu por medio
Tiempo de desintegracin: la prueba se llev a cabo utilizando el de dos series de soluciones de ciprofloxacino en HCl 0.01 N a
desintegrador Vankel Modelo VK 100 con agua deionizada a 37 una concentracin de 2-10 g/mL, las series fueron filtradas
2 C, se registr el tiempo en que las seis tabletas se disgregaron a travs del filtro Millex-HV hydrophillic PVDF poro 0.45
sin quedar partculas sobre la malla. m Marca Millipore y cuantificadas a 276 nm. La estabilidad
de la muestra se evalu mediante la preparacin de soluciones
Valoracin del principio activo: se sigui de acuerdo al de ciprofloxacino en HCl 0.01 N en concentraciones de 2-10
mtodo establecido por FEUM 8 Ed32 utilizando como fase g/mL, las cuales se almacenaron a temperatura ambiente
mvil previamente filtrada y desgasificada una mezcla de y se analizaron a las 24 y 48 horas nuevamente. Con el fin
agua:acetonitrilo:trietilmaina (83:16:1) ajustada a un pH de de demostrar la selectividad del mtodo se analizaron por
3.4 con cido fosfrico. La separacin se realiz en un HPLC triplicado soluciones de ciprofloxacino en HCL 0.01 N en
Waters 2695 con una columna Phenomenex (C18), 250 mm x concentraciones de 2-10 g/mL en presencia de excipientes y
4.0 mm empacada a 25 C, con un flujo de 1.2 mL/min, y un otras quinolonas.
volumen de inyeccin de 100 L, haciendo las lecturas a 278 nm.
Se prepar una solucin stock pesando una cantidad equivalente Perfil de disolucin: el ensayo se llev a cabo con 12 tabletas de
a 10 mg de sustancia de referencia, se disolvi con la solucin cada lote analizado y se adopt el mtodo descrito por USP 29/
amortiguadora para tener una concentracin final de 1 000 g/ NF 24.33 Se utiliz un disolutor Vankel modelo VK 7000 aparato
mL. A partir de la solucin stock se tomaron alcuotas de 10 II a 50 rpm con 900 mL de medio de disolucin (HCl 0.01 N) a
a 60 L para preparar la curva de calibracin, se aforaron con 37 + 0.5 C. En todos los casos el medio fue calentado, filtrado
la solucin amortiguadora, se mezclaron, se filtraron (Puradisc y desgasificado. Se tomaron muestras de 5 mL a los 7, 12, 20,
25.0 mm poro 0.2 m PES Marca Whatman) y se colocaron 30 y 45 min con reemplazo del medio y se filtraron (Millex-
en un vial. HV hydrophillic PVDF poro 0.45 m Marca Millipore). La
cuantificacin del principio activo se llev a cabo utilizando
La preparacin de la muestra se llev a cabo pesando 10 tabletas un mtodo espectrofotomtrico UV a 276 nm. Se elabor una
de cada lote, se calcul su peso promedio y se trituraron hasta curva de calibracin con la solucin de referencia de 1 a 8 g/
polvo fino, se transfiri el equivalente a 25 mg de ciprofloxacino mL. Se calcularon los porcentajes disueltos y los coeficientes
a un matraz volumtrico de 25 mL, se adicion agua destilada de variacin a los cinco tiempos de muestreo. Se graficaron
y se coloc en un bao de ultrasonido durante 20 minutos, se los perfiles de disolucin de cada lote analizado de acuerdo a
afor con agua destilada y se mezcl. Se pas una alcuota de la NOM-177-SSA1-199834 se realiz la comparacin de los
300 L de la solucin preparada a un matraz volumtrico de 10 perfiles de disolucin de los medicamentos de prueba contra el
mL, se afor con agua, se filtr (Puradisc 25.0 mm poro 0.2 medicamento de referencia utilizando el clculo del factor de
m PES Marca Whatman) y se coloc en un vial. El anlisis se similitud f 2 mediante la ecuacin 1.
realiz por duplicado. Se calcul la cantidad de ciprofloxacino
en la muestra.
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Tabla 3. Datos de valoracin y uniformidad de Tabla 4. Prueba de disolucin de tabletas
contenido en tabletas Marca Q 30 (% CIP) f2
Marca Valoracin Uniformidad de dosis X + DS
(%CIP) (mg/tab)
A 98.1 + 4.86 95
X + DS X + DS % CV B 107.3 + 2.72 49
A 105.1 + 0.51 262.7 + 4.02 1.5 C 97.0 + 3.25 62
B 108.0 + 4.81 270.0 + 4.25 1.6 D 99.1 + 2.15 70
C 92.7 + 0.05 230.0 + 7.01 3.0 E 95.6 + 1.85 79
D 109.8 + 0.08 274.5 + 2.08 0.8 F 94.1 + 1.23 34
E 101.9 + 6.59 254.8 + 3.99 1.6 G 89.5 + 2.63 54
F 103.5 + 5.48 258.7 + 5.59 2.1 H 101.4 + 1.51 71
G 95.7 + 0.63 239.2 + 3.94 1.6
I 98.2 + 2.14 -
H 106.3 + 4.48 265.7 + 3.21 1.2
J 95.2 + 6.06 58
I 97.2 + 2.21 243.0 + 2.49 1.0
K 99.1 + 2.82 86
J 107.3 + 0.88 268.2 + 4.21 1.6
L 95.3 + 3.11 41
K 104.3 + 1.63 260.7 + 5.29 2.0
Especificaciones: Q 30 85.0%. (Prueba de disolucin). f 2 50
L 106.9 + 2.95 267.2 + 5.56 2.1 (Perfil de disolucin)
Datos expresados como porcentaje sobre el valor declarado en el
marbete. Especificaciones: 90.0 110.0 % (valoracin); 85.0 115.0 %
y CV 6.0 % (uniformidad de dosis)
177-SSA1-1998)34, solo los lotes C, E y G son comparables con
el medicamento innovador. Los perfiles de los lotes B, F y L
La validacin del mtodo present una linealidad satisfactoria presentaron un valor menor a 50 con respecto al medicamento
con un coeficiente de correlacin de 0.9998 y un error relativo de referencia (I). Este comportamiento puede deberse a
menor del 3.0%. En todos los casos, el coeficiente de variacin diferencias en su formulacin o a los procesos de manufactura,
para la precisin y exactitud fue menor al 3.0%, as mismo, los principalmente.
espectros de absorcin no presentaron interferencias con otras
quinolonas ni excipientes contenidos en las tabletas a la longitud Con relacin a los valores de costo/tableta se observa una mayor
de onda de anlisis. variacin, que va de $1.34 hasta $13.96 para las muestras C y K
respectivamente (Tabla 1).
En la Tabla 4 se presentan los resultados de la prueba de
disolucin y el factor de similitud f 2 calculado a partir de los El lote A presenta un perfil de disolucin comparable al
perfiles de disolucin. En la prueba de disolucin los lotes medicamento de referencia (I), adems de un costo 1.7 veces
analizados cumplen con la especificacin de FEUM32 en un menor al innovador. Por otro lado, los lotes B y F muestran
rango de 89.5% para el lote G y hasta 107.3% para el lote B, un costo 3.2 y 4.8 veces respectivamente menor al innovador,
por lo que todos cumplen con el criterio de rpida disolucin, sin embargo, presentaron marcadas diferencias en el perfil
y solo los lotes A, B, C, D, E, H, I y K cumplen con el criterio de disolucin. Para el lote L, que es un medicamento que no
para productos de muy rpida disolucin; los lotes A, C, D, E siempre se encuentra entre los ms accesibles con relacin al costo
y K no presentaron diferencias con respecto al medicamento de presenta un perfil de disolucin menor que el innovador.
referencia (I) al minuto 30.
En los parmetros de dureza y desintegracin se observa una
En las figuras 1 y 2 se muestran los perfiles de disolucin amplia variabilidad, este comportamiento tambin se present en
de los diferentes lotes analizados. A pesar de que el criterio los estudios realizados en otros pases por Adegbolagun y cols.28
establecido en la NOM-177-SSA1-199834 de presentar una en el 2007, Ngwuluka y cols., 17 Boustani-Kyriacos y cols.30 y
variacin menor al 5% respecto al contenido de medicamento Brevedan y cols.31 en el 2009 al analizar diferentes marcas de
innovador, se evaluaron los perfiles de disolucin para todos los tabletas de ciprofloxacino.
productos analizados y de acuerdo a este criterio tras calcular
el valor de f 2 (con 5 puntos de muestreo de acuerdo a la NOM-
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Figura 1. Perfiles de disolucin de tabletas de ciprofloxacino Para los antibiticos, como el ciprofloxacino, es conveniente
de medicamentos GI y de referencia. llevar a cabo un estudio de bioequivalencia con el fin de establecer
si existen diferencias significativas entre el perfil de disolucin
in-vitro y el comportamiento del medicamento in-vivo.
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En este estudio se evalu la calidad de doce marcas de Waiver of in vivo bioavailabilityand bioequivalence studies
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